text,language 如前所述，我是一名妻子、一位母亲，也是全职金融从业者，每天通勤往返三小时。我是一名ME/CFS患者，而且我是幸运的那一类人。,Chinese 我在1995年被诊断出来，此前刚刚从EB病毒中恢复。休息了几周，并且每隔几个小时服用泰诺。,Chinese 阿德维尔铲子，我还好，然后有一天我就不行了。所以1995年联系时，我12岁。,Chinese 更多人熟悉“雅皮士流感”这个词，而不是慢性疲劳综合症的诊断，甚至其真实性。当时没有谷歌，我也不能问你。,Chinese 1995年，在那些我因为太累而无法入睡的深夜时分，这是所有ME/CFS症状中最令人沮丧的矛盾。,Chinese 我是在深夜重播《黄金女郎》时才知道自己并没有要死。第五季第二集的标题是《生病与疲惫》。,Chinese 在经历了数月的身体和认知障碍后，每次体检都被告知一切正常，这些障碍如此严重，以至于你不得不停止工作，,Chinese 这些警告开始时，Act被诊断出患有慢性疲劳综合症，我自己本可以写出那一集。如果不是脑雾让找词变得太困难的话，而且这还……,Chinese 疼痛并没有让我无法紧握钢笔写字。在那些我甚至连手臂都抬不起来的日子里，我通过加入一幅绘画画格让这一集变得更加精彩。,Chinese 间歇性低血糖，我还把它与体位性心动过速混为一谈。幸运的是，这位风湿病医生没有把我的症状归咎于生长痛、青春期或焦虑。,Chinese 这种情况发生不止一次。我很幸运没有等上几个月甚至几年才被确诊，也很幸运今天有机会和你交流。,Chinese 我冰箱里有两瓶可注射的Acthar凝胶，作为最后的手段。之所以是最后的手段，是因为每瓶要三万美元。经济援助项目的行政手续非常繁琐。,Chinese 它会引起运动后不适。此外，我冰箱里还有用于银屑病关节炎的盒式磁带，我被诊断为H33。,Chinese 风湿病学家说我需要经典纤维可以吗。直到他注意到双膝全膝关节置换术的疤痕，手术医生称之为双侧全侧室型，共有25个。,Chinese 退化程度堪比一名退役橄榄球运动员。我从22年11月开始服用低剂量的免疫抑制剂，症状开始有所缓解。,Chinese 雾霾和疲劳是有区别的。有一半时间我可以靠莫达非尼再坚持一下，但之后我会崩溃，需要几天来恢复。,Chinese 我找不到卫生纸，它就在卫生纸架上的卷筒上，如果是我，我会把卷筒放在它一直放的地方。这是我在卡罗来纳的第四天。,Chinese 我意识到它起作用了，是当我回到家时，不再需要我丈夫帮我把晚餐装到盘子里。我敢打赌，大多数慢性疲劳综合症患者都会倾向于这样。,Chinese 倾向于选择可以用手拿着吃的食物，而不是需要用刀叉的食物。可以用微波炉加热的披萨卷不需要力气、精力或灵巧度，而且不太可能引发运动后不适。,Chinese 从雾中导航也容易得多。幸运的是，我最近的进展并非昙花一现，但凡事都有两面。,Chinese 我花了三十年在迷雾中，去理解这种痛苦。生活在波斯尼亚人之外，我是敏锐的，,Chinese 深刻地意识到我的疼痛，而慢性疼痛会导致慢性疲劳。我很幸运，三十年的反复尝试让我和我的大部分家人都学到了这一点。,Chinese 因为它夺走了我大部分的家庭，包括我的孩子们，他们至今还没有得到他们应得的母亲，我还要学会如何在生活的其他方面平衡我的症状。,Chinese 尽管这很痛苦，但我现在比以往任何时候都更幸运，能够在清醒时运用我所学到的中枢神经系统症状管理知识。,Chinese 请以此为指南针来制定ME/CFS研究路线图。单独进行症状管理是行不通的。我并不是在否定它，它很重要。,Chinese 但我们必须治疗并预防中枢神经系统更高级别的紊乱，才能恢复任何生活质量。我绝不是健康的。,Chinese 但我是有史以来最健康的时候，40岁，是一名妻子、母亲，并且自1995年以来一直是全职的ME/CFS患者。,Chinese 我是幸运的人之一。谢谢你。Jarred Younger：谢谢你，Trisha。我不知道大家是否都能听到我说话，,Chinese 我听说我的Zoom运行得不是很好。我希望现在情况有所改善。如果没有，我会想办法解决这个问题。,Chinese 但目前看起来更好了。非常感谢。我想介绍下一位发言人Gudrun Lange，Gudrun是一位临床神经心理学家。,Chinese 她现在在纽约的疲劳疼痛研究中心。关于认知方面，临床和科学上存在着许多困惑和误解。,Chinese 纤维肌痛症，或其他疾病，或ME/CFS，或长期新冠。认知无疑是这些疾病的核心部分。但有时候我觉得，这方面是最难被理解的，所以我,Chinese 很高兴Gudrun能在所有混乱中成为那道光。每当我偶然发现有团队开始随意地将认知测量融入他们的工作时，我都会这样想。,Chinese 我可以温和地说，请稍等一下，有个人你应该先和她谈谈，她就是古德伦·兰格。接下来就交给你了。,Chinese 古德伦·兰格：非常感谢你，贾里德，也非常感谢你，特丽莎，感谢你分享的亲身经历报告，因为它触及到了……,Chinese 直接进入我今天真正要讲的内容。John，我只会说“下一页”，然后请你切换到下一页。,Chinese 我今天要讲的是目前关于认知功能的知识现状以及知识中的空白。,Chinese 但结果是，我将主要谈论在临床试验设计中纳入认知评估的问题。,Chinese 最后，我将重点讲讲我们今后可以做些什么来改进。请看下一页。,Chinese 神经心理学研究的历史并不丰富，科尔多瓦大约有40年的历史，但其中有25年左右一直存在。,Chinese 在这一点上我们几乎可以确定它的存在。我们知道它的本质。它主要集中在,Chinese 如Trisha之前所描述的那样，这是一个复杂的信息处理和高效的信息处理。,Chinese 它被认为和致残一样严重。事实上，很早以前，Lenny Jason 就已经估计，大约 89% 的 ME/CFS 患者会出现认知功能障碍。,Chinese 他们最常感受到的缺陷通常被描述为记忆和注意力问题。我会稍微详细说明一下。,Chinese 下一页，请。当我查阅文献时，我很快意识到我为这次演讲承担了很多内容。,Chinese 我很惊讶认知评估在临床试验设计中并不经常使用。,Chinese 尽管我们知道它们是真实存在的，并不是抑郁症的表现，,Chinese 即使目前的障碍可能是共病的，也要确保说明它们不是躯体症状的表现。它们是真实存在的。,Chinese 它们不是由于战争努力，也不是缺乏在认知任务上表现良好的动机。它们是真正的缺陷，并且影响生活。,Chinese 下一页，请。我将简要介绍患者报告的认知功能障碍测量，并提出最佳方法。,Chinese 大多数管理者在处理认知功能、ME/CFS研究和试验时，尽量避免使用患者报告结局指标（也称为PROs）。,Chinese 我这里有一份常用于临床试验的患者报告结局量表的小清单。,Chinese 前三项是特定于任何ME/CFS的，其余的则不是特定于ME/CFS的。由于SF-36几乎在大多数临床试验中都被使用，,Chinese 但不是作为主要结局指标，而是在次要结局指标列表中的某个位置。这个列表中缺少的是与功能相关的特定问卷。,Chinese 不是说它们不可用，而是它们已经被规范化和标准化了。请看下一页。,Chinese 如果您有兴趣了解我刚才介绍的工具的使用和有效性参数的更多信息，,Chinese 这是一个非常好的资源。它是关于肌痛、脑脊髓炎、慢性疲劳综合征管理的报告。,Chinese 由太平洋西北循证实践中心为美国疾控中心准备并于2022年4月发布的更新审查。,Chinese 它为您提供了治疗前后组的患者报告结局指标的比较，这些指标不仅显示出统计学意义，,Chinese 还有对临床意义的估计，这是一个必须加以考虑的衡量标准,Chinese 在报告临床试验数据时要考虑这一点，而这一点常常被忽视。认知功能的评估并不常被用作,Chinese 主要或甚至是共同主要疗效结局指标或功能。这里的“功能”通常指的是心理疲劳的类别。,Chinese 一般来说，注意力、集中力、记忆力等问题，但并未具体解决艾美最初认知功能障碍背后的过程。,Chinese 请播放下一张幻灯片。毫无疑问，在临床试验中使用患者报告结局指标是恰当的。,Chinese 如果研究问题是错误的，个体对认知功能障碍的感知或体验与之前某一时间点相比有何不同？,Chinese 这个问题反映了对一个人如何理解认知障碍所需知识的探究。认知障碍通常,Chinese 正如Tricia今天早上所描述的那样，被认为是灾难性的。随着复杂的认知过程受到影响，,Chinese 以前会自动在后台运行的。现在，突然之间他们有了,Chinese 浮现到意识中，个人必须去应对它们。为了让这种体验更贴近现实生活，,Chinese 很多我们的病人都描述了驾驶方面的变化。自从你18岁以来，,Chinese 我们大多数人学会了开车，所以我们上车、发动汽车、驶出车道，然后做我们需要做的事情，去我们需要去的地方。,Chinese 对ME/CFS患者或患有ME/CFS的人来说并非如此。他们现在必须考虑驾驶汽车的每一个小步骤。,Chinese 环境变得更加有压力，并对认知功能产生更大影响。同时，车内的人也会受到影响。,Chinese 有时会描述他们在自言自语，说：“我现在得打开转向灯了。哎，这辆车的灯到底在哪里？”,Chinese 即使他们已经拥有这辆车很长时间了？有些人错过了他们每天都会用的出口。有些人甚至开车经过自己的家，或者最终……,Chinese 在他们长期居住的社区里的一条不同的街道上。这非常令人不安，也真的很令人难过。,Chinese 下一页，请。现在我将转向对ME/CFS事件中认知功能的客观评估。重要的是，认知功能，或者说是认知功能背后的过程。,Chinese 但认知障碍是少数可以通过有效且可靠的心理测量工具客观量化的ME/CFS症状之一。,Chinese 为什么我们不经常看到这种情况？我查阅了Kim等人最近关于ME/CFS随机对照试验主要结局指标的系统综述。,Chinese 他们考虑了500项试验，但只有52项符合审查的资格标准。分析中大约60%的随机对照试验采用了单一主要结局指标。,Chinese 其余的试验使用了两个或以上的共同主要结局指标。对这52项试验的回顾显示，只有11项随机对照试验使用了客观的认知测量。,Chinese 在诊所中以面对面的方式作为主要结局指标之一进行管理，其余41项试验中的大多数采用了患者报告结局。,Chinese 其中大多数并非特异于ME/CFS。所使用的客观神经心理学测量方法,Chinese 包括了一些简短的量表，这些量表往往不够敏感。对于统计学意义，更不用说临床意义了。这个话题我将在接下来的几页中讨论。,Chinese 所使用的结果测量包括数字广度、顺背和倒背符号数字转换测试，实际上这与A和B型连线测验一样具有很强的效度。,Chinese 不是斯特鲁普测验，倒是有计算机化的算术任务，但我不知道它的常模是什么。这是我用来评估认知功能的那些实验室特定的项目之一。,Chinese 下一页，请。Sebaiti 等人最近的系统评价和荟萃分析提出了一些非常重要的观点。,Chinese 他们查阅了在1988年1月至2019年2月间发表的，使用客观认知测量的原始病例对照研究。,Chinese 所有纳入分析的研究均评估了经临床诊断为ME/CFS且已知的ME/CFS成年患者,Chinese 神经或精神共病，并能够将其推广到健康成年人。该团队采用了严格的统计标准,Chinese 我很高兴看到包括以下内容。被调查的措施必须至少在两项研究中使用过。这很重要，因为很难进行比较。,Chinese 如果在非标准化的方式下使用，研究中使用的评估工具可能会存在差异。ME/CFS组与对照组之间的群体差异需要被,Chinese 在P 0.05水平上具有统计显著性，并且至少需要伴有中等效应量（0.5）。,Chinese 这里我将简要说明为什么按照美国心理学会的建议，包含效应量是很重要的。,Chinese P值为0.05，仅仅意味着组均值之间的比较适用于所研究样本的95%。,Chinese 由Cohen定义的组间计算效应量反映了效应的大小或差异的幅度。,Chinese 组间均值实际上是否具有实际或临床意义。为了确定这一点，Cohen 以如下方式定义了效应量，,Chinese 0.2 是一个很小、可以忽略的效应量，0.5 是一个中等效应量，,Chinese 通常被认为是治疗试验中的最低阈值。效应量为0.8或更高被认为是大的且非常有力的。由于计算出的效应量是标准化的度量，例如，,Chinese 效应量为0.5等于半个标准差，与样本量无关。可以在不同试验之间比较效应量。,Chinese 有人批评科恩的效应量，但在我看来，至少它们为评估临床意义提供了一定的框架。,Chinese 请切换到下一页。为了节省时间，,Chinese 我将重点关注接下来三张幻灯片中提供信息的要点。它们都涉及获得了具有临床意义的变化。,Chinese 在与认知功能障碍和ME/CFS相关的领域中，每张幻灯片上列出了传统的神经心理学测量方法。巴希提安的同事们发现表现上没有差异。,Chinese 在以NAART衡量的整体智力功能领域中，ME/CFS患者与对照组在任务表现上没有差异,Chinese 以及WAIS-R中涉及言语理解的分测验。在以冲动性为重点的执行功能方面，,Chinese 能够在没有时间限制的情况下进行概念化和制定策略，以及我们所说的工具性功能，侧重于语言技能、视觉功能和计算能力。,Chinese 在我看来，这些是重要的负面发现，因为它们证实了尤其是没有动态子成分的智力功能，,Chinese 但在一生中获得的（能力）在ME/CFS中可能是正常的。它并不表明发生神经退行性过程的可能性，相当低。,Chinese 了解认知优势很重要，因为这有助于突出认知弱点。在我看来，应该包括对整体智力功能的评估。,Chinese 在每一项针对认知功能的临床随机对照试验（RCT）中。这些测试很快。可能只需要五分钟的研究时间，不需要早餐，,Chinese 并且可以远程进行。请看下一页。现在进入更简单的内容，甚至包括复杂的反应时间和运动协调速度。,Chinese 由于各项研究的效应量不同，导致研究结果不一致。不幸的是，一些简单的任务被使用了。,Chinese 作为试验结果指标时，这些并不是很有信息量，因此我不建议使用它们，尤其是不建议作为主要结果指标。请看下一页。,Chinese 古德伦·兰格：谢谢你。巴希提亚的同事们报告了有力的发现，这些中等效应量和,Chinese 在以下领域中，各项研究之间的变异性较低：持续性和分散性注意力伴随工作记忆与速度成分，反映了多任务处理能力。,Chinese ME/CFS患者或病人的首要问题。这里使用的测试是持续性表现测试。,Chinese 测试和条件是在没有干扰的情况下为他们提供的数字，以及分步听觉连续注意力测试。,Chinese 那个测试有几个版本。其中一个版本有四种条件，从非常短的刺激间隔到较长的刺激间隔。,Chinese 是我们会给你一个中等效应量的那个。另一个有强有力发现的领域是,Chinese 另一个感兴趣的领域，也是受ME/CFS影响的领域，是处理速度，比如符号数字转换测验或WAIS编码测验。,Chinese 这是最常用于那种情况的方法。然后我们进入该记忆缺陷发生的区域。,Chinese 在ME/CFS中，记忆障碍最常见的原因是编码和学习新信息的困难，并且这是,Chinese 不是我们通常在痴呆症患者中看到的那种记忆问题。当患者报告他们有记忆问题时，,Chinese 他们报告是因为他们无法记住本应吸收但没有吸收的全部信息。但你只能回忆起你所编码的信息。,Chinese 如果你没有对其进行编码，你就不会回忆起来。但他们不会忘记信息。关于这个就说到这里。,Chinese 你能切换到下一张幻灯片吗？我已经提到了一些知识上的空白，这些可能是导致客观神经心理测量之间犹豫不决的原因。,Chinese 在基于ME/CFS的随机对照试验（RCT）临床试验设计中，有两个方法学问题非常明显。,Chinese 首先，传统的神经心理学测量就是用这个。受试者上周需要身体状况良好，能够前来办公室。,Chinese 监督对于确保测试的正确管理和完成是必要的。与出行相关的问题是,Chinese 潜在参与者可能仅仅因为前往研究地点的经历就已经感到疲惫。我们不知道这将会产生什么影响,Chinese 在他们到达后测量的认知功能。第二个重要的问题是，研究人员通常,Chinese 关注于使用可能只有微小、可忽略效应量的简短测量工具，例如WAIS-IV数字广度顺背和倒背，因此可能并不,Chinese 对由于干预或治疗导致组均值发生临床意义变化的强健指标保持敏感性。因此，我建议研究人员避免,Chinese 即使这些证据被认为是薄弱的、容易获得的，并且不需要投入大量的研究时间，也要避免将来自马德拉斯的证据作为主要或共同主要证据。,Chinese 下一页，请。这时，我想特别强调一下我在上一页提到的参与者招募问题。,Chinese 由于神经心理测量主要在诊所进行，研究人员通常无法将无法前往研究地点的患者群体纳入研究设计。,Chinese 那些是因患有ME/CFS而被困在家中甚至卧床不起的患者。据估计，大约有84万到250万美国人受到影响。,Chinese ME/CFS，估计其中大约有10-25%的人要么长期居家，要么长期卧床。患者很少，甚至几乎没有，,Chinese 参与采用客观认知评估的研究。即使在家中或卧床不起的ME/CFS患者可能,Chinese 药物或非药物治疗的重要受益者，因此需要首先被纳入。请看下一页。,Chinese 那么我们如何才能在临床试验设计中推进认知评估的整合？现有可以远程进行的评估有多大改进？,Chinese 他们越来越常常包括练习试验和易于理解的说明，这可能减轻研究人员的工作负担，也有助于在家中进行测试。,Chinese 新冠疫情帮助我们加快了该领域的发展。越来越多的研究表明，面对面和远程收入测试的实施产生了,Chinese 即使是最终的神经心理学测量——这些测量已被证明在ME/CFS与健康对照组之间产生显著的群体差异——也得出了等效的结果。,Chinese 我之前提到的那些传统神经心理测量。请看下一页。其中一些是已经被远程施测的测验。,Chinese 用于ME/CFS样本的工具在此列出。它们包括我们评估过的包含Flanker测试的NIH工具箱。,Chinese 弗兰克测试有点难以施行。剑桥神经心理测试自动化电池，计算机化反应时间测量，,Chinese 连续性表现测试版本，以及Cogstate简明量表。请看下一页。,Chinese 在亨格博士的领导下，疾控中心通过对ME/CFS进行多地点临床评估，试图解决我提出的一些问题，,Chinese 也称为261例ME/CFS和165名健康对照的MCAM认知子研究。,Chinese 我们目前正在准备将研究结果提交期刊发表。本子研究的目标是评估可用于的简要计算机化神经心理筛查量表。,Chinese 在运动挑战后，可以在诊所和家中远程可靠且反复地进行。需要一个简短的计算机化认知测试工具，该工具已经被创建并使用过。,Chinese 具有与ME/CFS中所见类似认知障碍的人群。那是一组轻度创伤性脑损伤患者样本。,Chinese 该测试还需要能够在诊所内以及在家中远程进行。它还需要能够敏感地检测出已被证明存在的认知缺陷之间的差异。,Chinese ME/CFS与健康对照组相比，必须具备良好的测试-重测信度，以评估运动挑战后随时间变化的认知功能。,Chinese 下一页，请。在我们回顾2010年代初期的同行评审数据时，当我们构思那项研究时，,Chinese 我们决定使用由Cogstate开发的计算机化认知简式测验。该测验包括六项标准化的简短任务。,Chinese 在被试内设计中，心理测量学上适合检测认知变化。施测时间为17分钟左右，正负一两分钟。,Chinese 我们的结果指标是准确性、表现准确性和表现速度。请看下一页。,Chinese 我现在不会详细介绍这项研究，我们将在即将发表的论文中进行报告。我在这里想强调的重要一点是，表现上没有差异。,Chinese 在任何CBSB任务上的准确性都没有差异，这证实了我们小组和其他人之前的观察。然而，我们在所有计时结果指标上发现了显著的统计学差异。,Chinese 这里的要点是，加快速度的结果测量很可能会显示出组间差异，而准确性结果测量则不会。,Chinese 看到一张显示简单反应时任务平均潜伏期的图表。观察到组间存在微小但具有统计学意义的差异以及简单反应时。,Chinese 并将其作为其他任务的协变量。在幻灯片的右侧，你可以看到迷宫学习任务的增长，,Chinese 结果显示该方法在发现各组之间的差异方面非常有效。速度越慢数值越低，蓝色线代表健康对照组。,Chinese 他们的表现有了显著的临床意义上的改善。请看下一页。这就是任务。,Chinese 出于时间考虑，我就不详细讲解了。请看下一页幻灯片。目前，Cogstate测试电池已被验证可用于无人监督的情况下。,Chinese 在家中使用认知正常以及轻度认知障碍的个体，而且它不会被认为是过于有压力或令人疲惫的。Cogstate 也已被用于其他 ME/CFS 相关的研究中。,Chinese 在这一点上有大量样本。请看下一页。由于时间关系，我不会详细讲解所有这些要点。,Chinese 但我们知道在ME/CFS中哪些区域受到认知功能障碍的影响。我们有标准化的工具，能够敏感地检测差异和变化。,Chinese 认知障碍并给予适当应对。请看下一页。ME/CFS，,Chinese 认知功能障碍可以远程评估。这种方式具有成本效益，并且我们能够接触到以传统方法无法接触到的人群。目前如此。,Chinese 我将用最后一张幻灯片来结束。请切换到下一张幻灯片。我想请大家注意,Chinese NINDS通用数据元素可在互联网上获取，其中包含了一份神经心理测量工具汇编，里面有,Chinese 已被证明对群体之间的差异以及ME/CFS敏感。到这里，我就要结束了。感谢大家的关注。,Chinese 我希望这些信息对大家有帮助。贾里德·杨格：谢谢。太棒了。我非常感激，我们将继续进行下一个环节。,Chinese 我们本来有一点时间进行问答环节，但我知道大家都有很多话要说，所以我们就继续进行演讲。我想介绍一下Rowe博士，,Chinese 彼得是约翰斯·霍普金斯大学的小儿科教授。他是儿童慢性疲劳中心诊所的主任。他将要讲解自主神经功能障碍。,Chinese 我有很多方式可以介绍彼得，但我要说的是，愿意去研究ME/CFS、埃勒斯-丹洛斯综合征和肥大细胞激活综合征的人非常少。,Chinese 然后，当你把那群人再缩小到那些愿意在儿童身上应对这些问题的人时，那就是一个极其稀有且令人心碎的小群体。,Chinese 所以彼得是不可或缺的。他非常简单地完成了那些在临床和科学上必须要做的事情，但没有其他人去做。,Chinese 每当我听说一个新的有趣的研究方向时，我都会说，哇，有人在做这个。彼得的名字总是和它联系在一起。,Chinese 我很高兴能听到彼得的发言。彼得·罗：非常感谢你，贾瑞德。也感谢你和维姬邀请我今天来做演讲。,Chinese 我想我可以继续播放这些幻灯片。我想先从Jarred的方向开始，也就是，我们对ME/CFS中的自主神经功能障碍了解多少，,Chinese 我们需要了解什么？那么我们如何推进临床试验？我们早就知道,Chinese 直立应激可以引发这种疾病的主要症状，包括疲劳，还包括运动不耐受、认知功能障碍和劳累后加重（PEM）。,Chinese 以患者从仰卧位变为直立位时心跳过度加速、直立性疲劳、视力模糊为特征，,Chinese 运动时无力，可能会出现晕厥发作。他们说这是一种与劳力综合征、易激心脏或神经循环衰弱相同的综合征。,Chinese 这些都是当时对我们现在称为ME/CFS的疾病的名称。当时他们能用来治疗患者的，只有每天高达16克的氯化钠摄入量。,Chinese 然后就是你在右上角看到的床头抬高。四年后，他们又发表了另一篇论文，副标题是“静脉血回流心脏的缺陷”。,Chinese 他们在1944年就已经理解到，我们现在所说的前负荷衰竭或静脉回心血量不足，是这些症状发病机制中的一个关键特征。,Chinese 不幸的是，这项工作基本上被埋没或忽视了。我们当时并不知道，但后来得知了这件事，,Chinese 我们在1990年代中期或早期开始研究患有ME/CFS的患者。在我们的一项研究中，有23名ME/CFS患者，包括青少年和成年人，还有14名对照组。,Chinese 这是一项初步研究，旨在帮助我们估算佛罗里达州随机试验所需的样本量。但我们发现的结果却非常引人注目，也就是说，,Chinese 我们让所有患者进行70度头高倾斜时，他们的疲劳和头晕感都有所增加。他们还感到发热和恶心。,Chinese 而对照组则只是感到无聊。我们还很快了解到，患者在倾斜试验后会有几天身体不适。,Chinese 但是我们引入了一项干预措施，即静脉注射两升生理盐水。这防止了后倾加重,Chinese 症状，并让他们离开诊所时感觉比来时更好。这项工作已经得到了扩展,Chinese 自那以后，许多其他团队已经以更优雅的方式完成了这项工作。这是来自英国Julian和Newton团队的一张幻灯片，显示如果你测量各种,Chinese 使用COMPASS问卷评估自主神经症状时，ME/CFS患者与对照组有明显且显著的差异。不仅如此，自主神经功能障碍的程度在,Chinese 指南针与疲劳影响量表相关。彼得·罗：我们知道直立应激会损害神经认知功能。,Chinese 有一项有助于真正揭示这一点的研究是由Marvin Medow和Julian Steward进行的，他们一直是体位性耐受不良领域的重要研究者。,Chinese 他们表明，随着倾斜试验角度的逐渐增加，ME/CFS患者在n-back测试中出现了不同的问题。,Chinese 随着n-back测试复杂度的增加，他们犯的错误更多，反应时间也变慢。我们经常听说认知功能障碍作为一种独立的症状，,Chinese 但很明显，直立应激也会加重这种情况。我想重点介绍几篇来自Linda Van Camp的论文，以及在荷兰的法国访问者的数据。,Chinese 我参与了这些论文的一些写作工作，但数据完全是他们的，他们理应获得大部分的荣誉。不过，他们研究了倾斜试验的影响。,Chinese 在使用两项和三项回溯测试评估认知得分时，如你所见，在倾斜试验后，患者在认知测试中的得分立即变差了。,Chinese 他们还观察了倾斜试验后七天的情况。你可以看到，ME/CFS患者在注意力的数字评分量表上得分更差。,Chinese 这提示直立性耐受不良可能引发PEM。直立性耐受不良的症状主要是由于减少,Chinese 当人们站立时，血容量和回心静脉血流减少。这会显著导致脑循环灌注不足。,Chinese 如果我们看这张幻灯片，它总结了对患者主要的病理生理影响。他们体内的淤积量增加。,Chinese 可能是由于血管收缩功能缺陷所致。患有体位性耐受不良的人体内血容量大约减少了10%。,Chinese 这两种因素结合在一起，使得当他们处于直立倾斜位置时，大脑的血流量显著减少。,Chinese 正如美国国立卫生研究院的David Goldstein所称，他们的交感肾上腺反应增强，儿茶酚胺和肾上腺激素的释放大幅增加。,Chinese 这可能导致底部出现各种不同的体位性耐受不良表型。其中一种是经典的体位性低血压，另一种是发生在三分钟之后的延迟性体位性低血压。,Chinese 我们称之为神经介导性或反射性低血压、体位性心动过速综合征。有些人则可能在心率和血压反应正常的情况下出现轻度直立性耐受不良。,Chinese 当我们尝试测量脑血流差异时，最初使用了经颅多普勒，但未能发现两者之间的差异,Chinese 在仰卧倾斜试验期间的健康对照组和患者。我知道稍后将发言的Novak博士在这项技术上取得了更好的成功。,Chinese 但是范·坎彭和维瑟想出了一种测量大脑血流量的方法，他们将多普勒探头分别放在每侧颈内动脉上，大约持续20到30秒。,Chinese 然后每条椎动脉也持续相同的时间。这样在两到三分钟的时间内，他们可以通过加总这些血管的血流量来告诉你，,Chinese 总脑血流量。我们显然不知道大脑内部发生了什么，但那是被泵送到大脑的血液量。,Chinese 研究表明，其实你并不需要成为一名超声技师，也能看出每条血管中血流的差异，当,Chinese 这个人先是仰卧，然后再站立。我想向你展示他们在使用这种技术进行仰卧-站立倾斜试验时，对患有ME/CFS的成年人大型研究所得的数据。,Chinese 本研究共招募了429名成年人，几乎与已发表研究的总和相当。,Chinese 我们在医学研究院报告中总结过这一点。这是一项非常大型的研究。请注意，这些患者中有28%在直立30分钟后达到了标准。,Chinese POTS的诊断标准中，有14例为延迟性直立性低血压。但绝大多数成年人（58%）的心率和血压反应正常。,Chinese 他们本可能面临被告知“没有问题”的风险。但当你采用脑血流测量方法时，以下是那篇论文的主要发现。,Chinese 健康对照组在起身30分钟后，与仰卧时相比，脑部血流量减少了7%。相比之下，整个ME/CFS患者组的脑部血流量减少了26%。,Chinese 所以我认为你可以合理地得出结论，难怪这些病人在处理信息方面有困难，正如Vergheut所说，他们在思考合适的词语和集中注意力时会遇到问题。,Chinese 当你将所有患者这一组细分时，其中有90%的人客观测量显示脑部血流减少，,Chinese 与对照组有显著差异。患有POTS或延迟性直立性低血压的人情况更糟。但本可以被认为是正常的那组，,Chinese 那些血压和心率反应正常的人，大脑血流量仍然减少了24%，这个减少幅度是健康对照组的三倍多。,Chinese 当这些患者都在仰卧位测量时，ME/CFS组和健康对照组在脑血流方面没有差异。,Chinese 这篇论文中的这一张幻灯片显示，在第10分钟倾斜过程中，脑血流减少的程度正在相关。,Chinese 与患者报告的直立性症状数量相关。这篇论文是他们最近的研究，他们观察了一组患有……的人,Chinese 对倾斜试验有正常的心率和血压反应。他们感兴趣的是观察心率与每搏输出量之间的关系。这个关系意味着如果每搏输出量下降，,Chinese 我们通过心率的增加来进行补偿。在健康对照组中，你可以看到这里的第95百分位预测区间，用蓝线表示斜率的,Chinese 中风量的变化和心率的变化。你在灰色区域看到的是，接近40%的ME/CFS成年患者，,Chinese 通常那些症状较为严重的患者，在倾斜试验中无法随着每搏输出量的下降而提高心率。,Chinese 提示并符合所谓的心率反应不全，这在此前对某些人进行运动测试时已被发现,Chinese ME/CFS，但我们认为这是首次在直立测试中展示这一点。我们还知道什么？我们知道直立性耐受不良的风险因素,Chinese 可以包括看似不相关的疾病。Trisha 提到了许多其他的共病问题。我认为我们已经开始认识到肥大细胞激活、关节过度活动，,Chinese 血管压迫综合征，在一小部分患者中，神经解剖学问题可能伴随自主神经系统功能障碍。以下是其中一项大型研究的例子，比较了,Chinese 对比了患有高活动性关节的荷兰ME/CFS患者与没有高活动性的患者。请注意，那些有高活动性关节的患者在……方面有更大幅度的下降。,Chinese 无论他们在倾斜试验中出现何种类型的血流动力学反应，大脑血流量都是如此。这一幻灯片旨在说明其中一些其他情况。,Chinese 我们从范德堡大学Cyndya Shibao和Italo Biaggioni的研究中了解到，姿势性心动过速综合征可以发生在肥大细胞活化障碍患者中。,Chinese 在《新英格兰医学杂志》的一篇由Theohirades撰写的综述文章中，你可以看到，我认为，许多肥大细胞激活综合征患者有心血管问题以及许多其他症状。,Chinese 肥大细胞激活的症状可能会模仿ME/CFS的症状。左下方是一位我们在约翰斯·霍普金斯照护过的患者，他有一些相当难治的PO和ME/CFS症状。,Chinese 后来我们发现，当她的反射变得异常时，她有先天性颈椎椎管狭窄，并且在C6-7处有椎间盘膨出。,Chinese 她的脊柱外科医生进行了更换，在不到六个月的时间里，她的ME/CFS症状已经消失。,Chinese 她的POTS已经消失，现在已经进入随访的第八年，此前她曾有难治性的ME/CFS症状，如今已完全健康。,Chinese 右下角是Stephen Smith及其同事的一些工作，指出在这种情况下涉及血管压迫的异常，即May–Thurner综合征。,Chinese 右髂动脉压迫左髂总静脉，这些问题与POTS相关，治疗这些盆腔静脉异常也可能相关,Chinese 整体症状有了明显改善，包括慢性盆腔疼痛。我们也从以往了解到,Chinese 直立性耐受不良是ME/CFS最容易治疗的组成部分之一。这是我们早期论文中的一张幻灯片，显示在开放治疗（而非盲法治疗）下的情况。,Chinese 但对直立性耐受不良的开放性治疗，包括地板和FMI、偏头痛、β受体阻滞剂等，曾自愿参与的患者,Chinese 本研究的健康评分为35分（满分100分），其中100分表示最佳健康状态，0分表示濒临死亡。,Chinese 经过四个多月的治疗，他们的平均分数提高到了70分。从许多方面来看，这仍然是我们在临床上发现的数据。,Chinese 也许现在情况稍微好一些了，因为我们有了像伊伐布雷定以及其他几种可以用来治疗体位性耐受不良的药物。那么，我们对于ME/CFS中的自主神经功能障碍还有哪些需要了解的？,Chinese 我们需要更好的诊断工具，包括正如通用数据要素委员会所总结的那样，我们必须拥有的那些工具。,Chinese 更好的问卷应侧重于体位性耐受不良。我们需要更容易获得、负担更小且成本更低的体位性测试，任何做过倾斜试验的人都知道这一点。,Chinese 我认为，无论是对于临床护理还是科研研究，能够更好地识别那些因顽固性自主神经功能障碍而受影响的患者都是很重要的。,Chinese 其他结构性问题可能不会对药物干预产生反应。这些包括颈椎狭窄、颅颈不稳定，以及一些血管压迫问题。,Chinese 我们需要更多地了解机制。我们不知道是什么引发了循环功能障碍，也不知道是单一因素还是多重打击所致。,Chinese 自主神经系统的紊乱可能是更中枢层面某些问题的结果，这些问题导致了下游的自主神经和循环调控功能障碍。,Chinese 我们还不知道感染是如何引发自主神经功能障碍的。我们需要研究影响其发展的遗传因素，因为ME/CFS具有遗传成分。,Chinese 自主神经功能障碍可能是由外周现象引发的。这是一张关于POTS机制的幻灯片，摘自一篇在NIH会议后发表的论文。,Chinese 结缔组织松弛可能在POT中起作用，因为它使血管更具顺应性，并在静脉静水压较高时允许更多的血液淤积。,Chinese 人们对小纤维神经病变在导致过度血液淤积中所起的作用很感兴趣。一直有很多关注于自身免疫抗体是否能够阻断,Chinese 能够收缩血管或激活心脏受体，从而增加心动过速。可能有多种原因导致,Chinese 过去人们认为这是ME/CFS发病机制的一部分。但Van Camp及其合作者做了一些很好的工作,Chinese 这表明CPEC的结果与脑血流无关，从而引发了去适应是否起重要作用的问题。,Chinese 那么我们知道，站立时醛固酮反应不足，这是明确理解的。这些都是需要研究的机制之一。,Chinese 我认为我们还需要问一下，循环功能障碍还会影响哪些其他症状？目前对神经炎症有很多关注。,Chinese 但这是否可能是我们在ME/CFS患者站立时所看到的这种次优血流的结果？是否存在某种再灌注损伤正在发生？,Chinese 另外，我们经常单独考虑这种疾病中的免疫功能障碍，但任何能升高儿茶酚胺的因素，以及,Chinese 直立性耐受不良会引发不利的交感神经免疫相互作用。我们知道每一个淋巴结都有交感神经的支配，并且可以,Chinese 这些问题可能是由直立性耐受不良引起的次要问题，但仍然会影响病毒再激活或对感染的反应。沿着这个思路，我想展示两种症状可能出现的模型。,Chinese 这是来自德国的Klaus Wirth和Carmen Scheibenbogen的内容。保持直立姿势会导致预负荷减少、直立应激、交感神经活动增加，,Chinese 这会导致心动过速，但也会导致血管收缩，他们认为这会导致骨骼肌灌注不足，并有多种血管扩张剂从那里释放出来。,Chinese 还会降低肾功能，并导致各种疼痛和其他症状。接下来这一张幻灯片提醒我们，各种问题会,Chinese 交感神经激活的增加会对多种免疫功能产生直接影响，包括可能影响肠神经系统的因素。,Chinese 我们有多种用于治疗直立性耐受不良的方法。但很少有研究在患有ME/CFS的人群中对这些方法进行全面考察。,Chinese 这包括血管收缩剂、容量扩充剂以及控制心率或儿茶酚胺释放或作用的药物。但此外，我认为我们还需要考虑：你是否,Chinese 可以使用治疗肥大细胞激活综合征的疗法来应对自主神经功能障碍，例如法莫替丁或色甘酸钠。,Chinese 我提到色甘酸钠，是因为我们一直在治疗一位来自缅因州的年轻男性，他对前一张幻灯片上所有药物都没有反应，但有明显的面部红斑和皮肤红斑。,Chinese 当我们让他们服用色甘酸钠时，他开始能够坐直，而不是被迫整天躺着。我的霍普金斯同事们，,Chinese 再举一个例子，Malcolm Brock 和他的比利时同事 Frank Boltzmann 正在研究 POTS 中多汗症的结合。,Chinese 他们发现，这些患者中有一部分在某个钠通道上存在突变缺陷。当他们使用像胍法辛这样的钠通道阻滞剂时，,Chinese 他们可以看到症状和整体功能的改善。这引出了某些基于机制的治疗方法，可能会带来成效。我想以关于ME/CFS异质性挑战的几点内容作为结尾。,Chinese 最初我是在大约十年前的FDA会议上介绍过这个内容。但重要的是要认识到，共病疾病的发作可能会在期间发生。,Chinese 随机对照试验中，这种异质性可能会掩盖所研究药物的治疗效果。通过仔细的受试者选择和明确的病例定义，可以减少这种异质性。,Chinese 资格标准，特别是针对这些子集的资格标准，并且针对ME/CFS和直立性智能障碍的单一药物研究需要大样本量。,Chinese 我认为最终这将需要投入更多资源用于临床试验，包括支持临床试验网络，这样我们才能做到,Chinese 这些研究能够高效并及时地为那些急需帮助的人们提供支持。一些可以采用的策略包括,Chinese 包括分层以应对疾病持续时间，因为这似乎至少在心率反应不全和不同病理生理亚组中是一个因素。,Chinese 一种想法是，我们应该分阶段对一些共病障碍进行治疗，并尽我们所能加以控制。或者，另一种策略是识别那些对正在研究的药物有反应的人，,Chinese 然后将这些人停用该药物，只对有反应的人进行随机分组。人们曾考虑过随机试验,Chinese 撤回广泛有效的治疗方法，交叉设计可能对某些疾病有效，也可作为N=1试验。我就讲到这里，感谢那些支持我们工作的人。,Chinese 在过去三十年里成为可能，包括一些我们非常感激的慈善团体。我就说到这里，Jarred。,Chinese 希望我们已经挽回了一些时间。贾里德·杨格：非常感谢。太好了。我们将继续进行，看看大家提出了哪些问题。,Chinese 我知道我们在做记录，所以我想可能有几种不同的方式。也许在最后的讨论环节，或者私下里，有机会回答这些问题。,Chinese 谢谢，Rowe博士。我想直接介绍Bergquist博士。Jonas是瑞典乌普萨拉大学的正教授。,Chinese 他在分析化学和神经化学系。我一直很难，也总是很难在脑海中概括Jonas的工作。,Chinese 他拥有极为多样的专业知识，既从事基础科学，也从事临床科学和临床实践，涵盖身体和大脑，几乎没有任何领域是他涉足不到的。,Chinese 没有任何放大倍数是被限制的。我认为任何研究方式都是被考虑在内的，所以这个领域非常幸运。,Chinese 他已经决定将所有这些用于对抗ME/CFS。他可能会更多地谈论脊柱因素对中枢神经系统在ME/CFS中的作用。,Chinese "乔纳斯·伯格奎斯特：谢谢你，贾里德。你能听到我吗？ 贾里德·杨格：能，听得很清楚。 乔纳斯·伯格奎斯特：好的，很好。我可以自己控制幻灯片，还是由约翰来控制？",Chinese 我不知道，我也许可以试着击打右下角。好了，现在我知道怎么做了。太好了。我很高兴今天早上能和你在一起。,Chinese 是的，贾里德说，我一直在与许多不同的应用打交道，主要是在神经退行性疾病、泌尿科领域，也在尝试找出,Chinese 但大约在十年前，我开始对研究ME/CFS产生了浓厚的兴趣，从那时起我就一直专注于这个领域。,Chinese 我们尽力从瑞典乌普萨拉提供帮助，并与世界各地不同中心或合作伙伴的同事们一起协作。,Chinese 我今天要讲的是我们在乌普萨拉以及与同事们一起关注的ME/CFS的神经炎症作用。,Chinese 我会简要更新一下我们目前的进展情况。但首先，正如Jarred发出的那些问题所提到的，我们需要解决一些事项，,Chinese 但很常见的是感染了EB病毒、单核细胞增多症或流感类型的感染。不论我们是否有大多数女性受到疾病影响，,Chinese 大约60-70%是女性。在我们的患者队列中，我们知道在……两方面都有明显的变化,Chinese 不仅在中枢神经系统中，而且在自主神经系统中。我们知道代谢，尤其是能量代谢，更容易受到影响，例如，,Chinese 乳酸水平升高，往往在轻微运动后就会出现，目前我们将其作为诊断工具的一部分。当我们见到患者时，会让他们进行轻微的运动，,Chinese 这对他们来说可能是一个台阶测试，也可能是一个轻度或恶化的测试，甚至是一个心理测试。,Chinese 然后我们测量乳酸水平，可以看到在大多数患者中乳酸水平升高，并且比我们的健康对照组持续升高的时间更长。我们还发现免疫表型存在差异，功能方面也有不同。,Chinese 我们知道这些患者中存在自身免疫或自身免疫性疾病发病率过高的情况，但我们也进行了监测。,Chinese 在柏林，Cameron Shotgun Balkan 所做的事情之后出现的自身抗体。我们也看到同样类型的自身抗体，例如针对β型流鼻涕素能受体的自身抗体。,Chinese 还有很多报告我自己没有太多研究过，但涉及肠道微生物组的变化以及肠道共病等问题。,Chinese 这在我们身上被广泛报道，你们都知道。现在我们也看到，他们在基因表达、变化以及表观遗传变化方面有相当强的证据。,Chinese 例如，在受到刺激后，你可以看到他们的表现存在差异。不幸的是，有很多事情我们仍然不了解。,Chinese 我希望我能切换我的幻灯片。嗯。到底是什么机制导致了所有这些症状？仍然是个谜。,Chinese 是什么导致了我们在所有这些不同器官中看到的所有变化？正如你所知，这实际上是一种多系统疾病。是什么联系了这些变化，最初的触发因素又是什么？,Chinese 我们正在关注病毒感染后的想法，但我们也知道创伤和其他事件很可能是诱因或触发因素。当然，我们也希望知道是否有,Chinese 为所有这些症状提供一个共同的解释模型，这样我们就可以用某种治疗方法来针对它。如果有时间的话，我也许会以这个作为结尾。,Chinese 我们目前在治疗方面正在做的事情。当然，我的任务之一是寻找好的生物标志物，无论是诊断性的、预测性的，甚至如果可能的话是预防性的。,Chinese 因为归根结底，这正是我们真正追求的目标——确保人们不受这种疾病的影响。凭借我在神经学方面的背景，我们正专注于大脑。,Chinese 而人脑当然极其复杂。我们认为，大脑当然是研究这些神经系统疾病时最重要的目标。,Chinese 但是正如你们今天早上已经听到的，当然，身体里的所有其他系统和器官也在很大程度上受到影响。当然，我们需要具备各种能力，并且需要大量合作。,Chinese 围绕这种多系统器官疾病。在研究神经系统时，我们最喜欢的目标之一，,Chinese 中枢神经系统，当然，是要检查脑脊液，尽管这是一种有创取样技术，但我们确实能看到许多特异性的生化标志物。,Chinese 以及包围中枢神经系统的这种液体中的差异。我想你们很多人都知道，但我只是想说，这种液体是在……,Chinese 大脑这里的中央部分，在一个叫做脉络丛的区域。一个成年人每天大约产生5600毫升的脑脊液，而且这个体积会被多次更换。,Chinese 我们实际上在白天每小时会更换大约20到30毫升的体积。,Chinese 这种液体当然具有机械功能。它可以防止大脑在颅骨中晃动，同时还能冲洗大脑并运输,Chinese 从中枢神经系统释放出来的代谢产物。当然，如果我们能够测量这种液体中存在的分子，我们也可以获得一个化学图谱,Chinese 无需进入并取出老年脑组织进行活检即可检测中枢神经系统。这是一种液体活检，,Chinese 从某种意义上来说可以这么说。是的，我想你也知道，这种液体是通过在患者仰卧时在下背部进行腰椎穿刺抽取的。,Chinese 你也可以在某个时候从脑室和颈部区域提取脑脊液，但最常见的方法是腰穿。,Chinese 如你在幻灯片上所见，你会在脊椎之间进入，然后进入背侧囊，这是一个你可以……的区域。,Chinese 穿透组织而不损伤任何神经组织，因此你无法抽取这种液体。在成人中，我们每次采样大约取10毫升。,Chinese 对于年轻人，我们抽取大约三毫升。我们抽取这个体积的原因并不是因为我们的分析真的需要这么大的体积，,Chinese 对于某些分析，我们可以取10微升，但我们希望确保所取样本能代表总体积。大脑中央部分到下背部区域存在梯度。,Chinese 为了覆盖那个梯度，我们通常取10毫升粪便。看看我能不能移动我的幻灯片。,Chinese 是的。你会接受一些局部麻醉，有时还需要做血补片来止漏。,Chinese 但腰椎穿刺其实并没有什么特别戏剧性的地方。我们有一套非常规范的取样流程。,Chinese 只有极少数患者在术后出现并发症，报告有轻微头痛或穿刺后问题的患者不到1%。,Chinese 我们对这种取样相当有信心。嗯，检查脑脊液并不是什么新鲜事。,Chinese 早期做过这件事的人之一是乔恩斯·雅各布·贝采利乌斯，这位先生实际上曾经是乌普萨拉大学的学生，但后来搬到了斯德哥尔摩，并且在创造方面也非常活跃。,Chinese 皇家科学院和斯德哥尔摩因为每年负责主持或颁发诺贝尔奖而闻名，但你也可以说，约恩斯在临床化学领域同样非常关键。,Chinese 他写了瑞典第一本临床化学书籍，实际上也是世界上最早的之一，名为《动物化学讲义》。,Chinese 在那本书中，你实际上可以了解到他们对脑脊液做了哪些分析。在那个时候，他们称其为脑水。,Chinese 不幸的是，这是瑞典语的旧用法，但在这里的蓝色框中，瑞典语写着这种液体通常是清澈的或略带黄色。,Chinese 有时候它甚至可能有点绿色。我还没有见过有病人给我们绿色的脑脊液。它有一种甜咸的味道。,Chinese 他们当时并没有使用我们今天所用的先进分析仪器。我们通常使用质谱仪，但他也指出，例如蛋白质等生物分子的含量。,Chinese 他实际上是世界上第一个用希腊语为分子蛋白质命名为“蛋白质”的人。他在这里说，如果你能处理这个体积或液体，,Chinese 例如，使用酒精时，你可以使这些蛋白质分子沉淀出来，然后可以进一步分析它们。,Chinese 我们认为在涉及ME/CFS时检查脑脊液非常重要，原因当然是，正如我们在许多其他神经系统疾病中所知，,Chinese 那可能是来自生物分子的感兴趣模式，比如抗体。比如说，在多发性硬化症中，我们知道中枢会产生寡克隆抗体。,Chinese 大脑，并且我们可以在脑脊液中将其测量为寡克隆带，同时还可以观察特定的分子，比如,Chinese 免疫相关分子，如细胞因子或其他炎症标志物。当然，这样就可以为我们提供一些见解，如果,Chinese 在这种疾病中存在一种较新的炎症。如我所提到的，这是在不进行活检的情况下观察中枢神经系统的一种方法。,Chinese 这很好地补充了我们可以在血液循环中测量的内容，以及我们可以通过成像技术看到的内容。总的来说，我们认为这是观察ME/CFS患者的一种方式，并且,Chinese 希望这样能够找到与发病机制相关的潜在机制。我们这次正在关注的一个靶点，,Chinese 神经炎症，正如你可能知道的，中枢神经系统和身体中的其他一些器官一样，被称为免疫特权器官。,Chinese 它们通常具有较低的免疫激活水平。原因是我们并不希望在某些器官（如大脑）中出现炎症或强烈的免疫反应。,Chinese 因为那也会导致损伤和瘢痕组织的形成。但当有炎症发生时，我们的先天免疫系统会被激活，,Chinese 我们激活了星形胶质细胞和小胶质细胞。它们实际上变得具有免疫能力，并且可以开始产生一些,Chinese 这些我们在免疫系统中看到的信号分子，比如细胞因子。当然，如果我们不走运，出现了神经炎症，,Chinese 我们将对神经元造成损伤，并且神经元周围的髓鞘也会发生退化，例如，这最终会导致神经元的丧失。,Chinese 在ME/CFS患者中，和许多其他疾病相比，我们认为新的炎症活动并不是很高。,Chinese 正如我接下来会详细说明的。但根据我们的研究结果，我们知道许多患者的免疫系统存在低度激活。,Chinese 这可能会导致一些后果，并且还会引发诸如脑雾、头痛以及与疼痛相关的疾病等症状。,Chinese 我们通常对病人做什么？我们会抽取血样，当然，这是最常用且已经非常成熟的方法。,Chinese 检测在循环中被激活的不同分子。我们尽量从患者身上抽取尽可能多的腰穿样本，,Chinese 我们进行样品清理和制备，然后通常使用高分辨率质谱进行蛋白质组学和代谢组学分析。,Chinese 与相当先进的生物信息学（如通路分析等）相结合，以解读两者之间的差异是什么,Chinese 健康对照组和我们感兴趣的患者群体，在本例中是ME/CFS。在过去的几年里，我们一直在大量研究,Chinese 相关疾病也只是为了获得一些对比或对照组。例如，新冠后遗症患者，在这种情况下，,Chinese 我们在2020年发表的一篇论文中，实际上检测到病毒一路进入大脑的中心部位，并且可以在脑脊液中被检测到。,Chinese 我们随后监测了持续的炎症，并且还测量了循环系统和脑脊液中大量与脑部炎症相关的损伤分子。,Chinese 幸运的是，涉及大脑的这些严重感染在新冠感染中非常罕见。,Chinese 所以我们还没有见过那么多有这种剧烈炎症的病人，幸运的是。但显然在少数病人中还是有可能发生的。,Chinese 只是让你知道，这位病人挺过了这次感染，花了很长时间，现在正在康复中。,Chinese 但实际上，尽管你在这张核磁共振图像上看到如此严重的炎症，过去几年他恢复得相当不错。,Chinese 另一篇论文也是刚刚发表的。我们研究了单纯疱疹脑炎患者。你可能知道，导致这种情况的是1型单纯疱疹病毒，虽然只在少数病例中会发生。,Chinese 感染进入中枢神经系统，还会引起炎症以及患者的大脑损伤。在本研究中，我们有机会在瑞典收集到大约,Chinese 与我们的许多感染门诊一样，患者们得以随访一段时间。对我们来说，还有其他大型队列。,Chinese 大约有50名患者，仅仅是为了展示部分数据，我们有机会随着时间的推移收集患者信息。我们进行了三次腰椎穿刺，,Chinese 在大约第100、120天后，出现了一个急性期，在第20天左右。我们所看到的是与……的相关性,Chinese 炎性蛋白分子与一些更重要的事物有关，例如，治疗相关现象性病变：我们发现,Chinese 在核磁共振成像（MRT）上，以及抗NMDAR受体IgG分子的活性，因此是针对NMDA受体的自身抗体。,Chinese 作为研究结果的一个例子，我们发现载脂蛋白A1与针对NMDA受体的自身抗体急性血清阳性有关。,Chinese 我们知道这些抗体的存在也与神经认知问题有关，并可能导致患者出现长期后果。,Chinese 说到我们的ME/CFS患者，我们大约在十年前开始关注ME患者。,Chinese 这是我们与许多人所熟知的Steve Schweitzer和Ben Natelson的首次合作。随后我们收集了脑脊液，来自,Chinese 对ME患者进行了研究，并将其与治疗后莱姆病患者进行了比较。然后我们有了健康对照组。我们可以看到炎症标志物普遍上调。,Chinese 我们发现了ME患者与治疗后莱姆病患者之间的差异和相似之处。我们最近刚有一篇后续论文被接受。,Chinese 《年鉴医学》还与Steven一起对比了ME/CFS患者与纤维肌痛症患者的脑脊液蛋白质组。,Chinese 如你所知，许多ME患者同时患有纤维肌痛症。也许让我们感到惊讶的是，,Chinese 我不确定我们一开始是怎么想的，但在脑脊液蛋白质组方面，我们没有发现ME/CFS和纤维肌痛症患者之间有任何大的差异。,Chinese 我们认为，纤维肌痛症患者可能在外周有更多的炎症反应，而ME/CFS患者则在中枢有这种低度炎症。,Chinese 也许这反映了数据。如果你有ME，或者你有伴有纤维肌痛症的ME，在脑脊液的蛋白质组方面并没有太大区别。,Chinese 这是一项正在进行的研究，这些数据尚未发表。这是我们目前在瑞典与Bragée诊所合作进行的研究，由Bragée及其团队以及诊所的其他人参与。,Chinese 我们现在实际上已经完成了样本的收集。所以我们已经进行了腰椎穿刺。我们在穿刺过程中进行了压力测量，并且我们也采集了血样。,Chinese 在ME患者和匹配的健康对照者中唾液。这也已经通过MRI和分析进行了后续研究。,Chinese 在颈部区域和中枢的脑结构。如你在这张图片上所见，,Chinese 你可以看到我们还关注了一件事，那就是颅内压，而且你可以用不同的方法来测量。你可以在进行腰椎穿刺时测量颅内压，,Chinese 但你也可以将Owens SDO与超声测量结合使用。你可以观察视神经的尺寸，并且你可以看到,Chinese 如果有些受压，那也可能与脑脊液压力升高、颅内压升高有关。实际上，这种情况的发生率相当高。,Chinese 在我们的ME患者中测量到脑脊液压力升高。这是一个有趣的发现，我们正在进一步跟进。可以说我正在这里花些时间。,Chinese 我们现在已经完成了我们患者组的蛋白质组分析。这只是61名ME患者数据的一个图片或一个示例。,Chinese 我们已经在我们的研究中加入了大约40名新冠康复患者和健康对照组。正如你所看到的，当涉及到脑脊液中的蛋白质组时，,Chinese 我们的ME组和COVID组之间有相当大的重叠。而我们的对照组则有单独的聚类。,Chinese 我认为这是我们非常希望了解的事情，并且也想看看在新冠对ME/CFS群体中特异性的炎症标志物方面发生了什么。,Chinese 乔纳斯·伯格奎斯特：临床试点试验。正如我提到的，试验已经启动并正在进行中，我们现在正与哈佛大学大卫[听不清]团队一起开展一项试验。,Chinese 这将是低剂量纳曲酮和美斯妥仑的联合使用。他们对此感到非常兴奋，这项产品很快就会推出了。,Chinese 大约会有160名患者被纳入。我们还有其他一些试验正在筹备中。目前我们正在等待资金，并在安排相关的实际操作。,Chinese 但还会有更多的抗炎治疗试验，并且也会有一些抗病毒治疗试验即将开始。,Chinese 我们最后就以我们正在进行的医学影像相关想法作为结尾，这里我就不详细介绍了。,Chinese 但我们现在也正在建立另一种方法，用于测量中枢神经系统中免疫细胞的激活情况。这将很好地补充,Chinese 我们在双分子筛选中的腰椎穿刺测量。我认为这是我们非常期待开展的事情。我想我的时间也差不多到了。,Chinese 所以我想感谢我们的患者和对照组，他们非常无私地自愿帮助我们进行研究。,Chinese 我们非常高兴能够与患者建立如此紧密的联系与合作。当然，还有我们的资助方——开放医学基金会和琳达·坦嫩鲍姆。,Chinese 我想特别提到她，是一位非常棒的合作伙伴，以及我们研究的所有其他支持者。为此，感谢你们的关注和,Chinese 我们将要休息一下，但在Zoom的问答区有一些非常有趣的问题。我鼓励到目前为止的所有发言者去查看并关注这些问题。,Chinese 请查看那些针对你的问题，看看你是否能通过问答窗口作答。如果你找不到那个窗口，请告诉我。非常感谢。,Chinese 我们现在就直接进入休息时间，休息十分钟，然后休息结束后我会发言，Mountain博士也会发言，之后我们还会有一次休息，所以大家之后还有休息的机会。,Chinese 这有点超过10分钟。我们定在11:50，大约13分钟后，我们将,Chinese RLA团队需要对录音进行一些编辑，并制作一份符合508标准的文字稿。,Chinese 为每位发言者安排更多时间，这样在每位发言者结束后就有时间针对该发言者提出具体问题。我们非常抱歉这一点没有实现。,Chinese 接下来，我想介绍一下Dr. Younger Jarred，他一直是我们在多方面合作的优秀伙伴，在ME/CFS领域与我们合作，并且独立承担自己的研究项目。,Chinese 他与贝丝·沙利文一起真正领导了我们在制定ME/CFS通用数据要素方面的工作，我们目前正在完成核心通用数据要素修订版的最后定稿。,Chinese 我没有激光笔，所以我会用口头的方式引导大家浏览这些幻灯片。累积的神经影像学研究支持这样一个观点：ME/CFS涉及大脑中的异常炎症。,Chinese 你可以看到它们有一个静息状态，那是它们的正常状态，但它们可以被推入一个活跃的促炎状态（用红色表示），在这个状态下它们会大量产生促炎细胞因子，而这些因子会让你感到不适。,Chinese 在不到30秒的时间内从一种形态变换到另一种形态，所以速度非常快。他们一直都是这样做的，,Chinese 我们并不完全知道所有的原因，但我们知道一次大规模的病毒或细菌侵袭可以导致这种情况。尤其是当病毒或细菌入侵时。,Chinese 我们使用一种叫做DPA-714的放射性配体，它是一种带有放射性同位素的受体配体。,Chinese 只有当它们处于促炎激活状态时才会这样。如果我们注射一种配体，它只会停留在小胶质细胞处于促炎和激活状态的地方。,Chinese 这种技术非常有效。它已经被用于阿尔茨海默病、多发性硬化症和创伤性脑损伤。非常有参考价值。,Chinese 慢性疲劳综合征的诊断标准，因此我们在纤维肌痛症中看到的情况和在ME/CFS中看到的情况之间肯定会有一些重叠。纤维肌痛症和ME/CFS之间有许多相似之处。,Chinese 有纤维肌痛发作，也有纤维肌痛脑雾，而不是普通的脑雾，但两者有很多重叠之处。,Chinese 我们不能百分之百确定它们完全是同一样东西，我不会这么说，但显然有一些重叠。我们发表了这项研究。,Chinese 这项研究由美国纤维肌痛综合症协会资助，主要作者是克里斯蒂娜·米勒。基本上，我们发现纤维肌痛患者大约有一半的大脑……,Chinese 有疼痛和疲劳的个体显示出这种小胶质细胞的激活。整个大脑都在发生炎症。左侧的这些对号是大脑中发生这种情况的区域。,Chinese 患者的小胶质细胞被异常激活。给你们展示一下，这是一个叫做……的程序，,Chinese 我认为它的发音是neurotron或neurotorion，但作为一个程序，你实际上可以访问它，它只是让你能够在大脑中穿行。,Chinese 这是一个俯视图，朝着箭头所指的左侧看。我们在大脑前部没有发现异常的小胶质细胞激活。这里是前额叶皮层，,Chinese 那就是你个性和思维所在的地方，那里没有炎症的迹象，前运动皮层也没有炎症的迹象，,Chinese 那是你计划运动反应的地方，看起来没问题，还有中央前回，也就是你执行动作的地方，,Chinese 我们没有看到那里的小胶质细胞被激活的任何证据。但在那之后，一切都发生了炎症。,Chinese 一切都出现了小胶质细胞的激活。它始于躯体感觉皮层，而这里正是你感知所有身体感觉的地方。,Chinese 那是它们进入让你真正感受到它们的地方，所有遍布全身的信息，所有不同的感觉。在那个区域有大量小胶质细胞的激活。,Chinese 然后在顶叶，紧挨着后面有一大片区域，同样有大量被激活的小胶质细胞。这里是疼痛、触觉以及其他一切被整合的地方。,Chinese 你所有的身体感官。这被激活是很有道理的。我想快速提一下，我们在格里菲斯大学的同事们不久前发表了一篇论文，显示,Chinese 这些完全相同的区域出现了脑容量的增加，这意味着在躯体感觉皮层和顶叶有更多的脑组织。,Chinese 这种体积的增加与更严重的疲劳有关。我认为很多人觉得这有些反直觉。他们会认为，这肯定是在伤害你的神经元。,Chinese 如果你有ME/CFS，或者神经元正在被杀死，那么应该会更少。为什么会更多呢？我认为其中一个原因可能是因为,Chinese 用于检测脑组织的核磁共振成像（MRI）无法区分小胶质细胞和神经元，它们在MRI扫描上看起来完全一样。,Chinese 这是一个绿色的微胶质细胞，它正抓住两个人类神经元。它们实际上被抓住了，所以它们彼此紧挨着。,Chinese 当你进行体积扫描时，你并不知道你看到的是神经元还是小胶质细胞。事实上，这些区域有更多的脑组织。,Chinese 我们发现小胶质细胞激活的地方，可能表明小胶质细胞正在这些区域聚集，或者它们正在增殖，实际上数量在增加。,Chinese 我们知道白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子α可以促使小胶质细胞增殖。我们知道，关于ME/CFS的多项研究已经显示MEC,Chinese 最主要涉及白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α。我认为这是一个非常有趣的可能性，可以解释为什么我们在PET或MRI中看到这些结果。,Chinese 我得去处理其他事情了。它还在继续，回到了枕叶。枕叶中有大量被激活的小胶质细胞。,Chinese 顶叶前区，这是对身体感觉和疼痛的情感反应中非常重要的一个部位，所有这些部位都显示出小胶质细胞的激活。,Chinese 又是大约有一半的大脑显示出炎症。我只想提一下，我的同事马克·洛吉亚，他用不同的PET放射性配体做了一个非常类似的研究，而且,Chinese 发现的结果与我们所发现的非常相似，包括躯体感觉皮层、楔前叶，所以我只是想说，不同小组之间存在趋同。,Chinese 现在的问题是，在纯粹的ME/CFS（而不是纤维肌痛症，但可能也符合ME/CFS标准）中，这种情况是什么样的。,Chinese 当我们运行这个或者当我们完成运行这个时，我们要看的是，这个模式是否和纤维肌痛症一样？这将会非常有参考价值。,Chinese 这是一种同样具有信息价值的不同模式，还是我们在ME/CFS和健康人之间没有发现任何差异？这同样会非常有信息价值。,Chinese 我需要指出，2021年一个荷兰团队在一项小型试点研究中发现，ME/CFS患者与健康对照组在TSPO方面没有差异，我记得每组大约有10个人。,Chinese 但他们使用了一种叫做PK-11195的放射性配体。那是一种较老、特异性较低的放射性配体。我真的很高兴他们做了那项研究。,Chinese 我认为这很重要需要关注。然而，要明确回答这个问题，我们需要使用第二代放射性配体，如DPA 714或PBR。,Chinese 28，而且在我们能说两者之间没有差别之前，需要让更多人参与进来。我们将在年底前更详细地讨论这个问题。,Chinese 让我们快速转向另一种成像方法。MRI和磁共振波谱，可能是神经影像学中最常见的发现,Chinese 在使用你的成像技术和ME/CFS的研究历史中，ME/CFS的一个特点是乳酸升高。有几篇论文显示，在ME/CFS患者的大脑各个部位都检测到了乳酸。,Chinese 其中一些论文是由本杰明·纳特尔森完成的，他今天也在小组中。这项研究使用了可以测量大脑中不同化学物质的光谱技术。,Chinese 我们使用一种技术，可以让我们在整个大脑中进行测量。再次说明，我无法直接指出它，但你可以看到这里标注了乳酸。乳酸通常很少，甚至无法测量。,Chinese 当你的大脑中可以测量到乳酸时，这通常不是你想要的情况。这表明有些地方出了问题，细胞没有获得它们所需的能量。,Chinese 当你过度使用肌肉时，同样的事情也会发生。你的肌肉会需要比你的氧气和血液供应所能提供的更多能量，因此你体内的乳酸会增加。,Chinese 大脑中也是一样。可能存在极度的过度活跃，比如神经炎症。也可能是线粒体功能障碍，,Chinese 可能是氧气灌注问题，也可能是氧化应激、葡萄糖不足。潜在原因有很多，,Chinese 但它告诉我们，大脑中有某些东西到达了，这通常被视为神经炎症反应的一部分。这里的图片，上面是一组健康个体，下面是,Chinese 就是脑内乳酸含量更多的ME/CFS。我的研究生，印尼约旦，,Chinese 本周我们提供了一些初步分析，并且在我们的NINDS试验中，使用了可以检测乳酸及其他物质的扫描。,Chinese 我还没有足够的时间来仔细审查和查看所有内容。我只是想展示这些分析中的一张快速幻灯片。接下来的一周里，我会更深入地研究这些内容。,Chinese 我只是想说，我们之前已经报道过，ME/CFS涉及大量乳酸。这再次证明了这一点。,Chinese 左边的零组是健康对照组，右边是ME/CFS参与者。我想在这里指出的是，虽然有些……,Chinese 许多没有异常乳酸的ME/CFS患者，你确实可以清楚地看到，在有显著更高乳酸的那一列中，这一组的数值更高，这是,Chinese 大约占样本最大运动能力（MEC）的20%左右。这些个体的乳酸水平明显异常，几乎可以肯定会引发症状。,Chinese 一切看起来都非常好，我真的很期待深入分析这些数据，并为你准备第一份报告。让我们开始讨论路线图相关的问题吧。,Chinese 我们将在讨论中进一步谈论这些内容。首先，我们通过神经影像学了解到了什么？我会把它们全部列出来，这样会更快一些。,Chinese 以下是我们所知道的。大约二十年来，已经有关于ME/CFS的神经影像学研究，包括MRI和FMRI。我们知道ME/CFS患者的大脑结构和功能是异常的。,Chinese 但在大多数时候，我们并不知道原因。第二，最近我们有了可以显示原因的工具，这表明是大脑炎症。,Chinese 第三点，并非所有患有ME/CFS的人都会表现出这种神经炎症。存在关键的亚群体，治疗他们可能需要不同的药物和不同的方法。,Chinese 高乳酸可能是疲劳和ME/CFS最一致的指标。第五点，我想指出炎症,Chinese 我们看到，虽然它可能会完全使人丧失能力，但没有证据表明它是高级别的新发神经炎症，比如,Chinese 细菌性脑膜炎会致命，败血症也会致命。但现在看起来不像是这些，指标没有高到那个程度。,Chinese 我想我只见过一次严重的神经炎症，那是一个有创伤性脑损伤的人。那并不是再次发生的，,Chinese 紧急问题级别的炎症。实际上更多的是低到中度的炎症，问题在于它从未消失过。另外，我也没有看到有神经退行性变的证据。,Chinese 这不像多发性硬化症、阿尔茨海默病或帕金森病，那些疾病是神经元本身出现了负面变化。,Chinese 还有其他问题吗，我们还需要了解什么？我最需要知道的是，炎症的起因是什么？,Chinese 我们知道，我们可以看到大脑处于炎症状态。我们还不确切知道原因。里面有病毒吗，有细菌吗？这是血管系统的问题吗？,Chinese 这是自身免疫性问题吗？你可以看到这个列表，上面有很多因素。我的研究让我认为，这实际上是小胶质细胞本身的异常。,Chinese 但除非我们排除这些其他因素，否则大脑发炎可能还有其他原因。这就引出了我们需要了解的下一个问题。,Chinese 我们要问的是，我们所看到的大脑炎症，是敌人，还是实际上在试图帮助我们？,Chinese 我们知道存在炎症。很有可能这种炎症就是症状的原因，因为产生这些促炎细胞因子的微胶质细胞正在,Chinese 字面上紧紧抓住驱动你疲劳感知的神经元。它们就在那儿。所以它们很可能就是导致这些症状的原因。但炎症是否……,Chinese 是小胶质细胞有问题吗？它们本身出了什么问题吗？还是它们在试图应对某个问题？是不是某处有感染，或者,Chinese 炎症是在试图纠正某种异常吗？还是说它像一个好心办坏事的朋友？它本想帮忙，结果却带来了更多问题。,Chinese 弄清楚这一点会非常好。我们该如何推进，特别是在临床试验方面，,Chinese 然后我就完成了。我现在非常重视临床试验，我认为我们现在应该把大部分资源投入到这里。,Chinese 我们有足够的证据表明在ME/CFS中存在脑部炎症，因此我们需要推进临床试验。,Chinese 我们不能百分之百确定，但我们有足够的证据继续进行下一步。确实，我们看到了小胶质细胞的激活，也看到了乳酸。,Chinese 我能想到我们所见现象的其他解释，你今天也听到了其中之一。有可能是氧气灌注出现了问题，由于大脑获得的氧气不足，,Chinese 小胶质细胞变得非常活跃，然后你会有乳酸的积聚。这是有可能的。我们测试脑灌注，但每个人都躺着，在扫描仪里。,Chinese 这可能是一种我们看不到灌注问题的情况。是的，我们可以尝试进行坐姿或站立的核磁共振成像，看看是否能发现灌注问题，或者尝试做,Chinese 像Rowe医生会用的那种倾斜试验刺激，这会非常有参考价值，但这项测试可能需要大约五年时间才能完成。,Chinese 我认为我们确实需要在进行那些有趣的研究的同时，推进临床试验。我们必须推动临床试验向前发展。,Chinese 我们需要关注重新用途的药物，我们需要进行平行测试，我们需要测试多种药物，,Chinese 同时推进高优先级药物，然后将最有前景的药物推进到下一个阶段，努力快速找到有效的方案。我们需要为所有这些临床试验制定共识标准，,Chinese 所以他们都使用相同的标准，这样我们就可以直接比较结果。再说一次，我希望我们在讨论时能谈到这个问题。我还有几张幻灯片就结束了。,Chinese 就尝试什么而言，我有一大堆希望在ME/CFS中进行测试的项目，这只是那份清单的一小部分。,Chinese 我刚填满了一张幻灯片。我几年前开始做这个，现在它已经变得很庞大了。白色的化合物是给人类开的处方药。,Chinese 蓝色的还不能用于人体，绿色的是任何人都可以使用的植物成分。我想非常明确地说明，我并不是在建议将这些东西用于ME/CFS。,Chinese 无论是现在还是将来，这些都是值得考虑用于未来临床试验的候选人或研究者。有很多人拥有很好的基础科学证据。,Chinese 即使只测试其中的一小部分也需要一生的时间，但如果我们想要得出答案，就需要对这些进行优先排序，然后开始测试。,Chinese 这些里面有很多我很想讨论，但也许它们会在后面的讨论中提到。不过，确实有很多很好的选择可以测试。,Chinese 最后，在优先考虑治疗方法方面，我认为我有四个标准来对它们的优先级进行排序，以决定我测试它们的顺序。,Chinese 它们现在必须可供人类使用。它们必须已经显示出能够调节小胶质细胞活性的证据。它们必须已经有研究显示对人类或,Chinese 用于动物模型，并且不能有任何严重不良事件的证据。我不想引起更多问题。有很多药物符合这些标准。,Chinese 最后一点，就ME/CFS的神经影像学而言，我非常希望在临床试验中加入神经影像学，特别是当这些试验针对免疫系统和脑部炎症时。,Chinese 今天早些时候提到过的。这个例子非常好，这只是文献中的一个随机例子。这是一个患有ME/CFS的人，,Chinese 做了高压氧治疗的人，他们有所有这些低代谢，就是左边的那些活动。但在进行了50次高压氧治疗后，,Chinese 症状得到了缓解，大脑中的高代谢现象也消失了。这只是一个单一案例的研究，我只是想展示当你能够证明某人有所改善时，这有多有帮助。,Chinese 但你也可以做脑部扫描来显示他们为什么有所改善。我认为这非常重要。我最好就说到这里。,Chinese 为了把握时间，我认为我们就直接进行各位的演讲。我会留意时间。顺便说一下，这是我的吉祥物。,Chinese 这是来自我们的白细胞追踪研究，涉及穿透血脑屏障的内容，我将在未来收集到更多数据后再进行讲解。,Chinese 但我会查看问答窗口，回答大家提出的任何问题，非常感谢大家。贾里德·杨格：随着我们事件的推进，,Chinese 我实际上是在介绍下一位发言人。如果Zoom一切正常，我就会直接介绍Mullington博士。,Chinese Janet Mullington博士是一位深度睡眠专家。她在哈佛大学睡眠医学部任职，是神经学教授。,Chinese 她在这个领域所做的工作至关重要。她正在研究睡眠、健康和心理状态，以及,Chinese 这些事物之间非常复杂的关系，以及对健康和不健康睡眠的生理基础的探究。最近，她还利用这一专长帮助我们理解长期新冠。,Chinese 我认为睡眠是最被低估的提升领域之一，很遗憾很少有人有机会去看睡眠专家。,Chinese 我真希望我们能把Janet的知识直接放进每个人的大脑里，那样会非常有帮助。但在我们能做到那之前，我们就先满足于这些非常精彩的网络研讨会讲座吧。,Chinese 我想把话交给珍妮特。珍妮特·穆林顿：非常感谢你，贾瑞德。也感谢你为组织这次活动所做的所有工作。,Chinese 和Vicky以及其他人一起。非常感谢。我很高兴来到这里。我可以自己切换幻灯片，让我来操作。,Chinese 正如贾里德所说，珍妮特·穆林顿。非恢复性睡眠是一个重要部分,Chinese 关于ME/CFS，这有点自相矛盾，不是吗？,Chinese 睡眠应该是恢复性的。我将先谈一谈我们在理解这个问题时所面临的挑战。,Chinese 非恢复性睡眠，然后我会谈谈一些对我和我的团队特别有启发性的研究，并向你们展示一些初步数据，,Chinese 谈谈我们即将开始的一项新研究，然后再转向我认为需要改进以更好把握的机遇和不足之处。,Chinese 了解非恢复性睡眠在ME/CFS中的作用。正如我提到的，非恢复性睡眠是其一个标志性特征。,Chinese 虽然我们知道睡眠不足会导致表现和认知障碍，这一点几十年来一直为人所知，并且基于,Chinese 最初在健康志愿者中进行研究，在受控的实验条件下，我们可以非常仔细地筛选出健康的睡眠者，然后,Chinese 我们可以让他们在不同的睡眠时长和不同的睡眠与清醒时间下进行实验，真正观察这些因素对表现和情绪结果的影响，我们发现，睡眠不足对表现有非常明显的影响。,Chinese 当你保持清醒时，屏幕中央所显示的是，睡眠压力会在一天中逐渐增加，如果你继续保持清醒,Chinese 如果你晚些时候才上床，睡眠压力会更大。如果你熬夜很晚，实际上你可能无法像按常规时间上床那样睡得那么久，这是因为昼夜节律的因素。,Chinese 这些是昼夜24小时的因素，也会影响你的清醒和睡眠。当我们在实验中让人们睡眠剥夺时，他们,Chinese 经历脑雾或有时出现认知障碍，包括我们所听说的一些内容，比如反应时间变慢。,Chinese 以及在最佳水平下运作的困难。我们希望能够获得,Chinese 对非恢复性睡眠的标志。非恢复性睡眠的标志确实可以帮助我们,Chinese 追踪进展并评估治疗效果。脑电图（EEG）确实是一种研究脑功能的成熟方法。,Chinese 较新的方法正在结合脑电图（EEG），并且通常包括经颅磁刺激。,Chinese 直流电刺激，有时也如我们所听到的那样，配合精妙的磁共振成像。,Chinese 其中一个问题是，我们能否从脑电图中提取出疲劳的大脑特征？我只是想花一点时间解释一下我们正在寻找的内容。,Chinese 当我们监测个体的睡眠时，会在入睡前贴上脑电图电极，然后个体在有人监测脑电图的情况下入睡。,Chinese 金杯电极通常被放置在靠近眼睛的头皮上，这样我们就可以监测快速眼动。,Chinese 在快速眼动睡眠期间，颏部电极的肌电图通常显示的肌张力，,Chinese 如图所示，它在夜间会减少，尤其是在以肌肉无力为特征的快速眼动睡眠（REM）期间。,Chinese 在这里你可以看到整晚的睡眠周期，个体会进入第一阶段、第二阶段、第三阶段，而第三和第四阶段现在被称为非快速眼动睡眠（NREM）。,Chinese 非快速眼动睡眠，即深度非快速眼动睡眠。这些周期在健康个体中通常在七到八小时的睡眠中循环四到五次。,Chinese 当然，白天也会在临床上测量脑电图（EEG），并且已经分析了来自ME/CFS患者的脑电图频谱相干性数据。,Chinese 这对我来说是一个鼓舞人心的研究，因为这些研究人员，托尼·科马罗夫和其他合作者，能够做到，,Chinese 那家儿童医院分析了数百名患者的脑电图数据，并发现他们能够通过判别函数分析进行区分,Chinese 脑电图相干性本质上是观察不同脑区之间的相关性，以及来自大脑不同区域的电活动的一致性。,Chinese 他们能够调查没有ME/CFS且身体健康的人与患有ME/CFS的人的模式和差异。,Chinese 我认为这是非常有前景的，我认为这确实是一个应该继续跟进的领域。另一个对我们特别有启发性的领域是研究,Chinese 在再次清醒时但在夜间睡眠之前以及一夜睡眠之后进行脑电图检查。这个由玛丽亚·科尔西-卡贝拉领导的墨西哥团队，,Chinese 在睡前晚上查看了脑电图，然后将其与健康对照组中你看到的早晨脑电图进行了比较。,Chinese 在左边的是原发性失眠患者。这不是ME/CFS，而是失眠，但失眠你知道是一种严重的睡眠缺乏。,Chinese 他们查看了整个频谱，但在β波和γ波中，发现有些人之间确实存在差异。,Chinese 健康睡眠者和长期失眠患者在抑制β活动和γ活动的能力方面，,Chinese 这些是快速频率的电活动模式。睡眠期间有助于人们减少这种活动。,Chinese 那些有睡眠困难的人，无法减少。因此，这是在比较睡前和睡后的脑电图。,Chinese 那慢性疲劳综合症（ME/CFS）呢？嗯，这可能是我最喜欢的一项研究。这是一项双胞胎研究。,Chinese 这些研究人员研究了对慢性疲劳综合症（ME/CFS）表现出差异的双胞胎，并观察了他们逆转慢波的能力。,Chinese 或者是在晚上、临睡前所经历的睡眠压力。健康的双胞胎能够像我们预期的那样，减少这种慢波活动，,Chinese 这种 Delta 波在整晚持续出现，因此它们正在释放所有的睡眠压力，可以说，是为慢波睡眠释放压力。,Chinese 但是患有慢性疲劳的双胞胎无法做到这一点。他们一开始积累的压力水平就较低,Chinese 慢波活动，他们无法将其降至早晨应有的水平。这意味着睡眠的体内平衡功能存在真正的问题。,Chinese 这只是提醒你一下，清醒时睡眠压力会逐渐积累，然后这里有一条曲线，我之前没有提到。,Chinese 确实是在模拟我们在这里看到的情况，即整夜睡眠压力的减小，所以这里有些问题,Chinese 在ME/CFS中的体内平衡功能，因为这是我的看法。我们认为病毒感染后的假说,Chinese 从许多角度来看，这是非常有启发性的，而且目前我们有机会学到很多东西。,Chinese 这只是向你展示了一些来自诊所的数据，这三个人是被研究的对象，他们患有严重的嗜睡症。,Chinese 这意味着他们非常疲倦，同时也可能抱怨失眠，有时这两种情况可能会交替出现。,Chinese 你在这里看到的是，灰色表示清醒，而这个则表示你处于浅睡状态。入睡需要一段时间。,Chinese 如果你看这里的第三行数据，你会看到很多来回翻动试图入睡的情况，然后你会看到最终进入了连续的睡眠。,Chinese 那么这就不是多次睡眠潜伏期测试。接下来我们要观察的是一天中睡眠压力的变化情况，,Chinese 我可以寻找诸如快速眼动（REM）期开始这样的现象，你可以在中间的面板中看到。在这里你又能看到大量的睡眠片段化。,Chinese 然后在小睡时，你实际上可以看到两次小睡中出现了REM期，你也可以在这里看到。在上方的直方图面板中，,Chinese 你会再次看到，睡眠被大量分割，而且实际上只有在最后一次小睡中的两次小睡中才出现较少的入睡。,Chinese 这些模式帮助我们理解睡眠碎片化和睡眠压力的情况。但特别令人惊讶的是快速眼动期的出现，,Chinese 这是嗜睡症的一个特征。但白天睡眠时出现快速眼动期也可能见于某些城市或睡眠剥夺。,Chinese 在长时间严重限制睡眠之后，我说错了话。并不是严格意义上的剥夺。,Chinese 不是以实验性的方式。我们一直在研究长期新冠参与者，并且我们有一个与……合作的数据库。,Chinese 麻省总医院的同事Donna Felsenstein，以及Can Sauce Over，我们一直在研究这三组不同人群的脑电图。,Chinese 在临床共病方面，真正突出的一个因素就是睡眠问题的高发率，,Chinese 以及在ME/CFS患者中出现的昼夜节律紊乱。我们也在长新冠患者中看到了这些现象，并且我们也一直在研究这些不同群体的睡眠结构。,Chinese 对照组和长期新冠来自实验性研究或研究方案，ME/CFS来自临床病例，,Chinese 所以它们的条件并不完全相同，而且我们也知道这里的REM睡眠潜伏期显示出差异。,Chinese 但是长时间的睡眠比例、快速眼动（REM）睡眠和入睡潜伏期通常与药物有关。抗抑郁药物可以减少REM睡眠的数量。,Chinese 我们还发现了碎片化，并且在长期新冠中觉醒增加。,Chinese 以及任何慢性疲劳综合症患者。我认为另一个值得进一步研究的领域是早晨空腹皮质醇的发现，,Chinese 有一个小组最近报到了。,Chinese 珍妮特·穆林顿：好的。太好了。很抱歉。那么有报告称，在长期新冠中，早晨的皮质醇水平较低。,Chinese 在ME/CFS中结果一直不一致。我认为我们需要做的一件事是通过观察24小时皮质醇来进行比较，,Chinese 因为皮质醇具有很强的昼夜节律效应。所以我认为这是一个值得进一步研究的有趣领域。,Chinese 另一个灵感来源或另一个鼓舞人心的研究是戴维森学院同事们的工作。,Chinese 他们仔细描述了长期新冠中症状的特征以及症状出现的时间。当然，疲劳是其中之一，,Chinese 在长期新冠中，这种症状早早出现并持续存在。但其他睡眠症状也会早期出现并持续普遍存在。,Chinese 另一件相当有趣的事情，是睡眠研究人员注意到有关于生动梦境的报告。,Chinese 噩梦和清醒梦。这些现象可能为快速眼动睡眠（REM）提供线索。我们已经看到有几份报告关注于无肌张力的REM睡眠。,Chinese 这可能是快速眼动行为障碍的前兆，而快速眼动行为障碍可能是神经退行性疾病的前驱症状。,Chinese 所以我认为在关于脑电图的研究中，关注快速眼动睡眠期间失张力的碎片化或维持失张力的情况也是一个重要的方向。,Chinese 我们目前正在进行一项针对ME/CFS和长期新冠患者的研究。我们正在开展这项研究，并,Chinese 检查皮质醇和褪黑激素，以及一些炎症介质、细胞因子和能够减缓炎症的消炎介质。,Chinese 这只是向你展示我们即将开始的流程。这里有脑电图的样本，这样我们就能够查看，,Chinese 正如[听不清]在这里所做的那样，观察入睡前和入睡后的脑电图，以研究整夜的稳态过程。,Chinese 然后我们将开始每小时抽血。正如我所说的，我们会测量褪黑激素，,Chinese 不仅要观察系统的昼夜节律完整性，还要观察皮质醇。因此，我们将能够看到是否存在振幅和相位的差异。,Chinese 然后我们会进行多次睡眠潜伏期测试，这样我们就可以观察白天的睡眠压力。然后再经过一晚的睡眠，,Chinese 每小时的抽血结束。早上会采集脑脊液样本，这样我们就可以观察,Chinese 脑脊液中的介质，包括食欲素。食欲素A是一种肽,Chinese 在大脑中使用，并且对于状态边界控制非常重要。所以我们也能够观察到这一点。,Chinese 这在Emmy的DFS或长期新冠中从未被研究过。所以我们也在观察脑电图中的频谱特性。,Chinese 在对ME/CFS进行的光谱特性研究中，并没有发现太多东西。我认为这是因为研究方法有限。,Chinese 这是一个关于长期新冠的例子，但我们将在初步数据和正在招募的研究中同时关注ME/CFS和长期新冠。,Chinese 这使我们能够观察整个夜晚，并真正关注中断情况。因此，我们将能够观察到碎片化和纺锤体质量。,Chinese 以及脑电图中的α波、δ波和其他模式，这些可能有助于我们理解睡眠不足的原因。,Chinese 我认为理解状态之间的切换非常重要，尤其是那些使大脑从一种状态切换到另一种状态的切换。,Chinese 将深度安静的状态迅速转变为短暂的觉醒和清醒。在上面的这个直方图中，,Chinese 你可以看到在这些状态之间有很多切换。这显示了清醒、快速眼动睡眠（REM）、N1、N2和N3。,Chinese N3 是深度睡眠。然后醒来，你可以看到这里发生的觉醒次数。大多数都是短暂的，而且通常人们并不,Chinese 甚至意识不到他们在夜间醒来。但这种来回的过程，我认为理解它对体内平衡过程造成的负担是很重要的。,Chinese 古德伦·兰格：谢谢你。珍妮特，我们只剩大约一分钟了。珍妮特·穆林顿：好的，我快说完了。这就是[重叠]工作的方式。,Chinese 这展示了大数据以及它如何帮助我们在更广泛的背景下理解个体。所以我们正在研究ME/CFS和,Chinese 在由大数据定义的更广泛背景下，长期新冠脑电图。我认为我们真的有机会超越现有局限。,Chinese 这种深度架构结合一些大数据和机器学习方法。我认为对长期新冠进行双胞胎研究也会,Chinese 有助于理解，并能够帮助我们与基因控制进行比较,Chinese 真正理解生物学。我认为我们还需要对长期新冠队列进行更长时间的随访。,Chinese 时间，并能够查看干预措施。我认为我们必须共享数据，这样，,Chinese 我认为如果有收集到的数据，我们确实需要登记册，这样我们才能为将来挖掘这些数据。,Chinese 在此，我只想对我们在ME/CFS和长新冠领域的合作伙伴表示感谢。,Chinese 并感谢由患者主导的研究合作组织、开放医学基金会，感谢他们的参与。同时也感谢我们在Pollack和Letitia Soares的所有患者合作者。,Chinese 以及麻省总医院和全国各地的合作伙伴。,Chinese 非常感谢。贾里德·杨格：谢谢你，珍妮特。我看到有一些有趣的问题通过问答窗口发过来。,Chinese 所以请大家看看这些内容并尝试一下。我们再休息一下，10分钟。我们12:50回来，也就是现在起10分钟后。,Chinese 接下来我们会请诺瓦克发言，然后我们将进行小组讨论来做总结。还有一些精彩内容即将呈现。,Chinese 你好吗？贾里德·杨格：你好。现在是十二点五十分。彼得·诺瓦克：我来分享我的屏幕，还是用你的屏幕？,Chinese 贾瑞德·杨格：我想他们马上就会把那东西设置好。我会介绍你，我敢打赌一切都会神奇地出现，但如果没有，我们会想办法解决的。,Chinese 我们有Peter Novak。他将会讲解慢性疲劳综合症中的周围神经系统，以及可能还会涉及其他几个话题。,Chinese 他来自布莱根妇女医院神经内科。诺瓦克医生从事明显的整合性临床研究。,Chinese 他把这些非常分散的元素联系在一起，这些元素只有在被组合在一起时才会展现出它们的故事。他有我去年最喜欢的十篇论文之一。,Chinese 也就是说，肥大细胞疾病与小纤维神经病变中脑血流减少有关。你有肥大细胞疾病，,Chinese 你有脑血流，你有小纤维神经病变，这是我见过的最棒的标题之一，能把这三件如此令人兴奋的事情联系在一起。,Chinese 所以我认为这确实证明了他具有前瞻性的科学方法。我非常期待这次演讲。接下来就交给Novak，让我们看看技术方面是否顺利。,Chinese 应该会有一个小灰框出现在某个地方，让你可以切换幻灯片。贾里德·杨格：我觉得你找到了。,Chinese 彼得·诺瓦克：我可以开始吗？好的，谢谢。,Chinese 给我们机会与您分享关于慢性疲劳综合症这一非常复杂且交织的话题的经验。,Chinese 我将谈论慢性疲劳综合症的一个非常小的部分。我已经在外周神经系统方面提问过了，,Chinese 现在我们要讨论小纤维和相关的自主神经功能障碍，然后我会讲慢性疲劳综合征与小纤维神经病变、体位性心动过速综合征、长新冠的关联，最后，,Chinese 对慢性疲劳有一些影响。我会尽量简明扼要，并且已经提到了许多有趣的自主神经问题。,Chinese 我会尽量避免重叠。首先，外周神经系统由大纤维和小纤维组成。大纤维通常有髓鞘，直径超过50微米。,Chinese 它们控制肌肉的运动。嗯，小纤维之所以小，是因为它们通常小于五微米，而且它们是,Chinese 一种用于传导的普通类型。在慢性疲劳综合症中它们可能会受到影响，尽管这种牵涉的意义尚不明确。,Chinese 小纤维分为自主或固有纤维和感觉传入纤维。感觉传入纤维调节慢性疼痛，这种疼痛的典型表现是灼烧感，伴有,Chinese 由小纤维传递的调制，但自主神经纤维是运动的，它们是传出纤维。所以自主神经纤维的典型特征是你不会,Chinese 感受到它们，并且自主神经纤维表现为末梢器官功能障碍，因此我们称之为肠自主神经。,Chinese 例如，仅自主神经纤维就会导致心脏激励系统的异常，称为[听不清]。,Chinese 自主神经纤维分为交感和副交感两大类。自主神经系统也可以分为中枢和外周两部分。,Chinese 中枢部分主要来自脑干网状结构或内侧下丘脑。下丘脑非常重要，因为它被称为,Chinese 一个控制自主神经系统的下属神经节。根据一项研究，所有理论。下丘脑是导致有……的人们的原因。,Chinese 慢性疲劳综合症或者钢铁或者头脑风暴，如果像一直有流感症状一样，他们会感觉不舒服，然后他们去,Chinese 三分之一次方是上个世纪的下丘脑。你会转向街头商场，并保持这种病态的感觉。但这是一个非常有趣的理论之一。,Chinese 系统的片段如此广泛，以至于它是模块化的，外围器官，但从上下文来看，可能是最重要的。,Chinese 慢性疲劳综合症属于副交感神经系统，因为副交感神经系统，我们稍后会谈到，是自主免疫反射的推断部分，由它介导。,Chinese 副交感神经通过其功能对胆碱能纤维和自身免疫以及正常状态产生影响。,Chinese 小纤维非常容易被检测到，或者比零还小，但诊断已经确立。使用皮肤活检很容易检测到,Chinese 微创手术通常在C上方两到三毫米处进行，是通过腿部来判断的。他们只是简单地计算纤维的数量，包括感觉纤维和自主神经纤维。,Chinese 那么小纤维神经病和慢性疲劳综合症有什么关系呢？它的患病率非常高。,Chinese 根据一项在你之前提到的这项研究之后的研究，三分之一的慢性疲劳综合征患者被诊断出有更多的纤维神经病变，没有更简单的情况了。,Chinese 延伸到神经运动。其患病率与纤维肌痛症或体位性心动过速综合征等非常相似。,Chinese 然而，直到慢性疲劳综合症和小纤维神经病变的表格可能会更加难以一一对应，这涉及到只是在外周部位进行。,Chinese 所以有充分的理由认为，这里首先是自身免疫性炎症状况，,Chinese 所以在这种情况下，我们经常看到最大的也是近端的，不仅仅是这一侧。例如，这种管道性呼吸困难或气短。,Chinese 呼吸急促在慢性疲劳综合症中极为常见，会改变身体的生理现象。这些患者因为他们现在肺功能正常，并且,Chinese 实际上，明确的小纤维神经病变才是这种慢性疲劳综合症的潜在病理基础，同时也是长期新冠（Long COVID）标准形式的基础。,Chinese 因此，小纤维神经病变和慢性疲劳综合征的影响尚不清楚，但从理论上讲，基于生理学研究，,Chinese 自主神经功能障碍由于小纤维神经病变可能导致直立性耐受不良和脑灌注不足。我稍后会举一个例子说明这一点。,Chinese 然后，介导炎症传出反射的副交感小纤维的功能失调可能会促使自身免疫的发生。现在，简单说几句关于POTS重叠的情况，,Chinese 既是小纤维神经病变，因为小纤维神经病变控制着POTS，反之亦然。历史上，这两项研究一直与小纤维神经病变的研究分开进行，但尽管如此，,Chinese 一般成年人的患病率高达20%，慢性疲劳综合征患者患有POTS。Stewart 表明，这一比例在该人群中可能甚至更高。,Chinese 成年人以及多达50%的慢性疲劳综合征患者也会这样。这就像POTS的诊断标准。如果你问POTS是什么，目前来说……,Chinese 主要影响50岁以下女性的不耐受性疾病。非常常见，在美国有多达三百万人受影响。,Chinese 这是一种异质性疾病，因此可能是我的神经性代谢问题在调节或心理问题发生后几秒钟内出现。但我们认为大约20-50%的故障可能是由于神经病变引起的。,Chinese 它经常通过感染传播，因此免疫力仍然可能起作用。诊断标准包括结合,Chinese 慢性直立性耐受不良和过度心动过速。POTS（体位性心动过速综合征）很容易通过简单地站立并测量心率来诊断。当然，最好的地方是过滤器。,Chinese 这也会为你提供更多关于扭矩的细节。这就是扭矩在过滤器上的显示方式。在左侧，你会看到这些控制权限是自上而下的报告。,Chinese 你可以看到心率、持续脉搏率和血压，二氧化碳中的这些参数以及来自大脑中动脉的血流量是通过外部声音获得的。,Chinese 这是一个经典的教科书式例子。血压稳定，负担田地，外源性途径被称为入职细节，持续超过30分钟。,Chinese 同样，仅凭一个人很难看到血流中氧气、二氧化碳和山核桃的减少。需要注意的是，血流减少很重要。,Chinese 更多人由于高碳酸血症而过度换气，导致脑动脉收缩。,Chinese "Vicky Whittemore：谢谢你。 Peter Novak：现在好些了吗？ Vicky Whittemore：试试看。我们看看。谢谢你。 Peter Novak：很抱歉。 患者报告并且他们经历",Chinese 直立性耐受不良是因为他们的大脑灌注不足，而他们大脑灌注不足并不是因为心动过速，,Chinese 但由于过度通气导致的血流减少，因为高碳酸血症，它可以引起脑血管收缩。此外，我们的Stewart将慢性疲劳综合征与青少年时期的POTS进行了比较。,Chinese 他再次发现了抑制的压力感受器反射，这意味着：副交感神经功能减弱或正常的近似功能，正如我之前提到的。,Chinese 副交感神经功能进入异常或异常的自身免疫反应。此外，非常有趣的是这些正交在,Chinese 直立性耐受不良的冲动和慢性疲劳是相似的。回到这两位患者，因为他们确实有直立性耐受不良和轻度但广泛的自主神经功能失调，通常只在,Chinese 翼外肌限制性自主神经功能障碍。关于长期新冠的几句话。长期新冠，感染后障碍，并且有可能从一开始就没有症状。,Chinese 长期新冠和慢性疲劳综合症之间有很多相似之处。我们只希望能够将对长期新冠的认识推广到慢性疲劳综合症上。,Chinese 长新冠可能是人类研究最多的感染之一。可以看到长新冠和脑脊液有许多相似之处。,Chinese 例如，10%的新冠患者会因慢性疾病导致慢性疲劳综合征。同样有10%的急性感染患者，,Chinese 他们将会发展为长期新冠。在这些患者中，一半的长期新冠患者在客观检测中会出现与慢性疲劳综合征一致的症状。,Chinese 有理由认为导致长新冠和慢性疲劳综合症存在一些共同的机制。现在有多种与长新冠和慢性疲劳综合症类似的情况，例如，,Chinese 疾病持续时间、慢性疲劳、运动后不适，这些都是CDSS的非常典型特征。这些在真正的长新冠患者中存在。,Chinese 在神经认知精神领域和自主神经表现或免疫中的结点内分泌方面存在相似之处。一些自主神经表现包括直立性耐受不良。,Chinese 心血管异常、胸痛。我现在还想提一下，呼吸系统异常也非常常见。,Chinese 无论是长期新冠还是慢性疲劳综合症。即使大多数人的肺功能正常，我们现在认为这正如之前提到的，是由于小纤维神经病变所致。,Chinese 然而，长新冠并不是一种简单的疾病，它实际上是一种影响多个系统的综合症,Chinese 血管性小纤维神经病变自主神经功能障碍低钙血症，这名男性，以及大约20%的长期新冠患者符合该书的标准。当我们使用我们的研究时，,Chinese 我们确实比较了两种解读，Long COVID 或者第一批问题。它们实际上是当天非常相似的尝试。,Chinese 广泛存在，但口腔自主神经功能障碍。我会在这里多花一些时间，因为上面提到慢性疲劳综合症与肝脏血流减少有关。,Chinese 有两三项非常好的常见研究。罗斯医生在走廊两侧的研究都表明，慢性疲劳综合症患者，,Chinese 他们确实有血流减少。在血流减少且血压稳定的情况下，有三种情况，这两者都属于术后心脏综合征。,Chinese 再次，血流是由过度通气引起的。低钙血症性脑低灌注会带来同样一致的想法。画面的中央。,Chinese 在这种情况下，患者正在过度换气，导致血流减少。但有心动过速。,Chinese 我们认为这些肉类和家禽是同一疾病谱的一部分。非常有趣的是，在大多数长期新冠患者中，他们的大脑血流量仍然减少。,Chinese 但是那些病人，他们没有过度换气，也没有防御反应，也没有体位性低血压。换句话说，他们脑血流减少，是因为他们的血管。,Chinese 在出色的工作中，你必须有这种代偿性血管扩张来保持稳定。他们缺乏这种代偿性反应。,Chinese 一些长期新冠的情况。再次强调，这与长期新冠和慢性疲劳综合症有重叠。大约有20%的人在自主神经系统测试中会出现这种情况。,Chinese 长期新冠是一种异质性疾病，对于导致长期新冠的原因有不同的理论。,Chinese 包括自身免疫和持续的病毒激活可能是研究最多的方面。但在临床上我们知道，长期新冠是异质性的。,Chinese 有些患者以肌张力异常为主，或有一些运动障碍，或有一些自主神经功能障碍，或有一些慢性疲劳。最近的一项研究实际上提供了非常有趣的数据。,Chinese 在更多药物层面上证实了长期新冠的异质性。例如，这些研究对某些群体显示，基于蛋白质组学分析，,Chinese 长期新冠有五个分型，其中只有两个分型是自身免疫性或炎症性的。这与我们的临床观察非常一致。,Chinese 即使像长期新冠患者，他们之间也有差异。同样，长期新冠内部也存在异质性。自主神经功能障碍和小纤维神经病与慢性疲劳综合征有何关联？,Chinese 促炎反应由进化上非常古老的神经回路控制。我们称之为炎症反射。,Chinese 自主神经系统是炎症反射的重要部分。这是对这些感觉纤维的简要总结。,Chinese 它们检测炎症、损伤或感染的分子产物。它们将信息传递到大脑、下丘脑以及脑干和传出运动神经元弧。,Chinese 这些从副交感神经系统传递的信号调节免疫反应。非常有趣的是，主要的递质是乙酰胆碱，也被称为胆碱能系统，并且其含量是最多或最高的。,Chinese 乙酰胆碱存在于脾脏中。脾脏在自身免疫中起着重要作用[听不清]。这是什么意思？,Chinese 由迷走神经或副交感神经系统传递的胆碱能抗炎通路随后主要通过影响TNF来调节炎症反应，,Chinese IL-1b 或 IL-6 是主要的炎症标志物之一。还有许多其他的。总之，首先，,Chinese 我们的周围神经系统与慢性疲劳综合症有关。小纤维，特别是自主神经纤维，在慢性疲劳中经常受到影响。,Chinese 它们可能引起多种表现，包括体位性心动过速综合征，或简称自主神经病变。副交感神经功能障碍。,Chinese 这在慢性疲劳综合症中经常见到。可以介导自身免疫。然后可能导致类似POTS的综合症。,Chinese 脑低灌注是因为血流量减少。我想强调的是，观察到的血流减少是低灌注的间接标志。,Chinese 我们没有任何直接使用激光类型低灌注的良好测试仪器。此外，根据这些研究，或者根据获得小纤维神经病变或自主神经功能障碍诊断的难易程度，,Chinese 这些变量在某些研究中可以用作生物标志物，但仅限于[听不清]慢性疲劳综合征。谢谢。,Chinese 贾瑞德·杨格：谢谢你，诺瓦克博士。接下来的环节，我们预留了一些时间来进行讨论并解答这些问题。,Chinese 在更大层面或更高层面上出现的事情。我相信，Vicky，如果你接手的话，,Chinese 我认为这将对所有发言人和所有工作组成员开放，让大家一起讨论这些主要问题。Vicky，我把时间交给你。,Chinese Vicky Whittemore：谢谢。我请所有发言者以及任何愿意参与讨论的人打开摄像头。我相信我们有一些带有问题的幻灯片。,Chinese 如果所有LA能把那些都放上去就好了。Vicky Whittemore：我们回到三个问题——我们知道什么？,Chinese 我们还需要了解什么？我们如何推进临床试验？我认为这些是最重要的问题。我记得还有第二张幻灯片。,Chinese 下一张幻灯片。这些确实是我们可以讨论的额外问题。让我们真正思考一下今天早上我们听到的所有精彩演讲。,Chinese 谢谢大家。这有很多信息，需要我们思考和整合。我在问答环节看到有人评论，问我们该如何开始把这些内容整合起来。,Chinese 我认为这正是让ME/CFS如此复杂的原因，因为我们并不一定了解其潜在的发病机制。,Chinese 它影响着许多不同的系统。但我认为，如果我们能够开始思考我们需要进行哪些关键研究,Chinese 现在要做些什么才能进入临床试验。我先从这里开始，看看是否有小组成员、演讲者或其他在场的成员愿意对此发表评论。,Chinese 贾瑞德·杨格：嗨，Vicky。我有个问题，我只看到了所有的演讲者，没有看到其他人。他们实际上在这里只是我看不到吗？,Chinese Vicky Whittemore：是的。Jarred Younger：很好。太棒了。Peter Novak：我认为最重要的是要有一个生物标志物。如果你要做任何临床试验，,Chinese 你必须添加一些方法来衡量反应。IDL 是主要的方法。它是一种定量的、完全客观的方法。,Chinese "Vicky Whittemore：我还是有点听不清你。 Peter Novak：很难听清。我可能会试着换一台电脑。",Chinese "但我现在离麦克风很近。你现在能听清楚我了吗？ Vicky Whittemore：这样好多了，是的。 Peter Novak：主要的问题是他们正在试图弄清楚……",Chinese 他们有非常相似的临床试验。最重要的是定义生物标志物，其中IDL是完全量化的客观指标，因为我们希望测量反应。,Chinese 在我们的研究中，我们并没有使用临床定义，例如体位性心动过速综合征、慢性疲劳或长期新冠。,Chinese 这些是广义且异质的。我们正在缩小异常范围。例如，对于长期新冠的子集，,Chinese 其中一些实际上就像你上臂弯曲处的慢性疲劳，但假设我们正在寻找伴有异常炎症标志物的异常皮肤活检结果。,Chinese 我们称之为炎性神经病。我们可以追踪其随时间的进展或退化。其中一个例子，,Chinese 我们也可以称这个病人，比如说，符合长期新冠、慢性疲劳或轻度认知障碍的标准。这样一来，我们就能避免关于如何衡量反应的争议。,Chinese Vicky Whittemore：谢谢。还有其他人想评论吗？好的，Janet，请讲。,Chinese 珍妮特·马林顿：我认为已经收集了大量的数据，我们可以从中受益。,Chinese 确保我们有非常好的协调和可用的资料库，因为仅仅以那个双胞胎研究为例，获取这些数据就需要……,Chinese 那份脑电图是一项宝贵的资源，能够将新的数据分析方法应用于旧数据，真的可以节省大量成本。,Chinese 而且非常有信息量，并且提供了一条捷径，因为这样我们就可以直接进入验证阶段，而不必从头开始收集数据。,Chinese 我认为这些在今后纳入是非常重要的。Vicky Whittemore：在这里补充一下，数据管理协调……,Chinese 我们目前已经资助进入第六年的中心开发了一个名为mapMECFS的数据存储库，可以用于数据共享。,Chinese 最初是从出版物中整理数据，现在研究人员也可以将数据上传到该数据平台。,Chinese 目前那里没有存储脑电图数据，但我知道有一些脑电图数据平台，可以在这些平台上共享数据和临床数据。,Chinese "Vicky Whittemore：还有其他人想要评论吗？ Lenny Jason：Vicky，如果你能听到我说话的话，我有几点简短的评论。 Vicky Whittemore：可以。",Chinese 所以我认为这是一个范式转变的想法，我们可能需要有足够大的样本，这样我们才能真正开始解析可能存在的子群体。,Chinese 有效与否，以及我得到的另一个结论是，我们招募患者的地点可能至关重要。因为从某种意义上来说,Chinese "合并症，还是根据症状表现，不管是否有合并症？ Lenny Jason：我认为两者都很重要。 Vicky Whittemore：我知道这两点都非常好。",Chinese 乳酸非常高的人，他们与乳酸不高的人有何不同？他们之间的区别是什么？你为什么要对这两组人进行不同的治疗？,Chinese 但我认为你提到的另一个观点也非常重要，就是你从哪里收集、从哪里招募研究参与者，而我们实际上已经有,Chinese 向瑞士的一位研究人员提供了一些生物样本，他正在研究趋化因子，并且根据我们最初的两个采样点，他得到了非常不同的结果，因为……,Chinese 提供了来自参与CFI ME/CFS研究的两个地点的生物样本，他根据这些个体的招募地点得到了非常不同的结果。,Chinese 你们感染的是同一种病毒，但却表现出极其多样的病理情况。有些人只是出现了外周的呼吸道损伤，有些人看起来则像是出现了血脑屏障的渗透，,Chinese 中枢免疫系统问题以及介于两者之间的所有情况，你会用不同的方法对待这些人。有时候你必须针对病毒进行治疗，,Chinese 有时候是其他外围的东西，有时候不是病毒，而是一些长期存在的问题。你们都知道，光是这些就有很多不同的情况。,Chinese 这是一种病毒，因此像ME/CFS这样的疾病并不是由某种特定病毒引起的。在这种情况下，可能会有各种程度的问题和病理变化，所以是的，我们会非常……,Chinese 这对我有什么用？我觉得今天所有的讨论都很精彩，但到底有什么行为上的体现呢？,Chinese 给那些除了比如说像我这种有认知障碍之外还有其他ME/CFS症状的人，这需要被记录下来，因为有可能我并不是在编造这些症状。,Chinese 一个挪威团队展示了一种新仪器，该仪器专为患有ME/CFS的人士设计，用于测量和观察其对日常生活功能的影响。,Chinese 在我看来，那将会是一个非常出色的工具。我认为它并不真正涉及认知，而是关注你的症状如何影响你的功能。,Chinese 那之后可以在临床试验中用于观察日常生活功能的改善。但我认为这些都是非常重要的关键点，绝对如此。,Chinese 我再次以应对新冠疫情为例。就像当时每个人都开始到处进行这些临时的临床试验，可能很多甚至没有经过伦理审查批准之类的。,Chinese 只是医生和诊所，只是进行临床试验，把这些信息提升到下一个层次，然后对其进行测试，并制定最佳实践。,Chinese 我们一直在做的那种串行研究方式——花十年时间测试一种治疗方法，如果失败了，那这十年就白费了，然后再开始另一种——我们已经没有时间再这样做了。,Chinese 我们确实需要让事情更加并行，并且让多项工作同时进行测试。Vicky Whittemore：没错，绝对如此，我认为这确实需要……,Chinese 经过大量的仔细思考，因为我认为我们需要一种方法来真正仔细地对患者进行表型分类，这样我们才能将他们纳入合适的临床试验。,Chinese 否则我们将会继续出现失败的试验，仅仅是因为你把人们，可能是错误的子群体，纳入了试验。,Chinese 我认为在我们能够做到那一点之前，需要先把那些事情落实到位，但那绝对是我们需要开始的地方。,Chinese 古德伦，你一直举着手。然后我看到了本杰明。古德伦请发言。古德伦·兰格：我非常同意贾里德的观点。我认为我们已经没有时间再去拖延了。,Chinese 这些耗时多年、实际上长达数十年的长期项目。,Chinese 这是我在这个领域的第三个十年了。我还需要多说吗？病人在受苦，所以也许我们可以就……,Chinese 像Jarred建议的那样以一种非正式的方式开始。我们已经有什么了？在这540项研究中，有没有一些人已经采用的任何测量方法？,Chinese 在系统综述中已确定的内容，我们可以以更非正式的方式进行协调，以便开始着手。,Chinese 因为如果我们不开始，我们就无法完成，所以那是0.05美元。维姬·惠特莫尔：不，我完全同意。,Chinese 我认为你将在接下来的网络研讨会中听到一些非常有趣的内容，这些内容可能成为潜在的生物标志物。,Chinese 我认为在我们听取了代谢组学和免疫系统小组的意见之后，回到原点或者说把这些内容整合起来会非常重要。,Chinese 把这次讨论全部整合在一起，真正地说，好，这是我们听到的，这正是这份研究路线图的目的，就是要说，,Chinese 好的，这是我们目前的情况，这是我们可以以最佳和最高效方式推进的办法。本杰明，你一直举着手。,Chinese 本杰明·纳特尔森：我们在进行任何治疗性试验时必须牢记的一个问题是，患者正在服用药物。大多数与药物相关的纤维肌痛症治疗性试验都要求,Chinese 让患者停药本身就是一个问题。但我们必须尝试想出可以在此期间进行的治疗方法。,Chinese 我已经注意到了，最近我申请了一个设备试验，在这个试验中我将使用心率变异性作为因变量。,Chinese 用于改进，但我肯定会把格罗顿包括在内。我认为我们需要考虑在今后的研究中加入它。维姬·惠特莫尔：谢谢。,Chinese Trisha，我看到你举手了。Trisha Fisher：[听不清] 数据收集 [听不清] 她可能有一个表型，并把人们分组在一起。,Chinese 维姬·惠特莫尔：你的音量有点小。特丽莎，你能再说一遍吗？抱歉。也许只是我这边的问题。,Chinese 我今天忘记了，现在有麻烦了。类似这样的事情。非常容易衡量、确实存在的事情。,Chinese 我的意思是，我们说的可能是一些已经存在的非常酷的技术。病人无法使用这些技术，但他们确实有智能手表。,Chinese 他们确实有日程安排。他们确实有谷歌日历。因为如果没有的话，他们的家人就不知道什么时候送他们去看医生。诸如此类的事情。,Chinese 我在为这次演讲做准备时查过了。只有一个工具，那就是PROMIS疲劳工具包。,Chinese 我们有很多非常有经验的人在从事问卷开发等相关工作。,Chinese 古德伦·兰格：没错。维姬·惠特莫尔：我最近在IEEE CFS会议上谈到通用数据元素，并提到我们正在使用PROMIS时，,Chinese 有人站起来说，他们发现那对他们正在进行的临床试验其实一点帮助都没有，实际上Chalder量表要有效得多。,Chinese 我认为，再次强调，在进入临床试验之前，先验证这些工具并在群体中获得数据是非常有价值的。,Chinese 我不知道，Jarred，你是否想对此发表评论。Jarred Younger：是的。特别是对于那些工具，,Chinese 但对于ME/CFS的纵向临床试验工作来说并不是很好。如果你想做前后对比，我可能不会选择这个工具。,Chinese 我更愿意选择像Chalder疲劳量表这样的工具来做前后测。我认为会有一个核心的一次性评估，然后……,Chinese 应该有一套专门用于临床试验的既定工具，这样你就可以在治疗后的一个或多个时间点获得基线数据。,Chinese 这很难组合在一起。很多这些认知量表，只有一种形式，或者也许有两种形式，但你无法获得相同的认知测试，,Chinese 很多人一遍又一遍地做，或者说人们已经习惯了这些，有练习效应。这非常艰难，但这是我们需要做的重要事情。Gudrun Lange：但这是可行的。努力正在推进。,Chinese 尤其是对远程使用的工具进行验证。无论你是在笔记本电脑、iPad 上使用它们，不同人群之间既有差异也有相似之处。,Chinese 但是，我的意思是，这确实可以做到，但这需要付出努力，而这种努力需要以某种方式获得资金支持，不过希望还是可以做到的。,Chinese 没有那么多繁文缛节，以至于永远无法实现。我们用着成百上千的工具，可以在我们所有的研究中进行比较，但这并没有让我们取得任何进展。,Chinese Vicky Whittemore：我完全同意这一点。Cindy，你在聊天中有一个评论。Cindy Bateman，你想打开摄像头并取消静音吗？,Chinese 辛迪·贝特曼：好的。这有点是对一位同事关于低诊断率的评论的跟进，这确实让临床试验变得非常困难。,Chinese 我认为如果我们能够努力为临床医生广泛提供基本的诊断工具，那么患者数量就会增加。,Chinese 复杂的组织，它含有棕色脂肪细胞。它包含多种免疫细胞群，包括巨噬细胞，它们的细胞自主机制已在Dipa中被鉴定。,Chinese 在被认为赋予对去甲肾上腺素（交感神经系统主要信号）耐受性的部位和巨噬细胞中，也有证据表明,Chinese 无论是作为交感神经系统纤维的支配纤维，还是血管系统，也都会发生重塑,Chinese 对肥胖的反应，纤维的密度和血管化也减少了。此外，还有,Chinese 有证据表明来自大脑的交感神经张力也有所降低。而其中一些，有可能其中一些,Chinese 这些机制可能协同作用，也可能在不同情况下发挥作用，尽管其中一些机制也是相互排斥的。而我们之所以真的无法……,Chinese 理解这种关系是什么，源于目前可用于在啮齿动物中探究这一问题的方法。因此，第一个经典的例子是，当要么,Chinese 支配、进入、支配棕色脂肪组织的神经，我认为这不起作用，但那些……,Chinese 从侧面进来。所以那些神经，你可以让那些神经失活，或者你可以刺激那些神经。很多人都做过这种事。当你这么做的时候，,Chinese 问题在于，交感神经和感觉神经都通过这种混合神经群支配棕色脂肪组织，而且因为这两种细胞类型是,Chinese 被认为具有相反的作用，如果你要么干预两者，要么同时刺激两者，显然很难解释。,Chinese 其他类型的方法也被用来研究这个问题。一个经典的方法是使用药理学刺激剂，比如注射外周注射剂，或者……,Chinese 去甲肾上腺素或各种β-肾上腺素能受体。你可以看到左边的例子是，如果你注射去甲肾上腺素或β3-肾上腺素能受体，你会清楚地看到,Chinese 用温度传感器测量蝙蝠产热。你也可以在右侧注射β受体激动剂，同样可以诱导葡萄糖摄取，特别是在棕色组织中。,Chinese 脂肪组织中而不是在肝脏中。因此，这些是非常常用于啮齿动物的检测方法。但问题是，如果你真的想要了解这种抗性究竟在哪里,Chinese 同情性语调的来源，如果你只是用激动剂进入，你现在就忽略了所有的中枢回路，甚至所有的外周回路，然后你就……,Chinese 你直接激活了脂肪组织，以及储存区内的内皮细胞和其他细胞。因此，你实际上是在绕过任何可能发生的调控过程。所以很难……,Chinese 理解正在发生什么，并且诚实地躲避。因此，另一种常用的方法是，不是直接跳进去攻击成瘾者，除了直接以外，所以现在，你,Chinese 让动物暴露在寒冷中一段时间。这里有一个例子，把小鼠放在四摄氏度的低温环境中进行冷刺激。现在我们正在直接测量棕色脂肪组织的产热情况。,Chinese 热成像。你可以再次看到，如果你把老鼠移到寒冷环境中，你可以得到这种很好的棕色脂肪产热诱导。但问题是，当你移动时……,Chinese 把老鼠放进寒冷环境中，你是在诱导一种全身性的反应。所以是的，你在诱导棕色脂肪组织的变化，但你也在诱导白色脂肪组织以及整体的变化。,Chinese 循环。此外，你实际上无法研究和分离棕色脂肪组织层面上发生的事情。最后，人们采用的最后一种方法是观察,Chinese 酪氨酸羟化酶。因此，酪氨酸羟化酶是去甲肾上腺素生成的限速酶，而去甲肾上腺素又是该系统的主要神经递质。,Chinese 交感神经系统。人们通常会做的是用黑色和蝙蝠进行酪氨酸羟化酶表达的西方印迹实验，或者他们也可以像这里展示的那样做I disco。,Chinese 在完整的储存区内进行免疫标记，并结合全奥勒冈成像，以获得对其的重建,Chinese 纤维的样子就是这样。你可以在这里很清楚地看到，进入和离开脂肪库侧缘的大神经，然后向内分支，所以人们,Chinese 描述那种密度。但同样地，如果你只是在观察神经解剖结构，或者更进一步，你只是在看一个点，比如酪氨酸羟化酶的蛋白免疫印迹（western blot）结果。,Chinese 表达方式，只是还不清楚这与活动究竟有怎样的关联。而如今，神经科学家拥有更为精确的工具，可以实时测量这些活动。因此，,Chinese 当我开始研究这个问题时，我决定要建立一个工具包来研究交感神经对棕色脂肪组织活动的调节。关键在于，它很容易,Chinese 使用，因为目前有一些实验室拥有非常专业的技术，但这些技术要么尚未广泛普及，要么过于,Chinese 昂贵。因此，进入门槛很高。所以我真的想开发一些可以在任何地方轻松采用的工具，这样我们大家就能开始研究同样的事物。,Chinese 并开始相互交流意见。所以我想要开发的关键项目之一，是在检测中能够非常精确地测量蝙蝠。,Chinese 在体内实时发挥作用，另一个目的是获得遗传手段，能够特异性地调节神经支配或棕色脂肪组织。因此，首先在第一个开发过程中,Chinese 在体内实验中，我决定先从麻醉状态的准备开始，这样可以更好地控制温度，并获得更一致的结果。但我也很清楚,Chinese 我也很确定，或许很多人都知道，巴巴拉·坎农和安妮塔·加德博士的研究表明，异氟醚是这类手术中最常用的麻醉剂。,Chinese 在动物手术中，麻醉剂会抑制棕色脂肪组织的活性，所以我比较了各种麻醉剂，而所有这些只是为了直接记录棕色脂肪组织的温度。,Chinese 组织，为了在蓝色中保持瘦体型，对各种麻醉剂作出反应，你可以看到使用Eisah氟时，棕色脂肪组织的温度降低，而在氯胺酮中则相反。,Chinese 赛拉嗪是哥伦比亚大学首选的第二种麻醉剂，所以我必须向他们展示当我使用这种药物时会发生什么。你可以相反地看到，我们得到了……,Chinese 增加了棕色脂肪组织的产热。我们在筛选了多种麻醉剂后发现，如果通过尾静脉持续输注阿贝尔通……,Chinese 能够维持大约两个小时非常稳定的麻醉水平的静脉注射。这种稳定性也,Chinese 重要的是，如果你让小鼠醒来，然后又让它们重新入睡，再唤醒它们，当然，繁殖脂肪组织的温度和体温都会,Chinese 波动。因此，真正维持一个稳定的麻醉方案是至关重要的。简单向你们介绍一下我们使用的设置，我们有一些小鼠，它们被放置在一个,Chinese 平台，再次，用普通头部进行麻醉，我们有一个探针，一个肛门探针用于测量核心体温，然后我们还有另一个探针，用于测量下背部体温。,Chinese 还有第三个拔出探针，用来测量蝙蝠的体温。我们经常进行的计算是蝙蝠体温减去下背部温度，这就是我们所说的“brown”。,Chinese 脂肪组织产热。因此，这只是为了向你展示当我们加入去甲肾上腺素时，这个系统会发生什么。你可以看到在第一个框中，往下看是基线情况。,Chinese 条件下，什么也没有发生，然后我们注射预热的生理盐水，录音上依然没有任何变化。当我们注射去甲肾上腺素时，你会看到一个大的尖峰，并且你会看到一个增加。,Chinese 实际上，无论是核心体温、下背部还是棕色脂肪组织。这只是再次提醒你，当你加入去甲肾上腺素时，你正在影响,Chinese 全身。但是当我们随后使用β受体阻滞剂推进时，我们就能够完全阻断。,Chinese 这就是产热作用。所以这很好。我们可以用去甲肾上腺素来测量这个。但我之前已经论证过……,Chinese 去甲肾上腺素实际上像一把大锤，到处都在起作用。因此，我们想要开发、想要确保这个系统实际上足够灵敏，能够检测到,Chinese 体温的内源性和生理性变化。所以现在我们所做的是，记住，老鼠被放在这个平台上，平台被加热到30到35度，然后我们,Chinese 先获取一个基线记录，然后我们只需关闭加热，让温度自然下降，直到平台温度降到大约31度。然后我们再进行另一组,Chinese 录音，然后我们重新开启平台。那么当我们这样做时，如果你观察核心体温，不出所料，当你关闭加热时，核心,Chinese 体温下降。当你打开暖气时，核心体温会恢复，下背部的温度也会完全按照核心体温的模式变化，但是,Chinese 棕色脂肪组织并不会维持恒定的温度。所以当你看这个腋下与下背部的温差时，你可以看到我们只是让身体自然降温。,Chinese 或者与增加的brat浴室发育不全有关。当平台上的加热器打开时，这种情况就会停止。你可以看到的是，这种情况在加热开启后并不会立刻发生。,Chinese 随着平台的变化，但实际上，我们需要大约下降零点八度，才会看到棕色脂肪组织。,Chinese 来了。然后另一方面，当我们打开暖气时，体温似乎变得更加敏感。即使核心体温上升不到半度，我们也,Chinese 已经看到棕色脂肪组织产热被关闭。因此，这个系统实际上反映了通常存在于所有生物中的非常严格的体温调节。,Chinese 生物体。因此，在我们对这个系统有信心并投入使用之前，我们不仅研究了产热作用，还利用多普勒成像仪观察了血流情况，并且,Chinese 血流遵循完全相同的模式。现在在蓝色区域，正如我们在产热过程中看到的，当你注射去甲肾上腺素时，你会看到血流出现一个巨大的峰值。,Chinese 而且这一点被β受体阻滞剂完全阻断，或者说大部分被阻断。所以我们对这个检测方法感到满意，我们有了一个起点。我们也在进行体内实验。,Chinese 用于测量去甲肾上腺素以及营养物质摄取的系统。但后来我们决定带着这个检测方法，转而获得遗传学手段以进行特异性调控。,Chinese 蝙蝠的神经支配。这只是交感神经系统的一个示意图。交感神经系统的所有神经节基本上都是平行并且紧邻于,Chinese 脊髓。交感神经节中的神经元投射到各种器官。而且它实际上是以一种从头到尾的方式高度有序地排列的。所以我们并不想全部靶向,Chinese 对于这些交感神经预测，我们只想针对那些投射到棕色脂肪组织的神经。而这只是展示了我实验室一位博士后在体内获得的数据，当,Chinese 她回来了，Maria Francois，当她回到Heiko months Brookes的实验室时，但你可以在th染色中看到的，所以这是一个th报告基因系。这实际上是一个交感神经……,Chinese 链，再次，沿着整个脊髓排列。如果你注射一种带有GFP标记的伪狂犬病毒，你就能够实现逆行追踪，从棕色脂肪组织进入神经节。然后,Chinese 你可以看到，实际上只有少数神经节被标记出来，量化后发现，超过50%的交感神经支配或棕色脂肪组织来自于星状神经节。,Chinese 神经节。因此，现在我们采用两种不同的策略，试图仅分离并激活那些投射到棕色脂肪组织的神经。,Chinese 组织。因此我们采用了光遗传学方法和化学遗传学方法。由于这是一个多元化的听众，我……,Chinese 我将简要介绍一下光遗传学和化学遗传学。基本上，它们在概念上非常相似，也就是说，如果你关注核心内容，,Chinese 在这两种情况下，你都能够实现一个在小鼠体内没有任何内源性配体的受体的靶向表达。然后你能够做的是，你,Chinese 然后在化学遗传学的情况下用配体激活，在光遗传学的情况下用光激活，你就能够只激活那个特定的神经回路。所以在化学遗传学的情况下，,Chinese 有一种经过基因改造的毒蕈碱受体，也被称为DREADD受体。你可以做的是，它被偶联到……,Chinese 在这种情况下，是为了刺激GQ。如果你只是单独表达这个恐惧受体，什么都不会发生，因为同样没有内源性配体，,Chinese 小鼠，但如果你注射CNO，那么你就能够只刺激那些表达DREAD受体的神经元。而光遗传学基本上也是同样的原理，只是……,Chinese 表达受体时，实际上你表达的是一种通道视紫红质，它能感应蓝光。因此，在没有蓝光的情况下，它是完全惰性的。但如果你照射蓝光,Chinese 光，你现在能够只激活那些神经元。因此我们一开始采用了光遗传学的方法，因为这样你就能够只取一个th Cree小鼠。,Chinese 线，以及Dr. Cree依赖的通道视紫红质的表达。因此，现在你将在整个交感神经系统中驱动通道视紫红质的表达。,Chinese 为了只针对通往棕色脂肪组织的纤维。因此我们与Sun实验室合作，开发了这些类型,Chinese 这些蓝色的小型蓝光适配器会在这些神经进入棕色脂肪组织时，仅照射在这些神经上。,Chinese 激活组织。因此，来自德克萨斯农工大学的朴相浩（Sango Park）是开发该系统的人，他已经使用过该系统。,Chinese 关于蓝光，基本上，我们什么也没看到。如果有人感兴趣的话，我可以猜测一下为什么会这样。但在尝试优化之后，我们决定……,Chinese 我们已经推进了相当多的工作，我们已经转向了Kima遗传学，这会更棘手一些。那么在Kima遗传学中，我们同样希望表达这个jet dread受体。现在……,Chinese 我们需要表达它，光遗传学的优点是你可以只把光照射在蝙蝠身上。所以在这里，使用化学遗传学时，我们遇到了另一个问题，我们只想针对……,Chinese 支配蝙蝠的交感神经元。所以我们想采用逆行追踪的方法。因此，我们做的第一件事是，我之前给你们展示过的，让我看看我能不能继续……,Chinese 向后。当你将PRV标记的GFP重新注射到棕色脂肪组织时，你可以非常,Chinese 特异性逆行Lee追踪到交感链的某些部分，而不是全部。这一点非常关键，因为我们要确保在回溯时，我们不是,Chinese 将投射传递到白色脂肪组织、胰腺，所有这些在代谢上相关的其他事项都与俄勒冈有关。所以这真的很重要。但接下来我们需要……,Chinese 要确保的是简单的星状神经节，星状神经节是向棕色脂肪组织发送大部分神经支配的神经节，我们需要确保星状神经节,Chinese 它本身投射到许多不同的器官，并投射到棕色脂肪组织和前肢。还投射到心脏和肺部，我们需要确保如果我们用某种方法靶向一个神经元时，,Chinese 从蝙蝠进行逆行注射，这样我们只标记到投射到蝙蝠的神经元，而不是投射到心脏或前肢的神经元。所以我们所做的，我这里只给你展示一个例子。,Chinese 在这里，我们注射了另一种逆行追踪染料毒素，并将其与一种荧光染料结合。因此我们将其与红色荧光染料结合。,Chinese 荧光团，我们将其注射到棕色脂肪组织中，绿色荧光团，我们将其注射到前肢。你可以看到支配棕色脂肪组织的神经元，以及,Chinese 前肢是完全不重叠的。它们也与投射到心脏的神经元不重叠。所以现在有了这些信息，我们相当,Chinese 有信心至少通过逆行方法，我们能够将逆行病毒注射到棕色脂肪组织中，并且它只会进入并影响那些神经元。,Chinese 交感神经元正在投射到西藏。所以那就是计划。但当我们注射并尝试了多种常用的逆行病毒和不同的血清型时,Chinese 包括我们在大脑中使用的大多数（示踪剂）都没有问题，我想让你们看到这里的对比——也就是注射彩色毒素B和逆行示踪剂的对比，以及,Chinese 用现有的血清型进行逆行追踪时，我们做得并不好。我们就是无法获得足够的感染来真正实现良好的表达并开始功能测定。所以我们……,Chinese 在加州理工学院与Viviana Gratton Oros实验室合作，她开发了一系列在……方面效果更好的新血清型,Chinese 外周神经系统。我们检测了她的血清型。事实上，你可以看到在右边，现在我们在星状神经节中得到了非常良好且强烈的表达。,Chinese 交感神经系统。所以这很好，但现在又出现了另一个问题，就是我之前在那个棕色脂肪组织的图表中告诉过你，棕色,Chinese 脂肪组织受交感神经系统和感觉神经系统的支配。人们认为它们具有相反的功能。因此，我们需要确保我们没有,Chinese 在我们进行逆行注射时击中了这里。如果你只在这里注射与GFP结合的逆行病毒，你可以看到你不仅标记了星状神经节，,Chinese 但你也在标记感觉神经元，你在GRG中的神经元是在C5和T1水平上被标记的。所以这种类型的刺激是不会起作用的，因为,Chinese 你又会影响到对侧的群体。所以我们接下来加入了一个cre依赖的步骤。现在我们有了th Cre。,Chinese 神经元，这个驱动因子在交感神经系统中表达，我们加入了一个cre依赖性的逆行病毒，带有grounded arrow血清型。现在你可以看到我们能够,Chinese 在星状神经节中获得非常好的表达，而在感觉神经节中则没有。还要说明的是，这里的细胞分布有些不同，因为,Chinese 这实际上是对恐惧的表达，而恐惧是一种解耦的蛋白受体。那么让我们实际定位到,Chinese 细胞膜。好了，终于可以开始我们的实验了。现在我们已经在想要的位置表达了，我们注射了CNO。现在我,Chinese 只是给你展示核心体温、血流和棕色脂肪热生成。所以我们再次注射，可以看到基线和生理盐水都非常平稳，然后我们注射,Chinese CNO能够观察到蝙蝠产热和血流的显著增强，而这一现象会被推进剂阻断。,Chinese 所有的β受体阻滞剂。这只是为了向你展示，如果你使用一种只表达GFP而不表达dread的病毒，并注射siendo和propellant，你完全不会有任何效果。,Chinese 所以这现在非常具体地针对棕色脂肪组织的交感神经支配。我们用α受体阻滞剂做了同样的实验。所以α受体阻滞剂，棕色脂肪热生成……,Chinese 被认为主要由β-肾上腺素能信号调节。所以我们现在加入α受体阻滞剂酚妥拉明，你会看到对产热的影响其实并不,Chinese 迟钝。但是如果你现在看血流，你会发现血流减少了大约50%。所以，再次进行比较，这与已经已知的情况相符。,Chinese 在关于血流调节的文献中，血流调节具有α和β肾上腺素能成分，而蝙蝠的产热则只有β成分。所以所有这些内容都在这里。,Chinese 麻醉准备，我们现在正在进行清醒动物的体内实验，以观察我们是否也能影响全身的稳态。这是一个小鼠的例子，它已经,Chinese 我们将CNO注射到小鼠体内，并与口服GTT联合进行。你可以看到化学遗传学,Chinese 仅仅激活棕色脂肪组织的交感神经支配就能够改善葡萄糖耐量。而且我们也有一些数据，不过这些数据还比较新，还不能展示。但我们已经……,Chinese 现在在间接量热法的背景下也做了同样的事情。我们展示了我们可以通过这种方式增加能量消耗，并且我们的Q值也会发生变化。,Chinese 因此，我们再次感到欣慰，因为我们现在拥有了一个可以让我们获得关键基因信息的系统。,Chinese 刺激棕色脂肪组织的产热和血流。现在我们又开始在清醒小鼠身上研究更多的终点。长期来看，我们现在……,Chinese 把这些都差不多弄清楚之后，我们真的很想了解我一开始提出的问题，也就是我们对交感信号的反应是如何发生变化的。,Chinese 在肥胖、糖尿病和衰老的背景下。借此机会，我要感谢我的实验室。我是Danieli，这项工作的真正带头人是博士生Daniela Nari。,Chinese 资助机构也是如此。还有来自加州理工学院和德州农工大学的合作者们，我也要感谢。现在我可以回答任何问题。谢谢。谢谢你，Laurie，精彩的报告。,Chinese 在这里。是的，嗨，Haley。burm。讲得非常好。我只是对化学遗传学有些好奇。你有没有做过，或者你打算做任何相关的研究吗？,Chinese 持续给予CNO，看看是否会出现任何现象，比如脱敏？或者说，你是否能够让这种激活持续更长时间，甚至与DCZ一起使用时也是如此，,Chinese 好的，所以我们现在正在使用DCZ，因为我们所有最初的研究都是用CNO做的，而DCZ的有效浓度大约比CNO低至少100倍。,Chinese 这样做更容易进行那类剂量实验。所以我们会去检查、会去研究在像迷你泵这样的环境下使用DCC的方法。,Chinese 你会得到更持续、低水平的注入，我们将看看拉克萨斯是否会出现那种轻拍式的粘稠感，但这也是有可能发生的。,Chinese 前面还有更多问题，如果你们不介意把麦克风传下来。太好了。演讲让我已经有了一些想法。,Chinese 你打算以某种方式实时评估这篇博文组织的线粒体功能，因为它具有产热性，等等。,Chinese 所以我们开始工作了。有许多工具正在上线。最初，我们并没有把线粒体功能放在首位，但它……,Chinese 将会是其中之一。但我之前在总结幻灯片中提到过的一件事，我们实际上想要关注的是，去甲肾上腺素的释放实际上是最重要的因素之一。,Chinese 我们想要关注的一些事项。有各种各样的荧光传感器已经被用于大脑中，以测量和可视化去甲肾上腺素的释放。而且,Chinese 我们正在与一些合作者一起努力克服的一个问题是在外周，而在大脑中，他们会安装这些小型显微镜，或者……,Chinese 将光纤直接安装到头骨上。这有一个真正的优点，就是光纤会随着动物一起移动，因为它被固定在头骨上，特别是在棕色脂肪组织中。,Chinese 因为它就在心脏上方，而且在动物所在的身体部位，以及肺部，你知道，动物在呼吸的地方。所以进行这些测量，,Chinese 你所看到的所有这些运动正是我们现在试图克服的问题。希望我们能够做到。但如果这个技术难题能够被克服的话，那么它,Chinese 这确实为许多事物打开了大门，不仅仅是去甲肾上腺素传感器，还有一些荧光线粒体传感器、原始传感器，我的意思是，确实有很多。,Chinese 现在有大量的工具配备了基因编码传感器，我们可以使用这些工具，但我们需要克服振动这个障碍。,Chinese 还有观众有更多问题吗？也许与此同时，我会简单问一下，是否曾经放弃过光遗传学的方法。,Chinese 你刚才提到了一些你认为没有成功的原因，但能不能详细说说？嗯，我们尝试过很多不同的刺激方式。,Chinese 协议和强度。首先，如果你把强度调得太高，你只是单独加热了红色脂肪组织。所以那样其实并不起作用。棕色脂肪,Chinese 组织也表现出一些选择性。因此你需要保持刺激相当低。现在回头看，有报告称酪氨酸羟化酶是,Chinese 在一些感觉神经元的发育过程中会有短暂的表达。这可能是因为我们通过杂交方式生成了这些小鼠，所以这可能是一种发育期的表达。所以……,Chinese 有可能。当时我们确实只专注于验证，并观察星状神经节以确保其被表达。我们并没有真的回头去看DRG。,Chinese 但是，也有可能我们遇到的问题是感觉神经的表达问题，这些神经在起到相反的作用。所以我们正在进行中……,Chinese 开发出一种验证另一条线路的流程，这条线路不是原来的线路，能够专门针对交感神经的支配。因此，我们希望它也许可以如果,Chinese 如果那得到了验证，我们可能会重新考虑光遗传学。因为回到之前提到的关于获得持续刺激的问题，实际上如果你有一个,Chinese 光遗传学，他们在里面装有LED灯，你可以植入这些LED灯，并且可以编程控制LED灯以不同的时间过程进行刺激。这比仅仅使用一个mini要好得多。,Chinese 随着你知道的DCC不断推出而上涨。我们还有时间回答最后一个问题。几年前，我，Laurie，出于完全不同的原因……,Chinese 原因。我们在冷暴露后对棕色脂肪进行了RNA测序。在那篇论文中，我们报告了FGF21和GDF15。这些转录本的表达量大幅上升。然后，,Chinese 蛋白质水平也会飙升。我只是想知道，虽然这肯定不是我们关注的领域，但这作为一个反馈回路有道理吗？你能不能……,Chinese 所以，是的，这正是我们非常感兴趣的事情，这也是为什么时间进程在这里很重要，因为很多已经进行的刺激……,Chinese 如果你这样做，你可以获得一个特别优惠。他们会送你五包免费的旅行装，这让你无论是在车上、飞机上还是在路上，都能很方便地冲泡Athletic Greens。,Chinese 他们会给你一年的维生素D3K2供应。现在有大量数据表明，维生素D3对许多生物功能都很重要。,Chinese 这些因素会影响我们的即时和长期健康。而且大多数人即使晒了很多太阳，也摄取不到足够的维生素D3。维生素K2也很重要，或者说已经被证明很重要。,Chinese 对于心脏健康和血脂功能等方面。所以，如果你想尝试 Athletic Greens，可以访问 athleticgreens.com/Huberman,Chinese 获取 Athletic Greens、五包免费旅行装和一年的维生素 D3K2 供应。今天的节目还由 InsideTracker 为我们带来。,Chinese InsideTracker 是一个个性化营养平台，通过分析你的血液和 DNA 数据，帮助你更好地实现短期和长期的健康目标。,Chinese 我一直以来都很支持定期做血液检查，原因很简单：许多影响你即时和长期健康的因素,Chinese 只能通过高质量的血液检测来分析。你无法通过观察某个人或自己身体表面的任何其他标志来判断。,Chinese “啊，我知道我的血脂或者胆固醇很好，或者我的激素水平是X、Y或Z。”我们真的需要这些东西的具体数值。,Chinese 知道它们处于什么水平。然而，许多血液检测的问题在于，你拿到所有这些数据后，却不知道该如何处理这些信息。,Chinese InsideTracker 已经解决了这个问题，他们有一个非常易于使用的仪表板，当你拿到你的数据后，它可以告诉你，例如，,Chinese 你的数值是偏高、偏低还是达标。他们可以提出非常具体的饮食干预、补充剂干预和行为干预建议。,Chinese 这可以让你把这些数值调整到你希望的位置。所以他们简化了整个过程。至于验血方面，,Chinese 你可以去当地的中心抽血，或者他们甚至可以派人到你家来。所以，从头到尾他们把整个过程都变得非常非常简单。,Chinese 如果你想尝试 InsideTracker，可以访问 InsideTracker.com/Huberman，享受 InsideTracker 任意方案 75 折优惠。,Chinese 你只需在结账时使用代码“Huberman”。好了，让我们来谈谈免疫系统和神经系统，以及这两者是如何相互作用的。,Chinese 以及你如何控制你的免疫系统，让它更好地为你服务。我们将会讨论很多机制性的科学内容，,Chinese 一些细节，你会学到一些关于免疫系统的新术语，比如不同细胞类型的名称等等，但我保证会把这一切讲得非常清楚。,Chinese 无论你的背景如何。我们还将讨论许多工具。我想你们中的许多人可能来到这里，是因为你们想知道可以做些什么来提升自己。,Chinese 或者增强你的免疫系统功能。这是一个非常合理的问题。我想先承认，如果有人,Chinese 把这个问题放到互联网上，你会得到很多答案。现在有一种通用的答案形式，这种形式值得我们尊重，,Chinese 但这不会是我们今天要讨论的话题。不过，我还是想向它致敬，并列举一些我们已知的事情。,Chinese 让我们比不做这些事情时更健康。所以，第一点当然是所有心理和身体健康的基础，那就是保证充足的睡眠。,Chinese 意思是要有足够的睡眠，无论你需要多少，能够进入深度睡眠，所以睡眠质量必须很高，并且要正确安排睡眠时间。,Chinese 也就是说，你不能指望有一天白天不睡觉，第二天晚上不睡觉，然后你的身体还能正常运作。我以前在这个播客里已经多次谈到过这个问题。你需要一个相对规律的睡眠时间表。,Chinese 大多数时候，大约80%的时间，或者更好的是90%的时间。但生活的现实使我们无法总是如此。,Chinese 每天同一时间上床睡觉，并在完全相同的时间起床。好的，所以我们需要睡眠。我们确实需要阳光。为什么我们需要阳光？,Chinese 因为它使我们的节律进入一个规律的状态，从而使我们所有细胞中的基因都能在正确的时间表达。,Chinese 我们可以说是一个细胞工厂，而这个工厂只有在知道什么时候某些事物应该活跃、什么时候某些细胞不应该活跃时，才能正常运作。,Chinese 协调所有细胞活动的最佳方式，就是在早晨和傍晚让阳光照进你的眼睛。,Chinese 而且不要在半夜让太多强光照进你的眼睛。这只是基础。然后你会发现的任何清单,Chinese 在互联网上的许多网站上都会说：“要保证充足的睡眠，晒太阳，进行锻炼。”那应该锻炼多少呢？,Chinese 我们每周都应该进行150到180分钟的二区心肺锻炼。也就是说，这种有氧运动的强度让我们几乎只能勉强交谈，或者甚至无法交谈。,Chinese 我们应该吃得好。我们总是被告知必须获得良好的营养。对你来说，良好的营养意味着什么，可能和对别人来说的意义不同。,Chinese 但我们承认，食物的摄入量以及食物的质量，尤其是避免加工食品，这将是很重要的。,Chinese 社交联系很重要。补充水分很重要。你开始明白了。我们可以把这些都接受，并承认它们是有用的。,Chinese 并且是心理和身体健康的基础。但当然，仍有许多人经常生病，难以摆脱困扰，,Chinese 或者无法从身体伤害和创伤中恢复，或者无法从各种细菌和病毒感染中痊愈,Chinese 足够快地应对或处理慢性疾病。因此，今天真正要讲的是你如何能够获取所有这些信息，认识到它，并加以遵循。但除此之外，,Chinese 有一些方法可以利用你的神经系统，以非常强有力的方式增强你的免疫系统功能。,Chinese 所以我想把讨论转向这里。我们首先要探讨的话题是：什么是免疫系统，它是如何运作的？,Chinese 我想你们很多人都听说过抗体、杀伤细胞，或者参与免疫系统的各种身体器官，,Chinese 比如骨髓、脾脏、胸腺和淋巴结。我想花一点时间，做一个简短的免疫系统入门介绍，非常简单。,Chinese 讲解免疫系统的基本要素，让每一位听众或观众都能清楚了解免疫系统的运作方式。,Chinese 以及它的基本组成部分是什么。对你们中的一些人来说，这可能太基础了，可能是你们已经了解的一些背景知识。,Chinese 我认为对你们大多数人来说，这些信息都是新的。我向你们保证，你们不需要有生物学或医学背景也能理解这些内容。,Chinese 其实非常简单，因为它的设计非常优雅。你的健康有三道主要防线。,Chinese 这三样东西一直在保护你，防止细菌、病毒和寄生虫的入侵和疾病。,Chinese 这三者中的第一个是我们称之为皮肤的物理屏障。这听起来可能有点显而易见，,Chinese 但是关于你的一切都被包含在这个由你的皮肤界定的区域里。而你的皮肤是一个非常重要的方面。,Chinese 你的免疫系统。如果你曾经受过伤口，实际上就是你的免疫系统的边界被突破了，,Chinese 你会注意到会发生一些事情。你可能会在伤口周围出现肿胀。你可能会结痂，很可能随着时间推移会结痂。,Chinese 如果它变脏了，有一些细菌进入了那里，你可能会看到一些白细胞的聚集，也就是所谓的脓。我知道这有点恶心，但那就是它的本质。,Chinese 它可能会因为一些死细胞的积累而呈现出黄色的色调。但基本上，你的皮肤是主要的屏障。,Chinese 通过它，你可以阻止外界可能伤害你的东西进入内部。现在，仍然在第一类中，,Chinese 你的身体和你的外部表面，你有通向那个表面的开口，对吧？你不仅仅是一个圆形或者一个身体形状,Chinese 完全被皮肤覆盖。你有一些开口，那些开口是什么？好吧，让我们从上面开始往下说。一个主要的潜在感染部位是你的眼睛。,Chinese 你有耳朵，你有鼻孔，你有嘴巴。好的，这些将是东西进入你体内的主要途径。,Chinese 你需要把东西摄入你的身体；你需要喝水、吃东西，你还需要让光线进入你的身体。这就是你有这些开口的原因，但坏的东西，也就是那些可能伤害你的东西，,Chinese 可以进入那些系统。当然，从你的喉咙后部一直到你的胃和消化系统，,Chinese 通过你的肠道，最后从直肠排出，你体内有一根管道，基本上你就是由一系列管道组成的。我以前在这个播客里说过这个。,Chinese 这就是你用来从外部环境中提取养分的管道之一。但沿着这条管道，包括你的鼻子和嘴巴，内壁都覆盖着粘液。,Chinese 虽然对你们中的一些人来说，黏液可能看起来有点恶心，但你对黏液了解得越多，就越会发现黏液其实非常非常酷，因为黏液本质上起到了过滤器的作用，,Chinese 作为细菌和病毒的陷阱。它还有某些清除或杀灭这些细菌和病毒的方法。,Chinese 现在，黏液正在不断地被更新，正如我们稍后会讨论的，黏液的化学成分非常重要，以确保某些事情能够顺利进行。,Chinese 不要让它进入你的系统，而其他东西则可以通过你的系统，你可以从中提取养分。所以我之所以先谈论第一类，是因为……,Chinese 如此详细地讲述免疫系统的屏障，是因为我希望你把自己想象成一个人，当然是一个人，但作为一个与其他一切都截然不同的清晰个体。,Chinese 你必须引进正确的东西，并且必须阻止错误的东西进入或者消灭它们。现在，细菌、病毒和寄生虫感染不可避免地会进入体内。,Chinese 进入我们体内，但它们是否会被消灭，或者是否会占据上风并对我们造成伤害，将由第二层和第三层决定。,Chinese 所以，第二层和第三层就是所谓的先天免疫系统和适应性免疫系统。先天免疫系统就是我所说的,Chinese 第二道防线。它非常快。所以无论是细菌、病毒还是寄生虫，当有东西进入你体内时，会发生什么，,Chinese 我以前在这个播客里谈到过，很快，在我们遇到另一个人之后，通常在30秒之内，信不信由你，大多数人会擦掉那个人的化学物质。,Chinese 在他们的脸上或身体表面的某个地方。这一点已经被一再证明。如果你想了解更多相关内容，我们做过一期关于化学信号传递的节目。,Chinese 你可以在这里了解它。我知道这听起来很奇怪，你可能会说：“我不会那样做，”但事实上你确实会，大多数时候大多数人都会这样。好的，那么，这个先天免疫系统就是这种快速反应。,Chinese 当某种东西进入我们的系统，而我们的身体无法识别它时。它不是食物，也不是洁净的空气，而是细菌、病毒或寄生虫之类的东西。,Chinese 先天免疫系统涉及释放特定的细胞，这些细胞处于休眠状态，随时准备攻击任何入侵者。,Chinese 你们以前听说过其中一些细胞类型。最典型的是所谓的白细胞。所以，白细胞会主动前往该部位。,Chinese 入侵时，它们会开始包裹或试图包围该入侵者。这些不同细胞类型的其他名称,Chinese 像中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞只是众多免疫细胞类型中的一部分。所以这有点像一个救护车系统，,Chinese 但他们不是像护理人员那样去尝试治疗某些东西，而是去那里试图包围并杀死这个入侵者。他们与另外两个助手协同工作，,Chinese 这些助手被称为补体蛋白。补体蛋白存在于血液中，它们的作用是前往各个部位,Chinese 有入侵发生时，他们会标记某些东西，让其被吞噬和吃掉。所以他们相当于在上面贴了一个“吃我”的标签。,Chinese 他们基本上是在入侵者身上加上了一种化学标记，这样白细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞就能识别，,Chinese 我用尸袋这个比喻，其实在某种意义上这是恰当的，因为这些细胞进来并杀死东西，,Chinese 他们实际上是通过吞噬入侵的细菌、病毒或寄生虫来做到这一点的。他们会把它包围起来。当你看到脓液或感染时,Chinese 也许是在皮肤上的一个伤口之类的地方，或者甚至是在长进皮肤里的毛发中进入了一些细菌，那些脓和白色的部分，,Chinese 我知道谈论这个有点恶心，但那些是白细胞，通常是死细胞，那就是死去的入侵者留在那里。,Chinese 所以它试图创造一个隔离的隔间，因为它想把它限制在身体的那一部分。好的，所以你有先天免疫系统，补体通过血液进入并提供帮助。,Chinese 通过用“吃掉我”的信号标记某些东西。然后还有一些细胞，要么是因为受伤而受损，要么是因为寄生虫而受损，,Chinese 或者是因为细菌或病毒本身而受苦，你身体的细胞也会释放出警报信号，,Chinese 这不是“吃掉我”的信号，而是“帮助我”的信号。而这些“帮助我”的信号以我们称之为细胞因子的形式出现。细胞因子包括像白细胞介素-1这样的物质，,Chinese 白细胞介素-6，肿瘤坏死因子α。如果你对健康领域感兴趣或正在学习相关知识，可能已经听说过这些东西。,Chinese 在网络健康领域，尤其是最近几年，炎症已经成为热门词汇。每个人都在谈论炎症、炎症、炎症。,Chinese 当我们说炎症时是什么意思？炎症是一种身体反应，但它也是一种化学反应。很多时候，被测量的炎症标志物,Chinese 在人类或进行这项研究的动物模型中，涉及的物质包括白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α。,Chinese 所以当这些物质在血液中升高时，这表明某处有细胞在呼喊“救救我，救救我。”并分泌这些物质来召唤……,Chinese 那些中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和白细胞，对吧？而且，记住这些内容的一个方法，就是告诉别人白细胞介素是什么意思。,Chinese 是为了交流，对吧？所以白细胞介素在大喊“救救我”，补体蛋白进来并说“吃掉这个”，并给入侵者贴上“吃我”的信号标签。,Chinese 然后，杀伤细胞和白细胞正在努力消灭那个东西。这就是先天免疫系统。所以，你的皮肤和黏膜层……,Chinese 加上你的先天免疫系统，这是一套美丽的双层防御机制，可以抵御各种入侵者和感染。,Chinese 还有第三种类型，那就是适应性免疫系统。你会注意到，到目前为止，我还没有提到“抗体”这个词。,Chinese 那是因为产生能够识别特定入侵者的抗体，并不是皮肤、黏膜、微生物群或先天免疫系统的工作，,Chinese 而是适应性免疫系统的工作，去针对细菌、病毒，甚至寄生虫以及物理入侵者产生抗体。,Chinese 到你的系统中。因此，适应性免疫系统具有在入侵部位出现的惊人能力。,Chinese 或感染或炎症。它是由我们之前提到的细胞因子等各种信号引导到那里的。它的作用实际上是附着在,Chinese 并且会对任何入侵者的形状产生一种印记。所以，如果是那种特定的入侵细菌或病毒,Chinese 有一个带有波纹状、尖刺状或其他任何形状的轮廓，它会在上面留下一个印记。,Chinese 然后，利用这种印记与其他一些细胞协同作用，产生特异性抗体，以便在身体遇到该入侵者时能够识别它。,Chinese 再也不会让那个入侵者进入其中。这就是为什么它被称为适应性免疫系统。在许多方面，它会对先前的感染形成记忆。,Chinese 这样一来，每当同样的入侵者再次出现时，这些抗体就可以随时被制造出来，对吧？这就是我们所说的免疫的基础。,Chinese 这就是我们所说的增强对某些类型感染的抵抗能力的基础。这确实是一件很棒的事情，我的意思是，,Chinese 我甚至无法形容这有多不可思议，我们所有人的身体都有这种能力，对吧？我们有一种叫做白细胞的东西。,Chinese 这些本质上是白细胞。我们有红细胞和白细胞，它们都来源于同一种起源细胞。,Chinese 这是一种干细胞。当你听到“干细胞”这个词时，干细胞只是指一种可以变成许多不同类型其他细胞的细胞。我们有时会在谈论人类时听到关于干细胞的说法。,Chinese 那些正在接受干细胞注射的人，或者干细胞的潜在治疗效果或潜力。但我们每个人体内也都拥有某些干细胞，,Chinese 可以分化为许多不同类型细胞的细胞。其中有一种特殊类型的干细胞，叫做造血干细胞，它可以生成红细胞。,Chinese 以及白细胞。总体来说，这些细胞主要存在于骨髓中，至少在成年人是这样。所以，在我们的骨髓里，,Chinese 我们有能力制造某些细胞，这些细胞在被化学信号召唤时，可以被召唤到感染部位。,Chinese 并产生抗体，然后在我们的系统中维持这些抗体，或者对那种特定的感染有记忆，这样如果感染再次出现，,Chinese 我们可以立即将其消灭。而且它不必经过多个阶段，先是先天免疫反应，然后是适应性免疫反应，这些都需要一些时间。,Chinese 现在，适应性免疫系统还有很多细节，但我只想强调一些可能相关的要点。,Chinese 首先，所产生的抗体名称有时会以IgM和IgG等形式出现。,Chinese 这不是一门全面深入的免疫学课程，但Ig代表免疫球蛋白，明白吗？所以免疫球蛋白是……的一部分,Chinese 适应性免疫反应在产生抗体中的作用。如果你听到IgM，IgM是适应性免疫反应中最早出现的抗体。,Chinese 而且它往往出现得更早。因此，如果某人对某种特定类型的病毒或细菌入侵者的IgM呈免疫阳性，这意味着这是一次相当近期的感染。,Chinese 后来，人体会产生……更准确地说，是适应性免疫系统会产生IgG，这是一种更稳定的特异性抗体形式。,Chinese 那将会识别特定的入侵者。所以IgG通常会稍晚一些出现。那么，总结一下，有东西通过你的眼睛进入你的系统，,Chinese 通过你皮肤上的某个伤口、割伤、通过你的口腔，性传播疾病是通过生殖器上的黏膜进入体内的。,Chinese 或者在生殖器官中，性传播疾病，空气传播疾病，进入黏膜，某种方式进入血液。,Chinese 还有一种是先天性反应，这是一种更为普遍的反应，旨在遏制和对抗感染或入侵者。然后是适应性反应，这种反应是……,Chinese 产生抗体。首先是IgM反应，即免疫球蛋白M反应，然后是免疫球蛋白G反应，即IgG反应。,Chinese 那么，我们如何保持这三道屏障或这三套防御系统对抗感染的良好运作呢？嗯，先不谈那些清单上的事项,Chinese 我之前提到过，一般来说有助于提升它们功能的因素，比如睡眠、阳光和良好的营养等等，这些对健康有益的通用因素，,Chinese 我们可以做到这一点的关键方法之一就是保持黏液层处于非常良好的状态。这是什么意思呢？其实，黏液层需要经常更新。,Chinese 它需要具备正确的化学性质，能够对有害物质起到捕捉作用，同时对我们所需的有益物质和营养成分具有渗透性。,Chinese 现在已经非常清楚，有数百甚至数千项研究表明，做到这一点的最佳方式就是维持一个健康的所谓微生物组。,Chinese 微生物组是指这些对我们有益的小型细菌生物，它们分布在我们的黏膜通道上，甚至存在于我们的眼睛中。,Chinese 现在，为了说得更清楚一点，这不仅仅关乎肠道微生物组；实际上，我们的眼睛里也有微生物组，我们的口腔里也有特定的微生物组。,Chinese 我们有特定的鼻腔微生物群，整个肠道也有微生物群，以及分布在整个消化道的微生物种类。,Chinese 从口腔到咽喉，再到胃、肠，进入直肠。已经有充分的证据表明，这些部位存在健康的微生物群。,Chinese 沿着那一段生活着的微生物群，而且它们在那一段上是有差异的。还有尿道微生物群，以及促进健康的阴道微生物群。,Chinese 同样也包括那种环境。那么，如何才能维持健康的微生物群，而不促进有害细菌的生长呢？,Chinese 或者让那层黏液变得对外界有害物质过于渗透？嗯，据我们所知，,Chinese 有三种主要的方法可以做到这一点。前两种方法完全是结构性和机械性的。现在从研究中可以很清楚地看出，,Chinese 其中有些是在斯坦福大学完成的，但也有在其他地方进行的，发现鼻腔微生物组在清除细菌方面特别有效，,Chinese 在预防某些类型的感染方面。因此，这提醒我们，只要有可能，除非在吃饭或说话时，你都应该用鼻子呼吸。,Chinese 不要用嘴呼吸。你的鼻子比嘴巴更能有效过滤病毒和细菌。嘴巴具有某些结构特征，,Chinese 甚至有一些器官和细胞类型可以防御外来的感染，但你并不想成为一个用嘴呼吸的人。,Chinese 由于各种原因。有一本很棒的书叫《颚：一个被隐藏的流行病》，是我的同事，斯坦福大学的桑德拉·卡恩和保罗·埃利希写的。,Chinese 以及斯坦福医学院，由贾里德·戴蒙德和罗伯特·萨波尔斯基作序。所以这本书真的是大牌云集，讨论了感染率的上升。,Chinese 当人用嘴呼吸而不是用鼻子呼吸时会有的那种感觉。当然，在剧烈运动时，人们会用嘴呼吸，,Chinese 那不一定是坏事。当一个人在吃东西或说话时，那完全不一定是坏事。我想这取决于你在说什么。,Chinese 那是个玩笑。但一般来说，如果可能的话，你应该用鼻子呼吸。很多人用鼻子呼吸有困难。,Chinese 因为所谓的鼻中隔偏曲或长期塌陷的鼻窦。扩张这些鼻窦的最佳方法其实就是用鼻子呼吸。,Chinese 所以这可能需要一点时间，但鼻窦是有一定可塑性的。所以，要用鼻子呼吸，不要用嘴巴呼吸，这样你会更好地抵抗感染。,Chinese 你经常会遇到这些情况。我应该提到，我们在环境中总是不断受到各种细菌、病毒和寄生虫的侵袭。,Chinese 当然，目标是增强你的免疫系统，这样你就能抵御这些东西，不会生病。实际上，有一篇论文发表了,Chinese 在《Cell Reports》这本“Cell Press期刊”中，这本优秀的期刊显示，鼻腔微生物组中存在一些特定的微生物种类，它们善于抵抗感染。,Chinese 目前尚未发现特定的鼻呼吸模式与鼻腔微生物组之间有直接关联，但该环境的氧合情况,Chinese 通过用鼻子呼吸，结果发现这对于增强鼻子的过滤功能整体上非常重要。所以不要只是把你的鼻子当作某种东西,Chinese 闻食物和吸入空气。它也是防止有害物质入侵的一个主动过滤器。另一种防止有害物质进入的方法,Chinese 为了避免生病，你母亲，当然还有我母亲，都会给你这样的建议：在接触过其他人之后不要碰自己的眼睛。,Chinese 或接触其他表面。正如我之前提到的，我们往往是在下意识中这样做的。但要避免这样做的原因是眼睛,Chinese 是许多细菌和病毒的主要进入途径。你不断用所谓的泪腺润滑眼睛表面，,Chinese 还有眼泪之类的东西。如果你注意过早上醒来的时候，你的眼睛里会有一些眼屎，你知道那种有点结痂的东西。,Chinese 在你眼角或睫毛上的那些“眼屎”、那些结痂，其实是你在夜间成功消灭的死细菌。,Chinese 好的，就是那个意思。那并不是一些健康组织的积累，而是你健康的黏膜、泪液以及其他一些特定物质的积累。,Chinese 对抗那些细菌。所以，我知道这听起来有点恶心，但事实就是这样。所以你其实是在擦去一场战斗的“伤亡”。,Chinese 你在夜间战斗。所以在白天，你要尽量避免让病毒等东西进入你的眼睛。眼睛是病毒进入身体的主要途径之一。,Chinese 这就是为什么人们在手术室等场合戴护目镜，以防止异物进入眼睛。,Chinese 非常非常重要。然后，保持整个黏膜系统健康防线的第三种方法是增强,Chinese 有益肠道微生物的增殖。提升肠道微生物群质量及作为保护层的黏液层的最佳方法,Chinese 一直以来，你应该每天摄入两到四份发酵食品，低糖发酵食品。我以前已经多次谈到过这个问题。,Chinese 在播客中，但这些数据来自我同事贾斯汀·索嫩伯格在斯坦福医学院的实验室。刚才我擦了擦眼睛。是的，你感动到我了。,Chinese 但发表在《细胞》杂志上的一篇论文——这是一本极其出色的期刊——确实指出了这样一个事实，当,Chinese 人们每天食用两到四份发酵食品，有助于减少某些细胞因子的活性。你知道那些是什么，对吧？,Chinese 细胞产生细胞因子来呼喊：“救命，救命。”为了减少细胞因子的数量，就是所谓的炎症体。,Chinese 这并不会使这些细胞变得更脆弱。他们之所以看到IL-6和IL-1以及其他一些细胞因子的减少，是因为当人们拥有健康的肠道微生物群时，,Chinese 体内被外来感染侵染的细胞更少，因此细胞发出“救命”信号的理由也就更少了。,Chinese 因为他们正在兴旺发达，而不是受苦。所以，不要擦眼泪，要保持双手干净，大家都这么告诉你，对吧？,Chinese 但要保持双手清洁，不要揉眼睛，要用鼻子呼吸，不要用嘴巴呼吸，除非你在说话、锻炼或吃东西，并且要保持肠道菌群健康。,Chinese 每天食用两到四份优质、低糖的发酵食品，比如酸菜，比如如果你能买到的话纳豆。,Chinese 我以前试过，挺有意思的。这有点像是一种需要慢慢习惯的味道，像泡菜、腌黄瓜之类的，低糖的来源会是这些。,Chinese 这些方法将对此最为有效。所以现在你已经掌握了三种增强免疫系统功能和对抗感染的方法，,Chinese 我喜欢独立思考，而不是只接受你通常会得到的那类信息，比如保证充足的睡眠、良好的营养、良好的人际关系等等。所有这些内容依然是正确的，,Chinese 但我认为这另外三点确实可以在增强免疫系统、你的免疫系统方面产生实质性的影响。,Chinese 我想提一下，因为这些名字在本集节目中会多次出现，像IL-6和IL-1这样的白细胞介素,Chinese 促进炎症，它们是这些“救我”信号，召唤细胞来吞噬入侵者。有些白细胞介素具有抗炎作用。,Chinese 我特别想强调的一种，因为它稍后还会再次出现，就是白细胞介素-10。所以，并不是所有的IL，插入数字，,Chinese 并不是所有的白细胞介素都是促炎的，有些是抗炎的。所以这是我们接下来需要记住的一个重要点。,Chinese 接下来，我想谈谈所谓的“疾病行为”。事实上，有一类行为我们称之为“疾病行为”，它非常具有启发性。,Chinese 关于我们可以做些什么来避免生病。现在，这种“疾病行为”的概念可以追溯到几十年前甚至更早。,Chinese 这是一种非常有趣的看待免疫系统功能的方式，因为它所做的是把我们从这个东西连接起来。,Chinese 我们称之为免疫系统的东西，包括T细胞、B细胞、细胞因子和白细胞，这让我们进入了一个领域,Chinese 因为神经系统控制着行为，所以这是关于神经系统的。当然，神经系统控制着行为。所谓的疾病行为，是指当我们感到生病时，通常都会经历的一系列反应。,Chinese 这因人而异，但有一些我们大家都会做、也都会经历的一般性类别。,Chinese 在我们受伤、生病或正在应对任何类型的感染之后。通过详细研究疾病行为，这对于了解途径可能非常有启发性。,Chinese 我们可以将其应用于健康。因此，关于疾病行为的主要观点是，它往往涉及我们日常活动水平的减缓。,Chinese 人们开始感到无精打采，或者觉得以前能够相对轻松完成的活动现在变得非常困难，甚至有些让人难以承受。,Chinese 你还会开始注意到另一件事，那就是人们和动物，顺便说一下，会停止梳理自己，不再照顾自己。不一定是停止洗澡，,Chinese 虽然很多时候确实如此，但她们会停止打理头发，停止化妆，具体取决于她们之前是否有这些习惯。,Chinese 他们可能会停止。动物会停止舔舐和梳理自己。人们会停止打理自己的外表。现在这不仅仅是因为他们不在乎。,Chinese 他们生病时的样子，是因为某些类型的活动整体被抑制，而其他类型的活动则被增强。,Chinese 这点非常重要。疾病行为实际上是一种有动机的状态。这种状态的目的是为了实现特定的目标。,Chinese 除了嗜睡和不再梳理自己之外，疾病行为的另一个特征是食欲减退，对吗？,Chinese 通常那些胃口很好的人反而根本不会感到饿。关于为什么会这样，有几种理论。其中一个在文献中较为突出的观点是,Chinese 这是为了防止呕吐和腹泻，毕竟这些症状当然可能传染给其他人。所以，这是一种理论。,Chinese 我不知道这是否曾经被直接测试过，但那是其中一个想法。另一个想法是，这只是为了储存更多资源以便修复。,Chinese 我想谈谈这个话题，因为当我们感觉不舒服时，大家都会被告知要多睡觉或休息。但就像任何一个两三岁的孩子一样,Chinese 不断地问：“为什么，为什么？”优秀的科学家、对健康信息感兴趣的好人都应该时刻在问为什么。,Chinese 我为什么要多睡觉？在睡觉时会发生什么，让我在生病时需要多睡觉？为什么我不能硬撑着？这里有几个原因。,Chinese 这一点在文献中已有确立。首先，当我们生病时，减缓血液循环似乎确实有一定的益处。,Chinese 有一种观点有一些数据支持，那就是当我们减缓血液循环时，也就是不那么频繁地奔跑甚至完全不跑动，,Chinese 而是躺下，多休息，也许睡觉，甚至只是保持静止，这样淋巴系统,Chinese 它携带了大量与免疫相关的细胞和液体，能够提高其活跃程度。所以，这很有趣，对吧？,Chinese 减少了血液循环，但增加了淋巴系统的循环。你们可能都对淋巴系统很熟悉。,Chinese 当你在对抗感染时，你的淋巴结可能会变得疼痛。你的耳朵后面、腹股沟、腋下、喉咙周围都有淋巴结。,Chinese 在你的甲状腺附近，在你的喉咙里，等等。所以，这就是另一个原因。现在，有些人，当他们生病时，,Chinese 在心理上进入一种非常脆弱的状态，非常非常希望别人来照顾他们。,Chinese 你可能见过这种情况，或者你自己也有这样的感觉。大约50%的人会有这样的反应。他们真的希望被照顾。,Chinese 由它们的同类来照顾它们。当然，这在那些人们足够年轻或足够无能力自理的情况下会尤为明显。,Chinese 他们实际上无法自己获取资源。如果你曾经病得很重，光是起身去冰箱或者洗手间都可能感觉像是一项艰巨的任务。,Chinese 大约有50%的人在生病时会报告或描述寻求帮助和支持。但你也可以想象这会是怎样的情况。,Chinese 一种非常不适应的反应，因为它增加了将感染传播给照顾者的机会。,Chinese 所以这是一个有趣的考虑。还有50%的人在生病时似乎有相反的反应。,Chinese 所以，不管他们在生病之前是什么样子，大脑中这些神经回路引发的疾病行为，,Chinese 它们确实是大脑中的神经回路，产生一种“离我远点，我不想被打扰，我想一个人待着”的感觉。,Chinese 当他生病时，我总是知道，因为他会绕到房子的后面，然后就藏在那里。他会把自己从其他人中分离出来。他不想被照顾。,Chinese 无论它们是什么物种，比例大约是五五开。再说一次，这种疾病行为是一种有动机的状态。它的目的是减缓血液循环，,Chinese 增加淋巴液和体内其他杀伤细胞的循环，通过减少传播来降低感染他人的概率，,Chinese 我不知道它是如何传播的。迷走神经中有许多不同的通路，通常迷走神经的刺激实际上会产生更多的唤醒和警觉，尽管它确实有多条通路。,Chinese 但现在已经有许多关于迷走神经在不同情境下的研究，包括在疾病行为中的研究。很明显，迷走神经是快速通路。,Chinese 通过这种方式，身体中的感染被传递到大脑，传递到大脑中特定的一个部位，叫做下丘脑，下丘脑中有许多不同类型的神经元。,Chinese 例如，前视区中能够升高体温和引发发烧的神经元，对吧？最重要的事情之一就是升高体温，,Chinese 这是身体试图消灭这个入侵者，因为许多病毒和细菌在高温下无法很好地存活。,Chinese 这就是发烧的作用。发烧实际上有其功能性作用。所以，在生物学中，我们喜欢用复杂的词汇，因此我们把任何能提高体温的东西称为,Chinese 或者引起发热，即致热原。许多年前，在我本科时期，我曾经研究过致热原，,Chinese 向腹部注射一种叫做脂多糖的物质，这会引发发烧。其作用机制是脂多糖导致,Chinese 肠道中的炎症反应。肠道不知道发生了什么。胃细胞也不知道发生了什么。所以它们就开始分泌IL-6、IL-1，,Chinese 所有那些细胞因子，杀伤细胞会迁移到肠道。这就是为什么当你感觉不舒服、得了流感或类似疾病时，有时会感到胃痛的原因。,Chinese 神经信号，也就是电信号，被传送到下丘脑。下丘脑会说，哦，我不知道外面发生了什么，但有个信号说明有什么事情正在发生。,Chinese 让我们先把身体加热起来。让我们开始“烹煮”外来的东西。当然，你也不希望发烧太高，因为那样会杀死脑细胞。,Chinese 但在特定范围内，发烧是一种有功能且适应性的反应，对吧？所以如果你服用药物试图降低体温,Chinese 这可能会让你感觉更舒服，但实际上这限制了你的身体为消灭入侵者而产生的反应。同样，你也不希望发烧过高。,Chinese 这会根据年龄有所不同。你可以在网上查到发烧的可耐受范围。但当你试图降低体温时,Chinese 当你发烧时，除非你的体温升高到危险的程度，否则如果你确实想要消灭入侵者，这实际上不是对待你身体系统的正确方式。,Chinese 好的，所以迷走神经是快速反应。它还会向大脑的某些区域发送信号，改变你对外部世界的感知。,Chinese 其中一个最明显的例子，一旦我告诉你就会觉得很明显，就是畏光，对吧？我喜欢明亮的阳光。,Chinese 我喜欢在需要保持警觉时使用明亮的灯光。我们每个人对光的敏感程度都不同，但大多数人在生病时，,Chinese 当身体出现炎症反应时，他们会觉得强光有点令人不适。他们会出现一种被充分描述过的典型畏光症。,Chinese 这由一条通路介导，该通路从你的眼睛通向丘脑的一个区域，称为丘脑前核。,Chinese 这是哈佛医学院的克利福德·萨珀所做的工作。这项工作非常出色。然后从那里一直到大脑的外层，,Chinese 这就是脑膜，位于大脑外部，大脑开始与其他结缔组织接触的地方。我们稍后会详细讨论这些内容。,Chinese 它实际上会在人生病时引起畏光和头痛。所以，路径是这样的：某种入侵者进入你的系统,Chinese 因为你擦了眼睛，或者是从嘴巴进去了。你没有听你妈妈的话，从眼睛进去了。你现在感觉不舒服。,Chinese 那里有些情况。你因为那里的炎症而胃痛，信号通过你的迷走神经上传。你正在发烧。,Chinese 你有畏光症，是因为你激活了这样一条通路，使得本来可以耐受的光线现在会触发丘脑核——前丘脑。,Chinese 那是向脑膜投射的。你因为看光而感到头痛。这基本上是在触发一个整体的通路，让你去一个安静、黑暗的地方休息。,Chinese 我想谈的最后一个要素是休息。有某种东西会从身体传递到大脑，再到下丘脑，,Chinese 我们认为我们知道是下丘脑的哪个区域。我们认为是视上核。之所以叫视上核，是因为它正好位于所谓的视交叉上方。,Chinese 如果你想查一下那是什么地方，它就在你上颚的正上方。那里有一些神经核，即使在白天也会促进你产生睡意，这在正常情况下本应是……,Chinese 你昼夜节律周期的活跃阶段。现在，这真的很有趣，因为这里发生的事情是你有多个,Chinese 那些通路在告诉你要避免光照，减少活动量，升高体温，所有这些都会让你生病的事情。,Chinese 这是一种疾病行为，它从你的身体传递到你的大脑，让你做出正确的事情。现在还有一条缓慢的通路。,Chinese 那完全是通过血液，也就是所谓的体液因子介导的。不是因为它们有趣，而是因为体液因子指的是血液中的因子。,Chinese 当你感染持续了许多小时或天数时，IL-6、IL-1、肿瘤坏死因子以及其他炎症细胞因子的数量,Chinese 开始增加，以至于你体内循环中的总量变得足够高，并被传递到大脑。,Chinese 它往往通过一种非常有趣的组织进入大脑，这种组织叫做脉络膜，拼写为C-H-O-R-O-I-D。,Chinese 脉络丛真的很有趣。它是一种有点蓬松的组织，位于你的脑室里。脑室是你大脑中的一些空腔，,Chinese 你大脑中的空腔里有一种叫做脑脊液的东西。脑脊液中含有许多重要的成分，,Chinese 但是脉络膜开始释放并响应这些细胞因子，这些炎性细胞因子，然后大脑实际上开始经历,Chinese 在炎症对神经元产生各种变化的情况下，你的记忆往往会变差，你的认知能力也往往会变差。,Chinese 这些大多是暂时的事情。最终这些情况会过去，但在你真正感觉很糟的时候，这正是病情严重的时候。,Chinese 你无法阅读，无法看电影，什么都做不了。所以如果你哪天生病了，对什么都提不起兴趣，很可能是因为你经历了那种快速反应。,Chinese 来自身体，你也经历过较慢的反应，在这种情况下，你大脑中的一组组织会发出这些炎症信号。,Chinese 现在你的整个大脑开始应对，或者说正在试图应对这种感染。所以你有一条慢通路和一条快通路。这一切听起来都非常糟糕。,Chinese 所以，现在我想谈谈你可以做些什么来降低生病的概率。实际上，确实有一些事情是可以做的。,Chinese 当你开始生病以及一旦生病时，通过扭转这个等式来加速康复过程。到目前为止，我们一直在讨论身体如何……,Chinese 激活大脑中的某些区域，产生类似抑郁症的疾病行为。你们可能都很熟悉这种情况，每当你感冒、流感或生病时都会有这种感觉。,Chinese 或者受伤。现在，让我们反过来思考一下，我们可以如何利用我们的神经系统来提升,Chinese 为了能够更快地从疾病和伤害中康复和恢复，我们免疫系统的功能非常重要。假设你正处于那种不幸的情况下。,Chinese 有一天醒来或回到家时，你喉咙有点痒，或者呼吸时,Chinese 你的鼻腔感觉不太一样。你有点头疼，感觉有些不舒服。我们都知道该怎么做。,Chinese 我们都应该补充水分，喝点水然后去睡觉。对吧，这就是我们被告知的，但其实你还可以主动做一些事情。,Chinese 为了让你的免疫系统在潜在感染的早期阶段做出更强有力的反应。我们先来关注休息这一部分。,Chinese 是的，当然我们都被告知应该洗个热水澡然后去睡觉，保证九到十个小时的睡眠。但有一种有趣的方式来看待睡眠，,Chinese 特别是因为它在增强免疫系统方面的作用。我会把那篇很棒的综述放在字幕里，那篇综述就是专门研究这个的。,Chinese 在有关睡眠的文献中，有一种不同的睡眠现象，因为它是为了支持免疫系统而发生的。所以通常当我们入睡时，,Chinese 我们在夜晚的早期阶段主要处于慢波睡眠，随着睡眠时间的延长，我们会经历更多所谓的快速眼动睡眠（REM）。,Chinese 我在关于睡眠的节目中已经详细谈过这个问题。当然，整晚你总是会有慢波睡眠和快速眼动睡眠，但关键在于慢波睡眠所占的比例。,Chinese 进入快速眼动睡眠（REM睡眠）会发生变化，而且它们有不同的功能等等。有一些证据表明，与感染相关的睡眠，特别是在感染的早期阶段，,Chinese 与大脑中血清素水平升高有关，这种升高要么是通过一种适应性机制，要么是由于其他原因，使大脑中的神经元……,Chinese 所谓的缝核开始释放更多的血清素。而这些血清素及其相关通路可以帮助增强部分免疫系统的功能。,Chinese 这可能对抗感染。现在开始有一些数据，我强调是开始，因为这还不是,Chinese 目前还没有非常有力的文献，探讨补充像5-HTP这样的血清素前体（可以以补充剂形式服用）是否有效。,Chinese 或者食用能够自然增加血清素的食物。这些食物通常含有较高水平的色氨酸。,Chinese 你可以查一下那些是什么。例如，白肉火鸡，某些复杂碳水化合物通常富含色氨酸。,Chinese 食用这些食物可以增加大脑和血液中可用的血清素含量，从而带来有助于更深层次修复的特定睡眠质量。,Chinese 当我说深度疗愈时，我指的是更强健的免疫反应。现在，这些数据仍在不断涌现。不过，很明显的是，,Chinese 在睡眠期间，特别是在与任何类型的病毒或细菌感染早期相关的睡眠期间，所谓的脑淋巴系统要活跃得多。,Chinese 比正常情况下要多。什么是脑淋巴系统？脑淋巴系统实际上是一个相对较新的发现。我之前提到过淋巴和淋巴系统，,Chinese 以G开头的“胶淋巴系统”是大脑中的一个系统，通过这个系统，白天积累的废物，尤其是在某些条件下积累的废物，能够被清除。,Chinese 神经炎症和全身炎症被清除或从大脑中冲洗出去。而这个胶淋巴系统的活动,Chinese 对于任何类型感染的恢复来说都极其重要。而且现在已经越来越清楚，它对康复也很重要。,Chinese 由于创伤性脑损伤，甚至可能由于心理创伤。因此，胶淋巴系统可以或多或少被看作是贯穿脑室的管道系统，,Chinese 但也主要是通过位于大脑和颅骨之间的衬层以及其他一些组织和类似的东西。,Chinese 脉络膜也有参与。脑部成像显示，脑淋巴系统在深度睡眠期间非常活跃。而且脑淋巴系统会有这种清洗作用。,Chinese 我也知道目前有一些正在进行的研究，通过补充色氨酸或5-HTP来增强血清素系统。,Chinese 甚至是血清素本身，这些都是实验室研究，正在被研究其增加脑淋巴系统循环量的能力。,Chinese 这个想法是，它可能——我想强调是可能——有助于更快地从伤病中恢复，并且有可能加速，如果你愿意的话，,Chinese 免疫系统的活动。所以，本质上这是对免疫系统活动的增强。现在，无论你是否决定，,Chinese 例如，是否在睡前补充5-HTP，我稍后会谈谈这可能是什么样子，有一种方法可以增加这种活性,Chinese 在正常情况下你的脑淋巴系统。由于脑淋巴系统的运作机制，事实证明，如果你抬高脚跟,Chinese 大约12度，不一定非得正好是12度，当你睡觉时，可以在脚下放一个卷起来的枕头或两个枕头。,Chinese 通过让头低于腿部。似乎在睡眠期间有更多的胶淋巴系统冲洗或清除。,Chinese 而且这还没有服用任何调节血清素系统的化合物。所以我会说，如果你感觉不舒服，是的，去洗个热水澡吧。,Chinese 是的，上床睡觉，但要抬高双脚，试图增加脑淋巴系统的活动。有些人甚至认为，如果你必须保持清醒，,Chinese 你可能希望在清醒时让你的双脚高于头部。现在，这在工作场所可能不太实际，但在白天小睡一会儿时可能是可行的。,Chinese 或者类似的东西。胶淋巴系统不仅在睡眠期间活跃，在清醒的某些阶段也会活跃，特别是当我们处于深度放松状态时。,Chinese 正如你们许多人可能知道的那样，我是自我催眠的坚定支持者，因为有高质量的科学文献支持这一点。,Chinese 如果你对自我催眠感兴趣，可以访问Reverie，R-E-V-E-R-I.com。Reverie是一款由我的同事David Spiegel开发的、适用于苹果和安卓的免费应用程序。,Chinese 斯坦福大学医学院的其他人，根据高质量的研究和同行评审的数据，表明深度放松状态可以被用来,Chinese 改善疼痛管理、缩短入睡时间，以及许多其他方面。你可以选择各种不同的结果。,Chinese 你正在通过Reverie寻找的东西。对于那些在冥想方面有困难的人来说，这是一件很棒的事情，因为你只需要听脚本就可以了。,Chinese 它涉及深度放松。我建议使用那个脚本，或者用于睡眠的脚本，但要把双脚抬高，以增强脑淋巴系统的活动。,Chinese 现在，如果你决定要亲自测试这个血清素假说，显然要先咨询医生。,Chinese 我不是医生，我是教授。所以，我是在讲授一些事情，而不是建议什么事情，不过5-HTP是一种我以前在这个播客中谈到过的补充剂，其实我并不推荐。,Chinese 对于大多数人来说，为了睡眠，因为它会干扰正常的睡眠结构，并在夜间早期产生深度睡眠，,Chinese 然后会自发醒来，并且很难重新入睡。这是因为血清素系统和褪黑激素系统的相互作用所导致的。,Chinese 然而，在感觉自己可能有感染或处于疾病早期阶段的情况下，5-HTP 可能是一种有用的补充剂。,Chinese 为了进入这些并不典型的睡眠状态。它们不是你在感觉健康时会达到的那种典型的深度睡眠。,Chinese 这些睡眠状态的存在，正是为了尝试修复一些与免疫系统相关的炎症反应。,Chinese 顺便提一下，提高血清素也是治疗重度抑郁症的一种常见方法。这也是选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）等药物的原理。,Chinese 当然不如处方药，但会让更多的血清素被合成和/或释放。,Chinese 现在，对于那些有兴趣进一步了解胶淋巴系统的人来说，这是一个非常有趣的系统，你可能会想深入研究一下。,Chinese "这是一篇科学文章。第一作者的姓是Jessen，拼写为J-E-S-S-E-N。如果你输入“Jessen, The Glymphatic System:",Chinese 《初学者指南》，你可以很容易地在网上找到完整的手稿。它会立刻出现在你的搜索结果中。而且以一种非常有趣的方式，,Chinese 现在，胶淋巴系统也与铁沉积系统联系在一起。我们之前在讨论铁以及，,Chinese 当然，摄取足够的膳食铁很重要，但如果铁的含量过高，出于多种原因这并不好。,Chinese 有一篇非常有趣的文章去年刚刚发表，题为《脑淋巴系统功能障碍可能与正常衰老大脑中的铁沉积有关》。,Chinese 所以，我们开始看到铁含量过高、脑淋巴系统活性不足等之间的这些联系。,Chinese 导致疾病行为、炎症，甚至可能损害与衰老相关的神经元。我们可以反过来说，增加,Chinese 脑淋巴系统的活动，深度睡眠时抬高双脚，甚至清醒时将双脚抬高至高于头部，,Chinese 在午睡期间，或者每天进行一次白日梦脚本之类的活动，可能会增加脑淋巴系统的活动，将铁含量降低到可能低于……,Chinese 在感染期间的典型摄入量，也许我应该说，可以增强脑淋巴系统，反之亦然。,Chinese 然后你会有这种与疾病行为相关的特殊睡眠，似乎伴随着更高水平的血清素。,Chinese 除非是医生为你开处方用于治疗抑郁症或其他疾病，否则不要经常通过补充色氨酸或5-HTP来增加血清素，只能在特定情况下使用。,Chinese 胶淋巴系统和血清素系统。那么，洗个热水澡这一部分呢？这是个好建议吗？事实证明，确实如此，,Chinese 这还挺不错的。这涉及让运动员和非运动员都接受桑拿。,Chinese 天气并不是特别热。气温是96华氏度，这不算凉快，但也不算真正的炎热。现在你经常听说有人做非常非常热的桑拿。,Chinese 桑拿的湿度，如果你想知道，是15%正负3%。但基本上他们发现，仅仅一次15分钟的桑拿就能显著提高,Chinese 白细胞分布情况，并且能够以有利于对抗感染的方式调节皮质醇水平。现在还有许多类似的研究。,Chinese 关于温度的那些内容，你可能知道的是，当你进入桑拿房或任何一种炎热的环境时，你的身体也会积极地,Chinese 努力让自己冷却下来。所以，体内的热量可能会增加，确实会有升温，但之后你的身体会冷却下来，,Chinese 甚至可能会低于基线。我确实想提醒一句，如果你已经在发烧，进入桑拿房可能会让你的体温,Chinese 所以这有点像是在升级或者加强版的常规建议——洗个热水澡然后上床睡觉。那确实是个好建议。,Chinese 现在我们说的是一个热桑拿，可能洗个澡然后上床，也许还能增加血清素。,Chinese 我知道很多人无法使用桑拿。在这种情况下，可以选择非常热的浴缸或淋浴，当然不要烫伤自己，但要尽量在自己能舒适承受的范围内调到最热。,Chinese 或者就在你能忍受的极限边缘会是个好主意。我听说有些人通过放热水在浴室里制造桑拿。,Chinese 并产生大量蒸汽。任何能让你变得非常热，但又不会达到危险高温的活动，都会带来好处。,Chinese 如果你能使用桑拿，那太好了。这次也只用了15分钟。他们已经有过一次冷却休息。,Chinese 然而，如果你有兴趣最大化桑拿的效果，很明显冷却期很重要。所以，并不是说15分钟的桑拿就很好，,Chinese 下丘脑的区域，也就是说，产生体温升高的区域，当你体温升高时，这些神经元会被激活，如果你一直待在那个高温环境中，,Chinese 这些降低皮质醇和刺激白细胞的信号传递到身体。有些人可能听说过这样一句话，,Chinese 我们可以推测，“喂发烧，饿感冒”这句话之所以流传开来，是因为发烧具有适应性功能。,Chinese 体温的升高使入侵的病毒和细菌难以存活。当然，尽管高度升高的体温,Chinese 对宿主生物体，也就是对你，构成危险。进食、吃东西确实会通过所谓的食物产热效应导致体温升高。,Chinese 所以我能理解“喂养发烧”这个逻辑。这意味着当你发烧时，这是你身体自然试图升温的表现。,Chinese 并且杀死一些入侵的东西。而通过进食，你的体温还会进一步升高。不过，我不知道为什么你会想要饿着对付感冒。,Chinese 也许是因为当你的鼻腔堵塞时，吃东西会感到不舒服，或者类似的原因。所以发烧时脚部不舒服这一点对我来说是有道理的。,Chinese “饿治感冒”这一说法对我来说仍然很神秘。我找不到任何合理的理由说明这样做有什么好处。有一些群体相信禁食,Chinese 是一种对抗某些类型感染的可行方法。禁食，尤其是长时间禁食，确实会增加肾上腺素的分泌，,Chinese 也称为肾上腺素，在大脑和身体中。接下来我们会解释，肾上腺素确实对……有强大的影响,Chinese 各种炎症细胞因子以及对免疫系统的整体影响。那么，让我们来谈谈一种任何人都可以使用的行为方案；它不需要任何设备，,Chinese 你不需要桑拿，你什么都不需要，这已经在优秀的同行评审研究中被证明可以增强免疫系统的功能。,Chinese 并且实际上让人们能够以非常显著的方式对抗感染。接下来，我想对一项研究进行深入分析。,Chinese 这在外界已经获得了一定的知名度，不仅在科学文献中，在互联网上也是如此，因为它涉及到特定类型的呼吸方式。,Chinese 可能影响免疫系统及其对抗感染的能力。本文的标题是《自主激活交感神经系统》,Chinese 以及对人类先天免疫反应的减弱。”这是一篇发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的论文。,Chinese 美国科学院。这是一本非常有声望的期刊。对于了解PNAS的人来说，你们知道PNAS上会发表某些论文，,Chinese 或者说，过去有一些并不是经过同行评审的。近年来，我认为它们都转向了同行评审的论文。所以这是一项经过同行评审的、高质量的研究。,Chinese 我只想描述一下这项研究的基本轮廓。我会解释研究结果，然后我想深入讲解这些结果的机制基础。,Chinese 以及我们可以从这些发现中总结出的协议。那么，我们开始吧。首先，先介绍几个术语，这样大家,Chinese 在同一页上。交感神经系统是我们神经系统的一个分支。它是一组位于我们脊髓中部的神经元。,Chinese 在我们的大脑中，这通常会导致唤醒和警觉状态的提高。这与大脑中肾上腺素的释放有关。,Chinese 以及体内的肾上腺素释放。这就是所谓的“战斗或逃跑”系统，当它非常活跃时如此，但其实当我们完全清醒时，这个系统也在活动。,Chinese 我们已经谈过先天免疫系统了。那是在皮肤屏障之后的第一道防线，当然了，当某种感染进入体内时，它就会发挥作用。,Chinese 然后会迅速出现炎症反应增加的情况。而且这也正是你第一次感觉不舒服的时候。所以当你开始感觉到，,Chinese 呃，我觉得我得了什么病。我感觉不对劲，头疼。我觉得恶心，身体发热。我感觉很不舒服。,Chinese 那是先天免疫系统开始发挥作用了。所以在这项研究中，他们所做的事情，顺便说一下，我应该说明他们，,Chinese 第一作者是Kox，K-O-X，最后一位作者姓Pickkers，P-I-C-K-K-E-R-S。他们所做的是让受试者暴露于……,Chinese 对一种内毒素。换句话说，他们给人注射了大肠杆菌，这是一种会让人生病的细菌，,Chinese 所有人都会感觉很糟糕。会让你恶心、发烧、呕吐、腹泻，非常难受，明白吗？这些人是自愿报名参加这项研究的。,Chinese 然而，本研究中的一些受试者执行了一种行为协议，可以最好地描述为周期性过度换气。,Chinese 我的实验室从事这类呼吸方案的研究。这不是我们实验室做的工作，但基本上，受试者会先进行过度换气，然后屏住呼吸，进行憋气。,Chinese 我会详细解释他们到底做了什么。他们还研究了其他形式的行为协议，但我们先专注于这一种。所以，他们在比较只做某种操作的对照组。,Chinese 基本冥想与那些进行强烈呼吸练习并随后屏息的人相比。我这里只是转述一下，在干预组中，,Chinese 呼吸组中，抗炎细胞因子IL-10的血浆水平在内毒素给药后升高，IL-10是一种能够降低炎症的细胞因子。,Chinese 这由肾上腺素和去甲肾上腺素的增加引发。换句话说，进行特定的呼吸模式可以让,Chinese 一种抗炎细胞因子的表达被激活，而在没有进行这种特定呼吸方案的受试者中则没有出现这种情况。,Chinese 他们发现促炎性肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8的水平，,Chinese 你们现在都应该很熟悉了，因为干预组的促炎细胞因子较低。而这些IL-10水平,Chinese 具有抗炎作用的指标上升了。最后，干预组的流感样症状较少。所以这是一个了不起的发现，对吧？,Chinese 这些是人类受试者。一组受试者正在进行这种呼吸方案，另一组受试者只是冥想。两组受试者都被注射了大肠杆菌。,Chinese 所以，你知道每个人的系统里都被放入了相同的数量。这非常非常有趣。,Chinese 这就引出了每一个优秀的科学家、两岁的孩子或健康信息寻求者都会问的问题：为什么？,Chinese 怎么做到的？这到底是怎么回事？为什么会这样？简单来说，因为我接下来会详细解释。,Chinese 之所以有效，是因为交感神经系统，也就是我们神经系统中所谓的“压力部分”，其实并不是真的叫这个名字，,Chinese 但是我们神经系统中引发压力的那一部分——无论是轻度压力、重度压力，甚至是恐慌——都会导致肾上腺素和去甲肾上腺素的释放。,Chinese 在大脑和身体中。在正常情况下，当我们遭遇某种入侵性感染时，我们的身体能够对其进行抵抗，,Chinese 通过激活压力反应来抵抗它。所以这里发生的是一个涉及神经系统的行为机制，因为所有行为,Chinese 当然，是由神经系统产生的。人们有意识地采用的一种行为方案，可以激活交感神经系统，,Chinese 这反过来又使他们能够激活增强免疫系统功能的正常途径。明白了吗？,Chinese 现在，我之所以强调这一点，是因为对这项研究的普遍解读是它在某种程度上阻碍了正常的免疫反应，,Chinese 但这并不是这里真正发生的事情。是的，炎性细胞因子的水平有所下降，抗炎性细胞因子的水平有所上升，,Chinese 但那其实并不等同于抑制免疫反应。这同样可以被看作是增强免疫反应并对抗入侵者，,Chinese 在这种情况下，是大肠杆菌。那么，让我们更仔细地分析一下这项研究。首先，这种神奇的呼吸模式是什么？,Chinese 你们中有些人可能会认出这被称为温·霍夫呼吸法。温，当然是那位荷兰人。我记得他以前在网上的职业是,Chinese 在维基百科上被列为“敢死队员”，信不信由你。这是个相当酷的职业。Wim 最出名的是他与冷暴露相关的活动，,Chinese 他在这方面保持着多项世界纪录，包括在冰山下游泳以及其他令人难以置信的壮举，这些你绝对不想尝试，除非,Chinese 你非常有技巧，非常清楚自己在做什么，就像他一样，而且还会运用呼吸法。那种所谓的温霍夫呼吸法。,Chinese 非常相似，虽然不完全相同，但与历史上所描述的吐姆呼吸法非常相似。在科学和生理学界,Chinese 在我的实验室里，因为我经营着一个大学实验室，我们称之为循环性过度换气，这只是指反复地深呼吸进和出。,Chinese 还有这些保留项目。既然我反正已经坐在这里接受质询了，不如就为你们演示一下，这样你们就知道这是什么样子的了。,Chinese 对此有不同的变体，因此，无论是对Wim、对Tummo修行者，还是对世界各地进行周期性过度换气的人们，,Chinese 这是其中的一个总体主题。它包括20到30次深吸气，然后通过嘴巴呼气。,Chinese 接着呼出所有的空气并屏住呼吸，这就是屏息阶段。然后在某个时刻，大约15到60秒之后，,Chinese 重复25或30次呼吸。然后再次进行一次在肺部排空的情况下屏住呼吸。这个方法有一些变体，,Chinese 但在我们的实验室以及这项特定的研究中，它看起来大致是这样的。好吧，我现在不会把整个过程都做一遍。,Chinese 但大致是这样的。[安德鲁深呼吸] 好的，那我们假设我这样做了30次呼吸。,Chinese 我已经能感觉到自己有点出汗了。你正在变热，那是肾上腺素的释放。这是由那种呼吸模式引起的，然后把所有的空气呼出来。,Chinese 中间不要像我这样说话。[安德鲁深深地呼气] 然后坐着，直到肺部完全空了，等到感受到冲动为止。,Chinese 呼吸，然后重复几轮，两轮、三轮，甚至四轮。现在有些人还会在最后加入一次深吸气并屏住呼吸。,Chinese 并且发现他们确实能够屏住呼吸的时间比平时要长得多。因为呼吸的触发通常是由……,Chinese 由于我们血液中二氧化碳的增加。我们的脑干和大脑的不同区域实际上都有神经元，,Chinese 当二氧化碳过高时，这些会做出反应并触发呼吸反射。但当我们深呼气时，我们会呼出大量的二氧化碳。,Chinese 所以我们不会那么快感受到呼吸的冲动。基本上，这项研究观察了人们进行这种循环性过度换气并屏气的情况，,Chinese 25或30次呼吸，然后屏息，25或30次呼吸，然后屏息，25或30次呼吸，然后屏息。所以，三轮25到30次呼吸，然后呼气，,Chinese 保持在不同的时间长度之间。但一般来说，15到60秒是典型的。生理上发生了什么？,Chinese 这就是我喜欢这项研究的原因之一。生理上发生了什么？嗯，有几件事。当然，血氧饱和度会下降。,Chinese 你会认为这是基于过度换气，尤其是基于呼出大量二氧化碳。我们可以解释这是为什么，,Chinese 如果你查阅这篇论文，可以看看图一的C面板，pH值大幅上升。人们变得碱性。你以前听说过碱性水。,Chinese 我不想这么说，可能会因此失去一些朋友，但没错，别把钱浪费在喝碱性水上。你其实无法真正改变身体的碱性水平。,Chinese 有些情况下，你身体的某些部位需要比其他部位更碱性。你的肠道的碱性程度与身体其他区域不同，等等，但摄入高碱性水,Chinese 不会改变你的整体碱度。如果有人能给我一份高质量的参考资料证明不是这样，我很乐意修改这个说法。,Chinese 但无论如何，刚才我描述的那种呼吸方式会大大提高pH值。大大提高，我应该说，它并不会让pH值失控。,Chinese 达到危险水平。它将pH值从7.4提高到7.6，这是碱性显著增加。因此，关于pH值，如果你还记得高中时学的内容,Chinese 在大学化学中，pH值越低，表示越酸性，pH值越高，表示越碱性。,Chinese 好，或者说更基本一点。这些受试者在呼吸过程中pH值从7.4升高到7.6，之后又恢复到正常水平。,Chinese 但这里认为碱度的变化很重要。那么，这里发生了什么？呼吸是如何导致这些变化的……,Chinese 或者我应该说是炎性细胞因子的减少，以及这些抗炎性细胞因子的释放增加。,Chinese 作者提出了一些有力的论据，说明并不是pH值本身的变化，或者血液中二氧化碳水平的变化，,Chinese 而是肾上腺素的释放。而且有充分的理由相信这是事实。这超出了本次讨论的范围。,Chinese 但实际上是肾上腺素（也称为肾上腺素）的释放导致了这种炎症的减少。,Chinese 这实际上得到了你可能以前经历过的一些事情的支持，那就是如果你曾经一直工作、工作、工作、工作，,Chinese 非常努力地工作，或者你一直在照顾别人，或者在为考试学习，身边的人都生病了，而你只是咬牙坚持着。,Chinese 你一直没生病，但当你停下来，交了期末考试，停止照顾别人，或者终于停下来休息，或者去度假时，,Chinese 然后你就生病了。其实，你刚刚体验到了肾上腺素对激活你的免疫系统所产生的影响。,Chinese 通过神经系统，以便继续战斗和对抗感染。这将我们引向一个更大的主题，,Chinese 也就是说，压力以及对抗感染或伤口并不是一个独特的系统。你用的是同一个压力系统。,Chinese 以对抗心理压力。所以当你非常非常有压力时，至少在短期内，因为你释放了大量的肾上腺素和去甲肾上腺素，,Chinese 你实际上能够更好地对抗感染，并且减少炎症以及那种全身不适的反应，对吧？记住，这里提到的是流感样症状减少。,Chinese 所以这种呼吸模式实际上是一个非常有用的工具。我得承认，每当我刚开始有点感冒迹象时，我都会用这种呼吸模式。,Chinese 如果我觉得自己已经筋疲力尽了，或者不知什么原因喉咙有点痒，或者鼻子有那种感觉，,Chinese 好像我可能感染了某种病毒时，我会进行这种呼吸模式。我一直在坚持这样做，,Chinese 天哪，已经有四年多了。现在这只是一些轶事报告，但我发现它确实让我能够要么……,Chinese 暴露于感染。显然，你不想传染给其他人，也不希望因为停止这种呼吸而突然崩溃并患上某种严重疾病。,Chinese 但我确实认为这是一种有用的工具。这是一种纯粹的行为干预，已经在这里得到了证明，而且还有更多的研究正在进行中。,Chinese 增强你的免疫系统功能并减少炎症。这对我来说，是最具体的例子之一。,Chinese 一种零成本的工具，通过呼吸激活神经系统，并通过释放肾上腺素与免疫系统相连接,Chinese 从而减轻了在这种情况下由大肠杆菌感染引起的严重不适或糟糕感觉。,Chinese 现在，我想重点谈谈几个我在其他地方没有广泛听到讨论的重要观点，其中之一就是过度换气。,Chinese 呼吸屏息同样重要。因此，你不能仅仅通过过度换气来达到这种肾上腺素释放的效果。,Chinese 以及炎性细胞因子的减少。此前已经显示，过度通气阶段和低氧，即低氧饱和度,Chinese 由于屏住呼吸，这两者共同作用会提高肾上腺素水平。所以，你必须做25或30次呼吸。,Chinese 然后是屏息。25或30次呼吸后进行屏息，也就是呼气后憋气，这样才能达到完整的效果。,Chinese 在中间进行屏息保持是理想的方案。我想强调一下这项研究中最后一个非常有趣的特点。,Chinese 他们实际上测量了所谓的儿茶酚胺浓度。儿茶酚胺包括多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素。,Chinese 这些是你神经系统和身体中的化学物质，它们促进警觉状态，当然，多巴胺是奖励和动机通路的一部分。,Chinese 他们在这个呼吸方案期间和之后，探索了这些分子的血液和血浆水平。正如我之前提到的，这很有趣，,Chinese 与对照组相比，肾上腺素显示出显著增加，去甲肾上腺素在呼吸组中出现了显著增加。,Chinese 当然，在循环性过度换气屏气组中也是如此，但程度较轻。而且多巴胺水平实际上有所下降。,Chinese 但这非常有趣，因为有一项新的、正在兴起的文献，主要来自以色列Asya（A-Y-S-A）Rolls的实验室。,Chinese 她的实验室已经证明，动机状态和心态对各个方面有着强大的影响。,Chinese 在本集一开始，二三十年前，用心灵治愈身体的想法还被认为是某种江湖骗术。,Chinese 我认为直到现在一直有这样一个过渡时期，人们可能会说：“当然，如果你感到压力大，情况只会变得更糟。”,Chinese 我的意思是，我认为每个人都同意，在某种程度上，压力会让一切变得更糟，无论是神经退行性疾病的结果，还是在体力和脑力活动中的表现。,Chinese 如果压力过大且持续时间过长，人们会经历各种不同的挑战，几乎所有主要的精神疾病也会出现。,Chinese 一切都会受到影响，但从短期来看，压力实际上在我们刚才描述的那些方面是有益的。如果我们把压力分解开来……,Chinese 实际上是一种神经化学状态，对吧？这是这些儿茶酚胺的释放。而Asya Rolls的实验室已经证明,Chinese 也就是说，当所谓的多巴胺系统——在几期节目中我提到过有多个多巴胺系统——但所谓的中脑边缘奖赏通路,Chinese 涉及到像伏隔核等区域。当与多巴胺和去甲肾上腺素相关的奖赏系统被激活时，,Chinese 你会看到令人难以置信的效果，比如说，癌症肿瘤体积显著缩小。那么，为什么会这样呢？,Chinese 心态、多巴胺与肿瘤以及肿瘤生长是如何联系在一起的？我们现在主要知道这是通过……,Chinese Asya Rolls 和其他人的卓越工作。因此，现在我想把我们的注意力转向，具体来说，某些心态是如何影响免疫系统的。,Chinese 以一种我们实际上可以指出具体生物通路以及与心态相关的具体方案的方式。我想，一个简单的表述方式可以是说,Chinese 我们大多数人都知道，的确，你可以把自己担心得生病。我们被告知过，你会把自己担心得生病。实际上，《科学》杂志上曾发表过一篇论文，,Chinese 再说一次，这是现有的三大顶级期刊之一，三大顶级期刊实际上是《Nature》（《自然》）、《Science》（《科学》）和《Cell》（《细胞》）。当然，还有其他优秀的期刊存在。,Chinese 但这是去年发表在《科学》杂志上的一篇论文。第一作者是Kataoka，K-A-T-A-O-K-A，描述了心因性压力和发热。,Chinese 他们发现了一条新的通路，并且能够在不受担忧和压力影响的情况下激活这条通路，并观察到疾病的发生。,Chinese 他们能够抑制这一通路，阻断该神经通路的活动，从而防止心因性发热和因担忧而生病。,Chinese 所以，他们能够以一种非常可控的方式完成这件事。我只是提一下这个路径，以防你想更详细地查阅。,Chinese 这是一个皮质边缘通路。为了让我们有个概念，皮质大致上是大脑的外壳。,Chinese 它参与思考、感觉、知觉和学习，并且储存了大量的记忆。,Chinese 我们都听说过，学习和记忆是在海马体中进行的，那是学习和记忆的最初场所，但之后这些信息，信不信由你，,Chinese 被传递到大脑皮层，在那里以类似长期硬盘存储的方式被保存。因此，皮层-边缘通路就是这样一种通路，其中,Chinese 你的想法和以往的经历实际上可以以一种结构化的方式，直接影响到控制非常基础过程的大脑区域，,Chinese 包括体温调节。所以这是一个皮质边缘下丘脑通路。我们之前谈到过下丘脑在控制体温和许多疾病方面的作用。,Chinese 相关行为，对吧？记住迷走神经一直到下丘脑，以及所有的睡眠增加、食欲减少、发烧。好的，这些都在下丘脑里。,Chinese 这是一个自上而下的皮质-边缘-下丘脑通路，它有一个很特别的名字，叫做背脚皮层和背带状盖。,Chinese 简而言之，就是DP/DTT。我们就叫它DP/DTT，到背内侧下丘脑。很多D。,Chinese 这本不应该意味着什么。我们怎么称呼它其实并不重要。但重要的是，从概念上讲，它是一条通向大脑启发的路径。,Chinese 与思维、情感和既往经历相关，并直接传递到大脑中参与基本生理功能的区域,Chinese 下意识控制的过程。所以，这很不可思议，对吧？而且这表明了一条物理途径，通过这种途径，我们对某件事的思考方式会改变某些核心的东西。,Chinese 关于我们的生理机能。从某些方面来说，这并不奇怪，对吧？如果你想到让你兴奋的事情，你的心率可能会加快。,Chinese 你想到让你感到恐惧的事情时，你的心率可能会加快。所以，思维能够控制我们的生理反应这一观点一点也不新鲜，但不知为何，人类……,Chinese 我们一直面临这样的观点：我们实际上可以通过思考让自己生病。但Kataoka的这篇论文表明，如果你暴露于,Chinese 对某人施加心理压力，实际上可以激活这一通路并引发发热。他们是如何做到的？,Chinese 你可以通过让受试者经历一个非常有压力的真实事件，并通过我们的联想学习来引发它。,Chinese 然后你把那段可怕的经历拿走，给了我PILOT V5钢笔，我就开始经历许多与那次可怕事件相关的症状。,Chinese 他们能够通过使用引发疾病的刺激等方法来实现这一点。他们进行了各种推导，并确定了当该通路被激活时……,Chinese 即使在没有发生某些可怕事件的情况下，也可能引发发热和类似疾病的行为等等。如果他们阻断了某些站点,Chinese 沿着这条神经通路，他们可以阻断这种效应。所以这实际上是非常具体的证据，可以说是证明，哺乳动物大脑中确实存在专门的通路，,Chinese 你的大脑和我的大脑，让我们能够把想法变成疾病。这是个有点让人沮丧的想法。那么反过来呢？,Chinese 把思想转化为健康呢？这正是Asya Rolls的工作。他们研究了这一被广泛认可的心理现象。,Chinese 当癌症患者、重病患者或遭受严重伤害的人，当这些人报告有一种希望感时，,Chinese 他们的康复率要高得多，对吧？听起来非常主观。但是，什么是希望感呢？,Chinese 希望感是一种对未来的感知。对未来的感知与多巴胺系统密切相关。多巴胺，再次强调，是一种与奖励相关的分子。,Chinese 还有动机和行动，但行动和动机关乎于超越我们皮肤界限的事物，并且关乎于未来。,Chinese 因此，他们以及其他研究小组通过其他研究发现，刺激多巴胺通路，,Chinese 仅仅通过思考未来，理想情况下是一个积极的未来，但思考积极的未来会导致激活。,Chinese 所谓的中脑边缘奖赏通路，并且可能缩小肿瘤的体积，可能加速伤口愈合，可能极大加快从疾病状态恢复的过程,Chinese 达到健康和福祉的状态。因此，现在已经有许多许多相关的研究开始涌现出来。,Chinese 还有一种观点认为，增强多巴胺系统可以加快愈合速度。因此，有些人会选择这样做，,Chinese 例如，服用一些能增加多巴胺的东西。当然，尽管它们能增加多巴胺，但在这种情况下，滥用药物显然不是一个好主意。,Chinese 它们会导致严重的崩溃，具有成瘾性等等。我以前在这个播客中谈到过像L-酪氨酸这样的东西，服用剂量在500到750毫克之间。,Chinese 可以增加多巴胺，因为酪氨酸本身就是多巴胺的前体。当然，还有像天门冬豆（Mucuna pruriens）这样的东西，它们含有左旋多巴（L-dopa），是多巴胺的直接前体。,Chinese 其中一些会导致某些人出现一定程度的崩溃。其他人则能稍微好一些地耐受。再次强调，你需要和你的医生沟通。,Chinese 你必须找出适合自己的方法。如果你有躁郁症、躁狂症或精神分裂症这些情况，我完全不推荐这些东西。我一点也不推荐。,Chinese 我只是提到它们，供你在安全和合适的情况下探索。但重点是：多巴胺系统在被激活时可以加速愈合。,Chinese 它可以加速各种伤害的恢复。这对我们来说并不神秘或令人惊讶。,Chinese 这是因为这种奖励通路以及它与对未来感知的关联，似乎能够激活身体内的整个系统。,Chinese 使促炎细胞因子下降，抗炎细胞因子上升。正如那篇精彩的PNAS研究所展示的那样,Chinese 通过呼吸、周期性过度换气，用于增加肾上腺素、去甲肾上腺素，并增强儿茶酚胺系统。,Chinese 所以，我认为这些研究之间的联系非常重要。在一种情况下，我在讨论可能服用一种非处方化合物来增加多巴胺。,Chinese 以加速愈合。在另一种情况下，我们谈论的是使用呼吸法。还有利用冷水暴露来增加多巴胺的做法。,Chinese 我在几集前谈到过这个话题，但已经有研究表明，将自己浸泡在齐脖子的冷水中。多冷呢？,Chinese 嗯，这取决于你能忍受什么，但应该是不舒服的冷，但又不至于冷到让你出现体温过低，而是那种让你很难下水的温度。,Chinese 但你可以在那里停留大约三到十分钟，这已被证明能显著提高多巴胺的基线水平，甚至可使其增加一倍或更多。,Chinese 肾上腺素水平会持续升高数小时。这可能就是为什么人们会先进行冷水淋浴或冰浴，然后再进入桑拿房的原因。,Chinese 所以，这就是所谓的冷热对比疗法，作为增强这些神经递质的一种方式。今天，我们一直在讨论这些神经递质是如何……,Chinese 可以用来增强免疫系统的功能。所以请记住，每当你谈论提高神经递质水平时，,Chinese 这可以通过补充药物来实现，也可以通过行为方式实现，例如接触冷水。,Chinese 或者它甚至可以通过以特定方式呼吸来完成，比如循环性过度换气后再屏气。儿茶酚胺、去甲肾上腺素、多巴胺，,Chinese 去甲肾上腺素是免疫系统和神经系统激活的桥梁。它们是神经系统发出信号的方式。,Chinese 对免疫系统来说，“啊哈，我们有个问题。我们需要对抗这个。”所以你可以把它们——也就是多巴胺——看作是，,Chinese 肾上腺素和去甲肾上腺素能够调动更多的免疫细胞，所有我们提到过的免疫细胞类型。,Chinese 在本集开头。好的，到目前为止，我们一直在讨论如何预防生病，或者当一个人开始感到不适时该怎么办。,Chinese 如何通过增强免疫系统的活性来缩短感染的过程。但如果你已经出现症状了呢？,Chinese 流鼻涕、鼻塞、充血、头痛等等。嗯，有很多方法可以应对这些问题。,Chinese 在症状层面。你可能已经知道所有的非处方药，其中许多药物都针对肾上腺素系统。,Chinese 属于伪麻黄碱类的东西能够预防或减轻充血，是因为它们促使肾上腺素的释放。,Chinese 以及对支气管扩张、鼻腔扩张等方面的一些影响。我不会讨论是否,Chinese 这些是好或坏的选择。它们确实有一些对治疗根本原因的过程不太好的影响，首先就是它们可能导致脱水。,Chinese 所以你必须确保自己补充足够的水分和电解质，而且它们也可能影响睡眠，因为正如我在关于睡眠的节目中提到的那样，,Chinese 深度睡眠，尤其是快速眼动睡眠（REM睡眠）的一个显著特征是肾上腺素（去甲肾上腺素、肾上腺素）水平较低。这正是让你能够拥有强烈、,Chinese 在快速眼动睡眠期间经常会有情感负载很重的梦境，但不会将这些梦境付诸行动。而且在快速眼动睡眠期间肾上腺素、去甲肾上腺素水平较低。,Chinese 基本上是一种特征，一种快速眼动睡眠状态的神经化学特征，这种状态对于情感和身体的修复等方面至关重要。,Chinese 因此，它们可能抑制睡眠、导致脱水、让人感到有些头晕和紧张，这些事实使得它们并不是很好的选择。,Chinese 其实是一种藻类。多年前，我第一次听说螺旋藻的时候，感觉它非常有那种1970年代的风格，,Chinese 80年代健康食品店的那种品种。它看起来真的有点神秘和古怪，但实际上现在有一些非常不错的研究和数据，还有对其机制的理解。,Chinese 螺旋藻可以有效缓解所谓的鼻炎，也就是鼻腔充血。,Chinese 以及鼻子的炎症。基本上，每当你听到一个包含“炎”（itis）的词，至少在医学或健康的语境下，,Chinese 它通常意味着某些组织的炎症。所以鼻炎只是鼻腔通道的炎症，但那是最让人不舒服的症状之一。,Chinese 任何类型的感染。因此，我想非常简要地强调两项研究。一项是螺旋藻对过敏性鼻炎的影响。,Chinese 另一个是螺旋藻（学名为螺旋藻小球藻）与西替利嗪治疗过敏性鼻炎疗效的临床对比。,Chinese 这些研究是针对人类的，所以这不是小鼠研究，而是关于人类的研究。包括两性，也就是男性和女性。,Chinese 在一个案例中，观察了100多名受试者，共129名受试者。另一个案例中有65名受试者，都是受试者数量相当可观的随机对照、双盲试验。,Chinese 两种情况都显示鼻腔阻塞显著减少，嗅觉能力改善，睡眠改善，每日工作时的炎症细胞因子也有所降低。,Chinese 鼻子瘙痒的减轻，以及你希望在服用两克螺旋藻后能体验到的所有那些效果——是两克，不是毫克，而是两克螺旋藻。,Chinese 有时候需要服用一段时间才会见效。所以，我认为这相当令人印象深刻，但这并不能真正说明其作用机制。,Chinese 但在探究螺旋藻对减轻鼻炎作用的潜在机制时，发现螺旋藻实际上可以抑制,Chinese 所谓的组胺能肥大细胞（M-A-S-T，肥大细胞）的形成和/或活性。我们还没有太多讨论过肥大细胞，,Chinese 但它们在免疫反应中是一种非常有趣的细胞类型。本质上，它们就是装有组胺的小囊。当我们受到某种伤害或刺激时……,Chinese 对皮肤来说，比如蚊子叮咬，或者毒橡树、毒常春藤之类的东西，会引起瘙痒。,Chinese 或者是某种在体内引起炎症的东西，不一定只是发生在皮肤上，这些肥大细胞就像是含有组胺的小泡泡，会跑到那个部位[嘶嘶声]，,Chinese 并释放它们的组胺内容物，导致受影响局部细胞的肿胀和炎症。,Chinese 你可能会想，为什么我体内会有一种机制会导致肿胀和炎症呢？啊，那么这些细胞反过来会发出细胞因子信号，招募我们刚才提到的那些细胞类型。,Chinese 在本集一开始，属于先天免疫系统特征的细胞出现了，包括巨噬细胞和其他类型的细胞。,Chinese 那些会进来吞噬外来入侵者，或者帮助隔离并移除，比如说咬伤或其他刺激物带来的毒素。,Chinese 同样，这不仅仅局限于皮肤表面。我只是举了一个在皮肤上的例子，比如说，如果你曾经得过任何类型的荨麻疹，,Chinese 这几乎可以肯定涉及到肥大细胞。所以，比如说，当你服用抗组胺药来应对季节性过敏时，,Chinese 你正在服用一种能够减少肥大细胞中组胺的化合物。而螺旋藻也被相当有效地用于治疗季节性过敏及其一些症状。,Chinese 在这方面，它与一些主要的处方药和非处方药同样不相上下。有一点需要注意，螺旋藻可能会带来一些副作用。,Chinese 对于那些有基因突变导致苯丙酮尿症（PKU）的人来说，他们自己知道自己的情况。他们对苯丙氨酸非常敏感。,Chinese 这些人出于他们自己明白的原因，不能饮用任何含有纽特甜或代糖的汽水。这可能非常危险。虽然这是一种罕见的遗传疾病，但仍然如此。,Chinese 螺旋藻对那些人来说可能是个问题。对大多数人来说，副作用相当少。而且需要说明的是，我和螺旋藻没有任何关系。,Chinese 对螺旋藻公司或其他任何公司都没有关系。我只是觉得很有趣，有一些化合物听起来，相信你能理解这个说法，颇有点“新世纪”的感觉，因为它们来自,Chinese 一种藻类，来自植物。但当你了解其背后的机制时，这就完全说得通了。所以这通常是我们喜欢在这里指出的。,Chinese 如果存在这些所谓的替代疗法，之所以称为替代，是因为大多数人没有听说过它们，那么如果它们能够对应到某个具体的逻辑机制，总是很好的。,Chinese 这与我们在RNA中看到的结果相符，同样大约有50%的下降。那么在体内呢？幸运的是，William Yang 制作了一个含有全长的亨廷顿病小鼠模型。,Chinese 带有扩展多谷氨酰胺重复序列的人类基因，结果发现这个特定等位基因也包含了许多我们感兴趣评估的SNP。因此，我们选取了我们的候选基因,Chinese 引导RNA和Cas9被包装进重组RNA病毒，并注射到小鼠大脑的一侧，然后比较大脑处理侧的编辑水平。,Chinese 与未处理侧相比。我在左下方的第一个面板中展示的是剪接分析中的编辑证据，你可以看到右侧纹状体,Chinese 注射病毒后，你可以在这里看到非常明显的编辑，而在左侧纹状体中我们没有看到这种情况，并且在病毒无法传播的尾部DNA中，你可以看到这是一个,Chinese 阴性对照。其结果是，仅在右侧纹状体进行一次注射后，人类亨廷顿mRNA的水平降低了50%，这是非常令人鼓舞的。,Chinese 所以这些数据以及我在这里没有展示的其他数据非常有力地表明，你可以选择性地处理同时表达正常蛋白和突变蛋白的细胞。,Chinese 编辑突变蛋白，使你的细胞现在只含有正常的亨廷顿蛋白。我们从其他人的研究中知道，50%的正常亨廷顿蛋白是可以很好耐受的。,Chinese 大脑，并且不会在未来引发任何有害的连锁反应。所以这将是一个理想的情况。但我们接下来要怎么做？我们将如何推进这件事呢？所以，,Chinese 有几件事情我想在接下来的研讨会上向大家展示，我们是如何考虑将这一研究推进到临床应用的。其中之一就是改进AAV的靶向性。,Chinese 我稍后会谈到这个。另一个是这些SNP的分型，即在突变等位基因与正常等位基因上高度普遍的单核苷酸多态性。而我并不打算,Chinese 今天有时间向你展示这些数据。另一个是提高AAV递送编辑工具的安全性。我们为什么认为这很重要？因为cas9是一种细菌,Chinese 蛋白质。这不是人类蛋白质。我们只需要在短时间内进行编辑，不需要一直持续下去。因此，如果我们有一种脉冲式的编辑方式，那将是理想的。,Chinese 然后减弱，然后当我们不再需要它时，AAV机制在细胞中基本上就会沉默。那么我们要如何实现这一点呢？我接下来会稍微退一步，告诉你们,Chinese 你们了解我们是如何实现受监管编辑的。为此，我想为那些不熟悉的人介绍一下脊髓性肌萎缩症。,Chinese 萎缩。而且脊髓性肌萎缩症的严重程度与SMN2假基因的剂量有关。人类有一个SMN1基因和一个SMN2基因，并且,Chinese SMN患者在SMN1基因中有突变。如果你有多个SMN2的假基因，它可以在功能上补偿SMN1，因为有一小部分假基因是正确的。,Chinese 剪接。事实上，已经有一些获批的药物，以及一些正在临床试验中的药物，可以提高剪接水平以包含外显子7，并在SMNA中显示出疗效。,Chinese 患者。事实上，这两种药物都具有口服生物利用度。患者口服服用它们。有些药物的给药频率比其他的更高。你知道的，可能每周服用几次。所以，,Chinese 这里的想法是，如果这些药物能够促进外显子7的包含，并允许表达全长的SMN2，那么我们是否可以利用这一点，而不是驱动SMN2的表达,Chinese 我们驱动我们感兴趣的基因。在这种情况下，是Cas9。因此，在我们开发我们称之为剪接开关以调控基因治疗的最初几个例子中，我们采用了这个SMN2。,Chinese 迷你基因、E6、E7、E8，将其融合到我们感兴趣基因的上游，接下来的几页我会给大家展示很多报告基因的数据。这里的思路是，当外显子被……,Chinese 不包括，它在画面之外，没有表达。在有药物的情况下，它在画面之内，并且有蛋白质合成。事实上，我们可以改变包涵体的水平。,Chinese 不是从基线时野生型的10%水平，而是降到1%的水平。所以我们问，好吧，这对调节基因表达有什么影响？,Chinese 所以，我们在剪接开关的下游克隆了一个报告基因，在没有药物的情况下，你可以看到有一个基线水平，也就是有一定的报告基因表达的基线水平。,Chinese 但是在药物存在的情况下，这里的药物是LMI070，你可以看到基因表达水平大约有十倍的提升。这不仅对LMI070有效，对Branaplam也同样有效。,Chinese 还有我在另一张幻灯片中展示的另一种药物。嗯，这确实使表达量增加了十倍，但我们担心的是，这个基线表达水平太高了。,Chinese 我们想要的是某种更加极端的效果，可以这么说。而且这还需要相当高剂量的药物，这种剂量可能无法应用于人类治疗。,Chinese 于是我们回到起点，对人类细胞施加低剂量药物处理，然后进行了RNA测序分析，以识别我们可能能够整合到其中的新外显子,Chinese 剪接外显子系统。这项工作不仅由Alex完成，Paul Ranum也参与了所有这些研究的计算工作。因此，这里列出的候选者之一显示,Chinese 你可以看到红色表示无药物的情况，蓝色表示有药物的情况。同样，这里使用的是低剂量药物，更具有可转化性。你可以看到包含情况,Chinese 在药物存在的情况下，通过这个黄色条可以看到一个新外显子的出现。我们也可以通过剪接分析来评估包含量，从而确认这一点。所以在这里,Chinese 这是我们找到的前五名候选者。你可以看到在有无药物的情况下，有另一个PCR产物，表明外显子的包含。,Chinese 这些新的非SMN2迷你基因候选对反应性如何？所以这里基本上是相同的结构。不过，我们又做了一个调整，我们把起始密码子移到了上游包含的区域。,Chinese 外显子。没有药物时，没有外显子包含，也没有蛋白质表达。而在有药物的情况下，有外显子包含和蛋白质表达。我希望你能理解,Chinese 现在这些真的非常偏离。每一个候选者都是如此。我们现在的诱导水平是200，而不是10。我们认为这能让我们有更精细的控制，因为现在我们可以操作,Chinese 用药物的剂量，我们可以尝试不同的启动子和各种各样的东西，我一会儿会给你们展示。这个真的关掉了吗？这里有另一个例子，会更容易一些。,Chinese 比荧光素酶更容易直观看到，我认为你可以在右下方的面板中看到，在没有药物的情况下，没有GFP表达，而在有药物的情况下则有GFP表达。同样，这是一种,Chinese 单次药物脉冲。你会看到强烈的GFP表达。那么，考虑使用不同的启动子来控制剂量以及不同的剂量呢？,Chinese 药物呢？这里我们只列出了三个，RSV、PGK 和 mCMV。你可以看到，在不同剂量和不同启动子的情况下，你会有不同的表达水平。,Chinese 蛋白质表达，如果你所做实验所需的表达水平非常低，这可能会很有用，或者你也可能需要非常非常高的表达水平,Chinese 短时间内的倍数诱导，需要一个更强的启动子。这是剪接分析，向你展示了在不同启动子和不同条件下的情况。,Chinese 剂量效应，你会在那个新颖的伪外显子中看到不同程度的剪接。所以我想回到GFP研究。我们在体外有非常好的GFP数据，我们想要,Chinese 为了在体内移动，我们将这个我们称之为Exxon、shh的单一转基因系统包装进AAV，并将其注射到小鼠体内。这是一次静脉注射。然后我们分析了组织。,Chinese 我今天只会给大家展示一些组织的样本。我们进行了AAV注射，等待了几周，然后按照这里的剂量口服给予了一次LMI070。,Chinese 你可以看到5毫克/公斤和50毫克/公斤。我认为你可以注意到，在载体处理的动物中没有GFP表达，而在低剂量和高剂量下有GFP表达。,Chinese 与药物剂量成正比。为了让你相信这一点，这里有一张蛋白质印迹（western blot）图，你可以看到EGFP的水平随着剂量的增加而变化，以此来证明,Chinese 你看，这真的不对，我们把这个western blot曝光过度了。我认为你可以看出，在没有药物的情况下，这些动物中没有GFP表达。,Chinese 那么，我们真正感兴趣的组织——也就是大脑——又如何呢？我们将相同的外显子e GFP盒重新包装到AAV/PHV中，这种病毒具有很高的大脑嗜性。,Chinese 我们将这些物质通过眶后注射方式注入小鼠体内，我认为你可以看到在海马体和皮层的两组图像，无论是在5毫克还是50毫克剂量下，你都可以看到我们……,Chinese 我们观察到eGFP表达有强烈的启动，这让人非常兴奋。当我们进行剪接分析时，你可以看到在载体处理的动物中，基本上,Chinese 低剂量和高剂量下都没有含有ATG的外显子的剪接。我们的剪接水平各不相同。其下方是通过定量方法评估的倍数诱导。,Chinese PCR，这在这里是相关的。所以，我们再次看到，使用每公斤5毫克时有180倍的诱导作用，而在高剂量下，根据转录本水平，有超过1000倍的诱导作用。并且,Chinese 这同样是给这些动物单次口服给药，然后在大约一天后对这些动物进行了安乐死。,Chinese 那么我们为什么要开发这个系统呢？并不是为了用eGFP来治疗人们。相反，是为了控制Cas9的表达水平，并且能够实现脉冲式的表达。,Chinese 关于这一点。所以我现在要给你们展示其中一小部分数据。我们基本上用cas9替换了eGFP。我们想要知道的是，我们是否能够诱导cas9的表达达到足以进行编辑的水平，类似于一个持续表达的情况。,Chinese 在系统上。首先我们通过蛋白质印迹法评估了表达的固有水平或在不同药物剂量下的开关变化。这些都是在体外进行的。你可以看到在没有……,Chinese 药物时，这确实是关闭的。没有cas9的表达。随着我们增加药物剂量，我们可以达到组成型表达的水平。当我们用它来控制时,Chinese 在我们等位基因特异性引导RNA存在的情况下，cas9的作用希望能够达到我们在组成型系统中所见到的沉默水平。这里展示的是转录本水平。,Chinese 当我们评估驱动Cas9的外显子以等位基因特异性的方式沉默亨廷顿基因的能力时，我认为你可以注意到，左边是带有对照引导的对照组。,Chinese 没有药物，然后下一个灰色条是引导，但没有药物，那是一个组成型系统，就是左边的两个条。橙色条是对照。对照引导。,Chinese 绿色条代表的是亨廷顿特异性引导序列，加上或减去LMI070。我认为你可以看到，大约50%的降低水平是一致的，无论,Chinese 我们使用外显子系统或组成型系统。所以这非常令人兴奋，也是我们出于安全原因希望推进的事情。,Chinese 前进面临的挑战是监管，我觉得我们正在取得进展。还有，用一种能够穿透大脑、口服生物利用度高的药物实现对基因表达的精细调控。对于AAV来说，,Chinese 是衣壳。所以我们在实验室里有几个项目，正在进行持续的工程改造以提高效力。这可以带来几个积极的影响。首先，它可以减少需求,Chinese 用于大规模制造，因此降低了成本。另一个好处是它能让我们获得正确的细胞，而不是一大堆我们并不需要的细胞。而且，它还与……,Chinese 受控系统能够在正确的细胞中提供适当水平的表达。那么我们是如何设计合适的衣壳蛋白的呢？我们的策略取决于,Chinese 应用。在某些情况下，我们希望AAV能够遍布全身，因为整个大脑都在退化。为此，我们基于多种不同的因素创建了AAV文库。,Chinese 血清型。每个血清型文库大约有10的7次方左右不同的衣壳变异体。我们将这些注入脑脊液。这些实验是在非人灵长类动物中进行的。我们将这些注入,Chinese 脑脊液，我们进行几轮进化，收集这些组织，然后对回收的衣壳进行下一代测序。我现在就来展示,Chinese 我给你举几个例子，因为这可能会占用15个图表，但只是想为你强调一下，我们如何能够利用这个方法来识别更合适的衣壳。,Chinese 对于我们的意图来说就是这样。所以这只是一个经过验证的AAV血清型的示例。每一行都是不同的衣壳变体。你可以,Chinese 可以通过紫色的密度看到，这是相对于该输入的富集倍数。这是最后一轮之后的输入，大约有150种不同的衣壳。你可以看到,Chinese 有些变体似乎对边缘系统非常有益，有些对后脑有益，有些对感觉系统等有益。对于这些中的每一个，我们都可以在推进过程中进行验证。,Chinese 那么，这些我们称之为最佳的肽修饰AAV，与当前最先进的技术相比如何？在实际应用于人类和其他大型动物时，,Chinese 它被称为AAV9。这里是一个肽修饰AAV的例子（你还看不到相关数据），以及一个野生型AAV9。注射到脑脊液后，我正在展示,Chinese 你看到的是海马体的一个区域。它是一个强有力的启动子，驱动转基因M ruby。这是在将其递送到非人灵长类动物脑脊液四周后的情况。我认为你可以看到,Chinese 这里有零星的红细胞，但真正令人印象深刻的是，当你比较在海马体内的肽修饰AAV与该区域内强烈的转导时。,Chinese 因此，我们对这种广谱肽修饰的AAV感到非常兴奋，它可能提供增强的转导能力，从而使我们能够以更低的剂量进行基因治疗。,Chinese 那工程载体用于网络层面的表达呢？当你想要控制一个可能会引起行为变化或可能带来……的网络时，这就变得很重要。,Chinese 也许会对神经退行性疾病或其他心理健康障碍产生特定影响。所以，这里同样是以AAV肽库为起点的方法。接下来我们,Chinese 在网络节点中进行实质注射，然后在这里再次通过两轮下一代测序进行我们的基本进化。我现在展示的是中间部分,Chinese 大约150种衣壳变体的水平验证实验，这些变体来自第二轮文库。这是左侧的三种不同文库，AAV、AAB 和 AAVC。,Chinese 你可以看到这些不同类型文库的相对富集倍数。这也体现在网络中从小a到小的各个区域。,Chinese f，我们希望在这个网络内获得覆盖，这样我们就可以进行一次输注，然后影响并让病毒到达所有感兴趣的区域。所以……,Chinese 这里用箭头标出的每一个现在都在进行最终验证研究，非常有趣的是能够再次从单一立体定向中看到这些特性。,Chinese 注射后再跟踪它们的去向。因此，未来的挑战是监管。我们正在取得进展。基因表达的精细控制，同样也是通过这种口服药物实现的，然后,Chinese 对于AAVs，我认为我们正在取得很大进展。我们正处于将正在进行的进化研究与单细胞方法相结合的阶段，以便能够在细胞层面进行研究，而不仅仅是区域层面。,Chinese 水平。然后我们在开发更好的方法来评估趋向性方面做了一些开创性的工作，至少在小动物模型中，这有助于让我们不仅能够了解到我们是否,Chinese 到达我们想去的地方，但我们是否也没有去我们不想去的地方。我认为你会对我接下来要展示的一些实验感到惊讶。现在，大部分内容与大脑无关，只有一小部分与大脑有关，但这仍然是相关的。,Chinese 所以我们通常用的方法是让AAV表达一个报告基因，把它们注射到动物体内，然后观察它们分布在哪里。所以传统上，如果我们……,Chinese 寻找一种能够转导肝脏的东西，比如说，你用AAV载体表达eGFP，也可以用它来表达Cre以激活某些序列，但我们所做的是,Chinese 这里我们取了这个Cre注入的eGFP，并且我们做了Jon Lang（他做了这项工作）称之为修订筛选的实验。你有一只A14小鼠，它在TD tomato上游有一个floxed stop，然后你……,Chinese 注入同样的病毒，现在你就能够标记每一个感染了病毒的细胞，无论是稳定转导事件还是瞬时转导事件。这是如何工作的呢,Chinese 实用性？在这里，如果我们静脉注射Cre eGFP并只检测GFP，我们会看到GFP表达呈剂量依赖性增加。这只是普通的黑色镰状细胞病小鼠。,Chinese 如果我们使用AI14小鼠，我认为你可以看到每个肝细胞都是红色的。实际上，如果你对其进行定量分析，从标准转导中转导的百分比显示在灰色部分。,Chinese 你最多只能看到大约20%的肝脏，但实际上，我们看到几乎100%的肝细胞都被转导了，我们本来会完全……,Chinese 用标准筛查方法错过了它。我们就问，是不是有可能我们让更多的AAV基因组进入了细胞？结果发现并不是这样。所以,Chinese 当我们全面考察各种组织时，这一点有多相关，特别是对于静脉注射？你也知道，对于一些脑部基因疗法，确实有通过静脉注射作用于大脑的情况。,Chinese 热带病毒，我们认为大多数病毒都在那里，而在外周获得的，你知道，主要是被排出，或者说我们在某种程度上理解它。所以我们又回到了,Chinese 我们的AV8表达eGFP在标准小鼠模型中对Cre的反应。你可以看到大脑中没有表达，心脏中有一点，肺中没有，肝脏中有我们预期的表达量。,Chinese 在下面的其他组织中，如肾脏、脾脏、骨骼肌或睾丸，都没有发现任何东西。然而，当我们使用Ai14小鼠时，我认为你可以看到我们在获得血管。,Chinese 大脑方面，我们获得了相当多的心肌细胞，并且肯定也影响到了肺部的细胞。同样，我们的肝脏达到了100%。100%的肝细胞都吸收了病毒。我们在肾小球中看到了,Chinese 肾脏。脾脏呈阳性，这可能有助于解释我们所看到的一些免疫反应。骨骼肌呈阳性，睾丸中的支持细胞也呈阳性。,Chinese 那编辑方面用同样的系统怎么样？因为请记住，我从一开始就是以推进针对显性功能获得型的DNA编辑方法为出发点来参加这次讨论的。,Chinese 类似亨廷顿病的疾病。因此，我们在这里又使用了另一种小鼠，即Ai14小鼠，它表达SPS cas9，并用我们表达引导RNA的病毒进行了回访，并说，,Chinese 哪里可以进行编辑？而且这真的非常令人惊讶。我们再次看到在大脑的小脑、心脏、肺部，实际上在我们检测的所有组织中，我们都看到了编辑的现象。,Chinese 编辑的证据。我们甚至在第一次实验中用肝脏特异性启动子驱动Cre时，也看到了编辑或表达的证据。所以，你知道，我认为这,Chinese 这项研究为我们强调的是，在这些组织中，我们实际上获得了多么不同寻常、数量如此之多的基因转移，而这些可能是我们在使用传统筛查方法时没有意识到的。,Chinese 有趣的是，如果我们考虑等位基因特异性编辑，我们也可以利用这项技术来观察我们实际上对两个等位基因的编辑效果如何。结果显示我们,Chinese 对于同时敲击两个等位基因来说效果不是很好。这是一个使用AAV9在心脏和其他一些外周组织，以及AAVB在大脑（包括整个皮层、纹状体）中的例子。,Chinese 海马体和小脑。你可以看到有非常少的双重编辑细胞，但大多数是单一编辑，要么是红色，要么是绿色。我认为这将是重要的。,Chinese 在告知我们在体内编辑突变等位基因的效率方面非常重要。总结一下，我希望我留出了充足的提问时间，疾病等位基因的等位基因特异性编辑,Chinese 可以在细胞和动物中实现。我们已经改进了调控敲低的方法，本质上创造了一个可以与口服可利用药物一起使用的变阻器。,Chinese 这已经存在于人类中，也存在于儿童中，这为我们提供了一种基于药物的调控方法。我们还在设计一些方法，让细胞的状态来调节表达。而且我们有,Chinese 已经能够识别出用于定向、广泛甚至网络级转导的新型载体。我认为随着这些载体的出现，我们会回到低等动物模型中，评估这些载体的效果。,Chinese 转导的足迹。到目前为止，我们在非人灵长类动物中发现的任何东西，实际上都转化得相当好。这很有趣，因为在小鼠中进行进化研究时，结果并没有很好地应用到更大的动物模型上。,Chinese 我要感谢我的实验室成员，当然，这项工作的资金来自美国国立卫生研究院（NIH）、费城儿童医院研究所以及一些基金会。,Chinese 比如“发现天数的群体疾病”和“Hopi的希望”。我认为在我们听到一些好消息后，这是一个快乐的时刻。这显然是在新冠疫情之前，那时我们还可以聚在一起，非常,Chinese 高密度，可能超过了房间的人口。因此，我很乐意回答任何问题。我可以在这里看到问题，我可以开始逐一解答。我现在开始。,Chinese 在顶部。Ryan说，我对使用小分子调控剪接的转化可行性感到困惑。它也会调节内源基因吗？看起来,Chinese 该系统很可能会有脱靶效应。Ryan，这是个非常好的问题。那么，这种小分子，显然，它会调节或诱导少数几个的剪接。,Chinese 在我们筛查的这种低剂量下，只有少数基因中掺入了自杀外显子。而且在细胞中这种现象持续的时间也很短。,Chinese 我们的想法是，我们使用的剂量可以控制基因表达，但不会在人类中引起副作用。坦率地说，我们之所以了解很多人体数据，是因为,Chinese 这已经在儿童中使用了好几年。吉姆·布洛斯问为什么这些疗法被取消了。我认为他指的是罗氏的研究。,Chinese 对于亨廷顿舞蹈症的等位基因非特异性Roche研究以及Wave公司的亨廷顿舞蹈症研究。据我所知，Roche的研究未能达到其终点。,Chinese Wave的研究再次显示没有证据，这些都在网站上。所以，我所知道的就是我所看到的。对于Wave来说，没有亨廷顿蛋白降低或靶向的证据。,Chinese 输注后的参与度。吉姆还接着问，您能否提供更多关于为什么大脑中亨廷顿蛋白减少50%是可耐受的细节？这是基于敲除实验。,Chinese 在小鼠中，以及通过使用其他方法进行的其他敲低实验中，亨廷顿蛋白总水平减少50%似乎并不会产生有害影响，如果你有亨廷顿蛋白,Chinese 对于这种杂合动物来说，它们是正常的。Samuel 问，基因干预将在什么年龄实施？现有的神经退行性病变会自行逆转吗？,Chinese 由于干预的结果吗？这是个很好的问题。对于亨廷顿舞蹈症，我们认为必须及早介入。该疾病有一个进展过程，从轻度退化开始。,Chinese 从轻度萎缩到严重萎缩都有可能，而它很可能正处于轻度萎缩阶段。我认为这与罗氏和Wave所设立的研究类似。,Chinese 要么一开始就写成onset，或者甚至再早一点。Kurt……有什么评论吗？Kurt Fishbeck，你好，Kurt。你对AAV毒性有什么看法吗？,Chinese 是的，所以我们在AAV进化系统中所做的事情之一，不仅是让它们进化到我们希望它们去的地方，也让它们进化到不会去我们不希望它们去的地方。,Chinese 他们。在这种情况下，我认为你可能指的是背根神经节细胞，在这些细胞中，AAV9在成年人中似乎存在一定的毒性。我认为使用,Chinese 我在这里使用的方法是，你可以取消选择那些倾向于喜欢该区域的衣壳。吉姆又问，你是否知道还有其他研究可能正在调查这个问题。,Chinese 在研究严重精神疾病（如精神分裂症）时是否有使用CRISPR技术？如果有，您能否指出相关研究并介绍他们的一些研究结果？我没有相关信息。但我曾参与过相关讨论。,Chinese 与几位心理健康领域的研究人员一起，你知道，问题在于，你会尝试调控一个基因，还是一组基因，以产生影响。,Chinese Jonathan 问，在修订后的 AAV 筛查中，如果有这么多细胞被转导并能够表达 Cre 和随后表达 RP，为什么这些相同的细胞不表达 GFP？这是个很好的问题。,Chinese 他们不表达GFP的原因是因为这是瞬时的。这对于编辑，特别是使用CRISPR进行核编辑来说是相关的。所以事实证明，并不是所有,Chinese 转导事件是稳定的，但这些数据却显示，有许多我们之前完全不知道正在发生的转导事件，这对于……来说非常重要,Chinese 编辑。他接着说，AAV的拷贝数是不是太低，以至于看不到GFP的表达？没错。,Chinese 这正是其美妙之处，因为这意味着当我们要在肝脏进行基因治疗以实现稳定转导时，我们不需要那些超高剂量，尤其是在我们将要采用一种,Chinese 某事的编辑策略。我们也许能够降低一个数量级或更多，以产生影响。我认为，随着我们推动系统向前发展，这一点是相关的。,Chinese 对人类。Ryan 问道，你们有没有用 Ai 14 模型检测外显子转录调控系统？没有，我们还没有做过。这是个很好的建议，谢谢你。我……,Chinese 我也向签署者表示祝贺。>> 亚历山大·登克：非常感谢您的精彩演讲。我也同意我们关于……,Chinese 手语者的能力，以及我招募了一支能够应对我们所有术语的优秀手语翻译团队。我想问一下，如果有人有问题的话，我们还有更多时间提问。,Chinese 还有人想在问答框里写问题，但我想问你能否稍微谈谈你工作中商业方面的一些内容，以及做出决策时需要考虑哪些因素。,Chinese 关于是否推进特定基因疗法的时机。>> 贝弗莉·戴维森：是的，资金。作为一名学者，是的，我们必须做出非常……,Chinese 必须做出艰难的……你知道，公司也一样，但我们的资金更少。而我们所需要的是，数据必须真正有说服力。然后我们就会去……,Chinese 我们筹集资金来进行I&D（研究与开发）启动性研究。如果I&D启动性研究支持进入下一步，那么我们就会尝试这样做，无论是与生物技术公司合作，,Chinese 或者制药公司，或者尝试在内部推进。我们在CHOP非常幸运，拥有一个GFP生产设施，使我们能够完成I&D启动阶段，并且,Chinese 同样也是首次用于人体。不过，我们仍然需要筹集资金来支付所有产品和临床试验的费用。而我们一直努力的部分目标是……,Chinese 来自NIDMS的资助是为了推动几种基因疗法向临床阶段发展，这大约花了十年时间。,Chinese 向家庭表达并向他们解释这些实验性疗法，讲解其中的风险，以及为什么这些疗法可能对他们的孩子和家庭来说是值得尝试的？,Chinese 贝弗利·戴维森：当然。作为一名非医生，我并不直接接诊这些病人，但我与负责照顾这些病人的医师科学家和医生密切合作。我认为我们需要百分之百坦诚地说明这些疗法的风险，不能过度承诺。,Chinese 你知道，这些在目前阶段还是实验性疗法，我们希望能够产生积极影响，减轻这些个体的疾病负担。我认为基因疗法非常,Chinese 很有前景。我们已经能够在一些非常严重的疾病上取得重大进展，并且取得了巨大成功。我认为SMA的案例就是一个例子。但是还有,Chinese 许多疾病可能并不适用于我们目前可用的载体，我们必须聪明地采取行动，并且真正从根本上理解。,Chinese 并说服我们自己，你知道，我们可以在转向儿童之前，对这些患者产生积极的影响。>> 亚历山大·登克：谢谢你。我们确实收到了另一个问题。,Chinese 现在有几个问题。>> 贝弗莉·戴维森：好的。安东尼……如果你愿意的话，我可以读出来。>> 亚历山大·登克：当然。>> 贝弗莉·戴维森：安东尼问这种方法是否已经在更大的动物模型中进行了评估。,Chinese 或者在不久的将来有计划，是否可以预期会有类似的转导相关内容？我来回答这个问题。我们在进化实验中所做的所有工作，基本上都是在大规模的,Chinese 动物模型。在小型动物模型中没有。然而，我们还没有办法在大型动物模型中评估转导的影响范围，因为我们还没有任何表达Cre的,Chinese 大型动物模型。但我们可以用Cas来做这个，然后评估编辑效果。罗氏的研究失败，是因为转导不足导致抑制不足吗？,Chinese 罗氏的研究是通过腰椎穿刺将寡核苷酸注入脑脊液。这个过程是反复进行的，我认为是每月或每两个月一次。而且有亨廷顿病的证据。,Chinese 通过治疗，脑脊液中的含量降低了，所以人们会认为会有益处。我们不明白的是那些亨廷顿蛋白来自哪里，那些突变的亨廷顿蛋白来自哪里。,Chinese 来自哪里，是大脑的哪个部分，或者甚至是脊柱的哪个部分，以及这是否反映了ASO的分布位置。所以我认为……,Chinese 我们需要这种情况下肿瘤对放射线的敏感性高于周围的正常组织。因为如果不是这样的话，,Chinese 我们最终可能会以比控制或损伤肿瘤更严重的方式伤害正常组织，,Chinese 最终变成右边的情况。你在左边看到的是，随着我们增加剂量，开始出现肿瘤细胞被杀死的现象。在某个足够高的剂量下，,Chinese 我们也会开始对正常组织造成损伤。我们希望保持在这个区间内，在这里我们能够获得相当数量的肿瘤细胞死亡。,Chinese 而不会损伤正常组织。在某些情况下，根据身体的特定部位和肿瘤的特定类型，,Chinese 我们也可能遇到相反的情况，即不利窗口。在辐射科学中，我们所做的许多工作都是为了扩大有利窗口。,Chinese 然后将不利的局面转变为更有利的局面。我们可以通过各种机制来实现这一点，今天我将谈谈其中的一些。,Chinese 我也认为这非常引人注目，这是一个关于辐射如何杀死细胞的图，这个图展示的是，,Chinese 同样，在底部，x轴表示剂量，从低剂量到高剂量，医学放射治疗中使用的剂量单位是戈瑞（Gy）。,Chinese 纵轴表示存活分数或细胞杀伤率，并以对数方式显示。对于给定的剂量，,Chinese 你将要杀死细胞。这些细胞你可以想象是在实验条件下进行的。你把它们放在一个塑料板上，,Chinese 然后你让它们接受辐射，接着你观察有多少细胞存活，有多少细胞死亡。嗯，有趣的是,Chinese 我所描述的治疗窗口是，肿瘤和正常细胞都对放射线敏感。,Chinese 我们知道这一点，也看到了这一点。这在辐射事故中很明显，在我们看到的一些副作用中也很明显。,Chinese 给予大剂量放射治疗。但我认为非常引人注目的是，这些都是基于20世纪所做的实验。,Chinese 在1950年代、1960年代，实际的治疗窗口可能非常小。对于特定剂量的放射线来说，这个机会窗口，,Chinese 我们可以选择性地在正常组织中杀死更多的肿瘤细胞，伤害它们。但随着剂量的增加，这种情况就不再成立了。,Chinese 当我们进行单次剂量给药时，会达到一个点，我们可以压倒这些细胞。我们可以杀死大量的肿瘤细胞，,Chinese 但我们也可能杀死正常细胞。这意味着我们需要用较低的剂量进行治疗，此时正常细胞会受到一些损伤。,Chinese 但正如我所提到的，其作用机制是它们会破坏或损伤DNA。正常细胞作为……,Chinese 它们的正常稳态过程之一是经历一种称为基因组监测的过程。在它们开始行动之前,Chinese 在进行他们的业务和履行正常职能的同时，他们不断监视着自己的基因组，也就是DNA，如果他们发现有,Chinese 如果有一个伤口将这些细胞拟人化，那么它们会先投入资源修复这个伤口，然后再继续它们的工作。,Chinese 而肿瘤细胞有一个非常明显的特征，就是它们不会投入能量去修复这些损伤，而是非常专注于分裂。,Chinese 因此，你能够在低剂量下对正常细胞的DNA造成损伤，对肿瘤细胞的DNA也造成损伤。,Chinese 但是正常细胞随后可以修复这种损伤，而肿瘤细胞则无法修复。然而，如果你给予足够大的剂量，你就可以压倒……,Chinese 正常细胞会修复损伤，否则它们会死亡。它们甚至可能比癌细胞死得更快。,Chinese 因为癌细胞可以以非常异常的方式勉强存活，并且在没有正常细胞稳态过程的情况下，仍然能够在一定程度上继续生长。,Chinese 这对于实际医学放射治疗的实施非常重要。因为我们的工作就是利用,Chinese 灵敏度曲线的起始部分。我们取最初的辐射，大约前两个戈瑞左右，,Chinese 我们给予那一剂量后，会伤害到该区域的正常细胞，也会伤害到该区域的肿瘤细胞，然后我们停止，等待。,Chinese 然后我们在之后的某个时间，通常是另一天，再次进行同样的过程。这被称为分次治疗。,Chinese 我们一遍又一遍地重现辐射杀伤曲线的早期阶段，在这个阶段我们可以更有选择性地杀死或,Chinese 损伤肿瘤细胞而不是正常细胞。这就是我们进行大多数放射治疗的方式。这种方式可以被多种因素改变。,Chinese 它可以通过添加药物、改变氧气浓度或细胞所处的分裂周期阶段来改变，,Chinese 所以有很多因素会影响这些曲线的形状。另一件事，这是另一个技术上的飞跃。它谈到了肿瘤细胞如何,Chinese 对辐射有不同的敏感性。不同的组织对辐射也会表现出不同的敏感性，这在这里的图表上有所展示。,Chinese 你会看到不同来源的组织分布在曲线的各个位置，显示出不同的敏感性。,Chinese 因为这些曲线没有重叠。但我想指出，有一种叫做等效反应的东西，,Chinese 这意味着，它是一种描述剂量与这些分割之间关系的方法，也就是你进行多少次治疗。,Chinese 我这样说是为了真正理解我认为并不重要的东西——辐射的“货币”。这不仅仅是总剂量的问题。,Chinese 我们可以随便说数字，比如我给两戈瑞，我给四戈瑞。但我想让你们明白的是，某种特定的效应，,Chinese 通常这种效果是细胞杀伤，是剂量和给药速度的共同作用。再进一步深入探讨一下,Chinese 一个技术层面是生物学有效剂量的概念。作为一名放射生物学家，这才是有意义的。,Chinese 作为一名放射科医生。这不仅是一种描述总剂量的方法，而且还是一种描述剂量函数的方法。,Chinese 我们给予的剂量以及给予的速度，它的生物效力有多强。这可以通过这个特定的方程来描述。,Chinese 这是一个简化的方程。但我只是想把这个展示给观众，然后指出，,Chinese 这对于某种特定组织、特定肿瘤或特定类型的正常组织来说意味着什么，这些组织可能具有我们称之为Alpha-Beta的特征，,Chinese 这会有所不同，并描述了这些特定组织对辐射的反应方式。这在某种程度上取决于它们的敏感性。,Chinese 对于给定的总剂量，根据你的给药方式和分次的次数，可以产生非常强大的效果。,Chinese 在肿瘤和正常组织上都会有影响。但通常情况下，你给药越快，而且这又呼应了我之前所说的——,Chinese 刚才说过，单次剂量越大，就越有可能对正常组织产生影响或损伤。,Chinese 最终，这就是我们如何发展到现代放射治疗的过程，也就是我所说的,Chinese 许多人称之为常规或标准分割，这正是我在一开始给你们展示的杀伤曲线中所展示的。,Chinese 那些非常低的剂量，每天1.8到2戈瑞。我们将其分成几次，在几周内多次给予。,Chinese 一种总剂量能够更有选择性地杀死肿瘤细胞而不是周围正常组织，这就是我们能够……,Chinese 保持那个非常有利的治疗窗口。现在，在某些情况下，根据位置和事物的性质,Chinese 我们正在治疗，而且利用一些技术，可以输送更大剂量的放射线，从生物学角度来看，这可能更有效。,Chinese 效力强大，这对肿瘤来说可能是件好事。你很可能在前列腺癌放疗的讲座中听说过这一点。,Chinese 你可以获得更强的效果。但如果你能非常精确地进行治疗，并且不影响周围的正常组织，,Chinese 它可以非常安全，而且在某种意义上也非常方便，因为它在更短的疗程内进行。然后我们还有极端的超分割治疗。,Chinese Hypo，意思是短，分割描述的是分割治疗。我稍后会谈一点这个内容。这是指当你在给予,Chinese 在许多情况下，放射线以单次剂量进行，也就是说在一次治疗中给予非常高的剂量，比如16、24、30戈瑞在一次疗程中完成。,Chinese 要有效做到这一点，我们确实需要利用能够只针对肿瘤靶点进行治疗并带来极少副作用的新型现代技术。,Chinese 如果有的话，对区域组织的剂量，我们已经有能够实现这一点的技术。对于我们在放射治疗中所做的大多数工作，,Chinese 我们使用现代直线加速器，也称为LINAC。本质上，这是一种来自电力的辐射。,Chinese 你有这些实际上插在墙上的机器。现在，里面涉及到升压变压器。但是这些机器能够做到的是,Chinese 是用来产生治疗性辐射的。他们所做的是给电子充能。对于你们当中那些,Chinese 在观众中也许稍微年长一些的人会记得，老式电视机、阴极射线管会将电子激发到荧光粉表面。这有些类似。,Chinese 虽然能量高得多，我们将电子加速到非常非常高的速度和能量。然后它们被准直或,Chinese 当它们离开机器时被塑造成形。由于该过程的要求，它们出来时带有各种能量。,Chinese 这种产生过程经过过滤，有时也称为“平坦化”，变成一种均匀的能量，可以以有意义的方式用于医学用途，这就是这些图表所展示的内容。,Chinese 有趣的是，与其他形式的辐射不同，我们通过准直来对辐射进行定向。,Chinese 这就像相机的光圈准直，而这种成形是在机器内部完成的。当你去牙医诊所时，,Chinese 你将要拍全景X光片，当然，你会穿上铅防护服，因为你需要保护你的甲状腺和身体其他部位。,Chinese 对辐射的屏蔽实际上发生在线性加速器的机头或机架中，并且有一些小叶片，,Chinese 它们被称为多叶准直器，我在右侧展示了一张图，显示了机器头部内部的样子，可以产生,Chinese 各种形状，实际上塑造了辐射。接受放射治疗的病人不会穿戴铅制装置，因为所有,Chinese 在屏蔽或准直的过程中，射线的成形是在机器头部内部完成的。这些小叶片或准直器可以进出移动。,Chinese 它们由伺服器控制，可以通过非常复杂、由计算机驱动的方式来制定这些高度细致、复杂的放射治疗方案。,Chinese 我马上会给你们展示其中的一些内容。在辐射101或复习部分，我想讲的最后一点是，,Chinese 再者，不同于激光进入组织并随着深度造成热损伤，,Chinese 因此，最大的损伤发生在表面。辐射与组织相互作用的特性是，它以较低的适中剂量进入组织，然后,Chinese 在距离表面几厘米内积聚，然后在一定深度处释放其剂量。,Chinese 这取决于所使用的能量。这取决于辐射穿透的是哪种组织。但这意味着我们……,Chinese 能够在可能的情况下，在患者体内的任何部位有效地进行放射治疗和剂量输送。这通常可以避免,Chinese 位于放射机与靶区之间的表层组织，这也是为什么我们会有,Chinese 一个非常有力的工具，用于维持积极的治疗窗口。说完并为你回顾了这些，,Chinese 我们可以继续讨论放射治疗以及中枢神经系统疾病的管理。我之所以说“疾病”，是因为许多,Chinese 用于治疗肿瘤的是什么放射线，但我还要讲一些关于用放射线治疗非肿瘤疾病的内容。,Chinese 但我在演讲开始时展示了骨相学图，并提出了一个关于历史认知的观点，并,Chinese 认知各个子领域的相关性。实际上，放射治疗是中枢神经系统肿瘤非常成熟的治疗方法，而在这里，并没有那么久远的历史。,Chinese 但早在1950年代，就有图表或论文显示它在治疗转移方面的效用。,Chinese 原发肿瘤脱落的转移灶进入大脑。放射治疗曾经被非常普遍地用于不同剂量。,Chinese 实际上，与未接受这种治疗的人相比，它还与改善有关。即使在75年前，这也是一种有意义的治疗方法。,Chinese 在这里左边显示的是一个非常基本的等剂量图。要理解的是，当辐射穿过时，,Chinese 病人的各个侧面，这很可能是一个躺着的病人。显示的是从他们头顶向下看向脚部的视角。,Chinese 通过展示，你可以看到内部、前方，基本上是在他们后脑勺的后面和两侧，,Chinese 你可以从各个方向发射射线，以尝试在该区域内产生剂量均匀分布，从而使大脑的所有部位都能受到照射。,Chinese 放射治疗在中枢神经系统疾病管理中起什么作用？当然，在过去的几十年里，这一领域已经发生了变化。我们确实常常使用放射治疗来治疗转移性肿瘤，,Chinese 在大脑和脊柱中都有。但我们也用这个来治疗原发性疾病。胶质瘤，非常,Chinese 常见的，包括低级别和高级别的其他中枢神经系统肿瘤，如室管膜瘤、胚胎细胞瘤、髓母细胞瘤，以及一些淋巴瘤和白血病。,Chinese 也可能出现在中枢神经系统中。但除此之外，我们还可以在这种情况下治疗良性肿瘤。,Chinese 脑膜瘤通常是脑膜的良性肿瘤。血管瘤是一种良性的血管性肿瘤。,Chinese 神经鞘瘤是一种包裹神经的良性肿瘤，以及其他疾病如三叉神经痛，这是一种异常的神经活动，,Chinese 这可能会导致面部疼痛。在现代，有许多我们可以采用的治疗方法。,Chinese 放射治疗。它的用途是什么？为什么这是一个如此出色的工具？我认为有三个主要原因。,Chinese 其中一个原因是，在现代治疗的大多数疾病时，我们采用的是跨学科的方法——也就是说，我们会考虑治疗比率，,Chinese 我们考虑我们拥有的工具。通常，这些工具可以大致分为三类用于肿瘤治疗：手术、化疗或全身治疗，以及放射治疗。,Chinese 这些是大多数现代西医治疗的三大支柱。那么放射治疗的作用是什么？,Chinese 为什么这是一种如此强大的治疗方式？其中一个原因是，就药物、化疗而言，大脑和脊柱是,Chinese 被封闭在一个通常对大多数化疗药物有屏蔽作用的隔间内。这种屏蔽在某种意义上是很好的，因为它能够，,Chinese 对我们大多数人来说，这些关键结构能够阻止各种毒素和微生物进入。,Chinese 但它也可能阻止药物进入这些区域，相较于身体的其他部位，如肺或肝脏。,Chinese 手术作为由有才华的从业者采取的方法，可以非常有效。,Chinese 但是我们在切除范围上有一定的限制，而且在许多情况下，这些区域非常重要。,Chinese 大脑和脊柱的亚结构。此外，大脑组织中还存在一个本质上具有治疗性和有利作用的窗口。,Chinese 往往对放射线和脑肿瘤的敏感性较低。现在，我们将逐步讲解这些内容。正如我刚才提到的，化疗药物，,Chinese 传统化疗药物通常不能很好地穿透血脑屏障，这在这里有所体现，你可以看到在左侧，,Chinese 一条血管的横截面，周围有各种神经细胞以及胶质细胞，,Chinese 环境中的支持细胞。右侧显示的基本上是一个特写。在血管和那些神经之间，,Chinese 我们称之为实质，即大脑的实质，是一种屏障，这种屏障由在非常亚结构层面上排列在血管上的细胞组成。,Chinese 有一些连接基本上形成了一个非常紧密的屏障，使得小分子甚至很难在这些细胞之间移动。,Chinese 有一些转运体存在，它们对于运输诸如营养物质、葡萄糖、氨基酸、核苷酸等物质非常重要。还有泵，外排泵，,Chinese 因此，一些能够穿过这个连接的药物可以被推回到血液中。所以它形成了这种平衡，最终，,Chinese 我们理解，对于许多传统的化疗来说，这是非常困难的。,Chinese 像依托泊苷、顺铂、胆红素这样的物质可以通过。并不是说这些药物完全无法渗透，,Chinese 但他们在药理药代动力学研究中的相对水平远低于应有的水平,Chinese 就静脉注射药物而言，如果给予静脉注射顺铂，它将在肝脏病变中有显著的摄取。,Chinese 但进入大脑的吸收非常有限。我们再次看到我们的语音学图表。所以在过去的大约两百年里，,Chinese 我们通过功能映射研究完善了对大脑子结构的理解，并且有描述这些功能的映射图。,Chinese 区域解剖学，以及我们对该解剖结构、各种连接和功能区域之间关系的理解。,Chinese 其中一个挑战是，虽然手术在大多数情况下非常非常有效，但也存在局限性。所以我们大多数人都知道……,Chinese 菲尼亚斯·盖奇或铁道钉穿过额叶。然而，他之后仍然能够过上某种 semblance 的生活。确实，一个人可以接受切除手术或,Chinese 对原本正常健康大脑的许多组成部分造成损伤，但有一些组成部分，一些非常关键的结构。,Chinese 有时它们被称为“功能重要区”，因为它们具有非常特定的功能，如果解剖结构受到破坏，这些功能可能会被不可逆转地影响。,Chinese 那真的无法承受外科切除。此外，不仅有重要的功能区，还有关键的子结构。,Chinese 所以大脑中部的一些部分，在胚胎学上被称为间脑、中脑。这就是丘脑，,Chinese 脑桥，脑干。我们了解它们在基本生命功能如呼吸方面所具有的非常关键的作用，,Chinese 呼吸和运动，任何对该区域的损伤都可能导致重大的功能障碍或致命的后果。,Chinese 不仅如此，还有一些联系，非常复杂的联系，有时被称为束或通路。,Chinese 这里展示的是一个大脑的三维渲染图，左侧和右侧。这些神经通路的渲染，,Chinese 我们能够看到这些连接，大脑中接收和解释单词的部分与大脑中……的部分之间的连接。,Chinese 然后生成用来唤起的词语。几乎像串联电路一样，沿着那条路径的任何地方出现中断，都可能导致,Chinese 导致重大的功能缺损。因此，优秀的外科医生在采取手术方法时会非常谨慎和深思熟虑。,Chinese 避免对这些重要且关键的亚结构造成损伤。相比之下，放射治疗可以作用于每一个解剖区间。,Chinese 因此我们可以到达并治疗身体的任何部位，并将治疗定向到任何部位。当然，今晚的重点是大脑。但你们已经看到，我们可以使用,Chinese 这可以作为辅助手段或补充手术。但在某些情况下，如果肿瘤累及到非常关键的部位,Chinese 这里在我们的横断面中显示的是脑干。你可以看到病人的眼睛和大脑、他们的颞叶，以及正中间的脑干。,Chinese 这不是一个适合进行外科手术的区域，但通过放射治疗，采用一种称为放射外科的放射技术，同样，,Chinese 通过这种极端分割、超高度聚焦的放射治疗，我们可以安全地进行治疗，并且在许多情况下可以看到肿瘤缩小。,Chinese 这些病变的消退。这就是放射治疗的部分威力。不仅如此，在某些情况下，我们还可以进行全面治疗。,Chinese 这里展示的是对大脑和脊柱进行全面治疗的方法，这被称为颅脊放射治疗。,Chinese 有些患者的疾病更为弥散，不是局灶性病变，也不是可以处理的单个或几个病灶。,Chinese 中枢神经系统、白血病和淋巴瘤就是这样的例子，大脑和脊髓存在于被血脑屏障包围的空间中。,Chinese 在那个空间里有液体，即脑脊液（CSF），它保持大脑的浮力，同时也起到保护缓冲的作用。,Chinese 这也是肿瘤可能扩散的一条途径，对于某些类型的肿瘤来说，它们非常容易在这个区域内扩散。,Chinese 有迹象表明需要治疗整个腔室。这里展示的是一位患者的图片，我们称之为矢状面切面，从侧面看。从中间分开，你可以看到骨骼。,Chinese 脊柱以及颅骨。通过各种技术，我们能够进入并,Chinese 治疗整个腔室。这在消除各种类型的恶性肿瘤时可能非常非常重要且有效。,Chinese 例如，有一些小儿恶性肿瘤，如髓母细胞瘤，表现出极强的趋向性，容易通过脑部和脊柱扩散。,Chinese 这是一种非常侵袭性、分级很高的恶性肿瘤，可以通过联合颅脊放射治疗治愈。,Chinese 手术和化疗。作为一个小小的提示或窗口，预示着我稍后将要展示给你们的内容，,Chinese 我们可以使用不同的技巧，有些技巧比其他的更精细一些。所以当你欣赏这个特定的图形时，,Chinese 你可以看到，基于光子的放射治疗计划是一个很好的入门方案，因为它的简单性，有助于我们开始理解如何进行治疗计划。,Chinese 有放射线束从病人的背部穿入并从前面穿出。当这些射线穿过时，就像手电筒一样，这些射线束会发散。,Chinese 所以你几乎可以看到像手电筒一样的光束穿过脊柱，实际上左侧有两束光。,Chinese 但是你可以看到，用基于光子的放射治疗时，一些本应瞄准脊髓的放射剂量，,Chinese 超出了脊髓，进入了胸部组织和腹部组织。而使用某些质子治疗技术时，,Chinese 我们实际上可以将那剂量降到最低。有时我们称之为出口剂量。当射线束进入病人体内时，有一个入口剂量，,Chinese 目标剂量，然后是出口剂量。你可以在这里看到，质子放射治疗和某些类型的放疗的一个潜在优势是,Chinese 治疗的目的是减少那个出口剂量。正如我将要向你展示的，当我们谈论毒性时，,Chinese 毒性的很大一部分取决于剂量和接受治疗的组织体积这两个因素。所以你可以看到，使用质子放射治疗时，,Chinese 有能力限制出口剂量，限制未受累组织的照射体积，从而减少毒性。,Chinese 我注意到，脑肿瘤相比于完整的脑组织对放射线表现出更高的敏感性，,Chinese 这非常复杂。我并不打算讲解这个图的所有方面，但这只是展示了各种信号传导。,Chinese 细胞内的稳态通路。最上方是细胞壁，中间是细胞质，然后是细胞核和,Chinese 最中心的DNA。所有这些都说明了辐射敏感性是一个函数，取决于,Chinese 细胞内正在发生的众多过程。酶或脂质的特定种类出现微小变化，,Chinese 其他一些小因素、扰动和信号通路也可能产生重大影响,Chinese 组织对辐射的敏感性。我们非常幸运，就像大多数肿瘤的情况一样，,Chinese 肿瘤在低剂量下对放射线的敏感性比正常组织更高，而这正是我们所利用的。因此，举个例子，,Chinese 一个实际的临床例子，我想逐步讲解一种非常常见的中枢神经系统肿瘤的治疗。总体来说，这种肿瘤并不常见，比如说，,Chinese 前列腺癌、乳腺癌。但是胶质母细胞瘤。所以只是为了让大家了解我们是如何思考这个问题并引导到……,Chinese 同时提高治疗比率，以杀死更多肿瘤并减少毒性。所以，胶质母细胞瘤，这是,Chinese 成年人中最常见的恶性脑肿瘤。它们是高度浸润性的肿瘤。标准治疗方案是多模式的跨学科治疗。,Chinese 包括在避免这些功能区和关键区域的前提下进行最大安全切除，随后进行放疗和化疗。,Chinese 尽管我们尽了最大努力，即使采用了这些非常激进的方案，出于我们所理解的一些原因，这仍然与较差的总体生存率相关。,Chinese 癫痫发作或头痛、感觉丧失等，患者会就诊于医疗团队，并接受影像检查，,Chinese 这是核磁共振成像（MRI）。你可以看到，当我们做核磁共振时，会有不同的序列，这些序列能告诉我们一些略有不同的信息。,Chinese 当我们观察这张核磁共振成像时，它最终显示的是有一个囊性坏死样肿瘤，并伴有炎症，,Chinese 出现在额叶。这是病人的前面，这是右侧的后面。所以是翻转的。这是,Chinese 这是病人的右侧，这是左侧。你可以看到在这些不同的序列上都能发现肿瘤的存在，并且还有一些炎症。,Chinese 我们对待治疗的方法并不那么神秘。基于数十年的研究，我们已经形成了所谓的标准方法。,Chinese 我会发给你一张这个的快照。这里有一些细微差别，但我们有一些我们使用的指导方针。,Chinese 对于任何类型肿瘤的治疗方法。我们认识到采用这种分次放射治疗是有价值的，,Chinese 它比单独做手术或单独做化疗要好。我不希望你关注这张幻灯片的细节。,Chinese 这将在教学大纲中出现，但我只是想指出，在这种标准方法中，确实认识到如果有可能限制靶区体积的话。,Chinese 以使正常脑组织接受的辐射更少，这可能与毒性的降低有关。但这仍然是一个活跃的研究领域,Chinese 即使在当今时代，这方面的研究仍然存在。我展示这张幻灯片只是为了说明我们在处理这一问题时所面临的一些复杂性。,Chinese 也就是说，一个病人，就是那个来就诊的病人，现在我把情况反过来了，肿瘤现在在另一侧，也就是左侧。,Chinese 但是那个左额叶出现肿瘤的病人可以接受切除手术。实际上，额叶确实非常神奇，,Chinese 在某些方面，这些区域并不是最重要的语言区，因此患者可以接受大范围切除，通常是在额叶。,Chinese 因此，患者可能会进行完全切除，也就是我们所说的肉眼全切。但我们知道，对于这种肿瘤类型，可能在切除范围之外还有微观浸润的病变。,Chinese 外科医生在手术室中可能会察觉到一些即使是先进的高端影像技术也无法显示的情况。我们从以往的研究中已经知道这一点。,Chinese 在患者完成了完全切除手术后，他们会去看肿瘤内科医生和放射肿瘤科医生。,Chinese 基本上肿瘤已经消失了，但这是手术部位，也就是手术腔。这可能是浓度最高的地方。,Chinese 未被察觉的残留肿瘤细胞。但除此之外，还有一个临床靶区。它包括的区域是,Chinese 超出手术腔隙的范围，在那里触须状侵袭性肿瘤岛的浸润最可能以最高浓度存在。,Chinese 它们可能距离那个腔体有一段距离，或者也许只有一两厘米。然后在此之上，,Chinese 我们还会制定另一个体积。这是这些体积的扩展。它被称为计划靶区体积，考虑到可能会有,Chinese 即使有现代技术和现代设备，仍然存在一些不确定性。我们在所有方面都加了一点余量。但你可以看到的是，我们并没有这样做,Chinese 以一种模棱两可的，或者我称之为各向同性的方式。我们必须了解肿瘤是如何生长的，这一点很重要。,Chinese 当我们考虑毒性时。我在这里展示的是体积。我想指出的是，即使在肿瘤被完全切除的情况下，,Chinese 你最终可能会处理大量的组织。现在请记住，在这种情况下，大部分组织是,Chinese 正常脑组织中夹杂着一些肿瘤岛。但你必须治疗这些肿瘤岛，因为这是一种侵袭性恶性肿瘤。,Chinese 可以恢复得相当快。但归根结底，我们将面临的挑战是，使用这种技术时，我们既要治疗肿瘤组织，也要治疗正常组织。,Chinese 不仅如此，我刚才还向你展示了，这项技术的艺术性的一部分就在于思考实际的功能路径，,Chinese 如果我们进行这类研究，让不同的放射肿瘤学专家勾画靶区体积，你肯定会得到不同的体积。,Chinese 这些由这些重叠的线条划定的区域。但再次请注意，在这张大脑的图片中，这些区域的体积有多大。它们可能相当可观。,Chinese 那么，从历史上看，我们是如何走到这一步的？辐射在很大程度上是一门经验科学。我并不想贬低,Chinese 其中一些是在这里完成的，我们会给予不同的剂量，在这种情况下是45戈瑞、50戈瑞、55戈瑞和60戈瑞。,Chinese 然后看看病人的治疗结果。我们看到，随着剂量的增加，效果更好，病人的情况也更好。好吧，所以如果多就是更好，,Chinese 让我们再多给一点。在某个时刻，我们会达到一个上限，一个阈值，在那里我们看不到更多的益处，但随后我们就会遇到毒性问题。,Chinese 那种“金发姑娘”方法，主要是在20世纪下半叶采用的，这正是我们目前剂量策略的由来。,Chinese 这是我们开创性的鼻窦研究，已经有15年历史了，并且已经取得了一些进展。但我们现在明白，60格雷是赋予效果的神奇数字。,Chinese 在不引起不可接受毒性的情况下，实现对肿瘤最合理的控制。我们还发现，如果你,Chinese 加入一种名为替莫唑胺的化疗作为全身治疗，在大多数情况下可以增强放疗的疗效。,Chinese 那并发症呢？我们能够有效治疗和消灭肿瘤固然很好，但并发症可能会以不同程度存在。,Chinese 它们是我之前提到的所有生物学因素的结果，这些因素既影响正常组织，也影响肿瘤组织。,Chinese 所以我们通常将其分为三个阶段，或者按时间顺序来看，急性期是指治疗期间。因此，对于胶质母细胞瘤，60戈瑞会在这个期间给与。,Chinese 六周，每天两个剂量，可能会出现以下情况：可能会脱发，可能会有一些皮肤刺激，还有一些疲劳。,Chinese 恶心，一些症状加重，本身的放射，有促炎作用。亚急性，可以是,Chinese 只是这些症状的长期延续以及一些血管问题。然后，后来会出现一些通常在几个月或几年后发生的情况。,Chinese 可能会有血管方面的问题，如果进行测量，也可能会对神经认知产生影响，稍后会稍微谈一下。还会对激素产生影响，比如,Chinese 以及继发性癌症的风险。现在，许多这些问题的风险相对有限，且许多是可逆的，但并非所有都是可逆的。,Chinese 但这里要注意的是，所有这些效果都取决于我们使用的剂量、体积，以及我们所治疗组织的具体性质。,Chinese 患者年龄非常重要。一般来说，儿科患者发育中的组织比成人组织更敏感，但同时也存在与……的相互作用。,Chinese 外在因素，我们也会涉及到这一点。在放射治疗的一些最严重后遗症中，白质损伤可能是其中之一。,Chinese 白质，也就是神经通路，在这里左侧显示有水肿。因此，白质脑病、水肿，你可以看到坏死，,Chinese 这本质上是脑死亡，并不是整个大脑，而是非常有限的区域，以及血管损伤和血管畸形，,Chinese 辅助性退化是可以看到的。现在，这种情况只出现在极端案例中。在当前的现代实践中，这并不是常见的现象。,Chinese 当然，我们始终在考虑治疗窗口，并权衡收益与风险。只要大多数情况下有放射治疗的指征，,Chinese 这些毒性的不良反应的微小风险远远被放射治疗的益处所掩盖。但我们确实从历史上看到了一些情况。,Chinese 我们可以看到，在接受脑部放射治疗的儿科患者中，随着时间的推移，智商会下降。我们可以看到这是一个函数关系，随着……,Chinese 神经内分泌轴的各个组成部分、垂体和下丘脑都可能受到影响，我们也可能导致,Chinese 随着时间的推移，正常激素功能的丧失。有发生中风的风险。这些大多是在……,Chinese 对于那些需要长期随访的儿科患者来说，因为我关注的是我所说的晚期或长期影响。总体来说，这种风险很小，,Chinese 但如果你随着时间跟踪足够多的患者，这可能会成为一个问题。不仅仅是我所说的这些更为明确的医学问题，一些软件方面的问题也可能会显现出来。,Chinese 接受颅脑放射治疗的患者，晚期我们可能会看到心理社会功能方面的问题。这再次说明了颅脑功能整合的复杂性。,Chinese 接受中枢神经系统放疗的患者，结婚率较低或婚姻不太成功，就业也存在问题，以及……,Chinese 心理健康状况下降。但我们已经确定了患者的敏感点，所以我们明白在哪里,Chinese 为了避免这些损伤，我们会选择更安全的区域，这也是我们实践中非常重要的一部分。我们明白，如果在大多数情况下采用常规分割进行治疗，,Chinese 即使是缓慢进行，我们也能够减轻大多数这些毒性反应。我还想说几句关于脊柱的情况。对脊柱进行大剂量放射治疗也可能导致损伤，,Chinese 而且这可能至关重要，因为在某些情况下，这可能是不可逆的，但我们已经确定了我们所知道的剂量，并且我们正在以这个较低的剂量进行治疗，,Chinese 任何类型的重大损伤（如脊髓病变）对脊髓功能造成严重灾难性影响并可能导致瘫痪的概率，,Chinese 我们几乎会不惜一切代价避免这种情况，但令人惊讶的是，生物学上，组织可以有,Chinese 有实质性的能力能够承受相当数量的辐射，并在一定程度上恢复，所以有些病人当我们……,Chinese 治疗这些敏感区域的相对较小体积，它们能够承受，我们也能够成功,Chinese 摧毁肿瘤并保护正常组织，但这又取决于剂量和体积。在某些情况下，还会有恢复。,Chinese 这相当值得注意，随着时间的推移，有些患者在疾病过程中可能会受益于,Chinese 多次接受放射治疗。如今，许多患者在疾病负担较重的情况下，寿命显著延长。,Chinese 更多慢性转移性疾病的患者，在疾病过程中可能会有接受放射治疗的指征，而我们发现，在某些情况下，,Chinese 即使是那些已经接受了相当剂量放射治疗的患者，他们也能够恢复，并且能够成功承受第二轮的治疗。,Chinese 辐射没有显著的毒性，因此可以继续作为一种强有力的工具在许多不同的环境中使用。,Chinese 让我们更详细地讨论一下放射性损伤的发病机制，特别是脑损伤。,Chinese 这是一个已经在不同层面上被研究过的问题，我们仍在不断学习很多东西。,Chinese 但我们在非常基本的层面上理解到，辐射的生物学效应非常促炎。,Chinese 它们产生活性氧物种。它们产生可以引发细胞因子的信号通路。这些细胞因子可以经历信号传导，进而可以,Chinese 对细胞具有多种多效性的影响。它们可以引发信号，告诉细胞停止生长，,Chinese 停止它们的功能。在某些情况下，甚至表明自我毁灭途径，即凋亡和坏死。它们可以导致血管渗漏。,Chinese 以及血脑屏障的丧失，使炎症能够自我扩散，因为炎症可能预示着更严重的炎症，,Chinese 免疫系统成分的渗透，在某些情况下可能是一件好事，因为我们正在学习如何将免疫系统的力量与放射治疗相结合。,Chinese 但在其他情况下，会有非常强烈的炎症信号，你在新冠中听说过。,Chinese 病毒可能会造成相当大的伤害。同样的情况也可能发生在其他过程中，过多的炎性浸润,Chinese 可能会导致其中一些损伤，所以我们了解到，在大多数情况下，病理生理学，也就是损伤机制，与此有关,Chinese 伴随着非常强烈且持续的炎症，这一过程的特征是存在这些活性氧物种。,Chinese 这些都是促炎和刺激性的。我们了解到的一点，也是我关注的重点，因为大部分的工作,Chinese 在过去的十年左右，或者说二十年里，人们在理解大脑中一些更为精妙或敏感的区域方面取得了进展。,Chinese 即使在脑组织内部，不同的区域也有不同的敏感性。我们所了解的一个区域,Chinese 对辐射表现出特别敏感的是海马体，而这也被认为是人的短期记忆中心。,Chinese 我们已经认识到，海马体本身表现出一种敏感性，因为我们认为这是大脑中一个没有积极分裂的区域。,Chinese 但是有一类细胞被称为细胞区。有时它们被称为神经干细胞，对于那些提前了解神经科学的人来说，这些细胞有助于随着时间的推移补充大脑。,Chinese 极大地简化了这些通路的复杂性，但神经发生，即新海马细胞的形成，正在发生，因为我们,Chinese 在相当持续的基础上理解它。由辐射促成的损伤随后可能导致认知障碍。,Chinese 有多种模型已经证明了这一点。我们知道这可能会作为剂量的函数发生，因此我们可以查看读数。,Chinese 对记忆的影响，并将其视为在肿瘤的各种放射治疗过程中海马体所接受剂量的函数。对记忆的影响可能会越来越大，,Chinese 但这不仅限于海马体。事情并没有那么简单。还有大脑的其他部分，涉及到的部分，,Chinese 我们称这个区域为胼胝体，它实际上是连接大脑两半的区域。它们似乎也特别敏感，是非常致密的白质束。,Chinese 而对这些区域（如穹窿）的显著剂量，可能与对神经认知产生更深远的影响相关。,Chinese 再次坦率地说，这些数据中有很大一部分实际上是在过去五年里才出现的，因此这是一个非常令人兴奋和有趣的研究领域，随着我们的理解不断加深。,Chinese 机制，然后就可以进行干预，而我正非常迅速地朝这个方向前进。我们还再次看到这种差异性效应。我们可以看到皮层变薄，大脑变薄。,Chinese 你可以看到随着年龄的变化，或者其他问题的影响，比如高血压、糖尿病等，我们经常可以看到皮质变薄[听不清]，,Chinese 皮质物质实质的丧失。这种情况同样发生在接受过放射治疗的患者身上。,Chinese 比起在这些职位上年龄相仿的人来说更是如此。我们也开始了解到，可能会有非常小的出血现象，,Chinese 放射治疗后出现微出血，这可能会对我们的原有功能产生影响。,Chinese 有许多活跃的研究领域，随着我们对这些领域的理解加深，我们就能设计出可能的干预措施来减轻其影响，但最终，,Chinese 神经认知的评估非常具有挑战性，因为它是许多不同领域、许多不同事物的整合，既包括……,Chinese 对一个人来说有内在的和外在的。只需围绕神经认知之轮转一圈，如果我们从顶部开始，,Chinese 当然，肿瘤治疗我们了解，放射治疗可能会影响神经认知功能，但我们还必须注意其他合并症、其他疾病以及患者的年龄。,Chinese 一个病人的教育程度、他们的基础情况、他们以往与疲劳相关的病史。疲劳是极其有趣且令人困惑的。,Chinese 它可能影响认知的各个领域。从感知和注意力到通路的整合。药物；特定的位置,Chinese 以及环境影响，压力当然也会影响所有这些，因此在患者中区分所有这些因素是非常困难的。,Chinese 我们通过非常严格的神经认知功能评估积极探究这一点，试图打破,Chinese 通过不同的测试来细分这些认知领域，但最终，其中一些仍然难以真正理解那些微妙的路径,Chinese 这些将事物联系在一个人身上的东西，但通常我们是通过这种强有力的神经认知评估来研究这个问题的。只是想指出这一点。,Chinese 在许多情况下，当我们考虑理解归因于放射或神经认知的影响时，许多前来就诊的患者,Chinese 该诊所的患者由于他们的实际疾病以及疾病对这些通路的干扰，已经有很高的功能障碍率，因此这方面的研究非常具有挑战性。,Chinese 在我进入下一部分之前，那将是最后也是我认为最精彩的部分，我想先回顾一下与辐射相关的损伤。,Chinese 要点是：功能性毒性取决于受照射正常组织的体积、总剂量、每个分次给予的剂量，以及组织的内在敏感性。,Chinese 致敏剂可能是其他药物或制剂。患者的年龄及其合并的医疗疾病，这在……中非常重要。,Chinese 在医疗实践中，我们不能低估治疗比率的敏感性，每位患者都是不同的，你确实需要采取个性化的方法。,Chinese 以个体化的方法来全面考虑患者，以及所有会影响其敏感性的因素。让我们来谈谈我们目前的状况。,Chinese 这实际上是过去二十分钟左右演讲的核心内容，即如何提高治疗比值。我们该如何提高治疗比值呢？,Chinese 我们在实现这一目标方面有很多潜在途径。我将逐一介绍这些途径。我们在放射治疗输送技术方面取得了进步，,Chinese 实际的机械装置，我们进行靶向的方式。通过更好的成像技术，我们已经改进了靶区勾画。同样，放射治疗也取得了进步。,Chinese 就其传递辐射的能力而言，这种传递在很大程度上依赖于更为先进的诊断医学影像技术。,Chinese 随着CT扫描、核磁共振、核素扫描、PET扫描等技术的不断进步，我们能够更具体地了解我们的目标。,Chinese 并且更加有选择性地进行针对。同时，我们也细化了我们的临床目标。我的意思是，,Chinese 我们继续采取了那个“金发姑娘”方法。随着我们的推进，我们正在了解有效治疗所需的最低限度。,Chinese 我们有了更为先进的综合治疗方法，更好的全身治疗和更好的化疗，在某些情况下我们可以减少剂量。,Chinese 我们现在也有了更好的分子分层。我们能够了解哪些肿瘤可能对较低剂量的放疗有反应，而不是另一些肿瘤。,Chinese 随着我们对不同类型肿瘤的理解和分类不断深入和完善，对于某些特定类型的肿瘤，我们已经有了治疗减量的措施，而现在我们也确实知道，,Chinese 并非所有乳腺癌都是一样的。乳腺癌有不同的亚型，这些亚型中又有更细的分组，而现在所有这些分组都可以,Chinese 有差异化的个性化方法，就像化疗和放疗一样。在某些情况下，我们可能会,Chinese 能够通过能够穿透血脑屏障的新型疗法来降低放疗强度，甚至完全避免放疗。我们还有能够调节放射性毒性的药物。,Chinese 也许可以通过某些方式减少炎症反应，同时又不影响抗肿瘤效果。我们还有治疗后的康复干预措施。,Chinese 我会为你逐步讲解这些内容。让我们来谈谈技术进步。这一切都关乎剂量的递送。,Chinese 在靶组织内将剂量输送到我们希望输送的位置，而不是在正常组织内。至于实际的直线加速器，,Chinese 机器本质上已经变得更好了，技术也变得更先进了。我们能够以更高的选择性来进行操作。这是一个病人躺在治疗台上的描绘。,Chinese 我们称之为沙发或床。他们戴着固定面罩，因为这仍然是非常基本的原则。我们不希望人在治疗过程中移动。,Chinese 过去，我们会用非常简单的射线排列来进行操作。也许有一束射线从左边来，一束从右边来，一束从上面来，一束从下面来。,Chinese 但现在我们可以让这些机器沿着弧线移动，而不仅仅是在一个弧线上移动。这将展示一台机器围绕病人移动的情景。,Chinese 我们可以让它基本上在接近360度的范围内移动，不是穿过桌子，但接近那个范围。通过这样做，我们可以,Chinese 所有这些汇聚到目标点的小射线路径，能够产生更为复杂精细的剂量沉积方案。,Chinese 这在这里有所展示。利用较新的技术，如果我们要治疗位于右侧颞叶的肿瘤，我们能够,Chinese 用这些新技术可以更有针对性地将剂量输送到那个区域。这些都是我正在向你展示的新技术，我正在展示,Chinese 他们称之为剂量分布图，这几乎就像一张地形图，红色区域显示出来，你称之为“热点”，但它并不是热的。,Chinese 但是剂量较大的区域是主要区域，而这些更蓝的区域则是剂量较小的较冷区域。你可以看到，随着不同的新技术，在某些情况下我们能够显著减少照射。,Chinese 总的来说，是一些脑组织。但如果没有别的办法，我们至少能够将大量剂量限制在未受累的脑部区域。,Chinese 让我们来谈谈关于剂量沉积更高层次的复杂性，也就是放射外科。,Chinese 我之前用那台较大的机器给你展示的，我们称之为直线加速器外照射技术，是用来发射射线的。,Chinese 是有一定体积或规模的靶区可以进行治疗。但对于非常小的靶区，我们在剂量递送方面可以变得更加精细。,Chinese 并用放射外科技术进行治疗。之所以称为放射外科，其实整个过程并不涉及任何外科手术。,Chinese 但它具有外科手术的精确性和强大作用，就像你进行手术时切除肿瘤一样。,Chinese 你把它从身体中去除，这本质上是消融性的。放射外科也是如此。它是一种消融性的放射治疗方式。,Chinese 将非常小的靶区给予非常高的剂量。通过这样做，你基本上可以消除大多数小的靶区，大多数小的肿瘤。,Chinese 从历史上看，我们这里常用的伽玛刀就是为此而开发的。我展示的是一个较早的版本,Chinese 左边是旧版本，右边是新版本。旧版本部分是由神经外科医生设计的，他们试图减轻毒性和副作用。,Chinese 进行非常英勇的手术。在这种情况下，患者会佩戴立体定向头架或头部固定架。,Chinese 放在他们头上以保持头部非常静止。然后有大约200个小型放射源，它们会产生或发射高能辐射，,Chinese 伽马射线的情况是，将其准直或聚焦到空间中的一个点。这里有一个大铅头盔，所有这些辐射源都会,Chinese 它们所在的位置可以被开启或关闭。当它们被开启时，会全部汇聚到空间中的一个点，我们会把目标放在那个空间里。,Chinese 现在，我们拥有更先进的技术，可以更容易地做到这一点。这是由计算机驱动的。,Chinese 病人可以躺在床上，有时只戴着框架或面罩，然后进入一台机器。这台机器可以进出，带有,Chinese 不同尺寸的准直器可以非常精确地输送这种类型的放射线。它可用于多种肿瘤，并且,Chinese 甚至一些良性疾病，如动静脉畸形。异常的血管可以用这个方法进行靶向治疗。正如我之前提到的，神经鞘瘤、三叉神经痛，,Chinese 治疗导致神经受刺激和疼痛综合征的小血管或神经。但当然，对于脑转移瘤、恶性胶质瘤，,Chinese 靠近这些重要或关键结构的脑膜瘤、垂体瘤。我们可以在放射外科中使用所有这些技术。,Chinese 它并不适用于所有情况，但可以使用。它的真正优势在于能够实现超精确的定向。,Chinese 对周围正常组织的剂量非常小，这就是我们能够有效进行高消融剂量治疗的原因。但能够做到这一点的机器并不只有伽玛刀。,Chinese CyberKnife，也许在你的词汇表中也有。这是另一种技术，使用的是一种紧凑型的直线加速器。,Chinese 安装在机械臂上，病人躺在这里，机械臂在周围移动，可以复制所有那些小射束，,Chinese 所有那些小型射线源汇聚到空间的一个点，实现非常精确且高度集中的辐射传递。,Chinese 我之前提到过质子放射治疗，这里我要再提一次。质子放射治疗由于其本质,Chinese 粒子的内在物理属性。光子和质子在本质上是不同的，两者都是形式，可以,Chinese 用作治疗的辐射形式。它们都具有相同的生物效力。并不是说其中一个比另一个更强大，,Chinese 但不同之处在于它们进入组织和离开组织的方式。我之前给你们展示的，辐射的能量或辐射能量是,Chinese 它不会在表面释放全部剂量。它会随着深度和组织穿透逐渐释放剂量，然后再穿出体外。,Chinese 质子也能做到这一点，只是那条曲线的形状有些不同，而且更陡一些。进入剂量和退出剂量都更少。,Chinese 这导致了两种双光子技术，一种是较不复杂的形式，另一种是较复杂的形式。但你可以看到，有剂量会……,Chinese 分布到前部结构、纵隔、胸部和腹部。范围稍微有限一些,Chinese 一种更为复杂的光子技术，但仍不如质子技术好。基本上，从背部射来的射线会在脊髓内停止。,Chinese 这很好，因为那就是你的目标。这些类型的技术可以显著减少不必要的剂量给,Chinese 那些其他器官，并减少一些毒性。在过去两年里，还有一些非常令人兴奋和前沿的事情，,Chinese 有不同的方法来传递这种辐射。我们称之为超高剂量放射治疗或闪射放射治疗。,Chinese 出于我们正在逐步了解的原因，这些方法能够对肿瘤进行高剂量照射，同时对正常组织的损伤较小。,Chinese 这可能与这种高剂量率放射治疗有关，而我所说的高剂量率，是指高出正常剂量率10倍甚至100倍的水平。,Chinese 甚至高达一千倍。在某些情况下，它似乎能减少这些有害活性氧物种的形成。这里肯定还有更多需要了解的地方，,Chinese 但这项技术仍在不断进步，我们需要加以利用。除此之外，靶区勾画也得到了改进，因此我们使用了更为先进的成像技术。,Chinese 了解对于特定肿瘤类型，大脑中哪些区域可能与疾病相关，哪些可能无关。,Chinese 我们在理解我们的目标应该是什么方面变得越来越好。不仅如此，我们也在理解那个肿瘤，,Chinese 例如，对于胶质母细胞瘤（GBM），我们知道它在主肿瘤之外有显微镜下的肿瘤前沿。,Chinese 迁移并渗透开来。我们知道这不是随机朝任何方向发生的，而是沿着特定的路径进行的。,Chinese 实际上，我刚才指出的那些白质束，我们能够用一种叫做DTI或弥散张量成像束成像的方法对这些神经束进行成像。,Chinese 我们可以有选择地针对那些通路，而不是治疗所有正常脑组织。通过这样做，我们实际上可以减少,Chinese 对原本正常健康、很可能没有那些微小肿瘤细胞的大脑进行不必要的放射治疗。,Chinese 所以我们的技术已经取得了长足的进步，但我们仍在不断完善它们。这里展示的，我之前没有展示这张图片，,Chinese 治疗脑转移瘤，例如那些大脑中有多个病灶的患者。曾经使用过的技术,Chinese 曾经有一种叫做全脑放射治疗的方法。你会对整个大脑进行治疗，同时遮挡住面部。,Chinese 你可能会屏蔽颈部后方，这里已经显示出来了，但你会用一束从左侧来的射线和一束从右侧来的射线进行治疗。我提到我们现在已经明白了这一点。,Chinese 海马体是一个特别敏感的区域。有研究表明，使用这些更为先进的技术后，再次显示出剂量效应。,Chinese 我们可以有选择性地降低海马体的剂量。当我们这样做时，我们实际上可以看到更好的认知结果。,Chinese 不会以牺牲肿瘤控制为代价。这同样非常令人兴奋。我们还了解到，在,Chinese 在某些情况下，我们可以缩小我们正在治疗的病灶。患有室管膜瘤的儿科患者，这些肿瘤通常累及大脑的脑室和小脑。,Chinese 我们过去常常治疗较大的体积，现在我们可以治疗较小的体积，并且用这种技术我们没有看到智商有如此显著的下降。,Chinese 继续说下去，我提到我们在化疗、靶向治疗和免疫治疗等方面的方法正在不断改进。,Chinese 事实上，我们现在已经认识到，许多这些疗法能够穿越血脑屏障，并在脑实质内发挥疗效。,Chinese 现在，位于脑实质内的肿瘤在某些情况下可以通过这些类型的治疗方法得到有效控制。,Chinese 我们认识到有多种疗法可以跨越血脑屏障并针对不同的恶性肿瘤。对于转移性乳腺癌，,Chinese 靶向HER2受体，对于某些肺癌，则靶向ALK表皮生长因子受体，,Chinese 对于黑色素瘤，还需要靶向其他信号通路。免疫疗法和最近的临床试验显示出非常好的应答率。,Chinese 这些还不能说是板上钉钉的事情，也就是说，它们还不能完全取代放射治疗的需求。,Chinese 但在某些情况下，它们确实非常有效，这再次有证据表明，这种药物tucatinib最近显示出了疗效。,Chinese 针对患有转移性乳腺癌或脑转移的患者的HER2靶向治疗，这些患者实际上在脑部控制方面看到了改善，,Chinese 对总体生存率有影响。这非常非常有力，也非常具有启发性，需要进一步深入研究。,Chinese 当然，与此同时，我们也需要注意，当你同时使用多种药物、多种医疗治疗时，你……,Chinese 吃一种药物来缓解恶心，却会引起便秘。有时候，当我们把免疫治疗或这些靶向治疗与脑部放疗结合使用时……,Chinese 在某些情况下也可能协同增加毒性。我们也需要注意这一点。我们同样了解这些靶点，,Chinese 我提到过大脑不同部位的促炎通路。炎症可能导致血管损伤，,Chinese 海马体神经发生的抑制、神经元功能的改变以及炎症。有多种药物，,Chinese 从像抗炎药这样简单的药物，到用于治疗其他类型认知疾病的药物。,Chinese 例如，金刚烷胺或多奈哌齐用于阿尔茨海默病患者。它们已被应用于正在接受……的患者,Chinese 放射治疗中的辐射，它们可能减轻一些毒性反应。这也非常有趣。金刚烷胺是一种用于阿尔茨海默病的药物，与……联合使用,Chinese 对于脑转移患者进行全脑放疗时，我们看到认知影响有所减少。如果你将这一点与……结合起来,Chinese 通过海马体回避，效果会更加显著。结合这些不同的技术可能会非常有力。,Chinese 现在在另一方面，在放射治疗之后，我们开始了解到有一些复杂的康复干预措施。,Chinese 可以进行的。这些方法非常个性化，旨在了解患者如何学会意识到这些缺陷，,Chinese 锻炼这些缺陷，在某些情况下，弥补这些缺陷。这些研究是加州大学旧金山分校正在积极进行的调查。,Chinese 我们实际上可以看到接受了脑肿瘤治疗、手术和放疗的患者出现积极的效果。,Chinese 这种类型的认知康复。我们可以看到并选择领域、执行功能、言语学习，以及随着时间的改善。这非常有意义。,Chinese 即使在事后，在潜在伤害发生之后，我们仍然可以看到改善。总之，我已经谈到了,Chinese 关于中枢神经系统定向放射治疗，我曾试图让你意识到它的效力，在某些情况下它的疗效可以持久。,Chinese 并且对多种恶性和良性疾病来说基本上是安全的。至于大脑的奥秘，其中许多仍然是未解之谜，,Chinese 这实际上反映了各种相互作用的通路和神经认知的复杂性，但随着我们采用更全面的探究方法,Chinese 并且真正探索各个领域以及这些领域的综合，我们将能够更精确地针对它们，无论是在前期减轻毒性方面，,Chinese 而且还包括治疗后的康复。在所有因素中，最重要的是治疗比值的重要性。,Chinese 希望我已经向你展示了它有多么关键，并且它可以通过一系列非常周到的干预措施来优化。,Chinese 具有技术性质、药理学性质，以及其他干预措施。说到这里，我先暂停一下。感谢大家的关注。,Chinese 我很乐意促进讨论并回答任何问题。抱歉，如果我错过了什么，但我在想，也许讨论一下会很有趣。,Chinese 我们有时用来帮助减轻全脑放疗副作用的药物，,Chinese 因为这在我们的临床实践中经常出现。是的，完全正确。这是一个非常好的例子。,Chinese 我认为属于现代转化科学的内容。我希望我已经让大家印象深刻的是，许多,Chinese 这些副作用与放射线的促炎特性有关。现在，这一信息是有意义的，因为炎症代表着肿瘤细胞的破坏。,Chinese 同样，免疫系统在其中起着作用。与肿瘤细胞破坏相关的炎症最终表现出来,Chinese 信号传导促使免疫细胞浸润，这种浸润可能是有益的。在某些情况下，放射治疗可以像体内疫苗一样发挥作用，因为它能够破坏肿瘤细胞。,Chinese 你有这些看起来异常的肿瘤细胞。它们是肿瘤细胞抗原，就像可以有,Chinese 看起来是外来的病毒或细菌抗原，可以引发免疫反应。这是我们所做工作的重要部分。,Chinese 理解为免疫治疗，而放疗有可能增强这种效果。嗯，那是良性的放疗，良性的炎症。令人担忧的是促炎性的放疗，当它处于……,Chinese 过度到导致局部结构肿胀和刺激的程度，这在一定程度上可以通过抗炎药缓解，,Chinese 这些抗炎药物可以非常简单。非处方药物，非甾体抗炎药。,Chinese 像对乙酰氨基酚、布洛芬这样的药物，但我们也很常用皮质类固醇，这些药物可以暂时缓解一些症状。,Chinese 这种炎症反应，我们认为并不会以牺牲实际肿瘤控制为代价。但我刚才提到的是这项非常令人兴奋的转化研究。,Chinese 结合对海马神经发生在辐射下受损的认识，以及对该区域特别敏感的理解,Chinese 这与记忆密切相关，因此需要集中精力减少该区域的剂量，因为它只是大脑的一个小型子结构，并且,Chinese 一个并不经常出现转移性疾病的区域。最初采用海马区保护的理念就是为了减少这些影响，,Chinese 但与此同时，我们也在用这种药物美金刚进行研究，该药已被证明对痴呆症患者具有认知保护作用。,Chinese 但你可以看到，你可以将一种病理生理学应用到另一种情况中。在这种情况下，并不是说,Chinese 我们的患者接受了放射治疗，患有痴呆症，但也有一些相似之处。美金刚这种药物已被证明可以,Chinese 在非常特定的领域显示出一定的疗效。谢谢。问答框中有几个问题。David Fisher 问：“对于质子放射治疗，如何,Chinese 质子是如何传递的，或者这些质子来源于哪种化学物质？这是个很好的问题。,Chinese 比外照射技术要复杂得多。质子实际上是通过回旋加速器产生的，,Chinese 心率没有增加，所以这不是POTS，而是直立性低血压。下面是我们所说的心脏迷走神经功能，这时我们会让人们吸气并……,Chinese 以每分钟六次的频率呼气，然后我们观察心率的变化幅度或调节能力，在这种情况下，心率变异性降低了，所以心率的变化幅度没有应有的那么大。,Chinese 与吸气和呼气有关，因此这反映了一种自主神经病变。我喜欢这张幻灯片，因为它展示了几件事情。首先，最明显的是这个——,Chinese 红色部分表示前臂出汗，这是前臂大量出汗；黄色部分表示足部出汗，出汗量减少。所以这张幻灯片实际上展示了两点。,Chinese 主要的异常实际上是足部出汗减少，这就是自主神经病变，而前臂出汗增加则被称为代偿性出汗。,Chinese 多汗症，所以有时候当我听到你知道的，我出汗太多时，我的第一个问题是你哪里出汗太多，因为有时候出汗太多是由于……,Chinese 在某些部位出汗过少，这表明存在一种被称为代偿性多汗的现象。因此，对于患有自主神经功能障碍的人来说，出汗异常并不少见。,Chinese 腿和脚上的汗太少，但头部和躯干上的汗却比正常情况多得多。这是体位性低血压的一个例子，这绝对是我们的……,Chinese 我们自主神经实验室有史以来记录到的最低值，我在这里写下了，哦，抱歉，随着倾斜，这位患者的血压降到了44/30，令人惊讶的是他们竟然能够维持住。,Chinese 意识伴有44/30的血压，因此这是血压异常下降，通过倾斜试验检测到。我认为讨论胃肠动力障碍非常重要。,Chinese 这一点确实被特别低估了，尤其是在POTS和异见的大宫领域，我们对此讨论得还不够。重要的是要认识到，胃肠道的任何部分都可能受到影响。,Chinese 可以是食管，可以是胃，可以是小肠，也可以是大肠。胃可能排空得太快，也可能排空得太慢；当排空太慢时，这就是我们所说的……,Chinese 被称为胃轻瘫食管功能障碍，这种情况非常常见但未被充分认识，因此可能导致吞咽困难，所以医生在识别方面做得不够好。,Chinese 在POTS和异见Omiya的背景下，食管功能障碍如此重要，我会这样思考胃肠动力障碍，当它很严重时，我是这样考虑的。,Chinese 可能是一种自主神经功能障碍，因此在那些从测试角度来看表现不佳的人群中，从疾病角度来看，这可能是一种自主神经功能障碍，当出现这种情况时，应该……,Chinese 绝对应该对其进行研究，并且应该尝试治疗它，因此，POTS 或者说解离性障碍等疾病的一个巨大难题，就是很难知道它是原发性的还是继发性的。,Chinese 你这是什么意思？那我就给你举个例子吧。如果有人说我是神经科医生，如果有人因为头痛来找我，他们说，一个月前我开始头痛，那我的工作就是……,Chinese 作为一名神经科医生，我的职责是判断他们的头痛是否有继发性原因，还是属于紧张型头痛或偏头痛，这些都是原发性头痛疾病，所以我可能会……,Chinese 我可能会安排一次脑部核磁共振扫描，以确保那个人没有脑肿瘤或其他继发性头痛的原因。如果我已经排除了继发性原因，那么最有可能是……,Chinese 那是一种原发性头痛性疾病，要么是偏头痛，要么是紧张型头痛。所以关于POTS的一个问题是，我们其实并不清楚POTS是否是一种原发性的自主神经系统疾病。,Chinese 它本身是否是一种独立的疾病，还是总有某些潜在的原因，或者是两者的某种组合。正如你现在肯定已经知道的，POTS 是一种非常异质性的疾病。,Chinese 人们会有各种各样的症状，POTS 可能在感染后或脑震荡后开始，但我们也认为 POTS 可能是干燥综合征的一种表现，所以这只是一个例子。,Chinese 这实际上是一位POTS患者，大约在我第一次诊断她患有POTS四年后，我们又诊断出她患有舍格伦综合征。当时她16岁，感染后出现了发热等症状，她……,Chinese 还出现了一种新的每日持续性头痛，NDPH（新每日持续性头痛）是一种非常难缠的头痛类型，极其难以治疗，在POTS患者中并不少见，因此这,Chinese 这是她最初的自主神经测试结果，以及同一个人在大约四年后的情况。最终，她的检测结果显示为舍格伦综合征阳性，但POTS也可能在脑部创伤后开始出现。,Chinese 受伤的是一名职业冰球运动员，他曾多次参与打斗，最后一次打斗导致了相当严重的脑损伤，这不仅显示了绿色区域的增加,Chinese 心率正常，但你会看到血压非常不稳定，波动很大，所以在脑震荡或创伤性脑损伤后，他的皮肤出现了POTS症状，他的大脑核磁共振也有一些异常。,Chinese 也很可能异常，这是多次头部受伤的结果。那么，有什么证据表明POTS是一种自身免疫性疾病呢？有趣的是，早在20世纪初，POTS就已经被……,Chinese 据报道，在感染后，大约有30%到40%的时间会出现这种情况，在神经学领域，无论是POTS、神经病变还是其他情况，当我们有神经系统疾病时都会发生。,Chinese 在感染之后，人们常常会假设那种神经系统疾病是一种自身免疫现象。我们的意思是，免疫系统的职责是对抗感染，所以……,Chinese 免疫系统不仅仅是在对抗感染时被激活，还会以异常的方式影响自主神经通路，有趣的是，随着时间的推移，研究反复得出了相同的结论。,Chinese 我们在门诊中看到的患者中有40%会报告有这种感染的既往史，这本身可能表明POTS至少可以起始于一种自身免疫过程。,Chinese 我曾经有四年时间一直在想，如果我现在非常非常急性地遇到一个POTS患者会怎么样。现在我们被告知不应该在急性期诊断POTS，我应该等三到六个月才可以。,Chinese 发邮件说你知道有所有这些症状，并且想来美国接受评估。这是一位36岁的女性，报告有疲劳、头晕和感觉要晕倒。,Chinese 她有泌尿系统症状和便秘，还感到胸廓部疼痛，于是她从南非飞了大约30个小时来到我们医院，我们收治了她，做了MRI检查、各种血液检查和脊柱检查。,Chinese 体液等，她被我们神经内科医院诊断为适应障碍，认为可能是由于她的流产引起的，所以他们说，好吧，古德曼把这个病人送给了我们。,Chinese 医院，这样他就可以处理这件事，所以她来到了我的诊所，我们进行了自主神经测试，大约是在三周后，她的倾斜试验结果异常，显示……,Chinese 再次出现心率增加，所以因为她当时的情况非常急性，而且这一切发生在感染期间，也许是流产的时候，我认为……,Chinese 到现在她仍然是正常的，所以她是不是本来就会自己好起来，即使没有来看我呢？也许吧。我是不是应该等三到六个月再诊断她为POTS？我认为不应该，但话又说回来……,Chinese 也许有一些自身免疫过程导致POTS的证据，所以再举一个病例来说明自主神经系统受累可能有多严重，这与干燥综合征有关，这是我见过的一位患者。,Chinese 早在2014年，她因突然晕厥而住院，基本上卧床不起，住在新墨西哥州阿尔伯克基的一家医院。她报告说，每次她甚至只是坐起来时……,Chinese 她感觉自己快要晕倒了，她报告有烧灼感的感觉症状，分布在她的远端四肢，她体重减轻了很多，她报告腹部周围有疼痛，她还有一些其他症状。,Chinese 其他胃肠道症状，并且她已被诊断为体位性低血压，这是她的倾斜试验，显示出严重的体位性低血压，而且她完全没有出汗，所以你可能还记得,Chinese 从其他图片中我们可以看到，她在这种情况下没有出汗，这也表明了严重的自主神经功能障碍，她的实验室检查结果也显示异常。,Chinese SSA 是儿童主要血液检测之一，因此舍格伦综合征可能导致自主神经功能障碍。这里有另一个案例，事实证明非常棘手，实际上成了争论的焦点。,Chinese 在梅奥的风湿病科，这是一位被转诊的女性，因麻木和无力就诊。她曾患有尿路感染，随后出现了感觉症状，她的,Chinese 四肢末端，之后她出现了左臂无力，接着开始晕厥，出现了多种症状，包括头晕、胃肠道症状，她还报告了一些膀胱症状，并且曾被诊断为,Chinese 格林-巴利综合症是一种严重的神经肌肉疾病，可能伴有自主神经功能障碍，但我们用静脉注射免疫球蛋白或血浆置换进行治疗，所以她出现了体位性……,Chinese 低血压，并且在自主神经功能测试中，她再次出现了直立性低血压，血压下降，几乎没有出汗，除了她的脚实际上出汗了，所以这是一种我们称之为的模式。,Chinese 非长度依赖型神经病变模式，这实际上正是我们在干燥综合征中所关注的，因此我们根据自主神经功能测试实际上就有一些她可能患有干燥综合征的预感。,Chinese 这个人没有出现干眼和干口这些舍格伦综合征的一些典型临床特征，她是急性出现这种自主神经功能障碍的，因此她的舍格伦综合征实验室检查结果是阴性的。,Chinese 我们进行了一个小型唾液腺活检，结果显示有异常浸润。这是一次唇部活检，我们取出一小块唇部组织，在显微镜下进行观察。,Chinese 寻找炎症的证据，因此她根据这些发现符合干燥综合征的诊断标准。我认为风湿病学家们并不相信我们，但我并不在意，我们还是按照我们的方式治疗了病人。,Chinese 患有舍格伦综合征并伴有自主神经功能障碍的人，舍格伦综合征如何影响自主神经系统的一些例子。舍格伦综合征常被低估，它会影响,Chinese 多达 330 万美国人，可能还不止这个数，它被认为是第二常见的自身免疫性疾病。它可能导致神经系统症状，极少数情况下还会出现肺部症状。,Chinese 胃肠道症状在干燥综合征中相当常见，但尚未被充分认识到的是自主神经系统损伤在干燥综合征中可能出现的程度。,Chinese 综合征，但其实你知道，这很有趣，我们和风湿病学家之间总有这些争论。我现在甚至都不把我的病人转诊给风湿病学家了，我真的不在乎他们怎么说，对不起，如果现场有风湿病学家，但这就是现实。有趣的是……,Chinese 我会介绍一些风湿病学文献中的数据，这些数据表明自主神经系统损伤在干燥综合征中会发生。不幸的是，干燥综合征被认为是一个,Chinese 在我看来，这是风湿性疾病，因为你知道，如果你考虑到儿童的主要表现，其实是神经系统方面的，所以它实际上应该是一种神经系统疾病。,Chinese 不过很不幸，几乎只有眼科医生在识别干燥综合征方面还算擅长，或者是评估干眼症患者的医生，也许会有某位敏锐的牙医……,Chinese 评估口干症状，但儿童几乎可以影响身体的任何部位，因此任何器官系统都可能受累，当然如果自主神经系统继发受累也是如此。,Chinese 几乎任何器官系统都可能受到自主神经功能障碍的影响。第三，肥大细胞激活（刚才在这个房间里有一场相关的讲座）在干燥综合征中非常常见，而且……,Chinese 几乎任何事物都可能受到肥大细胞的影响，因此所有这些情况都可能导致多个系统受累。所以有趣的是，如果你看看干燥综合征的流行病学……,Chinese 实际上在无性别倾向方面与POTS非常相似，因此90%以上的患者为女性，所以这是一种以女性为主的疾病，因此它其实并不常见。,Chinese 在男性中，为什么会这样我也不知道，有人认为发病年龄在四十到五十岁之间，但我对此持怀疑态度，我认为这可能意味着患者更……,Chinese 很可能在第四到第五个十年被诊断出来，但症状的出现可能要早得多。也许需要15年，极其不敏感的实验室检查才会开始显示异常。,Chinese 变得异常尚不清楚，可能在高加索女性中更常见，但我不认为这些数据——我对这些诊断方面的数据并不是很信任，已经有一些,Chinese 有许多研究在全球范围内调查干燥综合征的患病率，但鉴于我刚才提到的关于实际诊断有多困难，这些数据需要谨慎对待。,Chinese 诊断干燥综合征时，我们依赖什么？依赖自身抗体，SSA 是我们主要关注的一个，我们关注干眼和口干的症状，然后我们会使用小唾液腺活检。,Chinese 腺体活检用于确诊，确立干燥综合征诊断的标准在这张幻灯片上看起来非常复杂，其实并没有那么复杂，所以现在大家已经……,Chinese 要有干眼和口干，他们必须没有导致干眼和口干的疾病或正在服用导致这些症状的药物，然后我们要寻找的是某些异常的东西。,Chinese 检测显示小唾液腺活检异常，实验室结果也异常，所以我们在寻找某种所谓的“客观”证据。那么这有什么问题呢？其实在神经学领域，这是众所周知的。,Chinese 我稍后会有一张幻灯片讲到这一点，干眼和口干在患有舍格伦综合征的人身上可能不会立刻出现，可能会在之后才出现，所以作为一名神经科医生，我的职责是寻找原因。,Chinese 我不应该仅仅依靠干眼和干口来判断一个人的状况，将自主神经功能障碍或神经病变归因于干燥综合征，据建议SSA抗体可能有50,Chinese 对70%的敏感性我相当怀疑这个数字，我马上会展示一些数据，但在干燥综合征中也可能看到其他自身抗体。,Chinese 如果你有任何自身免疫性疾病，你可能会看到与该自身免疫性疾病相关的其他抗体出现。例如，患有干燥综合征的人出现抗磷脂抗体并不少见。,Chinese 同样存在的情况并不一定意味着某人患有抗磷脂抗体综合征。所以，在任何自身免疫性疾病中，你都可能看到其他抗体的存在，而且这种情况经常发生。,Chinese 这些是新型抗体，或者被称为早期检测面板，包括SP1、CA6和PSP。这些蛋白质据报道在一小部分人群中存在异常。,Chinese 由于我患有POTS，所以我经常被问到这个问题。这些药物在干燥综合征中可能有一定的用途。不幸的是，相关的数据并不理想，因为目前还没有很多患者被研究。,Chinese 已经有报道称与干燥综合征相关的抗体存在，而且很可能还有其他尚未被发现的抗体，这些抗体可能更敏感，也可能具有致病性，所以你……,Chinese 你可以想象一种针对唾液腺组织的抗体，有可能这会与口干相关，对吧，但这会与自主神经功能障碍相关吗？,Chinese 我会对针对神经或神经受体之类的抗体更感兴趣，所以我告诉我们梅奥诊所的神经科住院医师，舍格伦综合征你可以……,Chinese 把它列入你的清单——那些对神经系统几乎什么都能做的疾病，干燥综合征对神经系统也几乎什么都能做。所以我们有时候会“折磨”我们的住院医，让他们说出所有……,Chinese 好的，那么对于某种特定疾病的鉴别诊断是什么，实际上你可以把干燥综合征也列入鉴别诊断中，它几乎是所有疾病的一个诊断可能性。,Chinese 在神经病学领域，梅奥诊所的一篇非常重要的论文真正突出了检测干燥综合征的诊断效用和敏感性有限，这就是那篇论文。,Chinese 研究周围神经病变和干燥综合征患者，这些人通常有感觉症状，即感觉性神经病变，表现为麻木、刺痛，有时还有疼痛，这确实……,Chinese 展示了诊断干燥综合征的挑战，以及我们许多患者的情况，因此这是一项回顾性研究。大多数患者最终都出现了干眼或口干的症状，但这些症状……,Chinese 最初的症状中，只有11%表现为干眼和干口，而我们通常认为这是特征性表现，并被用于诊断标准中的症状，实际上可能并不是最初的症状。,Chinese 事实上，至少在本研究中，神经病变出现时通常并不是最初的症状。在梅奥诊所，我们会检测这种ENA抗体，如果结果异常，我们会进一步分析。,Chinese 将其分解为其他抗体，但这可以包括SSA，SSA在这个队列中只有10%的患者异常，事实上，这只是我的看法，在我看来，很可能是,Chinese SSA在诊断干燥综合征中的敏感性——所以如果它异常，那是有帮助的，但如果它不异常，如果它是正常的，我们实际上可能会漏诊90%的人。小唾液腺活检,Chinese 他们报告说，在这33个人中有73%接受了小唾液腺活检，至少根据这些数据来看，我们可能会漏诊四分之一或更多的干燥综合征患者。我可以告诉你，我们还没有……,Chinese 看了数据后，我们现在已经做了大约180例小唾液腺活检，都是在寻找舍格伦综合征。根据我的经验，这通常是在我真的认为某人患有舍格伦综合征的时候进行的。,Chinese 这种异常的发生频率，以及我认为实际上患有干燥综合征的人的比例，似乎远低于73%，所以在这种情况下，识别干眼症真的非常重要。,Chinese 在大多数患者中，口腔症状发生在神经病变之后，所以在一些患者中会同时出现，但我们认为该疾病标志性的干眼和口干可能会……,Chinese 发生在后期，所以他们进行了自主神经测试，而在这个队列中只有一个人有明显的自主神经症状。那么这是否与我们所说的异见大宫有关呢？,Chinese 今天在这里也许不是这样，但在伴有自主神经病变和POTS的干燥综合征中，可能会是这样。日本的一篇经典论文就研究了自主神经功能障碍。,Chinese 并且有一个非常大的患者队列，发现自主神经功能障碍实际上很常见，正如我之前所说，自主神经衰竭，即自主神经系统失去功能，是可能发生的。,Chinese 他们进行了病理学研究，发现患有舍格伦综合征的患者中，舍格伦综合征,Chinese 可能会影响自主神经节，所以有自主神经和它们的自主神经节。神经节你可以把它看作是细胞体，它是自主神经的控制结构。,Chinese 所以舍格伦综合征似乎倾向于影响自主神经节，因此在患有舍格伦综合征的人群中，这些神经节似乎特别容易受到免疫介导的攻击，所以其他,Chinese 我的罗切斯特梅奥诊所同事们实际上提出的观点表明，与干眼和口干相关的异常可能并不是特别相关。,Chinese 关于神经病变的发展，在这类患者中，我们应当关注靶向可能是干燥综合征表现的自主神经病变，另一个真正的……,Chinese 关于干燥综合症具有挑战性的地方在于，如果你观察任何自身免疫性疾病，自身免疫性疾病往往会时好时坏，它们会好转，然后又变糟，好转又变糟。,Chinese 这在儿童综合征中尤其如此，因此当我们治疗舍格伦综合征时，当我们考虑未来针对儿童综合征的临床试验时，这一点确实需要注意。,Chinese 需要记住的是，我很快会在这里谈到这一点。正如我之前提到的，已经被广泛认识到——也许并不是被广泛认识到，但已经有描述——自主神经功能障碍在儿童中很常见。,Chinese 这是一项大型的韩国队列研究，他们在自主神经功能测试中发现自主神经功能障碍的发生率很高，这些只是干燥综合征门诊的患者，并没有特别的自主神经症状。,Chinese 再次有投诉，另一项研究表明干燥综合征中自主神经受累很常见，另一项研究表明儿童中自主神经功能障碍也很常见，这一切都在……,Chinese 风湿病学文献中有一项非常重要的研究，调查了317名干燥综合征患者，结果显示，当患者出现自主神经症状时，其疾病指数评分更高。,Chinese 自主神经系统似乎很脆弱，并且可能与疾病活动有关。在我们研究的儿童中，我们想要报告的不仅是自主神经功能障碍和自主神经,Chinese 神经病变可能发生在干燥综合征中，POTS也可能与干燥综合征相关，现在我们已经有大约70到80人，这是一个相当大的队列。,Chinese 我们已经诊断出，或者在较小程度上，其他人已经诊断出患有干燥综合征的人，所以几乎每个人都是女性，正如我之前提到的，这就是我们目前所看到的数据。,Chinese 在确诊干燥综合征之前，症状的平均持续时间为11年。我见到的一位58岁患者，在被诊断为干燥综合征之前，症状已经持续了42年。,Chinese 舍格伦综合征是在POTS和60例中的46例同时被诊断出来的，在60例中的9例中也是如此，并不是每个人都有干眼和口干。胃肠道症状和胃肠动力障碍在舍格伦综合征中很常见。,Chinese 在对POTS进行亚型分类时，我之前提到的神经病理性POTS，也就是伴有自主神经病变的POTS，是最常见的。胃肠动力障碍并没有在所有人中被正式检查，至少在我们这里是这样。,Chinese 机构，但在检测时，部分胃肠系统存在异常动力，你可以看到该组的SSA异常，大约一半，其余则在次要方面有异常。,Chinese 唾液腺活检，我们大多数患者——我们大多数患者在临床上被诊断为肥大细胞活化障碍，所以有一件经常出现的事情，我……,Chinese 我几乎每天都会为何时进行小唾液腺活检而苦恼——我会在那些有慢性难治性症状的人身上考虑做这个检查，如果患者有非常严重的干眼症状。,Chinese 如果眼科医生或牙医提到口干，如果某人有明显的胃肠动力障碍，并且有类似贝壳燃烧的气味，我可能会做一个小唾液腺活检，如果有的话,Chinese 有家族干燥综合征史的话，这很有可能就是干燥综合征，我们可能会进行小唾液腺活检。有一件让我觉得很有趣的事情是，如果你……,Chinese 想想最常见的自身免疫性疾病是桥本氏病，为什么会这样？也许是因为甲状腺就位于这里，暴露在我们所闻、所吃、所喝以及环境中的一切之下。,Chinese 如果你考虑到干燥综合征，口腔干燥暴露在环境中，也许那里有一个重要的诱因，也许有一个环境因素，但本质上,Chinese 我们认为自身抗体是被这种炎症介质的混合物激发出来的。我认为，最终我们将通过识别具有遗传易感性的人来诊断干燥综合征，然后……,Chinese 查看细胞因子谱，并希望有更好的自身抗体，我的时间快到了，但我想快速谈一下治疗方法，也就是我如何治疗干燥综合征。,Chinese 可以看出，绝大多数导致了电流密度的降低，只有两个导致了显著的增加。值得注意的是，与良性癫痫病例相关的变异，被标记为,Chinese 蓝色部分似乎并未与标记为红色的严重癫痫性脑病相关变异明显分离。对此分析的一种可能解释是,Chinese 突变对电流密度的主要影响并不是临床严重程度的主要决定因素。 这是一个我们只能通过iPSC技术来解决的关键问题。,Chinese 这些通道在患者神经元上的功能影响是什么，在这种情况下我们可以依靠神经元自身来组装通道。为了解决这个问题，我们一直在使用,Chinese 从我之前向你描述的异源表达模型中的分类，选择具有代表性的变体，并分析它们在iPSC患者来源神经元中的作用。,Chinese 与芝加哥Laurie儿童医院的John Millichap及其他临床医生合作，我们已经建立了一个经过IRB批准的方案，使我们能够招募,Chinese 20名患有KCNQ2相关癫痫的儿童。我们已经从所有这些病例中制备了诱导性多能干细胞系，并且到目前为止，已经在其中大约一半的病例中通过CRISPR/Cas9成功纠正了他们的突变。,Chinese 接下来的几页幻灯片中，我将向大家展示一位患者的数据，作为案例研究。这是一位没有已知家族史的女性，临床上被诊断为癫痫发作。,Chinese 在她出生后一个月内。在她被招募进入我们的项目时，她已经13岁，并且有明显的神经发育迟缓。临床遗传检测 panel,Chinese 检测显示在KCNQ2基因中发现了一个单一的去新生杂合变异，导致了R2581Q氨基酸的改变。在左下角，我向你展示了测序色谱图。,Chinese 描绘中间的杂合突变，这是患者的情况，以及我们在研究中使用的一个同源对照修正克隆。在右下角，我向你展示了一些分化的Ngn2基础特征。,Chinese 皮层兴奋性神经元全部是谷氨酸能神经元，并且全部用GFP标记，因此我们可以在培养中识别它们。我们用来研究的平台之一是,Chinese 从该患者来源的兴奋性神经元是多电极阵列，这使我们能够在体外一段时间内记录神经元群体的自发活动。,Chinese 在此期间，神经元不断成熟并形成一个功能性网络。这是一些主要数据。关键的是，我在左上角向你展示了这些内容。,Chinese 我们比较了数量相似的接种患者和同源对照神经元。我们最初的观察之一是，患者神经元表现出自发活动的更早启动，如下方的光栅图所示。,Chinese 第12、13和15天，并在这里以活跃电极的数量进行量化，患者神经元用红色表示，同基因对照神经元用蓝色表示。,Chinese 以及每种不同基因型的平均放电率。最重要的是，当我们在培养的几周内评估这些神经元的活动时，我们观察到,Chinese 在患者细胞的情况下，它们的放电行为发生了显著的变化。我们特别发现，突变神经元表现出较高数量的爆发，以及每次爆发中增加的尖峰数量，,Chinese 以及在爆发中出现的所有尖峰的百分比增加。这在左上方的光栅图中有所显示，以及在这些定量数据中也有体现。,Chinese 底部是跨时间的测量。总体来看，这些指标告诉我们，患者的神经元表现出显著增强的自发爆发放电。,Chinese 我们对这一发现感到兴奋，因为被诊断为KCNQ2相关癫痫的儿童在脑电图中表现出一种被称为爆发-抑制活动模式的特征性模式。他们特别表现出高度同步的放电。,Chinese 即：爆发后伴随着间歇性极少活动的时期。事实上，当我们在同一张光栅图中展示iPSC衍生的神经数据时,Chinese 20秒的间隔，如这里所示的脑电图模式，我们强调了一种爆发-抑制放电模式，这与患者脑电图中看到的非常相似，基本上是重现了该模式。,Chinese 培养皿中的癫痫。这为我们提供了一个表型平台，可以用来研究疾病机制以及评估治疗方案。,Chinese 为了更好地理解驱动这种放电行为转变的机制，我们使用了单细胞膜片钳分析。实际上，当我们平均分析了50到60个神经元时,Chinese 在不同分化队列中，每种基因型的患者细胞表现出动作电位再极化增强，动作电位半宽度更快。,Chinese 以及增强的超极化后电位。最显著的是，在我们记录实验的整个时间线中，患者神经元的爆发后AHP更大。,Chinese 通过转录和药理学方法，我们发现了一组由BK和SK通道介导的钾电流功能上调所驱动的失衡性变化。,Chinese 左侧是定量实时PCR分析，显示在培养第3周和第5周后，患者神经元中多种钾通道及其他相关基因的上调。,Chinese 我正在向你展示，实际上用SK和BK通道抑制剂Apamin和Paxilline处理患者神经元可以恢复相位性爆发，而锌处理则没有效果。,Chinese 在同源对照神经元上。接下来我们想要确保这些相当出乎意料的变化确实是由突变对M电流本身的主要缺陷所驱动的。,Chinese 为了验证这一想法，我们长期用一种特异性的M电流阻断剂XE991处理对照神经元，并通过单细胞膜片钳、多电极阵列等方法评估神经元活动。,Chinese 通过定量实时PCR检测。我们发现，在对照神经元中长期抑制M电流，会模拟出在突变型KCNQ2患者特异性神经元中观察到的改变。,Chinese 有趣的是，慢性抑制的效果在某些情况下比在患者神经元上观察到的更为显著，此外，虽然转录变化并不是百分之百,Chinese 患者神经元与长期处理的对照神经元之间的重叠百分比。总体上的失衡稳态机制与我们最初的假设是一致的。,Chinese 到目前为止，我向你展示的所有内容都涉及一个特定的个体。关键是我们必须确定这些表型改变以及这种失衡的机制是否,Chinese 我们确定的内容在其他KCNQ2患者中也具有更广泛的相关性。使用我之前描述的相同方法，我们发现有多位携带不同突变的患者,Chinese KCNQ2基因的突变表现出相同的增强自发相位爆发表型，这一表型是在多电极阵列上测量的。具体来说，我在这里向你展示另外两个,Chinese 在这里显示的R581Q个体旁边的病例，是最右边的五个。关键的是，这三例在M电流密度的功能丧失效应水平上存在差异，如此处所示。,Chinese 在我之前描述的异源表达系统中。这引发了几个有趣的问题，既涉及这种稳态适应的起源，也涉及其在每种情况下的机制。,Chinese 我们目前正专注于解决这些关键问题。总之，我已经向你们展示了KCNQ2通道病是单基因癫痫的重要原因。,Chinese 许多KCNQ2变异的临床意义尚不明确。自动化膜片钳可以对KCNQ2变异进行分类。KCNQ2诱导多能干细胞来源的神经元表现出自发性爆发抑制放电。,Chinese 这让人联想到 KCNQ2 患者的脑电图模式。这种对 BK 和 SK 电流的稳态功能性上调，正是我们在患者神经元中发现的爆发活动的驱动力。,Chinese 我们目前关注的问题是，这些KCNQ2 iPSC模型是否真的可以用于评估针对钾通道的小分子药物的疗效。,Chinese 感谢您的关注和时间。也感谢一直在我实验室带头进行这项工作的Dina Simkin，以及我们宝贵的合作伙伴。,Chinese 特别是Carlos Vanoye和Al George，以及我们的资助机构NIH，通过U-54中心无墙资助项目一直支持这项工作，还有一直支持我实验室的纽约干细胞基金会。,Chinese 感谢Kiskinis博士带来的精彩且内容丰富的报告。我们的下一位演讲者是David Belair博士。David在布里斯托尔-迈耶斯公司工作期间完成了他将在这里展示的研究。,Chinese 位于新泽西州萨米特的Squibb，前身为Celgene。他目前是伊利诺伊州北芝加哥Abbvie公司的高级科学家。今天他将讨论他之前的工作，题为：外周建模,Chinese 利用多电极阵列对干细胞来源的外周神经元进行神经病变研究。感谢您的介绍，也感谢Axion邀请我来介绍我们的研究。,Chinese 我们采用了一种方法，利用干细胞衍生的外周神经元来模拟外周神经病变，其中我们使用的工具之一是多电极阵列——Axion Maestro系统。,Chinese 仅作简要声明，本项工作是在我受雇于位于新泽西萨米特的百时美施贵宝（前身为新基公司）期间完成的。我目前是艾伯维公司的员工。此处所述观点仅代表我个人。,Chinese 以下是关于周围神经病变的一些背景信息，这是一种常见且令人衰弱的不良事件，通常与化疗相关。感觉症状首先出现在身体最远端的部位，即手和脚。,Chinese 表现为麻木、刺痛、感觉异常、感觉异常性疼痛，以及如电击样或射击样的疼痛等痛苦感觉，严重时甚至可导致感觉完全丧失。,Chinese 有时这也与运动症状相关，如远端无力、步态障碍、精细运动障碍，偶尔也会伴有自主神经症状。通过血液检测可以诊断周围神经病变，以排除营养不良等原因。,Chinese 缺乏或潜在疾病，如糖尿病或免疫功能障碍。影像学检查用于排除异常、结构性异常，如椎间盘突出或肿瘤。更重要的是，我稍后会提到的神经功能测试，包括肌电图和神经传导检查。,Chinese 速度、功能性筛查（检查反射）、汗液测试、感觉测试，最具侵入性的是进行神经或皮肤活检，以检测结构或神经异常。,Chinese 周围神经病变最常见于通过多种机制作用的抗肿瘤药物，这里左侧显示了一些例子。在线粒体中，与硼替佐米、紫杉醇和奥沙利铂相关的氧化应激。,Chinese 可以诱导活性氧的产生，从而损伤线粒体DNA。顺铂和奥沙利铂也可以产生线粒体DNA加合物。,Chinese 长春新碱和奥沙利铂也可以影响线粒体钙稳态。在微管中，长春新碱和其他长春碱类生物碱结合于β亚基,Chinese 微管蛋白并抑制微管形成，而属于紫杉烷类的紫杉醇和多西他赛则抑制微管蛋白的解聚，导致细胞周期阻滞和微管结构的破坏。,Chinese 可以影响轴突上的逆行和顺行运输，并影响膜重塑，导致轴突远端节段的长度依赖性变性。其他机制包括,Chinese 神经炎症和髓鞘变性，通常是继发于轴突变性，但也可能是格林-巴利综合征的特征，格林-巴利综合征是一种影响神经的免疫性疾病。,Chinese 外周神经的髓鞘。一类被低估的与神经病变相关的化合物是受体酪氨酸激酶抑制剂。右侧显示的是,Chinese 对临床试验的统计分析显示，服用JEFF受体抑制剂的患者在临床上患神经病变的风险增加，并对62种已获批准的药物进行了分析。,Chinese 迄今为止的激酶抑制剂数据显示，其中有30种在临床上与神经病变相关。本文介绍了CC-90003的案例研究，这是一种由新基公司开发的化合物。,Chinese 一种共价ERK1/2抑制剂，被研究用于实体瘤治疗。上方显示的是CC-90003的晶体结构，以及一张显示其相对选择性的图表。,Chinese 至少在这篇发表中，对于ERK和其他几个非靶向激酶家族——我稍后会详细介绍。这种化合物在小鼠患者来源的异种移植模型中表现出了疗效。,Chinese 并且特别是在K-ras突变模型中，然而当这种分子进入临床后，在1a期临床试验中有19名患者接受了治疗。,Chinese 该临床试验被叫停，CC-90003的开发也部分由于在临床试验中观察到的神经毒性作用而被终止，这些神经毒性作用在少数受试者中表现出来。,Chinese 不同的方式。这里显示了头晕、共济失调（即步态障碍）的发生率，以及我之前提到的感觉异常，这是周围神经病变的一个明显特征。,Chinese 将临床试验结果放在背景中来看，我们回顾了非临床CC-90003的数据，在临床试验前用于申报的关键性研究包括一项在小鼠中进行的28天GLP研究。,Chinese 未观察到神经病变迹象，并且在狗中进行了一项为期28天的GLP研究，包含28天的恢复期，该研究除了常规终点外，还进行了神经传导速度测量。,Chinese 这些是在非GLP探索性研究中由于神经病变的临床科学而添加的。在GLP研究中，相同的临床症状在用化合物给药一周后出现。,Chinese 在16毫克/千克/天的剂量水平下，除了临床体积外，该剂量水平下感觉神经和运动神经的神经传导速度在一周内也显著下降。,Chinese 在给药的一次和第三周。值得注意的是，在停止给药后，动物确实恢复了，神经传导速度在研究第六周恢复到正常水平。,Chinese 进一步将非临床数据置于背景中，我们比较了在狗和人中导致神经病变的CC-90003暴露水平。我们使用了两个药代动力学参数。,Chinese 最大血浆浓度（Cmax）以及给药后前24小时内的暴露曲线下面积（AUC），在这些时间点上，我们观察到的是,Chinese 在狗中导致神经病变的暴露量，无论是按Cmax还是AUC计算，都与临床试验中导致神经病变的暴露量有显著重叠。,Chinese 表明90003在人体和犬类中以相似的暴露水平引发了神经病变。我们的研究问题是CC-9003是否在犬和人中诱发了神经病变。,Chinese 是否依赖于Ras-Raf-MEK-ERK通路抑制是靶向作用，还是非靶向作用。为了探究这个机制性问题，我们需要一个体外模型。幸运的是，已经有几篇发表的,Chinese 体外周围神经病变模型的报告。这只是观察神经突生长的一个检测方法的例子。在这项研究中，作者获得了类似人类背根神经节的细胞,Chinese 从多能干细胞中获得的神经元在含有不同剂量化学物质的条件下培养一段时间，并将其对神经突生长的影响与对存活率的影响进行比较。,Chinese 背根神经节神经突实验，以及使用LUHMES来源的中枢神经元进行的类似实验，他们根据化合物对外周或中枢的影响对其进行了分类。,Chinese 两种神经元的效力都相似。这是一种非常有用的方法，但这些细胞类型在市面上无法获得，这限制了其在我们研究中的适用性。,Chinese 有几种商业上可获得的外周神经元来源。这是其中之一，于2017年发表。这是人类诱导多能干细胞来源的外周神经元。,Chinese 来自Ncardia的Peri.4U细胞，并采用与前一页幻灯片非常相似的方法，观察神经突生长。作者能够展示出几种的敏感性,Chinese 不同类别的外周神经毒素，如紫杉烷类和微管干扰剂，然而它们对含铂化合物（如顺铂）或模型并未表现出敏感性。,Chinese 蛋白激酶抑制剂，这让我们质疑神经突生长实验在鉴定激酶抑制剂作用方面的有效性。因此，我们的假设是，一个功能性的,Chinese 对神经元活动的读出可能对更广泛的外周神经毒物更为敏感。我们在内部开发的检测方法使用了Axion平台上的Peri.4U细胞。,Chinese Maestro系统，所以这里我们使用MEA板——48孔，每孔有16个独立电极。这里展示的是一些来自已发表文献的免疫荧光图像。,Chinese 显示这些细胞表达MAP2（一种神经元标志物）以及Peripherin（一种外周神经元特异性标志物）。,Chinese 这是我们实验设计的工作流程。我们确实用PEI包被培养板，这对于我们在第零天接种的神经元来说是标准操作，并且我们在MEA培养板上总共培养细胞14天。,Chinese 在整个过程中进行读数，我应该指出我们实验设计的一个重要方面是，我们从第2天开始向细胞中加入化合物，并且会补充化合物。,Chinese 每次更换培养基时，细胞与化合物的接触时间为14天培养周期中的12天。这是我们实验设计中的一个重要方面，因为,Chinese 外周神经病通常在开始用药几周或几个月后出现。这些是我们使用已知数据对模型进行初步验证的结果。,Chinese 外周神经毒物。我们使用了四种药物：秋水仙碱（一种微管抑制剂）、顺铂（一种含铂化合物）、舒尼替尼（一种受体酪氨酸激酶抑制剂），,Chinese 沙利度胺。我们考察了三个主要指标：随时间和培养的平均放电率、每个孔中随时间变化的活跃电极数量，以及加权平均放电率。,Chinese 速率本质上是平均放电率，归一化到活跃电极的数量。我们确实在单一浓度下观察到四种化合物中有三种产生了影响，尤其是其中的两种化合物——秋水仙碱和顺铂。,Chinese 我们观察到在14天培养期间，细胞活力显著下降，其中有12天与化学物质接触。我们确实发现舒尼替尼对平均放电率和加权平均放电率有影响。,Chinese 对电生理有特定影响，但没有相应的细胞毒性作用。重要的是，该模型系统对CC-90003的作用很敏感。我们确实进行了,Chinese 剂量反应特征化，在这一点上我想指出，在整个14天的培养过程中，我们看到随时间发生的效应，而量化这些随时间变化效应的最简单方法是,Chinese 计算每种化学物质在不同浓度下各指标随时间变化的曲线下面积。右侧显示的是加权平均发放率的曲线下面积。,Chinese CC-90003的指标位于顶部，以及同一通路的另一种抑制剂UO126（这是一种MEK1/2抑制剂），这两种化合物在该实验中都强有力地抑制了加权平均放电率。,Chinese 我们用来检验我们体外发现的ERK依赖性的方法，是评估CC-9003、舒尼替尼等的激酶选择性。,Chinese 作为CC-9003的12种结构类似物。在这个激酶选择性实验中，我们筛选了远多于12种化合物，但我们根据它们不同的选择性，选择了其中12种用于后续和体外筛选。,Chinese 其他非靶向激酶也是如此。你可以在右侧的面板上看到，除了舒尼替尼之外，所有化合物都能强效抑制ERK1和ERK2的活性，以及BRAF的活性。,Chinese 然而，它们对这些其他非靶向激酶表现出一系列特异性。我们通过体外实验对所有14种化合物进行了剂量反应特征分析。,Chinese 并将我们的结果与内部ERK IC50生化数据以及我在前一页幻灯片上展示的z prime light acid的激酶选择性数据进行了比较，我们……,Chinese 发现了三件事：第一，化合物对电生理的影响与ERK抑制活性没有相关性，尽管我们还不能完全排除对ERK的依赖。,Chinese 它也与细胞毒性无关，表明这些化合物对神经元电生理的影响是独立于细胞毒性的，但这种影响是相关的。,Chinese 通过使用这种称为Gini分数的比较指标来衡量激酶选择性，Gini分数是一种用于比较激酶抑制剂选择性的指标，分数越低，选择性越低,Chinese 选择性分数越高，选择性就越高，你现在可以明白我们为什么选择了CC-90003的12种结构类似物——它们的选择性比CC-90003低或高。,Chinese 值得注意的是，索拉非尼在我们测试的所有化合物中选择性最低。凭借我们的体外数据以及z prime光激酶选择性数据，我们拥有了一套工具。,Chinese 可用于评估这些化合物在体外活性可能相关的除ERK以外的激酶的潜在脱靶效应，这些效应也可能与神经病变相关。这些只是,Chinese 我们提取出的几个相关性中，第一个例子是FER活性与体外抑制活性电极数量的效力显著相关。,Chinese IGF1R抑制活性与加权平均放电率的抑制效力相关，PDGFRA活性与存活率IC50显著相关，提示,Chinese 这些激酶的抑制可能与这些体外结果相关。我们进一步探讨了FER激酶和IGF1R的作用。,Chinese 通过文献检索对外周神经元进行研究。已知FER激酶可磷酸化微管蛋白，参与微管动力学，并调节背根神经节中的轴突回缩。,Chinese 因此，假设活性电极的数量是衡量神经突在体外延伸程度的一个指标，那么离靶Fur抑制与我们在体外实验中观察到的活性电极数量抑制效力之间存在合理的关联。,Chinese 关于IGF1R在神经元中的信号传导，有显著更多的信息。已知IGF1R信号传导能够促进外周神经元的运动性、神经突生长和存活。,Chinese 之前有两个分开的部分，现在他们已经合并成一个更新，希望这个更新能够持续地定期更新，大约每……,Chinese 在接下来的一年左右时间里，我认为我们确实没有太多时间深入探讨这个问题。我只是想指出，表2有了一个新版本。,Chinese 它汇编了CLSI针对NRA的断点，涵盖了铜绿假单胞菌、不动杆菌和克雷伯菌，这真是一个非常棒的资源。,Chinese 嗯，所以我希望大家已经把这个加了书签。这周我确实见到了呃，非常可爱的Sadama，我超级激动。嗯，我们接下来的两期发热相关的节目是……,Chinese 实际上将会涉及一种即将出现的多重耐药革兰阴性菌感染，希望大家也能将其作为一个资源来使用。,Chinese 好的，这是对 Febrile 的一个很好的推荐，我会确保在推特上发布出去，这样尤其可以接受。好的，关于评估抗菌药物的文章。,Chinese 由于血液恶性肿瘤接受造血干细胞移植导致中性粒细胞减少的患者中，革兰阴性菌血症的治疗时长已被发表。,Chinese 在移植感染性疾病方面，这是一项针对单一微生物营养不良患者进行的回顾性队列研究的结果。,Chinese 2018年至2022年间的革兰阴性菌血流感染，主要结局为全因死亡率和微生物复发的复合指标。,Chinese 在治疗完成后90天内，因此次要结局是90天内CDI的复发以及mdrgnr细菌的产生。,Chinese 他们调查了不同持续时间的结果：短期（小于等于10天）、中期（11到14天）和长期（大于等于15天）。,Chinese 所以我们有，让我看看，两个拼车单元，我们有两个康斯坦丁单元，然后我们有三个或更多的腕骨单元。好的，没有显著差异在……,Chinese 观察到中等时长与短时长或延长时长在主要复合终点上的差异，而在次要终点上没有显著差异，所以让我们继续看看。,Chinese 看起来像是两个拼车单元获胜了，嗯，接下来的这篇论文我认为真的，呃，真的很好，呃，Daniel，你可以……,Chinese 在任何时候都可以加入这些，哦，这实际上是有史以来最棒的，只是为了提高大家的期望值。那么，在CID中有一篇发表的文章。,Chinese 为感染科临床医生准备的所谓抗生素误区，这是一个非常好的合集，收集了与“细致处方”相关的八个误区,Chinese 抗微生物剂，所以希望大家都准备好了。我会直接读出这些误区，并给出一些初步印象，但这真的是一个非常棒的……,Chinese 这是一种涵盖了经常出现的许多问题的快速阅读材料。第一个神话是：应避免将速灵用于中枢神经系统感染。,Chinese 嗯，实际上我上周在值班时刚刚谈到过这个，和一位患有MSSA菌血症的病人有关，我认为这很可能是之前已经接受过治疗的。,Chinese 在使用头孢唑啉并置有脑室外引流管（EVD）的情况下，脑脊液已被灭菌，因此即使这并不被视为某种……,Chinese 我们用于中枢神经系统感染的药物，我认为不是那种真的无法进入脑脊液的药物，所以那是第一个，对，对，我的意思是，我年纪还没那么大。,Chinese 足以在这个神话被创造时就已经存在，但那是上个世纪，而且它就在那里，我的意思是人们会测量他们的水平,Chinese 在其洞察力方面确实出色，但天哪，这就是那种所谓的“真知灼见”，其实并不是真的，对吧，对吧。,Chinese 嗯，好吧，第二点是，拉奈酯必须避免用于正在接受SSRIs治疗的患者，我认为我们在这方面做得相当不错，每当我们看到相关文章时，我们都会注意到这一点。,Chinese 在过去的讲座中提到，血清素综合征非常非常罕见，即使在与其他血清素能药物联合使用时也是如此，所以我认为许多感染科和呃感染科,Chinese 医生和感染病药剂师会尝试与团队合作，建议即使患者正在服用非常非常……，Wellness 仍然是一个不错的选择。,Chinese 低剂量的SSRI，但我认为这仍然是每个人都在努力解决的问题。是的，我得说这个问题让我很头疼，我们今天查房时又讨论了一遍，这真是……,Chinese 那是一个并不真实、却一直被流传下来的说法，又是一个神话，对吧？它引起了很多恐惧。,Chinese 嗯，好吧，第三点，呃，对于肾功能不全的患者，兰尼度胺不需要调整剂量，所以这对我来说其实很有帮助，我，我……,Chinese 实际上并没有真正调整过成人的鼻腔给药剂量，而且我肯定从未使用过治疗药物监测，嗯，我们必须调整这个剂量，那个……,Chinese 不同年龄儿童中lenasolin的发生频率，不过嗯，读到这方面的内容还是很有意思的，因为,Chinese 我，我其实没有考虑过这个问题，以前也没有遇到过，我得说，是的，我要感谢我的临床药师。,Chinese 教我这些，我必须说，帮我管理这些，所以谢谢你。好的，我们下一个迷思是：克林霉素是预防的首选药物。,Chinese 手术部位感染和有青霉素过敏报告的患者，嗯，这个很简单，我认为我们很多人都已经尝试减少克林霉素的使用了。,Chinese 但是，嗯，只是提醒一下，对于有青霉素过敏史（尤其是过敏性休克）的患者，你可以使用结构上不同的头孢菌素，而不是使用克林霉素。,Chinese 好的，下一个是呃，复方新诺明对化脓性链球菌没有体外活性，呃，我觉得这个很好，他们讨论了一些……,Chinese 微观和临床研究表明，单独使用复方新诺明治疗感染（包括链球菌感染）是一种可行的选择。,Chinese 有什么想法吗，Daniel？是还是不是？这个，我得说，很棒，真的很好。问题是，太多人被开了那些Z包（Z packs）。,Chinese 你知道吗，Z-包并不是最佳生物制剂的良好单药治疗方案，对吧，对吧，嗯，好，下一个，口服呋喃妥因是一种极好的药物，用于……,Chinese 单纯性膀胱炎，我写道，作者的观点参考了最近关于患有单纯性膀胱炎女性的随机临床数据，这些数据表明,Chinese 硝基呋喃妥因治疗在28天时比磷霉素具有更高的临床和微生物治愈率，我必须承认我确实非常喜欢为我的罪快速忏悔。,Chinese 对于无并发症的膀胱炎，嗯，也许我现在就在脑海里给自己立一个小小的警示标志。,Chinese 嗯，是啊，什么时候单纯性膀胱炎变得这么棘手了？我的意思是，它真的变得很棘手。我觉得其中一个难点就是确认偏误，对吧？,Chinese 百分之九十的情况会自行好转，所以你觉得自己做的是对的，但其实并不是，嗯，好吧，然后我们接着说到……,Chinese 最后两种利福平和庆大霉素对于治疗葡萄球菌属假体瓣膜心内膜炎是必不可少的，我记得我们可能以前讨论过这个问题。,Chinese 在之前的新闻发布会上提到过一两次，但我要说的是，这些辅助药物的数据是有限的，或者说实际上并没有。,Chinese 但是你知道这就是他们所谓的德尔菲共识，你会看到一群自信的白人老头在一起,Chinese 大家在一起开会，他们说，是的，我们认为这是个好主意，让我们把它写进指南里吧，是的，让我们真正开始制定基于证据的指南，而不是……,Chinese 德尔斐神谕共识指导意见好的，我们最后一个是多西环素在孕妇和儿科患者中是禁忌的。,Chinese 八岁以上，所以这只是另一个很好的提醒：如果你有严重感染，并且多西环素是最佳选择，你就应该使用多西环素。,Chinese 嗯，就是这样，我没有其他要补充的了。好吧，我现在只是为所有来自那些老白男的仇恨做准备。嗯，关于那篇文章，Dal Bevanson 的……,Chinese 急性细菌性皮肤及皮肤结构感染的治疗以及肥胖或糖尿病患者的亚组分析汇总三期临床试验,Chinese 最近发表的一些试验中，我喜欢把达尔马班森看作是万古霉素的长效制剂，所以理想情况下可以用它来代替万古霉素的给药。,Chinese 万古霉素一天两次，有的人只需要每周在输液中心或门诊给一次达尔巴班星，这样也许可以避免,Chinese 本出版物中的住院数据来自两项达尔瓦万松的三期临床试验，我们在第一天静脉注射1000毫克，随后注射500毫克。,Chinese 第八天静脉注射毫克剂量，并且他们有一个对照组，进行单剂量1500毫克在第一天的一阶段试验，对比两次给药。,Chinese 第一天静脉注射1000毫克，第八天注射500毫克，在成人中双倍剂量，这些数据按基线BMI分别汇总。,Chinese 糖尿病状况：我们在48到72小时内获得临床成功，病变大小减少超过20%，治疗结束（EOT）为第14天。,Chinese 在意向治疗人群中，第28天进行了评估，因此在瓣膜推进和意向治疗人群中，48至72小时的临床成功率达到了,Chinese 89.3%的正常BMI患者和79%至88%的高BMI患者在双空位治疗后取得了82.4的临床成功率。,Chinese 糖尿病患者的百分比为86%，无糖尿病患者的百分比也为86%，对于由大肠杆菌引起的感染也观察到了类似的趋势。,Chinese 耐药性金黄色葡萄球菌，或者我仍然是不易感的金黄色葡萄球菌，所以有几点想法，嗯，有这个选择还是挺好的。,Chinese 单次1.5克剂量的gabavencin可以在大约30分钟内输注，呃，仍然要提醒大家注意IDSA关于化脓性与非化脓性范式的观点。,Chinese 蜂窝织炎，但这里我们有一次性剂量可以达到静脉注射水平，所以我们会考虑在非周围性蜂窝织炎中使用这个吗？,Chinese 从美利奴毒性角度来看更安全，而且比静脉注射万古霉素需要的监测要少得多，现在每剂只需六千美元的高价让人震惊。,Chinese 是的，我知道我总是让乐队停下来，有些人对病人来说会更容易一些，哦，抱歉，呃，嗯，ncid我已经拉了一个。,Chinese 论文《全球差异与葡萄球菌菌血症的管理：没有国际护理标准，因此进行了一项调查》,Chinese 令人印象深刻的是，他们能够在三周内从六大洲71个不同国家的2000多名医生那里获得意见。,Chinese 并且正如标题所反映的那样，它显示了全球在金黄色葡萄球菌菌血症管理方面存在很大的差异和实践模式。,Chinese 嗯，并且显示出实际上并没有任何必然的国际护理标准。关于调查的细节，它是用英文进行的，针对的是成人和儿科。,Chinese 临床医生，并通过社交媒体、电子邮件列表、推特和微信进行分发。嗯，所以我提取了一些他们关于MSSA沙福林的主要观点。,Chinese 在北美，作为抗菌药物的首选似乎是它，而在其他大陆，抗葡萄球菌青霉素更受青睐；对于MRSA，则选择了万古霉素。,Chinese 总体上来说，大家普遍更倾向于这样做，但在选择加用利福平作为辅助药物的做法上，人们选择的方案有一定的广泛性。,Chinese 与感染的假体材料相关的蓝宝石光谱菌在欧洲报告得更为频繁，而口腔的比例最低。,Chinese 转换治疗是在美国进行的，四分之三的受访者表示他们从未或很少使用这种方案进行口服转换，然后,Chinese 最高的接受率出现在欧洲，有55%的人表示他们经常使用这种方法。,Chinese 在治疗时长方面达成了一致意见，我认为这很值得注意，这意味着我们都感到有些紧张，并且治疗的时间大致相同。,Chinese 嗯，然后他们确实稍微研究了一下将PET扫描作为诊断工具的使用情况，这方面差异很大，我认为这很可能与可获得性有关。,Chinese 取决于调查受访者的执业地点，最后对于“持续性蓝宝石”的定义也存在分歧。,Chinese 我猜在全世界范围内，spectrumia 并不令人太惊讶，但似乎很多人都采用了三到四天持续可能培养的方法，不过它……,Chinese 当然是多样的，嗯，所以他们有几张很好的图表，嗯，我把它们加在这里，以便更详细地查看，因为他们……,Chinese 按不同地区进行了划分，但我认为这是一篇非常有趣的论文，可以看到我们经常遇到、却并不总是注意到的如此常见的事物。,Chinese 我们有很多事情还不了解，或者说我们的做法还没有统一。好了，回到尿路感染这篇文章。,Chinese 用于预测三联他普林、磺胺甲噁唑、氟喹诺酮、呋喃妥因和第三代头孢菌素的临床风险评分,Chinese 最近发表了一项关于成人复杂性尿路感染门诊病例中非易感性的研究，是的，开放式传染。,Chinese 疾病的所有明显历史因素，如既往使用抗生素、与医疗保健系统的接触或在某机构中、男性性别，以及,Chinese 合并症导致耐药菌的可能性更高，但总体上即使在基线时也观察到大量的抗菌药物耐药性，因此进一步强调了这一点,Chinese 了解当地抗生素敏感性分析（抗生素耐药率）的重要性。下一个来自《美国医学会杂志》（JAMA），标题是“持续与间断镜像”。,Chinese 在管理危重症脓毒症患者方面，MERCY随机临床试验，我觉得这项研究已经开启了新的局面。,Chinese 克罗地亚、意大利、哈萨克斯坦和俄罗斯的作者得出结论，与间断给药相比，持续给药Amir PanAm在临床上并无改善。,Chinese 相关结果，我看到他们照顾过的脓毒症患者，这是基于607例脓毒症或感染性休克患者的数据。,Chinese 嗯，所有原因死亡率的复合指标以及泛耐药或广泛耐药细菌的出现,Chinese 第28天。因此，该复合结局在单纯持续给药组中有47例，在间断组中有49例，相对风险为,Chinese 0.96，95%置信区间为0.81到1.13，p值为0.6。总体而言，患者为60岁以上的白人男性，且总体健康状况较差。,Chinese 糖尿病、慢性肾病、恶性肿瘤的患病率，他们病情相当严重，有61例被报告为感染性休克，约70%的感染部位被确定。,Chinese 连续组的患者和间歇组的64名患者中，最常见的不良反应为呼吸道，最常见的革兰阴性菌,Chinese 分离出来的生物有克雷伯氏菌、假单胞菌、大肠杆菌和醋酸杆菌，它们有几个次要结果。,Chinese 在包括90天死亡率在内的各项指标中，两组之间没有显著差异，90天死亡率在两组中均约为42，28天全因死亡率为30。,Chinese 33%对比，以及持续与间断，然后在第28天出现耐药菌，分别为24%和25%。,Chinese 他们进行了一些敏感性分析，但没有发现主要结局存在差异的特定亚组，因此包括了特定的患者。,Chinese 有革兰阴性菌对碳青霉烯类抗生素的最低抑菌浓度（MIC）较高，或者是在比较高严重程度与低严重程度的疾病。,Chinese 所以，你知道，我记了几条笔记，病人在连续组中大约做了九天家庭主妇，然后在重症监护室待了大约五天。,Chinese 随机分组意味着患者在此之前通常已经使用了抗生素，而且你知道，患者一定是出现了新的或进展性的情况。,Chinese 感染促使他们的团队开具了美罗培南，这无疑可能导致这些患者处于一种……,Chinese 预后较差，尤其是与那些患者从社区发病的脓毒症类型环境中入组的试验相比。,Chinese 嗯，所以这也许可以解释为什么抗生素不太可能产生影响，尽管这些患者病得很重，但只有10%的人被确认有血流感染。,Chinese 呃，可能我们无法真正将这一点外推到其他β-内酰胺类药物，比如说，像哌拉西林他唑巴坦这样的药物，可能有一些特异性的因素。,Chinese 不会延续到碳青霉烯类药物，嗯，然后我觉得我可能需要药剂师的帮助来了解这方面的情况，不过我只是就剂量方面在思考。,Chinese 他们在试验中使用的，以及我原本认为镜像泮库溴铵并不是特别适合持续输注的稳定性，但在这项研究中……,Chinese 他们看起来是每四到六个小时更换一次袋子，我认为这是可行的，而且在重症监护室环境下可能也不是问题，但只是,Chinese 如果你试图翻译它，这是值得思考的一点，所以我并不确定这是否真的会改变人们的看法。,Chinese 如果他们已经有一个使用持续输注的临床路径或指南，则对其进行调整，因为似乎没有迹象表明,Chinese 伤害，而且之前还有其他的荟萃分析显示持续输注可以降低死亡率，但我确实了解到有一个,Chinese 即将进行的试验名为β-内酰胺输注组研究，或称BLING III（顺便说一句，这是个很棒的名字），该研究比较了持续输注哌拉西林他唑巴坦或,Chinese 镜像给药与间歇输注对90天全因死亡率的影响，因此这可能更像是一项确定性的试验或确定性的……,Chinese 嗯，给大家一个答案，是的，这确实很难。我理解这个概念，也理解这个期望，但是，是的，我们这里有一个……,Chinese 随机对照试验未显示出益处，所以好吧，顺便说一下，我今天讲了很多关于尿路感染，目前的脓尿阈值促进了不恰当的做法。,Chinese 尿路感染的诊断及老年女性相关内容已发表在《临床传染病杂志》（CID），他们开篇写道，许多人仍然认为脓尿的存在是诊断的基石。,Chinese 然而，超过90%的有症状菌尿患者会有脓尿，这促使了不必要的治疗，因此，呃，,Chinese 研究人员在这里通过自动显微镜和流式细胞术量化脓尿，以确定其对尿路感染（UTI）的诊断准确性，并推导出脓尿阈值用于,Chinese 尿路感染和老年女性，现在他们说常用的每微升10个白细胞的临界值，灵敏度很低，只有36%。,Chinese 嗯，具体来说是36%，我很抱歉，灵敏度是一百，而当截止值为264时，那将会很难。,Chinese 需要记住的一点是，灵敏度和特异性分别为88，阳性和阴性似然比为7.2和0.1，所以是的，使用更高的,Chinese 那些白细胞的截止值可能会更有意义，男孩10看起来真的很低，嗯，然后我接下来有什么，ncid，我把这个拉出来是因为我以前没听说过。,Chinese 这在新生儿佩纳杆菌病（p-a-e-n-i-b-a-c-i-l-l-i-o-s-i-s）之前，所以佩纳杆菌感染作为足月新生儿败血症的一种新型原因。,Chinese 具有高风险后遗症的高危群体，在乌干达，这是一项对800名足月新生儿败血症患者的前瞻性队列研究。,Chinese 在两家乌干达医院就诊的631名患者中，有检测条件的患者中有6%通过定量PCR检测出潘氏芽孢杆菌病呈阳性。,Chinese 血液或脑脊液中检测到硫胺素分解菌或青霉菌，因此这些患者中大多数脑脊液PCR检测为阳性，所以在报告的37例可能病例中有35例是这样，另外还有3例。,Chinese 有百分比的婴儿血液PCR呈阳性，患有疑似青霉菌病的婴儿更有可能在家中出生，分别为6%对22%，并且,Chinese 接受了非推荐的脐带残端护理的比例为19%对38%，他们经常出现发热，占92%的病例，并且有癫痫发作。,Chinese 目前这些患者中有一半，尽管我要提醒一句，听起来好像没有进行脑电图检查，所以你们可能漏掉了一些亚临床病例。,Chinese 癫痫发作，而且可能有一些类似癫痫发作的动作被算作癫痫发作，但实际上可能并不是真正的癫痫发作，不过话虽如此，你知道，那里……,Chinese 有五例病例中存在另一种病原体，我认为重要的是金黄色葡萄球菌，但这只出现在两例病例中。,Chinese 嗯，他们有一个复合结局，包括婴儿死亡、感染后脑积水、神经发育障碍，这些在……中更为常见。,Chinese 患有青霉菌病的新生儿中，有11名儿童在最初入院时死亡，我认为这其中存在一些疑问。,Chinese 你知道它到底来自哪里吗？目前为止，有些人已经研究过，似乎在阴道微生物群中并没有发现它，不过它确实被观察到过。,Chinese 在一些肠道微生物组中，但也有可能只是来自环境来源。我了解到它已经在密歇根等地的鱼类中被发现。,Chinese 土壤和印度，嗯，所以研究中大多数儿童都接受了经验性氨苄青霉素和庆大霉素治疗，但似乎对氨苄青霉素的耐药性……,Chinese 万古霉素和克林霉素对这种生物常用，所以这是另一个值得关注的原因，最后我了解到这种生物会产生硫胺素酶，,Chinese 会降低胸腺嘧啶水平，所以就有这样一个问题：补充胸腺嘧啶是否有助于神经发育结果，但我……,Chinese 其实我以前从没听说过这个漏洞，所以这对我来说是一次非常有趣的阅读。好吧，那么所有以前听说过这个漏洞的人请举手。,Chinese 你可以纠正我的发音，好吗？所以我在这一部分的最后一篇文章还是关于尿路感染的，是关于发热性尿路感染使用抗菌药物七天还是十四天的问题。,Chinese 在许多多中心非劣效性双盲安慰剂对照随机临床试验中吸引感染，这些试验发表在CID上，我需要,Chinese 不断提醒自己，顺性别男性和顺性别女性在这里接受尿路感染治疗时是不同的，这项研究中有240名参与者被随机分配。,Chinese 在意向治疗分析中，接受为期七天或十四天抗生素治疗的患者，治疗成功率仅为55.7。,Chinese 在七天组中为77.6，在十四天组中上升到77.6，显示出七天的劣势，所以这是我们为数不多的几篇与众不同的文章之一。,Chinese 这里的趋势似乎是需要更长时间，搜索一下真菌，研究信件，耳念珠菌。,Chinese 2017年至2022年美国相关住院病例已在《新发传染病》上发表，作者在此回顾了192例C或,Chinese 在没有发生血流感染C的住院病例中，20例因BSI血流感染住院，这些病例分布在42家医院中，或者说这是最常见的情况。,Chinese 阳性标本类型为腋窝，占30例，占比34%；目前大多数（75.5%）住院病例涉及重症监护室停留和机械通气。,Chinese 43%的重症监护室病例使用了呼吸机，住院时间中位数为13天，但范围很大，从1天到209天不等，住院死亡率为,Chinese 21个出院地点包括临终关怀13个、专业护理机构28个，以及长期急性护理15%。,Chinese 估计的粗死亡率为血流感染C Horus为47，非血流感染为31，这真的很有趣，我的论文是,Chinese 还有来自新发传染病的真菌感染，我提到过一个案例，是器官移植后发生的致命性侵袭性霉菌感染。,Chinese 2011年至2021年这10年间，美国有1272名溺水捐献者捐献了4136个器官被移植，所以我认为,Chinese 统计本身就很有趣，所以这描述了四例可能由供体传播的侵袭性霉菌感染，且进展迅速致命的病例。,Chinese 比如媒介传播疾病。也可能是水传播疾病，以及这些间接途径。无论是通过二氧化碳，还是通过人口迁移，我们之前都听到了很多相关内容。,Chinese 在像难民营这样的地方应对传染病爆发非常困难。我们已经见过这种情况，诸如此类。所以这大概就是我能简要概述的窗口期了。,Chinese 关于气候传染病。萨拉·福琼：太好了。那么，玛西亚和卡罗琳，我现在要分别问你们每个人一个问题。,Chinese 但也与气候有关。所以，如果我们以亚马逊生物群落的森林砍伐为例，从传染病的角度来看，有两个方面。,Chinese 首先，森林砍伐过程与疟疾传播的增加直接相关。这一点已有文献记载。,Chinese 那不是一个假设。那是有大量文献记载的。但同时，随着森林砍伐的发生，人类也越来越接近这个巨大的储存库。,Chinese 在森林中存在于不同动物物种中的病毒，以及新的人畜共患病出现的可能性,Chinese 也非常高。事实上，我认为我们很幸运，到目前为止还没有出现更大的问题。从气候和森林砍伐的角度来看,Chinese 降雨量较少。事实上，如果你把整个被称为“毁林弧”的巴西亚马逊南部地区考虑在内，,Chinese 它已经降雨减少了。所以干旱季节平均延长了大约一个月。通过加快这个过程，那么我们,Chinese 可以拥有我刚才提到的所有这些情况。所以以森林砍伐为例，你现在就会增加疾病的传播。,Chinese 它可以促进新型人畜共患病的出现。同时，它加快了气候变化的进程，而气候变化本身也可能导致更多的传播。,Chinese 所以无论你从哪个角度看，这都是一件坏事。萨拉·福琼：而我在这里的工作就是为这件事提供字典式的解释。,Chinese 因此，虫媒病毒包括登革热、基孔肯雅热、寨卡病毒——这些你经常听说的疾病。,Chinese 那些是被推向人类群体的那一组人畜共患、虫媒病毒性疾病。,Chinese "玛西亚·卡斯特罗：还有很多其他人。 莎拉·福琼：是的，还有很多其他人。卡罗琳。 卡罗琳·巴基：所以我想在玛西亚说的基础上补充一下，我经常思考生计问题。",Chinese 还有一些植物病原体，我们不能忽视，它们对农场和农业系统非常重要。,Chinese 当我们思考极端天气事件或季节性变化发生时，如果你已经生活在贫困的边缘，那么,Chinese 这通常意味着你必须离开这片土地。所以当我们思考气候迁徙时——这是我经常思考的问题——,Chinese 这不仅仅是气候难民，虽然这本身就是一个巨大的问题。季节性劳工移民的中断也是一个问题。,Chinese 以及由于不同农业体系可行性模式的变化而导致的农村向城市迁移的增加。,Chinese 这不仅通过流动模式让我们更加紧密地联系在一起，还促使人们进入城市和城市周边环境。,Chinese 在人口密度非常高的地方。所以，如果你要设计一个完美的系统来传播大流行病，你,Chinese 这会让每个人在城市中非常接近，然后你会尽可能通过全球旅行将他们连接起来。而这正是我们现在所拥有的。,Chinese 事实上，我们现在看到这个问题正在加剧。正如Marcia指出的，气候使这个问题更加严重，因为人们与环境的接触更加密切。,Chinese 在这里，我们有着极其多样化的潜在人畜共患病暴发事件。我们创造了一个不仅受气候驱动的系统，,Chinese 它也让我们面临越来越多、更严重的大流行病。这是我经常思考的问题。萨拉·福琼：阿里，你有什么——,Chinese 你想在那种描绘风景的画面之外再补充些什么吗？你有没有更具体的例子想和我们分享？,Chinese 要思考什么？阿里·伯恩斯坦：嗯，我想指出一件事——和玛西亚、卡罗琳在一起总是很棒，因为我每次都能学到新东西。,Chinese 在这个时刻，在听了我们今天所听到的一切之后，我认为我们已经非常清楚地认识到，开始考虑多重解决方案是多么重要。,Chinese 因此，森林砍伐是气候变化中的一个大问题。大约有20%的所有排放来自于砍伐森林。,Chinese 这也是新发传染病的一个大问题。但当我们思考保护森林的价值时，我可以告诉你，在政策辩论中，,Chinese 我们通常只是把它们当作字面意义上的碳吸尘器来讨论。我甚至不知道我们是否会谈到森林砍伐作为传染病风险的问题。,Chinese 但关键是我们确实需要在环境运动中思考交叉性问题。而且我认为我们已经看到，很多讨论都集中在青年影响力上，这一点显而易见。,Chinese 有很多比我年轻且聪明的人对我产生了积极的影响。我认为好消息是，我们实际上可以做一些事情，这些事情能够为我们双方带来巨大的好处。,Chinese 传染病风险以及气候。萨拉·福琼：是的，实际上，我们为了这个小组讨论提前进行了一次准备会议。,Chinese 我们完全是即兴进行的。这里没有剧本。没有，实际上这确实引出了Marcia在准备环节中提到的一个观点。,Chinese 你能否进一步阐述一下Ari刚才讨论的有关森林砍伐的问题，以及森林砍伐本身的复杂性和已经出现的解决方案的复杂性？,Chinese 马西亚·卡斯特罗：是的，监管方面可以做很多事情。而且我们也知道，有大量数据表明土著人民……,Chinese 亚马逊的领土是保存最完好的，也是对森林中PM 2.5吸收贡献最大的，约占27%。,Chinese 因此，将亚马逊的新土地划定为土著领地，是防止这些地区遭受破坏的重要一步。,Chinese 依法，这些地区不应发生类似毁林、采矿、伐木等行为，以防止森林被砍伐。,Chinese 你可以在一些卫星图像中看到，几乎可以看出边界在哪里。然而，正如我提到的，立法是不够的。,Chinese 在过去四年里，我们在巴西看到的是这些地区被矿工入侵。我认为一切真正爆发是在一月底。,Chinese 在亚诺马米人中出现了人道主义危机，我们面临着疟疾、营养不良、腹泻、暴力以及多种相关疾病。,Chinese 受到汞污染的影响。所以，正如我们在这里提到的，这远不止疾病的作用。,Chinese 上周发表的一项研究提到，如果我们真正保护原住民领地，我们可以挽救大约1500万例病例。,Chinese 通过保护这一点，可以减少呼吸系统疾病和心血管疾病的发生，并为医疗系统节省大约200万美元。,Chinese 我们上周发表了一项研究，显示尽管原住民土地上几乎没有火灾，但火灾并不是他们引起的。,Chinese 他们因暴露于烟雾而导致死亡的风险是普通人的两倍。因此，监管是必要的，但还不够。,Chinese 我们需要问责措施。我们需要执法措施，这样那些真正违反法律的人才能被追究责任。然后，就不像我们在过去四年中那样有一个信息传达。,Chinese 多年过去了，如果你只是砍伐树木，什么也不会发生。萨拉·福琼：实际上，您能否再多谈一点关于问责和执法措施的问题？,Chinese 这些措施在哪个层面最为有效？玛西亚·卡斯特罗：是的，我记得在2004年，那时的森林砍伐达到了顶峰。,Chinese 巴西当时完全失控，那就是卢拉总统的第一个任期。然后他们采取了几项措施，,Chinese 首先是在保护土地方面，现在又已经有三块土著土地被划定，而在上一届政府期间则没有一块被划定。,Chinese 事实上，一些是在上一届政府中被移除的。所以立法是一方面。但还有一个完整的监控网络……,Chinese 是在亚马逊上组建的。人们实际上不得不支付罚款。他们正在被追究责任。,Chinese 整个卫星系统已经组建完成。现在我们每天都能收到有关森林砍伐的每日预警。我们知道事情发生在哪里。,Chinese 但光有认知是不够的。你还需要付诸行动。所以我们大约有十年时间，这些事情确实以有效的方式发生了。,Chinese 而且这是森林砍伐量最为剧烈的下降。在过去四年里，一切都发生了逆转。这是如何发生的呢？,Chinese 所以许多法规被放宽了。我们过去有一项重要的立法，参议院现在正试图推翻这一点。,Chinese 但他们基本上说，所有在1988年宪法颁布之前尚未划定的土著土地，,Chinese 他们就要失去一切了。他们曾经拥有一切。所以，几乎每一次在争取掌控方面取得的进步……,Chinese 在过去四年中，相关立法中被追究责任的人被撤下了。所以要花一些时间才能让他们重新回归。,Chinese 但是你知道。萨拉·福琼：所以我现在要稍微偏离一下原定的内容，因为你刚才提到的数据，以及数据在让政府承担责任方面的重要性。,Chinese 让我们所有人都承担责任，这实际上与卡罗琳你的许多工作产生了共鸣。我想知道你是否愿意……,Chinese 进一步说明一下——数据的重要性。卡罗琳·巴基：当然，我很乐意这样做。我主要从事传染病监测方面的工作，,Chinese 我经常与控制项目合作，试图识别传播热点，以便解决资源分配问题。关于这个话题，我想说的是，,Chinese 我们有大量的数据缺口。而且——不仅仅是我们没有以一种能够整合进卫生系统的方式来收集数据，,Chinese 这将是第一步，对吧，把环境数据和健康系统数据集中到一个地方，这样我们就可以开始提出其中一些问题了。,Chinese 但我也认为，我们所拥有的数据类型反映了某些全球优先事项，而这些优先事项可能并不是本地或区域的优先事项。,Chinese 所以我们可能并没有追求正确的目标。我还认为机械化数据存在一个重大问题。目前，我们有很多精美的地图，,Chinese 我们有很多关联，例如寄生虫在不同温度下在蚊子体内发育所需时间的长短之间的关系。,Chinese 所以经常发生的情况是，我们得到了一些漂亮的模型，把那种有时是非线性的关系附加到像这样的精美地图上，,Chinese 我们得出了一个预测，显示我们认为登革热风险在三十年后或类似时间会在哪里。那些地图对于宣传来说很有用，,Chinese 但它们对控制项目来说并不是有用的数据。而且它们也不是机械性的，因为我们对许多社会方面并不了解，,Chinese 经济驱动因素。这些并不是多学科的努力。因此，我认为在我们需要做的事情方面，数据上存在两种类型的差距。,Chinese 首先，我们需要在我们的医疗系统中，把收集环境数据作为常规做法。其次，我们需要开始建立起,Chinese 在受影响最严重的地区，将机械性关系置于某些行为和社会现实的背景下，这方面仍然存在巨大差距。,Chinese 萨拉·福琼：那么，阿里，我们拥有的另一类数据是我们自己的经验。而我们刚刚经历了一场大流行病。我们能从中获得什么吗？,Chinese 这就是——对陈氏公共卫生学院的教职员工来说，能够迅速转变方向来应对这场全球健康危机，对吧。所以你看到各种背景的人们都在努力尝试,Chinese 找出我们作为学术共同体可以做出哪些贡献。而且我只有三行的时间，但我认为其中一件非常重要的事情是,Chinese 对我影响很大的是Francesca Dominici（她曾在这里，也许现在还在这里）及其团队的工作，他们强调了当我们考虑空气质量改善时，,Chinese 我们往往会想到肺部，这是很重要的。我们会想到死亡率。所以我们从六城市研究等研究中知道，空气污染,Chinese 对人们活到预期寿命真的很不利。但事实也证明，即使是我们在十年间呼吸的空气中微小的差异,Chinese 可能对人们在疫情中是生是死产生深远影响。这是一个重大的环境正义问题。因此，当我们从环保署听到这些规定时，,Chinese 当他们谈论这些好处时，无论是来自汞规则、燃油经济性规则，还是卡车的空气污染规则，,Chinese 我们甚至还没有把那些包括进去。因此，我认为从这场灾难中，我们能够看到更大的（意义/希望/前景）。,Chinese 我们正在采取的这些行动对气候的益处，特别是从环境正义的角度来看。我认为这是让我印象深刻的一点。,Chinese 莎拉·福琼：我想利用这个时刻，花一点时间澄清一下我的计时说明。因为，哦，我距离20分钟还有10分钟。,Chinese 请准备好你的问题。实际上，我认为你们刚才讨论的所有问题都反映了你们今天听到的主题。,Chinese 现在是进行更广泛讨论的好时机。所以我其实在想，我想回到关于公平与气候的问题。,Chinese 我想知道你能否详细说明一下移民问题，特别是被迫移民的问题，以及这些问题将如何发展。,Chinese 我们可以讨论的方面有很多。当然，国家之间存在着巨大的全球不平等。我们已经看到这种情况的发生，无论是在死亡率上，还是在疫苗方面。,Chinese 疫苗在全球不同国家之间的分配以及坦率地说是不道德的分发。在这些交织的健康风险背景下。,Chinese 所以气候与健康交叉的问题在于，如果你本身就很脆弱，那么系统上任何的压力都会,Chinese 让你变得更加如此，这一点我们从许多不同的危机中都知道。但这在全球范围内意味着，我们已经……,Chinese 如果你看看南亚，我们已经有数以百万计的人受到影响，并且一直在应对极端天气事件和逐渐上升的情况。,Chinese 长期处于这种温度下的人将会是现在已经感受到影响的人，并且,Chinese 未来情况会变得更糟。就我团队所研究的流动性数据以及我们所观察到的一些迁移问题而言，,Chinese 这无疑一直在逐渐恶化。至于解决方案，我不——我认为我们身处全球北方,Chinese 我们有很多东西可以向已经在应对这些挑战的全球南方伙伴学习。如果你看看孟加拉国，他们做得非常好。,Chinese 应对气旋方面，因为他们多年来一直在处理这个问题。我认为，当我们继续与全球南方的合作伙伴合作时，我们还会看到他们带来的创新。,Chinese 当涉及到适应高温的一些挑战以及在自然灾害发生后如何应对时。,Chinese 因此，我认为有意义的学术合作应反映气候变化影响最严重的地区、受影响最深的人群，并真正努力去理解,Chinese 听取那里的研究人员的意见，不仅有助于我们确定优先事项，还能帮助我们提出一些所需的创新。,Chinese 因为我认为，如果你看看新冠疫情发生时，不同社区的死亡率并不相同，,Chinese 在应对方面，以及在政策执行方面。所以，我希望在疫情过后，,Chinese 我们也将在气候紧急状况的背景下，对全球健康合作伙伴关系进行某种重新想象。所以我并没有给出任何解决方案。,Chinese 但我认为，前进的道路必须是全球范围内进行重大努力，以一种整体的方式思考这些挑战，而不是假设我们了解人们的现实。,Chinese 就公平而言，实际上是源自一种掠夺性的所谓发展模式，这种模式只是基于对资源的剥削。,Chinese 忽视当地人、他们的文化、他们的知识、他们的需求，一切。所以对我来说，如果我们真的想要解决公平问题，,Chinese 这确实是从倾听、理解和合作开始的。所以，任何来到这里并声称他们有亚马逊问题解决方案的人,Chinese 而且他们从未去过亚马逊，也没有进行倾听、理解和合作的实践，这从一开始就是错误的。所以我们有幸得益于一个被组织起来的项目,Chinese 当卢拉总统上任的上一个任期时，许多充满活力且非常聪明的年轻原住民领袖进入了大学，,Chinese 他们现在真正带领着他们的社区，为争取自己的权利、改善教育、提升社区健康而奋斗。,Chinese 他们使用无人机为环境正义而斗争。而且最近，在卢拉总统的新任期内，在我们巴西历史上，这是我们第一次在巴西举行会议。,Chinese 我们有一位原住民事务部长。所以这是一个为未被听见的人发声的绝佳机会。,Chinese 这就是你如何解决公平问题。就是让那些人参与进来，分享他们的知识。他们有我们从未想到的解决方案。,Chinese 我认为这是一个很明显的例子，说明有志者事竟成。我认为我们正在找到一条路。,Chinese 我们希望我们能够继续沿着这条道路，解决我们在公平方面存在的一些问题。萨拉·福琼：那么现在就是时候了。,Chinese 有问题的人现在可以开始走动了。Ari，对吗？,Chinese ARI BERNSTEIN：我在想，如果我还能有一次机会来谈谈解决方案，因为我们需要解决方案。所以我刚才在听Marcia和Caroline的发言。,Chinese 你知道，我认为对我们许多人来说，如今前所未有地意识到世界上富裕国家与中低收入国家之间的发展道路正在分化。,Chinese 这是疫情向我们展示的。我是说，疫情以最痛苦的方式让我们看到世界上需要修正的问题。而在疫情过后，我认为其中一件事是,Chinese 我们许多人意识到的是，我们应对传染病的基本方法——我也注意到我要去疾控中心，所以在这里要小心——,Chinese 这实际上是一种反动的做法。就是说让我们等人们生病了，再通过检测、药物、疫苗事后补救。当然，我们始终都会需要这些。,Chinese 总会有传染病爆发。我的意思是，天哪，我们有这么庞大的人口，而且彼此紧密相连。我喜欢把这看作是比较轻松的一面。,Chinese 全球大流行病风险的燃料。但实际上，点燃它的火种是我们与自然的商业往来方式。如果你看看大多数，当然还有那些大流行病，,Chinese 但大多数主要的新兴传染病都来自其他动物，有时是家畜，有时是野生动物。而我们有巨大的机会,Chinese 为了防止这些疾病传播到人类身上。我们现在在一定程度上已经在做这件事了，但当我们考察我们到底有多大程度地在做时，,Chinese 投资于我所称的这些一级预防策略。所以我是儿科医生。我们所有人——儿科医生，我们,Chinese 一切都是为了预防人们生病。而我谈过的大多数人，我们更倾向于首先不要得癌症，而不是等得了癌症再去治疗。,Chinese 不要得心脏病，更愿意不要得心脏病。我想我们所有人都更愿意不要有这么多由各种传染源溢出引发的新发感染。,Chinese 从动物传染到人类。当我们看到这一点时，这是地球上最划算的选择。尤其是当你意识到其中一些策略涉及到自然保护时。,Chinese 有可能。所以在这项工作中，我们总是被批评的另一件事是：你怎么知道这些东西会起作用？我说，我不知道我们是否知道。,Chinese 因为我们没有我们需要的数据。我们没有追踪器。还有更多的范式，但它们都很小。但后来我们说，这些东西到底能有多无效呢,Chinese 仍然能够让它们具有成本效益吗？而且它们可能极其低效。为什么？因为做这些事情的价值,Chinese 带来了健康公平的益处。所以请大家想一想，大多数新发传染病危机都发生在中低收入国家。,Chinese 被部署的资源都在富裕国家。所以无论是疫苗、检测还是药物，都没有到达那些需要它们的地方。,Chinese 利润流向了富裕国家及其公司。损失在低收入国家最为严重。但当你阻止时。,Chinese 在源头，当你首先阻止这些事件发生时，受益最大的是这些社区。所以有哈佛医学院的Matt Bonds的研究，,Chinese 还有安迪·多布森正在研究卢旺达的数据，他们展示了传染病负担与经济发展之间这种引人入胜的相互作用，,Chinese 这并不新鲜。人们早就知道传染病负担会造成贫困陷阱。但社区的生态基底……,Chinese 所以这里有一种相互作用。如果你很穷，你会怎么做？你会更多地依赖自然。Chris Golden 的研究——Chris 曾经来过这里。,Chinese 他在马达加斯加的工作已经证明了这一点。在马达加斯加的许多地方，最容易患缺铁性贫血的人们需要依靠野生动物来获取食物。,Chinese 如果你把那东西从他们身上拿走，他们很可能会出现营养不良的情况。我们在全球范围内都能看到这种现象。因此，你会看到传染病负担。,Chinese 这导致了贫困，也导致了对自然更大的破坏。而当你破坏自然时，就有可能面临更多传染病的爆发。,Chinese 所以这里的重点是，你可以在公平、气候方面取得双赢，并且可以保护那些这些疾病容易爆发的社区。,Chinese "萨拉·福琼：太棒了。我明白——我只是很注意到大家还没有时间提问，所以现在全靠你了。 观众：你好，我叫埃丽卡·阿尔特加，来自厄瓜多尔。",Chinese 很高兴来到这里，但我也跟大家说，在应对气候变化时，你需要有希望。,Chinese 我感到非常沮丧，因为我的国家正经历着由贩毒和毒贩引发的巨大暴力浪潮。所以我的问题是关于预防和防范的。,Chinese 低收入国家、中等收入国家以及巴西。我只想引用一位乌拉圭记者，他的名字叫劳尔·齐贝奇。,Chinese 劳尔·齐贝奇写过一些关于秘鲁的内容。我之所以关注整个地区，是因为我认为毒品贩运和毒枭问题正在……,Chinese 拉丁美洲的问题。我将告诉你与气候变化之间的联系。所以劳尔·齐贝奇正在采访巴西人罗西奥·席尔瓦-桑蒂斯特班，她是一名前国会议员、左翼人士。,Chinese 以及人权活动家。她说，一个新兴的声音扎根于非法经济，常常与毒品贩运有关，并且已经,Chinese 其代表遍布各党派，从极右翼到佩德罗·卡斯蒂略之后的阵营。这个新自由主义派别拒绝法律规则，,Chinese 但它嵌入权力机构，是因为它需要为其业务和利益寻求一把保护伞。然后他继续说，所有进口汞中有27%……,Chinese 流向秘鲁和玻利维亚的非法采矿，这是一条沿着亚马逊路线，从波多黎各、马尔多纳多港到的的喀喀湖的贸易路线。,Chinese 2014年至2022年间运抵玻利维亚的1100吨汞中，大约有一半来自墨西哥，由墨西哥商人通过秘鲁中间商出口。,Chinese 以及中小型容器。秘鲁和玻利维亚的亚马逊地区是黄金的主要产地，他还继续提供更多数据说,Chinese 我们地区的这些企业很难追踪，因为有潘多拉文件。这是一个关于避税天堂的丑闻。,Chinese 以及其他一切。因此，如今该地区的局势非常复杂，毒品贩运军阀、采矿、非法采矿等现象交织在一起。,Chinese 掠夺性开发、被暴力摧毁的领土。我们在厄瓜多尔每天、整天都在主要城市中有人被斩首。,Chinese 然后他得到了治疗，但一个五岁的孩子接受莱姆脑膜炎治疗实在太复杂了，我到现在还感到心有余悸。,Chinese 系统、卫生专业人员的培训，因为最终我觉得自己作为父母被辜负了，或者我没有我需要的合作伙伴来帮助我。,Chinese 我们现在可以说，在哈佛医学院的课程中，每一位从哈佛医学院毕业的学生都必须面对这一点。但这不仅仅是哈佛医学院，还有,Chinese 他总是被打断。[笑声] ARI BERNSTEIN：那是Josh。MARCIA CASTRO：他是校友——,Chinese 特别是在新兴大流行病的背景下，尤其是在我们可能不熟悉其生物学的中低收入国家。,Chinese 以及新出现病原体的传播，我们需要做好准备。因此，全球罕见疾病的分布将会发生变化。,Chinese 我们需要去了解这些。但现在有CEPI，它正在努力研发针对一些易引发大流行的疾病的疫苗。,Chinese 但现在罕见的传染病，资金模式必须改变。研究也需要反映病原体。,Chinese 具有大流行潜力，并且在全球南方的一些地区已经很重要，但在这里还不够常见，以至于人们还不够熟悉,Chinese 在他们身上。所以我认为，我们必须彻底转变对“稀有”含义的看法，思考什么现在是稀有的，但将来可能就不再稀有了。,Chinese 在大流行病防备方面，坦率地说，也需要有一个更加灵活的研究资金分配和重点确定体系。,Chinese 观众：谢谢。我是这所学校的校友，现在在联邦政府从事这些相关工作。我想请你们谈谈，你们是如何在这些问题之间把握界限的。,Chinese 并不是那么简单。它们很复杂。但还没有复杂到让我们举手投降、放弃的地步。萨拉·福琼：卡罗琳。,Chinese 卡罗琳·巴基：我确实认为有些领域确实需要进行一次重大反思。而且我认为，对于我们这些从事传染病研究的人来说，,Chinese 我认为我们都需要非常认真地思考研究工作，思考哪些是重要的研究优先事项。,Chinese 以及我们如何停止只是在口头上说“跨学科”这个词，而是真正去做跨学科的工作。而且我并不仅仅是指“哦，我和一位物理学家合作过”。,Chinese 所以这算数。我的意思是像跨大学、跨国家的真正合作性对话。目前，比较难的一件事是,Chinese 我们都在为时间而奔波。要进行长时间、深入且有思考的对话，并跨领域阅读科学文献，是非常困难的。,Chinese 并且能够说彼此的语言。我认为我们必须真正优先考虑真正的多学科研究。因为当你这样做时，我认为非凡的事情,Chinese 这有可能发生。我们开始看到创新蓬勃发展。但如果不真正重新审视研究优先事项以及我们打破壁垒的能力，我们就无法做到这一点。,Chinese 因为大学随着时间的推移无意中形成了各自为政的局面，我们需要找到真正的方法来团结在一起。,Chinese 在这些问题上。萨拉·福琼：其实——哦，抱歉。玛西亚·卡斯特罗：很快回答一下。乔希，我们不能放弃，因为我们没有另一个星球。,Chinese 活下去。这是这里每个人的责任。所以这很有挑战性，也很让人沮丧。但我们必须继续前进。,Chinese 卡罗琳·巴基：我也认为有一些容易实现的目标。有一些非常基本的事情，我们只需要出去测量、再测量。,Chinese 好吧，然后开始做这项工作。萨拉·福琼：是的，而且有很多创新的空间，对吧？实际上，光是考虑传染病诊断这个问题，其实有很多新技术，,Chinese 人工智能将在我们思考如何灵活行医方面成为我们的朋友。卡罗琳·巴基：对。,Chinese "萨拉·福琼：所以在我们如何开展业务方面，确实有很大的空间可以进行彻底的重新思考。 卡罗琳·巴基：是的，我们现在……",Chinese 比如基于纸的多重检测分析，这样你就可以检测出不止一种疾病，而且它具有耐热性，还可以被运送到不同的地方。,Chinese 有很多事情正在发生。我觉得这只是关于翻译的问题。萨拉·福琼：好的，Kari，我感觉你身后站着一个人。,Chinese 你无论如何都应该有最后发言权，所以你来说吧。观众：大家好，我叫安娜·马克里斯。我是一名公共卫生流行病学家，,Chinese 我想针对你之前提到的两点发表一下看法。不好意思，主要是和Caroline说的，但也很想听听大家对数据的看法。,Chinese 以及思考你在我们当前数据系统中指出的一些缺口。所以其中一个思考点是，正如你所说，对环境方面数据的需求。,Chinese 以及如何将人类健康方面结合起来，使其能够被使用和付诸实施。所以我想知道你们在什么层面上……,Chinese 预见到能够产生最大影响。而在我们国家这个经常政治化的公共卫生体系中，什么是可行的，,Chinese 在哪里最有效地实现这一点。如果需要在州一级、联邦一级，或者更本地的层面实现。这是一个问题。,Chinese 还有一个问题是，你提到数据的驱动不仅仅需要依靠全球层面。,Chinese 或者说是以地方优先事项为主导的优先事项。我想知道，您能否举一些例子，说明在某些地方，定性研究可能已经……,Chinese 帮助指导了数据系统的收集方式。然后，再次考虑到我们工作的各个孤岛，无论是学术领域还是公共领域的孤岛，,Chinese 或者在这两个领域中的任何一个领域内，您如何看待通过这种类型的重组来弥合这些壁垒的机会,Chinese 关于我们如何收集数据。卡罗琳·巴基：好的，我会试试。那么，就——其实，你的问题有些部分……,Chinese 我认为，它们是一起的。所以我认为本地优先级也是数据优先级。因此，我认为部分原因在于空间和时间尺度。,Chinese 气候领域和卫生系统领域在很多地方略有不同，因此经常很难将数据集合在一起。,Chinese 所以我认为我们需要更细致的数据。而且我真的——在疫情期间，我认为我们看到的很多是监控数据的收集。,Chinese 为了收集监控数据而收集数据，而不是为了以不同的方式做出决策而收集数据。所以我希望看到的是本地的优先排序。,Chinese 这是可行的。所以我认为，在这个国家，我不是美国医疗体系的专家，但我认为我在新冠期间的经历,Chinese 建议在州一级甚至更地方一级收集能够推动该层面决策的数据，这将是非常有益的。,Chinese 因为很常见的情况是，在我工作的许多国家，所能获得的环境数据都是以极大的空间尺度提供的。,Chinese 或者它来自气候模型。而数据的分辨率还不够高，无法将其有意义地与健康数据关联起来。,Chinese 因此，在气候模型中，将我们拥有的一些变量与健康之间建立起这些机械性的联系。,Chinese 系统和您的实际患者数据将会非常重要。那么，第二部分是什么来着？,Chinese "观众：那么，关于定性数据—— 卡罗琳·巴基：哦，对。大约在疫情——第一年进行到一半的时候，我想我写了一篇论文",Chinese 关于在人类行为在驱动——在模型出错时的重要性。我认为学术界一直存在某种傲慢。,Chinese 总的来说，这种观点认为定量方法在某种程度上优于定性方法。所以我们有很多人在做SIR模型。,Chinese 因为他们只懂数学，却不了解本地背景、社会接触模式的影响，以及人类行为和信任的重要性。,Chinese 以及所有这些事情，或者流行病学数据的性质以及它是如何收集的。所以我认为我们需要以更加系统的方式引入,Chinese 将定性数据纳入我们的建模框架，以及纳入我们对传染病流行病学数据的整体思考方式中。,Chinese 实现这一点的方法——我的意思是，我认为这在某种程度上是一种心态，要确保你拥有协作的团队，,Chinese 来自问题的不同方面。我认为我们需要重新调整我们的偏见，并认识到本地背景对于提供信息的重要性。,Chinese 我们的一些方法中有很多是定性数据和本地专业知识。所以这是至关重要的。,Chinese 这并不总是容易做到。我认为发表不需要考虑这些因素的论文比真正做需要考虑这些因素的转化科学要容易得多。,Chinese 但这是一个非常重要的目标。萨拉·福琼：谢谢你。接下来是卡丽。你来为我们做结束发言。,Chinese 观众：首先非常感谢您，我们期待着下午5点或左右的下一位主旨演讲嘉宾。,Chinese 但我真的想以一个具有催化作用的问题来结束这次讨论。我知道Sarah，你刚才提到过,Chinese 你可能希望这些问题更为一般化一些，因为我们在今天的各个环节中已经看到，有的环节讨论了热应激，有的环节讨论了,Chinese 环境正义，讨论政府如何与我们合作的会议。但现在我想回到我们作为公共卫生官员的角色。,Chinese 以及公共卫生研究人员以及个人健康从业者。考虑到这一点，当你思考未来时,Chinese 这非常令人印象深刻，但在显微镜出现之前无法证实。我想在这里暂停一下，指出人类的一个显著特征，那就是我们喜欢知道事情发生的原因。,Chinese 尤其是为什么会发生非常糟糕的事情。如果原因不是立刻显而易见的，我们就会去寻找一个。我想起了库尔特·冯内古特的一首短诗：,Chinese 老虎要狩猎，鸟儿要飞翔；人要坐着思考“为什么，为什么，为什么？”老虎要睡觉，鸟儿要落地；,Chinese 人必须对自己说他明白了。”这就引出了我们理解人类对疾病反应的一个重要方面：污名化。,Chinese 作为我们试图通过告诉自己“我们明白了”来回答“为什么为什么为什么”这个问题的一部分，人类常常围绕疾病构建道德和伦理叙事。,Chinese 比如，我小时候我爸爸得过两次癌症，我亲眼见过这些。人们都和我们保持距离。,Chinese 有人说他得癌症是因为他父母吸烟，或者因为他锻炼不够，或者因为他不吃西兰花，或者其他什么原因。,Chinese [沉思的音乐渐强] 二手烟和不良饮食确实是癌症的风险因素，但同样真实的是，绝大多数人,Chinese 父母吸烟的人在他们32岁、是两个年幼孩子的父亲时并不会得癌症。我们不愿意面对一个仅仅是不公平的世界，,Chinese 有些人生病并不是因为他们做错了什么，而是因为世界本身就不公正——而即使它是公正的，那也是随机的。所以我们告诉自己我们明白了，,Chinese 这往往意味着制造归咎于受害者的解释。污名是一种在说“这是你应得的”，但在这种污名之中也隐含着，,Chinese “而且我不配得到它，所以我不需要担心它会发生在我身上。”污名对病人来说可能成为一种双重负担——,Chinese 除了要应对疾病带来的身体和心理挑战之外，他们还要面对自己的人性被贬低的额外挑战。想想那个在英语中普遍用来形容结核病患者的词语。,Chinese 在18世纪和19世纪：他们被称为病人。他们从字面上讲是无效的。今天与结核病共存的人告诉我，对抗这种疾病非常艰难，,Chinese 但与社区的污名作斗争则更加困难。当然，污名非常复杂，但研究人员已经确定了一些高度污名化疾病的特征。,Chinese 慢性疾病比急性疾病更容易受到污名化，例如，被认为具有高度危险性的疾病也更容易被污名化。而对于理解结核病来说，这一点尤为关键，,Chinese 如果一种疾病被认为具有传染性，污名可能会加剧。最后，疾病的起源或被认为的起源也很重要。,Chinese 如果一种疾病被认为是选择的结果，它就更有可能被污名化。例如，患有重度抑郁症的人经常被告知只要选择更快乐就好了，,Chinese 就像那些有物质滥用障碍的人被告知只需选择戒酒一样。有些癌症和心脏病也因被认为是个人选择导致的而受到污名化。,Chinese 当然，生物学并不是这样运作的——疾病没有道德指南针。它不会惩罚恶人，也不会奖赏好人。它并不知道善与恶。,Chinese 但我们希望生活是一个有意义的故事——这也是为什么，例如，直到20世纪中叶，人们普遍认为癌症是由诸如社会孤立之类的因素引起的。,Chinese 父母实际上被告知他们的孩子得了白血病，是因为婴儿时期没有得到足够的爱。如果没有明确的因果关系，我们也会凭空编造一个，即使这种说法很残忍——,Chinese 因为老虎需要睡觉，鸟儿需要落地，而人需要告诉自己他明白了。在这场对话中，结核病占据了一个有趣的位置：,Chinese 这是一种慢性疾病，人们普遍认为它具有高度的危险性，但它并不总是被理解为传染病，并且在世界许多地方，它并未被视为一种选择。,Chinese 然而，结核病却是一种高度污名化的疾病——它常常与中邪、酗酒或道德脆弱联系在一起。,Chinese 但在18世纪中叶开始的北欧，仅仅通过污名化的视角来理解当时被称为“消耗病”的疾病变得站不住脚了。[音乐渐强],Chinese 这种疾病迅速爆发——尤其是在英国的城市和北美的殖民地。当每个人似乎都在感染这种病时，试图通过污名化来消除疾病就变得更加困难了。,Chinese 不仅是穷人或弱势群体，甚至连富人也未能幸免。我的意思是，19世纪最富有的人在56岁时死于结核病。它夺去了总统、国王、诗人和女演员的生命。,Chinese 于是，肺痨突然间变成了一种被浪漫化的疾病——一种美丽、优雅和智识高雅的疾病。“死亡与腐朽常常是美丽的，”亨利·戴维·梭罗写道。,Chinese “像贝壳的珍珠泪，或是肺痨的潮红。”【沉思的钢琴声】,Chinese 因此，人们可能会认为将疾病浪漫化要比污名化它更好。但作为一名精神疾病患者，,Chinese 我深知这两者并不是完全可以分开的。比如说，这两种策略最终都会将受害者视为“他者”，把他们想象成某种程度上被排除在社会秩序之外的人。,Chinese 精神疾病常常被浪漫化为带来创造性天才或其他超能力的不健康状态。[科学家疯狂大笑],Chinese 但当然，心理疾病在我们的文化中也受到严重的污名化。因此，浪漫化和污名化本质上是互为补充的策略，用来将人们排除在社会之外，并寻找一个合理的叙述。,Chinese 为什么“那些人”最终会生病。以肺痨为例，这种浪漫化的现象既深远……又广泛。一旦你开始注意到这个故事对当代文化的影响，,Chinese 你开始怀疑，在我们今天的生活中是否还有什么事情与结核病无关。传统上，肺痨被视为一种空气传播的疾病。,Chinese 这是一种呼吸的疾病，是身体与大气相互作用之处的疾病。想想我们许多关于人类灵魂的词语：,Chinese 希伯来语的“ruach”、中文的“气”、英语的“spirit”和因纽特语的“sila”都源自表示呼吸或气息的词语。,Chinese 呼吸就是生命——inspired（受到启发）字面意思是吸气；expired（终结）字面意思是完全呼气。,Chinese 因此，人们很容易将这种呼吸的疾病转化为精神、气、戒和灵的疾病。以至于有时肺痨患者被视为才华与美丽的典范。,Chinese 在人们看来，肺结核能够将男性的创造力提升到新的高度。学者们指出，从斯蒂芬·克莱恩到弗雷德里克·肖邦，再到自由女神像的雕塑家，所有这些人都死于肺结核。,Chinese 在一个大约有30%的北欧欧洲人死于某种疾病的世界里，人们对这样一个事实关注较少：许多北欧欧洲人……,Chinese 艺术家和作家因此而死。）但当时有一本杂志特别将结核病与作家联系在一起，写道作家的“任性、易怒、暴躁、厌世，,Chinese [而且]晦暗的激情……可归因于他们的体质特性和状况。简单来说，他们的精神怪癖是由身体健康失调引起的。,Chinese 这正是我所说的，把疾病浪漫化并不是一种善意或慷慨的对待方式。我是一名作家，而我个人对那种认为我的任性、暴躁、,Chinese 易怒、厌世和阴郁的情感是由身体健康失调引起的，尽管如此，我仍对一本十九世纪杂志能够完全准确地描述我的个性感到印象深刻。,Chinese 很难夸大消费与男性创造天才之间被认为有多么深刻的联系。据说，维克多·雨果的朋友们就曾拿这件事跟他开玩笑，,Chinese 由于患病导致的低血氧和发烧，她脸颊红润，双眼又大又凹陷。就像英国演员伊丽莎·坡一样，她的美貌广受赞誉，,Chinese 当她23或24岁时，她的儿子埃德加只有两岁。埃德加·爱伦·坡后来在他的许多故事和诗歌中描写了许多女性。,Chinese 同样被认为是纤细、苍白且大眼睛的。到伊丽莎去世时，所谓的“肺痨时尚”已经主导了欧洲的审美标准。,Chinese 美国和欧洲的杂志鼓励女性在眼睑上涂抹有毒的颠茄，以使瞳孔扩张，从而获得那种睁大眼睛、病态虚弱的外貌——,Chinese ——并且提供了如何在嘴唇和脸颊上涂抹红色颜料的指导，以展现肺痨热潮的病态红晕。我大概不需要指出，从时装秀到时尚杂志，,Chinese 这些美的标准仍在塑造被认为是女性美的观念。但结核病不仅影响了那个时代的妆容和美的标准，还影响了时尚，对于女性来说，时尚试图强调疾病的可见症状。,Chinese 最引人注目的此类服装是尖头束身衣，它强调了女性腰部的纤细（顺便说一句，“waste”和“waist”这两个词的相似之处是一个,Chinese 在英语中这是一个词源上的巧合，但却很有意义）。这些束身衣限制性极强，以至于女性能够完成的体力活动种类受到了限制，,Chinese 并且努力吸足空气，这两者都反映了真实患上肺痨时的体验。因此，肺痨变得完全充满魅力，被理想化了。,Chinese 随着负担的减轻，精神变得轻松而乐观。”狄更斯并没有说出这种疾病的名字——他的读者们也不需要他说明。每个人都知道那种让身体消瘦、却让灵魂升华的疾病。,Chinese 但当然，这掩盖了消费真正的暴力本质。也许19世纪最著名的结核病受害者是英国诗人约翰·济慈。,Chinese 当济慈在25岁去世后几天进行尸检时，医生写道：“肺已经完全坏掉了。”这就是——过去如此，现在亦然——死于结核病的真相。,Chinese 受感染者常常因血液和脓液充满肺部而溺亡。他们在极度痛苦中因缺氧而死。令人难以置信的是，对结核病的浪漫化在这里变得更加阴险。,Chinese 因为所有这些变化的根本原因，是一种感觉——正如一些18世纪的观察者所说，肺痨是一种文明的疾病。当时的人们知道，城市居民更容易患上肺痨。,Chinese 比起农村社区的人来说，这种将肺结核视为“文明病”的观念也意味着它不可能是未开化人群的疾病，,Chinese 这导致了对这种疾病的种族化。在欧洲和美国，大多数白人医生认为结核病只会感染白人，有时它被称为“白人的瘟疫”。,Chinese 例如，一位美国医生称其为“属于主人种族而非奴隶种族的疾病”。正如弗兰克·斯诺登所写，,Chinese 在美国，普遍的看法是非裔美国人感染的是一种不同的疾病。这种现象也扩展到了其他殖民帝国。,Chinese 许多欧洲殖民者认为结核病在有色人种中要么很少见，要么根本不存在。实际上，患病和死亡的情况非常普遍。,Chinese 来自南亚和非洲殖民地的结核病病例，许多当地医疗服务提供者试图引起人们对这一危机的关注。但殖民当局却未能发现并统计这些病例。,Chinese 因为殖民主义的整个前提依赖于白人至上主义，而对结核病的遗传学理解则依赖于只有至高无上的人才能感染它的观念。,Chinese 承认消费在被奴役、被殖民和边缘化群体中很普遍，不仅会削弱消费理论，,Chinese 而是殖民主义本身。到了19世纪末，对消费的浪漫化开始衰退。,Chinese 随着这种疾病显而易见地不再仅仅或主要是富人和才俊的专属病症，学者们开始将目光转向,Chinese “远离那些慵懒、昏厥的年轻女子和她们的浪漫情人，”雷内和让·杜博斯写道。“他们注意到的反而是居住在阴暗公寓里的悲惨人群,Chinese 诞生于工业革命。在这些“触须般的城市”里，他们看到了成群的男人、女人和孩子，同样苍白，,Chinese 经常受冻挨饿，在黑暗拥挤的工厂里长时间工作，呼吸着烟雾和煤尘。结核病就在那儿，带来痛苦和苦难，毫无浪漫可言。,Chinese 尽管如此，关于这种疾病的起因的争论一直持续到1882年，直到一种被称为结核分枝杆菌的“令人恼火的小生物”被发现，,Chinese 最早由医生罗伯特·科赫发现。在接下来的几年里，科赫研究的复制和认可意味着结核病时代——,Chinese 作为一种通过缩小身体来增长灵魂的遗传疾病——逐渐消失了。肺痨不再能被理解为由悲伤情感塑造的遗传疾病。,Chinese 以及奇异透明的皮肤。现在，这是一种细菌性疾病——一种由肮脏、拥挤和贫困引发的疾病。结核病的时代已经开始。,Chinese [古典管弦乐渐强] [新闻主播] 来自您本地的结核病协会…… [管弦乐渐强],Chinese 如今，我们认为19世纪结核病的爆发主要是工业革命的结果，工业革命导致城市居住条件拥挤。,Chinese 工人们很容易相互传播结核病，而且普遍存在的营养不良——这是发展为活动性疾病的重要风险因素——,Chinese 使人们变得格外脆弱。因此，正如英国是工业革命的发源地，它也是结核病兴起的发源地。,Chinese 我们也看到结核病在其他社区随着工业化而增长，从印度到尼日利亚。“结核病与资本的平行之旅，”正如维迪娅·克里希南所说，,Chinese 这一点在一次又一次的疫情中都被看到了。但在当时，工业化并未被视为罪魁祸首。相反，随着人们对结核病的认识从浪漫转向贫困，,Chinese 种族化的污名发生了180度的转变。以前，黑人和棕色人种被认为不可能感染这样一种“美丽的”疾病；,Chinese 现在，他们因此受到了指责。“黑人种族患有结核病，污染了这个国家，”一位美国官员写道。,Chinese 种族化医学不再认为白人中高发的肺结核是白人优越的标志；相反，种族化医学现在认为,Chinese 在黑人中高消费率被认为是白人优越的标志。但当然，这些都不是真的。黑人并不比其他人更容易感染结核病。,Chinese 由于与种族本身相关的因素；他们更容易感染结核病，是因为种族主义。结核病尤其侵害那些被边缘化的人，并不是因为他们的选择或习惯，,Chinese 而是因为他们被边缘化。需要注意的是，所有这些种族化医学都曾受到质疑——从一开始就显而易见是胡说八道，,Chinese 一位黑人医生写了一篇回应文章，认为这种种族化的医学“与其说是医生在进行哲学性的讨论，不如说更像是廉价的政客通过迎合情感和偏见来寻求名声和职位。”,Chinese 一个用于传播知识的科学主题。”这就是医生版的极其尖锐的讽刺。事实上，这种对边缘群体的偏见,Chinese 为他们服务的医护人员在过去一个世纪中已被证明是结核病传播的主要促进因素之一。即使在确定结核病是一种由细菌引起的传染病之后，,Chinese 没有人完全确定这种疾病是如何传播的。但人总要让自己觉得他明白，于是人们的注意力开始集中在某些类型的场所和环境上。,Chinese 那些似乎助长了结核病爆发的环境——拥挤的住房和肮脏的工厂。一些公共卫生措施确实产生了显著影响：,Chinese 用手帕捂住咳嗽或打喷嚏确实能减少结核病传播的风险，正如劝阻在人多的地方如有轨电车和人行道上随地吐痰一样。,Chinese 这在当时的美国很常见。人们还被告知不要亲吻婴儿，甚至……完全不要接吻。另一个让人着迷的话题是灰尘和污垢。,Chinese 这又一次改变了时尚、仪容和社交习惯。“无法计算在一张浓密胡须的脸上，可能潜藏着多少细菌和有害病菌，,Chinese “但他们的人数一定是成千上万，”埃德温·鲍尔斯博士在1916年争辩道。人们担心结核病菌会被胡须沾染，这导致《哈珀周刊》称之为“对胡须的反抗”，从而开启了一个干净剃须的时代。,Chinese 对于女性来说，随着人们越来越担心拖地长裙可能会从肮脏的地板上沾染结核病菌，裙摆变得更短了。维迪娅·克里希南指出，“随着女性裙摆上升了几英寸,Chinese 在20世纪初，鞋子成为女性时尚的重要特征。到了20世纪初，美国已经出现了专门治疗结核病的整个产业。,Chinese [男歌手唱“你可以战胜结核病”] 我得了忧郁，结核病的忧郁 我得了让人发抖的结核病忧郁……,Chinese [布鲁斯音乐继续] [约翰] 干燥的空气、阳光和休息被认为是当时最好的治疗方法，因此为肺结核患者提供休息和呼吸新鲜空气的疗养院应运而生,Chinese 在世界各地涌现出来。[男歌手] ……当医生可以说“你可以走了”……南加州因此被称为“新肺之地”。,Chinese 在一场堪比淘金热的大规模迁徙中，肺病患者们向西迁移，如果他们能存活下来，便开始组建家庭，重塑了美国的版图。,Chinese 到1920年，大约有10%的新墨西哥州居民是住在疗养院的肺结核病人，据说那里的干燥空气和开阔空间有助于治愈肺部。,Chinese [男歌手] 蓝色而低沉，深深地、深深地、深深地低落，低落。瞄准那决战时刻的医生。期待那特别的一天，医生能说：“你可以走了”……,Chinese [约翰] 对于病人来说，这些疗养院的生活可能极其无聊。所谓“病人”的任务，就是通过静静地躺着来改善健康。,Chinese 比如，有一位疗养院病人伊丽莎白·穆尼写道：“我整天什么也不做，只是躺在这里望着群山。我真希望他们能把山 rearrange 一下。”,Chinese 家属被劝阻探望病人，不仅因为探视有传播感染的风险，还因为探视被认为有害健康。,Chinese 人们可能会感到兴奋，而你却不能兴奋，因为你必须休息。你甚至常常被劝阻不要看书。,Chinese 那时还没有YouTube。许多病人在疗养院确实康复了——休息和充足的营养对身体远比营养不良和压力要好——,Chinese 但接受所谓“旅行疗法”的人的康复率似乎并不比那些作为病人在家生活的人高多少。,Chinese 尽管如此，将数百万病患与家中分离确实减少了疾病在家庭内部的传播，并且结合了更好的整体营养、更安全的住房和更低的贫困率，,Chinese 结核病在全球范围内有所下降。1882年至1930年间，美国该病的总体死亡率下降了约80%。但这些改善在美国人口中分布并不均匀——,Chinese 非裔美国人和华裔美国人的下降幅度要小得多，而对土著居民来说，几乎没有下降。即使我们开发出了更好的工具来诊断和治疗结核病——,Chinese 包括听诊器、X光机和胸腔引流管——这种疾病依然从根本上无法治愈。但随后在1940年至1965年之间，,Chinese 发现并合成了八种不同类别的杀灭结核分枝杆菌的药物。然而，当然，这其中也有一个问题。,Chinese 由于结核分枝杆菌具有蜡质外壳，极难被杀死，因此每种药物都需要长期使用才能有效。这也意味着细菌有更多时间对药物产生耐药性。,Chinese 此外，没有任何一种药物能够单独治疗结核病。因此，直到20世纪50年代中期，包含三种不同药物的联合疗法才被测试并获批准。,Chinese 在人类历史上，结核病首次变得可以治愈。随着治疗、病例发现和接触者追踪的改进，新的结核病病例能够被发现并得到治疗。,Chinese 但在长期以来被富裕世界认为对结核病免疫的贫困社区，这种疾病每年仍然夺去数百万人的生命。,Chinese 将联合疗法引入被殖民地区的尝试是杂乱无章且不一致的，迫使许多贫困社区的人们只能寻找他们能够获得的任何抗生素，,Chinese 无论它们对结核病的疗效如何。2000年，乌干达医生彼得·穆吉耶尼博士发表了一次演讲，谈及全球未能将艾滋病药物送到贫困社区的问题。,Chinese “药在哪里？”他问。“药在疾病不在的地方。那疾病在哪里？,Chinese “疾病总是在药物无法到达的地方。”结核病也是如此。到20世纪60年代中期，结核病的治愈性治疗已经随处可得——,Chinese 除了在最需要的地方。我之前提到，在1940年至1965年这25年间，,Chinese 八种不同类别的药物被开发出来用于治疗结核病。而在1965年至2012年之间的47年里，没有合成出用于治疗结核病的新药。,Chinese 原因很简单——随着结核病在富裕国家的减少，研发新药的利润动机消失了，结果资金也随之枯竭。,Chinese 当结核病不再是富人的问题时，它不仅不再被浪漫化，在许多人的心中也不复存在。,Chinese 但由利润激励完全驱动的制药研究体系当然不是开发药物的唯一方式。正如卡罗尔·米特尼克博士告诉我的那样，,Chinese 未能为被认为无利可图的疾病开发药物是“一个人为制造的问题，需要人为的解决办法。……如果药物是一种公共产品，,Chinese 疾病负担将推动行业的优先事项，结核病治疗将多样且充足。简而言之，生活在一个开发药物的世界里并非不可避免。,Chinese 让睫毛变长比研发治疗结核病的药物获得的回报更高。因此，所有这些因素共同作用，使结核病的死亡率保持稳定。,Chinese 在大部分发展中国家，即使在富裕国家大幅下降。[不祥的音乐响起] 然后，从20世纪80年代初开始，全球南方的医生和活动家,Chinese 开始对一种异常迅速且严重的结核病死亡激增发出警报，这似乎与一种新的大流行病——艾滋病（HIV/AIDS）有关。,Chinese 由于未经治疗的艾滋病毒会降低对感染的抵抗力，结核感染在免疫系统减弱时更容易发展为活动性疾病。尽管早在20世纪80年代中期，许多人就已经指出了这种联系，,Chinese 在扩大结核病或艾滋病药物的获取方面，所做的努力远远不够。这种不作为导致了数以千万计的死亡。,Chinese 来自 HIV 和结核病交织的流行病。事实上，从 1982 年首次使用“艾滋病”一词，到 2005 年贫穷国家的 HIV 死亡人数终于开始下降期间,Chinese 由于获得治疗的机会增加，死于结核病的人数大致与一战和二战的总和相当。不久前在一次结核病会议上，,Chinese 我遇到了一位名叫Phumeza Tisile的南非年轻女性，她在十几岁时被诊断出患有结核病。那时她刚刚获得了全额大学奖学金，,Chinese 但从大一开始，她就感觉有些不对劲。她体重减轻，出现了呼吸急促，最后甚至连上楼梯都很吃力。,Chinese “所以我去了诊所，对着杯子咳嗽了一下，”她向我解释道。尽管我们现在有极其准确的分子结核病检测方法，,Chinese 它们仍然不必要地昂贵，因此结核病最常见的诊断方法仍然是让人通过显微镜观察痰液样本，并试图在该样本中识别结核分枝杆菌。,Chinese 这正是罗伯特·科赫在1882年诊断结核病的方法。不幸的是，显微镜检查会漏掉大约50%的阳性病例。,Chinese Phumeza 被告知——极其不幸地——她的结核病检测结果为阴性。但她的病情却越来越严重。她不得不辍学。,Chinese 她的体重降到了70磅。“我真的很难呼吸，”她回忆道，直到最后，她终于做了一次胸部X光检查，这时一切都很明显了。,Chinese 她的肺部到处都是结核病灶。她立刻开始了标准的结核病治疗。现在我得稍微绕个弯，解释一下一个已经存在一段时间的方案。,Chinese 自70年代末以来，被称为直接观察治疗（短程）。需要了解的是，DOTs实际上只存在于,Chinese 因为缺乏对某些患者会持续服药的信任。你可能还记得，结核病特别容易产生抗生素耐药性，,Chinese 这种情况因随意治疗而加重。因此，DOTs（直接督导治疗）的理念就是让医护人员每天直接观察患者服药。,Chinese 一开始，这项方案确实有所帮助，因为能够定期获得足够且合适的抗生素本就是好消息。但要求患者连续数月每天都要前往诊所或医生处，,Chinese 否则就必须住在住院设施中以接受每日用药，这给许多结核病患者带来了极大的挑战。正如詹妮弗·弗林医生对我所说，结核病“是我所知道的唯一一种疾病,Chinese 治疗的核心基于根本的不信任。”长期以来，人们一直认为抗生素耐药性是由所谓的“患者不依从性”所驱动的，,Chinese 也就是说，病人没有按时服药。确实，许多结核病患者未能完成整个疗程。但“依从性”这个概念实际上非常复杂。,Chinese 当你把视角缩小到单个病人的经历时。[沉思的钢琴音乐] 到她最终被确诊时，Phumeza 已经无法独自走到诊所了。,Chinese 她实在太病重了。而且公共交通很贵，更不用说还有传播疾病的风险。她无法每天接受治疗，这就意味着她不配合治疗吗？,Chinese 幸运的是，Phumeza 能够避免直接监督治疗（DOTs），因为南非最近开始允许重病患者带回家两周的药物进行治疗。,Chinese 但两周后，她不得不回医院拿更多的药，而且很明显她的病情并没有好转。最终，普梅扎住进了医院，经过几个月的治疗，,Chinese 人们发现药物无效，是因为Phumeza患有多重耐药结核病，也称为MDR-TB。当她得知自己的诊断结果时，她告诉我，,Chinese 我在网上搜索一些东西，看到的真的非常可怕，因为在谷歌上，图片里的很多人都已经死了。他们的肋骨都露出来了，我以为我也会变成那样。,Chinese “我以为我很可能会死。”此时，Phumeza 唯一可用的治疗方案是每天接受疼痛的注射和服用数十颗药丸——,Chinese 而且这些注射带来了永久性失聪的极高风险。有一天，正如普梅扎所说：“我只是醒来后，发现一切都安静了。”【刺耳的嗡嗡声】,Chinese 事实证明，Phumeza 并不是患有耐多药结核（MDR-TB）；她所感染的结核菌株对更多的药物具有耐药性，这使其成为预广泛耐药结核（pre-XDR TB）或预广泛耐药性结核病。,Chinese 她所接受的那次导致她完全且永久性失聪四年的痛苦注射，直到她植入人工耳蜗？那种药对她一点帮助都没有。,Chinese 如果Phumeza能够接受分子检测，或者她的结核病从一开始就被正确识别，她本可以保住听力，避免如此多的痛苦。,Chinese 相反，她接受了三年八个月的结核病治疗——在此期间，她服用了两万到三万片药。,Chinese 在最终痊愈之前。对于许多患者来说，即使到了2024年，这仍然是现实，尽管我们现在已有治疗方案。,Chinese 可以在仅仅六到九个月内治愈耐药性结核病患者，每天只需服用五到七片药。,Chinese 这些药物和治疗方案才刚刚开始惠及最需要它们的人。但每年都有更多人能够获得这些更好的治疗，尽管来得有些晚——而这在很大程度上要归功于普梅扎本人。,Chinese [激励人心的马林巴音乐] 如今，她是一名大学毕业生、社会学家，也是抗击结核病的领军人物，她的努力帮助更多人获得了救命药物。,Chinese [PHUMEZA] 但我请求你们现在采取行动。我请求你们带来改变。谢谢你们。[JOHN] 贝达喹啉于2013年首次在富裕国家上市，,Chinese 是治疗耐药性结核病的重要药物，但多年来由于缺乏竞争，其价格一直被人为抬高。在无国界医生组织的支持下，,Chinese 普梅扎和她的朋友南迪塔·文卡特桑在印度提起诉讼，阻止制药公司强生将该药物的专利延长至最初2023年到期日之后。,Chinese 普梅扎和南迪塔成功说服了印度法院，强生公司不应对这种关键药物拥有永久专利，这最终使得仿制药得以进入市场，贝达喹啉的价格也大幅下降。,Chinese 专家估计，每年将有超过五万名耐多药结核病患者接受治疗，否则他们几乎没有治愈的机会。,Chinese 许多结核病患者因为Phumeza扩大了诊断和治疗的可及性而得以生存。与此同时，她自己也只是勉强活了下来。,Chinese 因为在她之前的积极行动和创新。直到最近，世界卫生组织对像Phumeza这样患有耐药性结核病的人的建议还是“支持性护理”，,Chinese 卡萝尔·米特尼克博士向我总结为：“把人们安置在路边的小屋里，等着他们死去。”,Chinese 但在1990年代末，健康伙伴组织（在秘鲁被称为Socios en Salud）通过一项研究证明，在贫困社区也可以实现与多重耐药结核病（MDR-TB）类似的治愈率。,Chinese 正如在世界上最顶尖的医院所取得的那样。然而，许多能够有效治疗高度耐药结核病的药物仍然非常昂贵，并不是因为它们是用黄金或铂金制成的，,Chinese 或者因为我们必须飞到月球上去找它们。它们之所以昂贵，是因为1）制药公司人为地将价格维持在高位，,Chinese 以及2）我们担心让这些药物变得不那么稀有会导致进一步的抗生素耐药性。听着，我理解对抗生素耐药性的担忧。,Chinese 这不仅仅关乎结核病：一个无法治疗细菌感染的世界确实令人恐惧。但这绝不意味着我们应该把最强效的,Chinese 为富人提供有效的药物。我无法接受我的孩子被剥夺治疗结核病的最佳现有疗法。我怎么能要求普梅扎的家人接受这样的世界呢？,Chinese 抗生素耐药性病原体。那么让我来告诉你什么是抗生素。抗生素是一种小分子化合物，可以在实验室中合成，也可以由某些生物体产生，当,Chinese 这种化合物的作用是杀死病原体。它能杀死细菌性病原体。也许我应该提醒你一下。,Chinese 关于细菌性病原体和病毒性病原体之间的区别。病毒不是一个活细胞。病毒只有一个蛋白质外壳，遗传物质位于这个外壳内部。而且它,Chinese 不能自行复制。它唯一能复制自己的方式就是感染宿主细胞——我们的细胞，或者是那些,Chinese 一只老鼠、一只猴子，或者其他某种动物。然后它进入那里，利用那个细胞的机制制造出更多的自己。那就是病毒。细菌细胞是一种非常微小的活细胞，可以生长,Chinese 并且分裂、对环境作出反应，并且如果它是病原体，还要想办法如何进入宿主细胞并让你生病。这就是细菌细胞。抗生素是专门针对细菌细胞的，,Chinese 不是病毒感染。而且发生的情况是，我们有各种类型的抗生素的历史，这些抗生素最初被发现,Chinese 1946年使用青霉素。随后不久，我们遇到了对青霉素非常敏感的链球菌和葡萄球菌感染。如今，80%,Chinese 所有金黄色葡萄球菌菌株中，有些对青霉素具有耐药性。这让我们感到非常震惊。1950年时，我们拥有的抗生素比……,Chinese 会感染多种细菌——链霉素、氯霉素、四环素。然后在1953年，日本爆发了一次志贺菌疫情。,Chinese 这导致出现了一种不仅对一种抗生素而且对多种抗生素都有抗药性的痢疾杆菌菌株。这是一个危险信号，人们开始变得有些担忧。,Chinese 直到1982年，我们才有了最后一类新的抗生素——喹诺酮类——但耐药性正在以一种非常令人恐惧的方式上升。环丙沙星，对此,Chinese 我们像吃糖果一样在美国发生炭疽恐慌时服用这种药物，这导致了对那种特定药物的巨大耐药性。1998年，万古霉素，这被许多人认为是一种抗生素,Chinese 对葡萄球菌感染和其他类型病原体的最后手段药物，我们现在也看到了对万古霉素耐药性的出现。那么，当某种病原体对一种抗生素产生耐药性时，会发生什么呢？,Chinese 事实证明，这些细菌非常非常聪明，它们已经学会了如果看到一种药物朝它们袭来,Chinese 它就像阿奇霉素一样，细菌会想办法把它排出去。或者即使抗生素设法进入了细菌，细菌也已经想出了对策。,Chinese 一种通过化学方式修饰该抗生素的方法，使其不再起作用。他们还找到了改变该抗生素在特定细胞中作用靶点的方法，使其不再有效。,Chinese 所以这些虫子非常聪明，我们正与它们交战，而虫子正在获胜。我们需要的是了解如何让,Chinese 新的、更好的抗生素。如果我只看美国的葡萄球菌感染，1957年对青霉素的敏感性是100%。1982年——更少,Chinese 不到10%的葡萄球菌病例可以通过青霉素治愈。1993年——只有万古霉素仍然作为有效的抗生素存活下来。而今天，正如我,Chinese 我告诉过你，有些菌株对所有药物都有抗药性。所以其中一个问题是：“为什么抗生素耐药性增长得如此之快？”事实上，我们看到的是抗生素被添加到动物,Chinese 饲料，用于水果和蔬菜的气溶胶。在美国每年生产的五千万磅抗生素中，40%被用于,Chinese 家畜。那么这种抗性是如何产生的呢？假设你有十的九次方（10^9）个对某种特定抗生素都有抗性的细菌细胞。,Chinese 在这十亿个细胞中，有一个发生了突变，使其具有抗药性。其他所有细胞都会被那种抗生素杀死，但那一个细胞,Chinese 会愉快地生长和分裂，然后你就会有一种抗生素耐药性病原体的大量繁殖。通过大量投喂抗生素,Chinese 对我们所有的牲畜来说，我们正在增加某个个体产生抗生素耐药性的几率。另一个原因是——,Chinese 这种抗药性增长如此迅速的原因之一是免疫功能低下的人数在不断增加。这实际上部分归功于医学的进步，也与新发传染病有关。,Chinese 化疗患者的免疫力非常非常低。他们会被许多不同的细菌感染，这些细菌会生长、分裂并产生耐药性。移植患者、艾滋病患者，甚至只是老年人——,Chinese 如果你超过65岁，你的免疫系统会迅速变差。因此你必须真正意识到你对……特别敏感。,Chinese 细菌感染，而你又一次成为抗生素耐药性增加的储存库。此外，还有抗生素的过度使用、过度开药以及不受监管的非处方销售。所以这些,Chinese 都是非常严重的问题。当然，正如我之前告诉你的，国际旅行让我们到处跑。所以如果你在西班牙感染了一种多药耐药的链霉素菌株，你最终会,Chinese 如果有人快速旅行，四天内它就能到达南非。所以我们有了完全且迅速的传播。现在我要转向的是新病原体从哪里来的故事。,Chinese 新病原体来自哪里？我要讲述的故事是关于大肠杆菌O157的。它是一种新出现且广泛存在的病原体。它是一种食源性病原体。,Chinese 现在，这种污染物已成为导致儿童肾衰竭的首要原因。我第一次讲述这个故事是在一个非常特殊的场合，那是在比尔·克林顿执政期间。,Chinese 他变得非常担心基因工程——换句话说，我们现在在实验室里能够做的事情，比如构建新的基因组合，也许还会改变某种病原体或改变其他什么东西。,Chinese 正常的过程。他很担心。他想知道我们应该多担心恶意势力实际上会制造出新的病原体。他还想了解正在发生什么。,Chinese 我曾是一个六人小组的成员，我们受邀与克林顿总统及其整个内阁会面。我当时讲述的故事其实是，基因工程，没错，我们确实可以做到。,Chinese 在实验室里，但自然界中的昆虫和各种生物比我们要优秀得多的基因工程师，而且,Chinese 例子是大肠杆菌O157。现在，这是一张病毒的图片，我将向你展示并讲解它是如何涉及其中的。,Chinese 到由大肠杆菌O157进行的基因工程。那么它是从哪里来的呢？大肠杆菌O157最早被分离出来,Chinese 来自加利福尼亚州的一位50岁女性，她出现了严重的胃部不适和血性腹泻。她幸存下来，但,Chinese 她病得很重。然后在1980年，有14名儿童因相同症状被送进多伦多一家医院，其中两名儿童去世了。,Chinese 其余的人则留下了严重的肾损伤。同样，从这些孩子中分离出来的细菌与那位50岁女性体内发现的细菌是相同的，并且,Chinese 经过分析，非常令人惊讶的发现是，这种大肠杆菌细胞——一种存在于我们所有人胃肠系统中的细菌,Chinese 而且它本身相当无害，却从另一种细菌——一种名为志贺氏菌的病原体——那里获得了一种特定的基因，这种基因编码一种毒素。,Chinese 所以现在我们已经将一个基因导入大肠杆菌细胞，使其成为一种病原体。这就是基因工程。1981年，在白城，,Chinese 加利福尼亚有12人在一家当地汉堡店用餐后出现了相同的症状。1982年在密歇根——同样是一家当地汉堡店——在其肉饼中发现了大肠杆菌O157。1993年——Jack-in-the-box。,Chinese 美国西北部的餐馆——数百人因此生病。四个孩子死亡。而且这种情况还在不断发生。1996年，人们在受污染的,Chinese 苹果汁和生菜。结果是因为大肠杆菌细胞不仅获得了你提供的毒素基因，还获得了一个使其耐酸的基因。所以它能够在酸性环境中生长，,Chinese 而普通的大肠杆菌则没有这种情况。1997年——又一次发生了大规模受污染汉堡肉的召回事件。到了2007年，仅仅几,Chinese 几个月前，发现了受污染的菠菜。而这些污染来自不远处牲畜的径流。,Chinese 结果发现，现在仅在美国，每年就有25到30起大肠杆菌O157污染的爆发事件。,Chinese 我们有5%的奶牛携带这种病原体。那么这是怎么发生的？我们认为这是如何发生的？我现在展示给你们的是,Chinese 这里有一种细菌病毒。记得我跟你说过，病毒有一个蛋白质头部，这里显示的就是头部。这是它的尾部，头部里面有DNA。而这里……,Chinese 展示了病毒的外观。这里展示了这个病毒的结构图。看起来像一个月球着陆器，不是吗？而这个“月球着陆器”所做的，就是降落在细菌细胞上。,Chinese 它将DNA，也就是遗传物质，直接注入它所碰到的细菌细胞中。这就是我们认为这一过程发生的方式。,Chinese 好的。在这个图中，我向你展示了一种志贺氏菌细胞。蓝色圆圈表示染色体——单一的染色体。,Chinese 上面那个小月球着陆器表示病毒。所以病毒将它的DNA注入细胞，那就是头部中央的小圆圈。一旦那段DNA进入细胞，,Chinese 细胞，它编码一些能够切割那个蓝色染色体的东西。你把那个蓝色染色体切割开来，包含志贺菌基因的小片段随后被放进头部。,Chinese 一种新病毒。因此，这种新的细菌病毒带有它自己的DNA，以及一小部分志贺氏菌的DNA。而那一小部分,Chinese 包含产生毒素的基因。现在发生的情况是，同样的病毒感染了一株大肠杆菌细胞。我们认为这,Chinese 发生在中美洲一次痢疾流行期间，当时大肠杆菌和志贺氏菌混合在一起。然后这种病毒注入了,Chinese 将其DNA注入无害的大肠杆菌中。这段DNA被整合进了这株大肠杆菌的DNA中，产生了大肠杆菌O157。,Chinese 各位，这就是基因工程。这种现象在自然界中也会发生。现在让我给你们讲第二个故事。第二个故事讲的是，为什么当我们第一次面对某件事时会觉得如此困难。,Chinese 我们以前在某个国家没有见过的情况，以判断这是否是一次自然爆发。这是恶意行为吗？它来自哪里？这是一个有趣的故事。现在说到西尼罗河病毒,Chinese 引起一种脑炎类型的疾病。但它以前从未在西半球被发现。而这已经是几年前的事了。,Chinese 事情的起因是布朗克斯动物园的鸟类开始死亡。它们患上了一种脑炎类型的感染。而布朗克斯动物园的一名兽医,Chinese 把她的组织样本送到了CDC——疾病控制中心——他们相当不堪重负，因为CDC从来没有足够的资金来完成他们必须做的一切，他们有点……,Chinese 他说：“是的，我们会处理这个问题。鸟类正在死亡。”与此同时，纽约市出现了越来越多的人类患者，他们表现出脑炎类疾病的症状并因此死亡。,Chinese 人们认为那是由蚊子传播的圣路易斯脑炎病毒。他们其实并不确定。然后应急管理局的负责人……,Chinese 在纽约市设法垄断了所有的“Off”供应。“Off”是一种可以杀死蚊子和飞虫的东西，而他,Chinese 刚刚在全城喷洒了“驱蚊液”，他就立刻遏制住了疫情。与此同时，布朗克斯动物园的那位女兽医还在拼命查找她的鸟类死亡的原因。正在等待消息,Chinese 来自疾控中心的一些信息，时间一周一周地过去，她碰巧去西海岸参加了一场婚礼，在婚礼上她身边坐着一位病毒学家。而且并不是特别……,Chinese 对跳舞感兴趣时，他们开始谈论她在动物园里的鸟儿身上发生的这件奇怪的事情。他说：“你为什么不把她的一些组织寄给我，我来试着弄清楚是怎么回事。”,Chinese 你明白了吗。”事情就是这样发生的。他很快就确定这是一种西尼罗病毒。现在每个人最初的反应是，,Chinese “这不可能。我们西半球没有西尼罗病毒！”但就在那时，在柯林斯堡，疾控中心实际上已经确认了这正是西尼罗病毒。只是花的时间太长了。,Chinese 这也是我们第一次尝试迅速识别某种新事物。有趣的是，就在这一切发生的同时，一名伊拉克叛逃者报告说萨达姆·侯赛因,Chinese 正在研发一种西尼罗河病毒毒株作为生物战剂，并准备释放它。这一说法从未得到证实。这是一次生物战事件吗？我们不得而知。这是否进入了美国,Chinese 一只蚊子碰巧爬进了一架747飞机上的州？我们不知道。我们不知道答案，但重要的是——一个人,Chinese 必须记住的是——我们为识别新疫情所做的任何工作，无论其来源是恶意的还是自然的，都是相关的。,Chinese 问题在于要理解我们所拥有的东西，并迅速了解我们如何分析这些事物并识别出相关的因素。现在，这种情况正在发生变化。而且这种变化尤其是因为,Chinese 这与我们在SARS中发现的情况有关。那是最近发生的。SARS是严重急性呼吸综合症。它是由冠状病毒引起的，这是一种RNA病毒。它与那些病毒类似，,Chinese 引起普通感冒。它具有很高的自然进化潜力，因此可以发生很多变化。现在说到SARS——这是一个有趣的故事,Chinese 因为这种感染最初主要出现在中国的香港、北京和广东省。但很快就在多伦多出现了。接下来发生的事情是,Chinese 我们有一种高度传染性的病原体，这正好体现了我们所处的这个“地球村”。在香港有一个科学会议，有人感染生病。结果他们去了多伦多，一切就这样开始了。,Chinese 到处都是。但是SARS就是一个例子，我们通过测序能够更快地识别出病原体。我们还能够意识到，唯一有效的东西是……,Chinese 是隔离。这很有趣，因为实际上新加坡在隔离方面非常有效。他们说：“这是,Chinese 我们必须做些什么来阻止这一切。”而香港和多伦多则不是。最终，这一切停止了。对此的处理非常有效。,Chinese 实际上，如果从全球角度来看，死亡人数非常少。但对经济的影响却是巨大的。因此，这告诉我们，即使是一次小规模的爆发，也会带来严重的经济影响。,Chinese 在全球范围内产生了影响。不过，它确实帮助世界卫生组织建立了一个报告、理解的网络，,Chinese 在世界各地诊断疾病的爆发。这样我们就能知道如何迅速应对和处理它们。现在我要做的是以讨论某个话题来结束这次演讲。,Chinese 这正是我们现在都面临的问题。那就是亚洲禽流感H5N1。这种病毒会引发流感。流感一直伴随着我们，各种各样的流感。,Chinese 不同类型的毒株。这是一种特别可怕的毒株。然而，目前还没有有力证据表明有人传人的情况。现在，这仍然是一种禽类疾病——,Chinese 本地家禽、家养禽类、野生鸟类。我们担心的是，H5N1病毒变异速度很快，最终会在人与人之间传播。,Chinese 现在，让我给你简单介绍一下这种病毒，因为这很重要。每个病毒都有一条包含8个基因的单链RNA。,Chinese 每个基因编码一种蛋白质。也就是说，这种极高的诱变率会改变所产生的蛋白质类型。,Chinese 每个基因都可以通过单碱基突变对基因进行重组来发生变化。而且它变化得非常快。这就是为什么我们每年都要接种流感疫苗。基本上在这个时候,Chinese 我们知道H5N1的传播是从鸭子传到野生鸟类，或者传给一些猫、老虎、狮子、豹子、家养宠物。,Chinese 传播相对容易。然而，从野生鸟类到人类的传播确实会发生。这并不容易。你需要非常密切的接触。,Chinese 人与人之间——目前还没有强有力的证据表明这一点。我们担心的是这种情况可能会发生。那么，H5N1意味着什么呢？,Chinese 无论如何？“H”代表血凝素，那是一种位于RNA所在外壳顶部的蛋白质。其功能是,Chinese 血凝素的作用是使病毒能够与宿主细胞结合，并使RNA进入以进行其有害活动。“N”代表,Chinese 神经氨酸酶。神经氨酸酶是另一种蛋白质，也位于细胞表面，它使新形成的病毒能够逃逸并感染其他细胞。我们有,Chinese 现在有两种抗病毒药物。一种叫达菲（Tamiflu），另一种叫乐感清（Relenza）。神经氨酸酶是这两种药物的靶点。事实上，使用达菲这类药物的最佳方式是,Chinese 如果你还没有被感染，它会在一段时间内提供80%的保护。如果你已经被感染，它会降低病毒载量，这样,Chinese 你不会那么有传染性。你仍然会生病，但不会那么严重。现在如果我们看看流感病毒的历史，最严重的情况是,Chinese 1918年发生了流感大流行，那次流感是H1N1型。它在全球造成了4000万人死亡，H1N1指的是一种特定的,Chinese 血凝素和神经氨酸酶的衍生物。1957年的流感是H2N2——导致大约200万人死亡。1968年——H3N2导致大约,Chinese 一百万。我对那种非常熟悉，因为我得过那种流感。让我告诉你——真正的流感感染一点都不好受。他们现在的亚洲禽流感是H5N1，就像我说过的。这家伙可怕的地方在于,Chinese 目前它的致死率为50%，这是非常高的。而且人类对H5没有免疫力，而对已经存在一段时间的H1、H2和H3则有一定的免疫力。,Chinese 那么需要做些什么呢？我们要如何应对这个问题？让我先告诉你，使用像达菲这样的药物,Chinese 在我看来，最好的做法不是把达菲撒给全世界三千万人，而是把它用在有需要的地方,Chinese 一个热点。现在我们有了一个来自世界各地的完整报道网络，时刻关注着各地的热点。,Chinese 如果突然爆发H5N1疫情，并且可能出现人传人的情况，那么我们的达菲必须立即送到那里。然后,Chinese 你要做的是封锁该区域，隔离，使用达菲治疗，并开始接种疫苗。现在我们现有的疫苗显然是针对只在鸟类和可能的猫之间传播的H5N1病毒。,Chinese 如果这种情况真的发生——如果它变异为人传人——我们最终需要的是必须研发一种新疫苗。,Chinese 这将针对那个特定的变异株。现在，许多小公司和大型制药企业正在进行大量工作，以便能够尽快生产这种疫苗。,Chinese 可能。现在有一件重要的事情需要意识到，那就是疫苗是在鸡蛋中制造的。我是说，成千上万的鸡蛋。如果你去其中一个这样的,Chinese 疫苗生产场所，令人震惊。那就像一个足球场那么多的鸡蛋。病毒被注射到这些鸡蛋里，然后产生大量的病毒滴度，但这些病毒是被削弱的。你把它杀死，然后制作……,Chinese 疫苗。我们之所以使用鸡蛋，是因为这样可以获得非常高的滴度。有一点我必须特别强调，那就是实际上,Chinese 你不会因为打流感疫苗而得流感。疫苗是灭活的。但你确实可以获得免疫力。不过人们似乎认为疫苗是,Chinese 绝对的万能药。这不是真的。流感疫苗在年轻健康人群中的有效率为70-90%，而在老年人中的有效率只有40-60%。,Chinese 65. 所以仅仅靠流感本身是无法拯救我们的。但我们可以做许多事情来帮助自己。其中一件事是,Chinese 我们必须做的是囤积口罩——那种在五金店为油漆工人买的口罩——注射器、医疗用品、食物和水。目前在美国我们还没有这些。,Chinese 如果我们遇到大流行病，呼吸机是否足够。因此，学习如何应对大量人群生病极为重要。那么，如果我们真的遇到大流行病会怎样？,Chinese 国家会怎么做？我最后要讲的是经济方面的问题，那就是在正常时期，经济逻辑并不会决定大流行病的准备工作。我们大家都保持着低库存。,Chinese 我们不希望储备出现冗余。我们有大量的海外药品生产，因为这样更便宜。我们不保证,Chinese 像我们采购其他类型武器一样采购流感药物。事实上，我们采用的是准时交付，没有应急储备能力。那么，如果发生大流行病，这意味着什么呢？供应,Chinese 链条非常脆弱。每家医院只储备30天的药品。在疫情期间，工人会生病。制药公司,Chinese 工人减少，新疫苗和新药物的生产也会减少。实际上，我们会关闭边境并实施禁运。他们进不来。卡车司机生病了，东西无法送达。,Chinese 然后我们就得说：“好吧，我们需要做些什么来应对这个问题？”我们需要扩大生产规模并储备,Chinese 疫苗和抗病毒药物，以及抗生素，因为许多人因流感感染继发细菌感染而死亡。所以我们需要抗生素。有一种肺炎球菌疫苗是,Chinese 它会导致我们胃肠道渗漏，并引发非常非常严重的腹泻性疾病。所以这些就是“坏家伙”。但同样，还有许多其他的。,Chinese 结核病是另一种非常严重的传染病，由结核分枝杆菌引起，这是分枝杆菌中主要的威胁。,Chinese 在过去，这种病被称为“消耗病”，因为患者看起来几乎被疾病吞噬了。他们会变得越来越瘦。,Chinese 字面上说，这是一种消耗性疾病。人们会被送到瑞士的山区去试图从肺痨中恢复。,Chinese 到空气更加清新洁净的地方，也许希望他们能够康复。但是结核病——看看这些数字。,Chinese 2015年有近一千万新发病例。大约有120万人死于结核病。结核病的一个严重情况是它经常,Chinese 发现与艾滋病毒共同感染时，你根本无法对抗结核病。所以最终，如果你感染了艾滋病毒，,Chinese 是结核病导致了你的死亡，因为感染结核病会使身体变弱。所以考虑到这些数字，确实令人震惊。,Chinese 在我上一张幻灯片上给你们展示的那些数字，对吧。看看这些数字，如果你去看蛇之类的东西。和那些相比，这些数字毫无意义。,Chinese 对传染病。因此，现在我要和你们谈谈这个的起源，,Chinese 许许多多我们以为已经征服的传染性病原体——我们以为我们能够应对它们。,Chinese 你只需要服用这一疗程的抗生素，就可以了，一切都没问题。但现在，由于快速的突变率,Chinese 在细菌和病毒中，某些病原体已经完全形成了逃避治疗药物的机制。,Chinese 我将在本课的最后和你们谈谈这些机制。所以基本上，你可以在一天内给一个人服用一剂常规剂量的抗生素。,Chinese 然后在10个月后，正常剂量、10倍剂量或100倍剂量都不再起作用了。为什么会这样？,Chinese 这是由于快速细胞分裂以及在复制和转录过程中出现的错误导致获得抗性，这种情况可能在一百万次中发生一次。,Chinese 赋予该微生物一种优势。突然之间，这些药物不再起作用了。世界卫生组织和各类社区公告栏,Chinese 把这组传染性病原体称为“逃逸病原体”。这样有助于我们记住它们，因为这些病原体能够逃脱治疗。,Chinese 因为他们已经对多种药物组合产生了抗药性。所以通常，当某人患有某种特定疾病时,Chinese 他们不是只服用一种药物，而是同时服用两三种药物，以期同时作用于多条通路，希望耐药性不会很快产生。,Chinese 但是这些逃逸病原体已经集体获得了对多种抗生素的耐药性，这意味着没有有效的治疗方法。,Chinese 因此，ESCAPE 这个词母分别代表屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌，以及一些,Chinese 肠杆菌属中的一些种类。这些感染性病原体中的一些是由——我总是说错——,Chinese 医院感染。有人知道那是什么吗？这些是人们在医院里感染的疾病。,Chinese 所以汤姆·布雷迪做了膝盖手术。他的膝盖因为手术感染了，对吧。,Chinese 这些是医院获得性感染，因为有时候你无法彻底清理一个区域，周围有传染性病原体。,Chinese 因此鲍曼不动杆菌多年来一直被称为“伊拉克虫”，因为从伊拉克归来的退伍军人会去军队医院，,Chinese 这些病例中大量出现了鲍曼不动杆菌。因此，它被列入了逃逸病原体名单。,Chinese 所以这些都是需要注意的事项。这也是医院感染的原因——我希望我说对了，不然你们就会去查谷歌，然后发现,Chinese 我说错了。那就是为什么老派医生戴领结而不是领带。你能想象为什么吗？,Chinese 所以如果你戴着领带，说实话我很少戴领带，而你正在为病人做手术，领带就可能成为携带感染的东西。,Chinese 因为它更接近受感染的区域。这是老派的做法。所以最初医生们戴领结，是为了把自己与重要人物区分开来，,Chinese 但不要佩戴可能携带传染性病原体的领带。这有点可怕。所以说了这么多，让我就,Chinese 引导你进入关于细菌、抗生素和耐药性发展的讨论。所以我们经常根据细菌的形状来命名它们。,Chinese 所以那些长杆状的是球菌。圆形的是球菌。杆状的，不管它们是什么，你们其中一个来说说吧。,Chinese 那杆状的是什么？杆菌。我刚才脑子一片空白。所以杆状的就是杆菌。,Chinese 还有一些其他的细菌具有不同的形态，比如空肠弯曲菌（Campylobacter jejuni），它们呈现出类似螺旋的形状。而这种形状被认为对它们的运动能力很重要。,Chinese 在上皮层中穿过黏液层进行挖掘。这里我给你们展示几种细菌的形状。我再一次要……,Chinese 强化一些与之相关的疾病，以及一些你可能会感到惊讶的其他疾病。所以是的，我们知道沙门氏菌和大肠杆菌。,Chinese 大肠杆菌和食物中毒。但幽门螺杆菌，这是一种有鞭毛的细菌，可以感染胃部。,Chinese 它常常是溃疡的原因。因此，它是胃溃疡的致病因子，但这反过来又带来了相当大的风险。,Chinese 导致胃癌的因素。所以我们原以为只是感染，实际上会引发一系列其他问题，包括癌症。,Chinese 现在有越来越多的微生物因子与癌症相关，尤其是病毒。奈瑟菌，这些与性传播一同出现。,Chinese 如淋病等传播性疾病。奈瑟氏脑膜炎球菌是引起脑膜炎的病原体。这是一种非常、非常常见且致命的脑膜感染。,Chinese 金黄色葡萄球菌会在全身引起许多感染，比如蜂窝织炎、伤口感染、毒性休克等，非常可怕。,Chinese 链球菌，我已经提到过——肺炎球菌，还有弯曲杆菌。现在又出现了另一个复杂的感染因素——,Chinese 所以我跟你谈过胃溃疡和胃癌。还有另一件似乎与感染有关的事情。,Chinese 是自身免疫。因此，在课程的最后一部分，你听到了关于免疫的内容，也听到了关于耐受的内容，,Chinese 我们不会对自身的事物产生反应，否则我们就会陷入大麻烦。自身免疫反应可能会突然出现，,Chinese 某些细菌感染，因为细菌往往用不寻常的糖聚合物和其他类型的结构来伪装自己,Chinese 身体其实并不知道该如何处理这些东西。而且在某些情况下，它们有点像是模仿了人体内的某些物质。所以它们是正常结构的模拟物。,Chinese 在人体内。而身体根本没有察觉到它们。然后还有一些情况下，某些细菌感染会在之后出现。,Chinese 引发自身免疫性疾病。所以可能会有一种细菌出现，它可能带有一些看起来有点像人类成分的东西，但又不完全一样。,Chinese 人体会作出反应，产生抗体，然后这些抗体会反过来与我们生理方面的某些部分进行交互。因此，空肠弯曲菌常常是家禽中的一种污染物。,Chinese 这是一次严重的胃肠道感染。但后来人们会患上一些疾病，比如格林-巴利综合征，这是一种神经病变，会影响你的四肢末端,Chinese 变得麻木且失去功能。所以有一位著名的橄榄球运动员，人们称他为“冰箱”，他,Chinese 因感染性疾病引发了严重的格林-巴利综合征，进而转变为自身免疫性疾病。,Chinese 现在让我们来看一下抗生素的作用靶点。要研究抗生素的作用靶点，我认为首先要看的地方是,Chinese 在细菌细胞壁处。现在，当我们第一次开始讨论原核生物时，,Chinese 包括细菌在内的事物，我们讨论过这些单细胞生物必须拥有坚固的细胞壁，以防止渗透压休克。,Chinese 他们必须有某种机制来防止因渗透作用吸收过多水分并基本上“爆炸”。,Chinese 水分涌入以平衡盐浓度。因此，它们有一个复杂的细胞壁，由一种叫做肽聚糖的大分子组成。,Chinese 通常它是一个词，但我想特别强调肽聚糖，因为它是一种由肽和线性碳水化合物聚合物组成的有趣聚合物。,Chinese 所以如果你看这个典型的细菌，这只是肽聚糖的一个示意图。它是一个交联的聚合物，我们,Chinese 在一个方向上，它有重复的碳水化合物单元。我这里没有画那些复杂的己糖结构，只是用卡通形式来表示。,Chinese 这些碳水化合物被称为NAG和NAN。NAG是N-乙酰葡萄糖胺。,Chinese 它是一种六碳糖。NAN是N-乙酰胞壁酸。它是另一种修饰糖。在这些糖中的一个上，那里,Chinese 是一个反应性位点，基本上可以让你将这些聚合物交联成网状结构。,Chinese 所以制造这种惊人的高分子材料是一项工程壮举。它开始在内部，也就是细胞质中被合成。然后这些组分被翻转到另一侧。,Chinese 在细菌的细胞质中。然后它们在原位聚合，形成这种复杂的聚合物网状结构。,Chinese 这形成了细菌细胞壁的刚性。它通常被称为肽聚糖。不同的细菌有不同的肽聚糖。,Chinese 有几种修改可能是特定于某些细菌血清的，但这是通用结构。,Chinese 你有一个由糖构成的聚合物。你可以看到糖的结构朝一个方向延伸，还有肽的成分。,Chinese 为了形成这种网状结构，会在其间形成交联。细菌细胞壁中这种交联的数量各不相同，但最终会形成一个非常坚固、刚性的网状结构。,Chinese 对小分子和水等物质具有渗透性的结构，有孔洞等等。但它产生了机械刚性。,Chinese 这样就不会对细菌产生渗透压冲击。对此有任何问题吗？这样说有道理吗？从某种意义上说，这就是它们的外骨骼，,Chinese 如果你想那样理解的话。所以这些特性是刚性的。没有它，细菌会遭受渗透压冲击。,Chinese 它具有足够的渗透性，可以允许2纳米类型的孔隙，使养分和水分进入结构内部。,Chinese [视频播放] ——这里有大肠杆菌在生长。它是活的，你可以看到它开始生长。这里我们加入青霉素。我们将看到这些细菌——,Chinese "教授：这些是细菌，杆状细菌。——这里没有麦克风，所以—— 教授：我想请你们继续观看",Chinese 这样小心地做。——又有一个，嘟，嘟。[笑声]——在细胞壁上戳洞，砰，细菌死了。教授：看看有些细菌正在消失。,Chinese 好吧，我想……【众人插话】好，那我们就——【众人插话】,Chinese 所以我们就这样放着吧。[播放结束] 我们回到前面一点。好的，那刚才是什么？,Chinese 好的，我已经告诉过你，没有肽聚糖细胞壁的细菌会遭受渗透压冲击。你看到的那些细菌正在破裂。,Chinese 正如那位说话的人所说，因为无法合成肽聚糖。有一种抗生素被添加进去了。,Chinese 是青霉素被加入到细菌中的。它会阻止——当细菌生长时，它们必须制造更多的肽聚糖，因为如果你在倍增，,Chinese 你必须制造两倍的肽聚糖——你必须把肽聚糖的量加倍。如果有什么东西抑制了肽聚糖的合成，你,Chinese 有一种细菌正在试图拉伸它所拥有的东西，它对渗透压冲击并不具备抗性。你所看到的基本上就是细菌正在经历,Chinese 通过渗透休克导致的细胞死亡，非常直观，非常形象。所以青霉素是最早被描述用于治疗的抗生素之一。,Chinese 细菌感染。我们稍后会讲到相关的时间线。那么，当我们谈论细菌时，最初的定义是,Chinese 细菌分为三种不同的亚型：革兰氏阴性、革兰氏阳性和分枝杆菌。,Chinese 这实际上是人们最初观察你的细胞——也就是细菌细胞，并大致诊断它们属于哪种细菌的方法。,Chinese 他们属于哪一类——他们属于这几大类中的哪一类？因为这有助于确定你将如何治疗这种传染病。,Chinese 所以我想给你们展示这些不同类型细菌的细胞壁之间的区别。,Chinese 事实是，如果你患有传染病，你会希望在三种类型中选择的话，得的是革兰氏阳性疾病。,Chinese 我马上会解释原因，因为这完全与药物如何进入细菌、抑制其重要功能从而使其死亡有关。,Chinese 而且它们不会占据你的系统。我们先来看一下革兰氏阳性细菌。它们如图所示。,Chinese 这是细菌的一个部分。革兰氏阳性菌有单一的细胞壁，并且它们还有一层厚厚的肽聚糖。,Chinese 因此，它们通过在细胞外有一层厚厚的肽聚糖包裹，从而获得了刚性。,Chinese 这里有一张它的示意图。这里是内细胞壁。这里是肽聚糖，用橙色和浅黄色的圆圈表示。,Chinese 那就是他们的肽聚糖所在的位置。然后还有一些其他的糖缀合物实际上会突出在那之外。,Chinese 但只有一个细胞质膜。那就是标准的双层磷脂膜。而肽聚糖则相对来说相当厚。,Chinese 20到80纳米宽。所以那就是它的宽度。如果你有一个——如果你,Chinese 在显微镜下对细菌进行染色时，你会看到那层壁的厚度，但没有双层壁。,Chinese 革兰氏阴性细菌有双层细胞壁。内膜相当标准。,Chinese 这只是典型的磷脂。它看起来像革兰氏阳性细菌的胞质内膜。,Chinese 然后它有一个外壁。所以内膜是典型的。外壁则只有一层单层膜。,Chinese 那看起来有点正常。然后它有第二片叶子，说实话，装饰得像圣诞树一样。上面伸出来各种各样的东西。,Chinese 它们与它们感染的宿主相互作用，等等。而这两层壁之间的空间被称为周质空间，因为它位于中间。,Chinese 这不是细胞质。这被称为周质。现在，有趣的是，这些革兰氏阴性细菌有相当多的周质。,Chinese 较少的肽聚糖，只有大约7到8纳米。所以这很有趣。,Chinese 但是它们从外部包裹的第二层细胞壁结构中获得了一定的坚韧性。现在，相对于革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌所面临的挑战是,Chinese 对革兰氏阳性细菌来说，任何你开发的药物如果是针对细胞内靶点的，必须要做到相当——,Chinese 他们必须穿过两道墙，而不仅仅是一道墙。所以它们更难治疗。而且它们还有很多特性。,Chinese 这使它们更容易产生抗药性。所以我想给你们指出，在这张电子显微镜照片上，你实际上可以看到双层壁，那条深色的带状空间。,Chinese 然后是另一条深色带，而在这里你看到的是一条薄薄的单层壁，但你会看到外面有很多杂质。,Chinese 大家只是看看这些差异吗？好吧，那这个“gram”是怎么回事？,Chinese 这代表什么？它只是代表一种能染色肽聚糖的化学染料。,Chinese 它是由格兰教授发明或发现的。那是他的名字。所以当有人说你得了革兰氏阳性感染时，,Chinese 革兰氏阴性菌感染，是指这些细胞在经过这种染色处理后所呈现的外观。革兰氏阳性菌对这种染色反应非常明显。,Chinese 因为外面有大量的肽聚糖，会吸收染料并显示出强烈的颜色。革兰氏阴性菌用革兰氏染色法则不太容易显示出来，,Chinese 因为肽聚糖藏在周质中，而不是在细胞外部。所以如果有人对细菌划线做一个快速检查,Chinese 或者你有某种感染，他们可能会用革兰氏染色法进行处理，并仅根据这种简单的颜色分析来判断是革兰氏阳性还是革兰氏阴性。,Chinese 因此，在一种情况下，肽聚糖丰富且易于接近。而在另一种情况下，它则非常非常薄，且较少。,Chinese 可被染料接触。现在，这在你看来可能像是石器时代的东西，因为通过这些简单的比色染色法你能学到多少东西呢？,Chinese 我们确实正朝着非常非常不同的方向前进。但让我最后再讲一下第三类细菌——分枝杆菌，包括结核分枝杆菌。,Chinese 他们又有一种不同类型的细胞壁。而且它们相当不寻常。它们真的非常非常难以治疗，因为几乎不可能让治疗药物进入。,Chinese 进入分枝杆菌。我曾经在新加坡与诺华的一个团队共事过。他们说，做任何与分枝杆菌相关的事情,Chinese 就像是在蜡烛上做生物化学实验，真的。你根本无法操作，因为它们有一层厚厚的额外细胞壁，而且那又有些不同。,Chinese 你有问题吗？没有。抱歉，我以为我看到你举手了。所以他们有的是一个典型的细胞。,Chinese 细胞壁外有一些肽聚糖，但它们还有一层厚厚的分枝杆菌层，这一层主要由所谓的分枝菌酸组成，,Chinese 基本上在分枝杆菌的外部添加了一层厚厚的油腻疏水物质，这层物质几乎无法渗透。,Chinese 细胞壁非常不同。它没有外层包膜。在这方面它像革兰氏阳性菌。但它的染色反应不是很强。,Chinese 所以它有一种被称为革兰氏染色的弱反应。所以有时候如果你有某种东西,Chinese 对革兰氏染色反应一般，你可能会说，哦，这看起来像是分枝杆菌，因为发生的情况。,Chinese 现在，分枝杆菌结核病是一个巨大的威胁，因为它的治疗方法，目前的治疗方法——而且这种治疗方法已经存在了大约30年——,Chinese 几年或者什么的——是一种用四种不同抗菌剂进行的治疗，这些抗菌剂作用于生命周期中的多个不同部位。,Chinese 细菌。它包括这里显示的这些化合物，即异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。,Chinese 而且这种药物的疗程是六个月，也就是说要服用四种不同的药物，持续六个月。所以他们在发展中国家意识到,Chinese 那是因为依从性非常差。药很便宜，但没有人遵守。人们就是不吃药，因为他们觉得，,Chinese 有人对传染病感兴趣吗？那是一个为了确保人们采取行动而建立的社会制度。,Chinese 为了遵守规定，这些药物需要每天服用六个月。因此，社会工作者会前往偏远地区的村庄，监督人们服药。,Chinese 所以这是直接观察治疗，以确保他们坚持治疗，因为如果他们得的是普通结核病，不是非常耐药的结核病，是可以治愈的。,Chinese 前提是你服用了这些药物。但即便如此，必须应对这些治疗仍然是一件极其令人虚弱的事情。现在，结核病有两种菌株。,Chinese 一种叫做耐多药结核（MDR-TB）。另一种叫做超耐药结核（XMDR-TB）。你偶尔会在电视节目中听到这些。,Chinese MDR对四种药物中的三种有抗药性。而XMDR，意思是极度多重耐药，对这四种药物全部都有抗药性。,Chinese 迫切需要新药物和不同作用机制。好的，这只是革兰氏染色下的情况。,Chinese 所以这里你看到的是革兰氏阳性的炭疽杆菌。那些是深紫色的杆状物。你知道它是革兰氏阳性的，因为它是,Chinese 深紫色的染色。图片中的其他细胞是白细胞。所以你可以很容易地分辨出革兰氏阳性细胞。,Chinese 这是能够通过渗透进入肽聚糖并对其染色的化学染料的结构。,Chinese 这是一种染料与聚合物之间非常物理性的相互作用。在这张幻灯片上，是革兰氏阳性和革兰氏阴性混合物。,Chinese 你可以识别革兰氏阳性菌，并将其与革兰氏阴性菌区分开来，后者只会被染成一种较弱的粉红色。,Chinese 然后是分枝杆菌，它们原本是革兰氏阳性菌，但由于其厚厚的类脂酸疏水性细胞壁，染色效果并不好。,Chinese 那么你现在会怎么做？你会拿出一种染色剂滴在细菌上，然后得到一些模糊的反应吗？,Chinese 在21世纪，现在你能做些什么？你有一小份细菌样本。把它培养起来。,Chinese 你会怎么做？你可以准确地说出那是什么。观众：PCR。教授：对，你会对基因组DNA进行PCR扩增。,Chinese 然后去匹配它，因为除了人类基因组之外，还有成千上万的致病菌序列已经被完全注释了，,Chinese 已知。[听不清]拥有这些序列的大量汇编。你只需查找，就能根据序列确定细菌的种类。,Chinese 所以现在的快速测序工作——也许你只需要针对基因组中的少数几个关键位置，然后只需做一个非常快速的芯片分析。,Chinese 并找出那里有什么，以及它属于哪种细菌，这比那些模糊、含糊的染色结果能更好地为你提供治疗的线索。,Chinese 所以即使染色法仍在使用，现在也有其他方法。不幸的是，并不是每个人都有进行快速测序的仪器。,Chinese 所以现在，人们对能够区分不同细菌菌株的更快速的试纸类测试非常非常感兴趣。,Chinese 例如，通过检测包裹在细菌外部的糖缀合物外衣，试纸测试可以为你提供,Chinese 对所涉及的生物和血清型有一个概念，这样你就可以更有针对性地对这些生物进行更为合理的治疗。,Chinese 是个相当聪明的人，因为他在许多不同领域都有贡献。他发现有些细菌倾向于释放某些物质,Chinese 能够杀死其他细菌。那是在19世纪70年代。后来，又出现了另一种类型,Chinese 抗生素的传播。而且随着我们发现实际上有像砷的衍生物这样的东西，,Chinese 显示出在治疗引起梅毒的病原体方面有一定的价值。所以谈谈这种治疗方法——,Chinese 治疗方法比感染本身还要糟糕。人们真的被用这些砷的衍生物治疗，希望能够根除,Chinese 导致梅毒的传染性病原体。不过你知道，有时候情况是好坏参半。但事情开始变得更加有趣的是,Chinese 1928年，弗莱明发现某些细菌似乎……，这是一个颇为著名的历史故事。,Chinese 被一种来自真菌的特定物质抑制。这就是青霉素的起源。,Chinese 所以他会有一个培养细菌的培养皿。他注意到在他的一些样本中，细菌的生长受到了抑制。,Chinese 由于某种外源性物质以某种方式污染了培养皿。所以在那个故事中，那就是这种物质。,Chinese 被命名为青霉素。来自霉菌的——霉菌是一种真菌——实际上抑制了葡萄球菌的生长。,Chinese 它被称为青霉素。然后又过了很长一段时间。但在20世纪40年代，活性成分被发现了。,Chinese 所以1940年代大致上正好是在第二次世界大战爆发后大约几年。,Chinese 他们成功地动员了这种药剂的生产。到了战争后期，人们能够获得青霉素。,Chinese 基本上大家普遍认为，如果不是因为出现了抗生素——,Chinese 你知道，战争在1945年结束。如果不是那些特工出现，战争中死亡的人数会多得多得多。,Chinese 实际上，数量实在太多了。因此，青霉素是第一个被发现具有独特作用机制的抗生素。,Chinese 而且它是在一个非常非常重要的时刻被发现的。所以这都是非常好的消息。青霉素被广泛生产。,Chinese 你们当中有些人可能对青霉素过敏。现在有其他选择。但青霉素仍然是最便宜、最可行的一线抗生素之一。,Chinese 我们开始吧。这个东西，这个指示器好像有自己的想法。它似乎改变了主意。但问题在于细菌种类。,Chinese 由于耐药性的产生，开始能够在治疗中存活。突然之间，原本非常有效的治疗方法不再起作用了。,Chinese 那么让我们试着思考一下肽聚糖、青霉素的结构和作用，以及青霉素耐药性是如何产生的。,Chinese 这就是我要在这里讲的三件事。好的，那么青霉素有什么作用呢？青霉素阻止了这种大型大分子的形成。,Chinese 通过阻止最后的交联，阻止将肽链连接形成交联聚合物所发生的化学反应，从而抑制肽聚糖聚合物的形成。,Chinese 任何从事机械工程领域的人都会知道，仅仅是链状的聚合物要比那些……的聚合物弱得多。,Chinese 是交联结构，在两个方向上都有抗拉强度。因此，未交联的肽聚糖很脆弱。而青霉素的具体作用是,Chinese 抑制了形成那个交联。青霉素长什么样？就在这里。它的结构很酷。,Chinese 它被称为一种天然产物，五环、四环，是一个有趣的结构。它的作用是与酶相互作用。,Chinese 交联肽聚糖，基本上让它彻底停止。细菌是怎么应对的？,Chinese 这个结构的关键部分是其中酰胺键内的这个四元环。细菌进化出了一种酶，基本上可以把它打开。,Chinese 使其完全失去活性。因此，β-内酰胺酶在细菌群体中进化出来。它很可能起源于其他某种酶，,Chinese 发挥了一些有用的功能，但并不是针对青霉素的。但是细菌开始存活下来。,Chinese 因为它们产生了大量一种叫做β-内酰胺酶的酶。然后这种方法就完全失效了。所以化学家们想出了其他的办法，,Chinese 因为他们说，你知道，如果那个不起作用，我们还有其他抗生素可以用。而且有一种化合物曾被使用过,Chinese 多年来，万古霉素被作为最后一道防线的抗生素。它非常非常重要，因此用于非常严重的感染。,Chinese 并且确实是为了那个用途而保留的。他们认为万古霉素可能是一种无法被攻克的药物。,Chinese 这个大分子是万古霉素。这个小肽片段实际上就是交联中的那个肽。,Chinese 万古霉素基本上就像一只手套一样，紧贴在那段肽上，阻止了它的交联。那细菌又做了什么呢？,Chinese 它们进化出一套酶，能够将那一小段肽完全改变成结合能力更差的东西，从而赋予你抗性。,Chinese 对万古霉素也是如此。因此，当只涉及一种药物时，很容易很快产生耐药性。,Chinese 你只需让一种酶发生突变，就会得到一种耐药菌株。而能够对抗抗生素的那种酶将会胜出。如果你有一种需要五种不同酶的化合物,Chinese 或者对于一种作用机制非常复杂的抗生素，你可能会说，这种药永远不会被攻克。,Chinese 进化出五种额外的酶，才使肽聚糖形成了不同的结构。而且，并不是每个细菌体内都有这些酶，,Chinese 你对五种不同的酶进行了突变，并让它们协同工作。在这些感染中发生的情况是，一个带有这组酶的质粒,Chinese 在细菌之间传播。因此，一种新的细菌可以获得对这种化合物的抗性，而无需进化出一大堆新的酶。,Chinese 而是通过侧向转移编码使万古霉素失活所需基因的质粒来实现的。,Chinese 目前，当我们用抗生素抑制细菌时，有许多常见抗生素会针对一些基本的生命过程。,Chinese 正如许多人所知道的，细菌会对抗生素产生反应，而病毒，直到最近，我们实际上并没有任何治疗方法。,Chinese 现在我们有一些抗病毒药物。但即使是医生，也很难判断这个病人是否被感染。,Chinese 由细菌或病毒引起。然而，这在他们将如何处理上有很大的不同。我之所以提到家长，是因为，,Chinese 当你的孩子得了耳部感染，你带他们去看医生时，医生要判断的是，这个孩子是否需要使用抗生素。,Chinese 因为这看起来像是细菌感染，还是说这会是病毒？它会自限，会好起来的。那么告诉我，用这个作为例子，,Chinese 告诉我怎么做……我知道，在过去，我们只是试着从耳朵里培养细菌，然后说：“长了什么？”,Chinese 你有不同的方法。你能给我们讲讲吗？——是用来区分细菌和病毒的，对吗？——是的。,Chinese 所以想象一下，细菌和病毒。通常，细菌不在细胞内部，通常它们在细胞外部，,Chinese 而病毒通常会进入细胞。进化上来说，这是因为细菌拥有所有的机制。,Chinese 它需要自我复制，而病毒则不需要。它利用宿主的机制，也就是我们细胞的复制机制。,Chinese 复制自身。这是非常粗略的简化，但我们先把这个放在一边。所以免疫系统在进化过程中学会了,Chinese 有两种危险信号，一种在细胞外，一种在细胞内。根据它是在细胞内还是细胞外，,Chinese 它学习宿主对生成内容的反应，以消除那种危险。我们还分析了大量数据。,Chinese 我们曾经患有不同的细菌和病毒感染。我们发现免疫系统没有改变的是什么。,Chinese 在进化过程中，无论是什么样的细菌或病毒，它总是会产生那种反应。而这正是我们现在开始评估的。,Chinese 确实存在非常可靠的信号吗？——它们非常可靠。我们现在已经证明了这一点。,Chinese 无论你出生和成长于哪个国家或大陆，无论你的种族和民族背景如何，,Chinese 你感染的是哪种病原体毒株，以及你是否有一些合并症，比如肥胖、自身免疫性疾病、免疫抑制等。,Chinese 无论这些，或者你同时患有细菌和病毒感染。因为这种情况也会发生。,Chinese 你总是可以看到对这种类型病原体存在这些保守的免疫反应。,Chinese 那我来回答第二个问题。医生们确实很兴奋。我一再听到这样的说法，现在仍然能听到。,Chinese 他们迫不及待想在自己的诊所里试一试。这真的很令人兴奋。以前并不是这样的。,Chinese 大约七八年前是这样，但现在绝对不是了。他们感到兴奋的原因是，因为我们……,Chinese 我想说距离这种技术配备床边检测设备真正临床应用还不到一年。,Chinese 你可以用作单次抽血，样本到结果的周转时间不到40分钟。,Chinese 所以这非常令人兴奋。而且这肯定会发生，甚至在我们这些正在迅速变老的人的有生之年。,Chinese 所以，好的，那太好了。那么你需要……我想我知道这个。我知道答案。,Chinese 我认为你必须像你刚才描述的那样，结合设备的开发和计算分析。,Chinese 这些试图捕捉这些信号的算法是如何工作的？——其实，这并不是很高级的人工智能。说实话，,Chinese 我们现在使用的东西是在七十年代中期某个时候开发的。不同之处在于，,Chinese 有两个不同之处。第一，我们现在拥有如此多的数据，可以更好地利用多年前、几十年前开发的方法。,Chinese 然后第二件事是，我们对这个有五十年历史的算法做了一些改动，这些改动涉及到使用它的基本指导原则。,Chinese 我们忽略了这一点。所以，我们不是确保数据集彼此可比，而是确保它们,Chinese 彼此之间尽可能地分离。而这样做让我们能够……这样做的原因是，,Chinese 我们希望找到一个没有偏见的解决方案。而在当今的人工智能领域，这始终是一个持续讨论的话题。,Chinese 避免偏见。而如果你真的想帮助病人，你需要确保,Chinese 没有隐藏的偏见，并且你的解决方案必须广泛适用于大量患者群体。,Chinese 在全球范围内。因此，我们一直在做的事情，以及我们所开发的方法，都是为了隐性地考虑这些偏差。,Chinese 我们没有明确地对它们进行核算，但在隐含中确保存在生物学、临床和技术的异质性。,Chinese 我们可以在我们的数据中表示这些内容。这使我们能够确保当我们面对真实世界的患者群体时,Chinese 无论是在非洲、欧洲、亚洲，还是北美，这都是唯一的解决方案。,Chinese 这在全球范围内持续发挥作用。- 是的，这确实很有道理。事实上，在你之前的评论中,Chinese 在它仍然有效的地方。所以很明显，你能够做出这些陈述，都是源于这种方法。,Chinese 事实上，我知道在互联网上我可以找到你关于脏数据所做的演讲，而且我怀疑,Chinese 你的意思是，不是说这些数据不好，而是因为它来自现实世界并且来源多样，,Chinese 你可以真正检查以确保这种在实验室中有前景的技术在实际应用时依然具有前景。,Chinese 通过实验室实验或其他方式。我们知道它不会立即用于病人，因为我们首先被问到的是，,Chinese “你能在另一个队列中证明它有效吗？”而我们隐含的意思是，我知道你的患者群体并不具有代表性。,Chinese 现实世界患者群体。如果你现在去对不同的患者群体做同样的事情，给我看看结果。,Chinese 为了避免那个陷阱。我们想确保在现实世界中，我们的优先事项成功的几率能超过70%、80%。,Chinese 这就是为什么我们没有从同质的单一队列开始，而是决定从异质的多个队列开始。,Chinese 你刚才问过我关于人工智能的问题。随着我们用它提出更复杂的问题，我们确实意识到，,Chinese 我们现在开始引入更多基于神经网络的方法，因为现在可以从同一组变量中，,Chinese 只是想区分病人是细菌感染还是病毒感染。但还有一个更大的问题，那就是，,Chinese 很多时候我们甚至不知道病人是否被感染。在我们能问“这是细菌感染还是病毒感染？”之前。,Chinese 或者它会转变为败血症，我需要把他们送进重症监护室吗？所以我们需要回答三个问题。,Chinese 感染的存在、类型和严重程度。而且我们需要能够在一小时内完成，比如说，如果能更早的话就更好了。,Chinese 所以现在，凭借我们已经确定的那少数几个能够推广到全世界其他人口的变量，,Chinese 我们需要提出更好的分类模型。这就是我们开始使用多层感知机、支持向量机的原因。,Chinese 神经网络，这取决于具体问题。这样你只需用不到一小时就能测量的极少数变量，,Chinese 现在你可以想象，免疫系统就是引发你一小时后将要看到的症状的触发器。,Chinese 来自斯坦福大学。在上一部分中，Purvesh 描述了他如何利用免疫系统来理解,Chinese 如何用精准医疗为患者提供最佳治疗。所以，Purvesh，我知道你一直在研究结核病，,Chinese 其中一些正在相当迅速地进入临床阶段。那么结核病面临哪些挑战呢？我们许多人都听说过它，,Chinese 我们每隔几年都会在医生那里做一些小检查。有时候我们还需要服用药物。那结核病现在的情况如何呢？,Chinese 那这里的承诺是什么？——那么，结核病，仅仅为了说明情况，在人类历史上已经夺去了10亿人的生命。,Chinese 那就是已知历史上所有大流行病的总和，再加上所有世界大战的总和再乘以二，对吧？没有人、没有任何事物杀死过,Chinese 和结核病一样多的人数。而在21世纪，截至2020年，我们仍然无法诊断,Chinese 全球有40%的患者。——哇！这就是这种疾病的严重程度。它仍然会致命，,Chinese 曾经位列前十名。它现在又回到了全球死亡原因的前五位。,Chinese 世界卫生组织已经制定了这一指南，设定了到2035年消除结核病的目标。他们所要求的是，,Chinese 他们想要一种非痰液检测方法，因为目前的检测需要患者咳出痰液。,Chinese 然后对其进行培养，这个过程需要一到三周的时间。所以他们想要一种既快速又同样有效的方法。,Chinese 作为目前的标准治疗方法。——把痰咳出来也很不舒服，有些病人就是做不到。——是的，尤其是像儿童这样的患者。,Chinese 以及合并HIV感染的患者。- 对。- 所以他们甚至无法产生痰液。因此我们大约在2016年开始着手进行这项工作，,Chinese 大约六年前，我们发现外周血中有一个三基因特征，现在可以用于诊断。,Chinese 无论你是否患有活动性结核病，与健康对照组相比，潜伏感染者,Chinese 或任何其他肺部疾病。那是2016年。- 等一下。你说的三基因特征有助于解码，,Chinese 这对不是科学家的人来说是什么意思？——也就是说，每个细胞都会表达或拥有一定数量的基因。,Chinese 这些来自我们基因组。根据你拥有的免疫反应类型，不同的基因会被表达出来。,Chinese 所以并不是所有基因在每个时刻都存在于细胞中。这取决于你所处的条件。所以这三个基因,Chinese 只有在你实际患有结核病时，这些免疫细胞中才会出现。 这是我们的发现。- 好的，好的。- 然后，位于森尼韦尔的一家公司,Chinese 从我们斯坦福这里获得了授权，开发了一个墨盒。两年前，,Chinese 一组分布在两大洲四个国家的科学家展示了他们现在能够测量,Chinese 用指尖采血检测这三个基因的特征。所以看起来像Theranos，对吧？但他们展示的是随着……,Chinese - 但它奏效了。- 这是个“疗愈-是”。（拉斯笑）- 是的。- 但他们可以证明这一点,Chinese 在四个国家的临床护理点进行的一项真正的前瞻性试验中，这一三基因特征通过试剂盒进行测量。,Chinese 45分钟内诊断出结核病。在痰样本送去培养之前，他们就已经知道患者得了什么病。,Chinese 他们可以让病人带着治疗方法回家。问题在于，如何让这种做法被广泛采用。,Chinese 正如你一开始所说的，这是一个全新的诊断工具。我们以前没有用过这个。,Chinese 我们已经使用宿主反应将近150年了。这一切始于乳酸。但问题是，,Chinese 这一直不是问题。但它们是基于蛋白质的生物标志物，而不是基于基因表达的生物标志物。——是的。——所以我们还没有,Chinese 其中许多，或者实际上在诊所里一个都没有。所以要提高认识，展示它们同样优秀，,Chinese 如果不能比我们目前已有的诊断方法更好。那么这就是我们将要面对的挑战。- 是的，你提出了一个重要的问题,Chinese 因为我知道很多结核病发生在资源非常有限的发展中国家。,Chinese 那么，有没有努力让这个变得非常强健？很多这些测试都必须在帐篷里进行，,Chinese 或者像那些还提供其他服务的临时医院。那么，这项工作的推动力之一是不是就是试图弄清楚,Chinese 如何让这个既稳健又便宜？——没错。那么我来谈谈稳健这一部分。至于便宜那部分……,Chinese 鉴于这项技术本身是新的，而且还没有市场，——是的。——有人可能会认为成本会很高，但随着它被更多采用，,Chinese 随着生产规模的扩大，价格将会大幅下降。二十年前，这需要几百,Chinese 以前测序一个基因组需要几百万美元，而现在我们只需一百、两百美元，对吧？所以同样的事情也会发生，,Chinese 但我认为随着使用量的增加，这一进程会比20年更快发生。——是的，事情似乎确实会这样发展。,Chinese 当你最初展示它确实有效时，突然之间这就为不同的人创造了一个完整的生态系统。,Chinese 擅长工程，并能够将技术简化以找出如何将成本降到几分钱，这样我们就能广泛部署。,Chinese 在那些真正需要的地方。- 没错，所以我的目标一直是在不同的患者群体中反复不断地进行验证。,Chinese 在不同的国家，这种方法是有效的。它在临床上有用，可以在临床中应用，这样就会吸引更多的人参与进来。,Chinese 并且只是推动该领域向前发展。- 对。在最后的几分钟里，我知道你也在精准医疗方面做了一些工作，,Chinese 也就是说，你知道，预测哪些药物最适合病人。那么你能介绍一下，这里面有什么挑战吗？,Chinese 你们是如何应对这个问题的？- 是的，我们可以想象有两种方式。第一种，我来讲一下，那就是，,Chinese 大多数药物并不对所有患者都有效，只有一部分患者有反应。鉴于此，我一直非常感兴趣,Chinese 在传染病中，这个特定问题在败血症中非常明显。仅仅举几个数字为例，,Chinese "在加利福尼亚州，每位脓毒症患者在重症监护室一天的花费是19,000美元。这是一个中位数价格。",Chinese 它本来可能高得多，对吧？所以问题一直是，如果你查阅文献，,Chinese 大约有150种药物被尝试过，但全都失败了，没有一种药物有效。曾经有一种叫做Xigris的药物被批准过。,Chinese 然后在上市后，它失败了，因为它并不对所有人都有效。——这是用于脓毒症的，也就是重症监护室里非常严重的感染。,Chinese 对，重症监护室中大约有45%的死亡率是由脓毒症引起的。而我们现在开始了解到的是，,Chinese 免疫系统本身非常异质，脓毒症患者体内的反应也是异质的。所以我们可以，,Chinese Rachel Sare 和 Jean Tiong-Koehler 基本上是这次活动的组织者。感谢 Rahul 以及整个 NIA 团队提供的出色技术支持。,Chinese 几条注意事项。请使用聊天功能向演讲者提问。请注明您的身份，以减少干扰。,Chinese 未进行演示的人员无法使用麦克风或摄像头。然而，在特殊情况下或某些情况下，,Chinese 你可以将人员提升为小组成员。如果有任何技术问题，Raul 是你要咨询的人，演讲者有15分钟的发言时间。,Chinese 我会在时间超时前两分钟提醒发言者。时间到了，,Chinese 还剩两分钟。本次会议结束后将进行由演讲引导的小组讨论。我们再次鼓励观众提问，并有科学写作人员在场。,Chinese 在通话中，目的是记录事件并知晓会议已被录音。我们请所有会议主席和发言人简要自我介绍。,Chinese 再次强调，本次研讨会的目标是讨论微生物病原体是否可能是阿尔茨海默病的致病因素之一。我们希望回顾现有的不足和知识空白，,Chinese 为研究确立了一些科学优先事项，并稍微思考一下如何解决这些差距。再次强调，我们非常重视您的意见，并希望您能提出建议。,Chinese 关于差距和这些优先事项以及如何推动该领域发展的聊天框。我们希望能够从研讨会上提交白皮书，而您的意见非常宝贵。,Chinese 我们希望促进那些提出病原体与阿尔茨海默病之间存在关联的人之间的同事式交流。,Chinese 那些认为没有足够有力证据证明这种联系存在的人。我们将前六个报告安排为流行病学、生物计算方面的内容，,Chinese 一位病毒学专家提出了类似的问题，采用了相似的实验设计，却得出了相反的结论。有人会说，科学本来就是这样进步的，这确实没错。,Chinese 然而，如果您要重新设计并开展这些研究，并且我们将为其提供支持，我们很希望听听您对该研究应如何设计的看法。,Chinese 我们仍在制定关于阿尔茨海默病感染病因的项目。借此机会，我想对那些最近申请了阿尔茨海默病感染病因相关RFA但未获得资助的人说：,Chinese 请不要放弃。许多申请我们无法支持，但它们都是非常有价值的申请。我们当然希望您能重新提交。,Chinese 你的提案，我们会给你一个机会来考虑是否资助。这就是我的简要说明。有什么问题或意见吗？,Chinese 鲁道夫·坦齐：好的。我只是想确认一下，主旨演讲时我会使用我自己的幻灯片，而不是我之前发的那些。,Chinese 如果可以的话。麦克·马基维茨：太好了。我们提前一点结束。我不知道我们是否想要从……开始,Chinese 主旨演讲或者再等五分钟。我觉得我们也许可以开始了。,Chinese 很荣幸为大家介绍我们的主旨演讲嘉宾，鲁道夫·坦齐博士。坦齐博士是约瑟夫·P·和罗斯,Chinese 哈佛大学肯尼迪神经病学教授，神经病学副主任，遗传与衰老研究部门主任，以及,Chinese 麻省总医院脑健康中心联合主任。Tanzi博士已发表600多篇科学论文，其中包括阿尔茨海默病研究领域被引用次数最多的几篇论文。,Chinese 谭齐博士发现了淀粉样前体蛋白基因，这是第一个阿尔茨海默病基因，并共同发现了另外两个早发家族性阿尔茨海默病基因——称为早老素。,Chinese 谭齐博士和他的团队还发现，老年斑的主要成分淀粉样β蛋白在大脑的先天免疫系统中起着关键作用。,Chinese 作为抗菌肽发挥作用，提示感染可能通过这一途径推动阿尔茨海默病的发病机制。,Chinese 谭齐博士，欢迎您，请开始您的演讲。非常感谢。鲁道夫·谭齐：谢谢你，麦克。我现在就开始。,Chinese "我的幻灯片已经打开了，确保你们能看到，好吗？你们能听到我说话，也能看到我的幻灯片吗？ Mack Mackiewicz：能。",Chinese 鲁道夫·坦齐：好的，非常好。非常感谢。能在这样一个重要的会议上做主旨演讲，我感到非常荣幸。我今天真的想先感谢组委会，,Chinese Mack、Eliezer、Jean、Rachel具有远见，认识到研究微生物感染在阿尔茨海默病中的作用是多么重要。,Chinese 我认为我可以代表这个小组的许多人以及许多正在收听的人说，对于我们这些试图研究这个新想法的人来说，这是一条艰难的道路。许多人有研究小组，论文的审稿人也有,Chinese 对这个想法有哲学上的反对意见，这让我们更加困难。有NIH在我们背后，有NIH发布我们的阶段并召开会议,Chinese 像这样支持新想法并保持开放的心态，我想我可以代表我们所有人的建议，感谢您给予这次推广的机会。,Chinese 这些想法，并探索阿尔茨海默病病因学和发病机制这一有趣领域。我想先展示一下我的利益披露。,Chinese 这些是我担任顾问的一些公司。在过去五年里，我在其中有过经济利益。其中有些公司我可能会在我的演讲中提到。,Chinese 现在，我先给大家预告一下我在演讲中要讲的内容，我将要讨论阿尔茨海默病抗菌保护假说的一个扩展，这一假说最初是由……,Chinese 真正由我最亲爱的朋友和同事之一Rob Moir大力推动，我想你们很多人都认识他，他在几年前不幸去世。,Chinese 在与胶质母细胞瘤短暂抗争后去世。如果你认识Rob，你会知道他是你能遇到的最友好、最善良、最聪明的人之一，我们实验室为能够继续他的工作感到非常自豪。,Chinese 稍后你们会听到Will Eimer的发言，他现在是我实验室的成员，曾经是Rob实验室的成员，他将会介绍一些新想法，我这里只会简单提及，这些想法同样与规则有关。,Chinese 将缠结视为一种抗菌保护。让我来阐述一下我认为是我和Rob最初提出的抗菌保护假说的新版本。,Chinese 在我们的假设中，我们并不是说感染直接导致了所有的阿尔茨海默病，而阿尔茨海默病的病理只是顺带出现的。,Chinese 我们所说的—and 我并不是说情况不是这样，情况也可能是这样的。在我们提出的假设中，我们认为感染会推动阿尔茨海默病的发病机制，并且……,Chinese 阿尔茨海默病的病理变化是作为一种保护大脑的方式进化而来的。我们称之为有序的先天免疫反应。其观点是，阿尔茨海默病的病理斑块、缠结，,Chinese 并且镜像炎症作为一种有组织的先天免疫反应在大脑中进化，同时伴随着进化上保守的阿尔茨海默病易感基因变异,Chinese 促进这种病理变化以保护大脑免受微生物感染。如今，我们所看到的大多数病理变化，很可能很大程度上是由遗传因素引起的。,Chinese 但我们提出的观点是，导致阿尔茨海默病易感的基因变异之所以被保留下来，可能是因为它们促进的病理变化在某种程度上具有保护作用，作为……,Chinese 在过去的几万年里，先天免疫系统发生了变化。今天的一项重要任务将是理解遗传、感染等因素的相对作用。,Chinese 以及其他环境暴露因素，在病因和发病机制方面推动了这种疾病的发展。这些是你们都知道的前四个阿尔茨海默病基因。,Chinese 我展示这张幻灯片是为了说明，前四个对阿尔茨海默病风险影响最大的基因，在它们完全外显时，,Chinese 早发突变，以及APP、PSEN1、PSEN2或APOE-e4，这些都会导致A-β的产生。,Chinese 这里的大多数突变会增加Aβ42与Aβ40的比例，从而促进Aβ的聚集。APOE-e4影响Aβ在大脑中的清除和Aβ的沉积。,Chinese 有大量的遗传证据支持淀粉样蛋白假说，而且这种证据还在不断增加。这些是我们单独发表的多篇不同论文。,Chinese 新的阿尔茨海默病基因具有罕见变异或常见变异，这些变异继续支持淀粉样蛋白假说。从Ataxin-1调控基础活性开始,Chinese 对ADAM10这种带有前区突变的α-分泌酶。Gga3具有一种罕见的非裔美国人突变，控制基础转运，ace entertaining converting作为一种影响A-β的突变，,Chinese 诱导神经退行性变，以及最近发现的必需钠——在APP胞外结构域S198P上的一种新突变，会影响APP的转运和A-β沉积。,Chinese 尽管我们目前通过GWAS看到的大多数基因都指向小胶质细胞，但我想提出一个非常有趣的观察。最早发病的基因导致,Chinese 淀粉样蛋白沉积似乎能告诉我们关于疾病最早期的事件，这在心脏病中同样适用。LDL受体中的早发全外显突变引导我们进入,Chinese 胆固醇，胆固醇在心脏病中出现得非常早，你必须及早控制。我认为这与淀粉样蛋白类似，而现在我们看到,Chinese 晚发突变、先天免疫基因和神经炎症基因，我认为它们在告诉我们关于后期事件的信息，这似乎显示出一种趋势，即遗传性疾病中，早发突变揭示了最早期的事件。,Chinese 你必须尽早进行干预，最好是在出现症状之前，所以我只是想回到这个主题。从我们所看到的情况来看，我认为我们可以说……,Chinese 阿尔茨海默病是由A-β寡聚体诱导的最常见的tau蛋白病。其观点是A-β寡聚体会诱导神经纤维缠结，在这种情况下你需要,Chinese 三重复和四重复tau的等量表达，随着神经元死亡和淀粉样蛋白的积累，这会引发神经炎症，并且基于对有韧性大脑的研究，没有,Chinese 神经炎症——似乎斑块和缠结本身不足以导致足够的细胞死亡从而引发症状。这些是非常早期出现的起始病理变化，,Chinese 也许在两三十年，至少在症状出现前十年，它们就会引发神经炎症。还有其他可以由头部撞击引发的tau蛋白病，比如慢性创伤性脑病（CTE）。,Chinese 像FTLD和PSP这样的遗传因素或环境诱因，你们稍后会听到Will Eimer讲解，病毒也可以引发tau蛋白病。,Chinese 我想指出，慢性创伤性脑病（CTE）是在人们踢足球、拥有精彩人生时，那些头部的撞击发生的，而要出现缠结则需要几十年。,Chinese 在出现症状之前就已经有扩散和神经炎症。当淀粉样蛋白起到“火柴”作用诱发tau蛋白病变时，情况可能也是一样的。,Chinese 这是一个非常简单的想法，认为淀粉样蛋白就像火柴。缠结就像正在蔓延的灌木丛火，但你还没有森林大火，神经炎症才是森林大火，但你也可能有火柴。,Chinese 比如头部撞击或额颞叶变性（FTLD）的遗传因素，而我想要讨论微生物。关键问题是，如果不是遗传因素，那是什么点燃了火柴？,Chinese 我要提出一个观点，会不会是微生物呢？那么，这是否可能导致了这些基因突变的原因呢？,Chinese 在过去的几万年里进化上得以保守？现在，我们知道的一件事是，针对淀粉样蛋白的试验未能改善认知功能，即使是在最近获批的canyon map上也是如此。,Chinese 被批准用于去除淀粉样蛋白，但对认知几乎没有实质性影响，影响极小甚至没有影响，因此被批准用于阿尔茨海默病，以降低淀粉样蛋白水平作为一种干预方式。,Chinese 这种疾病的发病机制，我们将在接下来的几年中看到其结果，可能还需要十年，下一轮试验才会结束。,Chinese 但我当然会基于此提出观点，而且我认为许多人也会认为，你需要尽早针对淀粉样蛋白进行干预，最好是在出现症状之前，即在症状前期。,Chinese "我认为Aduhelm每年56,000美元的费用，加上用于安全的影像检查费用，可能会排除以无症状方式使用，毕竟据估计可能有3800万人。",Chinese 在美国，有些人大脑中有淀粉样蛋白但没有症状。尽管这一批准存在争议，我想说的是，这其中也有一线希望，,Chinese 这为现在测试其他更便宜且更安全的疗法打开了大门。可以重新利用药物、天然产物、现有药物，或像γ-分泌酶调节剂这样的新药。,Chinese 史蒂夫·瓦格纳和我在美国国立卫生研究院神经治疗蓝图的帮助下，已经进行了20年的开发。我认为这为阿尔茨海默病开启了一个新时代。,Chinese 我们或许会看到更便宜、更安全的药物来针对淀粉样蛋白，我们可以与FDA讨论这些药物的使用时机，也就是在症状出现之前进行二级预防。,Chinese 如果它们足够便宜且足够安全，那是有可能实现的，所以我期待看到如何解决阀门问题。现在，要获得能够作用于淀粉样蛋白的此类药物，,Chinese 在我开始讲抗菌相关内容之前，我们一直在使用我们团队中金斗渊（Doo Yeon Kim）等人开发的3D细胞培养模型进行药物筛选。,Chinese 事实上，这些筛选中发现的两种重新定位药物，已经在我与贾斯汀·克利和乔什·科恩共同创办的公司Amylyx中用于ALS的临床试验。,Chinese 由Merit Cudkowicz团队和HEALEY中心开展的ALS试验取得了成效，我们在《新英格兰医学杂志》上发表了论文，现在Amylyx公司正在与FDA进行会谈。,Chinese 并且我们也在为ALS向加拿大和欧洲的相关机构申请批准，同时我们也写过相关内容，我们还在进行针对阿尔茨海默病的二期临床试验，我认为,Chinese 这些主要结果很快就会公布。这是两种药物，基本上可以保护神经元不因神经炎症引发的氧化应激而死亡。,Chinese 因此它们可以被尝试用于引发神经退行性疾病。但这是我们用来测试所有其他药物的流程图，以观察在3D系统、3D细胞培养系统中的效果，,Chinese 它确实使药物筛选的速度提高了近100倍，成本也大大降低。这些都是我们实验室中红色测试的干预点，实在太多，无法一一讲述。,Chinese A-beta的产生和聚集，一直到tau的扩散、反应性胶质增生和小胶质细胞的激活。鲁道夫·坦齐：就今天的目的而言，,Chinese 我只是要给你们看这个，那就是在我们的3D模型中，我们能够展示出与小鼠不同的是，淀粉样蛋白并不利用缠结。,Chinese 在小鼠中，你不会因为淀粉样蛋白而产生缠结，因为它们没有正确的3重复和4重复tau蛋白比例。你必须拥有等量的,Chinese 这4个重复、3个重复的tau在人类中存在，但在小鼠中并非如此。但在ReN VM来源的神经祖细胞中，即人类胚胎干细胞来源的ReN VM细胞中则存在。,Chinese 如果它们在三维中生长，你会得到这个比例，然后在四周后出现淀粉样蛋白，大约一周后你会看到真正的成对螺旋丝和缠结。,Chinese 用诱导多能干细胞（IPS）衍生的神经元有一个警告，这些神经元太不成熟，无法获得这种4重复/3重复tau蛋白的比例，因此它们不会形成缠结。如果你想通过淀粉样蛋白形成缠结，你需要,Chinese 使用RenVM神经前体细胞。随后在一篇后续论文中，我们展示了关键在于A-beta 42/40。由更高的42/40比率驱动的A-beta低聚体越多，,Chinese 越多的内源性人类tau蛋白被转化为缠结。重要的是，在去年发表的这项实验中，这些是未经处理的神经元，,Chinese 它们并没有过度表达A-β，它们是天真的神经元。A-β是从下方输入的，当A-β低聚体输入并作用于这些天真的神经元时，,Chinese 他们仍然用内源性tau蛋白形成成对螺旋丝和缠结，并表示在这个凝胶中，重要的是A-beta 42与A-beta 40的比值寡聚体。,Chinese 驱动tau蛋白病变，而不是APP的其他片段或PSEN1及其突变的其他功能。基于此，Steve Wagner和我正在开发,Chinese 现在，在NIH蓝图和治愈阿尔茨海默症基金的帮助下，我们正在与FDA讨论伽玛分泌酶调节剂的IND事宜。,Chinese 我们的临床前IND已经提交，我们希望能够进入一期临床试验。γ-分泌酶调节剂不是抑制剂。它们对γ-分泌酶切割Notch或其他副作用没有影响。,Chinese 他们所做的一切只是变构调节γ-分泌酶的对接位点，使其打开。由于打开了对接位点，APP可以更深入地进入“口”中。,Chinese 因此，你会产生更多的A-Beta 38，比如说A-Beta 42，而这种从长A-Beta到短A-Beta的转变会降低A-Beta寡聚体和P-Tau的水平。,Chinese 即使在非常高的微摩尔浓度下，这些调节剂与γ-分泌酶抑制剂不同，不会阻断Notch裂解或产生脱靶效应。,Chinese 前者在使用γ-分泌酶抑制剂时曾出现问题。当然，现在神经炎症在这种疾病中也有一定作用。,Chinese 我们早在2008年就发现CD33是阿尔茨海默病基因，但在2011年得到了证实。TREM2是由decode公司和John Hardy团队发现的，INPP5D也是如此。,Chinese 这些似乎都在调节小胶质细胞的功能，要么朝向神经炎症方向，要么更多地朝向清除A-β吞噬的清道夫功能。这只是对其中一些基因部分结果的总结。,Chinese 在这一张幻灯片中展示的是我根据Beth Stevens论文中的一幅图修改而成的。这是基于Arnold Gricuc关于神经元的研究，以及最近一篇由Gricuc与McAlpine和Swirski合作发表的论文。,Chinese 由于神经炎症的作用日益增加，不仅有新的三维模型闭塞或炎症，还有斑块和缠结。我想向你展示的是，在这个模型中，,Chinese 这些是在三维空间中与小胶质细胞和平共处的神经元，小胶质细胞表现为那些小蓝点。但如果这些神经元产生斑块和缠结，,Chinese 你可以看到小胶质细胞迅速涌入，并且它们迅速摧毁了神经元。它们还会引起氧化损伤。这是由神经元细胞死亡引发的神经炎症。,Chinese 由淀粉样蛋白在这种细胞培养模型中引发的心灵感应，我们随后可以筛选药物。这只是对我们发现的内容的总结。,Chinese 我们现在大约有44种重新利用的药物和天然产物，这些药物或阻断A-β的生成，或诱导小胶质细胞清除A-β，我们将它们添加到家庭剂量中，但这些都是天然产物中的药物。,Chinese 在该模型中，有31种药物可以防止淀粉样蛋白诱发心灵感应。我们大约有42种药物和天然产物，可以阻止神经炎症，或者在神经炎症期间保护神经元不死亡。,Chinese 包括黑色小胶质细胞激活的那些。我们现在正与霍华德·费尔曼和ADCS一起计划开始进行试验，也与斯蒂芬·阿诺德合作。,Chinese 在许多这些相对安全的药物和天然产品上，看看我们是否能让它们作用于这些不同的通路。当然，随着Aduhelm的批准，,Chinese 我们正在专注于那些能够清除大脑中的A-β或降低大脑中A-β水平的方法。但在我介绍Rob Moir的工作时，我想问一下，,Chinese 我们真的想要彻底清除大脑中的A-β，还是只是想把它调低一些？我认为你不应该完全否定A-β，因为正如Rob Mouir在他短暂的科学家生涯中所展示的那样，,Chinese 他实际上在我们小组里待了二十多年，但在58岁时英年早逝。Rob在他的论文中展示的是，A-Beta确实是一种真正的抗菌肽。,Chinese 在免疫系统中，你对抗感染的第一道防线是抗菌肽。这些是一些黏性的肽，比如LL-37等。,Chinese 这些物质能够结合微生物，并迅速将它们凝集成一个陷阱，通过将它们困住来保护宿主细胞。他展示了A-β沉积物实际上确实具有这种作用，并且,Chinese 这些微生物会迅速促进A-β的聚集和沉积。最新研究显示，在体外，仅A-β就可以作用于多种临床病原体。,Chinese 这是一篇2010年的论文，之后Will Eimer、Deepak Kumar等人也发表了相关论文。我们证明了这种现象在体内会发生。具体来说，如果你用沙门氏菌感染小鼠的大脑，,Chinese 你会看到，蓝色这组小鼠死亡得非常快，但如果由于FAD突变而过度表达A-Beta，它们存活的时间更长，显著更长。,Chinese 对于HSV-1和重排的论文也是一样。你看到在小鼠脑中感染单纯疱疹病毒性脑炎时神经元会死亡，但如果那只小鼠表达高水平的A-Beta 5XFAD，小鼠存活时间会更长。,Chinese 相反，如果它们是APP敲除小鼠，在没有A-β的情况下存活时间不会那么长。这表明A-β是一种抗菌肽，有体内证据支持这一点。,Chinese 但正如我所说，A-β的作用是它会迅速与微生物结合，并开始在它们周围形成纤维，以将它们困住。无论是沙门氏菌，这里上方所展示的，,Chinese 或者像这里展示的疱疹病毒，你将在Will Eimer的演讲中看到更多相关内容。但真正让我印象深刻的是这篇2016年的论文。,Chinese 这真的改变了我对淀粉样蛋白的看法，我们看到的是，当我们将沙门氏菌引入大脑时，,Chinese 它能够在短短48小时内诱导A-β斑块的形成。如果你往下看，,Chinese 黄色显示的是荧光标记的沙门氏菌，位于绿色中间，这些绿色是斑块。你可以看到，当你用加热杀死的细菌时，就不会出现斑块。,Chinese 这是野生型小鼠，当细菌进入野生型小鼠时，在5XFAD小鼠中A-β被过度产生，我们可以看到在48小时内就会形成斑块。,Chinese 在某些情况下，甚至一个细菌一夜之间就能诱发整个斑块。这说明淀粉样蛋白，我记得布拉德·海曼讲过的爆米花斑块的故事，以及它……,Chinese 他说，如果你想让爆米花样斑块形成并迅速出现，微生物几乎可以在一夜之间做到。这在培养皿模型中同样适用，我们可以使用HSV-1或其他疱疹病毒。,Chinese 在这个培养皿模型中，正如我之前告诉你的，这个3D模型，大约需要四周时间才能在这个模型中形成一个斑块。但如果你在培养皿中加入疱疹病毒，,Chinese 你很快就能明白。这实际上在这里显示出来了，抱歉，我放错了幻灯片。这是鼠标的幻灯片。,Chinese 我以为我有那个培养皿的幻灯片，但我刚才提到过，如果你的疱疹病毒是对比四周的话，你会在培养皿中过夜很快就得到斑块。这只是展示了HSV-1和Eimer的5XFAD小鼠。,Chinese 这些是一只半月大的小鼠，还没有斑块。但如果你直接注入HSV-1，36小时内就会开始看到弥散性沉积。,Chinese 然后你会看到在短短21天内出现了完全形成的神经斑块。到这个时候，这些小鼠大约两个月大，通常你知道，,Chinese 对于那些使用5XFAD小鼠进行研究的人来说，通常在这个阶段不会出现斑块。你们正在通过疱疹病毒和这些小鼠快速诱导斑块的形成。,Chinese 这里需要注意的是，在5XFAD模型和3D模型中，我们过度产生了A-β。因此，我们体内存在大量的A-β。,Chinese 最大的问题是，在我们大脑中存在的生理水平的A-β，是否有足够的A-β让微生物仍然能够促进淀粉样蛋白的沉积？,Chinese 这正是我们现在刚刚开始涉足的领域，我们刚刚得到了敲入小鼠，在这些小鼠中以生理水平表达人类A-β，并在团队中进行重新调整。,Chinese 我们现在将观察一些cyto的敲入小鼠，以查看在存在生理水平的A-β时是否也会出现这种效应。这显示了在A-β增加时的概念验证。,Chinese 你确实会因为微生物的作用而迅速促进斑块沉积。这在这里已经总结了。A-β已经开始结合在念珠菌的外壁上,Chinese 这种情况或下面显示的疱疹病毒上的碳水化合物结构域。将会发生的是，A-β会开始在微生物周围形成纤维。,Chinese 接着你会发现，你有了一个动物陷阱，在这种情况下是斑块。A-β纤维蛋白正在捕捉念珠菌、单纯疱疹病毒1型或沙门氏菌。,Chinese 就像我说的，我们已经在A-Beta过度产生的模型中展示了概念验证。我们现在还需要在那些具有生理水平、可能类似于人脑的模型中展示这一点，这正是我接下来要做的。,Chinese 现在我想继续讲一些未发表的数据，你们当中有些人会看到更详细的信息，并且依赖于这次讲座。但我们发现的其中一件事是，A-Beta具有双重活性。,Chinese 不仅能够结合并杀死微生物，我们在这里还可以展示的是，如果神经元被感染，再加上有A-β，就会导致更多的神经元细胞死亡。,Chinese 所以无论是HSV-1、沙门氏菌，甚至是引发炎症的沙门氏菌LPS，只要有A-β存在，,Chinese 我们可以看到的是，在病毒感染后用A-Beta处理细胞，会显著增加深度。但是如果你有一个被感染的细胞，,Chinese 它并没有遇到A-β。几乎就像A-β结合到这些被感染的细胞中，然后有选择性地将它们清除。你们还会看到，并且本次讲座也会提到，,Chinese HSV-1和A-Beta都可以直接诱导缠结。这非常惊人，HSV-1竟然可以诱导磷脂酰。,Chinese 你可以看到P-Tau和HSV-1以及有效神经元的良好共定位。当你有A-Beta加上HSV-1时，你会在培养皿中看到更多缠结的形成，或者经典的“串珠状”结构。,Chinese 这里的想法是（这些是未发表的数据），是否有可能当HSV-1穿过A-β时，没有被捕获，然后现在正在感染一个神经元，,Chinese 有一件事会发生，那就是A-β会更容易杀死那个神经元，但另一件事是HSV-1加上A-β低聚体会诱导缠结。缠结可能在做的事情是阻止神经向性病毒的传播。,Chinese 换句话说，通过缠结，你在高速公路上设置了路障。通常，HSV-1 会通过神经营养性沿轴突的传播，从一个神经元的突触传播到另一个神经元。,Chinese 有可能是缠结阻碍了这一过程吗？你将会听到，这里只是展示了一些在这张幻灯片中，朋克小鼠的p-Tau和人类肺炎球菌在HSV-1感染后的情况。,Chinese 你们很快会从其他人那里听到更多相关内容。但我认为，这次会议的一个重要问题是：我们有没有确凿的证据？,Chinese 真的有一种微生物和感染可以归咎于阿尔茨海默病吗？我认为我们会听说所有这些真菌感染都被牵涉其中。,Chinese 疱疹病毒，我们将听到本·里德黑德关于HSV-1的研究。衣原体、艾滋病毒，确实你会在许多艾滋病患者中看到淀粉样蛋白沉积。,Chinese 尤其是那些患有艾滋病相关性痴呆的人。弓形虫、肝炎、巨细胞病毒，稍后你们会听到Manolis Kellis与我们团队合作的更多相关内容。,Chinese 但我认为我们仍在等待真正的确凿证据。我们已经非常努力地寻找了。我们在麻省总医院自己进行了宏基因组测序。,Chinese 我们还收集了西奈山和梅奥的数据集。这是Nanda Kumar、Deepak Kumar 和 Will Eimer 的工作。,Chinese 深度测序，每个样本有1.2亿条reads。质控标准是样本中必须存在大量物种，并且每个物种在10个或更多样本中至少有超过2条比对reads。,Chinese 我们为此使用了Kraken和viromescan算法。到目前为止，正如我之前强调的，我们尚未发现水平上有显著差异。,Chinese 在阿尔茨海默病与对照大脑中未发现任何病毒。我们确实观察到三种不同牙周细菌物种有小幅但显著的增加。,Chinese 在这种情况下并不是牙龈卟啉单胞菌，而是其他牙周细菌种类，但这支持了这样一种观点：也许我们的牙周病正在将牙周细菌泄漏到大脑中，从而引发问题。,Chinese 但我想强调一点，尽管我们没有找到确凿的证据，但我认为我们必须考虑橄榄球运动员与慢性创伤性脑病（CTE）之间的关系。,Chinese 想想看，足球运动员就像拳击手，他们在十几岁和二十几岁时就开始竞争。那些对头部的撞击正在引发……,Chinese 那些最初的缠结会像野火一样传播和蔓延，不过，在你看到慢性创伤性脑病（CTE）之前，这些过程需要几十年。我之前提到过火柴和野火。,Chinese 嗯，谁知道呢，也许如果这里的“火柴”是病毒或淀粉样蛋白，或者是驱动淀粉样蛋白的微生物，那也说不定。,Chinese 这可能也会在你出现症状的几十年前就已经发生了。就像慢性创伤性脑病（CTE）一样，这些缠结和神经炎症的扩散需要几十年。也许当我们在这些大脑中寻找微生物时，已经太晚了。,Chinese 这就像是拿一个患有慢性创伤性脑病（CTE）的人，你却在寻找他昨天打过橄榄球的证据。其实不是的，他是在20、30、40年前打过橄榄球。,Chinese 我只是想加上这个警告。我们现在正在做的是激光捕获斑块。这是Will Eimer和Brad Hyman团队的记录。,Chinese 我们正在用激光捕获斑块，并在斑块内部寻找微生物RNA和DNA的历史证据。因为我们的想法是，如果某种微生物驱动了淀粉样蛋白……,Chinese 几十年前，如果说一种微生物点燃了火柴，淀粉样蛋白就是火柴，缠结就是灌木丛火，也许我们会找到证据证明,Chinese 通过激光捕获斑块内的微生物RNA/DNA。这项工作正在进行中。在结束之前，我还想再指出一件事。,Chinese 有越来越多的证据表明疫苗可以预防阿尔茨海默病。这些是一些关于膀胱癌免疫治疗的论文，其中BCG，,Chinese 结核疫苗与显著降低的风险相关。有两篇不同的论文显示了这一点。流感疫苗与阿尔茨海默病发病率降低有关。,Chinese 现在有一种可能性是，这些是最常见的病原体，它们渗入大脑，随着时间的推移引发阿尔茨海默病的病理变化。,Chinese 我认为我们必须对此进行探索。但我们最近进行了一项研究，得出了一个令人惊讶的结果，这可能暗示了另一种假设。,Chinese 也就是说，这些疫苗是否只是激活了外周免疫系统。这对大脑是有益的。,Chinese 仅仅激活外周免疫系统对大脑有益，这些数据是否支持这种观点？我之所以这样说，是因为我们最近与Reisa Sperling一起进行了一项研究，,Chinese 哈佛老年大脑研究。这是300名正常老年人。这些是正常的老年人，共有300人。,Chinese 他们已经被跟踪了六年。进行了神经心理测试、抽血，其中许多人还进行了淀粉样蛋白或tau蛋白的影像检查。,Chinese 我们在这项研究中询问是什么预测了认知路径？是什么预测了正常老年人的认知轨迹？假设之一是外周炎症，,Chinese 外周血浆中的促炎细胞因子会导致更多的神经退行性变，并加重认知轨迹的恶化。,Chinese 嗯，答案正好相反，结果完全相反。我们发现，如果你看这里左边，红色虚线往下走，,Chinese 这些人脑中有淀粉样蛋白，这是他们六年内的认知路径或认知轨迹。这是与杨贤植（Hyun-Sik Yang）合作的工作。,Chinese 以及Reisa Sperling和Jas Chhatwal。你可以看到，对于那些大脑中有淀粉样蛋白的人来说，认知能力在六年内呈现正常的下降轨迹。,Chinese 但对于那些血浆中白细胞介素-12（一种促炎细胞因子）水平较高的人来说，他们的情况并不那么糟糕。,Chinese 他们在这里显示的这条实红线上表现得要好得多。现在如果你看一下干扰素γ，另一种促炎细胞因子，,Chinese 这是整体组。在这里，它取决于淀粉样蛋白。在这里，整体组有300人，这是所有正常老年人在六年内的认知轨迹。,Chinese 本研究中有300人。但如果你的干扰素γ（一种促炎细胞因子）水平较高，不，你会好得多；事实上，,Chinese 你甚至会得到一点点升高。这两种促炎细胞因子做了什么？它们调节效应T细胞与巨噬细胞之间的相互作用。,Chinese 巨噬细胞产生白介素-12，诱导Th1细胞产生干扰素γ，进而将巨噬细胞激活为M1样状态。,Chinese 在外周激活先天免疫系统以对抗感染。其中一种可能性就是通过激活这一系统，从而更好地对抗感染。,Chinese 你的认知轨迹更好，这可能只是因为直接对抗感染，或者也可能是因为我们只是简单地激活了免疫系统。,Chinese 无论是否感染，对大脑都有好处，这是我们在实验室中研究这一现象的一条非常重要的路径，既基于能够提供保护的疫苗，也基于这一理念。,Chinese 在这种巨噬细胞影响T细胞的通路中，通过促炎细胞因子的感染获得更强的保护，可能为大脑提供保护。,Chinese 直接涉及外周免疫和对抗感染的防御。这是我的总结，我已经告诉你的内容。,Chinese 以及抗菌保护假说的扩展。A-β是大脑中的主要抗菌肽。大脑中的微生物会迅速促使β-淀粉样蛋白沉积，,Chinese 这会将微生物困住。这是在过度产生A-β的模型中观察到的。接下来我们需要问，在敲入小鼠中生理水平的A-β是否也会发生这种情况。,Chinese 我没提到这一点，但我们也知道A-β寡聚体会阻断长期增强作用，诱发血管收缩。这是A-β的另一种方式，作为,Chinese 一种抗菌肽关闭了大脑受感染的区域。A-β在存在病毒感染时增强神经元细胞死亡。A-β通过诱导小胶质细胞的神经炎症作为先天免疫防御。,Chinese 接下来你们将听到Will Eimer带来更多关于A-β和疱疹病毒诱发缠结的数据，这可能有助于阻止神经嗜性病毒的传播。,Chinese 这些都在免疫反应中起到协调作用，我们必须问，阿尔茨海默病相关的遗传风险变异是否可能被遗传保留了下来。,Chinese 这里进一步总结了这一点。这在我给你展示的第一张幻灯片中，阿尔茨海默病的病理，以及这个假说。阿尔茨海默病的病理、斑块、缠结，是否有可能……,Chinese 神经炎症作为一种协调的先天免疫反应，与进化上保守的阿尔茨海默病易感基因变异一起进化而来，,Chinese 无论是APOE、早发基因还是CD33，这些促进阿尔茨海默病病理的因素，无论是斑块、缠结还是神经炎症，,Chinese 并且保护大脑免受微生物感染？我现在要说的是，当然，遗传学本身就可以应对。遗传学本身就能让你患上这种疾病，,Chinese 这些基因之所以进化，是因为这种病理具有保护作用，而今天这种病理是否仍然由微生物驱动。我认为在本次研讨会上我们将会听到相关证据。,Chinese 感染直接导致细胞死亡、神经炎症或斑块或缠结，作为这种协调的先天免疫反应的一部分，,Chinese 在这个假说中，阿尔茨海默病的病理起始于Rob Moir，随后演变为保护大脑，而今天我们正在应对其后果。,Chinese 随之而来的基因得以保存。我就讲到这里。这是激励了这项工作的罗布·莫伊尔，他至今仍激励着我们。这是我们遗传学自然研究小组，他们从事着这项工作。,Chinese 我们获得了Cure Alzheimer's Fund、美国国立老龄研究院（NIA）、Open Philanthropy Project和Good Ventures的资助和推荐。我就说到这里，随时乐意回答大家的问题。非常感谢。,Chinese 但这里还有一个问题，有人打断了我。麦克·马基维茨：莉兹，我们大约还有三分钟。伊丽莎白·纽曼：直接打断我吧。问题太多了。,Chinese 在最近杜克大学感染与炎症会议上的一次讲座中，一位听众表示他有数据表明APOE4是一种抗菌肽，,Chinese 与Rob、Will以及你自己关于淀粉样β和磷脂酰基的发现类似。你自己是否已经很好地掌握了这些结果？如果是这样，你是否观察到不同APOE变异之间存在不同的结合亲和力？,Chinese 鲁道夫·坦齐：嗯，我认为我们还没有直接研究过这个问题，但我不会这么做。Rob Moyer 和我们一起发表的另一篇论文，应该是在我们刚开始合作的九十年代末。,Chinese APOE4在铜和锌等微量金属存在的情况下促进A-β聚集。这可以追溯到我和Ashley Bush一起做的研究。,Chinese 而APOE3几乎完全没有这样做，所以他展示了E3与A-Beta加金属相互作用时的不同，在这种情况下你几乎没有看到聚集。,Chinese 而E4加上金属和A-Beta，你会有更多的聚集。我可以理解，如果APOE是一种抗微生物蛋白的话，,Chinese 或者，也许是APOE4相对于E3在有金属存在的情况下推动并促进了更多A-β聚集，因此你通过促进更多配体来驱动更多抗菌肽活性。,Chinese 我可以把APOE4看作是A-Beta的伙伴或通道，就像放大器一样，E4比E3更容易这样做。我们没有直接的证据，因为我们还没有进行相关研究。,Chinese 我读到APOE本身是一种抗菌物质。在这种情况下你得说是蛋白质，因为APOE不是肽。我猜它更像是与A-β一起推动连接的伙伴。,Chinese 麦克·马基维茨：莉兹，还有一个问题要问。鲁道夫·坦齐：莉兹，你静音了。伊丽莎白·纽曼：你好。在人体血浆研究中，你们有证据表明A-β Tau在外周被发现并捕获病原体吗？,Chinese 鲁道夫·坦齐：嗯，当然，我们正在关注每个人都在关注的A-β。在血浆中，我认为我们需要C2N的帮助来检测A-β。,Chinese 我无法指望能有一个好主意。他们用Tom血浆在血浆中下注。我们现在正在关注的是，在那些正常的老年人中，,Chinese 他们体内的白细胞介素12或干扰素γ水平升高，这导致了更好的认知轨迹。我们现在正在关注的是他们血液中的微生物数量。,Chinese 你现在可以用各种技术在血浆中寻找微生物。我们需要对血浆本身进行宏基因组分析，以查看细菌或病毒是否存在差异，,Chinese 或者甚至由于这些促炎细胞因子的水平较高，导致血浆中的真菌负荷增加，这些细胞因子保护了大脑，并带来了更好的认知轨迹。,Chinese "那是一个正在进行的事情。 麦克·马基维茨：也许是最后一个问题。 伊丽莎白·纽曼：有两个相关的问题。",Chinese 你能评论一下肠道微生物组、微生物组内毒素、肠漏，以及关于帕金森病中微生物定植的相关报道吗？,Chinese 阿尔茨海默病有没有出现过类似的情况？鲁道夫·坦齐：有。Nanda 和 Kumar，我们的团队以及其他人，Deepak Kumar，,Chinese 他们正在进行肠道微生物组的研究，我们可以看到我们能够显著影响大脑中的淀粉样蛋白水平。事实上，Sam 和我还有另一篇论文，,Chinese 我即将在《JEM》发表的研究显示，我们可以通过改变肠道，深刻影响大脑中的淀粉样蛋白水平以及大脑中活化的小胶质细胞数量。,Chinese Sam 做抗生素混合物实验，并使用了我们团队未发表的数据。我们在 5xFAD 小鼠上使用了益生菌加益生元的混合物，即合生元。,Chinese 这是Nanda和Deepak Kumar的研究工作，我们展示了仅通过给予肠道微生物群共生益生菌作为益生元，就能够减少大脑中的淀粉样蛋白，降低炎症。,Chinese 看起来肠道微生物群在平衡时对大脑有益。至于肠道中是否存在失调和机会性微生物在推动阿尔茨海默病病理进程，我认为我们还不知道。,Chinese 我认为这是一个未来需要解决的重要问题。麦克·马基维茨：非常感谢你，谭齐博士。也感谢大家的提问。,Chinese 很抱歉，我们无法回答所有问题。我们将休息大约四分钟。再次非常感谢您，Tanzi博士。,Chinese 精彩的演讲，精彩的问题。对于在场的观众来说，很明显，如果你提问的话，,Chinese 我们无法解答那些问题，显然时间不够。如果您能以评论的形式提出您的问题，我们将不胜感激。,Chinese 我们会收集这些评论，进行审阅、评估和整理，这些评论可能会帮助我们思考如何推动科学进步。,Chinese 显然，要向演讲者提问以澄清他们的讲解，但也要质疑你自己的想法。有哪些空白或不足之处？,Chinese 有哪些机遇？我们应该如何推动科学进步？我们也非常欢迎这些意见。非常感谢。我们将在三分钟后，也就是十一点重新集合。,Chinese "再次感谢你，Tanzi博士。 Rudolph Tanzi：谢谢你。 Mack Mackiewicz：现在是美国东海岸时间上午11点前一分钟。",Chinese 让我快速评论一下。我们再次将接下来的六个报告按流行病学、计算和生物学的顺序进行了安排。,Chinese 病毒学专家，以及提出类似问题的人，采用了相似的实验设计。他不得不对传染性病原体与阿尔茨海默病得出相反的结论。,Chinese 在我看来，至少依我个人的看法，我们需要重新设计并进行这些研究。如果我们需要支持这些研究，而你来进行，,Chinese 很高兴听听您对这个状态应该如何设计的看法。欢迎参加我们的下一个会议，博士。,Chinese 美国国立卫生研究院的史蒂文·雅各布森将主持本场会议。雅各布森博士？史蒂文·雅各布森：非常感谢，麦克。我真的很感激。,Chinese "你能听到我吗？我们没问题吗？ 麦克·马基维茨：是的，我们能听到你，也能看到你。 史蒂文·雅各布森：谢谢。你好。再次感谢。作为介绍，我是史蒂夫·雅各布森。",Chinese 我是美国国立卫生研究院神经病学研究所病毒免疫学部门的负责人。我们花了相当长的时间专门思考病毒是如何,Chinese 实际上与另一种慢性神经系统疾病相关的是多发性硬化症。我们在这方面做了大量工作。我们的大部分精力已经转向了疱疹病毒。,Chinese 埃布斯坦-巴尔病毒和人类疱疹病毒6型。我被要求主持本次会议，并展示我们的一些数据。,Chinese 但愿我们能在这个关于疱疹病毒与阿尔茨海默病这一重要话题上，进行一些良好的互动和讨论。,Chinese 首先，让我介绍一下来自瑞典乌默奥的Hugo Lovheim。他将讲述疱疹病毒感染、抗病毒治疗以及阿尔茨海默病。,Chinese 谢谢。Hugo？Hugo Lovhelm：是的，非常感谢。请问您能展示我的第一张幻灯片吗？,Chinese 我是来自瑞典北部于默奥的胡戈·洛夫海姆。我将从流行病学的角度，展示我们在这一课题上的一些研究数据。,Chinese 下一页，请。正如Tanzi教授所展示的，现在有大量证据表明淀粉样β是一种强效的抗菌肽。,Chinese 虽然这种抗菌肽似乎对不同的病毒和细菌具有广泛的抗菌作用，但并非所有病原体都有建立感染的潜力。,Chinese 在大脑内持续存在的感染并且持续很长时间。但单纯疱疹病毒就是具有这些特性的感染之一。,Chinese 它可以持续很长时间，无法被免疫系统清除，并且还可以通过三叉神经进入大脑。,Chinese 我们从脑炎病例中知道，它偏好侵犯内侧颞叶。它可以诱发阿尔茨海默病斑块。,Chinese 正如Tanzi教授所展示的，在动物和细胞培养中也是如此。请看下一张幻灯片。这是我们一直在研究的一个模型。,Chinese 我们不仅携带单纯疱疹病毒，事实上大多数人都是如此，而且还缺乏对这种感染的控制。,Chinese 免疫系统失去控制，导致频繁的再激活，并且在某个时刻，单纯疱疹病毒类型进入大脑。,Chinese 我们认为，这在多年后会导致慢性低度感染和抗菌反应，,Chinese 导致阿尔茨海默病病理的缓慢积累，随后出现有症状的阿尔茨海默病。请看下一页。我来自,Chinese 临床老年医学和老年流行病学，当我对这个领域产生兴趣时，我们发现缺乏足够大规模、高质量的流行病学研究。,Chinese 我们想要回答这样一个问题：携带单纯疱疹病毒的个体，是否在日后患阿尔茨海默病的风险会增加。,Chinese 这意味着，单纯疱疹病毒不仅能够引发这些变化，而且在群体层面上也会产生显著影响。,Chinese 我们想要对此进行调查。我们使用了两种主要的队列材料。Betula队列材料，,Chinese "这是对3,500名个体进行了多年随访，平均随访时间为11.3年，共有245例新发阿尔茨海默病病例，",Chinese 以及来自北瑞典健康与疾病研究的另一份资料，在该研究中我们有360例明确诊断的阿尔茨海默病病例，以及数量相等、密切匹配的对照组，,Chinese 我们有在诊断前大约10年采集的血浆样本。请看下一页。在第二项研究中，我们可以……,Chinese 首次发现单纯疱疹病毒携带与阿尔茨海默病风险增加有关的关联，是在几年前发表的。,Chinese 下一页，请。在Betula队列研究中，我们没有发现携带疱疹病毒的影响，但发现了最近复发的影响，这一影响通过血清中的IgM抗体测量得出。,Chinese IgM抗体是单纯疱疹病毒近期再激活的标志，并且与此相关的是，之后患阿尔茨海默病的风险大约增加了一倍。,Chinese 这与此前法国队列报告的结果相似。在这两个基于人群的队列中，,Chinese 你可能会像我一样看到，与IgM抗体相关的风险增加大约延迟了8到10年。,Chinese 我的理解是，在发生显著再激活的情况下，疱疹病毒可能会进入大脑，然后开始这种缓慢的过程，,Chinese 持续性感染和导致10年后出现症状性阿尔茨海默病的过程。请播放下一张幻灯片。接下来，我们,Chinese 研究了遗传因素与疱疹病毒的结合。因为大多数人都携带疱疹病毒，但并不是所有人都会患上阿尔茨海默病，,Chinese 所以一定还有其他因素来解释这一点。当我们同时考虑单纯疱疹病毒和遗传因素时，,Chinese 那么解决方案就变得更加清晰了。我们发现APOE4和单纯疱疹病毒的结合与……相关,Chinese 显著增加了认知障碍发展的风险。下一页。在我们的其他资料中，,Chinese 在瑞典北部健康与疾病研究中，我们还发现APOE4与单纯疱疹病毒1型的组合会显著增加阿尔茨海默病的风险。,Chinese 下一页。在同样的材料中，我们还研究了另外九个已知阿尔茨海默病风险基因的遗传风险评分，并且也观察到了相互作用。,Chinese 在这些病变与单纯疱疹之间。再次表明，这不仅仅是单纯疱疹本身，而是拥有这种病毒并且拥有,Chinese 遗传因素导致免疫系统无法控制病毒。这些基因中的许多都以不同方式与免疫功能有关。下一页。,Chinese 有趣的是，或者说重要的是，我们确实有针对疱疹病毒的药物。自上世纪80年代中期以来，我们就有了像阿昔洛韦这样的药物。,Chinese 这些药物是针对带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒复发使用的。它们耐受性良好，副作用较少，并且可以,Chinese 高效地在复发时或复发期间控制疱疹的再次激活。,Chinese 一个非常有趣的问题是，这些药物是否也可能影响日后阿尔茨海默病的发展风险。下一页。我们希望在瑞典登记册中研究这一点，并且包括了,Chinese "265,000名年龄超过50岁、被诊断患有带状疱疹病毒或单纯疱疹病毒，或被开具抗病毒药物的受试者。",Chinese 我们从普通人群中按性别和出生年份匹配对照组，并随访了12年以观察痴呆症的发病率。,Chinese 下一页，请。在这里你可以看到，患有疱疹病毒但未接受治疗的人，患痴呆症的风险增加。,Chinese 瑞典登记册以及那些被诊断和治疗疱疹的人确实有较低的风险。这当然支持了感染风险增加的观点。,Chinese 但也有使用抗病毒药物治疗的修饰效应。请看下一页。基于登记的研究存在的问题是，那里有很多,Chinese 对这些个体知之甚少，而且重要的是，这些个体基本上是来自不同群体的样本；一部分是有诊断的人，另一部分是对照组。,Chinese 因此，在第二项研究中，我们希望在我们已知单纯疱疹病毒携带情况的人群队列中对此进行研究，,Chinese 我们知道他们的APOE4基因型。在这些资料中，我们可以将阿尔茨海默病患者与对照组在APOE4和单纯疱疹病毒方面进行匹配，然后继续进行。,Chinese 回溯到电子病历中，查看个人是否被开具了抗病毒药物。在我们地区，我们可以追溯到1995年。,Chinese 我们确定了262对匹配的样本，随访时间为11.4年。请看下一页。这是结果，,Chinese 我们发现，在随访期间被开具抗病毒药物处方的人，患阿尔茨海默病的风险降低了70%。,Chinese 再次支持了在病毒再激活时给予抗病毒药物可以预防或降低日后阿尔茨海默病发生风险的观点。,Chinese 即使我们在重新激活时只进行两周或四周的相对短暂治疗，也会对阿尔茨海默病的风险产生深远影响。,Chinese 下一页。这是瑞典从1994年至今抗病毒药物的总使用量。,Chinese 你会看到使用量呈线性增长，这些药物随着时间的推移被越来越多地使用。请看下一张幻灯片。在本科生队列中，,Chinese 在不同时间点，我们测量了具有IgM抗体的个体比例，作为近期再激活的标志。在这里，我们可以看到一个明显下降的趋势，并且转向,Chinese IgM抗体的流行率要低得多，作为最近再激活的标志，大约从2000年及以后开始。我们实际上有两个时间点，分别是2003-2005年和2008-2010年。,Chinese 大约只有1.5%的人只有IgM抗体。正如你还记得我之前展示的原始队列中所示，,Chinese 以IgM抗体为指标的再激活会在8-10年后增加阿尔茨海默病的风险。请看下一页。,Chinese 在这里你可以看到一个出人意料且非常有趣的趋势转折，2010年起痴呆症发病率再次开始下降。,Chinese 在人群中随着年龄的增长而稳步增加。这是否可能与免疫控制的改善有关，,Chinese 正如我在上一张幻灯片中所展示的，或者其他任何情况，在这个阶段我们都无法知道。请看下一张幻灯片。总结一下，,Chinese 单纯疱疹病毒与某些基因一起，似乎会增加日后患阿尔茨海默病的风险。这种增加的风险可能会,Chinese 在复发时使用抗病毒药物进行干预。为了在这一领域取得进展，我坚信需要进行安慰剂对照试验，无论是在,Chinese 在症状出现前的阶段以及有症状的阿尔茨海默病中。谢谢。史蒂文·雅各布森：很好，非常感谢你，洛夫海姆博士。,Chinese 那是一场精彩的演讲，我认为我们可能会在最后的主持讨论环节统一回答问题。现在我们将直接进入爱丁堡大学的施奈尔博士的发言。,Chinese 我们将讨论疱疹病毒诊断、抗疱疹药物、与痴呆相关的疱疹疫苗接种。请，Schnier医生。谢谢。,Chinese 克里斯蒂安·施尼尔：是的，你好。非常感谢你们邀请我来做这个演讲。这里相当寒冷、潮湿而且有风。,Chinese 早安，美国。我代表我自己、Janet Janbek 和 Richard Lathe 介绍这项研究。,Chinese 还有尤尔根·哈斯，他们现在都坐在观众席的某个地方，正朝我扔东西。我能看第二个吗？,Chinese 好的，开始吧。不好意思，我还在整理，这样不太好。Mastan Narne：你要分享你的屏幕吗？你还没睡。,Chinese Christian Schnier：我可以共享屏幕吗？是的，那样可能更容易。Mastan Narne：好的，你可以共享你的屏幕。,Chinese 克里斯蒂安·施尼尔：共享屏幕。你现在能看到这个吗？这是共享屏幕吗？,Chinese 马斯坦·纳尔内：还没有。你需要点击分享按钮。克里斯蒂安·施尼尔：再试一次。很抱歉，应该可以的。,Chinese 史蒂文·雅各布森：我们看到背景里有一只可爱的小猪。克里斯蒂安·施尼尔：不，这不是它该做的。要共享屏幕，不是狗。正在共享。,Chinese "马斯坦·纳尔恩：好的。 马克·马基维茨：完美。 史蒂文·雅各布森：我们现在看到了。 克里斯蒂安·施尼尔：把这个东西拿过去就行了。",Chinese 我这边完全没有准备好。你还在吗？,Chinese 我们最近正在进行的一些新兴研究。第一个是抗疱疹药物的关联，另一个是抗疱疹疫苗与痴呆的关联。,Chinese 我将要介绍的这些研究遵循了Lovhelm刚刚提出的同样的总体思路。我们常规收集电子健康记录，以随访大规模人群。,Chinese 相当长的一段时间来测试那些不同的关联。就是这样。,Chinese 在第一项研究中，我们使用了来自丹麦、德国、威尔士和苏格兰的电子健康记录，以实现对队列研究的独立观察。,Chinese 我们的想法是，如果经常没有临床表现的慢性疱疹感染与痴呆有关，那么有临床表现的疱疹感染，,Chinese 这在老年人中往往是带状疱疹，也应该以某种方式相关联。经常用于降低风险的抗疱疹药物的暴露,Chinese 肝后并发症最终可能介导这种关联。但现在这种情况可能取决于类型，,Chinese 取决于疱疹感染的类型、药物的类型、痴呆的类型。但想一想，我在这里用了很多有条件的语言。,Chinese 有很多“也许”之类的说法。也许是免疫系统的抑制让出了空间。亚临床的疱疹感染可以引发临床表现，但也……,Chinese 在同一时间，导致痴呆症风险更高，所以并不是疱疹病毒直接感染导致痴呆症风险。有一些文献支持这种关联。,Chinese 而Hugo Lovhelm刚刚显示，未接受治疗的临床疱疹患者，其风险几乎增加了50%，相比于没有临床疱疹的人。,Chinese 这些是我们在来自不同国家的数据上运行的不同模型的森林图。你可以看到的是估计的风险比及其相对较短的置信区间。,Chinese 这对于这种大样本量的情况来说是很典型的。我们只会得到非常小的置信区间，所以在解释它们时需要稍加注意。,Chinese 几乎所有结果的估计值都非常接近于一，这表明治疗之间几乎没有关联，如果有的话，也是非常微弱的。,Chinese 接触这些药物以及随后的痴呆症。这一过程在不同国家重复进行，比如威尔士、苏格兰、丹麦和德国。,Chinese 这会针对不同的暴露情况重复进行，最多可对三种不同的药物暴露进行。也会针对不同类型的痴呆症重复进行。,Chinese 阿尔茨海默病和血管性痴呆之间没有区别。不同类型的疱疹或不同类型的药物之间也没有区别。,Chinese 血管性痴呆的病因与阿尔茨海默病有很大不同。为什么两者在药物暴露的影响下并没有太大差异呢？,Chinese 同样，疱疹替代物与单纯疱疹有很大不同，但我们仍然没有看到任何差异。没有任何影响。,Chinese 任何不同的药物、痴呆类型、疱疹类型和暴露情况，所以我对整个事情有点担心。,Chinese 我可以看下一张幻灯片吗？与Hugo及其他全国性研究的结果形成对比的是，我们没有发现药物暴露与痴呆之间有任何明显的关联。,Chinese 不过，我认为差异更多体现在来自台湾的研究与其他研究之间，台湾的研究显示出巨大的关联。,Chinese 我被包括在内，这表明如果确实存在关联，那也并不显著。与瑞典的结果相比，对我来说最显著的区别是患有……的人群风险更高。,Chinese 在瑞典的研究中，你可以看到有疱疹诊断但没有接触过抗疱疹药物的情况。但我想知道，在我们所有的研究中，,Chinese 这些人是谁？是谁被诊断患有疱疹感染或带状疱疹，但没有接触过任何抗疱疹药物？,Chinese 我认为这一定是一个非常异质的群体，包括症状非常轻微的人或疾病进展到很晚阶段的人。,Chinese 或者由于某些原因治疗被禁忌的人，或者最后，可能实际上已经接触过该药物的人，,Chinese 但是我们还没有获得关于接触这些药物的记录。这至少可能是在我们威尔士研究中发生过的事情。,Chinese 养老院里的老人因为更换了全科医生，所以药物暴露的记录较少。,Chinese 也许我们只是没有看到，他们实际上已经接触到了这些药物，而痴呆症更高风险基本上正是由这个事实导致的。,Chinese 他们住在养老院、护理院。请给我下一张幻灯片。如果疱疹感染与痴呆有关，,Chinese 那么接种带状疱疹疫苗也应该相关联。请给我下一张幻灯片好吗？这正是Tanzi刚才提到的内容。,Chinese 我想更详细地介绍一下我们和其他人最近一直在进行的几项疫苗有效性研究中的一项。,Chinese 我们想要了解带状疱疹疫苗接种是否必须与痴呆症相关，这种关联在阿尔茨海默病和血管性痴呆之间是否有所不同，再次寻找我们之前无法发现的不同模式。,Chinese 解释并确定我们所看到的关联是否是由于接种疫苗人群带状疱疹发病率降低所导致的，因为确实，,Chinese 这就是事情的进展方式。接种疫苗后，你的暴露风险或带状疱疹的诊断率会降低，因此，,Chinese 你的痴呆症更少了。这正是我们想要了解的。请给我下一张幻灯片。英国的疫苗接种主要由公共卫生政策推动。,Chinese Zostavax，也就是我们正在研究的疫苗，于2013年为70岁的老人引入，如果你在2013年时已经超过70岁，,Chinese 他们不得不在78岁时为所有人进行补种疫苗。这就是为什么你会看到那里的疫苗接种呈现双峰分布。,Chinese Zostavax，如果你不知道的话，是一种减毒活疫苗。它只需接种一次，并且无论是否接触过病毒的人都可以接种。,Chinese 即使人们已经被诊断出患有带状疱疹，他们可能仍然会接种疫苗。,Chinese 请给我下一张幻灯片好吗？我们的研究人群大约有33万人。,Chinese 我们总共有大约230万人年的随访时间。在这群人中，大约有一半出生于1943年之后。,Chinese 所以他们在70岁以后接种疫苗，其中一半是男性。在随访期间，再次有50%的人接触了疫苗。,Chinese "16%的人去世了，5.5%的人——也就是18,000人——被诊断患有痴呆症。对于一项流行病学研究来说，这是非常棒的。",Chinese 我们有大量的暴露因素、大量的控制变量和大量的结果。请再放下一张幻灯片。,Chinese 谢谢你。这里是结果。在图A的左侧，你可以看到接种带状疱疹疫苗的人,Chinese 患上痴呆症的风险大约降低了近40%。有趣的是，你还可以明显看到这种关联,Chinese 对血管性痴呆的作用比对阿尔茨海默病更强。然后在右侧的图中，你可以看到疫苗接种与……的关联,Chinese 痴呆症与带状疱疹的分期无关。这是你可以看到的最后一行，在已经接种疫苗且之后仍然感染的V加S加X人群中,Chinese 带状疱疹的诊断，即使他们在接种疫苗后仍然患上了带状疱疹，他们患痴呆症的风险依然较低。,Chinese 这不是一个很大的群体，因此该估计的置信区间相当宽。但即便如此，主要估计值还是非常接近。,Chinese 对接种疫苗后未出现带状疱疹的人。请看下一张幻灯片。谢谢。,Chinese 我们随后还需要考察带状疱疹疫苗接种与其他结局的关联。你可以看到，接种疫苗与较低的带状疱疹风险相关。,Chinese 这是第一个，这正是我们所预期的。但它也与较低的死亡率相关，同时中风风险也较低，,Chinese 更低的心肌梗死风险，甚至髋部骨折的风险也较低。它与癌症无关。请看下一张幻灯片。,Chinese 但较低的死亡率引起了我们的兴趣。我们分析了死亡的根本原因，这些原因取自每一位去世者的死亡证明。,Chinese 我们认为，如果接种疫苗与较低的痴呆症风险有显著关联，那么死于痴呆症的人所占的比例肯定会有所变化，,Chinese 图中的F或G代码对于接种疫苗的人来说应该更低。但我们还是没有看到这一点。,Chinese 如果你真的想看的话，我们几乎看不出因呼吸系统问题导致的死亡率有任何细微差别。,Chinese 这可能又与痴呆症有关，因为许多痴呆症患者死于呼吸系统疾病。但这种差异是微乎其微的。,Chinese 再次，这并不支持我们的观点。请看下一页。麦克·马基维茨：施奈尔博士。,Chinese 我们为您增加了五分钟的额外时间，您还有两分钟。谢谢。Christian Schnier：我快说完了，非常感谢。总结，接种疫苗相关的措施将会降低痴呆症的发病率。,Chinese 没有疑问。这是我们已经看到的情况，在美国的退伍军人数据库、市场调查以及研究中也同样被观察到。,Chinese 我们所看到的这种关联也已经在流感疫苗和百白破疫苗中得到了证实。再次回到美国的情况。,Chinese 对于血管性痴呆，这种关联更强烈，正如我们所见，并且这种关联不是由带状疱疹爆发介导的。我们的主要结论是人们接种疫苗。,Chinese 在那时点上有更高的健康预期寿命，在流行病学中我们称之为虚弱偏倚。然而，我们无法排除的是，,Chinese 存在非特异性疫苗效应。Tansy 可能在旁敲侧击中提到过它们。我正在连接最后一张幻灯片，请稍等。,Chinese 总之，我认为在我们的大多数研究中，我们没有在任何一项研究中发现疱疹病毒感染导致痴呆的证据。然而，我们确实发现了一些证据表明,Chinese 免疫系统状态与新发痴呆症之间的关联。非常感谢。对造成的混乱表示歉意。史蒂文·雅各布森：谢谢。我也经历了这场混乱。,Chinese 我们有一些有趣的文件留待以后讨论，但现在让我们继续谈谈本·红发。,Chinese 实际上，Ben 是我涉足这个领域的原因之一。很高兴能让 Ben 来谈谈新的集成。,Chinese 审视大脑微生物组与阿尔茨海默病。谢谢。本·本杰明·里德黑德：非常感谢，雅各布森教授。,Chinese 感谢大家的时间和关注。我非常感激有机会与大家分享我们正在进行的一些工作，旨在了解大脑微生物组在其中所扮演的角色。,Chinese 阿尔茨海默病以及与之相关的一些挑战和机遇。请看下一页。我将简要介绍一些不同的方法。,Chinese 不同的研究人员正在采取的方法来调查这个问题。谈谈其中一些真正的挑战和机遇，为什么这是一个棘手的问题，,Chinese 以及可以采取哪些措施来应对这个问题。接着，我会与大家分享我们正在进行的一些工作，尝试将大脑宏基因组学和抗体库数据与宿主或混合数据整合，以帮助推动该领域的发展。,Chinese 请切换到下一页。这次研讨会的各位都不会感到惊讶，因为有数百位研究人员共同创造了丰富而悠久的历史。,Chinese 将不同病原体来源的活动（不仅仅是病毒）与阿尔茨海默病公共生理学的不同方面联系起来。这绝不是详尽无遗的。,Chinese 但这里只想简单提及几个主题。请看下一页。几年前我们在《Neurons》发表了一项研究，也算是我们自己在这个领域的一次尝试。,Chinese 一个大数据新一代测序研究，我们使用了一些公开可用的数据。我们认为看到几种人类疱疹病毒的丰度有所增加，,Chinese 在病例组中，HSV-6A、HSV-7 和 HSV-1 的数量多于对照组。请看下一张幻灯片。正如您从Tansy教授那里听到的，,Chinese 这确实是开创性的工作，表明不仅仅是疱疹病毒，还有相当广泛的一组病原体能够迅速促进A-β纤维化。,Chinese 下一页，请。这里有大量流行病学研究非常有趣。施奈尔博士之前的报告，,Chinese 但有许多不同的研究表明，有临床表现的疱疹病毒感染史似乎与最终发展为痴呆症的风险增加有关,Chinese 接下来的几十年，这种情况似乎至少在一定程度上被抗病毒药物缓解了。下一页。本杰明·里德黑德：来自洛夫海姆教授等人的一系列研究。,Chinese "史蒂文·雅各布森：幻灯片没有切换，本。抱歉。 本杰明·里德黑德：实际上只是把这张幻灯片的不同子集变灰了。来自洛夫海姆教授，展示不同的相互作用。",Chinese 在与风险相关的E4等位基因与IgG负担以及HSV-1携带之间。下一页。,Chinese 最近，又有研究将保护性PILRA变异与HSV-1中的替代适应性免疫联系起来。下一页。任何人,Chinese 花时间阅读这些文献，你会发现传感器正在迅速发展，这让人感到困惑。当然，这还没有给人一种已经定论的印象，显然还有很多有价值的科学工作要做。,Chinese 这不仅仅是一系列积极的证实性研究。下一页。一个很好的例子是雅各布森教授发表的一项研究，,Chinese 你们很快就会听到他发言，他在去年早些时候发表了一项研究，探讨了单纯疱疹病毒6型与阿尔茨海默病之间表面上的关联。雅各布森教授和他的团队，,Chinese 他们对来自几个不同队列的一些储存DNA样本进行了数字微滴PCR检测人类疱疹病毒6型。与此同时，他们还采用了一些计算方法来进行分析。,Chinese 从现有的RNA测序数据集中检测微生物序列。他们总体上观察到的结果并不支持单纯疱疹病毒6型与阿尔茨海默病之间的关联。,Chinese 我注意到雅各布森教授今天要发言。我当然不想抢在他前面谈他想说的内容，但这确实有助于为我接下来想要讨论的一些事情做铺垫。,Chinese 下一页，请。这项研究我想说的一点是，作者们检测到的疱疹病毒6的检出率,Chinese 报告的数据大约比根据之前大约六项研究对对照组织中疱疹病毒6型流行率的预期值低一个数量级。下一页。作者们,Chinese 在脑库对照样本的老鼠中没有发现疱疹病毒6，在对照样本中他们看到的比例不到百分之一。似乎没有发现任何实例。,Chinese 你可能会预期看到的其他常见病毒，比如HSV-1。当你查阅文献时，以前的估计范围非常广泛。,Chinese 就连在对照脑组织中，患病率一般也在25-35%左右，这似乎是中位数，最高可达88%；这取决于所报告的中枢神经系统部位。,Chinese 请切换到下一页幻灯片。看起来，检测方法的灵敏度很可能存在重要差异，特异性也可能有所不同，这些差异可能与之前的一些估算相关。,Chinese 也许在采样选择空间与与焦点感染相互作用之间存在有趣的互动。下一页。,Chinese 我想说的是，总的来说，在我们了解到底是什么真正导致这些患病率估算差异之前，恐怕很难从中得出关于疾病关联的结论。,Chinese 下一页，请。我之所以提到这些，是为了为接下来阐述我认为该领域需要研究的一些重大挑战做铺垫。,Chinese 这并不全面，但大致可以从测量挑战和解释挑战两个方面来划分。这里所说的测量，是指你将会……,Chinese 关于我们想要测量什么的这些选择。我们可以观察序列，也可以观察肽、蛋白质、抗体或非微生物中间体。这些物质可能在肠道中生成，然后进入中枢神经系统。,Chinese 我们可以选择观察哪种组织，这方面有各种各样的选择。我认为至关重要的问题可能是采样的时间。我认为谭齐教授之前所暗示的，很可能是……,Chinese 在任何特定的微生物扰动在推动阿尔茨海默病方面具有多大相关性。也许当患者来到,Chinese 在诊所里，他已经参与了这项研究，并在去世后接受尸检，以至于我们可以观察那个人大脑中的病原体，这很可能是最相关的微生物扰动。,Chinese 已无法再看到。也许最重要的，正是那个阶段所缺失的东西。然后在其之上，,Chinese 我认为这甚至是更为艰巨的一组解释性挑战，也就是说，你如何能够将一个观察放置在阿尔茨海默病因果演变的全景之中？,Chinese 下一页，请。你可以想象一种情况，也许某种扰动是干咳病的原因。或者你也可以想象，也许它并不能引发疾病，,Chinese 但也许它有可能加速已确立的疾病。或者你也可以想象这样一种情况：中枢神经系统内的免疫系统出现了空隙，为机会性病原体提供了空间去……,Chinese 在由其他因素驱动的神经退行性变的气流中蓬勃发展。请看下一页。当然，所有这些都受到漫长的疾病前期和相关困难的阻碍。,Chinese 在整个生命过程中对原始组织进行取样。我们试图通过数据生成来推动这些问题的研究，这是我们在自己的工作中努力做出贡献的方式之一。,Chinese 实际上，在过去的几年里，我们一直埋头努力，试图生成大量我们认为有助于解决这些模糊之处的数据。我们其中一个主要的关注点就是生成大量的,Chinese 来自不同脑组织环境的鸟枪法宏基因组学。请注意，这里是直接的鸟枪法宏基因组学，但实际上使用了里士满面板中的定制笔状病毒序列。,Chinese 我们设计它能够非常灵敏地检测所有已知病毒的低丰度，以及少数几种细菌和真菌，,Chinese 目标是建立一个分辨率更高得多的微生物群体图谱，以及利用我们几年前原始研究中可用的RNA测序数据。,Chinese 我们正在研究阿尔茨海默病，但我们也在研究更早期与阿尔茨海默病相关的表型。轻度认知障碍。阿尔茨海默病的临床前期。,Chinese 受试者可能具有高度神经病理但没有痴呆症，同时也会观察一些已知的阿尔茨海默病神经退行性对照组。,Chinese 我们正在研究一系列的内表型和不同的大脑组织区域。实际上，我们已经为此挑选了受试者。,Chinese 实际上是前二减四。受试者也有很多现有的多组学数据。这些受试者中许多人也有遗传学数据。他们还会有脑部RNA测序和蛋白质组学数据。,Chinese 每一个都为我们提供了能够对我们所做的任何观察进行情境化的机会。我们可以寻找分层和关联我们所做的不同观察的方法，并且我们希望能够,Chinese 为任何特定观察创造更丰富的生物学背景。这项工作的一部分将包括对我们所见的HHV-6流行率估算进行细致的协调。,Chinese 这些数据：与我们之前报告的相比。我们注意到，关于我们量化方式已经有过多次批评，并且,Chinese 在我们的研究中对疱疹病毒6型及其他病毒的存在进行分类。我们非常重视这些批评意见，并认为我们能够推动相关讨论的最有效方式之一。,Chinese 这是通过这种数据生成实现的。随着我们生成这些数据，这些数据将通过AD知识门户提供，供任何有兴趣进行调查的人查阅。,Chinese 刚刚开始提高产量。请看下一页幻灯片。再下一页。简单说一下，这只是一些初步数据，我们……,Chinese 生成的目的是我们想要看看我们正在使用的这个pen病毒序列富集面板，是否能够富集样本中的微生物信号，仅仅是为了,Chinese 看看它是否能够帮助我们区分高度同源的病毒，比如疱疹病毒6A、6B和7。你在这里看到的是三种不同的样本，分别在每一行。,Chinese 中间的样本是我们根据RNA测序预测为HHV-6阳性的样本。你可以看到，在几乎整个Herpes 6B基因组上都有非常均匀的覆盖。我们认为这是一个令人鼓舞的发现，因为,Chinese 我们正在使用的方法将使我们能够很好地区分同源物种。请看下一页。再下一页。,Chinese 我们感到兴奋的另一个数据生成方向是从脑脊液中生成抗菌抗体库。,Chinese 我们从300名受试者中生成了数据，其中包括200例病例和100例对照。下一页。它采用了一种改进的方法，,Chinese 一种叫做血清表位库分析的方法，这是由一个名为Serimmune的团队开创的。基本上，你取一个含有某些抗体库的生物样本，,Chinese 你将其暴露于一个细菌展示肽库中，然后那些结合的细菌，每个都只是展示着随机的12肽。,Chinese 这些被提取出来，然后进行扩增和测序。本质上，你是在为每个样本枚举这种抗体表位库。每一个表位随后都可以被映射到病原体序列数据库中，,Chinese 所以就像一个病毒序列数据库。然后从那里，你可以进行各种有趣的后续分析。请看下一页。我想和大家分享的是，,Chinese 这是未发表的工作，但这是在该数据集内以人类疱疹病毒为中心的分析。请看下一页。在这里，我们基本上分析了所有九种人类疱疹病毒。,Chinese 将所有单独的蛋白质连接在一起，这些蛋白质总共有大约1000种独特的蛋白质，分别由九种人类疱疹病毒共同编码。,Chinese 然后只需寻找针对这些蛋白质中任意一种的抗体信号的富集。我们在280名受试者与100名对照组中看到的所有情况是，,Chinese 对两种HHV-6A抗原（U79蛋白和U10蛋白）以及一种HSV-1抗原的富集，,Chinese UL4，以及HSV-2抗原和HCMV抗原，在病例组中相比对照组都有显著增加。请看下一页。,Chinese 有可能锁定在某一蛋白质内的特定位点。你实际上可以定位抗体信号最强的位置。我在这里指出一个HSV-1的例子，,Chinese 这个核蛋白UL4。它是一种晚期蛋白，不是结构蛋白，尚未被广泛研究。它被归类为核蛋白。,Chinese 它似乎定位于细胞质中，并呈现出这种颗粒状的模式。真正有趣的是，请看下一张幻灯片，我们看到信号集中在最后20个氨基酸上。,Chinese 这些抗体正是针对这种特定蛋白质的。有趣的是，这种蛋白质实际上就是核输出信号所在的位置。请看下一页。,Chinese 在魏巍潘将近十年前发表的研究中，他们发现这最后的20个氨基酸对于从细胞核到细胞质的正常输出是必需的。,Chinese 以及这种蛋白质是否能够形成正常的颗粒状结构。我们目前还不知道这意味着什么。我们也不知道这种特定的蛋白质是否在向我们传达某种特定的信息。,Chinese 这个特定蛋白在阿尔茨海默病中是否具有功能相关性，还是说它可能标记了某种感染状态？这不是一个膜相关蛋白。,Chinese 为什么在这个特定的时间点会有这种特定的免疫原性信号？嗯，我们正在进行相关实验。但如果有人有任何想法，,Chinese 请联系我。请看下一页。再下一页。没错。,Chinese 再举一个简单的例子。这实际上是疱疹病毒分析中最强相关的抗原。,Chinese 每一个点都代表一位病人或一个样本。红色点表示病例，青绿色点表示对照。这是一个即时早期基因。,Chinese 它对于病毒DNA复制至关重要，并且以这种点状模式位于细胞核内，靠近ND10小体。它似乎以多种亚型编码。,Chinese 根据感染环境的不同而有所变化。请看下一页。我之所以提到这个，是因为我认为这说明了一个有趣的机会。,Chinese 将这些数据与其他组学数据整合。我们在西奈山有非常棒的合作伙伴，Michelle Ehrlich教授和Sam Gandy，他们的实验室一直在生成组学数据。,Chinese 在细胞和动物模型系统中进行HHV-6A感染研究。他们在一种神经母细胞瘤来源的细胞系中进行了时间序列感染实验。,Chinese 我们在感染后第1天、第3天和第7天进行RNA测序。我们的想法是做一些动态和比较转录组学分析。我们认为也许抗体数据可以,Chinese 一个独特的机会让我们在转录组学中集中关注。也许我们可以看看哪些宿主基因与U79/U80的表达相关。请看下一页。你们看到的是,Chinese 在C图下方是这些基因中的一部分快照，其中包括一些相当基础的激酶，如JAK1和MAP-Kinase 1，这些激酶在这些细胞培养物中与U79的表达呈强相关。,Chinese 下一张幻灯片。还有ABCA7，这当然是一个包含阿尔茨海默病风险位点的基因。当我们来看,Chinese 这些与这些基因共同相关的表达QTLs，我们发现作为一个整体，它们实际上在阿尔茨海默病风险诊断方差和神经原纤维缠结密度方差中富集，这是通过SCAT分析得出的。请看下一页。,Chinese 本杰明·里德黑德：这里的内容很庞大，要在短时间内讲完并不容易。感谢你一直跟着我。希望你能感受到这是一个快速发展的领域。,Chinese 我认为还有很多有价值的科学工作可以做。在测量方面也存在一些挑战，我认为这些挑战至少在一定程度上正在通过技术进步和数据可用性的提升得到解决。,Chinese 我们一直专注于生成新的微生物读数，我们认为这些读数与遗传学和纵向临床记录的整合存在真正的机会。,Chinese 我认为这有助于更好地为任何特定观察提供背景，并有助于推进其中一些解释上的难题。,Chinese 那么请放最后一张幻灯片。我非常感激一群出色的朋友和合作者，没有他们的专业知识、精力和数据，,Chinese 我无法对此进行报道。非常感谢美国国立卫生研究院、班特基金会、全球莱姆联盟和亚利桑那阿尔茨海默症协会。,Chinese 我们所做的一些工作。再次提到，关于HHV-6与痴呆症，在阿尔茨海默病患者和对照组中检测到该病毒，以及关于整合的一些新数据。,Chinese 痴呆队列全基因组序列中的HHV-6。你可能已经知道关于HHV-6的这些信息了，,Chinese 我们都是血清阳性。我们发现这是一种主要存在于CD4 T细胞中的T细胞嗜性病毒。我们也在单核细胞中发现了它。,Chinese 我会让你们把注意力集中在这些从五端到三端的直接重复序列上，稍后会讲到。HHV-6的一个独特特征是它的稳定性。,Chinese 整合到宿主基因组中。据我们所知，这是唯一已知以这种方式整合并建立潜伏状态的人类疱疹病毒。,Chinese 大约有0.5%到接近1%的人口在其基因组中含有完整长度的HHV-6，我们稍后会谈到这一点。,Chinese 你可以在这里看到病毒，特别是通过直接重复序列，并且它似乎总是整合在端粒的某个位置。它维持了在这些端粒中的整合。,Chinese 同样，在这些潜伏感染的细胞中没有检测到任何发作。同样，你们听说我们做了很多工作，尤其是在数字滴度PCR方面。,Chinese 我们已经建立了这个系统，它高度敏感，具有高度可重复性。这是一个仅用ddPCR检测ciHHV-6的例子，两种变异型都可以被检测到。,Chinese 再次强调，这是每百万个细胞中有多少拷贝。每个细胞都含有HHV-6。这是6A型。,Chinese 这是一个实际上有6A的脑部，这是一个实际上有HHV-6B的脑部，我们会讨论这个。再次强调，大约占普通人群的百分之一。,Chinese 我们发现6B DNA含量增加，特别是在那些切除组织中。有一些迹象表明，这实际上是儿童早期感染所致。,Chinese 可能会在以后的生活中建立某种关联。但我们在美国国立卫生研究院（NIH）的大多数工作，以及我们小组感兴趣的内容，是在研究,Chinese 像HHV6这样的病毒与多发性硬化症中枢神经系统脱髓鞘疾病的关联。我认为我们在研究多发性硬化症中病毒方面的经验显然可能已经,Chinese 你又会听到关于临床相关性、多发性硬化症的加重或缓解的影响，或有效的治疗方法，无论是抗病毒治疗还是免疫调节治疗，,Chinese 以及那些对病毒产生影响，进而对疾病产生影响的因素。现在我们听到很多关于生物信息学方法的讨论，利用这些大型数据集来寻找病毒中的证据。,Chinese 这就是我们一直所处的领域。现在我们来谈一谈HHV6及其在阿尔茨海默病中的作用。,Chinese 我总是喜欢在讲解多发性硬化症中的病毒时提到，你可以看到，多年来有许多病毒也与多发性硬化症有关。,Chinese 我认为这是一篇非常出色的论文，真正让我们有了一个开始。我们至少看到了他们在使用大型队列时所看到的情况。同样，这个数字真的很高，非常大。,Chinese 我们又听到了鲁迪·坦齐的工作。莫伊尔也出席了这次介绍的HHV6会议。同样，他提供了一个机制框架。,Chinese 无论是病毒本身，还是可能能够做到这一点的病毒蛋白或病毒肽。根据这些数据，再次强调，,Chinese 我直接说吧，我不是阿尔茨海默症研究人员。我们工作的领域是多发性硬化症，但有一些理由让我们去研究这个问题。,Chinese 我们认为，根据之前展示的一些工作，有一个合理的机制。似乎存在一些病毒水平的疾病。,Chinese 阿尔茨海默症领域的一个优点是有很大的样本量。我们在多发性硬化症方面有一个非常大的诊所，,Chinese 但对于我们这些并不真正从事该领域的人来说，能够获得这些样本实在是非常难得。我喜欢那篇关于神经元的论文，主要是因为,Chinese 那种不可知论的方法从所有可能的病原体中识别出了HHV6。正如我所说，他们在HHV6这场游戏中并没有什么本事。这显然让我们保持了关注。,Chinese 再次，大量公开可用的序列数据，实际上，其中一个原因是沃尔特·科罗谢茨，你们可能知道他是我们研究所的主任，,Chinese 真的让我调查这个，因为我们在病毒，尤其是HHV6方面有很大的影响力。然后显然对阿尔茨海默病也有兴趣，,Chinese 我们认为这将是一个很好的观察方式。接着，我们展示了我们的神经元论文。我们实际上研究了Redhead和Dudley团队所研究的同一批样本。,Chinese 因为这些可用的序列，它们都很容易获得，有900多个序列，同样来自西奈山脑库和Ross MAP。,Chinese 我一直跟沃尔特说，我真的不想为了做PCR而去看一千个大脑，因为病毒学家就是这样看的。但我们确实配对了，我们能够获得，,Chinese 也许不是一千个，而是超过七百个脑样本。同样，这些样本来自ROSMAP队列以及约翰斯·霍普金斯脑库。这也是与哥伦比亚大学的Philip De Jager（你们可能认识他）合作完成的。,Chinese 索尼娅·舒尔茨在我们研究所，我们实际上能够获得脑样本。同样，我们可以采用生物信息学方法以及基于PCR的方法进行研究。,Chinese "我们使用PathSeq。Sonja参与了约翰斯·霍普金斯脑库，涉及1,000个样本，脑库中有许多不同的病例。",Chinese 但是我们进行了这个PathSeq RNA序列分析。同样，这些序列是可用的。这是通过我们与Kory Johnson的生物信息学评分完成的。,Chinese "这是遗传学家们的一种方法，他们研究宿主基因。我们把所有宿主基因都排除掉，看看剩下的是什么。这可以检测超过25,000种微生物，",Chinese 包括超过100个人类病毒家族。现在，我认为我必须向自己证明这个PathSeq确实有效。这只是两个我们已知病毒是什么的案例。,Chinese 这是一个移植受者的案例，他因并发症去世，几个月后去世。尸检显示其大脑中有JC病毒VP1染色。,Chinese 我们通过PCR检测发现大脑中充满了JC病毒，通过PathSeq，果然也能找到很高的分数。,Chinese "该病毒的读取数很高，对多瘤病毒JC的读取数达到了500,000。此外，这里还有一个我们之前不知道的病例。",Chinese 五年进展性痴呆病史，病因未明。进行了脑活检。发现有小胶质细胞结节。,Chinese 炎性CD8阳性细胞。他已经去世了，我们获得了一些脑组织。事实上，令他们惊讶的是，,Chinese "有登革热病毒。所以有5,000条与登革热相关的序列，从没想到，果然，这位病人得了登革热。",Chinese 当我们现在将这个PathSeq应用于我们能够分析的900个大脑，也就是我们可以获得的大脑时，至少这是我们看待这个问题的方式，以及这些大脑中……,Chinese 我们可以使用的PathSeq和RNA测序数据中，有多少实际上对HHV6呈阳性？,Chinese 同样，当我们查看这个数据时，无论是西奈山脑库还是ROSMAP大脑，我们只能检测到有六个大脑具备这一特征。,Chinese PathSeq 分数大多数情况下都偏低。有些分数较高，但有些通常较低，而且它们都高于零。,Chinese 显然他们中的大多数都是零。然后有一些是A，一些是B。但正如你所听到的，统计分析实际上显示没有差异。,Chinese 在阿尔茨海默病患者和非阿尔茨海默病对照组之间，实际上它们之间没有统计学差异。当我们观察PathSeq评分之间的相关性时,Chinese 在这个疾病严重程度评分上，你可以看到阿尔茨海默病的严重程度，它们的位置其实并不特别高。,Chinese 这只是少量的例子。我们查看了其他病毒，再次在这些对照组中进行了检测，通过PathSeq确实没有发现任何特定病毒的证据。,Chinese 就像我说的，我们并不想做1000个大脑，Mary Alice通过PCR做了700多个大脑。同样，这里检测的是6A，这是一个多重检测，用来检测6B。,Chinese 当她那样做时，实际上至少现在用PCR检测病毒的一个区域时，并没有检测到。我们发现也许有一个大脑是阳性的，,Chinese 他们中的大多数不是，而在6B中，我们发现了更多的病毒，但同样，至少按照我们的观察方式，没有证据表明,Chinese 在阿尔茨海默病大脑和对照组中检测到HHV-6。虽然载量没有差异。几分钟，好。快完成了。两分钟，好的。,Chinese 那么你可以看到，实际上，我们可以看到增加了，这又是关于病毒载量的，但没有统计学差异。不过，正如本指出的，是的，,Chinese 在阿尔茨海默病大脑中确实似乎有更多的斑点，尽管没有达到显著性。此外，对于ciHHV-6，,Chinese 很明显，我们有这些大数字。他们是ciHHV-6，同样的比例，大约为百分之一，并且与对照组之间没有差异。,Chinese 总体上我们可以检测到HHV-6，但水平较低，并且在阿尔茨海默病大脑的对照组之间频率没有显著差异。,Chinese 我认为在尸检样本中检测病毒是困难的，我们会讨论这一点，并且没有发现ciHHV-6频率的差异。这又引出了这些病毒在阿尔茨海默病中的作用是什么的问题。,Chinese 有很多证据，也有很多建议，虽然其中一些研究实际上很难解释，但我完全同意他们所说的。,Chinese 但我想和你们分享一些关于全基因组分析的数据，这是本刚才提到的。在这里，我们再次与NIH和NIA的Sonja以及Bryan Traynor合作。,Chinese "他们可以获取超过8,000个来自这些队列的全基因组序列。到目前为止，我们已经在这里研究了超过6,000个样本。",Chinese "2,000个对照样本患有路易体痴呆和额颞叶痴呆。我们寻找HHV-6，这是一种染色体整合的例子。",Chinese 你可以看到一个大脑与病毒完全相关的情况，同样，控制组和患病组之间没有差异。,Chinese 还有每个细胞的拷贝数，一个细胞有一份拷贝，这个我就不详细讲了。,Chinese 但后来我们发现了一些与这些病毒基因组片段相对应的低通量座位库。这些是非染色体整合的。,Chinese 这是一个大脑的例子，这正是我刚才跟你说的直接重复。请记住，我们有成千上万个大脑样本，完全没有发现病毒序列。,Chinese 但偶尔我们确实会发现这些大脑中有一些与HHV-6相关的序列。当我们查看这一点时，这就是对照组的情况。,Chinese 与额颞维度相比，没有差异，但有趣的是，在路易体痴呆中，统计学上显示数量增加。,Chinese 那些在路易体个体中的序列。我以我所谓的“热情程度”结束了这一部分。我从事病毒和疾病研究已经很长时间了。,Chinese 我们是否应该对更多的大脑样本进行测试，针对不同的基因？我没想到我表现得那么谦虚。我真的更相信进行更多的生物信息学分析，因为有很多数据集。,Chinese 有一种动物模型，你可以用HHV-6感染非人灵长类动物。对此我曾持中立态度。我们有一些新数据表明，这可能是更好的方法。,Chinese 我非常喜欢我们听到的关于病毒周围成核机制的研究，而且很可能就在现在，,Chinese 我对观察干预性抗病毒试验并不是那么感兴趣。让我简单介绍一下我们的动物模型。同样，这里是关于匹兹堡化合物的研究。,Chinese A-Beta，这是人类，这是年轻的猴子，再和老猴子比较一下。果然，老猴子有A Beta。,Chinese 我不知道他们是否患有阿尔茨海默病，但他们确实有Aβ，并且我们可以看到明显的神经纤维缠结和tau蛋白的积累。事实上，这些都是由匹兹堡大学的Afonso Silva研究的。,Chinese 谁制造了转基因动物。现在，这里有一只年轻的猴子，18个月大的猴子，携带PSEN-1 L和G的转基因。,Chinese 产生大量Aβ。归根结底，你如何证明这种关联？我们有很棒的研究员和你一起工作，这只是直接参与该研究的一部分人员。,Chinese 特别是Stacy正在对整个基因组进行大量工作，再次感谢我们在NIH合作的整个团队。我想我就说到这里。,Chinese 现在是讨论时间，同样地，我们可以回答一些问题，今天和明天的所有人都可以自行解除静音，提问和发表意见。,Chinese 史蒂文·雅各布森：我们可以读这个，玛丽亚。玛丽亚，你一直在口头上问很多问题。这真的很有趣，,Chinese 你看到了病毒学家的观点。我觉得这很有趣，而且你有这样的经验，尤其是在带状疱疹病毒和疱疹病毒方面。,Chinese 我想感谢NIA组织这次活动，因为把我们大家聚集在一起非常重要，因为我们来自不同的背景，是跨学科的。,Chinese 会把我们聚集在一起，促成潜在的合作。我真的相信，这一点就像我们讨论过的许多研究中所提到的那样，非常重要。,Chinese 目的是识别早期风险因素，以便我们能够加以干预，从而阻止或减缓其发展为实际的临床痴呆症，因为我们知道阿尔茨海默病是一种持续数十年的疾病。,Chinese 例如，针对可以帮助疾病进展的HHV-6。我只是想评论一下，这次聚会对我们所有人来说都非常棒，再次感谢NIA的组织。,Chinese 史蒂文·雅各布森：我认为有一件事情正在显著地出现，我觉得坦西实际上也提到了这一点，那就是我们该如何去寻找确凿的证据？,Chinese 但是我们会在七八十年后找到确凿证据吗？当那件事发生时，有人可能在年轻时甚至刚出生时就“中枪”了，比如说。,Chinese 再说一次，对于一直关注这件事的人来说，我只是想在这里留个记录，虽然我不想被归为某一类人。,Chinese 我并不认为病毒与阿尔茨海默病有关，但我无法显示PCR扩增，并不真正意味着事实并非如此。,Chinese 我认为有很多。我正在看一个小区域，我觉得这种座位的理念就是一种非常棒的机制性方法。还有，大规模的生物信息学，,Chinese 查看这些全基因组并能够获取样本，这确实会帮助我们所有人在这方面取得进展。其实，我觉得你以为我们一起发表过什么。,Chinese 鲁道夫·坦齐：我同意你的看法。我认为，正如本也说过的，在死后大脑中寻找“罪魁祸首”，,Chinese 如果只是感染在年长者身上当场引发疾病，你也许能发现。但如果你看看淀粉样蛋白在这种疾病中出现的时间有多早的数据，,Chinese 这就是为什么我告诉人们淀粉样蛋白的临床试验不起作用，因为这就像给需要搭桥手术的人服用立普妥一样。大脑已经在燃烧了。,Chinese 你不能用火柴吹气。你可以问什么是举火柴？如果淀粉样蛋白是与交叉缠结相关的一个火柴，并且我们将其展示在3D模型中，不同于小鼠，淀粉样蛋白会直接引起缠结。,Chinese 微生物产生的淀粉样蛋白可能是诱因。但如果我们已经知道淀粉样蛋白在症状出现前两三十年就开始积累，那么，,Chinese 在我们的模型中以及在此之前出现的微生物中，它实际上是在作用于淀粉酶。这就是为什么我认为正是如此。,Chinese 很久以前，通过原位杂交显示了疱疹病毒RNA和斑块。现在我们实际上可以用激光捕获斑块，并对600个斑块本身进行RNA测序和分析。,Chinese 我们必须寻找历史证据。我们可以在广场上寻找抗体的历史证据，我们也可以寻找可能仍然存在的病原体。,Chinese 在一项针对正常老年人、徘徊于衰老大脑的研究中检测到的血液。但我认为我们必须摒弃这种狭隘的观点，即微生物就在那儿，在死亡前五年内引发疾病。,Chinese 现在这将涉及到大脑。我认为如果你只是这样思考，这将是自我挫败的。我们必须回顾历史和生物考古学的证据并加以讨论。,Chinese 史蒂文·雅各布森：在这方面，没有必要只假设一种致病因子。可能有多种致病因子，可能是细菌性的，也可能是真菌性的。,Chinese 我的意思是，这并不是无限数量的命中，但会有一些被选中。可能会由此产生一些关于哪些蛋白质的规则。,Chinese 比如说，我再说回本。本，仅仅因为我无法进行PCR扩增，并不意味着可能不存在某种蛋白质或肽。,Chinese 那里本可以在多年前就坐下了。我的意思是，正如真的说过的，我总是把这看作像艾滋病毒一样，,Chinese 把这一切搞砸了，因为有一个年龄和疾病的原因。有一个汽车升降机。你从未得过艾滋病，你从未感染过HIV。,Chinese 我们没有看到那种情况。病毒通常不是那样运作的。我们当中很多人都接触过这种情况。再说一遍，玛丽亚在疱疹领域对此尤其了解。,Chinese 我们都暴露在其中，尤其是我在研究EBV或VCP？你如何将其显示为真正的关联？最后，我相信这一点，现在我将请Christian和Hugo发言。,Chinese 临床试验是我们最好的行动方式。如果我有一种药可以做到这一点，我会去做。我认为进行讨论也很重要。,Chinese 为什么同样的药物会有流行病学上的差异？我在聊天中看到，有很多原因导致这种情况。你可以有很多原因，,Chinese 但特别是在台湾的研究，坦率地说，这是一个非常有说服力的研究，关于使用方面。我现在正在看这个。,Chinese 这是一个很好的临床方法。他们给了抗病毒药物，这能预防阿尔茨海默病吗？我不知道。鲁迪可能会认为这不应该能预防阿尔茨海默病，因为给药时间太晚了。,Chinese 但我很感兴趣。麦克·马基维茨：雅各布森博士，我是麦克·马基维茨，这也许是要问雨果和克里斯蒂安的问题。您刚才最后一点，您似乎并不是特别支持……,Chinese 临床试验，但雨果认为也许这就是前进的方向。克里斯蒂安和你，,Chinese 你是否同意，前进的方向应该是精心设计的安慰剂对照试验？我认为Itzhaki博士，我们也讨论过这个问题，似乎也支持这个想法。,Chinese 史蒂文·雅各布森：是的。胡戈·洛夫海姆：我认为关于那篇台湾的论文，我觉得那不是一篇好的流行病学论文。,Chinese 我认为这在很大程度上是由于选择偏差或选择性偏差而被严重夸大了，因为他们选择了有多种诊断但没有接受治疗的人。,Chinese Hugo Lovheim：这也显示出残余混杂和反向因果关系的迹象。他们有很大一部分病例实际上发生在第一年。,Chinese 这并不是我们对阿尔茨海默病这种缓慢发展的疾病所预期的。我认为总体来说，,Chinese 基于登记的研究非常难以进行，因为我们是在从不同人群中抽样，我们总是会遇到残余混杂因素和偏倚，从而影响结果。,Chinese 我认为基于登记的研究可能非常有趣，但由于某些原因，其证据价值相当低，因为,Chinese 在所有这些设计上遗留的问题中，我认为基于人群的队列研究能更好地回答这个问题，如果,Chinese 携带特定病原体的个体实际上并没有增加日后患阿尔茨海默病的风险。当然，对于像EBV和HHV 6这样非常常见的疾病来说，这是不可能的。,Chinese 但对于所有其他人，我们可以向这些基于人群的队列提出这个问题。如果个体携带这种病原体，,Chinese 他们是否实际上有更高的风险患上阿尔茨海默病？事实上，目前只有单纯疱疹病毒被证实确实如此。,Chinese 在前瞻性流行病学试验或研究中被证明实际上会增加风险的唯一病原体,Chinese 从人群层面来看，阿尔茨海默病就是单纯疱疹病毒。关于第二个有关临床试验的问题，,Chinese 我认为这很可能是未来的发展方向，但我认为仔细选择参与者将非常重要。,Chinese 这样的试验只招募那些很有可能患有例如单纯疱疹病毒相关阿尔茨海默病的人。,Chinese 因为我认为不同的病原体可能在不同个体中驱动这一过程。我们希望拥有一个非常精选的人群。,Chinese 为了让临床试验取得良好结果。史蒂文·雅各布森：雨果，你会如何设定一个特定队列的纳入标准？麦克会非常感兴趣地想知道，你会如何筛选出1000名患者？,Chinese 他们会是HSV-1高阳性、HSV抗原阳性吗？你会寻找什么？Hugo Lovheim：我会选择单纯疱疹病毒I型IgG阳性的人。,Chinese 因此，单纯疱疹病毒I型的携带者。此外，我们已经证明，拥有其中一些与单纯疱疹病毒I型相互作用的基因会增加风险。,Chinese APOE4携带者以及其他一些特定的风险基因。具有这种特定组合的人，,Chinese Christian Schnier：我大体上同意Hugo。不过，我对临床试验有些小问题，因为它们只是采取,Chinese 这么长的时间，而且在有人参加临床试验之前，我们就已经有了所有这些暴露，这将很难控制。,Chinese 我更倾向于关注我们已有和正在生成的数据，看看我们能从中得出什么结论。,Chinese 当我们对像生物样本库数据这样的数据进行比目前更长时间的观察时，我们可以做很多事情。但至少我们现在有了一个快照。,Chinese 在他们很可能发展成阿尔茨海默病之前的某个阶段，是一个非常好地被调查过的人群。我认为就像你说的，,Chinese 如果你有一千个人，但你想要跟进。要是你不以被动的方式去做，跟进一千个人是非常困难的。在接下来的五到十年里，实际上只有很少一部分人会真正发展成痴呆症。,Chinese 即便如此，你也无法知道在那之前是否已经接触过其他不同的病原体。但我们当时并没有考虑到这一点。,Chinese 现在来看疱疹病毒是很有意思的。但如果我们突然关注HHV 6，并认为它比与带状疱疹相关的那一种更有趣。,Chinese 我们基本上必须开始一个新的试验。我认为我们目前拥有的数据存在的问题，主要是我们还没有获得足够长时间的数据。,Chinese 所有拥有电子健康记录的人正在处理的数据可以追溯到大约10到15年前，但这还不足以查明人们是否曾经接触过。,Chinese 趁他们还年轻时去做那些非常有趣的事情，但我们无法测量。Hugo Lovheim：除非我们有一个生物样本库。,Chinese 克里斯蒂安·施尼尔：除非我们有生物样本库，是的，但即使是生物样本库的样本，也只是某个时间点的快照，无论是大约50岁还是60岁的时候。,Chinese 还不是完全确定这是什么意思。本杰明·里德黑德：我只是想很快插一句，,Chinese 我想阐述一下我认为与干预试验互为补充的一种策略，即孟德尔随机化或因果建模类型的策略。,Chinese 一种方法是你可以将大量人群作为研究对象，我们有遗传学数据，有一些你认为有信息价值的微生物检测结果，然后还有一些与阿尔茨海默症相关的临床特征读数。,Chinese 你可以在那里做的是，你可以研究关联，比如说E4等位基因和HSV-1抗体滴度之间的关联，或者类似的东西。,Chinese 你用那个作为工具变量，来看它是在临床性状的上游还是下游。如果你从这样的统计检验中得到一个阳性结果，,Chinese 这并不会真正说服任何人，但在试验设计时，它可能有助于完善他们的思路，比如你的纳入标准可能是什么，你希望在临床人群中标记哪些微生物指标。,Chinese 我认为这些事情可以相互启发。鲁道夫·坦齐：如果我们认为有两条途径，其中一种情况下微生物可以直接引发炎症，,Chinese 并且会引发从谵妄到痴呆等各种问题，另一条路径则是长期慢性的，那就是急性路径通向慢性路径。,Chinese 病原体在二三十年前就引发了淀粉样蛋白沉积，并进而导致了一系列神经炎症反应。当然，在那时考虑进行试验是很困难的。,Chinese 但我认为在监测和检测方面，我想知道我们是否应该在没有任何体征或症状、随着人们年龄增长时，常规地寻找活跃病原体感染的证据。,Chinese 基本上是在寻找可能会急性引发感染的病原体。我们可能无法立即阻止30年前发生的事情。我们可能需要进去并且……,Chinese 考虑到早期预防，会有未来的策略、早期发现和预防。但也许我们应该开始进行常规监测，以便……,Chinese 病原体可能通过渗漏的血脑屏障进入内质网，正如许多人在聊天中提到的，并且停止将此作为监测的一部分。,Chinese 普通老年保健，甚至中年老年保健。因为那至少可以解决急性问题，也许这里有两件事正在发生，或者像艾琳刚才说的IgG滴度。,Chinese "史蒂文·雅各比恩：玛丽亚，你有问题吗？ 玛丽亚·纳格尔：回到那个“确凿证据”，我认为在探索感染性因素时有很多阻力，因为……",Chinese 这种错误的假设认为，我们所有人都接触过的病原体必须在疾病晚期和这些死后阿尔茨海默病大脑中存在。,Chinese 我和在座的亲爱的同事Rinehart博士进行了类比。他曾是国家毒理学研究中心的前任主任。,Chinese 在某种程度上，这两者是相似的：你接触了一种致癌物，几十年后出现了肿瘤，但那时你并没有看到这种致癌物的存在。,Chinese 但也许在那种环境中诱发了表观遗传变化和级联反应的改变。对我们来说，我认为这会很有趣。,Chinese 填补这种知识空白，比如可能会发生什么。我们在研究晚期阶段，是否存在一些表观遗传变化，或者是否有一些特异性标志物。,Chinese 针对在那几十年间开始出现的特定病原体？那么在非常晚期阶段，我们是否可以关注另一种类型的生物标志物？,Chinese 而不是像我们在获得死后大脑时那样只得到核酸。我们思考过的一个概念是，淀粉样蛋白仅仅代表了各种感染的一个“足迹”。,Chinese 并且取决于宿主清除它的能力以及其他一些遗传和环境因素，这时你就会患上疾病。,Chinese 我们知道许多病原体实际上具有能够自我聚集的淀粉样蛋白形成区域，如带状疱疹病毒（VZV）、单纯疱疹病毒1型（HSV-1）、人类免疫缺陷病毒（HIV）。它们也具有催化作用，并能诱导Aβ42的聚集。,Chinese 我们是否有可能在末期观察淀粉样蛋白，并且有没有办法分辨出，比如说，在那个聚集体中是否有HIV蛋白的片段？,Chinese 再说一次，这是你的领域。有生物样本库收集了从健康到轻度认知障碍再到阿尔茨海默病的纵向血清样本吗？Hugo Lovheim：是的。在我们的一些队列中确实有这样的样本。,Chinese 鲁道夫·坦齐：这还不够久远。你得追溯到二三十年前。史蒂文·雅各比恩：那么，在多发性硬化症领域我们用过……,Chinese 有一个军方的血清数据库。你知道所有军人入伍时都会抽血。他们收集这些二十多岁的年轻人的血样，实际上这些血样被储存在马里兰州银泉市。,Chinese 有数千万个样本，然后他们会跟踪这些人一生。多少人后来患上了癌症？多少人后来患上了多发性硬化症？,Chinese 有多少人会发展成ALS？你基本上有一个前血清期，至少在临床上，他们加入时没有任何症状，然后他们会被定期随访，,Chinese 所以可以获得这些。Mark，你知道有哪些生物样本库有这些吗？同样，我们要在早期关注那些触发因素。,Chinese 那你之后可能会看到。Mack Mackiewicz：这是一个非常有趣的观点。我需要看看这个。我想指出，我们在聊天框里有一些非常有趣的问题。,Chinese 也许我们可以问他们中的几位。我们现在有点落后了。我们会把午休时间缩短10分钟。,Chinese 史蒂文·雅各比恩：你可以在Zoom上吃午饭。麦克·马基维茨：观众爱丽丝或琼有个问题。琼·张-科勒：有一个给雷德黑德博士的问题。,Chinese 曲库有多全面？主要和三级表位的代表性如何？根据最新的读数，这方面的情况如何？,Chinese 本杰明·里德黑德：当然。关于表位的问题非常好。实际上，这种特定方法的偏向确实在于它主要捕获线性表位。,Chinese 所以有一个主要的表位。可能还存在与抗体结合相关的三维构象，而这些我们是看不到的。,Chinese 我们正在检测线性表位，所以实际上这是第一步使这些案例中的任何一个无效。我们正在做的一件事是看看是否有任何,Chinese 这些抗原结果在一个独立的队列中得到了重复。但我们还需要进行后续工作，比如用ELISA方法表达全蛋白并进行检测，以确认实际上，,Chinese 这些样本中存在能够结合该蛋白三维结构的抗体。无论HHV-6是否是一个诱因，,Chinese 看，我对此持非常不可知的态度。我觉得这是有可能的。我们正在等待看看我们额外的宏基因组学数据出来后会怎样，然后，,Chinese 这种抗体的作用方式，以及他们如何验证额外的队列。就目前而言，我本能上对此持中立态度。,Chinese 我觉得有趣的是，在我们分享的RNA测序中被转录的基因是与阿尔茨海默症相关的基因。,Chinese 与我们看到抗体反应的病毒基因相关联，这一切都是间接的。但这有助于丰富整体图景。,Chinese 我会说我自己是不可知论者。麦克·马基维茨：还有其他问题吗？,Chinese "史蒂文·雅各布森：聊天里有这么多人。 麦克·马基维茨：是啊，我不知道我们怎么能回答他们。 史蒂文·雅各布森：有这么多问题，而且都是很棒的问题。",Chinese 有很多工作要做。鲁道夫·坦齐：弗雷德·沃林斯基提到了再激活。我认为这是个很好的观点。,Chinese HSV-1复发率，还有Fred发表了很多评论。Fred，也许你应该发言。他不是小组成员，我猜他不能发言。,Chinese Mack Mackiewicz：但我们可以把某个人提升为小组成员。只需要指出是谁。Rudolph Tanzi：Fred Volinsky，因为他发表了很多有趣的评论。,Chinese 麦克·马基维茨：姓是什么？鲁道夫·坦齐：沃林斯基，V 就是 Victor 的 V，O-L-I-N-S-K-Y。史蒂文·雅各布森：其实，弗雷德我们很多人都认识。,Chinese 马斯坦·纳尔尼：我提拔了大卫。斯蒂文·雅各布森：我觉得这很难做到。鲁道夫·坦齐：嗯，这同样指出了ADNI的开始。,Chinese 15年前，收集200个MCI的正常年龄。Sam，就像这个军人一样，我认为我们需要看看1821年大脑里发生了什么。,Chinese 30岁了，我们需要追溯到很久以前。我认为我们忽视了CTE模型，这是一种蔓延的高度冷漠，会引发炎症。,Chinese 然后会有足够的细胞死亡导致痴呆症，但这一切始于你十几岁和二十几岁时头部受到撞击，也许是三十几岁，或者如果你是汤姆·布雷迪，就是四十几岁。,Chinese 这种传播已经持续了几十年，而且这是一种tau蛋白病。实际上，淀粉样蛋白会引发tau蛋白病。感染也会引发tau蛋白病。,Chinese 为什么这里就不能一样呢？为什么我们非得坚持这些事情都是急性发作的？回到玛丽亚的观点，我们需要有更好的方法来寻找历史，,Chinese 这些感染的考古证据，包括牙菌斑的滞留。发给大家，你们可以在牙菌斑中查看，我们正在研究牙菌斑。,Chinese 我们正在关注IgG，但这是我们讨论得还不够多的一个问题。史蒂文·雅各布森：有没有证据表明CTE患者可能曾经有过病毒感染？,Chinese 不是每个被打到头部的人都会患上慢性创伤性脑病（CTE）。也许他们有易感性。他们体内的疱疹病毒增加，尤其是在年轻时。,Chinese 我们在年轻人中看到HH V6。他们没有清除它。鲁道夫·坦齐：或者是遗传易感性，APOE4。CNI在这里提供了一个很好的基因可以研究，因为,Chinese 前足球运动员对大多数神经退行性疾病有保护作用，因为他们的神经血管状况非常好，但他们患ALS和ALS/FTLD的风险增加。,Chinese 你可能也应该把那些CTE的风险因素视为推动病理发展的因素。史蒂文·雅各布森：但我认为你刚才谈到的是ADNI的数据。至少我们现在了解到，数据在当今已经变得更加重要了。,Chinese 你需要成百上千，甚至上千个样本才能看到这些。再次强调，这是一种不可知论的方法。如果我观察200名多发性硬化症患者，我也不确定会发现什么。,Chinese 我现在需要2000名多发性硬化症患者。因为这是一种非常异质性的疾病。我确实喜欢本正在做的事情。,Chinese 我们也在研究脑脊液。同样，我不知道阿尔茨海默病患者采集脑脊液的频率有多高。我认为这不是常规操作，所以生物样本库回溯，,Chinese 但我知道本，你是在哥伦比亚做的。有一些CSF可以从De Jager的团队获得。,Chinese 有一些非常出色的多组织混合资源，比如GTEx，涵盖了30种不同的组织和几个脑区，并结合了配对遗传学。,Chinese 很可能有方法可以对大脑以外的组织进行系统性筛查，至少以最合理的方式进行优先排序，尽你所能。,Chinese 那么，淀粉样蛋白呢？关于淀粉样蛋白可能是一种抗微生物肽，而不仅仅是大脑的副产物或引发问题的物质，这种观点又如何呢？,Chinese 但就像我们在人体中发现的任何事物一样，它通常都有其作用。他提出并我们发展出来的假设是,Chinese 淀粉样蛋白能够作为抗菌肽发挥作用的观点认为，它是先天免疫系统的一部分。,Chinese 我们首先研究了细菌和酵母，具体来说是念珠菌和沙门氏菌。淀粉样蛋白会与这些病原体表面的糖蛋白结合的想法，,Chinese 将它们隔离，使其无法感染宿主细胞，最终将它们凝集成一种酸性机制，导致形成淀粉样斑块，这些病原体被永久困在其中。,Chinese 从念珠菌和沙门氏菌开始很好，但我们这里讨论的是病毒，因为病毒已知有进入中枢神经系统的记录。,Chinese 我们专注于HSV1。我们听说有研究人员在关注HHV6。带状疱疹也被提及过。,Chinese CMV稍后会讨论。Epstein-Barr病毒不能被忽视，但所有这些都有一个重要的共同点——它们都很常见。,Chinese 与我们最初在细菌中看到的情况类似，它们有包膜病毒。它们有这些表面蛋白，我们……,Chinese 观察到淀粉样蛋白与其他病原体的相互作用。我们想要转变方向，研究单纯疱疹病毒1型（HSV1），并且在之前的发表中也稍微涉及了一些人类疱疹病毒6型（HHV6），我稍后会讲一下。,Chinese 在这里，我们正在修改我们的模型系统，以反映我们在该细菌中所见到的情况。在Dr. Deepak Kumar及其团队和我之间，,Chinese 我们能够在五种不同的动物模型中展示A-Beta 42的过度表达。,Chinese 在面对不同病原体挑战时，它们在美丽中的保护作用。你可以看到在这里的前三个图表中，我们观察了在过度表达淀粉样蛋白的线虫细胞中对白色念珠菌或沙门氏菌的反应。,Chinese 在过度表达淀粉样蛋白的果蝇中。对于小鼠模型，我们研究了5XFAD，这种模型会产生大量的Aβ42。,Chinese 我们在直接用沙门氏菌和单纯疱疹病毒1型（HSV1）进行挑战时都发现，增加淀粉样蛋白具有保护作用，减缓了死亡率。,Chinese 但同样重要的是，当Kumar博士用沙门氏菌观察APP敲除小鼠时，那些仍然产生一些淀粉样蛋白的野生型小鼠存活时间更长。,Chinese 当我们去除淀粉样蛋白时，结果导致了更差的预后。他所做的一些额外工作涉及了扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）图像。,Chinese 我们发现细菌凝集得非常快，在两小时内就已经开始形成类似种子和斑块的结构。此外，从这张伪彩色的扫描电镜图像中你可以看到，它确实很好地捕捉到了这一点。,Chinese 这种细菌，而且重要的是，它似乎开始杀死被困在这些淀粉样纤维中的细菌。我们在HSV1上也发现了类似的结果。,Chinese 在这里底部你可以看到甚至有HHV6 A和B。我们发现这种非常快速的能力在病毒中运作的速度大约是细菌的两到三倍。,Chinese 它能够开始附着在病毒的包膜上，然后将它们凝集成这些由淀粉样纤维和病毒颗粒组成的大块。,Chinese 正如你们已经看到的几张图片一样，我们的出版物核心内容围绕着我们在三维基质中使用的三种人类多能神经元培养模型。,Chinese 利用那个三维基质，我们能够相对较快地形成淀粉样斑块。重要的是，另一组人——最早提出这种三维斑块理念的Cameron博士，,Chinese 发现如果你让它持续足够长的时间，它会自行形成斑块。是的，淀粉样蛋白可以在没有病毒或任何病原体存在的情况下形成斑块。,Chinese 我认为我们都很清楚，在FAD，也就是人类的家族性阿尔茨海默病中，当我们有基因突变显著增加淀粉样蛋白的生成时，,Chinese 它可以形成斑块并加重疾病，但在这个特定案例中，我们能够利用病原体的存在来加速这一过程。通常，这需要长达八周的时间。,Chinese 在这种情况下，我们可以在3到4周内完成。实际上，在病原体出现后48小时内，我们就已经看到这些斑块的发展了。,Chinese 在你可以在右边看到的视频中，当我们完全排除细胞，仅仅用病毒和淀粉样蛋白在三维基质中时，它就能够在三维基质内部形成这种巨大的50微米斑块。,Chinese 但在没有病毒颗粒存在的情况下，相同浓度的淀粉样蛋白并未形成任何聚集体或斑块。,Chinese 威廉·艾默：这就是我们以淀粉样蛋白作为抗菌肽进行研究的基础所在，但还有其他的抗菌肽。,Chinese 这在人体中并不是一种独特的情况。有两个非常著名且有文献记载的例子是β-防御素和LL-37。我们早期的许多分析都以LL-37作为模型生物。,Chinese 重要的是，这些已知的病原体不仅可以形成不同的结构，如网状物、缠结或聚集体，而且它们还是免疫系统的强有力调节因子。,Chinese 它们不仅仅充当外部捕获机制。它们还与细胞相互作用，,Chinese 它们与免疫系统相互作用，并以某种方式改变免疫系统，从而促进对病原体的战斗。,Chinese 我们想以同样的角度来看待淀粉样蛋白。首先，最简单的实验就是回到三维培养中去观察。,Chinese 淀粉样蛋白结合和相互作用的位置。我们发现，即使在同一培养物中，比较被HSV-1感染的细胞和相邻的细胞，,Chinese 在未被HSV-1感染的细胞中，淀粉样蛋白主要出现在被感染的细胞上。我们在过表达淀粉样蛋白的细胞中观察到了显著性，但即使在我们的对照细胞中也是如此。,Chinese 我们开始看到一个趋势。这些细胞中确实存在生理水平的淀粉样蛋白。从淀粉样蛋白的角度来看这些细胞培养物。,Chinese 在有HSV-1存在的情况下被加入到该情境中。仅添加外源性淀粉样蛋白时，我们并没有真正观察到细胞毒性的增强，,Chinese 所以这些细胞并不是自然死亡的。当我们加入HSV-1感染时，我们开始看到细胞毒性增加，,Chinese 但是淀粉样蛋白和单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的存在实际上在很短的时间内加速了细胞死亡。我们对此背后的可能机制进行了研究。,Chinese 我们知道在阿尔茨海默病中有大量关于线粒体功能障碍和崩溃的文献证据，我们也研究了潜在线粒体自噬的存在。,Chinese 虽然我们没有发现显著性差异，但我们确实看到无论是合成的还是细胞来源的A-Beta 42，在与病毒感染结合时都表现出一致的趋势，,Chinese 它似乎正在推进一种基于线粒体自噬的反应，这可能导致细胞死亡。我们建立了一个三维细胞培养微流控模型。,Chinese 因为考虑到淀粉样蛋白既作用于细胞本身，也作用于细胞外部，我们希望观察HSV-1在该系统中的移动情况。,Chinese 淀粉样蛋白在预防或减缓传播方面会有效吗？在这个三通道微流控装置中，我们感染了左侧通道，然后让中间通道被天真的（未感染的）细胞填充,Chinese 或者在第三个通道中用另一种未处理的细胞系统与淀粉样蛋白过度表达的ReN VM细胞系一起使用。事实上，我们确实观察到，在最初的24小时内，甚至延续到48小时，病毒……,Chinese 试图从左向右推进被中心通道中淀粉样蛋白的存在所抑制。不管这是淀粉样蛋白与外部病毒相互作用，,Chinese 在微流控之间的流体中移动，或者这是来自神经元间病毒运动的逆行轴突运输，以及淀粉样蛋白的能力,Chinese 我们还没有完全解读的信息中，可能会与之相互作用。但出乎意料的是，出现了显著的增长。,Chinese 这些通道中存在磷酸化tau蛋白，这些通道将初始感染腔室与中央腔室分隔开来。这与是否为……无关,Chinese 一种淀粉样蛋白过表达系或一种未表达（天真型）系。进一步深入探讨tau也参与这一过程的观点。,Chinese 我们看到在有病毒复制中心的地方，也就是你可以看到这些神经元内部的红色小点，我们观察到点状pTau染色的增加。,Chinese 此外，在左下角的这张图片中，你可以看到一个神经元的神经突变性病变，在这些变性病变中，,Chinese 你会看到HSV-1和磷酸化tau的聚集。这为淀粉样蛋白可能不仅仅作为外部抗菌肽参与其中的观点增添了另一个有趣的层面。,Chinese 但正如谭齐博士你之前提到的，这也是作为改变对病原体免疫反应进程的一个不可或缺的部分。,Chinese 虽然我们专注于单纯疱疹病毒1型（HSV-1），但我们也观察到了它与细菌、其他病毒以及酵母的相互作用，,Chinese 这个假设在致病病因的各个要素之间提供了一定的桥梁，并且……,Chinese 许多研究人员一直在阿尔茨海默病发展过程中更靠后的阶段进行研究，我们在感染之间得到了大量的交互作用，,Chinese 淀粉样蛋白tau、神经炎症，这一切都在遗传学的伪装之下。Mack Mackiewicz：Eimer博士，,Chinese 你还有两分钟。威廉·艾默：很好。我快说完了。正如谭兹博士之前提到的，这似乎是一个保守的过程。,Chinese 腔棘鱼在大约4亿年前与我们在进化上分离，但它的A-Beta 42肽序列与我们完全相同。,Chinese 我们很早就利用淀粉样蛋白，甚至可能利用tau蛋白，作为我们对抗感染并渡过难关的一种方式，这一观点……,Chinese 在我们进化早期历史的很早阶段就有大流行病，而我们保留了这些机制，现在随着我们进入更高龄阶段，它们可能在某种程度上对我们产生了不利影响。,Chinese 作为一个模型，我们认为这可能在病原体、淀粉样蛋白和疾病之间起到重要的桥梁作用。,Chinese 我要感谢Cure Alzheimer's Fund、美国国立卫生研究院（NIH）、Open Philanthropy Project以及Helmsley Trust对本项研究的支持。,Chinese 我的前导师罗伯特·莫伊尔博士，感谢他开启了这个过程和这些想法，并引导我走上了这条道路。然后感谢谭茨博士的指导，,Chinese 然后感谢金博士、崔博士和Breakefield博士在本项研究中的持续支持。谢谢。玛丽亚·纳格尔：谢谢你，Eimer博士。,Chinese 我们的下一位发言人是约翰斯·霍普金斯医学院的亚当·斯皮拉博士。亚当·斯皮拉：大家好。其实我来自约翰斯·霍普金斯公共卫生学院。,Chinese "我也在医学院任职。 玛丽亚·纳格尔：抱歉，我没看到。 亚当·斯皮拉：没关系，完全公开。大家能看到我的幻灯片并听到我说话吗？",Chinese 纳格尔博士，您能看到我的幻灯片吗？玛丽亚·纳格尔：能看到。亚当·斯皮拉：好的，太好了，谢谢。首先，我想感谢大家,Chinese 感谢大家今天的到来，也感谢主办方邀请我。我非常荣幸能参与这次讨论。正如大家所见，我的演讲题目是“暴露于传染性病原体与……”,Chinese 认知功能：巴尔的摩流行病学捕获区随访研究。我将会做一些与本场前两次演讲有所不同的事情，因为我将重点关注,Chinese 专门针对人类，并关注认知，而不是阿尔茨海默病本身的任何标志物。这里有几个需要披露的事项。,Chinese 我们开始吧。我现在不会相信。我认为在电话会议上的每个人都知道美国人口正在老龄化。,Chinese 当然，你知道这将对阿尔茨海默病（AD）及与AD相关的痴呆症（ADRD）产生重要影响。,Chinese 缺乏有效的阿尔茨海默病治疗方法，以及正如其他人之前提到的，阿尔茨海默病药物试验的失败，确实使我们许多人将重点转向了预防。,Chinese 我相信大家都知道，已经确定了一系列可改变的阿尔茨海默病风险因素，包括高血压、糖尿病、抑郁症、吸烟等。,Chinese 我之所以提到睡眠障碍，是因为这个话题对我来说很重要。我就是研究这个的。但很有可能我们正在忽视,Chinese 一组重要的ADRD风险因素，即常见感染。单纯疱疹病毒（HSV）1型和2型，巨细胞病毒（CMV），,Chinese Epstein-Barr病毒（EBV）和弓形虫（Toxoplasma gondii），这种原生动物，这些在老年人中都很常见。除了之前已经介绍过的研究之外，,Chinese 一系列研究将暴露于这些感染与认知结果联系起来。患有遗忘型轻度认知障碍或阿尔茨海默病的人，,Chinese 与对照组相比，HSV抗体水平更高，巨细胞病毒与更快的认知能力下降以及阿尔茨海默病诊断风险增加一倍有关。,Chinese Epstein-Barr病毒抗体水平已被证明与新发轻度认知障碍有关。至于弓形虫，它与较差的认知能力有关。,Chinese 老年人群中更为常见，并且在阿尔茨海默病患者中比对照组更为普遍。我们试图通过解决以下问题来推动该领域的研究进展。,Chinese 首先，接触常见传染因子与老年人群体中的认知表现有何关联？是否存在剂量反应效应，即接触越多,Chinese 更多的药物使用与较低的认知表现相关？在一些探索性分析中，这种关联是否因年龄、性别而有所不同，,Chinese 以及APOE e4等位基因携带者的情况呢？我们在巴尔的摩流行病学调查区（ECA）研究随访的参与者中进行了这项研究。,Chinese 这是一个以东巴尔的摩（马里兰州）为代表的人群队列，自1981年以来一直在跟踪随访。巴尔的摩的一个站点,Chinese 国家精神卫生研究院流行病学捕捉区研究项目，首次提供了基于人群的《精神障碍诊断与统计手册》（DSM）诊断的患病率和发病率估计。,Chinese 现在，在ECA的第四次调查中，也就是2004-2005年，所有参与者都被要求捐献血液或口腔黏膜样本。,Chinese 我目前正与比尔·伊顿博士一起完成巴尔的摩ECA的第五轮研究，我们正在研究35年来的压力暴露情况,Chinese 与细胞老化中的认知和功能衰退有关，等等。顺便说一句，我们获得了那项资助，这项研究由NIA资助。感谢NIA。,Chinese 作为该资助的一部分，我们从NIA获得了一项行政补助，用于对第4轮储存的血液样本进行检测，以研究HSV-1 IgG抗体的水平。,Chinese CMV、EB病毒、VZV和弓形虫。本研究中抗体阳性被定义为,Chinese 与在每次检测中运行的标准样品相比的反应性。我们的认知结果是简易精神状态检查（MMSE），你们中的大多数人，甚至可能所有人，都会对此很熟悉。,Chinese 一项包含30个项目的整体认知功能测试。我们还使用了一项无词记忆测试，该测试与MMSE一起在2004年这一轮调查中进行。,Chinese 来自爱荷华州EPESE（老年人流行病学研究的既定人群）。ECA研究人员向参与者朗读了20个常见单词，,Chinese 他们被要求尽可能多地回忆这些内容，大约20分钟后还有一个延迟回忆任务，届时他们被再次要求回忆这些内容。,Chinese 我们这里关注的是延迟回忆任务，因为与即时回忆相比，这与阿尔茨海默病最相关。收集的其他指标包括年龄等人口统计数据，,Chinese 性别、受教育年限、种族（我们在此将其分类为白人和非白人）、以及ApoE e4等位基因携带状态。,Chinese 我们计算了描述性统计数据，然后根据简易精神状态检查和无词记忆延迟回忆任务的分布，,Chinese 我们使用了多变量调整的泊松回归来研究暴露与这些指标表现之间的关联。,Chinese 我们的结果指标是项目数，即MMSE中漏答的项目数，或基于泊松分布的无词记忆中正确回忆的单词数。,Chinese 这些是计数。预测因素是对不同抗体的单独阳性，但后来我们换了一个角度来思考，,Chinese 在特定参与者中，阳性检测次数与这些认知测量表现之间有什么关联？我们的分析已针对年龄、性别和种族进行了调整，,Chinese 教育，以及ApoE e4等位基因状态。就结果而言，我们突然有575名参与者拥有抗体、认知测试和协变量的数据，,Chinese 他们的平均年龄为59岁，63%为女性，36%为非白人，平均受教育年限为12年。,Chinese 他们错过了1.7项简易精神状态检查项目，并且在首次接触这些单词后大约20分钟，平均能回忆起5.5个单词。,Chinese 现在您可以看到参与者特征随抗体阳性检测次数的分布情况。,Chinese 你可以看到，随着阳性检测次数的增加，年龄也在增加。参与者中……的比例,Chinese 随着抗体阳性检测次数的增加，女性比例也随之增加，非白人参与者的比例同样随着阳性检测次数的增加而上升。,Chinese 受教育年限随着阳性检测次数的增加而减少，并且与ApoE e4携带者状态无关联。,Chinese 现在，您可以看到一个我们认为非常引人注目的可视化图像。它显示了简易精神状态检查中遗漏项目的数量与抗体检测阳性次数之间的关系。,Chinese 在这里提醒一下，由于数据分布的原因，我们使用了泊松回归，并且更高的分数表示在简易精神状态检查中的表现较差。,Chinese 正如你在这里所看到的，随着你阳性的检测次数增加，你可以看到在MMSE中遗漏的项目数量，至少是非常明显的。,Chinese 那个数字会上升。当我们查看在延迟回忆（一项EPESE的组成部分）中我们答对的项目数量时，,Chinese 在这项记忆测试中，分数越高表示表现越好，你可以看到，随着抗体阳性检测次数的增加，正确回忆的数量表现却下降了。,Chinese 当我们第一次看到这些数据时，感到非常震撼。随后我们查看了调整后的关联性，调整因素包括年龄、性别、种族和教育程度，,Chinese 以及每种不同药物的ApoE e4等位基因携带状态与认知表现的阳性关系。我们唯一看到具有统计学意义的是,Chinese 与表现显著相关，在这种情况下，是MMSE与巨细胞病毒呈阳性相关。不过我们注意到，即使在调整后的分析中，,Chinese 更多的阳性测试结果与简易精神状态检查中遗漏项目的数量增加相关。,Chinese 它用灰色表示，因为它没有完全达到统计学显著性，但我们看到确实有一些效果，而在显著性方面我们之前并没有看到类似的情况。,Chinese 在左侧，有一个提示表明在正确回忆单词数量与阳性测试总数之间可能存在某种关系。,Chinese 在这里你可以看到一些内容。我们确实在状态之前考察了年龄、性别和ApoE的交互作用。年龄和性别方面我们没有发现任何有趣的东西。,Chinese 我之所以向你们展示这个，是因为我们认为尽管有这种交互作用，p值，还是值得看看。请记住，这只是探索性的。,Chinese 这是ApoE4携带状态与既往感染在MMSE表现上的相互作用。再次提醒，MMSE分数越高，数字混淆得越多。,Chinese 这是在整个样本中观察的情况。这是在ApoE4阴性者中观察的。你可以看到，在那些阴性的人群中，,Chinese 你看到的基本上和你在这里看到的是一样的。然而，在ApoE4阳性的人群中，你可以看到这种情况并不完全一样。,Chinese 这种剂量反应关系，这里可能有各种情况发生。让我回到前面。我们应该考虑的一件事是选择性流失由,Chinese 既是E4阳性又有较多感染次数的人，这意味着这些感染使他们受损严重，无法继续留在研究中。,Chinese 所以他们退出了，这就是为什么我们在这里看不到他们。然而，另一种可能性是，存在某种潜在的保护作用,Chinese E4等位基因对感染对认知产生负面影响的作用。这是一个引人入胜的可能性，其他人也提到过，包括肯齐博士在他的主旨演讲中。,Chinese 已经提出了，这是我们必须考虑的事情，确实值得重复研究。总之，在一个以中老年人为基础的人群队列中，,Chinese 我们发现，感染单个疱疹病毒和弓形虫的数量越多，简易精神状态检查中的整体认知功能越差，并且在延迟言语回忆方面也呈现出下降的趋势。,Chinese 巨细胞病毒是唯一与较差的整体认知表现相关的单一感染，而且这种关联与年龄无关。,Chinese 性别、种族、教育程度和E4等位基因状态。有迹象表明，E4与感染之间的相互作用可能会对整体认知功能产生影响。,Chinese 但我们也不必过分强调这一点。至于未来的研究方向，前瞻性研究可以收集连续样本，并检测更广泛的感染因子。,Chinese 包括可能的冠状病毒在内，需要进行研究，以探讨感染的积累和再激活如何影响认知能力下降和痴呆风险。,Chinese 其他人已经谈到了审视抗微生物干预措施潜在作用的重要性。在机制方面，,Chinese 这仍然是我们需要进一步研究的，无论是炎症、表观遗传变化，正如之前有人提到的，,Chinese 我认为也许可以请Nagel博士谈谈细胞老化、衰老和阿尔茨海默病病理。我们今天已经看到了与阿尔茨海默病病理相关的一些有争议的内容。,Chinese 那我有偏见，因为这项研究——巴尔的摩ECA——实际上非常关注与认知和功能衰退相关的压力相关暴露。,Chinese 但鉴于我们知道压力和压力反应可以调节免疫系统，我认为我们有必要研究感染性病原体与压力之间的相互作用，并且,Chinese 对认知和阿尔茨海默病生物标志物轨迹的困扰。我想感谢美国国家老龄研究院（NIA）为我们在ECA所做的工作提供支持。,Chinese 我要感谢支持我们合作者Bob Yolken博士的斯坦利医学研究所。我要感谢我的合著者，,Chinese 布里昂·马赫、鲍勃·约尔肯、吉尔·拉比诺维茨、卡利奥佩·霍林格和比尔·伊顿医生，以及巴尔的摩流行病学调查区的参与者,Chinese 没有他们的参与，这项研究将无法完成。谢谢。玛丽亚·纳格尔：非常感谢你，斯皮拉博士。,Chinese 我们今天的下一位演讲者是来自哈佛的劳拉·考克斯博士。劳拉·考克斯：大家好，下午好。,Chinese 你能确认你能看到幻灯片吗？玛丽亚·纳格尔：是的，我能看到幻灯片。劳拉·考克斯：好的，太好了。,Chinese 我们要稍微换个话题，来谈谈细菌。今天我将为大家介绍拟杆菌在阿尔茨海默病中的潜在作用。,Chinese 随着我们开始转向一种新的感染性诱因，我只是想讨论一下我们如何考虑阿尔茨海默病中的厌氧病因，以及这如何,Chinese 可能与其他细菌感染性病原体以及病毒和酵母感染性病原体有所不同。其中一个特点是经典的厌氧菌细菌学。,Chinese 我们知道，大多数厌氧感染实际上是内源性的，这意味着细菌来自正常的微生物群，并且它们,Chinese 当宿主防御能力受损时，会引发感染。我们还知道，老年阶段对厌氧菌感染的易感性增加。,Chinese 这受免疫衰老以及生理变化的驱动。这可能包括肠道屏障功能的减弱、血脑屏障功能的减弱，,Chinese 血液循环也减少了。鉴于肠道微生物群可以通过影响大脑,Chinese 我今天要与大家分享的是一些数据驱动的方法，这些方法引导我们做出了这些背景设定，以及我们在未来研究中看到的重大差距。,Chinese 我们知道肠道微生物群在整个衰老过程中会发生变化，我们在出生时就需要它，随后在成年早期逐渐成熟并趋于稳定，而在衰老过程中，它可能会变得不稳定并发生变化。,Chinese 此外，这些变化可能对我们的免疫系统产生功能性影响。我们知道，在衰老过程中，存在两种看似截然相反的过程，既有,Chinese 实施免疫衰老时，可能会有高水平的循环炎症性细胞因子，但同时杀灭病原体的能力也会下降。,Chinese 我们看到对此的抵抗反应，在许多其他事物中也是一种持续的压力源。我们在胰岛素不敏感性中也看到了这一点，,Chinese 瘦素抵抗和肥胖。你可以把这看作对持续警报的一种抵抗。这项精彩的研究早在……就已经表明,Chinese 2017年的研究表明，衰老的肠道微生物群实际上可以调节这种双重的炎症和免疫衰老过程，如果你将老年小鼠的微生物群移植到年轻小鼠体内，,Chinese 你可以增加TNF-α和IL-6，并减少吞噬作用障碍。如果你将年轻的微生物群移植到年老小鼠体内，可以部分逆转这一过程。,Chinese 我们非常关心阿尔茨海默病，我们想知道，随着年龄增长，微生物组会发生怎样的变化？我们如何能够控制这种变化？,Chinese 我们知道有许多因素会影响我们的肠道微生物群，包括抗生素、生活方式、饮食、卫生，以及一些来自爱尔兰的非常出色的研究。,Chinese 我们正在展示肠道微生物群的组成与老年人的饮食和健康相关。研究还表明，限制热量摄入可以,Chinese 对阿尔茨海默病有益的作用。这促使我们最初提出一个问题：在热量限制下观察到的一些保护作用，实际上是否与肠道微生物组的变化有关。,Chinese 这是我在纽约大学读研究生时参与的一次精彩合作。我们发现，如果仅仅减少碳水化合物部分的热量含量，,Chinese 它可以在雌性TG 2576小鼠中保护30%的斑块。然后我们观察了肠道微生物群随时间的变化，,Chinese 我们发现，拟杆菌在我们衰老的阿尔茨海默症雌性小鼠中几乎增加了三倍，但这些水平被我们的饮食稳定住了。在肠道微生物组的所有变化中，我们还发现拟杆菌是,Chinese 与大脑中A-Beta 40和A Beta-42相关性最强的微生物。这对我们来说非常有趣，因为我们发现,Chinese 在人类群体中具有一定的转化相关性。一项研究报告称，就像我们的老鼠一样，拟杆菌在衰老的人类中也会上升。随后一项最新研究显示，这可能会带来功能上的后果。,Chinese 在85岁以上的个体中，Bacteroides水平最高者在四年随访研究中死亡的可能性增加。,Chinese 此外，Vogt 和 Heran 等人的两篇论文也发现阿尔茨海默病患者的拟杆菌水平升高。,Chinese 鉴于我们在小鼠和人群中的联系，接下来我们希望在实验模型中进行测试。我们与一位出色的硕士生合作，,Chinese 在这些动物大约2.5个月大、黑色病变刚开始出现时，给APP/PS1 euchre小鼠施用了拟杆菌。,Chinese 这证实了实际上给予拟杆菌可以促进斑块的生成。这在当时让我们感到非常兴奋。,Chinese 接下来我们观察了外周免疫的变化，并研究了脾脏的免疫反应。我们确实没有看到由拟杆菌引起的外周炎症迹象。,Chinese 事实上，我们在正常动物中发现，阿尔茨海默症小鼠的GM-CSF水平升高。然后，我们用脆弱拟杆菌处理的小鼠，,Chinese 我们用GM-CSF抑制了这些外周免疫反应。这对我们来说非常有趣，因为GM-CSF实际上可能具有,Chinese 在阿尔茨海默病中，通过激活外周免疫系统来帮助清除斑块具有有益作用。事实上，这一方法目前正在临床试验中进行研究。,Chinese 我们只想看看大脑中发生了什么。B. fragilis 的给药是否会改变大脑中的活动？当我们观察 B. fragilis 对基因表达的影响时，,Chinese 我们发现了一些发生变化的基因。这些基因与许多对阿尔茨海默病重要的不同过程有关，包括神经元细胞死亡。,Chinese 对A-Beta、细胞老化以及记忆中的学习的反应。有几种基因尤其引起了我们的注意，,Chinese 其中之一是脆弱拟杆菌增加了cdk5。这是磷酸化APP的初始事件之一，并且可以促进其进入促淀粉样蛋白生成的途径。,Chinese 我们看到Gga1的减少，这是一个高尔基体基因和蛋白质，会被清除；同时我们看到Parp1的增加，这是一个促进作用的基因。,Chinese 一种可能导致神经元细胞死亡的神经毒性小胶质细胞表型。因此我们想要研究小胶质细胞，这些细胞在阿尔茨海默病中起着非常重要的作用。,Chinese 在它们早期具有稳态功能时，它们可以在清除斑块方面发挥作用，并且具有保护作用，但在后期它们可能变得具有神经毒性，并促使疾病发展。,Chinese 现在许多研究发现，消耗肠道微生物组可以改善疾病，包括改善阿尔茨海默病，实际上还能改善小胶质细胞的表型。,Chinese 但目前尚不清楚的是特定病原体或特定微生物对小胶质细胞和阿尔茨海默病的具体影响。我们对小胶质细胞进行了分选，并观察了基因表达。,Chinese 令人惊讶的是，许多发生变化的基因都参与了蛋白质稳态，包括Fcγ介导的吞噬作用。,Chinese 而且还包括自噬溶酶体、自噬，甚至与A-β相互作用的基因。令我们惊讶的是，这些基因中的大多数是下调的，而不是上调的。,Chinese 这表明脆弱拟杆菌实际上损害了一些正常小胶质细胞的功能和衰老。为了看看我们是否有超越基因表达的功能性影响，,Chinese 我们随后给年龄匹配的野生型小鼠施用了拟杆菌，然后在16小时后将A-β注射到其海马体中，,Chinese 通过流式细胞术分析了摄取情况。Caroline Wasen 发现，脆弱拟杆菌可以通过外周募集来损害A-β的清除。,Chinese 单核细胞以及在某种程度上小胶质细胞也会受到影响，因此所有这些都表明脆弱拟杆菌正在损害大脑中这一非常重要的修复过程。,Chinese 总结我们的一些数据发现，我们发现脆弱拟杆菌可以改变参与A-β磷酸化、转运和降解的基因，,Chinese 并调节小胶质细胞中与蛋白质稳态和神经元细胞死亡相关的通路。它可以抑制外周招募的巨噬细胞对A-β的摄取。,Chinese 我接下来的几分钟会谈谈我们看到的主要差距，以及我们希望从这里出发前往的方向。我可以告诉你，拟杆菌属极为普遍，并且在功能上非常多样。,Chinese 全世界的人都有拟杆菌，并不是所有的拟杆菌都会导致阿尔茨海默病。我们知道这是一种最常见的生活在我们肠道里的细菌之一。,Chinese 它的数量比大肠杆菌多1000倍。拟杆菌有许多有益的功能，包括帮助我们消化食物，以及保护我们免受能够教育我们免疫系统的病原体的侵害。,Chinese 拟杆菌也可能含有致病因子，并可能导致严重的感染性疾病，但同时也会促进结肠癌等慢性非感染性疾病的发生。,Chinese 它在神经系统疾病中具有潜在作用。例如，它可以产生GABA，并且与……有有益的关联。,Chinese 在一项人体研究中，通过功能性磁共振成像（fMRI）测量观察到的抑郁症。它还产生多糖A，这是一种能够诱导调节性T细胞（Tregs）的细胞壁成分。,Chinese 扑灭火焰并抑制炎症，这可能对多发性硬化等疾病有益。还有趣的是，它可以将这些蛋白质包装进,Chinese 外膜囊泡可以进入循环系统并最终到达远处组织。最后，其他一些拟杆菌菌株可以产生脆弱素毒素，这是一种基质金属蛋白酶，,Chinese 它可以通过切割E-钙黏蛋白削弱紧密连接，并且还与PSEN1和阿尔茨海默病风险基因相互作用。我们的目标之一是真正,Chinese 了解脆弱拟杆菌菌株和阿尔茨海默病的分子多样性。我们知道，同一物种的不同菌株可能具有截然不同的功能。为了让大家真正理解这一点，这些都是物种：Canis lupus，,Chinese 但你可以理解它们在功能效应和在各自生态系统中的作用上有着极大的不同。我们已经启动了一个项目，这个项目最近刚刚被,Chinese 由美国国家老龄化研究院资助，深入研究阿尔茨海默病中拟杆菌的遗传和分子流行病学。我们正在建立菌株库。,Chinese 我们将通过体外筛选实验测量他们调节A-β摄取的能力。,Chinese 以及其他一些体外筛选分析。我们将比较阿尔茨海默症人群与健康对照组中的拟杆菌属菌株，,Chinese 并利用全基因组比较来尝试识别与阿尔茨海默病相关的特定致病因子。最后，我们将研究这些菌株在动物模型中的特异性作用。,Chinese 并观察它们对行为分析、阿尔茨海默病病理、信号通路的影响，甚至确定我们是否能在大脑中检测到任何拟杆菌。,Chinese 或者它是否只是通过调节免疫细胞和代谢物在外周循环中的作用来发挥作用。我认为对于这些研究，其意义在于，,Chinese 挑战，以及希望的前进道路，我们的数据表明，拟杆菌属可能不是通过引发炎症，而是通过改变MLA的处理并实际上造成损害，从而促进阿尔茨海默病的发展。,Chinese 抑制对A-β的中枢和外周免疫反应。我们可以认为这很可能是由分泌因子介导的。我们认为这在疾病特异性微生物群方面具有重要意义。,Chinese 在多发性硬化症等疾病中，拟杆菌可能是有益的。但在某种程度上，它对阿尔茨海默病可能是有害的。我们认为研究菌株特异性的相互作用至关重要。,Chinese 而且很可能只有某些拟杆菌菌株会促成阿尔茨海默病。这对我们来说很令人兴奋，因为如果我们能够识别出这些因素，就有一条明确的道路可以推进分子诊断的应用。,Chinese 在临床现场环境中，并为临床医生提供快速信息。一旦我们获得了这些信息，我们认为将会面临许多转化方面的挑战。,Chinese 我不认为消灭所有拟杆菌是一种现实的方法。我们不希望让所有人都使用甲硝唑，但我们可以开始考虑有针对性地调整微生物组的方法。,Chinese 并开始消除某些病理性相互作用。在此，我想对所有参与这项工作的人表示感谢。,Chinese Seth Gale 是一名临床医生，正在帮助我们对患者进行分类，并且在招募受试者方面发挥着带头作用。我在整个过程中已经提到过许多参与这项工作的人。,Chinese 我只想对我们的资助者表示感谢，也感谢大家的关注。玛丽亚·纳格尔：谢谢劳拉·考克斯博士。那真是一次精彩的讲座。,Chinese 这确实让我们意识到，有多种病原体可能单独或共同以某种网络的形式加速作用。,Chinese 阿尔茨海默病的病理过程，从而加速了疾病的发展。我接下来会讲解一下，聊天框和提问区都有几个问题。,Chinese "麦克·马基维茨：玛丽亚？ 玛丽亚·纳格尔：在。 麦克·马基维茨：你好，我是麦克。很明显这是我们最后一次谈话了，非常感谢所有的演讲者。",Chinese 我看到很明显我们有人在监控聊天框，他们会很乐意提供问题。我看到上午场的演讲者们还在。,Chinese 所以我认为我们或许可以在所有环节中开展讨论。再次提醒所有发言人,Chinese 并且会议主持人拥有完全的访问权限，他们可以自行解除静音并发表评论。我想向所有正在收听我们的人呼吁，,Chinese 有超过200人。请添加您的评论，请就知识和研究方向的空白提出您的建议，这对我们将非常有帮助。,Chinese 再次声明，这是我们的最后一次交流。非常感谢所有的演讲者，我想我们现在可以一直聊到午夜了。,Chinese 不，我只是开玩笑。玛丽亚·纳格尔：麦克，你想让我先过一遍一些问题，还是我应该先让我们的嘉宾在评论区发言？,Chinese 玛克·马基维茨：玛丽亚，我相信莉兹、简，还有瑞秋可能也在监控，所以我们可以对所有发言人开放，我们可以请莉兹和……,Chinese 让Jane来提出这个问题，因为他们应该关注这些问题，但这取决于你，Maria。请继续。,Chinese 讲台就在这里，决定权在你手里。玛丽亚·纳格尔：让我们先听听简的意见。如果你能浏览一下那些问题，我们可以把它们提给我们的演讲者。,Chinese 大家可以随时举手发言，提出一些意见。伊丽莎白·纽曼：我们有一个总体性的问题来自,Chinese 今天早些时候，这可能是一个很好的开场。对于那些刚接触感染和中枢神经系统组织领域的人来说，可能会出现哪些伪影，如果有的话,Chinese 有与感染相关的抗原和产后属组织吗？是否应该在个体受试者层面控制它们的完整性？,Chinese 关于潜在的伪影，我认为我们在进行分析时只需要注意这一点。,Chinese 大脑中如果存在某些外周炎症细胞，其中一些细胞可能带有潜伏的巨细胞病毒，例如。,Chinese 大脑的某些区域确实存在潜伏的HSV-1。重要的是要知道，我们正在观察的一些细胞本身就自然带有潜伏病毒，我们需要将这一点纳入考虑。,Chinese 鲁道夫·坦齐：我可以问一个问题吗？伊丽莎白·纽曼：请讲。鲁道夫·坦齐：我想向巴斯卡科夫博士提个问题。,Chinese 显然我们的结果相反，我在聊天中已经对我们研究和角色的差异发表了不少评论。你也可以发表一下看法。,Chinese 但我不确定您是否看到过一段时间前在outs论坛上的交流，Baskakov博士，不过我们当时用的是10^8的滴度。,Chinese 你会使用10^4滴度的疱疹病毒，是不同的毒株，实际上是为了观察a-beta的保护作用。,Chinese 你们看到了一个趋势，是10的4次方，我们会认为如果你们超过了10的4次方，用更高的滴度，比如我们用的10的8次方，可能就会看到显著性，只是想知道你们为什么没有这么做。,Chinese 我的第二个问题是，关于通过斑块观察疱疹，你只使用了胰蛋白酶抗体，并没有对是否能实际看到与疱疹结合的a-beta表位进行对照。,Chinese 我们实际上使用了荧光病毒，并且我们看到病毒确实集中在斑块周围，所以非常清楚。我认为，既然你提出了一个可能产生重大影响的反驳，,Chinese 我希望你们中有一位能解决这两个问题。伊利亚·巴斯卡科夫：好的，当然可以。感谢你的提问，我们当然非常仔细地阅读了你在我们论坛上的评论。,Chinese 在我们看来，我们使用的病毒剂量更加接近生理浓度。事实上，根据我对NIH评审组的看法，我们实际上还是用得太高了，因为,Chinese 在人类中的致死剂量似乎要低得多。仅为10 PFU。有些情况下我们使用几千到一万，有时甚至比一千还多一些。在我们看来，当你……时，我的脸上有相当多的伪影。,Chinese 使用非常高的浓度，比如10^8。这不仅完全不符合生理条件，人类永远不会遇到这种浓度，而且我也不太确定,Chinese 这种浓度与患上或加重阿尔茨海默病的几率有何关系。但同时，仅凭这些浓度也很难断言这一点。,Chinese 病毒本身对I型梁或β-淀粉样斑块有亲和力。它会压倒大脑。大脑中充满了病毒。,Chinese 你怎么能声称它实际上是有亲和力地结合到斑块上，还是说它只是到处结合，包括斑块？关于检测的方案……,Chinese 我们在研究大脑中的病毒时非常谨慎，不仅仅选择抗体片段，我们还使用了表位暴露的相关方案。,Chinese 我们测试了这个方案，并且我们已经使用这个方案几十年了，用来显现朊病毒斑块，这些斑块极其致密。否则，这些方案会导致……,Chinese 不会暴露表位。我们以此作为起点，但我们也针对所有FADs测试了我们的试剂。,Chinese 因为斑块中有大量的Aβ肽和APP神经元。我们确实看到这些神经元被病毒感染。我们确实在这些神经元内部看到了病毒。,Chinese 这具有大量的Beta，这意味着a-beta并没有隔离这些表位。除了我刚才用一种抗体展示的数据之外，,Chinese 我们实际上使用了三种不同抗体的组合。所有三种抗体都显示了相同的结果：我们确实在高表达APP抗β的细胞内看到了病毒。,Chinese 我们也在细胞外空间看到了病毒，但我们没有在斑块中或与斑块一起被困住的地方看到病毒。当你在处理斑块时，,Chinese 你还需要注意与斑块成像相关的某些伪影，比如斑块的自发荧光。我不确定你是否看过阴性对照。,Chinese 斑块。如果你看了自发荧光的阴性对照。鲁道夫·坦齐：我们诱导的这些斑块是年轻小鼠，以及HSV-1诱导的斑块，,Chinese 那些距离正常出现斑块还有几个月的小鼠。我们用HSV-1诱导斑块。另一点是，HSV-1不是小鼠病毒，而是人类病毒。,Chinese 你不能拿人类的生理数值来认为可以在小鼠身上建模。你在小鼠身上必须使用更高水平的HSV-1来测试这些系统。我在我的演讲中已经说过好几次了，,Chinese 我们需要看看在生理水平的A-beta下是否仍然会看到相同的效果。我认为如果你在实验中看到10^4的趋势，并且在达到更高滴度之前就停下来。,Chinese 我不知道这是否是一个公平的比较，因为你已经在朝着看到同样效果的方向前进了。我只是想表达这个意思。伊利亚·巴斯卡科夫：我并没有真的看到什么趋势。,Chinese 鲁道夫·坦齐：按照你的趋势，p值已经发表了。伊利亚·巴斯卡科夫：有一个实验显示出一点保护作用，但没有统计学意义。,Chinese 那些其他的实验实际上产生了相反的效果，如果你把我们用过的所有实验和所有动物加在一起，我认为并没有任何趋势。,Chinese 几乎没有任何效果。我认为这就是你用来构建表达红色荧光蛋白的病毒的区别。,Chinese 我不确定你是否有任何对照组，那些可能是斑块，也许病毒是因为有额外的部分才结合到斑块上的。,Chinese 可能自身能够结合斑块的红色荧光蛋白。鲁道夫·坦齐：就像我说的，病毒是在诱导斑块的形成，而不是与斑块结合。,Chinese 它在年轻小鼠中诱导了新的斑块，而这些小鼠本来不会有斑块。伊利亚·巴斯卡科夫：但是年轻小鼠也会发育。如果你看一下这个FAD模型的原始数据。,Chinese 鲁道夫·坦齐：我非常了解这个模型，相信我，我们已经用了很多年了。伊利亚·巴斯卡科夫：当你开始吸收区域的时候，正是在形成斑块的时间点。,Chinese 它们在大脑的某些区域开始形成斑块。如果你仔细观察，你会发现这些斑块在非常年轻的小鼠身上就已经出现了。,Chinese 鲁道夫·坦齐：我们看到的数量和1.5个月大的时候一样。自从鲍勃·瓦瑟（Bob Vasser）甚至在鲍勃·瓦瑟发表这些小鼠之前，我们就一直在使用这些小鼠。我们对斑块的出现时间、特征以及分布区域都非常熟悉。,Chinese 我们正在用HSV-1诱导本不该出现的斑块。我不想因为这个耽误整个讨论，我们可以私下再谈。,Chinese 但我只是觉得有必要指出，你所做的并不是对我们研究的公平复现。我只是想说明这一点。,Chinese 伊利亚·巴斯卡科夫：我们并没有打算复制你的研究。我们在你的研究发表之前就已经开始了，实际上是独立地在追求非常相似的策略。,Chinese 我们完全没有打算复制你们的研究。鲁道夫·坦齐：没有。马克·马基维茨：太好了，非常感谢，坦齐博士，巴斯卡科夫博士。,Chinese Maria，你能谈谈你的工作，或者你尝试开发的一些动物模型吗？我是说，你是怎么想的？,Chinese 我们可以使用哪些最好的模型？或者你明天会讲这个问题，那你现在可以跳过。,Chinese 玛丽亚·纳格尔：是的，我不太谈论模型。但关于HSV和弯曲小鼠模型以及淀粉样蛋白沉积，这将非常有趣，我不知道是否已经有人做过。,Chinese 这样做是为了观察人体样本，比如有唇疱疹活检或单纯疱疹病毒脑炎脑组织，然后进行免疫组化分析，检测淀粉样蛋白沉积情况。,Chinese 在实际临床样本中活跃的HSV复制。至于动物模型，Mack，对我们来说，,Chinese 我们正在尝试建立一个VZV豚鼠模型，因为VZV是一种只感染人类的病毒。在体内研究它非常困难。,Chinese 但我认为有前景的模型之一是非人灵长类动物。我们早期的研究表明猿猴水痘病毒，,Chinese 这与VZV所见的疾病相呼应，即水痘后出现免疫抑制，随后带状疱疹的再激活，我们在病毒血症期间的血清中可以观察到这一点。,Chinese 淀粉样蛋白增加，我们还可以看到病毒的特定沉积部位，我们观察了胰腺。在小血管病（SVD）中，我们实际上在这些天然动物模型的某些区域看到了淀粉样蛋白的沉积。,Chinese 我认为非人灵长类动物虽然非常昂贵，尤其是在进行行为研究时也很喜欢用它们。,Chinese 那么具有挑战性的确是一个非常有前景的模型。Mack Mackiewicz：我想知道是否有人可以评论一下类器官。不仅仅是针对HSV，,Chinese 但也许对于细菌感染来说是可行的。这会是一个合理的模型吗？也许吧。我知道Tanzi博士可能正在做这方面的研究，也许还有其他人。,Chinese 鲁道夫·坦齐：我会写评论，但实际上我展示了一些我们使用3D培养模型的类器官数据。我应该提到，这涉及到来自Capital实验室的Karnes等人的工作。,Chinese 复制了我们的发现，显示疱疹同样存在，Beta 对疱疹具有保护作用，并且他们的 3D 模型与我们的不同。,Chinese HHV-6无法感染小鼠，除非对小鼠进行转基因改造使其能够接受感染。由于无法在小鼠中使用HHV-6，我们不得不在3D模型中展示它。,Chinese 即使是HSV-1也并不完全适用于小鼠。带有人类神经元和神经胶质细胞的3D模型在这方面非常有用。William，你对此有何评论？,Chinese 威廉·艾默：是的。这让我们能够在监控一个小区域内具体发生的情况方面，扩大了控制的程度。,Chinese 我们正在研究的许多内容，特别是关于淀粉样蛋白的部分，是一种抗微生物肽。我们正在观察病原体和淀粉样蛋白可能高度集中的非常特定的区域。,Chinese 抗菌肽在整个小鼠大脑的全球范围内可能不会以那种方式呈现出来。这让我们能够真正基本上挑选它,Chinese 分开来看，在精细的尺度上进行观察，并且要有适应性。我们已经将其用于HSV-1、HHV-6，如果你用过它来研究沙门氏菌，,Chinese 对念珠菌来说有一点帮助。我们已经能够从很多不同的角度来回观察并真正研究它，,Chinese 我们无法在小鼠模型中进行的操作。Jean Tiong-Koehler：Eimer博士，还有一个与您之前演讲相关的问题。,Chinese 感染后与病原体相关的A-β和tau会被清除吗？William Eimer：根据我们目前提出和研究的模型，,Chinese 我们采取的方法更像是某一时刻的快照。这将是抗菌肽与……之间的初始接触。,Chinese 一种病原体，以及在那之后的近期内和紧接着发生的事情。在那个快照中，我们能够看到淀粉样蛋白的聚集。,Chinese 在这种情况下，正如我今天所展示的，我们观察到了Tau的磷酸化以及感染通过微流控装置的进展。,Chinese 就其清除能力而言，我们类器官模型的一个缺点是它们没有呈现出完整的免疫系统。,Chinese 它不是小鼠，也不是人类免疫系统。并不是所有的参与者都在其中。我们有更先进的有组织模型，将小胶质细胞整合进整个系统中。,Chinese 但同样地，还有许多其他因素并不一定能从头到尾看到感染的过程，即斑块的形成和发展。,Chinese 然后是斑块的清除，这往往是类器官模型的一个小限制。我们正在探索小胶质细胞在三维类器官系统中的作用及其相互作用。,Chinese 但那更像是对小胶质细胞的交流和改变，而不一定能够完成整个循环。,Chinese 鲁道夫·坦齐：嗯，我认为还需要注意的是，在我们的3D模型中，大约四周后才会出现斑块。但是当你加入HSV-1或HHV-6时，,Chinese 即使在一周后，你一夜之间也会出现斑块。由于疱疹病毒，你会非常迅速地沉积淀粉样蛋白。这一点被塔夫茨大学大卫·卡普兰的团队所复制。,Chinese 但在不同的3D模型中也是如此。Jean Tiong-Koehler：有一个问题要问Cox博士。饮食的作用是什么？,Chinese 食物过敏反应可能起作用吗？劳拉·考克斯：这是个非常好的问题，关于阿尔茨海默病中饮食与微生物组的相互作用。,Chinese 我们还没有专门研究过超敏反应或任何过敏性相互作用。对于阿尔茨海默病，我们可以从两种方式来考虑微生物与饮食的相互作用。,Chinese 一种方法是通过饮食来控制微生物组和衰老。我们发现，仅对碳水化合物进行30%的热量限制，只能保护雌性小鼠的斑块。,Chinese 当我们考虑限制热量摄入时，我会非常谨慎，尤其是在那些有虚弱和肌肉流失风险的老年人群中。,Chinese 我们可以考虑通过饮食、益生元、膳食纤维等方式来调控你的微生物组。,Chinese 在阿尔茨海默病中，饮食与肠道微生物组相互作用的另一个领域是微生物代谢产物的作用，这些代谢产物实际上可能会加重疾病。,Chinese Nick Vote 有一些非常出色的研究表明，同样的 TMAO 通路在对三甲胺的反应中驱动了心血管疾病。,Chinese 这就是为什么红肉会导致心脏病发作。实际上，这是一个微生物代谢过程。他们发现微生物酶水平升高，原因是,Chinese 这种三甲胺氧化物也与阿尔茨海默病有关。我们认为，可能存在一些重要的微生物与饮食的相互作用，可能会促使这种疾病的发展。,Chinese 然后，相反地，你也可以通过健康的饮食来调控微生物组，至少有这种可能性。Mack Mackiewicz：如果Adam还在的话，我有一个简短的问题想问他。,Chinese 是的，Adam 还在这里，我看到 Melissa Lodoen 博士也在这里。Adam，我刚才是不是听你说，你似乎真的看到了弓形虫，在我看来，,Chinese 弓形虫可以预防淀粉样蛋白，也许Lodoen博士明天会告诉我们更多。,Chinese 我错了吗？亚当·斯皮拉：嗯，这是个好问题。实际上，当我们单独观察弓形虫时，并没有发现它与认知表现有关联。,Chinese 但是当我们把它包含在阳性检测的总数中时，我们看到了这种关联。这是一个有趣的观点，因为一切,Chinese 还有一种是我们在那个模型中包含的疱疹病毒。我们应该看看，并且有可能我们可以找出其他原生动物来单独研究。,Chinese 但是我们没有看到双变量关联。什么甚至不是双变量？大多数双变量只是与弓形虫本身的关联。,Chinese 是巨细胞病毒本身与较低的表现相关。梅丽莎·洛多恩：我补充一下，抱歉，我似乎无法打开我的视频。,Chinese 我是Melissa Lodoen。Adam，你今天的演讲非常精彩。你所提到的研究图谱主要是在阿尔茨海默病小鼠模型上完成的，弓形虫感染具有保护作用。,Chinese "我将在明天的演讲中再多谈一些这个话题。 亚当·斯皮拉：太好了。 梅丽莎·洛多恩：谢谢。 马克·马基维茨：谢谢你。",Chinese 埃利泽·马斯利亚：麦克，如果我可以问一个问题，我只是有点想了解一下特异性的问题，特别是关于淀粉样蛋白的抗菌作用。,Chinese Rudy 或其他人可以评论一下。我相信你们已经尝试过其他淀粉样蛋白的五排，比如在 Tau 中看到细胞核等等。,Chinese 我们也知道，在帕金森病中，有一种观点认为可能存在一种细菌，或者可能有肠道病毒的假说。,Chinese 这些淀粉样蛋白对不同类型的病原体有特异性吗，还是说它们的作用相当非特异性？鲁道夫·坦齐：有一点特异性，比如胰淀素。,Chinese 我们现在有一篇正在投稿的论文，胰淀素也是一种相当有效的抗菌肽。它对屎肠球菌的效力更强。,Chinese 它进入胰腺，在那里胰淀素比A-β更多。还有其他人发表了一些关于α-突触核蛋白和朊病毒蛋白的抗菌肽特性。,Chinese 我今天才了解到我的维特克斯ApoE有一些我之前不知道的肽，比如ApoE3肽，它们可以作为抗菌肽。我觉得它们相当多功能。,Chinese A-Beta相当多变，但你确实能看到效力的等级顺序。至少，我们在淀粉样蛋白、A-Beta和LL-37之间看到了差异。Eliezer Masliah：它必须以类似抗菌肽的形式存在吗？,Chinese 鲁道夫·坦齐：不，是寡聚体。它最初是单体，然后与那种碳水化合物蛋白多糖结合，接着A-β就开始发生寡聚化，然后从原纤维形成……,Chinese 然后在微生物周围形成纤维以将其困住。纤维本身，Will可以纠正我。我认为纤维本身，,Chinese 一旦它们在没有微生物的情况下形成，是没有用的。你必须实际上在微生物的活动周围形成纤维。威尔，这是对的吗？,Chinese 威廉·艾默：是的。一旦进入原纤维阶段，它几乎或者说完全无法有效地捕捉微生物。那些是在你经历之后围绕它建立起来的壁垒。,Chinese 寡聚体与糖蛋白结合。鲁道夫·坦齐：有人在聊天中提到了铜。就在罗布·莫耶去世前不久，,Chinese 他正在整理数据，显示铜与微生物周围的低聚物相互作用，会产生自由基。所有重新发表的数据其实很久以前就已经被掩盖了。,Chinese 这些自由基会在微生物上打孔，从而杀死它。铜和铁是反应性金属，可以与A-β相互作用，在其被捕获后帮助杀灭过程。,Chinese "威廉·艾默：谢谢你。 麦克·马基维茨：聊天室里还有其他问题吗，或者我们的演讲者有问题吗？",Chinese Jean Tiong-Koehler：好的。实际上有一个问题是问Salinas博士的。这是关于男性和女性之间的基因差异表达。您能对此做一下评论吗？,Chinese 性别相关的基因有关系吗？谢谢。Irene Salinas：是的。请记得我在演示中展示的内容，是在一个月后。,Chinese 而且那项分析是在非抗生素治疗中进行的。你们看到女性与男性相比有更多的基因差异表达。,Chinese 这与我们的数据非常吻合。女性的抗体滴度要高得多。如果你从笔记中来看，,Chinese 在侵染方面有没有区别，我们没有看到更多CDL品系的雌性与雄性交配。侵染或细菌负载是相似的。,Chinese 看起来女性的反应更好，我们产生了更高的滴度，大脑中的反应也更多。,Chinese 但因为我们是在感染一个月后进行分析的，所以我们并没有看到很多免疫基因。在那个时间点，炎症反应已经基本减弱了。,Chinese 我们检测到的大多数东西都与神经元有关，所以没有与小胶质细胞相关的内容。有很多G蛋白偶联受体。,Chinese 很多与感官相关的基因，然后是CDK管道通路的显著上升。但其中也有很多与AV相关的基因。,Chinese 但是那里没有什么会让人觉得，“哦，这是一个抗微生物反应，但也许是因为剂量不是特别高。”我还想说的另一件事是，已经发表的另一篇论文，,Chinese 在唯一另一篇关于小鼠CDL感染的论文中，他们使用的剂量比我们高10^4倍。我们选择了低得多的剂量，正如我之前告诉你的那样，,Chinese 理论上，你只需要10到100个菌落形成单位就能引发疾病。另一篇论文使用的是每半边10^10个，而我们用的是10^5、10^6。,Chinese 我们的剂量可能应该更接近自然界中存在的水平，而不是那些非常高的剂量。不过，无论如何，就基因表达而言，,Chinese 我认为用抗生素血浆CGL来做这项实验会非常有趣，也许还可以检查更早的时间点。以防我们错过了很多免疫基因，这么做可能也是个好主意。,Chinese Jean Tiong-Koehler：还有一个更普遍的问题。这与病毒复制动力学有关。有没有人研究过,Chinese 与任何模型相关的动力学，或者你们做过的任何研究？伊利亚·巴斯卡科夫：我可以说说我们做过的。,Chinese 我们没有非常精确地研究病毒在大脑中的复制动力学，但我们发现所有感染了这种HSV1的动物，无论感染途径如何，都是如此。,Chinese 如果它们经历了急性病毒感染并死亡，我们可以很好地检测到病毒。如果它们在感染后存活下来，如果它们设法存活下来，,Chinese 那么就很难检测到这种病毒。它几乎被中和了，我们认为这是由于有效的微胶质细胞所中和的，,Chinese 无论是直接还是通过对受感染神经元的吞噬作用。麦克·马基维茨：我是麦克。,Chinese 我想回到Jacobson博士、Tanzi博士和Readhead之间的一次对话或讨论。我记得是Tanzi博士提到了一些内容，我把它记在了我的小笔记本里，,Chinese 公元时期传染病的历史证据。再次，让我介绍，建议我们说在……之后,Chinese 样本的储存，或任何脑组织的采集,Chinese 并且按照雅各布森博士的建议，比如对他们进行PCR检测，或者检测抗体，,Chinese 或者你能稍微评论一下历史证据。鲁道夫·坦齐：如果我们认为生理水平的A-β,Chinese 与大脑中疱疹病毒激活的生理水平有关。这会像我们所见那样诱导淀粉样蛋白沉积,Chinese 在模式系统中显示出，当我们有大量A-β时，我们也有大量病毒。我们有责任在这种仅具有野生型APP的敲入小鼠中证明这一点，,Chinese 他们可以在正常水平下获得β。假设结果显示淀粉样蛋白像任何抗菌肽的胞外陷阱一样，正在捕获微生物。,Chinese 我们本应在斑块中看到那些微生物的残留物。现在，露丝·伊茨哈基通过原位杂交显示，斑块周围有疱疹病毒的RNA。,Chinese 目前，布拉德·海曼正在进行这项工作，从阿尔茨海默病患者的死后脑实质中提取斑块。然后，这些斑块基本上会被打开。,Chinese 然后我们正在进行PCR宏基因组测序，以寻找斑块内是否有微生物RNA或DNA的证据。我认为这是我们在大脑中必须要做的一件事。,Chinese 对于免疫记录，我们可以查看T细胞受体、记忆B细胞。只是需要更有创造性一些，但我认为掌握,Chinese 如果我们有来自那些被纵向追踪的人群的年轻血液，可以看看哪些人后来患上了痴呆症，然后再询问他们早期是否有病毒感染。,Chinese 那也会很有影响力。我们可以看看西班牙流感，以及西班牙流感之后几代人中帕金森病和阿尔茨海默病的高发病率。,Chinese 这些就是我们必须更加有创造性和创新性、更加严肃对待的研究类型，以便获得关于病毒和微生物的这些历史证据。,Chinese 在症状出现前的几十年就开始了疾病过程，并不一定认为我们能在刚刚死于阿尔茨海默病的人尸检中看到这些微生物。,Chinese "史蒂文·雅各布森：我不知道，你们能听到我说话吗？ 让·张-科勒：能听到。 史蒂文·雅各布森：有人能听到我吗？ 鲁道夫·坦齐：是的，我们能听到你。",Chinese 史蒂文·雅各布森：就像鲁迪做的那样，我们也在多发性硬化症病变区进行了激光捕获显微切割。这最初就是我们的研究起点。,Chinese 我现在在车里，所以有点奇怪。但我们也在对两种样本进行单细胞RNA测序。实际上我们正在对血液、脑脊液进行测序，甚至也可以用新鲜的大脑样本来做。,Chinese 寻找TCR受体、BCR受体以及全转录组。是的，Mack，有很多方法可以在脑组织上进行这些操作。,Chinese 但是要获得新鲜的大脑，显然是有一些挑战的。我看到Itzhaki医生举手了。,Chinese 还有Noble医生和Spira医生。也许我们先从Noble医生开始，因为他先举手了。James Noble：谢谢。我想多谈一下……,Chinese 牙周病，我只是想强调一下它的流行病学。它在很小的时候就开始了。有证据显示，5岁以下儿童体内已经存在针对多种牙周致病菌的IgA抗体。,Chinese 在普通人群中，这种情况变得非常常见，发生频率很高。在老年人中，超过75%，即使是在二三十岁的年轻健康成年人中也会出现。,Chinese 我发现另一个有趣的部分是，暂时性菌血症在牙周健康和患病的人群中都非常常见，大约有10%到25%的人会出现。,Chinese 仅仅刷牙或进行常规牙科护理后就会出现短暂的菌血症，拔牙时发生率会更高。真正的挑战将会是,Chinese 实际上，如果这些事件是相对短暂的，等离子体的档案是否真的有帮助。我们真正的黄金标准暴露变量是什么,Chinese 当我们在观察某种发作性但慢性的感染时，尽管它可能只是暂时可被检测到。这是一个引人入胜的挑战，值得我们继续追寻。,Chinese 鲁道夫·坦齐：这是个好观点，非常好。让·张-科勒：斯皮拉博士？亚当·斯皮拉：你好，有人在聊天中提到他们对样本共享等问题感到好奇。,Chinese 我只是想鼓励大家，我们正在跟进自1981年以来一直被追踪的这批人群。他们现在已经是老年人了。,Chinese 我们有2004年的血样，现在正在现场收集血样，幸运的是我们最近获得了一笔资助，可以回去继续研究。,Chinese 再次到现场采集血样。这是一个以社区为基础的队列。最初是以人群为基础的。,Chinese 我怀疑它现在是否还能代表东巴尔的摩，但在35年前确实如此。如果你有想法，请保持联系。,Chinese 可以在这个队列中前瞻性地进行一些研究。其中有些内容可能会与我们计划要做的有所重叠，但我们可以讨论这个问题。,Chinese 只是想说一下。Jean Tiong-Koehler：谢谢你。Itzhaki博士。Itzhaki博士，该你了。,Chinese 你被静音了，请你自己解除静音。 Ruth Itzhaki：你能听到我吗？ Adam Spira：能听到。 Ruth Itzhaki：这只是一个小的技术问题。,Chinese 鲁迪提到我们正在研究病毒DNA是否存在于青蛙中。我们采用了原位PCR的方法，这是一种比……敏感得多的方法。,Chinese 原位杂交其实从未被使用过。鲁道夫·坦齐：对不起。鲁思·伊扎基：没关系。我只是还想提一下，它确实非常敏感。,Chinese 我们发现，阿尔茨海默病大脑中含有病毒DNA的区块远多于正常老年人大脑。这就是我想让你说的全部内容。谢谢。,Chinese 麦克·马基维茨：伊扎基博士，我是麦克·马基维茨，既然我们联系上了，我们之前曾经就临床试验进行过一次交流，我觉得您是这方面的坚定支持者。,Chinese 为了解决其中一些问题，进行了安慰剂对照的临床试验，显然，雅各布森医生也许是……,Chinese 是的，这会很昂贵吗？是的，需要很多人，但这样的试验能解决我们的一些生存问题吗？鲁思·伊茨哈基：我相信会的，是的。,Chinese 我非常希望能进行一次类似Devanand目前正在进行的试验。因为不仅仅是使用伐昔洛韦，,Chinese 还有褐藻糖胶，因为在那里它们的作用方式与这里的活性完全不同。这些可以阻止病毒进入细胞，,Chinese 我认为这两者的结合会非常非常有效。我们在感染的细胞上进行了细胞培养实验，结果显示它们确实有协同作用。,Chinese 我认为那将是主要的事情。我同意有人说过，应该选择那些HSV-1血清阳性并且携带APOE4等位基因的人。,Chinese 我非常想说这句话。我相信这是在许多问题之后得出的。史蒂文·雅各布森：但是，麦克，我能提个建议吗？,Chinese 对我来说，这不是一个试验设计。问题不在于它是否有效。问题是，如果它不起作用，你会怎么做？,Chinese 你会否定这个假设吗？我认为，那不是你想要做的。如果他做了一个大型试验但没有成功，你会说病原体假说是错的吗？,Chinese 我认为那不对。如果有效的话，当然大家都很高兴。麦克·马基维茨：现在，你有了。史蒂文·雅各布森：如果你用了抗病毒药物，他们好转了，,Chinese 他们不会变得更糟，也不会发展成痴呆症或阿尔茨海默病，当然你发现了它。但如果你没有发现，这就是我们遇到的问题。那你要如何设计试验呢？,Chinese 无论哪种假设，零假设确实成立时，我们会说，是的，你确实发现了什么，或者你确实没有发现什么。,Chinese 真正的问题并不是找到什么来赚钱。鲁思·伊茨哈基：那就非常重要了，因为那样我就不知道该说什么了。,Chinese "史蒂文·雅各布森：是的，没错。 弗雷德·沃林斯基：我可以说句话吗，史蒂夫。 史蒂文·雅各布森：可以。 弗雷德·沃林斯基：你可以用那个论点。",Chinese 我是弗雷德·沃林斯基，我写了一篇文章，是与他人合著的，帕斯卡尔·戈德施密特读过这篇文章，我们正在与雨果合作。,Chinese 还有Margaret Pericak-Vance作为本文的共同作者，回顾了疱疹宿主遗传学作为阿尔茨海默病的相关内容。其他人则讨论了其他事项，,Chinese 有关于阿尔茨海默病基础科学的详细信息要多得多。没有人比Tanzi博士更了解这个话题，这不是我个人的评论。,Chinese 但我的评论更多是作为一名前急诊医生，以及在需要纳入信息时进行逻辑决策的人。首先我想说的是，,Chinese 所以外科医生的要求是一年内至少进行八例开放性RPL，或者三年内进行二十四例。外科医生的手术范围，我们说至少是改良模板，但实际上是更高的要求。,Chinese 对于外科医生来说，呃，在选择模板方面，呃，需要像SUAG S1011试验那样拍摄术中照片，只是为了确保我们有一定的质量控制。,Chinese 呃，所有的手术都是开放式进行的，原因是你不想增加另一个变量，这是一个非常严格的统计……,Chinese 你知道的，这种试验中，一两次复发就会让结果发生偏移，所以你要尽量减少试验中的所有变量。正如你所看到的，这项试验在全国各地的不同地点开展。,Chinese 这里有几家是高招募量的，比如你可以看到我们这里，显然还有印第安纳大学，但很多机构都为这项试验做出了贡献，你可以看到招募情况。,Chinese 积累得相当顺利，并且大约提前了八个月结束，这一点，正如乔什可以告诉你们的，做临床试验时，这是一个重大的……,Chinese 呃，试验取得了成功，所以这很棒。我是说，我们都是泌尿科医生，我们喜欢做手术，所以能有一个涉及手术的临床试验是件好事。这里是一些基本的特征。,Chinese 患者中，重要的是，嗯，呃，25% 是一期，后来出现了复发，然后，呃，75% 的患者在初诊时为二期A或B，中位随访时间为24个月，但显然我们……,Chinese 有一些患者距离那个时间点已经很久了，呃，至于手稿，我会确保所有患者的最短随访时间为24个月，所以，嗯，没有什么变化，呃，在南加州大学，我会进一步说明这一点。,Chinese 稍后，患者正在接受正中腹膜外后腹膜淋巴结清扫术，实际上住院时间在南加州大学是一天，这是典型的疤痕，现在它们并不都是这样。,Chinese 这个，但这个显然是神经保护的技术，不过我稍后会在我们讨论手术技术时给你们展示一下这个技术。,Chinese 复发率为20，中位复发时间为八个月，因此这些复发发生得较早，在随访期间发生，两年无复发生存率为84。,Chinese 这是二线治疗的呃分解情况，所以有九名患者呃呃接受了化疗，七名患者接受了三周期BEP，一名患者接受了四周期EP，一名患者接受了卡铂依托泊苷，还有两名,Chinese 有些患者出现了复发性RPL，其中一位是我的病人，在三年半后实际上出现了复发，复发部位在原区域，进展非常缓慢、惰性，我当时认为，呃……,Chinese 这个人真的很想避免化疗，我们又进去给他做了再次切除，嗯，所以有一位患者接受了辅助性卡铂治疗，但在随访期间我们又做了强烈的推动，嗯……,Chinese 患者不接受任何辅助治疗，因为这一切的重点就是把手术作为唯一的治愈方式。这里是并发症，有……,Chinese 五个，呃，短期并发症，嗯，呃，对不起，是七个短期并发症，其中五个是Clavien-Dindo分级一到二，你可以看到这些确实都是轻微的并发症，其中一个,Chinese 发生了肠梗阻，需要插鼻胃管，嗯，有一例被列为呕吐或疼痛，两例有渴望，三例中有一名患者出现了乳糜腹水，还有一名患者出现了肺栓塞，嗯，所以你可以看到,Chinese 你知道，在外科试验中，并不是所有的过程都一帆风顺，总会有外科并发症，但幸运的是，长期并发症没有，也就是说没有长期并发症。,Chinese 呃，幸运的是，所有接受神经保留技术的患者都实现了顺行射精，没有出现疝气、胃肠道症状或其他任何问题。,Chinese 到目前为止，短期来看一切顺利，当然从长期来看，也还不错。那么总的来说，我们认为SEMS试验实际上确立了RPL India作为……,Chinese 对于这些患有孤立性腹膜后淋巴结肿大的患者来说，这是一种治疗替代方案，肿块最大可达三厘米，经过两年中位随访，作为无全身治疗生存期。,Chinese 85%的总生存率显然是100，所以这是一个有吸引力的选择。如果你认为你已经知道了下一步的三期试验，那就很难进行三期试验，你实际上无法进行比较。,Chinese 这种方式与放疗或化疗相比，你得等上几十年才能看到并发症发生率的差异，显然在无复发生存率方面，化疗会优于手术。,Chinese 有一个类似于SAMS的兄弟试验或姐妹试验，我在德国的好同事Peter Albers正在进行一个叫做PRIME TEST的试验，非常非常相似。,Chinese 他正在观察，你可以看到那里的差异，基本上是在看生活质量、并发症发生率之类的东西，他的试验还在招募中，他最近刚刚……,Chinese 已经将其扩展到德国的多个中心，所以希望将来我们能够合并我们的结果，还有第三项试验在伦敦进行，戴夫·尼科尔在伦敦负责，但那些患者都在接受辅助治疗。,Chinese 很明显我们并不想这样做，我们想要的是……所以病人正在接受RPLND，然后又接受辅助性卡铂治疗，这实际上违背了这些病人不接受全身治疗的初衷。所以，嗯，我接下来要讲的是……,Chinese 化疗后的检查，因为癌症，我确实想在最后留出一些时间进行问答和讨论，所以如果我讲得太快，请告诉我。我发现外科手术史……,Chinese 很有趣，我觉得非常有意思的是，早在20世纪初他们就考虑过这样做。首先看看这张照片，画质非常低，但这是1906年的一张照片，显示睾丸被取出，精索，然后通向当时存在的淋巴结。,Chinese 当时还没有CT扫描，你知道他们可能在做一些淋巴管造影之类的检查，嗯，用来观察这些淋巴结，真的很有意思。这里还有另一个关于这个切口的描绘。,Chinese 这还真是挺离奇的，但鉴于这个的偏侧性，它很可能是腹膜外的，而且我对腹膜后和所有相关区域都做了相当充分的显露。,Chinese 可能相当令人沮丧，所以我们稍后会讨论其他切口，但基本上，至少有三分之一接受转移性化疗的病人,Chinese 生殖细胞肿瘤有某种形式的残留腹膜后疾病，因此目前进行化疗后或腹膜后淋巴结清扫术的适应症是，我们将分别讨论非精原细胞瘤和精原细胞瘤的情况。,Chinese 呃，稍微谈一下影像辅助程序，然后是一些较新的治疗方法。你知道这是一种罕见疾病，我给你讲的是极少数中的极少数。,Chinese 所以基本上，呃，你知道，在任何一个中心所见到的疾病数量都不会非常有限，对吧？所以有大量证据支持经验是一个重要的组成部分。,Chinese 改善了生殖细胞肿瘤的治疗结果，嗯，你可以在这里看到，你还可以看到一位著名的作者，他记录了由执业医生完成的RPL手术的数量。,Chinese 全国各地的泌尿科医生，乔希，我不知道有没有人更新过这个，但我觉得它现在看起来和你当时发表的时候并没有什么不同，真的。,Chinese 有趣的是，你会发现进行一次RPLND的泌尿科医生人数很多，但如果要做两次，这个数字就会急剧下降，基本上全国每年做超过十例的外科医生也就寥寥无几。,Chinese 我是在试图为该判决试验筛选外科医生时学到这一点的，人们会说，哦，是的，我每年做30例这样的手术，然后我们会要求他们提供手术申请报告和既往报告，很快就会发现，实际上并不是那么多。,Chinese 你知道去年有六个，所以嗯，这些都是棘手的案例，这些是嗯，耗时很长的案例，我们往往做完一个就觉得好像做了四个，所以嗯，但你可以看到平均数、中位数的数量。,Chinese 全国范围内进行的RPL手术是为数不多的几项之一，只有极少数会做得更多，所以手术方面，病理组织学在过去几十年里其实并没有太大变化，化疗后40到45例。,Chinese 有畸胎瘤，呃，数量或分布相同，呃，有腹膜后纤维化，呃，10%到15%有残留的生殖细胞肿瘤，目前仍然无法真正预测。,Chinese 基于影像的腹膜后组织学，已经有许多研究试图建立某种影像学、放射组学或其他方法来尝试判断，因为这是……,Chinese 其实我们真正想知道的是，如果我们能提前预测这一点，那就会对我们有帮助。所以真正的问题是，我们实际上无法区分坏死和纤维化。,Chinese 畸胎瘤甚至在诱导化疗后出现的可存活癌症，这实际上是一个显微镜下的诊断。那么关于PET扫描呢？我个人很不喜欢在睾酮水平下做这么多PET扫描。,Chinese 它完全没有价值，除了一个设置之外。假阴性率高达40，毫无意义，所有血清素都是阴性，这真的真的没有帮助，存在重大局限性。,Chinese 检测非常微小的显微疾病，所以你知道这基本上是额外的辐射，但没有任何额外的信息。而对于精原细胞瘤，有时它确实有助于判断其活性。,Chinese 残留肿块大于三厘米，但我们又面临一个问题，就是有大量的炎性细胞存在于这些腹膜后肿块中。我们在精原细胞瘤中使用PET的用途是……,Chinese 阴性预测值为95，所以如果结果为阴性，这对我们有帮助，但当结果为阳性时，阳性预测值不幸地只有大约50%到69%。那么，,Chinese 目前化疗后RPL和E的适应症是：任何在充分的初始化疗后，CT显示残留肿块大于一厘米且血清肿瘤标志物正常的患者。,Chinese 我们不会对亚厘米肿块的患者进行切除手术，这方面主要在纪念医院存在一些争议，那里的每个人在化疗后都会接受手术，但世界上大多数人认为这些患者仅靠化疗就能治愈。,Chinese 嗯，如果你接受了挽救性化疗，几乎可以肯定，大多数情况下，你确实需要术后标志物，实际上那些残留物中存活性疾病的发生率要高得多。,Chinese 如果你在化疗期间肿块仍在增大，那就是化疗耐药性疾病，最后我会给你们展示几个病例，有正常肿瘤标志物的可切除肿块，也有肿瘤标志物升高的肿块，你们知道的。,Chinese 接受了足够的化疗，并且晚期复发。晚期复发被定义为在特斯拉癌症诊断两年后发生的任何复发，这些复发往往对化疗……,Chinese 耐药性，呃，特别是如果他们一开始就接受了RPLND或化疗治疗的话。所以大多数情况下，你会看到有一篇摘要将在ASCO上发表。,Chinese 呃，印第安纳大学的经验正在更新关于晚期复发的情况，你可以看到同样的主题：手术应该是这些患者治疗的主要方式，有一些特殊情况。,Chinese 有时候在某些情况下，化疗后你会遇到这样的病人：他们的肿瘤标志物升高，但已经处于平台期。当你遇到一种囊性肿块时，就会出现这种情况。,Chinese 一个畸胎瘤内部含有一些升高的标志物，这些标志物会缓慢渗入血液中，所以如果在这种情况下你的标志物水平较低但稳定，我们建议术后进行RPL。,Chinese 你不必等到那个完全正常化才采取行动，你必须跟踪它，你知道的，我们不是只根据一个指标来做决定，而是要跟踪病人，呃，并且做几个指标来观察趋势，你当然不希望只做一个。,Chinese 对任何肿瘤标志物上升的患者进行手术，以及那些在化疗开始前hcg水平非常高的患者，往往在治疗结束时其标志物无法恢复正常。,Chinese 化疗后，不要指望肿瘤标志物会完全达到理想的不可检测水平。在进行化疗后评估时，重要的是关注其趋势和在低水平时的稳定状态。,Chinese 现在我们已经讨论了对那些已经获得完全缓解的患者的管理，这些患者的情况确实相当不错。这是我在俄勒冈健康与科学大学时的一份报告，涉及276名患者，结合了……,Chinese 在英属哥伦比亚大学的经验中，有161名患者获得了完全缓解或部分缓解，且淋巴结小于一厘米，这些患者中的大多数情况良好。,Chinese 风险如预期那样，他们会有良好的反应，完全缓解有115例，部分缓解现在有46例，但对于采用该方法管理的患者，疾病特异性生存率为100%。,Chinese 仅进行了监测，并未接受解剖。那一期的JCO中有一篇来自印第安纳大学的配套文章，基本上他们……,Chinese 有非常非常相似的结果，呃，在这里你可以看到，呃，关于这个话题的世界文献，呃，在这些较大的系列中，你可以看到患者的数量，以及玛格丽特公主医院的经验。,Chinese 据我所知，这虽然被展示过，但实际上从未发表过。这里你可以看到无复发生存率、癌症特异性生存率，以及那几位死于该疾病的患者。现在许多……,Chinese 印第安纳的病人中，有两位在化疗后很快复发，因此人们认为即使在化疗后进行手术，他们也不会被治愈。这与……形成对比。,Chinese 纪念数据表明，在亚厘米肿块患者中，阳性RPDM时发现畸胎瘤的比例高达25%，但印第安纳有15年的随访数据。,Chinese 这些病人情况相当好，所以关于晚期复发或残余畸胎瘤可能在某个时间点出现的这种观点，我们实际上并没有看到这种情况。,Chinese 看到这些患者在长期随访中的25%复发率，所以我认为这些患者往往甚至不会到我们这里来，因为他们看肿瘤科医生，CT扫描是干净的。,Chinese 而且他们甚至都不会被送到我们这里，除了某些中心。那么，对于那些有活性癌的患者，辅助治疗怎么办？你做了术后淋巴结清扫，然后发现了一点……,Chinese 有少量残留的可存活生殖细胞瘤时，是否应该给患者辅助性额外化疗？嗯，就像我说的，我们在大约12%的化疗后腹膜后淋巴结切除标本中发现它，但随后……,Chinese 挽救性化疗的成功率可提高到50%，因此，对于预后良好、完全切除肿瘤且存活肿瘤少于10%的患者来说，他们的预后相当不错。,Chinese 没有进一步辅助化疗的结果——这就是手术的目的，用来清除任何残留的微观疾病。如果你有大量存活的疾病，那么那个病人真的……,Chinese 可能需要挽救性治疗，而不是再进行两个周期的辅助化疗，你知道这些接受BEP的患者复发得非常快，并且需要转向其他治疗，所以再次强调，观察这些患者是安全的。,Chinese 在化疗后仅剩极少可存活疾病残余体积的患者，这一点也得到了印第安纳大学的数据支持。关于神经保护，我……,Chinese 我认为如果你要进入这个行业，这就是你需要学习的东西，而且你需要学得非常好。这些神经非常微小，它们在解剖学上非常非常独特。,Chinese 在它们的位置和路径方面，嗯，显然保留生育能力是这一患者群体的主要关注点，嗯，你知道，在手术室里付出的额外努力确实是值得的。,Chinese 结果，嗯，这是一次不损伤神经的手术，呃，这位病人有一个巨大的肿块，呃，这将是模板式的淋巴结清扫，呃，保留了那一侧的神经，但是……,Chinese 你知道，乔尔·谢因费尔德说过的一件事是，这是一种保留神经还是避开神经的手术。如果你像这样彻底清除一位患者，只保留左侧的节后神经，你可能会，也可能不会保留那唯一的一根神经。,Chinese 左侧是l3o4节后神经，但实际上你应该采取一种前瞻性的神经保护方法，在可能的情况下识别并真正保护双侧的神经。,Chinese 这样你就有了一些保障，这将是一个左侧模板，这有点像是一个左侧扩展模板。在印第安纳大学，他们大致在主动脉中部就停止了，有些人则不会这样做。,Chinese 当疾病只在左侧时，做前腔静脉而不做剖离，我们一直倾向于同时做前腔静脉和一些后腔静脉。我认为多做这些并不会花费太多精力。,Chinese 呃，一旦你清理完这个部位，这将是一个完整的双侧模板，并且取出IMA，有点像你典型的化疗后RPLND，但这是一个神经保留的方法。,Chinese 只要保留一根从L3、L4下行到腹下神经丛的纤维，这实际上就是你所需要的来维持功能。令人惊讶的是，仅仅一根神经就能做到这一点。,Chinese 现在，嗯，许多患者需要辅助手术。我们所说的“辅助”是指你知道的，额外的外科手术。这只是我们多年前对85例术后患者的经验。,Chinese 美国的广告中有30%的患者需要辅助手术，这与文献中其他系列的报道非常相似，其中大多数是血管性的，主要是肾静脉，但也有主动脉等。,Chinese 在几例中，正如你所知，肾切除术很有趣，因为大多数都是在左侧，这很有道理，不是吗？嗯，那些有左侧肿瘤的病人……,Chinese 淋巴管和肿块沿着左性腺静脉走行，因此肿瘤往往包绕肾血管，这使得剥离变得非常困难，你还可以看到有时需要进行的其他辅助操作，有时我们需要做颈部手术。,Chinese 解剖的话，我会和颈部外科医生一起进行，如果需要的话会在化疗后进行很多次，所以我们会同时进行，两组人分别消毒，他们负责的部分是,Chinese 与我们所做的相比，这其实相当容易。为了尽量减少病人在麻醉下的时间等，这些事情是同时进行的，而且效果很好。,Chinese 我已经很好地了解了这两支团队的情况，你知道，他们的定位方式确保我们不会互相妨碍，呃，但通常他们那部分花的时间不到两个小时，而我们……,Chinese 左肾静脉的操作，嗯，是很有意思的。你可以切除左肾静脉，让它通过各种分支引流，但一般来说，如果发生这种情况……,Chinese 肿瘤包绕在肾血管周围，嗯，你实际上不能只分离肾静脉，这种情况不常见，但确实有可能，在某些情况下我确实只切除了肾静脉。,Chinese 并让它通过其各个分支静脉引流，至少给肾脏一个机会。我从未做过左肾静脉移植，我认为大多数情况下要么整个肾脏都要切除，要么你可以直接结扎静脉，让它通过其各个分支引流。,Chinese 腔静脉的分支在许多病例中可能会受累，这需要被认识到。这是一位接受了四个周期BEP治疗的患者，很明显是囊性畸胎瘤，但如果你……,Chinese 仔细看，腔静脉实际上在左侧，而且腔内有东西。如果你再仔细看，会发现实际上是畸胎瘤进入了腔静脉。,Chinese 这恰好位于左侧，所以放射科医生将其解读为左侧肿块，并认为有一个血栓在腔静脉中被推向左侧。其实并非如此，这实际上是一个左侧腔静脉。,Chinese 不幸的是，这位病人在来找我之前，已经接受了三个月的华法林治疗，他们一直在疑惑为什么这个肿块还在持续增长，所以这个病人……,Chinese 是一个20厘米的肿块，但实际上它是一个下腔静脉肿瘤血栓，呃，在下腔静脉内，那是一个肿瘤血栓。所以病人被送到手术室，然后……,Chinese 你可以看到电缆的左侧，电缆内有一个肿瘤，你可以控制它，你可以看到肿瘤实际上是通过左侧髂总静脉，哦，抱歉，是右侧髂总静脉进入的。这里我们正在把畸胎瘤和所有左侧的部分拉出来。,Chinese 洞穴最终会向右延伸，但有一个分支是肿瘤实际进入腔静脉的地方，所以这些病人的预后非常好，这是一个畸胎瘤，显然……,Chinese 已经完全切除，患者在没有接受任何进一步治疗的情况下保持无病状态。那么，这里有另一个病例，这是一个非精原细胞瘤，这看起来真的相当……,Chinese 很糟糕，这是一个非常大的肿瘤，患者已经接受了四个周期的BEP治疗。这里还有另一个畸胎瘤在腔静脉内，肾脏被推移，主动脉和腔静脉几乎看不到了。,Chinese 要发现这一点，因为这个东西完全是突出的，呃，但是这个被认为是无法切除的，而我总是说，在你认为某个东西无法切除之前，你真的应该让另一位专家外科医生来评估一下。,Chinese 看一下这个，看看是否可行，因为其中一些确实是棘手的病例，这毫无疑问，但它是否不可切除，我并没有真的看到它进入脊柱。,Chinese 骨孔不是这个，这全都是畸胎瘤，这确实是个棘手的病例，毫无疑问。但是你看，这些孩子都二十多岁了，他们理应得到最好的机会。,Chinese 所以，嗯，我们几乎是在经过数小时的解剖后才把洞弄出来，还有近端主动脉。这就是那种一切都必须深入到脊柱的病例，主动脉给了一颗肾脏。,Chinese 然后你知道，移植移植主动脉，但是正如预期的那样，所有畸胎瘤标志物都非常低，但还没有完全正常，这又是腔静脉内的一个畸胎瘤，所以这些,Chinese 东西可以进入腔静脉并向上移动，我实际上也在心脏里见过一个。所以，多年前当有怀疑时，我就开始用内窥镜检查腔静脉，寻找这些东西。,Chinese 可以看到这里正在进行腔镜检查，我们在腔内看到一个肿瘤，这有助于我们决定是否切除腔静脉，显然你有近端和……,Chinese 远端控制，这实际上相当容易做到。这是一个粘附在腔壁上的肿瘤，你可以看到我有点向上推，以便确定自己的方向，这是前后方向。,Chinese 你可以选择部分切除这个，但说实话，最终你会得到一个非常小的腔道和移植物之类的东西，所以我们通常只是做腔静脉切除，在这些病例中，这种做法非常非常容易耐受，而之所以能耐受，是因为这个原因。,Chinese 嗯，我们在几年前发表了这个，展示了静脉系统，主要是通过奇静脉和半奇静脉回流到心脏，患者能够耐受。,Chinese 腔切除术，呃，特别顺利，主要是因为你一开始进行腔切除术的原因与阻塞有关，而且这些侧支循环从一开始就已经形成了，所以……,Chinese 呃，我不做腓肠肌移植，呃，我从来没有做过，嗯，而且病人的恢复情况非常好，确实会有肿胀，呃，这在一开始会发生，呃，但几乎总是会消退。,Chinese 当然没有肺栓塞的风险，偶尔主动脉和髂动脉需要进行移植物手术，当然我们会请血管外科医生来协助处理这些情况。,Chinese 呃，但是像导线工作之类的事情我们通常是自己处理的，嗯，有时候你知道我们会遇到非常细的输尿管，你可以把网膜缠在上面然后希望一切顺利，或者，呃，你知道我当时非常不安。,Chinese 由于血液供应，你可能会出现狭窄，而且阑尾就在附近，我们想也许应该把它移过来，呃，做这个，我猜你知道，比如口腔黏膜移植之类的。,Chinese 这样可能会有用，但我认为这个已经被完全剥离了，而且我不想用一个完整的呃回肠输尿管，所以，嗯，回到那个腹膜外技术。,Chinese 这是我大约十年前开始研究的东西，我们过去常常做这些巨大的、彻底的腹部切口，这实际上是借鉴来的，但显然极其高风险。,Chinese 回到培训时，我就在想，为什么我们需要胸腹切口？我开始把切口做得越来越小，最后完全反过来，不再像以前那样从腹部全面切入，而是从胸部向下切。我想，为什么我们不从下方开始呢？,Chinese 就像你在移植手术中所做的那样，继续分离腹膜包裹层。我认为我们大多数人对腹膜、Gerota筋膜的解剖结构都非常非常熟悉。,Chinese 筋膜、十二指肠、肝脏等等，所以，嗯，最初我是在做这些较大的切口来获得暴露，暴露是完全一样的，你不可能走进手术室然后……,Chinese 知道我是在近鸟还是外鸟附近受到了影响，最终这些，这些呃，这些类型的暴露，所以，呃，这是一个，所以暴露是基于疾病的位置，如果你有……,Chinese 右侧疾病我从右侧入路，如果是左侧疾病则从左侧入路，只做一侧，不会两侧都做。有些人问我，是不是先做一侧，然后在另一侧获得额外的神经外暴露？不是的，这就是这种暴露方式。,Chinese 你从右侧进入，可以看到内耳导管，我们保留了L3、L4神经，你可以很好地暴露甚至是腹主动脉旁的区域，这一切都与这些顺序操作有关。,Chinese 放置牵开器的方式，以及进行一些解剖，这里是膈脚，还有一种类似于肺门上方的解剖，你也可以进行膈脚后的操作。,Chinese 在那里也进行解剖，嗯，所以你可以达到相当高的位置，而且切口不需要很大就能做到。当然，这现在又是一个左侧显露。,Chinese 可以看到我们很容易就能获得逆行插管，左侧则更困难一些，因为十二指肠和瓣膜并没有完全到位，但其实你并不需要完全到位。,Chinese 只要获得你现在看到的这种暴露，你就能看到右肾静脉，嗯，最后这一步是最令人满意的，就是你把腹膜放好。,Chinese 回到嗯，你难道不希望手术就像那样，你可以直接把这个剥开，然后进入腹膜后间隙，完成你的操作吗？但这又是一种你知道的情景。,Chinese 在这种情况下，我们很容易就能从右侧一直到达腹主动脉旁区域，然后腹膜包裹又回去了，令人惊讶的是，疼痛、不适、恶心这些症状都会消失。,Chinese 这些事情与手术中你如何处理肠道密切相关，所以我现在在热带地区时几乎感到有些愧疚，昨天我在马蹄肾手术中做得够多了，尤里还指导了我。,Chinese 肾脏，我们几乎在中线做了额外的切口，令人惊讶的是，病人在第二天看起来有多么不同。这是我们几年前发表的最新系列，我们做所有的RPL。,Chinese 除了那些绝对巨大的ds之外，呃，现在所有的居民我们都称为epr plnds，你可以看到这些大多数都是化疗后rpl nds，它们并不小。,Chinese 顺行射精，31例DMR后PLND中有30例为逆行射精，1例为顺行射精，肿瘤团块在这里你可以看到我们有19例肿瘤团块大于10厘米，呃，还有一个回归,Chinese 肠道功能恢复时间为一到两天，住院时间为三到四天，中位数为三天，但就像我说的，过去三到四年里我们实际上已经意识到，我们可以在当天晚上给他们进食。,Chinese 他们手术后第二天可以喝清流质、吃普通食物，如果感觉良好，第二天就可以回家。这里有一张很好的图片，显示了腹膜包裹层的形成，你可以看到这里通过腹膜看到的肠道，这基本上是后面的肝脏，所以这就是……,Chinese 我的意思是按顺序进行操作，这是一块位于腹膜后的大肿块，我们已经把包裹在肿块上的腹膜剥离开来，并把它拉到另一侧，然后依次进行操作，肝脏和结肠基本上都被牵拉开了。,Chinese 向上，同时将十二指肠和其余肠道向外侧牵拉，所以我们并没有完全将肝脏从膈肌上游离下来，或者做类似的操作，这一切都在腹膜腔内进行。,Chinese 只需要在上面放一个牵开器，然后把肾脏从那个套膜中取出来，这样才能获得暴露。我们确实有一些视频，但这些真的很难拍摄。,Chinese 开放手术，但在《欧洲泌尿学》杂志上有一个视频，这是那位患者术后的样子。病理结果显示是18厘米的成熟畸胎瘤，他两天后就出院了。,Chinese 嗯，所以术后有很多，这里是另一个生长中的畸胎瘤综合征，采用了保神经的方法，呃，进行了额外的通透性处理，这就是他术后15厘米肿块切除后的样子。,Chinese 住院时间为一天，嗯，是针对这个大的肿块。现在，大多数住院时间通常是第二天出院。如果你在想这些是什么，如果你还没有……,Chinese 见过这些，这是定量导管，嗯，这些是筋膜下导管，嗯，放置在后鞘和腹直肌之间，并持续输注罗哌卡因，嗯，,Chinese 就在最近的一年半左右，我开始让病人带着它回家，因为我了解到骨科医生会让病人带着这些On-Q导管回家。,Chinese 我想，为什么不呢，嗯，这只是输注，它在一个泵里，他们可以自己取出来，所以这在减少家里的阿片类药物和其他药物方面非常有用。,Chinese 还有几个额外的话题，嗯，关于腹膜后疾病，我经常被问到这个问题，就是你会在什么时候以及如何管理这种情况，比如一个接受过下腔静脉切除术的患者。,Chinese 有严重的后腹膜恶性疾病，这种疾病与后腹膜的情况是连续的，但需要进行腔静脉切除术。我保证，我们确实保留了相当数量的腔静脉。,Chinese 但是这个病人，我们可以经腹部一直进入到后纵隔，然后再回来，通过胸腔完成剩下的部分。,Chinese 有时候你会看到这样的影像，看起来又像是无法切除的，因为它看起来正好侵入了肠系膜，但实际上这些是囊性畸胎瘤，它们实际上可以被……,Chinese 剖出来了，呃，这里是我们做的一个肠系膜淋巴结清扫，把所有这些小畸胎瘤从肠系膜中剥离出来。现在这是一个你不常见到的视角，就是……,Chinese 肠系膜上静脉和肠系膜上动脉的分支，但就像你知道的那样，我们都习惯于在血管周围操作，我们对肠道非常熟悉，所以其实也没有什么特别的。,Chinese 这只是不要损伤这些血管，它们为小肠的大部分供血，但这是可以做到的，病人也可以因此治愈。同样道理，肝门周围的淋巴结……,Chinese 有时会因为各种原因涉及到，但如果你对这里的解剖结构熟悉，也可以进行门静脉周围淋巴结清扫。不过，你还是需要知道……,Chinese 门静脉三联是，你可以把它拉下来，围绕这些结构进行完整的淋巴结清扫，这些通常是畸胎瘤。如果是有活性的病变，我们就不会去那里。,Chinese 病人需要额外的化疗，如果我在腹膜后看到一个囊性肿块以及许多其他囊性肿块，我认为这些可以同时进行，再回去。,Chinese 对于腹主动脉旁淋巴结清扫，我尽量通过腹腔途径完成，而不需要经过胸腔或采用这些方法。我以前是通过胸腹切口来做的，然后……,Chinese 到后胸部，但现在我真的尽量把团队分开，尽量去抓住他们，嗯，仅仅从腹部就能到达的距离令人惊讶，我们把这个作为一个摘要进行了展示。,Chinese 几年前，但这里有一个复古的残酷肿块，在左边，呃，这是在右侧，我们已经把巡航分开了，你可以看到，呃，它就像一个小鸡蛋，呃，正在突出。,Chinese 这里和这些东西很容易剥离，你实际上可以把手指放在那里，那儿没有主要的血管，你可以把这些取出来，如果你不弄破它们的话。,Chinese 你可以把它们完整地取出来，所以这就是我的方法，我尽量通过经腹途径来做这些手术，但有时病变会更多，你……,Chinese 你可以通过胸腔进行后纵隔的解剖，如果你熟悉解剖结构的话，这是通过第八、第九肋间隙的一个切口。,Chinese 我们正在拉下膈肌，患者有一个大的囊性畸胎瘤肿块，位于后纵隔。一旦到达食管水平，我认为这些最好是这样处理的。,Chinese 与胸外科医生一起，确保那些非常重要的结构没有受到损伤，但实际上那里除了主动脉、脊柱和膈肌之外，并没有太多其他结构。这其实是你所熟悉的解剖结构的一个延伸，如果你做过彻底的腹部手术的话。,Chinese 切口，嗯，简单说几句关于GTS，这些肿瘤可以变得非常巨大。这是一位28岁的患者，腹部有一个巨大的肿瘤，接受了一轮BEP化疗后，肿瘤开始继续生长。,Chinese 肿瘤科医生建议病人接受临终关怀，因为已经没有其他办法了。虽然肿瘤标志物在下降，但肿瘤却在增大，这很典型。,Chinese 这是GTS的典型表现，你可以看到这个过程非常非常快，但他腹腔内有大量肿瘤，几乎累及每一个分区，所以我没法减慢速度。,Chinese 无论出于什么原因的视频支持，但你——重点只是让你知道，很明显，这需要一个从头到胸骨的大切口，而且在我们逐步处理各个部分时需要做大量工作。,Chinese 隔间，然后你知道盆腔，这就是你呃呃希望最终得到的结果，呃嗯，我们实际上本来打算做肾切除术，呃，但后来发现肾脏……,Chinese 它基本上是独立存在的，所有这些畸胎瘤肿块都从肾脏上长出来，所以我把肾脏重新植入了体内，我用动脉和静脉做了自体移植，但是，肾脏……,Chinese 实际上他居然活下来了，令人惊讶的是，这位病人后来又出现了几次复发，其中一次在后胸部，但这就是主要的肿块——全是畸胎瘤。呃，他就是这样，嗯，呃……,Chinese 三年后，我又为他做了两次手术，他有一个腹腔肠系膜肿瘤，那个肿块很容易切除。我去了那里，做了一个腹主动脉后肿块切除，然后我又做了一个……,Chinese 在一侧做了开胸手术，并从他的左胸取出了另一个正在生长的三四厘米的畸胎瘤，所以他恢复得很好。我认为你知道，在他化疗后，在这些生长中的……,Chinese 畸胎瘤综合征，嗯，你应该尽一切努力尽可能切除所有这些。关于化疗后精原细胞瘤简单说几句，我们之前谈到过PET扫描，PET在这里没有作用。,Chinese 除此之外，如果你有一个三厘米的肿块，我们之前已经讨论过阴性预测值，这是基于七项PET试验的数据，涉及127名患有转移性精原细胞瘤的患者。,Chinese 灵敏度为82，特异性为90，但实际上，在这种情况下，最有用的是阴性预测值。如果肿块小于三厘米，嗯，你看这个……,Chinese 没有可行的疾病，所以当残留肿块小于三厘米时，做PET扫描没有意义，只有当肿块大于三厘米时才有指征。,Chinese 在化疗后残留肿块逐渐增大但肿瘤标志物未升高的患者，或者在挽救性化疗后有可切除的单一组织病灶的患者，需要排除任何非精原细胞瘤。,Chinese 如果你对最初的诊断不确定，因为患者直接接受了化疗，这里有一位患者接受了挽救性化疗，并且有这样的情况。,Chinese 那里有一个小的残留肿块，PET显影为阳性。我们一直在等待，呃，在其中一次PET检查中，他们说肿块的大小和SUV值都有明显增加，我们想，好吧……,Chinese 嗯，你知道这表明需要回去，你知道，不幸的是你最终失去了肾脏，这是估计的剥离，结果发现全都是纤维化。,Chinese 真的很失望，你知道，凭我们拥有的一切，我们竟然无法预测这一点。我们本以为进去是要切除残留病灶，其实我们完全可以只是观察他。,Chinese 他本来会没事的，呃，他现在没事，他显然非常感激，但很多时候事情就会变成这样。现在这幅画面和我之前给你们看的那些很不一样，这里一团糟，呃。,Chinese 你正在切除腔静脉和主动脉，结果你知道最后会是纤维化，所以在化疗后切除精原细胞瘤时要小心，你确实需要一些指征。,Chinese 它正在增长，或者你这样做是因为有可行的疾病，强烈的间质反应，通常需要一些血管重建，而且大多数情况下这些都是坏死，并且……,Chinese 纤维化，所以这不是一堂关于微小RNA的讲座，但我只是想说，我认为这将改变一切，微小RNA在生殖细胞中非常有用。,Chinese 肿瘤非常非常具有特异性，你可以看到这里的AUC，标志物RNA与CT以及肿瘤标志物的特异性对比，你几乎看不到像这样的曲线。,Chinese 如此极其具体，目前有一个SWAT试验SWAG S1823，基本上涵盖了所有新诊断的睾丸癌，收集他们的血清。,Chinese 我们正在测量他们的微小RNA，但我们并没有对此采取行动，这本质上是一个注册性试验，我们正在寻求验证这些标志物在无测试中的实用性。,Chinese 癌症，所以那是一种基于生物标志物的护理，但我们正在进行未来的研究，我们目前正在进行一种基于MRI、mRNA、miRNA指导的临床二期管理。,Chinese 在SEMS试验中，我们了解到，大约有20%的我们认为患有疾病的患者，他们的淋巴结在我们的影像上显示有两到三厘米，结果却完全是阴性。,Chinese 也确实有这些负面的RPMDs，我们也希望能进一步个性化他们的管理，所以我们现在正在进行这些试验，希望很快能获得一些资金，然后把这些试验推展开来。,Chinese 呃，这样我们就可以个性化我们的管理。所以总的来说，我认为在化疗后的情况下我们需要积极的治疗，辅助手术通常是必要的。,Chinese 我认为腹膜外入路在这些患者的发病率方面确实具有优势，尽量进行神经保留，并且非常非常谨慎地使用PET扫描。,Chinese 化疗后精原细胞瘤的情况，所以我就讲到这里，呃，回答你们可能有的任何问题，非常感谢，你讲得非常出色。Sia，我能问一下关于SENSE试验的情况吗？,Chinese 嗯，你对那些参与的病人有什么感觉？就是说，我们在和病人讨论他们的选择以及该做什么的时候，我有几个人去了芝加哥，去参加了Scott的临床试验，嗯……,Chinese 他们都非常高兴能够去接受RPL D，而不是放疗或化疗作为选择。你知道，患者在经历这个过程时，你的感觉是什么？我的意思是，我认为这才是重点。,Chinese 最终很可能会推动很多决策的是，你知道，被诊断出的患者，他们今后会选择做什么。是的，呃，很好的问题，Josh，我认为……,Chinese 这是一个重要的问题，病人们会怎么做？我给你们展示了那项有Nick Cosa参与的研究，就是为了说明这个问题：病人是否愿意参与临床试验？答案是肯定的，其实并不需要太多。我认为，正如你所知道的，这是……,Chinese 我非常感兴趣于临床试验，并且努力招募病人，而这是最容易招募的试验之一。我有病人主动来找我们，说他们听说我们有一个临床试验。,Chinese 对于这个试验，我们不想用化疗，所以我当时的说法是：这是国家和国际关于二期精原细胞瘤管理的指南。,Chinese 这就是我们正在做的事情，我们希望它能在这么多患者中起到治愈作用，基本上就是一个简化版的、通俗语言版的你刚才听到的那个报告。,Chinese 那次手术将会提供，呃，希望有70%到80%的治愈率，我当时是这样告诉他们的，呃，如果你复发了，我们可以用额外的化疗来挽救你。这并不是一个很难说服的选择，嗯，如果你……,Chinese 这就是癌症及其转移的本质——一个涌现系统。而这种将事物整合在一起的方法,Chinese 这是物理学家和工程师非常自然会用的一种方式，因为工程师就是组装这辆车的人。,Chinese 那么，我们能否将不同的基因或蛋白质按照它们在细胞中的相互作用方式组合起来，以便更好地理解转移过程？,Chinese 作为一个系统，作为一个涌现的、复杂的系统？让我给你举个例子：天气预报。今天，我们可以非常准确地预测天气……,Chinese 那么，接下来的七天甚至更久会发生什么？我们什么时候会有雷暴？什么时候会有充足的阳光？,Chinese 基于此，我们实际上会制定我们的旅行计划，这意味着我们非常信任它。嗯，至少花了一个世纪才达到这个程度。,Chinese 气候科学家、物理学家和工程师们，他们收集了所有影响某一特定地点天气的不同因素，,Chinese 某一特定地点的气候，然后将它们按照实际相互作用的方式组合在一起，包括它们之间相互作用的强度。,Chinese 而这只是一组实际上控制这一切的“原始”方程，背后还有大量的数学计算。,Chinese 这就是我们目前的情况，在经历了模型的验证和计算之后。那么，我们今天能否开始这段旅程呢？,Chinese 将各种相互作用以控制转移的基因和蛋白质组合在一起，也许不是今天，但在未来的几年里，,Chinese 我们能否建立一个实际上可以预测转移的模型？我们能否像今天对天气预报那样，对它有同样的信任？,Chinese 所以，今天我要带你们踏上我所坚持的那段旅程的最初几步。好了……那么，转移……,Chinese 当癌细胞离开原发肿瘤时，它们可以通过两种不同的方式：要么作为单个细胞离开，要么形成一个细胞团离开。,Chinese 在进入高速公路之前然后一起离开。这就像是……是否有一组汽车在不同时间离开。,Chinese 还是说有一组汽车正一起停在匝道上，等着上高速公路？实验已经表明，确实存在,Chinese 与只有细胞团相比，从肿瘤脱落的单个细胞多30倍。但这些细胞团形成,Chinese 比单个细胞多50倍的继发性肿瘤或转移灶。而这些细胞团并不太大，,Chinese 它们有2到7个细胞那么大，所以你可以自己算算，就会发现确实有点东西。,Chinese 导致癌细胞聚集在一起，这就是导致更多转移的原因。团结在一起有其价值；团结则存，分裂则亡。,Chinese 那么，这个数值到底是什么，癌细胞又是如何利用它的呢？让我们来讲讲这个。如果这些是真正导致转移的罪魁祸首，,Chinese 这些簇，那么让我们试着理解，癌细胞是如何形成这些簇的？我们如何能够打破这些簇，我们可以用什么靶点？,Chinese 而且，最终，为什么这些细胞团会形成更多的转移灶？让我们先来看第一部分：癌细胞是如何形成这些细胞团的？,Chinese 在我们进入细节之前，让我先给你一个相对详细的了解，说明转移实际上是如何发生的。那么，我们来考虑一下,Chinese 这些原发性肺癌细胞，现在它们并不具备先天的迁移能力，正如我们之前讨论过的，,Chinese 所以为了移动，为了上高速公路，它们需要做两件事：它们需要打破与邻居之间的联系，也就是它们之间紧密的细胞-细胞黏附；,Chinese 同时，它们还需要获得迁移和侵袭的能力。而这种保持在一起、不移动的特性,Chinese 是我们体内上皮细胞的特性，例如皮肤，以及衬在多个器官（如乳腺、前列腺和肺）表面的细胞。,Chinese 另一方面，不黏附和迁移的特性是我们体内间充质细胞的特性，,Chinese 比如红细胞。因此，当癌细胞需要进入“高速公路”时，它们需要具备间充质细胞的这些特性。,Chinese 我并不是说它们必须转化为间充质细胞，它们不必变成红细胞，但它们必须具备这些特性。,Chinese 这种转变被称为上皮-间质转化，通常是转移级联反应的第一步。,Chinese 现在，一旦它们上了高速公路，一旦它们进入了血液循环并且存活下来，然后在另一个器官下车，像是下了一个出口，,Chinese 现在他们需要做的是……长出一个全新的肿瘤，而为此他们需要放弃迁移能力。,Chinese 以及侵袭特性，并重新获得与邻居黏附的特性。而这正是完全相反的转变,Chinese 我们刚才谈到的间充质到上皮转化，通常是这个转移循环的最后一步，而这个循环可以持续不断地进行下去。,Chinese 在身体的多个不同器官形成多个继发性或三期肿瘤。现在，EMT 或 MET，,Chinese 正如我在整个演讲中将会提到的，它们并不是癌症发明的一些新过程。,Chinese 这些是胚胎发育过程中甚至伤口愈合时发生的正常生理过程，而这些过程被癌症所利用。,Chinese 转移。我们来谈谈伤口愈合。当你的皮肤上有伤口时，你会看到细胞聚集在一起。,Chinese 实际上，它们会闭合那个伤口，一旦伤口被填满，它们就会停止移动并安定下来。所以，这正是 EMT 和 MET 所发生的过程。,Chinese 但这些细胞通常是集体移动的，所以……这既不是真正的上皮状态，也不是真正的间充质状态。那么，是否存在某种介于两者之间的状态呢？,Chinese 细胞既能黏附又能迁移，这可以愈合伤口，而在癌症的情况下，则可能形成更多的细胞团……,Chinese 在这两者之间是否存在一种稳定状态，一种混合状态？因此，最近的研究观察到，在患者的循环肿瘤细胞中，,Chinese 这些细胞可以共表达上皮和间充质蛋白，这表明它们在本质上处于某种混合状态。更重要的是，他们观察到,Chinese 根据对原发肿瘤活检的结果，癌症越是侵袭性强，这类细胞的数量就越多。,Chinese 当然，这只是相关性，而不是因果关系，但它确实指出了一些相关性……它确实指出了一些,Chinese 杂交细胞的数量与肿瘤的侵袭性之间存在联系……有多少杂交细胞，以及肿瘤有多具侵袭性。但尽管如此，,Chinese 该领域的普遍看法是，这只是一种短暂的状态；细胞实际上无法长时间维持这种状态。,Chinese 这只是细胞在 EMT 过程中移动时捕捉到的一个快照。所以，这正是让我最兴奋的问题：,Chinese 这是一个稳定状态，还是只是一个短暂的、中间的、不稳定的状态？那么，这里就是我们一直在讨论的三种状态：,Chinese 上皮性，在最左边，细胞之间黏附非常紧密且不会移动；间充质性在最右边，细胞会迁移但不黏附；,Chinese 在这两者之间是一种混合状态，细胞既黏附又迁移，因此导致了这种集体细胞迁移。,Chinese 或者是集群细胞迁移。那么，我们如何理解细胞如何能够达到这种状态，混合状态到底是不是一种稳定状态呢？,Chinese 再回到组装汽车零件的方法……所以，我所做的是浏览了属于多种不同细胞系的文献,Chinese 针对多种不同的癌症，尝试识别，是否存在某种核心单元，是否存在某组核心蛋白、基因、微小RNA，,Chinese 它们彼此相互作用，并在多种不同的环境中调控EMT？这是我提出的网络，,Chinese 有四个不同的参与者，它们之间以相对复杂的方式相互连接，具体细节我在这里不做赘述。,Chinese 在那里……其中两个是转录因子，另外两个是微小RNA。你在这里看到的数字表示它们之间某种定量关系，,Chinese 但是，我还是不想用细节来烦你。我只希望你记住，我们通过实验知道的是，如果SNAIL和ZEB的含量很高，,Chinese 那么细胞就是间充质的，如果SNAIL和ZEB的含量较低，那么细胞就是上皮性的。好的。,Chinese 于是，在找到这些相互作用之后，我写下了实际上代表这些相互作用的数学方程，并且在用这些方程进行计算之后，,Chinese 让我们看看模型到底预测了什么。那么，这里是模型的预测结果，有三条实线，,Chinese 每一个都代表一个稳定状态，也就是细胞可以达到的表型。虚线红线表示无法达到的状态。那么，回到标准的高中物理，,Chinese 我们知道，如果不稳定状态受到扰动，它就会离开该状态，因此细胞实际上无法停留在该状态，所以我们将只关注不稳定状态。,Chinese 在这种情况下。现在，让我为你解析这个图表。那么，在我们讨论的四位选手中，这里我只选取了两位选手，仅用于展示目的。,Chinese 看看模型到底是怎么说的。所以，在ZEB含量非常低的时候，也就是y轴上的低值，,Chinese 你看，只有一种状态，即上皮状态，这是我们从实验中得知的。在ZEB水平非常高的情况下，,Chinese 再次，只有一种状态，即间充质状态。在中间，你可以看到这……另一条实线蓝色线，,Chinese 这对应于中等水平的ZEB，即高于上皮中所见的ZEB水平,Chinese 并且低于在间充质中观察到的水平，这种中间状态对应于一种稳定的杂合状态。因此，该模型的一个预测是，,Chinese 是的，细胞确实可以达到一种稳定的混合状态。好的。让我带你了解一下这个图表的另一个方面。所以，如果你看这个图表的最左边……,Chinese 现在让我们来看……我们已经看过横向的了，现在让我们来看纵向的……所以在这里，你可以看到,Chinese "如果SNAIL蛋白的数量少于180,000个分子，并且你垂直向上走，你只会穿过一条蓝色实线，",Chinese 这意味着在这个参数区域或这个条件区域内，细胞只能达到一种状态，而从ZEB水平可以看出，这种状态是,Chinese 是上皮状态。再看最右边，还有另一个区域，在那里同样也只有一个状态，,Chinese 但那个特定状态并不是上皮状态，而是具有最高ZEB水平的状态，实际上是间质状态。在两者之间，我们看到了这个有趣的区域。,Chinese 例如，让我们从20万个SNAIL分子处画一条竖线，你会看到它会穿过三条不同的蓝色曲线，,Chinese 每一条蓝色曲线都对应一个稳定状态，正如我之前提到的，这三个稳定状态分别是上皮型、间充质型和混合型。,Chinese 所以，模型再次预测，在某些条件下，这三种状态可以共存。,Chinese 所以如果……可能会有一些实验案例，一些细胞系，在这些情况下你可以看到所有这些不同的，,Chinese 在具有相同遗传背景的细胞中存在三种类型的细胞或表型，这就是细胞系的含义。因此，一旦我们建立了这个模型，,Chinese 我们写信给几位从事EMT研究的实验生物学家，想看看他们对此有何反应。他们的反应是否非常相似？,Chinese 这是我硕士期间的实验生物学家们做的，还是他们实际上支持这个？所以，有一组是西雅图的，他们实际上回信了，其他一些团队也是如此，,Chinese 他说，我们有两个好消息要告诉你。第一，我们一直在研究一个包含40种不同肺癌细胞系的队列。,Chinese 我们实际上看到他们中的许多人处于上皮和间充质之间的某个位置。另一个好消息是我们要搬到休斯顿了。,Chinese 就在莱斯大学对面的MD安德森癌症中心，所以你过来吧，我们可以讨论一下。这确实是转折点。,Chinese 所以，当我们与他们讨论时，他们有一些介于上皮和间充质之间的中间细胞系，他们是如何确定这些是中间细胞系的呢？,Chinese 因为他们测量了几种上皮和间充质蛋白及其mRNA水平。但要注意，所有这些测量,Chinese 是在群体水平上进行的：他们取了1000个或更多这样的细胞，然后将它们粉碎，看看其中含有多少RNA。,Chinese 这就是采用群体水平测量的问题所在，你实际上无法看到单个细胞层面上发生了什么。,Chinese 所以，当我们观察那些细胞系时，我们发现有些细胞系中存在一些上皮细胞。,Chinese 还有一些间充质细胞，但没有杂合细胞。这里有一个细胞系，如图所示，红色标记的是上皮蛋白。,Chinese 绿色标记的是这些免疫荧光图像中的间充质蛋白，所以你可以看到细胞只有红色或只有绿色，这意味着它们要么只是上皮性的，要么只是间充质性的。,Chinese 另一个细胞系中，你可以看到细胞实际上在单个细胞水平上共表达红色和绿色，所以这些确实是杂合细胞。,Chinese 这与混合物不同。因此，混合物不同于杂交细胞。它的特征不同，其迁移特性也预计会不同。,Chinese 等等诸如此类。再次强调，这只是一个快照。什么是稳定状态？如果它受到扰动，它会恢复。,Chinese 换句话说，如果不受干扰，它会保持自身不变。所以，为了看看这个让我们如此兴奋的杂交细胞系是否……,Chinese 确实是一个稳定的状态，我们……我们的实验合作者，他们实际上对这个细胞系进行了多代传代培养。,Chinese 并且看到，即使在两个月后，它们实际上仍然共表达红色和绿色，这表明它们确实可以稳定存在。,Chinese 处于那种混合状态。现在，我还谈到的另一件事是，这些混合细胞很可能会集体移动。,Chinese 现在，让我们看看实验中是否也显示了这一点，因为最终事实胜于雄辩，对吧？,Chinese 所以，这里我们取了一种间充质细胞系和一种杂交细胞系，然后你要做的……我们的实验合作者做的是划痕实验，,Chinese 你实际上是在培养皿上培养细胞，直到它们长满为止，然后用针划一道划痕，观察细胞如何移动来填补那个空隙。,Chinese 用于表征它们的迁移特性。现在，让我们看看间充质细胞是如何移动的。那么，最右边的那一列,Chinese 只是显示了中间那一列的放大图，你可以看到这些细胞是作为单个细胞飞出来的——它们之间没有任何直接的物理连接。,Chinese 然而，这些杂交细胞移动得更加集体化——它们还没有与邻近细胞断开联系，实际上它们是在集体移动——,Chinese 因此，如这些白色箭头所示，导致了这些指状突起。所以，这些细胞确实是杂合的，因为这是一种稳定状态。,Chinese 当然，它们是集体移动的。现在，这种杂交细胞系让我们非常感兴趣，因为在我们的图表、我们的模型中，,Chinese 我们没有一个参数区域，其唯一的状态是混合态，所以这就是让我们开始思考的原因。,Chinese 那么，我们该如何调整这个模型，我们如何添加或删除其中的组件，以便能够得到一个唯一状态的区域,Chinese 是混合型的吗？同时，我们也想确定，哪些靶点可以打破这些簇？所以，如果我们能够确定,Chinese 什么能给我们一个稳定的混合状态，只有一个稳定的混合状态，删除它会使混合体变得不稳定。,Chinese 并且可能导致集体细胞迁移的紊乱。好了，那我们回到数学部分。,Chinese 所以，这就是我之前给你们展示的图表，我想再次强调，这里没有任何参数区域的唯一状态是混合态。,Chinese 存在一个参数区域，其唯一状态是上皮型，存在一个参数区域，其唯一状态是间充质型，但不存在唯一状态为混合型的区域。,Chinese 于是我又回去查阅了关于伤口愈合和发育性EMT的文献，看看他们是否提到了一些可以干扰或维持的因子。,Chinese 集体细胞迁移，一旦我从相关文献中得到了相关因子的名单，我就会去看，我们是否确切知道它们是如何与我们这里已有的因子相互作用的？,Chinese 一旦我们有了一份涉及集体细胞迁移的相关因子名单，并且拥有了足够的定量信息,Chinese 关于将其与该模型耦合，我实际上已经把它纳入了我们的模型中，正如你将看到的，图表也发生了变化。所以，这只是我在这里给你展示的一个例子。,Chinese 这种特定的蛋白质叫做GRHL2，它与ZEB相互作用——它抑制ZEB，同时也被ZEB抑制——你可以看到图示发生了变化。,Chinese "如果你观察大约400,000个SNAIL分子，并向上垂直看，如这个虚线矩形区域所示，",Chinese 你看，唯一的状态是混合态。因此，加入这个单一因素使混合态得到了稳定。,Chinese 再来，我们来看相反的情况——删除这个应该会使混合状态不稳定。我们再回到实验上。,Chinese 看看它是否真的成立。所以，我们回到了同一个细胞系，这个细胞系是稳定杂交的，正如你所看到的,Chinese 如你所见，在左栏中，它们正在集体移动。在右栏中，我们所做的是从该细胞系中删除了那种特定的蛋白质，你可以看到它们的迁移,Chinese 现在已经不再是完全集体的——它已经被打乱了，它们开始更多地以单个细胞的形式移动。此外，当我们观察红色和绿色的存在时，,Chinese 或者我们之前提到的上皮和间充质蛋白，这种中间细胞系，正如我之前给你们展示过的，这种杂合细胞系，,Chinese 在同一细胞中共表达红色和绿色，但随着这一单一蛋白的敲低，正如数学模型所预测的那样，,Chinese 你会看到红色消失了，细胞只剩下间充质细胞。这与它们更多以单个细胞形式移动的观点是一致的。,Chinese 而不是作为集体细胞。因此我们从模型中预测了这一点，后来也得到了验证，但我应该提醒你，,Chinese 这个项目的整个想法源于……有一个稳定的杂交细胞系，所以这是一个生物学可以启发数学、数学也可以启发生物学的绝佳例子。,Chinese 我们可以通过迭代前进，更好地理解这个系统。现在，一旦我们完成了体外验证，我们就想要转向一些临床数据。,Chinese 看看它是否支持我们的假设。所以，这种蛋白质GRHL2含量高，可能会导致更多的集体迁移，,Chinese 更多的簇，而更多的簇会缩短生存期。所以，我所做的是研究了大约1000名肺癌患者的一个队列，,Chinese 这些患者被分为该蛋白质含量高和低的两组，然后我们观察了他们的5年和10年生存概率。正如你所看到的，那些拥有,Chinese 这种蛋白质含量较高的人无进展生存期的概率较低，这意味着在更多情况下，疾病实际上已经进展。,Chinese 与该特定蛋白质含量较低的病例所占百分比相比，这就是这里图表所显示的内容。红线表示蛋白质……,Chinese 在患者体内这种蛋白质含量高的情况下，黑色图表显示……黑色曲线显示的是患者体内这种蛋白质含量低的情况，,Chinese 而且在五年和十年的生存概率上都存在差异，这种明显的差异与我们的假设是一致的。好的，我们已经讨论了这两个方面，,Chinese 这两者都与癌细胞如何进入高速公路有关。现在，让我们来谈谈最后一个方面，,Chinese 也就是说，一旦它们在循环中存活下来，并从高速公路（血流）到达了一个次级器官，远处的器官，,Chinese 它们究竟是如何形成继发性肿瘤的？那么，为什么细胞团会形成更多的转移灶？同样，这与我们之前讨论的方法非常相似。,Chinese 组装汽车的各个部件。以我们一直在研究的EMT网络为例，再加上根据已发表的实验数据报道的肿瘤起始网络，,Chinese 看看它们是如何相互关联的，同样，这些都是数据中公布的。然后对其进行模拟，并,Chinese 看看模型会预测什么。这个项目让我最兴奋的原因是，有三篇不同的论文比较了肿瘤起始能力。,Chinese 上皮细胞和间充质细胞——也就是不会移动的细胞和以单个、个体形式移动的细胞——它们表达了三种完全不同的内容。,Chinese 第一篇论文说，当细胞经历EMT转变为间充质状态时，会形成更多的肿瘤。几年后，另一篇论文则说，,Chinese 当细胞变成间充质状态时，它们的肿瘤起始能力会下降，而上皮状态的细胞则更容易形成肿瘤。,Chinese 最后一个说法是，上皮细胞和间充质细胞几乎具有相当的能力——它们几乎可以引发同等数量的肿瘤，在这种能力上并没有明显的差异。,Chinese 现在，这很矛盾，非常令人困惑，而我认为之所以会报道这个悖论的原因之一是……,Chinese 因为所有这些研究实际上都将细胞分为两类，要么是上皮细胞，要么是间充质细胞。,Chinese 所以他们完全错过了这些混合型、稳定的细胞，这些细胞被错误地归类为上皮细胞或间充质细胞。,Chinese 而且在不同的研究中可能会有所不同，因此可能导致这些不同的结果。所以，当我对这个模型进行模拟时,Chinese 将EMT和肿瘤起始网络结合在一起后，模型预测处于杂合状态的细胞……实际上是这些杂合细胞形成,Chinese 比起只有上皮或只有间充质的细胞，肿瘤要多得多。现在，在我们发表这项研究一年后，有一项实验性研究，,Chinese 据我所知，这是第一项将细胞分为三类的研究——这些也是乳腺癌细胞——,Chinese 上皮型、杂合型和间充质型，将它们分离出来，然后观察它们的肿瘤起始能力，正如你所看到的，,Chinese 杂合细胞的肿瘤起始能力是仅有上皮细胞或仅有间充质细胞肿瘤起始能力的十倍。,Chinese 这再次与模型预测的结果非常一致。当然，我们没有这个十倍的数字，但从定性上来说，结果是一样的。,Chinese 所以，总结一下……我刚才带你们经历了一段旅程，讲述了理论物理或数学如何与实验生物学相结合。,Chinese 以便深入了解肿瘤进展和转移的整个过程。那么，第一部分是，癌细胞是如何形成这些簇的，,Chinese 我们建立了 EMT 和 MET 的网络，并预测混合状态确实是一种稳定状态。,Chinese 这正是与当前现有框架相矛盾的地方，人们认为这只是一种短暂的状态。接下来的部分是，嗯，,Chinese 我们如何打破这些聚类？同样，首先基于数学建模，然后进行体外实验验证，接着基于一些临床数据，,Chinese 我们得出结论，GRHL2 可能是打破这种集群迁移的重要因素。,Chinese 在最后一部分，我们试图解释为什么簇可能会形成更多的转移，因为簇是那些……,Chinese 通常对应于一种杂合状态，而杂合状态比间质型或上皮型具有更强的肿瘤起始能力。,Chinese 所以，总结一下，正如我之前所指出的，现有的框架认为这种杂合状态只是暂时的，细胞无法长时间维持这种状态。,Chinese 但我们首先通过数学建模，然后通过实验验证，确实证明了它可以是一个稳定的状态。,Chinese 在某些情况下，它可以集体移动。因此，这种状态可能是导致簇形成更多转移的原因。,Chinese 因为它能够促使循环肿瘤细胞（CTCs）形成簇。那么，这项工作的临床意义是什么？,Chinese 所以，最近有很多关于液体活检的讨论。那么，什么是液体活检？它和实体活检有什么不同？实体活检是指当你取,Chinese 从肿瘤中取出一块肿块组织，来自一位患者，然后尝试对其进行特征分析。液体活检则是，不再取那块实体肿瘤组织，,Chinese 我们想看看有多少人按时赴约，和有多少人没有来。我们发现，首先，物理距离，也就是住得远，是一个因素。但不会说英语或在确诊时年龄较大的人也是影响因素。,Chinese 一些经常导致儿童未能前来神经心理学预约的因素。我们遇到过一些实际上就是拒绝预约的，也有一些预约了但没有出现的。,Chinese 但这些就是我们所看到的趋势。有趣的是，如果我们按诊断类型来划分，对于髓母细胞瘤来说，从百分比上看，我们有更多，比例要高得多。,Chinese 实际前来接受检测的百分比。与低级别胶质瘤（包括毛细胞型星形细胞瘤）相比，约有50%的人前来，其他人则没有。我们有一个理论认为,Chinese 我们之所以这样认为，是因为髓母细胞瘤是一种更具侵袭性的肿瘤，从医学预后角度来看，预后也更加严峻。因此，我们觉得……,Chinese 这些家庭在我们告诉他们的信息以及他们需要做什么和后续跟进方面，可能会收到略有不同的指示。所以，这些信息为我们提供了一些很好的数据，关于如何……,Chinese 为了改进我们在诊所的沟通方式，如何改进我们对神经心理学的分诊，诸如此类的事情。所以，所有这些只是为儿童癌症这个更广泛的背景提供一些背景信息。,Chinese 以及一些与生存和随访相关的因素。但我现在要进入脑肿瘤部分了。让我看看。,Chinese 我们正在讨论一些关于脑肿瘤的重要术语。在儿科癌症中，大多数脑肿瘤——在儿科人群中有60-70%是幕下的。,Chinese 这意味着它们位于小脑幕之下。你在那张图片中看到的小脑幕，是覆盖小脑上表面的硬脑膜的一部分。它实际上将后颅窝分隔开来，后颅窝中的“后”指的是后方，“窝”指的是骨腔。,Chinese 大脑的脊柱区域将其与颅腔的其他部分分开。因此，我们在儿童中看到的大多数肿瘤都发生在大脑的这个区域。所以，,Chinese 这是你需要了解的一点；当你与这一人群打交道时，你会经常看到这个术语。还有一些其他术语。例如，间变性(anaplastic)是你有时会看到的一个术语，它指的是细胞分化差。,Chinese 分化。基本上，这是一种有点混乱的肿瘤，看起来很杂乱。那张图片实际上是一种间变性室管膜瘤。由于它比较混乱且分化不良，,Chinese 结果是更难治疗，更难切除，基本上更难完全清除。所以，间变性肿瘤总是属于高风险肿瘤。切除的程度也很重要。,Chinese "去理解这些术语。所以，""全切除""是你会看到外科医生说的“我们把它全部切除了”。实际上，这并不总是意味着他们真的全部切除了，但这意味着大约99%。",Chinese 被切除。接近全切除是91%到98%，次全切除是50%到90%，部分切除则少于50%。你会发现，影响他们能切除多少的最常见因素是位置。,Chinese 肿瘤。很多时候，肿瘤位于大脑后部，可能会侵入脑干。因此，如果发生这种情况，显然有些部分是你根本不能冒险切除的。,Chinese 所以，这里有一张图片，显示了全切、近全切和次全切的区别。基本上，白色……全切你基本上看不到任何东西。白点和那种模糊的白色斑点,Chinese 在另外那两张图像中显示了残留肿瘤。因此，这可以让你直观地了解我们在讨论这些术语时所说的内容。另一种讨论脑肿瘤的方式是观察病理学。因此，许多脑,Chinese 肿瘤起源于神经胶质细胞，最常见的是星形细胞瘤、室管膜瘤和少突胶质细胞瘤。起源于神经元细胞的有髓母细胞瘤和一种称为PENT的肿瘤。,Chinese 这是原始神经外胚层肿瘤。你所看到的图像实际上就是这个。PNETs 和髓母细胞瘤过去被归为同一类。,Chinese 目前，我们并不认为它们是相似的；我们非常明确地区分它们。所以，如果你在阅读较早的研究时，你经常会看到髓母细胞瘤和PNET。,Chinese 归为一类。在最近的研究中，你会看到这些被分开了。所以，我已经多次提到髓母细胞瘤；这到底是什么？正如我之前提到的，这是最常见的恶性儿童脑肿瘤。,Chinese 与PNETs有关。人们认为它起源于小脑干细胞，因此你经常会在大脑的后颅窝区域看到它。但情况并不总是如此。有时,Chinese 癌细胞可以迁移到大脑。因此，有时你确实会在大脑主要区域发现肿瘤，比如髓母细胞瘤和毛细胞型星形细胞瘤。,Chinese 然而，通常仍然起源于小脑区域。因此，毛细胞型星形细胞瘤是另一种在儿科中相当常见的脑肿瘤。,Chinese 它是最常见的良性儿童脑肿瘤。良性意味着不具侵袭性、不侵入周围组织，但显然，任何脑部肿瘤都会带来问题，因为它占据了空间，并且,Chinese 造成占位效应和压力；显然，肿瘤越大，情况就越糟。因此，这些肿瘤——这两种类型的肿瘤以及脑肿瘤总体上——通常是在孩子们开始……时首次被诊断出来。,Chinese 出现占位效应症状，如恶心、呕吐、平衡障碍等。毛细胞型星形细胞瘤实际上是一种神经胶质瘤；它是一种胶质细胞肿瘤。,Chinese 具体来说，它起源于星形胶质细胞，正如你可能从名字中猜到的那样。所以，这两种肿瘤非常不同，但它们也很常见地位于同一位置。,Chinese 区域，也就是大脑的后颅窝区域。因此，它们在这两种诊断之间形成了一个很好的对照组。髓母细胞瘤通常的治疗方法是，,Chinese 它们都通过外科切除进行治疗。髓母细胞瘤还会接受化疗和放疗。毛细胞型星形细胞瘤几乎从不接受放疗。因此，在这方面，它可以作为一个对照，用来观察放疗的具体影响。,Chinese 就严重程度而言，世界卫生组织的分级有时会使用一到四级，但并不总是使用。实际上，我们现在更多使用的是……,Chinese 有发病机制分类和基因分型。因此，在发病机制方面，一个例子是髓母细胞瘤。这实际上是过去10到15年中研究的成果。,Chinese 我们实际上已经根据髓母细胞瘤的细胞起源对其进行了分类。所以基于对肿瘤本身病理的观察，即使在……,Chinese 通过对髓母细胞瘤进行分类，我们可以更好地了解其预后。因此，我将对比髓母细胞瘤和毛细胞型（肿瘤）。,Chinese 星形细胞瘤稍微多一点，因为你知道，如果你在这个人群中工作，这两种肿瘤你会经常见到。它们虽然是最常见的，,Chinese 它们仍然占据18-20%；还有很多其他类型的脑肿瘤是儿童会患上的，但这两种无疑是最常见的。正如我之前提到的，诊断的高发年龄,Chinese 两者的发病年龄都是五岁。但对于髓母细胞瘤，更常见于10岁之前被诊断出来。毛细胞型星形细胞瘤，有时可以在青少年早期被诊断出来。,Chinese 对于这两种肿瘤，我们发现男性的诊断人数多于女性。这是一个有趣的发现；关于这一点有很多理论，我稍后会详细介绍。但是,Chinese 你经常会看到男性多于女性，这会给我们的研究带来一些困难，因为我们的研究对象往往男性比例偏高，这使得研究结果更难以推广。,Chinese 以女性的研究结果来了解女性是否真的会经历同样类型的晚期影响。因此，这是我们在研究这些问题时必须考虑的一个因素。,Chinese 脑肿瘤。让我看看，实际上，我好像把下一张幻灯片删掉了。让我接着讲一下男性和女性之间的情况，实际上这和性激素并没有关系。所以，,Chinese 有时候这是出现的理论。但研究表明，一个主要因素是被称为视网膜母细胞瘤蛋白的蛋白质，简称pRb。而这种蛋白已知能够,Chinese 降低癌症风险，而且在雄性神经元中的活性也明显低于雌性神经元。这是在2014年发现的，所以这是相当新的知识。但它正在为我们提供,Chinese 关于为什么我们看到男性脑肿瘤患者多于女性的更多信息。我已经谈到了治疗上的差异。生存率并没有特别大的不同。,Chinese 但髓母细胞瘤的生存率略低一些。这是一张髓母细胞瘤的图片。这是同一个孩子，这是手术前后的影像。,Chinese 手术切除前后。这是一个八岁的男孩，所以你会看到，当他们进去把那个切除后，变化非常明显。但随后，实际上也会留下些混乱的痕迹。我们真正发现的是，手术切除其实并不那么……,Chinese 作为后续治疗的一个风险因素。因此，化疗和放疗实际上比直接切除肿瘤本身要更具破坏性。这是一张毛细胞型星形细胞瘤的图片，这是两位不同的患者，这只是展示了,Chinese 这又是在大脑的同一区域。你可以看到一些占位效应的问题，尤其是在左侧的那个。这两位患者显然都处于术前状态。,Chinese 所以，当我们谈论小儿脑肿瘤时，一些预后因素包括诊断时的年龄。因此，三岁之前的患儿有更高的风险出现较差的生存结局以及更严重的晚期影响/神经认知结局。,Chinese 尤其是在12个月之前，但肯定是在三岁之前。肿瘤的位置当然是另一个因素；肿瘤是否位于可以切除的部位。组织学方面，有些肿瘤,Chinese 有些比其他的更具侵袭性。正如我们所讨论的，亚型分类可能会产生影响。关于性别，研究结果不一，这在某种程度上与我们可研究的女性样本较少有关。但总体而言，我们发现女性的生存率更高。,Chinese 在某些年龄组中，相较于男性也是如此。而且，关于为什么会这样，相关研究仍在不断发展。至于种族方面，我们谈到了非裔美国人和西班牙裔。,Chinese 特别是治愈率较低，我们之前也讨论过一些与获得医疗服务相关的因素，这些因素可能导致这种情况。但为什么会这样，目前仍未完全理解。,Chinese 有些族裔、有些族群的存活率较低。转移性疾病显然是另一个因素。如果肿瘤已经侵袭到大脑的其他部位或身体的其他区域，那是一个更糟糕的风险因素。遗传因素，,Chinese 这里我实际上是在谈论对治疗反应的差异。所以，我们发现某些基因对化疗的反应更好，或者说这些基因表明身体对化疗的反应会比其他基因更好。,Chinese 基因的类型。我不会详细展开讲这个话题，这本身就是一个单独的讲座。然后，对治疗的反应是最后一个重要的预后因素，需要了解。,Chinese 通常情况下，缓解应在大约一到两周内实现。这意味着体征和症状、血液计数等方面基本上都有了显著下降。,Chinese 那样。许多人听到一到两周听起来非常快时会感到惊讶。但通常，这正是你想要看到的，如果能达到这一点，生存的预后会更好。,Chinese 因此，有一些潜在的治疗并发症是很重要需要了解的，这主要是因为它们与我们作为神经心理学家所进行的测试有关。所以，首先，如果你正在接诊一位患有脑肿瘤的儿童，你会想要……,Chinese 或脑肿瘤后；你想知道他们是否接受了正常的治疗方案，还是他们的治疗方案在某些方面不得不进行调整。所以，如果他们对某些药物有过敏反应，可能需要调整治疗方案。,Chinese 你可能有一个相当标准的髓母细胞瘤治疗方案，但如果出现过敏反应，可能会有一些偏离。因此，你不能假设你见到的每个髓母细胞瘤患儿都接受了相同的化疗。,Chinese 感染几乎总是需要住院，显然这些孩子是免疫功能低下。需要注意的重要一点是，显然当孩子住院时,Chinese 学业和教育指导受到了干扰。因此，了解他们住院的频率很重要，可以从团队或患者的病历中获取相关信息。,Chinese 我提到过，在住院期间，学业可能会受到干扰。你会想要采访患者，了解他们在多大程度上仍然参与了学业。,Chinese 有作业带回家吗？他们真的在做这些作业吗？你经常会看到报告说他们在家里接受学校服务，比如说居家服务，这就是,Chinese 受州法律监管。所以，在德克萨斯州，我这里以达拉斯独立学区为例。首先，你必须缺席四周。然后在规定方面，,Chinese 实际上在德克萨斯州并没有太多超出这些的情况。所以，老师可能每天来一个小时，或者每隔一天来一个小时。而你确实需要采访病人和,Chinese 向家人了解有关居家教学实际进行频率的更多信息。同时也要熟悉你所在州关于居家教学的法律。然后,Chinese 第504条和IEP。你们中的许多人可能对这些术语很熟悉，但本质上，我们关注的是孩子在学校获得便利和调整的程度。第504条更是,Chinese 以住宿为重点，IEP（个别教育计划）包括对实际课程的修改。因此，获取更多相关信息，不仅是为了了解他们的历史，也是为了了解,Chinese 家长知道这件事吗？我们是否需要向他们介绍在学校支持方面的选择？好的，那我接下来要讲的是儿童脑肿瘤的神经认知晚期效应。,Chinese 正如我提到的，通常与外科切除本身相关的显著影响并不多。不过，也有一些例外；其中之一是小脑缄默症，这也被称为,Chinese 后颅窝综合征。本质上，这是在小脑区域肿瘤手术后出现的缄默期。出现这种情况有多种原因，有时是随机发生的。,Chinese 如果小脑蚓部受影响，这种情况往往更常见（蚓部基本上是连接小脑两叶的区域）。其发病率范围很广。,Chinese 关于有多少研究报告了这种情况的发生频率，范围大约在8%到39%；它非常罕见，但确实会发生。至于这种综合征本身，除了缄默症之外，,Chinese 也可能与共济失调、肌张力低、易怒有关。基本上，包括情绪问题、运动问题和缄默症。而且大多数孩子恢复得相当快，最多几周内就会好转。但,Chinese 我们有时会看到一些孩子，即使在手术一年后，仍然存在共济失调的问题，可能没有完全失语，但也可能有一些持续存在的语言问题。,Chinese 所以，这在了解你患者的病史时是一个重要因素。其他外科切除因素。很明显，接受多次手术的患者预后更差。,Chinese 以及亚全切除。多次手术和亚全切除通常都意味着肿瘤更具侵袭性，更难全部切除，可能位于大脑的一个非常棘手的区域。,Chinese 所以，这不仅仅是进行手术的行为本身，更重要的是，这反映了肿瘤的某些其他特征，使其更有可能对大脑产生负面影响。,Chinese 很多时候，你们知道，当我们谈论占位效应时，我们的许多脑肿瘤患者也会出现脑积水。正如你们所知，脑积水通常与处理速度和注意力缺陷相关。而这些孩子，即使在之后，这些问题也可能持续存在。,Chinese 脑积水已得到解决。需要查看患者病史中的一项是分流手术，我们通常看到多次分流手术与较差的神经认知结局相关。,Chinese 以及并发症，比如分流器感染。所以这也是需要关注的另一个方面。同样，这里的关键因素与其说是手术，不如说是分流器如果……,Chinese 不起作用，这意味着有某些东西被阻塞，大脑中有变化，可能出现脑积水增加。因此，基本上可能还有其他因素指向更差的结果，而分流手术则成为这些因素的一个标志。,Chinese 关于化疗，我们已经讨论过长春新碱，哦，对不起，我们讨论过长春新碱，但还没有讨论顺铂。顺铂是一种以铂为基础的化疗药物。,Chinese 通常与听觉听力损失问题相关的药物，通常是高频听力损失。并非总是如此，但这是一个风险因素。然后我们谈到了长春新碱。,Chinese 那是周围神经病变的一个风险因素，结果会导致精细运动障碍。所以，triples 指的是鞘内注射，也就是注射到脊髓里。所以，,Chinese 三联药是指鞘内甲氨蝶呤、鞘内氢化可的松和鞘内阿糖胞苷。所以，如果你在表格中看到“三联药”，或者你可能会看到它们分别列出，,Chinese 这些无疑共同构成了处理速度缺陷、注意力问题和执行功能障碍的主要风险因素。如果我们只看到鞘内甲氨蝶呤，实际上……,Chinese 有时处理速度比三联疗法更慢。有一项研究对此进行了调查，发现其他药物可能具有某种保护作用，尤其是,Chinese 氢化可的松类固醇，相关研究仍在深入探讨其具体机制。不过需要知道的是，如果你看到有鞘内甲氨蝶呤的病史，那肯定是……,Chinese 这是处理速度、注意力和执行功能方面问题或潜在问题的一个警示信号。与放射治疗相关的后期效应。我们在多个领域看到持续的“下降”。,Chinese 我把“下降”加上引号，是因为这不一定是真正的下降，而是他们的发展没有沿着预期的成长曲线进行。所以，你会看到他们逐渐地，,Chinese 分数较低并不意味着您的孩子失去了智商或学术能力。更确切地说，这意味着他们没有真正达到那些发展期望。风险因素,Chinese 与放射相关的不良副作用的风险因素包括诊断和治疗时的较年轻年龄。放射范围的不同，比如部分放射与全脑放射。然后，,Chinese 同样也会有一定剂量的辐射。这也是我们的研究在这一领域取得了许多进展的一个方面，即在最大限度提高生存率的同时，尽量减少剂量。,Chinese 认知迟发效应本质上就是目标。因此，像质子放疗这样的技术在过去10到20年间被开发出来，通常更有针对性，副作用更少。,Chinese 比我们一些较早的放射治疗技术对周围损伤的扩散要小一些。因此，当我们讨论损伤的潜在机制时，外科切除当然可能会有,Chinese 对神经元连接造成一定程度的物理损伤。但如果你看看涉及脑肿瘤的其他因素的机制，你就会明白为什么它们要严重得多。,Chinese 比外科切除更相关；因为这些因素通常以更大、更系统的方式影响大脑。所以脑积水，正如你所知，如果你学习过脑积水的话，,Chinese 我们看到突触连接的中断，这可能会改变树突结构，血流中断，并且我们看到与此相关的缺氧/缺血。基本上，所有这些共同导致了皮质下白质损伤。,Chinese 这当然与处理速度、注意力等这类功能相关。而放射治疗，在放射后的前一到六个月内，其影响主要是,Chinese 看到一些脱髓鞘现象。然后在六个月后，你仍然会看到持续的损伤。所以，你会看到血管损伤加重、脱髓鞘、胶质增生区域以及广泛的白质坏死。,Chinese 你可能不会看到太多晚期效应，至少不像六个月及以后那样明显。化疗显然是一个非常复杂的过程。化疗有许多作用机制可以,Chinese 影响大脑；本质上是向体内注射毒素。你知道，这可能会损害血脑屏障，你可以看到与炎症相关的DNA损伤和神经毒性。,Chinese 当然，口服化疗对大脑的直接风险要小于鞘内注射，后者是将药物注射到脊髓中，然后在中枢神经系统中循环。但这两种方式都可能产生影响。,Chinese 神经认知后遗症。你还会看到一些遗传变异，同样地，这些特定的化疗药物如何影响某些儿童，这取决于他们的基因等各方面因素。,Chinese DNA修复、端粒缩短的速度、驱动神经元修复的遗传因素。实际上，还有许许多多的因素，我们确实还需要进一步研究和了解，我们……,Chinese 每天都在不断学习更多。因此，我不会详细介绍初步数据，只能告诉你这还是一个正在发展的研究领域。我们希望能够理解,Chinese 更多关于哪些遗传因素使某些孩子更容易出现神经认知结果的风险，而相比之下，另一些接受相同治疗的孩子却表现得更好。,Chinese 现实世界中的功能表现。我们知道，他们中的大多数需要长期的特殊教育服务，而且完成高中学业的可能性往往低于同龄人。基于这些知识，你可能会认为他们的学术能力会,Chinese 有点下滑。然而，我们发现多项研究表明，他们实际上在学业技能发展方面是平均水平。所以，这些研究只是几个例子。,Chinese 研究实际上与现实并不相符。因此，我们在儿童医院采取了这样一种方法，去看看还有什么其他因素可以解释这一点。我们知道，,Chinese 在我们对学术技能的研究中，我们加入了学术流畅性的测量。果然，主要的差异就出现在这里。如果你看那张表四，你会看到,Chinese 在阅读和数学方面的流利度与基础技能的发展存在显著差异，而且明显更差。所以本质上，这就是说这些孩子的基础技能发展得还算不错,Chinese 技能，你知道，在阅读和数学方面总体上是平均水平，但他们的流畅性，比如他们输出信息和按时完成测试的速度，,Chinese 真正阻碍他们、导致他们遇到很多麻烦的，就是这个。所以，我们发现这一点时还是有点兴奋的。你知道，这并不是我们没预料到的结果，我想这么说。但实际上能够量化这一点，确实很好，比如说量化……,Chinese 我们所看到的现实世界中的挣扎是有原因的，这在某种程度上也与我们在脑肿瘤神经生物学和后期影响方面所见到的情况有关。,Chinese 那么，除了神经生物学之外，我们还研究了另一个影响这些孩子学业表现的因素。因为毫无疑问，许多,Chinese 因此，我们关注的一件事是学术流畅性。我们了解到学术流畅性是这些孩子的一个薄弱环节，所以我们想要看看,Chinese 如果有外部激励，他们的表现会不会有所提升。我们的发现是，实际上，无论他们表现出何种处理速度缺陷，在高度激励的情况下，他们的表现确实更好。,Chinese 激励条件组与未接受激励的随机分组相比表现不同。你知道，这项研究还有更多细节，我现在没有时间详细介绍。,Chinese 这里，但最重要的一点是，首先，它显示了除了我们在任何神经心理评估中通常得出的分数之外，还要关注其他因素的重要性。所以，除了看分数之外，,Chinese 处理速度、学业技能、工作记忆和执行功能，你知道，对于这些孩子来说，考虑其他因素也很重要。并且进行一个全面的,Chinese 神经心理评估意味着要考虑诸如个性、动机、内在动机等因素。有趣的是，这项研究显示……,Chinese 分数相当令人失望，但在孩子的个性、孩子勤奋本性的背景下，这些在某种程度上是可以缓解的。所以，这张图表再次显示的，基本上是我们的无激励组。,Chinese 与激励组相比，数学流畅性的柱状图奇怪地消失了，因为平均值完全没有变化，这只是一个偶然现象。但你可以看到，在激励条件下，阅读和数学流畅性都有显著提升。,Chinese 在有激励条件的情况下。再次强调，虽然这仍然是一个缺陷，这表明这确实是一个真正的缺陷，但这也突显了为这些孩子提供便利条件的重要性。,Chinese 然后，关于我们之后希望进行的后续研究，我认为可以考虑在为这些孩子设计学术支持和服务时，将动机因素纳入其中。,Chinese 这里的主要结论是，神经心理测试即使在最佳条件下，也可能无法反映最佳表现。这是我们大家本能上都知道的事情，但我认为这项研究很好地说明了这一点，这很重要。,Chinese 在与脑肿瘤患者合作时，这一点当然需要牢记，但在与其他群体合作时也是如此。那么，接下来我想我们大约还有14分钟。,Chinese 这里有一些提问的空间。非常乐意回答任何问题！非常感谢，Holland博士。我们确实有几个问题。那么，第一个问题是,Chinese 那么，麻醉与长期神经认知结果有多大关系？这是个很好的问题。事实上，这也是很多家长，尤其是那些……,Chinese 不仅仅是考虑脑肿瘤，还有选择性手术之类的事情；让他们的孩子接受麻醉，这是一种担忧。问题在于，我们经常，尤其是在脑肿瘤方面，我们经常不会……,Chinese 有一个对照组，一个好的对照组。你知道，这很难；我不知道是否有任何研究只是让儿童在没有明确指征的情况下接受麻醉。,Chinese 所以说，我们知道在老年人群中，我们会看到谵妄之类的情况。所以我们知道麻醉有可能影响认知功能。在儿科人群中，,Chinese 尤其是在脑肿瘤患者群体中，我们还不完全确定这在多大程度上是一个因素。好的，下一个问题。例如，在青春期后期是否有一个年龄……,Chinese 与年幼的儿童相比，是否存在一个年龄段，其长期发育影响可能不像患有类似类型癌症的年幼儿童那样明显？,Chinese 所以，这是个很好的问题。实际上，我刚才用的术语“晚期效应”，基本上是我们在肿瘤学领域以及其他领域用来讨论的术语。,Chinese 神经认知问题会在之后逐渐出现。所以实际上，我们经常看到的情况是，虽然这有些违反直觉，但有时我们会发现，随着时间推移，影响反而变得更严重。,Chinese 治疗。原因在于这些孩子中有很多在很小的年纪就被诊断出来，并且在很小的年纪就接受了治疗。而且我们对一个五岁的孩子的期望并不像对……,Chinese 一个18岁的孩子会做的事情。因此，随着期望的提高，他们的缺陷也会变得更加明显。当然，我们可以看到，比如说，在5岁儿童中就有显著的影响，,Chinese 但总体而言，模式更倾向于他们一开始或多或少是正常的，可能在某些方面有一些急性缺陷，但随着年龄增长，你会看到你得到一个……,Chinese 更清晰、更全面地了解这可能对他们大脑造成的影响程度。好的，谢谢，这很有帮助。下一个问题，鉴于存活率已经提高，是否有……,Chinese 有没有任何纵向研究跟踪儿童在缓解期随着时间的推移继续发展的情况？是的，这是个很好的问题。确实有；你知道，这其实又和……,Chinese 我刚才回答过的问题。但从长期随访来看，我们确实看到，随着我们测试的功能越来越多，我们的期望值也越来越高，证据也在不断增加。,Chinese 我也希望我能为你们画图，但如果你们想象一下坐标轴，比如x-y轴，再想象一下一个发展图表。比如说，你有一条线从那个坐标轴延伸出去。,Chinese 以一个稳定的上升角度，并说那是正常的发展。然后，假设你有一位脑肿瘤幸存者患者，他可能一直在同一轨道上，沿着同一条线，,Chinese 但是当他们经历脑肿瘤治疗过程时，他们的发展轨迹就会有些偏离。所以，他们仍然在发展，你知道，那条线仍然在上升，但上升的速度没有之前那么快了。所以，如果你在脑海中把这个画出来的话,Chinese 起初，差别并不大；你知道的，两条线之间只是一个小间隙。但随着这些线越延伸越远，你会看到那个间隙变大了。所以这就是我们所看到的。,Chinese 许多这些纵向研究确实再次显示出那种“下降”，用引号括起来，因为其实并不是真正的下降，但他们随着时间推移，表现得没有之前那么好。,Chinese 明白了。与结果类似，有人问，是否有学业成绩，或者你提到的学业结果，比如不太可能完成高中学业，,Chinese 也许是由于父母的影响？比如说，有一个有特殊需要的孩子，父母很难摆脱照顾者的角色。或者说，父母的影响在这些结果中起到多大作用？,Chinese 在全世界范围内，马德琳的情况很不寻常。这并不正常。当人们说：“我有一个很大的肿瘤，”,Chinese 他们的意思是大约七、八厘米。他们指的是像柚子那么大的东西。那很大。,Chinese 他们说的不是哈密瓜或者某种小瓜。马德琳的那个简直就像是直接从……,Chinese 就像书里写的一样。我的意思是，这是一张照片。有人拍了这张照片，然后给你看，说：“看看，情况最糟糕的时候就是这样。”,Chinese 但你知道，除非你在看电影或纪录片之类的东西，否则你其实永远不会真正看到那种场景，而现在它就在这里，活生生地出现在你面前。,Chinese 就像你看到了独角兽一样。我的意思是，这不是你会预料到会看到的东西。我以前也从未见过。所以对我来说，这绝对是一个职业生涯中的高光时刻。,Chinese 在会议结束时，我几乎可以肯定我们再也见不到她了。我对此非常确定。而且我可能也会对此感到无所谓。,Chinese 我没有在报纸上登广告说我想看看世界上最大、最厉害的肿瘤。没有，我没有。,Chinese 但有一个人确实就坐在我面前，所以我必须做出决定。而对我来说，这个决定其实早已做出。,Chinese 这可能会成为我的职业。这可能就是我今后要做的事情——处理各种情况。,Chinese 那些人不想处理的事情。——我们觉得她的情况非常危急，没有人会帮助她。——[马德琳] 我比他们更需要他们。,Chinese 我知道了。我知道了。所以所有的怀疑都消失了。——就在那个时候，我们已经看到了,Chinese 非常大的肿瘤，并且已经成功地将它们切除而没有导致瘫痪。所以没有必要再展示更多了。,Chinese 天赋还是技能。他已经证明了自己能够成功切除那些肿瘤。所以你得问问他是什么让他能够做到。,Chinese 决定去接受它。——你必须时刻问自己，你的目标是什么。比如说，你为什么、你为何存在？,Chinese 我想每个人都在试图弄明白这个问题。为什么我在这个星球上？我来这里是为了做什么？我就是来做这件事的。,Chinese 我在这里是想在某些人可能需要帮助、而又似乎没有人愿意站出来的时候，尽力去支持他们。,Chinese 那就是我的目的。——手术当天我们把整天都空出来了。我们通常只空出三小时、四小时，同一天还会做其他手术。,Chinese 但就在那天，一切都崩溃了。——那天早上我醒来时，几乎可以肯定只有一半的机会。,Chinese 我们那天就要做手术了，所以我其实很放松。然后他们说：“嘿，她真的来了。”,Chinese 我当时心想，哇，我们真的要这么做了。——好的，哇。她真的迈出了第一步。,Chinese 我认为，最终促使她做出前进决定的，是她对女儿的爱以及对奥斯本医生的信任。,Chinese 这是她无法与其他外科医生建立的关系。我认为这种组合，甚至连桑德拉也支持奥斯本医生，,Chinese 这一切可能都促成了她的成功。——在办公室拍照的时候，我和我的未婚夫在一起。,Chinese 他从未从各个角度完整地看到过这个肿瘤，这让他感到震撼。,Chinese 而我，也是如此。——它看起来不像是肿瘤，几乎像是第二个头。它一直延伸到下面。,Chinese 沿着她下颌线延伸到脖子上。上面有血管，粗得像你的颈静脉一样。,Chinese 一种这是例行公事的感觉。其实这并不是例行公事，我知道这一点，他们也知道。,Chinese （悠扬的音乐）- 比赛开始了。,Chinese 我记得当时心想，好吧，我让整个团队都参与了这次手术，是我把他们拉进来的。我现在必须挺身而出了。,Chinese 你知道，肯定的。这件事没有两种说法。（振奋人心的音乐）我甚至不记得到底有多久了。,Chinese 那场手术真是漫长。我知道有人需要休息、上厕所，所以手术可能确实很久。但在我脑海里，我对时间完全没有概念。,Chinese 我只知道那天真的很紧张。——我们整天脑子里想的都是奥斯本博士和汉密尔顿博士也牵涉到这个案子。,Chinese 他们现在在哪里，他们进展到什么程度了，现在这个时间，他们快完成了吗？,Chinese 她现在怎么样？你知道，大家都非常关注，想知道手术进行到哪一步了，我们也知道这对奥斯本医生来说是一个关键时刻。,Chinese 我们想要，我们想要一次成功的手术。我们都希望她、他能有这样的结果。那是非常重要的一天。——当肿瘤被取出来的时候，,Chinese 就像一个婴儿出生了一样。——人们非常高兴。每个人都很激动，因为你知道，我们已经成功把肿瘤取出来了。,Chinese 那是我有机会或荣幸为病人切除的最大肿瘤。,Chinese （快门声）- 当我们取出肿瘤时,Chinese 我们通常把它放在送去病理科的标本杯里。但这个东西根本装不进杯子里。,Chinese 所以我们不得不拿一个样本桶。（相机快门声）- 然后我们迅速开始工作,Chinese 缝合她的伤口并重建她的面部，以便在手术结束时让她尽可能恢复正常。,Chinese （快门声）等我们完成后，她看起来真的非常非常好。现在我们只需要看看她醒来时会怎样。,Chinese 她的脸会动吗？——对我来说，手术在那时还没有结束。我在等她完全醒过来。,Chinese 我需要看看她的脸会不会动。——当她醒来时，她的脸动了，那简直是个奇迹。,Chinese 太棒了。——我真的很关心她。我想看到她的笑容，想看看她手术后的情况，她恢复得很好。,Chinese 你知道吗，她把头巾裹在头上，微笑着，我当时差点哭出来，因为你看到她在微笑，你看到她所有的恐惧,Chinese 都已经过去了，这些事已经成为她的过去。她就像是重新获得了多年的生命，那种感觉非常有价值。除此之外，不管这意味着什么,Chinese 对于这个诊所、医生以及一切，都有很强的人性成分。你知道，这让你觉得……,Chinese 你帮了忙，你知道吗，你带来了改变。你帮助了这个人，让他们能够继续前进，继续他们的生活。,Chinese （喇叭声） （欢快的音乐）- 毫无疑问，我们的行为,Chinese 过去的行为影响着我们未来的格局。五年前决定帮助马德琳，使我们处于了如今的位置，我们已经变得,Chinese 为其他像马德琳一样的人提供国际转介服务。这位来自新泽西小镇的瘦小女士，成为了我们获得这一荣誉的门户。,Chinese 帮助世界各地的病人。我最近接受了马德琳的盛情邀请，去她家吃早餐。这是一个独特的机会，将各方面联系在一起,Chinese 但它们并不能让我们免于评判。只有我们的结果才能做到这一点。当我遇到马德琳时，我被迫接受了这一点。鉴于她病例的复杂性和她的年龄，,Chinese 她有可能在手术台上丧命，这一点必须要考虑进去。如果那真的发生了，,Chinese 我的整个团队本来都会受到审查。然而，我觉得她的生命几十年前就已经结束了。,Chinese 肿瘤导致她变得孤僻和隐居。我们只是想让她的生活恢复过来，把她带回来。,Chinese 当医生有一种独特之处。没有其他职业能真正体现这一点。我认为这是因为有人性的因素。,Chinese 一个病人把自己的生命交托给另一个人。像马德琳这样的人，看我的眼神仿佛我不只是一个普通人。,Chinese 他们对我感到的信任和安全是一种特权，但有时也让我感到沉重，因为我其实知道我只是个普通人。,Chinese 所以我祈祷。在那些时刻，我祈求指引、方向和勇气。我永远无法把我的鸡蛋染成那种颜色。,Chinese - 还要一些吗？- 不用了，够了。很好，很好。（悠扬的音乐）（鸟儿啁啾）,Chinese 这简直太不真实了，几乎就像是你从一个噩梦中醒来，你无法相信你曾经经历过这一切。,Chinese 那样持续了那么久。简直难以置信。——我觉得我的自尊心，,Chinese 它刚刚遭受了重大打击。真的，有太多这样的情况，让你只想找个洞钻进去。,Chinese 如果我要有客人来，我会进浴室，而且我需要在浴室里待三个小时。,Chinese 所以大约两个半到三个小时，我会洗头、吹干、定型，然后梳理头发，小心地把头发梳下来，并盖在肿瘤下面。,Chinese 然后我甚至会用胶水粘上去。实际上有个女人还特地把车停下来，好好地看了我一眼。,Chinese 你知道吗，我不得不对她说，你父母没教过你不要盯着别人看吗？她很紧张地赶紧走开了。,Chinese 陌生人进来，他们想知道这是怎么回事。我本来不打算开始聊天。,Chinese 和某个对那撮头发下面是什么感到好奇的人在一起。当然，我并不怪他们。,Chinese 但我不想把时间花在那里。你知道，我离开家就是在谈论我为这件事做了些什么，,Chinese 因为没有人会喜欢我给的答案。我什么都没做。那段时间非常艰难，因为当桑德拉……,Chinese 从九岁到十二岁，她一直在纽约市芭蕾舞团的儿童剧目中跳舞。,Chinese 胡桃夹子和其他节目。而且我必须在那里。人们都很好奇。,Chinese 他们知道这头发下面有些什么。它开始生长了。而且有些人简直粗鲁至极。,Chinese 有些人对此真的非常友善。这种情况一直持续，直到我实在需要一些安宁。,Chinese 并且待在家里。我不再去看医生了。我实在听不下去了，因为他们中有些人简直太残忍了。,Chinese 在他们说的一些话上，我无法接受。我可能并不喜欢我的人生轨迹,Chinese 因为这个决定而采取的行动。但我绝不会说，好吧，我受够了。我感到非常坚强，觉得无论如何，不管用什么方式，,Chinese 总有一天，这里必须有所改变。但也许我在这所房子里度过的过去十年，,Chinese 我曾经放弃了那种希望。自从做了手术后，有什么改变吗？我重新找回了我的生活。,Chinese 我当时生活在一种类似停滞的状态中。内心里，我只是……我也说不清，那真的非常非常非常艰难。,Chinese 我一直在装模作样。现在我终于不用再这样了。我可以走出家门。,Chinese 我从未那样做过。我从后门走了出去。剩下的事情你都知道了。——她后来来办公室复诊。,Chinese 过了一段时间，我想可能已经超过一年了。她变成了一个完全不同的女人。她穿得非常讲究。,Chinese 她的头发做得很漂亮。她和女儿一起来的。她们一直在世界各地旅行。她正在过着那些几十年来她所错过的生活。,Chinese 有点被锁在家里。而那其实是最有成就感的部分。不是成功完成手术，而是成功让某人重新拥有了生活。,Chinese 他们因为这个肿瘤而失去的东西，现在又重新获得了。这让我感到非常激动。这对我来说是最有成就感的部分。,Chinese 我觉得你现在每天醒来还是会感谢你的，你称他们为守护天使吗？,Chinese 汉密尔顿博士和奥斯本博士，当然了。是的，他们是我的守护天使。他们成就了今天的我。,Chinese - 我们每天都感谢他们改变了我们的生活和我们家人的生活。- 从那时起，我们已经,Chinese 有几起与马德琳类似的案例。我认为我们在她身上的经验以及我们从那起案件中获得的信心，,Chinese 甚至让她与其他可能处于类似情况的病人交流，我认为这对诊所来说非常有帮助。,Chinese 并且让我们能够成长，帮助更多处于她这种情况的人。——这个案例在个人层面上深深打动了他。,Chinese 你知道吗，我觉得他是那种会迎接挑战的人。就算他已经有了简单的选择，他也不会走捷径。,Chinese 你知道，他总是说自己就是那样的人。所以我认为这些持续存在的大肿瘤,Chinese 迎面而来的挑战算是对他的考验。就像是在问：你真的想要那些挑战吗？那就来吧。,Chinese 因此，FLT3激酶抑制剂已经获批，IDH1、2也是有选择性抑制剂的突变酶。,Chinese 还有一些你会听到的其他方法。我会稍微讲一下BCL2抑制剂，这类药物在急性髓系白血病（AML）中显示出一定的前景，目前还有许多其他策略正在被探索。,Chinese 所以表面上听起来这很棒。有这么多新的FDA批准。如果你看最初的反应率，确实看起来令人鼓舞。,Chinese 最初对其中一些新疗法确实有一些良好的反应。不幸的是，这几乎是普遍现象，,Chinese 当单独使用时不耐用，甚至在某些情况下与其他药物联合使用时也不耐用，,Chinese 几乎所有患者在一段时间后仍然出现了耐药性和疾病复发。因此，我们仍有很多工作要做。,Chinese 为什么这些基于理性指导和基因指导方法的靶向治疗不能更持久地发挥作用？,Chinese 要理解这一点，我们需要更深入地研究这种疾病的生物学。有许多论文对泛癌分析进行了研究，,Chinese 泛基因组癌症分析考察了不同肿瘤的突变负荷。在所有这些论文中，急性髓系白血病（AML）总是处于突变景观的安静一侧。,Chinese 这意味着在急性髓系白血病（AML）中，每个肿瘤的突变比许多其他肿瘤要少。我认为这绝对是正确的。,Chinese 这些数据绝对准确，但我认为它有点给人一种误导性的印象，让人觉得这是一种基因上很简单的疾病。当我们观察不同肿瘤的数据时，,Chinese 这就更加清楚地表明这是一种遗传上非常复杂的疾病。这是2013年发表的急性髓性白血病癌症基因组图谱数据。,Chinese 200名AML患者，如该矩阵图所示，每一列代表一位患者，每一行代表一个基因或一组基因。,Chinese 我们可以看到，在200名患者中，确实存在着令人难以置信的遗传多样性，尽管可能只有大约5到15种。,Chinese 每个肿瘤的突变数量各不相同，它们以多种不同的组合模式出现，几乎每位患者都表现出不同的突变特征。,Chinese 当我们仅观察这张饼图中急性髓性白血病（AML）常见突变的七个基因时，这一数字甚至可以更详细地显示出来，结果大约是40或50。,Chinese 在患有这种疾病的不同患者中可以观察到的不同组合突变模式。,Chinese 除了遗传因素之外，我认为这些遗传因素显然比某些来源所推断的要复杂得多。,Chinese 还有其他因素使AML的病史更加复杂，大约有20%到30%的AML是发生的，,Chinese 无论是既往的实体瘤，还是既往的某种癌症，患者曾因此接受过损伤DNA的治疗，几年后又发展为急性髓系白血病（AML）。,Chinese 由于上一轮治疗导致的DNA损伤。这些被称为治疗相关性，大约占另外的10%到20%。,Chinese 继发于既往的骨髓增生异常综合征。而且这些病例在遗传上非常复杂，在许多情况下非常难以治疗。,Chinese 大多数情况下对治疗无效。因此这些情况非常难以应对。我们还有，正如我马上要讲到的，关于这种疾病的细胞生物学。,Chinese 这些原始细胞的分化状态，即AML原始细胞，其分化状态从完全未分化的细胞一直延续到……,Chinese 一直到看起来非常成熟的细胞，单核细胞、嗜碱性细胞、红系细胞。而这些对形态学的运用用于分类急性髓系白血病（AML）。,Chinese 在10年、20年前非常流行，最近实际上已经被遗传学所取代，但在把话题交给Karin之前，我想先提出一个观点。,Chinese 我们或许需要探索、重新纳入这些形态学状态，我认为这可能解释了对一些新型疗法的反应和耐药性。,Chinese 也可能对一些年纪较大的患者也是如此。所以我认为，总结一下我们在精准医疗和急性髓系白血病方面面临的一些挑战，,Chinese 看起来非常合乎逻辑，你只需获取一个突变谱，然后根据该谱来诊断用药。但我们面临一些非常重要的挑战。,Chinese 因为存在大量的遗传异质性。正如我试图说明的，许多突变基因在很多情况下我们实际上并没有相应的药物，有些是功能丧失型突变，,Chinese 我们对生物学的了解还不够深入，还无法确定针对这些功能丧失突变应该使用哪种药物。我们还面临着细胞分化状态的整个问题。,Chinese 这方面还没有被完全探索。而且，最后，AML的遗传特征目前实际上并没有告诉我们什么。,Chinese 关于微环境因素，或者可能在疾病中也起作用的免疫抑制。因此，几年前，我想，大约，,Chinese 大约在七八年前的这个时候，我们建立了Beat AML项目。这是一项协调性的努力。,Chinese 与白血病淋巴瘤协会和奈特癌症研究所合作，以及全国大约11或12家学术医疗中心，,Chinese 而俄勒冈健康与科学大学（OHSU）在其中起到了核心作用，我们从十几家医疗中心接收样本并对这些样本进行处理。,Chinese 目标是建立一个大约900例AML患者样本的队列，我们目前已经超过了这个数量，并进行功能筛选。,Chinese 这意味着什么，我想我在下一张幻灯片上有说明，本质上是体外药物敏感性，我稍后会谈到这一点，对一个子集研究进行外显子组和RNA测序，,Chinese 免疫微环境，我们今天没有太多时间来讨论这个内容。然后通过计算生物学，将所有这些数据整合在一起，以提名,Chinese 可以解释药物敏感性或耐药性的生物标志物或机制，并将这些信息转化为临床试验。因此，从某种意义上说，我们已经完成了,Chinese 该项目的第一阶段中，我们实际上收集了900多个样本。而这组数据的第一批数据,Chinese 差不多三年前发表在《自然》杂志上，几乎让人难以置信。我会很简要地带你回顾一下那篇论文的内容。,Chinese 只是为了让你对体外药物敏感性检测有更多的了解。这在很多方面其实是一个相当简单的概念。它就是高通量筛选，,Chinese 只是我们不是使用细胞系，而是使用原代患者材料。因此我们可以从AML患者身上采集血液或骨髓，分离单个核细胞激素,Chinese 在核细胞组分实验中，我们会立即处理样本。我们有一支随时待命的工作人员队伍，专门接收和处理这些样本。,Chinese 然后立即将它们接种到药物库中。三天后进行比色高通量细胞活性检测，以了解患者特异性的药物敏感性谱。,Chinese 所以我们现在已经做了很多这样的事情，实际上，如果你看看所有的血红素恶性肿瘤，总数已经超过900例。,Chinese "在过去的10到15年里，我们筛查了超过2,500例血液恶性肿瘤患者样本。我们确实将其视为一种可视化的方式。",Chinese 这显示了小分子药物敏感性结果。你可以看到，在这些患者队列中，药物敏感性确实存在很大的异质性。,Chinese 在这种情况下，我认为大约筛查了三百到四百个患者样本，针对大约一百二十五种不同的药物。我们还可以看到这种药物敏感性的异质性。,Chinese 与我之前向你展示的TCGA中的类似图表相匹配。这是我们基于Beat AML的数据版本，我们现在拥有的队列甚至比TCGA还要大。,Chinese 我们在患者队列中也看到了类似的遗传异质性模式。事实上，当我们将Beat AML与TCGA进行比较时，,Chinese 我们确实看到在最常见的突变类型中，也就是最常被观察到的那些突变，我们看到突变频率的排列相当一致。,Chinese 有一些显著的离群值，比如SRS2，但总体而言，在最常见的突变基因中，我们看到了非常好的一致性。如果我们看长尾分布，也就是那些极少发生突变的基因，,Chinese 实际上，我们发现有很多不一致的地方，比如我们发现了一些TCGA遗漏的突变，相反，TCGA也发现了一些我们没有看到的突变。,Chinese 所以我认为，即使两项工作加起来已经对一千多名患者进行了测序，我们可能仍然没有完全捕捉到。,Chinese 该疾病的遗传异质性解释了所有这些私有突变。从转录组表达谱来看，,Chinese 我们也对所有这些样本进行了RNA测序。我们再次发现，基因表达模式存在很大的多样性，,Chinese 其中有些确实倾向于围绕一些反复出现的遗传特征进行一定程度的组织，比如NPM1的突变或在AML中观察到的一些重排。,Chinese 我们确实包括了健康的骨髓，无论是全体单个核细胞，还是较为原始的CD34阳性富集骨髓细胞，作为AML的对照组。,Chinese 在这个RNA-Seq数据集中。我们的信息学计算团队由Shannon McQueen领导，,Chinese 我们在这个项目的每一个方面都做得非常出色。正如你提到的，他们现在仍然做得非常出色。实际上，我们现在正准备一批新的数据。,Chinese 我们希望在近期内，也许在接下来的几个月里，为一本新刊物投稿，我们将提交一篇新论文。,Chinese 这会发布一整套全新的数据，但目前在那篇原始论文中已经发布的数据，在许多不同的地方都可以找到。,Chinese 其中之一就是这个内部开发的名为Vizome的网络门户，Shannon和她的团队在开发这个点选工具方面做得非常出色。,Chinese 我认为这会导致这个数据集的民主化，在这种情况下，你不需要任何编程技能就能进入其中，提出问题，进行可视化，,Chinese 探索这个数据集。而且这个网站的访问量非常高，你知道的，我认为在第一个月左右,Chinese 它在这个网站上有一万或两万次点击。因此，它一直是人们探索这个数据集的一个非常受欢迎的工具。,Chinese 那么，你知道，我们可以用这些数据做什么呢？你知道，展示突变的分布、极端表达、药物敏感性是一回事。我们真正想做的是整合这些数据。,Chinese 所以那篇最初的《自然》论文实际上所做的，就是展示并预测，比如说，如果你在特定基因中有突变，,Chinese 这些可以赋予对面板上一种或多种药物更高的敏感性或更强的耐药性。我们可以查看基因表达数据，,Chinese 我们可以选择一种药物，然后问：对这种药物最敏感或最不敏感的20%样本有哪些？我们能否找到一种基因表达，,Chinese 区分最敏感和最不敏感样本的差异表达特征？答案是，在该药物面板中，大约有三分之二的药物如此。,Chinese 我们可以找到具有统计学意义的信号。我们还可以采用更为细致的方法，观察基因表达和药物敏感性。,Chinese 两者都作为连续变量，同时还在我们称之为“锯齿图”的这个非常复杂的图上叠加突变。这种方法使我们能够提取额外的信号。,Chinese 关于药物敏感性与突变以及表达之间的相关性，这些相关性在上述更简单的方法中并未被观察到。最后，,Chinese 我们可以看看我们确实花了很多时间收集详细的临床注释，Nicole，Long 是我们团队的临床数据经理，她做得非常出色。,Chinese 对整个患者队列收集准确详细的临床注释。因此，我们有机会了解到，例如，尽管你看不懂，,Chinese 这是在观察一些原发性（Denovo）与由骨髓增生异常综合征（MDS）转化而来的急性髓系白血病（AML）病例，并发现我们确实看到了一些不同的药物敏感性。,Chinese 在那些临床上不同的子集之间。长话短说，这篇论文产生了许多预测。,Chinese 药物活性生物标志物，其中几乎所有的生物标志物我们仍在努力进行机制和临床验证。在我交接之前，接下来的几张幻灯片将会介绍这些内容。,Chinese 我想给你们展示几个例子，说明我们是如何在一些较新的研究中实现这一点的。在我讲这些例子之前，我想先提一下，你知道，,Chinese 据我们所知，这是迄今为止产生的最大规模的原发性肿瘤功能基因组数据集。我们确实认为数据的公开获取，,Chinese 以及仅仅利用这个大型数据集，也确实有助于发现新的生物标志物和药物组合。,Chinese 所以我认为，实际上，虽然项目的第一阶段已经完成，但这其实才刚刚开始，特别是有趣的部分才刚刚开始。,Chinese 在我把话交给Karin之前，先讲两个非常简短的小故事，说明我们是如何利用这个数据集的，我会从其中一个新近获批的案例开始。,Chinese 事实上，我认为最近获批用于急性髓性白血病（AML）的药物可能是BCL2抑制剂Venetoclax，它与去甲基化药物联合使用。,Chinese 对于不适合当前标准治疗方案（阿糖胞苷加柔红霉素方案）的老年AML患者。,Chinese 正如我之前提到的，初始缓解率看起来非常惊人，而且这确实是一个难以治疗的人群。初始缓解率为60%到80%。,Chinese 只是远远优于我们以前见过的任何东西。不幸的是，这种情况并没有持久维持下去。所以一年之后，,Chinese 反应率下降到30%到40%。而且我认为几乎所有接受过这种治疗的患者最终都出现了复发，不幸的是。,Chinese 所以这并不是一个长期的解决方案。因此我们想要了解抗性机制以及潜在的敏感性生物标志物。,Chinese 对这种BCL2抑制剂。于是我们查阅了数据集，提出了这样一个问题：哪些因素与Venetoclax的敏感性和耐药性相关？,Chinese 我们最近刚刚发表了这篇论文，实际上到现在可能已经是一年前的事了，发表在《自然·癌症》杂志上。我们发现,Chinese 其中一个最引人注目的相关性实际上并不一定是遗传的，而是那些细胞状态。,Chinese 我们发现，分化状态更偏向酸性类型的AML肿瘤对Venetoclax更具耐药性。而那些更原始的肿瘤则对其更为敏感。,Chinese 这让人感到意外，因为通常来说，那些更原始的细胞被称为“白血病干细胞”，而大家都认为这些细胞是有问题的。,Chinese 并且至少在对标准化疗方法的反应中，会导致耐药性的产生。而我们发现维奈托克斯往往表现出相反的效果。,Chinese 它在某种程度上与突变谱相关，特别是在某些基因重排中，尤其是PML RARα，这种类型对其极为敏感。,Chinese 这些确实表现出非常高水平的BCL2表达，我们也确实发现存在一些点突变，特别是在TP53、RAS、SF3B1中。,Chinese 其中一些确实与对蒙特梭利分化状态有抵抗性的情况相关联，所以这是非常一致的。接下来我们可以转向基因表达数据。,Chinese 并且了解一些BCL2家族成员，以及BCL2家族成员的替代性使用，比如BCL2A1,Chinese 与对Venetoclax的极端耐药性相关。如果观察正常的造血细胞，可以发现，在单核细胞状态下，,Chinese 我们确实看到BCL2的下调，以及其他BCL2家族成员如BCL2A1的上调。所以我认为这些都是相互关联的。,Chinese 实际上可以在这个小漫画图上展示出来，我们可以看到具有单核细胞状态的细胞，有时这种状态可能是由突变驱动的。,Chinese 在RAS通路或P53中，BCL2家族成员的利用和表达发生了改变，线粒体代谢状态也发生了变化，,Chinese 这与对Venetoclax的耐药性相关。令人欣慰的是，这一发现也得到了证实，也观察到了这些结果。,Chinese 由世界各地的其他几个团队进行，这些团队包括芬兰和丹佛的团队，有时采用类似的方法，但使用的是完全正交的数据集。,Chinese 已经有这些相同的观察结果，即Venetoclax对单核型髓系细胞的效果较差。事实上，丹佛团队在《Cancer Discovery》杂志上的论文也提到了这一点。,Chinese 显示，在临床使用Venetoclax治疗的患者中，复发时常常观察到复发细胞具有单核细胞表型。,Chinese 同样在蒙特利尔，一个采用类似方法但样本队列不同的团队观察到BCL2A1是最显著的基因之一。,Chinese Venetoclax耐药的相关因素。最后，临床试验数据在基因层面显示，P53和RAS通路,Chinese 几乎总是与原发性难治或疾病复发相关。所以很高兴看到世界各地有许多团队,Chinese 在关于Venetoclax敏感性和耐药性方面，大家得出了相同的结论。最后还有一个类似的发现，不过和我刚才说的正好相反。,Chinese 就在最近，我与Evan Linde共同指导的研究生Kyle Romine在《Blood Cancer Discovery》上发表了一篇论文。,Chinese 同样，利用这个Beat AML数据集，以及一些全基因组CRISPR筛选来研究敏感性和耐药机制。,Chinese 对BET抑制剂、VRD四种抑制剂，以及实际上发现了与我刚才讲的Vonetoclax相反的情况，与Venetoclax相反，,Chinese 比起原始类型，这些BET抑制剂在单核细胞上似乎更有效，而耐药性似乎与那些更原始的细胞相关。,Chinese 因此，BCL2抑制剂和BET抑制剂的联合对我们来说目前是一个非常有吸引力的选择。总之，长话短说，,Chinese 我们已经开发了这个非常大的数据集，并且能够利用它在药物敏感性或耐药性方面获得一些有趣的发现。,Chinese 也就是说，在与PNNL的这次合作到来之前，我们一直缺少这个整个数据集中一个显然非常重要的组成部分。,Chinese 这就是蛋白质组学和化石蛋白质组学。因此，我们非常高兴有机会与Karin及PNNL团队合作，应用基于质谱的蛋白质组学和磷蛋白组学。,Chinese 对于这一队列，并且加入这个新的数据维度，正如你们将从Karin那里看到的，这确实带来了一些重要且有影响力的发现。,Chinese 这些已经被利用于，你知道，某种新的生物学理解，然后还有一些即将开展的临床试验。所以，,Chinese PNNL在临床蛋白质组肿瘤分析联盟的几轮早期项目中获得了资助，该联盟最初的重点是,Chinese 通过深入的定量全局蛋白质组学以及添加磷酸化蛋白质组学，来补充对多种肿瘤类型的TCGA分析,Chinese 不仅测量蛋白质丰度，还在特定肽段上测量并进行相关性分析。2015年，他们提出了一个倡议,Chinese 让蛋白质组学转化研究中心尝试利用NCI资助的临床试验，并将蛋白质组学应用于临床试验样本。,Chinese 所以所有的PTRC样本中心本应同时设有一个临床前分支，也就是我们那种标准的蛋白质组学。,Chinese 使用回顾性收集的带有临床结局数据的样本，或如细胞系和PDX等临床前模型,Chinese 并为某些相关的、具有转化意义的事物提取一个特征签名。就在那个时候，,Chinese 我们当时选择了预测对小分子抑制剂反应的能力。我们还打算设立一个临床组。,Chinese 使用实际的临床试验样本来验证来自临床前部分的结论。,Chinese 而这张小小的美国地图只是显示了各个中心的位置，确实是一个全国性的联盟。下一页，Jeff。,Chinese 这里是PNNL-OHSU PTRC以及我们最初的具体项目。在临床前部分，,Chinese 我们想要利用Jeff和同事们提出的精美离体药物反应数据，,Chinese 这是《自然》论文中的关键内容之一，看看我们是否可以基于蛋白质丰度开发一种蛋白质组学特征，,Chinese 我们称之为全局蛋白质组学，或者蛋白质磷酸化，我们称之为磷酸化蛋白质组学，用于预测特定患者的反应。,Chinese 在体外 IC50 资产中。然后在临床方面，我们希望利用 Beat AML 样本，,Chinese 以及俄勒冈健康与科学大学进行的几项小型临床试验，用于验证该特征并查看我们是否能够在临床样本中复现。,Chinese 通过蛋白质组学特征，有能力预测体外特征，然后如果可以的话，实际上可以比较这两个预测因子，即体外反应和蛋白质组学数据。,Chinese 我必须说，OHSU 一直是 PNNL 在临床合作伙伴方面的首选。,Chinese 我们拥有世界上一些最好的质谱仪和懂得如何使用它们的人才，但除非你有一个有趣的临床问题要解决，否则这些都没有用。,Chinese 这就是我们与OHSU的Brian和Jeff合作所获得的成果。请给我下一张幻灯片。那么在我们的临床前实验中，我们是从细胞系开始的。,Chinese 很多工作都是为了制定方法。因此，FDA将四种AML细胞系纳入了体外实验面板。,Chinese 这样你就能获得一个已知的反应作为基准。这些细胞包括K562（BCR-ABL细胞）和带有FLT3-ITD突变的MOLM14细胞。,Chinese HL60细胞带有NRAS Q61L突变，CMK细胞带有JAK3突变。我们分别用针对其驱动突变的相应抑制剂处理了每一种细胞系。,Chinese 对K562使用satin，对MOLM14使用Serafenib，对HL60使用trametinib，对JAK3使用ruxolitinib。我们还进行了时间过程研究。,Chinese 我可以看下一张幻灯片。这个研究的时间进程是0分钟、30分钟、3小时和16小时。,Chinese 把这个看作是一个超级Western，而不是仅限于我们有抗体的蛋白质和磷酸化蛋白。,Chinese 我们可以同时查看所有内容，并利用计算来筛选出50个最具差异丰度或最具差异/相关性的事物。,Chinese 我们不再只是在路灯下寻找了。我们正在观察一切，并试图评估其变化。仅从粗略的热力图来看,Chinese 正如你在这张幻灯片上所看到的，你可以看到有不同的反应模式。有时候变化很快，有时候变化很慢。,Chinese 有时候它们在三小时后会回到16小时时的状态。请给我下一张幻灯片。与OHSU的AMIC和Oz goon合作，,Chinese 通过他们的因果路径工具，我们能够识别出受影响最显著的通路，而不仅仅是热图中显示的单个蛋白质。,Chinese 但我始终相信，通路包含了关于细胞表型如何变化的最重要信息。,Chinese 通路是驱动突变的执行者。这就是你可以了解同一细胞系中多种突变作用方式的方法。,Chinese 相互作用以调节细胞的表型。因此，我们从这项非常初步的试点研究中得出的一些结论实际上,Chinese 在MOLM14和HL60这两种细胞中，我们看到抑制剂的首要作用都是在MAP激酶通路上。,Chinese 在15分钟和30分钟时迅速下调。这很有趣，,Chinese 即使有两种不同的驱动突变，你有FLT3药物突变和RAS突变，但想一想，FLT3实际上是作用于RAS通路的。,Chinese 下游事件趋于汇聚并不罕见，这也是推动动机之一。,Chinese 在这项蛋白质组学研究的背后，我们能否找到那些经过多种抑制剂处理或具有多种驱动突变的通路上的趋同部分？,Chinese 这样我们实际上可以针对一个具有多个上游调节因子的汇聚点，从而获得更强的患者反应。,Chinese 对于带有JAK突变的CMK，我们得到了非常迅速且几乎是教科书式的级联通路下调。,Chinese 总体而言，3小时的时间点与30分钟的时间点非常相似，只是程度更明显，并且在所有四种细胞系中都表现出一致性。,Chinese 大约16小时后，我们观察到凋亡通路的上调。因此，我们已知对这些细胞系是敏感的。,Chinese 对这些抑制剂开始产生耐药性的细胞开始死亡。我们接着进行了一个组合实验，但我这里不打算报告这个实验的结果。,Chinese 因为我们还没有分析这些数据。可以看下一页幻灯片。这就引出了真正的挑战。而真正的挑战是你如何解读,Chinese 当你拥有来自同一位患者的RNA、DNA、蛋白质组和磷酸化蛋白组等所有这些数据时。所以我们首先选择了一个队列。,Chinese 来自Beat AML1研究的38名患者，所有患者都具有体外药物反应和临床注释的蛋白质组学、RNA测序数据，,Chinese 以及全外显子组测序。这只是我们选出的38位患者ID的列表。我们把这个交给了我们优秀的计算团队，,Chinese Sarah Guzzling，主要是为了制定一个将突变、转录本、蛋白质整合在一起的工作流程，,Chinese 以及在患者的药物反应背景下的磷酸化位点。请给我下一页幻灯片。那么第一个工具是我们的相关性工具，,Chinese 相关工具，哪些突变与哪些药物反应相关，蛋白质丰度的哪些变化与药物反应的哪些变化相关。,Chinese 我们基本上使用了两种不同的方法来进行线性回归、进行这种比较。其中一种是套索回归技术。,Chinese 你可以把它看作是连续与连续的技术。我们观察基因、转录本、蛋白质、磷酸化位点的丰度水平，,Chinese 并将它们与离体药物反应中测量的曲线下面积相关联。所以这是线性对线性的。,Chinese 我们使用留一法交叉验证来测量均方误差。也就是说，这是观测到的药物敏感性之间的差异。,Chinese 以及预测的药物敏感性。对于逻辑回归方法，我们对总体视而不见。我们要么将患者定义为对药物敏感,Chinese 或者对该药物有耐药性。我们使用了曲线下面积为100作为标准。如果是100或以下，则为敏感；如果大于100，则为耐药。,Chinese 这可以通过去除那些或多或少具有抗性的中间地带，使数据变得更加清晰。,Chinese 因此，我们再次使用这种方法来识别能够预测被归类为敏感型或耐药型的特征。,Chinese 所以我们在关注误分类错误。请看下一页。这两种方法都运行得相当好，但方式略有不同。,Chinese 所以当我们使用套索方法时，正如你在这张幻灯片中所看到的，希望你能看到我的小光标，顶排的灰色方框表示敏感的病人。,Chinese 它们与第二排色带曲线下的浅蓝色区域相关联，而白色则表示抗性。,Chinese 他们在曲线下方有较深颜色的区域，也就是Aron鲈鱼的较高值。我们可以看到敏感型和耐药型患者,Chinese 分层得相当好。有许多不同的蛋白质似乎在驱动聚类。我们在磷酸化位点上也看到了同样的情况。,Chinese 所以下面的较小面板展示了一个特定的肽段，该肽段在MAP1A中第218位的某个氨基酸上有一个磷酸化修饰。,Chinese 所以这是使用quizartinib（一种FLT3抑制剂）的反应。我们得到了非常好的数据。,Chinese 下一页，Jeff。接下来我们使用逻辑预测来比较这两种方法和工作流程。,Chinese 这里的脚注也是一样，灰色框表示敏感，白色框表示耐药。我们得到了更紧密的聚类。,Chinese 我们得出了一些非常强烈的表面相关性，这在你这样做的时候确实会发生。但实际上重叠很少。,Chinese 在第一种方法（套索法）和第二种方法（逻辑法）之间的表观驱动蛋白之间。,Chinese 所以我们需要进去弄清楚这一点。可以采取一个简单的方法，就是说那些能够复制的东西，并且这两种方法都更健壮，,Chinese 但我们需要实际查看通路成员，试图弄清楚为什么重叠没有比现在更紧密。,Chinese 这项工作已经完成书面报告，我们将其发表，作为对我们将在220名患者队列中使用的工作流程的认证方式。,Chinese 源自Beat AML 900名患者队列，我们基本上将把蛋白质特征与体外药物反应相关联。,Chinese 下一页，请。我们在这个初步工作流程中发现的总结是，蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学两者都……,Chinese 即使样本队列非常小，也很好地区分了药物敏感性。所以我们有一个由38名患者组成的队列，我们正在测量,Chinese 成千上万种可能的肽和一万到一万五千种蛋白质。所以这就是我们所说的错误预测的一个模型。,Chinese 关于我们的过拟合问题，尽管样本群体较小，我们仍然能够获得一些非常合理的数据。,Chinese 当我们将误差测量与蛋白质组数据进行比较时，与将误差测量与DNA突变进行比较相比,Chinese 对于转录组数据，我们实际上发现蛋白质组模型比DNA突变或RNA-Seq表达更为稳健，且误差值更低。,Chinese 它们并没有非常大的不同，但当我们查看蛋白质数值时，相较于突变或RNAC，它们始终表现得更好。,Chinese 所以我们正在修订并继续进行更大规模的队列。这就是我们最初计划要做的事情。,Chinese 而且，正如在优秀的科学研究中常常发生的那样，当你开始进行研究时，你会发现一个更加有趣、值得你投入努力的问题。,Chinese 那么，杰夫，请给我放下一张幻灯片。在Beat AML和AML中，一个主要的靶点是FLT3受体。,Chinese FLT3抑制剂在临床上已经取得了相当大的成功。三分之一的急性髓性白血病（AML）病例存在FLT3突变，,Chinese 要么是保持阅读框的内部串联重复（internal tandem duplication），要么是激活激酶活性的点突变。,Chinese 这两种突变都会使FLT3持续活化，并刺激肿瘤生长。已经开发出了多种FLT3抑制剂。,Chinese 其中一些有很多杂质，并且有很强的交叉反应性。有些则更纯净。许多在初期反应非常好，,Chinese 但几乎所有患者最终都会出现耐药性的发展。本研究中，我们重点关注了吉尔瑞替尼。,Chinese 这是最近获得FDA批准的抑制剂之一。我记得它是在去年二月，也就是新冠疫情封锁前刚刚获批的。它显示出了非常好的效果。,Chinese 六到七个月的初步反应。Jeff，可以放下一张幻灯片吗？这是Ailey Trayer和Antonio Joshi的工作。,Chinese 他们给我的一个极有创意的想法是，观察抗药性随时间的发展，而不仅仅是你最终出现的那种晚期抗药性。,Chinese 在生长日线并且存在抑制剂数月又数月之后，这是该领域一直倾向于关注的。,Chinese 而是要观察从最初的敏感细胞到耐药细胞的选择过程，以及其中的中间阶段。,Chinese 这就是在治疗初期，当你有最初反应时，患者身上实际发生的情况。,Chinese 这发生在骨髓中。因此，他们推测骨髓中的某些因素可能有助于AML细胞的存活。,Chinese 在这个早期耐药阶段。那么请给我下一张幻灯片好吗？他们首先培养了初代患者，,Chinese 在存在吉列替尼的情况下，MV4-11和MOLM14细胞系（黄色曲线）未能生长。,Chinese 或者在存在吉尔特替尼加上FGF和青色，或者FLT3配体（呈红色）的情况下。他们可以说，在经过一定时间后，,Chinese 大约在第25天左右，在有配体存在的情况下培养的细胞又开始生长了。,Chinese 下一页，请。他们称之为早期耐药性。不，这很清楚。然后，如果你取这些早期耐药细胞,Chinese 并且移除了配体，把FGF拿走后，它们崩溃了，死掉了。但在经过一段时间之后，,Chinese 出现了一个新的人群，他们实现了无配体依赖的培养，或者说最近的辅助。请给我下一张幻灯片。,Chinese 他们的理念是描述从早期耐药到晚期耐药转变的所有方面。,Chinese 在一项非常多维的研究中，他们使用了全外显子组测序、小分子抑制剂测序、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学、代谢组学分析。,Chinese 然后，从描述性数据中得出的假设通过一定程度的CRISPR-CAS9筛选得到了验证。,Chinese 这项工作刚刚于五月在《Cancer Cell》上发表。这是我做过的最有趣的项目。,Chinese 请看下一页幻灯片。那么，如果你看看NRAS突变，这些突变在晚期耐药环境中非常常见，,Chinese 你可以看到，MOLM14 和 MV4;11 都有大量的 NRAS 突变，尽管它们是不同的具体突变。,Chinese 你会发现，在FLT3突变水平非常低的情况下也是如此，这与临床数据相符。这正是已知在患者中会发现的情况。,Chinese 请给我下一张幻灯片。但是如果你看看这些NRAS突变的出现，,Chinese 你会发现，在配体依赖性培养的初期，当细胞开始生长时，它们的突变型RAS等位基因频率仍然非常低。,Chinese 直到配体非依赖性培养进行到相当深入时，你才会真正看到RAS克隆的大量增殖。,Chinese 因此，NRAS突变对于配体依赖的早期耐药阶段并不是必需的，这一点已通过CRISPR敲除得到了证实。,Chinese 敲除实验。请看下一张幻灯片。在这个转变过程中观察代谢组学也非常有趣。,Chinese 我们知道，亲本细胞在培养中依赖于葡萄糖代谢。但是当你将它们切换到早期耐药状态时，,Chinese 你看到葡萄糖代谢产物的减少，以及非葡萄糖相关能量来源的逐渐增加，,Chinese 特别是脂质代谢，有趣的是，涉及两类不同的脂质和两种不同的配体。,Chinese FGF2晚期细胞上调了单一限制，而flip配体具有肉碱和脂肪酸代谢功能。,Chinese 下一页，请。这就是PNNL合作介入的地方。我们被要求进行蛋白质组学和化石蛋白质组学研究，,Chinese 我们在进行这类研究时所做的最初数据分析，就是做PCA分析，以查看谁与谁分组。,Chinese 我们进行了全局蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析，最初的结果非常显著。亲本细胞全部聚集在一起，,Chinese 配体依赖性细胞与亲本细胞和配体非依赖性细胞分组较远，所有配体非依赖性细胞则单独分为一组。正如你再次看到的，,Chinese FGF2 用青色表示，FLIP3 用红色表示，这两种不同的配体类别。,Chinese 也在这个更大的早期抗性群体中被归为一类，这种情况甚至持续到晚期抗性。而且这种聚类现象更加明显。,Chinese 结合磷酸化数据。这确实让我们开始思考，我们或许可以通过蛋白质组学数据来理解实际过程的关键。,Chinese 从早期耐药向晚期耐药的转变。请给我下一张幻灯片。我们进行了激酶富集，,Chinese 激酶底物富集分析，即统计某一激酶已知底物上的磷酸化水平,Chinese 并根据已知底物中磷酸化水平升高的百分比为激酶活性打分,Chinese 由于你的渗滤作用。我们发现，从早期抗性到晚期抗性，出现了一些非常有趣的差异。,Chinese 在早期耐药的配体依赖性培养中，我们基本上观察到细胞周期蛋白的减缓，多个CDK在早期耐药阶段被下调。,Chinese 与亲本细胞相比，Aurora激酶空间信号传导有非常显著的增加，但当我们进入晚期耐药阶段时，这种增加又消失了。,Chinese 我们发现多种细胞周期相关蛋白的上调，表明细胞周期功能的恢复。,Chinese 我们观察到MAP激酶通路成员的高度激活，这与NRAS的激活是一致的。而且我们失去了那种良好的、增加的神经激酶速度。,Chinese 下一页，谢谢。这引出了一个假设：也许如果我们在早期耐药阶段抑制Aurora激酶的活性，,Chinese 当我们用FGFR或FLT配体进行LIG独立培养时，如果你还记得的话，这应该是在模拟基质的作用。,Chinese 为了生存或在早期耐药期间，我们是否有可能预防晚期耐药的发展，或者在早期耐药时获得更完全的反应？,Chinese 你可以从这张幻灯片中看到，我们用吉尔特替尼单独治疗的部分用黑色表示，用我们县的新型SPI抑制剂治疗的部分用蓝色表示。,Chinese ACD 2811，以及两者的组合，当我们加入Aurora激酶B抑制剂时，我们使存活率曲线左移，,Chinese 我们更早地得到了细胞死亡，并且在早期耐药阶段减弱了配体促进存活的能力。,Chinese 在观察晚期耐药阶段时，其效果不太明显，联合用药确实有一定作用，但单独对Alyssa则没有效果。,Chinese 如果我们认为SPI实际上只对早期的抗性阶段有贡献，那么这也在某种程度上说得通。,Chinese 这些是细胞系研究，请给我下一张幻灯片。那在患者身上会发生什么呢？这是我们……,Chinese Emmy Cheir 正在进行一项吉尔替尼的临床试验，时间上正好是在新冠疫情刚开始的时候。,Chinese 但因为这是一个涉及人类受试者的治疗方案，所以得以继续进行，因此我们实际上得以继续这项工作。,Chinese 因此，人们认为体外的早期Reavis耐药阶段是由早期反应阶段建模的。,Chinese 所以我们有来自FLT3 ITD患者的治疗前样本，这些患者随后接受了FLT3抑制剂的治疗。,Chinese 在第28到56天取了骨髓样本。在那个阶段，我们的患者要么对治疗敏感，要么耐药，还有一些复发，你知道的。,Chinese 非常大的肿瘤复发类似于晚期耐药阶段。而这些在初始治疗中存活下来的细胞，,Chinese 将是早期的抗性细胞。同样地，它们在PC2上也很好地分离开了。当我们查看激酶的热图时,Chinese 在治疗前和早期耐药阶段上调和下调的那些基因，它们被很好地区分开来了。,Chinese 当我们对这些结果进行通路分析时，发现其与我们在体外细胞系中所见到的结果非常非常一致。,Chinese 我们观察到与细胞周期相关的蛋白质减少。我们观察到与MAP激酶相关的信号传导增加，并且我们观察到脂肪酸代谢增加。,Chinese 因此，基于这项工作，LA 作为主要研究者正在提出一项临床试验。,Chinese 将Aurora激酶B抑制剂与flip三类抑制剂在实际患者中联合使用。请给我下一张幻灯片。,Chinese 这是四位患者样本中药物敏感性的实际数据，唯一的例外是，在早期耐药阶段我们得到了非常好的反应。,Chinese 加用gilteritinib和Aurora激酶B抑制剂。总体来说，在预处理阶段，这并没有产生差异。,Chinese 激酶B抑制剂、guilt或视网膜或其组合对细胞活力没有影响。,Chinese 但就像我说的，只是一位病人。但在所有四位病人中，这种组合确实降低了细胞活力。所以这是一种潜在的治疗方法。,Chinese 开展新临床试验的动机。对我来说，这是一个从非常基础的科学出发的美丽系列。,Chinese 有哪些突变？RNA表达、蛋白表达、蛋白磷酸化有哪些变化？要真正得到一个机制性的解释，,Chinese 顺便说一下，它也已经通过CRISPR CAS敲除和敲入进行了测试，并且有可能产生转化应用的结果。,Chinese 由于与OHSU的合作，以及OHSU在转化研究方面的卓越声誉，我们可以非常顺利地进入临床应用。,Chinese 并且实际上在临床试验中对此进行了测试。那么请给我下一张幻灯片。由此得出的模型，,Chinese 还有类似的关于quizartinib的平行数据，quizartinib是一种较早的FLT3二型抑制剂。因此它专门靶向激酶活性。,Chinese 在点突变中，而gilteritinib则靶向FLT3 ITD突变。但我们看到了相同的模式。,Chinese 与gilteritinib一样，在早期耐药期间使用quizartinib时，我们观察到细胞周期的下调，并且发现CDC7是必需的。,Chinese 对于quizartinib的早期耐药，Aurora激酶B在gilteritinib耐药中起核心作用，随后出现了突变的扩增。,Chinese 这传达了后期的抗性。那么，如果可以的话，请给我放最后一张幻灯片。蛋白质组学是一项团队运动。,Chinese 转化研究是一项团队运动。我们有PNNL综合Omix团队的照片，也有Beat AML团队的照片。,Chinese 以及所有在此处标注的具体贡献者，早期和晚期的耐药性研究实际上是Sunil Joshi在Elie Traer指导下的博士论文。,Chinese 并且在GOC的论文答辩中，关于FLT3抑制剂和FLT3激酶的生物学内容已经以更大的细节和更高的表现力进行了展示。,Chinese 所以我要感谢你们，我们还有一些时间可以回答问题。我们很乐意接受提问。而且我的屋顶工人很安静。,Chinese 谢谢你，Jeff 和 Karin。Karin，你的工作真的很棒。听到那个故事非常有趣。我听过 Sue Neil 的版本。,Chinese 很高兴听到你的版本。我们还有一点时间提问，如果大家有问题的话，,Chinese - 嗨，Karin，我是Sunjay - 请说，Sunjay - 干得很好。我很好奇，你刚才展示了最后几张幻灯片,Chinese 有了巡航、痤疮和FLT3。至于耐药性可能积累，你知道的，当你看到体内和体外分析时，,Chinese 当你使用这种组合，我记得是更容易的ACD 2811时，你会看到生长的减少。,Chinese 那么认为FLT3是靶点，这样的看法公平吗——我应该把这个问题留给Jeff。——我可以替你回答。这个问题很好。,Chinese 事实上，那张幻灯片中引用的论文之一来自Neil Shaw的实验室——GCSF。而那是一篇发表在《自然》杂志上的论文。,Chinese 所以我选择继续攻读药学博士学位，在我进行药学博士实习轮转期间，我在西北纪念医院做了一个传染病轮转。,Chinese 芝加哥，嗯，在那之前我真的以为我最终会在社区药房工作，那是我作为学生时所有工作的地方，我所有的……,Chinese 我所有的暑假实习、你知道的，放学后的第二份工作，都是在社区环境中进行的，而且我,Chinese 我非常喜欢在那里与病人的接触，尤其是在轮转期间，特别是在感染科。,Chinese 住院临床服务确实改变了我的职业轨迹，嗯，也正因为那段经历，我最终去面试了PGY1。,Chinese 住院医师培训，所以那是第一年研究生住院医师培训，在那个时候他们还不这么叫，只是叫做药学。,Chinese 实践驻留项目比现在的结构给予你更多的灵活性，所以我有一张自己以前的老照片。,Chinese 在那里和我的室友一起，你会看到我们所有的纸堆，因为那时候一切都没有那么容易获得，所以我们必须……,Chinese 我们所需的所有这些文件夹，在那个药学实践住院医师期间，我能够……,Chinese 我自己设计了培训项目，并且在12个月中有8个月从事传染病相关工作。,Chinese 轮转包括艾滋病、普通传染病、免疫功能低下服务等多个方面,Chinese 在这个时代，不同的感染科专科方向会有不同的要求，你会做一个PGY1，在这个阶段你会有一些固定的要求。,Chinese 经历许多不同的实践领域，然后PGY2会让你进行更专业的培训，就像我那段时间所做的那样。,Chinese 但我很幸运，一年内就通过了，然后我决定留在西北大学，在那之后我在重症监护病房找了一份工作。,Chinese 病区药剂师，嗯，我之所以选择这个，是因为我想要有更为多样化的实践经验。,Chinese 新生儿重症监护室的结构方式是，在西北大学，我们会花两周时间和团队一起在内科重症监护室进行临床查房。,Chinese 我们会花一周时间进行人员安排，所以在MCU进行人员安排，这也包括急诊室，然后我……,Chinese 实际上在门诊HIV诊所做了第四周，所以作为我PGY1的一部分，我的门诊经验是在一个,Chinese 艾滋病诊所，嗯，我真的很想保持那样，所以我很幸运能留在那里，他们也算是允许我拥有这个。,Chinese 我曾在一个非常独特的实践环境中工作，几年间既在门诊艾滋病诊所工作，也参与了非常密集的住院临床服务。,Chinese 在我积累了一些实践经验之后，我开始有点想要重新回到我曾经从事过的一些研究中去。,Chinese 作为一名学生，然后作为一名住院医师，我一直在做这些事情，但我发现很难与之竞争。,Chinese 博士和其他接受过额外研究培训的人，所以当我全职工作的时候，我又回去读了一个理学硕士学位，并且,Chinese 在西北大学的临床研究项目也是专为临床医生设计的，所以有很多医生，我想我是第一个。,Chinese 药剂师来做这件事，但随后还有其他几位药剂师也参加了同样的项目，在我做这件事的过程中，我有机会……,Chinese 开始更加关注传染病，所以感染科项目正在启动抗菌药物管理项目，这个项目……,Chinese 我会在接下来的幻灯片中为你做更多解释，所以我从微生物感染科转到了开始抗菌药物管理工作。,Chinese 那时候我还在坚持我的艾滋病诊所项目，因为我真的很喜欢那份工作。做了几年之后，我有机会转到……,Chinese 西北大学医学院，更加专注于艾滋病，特别是全球健康，以及我目前的研究项目。,Chinese 大约做了五六年之后，我发现自己真的很想念在自己专业领域教学，我真的很想回到大学。,Chinese 所以我就去参观了一下可用的药学相关的东西，呃……,Chinese 当时的选择有限，最后来到了UNMC，所以我在UNMC已经待了大约八年了，嗯，正如我刚才提到的，我在这里没有太多机会从事临床工作。,Chinese 我不像以前那样有那么多时间了，但我希望我能给你举一些各种不同类型临床的例子。,Chinese 我所经历的一些事情让我走上了今天所做的工作，所以我想我这里还有另一个故事，就是有时候你知道，我觉得我们……,Chinese 总是急于达到我们最终的职业位置，我认为我总是喜欢解释的是，在这个过程中我已经做到了,Chinese 很多不同的事情，我觉得每一件都真的帮助我成长和发展，嗯。,Chinese 有不同的目标，我认为这在今天依然如此。所以，这也是药学的另一个优点，就是你可以……,Chinese 成长、进化和发展并不一定总是要沿着一条直路前行,Chinese 好的，那么关于药剂师的传染病，嗯，最近传染病在新闻中出现得很多，尤其是因为新冠，所以我……,Chinese 我觉得你们大多数人对传染病专家可能关注的内容有一个大致的了解，但是其实还有很多不同的方面。,Chinese 传染病中有不同的子类别，比如细菌、真菌、病毒，嗯，几乎涵盖了所有类型，嗯。,Chinese 而它独特之处在于我的培训项目，我们中有几个人非常专注于艾滋病。,Chinese 我们中有几个人非常专注于新药发现，也有几个人更专注于更为广泛的临床感染性疾病，并且,Chinese 当我回想我在普通感染科住院部的时间时，确实觉得这给了你很多不同的选择。,Chinese 我真正喜欢这项服务的地方在于它的团队合作方式，所以……,Chinese 一直都是医生、药剂师、护士一起合作，嗯，一起去看传染病。,Chinese 会诊，因此作为会诊服务，这也意味着你还可以与普通内科团队一起工作。,Chinese 因此你能够真正专注于患者身上发生的传染病方面，但始终非常重要的是,Chinese 也要了解病人的整体情况，因为他们很多既往疾病或当前导致他们入院的原因,Chinese 医院嗯，实际上可能真的影响了我们将为他们提供哪种身份管理，对于那些在医院工作过的人来说，你们都知道很多时候是这样的。,Chinese 他们不会因为普通的尿路感染去咨询感染科，通常只有在已经用了几种药后，感染科专家才会出来会诊。,Chinese 用了几天抗生素后，他们还是搞不清楚到底发生了什么，需要感染科来帮忙，所以我很多时候是这样想的。,Chinese 有点像把拼图拼在一起，或者说真正进行一些深入调查，看看可能发生了什么,Chinese 为患者继续治疗，然后，作为团队中的药剂师，职责始终是切实优化抗生素的使用。,Chinese 但在患者发生的其他情况背景下，我们总是必须确保我们也在考虑他们正在使用的其他药物。,Chinese 我们在使用最有效的抗生素的同时，尽量缩短抗生素的使用时间。,Chinese 很常见的是，感染科会被会诊，而病人正在使用四种不同的抗生素，但这些抗生素中可能没有一种是真正适合当前情况的最佳选择。,Chinese 我一直喜欢那种调查性质的身份认同。,Chinese 所以嗯，我不知道在当前的电子病历世界里这是否还存在，但是有一个非常常见的医嘱是,Chinese 我刚开始在住院药房工作时，我们会收到的一个请求是“药房定剂量”，这有点像是……,Chinese 与临床药学有着悠久的历史，特别是在住院环境中，使用一种叫做的抗生素,Chinese 氨基糖苷类，所以这是一组往往有很多毒性的抗生素，还有我在这里列出的万古霉素。,Chinese 在图表上也是，嗯，它们尤其可能引起很多毒性反应，因此必须非常小心。,Chinese 根据患者的器官功能调整剂量，因此调整抗菌药物的剂量是住院感染科最早采用的方法之一,Chinese 总体来说，住院药师并不仅限于非传染性疾病，所有住院药师实际上都开始为临床护理患者做出贡献。,Chinese 以至于当我到达西北大学时，我们会得到，嗯，肯定会提到所有的……,Chinese 万古霉素和氨基糖苷类药物的医嘱总是由药房来调整剂量，而且那时用的是旧的纸质医嘱，所以我们会收到,Chinese 你知道，有一张印有病人信息的纸，上面只会写着“银行”和“送药到药房”，这就是你能得到的全部信息，所以你还得去外面，你得……,Chinese 走到病历表前，因为当时我们还没有电子健康记录系统（EHRs），收集你做出临床决策所需的所有信息。,Chinese 给药物定剂量，所以对于那些喜欢数学的人来说，这是一个很好的方法，我要说的是,Chinese 以前我可以凭记忆直接做这些题，因为我做得够多了。不过好消息是，对于那些不太喜欢数学的人来说，在过去二十年左右，我们已经……,Chinese 开发了许多很棒的临床工具来进行这类剂量计算，嗯，使用电子资源，所以我这里左下角有个万古霉素计算器。,Chinese 手工拐角是我们现在可以使用的东西，不必像以前那样手工完成，但那曾经是一种很好的方法。,Chinese 优化药剂师的技能和知识，并理解抗生素的作用机制，从而确定合适的剂量。,Chinese 所以我提到了抗菌药物管理项目，这实际上是传染病药剂师一个非常有前景的机会领域。,Chinese 甚至尤其是在今天，所以当我在西北大学开始抗菌药物管理项目时,Chinese 在此之前，抗生素受到药物目录的某种限制，这确实是一个全新的概念，所以医院会有这个特定的药物目录，某些,Chinese 药物会在名单上，有些则不会，但那通常是我们唯一的限制，然后对于一些更昂贵的药物，有时还需要一个,Chinese 稍微多了一层审批，但一般来说，医生在抗生素方面基本可以开他们想开的任何药。,Chinese 因此，抗菌药物管理项目最初是在医院环境中实施的，主要是为了应对几个不同的问题，所以实际上从一个……,Chinese 从患者安全的角度来看，出现了越来越多的抗菌药物耐药性证据，因此随着这些,Chinese 真的使用了广谱抗生素来治疗像尿路感染或一些非常简单的感染，这些其实可以用一种,Chinese 通过给人们使用这些威力很大的广谱抗生素，我们实际上是在让这些微生物产生抗生素耐药性，而不是使用窄谱抗生素。,Chinese 特别是在医院环境中，病原体有时往往会在我们的病人之间循环传播，所以,Chinese 这些项目确实开始对个体进行一些更具体、有针对性的干预，嗯，以便更好地定制抗生素。,Chinese 适当并且经常减少抗生素的使用，所以对于那些因为简单尿路感染而使用三四种不同抗生素的人来说，要减少抗生素的使用。,Chinese 并相应地调整那些或那种抗生素，嗯，随着时间的推移，它从一开始我其实并不知道它会发展成什么样，到现在已经……,Chinese 现在所有医院都必须设有抗菌药物管理项目，这是美国疾控中心和世界卫生组织的要求。,Chinese 这两个组织都有关于抗菌药物管理项目的指南，以及这些项目应具备的内容。,Chinese 而且重要的是，在这些项目中，建议有一名药剂师作为管理项目的联合负责人。,Chinese 在内布拉斯加医学中心，我们有一个非常出色的抗菌药物管理项目，这个项目在全国范围内可能处于领先地位，拥有丰富的资源，如果你曾经……,Chinese 只需在谷歌上搜索“nebraska medicine antimicrobial stewardship”，就会发现有大量面向公众开放的资源。,Chinese 所以甚至在我来这里之前，我就已经知道了，因为它在全国范围内都很有名。,Chinese 在这里，关于抗菌药物管理项目，有一点很有趣，最初它主要关注住院治疗。,Chinese 仅限住院患者，嗯，因为我们认为很多耐药性都是从那里来的，因为我们遇到了这些非常严重的情况,Chinese 广谱静脉抗生素，但事实证明，一旦我们控制住了这个问题，我们意识到我们遇到了很多,Chinese 抗微生物耐药性问题既源于社区对抗生素的使用，也源于农业和,Chinese 动物使用抗生素，因此现在在医院环境以及门诊环境中都存在管理措施，他们进行协调。,Chinese 门诊静脉注射中心、急诊科和急诊护理中心都有管理项目,Chinese 在长期护理机构中，嗯，所以内布拉斯加医学的管理项目，嗯，当我刚来的时候只有一个人，现在那里,Chinese 对面大约有四五位药剂师，他们都专注于传染病和抗菌药物管理。,Chinese 它们的影响确实遍及全州，不仅仅是在内布拉斯加医学中心，所以我认为这是一个会持续发展的领域。,Chinese 在接下来的十年左右，嗯，所以在这里我对感染病学会做了一点推动，作为药剂师，他们做得非常好,Chinese 描述一下ID药剂师的工作内容，我们已经提到他们是适当抗菌药物使用的管理者。,Chinese 但他们也做了很多与教育相关的工作，不仅是对学生，还有对其他医疗团队成员的教育。,Chinese 他们确实与微生物学部门和传染病科医生密切合作。,Chinese 以及实际上医院内的所有不同服务，然后我认为那里确实有倡导者，也有创新者，我们将……,Chinese 我们在谈到Coven时会稍微谈一下这个，但我认为药剂师在20世纪80年代初人们开始写作时就已经开始做这件事了。,Chinese 药剂师今天给药，我认为药剂师总体上在创新方面做得非常好，在感染科方面我认为我们已经看到了一些。,Chinese 具体来说，我刚刚特别提到了我们的临床教师之一，临床副教授Scott Bergman，他实际上是……,Chinese 他是内布拉斯加医学中心抗菌药物管理项目的直接负责人之一，同时他也是现任,Chinese 我们校园里有一位真正的全国领袖——传染病药剂师学会的主席。,Chinese 嗯，所以我在做一个关于传染病的讲座时，不能不提到新冠疫情。我想我们都知道它影响了我们所有人，尤其是你们这些在工作的人。,Chinese 尤其是在门诊环境中，大家都知道药剂学在护理和预防中确实承担了非常重要的角色。,Chinese 在我们的社区中有19号代码，所以我只是想强调一下，这是我们所看到的。,Chinese 这里被强调了，我认为药剂师在新冠疫情时期所做的工作正在被认可，但我认为这件事真正体现了药剂师的作用。,Chinese 总体来说，我认为我们在现场链球菌检测中做到了这一点，我们也在现场艾滋病预防服务中做到了这一点。,Chinese 我们在其他领域也做过类似的事情，嗯，我只是认为新冠疫情确实为社区突出展示了这一点。,Chinese 现在的挑战是找到时间去完成社区药剂师如今被要求做的所有事情。,Chinese 但这确实是药剂师所承担的真正公共卫生角色，嗯，所以对于那些不太熟悉这一点的人来说，如果我们有任何未来的学生的话。,Chinese 所以，嗯，药房一直是让社区接种新冠疫苗的重要渠道。,Chinese 现在是为阳性患者提供口服抗病毒治疗的重要来源,Chinese 然后就是住院方面的社区教育，如果人们没有在医院环境中工作，可能就不太熟悉这一点。,Chinese ID药房集团确实在早期的医疗保健疫苗接种工作中发挥了很大作用。,Chinese 几乎所有我认识的、还在住院部工作的药剂师，嗯,Chinese 真正带领了该组织推动个人接种疫苗的工作，所以我认为这再次证明了,Chinese 药剂师能够产生巨大的公共卫生影响。好了，现在我想稍微转换一下话题，多谈谈我所做的工作。,Chinese 目前或者说在过去几年里我所做的事情，因为我认为我们通常把感染病学（ID）主要看作是抗生素，但其实还有整个……,Chinese 病毒和艾滋病领域一直是我关注的领域之一，嗯,Chinese 在过去的，嗯，其实我从住院医师时期就一直这样做了，但是在过去大约15年里，基本上都是如此。,Chinese 一直是我的主要关注点，所以嗯，我这里列出了一些总体统计数据。艾滋病毒也是一个全球性的大流行病，大约……,Chinese 全球有不到四千万艾滋病毒感染者，艾滋病毒感染的最高负担在撒哈拉以南非洲，但我们大约有一百五十万人。,Chinese 在美国有很多人感染了艾滋病毒，在内布拉斯加州也有几千人感染了艾滋病毒，所以这仍然是一个问题,Chinese 这件事与我个人息息相关，所以我是怎么对它产生兴趣的呢，嗯，正如我一开始提到的，在我第一年住院医师培训时，我们被要求要做……,Chinese 门诊流动性纵向经验，所以我们在门诊诊所进行了一个月的培训，然后在整个PGY1期间每周有一天在门诊。,Chinese 当时我们唯一的门诊或门急诊选择要么是艾滋病，要么是抗凝治疗，所以我曾在爱荷华上学。,Chinese 我在做学生时曾经轮转过抗凝科，但那时我对艾滋病其实一无所知，所以我……,Chinese 选择这样做的时候，正值艾滋病领域的一个非常有趣的时期，那是90年代末。,Chinese 真正有效的艾滋病药物刚刚问世，在那之前其实并没有。,Chinese 非常有效的药物策略是在90年代中期首次出现的，我们称之为高效抗逆转录病毒方案，有些人称之为HAART，有些人称之为……,Chinese 人们称之为艺术，你可能会在我的幻灯片上看到它缩写为art，但在这张图片拍摄的时候，它是,Chinese 一个真实的例子，说明患者每天需要服用多少药片才能使其发挥作用，因此它非常有效，这是,Chinese 对当时与艾滋病毒共处的人来说，这确实改变了他们的生活，但作为一名药剂师，这也是一个巨大的挑战。,Chinese 因此，患者在获取药物方面面临许多障碍，而当我们为他们拿到药物时，他们会……,Chinese 有时一天必须服用20片药，每种药都有饮食要求，也都有药物相互作用。,Chinese 我觉得那是一个非常酷的地方，作为一名年轻的药剂师，我在那里看到了药学如何能够直接影响病人护理。,Chinese 嗯，我真的很喜欢的另一点是它在某种程度上融合了我的两种热情。我跟你说过，作为一名学生，我曾在社区工作了很长时间，我很喜欢那种与患者的互动。,Chinese 那么，进入医院环境，特别是在重症监护室（ICU）环境中，你并没有机会和很多病人交谈。,Chinese 嗯，不幸的是，他们大多数都被镇静和插管了，你得不到我所缺失的那种与病人的接触，嗯。,Chinese 所以我那一个月里在艾滋病诊所度过的那一周，实际上是让我能够与病人保持联系，并且给了我一个见到病人的机会。,Chinese 自从九十年代中期以来，我们已经取得了长足的进步，我应该能脱口而出，我们现在大约有八种方案，如果……,Chinese 如果我没记错的话，那可以作为一个总方案，每天一次，将两到三种药物合成一颗药片服用，而且我们已经去除了很多以前的药物。,Chinese 关于与食物同服以及一些药物相互作用的担忧，因此看到艾滋病护理的发展一直很令人欣慰,Chinese 在过去的几十年里，更好的消息是，现在有了这种有效的治疗方法，个人的预期寿命,Chinese 与艾滋病毒共处几乎和与同龄人一样，所以只要他们能够接受治疗，服用药物，获得药物的使用权。,Chinese 这些都不是容易克服的障碍，但如果我们能够做到，我们就能让他们的预期寿命接近同龄人。,Chinese 这现在意味着我们有人口老龄化，所以我们不仅要照顾他们的艾滋病，还要照顾所有的其他问题。,Chinese 随着年龄增长而出现的其他问题，比如高血压、糖尿病、抗凝治疗等，确实会,Chinese 已经有点转变成长期慢性病了，所以我想简单谈一下门诊护理。,Chinese 我知道我们的学生对此非常熟悉，但对于那些不熟悉的人来说，这实际上是一种以患者为中心的护理，所以它确实是……,Chinese 以患者为我们所有护理的中心，这确实是一个以团队为基础的模式。,Chinese 在临床环境中，你可能经常听到我提到的一些主题，以及我所谈论的内容，但这些往往是那种类型的……,Chinese 我一直喜欢在团队合作的环境中工作，比如我以前在住院部的时候，在MICU查房或者在感染科服务时。,Chinese 我真正获得很多职业满足感的地方，是在门诊的团队协作护理中。,Chinese 当时药剂师的角色还不是很发达，就像我提到的，只有两种选择：抗凝或艾滋病。,Chinese 现在我们有大量的诊所将药剂师整合到以牙齿为基础的门诊护理中。,Chinese 所以我在这里稍微强调了一些我们每天都会做的事情，这些不仅仅是在艾滋病门诊里，而且在,Chinese 总体来说是门诊护理，但我只是想强调一下，如果你们上个月没有听到库克医生的演讲，她做得非常出色。,Chinese 真正描述了一名急救车门诊药剂师一天的生活是什么样的，我真的很鼓励你去,Chinese 如果你有兴趣进一步了解那方面的内容，可以回去听一听。关于艾滋病毒，正如我刚才提到的……,Chinese 有很多药物相互作用，也有很多不同的治疗方案需要我们根据患者的具体特征来选择，所以这有点复杂。,Chinese 像抗生素以及我们正在关注的那种效果，我们希望全面了解患者，和他们交流，看看我们是否能理解他们的目标是什么,Chinese 治疗或他们在某些方案上可能存在的任何潜在障碍，所以如果我有一种必须随餐服用的药物，而患者告诉我他们在……期间禁食,Chinese 白天服用，不想晚上服用的话，显然我会选择其他选项。校内的诊所配有全职药剂师。,Chinese 他也是这里的临床教职员工，乔什·海文斯医生，他会与所有新来的病人见面。,Chinese 在开始用药之前，需要进行大量的患者教育，并提供大量帮助以获得治疗。,Chinese 还有一些他做的独特事情，以及一般在HIV诊所工作的药剂师所做的事情，实际上又回到了公共领域。,Chinese 因此我们有一个由药剂师运营的暴露前预防门诊，这是通过给予药物来预防新的艾滋病毒感染的一种新策略。,Chinese 给有感染艾滋病毒风险的个人提供药物，比如某人的伴侣是艾滋病毒阳性，或者有多个伴侣且这些伴侣的状况不明。,Chinese 不确定他们是否是艾滋病毒阳性，这是一种非常有效预防新艾滋病毒感染的新策略，嗯，尽管它是针对……,Chinese 健康个体，也就是没有感染艾滋病毒的人，理论上应该在初级保健门诊环境中给予，但实际上这种情况并不常见，我认为……,Chinese 很多初级保健提供者对此并不是很熟悉，所以Josh有一个很大的以药剂师为主导的诊所。,Chinese 为奥马哈社区提供艾滋病预防服务，因此有很多不同的选择。,Chinese 所以我要倒回去讲一下我的过去，我最初是在艾滋病门诊工作的。,Chinese 最终大约一半时间在艾滋病门诊，另一半时间在住院部感染性疾病抗菌药物管理项目。,Chinese 当我在做那件事的时候，我很开心，但你知道，那还是我职业生涯的早期阶段，而且其中之一,Chinese 我合作的医生们开始参与一个名为总统艾滋病紧急救援计划的项目，这是一个美国的项目。,Chinese 政府那里有一个美国政府资助的项目，这个项目至今仍然存在，但最初是作为一个为期五年的项目开始的。,Chinese 2004年的项目最初实际上是一项紧急应对措施，那时我们发现我们所做的一切都是……,Chinese 在美国，我们在关爱艾滋病毒感染者方面取得了巨大进步，但对于生活在其他地区的艾滋病毒感染者，我们实际上并没有做什么。,Chinese 受艾滋病毒感染最严重的地区，因此最初五年主要针对受影响最严重的15个国家。,Chinese 艾滋病毒流行，因此那是应急响应的部分，其真正的目标是,Chinese 扩大对艾滋病毒感染者的支持和治疗选择，但在这样做的过程中，需要采购药物并将药物发送到那些国家，但,Chinese 另一个方面是提升医疗服务提供者使用这些药物的能力，因为你不能只是直接投放这些药物。,Chinese 一堆药物在一个他们不知道如何处理的环境中，所以需要大量的能力建设，大量的,Chinese 基础设施支持，以建设诊所，使其能够为不断增长的人数提供护理,Chinese 个人，然后它真正关注的是可持续性，所以正如我提到的，这项工作至今仍在进行中。,Chinese 嗯，这在2013年就截止了，因为那时我被调到内布拉斯加，但,Chinese 它仍在继续，但现在有很多本地合作伙伴已经接手了。,Chinese 该项目的日常运营，所以我在这个项目中协助这位医生，开发一些药物。,Chinese 信息工具，比如说右边这张卡片要记住，在诊所里他们没有这些。,Chinese 在项目刚开始时，计算机还不普及，所以他们需要一些快速参考工具，嗯，所以有点……,Chinese 他们称之为“第二班”，所以在我完成一天的工作后，我会回家，然后继续做这些事情。,Chinese 工具帮助他们分发到尼日利亚的诊所，特别是嗯，然后我做了一段时间只是为了帮忙，呃有一天他,Chinese 他走进我正在接待病人的办公室，说：“你觉得去尼日利亚旅行怎么样？”,Chinese 嗯，这并不是我作为一名药剂师曾经想过自己会去做的事情，但我还是抓住了这个机会去做了。,Chinese 那时我转入医学院，几乎完全由这项资助支付工资，从事培训和相关工作。,Chinese 为我们在尼日利亚的同事开展教育项目，所以我在芝加哥和尼日利亚之间分配时间来做这件事。,Chinese 最初它本来只是提供药物信息和培训，但我们很快意识到他们在供应链管理方面也需要一些支持。,Chinese 所以，尽管我其实没有做过很多药品订购或药品采购的工作，但如果你是药剂师，他们会默认你会做这些。,Chinese 所以我确实开始在这方面帮忙了，虽然不是日常的发货工作，但只是帮他们了解如何量化他们需要多少药物。,Chinese 我们当时使用的所有药物都是单独的药物，剂量也各不相同，所以并不像一天一次吃一颗药丸那么简单。,Chinese 因此，为了帮助他们了解如何提供一个完整的方案和计划，我做了好几年，基本上还是那种……,Chinese 扩大能力，嗯，但是当我在做培训项目的时候，我不断地遇到一些临床问题，这些问题一再出现。,Chinese 其中一个特别的问题是，对于正在接受抗逆转录病毒治疗的患者，我可以使用哪种避孕方法，因为有些,Chinese 有很多药物相互作用，而且大多数与艾滋病毒相关的研究都是在美国或欧洲进行的，其中,Chinese 当时的艾滋病毒流行主要影响男性，而且临床试验中纳入的女性并不多，所以,Chinese 关于如何处理女性健康问题的信息并不多，所以那是我需要自己摸索的事情之一。,Chinese 只是没能给她们一个很好的答案，关于我能为她们提供哪种有效的避孕方法，嗯，比如激素避孕方法。,Chinese 除了使用避孕套之外，撒哈拉以南非洲的女性并不总是有能力强制执行这一措施。,Chinese 在一段关系中，嗯，所以正是这个问题真正引导我去……,Chinese 去追求我的下一个热情所在，也就是研究，嗯，这真的是一件如果我没有经历那些事情，我觉得我不会想到的事。,Chinese 在临床环境中回答这些问题，所以我这里只准备了几张幻灯片，更多的细节我会留到以后再讲。,Chinese 演示，但是嗯，我们做的第一项研究是观察一种手势避孕植入物中的左炔诺孕酮，所以那是一种植入物，,Chinese 放置在手臂内侧的皮下，设计用于五年，五年。,Chinese 但它可以随时取出，从而恢复生育能力，而且这种植入物正在全球范围内推广，这有点……,Chinese 与PEPFAR项目同时进行的，还有一个旨在增加全球避孕选择机会的项目，所以他们正在推广这种植入剂，嗯,Chinese 与此同时，我们正在推广这种用于治疗艾滋病的药物，如果你看包装说明书，上面写着不要合用，但大家还是都在合用，嗯。,Chinese 因为基本上没有其他选择，所以我们决定做一个简单的药代动力学研究，就是这些。,Chinese 那些已经要接受抗逆转录病毒治疗加上这种植入物的女性，我们只是定期检测药物浓度。,Chinese 当他们在上面时，观察他们在何时会低于我们认为对避孕有效的阈值。,Chinese 因为它被使用了五年，所以一开始会比较高，然后逐渐下降，所以我们认为它可能在前一两年会比较好，但也许不适合完整的五年。,Chinese 多年了，长话短说，我们每组大约招募了20人，嗯，这些线条看起来可能非常相似，但这是一年的时间段。,Chinese 因此，植入物放置后，你会看到浓度迅速上升，所以它能非常快地起到避孕作用。,Chinese 嗯，然后它会随着时间的推移趋于稳定，所以红线就是你预期的浓度变化曲线，这些是没有药物相互作用的人群，所以这些是与艾滋病毒共存的女性，她们,Chinese 当时尚未符合抗逆转录病毒治疗的资格，然后橙色线明显较低,Chinese 正在服用以非那韦为基础的抗逆转录病毒治疗的女性，这是一种已知会加速某些药物代谢的药物,Chinese 我们在这里清楚地看到药物的作用，因此我们看到胃肠道暴露减少了大约50%。,Chinese 第一年，但如果你看看我们以为自己理解或知道的关于有效性阈值的内容,Chinese 避孕药，嗯，很长一段时间以来，人们一直引用的浓度是每毫升180皮克克拉姆，所以你知道我们的……,Chinese 浓度高于那个水平，所以理论上我们认为这可能是可以的，然而，在我们依非韦伦组的20名个体中，我们观察到有三名,Chinese 在使用的第一年中发生的怀孕，如果你曾经做过避孕研究的话，这并不是你会……,Chinese 想要接到一个电话，说你们的一个参与者怀孕了，嗯，不过说实话，这些人对此并不介意，他们并不反对。,Chinese 你知道，对他们来说这并不是坏消息，他们的家人对此也很满意和高兴，所以这让我……,Chinese 感觉稍微嗯好一点，但它确实帮助我们理解了我们认为效果最好的浓度。,Chinese 避孕的有效性数据不正确，所以我们的三个浓度中有两个都高于180皮克/毫升。,Chinese 所以我不喜欢只是发现问题而不去尝试解决它，所以我们在这方面做了更多工作，试图克服这种相互作用，所以……,Chinese 我就简单给你们展示一下，这是一个使用另一种类型植入物的研究，但这种植入物和常用的类型非常相似。,Chinese 三年，蓝线表示没有互动的个体，红线表示,Chinese 再次使用ephaverins，这是单个植入物，然后这条橙色的线表示我们放置了第二个植入物，所以不是只放一个,Chinese 我们在其中放了两个，看看效果如何，确实使曝光加倍了，但还没有达到之前的水平。,Chinese 没有相互作用，所以还是稍微低一点，但好消息是，在这项研究中，我们实际上评估了所有女性都有第二种形式的,Chinese 除了植入剂之外的避孕方法，然后我们评估了有多少女性排卵，所以植入剂的方式是,Chinese 它的作用是防止排卵，同时也会改变宫颈黏液的状态，所以我们能够看到我们已经,Chinese 在双倍剂量组中，至少在治疗的前12个月内，排卵的女性较少，所以我们感到鼓舞，认为我们也许能够找到一些策略来,Chinese 克服这一点，所以这只是我花了很多时间的工作的一个简要亮点，我认为这是一个很好的例子。,Chinese 临床为基础的问题如何能够引导出实际的解决方案，然后我只是想强调一下，所以我刚才谈到的是……,Chinese 我曾在这些感染科领域工作过，但对于感染科药师来说，还有许多其他选择，而且我在每个领域都与不同的药师合作过。,Chinese 这些不同的领域，所以国家卫生研究院既有传统的药学岗位，也有药学研究岗位。,Chinese 他们还有一位药剂师，不仅负责制定艾滋病的临床指南，还负责机会性感染的临床指南。,Chinese 所以有非常强的临床背景，然后又将其转化为公共卫生指南的方法，FDA那边有大量的药剂师。,Chinese 在FDA工作的抗病毒、抗感染部门的负责人是一名药剂师，不是博士药剂师，她是药学博士（PharmD）。,Chinese 需要一些额外的培训，嗯，但是有很多药剂师在监管审批、疾控中心等地方工作。,Chinese 有趣的是，他们为药剂师设立了一个CDC职位简介，并且展示了不同药剂师在CDC内部的工作内容。,Chinese 既与流行病学有关，也涉及更传统的药物管理以及研究，然后还有一个我认为人们……,Chinese 我们经常不会想到的一个机构是美国公共卫生署，所以在公共卫生署中有很多不同的角色，嗯，都是……,Chinese 专门针对药剂师的，所以嗯，当然还有学术界，呃，我就是来自学术界的，所以……,Chinese 嗯，其实有各种各样的机会可供选择，所以我想我就说到这里，希望你们有一些问题要问我。,Chinese 希望我没有让你们都睡着，或者让你们去复习心脏科考试。,Chinese 好的，有什么问题吗？你们可以直接说，也可以发到聊天里，我也在关注聊天。,Chinese apbes嗯，我们有机会与一些传染病药剂师或只是传染病住院医师一起工作，,Chinese 可能是在我们内科轮转期间，或者即使我们正在进行抗生素管理轮转，你会怎么建议我们……,Chinese 药学专业的学生在让自己参与这些对话、以便有可能提出建议方面，还没有做到。,Chinese 在这方面有很多经验，但只是出于我们的学习目的，嗯，还有保持最新状态，以及成为团队的一员，你是怎么……,Chinese 建议我们去，嗯，关于，嗯，向药剂师或医疗提供者提出这些建议，这是个很好的问题，嗯，我会……,Chinese 这就是癌症及其转移的本质——一个涌现系统。而这种将事物整合在一起的方法,Chinese 这是物理学家和工程师非常自然会想到的一种方式，因为工程师就是组装这辆车的人。,Chinese 那么，我们能否将不同的基因或蛋白质按照它们在细胞中的相互作用方式组合起来，以便更好地理解转移过程？,Chinese 作为一个系统，作为一个涌现的、复杂的系统？让我给你举个例子：天气预报。如今，我们可以非常准确地预测天气……,Chinese 那么，接下来的七天甚至更久会发生什么？我们什么时候会有雷暴？我们什么时候会有充足的阳光？,Chinese 基于此，我们实际上会制定我们的旅行计划，这意味着我们非常信任它。嗯，至少花了一个世纪才达到现在的程度。,Chinese 气候科学家、物理学家和工程师们，他们收集了所有影响某一特定地点天气的不同因素，,Chinese 某一特定地点的气候，然后将它们按照实际相互作用的方式组合在一起，包括它们之间相互作用的强度。,Chinese 而这只是一组实际上控制这一切的“原始”方程，背后还有大量的数学工作。,Chinese 这就是我们今天所处的位置，在经历了模型的验证和计算之后。那么，我们今天能否开始这段旅程呢？,Chinese 将各种相互作用以控制转移的基因和蛋白质组合在一起，也许不是今天，但在未来的几年里，,Chinese 我们能否建立一个实际上可以预测转移的模型？我们能否像今天信任天气预报一样信任它？,Chinese 所以，今天我要带你们踏上我已经开始的那段旅程的最初几步。好了……那么，转移……,Chinese 当癌细胞离开原发肿瘤时，它们可以通过两种不同的方式：要么作为单个细胞离开，要么形成一个细胞团离开。,Chinese 在进入高速公路之前然后一起离开。这就像是……是否有一组汽车在不同时间离开。,Chinese 还是说有一组汽车一起停在匝道上，正等着上高速公路？实验已经表明，确实存在这样的情况。,Chinese 与仅有的细胞团相比，脱落自肿瘤的单个细胞多达30倍。但这些细胞团形成,Chinese 比单个细胞多50倍的继发性肿瘤或转移灶。而这些细胞团并不太大，,Chinese 它们有2到7个细胞那么大，所以你可以自己算算，就会发现确实有点东西。,Chinese 导致癌细胞聚集在一起，这就是导致更多转移的原因。团结在一起有其价值；团结则存，分裂则亡。,Chinese 那么，这个数值到底是什么，癌细胞又是如何利用它的呢？让我们来讲讲这个。如果这些是真正导致转移的“反派”，,Chinese 这些簇，那么让我们试着理解，癌细胞是如何形成这些簇的？我们如何能够打破这些簇，我们可以用什么靶点？,Chinese 那么，最终，为什么这些细胞团会形成更多的转移灶？让我们先来看第一部分：癌细胞是如何形成这些细胞团的？,Chinese 在我们进入细节之前，让我先给你一个相对详细的了解，说明转移实际上是如何发生的。那么，我们来考虑一下,Chinese 这些原发性肺癌细胞，现在它们没有我们之前讨论过的先天迁移能力，,Chinese 所以为了移动，为了上高速公路，它们需要做两件事：它们需要打破与邻居之间的联系，也就是它们之间紧密的细胞-细胞黏附；,Chinese 同时，它们还需要获得迁移和侵袭的能力。而这种保持在一起、不移动的特性,Chinese 是我们体内上皮细胞的特性，例如皮肤，以及衬覆多个器官（如乳腺、前列腺和肺）的细胞。,Chinese 另一方面，不黏附和迁移的特性是我们体内间充质细胞的特性，,Chinese 比如红细胞。因此，当癌细胞需要进入“高速公路”时，它们需要具备间充质细胞的这些特性。,Chinese 我并不是说它们必须转化为间充质细胞，它们不需要变成红细胞，但它们必须具备这些特性。,Chinese 这种转变被称为上皮-间质转化，通常是转移级联反应的第一步。,Chinese 现在，一旦它们上了高速公路，一旦它们进入了血液循环并且存活下来，然后在另一个器官下车，像是下了一个出口，,Chinese 现在他们需要做的是……长出一个全新的肿瘤，而为此他们需要放弃迁移能力。,Chinese 并且侵袭性特性以及重新获得与邻居黏附的特性。而这正是完全相反的转变,Chinese 我们刚才谈到的间充质到上皮的转变，通常是这个转移循环的最后一步，而这个循环可以持续，不断进行下去。,Chinese 在身体的多个不同器官形成多个继发性或三级肿瘤。现在，EMT 或 MET，,Chinese 正如我在整个演讲中将会提到的，它们并不是癌症发明的一些新过程。,Chinese 这些是胚胎发育甚至伤口愈合过程中发生的正常生理过程，而这些过程被癌症所利用。,Chinese 发生转移。我们来谈谈伤口愈合。当你的皮肤上有伤口时，你会看到细胞聚集在一起。,Chinese 实际上，它们会闭合那个伤口，一旦伤口被填满，它们就会停止移动并安定下来。所以，这正是 EMT 和 MET 所发生的过程。,Chinese 但这些细胞通常是集体移动的，所以……这既不是真正的上皮状态，也不是真正的间充质状态。那么，是否存在某种介于两者之间的状态呢？,Chinese 细胞既能黏附又能迁移，这可以愈合伤口，而在癌症的情况下，则可能形成更多的细胞团……,Chinese 在这两者之间是否存在一种稳定状态，一种混合状态？因此，最近的研究发现，在患者的循环肿瘤细胞中，,Chinese 这些细胞可以共表达上皮和间充质蛋白，这表明它们在本质上处于某种混合状态。更重要的是，他们观察到,Chinese 根据对原发肿瘤活检的结果，癌症越是侵袭性强，这类细胞的数量就越多。,Chinese 当然，这只是相关性，而不是因果关系，但它确实指出了一些相关性……它确实指出了一些,Chinese 杂交细胞的数量与肿瘤的侵袭性之间存在联系……有多少杂交细胞，以及肿瘤有多具侵袭性。但尽管如此，,Chinese 该领域的普遍看法是，这只是一种短暂的状态；细胞实际上无法长时间维持这种状态。,Chinese 这只是细胞在 EMT 过程中移动时捕捉到的一个快照。所以，这正是让我最兴奋的问题：,Chinese 这是一个稳定状态，还是只是一个短暂的、中间的、不稳定的状态？那么，这里就是我们一直在讨论的三种状态：,Chinese 上皮性，在最左边，细胞粘附非常紧密且不移动；间充质性在最右边，细胞迁移但不粘附；,Chinese 在这两者之间存在一种混合状态，细胞既黏附又迁移，因此导致了这种集体细胞迁移。,Chinese 或者是集群细胞迁移。那么，我们如何理解细胞如何能够达到这种状态，混合状态到底是不是一种稳定状态？,Chinese 再回到组装汽车零件的方法……所以，我所做的是浏览了属于多种不同细胞系的文献,Chinese 针对多种不同的癌症，尝试识别是否存在某种核心单元，是否存在某组核心蛋白、基因、微小RNA，,Chinese 它们彼此相互作用，并在多种不同的环境中调控EMT？这是我提出的网络，,Chinese 有四个不同的参与者，它们之间以相对复杂的方式相互连接，具体细节我在这里不做赘述。,Chinese 在那里……其中两个是转录因子，另外两个是微小RNA。你在这里看到的数字代表它们之间某种定量关系，,Chinese 但是，我还是不想用细节来烦你。我只希望你记住，我们通过实验知道的是，如果SNAIL和ZEB的含量很高，,Chinese 那么细胞就是间充质的，如果SNAIL和ZEB的含量较低，那么细胞就是上皮性的。好的。,Chinese 于是，在找到这些相互作用之后，我写下了实际代表这些相互作用的数学方程，并在用这些方程进行计算之后，,Chinese 让我们看看模型到底预测了什么。那么，这里是模型的预测，其中有三条实线，,Chinese 每一个都代表一个稳定状态，也就是细胞可以达到的表型。红色虚线表示无法达到的状态。那么，回到标准的高中物理知识，,Chinese 我们知道，如果不稳定状态受到扰动，它就会离开该状态，因此细胞实际上无法停留在该状态，所以我们将只关注不稳定状态。,Chinese 在这种情况下。现在，让我为你解析这个图表。那么，在我们讨论的四位选手中，这里我只选取了两位选手，仅用于展示目的。,Chinese 看看模型到底是怎么说的。所以，在ZEB非常低的水平下，也就是y轴的位置，,Chinese 你看，只有一种状态，即上皮状态，这是我们从实验中得知的。在ZEB水平非常高的情况下，,Chinese 再次，只有一种状态，即间充质状态。在中间，你可以看到这……另一条实线蓝色线，,Chinese 这对应于中等水平的ZEB，即高于上皮中所见的ZEB水平,Chinese 并且低于在间充质中观察到的水平，这种中间状态对应于一种稳定的杂合状态。因此，该模型的一个预测是，,Chinese 是的，细胞可以达到一种稳定的混合状态。好的。让我带你了解一下这个图表的另一个方面。所以，如果你看这个图表的最左边……,Chinese 现在让我们来看……我们已经看过横向的了，现在让我们来看纵向的……所以在这里，你可以看到,Chinese "如果SNAIL蛋白的数量少于180,000个分子，并且你垂直向上走，你只会穿过一条蓝色实线，",Chinese 这意味着在这个参数区域或这个条件区域内，细胞只能达到一种状态，而从ZEB水平可以看出，这种状态是,Chinese 是上皮状态。再往最右边看，还有另一个区域，在那里同样只有一个状态，,Chinese 但那种特定状态并不是上皮状态，而是具有最高ZEB水平的状态，实际上是间质状态。而在两者之间，我们看到了这个有趣的区域。,Chinese 例如，让我们从20万个SNAIL分子处画一条竖线，你会看到它会穿过三条不同的蓝色曲线，,Chinese 每一条蓝色曲线都对应一个稳定状态，正如我之前提到的，这三个稳定状态分别是上皮型、间充质型和混合型。,Chinese 所以，模型再次预测，在某些条件下，这三种状态可以共存。,Chinese 所以如果……可能会有一些实验案例，一些细胞系，在这些情况下你可以看到所有这些不同的，,Chinese 在具有相同遗传背景的细胞中存在三种类型的细胞或表型，这就是细胞系的含义。因此，一旦我们建立了这个模型，,Chinese 我们写信给几位从事EMT研究的实验生物学家，想看看他们对此有何反应。他们的反应是否非常相似？,Chinese 这是我硕士期间的实验生物学家们做的，还是他们实际上支持这个？所以，有一组是西雅图的，实际上回信了，其他一些团队也是如此，,Chinese 他说，我们有两个好消息要告诉你。一个是我们一直在研究一个包含40种不同肺癌细胞系的队列。,Chinese 我们实际上看到他们中的许多人处于上皮和间充质之间的某个位置。另一个好消息是我们要搬到休斯顿了。,Chinese 就在莱斯大学对面的MD安德森癌症中心，所以你过来吧，我们可以讨论一下。这确实是转折点。,Chinese 所以，当我们与他们讨论时，他们有一些介于上皮和间充质之间的中间细胞系，那么他们是如何确定这些是中间型的呢？,Chinese 因为他们测量了几种上皮和间充质蛋白及其mRNA水平。但要注意，所有这些测量,Chinese 是在群体水平上进行的：他们取了1000个或更多这样的细胞，然后将它们粉碎，看看其中含有多少RNA。,Chinese 这就是采用群体水平测量的问题所在，你实际上无法看到单个细胞层面上发生了什么。,Chinese 所以，当我们观察那些细胞系时，我们发现有些细胞系中存在一些上皮细胞。,Chinese 还有一些间充质细胞，但没有杂合细胞。所以，这里有一个细胞系，如图所示，红色标记的是上皮蛋白。,Chinese 绿色标记的是这些免疫荧光图像中的间充质蛋白，所以你可以看到细胞只有红色或只有绿色，这意味着它们要么只是上皮性的，要么只是间充质性的。,Chinese 另一个细胞系中，你可以看到细胞在单个细胞水平上同时共表达红色和绿色，所以这些确实是杂合细胞。,Chinese 这与混合物不同。因此，混合物不同于杂交细胞。它的特征不同，其迁移特性也预计会不同。,Chinese 等等诸如此类。再次强调，这只是一个快照。什么是稳定状态？如果受到扰动，它会恢复。,Chinese 换句话说，如果不受干扰，它会保持自身不变。那么，为了看看这个让我们如此兴奋的杂交细胞系是否……,Chinese 确实是一个稳定的状态，我们……我们的实验合作者，他们实际上对这个细胞系进行了多代传代培养,Chinese 并且发现，即使在两个月后，它们实际上仍然共表达红色和绿色，这表明它们确实可以稳定存在。,Chinese 处于那种混合状态。现在，我还谈到的另一件事是，这些混合细胞很可能会集体移动。,Chinese 现在，让我们看看实验中是否也显示了这一点，因为最终事实胜于雄辩，对吧？,Chinese 所以，这里我们取了一个间充质细胞系和一个杂交细胞系，你要做的……我们的实验合作者做的是划痕实验，,Chinese 你实际上是在培养皿上培养细胞，直到它们长满为止，然后用针划一道划痕，观察细胞如何移动以填补那个空隙。,Chinese 用于表征它们迁移特性的是这个。现在，让我们看看间充质细胞是如何移动的。那么，最右边的那一列,Chinese 只是显示了中间那一列的放大图，你可以看到这些细胞是作为单个细胞飞出来的——它们之间没有任何直接的物理连接。,Chinese 然而，这些杂交细胞正在以更集体的方式移动——它们还没有与邻居断开联系，实际上它们是在集体移动——,Chinese 因此，如这些白色箭头所示，导致了这些指状突起。所以，这些细胞确实是杂合的，因为这是一种稳定状态。,Chinese 当然，它们是集体移动的。现在，这种杂交细胞系让我们非常感兴趣，因为在我们的图表、我们的模型中，,Chinese 我们没有一个参数区域，其唯一的状态是混合态，所以这就是让我们开始思考的原因。,Chinese 那么，我们该如何调整这个模型，我们如何添加或删除其中的组件，以便能够得到一个唯一状态的区域,Chinese 是混合型的吗？同时，我们也想确定，哪些靶点可以打破这些簇？所以，如果我们能够确定,Chinese 什么能给我们一个稳定的混合状态，只有一个稳定的混合状态，删除它会使混合体变得不稳定。,Chinese 并且可能导致集体细胞迁移的紊乱。好了，那我们回到数学部分。,Chinese 所以，这就是我之前给你展示的图表，我想再次强调，这里没有任何参数区域的唯一状态是混合态。,Chinese 存在一个参数区域，其唯一状态是上皮型；存在一个参数区域，其唯一状态是间充质型；但不存在唯一状态为混合型的区域。,Chinese 于是我又回去查阅了关于伤口愈合和发育性EMT的文献，看看他们是否提到了一些可以干扰或维持的因素。,Chinese 集体细胞迁移，然后当我从文献中得到了相关因子的名单后，我就会去看，我们是否确切知道它们是如何与我们这里已有的因子相互作用的？,Chinese 一旦我们有了一份涉及集体细胞迁移的相关因子名单，并且拥有了足够的定量信息,Chinese 关于将其与该模型耦合，我实际上已经把它纳入了我们的模型中，正如你将看到的，图表也发生了变化。所以，这只是我在这里给你展示的一个例子。,Chinese 这种特定的蛋白质叫做GRHL2，它与ZEB相互作用——它抑制ZEB，同时也被ZEB抑制——你可以看到图示发生了变化。,Chinese "如果你看大约400,000个SNAIL分子，并向上垂直观察，如这个虚线矩形区域所示，",Chinese 你看，唯一的状态是混合态。因此，加入这个单一因素使混合态得到了稳定。,Chinese 再来，我们来看相反的情况——删除这个应该会使混合状态不稳定。我们再回到实验上。,Chinese 看看它是否真的成立。所以，我们回到了同一个细胞系，这个细胞系是稳定杂交的，正如你所看到的,Chinese 如你所见，在左栏中，它们是集体移动的。在右栏中，我们将那种特定的蛋白从细胞系中删除，你可以看到它们的迁移……,Chinese 现在已经不再是完全集体的——它已经被扰乱了，并且它们开始更多地以单个细胞的形式移动。此外，当我们寻找红色和绿色的存在时，,Chinese 或者我们之前提到的上皮和间充质蛋白，这种中间细胞系，正如我之前给你们展示过的，这种杂合细胞系，,Chinese 在同一细胞中共表达红色和绿色，但当敲低这一单一蛋白时，正如数学模型所预测的那样，,Chinese 你会看到红色消失了，细胞只剩下间充质细胞。这与它们更多以单个细胞形式移动的观点是一致的。,Chinese 而不是作为集体细胞。因此我们从模型中预测了这一点，后来也得到了验证，但我应该提醒你，,Chinese 这个项目的整个想法源于……有一个稳定的杂交细胞系，所以这是一个生物学可以启发数学、数学也可以启发生物学的绝佳例子。,Chinese 我们可以通过迭代前进，更好地理解这个系统。现在，一旦我们完成了体外验证，我们就想要转向一些临床数据。,Chinese 看看它是否支持我们的假设。所以，这种蛋白质GRHL2含量较高，可能会导致更多的集体迁移，,Chinese 更多的簇，而更多的簇会缩短生存期。所以，我所做的是研究了大约1000名肺癌患者的一个队列，,Chinese 这些患者被分为该蛋白质含量高和低的两组，然后我们观察了他们的5年和10年生存概率。正如你所看到的，拥有,Chinese 这种蛋白质含量较高的人无进展生存期的概率较低，这意味着在更多情况下，疾病实际上已经进展。,Chinese 与该特定蛋白质含量较低的病例所占比例相比，这就是这里图表所显示的内容。红线表示蛋白质……,Chinese 在患者体内这种蛋白质含量较高的情况下，黑色曲线显示……黑色曲线显示患者体内这种蛋白质含量较低的情况，,Chinese 而且在五年和十年的生存概率上都有明显的差异，这与我们的假设是一致的。好了，我们已经讨论了这两个方面，,Chinese 这两者都与癌细胞如何进入高速公路有关。现在，让我们来谈谈最后一个方面，,Chinese 也就是说，一旦它们在循环中存活下来，并从高速公路（血流）到达了一个次级器官，远处的器官，,Chinese 它们究竟是如何形成继发性肿瘤的？那么，为什么细胞团会形成更多的转移灶？同样，这与我们之前讨论的方法非常相似。,Chinese 组装汽车的各个部件。以我们一直在研究的EMT网络为例，再加上根据已发表的实验数据报道的肿瘤起始网络，,Chinese 看看它们是如何相互关联的，同样，这些都是数据中公布的。然后对其进行模拟，并,Chinese 看看模型会预测什么。这个项目让我最兴奋的原因是，有三篇不同的论文比较了肿瘤起始能力。,Chinese 上皮细胞和间充质细胞——也就是那些不移动的细胞和以单个、个体形式移动的细胞——它们表达了三种完全不同的内容。,Chinese 第一篇论文说，当细胞经历EMT转变为间充质状态时，会形成更多的肿瘤。几年后，另一篇论文则说，,Chinese 当细胞变成间充质状态时，它们的肿瘤起始能力会下降，而上皮状态的细胞则更容易形成肿瘤。,Chinese 最后一个说法是，上皮细胞和间充质细胞几乎具有相当的能力——它们几乎可以引发同样数量的肿瘤，在这种能力上并没有明显的差异。,Chinese 现在，这令人矛盾，非常令人困惑，而我认为之所以会报道这个悖论的原因之一是……,Chinese 因为所有这些研究实际上都将细胞分为两类，要么是上皮细胞，要么是间充质细胞。,Chinese 所以他们完全错过了这些混合型、稳定的细胞，这些细胞被错误地归类为上皮细胞或间充质细胞。,Chinese 而且在不同的研究中可能会有所不同，因此可能导致这些不同的结果。所以，当我对这个模型进行模拟时,Chinese 将EMT和肿瘤起始网络结合在一起，模型预测处于杂合状态的细胞……实际上是这些杂合细胞形成,Chinese 比起只有上皮或只有间充质的细胞，肿瘤要多得多。现在，在我们发表这项研究一年后，有一项实验性研究，,Chinese 据我所知，这是第一项将细胞分为三类的研究——这些也是乳腺癌细胞——,Chinese 上皮型、杂合型和间充质型，将它们分开，然后观察它们的肿瘤起始能力，正如你所看到的，,Chinese 杂交细胞的肿瘤起始能力是仅有上皮细胞或仅有间充质细胞肿瘤起始能力的十倍。,Chinese 这再次与模型预测的结果非常一致。当然，我们没有这个十倍的数字，但从定性上来说结果是一样的。,Chinese 所以，总结一下……我带你们经历了一段旅程，讲述了理论物理或数学如何与实验生物学相结合。,Chinese 以便深入了解肿瘤进展和转移的整个过程。所以，第一部分是，癌细胞是如何形成这些簇的，,Chinese 我们建立了一个 EMT 和 MET 的网络，并预测混合状态确实是一种稳定状态。,Chinese 这正与当前现有的框架相矛盾，在现有框架中，人们认为这只是一种短暂的状态。接下来的部分是，嗯，,Chinese 我们如何打破这些聚类？同样，首先基于数学建模，然后进行体外实验验证，接着基于一些临床数据，,Chinese 我们得出结论，GRHL2 可能是打破这种集群迁移的重要因素。,Chinese 在最后一部分，我们试图解释为什么簇可能会形成更多的转移，因为簇是那些……,Chinese 通常对应于一种杂合状态，而杂合状态比间质型或上皮型具有更强的肿瘤起始能力。,Chinese 所以，总结一下，正如我之前所指出的，现有的框架认为这种混合状态只是暂时的，细胞无法长时间维持这种状态。,Chinese 但我们首先通过数学建模，然后通过实验验证，确实证明了这可以是一个稳定的状态。,Chinese 在某些情况下，它可以集体移动。因此，这种状态可能是导致簇形成更多转移的原因。,Chinese 因为它能够促使循环肿瘤细胞（CTCs）形成簇。那么，这项工作的临床意义是什么？,Chinese 所以，最近有很多关于液体活检的讨论。那么，什么是液体活检？它和实体活检有什么不同？实体活检是指当你取,Chinese 从患者体内取出一块肿瘤组织，然后尝试对其进行分析。液体活检则是，不再取出那块实体肿瘤组织，,Chinese 传染病专科医生说，让我帮你检查一下。几天后他联系了我，打电话对我说,Chinese 我们会带你去，所以我算是误打误撞进入了传染病领域，我觉得可能就是这个人。,Chinese 上面的人希望我成为一名感染科医生，所以我就这样走上了这条路。我们稍后会更多地谈谈你在感染病领域的经历。,Chinese 好的，对于那些想要从事传染病专业的人来说，医学院毕业后你的培训需要多长时间呢？,Chinese 内科住院医师培训，包括实习一年和两年内科住院医师培训,Chinese 那么你就有资格参加内科的资格考试，一旦你有资格参加考试，你就可以再进行两年或三年的培训。,Chinese 如果你选择三年的专科进修，那就意味着有一年要做研究，但大多数人只做两年。,Chinese 完成专科进修后，他们就有资格参加传染病专科考试。那么你认为最独特的是什么？,Chinese 在传染病领域中，我认为最独特的部分是它像医学界的福尔摩斯，你需要,Chinese 你有一些简单的工具，你有能力采集病史，进行体格检查，而且你必须知道如何检查大多数部位。,Chinese 作为一名传染病医生，你对身体已经相当了解了，然后你又有了一台显微镜，,Chinese 最后但同样重要的是，你还得用你的大脑来试着找出史密斯太太或琼斯先生到底出了什么问题，你知道他们发烧了，而且,Chinese 比如说没人能搞明白，所以这就是感染科医生会做的那类事情。说到这个，详细说一下，感染科医生的平均一天是什么样的？,Chinese 一个感染科医生的一天，嗯，这取决于你那天是否有门诊，或者你是不是做学术工作的。,Chinese 医学就像，你知道的，你并不是每个月都要值班，你有几个月需要值班，然后有几个月你就不用值班,Chinese 应该在做学术类的工作，呃，为了发表，呃，然后……,Chinese 抱歉，我的狗在背景里叫，不过，呃，如果你在私人诊所工作，你可能会见到一些病人，他们在……,Chinese 在办公室，然后你完成这些之后去查房，查房时你在看望病人。,Chinese 对于那些请你会诊他们病人的医生的病人来说，你是在做会诊查房。,Chinese 好吧，所以我总是让医生像汽车推销员一样推销他们的专业，那么你为什么想让一个学生出去呢？,Chinese 当然，外面是个美丽的日子。对不起，Maggie，Maggie也想接受采访。,Chinese 外面其实挺舒服的，佐治亚州确实开始有秋天的感觉了。,Chinese 好的，那么我刚才最后一个问题是什么，哦，为什么有人应该选择感染病学呢？,Chinese 嗯，正如我所说，如果你喜欢尝试找出诊断结果，那么这个专业很适合你。,Chinese 因为每个病人都是一个谜，而且呃，并不是所有病人都一样，他们有不同的表达方式。,Chinese 你有一个历史，所以你必须试着弄清楚到底发生了什么，你需要,Chinese 知道他们去过哪里，他们的职业是什么，他们是否旅行过，你知道这些事情，你得把所有这些都考虑进去,Chinese 所以在另一方面，为什么有人不应该选择传染病呢？,Chinese 嗯，这并不是一个特别赚钱的专业，比如说如果你是一名胃肠病学家，并且你在做……,Chinese 你可能会做一个只需半小时的手术，而你刚刚因此赚了两千美元，而,Chinese 传染病是一种需要认知能力的专科，你可能会花两个小时和一位病人交流。,Chinese 试图做出诊断，而且你最多可能只能收取两百美元，工作两个小时。,Chinese 差不多是这样，所以这并不赚钱，但做出诊断却非常有成就感。,Chinese 然后让病人接受正确的治疗，并看到他们好转，这是非常非常令人满意的。当然，现在来一个有趣的问题，有没有……,Chinese 关于你专业的刻板印象，刻板印象，哦，我想，呃,Chinese 强迫症可能是传染病医生的一个刻板印象，我不知道这是否完全正确，但我觉得他们有点,Chinese 把传染病医生想象成到处嗅探、检查一切的人，如果你明白我的意思，嗯，现在我知道你和很多……,Chinese 医学院的学生，还有学生们，呃，我猜住院医生们会称之为“抽问”。,Chinese 那你在病房里最常问学生的问题是什么？哦，我最常问的问题是：你认为诊断是什么？,Chinese 为什么呢？我经常说，如果你是医院里唯一的医生，你会为这个病人做什么？我经常听到这样的话。,Chinese 记得那个吗，对，我问过你好几次了，天哪。所以我，我喜欢做的是让学生们……,Chinese 进入思考模式，并赋予他们发言的责任，而不是看我实践传染病。,Chinese 我想看他们练习，所以我会说，好吧，看看这个革兰氏染色，然后,Chinese 告诉我你看到了什么，如果他们答对了，我会说“是的，你说得很对，你完全答对了”，但如果他们说“呃……”,Chinese 这些是革兰氏阳性球菌，如果它们是革兰氏阴性杆菌，我会说等一下，你最好再看看这个。,Chinese 那么在你作为传染病医生的职业生涯中，你见过的最罕见的病例是什么？,Chinese 我见过的最罕见的情况，我想是一个爱尔兰旅行者。,Chinese 从奥古斯塔，你知道北奥古斯塔，那儿有一群爱尔兰人的后裔，算是一个爱尔兰人聚居地。,Chinese 爱尔兰旅行者是吉普赛人，但他们来自爱尔兰，是爱尔兰吉普赛人，他们大概是在……,Chinese 在马铃薯饥荒时期，他们的祖先，因为在爱尔兰没有食物或生活资料，所以很多人，很多爱尔兰人就来了。,Chinese 那时，最初的爱尔兰旅行者被称为补锅匠，他们正在修补东西。,Chinese 被称为补锅匠是因为他们修补锅碗瓢盆之类的东西，而且呃，他们有偷鸡的名声，并且,Chinese 欺骗行为，总之在北奥古斯塔有一群那样的人。,Chinese 有一位爱尔兰旅行者患有慢性阻塞性肺病，他正在服用皮质类固醇，后来他病得很重被送进了医院。,Chinese 患有双侧肺炎，双侧都有氨水性肺炎，他实际上快要因此去世了，所以他们请我去看一看。,Chinese 他当时在呼吸机上，病得非常非常重，所以我问了护士，我说,Chinese 你们正在从我们姑且称他为奥哈拉先生的人身上吸出什么？他们说，嗯，这只是有点……,Chinese 血和脓，我说你能给我拿一份样本让我看看吗？,Chinese 在显微镜下，所以他们给了我一个无菌杯，把他吸出来后，我把那个带到实验室，开始进行操作。,Chinese 强壮属是一种线虫，所以他的问题不是细菌感染或真菌感染。,Chinese 他基本上被虫子吃掉了，所以他得了我们医学上称为播散性强壮孢子虫病。,Chinese 这可能是我见过的最罕见的事情之一，哇，那真是一个令人难以置信的故事，因为那是最早的事情之一。,Chinese 你在医学院学到的东西我还记得我们刚开学前几周学到这个，是的，结果是，那个，他是怎么……,Chinese 你知道，就是这些爱尔兰人在夏天光着脚走来走去，他们就是这样感染上幼虫的。,Chinese 赤脚在草地上走来走去，但他的问题是他正在服用皮质类固醇，他的免疫力受到了抑制。,Chinese 所以这可能让他的情况变得更糟了，哇，我都说不出话来了，光是听到课本里写的内容。,Chinese 发生的事情有点疯狂，嗯，哦，我想回到正题，你见过最常见的案例是什么？,Chinese 不，我认为最常见的情况可能是像由金黄色葡萄球菌或链球菌引起的皮肤感染，这些可能是最常见的。,Chinese 最常见的，那么你平均每天会看多少个病人？,Chinese 学术医学与私人传染病诊所不同，所以我想说，让我们以学术界为例，因为那是我唯一了解的领域，我曾经在私人领域工作过。,Chinese 练习大约六年，但主要是学术方面，所以我们每天平均大概有,Chinese 有四五个新病人是有人让我们去看的，因为他们发烧或者想要咨询意见。,Chinese 关于抗生素之类的事情，所以也许每天会有四五个新病人，如果你值班一个月的话，你,Chinese 知道那是30乘以5，好吧，所以你在这期间看了150个病人,Chinese 一个月里你一天看过最多的病人是多少？我想，我记得有一天……,Chinese 嗯，这个问题问得好，因为我在夏洛特的一家医院待了大约六个月。,Chinese 我当时在内科实习，我们团队大概收了24个新病人。,Chinese 所以作为主治医生，我不得不去看这24位病人，并且对住院医师所做的决定进行签字确认。,Chinese 所以当我到达第20个时，另外四个已经完成了。,Chinese 在我还没来得及见到他们之前就已经出院了，所以那可能是我一天内见过的最多的病人，但他们并不都是传染病患者，我觉得……,Chinese 我一天内见过的最多的传染病患者，比如值班时，是,Chinese 大约10个，类似那样，10个新咨询。好的，那你平均每天工作多少小时？,Chinese 嗯，正如你所知道的，我现在算是半退休了。,Chinese 所以我每周五天拿半天的工资，但我设法把它延长成了全天，因为我喜欢写作，而且,Chinese 诸如此类的事情，不过就是一个普通的普通的一天。,Chinese 嗯，如果你是这个意思的话，我可能每周要工作60个小时。,Chinese 你通常几点起床？我每天凌晨四点起床。天哪，那你每天睡几个小时？,Chinese 我通常工作到晚上九点到九点半左右上床睡觉，所以我大概能睡六个小时。,Chinese 当然，像我这个年纪，晚上会醒来几次，安迪，大约五十年后你就会明白我的意思了。,Chinese 那你还需要值班吗？我记得你之前提到过，呃，不，我现在不用了，我，呃……,Chinese 2013年我满70岁的时候，嗯，我退休了，不再看病人，也不再值班了。,Chinese 所以他们又重新雇用了我来教你们，所以我教你们体格诊断，我有小组,Chinese 集体活动我还是经常讲课，我到处发表意见，但我现在不再看病人了。,Chinese 那你工作的时候要值班吗？当然要，我也得轮到我值班。,Chinese 我们轮流值班，大概有五位传染病医生，所以你的时间要分配，但你必须同时负责内科和传染病，所以你……,Chinese 大概每隔几个月就在其中一个或另一个上面，好吧，那你当时工作的时间有多长呢，嗯,Chinese 传染病医生，你那天花了多长时间做记录？因为我相信你的锻炼应该很密集。,Chinese 每位病人可能大约需要两个小时来评估并写好病历，我认为这算是平均时间。,Chinese 如果我自己做的话，可能会比那快一点，也许一个小时到一个半小时，但如果有学生在场的话……,Chinese 我希望他们能学到一些东西，我得说，你们认为诊断结果是什么？我们去显微镜下看看吧，你知道我们必须让他们参与进来。正如我说的，我不……,Chinese 想让他们只是看我练习传染病学，那样学不到东西。嘿，你最感谢的人是谁？,Chinese 我的医疗团队，指的是我实际接诊病人时的团队，是的，我想应该是传染病科的进修医生。,Chinese 会告诉我我们今天要看多少新病人，让我对这一天的安排有个大致的了解,Chinese 这样无论那个月是谁正好是感染科的进修医生，他都会成为我可以求助的人，好吗？现在这可能会打开……,Chinese 洪水闸门打开了，但你遇到过的最喜欢的病人故事是什么？我最喜欢的病人故事，是的。,Chinese 嗯，那位病情较重的病人是其中之一，呃，但我还有其他一些病人，嗯。,Chinese 我记得其中有一个是女性，她也是免疫力低下的人，她来了。,Chinese 咳嗽，当然照顾她的医生已经送她去,Chinese 痰送到实验室进行染色，他们对其进行了培养等等，实验室,Chinese 报告称革兰染色未见微生物，因此他们让我去看她，并且,Chinese 她有一个肺脓肿，我说我不敢相信在革兰氏染色下看不到某种微生物。,Chinese 所以我说让我去微生物实验室看看。,Chinese 并且我自己看了那个涂片，就是他们说“阴性”的那个，等等。,Chinese 这样做真的不公平，因为微生物实验室的技术人员一天要处理数百个涂片。,Chinese 他们也许只有一分钟时间来看革兰氏染色，但他们没有像我那样有十五分钟来看同一个革兰氏染色，所以……,Chinese 他们的报告说没有发现有机体，当我开始观察时，我明白了他们的意思，你确实找不到多少。,Chinese 我根本没看到任何生物，但我偶然发现了一种丝状生物，在我看来有点像诺卡菌。,Chinese 呃，对于那些懂一点医学的人来说，那是一种串珠状的革兰氏阳性丝状细菌，呃……,Chinese 我认为我们应该修改报告，因为这些生物确实存在，而且我还发现了更多的例子。,Chinese 所以我们最终让病人接受了正确的治疗，嗯,Chinese 所以这就像那种故事，安迪，就算是瞎松鼠偶尔也能捡到橡果，而我就是那只瞎松鼠。,Chinese 我能够做出那个诊断，那是我最喜欢的病人故事之一，还有其他一些，但最常见的医疗建议是什么？,Chinese 你给你的病人，嗯，我认为是为了鼓励，主要是和艾滋病患者有关。,Chinese 你知道，当我们刚开始的时候，没有什么好的药物可以给他们用来帮助他们，但一旦有了能够控制病毒的好药物出现后……,Chinese 那是在做一名教练，鼓励他们服药，并向他们解释艾滋病毒是如何回事的。,Chinese 试图攻击他们的免疫系统，一旦他们明白了艾滋病毒对他们免疫系统所做的事情,Chinese 有点像是在引导他们相信服药会有效，我想大概就是这样。,Chinese 哦，我开得最多的药是什么？我开得最多的药，嗯……,Chinese 如果你说的是门诊，那应该是某种艾滋病药物；如果你说的是在会诊服务中并且在看病人，那就另当别论了。,Chinese 发烧的话，你知道，我认为其中一种会是万古霉素，这是常用的药物之一，另一种会是哌拉西林和他唑巴坦（哌他佐）。,Chinese 你知道广谱治疗，嗯，另一个是两性霉素B。,Chinese 这是一种抗真菌药，你们基金会讲座的所有记忆都在我脑海中涌现。,Chinese 他们在你的梦里缠绕着你。我不会说是缠绕，我需要它。嗯，现在我觉得这是我最喜欢问你的一个问题了。嗯。,Chinese 因为我知道你对医学这门艺术充满热情，正如你所说，而且你从事这项工作已经有一段时间了，你……,Chinese 甚至多次提到你能够把半天的时间延长成整天，因为你非常热爱做这件事,Chinese 那么，你能热爱行医这么久的秘诀是什么？嗯，其中一个原因是解决难题，但是,Chinese 你知道，我觉得真正最激励我的，是我爱人们，我希望他们过得好，而且我……,Chinese 我真的觉得这是上帝希望我做的事情，我认为这是上帝的工作。,Chinese 我觉得我想让他为我感到骄傲，这与爱你的同伴有关。,Chinese 很好的人回答，所以现在我们稍微转换一下话题，我们已经谈了很多关于你作为一名……的生活,Chinese 医生临床人员，那你不在医院的时候生活是怎样的？你不工作的时候最喜欢做什么？,Chinese 我最喜欢做的事情就是和我的孩子们以及孙子孙女们在一起，这就是我最喜欢做的事。,Chinese 但如果让我自己决定，我最喜欢做的事情就是去打高尔夫球，而且周围没有人的时候，我喜欢打高尔夫球。,Chinese 你提到你有孩子和孙子孙女，那你们有多少个？嗯，我们有六个孩子，三个男孩和三个女孩，我们开始……,Chinese 和一对同卵双胞胎女孩在一起，哇，嗯，是的，叮和咚（笑声），她们真的是很棒的女孩，但是嗯,Chinese 于是我们有了六个孩子、十二个孙子孙女，还有一个正在路上。,Chinese 恭喜，那是我亲爱的女儿，她快要生了，你们的家庭越来越大了。,Chinese 你的家人有没有经常向你咨询各种医疗建议？哦，是的，是的，我的儿媳们会打电话给我，还有我的……,Chinese 孩子们有时会打电话问我关于皮疹或者问我该怎么处理这个，所以是的，他们偶尔会这样，这并不……,Chinese 经常，但我会说大概是每个月几次。家人或……问过你最奇怪的问题是什么？,Chinese 朋友有没有问过你家人或朋友，是的，最奇怪的问题，我得想一想，没有，没有什么奇怪的问题。,Chinese 我想，作为一名传染病医生，你会见到各种疯狂和奇怪的事情，所以我想是这样的。,Chinese 奇怪对你来说可能是不同的标准，这可能与你有关,Chinese 最近有人问我，我是否认为教皇应该允许拜登总统……,Chinese 领受圣餐，那是其中一个奇怪的问题，我，你知道，我有点……,Chinese 有点回避了那个问题，我我我讨厌当今时代的政治，我不喜欢这种,Chinese 政治中有愤怒，我不喜欢这种愤怒，你知道，如果我们有分歧,Chinese 有不同的意见，但难道我们不能坐下来冷静地谈谈我们的分歧吗？如果每个人都这样想就好了。,Chinese 因为人们知道我是天主教医生，所以他们问我那样的问题，这让我有点措手不及，但是,Chinese 我不喜欢当今这个充满愤怒的政治时代，可以理解。好吧，换个积极的话题，你有……,Chinese 有宠物吗？有，玛吉，就是你进来时几乎扑向你的那只。她只是跳起来而已，她是……,Chinese 你最喜欢的动物是什么，不能是狗或猫，最喜欢的动物不能是狗或猫。,Chinese 这是个好问题，过去我最喜欢的是乌龟，你看，是乌龟，但因为我有一个……,Chinese 我写过一篇关于一只乌龟的奇怪故事的作文，不过不管怎样，如果世界上有一个地方你可以去参观，你会选择哪里？,Chinese 爱尔兰，爱尔兰，西海岸，如果你可以和历史上的任何人共进晚餐，你会选择谁？,Chinese 如果可以和历史上的任何人共进晚餐，我想我会选择和……共进晚餐,Chinese 拿撒勒人耶稣，这是个很好的答案，那你们在那顿晚餐上会吃些什么呢？,Chinese 我们很可能会有面包和鱼，大概是熟鱼和面包。,Chinese 你有没有坚持什么艺术爱好？嗯，我喜欢写作，而且我喜欢写作。,Chinese 我喜欢写幽默作品，也喜欢写医学哲学方面的内容，现在我开始写一部戏剧，不过进展还不太多。,Chinese 我喜欢写天主教护教学的文章，所以我写过几篇已经发表的论文。,Chinese 这些基本上是天主教护教学，解释天主教，因为我认为大多数,Chinese 非天主教徒其实并不了解天主教信仰，许多天主教徒也并不真正理解自己的信仰。,Chinese 很多非天主教徒对天主教有一些完全荒谬的看法。,Chinese 我的宗教信仰，我以作文的形式表达出来，因为我喜欢写作。这太棒了，把艺术爱好融入其中。,Chinese 好好利用，我喜欢唱歌和弹吉他，是的，你在狐狸杀手那里很受欢迎。,Chinese 买一瓶汽水，呃，我喜欢可口可乐，但我不怎么喝，我在努力保持我的学生身材（笑声）,Chinese 水可能有助于解决这个问题，下一个问题是你每天应该喝多少水？哦，我，我喝了很多苏打水，没有……,Chinese 卡路里或钠，我这几年喝了很多那个，都是用它代替白开水。,Chinese 我喜欢那种汽泡，所以我觉得你应该喝，我要说的是,Chinese 每天2500毫升，非常准确的数字，哦，最喜欢的医院餐。,Chinese 如果你曾经有过食堂的话，我想我最喜欢的医院食堂餐点会是烤奶酪三明治。,Chinese 经典的一个随机任务，你会说你真的擅长的随机任务，是的。,Chinese 我在清理车库方面还挺在行的，这绝对算是一个随机的任务。,Chinese 那么，有一项你希望自己能做得更好的随机任务是什么？我希望我能更擅长，嗯……,Chinese 这又是一个随机任务，这是你打出的最低高尔夫成绩，我已经打出了我最低的一轮。,Chinese 我75岁了，今年我已经打出了几次和我年龄相同的杆数，实际上还有一次比我的年龄还低。,Chinese 令人印象深刻，你最喜欢的高尔夫球场是哪一个？奥古斯塔国家高尔夫俱乐部，毫无疑问。这也是我搬到这里的原因。,Chinese 非常幸运能够在一年中我最喜欢的季节——7月8日中午——做到那件事，非常具体。,Chinese 你最喜欢的音乐艺术家是谁？因为我喜欢热，我喜欢炎热潮湿，他们说你住在对的地方。,Chinese 如果你喜欢炎热潮湿的地方，那你是为数不多会这么说的人之一。你最喜欢的音乐艺人是谁？,Chinese 我最喜欢的音乐艺术家，嗯，作为一个年轻人的时候，可能是詹姆斯·泰勒，然后是民谣音乐。,Chinese 呃，那就是金斯顿三重唱，你们可能一点都不记得，但在我像你们这么大的时候，他们可是流行榜的顶尖人物。,Chinese 呃，还有一位名叫多克·沃森的盲人吉他手，都是很棒的选择。那么，你最喜欢用什么方式来放松？,Chinese 晚上和我妻子喝啤酒，她喝一杯葡萄酒，呃，聊天，或者和我的孩子们也是一样。,Chinese 比如说看橄榄球、看圣母大学橄榄球，你是喜欢在家待着的人，还是喜欢外出的人？,Chinese 看电影或者做点什么，你更喜欢在室内还是室外？室外的话，是喜欢海滩还是山里？,Chinese 呃，海滩，你认为自己更像是内向的人还是外向的人？外向的人。你认为这种性格特质是你选择传染病专业的一个因素吗？,Chinese 这确实是我选择医学的一个因素，不是专门选择传染病，而是因为我喜欢与人相处，我很享受。,Chinese 了解他们和他们的家庭，嗯，所以我认为,Chinese 在医学方面帮了我，我是这么说的。我们快到结尾了，只剩下几个问题了，当然，这些问题都非常……,Chinese 反思性问题，好吧，你小时候觉得自己长大后会成为什么？我小时候以为自己会打棒球。,Chinese 五岁的时候，我想成为职业棒球选手，呃，或者当个牛仔，但等我上了高中以后……,Chinese 嗯，我决定要当医生是因为我有一个叔叔，他算是我的榜样，他是一名医生，从那以后我就再也没有回头。,Chinese 在高中时，我竞选了城市医生，你会和一位城市管理人员一起度过一天，并且,Chinese 我和那位城市医生在一起，我和他待了一天，感觉就像是……,Chinese 在那之后我不得不成为一名医生，因为我一直跟所有同学说我要当医生，呃，所以……,Chinese 我其实在决定成为医生之后从未回头过，很棒的故事，你觉得除了感染科之外还有其他你可以从事的专业吗？,Chinese 疾病病理学，因为我喜欢显微镜工作，但我就无法接触到病人。,Chinese 我会做尸检，但我喜欢显微镜，我想那应该就是原因吧，呃。,Chinese 也许是心脏病学吧，所以如果你没有学医，你觉得你现在会在做什么？我可能会在教小学。,Chinese 对教学充满热情，我很喜欢。你说你从小就非常热衷于成为一名医生，但我认为任何经历过的人都会……,Chinese 这条路，我的意思是，连我自己在一开始的时候都知道这并不容易。,Chinese 那么有没有哪段时间你怀疑过自己能否成功地担任这个职位？呃，有的，当我在呃，我最初是在圣母大学开始的，那时候我……,Chinese 一开始我主修文科，是因为我的成绩不够好，无法被理科预科医学项目录取。,Chinese 所以在圣母大学，你一开始是学文科的，我必须在文科达到成绩要求，才能留在文科。,Chinese 我是预科生，所以在大一的时候，期中考试时我有三门课不及格。,Chinese 肺或胃肠道，或者还有胰腺器官，还有胰腺器官，还有胰腺器官。它们起源于，它们起源于，它们起源于，这些神经内分泌细胞。,Chinese 来自这些神经内分泌细胞，这些神经内分泌细胞存在于许多器官中，比如肺或肠道。,Chinese 肠道有点分散在那里，它们分散在那里，并且分散在那里，并且它们有点调节，有点调节，有点调节，并且与周围的其他细胞交流，与周围的其他细胞交流，与周围的其他细胞交流，并调节它们的,Chinese 它们并调节它们的功能。也许最好的功能。也许最好的功能。也许最最好的方式去去去理解，最好的方式去去去理解,Chinese 理解神经内分泌消费细胞通常做什么的最佳方法。一般来说，这些细胞通常做什么。这些细胞通常做什么。这些肿瘤来源于哪些细胞。,Chinese 这些肿瘤来源的细胞是内分泌胰腺的细胞，对吧？所以是胰腺，对吧？所以是内分泌胰腺。,Chinese 内分泌胰腺具有非常重要的功能。重要的功能。重要的功能。胰腺实际上是两种器官合为一体的器官。,Chinese 在一个产生用于消化的胰液的器官中，但它也是一个内分泌器官，分泌诸如激素等物质,Chinese 制造激素（如胰岛素）的器官。对吗？而且有些胰岛素。对吗？而且有些胰岛素。对吗？而且有些胰岛素。对吗？而且胰腺中的一些神经内分泌肿瘤，例如这些神经内分泌肿瘤，可能会……,Chinese 例如胰腺也可以产生胰岛素。这也会带来某些激素综合征。嗯，患者会……,Chinese 综合征。嗯，患者会有，你知道，体内胰岛素过多，可能会因此出现低血糖。嗯，但是,Chinese 低血糖。嗯，但是低血糖。嗯，但是神经内分泌肿瘤，就像我说的，神经内分泌肿瘤，就像我说的，神经内分泌肿瘤，就像我说的，它们实际上可以起源于任何地方。嗯，起源于任何地方。嗯，,Chinese 可以起源于任何地方。我们常见的器官是小肠，小肠常常与类癌相关。,Chinese 经常与类癌综合征相关，因为它们产生某些物质，这些物质会导致腹泻、潮红，以及,Chinese 导致腹泻、潮红，以及其他一些表现，例如在肺部，它们也可能导致你,Chinese 它们也可能导致你知道的，收缩、变窄，呼吸道的收缩、变窄，支气管的收缩、变窄，并且可能导致,Chinese 支气管，并且可能导致支气管，并且可能导致类似哮喘的症状，对吧？类似哮喘的症状，对吧？类似哮喘的症状，对吧？所以，总结来说，总结来说，所以，总结来说，总结来说，所以，总结来说，总结来说，它们实际上起源于，,Chinese 他们实际上正在起源，他们实际上正在起源，从神经内分泌细胞起源那些近端的消费者，这些神经内分泌细胞通常是,Chinese 通常分散在许多器官中的细胞，我们随后会根据器官在临床上对它们进行区分。,Chinese 根据这个神经内分泌肿瘤最初发生的器官来进行临床分类，对吧？所以我们实际上会称其为胰腺...,Chinese 实际上称其为胰腺神经内分泌肿瘤，或肺神经内分泌肿瘤，或肺神经内分泌肿瘤，或肺神经内分泌肿瘤。有时，神经内分泌肿瘤。有时，神经内分泌肿瘤。有时，也会交替使用这个术语。,Chinese 同样，“类癌”这个术语也可以互换使用，但这实际上是一个旧术语。不过，这是一个重要的术语，因为……,Chinese 这是一个重要的术语，因为卡森和我基本上说，在显微镜下，它看起来非常像癌症。然而，他们没有,Chinese 癌症。然而，他们并没有癌症。然而，他们并没有真正表现出我们在许多其他癌症中所看到的那种典型的癌变行为。,Chinese 和许多其他癌症一样，和许多其他癌症一样，对吧？我认为这是对的，我认为这是对的，我认为这是另一个重要的观点，这是另一个重要的观点，这是另一个重要的观点，我总是会提到，如果你，总是会提到，如果你，,Chinese 总是要提到，比如说，你看嘉宾的例子，你看嘉宾的例子，你看特斯拉轨道上的嘉宾。嗯，当我们在特斯拉轨道上。嗯，当我们在特斯拉轨道上。嗯，当我们想到堪萨斯以及如何……,Chinese 想想堪萨斯州，以及想想它们有多常见，我们通常从两个方面来考虑：一个是发生率，也就是有多少病人……,Chinese 意思是，每年有多少患者被诊断出患有某种疾病，或者例如，另一个术语“患病率”是……,Chinese 另一个术语“患病率”是指在某一时点有多少人患有某种疾病，对吧？,Chinese 某些疾病，对吧？而且某些疾病，对吧？而且他们实际上在结肠之后，他们实际上在结肠之后，他们实际上在结肠癌之后，是最常见的癌症，是最常见的癌症，是最常见的癌症。这也告诉你癌症。这也告诉你,Chinese 癌症。这也告诉你，患有神经内分泌肿瘤的患者通常比其他患者表现得更好。,Chinese 比其他肿瘤要好得多。虽然那是肿瘤。虽然那是肿瘤。虽然那是我总是在第一次讨论中，我总是在第一次讨论中，我总是在第一次讨论中,Chinese 我在第一次讨论中也描述了这一点，这一点对我们了解下一个内容非常重要。,Chinese 让我们了解接下来的两年，让我们了解接下来的两年，嗯，两年的过程，嗯，两年的过程，嗯，疾病的进程将会如何，疾病将会如何，疾病将会如何，以及治疗的必要性。,Chinese 治疗的必要性，治疗的必要性就是这样。我会这样总结。非常感谢，医生。,Chinese 非常感谢。宋博尔德医生，您能详细讲一下，能详细讲一下，能详细讲一下，关于哪些是重要的事情，关于哪些是重要的事情，关于哪些是重要的事情吗？,Chinese 患者需要了解关于他们神经内分泌肿瘤的重要事项有哪些？我认为这是一个很好的问题。,Chinese 是的，我认为这是个很好的问题。我认为其中一个问题。我认为其中一个问题。我认为我告诉病人的主要事情之一是，我告诉病人的主要事情之一是，我告诉病人的主要事情之一是，我的意思是，正如艾尔莎医生所说,Chinese 我的意思是，正如艾尔莎医生提到的，这些肿瘤可以起源于身体的任何部位，所以我们第一个问题是,Chinese 所以我们首先要问的问题是，它是从哪里来的？很多时候，我们真的可以找出它的来源。,Chinese 真的要找出它是从哪里来的，但有时候我们不知道它是从哪里来的。所以，位置很关键。嗯，因为,Chinese 地点是关键。呃，因为地点是关键。呃，因为整体有三个，整体有三个，整体有三个，而管理是，这里有管理是，这里有。,Chinese 管理是这样的，有相似之处，但也有一些不同，这取决于它来自哪里。嗯，还有它来自哪里。嗯，还有,Chinese 它是从哪里来的。嗯，然后第二件事，我告诉，然后第二件事，我告诉，然后第二件事，我告诉病人，这是，我，病人之一，这是，我，病人之一，这是，我，我问自己的主要问题之一，当……,Chinese 我在遇到有神经问题的病人时，主要会问自己几个问题。我总是告诉患者，我会问这些问题。,Chinese 我问病人，我问病理学家，这些细胞在显微镜下看起来怎么样？这些癌细胞看起来,Chinese 这些癌细胞在形态上看起来像身体里的正常细胞吗，这就是我们所说的分化良好。,Chinese 形状，这就是我们所说的分化良好的神经元，以及分化的神经元，以及分化的神经元，而消费者或者它们看起来很丑，消费者或者它们看起来很丑，消费者或者它们看起来很丑，大的，或者小的，侵袭性的，大的，或者小的，侵袭性的。,Chinese 大或小，侵袭性强，这就是我们所说的分化差的神经系统肿瘤。分化差的神经系统肿瘤。分化差的神经系统肿瘤。所以，它们是良性的肿瘤。所以，它们是良性的。,Chinese 肿瘤。所以，它们是分化良好的那些，我们分化良好的那些，我们分化良好的那些，我们表现良好的那些，然后，表现良好的那些，然后，表现良好的那些，然后，嗯，新的，分化差的，嗯，新的，分化差的,Chinese 新的、分化差的肿瘤是分化差的肿瘤，是分化差的肿瘤，是表现不好的肿瘤，然后，表现不好的肿瘤，然后，表现不好的肿瘤，然后，在显微镜下，我们也会说，在显微镜下，我们也会说,Chinese 显微镜，我们也会告诉他们，我们会问病理学家，他们，我们会问病理学家，他们，我们会问病理学家，你能做一些染色吗？我们，你能做一些染色吗？我们，你能做一些染色吗？我们称之为KS 6seven Steam，称之为KS 6seven Steam。,Chinese 称之为KS 6seven Steam，并告诉我们其中有多少，告诉我们其中有多少，告诉我们其中有多少癌细胞是侵袭性的癌细胞是侵袭性的癌细胞是侵袭性的，在显微镜下并根据，在显微镜下并根据,Chinese 在显微镜下，根据这些，他们可以给我们一个分数，这个分数从零到百分之一百。基于这个分数，我们……,Chinese 百分比。基于此，我们可以分配一级、二级，或者分配一级、二级，或者分配一级、二级或三级。所以我总是告诉病人，你可以想象……,Chinese 你可以想象病人，你可以想象有一个从一级分化良好的北方开始的谱系。,Chinese 差异化的北方消费者最终得到一个等级，消费者最终得到一个等级，消费者最终得到一个二级，然后是三级，二级，然后是三级，二级，然后是三级，然后最终得到最高的，最终得到最高的。,Chinese 最后得分最高的是三级。分级差的是三级。分级差的是三级。分级差的是三级。分化差的神经内分泌。分化差的神经内分泌。分化差的神经内分泌。我们开始称之为癌。,Chinese 我们在那时开始称其为癌。我们在那时开始称其为癌。所以在那时。所以在那时。所以这种区分很重要，这种区分很重要，这种区分很重要，因为整个范围内的处理也因为整个范围内的处理也因为整个范围内的处理也,Chinese 在整个范围内是不同的。我们还讨论的另一件事是阶段。,Chinese 还要讨论的是分期。所以我们了解到有一样东西叫做分级，是在显微镜下观察的，然后还有分期。,Chinese 显微镜，然后是载物台，问题是载物台，问题是载物台，问题是这个癌症是否已经转移，这个癌症是否已经转移，这个癌症是否已经转移或离开了原发部位。,Chinese 或者离开了原来的位置，或者离开了原来的位置，比如说它，比如说它，比如说它来自胰腺。它是来自胰腺吗？它是来自胰腺吗？它是来自胰腺吗？它离开了胰腺并且走了，离开了胰腺并且走了,Chinese 离开了胰腺，去了其他地方，比如肝脏，其他地方，比如肝脏，其他地方，比如肝脏、骨头，或者类似骨头的其他地方，或者类似骨头的其他地方，或者类似那样的其他地方，或者没有。通常我们,Chinese 是否是那样。通常我们通过扫描来确定这一点。所以这给了我们分期。是第几期，一、二、三还是四期。,Chinese 一、二、三或四。当它已经扩散时，就是已经扩散了，就是已经扩散了，这就是所谓的四期癌症。所谓的四期癌症。所谓的四期癌症。然后我认为最后一件事，然后我认为最后一件事,Chinese 然后最后一件我认为同样重要的事情是要记住，正如艾尔莎医生提到的，这些神经中的许多……,Chinese 提到了很多这些神经和他们拥有的消费者，以及他们拥有的内分泌能力。所以他们有内分泌能力。所以他们有内分泌能力。所以他们有这种能力，并且有这种能力，并且有,Chinese 具有产生激素的能力和功能。所以有产生激素的能力。所以有产生激素的能力。所以这就是我们所说的功能性神经内分泌。,Chinese 神经内分泌功能 神经内分泌肿瘤和非功能性肿瘤以及内分泌肿瘤中的非功能性肿瘤。嗯，因为很多这些神经元一些,Chinese 很多这些神经元，一些神经内分泌肿瘤，它们会产生激素，这些激素可能会对患者造成问题。就像我们在小肠中听到的那样。,Chinese 我们听说这种小肠神经内分泌肿瘤，神经内分泌肿瘤中血清素引起腹泻，血清素引起腹泻，血清素引起腹泻以及类癌性心脏病。,Chinese 以及类癌性心脏病，以及类癌性心脏病之类的事情，然后我们，还有类似的事情，然后我们，还有类似的事情，然后我们也听说，比如说胰腺，有些,Chinese 例如胰腺，有些胰腺细胞会产生胰岛素，或者产生胰高血糖素，并且会扰乱整个血糖水平。,Chinese 全血葡萄糖和体内的血糖。所以我认为这些是主要的要点，所以这真的就是主要的要点。,Chinese 主要是分级和分化。所以，分化是怎样的？那么，分化是怎样的？那么，分化是怎样的？那么，这些细胞在显微镜下看起来如何？这些细胞在显微镜下看起来如何？,Chinese 显微镜？它是否在工作，是否在工作，是否在工作，病情是否已经扩散。我认为病情是否已经扩散，我认为病情是否已经扩散，我在想它是从哪里来的。,Chinese 思考它的来源，思考它的来源，这些主要的东西来自哪里，这些主要的东西来自哪里，这些主要的东西非常重要，非常重要，非常重要。很好。,Chinese 谢谢。呃，医生，谢谢。呃，Koiken医生，神经内分泌肿瘤是如何诊断的？好的，那么神经内分泌肿瘤是如何诊断的？好的，那么,Chinese 肿瘤被诊断出来了吗？好，这是个很好的问题。嗯，这是个很好的问题。嗯，这是个很好的问题。嗯，很多时候，它们在相当长一段时间内都没有被诊断出来。,Chinese 被诊断已经有一段时间了，被诊断已经有一段时间了，不幸的是，因为他们有点像斑马。所以，有点像斑马。所以，有点像斑马。所以，正如我们之前说过的，他们是,Chinese 就像我们之前说的，它们是内分泌肿瘤，是有功能的内分泌肿瘤，所以它们会产生激素，会分泌激素。,Chinese 产生激素并引起症状。一个关于症状的好例子。一个关于症状的好例子。一个关于症状的好例子。例如，一个小型生物内分泌肿瘤正在产生,Chinese 分泌内分泌肿瘤的内分泌肿瘤正在产生血清素。你可能会有血清素。你可能会有血清素。你可能会有像腹泻这样的症状，像腹泻这样的症状，像腹泻这样的症状，潮红，喘息，所以这些,Chinese 潮红、喘息，所以这些潮红、喘息，这些症状通常是比较常见的，通常是比较常见的，通常是比较常见的。,Chinese 相当笼统，而且经常被忽视相当长一段时间，直到患者实际上被诊断出神经内分泌肿瘤。所以，你知道，显然,Chinese 肿瘤。所以，你知道，很明显是肿瘤。所以，你知道，很明显很多人，比如说很多人可能会有腹泻或者胃肠道问题。所以，这可能需要一段时间。,Chinese 问题。所以，这可能需要很长时间，初级保健医生或胃肠科医生才能意识到这一点。,Chinese 医生们要意识到这是一个神经内分泌肿瘤。因此，举办网络研讨会很重要，因为我认为这正是……,Chinese 网络研讨会，因为我认为它只是把整个神经内分泌肿瘤的话题提升到了我们的患者面前，把神经内分泌肿瘤的话题提升到了我们的患者面前。,Chinese 将肿瘤相关的话题介绍给我们的患者，以及向提供者或医生们介绍，尤其是正在观看这个内容的医生们。,Chinese 这也是一样的。所以，这也是安妮特可能被诊断出来的一种方式。,Chinese 可以被诊断出来。有一些神经喹肿瘤会引起症状。再说一次，会引起症状。再说一次，会引起症状。再说一次，这可能不是大多数。嗯,Chinese 可能不是大多数。嗯，可能不是大多数。嗯，但比如说，如果你有一个小的内分泌肿瘤，如果你有一个小的内分泌肿瘤，如果你有一个小的内分泌肿瘤，但它足够大，所以它……,Chinese 这足够大，以至于会导致他的小肠发生梗阻或阻塞。,Chinese 他的小肠堵塞，或者它导致出血，所以你会在粪便中看到血。,Chinese 你的粪便中可能会有血，或者粪便颜色变深。你知道，这些都是可能发生的事情。这些事情是有可能发生的。,Chinese 也会发生。它们可以发生在许多肿瘤中，但它们也可以发生在纳米金肿瘤中。我说过，并不是那样的。,Chinese 肿瘤。我说这并不常见，因为它也常见，因为它也常见，因为它通常是在生长肿瘤时，通常是在生长肿瘤时，通常是在生长肿瘤时，至少是分化良好的那种，至少是分化良好的那种，至少是分化良好的那种，所以，大多数患者不会……,Chinese 所以，大多数病人没有这些症状，但这绝对是有可能发生的事情。然后我想说，如果,Chinese 发生。然后我会说，如果发生。然后我会说，如果我看看我们的实践，比如在我们的患者群体中，我们看到很多,Chinese 在人口中，我们看到很多人口，我们看到很多肿瘤已经在讨论更晚期的阶段。已经在讨论更晚期的阶段。已经在讨论更晚期的阶段。嗯，这只是因为其中很多,Chinese 嗯，就是因为很多这些，嗯，就是因为很多这些症状，或者我应该说，很多症状，或者我应该说，很多症状，或者我应该说，很多这些病人没有，很多这些病人没有，很多这些病人没有任何症状，所以，所以这就是……,Chinese 任何症状，所以很难诊断他们，很难诊断他们，很难诊断他们，你知道，他们有点像我们所谓的偶然诊断。,Chinese 我们称之为偶然诊断。我们称之为偶然诊断。所以，你知道，你因为车祸去做CT扫描，你因为车祸去做CT扫描，你因为车祸去做CT扫描，然后他们在里面发现了病变。,Chinese 知道，他们在你的肝脏上看到病变，进行活检，然后被诊断为分化良好的纳米肿瘤。,Chinese 分化的纳米对照物，分化的纳米对照物，而且你其实从来没有过，而且你其实从来没有过，而且你其实从来没有过任何具体的症状。所以，一旦有了具体的症状。所以，一旦,Chinese 具体症状。因此，一旦确诊，通常是通过活检来确诊，有时也会通过特殊的检查来确诊。,Chinese 像叫做Dorotate PET扫描的PET扫描，这种Dorotate PET扫描对神经内分泌高度敏感，但一旦,Chinese 消费者，但一旦确诊，我们就会讨论分期，比如我们……,Chinese 关于分期，就像我们之前简要提到的，试图了解肿瘤是否局限？嗯，它能否被……,Chinese 局部的吗？嗯，那它可以局部治疗吗？嗯，那它可以通过手术切除吗，还是已经通过手术切除了，还是已经通过手术切除了，还是已经通过手术切除了，还是已经扩散到更远的地方，还是已经扩散到更远的地方，,Chinese 关于进一步传播，超出了最初开始的地方，而对于最初开始的地方，对于最初开始的地方，对于最初开始的地方，对于此，有很多这样的情况，有很多这样的情况,Chinese 有很多种疗法，我相信我们之后会讨论这些疗法，但我认为关于神经内分泌肿瘤的一般概念是，,Chinese 神经内分泌肿瘤，神经内分泌肿瘤的诊断有很多种方式，诊断有很多种方式，诊断有很多很多不同的方式。呃，再说一遍，有很多不同的方式。呃，再说一遍，有很多不同的方式。呃，再说一遍，偶然发现，因为你做了一个……,Chinese 顺便说一下，因为你是因为其他原因做了扫描，因为你有症状，这些症状要么是由于激素引起的,Chinese 要么是由于激素分泌引起的，要么是由于肿瘤造成阻塞或其他问题引起的症状。,Chinese 肿瘤在局部引起一些问题，这些问题会导致你出现疼痛或体重减轻等症状。,Chinese 非常感谢。医生，非常感谢。休斯医生，您能否解释一下，您能否解释一下，您能否解释一下什么是多学科团队，什么是多学科团队，什么是多学科团队，多学科团队是……,Chinese 多学科团队是什么，多学科团队是什么，以及团队如何沟通关于团队如何沟通关于团队如何沟通关于患者护理的情况。患者护理中会发生什么。患者护理中会发生什么。患者护理中会发生什么。在肿瘤会诊中会发生什么？患者能否……,Chinese 在肿瘤会诊中？患者可以参加肿瘤会诊吗？患者可以参加这些肿瘤会诊讨论吗？可以，所以多学科肿瘤会诊……,Chinese 多学科肿瘤委员会 多学科肿瘤委员会非常重要。嗯，非常重要。嗯，非常重要。嗯，基本上，它是一个由……基本上，它是一个由……,Chinese 基本上，这是由一群熟悉该疾病过程的医生组成的团队，他们通常是外科医生、肿瘤内科医生和放射科医生。,Chinese 医学肿瘤科医生、放射医学肿瘤科医生、放射肿瘤科医生、放射科医生、肿瘤科医生、放射科医生、肿瘤科医生、放射科医生、病理科医生，他们确实是病理科医生，他们确实是病理科医生，他们确实会涉及到所有方面的……,Chinese 探访所有病人护理的各个方面，病人护理的好处是你可以获得多种意见的优势。,Chinese 多种意见的优势。多种意见的优势。传统上，我们没有……传统上，我们没有……传统上，我们没有让患者参与下一步。我们让患者参与下一步。我们让患者参与下一步。我们讨论多个患者。,Chinese 谈论多个病人，谈论多个病人，而且因为隐私问题，而且因为隐私问题，而且因为隐私问题之类的事情，你不能，你不能，你不能听到关于其他人的事情，,Chinese 听到其他人的事情，听到其他人和他们的问题。呃，这样，他们的问题。呃，这样，他们的问题。呃，这样，医生们可能会说出奇怪的话，医生们可能会说出奇怪的话。,Chinese 医生们可以自由发言并来回交流想法，如果没有固定的正确答案的话。,Chinese 对于病人来说，没有固定的正确答案。他们可以讨论病人，可以讨论病人，可以讨论病人。他们可以讨论多种不同的选择，多种不同的选择，多种不同的选择，并权衡所有选择的利弊。,Chinese 权衡所有的利弊，并达成共识。嗯，但总体来说，这很重要，因为它……,Chinese 这很重要，因为它让每个人都能查看整个案例，审查整个案例，审查病理，确保你,Chinese 病理，确保你了解分级，无论是高级还是低级，无论是高级还是低级，无论是高级还是低级，以及行为，你知道，就像……,Chinese 以及表现得，你知道，就像一个生长缓慢的肿瘤，或者一个超级缓慢生长的肿瘤，或者一个超级缓慢生长的肿瘤，或者一个超级侵袭性的癌症，因此它……,Chinese 侵袭性癌症，因此这让每个人都能参与进来，让每个人都能参与进来，让每个人都能参与进来，讨论他们认为治疗病人最好的方法，讨论他们认为治疗病人最好的方法，讨论他们认为治疗病人最好的方法。嗯，我认为,Chinese 治疗病人。嗯，我认为治疗病人。嗯，我认为，另一个部分是，另一个部分是，另一个部分是很重要的，当你在选择，当你在选择，当你在选择外科医生时，这也是部分原因。,Chinese 外科医生，这在一定程度上是因为美国内分泌外科医师协会拥有大量的……,Chinese 你知道有大量非常有资质的外科医生，他们对神经内分泌肿瘤有很多了解，所以我……,Chinese 神经内分泌肿瘤，所以我认为当你去看神经内分泌肿瘤专家时，认识到这一点很重要。,Chinese 神经内分泌肿瘤，你要确保他们有一些基本知识，因为我们从事这个领域的人并不多。,Chinese 不是成千上万的人在做这件事，但全国范围内有足够多的人，你可以在全国各地都得到非常好的照护。,Chinese 在这两个州都能得到非常好的护理。谢谢。嗯，殷女士，患有神经内分泌肿瘤会如何……,Chinese 患有神经内分泌肿瘤会影响患者的生活吗？会影响患者的生活吗？会影响患者的生活吗？他们还能工作、旅行、锻炼以及做其他事情吗？,Chinese 锻炼，做另一个锻炼，做他们喜欢做的其他事情？谢谢你问这个问题，,Chinese 感谢你提出这个问题，伍德拉夫医生。作为一名照护者，伍德拉夫医生。作为一名照护者，伍德拉夫医生。作为一名照护者我自己，我可以说，我自己，我可以说，我自己，我可以说，神经内分泌肿瘤不仅仅是,Chinese 神经内分泌肿瘤不仅影响患者的生活，还影响他们所爱的人的生活。它的影响,Chinese 亲人。它如何影响亲人。它如何影响某人的生活？真的？它影响某人的生活？真的？它影响某人的生活？真的？这取决于很多因素。一切都取决于很多因素。一切都取决于很多因素。所有艾尔西医生说的那些事情，艾尔西医生说的那些事情，艾尔西医生说的那些事情，松巴尔医生，还有医生,Chinese 桑巴尔医生，以及桑巴尔医生医生，还有小池医生描述得非常好。小池医生描述得非常好。小池医生描述得非常好。是哪种神经内分泌肿瘤，哪种神经内分泌肿瘤，哪种神经内分泌肿瘤，分级，肿瘤产生什么。,Chinese 分级，肿瘤是否产生分级，肿瘤是否产生激素，疾病激素有多少，疾病激素有多少，疾病有多少，疾病在哪里，有多少，疾病在哪里，有多少，疾病在哪里，人们有什么症状，人们有什么症状,Chinese 人们会经历哪些症状，治疗类型，经历，治疗类型，经历，治疗类型，等等。嗯，但这些只是等等。嗯，但这些只是等等。嗯，但这些只是医学因素。那是医学因素。,Chinese 医疗因素。这还没有提到压力、焦虑、抑郁和人们经历的创伤。,Chinese 以及人们经历的创伤。嗯，所有这些事情都会影响，嗯，所有这些事情都会影响，嗯，所有这些事情都会影响一个人的能力。所以我丈夫，一个人的能力。所以我丈夫，一个人的能力。所以我丈夫和我喜欢这样想——,Chinese 我喜欢把它想象成一个银行账户。就像有一个银行账户。有一个银行账户。有一些事情，比如压力，或者像治疗的副作用这样的事情，会让……,Chinese 治疗带来提取的影响。还有一些事情会导致提取。还有一些事情会导致提取。还有一些像支持和教育这样的事情，像支持和教育这样的事情，像支持和教育这样的事情，可能会带来存入。而我们可能会带来存入。而我们,Chinese 可能会存款。而且我们现在肯定比确诊前更加关注我们的银行账户了。,Chinese 在确诊之前。在确诊之前。有起有落，不同的起伏，不同的起伏，不同的季节，一个人的能力可能没有以前那么强，一个人的能力可能没有以前那么强。,Chinese 可能比以前少了。对我丈夫和我来说，他的诊断、手术和治疗，完全,Chinese 治疗彻底打乱了我们两个人的生活。也影响了我们工作的能力，以及至少在最初一段时间里无法旅行。,Chinese 至少在最初的几年里旅行。但不是几年。但不是几年。但不是每个人都有那样的经历。可以说的一件事是,Chinese 经验。有一件事我可以肯定地说，那就是自从他被诊断出来以后，我们现在做出的选择已经不同了。这就是事实。,Chinese 他的诊断。那是因为我们的先验不同。我的意思是不同。我的意思是不同。我的意思是事情并不一样，在,Chinese 事情已经不一样了，在很多方面，事情已经不一样了，在很多方面，这并不全是坏事。嗯，在很多方面，这并不全是坏事。嗯，在很多方面，这并不全是坏事。嗯，比如说，我们现在更加珍惜我们喜欢的事物。,Chinese 我们现在更加享受的事情。我们现在更加享受的事情。我们甚至在小事中也能发现快乐和美。我们甚至在小事中也能发现快乐和美。我们甚至在小事中也能发现快乐和美。而我不能说有一个普遍的,Chinese 说有一个普遍的答案来说，这个问题的答案是，网络如何影响一个人的生活，除了它经常改变我们的……,Chinese 它常常改变我们对生活的看法。即使人们回去做一些相同的事情，,Chinese 有些相同的事情，比如工作、锻炼，我们喜欢的事情。我们正在学习寻找新的常态的过程中。,Chinese 学会寻找新的常态。学会寻找新的常态。我们可能需要在公路旅行中规划好洗手间的位置，或者在公路旅行中规划好洗手间的位置，或者在公路旅行中规划好洗手间的位置，或者多休息，或者围绕这些来做计划。,Chinese 多休息，或者围绕每月注射来做计划。但这确实是每月注射。但这确实是每月注射。但找到新的常态是可能的。谢谢你，Lisa，感谢你的……,Chinese 谢谢你，Lisa，感谢你那些额外的、充满吸引力的评论。我知道那是很多评论。我知道那是很多评论。我知道那正是我们的观众所关注的。,Chinese 关于我们的观众想要听什么。Sambo博士，您能谈一谈……,Chinese 你能谈一谈卡森氏综合征和卡森氏综合征以及卡森氏综合征和类癌危象吗？嗯，类癌危象是怎样的？嗯，类癌危象是怎样的？嗯，这种情况是如何治疗的？,Chinese 所以，类癌综合征，我是说，所以，类癌综合征，我是说，一般来说，类癌这个词，一般来说，类癌这个词，一般来说，类癌这个词，我们，是一个，一般来说，它是一个，我们，是一个，一般来说，它是一个，我们，是一个，一般来说，它是一个比较老的术语，确实是，这些，,Chinese 较早的术语，确实是一个，这些，较早的术语，确实是一个，这些，这些肿瘤最早被描述，这些肿瘤最早被描述，这些肿瘤最早被描述，他们认为它们并不真的是癌性的，所以他们称之为，真的癌性，所以他们称之为,Chinese 非常具有癌性，所以他们称它们为癌样体，或者，或者称它们为癌样体，或者，或者称它们为癌样体，或者，或者类癌，或者像癌症，还有类癌，或者像癌症，还有类癌，或者像癌症，后来我们了解到,Chinese 后来我们才知道，它们实际上是恶性的，它们实际上是恶性的，它们实际上是恶性的，并且它们具有恶性潜能，所以它们是……,Chinese 潜力，所以它们，它们是，癌症是，所以我们正在尝试，癌症是，所以我们正在尝试，癌症是，所以我们正在尝试避免使用类癌这个术语，避免使用类癌这个术语，避免使用类癌这个术语，通常作为肿瘤，但，通常作为肿瘤，但，,Chinese 一般来说是肿瘤，但有些东西仍然在使用，比如类癌综合征，类癌综合征。,Chinese 类癌综合征，类癌危象。正如乌尔萨医生之前提到的，这些肿瘤……,Chinese 如前所述，这些肿瘤可以产生激素，而当可以产生激素时，当可以产生激素时，当当这些激素是，当这些激素是,Chinese 当这些激素被产生时，就会出现我们所说的类癌综合征，类癌综合征可以表现为……,Chinese 类癌综合征可以表现为多种类型的症状，这些症状可能取决于大多数情况。,Chinese 这通常取决于，最常见的情况是，实际上最常见的情况是，实际上最常见的情况是，实际上最常见的情况是，当肿瘤来自小肠时，当肿瘤来自小肠时，当肿瘤来自小肠时。,Chinese 来自小肠，这种情况也可能发生在一个神经内分泌患者，或者肺部神经内分泌患者，或者肺类癌患者。所以，例如，在类癌中。所以，例如，在,Chinese 类癌。因此，例如，在小边界内分泌肿瘤中，小边界内分泌肿瘤中，小边界内分泌肿瘤中，我们看到类癌，我们看到类癌，我们看到类癌综合征，症状，综合征，症状，,Chinese 综合征，患者描述的症状是潮红，这种潮红与潮热不同。潮热是,Chinese 潮热。潮热就是潮热。潮热更多是我们所说的主观感受，更多是我们所说的主观感受，更多是我们所说的主观感受，意思是病人会感觉到，病人会感觉到，病人会感觉到。潮红的话，它是,Chinese 就是这个。潮红，就是这个。潮红，这是一个连别人都能看到的客观现象，或者病人自己也能看到，病人可以在镜子里看到。这就是。,Chinese 可以在镜子里看到。主要是在胸部，主要是在胸部，主要是在胸部；在脸上也会发生，在脸上也会发生，在脸上也会发生。然后，我也，作为一个……然后，我也，作为一个……,Chinese 然后，我也，作为那种表现，我们看到那种表现，我们看到那种表现，我们看到大便稀烂和频繁稀烂大便和频繁稀烂大便和频繁大便或腹泻。呃，作为一个,Chinese 粪便或腹泻。呃，作为粪便或腹泻。呃，作为类癌综合征的表现，类癌综合征的表现，类癌综合征的表现，也会出现在患者中。综合征也会出现在患者中。综合征也会出现在患者中。嗯，更严重的形式或嗯，更严重的形式或,Chinese 呃，更严重形式的类癌综合征是类癌综合征的更严重形式，有时当这些肿瘤，有时当这些肿瘤……,Chinese 有时候当这些肿瘤分泌大量激素时，它们会分泌大量激素，它们会分泌大量激素，如果进行任何操作，如果进行任何操作。,Chinese 如果可以对肿瘤进行任何操作，最常见的是通过手术进行干预，例如，针对肿瘤的手术干预。,Chinese 例如，对这些肿瘤进行干预，这些肿瘤会产生肿瘤，这些肿瘤会产生肿瘤，这些肿瘤会产生血清素。呃，有时当你对这些肿瘤进行干预时，,Chinese 你对这些肿瘤进行干预，你对这些肿瘤进行干预，体内会有一阵血清素的冲刷，体内会有一阵血清素的冲刷，体内会有一阵血清素的冲刷。所以，体内会发生这种情况。所以，体内会发生这种情况。所以，很多这样的激素类肿瘤就,Chinese 很多这些激素只是被释放到体内，被释放到体内，被释放到体内，进入血液中，这可能会导致非常危险的后果。,Chinese 导致血压的剧烈波动，血压的波动，血压的波动，以及患者的血流动力学状态，患者的血流动力学状态，患者的血流动力学状态，这就是我们所说的，这就是我们所说的,Chinese 患者，这就是我们所说的类癌危象。现在，称之为类癌危象。现在，称之为类癌危象。现在，我只是想提一下，我只是想提一下，我只是想提一下，类癌危象是非常，类癌危象是非常,Chinese 类癌危象非常罕见。它罕见的原因之一是因为外科医生和我们所有人,Chinese 外科医生和我们所有人，外科医生和我们所有人，在社区里的每个人都非常清楚，在社区里的每个人都非常清楚，在社区里的每个人都非常清楚这一点以及如何预防它。这一点以及如何预防它。这一点以及如何预防它。嗯，比如很多时候当我的,Chinese 嗯，比如很多时候，当我的外科同事看到病人时，他们想要手术，并且觉得手术是必要的。,Chinese 进行手术时，他们认为病人是高风险。病人是高风险。病人是高风险。他们让我开始给病人用药，让我开始给病人用药，让我开始给病人用药，是否使用长效药物，是否使用长效药物。,Chinese 关于是否使用长效型、sendostatin，或线性型sendostatin，或线性型sendostatin，或线性型sendostatin，提前准备好，然后他们提前准备好，然后他们提前准备好，然后他们有准备好的滴注，如果,Chinese 如果需要，可以准备好滴注。呃，所以有人可能会争辩说，这实际上很少见，因为我们对此更加警觉。,Chinese 因为我们更加意识到它，因为我们更加意识到它，并且我们正在预防它。所以，并且我们正在预防它。所以，并且我们正在预防它。所以，这就是我们所说的，这就是我们所说的，这就是我们所说的类癌危象。最后,Chinese 类癌危象。最后一次类癌危象。最后一件事是你没有问到但我想要……,Chinese 没有被问到，但我也想涵盖一下心脏病，因为患者也会有这种疾病，这也是很重要的。,Chinese 重要的事情就是重要的事情，被认可是非常、非常重要的，因为这非常重要，因为这仍然被低估。也就是说，仍然被低估。,Chinese 仍然被低估。也就是说，许多患有神经内分泌肿瘤的患者，实际上正在日常生活中行走，却患有类癌性心脏病。,Chinese 致癌物 心脏病 致癌物 心脏病 在不知情的情况下。卡森或在不知情的情况下。卡森或在不知情的情况下。卡森或心脏病就是发生的事情，心脏病就是发生的事情，心脏病就是发生的事情，就是那些神经内分泌肿瘤，就是那些神经内分泌肿瘤。,Chinese 又是那些神经内分泌肿瘤，最常见的还是小肠的。它们可以产生血清素，而这种血清素在长期……,Chinese 血清素，而从长远来看，这可能会进一步导致心脏瓣膜的损伤和破坏。,Chinese 心脏瓣膜，大多数情况下是右心瓣膜，最常见的是三尖瓣和肺动脉瓣。,Chinese 肺动脉瓣，这可能导致我们所说的类癌心脏病。所以，类癌心脏病。因此，及早识别这些,Chinese 及早识别这些事情通常是管理这些问题的关键。谢谢您，医生。,Chinese 事情。谢谢你，医生。谢谢你，Samball医生。Elsa医生，是Samball。Elsa医生，是Samball。Elsa医生，神经内分泌肿瘤是遗传性的吗？神经内分泌肿瘤是遗传性的吗？,Chinese 神经内分泌肿瘤有遗传性吗？患者需要进行基因检测吗？他们的家属呢？家属是否也应该进行检测或筛查？,Chinese 有进行检测或筛查吗？那么，有进行检测或筛查吗？所以，这当然是一个重要的问题，这当然是一个重要的问题，这当然是一个对我来说非常重要的问题。虽然我……,Chinese 我非常珍视。虽然我是受过内分泌学训练的医生，但我的生活中有很大一部分实际上是在肿瘤遗传学领域。我负责一个肿瘤遗传学团队。,Chinese 癌症遗传学。我也在一个癌症遗传学门诊工作。癌症遗传学门诊工作。癌症遗传学门诊工作。嗯，所以，当涉及到对遗传的评估时,Chinese 对遗传评估的评估，基本上是指某人天生具有的某种因素，这种因素使他们更容易发展出这些神经内分泌相关的风险。,Chinese 发展这些神经内分泌，发展这些神经内分泌的患者。这一点再次非常重要，这一点再次非常重要，这一点再次非常重要，要看这些肿瘤是从哪里出现的。而且它……,Chinese 肿瘤正在出现。而且，肿瘤正在出现。对于患者来说，特别重要的遗传因素，特别重要的遗传因素，特别重要的遗传因素，尤其是当肿瘤实际上……,Chinese 实际上肿瘤实际上起源于我们所说的前肠的某个地方，前肠实际上包括肺部，,Chinese 实际上包括肺，实际上包括肺，胰腺，以及胰腺，以及胰腺，以及十二指肠和胃。还有十二指肠和胃。还有十二指肠和胃。你知道经典的,Chinese 你知道典型的类癌通常是在中段小肠的某个地方。实际上就是小肠。,Chinese 小肠。关于类癌的遗传易感性，目前实际上一无所知，一无所知，一无所知。,Chinese 小肠类癌的易感性。有一些小肠的提示性发现，但没有我们在临床上实际上会……,Chinese 实际上我们会进行临床检测。所以大多数的考虑实际上是针对我们的患者，他们要么……,Chinese 我们的患者中，有些是患有胃或胰腺，或者胃或胰腺，或者胃或胰腺，或者十二指肠类癌的患者。再说一次，十二指肠类癌。再说一次，十二指肠类癌。再说一次，重要的是要看看……,Chinese 重要的是要了解它们分泌哪些激素。所以要看它们分泌哪些激素。例如，胃泌素瘤患者，比如有新生物的患者。,Chinese 患者出现胃泌素新发分泌，导致胃酸分泌非常高，并且伴有溃疡。嗯，那些,Chinese 以及溃疡。嗯，那些患者可能实际上有更高的遗传易感性。,Chinese 对这种情况有遗传倾向。对于胰腺神经内分泌肿瘤患者来说，情况可能也是如此。嗯，主要来说,Chinese 消费者。嗯，主要的消费者。嗯，我们在这里考虑的主要综合征是，我们在这里考虑的综合征可能是多发性内分泌腺瘤病一型。,Chinese 第一型肿瘤病。还有第一型肿瘤病。还有希波林道病。希波林道病。希波林道病。所以多发性希波、多发性希波、多发性希波和第一型内分泌腺瘤病，第一型内分泌腺瘤病，第一型内分泌腺瘤病实际上是一种综合征，它是由……,Chinese 实际上是一种综合症，实际上是一种综合症，伴随着垂体肿瘤，伴随着垂体肿瘤，伴随着垂体肿瘤，垂体位于大脑底部，垂体位于大脑底部，垂体位于大脑底部，以及下丘脑。,Chinese 大脑以及下丘脑，大脑以及下丘脑，甲状旁腺功能减退，调节血液中钙水平的甲状旁腺功能减退，调节血液中钙水平的甲状旁腺功能减退，调节血液中钙水平的腺体，以及胰腺神经和,Chinese 血液和胰腺神经内分泌，以及血液和胰腺神经内分泌，以及消费者，以及消费者，以及消费者，有时是肺和十二指肠的神经内分泌肿瘤，有时是肺和十二指肠的神经内分泌肿瘤，有时是肺和十二指肠的神经内分泌肿瘤。,Chinese 肺和十二指肠也是。嗯，不过对于多发性。嗯，不过对于多发性。嗯，不过对于多发性内分泌瘤病1型，我认为内分泌瘤病1型，我认为内分泌瘤病1型，我认为始终很重要去……,Chinese 我认为始终重要的是要明白，这些病人在出现这些表现之前通常会有其他表现。,Chinese 在出现症状或被诊断出神经内分泌疾病之前的表现。所以，我可以告诉你，我从未诊断过,Chinese 你，我从未在我的职业生涯中根据神经和消费者的发生来诊断过你，我从未在我的职业生涯中根据神经和消费者的发生来诊断过该病人。,Chinese 一个神经科医生和一个患有多发性内分泌腺瘤病一型的患者。特别是甲状旁腺功能亢进的情况。,Chinese 甲状旁腺的功能，甲状旁腺的功能，以及高钙水平，以及高钙水平，以及高钙水平出现在诊断之前。嗯，并且出现在诊断之前。嗯，并且出现在诊断之前。嗯，患者会有明显的,Chinese 患者通常会有这些表现中的任何一种的强烈家族史。基本上，这与第二点是一样的。,Chinese 与两种相同的事情一样，用于ventipalindo病，ventipalindo病伴随表现为大脑出现hemoji，大脑出现hemoji,Chinese 大脑中有血管瘤（即血管肿瘤）、肾脏血管肿瘤、肾脏血管肿瘤、肾脏癌症，以及胰腺癌症，以及胰腺癌症，以及胰腺神经内分泌肿瘤，还有在……,Chinese 神经内分泌肿瘤患者以及在肾上腺中也是如此。嗯，再说一次，肾上腺。嗯，再说一次，肾上腺。嗯，再说一次，通常其他表现通常其他表现通常其他表现会先于诊断出现。,Chinese 在神经内分泌肿瘤的诊断之前。在神经内分泌肿瘤的诊断之前。这就是神经内分泌肿瘤。这就是为什么总体上，我相信，这就是为什么总体上，我相信，这就是为什么总体上，我相信应该进行遗传评估。,Chinese 进行遗传评估时，结合完整的家族史和完整的个人史，这实际上是诊断的关键。,Chinese 真正的诊断关键，真正的诊断关键，以及我们最终所做的决定，最终所做的决定，最终所做的决定是否进行基因检测，是否进行基因检测，是否进行基因检测，对每个人来说都是有价值的。然而，,Chinese 对每个人都有价值。然而，对每个人都有价值。然而，一般诊断为神经内分泌的情况可能有一个神经内分泌的情况可能有一个,Chinese 神经内分泌肿瘤在基因检测方面的结果可能相当有限。然而，基因检测仍然很重要，例如，对于某些人来说。,Chinese 例如，一个重要的相关肿瘤经常与神经内分泌肿瘤一起被提及。,Chinese 神经内分泌肿瘤，以及那些神经内分泌肿瘤，那些是为数不多的神经母细胞瘤，是肾上腺的肿瘤，或者是肾上腺的肿瘤。,Chinese 肾上腺肿瘤或其他部位的相关肿瘤。嗯，其他部位的相关肿瘤。嗯，其他部位的相关肿瘤。嗯，这些有非常非常高的，这些有非常非常高的，这些有非常非常高的遗传成分，大约有一,Chinese 遗传因素，大约三分之一被诊断出这种情况的人会有潜在的遗传改变。,Chinese 导致他们更高风险的潜在基因变化。嗯，还有另一个新兴领域，正在……,Chinese 新兴领域，在这个新兴领域中，了解患者是否实际上患有潜在的遗传综合征是非常重要的。,Chinese 如有潜在的遗传综合征，例如所强调的疾病。只是有一种疾病。只是有一种疾病。最近有一项研究正在测试一种新的……,Chinese 最近的一项研究测试了一种新型针对疾病相关的胰腺神经内分泌肿瘤的同类药物。,Chinese 胰腺神经内分泌患者，胰腺神经内分泌患者，这些患者几乎，这些患者几乎，这些患者几乎都通过委员会对那种药物有反应，几乎没有,Chinese 用那种药物，副作用非常小。这样就告诉我们，肿瘤的基因组成，以及,Chinese 肿瘤的构成，以及肿瘤的构成，还有患者的遗传构成，随着风险的增加，关于这些肿瘤的患者的遗传构成，随着风险的增加，关于这些肿瘤的患者的遗传构成，随着风险的增加，这些肿瘤的相关情况非常,Chinese 关于这些肿瘤的了解非常重要，并且在未来关于这些肿瘤的治疗方面将变得更加重要。,Chinese 这些肿瘤的治疗方面。最后我想说的是，如果出现,Chinese 我想说的是，如果诊断出遗传综合征，这对家庭来说当然非常重要。,Chinese 对于家庭来说，因为每个一级亲属都有50%的机会携带相同的基因变异，并且将会有,Chinese 基因变化，也将面临这些肿瘤的风险，这实际上也给了我们机会去开始,Chinese 有机会在这些患者中非常早期地开始监测，并希望能够在肿瘤的某个阶段被发现。,Chinese 在肿瘤处于这样一个阶段时，多学科内分泌外科医生和本小组的其他外科医生能够处理。,Chinese 这个检测面板可以在这些肿瘤真正转移之前处理它们。,Chinese 转移且无法治愈。嗯，所以家族检测可能是……,Chinese 测试可能是必要的，但家庭测试确实是非常重要的，家庭测试确实是非常重要的，家庭测试确实是非常重要的，这应该只在初步测试之后进行，这应该只在初步测试之后进行，这应该只在初步测试之后进行，也就是我们所说的探针的初步测试之后。,Chinese 我们称之为探针的那个，以及我们称之为探针的那个和最初的病人。嗯，然后我们最初的病人。嗯，然后我们最初的病人。嗯，然后我们会带着家属一步一步地走。,Chinese 谢谢你，艾尔莎医生。医生，谢谢你，艾尔莎医生。医生，您是如何确定肿瘤来源的，您是如何确定肿瘤来源的，您是如何确定肿瘤来源的？肿瘤是如何产生的？肿瘤是如何产生的？肿瘤是如何产生的？这些信息又如何指导您的治疗？,Chinese 本指南会指导你的治疗吗？这些决定有多重要？我们找到肿瘤原发灶有多重要？,Chinese 肿瘤的位置，以及如果我们不知道肿瘤来自哪里会发生什么，如果我们不知道肿瘤来自哪里会发生什么，如果我们不知道肿瘤来自哪里或肿瘤的起源部位不明确会发生什么？当然。,Chinese 起源不明的一方？当然。起源不明的一方？当然。所以，这又回到了对这些肿瘤的诊断，对这些肿瘤的诊断。,Chinese 这些肿瘤的诊断，对吧？所以，再次，通过常规的CT扫描、核磁共振，你可以判断是否有,Chinese 弄清楚是否有肿块，正如我所说，是否有肿块，正如我所说，是否有肿块，正如我所说，你可以做活检，或者如果在某个部位，可以做PET-CT。,Chinese 如果在无法进行活检的区域，可以做一个PET CT，看看它是否是神经内分泌肿瘤。嗯，但是神经内分泌肿瘤。嗯，但是,Chinese 神经内分泌肿瘤。但是有时我们确实会有一些患者，他们患有所谓的原发灶不明肿瘤。,Chinese 在转移性疾病的情况下，被称为原发肿瘤不明。在转移性疾病的情况下，在转移性疾病的情况下。所以你知道这种疾病。所以你知道,Chinese 疾病。所以你知道，有时候我们会遇到一些病人，有时候我们会遇到一些病人，有时候我们会遇到一些病人，他们坚信自己得了神经内分泌肿瘤，但他们,Chinese 神经内分泌肿瘤，但他们在扫描中没有证据显示有神经内分泌肿瘤。,Chinese 神经内分泌肿瘤。所以你知道神经内分泌肿瘤。所以你知道那些是最难的病例，因为你知道就像我们说的，可以分泌激素，这些……,Chinese 说可以分泌激素，说可以分泌激素，有时候我们甚至会检测，有时候我们甚至会检测，有时候我们甚至会检测，因为我们并不确切知道，因为我们并不确切知道，因为我们并不确切知道它们到底是什么，还有各种各样的,Chinese 它们是什么，以及各种各样的它们是什么，各种各样的症状可能会出现。但症状可能会出现。但症状可能会出现。但通常如果神经内分泌瘤通常如果神经内分泌瘤通常如果神经内分泌瘤产生与症状相关,Chinese 肿瘤会产生与激素相关的症状，它会在某处表现出来。嗯，它也可能不会在某处表现出来。,Chinese 某个地方。嗯，它可能不会表现为原发肿瘤，但它通常会表现为转移性疾病。所以让我们……,Chinese 转移性疾病。比如说你有疾病，比如说你有疾病，比如说你有疾病在肝脏，肿瘤在肝脏，肿瘤在肝脏，肿瘤在肝脏，但这些肿瘤不是起源于肝脏。它们不是起源于肝脏。它们不是起源于肝脏。它们来自其他地方，然后转移到,Chinese 去别的地方，然后到肝脏。你做了活检。你肝脏。你做了活检。你肝脏。你做了活检。你知道这是一个神经内分泌肿瘤。你知道这是一个神经内分泌肿瘤。你知道这是一个神经内分泌肿瘤。呃，你,Chinese 那些就是那种肿瘤，那些就是那种你知道的肿瘤，可能有也可能没有可以在扫描中检测到的原发肿瘤。,Chinese 在扫描中是可检测到的。所以当我们谈论未知时，当我们谈论未知时，当我们谈论未知原发肿瘤时，我们通常谈论原发肿瘤，我们通常谈论原发肿瘤，我们通常谈论未知原发肿瘤。,Chinese 关于转移性疾病情况下的原发肿瘤不明。我们不会讨论原发肿瘤不明的情况，也就是说你进行扫描时，,Chinese 你去做扫描，然后你去做扫描，结果什么都没有。呃，什么都没有。呃，什么都没有。呃，你知道，你做了内窥镜检查，你知道，你做了内窥镜检查，你知道，你做了内窥镜检查，你做了结肠镜检查，你做了结肠镜检查，你,Chinese 做了结肠镜检查，做了PET扫描，做了PET扫描，做了PET扫描，做了CT扫描，做了核磁共振，做了CT扫描，做了核磁共振，做了CT扫描，做了核磁共振，但就是没有发现任何东西。你，就是没有发现任何东西。你,Chinese 那里什么都没有。你很可能没有内分泌肿瘤。即使你的内分泌肿瘤。即使你的内分泌肿瘤。即使你的生化检查，你的生化检查，你的,Chinese 例如你的生化检查石榴是阳性的，这是有原因的，这是有原因的，这是有原因的，我上次没有提到它作为诊断，是因为,Chinese 作为诊断的时间，因为石榴是一个可靠地不可靠的标志物，不适合用于诊断,Chinese 有助于在基线时诊断神经内分泌肿瘤。有时用于随访这些情况。,Chinese 像这些，像这些，像这些肿瘤，是的，但不是用来诊断肿瘤。你知道，如果没有什么东西在那里，,Chinese 你，如果那里什么都没有，你，如果那里什么都没有，你可能没有，你可能没有，你可能没有神经内分泌肿瘤。如果你有神经内分泌肿瘤。如果你有神经内分泌肿瘤。如果你有转移性疾病，或者你有转移性疾病，或者你,Chinese 有转移性疾病，或者你有，比如说，你的小肠系膜区域有一个肿块。,Chinese 小肠系膜区，供应你小肠的区域，供应你小肠的区域，供应你小肠的区域，这其实很常见，这其实很常见，这其实很常见，特别是对于小,Chinese 特别是对于小肠神经元患者，我们在皮肤上看不到原发肿瘤。这并不意味着,Chinese 皮肤。这并不意味着它不存在，只是意味着它不存在，只是意味着它不存在，只是意味着它通常太小，通常太小，通常太小，以至于实际上无法被检测到。,Chinese 实际上可以在Dolotape PET CT或CTE扫描中被检测到。所以，我认为，,Chinese 扫描。所以，我认为，当你对神经内分泌肿瘤有足够了解时，当你对神经内分泌肿瘤有足够了解时，当你对神经内分泌肿瘤有足够了解时，,Chinese 这些神经内分泌肿瘤，你知道它们的扩散模式，你知道它们的扩散模式，你知道它们的扩散模式，尤其是它们倾向于扩散，尤其是它们倾向于扩散，尤其是它们倾向于扩散到淋巴结，你可以到淋巴结，你可以,Chinese 到淋巴结时，你实际上可以相当准确地判断原发肿瘤的位置。,Chinese 原发肿瘤在哪里。我给你举个例子。如果你有一个淋巴结肿块，或者有一个你认为基本上是淋巴结肿块的肿块,Chinese 你认为基本上是沿着供应你小肠远端的血管的肿大的淋巴结，,Chinese 你的小肠的一部分，它们被称为回结肠血管，但你已经做过一次扫描，扫描没有显示其他问题。嗯,Chinese 没有显示其他任何东西。嗯，没有显示其他任何东西。嗯，很可能，原发肿瘤，很可能，原发肿瘤，很可能，原发肿瘤在小肠，在小肠，在小肠的远端小肠旁边，远端小肠旁边，,Chinese 远端小肠靠近右结肠。嗯，然后当右结肠。嗯，然后当右结肠。嗯，然后当你把他们带到手术室，你把他们带到手术室。,Chinese 你把他们带到手术室，这就是你要看到的。这很重要，这很重要，这很重要，要了解这种疾病。,Chinese 了解疾病，了解疾病过程，了解这些肿瘤通常如何以及在哪里扩散，然后，通常只是,Chinese 扩散，然后，通常只是扩散，然后，通常只是看常规扫描，你看常规扫描，你看常规扫描，你可以得到一个想法，或者DotaTape可以得到一个想法，或者DotaTape可以得到一个想法，或者DotaTape PET扫描，你可以得到一个想法，PET扫描，你可以得到一个想法,Chinese PET扫描，即使肿瘤没有显影，你也可以大致了解肿瘤的位置。还有，肿瘤没有显影。还有，肿瘤没有显影。还有，作为外科医生，了解这些也很重要，作为外科医生，了解这些也很重要。,Chinese 作为外科医生，重要的是要知道当你进去时，你必须检查整个小肠，你必须检查整个小肠，你必须检查整个小肠，因为其中一些……,Chinese 知道，因为其中一些肿瘤，比如说边界较小的，可以有大约三十个。,Chinese 例如，对于小型边界，消费者有多个站点，消费者有多个站点，消费者有多个站点，不只是一个站点，所以你可能不只是一个站点，所以你可能不只是一个站点，所以你可能会发现一个站点，你们都发现一个站点，你们都发现一个站点，你们都很高兴，你把它拿出来，但是很高兴，你把它拿出来，但是,Chinese 开心，你把它取出来了，但是你没有处理剩下的小余额，所以你还有小余额，所以你还有小余额，所以你还有未发现的第二原发肿瘤，未发现的第二原发肿瘤，未发现的第二原发肿瘤，你还没有找到，对吗？,Chinese 你还没有找到，对吧？你还没有找到，对吧？所以我觉得就像Marybeth说的，所以我觉得就像Marybeth说的，所以我觉得就像Marybeth之前说的，我觉得，你知道，之前，我觉得，你知道，,Chinese 在我看来，你知道，去找有经验的外科医生，去找有经验的外科医生，去找有经验的外科医生，他们知道自己在寻找什么，他们知道自己在寻找什么，他们知道自己在寻找什么，这真的很重要。,Chinese 很重要。对于来说真的很重要。至于你最后一个问题，你最后一个问题，你最后一个问题，这重要吗？你认为，无论这是否重要？你认为，无论这是否重要？你认为，无论你是否看到或知道原发肿瘤是什么。的确很重要，如果,Chinese 肿瘤是否存在是很重要的。肿瘤是否存在是很重要的。疾病是否局限是很重要的。你的疾病是局限的。你的疾病是局限的。你正在进行手术，你正在进行手术，你正在进行手术，并且你在试图治愈病人。试图治愈病人。试图治愈病人。理想情况下，你知道，在那些情况下……,Chinese 理想情况下，你知道，在那些情况下，你确实希望切除原发肿瘤。所以，切除原发肿瘤。所以，切除原发肿瘤。所以，你还得探查肠道，你还得探查肠道。,Chinese 你得再检查肠道，你得，如果是胃泌素瘤，你得，如果是胃泌素瘤，你得，如果是胃泌素瘤，你得切开做十二指肠，你得切开做十二指肠，你得切开做十二指肠，你知道，如果它在尾部，你知道，如果它在尾部,Chinese 你知道，如果它在胰腺尾部，你可能想在术前做EUS，或者在手术室里使用超声。,Chinese 手术室里的超声。手术室里有超声。作为外科医生，我们可以做很多事情，无论是在术前还是在手术过程中。,Chinese 外科医生、术前，或者在手术过程中试图弄清楚这一点。你是否有转移性疾病，这重要吗？不那么重要，而且,Chinese 转移性疾病？没那么多，转移性疾病？没那么多，而且我确实有一些，我确实有一些，我确实有一些病人，你知道他们有肝脏病变。我们已经切除了肝脏病变。,Chinese 有肝脏病变。我们已经进入了光环。我们已经取出了光环。我们已经取出了光环。我们已经切除了肝脏病变，并且我们处理了肝脏病变，并且我们处理了肝脏病变，并且我们处理了肠道。我们做了肠道。我们做了,Chinese 肠道。我们做了胰腺的超声检查。我们做了胰腺的超声检查。我们做了胰腺的超声检查。我们触诊了十二指肠。我们触诊了十二指肠。我们触诊了十二指肠。我们到处都看过了。我们到处都看过了。,Chinese 到处都找过了。就是找不到原发肿瘤，就是找不到原发肿瘤，就是找不到原发肿瘤。我是说，确实有这些，我是说，确实有这些，我是说，确实有这些这些特殊情况，这些特殊情况,Chinese 这些特殊情况就是这样的。呃，当你有转移性疾病时，猫已经从袋子里跑出来了。,Chinese 猫已经出袋了，猫已经出袋了，也就是说即使你进行手术，即使你进行手术，即使你进行手术，肝脏的复发率也非常，肝脏的复发率也非常，肝脏的复发率也非常高。所以，所以，你,Chinese 在肝脏中很高。所以，你知道，这并不意味着你不能知道，这并不意味着你不能知道，这并不意味着你不能活很久。这并不意味着能活很久。这并不意味着能活很久。这并不意味着没有很好的治疗方法，这并不意味着没有很好的治疗方法。,Chinese 它们并不是很好的治疗方法来治疗你，但在那些情况下，我认为，如果你真的不能……,Chinese 你知道，如果你真的找不到原发肿瘤，如果你真的找不到原发肿瘤，在你的经验中你已经查找过所有需要查找的地方，那就是……,Chinese 你需要看的地方，这并不是世界末日。你不是世界末日。你不是世界末日。你基本上只需要做你能做的事情，基本上只需要做你能做的事情，基本上只需要做你能做的事情，通过手术去除，通过手术去除。,Chinese 如果是转移性疾病，并且可以手术切除转移病灶，就进行手术切除，然后你只需要继续监测。,Chinese 继续监测这些病人，也许主要的肿瘤最终会出现，到那时你就可以采取措施。,Chinese 到时候你可以处理它，或者也许不需要。我有一个病人，我为他做了右肝叶切除术，六,Chinese 六七年前做过一次右肝叶切除术，就是那一次。你知道，它从来没有显示出来。,Chinese 它。你知道，它从未再出现过，我们，我们，我们就是不备份，我们，我们，我们就是不备份，我们，我们，我们就是不知道原发肿瘤在哪里，不知道原发肿瘤在哪里，不知道原发肿瘤在哪里。顺便说一句，有。顺便说一句，有,Chinese 是的。顺便说一句，现在有一些特定的染色方法，在病理学上也有一些特定的染色方法，现在有一些特定的染色方法。,Chinese 病理学，还有病理学，还有分子学，肿瘤的分子遗传学，肿瘤的分子遗传学，肿瘤的分子遗传学，它们可以给你提示肿瘤，它们可以给你提示肿瘤，它们可以给你提示原发肿瘤的位置。,Chinese 原发肿瘤的位置，原发肿瘤的位置，某些突变，ATRX，某些突变，ATRX，某些突变，ATRX，最大一个非常，最大一个非常，最大一个非常典型的像花生一样的,Chinese 像典型的花生一样，像典型的花生一样，像胰腺神经内分泌肿瘤。胰腺神经内分泌肿瘤。胰腺神经内分泌肿瘤。某些染色如CD2也非常典型。,Chinese CD2对于小胆道或胃肠神经元来说也非常典型。对于小胆道或胃肠神经元的患者来说也是如此。所以如果你和病理学家一起工作，,Chinese 和病理学家一起，和病理学家一起，甚至在你把某人带到手术室之前，甚至在你把某人带到手术室之前，甚至在你把某人带到手术室之前，通过使用一些方法，你肯定可以得到一个想法，你肯定可以得到一个想法，你肯定可以得到一个想法。,Chinese 通过使用一些活检样本到手术室，通过使用一些活检样本给你，通过使用一些活检样本给你，你知道，算是给我们，给你，你知道，算是给我们，给你,Chinese 让我们知道，给我们、给你一个想法。所以，这是一个很长的回答，一个想法。所以，这是一个很长的回答，一个想法。所以，这是一个很长的回答，我给了，但但我希望它是，我给了，但但我希望它是，我给了，但但我希望它是有点清楚的。,Chinese 是的，非常感谢您提供的有用信息。休斯医生，您是如何判断一位病人是否需要手术的？,Chinese 一位病人是手术候选人，什么是最佳候选人，什么是最佳手术方式，还有其他可能的治疗方法是什么。,Chinese 其他可能的治疗方法？这是个很好的问题。我认为这是,Chinese 问题。我认为这可能是我们作为内分泌外科医生所做的最重要的事情之一。,Chinese 内分泌外科医生在面对一位病人时，我们会看几个不同的方面。那么，几个不同的方面。那么，几个不同的方面。那么，他们的肿瘤在哪里？是哪种类型,Chinese 他们的肿瘤在哪里？是什么类型？我们正在处理哪种类型的神经内分泌肿瘤，需要进行什么手术，然后我们……,Chinese 需要进行评估，然后我们会查看他们的健康状况。所以，会查看他们的健康状况。所以，会查看他们的健康状况。所以，这与您的医疗状况有关，这与您的医疗状况有关，这与您的医疗状况有关，这与……有关，这与……有关,Chinese 条件，它与你的心脏有关，你知道，心脏病，或者肺部疾病，或者类似的疾病，诸如此类。,Chinese 诸如此类的事情，你需要在某种程度上身体健康，能够承受手术，能够承受手术，能够承受手术，因为我们不想造成伤害，因为我们不想造成伤害。,Chinese 因为我们不想通过手术伤害你。我们通过手术伤害你。我们通过手术伤害你。我们是想帮助你。所以，这很重要，所以我们会关注。这很重要，所以我们会关注。这很重要，所以我们会关注。,Chinese 非常重要，因此我们会考虑所有这些因素。所以，如果——如果是所有这些因素。所以，如果——如果是所有这些因素。所以，如果——如果是胰腺神经元，比如说是胰腺神经元，是胰腺神经元消费者，例如，,Chinese 例如消费者，它，消费者，例如，它，位置很重要，位置很重要，位置很重要，在胰腺里。嗯，所以，如果它在胰腺上。嗯，所以，如果它在胰腺上。嗯，所以，如果它在胰腺上，并且没有涉及,Chinese 胰腺，并且不涉及胰腺，也不涉及那条主胰管，那条主胰管，那条主胰管，那么有时候你可以做，有时候你可以做，有时候你可以做所谓的剥除术。,Chinese 所谓的核切除，所谓的核切除，就是把肿瘤连同一点点正常胰腺组织一起切除，就是把肿瘤连同一点点正常胰腺组织一起切除，就是把肿瘤连同一点点正常胰腺组织一起切除。,Chinese 正常的胰腺，这是一个正常的胰腺，它与其他类型的胰腺肿瘤有一点不同，有一点不同，有一点不同。如果它确实涉及到那一点的话……,Chinese 那么，如果它确实涉及到主胰管，那么你就必须正式切除胰腺。如果你在,Chinese 胰腺的尾部。如果你在胰腺的尾部，胰腺的尾部，胰腺的尾部，这涉及到，你知道，要在它前面切开，这涉及到，你知道，要在它前面切开，这涉及到，你知道，要在它前面切开，而这,Chinese 它的前面，而这个负缘，并取负缘，并取负缘，并取朝向脾脏的下游部分。,Chinese 朝向脾脏。如果它在朝向脾脏。如果它在胰腺头部，胰腺头部，胰腺头部靠近小肠，靠近小肠，靠近小肠的十二指肠，那么通常会——十二指肠，那么通常会——,Chinese 十二指肠，那么通常这将需要胰腺十二指肠切除术，或者称为Whipple手术。,Chinese 或者是惠普尔手术，这是一种更为广泛的手术。嗯，更为广泛。嗯，更为广泛。嗯，如果是小肠，如果是小肠，如果是小肠神经内分泌肿瘤，那么……,Chinese 神经内分泌肿瘤，那么这种神经内分泌肿瘤就需要进行小肠切除。我们总是尽量保留,Chinese 我们总是尽量在可能的情况下保留回盲瓣，只是因为那是让所有液体通过的小瓣膜。,Chinese 让小肠里的所有液体从小肠进入结肠的阀门。有时是进入结肠。有时是进入结肠。有时由于位置的原因，这是不可能的。,Chinese 由于它的位置，或者因为它已经转移到淋巴结，沿着那些血管转移到淋巴结，所以不可能。,Chinese 有时候你必须把那个拿出来，有时候你必须把肠子拿出来，然后把肠子重新接起来。嗯，我们是怎么把它们接起来的，嗯，我们是怎么做这些手术的，这些手术的做法各不相同，但是……,Chinese 操作有所不同，但我的意思是有时候我们会做腹腔镜辅助手术。,Chinese 做腹腔镜辅助的手术时，我们可以做小肠手术，但我们总是像医生告诉我们的那样。,Chinese 总是像医生告诉我们的那样，我们喜欢让小肠运转，我们喜欢让小肠运转，我们喜欢让小肠运转，也就是你想要感受到小肠，确保你……,Chinese 小肠，以确保你没有漏掉任何可能存在的较小神经内分泌肿瘤，特别是如果它们是多发的。,Chinese 如果有多个的话就在那里。所以，大约30%或者30例，他们可以是，你真的不想错过这些，因为那样的话,Chinese 想要错过那些，因为如果错过了，他们以后就会带着问题再出现。嗯，也有……,Chinese 有些情况下，如果肿瘤已经从我们称为原发部位的地方扩散出去……,Chinese 我们称原发部位为，我们称原发部位为淋巴结和肝脏，淋巴结和肝脏，淋巴结和肝脏，有时我们会，有时我们会，有时我们会对转移性疾病进行手术。,Chinese 对转移性疾病进行手术，对转移性疾病进行手术，并进行我们所说的手术性肿瘤负荷减少或减瘤术。肿瘤负荷减少或减瘤术。肿瘤负荷减少或减瘤术。你会听到这些术语，其中,Chinese 你会听到这些术语，如果你能切除这类肿瘤中绝大多数的数据，大约在75%到90%之间。嗯，我……,Chinese 数据在75%到90%之间。嗯，我的数据在75%到90%之间。嗯，我倾向于75%的，倾向于75%的，倾向于75%的较新数据，但如果你能获得较新数据，但如果你能获得,Chinese 较新的数据表明，如果你能切除75%的转移性肿瘤，以及切除原发肿瘤，那么，,Chinese 然后，你的主要结局，患者似乎推动了，两个患者似乎推动了，两个患者似乎推动了，两个生存和进展的生存和进展的,Chinese 获益的生存和进展。嗯，但不是每个人都获益。嗯，但不是每个人都获益。嗯，但不是每个人都那么激进。所以，是那么激进。所以，,Chinese 就是这么有攻击性。所以，这就是为什么你必须找一个有那种经验的外科医生。有时候，,Chinese 经验。嗯，有时候，肿瘤广泛分布在骨骼中，像那样的情况，有时候需要外科切除。,Chinese 有时候外科切除，有时候外科切除没有意义。如果这是一个没有意义的情况。如果这是一个没有意义的情况。如果这是一个不分泌激素的肿瘤，不分泌激素的肿瘤，不分泌激素的肿瘤，它不产生激素。它，它不产生激素。,Chinese 它没有产生激素。它没有让人出现症状，没有让人出现症状，没有让人出现症状。除此之外还有其他方法。除此之外还有其他方法。除此之外还有其他方法来治疗，比如说……,Chinese 比如说，比如说要治疗，比如说肝脏有很大的负担，肝脏有很大的负担，肝脏有很大的负担。有介入性的肝脏，有介入性的肝脏，有介入性的放射学操作可以，有介入性的放射学操作可以,Chinese 可以让你减少肝脏肿瘤数量的放射科操作，而无需进行，你知道的，,Chinese 不用接受，你知道，不用接受，你知道，外科医生的手术手术，由外科医生进行的手术手术，由外科医生进行的手术手术。所以，其中一些就是我们所说的单纯栓塞。,Chinese 我们称之为单纯栓塞，我们称之为单纯栓塞，就是他们进入，就是他们进入，就是他们进入供应肿瘤的动脉，供应肿瘤的动脉，供应肿瘤的动脉，因为神经内分泌，因为神经内分泌,Chinese 因为神经内分泌肿瘤在我们称为动脉期的阶段非常明亮，因为它们会吸收大量的...,Chinese 它们占用了大量的动脉血流，而不是像正常肝脏那样主要依赖门脉血流。,Chinese 正常的肝脏，所以你可以通过进入肝动脉来靶向它们，并且通过阻断它们的血液供应来达到目的。,Chinese 切断它们的血液供应，这真的有很大帮助，这真的有很大帮助，这真的有很大帮助，对肿瘤体积通常也有很大帮助，对肿瘤体积通常也有很大帮助。,Chinese 与肿瘤体积有关，而且通常如果它是功能性的，那会有帮助，如果它是功能性的，那会有帮助，如果它是功能性的，那对这方面也有帮助。你知道，如果在这方面也是这样。你知道，如果在这方面也是这样。你知道，如果你在分泌这些激素,Chinese 你正在分泌这些激素，你正在分泌这些激素，可以减少直接进入血液的量，可以减少直接进入血液的量，可以减少直接进入血液的量，从而导致你出现症状。嗯,Chinese 并且让你出现症状。嗯，并且让你出现症状。嗯，还有其他类型的，还有其他类型的，还有其他类型的栓塞，比如放射性栓塞，比如放射性栓塞，比如放射性栓塞，他们会放置,Chinese 栓塞术，他们会把小的放射性颗粒送到肝动脉里。嗯，肝动脉也是。嗯，肝动脉也是。嗯，当然还有……,Chinese 当然还有其他治疗方法，比如Ludifera，或者你会听说的PRT。,Chinese 或者你会听说的PRT。那种东西会遍布全身。嗯，会遍布全身。嗯，会遍布全身。嗯，那是一个带有放射性标记的小东西,Chinese 那是一个标有“little”的收音机，那是一个标有“little”的收音机辐射标记，但你有辐射标记，但你有辐射标记，但你必须有5-羟色胺2型受体，必须有5-羟色胺2型受体，必须有5-羟色胺2型受体，如果你知道的话,Chinese 你会知道这一点，如果你的肿瘤在DOTA显像PET扫描中是高亮的，你会知道这一点，如果你的肿瘤在DOTA显像PET扫描中是高亮的，你会知道这一点，如果你的肿瘤在DOTA显像PET扫描中是高亮的，那就说明了这一点。,Chinese PET扫描，那可能是你可以考虑的一个选项，但这种检查有副作用，你需要注意。,Chinese 副作用，而且你必须有良好的肾功能，有良好的肾功能，有良好的肾功能，诸如此类。所以，有类似的事情。所以，有类似的事情。所以，这里面其实涉及很多，这里面其实涉及很多。,Chinese 涉及到所有这些不同的治疗方法其实有很多内容。所有这些不同的治疗方法。所有这些不同的治疗方法。嗯，我希望这能回答大部分的问题，但还有,Chinese 这些问题，但有不同的方法，既有手术、腹腔镜、机器人、开放手术等不同方法。,Chinese 机器人手术、开放手术，还有，当然，还有多学科团队，包括介入放射科医生。嗯,Chinese 介入放射科医生。嗯，介入放射科医生。嗯，有时候如果你的肝脏里只有一个病灶，有时候如果你的肝脏里只有一个病灶，有时候如果你的肝脏里只有一个病灶，你可以只做消融治疗，你可以只做消融治疗。,Chinese 可以只做消融，而且可以经皮完成。当然，当然可以经皮完成。当然，也可以通过手术完成，也可以通过手术完成。,Chinese 这也可以通过手术来完成。谢谢你，休斯医生。我真的认为你的回答……,Chinese 我认为你的回答确实突出了多学科团队的价值，确保每个团队都能发挥作用。,Chinese 确保每个团队成员都知道自己的角色，然后还要协调所有的护理工作。,Chinese 在不同专科之间协调护理，无论是时间安排还是顺序安排，并确保这一协调。,Chinese 排序并确保每个人都知道下一步，每个人都知道下一步，每个人都知道接下来的步骤。燕老师，如果可以的话，,Chinese 未来。燕女士，如果可以的话，现在请您直接回答一个问题，直接回答一个问题，直接回答一个问题，照护者和患者可以做些什么来帮助做好准备,Chinese 患者可以做些什么来帮助为手术本身以及术后阶段做准备？谢谢您的提问，医生。,Chinese 对于这个问题，Altman医生。这个问题非常好，也是我们在支持中经常遇到的问题。,Chinese 在我们的支持小组中经常出现。事实上，几个月前我们发布了一篇博客文章，里面有一些实用的建议。,Chinese 来自我们Lachnets社区成员的实用建议，在经过一些非常热烈的讨论后，这些讨论都是基于第一手经验。,Chinese 基于第一手病人和照护者经验的讨论。我们当然知道，外科医生会,Chinese 当然，外科医生会解释手术，并且像休斯医生刚才那样解释得非常清楚。嗯，我也……,Chinese 刚刚做了。嗯，我也刚刚做了。嗯，我也很好奇外科医生们，呃，好奇外科医生们，呃，好奇外科医生们，呃，在这个小组上怎么想。在这个小组上怎么想。在这个小组上怎么想这个问题。嗯，我就要,Chinese 问题。嗯，我只是想分享一些来自我们患者社区的建议，当然，这些建议并不,Chinese 当然，这些建议不能替代医疗团队给出的指导，我建议你与医生讨论你的情况。,Chinese 请与您的医生讨论您个人的护理。因此，在手术前，请与您的医生讨论您个人的护理。,Chinese 在手术前，我丈夫得到了他外科医生的具体嘱咐。外科医生告诉我丈夫，,Chinese 外科医生告诉我丈夫，他的任务就是尽可能变得强壮，休斯医生提到要达到医学上的健康标准。,Chinese 提到身体健康。提到身体健康。所以，对我丈夫来说，这意味着，所以，对我丈夫来说，这意味着，所以，对我丈夫来说，这意味着通过散步变得更强壮，通过散步变得更强壮，通过散步变得更强壮，保持身体活跃，保持身体活跃。,Chinese 保持身体活跃并且摄入均衡的营养饮食。现在不是节食的时候。,Chinese 开始节食或突然变成素食主义者的时候。并不是说突然变成素食主义者。并不是说突然变成素食主义者。并不是说植物性饮食有什么问题，植物性饮食并没有什么问题，但不是,Chinese 以植物为基础的饮食，但现在不是开始做非常剧烈改变的时候，重要的是要诚实面对。,Chinese 重要的是要对你的医疗团队诚实，告诉他们你正在服用的所有药物、补充剂、维生素，以及……,Chinese 补充剂、维生素，以及你正在服用的补充剂、维生素和辅助治疗。在为康复做准备方面,Chinese 在医院为康复做准备时，询问疼痛管理非常重要。,Chinese 询问一下疼痛管理。手术后的疼痛将由谁来管理，这种关系什么时候开始？,Chinese 那段关系会开始吗？是否有支付团队，是否有支付团队，是否有支付团队参与护理。嗯，也参与护理。嗯，也参与护理。嗯，也有在场的人可以,Chinese 有一个人在场可以帮你做笔记、提问，并在你有疑虑或管理上有问题时为你发声。,Chinese 担忧、处理担忧的问题、处理疼痛的问题，或在沟通疼痛、沟通疼痛、沟通疼痛方面有困难，或在与医疗团队沟通、与医疗团队沟通、与医疗团队沟通方面有困难。这非常有帮助。你,Chinese 团队。这非常有帮助。你服用了很多药物，缺乏睡眠、疼痛、压力。缺乏睡眠、疼痛、压力。有很多事情让你头脑不清晰。,Chinese 很多事情让人迷惑，很多事情让人迷惑，影响沟通和判断。所以沟通和判断。所以沟通和判断。所以有个人在场是有帮助的，有个人在场是有帮助的，有个人在场是有帮助的。嗯，另外一件事是,Chinese 在那里。嗯，还有一件事。嗯，还有一件事，真的要考虑建立一个疗愈的环境。建立一个疗愈的环境。建立一个疗愈的环境。这样医生、护士，医生、护士，,Chinese 医生、护士、工作人员，他们在照顾工作人员，他们在照顾工作人员，他们在处理所有医疗事务。嗯，但是所有医疗事务。嗯，但是所有医疗事务。嗯，但也可以考虑准备一些音乐，也可以考虑准备一些音乐。,Chinese 还可以考虑准备一个疗愈音乐的播放列表，并下载或练习一些疗愈音乐的播放列表和疗愈音乐的播放列表。,Chinese 下载或练习一些正念冥想、正念冥想、正念冥想、呼吸练习、呼吸练习、呼吸练习，或可视化练习。它们是可视化练习。,Chinese 可视化练习。它们都可以帮助康复。并且都可以帮助康复。并且都可以帮助康复。然后在为你回家做准备方面，我们喜欢,Chinese 你回家后，我们希望考虑到你的行动能力、疼痛以及你可能会经历的症状，并为你做好准备。,Chinese 经验。并为你的经验做好准备。并为你的家做好准备，准备好你需要的东西，真正节省你的精力并优先考虑你的,Chinese 你的精力，并优先考虑你的恢复。这样你就可以真正专注于你的恢复，而不用担心其他事情。所以，这意味着,Chinese 事情。所以，这意味着事情。所以，这意味着要准备一份清单和时间表，准备一份清单和时间表，准备一份清单和时间表，比如你的护理人员，或者找到你的护理人员，或者找到你的护理人员，或者了解你将要遵循的饮食。,Chinese 了解手术后你将采用什么饮食，这样你就可以购买合适的食物或在手术前准备好餐食。,Chinese 在你进行手术之前，提前准备好餐食，或者告诉你的朋友和家人（他们可能会为你准备餐食），你需要什么。,Chinese 准备你的餐食，准备你的餐食，你需要遵循什么样的饮食，你需要遵循什么样的饮食，你需要遵循什么样的饮食，我喜欢把我的药品柜囤满,Chinese 带有非处方药的药品柜，带有非处方药的药品柜，这些非处方药可能是你手术后需要的，或者你在手术后需要的，或者你在手术后需要的，甚至在长期内也可能需要，甚至在长期内也可能需要。,Chinese 即使在长期使用如对乙酰氨基酚或埃莉诺，灵魂对乙酰氨基酚或埃莉诺，灵魂对乙酰氨基酚或埃莉诺，灵魂软化剂和泻药。那些软化剂和泻药。,Chinese 软化剂和泻药。这样，你就不必临时想办法，不必临时想办法，不必临时想办法，不必突然跑去药房，不必突然跑去药房，不必突然跑去药房，然后，制定一个系统，然后，制定一个系统,Chinese 然后，制定一个系统，让你的家人、朋友或照护者能够呼救，或者让与你同住的家人、朋友或照护者能够呼救。,Chinese 可能和你在房子里。可能和你在房子里。因为有时候我们的房子可能很大，有时候我们的房子可能很大，有时候我们的房子可能很大，不用一直上下走动会很有帮助。不用一直上下走动会很有帮助。,Chinese 不必起身走动。所以你可能想要有一个手铃，或者可以按按钮来叫人。这样就能叫人过来。,Chinese 能够打电话给某人。最后但同样重要的是，设定现实的期望是有帮助的。我们都喜欢,Chinese 期望。我们都喜欢挑战所有的期望。我们都喜欢不断鞭策自己，做很多事情，但现在是时候放慢脚步，聆听我们的,Chinese 慢慢来，倾听我们的身体，知道没有必要着急，你会有好日子和坏日子，还有耐心。,Chinese 好日子和坏日子，病人们常说恢复所需的时间往往比预期的要长得多。你如果做到了，也不会得到金星奖励。,Chinese 如果你做得比别人快，也不会得到金星。如果你做得比别人快，也不会得到金星。如果你做得比别人快，也不会得到金星。也没有必要和别人恢复的方式进行比较。也没有必要和别人恢复的方式进行比较。也没有必要和别人恢复的方式进行比较。,Chinese 关于别人是如何康复的。关于别人是如何康复的。这完全是关于你的。这完全是关于你的。这完全是关于你的。可能会比你预期的花费更多的时间。可能会比你预期的花费更多的时间。可能会比你预期的花费更多的时间。让你觉得你正在……,Chinese 你所期望的。感觉像是你所期望的。感觉像是你回到了你的正常状态。所以回到你的正常状态。所以回到你的正常状态。所以对自己宽容很重要，对自己宽容很重要，对自己宽容很重要。,Chinese 非常感谢尹老师提供的那些有用的建议和见解。我们还有最后一个问题要问您。您认为……,Chinese 你。呃，你觉得是什么。呃，你觉得神经内分泌肿瘤患者和他们的照护者有哪些未被满足的需求，未被满足的需求，未被满足的需求？哇。这是,Chinese 他们的照护者？哇。这是他们的照护者？哇。这真是一个大问题。嗯，我们都认识到，获得服务是一个大问题。获得服务提供者的机会是一个大问题。,Chinese 问题。获得能够真正理解这一点的提供者的机会，以及获得包括临床试验在内的治疗机会。嗯，这里有,Chinese 临床试验。嗯，有临床试验。嗯，当然有资金缺口，当然有资金缺口，当然有资金缺口，包括药物费用，包括药物费用，包括药物费用、治疗、前往就诊的交通费用,Chinese 治疗、前往接受治疗、前往看专家或医生，而一个重要的未被满足的需求是在接触服务不足的人群方面,Chinese 接触服务不足的社区。我们知道在诊断和治疗方面存在种族差异。,Chinese 诊断和治疗患者，我们需要在增加临床试验入组多样性方面做得更好。,Chinese 临床试验的招募也是如此。嗯，这需要我们大家共同努力，试图弥合护理中的这些差距。,Chinese 弥合这些护理差距，以便覆盖所有受蚊帐影响的人。在教育需求方面，我想说，,Chinese 教育需求，我想说，教育需求，我想说，就我个人而言，高级别，肺部，就我个人而言，高级别，肺部，就我个人而言，高级别，肺部神经内分泌肿瘤，类癌性心脏病，神经内分泌肿瘤，类癌性心脏病，神经内分泌肿瘤，类癌性心脏病，像Theopera这样的罕见神经内分泌肿瘤，以及,Chinese 像Theopera这样的罕见神经内分泌肿瘤，以及像肾上腺皮质癌这样的罕见肿瘤，我想说在患者了解方面存在一个差距。,Chinese 关于患者了解有哪些临床试验是专门为他们提供的。实际上有很多,Chinese 实际上，在患者教育方面，特别是在教育患者方面，确实做了很多努力。,Chinese 在向患者普及疾病和治疗方面，就像我们这周和这个月在神经内分泌肿瘤癌症方面所说和看到的那样。,Chinese 本月有神经内分泌肿瘤日、神经内分泌肿瘤宣传日、神经内分泌肿瘤宣传日和神经内分泌肿瘤宣传月。我个人认为，需要有更多,Chinese 需要有更多的关注，需要在周期、社会、情感以及心理健康护理方面给予更多关注。嗯，心理健康护理也是。嗯,Chinese 心理健康护理也是如此。嗯，患者和照护者，患者和照护者，患者和照护者都在经历如此多的压力，如此多的悲伤和失落。,Chinese 压力，如此多的悲伤和失落，压力，如此多的悲伤和失落，伴随着癌症的诊断。伴随着癌症的诊断。伴随着癌症的诊断。失去了身份，失去了身份，失去了身份，失去了梦想和抱负，失去了梦想和抱负，,Chinese 梦想和抱负，以及你曾经熟悉的生活。我知道你曾经熟悉的生活。我知道你曾经熟悉的生活。我知道在威斯康星医学院，我们听说了这一点。,Chinese 威斯康星州，我们从威斯康星州听到这个，我们从纳内特的研讨会上听到这个，上周纳内特的研讨会，他们有一位心理学家在场。,Chinese 心理学家会出现在每一位新患者的第一次预约中。这有助于去除污名化，并且……,Chinese 有助于去除污名化，并使寻求心理支持的需求正常化。因此，在我理想的世界里，每一个网……,Chinese 在我理想的世界里，每一位神经内分泌肿瘤患者都会看心理医生，每一位神经内分泌肿瘤心理医生，每一位被诊断为神经内分泌肿瘤的患者……,Chinese 被诊断为神经内分泌肿瘤（NET）的患者会被他们的医生转介到神经内分泌肿瘤患者和医生支持小组，或者转介到照护者支持小组。,Chinese 照护者支持小组或神经内分泌肿瘤患者倡导组织。谢谢尹医生。我认为这些都是非常好的观点。,Chinese 这些都是非常好的观点，而且往往是经常被忽视的领域。,Chinese 被忽视的，正是那些真正对许多方面产生重大影响的因素，这些因素真正影响了患者和他们照护者的许多收获。,Chinese 病人和他们的照护者，病人和他们的照护者都要离开，都要离开，都要离开医生的办公室，以及医生的办公室，以及医生的办公室，以及当他们离开时，当他们离开时,Chinese 当他们要离开医院系统时。我们要去医院系统。我们要去医院系统。我们要去医院系统。我们要从你提到的其中一个过渡点过渡出去。,Chinese 你对即将开展的临床试验所做的评论，我们将把这个问题交给孙博医生。,Chinese 请问孙博医生。您能和我们谈一谈临床试验的任何领域吗？,Chinese 目前有哪些临床试验领域是可用的？是可用的？是可用的？是的，实际上真的有，实际上真的有，实际上真的有很多，很有成效，有很多努力。,Chinese 很好，现在有很多努力正在进行。我是说，现在正在进行。我是说，现在正在进行。我是说，已经在进行临床试验。通常我,Chinese 临床试验。我通常会想到临床试验。我通常会从新事物被测试或某种推进的角度来考虑临床试验的各个方面。,Chinese 正在测试或者有点在移动，正在测试或者有点在移动东西。所以，比如说举一些移动东西的例子，比如说举一些移动东西的例子。,Chinese 例如，有些涉及移动物品的例子，比如说，其中一项可用的研究，这项研究在美国多个中心进行。,Chinese 美国多个中心的标准护理是在进行胰腺神经内分泌肿瘤手术后的标准护理。,Chinese 神经内分泌肿瘤手术就是不做任何处理，只是观察，不做任何处理，只是观察，不做任何处理，只是观察患者，并随访患者，并随访患者的影像检查。但现在，其中之一是,Chinese 扫描。但是现在，其中一项研究正在提出一个问题，我们能做得更多吗？我们能给予口服化疗吗？,Chinese 我们给口服化疗药，叫做或captem？呃，然后，然后叫做或captem？呃，然后，然后叫做或captem？呃，然后，然后看看这是否有帮助，看看这是否有帮助。,Chinese 看看这是否会对患者有所帮助。所以，这是一项针对患者的研究。所以，这是一项针对患者的研究。所以，这是一项正在进行的研究，因为我们——这是一项正在进行的研究，因为我们——这是一项正在进行的研究，因为我们知道CapTEM在……我们知道CapTEM在……,Chinese 知道CapTEM在转移性肿瘤中有效。所以，让我们把它用于转移性肿瘤。那么，让我们尝试将其应用到更早期。,Chinese 试着把它带到疾病的早期阶段。呃，同样的疾病阶段。呃，同样的疾病阶段。呃，和之前一样，像，像之前那样，像，像之前那样。,Chinese 就像之前提到的那些，那些之前提到的神经内分泌肿瘤，它们在表面上有，表面上有，,Chinese 在它们的表面上，它们有，我称它们为，我称它们为，我称它们为像天线一样的东西，他们可以把它们想成天线，他们可以把它们想成天线，他们可以把它们想成那样，或者我们就那样称呼它们，或者我们就那样称呼它们。,Chinese 它们，或者说我们称之为受体，生长抑素和受体，生长抑素和受体，生长抑素和受体。所以，很多受体。所以，很多受体。所以，很多受体，它们有那些受体，并且,Chinese 他们有那些受体，他们有那些受体，我们可以用多种疗法来针对它们。 所以，我认为多种疗法。 所以，我认为多种疗法。 所以，我认为休斯医生已经提到过了。,Chinese 休斯医生已经提到我们有PRRT，这是一种静脉注射的方法。,Chinese 有点像静脉注射一种药物，这种药物会遍布全身，连接到那些癌细胞上，连接到那些癌细胞上，连接到那些癌细胞上。,Chinese 癌细胞和那些受体，然后递送受体，然后递送受体，然后将辐射递送到内部。这样，辐射就能进入内部。这样，辐射就能进入内部。这样，针对这一点，我们已经有了一个……,Chinese 我们已经有一种获批的药物，叫做Loticum 177，或者叫Lutifera，这种药物已经被批准用于……,Chinese 已经获批几年了，但它是作为我们所谓的二线治疗获批的。也就是说，这是一种治疗。,Chinese 治疗。意思是，这个病人已经用了利奈肽，这个病人已经用了利奈肽，这个病人已经用了利奈肽或者奥曲肽，现在已经不起作用了，现在已经不起作用了，现在已经不起作用了，现在他们,Chinese 正在工作，现在他们正在工作，现在他们要去做PRRT。其中一项研究正在询问,Chinese 患有转移性疾病的患者。嗯，现在开始使用Lotician 177会有益处吗？,Chinese 与Lotician一七七，与Lotician一七七，而不是等到以后，而不是等到以后，而不是等到以后？然后另一个问题呢？然后另一个问题呢？然后另一个问题是，我们知道Leticia一,Chinese 被这些极其复杂的材料层所覆盖，这些层保护着内部脆弱的部分。而青霉素基本上有助于分解这些层。,Chinese 其中一层，并有效地导致细菌爆裂。但由于各种原因，当我们有结核病患者时，我们不会使用青霉素，因为结核分枝杆菌似乎,Chinese 本身对青霉素具有抗性，因此我说我的实验室将专注于的一个方向是，我们能否开发出一种新的青霉素类抗生素。,Chinese 对于结核病，寻找一种能够靶向结核分枝杆菌细胞壁中与青霉素在其他细菌中所靶向的相同层次的药物。,Chinese 所以那一层被称为肽聚糖层，它由大量交联的糖类聚合物组成，在细胞周围形成一个网状结构。,Chinese 它赋予细菌刚性。因此，我实验室目前相当一部分工作都集中在试图理解,Chinese 细菌是如何重塑这种肽聚糖层的？因为如果你想象自己是一只细菌，当你需要扩张生长时，,Chinese 你正在切割这一对青霉素敏感的层，以便插入新的细胞壁材料。而就在那时，当你进行切割和重塑时,Chinese 作为一种细菌，当细菌在切割和重塑细胞表面时，它非常脆弱。所以那些酶，,Chinese 那些参与细胞表面重塑的分子机制从靶点的角度来看变得非常有吸引力。因此，我实验室的一个研究方向专注于,Chinese 发现新的结核病药物靶点，特别是那些能够攻击细胞壁并以类似青霉素方式作用的靶点,Chinese 导致细菌分解，甚至可能爆裂。这项工作仍在进行中。我们有几种不同有趣的技术。,Chinese 我们将其应用于此，对结核杆菌进行基因编辑，改变我们模拟细胞表面时特定酶的某些组分。,Chinese 然后我们取出由此产生的生物体，并对它们进行各种不同的实验，包括实时延时显微镜观察。,Chinese 我们看到细菌是如何延伸和分裂的，以及当我们干扰了其中一些酶时这些过程是如何被扰乱的。,Chinese 重塑细胞表面。你刚才分享的内容，我认为是理解病原体的关键方面之一。这样治疗方法才能真正由此产生。,Chinese 所以从某种意义上说，我认为你非常美妙地表达了，理解一种病原体的基本生物学以及多种过程的重要性。,Chinese 在病原体的生命周期中，实际上可以为你提供各种各样的途径来尝试消灭病原体。因此，我认为你真的,Chinese 你非常美妙地表达了基础科学与转化医学之间的联系，而且我认为你也一针见血地指出了，你知道，,Chinese 当我们把结核病作为一种疾病来看待时，正如我所说，它已经存在了几个世纪。它代表着一次极其重大的公共卫生失败。,Chinese 对，为什么会这样呢？我认为，其中一个原因是我们未能理解这种病原体、这种细菌的基本生物学特性。,Chinese 更好、更深入的理解将使我们能够开发出更为精确、也许更持久的治疗干预措施。事实上，你可以看到，你知道，,Chinese 当我们未能理解发病机制和基础生物学时，你可以看到这对当今公共卫生产生了非常显著的影响。看看冠状病毒大流行就能明白这一点。,Chinese 没错，我们还有许多未解答的问题，这些问题阻碍了公共卫生干预措施。针对冠状病毒的抗体什么时候产生？,Chinese 当某人有抗体时，如果另一个人的喉咙里有病毒RNA，他们会受到保护吗？这是否意味着那个人具有传染性？你知道，有些这些基本的问题，有时候……,Chinese 在我们努力开发医疗产品的过程中，如果这些（基本生物学知识）被忽视了，难道不会反过来困扰我们吗？对基本生物学的不了解,Chinese 反过来会反过来困扰我们。因此，我们在实验室里确实努力采取这种方法，也就是说，我们获得的知识越多，我们的理解越全面，就越好。,Chinese 我们可以实施新的健康干预措施。所以，如果我们看看我们现在都在经历的新冠疫情，情况似乎就是这样。,Chinese 而且正在经历的痛苦，很明显的是，你刚才和我们分享的关于结核病的情况，不仅仅是有一个复杂的矩阵，,Chinese 不仅仅是实际疾病本身的病理，还有病原体，以及研究是如何获得资金的，公共卫生又是如何真正被设计和实施的。,Chinese 根据我们的理解。那么，在社会层面上，我们如何思考这样一个问题：为什么会有这么多疗法，,Chinese 但在那种背景下，每年仍有150万到180万人死亡，而你拥有那样深厚的背景？看看现在正在发生的事情,Chinese 关于新型冠状病毒和COVID-19，你已经提到过一些我们也许应该注意、需要避免的陷阱。,Chinese 你认为还有哪些其他观点或方面是我们可以向TB学习，并应用到这个庞大项目中的？,Chinese 我们目前正在努力应对新冠病毒的工作？我认为，世界在应对新冠病毒时面临的一个重大挑战实际上是,Chinese 一直围绕着其诊断。你知道，对于像SARS冠状病毒这样的新病原体，进行诊断的准备水平其实也并没有达到应有的程度。,Chinese 并没有达到我们期望的水平。事实上，世界上大多数国家一直在迅速努力追赶，试图建立起检测能力，,Chinese 实施了吞吐量测试。但请记住，为测试而测试其实并没有什么用处。只有当你结合结果时，这才非常重要。,Chinese 以及精确的下游公共卫生干预措施，比如隔离和非常仔细的接触者追踪。我认为，那是我们……,Chinese 这是我们在一段时间前从结核病中学到的一课。我们学得很辛苦，因为我们知道很多结核病，尤其是在南非。,Chinese 在其他流行病高发国家，我们看到的许多结核病都是由传播引起的。总体来说，你可能会惊讶地发现，我们对结核病了解得非常少。,Chinese 传播。我们所知道的就是你必须和某人分享它。而且，你知道，通过呼吸道气溶胶飞沫的传播，,Chinese 你吸入了这些结核分枝杆菌，最终会发展成疾病。但当我们深入探讨细节，问到究竟是谁把结核病传染给谁时，,Chinese 你知道，比如说如果我们看看像南非这样的地方。我们看到，好的，所有结核病病例中有100%，我们能追踪到每一个病例吗？,Chinese 感染发生在哪里？我们最多只能说，大约有20%到30%的感染发生在家庭中。,Chinese 对于其余的情况，我们完全不知道它们是如何发生的。而且，你知道，结核病领域一直在长期努力，试图开发新的方法来理解传播机制。,Chinese 发生。因此你可以开发新的阻断传播策略。对，中断传播，你知道，会产生非常显著的影响。,Chinese 遏制疾病并让其他公共卫生干预措施发挥最大效益。我认为所有这些经验教训在今天都非常重要。,Chinese 当我们想到另一种可以通过共用它而感染的疾病——冠状病毒时，我们需要了解谁在传染谁，谁是最具传染性的人。,Chinese 你在哪里部署最有效的公共卫生干预措施以应对感染热点？而在即使是资源最充足的国家也……,Chinese 在医疗体系正经历巨大压力的情况下，如何将这些非常宝贵且如今稀缺的医疗资源部署到最需要的地区,Chinese 他们最需要的时候？你知道，我认为我们可以从结核病领域已经做过的事情中学到很多。我们也可以从其他方面学到很多。,Chinese 发生在关于不该做什么的感受中。但我确实相信，随着世界经历新冠病毒，这些教训正在被吸取。,Chinese 把疫情作为一个整体来看。你知道，没有人有完美的解决方案。各个国家都经历了不同的阶段。,Chinese 封锁方面。你知道，关于这一切的科学并不明确，也不完美。但我确实觉得很多专家知识,Chinese 我们在呼吸道和其他病毒性疾病方面积累的经验，已经以尽可能致命的精准度应用到了新冠疫情的应对中。,Chinese 你也开始做一些与新冠肺炎直接相关的工作了，对吗，Bavesh？,Chinese 是的，你知道，除了在实验室工作，研究结核分枝杆菌的细胞壁之外，你知道，我的实验室还有另外两个主要研究方向。,Chinese 它们在某种程度上与我们今天试图协助解决新冠病毒问题的方式有关。首先是我提到的那个观点。,Chinese 当我们开始聊天时，为什么治疗结核病患者需要这么长时间？我的意思是，如果你今天得了一种细菌性疾病，,Chinese 你开始接受抗生素治疗，大约需要服用抗生素五天。对吧，你还记得，如果你曾经服用过抗生素，你的医生会告诉你什么吗？,Chinese 全疗程。对，完成整个疗程。你知道，实际上这里的假设是存在细菌。,Chinese 你知道，如果你感染了细菌，有些细菌会很快对抗生素产生反应并死亡。然后还有一小部分,Chinese 在你体内的细菌中，有些对抗生素没有抗药性。它们在基因上对抗生素是易感的。它们会死亡，但只是需要更长的时间才会死亡。,Chinese 其中有一小部分会停留很长时间。我们称这些为“持留者”。所以我一开始想要问，,Chinese 为什么我们需要对结核病患者进行六个月的治疗？在这六个月里发生了什么，是五天内无法实现的？,Chinese 于是我们开始在约翰内斯堡的南非结核病患者中进行调查。这里结核病患者很多，而且与艾滋病相关的结核病也很多。,Chinese 所以我们去了我们的社区。我们对所有参与者说，当你被诊断出患有结核病时，能否给我们提供痰液样本？,Chinese 那么当你开始为期六个月的结核病治疗时，在你接受治疗的过程中，你能否实际提供痰液样本？,Chinese 这样我们可以看看你体内的细菌发生了什么？为什么它们需要这么长时间才能被清除？,Chinese 我们所做的是开发出区分细菌的方法，这些细菌非常容易培养，并能复制对抗生素的反应。,Chinese 那些较难培养的细菌，我们称之为差异可培养细菌，因为它们在实验室的某些条件下无法生长。,Chinese 你需要给它们一些营养和刺激物，这样它们才能开始生长。所以它们的可培养性是不同的。因此我们使用“差异性可培养”这个术语。,Chinese 我的意思是，因为它们是不可复制的、具有差异性可培养性的，处于一种有点懒惰的状态，所以它们对抗生素的敏感性不如那些……,Chinese 正在复制的细菌，那些正在复制的细菌相当容易受影响，因为许多抗生素的作用靶点正是活跃复制的细菌所使用的过程。,Chinese 所以，如果你是一种懒惰的细菌，并且具有差异性可培养性，你不想生长，你对抗生素有某种内在的耐受性。,Chinese 所以这就是我们的假设。我们去了这些社区的诊所。我们找到了结核病患者，并从他们身上采集了样本。,Chinese 我们发现的结果非常令人惊讶。你知道吗，一个感染结核病的人，在他们甚至还没有开始治疗之前，,Chinese 他们的痰液中有大量这些可差异培养的细菌。当我们随着时间跟踪这些细菌时，,Chinese 你会发现那些正在积极复制的细菌，或者你可以很容易培养出来的细菌，实际上会被很快清除。实际上，是那些处于不同状态的细菌……,Chinese 可培养状态或非复制状态。它们是能够存活很长时间的那些细胞。正是它们使得需要,Chinese 患者必须接受的长期治疗过程。现在，这一点很重要，因为当我们想要缩短治疗时间时，我们需要知道哪些人群,Chinese 我们应该从细菌群体的角度来考虑这个问题。因此，现在我们已经能够证明，如果你想用新药缩短治疗时间，我们需要确保这些新药实际上,Chinese 针对这些差异性可培养的细菌。然后你就可以有意义地讨论缩短治疗时间的问题。但我们随后想到，如果这些微生物不是,Chinese 长得很好，它们开始生长了，你知道，我们诊断结核病的一种方式就是培养细菌，我们做结核分枝杆菌培养，至少……,Chinese 这一直是很长时间以来的做法。但现在有一种更为新颖的结核病诊断方法，那就是使用分子诊断技术，这种方法,Chinese 检测结核分枝杆菌的DNA。但让我们回到使用诊断和培养来进行诊断。,Chinese 所以，如果这些细菌生长正常，就有可能出现误诊，你可能会得到一个阴性结果。而实际上那个人是患有结核病的。,Chinese 但是因为生长的生物体太少了，所以你得不到你想要的结果。所以我们想，也许我们需要动动脑筋。,Chinese 再多说一点关于诊断。我们花了一些时间开发方法，实际修改我们用于诊断结核病的培养基，以检测这些不同的情况。,Chinese 可培养的生物体。但随着我们在诊断领域的工作越来越多，我们开始涉足分子诊断。而这也算是我们工作的第三个组成部分。,Chinese 我们在实验室里做的事情。所以很长一段时间，当你想到这个，当你想到结核病的诊断时，你会震惊地听到，很长一段时间以来情况有多糟糕。,Chinese 是的，我们使用了一种已有一百多年历史的诊断测试——涂片显微镜检查。我们取一份痰标本，把它涂在载玻片上。,Chinese 然后我们通过显微镜观察，看看能否看到细菌。一百多年前，罗伯特·科赫首次将结核分枝杆菌描述为结核病的致病因子时，,Chinese 他用了同样的方法。一百年后，我们还在用同样的方法。有一半时间都是错的。,Chinese 现在，如果你的体内只有极少的病原体，它就会误诊为阴性。这是我们诊断结核病的一种方法。另一种方法是培养。,Chinese 培养需要长达42天才能给出阴性结果。这太可怕了。我们有这些可能是错误的诊断，这让病人等待了很长时间。,Chinese 能够获得一个明确的答案，判断他们是否被感染。为了解决这个问题，你知道，已经在分子诊断方面做了大量工作，特别是,Chinese 关于检测结核分枝杆菌DNA。大约在2010年，南非政府通过其国家卫生部决定实施结核病的分子诊断方法。,Chinese 当时我们在使用两种分子诊断方法，一种是Hain线探针分析，另一种是名为GeneXpert的诊断工具，由一家名为Cepheid的公司销售。,Chinese GeneXpert 真的是一个非常巧妙的设备，因为它让你能够在接近患者的环境中进行诊断。,Chinese 所以你可以把它放在显微镜级别的中心，让病人来到社区诊所、初级卫生保健诊所，提供样本，并能够在相对较短的时间内获得结果。,Chinese 短时间内。但是南非政府看到了这一点，他们认为这是一个为民众提供更高质量医疗服务的绝佳机会。,Chinese 他们决定通过国家政策项目投资于Xpert，即GeneXpert，作为结核病管理的设备。,Chinese 但随后他们遇到了一个障碍。他们买了最初的几台GeneXpert设备，然后就遇到了如何解决这个难题。,Chinese 你会验证这些仪器吗？当你在中央实验室有一台仪器时，你会有很多质量控制，有很多培训，还有大量的基础设施。,Chinese 在那台仪器上。你知道它是有效的。但现在当你把它送到诊所时，你需要想象南非，想象我们的一些环境以及相关的情况。,Chinese 基础设施和资源限制。你知道，当我们把一个设备放在某个地方时，我们怎么知道,Chinese 比如说，在一个非正规住区，或者在一个非正规住区附近的诊所里，它实际上运作得好吗？所以让我们退一步，花点时间想一想这个问题。,Chinese 那么我们怎么知道，如果我们有一个诊断设备，我们怎么知道它在工作？假设我们放进去100个细菌，如果诊断设备告诉我们有98个细菌，,Chinese 然后我们说，好，这个可行。误差幅度是2%。我愿意在我的国家系统中接受2%的误差。然后你就用它，把这个设备投放出去。,Chinese 在医疗系统中。结核病的问题在于你不能那样做。结核杆菌很危险。所以我们不能那样做。,Chinese 我们不能把结核杆菌送到那个非正规住区的诊所，然后说，给你们这些，用来看看你们的设备是否合适。,Chinese 我们会让人们生病，我们会让人们生病。所以政府找到了我们。他们说，你们能不能通过国家重点项目，由国家卫生部来……,Chinese 我的同事莱斯利·斯科特和兰迪·史蒂文斯在我们工作的威特沃特斯兰德大学，他们找到我们，说，你们看，,Chinese 你能帮忙处理这个吗？于是我和我的团队坐下来讨论，我们认为，GeneXpert，或者说任何分子设备，其实并不在乎细菌是活的还是死的。,Chinese 对吧？它只是检测一段DNA。只要DNA存在，如果检测有效，你就会得到一个结果。所以我们所做的是开发了一个流程。,Chinese 培养大量结核杆菌，然后我们使这些细菌失去活性。我们还有一种方法可以维持它们，,Chinese 然后我们使用一种叫做流式细胞术的技术，这种技术可以测量单个细胞。于是我们进行流式细胞术，然后我们,Chinese 定量我们拥有的个位数结核杆菌细胞数量。我们会进行大量的质量控制，以确保这些细胞都是死的。然后我们取已知数量的死细菌。,Chinese 我们把它点在一张纸上的一个小干燥培养点上，而那个小干燥培养点上有一个条形码。,Chinese 我们然后把它放进一个密封袋里。它不需要冷链，也不需要特殊处理。然后我们把它送到那家诊所。,Chinese 在非正式定居点。诊所的操作员收到它。他或她取出那个小小的干燥培养斑点。我们在里面加一点颜色。,Chinese 这样你就能看到那个位置。他们会把它和一些缓冲液混合，细菌会解包，然后操作员会把细菌加入GeneXpert试剂盒中。,Chinese 然后，当GeneXpert正在运行时，我们可以通过基于云的软件查看该点的性能。这样我们就可以立即判断，这台设备可以正常工作。,Chinese 那个靠近非正规定居点的诊所现在已经获得认证。它可以从非正规定居点采集样本，并可以将结果报告给患者。,Chinese 一切运作正常。因此，我们最初是为国家卫生部门开始这项验证的。然后在2011年，我们为所有仪器进行了验证。,Chinese 他们最初购买了。但到2012年底，我们已经在全国范围内完成了这项工作。然后，正如你所知道的，人们对我们所采用的方法有了更高的认识。,Chinese 美国疾控中心（CDC）加入进来，并认可了干培养斑点。随后，世界卫生组织（WHO）也认可了干培养斑点。,Chinese 很快，我们就把这些发送到了20多个国家，这些国家在其国家重点项目中使用GeneXpert设备。,Chinese 于是，原本只是一个在结核分枝杆菌细胞壁方面做了一些很酷研究的小实验室，突然之间，我们变成了能够帮助许多国家的实验室。,Chinese 实际验证他们的结核病诊断。这很好。但卫生系统中存在一些问题。,Chinese 总是有危机，总是有紧急情况。通常，你知道，会有人来找我们说，我们需要新的床位，或者我们需要为耐药患者提供床位。,Chinese 你知道，我们可以为你培养一个菌种。但我们需要一个月的时间来培养它。然后我们还得把它杀死。接着我们还得等两个月，以确保它已经死了。,Chinese 然后我们会做流式细胞术，会测量这些生物体，会为你创建这些点。所以我知道你现在有紧急情况，我可以在四个月内给你。,Chinese 你知道，那有点儿，正如你可以想象的，那有点儿不理想。所以在某个时候，我说，这样不行了，你知道，所以我们又和团队坐下来，我说，,Chinese 我们如何让这个变得更快？对吧，所以我们只是扩展了我们的思路。对吗？这些分子装置并不在乎细菌是活的还是死的。,Chinese 于是我就问我的团队，它是否真的在乎这些细菌是不是结核杆菌？它所需要的只是一小段能让测试显示为结核杆菌的DNA片段。,Chinese 我们只需要确保那一小段DNA在那里。对，所以我们采取了一种叫做仿生学的方法。仿生学实际上就是尝试,Chinese 去模仿自然界中发生的事情。而当你观察自然时，会发现自然经过了数十万年的进化，已经解决了我们今天所面临的问题。,Chinese 因此，我们采用了仿生学的方法，找到了安全、无害且在室温下稳定的细菌。,Chinese 它们并不难种植。而且我们对它们的基因组进行工程改造，使其只携带那些能被这些结核分子诊断方法识别的DNA片段。,Chinese 结果，当你把那些安全的细菌放进设备时，它把它识别为结核病，因为它分辨不出来。所以突然之间，我们从需要两个月的时间,Chinese 为某人培养某物两天。你知道，这些细菌生长得很快。很快就完成了，没有安全方面的担忧，你知道，所以……,Chinese 现在我们能够采用仿生学方法，为需要验证结核病诊断的人们提供结核病相关产品。,Chinese 但这就是新冠疫情带来的转折点。所以，除了进行药物敏感性结核病的工作之外，我相信你也知道，世界上还,Chinese 面临着抗微生物药物耐药性这一巨大问题。也就是所谓的AMR问题。而在这个AMR问题中，很大一部分是由结核病引起的。,Chinese 外面有很多耐药性结核病。而且许多正在与此抗争的国家，也需要用于耐药性结核病的验证材料。,Chinese 当有人对我说，Bavesh，我想要一种用于极难治药物耐药性结核病的验证菌株时，这对我们来说就变得有些具有挑战性了。,Chinese 对许多抗生素具有耐药性。我们在实验室中培养如此危险的东西并使其失活，变得有些具有挑战性。,Chinese 于是我们说，我们能不能实际上重新利用我们的仿生方法来模拟耐药结核病？于是，我们只是把那小段DNA放了进去。,Chinese 你有耐药突变时，我们只需将其置换到一种安全、无感染性的细菌基因组中，这样它就表现得像耐药结核病一样。,Chinese 而且没有与之相关的安全隐患，它是非感染性的，安全且易于使用。因此我们开始将其用于耐药性结核病。,Chinese 但是当新冠疫情来到南非时，你知道，南非以及我认为世界上许多国家所面临的一个重大问题,Chinese 也就是说，你知道，我们如何获得适当的控制措施，以确保我们所做的诊断和进行的诊断测试实际上是正确的。,Chinese 再加上，你知道，重要的是要认识到，冠状病毒大流行带来的影响之一，就是它还引发了大量新检测的涌现。,Chinese 市场上。许多公司已经调整了生产线，并重新利用知识产权来生产新冠病毒检测产品。而且，你知道，作为一个医疗系统，当你……,Chinese 收到这些新测试后，你怎么知道它们是否适用？你如何测试它们？它们是如何工作的？你如何在你所了解的医疗系统中部署它们？,Chinese 冠状病毒检测的原理是，如果你把冠状病毒放进去，它会告诉你：“嘿，我发现了冠状病毒。”但我们又回到了同样的问题。,Chinese 冠状病毒具有很强的传染性。它是通过空气传播的。你是如何应对这个问题的？而且冠状病毒也很难获得。,Chinese 于是我们回到了起点。我们说，我们在结核病上使用的这种仿生学方法，能不能也用在冠状病毒上呢？,Chinese 你知道，为了开发一种封装的控制。所以它不会是冠状病毒，而会是一种细菌，会是一个细菌的细胞壁，但在它内部，,Chinese 它携带着用于检测冠状病毒的遗传物质。随着新的检测试剂盒和试剂的推出，我们可以向人们提供这种对照品。,Chinese 如果你想要一个阳性对照，用来判断一个试剂盒是否适用，我们可以提供给你。它可以让你评估提取过程是否有效，,Chinese 你知道，你必须破坏冠状病毒的表面，把遗传物质提取出来，然后用这些遗传物质通过聚合酶进行检测。,Chinese 链式反应，或PCR。因此，你有两个独立的步骤，可以让你实际判断你的新测试是否适合其用途。,Chinese 针对测试策略的那两个特定步骤。所以，你知道，我们在三月份开始了这个过程，并且我们使用了CDC提供的目标。,Chinese 以及世界卫生组织针对已经存在的大量检测。而我们则对我们的细菌仿生物进行了工程改造，使其开始呈现出类似冠状病毒的特征。,Chinese 我们把这个提供给了我们的国家检测系统。这使他们能够开始验证检测，并真正开始大规模推广检测。,Chinese 其实这真的很简单。我们所做的就是培养这些细菌。它们大约需要一天半的时间来生长。它们携带着这些冠状病毒靶标。,Chinese 我们对它们进行灭活只是为了绝对保险，尽管没有安全隐患，因为灭活还能让它们更稳定。然后我们把它们送到正在进行检测的各个地方。,Chinese 我们说，如果你想验证你的测试，如果你想确保你的工作流程正常运行，如果你想在外面放一辆小汽车或卡车,Chinese 在矿井中，如果你想在远程层面进行测试，你需要一些控制措施，这里有控制措施。所以这是一种赋能试剂，使人们能够开展质量保证和能力验证。,Chinese 测试。所以我们开始用这种仿生学的方法进行冠状病毒研究。然后我们就进入了更为深入的领域。,Chinese 所以你会知道，冠状病毒检测基本上有两种方式。你要么检测病毒本身，要么检测抗体。,Chinese 对人体中的病毒。因此我们称抗体检测为血清学检测或抗体检测。我的意思是，现在有很多抗体检测试剂盒。,Chinese 这些产品正在上市，因为它们在家中更容易使用，在远程环境中也更容易使用。你不需要任何实验室基础设施。,Chinese 你只需要滴一滴血，就能得到结果。但是对于抗体检测的验证来说，现在，我们无法欺骗抗体。,Chinese 抗体具有很强的特异性。它们会识别出我们体内的是细菌而不是冠状病毒。因此，为此我们需要冠状病毒。,Chinese 几周前，我们有这些生物安全三级防护实验室，我们在里面进行结核病研究，我们把这个实验室重新利用，实际上开始了,Chinese 培养冠状病毒。因此，我们在哺乳动物细胞上培养冠状病毒。你在培养皿表面培养一层细胞单层。,Chinese 然后你加入一份冠状病毒样品，它会感染这些细胞，并在细胞内繁殖。然后被分泌到培养基中。,Chinese 于是我们建立了这个系统。为了重新利用个人防护装备和所有的安全规程，花了一些功夫。,Chinese 上周，我们成功收获了第一批可用的新冠病毒。我们现在正将这一资源提供给国家检测系统，用作额外的对照。,Chinese 无论是用于基于PCR的检测还是用于细胞。是的，我认为这非常令人兴奋，Bavesh。向你和你的研究团队致敬，感谢你们所做的工作。,Chinese 我认为你确实提出了一个几乎没有被讨论过的问题，那就是验证的重要性。没错。阳性对照的重要性以及其中的复杂性。,Chinese 围绕着这一点，伴随着一种容易传播的病原体，在某些方面确实很难控制。与此同时，我认为你也,Chinese 展示了仿生学真正的力量，为创建那种验证协议提供了一种更安全的替代方案。,Chinese 所以，值得称赞。绝对精彩。我觉得非常棒。那么，Bavesh，有一件事我想做，你知道，,Chinese 我认为对我们所有人来说，你知道，当我们思考人生道路时，常常会遇到岔路口，有时候你选择向左走，有时候你选择向右走。,Chinese 根据你所做的选择，你最终来到了今天的位置。所以我很好奇，在你从童年到现在所经历的所有不同的十字路口中，你是怎么想的。,Chinese 有没有一个十字路口，如果你当时向左走而不是向右，或者向右走而不是向左，基本上现在说话的就是巴韦什了,Chinese 到今天为止，你会在做完全不同的事情吗？如果是这样的话，你能和我们分享一下，在平行宇宙中，,Chinese 巴韦什会做什么？那是个非常有趣的问题。你知道，就像我说的，成长过程中，我,Chinese 想要帮助那些患有结核病的人。而且我必须承认，小时候，甚至在高中时，你对世界的看法都相当简单。,Chinese 对，我当时认为唯一能实现这个目标的方式就是成为一名医生。而没有考上医学院，你知道，那是我人生中的一个分岔点。,Chinese 还有其他事情我可以去做，你知道的，我来自一个对农业和商业有着浓厚兴趣的家庭。我可以去做那些事情，或者我也可以去……,Chinese 进入了科学这一职业。我选择了科学作为我的职业。这一直是一段非常美妙的旅程。科学、基础研究、探索,Chinese 生物学，了解世界如何运作对我来说真的非常令人满足。它让我有机会把这些基本的想法转化为非常酷的研究，,Chinese 然后把这些研究，以及我长期以来所做的全部工作，转化为人们每天都能用到的实际有用的东西。,Chinese 去外面，也许在一家公司工作，你知道，发展一种更商业化的职业道路？我必须承认，这种诱惑非常吸引人。,Chinese 我有几个选择去追求他们所说的、你所说的职业博士后，并且实际上在业界发展一份事业。,Chinese 也许我现在会在一家大型制药公司工作。但同样，我对留在学术界没有任何遗憾。,Chinese 我也有幸与出色的导师共事。我在约翰内斯堡的金山大学（University of the Witwatersrand）师从Valerie Mizrahi攻读博士学位。,Chinese 你知道，她真的在我心中激发了对科学的热爱。当我在美国的时候，我和Gilla Kaplan博士一起工作，她当时在洛克菲勒大学，后来离开了。,Chinese 到公共卫生研究院，实际上还成为了盖茨基金会的全球结核病项目负责人。她也在许多方面激励了我。,Chinese 试着去做出改变。你知道，每当我带着问题去找她时，她都会问我，如果你有答案，那意味着什么？,Chinese 你知道，她总是让我不断思考。事实上，我也曾在哈佛待过一段时间，和埃里克·鲁宾以及埃里克一起。是的，埃里克·鲁宾就是那种人之一。,Chinese 对科学有着如此热爱，这种热情是有感染力的。和Eric在一起时，你无法想象自己会做除科学以外的任何事情。,Chinese 这正是那样一个人的美妙之处。所以，你知道，我很高兴在那些不同的人身上选择了我所走的道路，因为他们把这些美好的人带进了我的生活。,Chinese 那没有我的团队我就会迷失。我已经给你们讲述了三十年、四十年来我所从事的科学类型。但我真的想强调的是，你知道，,Chinese 我只是一个人，这些天我基本上坐在办公室里，很少做实验室工作。我有一支很棒的研究生团队。,Chinese 还有那些进入我生活并以许多美好的方式丰富了我的博士后和研究人员们。但他们所做的事情是,Chinese 他们认同了我在结核病研究方面的想法，并且真正推动了这项工作，把它提升到了一个新的水平。所以，我真的很想感谢我的团队。,Chinese 这是一群很棒的人。而且，你知道，你去上班，做着这份很棒的工作，和这些很棒的人一起共事，还有什么能比这更好呢。,Chinese 所以我希望这能回答你的问题。当你有这么多美好的事情在发生时，我几乎很难想象自己会去做别的事情。,Chinese 在你选择的道路上。不，当然。当然。而且，可以公平地说，尽管你提到你可能会进入更……,Chinese 从你正在从事的工作来看，显然你确实与制药公司有互动，而且你所做的事情带有一定的商业导向。,Chinese 某种程度上，等等。所以在某种意义上，你其实并不是与那个世界隔绝了，你只是与那个世界有了不同的关系。,Chinese 所以在某种程度上，那种因素我相信肯定还存在。你可以说，我正在享受两全其美的生活。,Chinese 但我认为科学本身也在变化，我们看待科学的方式也必须改变。你知道，当我还是博士后的时候，,Chinese 科学的辅助工具促进并鼓励了更具广度、更有相关性的思考。如今，随着年轻人、研究生和博士后进入科学领域，,Chinese 他们今天来找我，说：“我想做一些有意义的事情。我想做一些有影响力的事情。”所以，从某种意义上来说，拥有这种……,Chinese 也为了给科学界、给和我一起受训的人带来一个更为平衡的观点。所以，非常感谢你指出这一点。,Chinese 这就像是两全其美。是的，完全正确。我的意思是，你知道，你之前和我们分享过你非常有趣的经历。,Chinese 或者我们必须克服的限制，基本上让我们走到今天这一步。所以我想知道，您介意和我们的观众分享一下吗,Chinese 听众们，在你们达到今天这个位置之前，是否有一道必须克服的障碍？,Chinese 一个障碍。哦，天哪。其实有很多障碍。不过，你知道，有几个特别让人印象深刻。,Chinese 因此，学校是根据种族类别分开的。我上的学校位于一个非正式定居点。,Chinese 那是一所很棒的学校。我有非常出色、敬业、聪明的老师，他们用手头的资源尽了最大的努力。但我必须承认，首先，当我上大学时，,Chinese 我在应对没有被医学院录取的失落情绪。当时我在读理科学位，感觉自己非常没有准备好。,Chinese 你知道，我会坐在讲座上，坐在课程里。有时候讲师说的话听起来就像是希腊语一样，像,Chinese 那是——我正坐在数学课上，我想，这不可能是数学。我以前从没见过这个。然后我转向坐在我旁边的人说，,Chinese 你知道吗，你知道发生了什么吗？他们说，我们在学校最后一年做过这个。而我在学校最后一年没有做过这个。你知道，当我经历第一年的时候，,Chinese 你在大学的第一年，在很多方面都是非常具有决定性的，因为你打破了学校的界限，变得更加独立，很多事情真的取决于你自己。,Chinese 无论你是成功还是失败。所以我度过了第一年。随着这一年过去，我只觉得越来越沉重。无论我多么努力，我在课堂上还是失败了。,Chinese 我不是在不及格，就是勉强及格，你知道的。我以前在学校表现还算不错。我不习惯失败。这是我在心理上没有准备好去应对的事情。,Chinese 当我一次又一次地失败时，你知道的，我没有去培养应对失败的能力，而是变得越来越内向，心里想着，天哪，这简直变成了一团糟。,Chinese 应该放弃这段大学生涯。我不适合这个。你知道，负担大学教育也是个问题。你知道，我的家庭并不是有无限的资源。,Chinese 继续送我上大学。他们真的很依赖我能拿到奖学金。而我的学业成绩看起来并不像是能吸引很多奖学金资助的样子。,Chinese 那时候，看起来我已经完了。我记得在那学年结束时，你知道的，当你去看你的成绩单，它们贴在公告栏上。,Chinese 所谓的蠕虫。这些是可以感染我们并引起多种重大疾病的寄生虫。在人类历史的大部分时间里，,Chinese 传染病一直是我们死亡的主要原因。实际上，只有在过去四五代人中，情况才不再如此。,Chinese 下一个图表显示了美国在整个20世纪的死亡率。,Chinese 所以这是美国每年每十万人——每十万人口中——的死亡人数。,Chinese 因此，随着我们进入20世纪，死亡率大幅下降。如果你进一步深入观察，你会发现,Chinese 人们实际上死于什么，非传染性疾病导致的死亡实际上保持相对稳定。,Chinese 随着我们进入20世纪，发生变化的是传染病导致的死亡人数。如果你回到20世纪初，,Chinese 你会发现，感染性疾病和非感染性疾病导致的死亡人数大致相当。但是，随着我们进入20世纪，,Chinese 传染病的死亡率大幅下降。这是由于一系列不同的措施——公共卫生措施、卫生条件的改善。,Chinese 在20世纪初，大约1910年左右，在美国各地，他们开始对供水进行加氯处理，以杀死进入人体的病原体。,Chinese 来自供水系统。这里你可以看到2018年的流感大流行，导致传染病死亡人数出现大幅激增。,Chinese 1941年，青霉素首次被使用，这是第一种真正有效的抗生素。这在某种意义上产生了戏剧性的影响。,Chinese 我们有能力治疗细菌感染，从而使情况不断好转。这种趋势一直持续下去。你可以看到，在20世纪后期，,Chinese 有过小幅上升，那与艾滋病流行有关。但总体来说，非常清楚。我们由于一系列公共卫生措施取得了巨大成功，,Chinese 卫生和医疗突破——在治疗传染病方面取得了巨大成功。美国的情况如此,Chinese 这在大多数发达国家都是如此。这是一张显示2019年澳大利亚十大死因的图表。,Chinese 蓝色柱子代表非传染性疾病，绿色柱子代表传染性疾病。很明显的是，九,Chinese 2019年澳大利亚十大主要死因中，有些是非传染性疾病，比如缺血性心脏病和中风。,Chinese 像阿尔茨海默病以及各种不同类型的癌症这样的疾病。在美国是这样，在澳大利亚也是如此。,Chinese 但你不需要看得太远，就会发现有些国家并非如此。我们的近邻巴布亚新几内亚——如果你看看该国十大死亡原因,Chinese 在2019年的巴布亚新几内亚——同样，绿色代表传染病，蓝色代表非传染病。,Chinese 在这里你可以看到，尽管主要死因是非传染性疾病，但传染性疾病仍然有很强的影响，比如结核病、呼吸道感染等。,Chinese 像腹泻病这样的疾病。特别是——我稍后会再提到——像疟疾这样的疾病在巴布亚新几内亚仍然是主要的死亡原因。,Chinese 而且，事实上，这种情况在整个发展中国家都存在。当然，就像2019年一样，我们都知道2020年发生了什么。,Chinese 如果你回顾一下美国，并且看看2021年美国十大死因，,Chinese 你可以看到一条绿色的单独柱状条。你当然知道那是什么。2021年，COVID-19是美国第三大死亡原因，所以这是一个值得警醒的提醒。,Chinese 尽管总体而言，我们在发达国家成功地抑制了传染病导致的死亡，但它从未真正远离我们。,Chinese 新冠疫情给了我们一个有益的提醒——传染病仍然可以夺去大量生命。,Chinese 我想在这里强调的是疫苗的作用以及药物的作用。我将从疫苗开始说起，我们有针对多种疾病非常有效的疫苗。,Chinese 传染病，特别是由病毒引起的传染病。我们有针对天花、小儿麻痹症的有效疫苗，当然现在也有针对新冠肺炎的疫苗。,Chinese 而且，仅仅为了说明接种疫苗的有效性，这些数据展示的是伦敦天花死亡人数，首先,Chinese 贯穿整个1700年代，也就是18世纪。这显示了天花死亡人数占总死亡人数的百分比。,Chinese 这种情况每年都会发生。例如，你可以看到，在大约1750年这一年，伦敦当年总死亡人数中有18%是由天花引起的。,Chinese 你可以看到，在整个18世纪，天花一直是导致伦敦人大量死亡的主要原因。1796年，爱德华·詹纳发明了天花疫苗。,Chinese 在接下来的几十年里，天花疫苗被推广开来。你可以看到它的效果。伦敦天花的发病率和死亡人数，,Chinese 大幅下降。因此，到19世纪末时，由于这种疫苗的有效性，伦敦几乎没有人死于天花。,Chinese 因此，英国实际上在1934年彻底消灭了天花，世界卫生组织随后认证了全球消灭。,Chinese 1980年根除天花。这是我想要讲述的澳大利亚国立大学故事的第一部分。我想给你们介绍弗兰克·芬纳教授。,Chinese 弗兰克·芬纳教授在澳大利亚国立大学任教61年。他曾是约翰·柯廷医学院的微生物学教授。,Chinese 自1949年起担任医学研究的创始教授之一，直到2010年去世。,Chinese 在第二次世界大战期间，弗兰克曾从事疟疾研究。他曾在巴布亚新几内亚和埃及工作，研究疟疾。,Chinese 战后不久，他从事了一些有关天花的工作。然后他于1949年加入了澳大利亚国立大学，当时他主要关注的一个领域是粘液瘤病毒。,Chinese 这当然是一种感染兔子并最终杀死兔子的病毒。就在那时——1949年、1950年——有人提出了这个建议。,Chinese 将粘液瘤病毒引入澳大利亚环境中，以控制那里的兔子。而公众对此非常关切。,Chinese 人们对于将一种新病毒释放到环境中以消灭兔子的想法感到非常担忧。因此，弗兰克与麦克法兰·伯内特一起,Chinese 沃尔特与伊丽莎·霍尔研究所，以及CSIRO的负责人伊恩·克鲁尼斯-罗斯——他们三人每人都用注射器给自己注射了一整管粘液瘤病毒，,Chinese 足以杀死每只1000只兔子，他们却安然无恙。而当时的《阿格斯报》,Chinese 墨尔本的大报对此进行了报道。报道称：“这个消息极大地恢复了我们对人类的信心。”所以那是约翰·柯廷学院的弗兰克在做演示。,Chinese 向澳大利亚公众表明，你可以给自己注射一种兔病毒，你可以以最高程度暴露自己，而不会遭受任何不良后果。,Chinese 这也是公众接受释放粘液瘤病毒并消除兔子灾害的一个重要因素。,Chinese 1977年，弗兰克重新关注天花。特别是，弗兰克在1977年被任命为全球委员会主席。,Chinese 用于天花根除认证。这是一份文件——一份历史性文件。它于1979年12月发布，,Chinese 并且它宣称：“我们，全球委员会的成员，证明天花已经在全世界被消灭。”,Chinese 左上角的第一个签名是澳大利亚国立大学的弗兰克·芬纳的签名。1980年5月，弗兰克向在场的人宣布……,Chinese 日内瓦的世卫组织听众得知，天花实际上已经在全世界被消灭了。由于这一成就，弗兰克获得了日本奖。,Chinese 在1988年，他出现在日本奖颁奖典礼上。这就是我想要谈的澳大利亚国立大学参与的第一部分——,Chinese 澳大利亚国立大学约翰·柯廷医学研究院的弗兰克·芬纳在疫苗推广和从全球根除这一特定疾病方面发挥了关键作用。,Chinese 疫苗的作用是——你接种它，是为了训练你的免疫系统去识别,Chinese 一种特定的病原体。疫苗通常是什么呢——它通常是来自病毒或细菌表面的一种分子。这样你的免疫系统就能学会识别它，因此，,Chinese 当你感染了那种病毒或细菌时，你的免疫系统知道该怎么做。它知道如何识别它，也知道如何消灭它。,Chinese 疫苗是一种教会你的免疫系统如何消灭病原体的东西。药物则完全不同。,Chinese 药物包括抗生素（针对细菌）、抗病毒药物（针对病毒）以及抗疟药（针对疟疾寄生虫）。,Chinese 药物是一种小分子。它是一种化学物质，本身能够破坏或消灭特定的病原体——寄生虫、细菌，,Chinese 或者病毒。因此，它们在治疗和预防传染病方面是根本不同的方法。这也引出了我第二个关于澳大利亚国立大学的故事。,Chinese 这是一张在离这里相当近的地方拍摄的照片。我不太确定具体位置，但它是在澳大利亚国立大学的校园内拍的。照片中有三位创始人。,Chinese 澳大利亚国立大学的三位在创立这所大学过程中起关键作用的人。这三个人分别是物理学家马克·奥利芬特、叼着烟斗的历史学家基思·汉考克；,Chinese 以及霍华德·弗洛里。他们都在海外工作，但他们都在促使政府建立一所国立大学方面发挥了关键作用。,Chinese 霍华德·弗洛里当时在牛津大学工作。后来在20世纪60年代，他实际上成为了澳大利亚国立大学的第三任校长。,Chinese 他在建立约翰·柯廷医学研究院方面发挥了关键作用。因此，尽管他本人实际上从未在这里工作过，但在澳大利亚国立大学的早期几十年里，他绝对是一个关键人物。,Chinese 霍华德·弗洛里因在青霉素（第一种真正有效的抗生素）研发中的作用，于1945年获得了诺贝尔奖。,Chinese 青霉素的故事，至少是现代部分的青霉素故事，始于亚历山大·弗莱明的著名发现。,Chinese 亚历山大·弗莱明是一位在伦敦圣玛丽学院工作的苏格兰人。故事开始于他去度假时把一个培养皿留在了实验台上。,Chinese 他回来了——这是1929年原始论文中的内容。这是培养皿。他回来后，在培养皿上,Chinese 有一整片斑点都集中在一侧。每一个斑点都是一群细菌的菌落。每一个斑点都是成千上万细菌聚集在一起，在他度假期间生长出来的。,Chinese 在培养皿的另一侧有一个很大的斑点，那不是细菌。那是霉菌或真菌的斑点。,Chinese 这些是真菌细胞在生长。关键的观察是——在培养皿的这一侧，细菌生长良好，形成了漂亮的菌落。,Chinese 当你靠近这个时，你会发现它们并没有正常生长。它们实际上都在爆裂。而解释是，这种霉菌，这一片真菌，,Chinese 正在向培养皿中分泌某种物质，导致附近的任何东西都会破裂。细菌无法生长。,Chinese 那里有一种分子正在杀死细菌。弗莱明本人并没有进一步研究下去。他只知道它们在分泌某种物质。,Chinese 他不知道那是什么。将其转化为可用抗生素的工作是由霍华德·弗洛里和他在牛津的同事们完成的。,Chinese 这是霍华德·弗洛里在给一只老鼠治疗。他们分离出了这种分子，鉴定了青霉素，学会了如何培养这种霉菌。,Chinese 他们学会了如何分离出大量的青霉素。这里他们正在用青霉素治疗一只患有细菌感染的老鼠。,Chinese 他们随后于1940年发表了这篇开创性的论文，霍华德·弗洛里是主要作者之一，论文描述了青霉素。,Chinese 作为一种化疗药物。因此，这是第一次报道青霉素作为抗生素的使用，这产生了巨大的影响。,Chinese 就我们治疗细菌感染的能力而言。这里有一张二战时期的战时海报。“多亏了青霉素，他会回家！”,Chinese 所以它在支持盟军战争努力方面产生了重大影响。然后，回到伦敦和纽约的街头，“青霉素四小时治愈淋病”——,Chinese 淋病是一种细菌感染。因此，这彻底改变了我们治疗各种细菌性疾病、治疗传染病的能力。,Chinese 然而，这是一张显示三种不同细菌对三种不同药物产生耐药性的图表。,Chinese 这就是抗生素耐药性现象。这是一张从1980年到2000年代初的图表。,Chinese 它显示了我们所知道的情况——多种细菌菌株正在对多种不同的抗生素产生耐药性。世界卫生组织已将抗菌素耐药性确定为一个问题，,Chinese 或抗微生物药物耐药性，作为未来几十年对人类健康的十大威胁之一。这正好说明了这种现象。,Chinese 接下来我要讲的是耐药性。我已经说明了细菌正变得越来越耐药。,Chinese 现在我想谈谈，部分原因是我是生物化学家，关于药物耐药性的机制。为了讨论药物耐药性的机制，,Chinese 首先，我得先谈一谈蛋白质、蛋白质的结构和形状。让我现在来讲一下。,Chinese 我需要解释一下蛋白质——细胞内所有在分子层面上有趣的事情基本上都是由蛋白质完成的。,Chinese 我们每个细胞内大约有两万到三万个独特的蛋白质。每一种蛋白质都在执行非常重要的功能，,Chinese "让我们的细胞得以生存。细菌有几千种蛋白质。疟原虫大约有5,000种蛋白质。所以你需要知道什么是蛋白质。",Chinese 每一种蛋白质本质上都是由一长串小分子组成的，这些小分子被称为氨基酸。,Chinese 我们有20种不同的氨基酸。我们拥有的这20种氨基酸和植物以及细菌拥有的是一样的。,Chinese 在整个生物学领域都是如此。我们用来构建蛋白质的氨基酸有20种。而蛋白质可以由成千上万个氨基酸组成。所以这是一条很长的氨基酸链。,Chinese 它可能有1000个氨基酸长。在这1000个位置的每一个位置上，都是20种不同氨基酸中的一种。而我们的数千种蛋白质——每一种,Chinese 是独特的，因为它有一条独特的氨基酸序列。而这些氨基酸的特性决定了该蛋白质的实际结构。,Chinese 所以，当你真正观察一种蛋白质时，它并不是那样的。它以一种非常特殊的方式折叠起来。而且你经常会看到这些螺旋结构出现。,Chinese 你会看到链条在某些地方折返，来回移动。你可能会在那儿看到另一个螺旋。你可能会看到它在那里来回移动，也许,Chinese 那里还有一个螺旋。而这种特定的形状是这个蛋白质所特有的，仅此一种。,Chinese 我强调形状，是因为形状对于蛋白质能够执行的功能来说至关重要。所以我想就此提出两点。,Chinese 首先，这种特定的蛋白质具有这种精确的形状。而这之所以重要，是因为这种特定的蛋白质恰好具有合适的形状。,Chinese 与这里的这个分子互为互补。这个分子进来后，你会看到它的形状与蛋白质完全互补。,Chinese 因此，那种特定的分子会停留在那里，因为它的形状完全合适。接着会发生某种化学反应，然后它就被释放出来。,Chinese 因此，这种蛋白质显然是一种酶。它是一种能够进行化学反应的酶。而它之所以能够进行化学反应，是因为在蛋白质中有一个特定的位置，正好,Chinese 与特定分子的形状互补，以识别并结合该分子，而不会结合其他分子。所以这是我想要强调的第一个观点，即蛋白质的形状至关重要。,Chinese 它决定了蛋白质能做什么。我们有能够进行反应的蛋白质。我们还有像抗体这样的蛋白质，可以识别病原体。,Chinese 那是因为它们具有识别这些病原体的正确形状。我们的细胞表面有一些蛋白质，负责将物质进出细胞。,Chinese 在每种情况下，它们都会识别某些东西并将其移入或移出细胞。蛋白质的形状对于其功能至关重要,Chinese 蛋白质实际上能够做什么。第二点我想谈的是——现在我想回过头来谈谈药物。药物的作用方式——,Chinese 一种药物之所以能与特定蛋白质相互作用，是因为它具有与该特定蛋白质相互作用所需的正确形状。,Chinese 所以我们发现这个蛋白质有一个很好的苹果结合位点。但是，事实证明，这个东西与之足够相似，实际上可以坐落在苹果结合位点上。,Chinese 这实际上阻止了苹果进入。这就是抑制剂的作用。这也是药物的作用。,Chinese 一种药物具有合适的形状，可以附着在特定的蛋白质上，并且在大多数情况下以某种方式阻止该蛋白质的工作。因此，蛋白质的形状很重要。,Chinese 蛋白质的形状由这些氨基酸的序列决定。而蛋白质的形状很重要，因为它决定了蛋白质的生物学功能。,Chinese 而且，当我们谈论药物时，这很重要，因为药物会与蛋白质相互作用，因为它们具有能够在蛋白质的特定位置结合的合适形状。,Chinese 并阻止蛋白质实际执行其功能。那么让我给你们展示几个真实的蛋白质，至少是它们的示意图。,Chinese 这是我们每个人都有的蛋白质。它叫做葡萄糖激酶。我们饮食中的葡萄糖——就是这个蛋白质识别葡萄糖。,Chinese 因为蛋白质的一部分在形状上与葡萄糖完全互补。然后它会把葡萄糖转化为其他物质，这是我们新陈代谢的第一步。,Chinese 这种特定的糖。你可以看到这里有一个葡萄糖分子。这里也有一个葡萄糖分子。你可以看到它正位于蛋白质中的这个位置。,Chinese 在形状上是完全互补的。所以，再次强调这一点，蛋白质能够在生物学上发挥作用的能力取决于它的形状。,Chinese 这是细菌中与青霉素结合的蛋白质。出于历史原因，它被称为青霉素结合蛋白。,Chinese 它的实际作用是——它是一种蛋白质，能够进行一种在构建细胞壁过程中非常重要的化学反应。而青霉素就在这里。,Chinese 青霉素能够附着在这种蛋白质上，是因为它的形状恰好能够与该蛋白质契合并粘附，从而阻止该蛋白质发挥其功能。,Chinese 青霉素抑制了这种蛋白质。这种蛋白质的作用是构建细菌的细胞壁。而有了青霉素，细菌的细胞壁就,Chinese 没有形成，细菌就会破裂，这就是青霉素的作用原理。所以这就是青霉素发挥作用的时候，但我开始这个,Chinese 通过讨论耐药性。我现在想谈谈——我已经讲过药物是如何起作用的。那么当药物不起作用时会发生什么呢？,Chinese 所以这里有一个示意图。这显示了药物起作用时会发生什么。这是细胞内的某种蛋白质。它可能是细菌，也可能是疟疾寄生虫。,Chinese 这里有一种蛋白质正在执行对细胞生存至关重要的功能。这里有一种药物，患者服用了这种药物，它进入了细菌或寄生虫体内。,Chinese 它能够结合上去，是因为它在形状上是互补的，并且它会阻止那个蛋白质发挥作用。结果，细菌或寄生虫就会死亡。,Chinese 所以这就是预期会发生的示意图。这就是药物实际的作用方式。为什么它会失效呢？,Chinese 抗药性是如何产生的？实际上，常见的情况是——这只是抗药性的几种机制之一，但这是我今天想要讨论的那一种。,Chinese "如果你发生了突变，也就是那串氨基酸序列发生了变化——如果那1,000个氨基酸中的一个发生了改变——",Chinese 而这会通过突变自发发生——如果其中一个变成了不同的氨基酸，并且这种变化稍微改变了药物结合点的形状，,Chinese 这就导致它对药物的作用产生了抗性。所以我在这里做了说明，发生了突变。,Chinese 氨基酸的序列发生了变化。这改变了药物应结合部位的形状。因此，药物无法结合。,Chinese 而且它不再起作用了。那种细菌现在对那种特定的药物产生了耐药性。所以这是一种常见的耐药机制——突变，,Chinese 一种化学变化，发生在被特定药物靶向的蛋白质中。我已经给你们展示过这张图，显示了耐药性的出现——耐药性的增加——,Chinese 自20世纪80年代以来，抗生素耐药性细菌的出现。我们没有新的抗生素吗？其实并不多。,Chinese 这是一张显示美国FDA批准用于使用的抗生素数量的图表。你可以看到，这个数量非常低。,Chinese 如果你从20世纪80年代算起，那时曾有一个高峰。但自20世纪80年代以来，几乎没有新的抗生素被注册用于社区投放。,Chinese 所以我们现在面临的情况是，细菌对我们现有的药物越来越有抗药性，而制药公司却没有推出新药。,Chinese 我们在研发中的抗生素并不多。为什么会这样呢？你会认为这应该是制药公司感兴趣的事情。,Chinese 答案当然是出于经济原因。最新的估算显示，完成所有研究和试验大约需要11亿美元。,Chinese 将一种新药推向市场。因此，制药公司在开发新药时需要考虑这一点。,Chinese 而且，说到抗生素，经济回报很低。因为你也知道，如果你服用抗生素，你只会服用一周或十天。,Chinese 然后你会停止服用它，因为你已经痊愈了。理想情况下，你将不需要再购买那种抗生素。它们能够治愈其针对的疾病。,Chinese 而且，无论如何，正如我所展示的，细菌最终会产生耐药性。所以，如果你是一家制药公司,Chinese 你花了很多钱来开发一种药物，但在几年之内，这种药物就会出现耐药性，这样一来，开发这种药物在经济上就没有激励了。,Chinese 因此，出于这些经济原因，在我们实际上非常需要抗生素的时候，研发中的新抗生素却相对较少。,Chinese 所以，在我演讲的最后部分，我实际上会谈一谈我和澳大利亚国立大学的其他同事最近参与的一些研究。,Chinese 这与疟疾有关。疟疾是一种感染红细胞的单细胞寄生虫。这些是正常的红细胞，,Chinese 这些是从红细胞中逃逸出来的疟疾寄生虫。2021年，约有一半的世界人口处于风险之中。这是一种发展中国家的疾病。,Chinese 2021年，估计有2.47亿例疟疾病例，约有61.7万人死于疟疾。寄生虫对大多数药物已产生抗药性。,Chinese 在我们目前拥有的抗疟药物中，我刚才为你展示的细菌的故事同样适用于疟原虫。每当我们有了一种新药并将其投放使用时，,Chinese 这种寄生虫已经显示出它产生了抗药性。实际上，我们剩下的、疟原虫尚未产生抗药性的抗疟药非常非常少。,Chinese 现在，在演讲的最后部分，我想给你们讲一个关于一种新型抗疟药的故事。这是《新英格兰医学杂志》上的一篇报道。,Chinese 2014年关于这种新型抗疟药首次试验的描述。这是一种被称为cipargamin或代号KAE609的药物。,Chinese 它是在一次大规模筛查项目中被发现的。2014年时它进入了临床试验，结果非常令人鼓舞。,Chinese 30毫克的剂量连续服用三天清除了疟疾病人体内的寄生虫。该药目前正处于后期临床试验阶段。,Chinese 这很可能会成为下一个在发展中国家用于治疗疟疾的重要新型抗疟药。,Chinese 我想跟你们讲一下澳大利亚国立大学在这款特定药物上所做的一些工作。当时这款药物正在研发中。,Chinese 在那时，人们已经知道它在治疗——在杀死寄生虫、清除感染疟疾寄生虫的患者方面非常有效。,Chinese 但是人们并不知道这种特定药物是如何起作用的。为了告诉你它的作用机制，我需要先给你讲一点细胞生理学的知识。,Chinese 这是一个关于盐的故事，关于钠离子和氯离子，以及它们在细胞内发生的事情。当然，氯化钠是……,Chinese 普通食盐在水溶液中，就像你在细胞内部发现的那样。氯化钠会解离。你会得到钠和氯作为独立的实体。,Chinese 细胞将大量能量用于排出钠。钠在细胞内可能有毒。,Chinese 你每一个细胞的表面都有一种蛋白质，它的形状正好能够识别钠，结合钠，并将其泵出细胞。,Chinese 你饮食中消耗的总能量中，多达三分之一都用于将钠泵出细胞，以保持细胞内钠含量较低。,Chinese 所以你把钠泵出去。钠又回来了。它又漏进来了。这就类似于——我这里有一张很好的图片——,Chinese 这就像这些人在一艘船上。你们用水泵把水抽出去，但船上有漏洞，水又漏了进来。,Chinese 只要他们抽水够快，把水排得够快，就能保持水位低，船就能浮在水面上。同样地，在你所有的细胞里，在每一个植物细胞里，,Chinese 在我们所知的每一种细胞中，都有分子泵将钠泵出，以保持细胞内钠的含量较低，因为钠在细胞内可能具有毒性。,Chinese 现在我想跟你们讲讲娜塔莉·斯皮尔曼。娜塔莉来自罗克汉普顿。她来到澳大利亚国立大学攻读科学学位。她在本科期间参与了各种研究项目。,Chinese 她后来继续攻读了荣誉学位，并获得了博士学位。我想给你们展示一下她博士期间的一些研究工作。她面临的挑战是要理解，钠是如何……,Chinese 在疟疾寄生虫中起作用吗？娜塔莉展示的是，疟疾寄生虫像其他所有细胞一样，会把钠泵出去，然后钠又会渗回细胞内。,Chinese 她发现的是，疟疾寄生虫使用的泵与人类使用的泵有很大不同，确实非常不同。,Chinese 来自泵的情况与其他生物体所使用的不同。这显示了娜塔莉在澳大利亚国立大学读书时论文中的一项数据。,Chinese 她开发了一种测量寄生虫体内钠含量的方法。那就是钠。含量非常低。,Chinese 然后她展示的是，当你服用这种新的抗疟药时，这种药刚刚在早期临床试验中使用，但我们还不知道它是如何起作用的——,Chinese 当她把那种物质加入这些疟原虫时，钠含量立刻增加了。疟原虫中的钠,Chinese 急剧增加。因此，基本上，不用详细说明，娜塔莉所发现的是，这种刚刚发布、目前正处于最后阶段临床试验的新型抗疟药,Chinese 试验——其作用机制是因为它阻断、抑制并附着在寄生虫表面的钠泵上。结果，寄生虫体内充满了钠。,Chinese 钠离子会持续渗入，正是这一点实际上杀死了寄生虫。所以她发现了其作用机制。,Chinese 关于这种新型抗疟药。实际上它获得了相当多的关注，并且得到了报道。我们与世界各地的人们进行了采访。,Chinese 这是我们最喜欢的一次采访，它给我上了宝贵的一课。这是来自阿拉伯联合酋长国的《头条新闻》。我们开始阅读这篇报道时，有点担心。,Chinese “盐过量就够了”——因为在向Top News和其他所有人解释这件事时，我觉得把事情简化一下比较好。你必须这样做——你不能讲得太复杂。,Chinese 我刚才谈到了盐，有毒的盐，盐会杀死寄生虫。然后我看到有报道称是这样的：“一项由澳大利亚研究人员进行的研究……,Chinese 国立大学发现，仅用食盐就能消灭致命的疟疾寄生虫。研究员娜塔莉·斯皮尔曼（Natalie Spillman）以此为目标进行了研究,Chinese 找到盐如何平衡的方法”——嗯，那部分还可以。但本质上，他们是在说，你只需要盐，只需要一点点食用盐。,Chinese 我心想，哇，我显然把这件事在沟通上搞砸了。我希望没有人真的认为那是真的，因为那并不是真的。,Chinese 这种药物会阻断钠泵，细胞确实会充满盐分，但普通食盐本身并不是有效的抗疟药。,Chinese 最后我想给大家展示的是一些非常新的工作。这项工作在去年年底发表，由Adele Lehane及其研究团队发布。,Chinese 同事们。Adele 在澳大利亚国立大学生物研究学院带领一个团队。James 曾是一名荣誉学生。[听不清] 是一名与她共事的博士后研究员。,Chinese 这描述了一个非常简单的实验。他们取了疟疾寄生虫，首先以非常低的剂量加入这种新药，因此寄生虫没有察觉。,Chinese 然后，在接下来的三个月里，他们逐渐增加药物的剂量，直到三个月后，寄生虫在这种浓度下生长——,Chinese 在这种情况下，药物的浓度足以轻易杀死未曾以这种方式暴露过的寄生虫。这是一张显示效果的图表,Chinese 随着你增加药物浓度，寄生虫的数量也在增加。而这种药物是cipargamin。这些是健康的寄生虫，生长率为100%。,Chinese 这些是已经死亡的寄生虫。而且，在这种药物的极低剂量下，正常的寄生虫也会被杀死。这是一种非常好的抗疟药。,Chinese 你可以杀死寄生虫。但是，如果寄生虫在三个月内逐渐接触到越来越高的浓度——你做同样的实验，它们就会变成这样。,Chinese 这是耐药性。这些寄生虫在三个月的时间里已经产生了耐药性。你需要的药量是原来的一万倍。,Chinese 杀死这些寄生虫的方法和你杀死这些寄生虫的方法是一样的。而且你不能给人们这么高浓度的药物。造成这些寄生虫产生抗药性的原因是，,Chinese 他们通过基因组测序显示，这个泵——也就是位于细胞表面、将钠排出的蛋白质——,Chinese 其中有一个突变。这个泵有1500个氨基酸长，而其中只有一个氨基酸发生了改变。它从20种氨基酸中的一种变成了另外一种。,Chinese 这就是结果。由于该蛋白质中氨基酸的那一处变化，寄生虫变得非常具有抗药性。,Chinese 对这种药物的耐药性已经达到了无法用这种药物杀死这些特定寄生虫的程度。最后给大家展示一下——约翰是一名与本·科里合作的博士生。,Chinese 他们使用——约翰也在这里——他们使用最新的人工智能工具，这使我们能够非常准确地进行预测。,Chinese 特定蛋白质的形状。他们使用这个工具来预测这种钠泵在疟原虫表面的形状，,Chinese 识别钠，并将其泵出。然后他们使用超级计算机来提出问题，并将这种药物的结构输入进去，这种药物会粘附在这个蛋白质的哪个位置？,Chinese 而且，通过使用超级计算机，他们得到了这个问题的答案，这就是药物。这就是cipargamin，正如超级计算机预测的那样，它粘附在那里。,Chinese 到钠泵的这个特定位置，阻止钠泵的工作。这就是这种药物的作用原理。它能够粘在那里，是因为它的形状正好合适，,Chinese 寄生虫因此充满了钠。突变正好发生在那里。那就是已经发生改变的突变。,Chinese 在这些突变蛋白——在寄生虫中。放大来看，那一片区域——突变改变了那一个氨基酸。,Chinese 这个氨基酸比之前的那个更大，而且它正好位于将药物推开的正确位置。正是因为那一个氨基酸的变化。,Chinese 在药物与蛋白质结合的那个部位，药物不再起作用。它不再杀死寄生虫。这就是寄生虫产生抗药性的原因。,Chinese 所以这基本上就是我想说的全部。我想给你们讲一个关于传染病的故事。传染病在发达国家，,Chinese 我们现在在很大程度上能够加以控制。但新冠疫情提醒我们，情况并非总是如此。这种控制在一定程度上得益于医学科学的突破，,Chinese 澳大利亚国立大学在其中发挥了关键作用。我提到了霍华德·弗洛里，他在20世纪40年代末规划澳大利亚国立大学。,Chinese 他后来成为该校的副校长。我谈到了弗兰克·芬纳以及他在推广天花疫苗和基本上消灭天花方面所起的作用。,Chinese 但我也谈到了，并且我想谈谈，目前在生物研究学院正在进行的、使用多种不同工具的工作，,Chinese 包括最新的人工智能工具，以及最先进的研究技术，用于解决与疟疾寄生虫相关的问题。,Chinese 我最后想做一个总结，强调一点：制药公司对开发抗生素并不特别感兴趣，因为这方面几乎赚不到什么钱。,Chinese 抗生素的利润已经很低了。抗疟药的利润就更低，因为疟疾主要流行于发展中国家，他们根本无法把药卖出去。,Chinese 花费了大量资金。而像我们这样的机构，比如澳大利亚国立大学以及其他类似的机构，承担着至关重要的角色，进行有益于公众的研究，,Chinese 为疫苗和药物的开发提供信息，因为制药公司对做这类工作并不是特别感兴趣。所以这个机构发挥了至关重要的作用。,Chinese 并且一直持续到今天。我的发言就到这里。谢谢大家。[掌声],Chinese 我是安德鲁·费兰。我的角色首先是协助提问。我们的第一个考验其实是要让我们的身体适应下面这些奇怪的结构。,Chinese [笑声] 但对我来说，你最后的总结显示了像澳大利亚国立大学这样的机构有多么重要。,Chinese 你目前所做的事情有多可持续，或者需要做些什么才能实现可持续？,Chinese 努力应对你们正在面对的情况？听着，我知道我的朋友兼同事施密特教授就在那儿，我们曾经一起,Chinese 我们下午有一部分时间就在讨论那件事。因为我们谈论的内容，以及科学本身，都依赖于基础设施和设备。,Chinese 我提到了超级计算机，例如。事实上，我们能够了解这个特定蛋白质的结构——这个蛋白质是目标——正是依赖于超级计算机。,Chinese 这些都要花很多钱。所以我们所做的事情——我们需要做的那些保持在前沿的事情——无论是生物学和生物医学，还是物理学,Chinese 或者化学，或者天文学——确实需要在基础设施上进行大量投资。说实话，在澳大利亚目前的情况下，,Chinese 目前的情况是不可持续的。这是设备和基础设施方面的问题。除此之外，还有人员方面的问题。,Chinese 我所说的那类人会接受培训并攻读博士学位，而我们实际上也没有很好的体系来鼓励他们继续从事这类研究。,Chinese 我们所做的就是这样。所以你看——澳大利亚国立大学很重要，我们能够进行这类研究。但这其中有多个要素。,Chinese 目前这些做法并不是特别可持续。我们已经尽力了，但确实还需要一些更为彻底的根本性措施。,Chinese 对某些事情。那国际合作呢，比如利用你自己和他人的——你的专业知识——你世界级的专业知识和声誉，以及利用,Chinese 为了由此产生合作发展的模式吗？这正是我们工作的重要组成部分。特别是在所有大学中，澳大利亚国立大学（ANU）尤其如此。,Chinese 非常国际化。我们的国际合作水平非常高。我刚才提到的工作是与海外的人合作完成的。,Chinese 部分资金最终来自比尔和梅琳达·盖茨。还有我提到——制药公司对此并不是很感兴趣——嗯，他们,Chinese 对抗疟药完全不感兴趣。而在这个领域，比尔和梅琳达·盖茨实际上对疟疾非常感兴趣，作为个人也对疟疾有很多了解，,Chinese 投入了大量资金——一大笔钱。如果你看看全球用于疟疾研究的总资金，比尔和梅琳达·盖茨实际上是最大的资助者之一，如果不是最大的的话。,Chinese 当然接近顶端。因此，我们能够通过国际合作获得这类资金。但是，尽管如此，我们仍然严重……,Chinese 依赖于当地的支持，而这并不总是那么简单。是的，这就是关键的信息。当然，现在显然还有很多问题。,Chinese 那么，也许——我想现场有一个流动麦克风。彼得？谢谢你，安德鲁。,Chinese 我是彼得·麦克德莫特，安德鲁在这里的前任之一。我关注这些事情已经很久了。大约十五年前，在一次澳大利亚日的活动上，,Chinese 我记得是芬纳教授出来和我们讲话。我们本来只给了他20分钟，但他讲了45分钟，把我们完全吸引住了。,Chinese 我不得不起身给他倒了一杯茶。但他正充满激情地谈论着他所做的工作。之后我抓住了机会。,Chinese 问他，因为我在扶轮社，我们对小儿麻痹症非常关注，小儿麻痹症是否会像天花一样被消灭，也就是彻底消失。,Chinese 他不确定那会发生。而且我想知道，在听了你关于机制的讲述后，为什么天花没有进化出逃避免疫的能力？,Chinese 这是偶然的吗，还是天花的情况与当前病毒的情况之间存在某种差异？,Chinese 天花——正如我强调过的，病毒相对较小，也相对简单。所以它们改变事物的能力……,Chinese 实际上是相当有限的。而且新冠病毒显示出一定的适应能力。天花则没有表现出这种能力。因此，天花被消灭了，因为它没有进化出,Chinese 对疫苗的抵制。小儿麻痹症是否会走上同样的道路——我认为它曾经非常接近。这不是我的专业领域。,Chinese 我知道在场的有些人对此比我更了解。但是小儿麻痹症的发病率当时非常非常低。而且他们——世界卫生组织和其他机构——正在派人前往。,Chinese 到最偏远的社区，试图消灭所有脊髓灰质炎。但由于各种地缘政治原因，这实际上并没有实现。,Chinese 所以外面仍然有脊髓灰质炎的储存库。它还没有像天花那样被消灭。是的。,Chinese 我对cipargamin这个词很好奇，不知道我发音是否正确。鉴于它目前还处于临床试验阶段，您所记录的耐药性有哪些影响？,Chinese 这是个有趣的问题。所以我们生产的任何抗疟药——寄生虫最终都会产生抗药性。,Chinese 它一直如此。了解它是如何产生抗药性的，以及应该注意什么，有助于指导我们如何使用药物。例如，我们学到的一个教训是，我们应该,Chinese 绝不能单独使用一种药物进行单一治疗。你应该始终将一种药物与至少另一种药物合用在同一片药片中，因为寄生虫可能,Chinese 对其中一种有抗性是可能的，但对两种都有抗性的几率实际上要小得多，而对三种都有抗性的几率则更小。,Chinese 因此，其中一个考虑因素是——现在看到寄生虫可以相对容易地对这种分子产生高度耐药性，这为药物开发提供了信息。,Chinese 我们需要将这种药物与其他药物联合使用，绝不能单独使用它。它在杀死寄生虫方面非常有效，前提是寄生虫没有这种突变。,Chinese 而且，如果我们将它与另一种药物联合使用，那么这就是我们应该采用的方法。接下来问题来了，那么，应该用哪种其他药物呢？然后你就得考虑，我服用一种药物，,Chinese 它会留在我的体内。有一种药物可能在我的体内停留一个小时，而另一种药物可能会停留三天。所以寄生虫可能只会看到其中一种药物。,Chinese 所以这也带来了所有这些方面的考量。所以我们会说，是的，寄生虫展现出其产生抗药性的能力确实令人失望。,Chinese 但这是预料之中的。这只是为我们的策略提供信息，指导我们如何包装药物并将其组合，以制定可行的治疗方案。,Chinese 嗯。我觉得那很好。,Chinese 我们能听到你。好的。Kiaran，讲得很好。我有个关于泵的问题——正如你所知，SCU 能够证明钾,Chinese 走的是相反的方向。这项研究有考虑钾吗？间接地。所以你说得很对。,Chinese 我强调，你们每个人身体里的每一个细胞都花费了大量能量来排出钠离子。正如[听不清]所提到的，同时，,Chinese 它正在泵入钾离子。这就是人类或动物的泵所做的事情。而这个泵并不是这样运作的。所以娜塔莉的一个发现是——,Chinese 当她看着它时，这个泵实际上看起来就像你在植物中看到的泵。然后，另一位博士生阿德莱德更仔细地观察了一下，她说，其实它是,Chinese 其实并不像植物中的那种。它实际上属于自己独特的一类泵。而且这种泵不泵钾，所以也不像动物的泵。,Chinese 它实际上将酸——氢离子——向相反的方向泵送。所以这是一种具有这些特殊特性的特殊泵，这也是为什么它是一个很好的靶点。,Chinese 每当你在寻找一个靶点时，你寻找的是病原体有而人类没有的东西。因为，如果你给他们一种药物……,Chinese 如果把我们所有的钠泵都阻断，我们会很快死去。你需要一些差异。而这正是令人兴奋的地方。这是一种与人体泵完全不同的泵。,Chinese 这是一种不寻常的泵，它不像人体的泵那样工作。基亚兰，你好。你好，[听不清]。,Chinese 所以你已经概述了一些引人入胜的发现，非常重要的发现。但挑战在于转化，因为制药公司,Chinese 不会在这个领域投资。我们从新冠疫情中学到了什么，可以为我们提供更有效或更高效的经验教训,Chinese 把基础科学转化为新药或新疗法？这是个好问题。,Chinese 我知道健康与医学学院的院长在场，他可以——罗斯在这里，是健康与医学学院的研究主任。,Chinese 他们可能比我更有智慧地反思这件事。你说得对——就翻译而言，只是回到最初的那个问题——,Chinese 我提到过现在在疟疾和其他发展中国家疾病的药物研发是如何进行的——是通过公私合作伙伴关系。,Chinese 制药公司不会在这方面进行大量投资，但他们愿意稍微参与一些。如果比尔·盖茨愿意投入的话,Chinese 投入一大笔资金后，威康信托基金和美国国立卫生研究院也准备投入一些资金，那么就可以建立这样的合作伙伴关系来开发这类药物。,Chinese 新冠疫情形势中真正引人注目的特点是事物发展的速度——疫苗的研发，以及出版物的运作方式。,Chinese 以及事情是如何被立即公布的。而且我不确定，就疟疾领域而言——我认为现在还不清楚这是否已经是,Chinese 一种新的工作方式，或者那是否是对新冠疫情的紧急应对。但我不知道，Russell 或 Ross，你们对此有没有什么看法。,Chinese 我认为那是对新冠疫情的应对。我认为那是对新冠疫情的应对——必须要尽快推出。但疟疾的问题在于，它仍然,Chinese 在第三世界国家被视为别人的疾病。确实，确实。非常感谢。,Chinese 你说得完全正确。这些疾病中有许多最初是人畜共患的，来自动物。,Chinese 这对于新冠病毒来说确实如此。我提到的许多疾病也是如此。,Chinese 而我们的能力——你说得很对。有一系列问题导致了——例如，在新冠疫情的情况下，源于中国的湿货市场、森林砍伐，,Chinese 由于动物被推挤在一起。例如，疟疾寄生虫——有些疟疾病株在丛林中有大量的储存宿主。,Chinese 动物携带寄生虫。而且，我们越是让人类和动物接触得越多，就会出现越来越多的人畜共患病。这是一个重要的来源。,Chinese 这些感染。因此，从更大的层面来看，你说得很对。理想情况下，我们讨论的应该不是在患者因这些特定疾病到医院时才进行治疗。,Chinese 疾病，但要解决核心问题，也就是所有使我们暴露于来自环境、来自动物的病原体的各种问题。,Chinese 并且来自其他地方。那么，回到我们可以从新冠疫情中学到什么这一点——,Chinese 重点在于，当最初——我们能够从一开始就领先于结构，明确目标应该是什么。,Chinese 那是在一个月内开发出来的。因此，他们可以设计能够与其结合的分子，以及抗体，从而制造出病毒。,Chinese 所以，正如你所描述的，真正的问题在于为基础层面的基础研究提供资金支持，这实际上才使我们能够非常迅速地推进建设。,Chinese 这些类型的防御措施，如果你愿意这样说，用来对抗这种病原体。你说得对。我们目前拥有的疫苗，在大多数情况下，,Chinese 有一些例外，总体来说是针对病毒的，因为它们非常简单。它们在能做的事情上相对有限。如果你有一种针对它们的疫苗，,Chinese 它们可供利用的遗传资源非常有限。而疟疾寄生虫就不是这样——非常非常复杂。,Chinese 疟疾寄生虫——首先，它藏在红细胞内，因此免疫系统实际上无法发现它。它确实会改变红细胞。,Chinese 红细胞表面出现了寄生虫放置的新分子。但实际上，寄生虫有100种不同的版本。,Chinese 在它可以选择的那些中。一旦免疫系统识别出其中一个，寄生虫就会立刻换成另一个。它拥有所有这些基因，拥有许多不同的蛋白质，,Chinese 它可以随意改变自身，这也是为什么我们至今还没有一种真正有效的疟疾疫苗，因为疟原虫拥有病毒所没有的所有这些资源。,Chinese 病毒很简单。在某些情况下，它甚至可能只有一种蛋白质在其外壳上——这是最简单的病毒。所以，是的，正如你所说，我们确实需要基础研究。,Chinese 针对这些最简单的病原体开发疫苗要比针对这些非常复杂、非常高级的病原体开发疫苗容易得多。,Chinese 我是你们理学院的一名本科生[听不清]。哦，太好了。谢谢你过来。不不，完全没关系。,Chinese 参加[听不清]讲座是我上大学期间最有启发性的事情之一。它们很棒。,Chinese 当我有时间的时候，我会期待这件事。你说过新药的研发在减少，但抗菌素耐药性却在持续上升。,Chinese 你认为医学的长期未来会是怎样的？我们是否总能跟上进步，还是你认为我们正处于历史上一个独特的时期？,Chinese 我们不必害怕疾病的地方？嗯，这是个非常好的问题。当前的模式是，我们主要依赖——一直依赖制药公司,Chinese 开发药物，这并不是——这是世界卫生组织关心的问题。它实际上并没有真正提供我们所需的新药物，因为激励机制——,Chinese 激励机制存在错位。至于未来，我是个乐观主义者。所以我认为，随着我们的不断进步，我们将能够更好地应对这些传染病。,Chinese 复杂的技术和方法。我认为像这所大学这样的机构将在其中发挥关键作用。所以我认为也许我们正处于一个特殊的时刻——,Chinese 在过去的50年里，传染病并不是主要的死亡原因，也许我们正朝着那个方向回归。但我对像这里这样的地方的医学科学充满信心。,Chinese 能够开发新药。而且我们的能力一直在不断提升，所以我很乐观。还有其他问题吗？,Chinese 为了让他们的药品注册，这样你就能获得十亿美元以上用于市场推广？而有时候，可能会出现风险规避较低的情况。,Chinese 现在它是以一种特定的方式设定的，也许在新冠期间发生了变化。但我就把这当作一个评论吧。这是非常合适的——这是一个[听不清]。,Chinese 这也可能涉及风险在社会内部以及社会之间的分配方式。例如，我想美国由于非常容易引发诉讼,Chinese 环境——将一种可能带来意想不到后果的药物推向市场所带来的风险，可能远远超过……的能力——,Chinese 嗯，就是公司接受这种风险的能力。我认为，在新冠疫情期间，难道不是政府自己承担了很多风险吗？,Chinese 通过监管和其他手段？教授——[听不清] 教授，我能把话题带回到安德鲁的第一个问题吗？您当时说，是的，,Chinese 我可以为澳大利亚勋章协会刊登广告吗？我们拥有一个名为澳大利亚勋章协会的基金会。,Chinese 所以他们已经通过第一年的工作证明了自己的价值——每年4.5万美元，分三年发放，,Chinese 其目的是为了让一些有才华的人能够留在大学，否则他们可能无法做到。因此，我能否建议本科生以及其他相关人员,Chinese 你可以试着在谷歌上搜索一下澳大利亚勋章协会基金会？干得好，菲尔。[掌声],Chinese 也可以做一个CT扫描，也叫做CAT扫描，或者做一个脑部MRI。如果我们发现异常情况，通常我们会会面、讨论，然后由Das医生和她的团队决定是否进行活检。,Chinese 或者我们会尽量全部切除，如果可能的话。有时候无法完全切除肿瘤，所以这要视情况而定。,Chinese 这是我们根据具体情况做出的决定。然后，一旦组织被取出，就会送到我们的病理学家那里，由他们对组织进行处理。,Chinese 制作薄片，进行染色，然后在显微镜下观察。我们经常和他一起做这些。他还会取一些修复材料。,Chinese 并对DNA进行测序，以确定肿瘤的亚型，从而得出准确的诊断。因此，当你确定了该肿瘤的亚型时，,Chinese 你在寻找什么，这对你在诊断和确定治疗方案时有什么帮助？,Chinese 比如说，我们来看一个胶质母细胞瘤的例子。我提到过，不幸的是它是最常见的。我们知道胶质母细胞瘤有不同的亚型。,Chinese 而且用显微镜观察时并不容易区分。因此我们实际上需要对特定基因进行测序。,Chinese 进一步分类。而这之所以重要，是因为它关系到我们与患者讨论的预后、潜在结果，以及是否纳入相关项目。,Chinese 进入已征服的试验阶段。因为许多试验实际上正在向高度针对性的个性化研究推进。所以这些信息至关重要。,Chinese 为我们的病人提供护理。所以我们收到了观众的一些提问，我们总是很高兴看到这些问题，因为他们通常都会提出非常好的问题。,Chinese 想先从第一个问题开始，这是斯特拉提的。斯特拉说，我丈夫被发现有一个垂体肿瘤，但没有任何症状。这个肿瘤必须要切除吗？,Chinese 不，不是这样的。这在很大程度上取决于症状、肿瘤的大小以及他就诊时的表现。许多垂体肿瘤并不会生长。,Chinese 它们曾经在某个时候长大过，现在大小已经固定了，这意味着它们会一直留在那里，不会引起任何问题。,Chinese 有时这些肿瘤会生长，这通常是我们进行治疗的时候。如果它们很大，可能会影响你的视力。,Chinese 因此，非常重要的一点是要注意视力是否正常。而且这些肿瘤有时会分泌激素，,Chinese 这也可能需要手术。但并不是每一个这样的肿瘤都需要手术干预。很多时候我们可以观察它，所以就像朴医生说的那样,Chinese 提到恶性肿瘤时，非常重要的一点是我们要对患者的扫描进行个性化分析，以及……,Chinese 谢谢你的提问，大卫。星形细胞瘤是一种神经胶质瘤。这些都是内源性肿瘤，,Chinese 起源于脑细胞。而且有不同的类型，人们常常误称其为一个阶段。,Chinese 但我们这里说的不是分期，而是分级。分级只是指肿瘤在显微镜下看起来有多具侵袭性。,Chinese 分级从1到4。这决定了肿瘤可能有多具侵袭性，也影响我们如何制定治疗方案，具体取决于情况。,Chinese 我们称某物为癌症，按照定义，我们之所以称其为癌症，是因为它具有扩散、侵袭或转移的能力。,Chinese 脑肿瘤通常不会离开大脑。在某些情况下会发生这种情况，但非常非常罕见。,Chinese 然而，我们通过肿瘤在大脑中渗透的能力来定义其侵袭性。因此，通常我们会把一级肿瘤称为良性。,Chinese 然而，如果肿瘤位于大脑的关键区域，现在，虽然组织本身可能看起来是良性的，但由于其位于关键部位，对患者来说,Chinese 它并不是表现为良性的。患者可能会失明，或者比如说，无法行走。所以这些情况绝对不是良性的。,Chinese 所以我们在这里必须小心使用术语。对于一级肿瘤，如果Das医生进去把它全部切除，通常我们只是观察。,Chinese 我们会每三个月、每六个月进行一次严格的检查。通常病人的情况会相当好。当我们进入二级时，这些现在是,Chinese 我们称之为浸润性肿瘤。它们不像球一样生长，而是像触手一样伸出根系，所以很难将其全部切除。,Chinese 这些患者我们必须更加密切地监测。他们可能需要放疗和化疗。一旦达到三级，肯定需要。,Chinese 接受放疗和化疗。对于四级，我们通常会在一开始就将放疗和化疗联合使用，尽量给予最强烈的治疗。,Chinese 因为我认为我们常常会想到身体各个部位的肿瘤。如果它们是良性的，你就不去管它。但在大脑里，情况显然就不同了。,Chinese 而且随着技术的发展，我们有许多安全的外科手术方法，能够完全切除肿瘤，而不会给患者留下太多功能缺失。,Chinese 太好了。那么我们还有更多观众提问。到目前为止，我们已经收到了一些非常好的观众问题，所以我希望在节目中尽可能多地回答这些问题。,Chinese 伊丽莎白问，如果前列腺癌导致颅骨后部有病变，化疗后这种病变经常会缩小吗？是的，如果病变在脑外，很多时候会缩小。,Chinese 比如说，如果它在颅骨中，这些（病灶）经常可以被发现，如果整体癌症对全身治疗有反应，这些病灶的体积可以减小。,Chinese 身体的其他部位也会出现。朴医生，娜塔莉在问，如果我正在接受另一种癌症的治疗，我是否应该去看神经科医生？,Chinese 那将取决于是哪种类型的癌症。还要看她的神经结构，包括大脑和脊髓，甚至是外周神经，是否受到影响。,Chinese 这些器官已经受累，或者可能因为癌症的直接生长、压迫而受累。也有可能是化疗或放疗的结果。,Chinese 所以，是的，出现神经系统症状确实应该去看神经科医生。听起来不错。Carmen 问是否有家族史，,Chinese 你需要接受筛查吗？通常不需要，我们看到的大多数脑肿瘤都是偶发的，也就是说它们是随机出现的。,Chinese 由于基因突变。有一些非常罕见的遗传性疾病会使人们易患某些肿瘤。,Chinese 这通常会在许多代人中发现，而且人们通常已经有了诊断。,Chinese 但通常如果家里只有一两个人得过脑肿瘤，尤其是如果是转移性的，你知道那很可能是偶发的，并且没有,Chinese 没有理由对此进行筛查。很好。那么，朴医生，一般来说，肿瘤是如何检测癌症的？我知道您在节目早些时候提到过这个问题。,Chinese 但如果你能带我们了解一下这个过程，你会做些什么，你会看到和寻找什么？我们很多这方面的工作都是由病理科的同事完成的。,Chinese 所以他们会先通过取一个切片来进行筛查。我提到过要在显微镜下观察。我们会寻找一些特定的特征。我们可能会观察细胞核的某一部分，,Chinese 看看它有多具侵略性，以及是否有细胞正在分裂。正常的成年大脑只会,Chinese 有细胞正在分裂。虽然有少数例外，但我们会观察肿瘤组织中是否存在正在分裂的细胞。如果有，分裂细胞所占的比例是多少？,Chinese 这让我们了解到肿瘤的侵袭性。此外，还有一系列基因。我们会检测一整套基因。,Chinese 观察基因的破坏，这可能会影响细胞信号传导，从而决定细胞是否分裂。,Chinese 所以我们会观察一些不同的类型，以判断它有多癌变，或者这个肿瘤可能有多具侵袭性。我们还有另一个问题，我来提出这个问题。,Chinese 给你们两位中的任何一位。这是来自艾琳的信息。艾琳在2019年5月切除了脑膜瘤。她说她现在恢复得很好，但是她,Chinese 尽可能多的人接种疫苗。这样说准确吗？是的，尤其是那些患者,Chinese 很好。这是一个有点难回答的问题，但确实经常被问到。如果你真的有脑瘤，你还能活多久？,Chinese 你会——你会怎么告诉病人？我认为这对于不同类型的肿瘤来说是非常不同的。比如说，如果我们谈论这些良性肿瘤，甚至……,Chinese 比如说，如果它位于一个棘手的部位，那可能会影响他们的预期寿命。一个我们可以完全切除的良性肿瘤可能对预期寿命没有任何影响。,Chinese 当然，在光谱的另一端，我们有恶性脑癌，比如朴医生提到的胶质母细胞瘤。,Chinese 虽然这种情况的平均预期寿命被认为大约是18个月左右，但每个人都是不同的。,Chinese 我们还会查看肿瘤的遗传特征，以帮助预测其发展过程。当然，患者的基础疾病也很重要。,Chinese 也会影响他们能够承受什么，比如他们是否能够承受化疗、手术或放疗。所以每个人都非常不同，因此这非常难。,Chinese 下结论。好的。那么达斯医生，我有点好奇，因为我们已经听说过这个问题，而且我也和其他医生讨论过这个问题，,Chinese 有一件事情总是让我对芝加哥大学医学中心这里所做的工作印象深刻，那就是团队合作的方式。我想在你的领域里，这一点尤其重要。,Chinese 这很重要。你能和我们谈谈这个吗？当你与病人合作时，你会制定一个计划，并与病人及其家属进行沟通。,Chinese 如果我没记错的话，从一开始就是这样的。没错。团队合作非常重要，尤其是在治疗脑肿瘤时。,Chinese 因为不仅仅是外科医生，还包括我们的放射肿瘤科医生能为病人做些什么？朴医生作为肿瘤科医生能为病人做些什么？,Chinese 我们采用团队合作的方式来做出最终会被应用于治疗的决策。实际上，我们每周都会召开一次肿瘤会议。,Chinese 我们大家一起坐在一起，包括和其他外科医生一起，这样我们就能获得多方面的意见。因为有越多的人一起思考一个问题，,Chinese 我们当然可以想出更好的解决方案。对我来说，这非常令人印象深刻，因为这意味着把领地、个人主义之类的东西都放在一边了。,Chinese 以及合作——这正是我们在芝加哥大学医学中心所做的，而且做得非常好。倾听他人的想法，这对你所做的事情来说将至关重要。,Chinese 哦，绝对是这样。而且不仅仅是来自其他专业的人，甚至是我们自己专业里的同事也会这样。人们真的能让你开阔眼界。,Chinese 以不同的方式看待问题，因为他们有不同的思维方式。这非常重要。而从病人的角度来看，,Chinese 沟通是关键，我也从许多病人那里听说，这里的沟通也非常非常好。,Chinese 我们有办公室的工作人员和所有人随时待命，如果有问题通过电话进来，他们会转达给我们。,Chinese 或者如果有紧急情况，我们也能立刻回电给您。很好。还有，朴医生，如果可以的话，我们一直,Chinese 收到了很多关于新冠以及新冠对来访者和患者影响的问题。我们想要明确的一点是,Chinese 在所有这些项目中，我们传达的信息是：我们正常营业，最好进来接受严重疾病的治疗。,Chinese 在管理我们的病人时，这也包括我们的放射科医生。我们这里的影像设施非常优秀。,Chinese 所以我们遵循医院政策，按照CDC医院政策的建议行事。,Chinese 已经与NIH合作，整个肿瘤基因组序列已经测定，但这些尚未转化为有效的治疗方法。,Chinese 我们现在可用的武器非常有限，所以临床试验至关重要，而这些研究实际上只能,Chinese 谢谢大家的参与。今天，我想简要介绍一下临床试验以及NF2。,Chinese 我已经请我们的神经耳科学研究员Varadarajan医生（他叫Dr. V）来帮我做这个演讲。所以我现在就开始。,Chinese 他会为你们做一些概述，并介绍目前有哪些新药，以及有哪些相关的机会。,Chinese 那些试验在哪里。所以也请随时使用聊天功能，或许可以与他人和我们互动，如果你有任何问题，也请随时提问。,Chinese 那我现在要把屏幕最大化。再次说一下，关于临床试验的现状……我会先开始，然后Varadarajan医生会接着讲。,Chinese 以下是我的披露事项。我认为需要注意的一点是，本次演讲将包括相关讨论。,Chinese 关于非标签药物。我们将要讨论的主题实际上有两个方面。一个是NF2的临床表现和诊断,Chinese 这正是为什么我们希望有更多新的临床试验和药物可用。,Chinese 对于患有NF2的人来说，目前已经有一些新兴的治疗方法正在出现。所以再次强调，NF2是由一个基因引起的。,Chinese 实际上是Merlin和Schwannomin的编码基因。它是一个抑癌基因，通常是遗传的。,Chinese 但同样地，50%是遗传的。另有50%的NF2患者则是我们所说的“新发突变”。,Chinese 在没有家庭成员受影响的情况下。它是以常染色体显性遗传方式遗传的，这意味着,Chinese 每一代通常有50%的几率会遗传到它，尽管存在一定的不完全外显率，这意味着即使你有这个基因，,Chinese 这并不意味着你会患病。大多数散发性的前庭神经鞘瘤实际上有趣的是具有相同的突变。,Chinese 正如我们所知，刺激几乎呈现出我们正在处理的典型NF2病变的样子。,Chinese 流行率；实际上，这个数字在世界各地差异很大。它的范围在一万到两万五千之间。,Chinese 大约有十万人目前患有这种病。被诊断出的平均年龄大约是25岁。,Chinese 然而，即使是年幼的孩子，我也见过五六岁的孩子，,Chinese 但有些人直到四五十岁才被确诊。相应地，主要有两种类型。,Chinese 而且已经发现有几种基因变异与这些中的每一种有关，有时在花园里的是巫师类型，,Chinese 这实际上取决于发病年龄的严重程度。同样，这些也与不同的基因缺陷有关。,Chinese NF2的标志性特征——我们都知道前庭神经鞘瘤也被称为听神经瘤。还可能有多种其他中枢系统的肿瘤。,Chinese 以及周围神经系统肿瘤。同样，最常见的是神经鞘瘤。如果它们再次出现在听神经上，就被称为听神经瘤或听神经鞘瘤。,Chinese 此外，还有其他颅内肿瘤在光学上几乎类似脊髓肿瘤、外周神经鞘瘤，受影响的个体也会出现一些皮肤变化。,Chinese 我们称其为神经外胚层综合征，仅仅是因为皮肤和中枢神经系统实际上都是由外胚层发育而来的。,Chinese 在发育过程中来自相同的组织。有些人有NF2斑块、咖啡牛奶斑，就是牛奶咖啡色的斑点。,Chinese 有些人会出现皮肤神经鞘瘤，但这种情况较少见。白内障和错构瘤也是NF2的一部分。,Chinese 通常由眼科医生诊断，这也是为什么对我们来说，让一位眼科医生成为团队的一员非常重要。,Chinese 以下是NF2的诊断标准。因此，确诊的NF2实际上是双侧前庭神经鞘瘤。,Chinese 并且它是一度亲属患有NF2，以及单侧神经鞘瘤。所以如果你有单侧神经鞘瘤，,Chinese 并且如果你有一级亲属患有NF2，你在30岁以下时很可能也患有NF2。这里还有一些不太确定的变量。,Chinese 这些都列在幻灯片上。所以，在诊断NF2时需要考虑这些，显然，还有一种通过基因检测来诊断NF2的方法。,Chinese 但再次强调，双侧前庭神经鞘瘤最常见于NF2。因此这些是一些例子。,Chinese 这是左耳。这是右耳。我们可以在这里清楚地看到右侧的前庭神经鞘瘤。,Chinese 以及前庭神经鞘瘤的左侧。在这里，我们可以看到一个小的脑膜瘤。这里还有另一个脑膜瘤。,Chinese 那是两个前庭神经鞘瘤，你很可能是颈静脉球瘤。这里还有另一位患有NF2的人，这里还有一些其他的脑膜瘤。,Chinese 我们称那些为凸面脑膜瘤。然后我们在脊柱中有室管膜瘤。所以这些算是NF2中典型的肿瘤。,Chinese 脑膜瘤是NF2中第二常见的病变。这些肿瘤同样是良性或生长缓慢的。,Chinese 大约有一半患有NF2的人在我们称为中轴线的某处也有脑膜瘤。,Chinese 这张图片是我们所说的岩斜区脑膜瘤。这是肺动脉，有时可以看到后部。,Chinese 但是脑膜瘤的处理可能会更困难一些，对于我们来说，手术上也可能是一个更棘手的问题。,Chinese 这实际上取决于它们的位置以及我们如何处理这些情况。而且它们也是非典型脑膜瘤，有时可能表现得更像更具侵袭性的肿瘤。,Chinese 有时甚至是更具恶性的类型。前庭神经鞘瘤是最常见的一种，是良性的。在NF2中它实际上可能……,Chinese 有神经纤维瘤病2型（NF2）的人，我们可能会在一个内耳道中处理不止一个肿瘤。所以在这个区域，你可能会有神经鞘瘤。,Chinese 从经典上来说，它通常是单一的神经，有时是前庭神经的平衡神经，我们可以在两个平衡神经中，或者在平衡神经上发现神经鞘瘤。,Chinese 还有听神经，也就是听觉神经，以及面神经。所以实际上，要准确判断确实很困难。,Chinese 它们起源于哪些脑神经。在散发性肿瘤中，确实与NF2遗传性肿瘤有一些不同。,Chinese 就它们的坚硬度和侵袭性而言。这当然是需要考虑的因素，因为散发性肿瘤的行为往往非常不同。,Chinese 来自NF2肿瘤。正如你可以想象的，听力损失是前庭神经鞘瘤的主要问题。,Chinese 平衡问题和眩晕也是其中的一部分。当肿瘤较大时，它们可能会压迫第五脑神经，,Chinese 我们称之为咀嚼神经，它可能会引起一些面部感觉，对吧。而最终，面部无力通常只会出现在非常非常大的肿瘤中。,Chinese 或多个肿瘤。有趣的是，面神经也可能出现神经鞘瘤。显然，他们担心的是非常大的肿瘤，,Chinese 它们可能对生命构成威胁。所以像这样大小的肿瘤，显然会阻塞脑脊液从大脑的流出，基本上会导致脑积水。,Chinese 所以那些将是我们需要更快采取行动的情况。最常见的，远远更常见的是,Chinese 这是一种关注生活质量的情况，我们希望保留功能，而不是进行紧急手术。,Chinese 在患有NF2的人群中，前庭神经鞘瘤大约有90%到95%是双侧的，并且其表现方式有很大的变异性。,Chinese 然而，最常见的情况是，这也是为什么神经耳科医生在其中如此关键，许多时候前庭神经鞘瘤,Chinese 要么是第一个肿瘤，但很多时候它们实际上是人们出现的最重要的医疗问题。,Chinese 在管理这些前庭神经鞘瘤时，我们有多种可用的工具。一般来说，我们可以选择观察，我认为这在NF2中是最常见的。,Chinese 我们可以进行手术，我们可以把这些取出来，然后进行放射治疗，对吧。我们今天想要讨论的是，你知道，,Chinese 在其中一些临床试验中，我们实际上尝试通过非手术、非放射的方法来阻止生长。,Chinese 对每种方法只说几句话。再次提到观察，这在NF2患者中最常见，许多肿瘤在一定程度上都不会生长。,Chinese 然而，真正的生长模式往往很难准确地描绘出来，因为我们看到的是二维的核磁共振成像。,Chinese 而不是肿瘤的三维性质，你知道的。有时候真的很难评估。有时候则非常清楚。,Chinese 有时候这有点困难，通常你需要在一段时间内做几次核磁共振才能真正了解情况。手术：有多种方法。,Chinese 对于那些希望保留听力、但有很多小肿瘤的人来说，一种方法就是直接进去把肿瘤切除。,Chinese 或者至少是为了减小肿瘤体积，而不是夺去听力。有中颅窝入路，这是一个经典的方法。,Chinese 所以这确实是一种做法。放射治疗的目标是抑制肿瘤生长。我们并不喜欢对肿瘤进行放射治疗。,Chinese 在我们没有记录到肿瘤生长的情况下。这里我还想补充一下，对于NF2，我们真的不喜欢使用放射治疗。,Chinese 仅仅是因为人们如果有抑癌基因问题会受益，而我们不喜欢对一个基因改变的肿瘤进行放射治疗。,Chinese 所以这有点……其实我觉得不仅仅是有点争议，应该说是非常有争议。不过，总的来说，如果可能的话，我们还是希望……,Chinese 不要对患有NF2的人进行放射治疗。然后在听力康复方面，当然是尽可能长时间地尽量保留听力。,Chinese 然后是人工耳蜗植入、脑干植入或优先植入，因为脑干植入，正如你们许多人所知道的，,Chinese 效果不如人工耳蜗，但有时这是我们唯一可用的选择。并且需要多学科团队及相应的方法。,Chinese 你知道，方法非常重要，包括神经耳科医生、神经外科医生、神经肿瘤学家、眼科医生，也许还需要放射肿瘤科医生。,Chinese 那是有争议的遗传学家，当然还有听力学，真正满足听力需求，,Chinese 受影响个体的情况。而治疗的优先事项实际上是，我们真的想确保你知道，,Chinese 很明显，如果出现危及生命的问题，比如脑积水，也就是大脑内液体积聚之类的情况，我们确实需要妥善处理这些问题。,Chinese 和神经外科医生会面，但总体中枢神经系统功能非常关键。还有面神经。,Chinese 是的，不幸的是，面神经无法保留是很常见的情况。但实际上，保留面神经确实是优先考虑的。,Chinese 听力，我有时会说在NF2中，听力几乎比面神经还要重要。对我们来说，听力确实是一个优先事项。,Chinese 在很长一段时间里，平衡通常会被忽视，许多受影响的人确实存在平衡问题。此外，还有一些脊柱肿瘤。,Chinese 那当然没有帮助。总体健康、心理健康，我认为这些都是NF2患者的优先事项。我想接下来的话题或下一个部分,Chinese 是基于药物的治疗，我会把这个转达给Varun Varadarajan医生。再次感谢您今天的参与。希望大家一切都好，,Chinese 很明显，不同的时间，尤其是在不同的时间。如果你是慢性病患者，你必须来。,Chinese 进入医院。所以我们很感激您以这种方式加入我们。我很乐意回答任何问题。我相信Varun Varadarajan医生在本次讲座结束时也会这样做。,Chinese 希望你们开会顺利。- 大家好，我叫Varun Varadarajan，是神经耳科学和颅底外科的研究员。,Chinese 在俄亥俄州立大学和全国儿童医院。我与Adanka博士密切合作，我想感谢你们所有人。,Chinese 感谢让我今天加入你们。非常高兴与大家分享我们迄今为止关于神经纤维瘤病2型药物治疗的研究成果。,Chinese 现在，基于药物的治疗方法，也被称为神经纤维瘤病的生物治疗，是临床试验中正在研究的一个领域。,Chinese 这些生物制剂有许多潜在的作用机制或靶点。没有任何药物仅仅因为某个患者或某项试验显示有效就被证明是100%有效的。,Chinese 有非常好的结果，但它们可能并不适合你，也可能并不适合每一位患者。有几种药物正处于不同阶段的临床试验中。,Chinese 肿瘤抑制和抑制肿瘤生长。现在我想为你们介绍一些这样的药物，如果这是一个正在进行的临床试验，,Chinese 我会提供该试验的ClinicalTrials.gov识别号或NCT编号。如果在本次报告之后，,Chinese 如果你想联系我们，了解某个特定的NCT编号是什么，我们很乐意与您分享这些信息，这样您就可以进一步了解。,Chinese 这里我总结了药物开发的时间线，这是一个很好的概述，可以帮助你了解药物开发的不同阶段。,Chinese 其中许多试验处于第二阶段，这意味着研究人员正在评估某种药物的疗效。,Chinese 在药物进入那个阶段之前，这不仅适用于药物，也适用于任何新的医疗治疗方法，但它首先从临床前或动物试验开始。,Chinese 在其中我们会研究一种药物的疗效、毒性以及我们能够判断的最早期安全性迹象。,Chinese 然后进入临床试验阶段。第一阶段的临床试验主要考察药物在药代动力学和药效动力学方面的安全性。,Chinese 现在，药代动力学是另一个用来描述你的身体如何代谢药物、药物在体内被代谢得有多快的术语。,Chinese 或者简而言之，就是身体对药物的作用。药效学则是药物对身体的作用，它实际上只是告诉你,Chinese 你身体及其新陈代谢与所研究药物之间的相互作用。然后，一旦第一阶段完成，,Chinese 通常需要一到两年，这是许多研究的平均持续时间，然后进入第二阶段。第二阶段的研究,Chinese 正在研究疗效的迹象。一旦第二阶段研究完成，研究将进入第三阶段临床试验。,Chinese 三期临床试验将新药的疗效与现有的标准治疗进行比较。一旦三期试验完成，,Chinese FDA会审查数据，并决定该药物是否可以向公众发布。就像我之前提到的，有许多潜在的机制。,Chinese 或者是生物制剂的作用位点。现在这是一个非常复杂的流程图，我就不详细讲解了。,Chinese 但它在某种程度上总结了细胞生长和增殖的几种细胞机制。正如你刚才听到的，,Chinese Merlin是一种由NF2基因转录的蛋白质或分子，其失活会导致异常的细胞机制。,Chinese 导致细胞增殖和肿瘤生长。现在，许多正在研究中的药物就像我在这里列出的这些，,Chinese 可以针对多种不同的细胞机制和酶，从而抑制肿瘤生长，并最终阻止其生长,Chinese 甚至有可能缩小肿瘤。现在，这些是我今天将要讨论的一些药物。但我想先向你们展示一下如何,Chinese 目前正在研究许多潜在的作用位点。研究人员目前甚至还在发现更多潜在的激活迹象。,Chinese 今天，我们要讨论以下几种药物。我不会讲得太详细，我只是希望你们了解一些目前正在进行的试验。,Chinese 就像我刚才说的，我会提供NCT编号，最后我还会提供一些链接，如果你有兴趣了解更多关于这些试验的信息，可以进一步学习。,Chinese 现在，其中一些是已经完成的试验，而另一些是正在招募的在研试验。我会提到这一点。,Chinese 如果有一个正在招募的临床试验，您可以了解一下，看看自己是否有可能成为该研究的候选人。,Chinese 我最后还会列出几种被认为反应较差的药物，并将其单独放在反应较差试验的部分。,Chinese 我要讨论的第一种药物是贝伐珠单抗，也叫阿瓦斯汀。阿瓦斯汀是一种抗VEGF单克隆抗体。VEGF是血管内皮生长因子。,Chinese 是另一种有助于肿瘤血管生成或新血管生长的细胞机制或分子。,Chinese 现在，这种抗体有助于抑制血管的生长，最终阻止肿瘤获得血液供应。,Chinese 它的给药方式是静脉注射或通过输液港。而且已经有几项二期临床试验完成。实际上，其中有一项规模较大的试验,Chinese 在患有类似神经鞘瘤的成年人中，显示出41%的听力改善率以及23%的肿瘤反应率。另一项试验显示了类似的听力改善率。,Chinese 并且在影像学上显示出43%的肿瘤反应率。话虽如此，贝伐珠单抗（Avastin）的疗效仅在神经鞘瘤中得到了证实，,Chinese 这种药物以及我们今天将要讨论的所有生物制剂都有一定的风险。其中一些众所周知的风险包括高血压、肾衰竭、严重出血、恶心、疲劳、头痛，,Chinese 皮疹，尤其是伤口愈合受损。这之所以相关，是因为很多符合条件的患者,Chinese 对于贝伐珠单抗治疗或参加临床试验的患者，可能会在某个时间考虑对其前庭神经鞘瘤进行手术。,Chinese 话虽如此，你需要和你的医生沟通，看看在接受手术前何时停用你的阿瓦斯汀或贝伐珠单抗。,Chinese 以及在手术完成后，您何时可以重新开始服用药物。阿瓦斯汀在一些国家已获批准用于治疗，尽管目前尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。,Chinese 用于前庭神经鞘瘤的治疗。接下来我要讨论的药物是阿昔替尼。这是一种VEGFR受体和酪氨酸激酶抑制剂。,Chinese 这是一种与阿瓦斯汀类似的靶向机制，并且遵循相同的血管生长通路。实际上它是一种药丸，是口服药物。,Chinese 纽约大学目前有一个正在进行的二期临床试验，但他们目前不在招募参与者。该研究将测试阿昔替尼，,Chinese 它将会缩小前庭神经鞘瘤。如果这被证明是有前景的，那么口服给药实际上可能比贝伐珠单抗更实用，正如我所说，贝伐珠单抗是一种静脉注射药物。,Chinese 阿昔替尼也被用于乳腺癌和肾癌。接下来我要讨论的药物是Selumetinib，也叫AZD6244。它靶向MAP激酶通路。,Chinese 或者它是一种MEK抑制剂。这也是一种口服药物，目前辛辛那提儿童医院正在招募参与二期临床试验的患者。,Chinese 那离我们不太远。这项研究将测试Selumetinib是否会影响NF2肿瘤。这包括神经鞘瘤、脑膜瘤，,Chinese 室管膜瘤或神经胶质瘤，他们通常会选择一个靶向肿瘤，并观察其对肿瘤生长的反应。他们还会记录诸如听力、日常活动等情况。,Chinese 以及患者的整体身心健康。下一个药物是艾可替尼。这是一种EGFR受体，,Chinese 表皮生长因子受体抑制剂。给药方式为口服，也是片剂。实际上在中国有一个二期临床试验。,Chinese 正在北京对这种药物进行检查或研究。现在，不幸的是，这项试验的状态尚不清楚，但它已在ClinicalTrials.gov网站上列出。,Chinese 本研究将评估与NF2相关肿瘤的肿瘤体积、听力能力以及生活质量。我在这里列出的下一个药物是拉帕替尼。,Chinese 这是一个EGFR或RrbB2抑制剂。它靶向RTK通路。我知道，我接下来还会提到,Chinese 这些途径和机制。但这更多是供你参考。你其实并不一定需要了解确切的细胞机制。,Chinese 关于这些药物是如何起作用的。但这也是一种药丸。最近有一项二期临床试验已经完成，同样是在纽约大学进行的。,Chinese 这项试验显示听力改善了31%，目标肿瘤反应率为24%。主要副作用实际上并不常见，但一些常见的副作用包括记忆力减退、痤疮，,Chinese 对光敏感，以及肝损伤。实际上，这种药物已经被批准用于乳腺癌。因此，希望将会有更多的信息。,Chinese 服用这种药物。接下来我要讨论的药物是我们都非常期待的一种，叫做布加替尼。,Chinese 这是一种ALK抑制剂，是口服药。目前有一项大型多中心的二期临床试验正在进行中，主要赞助方是马萨诸塞总医院。,Chinese 它目前正在进行并招募中。该试验也被称为 INTUITT-NF2 试验。INTUITT-NF2 代表“创新性试验，用于了解靶向治疗在 NF2 中的影响”。,Chinese 大多数试验都是研究药物对特定肿瘤的作用。这项试验的独特之处在于它监测所有NF2肿瘤类型。,Chinese 要感谢儿童肿瘤基金会和Synodos for NF2项目促成了这项试验。下一个药物是AR-42。,Chinese 这是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂。这是一种口服药物。第一阶段的临床试验已经完成。这是该药物的首次人体试验。,Chinese 它针对NF2肿瘤。到目前为止，耐受性非常好。该药物能够到达患者的神经鞘瘤，初步结果显示,Chinese AR-42具有一定的抗肿瘤活性。接下来我要讨论的药物是AZD2014，也叫Vistusertib。这是一种mTOR通路抑制剂。,Chinese 这也是一种药丸，目前正处于第二阶段试验，试验正在进行中但尚未招募。该试验的结果尚未公布。,Chinese 该试验的赞助方是马萨诸塞总医院。这种药物也正在开始使用，以确定该药物是否会使肿瘤缩小。,Chinese 或减缓非NF2患者复发性脑膜瘤的生长。因此，我们期待这项试验的结果。下一个试验实际上是研究FAK抑制剂的。,Chinese 那是葛兰素史克的药物和Hh抑制剂，也就是维莫德吉布。它是一种口服药物。它们两者都是口服药物。,Chinese 并且一项二期试验实际上已被暂停。该试验的资助方是肿瘤学临床试验联盟。,Chinese 目的是研究患有生长性脑膜瘤的NF2患者。还有几种药物被认为反应较差。,Chinese 这包括：厄洛替尼（Erlotinib）：这是一种EGFR抑制剂，研究显示对于生长迅速的肿瘤患者，其在听力或肿瘤反应方面并不有效。,Chinese RAD001-依维莫司：也已被证明无效。尼洛替尼：该试验因导致死亡而终止。但还有另外几种药物。,Chinese 包括达沙替尼和阿司匹林在内的药物已显示出反应不佳。未来的方向实际上非常令人兴奋，基因治疗在NF2的治疗方面展现出希望。,Chinese 以及其他几种疾病。基因治疗是指将DNA引入患者体内以治疗遗传性疾病。它可以替换突变基因，,Chinese 它可能使突变基因失活，或者也可以修饰现有的突变基因。NF2基因相对较小，,Chinese 这实际上使其有可能通过病毒载体携带。这使得NF2患者成为未来有望从基因治疗中受益的重要人群。,Chinese 还有关于这个@nf2biosolutions.org网站的更多信息。该网站实际上总结了四个正在进行基因治疗研究的实验室。,Chinese 其中一个实验室实际上就是位于我们这条街上的全国儿童医院的Meyer博士实验室。Meyer实验室实际上正在研究NF2基因治疗。,Chinese 能够将正常运作的NF2基因插入突变细胞中，从而能够阻止肿瘤生长。我在这里还列出了一些其他网站。,Chinese 这可能对你有益。你可以在 clinicaltrials.gov 网站上了解任何这些试验，nf2is.org 也是一个很棒的网站。,Chinese 有关NF2的信息和服务，显然可以在Children'sTumorFoundation.org找到。非常感谢你们今天的接待。,Chinese advocurenf2 网站实际上也有关于临床试验的信息。最后，centerwatch.com 上有真实的临床试验信息。,Chinese 也在他们的网站上列出。如果你对临床试验感兴趣，一定要和你的临床医生讨论报名事宜。他们可以使用这些资源中的任何一个。,Chinese 如有其他问题，也请随时联系。——太好了，非常感谢V医生和Adanka医生。,Chinese 我们现在将进行下一个演讲，然后才会有我们的第一次现场问答环节。本次演讲由……带来。,Chinese 由NF2领域著名专家张龙生博士主讲，所以我很期待这次讲座。,Chinese 你好，我叫张龙生。我是全国儿童医院和俄亥俄州立大学的研究员。,Chinese 代表着一个多机构合作项目，由来自世界各地八所学术机构的研究人员组成。,Chinese 美国国立卫生研究院（NIH）、国家转化科学促进中心（NCATSA）和Sage Bionetworks。在横向方面，有患者代表Tracy以及来自CTF的Salvo。,Chinese 该团队采用系统生物学方法来确定用于光临床开发的有效药物。,Chinese 换句话说，我们使用表达NF2和缺失NF2的匹配细胞来筛选药物或药物组合。,Chinese 筛选一个由大约2000种化合物组成的库，这些化合物包括已经获得FDA批准的药物，或目前处于活跃的临床前和临床开发阶段的药物。,Chinese 被强效抑制NF2缺陷细胞的药物及其组合被选中用于进一步的动物评估。,Chinese 间变性淋巴瘤激酶抑制剂在脑膜瘤和神经鞘瘤细胞模型中似乎都有效。,Chinese 此外，ALK-IN-1与AKT抑制剂和MK-2206联合使用在脑膜瘤中显示出协同但低效的作用。同样地，ALK-IN-1,Chinese 与酪氨酸激酶抑制剂联合使用时，在施旺细胞瘤细胞模型中也显示出明显的协同增效抑制作用。,Chinese 在发现时，开发了ALH-IN-1的Ariad制药公司已经开发出第二代抑制剂。,Chinese 被称为Brigatinib，具有更好的药物性质。因此，团队决定进一步评估Brigatinib，而不是ALK-IN-1。,Chinese 为了确定Brigatinib是否与ALK-IN-1一样有效，由Vijaya领导的MTH团队展示了Brigatinib确实能强有力地抑制脑膜瘤的生长。,Chinese 还发现Brigatinib能有效抑制神经鞘瘤细胞的生长，并且可以与Dasatinib协同作用。,Chinese 对于足够接近的耐心。使用原位NF2分型脑膜瘤模型，我们显示Brigatinib可以导致肿瘤缩小,Chinese 与核心处理对照组相比，后者随时间稳步增长。此外，Brigatinib的联合使用,Chinese 使用AKP抑制剂MK-2206时，也观察到更大幅度和更快速的肿瘤缩小。,Chinese 由于NF2患者可能需要长期治疗，并且可能因副作用需要暂停治疗。,Chinese 我们展示了脑膜瘤在停止布加替尼治疗后会重新生长。然而，重新使用布加替尼治疗,Chinese 可以进一步缩小肿瘤。这个结果表明，患者可能能够暂停用药。,Chinese 如果在布加替尼治疗期间需要的话。由Clapp博士领导的印第安纳团队还显示，布加替尼可以抑制神经鞘瘤的生长。,Chinese 如图所示，布加替尼治疗后的肿瘤更小，并且它可以改善基因工程和肿瘤模型中的听力。,Chinese 根据我们的研究结果，Brigatinib 获得了 FDA 批准用于治疗 ALK 阳性肺癌，该药的商品名为 ALUNBRIG。,Chinese 总之，Brigatinib 在 NF2 缺失肿瘤中表现出高度有效的抗肿瘤活性。基于这些发现，CTF 已经展开了合作。,Chinese 与制药公司武田合作，该公司现已拥有Aria Pharmaceuticals。启动一项名为INTUITT-NF2的多中心临床试验。,Chinese 你刚才从前面的发言者那里已经听到过了。这个试验由MGH的Plotkin博士主导。我想指出的是，Brigatinib,Chinese 并不是唯一一种强效药物，也不是你知道的任何工具，供成年人去发现。排名前列的Top1/2抑制剂，名为INK 138，,Chinese 如中间面板所示，与对照组相比，这些方法在抑制脑膜瘤生长方面也显示出有效性。此外,Chinese 在从文库筛选中发现的顶级化合物或化合物组合中，还有其他几种强效抑制剂。,Chinese 这些需要被充分研究。这些包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂，,Chinese 微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。此外，我们已经鉴定出两种天然化合物，但它们对NF1和NF2肿瘤的生长抑制作用并不强。,Chinese 因此，预计未来会发现更有效的药物。所以请继续关注，并且永不放弃。,Chinese 所以我想感谢儿童肿瘤基金会、加洛韦家族以及美国国防部对我们研究的支持。,Chinese 非常感谢。- 太棒了，非常感谢今晚所有的演讲者。,Chinese 所以我一直在关注聊天框，并试图跟上大家提出的一些非常好的问题。在我们开始之前,Chinese 我想鼓励一下，如果今晚在场的演讲者或负责人可以打开摄像头并取消静音，我会提出一些我收到的问题。,Chinese 请随意回答与您的工作相关并且您想参与的问题。我也想鼓励大家,Chinese 如果今晚有些问题我们没有时间回答，请不要担心。我们会关注所有这些问题，并进行记录，,Chinese 我们也很乐意在之后与您联系。我还会在里面附上我的联系方式，这样在今晚的演讲结束后，您就可以联系到我。,Chinese 好的，第一个我要问的问题是在聊天中提到的：有没有任何专门针对这个问题的研究？,Chinese 在某些药物（如布加替尼）对已经接受过放射治疗的前庭神经鞘瘤的影响上，尤其是在肿瘤生长实际上已经被抑制的情况下。,Chinese 还是因为放射治疗而受到抑制？或者这些临床试验中，如果患者之前接受过放射治疗，是否会被认为不符合资格？,Chinese 所以，总的来说，如果你的肿瘤是稳定的，没有增长，你通常不会被认为有资格。唯一的例外可能是,Chinese 如果随着时间的推移听力逐渐恶化，那也许会是该规则的一个例外。,Chinese 但一般来说，这些试验是为了让肿瘤生长到特定阶段以便阻止其生长。- 是的，谢谢你，Adanka医生。,Chinese 今晚聊天中还有一个问题是，到底是如何……嗯，也许不能说是“到底”，,Chinese 但是，药物是如何被选中进入人体临床试验阶段的呢？也许可以举一个我们过去是如何做的例子，不过看起来似乎有很多选择。,Chinese 已经尝试了这么多方法。那么，也许可以为非医学、非研究领域的人解释一下这个过程是如何运作的？,Chinese 我觉得这是一个很好的启动问题。我的意思是，他一直处于这个领域的前沿，Long-Chang，你想来回答这个问题吗？——嘿，是的，试着发表一下自己的看法。,Chinese 基本上……通常我们首先要确保的是一种药物的安全性，以及其短期疗效。这就是为什么我们经历了……,Chinese 多种不同类型的模型。所以即使在细胞培养中，我们也会用到患者的肿瘤细胞，以及一些可用的细胞系。,Chinese 或者对第九号细胞进行基因工程改造，然后我们进入动物体内，这真的非常有效。而且我们还想确保，再次，,Chinese 动物是被允许的。有时候我们甚至会进行所谓的毒性研究。所以想要确保在动物身上，,Chinese 我们没有发现任何器官毒性。当然，最重要的是，它还显示出能够缩小肿瘤。,Chinese 或者纯肿瘤细胞。然后从那里开始，你知道，有时候如果情况更严重的话，,Chinese 我们甚至可能将其应用于更大的动物。例如，在进入人体试验之前，我们可能会进行狗的测试或猴子的测试。,Chinese 所以，当我们所有的旧东西都在那里时，一切都做得很好，然后药物就很有效。,Chinese 然后我们进一步进入了临床试验。- 非常好，谢谢。- 这是一个相当复杂的过程。,Chinese 你知道，我们中的一些人现在已经看到了，当然，随着新闻中的报道，COVID疫苗，这并不是一个简单的过程，,Chinese 即使是现在正在进行的加速项目，我们大家也都在观察。所以，龙昌一直走在最前面。,Chinese 所以我们依赖像他这样的人。- 绝对如此。谢谢你。这绝对是团队合作的成果。,Chinese 当然。好的，为了节省时间……这也是为什么那些（项目）整个过程需要几年时间来开发的原因。,Chinese 并度过这些阶段。- 是的，完全同意。非常感谢你们两位。那么我们接下来将进入下一个演讲，,Chinese 请继续在聊天中提问。我们的演讲者今晚会一直陪伴我们，稍后我们还会有一次问答环节。好的，接下来我们将听取Marco Giovannini博士的发言。,Chinese 很遗憾，他今晚无法现场加入我们。但请随时继续就接下来要看的演讲提问和交流，因为我们今晚还有其他专家在这里。,Chinese 他也许能够解答其中一些问题。所以我很期待听听他要说些什么，今晚他将专门为我们讲解基因治疗。,Chinese 我已经看到有人问过这个问题了。那么让我们开始吧。- 大家晚上好。,Chinese 我是Marco Giovannini，加州大学洛杉矶分校（UCLA）头颈外科系的教师，也是UCLA多学科中心的联合主任。,Chinese 神经纤维瘤病门诊。我将为您简要介绍基因替代疗法的潜力。,Chinese 针对神经纤维瘤病第二型。一般来说，NF2治疗干预面临哪些挑战？,Chinese 首先，肿瘤的良性特性排除了使用针对快速分裂、代谢活跃细胞的策略。,Chinese 例如恶性肿瘤癌症。接下来是治疗的治疗窗口缩小，而良性肿瘤则提供了更大的治疗窗口。,Chinese 然后就是利用NF2肿瘤细胞的独特特征来针对NF2蛋白丧失的根本后果的问题。,Chinese 在我们甚至考虑基因替代疗法作为一种选择之前，一个非常重要的问题是，NF2三重表达是什么。,Chinese 即使他成功地交付了逆转肿瘤生长的存货。为了做到这一点，,Chinese 我们需要确定肿瘤特异性治疗靶点、治疗药物递送策略，并验证NF2基因替代疗法。,Chinese 作为一种可行的治疗策略。如果你看看类似的情况，即抑癌基因的失活,Chinese 在肿瘤发生中引发该带的原因，当我们进行文献检索时，我们会立刻看到。,Chinese 搜索结果显示，在与NF1类似的条件下，关于基因定位策略的例子非常少。,Chinese 至于NF2，涉及到什么样的问题呢？其中一种方法是恢复肿瘤中E53的功能。这个想法是作为概念验证。,Chinese 这是由波士顿Tyler Jack实验室提供的。他们表明，PTT自由功能的恢复,Chinese 在小鼠体内导致肿瘤消退。而且目前有几项获批的治疗正在进行中。,Chinese 但关于他们两个人的信息都非常少。第一个来自中国，Jellison,Chinese 其包括向肿瘤内注射表达p53基因的腺病毒载体。该疗法已于2003年获得中国食品药品监督管理局批准。,Chinese 对于头颈部鳞状细胞癌，显示出积极的结果和安全性。自那以后，它已被测试,Chinese 在其他癌症的一些临床试验中。然而，没有关于临床数据提交的信息。,Chinese 正在等待美国FDA的批准。另一个是类似的腺病毒P53因子，这次用于全身静脉输注。,Chinese 而且目前仍未获得FDA批准。总之，腺病毒P53基因治疗似乎耐受性良好且可行。,Chinese 在某些肿瘤类型的部分病例中具有有希望的抗肿瘤效果。然而，整体临床疗效尚无定论。,Chinese 目前还没有获得FDA批准。另一个例子是TSC-1（结节性硬化症基因）的重新表达。,Chinese 在一种基因工程小鼠模型中。这是由MGH的Sandra Brickfield团队完成的。有趣的是，他们展示了,Chinese 再次，表达TSC1基因的腺病毒载体能够延长小鼠的生存时间，,Chinese 在结节性硬化小鼠中，生存期至少延长了三到十三倍，并且生存期的延长伴随着脑室大小的正常化。,Chinese 以及大脑中的神经元细胞体，这些都是该疾病的标志。总体而言，这些治疗的耐受性良好。那么，面临的挑战是什么呢？,Chinese 用于NF2的基因替代疗法？首先是载体的选择，可以使用像EED这样的病毒载体。但如果是那样的话，,Chinese 哪种饱和度在靶向施旺细胞并识别作为基因组和脑膜瘤起源细胞的细胞方面最为有效。另一种载体选择可以是非病毒性的。,Chinese 例如，利用NF2缺陷细胞的特性，如微胞饮作用能力。,Chinese 如Andy McClatchy实验室所建议的。另一个问题……另一个挑战是优化,Chinese 转导效率和选择性，例如，肿瘤内给药与全身给药、静脉注射或脑脊液（CSF）注射。,Chinese 以及哪些NF2的表达水平和嵌合表达模式对于疗效是必要或充分的。,Chinese 另一个挑战当然是，急性重新表达NF2的面部安全性是什么，当然，如果我们注射的话,Chinese 回到一个次要因素，例如，表达NF2，这种突然的重新表达会不会产生一些有害的影响。,Chinese 所以，在我们甚至考虑采用这个策略之前，我们需要测试所有这些变量，要更有耐心。,Chinese 所以，我们的看法是……我们的想法是在体内对NF2基因组替换作为一种治疗策略进行遗传学评估。,Chinese 通过培育一种新的小鼠品系，在这种小鼠中，可以通过注射一种名为Flpe的腺病毒蛋白来诱导NF2的重新表达。,Chinese 因此，在NF2缺陷小鼠中注射表达该蛋白的腺病毒，这些会发展为NF2肿瘤的小鼠，其肿瘤最终会缩小，,Chinese 或者至少可以阻止这些肿瘤的扩散。所以，到目前为止我们所知道的是，至少在体外，这个方法似乎是有效的。,Chinese 因为在那些小鼠来源的细胞中表达Flpe，可以高效地重新表达Merlin,Chinese 以及在Merlin已经被重新表达或DNA到蛋白质已经被重新表达为停止干燥的细胞中。这些实验已经进行了。,Chinese 在波士顿的Andy McClatchy实验室里，她很友善地允许我展示这个尚未发表的结果。接下来我们正在研究最佳的递送途径。,Chinese 将重要因子或微型治疗物递送到NF2肿瘤。我们实验室的Jeremy V发现，将其注射到脑脊液中,Chinese 在小脑正后下方的池磁水平，能够实现病毒溶液的高效扩散。,Chinese 靶向颅底，也就是指一些由工厂球中的织机设置的脑神经，以及沿着脊髓的部分。,Chinese DRGs，背根神经节和脊神经，这些在NF2患者中常常出现肿瘤。因此，总结来说，我们认为我们的假设是病毒,Chinese 微型治疗递送是NF2基因替代在估算肿瘤中的可行选择。这些方法开启了一条新的研发管道。,Chinese 用于NF2型神经纤维瘤病的临床前研究，特别是使用我们开发的可逆等位基因的新型NF2三瘤和脑膜瘤小鼠模型。,Chinese 当然，要对这些方法的安全性和有效性进行更高级的测试，我们需要在更大的动物模型中进行规模化实验。,Chinese 比如猪，在转化为人体临床试验之前。我只想提一下我的团队，Jeremy Vitte博士，,Chinese 我们的合作者，长期合作伙伴，Andy McClatchy博士，Christine Sharon Mackenzie，南芙博士，UCLA NF诊所的联合主任，,Chinese 米歇尔·卡拉马里德斯博士正在巴黎，负责脑膜瘤模型以及与其他机构的合作。,Chinese 谢谢，晚安，很遗憾我无法参加问答环节，因为我现在在欧洲。,Chinese 所以，时区原因让我无法和你们在一起。但如果有任何问题，请随时给我发邮件。晚安。,Chinese 太好了，非常感谢。我知道他不在这里，但我希望大家都很喜欢那个演讲。我也很高兴看到你们在聊天中彼此互动。,Chinese 这次会议的一大优势一直是大家共度的时光。而且，这种方式也让整个NF2社区都受益。,Chinese 所以看到这一切即使在虚拟环境中发生也真的很棒。接下来我们将听到的是，嗯，是萨瓦托雷博士。,Chinese 但如果你在CTF工作，我们都亲切地称他为Salvo。Salvo今晚会和几位不同的人一起发言，具体由他来介绍。,Chinese 并进行一定的解释。但在他的演讲结束以及你们即将看到的讨论之后，我们将有最后一次问答环节。,Chinese 所以请大家继续提问。现在我把时间交给Salvo。- 嗨，我无法打开我的摄像头。,Chinese 所以请控制室如果你们能帮我的话。在此期间，我会开始共享我的屏幕。好的，希望你们能听到我说话。,Chinese - 是的，我们听得很清楚。谢谢。- 好的。Kate，你能看到我的幻灯片吗？- 是的，能看到，我们都能看到。- 好的，那我来切换一下。,Chinese 好的，让我们来看一下我的完整演示。好的，非常感谢大家的到来。请允许我今天为大家介绍NF2加速器。,Chinese 我非常喜欢这幅关于加速器的漫画，是Moxie和Spark创作的，向Maria解释了加速器是如何工作的。,Chinese 这确实是关于速度和加速网站的。那么让我们开始吧。首先，作为今天的提纲，,Chinese 我将简要谈谈CTF在过去几年对NF2施旺瘤病的投资，这样可以帮助大家了解我们目前所处的位置。,Chinese 接下来我将介绍NF2加速器，NF2加速器派对的特邀嘉宾，NF2治疗公司的首席执行官Michael Wootton。,Chinese 负责我们针对NF2的基因治疗方案项目。他们将与我一起，发表一些评论，说明我们目前在该研究中的进展。,Chinese 然后我们将讨论非营利市场，这是CTF为公司将新药推向临床而设立的一项新商业机会。,Chinese 最后，我们将邀请特别嘉宾Eddie Garrett和John Morris进行讨论，从他们作为患者和照护者的角度来了解相关情况。,Chinese 他们对NF2加速器有什么看法。为什么这个项目有两个加速器。好的，首先，你们刚才从Annette那里看到了,Chinese CTF的商业模式实际上是关于连接、催化，并以患者为中心。但我想让你们关注的是,Chinese 你知道，在推动和投资NF2神经鞘瘤病方面，CTF主要通过这两种模式非常积极地参与。,Chinese 探索基金是一个资助从实验室到临床最优秀、最大胆项目的基金。这是一个竞争非常激烈的资助项目。,Chinese 这是一种你知道的方式，他们把申请发给我们，我们挑选最好的并为其提供资金。另一种则是团队科学的方法。,Chinese 我们从张龙生那里听说的这个Synodos NF2项目中，实际上我们建立了一个临床前研发流程。,Chinese 这使我们能够在2014年至2017年间在伊朗识别出布加替尼。现在是关于神经鞘瘤病的摘要。,Chinese 分析了最多肿瘤数量的研究，目前正接近尾声，并且即将发表相关论文。,Chinese 已经获得批准。但我想在这一页上引导你注意的最有趣的部分是，自2006年以来，,Chinese 你知道，在CTF运营的过去15年里，CTF资金的33%，也就是每年的全部预算,Chinese 我们用于研究或分配给研究的资金一直专注于NF2神经鞘瘤病。因此，并不是说NF2神经鞘瘤病的发病率,Chinese 不那么重要，和NF1一样重要。有时候我们会资助一些引人注目的研究，仅仅因为其科学水平达到了要求。,Chinese 这是我们获得资金所需的。因此，在过去15年里，这项巨额投资大约有5000万美元。,Chinese 确实让我们处于发现并将首批药物带给患者的关键时刻。那么，现在，NF2加速器……,Chinese 是一个基本上在2019年启动的项目，在我们完成synodos NF2之后。,Chinese 作为我们认为最合适的后续研究。基本上是由其部分组成的。,Chinese 由三到四个不同的部分组成。是一个236万的投资项目,Chinese 以扩大药物研发管线并加速治疗。这是一个为期三年的项目，我们已经完成了一半。,Chinese 这三到四个部分基本上都是在扩展NF2的临床药物管线。我会向你展示两种不同的模式。,Chinese 这些是相互关联的，一和二。然后我们认为在加速器中必须包含的第二部分是改进药物筛选，,Chinese 因为有时候我们在小鼠和动物模型中取得了成功，并且看到了非常好的结果，但这些并没有真正转化为有效的治疗方法。,Chinese 在临床试验中的患者。另一部分是开发针对NF2根本遗传原因的基因治疗方案。,Chinese 我们会听到迈克尔的发言。首先，第一部分实际上是关于NF2的篮式平台试验，你们已经听说过相关内容了。,Chinese 在目前正在进行的临床试验名单中。而这款药物……我们在这个平台试验中的第一款药物,Chinese 是武田制药的布加替尼。它是一种ALK抑制剂，但该小组认为，我在聊天中也看到了相关问题。,Chinese 这并不是该药物发挥作用的主要靶点。因为它实际上并不在NF2细胞中表达。所以这只是众多非靶向效应之一。,Chinese 这种药物具有这样的作用。它是一种多靶点激酶抑制剂，有数百个靶点，并以不同的效力进行抑制。,Chinese 所以，主题已经确定了目标，出版工作也在进行中。但如果你想一想，这个药物和Intuit平台。,Chinese 基本上，这个过程是这样的：一旦有患者进入试验，试验就会监测所有不同类型的肿瘤。,Chinese NF2 所具有的。并且根据哪种肿瘤类型对药物治疗反应最好，在再次评估之后，,Chinese 如果有地理反应或疾病稳定，患者会继续参与试验，接受药物治疗，并持续留在试验中。,Chinese 或者如果出现疾病进展，这意味着试验无效，将按照自然病程终止试验，实际上又回到了原有的分组。,Chinese 所以你可以更换治疗组，也可以更换药物。因此，这项武田Brigatinib试验的现状是，当然，主要研究者是Plotkin医生。,Chinese 在马萨诸塞总医院。我们有五个参与地点，其中一个在MGH的地点已经开放。,Chinese 已有六名患者正在接受该药物治疗。重要的是，武田制药在这里扮演着重要角色，因为该试验由NF2加速器共同资助。,Chinese 以及CTF和武田制药。武田正在投资一百万美元，CTF则通过NF2加速器投入了30万美元。,Chinese 现在想一想这将如何真正加速药物测试。我想让大家思考一下这个试验，因为这正是拥有平台试验的真正好处。,Chinese 就像你知道的，你基本上可以把这个当作一个主插口，你可以把不同的药物连接到同一个主协议上。,Chinese 所以，如果你考虑第一个药物Brigatinib，那么你知道，第二个、第三个、第四个和第五个药物也会很容易出现。,Chinese 所以我们基本上不需要使用不同的方案，我们使用相同的模式，简化试验启动的繁琐流程以及所有添加新药物的修正程序。,Chinese 所以这基本上就是这个过程中的巨大加速，我们将能够在这个试验中测试多种药物，并且有一种非常连贯的方法来评估药物反应。,Chinese 以及一个分阶段过程。因此，最终结果是在很短的时间内，随着这些药物可用于NF2，患者能够获得多种药物和作用机制。,Chinese 我们也在积极与制药公司和生物技术公司洽谈，将他们的药物引入我们的平台。第二层面是我们实际上如何推动这些药物。,Chinese 进入临床试验。另一种方法是真正资助针对NF2型神经纤维瘤病的创新想法和新药测试。,Chinese 我记得我颁发了我们通过NF2加速器资助的前三个奖项给Vijaya Ramesh，目的是寻找药物组合。,Chinese 来自synodos NF2，其效力与Brigatinib相当。然后，你知道，还有由巴塞罗那的Castellano研究的新寡核苷酸反义分子，,Chinese 以及Chunling Yi对Hippo-Yup/Taz抑制剂的研究。这是一个非常有趣的NF2机制。这些课题现在正在总结他们的结果。,Chinese 由于新冠疫情，出现了一些延误。但我们已经接近看到这个资助的第一个成果了。不过我们最近也发现了一些方法，例如，,Chinese 在普利茅斯大学和哥伦比亚大学，他们正在对同一个Hippo通路进行更基础的科学研究，寻找新的抑制剂，,Chinese 在这里有新的干预方式，但也有新的底物，例如，与所有LZTR1相关的神经鞘瘤病。,Chinese 最近，我们又向加州大学洛杉矶分校的Jeremy Vitte分配了用于细胞治疗递送的微胞吞作用相关资助，并向麻省总医院的徐磊博士分配了其他资助。,Chinese "用于治疗或与神经鞘瘤病相关的疼痛。到目前为止，NF2加速器已为该项资助筹集了670名支持者，共计678,000美元。",Chinese 我们会继续这样做。我们会继续指派最优秀、最有前途的科学家，提供更多的资助。,Chinese 新的选项很快就会变得可用。正如我之前所说，NF2加速器的第三部分是为NF2建立模型。,Chinese 这将使我们能够做出更好的决策并拥有更广泛的可及性。在这部分，我们正在与Marco Giovannini合作，,Chinese 在加州大学洛杉矶分校（UCLA），以及在JWR公司（一个非营利组织）下的Wade Clapp，首先关注的是NF2小型猪模型。,Chinese 这项研究基本上是在监测小型猪是否会像NF2患者一样出现相同的特征，以便我们拥有接近人类的模型。,Chinese 这将有助于更好地评估药物。同时，我们也在与韦德·克拉普合作，尝试建立小鼠模型。,Chinese 对所有人都可获得。不幸的是，我们已经看到许多合作失败，因为公司无法达成协议。,Chinese 在学术机构内部，并获得他们的模型和研究设施的使用权。这多年来一直是一个问题。,Chinese 这要么会极大地延迟，或者你知道，完全导致交易无法进行。所以我们现在正在与Taconic合作。,Chinese 创建没有任何附加条件的模型。不幸的是，我们不得不从头开始创建这些模型，因为存在知识产权问题。,Chinese 还有你们那些专利，是那个机构在这项交易中创造的。所以为了让他们从所有人中解脱出来，,Chinese CTF将与Wade Clapp博士合作，并向任何营利性或非营利性组织提供这一资源。,Chinese 想要为NF2测试药物。这将开启一条新的药物供应渠道。最后但同样重要的是，,Chinese 当然，我们有针对NF2的基因疗法。我也很高兴我们有NF2 Therapeutics的首席执行官Michael Wootten在这里。,Chinese 迈克尔，如果你能解除静音的话。- 嗯，我在这里。很高兴来到这里，Salvo。- 非常感谢你，迈克尔。,Chinese 实际上，我已经列出了那些要点，突出显示了我们项目的进展情况。但我希望你能评论一下，并向大家更新最新情况。,Chinese 先说说我们现在在哪里吧。但我们要去哪里呢？对。谢谢。- 当然，没问题。谢谢你，萨尔沃。,Chinese 首先，我想说的是，我们非常感谢儿童肿瘤基金会的支持。,Chinese 他们长期以来一直为NF2治疗提供支持，而我们在一段时间里算是最不为人知的秘密。,Chinese 但是我们已经取得了很大进展，而且你知道，在一个非常明确的时间框架内，在儿童肿瘤基金会的支持下，,Chinese 我们将能够在基因治疗中实现概念验证，或者证明这条路不可行。我们显然非常非常乐观。,Chinese 在我讲我们目前的情况之前，先简单介绍一下公司。公司是由我本人和Scott Plotkin博士创立的。,Chinese 和马克·德苏扎。这实际上是我的第二家NF公司。这三位联合创始人还创办了一家公司。,Chinese 名为Inflection Therapeutics。我们有一种用于NF1皮肤神经纤维瘤的外用MEK抑制剂，正在进行临床试验。,Chinese 目前，我们对此感到非常非常兴奋。所以，在NF2方面，我们已经开发出了一种针对NF2的基因替代疗法，你知道，在Marco的演讲中，,Chinese 他谈到了一些开发基因替代疗法的策略。我们的方法是一种腺相关病毒的方法。,Chinese 所以与新冠病毒不同，这是一种好病毒，它是我们的朋友，因为它与人类疾病无关，不会让人生病。,Chinese 而且这是一种非常高效的方法，可以将基因递送到我们所针对的细胞中。所以，与其让基因……,Chinese 病毒向细胞传递指令以复制自身，而它则是在传递我们的指令。,Chinese 以产生健康的Merlin蛋白的拷贝。因此，我们开发了基因疗法，并且最近完成了一项为期28天的研究。,Chinese 在非人灵长类动物中。因此，特别是签署一个同源机制，或者说是猴子的物种，,Chinese 在那项研究中有六只猴子参与。基本上，我们从那项研究中寻找的是一个递送的确认。,Chinese 所以我们确认在感兴趣的细胞中看到了转基因，同时也关注安全性。因此，我们正在观察任何潜在的毒性迹象。,Chinese 在猴子研究中。而且这是猴子研究这一事实非常重要。在基因治疗领域确实存在真正的挑战。,Chinese 在将细胞甚至小型哺乳动物的数据转化为我们在人类中所见的情况时，这是非常重要的。因此，在一个物种中进行研究非常重要。,Chinese 这已经是我们能做到的最接近人类的程度了。这也是FDA在推进临床试验所需数据方面的期望。,Chinese 在我们已经完成的研究中，在该研究的在体部分，测量了一系列不同的特征，,Chinese 包括动物的行为、动物的体重、动物的全面血液检查,Chinese 在28天内的不同时间点，以及诸如皮肤颜色状况和粪便一致性排出等观察，,Chinese 来自该研究的任何其他潜在毒性信号。而好消息是，在28天的研究结束后，,Chinese 没有出现明显的毒性迹象，这从安全性的角度来看是一组非常好的数据。,Chinese 所以我们对此感到非常兴奋。在那项为期28天的研究结束后，也就是第29天，猴子们会被处死。,Chinese 它们被牺牲，以便我们可以对这些猴子进行病理学研究，并观察一系列组织，特别是施旺细胞、蛛网膜细胞、upendo细胞。,Chinese 有些神经纤维瘤病患者会出现的肿瘤就发生在那里。我们正在寻找递送方法，,Chinese 我们正在确认，我们是否在这些细胞中看到递送情况。同时我们还在观察其他多种细胞，大脑的14个不同层次，以及其他器官组织。,Chinese 我们正在寻找安全性。因此，我们正在寻找任何毒性证据，我们正在观察大脑中的胶质细胞。,Chinese 看看这些细胞的形状是否有任何变化，以及各种类型细胞的广泛横截面。因此，我们预计来自病理部分的数据,Chinese 到今年年底，将完成该安全性研究以及载体的生物分布和转基因表达的数据。,Chinese 所以我们对此感到非常兴奋。除此之外，在非人灵长类动物研究之外，我们还在进行NF2小鼠模型的研究。,Chinese 所以这是在Marco Giovannini博士实验室中的一个敲除小鼠模型。因此，我们基本上能够看到是否，,Chinese 在Giovannini博士的模型中，我们看到NF2中的神经鞘瘤正在退化，并且接受我们基因治疗的小鼠之间也表现出不同的生长速度。,Chinese 那些什么时候会进入人体？——所以，大约在2022年、2023年这个时间段，初步的人体试验可能会开始。,Chinese 你知道，我们显然会以数据为驱动。所以，这些研究将在未来某种程度上引导我们的方向。,Chinese 但我们很乐观，我们的目标确实是在2022年底或2023年左右进行首次试验。,Chinese 最后一个问题，除了当然一切都要按计划进行之外，你最重要的一个警告是什么，你知道的，,Chinese 你认为实现这一目标面临的问题是什么？是分销问题吗？是生产问题吗？到底是什么？——是的，我认为这确实是……,Chinese 分布问题，你知道，我们会在靶向细胞中看到转基因的表达吗？,Chinese 所以我们很快就会有答案了，这非常令人兴奋。你知道，我们刚刚听说有一项研究，,Chinese 健康型Merlin的重新表达可以挽救这种表型。因此，我们也很期待看到这方面的结果。,Chinese 但真正让我们夜不能寐的关键问题是交付问题。- 太好了，谢谢你，Michael。,Chinese 我想我用那个问题让不少人感到满足，或者说，问他们你知道我们什么时候会在人类身上看到这种基因疗法。,Chinese 非常感谢，请继续和我们保持联系，因为最后可能还会有其他问题。我会继续进行演示。- 谢谢。,Chinese 我的下一张幻灯片是关于这个的，我会很快讲完，因为接下来我想和我们的患者及照护者交流。,Chinese 这关乎于，你知道，把事情放在一个合适的角度来看。如果你把这看作是一个短期、中期和长期的时间线，当我说NF2的时候，,Chinese NF2加速器实际上是一个平衡的投资组合。想想时间，这是将治疗方法带给患者的时间。,Chinese 所以我们谈到了INTUITT和NF2平台试验。如果你考虑这个试验，它已经在将药物带到（听不清）。,Chinese 第一个药物已经进入了这个平台试验的插槽。我们已经准备好尽可能多地接入更多药物。,Chinese 纳入同一个方案。因此，这是一个可以立即投入使用的、非常短期的项目，将使那些已经准备好进入临床的药物能够继续推进。,Chinese 然后我们会从迈克尔那里了解到，NF2的基因疗法其实离实现已经不远了。这是一个很大的赌注，因为要么我们中大奖，,Chinese 或者你知道，我们失败了。不幸的是，如果我们失败了，我们就需要回到起点重新开始。当然，这将需要更多的时间。,Chinese 思考我们如何应对这种变化，但事情会发展得很快。我们也会很快得到答案。,Chinese 希望你们知道，在座的每个人都是NF2治疗和基因疗法的支持者。所以我们基本上都希望这项工作能够成功。,Chinese 那么如果你考虑中期的话，你觉得如何填补这个空白，NF2加速器正在做的事情就是投资于新想法，,Chinese 因为今天，我们知道可以将哪些内容纳入那个平台试验。但我们不知道是否有新的方法。,Chinese 阻止肿瘤生长。这就是为什么我们需要回到基础生物学，并且我们需要增加我们的资金。,Chinese 以及对这些肿瘤增殖和作用的基本机制的理解。因此，这就是我们的投资如此重要的原因。,Chinese 然后，你知道，我们正在尝试让大家都能使用这些新的动物模型中的斑块。这实际上会释放出很多动力。,Chinese 让其他公司带上他们自己的药物，并在相关的动物模型中进行测试，能够非常快速地做出决策,Chinese 这个药对NF2有意义吗？对神经鞘瘤病没有意义。它有意义吗，我们不知道。但你会在短期到中期内允许我们使用。,Chinese 有源源不断的药物从行业中涌现出来。这一切都是由非营利性市场推动的。,Chinese 我之前跟你谈过的一种新商业模式。我想简单解释一下。我们创建的是一个市场合作伙伴平台。,Chinese 你知道，儿童肿瘤基金会、米尔肯研究所和儿童癌症治愈搜索这三家公司正在共同建立这个市场。,Chinese 你在中间看到的这个。所以它的运作方式基本上是由药物开发领域的专家组成的，,Chinese 这本身不仅仅是CTF、Milken或Cure Search。还有一些外部人士，他们在这方面拥有丰富的经验，你知道的，,Chinese 将这些资产带到诊所，在那里进行筛查，识别资产，对这些资产和框架进行外部化，,Chinese 他们正在进行配对，以发展新的合作伙伴。那么这个是如何运作的呢？基本上，有一个合作伙伴是由公司远程挖掘出来的。,Chinese 这将带来他们的资产。所以我们正在与他们沟通，以释放这些在非营利市场中积累的资产。然后，在对该药物进行评估后，将其纳入这些模型中。,Chinese 我之前提到的那些神经结果，我们会回到合作伙伴那里，并创建一个加速器。,Chinese 对于这些资产，或者为这些单一资产创建公司，这样他们就能够开发这种药物。好消息是，这种模式相当有趣。,Chinese 对于投资者来说，作为首批风险投资合作伙伴已经加入，Bridge Bio也愿意将自己的投资资金投入到这一模式中。,Chinese 维持该药物的开发，并且当然从你知道的结果以及该药物将带来的潜在收入中获益。,Chinese 所以就是这样，非常感谢。我非常感激有机会发言，但现在我们很高兴请到伊迪丝·加勒特和乔·莫里斯。,Chinese 好的，我希望她会加入，或者你知道的话，如果她不和我们在一起请告诉我。不过，约翰，非常感谢你。我知道你和我们合作已经很久了。,Chinese 你现在在NF2加速器。那么你能告诉我们你为什么参与这个项目吗？——当然，我可以说得很好，谢谢你们邀请我。,Chinese 所以我参与CTF大概快有10年了，我的小儿子被诊断出患有NF2。,Chinese 当他十岁的时候。现在他做得相当不错。但正如你们所有人所知道的，这是一种伴随一生的情况。,Chinese 我和我的妻子决定，如果有我们能帮忙的方式，这就是我们要投入时间和金钱的地方。所以我们确实这样做了。,Chinese 我很自豪能成为一名NF2加速者，并希望我们能鼓励更多人也这样做。- 那么，请再多介绍一下你的角色。,Chinese 我的意思是，你们是做什么的？我是说，作为一个加速器，作为一个NF2加速器。所以我们在CTF朋友的帮助下成立了一个委员会。,Chinese 和我的联合负责人RB Harrison一起。我们正在尝试做两件事。我们正在努力宣传这件事。,Chinese 传播性暴发曾经是我们过去相当常见的现象。在1957年至2003年之间,Chinese 上一次发生这种情况是在棕榈滩县。美国曾经有大约63次疟疾爆发，但我们最近没有发生过疫情。,Chinese 自2003年以来出现了本地传播。因此我们现在有两个病例；一个在德克萨斯，,Chinese 佛罗里达州出现了四例似乎没有关联的病例，这已经足以引起我们的注意。,Chinese 距离上次爆发已经过去20年了，因此这并不算特别新鲜，也没有那么具有威胁性。,Chinese 向专家和其他由蚊子传播的疾病如基孔肯雅热报告，登革热在南部各州也有病例。,Chinese 但它们也没有引发持续的暴发。在2003年之前在美国发生的这些暴发也是如此。,Chinese 然而，西尼罗河病毒现在已在这里成为地方性流行病，它最初也是作为一次局部爆发开始的。去年我们也发生了一次疫情。,Chinese 包括几例严重病例，其中在里奇兰和莱克星发生了一例致命的西尼罗病毒病例。所以，你不希望这些疾病变得根深蒂固。,Chinese 在你们当地的蚊子种群中，这就是为什么这很值得注意，我们需要做出反应，每个人如果发现病例，都需要……,Chinese 做出适当反应，以防止本地蚊子数量的增加。,Chinese 关于我们被告知的这个特定菌株，有一点要说,Chinese 在这五位患者中发现的都叫做间日疟原虫。它可以引起严重疾病，但致命性远不及其他类型。,Chinese 或像其他毒株那样具有威胁性。如果我看到有人患有这种特定的疟疾，我会认为我可以治疗,Chinese 在门诊环境中，显然有十分之九或更多的患者。我们,Chinese 有针对这种情况的良好治疗方法。我们应该知道如何诊断这种特定毒株中的情况。,Chinese 实际上比治疗它更棘手，但,Chinese 它当然不像其他一些类型的疟疾那样具有威胁性。也许我就先说到这里，然后……,Chinese 提问，- [Rebecca] 当然。- 关于这个。- [Rebecca] 我们来看一下。WSPA 提出了一个问题。,Chinese “作为医生，收到这样的警报是什么感觉？这对你有什么改变吗？”——没什么大变化，因为我们经常接待归国旅行者。,Chinese 我们也会用类似的方法处理。我们的做法是，按照我们的治疗方案进行操作，并让人们知道这一点。,Chinese 将佛罗里达州和德克萨斯州以及可能其他南部州纳入我们的旅行历史，,Chinese 如果我们有一种相符的疾病。我们会确保手头有足够的检测。现在有快速检测可用。,Chinese 在过去五年里，这比拥有一位有经验的实验室人员要容易得多，真的。我们已经储备了足够的疟疾药物。,Chinese 对于严重病例。我们在像PRISMA Health这样的大型医疗系统中进行联系。,Chinese 我们在所有的中心都把一切安排得井井有条，并且我们会进行检查。,Chinese 我们的算法和我们的治疗方案。但对我们来说，这并不是什么新鲜事。,Chinese 我认为，意识就是让我们发生改变的东西，是的，二十年后知道这些是很好的。,Chinese 又一次爆发正在发生，我也为我的所有同事们做一些复习准备。,Chinese 在德克萨斯和佛罗里达的是同一种毒株吗？治疗方法会根据特定毒株进行调整吗？,Chinese 是的。对于这种特定菌株的治疗方法与例如更致命的菌株是不同的。,Chinese 因为它不像那种主要存在于红细胞中、致命性很高并且感染范围更广的毒株，,Chinese 这个的棘手之处在于它会在患者的肝脏中形成一个潜伏的“宿舍”。,Chinese 所以，在你治疗了急性疾病之后，为了根除它，你还需要其他治疗方法来根除它。,Chinese 它们还是标准的，但有一点不同。你需要知道自己在做什么，不过我会期望每个人,Chinese 受过传染病和热带医学培训的人会知道这一点。我们掌握最新的信息。,Chinese 他们发现的菌株是间日疟原虫，因此我们可以调整我们的思路。,Chinese 并将我们的诊断方案和治疗方法相应调整。我们会做出诊断，,Chinese 我们会确认这一点，如果我们在这里看到的话。但目前为止，这就是我们从疾控中心听到的消息。,Chinese 相对较低。如果症状足够严重，并且你有一个合理的接触史，,Chinese 我想是的。发烧有某些特征；每三到四天一次，具体取决于病原体的种类。,Chinese 这些带有寄生虫的红细胞会破裂，然后你就会出现发热反应。这是一种周期性的发烧。,Chinese 每隔三到四天你会感觉更难受，并且会出现明显的高烧。如果你没有,Chinese 明显的肌肉疼痛、头痛和高烧，列出来并考虑,Chinese 这是否是其他情况。这通常不是微妙的。如果你没有症状，请不要出现。,Chinese 这个有点不太一样。首先，我们知道这里有这些蚊子。,Chinese 基本上美国大陆的任何一个州都有这种情况。上一次大规模评估，,Chinese 我们发现，在南卡罗来纳州这里，超过50%的县都有疟疾蚊子。,Chinese 我认为，其实可以公平地说，南卡罗来纳州百分之百的县都应该有这些蚊子。,Chinese 我知道我家后院里有它们，包括那些能很好传播这种病毒的蚊子。这意味着我们这里有能携带这种病毒的蚊子。,Chinese 但据我们所知，目前我们没有携带疟疾寄生虫的蚊子，据我们所知。,Chinese 所以如果你决定在后院避开蚊子或消灭蚊子，这并不是为了防治疟疾，,Chinese 这是为了防止滋扰的事情，不要有积水并对水进行加氯是好事。,Chinese 还有那些类似的事情，但你无法完全避免蚊子。现在，具体来说，这一种毒株,Chinese 我们担心的是不同品种的按蚊，它们就在这里，但对你没有任何影响。,Chinese 除了让你烦恼和让你起痒痒的包之外。现在你真的什么都不用做，即使你家里有怀孕的妻子。,Chinese 或者小孩，除非你确实想保护他们免受蚊虫叮咬。但你不应该为了防治疟疾而这样做。,Chinese 你可以使用某些柠檬香气，否则它们就不够有效。,Chinese 如果你是真心的，你必须使用一些已知成分安全的化学物质。,Chinese 但是不要喝它。不要把它弄到眼睛里。比如说，DEET 是最常见的，要有一定的浓度。,Chinese 这些蚊子都找不到人类，因为外面的温度比我们体温还高。所以在傍晚和清晨，,Chinese 你需要保护自己，而每个人都知道怎么做，比如往自己身上喷点什么。,Chinese 穿长袖，并且检查你的,Chinese 你家里的纱窗仍然是有效的。这些特定的蚊子不像其他蚊子那样常常栖息在房子里，,Chinese 例如，传播西尼罗河病毒的蚊子。因此，这并不太可能成为一个持续性的问题。,Chinese - [Rebecca] 是的，是的。（笑）美国疾控中心的警告还提到，95%的疟疾病例都是在非洲感染的。,Chinese 所以这就呼应了你刚才说的大多数病例可以说是“输入型”的。那么，有没有什么……,Chinese 你还有其他建议要留给我们，或者对CDC警告有任何其他想法吗？,Chinese 以及各个州本周正在推出的警告？——是的，我认为了解这种压力,Chinese 这并不像最初听起来那么可怕，对我们来说也并不那么新鲜。,Chinese 就在警告的开头。- 不是。而且我们看到这种情况并不意外。人们又开始旅行了，,Chinese 我们将会有更多的人从这些疟疾高发的国家回来。新冠疫情已经造成了严重破坏。,Chinese 有些医疗系统，不仅因为所有的优先事项都是新冠，还忽视了其他疾病。,Chinese 所以我们预计这些事情会更多地重新出现。我们以前担心的是疫苗接种，而不是蚊子滋生地。,Chinese 医疗团队必须决定脓毒症评估是阴性还是阳性。如果是阳性，则必须进一步,Chinese 确定感染是否为肺炎、脑膜炎或尿路感染。支持败血症评估为阴性的因素,Chinese 是一个，有限的围产期脓毒症风险因素，并且临床过程轻微，新生儿在48小时内无症状，,Chinese "以及未显示脓毒症的实验室检测结果。这可能包括白细胞总数在5,000到20,000之间，粒细胞少于70%，",Chinese 或C反应蛋白和血培养为阴性。当脓毒症评估被判定为阴性时，应在48小时后停止抗生素治疗。,Chinese 如果有其他担忧，可对新生儿进行一到两天的抗生素观察，并监测其体征和症状。,Chinese 部分治疗的败血症。支持败血症阳性评估的因素包括有多种围产期风险的病史,Chinese 脓毒症的危险因素、临床过程更为严重且在48小时仍有症状，以及实验室检查加或不加胸部X光检查,Chinese 支持脓毒症，总白细胞计数低于5或高于20，粒细胞超过70%，,Chinese 如果48小时后反应不佳，将庆大霉素换为第三代头孢菌素，首选头孢噻肟或头孢曲松。,Chinese 如果症状在一周后仍然持续，继续使用抗生素，最长可达14天，或直到症状消失为止。,Chinese 如果没有改善，考虑细菌过程对现有抗生素有耐药性，以及其他诊断如病毒感染、疟疾等。,Chinese 结核病、非典型肺炎，如衣原体感染，或先天性心脏病。一旦新生儿被诊断出,Chinese 在细菌感染的情况下，鉴于血液通过脑膜传播的高风险，必须考虑她是否患有脑膜炎。,Chinese 令人担忧脑膜炎的因素包括伴有全身症状的临床过程，如灌注不良、神经系统检查异常，,Chinese 抗生素治疗对于革兰氏阳性菌应为14天，对于革兰氏阴性菌应为21天。革兰氏阴性菌的治疗应使用第三代药物。,Chinese 头孢菌素，理想情况下为头孢噻肟，而不是庆大霉素，因为庆大霉素对中枢神经系统的穿透性较差。如果确定了特定的病原体，,Chinese 查找异常生命体征、七天后病容不佳，或尿液分析显示白细胞计数高、白细胞酯酶阳性、尿液混浊等令人担忧的情况。,Chinese 并且亚硝酸盐呈阳性。治疗包括使用氨苄青霉素和庆大霉素，疗程为七天。有一些注意事项需要牢记。,Chinese 在使用抗生素时，必须首先给予覆盖革兰氏阳性和阴性菌的抗生素，并且用药时间应相同。,Chinese 除非确定了特定的病原体，否则应确保给予足够的治疗。氨苄西林应通过缓慢静脉推注给药。,Chinese 在三到五分钟内注射，然后用生理盐水冲洗以清除输液管中的所有药物。庆大霉素应单独使用注射泵在30分钟内输注。,Chinese 或缓慢推注，随后用生理盐水冲洗。这很重要，因为如果使用β-内酰胺类治疗，如氨苄西林或头孢菌素,Chinese 在与氨基糖苷类药物同一注射器中给药，或在氨基糖苷类治疗前后立即给药，可能会导致氨基糖苷类药物的活化。,Chinese 本表回顾了抗生素及其剂量信息。本表回顾了抗生素。,Chinese 每种情况都应给予相应的处理。这两张表都可以在新生儿方案中找到。,Chinese 如果没有采取适当的预防措施，一些母体感染可能会在围产期传播。如果母亲感染了艾滋病毒，需要注意,Chinese 如果母亲已经开始接受抗逆转录病毒治疗，并且要按照 EMTCT 方案为新生儿开始使用奈韦拉平。,Chinese 对于患有梅毒的母亲来说，如果在怀孕期间未接受治疗或仅部分接受治疗，婴儿就有感染的风险。,Chinese 足量的母体治疗是每周给予240万国际单位的苄星青霉素，连续三周，并且在分娩前30天以上完成。,Chinese 如果母亲未接受或接受了不充分的治疗，则用每公斤体重5万国际单位的苄星青霉素肌肉注射一次进行治疗。,Chinese 婴儿看起来状况良好。用每公斤体重5万国际单位的青霉素G静脉注射，每天两次，治疗10天。,Chinese 如果新生儿出现梅毒的临床症状，应持续数天。这些症状可能包括水疱性皮疹、贫血、肝脾肿大，,Chinese 肢体假性麻痹、鼻炎和黄疸。如果母亲乙肝表面抗原阳性，应给予乙肝疫苗和抗乙肝免疫球蛋白。,Chinese 200国际单位，如果在分娩后12小时内可获得。如有母亲和/或新生儿结核病的迹象，,Chinese 请参照国家治疗方案获取详细信息。新生儿可能会出现轻微的皮肤感染，如脓疱和水疱。,Chinese 病变部位应使用抗菌剂清洁，如果为闭合性，应保持清洁并进行监测。如果为开放性，应涂抹外用抗生素软膏。,Chinese 如果新生儿有许多脓疱且没有危险征象，开始口服氯唑西林，每次每公斤25毫克，每天两次，连续五天。,Chinese 如果脓疱非常大和/或数量众多，并伴有危险信号，应将新生儿住院，并使用针对葡萄球菌的抗生素进行治疗。,Chinese 金黄色葡萄球菌、万古霉素或氯唑西林。如果出现水疱，应考虑单纯疱疹病毒的诊断。,Chinese 并用阿昔洛韦治疗。病例研究。我们现在将通过一个病例研究进行练习。,Chinese 以马内利是一个足月男婴，现在已经出生八个小时。他刚刚从产科转到新生儿病房。,Chinese 他母亲在分娩前已有24小时胎膜早破。他出现呼吸窘迫、灌注不良，,Chinese 毛细血管再充盈时间为四秒。前囟平坦，婴儿不烦躁。你会要求做哪些实验室检查？,Chinese "你会要求做全血细胞计数和C反应蛋白检测。结果显示白细胞计数为22,000，粒细胞占82%，C反应蛋白为阳性。",Chinese 你的诊断和治疗方案是什么？你会开哪些抗生素？剂量是多少？用药多长时间？,Chinese 你诊断Emmanuel为疑似败血症或肺炎，并开具了氨苄西林和庆大霉素。氨苄西林的给药剂量应为每公斤50毫克。,Chinese 每12小时每次给药。庆大霉素应按每公斤体重5毫克每次静脉注射，每24小时一次给药。,Chinese 这些抗生素应使用一周。如果症状持续，延长治疗时间并考虑其他诊断。,Chinese 在所有败血症病例中都应考虑脑膜炎，但在本例中，由于缺乏脑膜炎体征且存在定位性呼吸道症状，应排除脑膜炎。,Chinese 爱丽丝是我们下一个案例研究的对象。她足月出生，母亲在分娩时体温为39摄氏度。,Chinese 在分娩前36小时发生了胎膜早破。Alice已被收入新生儿科，并开始使用氨苄西林和庆大霉素治疗。,Chinese 她现在出生两天了。体格检查时，你发现她前囟饱满，并且明显嗜睡。,Chinese 你的初步诊断是什么？你将如何进行评估和治疗？你诊断爱丽丝很可能患有脑膜炎。,Chinese 你进行了一次腰椎穿刺，并送脑脊液做细胞计数、葡萄糖和蛋白质检测、革兰染色。为了治疗爱丽丝，你继续使用氨苄青霉素。,Chinese 并将剂量增加到每公斤150毫克。将庆大霉素换成头孢噻肟或头孢曲松。,Chinese 脑脊液检查结果显示白细胞计数为97，红细胞为4，葡萄糖为12毫克/分升，蛋白质,Chinese 每分升76毫克。革兰氏染色显示链状革兰氏阳性球菌。应采用哪种抗生素治疗方案？,Chinese 革兰阳性脑膜炎的治疗应持续14天。如果革兰氏染色显示为革兰阴性菌，,Chinese 治疗应延长至21天。如果确定了特定的病原体，应相应调整抗生素覆盖范围。,Chinese 爱丽丝在治疗第10天看起来完全康复。周末值班医生想要停止抗生素并让爱丽丝出院回家。这是合适的方案吗？,Chinese 答案是否定的。即使婴儿看起来很健康，也必须完成整个抗生素疗程。如果在治疗10天后停止使用抗生素，,Chinese 存在让Alice的脑膜炎只得到部分治疗的风险。停用抗生素后感染可能复发，这可能使Alice面临进一步损伤的风险。,Chinese 到她的中枢神经系统。总结。本章结束时，你现在应该能够，,Chinese 很久了，可能已经有两三周了，自从他们接触过有类似症状的人。现在关于传染性单核细胞增多症，我们需要花些时间来讨论这个问题。,Chinese 这种疾病相当常见，但我想强调的是，这是一种亚急性疾病，这些患者一直在抱怨喉咙痛和疲劳。,Chinese 大约过了两三周，他们终于去看医生了。有一个有趣的点是，当他们第一次因为喉咙痛去看医生时，他们……,Chinese 可能曾经服用过阿莫西林并出现了皮疹，因此被告知他们可能对阿莫西林过敏，在体检中你发现轻度至,Chinese 中度扁桃体肿大伴有渗出物，这些渗出物看起来非常像A组链球菌感染，他们也可能有腭部瘀点。,Chinese 他们会有非常明显的淋巴结肿大，而且不仅是颈前淋巴结肿大，还有颈后淋巴结肿大，并且在我看来,Chinese 腋下淋巴结肿大很常见，脾肿大也是如此。事实上，如果你怀疑患者患有传染性单核细胞增多症，你应该仔细……,Chinese 检查腹部是否有可触及的脾脏，如果这是年轻运动员，则需要建议他们可能需要避免接触性运动。,Chinese 如果他们有脾肿大，就不应该进行体育运动，因为如果他们有脾肿大并且左侧受到创伤，他们的脾脏实际上可能会破裂并出血。,Chinese 因此，医生需要非常仔细地评估患有单核细胞增多症的患者是否有脾肿大，无论你做什么，他们都会逐渐好转。,Chinese 大约持续一个月左右，但这对青少年来说是一种令人烦恼的疾病，它通过亲密接吻传播，你可以想象得到。,Chinese 这在青少年中相当常见，所以我们需要对这种导致喉咙痛的原因保持警惕，再次记住这一点，这很有意思。,Chinese 如果他们服用了抗生素，特别是阿莫西林，其中很大一部分人会出现皮疹，然后阿莫西林将永远被列为一种,Chinese 过敏，但这与阿莫西林过敏无关，这只是与传染性单核细胞增多症有关的某些情况，我们并不……,Chinese 清楚地了解这是该疾病的特异性表现。那么现在转向如何实际诊断A组链球菌咽炎，既然……,Chinese 20世纪60年代，初级保健医生一直在使用中心标准，并且这些标准已经被修改，实际上这是一种帮助的评分系统。,Chinese 医生判断是否需要进行咽拭子培养以及是否使用抗生素，所以如果患者年龄在3到14岁之间，那么你可以,Chinese 记住，A组链球菌的可能性较大，所以如果他们是15到44岁，可以得1分；如果是“可有可无”的情况，他们实际上得不到分数；如果超过45岁，则得不到分数。,Chinese 随着年龄的增长，A组链球菌当然会变得越来越少见，如果你在检查中发现他们的年龄，你要扣掉一分，他们会得到-1分，如果在检查中你发现……,Chinese 肿大的扁桃体得一分，如果有压痛的肿大前颈淋巴结再得一分，如果体温超过38度再得一分,Chinese 还有一点，请记住，如果他们没有咳嗽，他们得一分，但如果他们有咳嗽，就得不到分数，所以……,Chinese 如果他们的总分是负一或一，他们感染A组链球菌的风险低于10%，所以他们不应该得到任何治疗。,Chinese 抗生素和不做咽拭子培养，如果我们遵循这个标准，如果他们的评分是二或以上，我们可以节省很多钱，也可以减少很多过敏反应。,Chinese 他们感染链球菌的风险在15%到32%之间，仍然相当低，但有可能，所以你会做咽拭子培养，但你不会,Chinese 在你拿到咽拭子培养结果之前先给予抗生素，如果结果显示是A组链球菌，再进行针对性治疗，你其实还有一些时间。,Chinese 最多可以等十天来预防A组链球菌的后遗症，所以你可以等培养结果。如果他们的评分是四分或五分，他们感染A组链球菌的风险是,Chinese 无论如何，这绝不是百分之百，只有百分之五十六，你当然会继续进行快速链球菌筛查之一，或者……,Chinese 培养，如果结果为阳性则给予抗生素，并且我想强调美国感染病学会目前的经验性用药建议,Chinese 仅凭症状本身已不再推荐进行治疗，关于抗生素还有一点，比如说一位病人已经喉咙痛三天了,Chinese 喉咙痛是由A组链球菌引起的，如果在三四天后才使用抗生素，抗生素对症状没有任何作用，所以你不会……,Chinese 会加快症状的缓解，是的，你会消除链球菌性咽喉炎，但如果你真的想缓解症状，你必须……,Chinese 理想情况下应在最初24小时内开始使用抗生素，所以如果患者已经有了几天的症状，也不需要着急，你可以等到取到培养后再用。,Chinese 可以等待最多10天以预防后遗症，咽拭子培养对A组链球菌非常敏感且非常特异，这是微生物学家处理的。,Chinese 这种生物体一直存在，他们可以很快识别出来，有快速抗原检测系统，灵敏度相当不错，大约在70%到90%之间。,Chinese 不如培养法好，但它们的特异性与培养法差不多，这里你看到的是A组链球菌在血琼脂上的生长，并且有,Chinese 在大多数培养中，杆菌肽纸片周围会有一个抑菌圈，虽然在这个例子中并不特别明显，但你可以看到β溶血，所以治疗的目标是……,Chinese 对于A组链球菌感染，我们真正关注的主要是症状的缓解，而且你需要尽早开始，因为,Chinese 我提到这也是一种传染病，所以越早开始，患者的传染性就越低，如果你能在十天内开始，你就可以,Chinese 降低并发症的风险。那么，治疗方法是什么呢？是我最喜欢的抗生素——青霉素，口服青霉素的话就是青霉素V。,Chinese 或者阿莫西林，我们通常使用为期10天的疗程，因为通常需要这么长时间才能清除咽部的链球菌。请记住，阿莫西林用于,Chinese 患有传染性单核细胞增多症的人会引起皮疹，如果患者对青霉素过敏，那么我们会开阿奇霉素、克拉霉素或克林霉素。,Chinese 对于那些由于某些原因确实无法口服药物的患者，也有肌肉注射方案，可以给他们注射一剂长效苄星制剂。,Chinese 如果他们确实患有那种可怕的厌氧感染，我们必须根据他们的体重公斤数来给与青霉素G的剂量。,Chinese 对厌氧菌非常有效的东西，我们可能会让这些患者住院，因为他们中许多人病得很重，这是推荐的做法。,Chinese 他们得到了回售的他莫，现在他莫是一种β-内酰胺酶抑制剂，也就是所谓的自杀型β-内酰胺酶抑制剂，它会去除,Chinese 将这种生物体产生的所有β-内酰胺酶从系统中清除出去，这样与其结合的氨苄青霉素就可以去对细菌发挥作用，许多人……,Chinese 建议你加用甲硝唑以增加对厌氧菌的覆盖，因为它通常能够穿透血块，但我不确定你是否绝对需要这样做,Chinese 需要使用甲硝唑，但这正是推荐用于白喉棒状杆菌的药物，你可以用它来清除患有活动性白喉的患者体内的病原体。,Chinese 青霉素无法真正清除仅仅是定植的人，青霉素不起作用，需要使用大环内酯类抗生素，所以我们谈到了并发症……,Chinese 我们正在努力预防的这些情况是，扁桃体周围脓肿不仅仅是由融合性链球菌引起的，还可以由A组链球菌引起。,Chinese 链球菌感染可能导致这些可怕的咽腔间隙感染，可能波及头颈部危险区域的淋巴结炎。,Chinese 鼻窦炎和中耳炎可能导致乳突炎，在非常严重复杂的中耳炎中，坏死性筋膜炎是相当罕见的，因此在这种情况下我们……,Chinese 将要讨论的是颈部软组织的坏死性筋膜炎，A组链球菌可以引发中毒性休克综合征，这种情况是,Chinese 以皮肤弥漫性红斑伴脱屑、低血压为特征，并可导致多器官衰竭，这是由细胞因子风暴引起的,Chinese 该生物体可能会从吞噬细胞中释放出来，也存在一些非分离性并发症，当然最可怕的是急性并发症。,Chinese 第二组是注射毒品的人，如你之前所听到的，现在大多数新的丙型肝炎病例都出现在较年轻的人群中，这些人是注射毒品的人。,Chinese 对于这个群体，我们必须专注于综合预防服务，梅尔明博士之前已经相当详细地谈到了这一点，包括药物辅助治疗和对注射器项目的支持。,Chinese 共同可以将丙型肝炎预防的风险降低75%。因此，传播基于证据的科学解决方案非常重要，同时我们也需要与相关人员合作。,Chinese 为了确保我们正在采纳这些有证据支持的解决方案，因为仅有科学是不够的。科学需要与社区组织协同合作，并且,Chinese 与其他合作伙伴共同制定有效政策以帮助消除丙型肝炎，不幸的是，原本可以实现的消除丙型肝炎的目标现在,Chinese 受到阿片类药物危机的威胁。这正在影响我们的经济。阿片类药物和传染病流行正在产生影响,Chinese 这极大地影响了家庭和社区，这也是我如此激动能够有机会尝试引入商业界来解决这一问题的原因之一。,Chinese 当人们经历成瘾时，这会影响他们工作的能力，以及为家庭的照顾和支持做出贡献的能力。随着越来越多的人使用阿片类药物和海洛因，整个,Chinese 社区受到了影响，我们在印第安纳州斯科特县看到了这种情况，在我们国家的阿巴拉契亚地区以及整个美国也都发生了类似的情况。,Chinese 雇主失去员工及其在员工培训上的投资。他们的健康成本可能增加，而生产力可能下降。,Chinese 阿片类药物危机对企业和社区来说都是坏消息，几周前你已经听到珍妮特·耶伦在她的讲话中提到过这一点。,Chinese 它也在全国范围内影响着成本。此外，2014年的一项分析显示，26%的丙型肝炎患者由医疗补助计划（Medicaid）覆盖。,Chinese 这表明相当一部分丙型肝炎患者依赖于医疗补助项目。我们知道，治疗，尤其是消除丙型肝炎，将会,Chinese 需要巨大的投资。你们看到Mermin博士谈到了成本，从成本效益到节省成本的转变。,Chinese 一项最新模型显示，对所有慢性丙型肝炎患者进行治疗将节省38亿美元，并使总成本中归因于该病的比例下降18.3%。,Chinese 对医疗保险C型肝炎患者治愈的投资也可能节省——最终会患有并且……,Chinese 需要接受丙型肝炎治疗，了解解决丙型肝炎的总体经济成本和收益，对于建立应对所需的合作伙伴关系至关重要。,Chinese 这种疾病，并最终将其消除。虽然我今天不会过多谈论这个，但这也是为什么我很高兴宣布，我希望我的一项标志性外科手术……,Chinese 将军的报告将涉及健康和经济，展示经济（这是人们在投票时优先考虑的事项之一）与公共卫生需求之间的联系。,Chinese 健康疾病，如丙型肝炎和艾滋病毒。现在我想转入我个人的故事，你们在印第安纳州斯科特县听说过的那个故事，以及它对……的影响,Chinese 更广泛的回应，因为我亲身经历过这一切。我不仅仅是在谈论它，我还亲身经历过。当我担任州卫生专员时，新的艾滋病毒感染激增。,Chinese 在注射毒品人群中发现了病例，我们现在已有225例HIV感染者。这是在一个很少出现HIV感染病例的小县。,Chinese 这是前所未有的，正如默明博士所提到的，这成为美国历史上注射毒品者中有记录的最大规模的艾滋病毒爆发。,Chinese 它非常清楚地显示了阿尔伯塔地区的阿片类药物流行如何能够在一个因HIV科学进步而受益良多的地区引发HIV诊断数量的大规模变化。,Chinese 预防、护理和治疗。我还有机会与伍迪·迈耶斯博士进行了相当深入的交流，他当时是卫生专员。,Chinese 瑞安·怀特住在印第安纳州。你们许多人可能没有意识到，瑞安·怀特来自印第安纳州。实际上就在一个月前，我有机会去参观了,Chinese 他在瑞安·怀特三十周年纪念日去过的那所学校。我们以为我们已经解决了艾滋病毒。我们以为再也没有必要去关注它了。,Chinese 好吧，现在随着我们看到这场阿片类药物危机的发展，我们发现许多我们以为已经控制住的问题又以许多新的、不同的方式重新出现了。,Chinese 那么，现在我们社区中大约有400例丙型肝炎病例，而且超过95%的艾滋病毒感染者同时感染了丙型肝炎，那么我们能从中学到什么教训呢？,Chinese 我今天想和你们分享我从斯科特县学到的东西是什么？嗯，在制定有效应对措施方面有很多经验教训，而且那次应对确实是有效的。,Chinese 我们现在有76%的斯科特县HIV感染者实现了病毒抑制。这意味着从科学上讲，他们无法也不会继续传播。,Chinese 只要他们保持病毒被抑制，就不会将艾滋病毒传播给其他人。但我们学到的并不是科学。我们知道如何让人们实现病毒抑制，从,Chinese 科学。我们了解到，将人们的需求，尤其是患者的需求，放在首位至关重要。我们不能采取单一议题的方法。,Chinese 对于那些对肝炎充满热情的人，这是我恳请你们思考的问题。马斯洛的需求层次理论中并没有肝炎。,Chinese 人们早在考虑丙型肝炎及其数十年后可能出现的并发症之前，就已经在思考他们的其他需求了。,Chinese 我们必须同时应对多种需求，包括住房，这在马斯洛需求层次理论中属于最基本的需求之一。还有过量用药率，我们希望确保人们不会因此丧命。,Chinese 艾滋病。我们再次利用这个机会，通过谈论一种人们害怕的疾病，来提高人们对那些不那么令人害怕的疾病的认识。,Chinese 犯罪。犯罪是经济中的一个大问题。我们必须展示如何通过治疗艾滋病和肝炎来帮助我们降低犯罪率和减少“旋转门”现象。,Chinese 工作。有HIV的人实际上——我无法告诉你我和多少人谈过，他们并没有说“我想要HIV的治疗”，而是说“我想要一份工作，我想要一个家，我想要能够照顾自己”。,Chinese 关于我的家庭。最后是经济。当州长和我们一起去斯科特县，并且我们与执法部门交流时，我们的情况真的有了转机。,Chinese 商界人士说，我们了解科学。但我们认为需要提出一个全面的方法，这样我们就不会把企业推走，这样,Chinese 我们可以拥有一支健康的劳动力队伍，这样我们的监狱就不会再次变得人满为患。我们必须利用现有的基础设施和资源，因为,Chinese 尽可能多地去适应，因为这是一个非常独特的环境。我们必须适应那个环境的背景。我认为这也是另一件真正帮助了我们的事情。,Chinese 我想要挑战你们所有人去做的一件事，就是要记住，马萨诸塞州的波士顿和印第安纳州的斯科特县不一样，也和加利福尼亚州的洛杉矶不一样，也和……,Chinese 西弗吉尼亚州或俄亥俄州，我们正在那里看到这些肝炎和艾滋病毒的爆发，所以我们必须考虑社区，最大化资源，并确保我们正在关注,Chinese 面对他们独特的障碍，包括应对这些传染病的文化障碍。要完成所有这些事情，合作伙伴关系是关键。,Chinese 联邦政府的合作伙伴关系，比如与疾控中心（CDC）和卫生与公众服务部（HHS）的合作，州级合作伙伴关系，我们不得不把多个实际上彼此并不交流的不同机构聚集在一起。,Chinese 其他人也经常需要处理这个问题。本地合作伙伴。我们确实依靠了社区里的本地医生和社区里的本地资源，以及社区合作伙伴。,Chinese 信仰团体合作伙伴。这就是为什么作为外科总监，我致力于通过更好的合作实现更好的健康这一信念。,Chinese 这意味着利用我的沟通与文化变革平台，加强与在座许多像你们这样的传统合作伙伴的关系，并与非传统合作伙伴，尤其是，再次强调，建立新的关系。,Chinese 商业、执法和信仰团体。我们知道，当企业投资于社区的健康时，人人都能受益。,Chinese 你们都可以发推特。总之，为了让美国在经济繁荣和生活方面保持领先地位，我们需要作为合作伙伴共同努力，造福所有人，尤其是在我们谈论到……,Chinese 阿片类药物危机及其传染病后果。所以我不想只是坐在这里告诉你们所有的问题，或者只是在三万英尺的高度空谈。,Chinese 我想给你们介绍几个真正有效的项目。其中一个公私合作的例子是切罗基民族丙型肝炎消除项目。,Chinese 美洲印第安人受丙型肝炎影响尤为严重，死亡率和新发感染率均为最高，因此这是最严峻的问题之一。,Chinese 社区努力应对丙型肝炎。作为回应，切罗基民族丙型肝炎消除项目使该人群得以筛查，并取得了不断增长的成功。,Chinese 让人们得到治疗。该项目之所以取得部分成功，是因为与切罗基民族内部的人建立了非传统的合作伙伴关系，这些人通常是我们不会主动联系的对象，并且,Chinese 考虑召集会议以应对传染病。我提到了退伍军人事务部。在丙型肝炎治疗方面，退伍军人事务部是,Chinese 目前作为范例的黄金标准。通过与各种合作伙伴的合作，我们必须确保我们不仅仅完全依赖医生，而是我们,Chinese 汇集护士、医师助理、药剂师、各种不同的——健康信息技术，并将护理扩展到精神科和,Chinese "物质使用共病，退伍军人事务部已经治疗了超过92,000名退伍军人，治愈率达到90%。让我再说一遍，给那些想发推特的人听。",Chinese "还有一个。退伍军人事务部已经为超过92,000名退伍军人治疗了丙型肝炎，治愈率超过90%。所以如果我们合作，这是可以做到的。",Chinese 多学科团队弥补了空白并改善了丙型肝炎的管理。融资——当你与……交谈时,Chinese 各位，他们能够通过这种整合的方法，通过将非传统合作伙伴聚集在一起，实现所有这些目标。我很喜欢谈论的另一个很好的例子是项目,Chinese ECHO。你们当中有人听说过ECHO项目吗？这是一个非常非常非常好的例子，展示了如何把人们聚集在一起，将医疗服务扩展到那些本来可能无法获得服务的地区。,Chinese 对此。我提起这件事，是因为在印第安纳州，我很自豪地说我们能够实施ECHO项目，为斯科特县提供肝炎和艾滋病护理。,Chinese 印第安纳州。我们利用社区中已经建立关系、已经获得信任的本地医生，并与当地的学术中心合作，为ECHO项目提供支持。,Chinese 我们正在与当地卫生部门合作，帮助识别人员，然后我们还必须与医疗补助部门合作，因为你们可能知道也可能不知道的是，,Chinese 我们可以建立世界上最好的项目，但如果我们不弄清楚如何为其筹资、如何补偿服务提供者、如何支付治疗费用，这一切都将毫无意义，所以我们……,Chinese 与医疗补助部门合作，确保非传统合作伙伴能够因提供乙型肝炎护理而获得报销。,Chinese 多个领域都有各自的角色，如果我们都尽自己的一份力并采取战略性行动，就有可能取得重大进展。例如，其他合作伙伴还包括教育领域，,Chinese 在初级预防中发挥作用，教育我们的青少年预防增加乙型肝炎和丙型肝炎风险的高危行为的发生，那么在所有人中有多少,Chinese 有没有邀请学校教师和校长参与关于丙型肝炎的讨论？我们都需要这样做。对于从阿片类药物中恢复的积极预测风险因素，,Chinese 摆脱成瘾的关键之一是拥有永久性支持性住房。你们当中有多少人在讨论丙型肝炎、艾滋病和阿片类药物流行时邀请了住房社区参与？,Chinese 退伍军人无家可归者倡议是一个你可以查找的项目例子。我再次提到商业部门，所以我就不再赘述了。,Chinese 司法部门，为注射器服务项目提供支持环境，以增加获取病毒性肝炎预防策略的途径。,Chinese 人们经常问我，你是如何说服彭斯州长，当时是彭斯州长，现在是彭斯副总统，允许在紧急情况下为该州开展注射器服务项目的？,Chinese 印第安纳？我说两点。 我不需要说服他。 他懂科学。 这和科学无关。,Chinese 我们了解科学。他只是想确保自己所做的事情能够被社区接受，并且能够得到社区的认可。,Chinese 我们去了社区，和当地的警长谈了话。当地的警长对我们说：“我对此感到不安，但我认为为了我们社区的利益，我们需要这么做。”,Chinese 我们再次与各方合作来实现这一目标。司法部门至关重要。还有社区和信仰组织，你们……,Chinese 你应该知道，卫生与公众服务部信仰与社区伙伴关系中心最近发布了一个工具包。我希望你有机会查阅一下。里面有一些非常棒的建议和工具，真的非常有用。,Chinese 希望让他们的信仰社区和社区项目参与进来，这一点至关重要，因为他们已经在做这些工作，他们正在提供食物，他们,Chinese 正在提供庇护、为我们试图接触的许多人提供支持的人们，没有他们我们无法实现目标，如果我们能够利用他们的力量……,Chinese 以信仰为基础的社区，印第安纳州斯科特县是一个有趣的例子，你会在许多受丙型肝炎和传染病影响的地区看到这种情况。,Chinese 在斯科特县的街道上开车，你随便扔块石头都能砸到一座教堂。这里到处都是教堂。,Chinese 所以我们真的、真的没有利用那些想要帮助我们的人。还有一点我要说明，因为我经常被问到问题。,Chinese 我一直在思考这件事，我不知道我们是否会接受提问，我们看到印第安纳州的人们正在反对注射器服务项目。,Chinese 报纸上有一则引述，来自最近刚刚关闭了针具服务项目的一个地方，那个人说：“我知道科学怎么说，我……”,Chinese 感到不舒服，因为我认为这不是上帝希望我去做的事情。你可以对此作出评判，但正如我之前所说的，,Chinese 科学本身是不够的。当我读到这句话时，我并不认为说这话的人有问题，因为我永远不会质疑任何人表达自己宗教信仰的权利。,Chinese 我认为我们在那个社区的沟通存在问题。如果我们能够联系到教会并能够,Chinese 如果我们能让教会和信仰团体站在我们这边，那么我们就会有另一个伙伴来帮助我们理解，我们所有人都需要实施这些有科学依据的措施，并且,Chinese 应对传染病的有效方法。所以我想以你可以做些什么来结束，因为每个人都有一个,Chinese 在我们国家应对和抗击肝炎的过程中，每个人都有自己的角色。你不能让一个新的合作伙伴或跨社区参与者来打破围绕病毒性肝炎的沉默。,Chinese 你可以通过教育来提高人们的意识，并鼓励有风险的人群进行检测，尤其是婴儿潮一代。我们每个人都有祖父母、姑姨、以及我们知道处于风险中的亲人。,Chinese 患有肝炎风险的人群，我们需要让他们接受检测、诊断并得到适当治疗，这不仅会帮助他们，也有助于降低我们的医疗保险成本，同时还能帮助我们减少污名化。,Chinese 在失眠的情况下，我们有很好的中药方剂可以帮助治疗失眠，还有CBD。CBD相对来说是比较新的。,Chinese 当我上医学院，或者当我上中医学院的时候，我对CBD或大麻的全部了解就是它的种子,Chinese 那种植物有助于缓解便秘。如今它已经成为一个非常大的产业，但不幸的是，你可以在药房买到它，,Chinese 到任何像加油站小店或精品店这样的地方，所以这不是一个受监管的系统。,Chinese 所以当你试图购买CBD产品时，请确保生产该产品的公司正在处理,Chinese 只有有机问题，并且经过第三方独立实验室检测，所以不含重金属，,Chinese 它没有任何细菌，是有机的，而且CBD和THC的比例也非常重要。所以去找专业人士是非常关键的。,Chinese 谁真正了解什么是CBD，什么是THC。例如，对于失眠来说，CBN——这种植物中的一种单一成分——会最有帮助。,Chinese 如果你有疼痛，你需要特定比例的THC和CBD，所以一定要去咨询。,Chinese 和有这方面知识的人一起。这其实并不新，已经有三四千年的历史了，是中国和阿育吠陀的草药，但自从它变得合法以来,Chinese 在州一级，这仍然有些问题；在联邦一级则更加值得怀疑，我们在美国在该领域的研究还不够。,Chinese 然而，有很多研究来自以色列，以色列已经使用CBD至少25年，加拿大在过去20年也在使用。,Chinese 在意大利和英国，这些产品上已经做了很多出色的工作。在美国，我们还处于初级阶段。,Chinese 正如我们所知，化疗和放疗会削弱免疫系统，所以当我们进行中医治疗时，,Chinese 有一些方法可以增强患者的免疫系统，因为虽然化疗会杀死癌细胞,Chinese 或者放射治疗，在同一时间内，它会杀死负责患者免疫防御反应的细胞，而现在这一点尤其重要，,Chinese 因为我们已经生活在新冠疫情时期。脱发症，大多数患者会掉头发。,Chinese 如果他们正在进行化疗或放疗，有一些很好的中药也会对这种治疗有所帮助。,Chinese 下一页，请。有些接受化疗的患者会因为放射治疗而变得不育，,Chinese 所以她们会进入人工更年期。中药和中医针灸治疗将有助于患者。,Chinese 不要进入更年期。术后疼痛，因为我们现在做针灸时，非常常见的是邀请针灸师。,Chinese 在重症监护室，我经常看到手术后的病人，这是由于内啡肽和血清素的释放。,Chinese 它基本上是天然的止痛药，而我们正处于阿片类药物流行的时代，所以很多病人使用了过多的阿片类药物。,Chinese 太多止痛药。针灸是一种完全自然的缓解疼痛的方法。一些接受化疗的患者也会受苦。,Chinese 来自神经病变。神经病变是指手和脚的麻木。针灸、中药，,Chinese 红外线非常有帮助。我建议很多病人购买红外线灯，每天使用不超过半小时。,Chinese 肝毒性会来自于强效的化疗药物，而我们在中医中有特殊的方法来解毒。,Chinese 保护我们的病人免受这些药物副作用的影响。最后，我认为非常非常重要的一点是，中医如何能够帮助病人。,Chinese 当他们已经在接受姑息治疗时。首先，当然是在不使用阿片类药物的情况下控制疼痛。,Chinese 另一个方面是对患者的情感支持，因为同样地，当我们进行针灸时，像血清素这样重要的神经递质,Chinese 以及多巴胺的释放，因此那些感到抑郁或有死亡恐惧的患者，,Chinese 缺乏那种温馨、愉快感觉的人，将会从针灸和冥想中受益匪浅，,Chinese 以及其他技术。请看下一页。现在，我们必须非常清楚，有很多人会声称,Chinese 他们可以用其他方法治愈癌症。我可以告诉你，我从未亲自与那些声称自己是能量治疗师的人合作过。,Chinese 他们可以用自己的手或其他方法来拯救癌症患者。我认为这必须是一种综合的方法。,Chinese 下一个。你如何为你的治疗找到合适的针灸师？首先，在美国，绝对每个人,Chinese 谁拥有针灸执照，应该有国家和州的执照。国家执照其实是可选的，州执照是必须的。,Chinese 如果你想找一个非常高级的人，就找一个也有博士学位的人，因为那还要多上两年学。,Chinese 你需要一个有医学背景的人，他不仅了解中医，还了解患者将要面对的整个领域。,Chinese 有一个有医院经验的人很好，而且我认为最重要的是，有一个你和他之间有医患关系的人。,Chinese 因为这是一种医生和病人之间的化学反应，当然，还需要有与肿瘤患者合作的经验，因为与肿瘤患者合作是非常不同的。,Chinese 比起与其他类型的病人一起工作。请播放下一页幻灯片。最后，我想以此结束我的演讲,Chinese 用一句著名的中国表达来说，在与疾病的战斗中，有三位战士：一位是病人，一位是疾病，,Chinese 有一位医生，当我说医生时，我其实是指所有医生的情景。比如说今天，,Chinese 我们有一位心理学家、一位外科医生，还有一位来自整合医学的人。帮助病人需要一个团队的力量。,Chinese 所以当病人和医生团队站在同一阵线时，我们相信疾病一定会被战胜。谢谢。,Chinese - [RJ] 我们最后一个问题是给Postolov博士的。问题是：关于获得CBD治疗，我该如何确保？,Chinese 我是否是从一个可靠的来源获得的？是的，那就是问题。——嗯，我认为首先，你需要咨询,Chinese 一个有执照从事这一行业的人，因为实际上，现在不是每个人都能卖它。,Chinese 但很少有人知道它是什么。在我开始认为自己是这方面的专家之前，我参加了专门的教育课程，,Chinese 我参加了很多研讨会来提升自己，并且我是国家教育委员会的成员。,Chinese 用于大麻素领域的科学和医学。产品应符合良好生产规范。,Chinese 而且你一定要获得第三方的独立报告。所以如果你有一家有信誉的公司，,Chinese 抗原呈递细胞，也就是巨噬细胞，存在这种凝集素受体，即DC-SIGN，因此这种受体的存在将会,Chinese 增强右侧会增强HIV病毒的传染性，对吧，所以记住有DC标志的存在，他们会,Chinese 进一步增强了HIV病毒的感染性，但是哪一类或哪一组个体对HIV感染具有抵抗力呢？那就是存在CCR5的人。,Chinese 如果发生了Delta 32突变，HIV病毒就无法与CD4细胞结合，也无法进入CD4细胞，从而该个体就,Chinese 对HIV病毒感染有抵抗力，好吧，对，这是第三个问题，第四个问题，如果你看一下,Chinese 以下哪种传播方式的暴露带来感染 HIV 风险最高？选项包括共用针具注射,Chinese 注射毒品滥用、输血、不安全性行为，然后是母乳喂养，所以其中一个是,Chinese 通过输血感染艾滋病毒的风险最高，所以请记住，接触输血具有最高的风险。,Chinese 感染艾滋病毒的风险，如果你按照顺序来看，输血之后下一个就是共用针具。,Chinese 在注射毒品滥用过程中共用针具是一个重要因素，接下来同样重要的是反复发生的行为，这不仅仅是单次，而是反复的年度性性行为。,Chinese 将会有更高的感染艾滋病毒的风险，紧接着下一个风险是针刺伤。,Chinese 紧接着就是性交，也就是阴道性交，明白吗，阴道性行为，所以你知道这就是……,Chinese 呃，按降序排列，输血的风险最高，其次是共用针头，对吧？那么接下来是……,Chinese 其他传播方式，另一种传播方式是垂直传播，也就是从母亲传给孩子，但是,Chinese 在所有中，你必须记住两点：如果问题是问哪一种具有最高的传播风险，那就是血液。,Chinese 输血，但如果问题是这样问的：全世界最常见的传播方式，全世界最常见的传播方式将是,Chinese 在异性恋传播中，这将是艾滋病毒最常见的传播方式，其次是母婴传播。,Chinese 对儿童来说，那将是垂直传播，然后是输血，接着是针刺伤。,Chinese 所以你在这里不应该对这个问题感到困惑，如果问题问的是哪种有最高的传播风险——输血，但如果……,Chinese 这个问题问的是全球最常见的传播方式，那就是性传播。好的，接下来。,Chinese 说到性别间的传播，是男性传给女性更常见，还是女性传给男性更常见，请记住这一点。,Chinese 男性传染给女性会比女性传染给男性更常见吗？这是另一个非常非常,Chinese 现在重要的一点是，如果你检测母乳中的病毒载量，那关于母乳的这个说法又如何呢？,Chinese 如果你检测唾液中的病毒载量，如果你检测泪液中的病毒载量,Chinese 如果你检测汗液甚至尿液中的病毒载量，这些分泌物中的病毒载量实际上会非常非常低，实际上在泪液和汗液中也是如此。,Chinese 以及在尿液中，病毒是完全不存在的。好的，眼泪、汗液和尿液中，病毒是完全不存在的，而在母乳中……,Chinese 以及唾液，对吧？这将是非常微量的病毒载量，这就是为什么这些特定的分泌物它们并不是导致……的原因。,Chinese 因为他们体内的HIV病毒载量不足以传播HIV，同时你的眼泪、汗液以及尿液也不会传播HIV,Chinese 完全没有病毒载量，所以这里正确的答案是输血。现在我们进入第五个问题：原因不明的持续性腮腺肿大。,Chinese 根据世界卫生组织，HIV感染儿童的肿大表现属于HIV的哪个阶段,Chinese 我已经向你展示过，总共有四个阶段，其中持续性腮腺肿大的存在属于哪一个特定阶段呢？,Chinese 你拿第一阶段来说，这些病人中的大多数是无症状的，或者他们有,Chinese 持续性，对吧？他们有持续性全身淋巴结肿大，对吧？持续性全身性的。,Chinese 淋巴结病属于第一期，而你持续的腮腺肿大属于第二期，对，属于你的第二期。,Chinese 在第二期有哪些器官会肿大？如果你看第二期，不仅仅是持续性、周期性的腺体肿大。,Chinese 你有持续性的肝脾肿大，对吧？,Chinese 这意味着即使是脾脏和肝脏也持续肿大，那么这些患者会反复出现口腔溃疡。,Chinese 溃疡，好吧，我会给你列出第二阶段会出现的表现，所以这些就是第二阶段的表现。,Chinese 在第二阶段，出现无法解释的持续性肝脾肿大，然后是瘙痒性皮疹，皮肤表现为广泛的疣状物，这也是一种皮肤症状。,Chinese 疱疹带状感染表现为广泛的、具有高度传染性的复发性口腔溃疡，原因不明的持续性腮腺肿大，这就是它的表现。,Chinese 我们的问题是线状龈红斑、反复或慢性上呼吸道感染以及真菌性甲感染，所以……,Chinese 我想通过这个问题告诉你什么，请注意，在临床分期中，每一个表现都是非常,Chinese 重要的是，因为它们可以在这些阶段中的任何一个（一、二、三、四）表现出一种临床表现，他们会问你属于哪一个特定的临床阶段。,Chinese 这个临床症状学属于哪个阶段，所以你需要了解每个阶段的所有表现，第一阶段和,Chinese 第二阶段已经完成，第三阶段和第四阶段我随后会讨论，好吧，那么接下来我们来看下一个关于HIV阳性的问题。,Chinese 以下情况的个体表现是什么诊断以及HIV的WHO临床分期？选项是口腔念珠菌病，WHO第2期。,Chinese 口腔主要为白斑病，WHO分期为三期口腔念珠菌病，WH为三期ACT，Double H为二期。,Chinese 你在这里观察到什么？是白色奶酪状沉淀物，出现在软腭上，所以这就是口腔念珠菌病。,Chinese 在WHO第三期中可见口腔念珠菌病，在双H1第三期中也可见口腔念珠菌病，所以在前一个问题中我们已经讨论了第二期。,Chinese 现在让我来讨论第三期的临床表现，这种口腔病变，也就是念珠菌病，通常在……,Chinese CD4计数低于每立方毫米200时，就会出现这种口腔念珠菌病。每当你看到这种特定的白色……,Chinese 在HIV感染者口腔内出现斑块时，你需要考虑两个重要的鉴别诊断：一个是口腔念珠菌病，另一个是,Chinese 现在是口腔毛状白斑，你要如何区分这两者，让我来解释一下。你看这个，口腔念珠菌病，口腔念珠菌病是怎样的……,Chinese 看起来像是白色奶酪状的蛋,Chinese 对，它表现为白色奶酪样渗出物，最常见的分布部位是哪里？它分布在软腭上。,Chinese 以及分布在软腭和咽后壁的区域，那么你将如何诊断，看看诊断。,Chinese 是在直接检查下进行的，所以你需要取刮片并在显微镜下直接检查，那么你在显微镜下会观察到什么呢,Chinese 显微镜下可以观察到假菌丝的存在，这就是你在口腔念珠菌病中会看到的现象，然后你取口腔样本,Chinese Haley白斑，好的，这就是你的口腔毛状白斑，所以这个,Chinese 它们通常位于舌头的侧缘，对，它们通常位于侧缘。,Chinese 舌头的部分，好，这一点非常非常重要。它们通常出现在舌头的侧缘，有时它们也会,Chinese 出现在相邻的右侧颊黏膜上，并且记住这些特定的病变。,Chinese 是由EB病毒引起的，尽管我们使用了“口腔毛状白斑”这个术语，但这并不是一种癌前病变。,Chinese 记住，这不被认为是癌前病变，好吗？对了，这就是关于口腔念珠菌病的内容。所以口腔念珠菌病属于你的……,Chinese 第三阶段，现在让我来讨论第三阶段下会出现哪些表现。我已经向你展示了在……中出现的发现。,Chinese 第二阶段，然后你进入第三阶段，你会有一个很长的清单，对吧？在考试前快速浏览两到三遍，只需看一眼这些内容。,Chinese 对标准治疗有充分反应 不明原因的持续性腹泻 不明原因的持续性发热 口腔,Chinese 念珠菌病，这就是我们刚才的问题。我已经给你们展示了急性坏死性溃疡性龈炎、牙周炎或牙周病。,Chinese 淋巴结结核、肺结核、细菌性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎，所以如果你看到这些，他们是如何感染的？,Chinese 集中在临床表现上，一个是口腔表现，接下来是呼吸道表现，包括肺结核、肺炎等等。,Chinese 慢性HIV相关肺病，包括支气管扩张症，所以这也是肺部表现之一，然后还有原因不明的贫血和慢性,Chinese 血常规中出现的血小板减少症，原因不明，伴有严重消瘦、发育迟缓或营养不良且无反应,Chinese 对标准治疗的肺孢子菌卡氏肺炎来说，这又是肺部表现的复发，严重的细菌感染，如肌炎、骨或关节感染。,Chinese 损失，然后你还有其他系统的累及，但非常轻微，主要还是在Overland肺部，记住是第三期。好的，对，就是这些。,Chinese 结核分枝杆菌、播散性念珠菌病、巨细胞病毒、肺孢子菌、零AC肺炎，所以记住它是,Chinese 结核分枝杆菌是全球以及印度HIV感染者中最常见的机会性感染。,Chinese CD4计数相对较高的患者也可能出现典型的肺部再激活模式，这并不一定需要CD4计数为零。,Chinese CD4计数较高时，大约在300到350左右，也可能会出现现有肺结核的再激活，而当CD4计数较低时，就是当,Chinese CD4计数低于200时，就会出现播散性疾病，此时会有播散性结核病，而在……,Chinese CD4计数较高时，现有的肺结核会被重新激活；CD4计数较低时，这种结核会扩散。,Chinese 因为吡哆醇应该给HIV感染者服用大约九个月，对吧，应该给HIV感染者服用大约九个月。,Chinese 符合以下表现的人群，你需要给予异烟酸九个月，第一条,Chinese 结核菌素试验（即纯化蛋白衍生物皮肤试验）显示硬结大于5毫米时，,Chinese 你需要给予异烟肼预防，然后是干扰素γ释放试验阳性，对吧？干扰素γ释放试验阳性时，你需要给予异烟肼。,Chinese 九个月，如果该个人有与结核病患者密切家庭接触的病史，也需要给予异烟肼。,Chinese 九个月的酸，所以这是关于在HIV感染者中给予预防性治疗的适应症，对吧？所以这与结核病有关。,Chinese 下一个问题是：一名以前未接受治疗的HIV阳性患者被诊断出感染了结核分枝杆菌，并且,Chinese 开始治疗后，患者在治疗两周后开始感觉好转，但患者突然出现高烧、严重不适和头痛的症状。,Chinese 咳嗽加重且颈部有压痛淋巴结，下列哪一种解释在本例中最可能？,Chinese 这些选项是对抗结核治疗产生耐药性，第二个选项是同时进行抗逆转录病毒治疗，细菌内毒素释放导致,Chinese 由于结节死亡导致的细胞死亡，凡士林对异烟肼的超敏反应，那么现在这个病人到底得了什么？,Chinese 该患者已经出现了所谓的虹膜反应，这种虹膜反应是在同时接受治疗时出现的。,Chinese 抗逆转录病毒治疗，因此当患者同时开始抗结核治疗时，你也开始抗逆转录病毒治疗。,Chinese 那就是个体会发展出所谓的Iris，也就是免疫重建炎症综合征的时候，那么什么是,Chinese 一旦你开始了抗结核治疗，你需要等待大约两到四周。,Chinese 好的，你需要等待大约两到四周才能开始抗逆转录病毒治疗，即使你立刻开始抗逆转录病毒治疗。,Chinese 联合抗结核治疗后，有可能会出现免疫重建炎症综合征，所以基本上发生的情况是，一旦你开始,Chinese 抗逆转录病毒治疗时，CD4计数会增加，CD4计数的增加将开始攻击结核杆菌，所以结核杆菌,Chinese 被完全杀死后，释放出的过量结核杆菌碎片将启动免疫重建。,Chinese 炎症综合征是由结核杆菌引起的，这些细菌负责启动炎症综合征，导致头痛加重、咳嗽加重、淋巴结压痛伴有纳尼克现象。,Chinese 不应立即开始与抗逆转录病毒治疗的联合治疗，并记住在特定的CD4计数下这种IRIS更为常见。,Chinese 它最常见于以前未接受治疗、开始治疗时CD4+T细胞计数低于50的患者。,Chinese 计数低于50，同时你已经开始了抗结核治疗和抗逆转录病毒治疗，风险很高,Chinese 发生或发展这种免疫重建炎症综合征的机会，所以请记住这一重要点，而超敏反应,Chinese 对你的异烟肼过敏反应的反应，因为这种情况极为罕见，如果有的话，也是对异烟肼的过敏反应。,Chinese 会以斑丘疹形式出现的酸,Chinese 这种情况会表现为斑丘疹，而且极为罕见。现在关键是当CD4计数低于50时，如果你是,Chinese 预期这个人即将开始出现免疫重建炎症综合征（IRIS），那么你该如何……,Chinese 治疗这些病人时，你需要让病人开始使用糖皮质激素，对吧？你需要让病人开始使用糖皮质激素，也就是免疫抑制剂。,Chinese 像糖皮质激素这样的药物可能需要用来抑制炎症成分，所以治疗Iris的方法将是使用糖皮质激素，对吧，所以……,Chinese 正确答案是同时进行抗逆转录病毒治疗。接下来，下一个问题是关于脑膜炎的发展。,Chinese 艾滋病患者中，哪种病原体是脑膜炎的主要致病原因？选项有：肺炎链球菌、单纯疱疹病毒、弓形虫。,Chinese 隐球菌新型（cryptococcus neoformans），这里的正确答案是隐球菌新型。它会在感染 HIV 的个体中引起脑膜炎。,Chinese 当CD4加T细胞计数低于每立方毫米100时，就是个体……,Chinese 可以发展为隐球菌性脑膜炎，并且隐球菌感染的表现将是亚急性的，对吧，它将表现为,Chinese 亚急性脑膜脑炎表现为亚急性脑膜脑炎NK型，当你在隐球菌感染的情况下进行脑脊液分析时。,Chinese 脑脊液分析显示白细胞计数增加，在真菌感染中主要升高的细胞是,Chinese 以淋巴细胞为主，脑脊液分析的其他部分会显示葡萄糖水平降低，因此会有降低的情况,Chinese 葡萄糖会减少，脑脊液中的蛋白质会增加，那么脑脊液的开放压力会发生什么变化？开放压力会增加。,Chinese 脑脊液中的压力会升高，所以脑脊液的开放压力也会升高，对吧？接下来一个重要的诊断或发现这一点的方法是……,Chinese 隐球菌性脑膜炎的诊断是通过鉴定新型隐球菌酵母细胞来确定的。,Chinese 好的，所以你会识别或看到脑脊液中存在隐球菌新型变种酵母细胞，我们使用的染色方法是印度墨汁染色。,Chinese 本能对，你用的染色剂是印度墨汁，还有另一种方法可以诊断这种隐孢子球菌。,Chinese neoformance 是指隐球菌抗原的检测，所以我们称之为 Crag，Crag 代表隐球菌抗原的鉴定，而这,Chinese 隐球菌的鉴定正在通过乳胶凝集法进行，这是一种可以识别隐球菌抗原的方法，如果,Chinese 你看到这些患有隐球菌感染的病人的治疗，在诱导期你需要给予静脉注射脂质体两性霉素B。,Chinese 这应该与氟胞嘧啶联合使用，这种联合用药需要持续大约两周，这就是所谓的,Chinese 诱导治疗之后将进行维持治疗，维持治疗是口服氟康唑，至于需要持续到什么时候，你应该……,Chinese 口服氟康唑，你应该一直给病人口服氟康唑，直到CD4计数增加到200以上，在那之前你需要一直给这个口服药。,Chinese 氟康唑可以，所以你需要至少服用六个月的口服氟康唑。好的，这就是关于隐球菌病的治疗。,Chinese 脑膜炎啊，那么我们可以用哪些药物作为初级预防？用于预防这种隐球菌性脑膜炎的初级预防药物有哪些？,Chinese 无论个体是否有，CD4计数降至低于100时都将口服氟康唑。,Chinese 无论是否已经发展为隐球菌性脑膜炎，你都需要开始口服氟康唑作为一级预防措施，所以这就是关于你的隐球菌感染的内容。,Chinese 脑膜炎导致脑膜炎，好，现在我们继续下一个问题，以下哪一个是多中心性肿瘤？,Chinese 在艾滋病患者中，血管来源的选项基本上有血管瘤病、卡波西肉瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、伯基特淋巴瘤，答案是,Chinese 卡波西肉瘤，所以卡波西肉瘤是艾滋病患者中起源于血管的多中心性肿瘤，这个的描述会是什么？,Chinese 病变，所以如果你看这个卡波西肉瘤，对吧，让我来给你描述一下这个肉瘤病变，它是,Chinese 萝卜紫色血管结节 右侧萝卜紫色血管结节,Chinese 这就是卡波西肉瘤的病变现在的表现，无论出现在哪里，都会出现在皮肤上，也会出现在黏膜上。,Chinese 膜也是，而且多中心性不仅出现在皮肤和黏膜中，它们实际上也已被报道几乎存在于每一个器官中，包括,Chinese 心脏以及中枢神经系统，所以这些都是你可能出现这种分布的不同部位。,Chinese 卡波西肉瘤的发病机制，以及导致卡波西肉瘤的病原体是什么？那就是HHV-8。现在，这种情况什么时候会发生呢？当CD4计数下降到……,Chinese 每立方毫米低于350到500时，个体就有可能发展出卡波西肉瘤。那么你将如何诊断这一点呢？,Chinese 卡波西肉瘤的诊断是通过活检来确认的，活检可以将卡波西肉瘤与其他疾病区分开来。,Chinese 杆菌性血管瘤病，那么你如何治疗这些患者？联合抗逆转录病毒治疗，联合抗逆转录病毒治疗已经被,Chinese 与卡波西肉瘤的自发性消退有关，而这种卡波西肉瘤是艾滋病定义性肿瘤之一。那么，所有的肿瘤有哪些？,Chinese 属于艾滋病定义性肿瘤，包括第一位的肉瘤，接下来是非霍奇金淋巴瘤，第三是……,Chinese 侵袭性宫颈癌 右侧侵袭性宫颈癌 这三种被认为是艾滋病定义性疾病,Chinese 肿瘤，好，现在我们讲的是卡波西肉瘤，这是一种多中心起源、血管起源的肿瘤，见于HIV感染患者。,Chinese 接下来是下一个问题：一名45岁的HIV阳性女性，右足出现隆起的紫红色丘疹。,Chinese 活检和书面研究染色显示了致病微生物，以下哪一个是该特定致病微生物？,Chinese 选项有巴尔通体汉赛拉、亨萨莱体、HHV8、巴尔通体昆塔纳、EB病毒，所以记住是巴尔通体汉赛拉。,Chinese 这就是导致右脚出现该违规丘疹的原因，那么它会引起什么呢？它会导致什么？,Chinese 称为杆菌性血管瘤，对吧？它会引起所谓的杆菌性血管瘤。,Chinese 如果你进行活检，这种由亨氏巴尔通体引起的杆菌性血管瘤在免疫功能低下的宿主中更常见，对吧，而且它是,Chinese 一种感染性的血管增生性病变，这种病变的外观将会是血管增生性病变，表现为,Chinese 萝卜紫色模块，对，偏红紫色结节，好的，还有呢,Chinese 它的外观几乎与卡波西肉瘤相似，但你如何区分卡波西肉瘤和杆菌性血管瘤呢？是通过活检来区分的。,Chinese 现在当你进行活检并在杆菌性血管瘤的情况下使用Warthin-Starry染色时，这将显示,Chinese 在病变中可以发现缠结的杆菌，而这种杆菌性酶病的首选药物是红霉素。,Chinese 红霉素被认为是首选药物，并且要记住这种微生物会引起所谓的猫……,Chinese 在免疫正常的宿主中为抓伤病，而在免疫功能低下的宿主中则会引起杆菌性血管瘤病。,Chinese 而在免疫正常的宿主中，它会引起猫抓病，这实际上就是淋巴结的坏死性肉芽肿性疾病。,Chinese 右侧淋巴结坏死性肉芽肿性疾病，而你看其他选项，比如HHV8，HHV8则与……,Chinese 卡波西肉瘤的发展是正确的，而你服用这种通过人体传播的内部药物。,Chinese 与壕沟热的发展相关 与壕沟热的发展相关,Chinese 特别是在第一次世界大战期间，这也被称为五日热，而你提到的与发病相关的埃布斯坦-巴尔病毒,Chinese 关于传染性单核细胞增多症，这里讲的是HIV患者中的亨氏巴尔通体感染。,Chinese 我们继续下一个问题：一名35岁的HIV阳性男性被诊断为卡氏肺孢子虫肺炎，该病的一级预防措施是什么？,Chinese 建议在CD4细胞计数达到某一水平时开始该情况的预防，这意味着问题是关于你会在什么时候开始初级预防。,Chinese 如果个体感染了PCP肺炎，那么CD4计数低于25%，CD4计数低于7%，低于15%，更低,Chinese 少于10%时要记住，当CD4计数低于15%时，就是你需要开始初级预防的时机，好吗，所以你的CD4计数……,Chinese 应低于正常值的15%，或CD4计数应低于每立方毫米200个细胞时开始。,Chinese 目前用于预防卡氏肺孢子虫肺炎的首选药物是甲氧苄啶。,Chinese 磺胺甲噁唑，其实就是复方新诺明，也就是复方磺胺甲噁唑，替代治疗方案可以选择如达普松等。,Chinese 或者吡喹酮可以，或者其他替代药物也可以,Chinese 过量右侧或气雾化喷雾戊烷胺，错误是气雾化喷雾戊烷胺，所以这些是初级的替代方案。,Chinese 预防用药首选将是甲氧苄啶-磺胺甲噁唑，当CD4计数低于200或即使CD4计数低于15%时。,Chinese 无论这个人是否已经患有PCP，你都需要开始这种预防措施。好的，这就是关于何时开始初级预防的内容。,Chinese 下一个问题是关于肺炎，以下哪项是错误的？选项是：如果部分使用糖皮质激素是适应症。,Chinese 氧分压低于70毫米汞柱，且肺泡-动脉氧分压差大于35毫米汞柱，即,Chinese 首选方案：近期口咽念珠菌病是预防性治疗的指征，乳酸脱氢酶升高是一个,Chinese 常见的发现用于治疗，好吧，那么哪一个是错误的陈述？刚才我们在前一个问题中讨论的是PCP，我们给的是什么，我们不给的是什么。,Chinese 首选药物是气雾化戊脒，另一种首选药物是复方新诺明（甲氧苄啶-磺胺甲噁唑），这个药物被用作首选药物。好的，这个药物甚至不会被用于……,Chinese 关于哪一个是它反射的那个箭头消耗较少的终端，那么是的，如果氧分压是……，应该给予糖皮质激素。,Chinese 小于17且当梯度大于35毫米汞柱时，这是一个真实的陈述，并且咽部念珠菌病的反复发作是一种指征。,Chinese 对于预防，是的，你需要用氟康唑来进行预防。患有PCP肺炎的患者会出现LDH升高，那么该怎么办呢？,Chinese 你会诊断这个PCP吗？PCP的首选检查是支气管镜检查，进行支气管镜检查的同时你还需要……,Chinese 需要进行支气管肺泡灌洗，这是对PC最敏感的检查，然后你需要观察这个液体。,Chinese 如果你现在无法进行Gomori亚胺银染色和支气管镜检查，可以采用替代方法。,Chinese 你需要用高渗盐水进行雾化治疗。,Chinese 你需要用高渗盐水进行雾化，然后在诱导痰液后，需要在该特定痰液中进行操作。,Chinese 你需要用肾小球蛋白染色，好吗？那是另一种选择。在PCP中，乳酸脱氢酶的水平会发生什么？它们会升高。,Chinese 其他药物将是达普松或乙胺嘧啶，这些达普松或乙胺嘧啶应与亚叶酸钙联合使用。,Chinese 另一种选择是气雾化戊啶胺，看到这个气雾化戊啶胺了吗？它是一种替代药物，但不是首选药物。,Chinese 不是首选药物，并且适用于轻度至中度形式的情况,Chinese PCP肺炎，除了甲氧苄啶-磺胺甲噁唑之外，可作为替代的药物有,Chinese 替代方案是达普松或甲氧苄啶，这是一个，接下来是克林霉素或伯氨喹，还有另一个选择是阿托伐醌。,Chinese 对于该疾病的严重形式，你需要给予静脉制剂，这些静脉制剂包括应给予静脉注射戊脒，什么时候……,Chinese 这些糖皮质激素在血糖、氧分压低于70毫米汞柱时适用，这就是关键点。,Chinese 什么时候需要开始使用糖皮质激素？好的，这些是与PCP相关的一些非常重要的要点，一位感染HIV的女性……,Chinese 在一次全身性强直-阵挛性癫痫发作后被送到急诊病房，无发热史，无夜间盗汗史，无……,Chinese 减重MRI已完成，图像如下，以下哪项是最可能的诊断？选项有隐球菌性脑膜炎、原发性中枢神经系统……,Chinese 淋巴瘤 脑弓形虫病 进行性多灶性脑白质病变 对的，那么你在这里观察到的是什么，所以你正在观察,Chinese 颅内占位性病变的存在，目前这个特定病变结合临床表现非常明显,Chinese 提示脑弓形虫病，我会告诉你原因，这位患者出现了癫痫发作，因此考虑脑部的诊断。,Chinese 弓形虫病最有可能，因为该患者表现为在感染HIV时出现癫痫发作，这正是我们首次发现的关键点。,Chinese 重要的鉴别诊断是脑弓形虫病，另一个是在做完MRI时，你看到左侧额后部显示了什么。,Chinese 额叶右侧，在额叶左后部，你有单发的存在,Chinese 右侧环状强化病灶的存在，单发环状强化病灶是另一个重要的提示，提示脑部异常。,Chinese 弓形虫病，并且伴有水肿的存在，所以这个黑色的部分，其实就是……,Chinese 血管源性水肿在右侧，而且不仅如此，还有非常轻微的右侧中线移位。那么这种脑部情况什么时候会……,Chinese 弓形虫病发生在HIV感染者中，当HIV患者的CD4计数低于200时，会出现脑弓形虫病。,Chinese 通常是潜伏囊肿的再激活，这就是你的脑弓形虫病，当你做核磁共振时,Chinese 脑弓形虫病患者最常见的表现通常是多发性病灶的存在,Chinese 颅内占位性病变，而且还是多发部位，这是常见的情况，但有些病例，也有可能是单发的。,Chinese 颅内占位性病变，可以是单个颅内占位性病变，好，当你做增强MRI时……,Chinese 对比增强MRI也会显示有炎症和中央坏死，表现为环状强化。,Chinese 有炎症，并且在增强MRI上可见右侧及中央坏死的存在。,Chinese 在MRI中，你会在弓形虫病患者身上看到一个重要的体征，那就是靶征。那么，这个靶征到底是什么呢？一些,Chinese 有时在环内可见偏心结节样强化区，这被称为偏心靶征，是脑弓形虫病的典型表现。,Chinese 目前，这个MRI显示环形强化病变，单发或多发的鉴别诊断有哪些？,Chinese 在HIV病例中，颅内占位性病变通常为原发性中枢神经系统淋巴瘤，通常在原发性中枢神经系统淋巴瘤的情况下，它将是实性病变。,Chinese 对，它将是一个单发病变，并且是一个实性病变，你不会看到中央坏死，而且最常见的分布是在亚...,Chinese 右侧室管膜区最常见的是在室下区，这是鉴别诊断之一，另一个是,Chinese 鉴别诊断包括结核病、真菌感染，甚至细菌性脓肿的存在。,Chinese 写出细菌脓肿的存在。好的，这些是我所说的鉴别诊断方法，那么你该如何治疗这个呢？,Chinese 脑弓形虫病的首选药物是磺胺嘧啶联合磺胺类药物，或者另一种药物是乙胺嘧啶。,Chinese 这种螺旋美他明或硫代嗪应该与新型覆盖剂一起使用，对吧？应该与左可福宁一起使用，并且必须给药持续,Chinese 至少需要四到六周，好吧，这必须至少给四到六周。,Chinese 治疗一，个体会发展为中风孢子病，但如果你看到，主要预防措施主要是为了防止首次发生,Chinese 弓形虫病，这是给予对弓形虫有IgG抗体的患者，也就是存在针对弓形虫的IgG抗体，或者如果CD4计数是,Chinese 少于100，这是给予一级预防的另一个指征，这种一级预防应使用双倍剂量，d a这个词代表,Chinese 当你给予双倍强度的甲氧苄啶磺胺甲噁唑时，双倍强度的甲氧苄啶磺胺甲噁唑是什么……,Chinese 原发性预防作用于脑弓形虫病，然后接下来是关于原发性预防，如果你采取脑部的继发性预防。,Chinese 弓形虫病要记住主要是为了预防复发，对吧，主要是为了预防弓形虫病的复发，还有什么,Chinese 当CD4计数超过200时，应该是CD4计数对预防弓形虫感染复发有效，如果CD4计数……,Chinese 大于200时，你需要给药大约六个月左右；当CD4计数小于100时，绝对需要给药，然后,Chinese 患者已患上弓形虫病，如果CD4计数已降至200，需立即开始,Chinese 继发性脉络丛，好，这就是关于你的脑弓形虫病，然后你再看题目中的其他选项，因为,Chinese 你在其他选项中也有我的病变空间，还有你提到隐球菌性脑膜炎，这些患有隐球菌性脑膜炎的病人会出现发热，好吗，他们会出现这种喷射性的……,Chinese 呕吐时，他们表现为意识状态改变，意识状态改变，并且有严重的头痛，还伴有脑膜刺激征。,Chinese 脑膜刺激征现在这些脑膜刺激征是什么？这些脑膜刺激征包括颈项强直的存在。,Chinese 这些是脑膜体征，好吗？而在隐球菌性脑膜炎的情况下，癫痫发作的出现是非常非常罕见的，局灶性表现的出现……,Chinese 呃，局灶性神经功能缺损在隐球菌性脑膜炎的情况下是非常非常罕见的，所以癫痫发作并不支持隐球菌感染的诊断。,Chinese 脑膜炎，那么原发性鼻窦淋巴瘤呢？你说这是颅内非常非常重要的鉴别诊断之一。,Chinese 占位性病变，这些原发性中枢神经系统淋巴瘤，对吧？它们确实会以癫痫发作为表现。,Chinese 好的，他们确实表现出局灶性神经功能缺损，同时还伴有发热、夜间盗汗和体重减轻等症状。,Chinese 在将近80%的患者中，好吧，所以在将近80%的患者中，他们有发热、夜间盗汗和体重减轻，但我们的患者有什么症状呢？,Chinese 没有发热史，没有夜间盗汗史，没有体重减轻史，所以这可以排除原发性中枢神经系统淋巴瘤，而你则……,Chinese 进行性多灶性白质脑病是由JC病毒引起的，这是一种艾滋病定义性疾病，这是什么？,Chinese 实际上这是右侧的脱髓鞘表现，这是……的脱髓鞘表现,Chinese 右侧皮质下白质脱髓鞘，位于皮质下白质。那么这个脱髓鞘具体会在哪里？就是那个脱髓鞘。,Chinese 会出现在皮质区域，正是在皮质区域，你可以在患有进行性多灶性白质脑病的患者的MRI中观察到这些区域。,Chinese 弓形虫病，好，这里一个你可能会混淆的重要领域是原发性中枢神经系统淋巴瘤，因为原发性中枢神经系统淋巴瘤通常表现为单发病变，但在某些情况下，单发病变也可能是,Chinese 即使在弓形虫病中也能看到，但不支持原发性中枢神经系统淋巴瘤的原因是没有发热、没有体重减轻，也没有夜间盗汗，这些都不支持原发性中枢神经系统淋巴瘤，对吧。,Chinese 现在我们进入下一个问题，大多数CMB视网膜炎病例发生在HIV感染患者中，这些患者的CD4计数，也就是CD4阳性T细胞计数较低。,Chinese 选项分别是小于25、小于50、小于150和小于250。所以当CD4计数小于每微升50个细胞时，你会遇到CMV视网膜炎。,Chinese 立方毫米以及这种CMV视网膜炎。如果你观察到CNB视网膜炎，它是一种坏死性的视网膜感染。,Chinese 对，这是坏死性的视网膜感染，这将导致不可逆的后果。,Chinese 对，这会导致不可逆的视力丧失，你必须明白这些病人会有,Chinese 无痛性视力丧失，右侧无脑，进行性视力丧失，每当个体即将发展为视网膜炎时，这些,Chinese 患者抱怨视力模糊或复视，这些患者前来主诉有……,Chinese 视野中有漂浮物，右侧有模拟现象，视野右侧有闪烁感，以及,Chinese 这种CMV视网膜炎通常是双侧的，并以血管周围出血为特征。,Chinese 右侧的特征是存在非常丰富血管的出血，好吧，并且,Chinese 这些发现仅存在于视网膜内，如何治疗这种CMV视网膜炎B治疗是,Chinese 应给予大约三周左右，这是用于诱导治疗，那么你接下来给予的是什么,Chinese 作为维持治疗的一部分，维持治疗我们给予的是口服的。,Chinese 口服伐拉昔洛韦应作为维持治疗使用，至于应服用这种口服伐拉昔洛韦多长时间，直到CD4计数已经……,Chinese 将其增加到每立方毫米超过100个细胞，在此之前你应该给予这个口服增益周期，所以如果你看到下一个问题,Chinese 一名42岁的HIV阳性男性，出现咳嗽、发热、夜间盗汗、体重减轻和腹泻两周。,Chinese 未接受联合抗逆转录病毒治疗，且CD4计数低于50。导致上述表现的病原体是什么？,Chinese 根据特定的CD4计数，选项有巨细胞病毒、念珠菌病、鸟分枝杆菌复合体、肺孢子虫肺炎，对吧，所以……,Chinese CD4计数低于50时，最常见的机会性感染有哪些会是播散性分枝杆菌感染？,Chinese 当CV4计数低于50时，AVM复杂感染是一种，另一个重要的感染是组织胞浆菌病。,Chinese CD4计数低于50，然后接下来就是巨细胞病毒视网膜炎，接着是,Chinese 原发性中枢神经系统淋巴瘤，好，这些就是你在CD4计数时会遇到的表现。,Chinese 小于50。现在，如果你知道这一点，你有两个选择，一个是巨细胞病毒，它在CD4计数小于50时出现，另一个是分枝杆菌。,Chinese 鸟分枝杆菌复合感染，现在在这两者中，哪一个是导致咳嗽、发热、盗汗、体重减轻和腹泻的？,Chinese 那将是分枝杆菌AVM复合感染，所以这里的答案是Mac。如果你记下一些与Mac感染相关的重要点，分枝杆菌……,Chinese 鸟分枝杆菌复合感染属于艾滋病定义的机会性感染，主要发生在CD4计数低于每微升50个细胞时。,Chinese 微升，最常见的表现是伴有发热的播散性疾病,Chinese 然后体重减轻以及夜间盗汗的出现，所以这些是,Chinese 非结核分枝杆菌复合体（MAC）感染的特点以及如何诊断这种MAC，MAC的诊断方法是,Chinese 血液培养是一项重要的检查，或者你需要对受累组织进行培养，这就是你需要做的。,Chinese 诊断这种分枝杆菌AVM复合感染，其治疗方法包括克拉霉素。,Chinese 或者你需要给予阿奇霉素，这个克拉霉素或阿奇霉素应该与……联合使用,Chinese 乙胺丁醇或利福布汀，好，这就是你需要这样治疗的方法。,Chinese 分枝杆菌AVM复合感染，所以答案是MAC。下一个问题，如果你看到以下所有内容，都是艾滋病定义性疾病。,Chinese 除外的疾病包括归因于HIV的脑病、侵袭性宫颈癌、任何部位的结核分枝杆菌感染、口腔念珠菌病,Chinese 这是由念珠菌引起的，这里的答案是口腔念珠菌病（鹅口疮），它不是艾滋病定义性疾病，而食管念珠菌病则是。,Chinese 艾滋病定义性疾病支气管念珠菌病，这将是艾滋病定义性疾病；气管念珠菌病，这也将是艾滋病定义性疾病。,Chinese 他们把我送到了乔治城大学医院，因为他们没有能力处理这个问题。阿纳齐医生是我的外科医生，,Chinese 我们最常用的放射治疗设备是我们所认为的常规治疗机。,Chinese 你知道，这些机器可以用于身体的各个部位。ZAP-X 的明显优势是,Chinese 它的优势在于，这是一台专门用于治疗脑肿瘤和良性脑部病变的专用设备。,Chinese 专门设计用于治疗大脑问题。可能最接近ZAP-X的技术,Chinese 有几点优势。与伽玛刀相比，ZAP-X 设备无需头架。,Chinese 让我们来谈一谈我们的项目。那么，ZAP-X是如何与国家癌症研究所相关联的呢？,Chinese 基本上，当你是一名学术医生时，我们会扮演某些角色。其中一个主要的角色其实是，,Chinese 我们正在使用的这种设备只是第三台同类设备。因此，Satinsky博士和我在放射外科方面有很多经验，但我们也肩负着责任。,Chinese 正在编写关于如何使用ZAP-X的手册。所以使用ZAP-X真的很容易。这有点像使用你的iPhone。,Chinese 是同一批工程师设计的，但总得有人写手册，总得有人教新医生怎么用。然后我们还得做，,Chinese 将来，我们可能需要进行一些前瞻性研究，以决定比如说ZAP-X的最佳使用方法。,Chinese 这就是为什么我们有幸成为世界上第三个拥有ZAP-X的团队，因为我们是隆巴迪癌症中心的一部分。,Chinese 谢谢。是的，那太好了。Satinsky医生，您是如何与MedStar南马里兰的综合癌症项目合作的？,Chinese 所以现在在美德星南马里兰医院就诊的一个主要优势是,Chinese 多家MedStar医院，既有在华盛顿特区地区的，也有在巴尔的摩的。正如你所说，这造成了……,Chinese 一个用于治疗癌症的综合系统。所以在我们中心，基本上我们有一个全面的放射肿瘤学中心。,Chinese 我们可以治疗各种类型的癌症。当然，也包括我们用ZAP-X治疗的癌症。,Chinese 我们还有一位全职的专职肿瘤内科医生和一个输液中心。因此，对于那些需要化疗的患者,Chinese 或者免疫治疗作为他们治疗的一部分，他们无需前往其他地方就能见到那位医生并接受治疗。,Chinese 我们这里有影像设备，也有外科医生。乔治敦医院的神经外科医生在这里有办公室。,Chinese 在距离医院大约一英里远的路上，他们在那里接诊病人，也可以在那里对病人进行随访。,Chinese 当然，还有那些在其他MedStar医院被发现有问题的病人，比如说，来自圣玛丽医院的病人。,Chinese 像麦金尼先生那样出现了问题，他们去那里的医院，做了扫描，扫描显示，大脑里有一个肿瘤，,Chinese 对疾病的维持或传播有作用吗？那么另一个方面是发育生物学。至少自从发现或我所说的方法以来,Chinese 这是在60年代初由蒂尔和麦卡洛克开发的，他们是现代干细胞生物学的先驱。我们今天所认识的这个领域，,Chinese 这是高度量化的，提供了一些很好的见解。现在，最简单或最明显的例子是,Chinese 我可以向你举的例子是，正常细胞，在这种情况下是多能干细胞，你可以从内细胞团中获得它。,Chinese 在囊胚中，胚胎干细胞，或者你可以取任何成体细胞，甚至所谓的“正常细胞”，并引入,Chinese 某些基因事件发生后，将其重新编程为胚胎状态，因此它们将被视为正常。,Chinese 由于它们在体外可以分化为我们感兴趣的不同细胞类型，我们可以进一步利用它们来生成正常组织，,Chinese 甚至可以用于治疗目的的器官。因此，正是这些能够完成所有这些功能的干细胞,Chinese 以一种非常有组织的方式，如果你将它们注射到成年免疫缺陷小鼠体内，只需将它们注射到有机体的某个部位。,Chinese 你会看到它们形成肿瘤。正常细胞，从基因上来说，正常细胞也可以形成肿瘤。那么这说明了什么？,Chinese 它表明，实际上是发育状态，或者在这种情况下，是原始的发育状态、胚胎状态或更具多能性的状态。,Chinese 实际上具有发育能力。但当它在错误的地方发育时，就会表现得像是在引发疾病。,Chinese 现在，同样来自干细胞领域，另一个需要记住的重要方面是，山中通过引入仅仅四个基因，就能够重编程一个体细胞。,Chinese 比如将成纤维细胞转变为胚胎细胞。其中有一个实际上是原癌基因c-Myc。因此，癌基因可以启动程序,Chinese 与干细胞状态相关。它们可能无法将其完全重编程为胚胎干细胞状态，,Chinese 但现在有越来越多的证据表明，突变倾向于将细胞重新编程到某种状态，在这种状态下它们实际上可能会继续表现出,Chinese 一些我们通常不会与其发生地点联系在一起的这些发育特性。,Chinese 现在，如果你阅读关于癌症的文章，如果你想真正总结文献中所有的内容，,Chinese 你会看到这些观点逐渐浮现。癌症通过克隆扩增进化，它是一种克隆性疾病。随着疾病的发展，会出现遗传多样化。,Chinese 更多的突变是通过随机过程发生的。因此你会有这种遗传多样性，然后在这些具有遗传多样性的克隆中，,Chinese 有些人被选中，那是因为他们有更强的适应能力，能够适应由多种因素决定的不断变化的环境。,Chinese 这里无疑存在着达尔文式的进化过程。那些最适应环境的克隆体实际上会进化得更好，生存下来，适应得更好。,Chinese 因此，他们实际上有机会继续并杀死那个人。但还有这样一个信息，大多数人,Chinese 即使在这个领域工作的人也不记得。而当你在研究癌症时，这两种克隆信息非常重要。,Chinese 可能会同时运作，那它们是什么？当我们提到克隆时，大多数癌症生物学家今天会认为克隆,Chinese 具有相同的基因。或者你可以将起源追溯到共同的基因事件、共同的基因祖先。,Chinese 因此，实际上所描述的是基因克隆体。但从发育的角度来看，我们并不这样看待克隆体。如果你和一位发育生物学家交谈，,Chinese 这是我们感兴趣的共同特征。所以，一个你可以将其发育成组织的细胞，如果它们能够自我复制，并且那些细胞……,Chinese 然后可以继续制造出相同的组织，我们称这个过程为克隆。你可以把这个定义扩展到组织、细胞类型、器官、有机体，基本上,Chinese 你感兴趣的一个特征。那么，你要如何研究肿瘤细胞的异质性呢？我们都知道肿瘤细胞,Chinese 在本质上，无论是从遗传还是表观基因组状态来看，都非常异质。那么你如何看待这种异质性呢？,Chinese 基因克隆结构会让你认为细胞实际上具有不同的基因组成，而当你对它们进行组织时，,Chinese 你会有一个层级结构。这一切基本上都指向共同的遗传祖先。现在这就是你实际提取的信息。,Chinese 来自对任何肿瘤进行测序。而在发育生物学领域，如果你取一个组织或肿瘤组织，,Chinese 在这种情况下，你有具有不同功能的细胞。有些细胞在体外具有生长能力，有些细胞在移植到体内时具有生长能力。,Chinese 有些可以形成多细胞类型的三维生长，有些只能形成二维菌落。,Chinese 所以这些细胞表现出不同类型的生长特性。因此，在功能上它们可能非常不同，表型上也是如此。,Chinese 它们可能会表达不同的细胞表面标志物或生物标志物，你可以通过这些来识别或分离它们。但当你开始仔细绘制地图时,Chinese 这些细胞的层级关系，即谁来源于谁，或者谁产生了谁，,Chinese 祖先与后代的关系。一旦你开始通过非常严格的实验来确立这些关系，你会看到类似于正常发育的情况，,Chinese 出现了另一个特定于癌症的分层结构。现在，这个分层结构可能与人们在正常发育中习惯看到的样子非常不同。,Chinese 在正常的乳腺发育中，你有腔上皮和肌上皮，你知道那是一个双能祖细胞。,Chinese 实际上是产生这两种谱系的。在血液中，你有这种共同的祖细胞，它产生髓系和淋巴系。,Chinese 所以你很清楚自己在寻找什么，以及你是如何研究这些东西的。但在癌症领域，我们并不知道自己在寻找什么，因为两性分子的定义并不明确。,Chinese 我们所知道的只是，有些细胞具有生长的能力，而有些细胞则没有这种能力。而能够生长的细胞具有生成细胞的能力。,Chinese 那些不会生长的。现在，根据你所使用的生长测定方法以及测定中的细微差别，你仍然可能获得相当强健的分层结构,Chinese 建立了分化模型，并通过检测方法使你能够观察这种结构，这种发育克隆结构如何能够自我复制。,Chinese 通过自我更新的过程。位于这个层级顶端的细胞，我们称之为过多的起始细胞。,Chinese 或者癌症干细胞或克隆起始细胞，它们是如何扩增并维持一个能够持续繁殖并生成所有细胞的细胞库的,Chinese 在任何特定肿瘤中，形成这种高度分化的肿瘤类型或由多种细胞混合组成的肿瘤。,Chinese 现在，癌症干细胞假说也试图解释该疾病是如何进展以及如何发展为治疗耐药性的。,Chinese 它可能有也可能没有与之相关的基因突变或基因组结构变化。仅仅通过对细胞进行重新连接，,Chinese 你可能会创造出一种特定的状态，使肿瘤能够抵抗治疗。但当然，基因事件或持续的进化，,Chinese 你有更多选择利用这一基因事件，以促进这些原始细胞或癌症干细胞适应的优势。,Chinese 或者在它们的库中创造更多的变异。因此，一个正常的干细胞会分化，这就是正常的层级结构。,Chinese 其中一个细胞，比如说发生了突变，因此变成了癌症干细胞，这种细胞仍然会发育，可能仍然对许多生理信号有反应，,Chinese 但它会形成畸形的克隆，并通过自我更新过程，癌症干细胞的群体会不断扩展，并且可能通过各种机制获得耐药性。,Chinese 这是我们今天所知道的。最终由于某些克隆具有相对的生长优势，导致它们被选择出来。,Chinese 或者说在环境中的适应性。那么我们如何看待转移在整个克隆结构理解中的定位呢？,Chinese 当然，你也可以做同样的事情，就是从原发肿瘤和转移性肿瘤中提取DNA，观察其基因组成，并尝试对它们进行绘制。,Chinese 当你这样做时，又会出现非常简单的结构或这些系统发育树，其中转移细胞具有某些突变。,Chinese 你可以将其映射到原发肿瘤的某个亚克隆原发肿瘤。你知道这些亚克隆可能具有某些优势，因此它们实际上已经进化为能够转移。,Chinese 但这就是正在发生的事情，或者这能解释转移吗？当然不是。如果遗传学能够解释转移，,Chinese 我认为我们会更接近转移性疾病的治疗。但这要复杂得多。,Chinese 因此，细胞实际上通过在表观遗传层面的重编程过程，能够利用发育过程中产生的变异。,Chinese 适应环境，并且能够迅速适应环境，有时还会以正常细胞无法做到的方式进行适应。,Chinese 这可能是代谢适应，或者像我之前描述的多能性和畸胎瘤检测那样，获得了一种胚胎状态。,Chinese 或者，这种状态可能会让它们进入某种休眠状态，然后你可以唤醒它们。所以细胞实际上可能有很多种状态。,Chinese 由于这些表观遗传复苏可能发生的结果。最具实验性的生物学家，,Chinese 最具挑战性和吸引力的观察是，实际上能够离开原发部位的细胞参与了转移过程。,Chinese 这个过程非常不可预测。我们不知道究竟是哪一个细胞能够做到这一点。没有办法预测这一点。,Chinese 但更重要的是，好消息是这是一个非常低效的过程。并不是肿瘤中的每个细胞都有这种能力。,Chinese 当然，并不是每一个进入循环系统的细胞（在通过血液途径转移的情况下），并不是每一个循环肿瘤细胞都能存活。,Chinese 因为那是一个非常恶劣的环境。所以Sean Morrison实验室的研究非常巧妙地展示了黑色素瘤，,Chinese 这是一个转移性黑色素瘤细胞的小鼠模型，当这些细胞进入循环系统时会死亡。前提是这些实际上是预先存在的克隆。,Chinese 其氧化还原通路发生了改变，从而能够产生更多的NADPH分子，以应对任何突发的氧化应激。,Chinese 当这些细胞进入循环系统时，它们的压力水平。因此，这些细胞能够在循环系统中存活，并有机会在远处部位定植。,Chinese 仅仅通过调节细胞内的氧化应激水平或抗氧化剂水平，他们就能够在动物模型中消除转移。,Chinese 或者会出现非常具有侵袭性的转移，这取决于操作的方式。而这无疑告诉你,Chinese 某些克隆可能会进入，但我们不知道哪些克隆进入了循环，或者是否存在亚克隆结构。,Chinese 在原发肿瘤中，因此了解是否存在具有这种倾向的特定亚克隆，或者这一切是否都是随机的，就变得非常有趣。,Chinese 因为在癌症的过程中，当你回溯到过去时，你总是会听到这样的说法：这些事情是随机的。癌症的起源细胞是随机的，,Chinese 一个细胞发生突变，你就会得肿瘤。但我们已经推翻了这个理论。每种组织中都有非常特定的细胞，它们实际上更容易引发癌症。,Chinese 并且，随着我们对癌症干细胞水平上克隆性了解的加深，也许在肿瘤内部也是如此。,Chinese 也许有一些癌症干细胞倾向于并且会保持良性，可能也有一些克隆体实际上通过适应过程学会了活动。,Chinese 某些分子程序会使它们非常适应迁移，并能在任何恶劣环境中生存。,Chinese 我们能把它们分开吗？我们能将它们区分开吗？我们能量化这些克隆体吗？我们能在高度转移性疾病中找出来吗？,Chinese 有更多这样的克隆体，而在一种良性疾病中则缺乏这样的克隆体，我们能否获得这些实际上有进入转移倾向的克隆体的分子特征？,Chinese 这些都是开放性问题，但实际上非常重要，需要我们去理解。因此，我们从这样一个假设开始：在一个特定的肿瘤中，肿瘤起始细胞,Chinese 这也等同于癌症干细胞、克隆起始细胞或肿瘤克隆起始细胞。这些术语可以互换使用，,Chinese 虽然这些术语在操作上有一些细微差别，我这里就不详细讨论了。但在今天的讲座中，如果我说癌症干细胞，它们与肿瘤起始细胞是类似的。,Chinese 类似于肿瘤中的克隆起始细胞。但它们很稀有，根据定义它们本应是稀有的。而大多数细胞并不具备这种特性。,Chinese 是由这些肿瘤起始细胞产生的。因此，我们需要知道哪些肿瘤起始细胞具有转移能力。,Chinese 这就是我今天要讲述的内容，我们所取得的进展。当然，我已经谈到了克隆的本质，,Chinese 我们所做的假设是，随着肿瘤克隆起始细胞在侵袭性疾病中通过自我更新过程扩增。,Chinese 或者对于那些接受过大多数分裂细胞治疗的人来说，你已经消灭了残留的疾病,Chinese 可能会富集那些已经更好适应环境的癌症干细胞。这也是为什么当出现转移或疾病复发时，,Chinese 它变得非常难以治疗，因为不仅你唤醒了癌症干细胞，或者唤醒了适应性更强的癌症干细胞，而且它们可能还获得了,Chinese 在治疗过程中，由于获得性耐药或在此期间积累的突变，对早期治疗产生了耐药性。,Chinese 因此，它们有更多方法来抵御下一步的治疗。我们需要了解这一点。,Chinese 那么我们如何研究克隆体呢？听起来很简单，但在实验上可能相当具有挑战性。,Chinese 定量移植研究的起源可以追溯到20世纪60年代初，当时Till和McCulloch，这些是二战后的研究人员，,Chinese 非常感兴趣了解骨髓移植如何通过同基因移植拯救致死辐射小鼠的生命。,Chinese 他们偶然发现了一个现象，这一观察实际上预示着所有这些概念的发现。,Chinese 我们实际上认为是现代干细胞生物学的基石。自我更新的概念，,Chinese 差异化的概念。所有这些都源自那篇1961年非常经典的论文。我应该这么说。嗯，我就不深入讲这项研究了。,Chinese 对于任何感兴趣的人，请去阅读那篇论文。但在那项研究中，他们引入了极限稀释分析的概念，在这种分析中你需要考虑，,Chinese 我会详细解释这些方法，但这就是检测克隆以及在任何特定群体中克隆起始细胞频率的一种方法。,Chinese 最严格的克隆起始方法是进行单细胞移植。因为这样你就不会有任何关于该细胞的歧义。,Chinese 你注射的那些导致了一个克隆的产生。但正如你可以想象的那样，识别这个细胞在技术上可能非常具有挑战性。,Chinese 那实际上会产生肿瘤，但同时还要让那种细胞的频率足够高，以至于你能够以任何有意义的方式进行研究。,Chinese 在一个研究实验室里，你不需要成百万只老鼠，只需要几百只老鼠。当然，最近的进展是,Chinese 那就是细胞DNA条形码。而Connie Eaves，我的博士后导师，是在60年代由Till和McCulloch培养的。,Chinese 因此，她在许多干细胞领域开创了先河，包括慢性髓性白血病干细胞以及许多金标准方法。,Chinese 用于造血干细胞的，包括所有血液学家使用的长期培养起始细胞测定，全部都来自，,Chinese 嗯，她对那些做出了重大贡献，但另一个最大的贡献是克隆性研究，这引出了克隆性造血的概念。,Chinese 如今，这在研究各种老年疾病的背景以及癌症研究中都更具吸引力。,Chinese 而且，正是在我做博士后期间，在她的实验室里，我们开始尝试使用这个工具，这个关于我们如何利用基因条形码的概念。,Chinese 用非常独特的基因序列对细胞进行标记，并在其发育过程中进行追踪，从而真正了解它们能够形成多大的克隆。,Chinese 它们最终落在哪里，我们如何绘制所有这些克隆的分布以获得全貌？因此，有些推理是基于第一性原理的。,Chinese 是通过知识的传递以及所有这些实验，有些被发表了，许多则只是我们在实验室里讨论和辩论。,Chinese 这确实增强了我的决心，认为这可能是解决这个问题的最佳方法。极限稀释分析假设,Chinese 你在一群细胞中拥有这些罕见的癌症干细胞，因此你可以对你的细胞群进行连续稀释，,Chinese 动物移植。当稀释到该群体中不再存在该细胞时，你将得到一个阴性结果。,Chinese 在那之前，每一次移植都应该给你带来积极的结果。当然，你也可以使用极限稀释分析。基于泊松统计，,Chinese 你实际上可以计算干细胞的频率。现在已经有计算器可用，你只需输入你的细胞剂量。,Chinese 你将注射的数量和结果，以及在计算器中结果为阳性的动物数量输入进去，它会给你频率。,Chinese 以及置信区间。单细胞移植，当然，最大的问题实际上是如何富集你感兴趣的细胞。,Chinese 因为你不知道哪些是癌症干细胞，所以你不知道如何将它们纯化到单位纯度。即使你的纯度是一比十，这也已经很好了。,Chinese 你或许可以进行一些单细胞移植，并且在你的实验中有少数动物呈阳性。但如果频率是一千分之一，,Chinese 你可以想象，要找到一个愿意注射1000个单细胞、而且最终可能只有一只动物会或不会真正发病的研究生，简直成了一场噩梦。,Chinese 更重要的是，要在注射器中装载一千个单细胞并走进那个动物设施，还要假设或希望你确实已经装载好了。,Chinese 那一个细胞实际上会落在你要注射的部位，这对学生来说可能是相当有压力的。而且漂浮的细胞可能很容易被观察到。,Chinese 在一个血液系统中。但是如果你在处理实体肿瘤时，用酶法和各种方法将细胞彼此分离开来,Chinese 机械解离过程之后，然后希望在这一切结束时，你能够获得一些你以某种方式纯化出来的有活性的细胞。,Chinese 然后把所有事情都当作当天的工作来完成，然后去注射并对此感到安心，这反而可能会更加有压力。,Chinese 这就是为什么这项工作还没有完成。但有一些论文，所有这些论文都来自Connie Eaves的实验室。,Chinese 所以我看过那些实验，我自己绝不会做那种事，也绝不会建议任何人去做。正是这些事情迫使我们去思考更好的方法。,Chinese 为了解决这个问题。你如何在一个你实际上并不知道自己在追踪哪一个细胞的群体中追踪克隆？,Chinese 而细胞DNA条形码技术是基于NGS（下一代测序）的，因此它可以帮助你实现规模化操作。,Chinese 但最重要的是，你可以对大量细胞进行条形码标记，其中有相当一部分是你感兴趣的细胞。也就是说，癌症干细胞注入了所有人。,Chinese 在同一只动物体内。你可以同时追踪这些在同一只动物体内竞争的克隆体，并了解它们的生长动态以及各种其他动态。,Chinese 你感兴趣调查的内容。这项技术最简单的描述就是这样。,Chinese 你有一个质粒文库，在每个载体中实际上都引入了独特的条形码序列。,Chinese 然后，这整个文库被转化为慢病毒文库。因此，这些病毒中的每一个现在都携带有独特的DNA条形码。,Chinese 并且多样性方面，你在文库中保持几十万到几百万个独特条形码。然后你将这些条形码引入或感染到你的细胞中。,Chinese 在单个细胞中引入单个条形码。因此，你需要滴定你的病毒，使其只感染一个细胞。,Chinese 再一次，你用毒性统计数据来滴定你的病毒。所以如果你注射了，三分之一的细胞，你可以有信心大多数细胞……,Chinese 是单一整合。然后你当然要纯化，给细胞加上条形码，然后用它们做实验，无论你的实验是什么。,Chinese 它可以是体外实验、药物治疗、移植、基础科学研究或任何治疗性研究。但在那个实验结束时，,Chinese 你假设某些克隆已经扩增。然后你分离该组织，在这种情况下可能是肿瘤，你会从该组织中分离DNA，然后使用,Chinese 用于条形码分析的DNA。这就是我们正在讨论的技术。实际上比听起来要简单得多。,Chinese 进行这些实验。因此，有兴趣的人不要被这些幻灯片的复杂性吓倒。,Chinese 其实要简单得多。你只需要把病毒滴在细胞上，就是这么简单。所以这和我刚才描述的是一样的。,Chinese 但要解释它如何与癌症研究相结合，比如你可以有一个带有条形码细胞的原发肿瘤，或者在治疗和复发之后，,Chinese 你可能会有一些克隆体现在扩增。如果这些克隆体对治疗敏感，大多数可能会死亡。然后你可以分离出复发的肿瘤。,Chinese 无论是原发肿瘤还是各种转移性肿瘤，都可以分离DNA，然后只需进行条形码分析。就是这么简单。,Chinese 当然，你现在必须非常巧妙地分析这些数据，并获得最大收益。我们使用的模型当然也必须是一个模型。,Chinese 我们确定可行的方法。因此，我们选择卵巢癌作为研究对象，正如你所知，它是一种高度转移性的疾病，预后非常差。,Chinese 关于这种疾病还有许多需要了解的地方。有趣的是，我们称之为卵巢癌，但它很可能并非起源于卵巢。,Chinese 在过去至少十五二十年里，我们已经知道输卵管上皮细胞，也就是覆盖输卵管内壁的细胞，实际上,Chinese 这些前体细胞以某种方式通过那条管道滑动，附着在卵巢表面，并表现为卵巢癌。,Chinese 高级严重卵巢癌，几乎所有病例的P53基因都有某种变异。因此，这就是一个非常好的生物标志物。,Chinese 如果你在寻找输卵管中的早期事件。图像显示了正常的输卵管上皮细胞，这些细胞具有纤毛细胞，,Chinese 分泌细胞在获得P53特征的同时，你的纤毛细胞开始消失，表现得更像分泌细胞。然后这会导致一些早期病变。,Chinese 然后就开始扩散了。而且这是你可以确定已经发生扩散的疾病，因为你检测它们的方式,Chinese 卵巢癌实际上是一种转移性疾病。因此，当我们称卵巢癌为原发性时，常常会引起很多混淆，其实它并不是原发性的。,Chinese 输卵管应该是原发的，而这个应该是转移性的。作为一名实验工作者，这就变得很难理解。,Chinese 文献中使用的术语。不过，尽管如此，这是一个非常有趣的模型，还有我的同事查克·隆加,Chinese 在哈佛大学Joan Brugge的实验室工作时，注意到一种非常有趣的现象：一种乳腺细胞实际上具有这种能力,Chinese 形成三维类器官结构。这些是细胞系，具有保留祖细胞活性的乳腺细胞系。因此，作为单个细胞，它们具有能力,Chinese 形成这种三维类器官结构。通过在该三维结构中的单个细胞中激活一个癌基因，,Chinese 他们能够追踪到发生了致癌事件的那个人细胞，并显示这些细胞通常会滑入腔隙中，并在那里开始作为病变生长。,Chinese 他们称这种现象为易位。来自上皮内衬的细胞滑入这个腔隙，并且舒适地,Chinese 能够在那里建立一个殖民地。也许，我们正在看到类似的情况，即来自输卵管上皮的细胞,Chinese 很可能只是当它们获得致癌事件并能够在腹膜腔的恶劣环境中生存时，才离开那个空间。,Chinese 并粘附在各种表面上，这为它们提供了疾病发展所需的适应性。但我现在要描述的实际上是，,Chinese 我们已经使用条形码技术研究了小鼠和人类的正常干细胞，包括乳腺等方面，但我接下来要讲的是这项研究。,Chinese 我们最近发表了一篇关于卵巢癌的文章。它作为一篇资源性文章发表。我们在里面汇集了相当多的信息。,Chinese 所以请去阅读这篇论文。如果你对这种进行癌症研究的方法感兴趣或感到兴奋。那么我们做了什么呢？,Chinese 这又是一个简化的示意图。我们有两种细胞系，它们是同源的，也就是说它们是相同的。,Chinese 但它们在一个特定基因的表达上有所不同。我会提到那是什么。我们对它们进行条形码标记并纯化它们，,Chinese 等量混合后注射。我们注射在哪里？我们选择了两个部位。一个是在卵巢组织，另一个是在输卵管。,Chinese 这相当于老鼠的输卵管，只不过很难向其中注射，我会说明原因。,Chinese 然后你等待这些细胞形成肿瘤，接着当然要分离DNA并研究条形码。我们选择的基因是LRRC15。,Chinese 它是一种细胞膜蛋白，由梅奥诊所的同事Shridhar博士在这里工作时发现的。当她比较基因变化时，发现了这个基因。,Chinese 在减瘤手术和脑转移灶中，发现该基因在卵巢癌转移灶中上调。,Chinese 后来，我参与了另一项研究，在那项研究中，她的团队阐述了LRRC15促进转移的机制。,Chinese 所以在研究中拥有这个基因对于克隆性模拟转移事件来说是有益的。当然，这也是后半部分发生的事情。,Chinese 在疾病发展之后，你会分离DNA，然后对其进行条形码测序，接着将数据输入数据分析流程。,Chinese 我会简单提一下。而且这个流程在GitHub上是公开可用的，任何人都可以使用。对于那些想了解其复杂性的人来说，,Chinese 这是我本来不想展示的幻灯片，免得吓跑那些本来有兴趣从事这方面研究的人。这里涉及到很多多路复用。,Chinese 使其对研究实验室来说切实可行、易于操作且具有成本效益。但好消息是，计算过程能够轻松应对。,Chinese 要解复用的数据。所以对所有数据进行解卷积，并给你漂亮的结果。而且是Kalari博士，（听不清）,Chinese 以及她的员工唐晓佳，他们为这个克隆起始细胞计算器的开发做出了贡献。还有该流程的详细信息,Chinese 这又是对流程的简化示意图，它的作用当然是去卷积，但实际上它也负责处理。,Chinese 关于错误率、测序错误率，并且它还处理所需的阈值设定。我们还有一种叫做“加标对照”的东西。,Chinese 在实验中。同样，我不会深入细节，但它帮助我们获得了这些条形码的绝对计数。因此，我们可以反向计算，实际上找出,Chinese 我们感兴趣的是那个肿瘤中实际存在了多少细胞，这样我们就可以开始量化绝对克隆大小。,Chinese 在我们正在处理的那个特定肿瘤或组织中。一位来自北京的才华横溢的外科医生正在进行博士后培训,Chinese 当时我们之所以开始这项研究，其实是因为我们最初并没有计划在输卵管内注射。在小鼠体内，输卵管是一个非常具有挑战性的注射部位。,Chinese 因为你现有的针头，或者你能为我找到的针头，都无法帮助我们注射那种尺寸的物质。所以我们不得不用毛细玻璃管。,Chinese 为了获得合适的尺寸，然后用它作为针头将细胞注射到输卵管中。而这实际上是一个非常好的模型，因为成活率,Chinese 是100%，现在实验室里还有另一位博士后，高级博士后，（含糊不清）他帮助开发了条形码文库，,Chinese 也有参与这项研究。你可以看到，注射这些细胞后，大约在七、八周时，会出现相当致命的疾病。,Chinese 你必须在那之前处死小鼠，我已经把实验设计放在右边，这样它可以跟踪结果。,Chinese 于是你有了两条仅在单个基因LRRC15表达上不同的同源系，通过条形码标记后，以相等数量混合注射到卵巢或输卵管中。,Chinese 那么结果是什么呢？首先，我们发现如预期那样，表达LRRC15的克隆，,Chinese 现在我不是在说细胞，我说的是克隆体，更加适应。你发现它们在适应能力方面更强。,Chinese 在卵巢部位生长，我们将细胞注射到那里或输卵管部位。请记住，这是一个竞争实验。,Chinese 我们在同一部位共注射了LRRC15阴性和阳性细胞。因此，这些克隆正在相互竞争。,Chinese 为了争夺资源而相互竞争。所以这实际上是比较它们生长动态的一种好方法。而且我们移植的细胞中，少于0.05%的细胞……,Chinese 具有发育成克隆体的能力。这一点需要再次记住。这与只有稀有细胞能够移植的理论相符。,Chinese 即使在癌症中，并不是每个细胞都有那种能力，而且大多数细胞由于没有移植能力或克隆能力，,Chinese 如果没有原始细胞来替代它们，它们实际上会耗尽自己。因此，研究这些克隆起始细胞非常重要。,Chinese 当你看这个，抱歉，这张幻灯片显示得不是很清楚，但它展示的是转移性克隆。,Chinese 以及这些肿瘤发展出的非转移性克隆。你可以看到它们中的大多数都是有颜色的，这意味着它们是转移性的。,Chinese 绿色还是红色都无所谓。所以那实际上代表了转移性，你可以看到大多数被检测到的克隆都是转移性的。,Chinese 所以这实际上是一种高度转移性的疾病。首先，这个细胞系是从一个转移部位建立的。所以你会认为大多数细胞,Chinese 仍然具有那些特征，并且会以那种方式表现。当然，你还会看到其他一些细微差别，比如克隆体中转移性百分比更高。,Chinese 在实验中，LRRC15阳性组与LRRC15相比。但我们也应该记住，LRRC15阴性细胞,Chinese 并不是那么适合。因此，在那些实际上存活下来的个体中，我们才看到这种分布。这一点需要记住。,Chinese 那么当你在观察所有这些不同部位时会发生什么呢？比如肺、肝等我们能够分离出DNA并分析条形码的任何重要器官，,Chinese 我们看到，在所有这些部位，LRRC15阳性克隆实际上都优于LRRC15阴性克隆。后面还有一些惊喜在等着你。,Chinese 但又有一些东西可以再次记住。所以这基本上给了你一个研究克隆体的机会，并以这种方式研究单个基因的作用。,Chinese 对克隆适应性产生影响。这一页幻灯片显示得也不是很好，但我们也可以利用这些数据进行拟合。,Chinese 在一个我们习惯于在基因组学中看到的马戏团式图谱中，最外层的弧代表我们分离DNA并分析条形码的各种器官。,Chinese 现在你可以开始看到这些复杂的传播模式是如何发生的。最上面一排是一只动物。,Chinese 你已经对数据进行了去卷积处理，并且正在观察竞争的LRRC15阴性和阳性克隆。仅仅通过观察这些，,Chinese 你可以明显看出，LRRC15相比于LRRC15阴性，有着更为复杂的扩散模式。这使我们现在能够以不同的方式来看待克隆。,Chinese 现在你有一些只在原发肿瘤中发现的克隆，你可以看到那些绿色的线条在黑色弧形区域，那些是只在原发肿瘤中检测到的克隆。,Chinese 在注射部位。然后你会发现有些克隆实际上出现在另一个组织、另一个器官中。还有一些克隆你实际上可以找到,Chinese 在多个器官中。然后还有一些罕见的克隆，你可以在各处找到。现在你可以将它们归类为不同的克隆类型，,Chinese 那么你可以问，一个基因对这些不同克隆类型有什么影响？当然，这些克隆类型也代表了疾病的侵袭性。,Chinese 在一个不断生长的肿瘤中，你会发现所有这些不同的克隆以不同的速度活动，而我们现在可以在任何特定实验中对它们进行量化。,Chinese 因此，这实际上使我们能够观察到分布情况，无论是在输卵管部位还是在卵巢部位。,Chinese 你可以看到在卵巢部位，出现了这些Toti克隆。CIC Toti，即具有全能性能力的克隆起始细胞。,Chinese 到处都能发现。所以很明显，在卵巢部位，这些克隆要更具侵袭性。但总体来说，LRRC15阳性细胞，这些克隆,Chinese 因为你会看到更多的多形性，CIC多形性类型，所以要激进得多。这是一种看待数据的方式，当然，,Chinese 你可以收集所有的条形码数据，然后使用多维尺度缩放方法对其进行缩放。这是在不同动物之间进行的。,Chinese 你会发现所有原发肿瘤实际上根据它们的克隆行为以及其他器官聚集在一起。,Chinese 有趣的事情开始出现了。通过血液进入的器官，包括大脑、唾液腺、心脏，,Chinese 他们都开始聚集在一起。然后那些靠近注射部位右侧卵巢的，也就是右肾的那些，,Chinese 我不知道右肾后面是什么。但正如我刚才所说，还有对侧卵巢，这些都是腹膜轴器官。,Chinese 它们都开始聚集在一起。而且值得注意的是，在输卵管和卵巢中，无论我们注射的位置在哪里，,Chinese 无论注射了哪种动物，我们都能够非常非常好地重现这些差异。所有的原发样本都聚集在一起。,Chinese 在所有这些动物中。因此，我们开始提出这个问题。克隆行为数据是否相当复杂。,Chinese 你有很多克隆体在各处做着不同的事情。我们能否利用这些信息来开始理解是否有某些克隆体有特定的倾向？,Chinese 我们首先做的事情，基本上就是多元线性回归分析的系数，显示克隆大小。,Chinese 在血性腹水和原发性中观察到的那些，然后询问它们是否能够预测将在肺、肝、脾中出现的克隆。,Chinese 你可以看到，血液能够预测将在肺、肝、脾以及整个血液系统中出现的克隆。,Chinese 你还会看到腹水能够预测残留和/或脑转移、右肾等。所以这显然像是克隆行为。,Chinese 可以建模，并且你可以从中获得一些结果。当然，我们也做了组织学评估。我们所看到的并不是伪影，而是真实的。,Chinese 这些是针对人类特异性的Ki67抗体，在小鼠组织上进行测试，以显示人类卵巢癌细胞在这些远处部位发现疾病。,Chinese 有一些措施被采取来验证这些转移事件是真实的。当然，这也迫使我们以每个克隆为单位进行思考，,Chinese 每个克隆体都有非常复杂的动态。它们会去不同的部位，做许多事情。我们能否利用这些信息来开始理解,Chinese 这种关系，或者我们实际上可以从这些数据中梳理出一些具体的行为？我在这里展示的基本上是,Chinese 这些是每个克隆与其他每个克隆之间的皮尔逊相关系数矩阵。这些信息又被输入到这里。,Chinese 多维尺度分析方法或UMAP。而UMAP的效果更好，你可以看到所有这些聚类出现。,Chinese 每个克隆实际上都落在这些簇中的一个。现在你可以利用这些簇，开始真正观察转移行为。所以这实际上是对一个克隆的最高分辨率。,Chinese 做它自己的事情，也就是转移。但实际上，你现在能够根据这些克隆体的共同特性来定义它们。,Chinese 当然，非常有趣的是，哪些克隆体最终会杀死动物，以及这些克隆体的分子特性是什么。,Chinese 这是一个会从这项研究中引出的疑问。当然，我们训练了弹性网模型，因为我们已经很明显地发现这些克隆，,Chinese 这些信息足以大致区分血液途径与腹膜途径的转移，我们随机使用一些克隆数据训练了模型。,Chinese 然后在剩余的数据上进行测试，我们能够以非常高的准确性和可预测性证明该模型能够做到，,Chinese 以每个克隆为单位，能够预测哪些器官实际上会通过血液途径发生转移，或者哪些克隆会通过血液途径发生转移。,Chinese 我们能够证明，在卵巢部位注射时，卵巢部位会有更多这些克隆通过血液途径进行转移。,Chinese 阴性心内膜炎，所以好，想想像嗯，基本组，好好好，挺好的。,Chinese 那部分，但是嗯，你知道考克斯体会是另一个，好吧，好吧，我能理解，如果他其实并不常去那些地方的话,Chinese 会有，嗯，你知道，呃，任何牧场的动物，你知道，但是，他确实去淡水区。,Chinese 钓鱼，在佛罗里达这两种环境可以混合。还有其他想法吗？在我们继续之前，好吧，所以这是感染类型，对不起，他有植入硬件，所以可能……,Chinese 这里要有一个步骤，所以确实，任何类型的葡萄球菌感染性心内膜炎在这里都是可能的，我同意这一点，那我们继续吧。,Chinese 他的超声心动图显示主动脉瓣叶上有一个小的赘生物，除此之外没有其他异常，这是他的微生物学检查结果。,Chinese 所以哈里什在这里说得很对，所以在那一年的10月20日，他有两瓶中的两瓶。,Chinese 23号，他的四瓶血培养中有两瓶对心脏杆菌呈阳性，25号又下降了。,Chinese 嗯，然后到了29号，他的血培养是阴性的，所以心血管嗜人链球菌的药敏结果是，呃……,Chinese 青霉素、氨苄西林、头孢曲松、头孢菌素、美罗培南，所以这是一个对药物相当敏感的细菌，我们简单谈一下这个细菌。,Chinese 所以你知道，它是一种小的革兰氏可变杆菌，但实际上在成分上是革兰氏阴性的，它是氧化酶阳性、过氧化氢酶阴性、硝酸盐阴性。,Chinese 它确实会形成生物膜，通常可以在三到五天之间生长，但也可以生长长达三周，这个，这个，你知道，这里的图示来自于,Chinese 《临床微生物学杂志》生动地展示了呃，粗略的微孔板是什么样子的，然后一直到一个,Chinese 一千倍放大时，你可以看到它们是革兰氏可变的杆菌，但它们本质上是革兰氏阴性，所以它们会保留更多的番红色。,Chinese 引起感染性心内膜炎的基本微生物，所以你知道心脏植入装置、起搏器，这些屏蔽移植物是这方面的典型例子，其中很多患者有先天性心脏病。,Chinese 疾病，嗯，再说一遍，二到三千，他们占所有感染性心内膜炎的百分之二到三。那么HACEK代表什么？它是嗜血杆菌、阿格雷杆菌，接下来是……,Chinese 以前有另一个属名的细菌，这正是这个病人感染的细菌，包括Iconella和Kingella，所以它们都是革兰氏阴性杆菌。,Chinese 所以治疗指南，这就是有趣的地方，美国心脏协会表示，你可以使用头孢曲松、氨苄西林，甚至环丙沙星，大约用一段时间。,Chinese 四个四周的周期，嗯，欧洲人有不同的，呃，虽然有点相似，但对于如何处理氨苄青霉素，他们确实有一些不同的看法。,Chinese 所以他们实际上把基因组学加入到了这个方案中，嗯，你知道，在阿莫西林给药的规定时间内，因为存在一些固有的耐药性。,Chinese 青霉素，这就是为什么欧洲人说他们那样做，嗯，不过数据其实有点模糊，所以，呃，但我们所做的是，你知道的,Chinese 我开始接手这个病人时，他正在使用美罗培南，不知道什么原因，然后我最终给他换了药。,Chinese 对青霉素本身呃，呃，没有加用庆大霉素，他恢复得很好，也没有出现其他感染的迹象。,Chinese 心内膜炎问题好的，继续第二个病例：54岁男性，异基因造血干细胞移植（HSCT）后第20天。,Chinese 对于MDS，这是在Shan's做的，嗯，他在诱导化疗后有35天的中性粒细胞减少期，所以他有一个……,Chinese 咳痰、发热和呼吸急促，所以肿瘤科医生当然给他用了万古霉素和氟康唑。,Chinese 他没有任何改善，所以除了不是，我道歉，是骨髓增生异常综合征，嗯，他有大量的选择性我，这是唯一其他相关的既往病史。,Chinese 所以他正在服用温哥华头孢呋辛和氟康唑，他没有任何药物过敏史。社会史方面，他住在盖恩斯维尔外面。,Chinese 不算是真正的农村，但他最初住在郊区之一，他来自纽约纽约，他没有什么习惯，他曾是一名高中教师，最近去看望了他的女儿，还有谁,Chinese 搬进了北卡罗来纳州皮埃蒙特地区的一套新公寓，除此之外，他没有去纽约市探望家人。,Chinese 他喜欢看棒球，所以在体检时他发热，体温为38.6℃，心动过速，心率为106，但除此之外，他的血流动力学是稳定的。,Chinese 他正在吸两升氧气，用的是鼻导管。他的黏膜确实干燥，心动过速，他确实有这些情况。,Chinese 双侧肺部可闻及粗糙呼吸音，肺尖较肺底更为明显，他没有感染性心内膜炎的任何体征。,Chinese "所以他的ANC当然是100。他的血小板是53,000。不过他的肌酐不正常，X光片如图所示。",Chinese 嗯，所以看起来他双侧都有这种间质性改变，左侧比右侧更严重。,Chinese 在风湿图上，有人给了我这个病人的综合征诊断。他是一个54岁的男性，患有MDS，现在他……,Chinese 嗯，你知道，他做了干细胞移植手术后，现在仍然是中性粒细胞减少症，而且现在他出现了呼吸道问题。,Chinese 双侧出现，嗯，请给我这个病人的鉴别诊断。,Chinese 嗯，所以这可能是肺炎，嗯，多灶性肺炎，嗯，在肺炎中，你可能会有，你知道的……,Chinese 真菌意识形态、细菌意识形态可能是最常见的，嗯，呃，你也可能有，我不知道，弥漫性的其他出血会……,Chinese 像那样表现出来，但那是你还需要考虑的另一件事，我忘了看他的呃计数了，但那可能就是你知道的鉴别点吧，我想，好吧，那什么,Chinese 嗯，好吧，你说的生物有点笼统，所以他现在在用万古霉素和美罗培南。,Chinese 氟康唑，所以嗯，根据他自己的情况和他去过的地方，呃，有什么具体的吗，嗯，我觉得你有一点芽生菌感染。,Chinese 嗯，并不完全是你知道的那种一直到，就是说他是在纽约长大的，所以嗯，他可能有虚张声势的历史，所以另一种方式是,Chinese 如果他去过西部或中西部旅行，你也需要把组织胞浆菌病作为鉴别诊断之一。好的，是的，他没有去过那里。,Chinese 嗯，最近就像我说的，呃，你知道吗，就在这一切发生之前，他去新公寓看望了他的女儿。,Chinese 嗯，大约在进去之前一个半月左右，然后以这种方式呈现，所以我们继续吧，嗯……,Chinese 血液科团队担心肺孢子菌感染，因此给他开始静脉注射复方新诺明，这是抗菌药物，于是他们咨询我们，试图找到病因。,Chinese 所以我要求我的团队请求进行支气管镜检查，并送去了病理和微生物学的样本，嗯，患者确实有所好转。,Chinese 不过是复方新诺明，这很奇怪，对吧，所以呃，你知道GMS染色对肺孢子菌是阴性的，呃，有趣的是BAL的巴西需求也是阴性的。,Chinese 所以发生了什么？我想让有人假设一下为什么这个病人在使用细菌后变好了。,Chinese 不是可以吗，我的意思是我不知道，你说他们为什么有更好的影响力，但我只是在想，这会不会和背景完全无关。,Chinese 它可能只是像病毒性感染吗？我不知道，我只是想说也有像病毒性肺炎这样的情况可能会发生。是的，当然，你提到的是……,Chinese 好观点，嗯，这其实是反奥卡姆剃刀，对吧？你知道，就是常见的就是常见的，你知道，也许这一切完全是，嗯，你知道……,Chinese 嗯，你知道，表面上看是这样，现在人们都这么说，但事情其实并不完全是那样。,Chinese 这是发生的事情，有人能为我描述一下吗？那是什么？现在在线上的是Jamie，Jamie Morano，我是……,Chinese 我可能会让自己出丑，但这确实是木炭琼脂，对吧？呃，木炭的意思是，我认为是溶血的红细胞。,Chinese 嗯，对，是混合的，是个bc，呃，为什么，呃，军团菌，我，我，我有点生疏了，请原谅我，但它是一个……,Chinese 一种特殊类型的琼脂，嗯，具有特殊的生长特性，嗯，我在想是不是……帮我一下，不过，呃，我就说到这里，但我相信它是一种特殊的……,Chinese 特殊螺旋钻头，而且要么是军团菌，要么是其他什么东西，是的，请继续，所以穆拉诺医生完全正确。,Chinese 这是军团菌，所以这个琼脂被用作一种诊断工具，当你进行支气管肺泡灌洗或痰液检查时使用。,Chinese 寻找军团菌，好吧，所以嗯，它同样是一种革兰氏阴性需氧杆菌，具有鞭毛，因此是氧化酶阴性。,Chinese 过氧化氢酶阳性，能够产生β-内酰胺酶，有趣的是，它的主要来源再次是水源。,Chinese 嗯，你知道生态学和氯化处理其实并不像我们想象的那样有效地杀死它，所以其中一件事情是……,Chinese 发生的情况是，你会有这种“特洛伊木马”效应，我一会儿会讲到，它的作用是通过活的变形虫进行感染。,Chinese 并且可以通过在他们的细胞内部引入环磷酸腺苷机制来劫持他们的细胞。,Chinese euphagga 区域，从而控制细胞，使其不被消化，这就导致了特洛伊木马效应。,Chinese 你知道错误在哪里，这就是气单胞菌、分枝杆菌和其他病原体进入体内的方式，当它们发现……,Chinese 在人类体内类似的细胞应该是巨噬细胞，对吧？和变形虫相比，它只是一个变形虫。巨噬细胞不会分裂。,Chinese 于是接下来发生的事情是，这些细胞就会让这些细菌进入细胞内部，然后这些细菌可以潜伏在那里，等到时机成熟时再出来发动攻击。,Chinese 军团菌再次因与空调、气溶胶化的水源有关而闻名，注意他去参观了他的,Chinese 女儿在北卡罗来纳州的一间全新公寓里，我们认为他就是在那里感染了这种病原体。,Chinese 所以对于诊断，他，嗯，你可以，你知道，你可以做一个尿液军团菌抗原检测，或者就像，像，呃，你知道，优秀的莫拉诺医生说的那样。,Chinese 你可以用这个木炭螺旋钻来识别它，所以你可以使用大环内酯类或氟喹诺酮类进行治疗，不过有趣的是，百灵（Bactrim）或,Chinese 复方新诺明是有效的，它确实能够穿透细胞，进入细胞内部，并且能够杀死细菌。,Chinese 他进步了，这就是他在这个背景下取得进步的原因，他被安排了一个为期21天的课程，你会说，嗯，你知道，安东尼，这有道理吗？,Chinese 通常情况下，对于普通的军团菌感染，你会治疗大约一周左右，但是由于他是免疫功能低下的患者，,Chinese 在这种情况下，使用另一种不是大环内酯类的抗生素，通常含硫的药物疗程会更长，这就是他的原因。,Chinese 用了21天的疗程，所以再次要考虑军团菌，这也是为什么你知道那些接受了百灵治疗预防的病人……,Chinese 呃，你知道，对于肺孢子虫，不仅可以治疗它，还有弓形虫，而且它也可以影响他们感染像李斯特菌和军团菌这样的病原体。,Chinese 因为它涵盖了那些，这种药也同样覆盖了那些微生物，对第二个病例有问题吗？好的，那我们继续到第三个病例。,Chinese 这实际上要归功于我在加州大学圣地亚哥分校的前导师，他现在在耶鲁，呃，约瑟夫·贝内特，他发表了一篇,Chinese 2008年发表的一篇论文，那是我加入加州大学圣地亚哥分校进行奖学金学习的前一年，讲述了一个非常精彩的病例，你可以在《CHOP医学杂志》上读到相关内容。,Chinese 这是ASTMH的期刊，嗯，这是一项相当酷的研究，都是从一个病例开始的。事情是这样的：一位79岁的女性被发现……,Chinese 被邻居发现倒下，并因意识模糊被送到外院接受治疗，所以她之后就被限制在家中。,Chinese 因你知道的，退行性椎间盘疾病导致背部受伤，这种情况已经持续了好几个月，她住在一个非常偏远的地区，靠近……,Chinese 加利福尼亚州的赫米特，如果有人知道的话，那就是约书亚树国家公园所在的地方，所以基本上是高地沙漠。,Chinese 周围没有太多的设施可以说，所以他的过去……但她的既往病史与骨质疏松有关。,Chinese 以及像我之前提到的退行性椎间盘疾病、高血压，所以她没有任何药物过敏史，她当时唯一服用的药物是萘普生，没有任何家族病史。,Chinese 痴呆、心肺骤停或其他任何可能导致她目前状况的因素，所以她是寡妇，她一生都住在南加州，直到大约10年前搬到赫米特。,Chinese 多年前，她曾是一名学校老师，她还有两只狗。嗯，据邻居说，这所房子……,Chinese 非常杂乱，她可以被定义为囤积症患者，所以她来到当地的急诊科,Chinese 头盔和她的体温是38.2度，脉搏为110，血压为121/60，吸氧情况下血氧饱和度为80%。,Chinese 在室内空气下，她可以被唤醒，但只对人有定向，嗯，听诊她的肺部时在左下部听到爆裂音，腹部柔软，没有，没有，没有肠音。,Chinese 听起来没有淋巴结肿大，神经系统检查未见局灶性缺损，只是她无法唤醒，所以她的白细胞增多相当明显。,Chinese "接近47,000的数值令人印象深刻，而且有19%的中性粒细胞带状核，所以她有肾功能障碍，并且……",Chinese 肌酐为1.9，转氨酶升高，AST为336，ALT为59，胸部X光显示我这里没有结果。,Chinese 嗯，但唯一显示的是左下肺不张，所以她被诊断为猫。,Chinese 基本上她被注射了一剂头孢曲松，然后他们给她输液，你知道的，把阿姆斯特还给了他，并且给她用了一剂左氧氟沙星，所以她情况还可以。,Chinese 她当时开始苏醒了，然而大约48小时后她又病情恶化了，她的肾衰竭变得更严重，肌酐升到了4.2。,Chinese "嗯，你知道，她的血小板降到了54,000，而且她有相当严重的代谢性酸中毒，所以她被转到了加州大学圣地亚哥分校。",Chinese 位于希尔克雷斯特的医疗中心是靠近市中心的南部医院，在第三天进行了进一步的治疗，嗯，很快需要插管，并接受了间断性血液透析（IHD）。,Chinese 嗯，在重症监护室，所以我觉得这里很有意思，外院的结果显示，嗯……,Chinese 她有一次血培养呈阳性，他们确定是一种革兰氏阳性杆菌，并说这是污染物，所以他们并没有进一步检查。她的LDH水平升高到接近3。,Chinese 300好的，外周血涂片中有大量系统性搏斗，她的PT和PTT开始升高，而且有趣的是，血培养……,Chinese 当她开始使用CSD时，结果是阴性的，所以他们考虑了TTP的诊断，并准备开始进行血浆置换。,Chinese 不幸的是，她的考试内容变了，所以这些是她考试中的图片，嗯，这张左边的图片是她右肩背部的坏死区域。,Chinese 然后这是她的右脚，嗯，她的脚趾开始出现坏死，嗯，你知道，他们对这里做了活检，结果显示有真皮坏死，你知道的。,Chinese 显著的急性炎症和小血管血栓形成，在微生物学方面未发现任何异常，因此,Chinese 氨苄青霉素细胞细菌被换成了美洛培南，她也开始接受基因组学治疗，因此她再次出现了分布性休克，并被置于基础状态。,Chinese 抑制剂，所以她的CT扫描显示你知道的，胆囊较大，但看看她的皮质……,Chinese 肾脏的区域几乎完全是双侧肾脏的破坏。,Chinese 嗯，反正你继续说吧。,Chinese 提醒我一场表演，嗯，比如说微浆体会是我会考虑的另一件事，非常棒，对吧？所以那是我会考虑的一件事，另外一件事是她来自偏远地区。,Chinese 在树林里，嗯，我在想蜱传播的，比如伯氏疏螺旋体，呃，蜱传播的回归热。,Chinese 嗯，我的意思是，我还得再做一些研究，你知道的，关于表现形式方面，但我觉得你可能会表现出像肺炎那样的症状。,Chinese 嗯，像那样，所以通常会有一个呃，一个波动热，伴随着，你知道的，呃，你知道的。,Chinese 复发型患者，所以嗯，你通常会看到发烧每五到六天出现一次，他们通常不会出现这种极端的，呃,Chinese 分布性休克，不过这是个好想法，她可能有多种病原体感染，具体取决于情况，因为她是个囤积者，谁知道在那个房子里有什么东西在咬她。,Chinese 有一些坏死性的皮肤变化，可能像是梭状芽孢杆菌感染，也许是厌氧菌。,Chinese 不，我的意思是，我不是这个意思，我只是随便提一下结核病，但我并不真的认为那能解释皮肤问题，不过……,Chinese 我是说播散性结核病，是的，它确实会让你发高烧，事实上你知道在非洲和亚洲的一些地区，它是……,Chinese 在疟疾之后，你知道，这是第二常见的发热原因，所以嗯，如果你去抽取那些你怀疑有……的病人的液体,Chinese 嗯，你知道分枝杆菌感染，你知道多达三分之一的患者可能有结核杆菌的血培养阳性，但为什么呢，嗯，她其实并没有……,Chinese 来自俄罗斯，嗯，实际上是地方性瘟疫。所以你在想一个囤积者，你在想也许有一些啮齿动物，一些跳蚤，嗯，也许还有一些蜱虫，我同意。,Chinese 嗯，所以，嗯，我觉得很有意思，我是说，你的Cindy Pestis对吧，可以展示她的瘟疫，我在想如果她有炭疽病的话会怎么样。,Chinese 你知道动物皮、旧地毯之类的东西，或者一些可能从环境中带进来的孢子，显然这是革兰氏阳性杆菌，所以你可能会遇到类似的情况。,Chinese 肺炭疽也会引起皮肤变化，还有疤痕，但绝对是蜱传播的，嗯，你知道，服用氟喹诺酮类药物并采用一种……,Chinese 人们会旅行，所以你现在得考虑这一点。我还没告诉你这是什么季节，通常他们看到更多闹鬼的汉坦病毒病例来自这四个地方。,Chinese 角落地区，包括你知道的加利福尼亚东南部的沙漠地区，但他们通常在这些地方看到这些病例。,Chinese 春天，因为人们正在，你知道，打开他们的呃，他们在清理他们的谷仓、棚屋，还有他们的鹿。,Chinese 所以这是乔做的事情，他打电话给外院的微生物实验室，说，嘿,Chinese 呃，我们只是希望你把那个，你知道，把分离物带给我们，这样我们就知道我们可以在大学里做些什么，嗯，所以外部……,Chinese 当时医院告诉他说，顺便说一下，我们重新做了革兰氏染色，是革兰氏阴性杆菌。,Chinese 所以这个分离株确实送到了微生物实验室，但是病人的情况却持续恶化，并且,Chinese 他们当时的情况是，我的意思是，那时候她已经在用三种升压药了，他们也无能为力，她的脚趾都快掉了，而且到这个时候她几乎已经处于尿毒症状态了，呃，所以那个亚文化，最初的……,Chinese 就像我说的那样再次分离，你看，你知道加州大学圣地亚哥分校，它显示出一种生长缓慢的小型生物，有小型菌落，被认为是两极着色的球杆菌。,Chinese 染色后发现它是非运动性的，是一种不发酵乳糖的革兰氏阴性杆菌，这是从皮肤病理中看到的。,Chinese 我认为活检取自背部，所以你可以看到表皮层与真皮层分离，并且有大量出血。,Chinese 还有很多看起来可能是淋巴细胞或者其他单核细胞的东西正在进入这里,Chinese 嗯，这又是那个区域的400倍放大，我想，你可以再次看到破坏的情况。,Chinese 这是x，你可以看到这里有一个看起来像淋巴细胞的东西，我是说其实是中性粒细胞，然后你看到这个小的，这是h。,Chinese 而且E染色，嗯，好吧，你知道这是一个表现为两极染色的单一生物体，所以你会认为这是,Chinese 嗯，是一种肠杆菌科细菌，它引起了这种情况，所以那天晚上，他们当然确定了这种微生物是……,Chinese 你的cenia pestis没问题，这里有一个关于这个故事的小趣闻，是关于一位正在照顾病人的护士的。,Chinese 部门和疾控中心介入了，他们把病人从房间里转移出去，然后把那些跳蚤送到了卫生部门。结果发现那些其实是果蝇，是有人带了一个水果篮子来的。,Chinese 进入重症监护室，嗯，这在论文中提到时有点好笑，呃，所以患者接受了10天的利福平和多西环素的治疗，嗯，她有……,Chinese 因住院时间延长，她又一次留在欧洲，不想接受透析治疗，因此最终因尿毒症去世。,Chinese 所以这是，这是鼠疫，嗯，确切地说是败血性鼠疫，所以，加州的疾控中心……,Chinese 正如我所说，卫生部门介入了，他们在她的房产上捕捉了松鼠、鹿、老鼠，然后他们发现有一只死亡的。,Chinese 基本上是在该地的兔形目动物或兔子身上取了血样，他们还从两名患者身上取了血，也就是从两名患者身上都取了血。,Chinese 狗，还有，嗯，三只地松鼠中有两只对鼠疫杆菌抗体检测呈阳性。,Chinese 极高的滴度达到一千零四十八到两千零四十八，提示他们很可能最近感染过。,Chinese 嗯，其中一只狗的白疫抗体检测呈阳性，滴度为1:64。兔子的血液对白疫也呈阳性，表明这只兔子……,Chinese 可能死于瘟疫，所以让我们来谈谈鼠疫耶尔森菌。它是一种不发酵的细菌。,Chinese 革兰氏阴性杆菌内向性特里亚利斯，正如好心的墨丘利奥医生上周或前一周所说的，嗯，还有治疗方法。,Chinese 实际上是氨基糖苷类检测周期，你可以使用氟喹诺酮，尽管它是方案的一部分，但关于它的使用还是有一些争议。,Chinese 免疫抑制作用，但我稍后会讲到这一点，所以有一个42小时的时间窗口来做出诊断，这在免疫学上是有原因的，所以任何有……,Chinese 暴露后通常会使用四环素，然后可能会用氟喹诺酮类，所以β-内酰胺类是禁用的。,Chinese 有趣的是，碳水化合物可能并不是……目前有一项正在进行的研究，我是佛罗里达大学博士委员会的成员。,Chinese 一位博士生正在湖诺纳校区研究氟喹诺酮如何能够……,Chinese 影响免疫调节，嗯，关于你知道的感染，自然感染鼠疫耶尔森菌和第92栏。,Chinese 联合科罗拉多92菌株是白色巴氏杆菌和实验室的标准菌株，因此不推荐使用β-内酰胺类抗生素的原因是当你……,Chinese 开始在你的血液中大量繁殖耶尔森菌时，问题不仅仅是脂多糖，所以耶尔森菌还有一些被称为……,Chinese 游艇或者你的高级外膜蛋白，还有，是的，在肠杆菌中也有一些。,Chinese 还有假结核病，但真正引起疾病的是与鼠疫耶尔森菌相关的那些，它们会产生以下作用,Chinese 所以它们，它们产生这些游艇的一个部件，这个部件会产生一种可溶性的IL-1β受体，而它的作用就是分解掉,Chinese 嗯，像IL-1β，嗯，你知道，在全球范围内，所以这又在一开始降低了免疫反应。,Chinese 它还会产生一种酶，这种酶能够切割IL-18，从而显著抑制免疫反应。,Chinese 在最初的24到48小时内，嗯，然后大约在第40小时左右，情况开始激增，所以这是取自细胞因子的一个例子。,Chinese 几年前发表在Frontiers期刊上的一篇论文，展示了IL1家族的细胞因子，嗯，我知道大家可能觉得有点无聊，但这其实很重要，因为,Chinese 如果你知道，我们知道这些游艇影响了岛上的两个重要部分，一个是家庭。,Chinese 那么你就得明白，为什么要开始使用β-内酰胺类抗生素，嗯，如果你认为鼠疫杆菌是致病原因的话。,Chinese 生物体可能不是最佳选择，此外，为什么会有这种缓慢的表现，最后基本上免疫系统会突然爆发。,Chinese 呃，对有机体的存在，所以正如你在这里看到的，IL-1α和IL-1β……,Chinese 他们通过辣椒素刺激，可以刺激IL-6、IL-21、IL-23，这通常是通过TH17 CD4细胞完成的，那这样做有什么作用呢？,Chinese 这又会导致中性粒细胞无法进入身体的一些部位，比如你知道的，比如身体的黏膜区域，包括肺部。,Chinese 嗯，这就是IO1受体的作用，它会阻断这个，所以IL-18也会通过类似的路径。,Chinese caps capstace one um 刺激 il-12，从而被刺激产生 il2、il15，它们的作用是什么呢？它们有广泛的功能。,Chinese 无论是这些CD4细胞的Th1反应，通过释放γ干扰素来刺激CD8细胞去消灭被感染的巨噬细胞,Chinese 然后你又有，嗯，同样的情况，就像我刚才说的，CD8细胞，然后黏膜区域的γδ T细胞也被激活了。,Chinese 他们也可以产生γ干扰素，类似的事情，他们也可以溶解巨噬细胞，还有NK细胞，然后你还有……,Chinese IL-33和L37我就不多讲了，但它们可以刺激更多的Th2或T-reg反应。,Chinese 嗯，这会引起类似抗炎的表现，并且呃，可能会参与到感染的进程中，所以嗯，我会在……时给你更新。,Chinese 关于这位博士生的努力，她的博士学业已经进行到一半，并且取得了一些相当有趣的成果。,Chinese 就其他一些细胞因子的结果而言，这些细胞因子可能受到过去消毒的影响。,Chinese 对第三个案例有什么问题吗，Anthony？是的，我是John。嗯，这显然是一个潜在的生物恐怖事件。,Chinese 武器，而且任何时候有人带着血性痰来到急诊，出现出血性类型的情况时，这真的应该引起你的注意，如果,Chinese 当你看到两三个接连出现的时候，那就是你真的需要让大家知道你认为发生了某个事件的时候，而且你知道，Essence 可能会通知我们。,Chinese 我们以前在做生物恐怖主义演讲时谈论这个问题的方式是，双极染色在魏斯染色中会出现，尽管现在已经没有人做魏斯染色了。,Chinese 本能已经不存在了，整个问题就是获利，呃，我的意思是你基本上必须让那个人周围的每个人都获利，这可能会很困难。,Chinese 在这起事件中，科罗拉多也发生了类似的疫情，有个人去看望他的朋友，朋友家里有只猫，那只猫似乎……,Chinese 生病了，爬到他家房子下面，所以那个人就钻到房子下面去抓猫，把猫带到了一位兽医那里。兽医非常担心，因为这只猫的外表让他觉得可能……,Chinese 被感染了，嗯，结果是那个去看望朋友的人最后得了瘟疫，嗯。,Chinese 他确实活下来了，但你知道他们不得不出去，然后用杀虫剂处理，我忘了有多大了，那一大片区域。,Chinese 在这个人的房子里试图杀死所有的跳蚤，所以确实有可能以这种方式发生，但你知道，另一个担忧是生物武器。,Chinese 对于这个事件要非常小心，我认为每当你在血培养中看到革兰氏阳性杆菌时，不要以为它只是,Chinese 李斯特菌，或者嗯，或者你知道，是属于严重类别的，或者是其他什么，嗯，你知道，其实让他们去做一些,Chinese 一些老式的微生物学，我认为我们在感染病学领域已经丢失了很多这些知识，比如你看到是杆菌属，而且有孢子，你就知道它可能是芽孢形成的，可以让他们做一个运动性测试。,Chinese 测试一下，如果不是运动性的，那你就有炭疽，你知道这些事情，嗯，你知道我是在进修期间学到的，我们总是把这些视为理所当然，然后继续下一个病例，但再次强调，像……,Chinese 你雄辩地说过，这是一位来自加利福尼亚高地沙漠的女士，她是个囤积者，她养着狗，还有其他动物在她那里。,Chinese 她在血培养中培养出了这种生物体，而一位敏锐的微生物学家会确保正确进行革兰氏染色，但在这个案例中，染色并没有正确完成。,Chinese 这就是为什么它是革兰氏阳性杆菌，嗯，他们有点忽视了这一点，不幸的是，这本可以导致她的诊断。,Chinese 而且如果能更早得到适当的治疗，嗯，你知道的，事后诸葛亮的想法又出现了，但与此同时……,Chinese 联邦快递在南方蔓延的瘟疫，他说，不，他只是想让那个分离株在微生物学上做正确的事情，嗯，因为他确实认为……,Chinese 演讲很奇怪，嗯，那引发了一大堆关于疾控中心之类的喧闹，是的，而且这也很重要，我的意思是……,Chinese 就像你说的，老一辈的微生物学家会注意到这些菌落非常黏液状，当你从培养皿上取下它们时会做拉丝试验，它们确实有那种黏液性。,Chinese 呈现出串状的外观，所以，嗯，不过这是一个很好的病例，谢谢。那么，让我们继续到最后一个病例，这是，嗯，呃，这发生在，这是你……,Chinese 正在看的这个是靠近加利福尼亚和墨西哥下加利福尼亚州边境的多诺万州立监狱，你可以看到这里就是边境。,Chinese 你可以看到边境这边有很多房子，而这边除了一个监狱什么都没有，所以这个游戏机就进来了。,Chinese 2009年12月31日，所以你会觉得，谁在乎呢？其实那是那一轮轮换的最后一天。,Chinese 就像我在第一年做研究员时，这种情况当然是在下午四点发生的，所以研究员们可能会有共鸣，但这个案例再次说明了你已经……,Chinese 无论是什么时候，无论是轮班的哪一天，你都必须时刻保持警惕。这位患者是一名39岁的非裔美国男性，从医疗中心希尔克雷斯特就诊。,Chinese 加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的一名人员三周前在他的监狱牢房中被发现失去意识，所以护理记录显示，他有为期一个月的意识混乱加重的病史。,Chinese 在他去医务室，然后随后去加州大学圣地亚哥分校之前，病历上记载了他在监禁期间，也就是在监狱里的情况。,Chinese 他全身无力，过去一年体重减轻了60公斤，病历上记录有甲基苯丙胺使用史，但在此次发病前大约2-3个月已经戒掉。,Chinese 因此，他因神经系统逐渐恶化被收入希尔克雷斯特的MICU，他在呼吸机上处于昏迷状态，并且体温波动很大，情况相当严重。,Chinese 体温不稳定，因此他的既往病史中有双相情感障碍，我们实际上无法从病历中得知他的家族病史，因为,Chinese 我们无法与他交谈社会史，他已婚，最近没有其他性伴侣，也没有记录到男男性行为。他住在加利福尼亚州埃尔卡洪，这是圣地亚哥的一个东部郊区。,Chinese 宠物，我，嗯，图表上你知道吗，显示他在毒理筛查中尿液里有可卡因、海洛因和安非他明，被知晓是烟草使用者，没有酒精使用。,Chinese 我们可以解读出，他显然最近没有旅行，他被监禁，所以没有已知的药物过敏史，他唯一的药物是锂剂，但他并没有服用。,Chinese 在监狱时，他的生命体征是，你知道，体温38.0度，脉搏大约110，血压有点儿……,Chinese 舒张压升高到95。所以今天这个瘦小的家伙接受了呼吸机治疗，嗯，没有淋巴结肿大，他确实有颞部消瘦。,Chinese 他双侧呼吸音减弱，确实有一些肝肿大，肠鸣音减弱。,Chinese 腱反射确实减弱了，他的化验结果显示白细胞计数在正常范围内，氨基转移酶为29，嗜酸性粒细胞为,Chinese 131. 所以ALT和ALT是升高的，ASC和LT也升高了，总蛋白是4.9，白蛋白是2.1。,Chinese 胆红素正常，他们大约一周前做了腰椎穿刺，他的白细胞计数是178。,Chinese 有81个淋巴细胞，红细胞为9，葡萄糖为27，他的总蛋白是730，730。所以结核分枝杆菌PCR还在等待中。,Chinese 时间也是如此，球孢子菌警示固定，他的HIV抗体为阴性，他的IgG总量及各亚类也是如此。,Chinese 在正常范围内，所以我将为他进行综合征诊断，这是一位39岁的非裔美国男性，嗯，目前被监禁，伴有神经系统症状。,Chinese 由于慢性、可能为感染性过程导致的妥协，根据表现和数据表明病原体已经扩散，我建议各位研究员这样做,Chinese 把它放到表格里，这就是你在印象和建议部分做印象的方法，我知道这会让人感到文化冲击，但……,Chinese 出于计费目的，这准确描述了案件编号一的情况，其次，它向阅读该记录的人进行了说明。,Chinese 你在想你在想什么，你会觉得，人们其实不怎么看病历记录，但这很重要，因为病历表里的内容正是导致对这个病人做出诊断的关键。,Chinese 如果笔记的书写方式让其他医生和临床相关人员无法理解的话……,Chinese 那么这可能会导致诊断延误，就像本例中一样，所以胸部X光片显示实际上并没有帮助。,Chinese 左侧有一点模糊，还有一些间质性改变，但是,Chinese 没什么特别值得一提的，所以这是胸部CT，有一点看起来像是……,Chinese 在肺部这里形成了一种外壳，左侧靠近舌段有一些模糊影，我认为这是上部。,Chinese 左下叶的一个部分被某种物质包裹，头部CT显示略有增大。,Chinese 脑室有点问题，但其他方面还好，核磁共振显示侧脑室后角有某种炎症过程正在进行。,Chinese 还是运动伪影，但这里脑干内可能确实有一些情况。,Chinese 所以我希望根据我给你展示的放射学数据以及我给你的综合症状诊断，先给出一个鉴别诊断，请你明白我的意思。,Chinese 你总是考虑梅毒，嗯，神经梅毒，好吧，这个想法不错，还有别的吗？,Chinese 我是杰米·莫拉诺，我认为这是一个很棒的案例，绝对是个很棒的案例。我觉得沙漠可能真的很关键，呃，我一直——呃，委员会总是喜欢问关于沙漠性关节炎的问题，对吧。,Chinese 这可能是coxio um加密货币，除非存在某种T细胞缺陷或合并丙型肝炎，否则可能性较小，你知道这也很有趣，嗯，嗯。,Chinese 是的，肯定有某些东西在引起系统性功能问题，我认为大脑也因此被激活了。不过我看到是HIV阴性，这让人感到放心。,Chinese 嗯，还有药物的污染物，嗯，我认为它不会导致那么长时间的体重下降，当然，NTM 实际上也不会引起发烧本身。我在想麻风病，我们在讨论肌腱和神经，但听起来……,Chinese 就像它们没有变厚，你知道的，很明显麻风病不会那样，汉森氏病也是，但我会想到球孢子菌病或者某种类似的病。,Chinese 与沙漠相关的感染，比如脊柱的芽生菌病、组织胞浆菌病，可能是一种某种类型的二态性真菌。,Chinese 嗯，我们会想到发烧和体重减轻，也许和真菌家族有关，这只是我的一点看法。是的，非常好。我觉得，接着你说的，Jamie，你知道……,Chinese 嗯，你知道新型隐球菌在加利福尼亚海岸一直到不列颠哥伦比亚省都是地方性流行的。,Chinese 而且而且而且我们开始看到，嗯，你知道，这个地区的免疫功能正常的病人，因为这里有很多桉树，而真菌以此为食，所以他们可以……,Chinese 实际上你会在免疫功能正常的人身上看到这种情况，所以这是个很好的想法，我同意，这确实是个很好的想法。还有其他人有什么……,Chinese 鉴别诊断，好吧，我们快到结尾了，所以让我直接说吧。,Chinese 所以你是说你想给他们用糖皮质激素来治疗脑部炎症，我的意思是他们可能三周前就应该这么做了，不过，唉，随便吧。,Chinese 嗯，但是我们的鉴别诊断包括播散性分枝杆菌结核病以及球孢子菌病，所以使用了糖皮质激素。,Chinese 弥散性球孢子菌感染是禁忌，这样做可能会引发非常非常非常严重的问题。我在加利福尼亚见过大量球孢子菌感染，那绝对是不可以做的，但我们需要……,Chinese 另一个样本用来确定病原体，那么你们现在怎么办，伙计们？这就是你们，现在大约是五点钟之后。,Chinese 你查阅了病历，见到了病人，看了你需要的所有数据，还有什么你会做的吗？你有没有查过柯萨奇病毒的血清抗体？,Chinese 好的，所以常规固定已经送检了，我认为正在处理中，你提到过你确实有肝肿大，所以你可能可以针对一个……,Chinese 肝脏的脓肿或病变，好，很好的想法，在我快速继续之前还有其他想法吗？,Chinese 我相信约翰·托尼和其他人都会同意，在这些案例中，细节决定成败，所以你必须重新审查病历。患者报告有腰部疼痛。,Chinese 最初当他来到医务室时，在他的系统回顾中，这一点并未出现在病史和体格检查中，当他被送到重症监护室时也是如此，所以我们建议立即进行腹部CT检查。,Chinese 骨盆，这是我们发现的，嗯，正如你在这里看到的，嗯，这是他的左侧腰大肌，中间有一些坏死的情况。,Chinese 这是冠状切面，你可以看到L1和L2都被某种东西破坏了。,Chinese 以及这个非常大的纵向腰大肌脓肿，延伸到髂腰肌部分，这是矢状面切片,Chinese L1和L2椎体再次有点塌陷，不过是后方塌陷，而不是前方塌陷，你可以看到又出现了这种情况。,Chinese 这个，嗯，巨大的脓肿，嗯，波动感，其实是在，嗯，呃，在那个感染的肌肉里，所以我们让介入放射科回到医院来。,Chinese 他们的新年夜派对上，他们确实进行了引导抽吸，并获得了20毫升极其纯净的材料，嗯，我自己大约在7点半把样本送了下去。,Chinese 去了微生物实验室，我们一直坐在那里，直到大约两个小时后得到了结果，革兰氏染色显示为大量,Chinese 有炎性浸润，但有大量抗酸杆菌，因此我们当然给他开始使用正确剂量的维生素B6和糖皮质激素。,Chinese 大约在三周后的晚上10点，结核分枝杆菌生长出来了，他对疼痛很敏感，不幸的是，由于他的神经系统并发症，情况变得如此。,Chinese 令人震惊的是，他在开始治疗五天后就去世了。上次我已经谈过MTV了，所以我不会再全部讲一遍，但我会讲一点点。,Chinese 历史以及他的一些经历，你知道的，因为了解这些很重要。在古埃及时期就有记载，中世纪也是如此，他们将……,Chinese 与吸血鬼有关，嗯，来自德国的理查德·莫顿博士，呃，对不起，是英国，他将这些描述为这些患者的肺结节，然后是约翰·卢卡斯·奥尔内博士，来自肖恩。,Chinese 关于黑色素瘤从前驱病变到遗传进化的过程。这篇优雅的论文于2015年发表在《新英格兰医学杂志》上，强调了许多,Chinese 在前驱病变背景下发生的黑色素瘤病例。他们大约有40例左右。,Chinese 我将向你展示这篇文章的主要结论。你可以看到这里是一个示例案例，他们基本上选取了一个区域，在那里有……,Chinese 黑色素瘤起源于痣内。他们用激光捕获了这些区域，然后进行了基因组分析。,Chinese 他们发现的一个重要结果是，在存在BRAFV600E突变的病例中——我们知道这种突变在黑色素瘤的发生中非常重要——,Chinese 或者说被认为是，在BRAF下，这种MAP激酶通路激活水平似乎呈剂量依赖性增加。,Chinese 所以在痣的区域，存在一个拷贝数或等同物。随着它们从中间区域发展到侵袭性区域，,Chinese 它们更多地趋向于双等位基因激活。因此，在这种剂量依赖性的激活中，发现MAP激酶很重要。,Chinese 但不要忘记，即使在痣中也能发现一定程度的存在。我们稍后会回到这个问题。,Chinese 他们的第二个主要发现是，在那些有痣与原位黑色素瘤（即早期黑色素瘤与侵袭性黑色素瘤）区域——,Chinese 他们还发现，CDKN2A基因座也出现了类似的剂量依赖性丢失。而我们知道，这个基因编码着非常重要的肿瘤,Chinese 抑癌基因P16，还有p14ARF。他们发现，在痣中，CDKN2A基本上是保留的。然后，随着你进入恶性甚至明显危险的阶段,Chinese 恶性行为中，我们常常会失去或出现CDKN2A的双等位基因失活。所以在他们的四十多个病例中，他们在这个表格里所做的是,Chinese 它们从良性、到中间型、到早期恶性、到侵袭性、再到转移性黑色素瘤进行了排列。他们排列了在病变中发现的突变。,Chinese 因此，他们发现原本被认为对黑色素瘤非常重要的BRAFV600E实际上是一种起始突变。,Chinese 在良性病变中。而且这种启动子可能是必需的，以使单个或孤立的黑色素细胞能够形成簇。,Chinese 或者一开始就是巢状结构。然后，当你进入恶性区域时，继发性突变往往,Chinese 非常重要需要掌握。因此，这里不必过多赘述所列的各个突变，而是要说,Chinese 我们将会看到并涉及的一个常见主题是，TERT启动子中的突变（编码端粒酶）属于激活性突变。,Chinese 这个基因在黑色素瘤中很重要，并且似乎在黑色素瘤中经常发生。你会看到TERT出现在这里的侵袭性类别中。,Chinese 相当频繁。同样，CDKN2A 的缺失也会导致该位点的缺失。所以我是个头脑简单的人。,Chinese 我更容易记住大的主题。对我来说，主要的主题是有提示黑色素瘤或特异性的事件。,Chinese BRAF和MAP激酶的激活本身并不是其中之一。但通常这些端粒酶的激活或重要肿瘤抑制因子（如CDKN2A）的丧失才是。,Chinese 是相当重要的。好的。所以这现在已经在思维中基本成为了规范。,Chinese 这意味着痣在暴露于紫外线辐射后会获得某些激活性突变，通常是在MAP激酶通路中，比如BRAFV600E或NRAS突变。,Chinese 或NF1的丧失可导致痣的形成，而中间病变则会积累其他突变，无论是NRAS还是其他NRAS,Chinese 突变，或更有害的TERT突变。早期原位黑色素瘤通常需要类似TERT启动子突变的东西。,Chinese 侵袭性黑色素瘤还会获得许多其他变化，包括丢失CDKN2A，最终在转移阶段还会丢失P53并出现PTEN突变。,Chinese 非常重要的肿瘤抑制因子往往在后期阶段丢失。研究发现，在不同的品种或变种中,Chinese 在其后续的黑色素瘤“近亲”中，良性病变中往往会聚集特定的突变。,Chinese 所以在常见的获得性痣中，BRAFV600E、NRAS、NF1通常是起始因素。而在肢端或黏膜痣中，则不是。,Chinese 已经确定了这里的初始突变是什么。但发现KIT在其中起着非常重要的作用。在蓝色痣中，通常是GNAQ或GNA11。,Chinese 将会成为重要的启动因素。而在蓝痣样黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤中，这两者有许多相同的基因异常，,Chinese 通常会出现BAP1蛋白的丧失，或其他事件如CDKN2A或P53的变化。而在Spitz家族中，这一点非常重要。,Chinese HRAS激活或受体酪氨酸激酶——通常在MAP激酶中——,Chinese 将要融合，我们会讲到这一点。但在Spitz黑色素瘤中，我们仍然经常需要这些CDKN2A位点的丢失。,Chinese 我们接下来会稍微谈一下这个。现在你可能会想，为什么他要引用这些基因和词语的混合体？,Chinese 这一切都与什么有关呢？我认为这张图来自最近发表在《皮肤病学研究杂志》上的一篇论文。,Chinese 很好地总结了遗传通路，并向我们展示了这些基因是如何相互作用的。所以MAP激酶是一个非常重要的生长,Chinese 信号通路。BRAF 是其中一个重要成分。红色高亮的基因在黑色素瘤中被过度激活。,Chinese 因此，BRAF的激活或其上游的NRAS激活非常重要。该通路抑制因子的丧失——,Chinese 所以NF1或PTEN——这些也是非常重要的事件。而且我们在常见的获得性痣中也能看到这些。,Chinese 作为一种启动突变。在Spitz家族中，我们通常讨论的是这些上游的受体酪氨酸激酶。,Chinese 而这些基因中的融合事件往往会导致我们更为熟悉的Spitzoid形态。,Chinese 蓝痣家族和葡萄膜黑色素瘤实际上属于GNA11或GNAQ这一类别。而这些很可能导致这些梭形细胞的出现。,Chinese 以及更为真皮化的延长树突状黑素细胞。还有色素上皮和黑色素细胞瘤家族,Chinese 经常与这些PRK基因相关。随后发生的一些事件则更为特异于黑色素瘤，,Chinese 它们往往发生在细胞核区。因此，再次强调，TERT激活、端粒酶激活、CDKN2A丧失、P53丧失、SF3B1或EIF1AX的增加。,Chinese 这些是在蓝痣家族中重要的次级突变。因此，这通常是允许其表现出明显恶性行为的第二次打击。,Chinese 所以我认为这是一张很好地总结了这些通路如何相互作用的幻灯片。那么，世卫组织对黑色素瘤的分类……,Chinese 于2018年从第三版更新为第四版。我想说，依我拙见，,Chinese 这是这本肿瘤书中最有趣的更新，就是将黑色素瘤重新分类为这些主要的通路。,Chinese 基于基因组的改变，而不是所观察到的组织形态学模式。因此，我将简要地向你展示那张表。,Chinese 我认为这张表也值得花时间仔细研究。如果要从《皮肤肿瘤》这本书中选出一张表的话，我会说就是这张。,Chinese 但你会看到，他们实际上把所有黑色素瘤归纳为这九条通路，这些通路主要是根据通路的终点来划分的。,Chinese 无论是低慢性日晒损伤型黑色素瘤，之前称为表浅扩散型，还是高慢性日晒损伤型黑色素瘤，如雀斑样黑变病，,Chinese 间质反应性肿瘤。还有那些与日晒关系较小或几乎没有日晒关系的黑色素瘤，比如Spitz黑色素瘤、肢端黑色素瘤、黏膜黑色素瘤、先天性痣中的黑色素瘤，,Chinese 以及蓝痣样黑色素瘤和葡萄膜黑色素瘤。因此，日晒暴露在这里对于机制来说是一个非常重要的主题。,Chinese 然后，不同类型的路径是根据它们的终点来组织的。你会看到它们在这里移动,Chinese 从所给通路的良性变异到中间病变，这些中间病变现在大多被称为黑色素细胞瘤。,Chinese 因此，这里的术语“黑色素细胞瘤”在很大程度上取代了关于非典型或MELTUMP等的说法。,Chinese 恶性潜能不确定的黑色素细胞肿瘤。这些肿瘤常常被归类为黑色素细胞瘤。,Chinese 所以在未来的几年里，你会在报告中越来越多地看到这种情况。然后，最终，就会出现坦率的那种类型。,Chinese 每个家族的恶性变异类型。他们列出了这些家族中常见的突变类型，我认为这非常好。,Chinese 所以表浅扩散型黑色素瘤中，BRAF和NRAS在这里起着重要作用。然后是TERT和CDKN2A的丧失。,Chinese P53、PTEN，这些算是更具黑色素瘤特异性的事件。说到硬化性黑色素瘤，我们看到NF1的丧失。,Chinese BRAF或其他MAP激酶成分的扩增也可能很重要。因此，这些中有很多是共享的。,Chinese 它们不一定是独特的。观察Spitz家族时，我们再次看到HRAS、功能获得性突变，或融合事件或重排。,Chinese 像ALK、ROS、RET、NTRK，甚至BRAF融合等其他细胞表面酪氨酸激酶受体。我们也会看一下其中的一些。,Chinese 然后，对于Spitz黑色素瘤，CDKN2A的丢失非常重要。所以我们知道肢端黑色素瘤主要是由KIT驱动的，,Chinese 但也可能有BRAF、HRAS、KRAS突变。所以说，还是不完全一样。我们这里有一整组异质性的突变。,Chinese 但要记住的是KIT。而且它们的突变与黏膜黑色素瘤非常相似，这很有趣，因为它们的组织形态看起来,Chinese 许多黏膜黑色素瘤和肢端黑色素瘤之间也有相似之处。然后，蓝痣家族的特点是,Chinese 由这些GNAQ、GNA11突变引起。然后，通常在这些的黑色素瘤版本中，这种突变会在后期丢失。,Chinese 所以当我们讲解病例时会回到这张表。这张表突出了这些类型的黑色素瘤是如何……,Chinese 通常是成簇分布的。因此，高度慢性日晒损伤的黑色素瘤，通常被认为是日光性黑变病，,Chinese 这些是NRAS、NF1、KIT突变。它们通常出现在头部和颈部，而不是慢性日晒损伤较少的部位。,Chinese 躯干和四肢的表浅扩散型黑色素瘤通常见于BRAF突变。然后是受阳光保护部位的黑色素瘤。,Chinese 我们倾向于在肢端部位——手掌、脚底——以及黏膜部位——口腔、生殖器——看到这些。,Chinese 当然，还有上皮外黑色素细胞，在这种情况下包括真皮黑色素细胞，以及脉络膜和软脑膜。,Chinese 所以这些是蓝痣样、葡萄膜和脑膜黑色素瘤。而这些通常会出现肝转移，,Chinese 这就是这里所强调的。因此，问题就变成了，好的，我们有了这个高级的分类。,Chinese 这对患者来说真的有任何意义吗，还是我们只是在把这些东西分类到不同的箱子里？我认为这篇发表的论文,Chinese 由西北大学团队完成，资深作者是Pedram Gerami，并且他在黑色素瘤的分子诊断方面做了大量工作。,Chinese 他们发表了一篇非常非常有说服力的论文，在这篇论文中，他们采用了下一代测序技术，并对他们的一些Spitz肿瘤进行了重新分类。,Chinese 然后再看看临床随访。在这里，你看到的是一大堆被称为Spitz肿瘤、Spitz黑色素瘤以及具有Spitzoid特征的黑色素瘤。,Chinese 特征。因此，这些被认为基本上是中间级别的病变。,Chinese 最初就是这样分类的。Spitz黑色素瘤被认为是起源于Spitz系肿瘤的黑色素瘤。,Chinese 还有一些黑色素瘤，原本被认为是真正的成人型或危险型黑色素瘤，但实际上伪装成了Spitz痣。,Chinese 所以这些最初就是这样被分类的。他们所做的是加入了基因组数据，然后重新对这些进行了分类。,Chinese 所以你会看到，许多最初被鉴定为Spitz黑色素瘤的这些BRAF错义突变病变，,Chinese 根据较新的分类，这些实际上最好被归类为具有Spitz特征的黑色素瘤。因此，其中一些被归到了错误的类别。,Chinese 如果你注意到，这些BRAF和NRAS更常见的黑色素瘤突变类型，其肿瘤突变负荷要高得多。,Chinese 比起其余的Spitz黑色素瘤，这些病变更倾向于右侧。所以基本上他们的意思是，这些病变一开始可能就不属于这一类。,Chinese 它们实际上属于这里。他们展示的是，当你在90天的时间里观察无复发生存率时,Chinese 几个月后，如果你查看最初的形态学诊断，你会发现患有Spitz肿瘤的患者情况相当好。相比之下，患有Spitz黑色素瘤和黑色素瘤的患者则不然。,Chinese 具有Spitz样特征的患者，其复发率非常相似，而且比单纯Spitz肿瘤组的预后更差。,Chinese 所以在这两种分类下，这里确实有一些危险的病变。但当你用基因组学重新分类这个类别时,Chinese 放进这个桶里——所以是这里的这一小部分——你称这些为真正的黑色素瘤，不属于Spitz谱系。,Chinese 你把它们都放进那个桶里，突然之间，Spitz黑色素瘤和Spitz肿瘤的行为就非常相似了。,Chinese 所以从这个角度来看，这对我来说意味着最初的突变可能非常重要。而且是什么导致了丑陋的组织病理学，甚至……,Chinese 一些低级别的转移潜能，可能是淋巴结，这通常是我们在Spitz黑色素瘤或甚至非典型Spitz肿瘤中看到的情况。,Chinese 起始突变可能非常重要。如果是BRAF突变，那它很可能属于具有Spitz特征的黑色素瘤家族。,Chinese 而且在其生物学行为方面可能会更糟，相较于这些融合事件，后者往往不那么危险，,Chinese 即使在这个家族中你有一些TERT激活。虽然我要指出，在这部分被重新分类的样本中，确实存在TERT启动子激活。,Chinese 所以它在预测生物学行为方面似乎有一些重要作用，并不只是装饰。那么在我们进入病例讨论之前，有什么问题吗？,Chinese "我想从我们在华盛顿大学的经历中强调的是什么？ 学生：Ata，我可以再问你之前问过的问题吗？不典型痣发生了什么？",Chinese 阿塔·莫希里：是的。那是个很好的问题，德鲁医生。我想说的是，我们仍然在考虑发育异常痣的问题。,Chinese 作为一种前驱病变。因此，当我们看这里的这个通路时，你可以把不典型痣看作是,Chinese 属于这一类，我认为它是浅表扩散型黑色素瘤的前驱病变。因此，良性变异我们认为是痣。,Chinese 或者可能是皮内痣。而中度或低度异型增生基本上也属于这一类。,Chinese 所以我们经常讨论的是轻度、中度或重度发育不良。轻度和中度可能属于这一类。,Chinese 有些人认为我们应该采用二分法，将其分为低级别和高级别发育不良。这可能是我们,Chinese 在未来几年里，甚至可能更早，我们的皮肤病理小组会朝这个方向发展。还有高级别异型增生——那么严重，与黑色素瘤相比。,Chinese 原位——有点像是更进一步的阶段。实际上没人真的称这些为黑色素细胞瘤。我们称之为高级别异型增生。,Chinese "然后恶性变体就是典型的黑色素瘤。 学生：好的，谢谢。所以它仍然存在。",Chinese "阿塔·莫希里：仍然存在。它仍然很混乱，而且非常主观。这个问题问得很好。 学生：我可以问一个问题吗？",Chinese "阿塔·莫希里：当然。 学生：那么，鉴于许多或部分Spitz痣被重新分类，你们有多常，或者说应该多常……",Chinese 对这些进行分子分析吗？比如说是Spitz，那你就有一个Spitz痣。我们是不是应该对所有这些都进行分析，以确保它们不是那些恶性病变之一？,Chinese 阿塔·莫希里：是的，这是个很好的问题。我想说的是，据我对当前指南的理解——再次强调，,Chinese 所以我是个头脑简单的人，所以我会用路径来思考问题。所以如果我来到这里看到痣，并且我有某些组织病理学发现，那我……,Chinese 看起来像是Spitz痣，而且临床背景也符合——年轻患者，皮肤没有太多日晒损伤，没有其他令人担忧或不典型的特征——,Chinese 那么你可能就不需要进行分子检测了。你可以把它看作可能是HRAS或某种融合事件导致的，而没有其他需要——,Chinese 在切片上，无论如何——会让你觉得，哇，这可能是不典型的。有时候我们会做免疫组化来探究这一点。,Chinese 我们将检测P16的丧失，这在肿瘤的一部分中可以作为CDKN2A双等位基因失活的替代标志。,Chinese 但你大概不需要在这种良性的情况下这样做。但是当你开始涉及黑色素细胞瘤或这种情况时，,Chinese 我不确定。这是恶性的吗？这正是指南明确指出应进行分子检测的情况。,Chinese 美国皮肤病理学会（ASDP）下设有一些小组委员会，基本上已经制定出了适当使用指南。,Chinese "而且，非典型Spitz肿瘤当然符合条件。 学生：好的。这很有道理。谢谢。",Chinese 阿塔·莫希里：好的。这两个问题都非常好。在我们继续之前，还有其他问题吗？,Chinese 好的。那么，我将向你们展示三个非常酷的案例，我认为分子诊断以及我们从中生成的数据确实……,Chinese 帮助确定或做出我们本来可能无法做出的诊断。所以第一个病例就是一个例子,Chinese 一名13岁男性左臂上出现了一个迅速生长的易碎结节。所以这是一个相当年轻的男孩，但肿瘤生长得很快。,Chinese 这并不是结节的真实图像，但它相当具有代表性，基本反映了结节的外观。,Chinese 所以这就是病理情况。这是扫描放大。你可以看到在扫描下，这里有一个息肉样肿瘤。,Chinese 有覆盖性溃疡渗出痂。并且这里可以看到上皮的某些局灶受累区域，但主要是,Chinese 一个基于真皮的肿瘤，从浅层真皮延伸到标本的深层，可能穿过网状层。,Chinese 真皮层，我们还看不到它的底部。放大倍率后，我们可以看到这些细胞成团存在——,Chinese 这些黑色素细胞——它们相当大。我认为比角质形成细胞要大。它们有明显的核仁，并且有些,Chinese 泡状和假内含物样细胞核。这里有丰富的细胞质。一些细胞巢周围也有裂隙。,Chinese 它们形成了这些束，向下延伸到真皮层，并且彼此之间排列得有些杂乱无章。,Chinese 再从更高倍镜观察这些深层特征时，你可以再次注意到，这里存在相当明显的多形性。,Chinese 即使在较深层的真皮，也可以明显看到有丝分裂活动。而且这里没有良好的成熟迹象。,Chinese 所以巢中的黑色素细胞没有很好地分散开来。它们只是一路往下走。但这是个年轻人，而且你知道这个年龄段的黑色素瘤……,Chinese 这种情况相当罕见。我们做了一些额外的免疫组化研究。我们看到即使在这种情况下，HNB-45依然保留。,Chinese 在深层方面也是如此。整个标本从上到下都呈现出这种充实的积极性。我们在这里看到P16。,Chinese 有一些零散的细胞对P16呈核阳性。但总体而言，整个肿瘤中P16基本丧失。,Chinese 无论是在核表达还是胞质表达方面。然后是PRAME，这是一种较新的标志物，在黑色素瘤中优先表达的抗原，它,Chinese 在几乎所有肿瘤细胞中，即使在扫描倍率下也可以看到其强烈的核表达。,Chinese 对于那些熟悉这一发现的人来说，这通常是黑色素瘤的一个令人担忧的特征。因此，组织病理学上的鉴别诊断,Chinese 对于一个13岁孩子出现的这种肿瘤，基本上就是以前所说的非典型Spitz瘤或Spitz黑色素细胞瘤。,Chinese 肯定是斯皮茨黑色素瘤，或者是具有斯皮茨特征的成人型黑色素瘤。,Chinese 我认为，仅凭组织病理学很难做出这个诊断。我认为这是你会拿给同事们一起讨论，并达成共识的事情。,Chinese 但在这种情况下，我们做了UW OncoPlex。我们在这里没有发现任何特定的激活突变。,Chinese 在BRAF或任何其他MAP激酶成分中。因此，这将有助于我们将其归类为具有Spitz特征的黑色素瘤。,Chinese 如果我们能在那里找到某种激活突变就好了。我们也没有发现融合事件。但我们的杰出同事告诉我们,Chinese 在分子方面，OncoPlex 在检测融合事件方面做得不够好，因此正在考虑将其送去做 FusionPlex。,Chinese 同样如此。总体突变负荷较低。没有微卫星不稳定性。但检测到CDKN2A和CDKN2B的双等位基因丢失。,Chinese 因此，这个位点的完全失活，正如我之前反复强调的，被认为是黑色素瘤特有的事件，,Chinese 而且这非常令人担忧，并且反映在P16免疫组化的丧失上。因此，这使我们将其归入某种Spitz黑色素瘤的家族。,Chinese 你是否可以考虑像非典型Spitz肿瘤这样的情况。但实际上，当你失去CDKN2A时，,Chinese 你其实应该更多地归类为恶性类别。我们稍后会回到如何实际对其进行分类的问题。但我想重点介绍一篇来自UCSF的非常好的论文。,Chinese 发表该研究的小组。该论文的通讯作者是Iwei Yeh。她经常与Boris Bastian合作。,Chinese 她曾在华盛顿大学接受皮肤科培训。这篇论文对Spitz黑色素瘤进行了分类或讨论。,Chinese 作为Spitzoid黑色素瘤的一个独特亚型。所以这听起来可能有些令人困惑。但基本上，Spitz谱系黑色素瘤或起源于,Chinese 来自Spitz谱系突变的是一个在生物学行为上独特的亚群——两种类似Spitz病变的黑色素瘤。,Chinese 他们所做的是研究他们的Spitz黑色素瘤，并发现了这些。他们基本上将这些定义为HRAS激活型或ALK、NTRK。,Chinese BRAF、MAP3K8融合事件被认为是起始因素，而不是它们的BRAF或MAP激酶突变病变。,Chinese 所以这些就是具有Spitz特征的黑色素瘤病变，通常伴有BRAF或NRAS突变，以及CDKN2A丢失或TERT启动子突变。,Chinese 与这些中的一个子集相反，这些实际上是MAP激酶野生型，并且没有其他上游的突变真正导致了这种情况。,Chinese 可以说，它已经表明了自己的身份。所以我们的人很可能就属于这里的某种情况。要么这是真正的Spitz黑色素瘤,Chinese 或者它根本什么都没有。FusionPlex 本来可以作为一个很好的回应，但那并不是我们……,Chinese 当时可以为进一步检测提供理由。所以我接下来会展示他们强调的几个组织病理学相关性。,Chinese 这些是带有BRAF融合的Spitz黑色素瘤的例子。它们被描述为高度细胞化的肿瘤，具有一定的合胞体样生长。,Chinese 它们有一定的模式。这是BRAF融合型Spitz黑色素瘤的典型特征，而不是ALK融合型黑色素瘤。,Chinese 往往具有这些从表皮向下延伸的细长束状结构。存在大量的有丝分裂活动。,Chinese 黑色素细胞往往呈梭形，并以几乎呈丛状的方式在平面内外排列。,Chinese 所以，非常典型。当你对这种模式更加熟悉后，你会开始考虑进行免疫组化染色。,Chinese 在甚至没有进行完整的分子检测的情况下就能针对它。然后你还有NTRK融合，这类通常表现为这些圆顶状病变，同样具有,Chinese 这些梭形黑色素细胞几乎形成了类似玫瑰花结的结构。所以你可以识别出NTRK融合。,Chinese 通过这些类型的玫瑰花结。最终，我们得出的结论是Spitzoid黑色素瘤。而我们无法确定其中的起始突变。,Chinese 所以我们不能肯定地说。但我们可以相当有把握地认为这很可能是斯皮茨黑色素瘤。,Chinese 而且如果没有BRAF突变，这种情况不太可能表现得像成人黑色素瘤或类似类别的疾病。,Chinese 我们没有任何案件的后续情况。我要告诉你，它们都相当新近。但时间会证明我们的分类是否正确。,Chinese 在预测生物学结果方面是准确的。而且我并不是说分子诊断在任何方面都是决定性的或一一对应的。,Chinese 在目前这个时间点。这确实是我们这个领域仍在学习和成长的一个方面。但想到未来更大规模的研究会带来什么，令人感到兴奋。,Chinese 这些中哪些需要进行广泛切除？ATA MOSHIRI：是的，这是个很好的问题。所以我们建议对任何情况进行广泛局部切除。,Chinese 在这个类别中，几乎不分年龄组。所以一旦我们将某些东西归类为整合性Spitz肿瘤或黑色素瘤，它们通常都是,Chinese 将会带有周围边缘重新切除。如果是否进行前哨淋巴结活检一直是正负不一，并且取决于机构。,Chinese 如果我们能够自信地告诉我们的外科医生这确实是一个Spitz黑色素瘤，而不是某些伪装成Spitz的其他东西，那么通常人们,Chinese 将放弃前哨淋巴结活检。但除此之外，对于那些在行为上类似于BRAF、NRAS等成人黑色素瘤的情况，,Chinese 那么接下来的管理就和对待其他人一样了。那时会根据Braslow深度和相关指南进行处理。,Chinese "但几乎所有内容都被删掉了。 学生：好的。 阿塔·莫希里：嗯。我一会儿会给你们展示一个已经发表的案例。",Chinese 那是某些东西没有被删掉的地方，以及那里发生了什么。不好意思，有后续吗？我不是故意打断的。,Chinese 好的。学生：是的，不是我，Ata。ATA MOSHIRI：太好了。那么在剩下的时间里，我将讲一下我们最后两个病例。这是一位73岁的女性，有既往病史,Chinese 非黑色素瘤皮肤癌。因此没有黑色素瘤病史。她有右上臂一个缓慢增大的黑色结节，病程一年。,Chinese 最近熟悉我们服务的各位，我们其实刚刚签出了这个病例。这正好代表了那个病变的外观。,Chinese 像在她的皮肤上一样。所以看起来相当吓人。这个病变最初做了活检。这就是穿刺活检。,Chinese 你看到真皮增生，但未累及表皮。同时可以看到这些梭形细胞成束排列，并夹杂有带色素的细胞。,Chinese 从浅表真皮一直延伸到网状真皮的深层。并且在某种程度上，它也有些包绕着附属器。,Chinese 这是这些更偏向真皮的梭形黑色素细胞增生的一个特征。放大来看，你会看到黑色素细胞,Chinese 看起来相当不典型。它们有明显的核仁。但我认为这里没有明显的多形性。,Chinese 在我们所拥有的切片中，真皮的有丝分裂活性基本不存在。这里有混杂的重度色素沉着的黑素吞噬细胞。,Chinese 你可以看到它有一种东西走向的模式。其中一些束和巢也有这种水平排列的趋势。,Chinese 这些更深层生长区域。来自外部机构的Melan-A和KI67双重染色显示，这些区域中有相当数量,Chinese 在这些细胞巢中的一些巢内，甚至在病变的较深部位，都可以见到有丝分裂活跃的细胞。因此，这是一个增高的增殖指数。,Chinese 这令人担忧。HMV-45在整个病变内都有强烈的保留，甚至在较深的部位也是如此。,Chinese 不一定是恶性的迹象。有一些良性肿瘤家族可以有黑色素细胞生长，并且可以有强烈的HMV-45反应。,Chinese 我们会讨论一下鉴别诊断。但在我们真正签发这个报告之前，切除标本已经送来了。所以他们已经把这个东西切除了。,Chinese 当你观察它时，会发现它是一种非常广泛的增生，并且看起来与活检非常相似。所以它从浅表真皮层开始延伸。,Chinese 一直到底，基本上接触到脂肪，沿着附件。它似乎喜欢这些部位。,Chinese 它深入渗透到这里。你会看到，在高倍镜下，这里混杂有大量的日光性弹力纤维变性。,Chinese 这些细胞看起来与我们之前看到的非常相似。没有明显的有丝分裂活动。同样，这是黑色素瘤Ki67双重染色。,Chinese 在标本最深处可以看到相当数量有丝分裂活跃的细胞。这同样令人担忧。,Chinese PRAME，在该病变中为阴性。因此，该病理组织学的鉴别诊断可能是非典型蓝痣之类的。,Chinese 现在可能会被称为蓝色黑色素细胞瘤的东西。深部浸润性黑色素细胞瘤，或以前称为非典型深部浸润性痣，,Chinese 这里唯一良性的解释可能就是这些，或者是伪装成类似情况的黑色素瘤。好的。,Chinese 所以可能是深部浸润性黑色素瘤，或者类似蓝痣的黑色素瘤，甚至是转移性黑色素瘤，具有蓝痣或深部浸润性痣的特征。,Chinese 这些都是需要考虑的因素。所以我们做了OncoPlex。OncoPlex显示有BRAFV600E突变和一个激活的,Chinese β-连环蛋白发生突变。我们稍后会回到我们的WHO表格。但没有发现其他突变。,Chinese 在任何黑色素瘤可疑激活因子（如TERT）中均未发现异常，且未见CDKN2A丢失。,Chinese 尽管这是一个出现在日晒损伤皮肤上的新结节，且患者为73岁女性，但总体突变负荷较低，且无微卫星不稳定性。,Chinese 我们稍后会一起回到这两个突变。现在来看一下我们深部浸润性痣家族，这在组织学上非常吻合。,Chinese 我们看到这些通常是由BRAF、MEK或NRAS突变驱动的，同时还伴有β-连环蛋白的增加或另一个Wnt的丧失。,Chinese 信号通路成分APC。因此，这两者对深部浸润性痣很重要，并被认为是启动事件。,Chinese 我们将讨论，在这些病变中，黑色素瘤会发生什么？去年刚刚发表了一篇非常好的论文，研究了非典型深部浸润性痣的NGS分析。,Chinese 所以基本上，是深部浸润性黑色素细胞瘤。Daniela Massi 参与了世界卫生组织关于重新分类的论文。,Chinese 是她提出了这个表格。所以她做了很多这方面的工作。她常驻意大利。他们重点介绍了21个被称为深度的案例。,Chinese 浸润性黑色素细胞瘤。我想为大家强调的是，这些患者通常年龄较小，通常在60岁以下。,Chinese 不过，可以说，并不是每个人都很年轻。这些病变的大小从几毫米到接近两厘米不等。,Chinese 在几乎所有情况下，除了这个出现在一位中年女性身上的病例外，其他都没有皮肤以外的进展。,Chinese 她有一个阳性的前哨淋巴结，并且在五年后仍然存活。其他所有人他们也进行了类似的随访。,Chinese 这些深部浸润的黑色素细胞瘤，总的来说，单纯切除治疗效果相当不错，且前哨淋巴结活检的发生率较低。,Chinese 尽管如此，这只是一个非常小的样本量。所以再次强调，激活性突变非常重要。总体而言，他们的肿瘤突变负荷范围各异，,Chinese 范围从低到相当高。95%的这些病变中β-连环蛋白呈阳性。并且，这些病变中常常存在BRAF或MAP激酶。,Chinese 也有激活性突变。而且还有一大堆其他突变基因也出现了。,Chinese 我不会详细讨论这些，因为它们被认为与黑色素瘤或恶性行为没有必然的关联。,Chinese 所以这就是我们在非典型DPN中所见情况的一个简要总结。而这篇论文的主要结论是,Chinese 也就是说，组蛋白形态与在任何特定病变中所见的突变之间并不一定存在良好的相关性。,Chinese 接下来是来自西北大学Gerami医生的一份病例报告，探讨了在特定环境下发生的黑色素瘤。,Chinese 一个非典型的深部浸润性痣。所以这正是我们所担心的，鉴于她是一位73岁的女性。,Chinese 他在这里展示的是一种被称为深部浸润型、非典型深部浸润痣，或深部浸润黑色素细胞瘤的病例。,Chinese 发生的情况是这个病变没有被完全切除，所以还有残留病变。几年后，我们又遇到了这样的情况。,Chinese 所以肿瘤复发了。很明显，它看起来细胞更多，显得更加恶性。你甚至可以看到大量的有丝分裂活动。,Chinese 在面板上的这个放大倍数下，这些细胞看起来非常不典型。他们对这个病变进行了基因组分析。,Chinese 他们发现，当时的DPN病变携带有NRAS、ERBB4和β-连环蛋白，以及这些IDH1。,Chinese 改变。但在这期间，肿瘤获得了BRCA2、RET的拷贝数增加，,Chinese FLT3、IGF2，以及同样极其重要的TERT启动子突变。,Chinese 而这些事件被认为在这种情况下无疑是恶性行为的主要驱动因素。,Chinese 回到我们的情况，没有有害的TERT启动子突变。没有任何迹象表明先验存在黑色素瘤。,Chinese 现在，比我更有胆量的皮肤病理学家可能会直接说是深部浸润性黑色素细胞瘤，或者类似的说法。,Chinese 但我把这个病例拿给我的同事们一起讨论。尽管基因检测结果不一定支持，但我们都不敢排除黑色素瘤的可能性。,Chinese 以那种方式为我们确定下来。我们有所保留地说，在一位73岁的女性、严重日晒损伤的皮肤上出现的黑色素瘤,Chinese 在这种情况下，凭良心是无法排除的。但鉴于组织病理学与分子异常的结合，很可能,Chinese 这将表现为黑色素细胞瘤。现在，我非常感兴趣想看看这位患者的情况会如何发展。肿瘤已经被切除，并且切缘清晰。,Chinese 我猜会有关于前哨淋巴结活检的讨论。这个病人将会被随访，我也会非常关注并渴望看到接下来的情况。,Chinese 这份是由我的同事乔治博士签出的，我相信他现在就在观众席中。他非常厉害，所以我不能不……,Chinese 重点介绍这个病例。这是一位30岁的女性，有神经纤维瘤病1型的病史。也就是说她患有NF1。,Chinese 右臂有一块斑块进行了活检。这是其组织病理学结果。,Chinese 所以这是扫描倍镜下的视野。你可以看到，在扫描倍镜下表皮层没有太多变化。,Chinese 但是这里有一个活跃的真皮层。我就是这样描述的。所以这里发生的事情太多，不像正常皮肤。你可以在扫描时看到淋巴样集合体。,Chinese 你可以看到这里的细胞密度实在是太高了。好的。那么在高倍镜下观察，你可以,Chinese 可以看到这里有这些梭形细胞。其中一些非常明显，几乎会让你一眼就注意到。,Chinese 它们似乎在胶原束之间交织在一起。看起来有点苍白，在某种程度上呈现出类似胡萝卜丝的外观。,Chinese 因此，鉴于她有神经纤维瘤病史，像神经纤维瘤这样的情况当然是一个合理的考虑方向。,Chinese 但是对于四个神经纤维瘤来说，淋巴样集合体有点不寻常。观察这个标本的深部区域，,Chinese 我们看到它一直延伸到深部。而且周围仍然有这些突出的淋巴样细胞。我们还看到，再次，有一些细胞,Chinese 相当大而且外观不寻常。不完全是标准的、普通的那种。在某些领域来看，功率也更高。,Chinese 你可以看到一些轻度的异型性。甚至还有有丝分裂活跃的现象，这对于像神经纤维瘤这样的病变来说是不寻常的，甚至……,Chinese 一个非典型的病例。因此进行了某些免疫组化染色。SOX-10在扫描放大下显示出高亮。,Chinese 你实际上可以看到这个病变的重叠部分。实际上有一个非常活跃的表皮内黑色素细胞增生。你还可以看到真皮中的梭形细胞,Chinese 用SOX-10进行高亮显示。所以放大倍率后你可以看到，即使在较深的区域，这些都是SOX-10阳性。这里还做了PRAME检测。,Chinese PRAME是阴性的。你得相信我，这里没有核染色。在高倍镜下，我们看到P53，,Chinese 这有助于解决该诊断，显示出相当良好的核表达，这对鉴别诊断很有帮助。,Chinese 我们会讨论这个问题。因此，组织病理学的鉴别诊断包括非典型神经纤维瘤，或者伴有淋巴细胞聚集和非典型黑色素细胞的情况。,Chinese 在一名患有NF1的30岁患者中，发现了位于硬化性黑色素瘤上的增生。因此我们在本例中进行了OncoPlex检测。,Chinese OncoPlex 的显著特点是 TP53 的失活，以及较高的肿瘤突变负荷。,Chinese 没有发现其他类型的特异性激活突变。但这位患者有丢失——,Chinese 她患有NF1。所以从这个通路来看，我们可以看到起始突变,Chinese 在硬化性增生中，NF1常常丢失。而P53（此处未列出）则是一个常见的事件。,Chinese 在硬化性黑色素瘤中，但无疑被认为在任何黑色素瘤发展的晚期阶段都很重要。,Chinese 这篇论文再次强调了P53免疫组化如何能够,Chinese 有助于区分神经纤维瘤和硬化性黑色素瘤。我的意思是，光是把这句话说出来就让人感到有些可怕，想到你可能会把……,Chinese 有些神经纤维瘤，其实是硬化性黑色素瘤。不过，我的意思是，这里是神经纤维瘤。而这里你可以看到那种像刨丝胡萝卜的外观。,Chinese SOX-10会标记部分细胞，但不是全部细胞。CD34会呈现出这种拇指印样的分布模式。而P53在神经纤维瘤中应为阴性。,Chinese 与硬化性黑色素瘤不同，这里的细胞明显存在一些异型性。SOX几乎会将它们全部标记出来。,Chinese 实际上，P53 可能相当强。因此，他们总结了大约20例硬化性黑色素瘤与20例神经纤维瘤病的病例。,Chinese 把药物带给患者。一切都始于患者，也终于患者，这也是为什么我们今天有三位患者。,Chinese 但你可以在这张幻灯片上看到，我们正在尝试通过诊所网络和会议来连接社区。,Chinese 我们正在努力促进新的发现，通过发现基金资助研究，也许还有一些像这样以及其他的协作模式。,Chinese 我们正在努力搭建桥梁，比如说，将我们在学术界所做的资助与那些商业实体连接起来，你知道的，,Chinese 也就是说，你知道，像你们这样的公司，还有那些开发制药和生物技术、开发治疗方法的公司。我们这里也有几个项目。,Chinese 这确实能够使研发平台实现转型，包括注册系统、靶点筛查、数据中心，,Chinese 我们正在开发的临床前项目和临床终点。因此，我们正在与商业实体合作，以实现这一目标，,Chinese 你知道，这些发现要被纳入真正的开发流程中。然后我们也在与监管机构沟通。,Chinese 所以我们与FDA保持积极的对话，并向他们介绍NF。你可以看到这里在中间，,Chinese 是我们的患者参与活动。我们一直在努力让患者参与进来，比如说，从会议开始，还有聚在一起。,Chinese 以及了解诊所如何运作，以审查研究、与人交流，以及与外部商业实体沟通，,Chinese 比如说像今天这样的研究，直接的研究领域，我们总是在努力帮助他们去,Chinese 并把它们呈现在监管机构面前，让他们了解这种疾病。所以一切实际上都始于此，也终于此。因此，他们确实是战略合作伙伴。,Chinese 让我们推进这一使命。正如我所说，我们正在做的事情是资助最优秀、最聪明的人才。,Chinese 所以我们和其他基金会类似。我们资助基础、转化和临床研究，也与公司签订合同。,Chinese 我们有一个严格的同行评审体系来保证质量，但我们也需要增加我们资助的研究数量。,Chinese 我们每年发放大约三到四百万美元的资助。而且我们一直使用的基金每年都在增长。,Chinese 所以现在我们需要加快步伐并支持更多的研究，这样我们才具备这种能力。与此同时，,Chinese 我们希望拓展我们的研究领域，以接触到其他科学群体。因为你可能会认为,Chinese NF 作为一个研究群体并不像癌症那样庞大，但有许多协同效应和联系，可以让我们在这些群体中拓展。,Chinese 并将其中一些研究人员引入NF领域。我刚才提到的积极的协作Synodos模式，当我们资助时，,Chinese 那些是在一个研究人员联盟中，致力于应对重大挑战。例如，那些单个实验室无法解决的问题。,Chinese 我们已经为其中的一些项目提供了资金支持。例如，在NF2领域，我们正在尝试确定一个筛选流程，以实现良好的可转化性。,Chinese 将药物候选物从实验室推向临床应用。这是因为，你知道，在过去的2000年代初和2010年代，,Chinese 我们看到有很多药物在细胞系和动物模型中表现良好，,Chinese 但它们在临床领域却失败了。所以我们不得不把所有这些系统、模型系统都汇集起来，,Chinese 了解什么是真正优秀的筛选模型。对于NF1，我们需要新的动物模型或一种能够帮助药物转化到临床的模型系统。,Chinese 出于同样的原因，这一次，这有助于资助两种不同的猪模型，这些模型现在具有NF，并且在两者之间起到桥梁作用，,Chinese 你知道，老鼠和人体的研究。在低级别胶质瘤中，没有足够的组织可以进行特征分析。,Chinese 所以我们发起了一项合作努力，收集足够的低级别胶质瘤样本以对其进行特征分析。,Chinese 并了解这些肿瘤的遗传基础。现在我们有大约两个各包含50个样本的研究，我们将把它们合并成一个包含100个样本的研究，,Chinese 这是有史以来最大的胶质瘤样本集合，将有助于了解其遗传基础。,Chinese 对于神经鞘瘤病来说，我们也没有大量的肿瘤队列。这是一种极其罕见的疾病。,Chinese 肿瘤并不多，只有大家一起合作，我们才能真正收集到足够的肿瘤队列并进行评估。,Chinese 如果存在一种基因组疼痛特征，可以据此采取行动，因为这种疾病的特点就是极端的慢性疼痛。,Chinese 我们也在建设社区。因此，自上世纪90年代末以来，我们确实有一个由CTF组织的会议。,Chinese 现在，这里已经成为NF研究进展的世界性会场，有750名与会者。我们组织了这个论坛。,Chinese 而今年则被称为“峰会”，规模更大，我们希望能汇聚所有NF利益相关者、患者、研究人员和临床医生。,Chinese 照护者、志愿者、业界人士、教育者，一起在不同的课程中学习，选择他们感兴趣的内容。,Chinese 我们还有一个有趣的活动，就是NF黑客松。现在我们已经有了数据，我们正在联系其他科学社区。,Chinese 在医疗领域。最后我想指出的是，面向患者和研究人员的NF登记册。,Chinese 它始于2012年，如今已有大约一万名患者，并且有多个目的。首先，,Chinese 我们用它来为患者共享信息。通过将他们连接到合适的临床试验，推送相关信息。,Chinese 关于那些可能有用的东西，但同时，你知道，也可以作为研究人员了解最新研究进展的工具，对不起，是了解最新研究进展的工具，,Chinese 但它也可以作为科学家的工具，你知道，他们实际上可以通过该注册系统参与我们发送的ADOC研究和调查。,Chinese 它已经被用于59次招聘，现在又新增了四种语言。但这里的挑战是,Chinese 只有我们全球患者群体的一小部分在登记册上。因此我们希望扩展这个工具。,Chinese 尽可能提高效率。今天我们带来了一个机会，这个机会是，,Chinese 查尔斯河实验室正在提供的，你知道可以与CTF合作，如果你知道的话，如果你不知道，,Chinese 但它们主要集中在我们为你们列出的三个机会。其中一个正是，扩大研究。,Chinese 帮助我们将资助和任务的数量翻倍。另一个是为我们寻找可以申请和争取的资助机会，你知道的，,Chinese 支持我们正在开展的所有精彩项目。这实际上包括从联邦援助到家庭基金，努力寻找适合CTF的项目。,Chinese 并且与我们合作，扩大和多样化注册库。注册库是帮助招募的关键要素，同时也能增加参与者的数量，,Chinese 这样我们就可以，更好地利用这一点，接触到越来越多的患者。那么今天我们的工作方式是，,Chinese 很高兴为大家介绍我们的嘉宾：布里安娜、科尔和比尔。他们代表了许多不同的活动。,Chinese 与CTF有关。Brianna是CTF青少年理事会成员。Cole和Bill是CTF志愿者。,Chinese 但他们都是病患倡导者。正如我在另一张幻灯片中向你展示的那样，他们正在与我们合作，成为自身和社区的神经纤维瘤病大使。,Chinese 事不宜迟，我首先要停止分享，并请他们加入我们的讨论。,Chinese 所以我们会一起探讨一下，你知道的，试着从个人角度谈谈你的生活，以及你能告诉我们关于NF1、NF2和神经鞘瘤病的一些情况。,Chinese 通过你们的亲身经历。因为我可以告诉你们所有不同的医疗事项和我们正在做的事情，但最好还是听你们每个人的分享。,Chinese 那我就先从你开始，布里安娜。请帮我们了解一下你所面临的一些挑战。谢谢。,Chinese 所以我是家里唯一有这个病的人。我开玩笑说，我算是幸运吧，不过不管怎样，我的肿瘤主要覆盖了我整个左侧。,Chinese 除了我的左腿以外。你在我的左臂以外的任何地方都看不到它，我可以给你看。,Chinese 所以，正如你们所看到的，我的是一个大的丛状神经纤维瘤，但它就从我的脖子这里开始。即使是我自己，我实际上已经与癌症抗争了三次。,Chinese 我已经得过三次恶性周围神经鞘瘤了。它们都已经被切除了。而且我的肿瘤生长得非常快。,Chinese 只要我停止任何形式的临床研究，它们就会长得比用药前还要大。,Chinese 所以我认为了解每个人将会受到怎样的影响非常重要，因为这些临床研究和MEK抑制剂确实有效，尤其是像我这样有大型丛状神经纤维瘤的情况。,Chinese 而且我已经看到了变化，甚至在我的生活质量上也有改善。以前我的皮肤真的在撕裂，因为我的肿瘤一直在不断生长。,Chinese 而且提到了NF1，它会导致骨骼畸形。所以我的整个脊柱都是由金属钛棒构成的。我已经做过三次脊柱融合手术。,Chinese 还有一堆肿瘤切除手术。- 谢谢你，Brianna。接下来让Cole来说吧。,Chinese 科尔，首先你还好吗？请帮我们了解一下，神经纤维瘤病2型（NF2）对你产生了怎样的影响，或者说你是如何应对它的。,Chinese 我在15岁时被诊断出来。我天生就有这个病，但直到15岁才出现任何症状。,Chinese 这最初发生在听力丧失上，这在许多NF2患者中相当常见，虽然显然并不是每个人都会这样。,Chinese 但我有严重的听力损失，这可能对我有用。所以这让我去看了医生并做了听力测试。,Chinese 他们说，是的，那时候情况很糟。所以你知道，他们在进一步调查。他们问，到底是什么导致了听力损失？,Chinese 你知道，你做了皮肤检查，做了核磁共振。这是我的第一次。他们安排了很多次和神经科医生的预约。,Chinese 就在那时，他们发现了双侧听神经的活动。所以肿瘤和面部在头部的两侧。这也是非常常见的表现。,Chinese 我全身也有肿瘤，手臂和腿上有二十几个，脊柱上也有几个。在我十五岁时，第一个肿瘤非常非常大。,Chinese 它大约有高尔夫球那么大，并且非常严重地压迫着我的脑干。所以大约一个月后我做了手术。,Chinese 在做那次手术之前，我就知道他们无法挽救我那只耳朵的听力。所以在15岁那年，我失去了一只耳朵的全部听力。,Chinese 那时候，我的听力很好，另一只耳朵也没问题，我还在上学。那段时间和朋友们相处得很好，基本上没什么变化。,Chinese 除了做了那次初步手术之外。大约一两年后，我开始失去另一只耳朵的听力。事情变得有些更加困难了。,Chinese 那时候，我第一次接受了阿瓦斯汀的药物治疗，实际上确实有帮助。,Chinese 我帮他维持了听力大约一两年，但情况还是持续恶化，后来不得不使用助听器。,Chinese 通过了人工耳蜗植入，经历了我所能承受的一切，直到我大约20岁的时候。仅供参考，我现在28岁。,Chinese 所以当我20岁的时候，做了两边的手术。那时，他们在切除右侧肿瘤的时候，,Chinese 他们不得不切断我唯一好耳朵上的神经。所以在过去大约八年里，我一直是完全失聪，完全没有残余听力。,Chinese 也没有什么技术，没有什么能恢复我的听力。唯一的选择是ABI听觉脑干植入。,Chinese 那是我做过的一次大手术。对我来说，确实有效。对有些人来说，效果好坏就因人而异了。,Chinese 就我个人的病史而言，这实际上并不太适用。所以到目前为止我从未接受过。其实没有什么东西能恢复我的听力。,Chinese 我接受了放疗，做了几年的化疗，还做了多次手术，这些基本上就是我的治疗方案。,Chinese 我一直以来都是这样。我主要依靠美式手语与家人交流。我有一位了不起的妻子海伦，还有一位了不起的女儿哈珀，她是我的英雄。,Chinese 我们在生活中都会用到美式手语。所以能通过大学学习它是非常幸运的。这也是我们交流方式中很棒的一个方面。,Chinese 这其中最困难的挑战之一，以及后来失聪的是，如果你没有那么幸运，你就得在大学里学习它。,Chinese 但是很多人没有那种能力。年纪越大，大多数人都知道学习新语言会变得越来越难。,Chinese 你也没有足够的资源。我的家人，他们有在努力，但实际上，除了我和我的妻子、女儿这个小家庭之外，其他方面一直都很难。,Chinese 真的，其他人都不会手语。要获得这些资源并有机会和大家庭一起学习手语真的很难。所以这一直有点困难。,Chinese 我知道这对很多患有NF2并有听力损失的人来说是一个挑战。我也失去了平衡功能，,Chinese 注意到疾病要么影响了我的听力，还有一侧面部有一点轻微的瘫痪。注意到很多患有NF2的人也有这种情况，,Chinese 我们是否在一侧甚至两侧都有，然后还有眼睛，不是普通的眼睑。（听不清）你会得到奇异的眼睑。,Chinese 幸运的是，这对我来说影响非常小，所以这就是我的医疗背景。接下来我会继续（听不清）我们的问题。,Chinese 是的，谢谢你，Cole。非常感谢你。Bill，神经鞘瘤病总是，你知道，是一种非常独特的神经纤维瘤病类型。,Chinese 让我们了解一下你是如何应对它的。你对此有怎样的个人经历？——好的，Salva，首先，我想感谢查尔斯河公司。,Chinese 感谢举办这次活动。你们知道，正是像查尔斯·里弗斯公司及其研究人员这样的人，将会站在前沿。,Chinese 帮助实现更早的诊断、更好的治疗，并最终让我们所有患有三种类型神经纤维瘤病的人都拥有更好的生活质量。,Chinese 所以我是这里的老年人。我的名字是比尔·赖特。我是一名67岁的神经鞘瘤病患者，也是另一位神经鞘瘤病患者的父亲。,Chinese 因此，对于神经鞘瘤病，肿瘤会在我们的神经上生长。而这种疾病的显著特征就是极度的疼痛。,Chinese 很多时候很难找到一个神经鞘瘤病患者。我在22岁时切除了第一个肿瘤。,Chinese 当我在大学时。随后，在我26岁时，我在另一次手术中切除了第二个肿瘤。,Chinese 它就在我臀部这里压着。是个有点奇怪的肿块。如果我碰到它，就会有刺痛感沿着我的腿传下来。,Chinese 医生说，或者说病理学家说，哦，这是一个良性肿瘤，这是个好消息。事情就这样结束了。所以从大约1979年到2003年，,Chinese 我一生中几乎一直都在忍受持续的疼痛。我的医生不明白他所看到的情况，他会给我开各种不同的治疗方法。,Chinese 我相信在你们被诊断之前，很多人都经历过，他们会给你们用TENS仪。他们会给你们贴利多卡因贴片。,Chinese 他们会给你各种类型的锻炼和治疗。然后到了2003年，我终于知道有些事情出了大问题。,Chinese 在那时我换了医生。大约四个月后，我就在度假时骑上了水上摩托。,Chinese 我从脖子以下瘫痪了。大约五分钟后，感觉恢复了，第二天早上我就在医生的诊所里。,Chinese 她下达了第一次核磁共振检查的指示。结果显示颈部的每一节椎间盘上都有肿瘤。,Chinese 然后进行了全脊柱的核磁共振，结果显示脊柱上到处都有肿瘤，接着又做了全身检查。基本上，我在48岁时就被判定为残疾。,Chinese 我不得不去麻省总医院的一家大型诊所接受确认。我随身携带着核磁共振片子。,Chinese 还有一张我能够找到的、25年前的1979年肿瘤的切片，,Chinese 麻省总医院也能够确认我的诊断。我知道Cole、Brianna，还有我们许多处于这种情况的人，,Chinese 在我们自己的社区里，如果没有主要的神经纤维瘤病治疗，只有诊所而没有治疗，可能会是一个挑战。所以我回到了俄亥俄州，,Chinese 那被称为阿片丛林。在接下来的14年里，我接受了大剂量阿片类药物的治疗，,Chinese 这对疼痛几乎没有什么帮助。也许我每天的疼痛从八九级降到了五级。,Chinese 在那十年中的大部分时间里，我都在使用高剂量芬太尼贴片进行治疗，这实际上更适用于癌症临终关怀，而不是长期治疗。,Chinese 谢天谢地，俄亥俄州的红旗法案，我的医生在2018年被告知要让我停止使用阿片类药物，我得以戒掉了阿片类药物。,Chinese 一位亲爱的朋友，现在是肿瘤基金会的名誉主席，当时是主席，帮我很快约到了一个预约。,Chinese 到约翰斯·霍普金斯的神经纤维瘤专科门诊。我被安排服用一种非常简单的药物——高剂量加巴喷丁。,Chinese 我每天大约服用2700毫克。这几乎完全消除了我的疼痛。我现在很好。,Chinese 我现在的生活质量相当不错。其中一个原因，嗯，实际上有好几个原因，我想参与进来是为了帮助年轻人。,Chinese 在未来世代中受这些疾病折磨的人能够找到更好的答案。但我们这些人,Chinese 对于正在使用这些不同药物和治疗方法的患者来说，当我们用尽现有方法时，我们需要有新的药物治疗不断出现。,Chinese 这就是我们关注像你这样的研究人员的原因。我参加过黑客马拉松，也参加过其他一些活动。,Chinese 我们在这里，其实都是倡导者，不仅是为我们自己，也是为子孙后代，这真的很无私。,Chinese 我们感谢像萨尔瓦这样的人，他们每天都站在前线。,Chinese 所以我希望这能让你对我们曾经走过的路、我们现在的方向以及我们希望达到的目标有一些了解。,Chinese 再次感谢查尔斯河公司，也感谢萨尔瓦和芭芭拉邀请我今天参与。- 是的，谢谢。,Chinese 现在让我们更深入一点地讨论一下。我们说过，你知道，这里有明显的机会。,Chinese 让查尔斯河帮助CTF，对吧？我展示了三张幻灯片。第一点是我们需要寻找更多的研究。,Chinese 研究正是CTF的核心，对吧？所以我们真的想要找到治疗方法并探索那背后的生物学。,Chinese 但也要探索那些已经上市、我们可以带给患者的药物。那么我们再次请布里安娜发言。,Chinese 我想问一下，你知道，神经纤维瘤病1型。你能分享一下你的治疗经历吗？你现在在用哪种药物？,Chinese 以及你知道，那是如何有所帮助的。哪种药物对你帮助最大，解决了什么问题，对吧？——所以我开始做临床研究,Chinese 当我还是高中的三年级学生时。我现在24岁了。所以我开始使用卡博替尼，它正在缩小我的肿瘤。,Chinese 很好，但它导致我的肾脏衰竭。所以我被临床研究除名了，无法继续。,Chinese 然后我决定休息一下。我不得不做几次手术来切除一些肿瘤，因为就像刚才提到的那样，你知道，我们要等下一个药物出来。,Chinese 一旦你停止服用它，你的肿瘤就会迅速增长。甚至在两周之内，我的手臂，或者其他肿瘤，都比以前大了。,Chinese 大约两年前，我开始使用比尼美替尼。那项研究结束后，我们很快就把我转到塞卢美替尼。,Chinese 所以我正在服用MEK抑制剂。我已经服用了三个月了。我刚刚完成了第三个月的治疗方案。我的肿瘤已经缩小了一厘米多。,Chinese 这对我和我身上的肿瘤来说意义重大，因为我们已经在2月28日看到了显著的变化。,Chinese 因为这种药物效果非常好。我将会切除一个之前无法切除、但有恶性潜能的肿瘤，,Chinese 能够被切除是因为周围的肿瘤已经缩小了。所以我认为这非常重要。再说到使用药物的重要性,Chinese 以帮助其他类型的癌症。我还因为之前得过癌症，做了很多次核磁共振和PET扫描，所以甲状腺上有一个结节。,Chinese 但由于我一直在服用的其他药物，那个肿瘤也缩小了，而且它不是神经纤维瘤。他们不知道那是什么，肿瘤太小，无法做活检。,Chinese 但他们知道，自从我开始使用MEK抑制剂以来，那个肿瘤或结节也缩小了。所以我认为这就是为什么这非常重要。,Chinese 继续这项研究和进步，并为其他患者开发其他形式的药物。- 是的，太棒了，Brianna，这真是个好消息。,Chinese 谢谢你的分享。Cole，你现在在服用一些药物吗？我是说你有服用过吗，,Chinese 这对你的生活有什么影响？——这是个好问题。我现在其实没有在服用任何药物。,Chinese 我很幸运，这段时间一直比较稳定。所以在过去的八年里，我其实没有服用任何药物。,Chinese 我想我28岁。所以我觉得自己很幸运。但我想说，在过去的治疗中，我实际上接受过的唯一药物治疗是,Chinese 是阿瓦斯汀，显然以前也经常用。我可以说它确实有效。我大概是在13、14年前开始用的。,Chinese 所以我觉得那可能还处于早期阶段。那是在它还处于试验阶段的时候，非常早期。那时候的医生们，,Chinese 在这方面，你知道，实际上并没有达成共识，比如你应该服用多长时间？推荐的剂量是多少，诸如此类的事情。有些产科的东西可能会有效。,Chinese 这大致是他们通常使用的方法，但在你的情况下，我们不太确定，让我们试试看吧。我是在15岁的时候开始失去听力的。所以，你知道，那时就有迹象表明……,Chinese 并且至少可以帮助减缓肿瘤的生长，或者帮助保留部分听力。而且确实如此。在我身上起作用了。,Chinese 我15岁的时候，右耳开始失聪。它还能工作两个小时。我想说，大约六个月后，,Chinese 然后不得不停下来，之后又继续了大约一年。所以总共我用了大约一年半到两年。,Chinese 有一次，我的肿块开始有点长大，我的听力也开始下降得更多。所以他们就说，,Chinese 哦，对，我们觉得这个并不是很有效。而且我用了很、很长一段时间。那时候他们就说，不如先停一停。我记得布里安娜也提到过这一点。,Chinese 很多时候，当你停用那些药物时，会出现反弹效应，那些肿瘤就会开始疯狂生长。这正是发生的情况。,Chinese 当我停止那样做的时候，那个肿瘤和右耳就有点突然变大了。我需要手术。但那时候，你知道，,Chinese 我在高中，你知道的，15到18岁，从高二到高三。那是我生命中很重要的一段时光。,Chinese 所以我很高兴那种药在那段时间起了作用，帮我保住了足够的听力，让我还能和朋友们交流。所以我这么说，就是想说明这有多重要。,Chinese 在早期阶段，人们会问，我们应该给你多少。而且现在也发生了很多变化。我知道如今的治疗方案已经不同了。,Chinese 已经有了更多的探索，你知道，比如三个月用药三个月停药，或者用药剂量方面。确实已经取得了很大进展。,Chinese 这非常非常有帮助，但显然我们还需要做更多的研究。谢谢。,Chinese 是的，我只是想向观众指出，Brianna 一直在使用药物 selumetinib，这是一种去年获批的药物。,Chinese 或者我记不清是去年还是前年了，但总之，是去年。而且这是有史以来第一个被批准用于NF1的药物。,Chinese 这是一种在大量NF1患者中显示出疗效的药物。71%的患者至少有20%的缩小。,Chinese 在他们的肿瘤等方面。有些患者还观察到甚至有50%的缩小。但问题是，一旦你停止，,Chinese 正如布里安娜所说，治疗期间肿瘤开始生长。所以这些药物非常重要，我们的病人需要终身服用。,Chinese 所以我们还没有完成。我们需要找到一些要么效果更好、要么能解决问题的东西，对吧？这就是为什么我们需要更多帮助。,Chinese 如果涉及NF2的需求，我们没有获批的药物。所以没有药物。这是一个孤儿药指定。,Chinese 但是有一些药物，比如说贝伐单抗，也就是阿瓦斯汀，你知道的，就是同一种药物，已经显示出一些希望，现在我们还有其他药物也显示出一些希望。,Chinese 但我们需要越来越多。而比尔，就你而言，你说，加巴喷丁是一种肿瘤，你知道，是一种止痛药。,Chinese 那你还用过其他什么药吗？我想问你，如果有一种你知道肯定有效的药物，那它会有什么效果？,Chinese 因为我服用加巴喷丁有几年得到了些缓解，但这并不代表它对每个人都有效。我们每个人对药物、治疗、手术等的反应都是不同的。,Chinese 得以顺利进行并取得成功。所以我很幸运有过几年的好时光，我只是尽量在每一天中寻找快乐，,Chinese 因为我不知道自己什么时候会再次回到极其剧烈的疼痛中。正如科尔所说，你知道，他有几十个肿瘤，我的情况也是这样。,Chinese 对我们所有人来说都是如此，但事实并非如此。但是我们所做的一切，以及我们增加的每一项新治疗等等，,Chinese 让我们更进一步。而且对于神经鞘瘤病，我们往往在生命的较晚阶段才被诊断出来。所以我们还有一些其他的、更个人化的问题。,Chinese 或者要面对不同的个人问题。比如说，我们是否把它遗传给了我们的孩子，因为我们中的许多人到了生育年龄。,Chinese 而且是在那之后我们才发现的。事实上，我确实把它遗传给了我的至少一个孩子。,Chinese 我刚刚收到另一位神经鞘瘤病患者的消息，她联系我因为她知道我也患有这种病，而且她的两个孩子刚刚被诊断出来。,Chinese 而且会有很多内疚。你只需要告诉他们不要内疚，你并不知道。,Chinese 我们有了孩子，我们爱我们的孩子，我们在这里，你知道，是为了帮助让一切变得更好。还有一些问题，比如说，有些配偶可能已经结婚20年了，,Chinese 在我这种情况下，已经有25年了，他们并没有选择加入这个，而他们可能也不太愿意成为NF社区的一员。,Chinese 这就是我的情况。所以在面对这三种疾病时，我们会遇到很多不同的问题。,Chinese 我希望这对你有些帮助，Salva。我的意思是，今天是个好日子（笑）——伙计们，这太棒了。我总是，你知道的，每当我和病人交流时，,Chinese 我总是能学到一些东西。而且，你知道，我们从来没有完整的全貌，这就是为什么你的见证如此重要。,Chinese 你对了解这些疾病的投入至关重要，去理解其中的影响。所以非常感谢你分享了所有这些内容。,Chinese 所以研究很重要。我们会学到这一点。但现在让我们进入另一个话题。我想谈谈NF登记册。,Chinese 以及，你知道，我们能够沟通和帮助社区的方式。所以，正如我之前所说，登记册是一个供患者登记的工具,Chinese 并且，你知道，拥有他们的联系方式、一些关于他们病情的基本信息、肿瘤的类型，这样我们就可以将他们与合适的临床试验进行匹配。,Chinese 或者如果他们愿意，或者，你知道，我们可以发送信息并联系你。我希望你已经在我们的登记册上注册了。,Chinese 那你觉得为什么呢？我是说，你在了解新疗法方面有多积极？那么在你的日常生活中，比如说，,Chinese 你是每天都在寻找信息，还是对你收到的信息感到满意？,Chinese 你想要更多，还是总是在不断寻找有关NF的新闻？,Chinese 以及该登记册在这方面对您的帮助如何？如果您能分享一些的话。- 是的，我可以说说。,Chinese 所以我妈妈，她没有神经纤维瘤病，但她很喜欢这个登记系统。她是一名护士，所以她能获得关于任何治疗方法的最新信息。,Chinese 这对她来说非常重要，因为在我的社区里我们确实见到过一些也患有神经纤维瘤病的病人。不幸的是，在我附近，人们其实并不了解神经纤维瘤病。,Chinese 而且这很相似。只要给我，给我任何一种可以缓解疼痛的麻醉药就行了。但我从来不吃这些药，因为对我没用。所以我的心态是，,Chinese 如果它不起作用，为什么还要服用呢？但作为前大使，我也会收到很多信息，而且我是儿童肿瘤基金会的大使。,Chinese 我应该这么说。不过我收到很多消息，问他们的NF，能用什么治疗方法，我怎么能帮助他们好转？,Chinese 我总是把他们推荐到登记处，因为我也不想让我的故事吓到他们，你知道，听到这些可能会让人害怕，,Chinese 哦，哇，她已经得过这种致命的癌症三次了。她怎么还活着？我会得这种病吗？但它会要我的命吗？,Chinese 我总是很难和他们谈论这个话题，所以我不希望他们感到害怕，也不希望他们为我感到难过。所以我认为这个登记册非常重要，,Chinese 因为这也让他们能够发现附近有哪些医生真正能帮助他们找到新的、最新的信息，而不仅仅是被开一些麻醉药。,Chinese 因为他们在疼痛，而医生不知道原因。所以让人们有更多的获得途径非常重要。这就是为什么我们需要更多的可及性。,Chinese 通过这些登记册。这样全世界的人都可以接受治疗，因为就像我们所说的,Chinese 科尔，你怎么看？你会使用注册表，还是说你会关注最新的NF新闻？,Chinese 或者在研究NF2？——所以我已经在注册表上了。我已经报名了。,Chinese 很明显，我们正在努力参与像CTF、NF外展，并且必须成为NF加速器项目等之类的活动。,Chinese 所以我也从中获得了很多信息，但是，你知道，我们现在有了这些新的治疗方法，让我们把这些信息传递给其他患者，尝试通过社交媒体分享，进行广泛宣传。,Chinese 所以我有很多不同的渠道可以看到这些信息。我们所有的Zoom会议，我相信他们现在是每月举行一次。,Chinese 关于新药、新试验。所以当它通过注册系统时，我会坦白说，,Chinese 我确实会不时看看它，但是你知道，我一直被各种信息轰炸，这在CTF中是一件很棒的事情。我的意思是，我一直都有邮件。,Chinese 关于这里的新试验，加入这个Jim的电话会议吧。让我们来看看，让我们告诉你正在发生什么。你知道，会有所有专家和你交流。,Chinese 我的意思是，这是一件很棒的事情。而且我知道，当我和其他NF患者交流时，无论是NF2还是NF1，无论是在NF研讨会上还是其他地方，,Chinese 很多时候，对于那些没有参与他们外展活动，比如加速器项目等等的人来说，他们说，你知道，,Chinese 那个注册表看到所有那些资源，看到，你知道，他们根本不知道该怎么做。他们说这可能是一个令人害怕的时刻，有其他资源在那里可以说，,Chinese 好的，这是你的情况。你可以这样处理。这里有不同的治疗方案，也许还有联系方式。,Chinese 所以你可以联系他们，弄清楚你需要做什么。我根据个人经验知道，他们告诉我他们的登记处非常棒，,Chinese 并帮助他们引导他们度过。实际上，无论是他们刚刚发现时，还是已经患有这种情况十年之久。,Chinese 你有多参与？——我收到了。我知道你是。——我几乎每天都收到，因为我参加了很多委员会。,Chinese 并且只是尽量参与其中。但是NF登记册非常棒。而且作为在NF社区待了很长时间的人，,Chinese 我其实是第一天就注册的最早一批人之一。所以我觉得这很棒。,Chinese 正如科尔所说，对于那些刚刚踏上旅程的人来说，注册系统对他们非常有帮助，可以为他们提供指导和信息。,Chinese 还有布里安娜，我必须说你作为大使的这一年非常出色。非常感谢你如此出色地代表了我们所有人。,Chinese - 谢谢你。你太棒了，谢谢你。- 我还留着你在晚会上穿那件漂亮裙子的照片。,Chinese 我们正在做广告（笑）（萨尔瓦笑）——不，这很棒。因为休假带来了一个机会。,Chinese 正在努力扩展我们的NF注册库，这样我们就能更有效地传达我们正在生成的所有这些信息。,Chinese 并将从社区中学到的知识反馈给患者。而登记册实际上是最有效的工具，因为我们可以对这些信息进行细分。,Chinese 给那些真正需要的病人。所以因为我们掌握了病人的信息，请帮助我们，加入我们，一起努力扩展。,Chinese 我们一直在投资将内容翻译成四种不同的语言。所以现在注册表不仅有英文，还有法文、葡萄牙文和意大利文。,Chinese 我还忘了第四种语言，还有西班牙语，一共四种语言。所以是的，我们希望能够比现在服务的更多全球患者。,Chinese 所以这是一个很好的机会，适合任何有兴趣帮助这件事的人。你们还有什么想要分享的吗？,Chinese 我的意思是，我认为我们刚才的讨论非常精彩。而且我不认识Barb，,Chinese 所以这让我能够与有着相似感受的人建立联系，尽管我们的故事不同。知道自己并不孤单，这感觉很好。,Chinese 它也帮助我成为了一名重要的领导者。因为我记得我从八岁起就参与了CTF。现在，我已经24岁了。,Chinese 所以他们真的见证了我的成长，他们就是我的家人。我由衷地感谢所有参与CTF的人以及患者倡导者。,Chinese 由于与儿童肿瘤基金会的密切合作，我实际上正在通过线上课程完成纽约大学学校辅导专业的最后一个学期。,Chinese 因为我想弥合教育与慢性疾病之间的鸿沟。因为在新冠疫情期间，我们看到了如何利用在线学习。,Chinese 我真希望我住院那段时间也能这样做。但他们不允许这样做，如果是慢性病的话，只针对新冠才允许。,Chinese 所以现在我正在努力推动立法，重新实施一项名为“布里安娜法案”的法律，该法律允许患有慢性疾病和精神疾病的人士……,Chinese 可以通过Zoom参加他们的课程或录制课程，这样他们就不会被算作缺席，并且仍然可以平等地学习。,Chinese 我相信有些人已经做过了，但他们试图分散在不同的周末进行。这样就不会都在同一个时间，而是总是在情人节前后。,Chinese 如果你还没听说过，就是你每年大约会穿着内衣跑步三十次，为神经纤维瘤病筹款。,Chinese 那真是个绝妙的时光。你不必穿内衣。你可以穿戏服、睡衣，想穿什么都可以。显然，它可以是，,Chinese 在北方各州零下的天气和积雪中会是一次有趣的经历，但这也是一段美好的时光，,Chinese 为神经纤维瘤（NF）筹集了很多资金。由于过去几年我的家庭在不断壮大，我一直无法参与其中。,Chinese 虽然我很想多做一些，但我确实做了两三年。这绝对是一次非常棒的经历。,Chinese 所以如果你要做，就报名参加。如果你今年能参加就去，如果不能就等明年。我也做了很多个人筹款活动。,Chinese 就像抽奖奖品之类的小东西。然后最不幸的就是黑客马拉松。我想我们已经谈过那个了。,Chinese 我记得那是去年，也可能是前一年，我不太确定。我们最近只是一起玩玩，但那真的是一次非常棒的经历。,Chinese 你可以清楚地看到拥有患者倡导者是多么重要。而在那期间，,Chinese 我们今天也有像我们一样的病人在讨论这个问题，有些病人向多位医学专家说明了自己的情况。,Chinese 对于那些从事软件工程的人来说，这就是我们每天不断面临的问题。有什么办法可以解决呢？,Chinese 你能为我们提供哪些帮助？无论是用于管理我们护理的软件，还是将我们与医生联系起来？就像布里安娜说的，,Chinese 我们很多人身边都没有足够的专家。甚至在我所在的州都没有。实际上，我在南卡罗来纳州，我不得不去北卡罗来纳州和波士顿。,Chinese 去看我的NF专家。所以这真的很了不起。如果我有那些资源可以说，好吧，这里是你可以去的地方。,Chinese 这里有可能可以让你与其他有神经纤维瘤病（NF）的人建立联系的方法，这里有你可以管理自己护理的方法。还有机器学习算法。,Chinese 以帮助更好地分析药物试验中的数据。我相信所有那些东西，无论我多大年纪，但这真的太神奇了。,Chinese - 谢谢你，Cole。我想Bill，我们就由你来做个总结，虽然你已经分享了很多内容，但是。- 太棒了，Cole。,Chinese 正如Cole所说，我在过去几年里参加了黑客马拉松。我也在会议上代表神经鞘瘤病发言，只是因为我们人数太少，他们总是让我回来。,Chinese 我们参加了一个国际会议，只是这些年来一直参与CTF。我在这方面有一点特殊的情况。,Chinese 正如布里安娜和科尔所说，我们有太多事情会影响我们，以至于当我们刚开始进行诊断过程时，我们实际上必须去看七八个不同的医生。,Chinese 看看我们究竟会失去什么，哪些会受到影响，哪些是没问题的。在这个过程中，我很幸运地找到了两位普通医生。,Chinese 片段得到了表达，且表达水平相对较低，在一些患者中表达则相当可检测。,Chinese 我们利用RNA测序数据定量分析TCR和BCR的表达，统计映射到每个基因片段的reads数量，然后结合测序图谱和基因进行分析。,Chinese 我们还通过分析被映射为重排断点的软剪切读取，检查了TCR和BCR的克隆性。,Chinese 在左侧，软剪切读取的一致性表明这是单一的T细胞克隆。,Chinese 然后在右侧，其他软剪切的读取是不同的。这表明存在多克隆T细胞库。,Chinese 在我转到TCG数据之前，我将向你展示几个淋巴瘤患者中TCR和BCR表达的例子。,Chinese 这里是一张T细胞淋巴瘤患者TCR表达的图片，患者群体数量较少。前五个样本是来自供体的对照细胞。,Chinese 如你所见，对于大多数患者来说，有一到两个T细胞受体基因的克隆性扩增，而在两份样本中有少数显示多克隆序列特征。,Chinese [音译]。这里是另一个B细胞淋巴瘤患者B细胞受体表达的例子。你可以看到免疫球蛋白重链基因和两个κ链基因的克隆性扩增，,Chinese 这与实验室检测结果一致。但通过RNA测序数据，我们也能够检测到λ链基因的表达。如你所见，其表达水平相对低于κ链基因，但我们,Chinese 仍然能够看到它。所以——我们正在尝试——通过这些例子——我正在尝试——用RNA测序数据来表征T细胞和B细胞受体的表达是敏感且非常准确的。,Chinese 同样利用RNA测序数据，我们可以观察这些B细胞淋巴瘤患者的整个T细胞受体库。正如你在这里看到的，这位B细胞淋巴瘤患者实际上拥有多克隆T细胞受体。,Chinese α-β受体库（按发音拼写），这预示着治疗有良好的预后。好的，现在转到TCGA数据。,Chinese 我向你展示了一组经过筛选的结直肠癌患者。这是一个T细胞受体表达的[无法辨认]热图聚类。,Chinese α和β都有。如你所见，首先，α和β的表达非常一致。α表达较高的患者，其β的表达水平也较高。,Chinese 所以这是预期的，因为α和β应该总是一起表达。其次，你可以看到，T细胞的表达与α和β相关联，但它们是分开的。,Chinese 带有[听不清]。所以你可以看到这里的高突变患者，他们是MS阳性，用红色条表示。,Chinese 他们的外部突变患者，这些患者在pole E的外核穹顶有突变，所以他们是高突变型的。,Chinese 这些患者，他们在这里紧密聚集。他们的T细胞受体（包括α和β）表达很强。当然，这里也有一些患者被归类为T细胞受体表达较低。,Chinese 这里是B细胞受体的表达。重链、κ链和λ链的表达都相当一致，但BCR表达与微受体的关联较弱。,Chinese 因为你可以看到这个群组中几乎有一半的病人，另一个群组中也有一半的病人，所以微型集合的稳定性较差。从这个汇总图中可以更清楚地看到，你可以看到T细胞受体表达的变化。,Chinese 微卫星稳定的患者中，大约30%的患者表达TCR。高突变患者中，大约80%表达TCR。,Chinese 外部突变患者大约有60%，这两组之间实际上有显著的p值。但在当前的数据集中，我们没有看到B细胞表达方面的任何差异。,Chinese 因此，我们尝试使用已定义的免疫元基因来表征这两个亚群。我们从两篇论文中获得了这些元基因，真的就是两篇论文。,Chinese 基因列表一是Angelova论文中28种免疫细胞群的812个基因。基因列表二是Bindea论文中25种免疫细胞亚群的507个基因。,Chinese 所以我想指出，基因一和基因一之间有一些重叠，只有114个基因是共同的。因此，在我们的分析中，我们同时使用了基因一和基因二。,Chinese 所以这是他们对T细胞受体、B细胞受体、元基因列表一、元基因列表二表达的综合视图。,Chinese 所以，这个头图有点——有点复杂，但首先他们——我们看到这里有一小群体，高表达T细胞受体、B细胞受体和表达。,Chinese 这些元基因的强烈表达。这张头图回顾很有趣[听不清]。,Chinese 首先是这组——大约占一半的患者——他们表现出T细胞受体和B细胞受体的低水平表达。但这些元基因的表达水平较高。,Chinese 在这一类群中，这些患者同时表达T细胞受体和B细胞受体，但这些元基因的表达水平较低。,Chinese 这就引出了两个问题。首先，这个元基因真的只在免疫细胞类型中特异存在吗，还是说它也可能被其他细胞产生？,Chinese 由净免疫细胞吗？其次，对于这些患者，这些T细胞和B细胞——带有受体表达——它们在功能上是正常的吗？,Chinese 为什么这些元基因没有表达？所以我们必须先进行分析来回答这些问题。,Chinese 好的，所以我们——我们也尝试在这个小型精选数据集中查看与临床项目的关联。,Chinese 但由于他们只占我们的一半左右，或者说只有60名患者有可用的临床数据，所以我们没有足够的统计效能来观察任何临床——来观察任何关联。,Chinese 与临床结果相关。所以现在是TCGA数据，睾丸生殖细胞肿瘤。我们有138名有临床数据的患者。,Chinese 这里我展示了T细胞受体α和β的表达情况，和结直肠癌（CRC）类似，表达非常一致。,Chinese 从语音上看，有两个群体的T细胞受体表达更高。B细胞受体也是如此——有两个——有[听不清]表达更高。,Chinese 表达。因此，通过这段总结性段落，你可以看到还有其他T细胞，以及TCR和B细胞的表达与亚型相关。,Chinese 所以，精原细胞瘤中有超过90%的T细胞受体表达，而非精原细胞瘤中T细胞受体的表达率只有大约70%。,Chinese 但我们也看到了B细胞受体表达的这一部分。所以我们——87位患者有临床结局，所以我觉得我可能选错了肿瘤。,Chinese 通常会查看临床相关性，因为一般来说，TGCT患者对放疗或化疗的反应都非常好。,Chinese 这87名患者中，只有11人表现出部分缓解或疾病进展。所以很难判断。,Chinese 但你可以看到，大约11名患者中有9名属于这个群体，其T细胞受体的表达相对较低。,Chinese 所以这里有一个总结图。实际上我们可以看到这两组之间存在一些显著差异。完全缓解的患者具有更高的TCR表达率，但我们没有,Chinese 看到这种趋势与当前的B细胞受体表达数据一致。因此我们尝试与一个元基因表达进行相关分析。这里是总结的热图。,Chinese 首先我们可以看到有一部分患者表现出T细胞受体和B细胞受体的表达——高表达——同时还有元基因的表达。但是，你可以看到这里有两个小的聚类，所以在这个患者中，可能有,Chinese TCR的表达更强——BCR的表达较弱。该亚组患者的免疫细胞浸润很可能以T细胞为主。,Chinese 在这个子集中，它偏向于B细胞主导。但我们仍然可以看到这些“pardons”（音译）。它们是两大类群。没有TCR和BCR的表达，而是表达这些元基因。,Chinese 所以我们需要进一步研究这些问题，看看那些元基因是否真的[听不清]。那些是T细胞免疫细胞吗？,Chinese 所以我今天演讲的总结是——我试图向大家展示——哦，我不小心按到了什么按钮，抱歉。,Chinese 因此，可以通过分析RNA测序数据中的TCR和BCR数据表达来估算TILs的存在及其密度。,Chinese TCR和BCR的表达谱与分子、表型以及治疗结果相关联。,Chinese 所以关于未来的方向——我们将把我们的分析扩展到PANCAN项目，以全面了解主要类型人类中的免疫特征。,Chinese 癌症。我们将把免疫特征与突变特征相关联，以获得更多见解。,Chinese 所以我要感谢Kyle和Liu在数据下载分析方面的帮助。我要感谢David和Richard的支持。,Chinese 非常感谢大家的关注。[掌声] 女发言人：我们时间有点超了，所以提问能简短一点吗？谢谢。,Chinese 男讲者：只有两个问题。好吧。那我就问一个简单的。,Chinese 也许你已经说过了，但在你看到不同亚型有不同表达量的那个分析中，你——你能否控制手术处理的因素,Chinese 样本？换句话说，肿瘤纯度，以及切除的方式，如果进行了切除，这些因素可能在一定程度上解释你所看到的差异。,Chinese “A”是多细胞肿瘤球。正如我提到的，这只是细胞的聚集，所以你有肿瘤细胞/癌细胞，然后你创造一个它们无法附着在表面的环境。,Chinese 这实际上是一个细胞无法附着的极不黏附的表面。,Chinese 有时你也会使用搅拌或者像旋转烧瓶这样的方式；你不会让细胞沉降并附着下来。在这种情况下，它们会形成球状体。这被称为多细胞肿瘤球。,Chinese 你有一个单个细胞或几个细胞，它们产生了这个球体；它们增殖，球体随之增长。这就是克隆扩增。这个球体中的所有细胞都来自这个初始细胞。,Chinese 这些是组织来源的肿瘤球和类器官多细胞球体。你可以看到这里还有其他细胞，,Chinese 包括免疫细胞以及你用作起始材料的母组织中产生的所有成分。所有这些细胞类型都在这里得以保留。确实如此,Chinese 这是短期的。我们无法培养和维持这些传代，但这些你可以，这些你也可以。通常，这专门用于实验目的，比如HiChIP药物筛选等。,Chinese 你将这些细胞制备成球状体；你将它们培养为球状体/进行实验，但在维持它们时，你是将它们作为单层细胞来维持的。这个模型——具体来说，它保留了癌症干细胞的特性，比如自我更新和克隆扩增。,Chinese 这目前是一种非常流行的培养肿瘤起始细胞或进行肿瘤发生性实验的方法。,Chinese 可以通过检测来实际观察在特定癌细胞群体中有多少肿瘤起始细胞。我稍后会谈到这个。回到多细胞肿瘤球体；正如我刚才提到的，这些,Chinese 可以通过几种不同的方式完成，大规模或小规模，哪种方式都可以。最常用的方法是悬滴法。你也可以使用滚管法，即让试管在含有培养基和细胞的情况下持续滚动，这样细胞就不会附着在试管上。,Chinese 但是它们确实会彼此紧密接触并相互作用，从而在滚动时形成球体。然后你可以让这些球体停留在不同的位置，以便进行你自己的实验。,Chinese 你可以使用旋转瓶、回转振荡器，这些设备可以不断摇动烧瓶。主要目的是不让细胞附着在基底上。,Chinese 然后，你有软琼脂液体覆盖。这种方法是这样发展起来的：人们试图开发一种技术，使你只看到液滴中的细胞，而液滴本身是悬挂着的。,Chinese 因此，细胞将永远没有机会附着在任何基底上。他们使用了软琼脂液覆盖。一开始出现了一些斑块；比如，你必须观察这些细胞并将它们倒置。,Chinese 所以现在液滴是悬挂着的，但现在有一些经过特殊设计的板子，你只需要在特定的位置加入细胞悬液，就能形成悬挂液滴。随着时间的推移，这些细胞会变得更加紧密，最终形成类球体。,Chinese 这在药物发现研究中有一个很好的用途，你可以在这些板子的每个孔中专门接种一个球状体；你可以按高度进行格式化，比如384孔板格式，或者,Chinese 96孔板格式，然后你可以在该板上设置几种不同浓度的药物处理，每个孔中都有一个球状体。,Chinese 分析变得更加容易，因为你可以观察一个球状体对药物的反应，并且实际上可以直接在那些液滴中加入处理。你可以向每个液滴中加入一微升的药物，,Chinese 而且这并不会改变培养皿中的情况。这是一种非常流行的方法。正如我所说，你无法以这种方式维持细胞或传代它们。,Chinese 你必须以一种线性格式维持细胞，然后在为实验做准备时，可以使用这些其他培养板，形成球状体，进行处理等操作。所以，肿瘤球——好的，,Chinese 这些是胶束。正如我所说，肿瘤球是由单个细胞通过克隆扩增形成球体的。这里面的所有细胞都来源于球体内部的单个细胞（或两到三个细胞）。,Chinese 这些细胞来源于一种先天性疾病中特定的黑色素细胞病变。我马上会给你们看那个病变。正如你们所见，它们是棕色的；,Chinese 它们含有黑色素，这就是它们在单层生长时的样子。它们是树突状的，细胞核非常非常小。当你把它们铺在基底膜基质上时,Chinese 或者某种能防止它们附着在培养皿底部的东西，它们最终会形成球体。这种球体的生长方式最早是在……,Chinese 不久前，人们在三维环境中从大脑中获得了这些细胞。他们将其命名为神经球，从那时起，直到现在，这仍然是判断癌症干细胞自我更新能力的唯一可靠方法。,Chinese 有一个争论——在光谱另一端的一些人说：“癌症干细胞在哪里？真的存在像癌症干细胞这样的细胞吗？”,Chinese 有一些标记物；关于这些标记物存在不同的观点，但唯一被大家公认的可靠检测方法是自我更新，而这可以通过这种格式进行检测，在这里你可以看到这些细胞，它们能够克隆性地产生其他细胞。,Chinese 它们具有自我更新的能力，并且还能在肿瘤中产生分化的细胞。实际上，这也被称为肿瘤发生性。,Chinese 针对特定肿瘤病灶或肿瘤活检的检测。我们从事这种疾病的研究。这被称为“巨大先天性黑色素细胞痣”。,Chinese 还有另一个部分叫做“神经皮肤黑色素细胞增多症”。我知道这个名字很复杂。这个小宝宝一出生就带着这么多/如此沉重的肿瘤负担。,Chinese 这个肿瘤实际上是良性的/不是恶性的，它被称为“大型先天性黑色素细胞痣”，之所以叫黑色素细胞，是因为这是色素细胞肿瘤。这被称为痣。你也可以因为晒伤而获得后天性痣，这些痣最终可能转变为黑色素瘤。,Chinese 这是先天性的，所以孩子们一出生就有这种病变。这是这种病变的一个非常晚期的阶段，但有时候你会有胎记；有时候你会有痣，,Chinese 性质是一样的，但这是一个巨大的肿瘤负担。这位患者还伴有一个脑部病变，——,Chinese 他的大脑内有黑色素细胞增生，并且大脑内有黑色素沉积。拍摄这张照片时，患者一岁九个月，并且,Chinese 他所有的细胞都带有NRAS第三外显子的体细胞突变，即Q61K突变。这些,Chinese 这些细胞是良性的，不像恶性细胞。对这类患者来说，主要的治疗方法是手术。,Chinese 你只需要把病变切除，他们就会没事了。这种情况已经持续多年了。这种疾病最早是在1861年被描述的，从那时到现在，唯一可用的治疗方法就是手术。问题是,Chinese 手术无法提供任何治愈方法，因为那个小孩最终还是会复发肿瘤。问题是，如果肿瘤不是恶性的，是什么导致它复发的呢？,Chinese 一个答案可能是——我们的同事和朋友们最近发表了这篇论文，“克隆形成细胞亚群”,Chinese 维持先天性黑色素细胞痣”，他们实际上是在球状结构中培养了一些细胞，但这些球体看起来并不是非常紧密，因为它们是在琼脂糖中培养的。,Chinese 我会展示我的图片，这些是紧凑的柱状体，但它们有点利用这种球状体培养方法来计数，并计算出在特定数量的病变中存在多少这样的细胞。,Chinese 一定数量的肿瘤细胞。当他们取出肿瘤细胞并培养球状体时，每二百五十个细胞中就有一个是肿瘤起始细胞。每二百五十个细胞中就有一个能够重新生成肿瘤。,Chinese 它们能够自我更新，能够表达干性标志物如Oct4信使。同时，它们还表达耐药基因，如ABCB5，这种基因能排出药物。,Chinese 所以每当你用那类药物治疗时，它们都会有抗药性，因为它们有能力将药物泵出去。这篇论文实际上促使我们思考，,Chinese “好吧，如果痣中存在克隆形成细胞亚群，并且捕捉这些细胞的唯一方法是将它们培养成球体，那我们为什么不把它们培养成球体呢？”我所做的是,Chinese 我从这位患者的病变中培养了一些细胞。我们实际上有一个经过IRB批准的方案，可以从这些患者那里接收新鲜切除的肿瘤组织。,Chinese 这位病人在芝加哥接受了手术，不确定是用的哪种系统，但他们把样本寄给了我们，我们实验室有一个组织库，保存着所有这些病人的组织样本。,Chinese 我们尝试从这个病变中培养细胞，并试图让它们以球状体的形式生长。这里你可以看到一个明亮的细胞图片，细胞正在尝试形成球状体——这些球状体甚至也不致密。,Chinese 但它们正在尝试形成一个类球体。它们在这里表达黑色素细胞标志物，这在某种程度上验证了这些细胞确实来自病变，而不是来自其他地方。,Chinese 我们培养它们的方式也排除了在肿瘤中生长其他细胞的可能性。我一会儿会详细讲这个。我尝试了许多其他患者的样本，它们都能够以肿瘤球的形式生长。,Chinese 我们现在称它们为神经球。这个病人，“PS01”——他的细胞来自脊髓损伤。,Chinese 这个病人，你已经见过了，肿瘤来自皮肤。这个病人——也是来自皮肤。这里这个病人，肿瘤细胞来自大脑，但它们的表现都很相似。,Chinese 当我们把它们放在Geltrex上时——Geltrex是一种含有层粘连蛋白和胶原蛋白的基底膜基质——它们比在单层中生长得更好。,Chinese 这里我向你展示，这些细胞在类球体状态下的增殖能力远高于单层培养时的增殖能力。,Chinese 所以这种球状体的形成实际上并不仅仅是简单的聚集；其内部有生物学过程在发生。这证明了E-钙黏蛋白，通常在上皮细胞中维持细胞与细胞之间的接触。,Chinese 膜——当你将这些细胞作为单层培养时，它们表达E-钙黏蛋白/它们并不定位于细胞核上，但当你将它们转移到Geltrex基质时，E-钙黏蛋白会重新分布到膜和胞质中。,Chinese 这些球状体实际上是通过细胞间的接触维持的，E-钙黏蛋白位于这里的细胞膜上。我们实际上可以计算球状体的数量；我们可以比较球状体的数量。,Chinese 存在于每个患者样本中，并且这与细胞的侵袭能力/增殖能力完全相关。这些细胞生长得更快、更具侵袭性。,Chinese 在培养中，所以它们确实比其他三种产生了更多的克隆。同时，我们也可以测量类球体的直径。,Chinese 使用软件和显微镜。你可以把球状体菌落放在显微镜下，然后你可以测量球状体的微米数/球状体的直径/有多少微米。,Chinese 具体的好处是，你实际上可以传代它们，并保持相同的能力——我连续传代了大约五代，球状体的数量几乎没有变化。,Chinese 自我更新能力得以保留，你基本上可以将这些细胞维持为球状集落，并且可以保持它们的特性。,Chinese 确实，那个在多次传代中菌落数更多的样本显示出了一些差异/有些下降，但其他的我没有看到任何显著差异。,Chinese 好的，这里有个好处。如果我们能够维持球体克隆/维持传代，我们实际上可以用它们进行药物处理或药物敏感性检测。,Chinese 我们可以用药物处理它们，并测量类球体的数量/类球体的直径——具体来说，就是看类球体是否没有生长。,Chinese 如果药物影响了自我更新能力，类球体的大小将不会增长。与这里未处理的对照组相比，,Chinese 这是——维莫非尼实际上已经被FDA批准用于治疗带有BRAF突变的黑色素瘤。MEK162正处于临床试验的最后阶段。,Chinese 它还没有被批准，但对BRAF突变型黑色素瘤显示出非常好的反应。GDC0941是一种PI3激酶抑制剂，GSK2126458是一种Akt抑制剂。,Chinese NRAS突变存在冗余的信号传导，人们已经尝试针对这些介导因子进行治疗；MEK就是其中之一。另一个靶向介导因子是Akt。,Chinese 所以这些工作正在进行中。不过，NRAS突变型黑色素瘤仍然没有像BRAF那样的可靠疗法。我们拍了这些照片，并试图看看——既然我们在这种疾病中检测到了NRAS突变，这些药物是否能够产生影响。,Chinese 这些细胞的自我更新能力。如你所见，vemurafenib 没有产生任何影响；MEK162 有一点影响；GDC 和 MEK 差不多；但这个（GSK）结果是最有效的，它靶向 AkT。,Chinese 然后我们测量了直径，这里的数值确实明显降低了。我没有在这里做显著性分析，但从视觉上你可以看出差异。,Chinese 这个（Vem）也有效，但我认为这种药物并不像这个（GSK）一样——它没有诱导细胞死亡。在这个（GSK）中，你可以看到周围有很多死亡的细胞；Vem 可能只是抑制了细胞增殖，但是,Chinese 细胞仍然存活。这类研究通常能为我们提供更可靠的药物作用数据，因为它是在体内环境中的类球体上进行的。,Chinese 所以我们正在对此进行更多研究。这只是初步数据，我们希望能发现更多信息。这些是你可以用类球体进行的一些细胞活性检测。这里使用的是相同的药物，但用的是不同的患者样本/不同的类球体培养物。,Chinese GSK在每种情况下都被证明是最好的，尽管存在一些与患者相关的差异。这是我非常感兴趣想要继续研究的另一个方面。你可以把这作为一个临床前模型，在给患者用药之前测试药物。,Chinese 顺便说一下，这四种药物（除了维莫非尼）都还没有被批准，但如果医生想要开具一种已经被批准的药物，你基本上可以用这个模型在给病人用药之前先测试一下该药物，以便看看,Chinese 这个病人对药物的反应会有多好。是吗？[观众成员]：它们在动物模型中使用过吗？[Dipanjan Basu]：是的，它们在动物模型中使用过，但问题是动物细胞（比如小鼠细胞）和人类细胞在基因上并不相似，,Chinese 所以这更可靠。如果你直接从病人身上获取细胞，你只需要——你可以从一个非常小的肿瘤活检中培养细胞。你可以用针头抽取，之后在实验室中培养这些细胞，,Chinese 测试这些药物，然后你就可以告诉病人：“嗯，这就是对你有效的药物。”【观众】：这个过程需要多长时间？【Dipanjan Basu】：至少两周。是的，因为我们首先需要让细胞存活下来，然后扩增，再形成类球体，最后进行处理。,Chinese 所以，是的，至少需要两周，因为——我猜想癌症越是侵袭性强，时间就会变得越来越短；由于这些细胞不是在积极分裂的细胞，,Chinese 时间跨度更长。好的，所以这就是我一直以来想说的内容的一个总结：,Chinese 真的，我们怎么把这些细胞培养成球状体？我们从活检或其他方式获得肿瘤样本。,Chinese 有时候很早的时候，我们会在病人去世时获得样本；那很令人难过，但通常我们会做活检而不是尸检。我们用胰蛋白酶消化并铺板这些细胞——比如说，这是一张七十二小时后的图片，可以看到细胞仍然,Chinese 摇晃——一些细胞附着在烧瓶底部，但它们尚未开始伸出树突状突起，,Chinese 所以这些细胞需要一段时间才能真正进入分裂状态。这就是我刚才提到的。到第六天，你可以看到细胞克隆在培养皿上出现。,Chinese 在载玻片上有几个区域可以看到增殖活动的爆发，这些细胞是这样的：它们有短的树突状突起，而且此时颜色还不是很深棕色。,Chinese 但是随着它们的生长，比如说——到第十天时，它们开始分裂，到第二十一天时就变成了一团。如果我们有足够的细胞，就可以用胰蛋白酶消化它们，然后把它们放到基质中，在那里它们会变成圆形。,Chinese 这是低倍放大；这和这个不一样，我只是想让你看看我们能从一个成熟细胞中得到多少。,Chinese 它们聚集成球状的群体，然后它们看起来就是这样的：一个群体看起来像这样。你会看到有细胞从柱状结构向外辐射。,Chinese 那些是分化的黑色素细胞，我猜中间部分的细胞会或多或少地分化，差不多就是这样。这就是时间线。,Chinese 一旦我们得到了这些细胞，我们就可以用它们进行实验；我们可以研究药物敏感性、细胞信号传导，或者你想用它们做的任何事情，比如免疫荧光。有一个问题是——,Chinese 没问题，但我的意思是，我们从单层培养物中收获细胞的方法和从球状体中收获细胞的方法是不同的。到目前为止，像MTT这样的细胞存活率检测，你可以直接在培养板里做；你可以加试剂，然后通过比色法检测。,Chinese 所以你可以等待颜色的变化。如果你想做Western blot之类的实验，或者你想收集细胞，那么通常需要先去除基质。,Chinese 所以你用PBS、EDTA或类似的东西溶解基质，然后将细胞离心沉淀下来，接着裂解细胞，然后再进行后续操作。,Chinese 这并不是很——我的意思是，你实际上无法在每个样本中精确计数细胞或保证细胞数量相等，但我们通常的做法是估算蛋白质含量，然后用这个进行归一化。,Chinese 它效果很好。这里有一些我用过并且对我开始这种方法很有帮助的资源。这本书绝对非常好：,Chinese 《3D细胞培养》作者：John Haycock。Geltrex基质——如果你访问lifetechnologies.com，他们有不同种类的。,Chinese 用于不同目的的基质；比如，他们有胚胎干细胞级别的基质，也有无病毒/无生长因子的——不同类型的基质。,Chinese 我们选择基质的依据是基于其他团队以往尝试培养黑色素细胞的经验。他们发现，含有层粘连蛋白和胶原蛋白可以提高细胞的存活率，,Chinese 所以我们使用了含有层粘连蛋白和胶原蛋白的基质。此外，3D Biomatrix 是另一家公司，他们最近在其网站上提供了许多免费的实验方案，您可以参考。,Chinese 并且使用它们。他们也出售我提到的那种板子，多细胞肿瘤球/悬滴法的板子。他们也有这些板子。我自己不用，但我在那里找到了。,Chinese 这些是一些有用的资源，如果你想将细胞培养成球状体，可以使用它们。这是我们的团队。这是我的老板，这三位学生来自匹兹堡大学。,Chinese 第一次参与研究，他们是今年开始的，所以和我一起做了一些项目。今天就到这里。,Chinese 谢谢您的关注；我期待您的提问。[观众成员]：您用3D微球/类球体做了药物检测，所以我想知道，您是否也在单层细胞上做了类似的检测，以观察药物的差异性？,Chinese [Dipanjan Basu]：是的，这是个非常好的问题。是的，我们确实做了，我们确实做了。我们培养类球体的方式，实际上是在它们在单层中生长的最初阶段就选择了肿瘤起始细胞，因为如果你回到我总结这个问题的那一页幻灯片——,Chinese 在这段时间之间会发生什么——在七十二小时，你会看到各种各样的细胞，但在六天时，所有其他的细胞，比如成纤维细胞、血细胞以及任何来自肿瘤病灶的细胞。培养基,Chinese 我们正在使用的含有这些特定的生长因子，只支持这些细胞的生长。基本上，如果你现在取这些细胞进行药物处理实验，,Chinese 你所获得的数据——如果你现在取这些细胞进行药物敏感性检测，在存活率方面差别不大，但当我们观察细胞与基质的相互作用、细胞信号传导或其他参数时，就会有差异。,Chinese 是的，这是审稿人经常问我们的一个好问题：“那你们为什么不用单层细胞呢？使用类球体有什么用？是的，我的意思是，在存活率方面没有区别，,Chinese 但如果你深入研究其他复杂的问题，那么在球状体模型中肯定会有差异。[观众成员]：我在想，因为是在球状体中，你可能可以维持更长时间，相较于单层板，因为单层板的融合度很快就会很高。,Chinese 你需要在三到四天内进行药物测定。[Dipanjan Basu]：是的，如果你不断更换培养基，其实可以把它们保存更久。是的，我曾经保存过两周，甚至超过两周。,Chinese 如果你看——我再回到这些图片——如果你看这些细胞，球状体的数量不会增加，,Chinese 但是实际上，如果你观察这些细胞是如何相互接触的，会发现随着球体变大，它们会主动寻找自己的伙伴。它们是非常非常有趣的细胞。它们渴望彼此接触，,Chinese 随着它们的生长，它们会进入其他邻近菌落的附近，并且彼此接触。我就说到这里；我们可以继续。,Chinese 我的意思是，这没什么大不了的。另一个问题是核心细胞会开始死亡——就像我提到的，缺氧核心。随着你继续下去，,Chinese 菌落在某种程度上会变大，但之后可能会开始死亡，因为核心细胞会死亡。[观众成员]：当你做活性检测时，你是在看有活性的球体还是有活性的细胞？[Dipanjan Basu]：我是在看有活性的细胞。这是同义的。,Chinese 因为球体是由细胞组成的。我做的是两件事：一是我直接在孔中进行MTT检测，加入MTT试剂，等待颜色显现，然后用酶标仪测量，,Chinese 另一件事是平行板。我让我的学生用胰酶消化并计数细胞，看看结果是否一致。结果大致一致，大致一致。用细胞计数肯定会有更多人为误差，但总体上还是在同一个范围内。,Chinese [Ansuman Chattopadhyay]：当你比较球状体形态和单层形态时，基因表达有区别吗？[Dipanjan Basu]：哦，是的，是的。我不能给你我这些细胞的数据，因为我们还没有在这些细胞上做过这个实验。,Chinese 但在其他癌症中，人们培养了单层细胞和球状体，比如荷兰的汉斯·克莱弗斯——他是用结肠癌制作器官型结肠球的人。,Chinese 他们对单层细胞和类球体进行了全转录组分析，发现有许多基因上调或下调，这在某种程度上为他们提供了信息。,Chinese 一个想法是这些细胞——他们做了，比如说，母瘤、单层和球状体，并对这三者进行了比较。球状体无疑最接近肿瘤。,Chinese 但我们还没有做到那一步。我们还刚刚开始。是吗？[观众成员]：所以，你们真正的目标是对TICs进行表征，但如果你们的目标真的是要重新模拟……,Chinese 这里的关键是肿瘤的异质性。正如你提到的，你需要拥有所有的细胞。每一种细胞在肿瘤中都有其自身的作用。问题在于，在你看到的那个巨大的病变中，大多数细胞都是衰老的。,Chinese 所以它们不会分裂，只有少数会分裂。这就是为什么如果你的孩子有一个很大的黑色素细胞痣病变，,Chinese 这些细胞有可能获得二次突变并转化为黑色素瘤。我们的目标就是这些细胞，但其他细胞——这些衰老细胞的存在肯定会对肿瘤微环境产生一些影响。,Chinese 但我们无法以它们为靶点，因为它们无法在培养中生长。它们已经衰老；由于癌基因的激活，它们永久性地停止了细胞分裂。只有这些细胞,Chinese 具有自我更新能力的细胞会持续分裂，但它们仍然不是非常活跃生长的细胞。如果你为它们提供合适的环境，它们就会生长。,Chinese 他们的大脑中有一个病变。黑色素细胞的前体是神经嵴细胞。神经嵴细胞是在胚胎形成并内陷、神经管形成之前出现的细胞，这时你会有神经嵴。,Chinese 这些细胞是干细胞，可以产生身体中的许多不同细胞，包括黑色素细胞。现在人们认为（但尚未证实），这些细胞在从神经嵴开始迁移、前往皮肤的过程中——,Chinese 在发育过程中的某个阶段，它们获得了突变。当它们获得突变时，就会开始异常增殖，然后在某个阶段，由于细胞中的抑癌机制，它们会停止增殖。,Chinese 所以你有这个良性病变。现在，如果他们在生命旅程的后期获得这种突变，表现型主要是皮肤；如果更早……,Chinese 几乎可以完全预测，原因如下，癌细胞并不一定会停留,Chinese 永久地留在肺部或肝脏。它们会改变形状，蠕动着，比如说来自胃肠道，它们可能会穿过肝脏。,Chinese 进入下腔静脉，直到心脏，然后流向身体的任何部位。所以实际上，事实证明……,Chinese 说起来，癌细胞一旦重新进入循环系统，就会遍布全身，并且,Chinese 事实证明，还有一些次要因素决定了转移会发生在什么部位。例如，,Chinese 我们知道癌细胞会在全身扩散。我们很少在骨骼肌中看到转移。我不知道为什么。,Chinese 一种组织相对于另一种组织的情况，你会学到这些模式，我不会强加给你。,Chinese 在某种程度上是可以预测的。这就是血源性转移的情况，肝脏、肺以及许多其他部位。它是一个全身性的过程。,Chinese 这里是在淋巴管中的癌细胞。你可能对淋巴管道的了解比对血管道的了解要少一些，但它们基本上是,Chinese 它们起始于像这样的细小、薄壁血管，几乎所有器官，几乎身体的所有器官都有丰富的淋巴引流。淋巴,Chinese 被引流到更大的淋巴管中。这些淋巴管进入我们称为区域淋巴结的结构，我们会详细学习这些淋巴结，但它们基本上就像小小的过滤豆一样。,Chinese 像那样的一团细胞很可能会滞留在一个区域淋巴结中。现在,Chinese 什么表示区域淋巴结？在肠道的情况下，区域淋巴结位于肠系膜内。在乳腺的情况下，区域,Chinese 淋巴结位于腋下，那是淋巴液排流的地方。对于口腔和咽喉来说，区域淋巴结位于颈部。,Chinese 而且有一定的可预测性，所以如果你口腔里有一个大的癌症，你就会担心颈部淋巴结，或者,Chinese 或者乳房，你会担心腋窝发生了什么。癌症手术通常涉及对区域淋巴结的清扫或取样，以判断癌症是否,Chinese 已经从原发部位扩散到那里。现在，这种可预测性又可能会被打破，因为,Chinese 淋巴结并不是完美的过滤器，无论你怎么认为，这些细胞可能会暂时停留在淋巴结中，并且它们的一些后代也可能如此。,Chinese 也许会从另一侧通过输出淋巴流出，进入其他淋巴通道，并最终排入,Chinese 上腔静脉并进入体循环。所以事实证明，癌症，,Chinese 这里关于转移，是指直接转移的可能性。我的意思是，细胞不是通过血液或淋巴被带走的，而是,Chinese 如果它们进入一个腔隙，比如说腹腔，并且能够漂移、游动或漂浮,Chinese 穿过腹腔并停留在腹腔壁的任何部位，这是一种直接转移。,Chinese 我们想到的一个例子是卵巢。卵巢位于骨盆腔内，,Chinese 可以说是在开放的环境中，在腹膜腔内。卵巢癌众所周知会将细胞播散到腹膜中，它们会落在腹膜的任何地方。,Chinese 并形成这些转移灶。我们不常见的一种变体是，外科医生的手术刀可能会带上,Chinese 一些癌细胞，我们会在切口处或类似的地方发现复发。或多或少是这样。,Chinese 直接的、医源性（由医生引起的）转移。但再次强调，转移,Chinese 代表着跳跃、跨步和跳远，这不是直接入侵到这里，而是跳过去到那边。,Chinese 需要指出的一点是，转移灶并不具有其所到达器官的特性，而是保持着,Chinese 原发肿瘤的特征。换句话说，这些转移细胞是原发肿瘤的遗传后代，因此它们会与原发肿瘤相似。如果肿瘤,Chinese 原发肿瘤在形成异常腺体，转移灶很可能也会形成异常腺体。这是有其渊源的。,Chinese 那里面有一些有趣的含义，你将在未来几年深入探讨。但只是,Chinese 把它看作是一个过程，其中一个原发灶可以产生许多转移灶。它们可以距离很远，可能在四英尺之外,Chinese 这是主要的，而且它可能非常具有破坏性，我会给你们展示一些例子。,Chinese 这是癌性播散，指的是癌症的弥漫性扩散。,Chinese 这是膈肌的内衬，换句话说，如果我取一块膈肌，把它切下来，然后你……,Chinese 观察由腹膜覆盖的膈肌下表面，这是来自一位卵巢癌患者的，每一个小斑块都是,Chinese 几百万个癌细胞作为直接转移灶在生长。现在我要给你讲一个很长的离题故事，这里是一个,Chinese 腹膜标本，这就是说如果我取了几块体壁，把它们切下来，你现在看到的是腹膜表面。,Chinese 这些部分的内部，你可以看到布满了几百个小小的黑点，在这里它实际上几乎已经连成一片了。,Chinese 肿瘤片。你会说，是的，这看起来像许多小结节，你觉得为什么它是那样黑色的？,Chinese 有什么想法吗？嗯，这些细胞正在产生黑色素，这是恶性黑色素瘤，你可能听说过。现在,Chinese 我讲的内容可能超出了你对组织学的了解，但腹膜中通常没有能产生黑色素的细胞，所以这意味着这些细胞是从其他地方来的。,Chinese 所以很明显，仅凭数量之多以及这是黑色素瘤这一事实，我们可以说这些是来自其他部位的转移灶。我再让情节复杂一点，这里是肝脏。,Chinese 来自同一个病例。正常的肝脏上布满了可能成千上万的转移灶。这些转移灶融合在一起，形成一个巨大而可怕的,Chinese 肿块已经突破了肝包膜，而正常肝脏并不含有产生黑色素的细胞。这一事实以及这些肿块数量众多的事实,Chinese 皮肤。那会是你的第一个猜测。因为黑色素瘤很常见。但你错了。是眼球。,Chinese 这是一张糟糕的照片，我搞砸了，也不是摄影师，但你可以看到闪光灯的反光，就在反光后面有一个小肿块。,Chinese 那里，那就是原发性肿瘤。现在这又是另一个故事了。这个病人出现了视力障碍，眼科医生看到了这个情况。,Chinese 并且说这个眼球必须被取出。于是眼球被取出了。作为病理学家，我们的工作是评估切除是否彻底。,Chinese 因此，我们会彻底取样眼睛的各层组织，以查看黑色素瘤细胞是否已经穿透，以及眼眶内是否还有残留。答案是,Chinese 对它来说不是。看起来很干净。我希望外科医生没有这么说，但有时候这会引发这样的说法：,Chinese 我们全部得到了！现在，这位患者在摘除眼球后恢复良好，几年内都没有问题。,Chinese 绝对没有转移的证据。然后发生了一些事情，天知道是什么，病人就,Chinese 在几周内病情迅速恶化并去世，身体各处都有转移。这又引出了另一个有趣的问题，我先卖个关子，等会儿再说。,Chinese 这就是我们称之为休眠的现象。从故事中我们可以很清楚地看出，我们已经去除了主要的部分。,Chinese 眼眶内从未出现过复发，这说明这些黑色素瘤细胞已经进入了循环系统，存在微小的隐匿性转移灶。,Chinese 在取出眼球时，它们选择了几年不生长，然后情况发生了变化，它们开始生长。,Chinese 我们有时会看到这种情况。换句话说，地球上十八个月生存率、两年生存率或五年生存率是一个统计学上的概念，但是,Chinese 有时候这并不重要。所以这说明,Chinese 事实上，转移灶可以距离原发灶非常远，它们可以,Chinese 数以百万计的转移灶来自一个原发灶，而且我还提到了整个休眠现象，这虽然有些不寻常，但确实会发生。,Chinese 我会给你看一些其他的转移灶。这是一个年轻人的肺。每一个都是肿瘤结节，另一侧的肺看起来也和这个一样。会发生这种情况。,Chinese 肾脏中曾经有一个原发灶，通过肾静脉、腔静脉一路到达肺部。好消息是，我们可以治愈其中许多病例，虽然不是在这个阶段，但我们,Chinese 现在可以防止它发展到这个阶段。这里有一个我们经常看到的有趣例子，这是一个脊柱，,Chinese 我用带锯切开了，所以你看到的是一对镜像，这里上面是一个相当正常的椎骨，这里上面是一个椎间盘。,Chinese 这两块下方的椎骨，你可以看到这里和这里有些发白的区域。这些是非常致密的骨头，而且有趣的是,Chinese 这代表的是骨转移，它刺激癌细胞周围的骨形成，我们称之为成骨性。,Chinese 现象或成骨性转移。这在X光片上会显示为一个致密影，在显微镜下可以看到有大量骨组织，但其中遍布癌细胞。,Chinese 通常癌细胞是通过血行途径到达骨骼的。可能是什么都行，我的意思是如果有人给我看这个，我会说这是某种转移性病变。,Chinese 你会了解到，比如说乳腺癌很常转移到骨头。前列腺癌也众所周知地容易转移到骨头。,Chinese 我就不列举清单了，但你在学习肿瘤学时会了解到，如果这是来自某个……的可能性。,Chinese 中年女性有乳腺结节，我会考虑乳腺癌。如果是老年男性出现尿路梗阻，我会建议检查前列腺。,Chinese 所以那是成骨性转移。这里有一个不同的例子，这个有另一个相关的故事。,Chinese 这是一位42岁的男性，他因背痛前来就诊，是一名从事重体力劳动的体力工人。起初大家都认为这只是某种骨科问题。,Chinese 直到他们为他的背部拍了X光，才发现其中一块椎骨基本上已经变成了糊状。这里和这里是正常的椎骨。,Chinese 这里有一个椎间盘，这是一个溶骨性转移，结果发现有一个转移灶完全破坏了骨头，导致骨头直接塌陷了。,Chinese 这个人是因为转移而就诊的，这种情况有时会发生，可能不是原发病灶，结果发现他是个重度吸烟者，并且有一个小的……,Chinese 隐性的支气管原发灶，换句话说，就是肺癌，而且它转移到了他的骨头上，甚至没有引起任何骚动。,Chinese 他可能像所有吸烟者一样有点咳嗽，但就诊的原因是转移。这是,Chinese 另一起吸烟者的病例，我记得非常清楚，病人进来时正在抽搐，有以下体征：,Chinese 颅内压升高。他们不得不非常迅速地把他送到手术室进行脑部减压。,Chinese 并且救他免于因压力而死，我的同事给我发来了一部分这个。,Chinese 用我们称之为冰冻切片的方法快速查看它。你把组织冷冻，然后快速切片。很容易就能说这不是……,Chinese 癌症起源于大脑的情况并不像那样。它看起来像是来自其他部位的癌症。这并不是什么高深的科学，你在春天就会学会怎么做。,Chinese 但正是因为转移灶与原发灶相似，我们才看着它说，不，这不是脑组织，这是转移到脑部的肿瘤。,Chinese 可怜的人在手术后不久去世了，结果发现他体内到处都是转移灶，原发灶是一个小的肺部肿瘤。肺部原发。,Chinese 很常会这样传到大脑。哦，最后还有一个美好的画面。,Chinese 有一个布满转移瘤的肝脏。如果,Chinese 有人给我看了这个肝脏，并问我这是从哪里来的，我会说，嗯，看看胃肠道。它也可能来自其他地方，这其实是肺癌。,Chinese 已经发生了转移并进入了血液循环，扩散开来并且喜欢肝脏的环境，在肝脏中产生了转移灶。还有许多其他部位也有转移灶。,Chinese 其他地方也是如此。嗯，我想这给你们提供了一个小小的例子，让你们稍微感受到这种转移过程的破坏性。良性肿瘤,Chinese 不会转移，只有恶性肿瘤才会。良性肿瘤不会侵袭，只有恶性肿瘤才会。,Chinese 通过这些肿瘤学的概念，希望你们都已经了解了良性和恶性、侵袭、转移之类的内容。,Chinese 在你们掌握这些知识之后，我想花一点时间讲讲肿瘤在显微镜下是如何构成的。,Chinese 再次强调，不用担心自己是否能够进行这种诊断，只需要了解这些概念。我想回顾一下基质的概念。,Chinese 分化的概念，以及分级和分期的思想。好了，让我们开始讲基质和血管生成的问题。,Chinese 有一件事情我应该强调，但到目前为止我还没有真正强调，那就是一个特定的肿瘤模块,Chinese 以肝脏中的一个转移灶为例，某个肿瘤结节并不是一个球形。,Chinese 收集100%的癌细胞。这是一个非常重要的概念，而且非常有道理。,Chinese 因为你不可能真的长出那么大的肿块并且拥有,Chinese 中心细胞的血液供应，你明白我的意思吗？换句话说，如果它们是纯癌细胞的话,Chinese 血液会在这里，细胞会在这里增殖。事实并非如此，癌症需要血液供应才能生长。,Chinese 结果发现，癌症能够做到这一点，这是一个非常有趣的现象。,Chinese 诱导形成我们所说的基质，也就是一种纤维性、尤其是血管性的支架结构。,Chinese 支持肿瘤的基质。现在，基质并不是恶性克隆的一部分。,Chinese 或肿瘤克隆。它来源于结缔组织细胞和血管细胞。,Chinese 在肿瘤周围。肿瘤细胞以及可能伴随肿瘤的一些炎性细胞能够,Chinese 诱导这种基质的形成。这非常类似于肉芽组织的诱导，这是你非常熟悉的。,Chinese 上周。这种纤维性和血管性的基质会长入结节，并使其能够……,Chinese 增殖。现在我们谈论肿瘤血管生成，我的意思是重点在于血管。,Chinese 有大量的实验证据表明这一点，我就不详细展开了，但如果你创造一个这样的情境，你会发现,Chinese 一群新生物细胞在没有获得间质的地方纯粹生长，这个结节最多也不会大于一两毫米。,Chinese 可能更少，因为氧气和养分无法进一步扩散到固体块中。有许多实验表明,Chinese 你把肿瘤细胞培养在这些小球里，它们就停止生长了。然后如果你做一些事情来诱导血管生成，砰，一旦它们开始……,Chinese 它们开始在血管基质中生长，因此肿瘤血管生成极为重要。你可以,Chinese 我就不跟你说细节了，但我们开始对这是如何介导的有了一些了解，大致情况是这样的：同样不讲太多细节。,Chinese 这是乳房里的一个肿块。这是乳腺癌。这些黑色的团块就是癌细胞。,Chinese 背景中的粉红色部分是基质。我特别要强调那里有一条毛细血管，,Chinese 那里有一根毛细血管被纵向切开，这里还有另一根毛细血管，依此类推，这样任何一个,Chinese 一团癌细胞离毛细血管并不远。这就是这个概念。,Chinese 基质和肿瘤血管生成及其意义。如果我们能够阻止血管生成，我们就能够阻止肿瘤生长。,Chinese 这将是很棒的，而且其中一些尝试已经进入了临床测试阶段，但目前还没有什么特别显著的进展。不过，这无疑是一个切入点。,Chinese 这里是比较松散的间质，不是很纤维化，但有很多血管。有时候你可以,Chinese 非常致密。这些是在非常致密的胶原基质中的癌细胞。这种肿块具有,Chinese 像木头一样的坚硬度。我们称之为“硬化性”，这是一个你偶尔会听到的形容词，拼写为 s-c-i-r-r-h-o-u-s（硬化的）。,Chinese 硬化性生长方式 但无论有何变化，任何,Chinese 肿瘤块有它所诱导的这种血管间质。好的。,Chinese 现在进入下一个概念，这与这样一个事实有关：由于肿瘤细胞来源于先前正常的细胞群体，它们,Chinese 将会拥有许多相同的遗传特征，并且由于这些突变会有一些新的特征，但它们将共享大量的遗传背景。,Chinese 由于存在母体问题，所以它们在某种程度上会与母体组织相似。有时候非常相像，有时候可能并不是很相像。,Chinese 当肿瘤组织高度类似于母体组织，即正常组织时,Chinese 在另一个极端，它可能看起来毫无相似之处，我会给你们展示一些例子，它可能看起来与原始组织完全不同，我们称之为低分化，或者,Chinese 未分化组织。我们有时还会用另一个词，叫做间变性。,Chinese 我们称之为间变性。存在各种可能性。,Chinese 让我用两个极端来为你说明这一点。这是正常的结肠黏膜，我们将在周三详细讨论这个内容。,Chinese 黏膜有这种管状腺，这就是我希望你从这里了解到的，这完全是正常的。下一张幻灯片将展示一种来源于这种黏膜的癌症，看起来是这样的。,Chinese 现在你说，那看起来一点也不像，但从某种意义上说，它确实有点像。它有腺体，它们有点奇特、古怪，诸如此类。,Chinese 但它们显然是腺体。你还会注意到粉色和蓝色的比例发生了变化，这里有很多高染色性，更多的细胞核等等，但基本上,Chinese 一个病理学家看到这个只需要大约一纳秒，你们今年春天就会学到，然后他说，哦！这是腺体型的,Chinese 肿瘤。因此我们说这是至少中度分化。现在我将给你展示一个更低一级的例子，,Chinese 这是正常的支气管黏膜，同样不用担心细节，它们是这些高大的柱状细胞，其中有些在分泌黏液。,Chinese 其他的上面有纤毛，它们在那里排列得非常有序。下一行是来源于的肿瘤。,Chinese 来自那个细胞群体，如果有人给我看那个，我会说我不知道那是什么，那是一个未分化的、恶性的。,Chinese 肿瘤，或未分化肿瘤。当你看到这个时，它实际上指的是一群细胞,Chinese 那不是成熟的，你无法判断它在做什么或它来自哪里，但它看起来确实像恶性的，看看那些巨大的细胞核。,Chinese 核质比（核与胞质的比例）增加，它们实际上是多形性的，它们是染色质深染的，还有,Chinese 那里有肿瘤巨细胞。真的，你会学会去观察这些东西并厌恶它们，会说那是一群丑陋的细胞。,Chinese 所以那是一个高度未分化的细胞群。现在，事实证明，好吧，让我给你……,Chinese 首先有一个经验法则。良性肿瘤总是分化得非常好，有时你会遇到,Chinese 良性肿瘤的中央部分，你无法将其与正常组织区分开来，因此良性肿瘤总是分化良好的。,Chinese 几乎完全分化。恶性肿瘤表现出各种分化程度，有些肿瘤分化非常好，但仍然是恶性的。,Chinese 并且有高度未分化的像这样的。在某些情况下，在许多情况下，,Chinese 在恶性肿瘤中，肿瘤的程度与某种程度上有一个粗略的相关性，我强调是粗略的。,Chinese 分化和行为。这并不适用于所有肿瘤，并且要记住，分化良好的肿瘤/癌症仍然可能致命。,Chinese 但在某些情况下，这是我们用来发送给同事的一个有用标签。,Chinese 我们说根据分化程度对其进行标记，这被称为“分级”。,Chinese 肿瘤的组织学分级。肿瘤的分级实际上是根据肿瘤分化程度进行的评估，,Chinese 我是说，我们在显微镜下观察，然后说，哦！这看起来就像某种分化良好的组织。,Chinese 我们有时会在这些分级系统中考虑有丝分裂的数量，这种做法稍微不太常见。,Chinese 但这基本上是基于分化程度，我们说的一级，通常一级意味着分化最好，二级到三级，有些分级系统都是,Chinese 一直到四年级。你明白我的意思，我是说你会了解细节，但当我们用年级来标注时，我们说这是分化良好的，而我们那头的同事则说，嗯,Chinese 也许这会比艾布拉姆斯说是间变性时表现得好一些。我会再给你们展示一下这在视觉上意味着什么，同样不用担心能不能分辨出来。,Chinese 这里有一种癌瘤，即来源于鳞状上皮的癌症，比如皮肤的表皮，以及一位受过训练的病理学家，而你将会成为这样的病理学家。,Chinese 明年春天，会看看这种排列方式，或者所有这些粉红色的细胞质，这些代表角蛋白和细胞内的物质。,Chinese 你会说，哦，简单！这是一个分化良好的鳞状细胞癌，这可能是一级的,Chinese 这个例子你可能觉得没什么特别的，但受过训练的病理学家看到这个会说，这其实并不太……,Chinese 分化良好，但我仍然能看到一些区域，我敢打赌那是来自鳞状上皮的，所以这可能是二级或中度分化。,Chinese 这里又是一群完全未分化的细胞，有人给我看这个并问这来自哪里，我只能说天知道，这就是癌症。,Chinese 当我不知道是哪一种时，这实际上是一种间变性癌，可能是三级到四级的癌症，而且这里面又有一个大致的相关性。,Chinese 分化程度以及其可能的表现方式。现在说到分级，这都是显微镜下进行的，分级和分期是不同的。,Chinese 请把这两者区分清楚并认真阅读和理解，你们今后一辈子都要和这两个概念打交道。,Chinese 对肿瘤进行分期非常重要，因为我们为肿瘤分配的分期会告诉观察者该肿瘤在其自然病程中发展到了什么阶段，换句话说，,Chinese 原发部位有多大，侵入了多少组织，是否已经发展到扩散到身体其他部位。,Chinese 那就是分期。首先是基于原发肿瘤的大小和范围、区域淋巴结转移的有无，以及,Chinese 有无远处转移。这有时被称为TNM分期系统，T代表肿瘤，指的是原发肿瘤的情况，,Chinese N代表区域淋巴结，M代表远处转移。每个器官都有略微不同的分期方案，但它们都是基于这个的。,Chinese 如果是低期或有利期，这说明肿瘤还没有发展得很远，也许只是局限于,Chinese 器官、淋巴结为阴性，并且没有远处转移，或者可能已经穿透了相当深的程度。,Chinese 无论它起始于哪个器官，如果已经有淋巴结转移，但我们还不知道有远处转移，那就是完全不同的情况，可能需要采取不同的治疗方法。,Chinese 最后，如果他们已经有远处转移，那就是完全不同的情况了。所以分期可以让你非常清楚地了解病情发展到什么程度。,Chinese 根据肿瘤在特定患者体内的位置，你应该因此采取哪些治疗措施。,Chinese 现在不是讨论我们如何区分良性和恶性的时候，在我们日常工作中，你明年春天会再次体会到这一点，但可以说,Chinese 我们病理学家可以通过观察肿瘤，对其可能的行为做出相当准确的预测。,Chinese 换句话说，如果我们观察一个肿瘤，发现它分化良好、边界清晰，诸如此类的特征，我们就说它是良性的。,Chinese 这句话的意思是，如果你把整个肿瘤都切除了，病人就没事了。如果是侵袭性的间变性，那情况就完全不同了。我可以告诉你，基石是……,Chinese 在肿瘤学领域，临床诊断的关键在于把样本放到玻片上，放到显微镜下进行观察。,Chinese 极少有在未通过显微镜确认其为某种癌症及其分级等事实的情况下进行治疗的情况。,Chinese 所以这意味着我们需要一块组织，或者至少需要一些来自该组织的细胞。,Chinese 放到显微镜下观察。正如你可能从你所见到的内容中推测到的，我们首先依赖的是,Chinese 细胞学特征，包括细胞的未分化程度、异型性的严重程度、染色质的深染等，我们都依赖这些来判断。,Chinese 我们依赖于细胞之间的相互关系，系统中极性的丧失等等，我们还依赖于肿瘤与其周围环境的关系，以及良好的推进。,Chinese 边缘对男孩！入侵来了，就是那种事情。现在我就给你一个,Chinese 这是一个非常快速的例子。这里有一个，你可以想象我在切割时给你展示的那个结肠，,Chinese 这里是黏膜，下面是黏膜下层，这里是肌层，这里有一个起源于黏膜的肿瘤。你在显微镜下可以看到这里有一些腺体样的空隙。,Chinese 看看发生了什么，你的腺体已经穿透到肌肉深处了。这还用说吗。,Chinese 当我们看到那样的情况时，我们会说它在侵袭，是恶性的。这样说有道理吗？有时候我们并不完全依赖于这一点，我们还依赖于其他因素。,Chinese 细胞学方面，简单说一下，有正常的结肠上皮细胞，我就不详细描述了，让图片自己说明问题。,Chinese 你在春天会赶上这个进度。这里是新生的上皮细胞。再看一遍，正常的……新生的。这是一个正常的鳞状细胞。,Chinese 上皮，我们回到子宫颈，这里是正常的鳞状上皮，这里是异常增生的。你之前见过这种变化，这种极性的丧失，以及这些个体特征。,Chinese 在这里的细胞学中，这是一个发育不良的程度，是朝着癌症发展的一个步骤。这个我们说过是全层的“糟糕”，有非常未分化的细胞，我就不再详细说明了。,Chinese 这个概念很重要，当发育不良变得严重时，它就等同于原位癌，无论是否已经侵袭。,Chinese 你看在结肠的例子中，我们给你展示了侵袭。在这里我们可以说这个上皮是癌性的，见鬼！不管它有没有侵袭，我们都得把它切除，否则会发生不好的事情，因为,Chinese 几乎100%的这些重度发育不良都会发生浸润。这就是原位癌。你们以后会听到更多关于这个的内容。,Chinese 现在很明显，如果你看这样的情况，你会意识到该群体中的单个细胞具有,Chinese 它们的恶性特征，也就是说，它们具有这些未分化的特性，你可以说这些是恶性细胞。有一个叫乔治·帕帕尼科劳的人,Chinese 半个多世纪以前，人们意识到这是一个很好的切入点，如果你取下那些脱落的细胞，也就是从表面掉落下来的细胞，,Chinese 一个可能存在肿瘤的部位，这些脱落的细胞会带有一些这些特征，这些去分化的特征，而你所需要做的就是,Chinese 看看这些细胞，然后说“哇，这就是某某某”。这就是所谓的巴氏涂片的起源，我相信你也知道。,Chinese 巴氏涂片的好处在于你不需要从患者身上切除一块组织。你只需要一个样本。,Chinese 通常该区域上会有粘液，现在这一点已经得到了完善，这改变了整个局面,Chinese 我们如何处理宫颈癌，但你可以想象一个宫颈……不，还是让我们倒回去，像那样的样子。,Chinese 这些细胞会被脱落，记住它们是从这里脱落的，做巴氏涂片检查时，就是从这些细胞中间的表面刮取一点黏液。,Chinese 从像这样的正常上皮你会看到，我会给你展示一个巴氏涂片，而从这个……,Chinese 对于这种情况，你会得到一种不同类型的细胞脱落，而且不需要取一大块组织，只需取一点点黏液样本，你就能判断你在处理什么。,Chinese 我让你们自己看看。这里仅仅是一些异型增生的细胞特征。任何看到像这样拥有巨大细胞核的细胞群体的人……,Chinese 那里有一个三极分裂的图像，这些就是我们要寻找的特征。好了，这里是一张正常的巴氏涂片。即使你完全没有受过训练，你也会说这些细胞看起来很像。,Chinese 看起来它们都是同一个模子里刻出来的，核质比相同，细胞核没有多形性，也不是很规则，等等等等。,Chinese 正常的巴氏涂片，下一个病例。现在假设上皮看起来像我给你们展示的那个不好的，那么就是这样。,Chinese 我给你展示的是极端情况，这些细胞不是很规则，而是极度多形性的细胞，具有增高的核质比和染色质深染。,Chinese 等等，细胞病理学家在观察这个时，不必经常停下来说这个。,Chinese 已经从恶性细胞群中剥离出来，值得一提的是，在此过程中细胞病理学家也可以,Chinese 看看这个，然后说，这很可能来自一个有中度发育不良或轻度发育不良等情况的宫颈。,Chinese 这样我们不仅能够在癌症还太小、通过常规检查难以发现时就将其捕捉到，我们实际上还可以,Chinese 在异常上皮变成癌症之前，或者在原位癌侵袭之前发现它们，这些东西基本上都是看不见的。,Chinese 它们会在细胞学检查中显示出来，因此这已经成为一种非常有力的筛查工具，并且它改变了我们所做事情的面貌,Chinese 以宫颈癌为例，我小时候在病理学上看到的几乎都是非常晚期的宫颈癌，已经明显侵及直肠壁和膀胱壁等等。,Chinese 多亏了巴氏涂片作为筛查手段，我已经几十年没见过那种情况了。,Chinese 大多数刺激也会出现在插针期间，在那段时间你要么需要加深麻醉深度，要么可以给予一剂艾司洛尔，或者,Chinese 在那段时间内使用其他β受体阻滞剂，并且在我们中心，我们在诱导后进行头皮阻滞，这样可以在穿针以及骨膜剥离期间起到作用。,Chinese 那时会有大量的交感神经刺激，因此头皮阻滞也能应对这种情况。接下来讲一下本例的麻醉维持。,Chinese 挥发性麻醉剂已知会影响脑血流和颅内压，因此理论上引流管膨胀可能会随着挥发性麻醉剂的使用而增加，另一方面，全...,Chinese 静脉麻醉可以适当降低脑血流和颅内压，因此理论上可以让大脑处于放松状态。那么，研究显示大脑膨出情况如何？,Chinese 在全静脉麻醉与吸入麻醉之间，在第一项研究中，他们发现吸入组中有紧张脑的患者数量较多，并且在,Chinese 第二项研究也显示了相同的结果，并且具有显著的p值，挥发性麻醉剂组中脑膨出患者的数量更多，所以基于这两项研究，我可以建议,Chinese 你需要在这类特定患者的手术麻醉维持期间使用全静脉麻醉，如果你只想进行吸入麻醉的话，呃，药物之间……,Chinese 目前最常用的是德司氯汀和西波氟啉，这两种药物之间在神经张力方面没有显著差异。,Chinese 即使在打开硬脑膜之前和之后，任何药物都是可以的。现在简单提一下一氧化二氮，从理论上讲，一氧化二氮会增加脑血流。,Chinese 流量，并且在手术过程中可能会增加脑膨出，不仅如此，在使用时它还有其他一些问题，比如大多数患者，有些患者会出现,Chinese 术后出现气颅，因此如果你在该患者中使用一氧化二氮，有可能会转变为张力性气颅。还有一点是，如果你计划在该患者身上进行电生理检查以进行标测，,Chinese 一氧化二氮可能会干扰这些，因此基于此，我建议在肿瘤手术中避免使用一氧化二氮。说到抗水肿措施，3%高渗盐水和甘露醇是,Chinese 常用的，我会根据病人的情况来决定。如果病人低血容量，并且我也想补充一些容量，我会选择3%盐水，如果容量……,Chinese 状态良好，肾功能也正常，那么我可能会选择20的甘露醇，但最重要的是，你需要以多模式的方式处理脑膨出。,Chinese 比起只针对两种药物，更像是你需要降低你的ATC，因为你的二氧化碳反应性不会消失，即使在中线移位的患者中也会存在。,Chinese 因此，降低保温器也会减少脑血流，脑膨出也会减轻，但有一个下限，不应低于PSE顶点25，并且同时……,Chinese 你应该注意静脉引流良好且充足，避免颈部屈曲，我们还应确保肺部峰压不过高，有时气管内分泌物……,Chinese 气管导管也会在那儿，这时你需要进行一次八次中性的吸引，并且从吸入麻醉转为全静脉麻醉也是应对脑膨出的一个好选择。如果存在腰池引流，你实际上可以进行引流，但必须非常谨慎，所以在开颅术后进行。,Chinese 你需要在那之前引流，这就是情况。所以总结一下，所有这些都被称为化学脑牵开器概念，所以我刚才解释的内容就叫做化学脑。,Chinese 我们需要在手术过程中出现紧张混合情况时使用探测器概念。至于静脉输液，用什么都可以，你不需要费心思，任何静脉输液都可以，目标是维持正常血容量，而不是选择哪种液体。,Chinese 呃，如果你一直使用同样的0.9%浓度，病人可能会出现高氯性酸中毒，所以最好交替使用，或者现在你也可以用平衡液。,Chinese 哪些是等腰的，以及血液中确切的电解质含量，你也许也可以使用它们。那么说到苏醒时间，苏醒时间在总区间内进行比较。,Chinese 麻醉和西波氟烷，这项研究发现挥发性组和TIVA组在苏醒方面没有显著差异，另一项研究比较了肥胖患者在使用地斯氟烷和西波氟烷时的恢复情况。,Chinese 两者之间的大脑膨出几乎没有区别，并且你可以看到拔管时间和纪律以及分组都有显著减少，所以如果有选择的话，如果大脑膨出……,Chinese 两种药物在拔管时间和恢复时间上是相同的，且恢复时间较短是无可争议的，我会选择解药。至于拔管，决定要拔管还是不拔管主要取决于……,Chinese 根据患者术前的GCS评分，如果患者非常嗜睡，且不能听从指令，那么最好为这些患者进行术后通气；如果患者清醒并能听从指令，则可以计划在手术台上拔管。,Chinese 需要非常大量正性肌力药物支持的不稳定血流动力学，可能需要进行术后通气；其他患者则可以拔管。在拔管时，最重要的是要确保没有肌肉松弛剂的作用，不能有不充分的拮抗。,Chinese 在神经外科急诊中这是不可接受的，因为这会导致大量心动过速和高血压，可能导致眼内血肿的形成，所以你需要在TOF（四个抽搐）中有一个强烈的第四抽搐，同时拔管的时机也非常重要，你需要给予一些……,Chinese 你需要对病人进行深度吸痰，并且不应持续刺激病人，所以在拔管时你需要等待病人自行苏醒，也许你可以……,Chinese 使用像艾司美达这样的短效药物，或者拉贝洛尔，这些是首选的初始药物。硝酸甘油应作为最后的手段，因为理论上它会增加脑血流。,Chinese 流动并增加颅内压，所以我建议将硝酸甘油作为最后的应急措施，不要一开始就使用。那么我的技术是什么？我的技术是无接触拔管。,Chinese 所以我做的是，一旦手术结束，我会进行深部吸引，让病人保持不动，我不会碰他，直到病人睁开眼睛，也许我会多浪费五到十分钟，仅此而已。,Chinese 五到十分钟后，一旦病人自发睁开眼睛，我就会为他拔管。通过这种方式，我实际上发现血流动力学处于可控状态，不会出现不充分的情况。,Chinese 逆转是可能发生的，而且这种技术的并发症发生率非常低。你可以看到三张图表，在无接触拔管技术中，血流动力学得到了更好的控制。那么让我们继续。,Chinese 下一个情景是肿瘤位于分配皮层附近，所以在这种情况下，我们需要进行语言定位或水试验，这两种方法实际上都需要麻醉。,Chinese 开颅手术时，语言区定位需要在清醒状态下进行，但对于运动区定位，有一个选择，你实际上也可以在全麻下进行，但成功率只有40%到50%。,Chinese 所以在水映射中，我们做的是皮层映射，也做皮下映射。如果你是在全身麻醉下进行，首先你应该避免使用肌肉松弛剂，插管时可以给，但之后就不应该再给了。,Chinese 你需要维持病人的全静脉麻醉，最好采用靶控输注，使丙泊酚的浓度保持在每毫升2到3微克左右，并且可以通过使用芬太尼进行补充。记住，芬太尼和右美托咪定可以减少……,Chinese 降低剂量的使用时，这种监测是必须的，因为如果你进入得太深，在标测中就得不到电生理信号，这就是关于全身麻醉的情况。,Chinese 对于布罗卡区和韦尼克区的快速定位，你需要进行开颅手术。对于布罗卡区，我们所做的是所谓的言语中止。我们让病人保持清醒，让他数数。,Chinese 我们刺激该区域时，计数过程中会出现某种阻断，这被称为言语中止。而布洛卡区，他需要理解这种情况，并且……,Chinese 一种情景，需要解释的是，要做所有这些事情，你需要进行开颅手术。为此，我们会对所有主要神经进行头皮神经阻滞，具体来说，就是非常准确地阻断枕大神经、枕小神经或颞浅神经，你可以选择使用其中任何一种。,Chinese 在你能复制之前，这两种方法都很好，你需要用到的技术是“睡-醒-睡”技术或“醒-醒”技术。在“睡-睡”技术中，有一个……,Chinese 有一个小问题，所以在手术的初始阶段直到硬脑膜打开时，你会选择病人，然后你会叫醒他。有些病人在麻醉苏醒的那一部分会变得很激动。在清醒状态下，我们只是让病人保持舒适。,Chinese 在整个手术过程中，我们会确保他没有疼痛，并会持续与病人交流。在这种麻醉方式下，没有谵妄的风险。在印度，最常用于清醒病人镇静的药物是右美托咪定。,Chinese 原因是右美托咪定具有很好的不丧失气道的特性，而且右美托咪定的镇静状态模拟了自然睡眠，所以当病人从右美托咪定中苏醒时……,Chinese 支配谵妄的几率非常低，啊，合适的小马和芬太尼的组合在世界上很多地方也有使用，所以这两种技术都可以尝试，但关键是患者在标测时应该是清醒且舒适的，这才是最终的重点。,Chinese 因此，一项研究比较了右美托咪定、丙泊酚和瑞芬太尼在颅骨切开术中的应用，结果发现各组在脑功能定位方面没有差异，但在瑞芬太尼组呼吸事件更多。,Chinese 所以需要注意的一点是，接下来要说的是abecrania对我有多大用处。呃，有一项研究对比了在全麻下进行开颅手术，他们观察了靠近运动皮层的肿瘤切除范围，发现肿瘤的切除范围是,Chinese 在我们的开颅手术组中，这种情况比在全身麻醉和脑功能定位下更常见，因此这样会有更好的生存率。那么让我们来看一下近期在管理方面的趋势。,Chinese 超齿肿瘤，这被称为光动力诊断。在图像中你看到的是红色，红色代表高级别病变，周围是正常的脑结构，所以……,Chinese 用正常人的肉眼，你无法分辨到光动力诊断所能达到的程度，所以你需要做的是在手术前两小时给予5-氨基乙酰丙酸。,Chinese 手术后，患者应避免阳光照射近24小时，因为存在光性皮炎的风险。作为麻醉师，你应当了解血红蛋白和血小板计数。,Chinese 他们可以通过给予5-ALA来减少，但我有一项研究是在2008到2013年间对207例进行的。他们没有发现任何皮肤反应，也没有发现任何血红蛋白或,Chinese 在使用5-ALS期间血小板计数下降，因此这是一种非常安全的药物，接下来的进展是超声引导。超声实际上可以帮助你定位肿瘤，并且……,Chinese 了解切除的范围，有时还需要了解血管性肿瘤的血管情况，你可以使用多普勒来观察它是动脉还是静脉，这样可以提供很多信息。,Chinese 接下来是术中MRA，现在很多中心都开始进行术中MRA，因此麻醉相关性有很多要点，比如你需要使用MRI兼容的设备。,Chinese 你还需要有一个独立的电缆系统，以防止产生涡流，并且你需要保护指尖和所有部位免受灼伤，所以这是一个很大的话题，但你也需要了解磁共振血管成像的互操作性，因为有相关研究。,Chinese 数据显示，呃，30到37%的次全切除病例中，可以看到大约37%的情况下，神经外科医生实际上决定重新探查病变，所以当人们……,Chinese 理解其重要性，许多主中心将开始进行间断的MRI，接下来的概念是日间供应牙科神经外科手术，所以病人早上入院，晚上就会离开。这项研究是在加拿大对198名患者进行的。,Chinese 他们观察到，在88.4%的情况下，他们当天出院病人时没有遇到任何问题，只有1.8%的病人实际上出现了颅内出血，所以这是……,Chinese 还有一件事，在1i 198名患者中，几乎有170到157名患者接受了清醒解剖，因此清醒解剖构成了同日出院的主要部分，接下来的事情是改进。,Chinese 未来会有越来越多的研究关注麻醉药物实际上如何影响肿瘤学结局，因此这项研究实际上比较了挥发性麻醉和DIVA在实体瘤结局方面的差异，他们观察到的是挥发性和吸入性麻醉。,Chinese 与t1相比，相关的风险比为1.59，因此这项研究显示ty更好，但我们还不能得出结论，未来的研究也将朝这个方向进行。,Chinese 最后一点是疼痛管理，所以在考虑脑肿瘤手术后的疼痛管理时，不能使用阿片类药物，因为它们实际上会干扰你的,Chinese 超过60岁且肿瘤在增长，这是一个不好的迹象。对于PTC患者，最坏的情况是什么？,Chinese 为什么准确诊断脑部和脊柱肿瘤如此重要？这非常重要，因为这是进行一切工作的基础。,Chinese 治疗方案将基于诊断结果，当然还包括其他与患者相关的因素，如年龄、切除范围等。,Chinese 所以，我们确实需要从那里开始，才能真正知道接下来该做什么，我们也需要这些信息来尝试给出一个预后估计。,Chinese 每位患者都是不同的。即使是相同诊断的患者，其病程也可能不同，但首先进行初步的指导，了解治疗的准确诊断，确实会有所帮助。,Chinese 将罕见肿瘤进行分类面临哪些挑战？在罕见肿瘤中，这个问题变得更加困难，正因为它们很少见，大多数神经病理学家和临床医生并不习惯见到这些肿瘤，因此，,Chinese 它们更难被识别。因此，实际上有研究显示，多达10%的罕见肿瘤诊断可能由于缺乏分子数据等原因，在某种程度上是不正确或不完整的。,Chinese 因此，获得先进的分子检测非常重要，正如你们在Aldape博士和Sahm博士的讲座中所听到的，我们的工作还远未完成。,Chinese 在罕见肿瘤领域，我们是在不断学习的过程中前进，确实仍有新的实体和新的亚型有待被发现。,Chinese 我们将通过推进分子诊断技术并分析大量病例来实现这一目标。患者通常在每家医院都能获得病理服务吗？,Chinese 如果没有，他们可以在哪里进行这些检测？其实，每位患者在他们的医院都能获得病理服务。问题有时在于，如果是罕见肿瘤，他们可能没有……,Chinese 在诊断那种特定类型肿瘤方面有丰富经验。或者，他们可能无法获得确认诊断或肿瘤亚型所需的分子检测。,Chinese 通常在这种情况下，会要求转诊到能够进行第二次分析的中心进行额外的检测，并协作确定名称。,Chinese 有一个非常有趣的倡议叫做cIMPACT，神经病理学家正在利用它来汇集他们的经验，并抢先一步为未来做好准备。,Chinese 针对世界卫生组织肿瘤规范的以下更新，该规范预计将在今年年底发布。,Chinese 他们一直在通过使用这些机制发表关于新定义和新描述肿瘤实体的文章。,Chinese 因为这种疾病既有肿瘤学（癌症）方面的影响，也有神经学方面的影响，因为它位于神经系统中，所以患有脑或脊柱肿瘤的人会受到双重影响。,Chinese 我的意思是，他们有一个正在生长的肿瘤，但由于肿瘤的位置，他们可能会出现一些症状，比如说话困难，或者身体一侧无力。,Chinese 了解该肿瘤的影响以及治疗可能带来的益处，并减少这些症状，对于衡量治疗效果非常重要。正如美国食品药品监督管理局（FDA）所说，评估治疗如何延长患者寿命同样重要。,Chinese 而且，还要看这如何影响他们工作的能力和享受活动的能力，或者他们的感受和功能。,Chinese 通过使用患者报告的结局指标，我们能够直接询问患者他们的感受以及他们的功能状况。,Chinese 通过使用这些措施，我们可以以标准化的方式评估临床试验中的每个人，然后汇总这些信息，以判断该治疗对个人以及整体患者群体是否有益。,Chinese 这有助于我们判断，并在我们随后提供该治疗时，能够与患者交流，不仅讨论该治疗会影响他们的生存时间，还会影响我们控制该病情的时长。,Chinese 肿瘤，但他们在接受这种治疗时的感受如何。患者通常能否获得针对罕见脑部和脊柱肿瘤的临床试验机会,Chinese 每家医院都有吗？如果没有，他们从哪里获取有关临床试验的信息？对于患有罕见脑部和脊柱肿瘤的患者来说，寻找临床试验有时可能会很困难。,Chinese 由于每位医生或每个机构可能只会遇到少数患有特定诊断的病人，有时他们很难开展一项临床试验,Chinese 开放招募这些罕见肿瘤类型的患者。正因如此，NCI-CONNECT项目在全国范围内建立了一个中心网络，我们不仅可以在NCI进行研究，也可以在这些各自的中心进行研究。,Chinese 并提供支持，使您能够参与这些试验。有许多方法可以获取这些试验的信息，我们将在本次会议结束时分享资源，介绍您可以在哪里查找这些试验的方法。,Chinese 我是玛格达·马吉拉，波兰慈善组织胶质瘤中心基金会的主席兼联合创始人。我的问题是，全球的研究人员是如何合作开展临床试验的？,Chinese 对于罕见的脑部和脊柱肿瘤吗？这是一个非常重要的问题，因为我们需要共同努力，才能有所改变。,Chinese 各自为政并不能改善这些肿瘤患者的治疗结果。科学家、医生以及其他医疗服务提供者有许多方式可以协作。,Chinese 分享信息。我们通过全国性会议来分享我们所调查的结果。我们还通过临床试验的开发，努力跨国合作以确定,Chinese 哪些试验是重要的，并在这些试验中进行合作。正如你们今天从其他演讲者那里听到的，我们不仅在临床试验中这样做，,Chinese 但在临床和科学研究的前期阶段也是如此。在临床试验中，我们也会在获得这些试验的最终结果时进行分享。,Chinese 如果这种治疗是有益的，世界各地的人们都可以了解它，并有望在今后获得这种治疗。,Chinese 什么是NCI-CONNECT？我与Gilbert博士共同领导的NCI-CONNECT项目，致力于改善我们与全球医疗服务提供者、科学家、倡导者和患者的沟通，以制定指南。,Chinese 与罕见肿瘤患者的临床试验开发和护理相关的指导和方向。NCI-CONNECT 研讨会是什么？,Chinese NCI-CONNECT研讨会曾以线下形式举办，最近则通过网络研讨会进行，但我们总能找到方式以小组形式聚在一起，讨论这些主题并撰写配套论文。,Chinese 这些研讨会，我们希望能够为该小组以外的人以及整个社区提供指导。最后，我想说我对罕见脑部和脊柱疾病的未来充满希望。,Chinese 肿瘤研究，因为正如你所见，确实有可能进行合作并密切配合。,Chinese 不仅是在一个中心的不同专业之间，还包括与来自全国乃至全世界的专家交流，以更快地学习知识，招募患者以,Chinese 让临床试验更快进行，并获得正确的答案，以推动该领域的进步并为这些患者提供帮助。因此，我想在结束时说，全球合作对于推动所有领域的发展至关重要。,Chinese 癌症研究中这一点尤为重要，尤其是在罕见癌症领域。我们希望像我们的研讨会这样的活动，汇聚了来自世界各地的同事，,Chinese 最大的提示是，我们最常见到的患者表现要么是视力丧失，比如他们发生事故，或者他们注意到阅读变得更加困难。,Chinese 他们要么缺乏精力，要么缺乏性能力。这在非功能性肿瘤中很常见。至于其他功能性肿瘤，显然，会有泌乳现象,Chinese 失望，这种情况往往本不该发生。所以这是一个症状。但是在你本不该有高血压的年龄却出现了高血压。所以高血压没有反应,Chinese 对几种不同类型的药物。这些是最常见、应该引起警觉的情况。当他们来找我时，已经有人做过检查并发现,Chinese 脑垂体出了问题。这是需要对其进行成像的一个指征。最常见的方法是做核磁共振（MRI）。而这些肿瘤，非常幸运地，非常,Chinese 我们经常能看到它们。在某些疾病中，我们看不太清楚它们，但我们知道它们存在，因为他们有一些人以前也出现过的综合症，而且症状更严重。,Chinese 我们能够看到的肿瘤。杰森·豪兰：那么你们是如何决定选择哪种治疗方案——药物、放疗还是手术的呢？杰米·范·冈佩尔医生：对于没有引起症状的小肿瘤……,Chinese 像垂体功能减退或没有压迫到其他结构这样的问题，我们通常会观察这些肿瘤。对于分泌催乳素的肿瘤，也是如此，就是那种情况。,Chinese 一种综合症会导致乳汁分泌，或者在男性中会降低性功能，这种情况可以通过药物治疗。在肢端肥大症和库欣病患者中，,Chinese 所以这些是有功能的肿瘤，虽然有一些药物治疗的选择，但效果并不是很好。我们通常会切除这些肿瘤，或者将它们取出，以尝试治疗这种疾病。,Chinese "贾森·霍兰：那么当患者接受手术后，手术后的恢复过程是怎样的呢？ 杰米·范·冈佩尔医生：是的，人们总是非常想知道这段经历会是什么样。幸运的是，因为……",Chinese 这是一种非常常见的肿瘤，网上有很多资源可以联系到他人并了解这种情况。我们会尽力解释清楚。我也想强调,Chinese 在互联网上，有各种各样的经历。早在80年代和90年代，当他们进行这些手术时，他们会填塞鼻子，因为他们担心有东西会从里面出来。,Chinese 在那里。而且那对病人来说并不是一次很好的体验。现在已经不再是那样了。我们倾听了病人的意见，并了解了什么能帮助他们更快康复。所以，,Chinese 幸运的是，正如我们之前所说，这个区域就在鼻子的后面。我们实际上是通过一条正常的通道到达这些肿瘤的。现在，大多数人都是通过内窥镜手术来完成的。,Chinese 好处是我们实际上必须进行正常的鼻窦手术。所以如果你之前有一些阻塞，比如鼻中隔偏曲或其他导致一些问题的情况……,Chinese 对于患者来说，我们实际上必须解决这个问题才能恢复到原来的状态。所以我经常告诉患者，这次你们可能会一举两得。而且很多时候，手术后人们会……,Chinese 更好了。他们的鼻子通畅了，感觉呼吸也不一样了。他们不再总是在晚上鼻塞了。所以这些方法有一个好处。,Chinese 所以，回到那里并切除这些肿瘤，手术过程并不很长，对大多数病人来说，通常在手术室里大约需要60到90分钟。然后我们就……,Chinese 当我们取出肿瘤时就完成了。在极少数患者中，我们会遇到所谓的脑脊液漏。这是本应存在于大脑中的清澈液体的渗漏，并且它有点……,Chinese 通过了肿瘤原来的位置。我们以前经常取脂肪移植物来填补这里，所以需要另做一个切口。现在我们不再经常这样做了，我们只取少量的脂肪。,Chinese 我们会取自鼻腔内部进行修复的皮肤组织，并在那里进行处理。事实证明，这实际上对患者的愈合有极大的改善。当我们完成后，我们会,Chinese 在这个位置后面只放一点可吸收的组织，这样手术后人们仍然可以通过鼻子呼吸。手术后，人们醒来时通常会有一点头痛。,Chinese 并不是每个人都需要止痛药。我认为实际上只有少数患者需要比布洛芬或泰诺更强的药物。当然，拥有麻醉药物,Chinese 如果头痛更严重，总是会提供药物。那种头痛很快就会消失。而且在大多数垂体瘤手术中，人们觉得自己可以很快恢复正常活动。,Chinese 想要在两周时做。我们仍然建议人们休息大约四周，因为我们毕竟做了一个大手术，术后人们会感到疲劳。但很多人只是随心所欲地做事。,Chinese 他们认为需要这样做，通常是在术后第二天或第三天。我认为对于大多数接受这种手术的患者来说，恢复过程实际上相当容易。不过，对于某些患者有一个注意事项。,Chinese 有症状的库欣病患者。如果我们做好工作并治愈了患者，他们在手术后并不会感觉良好，因为他们的皮质醇水平下降了。实际上，他们正在从……恢复,Chinese 疾病过程。对于这些患者来说，这对他们来说是完全不同的情况。但这通常不是垂体肿瘤手术本身引起的。这是从……的恢复过程。,Chinese 治疗后患者需要进行哪些监测？Jamie Van Gompel 医生：肿瘤复发其实非常罕见。功能性更强的一些类型复发更为常见。,Chinese 像库欣病这样的肿瘤。对于非功能性肿瘤，这种情况并不常见。我们做过一项研究，不是针对我自己的病人，而是回溯性地研究，因为梅奥诊所拥有大量优秀的,Chinese 记录。事实上，甚至在现代技术出现之前，差不多两代人以前的技术，如果你做了肿瘤切除手术，我们甚至可以看到是否有肿瘤残留。只要,Chinese 你切除了大约80%的肿瘤，那么在接下来的十年里你需要再次治疗的几率只有10%。现在幸运的是，实际上并没有很多肿瘤是我们真的,Chinese 选择留下太多东西。不过，对于残留肿瘤如果留下并开始生长，有非常直接的治疗选择。如今，单次治疗,Chinese 放射治疗，因此只需一两个小时就能完成的放疗对这些肿瘤非常有效。所以，即使复发，也不一定意味着你需要,Chinese 另一次手术。而且内分泌科医生还拥有一套不断发展的药物工具包，可以用来帮助控制如果它们复发。但这并不是说,Chinese 了解在手术前对现实期望的把握非常重要。这样患者就能知道他们应该期待什么，尤其是在那种肿瘤的情况下。所以，事实证明，在那种肿瘤中，当……,Chinese 通过那扇门，你的肿瘤有多大，你的年龄是多少，你的生长激素或IGF-1的血液水平是多少，我们可以统计出治愈你的几率有多大，,Chinese 其他中心。我认为这种情况在垂体手术和其他肿瘤中将会继续扩大，实际上，我们可以在一开始就为您提供更多的信息，以便,Chinese 如果我们能和我们的神经放射科医生交流，说，嘿，帮我们找找这个东西。他们能够自信地告诉我们它在哪里，这可能需要7T核磁共振成像，我们正在开设一个PET。,Chinese 在即将到来的春季进行研究，这可能有助于我们在患者中发现这些小肿瘤，我们治愈患者的效果将显著提高。同时，我们在避免继发性问题方面也会好得多。,Chinese 副作用。我们的内分泌科同事在三级转诊中心非常重要。即使你在外面已经做过内分泌检查，我们合作的这些人也只做,Chinese 垂体肿瘤，在某些情况下，他们实际上可以找到方法来说，这里不是这个诊断，这个病人不需要手术。通过他们的鼻子进入并,Chinese 把我们不知道存在的肿瘤切除并不是正确的做法。所以他们有时可以帮助我们踩刹车。因为你知道，我们的职责不是造成伤害，如果我们,Chinese 他们，而且你可能还需要其他在用化疗药物等治疗罕见肿瘤方面有专长的同事。当然，这种情况并不常见，,Chinese 我们必须处理垂体肿瘤。但当它们出现时，我们拥有丰富的专业知识，以及一支了解如何通过分子分型来管理这类问题的团队。,Chinese 垂体肿瘤有什么独特之处？Jamie Van Gompel 医生：内分泌科是世界上最著名的内分泌科之一，在,Chinese 大量的PG。所以，我们称他们为PG，垂体组的内分泌科医生，他们一直专注于垂体，是一群了不起的人。他们不仅有一个人,Chinese 他们几乎有八个人专门花全部时间研究垂体肿瘤。如果他们对某件事感到困惑，只需要走过走廊去找,Chinese 走到隔壁说，你怎么看这个？所以，我认为那种同事间的友好关系以及能够实时进行这些对话的能力是很难被取代的。同样地，我,Chinese 不是梅奥诊所唯一的垂体外科医生。所以，我还有其他几位同事可以交流，比如说，嘿，你知道吗，这有点奇怪。你怎么看这个，我们……,Chinese 可以讨论这个问题，讨论可能的结果，以及我们认为对这个病人最好的做法是什么。而且全世界并没有很多中心能够说他们可以做到这一点。,Chinese 做那样的事情。通常情况下，即使你去的是转诊的垂体中心，那里也只有一名外科医生，也许还有一名内分泌专家。而在这里，有这么多人的团队，这就非常,Chinese 有能力治疗，尤其是非常棘手的病例，这是很有帮助的。除此之外，我们在梅奥诊所还有许多其他患者没有的资源，比如7T。,Chinese MRI 有助于识别小肿瘤或了解海绵窦侵犯。PET 检查可以帮助我们发现那些可能很难找到的肿瘤。还有，,Chinese 有一批新的实验室检测即将与我们的内分泌同事一起推出，这些检测有助于弄清垂体肿瘤中一些更为细致的部分。我们还,Chinese 我们拥有先进的分子技术和诊断方法，我们认为这些将有助于我们在未来了解其中一些肿瘤，以及如果它们没有被完全切除时可能会如何表现。,Chinese 贾森·霍兰：而所有这些，最终都是为了改善患者的护理。杰米·范·冈佩尔医生：我认为是的。我觉得你说得很好，贾森。我们不仅拥有所有那些先进的……,Chinese 并且在前上颌。年轻女性更常受影响。未萌出的犬牙是最常见的肿瘤发生部位。所以这些是其独特的特征：,Chinese 女性/第二到第三个十年/前上颌/尤其是未萌出的犬牙，应提示腺样牙源性瘤。有不同类型：,Chinese 滤泡型是指它以这种方式包绕着阻生牙；还有一种额外的滤泡型，可以出现在牙根之间或颌骨内的任何位置。,Chinese 也可以看到位于软组织的周边变异型。这些都是骨内型。从放射学上来看，它并没有真正的特异性表现，但这仍然是该肿瘤的典型特征。,Chinese 会看到一个单房性透射区，并伴有放射性不透光的边缘，可能还会有一些微弱的不透光影，被称为雪花状钙化，这有助于,Chinese 排除鉴别诊断。从组织病理学上看，它非常非常有特征性。它是一个界限清楚的肿瘤，这基本上表明它生长缓慢，它是,Chinese 良性，它是非侵袭性的。这三种特征都表现为一个界限清晰的包膜，包膜内包裹着梭形或立方形的细胞，这些细胞排列成……,Chinese 如你在这张图片中所见，有上皮的螺旋状或条索状结构。所以这些都是螺旋状结构，或者这些是上皮的条索。它可以是立方形细胞，也可以是梭形细胞。,Chinese 同时我们还会看到微囊，这些微囊实际上看起来像导管样结构。这些微囊由高柱状细胞排列，这些细胞类似于成釉细胞。这就是,Chinese 另一张显示微囊的图片，在这里你也可以看到它由具有染色质深染细胞核的细胞排列。因此，我认为在这里你可以清楚地看到……,Chinese 微囊由高柱状细胞排列，这些细胞类似于成釉细胞，细胞核远离基底膜，对吗？而且这些微囊可以包含,Chinese 均质嗜酸性物质，或者甚至可以表现为无定形或结晶性钙化，而最重要且具有特征性的表现是花环样结构。花环基本上,Chinese 意思是像玫瑰一样。所以肿瘤的梭形细胞排列成玫瑰花瓣的形状。你知道花瓣是如何相互重叠的吗？细胞的排列方式也正是如此。,Chinese 它们也可以被称为旋涡状图案，因此玫瑰花结样图案是这种肿瘤最具特征性的表现。接下来讲鉴别诊断，首先,Chinese 首先是含牙囊肿。由于其与阻生牙有关，必须在临床和影像学上加以鉴别。,Chinese 当然，组织病理学将最终确定诊断。正如你所知，CEOC 和 CEOT 分别是囊性和肿瘤性对应物，但它们在影像学上都与腺瘤样牙源性肿瘤非常相似。,Chinese 尤其是在透射区内有放射不透亮的斑点。但它们都有各自独特的组织病理学表现，这就是你区分它们的方法。,Chinese 管理可以采取保守方式，单纯的剜除术就足以治疗，不会复发。我们今天要学习的最后一种肿瘤是鳞状上皮性牙源性肿瘤。,Chinese 它同样是良性肿瘤，具有局部侵袭性，极少数情况下可能变得具有侵袭性。其发病机制是起源于Malassez上皮细胞。因此在临床上,Chinese 这相当罕见。它影响年轻成年人，且上下颌骨都可能受累。正如我所说，它通常出现在已萌出牙齿的根部附近，沿侧面分布。通常可以,Chinese 无症状，但有时可能会出现牙龈肿胀，患者可能会称其为轻微疼痛。因此，在影像学上可见根部侧面有透射影。,Chinese 正如你在这里清楚看到的，很难将其与牙周炎后发生的垂直骨丧失区分开来。当然，组织病理学诊断将会是,Chinese 确诊性。因此，从组织学上看，肿瘤可以被描述为界限清楚，并且你会看到成群的鳞状上皮细胞分布在结缔组织基质中。,Chinese 这些位于边缘的岛状结构显示出扁平的上皮细胞，这是非常有特征性的。有时我们甚至可以看到角蛋白或不全角化的灶，这些也可能包含一些,Chinese 钙化或嗜酸性结构，我们在这张图片中实际上看不到。治疗相当保守，刮除性摘除就足够了。,Chinese 如果涉及到牙齿，则必须拔除这些牙齿，并且已有复发的报告。最有可能的并发症是发生骨内鳞状细胞癌。,Chinese 鳞状牙源性肿瘤的癌变。就像我常说的，不要感到不知所措。所有这些口腔病理都会遵循相同的模式或描述方式。,Chinese 临床表现、放射学、组织病理学和治疗。因此你只需要记住每种口腔病理在这四个方面的表现。那我们就开始吧。,Chinese CEOT。所以CEOT与下颌骨相关，尤其是在后部的前磨牙和磨牙区域，它生长缓慢，并且是一个相当扩大的肿块。从影像学上看，我们所见的是,Chinese 由于混合性透射和不透射表现，被称为雪驱外观；在组织病理学上，我们可以看到多边形细胞片，具有染色质深染的细胞核。,Chinese 并且在细胞外有类淀粉样区域和同心圆状嗜血红蛋白钙化，这被称为Liesegang环。治疗需要稍微激进一些，并且,Chinese 治疗不能过度，因为有时这可能与分化不良的鳞状细胞癌相似。因此，在决定治疗方案之前，必须排除这种可能性。,Chinese 我们研究的下一个肿瘤是腺瘤样牙源性肿瘤。非常典型地见于年轻女孩，并与阻生犬齿相关。影像学上它可以表现为单房性透射区。,Chinese 与受影响的牙齿相关。它是此类情况所特有的，但并不是真正的特异性表现。有许多鉴别诊断，如含牙囊肿、钙化上皮性牙源性囊肿（CEOC）、钙化上皮性牙瘤（CEOT），但从组织病理学上来看，你……,Chinese 可以全部排除。因为它具有独特的玫瑰花结状结构，即梭形细胞排列成类似玫瑰花瓣的模式，并且除此之外你还会看到,Chinese 导管样结构，这就是它被称为腺瘤样的原因，因为它类似于唾液腺导管，但它实际上并非起源于唾液腺，而是源自牙源性组织。,Chinese 因此，这些微囊由高柱状的类似成釉细胞排列，可能含有嗜酸性肉芽肿，或者甚至可能含有一些钙化物，治疗方法相当,Chinese 保守性的单纯剜除和刮治就足以作为治疗方法。最后一种肿瘤是鳞状牙源性肿瘤。这种肿瘤更常见于上颌前牙区。,Chinese 在放射学上，你会看到透射区，但这可能会与与牙周炎相关的垂直骨丧失相混淆。组织病理学上你会看到,Chinese 在结缔组织基质中有鳞状上皮细胞岛，周边扁平。治疗相当保守，但潜在并发症是发展为,Chinese 颌骨内鳞状细胞癌，因此我们需要对这种肿瘤非常小心。接下来是关于本次讲座的选择题。一名11岁的,Chinese 我认为这对你来说很容易，因为我们刚刚复习完所有的肿瘤。当我说会有一个正确答案，其他都是干扰项时，,Chinese 当你读到题干时，你已经知道它倾向于腺瘤样牙源性肿瘤，但只是为了排除含牙囊肿，含牙囊肿也可以与阻生牙相关，但它会表现出来吗,Chinese 导管样结构和玫瑰花结样排列，CEOT有吗？没有。鳞状或牙源性肿瘤有这样的组织病理表现吗？也没有，所以AOT是你的诊断。,Chinese 或者最终答案。所以就像我常说的，你的综合型选择题就像你在临床情景中得出诊断的过程，这也是为什么这样,Chinese 我在这里展示的是一位患有滤泡性淋巴瘤患者的骨髓活检图片。你可以在这张幻灯片中看到，,Chinese 里面那些蓝色的斑块。那些代表淋巴瘤的残留灶。你可以想象，这并不是世界上最敏感的方法。,Chinese 技术上来说，因为——我是说，如果你幸运的话，也许在骨髓中只有1%到5%的细胞被单一的癌症灶所代表，你可能能够看到它。,Chinese 但那并不完全是在寻找非常微小的癌症。所以这是你可以做的一件事。现在，如果你应用免疫组化，,Chinese 这可能会为你提供一个额外的敏感度层级。例如，假设你想要查找乳腺癌对骨髓的侵犯。,Chinese 乳腺癌细胞会表达正常骨髓中缺乏的特定蛋白，例如细胞角蛋白。因此，你可以用细胞角蛋白对骨髓进行染色。,Chinese 也许还能发现一些用显微镜观察时无法检测到的小型单个细胞。这是一种选择。,Chinese 细胞遗传学是另一种可以检测少量癌症的方法。不过，它的敏感性不是特别高。所以如果你做细胞遗传学——如果你制作染色体涂片,Chinese 并且观察它们——通常在细胞遗传学实验室里，他们只会观察大约20个细胞。所以在这种情况下，如果你在20个细胞中发现了一个异常细胞,Chinese 那仍然代表有5%的残留癌症。这并不是非常令人印象深刻。原位荧光杂交,Chinese 是一种增强的细胞遗传学技术，在这种情况下，你可以使用探针来寻找那些发生重排的特定基因，,Chinese 例如，在这种情况下，在鱼的设置中，你观察了200个细胞。在这种情况下，你可能能够检测到少量的细胞。,Chinese 不过，即使是在鱼的背景下，你实际上也只能检测到大约2%或3%，因为会有一些背景干扰。所以鱼的灵敏度也不是特别高。,Chinese 接下来，我们将介绍一些更高科技的方法来检测少量细胞。流式细胞术。流式细胞术的优点是,Chinese 你可以在一次实验中观察大量的单个细胞。如果你要寻找的细胞在细胞表面蛋白等方面存在差异，,Chinese 这样你就可以将它们与正常细胞区分开来，现在你可以相对容易地检测到一万个细胞中有一个异常细胞。,Chinese 这样可以让你的灵敏度提高几个数量级。PCR是另一种方法。所以，如果你有一些带有基因缺陷的细胞，比如说……,Chinese 对于你的异常细胞特有的情况，你可以使用PCR。背景中的正常细胞不会给出任何信号，你可以检测到这些细胞。,Chinese 将异常基因病变降低到大约十万分之一的细胞水平。所以这要敏感得多。,Chinese 那就是右边凝胶上显示的内容，这是琼脂糖凝胶的一个例子。我们正在寻找一种特定的易位相关情况。,Chinese 患有淋巴瘤。现在，下一代测序通常不被认为是一种微小残留病检测技术，,Chinese 特别是当你在研究大量细胞群并寻找特定突变时。然而，如果存在一个特定的异常序列,Chinese 如果你的恶性细胞群中包含某些在任何背景细胞中都不存在的成分，那么实际上，你可以利用高覆盖度。,Chinese 可以通过下一代测序获得这些信息，以寻找少量的细胞。因此，在血液病理学领域，你可以做的一件事就是，例如，查看,Chinese 一种名为NPM1的基因发生突变，该基因与急性髓性白血病相关。我们只需对发生突变的那一片区域进行PCR扩增即可。,Chinese 并且获得非常非常高的覆盖率，如果你在寻找特定的突变，还能检测到极少量的细胞。同样地，如果你在寻找特定的抗原受体,Chinese 在B细胞或T细胞肿瘤中的重排，如果你知道你要寻找的那个重排的序列——同样，你只需要查看这个基因片段，,Chinese 我们通常不会想到下一代测序。它同样是一种灵敏的技术。但如果你用正确的方法调整它，并且你在寻找某种特定的异常，,Chinese 它实际上可能很有用。我在这里列出的最后一项是无细胞循环DNA。这是一个真正……,Chinese 正在经历大量的增长。它不一定是一种用于微小残留病检测的技术。而且这也不是我个人非常了解的领域。,Chinese 关于这个。我稍后会谈到这一点，特别是在讨论循环肿瘤细胞时。但自我循环的DNA只是,Chinese 另一种检测残留疾病的方法。这是一个你可能会得到的数据示例，如果你想考虑微小残留疾病的话。,Chinese 这在临床上实际上意味着什么。所以这要追溯到1993年。而在20世纪80年代末、90年代初，,Chinese PCR技术被开发出来用于检测淋巴瘤中的特定易位。在这个例子中，我们关注的是滤泡性淋巴瘤。,Chinese 滤泡性淋巴瘤具有一种特征性的易位，涉及位于14号染色体的免疫球蛋白重链基因和位于18号染色体的BCL2基因。,Chinese 你可以开发一种PCR检测方法来寻找那种特定的重排，这种重排同样在任何正常细胞中都不存在，但它将会,Chinese 存在于淋巴瘤细胞中。因此，这种类型的PCR反应的敏感性大约是一万个到十万个正常细胞中检测到一个。,Chinese 因此，在这项于1993年进行（或于1993年发表）的研究中，他们使用这种PCR技术对患者进行了长期跟踪，观察他们的骨骼情况。,Chinese 他们能否以非常敏感的方式，在骨髓或外周血中找到带有这种易位的细胞？,Chinese 因此，如果他们对患者进行了纵向随访，就可以比较患者在整个期间是否一直为阴性，或者为阳性，或者在某些情况下，,Chinese 病人会在阳性和阴性之间反复变化。这就是为什么这里展示了这三条Kaplan-Meier曲线。,Chinese 因此，在这种情况下，经过自体移植后PCR检测为阴性的患者，随后在一段时间内通过连续的PCR检测进行随访——如果他们始终保持一致,Chinese 阴性——他们基本上没有复发。移植后PCR阳性的患者，,Chinese 他们基本上都在几年内复发了。而那些一开始可能是阴性，后来变成阳性的患者，则表现出一种中间的病程。,Chinese 所以这实际上是第一个原理验证的时刻，即寻找极少量循环肿瘤细胞的存在。,Chinese 可以告诉你患者是否会继续病情进展。这些数据是由我们自己的[? Suyen ?]产生的。,Chinese 陈和在SCCA。现在正在研究急性髓系白血病中微小残留病灶的流式细胞术。,Chinese 这也显示了同样类型的现象。所以在左上方的面板中，你看到的是那些通过流式细胞术检测的患者的复发发生率。,Chinese 在这种情况下，AML阳性的是上方的线，而实线蓝色则对应于通过流式细胞术检测为MRD阴性的患者。,Chinese 因此，他们的复发率较低。同样地，他们也有一些患者通过流式细胞术检测为MRD阴性，拥有,Chinese 更长的生存期，如该图底部的两个面板所示。这是另一件事。,Chinese 另一个问题是，如果患者实际上没有可检测到的微小残留病灶，这会影响治疗吗？,Chinese 现在，最关键的问题是，我们是否真的要治疗那些有微小残留病灶的患者，还是应该不予干预？,Chinese 我们有没有什么有效的疗法可以治疗这种微小残留病灶，而不会造成得不偿失的伤害？这个——这个特定的情况,Chinese 在本文中并未解决那个具体问题。本文所展示的是，在患有急性淋巴细胞白血病的儿童中，,Chinese 如果他们成为MRD阴性，如果他们的疾病通过流式细胞术检测不到，结果表明你可以退一步，不必对他们进行如此强烈的治疗。,Chinese 像那些在第一轮治疗后仍然可以检测到疾病的儿童一样。所以这并不一定意味着“是的，你,Chinese 需要治疗微小残留病灶，如果你发现了它。”但这里说的有点相反。也就是说，“如果你检测不到任何循环中的白血病，在这种情况下，这可能意味着你,Chinese 不必对他们进行如此密集的治疗。”到目前为止，我给你们举的例子都来自血液病理学，这是我个人的偏好。,Chinese 可以检测到大约每一万个到十万个正常白细胞中间的一个癌细胞。所以，如果你取一份正常的外周血作为例子，,Chinese "假设——为了便于计算——每微升有10,000个白细胞。流式细胞术可以检测残留疾病。",Chinese "如果你每微升有1/10到1个细胞，或者每毫升大约有100到1,000个细胞。好的。",Chinese 所以这听起来好像不多，但实际上这是相当多的细胞。现在，对于实体肿瘤——而我们现在已经通过观察知道——,Chinese 但对于实体瘤，我们现在说的是每毫升中少于一个肿瘤细胞，或者在一千万到一亿个正常细胞中只有一个肿瘤细胞。,Chinese 这比我们在血液恶性肿瘤环境中检测到的循环细胞水平低大约三个对数级。因此，这将需要一种不同的方法。,Chinese 我们不能仅仅通过流式细胞术寻找带有上皮标记的细胞，并指望能经常发现它们，即使是在有转移性疾病的患者中。,Chinese 不仅仅是使用独特的细胞标记。因此我们需要进行某种细胞富集。这些就是我们可以选择的一些方法。,Chinese 可用于富集循环肿瘤细胞。例如，你可以取一个血样，并去除其中的白细胞。,Chinese 如果去除白细胞，剩下的细胞大概就是循环肿瘤细胞。你可以利用尺寸选择，这基于这样一个事实,Chinese 循环肿瘤细胞往往比大多数白细胞和外周血细胞要大得多。然后你还可以做其他事情。,Chinese 所以你可以使用免疫磁性富集。你可以尝试利用磁铁根据细胞表面它们可能表达的抗原将细胞分离出来。,Chinese 然后还有一系列不同的微流控装置是人们开发出来的。我会给大家展示几张这些装置的图片。最后一个选项是使用密度离心法。,Chinese 基于循环肿瘤细胞的实际密度与许多其他血细胞不同这一原理。所以大约在千禧年初期，,Chinese 我正在进行一些研究，尝试用逆转录酶PCR检测循环中的乳腺癌细胞。,Chinese 我们使用细胞角蛋白19作为标记物，并且我们想看看是否可以用它作为一种敏感检测循环乳腺的方式。,Chinese 癌细胞。所以我们基本上尝试了两种不同的方法。一种是使用负向选择，也就是试图从血液中去除所有的白细胞。,Chinese 对样本进行处理，基本上最终只剩下循环肿瘤细胞。另一种方法是富集,Chinese 用于循环肿瘤细胞，使用包被有针对上皮细胞抗体的微珠。,Chinese 它们也是磁珠。因此，我在这里展示的数据来自于一些早期的实验。所以这是白细胞去除的方法。,Chinese 使用一种叫做RosetteSep的东西，基本上是一种抗白细胞抗体的混合物。你把这些抗体加入到血液样本中，,Chinese 它会导致白细胞凝集，然后你通过Ficoll离心血液。白细胞会下沉，基于,Chinese 由于它们被所有这些抗体包裹住了。红细胞和中性粒细胞也会下沉。而在Ficoll层上方剩下的就是……,Chinese 然后，就富集了循环中的汤状肿瘤细胞。我们尝试的另一种方法是使用一些包被有EpCAM抗体的磁珠，,Chinese 可以根据循环肿瘤细胞表达的EpCAM来分离它们，而白细胞不具备这种表达。所以我们在这里展示的是——,Chinese 我们进行了流式细胞术，以检测循环肿瘤细胞的存在。通过采用这些富集技术，,Chinese 我们实际上可以通过流式细胞术开始看到它们。结果发现，如果我们进行白细胞去除，我们可以获得更好的富集效果。,Chinese 这里所展示的是这些灰色的点，大致在对角线上，是在去除白细胞后仍然存在的白细胞。,Chinese 当我们进行白细胞去除时，对残留白细胞的去除率比我们采用相反方法时更高；在相反方法中，我们尝试使用磁珠，但最终仍然……,Chinese 在我们的细胞制备中有大量白细胞污染。因此，至少在这种情况下，去除白细胞是最优选择。,Chinese 这是一种寻找循环肿瘤细胞的另一种方法。这是基于尺寸选择的。这是一种非常简单的技术，你基本上只需要使用一个带有孔隙的过滤器。,Chinese 这将允许红细胞和白细胞通过。但这些孔隙对于血液中的循环肿瘤细胞来说太小了，因此它们会被卡在过滤器上。,Chinese 这还没有被广泛使用，但它是一种替代技术。这是一种替代的免疫磁富集方法。,Chinese 这是目前在商业化CellSearch检测中使用的技术。而这种检测基本上让我们的逆转录酶PCR失去了用武之地。,Chinese 项目，因为实际上，这种检测方法一出现，就没有人再有兴趣参与了。不过，无论如何，在这种情况下，我们用的是磁性颗粒，而不是,Chinese 确实是小珠子。它被称为铁磁流体，但实际上是带有磁性的颗粒，同样包裹有针对EpCAM的抗体，而EpCAM是在上皮细胞上表达的。,Chinese 然后你可以用磁铁将上皮细胞分离出来以富集它们。我们稍后会详细讨论这种检测方法。,Chinese 这些是可以用于富集循环肿瘤细胞的微流控器件的一些例子。现在这些器件基本上就像硅芯片一样被打印出来。,Chinese 这里有几种不同的版本。左边这个——它使用了一块芯片，上面印有一系列的柱子。,Chinese 然后，你可以在一个单独的步骤中去除循环肿瘤细胞。但这仍然要求这些细胞在其表面表达EpCAM。,Chinese 这里中间的这个设备被称为所谓的“集群芯片”，原理是一样的。不过，在这种情况下，你有一个更大的[? civ ?]直径。,Chinese 因此，单个循环肿瘤细胞会通过。而这实际上只是用于循环肿瘤细胞簇的分离，这,Chinese 在一些研究中，群集循环肿瘤细胞是感兴趣的对象。因此，这一方法主要通过大小来分离这些细胞。,Chinese 但同样是通过EpCAM的表达。最后，在右下角，靠近右手边这里，是一种叫做iChip的东西，这是一种非常巧妙的技术，它,Chinese 结合了尺寸选择和免疫磁选择。因此，基本的工作原理是在芯片前端，也就是顶部这里，加入全血。,Chinese 它也已经与抗EpCAM抗体——磁性抗EpCAM抗体——共同孵育过，当血液流经这里时，基本上是一个连续流动的过程。,Chinese 这样，带有磁性标记的循环肿瘤细胞会被拉到一侧并从一个出口出来，而白细胞则会从另一个出口出去。,Chinese 另一扇门。而且这可以实时完成。有一些非常精彩的电影可以让你看到这一过程的发生。这些就是微流控装置。,Chinese 最后，还有另一种可以使用的技术——这也是我接下来要详细讲解的技术——那就是密度离心法。,Chinese 同样，基于循环肿瘤细胞与许多其他血液成分具有不同细胞密度的原理。,Chinese 正如我刚才所说，早在2005年，这种检测方法就已经获得了FDA的批准。最初生产这项检测的公司叫做Immunicon。,Chinese 这项技术已经经过了多家不同的公司——最初是Immunicon，然后是Veridex，接着是强生公司（Johnson & Johnson），最后，目前归属于Menarini。,Chinese 这是一种名为CellSearch的检测方法，这实际上是你在文献中最常见到的，因为它基本上是目前唯一获得FDA批准的CTC检测方法。,Chinese 这个检测同样使用免疫磁性选择来计数循环肿瘤细胞。那么这是如何运作的呢？,Chinese 基本上，你从病人身上取一管血，然后在这管血中加入这些包被有EpCAM的铁磁颗粒，以及荧光抗体。,Chinese 针对CD45和细胞角蛋白，以及用于标记细胞核的荧光染料。,Chinese 现在这些磁性颗粒——整个这个细胞混合物——会被送入一个带有磁铁的腔室。磁铁会把循环肿瘤细胞拉出来。,Chinese 然后你可以洗去大部分不是循环肿瘤细胞的细胞。完成这一步后，剩下的细胞,Chinese 被注入到这里这个小腔室中，然后放入成像系统。所以这个盒子就是进行细胞制备的装置。,Chinese 然后，这就是进行图像分析的盒子。你看，最终得到的图像是针对细胞角蛋白或CD45染色的。,Chinese 这是一个白细胞标记物。然后，它们还必须有一个核染色。该系统中循环肿瘤细胞的定义是,Chinese 是一个细胞，细胞角蛋白阳性，CD45阴性，并且有细胞核。所以这里有一台计算机去扫描这个芯片，,Chinese 寻找所有的细胞，寻找上面不同的颜色，并试图计数所有的循环肿瘤细胞。所以基本上，这涉及到大量的临床工作。,Chinese 到目前为止，已经进行了相关研究，关注这个检测方法，特别是它与癌症患者的预后和对治疗反应的关系。,Chinese 首先，它已获得FDA批准用于计数循环肿瘤细胞，并适用于三种癌症——乳腺癌、结肠癌和前列腺癌。,Chinese 然后，还有一些特定的临床临界值，这些与预后相关。因此，对于乳腺癌和前列腺癌，如果患者每7.5毫升血液中有五个或更多细胞……,Chinese 被认为风险较高。对于结肠癌来说，是每7.5毫升血液中有三种或更多细胞。有人做过研究表明，循环中的细胞数量,Chinese 肿瘤细胞与其他肿瘤标志物（如泌尿系统肿瘤标志物）相对应。它们与放射学终点相关，尤其是在乳腺癌中。,Chinese 你可以观察对治疗的反应。例如，如果一位患者有x数量的循环肿瘤细胞，然后他们接受了一种治疗，循环肿瘤细胞的数量……,Chinese 细胞数量下降，这是好事。如果没有下降，就说明治疗无效。如果治疗失败，通常会表现为细胞数量增加。,Chinese 循环肿瘤细胞。接下来我会给大家展示一些相关数据的例子。这些数据是已经发表的，关于……,Chinese 与乳腺癌中循环肿瘤细胞和预后有关。因此，本研究中的患者在治疗开始时测量了循环肿瘤细胞。,Chinese 正如你所预料的那样，在这些病例中，循环肿瘤细胞超过五个的患者预后最差。而循环肿瘤细胞少于五个的患者预后较好。,Chinese 你也可以在第一次随访时做同样的事情。所以在患者接受第一轮治疗后，你可以再次检测循环肿瘤细胞。同样，循环肿瘤细胞少于五个的患者,Chinese 循环肿瘤细胞较少的患者预后较好。就是这里这些。而循环肿瘤细胞超过五个的患者预后较差。,Chinese 然后在重新分期时也会发生同样的情况。所以一旦患者有了更多的随访，并且再次进行分期时，如果你检测循环肿瘤细胞——同样地，如果你的循环肿瘤细胞较少，,Chinese 你的预后比拥有更多循环肿瘤细胞时要好。所以这些数据类型至少可以证明进行循环肿瘤细胞检测是有道理的。,Chinese 这些患者的计数。前列腺癌也有类似的情况。同样，患有超过五个的患者,Chinese 循环肿瘤细胞数量多于五个的患者，其预后比循环肿瘤细胞少于五个的患者更好。这里的这张图很有意思。,Chinese 所以这是一个受试者工作特征曲线，用于比较循环肿瘤细胞与前列腺特异性抗原（PSA）在检测方面的表现。,Chinese 对于患者结局。因此，在ROC曲线的情境下，你希望得到的是一条尽可能靠近左上角的曲线。,Chinese 角落。所以这里的绿色线表示与循环肿瘤细胞的关联——超过五个循环肿瘤细胞的结果——而红色线,Chinese 是前列腺特异性抗原。因此，至少在这种类型的实验中，这表明实际上循环肿瘤细胞是一个更好的,Chinese 比PSA更能预测患者预后。最后，这里是结肠癌的数据。同样的理念。,Chinese 在这种情况下，截止值为三个细胞。拥有超过三个循环结肠癌细胞的患者——超过三个的在下面的黄色线条上——,Chinese 比起循环肿瘤细胞少于三个的患者（这里用蓝线表示），其结果更差。所以，这些就是此类临床数据。,Chinese 这些已经发表的研究表明，CellSearch检测具有预后意义。我还要补充一点，这仍然不是——,Chinese 无论如何，CNS 目前仍未为此向我们报销。因此，他们还不一定认为这些数据具有临床实用性，但这,Chinese 这是以后再谈的话题。那么，既然我们已经有了这个CellSearch检测方法并且正在使用，为什么还要换成其他技术呢？,Chinese 正如我所说，我们是在2005年获得这台仪器的。所以到现在已经是16年前了。而就在几年前，我们……,Chinese 我们决定需要更换它。这个仪器到现在已经有14年了。它经常出现故障，这也是意料之中的事。,Chinese 有点让人沮丧的是，如果我们想用一台同等的仪器来替换我们的CellSearch仪器，那将会是，,Chinese 实际上，和14年前的技术完全一样。所以我们买一台新仪器，它和旧的一模一样。,Chinese 除了它将是一种新硬件之外。另一个与CellSearch相关的问题是，它确实有限制，只能检测,Chinese EpCAM阳性的细胞。所以如果你想检测没有EpCAM的细胞，这项技术就不起作用。,Chinese 例如，上皮恶性肿瘤在其肿瘤进展过程中可以经历一种称为上皮-间质转化的过程，,Chinese 在这种被称为EMT的过程中，细胞会失去诸如EpCAM之类的表达，因此将无法再通过这种检测方法被检测到。,Chinese 此外，如果能有一种用于上皮肿瘤以外疾病的检测方法就更好了。例如，如果能有一种黑色素瘤的检测方法就很棒。而且，使用这种技术还没有这样的检测方法存在。,Chinese 因为，正如前面所说，黑色素瘤细胞不表达EpCAM。而在使用这个检测方法时，另一个令人沮丧的地方是……,Chinese 它确实是一个封闭系统。因为它是经过FDA批准的系统，所以在FDA批准的用途之外，你能做的事情非常有限。,Chinese 所以实际上——我们习惯了流式细胞术的世界，如果出现了有趣的东西，你可以开发一个新的检测方法。,Chinese 在这里，我们确实没有那样的机会。如果我们想要提出一个新的问题，实际上也没有办法开发某种定制的检测方法。所以在2009年，我遇到了一位名叫Ron Seubert的先生。,Chinese 他知道我对循环肿瘤细胞感兴趣，其实早在细胞角蛋白时代就知道了。而且他实际上拥有一家名为Applied Precision的公司，该公司,Chinese 在伊萨夸。而Applied Precision基本上是一家主要专注于高端显微镜的公司。,Chinese 所以他们有非常高级的显微镜。于是他邀请我去伊萨夸，我参观了他们的工厂，那就是你常见的工程师的那种场所。,Chinese 我曾经有机会时不时地与工程师一起工作。和工程师一起工作很有趣，因为如果他们需要——如果他们说：“嗯，天哪。”,Chinese 如果我们有能做x的东西就太好了。“那我们就自己造一个吧。”于是你就来到像这样的地方。,Chinese 而且那个地方到处都是印刷电路板、电缆之类的东西，所以看到这些原型仪器还是挺有趣的。,Chinese 不过，罗恩·苏伯特感兴趣的是，是否可以利用他的一些显微技术在外周血中寻找少量的细胞。,Chinese 因此，因为他对此感兴趣，他创办了一家名为RareCyte的新公司，并希望与我们合作。,Chinese 经过一番研发后，他们开发出这种检测方法来寻找循环肿瘤细胞。在这种情况下，它是基于密度梯度的。,Chinese 离心。因此，这个检测方法的操作方式是，你取全血样本，放入离心管中。在那个管子里，有一个浮子——它基本上是,Chinese 一块塑料。它是一块具有非常特定密度的圆柱形塑料。如果你把这个管子放在离心机里旋转，,Chinese 这个浮体基本上会到达血液中的一个特定点。任何具有相同密度的血细胞都会在这个点上形成一层——,Chinese 基本上最终会停留在这个浮子和它所旋转的管壁之间。所以基本上有一层细胞单层包围着,Chinese 这个区域里的这根管子。如果这根管子是光学透明的，你就可以用显微镜观察。,Chinese 通过管壁，本质上从这个浮子的表面采集图像。这样管子会旋转，显微镜镜头,Chinese 会上下移动，如果你把这里的这个圆柱体想象一下，把它展开，你最终会得到一个看起来像这样的矩形。,Chinese 所以这里看起来就是这样。这是一管血。你可以看到红细胞在底部，血浆在上面。这上面是一层血小板。,Chinese 沿着这个浮子的壁，实际上就是一层白细胞层。所以这基本上是在形成一层非常薄的白细胞层。,Chinese 然后，如果这些细胞用荧光标记物进行染色，例如针对CD45和细胞角蛋白，以及一种核染料，,Chinese 就像你在 CellSearch 检测中所做的那样，你可以通过这个管子的壁进行成像，最终得到像 B 中这样的矩形图像。而这里中间的这条蓝色带就是。,Chinese 基本上是那里面所有白细胞的细胞核。在这些白细胞中还散布着循环肿瘤细胞。,Chinese 这就是你在D中这个绿色细胞里可以看到的。如果你能非常近距离地观察这个区域，你会发现这里的白色细胞中散布着一些……,Chinese 是循环肿瘤细胞。因此可以用这种方式成像。所以这个方法是有效的。这里的难点基本上是——,Chinese 我的意思是，这里有很多非常复杂的事情需要完成，特别是这些管子。它们不是通用的。所以我们现在正在进行的检测……,Chinese 这是对此的轻微修改。因此，这就是当前一代RareCyte方法的使用方式。,Chinese 这就是我们现在在实验室里使用的方法。所以开始的步骤是一样的。你先拿一管里面有浮子的血样。然后这根试管同样要进行离心。,Chinese 在一个标准的摆桶式转子中，基本上是这样的。白膜层最终会包裹在这里的浮子上，被夹在浮子和试管壁之间。,Chinese 现在，这个和最初的检测方法的区别在于，我们现在所做的是，我们会挤压试管——白膜层——加入密度溶液，然后进行处理。,Chinese 把白细胞层从试管中取出，放入像这样的微量离心管中。然后，这个微量离心管中的白细胞层，,Chinese 然后将其涂抹在八片普通的玻璃载玻片上。一旦你把它放在载玻片上，,Chinese 你实际上可以利用许多现有的设备来做相关的事情。特别是，我们可以使用自动免疫染色仪。,Chinese 然后用我们感兴趣的各种荧光抗体对载玻片进行染色，接着将其放入成像仪中，最终得到图像。这与我们在CellSearch检测中看到的情况非常类似。,Chinese 所以这基本上就是这种仪器或方法如何成像循环肿瘤细胞的原理。这里有一些例子。,Chinese 例如，这里有一个乳腺癌的例子。你可以看到，我们得到了一个信号，在这种情况下，是细胞角蛋白和EpCAM的组合。,Chinese 所以我们现在不是仅仅依赖于EpCAM的表达，而是有了一种细胞角蛋白和EpCAM抗体的混合物。在这里它被染成了品红色。,Chinese 这里的绿色是周围的白细胞，所以它们被染成绿色。蓝色则是细胞核。,Chinese 我们在这里看到的是一个具有细胞角蛋白EpCAM、没有CD45、并且有蓝色细胞核的细胞。因此，这被算作一个循环肿瘤细胞。,Chinese 这是来自一位肺癌患者的一个例子。它同样表达细胞角蛋白EpCAM，缺乏CD45，并且有细胞核。,Chinese 然后，这是最后一个例子——前列腺癌。CD45，EpCAM。没有CD45。有细胞核。,Chinese 所以这就是我们要寻找的那种细胞。同样地，我们有一个自动成像系统，可以用这种方式计数细胞。,Chinese 这只有四英寸——这是一个乳腺癌患者。这是一个非常大的乳腺癌细胞簇。同样，这里有一些乳腺癌细胞。,Chinese 我们合作的研究人员对这些循环细胞簇的意义感兴趣，而不是单个循环肿瘤细胞。,Chinese 因为我们从事的是实验室医学，所以我们希望将其作为临床检测上线。因此，我们必须将其验证为实验室自建检测。,Chinese 所以这些，当然，我相信你们大多数人都熟悉在验证方面需要关注的事项。因此我们需要关注灵敏度和特异性，,Chinese 精密度、回收率、线性、潜在干扰，最后是准确性。接下来我会给大家展示我们的一些数据。,Chinese 现在我们用来验证这一点的是一种临床检测方法。因此，为了确定灵敏度和特异性，我们基本上使用了一个人工系统。,Chinese 我们将培养的乳腺癌细胞加入到正常外周血中，并尝试对其进行计数。,Chinese 于是我们所做的是，我们取了五个试管，每个试管中分别有25、50或125个细胞，然后让它们经历了整个过程——,Chinese 并试图计数这些细胞。所以第一件事是，在所有15个试管中，我们都能够检测到循环肿瘤细胞。所以从技术上讲，这将是——你,Chinese 我会称之为100%灵敏度。现在，我承认25个细胞是一个相当高的数字，但事实证明这极其困难。,Chinese 要在血液试管中可靠地加入比这更少数量的细胞是很困难的。所以实际上，在人工加样实验方面，这已经是我们所能做到的最好水平了。,Chinese 好消息是，在正常的血液样本中，我们没有检测到任何循环肿瘤细胞。因此，这导致了100%的特异性。,Chinese 为了确定我们是否能够检测到低于25个细胞的数量，我们不得不依赖于我们的临床样本。我们马上会谈到这一点。,Chinese 接下来，我们想要观察精密度。因此，对于精密度，我们再次取用了加标样品，并观察了变异系数（CV）。,Chinese 在最高数量时，实际上我们看到这里的重复性相当好，变异系数只有3.7%。在大约50个细胞时，变异程度更高。,Chinese 而且当细胞数量较少时，我们的变异程度甚至更高。有一点需要注意的是，你仍然是在制作加标样本。,Chinese 你在某些细胞中准确加样的能力实际上取决于你是否进行了连续稀释等操作。,Chinese 所以我认为，实际上，这里很多的变异性与其说是反映了检测方法，不如说是反映了加入细胞的能力。,Chinese 但这些就是我们得到的CV值。这显示了线性关系。所以我们现在再次使用那些相同的加标样本。,Chinese 在这种情况下，我们在多达125个细胞时得到了非常好的线性关系。斜率也很好，非常接近于1。,Chinese 这是我们的回收实验。同样地，对于这些不同数量的外源添加物，我们实际上在所有情况下都看到了接近100%的回收率。因此，对于所有这些分析类型的情况,Chinese 你需要用于验证的数据，看起来相当不错。干扰。有点难看出来——,Chinese 这就是那种典型的干扰因素，会影响你在检测循环肿瘤细胞时的分析。我们只是提到了经典的胆红素和甘油三酯。,Chinese 它们实际上没有任何影响。我们没有去看溶血情况，因为如果有任何样本送到我们这里时已经明显溶血，,Chinese 在这种情况下，我们可能不会想要寻找完整的细胞。但胆红素和甘油三酯并未造成任何干扰，这就引出了准确性的问题。,Chinese 作为研究的一部分。所以我们所做的是让48名患者受试者进行了重复抽血。,Chinese 一份血样使用了对比方法CellSearch检测，另一管血样则使用了RareCyte检测。,Chinese 所以这就是所有数据的整体表现。如果你这样做，我们可以得到一个线性回归方程，以及一个P值和R平方值。,Chinese 以及诸如此类的事情。但实际上，在数据中有四分之三的数据都聚集在这里，循环肿瘤细胞少于10个的情况下，做线性回归其实并不公平。,Chinese 每7.5毫升血液中的细胞数。那么问题是，真正比较这些东西的最佳方法是什么？有一件事你可以做，那就是对数据进行对数转换。,Chinese 所以这是数据在对数变换后的样子。我不得不稍微作弊一下，因为我们有很多零值。,Chinese 你不能对零取对数。所以我在每个样本中都加了一个单位。最后我们得到的数据如下所示。,Chinese 所以它实际上确实有一个相当不错的相关性。但同样，这里低端的许多样本——有很多分散。,Chinese 因此，在这种情况下，由于数据在低端有很大的偏向，所以很难得到有意义的R平方值。,Chinese 那我们还能做些什么呢？这些已经是一些方法了——嗯，t检验不太算，但Wilcoxon和Mann-Whitney-Wilcoxon算是。,Chinese 是用于比较两组数据的非参数统计检验。然后我们还有学生t检验。,Chinese 对于成对的数据集也是如此。这正是你想看到的。基本上，你得到的P值并不显著，,Chinese 因为这两组数据应该是相同的。如果你想证明两组数据是不同的，这些测试非常有用。,Chinese 但这真的很难——我们真正想做的是说：“我们如何给这些数据的相似程度赋予某种数值？它们是否不同？”,Chinese 所以这就像是一个阴性阳性测试，如果你愿意这么说的话。这是另一种看待它的方式。所以在这种情况下，我说：“好吧，,Chinese 与其关注具体数字，不如看看如果我们仅仅将检测结果分为每管循环肿瘤细胞数大于五为阳性，我们能获得多好的相关性。,Chinese 或阴性，即每管循环肿瘤细胞少于五个。本研究中的所有患者均患有乳腺癌或前列腺癌。,Chinese 所以五个细胞算是既定的临床界限。在这种情况下，你可以看到实际上有非常好的符合度。,Chinese 在这两种检测方法之间，就这种阳性与阴性的方法而言，在观察RareCyte时出现了三个“假阴性”。,Chinese 有三个“假阳性”。所以基本上，48个样本中有6个据称是不一致的。因此，当你有这样一个二乘二的表格时，,Chinese 你可以进行卡方分析。如果你进行卡方分析，现在你会得到一个非常漂亮的统计学显著的P值，说明这些方法是相同的。,Chinese 至少在定性——或半定量——的方法上，用于判断他们是否有多于或少于五个循环肿瘤细胞。,Chinese 所以我也想看看那些不一致的情况，看看那到底意味着什么。这就涉及到可重复性的问题。,Chinese CTC计数真的可靠吗？当你在样本中添加外源细胞时，它们应该都是一样的。但当你从患者身上抽取一管血时，,Chinese 而且它们的细胞数量非常少，你会遇到一个叫做泊松分布的数学问题。例如，我这里左边展示的是一个直方图。,Chinese 如果你带来了一位患者，这位患者体内真实的循环肿瘤细胞数量是五个——如果这个特定患者的循环肿瘤细胞真实数量是五个，,Chinese 你给他们抽血一万次——我不推荐这么做。但如果你真的抽了一万次血，你会得到一个像这样的分布。,Chinese 所以这是一个泊松分布，其中被称为 lambda 的“正确值”是五。那么，如果你能计算出它的 95% 置信区间，,Chinese 如果一个病人的真实CTC计数是五，那么95%的情况下，你得到的数字会在二到九之间，这个范围其实相当宽泛，如果你仔细想想的话。,Chinese 它也在某种程度上引发了一个问题：当你实际上在……时，对于五个循环肿瘤细胞影响预后的这个界限，你到底能有多严格？,Chinese 在现实生活中观察到一个相当广泛的数字范围？然后，如果你使用结肠癌的三作为临界值，采用泊松分布的95%置信区间,Chinese 将在一到六之间。所以我想看看我们那些不一致的结果，看看它们是真的不一致，还是只是噪音？,Chinese 这里是六个不一致的样本。首先，你可以看到它们的循环肿瘤细胞数量都非常少。接下来，我所做的是基于这样的假设——,Chinese 也许循环肿瘤细胞的真实数量介于这些结果之间。如果你随后使用泊松分布来决定基于此的95%置信区间,Chinese 基于那个“真实值”，你会得到这些数字。如果你注意的话，所有这些结果都落在基于泊松分布的95%置信区间内。,Chinese 分布，假设真实数值是这两者之间的平均值，这只是一个假设。我承认。但事实就是如此。,Chinese 你把针头插入病人的静脉，抽取7.5毫升的血液，你会随机得到这些数据。,Chinese 所以总结一下，这两种方法的结果非常一致。如果说它们有分歧的话，我……,Chinese 我认为我不同意他们的不同意见。而我们可以同意彼此有不同意见。这是看待数据的另一种方式。这是一个Bland-Altman图。,Chinese Bland-Altman图是用来处理两组配对数据的方法。你取它们之间的差值，然后除以这两个数据点的平均值。,Chinese 再说一次，如果你有两个零，那就是个问题。你不能除以零。但在纠正了所有这些之后，你会发现，实际上，这里的几乎所有数据都对齐了。,Chinese 非常好地沿着这条零线，这基本上意味着它们给你的结果差不多是一样的。Bland和Altman在发表这篇论文时，,Chinese 他们专门在医学诊断的背景下比较两种不同的方法，并探讨这两种方法是否相同。,Chinese 于是我们得到了这样一张非常漂亮的图表，除了这里下面的这个点。所以我会用一个红圈把它标出来，请大家注意。,Chinese 那这里是怎么回事？在这种情况下，CellSearch方法检测到了340个循环肿瘤细胞，这是一个很大的数字。RareCyte方法检测到了548个肿瘤细胞。,Chinese 实际上这是一个相当显著的差异。从临床的角度来看，这并不是一个临床上显著的差异，因为对于这位患者来说，这个细胞数量非常庞大，不幸的是。,Chinese 但从分析的角度来看，我们想要理解这一点。结果发现，对于这个特定的病人，只有25%的CTC实际上具有表面EpCAM。,Chinese 如果你还记得，CellSearch 方法要求细胞表面有 EpCAM。因此，这可能是一个潜在的解释。,Chinese 这里有一些细胞的例子，它们对细胞角蛋白呈阳性，但缺乏EpCAM表达。所以这至少是一个可能的解释。,Chinese 至于为什么你会在这个特定病人身上得到如此不一致的结果，目前这是我们上线的一个检测方法。,Chinese 我们现在正在将这作为一种临床检测。我只是想再提几点。首先，这里只是提一下循环肿瘤DNA。,Chinese 因此，循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA属于液体活检的范畴，因为你可以通过抽取血样来检测，而不需要实际进行侵入性操作。,Chinese 并获取组织样本，以了解患者肿瘤的一些情况。所以我只是想给你们展示一些来自这个特定——问题是——的结果。,Chinese 循环肿瘤细胞和无细胞DNA是相同还是不同的？在今年发表的这篇论文中，他们实际上提出了这个问题。,Chinese 他们取了一份血样，分离出了循环肿瘤DNA和循环肿瘤细胞，并进行了下一代测序，以查看它们是否具有相似的基因特征。,Chinese 有趣的是，结果发现循环肿瘤细胞中存在许多突变，而这些突变在循环肿瘤DNA中却缺失。,Chinese 在循环肿瘤DNA中存在一些突变，而这些突变在循环肿瘤细胞中不存在。两者之间也有一些重叠。这里再次展示了这一点。,Chinese 红色显示的是CTCs中的突变。蓝色显示的是循环肿瘤DNA中的突变。那么我为什么要提到这个呢？,Chinese 而且，这并不是我的专长领域，但对我来说有趣的是，循环肿瘤DNA大概代表着,Chinese DNA 是从肿瘤细胞死亡时脱落下来的，可能是在它们的肿瘤中，而循环肿瘤细胞实际上是存在于外周血中的活细胞。,Chinese 这两个人群在生物学上有什么不同吗？这也许是一种解决方法。所以这只是我个人的哲学看法。,Chinese 到目前为止，我们一直在讨论细胞计数。但这里还有一些其他我们可能可以进行的应用。我们正在与SCCA的更多合作伙伴一起开展工作。,Chinese 尝试去观察其中的一些事物。例如，你可以观察前列腺癌中的雄激素受体，也可以观察雌激素受体或HER2等因素。,Chinese 在乳腺癌中的表达。有一种仪器可以实际用来从这些经过染色用于后续用途的玻片上分离出单个细胞。,Chinese 我们还将要看看——有一种叫做MUC1 star的东西。我稍后会简单谈一下这个。,Chinese 这是一些你可以参考的额外生物标志物的例子。例如，在乳腺癌中，你可以检测雌激素受体，也可以检测HER2。,Chinese 对于前列腺癌，你要关注雄激素受体，特别是这种抗原受体的特定亚型。此外，还有一些检测方法，例如,Chinese 还有PD-L1和[? MUM1 ?]，你也可以查看。至于前列腺癌，有一种雄激素受体的变体,Chinese 称为AR-V7，基本上是交替剪接的。它失去了允许受体被靶向的部分蛋白。,Chinese 通过抗雌激素药物。因此，如果你有这种变异版本的雄激素受体，你将无法使用这些雄激素受体激动剂。,Chinese 例如，你可以通过RT-PCR来观察这一点。你可以检测RNA，或者如果你有特异性的抗体，也可以检测蛋白质。,Chinese 以下是一些例子，您可以实际比较雄激素受体的AR-V7变体与全长雄激素受体。,Chinese 这是一个可用的检测方法。我们的前列腺癌医生对此很感兴趣。然后，你还可以查看其他标志物。例如，当前列腺癌细胞,Chinese 接受过抗雄激素药物治疗后，它们有时会发生所谓的神经内分泌分化。我们可以通过观察突触素来识别这一点。,Chinese 作为一个标志物。因此，这又是我们的一些前列腺癌同事感兴趣研究的另一个标志物。,Chinese 因此，我们也将为此开发一种检测方法。这项技术的一个潜在用途是，你实际上可以从中分离出单个细胞。,Chinese 我们实验室通常分析的玻璃载玻片。我们没有这种能力，主要是因为我们的仪器,Chinese 已经设置为进行自动多片载玻片加载。有一种仪器可以让你一次手动加载一片载玻片，显然这不是你想要的那种类型。,Chinese 想要在临床实验室中进行的操作。但如果你使用那个，你可以从载玻片上选择单个细胞，并进行全外显子测序、阵列CGH或RNA测序，或者任何数量的高通量操作。,Chinese 对这些单个细胞进行下游序列分析。这些就是我们目前正在研究的内容。Jennifer Specht博士是乳腺癌领域的专家之一,Chinese 在SCCA的医生。她有一项研究，将使用靶向MUC1黏蛋白标志物的变体的CAR T细胞。,Chinese 乳腺癌具有的。它被称为MUC1 star。它基本上是MUC1的一种裂解形式，MUC1是一种常见的乳腺癌标志物。,Chinese 因此，我们将开发一种检测方法，专门检测这种MUC1星型变体，以识别可能适合CAR T治疗的患者。,Chinese 细胞治疗。此外，展望未来，由于这是一个开放系统，我们可以使用任何我们喜欢的抗体来开发新的检测方法。,Chinese 我肯定有兴趣研究那些不表达EpCAM的恶性肿瘤的检测方法，比如黑色素瘤或肾细胞癌之类的。,Chinese 所以这些就是未来几年我们也想要关注的一些事情。所以我想我就说到这里。,Chinese 我的时机把握得还不错，但有很多人我真的需要感谢，他们曾经帮助过这项工作。首先，是我们部门那边血液学实验室的人。,Chinese 在Harborview，我需要感谢Mike Tam、Michael Hardin和我们的经理Sarah Trimble，因为他们才是真正完成验证实际工作的那几位。,Chinese 这个检测用于临床实验室。我还需要感谢来自SCCA的Tia Higano、VK Gadi和Evan Yu，他们是与我们合作的伙伴。,Chinese 在乳腺癌和前列腺癌中。我们显然是与RareCyte合作完成这项工作的。因此，那里列出的人是来自RareCyte的。,Chinese 帮助我们为脑肿瘤患者开发越来越好的治疗方法。>> 正如Gilbert医生提到的，获得专家意见和神经肿瘤学家的建议真的非常重要。,Chinese 是经过专门培训，负责脑肿瘤患者护理和治疗的人。获得专家意见以及获得第二意见的机会非常重要。,Chinese 在诊断时或在治疗期间，如果需要做出治疗决策。>> 谢谢。那么，为了让我们都能理解我们正在讨论的内容，所有的脑肿瘤都被认为是……,Chinese 是脑癌吗？>> 这是个很好的问题，当我们观察肿瘤时，我们会使用一种分类方法,Chinese 由世界卫生组织制定的系统，将脑肿瘤分为一级到四级。,Chinese 一级肿瘤被认为是良性的，可以通过完全切除治愈，而二级、三级和四级肿瘤则被认为是恶性的。,Chinese 数字越高，癌症的恶性程度就越高。重要的是，与其他癌症不同，其他癌症通常会观察淋巴结或身体其他部位是否受累，而大多数原发性脑肿瘤则局限在这一部位。,Chinese 中枢神经系统。因此，Gilbert医生提到的这个分级系统在确定我们如何治疗这些癌症患者时非常重要。,Chinese 谢谢你。还有一个经常被问到的问题是，你提到的继发性脑癌是指癌症起始于身体的某个部位，然后转移到大脑。,Chinese 那我来问一个相反的问题，起源于大脑的原发性脑肿瘤会转移到身体的其他部位吗？,Chinese 所以大多数原发性脑肿瘤离开中枢神经系统是相当罕见的，我想说，尤其是在像胶质母细胞瘤这样的疾病中，这种可能性更低。,Chinese 这是四级胶质瘤，发病人数不到10万。所以它非常罕见，以至于我们实际上并不像在系统中那样进行监测。,Chinese 像肺癌和脑癌这样的癌症。>> 谢谢，你的解释非常有帮助。现在我们对脑肿瘤有了更多的了解，知道脑肿瘤有很多类型，并且不同,Chinese 治疗类型，让我们转到脑肿瘤的治疗，然后再转到相关研究。如果你刚刚加入我们，我们正在与Gilbert医生、Armstrong医生讨论脑部相关内容。,Chinese 肿瘤研究、治疗和研究。你可以在评论区提问，我们将在最后尽可能多地回答。现在让我们来谈谈生存率以及患者在此期间的生活质量。,Chinese 以及治疗之后。阿姆斯特朗医生，那是什么样的情况？我们现在是否在改善患者的生存率和生活质量？>> 这是个很好的问题，David，也是我们在这里非常关注的事情。,Chinese 神经肿瘤学分支，以及你们小组和全国乃至全世界的其他团队。我们知道这对患者的影响可能非常大。据估计，超过50%的低级和高级肿瘤患者甚至难以恢复正常生活。,Chinese 从确诊时开始工作。我们知道我刚才提到的那些症状可能会在确诊时出现，但有些症状也可能在患者与疾病抗争的整个过程中出现，这可能会,Chinese 困难。除了像我们这样专注于了解这种影响并努力改善它的人之外，在理解影响的过程中也确实存在对这一点的认识。,Chinese 我们的治疗方法。因此，FDA已经明确表示他们非常关注治疗如何影响患者的感受和功能，在我们的临床试验中，我们会努力识别并监测这一点。,Chinese 在整个试验期间都是针对患者的。所以我们确实了解我们所获得的影响。此外，还有一个真正的重点和认识到外面有一些人正在与……一起生活,Chinese 脑肿瘤的诊断以及美国中枢脑肿瘤登记处最近报告称，据估计美国有超过70万人正在生活,Chinese 被诊断为原发性脑肿瘤。因此，我们必须识别他们所面临的问题，包括护理问题、可能遇到的经济问题，以及对大家庭的影响。,Chinese 神经肿瘤学会制定了一份生存关怀计划，这是一份很好的指南，可以帮助神经肿瘤学领域以外的医生了解如何帮助患者。,Chinese 应对他们的疾病，并处理由此可能带来的问题。>> 谢谢你。听起来有很多努力正在进行，以尝试改善护理和质量。,Chinese 对患者的生活质量产生影响。正如您之前提到的，Gilbert医生和Armstrong医生，脑肿瘤有许多不同的类型，其中，尽管所有脑肿瘤都被认为是罕见的，但其中有些,Chinese 一些特别罕见的中枢神经系统肿瘤。那么，这些特别罕见的中枢神经系统肿瘤有哪些，目前正在进行哪些相关工作,Chinese 针对那些罕见肿瘤吗？也许你可以先从我们如何定义罕见中枢神经系统（CNS）肿瘤开始？这是个很好的问题。,Chinese 如果我们看一下美国国立卫生研究院（NIH）和其他组织对罕见病的定义，一般来说，罕见病是指每年发病人数少于20万的疾病。,Chinese 因此，所有原发性脑肿瘤都可以被认为是罕见的。在130多种不同类型的原发性脑肿瘤中，有一些极为罕见。,Chinese "在神经肿瘤学分支中，我们专注于那些每年发病率低于2,000到3,000人的肿瘤，这是一项我们称之为NCI CONNECT的特别努力。",Chinese 我们正在努力建立网络，与患者倡导组织合作，以了解这些疾病。既要了解对个人的影响，也要为他们开发新的治疗方法。,Chinese 阿姆斯特朗医生，我想再深入一点问一下，这些罕见的中枢神经系统肿瘤都有医生可以实施的标准治疗方案吗，还是没有？,Chinese 这些罕见中枢神经系统肿瘤的标准治疗方案目前进展如何？>> 这是一个非常非常重要的问题，David。,Chinese 不幸的是，其中一些肿瘤类型由于发病率低，我们还无法进行试验来确定真正有效的治疗方法，因此没有标准的治疗方案。,Chinese 有助于这个人的生存。因此，我们的部分工作就是试图识别并理解这一点。我们正在通过NCI CONNECT中的几个项目来实现这一目标。,Chinese 如果我可以补充一点，那就是罹患罕见癌症的患者，尤其是那些患有罕见中枢神经系统肿瘤的患者，面临着许多挑战。,Chinese 而且很多时候，由于显微镜下的表现不寻常，诊断会被延误，同样，由于诊断延误，通常也会延迟开始治疗。,Chinese 正如阿姆斯特朗博士所提到的，如果我们实际上很难招募足够的患者参与临床试验来进行实际测试，那么就很难建立护理标准。,Chinese 以便我们能够利用这些信息来确定为这些患者提供的最佳实践和护理。,Chinese 此外，患有这些罕见疾病的患者会觉得自己很孤单，可能会感到被孤立，而且他们的医疗服务提供者往往对这种疾病并不熟悉，并且再次……,Chinese 这会导致患者的不确定感和焦虑。而NCI CONNECT的目标之一就是将患者聚集在一起进行倡导，因为,Chinese 以及一个中心和研究人员的网络，以改善这些罕见疾病患者的治疗结果。>> 吉尔伯特医生，您能否再多展开一点，谈谈患者应该做些什么,Chinese 或者患者可以考虑询问自己是否患有这些非常罕见的脑肿瘤类型，以确保他们前往的机构或医院具备相关的专业知识。,Chinese 在他们的地区？>> 嗯，我认为这是个很好的问题。我想说，鉴于医疗界能够特别与……进行沟通的能力,Chinese 所有的互联网和其他机会，患者都应该询问他们的主治医生或医疗服务提供者的专业水平和知识。,Chinese 如果他们觉得在中枢神经系统癌症领域真正联系卓越中心的门槛并不高，我们非常欢迎这些患者的咨询。,Chinese 疾病。其中有些会符合NCI CONNECT的标准，但总体来说，我认为我们很乐意提供一些咨询。,Chinese 我认为我还想补充一些简单的问题，如果你被诊断出患有罕见的中枢神经系统肿瘤，或者实际上是任何中枢神经系统肿瘤时，你可以问这些问题。,Chinese 在寻求医疗服务时，了解该医生过去治疗过多少此类肿瘤，以及他们在过去一年中见过多少病例，可以让你了解他们的经验。,Chinese 对此你会有顾虑。你知道，没有人愿意去看一个可能只见过这种肿瘤一次的医生。你可能不会对此感到放心。,Chinese 另一件非常重要的事情是，在你看医生或提出这些问题时，有一个伙伴陪伴你。这可能会让人感到非常不知所措，而且可能会有很多信息需要交流。,Chinese 但是如果你能有一个人在预约时陪你一起，能够听你所听到的内容，帮你做笔记，有时候你就能在短时间内接收到大量信息后，保留并记住这些信息。,Chinese 因此，与某人合作来帮助你寻找那种帮助和支持，并寻求专家的意见，这些都是非常重要的。>> 同意。,Chinese 谢谢你，阿姆斯特朗博士。对于刚刚加入我们的各位，我们到目前为止已经讨论了两个主要概念。第一个是了解并认识你的肿瘤。吉尔伯特博士强调了病理学的重要性，第二个是阿姆斯特朗博士，,Chinese 吉尔伯特博士谈到了为你找到真正了解你肿瘤类型的合适专家的重要性。,Chinese 那么现在让我们进入第三个概念，即针对CMS肿瘤（包括罕见CMS肿瘤）有哪些新的治疗方法？,Chinese 吉尔伯特博士？>> 是的，谢谢你，大卫，这显然非常关键，我认为也非常非常令人兴奋。正如许多人所知，我们在研究癌症的能力方面已经取得了巨大的进步。,Chinese 我们现在可以进行五年前甚至难以想象的基因分析，以更好地了解癌症的生物学，从而开始探讨针对特定治疗方案的问题。,Chinese 我们认为这些治疗方法是靶向治疗。我们喜欢把它们想象成基于癌症特定特征的个性化治疗。,Chinese 因此，靶向治疗仍然是一个积极研究的领域。我们正在发现，许多这类癌症，即使它们归为同一种名称，例如胶质母细胞瘤，它们之间也存在个体差异，而且这,Chinese 正是通过这些类型的基因分析，我们才能考虑针对癌症的特定方面进行治疗。为了做到这一点，我们需要非常大规模的合作努力，我对此感到非常非常高兴。,Chinese 要告诉大家，脑肿瘤研究领域是一个非常具有协作精神的环境，我们不仅与北美的同事，还有与欧洲的同事一起计划了相关研究。,Chinese 以及亚洲。我们将所有这些专业知识汇聚在一起，为了一个共同的目标——让治疗变得更好。我们不仅仅止步于靶向疗法。,Chinese 当然，每个人都对免疫治疗感兴趣。这在其他癌症中已经取得了极大的进展。以前无法治愈的疾病，现在能够让患者进入长期缓解。,Chinese 通过免疫治疗。当然，我们也希望在脑肿瘤领域看到同样类型的成功。但我们也认识到，治疗脑肿瘤比治疗其他类型的肿瘤要复杂得多。,Chinese 癌症。因此，目前在实验室和临床试验中都在积极开展研究，以更好地了解免疫治疗。,Chinese 我可能会补充一下关于免疫治疗的内容，这是一个你可能经常读到或听到的概念，它实际上是利用人的免疫系统来帮助对抗。,Chinese 癌症。这可以通过被动或主动的方式来实现。被动是利用免疫系统，主动则是通过积极激活你的免疫系统。,Chinese 系统。所以它实际上是利用一种疗法来帮助你的身体对抗癌症。>> 是的，我认为这是一个很好的解释，而且很可能结果不会,Chinese 要想有一种单一的免疫疗法奏效，必须结合多种策略，以克服在大脑中引发免疫反应所面临的一些困难。,Chinese 我还想谈谈代谢组学。我们已经发现癌细胞具有独特的新陈代谢，目前有积极的研究正在尝试针对这种新陈代谢，再次寻找癌症的阿喀琉斯之踵，并且让,Chinese 能够有针对性地靶向癌症，而不会带来太多副作用。当然，所有这些都意味着我们需要集中精力并参与到,Chinese 临床试验。因此，在美国、欧洲和亚洲都有大量的临床试验可供选择。,Chinese 但如果把重点放在美国，如果人们有兴趣参与临床试验，并且我们能够足够地加以鼓励，是有办法了解有哪些试验可以参与的。,Chinese 向您的医疗服务提供者、cancertrials.gov 以及其他可以查找临床试验的地方咨询。,Chinese 总是存在为某些临床试验支付费用的问题。这一直是一个挑战。我们很高兴地说，对于通过参加临床试验的患者,Chinese 在NCI贝塞斯达校区的国家卫生研究院，我们能够承担临床试验的费用，以及部分交通和住宿费用。,Chinese 所以，如果你有兴趣来这里，重要的是要知道初步筛查的费用不会被覆盖，但如果你参加临床试验，试验治疗是免费的，并且对于来这里的人也有旅行和住宿的支持。,Chinese clinicaltrials.gov 网站绝对是一个寻找全国各地可用临床试验的极好资源，特别是如果你对某些试验感兴趣的话。,Chinese 更接近你居住的地方。最后我还要补充一点，临床试验有不同的阶段。从第一阶段开始，我们主要关注治疗的有效性。,Chinese 第二阶段我们要观察它对肿瘤是否有效，然后第三阶段要看它是否优于标准治疗。,Chinese 这些试验的每个阶段对于新疗法的开发以及我们能够为患者提供的护理的进步都非常重要。>> 谢谢你，阿姆斯特朗医生。,Chinese 吉尔伯特医生，一个经常被问到的问题是，患者根据肿瘤的分级，从最低级别开始，需要考虑哪些不同类型的治疗方法。,Chinese 从低级别或良性肿瘤到最高级别的肿瘤，所有级别的脑肿瘤患者都需要考虑所有这些不同的治疗方式吗，还是说这取决于你所患肿瘤的级别和类型？,Chinese 大卫，这是一个非常好的补充。正如我们所说，没有一本“食谱”能涵盖所有脑肿瘤。,Chinese 因此，我们需要非常重要的信息，首先是肿瘤的类型，其次是肿瘤的分级，然后随着我们知识的不断扩展，我们也越来越……,Chinese 依靠特定肿瘤内的基因变化来指导治疗。这在我们对待这些癌症的方式上是一个非常关键的进步，认识到,Chinese 某些治疗方法对于亚型或个体癌症来说是最好的。随着我们工作的持续推进以及基因检测的普及，我们将能够,Chinese 以进一步完善治疗方法。我们认识到治疗必须个体化，并且在每位患者的治疗过程中,Chinese 计划中，诸如患者的功能状态和并发疾病等因素必须被纳入决策过程中，以优化每位患者的治疗方案。,Chinese 他们从家人那里得到的支持，或者如果需要的话，来自治疗师的支持，以及在他们有虚弱或语言问题时进行的物理治疗，这些都非常重要。,Chinese 最后，我们再回到之前谈到的症状相关内容。患者在患病期间需要其他药物来进行管理，这种情况并不少见。,Chinese 这些症状。其中包括一些药物，比如皮质类固醇，常用的一种是地塞米松，用于控制脑肿胀。,Chinese 这通常是为了减轻神经系统症状或头痛的需要。对于那些曾经有过癫痫发作或被认为有较高风险的患者，他们也会服用抗惊厥药或抗癫痫药物。,Chinese 了解你正在服用哪些药物以及你可以采取哪些措施来管理你的症状是至关重要的。并且要与医疗团队保持开放的沟通渠道，及时反映你的症状。,Chinese 关于你正在服用的所有药物，甚至包括一些被认为是替代疗法的治疗方法。,Chinese 还有一个话题是替代疗法，你的意思是请大家和自己的医疗提供者以及护理团队讨论这个问题。再提醒一下，几分钟后我们会开始答疑。,Chinese 脑肿瘤从低级到高级的治疗方式有哪些？这样我们在进行改善这些治疗方法的研究时就能了解它们。,Chinese 吉尔伯特医生？>> 当然，第一步——当然，第一步是外科手术。对于我们处理的大多数脑肿瘤来说，肿瘤切除得越彻底越好。,Chinese 越好。再次强调，这需要以安全为前提。因此，具体在中枢神经系统的哪个部位，将决定接收的安全性。,Chinese 所以我们称之为“优势区”的大脑区域，像言语、语言、记忆等功能，我们要确保这些功能不会受到损害。,Chinese 而且重要的是，无论是低级别还是高级别肿瘤，这一点都成立。所以你提到了可能基于这一点的差异，但关键在于肿瘤在大脑中的位置。,Chinese 实际上决定手术的因素甚至比肿瘤的分级更重要。>> 没错。因此，手术不仅有助于治疗，,Chinese 正如我之前提到的，对于一级肿瘤，完全切除通常可以治愈；而对于二级、三级和四级肿瘤，广泛切除是有帮助的。,Chinese 但同样重要的是，它为我们提供了肿瘤组织，以做出最准确的诊断。,Chinese 在此之后，对于大多数需要进一步治疗的脑肿瘤来说，放射治疗是治疗的基础之一。,Chinese 放射治疗在过去三十年里有了极大的发展。现在具有极高的精确性。放射治疗的实施能够最大程度地将辐射集中于肿瘤，同时最小化对,Chinese 通过治疗可能带来的危害暴露周围脑组织。因此，我们对放射治疗所取得的巨大进步感到非常兴奋。,Chinese 有不同的治疗方式。通常是外部放射治疗，但也有其他方式，比如聚焦放射，如放射外科。,Chinese 这通常会伴随某种形式的化疗，或者在之后进行，这同样在很大程度上取决于肿瘤的类型和分级。,Chinese 好的，谢谢你提醒我。有一种设备可以通过肿瘤提供电磁场，这被称为肿瘤治疗。,Chinese 因此，越来越多的患者将此视为手术、放疗和化疗的辅助治疗。,Chinese 我认为重要的是，这一点突显了在每一个流程步骤中，患者都可以就他们的护理做出多种选择，并且他们也有,Chinese 肿瘤研究？>> 嗯，我认为未来非常有希望。正如我之前提到的，目前有着前所未有的国际合作水平。,Chinese 每个人都认识到需要集体努力才能取得进步。因此，我们临床试验的规模、范围和复杂性正在提升我们的整合能力。,Chinese 从实验室科学到我们的临床研究，同样重要的是将患者结局指标整合到这些研究中，这为我们提供了关于我们临床工作的见解,Chinese 试验真正意味着什么，以及如何以前所未有的方式在此基础上进行拓展。所以我非常激动。我为我们在基因层面取得的进展感到兴奋，去寻找,Chinese 靶向治疗，还有免疫治疗，并且以一种新的方式来看待它，运用前沿技术来研究免疫治疗，这些都有望带来更深入的理解。,Chinese 这是患者常常来问我们的一个问题。因此，我们正在对罕见肿瘤患者进行一项基于网络的调查，在调查中我们会询问接触史和家族史，并与来自全国各地的专家、流行病学家合作。,Chinese 让患者的生活变得更好。>> 谢谢你。这真的很令人感激，而且听起来有很多令人兴奋的研究正在进行。,Chinese 许多新的大门正在开启，这也表明NCI CONNECT确实在推动研究向前发展。,Chinese 美国国家脑肿瘤协会很高兴与美国国家癌症研究所合作开展NCI CONNECT项目，以推动研究进展，并帮助特别是患有这些罕见中枢神经系统肿瘤的患者。,Chinese 你能多分享一些关于那个新而令人兴奋的项目的信息吗？>> 当然可以，这是一个我们通过拜登癌症计划获得资助的项目。,Chinese 这些肿瘤有什么影响？然后我们专注于为患有这些肿瘤的患者开发治疗方法。也许最重要的是，我们正在与倡导组织以及……直接合作。,Chinese 把患者们聚集到同一个桌子前，一起努力理解影响，并共同改善患者的生活。>> 那么让我来介绍一下我们为NCI-CONNECT初期选择的肿瘤类型。,Chinese 项目。我们希望随着时间的推移，有机会扩大这一项目。因此，NCI-CONNECT肿瘤类型包括非典型畸胎性横纹肌瘤、脑干和中线,Chinese 胶质瘤、脉络丛肿瘤、室管膜瘤、脑胶质增生症、髓母细胞瘤、脑膜瘤、少突胶质细胞瘤、松果体区肿瘤、多形性黄嘌呤星形细胞瘤、大脑幕上胚胎性肿瘤,Chinese 肿瘤，或称PNETs，以及原发性中枢神经系统肉瘤或继发性中枢神经系统肉瘤，也被称为胶质肉瘤。>> 所以Gilbert医生已经读过这个名单，我想你们都已经看到了这个名单。,Chinese 肿瘤类型。我们还通过社交媒体、我们的标签NCI CONNECT以及神经肿瘤学分部网站分享这些信息。,Chinese 这非常令人兴奋。这为这些罕见中枢神经系统患者提供了一些全新的研究和参与机会，让他们通过向NCI提供数据来帮助推进研究。,Chinese "而且患者也可以致电NCI CONNECT项目，讨论他们的疾病。仅以少突胶质瘤群体为例，仅在美国就有1,500人患有少突胶质瘤。",Chinese 这也是一个很好的新机会，可以以一种与NCI合作推进研究并同时获得帮助的方式参与进来。当然，我们也希望今天的听众知道，神经肿瘤学分部甚至,Chinese 不仅如此，这里还是患者及其家属根据自身需求，寻求第二、第三甚至第四意见的极佳去处。,Chinese 如前所述，这是一个免费的服务，实际上很少有国家，当然也不是每种癌症类型都有一个专门针对其肿瘤类型的神经科或分支。,Chinese 就像我们为神经肿瘤学部门所做的那样。对于我们的听众来说，我们亲切地称之为NOB的地方，是一个非常特殊的机构，为脑肿瘤群体提供了极大的服务。,Chinese 现在让我们转向第一个观众提问，提给阿姆斯特朗博士和吉尔伯特博士。不出所料，问题是关于脑肿瘤是如何形成的，以及在这方面已经取得了哪些进展。,Chinese 旨在了解原发性脑肿瘤的起源，基本上就是它们最初是如何出现的？,Chinese 这是个很好的问题。我认为我们在了解起源细胞方面做得非常好，也就是中枢神经系统内哪种细胞发生了恶变形成了癌症，但我们其实并不真正了解,Chinese 在大多数患者中，为什么会发生这种情况。它们相当罕见，因此我们没有像吸烟与肺癌或其他环境暴露那样的关联。,Chinese 但是，你知道，我们当然正在调查是否有某些患者具有某种易感性，我们正在与流行病学的同事一起进行这项工作。,Chinese 是的，我想补充一点，提出这个问题的人，你并不孤单。人们最常问我们的事情之一，可能就是“为什么这件事会发生在我身上？”,Chinese 那我的孩子们呢？所以，你知道，一般来说，我们并不知道某个人为什么会患上肿瘤。据估计，在所有原发性脑肿瘤中，遗传因素占不到5%。,Chinese 导致这种情况的原因，所以大多数患者并没有这个问题。只有在这些人中，我们才会考虑或担心他们的孩子。,Chinese 所以你在这个问题上并不孤单，正如Gilbert博士所说，有很多人在努力识别它，但我们对其发生的风险因素知之甚少。,Chinese 关于脑肿瘤的了解还很有限，对于罕见肿瘤的了解就更少了，这也是我们开展这项工作的原因。>> 谢谢。,Chinese 下一个观众提问是：目前有任何免疫治疗方法可供胶质母细胞瘤患者在临床试验之外使用吗？,Chinese 所以这是一个非常重要的问题，我要说的是，迄今为止我们还没有有力的证据表明免疫治疗，至少以目前的形式，是有效的。,Chinese 因此，我真的鼓励人们参与临床试验，因为正是在那里我们将进行工作，以确定某种治疗方法是否有效。一些免疫疗法确实有显著的副作用，而在不知道的情况下,Chinese 鉴于这些方法是否有效尚未得到证实，我不愿意鼓励人们在临床试验之外尝试尚未被证实的方法。,Chinese 吉尔伯特医生，关于这个问题我还有一个跟进。您认为患者及其家属应该考虑哪些建议，或者他们甚至应该问自己哪些问题？,Chinese 或者让他们的医疗服务提供者评估他们在决定是否参加临床试验时对风险与收益的感知？,Chinese 这是个很好的问题，我认为在你决定参与临床试验之前，和你的医生进行这样的讨论非常重要。,Chinese 临床试验经过非常非常仔细的审查和评估，这样我们就能确保采取一切可能的措施，使其尽可能安全。,Chinese 并且要确保当我们完成临床试验时，我们已经回答了关于该特定治疗方案的一个重要问题。,Chinese 所以我鼓励人们考虑参加临床试验，并认识到这是我们推进知识、最终开发和发现新的、有效治疗方法的途径。,Chinese 所以，安全问题都在被仔细监控，这是一种推进知识的重要方式。,Chinese 有一些非常实用的问题，人们可能会想要考虑，我知道NCI以及NBTS和其他组织都有一份很棒的问题清单，可能会……,Chinese 在你与临床医生和医师会面时，这些问题可以帮助你向他们咨询。例如，我需要多久来一次医院？我还需要服用哪些其他药物？,Chinese 这种治疗持续多长时间？MRI检查会多久复查一次？了解治疗的具体安排通常可以帮助你为接下来的事情做好准备。,Chinese 你需要在未来做的事情，并且帮助你能够忍受治疗，因为你知道在临床试验过程中会遇到什么。>> 谢谢你，这些信息非常有帮助。,Chinese 下一个观众提问是，为什么有些脑肿瘤可以手术切除，而有些则无法手术？>> 这是个很好的问题，而且就像医学中的所有事情一样，尤其是在考虑一个,Chinese 外科手术是在风险与收益之间取得平衡。因此，肿瘤在中枢神经系统中的具体位置确实决定了其可手术性。,Chinese 因此，位于大脑深处的肿瘤很难到达，而且许多神经功能都集中在一个非常狭小的空间内。,Chinese 因此，深部肿瘤导致神经损伤的风险更高。再说，大脑较大的部分——大脑半球中的其他一些区域，实际上有些区域……,Chinese 非常适合手术，因此我们所知道的是，像额叶这样的区域特别适合手术，因为左右之间的功能有很多重复。,Chinese 以及左额叶。因此，神经外科医生有可能在不造成伤害的情况下切除相当一部分，而正如我之前提到的，其他区域则是重要区域，如果切除过多会有功能受损的风险。,Chinese 手术的范围很大。>> 我想补充一点，如果肿瘤位于大脑的多个区域，有时手术的风险会超过其带来的益处。,Chinese 或者如果你有其他可能让外科医生担心你接受麻醉或恢复时间的医疗状况，有时这也会影响肿瘤是否,Chinese 是可以手术的。但如果有人告诉你你的肿瘤无法手术，这些都是你需要提出的重要问题，这样你才能了解做出这个决定的依据。,Chinese 所以，在身心连接的这个背景下，已经建立了许多研究领域，并且正在蓬勃发展，我们有身心医学，我们有健康心理学，,Chinese 这些主要都是心理神经免疫学，所有这些领域都基于身心连接的基础，人们正试图从不同的角度去理解如何,Chinese 身心如何相互作用，以及这种相互作用会带来什么后果，可以基于这些理念开发出哪些疗法和药物。因此，现代研究在某种程度上是……,Chinese 毫无疑问，身心之间存在着密切的联系，它们并不是被看作两个独立运作的实体，而是一个功能整体。因此，,Chinese 心灵和情感被认为会影响身体，而身体反过来也能影响我们的心灵和情感。所以，这就是身心连接概念中的基本思想。,Chinese 此外，当我们在上一节课讨论压力的生理机制时，很明显可以看出，身心之间有着非常紧密和强烈的联系。,Chinese 因为我们已经看到，当我们在心理层面经历压力时，压力的心理体验会以多种方式影响我们的身体，并导致释放,Chinese 各种激素影响我们的身体，由于我们对压力的心理体验，身体的各个器官如心脏和其他内分泌腺体也会受到直接影响。,Chinese 所以，这在讨论中非常明显，特别是在上一讲我们讨论压力的生物学关系时。现在，就身心关系而言,Chinese 要理解身心疾病的概念，显然我们需要了解这一点。身心疾病基本上是由心理因素引起或加重的身体疾病。,Chinese 由心理因素如压力、焦虑、抑郁等引起。因此，这类疾病的症状表现于身体，但其致病原因可能在于心理。,Chinese 所以这个想法，基本上这里有两个术语，一个叫做心身的，如果你看一下，psycho 基本上是和大脑相关的，,Chinese 躯体是与身体有关的，soma 基本上就是身体。所以，心身疾病基本上是指那些由心理因素引起的疾病。,Chinese 在疾病身体症状的表达方面起着非常重要的作用。因此，研究非常清楚地显示了身体之间的这种双向关系。,Chinese 心灵和身心疾病是这种关系的表现，因此身心疾病涉及到心理和身体两方面，并指的是由此产生的身体症状。,Chinese 源自或受心理和情绪影响，而不是像受伤这样的具体器质性原因。因此，在这种疾病中，身体里可能没有非常具体的器质性原因。,Chinese 比如身体受伤或身体部位受伤，但这可能是由心理因素引起的。因此，当我们谈论身心疾病时，我们需要明白也存在心理方面的因素。,Chinese 在各种身体疾病中的各个方面。例如，每当你的身体出现某种疾病时，我们对疾病的反应方式，,Chinese 你对那种疾病的反应如何？你如何应对这种疾病？这因人而异，所以每种身体疾病都伴随着心理因素。,Chinese 疾病在一般意义上，除了这些身心疾病的因果原因。例如，皮肤病或身体部位的皮疹可以影响人们，尤其是面部。,Chinese 特别是其他身体部位，它可以非常强烈地影响我们的反应，而且很明显，每当我们有心理疾病时，它可能在某种意义上与身体有联系。,Chinese 某些精神疾病，如抑郁症，患者会停止进食，停止照顾自己，这可能进一步导致其他身体疾病，或加重已有的疾病。,Chinese 所以，这是一个明显的双向关系，因此每种身体疾病都有心理方面，而心理疾病也有一些身体方面。因此，我们需要在这种背景下理解心身疾病，尤其是其中的一些。,Chinese 身体疾病与心理因素有着非常密切的联系，例如皮肤病、胃溃疡、高血压和心脏病。因此，我们将探讨一些,Chinese 更详细地介绍它们。因此，实际上，心理健康的一个分支，心理学主要是为了理解身心相互作用而发展起来的。,Chinese 疾病的各个方面，并研究心理因素，如压力、情绪、信念等，对我们身体健康和疾病的影响。所以，我们有一个完整的,Chinese 以疾病的身心方面为基础的一个学科分支，它清楚地反映了心理因素在身体疾病中有多么重要，尤其是像压力这样的经历。,Chinese 现在，如果你看看心身疾病的历史背景，我们可以找到一些重要的里程碑，我们可以讨论一下，比如克洛德·贝尔纳在1878年使用了这个术语。,Chinese 动态平衡用于理解疾病，所以基本上他说动态平衡是指内环境的稳定性或一致性。因此，在生理层面上,Chinese 无论你的身体是稳定的、一致的，还是处于平衡阶段，这种平衡基本上显示了你的健康状态，所以如果这种平衡状态受到干扰,Chinese 这种紊乱可能对我们的身体产生不良影响，并可能导致疾病。因此，这是关于理解心身疾病的最早概念之一，由……提出。,Chinese 巴纳德。后来，沃尔特·坎农在1929年使用了另一个术语——体内平衡，作为巴纳德动态平衡概念的延伸，他所说的体内平衡几乎与巴纳德的意思相同。,Chinese 所以，基本上他说的是维持一个恒定的内部状态就是体内平衡。所以，维持身体的体内平衡基本上就是,Chinese 维持身体内部条件的恒定，但一些经历，如压力，可能导致“战斗或逃跑”反应，会扰乱这种体内平衡，并可能导致疾病。,Chinese 所以，基本上巴纳德说，生命的维持基本上依赖于我们体内的这种体内平衡的维持，所以这对我们来说非常关键。,Chinese 维持生命。因此，汉斯·赛利使用这个术语来表示这种影响，即压力基本上是扰乱体内平衡的状态，并可能导致各种疾病。,Chinese 很明显，汉斯·赛利耶在60年代和70年代对压力进行了大量研究，正如我们已经讨论过的，他提出了一般适应综合征的概念。,Chinese 他描述了身体在生理上的反应，包括短期和长期的反应，涉及急性压力和慢性压力。,Chinese 所以，他讨论了警觉阶段，这更像是战斗或逃跑反应的激活，以及自主神经系统交感神经部分的激活，抵抗阶段则与……,Chinese 皮质醇和其他多种压力激素的释放，特别是下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）分泌的皮质醇。在衰竭阶段，基本上与各种适应性疾病相关，这些疾病是,Chinese 特别被称为心身疾病。因此，在这个衰竭阶段，人的身体抵抗力被降到最低，有时甚至可能崩溃。,Chinese 因此，身体以各种方式表现出这种抵抗力的下降，具体表现为各种疾病，这些疾病被称为心身疾病或适应性疾病。,Chinese 所以，汉斯·赛利进一步阐述了心身疾病的概念，最近还发展出一个全新的研究领域，叫做心理神经免疫学。,Chinese 简称为PNI，它是基于身心连接的一个研究领域，揭示了我们的中枢神经系统与免疫系统之间存在着持续的相互作用。,Chinese 系统，显然中枢神经系统会受到我们的心理过程的影响，所以我们的心理过程可以影响我们的神经系统，而神经系统又可以影响身体的免疫系统。,Chinese 许多研究表明，心理因素如压力可以影响我们的中枢神经系统，而中枢神经系统反过来又可以影响我们的免疫系统。,Chinese 所以，这一研究领域显然正在不断发展整个身心疾病的概念，并且发挥着非常重要的作用。因此，我们将探讨这个特定的研究分支。,Chinese 在下一节课中我们会更详细地讨论这个问题，届时我们将谈论压力和传染病，特别是研究压力与免疫系统之间的联系。,Chinese 现在，我们已经试图去理解，并且为你们提供了有关心身疾病的历史背景，以及压力如何导致和加重躯体疾病，加重,Chinese 生理疾病。现在，我们将讨论压力与健康之间可能存在的联系途径，以及压力经历影响我们身体健康的机制是什么。,Chinese 所以，这是一种机制的图示表示，在这里你可以看到有两条途径，压力可以通过这两条途径影响身体健康或疾病，,Chinese 其中一个是压力，特别是压力中的痛苦部分，或者说压力的负面体验，可以直接影响我们身体的生理反应或生理状态。,Chinese 包括交感神经系统和神经内分泌系统的机制，我们在上一节课中已经详细讲解过那部分内容。,Chinese 压力也可能影响我们的免疫系统，这一点我们将在下一讲中更详细地讨论。因此，通过影响我们的生理，特别是神经系统、内分泌系统和免疫系统，压力可以……,Chinese 导致身体疾病，这是其中一种途径，第二种途径是压力可以影响我们的行为反应，特别是我们的反应行为可能,Chinese 在有压力的情况下发生的变化，例如健康习惯或生活方式的改变、对医疗建议的遵从性变化，因此我们也会更详细地探讨这一部分。,Chinese 因此，许多行为变化可能与压力经历有关，这些变化可能会进一步加重疾病。所以，基本上你可以看到这是两条路径。,Chinese 我们可以，至少文献表明压力通过这两条途径影响身体健康。所以，基本上如果我用更简单的方式给你展示，可以这样表示。,Chinese 所以，这是一种更简单的方式，让我们能够理解这个机制。因此，有两条路径，生理变化和行为变化对压力的反应都可能导致身体疾病。,Chinese 现在，压力既可以影响或导致传染性疾病，也可以影响或导致非传染性疾病，所以如果你广义地看待身体疾病，我们可以将它们分为,Chinese 传染性或可传播性疾病和非传染性或不可传播性疾病。因此，压力可以导致传染性和非传染性疾病，传染性疾病的发生,Chinese 由于受到外部因素的攻击，比如细菌、病毒，所以它主要来自外部，并且可以在人与人之间传播。因为这些因素是可以传播的细菌和病毒。,Chinese 一个人传染给另一个人。因此，这也是为什么它们被称为传染病。另一方面，非传染性疾病主要是由于内部因素引起的。,Chinese 例如身体某些器官的磨损或功能失常，这些不会从一个人传染到另一个人。因此，它们也,Chinese 称为非传染性疾病。所以，基本上这些是身体器官的一些功能障碍，我们有各种各样的疾病，比如心脏病、糖尿病，这些都是。,Chinese 非传染性或非感染性疾病，所以流感很可能是一种传染性疾病，因为它是由像病毒这样的病原体引起的。,Chinese 因此，压力可以影响或导致这两类疾病，今天的讲座我们将主要关注非传染性疾病以及压力与其之间的关系。,Chinese 现在，很明显，对压力的生理反应非常复杂，我们并不了解其中的全部，但我们所理解的是，这主要是通过两条途径完成的。,Chinese 一个是SAM系统，一个是HPA系统，这两个系统最终都会释放激素，比如肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇。,Chinese 等等。现在，问题是这是主要的生理机制。现在的问题是，这些激素或应激激素的分泌是如何导致两者的。,Chinese 传染性疾病和非传染性疾病。因此，这是我们今天要尝试理解的问题，今天我们将尝试理解非传染性疾病的部分。,Chinese 因此，压力可能促使多种非传染性疾病的发展，这些疾病早先被认为纯粹是生理原因引起的，比如心血管疾病。,Chinese 所以这些疾病最初人们认为它们的起因主要是生理的，或者在身体里，但最近的研究清楚地表明，这些疾病可以是,Chinese 在很大程度上是由心理因素造成的，所以它们算是心身疾病。因此，与压力及相关疾病有关的数据令人震惊。,Chinese 非传染性疾病，例如，我将念出其中一些发现，所以与压力相关的非传染性疾病（NCDs），如冠心病、糖尿病，,Chinese 冠状动脉肺部疾病、神经精神疾病等是21世纪的主要健康危机，因为它们是与各种身体疾病相关死亡的主要原因。,Chinese 因此，它们在21世纪的疾病管理方面引发了重大危机。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）全球健康部门的数据,Chinese 保护方面，非传染性疾病（NCDs）占全球死亡人数的68%以上，在中低收入国家则占死亡人数的75%。所以，你可以理解,Chinese 这些疾病对人们的生活产生了巨大影响，而且它们大多是由压力等因素引起的。非传染性疾病通常由与压力相关的代谢问题所引发。,Chinese 比如高血压、高胆固醇、对胰岛素反应性降低，所有这些代谢变化都是由压力引起的，最终导致所有这些非传染性疾病。,Chinese 尤其是心身疾病，因此对胰岛素反应降低可能导致糖尿病，胆固醇过高可能导致心脏病，高血压可能导致高血压症。,Chinese 所以所有这些代谢变化都是由压力相关因素引起的，它们可能进一步导致各种非传染性疾病。压力相关的慢性非传染性,Chinese 疾病持续困扰着初级保健从业者，导致巨大的死亡率、发病率和痛苦，并促使医疗保健成本不断上升。因此，他们,Chinese 对初级医疗系统以及各国的整体疾病负担来说，都是巨大的负担，所以这些是我们大家都会经历的主要疾病之一，有趣的是,Chinese 它们都受到压力相关因素的影响，甚至可能受到非常强烈的影响。那么，现在让我们更具体地谈谈心血管疾病。,Chinese 因为这是压力似乎起着最重要作用的一类疾病。所以，心血管系统基本上包括心脏、血液和血管。,Chinese 它主要由自主神经系统调节。所以，现在你可以理解它们之间的联系，因为这些都是由自主神经系统调节的，而自主神经,Chinese 系统可能会受到压力的影响。因此，心血管疾病是全球死亡的主要原因，每年估计导致1790万人死亡。,Chinese 今年，这是世界卫生组织仅在今年给出的统计数据，所以心血管疾病确实是一类导致全球死亡人数最多的重大疾病。,Chinese 因此，与心血管系统相关的疾病主要包括冠状动脉疾病、冠心病和高血压。因此，主要的心脏疾病和高血压或高血压症被归类为心血管疾病。,Chinese 现在，冠心病特别是在我们的心脏、心脏的动脉血管……,Chinese 为心脏提供氧气和血液，所以与心脏相连的血管被称为动脉，当这些动脉由于胆固醇的脂肪沉积在动脉壁上而变窄时,Chinese 因此，血液无法自由地从心脏流出或流回心脏，这被称为动脉粥样硬化。所以，,Chinese 我们也会再深入一点地探讨这个问题。所以，这就是心脏病的主要原因之一，即动脉被胆固醇或脂肪沉积物堵塞。高血压也是另一个原因。,Chinese 高血压基本上是一种手部疾病，它是一种血液对动脉壁的压力基本上高于正常情况的状态。,Chinese 它可能导致心脏病、中风、肾脏疾病等，有时甚至会导致死亡。例如，理想的血压通常被认为是正常血压。,Chinese 90/60 毫米汞柱基本上是指毫米汞柱，这是测量血压的单位。所以，90/60 到 120/80 毫米汞柱是血压的正常范围。,Chinese 高于这个数值的都被认为是偏高，特别是如果达到140/90毫米汞柱或更高，就可以被视为高血压。所以，基本上这两个数值，一个是上面的数值,Chinese 计数基本上是收缩压，还有一个叫做舒张压。所以，收缩压基本上是指心脏跳动时你测量血液的压力，而舒张压是,Chinese 当心脏不跳动时，90比60意味着一个是90的收缩压，60是舒张压的测量值。那么，压力是如何导致心血管疾病，特别是心脏病的呢？,Chinese 所以，显然这些机制非常复杂，而且目前还不是很清楚，然而已经有许多可能的途径与心血管疾病有关联。,Chinese 对这个人来说，尤其是对有心脏病或已有心脏疾病的人来说，尤其如此。所以，有一件事是非常明显的，那就是在经历压力时，心跳会加快。,Chinese 尤其是在战斗或逃跑反应下，心跳会变得非常不规律且加快，而当这种情况一再发生时，尤其会对系统造成磨损和损害。,Chinese 由于反复的战斗或逃跑反应，心脏肌肉中会出现这种情况，并可能导致心脏相关问题。因此，这可能是一个直接的原因。,Chinese 压力如何通过反复的“战斗或逃跑”反应，直接导致心脏相关问题，特别是由于这种反应对身体系统造成的磨损。,Chinese 压力与心脏疾病相关的另一种方式是通过压力激素，这些激素在压力情境下释放，比如皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素。,Chinese 所以这些是应激激素。现在，研究已经表明这些应激激素实际上会促进动脉粥样硬化，所以我们已经讨论过，基本上这意味着它会阻塞动脉。,Chinese 通过增加胆固醇水平，通过在动脉壁上增加脂肪斑块或斑块的堆积，导致动脉变窄。,Chinese 因此，动脉由于动脉壁内斑块和脂肪沉积的堆积而变窄。这条变窄的动脉会减少血流，从而导致血压升高。,Chinese 这会减少血流，导致心肌的氧气供应减少，从而可能引发胸痛（也称为心绞痛）和心脏病发作。,Chinese 因此，压力激素会促进动脉粥样硬化，最终可能阻塞动脉壁，并通过减少血流和心脏中的氧气来升高血压。,Chinese 所以，动脉壁以及这种堆积是如何形成的，我现在就给你演示一下它的基本原理。比如说……,Chinese 假设这是动脉的一个横截面，这是那个动脉的横截面，所以这是动脉的正常开口，但是当,Chinese 动脉粥样硬化是指这种脂肪胆固醇类的斑块在动脉周围堆积，结果导致血液流动的区域减少，进而进一步增加,Chinese 血压，所以这就是动脉粥样硬化在动脉壁中发生的方式。还有另一种症状也与压力和心脏病有关。,Chinese 被称为心碎综合症。现在，压力可以导致心碎综合症，并且在经历压力或创伤性事件后，这种情况在女性中更为突出。,Chinese 根据约翰·霍普金斯医学网站的定义，心碎综合症是一种由强烈的情绪或身体压力引起的疾病。,Chinese 心肌迅速且严重无力，因此随着压力的增加，心跳加快，尤其是在非常创伤性、极度紧张的事件中，心跳会突然加速。,Chinese 快到会削弱心脏肌肉，这在医学上被称为心肌病。因此，对于压力性心肌病，我们认为心脏肌肉受到了过度负荷。,Chinese 由于大量肾上腺素的释放，这种肾上腺素是在应对压力时突然产生的，所以突然间压力强度很高，肾上腺素分泌过多,Chinese 压力激素和过多的心脏异常运动会使心脏不堪重负，影响心脏功能，肾上腺素对心脏的具体影响方式尚不清楚。,Chinese 但它可能导致为心脏供血的动脉变窄，从而导致心脏的血流暂时减少。所以，有可能那种情况会暂时收缩。,Chinese 由于这种不稳定的动作和肾上腺素的作用，结果你会经历类似心脏病发作的症状。,Chinese 现在，这种心碎症状基本上是一种由压力引起的症状，可以发生在正常和健康的人身上，所以根据美国心脏协会的说法,Chinese 女性比男性更有可能经历突发的剧烈胸痛，这基本上是对压力激素突然激增的一种反应。,Chinese 这可能是由于亲人的去世，突然听到这样的创伤性事件，或者是离婚、分手或身体上的分离、背叛或感情上的拒绝。,Chinese 这些是一些创伤性事件，例如，作为对这些事件的反应，心碎综合症可能会发生，因为这些都是非常创伤性和有压力的事件。有时甚至在经历一个好的震惊后也可能发生，比如突然中彩票，所以它也可以,Chinese 压倒你的生理反应。因此，心碎综合症可能会被误诊为心脏病发作，但它并不完全是心脏病发作，因为其症状与心脏病发作非常相似。,Chinese 但心脏病发作主要是因为动脉被胆固醇和其他斑块堵塞。因此，通常是由于动脉堵塞引起的，但心碎症状,Chinese 可能与阻塞无关，但它可能会突然发生。因此，它可能会在健康的人身上因极度创伤性事件而发生。现在，另一个重要的联系是,Chinese 压力与心脏疾病之间的联系在于压力与胆固醇之间的关系。现在，压力会增加坏胆固醇，胆固醇有两种类型，一种叫做,Chinese 一种被称为坏胆固醇，另一种被称为好胆固醇。坏胆固醇基本上被称为LDL或低密度脂蛋白。,Chinese 而好的胆固醇被称为高密度脂蛋白或HDL。因此，压力可以直接或间接地增加体内的坏胆固醇水平,Chinese 通过直接刺激体内的生成，或通过不健康的行为间接作用，比如吃不健康的食物。因此，例如，有许多经验证据表明这一点。,Chinese "2013年，Catalina Romero等人及其同事进行的一项研究收集了超过91,000名参与者的数据，发现两者之间存在正相关。",Chinese 那些经历过高工作压力和体内坏胆固醇水平的人。因此，那些在生活中经历过更高压力的人，他们的血液胆固醇尤其,Chinese 他们血液中的坏胆固醇水平远高于压力较小的人。Assadi 2017 年的另一项研究发现，,Chinese 心理压力会导致坏胆固醇水平升高，这些坏胆固醇基本上是低密度脂蛋白，并且会降低好胆固醇，因此它可以在……方面发挥作用。,Chinese 通过两种方式：一是增加坏胆固醇水平，二是降低好胆固醇水平。现在，压力激素如肾上腺素和皮质醇可以促使胆固醇的生成。,Chinese 胆固醇基本上是一种由肝脏产生的蜡状和脂肪状物质，主要是在压力大的情况下为你提供额外能量，然而,Chinese 当由于过度压力经历而释放过多时，体内可能会有过多的胆固醇，多余的能量如果没有被消耗，可能会以脂肪的形式在体内积累。,Chinese 过多的胆固醇会堵塞动脉，基本上会导致动脉粥样硬化，最终可能引发心脏病或心脏病发作。,Chinese 所以，这基本上是一种直接的机制，显然，另一种方式是压力可以引发各种行为变化，特别是饮食行为，以及食用不健康的食物，比如碳水化合物。,Chinese 这可能进一步增加体内的胆固醇水平。因此，通过这种机制，压力可以影响你体内的胆固醇水平，特别是坏胆固醇，这可能,Chinese 然后进一步导致心脏病。压力与心脏病之间的另一个重要联系是通过人格特质。,Chinese 1974年，两位名叫弗里德曼和罗森曼的研究人员或心脏科医生提出，具有某些性格、特征或特质的人更容易或更易受到某些疾病的影响。,Chinese 比其他人更容易感到压力，因为人格特质不同。因此，他们更有可能患上心脏病，因为他们更有可能,Chinese 在他们的生活中经历压力，因此在这种情况下，他们确定了两种人格特质，一种被称为A型人格，另一种是B型人格，所以A型人格特质和B型人格。,Chinese 你是否需要获胜才能从游戏和运动中获得乐趣？你总是需要获胜才能获得乐趣吗？你通常走路、移动和吃饭都很快吗？你经常尝试同时做不止一件事吗？,Chinese 一次只做一件事，所以这些只是一些示例问题，显然还有更多问题。他们会问这样的问题，如果你对这类问题的回答是“是”，你就更有可能……,Chinese 成为A型人格。A型人格的人会有什么表现？他们发现，A型人格的人表现出过度的竞争性和成就欲。,Chinese 这种倾向导致了极端的自我批评，他们也过于批评自己，内心有过度的竞争意识，并且是高度成就导向的人。,Chinese 他们有一种夸大的时间紧迫感，这导致他们不断与时间赛跑，并且有强迫症地试图同时做多件事，因此时间紧迫感、过度的竞争性和成就导向。,Chinese 第三个因素是愤怒和敌意，这种情绪可能会被公开表达，也可能不会。所以，这些就是A型人格的三个重要或主要特征。,Chinese 而B型性格的人则表现出相反的特征。基本上，他们非常随和，对自己和他人的要求都低得多，而且没有夸大的时间紧迫感。,Chinese 所以，B型性格的人比较放松，而A型性格的人由于这种性格，他们一生中大多数时候更容易感到压力大。所以，这只是两种不同类型的人，成为A型或B型都没有什么不好。,Chinese 这些只是不同类型的人，不同的心理构成。所以，弗里德曼和罗森曼进行了一项纵向研究，基本上意思是,Chinese 在一段时间内对一组人进行研究。八年半的时间里，研究对象为3524名年龄在39至59岁之间的男性。,Chinese 他们发现，A型人格的人患冠心病的可能性是B型人格的两倍，主要原因是A型人格的人生理反应性更高。,Chinese B型人格的人。因此，A型人格的特征使这些人更容易患心脏病，主要是因为他们的心理特质使他们更容易经历压力。,Chinese 现在还有另外几件事，这一点我希望你们在概念层面上理解，即恶性肿瘤,Chinese 可能与一些非常重大的系统性变化有关。其中之一，你可能从家庭中有所了解,Chinese 根据经验、朋友，或者朋友的朋友，癌症患者经常会进入,Chinese 疾病的一个阶段是他们失去食欲，开始体重下降，体重迅速减少。,Chinese 他们变得越来越虚弱，越来越虚弱，最终衰弱到几乎消失，常常虚弱到只能卧床不起，最后他们生命中的终结事件就是肺炎。,Chinese 这种情况通常会发生在长期卧床的病人身上。我们把这种消耗综合征称为恶病质，拼写是cachexia。,Chinese 那是一个笼统的术语，但在这里我们说的是癌性恶病质，我们说的是由于癌症的存在，病人变得极度消瘦和衰弱。当我还是病理学学生的时候，我们曾经教导说这只是一个热量的问题，,Chinese 我们有一个迅速增长的肿瘤，它在消耗热量，与宿主竞争，宿主在这个过程中失去了食欲，就是这样。,Chinese 我们只是因为肿瘤而减轻了体重。我们现在知道，这只是事情的一小部分，这实际上是一个与细胞因子无疑相关的相当复杂的问题。,Chinese 随着肿瘤的生长，肿瘤本身会分泌一些物质。但要注意的是，在癌症患者中，这种恶病质综合征非常常见。,Chinese 还有一个重要的总体概念，我不希望你陷入细节之中，但在患者中也存在其他症状综合体，也就是综合征。,Chinese 有癌症，但你无法用局部作用、机械作用来解释的，你无法,Chinese 它们无法用可预测的内分泌分泌来解释，换句话说，这并不是我们所了解的那种癌症。,Chinese 正在产生胰岛素，因此你会出现胰岛素相关的症状。并不是那样。我们发现一些,Chinese 由于存在而影响多种器官系统的非常奇怪的综合症,Chinese 不是由于癌症的机械作用，而是由于癌症在体内的存在，这些被称为副肿瘤综合征。,Chinese 我希望你能了解这个概念，而不是各种综合征的细节。它们之所以重要，首先是因为它们对患者来说可能比机械性问题更严重。,Chinese 肿瘤本身的方面。另一点是，患者可能会出现某种特定副肿瘤综合征的表现。,Chinese 在癌症仍然是隐匿的时候，你就应该能够意识到，天哪，这些症状的组合可能意味着什么。,Chinese 我会给你举几个例子，配合你其余的略读内容，不要试图去记住这些东西，但最常见的副肿瘤综合征之一是高钙血症，也就是血钙升高。,Chinese 现在你可能会想，如果你是机械地思考，癌症会扩散到骨头并破坏骨头，释放出钙。这确实会发生，但那并不是,Chinese 一种副肿瘤综合征，那是机械效应，但有些肿瘤会分泌类似甲状旁腺激素，换句话说，它们与甲状旁腺无关，也不是这种或那种肿瘤的甲状旁腺。,Chinese 但它分泌一种具有甲状旁腺激素样活性的物质，并升高血清钙。这一点一点也不罕见，,Chinese 其他副肿瘤综合征的例子来自我们所说的异位激素分泌，即某种肿瘤在分泌激素,Chinese 一种本不该从那里产生的激素。例如，我们看到肺部肿瘤产生促肾上腺皮质激素，,Chinese 换句话说，这是一种刺激肾上腺的垂体激素，而这可能会引发各种麻烦，因为,Chinese 肾上腺因异位激素分泌而过度活跃。有些肿瘤会引发高凝状态。,Chinese 换句话说，使血液更容易凝固，你将在十二月学习这个内容，但现在只需知道这一点,Chinese 我见过一些病人自发出现深静脉血栓，你知道，这在能走动的病人中是不常见的。,Chinese 但是他们出现时腿部静脉里有血栓，等一切尘埃落定后，结果发现他们有内部癌症，比如胰腺癌、卵巢癌等等。,Chinese 这是由于与肿瘤相关的促凝物质。现在我就不再讲这个了。,Chinese 在这里我建议你看看书中相应的页面，了解一下副肿瘤综合征的多样性，不要试图去记住它。,Chinese 只要了解副肿瘤综合征这个总体概念就可以了。好了，在快速看图之前还有一件事。事实上，,Chinese 肿瘤的命名法。我想强调这不是一件小事，这在你看来可能很琐碎，给肿瘤命名，又怎样呢？,Chinese 这非常重要，因为如果我们能够精确准确地命名一个肿瘤,Chinese 它传递了大量信息，换句话说，随着你对肿瘤学了解得越多，如果有人说这是某种类型的肿瘤，这会让你想到一个,Chinese 一张包含大量信息的小转盘卡片。所以在术语上要精确，并且你必须熟悉这些内容。,Chinese 对于这个，你必须把它变成一种本能反应，你在整个职业生涯中都会用到它。现在就是学习它的时候，因为它会出现在你这周末的考试中。,Chinese 我向你保证，这真的很重要。我希望你能够做到的是，能够理解肿瘤的描述。,Chinese 你甚至不需要图片，只要有它的描述，然后说，好，有了这些元素，我就会这样命名它。,Chinese 你今天离开这个房间后应该就能做到这一点，但无论如何到这个周末一定要做到，这对你整个职业生涯都非常重要。有一个,Chinese 你们书里有一张表，我记得如果没错的话是在第273页，上面显示了一个良性的这个和一个恶性的对应物，良性的这个和一个恶性的对应物，依此类推，我不希望你们去死记那张表。,Chinese 花三十秒看那张图表，你就会了解我们是如何给事物命名的。,Chinese 基本上，这并不是火箭科学，我们根据两点来命名肿瘤：其起源组织，,Chinese 以及它是良性还是恶性。换句话说，通过观察肿瘤，你将在即将到来的春天能够做到这一点，你将能够判断,Chinese 其组织发生，即它起源于哪种组织。这是名称中一个重要的部分。,Chinese 你马上就会看到这一点，根据它是良性还是恶性，我们会加上不同的后缀，形成一个复合词。,Chinese 传递了大量的信息。所以要学会怎么做。现在让我们直接开始吧。,Chinese 首先来谈谈上皮肿瘤。现在再次提到上皮，你会变得非常熟悉，这是某种类型的组织。,Chinese 覆盖表面的，如衬在口腔的表皮，或衬在胃肠道、衬在腔体的表皮。,Chinese 按照惯例，我们认为肝组织属于上皮组织。肾组织，特别是肾小管，也被认为是上皮组织，等等。,Chinese 所以我们现在在讨论上皮肿瘤。现在情况变得有些复杂了，正如你将会了解到的，上皮有不同的类型。,Chinese 有腺上皮，也有非腺上皮，还有一种我们称为移行上皮的东西，等等。别担心这些。,Chinese 但首先要集中在腺上皮，也就是说，这些是我们所说的肿瘤来源的结构。,Chinese 源自腺体状、管状或导管状上皮结构的那些，我们称之为腺型。词根“adeno”,Chinese 意思是腺体，后缀oma指的是肿块。按照惯例，如果我们有腺体的良性肿瘤,Chinese 上皮的话，那就是腺瘤。仅这一点就传达了大量信息，这会告诉你的听众,Chinese 如果你把某个东西命名为腺瘤，那么它是上皮性的，它不是结缔组织肿瘤，而是上皮性肿瘤，并且是腺性的，是良性的。,Chinese 够好了吗？让我们给你看看一些腺瘤。这是肾上腺的切面。,Chinese 肾上腺位于肾脏上方的脂肪深处，大约在这里，离这里几英寸，正常情况下大概有这么大。,Chinese 我在这里所做的是切开了肾上腺。这是对正常腺体的切面，黄色的部分是,Chinese 三明治是皮质，产生各种类固醇激素；这是髓质，产生儿茶酚胺，如肾上腺素。,Chinese 就在那个黑点里，依此类推。现在这里有一个肿瘤。首先，,Chinese 它的边界非常清晰，就像是被剥离出来的一样。嗯，这很可能是良性的，看起来没有侵袭性。我可以告诉你，在显微镜下它分化得非常好。,Chinese 我的意思是说，虽然它们的排列方式有些不同，但每个细胞看起来都和这里的细胞一样。你可以从它们是同样的黄色物质中看出这一点。,Chinese 由此构成。因此，这是一个起源于……的腺瘤。,Chinese 肾上腺皮质，所以我们称之为，给它完整的名字，称为肾上腺皮质腺瘤。现在的问题是,Chinese 情况还好吗？那位病人是怎么来的？他可没说：“医生，我的肾上腺脂肪垫里有一个核桃大小的肿块。”,Chinese 很明显它埋藏在里面，无法通过触摸感受到，它之所以被发现，是因为它分泌了过量的激素，换句话说，这是一位在正常生活中的病人。,Chinese 并且在这个特殊案例中出现了一系列症状，我光看这个是看不出来的，我知道病史，这个肿瘤产生了大量大量的……,Chinese 醛固酮的问题。病人来就诊时，具体细节我就不赘述了，主要是与血压相关的综合征，以及某些血清电解质的变化等等。,Chinese 聪明的医生说：“哦！把这些情况综合起来看，有什么东西导致肾上腺皮质激素分泌过多。”,Chinese 然后就只是成像的问题，找出是哪一侧，把它取出来，你就得到了治愈。因为那是完全良性的，非常分化良好。,Chinese 这里有一个例子，需要稍微解释一下，这是一个被切成两半、正对着你看的胰腺。这就是正常胰腺实质的样子。,Chinese 这是腺叶组织。这里有一个小球！中间有一个界限非常清楚的小球。,Chinese 这是良性的。单凭外观看不出来，但它是良性的，并且它起源于,Chinese 朗格汉斯岛。现在，记住这一点，你认为这位病人是如何表现出来的？,Chinese 那又是胰腺里的一颗小结节，深藏在里面，那位病人是如何表现出来的，或者为什么？低血糖！,Chinese 换句话说，那种肿瘤在不顾身体需求的情况下分泌胰岛素。这些病人,Chinese 这种综合症有不同的变体，但如果他们刚刚没有进食，胰岛素水平很高，血清葡萄糖就会下降，,Chinese 你会出现各种症状，甚至会出现抽搐和昏迷。这是最严重的部分。可以治愈。,Chinese 通过去除那类东西。好了，这里有另一种腺瘤，我们今天下午会详细讨论这个。,Chinese 所以我现在不打算详细说明，但这是一个起源于结肠腺体黏膜的腺瘤。,Chinese 而且它是良性的，界限清楚的，非侵袭性的东西，所以这是结肠腺瘤。,Chinese 它有点像是长在一个茎上的，这里是正常的结肠黏膜，有点被拉出来了，这还有什么别的名字吗？有人知道吗？,Chinese 对，息肉。没错。但是我警告你，你必须要精确，因为“息肉”这个词是一个地形学术语。,Chinese 任何像粪球一样挂在黏膜表面上的东西都是息肉。现在有些息肉实际上是肿瘤，就像这个一样，,Chinese 但有些只是单纯的炎性肿块。你们当中有些患有鼻腔过敏的人，可能被告知有鼻息肉。那东西看起来有点像上面那样，但它们不是肿瘤。,Chinese 它们只是一些水肿液和少量炎症细胞的囊袋。所以，除此之外的任何东西……,Chinese 在你所说的表面上有一个息肉，嗯，是的，那是一个息肉，但结肠里还有其他类型的息肉，它们并不都是腺瘤。,Chinese 所以如果你想要更精确一点，你可以说这是一个腺瘤性息肉，或者简单地称为息肉。它们中的一些会像那样长在蒂上，,Chinese 我们称之为有蒂腺瘤，其中一些附着在表面。,Chinese 几乎没有茎，有几个小腺瘤就直接从表面冒出来。这些东西通常,Chinese 无症状。必须是非常大的腺瘤，才会引起任何症状。偶尔,Chinese 它们与少量隐匿性出血有关，但基本上它们是隐藏在那里。其意义在于，其中一些,Chinese 只要时间足够，就会转变为癌症。这将是我们今天下午演讲的主题，所以我在这里就不多赘述了。,Chinese 好的，那么接下来，你可以回到我给你的那张图表，左侧的下一个步骤，良性、非腺上皮。这是一个示意图。,Chinese 膀胱内膜的良性肿瘤，正好是我们所说的移行上皮。这类东西常常会向外生长，我认为,Chinese 这很好地起到了像一系列手指状突起的作用，有点像指向你。,Chinese 这些中的每一个都是被一层新生性移行上皮覆盖的间质，我们把这些指状突起称为乳头。,Chinese 所以这就变成了乳头状瘤。这是移行上皮，所以是移行细胞乳头状瘤。,Chinese 这些可能是无症状的，或者这些乳头状突起可能会有一小部分脱落，然后你就会在尿液中出现一些血，也就是血尿。我会给你看一个真实的乳头状瘤。,Chinese 这些小东西，这些东西常常表现为口腔黏膜或口咽部后方非常小的肿块。,Chinese 这是其中之一，大约有豌豆那么大。这是正常的鳞状上皮，覆盖在口咽部，而这里是一系列像手指一样的突起在生长。,Chinese 在这个上皮中，我们看不到精确的附着点，每一个都是被这种鳞状上皮覆盖的小指状切面。,Chinese 完全良性，所以这被称为鳞状细胞乳头状瘤。这些很好，这种类型的变异很常见。,Chinese 疣，并且通常有各种各样的变异，这些变异一般是由一种或另一种人乳头瘤病毒（HPV）株引起的。,Chinese 你会经常听到这个。但这里有一个乳头状瘤。现在还有这个主题的另一种变体。,Chinese 如果你得到一个腺上皮的新生物，并且它以泡状生长，换句话说，肿瘤性上皮排列在……,Chinese 我们称之为囊肿的孔洞的内侧，严格来说，囊肿是一个充满液体、由上皮组织衬里的空腔。,Chinese 有一些则以多个囊泡或囊肿集合的形式生长，并由这种肿瘤性腺上皮细胞排列，且良好,Chinese 这方面的一个例子是我认为我们在卵巢中常见的一种良性肿瘤。,Chinese 我们称这些东西为多发性囊肿，我们把这些囊肿称为单词囊腺瘤。,Chinese 这就是它的样子，我这里没有标尺，正常卵巢大约有……,Chinese 你知道的小坚果，这东西大约有一个足球那么大，它们可以长得很大。,Chinese 这一点的巨大意义可以从表面完全光滑这一事实中看出。我的意思是，无论那是什么，它都是有序的，并且排列整齐。,Chinese 那个表面非常光滑，切开后你会看到囊性特征。,Chinese 这些里面充满了黏液样物质，我们已经清洗掉了，但这里有一个囊肿，其内壁由……,Chinese 那里有良性的腺上皮，这里也有，那里也有，等等，有许多小的子囊肿，所以这是一个卵巢囊腺瘤。,Chinese 看到我们是如何构建这些名字的吗？记住这一点，我们进入下一步，接着说，那么……,Chinese 恶性对应物？这里的规则是，如果你有任何类型的上皮性肿瘤，并且它,Chinese 是恶性的，就是癌瘤，所以如果名称中出现“癌瘤”这个词，你就说,Chinese 你心里想，这属于上皮组织，而且是恶性的，这样就传达了很多信息。,Chinese 然后你再加入它的复合部分，如果它出现腺体恶性肿瘤的话,Chinese 你觉得应该怎么称呼它？腺癌。如果是鳞状恶性肿瘤的话，,Chinese 鳞状细胞癌等等，然后你可以加上，你会在我们的报告中看到各种各样的东西。,Chinese 中度分化分泌黏液的腺癌 我们来给蛋糕加点糖霜，但是,Chinese 基本的情况是，它告诉你这是腺体性的，并且是恶性的。所以我会很快给你展示一些癌瘤。,Chinese 通过这个我会再给你几个词，这些都是你需要学会适应的词，我们会把这里像蘑菇一样长出来的肿瘤称为新生物。,Chinese 我们称之为溃烂性——真菌——溃烂性。嗯，我不想给你一个笼统的答案，但有些囊肿……,Chinese 并不是说你会得到例如导管结构，并且有东西分泌到其中的肿瘤。,Chinese 这里被阻塞了，它就会囊性扩张，形成一个囊肿。其他囊肿之所以会这样，是因为它们是肿瘤，明白吗？,Chinese 无论如何，回到这个话题，这是一个溃烂性肿瘤。我们用的另一个词是外生性（exo 意为向外，phytic，向外生长）。,Chinese 这部分是溃烂性的，但它已经深度浸润，这是一个高度恶性的肿瘤，尽管分化程度相当高。而且在发现时已经存在于腹股沟淋巴结中。,Chinese 这件事发生了。包覆龟头的是鳞状上皮，这是一种鳞状细胞癌。,Chinese 现在这说明了你将会学到的一点：人们常常有很强的否认心理，这种情况在他来看医生前的那个星期四晚上并没有出现。,Chinese 这已经存在好几个月了，人们用各种方式来解释这些事情、否认它们，希望明天早上它们就不在了。,Chinese 当他们洗澡时，等等。但那是一个高度发展的病变。这里是另一半。现在这个,Chinese 也是一种鳞状细胞癌，阴唇被鳞状上皮覆盖，就是这样。现在，患者已经感觉到了。,Chinese 就像那里的一个溃疡没有愈合，不是那个外生的肿块，而是这个东西渗透进去了。,Chinese 大约一到两厘米，并且在那一侧的腹股沟淋巴结中也有发现。在那一侧。,Chinese 当细胞癌出现时，这是一种我们现在很少见到的情况，我希望你永远不会见到这样的病例。这是一个子宫颈。,Chinese 输卵管和卵巢在这里，阴道在这里。而本应在这里的正常宫颈已经完全被破坏了。,Chinese 由这种非常非常晚期的鳞状细胞癌引起。子宫颈突出的那一面,Chinese 阴道被鳞状上皮覆盖，所以这些癌症中有很多是鳞状癌，但请记得我前几天给你看过的子宫颈内口，那里的上皮也是腺上皮。,Chinese 所以我们确实看到那里有一些腺癌，但这些基本上是由多种人乳头瘤病毒株引发的。,Chinese 这是一种可传播的病毒，而这就是其中一种不良后果。现在，我要说的是，我希望你永远不会见到这种情况，而且你很可能永远不会见到这么严重的病例。,Chinese 如果你在这个国家行医，由于巴氏涂片的广泛使用，我们上次讨论过，你可以在这种情况还处于上皮内阶段甚至更早的时候就发现它。,Chinese 有发育不良时，你不必等到这种情况发生，而这个女性已经因为这种可怕的新生物出现了反复的血性分泌物。,Chinese 那么让我们回到胃肠道（GI道）。在上部气消化道，包括舌头、口腔黏膜、咽喉后部、喉部等等。,Chinese 我们常见到鳞状细胞癌。这是一条已经被切除并作矢状切开的舌头，你可以,Chinese 看到这个非常深度侵袭性的肿块，这是一个起源于这里的鳞状细胞癌。这些口腔,Chinese 咽癌大多与吸烟和饮酒有关。因此，从组织学上看，这可能与宫颈的病变看起来完全一样，但它有一个,Chinese 不同的病因和不同的行为方式，但这是一个非常深度侵袭性的鳞状细胞癌。,Chinese 这是另一个例子。这是一个重度吸烟者。这是一个喉部，从后面打开，所以,Chinese 喉结大致在前面。当我把它扒开时，那里有一个深度溃烂的肿瘤，这可能已经存在好几个月了。,Chinese 一开始，癌症并不一定会引起疼痛，你知道的，除非它们侵入神经，否则不会引起太多疼痛。这个人有刺激性咳嗽，声音也发生了变化，你可以想象,Chinese 声带正在逐渐被破坏。但是，你知道，老烟民习惯了嘶哑、咳嗽等等，否认心理又会出现。,Chinese 这是一个长期被忽视的喉鳞状细胞癌。现在沿着食管往下走，口腔在上面。,Chinese 这是食管向下延伸到这里是胃，你可以看到我们已经将其切开，这里有一块粗糙的区域，在切面处你可以看到胃壁增厚。,Chinese 这是一个非常晚期的癌症。食管的内衬是鳞状上皮，这是一种鳞状细胞癌。正如你可以想象的那样，这些会引起一些机械性问题。,Chinese 病人会有吞咽困难，我也见过有些病人进来时，甚至把婴儿食品过滤后才最终认输，决定……,Chinese 可能有些问题。这些很难治愈，因为它们在局部转移甚至远处转移方面已经很晚期了，我们也可以看到,Chinese 食管中的腺癌，因为那里有一些腺上皮也可以引发腺癌。现在如果你看这个，我告诉你这是一个已经被切开的胃，并且,Chinese 已经清洗过了。上面是食管，这里是十二指肠，从这里延伸出来。你如果刚开始看一会儿，可能会说“这没什么问题”，但你会,Chinese 请注意，这里的正常褶皱模式已经被抹平了。乍一看并不那么糟糕，但那其实是弥漫性浸润的癌瘤。,Chinese 你认为它是哪种类型，鉴于胃有腺体性内膜？腺癌。,Chinese 这些情况非常微妙且无症状，直到非常晚期时才会表现出来，这种情况已经非常晚期了，来的时候已经肝脏转移了。,Chinese 所以他们可能根本不会出现早期症状，这里有一个有趣的现象是，这种肿瘤在日本的发病率非常高，远高于这里。,Chinese 这在很大程度上是一个环境问题，因为来到这里的日本后裔也会染上我们其他的美国问题。这一事件会有所改变。但在日本，这却是一个重大的公共卫生问题。,Chinese 他们会对此类情况进行筛查，因为这种情况在早期不会出现任何症状。所以，及早发现的唯一希望就是依靠人群筛查，并且,Chinese 那是另一回事，留待以后再说。这里有一个问题会预示今天下午的内容，涉及到大肠。,Chinese 这实际上是在这里的大肠的第一部分，就在小肠进入的地方，阑尾从这里分出，这就是所谓的盲肠，大约是,Chinese 直径三到四英寸，那里有一个巨大的溃烂性肿瘤，并且有腺体样的内衬，所以这是腺癌。,Chinese 现在，就临床表现而言，这个东西虽然很大，但它并不会阻塞那么大的东西，所以……,Chinese 肠道内容物不断通过。不会引起任何疼痛。其中一个现象是它们会出血。你知道，经过的内容物会侵蚀表面，它们就会出血。,Chinese 他们会失血。现在这里距离肛门大约三英尺。结肠从这里向上，横过这里，再向下，稍微绕一个弯，然后出去。,Chinese 事实上，当血液从那里流到肛门时，它已经不再是红色的了，而是黑色的。如果病人失血量足够多，他会排出这样的粪便。,Chinese 可能会排出看起来像柏油一样的粪便。这就是它们被赋予的名称。我们称之为黑便，如果你还不知道这个词，请记住它。,Chinese m-e-l-e-n-a，意思是黑色、柏油样的大便，患者可能会以几种方式出现这种情况，他们可能会说，,Chinese 一位年长的病人前来就诊，说：“我一直都很累。”他描述自己很容易疲劳、虚弱等等，你看一眼，发现他看起来有点苍白，然后你做了一个血红蛋白检查，,Chinese 你会发现他们严重贫血。这就是像这样的慢性失血造成的。右侧结肠癌就以此而臭名昭著。,Chinese 你可以在整个结肠中患上癌症，这种癌症非常靠近肛门，现在像餐巾环一样环绕着整个肠道。它实际上会导致肠腔变窄，显然已经浸润到了肠壁的肌层。,Chinese 壁，并且这会引起排便习惯的改变。或者，它会导致大便中出现鲜血，因为它离肛门足够近，如果出血，血就会直接排出。,Chinese 这被称为便血。H-e-m-a-t-o-c-h-e-z-i-a。Hemato 意为血，chezia 是一个很棒的希腊词，意思是排便。,Chinese 大致来说，血便是指粪便中有鲜血，可能就是这样，而且，人们……,Chinese 他们否认这一点，他们会说“哦，我得了痔疮”，然后去买痔疮膏，自己用上一段时间，直到最后才来看医生。,Chinese 重要的是，正如我们今天下午也会指出的，生存率和预后与分期有关。它穿透肠壁的程度如何，是否已经进入区域淋巴结，,Chinese 等等。这些都是重要因素。好了，还有几件关于吸烟者的事情，,Chinese 你可以看到那只肺里大约有五十包年的东西，这里有一个肿块阻塞了支气管。,Chinese 这里，这就是充满黏脓性渗出的扩张支气管。现在，那就是肿瘤，就在那儿，这,Chinese 病人就诊时，他可能有咳嗽，但都是吸烟者的咳嗽，反复出现肺炎，多次因肺炎发作前来就诊。,Chinese 而且它总是在同一个地方。最后他们终于意识到他那里一定有一个阻塞性病变。果然就是在那里。,Chinese 现在，支气管内衬为腺上皮类型，因此会涉及腺癌。但众所周知，支气管可以发生化生，进而表现为,Chinese 不仅有化生，还有异型增生、人类癌症，而且其中许多是鳞状细胞癌。因此，有一个相对较小的产生了,Chinese 反复发作的肺炎。这有一个更大的，只是为了让你看看当情况真的失控时它们可能会是什么样子。,Chinese 这是一个有趣的例子，近距离看这里，气管在这里往下走，这里是支气管，这里也是支气管，你看到这个小东西，这就是一个……,Chinese 鳞状细胞癌，你可能会问，为什么他们不直接做肺切除术？把这里的支气管切掉，你可以只用一只肺生活。其实，我这里用了个小技巧。这是一个尸检标本。,Chinese 实际上，这里看起来很小的这个东西已经穿透了支气管的后部。这全部都是肿瘤，几乎包裹住了心脏。从……来看已经毫无希望了。,Chinese 一开始是鳞状细胞癌。好的，囊腺瘤是良性的。表面光滑，囊内衬有光滑的上皮细胞。,Chinese 这是恶性的对应物。你可以看到这次又是一个卵巢肿瘤。因为它是恶性的，所以我们称之为囊腺癌。,Chinese 不是囊腺瘤，而是囊腺癌。让我们立刻判断这不仅仅是一个单纯囊腺瘤的因素。,Chinese 表面不再像这样到处都光滑了，而是长满了看起来很毛茸茸的东西。,Chinese 里面的气泡充满了从每个气泡内壁生长出来的新生物。换句话说，你可以看到一些气泡或一些囊性间隙。,Chinese 但许多先前的囊性腔隙已被这种快速生长的肿瘤填充。因此，这是囊腺癌。我没有它的插图，但你可以想象一个乳头状肿瘤。,Chinese 为乳头状癌。你可能有乳头状瘤，或者是乳头状癌。所以要学会处理这些情况。,Chinese 这里的命名法。正如我所说，完全是出于本能地进行。现在，让我们切换,Chinese 对此，我会捋捋我的长胡子说，这需要很多经验。在显微镜下，你不仅会看到这些指状物的生长，还会看到它们的侵袭。,Chinese 你还会看到更多的异型性，你知道，从细胞学上来说，这是多种因素的结合。这是个很好的观点。有时候，这也是个棘手的问题，我们经常看到很多东西在生长。,Chinese 我们得做多个切片，看看是否有任何部分在侵袭。现在离开上皮组织，转到非上皮组织，也就是我们所说的,Chinese 支持组织或间充质组织，比如脂肪、纤维组织、平滑肌、骨骼肌、骨、软骨，这些就是我们所说的。,Chinese 在谈论这个。如果你懂一点拉丁语和希腊语，命名法就会变得简单。如果你有一点,Chinese 脂肪组织的良性肿瘤，我们称之为脂肪瘤。脂肪瘤。如果你有软骨组织的良性肿瘤，就是软骨瘤。,Chinese 纤维组织的良性肿瘤，纤维瘤。等等等等。正如人们所说，你得懂一点拉丁语和希腊语。,Chinese 这里的系统是，如果是恶性的，我们不会称其为癌（carcinoma），因为那是上皮性的；如果是恶性且来源于间叶组织或支持组织，我们称其为,Chinese 肉瘤。你们都听过这些词，但现在你们必须准确地使用它们。所以，脂肪组织的恶性肿瘤叫做脂肪肉瘤。,Chinese 软骨组织的恶性肿瘤称为软骨肉瘤，等等。,Chinese 有趣的是，这些并不是特定于某个器官的，因为许多器官的壁上都有平滑肌，许多器官有软骨，身体的许多部位有骨骼，而且许多，,Chinese 几乎身体里的所有部位都有纤维组织，所以你可以看到这些肿瘤在各种不同的部位出现。这是一个奇怪的例子。,Chinese 这是一次偶然的尸检发现。这个人死于完全不同的原因，并且没有胃肠道问题。这是一小段结肠，我已经把它剖开了。这里和这里是黏膜。,Chinese 你看着它，会说那是一团脂肪组织，大约有一个大高尔夫球那么大。从组织学上看，它分化得非常好，我无法将它与……区分开。,Chinese 在其中心的是正常的脂肪细胞。那只是一大团脂肪组织。那就是脂肪瘤。它们确实会出现在,Chinese 肠道的内层，但这种情况相当罕见。你认为脂肪瘤更常见于哪里？嗯，就是有大量脂肪组织的地方。,Chinese 它们在皮下非常常见。这个房间里可能就有一些脂肪瘤，我至少可以给你看一个。它们一点也不罕见，而且完全无关紧要。,Chinese 总体来说。即使是这个大块头也没有引起任何症状。好了，子宫。这是一个子宫，每一个这样的东西就是你们所说的子宫肌瘤。,Chinese 但现在我会给你正确的命名，这些肿瘤是良性的，它们起源于子宫的肌肉，所以它们叫做肌瘤。M-y-o 意为肌肉。,Chinese 因为你所学习的这种特定类型的肌肉是平滑肌，这是，这些是多种类型。,Chinese 平滑肌瘤。你跟得上我的术语吗？这些可以引起多种机械性系统性月经过多，,Chinese 如你所想，盆腔里有一个很大的肿块，而且其中许多实际上是无症状的。即使达到这种大小，你可能难以置信。,Chinese 这里有一个骨恶性肿瘤。现在，这是X光片。你可以看到骨头本应是什么样子的。这里非常致密。很明显有更多……,Chinese 骨头正在形成。骨头的外膜，也就是骨膜，被某种向外推的东西抬起来了，就是这里。,Chinese 这里有一个成骨性肿瘤，已经突破了骨皮质，进入了软组织，所以这是一个骨肉瘤。,Chinese 骨肉瘤。这基本上是一种主要发生在生长中的骨骼上的肿瘤。多见于青少年和年轻成人。,Chinese 高度恶性，倾向于早期转移到肺部。没有任何部位是免疫的。这里有一个肿瘤出现在大腿的软组织中。,Chinese 一个看起来非常肉质的肿瘤。它来源于骨骼肌，是横纹肌肉瘤，但这次不是平滑肌（leiomyosarcoma），而是横纹肌（rhabdomyosarcoma）。,Chinese 你会学到这些细节。但是，你应该能够看到这样的名字就说：“哦，这是一种支持组织的肿瘤。”,Chinese 其他骨头等等。现在他们可以做很多漂亮精致的事情，所以情况远没有以前那么凄惨了，但这仍然是一个高度,Chinese 侵袭性肿瘤。好了，现在快一点，另一种类型的肿瘤。我们讲过上皮组织，我们讲过,Chinese 支持性或间充质组织。淋巴组织有肿瘤，而我所说的造血组织是指造血组织。,Chinese 这些组织会出现肿瘤，这里就涉及到一些令人不舒服的术语。淋巴组织的肿瘤被称为淋巴瘤。,Chinese 你可能会说，“那听起来是良性的。”但淋巴细胞没有良性的肿瘤。没有所谓的良性淋巴瘤。,Chinese 我们不承认它们。如果有的话，我们也不承认它们。所以当你听到“淋巴瘤”这个词时，尽管它听起来像……,Chinese 那是淋巴组织的恶性肿瘤。同样地，我稍后会讲到这一点，但白血病实际上指的是任何情况，,Chinese 恶性细胞，通常是造血细胞，大量出现在血液循环中。我们称之为白血病，也就是“白血”。,Chinese 古德语中称为“weiß blut”，就是这样描述的。好的，淋巴瘤很有趣，它们可能表现为看似局部的肿瘤，并伴有一些局部扩散。,Chinese 但由于淋巴细胞，身体各处都有淋巴组织，而且你会了解到淋巴细胞会在全身移动，所以淋巴瘤常常表现为全身性疾病。,Chinese 而不是局部性的。有时是局部性的，但很常见的是系统性的。这个人进来了，这是很久很久以前的一张照片，,Chinese 你可以看到他脖子有明显的肿胀，这里你可以看到典型的表现，他这里有一个锁骨上淋巴结，还有另一个锁骨上淋巴结。,Chinese 他注意到了那些，但他的腋下充满了肿大的淋巴结。胸部X光显示他的纵隔增宽，充满了淋巴结。他的腹部也充满了肿大的淋巴结。,Chinese 他出现了全身性疾病。这是一种广泛播散的淋巴瘤。,Chinese 淋巴瘤可以侵袭身体中的许多淋巴组织，这里是腹膜后区域。这是一个肾脏，换句话说，你位于腹膜腔的后方。,Chinese 这是淋巴结肿大，它们本应最多只有豌豆大小，而这些淋巴结非常大，且都粘连在一起，这是腹膜后恶性淋巴瘤。,Chinese 脾脏布满了恶性淋巴细胞结节，可以这么说。脾脏淋巴瘤。甚至肾脏，任何器官都可能被淋巴瘤细胞浸润。,Chinese 有时骨髓会被大量恶性淋巴细胞侵占，这些恶性淋巴细胞大量进入血液中。这样就会出现淋巴细胞型白血病。,Chinese 现在，白血病一般是指循环系统中存在恶性造血或淋巴成分。,Chinese 所以我们看到其他类型的白血病，其中只是骨髓本身出了问题，你会看到白细胞的恶性前体细胞。,Chinese 红细胞可能更少见一些，甚至血小板也是如此，所以这是骨髓组织的恶性肿瘤，伴有广泛循环的恶性细胞、器官浸润等等。,Chinese 因为你想尽可能多地保留大脑的功能。所以，这个肿瘤正好长在这里。我再次怀疑这是一种良性肿瘤。,Chinese 我们有可能为这位病人实现治愈。因此，我们最终把病人带到了手术室，你还记得这个位于前颅筋膜的巨大肿瘤。,Chinese 而且它已经完全消失并治愈了。我们成功地让这位患者痊愈。多年后，我们一直在随访她，她的性格也恢复了正常。,Chinese 嗅觉不幸已经丧失，因为这个区域内的所有嗅神经都被这个肿瘤侵袭了。,Chinese 那并不是恶性的，但无论如何，它们已经非常薄弱且受损严重，根本无法将其分离出来。所以，我们最终还是能够实现治愈。,Chinese 在这个肿瘤上，最终的病理结果是脑膜瘤。让我给你看另一个被认为是非癌性的肿瘤。,Chinese 这就是我们所说的垂体巨大腺瘤。垂体腺瘤一般不被认为是癌症，因为它们不会侵入大脑。,Chinese 但我也敢让任何人告诉我这不是一个危险的肿瘤。你可以看到，它几乎有网球那么大，长在颅底，向上侵入大脑。,Chinese 而且它造成了相当大的压力。这里是胼胝体。你实际上可以看到这个区域的血管被完全向上推移。你可以在这里看到，,Chinese 在底部，大脑被完全向侧面推移成这样。是一个非常非常具有挑战性的肿瘤需要切除。,Chinese 在我们约翰斯·霍普金斯大学以及世界其他地方，有人尝试进行这种手术。对于非癌性脑肿瘤的手术要微创得多。,Chinese 在我们机构，我们已经设计出一些方法，有时可以根据肿瘤的大小，甚至通过眼睛将这些肿瘤取出。这是一张眉毛的图片，你实际上可以看到眼睛。,Chinese 就在这里，我们取出了肿瘤……有些肿瘤就是通过这种方法在这里取出的。这是一个视角，我们正是从这里穿过大脑。,Chinese 把大脑移开，直接到达颅骨下方，因为挑战显然是要到达大脑下方，进入那个区域，并切除这些肿瘤。,Chinese 另一种切除这些肿瘤的方法是经蝶窦途径进行。这是一张年轻儿童的图片。实际上，我们已经开发出其中一些技术。,Chinese 并且在我们自己的机构完善了其中一些技术。正如你在这里所看到的，通过一个鼻孔进行手术，以便能够取出这个肿瘤。,Chinese 就在这里，在手术室里通过操作。有时会使用患者自身的脂肪来重建脑底。,Chinese 正如你在这里所看到的，并且能够在这些非癌性肿瘤中实现治愈。所以，再一次，我们可以实现治愈。,Chinese 在非癌性肿瘤中，并不是每一次，但大多数情况下，如果我们采取适当的方法、进行适当的手术，并且有多学科团队参与。,Chinese 其中一些肿瘤需要脑外科医生与耳鼻喉科医生，或整形外科医生合作，具体取决于手术方式。我总是鼓励我的病人,Chinese 有解剖学知识并且在进行这些手术方法方面有丰富经验的人。但那些被认为是癌性的肿瘤又该怎么办呢？,Chinese 由于像肯尼迪参议员这样的人，媒体上越来越多地听到的一种肿瘤类型,Chinese 这是一种受神经胶质瘤（也称为胶质母细胞瘤）影响的情况。这些被称为脑内肿瘤。,Chinese 在脑内轴性肿瘤中，我们有低级别胶质瘤，也有高级别胶质瘤。在低级别胶质瘤中，我们有青少年毛细胞型星形细胞瘤——,Chinese 所谓的JPA——我们有星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。它们都属于癌症家族。但低级别的通常比高级别的预后要好得多。,Chinese 也就是说，患有低级别胶质瘤的患者往往比患有高级别胶质瘤的患者生存时间更长。,Chinese 最具破坏性的是多形性胶质母细胞瘤。现在，我要告诉你一件事。我认为多形性胶质母细胞瘤是影响最严重的癌症。,Chinese 人体中美丽的器官——大脑。我们面临的挑战之一是，当这些肿瘤被诊断出来时，特别是多形性胶质母细胞瘤（GBM），,Chinese 我们可以通过手术切除的大多数肿瘤细胞在核磁共振成像中是可见的，有时在手术中也能看到。因此，我们可以对这些肿瘤实现非常好的切除。,Chinese 我们能够看到的地方。问题在于，当我们回顾历史时，许多恶性细胞其实已经从大脑迁移走了。,Chinese 如果你看看一些已经在大脑对侧进行的研究，实际上可以发现已经迁移的细胞，这就是其中的一个原因。,Chinese 为什么我们无法通过脑部手术治愈这种癌症。这一点很重要，需要将其与一些人可能称为良性的肿瘤区分开来。,Chinese 比如脑膜瘤或垂体腺瘤，与那些被认为是恶性和侵袭性的肿瘤相比。这才是真正的癌症。细胞实际上已经从这个区域迁移开了。,Chinese 这是一张展示必须具备帮助病人能力的图片。,Chinese 有时也是为了在手术过程中实现最佳切除效果。这位患者在手术前后都患有肿瘤。,Chinese 并接受了次全切除手术。这是一个肿瘤。他们在手术前后都有肿瘤，并进行了近全切除。,Chinese 这是一位曾经患有肿瘤的患者，在低级别星形细胞瘤中实现了肿瘤的全切除。,Chinese 再说一次，这仍然属于癌症家族，但这是低级别类型。当我们观察这些患者的总体生存率时……这是一个Kaplan-Meier曲线。在这个坐标轴上，我们有生存百分比，,Chinese 在这个轴上，我们有月份。然后，你可以看到这里是全切除（GTR）。接着是近全切除（NTR），然后是次全切除（STR）。,Chinese 所以，很明显，我们在患者身上切除的肿瘤越多，患者术后的恢复就会越好。这是一个重要的区别。这也是为什么这些患者需要,Chinese 在我看来，这些肿瘤应该由有相当经验的人来切除。对于多形性胶质母细胞瘤，你怎么看？,Chinese 我已经告诉过你了，脑肿瘤是一个谱系。从低级别到高级别。低级别的肿瘤比如少突胶质细胞瘤。,Chinese 星形细胞瘤、青少年毛细胞型或低级别星形细胞瘤，与那些高级别肿瘤如间变性星形细胞瘤或最具破坏性的相比，,Chinese 多形性胶质母细胞瘤。1978年，这些患者的中位生存期约为10个月。这意味着许多患者的生存期不到10个月，,Chinese 有些患者存活超过了10个月。到了1990年和2000年代，大多数人开始进行更为积极的治疗，不仅仅是切除手术，而是对这些患者进行治疗。,Chinese 在接受化疗和放疗后，Roger Stupp 在《新英格兰医学杂志》发表了这篇论文，内容是在进行最大程度的外科切除之后，,Chinese 随后进行放射治疗和化疗后，中位生存期从大约10个月延长到了14.6个月。现在，你们中有些人可能会觉得这并不算多，,Chinese 但这意味着这些患者的生存率提高了大约50%。如果有一天我们能够有所作为，这一点必须被考虑在内。,Chinese 我们不能在这种疾病面前放弃，这就是所谓的多形性胶质母细胞瘤。这是一位患有多形性胶质母细胞瘤患者的核磁共振成像。你在这里看到的，就是我在手术室里可能能够切除的部分。,Chinese 现在，这是位于该患者优势半球的肿瘤。这是一个轴位切面，这是一个冠状切面。,Chinese 现在，我们能够让很多人感到困惑，因为我们实际上翻转了图像。在这种情况下，这是病人的右侧。,Chinese 即使在你看来这像是左侧，但这实际上是病人的左侧。再说一次，这是病人的右侧，这是病人的左侧。,Chinese 图像是翻转的。在这种情况下，患者的肿瘤位于优势半球。我会简单介绍一下我们如何最好地进行这种手术。,Chinese 在手术之前，我们大多数人会使用一种叫做导航系统的东西。我能解释这个的最佳方式就是我们会拍摄你大脑的影像。,Chinese 在手术前使用超高分辨率磁共振成像（MRI）。然后我们将这些影像带入手术室，,Chinese 我们使用的东西类似于你在车里使用的GPS。这意味着当我们将仪器指向你的大脑时，我们能更好地知道你或我相对于病变的位置。,Chinese 我知道我在哪里，并且我会用一些小的标记来确保我处于大脑中能够切除这些病变的区域。而在这种情况下，可能不会很完美。,Chinese 但这是我们目前最接近的一种方式，可以让我们更好地了解我们将如何前进。,Chinese 这并不完美，因为你可以想象，一旦打开大脑，结构会有些移动。所以现在你要处理大脑的位移问题。,Chinese 以及在我们打开大脑之前所做的一张图像。尽管如此，这已经是一个非常好的开始，使我们能够导航大脑，并理想情况下实现对这些肿瘤更好的切除。,Chinese 这些肿瘤看起来是什么样的？现在我要带你们进入手术室，给你们展示这台手术。这是一位年轻的患者。,Chinese 在这里我正在切除靠近运动皮层的肿瘤。我已经能够在这个区域定位手臂和前臂的位置，而你可以看到，这就是肿瘤。,Chinese 我们正在切除的部分。我正在肿瘤内部操作，肿瘤旁有一条非常大的血管——一条静脉——我正试图予以保留。,Chinese 我现在正在做的是使用一个叫做咬骨钳的小型器械和一个吸引器，我正在靠近肿瘤的边缘，并且确保我切除了尽可能多的肿瘤。,Chinese 在不影响该患者正常功能的前提下尽可能多地进行操作。我们正在处理大脑的右侧，,Chinese 在这种情况下，所以不是左侧，否则，如果肿瘤靠近大脑的功能区，有时我们就不得不让这些病人在清醒状态下进行手术。,Chinese 所以，我们正在操作大脑的右侧。我放入了一小块棉球，以便能够控制止血——也就是血液——有时候我尽量不太多使用这个器械，因为,Chinese 它实际上会使小血管凝固，现在我正从这里进入静脉下面，你可以看到，这里还有一点肿瘤残留。,Chinese 就在这里。我快要切除完这个肿瘤了。这个肿瘤最终被确认为中度分级肿瘤，我们为患者进行了肿瘤的全切除。,Chinese 这次手术是在三年多以前进行的，患者恢复得非常非常好。这就是切除手术。我已经带你进入了手术室。,Chinese 这是我在对该肿瘤进行全切除手术后给你看的患者术后影像。可以想象，如果手术做得得当，这些患者……,Chinese 如果我们很好地绘制出这部分大脑的图谱，我们就能实现非常好的切除，这些病人可以恢复得非常非常好。这是一张估算的Kaplan-Meier生存曲线图。,Chinese III级星形细胞瘤患者。请记住，分为I级到IV级。I级和II级是低级别胶质瘤。,Chinese 三级和四级是高级别胶质瘤。其中，四级是多形性胶质母细胞瘤。在这里，有全切除、近全切除和部分切除。,Chinese 全切除和近全切除与次全切除有显著差异。如你所见，这是生存率百分比，这些是患者存活的月份。,Chinese 你能切除的肿瘤越多，这些病人的预后就会越好。这是一个非常非常重要的区别。有时候，如果你不仅了解解剖结构，还能做到这一点，就能实现非常好的切除效果。,Chinese 但如果你还在手术室中使用最先进的技术、绘图技术以及其他可以使用的技术辅助工具。,Chinese 这就是切除范围在恶性星形细胞瘤切除后对生存率的作用。这是IV级星形细胞瘤。,Chinese 这是在初次切除之后，你实际上可以看到，最上面的曲线代表了全切除，接着中间的曲线代表了近全切除，,Chinese 然后在这种情况下，下面的曲线表示次全切除。这一轴表示生存百分比，这些是月份。在这种IV级中，你切除得越多，,Chinese 所谓的多形性胶质母细胞瘤，患者的预后会越好。这不仅仅是重要的，第一次手术，也就是主要切除术,Chinese 正如你在这里实际看到的——这是第一次手术。但是，如果你需要进行第二次手术怎么办？第二次手术，称为修正手术，也很重要。这里再次显示的是全切除。,Chinese 这个轴表示生存率，那个轴表示月份。你可以看到，切除得越多，这些病人的预后就越好，生存时间也越长。,Chinese 所以，切除的范围很重要，不仅在第一次手术时重要，在第二次手术时也同样重要。但是，会发生什么呢,Chinese 如果最大限度的外科切除是目标，对于患有恶性胶质瘤且因手术导致神经功能缺损的患者，其生存期会受到怎样的影响？,Chinese 如果你能把所有东西都取出来，这没有意义，但如果你让病人完全毁坏并且偏瘫，那实际上可能会对你不利。,Chinese 我们在自己的研究中也进行了观察，而且我向你们展示的许多数据都是基于我们在约翰斯·霍普金斯大学的研究，事实的确如此。,Chinese 这是Kaplan-Meier曲线，再次显示——手术获得性功能缺损与生存率的关联。这是在多形性胶质母细胞瘤初次切除术后的情况。,Chinese 在黑线中，我们没有新的术后功能障碍。在蓝线中，正如你在这里所看到的，我们有新的术后运动功能障碍。,Chinese 在红线这里，我们有新的术后语言障碍。这是生存率百分比，这些是月份。,Chinese 但是，如果你让病人出现运动或语言障碍，这些病人的生存时间会更短。他们的生活质量也会被彻底摧毁。,Chinese 现在我带你进入术中设置，不仅会向你展示手术的样子，还会带你看看一些图片。,Chinese 以及我们在规划这些手术时需要处理的一些问题。你实际上可以看到。这是清醒手术的术中设置,Chinese 开颅手术。这就是大脑的左侧。麻醉师就在这里，我们和很多人一起协同工作。,Chinese 在这个非常先进的手术室里。我们这里有一个刺激器，可以在进行手术时刺激大脑。,Chinese 在手术时，这些病人有时可以是清醒的，也可以是睡着的。肿瘤可能位于优势半球，也就是左侧。或者它们可能位于运动-感觉区。,Chinese 对于这些肿瘤，我们必须进行运动和感觉功能定位。对于那些左脑有肿瘤的患者，很多时候我们实际上需要进行清醒开颅手术。,Chinese 我们继续，在手臂和腿上不仅仅放置小电极，因为有时候只需要一点点抽搐，有时候你就能看到。,Chinese 但是通过这些记录肌电图（EMG）的小电极，也就是记录肌肉抽搐的电极，我们实际上可以检测到非常微妙的异常。,Chinese 我们继续进行刺激。这就是所谓的术中定位，不仅可以定位运动区，我们还可以使用这个装置，就是这里这个小电极。,Chinese 这两个电极之间的距离大约不超过5毫米——就在这里，大约5毫米。我们用这个来刺激大脑，如果我们想要绘制大脑的运动区域。,Chinese 或者如果我们想要绘制大脑语言中枢的分布图，我们就会使用这样的刺激器。这就是它的外观图片。,Chinese 在这种情况下，我们在……在手术室里，我们定位了运动肩部、运动前臂、运动手、运动手就在这里，,Chinese 在这种情况下，是感觉手和手臂。大致来说，病变就是这里的整个区域。请注意，这个肿瘤如何移位……打开了这个空间。,Chinese 在这个区域，存在这些大脑皮层的功能区。因此，我们必须非常小心。我们使用的一些现代技术已经被其他团队发表过。,Chinese 我们实际上可以利用所谓的弥散张量成像来观察皮层下白质束。这样，我们就能了解肿瘤之间的关系。,Chinese 以及大脑中对命名很重要的部分，对口腔运动很重要的部分，对产生语言很重要的部分，,Chinese 你实际上可以看到这样一张图片，像这样侧着的，一个肿瘤被所有这些脊髓束包围着。所以，我们必须密切关注这一点。,Chinese 我会带你回到手术室。就在手术前的几个小时里，我在手术室里绘制了一张大脑图，我正在观察所有的脊髓束。,Chinese 这些携带了大量关于大脑的信息，而我现在正在做的，就是让大脑动起来，并且从不同的角度观察它。这个过程我已经录下来了。现在我正从后面这个角度观察。,Chinese 我正在使用鼠标移动肿瘤。我想了解肿瘤相对于所有这些皮层、脊髓束的位置。所有这些传递信息的神经束。,Chinese 我从下方看它。我从上方看它。我从侧面看它。每一个可能的角度都在看，因为我正在脑海中想象。,Chinese 以三维的方式，哪种方式能够让我进入大脑并最大程度地减少对那些重要区域的损伤,Chinese 白质束将大量信息从大脑传递到脑干。所以我实际上正在做这件事，有时会花上几个小时。,Chinese 有时需要花上几天时间研究这些病例，以确保在手术室里，我能够最大限度地减少对这些病人的伤害。,Chinese 正如你可以想象的，清醒开颅手术不仅对患者来说具有挑战性，对外科医生来说也是如此。,Chinese 与患者建立关系，在手术前进行双向交流，将最大限度地提高在手术过程中……,Chinese 我们可以看看布罗卡区，它负责语言的产生，就是前面这里的一个小区域。我们也可以看看对语言的理解，,Chinese 这也被称为韦尼克区，位于大脑的颞叶部分。然后我们可以看看这两个区域之间的连接通路，即布罗卡区、韦尼克区以及传导通路。,Chinese 连接布罗卡区和韦尼克区就在这里。所以，每当我们在大脑左侧——也就是这个区域——发现肿瘤时，大多数情况下，我都会建议进行清醒开颅手术。,Chinese 除非存在清醒开颅手术的禁忌症。有时，我实际上会建议我们进行功能性磁共振成像，也称为fMRI，以观察失名症、言语中断等情况。,Chinese 黄色运动区，我们以及其他一些团队，已经对功能性核磁共振成像所显示的区域与我们实际在大脑中刺激的区域进行了相关性分析。,Chinese 在手术过程中使用Ojemann刺激器。因此，这些研究已经表明这些是可靠的方法，可以判断是否,Chinese 我们应该让病人处于睡眠状态还是清醒状态。一般来说，我的偏好是，当肿瘤位于大脑左侧时，就像本例一样。请记住！图像是翻转的！,Chinese 这是大脑的左侧。这是大脑的右侧。所以，在这种情况下，我确实建议大多数这些病人进行清醒开颅手术。我确实经常被问到这个问题——什么时候需要进行清醒开颅手术。,Chinese 大多数情况下，这是为了语言功能，有时，一些患者也会因为肿瘤靠近运动区和感觉区而接受清醒开颅手术，以便能够很好地定位这些区域。,Chinese 有时候，这也会成为外科医生的个人偏好。这是我自己的一个病人的照片，是我还在做住院医生时完成的。,Chinese 多种语言的定位。我们现在知道，病人实际上可能会出现语言障碍，在这种情况下，中文和英文都会受到影响。,Chinese 这是患者习得这些语言的年龄，并且有些患者可能有不同语言的脑区，或者在这种情况下，两个脑区都抑制了两种语言。,Chinese 所以，变异性非常大。这就是为什么很多时候你不能只是让病人睡着。你必须观察。你实际上可以在这里看到切除腔。,Chinese 看看我们距离语言区有多近。只有几毫米之遥。这是一张手术室的照片，我们已经实现了对这个肿瘤的全切除。,Chinese 这是我们几年前发表的论文，这是总体结果。在我接受培训时，我们能够对一些双语患者进行研究，,Chinese 在其中我们发现了几个领域。正如你所看到的，中文和英文，英文和西班牙文，旁遮普语和英文，土耳其语和英文，,Chinese 以及西班牙语和英语。所以，这里有极大的变异性，这也是为什么，如果肿瘤在这里，或者肿瘤在这里,Chinese 在这个区域，我会建议患者最有可能进行清醒开颅手术。这是手术室中MRI的重建图像。那治疗方面呢？,Chinese 事实证明……这是Roger Stupp发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇论文。我在之前的讲座中提到过。“放疗联合替莫唑胺同步应用治疗多形性胶质母细胞瘤。”,Chinese 这意味着是同时进行的。大多数患者持续治疗6周。他们每天接受化疗，每周5天接受放疗。我们会在手术后2到4周开始治疗。,Chinese 他们会同时接受放疗和替莫唑胺治疗。替莫唑胺是一种口服药物。如果我们在对肿瘤进行良好的全切除手术后这样做，你实际上可以看到——,Chinese 这些患者的治疗效果往往比单独进行放射治疗要好得多。这是一种经过美国食品药品监督管理局（FDA）批准的、政府认可的癌症治疗方法。,Chinese 那么关于恶性胶质瘤目前治疗方法的总结呢？如果它们是新的，你可以在这一栏看到肿瘤的类型。你可以在这一栏看到的是治疗方法。,Chinese 如果你患有多形性胶质母细胞瘤，也就是四级——这是一种恶性癌症，我们会进行最大限度的外科切除，并辅以放射治疗，,Chinese 加上同步和辅助的替莫唑胺或称为Gliadel的植入片……我现在就给你看一张它的图片。,Chinese 如果是间变性星形细胞瘤，我们同样希望实现最大程度的手术切除，术后可选择标准治疗或放疗。,Chinese 加用辅助治疗或替莫唑胺，或单独使用替莫唑胺。这些是略有不同的方案。那么间变性少突胶质瘤、星形细胞瘤（三级）呢？,Chinese 实际上，你可以看到，最大限度的外科切除术，术后可选择单独放疗、替莫唑胺、PCV联合或不联合放射治疗。,Chinese 那复发性肿瘤呢？这些肿瘤在某些情况下实际上更为复杂，但也确实有一些针对它们的治疗方法存在。,Chinese 比如对部分患者进行再次手术，我会给你们看一张图片，说明再次手术对这些患者非常非常重要。在约翰斯·霍普金斯大学，我们几年前做过一项研究，,Chinese 我们研究了仅放射治疗、放射治疗联合Gliadel、以及放射治疗联合替莫唑胺，在一部分特定的患者中，我们还采用了联合治疗。,Chinese 手术，正如你在这里所看到的，切除得很好，并且在手术过程中使用了这些小型植片，这些是我的一位同事，名叫Henry Brem，发明的。,Chinese 这些被称为Gliadel。我们在手术时就把它们放进去，这样病人在治疗时就已经开始接受化疗了。然后，我们再给他们口服药物。,Chinese 这里所说的是替莫唑胺。此外，患者还接受放射治疗，看来如果我们结合良好的手术，,Chinese 随后使用Gliadel和替莫唑胺以及放疗，这些患者的生存期可达20个月。而且，据我们所知，根据我们的经验，出现并发症的数量,Chinese 在这些病人身上是非常非常微小的。我来告诉你一些事情，接下来几分钟我将以这些分化的神经胶质或干细胞祖细胞的实际细胞起源作为总结。,Chinese 人们已经做了相当多的工作来试图了解这些肿瘤是如何起始以及如何持续的。这个就是从低级别少突胶质瘤开始的通路。,Chinese 一直到间变性少突胶质细胞瘤，其中位生存期为3-5年。如果是低级别少突胶质细胞瘤，,Chinese 中位生存期为5到10年。但这些肿瘤实际上可以从低级别进展为高级别。它们都属于癌症的范畴。如果你还记得的话，,Chinese 我们之前提到过这一点。所以，有时候你会看到相当多的突变。我想让你注意的是p53，正如你可以想象的，还有VEGF——血管内皮生长因子的过度表达。,Chinese 许多这些肿瘤具有Olig2表达的标志物，被认为是起源细胞或起源细胞之一。,Chinese 关于进展——这些肿瘤从低级别到高级别的起源和进展。下一个类型的肿瘤呢？实际上，当患者来到诊所时所出现的肿瘤,Chinese 已经是原发性胶质母细胞瘤。正如你所见，这些患者的中位生存期为12到15个月。,Chinese 这是一种毁灭性的疾病。再次强调，这是影响人体最美丽器官的最具破坏性的癌症之一。其中一种过度表达是表皮生长因子受体的过度表达。,Chinese 超过60%的这些病人。这些病人非常痛苦。很多这样的肿瘤，都是这样表现出来的。我能告诉你最好的方式就是，很多我的病人告诉我,Chinese 这个肿瘤就像是在沙漠里开车，开着空调，突然间被侧面撞了一下，你的整个人生一下子就改变了。,Chinese 由于被诊断出患有这些毁灭性肿瘤之一。但有些患者可能最初患有低级别星形细胞瘤，其中位生存期为5到10年。,Chinese 它属于癌症的范畴。然后，如果复发，它们可以发展为间变性星形细胞瘤，接着可能进一步演变为继发性胶质母细胞瘤。,Chinese 在那时，中位生存期要短得多。这意味着他们可以从低级别肿瘤开始，一直到高级别肿瘤。,Chinese 如你所见，中位生存期因起始位置不同而有所变化。级别越高，患者多年存活的机会就越小。,Chinese 我们在约翰斯·霍普金斯和我接受培训的旧金山所做的工作，涉及这些肿瘤是否有起源，以及它们是否与脑室的某些部分有关。,Chinese 是否存在起源细胞。2004年，我们发表了这篇论文。如果你想了解更多，请收听我这个系列讲座的下一个部分。,Chinese 我们认为，可能存在一系列细胞，这些细胞可能是正常的神经干细胞，并有可能产生这些恶性肿瘤。,Chinese 这仍然是一个正在研究的假设。我们所知道的是，这大约是在2004年……我们的意大利同事和加拿大同事,Chinese 在两个不同的期刊上发表了两篇不同的论文，但结果相似。也就是说，如果他们从患者身上获取组织，并将其培养成小球体，,Chinese 他们把这些肿瘤重新移植到动物身上后，这些肿瘤看起来非常像患者的肿瘤。我们的加拿大同事也是一样，他们也做了类似的事情。,Chinese 我开始上网做研究，就是那时我发现了奥斯本医生的网站，找到它让我如释重负。,Chinese 除了必须做这种相当侵入性的手术之外，还有其他选择。——一听说会留下的疤痕很小，,Chinese 而且我本来不会有……面瘫的几率要小得多。我感觉好多了。,Chinese 第二天我整天打电话，试图看看芝加哥儿童医院有没有当地的医生可以做这项手术。,Chinese 或者这里的任何一位耳鼻喉科医生，但据我调查，Osborne医生是这一手术的开创者，所以特别是知道他亲自做这些手术,Chinese 每周进行多次让人非常安心，因为我们看的耳鼻喉科医生一年只做大约十次。我和他谈过，连他自己也说……,Chinese 这并不是他的专长领域之一。——而我在芝加哥联系的其他医生一年也只做几例。,Chinese 而且我一直得出那个相同的低数字，特别是在处理面神经时，我真的希望能有一个非常有经验的人。,Chinese 在这种类型的手术中。特别是因为我们面对的是一位十几岁的女儿，我们希望能够给她,Chinese 从这次手术中获得最佳的结果，并把她交给一个反复做过这种手术的人。,Chinese 有些处理这个案件和试图管理它的困难，信不信由你，也来自于我自己。,Chinese 当她妈妈联系我时，她非常渴望在我们这里进行手术，并且希望能在圣诞节期间做手术。,Chinese 很多人没有考虑到这一点，但我其实很喜欢圣诞节，这是我最喜欢的节日之一，而且我尽量什么都不做。,Chinese 那段时间可能会太复杂，因为如果事情进展不顺利，我不希望我对那段时期的回忆……,Chinese 与不良结果相关。——我认为每当你需要动手术并且必须全身麻醉时,Chinese 而且任何手术都会给出警告和免责声明，这本身就可能引起一定程度的焦虑，但总体来说我自己并不太担心。,Chinese 我对我们在这里找到的奥斯本医生这位专家感到非常兴奋，所以并没有太多担心。,Chinese 我觉得最重要的是，我们能够这么快发现这个问题并及时处理，心中充满了感激之情。,Chinese 通过全国最好的之一。——这个案件的最大问题显然是她还是个青少年。她只有16岁。,Chinese 在16岁的时候，你本应该在想着舞会，可能还有你的社交生活。现在的人们可能一直在自拍，,Chinese 给朋友发短信，参加聚会，试图弄清楚自己想要做什么，也许在考虑上哪所大学。,Chinese 你本不应该在是否进行一场可能改变世界看待你的方式的手术之间犹豫不决。,Chinese 你本不应该被问到这样的问题：你能接受自己脸部一侧瘫痪吗？你本不应该被问到这个问题。,Chinese 我到底有没有癌症？你本不应该不得不面对可能需要接受毁容手术的这种情况。,Chinese 求祢引导他们的手。我祈求那超越人所能理解的平安与Ashley和我们所有人同在。,Chinese 感谢祢赐予我们这些医生，感谢祢赐予我们这个地方，我们信靠祢。奉祢的名，阿门。,Chinese 我们有了一次很棒的祷告会。我觉得自己已经准备好了。我很平静，也不担心。我觉得我们的团队已经准备好出发了。,Chinese - 手术进行得很顺利。我对结果非常满意。- 艾什莉？手术已经结束了。,Chinese 阿什莉，你能听到我吗？刚醒吗？阿什莉，你刚醒，我们就在你身边。,Chinese 一切都进行得非常顺利。你能给我一个大大的、深深的呼吸吗？——大大的深呼吸。,Chinese - 给我咳一声，Ashley。（咳嗽）- 很好。,Chinese - 干得好。- 很顺利，你都完成了。（平静的音乐）- 我有点担心,Chinese 我们是否能够在这个肿瘤周围取得安全边缘，但我们做到了。我们实际上切除了腺体上方的一些层。,Chinese 这作为一个环周切缘，以确保我们不会将任何肿瘤溢出到周围区域。,Chinese 所以我对此非常满意。此外，她的神经很容易被识别出来，在手术过程中也被刺激到了。,Chinese 在手术结束时，它完全恢复了正常活动，所以我没有任何问题或担忧。汉密尔顿医生在重建方面做得非常出色。,Chinese 我的职责是确保手术完成后，没有任何证据显示我们曾经在那里。,Chinese 这样Ashley的脸侧就不会有凹陷，也不会出现我们所说的弗雷综合征的问题。,Chinese 这就是患者在进食时可能会继续在面部一侧出汗的原因，而且总体来说几乎没有疤痕。,Chinese 在手术之后。因此，对于Ashley来说，我们成功地完成了这一点，我认为从长远来看，将不会有任何证据表明这一点。,Chinese 她曾经做过手术，她就能把这一切抛诸脑后了。——我认为她会对这个结果非常满意。你能睁开眼睛吗？,Chinese 你能抬起眉毛吗？紧紧闭上眼睛。你能笑一笑，就像中了大奖一样吗？再大一点，再大一点的笑容。,Chinese （阿什莉发出一个声音）你的教练打电话来了，她说你下周需要回去训练。我只是开玩笑的。,Chinese 这已经是最好的了。——当我看着Ashley时，我只是在想我自己的女儿，因为我也有一个高中年龄的女儿，,Chinese 我无法想象如果我们得知她有一个肿瘤，而且有可能是恶性的，会是什么样的情景。,Chinese 那会对我们的家庭造成什么影响，而当我看着Ashley时，我基本上只是在想着我的女儿，而Osborne医生也有一个十几岁的女儿，,Chinese 如果我们的孩子处于那种情况，我们会有什么感受？我认为这让情况有些不同。我们对所有病人一视同仁，,Chinese 但是有些特殊的案例真的会触动你的心，让你觉得……我是说我一直都尽我所能，,Chinese 但在这里我们必须付出更多努力，我觉得在Ashley的案例中，这一点在手术过程中对我们来说非常明显。,Chinese 我们希望这就像是我们自己的女儿要做这个手术一样，这就是我们对待这件事的方式。,Chinese 我认为成功的部分原因在于Ashley对她父母的信任，以及她父母对我们的信任。,Chinese 我们看着她，就像她是我们家的一员。当你把这一切加在一起，再加上一点祈祷，,Chinese 病理报告出来了。——良性。1.8厘米，大约2厘米。整个标本已被切除。,Chinese 周围有正常组织，所以它被完全切除了，没有残留任何小碎片。,Chinese 这意味着，如果一切如我所想的那样顺利，你就不需要再做手术了。- 好的。,Chinese 所以这是一个很棒的局面。这正是我们想要的。我对她这次只需做一次就能完成感到非常满意。,Chinese 我们会把这件事抛在她身后，她会重新振作起来，再也不用面对这些了。我对此感到非常非常高兴。,Chinese 并给予了一种称为EF5的硝基咪唑化合物。这张幻灯片有几个重要的要点。首先，肿瘤确实有一些,Chinese 血管，这通过对内皮细胞蛋白（又称PECAM或CD31）的免疫染色显示出来，,Chinese 如图中许多部分所示的绿色荧光出现在该纤维肉瘤切片中。绿色血管旁边是细胞,Chinese 那些区域的细胞含氧量相当充足，但不远处的细胞却明显处于缺氧状态，这是因为硝基咪唑类化合物的作用。,Chinese 在低氧细胞内在蛋白质和肽上引入硫醇加合物。为了使该反应进行，细胞必须存在,Chinese 低于大约百分之一到百分之一点三的氧气，或10毫米汞柱时，它们现在对一种抗体具有免疫反应性。,Chinese 检测这些蛋白质修饰。再次强调，重要的一点是，即使是带有血管的肿瘤,Chinese 有功能异常的血管，结果导致某些区域的细胞缺乏氧气、葡萄糖、谷氨酰胺等。,Chinese 现在，营养受限的细胞中的氧气会以多种非常合理的方式作出反应。它们会非常迅速地限制合成代谢，,Chinese 它们会迅速抑制mTOR通路，这是一条促进生长的通路，并且它们会与压力反应一起启动。,Chinese 其中包括自噬作用、未折叠蛋白反应。有许多消耗氧气的生化反应会发生变化，并且有一个不断扩大的家族,Chinese 氧气对α-酮戊二酸双加氧酶的作用，调节DNA甲基化、组蛋白甲基化和胶原蛋白修饰，,Chinese 在其他重要的生物过程之中，分子氧的CAM将表明其中许多过程也会受到影响。,Chinese 由大多数实体瘤典型的氧梯度所决定。然而，这里展示的是最为明确的氧感应机制之一。,Chinese 这是一个主要由缺氧诱导因子（HIFs）调控的大规模转录反应，如果你不熟悉的话,Chinese 有了这些因素，它们是二聚体。它们由一个持续表达的β亚基（也称为ARNT，显示为浅黄色球体）组成。,Chinese 在幻灯片的右侧部分，但它们也由对氧气极为不稳定的α亚基组成，因此，,Chinese 在氧充足或常氧条件下，α亚基极不稳定，因为它们在脯氨酸残基上被羟基化。,Chinese 由一类称为PHDs的HIF特异性脯氨酰羟化酶家族催化，羟基化的HIFα现在被认为,Chinese 由包括肿瘤抑制蛋白冯·希佩尔-林道（von Hippel-Lindau）在内的多蛋白复合物介导，将其靶向于蛋白酶体介导的降解。,Chinese 随着氧气水平下降，α亚基现在被可逆地稳定下来，进入细胞核，与ARNT二聚化，结合到基因组中的HREs上。,Chinese 并增强了数百个有助于恶性进展的基因的表达。它们参与代谢、肿瘤血管生成，,Chinese 细胞增殖率、炎症，以及HIFs所做的许多事情中，它与活跃的代谢通路相互作用。,Chinese 在增殖细胞中，红色框区域所显示的是传统上与缺氧相关的代谢通路区域。,Chinese 并激活了HIFs，这包括过度或增强的葡萄糖摄取，因为许多HIF的靶点包括细胞表面的葡萄糖转运蛋白。,Chinese 大多数糖酵解酶实际上受低氧或其HIF靶点的调控，线粒体的氧消耗速率也是如此。,Chinese 在HIFs下游，谷氨酰胺的摄取和谷氨酰胺分解作用在HIFs中被低氧增强，从而促进TCA循环的补充反应发生，,Chinese 在低氧条件下维持脂质合成，因此，连同其他应激反应，如自噬或未折叠蛋白反应，,Chinese HIF通路在帮助协调氧气和营养物质的供应与这些代谢通路的速率方面起着作用，从而以某种方式使细胞能够……,Chinese 不仅要在缺氧和养分有限的压力性肿瘤微环境中生存下来，还要设法继续增殖,Chinese 这就是我今天想要谈论的内容。现在，HIF1α及其相关的同种型HIF2α在许多肿瘤诊断活检中都被发现。,Chinese 并且通常与预后不良相关，但有一种癌症特别依赖HIFs，那就是被称为透明细胞型的肾癌。,Chinese 肾细胞癌。肾脏癌症可以根据其组织病理学进行细分，其中透明细胞肾细胞癌是最常见的类型。,Chinese 最常见的类型。大约75%到80%的肾癌属于这种类型。它们之所以得名，是因为在进行H&E染色后，,Chinese 他们有一种所谓的透明细胞细胞质，如本幻灯片右侧图像所示，这是因为人们认为它们过度,Chinese 积累脂质和糖原，并且在90%以上的透明细胞肾细胞癌中，VHL蛋白以某种方式失去功能，,Chinese 这意味着我们认为它们基本上具有完全的HIF活性，使HIF在该疾病的发生和进展中处于核心地位。,Chinese 然而，除了VHL丧失之外，它们在遗传上非常异质，我们和其他研究者已经进行了广泛的分子特征分析。,Chinese 这包括拷贝数变异研究、外显子组测序、转录谱分析以及其他基因组和RNA内容的检测。,Chinese 这些肿瘤。我们最近又进行了全代谢组学评估。你们现在看到的是一张热图,Chinese 大约420种代谢物，比较代谢物与肾肿瘤以及相邻健康肾组织的相关性,Chinese 我们观察到一些一致的变化。例如，肾脏肿瘤中尿素循环代谢物的积累较低，而其他代谢物的积累增加。,Chinese 长链脂肪酸的含量增加，溶血磷脂的丰度减少，但红框区域显示的代谢物差异最大。,Chinese 肾脏肿瘤中属于糖酵解范畴的代谢物丰度显著增加，,Chinese 这所展示的是2700多个代谢基因，也就是编码代谢基因的mRNA，被细分为72个功能组。,Chinese 基于KEGG分类，最直接明显且让我们有些惊讶的是，这些功能组中有许多，,Chinese 如果有的话，在肾脏肿瘤中相对于健康组织表达较低。表达最低的类别是一个,Chinese 参与碳水化合物储存。最匹配的是葡萄糖-6-磷酸酶的催化亚基、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶或PCK1。,Chinese "然后，还有两种果糖-1,6-二磷酸酶的同工酶，简称FBP1。现在，这三种酶，如下一张幻灯片所示，",Chinese 在中心碳代谢中抑制糖酵解。众所周知，许多恶性肿瘤和癌细胞会增强糖酵解。,Chinese 为了补充氧化磷酸化和那三种绿色酶，PCK、FBP、葡萄糖-6-磷酸酶实际上会与此相对。,Chinese 它们参与糖异生和糖原储存。肾脏是一个很好的糖异生组织的例子。糖异生酶的存在并不令人惊讶,Chinese 会被下调以支持糖酵解途径，但FBP是限速酶，而我们现在已经能够评估超过一千个,Chinese 个体患者样本显示，这是一种几乎普遍存在的代谢适应。FBP在RNA和蛋白质水平上普遍丧失，,Chinese 它发生突变，或者说被删除，大约有40%的概率，所以这是肿瘤会做的事情。它们想要抑制FBP1的活性和糖异生。,Chinese 相反，促进糖酵解和葡萄糖碳流进入磷酸戊糖途径，不仅生成核苷酸，还生成还原当量。,Chinese 以NADPH的形式。现在，这并不令人惊讶，但令人惊讶的是FBP1,Chinese 是另一种代谢酶，它也有白天的工作，即在细胞质中进行代谢活动，,Chinese 但令我非常惊讶的是，FBP1也可以在细胞核中被发现。左上角是健康的肾脏组织。,Chinese 通过免疫荧光（IF），我们可以显示FBP1既存在于胞质中，也存在于细胞核中。可能更有说服力的是亚细胞分级分离实验。,Chinese 如右侧所示，很明显FBP1蛋白存在于胞质中，同时也存在于纯净的核组分中。,Chinese 还显示了我们可以将野生型FBP1引入这些细胞中，这在右下角。,Chinese 这些是通常不含有FBP1的肾癌细胞。如果我们引入FBP1，实际上我们发现之前提到的一些典型的HIF靶基因,Chinese 如溶解酶，如乳酸脱氢酶A（LDHA）、丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）、葡萄糖转运蛋白GLUT1,Chinese 以及内源性因子VEGF的表达水平较低，因此FBP1实际上是在对抗HIF的转录活性。如果我们现在给FBP1加上强效的核输出序列,Chinese 如左侧所示，细胞核中不再有FBP1可用，FBP1削弱HIF活性的能力也随之消失。,Chinese 显著丧失。要点是FBP1存在于细胞核中，并且实际上可以对抗HIF的转录活性。,Chinese 事实上，免疫沉淀实验显示，FBP1可以与HIF1α和HIF2α均发生物理结合。,Chinese 这里没有显示的是，FBP1不仅在物理上与HIF1α和HIF2α结合，而且这种结合发生在染色质水平上。,Chinese 在许多典型的HIF靶基因的HREs上，这些基因属于代谢酶、炎症细胞因子、雄激素因子类别，,Chinese 以及其他输出。总结一下我今天向你们展示的内容，就是缺氧及其反应,Chinese 对缺氧且营养贫乏的微环境施加了一系列重要的代谢变化。其中许多变化与代谢酶本身有关，,Chinese 但如本结论幻灯片左侧所示，许多代谢酶具有令人惊讶的作用。再次以糖异生组织中的FBP1为例，,Chinese 例如肾脏，在细胞质中起着作用，通过糖酵解在中心碳代谢中精确平衡葡萄糖碳的切换。,Chinese 在戊糖磷酸途径与糖异生过程中。但是，令人惊讶的是，符合这一类别的代谢酶数量正在不断增加。,Chinese FBP1 也可以在细胞核中被发现，实际上它存在于细胞核中有多种原因，包括抑制 HIF 活性。,Chinese 因此，我们曾一度认为，促进透明细胞肾癌发生的首要事件是冯·希佩尔-林道（von Hippel-Lindau）肿瘤蛋白的普遍丧失。,Chinese 如右侧图像所示，我们现在知道第二次打击必须是FBP1的丧失。,Chinese 现在，由于同时失去了VHL和FBP1，我们实际上拥有了完全激活的HIF活性。这会加速葡萄糖的摄取，增强糖酵解。,Chinese 通过磷酸戊糖途径以及HIFs调控的许多其他代谢靶点，维持肿瘤自我存活和肿瘤生长,Chinese 在天然充满压力的肿瘤微环境中。未来，我们将对FBP1进行ChIP-seq。这对于一个糖异生酶来说可能令人惊讶，,Chinese 但我们想看看有多少HIF HREs被FBP1占据或共同占据。我们现在已经能够扩展我们的观察。,Chinese 通过进行ChIP-seq以及蛋白质组学和质谱分析，从肾癌到肝癌，我们希望鉴定其他核因子。,Chinese FBP1 可能正在影响这一过程。例如，这可能涉及 Wnt/β-连环蛋白信号通路。我们已经能够证明存在类似的关系。,Chinese 在相关因子FBP2与肌源性肿瘤（如肉瘤）之间，最后，我们现在已经建立了条件性FBP1模型，以探索其关系。,Chinese FBP1和HIFs以及代谢供给在肝脏和肾脏中起作用，其中某些富氧区域参与糖异生，而完全富氧的区域则促进糖酵解。,Chinese 我们最终希望将VHL缺失与FBP1缺失结合，以生成更为真实的透明细胞肾细胞癌模型。,Chinese 在一种基因工程小鼠模型中，这在此前对该领域并没有带来益处。,Chinese 感谢那场非常引人入胜的演讲，为本次网络研讨会开了一个好头。我们现在将进入第二位演讲者，Nissim Hay博士。,Chinese 海博士目前是伊利诺伊大学医学院生物化学与分子遗传学系的杰出大学教授。,Chinese 他的研究主体是阐明丝氨酸/苏氨酸激酶AKT影响产热和代谢的机制。,Chinese 在细胞和有机体水平上。此外，他还研究葡萄糖代谢在癌细胞穿孔和存活中的作用。,Chinese 以及它如何被用于癌症治疗。热烈欢迎你，Hay博士。- [Nissim] 谢谢你，Sean，感谢这个机会,Chinese 今天我们要介绍我们的研究内容，我将要讲的是我们如何利用葡萄糖代谢。,Chinese 在癌细胞中用于癌症治疗。葡萄糖代谢速率高是癌细胞的一个特征，这使其与其他细胞区分开来。,Chinese 将癌细胞与正常细胞区分开来，这可以被用于体内癌细胞的检测，以及体内对癌细胞的选择性检测。,Chinese 例如，使用氟脱氧葡萄糖（FDG）这种葡萄糖类似物作为示踪剂，结合正电子发射断层扫描（PET）和CT扫描。,Chinese 你在这张幻灯片中看到的是一位食管癌患者，使用这种技术治疗前后的对比。,Chinese 如果高糖酵解速率可以被用于选择性检测癌症，为什么不能被利用,Chinese 选择性地消灭癌症？实际上，FDG PET 扫描只依赖于葡萄糖代谢的两个步骤。,Chinese FDG通过葡萄糖转运体的运输以及被己糖激酶磷酸化，这是因为，与葡萄糖不同，,Chinese FDG无法进一步参与葡萄糖代谢。事实上，FDG PET扫描更依赖于,Chinese 对己糖激酶活性的影响大于对葡萄糖转运蛋白的影响，因为葡萄糖转运蛋白通常是双向的。如果FDG不能被磷酸化，,Chinese 它无法被困在细胞内。通过催化糖酵解中第一个不可逆反应，己糖激酶在缺乏葡萄糖时起决定作用。,Chinese 不仅进入糖酵解过程，还进入其他糖酵解途径。例如，磷酸戊糖途径，,Chinese 这对于生成核糖核苷酸和 NADPH 是必需的，或者外泌胺途径对于蛋白质的糖基化是必需的。,Chinese 哺乳动物细胞中表达有四种主要的己糖激酶，由四个不同的基因编码，分别为己糖激酶一至己糖激酶四。,Chinese 还有一种第五型己糖激酶尚未被完全表征。己糖激酶一到三是高亲和力己糖激酶。,Chinese 而己糖激酶四是一种低亲和力的己糖激酶，只在肝脏和胰腺中表达。己糖激酶一和己糖激酶二具有结构上的相似性,Chinese 具有功能上的相似性，并且它们能够结合到线粒体外膜，并优先利用来自线粒体的ATP。,Chinese 将葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸，从而耦合氧化磷酸化和糖酵解。,Chinese 己糖激酶与线粒体外膜的结合对于细胞存活也很重要。我们特别关注己糖激酶二。,Chinese 这是因为己糖激酶一型和己糖激酶二型在胚胎组织中都以相对较高的水平表达。,Chinese 然而，虽然己糖激酶二在大多数成年组织中不表达，己糖激酶一仍然持续表达。,Chinese 幻灯片左侧显示的是免疫印迹，展示了己糖激酶一型和二型在不同小鼠组织中的表达情况。,Chinese 你可以看到己糖激酶2在心脏和骨骼肌中以及脂肪组织中表达水平相对较高，,Chinese 这里未显示。己糖激酶I在除肝脏外的大多数其他哺乳动物组织中都有相当高的表达。,Chinese 只表达己糖激酶四，而不表达己糖激酶一或己糖激酶二。然而，当正常细胞转化为癌细胞时，,Chinese 它们开始在表达己糖激酶一的基础上，表达非常高水平的己糖激酶二，这通过FDG PET扫描表现出来。,Chinese 以及或肿瘤维持？我将从四种癌症来讨论这个问题：肺癌、乳腺癌、前列腺癌和肝癌。,Chinese 第二个问题是，系统性消除己糖激酶2并模拟药物治疗是否可行，而不会带来严重的生理后果？,Chinese 这是一个重要的问题，因为在小鼠中，生殖系敲除己糖激酶2会导致胚胎致死。,Chinese 第三，为什么癌细胞中会诱导己糖激酶2的表达？为了解决第一个问题，我们采用了小鼠模型。,Chinese 由Tyler Jacks实验室开发的肺癌模型，其中在肺部暴露于腺病毒后表达致癌性K-ras。,Chinese 表达Cre重组酶。当我们分析这只小鼠的另外两个肺肿瘤时，我们发现己糖激酶2高度表达。,Chinese 在肺肿瘤中，而正常肺完全不表达己糖激酶二。己糖激酶一的表达没有变化。,Chinese 在肺部肿瘤中。我们所做的是，将这些小鼠与带有己糖激酶2 floxed基因的小鼠进行杂交。,Chinese 我们询问了删除己糖激酶二是否会影响由致癌ras诱导的癌症发展。,Chinese 在这种基因改造的小鼠中，K-Ras被激活，同时己糖激酶2被删除。,Chinese 在对照组中，仅激活K-Ras，而在实验组中，K-Ras的激活伴随着缺失。,Chinese 己糖激酶2。如你在这里右侧的图中所见，删除己糖激酶2显著延长了,Chinese 肿瘤发生率、生存率以及小鼠的寿命显著增加。这些小鼠的平均寿命为665天。,Chinese 与对照组的175天相比。我们显著减少了这些小鼠的肿瘤负担，,Chinese 如你在幻灯片中所见，平均肿瘤大小和增殖指数是通过BrdU掺入来测量的。,Chinese 己糖激酶二在该模型中是肺癌发生所必需的，这一点在人类肺癌中同样适用。,Chinese 这里展示的是来自肺癌患者的组织芯片，这是用己糖激酶2抗体进行的免疫染色。,Chinese 你可以看到肺癌样本中己糖激酶2的水平相比正常肺组织要高。这是己糖激酶2的染色结果。,Chinese 这与肿瘤的分级有关，而且高水平的己糖激酶2表达与患者的不良预后相关。,Chinese 我们已经建立了一种人肺癌细胞系，可以有条件地沉默己糖激酶2。,Chinese 随后我们将这些细胞在小鼠中进行异种移植实验。当肿瘤可触及时，,Chinese 然后我们让小鼠暴露于多西环素，从而删除己糖激酶2，你可以看到我们显著减缓了肿瘤的生长。,Chinese 在体内当我们删除己糖激酶2时也观察到了这一现象。我们还发现小鼠乳腺肿瘤中己糖激酶2的表达水平很高。,Chinese 在几种乳腺癌小鼠模型中，包括ERbB2/Neu和多瘤病毒中T抗原，以及己糖激酶2的表达水平。,Chinese 几乎相当于我们在正常脂肪组织中发现的水平。因此，我们使用了一种ErbB2/Neu小鼠模型,Chinese 在乳腺中与Cre重组酶一起表达。我们将这种小鼠与己糖激酶2 floxed小鼠进行了杂交。,Chinese 我们问道，在没有己糖激酶二的情况下会发生什么？正如你在这里看到的，删除己糖激酶二,Chinese 显著减弱了肿瘤的形成并延长了无肿瘤生存期。事实上，这还不止于此，因为,Chinese 当我们从缺乏己糖激酶二的老鼠中分离出肿瘤时，我们发现这些肿瘤来源于逃脱了完全删除的细胞。,Chinese 己糖激酶2。在人类乳腺癌中也是如此。这是一位患者的组织芯片。,Chinese 患有乳腺癌。你可以看到肿瘤样本中己糖激酶2的高表达水平，这同样与肿瘤的分级相关。,Chinese 高水平的己糖激酶二与不良预后相关。在这里，我们有一个条件性敲除的己糖激酶二。,Chinese 这在幻灯片的底部。我们已经在乳腺癌细胞系中删除了己糖激酶2。,Chinese 我们还对细胞进行了局部接种，并使其形成肿瘤，你可以在这里看到，在红色曲线上，肿瘤的生长情况。,Chinese 在缺乏己糖激酶二的情况下，这一现象明显减弱。随后我们想要探讨这个问题,Chinese 是否有可能模拟激烈的治疗方法，即在全身范围内系统性地删除己糖激酶2,Chinese 并抑制肺癌的进展。为此，我们使用了一种不同的小鼠模型，在该模型中致癌性K-Ras被持续表达。,Chinese 在肺部，肿瘤的发生大约在出生后八周。我们从这些小鼠的肿瘤中分离出了细胞。,Chinese 我们在体外删除了己糖激酶2，并显著抑制了细胞的增殖。我们将这些小鼠与具有……的小鼠进行杂交。,Chinese 己糖激酶floxed等位基因，以及一种可以通过试验他莫昔芬诱导并在全身所有细胞中表达的信使组合。,Chinese 在肿瘤出现八周后，我们通过给小鼠注射他莫昔芬来敲除全身的己糖激酶二。,Chinese 20周后，我们分析了这些小鼠的肺部。我们发现，即使在肿瘤发生之后，,Chinese 全身性敲除己糖激酶2减少了肿瘤负担、肿瘤数量和肿瘤体积。大多数肿瘤是在缺失的情况下发生的,Chinese 己糖激酶二的肿瘤要小得多，但有一部分肿瘤的大小与对照小鼠中形成的肿瘤相似，,Chinese 但是当我们分析这些肿瘤的己糖激酶2表达时，我们发现它们仍然在表达己糖激酶2，,Chinese 也就是说，这些肿瘤来源于未完全删除己糖激酶二的细胞。现在，我想切换到另一种类型的肿瘤。,Chinese 这点很有意思：肝癌。正如我之前告诉你的，正常的肝细胞和实质性肝细胞并不表达,Chinese 它们要么表达己糖激酶一型，要么表达己糖激酶二型，但一旦它们发展成癌症，,Chinese 当它们转变为癌细胞时，会关闭葡萄糖激酶的表达，并开始高水平表达己糖激酶。,Chinese 这在人类肝癌细胞系中也是如此，正如你在这里所看到的。,Chinese 它们只表达己糖激酶2，没有葡萄糖激酶，也没有己糖激酶1。在肝癌中，两种形式都有。,Chinese 从高KM的己糖激酶、葡萄糖激酶到低KM的己糖激酶二型，我们分析了患者的组织芯片。,Chinese 患有HCC（肝细胞癌），我们发现己糖激酶2的水平很高，这与疾病的进展相关。,Chinese 而且这与该患者为何患上肝细胞癌的原因无关，甚至与是否患有丙型肝炎或乙型肝炎无关，,Chinese 酒精性和非酒精性介导的肝细胞癌。当我们在这些小鼠的肝脏中敲除己糖激酶2时，,Chinese 小鼠对肝癌发生相对具有抗性，这些小鼠的肿瘤发生率显著降低。,Chinese 当我们有条件地沉默人类ATCC细胞系中的己糖激酶2时，我们显著抑制了,Chinese 细胞的增殖和细胞在体内的生长，如幻灯片上方所示。,Chinese 我们还通过抑制己糖激酶二来促进独立生长，而这正是癌细胞的一个标志。,Chinese 我们可以通过真正表达己糖激酶2来恢复受激的独立生长，但不是表达己糖激酶2的激酶形式。,Chinese 而不是通过重新表达葡萄糖激酶。第四种类型的癌症是前列腺癌。在这里，我们采用了前列腺癌的小鼠模型。,Chinese 在这些小鼠的前列腺中特异性敲除肿瘤抑制因子Pten。我们将这些小鼠与己糖激酶2带有floxed基因的小鼠进行了杂交。,Chinese 我们询问了前列腺肿瘤的发展情况。如你在西方印迹中所见，这里己糖激酶2在前列腺中高度表达。,Chinese 在Pten缺失小鼠中，当我们敲除己糖激酶2时，你可以看到己糖激酶2被很好地敲除了。,Chinese 而己糖激酶2的缺失削弱了肿瘤的发展，这表现为前列腺的重量和肿瘤的存活率。,Chinese 这明显增加了。当我们分析小鼠前列腺的切片时，我们发现己糖激酶二的缺失,Chinese 不仅抑制了细胞的增殖，还通过检测切割型caspase-3显示增加了细胞死亡。,Chinese 当我们在缺乏Pten的人前列腺癌细胞系中有条件地沉默己糖激酶2时，我们增加了这些细胞的敏感性。,Chinese 通过其他治疗药物，我想引起您对依托泊苷的注意。这类细胞系相对耐药。,Chinese 由于它们具有高活性的ATP，因此对依托泊苷不敏感，但一旦我们在细胞中沉默己糖激酶2，就会重新对依托泊苷敏感。,Chinese 这是我刚才所说内容的总结，我想强调三个主要的重点信息。,Chinese 首先，尽管己糖激酶一表达，己糖激酶二的消除可以逆转人类癌细胞的肿瘤发生。其次，在肝癌发生过程中，,Chinese 葡萄糖激酶向己糖激酶2的酶切换发生，且己糖激酶2的表达与肝细胞癌的进展相关。,Chinese 最重要的是，在小鼠中全身性敲除己糖激酶2并不会表现出明显的表型，但却能抑制肿瘤进展。,Chinese 在小鼠肺癌和乳腺癌模型中，这是一项遗传学概念验证，表明抑制己糖激酶2是可以耐受的。,Chinese 并且对肺癌具有治疗作用。我想感谢在我实验室里做这项工作的人们。,Chinese 这项工作由Krushna Patra开创，前列腺癌方面的研究由Veronique Nogueira完成。,Chinese 肝癌方面的工作是由Dannielle DeWaal完成的。这些是我的合作者。感谢大家的关注。,Chinese 我们将直接进入由我们的在线观众提交的问题。提醒正在观看直播的观众，您仍然可以提交您的问题。,Chinese 通过点击幻灯片窗口下方的“提问”按钮，在消息框中输入问题，然后点击“确定”。我实际上有的第一个问题是,Chinese 我要问你们两位这个问题，让我先从你开始，西蒙博士。是否有特定的癌症与某些代谢通路中的特定变化相关？,Chinese 或者你认为肿瘤对代谢通路的影响更具有普遍性？- [西蒙博士] 嗯，我认为这是,Chinese 这是一个非常好的问题，但恐怕答案是：这要视情况而定。有一件关于肾癌非常有趣的事情，,Chinese 或者至少我们现在关注的这种情况是，尽管它们在基因上非常异质，实际上，即使在单个患者体内，肿瘤的亚区,Chinese 具有广泛的遗传和转录异质性，我们正在发现共同的代谢适应。,Chinese 事实上，SVP1的丧失几乎是普遍存在的。另一条通路也几乎同样被下调。,Chinese 是尿素循环的组成部分，这一点我们在将近一千个患者样本中都看到了。,Chinese 我们已经能够在这方面进行查询。然而，Ralph DeBerardinis实验室关于非小细胞肺癌的研究表明，,Chinese 即使在同一个肿瘤内，更不用说不同肿瘤之间了，它们对葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸β氧化的依赖性也可能有很大差异。,Chinese 回到我们正在关注的一些事情，比如尿素循环、酶的变化，以及对糖异生的非常显著的抑制，,Chinese 我们认为这些特征对这种肿瘤非常特殊，另外，我们正在研究的另一个领域是它们脂滴的过度积累。,Chinese 脂滴表型算是一种极端情况，所以我们认为它在肾癌以及某些卵巢癌和肉瘤中有一定的独特性。,Chinese 但在其他类型的癌症中未必如此明显。我们认为，对糖异生的影响，,Chinese 更常见于在这方面更为积极主动的组织。我担心，正如通常的情况一样，,Chinese 有些事情几乎是普遍的。我认为许多癌症在某种程度上都会依赖葡萄糖。,Chinese 但其他的则会更加依赖谷氨酰胺。这将取决于氧气背景。在同一个肿瘤中，这也会有所不同。,Chinese 我试图强调的氧气和营养物质梯度。我认为坦率地说，有些东西会更具普遍性，有些则会更具特殊性。,Chinese 取决于组织类型和致癌压力，甚至在同一个肿瘤内部，还会依赖于局部的氧气和营养物质供应。,Chinese AML、胶质瘤、软骨肉瘤、血管肉瘤。对不起，我记不起这个肿瘤的名字了。,Chinese bsc，即牛海绵状脑病，也就是疯牛病，你可能听说过，这主要是通过喂养牛只传播的。,Chinese 传染性蛋白质，然后它们会出现症状，如果我们再去食用这些牛及其蛋白质，我们也可能会出现这些神经系统症状。,Chinese 症状或者另一种更类似人类的疯牛病是CJD克雅氏病，好吧，所以那就是……,Chinese 第一个完成的是朊病毒，所以朊病毒本质上不是活的，它们不是细胞，只是一种具有传染性的蛋白质，这就是第一个。,Chinese 一个完成了，我们继续做第二个。这是第二个，这是一个病毒，我们都听说过病毒，这个,Chinese 下一个尺寸的分子大约为20到400纳米。,Chinese 好的，而且它不是一个细胞，也不是活的，所以基本上如果它在宿主体外，比如在地上或桌面上。,Chinese 在生物体外它什么也做不了，所以它实际上必须进入宿主体内，进入动物或植物，才能发挥作用，因此,Chinese 它被称为细胞内专性寄生物,Chinese 这基本上意味着它必须要在细胞内，必须在细胞内才能够……,Chinese 功能性的，这意味着它必须能够复制，并且能够，嗯，进行任何类型的活动，它必须能够侵入细胞，那么我们如何,Chinese 那么我们如何对病毒进行分类呢？我们可以根据外部来分类，如果你看这里的外部，这就是我们所说的衣壳。,Chinese 衣壳，所以那是病毒的外部包裹物，里面是遗传物质，所以这个,Chinese 病毒的基因组也是我们对病毒进行分类的另一种方式，而唯一的选项就是它是否是RNA病毒。,Chinese 或者是DNA病毒，所以这也是我们可以对其进行分类的另一种方式。因此，衣壳的形状是一种分类方式，它的基因组材料则是另一种——要么是RNA病毒，要么是,Chinese 一种DNA病毒有时还会被包裹在一个包膜中，好吧，包膜。,Chinese 当病毒离开细胞时，它会带走细胞膜，并包裹在自身周围，所以这将决定病毒是否有包膜。,Chinese 或者不继续讲疾病实例，病毒如何影响我们身体以及它致病的能力，将取决于它在我们体内的位置,Chinese 感染，好吧，所以不同的区域可能是呼吸道、胃肠道。,Chinese 系统性是指整个系统，包括皮肤和中枢神经系统。,Chinese 那么让我们来看一些例子，有什么影响呼吸道的病毒的例子呢？我们知道普通感冒就是其中之一。,Chinese 所以普通感冒是一种病毒，我们知道流感是一种病毒，新冠也是。,Chinese 这实际上更多的是SARS-CoV-2。我们也可能有轮状病毒，这在儿童中非常常见。,Chinese 腮腺炎是全身性的，这意味着它会感染全身，但它也可以表现出来，可以在皮肤上看到，比如水痘或带状疱疹就是例子。,Chinese 现在它可能不会在皮肤上表现出来，而是实际上在血液中表现出来。一个影响更多血液的全身性病毒的例子是艾滋病毒（HIV）。,Chinese 专门感染皮肤的病毒是人乳头瘤病毒（HPV），它会在皮肤上形成疣。,Chinese 最后我会回到这个话题，最后我们有影响中枢神经系统的病毒，比如脊髓灰质炎。现在说到这种病毒或者这些病毒……,Chinese 因为它们必须做的是，它们必须通过我们在这种情况下的衣壳外部，也就是这些小的刺突蛋白，附着到你的细胞上，这些刺突蛋白可以与我们膜上的特定受体结合，然后它……,Chinese 可以将其遗传物质注入我们的细胞中，我们的细胞被欺骗去生产它的机制，然后制造新的病毒，结果通常细胞会,Chinese 死亡，这就是它引发疾病的原因，但有时由于病毒会将其基因组整合到我们的基因组中，它可能会变得,Chinese 发生突变，在某些情况下病毒会导致细胞突变，进而引发癌症，例如人乳头瘤病毒（HPV）就是一个例子。,Chinese 通常表现为类似疣状的皮肤损害，但它也可能导致某些癌症，例如宫颈癌，这是……,Chinese 由于这种病毒整合其基因组并导致细胞突变的方式，幸运的是，对于这种病毒以及许多其他病毒，我们确实拥有……,Chinese 疫苗讲到这里，接下来我们来看细菌。现在我们要跳到一个新的尺度，所以我们从0.2开始。,Chinese "到15微米，所以这基本上意味着0.2微米是200纳米，15微米是15,000纳米，所以我们现在处于这样的一个尺度。",Chinese 现在从一切开始，我们的尺寸可达15微米，我们现在是活着的，我们现在是一个有机体，我们现在是一个细胞，好吗，所以其他所有的因子……,Chinese 现在，与病毒和朊病毒不同，细菌实际上是细胞，并且它们是有生命的。好的，所以关于细菌的第一点是，它们被称为原核生物。,Chinese 迈克已经就此做过一个视频，所以我建议你去看看以获取更多细节，但原核生物基本上指的是细菌确实有,Chinese DNA，但它更像是类核而不是细胞核，所以它不是有膜包裹的DNA细胞器，因此原核生物，大多数只有细菌没有。,Chinese 细胞器实际上并不是由膜包裹的，那么我们可以用哪些方法来描述细菌呢？细菌确实有细胞膜，这一点……,Chinese 在外部，但它们还有一个细胞壁，所以它们有一个包围着的结构，它之所以有这个结构，是因为,Chinese 它的膜像我们的膜，但它的结构并不完全相同，更加容易渗漏，这意味着如果有液体进入其中……,Chinese 它会不断膨胀，最终爆炸，所以对细菌来说幸运的是，它有一层我们称之为的外细胞壁,Chinese 肽聚糖是细胞壁的结构，所以基本上它的意思是肽蛋白和糖。现在，根据细胞壁，细菌主要分为两大类。,Chinese 如果它有一个非常非常厚的细胞壁，我们称之为革兰氏阳性；如果它的细胞壁很薄，但是,Chinese 它外面还有一层膜，我们称之为革兰氏阴性。好的，这就是我们可以进一步对细菌进行分类的方法。,Chinese 我们还可以通过形状来描述细菌，如果它的形状像这样是圆形的，我们称之为球菌。,Chinese 如果它是杆状的，就叫做杆菌，如果它是成簇的，比如说它是这些小……,Chinese 葡萄状的簇被称为葡萄球菌，如果是长串状的则被称为链球菌。,Chinese 所以这就是根据其外观的进一步特征，所以我们有球状和杆状的链球菌，所以我们现在可能会听到你们熟悉的一些术语。,Chinese 称为葡萄球菌或链球菌或可卡因，另一种分类方式是根据它是否需要氧气，所以如果它需要氧气才能生存，我们就会……,Chinese 称为需氧的，但如果它能在没有氧气的情况下生存，就可以称为厌氧的。现在有一件事我确实忘了提到，那就是,Chinese 与病毒不同，细菌是一种混合体，大多数细菌是胞外的，而病毒则是细胞内的专性寄生物。,Chinese 这意味着它们中的大多数在我们细胞外存活，只有少数是专性细胞内寄生的。,Chinese 所以它们必须在我们的细胞内才能生存、复制、进行代谢等活动并产生能量，有些则是我们称之为兼性（的微生物）。,Chinese 这意味着它们可以在细胞内移动，所以细菌有三种特性，大多数细菌都是如此。,Chinese 胞外意味着它们会生活在细胞外，你知道胞外液为它们提供营养，但它们可以复制，它们可以获取能量。,Chinese 在细胞外，专性细胞内生物必须在细胞内才能完成它们的所有功能，而兼性则意味着它们可以在两者之间移动。这一点很重要，因为当我们研究疾病时，这就是我们所关注的。,Chinese 分解一下，专性细胞内寄生的例子是衣原体，所以衣原体细菌必须在细胞内才能获得能量并且,Chinese 进行其所有功能，因此它们可能会在细胞中造成疤痕，所以它们所说的疤痕可能出现在生殖系统的某些部位。,Chinese 对女性来说生殖道更容易受到影响，瘢痕可能导致不孕，或者在眼睛中会造成瘢痕，导致某些形式的,Chinese 社区获得性肺炎，所以这种细菌不像其他细菌那样有明显的细胞壁，因此它能够在细胞内生存。,Chinese 最后我们还有细胞外的，我们已经举了一些例子，比如链球菌。链球菌作为一个例子，会引起咽喉炎，也就是,Chinese 在上呼吸道内，我们有金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus oris）。,Chinese 意思是“金色的”，所以这是一种看起来呈金色的细菌，常见于皮肤感染，我再补充一个例子：,Chinese 梭状芽孢杆菌，我就只写最后一部分，这个很有趣，因为有些细菌会产生它，如果,Chinese 它是革兰氏阳性细菌，可以产生外毒素，这些外毒素会在体内造成伤害；而革兰氏阴性细菌则有内毒素，这是一种脂多糖，存在于其外膜中。,Chinese 细胞壁，所以当它被破坏时可以释放内毒素，这可能会在体内引起严重的炎症和问题，而外毒素则像,Chinese 现在我们要转到更大的细胞，所以我们现在有的真菌，真菌的大小是2到200微米。现在真菌以及接下来的是,Chinese 我们称之为真核生物，也就是像我们自身细胞那样的生物，它们具有由膜包裹的细胞器，包括细胞核，并且它们有细胞。,Chinese 它们有细胞膜，但也有细胞壁，不过它们的细胞壁不是由肽聚糖构成的，在这种情况下是由几丁质构成的。几丁质是一种多糖，和昆虫的结构是一样的。,Chinese 像蜘蛛一样，真菌可以进行有性和无性繁殖，并且在许多情况下它们确实依赖于被称为孢子的东西，这些孢子有点像真菌的微型种子。,Chinese 引起疾病，所以在这里下面的这一部分，我们称之为真菌病，一些例子是浅表感染。,Chinese 通常是由于真菌释放的酶刺激皮肤，引起炎症，因此会出现瘙痒和发红，一些例子包括癣。,Chinese 头癣如果影响头顶部就是头癣（tinea capitis），如果影响脚就是足癣（tinea pedis），也就是通常所说的香港脚。,Chinese 最后，我们还研究了深部感染，比如发生在肺部和血液等器官内的感染。,Chinese 这实际上会导致一些严重的后果，这通常发生在一个人免疫力低下的情况下，真菌进入肺部并且,Chinese 被称为原生动物或原生生物，这些大约为1到50,Chinese 多细胞的，正如你从这里的细胞所看到的，这些细胞都拥有我们细胞可能拥有的所有细胞器，所以它们会有细胞核、线粒体和其他细胞器，以帮助完成所有的代谢功能。,Chinese 以这种方式进入血液并到达肝脏，然后在肝细胞中孵化，接着从肝细胞中破裂出来，再进入血液并跳入红细胞，现在它开始了自己的循环。,Chinese 基本上通过有丝分裂产生，这是无性配子的过程，而这个循环发生在红细胞中，你会看到,Chinese 疟疾的症状，然后一旦这种物质从红细胞中溢出，就会变成配子形态，另一只蚊子过来吸食这些配子,Chinese 血液带走配子，这些配子在蚊子体内与其他配子结合，这是一个有性阶段，然后整个循环继续进行，所以疟疾就这样传播。,Chinese 实际上并不是蚊子本身，而只是媒介，原生动物才是真正的感染因子。贾第鞭毛虫是一种消化道原生动物，所以这类似，但它来自……,Chinese 经历有丝分裂后，它们进入早期幼虫阶段，此时会附着在消化道壁上，吸取养分。,Chinese 流出，这可能会引起壁部炎症，使其更加渗漏，减少表面积，从而导致过量的,Chinese 又回到粪便中，然后这会污染下一轮的食物和水，接着就这样持续下去，最后我们就只剩下了蠕虫。,Chinese 地狱薄荷是一种蠕虫或外寄生虫，因此它们的体型可能从三毫米到,Chinese 至少可以将这些头盔按其形状从圆到扁进行分类,Chinese "每年估计有3.9亿例感染发生，其中约有24,000人死于登革热。至于寨卡病毒，在著名的2015、2016年寨卡疫情期间",Chinese "在美洲，美国及其属地记录了超过40,000例感染，而在疫情中心巴西，",Chinese "巴西有超过20万例寨卡病毒感染，以及近9,000例与寨卡相关的出生缺陷。我已经告诉过你，人们一直在努力……",Chinese 进行登革热研究已有70多年。为什么这些病毒会不断出现和重新出现？这个问题的答案其实就是我们自己。,Chinese 大规模城市化。人们正在从农村迁移到城市，而我们的习惯，包括使用这些不可降解的容器，当然，,Chinese 是这些传播病毒的蚊子的极佳栖息地。当然，在许多国家，这些项目也出现了大规模的崩溃。,Chinese 这些都是病媒控制以及一般公共卫生项目基础设施所必需的，而在当今时代，我们可以在圣地亚哥这里，,Chinese 然后在不到24小时内，我们就可以因为这种全球流动而身处世界上完全不同的地方。所以这并不奇怪，,Chinese 现在在2019年和2020年，我们听说像尼泊尔这样的国家，人们通常认为它是一个喜马拉雅山国家，现在也不得不应对登革热。,Chinese 现在，我想把重点放在围绕这些病毒感染，特别是登革热的大问题上。,Chinese 为什么我们没有针对登革热的治疗方法和有效疫苗？这个问题的答案在于,Chinese 这些病毒以四种病毒的形式存在。对于登革热，我们称它们为登革热一型、二型、三型、四型。,Chinese 这意味着一个人不会对登革热感染产生终身免疫。事实上，你可能会再次被感染，,Chinese 第二次、第三次，甚至可能是第四次，而且众多流行病学研究已经表明，单一最大的风险因素,Chinese 患上重症登革热的原因是继发性登革热感染。这种情况多见于年长儿童和成人，而在婴儿中，,Chinese 出生于对登革热有免疫力的母亲。那么，这两组患者有什么共同之处，使得这种先前对登革热的暴露……,Chinese 成为唯一最大的风险因素？所以在我告诉你答案之前，我需要先给你介绍一下适应性免疫反应的背景。,Chinese 对一般的病毒感染也是如此。你有这些病毒，比如登革热。它们感染人类，免疫系统的两大主要分支开始发挥作用。,Chinese 第一个叫做B细胞。这些细胞会产生抗体。抗体能够识别并消灭这些病毒。,Chinese 我们称它们为中和抗体，它们可以中和这些病毒。相比之下，T细胞能够识别被病毒感染的细胞并直接杀死它们。,Chinese 在人用获批的疫苗中，大多数疫苗的设计都是基于这里的这一原理。,Chinese 疫苗诱导的抗体反应直接消灭那些病原体病毒或细菌。那么现在，回到我们核心的问题，,Chinese 为什么这些有二次登革热感染的人和那些出生于有登革热免疫力母亲的婴儿会患上严重的疾病？,Chinese 答案与这样一个事实有关：这两组人都有这些抗体。这些抗体来自于最初的感染。,Chinese 在这些有二次感染的人群中。对于这些婴儿来说，这些抗体来自他们的母亲，是母体登革热抗体。,Chinese 基于这些流行病学观察，提出了这种被称为抗体依赖性增强（简称ADE）的假说。,Chinese 根据这一假设，登革热病毒（这里指的是这种病毒）与抗体结合。抗体并不是中和性的。,Chinese 并且清除这些病毒感染时，这些抗体是亚中和性的。这意味着现在，病毒-抗体免疫复合物，,Chinese 它们能够进入这些细胞。通常，这些细胞本来不会被这种病毒感染。,Chinese 现在，通过这种抗体途径，它们能够进入这些细胞，复制，并且导致高水平的病毒感染。,Chinese 然后引发了所有这些重症登革热的特征。这一被称为ADE的假说，早在将近半个世纪前就被提出了。,Chinese 让我来解释一下这个假设是如何适用于人类感染的背景。在登革热的初次感染过程中，,Chinese 根据定义，你不会有二次感染，人们会产生良好的抗体反应，而且实际上大多数人都会产生。,Chinese 没有疾病或只有轻微的疾病。如果再次感染相同的血清型，这就是同源感染，,Chinese 相同血清型，第一次感染期间产生的抗体反应将能够识别并中和，,Chinese 清除这种病毒感染。因此，这个人现在受到了保护，没有疾病。现在，在感染不同血清型的二次感染期间，,Chinese 所以这是异源性的，所以我有一种不同颜色的病毒，对第一次感染的抗体反应，并不是所有这些抗体都能够,Chinese 识别第二种血清型。这导致了这种亚中和抗体的聚集，进而引发了由ADE介导的增强效应。,Chinese 关于疾病的严重程度，就婴儿而言，这些母体抗体，现在无论婴儿是否第一次感染都无关紧要，,Chinese 第二、第三或第四次。这些母体抗体是亚中和性的，这意味着它们不足以中和或清除病毒感染。,Chinese 这些亚中和抗体再次介导了抗体依赖性增强作用（ADE），并导致那些出生于登革热免疫母亲的婴儿出现严重登革热。,Chinese 早在2010年，我们通过开发小鼠模型为这一假说提供了支持。我们进行了一个相当简单的实验。,Chinese 我们拿了一只老鼠，给这只老鼠注射了针对登革热的抗体，或者是来自先前感染过的人或动物的免疫血清，,Chinese 然后用登革热病毒感染这只小鼠。正如ADE假说所预测的那样，随着感染的进展，,Chinese 我们看到高水平的病毒感染，我们看到在这种被称为细胞因子风暴的现象中，有各种各样的免疫分子或上调因子。,Chinese 我们出现了血管渗漏，最终小鼠死亡。这项研究表明了抗体依赖性增强这一现象。,Chinese 将一种轻度疾病转变为这种致命疾病。在这个小鼠模型中，轻度疾病是指如果小鼠只感染了病毒,Chinese 而不是抗体，这只小鼠会存活下来。它只会患上轻微的疾病。你可以想象，目前大多数获准用于人类的疫苗,Chinese 涉及诱导抗体反应时，这种被称为ADE的过程可能会成为设计登革热疫苗时的一个问题。,Chinese 基于传统疫苗方法。现在，自2016年以来，自2016年寨卡病毒在美洲出现以来，,Chinese 在这些登革热流行的县，我们被迫提出许多其他重要问题，涉及对一种病毒的免疫反应如何影响……,Chinese 影响对另一种感染的反应。因此，我们实验室一直在研究的第一个问题之一是,Chinese 先前感染登革热会如何影响之后感染寨卡病毒，反之亦然？这同样是该领域中的一个重要问题。,Chinese 因为这些病毒共同流行。当然，那些传播登革热的蚊子也在同样的国家、同样的地理位置。,Chinese 以及免疫反应，包括对这些病毒的抗体反应和T细胞反应，都具有高度的交叉反应性，这意味着对登革热的免疫反应,Chinese 可以识别寨卡病毒，反之亦然。我们再次使用了我们最喜欢的模型。这些是小鼠模型。,Chinese 我们做了这样一种实验，我们拿一只感染了寨卡病毒的怀孕老鼠，正如预期的那样，寨卡病毒在体内大量复制。,Chinese 在这些怀孕的动物中，母体和幼崽都会死亡。相比之下，如果我们用登革热病毒感染这些雌性动物,Chinese 然后在用寨卡病毒进行挑战后，我们看到这只母体体内几乎没有寨卡病毒。它能够存活下来，抵抗寨卡病毒感染。,Chinese 而且婴儿们也都健康出生。这类实验表明，先前感染登革热、已有的登革热免疫力，,Chinese 实际上对后续的寨卡病毒感染提供了交叉保护。我们在2017年和2018年报告了我们的结果，,Chinese 而就在去年，也就是2019年，三个代表三个人类独立队列的不同研究团队，确实观察到了同样的现象。,Chinese 这种先前的登革热暴露对随后的寨卡病毒感染提供了交叉保护，,Chinese 甚至针对先天性寨卡综合征也是如此。人体数据让我们对我们的鼠类模型更有信心。,Chinese 关于先后感染登革热和寨卡病毒的问题，接下来我们提出了以下问题：先前感染登革热会如何影响……,Chinese 影响寨卡病毒的进化吗？再次回到我演讲的开头，这些是RNA病毒。,Chinese 由于RNA聚合酶高度容易出错，这些病毒具有很高的突变率。,Chinese 所以，左边是蚊子和人类之间的自然传播循环。我们决定要做的是模拟,Chinese 通过用小鼠替代人类宿主，并且不使用这些蚊子，,Chinese 我们决定使用蚊子细胞。我们取了一个人类分离株，也就是从人类分离出来的寨卡病毒株，把它注射到小鼠体内，,Chinese 从老鼠体内出来的病毒被注射回这些蚊子细胞中，然后在这些蚊子细胞中培养出来的病毒,Chinese 又被注射回到一组新的小鼠体内。我们重复了这个循环10次，并且使用了两种不同类型的动物。,Chinese 第一种是一只天真的动物，所以它们以前从未见过任何类型的病毒，登革热病毒，而第二种老鼠,Chinese 是一只登革热免疫小鼠，所以它之前已经暴露于登革热病毒并清除了感染，现在我们正在进行这个传代实验。,Chinese 我们分离出了这两种不同的、我们称之为小鼠适应型的寨卡病毒株。这是寨卡病毒Naive p10。,Chinese 它只在这些非免疫的初生动物中传代，而“Zika Dengue Immune p10”指的是我们分离出来的这种病毒。,Chinese 在这些病毒在这些蚊子细胞和这些登革热免疫动物之间交替传代后，当我们对这些病毒进行测序时，,Chinese 我们在这个Zika Naive p10病毒中发现了两个突变。这两个完全相同的突变也出现在这个Zika Dengue Immune p10病毒中。,Chinese 此外，这种病毒株在病毒基因组中还有一个额外的突变。下一张幻灯片我会给你展示。,Chinese 这些病毒的作用。当我们感染一只天真的动物时，也就是没有免疫力、从未接触过登革热的动物，,Chinese 我们看到，所有仅用病毒进行假感染的老鼠（100%）都存活下来，这在预期之中。相比之下，如果老鼠感染了寨卡病毒，,Chinese 无论是亲本分离株还是这两种经过小鼠适应和小鼠传代的毒株，100%的小鼠都会死亡，而且它们之间实际上没有区别,Chinese 这三种不同的病毒株。所以这是预期之中的。现在，当我们进行同样的实验，但这次不是用天真的小鼠，,Chinese 现在这些是登革热免疫小鼠，我们看到，如果这些小鼠感染了亲本病毒，100%都能存活，这意味着这种先前的暴露,Chinese 对登革热的免疫确实如预期那样对寨卡病毒提供了这种交叉保护。然而，当我们现在感染这些动物时,Chinese 用我们的两种小鼠适应性病毒，这些动物中有100%死亡，而这个病毒，就是这里的绿色线，这些是小鼠。,Chinese 通常需要进行大P手术进入颈部的患者，其五年生存率为：淋巴结阳性的无癌症患者为56%，而淋巴结阴性者为83%。,Chinese 在诊断时患有转移性疾病的无淋巴结转移患者很少能存活超过六个月，胃肠道间质瘤（GISTs）最常见于,Chinese 胃部，但也可见于导管的其他部位，最常见于50至70岁年龄组。虽然病因不明，患有神经纤维瘤病的患者患此类肿瘤的风险增加。,Chinese 患者可能是无症状的，肿瘤可能在CT扫描中作为偶然发现的肿块出现。症状包括自然的腹痛、恶心、呕吐、癫痫发作或黑便。手术是最有效的方法。,Chinese 治疗GA STS时，肿瘤对放射治疗有抗性，对常规化疗不敏感。伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，已被用于……,Chinese 已被证明在晚期病例中有效，并且在这里与人们的行动中也可能发挥作用，在这里你可以看到这个非常厚的D是d，并且向外生长的CA。,Chinese 淋巴瘤占小肠肿瘤的15%，原发性小肠淋巴瘤最常见于回肠，因为那里相对含有较多的淋巴组织。,Chinese 相关淋巴组织，这是我做的一个病例，这是带有这个大而不规则帽状结构的IDM，现在几乎所有小肠淋巴瘤都是,Chinese 非霍奇金B细胞淋巴瘤可以原发发生，或与既有的全身性疾病（如乳糜泻）相关联。,Chinese 克罗恩病或免疫抑制（如合并HIV）等疾病，这些患者的临床表现高度多样，影像学检查有助于诊断，但通常需要手术治疗。,Chinese 第1和第2期肠道NHL治疗的组织学确诊包括白色分段肠切除术，在UNT化疗中采用Machop方案。,Chinese 相当不错，接下来是神经内分泌肿瘤，大约占小肠恶性肿瘤的25%到30%。这些肿瘤起源于,Chinese 来自肠隐窝开放细胞的小型移动神经内分泌肿瘤往往比阑尾或直肠的同类肿瘤更具侵袭性，通常在疾病进展到晚期并引起局部症状之前可能一直无症状。,Chinese 小于一厘米的肿瘤很少出现梗阻、疼痛、出血或全身类癌综合征转移等并发症，而一到两厘米之间的肿瘤中有一半会出现这些情况。,Chinese 转移，几乎所有大于两厘米的肿瘤都会扩散。这里你可以看到这个肿瘤，我们看到中央坏死，并且在发表的文献中……,Chinese 类癌综合征意味着语义上的转移性扩散，由类癌肿瘤释放的激素在肝脏中被代谢，并且不会产生症状，然而当这些肝转移灶引流到体循环时……,Chinese 循环引起腹泻以及面部、颈部和上胸部潮红，我们可以看到面部、颈部和上胸部的潮红，心动过速、低血压、支气管痉挛，还可能观察到激素的变化。,Chinese 长期存在的表现为所有患者出现右心和心肌以及粗糙纤维化，神经内分泌肿瘤的诊断通过测量24小时尿5-羟和所有酸性s内皮来完成，这是,Chinese 大约百分之八十二，但特异性低于尿液Pfeiffer水肿，在鉴别诊断时城市中的这种水平并不明显。,Chinese 现在需要考虑的情况，如果你看看这些情况，会有肠易激综合征、斑块、疾病、慢性胃炎，这些都是良性疾病，然后我们还有本岛、正常等等。,Chinese 主要是指高胆红素血症，可能与围产期肿瘤导致的胆道梗阻有关，转氨酶水平也可能升高。,Chinese 在他们存在肝转移的情况下，癌胚抗原水平可能升高，普通腹部检查可能显示部分或完全性小肠梗阻，伴有小气泡。,Chinese 随访显示，53%到83%的小肠癌患者存在异常。小肠造影和灌肠造影等研究通常使用对比剂硫酸钡进行，灵敏度约为90%到95%，然而它,Chinese 很难进行，因为需要将长管插入小肠内以注入空气和造影剂，所以你有这个小肠，我们有这个十二指肠在这里，我们有这个，我们必须把这个管子放进去。,Chinese 从这里一直到这片静止的空气进入你体内，再对比到这个小碗，那就是他在透析中的工作，现在腹部CT扫描可能需要镇静。,Chinese 除了局部病变的范围和肝转移的存在外，横断面成像在许多情况下还可以检测到那些通常无法通过常规内镜检查发现的小病灶，现代多,Chinese 探测器计算机断层扫描允许准确诊断、完成治疗前分期，以及这些视频的 OLAF。在这张冠状位 CT 扫描中，这是犹尼达姆。,Chinese 有肿瘤时，这是胰腺，这个肿瘤与胰腺无法区分，无法与胰腺分离，在这个区域，这里，这一部分。,Chinese 这里，这是靠近病变的达能扩张，磁共振和开罗定位在这里，这里显示的是小肠。,Chinese 上面的是小肠的信息，你放置信息的地方我没能找到有肿瘤的，但这个非常好，基本上只是现在在塔罗位置演示，非常好，我要在这边做个图表，这里是在演示一个,Chinese 典型的苹果芯征，这是由小肠腺癌引起的，导致部分梗阻，近端肠管扩张，所以这里就是苹果芯征，这个和这个就是你的苹果。,Chinese 把它涂成红色，这个黄色的宽度是你已经吃掉的部分，好，这里是你的近端肠道，这部分没有被加热，因为……,Chinese 现在，对于那些由于小肠肿瘤引起出血的罕见病例，诊断方法对于所有病例都是相同的,Chinese 如果上消化道和下消化道内镜检查均为阴性，但仍有下消化道出血，可以通过标记红细胞扫描和血管造影来帮助定位病变。,Chinese 胶囊内镜检查具有更高的敏感性和特异性，并用于隐匿性胃肠道出血，在这里你可以看到这是一个腺瘤。,Chinese 在Cosco P发现了一个带有小肠的漂亮内窥镜，这可能有助于识别并允许对犹太阿曼达中的病变进行活检。,Chinese 让珍妮特推动望远镜是很困难的，需要两个镜筒，如果有一个外壳，这个气球里面是玻璃，然后再把它拉回来，所以这很难，我当时有点……,Chinese 然而，该手术方法不适用于逆行达利亚镜检查，但达利亚镜检查可能有助于发现异质肿瘤，因此对于近端空肠，可通过口腔进行检查——目前，环形切除术是唯一可能治愈的方法。,Chinese 患者——在癌瘤中是小肠，Zarkov 月，这在大约三分之二的内癌患者中是可能的，其余患者由于局部病变广泛或其他原因，疾病无法切除。,Chinese 区域淋巴结、肝脏或腹膜的转移，广泛局部切开切除术如今用于年轻人，将内容分布在其中。,Chinese 或患有近端静脉病变的IDM患者，包括Parry和Pewter修复中的病变，应进行PEG，接下来继续下一部分。,Chinese 所以如果我们拿这个来说，这是你的胰腺，脾脏在这里，他们需要进去把它移到颈部组织，这种手术的手术死亡率在技术娴熟的医生手中低于PI手术。,Chinese 在病变两侧各切除5到10厘米的非病变组织，并进行有效的切除操作。,Chinese 对于这些肿瘤，你还需要切除淋巴路径，现在这种肿瘤在人类中对细胞毒性化疗和放疗的反应都很差。,Chinese 获益手术是治疗的主要手段，对于手术中死亡的病例，需要检查整个肠道，30%的病例有同步病变，分段性。,Chinese 切除包括邻近组织，简单来说，是主要的治疗方法。小于一厘米的第三或第四段十二指肠的小肿瘤可以局部切除或进行节段性切除，而较大的肿瘤则需要更大范围的切除。,Chinese 区域肿瘤再次需要对颈部进行大范围的关键处理，局部晚期疾病需要进行关键切除以延缓肝转移的发生，而Carson链错误，孤立且难以接近的区域应当被……,Chinese 切除了一种可选的尝试，为无法切除疾病的患者提供了极好的类癌综合征症状的继发治疗，接下来是,Chinese 对于可切除的淋巴结阳性疾病患者，预期生存期中位数为15年；对于不可切除的腹腔内疾病，中位生存期下降到5年；对于那些患有……的患者，中位生存期为3年。,Chinese 接受部分切除术的肝脏和转移患者，其5年生存率数据从40%提高到60%。,Chinese 手术的必要性在于治疗有症状的晚期疾病，如肠梗阻。I型肿瘤比一般肿瘤更容易引发肠梗阻，这很可能是由于其体积较小、壁较薄等原因。,Chinese 对于这些患者，模型急诊手术的小口径可以缓解梗阻，但尽管伊马替尼对胃肠道间质瘤有效，手术切除仍然是首选，因为小口径手术无法实现完整且阴性的切缘切除。,Chinese 小肠肉瘤的治疗，尽管有35%到50%的患者因转移性疾病而可以接受治疗，这与近端Davina Ladino类似。,Chinese 位于该区域的肠癌、小肠肉瘤应通过胰十二指肠切除术切除，远端的肿瘤则应根据更衣室或回肠的位置进行判断，并应采用宽切缘进行切除，靠近的肿瘤亦应如此。,Chinese 对眼睛来说，旋转的叶子可能再次需要我进行结肠切除术，淋巴结转移很少见，因此不建议进行广泛的淋巴结清扫，该手术似乎可以延长生存期，但,Chinese 在这些病例中，广泛转移性疾病的复发是典型表现，目前没有任何标准方案在辅助或转移性环境中显示出获益。,Chinese 小额许多新型癌瘤，并且由于与结直肠腺癌的相似性，含有5-FU的新方案根据相似性规则被采用。,Chinese 覆盖可能用于结直肠癌中的新型宗教侦探，如Renata can和obsolete at，并且也可以考虑与……联合使用。,Chinese 根据Fisher，大多数小肠肉瘤是cq+ Gies，这些对部位的毒性化疗具有耐药性，然而晚期疾病的患者,Chinese 可用matted治疗在局部疾病已接受过一次手术切除的患者，应该在门诊进行随访。,Chinese 每三个月进行一次随访，对于有复发性疾病症状或科学提示的患者，可以定期检查CBC计数和肝功能，以发现与失血相关的贫血或异常。,Chinese 问题是，为什么ADE除了登革热之外，对其他病毒感染也是一个问题？它是什么？,Chinese 与ADE相关的问题非常重要，不仅在登革热感染、流感病毒感染的背景下如此，我们认为它可能具有更广泛的适用性。,Chinese 对于其他具有免疫交叉反应性的传染病来说，这种交叉反应性可能是有益的。,Chinese 我是苏珊·凯奇，做了一个精彩的演讲，讲述了詹纳如何利用它来创造出第一个疫苗接种的概念。,Chinese 从感染牛痘到现在消灭天花。因此，在这种情况下，交叉反应性是有益的，但不幸的是，对于像登革热这样的疾病，,Chinese 我们发现这种交叉反应性除了有益之外，也可能起到致病作用，起到不良作用。而且它不仅不能提供这种交叉保护性免疫，,Chinese 你实际上可能会患上这些不同病毒感染的严重形式。而在当前努力中,Chinese 把我们的注意力重新集中到新冠疫情上，事实上，有几位冠状病毒领域的研究人员正在研究,Chinese 登革热领域，我们所了解的ADE，并且正在考虑可能存在与ADE相关的问题，例如，有些是年轻健康的人。,Chinese 哪些人正在感染严重的新冠病毒，严重的COVID。这并不是一种只在老年人或有合并症的人中引发重症的疾病。,Chinese 其中一个关于为什么这些年轻健康的人会患上严重新冠疾病的假设，可能与ADE有关。,Chinese 这些人接触了这些引起普通感冒的冠状病毒，这些病毒虽然症状较轻，但却有足够的交叉反应性免疫。,Chinese 你可以想象，在某些条件下、某些人身上，当抗体反应，甚至可能是T细胞反应，不再足以提供保护时,Chinese 但现在却引发了更严重的感染形式。所以我们认为，尽管这个领域已经花费了多年时间,Chinese 正如我在演讲中所解释的，过去50多年里，我们通过使用动物模型和流行病学实地研究，才真正理解了ADE这一概念。,Chinese 在几十年里，在多个国家，我们可以应用我们从登革热和寨卡领域学到的知识。,Chinese 并尝试看看我们如何能够研发出更好的疫苗，用于对抗冠状病毒，尤其是对抗新冠病毒。,Chinese 所以我们认为ADE这个概念非常重要，而且没有理由认为它必须只适用于黄病毒领域。,Chinese 而结核病疫苗是非常显著的例子，它们并没有带来人们所期望的成功。我的真实感受是，出现了这种新冠病毒。,Chinese 我认为新冠不会像其他一些病原体（比如艾滋病毒）那样成为同样大的挑战，部分原因是它不像这些病原体那样不断变异。,Chinese 那些确实能够通过改变病原体的抗原特征来逃避免疫系统的方法。而且我们已经有证据表明抗体,Chinese 正在产生的抗体可以具有保护性和中和性。因此，对于某些病毒，尤其是艾滋病毒，开发中和抗体更加困难。,Chinese 所以我觉得这种病毒并不具备那些历史上更难应对的特性，但当然,Chinese 它确实有一系列的特征。我们知道它非常深刻地改变了干扰素反应。我们知道导致死亡的病理过程,Chinese 是由于过度亢奋的免疫反应。因此，了解这些病毒导致这种情况的机制……,Chinese 对那些变化的反应将会很重要，但凭我的免疫学直觉，我认为我们会开发出一种疫苗。,Chinese 那将具有保护作用。而且我真心认为，重要的是目前正在测试的疫苗。,Chinese 我们不仅要关注人们所关注的刺突蛋白，还要考虑病毒的其他蛋白质。,Chinese 我对那些只针对刺突蛋白的疫苗以及苏简刚才提到的抗体介导增强的一些方式感到有点紧张。,Chinese 对于我们的传染病发病机制。——是的，谢谢你，这是个好问题。嗯，正如我在我的一张幻灯片中展示的那样,Chinese 你们中的许多人实际上展示了细胞表面被糖链、糖蛋白和糖脂装饰的幻灯片。,Chinese 在所有这些糖链的最末端是九碳的唾液酸。因此，唾液酸位于所有糖链的最末端。,Chinese 在每个细胞糖衣的最边缘。所以它就在那里可用，这也是大多数病毒和病原体所看到的。,Chinese 当它们在血液中流动时，或者永远存在于血液中。这些唾液酸不仅与病原体相互作用，它们还与循环中的癌细胞相互作用，,Chinese 血小板、免疫细胞，所以它们确实是这样的，我认为……MERS病毒即使每个人……,Chinese 在谈论蛋白质-蛋白质相互作用时，发现了一种唾液酸相互作用。所以比如说人类流感病毒能够识别,Chinese 唾液酸被用来结合和入侵，你甚至可以用登革热流感来抑制它。所以我们希望能有类似的东西,Chinese 这种快速进化的Siglec，即识别唾液酸的受体，已经与许多进化事件相关联。,Chinese 在几个世纪里发生的事情。因此，例如，一些Siglec存在于癌细胞上，这可能会影响,Chinese 存在乙型链球菌感染的人类特异性特征,Chinese 例如，B组链球菌具有作为变异决定子的分子，这与免疫有关。,Chinese 专门针对人类IgA而不针对密切相关物种的IgA。,Chinese 实验动物只针对人类因子H，而不针对其他补体调节蛋白。,Chinese 除人类之外，GBS疾病最重要的医学事件发生在乳腺炎和奶牛中，但这些菌株似乎关系非常远。,Chinese 来自人类，并且没有太多交流的证据。然而，像狗和猫这样的宠物很少会从它们的人类主人那里感染疾病，并且还有水生形式。,Chinese B组链球菌以及海洋哺乳动物和鱼类之间确实似乎具有相互传播的潜力,Chinese 并且与人类共享毒力因子和基因特征，因此，也许渔业和水产养殖作为农业的一个分支的出现,Chinese 可能是一种加速器。然而，所有这些差异对A组链球菌的建模都提出了巨大挑战。,Chinese 以及其他你知道的病原体，比如动物中的B群链球菌、A群金黄色葡萄球菌；小鼠、兔子，因为它们具有如此独特的特征。,Chinese 一些在人体中导致发病的毒素并不作用于实验动物的细胞。,Chinese 能够引发中毒性休克综合征的超级抗原，在实验动物中通常不会反应并导致T细胞的克隆扩增。,Chinese 这使得治疗方法和疫苗的开发变得具有挑战性，因为你会担心候选治疗方法或疫苗,Chinese 在动物中表现最好的药物，在进入大规模的二期和三期临床试验时，最终在人类中表现最好的可能并不是它。,Chinese 为什么在青蒿素以合成形式使用后，疟原虫才出现了对其的抗药性，而在此前几千年里却没有出现？,Chinese 当它被用作青蒿（一种天然药物的甜艾草）时？这样的知识会影响发展吗,Chinese 因为这主要只是与分子标记的相关性，因为这与测试CF带或对氨苄青霉素或其他抗生素的抗性非常不同。,Chinese 你正在使用一种方法，可以很容易地从你的血液中培养出细菌，然后把它们放在带有滤纸片的培养皿上。,Chinese 你知道，把寄生虫从资源匮乏的地区取出来，然后放到细胞培养中，几天后再进行检测，看看……,Chinese 他们是否对一种药物有反应实际上是非常难以判断的。所以我会说很可能存在耐药性。,Chinese 与年长者相比，年轻人在感染后生病的频率。,Chinese 人们在患病期间，年龄较小的人往往排放的病毒较少，这也是事实。现在很难将这两者区分开来，因为,Chinese 一般来说，这种疾病越严重，体内的病毒滴度就越高。所以两者是相辅相成的。,Chinese 在用动物模型进行的疫苗研究中，一个可能也会成为疫苗开发问题的有趣现象是，,Chinese 年轻的动物往往对疫苗反应更好，而年老的动物则不然，结果可能是我们将会,Chinese 当你想到你可能需要不同的疫苗，或者不同的接种方案时，,Chinese 不同的疫苗剂量，不同的接种方案，以能够充分刺激成人的免疫反应，从而获得持久的免疫力。,Chinese 同样事实是，对这一类病毒的免疫力下降得比流感和我们遇到的其他一些病毒更快。,Chinese 这也许是为什么从分子角度来看进化较慢的这种病毒和群体仍然能够卷土重来的原因之一。,Chinese 并且伙伴们会在三年和四年间隔中，随着感染浪潮回到人群中。所以我认为我们还有很多关于差异需要学习的地方。,Chinese 在这种病毒中与老年人相比发生的免疫反应。我们仍然不了解最近被描述的综合征。,Chinese 我们看到孩子们出现了一种高度炎症性的多器官综合征，非常类似于川崎病。,Chinese 我们仅在过去几周内才在欧洲和美国发现的情况，在中国和东方的数万例病例中并未出现。,Chinese 与川崎病有一定的重叠，临床表现也与中毒性休克综合征相似,Chinese 这可能会使葡萄球菌或链球菌感染变得复杂，我认为这显然表明,Chinese 有环境协同因素或免疫遗传易感性，这些都已有充分的文献记载。,Chinese 例如在川崎病中，我还想知道是否存在免疫衰老的特殊方面。,Chinese 随着我们年龄的增长，或者仅仅是生活在这个世界上我们肺部所累积的损伤,Chinese 那并非纯净而是受污染，直到遭遇威胁生命的挑战之前，都低于临床检测水平。,Chinese 比如 COVID-19 肺炎。而且儿童随着时间的推移并没有积累那么多的变化。,Chinese 这可能会干扰正常的上皮免疫反应。也有可能病毒,Chinese 具有完全不同的传播方式，更像是一种全身性病毒血症疾病，并且与儿童相关，免疫反应较弱。,Chinese 在大多数患者中是如此，但在少数不幸者中则有发生这种延迟性免疫介导疾病的可能。,Chinese 有一些其他疾病，比如埃布斯坦-巴尔病毒或脊髓灰质炎病毒，如果你在生命早期遇到这些病毒,Chinese 你很可能会有相当大的差异，有时候你知道可能是无症状，或者只是像普通感冒一样的经历。,Chinese 而在生命后期经历这些的人具有更高的炎症潜力，也更有可能出现严重症状。,Chinese 你通常会把这些疾病联系在一起。我现在要看一下我的名单，我有一个问题要问曼迪·刘易斯。,Chinese 人类文化中哪些方面，以及我们在社会中互动的方式，可能会影响女性的阴道微生物群？,Chinese 计划生育、月经所谓的卫生行为，以及在不同地方发生的其他阴道内和生殖器切割行为。,Chinese 所以你知道这些行为可能改变微生物组的潜在机制其实还没有被广泛研究，但根据我们所知，性伴侣似乎,Chinese 分享你的生殖器微生物组。微生物组是可以变化的，月经和使用激素避孕措施都可能引发微生物组的变化。,Chinese 我们还知道阴道清洗可能与更高风险类型的阴道微生物群有关。,Chinese 通过消除有益细菌，但这还需要更多研究。因此，我认为你知道，人们可以想象出许多不同的方法，,Chinese 这是来自CARTA学生杰森的问题。他问道，正如疟疾间接导致了人类表型的变化一样，,Chinese 例如，镰状细胞和硒，登革热和寨卡之间的竞争是否产生了任何附加的表型变化,Chinese 在人类中，无论是有害的还是其他类型的。我还想补充一下，你知道是否还有其他病毒在人体基因组上留下了印记？,Chinese 在人类中感染登革热的情况是这些病毒在非洲传播，但我们并没有真正听说过登革热被,Chinese 非洲的一个主要问题。事实上，所有四种血清型、寨卡病毒、所有这些不同的黄病毒都在共同流行，通常这种共同流行,Chinese 多种不同的登革热血清型、多种不同的黄病毒，这对于登革热疾病严重程度的影响来说并不是一个好的结果。,Chinese 根据在古巴进行的几项轶事性研究，非洲的遗传多样性似乎,Chinese 可能是在保护那些人不患上严重形式的登革热感染，而在亚洲人群的情况下,Chinese 在美洲，无论是北美还是南美，人们都可能感染重症登革热。那么关于这种相互作用……,Chinese 病毒与人类宿主之间的关系是一个非常重要但极度缺乏研究的问题，我认为这确实引起了该领域人们的关注。,Chinese 只是被草率诊断，你知道的，因为他们只是说你发烧了，然后就假定是疟疾，然后——,Chinese 是的，所以就像我们在某个国家的医疗体系中所面临的完全相同的问题一样决定了,Chinese 在非洲，我们其实并不真正了解这些病毒感染的轻度和重度后果的真实发病率。,Chinese 而且实际上，这再次说明了我们所生活的世界中一个不幸的现实，那就是存在不同类型的医疗保健系统基础设施。,Chinese 以及它是否反映了古代人类群体的“走出非洲”运动，以及是否有沙门氏菌人传人的例子,Chinese 存在于古代人类中。这要归功于基因组学的进步。例如，我们现在能够分离基因组。,Chinese 来自古代人类。事实上，就在今年二月，有一项非常有趣的研究显示，他们能够分离出沙门氏菌。,Chinese 来自6500年前的人类。这导致了一个假设，即沙门氏菌可能是在人体中出现的。,Chinese 随着新石器革命，人类基本上从狩猎采集转向了农业，而观点一直认为沙门氏菌……,Chinese 已经随着农业的出现从动物传播到人类。但这项研究中还有一个有趣的发现，例如动物,Chinese 正在精确地防止沙门氏菌从猪传播给人，但实际上早在4000年前就已经在猪中发现了沙门氏菌。,Chinese 所以这导致了一个假设，即实际上是人类把沙门氏菌传给了猪。而现在，猪确实成了沙门氏菌的来源。,Chinese 但似乎最初是某些动物把它传给了人类，然后人类最终又传给了猪。所以我认为，总的来说，我们可以把沙门氏菌考虑在内。,Chinese 而非泰国食物中的沙门氏菌之所以存在，是因为它们是由人类传播的，但在某个时候，我们曾是沙门氏菌的来源。,Chinese 但我可能无法给出一个非常令人满意的答案。我认为这仍然是我们无法明确提供衡量标准的事情。,Chinese 但你可以考虑一些可能产生最大影响的事件。从遗传学的角度来看，对我们基因组影响最大之一的事件是奠基者效应。,Chinese 我们过去也经历过疫情和大流行，显然在人类群体中曾经出现过大规模的死亡。,Chinese 这将产生创始人效应，并对我们传播的基因组产生重大影响。第二是病原体的流行程度。,Chinese 我认为这更多是关于适应以及我们如何以更地方性流行的方式共存，因为我们显然可以看到基因方面的因素，,Chinese 我们刚刚讨论了一些基因等位基因和变化，这些是在与某些病原体共存的情况下在人群中得以保留的。,Chinese 也有一些证据表明，我们基因组中多样性最高的区域，比如主要组织相容性复合体。,Chinese 这是主要组织相容性复合体（MHC），它用于将外来抗原呈递给我们的免疫细胞，比如T细胞，以便识别病原体。,Chinese 这些等位基因中高度多态性的多样性，在某些方面是由某些病原体比其他病原体更大程度地塑造的。,Chinese 我认为这一点在我们基因组的另一个区域——我们的免疫球蛋白基因中表现得最为明显。,Chinese 例如那些为T细胞受体和B细胞受体产生重排受体的基因，它们产生抗体。,Chinese 这些种系编码区域，比如说那些在抗体中发现的可变结构域的区域,Chinese 那些的生殖系序列已经对某些病原体（如流感）具有天然亲和力。,Chinese 对这些没有某种进化优势来做出反应，但显然仍然存在进一步的适应。,Chinese 这必须在应对措施中实现，以获得更好的保护。然后是我们的先天免疫系统，也就是我们的种系，是我们与生俱来的防御形式。,Chinese 我们与之共同进化的免疫系统无疑受到了病原体的影响。但要具体回答你的问题，关于是哪一类，我认为不会是某一特定的类别。,Chinese 这可能在历史上发生过，对我们的基因组产生了重大的奠基者效应。- 谢谢你。Victor？,Chinese 因为她作为遗传学家和传染病专家同样出色。疟疾的流行导致了多种疾病。,Chinese 在镰状细胞病和红细胞增多症等流行的地区作为副产品，在疟疾流行区以外的地区是否有其他病原体？,Chinese 这些类似地产生了副产物疾病，在这些疾病中，你说人类杂合子会获得保护性益处。,Chinese 我在想囊性纤维化基因的突变，以及它们如何可能对霍乱提供保护。,Chinese 有一种理论认为，囊性纤维化等位基因得以保留，这种等位基因影响的是我认为是钠或氯通道。,Chinese 而这种情况在人群中得以维持，是因为它可以预防霍乱，而霍乱曾经也是导致儿童大量死亡的主要原因。,Chinese 嗯，我想你知道关于霍乱的情况。CFTR 作为一个阴离子泵，会释放氯离子和碳酸氢根。,Chinese 我猜想，损害其功能的突变可能会减少那里大量分泌性腹泻的发生。,Chinese 实际上，Ajit Varki 和 Misty 以及他们正在培育的小鼠品系非常有趣。他们以某种方式使唾液酸的种类实现了人源化。,Chinese 一些由肠道病原体产生的毒素，包括霍乱毒素和沙门氏菌的毒素，你知道，其毒性较轻。,Chinese 这可能让我们能够将这些小鼠与你知道的CFTR小鼠进行杂交。,Chinese 并且要了解一旦你将背景人源化后，是否真的会有保护作用，因为目前，很多小鼠其实并不易感。,Chinese 我一直觉得对疟疾抗性的遗传学非常有趣。而且我从小就很熟悉这个话题，因为我来自撒丁岛。,Chinese 基本上每个人要么有β-地中海贫血基因型，要么有另一种也与抗疟疾有关的基因型，即G6PD缺乏症。,Chinese 我可以告诉你，在每个家庭中都是这样，不是这个就是那个。而且我认为髓鞘真的是整个群体进化的最佳例证。,Chinese 对疟疾具有抗性，以及为什么G6PD或β-地中海贫血杂合子如此普遍,Chinese 在人类的一个Siglec受体对中存在突变。因此，通常可以说人类既有抑制信号，也有激活循环。,Chinese 它们在与外部配体的结合方式上是成对的，但其中一个会向免疫细胞传递正向信号。,Chinese 另外一半人类在第一个活性位点发生了突变，所以他们只有抑制性siglec。,Chinese 我们在筛查早产患者人群时发现,Chinese A组链球菌是一个重要的风险因素，与患有该病存在关联。,Chinese 高炎症表型与早产风险更高有关，这一点在不久前已经发表过了。,Chinese 我还有一件事想补充到那个思路上，这是我们今天还没有真正讨论过的。,Chinese 这就是结核病。而结核病当然也是主要的致命疾病之一，并且产生了重大影响。,Chinese 关于人类基因组，我想是这样的。我不知道这个观点被接受得有多广泛，但是你知道，有一些假说。,Chinese 人类的皮肤颜色，特别是生活在适应北方气候的人们，你知道，较浅的皮肤颜色是适应的一部分,Chinese 因为它能提供更多的维生素D，并且可能让你更好地存活下来，甚至在感染结核病时也有更高的生存几率。,Chinese - 好的，请说。- 嗯，我觉得有一个问题是问Chip的，我想很多人都问过这个问题。,Chinese 我们怎么知道冠状病毒是在蝙蝠体内产生的？——人们已经付出了大量努力去捕捉蝙蝠。,Chinese 在多个不同地点研究冠状病毒和蝙蝠携带的其他病毒。它们在没有骨髓的情况下进化。,Chinese 它们之所以这样做，是因为体重更轻可以飞得更好，这使得它们的免疫反应能够让它们更具耐受性。,Chinese 持续携带某种病原体而未能清除它。因此，它们在这方面确实非常擅长。,Chinese 为正在进行大量病毒复制的飞行烧瓶提供服务,Chinese 然后病毒有机会在单个蝙蝠体内、蝙蝠种群内部混合，它们生活在非常大的群体中。因此，它们在社会和免疫学上都具备了条件。,Chinese 成为病毒遗传学的内部改变者，当你观察蝙蝠种群时，你会发现大量不同的冠状病毒变体。,Chinese 它们总是在交换RNA并进化，然后周期性地溢出到其他物种。所以它们确实有点像一个熔炉。,Chinese 这种情况会周期性地爆发，而我们恰好处于不利的一方。我敢肯定，这种情况已经持续了几千年。,Chinese 而且蝙蝠中有这么多相关的冠状病毒。有时候很难追溯，这种冠状病毒就是一个很好的例子，很难说这个病毒是如何跨越过来的。,Chinese 在这个时间点，因为冠状病毒的存在，人们实际上比最初认为的与SARS-CoV-2有更多的多样性。所以这种病毒并不是突然之间就出现的。,Chinese 他和他的人最初在2019年12月进行了推测。这种病毒在一段时间里断断续续地传播到人类群体中。,Chinese 最后终于设法传播开来并流行起来。与野生动物种群不同的是，发生了一些变化,Chinese 这些新出现的事件已经持续很长时间了，我们做了两件事，使病毒更容易传播。,Chinese 彼此一起玩耍。其中一个原因是我们把许多这些物种放在狭小拥挤的环境中，这些物种本来不会在一起。,Chinese 并传播病原体，并使相关病毒在特定时间和地点于多种物种之间传播。,Chinese 我们还通过建立繁殖设施和为我们的食物供应创造大量动物群体来实现这一点。,Chinese 最后，我们让病毒有了机会，当溢出事件发生时，本来可能在一个小村庄就消失了的病毒，能够,Chinese 通过交通工具离开村庄，通过航空运输离开国家，将地球上的人类人口基本上转变为,Chinese 一个大的混合碗，而不是一大群在自身内部进化并发展遗传学的小型种群。,Chinese 正如我们听说撒丁岛是如何应对当地病原体的。现在我们必须考虑我们自己了。,Chinese 作为一个黄金社区，整个世界的人口可能不得不在一种病原体出现时迅速进化，而这是我们无法做到的。,Chinese 以及我们通常不会接触的动物的活动区域，我们与它们接触得更加频繁了，对埃博拉的猜测再加上,Chinese 让这些病毒有机会离开它们最初所在的地方，通过交通工具与我们接触，这就是导致病毒传播加剧的原因。,Chinese 也可能是因为我有两个孩子上了公立托儿所，所以什么病都得过。另一个问题是，,Chinese 那么你是否会对所有可能存在的亚型有更强的保护作用呢？即使你可能没有……,Chinese 是的，接触的疫苗越多，你就会发展出更广泛的免疫力，并且假设流感病毒发生了漂移。,Chinese 特别是作为一个例子，不同类型的病毒株得到了充分扩展。你被暴露了，你的身体被暴露在,Chinese 我认为从自然角度来看，它可能会对各种流感毒株提供更广泛的免疫力，但实际上，尤其是有一件事已经被观察到,Chinese 从我们在2009-2010年经历的H1N1猪流感疫情中可以看出，还有一些更多的,Chinese 你知道广泛中和抗体是针对流感病毒中两个更为保守的特征进行分析的，比如血凝素系统区域的茎部结构。,Chinese 发现那些已有茎部抗体的人，无论这些抗体是因之前感染流感获得的,Chinese 或者因为疫苗的原因，那些患者往往有更多的，你知道，患猪流感时病情较轻。,Chinese 我们能够以更健康的方式恢复。但除此之外，其他在小鼠身上的研究表明，如果你接种疫苗,Chinese 那是针对不同流感毒株的。实际上，你不会对人类谷蛋白中最具免疫原性的部分产生抗体介导的防御。,Chinese 因为这是一种更常规的观察人类疫苗反应的方式，但这样也有可能开发出,Chinese 我认为通过接种更多不同类型的疫苗，比如流感疫苗，可以获得更多交叉反应性的保护性免疫。因此，我一直是这种疫苗的支持者。,Chinese 登革热和寨卡病毒只是我们这个物种目前正在面对的两种新近病毒。肯定还会有更多出现。,Chinese 我们对下一个了解多少？你认为了解你的活动之间的交叉会不会在它出现之前为如何对抗它提供一些见解？,Chinese 这意味着要思考这一点。我们知道登革热、寨卡病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒、黄热病，,Chinese 这些已经很严重了。这些都是能够在人类中引发毁灭性严重后果的黄病毒。,Chinese 寨卡病毒于2016年出现，而已知的黄病毒有70多种，我可以列举出一大批有可能出现的新病毒。,Chinese 所以在我们实验室的动物模型中，操控不同的方面真的很容易也很有趣。,Chinese 这种交叉反应性免疫，并试图剖析是什么赋予了你免疫力、保护性免疫力，,Chinese 是什么导致了这种交叉保护的发病机制。至于解决与这些病毒相关的问题的方法,Chinese 具有这种免疫交叉反应性的，我们想要做的是利用这种有益的方面，即交叉保护性免疫。,Chinese 并避免这种ADE类型的现象，我认为这是可行的。我们需要查看更多使用动物模型的研究。,Chinese 在完成硕士课程后，我们的项目现在已经进入第四年，已有毕业生进入与传染病相关的各类岗位。,Chinese 疾病流行病学，这包括学术职位，如研究助理职位和博士培训项目。此外，还有在英国等组织中的分析师或政策职位。,Chinese 健康、安全机构或其他国家公共卫生机构，我们期望学生在求职时具有竞争力。,Chinese 国际组织也是如此，其中一些已在幻灯片上列出，还有国民医疗服务体系（NHS）和地方政府公共部门。,Chinese 健康团队有广泛的选择，可以应用传染病流行病学技能。你可以在网站上找到更多信息，并且,Chinese 对于MSC，系里和UCL全球健康研究院都有推特账号，你可以在那里关注。此外，还有一篇论文，我刚刚在幻灯片上剪切了链接按钮。,Chinese 并且进行解释。其中包括一些相关的概念，以及该项目中的教学内容，我也建议你……,Chinese 看看并了解这些项目是如何被开发和形成的，非常乐意回答任何问题，我们的电子邮件地址在这一页上。,Chinese 你可以在聊天框里输入，你们所有人都可以在屏幕底部访问。如果你更习惯用这种方式，那也完全没问题。还有……,Chinese 有兴趣更多地转向流行病学和人群健康。因此，我认为这个项目非常适合我在经验方面的需求，所以,Chinese 服务。最初是关于传染病的，这也是它获得这项工作的原因，但它们现在已经离得很远，已经完全偏离了最初的方向。,Chinese 我当时在做更通用的数字医疗产品的设计工作。所以我在那里工作了半年，然后……,Chinese 这项定量研究让我感到非常震惊。我发现定性研究非常有力量，这让我产生了在博士阶段做一个定性项目的想法。,Chinese 所以我现在主要专注于定性方法。是的，这就是我目前的情况。太好了。谢谢你们两位。,Chinese 我们非常乐意回答在座各位的提问。你们可以向我们咨询课程内容、你们可能会参与的项目类型，以及相关的机会。,Chinese 来自该课程。正如Heather所说，这不仅仅是博士，尽管我们非常自豪有这么多学生参加了该援助项目，并且,Chinese 继续攻读博士学位。嗯。目前这一届学生正在上课，否则他们也会在这里和你们讲讲生活和,Chinese 现在就提供援助。与此同时，我在思考这个问题时，我们现在可能已经有接近100个了。,Chinese 该项目的校友，或者将在今年年底当前这一届结束时成为校友，并且有一个通过LinkedIn组织的联系紧密的校友网络，可以让……,Chinese 校友们可以分享就业机会并保持联系，后来的届别也会提供帮助。如果你愿意的话，也可以是当前或更低年级的届别。还有一件事,Chinese 特别是今年发生的一件事，这真的很好，我认为我们会继续下去，就是学生们完成了他们的项目，然后成为了研究助理。,Chinese 在UCR的职位或博士职位开始越来越多地参与该项目的教学。因此，你会由一些世界顶尖的传染病流行病学专家授课。,Chinese 在该项目中，但也由于一些导师的原因，有一些最近刚完成该项目的学生，他们能够真正理解在这里使用状态所面临的挑战，以及所有相关问题。,Chinese 在这门课程中作为学生所面临的困难。我们希望能够就此给你一些建议，而且从双方的反馈来看，这似乎效果很好。,Chinese 我就说到这里。我们非常乐意听取大家的问题。还有一点，也许值得一提的是，Emily 和 Alice 都是来这里的海外学生。,Chinese 所以他们可以谈论这个。有过寻找的经验吗？就是在伦敦的那个，以及……还有那对他们来说是怎么运作的，如果你对此有问题的话。,Chinese 是的，很高兴收到你的消息。你不需要打开摄像头，如果你不想说话，也可以打字。如果你没有具体的问题，但是有……,Chinese 如果有你希望我们多说一点或者提供更多细节的内容，那也很有趣。谢谢你，Caitlin。我们收到了第一个问题。那么，有多少……,Chinese 现在我们正处于疫情之后，当然期间发生了各种调整，尤其是在面对面接触时间方面。所以我只是想把这些加起来。,Chinese 现在我认为第一学期的情况是这样的。第一学期每周大约有20个小时。此外，在这方面还有相当多的工作要做。,Chinese 独立学习。第一学期在这方面是最紧张的，然后在第二学期只有两个核心模块和一个选修模块，并且开始考虑,Chinese 论文。因此，随着课程的推进，面对面交流与自主学习之间的比例会发生变化，你需要进行更多的自主学习，然后……,Chinese 随着我们进入夏季，人们开始撰写论文，而这大部分是独立学习。,Chinese 与您的主管会面，以指导工作并提供适当的支持。这样回答你的问题了吗，Caitlin？请随时,Chinese 如果有你认为没有涵盖到的内容，可以再追问一下。我觉得这样做很有帮助，我只是想说这一点。,Chinese 如果你是全日制学习这门课程——当然也有兼职和灵活的选项——但如果你是全日制学习，你应该把它看作大约相同的工作量。,Chinese 你会花在全职工作上的时间。因为如果有大约20小时的面对面教学，准备这些课程和完成相关工作可能至少也需要同样多的时间。,Chinese 这接续了面对面的教学。谢谢。那么下一个问题是，是否有以往的例子,Chinese 有可用的论文项目题目吗？这是个好问题。我认为我们可以。所以爱丽丝和艾米丽已经,Chinese 告诉你他们的论文题目了。就凭我的记忆，我整理了这些项目的来源。英国、美国，去年我记得我们有四个学生在做英国的项目。,Chinese SA项目和我能记得的那些项目之一，是利用梅毒的国家监测数据，试图了解英国正在扩大的梅毒流行。,Chinese 在异性恋群体中。这一点尤其重要，因为虽然先天性梅毒感染的数量很少，但在英国已经开始有所上升，这,Chinese 真的令人担忧。另一位学生做了一个关于南美移民中艾滋病毒晚期诊断的项目，这是我曾经参与过的一个项目,Chinese 我认为他希望发表，因为关于那方面的数据非常少。还有一位学生做了一个关于淋病感染的项目。,Chinese 再次利用监测数据来理解并指导当前英国针对男男性行为者的检测指南。,Chinese 还有，还有。英国国民健康服务体系（NHS）有另一个项目，是关于使用一个大型丙型肝炎治疗患者数据库的。个人,Chinese 患者将接受丙型肝炎治疗，试图寻找与未完成丙型肝炎治疗相关的因素，并了解丙型肝炎治疗服务可能如何,Chinese 更有针对性和组织性。有人被遗漏了。还有一个学生在我的一个项目上坚持了一段时间，,Chinese 我进行的一项名为Byrne研究的研究，是一项基于微生物组的研究，旨在探讨与婴儿肠道中机会性致病菌相关的因素，以尝试理解这些情况。,Chinese 更多关于非常年幼儿童肠道微生物群流行病学的信息。这就是五个例子，如果你……我相信没有其他的了。,Chinese 想要再添加其他的，但它们确实种类繁多，学生可以自己选择主题，也可以选择许多教职员工提供的主题，当……,Chinese 在论文写作过程中会有这样的时刻。我可以在那里大致解释一下。因此，对于援助的论文有不同的选项。,Chinese 项目。因此，一个选项是文献综述，另一个选项是数据分析论文。我认为大约有三分之一的学生选择了文献综述，而,Chinese 大约有三分之二是数据分析和这种情况。当然，这是一门定量课程。所以即使是在文献综述中，也有很多关于定量方面的思考。,Chinese 涉及的研究方面也包括在他们的综述中，但正如Nigel所说，也有很大的空间可以带入你自己的想法。,Chinese 至于思考可以利用系内数据来源或通过潜在导师及系里可获得的数据来开展的工作，所以……,Chinese 好的。我们要公平地让Saylee提下一个问题吗？而且。我对生殖健康非常感兴趣，并且……,Chinese 在这个部门有很多人从事性健康和生殖健康方面的工作。所以他们提供的内容是你的兴趣主要在传染病方面，对吗？,Chinese 很好。我已经申请了这门课程，并收到了电子邮件说明更新已经超过两周了，所以很抱歉你还没有收到。我们的行政和员工方面确实遇到了一些问题。,Chinese 在过去几周里已经有了变动。所以也许你的申请因此而被耽搁了。但我认为我们可以说的是，我们会把你的名字去掉，然后,Chinese 请在后台网上查看一下您的申请进度，如果您想给Heather或我发封邮件，我也很乐意在本次会议后与您跟进。,Chinese 但是我，我，我们应该能够尽快让您的申请在系统中推进。所以请耐心等待，抱歉，我们会处理好的，我们会处理好的。,Chinese 给你一个回复。我会把邮件发在聊天里，以防你想从那里获取。好的，下一个问题是霍莉提的。你能稍微谈一下吗,Chinese 你们中的许多人可能把这个硕士课程作为未来工作和职业规划的跳板。先暂且不谈这一点，,Chinese 在UCL以及我们学院和系里有很多博士机会，我们可以很好地参与MRC博士培训项目，这是一个非常优秀的博士项目。,Chinese 适用于不同的职业道路。大体来说，他们分为想成为研究人员的人，以及主要是流行病学家的那些人。,Chinese 完成了我们所提供的课程后，一些学生已经获得了研究助理的职位，在这些职位上他们运用了在NSC中学到的技能。,Chinese 在我们系和学院内的UCL研究助理分析师类岗位中具有很强的竞争力，同时也适用于其他大学和高等教育机构，以及,Chinese 其他地方。许多学生去了像英国健康安全局（UKSA）这样的机构，或者各国的类似机构。,Chinese 作为一名在韩国疾控中心、中国疾控中心及其他国家疾病控制政府相关机构工作的学生。,Chinese 正如爱丽丝所说，有些学生已经在制药机构获得了职位。而且。,Chinese 疾病控制，我们认为这门课程也为此提供了非常好的培训，因为它能够实现这一点。在课程结束时，你应该能够进行设计，同时也能够,Chinese 在这个课程中，至少在核心模块方面，全部都是课程作业，所以没有考试。,Chinese 需要你分析数据并进行展示的评估，无论是以疫情调查的形式，还是为统计模块分析数据集。还有,Chinese 还有更多基于论文的评估，还有一项评估是要求你提出一个应对传染病公共卫生问题的方案。,Chinese 这是一个现实生活中的问题，你被要求进行研究和思考，然后制定一个解决该问题的提案。,Chinese 我知道分子流行病学模块的考核是批判性评价。所以你要阅读一篇已发表的论文，并思考其优点和,Chinese 它所呈现证据的局限性。因此，这些是你在该项目中会做的一些工作类型，而且在这些评估中有相当一部分你会……,Chinese 虽然评估显然是经过精心划分的，但你其实可以在你的时间里读相当多的内容。,Chinese 学生们已经陆续进入该项目。我学习了社会学、政治学和科学。不确定我的本科学历是否符合入学要求。,Chinese 因此，来参加该项目的学生有相当广泛的范围。大体来说，他们通常属于学过生物医学类型的人。,Chinese 还有基础科学类的声音，以及那些学过社会科学、定量分析和本科学士课程的人。对不起，是本科学士课程。,Chinese 今年，这个硕士课程的模块中，这两个核心模块是首次为该硕士课程专门定制的。之前，它们是与其他硕士课程共享的。,Chinese 今年这些课程只针对同龄学生，你不需要有统计学的先修知识，也不需要有其他前提条件就可以参加这个项目、选修这些模块。,Chinese 因此，正如奈杰尔所说，这门课程是一门定量课程，我们正在寻找有兴趣运用自己定量技能的人，而你们……,Chinese 你不需要有很强的统计学背景，也不需要有很多预先假定的知识才能进入这个项目，只是想澄清一下，如果这是你的担心的话。,Chinese 很乐意提供帮助。如果有关于个人情况的问题，非常欢迎通过电子邮件提问。还有关于目前的研究进展等问题也可以。,Chinese 我认为还要补充一点，就是我们设计这门课程的方式。我们了解到许多学生已经具备一定的知识，这一点我们非常重视。,Chinese 已经与课程无关了，但他们的知识中存在差距，而且不同的学生有不同的差距。所以我认为很好的一个地方是，这一届学生看起来有点像……,Chinese 彼此照应，互补不足。所以有些人具备非常扎实的基础科学知识，因此对感染和人群健康的基本原理非常了解。,Chinese 模块。其中一些内容他们会觉得熟悉，尽管对于其他学生来说，这些内容通常也在扩展他们对统计学的知识。,Chinese 在销售方面，有些概念会比较熟悉，尤其是在基础统计方面，尽管在传染病的背景下，流行病学并不一定涵盖全部内容。,Chinese 他们会了解相关内容，但对基础科学和医学的知识较少。因此，特别是在第一学期以及第二学期的一些模块中，会尽量确保……,Chinese 每个人都处于同一起跑线，并且可以弥补不同人知识基础的空白。嗯。,Chinese 讽刺。非常感谢你。还有Alex Flint。你好，Alex。我也在等申请。所以我认为同样的建议是，Sally会记下你的名字，并与我们的行政团队跟进。,Chinese 请确保您的申请正在处理中。我们最近确实审查了系统中的所有申请，因此在那时收到的任何申请……,Chinese 时间现在应该正在处理中。我希望你很快就会收到消息。还有，非常感谢你让我们知道你的名字。顺便说一句，我目前正在阅读有关传染病的书。,Chinese 流行病学主要由加州大学洛杉矶分校的人撰写，这让我对有机会在伦敦大学学院学习感到非常兴奋。很高兴听到这个消息，我们期待不久后见到你。,Chinese 当然，希望你们能参加这个课程。其他的就只是谢谢大家。还有其他人想要提问吗？,Chinese 我们大约还有10到15分钟。好的，请继续。我在想现在是不是该关闭录音，以防有人有问题要问。,Chinese 他们想要提问。录音，对。我要暂停录音，以防有人有什么想说的。所以，Alice 或 Emily，你们有什么想说的吗？,Chinese 知道。在项目开始时或开始之前，当你处于同样的位置时。嗯。我觉得有点在往上走，也有点在偏离。,Chinese 我们已经在讨论的内容，关于*** ****来自不同背景，而我是带着分子生物学背景加入的，实际上甚至……,Chinese 虽然我在那个学位中学过一些数学微积分，但我没有学过统计学，不过我觉得我得到了很多机会去发展这些能力。,Chinese 技能。什么？至于工作量方面，由于我已经有了一些生物学知识，所以在第一学期时，这让事情变得稍微容易一些，可以把注意力集中在那些,Chinese 是的。对我来说确实是全新的。而且我觉得，虽然有些学生一开始的统计水平比我好，但我们确实做到了。,Chinese 到最后能够达到一个更平等的竞争环境。是的，你的经历和我一样，我在进入这个领域之前也没有任何统计背景。,Chinese 好的，没问题。是的，他们都有所有必要的介绍。我刚开始的时候有一件事想知道，就是关于论文的，因为我没有做过。,Chinese 一个是我的学士学位。但我记得整个系里有一次讲座。我在想关于论文，还有像……,Chinese 慢性代谢性疾病，他们除了穿泳衣之外没有任何问题。相反，这才是重点，60%的正常体重人群有完全相同的情况。,Chinese 肥胖的正常体重人群也会患上这些疾病，比如2型糖尿病、高血压、血脂异常、心血管疾病、癌症、痴呆、脂肪肝、多囊卵巢综合症等。,Chinese 现在他们在较低的BMI下就得病了，确实是60%对80%，所以实际上肥胖是慢性代谢性疾病的一个风险因素。,Chinese 我并不否认那绝对是事实——肥胖是一个风险因素，但它不是原因。风险因素和原因是有区别的，而我们今天讨论的是原因。,Chinese 那不是一回事，去告诉NIH吧。有很多瘦但生病的人，你知道的，也有很多胖但健康的人。,Chinese 所以问题是，你属于哪一种？那么我能证明吗？答案是可以的，这里我就来证明一下。这里有两位体重相同的人，这是他们腹部的CT扫描。,Chinese 同样体重的人注意到躯干脂肪 12.8 12.8 一个健康一个生病 哪个生病 b b 生病 a 是代谢健康型肥胖 他有很大的“游泳圈” 皮下脂肪,Chinese 实际上并不危险，在许多情况下甚至可能具有保护作用。这个人他的器官周围全是脂肪，腹腔内脂肪。我们有一个术语来形容这种情况，叫做 TOFI，t-o-f-i，意思是“thin on”。,Chinese 体外瘦体内胖的真实医学术语，有1500篇Medline文献，是由伦敦大学学院神经影像学家Jimmy Bell博士提出的。那么我现在要问你们所有人一个问题。,Chinese 你是你，你是一颗太妃糖，你怎么会知道，你怎么可能知道，你的医生知道吗？如果你的医生知道，为什么你的医生没有告诉你？如果他们真的知道，你的医生会怎么做？,Chinese 而且这还不仅仅如此，因为事实证明，不只是内脏脂肪，还有肝脏脂肪。这里是一张正常肝脏的组织学显微照片，你可以看到窦状隙和……,Chinese 胆小管和细胞的排列都很整齐，而在这里我们看到的是脂肪肝。你可以看到脂肪空泡，也可以看到瘢痕形成的开始。,Chinese 所有浸润的巨噬细胞，好，现在在1980年之前，如果你在显微镜下看到这个，那就是酒精性脂肪肝病。问题是，如果你现在在25岁时看到这个……,Chinese 你会看到同样的情况发生在儿童身上，而儿童并不饮酒，这被称为非酒精性脂肪肝病，或者现在有一个新名称，叫做代谢相关脂肪肝。,Chinese 疾病如此混乱，情况都一样，所以问题是，为什么某种导致酒精中毒者患病的东西也会让儿童生病？这是怎么回事？他们的接触源是什么？,Chinese 因为每个人都有，45%的成年人患有非酒精性脂肪肝病，25%的儿童也是如此。我不是说肥胖者，是总体。事实上，脂肪肝现在已成为肝脏疾病的首要原因。,Chinese 在美国，移植已经超过了丙型肝炎，而且这不仅仅发生在肥胖人群中。现在确实是，你越肥胖，脂肪肝病就越严重，这一点我并不否认。,Chinese 肥胖确实是一个风险因素，我并没有说它不是，的确是。不过你会注意到，我们会看看正常体重人群中的患病率，这在全世界都是如此。,Chinese 所以这不仅仅是美国独有的问题，这是一个全球性的问题，因为存在全球性的暴露。问题是，这种全球性的暴露是什么？如果你看这里，这里是BMI弯曲点，这是……,Chinese 脂肪肝疾病的风险比，你会注意到这里是超重类别，你可以非常清楚地看到一个信号，甚至在正常体重类别中也能看到一些信号。但如果你有糖尿病，看看即使在正常体重下，事实上如果你有脂肪,Chinese 肝脏，如果你有脂肪肝，你患糖尿病的可能性会增加3.5倍，这是有因果关系的。这也说得通，因为毕竟当胰腺释放胰岛素时，它首先到达哪里？,Chinese 肝脏通过门静脉，现在说说身体的其他部分。你知道，当激素产生时，它会进入体循环，对吧？但胰腺分泌的激素会先到肝脏，原因是肝脏是,Chinese 胰岛素作用的主要目标是肝脏，所以当你的肝脏出现问题时，你的胰腺也会受到影响。那么问题来了，肝脏里到底发生了什么？这里我们看到一个肥胖的人，请注意这个部位。,Chinese 侧面有把手，但看看这个人的肝脏，注意2.6的肝脏脂肪，这没问题，这是MHO，代谢健康型肥胖，这个人没有任何问题。现在再看看这个人。,Chinese 在这里注意到肥胖，但看看他的肝脏，24号肝脏脂肪呈毛玻璃样外观，看到了吗？这个人有代谢综合征，这个人有脂肪肝，这个人会死的。,Chinese 现在看看这边这个人，注意他没有肥胖，皮下脂肪量正常，但看看他的肝脏，23%的肝脏脂肪，然后是不健康的脂肪，不健康的脂肪，健康的脂肪，换句话说，这不是……,Chinese 你能看到的脂肪并不是关键，关键是你看不见的脂肪，尤其是你看不见的肝脏里的脂肪。所以问题是，这些脂肪最初是如何进入肝脏的呢？,Chinese 为什么孩子们会这样，所以我的观点是，肥胖不是问题本身，它是问题的一个症状，是问题的下游结果。,Chinese 所以我们只是在治疗问题的症状，而且说实话做得并不好。那么，问题到底是什么？是代谢综合征、代谢健康缺陷、代谢功能障碍。,Chinese 这就是所有资金的去向，75%的医疗保健资金都用于这些疾病，当然，糖尿病是其中的标志性疾病。现在，真正的问题来了。,Chinese 这些疾病都没有任何治愈方法，它们只有治疗手段，事实上这些治疗并不起作用，因为它们只是治疗症状，而不是治疗原因。,Chinese 这就像给一个因为头痛而有脑瘤的病人吃阿司匹林，可能能缓解头痛，但对脑瘤本身一点用都没有，因为病理还在那里，唯一解决问题的方法就是去除病理。,Chinese 不是去掩盖它，不是用创可贴遮住它，而是要彻底消除它，而我们没有这么做，因为我们不理解它。我们认为肥胖是问题，其实肥胖只是问题的症状。,Chinese 心理健康是问题的一部分吗？心理健康就是代谢健康，所以发生的任何事情——我们马上会谈到线粒体，好吗？你的肝脏里有线粒体。,Chinese 当它们不起作用时，你的肝脏会堆积脂肪，你的大脑中也有线粒体，而当大脑中的线粒体不起作用时，你就会出现精神疾病，并且那些影响你肝脏中线粒体的因素也会影响,Chinese 你大脑中的线粒体，所以实际上，新陈代谢健康和心理健康是密切相关的，而且往往不仅仅是重叠，实际上它们常常是由同一个问题引起的。,Chinese 现在举个例子，大家都在追求降低LDL，大家都认为把LDL降下来就能治好心脏病，对吧？胡说，完全是胡说。现在，LDL水平确实与……相关。,Chinese 对于心血管疾病来说，确实如此，风险比为1.3，你可以在这里看到就是1.3。现在，公共卫生界已经将1.3作为判断是否为公共卫生问题的标准。,Chinese 所以如果是1.29，那就不会是一个公共卫生问题，但它正好就在1.3的边缘，这就是你的数据，好的，这是真的，而且确实相关，我不是说它不相关，它确实相关。,Chinese 好的，但有一样东西的相关性要高得多，那就是血清甘油三酯。血清甘油三酯的风险比为1.8，数据就在这里，1.8。,Chinese 所以血清离心甘油三酯在心脏病方面实际上比低密度脂蛋白多提供了50%的信息。现在看来，你的血清三酯就是你的极低密度脂蛋白。,Chinese 它由肝脏制造，并且是通过一种叫做新生脂肪生成的过程，将糖转化为脂肪而形成的。你的甘油三酯就是你的极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒。,Chinese 但如果你在禁食，你的乳糜微粒应该为零，所以你的VLDL和血清甘油三酯是一样的，这意味着你的血清甘油三酯是肝功能的一个指标。,Chinese 所以，如果你的血清甘油三酯很高，这意味着你的肝脏有问题；如果你的肝脏里有脂肪，这也意味着你的肝脏有问题；而如果你的肝脏有问题，这就意味着你的胰腺也有问题，这就是导致慢性代谢性疾病的原因。现在我们给……,Chinese 他汀类药物用于高LDL人群，目的是降低LDL，因为我们认为LDL是问题。问题是，LDL真的是问题吗？如果它真的是问题的话，那么……,Chinese 他汀类药物本应有效，但实际上并没有，你可以看到，就在那儿，你的菱形位于身份线之上，并不在有利的一侧。这有一篇考克兰综述，这一项是关于总量的。,Chinese 死亡率，这个是针对致命的心血管事件的，再次几乎不存在。好的，如果你看看关于降低LDL作为一级预防（不是二级，而是一级预防）心脏病的数据——,Chinese 比如说，如果你去看医生，医生说你的低密度脂蛋白（LDL）很高，你需要服用他汀类药物，这就是一级预防。相反，如果医生说你已经得过心脏病发作，现在你需要服用他汀类药物，那是不同的，那是二级预防。大家明白这两者的区别了吗？所以一级预防……,Chinese 预防时，你并不是在自我筛选那些已经有问题的人，当你进行初级预防时，结果显示随机对照试验并没有显示出效果。,Chinese 你知道用他汀类药物治疗高LDL对死亡率有任何好处吗？平均寿命的延长是多少？是四天，四天。这些试验中没有一个能减少心血管疾病事件，有些甚至……,Chinese 药物实际上报告了危害，这只是三天前刚出来的，所以你在这里看到的是总死亡率，这是 LDL 胆固醇降低的程度，而且它并没有……,Chinese 无论是他汀类药物、乙酰胺、饮食还是其他任何东西，你的获益都是零。这是关于心肌梗死的，获益大约是5%。这里是关于中风的。,Chinese 大约是百分之二，更重要的是，在这一边我们有“需要治疗的人数”（NNT），你需要用他汀类药物治疗多少人，才能实际让一位患者受益？答案是754人。,Chinese 荒谬的治疗所需人数，可能10个才具有成本效益，实际上5个可能才具有成本效益754，你明白我的意思了，还有他汀类药物的使用。,Chinese 与糖尿病的发展有关，原因是它是一种线粒体毒素，它的作用部位是三羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶。,Chinese 它是一种线粒体酶，对吧，会导致损伤，所以你为什么会对它与糖尿病有关感到惊讶呢？好吧，我们来看一个不同的标志物，不是LDL，而是糖化血红蛋白A1c，大家都说……,Chinese 高血红蛋白A1c不好，要把它降下来，给胰岛素，给口服降糖药，给格列奈类药物，你知道，嗯，呃，SGLT2抑制剂，对吧，这里有四五项研究，五项研究显示……,Chinese 降低A1C并没有帮助，在发病率和死亡率方面没有产生差异，所以这里是最初的UKPDS数据，好的，看看甲苯磺丁脲和安慰剂的对比，实际上死亡率是,Chinese 使用托尔布塔胺时心血管疾病的发生率更高，尽管A1C从九降到了七，这就是著名的Rosiglitazone（罗格列酮）数据，来自New,Chinese 你们都很熟悉的《英国期刊》，好，来看一下心肌梗死的比值比，并没有好多少，还是很糟糕。至于心血管死亡，1.64，也不太好。,Chinese 好的，这是ACCORD试验和INTENSIVE试验，发表在《新英格兰医学杂志》上。这里是标准治疗和强化治疗对A1C的影响，你可以非常清楚地看到它的益处，但是当你看……,Chinese 主要和次要结局，这里是死亡率。注意，强化治疗在统计学上更差，心血管疾病死亡率也在统计学上更差，所以仅仅是把A1C降下来……,Chinese 体重下降并不一定会转化为代谢或心血管方面的益处，所以我们无法用药物来治愈慢性疾病，我们过去做不到，将来也不会做到。,Chinese 能够做到的原因是因为我们并没有真正解决问题，而只是掩盖了它，这就引出了一个问题：到底什么才是问题，这也就是“仇恨”这个概念的由来。,Chinese 或者说“感激的八个”指的是这八种亚细胞病理，你无法测量它们，实际上它们在ICD-11中没有任何编码，你的医生也无法为它们开具账单。,Chinese 你的医生根本不知道那是什么东西，就算他们的命悬一线也不会和病人讨论这些，因为那基本上只是空谈，反正他们也无能为力，所以难怪没人听说过这些，也没人关心这些。,Chinese 它们现在在这里列出来了。好，现在你们当中有些人是医疗行业的，有些人听说过这八个，有些人不是医疗行业的，没有听说过它们，但这些就是你们细胞内部正在发生的事情。,Chinese 糖化、氧化应激、线粒体功能障碍、胰岛素抵抗、膜不稳定、炎症、甲基化和自噬，关键在于这些通路中，除了炎症之外，几乎没有一个是可以通过药物干预的。,Chinese 这完全取决于具体发炎的是什么，但它们都是可以通过食物调理的。你可以用食物来解决这八种情况，我会在最后告诉你怎么做。,Chinese 那么让我们从第一点糖化开始，这里有五张食物的图片，它们都有一个共同点，别说它们很好吃。,Chinese 它们都很好吃，原因只有一个，因为它们不是高脂肪的咖啡，它们都是棕色的，对，它们都是棕色的，因为有一个共同点。,Chinese 是我的艺术还是布朗宁反应，或者是糖化反应，非酶促糖化，即葡萄糖与赖氨酸的ε-氨基结合，通常是这样的，所以可以这样理解：,Chinese 接下来你可以用375度烤你的肉一个小时，或者用98.6度烤75年，结果是一样的，你都在变褐色地坐着。,Chinese 此时此刻你正在褐变，你无法停止。唯一能停止褐变的方法就是死亡。你可以控制褐变的速度，这才是关键。你的线粒体会定期褐变，就是这样。,Chinese 其中一部分是线粒体，好吧，如果你不相信我，这里是新生儿的肋软骨，非常白；这里是88岁老人的肋软骨，非常棕。你正在变棕。,Chinese 就在我们说话的时候，如果你早餐喝了橙汁，你现在的褐变速度会快七倍。为什么会这样呢？这里有葡萄糖，你会注意到葡萄糖上有一个醛基。,Chinese 醛类的线性形式在血红蛋白分子上与赖氨酸的ε-氨基结合于第一个位置，然后形成一个席夫碱，这将自发地,Chinese 分解形成这种共价连接，我们称之为阿米多里重排，你们都很熟悉，这就是糖化血红蛋白A1c，就是这里，好吗，这就是我们所说的。,Chinese 在糖尿病患者中测量以了解他们的血糖有多高，它与血糖升高的程度相关，这些都是真的。结果发现，果糖——糖中的甜分子——也会这样。,Chinese 反应速度快了七倍，好吧，我没有把那个数据包括进来，因为我想把这个讲完。第二，氧化应激，每次我的艺术反应发生时都会出现。,Chinese 它释放出少量的过氧化氢和少量的氧自由基，而这个氧自由基必须被抗氧化剂清除，否则它会造成损伤，会引起脂质过氧化，或者,Chinese 蛋白质变性会导致细胞受损和死亡，这被称为氧化应激。这和指甲生锈是一样的道理，指甲会生锈，我们也会“生锈”。,Chinese 唯一的区别只是钉子生锈时生成的是氧化铁，而我们“生锈”时生成的是这些羰基化合物，但过程是一样的。就是这些活性氧物种。,Chinese 导致问题的是超氧化物，好吧，这种情况会发生在碳水化合物中，也会发生在脂肪中。当你把碳水化合物和脂肪加热，比如炸薯条时，这就是导致丙烯酰胺产生的原因。,Chinese 每次我的艺术反应发生时，无论是葡萄糖进入TCA循环，都会产生活性氧物种，果糖也会产生。,Chinese 活性氧的生成速度快了七倍，会导致细胞功能障碍和死亡，除非被抗氧化剂中和，而你细胞中的抗氧化剂位于过氧化物酶体中。,Chinese 那就是活性氧物质被消灭的地方，所以你必须有适当的抗氧化能力，如果没有，你会造成更多的损害。那么，你的抗氧化剂从哪里获得呢？,Chinese 你从空气中获得它们，你必须吃它们。那么哪些食物含有抗氧化剂？不是橙汁，不是浆果。浆果有一些，是的，但不多。,Chinese 好的，第三点是线粒体功能障碍。线粒体负责燃烧能量，它们本应将能量彻底燃烧成二氧化碳，这是最终产物，我们随后将其呼出。,Chinese 好的，问题是线粒体实际上会那样做吗？答案是，只有当它们处于最佳状态、只有当它们健康且状况良好时才会那样做，而我们大多数的线粒体并不是这样的，而且还有一些因素……,Chinese 这可能会干扰线粒体功能。这项研究是由Samir Soft Dick在哈佛大学Joslin的Ron Khan实验室进行的，他们研究的是……之间的差异。,Chinese 葡萄糖作为底物与果糖作为底物时线粒体功能的差异，他们发现葡萄糖激活了两种——注意，是两种——能够改善和增强的酶。,Chinese 线粒体β氧化增加了肝细胞上的燃料计——AMP激酶，而AMP激酶实际上是生成新线粒体的主要信号之一。,Chinese 我马上会向你展示我们是如何知道这一点的，而且它还增加了这里这种叫做hadh的酶——羟基酰基辅酶A脱氢酶，这对于脂肪酸β氧化是必需的，所以最终目标是……,Chinese 葡萄糖的作用是增加线粒体的β-氧化，因此这里的绿色箭头是向上的。现在来看果糖，注意果糖是红色的，它不是因为不是绿色才是红色，而是因为……,Chinese 这是一个停止，好吗，因为实际上果糖抑制了三种线粒体酶。它抑制了AMP激酶，因为果糖的一个代谢产物实际上可以嵌入AMP的γ亚基的活性位点。,Chinese 激酶并使其失活，非竞争性抑制，它还抑制下面这个叫做ACAD L长链酰基辅酶A脱氢酶的酶，而该酶对于脂肪酸的启动是必需的。,Chinese β-氧化，最后，由于与糖摄入相关的尿酸增加，尿酸会抑制这里所说的这种酶，叫做CPT-1A肉碱棕榈酰转移酶。,Chinese 1A 再生肉碱和肉碱是必要的，因为它们是脂肪酸从外部进入线粒体的穿梭机制，从而使脂肪酸能够进行β-氧化。,Chinese 总的来说，果糖会降低β-氧化，所以分子糖——膳食糖中含有葡萄糖和果糖——最终的净效应是什么？净效应实际上是抑制。,Chinese 这就是Ron Khan本人对这项研究的评价：这项研究最重要的结论是，饮食中高果糖是不好的，这并不是因为它含有更多的热量，而是因为它对肝脏代谢产生影响，使肝脏燃烧脂肪的能力变差。,Chinese 因此，往饮食中添加果糖会让肝脏储存更多脂肪，这对肝脏有害，对全身代谢也有害，我完全同意。还有其他好的糖吗？没有。,Chinese 有些没那么糟，对吧？另一些还不错，有些没那么糟。葡萄糖还算不错，但它也会升高你的胰岛素，而胰岛素对慢性代谢疾病有它自己的影响，所以这两者其实差不多。,Chinese 好的，第四点是胰岛素抵抗。现在你们都知道胰岛素抵抗，你们都听说过这个词。问题是，什么才算是胰岛素抵抗？现在通常认为，,Chinese 肥胖导致胰岛素抵抗是错误的，代谢健康型肥胖者证明了这一点。如果你观察BMI与胰岛素之间的关系……,Chinese 阻力非常明显，这里存在这种双曲线关系，这是真的。你体重增加得越多，在任何给定的BMI下，你的胰岛素抵抗就越强，这是真的。我没有,Chinese 然而，有人认为，在任何一个特定的BMI下，总会有一些人是胰岛素敏感的，也会有一些人是胰岛素抵抗的，在任何BMI下都是如此。那么，谁属于哪一类，你并不知道，归根结底就是这样，所以仅仅因为……,Chinese 你有较高的BMI并不意味着你有胰岛素抵抗，而你有较低的BMI也不意味着你对胰岛素敏感，这两者是两个独立的现象，当你实际上,Chinese 把胰岛素敏感性与胰岛素抵抗作为变量来看，而不是像我们在这里对待糖尿病或心脏病时那样把体重作为变量，你会注意到，在任何一个特定的BMI下——随便选一个BMI——,Chinese 那些对胰岛素有抵抗性的人比对胰岛素敏感的人患有更多的糖尿病和心脏病，这里是你的资本-迈尔曲线，显示了……,Chinese 这里的死亡率是基于胰岛素敏感性，无论肥胖与否都无关紧要；而这里的胰岛素抵抗，无论非肥胖还是肥胖也都无关紧要。换句话说，关键在于胰岛素抵抗。,Chinese 修饰的是肥胖症，而不是相反。好的，关键在于胰岛素抵抗。那么，你是如何产生胰岛素抵抗的呢？有几种方式，但我会向你展示。,Chinese 我最喜欢的，好吧，就是我参与的那个工作。这个是我们在加州大学旧金山分校（UCSF）做的研究，我们从UCSF的肥胖项目中选取了43名儿童，他们都有代谢综合征，都有脂肪肝，并且,Chinese 所有高糖摄入者，我们在他们的基础饮食下进行了研究，他们都有脂肪肝，而且他们的甘油三酯都很高，因为这就是会发生的情况。,Chinese 我们接下来做的是，弄清楚他们在家里平时吃什么，然后让他们在接下来的10天里按照这个饮食计划进食，我们为他们提供餐食，不添加糖。,Chinese 我们把他们的糖分热量比例从研究前的28%降到了研究时的10%。大家明白了吗？从28%降到10%。如果你这么做，你会减少350到400。,Chinese 每天从饮食中减少热量，如果你这样做10天，你可能会减重。而我们并不希望我们的病人减重，因为如果他们变好了，人们就会说……,Chinese 当然他们变得更好了，他们减轻了体重。我们本来希望他们的体重保持不变，所以我们不得不给他们补回我们减少的那350到400卡路里，换成其他东西。,Chinese 我们把糖拿掉后，必须补充一些热量相当的东西，我们给他额外添加了淀粉，我们做了一个等热量的淀粉替代糖的交换。,Chinese 所以用通俗的话说，我们把糕点拿出来了，放进了百吉饼；我们把加糖酸奶拿出来了，放进了烤薯片；我们把照烧鸡拿出来了，放进了火鸡热狗。,Chinese 每个人都得到了，所以我们可以给他们好吃的食物，我们给了他劣质的食物，我们给了他加工食品，我们给了他Safeway的食物，我们给了他孩子们会吃的食物，但这些食物都没有添加糖。,Chinese 我们给了他一个体重秤，每天早上我们都会打电话给他，问他体重多少，如果他们体重还在下降，为了让他们在这10天里保持体重……,Chinese 然后我们在10天结束时再次对他们进行了研究，他们新陈代谢健康的各个方面都有所改善，他们的肝脏脂肪减少了22%，新的脂肪生成率下降了46%，他们的极低密度脂蛋白（VLDL）……,Chinese 他们的血液指标下降了49，他们的内脏脂肪减少了7%，最重要的是，他们的胰岛素动力学恢复正常，我们逆转了他们的代谢综合征，使用了,Chinese 仅仅通过把饮食中的糖分去掉并用淀粉替代，热量没有变化，体重也没有变化，因为我们阻止了肝脏脂肪的生成，我们已经证明了这种变化,Chinese 在肝脏脂肪预测了他们代谢健康的改善，是肝脏脂肪起作用。那么为什么会发生这种情况呢？这就是胰岛素抵抗的表现。胰岛素与其受体结合在,Chinese 肝细胞的表面上有两条通路，不是一条而是两条。这里用蓝色表示的这条通路是大家经常引用的，这是胰岛素作用中代谢方面的通路。,Chinese 好的，这主要是通过这里称为AKT的转录因子介导的，这就是胰岛素降低血糖的部分，这就是减少肝脏葡萄糖输出的机制，这就是导致……,Chinese 糖原合成等等，以上所有，所以如果没有更好的词，我们可以称蓝色通路为“好”的通路。但你还有这条红色通路，这条红色通路是细胞增殖通路。,Chinese 这是有丝分裂途径，而这个途径实际上是导致癌症的途径。事实上，胰岛素促进癌症的形成，我们现在在临床上已经知道这一点，因为他们已经做过相关研究。,Chinese 关于1型糖尿病患者接受胰岛素治疗以及他们总共注射的胰岛素量可以预测其患癌症的风险，这并不奇怪，大家都明白这个道理，所以每一分子的胰岛素既有好处也有坏处。,Chinese 短期获益换来长期痛苦，所以当你胰岛素抵抗时，你就在推动这一通路，这会导致冠状血管平滑肌增生，这会导致,Chinese 肾小球硬化正在引起与阿尔茨海默病一致的大脑变化，这就是胰岛素抵抗中的“坏家伙”。,Chinese 你把它吹起来，好吧，它会被拉得很长，对吧？试着用手指戳一下，它会马上弹回来，对吧？现在用针戳一下，好吧。那我们再拿一个气球，我们要吹气。,Chinese 把它放到同样的高度，好，我们要把它放在卧室的角落里三周，然后在这三周的时间里，那个气球会慢慢地、但确实会逐渐瘪下去。,Chinese 现在把这个结解开，再把气球吹到和刚才一样的大小。现在试着用手指戳它，这次它会爆炸。,Chinese 在这三周的压力下，膜发生了变化，这就是膜的完整性，或者说缺乏完整性。这种情况会发生在神经元上，也会发生在其他细胞上。好的，接下来是成分。,Chinese 质膜的存在产生了一种被称为膜流动性的现象，而这种流动性极易受到干扰，当它受到干扰时，细胞就会死亡，尤其是神经元。好的，胆固醇……,Chinese 磷脂酰胆碱是膜流动性的主要决定因素，Omega-3脂肪酸在稳定膜流动性方面尤其重要，这一点我们从Fernando所做的研究中得知。,Chinese 戈麦斯在加州大学洛杉矶分校发现，果糖由于其对胰岛素抵抗的影响，会引起膜流动性的变化，而这些变化实际上可以通过给予……来改善。,Chinese omega-3脂肪酸，因为Omega-3是这些膜结构成分的一部分，并且有助于它们变得更有弹性和更易扩展，但我们的饮食中没有任何Omega-3。,Chinese 我们有欧米伽-6脂肪酸，它们是促炎性的，接下来我们要讲的就是促炎性炎症。那么炎症是从哪里来的呢？它可以来自很多方面。,Chinese 当然，如果你有一种促炎性的自身免疫性疾病，你可能会患有类风湿性关节炎、红斑狼疮或类似的疾病，但事实上，我们体内的大部分炎症都来自我们的肠道，来自我们的消化道。,Chinese 阻止我们肠道里的所有垃圾基本上占据我们的障碍之一是覆盖在上皮细胞上的黏蛋白层，它作为机械屏障。,Chinese 还有一些蛋白质将肠道上皮细胞连接在一起，被称为紧密连接。所以那些熟悉乳糜泻这个概念的人，知道那是一种紧密连接的缺陷。,Chinese zonulin是一种紧密连接蛋白，当这些紧密连接失效时，物质就会进入门静脉系统，进入肝脏并引起肝脏炎症，所以这是一个主要的原因。,Chinese 炎性脂多糖、细胞因子、整个细菌的进入点，最终这些都需要由肝脏清除，并导致肝脏炎症，大家到这里都明白了吗？,Chinese 事实证明，果糖会硝化那类连接蛋白，并导致它们功能失调。此外，果糖还会对肠道微生物群造成很大问题，这一点我会在接下来展示给你看。,Chinese 下一张幻灯片，但归根结底，这些都是由于我们饮食中缺乏纤维而导致的黏蛋白层缺陷，因为纤维基本上可以保护那层黏蛋白，而没有纤维的话……,Chinese 纤维是细菌的食物，如果没有纤维，细菌就会把黏蛋白层当作午餐，字面意义上那就成了它们的食物，因为我们没有喂它们纤维，而纤维才是细菌的食物，然后果糖就进来了。,Chinese 基本上解决了另一个屏障，因此细菌和脂多糖会转移到门静脉，直接进入肝脏，导致肝脏胰岛素抵抗。,Chinese 炎症性脂肪肝病，当然还有慢性代谢性疾病。这个图表明果糖对免疫细胞来说比葡萄糖更糟糕。当葡萄糖进入时，它会……,Chinese 免疫细胞进入乳酸没有问题，但当果糖进入时，它不会转化为乳酸，并且实际上会干扰细胞对谷氨酰胺的反应能力，而谷氨酰胺实际上是免疫相关的。,Chinese 抑制剂，因此这些免疫细胞被激活，你可以在这里看到，无论是葡萄糖还是蔗糖的摄入，TNF-α都会升高，IL-1β也会上升，IL-6也会上升。,Chinese 你可以通过给予雷帕霉素来阻断这一过程，所以你知道这是一个蛋白质合成事件，因为免疫细胞中存在果糖，所以如果我们将饮食中的果糖去除,Chinese 炎症会好转吗？答案是会的。你可以在这些对红斑狼疮患者进行的研究中看到这一点，也可以在类风湿性关节炎患者中看到这一点。,Chinese 结果发现，类风湿性关节炎是由于A组链球菌与心脏、肾脏之间的抗特异性抗体相互作用引起的。,Chinese 事实证明，A组链球菌在果糖上的生长比在葡萄糖上更好，你可以在这里看到，这是2%果糖对比2%蔗糖。,Chinese 葡萄糖并不会导致细菌生长，只有果糖才会导致细菌生长，所以我们实际上是在让自身免疫性疾病变得更糟。,Chinese 通过增加我们肠道的炎症，导致肝脏胰岛素抵抗和慢性代谢性疾病，第七点，如果你没有自噬，顺便说一下,Chinese 自噬会随着年龄增长而下降，这会导致细胞死亡、癌症、免疫系统问题、心肌病、衰老、传染病、脂肪肝、神经退行性疾病等等。所以你需要更多的自噬，你希望自噬增加，因为自噬可以改善健康。,Chinese 好的，它能做到所有这些事情，都很好。它可以改善免疫反应、炎症反应，改变细胞死亡率，减少细胞衰老，并且可以避免肿瘤发生。,Chinese 好的，事实证明我之前跟你说过的AMP激酶，当它在工作时，你会产生自噬；当它不工作时，自噬就会停止。我之前跟你说过AMP激酶和果糖的关系，你还记得吗？,Chinese 它位于γ亚基，并导致非竞争性抑制，因此自噬停止。那么“可恨的八个”我们该如何解决？你必须知道是什么。,Chinese 造成这个问题的原因，你必须有一个原因才能进行治疗。实际上，原因就在这里——超加工食品，现在已经占据了……,Chinese 美国人所消费的所有食物中有62%，美国儿童所消费的所有食物中有67%，这就是糖分所在。现在你知道那些含糖产品了。,Chinese 知道糖果、蛋糕、冰淇淋、旧闻、饮料，旧闻。好吧，这部分你已经知道了，但它们也存在于水果和蔬菜、淀粉类食物、肉类、鱼和鸡蛋中。,Chinese 乳制品、脂肪和酱料、咸味零食以及一切，这些都是有意为之的，因为食品行业知道当他们添加这些成分时，你会买得更多，因为它们也会上瘾。果糖分子会刺激奖赏系统中的多巴胺，让你说“这个……”,Chinese 感觉很好，我还想要更多，于是你就吃得更多。当然，食品行业也知道，加工食品会增加BMI，这并不奇怪。在欧洲，19个国家，超加工食品的比例……,Chinese 加工食品的消费与肥胖率相关，也与死亡率相关，原因完全相同。,Chinese 现在很多人说高脂肪还是高碳水都无所谓，好吧，斯坦福的克里斯托弗·加德纳所做的Diet Fit研究最终显示了完全相同的效果，除了所有的……,Chinese 他所提供的高脂肪和高碳水化合物饮食都是以真实食物为基础的，所以我并不太担心脂肪或碳水化合物，而是更关注加工的程度，因为加工食品含有较高的……,Chinese 糖含纤维低、含糖高以增加适口性，纤维低以延长保质期，问题在于果糖和糖分会导致代谢损伤，加工食品中缺乏纤维。,Chinese 食物引起炎症性损伤，你把代谢损伤和炎症性损伤叠加在一起，就会患上慢性代谢性疾病，而这两种损伤都没有药物可以治愈，无法修复。,Chinese 这正好显示了纤维的作用，所以这里是糖尿病人在正常饮食下的血糖波动，这里是糖尿病人在低碳水饮食下的血糖波动，好多了，对吧？,Chinese 大家都在说糖尿病要低碳水饮食，我明白这一点，但如果你采用高纤维饮食，而不是低碳水饮食，也会发生同样的事情，原因是因为你……,Chinese 防止血糖波动，因为当你摄入含有纤维的真正食物时，那些热量、那些葡萄糖分子最终并不是为你而存在的，而是为你的微生物群提供的。,Chinese 你的微生物组会分解它们，因为你阻止了它们被过早吸收，因为纤维在你肠道内部起到了一种凝胶、网格的作用，包裹着你的肠道内壁。,Chinese 肠道中的可溶性和不可溶性纤维共同阻止葡萄糖、果糖、蔗糖和简单淀粉从肠腔进入门静脉，从而使你的肝脏,Chinese 从来没有见过它们，而且因为它们会进一步进入肠道，即使你吃了它们，你也没有真正吸收，所以谁在乎你嘴里吃了什么，你真正关心的是通过了什么,Chinese 你的肠道，所以卡路里就是通过你嘴唇进入体内的东西，谁在乎呢，原谅我说句粗话。我的工作就是消灭卡路里，我想消灭卡路里这个计量单位，因为它从来没有……,Chinese 有道理，实际上正是因为这个原因让我们偏离了目标。好了，这就是“可恨的感恩八大类”，它们中没有任何药物有效，除了饮食。,Chinese 它是唯一有效的东西，所以糖化是由碳水化合物、果糖和缺乏纤维引起的；氧化应激由葡萄糖和果糖驱动；线粒体功能障碍是由果糖驱动的。,Chinese omega-6 是反式脂肪，并且缺乏微量营养素；由果糖和支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）驱动的胰岛素抵抗，这些支链氨基酸存在于以玉米为饲料的牛肉、鸡肉和鱼类中。,Chinese 来自《柳叶刀》，好的，这里有一句非常重要的话：越来越多有力的证据表明，营养是导致精神疾病高患病率和高发病率的关键因素。,Chinese 紊乱表明，饮食对精神病学的重要性与对心脏病学、内分泌学和胃肠神经学同等重要。我完全同意，很高兴《柳叶刀》上的某个人意识到了这一点。,Chinese 因为说实话，他们还没有弄明白其他什么事情，所以食物——你能对食物做些什么，让它变好或变坏呢？好的，真正的食物是有效的，但很明显……,Chinese 我们并没有在吃真正的食物，超市里有73%的商品都不是真正的食物，而是超加工食品。那么这些超加工食品实际上是否在负面影响我们的脑部呢？,Chinese 时尚，这就是问题。那么他们对食物做了什么呢？你可以添加一些东西，比如维生素和Omega-3脂肪酸；你也可以去除一些东西，比如人工色素或过敏原。,Chinese 这些都是你知道的超加工食品。为了让食物更好，你可以改变宏量营养素的组成或进食的时间，所以你可以选择纯素食，或者进行限时进食。,Chinese 你知道，进食或间歇性禁食可以改变微生物组，我认为这是一个很好的方法，而实现这一点最简单的方法不是通过益生菌，而是通过,Chinese 益生元之所以重要，是因为益生元能让合适的细菌生长，而益生菌却不能，这就是为什么你必须持续服用益生菌。毕竟，如果益生菌真的有效，你只需要服用一次。,Chinese 一旦它是活性菌，为什么它第一次不直接定植呢？原因是肠道的内部环境非常不适宜，这就是那些细菌不在那里存在的原因。,Chinese 首先，他们就是这样被消灭的，这也是你需要益生菌的原因，只不过你还没有修复肠道环境，所以你为什么会指望它起作用呢？因为它不会起作用，所以先把那个问题解决了，然后……,Chinese 那叫做纤维，好吗？当然，以上所有你都可以通过生酮饮食来实现。那么，为什么这些方法有效？为什么这些饮食调整在某些方面会有益处呢？,Chinese 精神药理学中，CNS 指的是中枢神经系统。它可能会改变中枢神经系统的能量代谢，使线粒体更好地工作以产生更多的 ATP；它也可能会改变中枢神经系统的神经递质传递，我们正在……,Chinese 马上要讲谷氨酸-GABA循环，它可能会改变中枢神经系统中的营养因子，比如瘦素和脑源性神经营养因子（BDNF），这些因子会促进神经元的生长。,Chinese 在某些情况下，神经发生可能会改变中枢神经系统的暴露，比如毒素和感染，其中一个重要的就是链球菌感染，我想你们都知道这一点，因为你们只需要回到1791年就可以了。,Chinese syum 证明了一种链球菌感染引起了严重的舞蹈样手足徐动症，被称为风湿热性朝鲜舞病。好吧，为什么一种细菌会导致中枢神经系统的变化呢？,Chinese 你知道我们早就知道这一点了，当然，上述所有情况以及生酮饮食都能做到这些。所以生酮饮食再次成为我们了解这个问题的一个窗口，但它并不是唯一的。,Chinese 问题是，但这是一个窗口，好吧，可能会有很多不同的影响。它可能会改变能量消耗，因为线粒体不需要胰岛素就能让它进入，所以你知道，如果……,Chinese 你血液中有酮体水平，它会进入大脑，并且有可能让ATP的生成更加高效，或者它也可能在这里改变神经递质。,Chinese 所以它可能会改变GABA与谷氨酸的平衡，你知道很多人忘了谷氨酸其实是GABA的前体，对吧，所以存在一个谷氨酸到GABA的循环，而这个循环受到……,Chinese 对不同酶的控制是可操控的，谷氨酸是兴奋性的，GABA是抑制性的，所以如果你在将一种转化为另一种时出现问题，猜猜会发生什么——你可能会变得非常疯狂。,Chinese 而且实际上人们确实在进行GABA能传递、改变谷氨酸转运、血管紧张素等方面做得不错，这些可能会导致抗焦虑等效果，大家都明白了吗？此外，可能还有更多的胆固醇和……,Chinese 胆固醇可以转化为孕烯醇酮，孕烯醇酮随后可以转化为Alo孕烯醇酮，而Alo孕烯醇酮能够与孕激素受体结合，并可能导致中枢神经系统输出的减少，所以这是一个微笑。,Chinese 镇静剂是可以的，甚至可能改善免疫功能，所有这些都是优点，而且在这个故事中还有一些重要的脂肪，比如Omega-3脂肪酸，如EPA和DHA，即异戊烯酸和DHA。,Chinese 己烯酸、EPA、DHA，你可以从哪里获得这些？你可以从野生鱼类中获得，而不是养殖鱼类。好的，这些对于正常的神经元膜和正常的神经传导是必需的，而我……,Chinese 我马上会向你展示这些在情感健康和心理健康方面非常重要。另一方面，你有欧米伽-6，而欧米伽-6都来自这个家伙。,Chinese 这里的亚油酸存在于种子油中，它具有促炎作用，因为它是花生四烯酸的前体，而花生四烯酸又是前列腺素和血栓烷的前体。,Chinese 而且鲁克林都是促炎的，所以我们知道大脑的炎症会导致心理健康障碍，因此控制炎症是必要的，所以你需要一种Omega-6来,Chinese omega-3比例基本上可以维持正常的神经连接和传导，并且不会引发炎症，而欧米伽-6与欧米伽-3的最佳比例应该大约是1:,Chinese 甚至可能高达3:1、4:1，而我们目前的欧米伽-6与欧米伽-3的比例是20:1。问题是，这是否会带来不良影响？我们知道，较差的心理健康与此有关。,Chinese 事实上，持续偏低的Omega-3与显著的抑郁症和精神分裂症也都有关，所有这些都伴随着低Omega-3。那么，这是一种表观现象，还是一种主要现象？这是相关性吗？,Chinese 这就引出了一个问题：大脑里到底发生了什么？到底是什么产生了影响？是酮体吗？是脂肪的类型吗？是碳水化合物的去除，还是以上所有因素？,Chinese 具体来说，因为这是我感兴趣的，糖在其中扮演什么角色？这些之所以有效，是不是仅仅因为你去除了糖？这是有可能的，我会向你展示原因，所以我们……,Chinese 要知道，如果你做了这些事情，你就会提高胰岛素敏感性，这将降低神经元水平的胰岛素含量，这是好事，因为胰岛素会让神经元……,Chinese 做你想让它做的事情以外的其他事情，实际上基本上会把能量代谢引导到错误的方向，因为你处于储存模式而不是燃烧模式，而你的大脑想要的是,Chinese 处于燃烧模式而不是储存模式，结果发现β-羟基丁酸是主要的酮体，虽然它不是唯一的，乙酰乙酸是另一种，但β-羟基丁酸是主要的那一个。,Chinese 来自脂肪代谢的结果是它实际上是一种信号分子，它刺激细胞生成神经酰胺，特别是S2和2，这是一种线粒体生物发生的主要驱动因素，所以你……,Chinese 制造更多的线粒体，这是好事。那么，究竟是胰岛素敏感性的改善，还是糖分摄入本身的减少带来的好处呢？我们并不知道，因为从来没有人单独测试过。,Chinese 糖分减少与碳水化合物减少的对比，以找出其中的区别，所以这些仍然是未解的问题，每次我去听关于代谢精神病学的讲座或研讨会时，这都是,Chinese 我提出的问题还没有人能回答，好吧，我将成为世界上最大的搅局者，去问：这两者中的哪一个，或者两者都是，才是为什么这件事重要的关键问题？现在还不知道。,Chinese 是碳水减少还是糖分减少才重要，以及通过什么机制，我关心这个，我想你们也关心，对吧？那么当我们谈论减少糖分时，我们到底在说什么呢？,Chinese 我们说的是两种分子，对吧？膳食糖，也就是蔗糖，是由两个分子组成的，一个是葡萄糖，一个是果糖，这两者通过糖苷键连接在一起。高果糖玉米糖浆则是其中之一。,Chinese 葡萄糖和果糖没有结合在一起，好，现在你肠道里的酶 SU C 会切断这种 Oly AIC 键，这样你就能分别吸收这两种分子，它们各自发挥作用，葡萄糖是,Chinese 生命能量中的果糖是一种可食用的毒药，就是这么简单。如果你摄入高果糖玉米糖浆，你得到的也是同样的东西。所以蔗糖和高果糖玉米糖浆之间的区别，其实就是这样。,Chinese 糖浆，你知道的，只是一场小题大做的风波，根本就是垃圾，好吗？它们两个一样糟糕。不过当然，糖业会告诉你，问题在于高果糖玉米糖浆，而……,Chinese 高果糖玉米糖浆行业会告诉你这是糖，你知道，因为他们现在都在争夺市场份额。那么，大脑里发生了什么呢？你得进行测量，所以……,Chinese 如果你将葡萄糖或果糖或两者都注射到某人的静脉中，然后对他们的大脑进行磁共振波谱分析，这就是葡萄糖的参考图像，这是,Chinese 果糖的参考看起来是这样的，组合起来基本上就是这两者合在一起。这是一个人类，好吗，他正在进食，你可以看到这两者都存在。,Chinese 好的，它们两个都存在，原因是人脑会把葡萄糖转化为果糖，这是科罗拉多大学Rick Johnson的研究成果，你实际上也可以测量到这一点。这是孕妇的数据，孕妇，这里是葡萄糖在脑脊液与血浆中的比值，这使得……,Chinese 因为脑脊液中的葡萄糖水平通常是血液水平的一半，这是正常的。这里说到果糖，为什么大脑中会有果糖，而且为什么会更多，因为大脑……,Chinese 将葡萄糖转化为果糖，现在为什么会这样，那是一个复杂的故事，Rick会讲得更好，但实际上这样做有适应性优势，当然山梨醇也是,Chinese 你从葡萄糖到果糖的方式是多元醇途径，所以基本上醛糖还原酶生成山梨醇，然后它转化为果糖，而果糖本身也有其潜在的影响。,Chinese 所以无论你是否喜欢，无论你是否摄入，你的大脑中都有果糖。问题只是有多少，以及它在做什么。那么它在做什么？它正在改变你的线粒体代谢，这就是它正在做的事情。所以，线粒体功能受损……,Chinese 功能和精神疾病，所以这不是像我想象的那样，你知道的，这不是我的疯狂，你知道的，其他人也一直在研究这个，所以这里是线粒体,Chinese 功能就在这里的中心，你可以看到有很多因素在影响它。这里有bcl2，这是一个促进细胞分裂的癌基因，还有线粒体DNA突变。,Chinese 糖皮质激素受体易位、钙流入的变化，好的，这些都会产生影响，呃哦，最重要的是活性氧物种，我们稍后会回到这个话题。,Chinese 好的，所有这些都影响线粒体功能。事实上，我们有一篇关于活性氧物种在食物毒性作用中的作用的论文，目前已经送审。,Chinese 好的，为什么它会导致肥胖，而不是为什么它会导致精神疾病，但其实是一样的。好的，当你的线粒体不能正常工作时，你的突触可塑性就会出现问题。,Chinese 神经突生长、ATP生成、凋亡、钙稳态，这些都会产生行为效应。现在请记住，酮体进入大脑不需要胰岛素，对吧，所以这里……,Chinese 肝脏在这里生成酮体β-羟基丁酸，然后在这里进入大脑，好吧，基本上进入星形胶质细胞和神经元，β-羟基丁酸最终从,Chinese 作为为神经元提供营养的部位，最终进入克雷布斯循环以便燃烧它，但你不需要胰岛素来完成这一过程，而其他所有细胞，如果是葡萄糖的话，你确实需要胰岛素。,Chinese 正确地做那件事，所以这就是为什么生酮饮食可能有效的原因之一，因为你不需要胰岛素，所以即使线粒体出现问题，酮体也可以作为中枢神经系统的能量来源。,Chinese 即使它们运作不正常，在酮体的作用下也会比在葡萄糖的作用下运作得更好，因为从葡萄糖转化为乙酰辅酶A本身就是一个过程，这个过程可能会受到负面影响。,Chinese 而酮体则绕过这一过程，直接进入柠檬酸循环，你在燃烧酮体时会比燃烧葡萄糖时产生更少的氧化应激和更少的活性氧物质。,Chinese 已经有研究表明，生酮饮食可以改善阿尔茨海默病的认知指标，也许每个阿尔茨海默病患者都应该采用生酮饮食。Dale Breson（戴尔·布雷森）曾写道,Chinese 《阿尔茨海默症的终结》认为这是正确的。好的，现在还没有以正式的方式进行测试，需要进行测试，但在他刚刚发表的病例系列中，这正是其中之一。,Chinese 阿尔茨海默症患者能够存活下来的一个方法是采用生酮饮食。那么，为什么这会成为一个问题呢？我的意思是，到底发生了什么来改变线粒体？这在这张幻灯片里，我想我已经展示过了。,Chinese 这张幻灯片在你们Emery Pharma时我就很喜欢了，这是我最喜欢的幻灯片之一。这里是葡萄糖，这里是果糖，它们不是一样的。食品行业会告诉你卡路里……,Chinese 卡路里、糖分、糖、垃圾、完全的垃圾，好吧，他们故意这么说，因为这是他们为一开始把所有果糖加到食物里而减轻自己罪责的方式。,Chinese 它们并不相同，这张幻灯片显示了它们确实不同。葡萄糖实际上会刺激线粒体功能，所以你会注意到β-氧化在绿色箭头上升，太好了，这很棒。,Chinese 葡萄糖增加线粒体功能，它是如何做到的呢？它在这里激活了两种酶，激活了AMP激酶（腺苷酸单磷酸激酶）。这是肝细胞的燃料计，当你的……,Chinese 细胞消耗它制造的ATP，我说得对，因为磷酸键被打破，能量就在这些磷酸键中，这就是电子传递链的作用。,Chinese 线粒体的作用基本上是释放能量，你把N转化为NADH，然后来回进行，等等，你知道的，这就是整个氧化磷酸化，为细胞提供能量，大家都知道。,Chinese 熟悉这个概念对吧，好，嗯，好的，如果你有更多的AMP，它会进入活性位点，这样做的结果是告诉细胞能量不够，我们的能量已经耗尽，因为我在……,Chinese 我得到了ATP的替代物，因此我们需要制造更多的线粒体，这样可以增加线粒体的生物生成，这有助于燃烧更多的能量。此外，它还会增加这里所说的这种酶，叫做,Chinese HH羟基酰基辅酶A脱氢酶也参与提高两碳片段转化为能量的速率，因此β-氧化增加，所以葡萄糖由于缺乏……,Chinese 更好的说法是，好的果糖，另一方面，是另一回事。果糖则相反，果糖会抑制三种对正常线粒体功能必需的酶，它会抑制……,Chinese ayase 它抑制了下面这个叫做 aad L 的长链酰基辅酶A脱氢酶，这是分解这些两个碳片段所必需的，它还通过尿酸抑制了这里的 cpt1a。,Chinese 肉碱棕榈酰转移酶1A是再生肉碱的酶，而肉碱是脂肪酸从细胞外进入线粒体进行燃烧的穿梭机制。,Chinese 首先，总结起来就是：葡萄糖的β氧化下降，果糖的β氧化上升，葡萄糖的β氧化下降，它们显然不是一样的。——Ron Khan，Joslin首席执行官,Chinese 但因为它会影响肝脏代谢，使肝脏燃烧脂肪的能力变差，结果是将果糖添加到饮食中会让肝脏储存更多脂肪，这对肝脏有害，对全身代谢也有害，而这还只是分子本身，还不包括它对胰岛素的影响。,Chinese 好吧，那是一个问题，还有另一个问题，好的，就在这一页幻灯片上，我也在这里展示了这张幻灯片，你们现在都很熟悉这个概念了，这里有五张图片,Chinese 食物它们都有一个共同点，那是什么？它们都很美味。棕色，对，但它们都是棕色的。它们很美味，而它们美味的原因就是因为它们是棕色的。,Chinese 好的，那就是焦糖化，或者说是褐变，或者叫美拉德反应。美拉德反应当然也是导致糖化血红蛋白A1c的原因。所以你可以这样理解，你可以烘烤你的……,Chinese 在375度下烤肉一个小时，或者你也可以在98.6度下烤肉75年，结果是一样的：你的肉会变褐色。如果你不相信我，这里有新生儿的肋软骨，又白又嫩。,Chinese 这是88岁的肋软骨，很好，很棕色。你现在正在变棕色，如果你今天早上喝了橙汁，你的变棕速度会快七倍，而这种变棕反应……,Chinese 衰老反应就是导致皱纹的原因，也是导致白内障的原因，甚至可能是导致阿尔茨海默病的原因。它是如何起作用的呢？如你所知，葡萄糖有一个环状结构，并且……,Chinese 线性形式 这是葡萄糖的线性形式，当葡萄糖处于线性形式时，在一端也就是第一个位置有一个醛基，这个醛基会与第一个位置赖氨酸的ε-氨基结合。,Chinese 血红蛋白分子形成一个席夫碱，这种席夫碱会自发分解为这种共价键，然后必须由脾脏清除，这个过程需要三个月，就是这样。,Chinese 为什么测量你的糖化血红蛋白A1c基本上可以告诉你过去三个月的血糖负担，这就是为什么糖尿病患者可以用它来监测他们的治疗效果。,Chinese 到目前为止跟上了吗？好的，这不仅发生在葡萄糖中，顺便说一下，每次这种反应发生时，都会释放出一些活性氧物质，带来一些氧化应激。,Chinese 必须被抗氧化剂淬灭，否则它会造成损伤，会引起脂质过氧化或蛋白质变性，最终导致细胞功能障碍，最终细胞死亡，最终器官死亡，并且,Chinese 最终，人类的死亡是不可避免的，只是这个过程很漫长。比如说，一支香烟不会杀死你，一天抽一百支香烟也不会立刻杀死你，但你知道吗？二十年里每天抽十支香烟……,Chinese 肯定会杀死你，明白吗？虽然需要一段时间，但它仍然是有毒的，即使它不是急性毒素，它也是慢性毒素，这里的道理是一样的。这是损伤的慢慢积累和转变。,Chinese 事实证明，葡萄糖会导致这种情况发生，而且你无法阻止它，只要你还活着，这个过程就会持续进行。但你可以让它变慢，而果糖也会导致这种情况，而且速度是葡萄糖的七倍。,Chinese 实际上，这不仅可以在人体中测量，还可以在食物中测量，因为当你加热超加工食品时，食物中的果糖会与食物中赖氨酸的ε-氨基基团结合，形成……,Chinese 食物本身中的晚期糖基化终产物，以及一种称为晚期糖基化终产物受体（RAGE，晚期糖基化终产物受体）的受体，当你刺激,Chinese 那种带有高级糖化终产物的愤怒本身就会产生活性氧物种，所以吃那些加了糖并且已经结合的食物也是有问题的。,Chinese 它与肥胖患者的心血管疾病相关，那么为什么会发生这种情况，为什么果糖在这方面尤其严重，这就是原因，这也是我们发表的论文。,Chinese 呃，我们的孩子们学习，好，这里有个重要的术语，D-乳酸。现在你们学过乳酸，乳酸是你运动时肌肉产生的，对吧？乳酸就是L-乳酸，这里说的是D-乳酸。,Chinese 异构体，对，表异构体。好的，D-乳酸只有一个来源，而且不是运动，我会给你展示。所以有很多不同的因素会影响那个AMP激酶，对，就是这个。,Chinese 所有这些通路的主调控因子，它促进所有这些有益的事情，同时也抑制所有这些不良的事情，所以激活你的Kyes是一件好事，这也是为什么二甲双胍……,Chinese 现在正被用于二型糖尿病患者，甚至可能作为一种促进长寿的药物。你知道，Barzel 正在阿尔伯特·爱因斯坦医学院进行这项二甲双胍试验，以观察其效果。,Chinese 二甲双胍可以通过增加AMPK来促进长寿，通过提高线粒体功能，所以这里有一个主题，如果你愿意的话。AMPK的作用非常重要，我同意这一点。,Chinese 那么让我们更仔细地看看AMP激酶，有三个亚基：α、β、γ。γ亚基就是B，活性位点就在这里，底物就嵌入这个口袋中。,Chinese 这里有三个精氨酸，三个精氨酸，有三个可以结合并形成迈尔德反应的位置。事实证明，有一种化合物是由一种中间代谢产物生成的。,Chinese 氨基和羰基相遇了，对吧？所以这就是美拉德反应。如果葡萄糖在美拉德反应中的速率是1，那么果糖是7，甲基乙二醛是250。,Chinese 下降，这对线粒体生物生成意味着什么？意味着它在下水道里，意味着你的线粒体功能降低了，如果你的线粒体功能降低了，那会怎么样,Chinese 但是不同的人体内的乙醛酸酶一的水平不同，这是由基因决定的，所以有些人能够清除他们体内的MGO，而有些人则不能。所以我们测量了 deact in,Chinese 我们的肥胖患者，你猜怎么着，高了52%。在我们的儿童研究中，当我们去掉果糖，换成葡萄糖时，去乙酰化在10天内下降了38%。所以果糖被转化了。,Chinese 记得我跟你说过，谷氨酸到GABA之间的联系是中间体谷氨酰胺。谷氨酸变成谷氨酰胺，谷氨酰胺再变成GABA，但实际上比这要复杂一些，因为……,Chinese 有不同的细胞，并且在途中有不同的停滞点。我的同事兼好友、密歇根大学的Monica Duce在果蝇中研究了所有这些，并且展示了……,Chinese 如果你把果蝇从受控饮食转为蔗糖饮食，仅仅因为你在它们的饮食中添加了糖，它们的大脑结构就会发生彻底的变化。,Chinese 他称这种碳水化合物相关的可逆性脑部或碳水综合症，并且他实际上运营着一个名为carbsyndrome.org的博客，你可以免费访问。,Chinese 糖分、睡眠剥夺、药物，这些都已被证明会增加多巴胺、增强奖赏，但多巴胺会下调自身的受体，所以多巴胺越多，受体就越少。,Chinese 因此，你需要越来越多才能获得越来越少，这被称为耐受性，好吧，因为配体会下调它们自己的受体。现在这会让你感觉很糟糕，因为你不能……,Chinese 像你应该的那样获得奖励信号，然后施加一些压力，因为皮质醇会使前额叶皮层失活，这两者结合在一起会导致成瘾，相反，这些,Chinese 五者也都与代谢综合征的发展有关，代谢综合征会导致肝脏发生变化，使色氨酸不再被转化为血清素，而是被转化为,Chinese 氰染是一种不同的代谢途径，所以你实际上是在消耗血清素，因为你基本上是把它从血液中“钓”出来，然后把它转化成这种无益的尿喹啉。,Chinese 实际上会促进炎症，所以你的血清素会下降，这会让你变得情绪低落，让你感觉到情绪健康变差，然后再加上一些压力，当然皮质醇也会减少。,Chinese 5-羟色胺1A受体，现在你的受体减少了，现在你得了临床抑郁症。所以成瘾和抑郁是同一枚硬币的两面，由同样有害的环境驱动。,Chinese 刺激，这只是一个“谁是谁”的问题，取决于你得到哪一个，也许你现在会得到两者。为什么会发生这种情况？还记得我之前讲过谷氨酸转化为谷氨酰胺吗？这是谷氨酸，所以谷氨酸……,Chinese 大家看看这是怎么运作的，所以这里的这个酶很重要，结果发现这个酶可以被果糖抑制，所以如果你用葡萄糖或果糖孵育大鼠皮层突触体……,Chinese 你会得到不同的答案，你会得到完全不同的代谢产物，所以看看谷氨酸和GABA的比例，当你用葡萄糖孵育时，基本上是3比1。好吧，用果糖做的话，是50。,Chinese 有大量的谷氨酸，几乎没有间隙，但因为你抑制了谷氨酰胺合成酶，这在免疫细胞中是成立的，因此在中枢神经系统细胞中也很可能成立，因为免疫,Chinese 细胞和中枢神经系统细胞非常相似，你可以看到这里我们在给予葡萄糖，或者我们在给予葡萄糖和果糖、蔗糖、葡萄糖或蔗糖。好的，不同之处在于蔗糖含有果糖。,Chinese 葡萄糖不对，我们正在观察细胞色素，我们还在观察TNF-α，我们在看IL-1β，我们在看IL-6，好吧，你可以看到在每种情况下果糖……,Chinese 使那些细胞因子高得多，对吧？而且这可以被蛋白质合成抑制剂抑制。换句话说，Romy，这是一个蛋白质问题，果糖正在抑制它，明白吗？,Chinese 把葡萄糖放入免疫细胞中，你会得到乳酸，而乳酸在这里是可以的，这是L乳酸。当你把果糖放进去时，它基本上会抑制其代谢能力，因为它不会被代谢。,Chinese 让谷氨酰胺转化为GABA，好吗？这样你最终会产生更多的氧自由基，所以你的免疫细胞中的氧化应激会增加，神经元中也会发生同样的事情。第三点,Chinese 胰岛素、瘦素和脑源性神经营养因子（BDNF）等营养因子，因此超加工食品增加了心理困扰，作为抑郁症的一个指标。这项研究一周前刚刚由墨尔本的一项大型研究得出。,Chinese 现在我们来看这项研究，这只是相关性而不是因果关系，这同样是相关性。超加工食品会增加患抑郁症的风险，为什么呢？因为胰岛素抵抗是抑郁症的一个驱动因素，而且……,Chinese 通过抑制脑源性神经营养因子，这里成为抑郁症的一个驱动因素，同时这里还有血糖失调，所有这些都导致抑郁。那么我们对这些营养因子瘦素了解多少呢？,Chinese 是营养因子，瘦素促使新神经元形成并促进神经元生长，瘦素是一种营养因子。胰岛素抑制瘦素，胰岛素阻断瘦素信号传导，我们知道瘦素……,Chinese 导致神经元分支和连接，我们知道瘦素调节神经和GAL蛋白水平，我们知道瘦素可以纠正瘦素缺乏患者的认知缺陷，所以,Chinese 瘦素很重要，它是一种营养因子，你实际上可以在显微镜下看到神经突生长的增加以及突触发生的增加，这是对瘦素的反应，我们知道这一点。,Chinese 我们知道糖会导致胰岛素抵抗，胰岛素抵抗会导致瘦素抵抗，高胰岛素血症会阻断瘦素信号传导，这实际上是我的一部分工作，我们在人类身上也看到了这一点。,Chinese 同样，再次强调是相关性而不是因果关系。在人类身上研究因果关系很难，因为那意味着你得把某人的大脑取出来，好吧，而他们一般不让你这么做，至少不经常让你这么做。,Chinese 好的，但这是英国白洞研究中的一项相关性研究，研究了糖分摄入（来自甜食和饮料）与常见心理障碍和抑郁的关系。现在我们展示了……,Chinese 我们的孩子们学习到，嗯，果糖会产生大量的三酰甘油，会产生大量的极低密度脂蛋白（VLDL）。当我们把果糖从饮食中去除，并用葡萄糖代替，进行九天等热量的果糖限制。,Chinese 肝脏脂肪下降了22%，将糖转化为脂肪的过程下降了46%，极低密度脂蛋白三酰甘油下降了49%，内脏脂肪下降了7%，一切都很好，更重要的是胰腺开始分泌胰岛素了。,Chinese 换句话说，我们让患者的代谢综合征恢复正常，没有改变热量摄入，也没有改变体重，只是通过去除毒素——果糖，可能通过,Chinese 甲基乙二醛可能完全是它自身的作用，这一点已经被加州大学圣地亚哥分校和埃默里大学进行的另一项研究独立证实，结果显示对照组对肝脏脂肪没有影响，并且,Chinese 处理组中你去除了糖分，大幅度减少了，好，现在BDNF被发现是由于运动而改善心理功能的驱动因素，由于运动，好，所以BDNF增加了，抱歉。,Chinese 锻炼增加BDNF，增加海马体体积，提升记忆功能；衰老会减少BDNF，缺乏血清素也会减少BDNF。我已经向你展示过，缺乏血清素是代谢的一部分。,Chinese 综合症，好吧，这会导致海马体体积减少，这也会导致认知能力下降。那么成瘾呢？那么食物中的一种成分会导致成瘾吗？答案是，会的。,Chinese 意思是我们已经了解酒精了，对吧？但事实证明，糖和酒精的代谢方式是一样的，而且糖是会上瘾的。你知道《国家地理》说过，为什么我们无法抗拒它，事实上确实如此。,Chinese 你把安抚奶嘴蘸上这种溶液，然后在割礼前塞进正常新生男婴的嘴里。犹太人用的是葡萄酒，其他人用的是甜食，因为它们起到同样的作用。,Chinese 可以证明对吧，那大脑里发生了什么呢？到底是什么让奶昔有奖赏感，是脂肪还是糖？结果发现不是脂肪，而是糖。我们怎么知道的？因为Eric Sty在……,Chinese 俄勒冈健康科学大学用塑料制作了这个很棒的装置，有两个瓶子，一个装着脂肪，一个装着糖。当你吸的时候，你会根据情况吸到不同的量。,Chinese 他控制着一个调节器，可以决定你的奶昔中有多少脂肪和多少糖，所以你可以喝到高糖低脂的奶昔，或者高脂低糖的奶昔。他让人们……,Chinese 在他们吸食奶昔时进行核磁共振扫描，以确定奖赏中枢发生了什么，结果发现脂肪并没有刺激奖赏中枢，脂肪只是,Chinese 刺激了体感皮层的口腔感觉，只有糖刺激了伏隔核这个奖励中心，并且增加脂肪并没有增加奖励，所以实际上是糖在驱动这一过程。,Chinese 在一杯奶昔中的奖励，这一点已经被瑞士的一个小组以不同的方式重复过了，呃，vulneren，好吧，他们发现与葡萄糖相比，果糖没有产生饱腹感或满足感，也没有胰岛素反应。,Chinese 与葡萄糖相比，果糖的上升情况不同，但当他们观察fMRI时，葡萄糖基本上刺激了前额叶FAA和基底神经节，而果糖则刺激了整个边缘系统。,Chinese 系统，那痴呆症呢？那么糖会导致痴呆症吗？嗯，D Breson 会告诉你会的。好的，所以我们知道肥胖与痴呆症有关，这已经不是新闻了，我们知道肥胖……,Chinese 具有与痴呆症一致的神经投射改变，我们知道糖会导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症，这是老生常谈，我们知道胰岛素抵抗和高胰岛素水平与痴呆症相关，我们知道西方饮食与痴呆症相关，并且我们,Chinese 要知道，脂肪和糖都会导致老鼠肥胖，但只有糖会引起认知能力下降，脂肪不会。这很可能是因为对线粒体的影响。好的，这里是BDNF。,Chinese 以及突触可塑性。好的，这里是饮食和锻炼影响线粒体功能。好的，线粒体产生活性氧物种，这些会影响认知，除非有某些因素介入。,Chinese 把那些活性氧清除掉，减少它们的数量。好的，事实证明胰岛素在这个过程中是个坏角色，胰岛素越高，活性氧就越少。,Chinese 这种情况确实会发生，结果发现胰岛素和果糖诱导的高胰岛素血症会改变膜的特性，并改变所谓的膜流动性，这与膜的流动性有关。,Chinese 当膜受到生化变化或压力变化的扰动时，它会反弹回来吗？我认为可以这样来思考这个问题，我在第一次讲座时好像提到过这个，你有一个气球，好吧，就……,Chinese 一个普通的，你知道的那种生日气球，你把它吹起来，打个结，然后你试着把手指插进去，好吧，它会弹回来。现在如果你试着用针扎它，它会爆炸。,Chinese 气球，新新的气球，同样的概念，把它吹起来，放在你知道的卧室角落里三周，它会慢慢但肯定地泄气。现在解开结，吹气。,Chinese 现在再把它升到同样的高度，现在试着用手指戳一个洞，现在它会爆炸了，之前不会爆炸，但现在会了，因为膜已经因为压力发生了变化。,Chinese 这就是膜流动性，大家都明白了吧，这种情况会发生在神经元中。果糖和高胰岛素血症会改变这种膜流动性，但有一种方法可以修复，那就是使用欧米伽-3脂肪酸。,Chinese 因为它有助于神经元结构，记住EPA和DHA，结果发现糖的摄入与阿尔茨海默病相关，在人群研究中与阿尔茨海默病的临床前期有关。,Chinese 那么关于认知，这是纽约大学Antonio Conit的研究，显示用QUICKI评分测量的胰岛素抵抗与海马体积的变化呈正相关。,Chinese 所以更多的胰岛素会导致海马体体积减小，同时脑脊液（CSF）增多，这意味着你失去了脑组织，脑组织减少，脑脊液增多，这都不是好事，而且这与执行功能和认知能力的变化相关。,Chinese 灵活性，这里有你的一些价值观，好吧，这是青春期，青春期，所以你想知道为什么所有孩子在学校表现不好吗？因为充血，那充血是从哪里来的呢？,Chinese 加工食品可以，那行为呢？我喜欢这个，我的意思是我们在旧金山，每个人都知道什么是“奶油蛋糕辩护”，对吧？有谁不知道“奶油蛋糕辩护”是什么？你们都知道。,Chinese 哦，你不知道“蛋糕辩护”吗？天哪，你去哪儿了？你没看过电影《米尔克》吗？哈维·米尔克，哈维·米尔克。好吧，你知道哈维·米尔克是第一个同性恋，呃……,Chinese 立法者的权利，作为旧金山市的监督委员会成员，你知道那部分，你也知道他和市长乔治·麦孔是被另一位前警察、名叫的监督委员杀害的。,Chinese 丹·怀特在他的审判中，呃，丹·怀特的律师试图为怀特的行为辩护，说他因为吃了很多垃圾食品，比如很多特温奇蛋糕而精神失常，所以……,Chinese 后来被称为“蛋糕防御”，但事实证明陪审团并不买账，怀特被判入狱25年，一年后获释。一周后，他自杀了。这就是丹·怀特的故事。,Chinese 重点是，这个“蛋糕辩护”可能确实有点道理，因为事实证明，每周喝超过五罐软饮料的青少年更有可能携带武器。,Chinese 即使在控制了所有可能影响他们行为的因素后，他们对同龄人、家庭成员和约会对象仍然表现出暴力行为。显然，这只是相关性而非因果关系，但你知道，这让人不禁想知道。,Chinese 饮料摄入与5岁儿童的行为问题有关，包括冲动性增加、无法安静坐着和集中注意力，最后第四点是微生物组，现在这个……,Chinese 情况变得复杂，肠道微生物群可能与中枢神经系统的发育有非常具体的关系，我们之所以知道这一点，是因为无菌小鼠——它们没有微生物群，并且表现出认知缺陷。,Chinese 所以微生物组实际上现在可能正在向你的大脑提供一些东西，这些东西可能是通过血液进入大脑的，或者甚至可能是通过迷走神经的前向运输传递上去的。,Chinese 因为你体内90%的血清素都在肠道里，你大脑里的血清素非常少。好吧，它可能是通过迷走神经、通过ANR转运到那里的，所以如果你……,Chinese 改变微生物组可能会改变你的神经递质水平。我们知道生酮饮食也会以一些非常特定的方式改变微生物组，这与……,Chinese 认知功能的改善，我们也知道肠道有三重屏障：有黏液层，这是物理屏障；还有生化屏障；紧密连接也是其中之一。,Chinese 最后，还有免疫屏障——TH17细胞，它们产生IL-17，基本上可以阻止所有病原体进入。如果你破坏了黏蛋白层，比如我们之前提到的乳化剂就可能导致这种情况。,Chinese 关于午餐，好吧，如果你破坏了紧密连接，比如说乳糜泻或者糖，就像你马上会看到的那样，坏人更有可能闯进来。,Chinese 坏人会闯进来，如果你破坏了免疫屏障，同样会有更多坏人闯进来。所以这项研究考察了与果糖摄入相关的微生物组，我将……,Chinese 只读给你这一句话，因为这是一个非常复杂的概念，与果糖相关的因素似乎比葡萄糖更有可能引发宿主的代谢紊乱。,Chinese 主要是通过促进胆汁酸去结合和牛磺酸释放，并损害肠道屏障完整性，果糖改变了肠道屏障的完整性，为什么呢？因为果糖硝酸盐。,Chinese 那些紧密连接蛋白变得不可靠，所以它们本来应该像这样紧紧结合，但在糖的作用下，它们就会像这样松开，这可能是因为果糖改变了ATP。,Chinese 肠道细胞的内容物会因此而耗尽ATP，这是因为我们之前提到的线粒体功能问题，明白了，这样就可能导致细菌和脂多糖的易位进入,Chinese 肝脏，现在你出现了肝脏炎症和胰岛素抵抗，高血糖水平也可以在炎症中激活T17细胞。肠道微生物组和肝脏之间也存在一条通路。,Chinese 自身免疫性疾病也通过IL-17通路发生，因为炎症性细胞因子的增加，可能是由于微生物群失调，进而导致短链脂肪酸减少。,Chinese 与糖摄入的关联我已经给你们展示过了，继续，好吗？这可能与临床医学相关，因为饮食中摄入糖分与增加的风险有关。,Chinese 狼疮患者的疾病活动，你知道，一个有炎症过程的患者，糖会使炎症过程变得更糟，好吧，自由糖的摄入与数量之间的关联,Chinese 并发症，这里可能就是我们了解Sim的韩国的原因，对吧？我们知道有一种叫做PANDAS的疾病，有人听说过PANDAS吗？PANDAS是进行性自身免疫性神经病。,Chinese 与链球菌相关的疾病，链球菌相关疾病，韩国类似于早期著名的那种，但现在很多孩子都有一种叫做PANDAS的东西，并且……,Chinese 一位儿科医生和内分泌学家，我在医院里看到了这个，好吧，这是个大问题，可能是因为链球菌在生长，并且产生了有害的东西。,Chinese 毒素，好吧，它会在你的牙齿上产生毒素，在你的牙齿上吃出一个洞，对吧？这里是链球菌变种，好吧，还有你肠道里的链球菌。所以这里我们正在培养A组链球菌。,Chinese 在不同的培养基上，2%葡萄糖，哦，抱歉，这里是葡萄糖，没有效果；这里是蔗糖，效果很大；这里是果糖，效果也很大；蔗糖加葡萄糖，效果相同。所以在每种情况下……,Chinese A组链球菌更倾向于将果糖作为代谢底物，因此增加饮食中的糖分可能会增加A组链球菌的定植，从而导致精神疾病。,Chinese 呃，我要为了节省时间跳过这个，所以让我把我刚才说的讲完。食物对大脑是有影响的，好吧，我想我不需要说服你这一点，你已经知道了，但是……,Chinese 好的，这不仅仅是生长，还包括行为。食物可以在中枢或外周起作用，可以通过肠道或肝脏通过外周机制起作用，或者可以直接通过血脑屏障起作用。,Chinese 为了改变神经元功能，食物可以作为许多精神疾病的诱发或加重因素。它可以通过线粒体功能的变化、谷氨酸神经毒性、胰岛素抵抗及其对瘦素的影响来影响大脑代谢。,Chinese BDNF 或通过微生物群失调、肠漏和自身免疫，现在生酮饮食似乎对其中许多方面都有影响。我并不是说每个人都需要这样做，但也许某些人需要。,Chinese 我们还不知道这是由于限制糖分、限制碳水化合物、胰岛素减少，还是酮体本身的作用，因为有CIN效应，我们还不清楚，但,Chinese 也许能够治疗其中一些病理情况，这正是哈佛大学的克里斯托弗·帕尔默正在做的事情。好的，轶事数据和病例系列支持这种关联，但我们需要随机对照试验，这些试验现在正在进行中，所以我们还有一段路要走，还没有到达终点，但我希望这已经……,Chinese 希望这次讲座能让你对代谢或营养精神病学这一概念的重要性有所了解，以及我们当前精神健康领域所面临的灾难性困境。,Chinese 不仅仅是因为我们的政治压力，甚至也不仅仅是因为我们手机带来的压力，实际上也可能是因为我们饮食上的压力。就说到这里，当然我也会回答任何问题。,Chinese 你知道，谢谢你来参加[掌声]。所以，呃，Rob，正如我们讨论的，显然蔗糖，呃，基本上它是一种包含葡萄糖和果糖的分子，对吧，而果糖是,Chinese 一个单一分子蔗糖实际上是由两个非常小的分子组合而成的，所以你所展示的实际上在许多方面葡萄糖似乎比果糖更安全。,Chinese 当然，相比之下，为什么我们不用葡萄糖更多呢？哦，因为它不是很甜，因为它不会激发那种奖励机制。好吧，你不会看到人们到处狂喝葡萄糖。,Chinese kro糖浆，你好吗，那是葡萄糖，不是很有趣，可能在饼干里还不错，但你知道，我的意思是，那也得先加了果糖才行。葡萄糖有一定的甜味。,Chinese 蔗糖的甜度指数为100，而果糖单独的甜度指数为173。好吧，所以这可能只是因为甜度，但更重要的是……,Chinese 奖励信号，对不起，所以代糖的甜度指数非常高，你知道，达到几百，但大多数代糖并不会刺激奖励信号，所以让,Chinese 让我问你一个问题，你有没有吃过无糖、只用甜味剂的巧克力棒？它们好吃吗？不不不，它们是甜的。它们好吃吗？不。你还想再吃一个吗？,Chinese 一个“不”，为什么不呢？不是因为你没有刺激奖励中枢，仅仅因为你得到了甜味，并不意味着你得到了奖励，明白吗？它们不是一回事，所以会少一些。,Chinese 关于甜味，这更多地与奖励信号有关，果糖则特别能激发这种奖励信号，它会与神经元本身的受体结合。那么，你该如何满足这种需求呢？,Chinese 渴望而不引发代谢疾病啊，所以请再邀请我回来，我会为你们做一个演讲，这个演讲我将在两周后于北卡罗来纳州进行，主题是“真正的目的”。,Chinese 营养以及营养的真正目的是代谢健康，所以问题是，如果营养的真正目的是代谢健康，而超加工食品只会导致代谢性疾,Chinese 功能是超加工食品，食品。那么你能让超加工食品变得健康吗？是或不是？是的，是的，如果你知道你必须遵守的原则是什么。现在，目前你知道……,Chinese 超加工食品行业，他们不在乎，他们也不了解，但我不认为他们会更好。我知道他们确实这样做，因为他们告诉过我他们确实这样做。但你知道，这一切都是为了钱。,Chinese 这都是为了钱，他们不会做任何会影响他们摇钱树的事情，明白吗？除非有人命令他们，除非有监管，否则他们不会改变。他们亲口告诉我了，这就是他们的立场。这一切都是为了钱，他们做生意不是为了养活全世界。,Chinese 他们做生意是为了赚钱，任何妨碍这一点的事情都是不受欢迎的。你能让超加工食品变得健康吗？可以，只要遵循三个原则，这...,Chinese 这正是我们与中东一家名为科威特丹麦乳业公司（KDD）的公司所做的事情。我们把这个写了出来，并于三月发表在《营养前沿》上。,Chinese 好的，有三个准则，如果你遵守这三个准则，你就可以让超加工食品变得健康。这三个准则在论文中都有：保护肝脏、滋养肠道、支持大脑。,Chinese 那三个，为什么是那三个保护肝脏，怎么，啊，怎么做到的，把毒素排出去。好，果糖是毒素，镉是毒素，支链氨基酸对肝脏来说也是毒素。好的，喂养肠道。,Chinese 那么肠道想吃什么？纤维，并且支持大脑。好吧，那你怎么支持大脑呢？短链脂肪酸，这些可以来自纤维。还有另一种方式，就是欧米伽-3脂肪酸。,Chinese 好的，还有其他一些你知道的事情，比如清除所有其他东西，基本上就是预防炎症，所以你必须要阻止肠漏。那么，你要如何阻止肠漏呢？,Chinese 好吧，我刚才给你展示了那三个屏障，你必须保持它们完整。超加工食品能保持这三者完整吗？答案是可以的，如果你知道自己在做什么的话。,Chinese 现在这种情况并没有发生，所以实际上超加工食品是可以变得健康的，这正是我们为KDD所做的事情，我们也希望能够让其他食品公司走上这条道路。,Chinese 基本上改变他们的产品和他们的展会，最终变得代谢健康。嗯，我有两个问题。你在其中一页幻灯片上谈到膜是如何……,Chinese 分离并不紧密，IT会哦，肠漏，好吧，肠漏，是不是同样的原因导致脂肪可能会储存在肝脏里，或者说有可能，尤其是……,Chinese 对于中链甘油三酯来说，可能不适用于乳糜微粒，因为乳糜微粒是由常规的甘油三酯生成的，你知道，它们是又大又蓬松的东西，可能不适用。,Chinese 让你知道它们无论如何都是在膜的另一侧生成的，并且它们通过淋巴系统循环，直接进入肝脏，并通过LDL受体被清除，所以它们的途径稍微有些不同，但中链三酰甘油确实可以做到这一点。,Chinese 总之，护士了解心肌梗死/冠心病基因组学的最新进展以及商业基因分型芯片之间的不一致性非常重要，这样信息才能,Chinese "死亡。每年大约有795,000例中风，相当于每40秒就有一次中风。其直接和间接费用估计每年为386亿美元，大约有680万人",Chinese 美国人过去曾经中风。中风是导致成年人残疾的主要原因。这些残疾从轻微的虚弱到需要专业护理院的照护不等。,Chinese 87%的中风是缺血性中风，10%是出血性中风，约3%是蛛网膜下腔出血。,Chinese 中风的危险因素与心肌梗死和冠状动脉疾病的危险因素相似。这些因素包括高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖和炎症。中风或心肌梗死的家族史也会使中风风险增加。,Chinese 事实上，与母亲有中风史相比，父亲有中风史会使一个人患中风的风险更高。在双胞胎研究中，单卵双胞胎的中风发生率比对照组高出五倍。,Chinese 对双卵双胞胎。中风的估计患病率如下：非裔美国人大约为3.8%；白种人为2.5%；亚洲人为1.3%。,Chinese 大多数关于中风的遗传学研究都是在北美和欧洲的高加索人群中完成的。我们开始在其他族群中看到重复的数据，比如日本人和中国人。,Chinese 然而，我们需要在这些其他族群中进行更多的研究。与中风相关的基因。对于缺血性中风，Wung医生之前提到的9p21位点也与之相关。,Chinese 中风。载脂蛋白E、凝血酶原和细胞间黏附分子（ICAM）只是与缺血性中风相关的其他一些基因。,Chinese 在出血性中风中，它再次与载脂蛋白E、第七因子、第八因子和内皮素有关，而蛛网膜下腔出血的结局，如血管痉挛，则与之相关。,Chinese 与eNOS和结合珠蛋白有关。关于这些基因的更完整列表，可参考《护理研究年鉴》第29卷中的一篇综述。,Chinese 此外，一些罕见的遗传性疾病也与中风有关。这包括线粒体肌病、脑病和法布里病。,Chinese 当怀疑存在这些罕见的遗传性疾病时，医疗专业人员可以下达检测指令。与心肌梗死和冠心病风险一样，消费者可自行购买的检测也可用于评估中风，但,Chinese 目前，他们对中风的检测项目并不一致。没有临床推荐的中风风险基因检测，而现有的检测结果也一直不一致。,Chinese 它是全球死亡的主要原因，事实上，大多数急性心肌梗死患者死于猝死。有一大类遗传性心肌病和离子通道病占据了一部分原因。,Chinese 50岁以下人群的心源性死亡。随着人类基因组的出现以及许多这些遗传性心脏单基因疾病的遗传病因被发现，我们现在能够通过基因检测对这些疾病进行商业化检测。,Chinese 疾病。请您切换到下一张幻灯片好吗？这里列出的主要电生理疾病或通道病中，长QT综合征占据了,Chinese 大约每三千人中有一人患有布鲁加达综合征，约每十万人中有三十五人患有该病，其他如CPVT或ARVD等疾病患者则属于其他主要的通道病。,Chinese 主要特征和临床病史在那些我们能够在心电图上看到非常特异性改变的疾病中非常有帮助。,Chinese 在本幻灯片中关于长QT综合征的案例中，我们看到在长QT 1型中ST段呈上升趋势。,Chinese 这种疾病的常见诱因是游泳，发病率约为30%到35%。对于[拼音]长QT第二型来说，听觉刺激如,Chinese 响亮的门铃或烟花爆竹都可能导致这种综合征，并且典型地，我们会看到宽大而平坦的T波。在长QT 3型综合征的情况下，这种情况常常在睡眠时发生。,Chinese 它影响大约5%到10%的人口。你可以切换到下一张幻灯片。,Chinese 关于通道病，或者更确切地说是心肌病，抱歉，在这张图片中，我们在A图看到的是一颗来自尸检的肥厚型心肌病心脏。,Chinese 你可以注意到非常厚大和增大的隔膜，那就是血液和体积无法被有效、高效泵送的地方。,Chinese 肥厚型心肌病约占每500人中有1人。B图显示的是一颗正常的心脏，正常的心肌厚度、乳头肌，以及,Chinese 正常的腔室大小，因此心脏的功能和收缩能力正常。C图显示的是扩张型心肌病。,Chinese 这大约占每一千人中的一人，你可以清楚地看到那里的血管发生了极度扩张。,Chinese 我们现在也能够识别与许多这些心肌病相关的基因，并且可以针对许多特定于个体的突变对个别家庭进行检测。,Chinese 成员。β-肌球蛋白重链和肌球蛋白结合蛋白C基因占据了大多数遗传性心肌病，特别是肥厚型心肌病。,Chinese 一旦我们在家族中确定了一位没有突变的先证者，我们就能够对其他家庭成员进行检测，并进行级联筛查。,Chinese 护理意义。众所周知，护士在心脏遗传学检测中发挥着至关重要的作用，并且参与患者及其家庭的直接临床护理。,Chinese 护士处于获取心电图、识别心电图上潜在异常发现、为患者及其家属提供支持、咨询和教育的前沿，并且,Chinese 他们无疑在引领潮流，并且能够意识到许多致心律失常的诱因，同时向患者及其家属解释为预防猝死而开具的治疗方案。,Chinese 死亡。这些治疗方法中有些可能包括β受体阻滞剂治疗或植入式心律转复除颤器（ICD）治疗。总之，通道病和遗传性通道病实际上已经被,Chinese 随着人类基因组计划的完成以及商业和基因检测的普及，近年来得到了评估。,Chinese 在未来的几年里，我们很可能会看到基因疗法和该领域的其他进展。感谢您的关注。,Chinese 杰奎琳·泰勒：正如你在这里看到的，我们在论文的表1中强调了一些可以在心血管基因组学中发现的种族差异。,Chinese 疾病，甚至有些在我所做的一些工作中被引用，比如一些在非洲裔美国人中比其他族裔对高血压更有害的SNPs。,Chinese 群体。但我也想强调，在族群内部和不同族群之间，你同样可以发现一些相似之处。,Chinese 所以在表1中突出显示的一些内容，你可以发现SCN5A基因和SNC10A基因在非裔美国人、亚洲人、欧洲人之间存在相似之处，而且这种情况在男性和,Chinese 女性。在所有这些群体中，你都可以看到心电图上有延长的PR间期。其他相似之处还包括SCARB1基因，它会导致心脏——CAC的增加，,Chinese 常见的颈动脉内膜中层厚度，包括颈总动脉和颈内动脉。这种情况可以在非裔美国人、亚洲人、欧洲人和西班牙裔的男性和女性中发现。,Chinese 最后，你会发现墨西哥女性和美洲原住民女性之间的另一个相似之处是FOCAD基因，这会导致心率增加。所以我还想提出的关于种族和族裔差异的另一个观点是，特别是,Chinese 当你进行全基因组研究时，你应该在工作中考虑祖源信息标记，因为我们知道存在大量的族群混合，尤其是,Chinese 与美国人口有关。这就是我在这一页幻灯片上要讲的全部内容。现在我把时间交还给淑芬。,Chinese 翁淑芬：所以，总结来说，针对常见心血管疾病如心肌梗死和中风的基因检测虽然在商业上可获得，但并不推荐。,Chinese 目前尚未用于临床；然而，一些学术机构的诊所确实提供这一服务。,Chinese 然而，我认为医疗保健提供者需要知道，用于全面分析这些疾病的遗传标记仍在研究中。,Chinese 另一方面，针对长QT综合征和肥厚型心肌病的基因检测可以为护士制定个性化的预防和管理策略提供有价值的信息。,Chinese 对于有猝死风险的个体。我们为您提供了一些临床资源，当您需要查找时可能会有所帮助。,Chinese 我理解他们位于不同的地点，有些人的声音听起来会稍微轻一些。对于技术方面造成的这种情况，我感到抱歉。,Chinese 但如果你现在有任何问题需要澄清，或者想要跟进演讲者正在讨论的内容，请随时写下来。,Chinese 我会把它们提交给演讲者。好的，如果没有问题，我们就进入下一个演讲。请稍等一下，Kathy，我会让你介绍下一位演讲者。,Chinese 凯瑟琳·卡尔佐恩：好的，对于那些迟到的朋友，我们将重新介绍接下来的几位讲者。我们有一位讲者会重复出现，那就是杰奎琳·泰勒博士。,Chinese 她是耶鲁大学护理学院儿科护士执业专业的副教授，她的研究重点是解决基因组健康差异问题，并且,Chinese 非洲裔美国人和西非家庭中的高血压。此外，我们还有安·卡申博士，她目前是代理科学,Chinese 美国国家护理研究院院内研究部主任。在加入美国国立卫生研究院之前，她曾任教授兼系主任。,Chinese 田纳西大学健康科学中心护理学院急性与慢性护理系。她的研究和临床兴趣集中在遗传和基因组环境因素上。,Chinese 与器官移植结果相关。最后，我们还有另外两位作者将会参与。,Chinese 这其中包括安斯利·斯坦斯菲尔和阿什利·克拉克，她们都是耶鲁大学的博士生，正在与泰勒博士合作进行各自的项目。,Chinese 杰奎琳·泰勒：好的。那么我们首先会给大家介绍一下代谢综合征的一般定义。我们的论文涵盖了代谢综合征基因组学的概述。,Chinese 确切界定什么是代谢综合征实际上取决于你问的是谁，因为有几个独立且权威的机构对代谢综合征的定义各不相同。,Chinese 综合征到底是什么。不过一般来说，代谢综合征被广泛认可——这是一个被广泛认可的概念，通常定义为包括高血压、胰岛素抵抗等风险因素的聚集。,Chinese 以及肥胖。这些危险因素的聚集随后会导致糖尿病和心血管疾病的风险增加。,Chinese 我看不到幻灯片，但我们现在在第二张幻灯片。代谢综合征——据估计，在美国有超过,Chinese 占人口的34%，并导致心血管相关死亡率增加三倍。,Chinese 对于代谢综合征诊断标准尚未达成共识，导致该诊断的临床实用性存在不确定性。,Chinese 下一页，请。我们在论文中引用了Alberti等人2009年的研究，定义了代谢综合征的统一标准，这一标准综合考虑了三种定义。,Chinese 定义代谢综合征的主要专家小组。因此，我们首先查阅的关于代谢综合征定义的专家小组之一,Chinese 是ATP3，即国家胆固醇教育计划成人治疗小组第三版。他们对代谢综合征的主要结局主要关注心血管疾病。,Chinese 而美国临床内分泌医师协会（AACE）则主要关注胰岛素抵抗作为其主要结局指标。,Chinese 然后我们查看了世界卫生组织的定义，该定义将代谢综合征的诊断主要集中在胰岛素标志物上。,Chinese 胰岛素抵抗。因此，随着代谢综合征统一定义的提出，它考虑了许多由关注代谢综合征的三个主要组织所定义的因素。,Chinese 但它也会考虑许多其他因素。所以它会关注肥胖，比如通过各国和各人群的腰围增加来判断——使用各国特定的定义，甘油三酯升高，HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）降低，升高的,Chinese 血压水平，以及空腹血糖升高或2型糖尿病。下一页。,Chinese 与高血压、肥胖、肾脏疾病和糖尿病相关的一些危险因素，与代谢综合征的发展有关。,Chinese 在观察这些风险因素时，我们确实了解到，虽然每一个因素以及代谢综合征的发展都有基因前因，但我们也认识到，在研究时必须考虑到生活方式、性别和种族的差异。,Chinese 代谢综合征的发展。许多研究已经完成，探讨了代谢综合征及其危险因素，包括全基因组关联研究、表观遗传学研究和蛋白质组学类型的研究。,Chinese 尽管某些与疾病各个组成部分相关的风险等位基因也可能对整体发病风险具有重叠价值，,Chinese 代谢综合征。因此，这些研究不仅关注代谢综合征整体，还关注构成代谢综合征的所有疾病，如高血压、糖尿病、肾脏疾病，,Chinese 以及肥胖。因此，在我们的论文中，我们分别考察了代谢综合征的可能致病因素，然后又整体进行了分析。,Chinese 我们接下来要做的是，首先我们要讨论代谢综合征中的心血管因素，我们刚刚已经讲过——所以我们现在应该在关于代谢综合征中心血管因素的幻灯片上，或者说是第5页幻灯片——我们刚刚完成了整个研讨会。,Chinese 关于心血管基因组学，我们不会深入探讨，但我们会讨论一些影响获得代谢综合征诊断的因素。,Chinese 因此，代谢综合征中主要的心血管危险因素之一是血脂异常和高血压。首先来看血脂异常，它会导致循环血脂的改变。,Chinese 水平，或倾向于——即倾向于发展为代谢综合征。而我们在这种血脂异常中关注的一些因素是家族性高胆固醇血症，,Chinese 或甘油三酯和高密度脂蛋白（HDL）水平的升高。我们在研究中发现的主要突变是LPL和APOE基因的突变。,Chinese 基因，或脂蛋白代谢。下一张关于代谢综合征心血管因素的幻灯片包括高血压的探讨，高血压是代谢综合征的主要危险因素之一。,Chinese 当我们进行搜索时，发现有50多个与血压或高血压相关、并与代谢综合征有关的基因。,Chinese 所以，当你观察高血压时，评估家族史非常重要——要做一个家族谱系分析，这样你就可以评估高血压的任何遗传风险。,Chinese 因此，我们观察到家族性高血压，这使我们相信，如果你有家族性高血压，你的风险会更高，而不是那些由继发性因素引起的高血压。,Chinese 高血压的类型。然后，其他负责高血压的基因也可能导致影响体内肾脏、电解质和水分调节系统的蛋白质，从而导致,Chinese 导致高血压。这些基因可以在Lifton等人的开创性研究中找到。其中一些甚至包括一些罕见的肾脏疾病，如巴特综合征、利德尔综合征，以及,Chinese 等等。接下来我们要讨论代谢综合征中的糖尿病，所以我们现在应该在糖尿病这一页。,Chinese 因此，我们更关注的是与代谢综合征相关的2型糖尿病。在2型糖尿病中，我们关注的是空腹血糖值大于或等于126。,Chinese 每分升毫克或更高，或——和/或糖化血红蛋白（HbA1C）大于6.5%。正如大家所知，糖化血红蛋白A1C是你三个月平均血糖水平的指标。,Chinese 尽管糖尿病在某些特定的族裔和种族群体中可能更为普遍，但我们也知道，这对于我们在代谢方面所关注的其他风险因素同样适用。,Chinese 综合征也是如此。因此，高血压、肥胖、血脂异常，所有这些都可能存在某些特定种族和人种的既有因素或遗传易感性，从而导致这些特定的风险因素。,Chinese 但在这里，我们只是想强调一下在某一特定风险因素方面，你可以发现的种族和族裔分布上的一些差异。所以，尽管你会看到有超过1570万非西班牙裔白人拥有……,Chinese 在被诊断为糖尿病的人群中，非西班牙裔黑人所占比例更高。因此，尽管只有490万非西班牙裔黑人患有2型糖尿病，,Chinese 这占黑人群体的18.7%。你也可以在族群内部发现差异。所以当你观察西班牙裔时，你会发现有7.6%的诊断。,Chinese 对于古巴裔、中美洲和南美洲的西班牙裔，可以找到糖尿病的数据，而墨西哥裔美国人和波多黎各裔美国人的患病率更高，达到13.3%。,Chinese 升至13.8%。所以这只是你在观察不同族群及其特定疾病风险因素时需要记住的一点。,Chinese 下一页是关于2型糖尿病风险等位基因的内容。当我们查看2型糖尿病的风险等位基因时，文献中发现与代谢综合征中2型糖尿病风险相关的主要变异是TCF7L2基因。,Chinese 尽管我们知道这个特定基因会导致肝脏中过多的脂肪和糖原沉积、高脂血症、葡萄糖耐受不良，并引发2型糖尿病，我们也知道,Chinese 与某些协同效应相比，单个SNP的影响相对较小，而这些协同效应则可能对代谢综合征的发展产生重要作用。,Chinese 我们还在在线版中补充了一份关于2型糖尿病风险等位基因对代谢综合征发展协同作用的示意图。,Chinese 这篇论文在《护理学奖学金杂志》网站上。现在我将把演讲交给安·卡什恩，她将会讲述,Chinese 代谢综合征中的肥胖，以及一些对临床实践和研究具有意义的资源。,Chinese 所以，Kathy，如果你能继续操作幻灯片，那就太好了。体重指数，或称BMI，已经被用来作为临床评估肥胖的标准好几年了。,Chinese 几十年来，在代谢综合征方面，我们最关心的是体重超重（即BMI大于25）或肥胖（即BMI大于40）的人群。,Chinese 我们对这些人的临床关注的原因是，超重者患代谢综合征的可能性增加了五到六倍，而肥胖者，,Chinese 体重指数大于30的人，实际上患代谢综合征的可能性高出32倍。所以这些数字非常显著，我们需要从肥胖的角度来考虑这个问题。,Chinese 成为代谢综合征的遗传触发因素。因此，一个人可能有许多代谢综合征的风险，但当他们变得肥胖时，,Chinese 它或多或少就是压垮骆驼的最后一根稻草，并且它打开了导致代谢综合征各个组成部分的基因之间相互作用的“开关”。,Chinese 所以我们——然而，我们也看到一些肥胖患者并不处于代谢综合征的风险之中，这种情况是可能发生的。,Chinese 因此，有一些因素，比如女性的臀型脂肪分布，实际上可能对代谢综合征起到保护作用，而那些有中心性肥胖的人，则是,Chinese 器官之间脂肪的积聚使这些人可能更容易患上代谢综合征。,Chinese 如果您能翻到下一页，关于肥胖风险等位基因。谢谢。现在让我们讨论几个主要的肥胖基因候选者或等位基因。,Chinese 主要涉及的两个基因是黑皮质素受体4基因，也叫MC4R，它与这种积累有关。,Chinese 另一个经常被提及的顶级基因，我认为你基本上可以从这个基因的名字看出人们认为它会非常重要，这个基因的名字,Chinese 基因是脂肪质量和肥胖基因。这也与代谢综合征的发展有关。MC4R基因最常与单基因型肥胖相关；可能是，,Chinese 也参与了一些常见中枢性肥胖的多基因形式。在某些情况下，MC4R基因中的特定SNP实际上已被证明可以起到保护作用。,Chinese 代谢综合征。FTO基因实际上被认为能够调控PKA营养物质的增加和饱腹感的降低。这意味着当FTO基因活跃时，人们会感到饥饿，并且他们实际上会进食。,Chinese 更多。但你可以从这样一个事实看出来：我们知道这两个特定的基因，但我们却无法用基因方法来治疗肥胖，这说明并没有一个共同的——它并不是始终如一的。,Chinese 发现了这些基因的反应。因此，还有另外两个基因可能与Jacquie提到的那个综合征有关。,Chinese 刚才讲到的是LPL和APOE基因。请切换到下一页。再往下翻几页，到关于实践和研究意义的部分。,Chinese 人们可能会猜测我们更改了幻灯片的顺序。因此，关于对临床实践的影响，我们正在关注——我们很希望能够,Chinese 一些基于基因组的应用，但遗憾的是，目前这些应用尚未在临床上可用，不过它们确实正在全国各地的实验室中开发。环境和遗传因素的结合增加了临床的复杂性。,Chinese 代谢综合征的管理。由于其复杂性，目前最好的方法是根据客户所患代谢综合征的具体组成部分，进行个体化管理。,Chinese 例如，如果他们有心血管疾病，则应根据临床指南进行管理；肥胖和糖尿病也是如此。,Chinese 因此，目前并没有针对代谢综合征的真正有效的临床管理方法；主要是根据既定的临床指南来管理其各个组成部分。,Chinese 护理管理经常包括：促进针对预防代谢综合征的生活方式策略以及对该综合征各个组成部分的管理。,Chinese 我们建议的一件事是获取至少三代的家族谱系。,Chinese 在文章中，它提到让你访问外科医生总署的网站以获取家族史，我知道多年来我一直用那个网站来教学如何获取家族史。,Chinese 并要求学生以他们的家庭为对象进行该项活动。这一直是本科生遗传学教学中备受欢迎的一个环节。,Chinese 下一页，请。那么当我们在看临床实践时，我们首先需要做的一件事是,Chinese 我们正在思考的是我们希望很快实现的个性化医疗。希望它能够彻底改变代谢综合征的治疗方式，因为它将会量身定制。,Chinese 将个人的医疗保健与其个体的基因构成以及环境因素相关联。,Chinese 因此，在这个时候，医疗服务提供者有责任了解解读和传达结果给患者的最佳做法，并且,Chinese 用它们来管理护理。我确实想简要讨论一下面向消费者的基因检测网站。普通人使用这些网站需要谨慎，甚至医疗保健提供者也是如此，因为,Chinese 嗯，因为我们目前还不确定这些网站的临床有效性、可靠性，我认为最重要的是它们的临床实用性。,Chinese 最大的问题之一是，你可能会发现自己有一种等位基因，使你面临代谢综合征某一特定成分的风险，但实际上却没有任何,Chinese 对此的治疗或管理方法，目前我们还不确定该如何处理。请看下一页。,Chinese 因此，这对研究也有许多影响。在过去两年里，我们的科学取得了很大进展，现在我们能够研究其生物学基础，并识别出与代谢综合征相关的特定基因。,Chinese 因此，研究人员正在将他们的研究从单一基因的方法转向更复杂疾病的方法。,Chinese 我们已经从连锁分析发展到全基因组关联研究，再到目前的表观遗传学方法。,Chinese 所以——然而，这些特定类型的设计和技术各自都有多种局限性。,Chinese 例如，关于全基因组关联研究，尽管它们在文献中很常见，但我们发现它们实际上只解释了变异性中很小的一部分。,Chinese 在诸如代谢综合征等可遗传性疾病中。我们还需要考虑，特别是在全基因组关联研究中，泰勒博士已经提到的一个事实——即种族祖先和混合血统的绘制。,Chinese 所以，如果你看下一页，正如我所说，我们发现大多数研究人员正在使用包括连锁分析、全基因组关联研究和表观遗传学在内的技术和设计。,Chinese 研究，这些研究关注的是由于环境原因在生命后期实际发生的基因组成变化，然后你也可以进入蛋白质组学领域。,Chinese 下一页。然而，我们确实认为代谢综合征遗传学的未来很可能在于系统性方法领域，这包括使用表达芯片，尤其是基因,Chinese 表达芯片，或其他技术，如质谱分析，然后结合生物信息学技术对大型数据集进行实际分析。,Chinese 这就是我们所看到的、被称为“大数据”方法来理解疾病生物学基础的现象。因此，利用这些系统，研究人员实际上可以处理来自数百个基因和环境的输入。,Chinese 因素。我们发现，与各个成分的相互作用可能比单独的成分本身更为重要。,Chinese 由于我们看到对整个基因组进行测序的成本正在下降，因此对整个基因组进行直接测序也将在未来成为可能。,Chinese 对于临床实践来说，基因组健康护理的目标是整合临床和生物学数据，以改善健康结果。,Chinese 下一页，请。这些是我们用于识别的临床资源——在我们的临床资源中识别，因此对基因组应用的评估——我认为你基本上可以……,Chinese 请阅读这些内容，看看哪些对你最有帮助。谢谢。,Chinese 女发言人：现在我将开放提问环节。在王博士及其团队的报告之后，有两个问题被提出。,Chinese 所以，淑芬，我现在把时间交给你，如果你想自我介绍或者让别人来回答这个问题，请随意。,Chinese 我认为目前真正令人担忧的是你需要多少受试者才能实际研究各个组成部分，而我们的科学水平和分析数据的能力还没有达到。,Chinese 时间还不够长，无法让我们采用更小的样本量来研究代谢综合征，所以目前我们只能主要分析每个组成部分，这就是原因。,Chinese 谢谢。Jacquelyn Taylor：我认为，一些较大规模的全基因组研究在研究代谢综合征时会很有用，因为我们拥有更多的个体DNA样本，可以用来研究各种相关问题。,Chinese 心血管、糖尿病、肥胖等疾病。因此，一些较大的家庭血压项目集团在这种情况下可能会有用。,Chinese 我们彼此用语言和声音交流。线粒体则通过化学物质、激素和离子等各种不同的方式相互交流。,Chinese 以及其他机制。所以在细胞内部，这些小小的管状细胞器之间也存在着一种社交生活。,Chinese 关于它们是如何出现的，以及为什么它们处于生命起源的核心，有一整段历史可以探讨，如果你感兴趣的话。——是的，思考它们真的很有趣。,Chinese 与其他线粒体进行社交互动，而且这不仅仅是它们坐在那里产生能量，但从本质上来说，,Chinese 能量的产生可以说是其主要特征之一。这也是它们因此而闻名的原因。当我们谈到人类健康方面的疾病时，,Chinese 无论是精神疾病还是其他疾病，我们开始将其视为能量产生的紊乱，而这最终可以归结为线粒体的问题。,Chinese 所以你说，线粒体吸收氧气，也吸收食物，然后它们产生能量。能量的产生就是在这里发生的，这就是能量产生的神奇之处。,Chinese 我觉得还有一点让人困惑的是，这种情况发生在全身，对吧？它在你的肌肉里，在你的肝脏里，在你的心脏里，也在你的大脑里。,Chinese 所以线粒体真的就在我们身体的各个地方。——是的，它们无处不在。身体由几百种细胞类型组成。,Chinese 有一种细胞类型没有线粒体，这种细胞实际上就是负责携带氧气、实现呼吸目的的那种细胞，对吧。,Chinese 是把氧气带入你的肺部，然后肺部的氧气扩散到你的血液中，接着血液循环并且真正接触到身体里的每一个细胞，对吧？,Chinese 有一种细胞类型是导致血液呈红色的原因，那就是红细胞，对吧？红细胞的生命使命就是携带氧气。,Chinese 朝着目的地前进，身体里的每一个其他细胞，线粒体最终都是氧气的消耗者。所以红细胞没有线粒体。,Chinese 可能是因为否则那里的线粒体会消耗它们本应运输的氧气。,Chinese 但除此之外，身体里的每一个细胞、大脑中的每一个神经元、每一个胶质细胞、每一个跳动的心脏细胞、每一个肝细胞、每一个皮肤细胞,Chinese 每个细胞有数百到数千个线粒体。而我们现在才刚刚开始揭示的美妙之处是,Chinese 线粒体并不是都是一样的，身体中不同类型的细胞实际上拥有不同类型的线粒体。,Chinese 所以我们把这些称为线粒体类型，就像不同的细胞类型有不同的线粒体类型一样。,Chinese 所以大脑线粒体实际上与心脏线粒体、肝脏线粒体有很大不同。因此，线粒体存在着这种美丽的多样性。,Chinese 这让我们把它们看作是一类相关细胞器的家族，而不仅仅是被动转化能量的单一事物。,Chinese 实际上有多种不同类型的线粒体，它们之间会相互交流。比如说，你肾上腺中的线粒体，,Chinese 皮质醇的生成地，与大脑中的线粒体进行交流。你可以把有机体看作一个生态系统，在这个系统中有细胞和能量系统。,Chinese 它们彼此交流，线粒体是其中的关键部分。如果你从以线粒体为中心的视角来看，你可以把线粒体的整个生态系统考虑进去。,Chinese 作为一种能量转化系统。线粒体转化能量，而不是直接创造能量。,Chinese 它们从食物和氧气中获取能量，然后在它们结合时，可以从中提取能量。因此，它们可以转化化学能。,Chinese 来自食物和氧气的能量在膜电位内被转化为电能。然后利用这个膜电位，,Chinese 这种其他形式的能量，然后将其转化为另一种能量，比如有些人可能听说过的ATP。然后，这就是驱动美丽多样性的动力。,Chinese 如果你从线粒体中心论的角度来看，也就是以线粒体为中心来思考。但我认为这对很多人来说是很难做到的。,Chinese 因为你看不到线粒体，你也不会做线粒体的血液检测，对吧？你做血液检测是为了检查你的血红蛋白水平、肾功能和肝功能，,Chinese 但是你并没有测量线粒体。所以对一些人来说，说出或者理解这一点有点像是跳跃性的思维。,Chinese 线粒体功能和功能障碍在多大范围内影响我们的健康。但可以肯定地说它们与……有关吗，,Chinese 我的意思是，几乎任何健康或疾病过程从根本上都可能与线粒体功能有关吗？——是的，当然。,Chinese 我们试图对此进行审查。我应该退一步说，我们认为线粒体和那个细胞器可能是一个潜在的原因，,Chinese 首先，是健康和生命的源泉，但后来又成为潜在疾病的原因，这就是一个科学模型，对吗？,Chinese 这是一个我们致力于严格检验的假设。因此我们需要谨慎地进行这项工作。,Chinese 但是根据现有的证据，如果你去PubMed或者Google上查找一些研究，看看有没有研究关注线粒体功能障碍的问题，,Chinese 线粒体有许多功能，对吧，所以线粒体功能的一些改变包括能量转化，但也包括线粒体信号传导。,Chinese 你能想到的任何疾病，很可能都有科学研究对其进行了调查并发现了关联。接下来的问题是，,Chinese 线粒体生物学的损伤是否在推动这些疾病的发展？我认为答案很可能是肯定的。那为什么呢？,Chinese 我认为这很可能是因为能量在某种程度上是我们存在和身份的核心部分。所以我认为这就是为什么线粒体被牵涉进来的原因。,Chinese 人们越来越关注线粒体生物学与健康及各种疾病之间的关系，是因为能量是核心。,Chinese 关于我们是什么以及我们如何运作。如果我们思考大脑，如果你想说服自己并让这变得真实，因为你说得对，,Chinese 我们无法看到线粒体，而这里我们有机会使用很棒的显微镜，你可以把活细胞放进去，让线粒体发出荧光。,Chinese 然后你从目镜往下看，你会看到它们移动并融合。所以如果你有合适的设备，你是可以看到它们的，但在我们日常的体验或主观体验中,Chinese 以及身体的现实，以及我们如何喂养它等等。我们并不意识到我们的线粒体，这可能是件好事。（笑）,Chinese 但如果你想让自己相信能量有多重要，只需阻断流向大脑的血液，对吧？如果你阻断了为大脑供血的血流,Chinese 只需几秒钟，你就失去意识了，（笑）意识消失了，对吧？如果你的大脑没有血液流动，意识就会消失，这就是原因。,Chinese 或者说，如果你的心脏停止跳动，是因为你不再为你的线粒体提供能量，对吧，你不再为它们输送氧气，也不再为它们提供食物底物。,Chinese 那就会让一切都停摆。所以我认为这是一个非常真实的例子，说明能源如何维持人类的生活。,Chinese 以及人类意识。因此，正如你与许多科学家和临床医生讨论过的，我们所做的任何事情，,Chinese 我们喂养身体的方式，我们输入系统的能量类型，实际上会影响系统的运作、大脑以及整个有机体。,Chinese 好的。那我们来谈谈这个，因为在 Metabolic Mind，我们关注的重点之一就是代谢健康和心理健康之间的联系。所以当存在代谢功能障碍时……,Chinese 这可能影响心理健康并导致心理疾病，而从根本上说，线粒体很可能参与其中。,Chinese 那么，代谢功能障碍和胰岛素抵抗以及当今社会中如此普遍的一些问题，是如何影响线粒体的呢？,Chinese 所以，代谢功能障碍是一个总括性术语，在我看来，它反映了能量流动的受损，对吧？维持生命的是血液流动，,Chinese 跳动的心脏是光明的明显标志，因为通过推动血液，你在传递能量，传递氧气，传递酮体、脂肪酸、葡萄糖和蛋白质等等。,Chinese 所以这些是能量形式。因此，能量紊乱或代谢功能障碍可以反映在胰岛素抵抗上。,Chinese 这反映了或代表了细胞在需要时无法摄取食物底物的能力。因此，可能会出现代谢功能障碍。,Chinese 在整个有机体层面，对吧？这可能导致或表现为肥胖，例如，然后就是系统层面的代谢功能障碍，,Chinese 胰岛素抵抗会是其中的一个特征，在细胞层面上，可能会出现代谢功能障碍。然后如果我们进入细胞内部，,Chinese 可能会出现线粒体能量转化缺陷或障碍，当然，如果线粒体不能正常工作，这种影响会扩散开来。,Chinese 这会损害细胞的功能、组织的功能以及整个有机体的功能。因此，线粒体是这样一个代谢枢纽。,Chinese 他们无法正确转化能量，或者线粒体调控失常，导致线粒体被激活并产生大量ATP。,Chinese 或者被调低并产生更少的ATP，确实会影响其他层次的生物学和生理学复杂性。,Chinese 是的，是的。我认为很明显有很多因素会影响线粒体功能，但当涉及到精神疾病时,Chinese 一般来说，关于精神疾病，人们经常讨论遗传易感性。那么，线粒体功能障碍是否也有遗传易感性呢？,Chinese 以及我们生活方式中的环境因素会对其产生影响？但基因对此有何解释？——是的，这是个很好的问题。,Chinese 所以，是的。我不是临床医生，但我每周有半天时间和我亲密的同事、神经学家平野道夫一起在诊所里看病人。,Chinese 患有罕见遗传性线粒体疾病的人。有些人可能知道线粒体，那些存在于每个细胞内的小型生命体，,Chinese 它们有自己的DNA，这与它们作为细菌的过去以及被整合进来的经历有关。,Chinese 所以它们有一小段像细菌一样的环状DNA，包含一些参与能量转化的基因。,Chinese 有些人生来就有缺陷、突变，或者他们失去了一段线粒体DNA，也就是线粒体DNA序列的一部分。,Chinese 这些被称为线粒体DNA缺失。这会导致原发性遗传性线粒体疾病。这些都是罕见的遗传病。,Chinese 但我认为它们非常能说明受损的线粒体生物学会对整个身体和大脑造成什么影响。,Chinese 这些人患有多系统疾病，对吧，所以他们常常有心脏受累、消化问题、肾脏问题和内分泌问题。,Chinese 在某些方面的免疫改变，并且其中许多具有认知和精神表现。,Chinese 因此，历史上一直属于神经科领域的原发性线粒体疾病之间存在大量的共病情况。,Chinese 以及精神疾病。这是我们感兴趣并希望进一步了解的领域，但这一领域的研究还不够充分。,Chinese 所以我认为这是一个很好的证据，表明如果线粒体出现问题，而这里我们有一个线粒体的原发性基因缺陷，这会导致大脑功能受损。,Chinese 以及精神疾病。- 是的，那确实有非常明确的证据表明两者之间的联系。但正如我刚才提到的，,Chinese 这当然不一定是遗传原因，不幸的是，我们自己可以做的生活方式方面的事情有很多。,Chinese 降低我们的线粒体功能并削弱我们的线粒体健康。而那些似乎备受关注的主要因素,Chinese 当然，营养，然后还有睡眠不佳和毒素。所以，我的意思是，你认为影响线粒体健康的主要因素有哪些？,Chinese 那不幸的是我们在社会中确实会做的事情吗？——是的。所以你指出的是，我刚才描述的是遗传性线粒体疾病。,Chinese 然后就是后天获得的线粒体疾病。所以所有后天获得的都是由于我们的外部暴露以及某种内部暴露导致的。,Chinese 正在研究心理状态、长期压力或早期生活逆境的暴露，或者我们自己可能造成的那类障碍的人,Chinese 无论是通过心理方式，还是通过营养和其他因素，以及它们如何影响线粒体。所以这都是整体的一部分,Chinese 获得性线粒体损伤或功能障碍。因此，有许多因素会影响线粒体，包括饮食，,Chinese 这是一个非常重要的问题。我们放进她嘴里的所有东西最终都会直接或间接地作用于线粒体或相关的代谢通路。,Chinese 线粒体参与调节这一过程。所以这是一个非常重要的方面。关于杀虫剂和农药有很多很好的研究。,Chinese 有些我们过去在实验室用作线粒体毒素的物质，如果你想了解线粒体损伤是如何发生的,Chinese 会改变基因表达，对吧，细胞中有些基因会被打开或关闭，你可以在这个过程中做实验，使用带有线粒体的活人体细胞，,Chinese 你可以想象一下，然后你可以在实验中扰动线粒体，对吧，然后你就可以问，哦，这对信号有什么影响呢？,Chinese 细胞将要分泌的物质，或者细胞分裂的过程，或者对干细胞的影响，诸如此类的事情。我们在那里的某些工具,Chinese 或以前使用过的毒物或杀虫剂，这些都是直接对线粒体有毒的物质。所以我们曾经使用过许多这样的东西。,Chinese 或者那些存在于我们生态系统周围、可能对线粒体生物学产生不利影响的东西。- 是的，那真的很令人不安,Chinese 你不必想出某种专门的线粒体毒素。它可以只是以前用过的普通杀虫剂。,Chinese 那是一种强效的线粒体毒素。这有点令人不安。我也很喜欢你提到心理状态的部分。,Chinese 以及这如何影响你的线粒体，那么我们的心理状态又是如何影响我们的身体的？这正是你正在研究的一个重大问题。,Chinese 整个大脑与身体的连接其实是双向的，对吧？身体的功能障碍也会影响大脑，,Chinese 我不知道你是否想称之为大脑功能障碍，但大脑的心理体验确实会影响身体。而线粒体似乎就是两者之间的连接点。,Chinese 但是我们之所以会想到大脑和身体，有很多原因。我认为把大脑-身体或心灵-身体过程作为一个整体来思考是有用的，对吧，,Chinese 推动人类体验的那些因素。正如你所知，有很好的证据表明，例如，肠道微生物群会向大脑发送信号。,Chinese 然后这些实际上会影响情绪和情感，并且可能对心理健康产生影响。所以很明显存在从身体到大脑的信号，对吧，,Chinese 大脑能够感知并对身体的代谢状态做出反应。当然，还有一些非常重要的驱动因素，,Chinese 自上而下的大脑-身体信号，例如大脑实际上调节血糖。,Chinese 而且心理压力会引发高血糖，尤其是在易感人群中，对吧？所以你看到一封让人紧张的邮件,Chinese 或者你经历了一次有压力的互动，然后你会分泌来自肾上腺的皮质醇，接着皮质醇会进入肝脏。,Chinese 并将葡萄糖释放到血液中，然后进入肌肉，皮质醇进入肌肉并导致胰岛素抵抗。,Chinese 所以这就导致了高血糖。因此，一个简单的心理状态就可以引起外周血糖水平的变化。,Chinese 所以新陈代谢会影响大脑，而大脑也能影响全身的能量代谢。但每一个小过程,Chinese 当我们想到大脑与身体的相互作用时，一个有压力的想法会在几秒钟内加快心率，对吧，而心跳加快会消耗能量，对吧，,Chinese 每次心脏跳动时，都会消耗能量，这些能量需要来自线粒体。如果你正在经历某种体验，这会改变细胞内部的基因表达。,Chinese 你在启动基因时会产生或释放一种激素，对吧？将DNA转录为RNA是需要能量的，,Chinese 然后将RNA转化为蛋白质需要消耗能量，然后再把这种蛋白质，比如说激素，进行折叠、包装并释放出去，这一切都需要消耗能量。,Chinese 所以大脑与身体之间的每一次小小交流都是能量密集型的，本质上是一个能量过程。,Chinese 所以我们认为，这就是为什么能量过程以及线粒体生物学作为其中的核心部分，是一个重要的驱动因素，或者说是基础，对吧，,Chinese 脑-身体的连接是一种能量连接，因此线粒体中的能量扰动很可能会扰乱该系统。,Chinese 是的。大脑和身体之间的双向交流始终存在，这种相互影响非常显著，我们需要在众多变量中对此保持警觉。,Chinese 但现在回到精神病学，以及无论是双相情感障碍、精神分裂症还是重度抑郁症的症状。,Chinese 那药物呢？因为如果这些疾病有线粒体基础，然后又用药物来治疗，,Chinese 药物也会进一步加重线粒体功能障碍吗，还是有一些药物可以改善线粒体功能？从药物的角度你学到了什么？,Chinese 是的，最近对此产生了兴趣。因此，人们已经在体外用培养的人类细胞或在动物体内进行了相当严格的研究。,Chinese 因此，你可以给细胞或动物不同类别的精神药物，然后问，这是否会改变线粒体的功能,Chinese 将电子运输以给膜充电，从而生成ATP，所以这是线粒体生物学的不同领域。答案是肯定的，当然如此。,Chinese 有一些特定类别的药物会显著损害线粒体的能量转化，这一点并不广为人知。,Chinese 而且精神科医生当然不会了解这一点，所以这并不为人所知。但在过去的十年里，,Chinese 随着我们揭示或开始理解线粒体的作用、能量过程在神经递质释放中的作用，关于这一点已经有了相当多的研究。,Chinese 神经递质再摄取、神经元放电以及神经元与胶质细胞之间的通信，这些过程本质上都是能量性的。,Chinese 随着这一点被更好地理解，以及与心理健康和精神疾病的联系被更好地认识，,Chinese 人们越来越有兴趣像你说的那样将这些治疗方法与线粒体生物学联系起来，而且两者之间确实存在明显的联系。,Chinese 那不是我的领域。我不了解具体细节，但确实有一些类别的药物会直接影响核心机制。,Chinese 用于能量转化，这有点可怕，因为在没有真正理解的情况下去玩化学,Chinese 这种化学反应如何引发人类的体验和心理健康，这一点还有些棘手。我认为精神病学中有很多药物，,Chinese 锂就是一个例子。我们不知道锂是如何起作用的。（笑）我们对其背后的生物学机制一无所知，但锂的效果是显而易见的。,Chinese 关于线粒体生物学。因此，有些人认为人类体验的某些部分,Chinese 大脑回路和大脑网络的功能实际上是由线粒体生物学驱动的。所以，也许锂在某些情况下起作用的原因,Chinese 是因为它对线粒体的影响。线粒体可能是锂的作用靶点。我认为根据现有的证据，这是有可能的。,Chinese 嗯。是的，不过我觉得这真的很有趣。你刚才描述的某些药物亚类会影响线粒体功能，这一点很有意思。,Chinese 我认为，随着研究的深入，我们会了解到更多关于这一点的信息，但这是否意味着要将药物分开使用呢？,Chinese 可能是短期有益但长期有害的药物，比如说它们在短期内可能有一些作用，但从长期来看，,Chinese 如果它们正在削弱线粒体功能，那么它们的有效性就会降低。也许这就是为什么许多精神科药物会恶化心脏代谢健康的原因。,Chinese 线粒体可能是原因之一吗？我是说，这当然是有可能的。——是的，你提到了急性和慢性之间的区别，我认为我们人类在思考方式上对此很难把握。,Chinese 也许还有科学家被迫进行研究的方式。很难同时记住这两件事：你所敏锐观察到的，,Chinese 这种情况会长期持续吗？有很多刺激和压力源在短期内会产生一定的影响，,Chinese 但从长期来看，效果却大不相同。我认为很多药物有时在急性期可以起到帮助作用。也许这正是精神病学最有用的地方。,Chinese 例如，在帮助人们应对危及生命的急性精神病发作方面。,Chinese 长期以来，我们在用药物治疗人方面做得真的很差。,Chinese 对于严重精神疾病，这些药物的使用并没有“应该是短期的”这种想法。而且我认为大多数情况下都会开这些药。,Chinese 而且病人被告知或被引导相信他们需要永远持续服用那种药物。但我们其实并不知道，我认为在人类身上没有相关数据。,Chinese 关于药物对线粒体健康和线粒体生物学的长期影响，这一点想起来有点可怕。,Chinese 专门针对线粒体健康。因为也许如果我们正在使用药物，并且采取其他措施来改善线粒体功能和整体大脑健康，,Chinese 那么我们就可以在专业指导下，开始逐步减少这些药物的用量，当然，这是因为其他方面都在改善。,Chinese 因为我们听到很多人说，他们接受了治疗，急性发作期过去了，但之后他们还是觉得无法恢复活力，无法回到正常生活。,Chinese 直到他们接受其他干预措施，使他们能够回归正常生活，这通常也可能同时发生,Chinese 关于药物减量，这当然是一个非常复杂的话题。我们有一整段与Georgia Ede医生和Matt Baszucki一起讨论这个问题的视频。,Chinese 是的。你说得非常好，Bret，就是要有能力茁壮成长，对吧，并展现出韧性和强健。,Chinese 就像生活是由挑战组成的。我认为我们作为生物体，不只是人类，而是所有生物体，都非常擅长的一件事，,Chinese 我们接受一个挑战，然后我们努力克服它，但有些事情会让我们无法克服。,Chinese 我认为这也是我看待急性精神病发作的一种方式，你会陷得很深，然后很难走出来。,Chinese 有时候我担心一些药物实际上会促进这种停滞，并阻止这种反弹。如果我们考虑一下往下走,Chinese 然后反弹，以及这种蓬勃发展的能力，这需要能量，对吧？它从根本上需要一种改变。,Chinese 在大脑的运作方式、大脑-身体系统的功能，以及你做出有意义的生活改变或在社交圈中做出正确改变的能力方面，,Chinese 所有这些都需要能量。我认为这就是为什么变化，作为生活中的一种普遍现象，对大多数人来说都是具有挑战性的原因。,Chinese 而且因为改变需要能量，这就像要让一个正在运动的物体停止时需要克服惯性，对吧？,Chinese 所以从根本上说，改变有一种能量上的需求，因此反弹也是一个能量过程。,Chinese 在这种情况下损害线粒体，或者如果你本身就有受损的线粒体，我认为这会变得更加困难。,Chinese 基于过去大约二十年来一些零散的研究。有一件事我们可以确定，那就是运动，保持身体活动，对吧？,Chinese 所以我认为很多人都知道，锻炼是预防许多精神疾病的保护因素。而且锻炼本身就是一种保护因素。,Chinese 几乎适用于我们所知道的每一种疾病。如果我们换个角度思考健康，对吧，不仅仅是缺乏锻炼，,Chinese 但是这种茁壮成长和长寿健康生活的能力，锻炼对这一点有好处。所以运动会带来刺激。,Chinese 几乎在人们研究过的每一个器官内部，这都会刺激更多线粒体的生成。所以如果你活动，身体就会觉得，哦，我需要更多能量。,Chinese 我该如何应对这个？让我制造更多的线粒体。这被称为线粒体生物生成。我们知道这种情况经常发生，,Chinese 例如，在肌肉中。如果你从完全久坐不动变为为马拉松训练，你可以使肌肉中的线粒体数量增加一倍。,Chinese 所以那里有相当大的可塑性。我们也做过一些研究，比如关于慢性压力的动物实验。,Chinese 这会改变不同大脑区域中线粒体的数量。所以运动是我们能做的增加数量的首要方法。,Chinese 我们进化成这样。为什么饥饿、不吃太多对健康有益，这个原因还不是很清楚。,Chinese 也许是因为它让你进入酮症状态。也许是因为它防止了营养或代谢的过度供应或超负荷。,Chinese 人们在培养的细胞中做过很漂亮的研究，你取细胞，然后用糖和脂肪轰击它们。这样就会导致某种情况，也就是能量供应过多。,Chinese 相对于细胞所需的。这会在几分钟内导致线粒体的碎裂。所以你会从拥有一个美丽的互联网络，变成,Chinese 以及动态的线粒体彼此交流，变成了一个完全碎片化的线粒体网络。所以出现了线粒体碎片化,Chinese 在像这样的培养细胞中，这种情况会相当迅速地出现，以应对这种代谢过载、供应过剩。所以如果你吃得太多，而且大多数人能够,Chinese 把血液中过多的葡萄糖、脂肪和营养物质储存在皮下脂肪组织中，对吧，,Chinese 然后我们称之为肥胖或只是脂肪过多。但这种现象在生理上存在的原因是因为有太多的能量底物，太多的糖，,Chinese 血液中的脂肪或蛋白质实际上是有害的，它会损害线粒体。所以不要吃得太多，也许可以尝试间歇性禁食。,Chinese 或者只是保持一个良好的饮食习惯，让自己偶尔感到饥饿，然后吃一顿好的饭，再饿一会儿，再吃一顿好的饭。,Chinese 每个古老的传统似乎都在他们的文化中融入了某种禁食期，对吧？这很可能是有原因的。,Chinese 因为偶尔感到饥饿实际上会刺激一些细胞过程，可能是线粒体。,Chinese 以一种有益且促进健康的方式。——不过，关于禁食的关键问题是持续多长时间，我知道这个问题很难有确定的答案，,Chinese 但限时进食可能有助于减少热量摄入，有助于降低胰岛素水平，并在一定程度上改善胰岛素敏感性。,Chinese 可能至少需要12个小时，也许需要16个小时，也许需要18个小时。你对线粒体有任何了解吗？,Chinese 甜蜜点在哪里，或者只是很明显有一定量的它是有帮助的，而我们仍然需要进一步了解具体细节？——是的，我认为很明显有一定量的它是有帮助的。,Chinese 我不确定我们是否有足够的证据在这里对禁食的时长提出具体建议。而且这可能取决于你是否在进行生酮饮食。,Chinese 对，如果你正在进行低碳水化合物饮食，也许你不需要禁食那么长时间就能获得好处。,Chinese 比起你吃普通高碳水饮食的时候来说。而且也许每个人的新陈代谢都非常不同。很明显，有些人的反应要好得多。,Chinese 比起其他人更容易进入营养性酮症。因此，这些益处是因人而异的，我认为同样地,Chinese 每个人对锻炼的反应都不同，有些人似乎从锻炼中并没有获得太多健康益处。,Chinese 如果你做得太多，这会让他们陷入不好的状态。但其他人对锻炼的反应非常好，这会改变他们的生活。,Chinese 所以我认为存在一些尚未被充分理解的个体差异。而我们所做的大多数研究都是基于群体差异的。,Chinese 你做了一个随机对照试验，然后你寻找平均差异，这边50个人，那边50个人，哦，锻炼有效，或者生酮饮食有效，,Chinese 但总是有人处于低反应者和高反应者的底部。所以我认为我们进行科学研究的方式，,Chinese 我们处理事情的方式有点目光狭隘，没有尊重个体差异或个性化的程度。,Chinese 我认为最终我们需要朝着更加个性化的医疗和健康促进方式前进。,Chinese 所以我认为不会有一种适用于所有人的解决方案。——我觉得你关于将研究成果应用到每个人身上的观点非常好。,Chinese 或者你成为你自己，这两者有什么关系。你必须从某个地方开始，你必须利用你已有的证据，,Chinese 但这并不是全部和终极，因为还存在个体差异。所以这很有道理。嗯。好的，那么我们已经讨论了活动你的身体，,Chinese 我们已经讲过不要吃太多，然后我们到了第三点。那么线粒体健康清单上的第三点是什么？- 第三点是最具推测性的。,Chinese 我们有一些证据表明，你的感受——我将特别关注积极的心理状态——实际上可能会引发你线粒体的变化。,Chinese 几年前，我们和加州大学旧金山分校的Elissa Epel一起做了一项研究，她们找了大约90名女性，每天早上和晚上都会被问到一些问题。,Chinese 他们的感受。想象一下你早上醒来，然后有人问你，你现在感觉怎么样，对吧？你是感到受到了启发，还是对你的一天充满信心？,Chinese 或者你感到担忧？你不知道今天会发生什么，这让你感到非常有压力。然后在晚上，会有一个更详细的问卷。,Chinese 问你今天感受到了多少？然后有一些项目，比如爱、亲近和信任，以及受到启发、激励和鼓舞。,Chinese 并且与他人相连，等等。还有一些负面情绪，比如感到被背叛、被拒绝，感到悲伤和沮丧。我想每个人都能想象得到，,Chinese 有些日子你会感受到很多积极的东西，对吧？比如你和伴侣度过了美好的一天，和同事相处得很好，所以你感受到了很多积极的情绪。,Chinese 而不是那么多负面的事情。而在其他一些日子里，你会因为发生的事情，或者因为你的心理生理状态，感受到很多负面的东西，,Chinese 无论是什么促使这些正面和负面体验的出现。所以他们会问这些问题，这样我们就能了解到女性的感受。,Chinese 连续七天，整整一周，这是对某人的美丽的每日重复测量。然后我们能够获得白细胞，,Chinese 这些女性的免疫细胞是在星期三测量的。所以她们回答这些问题的时间是从星期天到星期六，这七天。,Chinese 然后在星期三，他们来到诊所，抽血，接着Elissa的团队分离了白细胞，然后我们检测线粒体。,Chinese 然后我们在线粒体中测量的是我们称之为线粒体健康指数的东西，基本上就是每个线粒体能够转化多少能量，对吧？,Chinese 所以这算是一种对线粒体健康的简化代理。因此，我们首次能够将人们在那一周里的感受联系起来。,Chinese 在那周中间有线粒体。所以我们首先问了一个简单的问题：感觉更积极的人……,Chinese 看起来经历更多积极事情的人线粒体健康状况略好一些。但更有趣的问题是，我们已经知道这些女性报告的感受,Chinese 在我们取线粒体之前的三天，以及我们取线粒体之后的三天，比如说，我们可以问，是人们的感受能够预测结果吗，对吧，,Chinese 是推动线粒体健康，还是线粒体健康决定并预测了人们的感受，对吧？研究结果显示，人们的感受,Chinese 在周一、周二和周三前三天的早上和晚上，实际上可以预测线粒体健康状况，但反过来则不成立。,Chinese 所以那些是免疫细胞里的线粒体，对吧？还记得我们之前说过，大脑的线粒体是不同的。,Chinese 心脏线粒体和免疫线粒体也是不同的。所以看起来我们的感受可能会引发相当大的变化。,Chinese 在我们免疫线粒体的生物学和能量生产能力方面。如果这是真的，我们就需要复制这一点。,Chinese 我们正在开展一项研究，旨在大规模、长时间并通过多次测量线粒体等方式来实现这一目标。,Chinese 所以如果那是真的，对吧，那就意味着感受更积极、拥有更多积极的体验实际上可以直接影响线粒体的生物学。,Chinese 如果你能够改善线粒体生物学以及线粒体在免疫细胞中转化能量的能力，那么，也许同样的事情也会发生在你的脑细胞中。,Chinese 我们有证据表明情况确实如此。我们团队的Caroline Trumpff在大脑线粒体方面有着出色的数据。,Chinese 因此，她能够测量已经去世个体大脑中的基因表达，或者她的同事们已经收集了数据。,Chinese 在他们去世之前，他们感到多么社会性地被联系在一起、他们的幸福感水平，或者他们的抑郁和孤立程度，对吧？,Chinese 所以你有这些人在去世前的心理暴露和心理状态，然后你还有他们去世后的大脑。,Chinese 然后，Caroline 使用了一些高级的单细胞基因表达分析，以及神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞来探究，,Chinese 人们说“我感觉很好，我有强烈的目标感，我觉得我的生活很有意义”，这之间有联系吗？,Chinese 我有很好的朋友等等。那么，这个人的神经元还是胶质细胞中的线粒体功能更好呢？,Chinese 比起那些说“我早上醒来，不太想待在这里。我感觉不太好，而且相当沮丧”的人来说。,Chinese 她发现的是，线粒体确实存在差异，那些报告有更多积极体验的人与没有这种体验的人相比，线粒体不同。,Chinese 所以这正在开启生物学的一个新层面，即人与其亲身经历之间直接的心理生物学联系。,Chinese 以及线粒体的生物学。因此，如果我们稍微推测一下，可能是，选择去做某件事,Chinese 你觉得有意义和有目的，对吧？并且尽可能以让你自己感觉良好的方式安排你的生活，对吧？,Chinese 在你所吃的食物、你身边的人、你选择的工作等方面做出决定，,Chinese 实际上会对你的生物学以及你的线粒体生物学产生影响。这将是惊人的。我认为这也是一致的,Chinese 随着对大脑和心理健康的代谢本质及其运作方式的理解不断加深。,Chinese 也许通往心理健康的一条道路就是照顾好你的线粒体，而你可以通过多运动来照顾你的线粒体，,Chinese 偶尔感到饥饿，并做出让你对生活感到激励和充满动力的选择。,Chinese 是的，我觉得这非常有趣。从你解释的方式中就能感受到你的兴奋和热情，我认为这很棒。,Chinese 但你可以看看这些研究，显示那些更积极、对生活有更好看法的人寿命更长，健康问题也更少。,Chinese 我总是会对这些说法持保留态度，比如说，好吧，但有太多混杂变量，这只是相关性而已，只是他们在生活中做出了更好的选择。,Chinese 而且在其他方面也更健康，但现在你在说，也许它实际上确实有因果关系，并且存在这种因果关系的机制，,Chinese 这正在开启一个全新的领域，我认为这非常令人兴奋。所以，是的，只要保持快乐，你就会帮助你的线粒体，但这还不止于此。,Chinese 所以我认为这真的很令人兴奋。——这是一个假设，对吧？但有许多趋同的证据线索，,Chinese 我们所经历的实际上会直接转化为真正的分子变化，以及我们线粒体中的能量变化。,Chinese 它还使肥胖者不再是加害者，而是受害者。这正是肥胖者真实的感受。,Chinese 因为没有人会选择变得肥胖。肯定没有孩子会选择变得肥胖。哦，你会说，“哦，是啊，当然，我认识一些成年人，他们并不在乎。”,Chinese 你知道，罗西尼，那位著名的作曲家，你知道《贼鹊》、《费加罗》，还有那些。他在37岁时退休，之后过上了终生沉溺于美食享乐的生活。,Chinese 也许他选择了肥胖。但我在肥胖门诊照顾的孩子们并没有选择变得肥胖。,Chinese 事实上，这正是证明规则的例外。我们现在有大量六个月大的肥胖婴儿。如果你想说这一切都是关于,Chinese 饮食和锻炼，那么你得向我解释这一点。所以，任何你想提出的、能够解释肥胖流行的假设，,Chinese 你也得解释这个。而且这不仅仅发生在美国，这些六个月大的肥胖儿童现在在全世界各地都有了。,Chinese 所以，敞开心扉吧，让我们去弄清楚真实的情况。让我们来谈谈热量摄入。,Chinese 因为这正是今天要讨论的内容。我们要谈的是能量摄入这一方面。的确，我们现在都吃得更多了。,Chinese 比20年前多。青少年男孩每天多摄入275卡路里。美国成年男性每天多摄入187卡路里。,Chinese 美国成年女性每天多摄入了335卡路里。毫无疑问，我们都吃得更多了。问题是为什么，怎么会这样？,Chinese 因为这一切都在那里？你知道吗，其实以前就有了。我们都吃得更多了，我们体内有一个系统，你应该听说过。,Chinese 在过去几周里提到了一种叫做瘦素的东西。大家都听说过瘦素吗？这是一种来自你脂肪细胞的激素，它会告诉你的大脑：“你知道吗，我已经够了。”,Chinese “我不需要再吃了。我已经吃饱了，也能正常消耗能量。”你知道吗？如果你今天多吃了187或335卡路里,Chinese 比你20年前还重，那你的瘦素就没起作用。因为如果起作用的话，你就不会这样做了。不管有没有食物在那儿。,Chinese 所以，我们正常控制能量平衡的生化负反馈系统出了问题。,Chinese 我们必须弄清楚是什么原因导致的，以及如何逆转它。这就是今晚的主题。不过，还是有275卡路里。,Chinese 我们必须加以考虑。那么它们在哪里？它们在脂肪里吗？不，它们不在脂肪里。,Chinese 五克，275卡路里中有45卡，几乎没有。实际上，全部都在碳水化合物里。57克，228卡路里。,Chinese 我们都在摄入更多的碳水化合物。你们都知道，早在1982年，美国心脏协会和美国医学协会，,Chinese 美国农业部告诫我们要将总脂肪摄入量从40%减少到30%。,Chinese 大家还记得吗？那就是Entenmann's无脂蛋糕诞生的原因。还记得吗？,Chinese 那发生了什么？我们做到了，我们已经完成了。脂肪摄入从40%降到30%，看看肥胖症和代谢综合征发生了什么。,Chinese 非酒精性脂肪肝病、心血管疾病、中风的患病率都大幅上升，而我们的总脂肪摄入比例却下降了。,Chinese 不是脂肪，各位，不是脂肪。那么到底是什么呢？其实是碳水化合物。具体来说，是哪种碳水化合物呢？,Chinese 饮料摄入量，对吧？软饮料增加了41%，果汁饮料、果味饮料等增加了35%。,Chinese 只要记住，在这里，每天一罐汽水是150卡路里。把这个数字乘以一年365天，然后再除以那个神奇的数字。,Chinese 每磅脂肪约含有3500卡路里，如果你摄入的热量比消耗的多3500卡路里，你就会增加一磅脂肪。这就是热力学第一定律，这一点无可争议。,Chinese 那相当于每年15又二分之一磅的脂肪。每天喝一罐汽水，一年就是15又二分之一磅。你们以前都听说过这些。这对你们来说不是新闻。,Chinese 问题是，为什么我们没有反应？为什么瘦素不起作用？为什么我们无法保持能量稳定？,Chinese 这正是我们接下来要讲的内容。所以，我把这一页幻灯片特意命名为“可口可乐阴谋”。在座的有人在可口可乐或百事可乐工作吗？,Chinese 好的，很好。那么，这边是1915年，第一款来自亚特兰大的标准化可口可乐瓶。有人记得这个瓶子吗？,Chinese 当然，你们很多人都记得。我记得这个瓶子，因为我在布鲁克林的祖父，星期六下午带我去M大道和海洋大道上的本地汽水店。,Chinese 每个星期六下午我都会喝一杯这样的饮料。我记得非常清楚。现在，如果你每天都喝一杯这样的饮料，,Chinese 当然是假设配方没有改变，毕竟，全世界只有两个人知道这个配方，而且他们不被允许同时乘坐同一架飞机。,Chinese 你知道的，好吧。假设配方没有改变，如果你每天喝一罐那种饮料，每罐6又1/2盎司，一年下来就相当于增加八磅脂肪。,Chinese 现在，在1955年，二战之后，糖重新变得充足，不再配给，我们看到了10盎司瓶子的出现，,Chinese 第一个是在自动售货机中发现的。你可能也记得那个。然后在1960年，无处不在的12盎司罐装饮料出现了，每年相当于16磅脂肪。,Chinese 当然，今天，这里，这个就是单一的计量单位，20盎司。有人知道这瓶里有多少份量吗？,Chinese 那是单人份，对吧？所以如果你每天都这样做，一年下来就相当于增加26磅脂肪。当然，然后在这边，,Chinese 我们有7-11的Big K、Thirst Buster、Big Gulp，不管你怎么称呼它，44盎司，每年相当于57磅脂肪。如果这还不够糟糕的话，我的同事，,Chinese 德克萨斯大学圣安东尼奥分校的丹·黑尔博士告诉我，在那里他们有德克萨斯尺寸的巨无霸饮料——60盎司的可口可乐，一根士力架。,Chinese 还有一包多力多滋，这一切只要99美分。- [观众] 哦。- 所以如果你每天都这样做，一年下来就相当于每年增加112磅脂肪。,Chinese 那为什么我称之为可口可乐阴谋呢？嗯，可乐里有什么？咖啡因，对，对，那咖啡因是什么？,Chinese 它是一种温和的兴奋剂，对吧？它也是一种利尿剂，对吧？它会让你排出自由水。可乐里还有什么？,Chinese 我们马上就会说到糖，先说别的。盐，盐。每罐含有55毫克的钠。这就像在喝一块披萨。,Chinese 那么如果你摄入了钠又失去了游离水，会发生什么呢？你会……——【观众】口渴。——更渴，对吧。,Chinese 那么，为什么可乐里有这么多糖？是为了掩盖盐味。你上一次去中餐馆吃糖醋里脊是什么时候？,Chinese 更多的盐，更多的咖啡因。他们知道自己在做什么。这就是铁证。他们知道，他们知道。,Chinese 好的，所以这就是可口可乐阴谋论的由来。那么，软饮料是导致肥胖的原因吗？嗯，这取决于你问谁。,Chinese 如果你去问国家软饮料协会的科学家，他们会告诉你，糖的摄入与肥胖之间绝对没有任何关联。如果你去问我的同事，大卫·路德维希医生，,Chinese 记住，我是Lustig，他是Ludwig，他在波士顿儿童医院做和我一样的工作。总有一天我们要开一家律师事务所。（观众笑）,Chinese 在19个月的随访期间，每增加一杯含糖饮料，儿童的BMI就会增加，其肥胖的比值比风险也会增加60%。,Chinese 那是一项关于软饮料与肥胖的前瞻性研究。是真正的实证研究。如果你看看荟萃分析，,Chinese 大家知道什么是荟萃分析吗？它是对大量研究进行严格统计分析的综合。88项横断面和纵向研究。,Chinese 将软饮料消费与能量摄入、体重、牛奶和钙摄入、充足营养进行回归分析，所有这些都显示出显著的关联。其中一些还是纵向研究。,Chinese 这来自耶鲁大学凯利·布朗内尔的团队。我应该说明一下，作为免责声明，那些研究是由饮料行业资助的。,Chinese 显示出的效果始终比那些独立的要小。不知道为什么。那反过来呢？,Chinese 如果你把软饮料拿走会怎么样？这是英国基督教会詹姆斯等人在《英国医学杂志》发表的汽水研究，他们进行了……,Chinese 进入学校后，他们把汽水贩卖机撤掉了，就像我们在加州做的那样。我们还没看到数据，但他们已经这样做了一年。,Chinese 所以干预学校的肥胖率保持绝对不变，没有变化。而肥胖率,Chinese 在对照学校中，什么都没有改变，情况在这一年里持续上升。所以这还挺好的。,Chinese 那么，二型糖尿病呢？软饮料是二型糖尿病的原因吗？这项发表于2004年《美国医学会杂志》的研究考察了相对风险比。,Chinese 在所有软饮料中，可乐、水果饮料等含糖软饮料、果味饮品等与2型糖尿病之间发现了非常显著的统计学相关趋势。,Chinese 你知道，我们在2型糖尿病方面面临的问题和肥胖一样严重，原因也是一样的。而这是一种加糖饮料，对比……,Chinese 非裔美国女性患2型糖尿病的风险。这里看含糖软饮料，向下的箭头显示有显著上升。,Chinese 随着饮品数量的增加，你可以在这里看到这一点。而有趣的是，橙汁和葡萄柚汁则没有出现这种情况。所以，这是两项不同的研究，得出了两种不同的增长结果。,Chinese 在2型糖尿病中，与软饮料的消费有关。那么，软饮料里有什么呢？在美国，就是这些东西，对吧？,Chinese 高果糖玉米糖浆。大家都听说过吧？它被妖魔化得很厉害。以至于玉米精炼行业……,Chinese 已经发起了一场大型宣传活动，试图为高果糖玉米糖浆洗脱任何问题，我们稍后会谈到这个。,Chinese 但最重要的是，在1975年之前我们从未接触过这种东西。而现在，我们每个人每年都在消费63磅。,Chinese 63磅高果糖玉米糖浆。- [观众] 那是美国吗？- 是的，那是美国。现在，高果糖玉米糖浆是什么？,Chinese 你马上就会明白了。它包含一个葡萄糖，一个果糖，我们会详细讨论这些。我们使用高果糖玉米糖浆的原因之一是……,Chinese 是因为它更甜。所以这里是蔗糖，也就是甘蔗或甜菜糖，标准的食用糖，你知道的，就是那种白色的东西，我们把它的甜度指数定为100。,Chinese 所以这是高果糖玉米糖浆，它实际上更甜，大约是120。那么，你应该能用得更少，对吧？错，我们用的量和以前一样，事实上，我们用得更多。,Chinese 这里是实验室的果糖，结晶果糖。他们开始把结晶果糖加入一些软饮料中。,Chinese 他们实际上把这当作一件好事来宣传。呼。而且它的甜度是173，所以你应该可以大大减少用量，对吧？,Chinese 它们不是。乳糖，在这里，牛奶中的糖，一点也不甜。还有葡萄糖，我应该在这里指出，74。它也不是特别甜，我们将要……,Chinese 我们会在最后讲到这个，以及葡萄糖的相关内容。不管怎样，这就是我们使用它的原因：它更甜，而且也更便宜，我稍后会向你们展示。,Chinese 这是高果糖玉米糖浆。一个葡萄糖，一个果糖。注意，葡萄糖是一个六元环，果糖是一个五元环。,Chinese 它们不一样。相信我，它们真的不一样。这整个谈话的重点就是它们不一样。,Chinese 这是蔗糖，它们只是通过这种醚键连接在一起。我们的肠道里有一种叫做蔗糖酶的酶，它能在两秒钟内迅速切断这个键。,Chinese 你吸收了它，基本上，高果糖玉米糖浆和蔗糖，这不是个问题，没什么区别。它们是一样的。,Chinese 他们知道他们是一丘之貉，软饮料公司和玉米精炼商。因为这些就是他们的声明。,Chinese 这来自玉米精炼协会。肥胖研究表明，高果糖玉米糖浆的代谢方式和对饱腹感的影响与糖类似。确实如此，我同意。,Chinese 全国各地的学术会议，体面会议。饮用软饮料后饥饿与饱腹感特征及能量摄入量，,Chinese 底线是，这项研究得到了美国饮料协会和玉米精炼协会的支持。他们是对的，确实,Chinese 高果糖玉米糖浆和蔗糖之间没有区别。以至于玉米精炼协会为了争夺市场份额，,Chinese 推出了整个广告活动。你可能在《纽约时报》的最后一页看到过，在电视上也有，到处都是。,Chinese 如果你们都想看看所有的内容，那可真是有一大堆。你们可以去www.sweetsurprise.com，看看你们是如何被蒙骗的。,Chinese 但事实上，这是真的。高果糖玉米糖浆和蔗糖完全一样。它们同样有害。,Chinese 它们都是危险的，它们都是毒药。好吧，我说了，毒药。今晚结束前我的任务,Chinese 目的是要证明果糖是一种毒药，我会做到这一点，然后你来告诉我我是否成功了。,Chinese 不过，这里有科学与公共利益中心和玉米精炼商协会。大家还记得去年，加文·纽森……,Chinese 去年二月，他提出了汽水税吗？纽约州州长帕特森此后也提出了类似的税收。其他人也开始谈论这件事了。,Chinese 那么，他们为什么这么说呢？他们说肥胖是个问题，孩子们在喝汽水，所以我们要对它征税。所以他们把汽水说成是“空热量”。,Chinese 我在这里要告诉你，这远远超出了空热量的问题。之所以这是个问题，是因为果糖是一种毒素，这与热量无关。,Chinese 这和卡路里无关。它本身就是一种毒药，我会向你证明这一点。尽管如此，我还是想读给你听,Chinese 这段黄色的文字：“我们恳请尽快修订该提案，以反映科学证据所表明的情况。”,Chinese “高果糖玉米糖浆和蔗糖在健康影响上没有实质性差异。”我同意。这才是重要的一句话。,Chinese 真正的问题是，过量摄入任何糖分都可能导致健康问题。我同意，这完全正确。,Chinese 不是“可能”，是“确实”，确实如此。那么，这是过去100年来果糖消费的世俗趋势。,Chinese 在我们有食品加工之前，我们获取果糖的来源是水果和蔬菜，如果我们今天也是这样做的话，我们会摄入,Chinese 每天大约15克果糖。不是糖，是果糖。所以如果是糖的话，就是30克，是两倍。,Chinese 我们今天只是在谈论果糖。二战之前，在再次实行配给制之前，我们的摄入量大约是16到24克，大约20克。,Chinese 所以，从本世纪初到二战期间有小幅增长。然后，在1977年，正当高果糖玉米糖浆,Chinese 在进入市场时，我们已经增加了这个数值，基本上翻了一番，达到每天37克，或占总热量摄入的8%。,Chinese 到1994年，我们每天摄入这种东西的量已经达到了55克。记住，如果你想算糖的话，那就把这个数字翻倍。所以是10.2，你可以看到越来越多了。,Chinese 在我们的热量摄入中，每一年都有更高的比例来自糖分。所以，不只是我们吃得更多了。,Chinese 我们摄入的糖分越来越多。如今，青少年的糖摄入量高达将近75克，占总热量摄入的12%。,Chinese 如今有25%的青少年仅从果糖中摄取的热量就至少占到他们总热量的15%。这是一个灾难，绝对是彻头彻尾的灾难。,Chinese 脂肪在减少，糖分在增加，而我们都在生病。现在让我告诉你原因。,Chinese 这是怎么发生的？为什么会发生？这就是政治介入的地方。这是一场完美风暴。,Chinese 它是由三股政治风同时交织而成，形成了这场完美风暴。那么，第一股政治风，,Chinese 这个国家曾经发生的所有坏事都始于一个人。（观众笑）而且直到今天仍然在产生影响。,Chinese 所以，理查德·尼克松在1972年因为偏执，食品价格一直在涨涨跌跌。我会在下一张幻灯片上给你展示这一点。,Chinese 他担心这实际上会让他输掉选举。所以，他训斥了他的农业部长厄尔·“拉斯蒂”·巴茨，我很喜欢这个名字，,Chinese 基本上就是要把食物从政治议题中剔除，让食物在总统选举中不再成为问题。唯一的办法就是让食物变得便宜。,Chinese 所以，他在寻找所有能够降低食品价格的方法。还记得尼克松的反贫困战争吗？,Chinese 我们今天正在遭受它的影响。这就是现在的情况。第二次政治风潮，高果糖玉米糖浆的出现。,Chinese 所以，这是在1966年由日本佐贺医科大学的一个叫高崎的人发明的，他现在还健在。据我所知，这些东西,Chinese 这是日本对二战的报复，当然，除了他们现在自己也在受害。就像所有事情一样，最终总会反过来困扰你。,Chinese 它于1975年被引入美国市场。那么，你认为这种东西进入市场后，糖的价格发生了什么变化？,Chinese 事情是这样的。美国糖的生产者价格指数一直在上下波动，这可不是什么好事。,Chinese 稳定性为100%，如果它能保持在100%且非常稳定，那就是你作为一名政治家所希望的。上下波动，这就是玉米甜味剂的情况。,Chinese 进入市场，1975年，1980年。你可以看到，从那时起，糖的价格一直保持着非常稳定。,Chinese 它不仅在美国如此，在国际舞台上也是如此。这里是伦敦的价格也出现了同样的情况。当你观察价格差异时,Chinese 在糖和高果糖玉米糖浆之间，你可以看到高果糖玉米糖浆的价格大约只有糖的一半。,Chinese 换句话说，它很便宜。所以，高果糖玉米糖浆是有害的。但它的有害并不是因为它在代谢上有害，而是因为它在经济上有害。,Chinese 因为它非常便宜，所以已经渗透到所有东西里了。它出现在汉堡面包、椒盐脆饼、烧烤酱和番茄酱里，几乎无处不在。,Chinese 有一天，有人给我发邮件，说他们去了当地的杂货店，把货架上的每一条面包都检查了一遍，在32种面包中,Chinese 在货架上，只有其中一个没有高果糖玉米糖浆。所以，我们正在被这种东西毒害。,Chinese 而且它已经被偷偷地添加到我们所有的食物中，所有加工食品中。问题是，为什么？,Chinese 你马上就会明白原因了。所以，玉米精炼商喜欢指出：“你知道，这只是一个替代。”,Chinese 随着高果糖玉米糖浆的增加，糖的用量减少了。“你知道，我们只是以克换克地替换。”其实也不完全是这样，因为这里……,Chinese 每年73磅糖。这是来自美国农业部经济研究局的数据，所以是消耗量数据。,Chinese 73磅，到2000年增加到95磅。这个幻灯片上还缺了点什么。有人想告诉我是什么吗？,Chinese 缺了什么？果汁，果汁没了。因为果汁是蔗糖，对吧，糖。果汁会导致肥胖。,Chinese 这是由Myles Faith进行的一项研究，是在哈莱姆市中心的幼儿中进行的前瞻性研究。每天果汁的饮用次数,Chinese 预测这些哈莱姆市中心幼儿每月的BMI分数变化。那么，这些市中心的,Chinese 哈莱姆的幼儿喝果汁吗？从什么地方，从哪里，从谁那里？从WIC。,Chinese 有人听说过WIC吗？你们知道WIC是什么吗？是妇女、婴儿和儿童，对吧？这是一个政府福利项目，是在谁的领导下设立的？,Chinese 尼克松，为了防止发育不良。他们做到了。这就是等量且相反的反应。,Chinese 那么，让我们把果汁加进去，就是这里。所以，大多数含果糖的食品加在一起，现在我们在这个图表上已经达到了113磅，我刚刚听到布莱恩·威廉姆斯说，,Chinese 据NBC新闻报道，在最近一项发表在《临床研究杂志》上的研究结果出来后，我们实际上每年摄入的糖已经高达141磅。,Chinese 我们每个人。我们正在做的就是这个。每年141磅的糖。现在，你觉得这可能会……,Chinese 对你有一些不利影响吗？但这并没有阻止你，不是吗？这就是重点，它并没有阻止你。,Chinese 这就是为什么我们需要讨论这个问题。因此，果汁的摄入会增加患2型糖尿病的风险。这就是相对风险比。,Chinese 随着果汁摄入量的增加，这在护士健康研究中得到了体现。再次显示，果汁摄入、蔗糖、肥胖、糖尿病之间的关系。,Chinese 好的，第三场政治风暴，正在酝酿，造成这场灾难，这场超级台风，就是1982年发生的那件事，,Chinese 美国农业部、美国心脏协会、美国医学协会，都告诉我们必须减少脂肪的摄入量。那么，他们为什么要这样告诉我们呢？,Chinese 要阻止什么？要阻止心脏病。我们做到了吗？没有，我们没有，是吧？事实上，结果恰恰相反。,Chinese 我们只是制造了更多。那么，这到底是怎么发生的？他们为什么告诉我们不要吃脂肪？,Chinese 在20世纪70年代初，我们在血液中发现了一种叫做低密度脂蛋白（LDL）的物质。你听说过吧？,Chinese 好还是不好？-【观众】不好。- 其实也没那么糟，我们来谈谈这个问题。在1970年代中期，我们了解到膳食脂肪会升高你的低密度脂蛋白（LDL）。,Chinese 所以，如果膳食脂肪是A，LDL是B，我们学到A会导致B。膳食脂肪确实会增加你的LDL。,Chinese 没有争议，这是真的。然后，最后，在20世纪70年代末，我们了解到低密度脂蛋白与心血管疾病相关。,Chinese 所以我们把心血管疾病称为C。那么我们了解到B导致了C。所以，有些人的思路是,Chinese 非常聪明的营养学家等等，美国农业部等等，说：“如果A导致B，B导致C，那么A一定导致C，因此，没有A，就没有C。”,Chinese 这就是逻辑。那么，现场有逻辑学家吗？有人发现这个逻辑有什么问题吗？请说吧。,Chinese （离开麦克风说话）- 没错，前提是错误的。我来告诉你为什么前提是错误的。因为这暗示着这一切都是可传递的。,Chinese 但实际上，只有逆否命题是可传递的。所以，不是“没有A，就没有C”，而是“没有C，就没有A”。所以，这个逻辑本身就是不对的。,Chinese 这里存在错误的逻辑。所以，这在任何层面上都行不通。那么，我要向你展示为什么这行不通。,Chinese 但在我告诉你为什么它不起作用之前，我要先向你展示，这在1970年代是一场混战。这可不是一件简单的事情。,Chinese 在这个故事的两边都有人站队。所以，这里有一本书，1972年出版，名叫《纯白而致命》。,Chinese 这都是关于糖的。作者是英国生理学家、营养学家、内分泌学家约翰·尤德金。,Chinese 我从未认识约翰·尤德金，他已经去世了。但是，大约一年前我读了这本书。甚至在不知不觉中，我就成了尤德金的追随者。,Chinese 我是尤德金的追随者。这个人在1972年说的每一句话都是真理。如果你想读一部真正的预言书，就去找这本书。,Chinese 这本书不容易找到，但你去找找看。我告诉你，这个人说的每一件事都已经应验了。太令人震惊了，我对这个人感到敬佩。,Chinese 但在另一边，我们有这个人。他的名字叫安塞尔·凯斯。有人听说过他吗？安塞尔·凯斯是一位明尼苏达的流行病学家，,Chinese 对心血管疾病的病因非常感兴趣。他在没有计算机的情况下进行了第一次多元回归分析。,Chinese 现在，有人知道那是什么意思吗？多元回归分析？这就是你拿到大量数据，通常你只需要运行几个计算机程序，,Chinese 但基本上，目标是试图弄清楚什么导致了什么，并试图排除其他因素，确定各自的贡献。,Chinese 各种事物同时对你所期望的结果产生的影响。因此，他对心血管疾病感兴趣。所以，他所做的是进行了一项研究，,Chinese 与世界各地的其他人一起，称为“七国研究”。非常有名，1980年登上了《时代》杂志的封面。下面是七国研究的数据。,Chinese 所以，我们有美国、加拿大、澳大利亚、英格兰和威尔士、意大利、日本。这里横轴表示脂肪所占的热量百分比，,Chinese 这里我们在纵轴上有冠心病死亡率。所以你会说：“哦，看看这个。”我是说，这非常明显，不是吗。,Chinese 当然，脂肪所占热量百分比与冠心病的相关性非常好，对吧？不过有一个小问题。有人看出来了吗？,Chinese 日本和意大利？那么，他们吃多少糖？我不是告诉过你日本饮食中去除了果糖吗？他们以前根本没有吃过果糖，直到……,Chinese 我们在二战后把它带给了他们。意大利，除了冰淇淋之外，我是说他们还有什么？他们有很多意大利面，,Chinese 有很多葡萄糖，但没有果糖。意大利饮食中除了偶尔的甜点外没有糖，而且他们也会适量食用。,Chinese 他们在控制方面非常小心，而且价格也很高。但是，你看，我们这里有英格兰、威尔士、加拿大、澳大利亚、美国，你知道的，我们都是糖瘾者，不是吗？,Chinese 我们也是脂肪上瘾者。所以，事实上，脂肪和糖一起迁移了。这里，这是基斯自己研究中的内容。如果你想翻看这本500页的著作，是在第262页。,Chinese 我只会给你读一段关于这个的内容。冠心病发病率显著相关这一事实,Chinese 饮食中蔗糖所占平均热量百分比，可以通过蔗糖与饱和脂肪之间的相关性来解释。,Chinese 换句话说，就是甜甜圈。哪里有脂肪，哪里就有蔗糖。因为这些家伙吃甜甜圈。,Chinese （观众笑）偏相关分析显示，在饱和脂肪保持不变的情况下，膳食蔗糖与发病率之间没有显著相关性。,Chinese 冠心病。好的，当你进行多元线性回归分析时，你必须以两种方式进行。,Chinese 你必须在保持脂肪含量不变的情况下，证明蔗糖不起作用，然后你还必须保持蔗糖含量不变。,Chinese 而且那个胖子还在工作。你在哪儿见过这种事？他没做，他没做。他没有做你需要做的那件事。,Chinese 进行多元线性回归分析。那是在没有计算机的时代完成的。我们无法核查这项工作。,Chinese 他已经去世了，他在2004年去世。所以，我们面临一个难题。我们要相信这个吗？,Chinese 我们相信这项研究吗？因为我们在这个国家的营养教育、信息和政策的三十年基础都是建立在这项研究之上的。,Chinese 就我而言，它有一个像科尔号驱逐舰上那么大的洞，明白了吗？,Chinese 大家，我是在揭穿谣言吗，是还是不是？我们继续吧。记得我跟你们说过，LDL 可能没那么糟吗？,Chinese 嗯，原因在这里。因为实际上并不只有一种LDL，而是有两种。有两种LDL。这里有一种，它被称为,Chinese A型模式或大型浮力LDL。所以，大家都知道LDL与心血管疾病相关，这确实是事实。,Chinese 我不会争辩，那确实是真的。但是，不是这个，不是A型LDL。这些家伙非常轻，浮力很大，会漂浮起来。,Chinese 所以，它们被血液带着流动，根本没有机会，因为它们太大、太浮了，甚至连边缘下面都进不去。,Chinese 在血管内皮细胞开始斑块形成过程时。但是，在这里，我们还有另一个家伙，在这里，,Chinese 被称为B型或小而致密的LDL。你看出区别了吗？这些家伙很致密。这些家伙不会漂浮。,Chinese 这些家伙很小，它们进入内皮细胞表面的边缘下方，并开始形成斑块。,Chinese 现在已经有许多研究者证明，致密型LDL才是真正的“坏家伙”。那么，当我们在血液中测量LDL时，,Chinese 当你做血脂分析时，你会把它们两个一起测量，因为区分这两者太难了。所以，当你得到一个LDL值时，你实际上得到了两种LDL。,Chinese 中性那种和坏那种。现在，你怎么判断你的LDL是中性那种还是坏那种呢？,Chinese 你要做的是查看你的甘油三酯水平，因为甘油三酯能告诉你是哪一种。所以，这里，这里是A型模式。,Chinese 大的、体积大的、具有浮力的LDL，你会注意到甘油三酯很低，而你的HDL很高。这正是你想要的，你想要低甘油三酯，,Chinese 高高密度脂蛋白（HDL），因为那是好的胆固醇。你希望好的胆固醇高。在这里，你有B型模式。这里你有高甘油三酯，低高密度脂蛋白。,Chinese 那就是坏人，那就是你不想成为的那种人。因为你会死于心脏病发作，这毫无疑问。三酰甘油与高密度脂蛋白的比值实际上可以预测,Chinese 心血管疾病的预测效果远远优于LDL。关键是，当你测量LDL时，你测量了两者。因此，膳食脂肪会提高你的大型浮力颗粒。,Chinese 你觉得是什么导致你的小而密（颗粒）升高？是碳水化合物。好的，这里是碳水化合物的百分比，,Chinese 这就是你的B模式在上升。大家明白了吗？那么我们做了什么？我们在1982年做了什么？,Chinese 于是，低脂热潮来了。席卷了美国和全世界。因为低脂的含量,Chinese 家里自己做的饭，你可以控制脂肪含量。但是当你加工它时，低脂加工食品，,Chinese 它吃起来像纸板。吃起来像（哔）。所以食品公司知道这一点，那他们怎么办呢？,Chinese 他们必须让它变得可口？那么，怎么让没有脂肪的东西变得可口呢？你就加糖。所以，大家还记得Snackwells吗？,Chinese 脂肪减少了两克，碳水化合物增加了十三克，其中有四克是糖，这样味道才好。好了，我们刚刚已经向你展示了这一点。,Chinese 那是你能做的最糟糕的事情。而那正是我们所做的事情，而且我们今天还在这么做。那么当你发现一个错误时，你会怎么做？,Chinese 你承认了错误，并且纠正了方向。我们既没有承认错误，也没有纠正方向。,Chinese 所以，我们的食物供应被掺假、污染、中毒、玷污。这是有意为之，而我们允许了这一切，我们让它发生了。,Chinese 考虑到为了增加适口性而添加果糖，特别是因为脂肪减少了，同时果糖也被用作表面褐变剂，尽管这实际上也存在一些问题。,Chinese 因为它和糖一起能很好地上色，其实这正是你动脉里正在发生的事情。因为那会导致我们所说的,Chinese 蛋白质糖化和交联实际上会导致动脉粥样硬化。所以它在烤架上的牛排上起作用，在你的动脉里也是同样的原理。,Chinese 还有纤维的去除。那么，为什么我们要把纤维从饮食中去除呢？我们，作为五万年前在地球上行走的人类，,Chinese 过去人们每天摄入100到300克纤维。我们现在只摄入12克。为什么？我们做了什么？,Chinese 我们把纤维去掉了。那么，为什么要去掉纤维呢？因为煮起来太慢，吃起来太慢，还有保质期的问题。,Chinese 所以，人们问我：“快餐的定义是什么？”就是没有纤维的食物。除了沙拉，我敢打赌，你去任何一家快餐店试试。,Chinese 在他们的菜单上找找有没有什么他们真的需要烹饪的、含有超过一克膳食纤维的食物。因为根本没有，这就是有意为之的。,Chinese 因为他们把纤维去掉了，这样他们就可以冷冻、运送到世界各地，并且能快速烹饪，不仅烹饪速度快，,Chinese 但这是快速进食，这也会引发自身的饱腹感问题。归根结底，我们正面临一场台风。最后，还有最后一个问题。,Chinese 是反式脂肪的替代品，反式脂肪显然是个灾难，但它们的使用量一直在下降，因为我们知道那是个问题。,Chinese 实际上，我们已经去除了大部分反式脂肪，并不是全部，但大部分都去除了。所以就是这样，这就是我们在过去30年里所做的事情。,Chinese 现在，来说说生物化学。现在，在座的有多少人学过生物化学？大约25%。,Chinese 我将会非常详细地向你们展示许多反应。（观众笑）,Chinese 如果你学过生物化学，你会有过敏性休克反应。（观众笑）如果你没学过生物化学，,Chinese 你们会睡着的。所以，我建议你们大家就让我来做我的事，给你们展示一下，至少这个方法是有效的，然后你们只需要数箭头就行了。,Chinese 好吗？你能做到吧？你能数箭头吗，这又不像数羊。好吧，你可以数箭头，只要跟着我。让我做我的事就行了。,Chinese 让我来告诉你为什么果糖不是葡萄糖。因为肝脏对果糖的处理方式非常独特，你必须要了解这一点。,Chinese 要理解这一点，就能理解我刚才告诉你的所有内容。所以，第一，果糖发生褐变反应的可能性是葡萄糖的七倍。,Chinese 高级糖化终产物。你烤架上发生的事情，出于同样的原因也会在你的动脉里发生。你实际上也能看到颜色。,Chinese 颜色也会变化。果糖不会抑制饥饿激素。有一种来自你胃里的激素，叫做胃饥饿素，你已经听说过了。,Chinese 那么，如果你让一个孩子先喝一罐汽水，然后再让他在快餐店随意吃东西，他会吃得更多，还是吃得更少？,Chinese 他们吃得更多。他们刚刚摄入了150卡路里，但他们还是吃得更多。原因？因为果糖不会抑制,Chinese 饥饿激素胃饥饿素，因此他们会吃得更多。急性果糖摄入不会刺激胰岛素分泌，因为果糖没有受体。,Chinese 在产生胰岛素的β细胞上没有果糖的转运体，所以胰岛素不会升高。嗯，如果胰岛素不升高，那么瘦素也不会升高，如果瘦素,Chinese 不会上升，你的大脑就不会意识到你吃了东西。因此，你会吃得更多。最后，我要告诉你,Chinese 肝脏对果糖的代谢与对葡萄糖的代谢是完全不同的，完全不同。在今晚结束之前，我会向你展示这一点。,Chinese 仅仅是长期接触果糖，什么都不加，就会导致我们所说的代谢综合征。大家都知道什么是代谢综合征吗？,Chinese 所以，这就是以下不同现象的集合：肥胖、2型糖尿病、血脂异常，,Chinese 高血压和心血管疾病。这些都聚集在一起，被称为代谢综合征。我会向你展示果糖是如何导致这些问题的。,Chinese 我想用一种非常明显的方式向你展示葡萄糖和果糖之间的区别。那么，让我们摄入120卡路里的葡萄糖。,Chinese 两片白面包。这120卡路里会发生什么？你吃下这120卡路里，其中的96卡或80%,Chinese 全部器官将使用总量中的一部分。80%被排除在外。为什么？,Chinese 因为身体里的每个细胞都能利用葡萄糖。每种细菌都能利用葡萄糖，地球上每一个生物都是如此。,Chinese 可以使用葡萄糖，因为葡萄糖是生命的能量。这才是我们本该摄取的食物。其中24卡路里，或者说20%，会进入肝脏。,Chinese 那么让我们来看看这24卡路里会发生什么。它们来了。葡萄糖通过一种叫做Glut2的转运蛋白进入这里，葡萄糖在这里,Chinese 会刺激胰腺分泌胰岛素，胰岛素会与其受体结合，然后会带来这里称为IRS-1的底物，也就是胰岛素受体底物1。,Chinese 现在这不重要，别担心。它会对其进行酪氨酸磷酸化。它将成为酪氨酸化的IRS-1，现在它是活性的，已经被激活了。,Chinese 它会激活这里称为AKT的第二信使。AKT的作用是激活下面这个家伙，SRABP1，甾醇受体结合蛋白1号。,Chinese 所以，SRABP1 的作用之一，就是激活这里的这种酶，叫做葡萄糖激酶，它把葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸。现在，葡萄糖-6-磷酸是无法离开肝脏的。,Chinese 把葡萄糖-6-磷酸从肝脏中释放出来的唯一方式是通过激素。胰高血糖素或肾上腺素，这就是它能够释放出来的方式。所以现在，葡萄糖被固定在细胞内。,Chinese 但这只相当于24卡路里，所以并不是大量的。现在，几乎所有的葡萄糖-6-磷酸，最终都会,Chinese 现在我们来看一下叫做糖原的东西。糖原是肝脏中葡萄糖的储存形式，因为从糖原中提取葡萄糖很容易。,Chinese 用胰高血糖素和肾上腺素。那么，我要问你的问题，当然这是一个生理学问题，就是你的肝脏能储存多少糖原。,Chinese 在它生病之前？答案是任何数量。没有限制。我们有碳水化合物加载者在跑马拉松，对吧？,Chinese 这对他们有伤害吗？我们有一些患有一种疾病的孩子，这种疾病使他们无法从糖原中提取葡萄糖，叫做糖原贮积病1A型。,Chinese 或者冯·吉尔克病。他们的肝脏大得垂到膝盖。他们极度低血糖，因为他们无法把肝脏里的葡萄糖释放出来。,Chinese 但是，他们不会发生肝衰竭。因为糖原是肝脏中一种无毒的葡萄糖储存形式。,Chinese 所以，葡萄糖的整个目标是补充你的糖原。所以，这是好的，这不是坏的，这是好的。现在，一小部分葡萄糖会掉到这里，,Chinese 它会被代谢成这里的这种物质，叫做丙酮酸。丙酮酸会进入你的线粒体，就在这里。记住，你的线粒体是,Chinese 你细胞中实际上燃烧能量的部分。它们是你的小工厂。它们制造让你生存的物质。叫做ATP，ATP，三磷酸腺苷。,Chinese 那就是生命的能量，就在那儿。所以，丙酮酸进来后，被转化为一种叫做乙酰辅酶A的物质，然后被一种叫做……的东西代谢。,Chinese 克雷布斯循环、三羧酸循环，你会产生ATP和二氧化碳，二氧化碳通过呼吸排出。到目前为止，大家都跟上了吗？我有没有把谁搞糊涂？,Chinese 你跟上了吗？我刚才忽悠了一个人。（观众笑）我真的在尽力，我发誓，我真的在尽力。,Chinese 总之，这里的这些乙酰辅酶A会在三羧酸循环中被消耗掉。也许你不会把它全部消耗掉，所以其中一部分可能会以柠檬酸的形式离开。,Chinese 柠檬酸随后通过一种被称为柠檬酸穿梭的过程离开线粒体。然后，这些柠檬酸可以被这三种酶分解，这三种酶都是,Chinese 服从于这个SRABP1。这是ATP柠檬酸裂解酶、乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合酶。它们并不重要。,Chinese 唯一需要知道的是，这三种酶共同作用将糖转化为脂肪。这被称为新生脂肪生成（denovo lipogenesis），意思是新造脂肪。,Chinese 这是新生脂肪生成。所以你取用来自葡萄糖的柠檬酸，最终得到一种叫做乙酰辅酶A的物质，然后它会与这里的这种蛋白质结合。,Chinese 你最终会得到一种叫做极低密度脂蛋白（VLDL）的东西。现在，有人以前听说过这个吗？,Chinese 是好还是坏？这是坏的，那是坏的。VLDL是不好的，因为那是导致心脏病的因素之一。,Chinese 它也是肥胖的一个底物。所以，你不想让这种情况变得严重。但关键是，你一开始有24卡路里，,Chinese 也许只有半卡路里最终会变成极低密度脂蛋白（VLDL）。所以，那个戴着小帽子的日本小个子，你知道的，在田里劳作，,Chinese 在接下来的90年里吃米饭，他90岁时会死于心脏病吗？当然有可能。但那也没什么大不了的。,Chinese 如果你能活到90岁，你就还不错。因为那个来自葡萄糖的VLDL。葡萄糖产生了一点点VLDL。,Chinese 这为脂肪沉积在你的脂肪细胞中提供了底物，这里是甘油三酯。此外，由于胰岛素的作用,Chinese 随着葡萄糖的升高，你的大脑会接收到这个信号。它知道这意味着应该停止进一步进食。,Chinese 换句话说，嘿，我正忙着消化我的早餐。我不需要午餐。所以，你就有了一个很好的负反馈循环。,Chinese 在葡萄糖消耗、肝脏、胰腺和大脑之间，以保持你处于正常的负向、阴阳能量平衡。,Chinese 这很好，这并不危险。这正是应该发生的事情。现在，让我们来谈谈另一种碳水化合物。,Chinese 乙醇是一种碳水化合物，不是吗？它的结构是碳、氢、氧，这就是碳水化合物。但是，我们都知道乙醇是一种毒素，对吧？,Chinese 毒药，对吧。你可以把你的兰博基尼撞到树上，或者把你的肝脏喝坏，随你选择。这取决于你喝多少、喝多频繁。,Chinese 对吧？好。那么，我们知道乙醇对你不好，当然，除非是一点点对你有好处。如果你想的话，我们以后也可以谈谈这个。,Chinese 但是，让我们来谈谈它对你的危害。那么，这里是急性乙醇暴露。中枢神经系统抑制、血管扩张、体温过低，,Chinese 心动过速、心肌抑制、瞳孔反应、呼吸抑制、利尿、低血糖、精细运动控制丧失，你们都上过大学。,Chinese （观众笑）这是果糖，什么都没有。它不会产生上述任何作用。因为大脑不代谢果糖。,Chinese 酒精在大脑中被代谢，从而引发所有这些反应，但果糖不会。因此，果糖不是急性毒素，而乙醇是。,Chinese 我们管控乙醇，不是吗？我们有一个叫做烟酒枪炮管理局的机构。我们还有各种各样的措施，我们对乙醇征税。,Chinese 我们采取各种措施来限制乙醇的消费。在北欧国家，所有的酒类商店都是由国家经营的，目的是试图将乙醇的价格定得足够高。,Chinese 以便出于公共健康原因抑制消费。在如何限制消费方面，世界上有1500年的酒精管控政策可供借鉴。,Chinese 明白了吗？因为乙醇是一种毒素，我们都知道这一点。所以，让我们摄入120卡路里的乙醇。,Chinese 一杯Maker's Mark。有人尝过吗？嗯，好，好的。那么，首先是24卡路里。,Chinese 胃和肠道有一种叫做首过效应的现象，所以最初会损失10%，而肾脏、肌肉和大脑会消耗另外10%。,Chinese 所以这就直接去掉了20%或者24卡路里。120卡路里中有96卡路里会进入肝脏。那么，葡萄糖是多少呢？,Chinese 是24。所以，底物的量会增加到原来的四倍进入肝脏，这就是问题所在。这是一个体积问题。,Chinese 我们将向你展示如何操作。所以，乙醇进入体内，通过被动扩散，没有受体，也没有转运体。首先发生的事情是乙醇……,Chinese 被转化成这个家伙，在这里，叫做乙醛。有人了解醛类吗？比如甲醛？对吧？,Chinese 醛对你有好处还是坏处？它们是有害的，对吧？因为它们会做什么？它们可能致癌，还会发生交联。,Chinese 蛋白质的作用就是它们所做的事情。那么，如果你在肝脏中交联了足够多的蛋白质，你觉得会发生什么？你会得到一种叫做……,Chinese 肝硬化，对，没错。所以这个家伙，在这里，是有害的。它会产生一种叫做活性氧（反应性氧种）的东西。活性氧会损伤肝脏中的蛋白质。,Chinese 你喝的酒越多，这种东西就越多。到目前为止，明白了吗？所以，这就是酒精有害的原因之一。,Chinese 现在，乙醛会在这里转化为乙酸。乙酸会像之前的丙酮酸一样进入线粒体。,Chinese 会被转化为乙酰辅酶A，并像以前一样参与三羧酸循环，以产生能量。这样酗酒者就不会因为缺乏能量而死亡。,Chinese 他们有能量，缺的只是其他东西。他们会有大量的柠檬酸盐。因为他们有96卡路里。,Chinese 必须经过代谢。和葡萄糖一起有多少卡路里进入了线粒体？大约一半，对吧？,Chinese 因为大部分都转化成了糖原。所以，我们有一个很大的柠檬酸，所以用大号字体来表示我们现在在讲大柠檬酸。那么，这个大柠檬酸将会被代谢掉。,Chinese 一直到VLDL都是由CRABP1介导的。所以你会产生大量的LDL。这就是酗酒导致的血脂异常。,Chinese 大家看到了吗？所以，肝脏会试图把这种VLDL输出出去，这样它自己就不会生病，因为当脂肪在肝脏中堆积时，,Chinese 这对它不好。其中一部分会以游离脂肪酸的形式排出，而这些游离脂肪酸会在肌肉中驻留，然后你会得到一些东西。,Chinese 称为肌肉胰岛素抵抗。所以胰岛素抵抗是一件坏事。它会让你的肌肉和肝脏运作不那么良好，并且可能引发各种其他问题，比如糖尿病。,Chinese 有些乙酰辅酶A甚至不会被运输出去，会以脂滴的形式沉淀下来，这就是酒精性脂肪性肝炎的由来。这个乙酰辅酶A，还有这个乙醇，,Chinese 这些活性氧物质可以启动这种酶的激活。它被称为c-jun氨基端激酶1，或JNK1，确实就是JNK1。,Chinese 因为它是新陈代谢和炎症之间的桥梁。所以，当你产生JNK1时，你会对你的肝脏造成不良影响，,Chinese 我会在我们谈论果糖时向你展示这一点。那么让我们来谈谈果糖。果糖很甜，我们非常喜欢它。我们喜欢把它加在所有东西里，我们喜欢把它加在面包里，,Chinese 我们喜欢在椒盐脆饼里吃它，我们喜欢在我们看到的每个地方吃它。那么，让我们摄入120卡路里的蔗糖吧。一杯橙汁。,Chinese 大家明白了吗？所以，两片白面包、一杯Maker's Mark威士忌、一杯橙汁，都是120卡路里。但它们是三种不同的底物。,Chinese 让我们看看果糖会发生什么。首先，葡萄糖，记住，因为蔗糖是一半葡萄糖一半果糖，所以120卡路里中的60卡路里是葡萄糖。,Chinese 12个将进入肝脏，48个留在身体其他部位。和之前葡萄糖一样，还是20/80的分配。到目前为止，一切顺利。,Chinese 但是所有这60卡路里的果糖都会被肝脏代谢。为什么？因为只有肝脏能够代谢果糖。,Chinese 那么，我们把这种情况称为什么呢？就是当你摄入一种对身体来说是外来的化合物，并且只有肝脏能够代谢它时，,Chinese 在这个过程中，会产生各种各样的问题？我们把这叫什么？我们把这叫做……,Chinese 毒药。那么，让我来给你展示它是如何成为毒药的。我们来看看果糖。现在，果糖通过这个转运蛋白进入体内。,Chinese 之前是Glut2，现在是Glut5。记住，没有胰岛素，因为果糖不会刺激胰岛素分泌。,Chinese 果糖随后被这里这个叫做果糖激酶的家伙代谢，生成一种叫做果糖-1-磷酸的物质。在这个过程中，ATP必须被消耗。,Chinese 一个磷酸基加到ADP上，因为磷酸基必须来自某个地方，所以它就来自这里。现在，在此之前我们有24个需要被磷酸化的卡路里。,Chinese 现在我们有72卡路里需要被磷酸化。所以，我们有三倍的底物，这就是问题所在。,Chinese 目前这是一个容量问题。所以，我们会失去很多磷酸盐，不是吗？所以你的肝脏里有一种叫做AMP脱氨酶1的清除酶来进行补救。,Chinese 把其余的磷酸基从ATP分子上移除，并且把ADP降解为AMP（腺苷单磷酸），再降解为IMP（肌苷酸）。,Chinese 最后，生成的废物是尿酸。有人听说过尿酸吗？那是什么？,Chinese 它是一种废物。通过尿液排出。会导致什么疾病？痛风，对吧。还会导致另一种叫做高血压的疾病。,Chinese 让我来告诉你怎么做。因为尿酸实际上会阻断你血管中的一种酶，叫做内皮一氧化氮合酶。,Chinese 那就是产生一氧化氮（NO）这种物质的酶。而一氧化氮就是你体内的降压物质。它能让你的血压保持在较低水平。,Chinese 所以，当你无法做到时，你的血压会上升。所以，这正好说明了果糖的摄入会增加成年人患痛风的风险。,Chinese 这是一项去年发表的研究，显示果糖摄入会增加患痛风的风险，并且尿酸水平会上升。,Chinese 这是由儿科肾脏科研究员Stephanie Winn完成的一项研究，刚刚发表在《儿科学杂志》上，不再是投稿阶段，已经正式发表很久了。,Chinese 这表明在NHANES数据库中的青少年群体中，含糖饮料的摄入量增加时，尿酸水平也会上升。,Chinese 而且，不仅你的尿酸会上升，这里是你的含糖饮料，这里是你的收缩压也在上升。这里有一项由Dan Fige进行的研究，,Chinese 在德克萨斯大学圣安东尼奥分校，他让患有高血压的肥胖青少年服用了别嘌醇。,Chinese 别嘌呤醇是用来治疗痛风、降低尿酸的药物。看看血压发生了什么变化。收缩压、舒张压都下降了。,Chinese 事实上，尿酸是高血压的重要组成部分。我们国家正面临高血压流行。,Chinese 来了。这是糖。好，到目前为止我们有高血压。我们继续。,Chinese 果糖会被代谢为丙酮酸，丙酮酸会像以前一样进入线粒体，产生大量柠檬酸。,Chinese "还有一个小技巧是果糖能做到而葡萄糖做不到的。因为这些可以重新形成这里叫做果糖1,6-二磷酸酶的东西，",Chinese 它随后可以与甘油醛重新反应，生成这个家伙，也就是木酮糖-5-磷酸。我马上会讲到木酮糖-5-磷酸。,Chinese 但我想指出这个星号。它在那里是为了提醒我要告诉你一些事情。它在那里是为了提醒我要告诉你，这就是为什么那些运动饮料公司……,Chinese 在运动饮料中加入高果糖玉米糖浆。因为如果你的糖原已经耗尽，换句话说，如果你刚刚跑完马拉松，,Chinese 而且你的肝脏里已经没有糖原了，因为你已经把它全部消耗掉了，这时如果你喝下一种含有高果糖玉米糖浆的运动饮料，你可以更快地补充糖原。,Chinese 比单独使用葡萄糖效果更好。确实如此。因此，对于精英运动员来说，含有高果糖玉米糖浆的运动饮料实际上是有意义的。,Chinese 所以，运动饮料确实含有高果糖玉米糖浆。问题是，谁在喝这些运动饮料？你认识的有哪位精英运动员吗？,Chinese 谁在喝运动饮料？是孩子们，对吧？他们为什么喝？因为很酷，对吧？,Chinese 因为它很酷，而且味道很好。所以，在我们继续之前，我只是想现在稍微离题一下。,Chinese 1967年，佛罗里达大学为佳得乐申请了专利。大家还记得佳得乐吗？好，1970年，佛罗里达鳄鱼队获胜。,Chinese NCAA橄榄球锦标赛。佳得乐引起了轰动。好吧，很了不起。有人尝过最初的佳得乐吗？,Chinese 从你体内出来，而不是进入你体内。（观众笑）味道糟透了。1992年，百事可乐收购了佳得乐，他们说，,Chinese “我们要怎么推销这种劣质饮料？”那么，他们做了什么？他们加了高果糖玉米糖浆。,Chinese 那么，现在是谁在喝它？胖孩子，对吧？连瘦孩子都不喝，胖孩子才喝。好吧，所以这里有个问题。,Chinese 好的，我们将向你展示这是如何运作的。好的，所以木酮糖-5-磷酸，只是给你看一下，如果你让一只老鼠在跑轮上运动，从而使它的糖原耗尽，,Chinese 然后你再用淀粉或蔗糖重新喂养它们，蔗糖会让木酮糖-5-磷酸的水平大幅上升。所以你会得到更多的木酮糖-5-磷酸。,Chinese 通过这条通路，从这里走到这里。那么我们为什么关心木酮糖-5-磷酸呢？原因在这里。因为它会刺激这个家伙，在这里，,Chinese 称为PP2A，然后激活这里的转录因子——碳水化合物反应元件结合蛋白，接着激活哪三种酶？,Chinese 新的脂肪合成途径，即新生脂肪生成。这里是柠檬酸，我们有很多这个。这里是乙酰辅酶A，这是进入脂肪合成的途径。,Chinese 然后这些被包装进极低密度脂蛋白（VLDL），于是你就得到了由肥胖或果糖摄入引起的血脂异常。,Chinese 这已经被人们所知多年了。那么，这里是普通的医学生，如果你能称他们为普通的话。,Chinese 摄入一份葡萄糖。注意，几乎没有转化为脂肪。摄入一份果糖，热量相同，,Chinese 其中有30%最终会转化为脂肪。所以当你摄入果糖时，你摄入的不是碳水化合物，而是脂肪。,Chinese 所以大家都在谈论高脂肪饮食。其实，高糖饮食就是高脂肪饮食。这才是重点。,Chinese 这正是关键所在。这项研究中，他们给予了急性果糖摄入，,Chinese 你可以看到甘油三酯相比对照组有所上升。血清甘油三酯，就在这里。这是正常的医学生，再次说明，,Chinese 高果糖喂养六天。甘油三酯增加了一倍，新的脂肪生成提高了五倍，这里是游离脂肪酸，,Chinese 这随后导致胰岛素抵抗，增加了一倍。六天。所以，这就是果糖摄入引起的血脂异常。,Chinese 我们还没完。有些脂肪不会离开肝脏，就像乙醇那样。现在你有了一个脂滴，,Chinese 所以现在你得了非酒精性脂肪性肝炎。这是我们在诊所里所做的关于含糖饮料摄入的研究。,Chinese 针对肝酶标志物ALT（丙氨酸氨基转移酶），它可以反映脂肪肝的情况。果然，这里就是含糖饮料。,Chinese 与ALT相比，你可以看到在高加索人群中有一个很好的线性关系。而在非裔美国人中，这种关系则不同。,Chinese 那又是另外一个完全不同的故事了。所以，这就是非酒精性脂肪性肝炎的脂滴。,Chinese 其中一部分会以游离脂肪酸的形式释放出来并进入肌肉，还会促使胰岛素水平升高。还记得那个JNK1吗？,Chinese 所以，JNK1 的作用是这样的。乙酰辅酶A和果糖都可以激活 JNK1。而 JNK1 的作用是，记得我们用葡萄糖时，这个 IRS 变成了酪氨酸化的 IRS-1。,Chinese 那很好吗？还记得吗？JNK1的作用是对IRS-1的丝氨酸位点进行磷酸化。而被磷酸化在丝氨酸位点的IRS-1是失活的。,Chinese 所以现在，胰岛素甚至无法在肝脏中发挥作用了。所以，你现在也有了肝脏胰岛素抵抗。这会让胰腺更加辛苦地工作。,Chinese 产生更高的胰岛素水平，这会进一步升高你的血压，导致更多脂肪生成，使更多能量进入你的脂肪细胞。,Chinese 这就是你的肥胖。最后，我们的研究表明，胰岛素水平越高，大脑对瘦素的感知就越差。,Chinese 因此，你会持续摄入食物，因为你的大脑认为自己正在挨饿。多种研究已经表明，果糖的摄入会改变,Chinese 你大脑识别能量的方式。所有这些都是以负面的方式进行的，所以基本上你会认为自己正在挨饿。你的大脑接收到你正在挨饿的信号。,Chinese 即使你的脂肪细胞正在发出信号说：“嘿，我已经非常饱了。”所以，这只是向你展示了事情的进展方式。,Chinese 所以，高胰岛素导致了肥胖，因为这是，记住热力学第一定律，生化作用力产生能量储存。,Chinese 作为主要现象，请记住，如果你要储存它，并且你期望燃烧它，那么你就必须吃掉它。所以，这就是储存它的方法。,Chinese 通常情况下，这会产生瘦素，而瘦素应该反馈并关闭一切，但事实并非如此，因为胰岛素干扰了这个过程。,Chinese 高脂饮食也会产生干扰。此外，高胰岛素血症会阻止瘦素作用于伏隔核，因此你会获得增强的奖赏信号。,Chinese 这会让你的食欲持续增加，摄入更多果糖和碳水化合物，产生比你能察觉到的更多的胰岛素抵抗。你就这样形成了一个恶性循环的摄入过程。,Chinese 疾病，而且没有停止。所以，我们现在有高血压、炎症、肝脏胰岛素抵抗、高胰岛素血症，,Chinese 血脂异常、肌肉胰岛素抵抗、肥胖和持续摄入。在我看来，这像是代谢综合征。,Chinese 以下是与慢性乙醇暴露相关的现象：血液系统疾病、电解质异常，,Chinese 高血压、心脏扩大、心肌病、血脂异常、胰腺炎、营养不良、肥胖、肝功能障碍，也就是酒精性脂肪性肝炎，,Chinese 胎儿酒精综合症，以及成瘾。这里是果糖。十二个中有八个。,Chinese 为什么？因为它们做的是同样的事情。因为它们的代谢方式是一样的。因为它们本来就是一样的。,Chinese 他们来自同一个地方，对吧。你怎么制造乙醇？很自然。对，你发酵糖。,Chinese 没有改变，因为它具有完全相同的属性。因为它基本上是由肝脏以完全相同的方式、出于相同的原因处理的。,Chinese 因为无论你怎么转，糖和乙醇都是一样的。所以，这就是我们的临床干预。,Chinese 这就是我们在诊所里所做的事情。它简单得你难以想象。我们把这个写在火柴盒的背面。它就是你能做到的最简单的。,Chinese 我们教孩子和家长做四件事。把家里所有含糖饮料全部清除，一个都不留。只喝水和牛奶，没有其他选择。,Chinese 没有什么好糖饮料这回事，句号。吃碳水化合物要配纤维。为什么？因为纤维有益健康。,Chinese 纤维被认为是一种必需营养素。如果你愿意，我们可以等摄像机关掉后再谈谈为什么纤维其实不是必需营养素。,Chinese 因为政府不希望这样。因为那样他们就不能把食物卖到国外了。等二十分钟才能拿到第二份。,Chinese 获得饱腹感信号。最后，用你进行体育活动的时间来“购买”同等时长的屏幕时间。这是最难做到的一点。,Chinese 所以，如果你玩半个小时，你就可以看半个小时的电视。你想看一个小时的电视，就玩一个小时。这条规定挺难做到的，不过不管怎样。,Chinese 我们每三个月随访一次病人。那么，我的问题是：这个方法有效吗？你怎么看？,Chinese 是的，这有效。所以，这是从初次就诊开始的BMI z分数时间。它确实有效。但是，我们感兴趣的是是什么让它起作用的。,Chinese 并且做了之后没有效果，所以我们进行了多元线性回归分析。导致它不起作用的因素是含糖饮料的摄入。,Chinese 患者在基线时饮用的含糖饮料越多，生活方式干预的效果就越差，原因正如我刚才给大家展示的那样。,Chinese 那么，为什么锻炼对肥胖很重要？因为它能燃烧卡路里？得了吧。,Chinese 20分钟慢跑只相当于一块巧克力曲奇。你根本做不到。（观众笑）你在开玩笑吗？那么，为什么锻炼很重要呢？,Chinese 我来告诉你为什么，原因如下。第一，它能提高骨骼肌的胰岛素敏感性，因为你的胰岛素在肌肉中的作用实际上会更好。,Chinese 这会使你的胰岛素水平下降。这对你有好处。第二，它是你自身的压力缓解剂。它是唯一真正能够减轻压力的东西。,Chinese 如果你减轻压力，你觉得你的食欲会怎样？会下降，因为压力和肥胖是密切相关的，原因有很多，这些原因超出了,Chinese 这是我们今天讲座的范围。不过，如果你们愿意的话，我们可以在提问环节讨论这个问题。最后，还记得那个新生脂肪生成吗？,Chinese 还记得那三种讨厌的酶吗？如果你在脂肪形成之前就把那些东西燃烧掉会怎样？这就是锻炼的作用，因为它会,Chinese 三羧酸循环运行得更快，所以柠檬酸不会离开线粒体，因此不会转化为脂肪，也就不会沉淀并导致,Chinese 你在开玩笑吗？那么，为什么纤维在肥胖中很重要？这是我在诊所里的座右铭：当上帝制造毒药时，他把解药也一起包装了。,Chinese 因为果糖是一种毒素。我想我已经，希望已经，向你们证明了这一点。但是，在自然界中，凡是有果糖的地方，都会有更多的纤维。,Chinese 他们实际上在20世纪初对糖种植园进行了研究。所有工人都很健康。,Chinese 而且比那些吃加工糖的糖业高管活得更久。你说奇不奇怪，为什么会这样呢？,Chinese 所以，吃碳水化合物时要搭配纤维，这就是我们为什么这么说。这也包括糖，这也是为什么水果可以吃。,Chinese 首先，它限制了你摄入的果糖量；其次，它为你提供了你本来就需要的必需营养素。,Chinese 你还会摄取一些微量营养素，这样你的肝脏实际上会更健康地运作。那么，纤维的作用是什么呢？,Chinese 第一，它降低了肠道对碳水化合物的吸收率。不过，有时候这是不好的。我会告诉你什么时候这是不好的。,Chinese 那什么时候糟糕？在正式场合时就很糟糕。因为如果你减少……会发生什么,Chinese 你肠道中碳水化合物的吸收速度？细菌会利用它。所以，就我而言，,Chinese 它加快了肠道内容物到回肠的通过速度，从而提高了这里所说的这种激素PYY，这种激素会作用于你的大脑。,Chinese 并且告诉你这顿饭已经结束了。这就是你的饱腹信号。所以当你在饮食中增加纤维时，你实际上会更早收到饱腹信号，,Chinese 因为食物通过得更快。最后，它还抑制了一些游离脂肪酸一直到结肠的吸收，然后这些,Chinese 被分解成非常细小的碎片，称为短链脂肪酸，而这些实际上会抑制胰岛素，相对于长链脂肪酸来说。,Chinese 大约需要一周时间。因为你会摄入我之前提到的100到300克纤维。这就是原因，因为纤维对你有好处。,Chinese 当然，还有全世界。准备好了吗？再来一个小测验。你能说出麦当劳里没有的那七种食物吗,Chinese 顺便说一下，关于麦乐鸡，我们有一个免责声明，因为没有人会不蘸酱就吃麦乐鸡。而且蘸酱里含有大量高果糖玉米糖浆。,Chinese 在蘸酱里，对吧？好的，没问题。那么，究竟是谁在喝这个？我们之前讨论过这个。,Chinese 佳得乐AM。这是百事公司试图在果汁市场上抢占份额的一次尝试。,Chinese 你觉得真的有顶级运动员会喝这种东西吗？你在开玩笑吧。好吧，这东西是给小孩子喝的，对吧？,Chinese 所以，这真的让我大吃一惊。这是我女儿，两年前她上二年级的时候，,Chinese 米丽娅姆·卢斯蒂格帮我把这两盒牛奶带回家，说：“爸爸，你不会相信的。”那时她才二年级。,Chinese 这就像是一杯牛奶加上半杯橙汁。而这正是我们给孩子们的东西。你知道这是什么吗,Chinese 那么，这可能就是原因吗？这是一个配方奶粉罐。43.2%玉米糖浆固体，10.3%糖。,Chinese 这是婴儿奶昔。苏打水，可口可乐，含有10.5%的蔗糖。配方奶含有10.3%的蔗糖。,Chinese 有什么不同吗？现在有大量的文献逐渐成熟，显示你越早让孩子接触甜食，,Chinese 他们以后就会越渴望它。而且，有新的研究表明，孕妇摄入的糖分越多，无论是喝的还是吃的,Chinese 在怀孕期间，越多的物质通过胎盘，实际上会导致我们所说的发育编程。,Chinese 甚至在孩子出生之前就改变孩子的肥胖程度，并进一步推动这一流行病的发展。所以，我们将在几分钟后结束。,Chinese 但是，我只是想指出它们的区别。这里我们有一罐可乐，这里我们有一罐啤酒。,Chinese 我并不是在挑剔施利茨啤酒，或者别的什么。你想喝哪种啤酒都可以，好吗？所以，每瓶都是150卡路里，在总热量上没有区别。,Chinese 碳水化合物百分比，这里蔗糖占10.5%，不过其实是高果糖玉米糖浆，但谁在乎呢。酒精含量是3.6%，下面是具体分解。,Chinese 关于免疫力、新陈代谢以及它们之间的联系。我还将与您分享,Chinese 我们现在已经做了一些概念验证的研究来实现我们的想法。所以两周前，我们看到了关于流行病学转变2.0的报告，,Chinese 在高收入国家（HICs），癌症已超过心血管疾病，成为最常见的死亡原因。,Chinese 当我听到这个消息时，我感到很高兴，但随后又感到恼火。我恼火是因为，为什么精神病学会朝着错误的方向发展呢？,Chinese 为什么艾滋病的死亡率在下降，许多类型的癌症死亡率在下降，心血管疾病的死亡率也在下降，,Chinese 这就是当前的状况。而这是不可接受的。我的第一个信息其实是，免疫代谢或炎症代谢的发病率,Chinese 是过早过量死亡的主要原因。你知道这一点。我的一位好朋友，本·戈德斯坦，在多伦多。,Chinese 代表美国心脏协会，我们带领一组人在这篇论文中，现在双相情感障碍已被列为二级风险因素。,Chinese 你可以说这是在Framingham心血管疾病风险因素的基础上增加的。所以我们知道，免疫代谢性疾病是导致过早、过度死亡的最常见原因。,Chinese 而且这种认为双相情感障碍与所谓的免疫代谢疾病之间存在某种内在共性的观点，实际上，已经……,Chinese 我认为现在它已经有了自己的生命，有了一个成熟的故事，而且变得更加有趣，女性似乎更容易受到男性的影响。,Chinese 在双相情感障碍中，由于其中一些免疫代谢状况。你知道，对我们来说，我们一直在努力关注，好吧，,Chinese 有没有办法更好地管理患有双相情感障碍者的认知障碍，以及与此相关的问题，,Chinese 我大概是认知的原子出了点问题，或者是我的奖励机制决策出了点问题。,Chinese 他们进来时会说，我很沮丧，我很绝望，我情绪低落，我有自杀倾向，我无法正常生活。他们所说的是我有认知方面的问题，,Chinese 我有一个基于奖励的决策问题。为了在实际统计方面推进这个问题，当然，,Chinese 这里的人都很清楚，认知障碍——当我刚开始从事这项工作时，双相情感障碍中甚至没人关注认知问题。我们现在知道这是一个核心维度，可能是进展性的。,Chinese 这里正在发生的事情，我认为非常令人兴奋。现在，我想做的是走出精神病诊所，,Chinese 让我们走进一家糖尿病诊所。如果我们走进一家糖尿病诊所，和二型或一型，但主要是二型糖尿病患者坐下来，,Chinese 我们实际上要求他们进行一系列心理测量测试，我们发现，在2型糖尿病中，这些个体有非常相似的,Chinese 认知功能障碍，如患有双相情感障碍的人所表现的认知问题类型、问题的严重程度以及临床相关因素。,Chinese 所以在我的实验室里的推理是，糖尿病患者有与双相情感障碍患者类似的认知问题，,Chinese 那么也许存在一些共同的潜在基础。因此，我们对现有文献中关于双相情感障碍认知方面的研究进行了分析，,Chinese 我认为大家都已经很清楚这是一个问题，无需再去说服谁。我们正在尝试研究肥胖的调节作用。,Chinese 我们发现的是，肥胖对认知有负面影响，这在普通人群中已有充分描述，并且得到了临床前研究的支持。,Chinese 在双相障碍人群中，肥胖尤其与执行功能和处理速度的缺陷相关。,Chinese 现在最关键的问题是，究竟是肥胖导致了认知能力下降，还是这些人本身就有某种大脑改变。,Chinese 一开始就真正导致肥胖的因素，例如冲动行为和/或享乐基调的紊乱，,Chinese 这些问题还在持续。但对我们来说，实际上更有吸引力的是我们所做的这项分析中的另一个部分，那就是大脑的基础结构。,Chinese 在这些患有双相情感障碍的人中，节点区域、结构和实际回路更有可能出现异常。,Chinese 在肥胖人群与健康对照人群相比时。另一个可以说是验证因素的东西，,Chinese 该概念中的剂量反应曲线是另一项证据，显示在双相情感障碍和精神分裂症中，,Chinese BMI 越高，认知障碍就越严重。我们的研究显示，这项研究显示，所以这得到了重复验证，,Chinese 大约有三分之一的认知变异性或方差可以直接由肥胖解释。我目前正在中国参与一项研究。,Chinese 我们正在招募极高风险和高风险的儿童，这些儿童有一位或多位患有双相情感障碍的父母，我们正在尝试确定锻炼是否有效。,Chinese 可以减少进展为临床双相情感障碍的风险。我的信息，以及与本次演讲主题相呼应的是，我们不仅仅在谈论肥胖问题，,Chinese 与已被诊断为双相情感障碍的人群的认知有关，这些是在儿童或青少年中。,Chinese 我们用矩阵进行研究时发现，有趣的是，这些患有双相情感障碍的儿童特别容易出现认知能力下降。,Chinese 作为BMI升高的一个函数，这在健康对照组中没有出现，所以在这些人群的认知功能中存在某些不同之处,Chinese 使高危儿童特别容易患肥胖症，因此肥胖在双相情感障碍中具有反认知作用，肥胖从某种程度上来说甚至本身就是反认知的，,Chinese 如果你愿意的话，这可以说是为高风险人群带来的一股顺风。这是我们与意大利的同事一起进行的一项研究，关注的是社会认知。,Chinese 因此，心理化理论使用心智理论测试、眼神读心测试，,Chinese 我们能够真正展示出来，这其实是健康对照组中已经显示过的一个延伸，也就是当你激活免疫炎症系统时，,Chinese 你会降低表现和社会认知能力。所以认知是一个非常广泛的领域，社会认知则是心理化的那一部分。,Chinese 对患有双相情感障碍的人来说，这是一次深刻的扰动。那时，安德烈亚·法焦利尼在匹兹堡，现在他已经回到意大利。,Chinese 这实际上更多是临床方面的内容，因为我在这里是要说，我们认为存在一个转移过程，稍后我会详细说明。,Chinese 肥胖和大脑在表面上表现为认知障碍和奖赏。现象学的其他方面,Chinese 这些已经被很好地描述过了，我认为这更具有临床意义，也就是说，肥胖在双相障碍人群中与更复杂的表现相关。,Chinese 更高的未康复复发率和自杀倾向。这一点已经得到了很好的展示。现在，如果可以的话，我想请大家注意这里带星号的这一行，下面这里，,Chinese 我很快给你做个简要介绍。这是双相障碍中的重性抑郁发作（非肥胖），还有重性抑郁发作（肥胖）。,Chinese 信息是什么？信息是肥胖个体往往具有更多混合特征。大约两周前我做过一次演讲。,Chinese 演讲的题目是《所有欣快性躁狂患者都去哪儿了？》罗斯，他们都去哪儿了？,Chinese 因为当我刚开始从事这份工作时，病房里充满了情绪高涨的躁狂症患者。现在我倒愿意花钱去见一个情绪高涨的躁狂症患者。,Chinese 现在我们看到一些人有我称之为“五个A”的表现：他们焦虑、烦躁、愤怒、无法集中注意力、没有快感，,Chinese 它们混在一起了。而且我们最近发表了一篇论文，那其实是一篇挺有趣的论文，在那里面我猜测肥胖流行病,Chinese 正在改变双相情感障碍的现象学。这并非完全是推测性的，实际上部分得到了实证支持。,Chinese 因为肥胖在与大脑交流时，它是与大脑中负责认知、奖赏和唤醒的区域进行交流。,Chinese 服务于生物节律学和混合特征是精神病学中的五级警报火灾。因此，这一直是我感到好奇的事情。,Chinese 很长很长一段时间。还有一件事，我们一直在开点小玩笑，思考这个问题。让我们来谈谈奖励。,Chinese 你知道，奖励可以分为两部分，期待和喜欢。这就是渴望和喜欢。而期待主要与多巴胺有关，,Chinese 摄取阶段主要涉及大麻素能和阿片能系统，毫无疑问，这对患有双相情感障碍并伴有认知问题的人来说是一个严重的问题。,Chinese 这里正在进行的工作涉及延迟折扣、概率折扣等等。对于在座的各位中也许不,Chinese 也许可以说是依偎在期刊旁，每晚阅读这些关于奖励范式等方面的文献，简单来说，奖励涉及到,Chinese 许多与预期和学习相关的方面，并且已经有研究表明，在肥胖者和患有双相情感障碍的人群中，,Chinese 他们有异常，或者说，他们在这些测试中与健康对照组相比的表现存在差异，,Chinese 胰岛素敏感性越高，人们就越能延迟满足，选择以后获得更大的奖励，理论上应该是这样的。,Chinese 这是对最佳奖励学习的反映，而在糖尿病患者中，尤其是肥胖者，他们在这些测试中的表现非常差。,Chinese 这也是我们在双相情感障碍人群中看到的现象，不仅仅是对奖励的预期出现了紊乱，对奖励的学习也是如此，,Chinese 以及奖赏机制的处理，每位临床医生都知道，双相情感障碍实际上是奖赏机制紊乱的典范，无论你是在谈论共病与否,Chinese 或者你在谈论抑郁和混合状态的现象学。好吧，如果可以的话，我们现在来谈谈分子层面，胰岛素，我们在说，Dost，,Chinese 关于你和我喜欢单胺氧化酶抑制剂，其实大自然也一样，因为胰岛素就是一种单胺氧化酶抑制剂，,Chinese 它抑制线粒体外膜上的单胺氧化酶（MAO），这被认为与多巴胺信号传导有关，因此我们会开这些药。,Chinese 大自然也是如此，当这种情况异常时，我会回到这个话题，关于大脑中胰岛素抵抗的证据，有一项很棒的K奖研究，,Chinese 就在昨天这里，香槟还在为大脑胰岛素抵抗和双相情感障碍而流淌。我们认为这是一个、一个目标。,Chinese 换句话说，我们确实认为可以围绕认知障碍和/或奖赏紊乱讲述一个故事。,Chinese 通过这种代谢途径在双相情感障碍患者中发生。我们认为转移过程是这样的：肥胖导致胰岛素抵抗，,Chinese 这随后会引发你知道的，与认知和奖励相关的其他化学变化。,Chinese 这是我与中国的同事，哦不，是台湾的同事，Vincent Chen 和台北的朋友们的合作。我们一直在研究的是，是的，脑部影像，,Chinese 看双相情感障碍时，我认为关于双相情感障碍中大脑拓扑结构改变，有一个非常好、相当有力的研究故事。,Chinese 大脑，我们有趣地发现，在患有肥胖症的双相情感障碍人群中，他们的大脑回路网络非常不同。,Chinese 与体重异常的双相障碍组相比，功能性互联性。换句话说，特定的感兴趣区域,Chinese 也就是说，认知控制网络、感官提示网络，当然还有奖励网络，都更加异常。,Chinese 在功能互联性方面。当我后来看到这篇论文时，这在很多层面上都引起了我的兴趣。,Chinese 这是在14天大的新生儿中进行的，他们参与了这项研究，这些新生儿非常聪明，他们在14天大时就签署了知情同意书。,Chinese 我希望他们为参与付了报酬。不管怎样，这些14天大的新生儿有自己的故事要讲，因为他们的妈妈是肥胖的。,Chinese 在核磁共振扫描仪中，当他们观察大脑时，这些14天大的新生儿表现出大脑回路的改变以及对感官线索的奖赏反应。,Chinese 认知控制、运动控制，与我们在成年人中看到的完全相同。这很有趣，因为肥胖、代谢和炎症的发展方向与双相型表现一致。,Chinese 这是一个有趣的问题，究竟是先有这些现在在年轻大脑中异常的大脑基质，,Chinese 他们实际上不仅参与了肥胖和食欲行为、摄取行为，也可能参与了情绪表型吗？,Chinese 事实上，这是一项仅在几个月前发表的研究，这是我们目前见过的最大规模的发表或样本，关于双相情感障碍的遗传学。,Chinese 这本身就是一个关于遗传学和双相情感障碍的三小时专题讨论会。但我为什么要把它放在这里呢？第一，我喜欢这个图表，它非常好。,Chinese 但我之所以真的把它放进去，是因为我和其他人一样也有确认偏误，而在这次的分析中，那30个化疗效果较差的案例中的一个……,Chinese 是胰岛素的低侧。另一个发现是关于大麻素信号传导的。这一点已经被重复验证了几次，,Chinese 以及炎症性较低的一面。我想表达的是，双相情感障碍的遗传结构是一个漫长而复杂的故事，,Chinese 这已经远远超出了我们要讨论的范围，但我们至少看到的是重叠。我们在谈论遗传关系。,Chinese 在双相情感障碍I型和精神分裂症之间，双相情感障碍II型和重度抑郁症之间。这非常有趣，但我觉得同样有趣的是基因联系,Chinese 我们现在看到的双相情感障碍I型或II型与其他非传染性疾病（如糖尿病和肥胖症）之间的关系。,Chinese 我们在美国国立卫生研究院获得了死后大脑样本，Rodrigo Mansur 是我实验室的一名博士、医学博士，我们对这些样本进行了研究，观察了它们在前额叶皮层的情况。,Chinese 我们从美国国立卫生研究院获得的这些死后脑样本，研究基因表达，这里我会再次简要说明。,Chinese 我们研究了各种潜在的遗传因素。有趣的是，真正显得非常不同的地方出现了。,Chinese 在患有双相情感障碍且肥胖的样本中，我们将双相情感障碍的大脑分为肥胖组和非肥胖组，结果发现两组之间存在非常显著的差异。,Chinese 在胰岛素级联反应或胰岛素通路、炎症通路和多巴胺通路中的各组之间。,Chinese 这很有趣，所有这些就这样汇聚到一起了。所以我们认为，事实上，这与我们掌握的其他一些外围数据是一致的。,Chinese 像这样，我们已经做了很多这方面的工作，研究细胞因子、白细胞介素1和6以及C反应蛋白等，以及这个故事被讲述的方式。,Chinese 大约有一半的双相情感障碍患者在外周处于促炎平衡状态。我们认为这种状态在某种程度上会转移。,Chinese 到达中枢系统，但真正的问题是，它怎么会变成这样呢？嗯，我们首先要从遗传学说起，,Chinese 但是环境、童年创伤的发生率、特异性和双相情感障碍呢？童年创伤具有促炎作用。,Chinese 并且通过一系列不同的途径极大地增强了胰岛素抵抗，这实际上是一种观察结果。,Chinese 我稍后会回到这个问题上来，这为我们为什么要进行一项抗炎研究奠定了基础，特别是从创伤的角度来看。,Chinese 我一直在哲学上对这场全球性的孤独流行病感兴趣，我们刚刚完成了一项关于孤独文献的大型荟萃分析，研究其对健康结果的影响。,Chinese 心理健康结果，但毫无疑问，在许多情况下，我们患者的社交网络、社交结构并不理想，,Chinese 这也可能导致一些胰岛素抵抗，以及一些炎症。现在，我再简单提及其他几个方面，,Chinese 我认为这一点虽然我不是睡眠研究人员，但这显然是导致这些患者出现如此严重胰岛素抵抗的一个主要原因。,Chinese 以及炎症，那就是睡眠改变，但我只是，为了更完整。我想知道我现在能不能谈谈这个过程。,Chinese 炎症以及炎症性衰老的概念。这是一个非常有趣的话题，涉及从端粒到各个方面。,Chinese 以及其他多种类型的分子早衰表现。这一点现在已经在双相情感障碍中被发现，,Chinese 这是我们在巴西进行的一项研究，显示双相情感障碍患者表现出分子层面的早衰证据，但我们发现这种现象最为明显的地方是……,Chinese 使用这个CD69指标是在肥胖组中。因此，我们认为肥胖实际上不仅与认知和奖励有关，,Chinese 但我们也认为它正在使双相情感障碍患者过早衰老，而这本身就很可能与早衰疾病有关，Dost，你可能已经看过那篇机器学习的论文了。,Chinese 有一项发表的研究，我觉得非常有趣，它显示通过大量扫描发现，肥胖的人也会出现大脑的早衰。,Chinese 在两到三年内，首次发作的精神病同样表现良好。如果你的首次发作为精神病、躁狂症或精神分裂症，并且有肥胖问题，衰老会更加严重。,Chinese 所以对我来说，这个衰老过程确实让我想到了“疾病修饰”这个词，我认为锂是我们目前最接近的东西。,Chinese 对于疾病修饰，我不确定我们还能否用“疾病修饰”这个词来形容锂剂，但这显然正是我们所需要的。,Chinese 让我们来谈谈外泌体。在我的职业生涯中，我面临的许多挑战之一，实际上就是要说服自己我们所看到的到底是什么。,Chinese 在外周发生的事情实际上是在大脑中发生的。磁共振波谱（MRS）无疑给了我们理由去相信这一点，另一种方法是观察外泌体。,Chinese Dimitrios Kapogiannis 在美国国立卫生研究院（NIH），他一直是我们团队的合作伙伴。他在NIH开发了一项技术，一种能力，可以观察外泌体，,Chinese 为了让大家都清楚，外泌体是神经源性的，并且可以在外周获取。所以它们来自中枢神经系统。,Chinese 他已经在阿尔茨海默病以及2型糖尿病中表明，实际上存在胰岛素信号传导受损的情况。,Chinese 利用丝氨酸的磷酸化。我是说，至少他已经证明了这一点。我本来希望今天能拿到结果，因为我们刚刚完成分析。,Chinese 我们现在已经首次通过我们的知识外泌体分析，对60名样本中的免疫、炎症和代谢靶点进行了研究。,Chinese 在我中心有双相情感障碍的患者，我们正在假设使用这些神经源性外泌体时，我们会看到差异。,Chinese 在代谢通路以及实际上炎症通路方面，双相情感障碍患者与健康对照者之间存在差异。,Chinese 我的一位团队成员也刚刚完成了这个分析，我想目前我会把这个保持得非常简单。,Chinese 也就是说，在双相情感障碍人群的代谢性炎症特征中，,Chinese 你不会感到惊讶，这里面还有进一步的亚群体。其中一部分是受性别影响的，我们正在努力进一步了解这一点。,Chinese 你可能会说，这有什么意义呢？这似乎是没有必要的盘问，生活中还有更重要的事情要考虑。其实，对我们来说，,Chinese 要相信我们可以给某人进行代谢治疗或炎症治疗，我们确实需要把亚群体细分清楚。,Chinese 我相信，寻找一种针对DSM-5表型的生物标志物并没有太大意义。,Chinese 鉴于我们拥有的CAPRA相关性，也就是我们在DSM上的观察者间一致性不理想，,Chinese 但我们在认知方面已经达成了相当好的共识，在奖励领域也有不错的共识。基于此，我们正试图真正理解,Chinese 利用机器学习，我们实际上可以识别出更有可能受益的群体。因此，我们一直对这两个过程非常感兴趣。,Chinese 我们提出了这个新的新词“metab-optosis”，意思是由代谢驱动的细胞凋亡，我听说过用生酮饮食来应对阿片类药物使用。,Chinese 还有酒精使用障碍，这其实挺酷的，也很有趣，因为你可能知道生酮饮食大概都是,Chinese 对于细胞凋亡来说相当不错，但我们确实认为有这样一个过程在进行，这也是为什么我创造了这样一个说法，我们认为肥胖正在发生类似转移的现象。,Chinese 向上传递到大脑，通过胰岛素，主要也是通过胰岛素。在神经科学中，一加一等于五。你们都知道这一点。,Chinese 这是一项来自中国的研究，显示当你的，抱歉，指示器有点细，但在这里，随着CRP升高，,Chinese CRP是一种非特异性急性期反应物，随着CRP水平的升高，发生抑郁症的可能性也更大。,Chinese 随着DPP4（即二肽基肽酶）水平升高，我们患抑郁症的可能性也增加，并且还出现了这种乘法效应。,Chinese 这就是为什么我们认为同一枚硬币的两面——炎症和代谢——需要同时进行探究。,Chinese 我们认为这两者在双相情感障碍的大脑中是易燃的混合物。现在在这个阶段，我认为我们还处于非常早期的阶段。,Chinese 在理解肠道在认知和奖励方面的作用时，这就是肠脑轴的故事，媒体似乎对此非常感兴趣。,Chinese 我们最近刚刚发表了一项研究，研究微生物多样性，因为我们认为肥胖的炎症表型……,Chinese 而且双相情感障碍可能，在某种程度上，可能会受到肠道的调节，我们对此持开放态度。我们也研究了各种攻击等方面。,Chinese 我们发现患有双相情感障碍的人肠道中的微生物多样性减少。现在，如果我是自己论文的审稿人，,Chinese 我会提出一些批评意见，比如说，这种说法高度关联性强，那么这里到底是什么先出现的，是用于双相情感障碍的药物，比如奥氮平，,Chinese 它们会扰乱肠道菌群，睡眠也会扰乱肠道菌群，创伤同样如此。那么你怎么真正知道这里发生了什么呢？,Chinese 我必须说，我同意那些批评意见。这也是为什么我觉得这些数据非常有趣。这是我在哥本哈根的一些同事，,Chinese Dost和我刚刚在欧洲参加了ECMP。而我在哥本哈根的一位朋友已经发表了这个，其实你不需要……,Chinese 关于你肠道里的细菌的最新情况，我只会告诉你有益菌和有害菌。比如这个，Flavonifractor，这实际上就是一种与……有关的细菌。,Chinese 对氧化应激和炎症，以及他们在哥本哈根报告的是，他们的双相情感障碍患者样本,Chinese 有趣的是，超高风险组的比例也更高，当然也有较低的，但所以，这显然是……,Chinese 他们告诉我，这在统计学上是显著的，而且实际上健康对照组更少，这是在另一项分析中得出的一个不良因素。,Chinese 观察受双相情感障碍影响的人群、高风险人群、低风险人群，实际上这是一类特定的群体。,Chinese 那是个好人。结果发现，在低风险人群中，好人的比例过高，而在高风险人群中则极少。,Chinese 这是一个有趣的故事。我认为这种肥胖的表型，肠道炎症的表型，确实变得越来越有说服力了。,Chinese 就双相情感障碍而言，他们常说还需要更多的研究，这几乎成了一种陈词滥调。但我认为，实际上，,Chinese 我认为，正是这种类型的工作在证明那里可能真的存在某些东西方面更有说服力。,Chinese 所以生酮饮食、限制性饮食、昼夜节律饮食。让我们来谈谈针对我们患者的抗炎治疗和促代谢治疗。,Chinese 患有双相情感障碍。我认为，在2019年我们仍然没有一个大型、设计良好的,Chinese 在双相情感障碍中进行了一项执行良好、分析充分的运动研究。现在我们在重度抑郁症中进行。,Chinese TREAD研究是一项很棒的研究，由NIH资助，来自德克萨斯州，但在双相障碍领域需要有人来做这样的研究。,Chinese 关于饮食调整，我们没有大规模的生酮饮食研究。实际上我们甚至没有任何大规模的干预性饮食研究。,Chinese 在双相情感障碍的研究中，因此在那样一个有些贫乏的背景下，我们所做的是联系了NIH的相关人员。,Chinese 完成了卡路里研究的人。卡路里研究是我们没有参与的一个研究，我们有数据的访问权限，而且这是在成年人、健康成年人中进行的。,Chinese 这些人不是有医疗或精神疾病、年龄在18到49岁且体重正常的人。所以这是一个独特的群体。,Chinese 事实上，这组人让自己参与了一项为期两年的研究。所以我可以说，是两年时间，要么随意进食，,Chinese 想吃什么就吃什么，或者进行两年的热量限制。所以这些人显然对这个目标非常投入。我认为他们的遵从性并不是百分之百，这是我的猜测。,Chinese 但他们表现得相当不错。所以我们有数据，有血液分析等等，有趣的是,Chinese 热量限制组，这可能不会让你感到惊讶，白细胞介素六的变化更大。所以当身体暴露于压力时，,Chinese 身体对压力的反应是促炎反应，而且是通过多种不同的机制来实现的。我们经常讨论的一种机制被称为DAM通路。,Chinese 这是损伤相关分子模式通路，这会导致IL-6的增加。因此，热量限制降低了IL-6水平。,Chinese 顺便说一下，对于那些可能不太熟悉的人来说，热量限制是最有效的抗衰老干预措施。而且现在实行热量限制是一件很难做到的事情。,Chinese 因为我们的食物非常享乐主义，味道极佳，而且通常质量较低。所以我们的食物，我们的进食是被驱动的,Chinese 通过体内平衡和享乐主义，而正是享乐主义的部分让我们陷入困境。但事实证明，动物的热量限制实际上,Chinese 是减缓衰老过程最有效的方法。我会对我的学生说，如果你想在高中同学会上看起来很棒，,Chinese 只要停止进食，减缓衰老过程。然后我们实际上所做的是，我们观察了热量受限人群的认知能力。,Chinese 而且在多种认知测量中，热量受限组的表现远远优于对照组，这一项是工作记忆。,Chinese 那么这和双相情感障碍有什么关系呢？其实，我们认为炎症和代谢确实有一套相关的机制。,Chinese 属于代谢性肥胖的一部分。那么问题是，我们能做些什么呢？让我们从行为改变开始，也许事实上这里有一些值得探讨的地方，,Chinese 必须有人在双相情感障碍中进行生酮或限制性饮食，我们几年前已经做过了，在成年人中经鼻递送胰岛素。,Chinese 患有双相情感障碍但没有糖尿病的人，这些人被带来时情绪稳定，,Chinese 而且在一所大学附属医院中很难找到体温正常的患者。尽管如此，我们还是证明了它对认知有促进作用，,Chinese 当然，这在这里是一个众所周知的故事，并且在McLean进行的MRS工作，使用的是鼻内胰岛素。,Chinese 北卡罗来纳州的苏珊娜·克拉夫特一直在进行大量这方面的研究，显示鼻腔内喷雾胰岛素对患有轻度认知障碍的成年人具有促进认知的作用。,Chinese 现在，当你开始闯入别人的地盘时，你会变得得意忘形。所以我在糖尿病领域“越界”已经很久了，,Chinese 我是精神科医生。我们对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）产生了很大兴趣，我们开始关注GLP-1。,Chinese 有多种原因。顺便说一下，GLP-1是一种肠促胰素，由肠道的L细胞产生。它也在孤束核中产生。,Chinese 与今天讨论相关的是，GLP-1的经典受体位于认知控制和奖励网络上，,Chinese 这些在双相情感障碍中已经被确定为异常。顺便说一句，GLP-1治疗在药店有售，,Chinese 它用于减肥，也用于糖尿病。我们做过一项研究，是在我的基金会进行的一项小型初步研究，我们给患有双相情感障碍的人士提供了这种治疗。,Chinese 对于那些没有糖尿病的人，我们给他们注射了外源性GLP-1，这是一种叫做利拉鲁肽（Liraglutide，商品名Victoza）的药物。我们当时的目的是想要确定,Chinese 是否会对大脑靶点产生任何影响，我们观察了NAA与肌酸的比值，结果显示该比值发生了变化，,Chinese 有趣的是，我们还显示了认知方面的变化。这是一项小型研究，所谓的靶点结合研究，这为我们提供了初步数据。,Chinese 对于我们已经提交的NIMH资助申请，我们正在努力争取获得这类资助，这类干预性研究。,Chinese 我们已经向几家机构提交了申请，目的是为了真正获得资金，因为我们认为这种肠促胰素可能具有促进认知的作用。,Chinese 并且也可能在患有双相情感障碍的个体中产生促进享乐的作用。现在我们不仅在研究,Chinese 重新利用抗糖尿病药物，同时也重新利用抗炎药物，这是我们最近发表的一项研究。,Chinese 英夫利昔单抗发表于《美国医学会杂志》（JAMA），这是一种抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）药物。,Chinese 这不是一组患有双相抑郁症的样本。这个研究是双中心的，分别在多伦多和斯坦福，由斯坦福的Trish Suppes和我在多伦多的团队共同进行。,Chinese 我们观察了英夫利昔单抗辅助治疗在12周给药（三次输注）对比安慰剂的效果，研究对象为成人，样本量为60人。,Chinese 我们经过一项非常费力的研究后发现，因为我们必须见到很多很多人。,Chinese 进入这项研究。我们没有发现各组之间在总矩阵评分减少方面有差异。但我们事先设定了一个次要问题，,Chinese 这个问题不仅仅是由临床前经验形成的，也是由临床经验形成的，那就是，我们知道……,Chinese 当患有双相情感障碍和抑郁症的患者曾经是创伤的受害者时，他们对我们常规治疗的反应往往较差。,Chinese 有趣的是，在遭受身体或性创伤的那组中——这里我有身体虐待的幻灯片——我们在这个群体中看到了明显的分化。,Chinese 这在某种程度上与我们这里所采用的框架产生了共鸣。那么这意味着什么呢？,Chinese 这意味着，当我们开始在这个领域设计和考虑这些试验时，创伤史是极具促炎作用的。,Chinese 也具有胰岛素脱敏作用。这可能是一个历史标志，实际上可能有助于识别一个更有可能受益的亚组。,Chinese 来自这些疗法。这是一项最近发表的有趣分析，讨论了一种你知道的被批准用于……的药物，,Chinese FDA批准用于双相情感障碍。这是曲唑酮，结果发现它不起作用。对于CRP低于2的人来说，它不起作用。,Chinese 但它对CRP高于2的人有效。现在我有点夸张了，我认为我不能断定它无效。,Chinese 在人数少于两人的情况下，这是一项事后分析，但它也是一个有趣故事的一部分，说明炎症可能在调节反应。,Chinese 对某些治疗方法来说，这是为数不多的例子之一，在这些情况下，促炎特征实际上对治疗反应有良好效果。,Chinese 通常情况是相反的。几个月前，这项研究来自斯堪的纳维亚，关注的是HMG辅酶A还原酶抑制剂。,Chinese 这是二甲双胍，属于双胍类药物。这又是一项研究，是观察性的，非常大规模，从三万五千英尺的高度来看。,Chinese 但这确实会为澳大利亚已经取得的成果增色不少，比如Michael Berk在线粒体、抗氧化剂和抗炎方面的研究，你知道的。,Chinese 服用这些抗糖尿病药物的双相情感障碍患者，其病程和结局似乎会有某种有利的影响。,Chinese 以及抗炎治疗。在我们为人们提供的所有抗炎治疗中，,Chinese 我们认为，至少到目前为止，证据最有说服力的是米诺环素，有随机对照试验支持其疗效。,Chinese 我们实际上从未研究过米诺环素在肠道中的作用，但坦率地说，所有这些抗炎方法都面临着挑战。,Chinese 样本、方法等方面存在巨大的异质性，所以我认为我们还没有真正达到那个阶段。,Chinese 除了锂之外，我们还没有哪种抗炎药可以说已经准备好进入主流应用。鉴于我之前提到的孤独流行病，,Chinese 你不会感到惊讶，有文献表明，NHANES 的数据显示，在有……的人群中炎症标志物有所下降。,Chinese 更有实质性的社会联系。而且我必须说，作为在这个领域工作了19年的临床医生，,Chinese 我过去并没有像应该那样经常询问孤独感和社交网络，但在过去的五到十年里，我们确实这样做了。,Chinese 鉴于我们在这里所学到的内容，这也说明了一些心理社会干预和机会。最后一张幻灯片，我就把它放在这里。,Chinese 这是一项我们目前正在发表的研究。我们都对早期反应预测因素，甚至基线反应预测因素感兴趣。,Chinese 在双相情感障碍或重度抑郁症中。我想知道是哪个病人、哪种药物、什么剂量，我们都想知道这些。,Chinese 在这个领域里确实有很多有趣的东西，也有一些噱头，但就此而言，,Chinese 这是一项研究，我们所做的是观察MVP，不是最有价值球员，而是中等到高强度的体育活动。,Chinese 我们发现有趣的是，我们知道那些报告活动水平较高的人,Chinese 在重度抑郁症中，更有可能从认知行为疗法中受益。我们发现，那些提高其MVP的人,Chinese 在治疗过程的早期，更有可能在八周时实现PROs，即患者报告结局。因此，几乎就像活动可以……,Chinese 也许是一个反应预测因子，但我们之所以对此感兴趣有很多原因，不过与今天讨论相关的是，活动显然具有抗炎作用，,Chinese 它具有胰岛素增敏作用，我们开始从生物学角度思考，这种早期活动是否反映了更高的动机，,Chinese 更早期对奖励的更好表现作为一个预测因素。所以我一直在说，我们想要提升认知，,Chinese 我们希望提升奖励，也许在这些维度或领域中的早期改善可以预测反应。,Chinese 用于治疗双相情感障碍。最后，能够好好睡上一晚。没有人会对此提出异议。这似乎具有相当强的抗炎作用。,Chinese 这已经在双相障碍领域得到了证明。所以总结一下，我认为坦率地说，精神病学在一段时间里确实有些陷入了死胡同。,Chinese 我们已经很久没有真正出现新的、创新的疗法了，我的意思是，我们有锂这种药物的发现，嗯，被分离出来，,Chinese 我在上课时说，在我的本科课程中，我无意中说，你知道，1817年被发现，有一个学生说，,Chinese 不，不是的，它是在宇宙大爆炸期间被发现的。说，好吧，我明白你的意思了。总之，1817年是瑞典，1882年是丙戊酸钠，1882年。,Chinese 氯丙嗪，1950年；卡马西平，1953年；丙咪嗪，1957年。这些都是化石。我们实际上已经很久很久没有真正的创新了。,Chinese 我们一直陷入困境。我认为现在的大量证据让我们有理由相信，炎症代谢与维度性有关。,Chinese 或者领域精神病理学，它可以是跨诊断的，但我们专注于认知和奖赏。我们正在利用这些信息来尝试并测试这一点，,Chinese 这些不同的再利用机会与其中一些干预措施有关。我们并不局限于药理学，这只是我用作探针的方法，但我有理由相信,Chinese 我们或许可能正在更接近疾病过程。也许，也许，也许会有一些疾病的改善。我就说到这里。,Chinese 非常感谢。（观众鼓掌）- [多斯特] 非常感谢，罗杰。我们有时间接受观众的几个提问。,Chinese - [观众] 两三周前《柳叶刀》上的那篇论文证实了多合一药丸能够实现,Chinese 心血管疾病的一级和二级预防。因此，在将其作为一种治疗方法时需要考虑这一点。,Chinese 对于任何患有需要用抗精神病药物治疗的精神健康障碍的患者，我不是心理健康服务提供者，,Chinese 在我看来，让每一位这样的患者都使用这种联合疗法显然是有益的。,Chinese 这让我在听你演讲时，不禁思考是否可以为一些患有双相情感障碍的患者提供一种复方药物干预。,Chinese 研究可以做到这一点，那这对认知、对人际关系等等会有什么影响？——这个多药丸练习是怎么回事，这个多药丸——,Chinese - [Dost] 不，不，是ACE抑制剂加上—— - 哦，对。 - [观众] 阿司匹林和ACE抑制剂、他汀类药物以及低剂量的氢氯噻嗪。,Chinese 那么，世界上60%的死亡是由于不良饮食、吸烟造成的，,Chinese 习惯性不活动，还有饮酒过量。所以我首先要说，我们先处理这四个主要问题，对吧？,Chinese 换句话说，不要吸烟，减少饮酒，多做运动，饮食更健康。多合一药丸很有趣，因为，,Chinese 首先，他们针对的是什么？他们针对的是炎症，以及新陈代谢。这些正是推动衰老过程的因素。,Chinese 双相情感障碍人群存在早衰现象。需要再次强调，这是一个广泛的状态，但并非每个个体如此，而是作为一个群体。,Chinese 在患有双相情感障碍的年轻人中，他们受到与年龄相关的疾病（如高血压、糖尿病、关节炎）的影响也有所不同，,Chinese 我在多伦多有一位朋友，他在研究儿童双相情感障碍，他们一直在观察患有双相情感障碍的青少年，发现例如，,Chinese 颈动脉以及他们脖子上的情况看起来像是一个年纪大得多的人，动脉变厚，充满了钙化，等等。,Chinese 所以这个概念在这里也可以推断出来，换句话说，我认为做一个多效药就是这样，我看了那篇论文，,Chinese 这种特定的复方药丸是有道理的，是合理的。但我确实认为，你知道，,Chinese 其中一些其他策略在实际锻炼方面的效果大小可能与之相当，甚至更大。,Chinese 但不可否认的是，这其中确实存在一些忠实度的问题。所以我认为你正在做的事情是，你所引用的那项工作只是实例化了这一点。,Chinese 炎症和代谢靶点的相关性，当然为什么不呢？事实上，我愿意进行辩论。,Chinese 在这方面，我确实认为现在就是时候，现在就是时候，我们必须在双相情感障碍中开展一些预防性研究了。,Chinese 所以我们做的有多少的一个标志就是，曾经有来自欧洲的欧米伽三研究，关于精神分裂症，最初引起了很多兴奋。,Chinese 在某种程度上，这种β与未能复制有关。但我认为，在一些高风险群体中，我不明白为什么我们现在在2019年还不能这样做。,Chinese 真正开展一项严肃的抗炎、促代谢的预防性研究。这就是我在中国进行的研究背后的理念。,Chinese - [观众] 这将是进行该研究的理想人群，因为你需要一个大规模的研究，而你可以接触到那个人群。- 没错。,Chinese 你现在有一种被证明有效的药物，而且这种药物非常容易获得，价格也极其便宜。,Chinese - 拍得相当好。- [观众] 我一直在烦扰多斯特这个问题，他给我的都是些平淡的回答，,Chinese 在病房里和那些患有慢性精神病的人在一起时，你不会看到太多人用牙线，在州立医院里，用牙线，对吧？,Chinese 而且他们的C反应蛋白水平都很高，口腔卫生也很差，我只是想知道，这里是不是有混杂因素？,Chinese 那有什么作用？——你知道，有趣的是，有关于严重精神疾病（SMI）患者口腔健康的文献。,Chinese 而且它的读出来的结果不会让你感到惊讶。情况不太好。我不知道，我其实从没见过那样的情况，但你可以从几种不同的角度来理解。,Chinese 我的意思是，口腔健康不良本身就可能成为一个入口，通过暴露于全身循环系统。,Chinese 暴露于它通常不会接触到的病原体。这可能会引发炎症反应。例如，人们已经研究了,Chinese 双相情感障碍患者对革兰氏阴性菌的血清阳性率升高，而这些细菌本不应被正常暴露。并且在双相情感障碍患者中，这些水平升高。,Chinese 这是更大范围文献的一部分，这些文献研究了对病原体的免疫反应以及患有双相情感障碍的人，有一项来自巴黎的研究，由Marion Leboyer进行。,Chinese 已经显示出弓形虫血清阳性率几乎是法国人口的两倍，而法国本身的阳性率就已经很高了，,Chinese 我猜他们很爱他们的猫。不过，不管怎样，我不了解那方面的文献，但我会说这是直觉上的，这很有道理。,Chinese 谢谢你的精彩演讲。这真的非常合我的口味。那么最大的问题是，我认为你确实提供了有说服力的证据。,Chinese 关于肥胖与双相情感障碍之间的双向关系。当我们查看统计数据时，至少在美国，成年人的双相情感障碍诊断情况，,Chinese 在过去大约20年里，双相情感障碍的诊断数量翻了一番，尤其是在儿童中，正如你所知道的，这是一个重要的统计数据。,Chinese 增加了40倍。很多人都在质疑这些统计数据，没人真正讨论这个问题，因为大家仍然把双相情感障碍当作……,Chinese 事实上，这并不是虚构的。这也不是因为医生们过度诊断，把一些有点调皮的孩子说成是双相情感障碍。,Chinese 遗传性肾癌。但我们当时并不知道——当然——导致遗传性肾癌的基因是否和导致散发性肾癌的基因是同一个。这就是,Chinese 并不总是这样。如果你看看BRCA-1、BRCA-2，也就是遗传性乳腺癌基因，那并不一定是导致一位患有乳腺癌女性患病的基因。,Chinese 谁家里没有遗传这种情况。所以，你知道，你就是不知道。但我们想，嗯，我们搬家看看会发生什么。至少如果什么都没发生，这也是个不错的科学实验。,Chinese 所以——但这是一种非常特殊的肾癌。这些人每个肾脏可以长多达600个肿瘤。所以对这些人进行手术治疗（笑），你得重新考虑方法。我们,Chinese 显然，并不是通过手术治愈这些人，因为如果他们有600个肿瘤，唯一能治愈他们的方法就是切除他们的肾脏，切除双肾，让他们接受透析。,Chinese 这正是我对待我的第一个病人时所做的。病人患有双侧多灶性肾癌。传统的处理方法是进行肾切除术。这是在80年代初期。我接待了一位来自北方的病人，,Chinese 一位患有双侧多灶性透明细胞肾癌的VHL患者，我和各种各样的人交谈——包括我领域的人——阅读了所有相关资料，和NIH的每个人都谈过。处理癌症的方法就是把那些肾脏切除。你不能让癌症留在那里。我照做了。然后,Chinese 我永远不会忘记这件事。我永远不会忘记那个人离开国立卫生研究院时，我亲自带他下楼到前门，把他送上了一辆出租车。我让那个人回家接受透析治疗。,Chinese 我说：“我这辈子再也不会做那种事了。”所以我们制定了一种方法——对这些人的管理——包括部分肾切除术。过去，人们认为透明细胞肾癌和VHL不是真正的肾癌。,Chinese 你可以看看我在80年代初期的日记——我们的日记，你会看到一些标题，比如“透明细胞VHL肾癌不是真正的肾癌”。我的领域当时还不理解“提前诊断偏倚”这个术语。他们不明白，如果你早期发现癌症，这并不意味着,Chinese 不一定会是可扩散的时刻。你必须给它一些时间，它才会扩散，就像前列腺癌一样。有一位患者来到我们这里，带着一个大肿瘤，大约八厘米的肿瘤，而且她已经……,Chinese 有肺转移。多年来我们已经管理了许多这样的病人。我们在这方面拥有世界上最多的经验，目前大约有900名病人，来自大约,Chinese 400个家庭。我们已经制定了一种方法，这让我多年来夜不能寐——那就是不摘除他们的肾脏，而是进行部分肾切除术。如今，,Chinese 这很明显。但当我们在1980年代中期开始做这件事时，我有很多很多个早晨，凌晨三点醒来，知道那天就是那一天。所以我们的做法是，我们会……,Chinese 对小于三厘米的肿瘤进行部分肾切除术。我们做手术的时候，就是做手术。我的意思是，我们曾经从一只肾脏中切除了多达74个肿瘤。我见过,Chinese 上周有一位女士，我们最近为她的肾脏做了第九次手术。这可以追溯到1982年到1983年。,Chinese 总之，我们进行主动监测。我们观察这些人。当时，我所在领域的人——番茄、石头——我记不清他们还扔了什么给我。那不是办法。,Chinese 你应对癌症。我说：“上帝，我一个人在这里。”在国立卫生研究院，我们现在有了更多的人，但我在想，“天哪，这就要结束了，”你知道。我会在凌晨三点醒来。那天我会来门诊看病人，我会说——我会做噩梦，觉得,Chinese 那将是我见到的那一天——我还记得我醒来时躺在床上的情景，我记得我说过，“那将是我见到有肺转移病人的那一天。”而人们会说，“你这个傻瓜。”,Chinese 截至2013年9月6日，在采用这种方式管理的情况下，我们没有一位患者，没有一位患者出现转移。现在我们确实有一些晚期疾病的患者，患者,Chinese 有VHL的人会发展成转移性疾病吗？是的，我们确实见过。我们遇到过不少这样的病例。但是当肿瘤在三到四厘米之间时，我们的转移率很低，大约是4%。,Chinese 在四到五厘米之间，它们达到那个大小时，概率大约是20%。当你开始达到五厘米及以上时，概率大约是50%。所以我……,Chinese 我们稍后再回到这可能意味着什么。不管怎样，这就是我们管理这些人的方式。这被称为NINCI三厘米法则，人们就是这么称呼它的。,Chinese 我们将同样的方法应用于管理VHL，管理下一个疾病——下一种类型的遗传性肾癌，我指的是遗传性乳头状肾癌。,Chinese 癌症。下一个叫做Birt-Hogg-Dube，但对于接下来我要展示的最后两种不同类型的肾癌，我们不使用这种方法。,Chinese 现在，我们的大多数手术都是用机器人进行的。我想给你们看这个，只是让你们有个大致的了解。这里我们正在做一个机器人部分肾切除术。这是一个肾癌病例。,Chinese 这里有一位患有VHL的病人。看到这里的肿瘤了吗？我们绕过来，你会说：“等一下，我能看到那是肿瘤。”那是正常的肾脏。“你在这里没有留出多少切缘吧，孩子？”是的，我们没有。我们做的是所谓的剜除术。,Chinese 在这些上面。现在，在过去的日子里——也就是80年代——我以前会在这些上留更宽的边距。但过了一段时间我意识到，“天哪，我留宽边距，我的肾都没了。”现在,Chinese ——所以我们现在对生物化学有了很多了解，我会在不同的内容中向你们展示一些相关内容。但这种方法，我们在任何一位患者身上都没有遇到过问题。,Chinese 所以我们会去——我们会剥除这些肿瘤。正如我提到的，我们曾经在一位患者身上切除了多达75个肿瘤。像这样的情况，我们会采用开放手术。虽然用机器人手术的话，,Chinese 我们现在变得非常厉害——我们团队现在变得非常厉害——有个同事大约两周半前做了一例手术，我们用机器人切除了35个肿瘤。随着我们的技能提升，我们在这方面变得越来越好。当然，这也更加……,Chinese 如果你能用机器人手术而不是做一个大的开放手术，对病人来说会更好，当然，我以前一直都是做开放手术的。正如你所知道的，我们就在街对面。当然，这也是……,Chinese 医院。所以我们想找到这个基因。因此我们从美国为主，但实际上是从世界各地招募了病人。我们会接收任何人。我们观察了——我们看到了家庭。所以我们,Chinese 你会——你是怎么做这个的？所以我们会把他们带进来，进行筛查。我们有一个多学科团队来筛查这些人。这些人还会得小脑和脊髓血管母细胞瘤，中枢神经系统,Chinese 肿瘤。我们与神经外科医生合作——非常出色。我们的视网膜科——他们会得视网膜肿瘤。他们会得视网膜血管瘤。他们会得胰腺内分泌肿瘤。他们会得嗜铬细胞瘤。,Chinese 当然，还有肾癌、附睾囊腺瘤。他们在卵巢的输卵管系膜处会长出肿瘤，这是一种良性肿瘤。我们会处理——我们会管理这些情况。,Chinese 和Pam Stratton博士一起，她实际上就在这里。所以我们把这些人带了进来，并确定了在这些家庭中谁受到了影响，谁没有受到影响。这样，我们就利用遗传学的力量来追踪这些基因在这些家庭中的传递。,Chinese "这花了我们十年时间来完成。我们评估了4,317名患者的DNA。我们定位了这个基因，这个基因被定位在这里——这是第3号染色体。这就是……",Chinese 你称这个为长臂。这个是短臂，抱歉。这个是长臂。我们把定位定在这里。然后我们进行了多次定位和绘图。这就是这张图所展示的，我们的物理定位。我们还鉴定出了一些候选cDNA，一些候选片段。,Chinese DNA。然后我们对它们进行了评估。这里这个是我们查看并测序的第七个cDNA，也就是DNA片段。我们正在寻找在该序列中与……共同分离的变化——无论这是什么——,Chinese 这种疾病，当然，这正是我们发现的。这是——这个——我们称之为——有人类VHL基因。这是第六个人类,Chinese 当我们发现这个时，这是癌症基因。我们正在寻找该基因中的变化，也就是突变。我其实并不使用“突变”这个词。你说你不使用“突变”这个词是什么意思？,Chinese 有一次有位女士对我说，她说：“听着，不要把这个叫做突变。”她说：“这就是我。这是我的家人。我们有VHL。我妈妈有这个。我姨妈苏茜也有。”,Chinese 得过这个。我表哥弗雷德。我的女儿莎拉，还有我的另一个女儿艾米丽，也有这个。别说我们是突变体。”我说：“对，我们不是。”所以我说“改变”。,Chinese 因此，我们寻找与该疾病共同分离的这些基因的变异，这正是我们所发现的。实际上，我们在365个家庭中检测到了这些变异，现在这个数字已经增加到400个家庭。,Chinese 所以我们基本上是百分之百确定了。现在我们想知道，这是不是我们十年来一直在寻找的基因？这是不是散发性非遗传性肾癌的基因？于是我们取了肿瘤样本,Chinese 来自非遗传、非家族性肾癌患者，我们寻找该基因的变异，结果就是这样。我们在95%的病例中发现了VHL基因的变异。,Chinese 来自透明细胞肾癌患者的肿瘤中，VHL基因通路。VHL基因本身约为91%。,Chinese 所以这就是透明细胞肾癌基因。我们在透明细胞肾癌中发现了这些变异，但在其他类型的肾癌中没有发现。因此，这是第一个证据表明有,Chinese 不同类型的肾癌之间存在遗传差异。那么这是什么类型的癌症基因呢？当我们发现它时，它是一个全新的基因。,Chinese 我们完全不知道。它是一个癌基因吗？你们都知道，癌基因是那种只需一次突变就能驱动癌症的基因。还是说这是一个失去功能的抑癌基因？我们每个人都有两个,Chinese 每个基因都有两份拷贝：一份来自母亲，一份来自父亲。这些患者遗传了一份拷贝的变异。而我们所展示的是，在另一份拷贝中，他们失去了那一份。他们,Chinese 删掉那个。所以这就是你们所说的经典的双击抑癌基因。抑癌基因的这个概念是由伟大的阿尔·克努森提出的，他一直在……,Chinese 我们的导师和顾问已经将近30年了。Al现在已经90岁了，我们专程去为他举办了一场大型研讨会。但这是一个双击失功能的抑癌基因。,Chinese 你们可能会想到的另一种癌症基因——每个人都会把它和Al Knutson联系在一起——我接下来要给你们展示的另一种基因是一种显性基因。它被称为癌基因。这里——这是功能丧失型。癌基因则是功能获得型。,Chinese 所以你在那里有一个突变。这是一个需要两次打击的基因。下一个是一次打击的基因。我马上给你看。所以，嗯，看起来不错，马斯顿。太好了。是的，你明白了。这在一些人身上会遗传。,Chinese 家庭。你失去了该基因的第二份拷贝。它被删除了。但还有什么——我是说，你说，“这听起来不错”，但你有什么证据证明这是功能丧失呢？,Chinese 基因？好的，那么如果我们从一位患有肾癌且带有VHL基因突变的患者身上取出一条细胞系，在实验室的戈尔顿（音译）培养基中培养，然后再把它放到一只免疫缺陷的小鼠体内——,Chinese [按发音拼写] 老鼠——它会上升并形成一个肿瘤。这就是它的样子。如果你把它留在那里——当然我们不会——如果你把它留在那里，它就会像在我们的病人身上一样。它会扩散并杀死那只老鼠。,Chinese 现在，如果你只在这些细胞中做出一个改变，只是一个，你把那个基因放进这些细胞里，就只是一个。然后你让这些细胞生长，放,Chinese 把它们放回老鼠体内，你几乎得不到肿瘤，或者根本没有肿瘤。所以这是一个失去功能的抑癌基因。于是我们说：“好，我们在这条基因上走对了路。”,Chinese 现在，当我们发现这个基因时——1990年——天哪，到现在已经20年了。我们在1993年发现了这个基因。我们完全不知道这是什么。这是一个全新的基因。人们会,Chinese 对我说：“马斯顿，哇，你们现在真的是世界上研究第3号染色体的专家了。当人类基因组计划启动时，你和你的同事们就成了大家首选的专家。”,Chinese 针对那条染色体。你现在要研究肺癌了吗，还是别的什么？”不，你在说什么？绝对不是。我们要研究肾癌。我说：“我们要研究这个基因。”他们说：“可是你不是生物化学家。”我说：“那我们就学。”,Chinese 这些年来，我们学到的是以下内容。我们之前完全不知道这个基因是如何运作的。现在我们知道，VHL基因会生成这种蛋白质，即VHL蛋白。,Chinese 这个蛋白有两个结构域。一个结构域与这些伙伴结合。我们称之为VHL复合物。这就是所谓的E3泛素连接酶。这是一个高度保守的,Chinese 机制贯穿于整个生物学。你可以——我们之所以了解到这一点，是因为我们刚刚，当然，发现了这个，然后我们确定了我刚才给你们展示的这个蛋白质，这个,Chinese 透明细胞肾癌基因，在这里与这两种蛋白结合——我们在《科学》杂志上发表过——但这并没有帮助我们。直到我们发现了这个基因cullin 2，我们仍然无法弄清楚这个东西是如何起作用的。,Chinese 所以一旦我们发现了这一点，我们就能够把其他的拼凑在一起，回过头来实际研究酵母，你能相信吗，这个复合体就是你……,Chinese 称为E3泛素连接酶。这当然是一个正常基因，但当它发生改变时就会变成癌基因。这个复合物的靶标是一类被称为缺氧的蛋白家族。,Chinese 诱导因子，或称HIF，用于降解，用于泛素介导的降解。它在这里加上一个泛素基团，然后就被降解了。这就像它把这些蛋白质,Chinese 基本上，就是扔进垃圾桶。这本身是一个正常的过程，对吧？不过这件事——我得了解一下，因为这对我们的癌症来说至关重要。,Chinese 现在它的工作原理是作为一个氧气传感器。这是什么意思？当细胞中有正常量的氧气时，这个复合物会靶向HIF并将其降解。,Chinese 现在，另一方面，当细胞缺氧、呼吸困难时，它没有足够的氧气，这个复合物就无法靶向HIF并将其降解，HIF就会积累起来。这个怎么样,Chinese 工作？那是什么？嗯，HIF是一种转录因子。所以它会转录一些东西。你可以说，它会激活一些东西。那么它激活的东西包括血管内皮生长因子之类的。,Chinese 因子。这会生成更多的血管。它激活促红细胞生成素，从而产生更多的红细胞。它还会增加一种叫做血小板衍生生长因子的物质，我们将会,Chinese 我们待会儿再回来讲这个，PDGF，它会告诉旁边的细胞去生长，帮助我们成长。,Chinese 所以，基本上，你可以说如果你有一个四岁的孩子，你把他的右肾摘除，他的左肾就会肥大。这是怎么发生的呢？嗯，你可以说,Chinese 一个非常好的机制是，细胞变得缺氧时，会说：“我们得生长。我们需要更多的血液供应，我们需要更多的血管。”然后当有大量血液带来氧气等各种物质时，细胞就会达到平衡。,Chinese 在氧气中，变成我们所说的常氧状态，然后又开始降解HIF。这其实是一个非常简单的系统，一旦你理解了它。,Chinese 然而，在我们的肾癌患者中，发生的情况是他们的基因发生了变化，这种变化出现在结合该复合物的α结构域，或作为靶点的β结构域。,Chinese 特异性，它靶向HIF并将其降解。所以在我们的肾癌患者中，会出现这种突变——透明细胞型。你会得到这种突变。即使在正常情况下,Chinese 氧气，基本上细胞认为自己缺氧。就是这样。它认为自己缺氧。“我需要生长。我需要更多氧气。”作为一名泌尿外科医生，天哪，我能理解这一点。我的肿瘤非常有血管。这是,Chinese 说：“我们得生长。得制造更多血管。”我的肿瘤非常有血管性。信不信由你，我的肿瘤会产生大量促红细胞生成素。我的肿瘤会刺激旁边的细胞。所以这一点我能理解。这个简单的原理，就是治疗的基础。,Chinese 所以你可以针对这条通路进行靶向治疗。这是VHL，这是HIF，这些是我提到的下游因素。这是VEGF，血小板衍生生长因子。这是另一个叫做,Chinese 转化生长因子α。随便吧。不管怎样，所以这个是——所以你可以用抗体来靶向VEGF。这是有道理的。或者人们开发了所谓的酪氨酸激酶抑制剂，TKI，一种酪氨酸激酶,Chinese 抑制剂。我一会儿会给你们展示酪氨酸激酶结构域的位置——这是什么意思。其实并不神秘，但它被称为TKI。所以这些药物就是针对这些通路的。你可以说：“好，我们了解了这个通路。让我们针对这个通路……”,Chinese 肾癌。”所以我们要快进十年，到今天。嗯，不管怎样，又过了十年——嗯，总之就是到今天。所以截至今天，FDA已经批准了七种靶向药物。,Chinese 针对我们的第一个癌症基因通路。贝伐珠单抗，一种抗体——人们称之为阿瓦斯汀。替西罗莫司，依维莫司。舒尼替尼，索拉非尼。帕唑帕尼，阿昔替尼。现在你可能会说——嗯，舒尼替尼,Chinese 目前被认为是最好的首选药物。使用这种药物大约有25%的部分缓解率，疾病无进展期大约为20个月。最新的药物则——你,Chinese 阅读《新英格兰医学杂志》，一篇文章刚刚在过去一个月内发表，比较了一种叫做帕唑帕尼的药物和另一种叫做舒尼替尼的药物。这种药物看起来和那种药物效果相当。,Chinese 在肿瘤内科的术语中，你会说它是不劣于现有疗法的，但它似乎毒性更小，所以这可能会成为一线治疗。,Chinese 那么我对此有何看法呢？嗯，这让我双腿发软。我的意思是，这——我不会说是令人谦卑，而是难以置信，通过靶向这个通路，我们看到肿瘤正在变小。,Chinese 在人类身上，我们正在延长人们的预期寿命。然后你可以做的是，你可以对这些药物进行排序。你可以从这个开始，然后转到其中一个或两个其他药物，也许还可以再回到它们。所以我们正在这个领域努力——我说,Chinese “我们”——这个领域正在努力使这种慢性疾病得到控制。为什么我们做得不够好？这就是透明细胞肾癌。为什么我们做得不够好，,Chinese 可是呢？我们已经了解了这个基因。为什么我们还不能治愈这种疾病？那么，大多数这些人最终不是都会失败并死于这种疾病吗——死于这个——是的，,Chinese 是的。好的。所以我们只是——所以人类基因组计划，嗯，NHGRI（国家人类基因组研究所）和国家癌症研究所正在合作一个项目，这个项目是,Chinese 被称为癌症基因组图谱，我们几个月前刚刚在《自然》杂志上发表了肾癌的癌症基因组图谱。五百个肿瘤。我有幸与……合作,Chinese 我这辈子遇到过的三百个最聪明的人，进行了全基因组——你知道的，做了全外显子测序、全基因组测序，各种各样的分析，还研究了RNA等等。,Chinese 各种各样的事情，并且观察了大量的肾脏——500例肾癌。所以VHL基因在这里大约有70%发生了突变。在许多其他研究中,Chinese 我们做过的，其他人也做过的，实际上比那还要高，显示大约90%到95%，如果你看VHL通路的话。这是VHL基因，但这些其他基因，比如PBRM1、SETD2、BAP1，它们也发生了突变，还有这里的这个基因，,Chinese BAP1 似乎在疾病进展中起着关键作用。这为我们提供了新的靶点。换句话说，为什么我们的进展不更好？,Chinese 现在，还有一件事，只是——对于那些想要对癌症进行哲学思考的人来说，这是一篇发表在《新英格兰医学杂志》上的论文。我相信你们中的许多人都看过。,Chinese 就像在2012年5月，由英国威康信托基金会一个非常有天赋的团队完成的。安迪·法特雷尔（音译）基本上是这个团队的负责人，我们认识这些人。,Chinese 非常好。所以他们观察了一个大的肾脏癌症。那么，肾脏癌症需要多长时间才能生长、发展呢？如果你在大约十年前问我这个问题，我会……,Chinese 好的，假设你有一个VHL——也就是透明细胞肾癌。VHL型和非遗传型是一样的。你有一个两厘米大小的透明细胞肾癌。如何……,Chinese 你觉得要多久才能达到那里——达到两厘米？嗯，我本来会说，“我在这个领域相当有经验。我认为需要三到五年。”结果根本不是这样。,Chinese "我们已经进行了28,000次肿瘤测量。我们查看所有这些生长速度，跟踪所有这些患者：从零到二需要25.2年。现在，如果你看看这个肿瘤……",Chinese 九厘米，那男孩在那里待了多久？大约三十年，对吧？所以这让我们重新思考我们所认为的一切，至少关于我的癌症。它们非常——就像,Chinese 前列腺癌。它只是生长得非常缓慢。但是这些人检查了这个九厘米肿瘤的多个部分，还检查了几个转移灶，并对所有基因进行了测序。他们发现的并不是,Chinese 这对我来说并不惊讶，但对很多人来说却是。他们发现了极大的异质性。换句话说，这里发生突变的基因与这里和这里的不同，而且,Chinese 这里、这里、这里、这里，还有这里。这里发生突变的基因和这里、和转移灶中的基因非常相似，这说明它们来自同一个地方。很有道理。并且,Chinese 如果你比较这里和这里的基因组突变模式，它们与这里是相同的，这支持了这是从这里传过去的。,Chinese 我的天啊。那么，如果你要针对癌症基因进行治疗，你是怎么考虑治疗方法的？我的天啊。我们是不是应该采集一大堆——这被称为,Chinese ——人们现在称之为“精准医疗”，就是针对特定基因进行治疗。我们这里的一位领导说：“马斯顿，你已经做了30年的精准医疗了。”我说：“也许吧。”但无论如何，这现在已经成为一个重要的方向，结合……,Chinese 基因组学、人类基因组计划、遗传学，以及癌症治疗方面的应用，这是我们正在大力推进的领域。但从概念上讲，你会——你是如何看待这个问题的？我们是否应该取一个肿瘤,Chinese 对一大堆部位进行大量测序，还是应该取一个转移灶进行大量测序，然后找到，也许是驱动基因——你可以称之为驱动基因。,Chinese 这是一个——这是一个没有人知道答案的问题。我会告诉你我的看法。但是，这些人在发表这个的时候——我——做这件事的那个人是我的一个朋友，他曾在我——我们举办的一个我帮忙组织的会议上发言。我对他说,Chinese 我认为。”但是在那——你读过那个吗？如果你仔细阅读了《新英格兰医学杂志》上的那篇论文，他们说的是，他们认为最有意义的做法是靶向所谓的主干基因，也就是VHL基因，这也是我们一直以来所做的。,Chinese 我也是这么想的。所以，你知道，我们拭目以待吧。我想我想表达的是，这里面有很多复杂性，而且，你知道，我们还有很长的路要走。,Chinese 好的，这就是VHL基因。接下来我要给你们展示的基因——这些实际上来自于我们对非遗传性肾癌患者的研究。我将向你们展示一些,Chinese 现在还有其他类型的肾癌，我还将向你们展示一个贯穿所有癌症的基本主题，我们认为这实际上是实现有效治疗的关键。,Chinese 我要告诉你们我要告诉你们的事情，那就是，我要告诉你们，所有这些癌症从根本上来说都是代谢性的。它们从根本上来说是代谢性的。所以，所有的一切——正如我提到的，我们研究病人。我们所学到的一切，我们,Chinese 从病人身上学到的。这是我在1987年4月见到的一个小女孩——年轻的女性。她和她担心的妈妈一起从俄亥俄州来，我切除了她的左肾。大,Chinese 肿瘤，T3A，11厘米。我以为我把它全部切除了，但她还是在1988年1月去世了，那个小女孩，那个年轻的女人。拉拉队员。然后我把病理报告拿给了玛丽亚。,Chinese 马里诺，我们出色的病理学家，我问她：“玛丽亚，这是什么类型的肾癌？”她说：“马斯顿，是乳头状的。”嗯，好吧。不是很清楚，所以，不，是乳头状的。,Chinese 好的。还有一个小女孩——我见过的另一个年轻女性——这个18岁，是在1989年春天从夏洛茨维尔来的。我把她的左肾切除了——她和她妈妈一起来的。我把,Chinese 把那个左肾切除了。她还是在1990年2月去世了。她的母亲在那之后14个月因肾癌转移去世，而我——我们花了18年才弄明白,Chinese 第三位病人，我们在1992年三月或四月见到的病人。这是一个家庭，另一个家庭。这个人走过来——他71岁了。他的肾脏里有多个肿瘤。好的。这是他的妹妹，,Chinese 这是一个不同的基因，临床过程有很大不同，治疗方法也非常不同。,Chinese 好的，我先从第三个开始。那么，另一种遗传性肾癌。这种以前还没有被描述过。我们称之为遗传性乳头状肾细胞癌。,Chinese 这个家庭中的每个人都有乳头状肾癌。你看到的是双侧多灶性。这是我见到的第一个病人——那是儿子，,Chinese 42岁。好的。还记得我跟你说过那个21岁的病人吗？我还跟你说过那个18岁的。天哪，我当时很担心这个会扩散并杀死这个病人。所以我就……,Chinese 把这个病人的左肾切除了，就在这里。那是我们最后一次这样做，尤其是针对这种小肿瘤，我会告诉你原因。,Chinese "所以这是多发性肿瘤。这是1型乳头状肾癌。这些人每个肾脏最多可出现1,100个肿瘤。我们对这些肿瘤的处理方式与VHL相同。对于这种类型",Chinese 对于乳头状肾癌，我们知道它的致病基因。我们会对患者进行监测。我们一直都在这样做。我们监测他们，进行积极的随访，直到最大的肿瘤……,Chinese 达到三厘米时，我们建议进行手术干预。我们手术时，就会进行手术。我们会清理那个肾脏。但在那之前，我们会进行积极的监测。现在，,Chinese 我在这方面见到的第一个病人是在1992年，所以已经有21年了。我们有没有遇到过病人发展成转移性疾病？有的。但是对于肿瘤较大的病人，我们还从未遇到过一个。,Chinese 在以这种方式管理时，即采取积极监测直到最大肿瘤达到三厘米，这些患者中有一部分会发展为转移性疾病。所以我们又把人们带到街对面的NIH。我们进行了基因连锁分析，,Chinese 将这个基因定位到了第7号染色体。我们把这个区域定位在这里——这是一个非常难以定位的区域——并确定了遗传性乳头状肾细胞癌基因为这个，也就是……,Chinese 但这是一个原癌基因，对吧？我们已经讨论过抑癌基因、癌基因。好的。那么，这些——这些才是我们在家族中看到的真实突变。我们已经检测到——这,Chinese 是一种罕见疾病。我们已经见到了22个家庭——在所有家庭中都检测到了突变。现在，这种情况——我们有时会在早发病例中看到——比如38岁、27岁的患者，我们也见过。,Chinese 这里有一个19岁的病人。所以，在癌症治疗中针对一个失功能基因其实是——其实挺难的。我的意思是，针对获得功能的基因你可以……,Chinese 争论应该就像是玩具积木。我是说，这应该只是筛选。你懂吗？这只是化学。我是说，你应该能做到这些。所以我不是说这是真的，但从概念上来说，应该是这样的。,Chinese 跨膜结构域。这里的这个区域——你可以说，这是发动机室。这里就是磷酸化发生的地方，而磷酸化正是你影响其他蛋白质的方式。,Chinese 我已经向你展示了这个基因会导致这种癌症，因此我们想要抑制这个酪氨酸激酶结构域。所以我们希望使用酪氨酸激酶抑制剂。,Chinese 所以我们第一次试验使用了一种叫做Foretinib的药物，它是一种双激酶抑制剂，作用于VEGFR和Met。它有一些我们不喜欢的毒性——主要是VEGFR方面的——如果你……,Chinese 他们都是肿瘤内科医生，当然你们对这些东西了如指掌，比我懂得多得多，但你们会遇到高血压、乏力、皮肤反应、腹泻等情况，你知道，这些药物可能引发多种反应。很多副作用都是由于抑制VEGF通路引起的。,Chinese 我们认为，抑制Met通路的毒性要小得多。我们拭目以待。那么，总之，这方面我们进展到哪一步了？我们已经知道了这个基因，也有了针对它的药物。,Chinese 1992年。然后在1992年5月，我们进行了右肾部分切除术，从剩下的唯一右肾中取出了12个肿瘤。这个人恢复得很好，来回上班，,Chinese 小联盟棒球比赛，这个、那个，还有其他的。我们不能因为这次部分肾切除术就让他没事了。他有这么多肿瘤。所以肿瘤还在发展——持续发展，有一个索带（音译）。到了2000年，我们又切除了另外59个。,Chinese 从那仅剩的右肾上切除了肿瘤。好的，这个人情况还不错。他的肾功能有点异常，肌酐大约是14，估算肾小球滤过率大约是55，但他总体还可以。你知道，你坐,Chinese 在公交车上坐在他旁边，那个人看起来很好。你不是——他看起来很健康。然而，他的肿瘤继续发展，现在最大的肿瘤已经有3.4厘米了。嗯，我们不……,Chinese 而这个几乎无法检测到。我们在肺部有了显著的反应。现在在医学肿瘤学领域的人们，我这个领域的人会告诉你，没有任何药物能起作用。,Chinese 在乳头状肾癌中。这是乳头状肾癌。现在，这就是所谓的瀑布图。所以这显示了这些肿瘤的缩小情况。,Chinese 现在有很多[听不清]实验性的东西，第一次就能起作用，诸如此类。这些人中有很多——我们对他们进行了大量手术。他们在手术前接受了大量处理。许多人肾功能边缘，许多人因为各种原因不得不停药。,Chinese 出于各种微不足道的原因。但每一个肿瘤，每一个肿瘤，在治疗期间都变小了。所以这证明了针对这个癌症基因可能对这些产生影响的原理。,Chinese 癌症。那么我们到家了吗？不，我们还没有到家，但我们对工作的进展感到鼓舞。我们的下一步试验将涉及特定的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），这些抑制剂刚刚,Chinese 打击Met。然后我们还有许多其他在实验室中针对这个通路、靶向Met时表现出惊人效果的东西，我们将会依次进行这些试验，我们会抱有希望。但我很有信心，我很乐观。,Chinese 那这个小女孩呢？这是我给你们看的第一个病例，这位来自俄亥俄州、21岁的拉拉队员，患有乳头状肾癌。所以我们把它切除了，我把那个——我们把,Chinese 在培养基中，我们在实验室里培养了它。我们展示了一个有趣的染色体模式。我们发现第一号染色体的一部分易位到了X染色体上。我已经,Chinese 移动。而这种易位涉及到一个基因组的1号染色体和X染色体上的一个名为TFE3的基因。所以这就像许多白血病一样，这是一种融合癌症。所以——而且它非常,Chinese 具有侵袭性。我们前几天见到一位23岁的法学院学生，患有这种非常小的肿瘤，但已经有局部淋巴结转移。对于这种情况，不能进行主动监测。这类肿瘤早期就会扩散。这被称为TFE3。,Chinese 肾癌。它现在约占所有肿瘤的1.5%，但在年轻人中占肿瘤的20%到45%。我们现在知道这是一类家族性疾病。随后，TFEB被发现，,Chinese 还有一种非常相似的肾癌，通常发生在儿童身上，另一种是MITF——这个家族的另一个成员，这个基因也会发生突变，并且这种情况可以在家族中遗传。,Chinese 所以我现在要浏览一下这个内容并谈谈这个。这个叫做Birt-Hogg-Dube综合征。这是一种遗传性癌症综合征，患者会长皮肤肿块。他们会出现纤维毛囊瘤，,Chinese 良性毛囊肿瘤。具有家族遗传性。我们发现这些人也会患上肾癌。他们会得不同类型的肾癌，可以是透明细胞型，也可以是其他类型。,Chinese "被称为杂合嗜酸细胞型，他们可能会患上嫌色细胞型肾癌。每个肾脏最多可出现3,000个肿瘤。我们对这些肿瘤的管理方式相同：三厘米，积极监测。",Chinese 所以我们让这些家庭参与进来，寻找这个基因，使用皮肤标志物——毛囊纤维瘤，这些良性皮肤病变——作为标记来追踪家族中的基因，并在染色体上定位了它。,Chinese 在这里的这个区域，就是这个基因。我们称之为FLCN，这就是BHD基因。我们现在已经在97%的这些家族中检测到了这个基因的突变。这些人也,Chinese ——这很常见。你们当中是泌尿外科医生的人会见到这些病例，如果你们是的话。所以他们的肺部会出现多个囊肿。这些人中有30%会,Chinese 气胸。我们想知道这是一种什么样的基因。由于时间紧迫，我会快速浏览一下，基本上是想向你们展示，当这个基因发生突变时，它会激活两条重要的癌症通路。,Chinese 称为mTORC1和mTORC2。明白了吗？那这对我有什么帮助？好的，因为有一些药物是针对这些通路的。所以在这里的这个小鼠模型中，我们敲除了小鼠的这个基因，,Chinese 在小鼠体内——在小鼠的肾脏中，植入同样的人类肾癌基因，我们得到的是一个肿大的肾脏，一个囊肿。它们开始形成小肿瘤，但它们会死亡。,Chinese 在他们得肾癌之前的30天内出现肾衰竭，他们就会得上全面爆发的肾癌。所以我说：“好吧，那我们要不要治疗这些人？”结果这些人死于……,Chinese 30天的肾衰竭。所以我用这种药物——实际上是雷帕霉素，针对我刚才给你们展示的那个通路——来治疗这些小鼠，我们看到了显著的效果。我们使它们的……,Chinese 预期寿命。所以这就是针对通路的这一部分，而我们现在正准备开展针对这部分和那部分的临床试验。,Chinese 现在，最后，我要给你们看这位最后的病人。这是一个18岁的小女孩，和她妈妈一起从夏洛茨维尔过来的。你知道，我们——你永远不会——我知道你也是一样的。,Chinese 你永远不会忘记一个病人。你知道，这花了我们18年才弄清楚她身上的这个是什么。1995年，我们描述了另一种类型的遗传性肾癌，那是,Chinese 在1999年被重新描述和命名，现在被称为遗传性平滑肌瘤肾细胞癌。这些人会出现皮肤平滑肌瘤。他们会长皮肤肿块。这些是小的肌肉组织。,Chinese 肿瘤，他们会得子宫平滑肌瘤——有些人称之为子宫肌瘤——还会得肾癌。这种情况在家族中遗传，属于常染色体显性遗传，这些家族中可以追踪到这些病症。,Chinese 这些是所谓的“皮肤肿块”，它们通常是良性的，尽管许多病理学家会把它们和平滑肌肉瘤混淆，因为病理表现……,Chinese 有点挑剔。但是——这些是什么呢，是以下这些。这些是小的肌肉肿瘤，如果这是一个毛囊，下面有一块叫做竖毛肌的小肌肉。,Chinese 所以当你在寒冷的早晨外出，感到寒冷并起鸡皮疙瘩时，就是那块肌肉在起作用。那块肌肉是能量感应器。它能感知到你能量不足，,Chinese 可以说是——细胞中的能量叫做ATP，然后它就收缩了。明白了吗？这就是豪猪用来发射刺的同一块肌肉。,Chinese 现在，这些在这些病人身上可能会非常严重。它们可能非常疼痛。我们失去了一个人。或者说，我们有一个人——实际上是我们其中一位的家属，自杀了。,Chinese 我们还有另一个人——我们对此感到担忧。总之，他们可能会有很明显的症状。有时候他们完全没有症状。有时候你不会有这些症状。但是……,Chinese ——而且这尤其是——我现在就有一个例子。是波士顿的一名大学生，在这里得了这种病。每当天气冷的时候，他就不去上课。他也会感到尴尬。我的意思是，,Chinese 我们正在处理这件事。不过，总之，这就是皮肤表现，而且这是一个显著的表现。他们会出现皮肤平滑肌瘤，并且发病较早。我们会进行管理。,Chinese 这些患者由Pam Stratton医生管理，她是我们杰出的同事，实际上是这方面的世界级专家——管理这些患者。所以当我们见到第一批患者并进行了报告——我们来看这个。九十,Chinese 有百分之几的女性患有子宫肌瘤。顺便说一句，这并不是一种罕见的疾病。我认为你会在郊区医院看到这种情况。我可以肯定，许多医院——我能想到,Chinese 许多医院[听不清]。所以你会看到这些病人。现在，这是早期子宫肌瘤。在我们最初的报告中，90%的女性会出现这些早发性子宫肌瘤，并且最初,Chinese 这对女性来说是一种灾难性的——可能是灾难性的表型。在我们的第一份报告中，有50%的女性在二十多岁时就做了子宫切除术。我们非常讨厌这种情况。所以现在，我们……,Chinese 还有其他人——我说“我们”——美国国立卫生研究院（NIH）和其他人，Stratton博士和她的同事们，正在进行肌瘤切除术，我想现在她已经有四位患者在手术后生了孩子。,Chinese 我们对此感到非常自豪。但这是一种非常显性的表型。我们之所以涉足这个领域，显然是因为肾癌。这里这位患者，就是我提到的那位18岁的女孩——我失去了她。她的母亲也去世了。天哪，我……,Chinese 多年来一直试图找到她。这是在夏洛茨维尔。我们在18年后才发现，事情的经过是她的兄弟姐妹们搬去和父亲一起住，而父亲的姓氏不同。父母,Chinese 我们遇到的都是病情非常严重的患者。如果不及时诊断和治疗，这是一种非常灾难性的表型。如果你进行治疗，情况就会好转。,Chinese 这是一个非常——这是我见到的第二位病人，一位21岁的年轻人，带着这里的肿瘤来找我，他是古巴裔，从迈阿密过来的，我把这个肿瘤切除了。我知道，这是侵袭性癌症，但我很有信心。他在17个月后因转移性疾病去世。这个人来找我们……,Chinese 32岁的患者，其父亲因转移性癌症去世。你可以看到这里的皮肤肿块。我们目前还不理解这种情况。[笑] 这真的很了不起。它们不会越过中线，正好在中线处停止。看，就是这样。你可以看到我们做了活检。,Chinese 这个人，当我们筛查他的时候——哦，他是个无症状的人，情况很好，32岁。当我们筛查他时，我们发现他们的肾脏里可能会长囊肿，也可能会长肿瘤。,Chinese 在囊肿内部，他们也可能会长出普通的肿瘤，也可能只是普通的囊肿。我们在管理这些病人时会非常紧张，真的会为他们感到焦虑。所以这个人有囊肿，但囊肿里面有肿瘤。我会给你看那个。他现在情况很好，非常小。,Chinese 肿瘤，半厘米，半公分。当我们把它取出来时，你可以看到它是半厘米，其余部分完全是囊性的。但他已经有一个很大的、阳性的,Chinese 淋巴结。这些很早就会扩散。你不能进行主动监测，必须每年筛查。每年都要做MRI。这些当然是乳头状癌的一种不常见类型。,Chinese 肾癌具有这些突出的——我们在座的同事中如果有病理学家——会告诉我们这些是突出的核仁，他们会描述,Chinese 这就是核周晕。因此，这是一种非常有特征性的病理表型。一旦你看到它，你就可以据此做出诊断。我们的优秀病理学家Maria Marino，她看到这个就会说：“就是这个。”,Chinese 她的成功率是百分之百。不过，这也可能是早发型的。我们在儿童中也见过这种情况，有个10岁的孩子来找我们，长了很大的肿瘤。我们也第一次在一位77岁的老人身上见到过。,Chinese 我是说，他的第一个肿瘤。这些人有多发性和双侧的风险。这就像是苏菲的选择。你要把肾脏切除吗？可怕的癌症。你是……,Chinese 你打算怎么做？那你打算怎么处理他们？这个24岁的病人带着这个情况来找我们。你得到了这张CT。我不知道。我在里面看不出什么。那是个囊肿。还有别的吗？,Chinese 在那里，我不是——我不知道。做个核磁共振吧。嗯，我不确定。那只是个囊肿吗？那是体积平均现象吗？我不知道。回来——九个月后再来，我们会重新检查,Chinese CT和新的MRI。做了个CT。没什么，真的没什么。我不是——只是个囊肿，对吧？MRI，砰。我们称之为“双重突起”。看到了吗？所以我们说，“我们要手术。”,Chinese 当我们进行手术时——还记得我给你们展示过我们做VHL、透明细胞肾癌的时候吗？我们知道基因，知道通路，知道它们生长缓慢。我们只是在这里做了核出术。这里不行。所以在这里，我们要切得更宽、更大。那你为什么不直接做肾切除术呢，Marston？嗯，,Chinese 我们不会（笑）——这些人有多发病灶的风险。我不想只是随便把这些肾脏切除。所以我们做部分切除，但是——而且我们有不少病人来找我们，其中,Chinese 人们只是做了你平常的部分切除手术，结果是一场灾难。而这位女士向你展示了原因。所以我们切得非常宽，一直到肾门。我们把它解剖出来。,Chinese 肾门，做了非常非常广泛的手术；实际上几乎做了半肾切除术。所以，Maria Marino 看了病理，我以为，她说，我以为她要……,Chinese 要吐了。她说：“马斯顿，你得过来看这个。”她说：“你知道，你的小女孩，是24岁吗？”我说：“是的。”我说：“就是那个有囊肿，囊肿里有肿瘤的那个？”她说：“过来看看。”我说：“好吧。”她,Chinese 她说：“看。看到这条路径了吗？”我说：“看到了。”她说：“这是你的肿瘤。这是囊肿；这是你的肿瘤。”她说：“但是看看这个。这是正常的肾脏。它已经渗透到正常肾脏里了。”我说：“别告诉我我的切缘不干净。”她说，,Chinese “不，你的切缘很好。”她说，“你做了很大的切缘。”【笑】我说，“是的。”她说，“你这里有两厘米的净切缘。”她说，“但是这个东西——”她说，“这个东西一直侵袭到了副韧带。”我说，“玛丽亚，我知道。”,Chinese 我是说，我感觉到了，但我们看不见。你在影像上看不到，谁都看不到。她说：“这简直是个噩梦。”,Chinese 现在她很好。这是2008年，我们已经过去五年了。她没有疾病，情况很好。但我们有不少病人只是做了部分切除，就是普通的部分切除。那简直是噩梦。切缘阳性，疾病扩散。如果把这些细胞撒出来，后果很糟糕。,Chinese 新闻传播者。所以你必须非常小心地管理这些人。那么，你打算怎么办？就等着事情发生吗？不。我们每年都会给这些人做影像检查。,Chinese 所以，这是我们见过的一位女士。她从巴尔的摩过来。我们在2003年见过她。她是这种疾病的生殖系阳性。我们告诉她要每年做一次影像检查——我们建议每年做一次影像检查。,Chinese 无论出于什么原因，都没有做。06年，她做了影像检查，被称为正常。然后，在2010年圣诞节前、假期前，我接到了那些人的电话。,Chinese 在马里兰——马里兰大学。他们说：“马斯顿，我们这里有一个你的病人。”她已经四年没有做筛查了。这就是她当时的情况。我们在一月份把这个切除了，你知道的，就在假期之后。59个淋巴结中有10个是阳性。现在我们——她……,Chinese 现在在我们的一个治疗性试验中，她实际上在转移性癌症方面表现得非常好。当我们第一次见到她时，她没有任何疾病。所以我们不进行主动监测。而当我们进行手术时，我们切除得很广泛。我们不会做任何,Chinese 这些是机器人手术。我们要做广泛切除。我不想做——我想开放切除，做广泛切除。它们也可能是多灶性的，所以我们必须非常小心。这个基因在第一号染色体上。这就是这个基因。它是一种克雷布斯循环酶，叫做延胡索酸酶。,Chinese 水合酶，它将你从延胡索酸转变为苹果酸。我知道我们得——我们得停下来了，所以我就——我就简要说一下。长话短说，我们在所有这些癌症中都发现了突变。这是一种非常侵袭性的,Chinese 随着体重下降，其他问题如睡眠呼吸暂停（这也可能导致高血压）往往会有所改善。,Chinese 所以我们正在试图找出是什么把所有这些情况粘合在一起的“胶水”。试着溶解这种胶水，这样我们就可以……,Chinese 降低人们最终患上不可逆心脏问题的风险。——所以我很喜欢你说的那句话，“这就像一个帮派在攻击，不幸的是，,Chinese “我们的病人，”我不知道你怎么样，但我可不是超级英雄，我自己做不到。（笑）所以，要打败一个团伙，,Chinese 你需要几个聪明、准备充分的专家，才能联合起来击败这个团伙。,Chinese 所以从我们内分泌科的角度来看，我们主要关注代谢方面的问题，包括糖尿病和糖尿病前期。,Chinese 肥胖、某种程度上还有胆固醇和高血压。还有就是我们最近这几年，,Chinese 我们非常幸运能够拥有多种医疗手段，这些手段不仅可以治疗我为患者治疗的那些慢性疾病，,Chinese 但也显示出在减少我们所说的心血管系统不良结局方面的疗效。,Chinese 所以，这就是为什么美国的大多数医学协会一直在建议我们去做，试图让我们……,Chinese 这种多学科的方法应对这个非常复杂的问题。——所以从我的角度来看，当我看到那个帮派开始制造麻烦时，,Chinese 它主要分为两大阵营。第一种观点认为，帮派对血管，尤其是动脉，非常有害且危险。,Chinese 动脉是为身体所有器官输送极其重要血液的血管。如果你有这些风险因素，比如高血压，,Chinese 糖尿病、胆固醇，再加上如果你吸烟，这些因素加在一起真的会损害血管内壁。,Chinese 导致胆固醇在血管内堆积。这种胆固醇堆积我们称为斑块。斑块有时会突然破裂。,Chinese 在这些斑块中，这可能导致心脏病发作，或者随着时间的推移，实际上会使血管变得非常僵硬，难以充盈。,Chinese 帮派有时还能直接影响心肌，随着时间的推移，心肌本身也可能变得,Chinese 变得增厚、瘢痕化，并且难以处理。因此，在这两种情况下，都可能给患者带来严重的并发症。,Chinese 首先，随着血管越来越堵塞，心脏病发作和中风的风险会增加，这两种情况我们都遗憾地见过。,Chinese 在我们照护的许多患者中，这些都是我们试图避免的情况。如果心肌变得僵硬且不易扩张，就意味着心脏必须在更高的压力下充盈。,Chinese 这通常会被肺部感受到。这意味着患者会因心力衰竭或呼吸急促而就诊。有趣的是，回到Malek医生所说的，,Chinese 如果我们观察患有这种情况的病人体内的炎症，他们的炎症水平非常高。那么我们该如何关闭炎症反应呢？,Chinese 我们该如何给那场火泼水呢？就在那时我们意识到，我们其实都在看着同一个问题。,Chinese 从不同的角度来看。如果我们能够合作，那么我们实际上可以降低风险并扑灭火灾。而这正是我们正在努力做的事情。,Chinese 对我们来说，熄灭这把火意味着控制糖尿病，更好地控制血压，努力让人们恢复到更接近的状态，,Chinese 更理想的体重，让他们锻炼起来，让他们回归那些真正代表健康生活的事情。,Chinese - 这些都非常有趣。如果你刚刚收听，我们请到了心脏病专家乔治·鲁伊斯博士和内分泌学家马利克·谢赫博士。,Chinese 在MedStar Union Memorial医院这里。今天我们将进一步讨论心脏代谢疾病或紊乱。如果你感兴趣的话，,Chinese 如果你以前没有听说过这种疾病，请继续观看，把这个分享给你的家人和朋友。也欢迎在评论区向我们提问。,Chinese 那么，考虑到肥胖或高血压等情况的普遍性，这些情况有多常见，心脏代谢疾病或这些疾病到底有多常见？,Chinese 所以这是一个非常重要的问题。从我的角度来看，我主要接诊的是患有2型糖尿病的病人。,Chinese 多年来的教学是，一旦你诊断某人患有2型糖尿病，他们就已经有或即将有心脏问题。,Chinese 这是需要解决的问题。所以我们合作，共同应对这个非常复杂的问题，是很自然的。,Chinese 现在，美国几乎每两个人中就有一个患有某种心脏代谢问题。,Chinese 无论是糖尿病、高血压、肥胖、糖尿病前期还是胆固醇水平升高。当然，所有这些问题,Chinese 它们的严重程度可能不会都一样，但这里将近50%的人口会有某种程度上的这个问题。,Chinese 所以——这太令人震惊了。——这件事的紧迫性就在于我们需要找出一种治疗方法。——而且，你看，担心把这些事情……,Chinese 变成推荐信，对吧？你说可能是一和二，对吧？嗯，我可以告诉你，在这两个医生中，我可以以自己为例，这确实是这样的。,Chinese 我一直在与自己斗争。所以，我一直超重，并且我尝试减肥，因为我开始出现我们所说的躯干型肥胖。,Chinese 你在身体中部有多余的脂肪。这很有趣。几个月前有一位病人告诉我，,Chinese 其实，我自己也一直在进行减肥计划，因为我觉得这是影响到我们每个人的事情之一。,Chinese 包括那些为你提供 Facebook 直播的人。这也是为什么这对我们来说非常个人化的原因。我们真的在努力降低风险。,Chinese 所以我也开始检查我的胆固醇。我的胆固醇有点高，而且我有很强的家族史。,Chinese 最后我开始服用他汀类药物，这是一种可以降低胆固醇的药物。通过降低胆固醇，它也可以减少炎症。,Chinese 换句话说，我开始往火上浇水，我这样做是因为我有三个美丽的女儿，我希望有一天能牵着她们走上婚礼的红毯。,Chinese 这真的和我有关吗？有可能是的，这就是为什么让自己接受评估非常重要，可以由内分泌科医生来进行评估。,Chinese 不把这些事情告诉他们。如果这是我为自己选择的解决方案，我肯定会去帮助他们，,Chinese 如果我们不进行干预，这些慢性疾病会按照它们的自然进程发展。每个人都有可能遇到这种情况。,Chinese 这很常见。这是一个极其严重的问题，需要得到解决。——非常感谢你们两位的坦诚。,Chinese 或者因为心脏问题做过手术，那就是他们的临界点。没有采取那些预防措施,Chinese 所以在我看来，糖尿病和胆固醇大多是遗传性疾病。我们并不了解确切的突变。,Chinese 这可能导致这些情况。然而，如果家族中有这种情况，你很可能有较高的风险具有类似的遗传倾向，最终也会出现这些问题。,Chinese 慢性疾病。所以，就我而言，家里有很多成员有高胆固醇水平。,Chinese 我们必须对这些疾病进行自我筛查，如果我们有其中任何一种，无论是否有遗传倾向,Chinese 或者说，是由环境因素驱动的，我们都必须应对。——从我的角度来看，心血管方面的问题，毫无疑问是有遗传因素在其中的。,Chinese 医生们正在改变我们对这些疾病的看法。例如，这一点很重要，那就是和马莱克待在一起。,Chinese 像他这样的人改变了我对这件事的看法。所以有一位患有冠心病的心力衰竭病人被收治到我们医院，,Chinese 然后我们会常规检查糖化血红蛋白，Malek可以详细说明，这是一个用来观察你的血糖控制情况的检测。,Chinese 他们因心脏病发作或心力衰竭而入院，对我们来说这现在是一种医疗紧急情况，,Chinese 我得说，当我刚接受完培训出来时，这是我们会注意到的事情。我们会说：“哦，你看，他们的血糖失控了。”,Chinese “我们总有一天会让他们去看内分泌科医生。”但现在我经常像马利克这样的医生、内分泌科医生来会诊。,Chinese 并且在他们住院时去看望病人，说：“我们如何让你采用正确的方案来管理你的糖尿病？”,Chinese 但从那时起，我们开始越来越多地了解到，有些药物不仅可以控制血糖，,Chinese 而且还要改变这种严重疾病的心血管并发症。因此，我们最终使用了更多这些药物。,Chinese 这些病人在长期内变得更健康了，我们不仅仅是在修正数字，我们也在关注病人本身，但不幸的是，,Chinese 最后还出现了心脏问题。但我们很幸运有鲁伊斯医生，他不仅比我帅得多（笑）,Chinese 但在治疗心脏疾病方面要聪明得多。所以在过去的几年里，我们建立了这种合作关系。,Chinese 无论是好是坏。那么，人们在关注心脏代谢疾病时，应该注意哪些风险因素？——当然，最大的一个就是遗传因素。,Chinese 家族中有代谢性疾病的病史，比如糖尿病或高血压和胆固醇问题，当然还有心血管疾病。,Chinese 正如鲁伊斯博士刚才提到的，遗憾的是，我们实际上无法真正改变我们的基因特征。然而，环境因为它起着重要作用，,Chinese 我们可以改变的生活习惯，比如锻炼、减肥、健康饮食、努力保持活跃，,Chinese 改变我们饮食中摄入的盐分、糖分等所有这些东西的量，都可以产生非常积极的影响，,Chinese 最终在我们所看到的这些代谢问题上的结果，绝对如此。——从我的角度来看，,Chinese 以及这些因素的组合，吸烟会逐步增加风险。如果你吸烟，风险会大幅上升。,Chinese 有时候我很遗憾地看到一些患者多年来一直与这些疾病共存，我们经常会见到二十多岁、三十多岁的患者，,Chinese 四十多岁时，人们正值壮年，却患上了严重的心血管疾病。而这正是由炎症引起的，,Chinese 这种火焰在他们的血管中蔓延，他们的血管里确实有大量胆固醇堆积，或者他们的心脏受到严重影响。而且我经常看到有着类似风险特征的人，,Chinese 很多情况下，如果你有我们无法直接改变的遗传问题，但让观众知道这一点很重要，,Chinese 糖尿病是我们可以治疗的疾病。现在实际上我们有药物，Malek肯定会详细介绍。我们现在有的药物比以前要先进得多。,Chinese 比我们多年前做得更有效。第二，高血压是可以立即治疗的。这是我们绝对可以治疗的事情。,Chinese 我们认为，未来真正属于医生们共同合作、以降低风险为目标的组合。,Chinese - 很好，很好。- 而且患者应该知道，我们有很多药物可以使用，我们可以根据具体情况定制用药。根据你的个人情况和你所患的疾病，,Chinese 无论你是否有心力衰竭，无论你是否已经患有心血管疾病，无论你是否有肾脏问题。顺便说一下，这是我们还没有讨论过的内容，,Chinese 就像心脏会受到这个影响一样，肾脏也会受到这个影响。我的意思是，我们两个人都见过很多患者在很年轻的时候就需要透析。,Chinese 因为他们有这些风险因素中的某些组合。所以我们可以非常聪明地使用药物，尝试系统性地降低风险。,Chinese 你还应该知道，许多这些药物已经通过大型临床试验证明可以帮助人们延长寿命。我的意思是，这对这个问题来说是非常重要的一点。,Chinese 我们并不是单纯地把东西给人们只是为了给他们东西。——对。——这些药物已经在大规模试验中被证明有效。,Chinese 并且已被FDA专门批准用于降低这些风险或风险特征。——举个例子，正如Ruiz博士所说，,Chinese 在2008年，FDA规定任何用于治疗糖尿病的药物都必须经过心血管安全性评估，以确保,Chinese 这对心脏没有危害。从那以后，我们从2015年开始收集了大量数据。,Chinese 目前市场上有几种选择。它们不仅对心脏无害，还能帮助减少心血管事件的发生。,Chinese 这只是一个例子，说明了一个糖尿病患者可能会有的情况。这也只是为了展示，多年来我们获得了多少更多的工具。,Chinese - 是的。- 那么反过来说，有没有什么药物需要我们注意，可能会让这些情况变得更糟？,Chinese 所以在我这边，有一些药物。不过，通常情况下，除非你有严重的问题，否则不会使用这些药物。,Chinese 这些药物可能会让患者的心脏代谢健康稍微变差。然而，这些药物属于……,Chinese 患者绝对需要的抗癌药物。其他非常常用的药物包括糖皮质激素，如泼尼松。,Chinese 如果你患有哮喘、肺气肿或慢性阻塞性肺疾病，或者如果你有过敏反应，你的医生可能会给你服用的药物，,Chinese 为期几周或几天的课程，以帮助你应对这次哮喘发作。这些药物可能会使你的血糖升高。,Chinese 可能会让你体重增加，可能会让你滞留一些盐分，并使你的血压升高。它们通常是必需的。,Chinese 你所获得的药物的详细信息，以确保这些信息适用于你。如果这是你担心的事情的话。,Chinese 从我的角度来看，我认为观众需要明白，管理这些风险因素是很重要的。,Chinese 这是一个非常动态的过程。并不是我们给你开了药，然后一年后再见，祝你好运。,Chinese 降低风险是一个非常积极的过程，其中一些需要心脏病专家，许多情况下还需要内分泌科医生以非常投入的方式参与。,Chinese 当他们开始为你制定这些中的任何一种治疗方案时，无论是高血压还是糖尿病，许多这些疗法都是可以加量的。,Chinese 他们可以增加剂量或药物组合来降低风险。而且我们现在发现越来越多,Chinese 许多这些药物在联合使用时，可以极大地帮助患者延长寿命。,Chinese 传统上用于糖尿病患者的药物现在正被考虑作为心力衰竭患者的一线治疗方法。,Chinese 我认为，这实际上说明了马利克所负责的和我所负责的，其实是一个过程。,Chinese 你是一个有许多不同风险因素的病人，但身体会把它感知为一个过程。即使我们传统上认为这些因素非常不同，,Chinese 心脏对这些新陈代谢过程有直接影响。它们是协同作用的。因此，让观众了解这一点非常重要。,Chinese 我们可以为你制定一个专属的方案，针对你的具体疾病以及你所处的疾病阶段。这其中可以包括药物治疗。,Chinese 它可以包括生活方式的调整，比如在我们确认心脏可以进行锻炼后进行锻炼，也可以包括戒烟，,Chinese 所以，你可能属于光谱中的某一部分。你需要一个为你量身定制、可自定义的医疗方案。,Chinese 或者需要有几位医生一起研究，找出原因。因为这种疾病可能会以不同的方式表现出来。,Chinese 或者以多种不同的方式表现出来。这就是为什么我们正在尝试合作，以找出最佳的治疗方法。,Chinese 这可能适用于你，但也许与你之后我们要见的第二位病人不同，他们可能需要其他的医疗治疗。,Chinese 因此，对于这个医学问题，多学科的协作方法变得非常重要。这也是为什么内分泌等医学学会……,Chinese 心脏病学方面一直在提供建议，大多数医学项目确实包括了这种多学科的方法来处理这个问题。,Chinese 还有一些其他问题会开始出现在你的路上。不过，其中一些医疗状况是可以逆转的。如果你积极努力消除原因的话。,Chinese 通过积极调整生活方式、减重，可以降低你患糖尿病或高血压问题的风险。,Chinese 那将会消除大部分的疾病问题。这是我的感觉。,Chinese 在一些动脉的血管壁中，通常我们很难让那些胆固醇从血管壁上消失。,Chinese 但是如果我们观察那些有胆固醇堆积的血管，它们可能正处于积极的炎症状态，或者疾病也可能变得更加慢性并趋于平缓。,Chinese 这实际上正是我们努力要做的，特别是通过降低血液中的胆固醇水平，以防止胆固醇的积聚。,Chinese 换句话说，这些斑块不会继续发展，变得更加活跃、更加炎症、更加广泛。所以在很多方面，,Chinese 特别是如果我们能早期发现，可能会非常有影响力。当然，举个例子，一个患有长期糖尿病的病人,Chinese 患有广泛血管疾病的人，可能因为感染或其他原因失去了一部分腿部，这些血管疾病可能已经非常严重了。,Chinese 并防止它进一步发展。所以，无论你处于哪个阶段，我们都有一些可以尝试的方法。,Chinese 让情况变得更好。如果我们能及早发现你，影响可能会更加深远。如果我们在疾病后期才发现你，,Chinese 影响仍然可能是有意义的，尽管其中一些可能很难逆转。这也是为什么我们对此感到如此兴奋的原因。,Chinese 是的，这些事情确实存在。是的，我们当中很多人都有这些风险因素，包括正在为你进行（轻笑）Facebook直播的人。但希望是，,Chinese 我们确实可以看到一个完全的代谢表型拷贝，那就是脂肪营养不良的个体。这些人是胰岛素抵抗的。,Chinese 因为他们要么无法生成脂肪细胞，要么无法将甘油三酯储存在脂肪细胞中，于是他们的发展如图所示：,Chinese 体内缺乏脂肪，其他部位的脂肪，比如显示在脚部皮下或眼部循环中的脂肪。,Chinese 在过去的几年里，我和我出色的同事大卫·萨维奇以及其他人，与其他合作伙伴一起，发现了许多基因。,Chinese 事实上，世界各地的其他研究团队也发现了其他基因。因此，我们现在对脂肪营养不良的遗传结构有了更多的了解。,Chinese 这里有一个例子，我认为特别具有说明性。那就是人类的perilipin-1缺乏症，这是一种发生在这种脂肪细胞三酰甘油包被蛋白内的特定突变亚型。,Chinese 这个家族中所有只携带...即脂滴蛋白1突变的成员，都会发展为部分性脂肪营养不良和胰岛素抵抗，,Chinese 以及一系列下游异常：脂肪肝病、心血管疾病等。这些个体携带……携带杂合突变，,Chinese 这导致一份正常的perilipin-1被合成，同时另一份突变的副本带有异常的C端尾部。,Chinese 那么，这些个体身上发生了什么？重要的事实是，perilipin-1 只在白色脂肪细胞中表达。所以，在这里我们有一种疾病,Chinese 你只是在一种组织——白色脂肪细胞——中只制造了一份基因的拷贝，但却出现了代谢综合征的所有特征。,Chinese 存在于这些受严重影响的个体中。发生了什么？嗯，情况如下。这里是脂滴蛋白-1的位置。,Chinese 它与其伴侣分子CGI58一起，位于白细胞脂滴的表面。当你在合成脂肪时……当你吃过东西后，你的脂滴就会专注于合成脂肪，,Chinese 分解酶ATGL和HSL被隔离在脂滴之外。然后，当你隔夜禁食时，,Chinese 禁食，甚至睡眠时的激素环境，会在体内引发激素变化，从而引起磷酸化的变化。,Chinese 在脂肪细胞内。perilipin-1的C端磷酸化位点会去除CGI58的结合位点，,Chinese 然后它就在……在白色脂肪小滴的表面上快速移动，并抓住ATGL，这种起始脂肪酶，,Chinese 这就开始分解甘油三酯小滴。然后，与此同时，perilipin更靠近N端的第二个磷酸化位点，,Chinese 结合激素敏感性脂肪酶，这是第二个启动……第二种脂肪酶。然后就是脂解作用的美妙级联反应,Chinese 开始分解甘油三酯，分解成三种单独的脂肪酸。所以，这一过程正在你们所有人身上发生。,Chinese 在每个正在听这次讲座的人身上，在他们进食和禁食状态之间。这就是自然的代谢健康。不幸的是，那些拥有这种C端perilipin-1突变体的人,Chinese 如你在这里底部看到的，用绿色框标出的……他们在perilipin-1的C端，也就是C末端，失去了那个磷酸化位点。,Chinese 而且在整天当中——无论它们是进食还是禁食——CGI58都可以自由移动，并且……,Chinese 并且会无选择地与ATGL结合。因此，无论你是否进食，在一天中的任何时候，你的脂肪细胞都在分解三酰甘油。,Chinese 并释放出脂肪酸分子。现在，值得注意的是，仅此本身就足以引发代谢的每一个特征……,Chinese 代谢综合征：胰岛素抵抗、脂肪肝、动脉粥样硬化。这是一种罕见的情况。,Chinese 但我认为有一点非常具有说明性，那就是你的白色脂肪细胞的健康——实际上，白色脂肪细胞脂滴的健康动态——对于你整体的、有机体的代谢健康来说至关重要。,Chinese 这是否在这些罕见情况之外也更相关？而且，这种过程对更广泛的代谢综合征人群是否有相关性？,Chinese 为了应对这一问题，我们与MRC流行病学部门的同事合作——他们的名字列在这里——该部门由Nick Wareham领导。,Chinese 我们询问了遗传变异是否会影响普通人群中类似脂肪营养不良的代谢表型。因此，我们研究了那些胰岛素水平高、HDL/胆固醇水平低的人。,Chinese 以及高甘油三酯作为一个综合指标。在近20万人中，我们发现了基因组中的53个遗传变异,Chinese 影响了普通人群中这些特征的因素。这些将在下一张幻灯片中展示。现在，在幻灯片的最左侧，,Chinese 在红色和蓝色以及红色中，有我们发现相关的53个位点——红色表示正相关，蓝色表示负相关。当然，这也是我们定义表型的方式。,Chinese 所以你当然会看到持续的红色、蓝色和红色。现在，如果你走到幻灯片的另一端，你应该能够看到独立的群体，,Chinese 这些SNP在2型糖尿病和冠状动脉疾病中被研究。当然，从科学角度来看，这是令人放心的。,Chinese 发现这些基因在完全独立的人群中与这些不良结果——这些冠状动脉疾病和2型糖尿病——相关联。,Chinese 我们感到困惑又兴奋的是，当我们看幻灯片中间时。在那里，我们取了独立的群体，并问，这些变异，这些SNP，,Chinese 与更多体脂还是更少体脂相关？相当引人注目的是，你会看到很多蓝色。而这些大量的蓝色实际上告诉你，这些个体的SNPs和这些个体……,Chinese 这些基因组合在一起时，实际上与较低的身体脂肪含量相关，而不是较高的身体脂肪含量。而且这一点在一项独立分析中得到了进一步验证。,Chinese 在那些通过DEXA扫描对身体脂肪进行分区测量的人群中，我们实际上可以测量手臂、躯干等部位的脂肪。,Chinese 再者，观察那些使你有患上这些代谢综合征表型风险的遗传因素时，我们发现了相当引人注目的现象。,Chinese 在这里，位于滑梯的底部。我们看到携带更多这些风险等位基因的个体实际上脂肪更少……在女性型脂肪分布区，也就是臀部和大腿，脂肪更少。,Chinese 腿部脂肪较少，实际上，在我们认为非常重要的部位，比如内脏脂肪，并没有太大差别……只有一点点增加……,Chinese 在内脏脂肪中。这是……身体脂肪的变化更多是由腿部和大腿的下半身脂肪减少所驱动的。事实上，当你考虑这些SNP时,Chinese 并且使用生物信息学工具来询问这些变异主要在何处发挥作用，你会发现，非常惊人的是，,Chinese 他们在脂肪细胞和脂肪组织中这样做。换句话说，我们选择这些变异完全是无假设的。,Chinese 我们没有询问脂肪组织，它是否异常？脂肪组织自发地向我们“说话”。然后，当我们取其中一些变异并进行操作时，,Chinese 我们可以证明操控这些基因会影响脂肪组织的脂肪积累。因此，在Luca Lotta领导的进一步研究中,Chinese 是小屁股更糟还是大肚子更糟？他们把这些变异分开了。红色的是那些……那些导致……,Chinese 这些是与腰围比率选择性相关的。而蓝色的是只与臀围比率相关的变异体。所以，你可以看到在底部那里，空腹胰岛素，,Chinese 胰岛素抵抗的一个衡量指标，与臀部SNP的关联远远强于与腰部SNP的关联。然后，当涉及到最终的数据时，,Chinese 2型糖尿病的风险受臀围的影响远大于腰围。因此，实际上决定糖尿病风险的并不是大肚子；,Chinese 这主要是臀部和腿部缺乏脂肪，而不是腹部较大。在冠状动脉疾病方面，它们要平等得多。,Chinese 但对于糖尿病来说，臀部和大腿缺乏脂肪的影响要大得多……比脂肪的积极存在影响更大。,Chinese 在内脏沉积物中。所以，这实际上促使我开发出一种有用的模型，一种解释性模型，,Chinese 或者至少是一个说明性的模型，用来解释正在发生的事情。所以，你可以把它想象成……你偶然进入的一家酒店的浴室……,Chinese 有人把塞子拔了，有人把水龙头开着。但没关系，因为浴室嘛……你知道的，是家老旅馆。,Chinese 它有一块[未知]地毯，而且地毯非常健康，因为流动状况良好。你已经达到了一个稳定状态，并且你有一块完全健康、不潮湿的地毯。,Chinese 但我们常常认为代谢性疾病是由于能量过多，也就是说，摄入过多，或者能量输出减少，限制了我们释放的能量。,Chinese 当然，然后你把浴缸装得太满，就会变得一团糟。这其实就是我们通常看待代谢疾病的方式。,Chinese 我认为我们的数据，无论是在脂肪营养不良症还是现在……现在，在常见的胰岛素抵抗类型中，都显示出……实际上我们并没有给予足够的关注。,Chinese 与浴缸的大小有关。换句话说，除了我们摄入多少能量或消耗多少能量之外，我们在能力上也各不相同。,Chinese 为了安全地扩展我们的脂肪储存库，因此有些人在能量失衡程度较低时就会变得严重胰岛素抵抗并患上糖尿病。,Chinese 而其他人则能够容忍大量的肥胖，而不会出现任何代谢并发症。所以，这里有一个例子。,Chinese 对于那些只有一个小浴缸的人可能能够做些什么。我们在诊所里照顾患有严重胰岛素抵抗和脂肪营养不良的病人。,Chinese 这里有一位这样的患者和一张DEXA扫描。这位患者的腿部和四肢脂肪非常少，相较于他们的躯干脂肪分布。他们患有严重失控的糖尿病。,Chinese 每天需要注射数百单位的胰岛素。我们为这个人进行了减重手术，但他其实只是轻度肥胖。,Chinese ——他其实不能被真正定义为重度肥胖——但他确实非常缺乏处理多余热量的能力。现在，减重手术的作用是,Chinese 它是否长期抑制食物摄入，主要是通过抑制食欲和改变对大脑的信号传递。而且仅仅在几个月内……,Chinese 这是四月，就在十二月手术后的几个月。那个人已经减掉了大量的躯干体重。但实际上，他们所做的就是关掉了水龙头。,Chinese 在他们的小浴室里。很快，他们的糖尿病实际上已经消失了。他们不再……他们以前每天需要注射上百单位的胰岛素。现在他们完全不需要胰岛素了。,Chinese 因此，那些安全储存脂肪组织能力非常有限的人，特别适合……会从减重手术中获得巨大益处，,Chinese 甚至，实际上，这种情况比重度肥胖的个体还要明显。现在，这已经在更大范围的临床研究中得到了推广，以观察这种情况的适用范围有多广……,Chinese 在部分性脂肪营养不良中。我们现在正在进入下一个科学阶段，正在逐步远离，如果你愿意的话，,Chinese 对这类影响脂肪组织质量的基因进行含糊其辞的泛泛而谈，试图深入挖掘并找到脂肪细胞的精确分子调控因子，尤其是为了……,Chinese 如果我们能够识别出这些，那么也许它们可以被用于治疗。我们或许能够将它们作为治疗靶点，以增加我们安全的脂肪细胞储存。,Chinese 这只是一个概览幻灯片，展示了在使用英国生物样本库时，我们可以发现与腰臀比密切相关的罕见非同义变异。,Chinese 由于生物样本库现在规模如此之大，测序和SNP数据也非常丰富，我们现在真的可以开始深入研究单个基因。例如，这里是丝氨酸激酶Alk7中的一些变异。,Chinese 由基因ACVR1C编码。右边的两个实际上是错义变异。它们确实是影响……的基因。,Chinese 导致基因中氨基酸序列发生变化的变异的基因。,Chinese 看着他们俩，N150H 可能没那么有趣，因为它在不同物种之间的保守性不高。,Chinese 但是I195T在许多物种中都是高度保守的。如果你看看I95T的作用，,Chinese 它对Alk7的假定功能具有深远的结构性影响。它影响了……这里用绿色表示的所谓GS结构域，并且实际上会阻止其翻转离开。,Chinese 当配体与该受体结合时，会阻止下游信号分子SMAD的接入……,Chinese 阻止进入……进入催化环。因此，当我们继续重组这个突变体时——实验室里一位非常有才华的博士后Nuno Rocha做了这项工作——,Chinese 并且真的很想看看这个变异是否真的会影响信号传导。而努诺在这里用红色显示，,Chinese 这个变异体，如我所提到的，与保护性表型相关……即较低的腰臀比以及对2型糖尿病的保护。,Chinese 实际上是一个功能丧失等位基因（与持续活性的等位基因相比，灰色），以及另一种变体（黄色），,Chinese 这似乎没有任何影响，但红色的是我们的195T变体，与我们的野生型相比，其信号传导明显受损。,Chinese 所以，这很令人惊讶，因为至少在小鼠中，据报道，Alk7的失活会增强脂解作用。因此，我们现在正在人类脂肪细胞中进一步研究。,Chinese 看看这一发现在人类中是否有所不同。但我认为这些数据提供了证据，表明大规模的人类测序工作正在推动对人类编码变异的研究。,Chinese 以及它们与表型的关联。而这些罕见的错义和无义变异现在可以相当明确地与人类表型相关联。,Chinese 这些正在……在药物靶点验证中发挥着越来越重要的作用。那么，胰岛素抵抗是否……,Chinese 总是同等影响所有胰岛素组织吗？答案是否定的。因为葡萄糖的处理方式是不同的。,Chinese 在不同的组织中。例如，有些组织……在这些组织中，尤其是不需要胰岛素来清除葡萄糖。,Chinese 大脑、肾脏、造血组织。但我之前提到的两个主要靶组织是肝脏和骨骼肌。,Chinese 实际上，胰岛素在这两种组织中的作用方式不同。在肝脏中，胰岛素减少肝脏葡萄糖输出，减少糖原分解和糖异生。,Chinese 但它是通过翻译后修饰、诱导转录事件以及间接地通过来自脂肪和肌肉的底物输送来实现这一点的。,Chinese 胰岛素在骨骼肌中的作用方式非常不同。在那里，你会看到葡萄糖摄取的快速刺激。在这里，含有GLUT4的囊泡是预先形成的。,Chinese 坐在质膜下方的迅速翻转到表面……在胰岛素的作用下，质膜表面会发生变化。因此，这其中存在一些关键的差异。,Chinese 在胰岛素在这两种组织中的作用方式上……这一点可以通过我们几年前发现的一个罕见家族来说明。,Chinese 在这种情况下……与上面蓝线所反映的大多数胰岛素抵抗者相比，他们的空腹胰岛素和餐后胰岛素都很高，,Chinese 这两位兄弟姐妹餐后胰岛素异常升高，但空腹胰岛素正常。这是怎么回事呢？,Chinese 那是因为他们有一个过程，而影响该过程的突变只发生在骨骼肌中，并且部分发生在脂肪中。,Chinese 这就是GLUT4的易位。这里有一个关键分子，被称为Rab GAP的TBC1D4，也叫As160。,Chinese 这是调节胰岛素如何将GLUT4转运到质膜上的一个关键调控步骤。而那些携带该突变的杂合性功能缺失个体,Chinese GLUT4会持续泄漏到细胞表面，因此实际上当胰岛素开始作用时，细胞内的GLUT4囊泡就不足了。,Chinese 你会发现餐后反应严重受损。我们多年来一直在寻找，但始终未能找到第二个家族，所以这是极其罕见但非常有趣的罕见病例。,Chinese 但在过去的几年里，有一个有趣的现象，如果你看看其他地方，比如格陵兰的因纽特人，,Chinese 一种非常相似突变的等位基因频率为17%。大量格陵兰因纽特人携带一种非常相似的突变。,Chinese 事实上，在那些人中，你可以看到携带两个该基因拷贝的人，他们的两小时血糖要高得多。,Chinese 比起携带一份或没有携带该基因的人来说……因此，在英国罕见的情况，在另一个人群中却成为了流行病学规模的现象。,Chinese 我认为我们在这个领域学到的另一个教训是：研究罕见的群体隔离体的重要性，以及它们能带来的启示。,Chinese 这些群体之间导致疾病的遗传变异的结构有多么不同。,Chinese 有趣的是，这里的携带者同样表现出餐后高胰岛素血症。许多人认为，如果你有，,Chinese 例如，骨骼肌中的胰岛素信号受损并且胰岛素水平非常高，这可能会导致你的体重上升。但这些个体的体重没有任何差异。,Chinese 而且，实际上循环脂质并没有差异，这让我们重新思考高胰岛素血症对体重和脂质等方面究竟有何影响。,Chinese 所以，我最后要做一个概述，实际上是关于器官如何协同工作的。内分泌学和代谢学的奇妙之处在于,Chinese 它们实际上并不是细胞的状态；而是系统的状态。你必须了解系统是如何运作的，才能真正理解和掌握疾病的发病机制。,Chinese 那么，如果你想避免患上2型糖尿病，你会怎么做呢？首先，你要保持能量平衡。你摄入的能量不能超过你消耗的能量。,Chinese 正如我们从基因研究中发现的那样，这一点……今天没有和你们讨论过，但在其他情况下提到过，实际上是大脑和肠脑界面共同完成的工作。,Chinese 所以，大脑实际上是决定谁总是感到饥饿、谁容易感到饱足——以及个体之间能量平衡差异——最重要的器官。,Chinese 下一步是……去储存……如果你……如果你无法保持能量平衡,Chinese 如果你确实积累了能量失衡，只要你能安全地将其储存在脂肪中，你就没问题。因此，脂肪组织实际上已经被证明是,Chinese 一个非常重要的……而且不仅仅是被动储存脂质，而是一个非常重要的决定因素，决定了我们如何……我们的代谢平衡或失衡如何能够被维持……,Chinese 可以维持。如果我们无法将脂质安全地储存在脂肪组织中，而它们进入了肝脏和肌肉，那么其中的一个关键因素是,Chinese 胰岛素抵抗者以及随后失代偿为糖尿病者，其胰腺β细胞的遗传结构是关键。来自牛津、埃克塞特等地同事的研究，,Chinese 在世界其他地方……已经有非常出色的科学研究表明，胰腺β细胞的遗传健康对于决定你是否会转变为2型糖尿病至关重要。,Chinese 我会回到免疫系统和宿主防御的话题。许多在小鼠身上的研究确实阐明了一个关键作用，并且提示了一个关键作用。,Chinese 对于免疫系统在维持代谢健康方面的作用。然而，我们的大部分遗传学研究，实际上还有许多药理学研究,Chinese 实际上并没有提出太多人类证据表明这是非常重要的。我的意思是，比如说，如果你看看，,Chinese 正如伯恩斯坦的实验室几年前所做的那样，研究……基因SNP……与多种炎症相关的单核苷酸多态性,Chinese 以及各种代谢表型，实际上几乎没有重叠。炎症性疾病和代谢性疾病之间几乎是完全分开的。,Chinese 在同一篇论文中，通过基因组学和转录组学，以不同的方式观察哪些组织可能受到影响……,Chinese 你可以在这里的左上角找到，例如，Bernstein的实验室正在研究神经系统疾病，并显示这些疾病集中在脑组织周围——,Chinese 不足为奇。然后是一系列免疫疾病，非常非常广泛……广泛的免疫疾病。当然，再次说，这也不足为奇，,Chinese 影响它们的遗传变异主要作用于免疫细胞——淋巴细胞和巨噬细胞。同样，就像SNP和疾病关联一样，,Chinese 毫无疑问，任何人都认为那类患者群体应该服用这些药物，它可以降低心血管风险，至少在总体人群中是这样。你可以看到百分比。,Chinese 微乎其微。所以，尽管你知道，我们的同事礼来和诺和诺德开发出了这种极为出色的药物，不仅能降低血糖，还能减少体重，但它,Chinese 实际上可以降低你的心血管风险，减少肝脏脂肪，还有许多其他好处。但它并没有被使用。所以这里面有很多原因，我当然也不想把问题过于简单化。但很多,Chinese 出去调查过这个问题的人发现，在某种程度上，这是因为人们对注射型药物有所犹豫。而且，这种犹豫有几个原因，在某种程度上，,Chinese 嗯，我们发现，当我们开始询问我们所谈到的医生时，很多在美国执业的全科医生实际上没有时间教人们如何注射。所以,Chinese 他们，他们不做这个。他们会把他们的1型糖尿病患者转诊给内分泌科医生，他们就是不做。很多患者，尤其是肥胖患者，社会方面的问题非常复杂。,Chinese 他们并不认为自己患有疾病。所以我们认为，为这一人群提供一种注射以外的替代方案非常重要。现在，我只想强调，你知道，我……,Chinese 不是在谈论与注射剂竞争，你知道，美国有一亿人是肥胖的，可以使用这个。所以我们真正考虑要做的是带来另一种形式的,Chinese 药物真正为那些由于各种原因没有采取措施的人提供了机会。上面你可以看到辉瑞公司寻找GLP-1受体拮抗剂的历史。它开始于,Chinese 2004年。我的意思是，在一个药物靶点上工作这么长时间确实很久了。我只是想说明一下，我是2014年加入的。所以所有的成功或者最终的成功都不是我一个人的功劳。而且我也有,Chinese 也就是说，就目前我们所知，我们拥有领先的分子，这并不是因为大家没有尝试去做这个，你知道的，我就不细说了，事实就是当……,Chinese 你正在观察能够结合肽类的受体，实际上肽结合位点非常长，并且插入到膜中。我认为Randy之前也提到过这一点。所以这真的很难做到，你,Chinese 知道，有一种小分子真的能够复制这些效果。但辉瑞公司做到了，这也贯穿了整个历史。这很酷，因为它确实向你展示了科学家们在药物研发过程中所做的一切。,Chinese 化学方面尝试过，你知道，先进行了一次经典的高通量筛选，然后又进行了一次更大规模的高通量筛选，接着寻找正向变构调节剂。然后，还有一些其他的事情，你知道，,Chinese 受体过度表达，所以它发送得很好，我做了那个实验，结果得到了很多非特异性的、很多假阳性，因为受体过度表达的诱变实验，你要把它突变到哪里才能让它……,Chinese 更敏感，然后你怎么知道它会在野生动物身上起作用呢？所以它最终起作用的地方，正如我所说，始于2013年230号，我对此没有任何功劳，实际上是使用了一种聚...,Chinese 变构调节策略，我是变构调节剂，正向变构调节剂实际上是在UT西南医学中心开发的，对于那些不了解的人来说，这些药物本身并不激活受体，但,Chinese 当你拥有它们时，一个激活剂会产生更大的效果。你可以，你实际上可以在这里看到。所以，你知道，它被称为各种不同的化合物，但你可以看到，这是胰岛素的分泌。,Chinese 检测中，你知道，单独使用化合物B时，其作用微乎其微。这是GLP，实际上是真正的GLP肽，但两者一起时，效果相当显著。而且这表明，实际上结果是,Chinese 一种对内部半胱氨酸进行共价修饰的修饰剂。所以辉瑞的药物化学家们所做的是，在这种Pam存在的情况下重复筛选。他们实际上得到了一个命中。,Chinese 我们已经做了这么多次，但仍然只有一个化学系列是有效的。但他们发现了一个分子，在有某种物质存在的情况下能够刺激受体的活性。,Chinese 脉冲、变构、中等效应，以及正变构修饰剂本身，如果单独存在，是不会被发现的。可如今的药物化学本质就是，一旦你识别出一个小的……,Chinese 分子结合后，在这一过程中，结构才出现，但是在更晚的时候，然后你可以进行结构、实际相关性等研究，并将其提升。所以对辉瑞来说，关键是……,Chinese 药物化学家在有PAM存在的情况下进行筛选，获得了一个命中，然后去除PAM，最终通过经典的药物化学方法达到了真正的目标。,Chinese 它能自行运作。我要说的是，虽然直到2014年它已经在运作时我才加入，但我至少还是,Chinese 是团队中真正相信我们应该坚持下去并继续努力的一员，因为一方面相信辉瑞的化学家非常优秀，最终能够取得成功，但也相信，,Chinese 这对患者来说会有好处，我不会给你们展示所有的生物化学内容，事实证明这是一种小分子，亲和力很高，虽然没有GLP-1那么高，GLP-1的亲和力是非常低的纳摩尔级别。但它还是相当不错的。,Chinese 高。我只想告诉你，在许多生化酸中，我将向你展示，我们从未能够区分出正宗的肽和一种叫做Dad的小分子之间的区别。,Chinese 它实际上有一个名字，叫做“dad new clipper on now”，然后你点击运行，我们从来没有能够做到，结果发现这些分子中有很多是人类特有的，你知道，GLP-1不是，但……,Chinese 那不对。所以我就直接跳到问题：当你把这个放进人体会发生什么？我现在展示给你的是一个为期四周的研究，我们在研究很多方面，但是……,Chinese 你可以看到血浆葡萄糖、平均每日葡萄糖、血红蛋白？有人看到了就等一下。我需要再次提醒你们的一件事是，我认为你们大多数人可能都知道，这种药物最大的问题是胃肠道反应。,Chinese 耐受性。你可以通过逐步加量来解决这个问题，这一点我之后可以再详细讲讲，我现在就不在这个研究里多说了。你知道，我们基本上有两个选择：要么做好加量，逐步加到一个完整的……,Chinese 高剂量，或者我们可以非常快速地调整剂量，无法评估耐受性，但可以了解某个方法是否有效，显然我们选择了后者。所以这项特定的研究涉及两种情况。,Chinese 几周的滴定，然后是两周的最大剂量治疗，你可以看到空腹血浆葡萄糖，如果剂量更高的话,Chinese 正在下降，90毫克每分升，你知道，我们以一个典型的糖尿病患者为例，糖化血红蛋白A1C大约在7，这就是在纠正空腹血糖、平均血浆葡萄糖。,Chinese 看着糖化血红蛋白A1C，即使在这么短的时间内，它也下降到了1.2。也许最令人印象深刻的是，即使在这段短暂的时间里，我们也看到了大量的体重减轻。当然，,Chinese 这些患者有很多胃肠不适。所以其实有点难确切知道他们为什么会减重，因此我们会进行更长期的研究。所以我们对这个分子非常兴奋。,Chinese 它目前正处于阶段中。它目前处于二期B阶段。我们正在开发，并且我们非常乐观，正如我所说的，现在它与市场上的产品已经无法区分。但是我……,Chinese 提醒你们，一般来说，如果不把不同的研究并排进行，很难进行比较。尤其是对于这一类分子，你实际上并不能……,Chinese 只有在现实世界中获得实际经验，你才会知道它们是如何运作的，因为在住院研究中你确实可以推动耐受性的极限。所以他们很不耐烦。总之，我对此非常兴奋。而且,Chinese 我很高兴向你报告这件事。但是为什么，为什么我要说我要谈论开发肥胖新靶点的策略呢。如果我，如果,Chinese 我已经强调过这一点，我相信你们所有人都听说过这是一种很好的减肥药，我们也向你们展示了一些它的不足之处。所以在左边，你可以看到它的疗效，那个……,Chinese 数字，响应GLP的患者比例，以及不同体重减轻水平的患者数量。你可以看到当你开始时会得到什么结果。,Chinese 要求减重15%左右，只有大约一半的患者有反应。所以仍然有很多人无法达到理想的体重，而且大多数人，你知道，当你想到,Chinese 关于糖尿病，人们认为大约需要减少10到10公斤左右，因为最好的数据表明这会对代谢产生深远影响，但对于肥胖，你希望减重更多。所以这是其中一点。首先，,Chinese 首先，它并不是对每个人都有效。甚至对一些人也不起作用。而且它并不总是能达到你想要的减重水平。另一个对我来说非常非常有趣。同样，这是一项刚刚发表的研究,Chinese 几个月前，我们真正提出了一个问题：有多少百分比的人在为了减肥而服用这种药物后，一年后、两年后还在继续服用？如果你看这个数据，它显示……,Chinese 在这里最右边，你可以看到，在开具GLP的人群中，两年后，这里指的是所有人，不是667人，有三分之二的人已经不再服用这种药物。而对我来说，最……,Chinese 这项研究中违反直觉的是，每周服药的依从性明显低于每日服药。现在，我认为，当然我和大多数人……,Chinese 我们认为，随着你们，也就是管理层，变得更加间歇性，遵守规定会变得更容易。结果恰恰相反。你可以从那里看出来。所以疗效，你知道，便利性……,Chinese 所以，出于所有这些原因。我，你知道，我相信这一点，我认为其他人也相信，其他药物仍然有很多机会。好的，那么让我——我觉得说得有点太多了。好的，所以，正如你们所有人……,Chinese 要知道，药物研发中最难的事情之一，就是将动物模型的结果转化到人类身上，而这种转化往往并不成功。在肥胖症的情况下，情况甚至更糟，因为有,Chinese 你的老鼠停止进食有很多原因，除了食欲减退和生理相关的能量代谢增加之外。你也不知道具体是哪一种原因，即使你可以做厌恶测试之类的实验。,Chinese 但实际上，在你亲自体验之前，你真的无法知道。获得利莫那班就是一个很好的例子，当时它被认为是一种很棒的药物，但实际上人们服用后变得非常抑郁，这并不是一种好药。,Chinese 所以我要告诉你们的是我们已经开始做的一些事情，这实际上是从人类遗传学入手，寻找靶点，然后再回过头来在小鼠身上进行研究。,Chinese 它确实利用了之前有人提到过的一个东西，我认为，那就是英国生物样本库。所以英国生物样本库是在英国正在进行的一项工作，患者正在接受各种特殊检查，,Chinese 他们正在进行外显子组测序。而且他们的医疗记录中的数据是可用的，不过这些数据并不是公开的。这个项目的运作方式是辉瑞和许多其他公司为此提供资金。,Chinese 我们用它换取的是一年的数据访问权。所以这只是一个公私合作关系的绝佳例子，辉瑞公司可以优先查看数据，但一年后所有数据都会向……开放。,Chinese 每个人，尽管辉瑞和其他制药公司承担了很多成本。就是这样。就是这样。所以，这就是这个想法。让我们看看一个有序的人群，看看,Chinese 我们是否可以用它来寻找目标。嗯，有几个明显的问题。第一个问题在这张幻灯片上展示了。那就是，你知道，现在我们已经有了大规模人群测序的经验，我们……,Chinese 发现的是，这就是高血压，但据我所知，这对每一项已经完成的测序研究都适用，你会发现那些影响最大的突变是最罕见的。,Chinese 这也是为什么在英国生物样本库的案例中你必须进行测序。我们现在已经达到了50万。你很少会看到这样的情况。所以当你谈论像糖尿病、肥胖症这样的东西时，它是如此复杂。,Chinese 有如此多的遗传和环境因素影响，你无法仅仅通过一个人、两三个人来进行解读。所以你会遇到常见等位基因的问题，在这种情况下你可以观察很多人,Chinese 病人中有很多人并没有做太多事情。所以这些罕见等位基因很难研究，而你真正想要利用的，正是那些具有巨大影响的罕见等位基因。这就是一个问题。,Chinese 这类研究的另一个问题也是，你知道，这很有道理。那就是如果你开始关注编码突变，要记住，这些是外显子测序。我们并没有发现那类,Chinese Karen 今早讨论过的这些突变表达。事实上，即使使用最好的计算机程序，也很难预测特定编码突变的生化后果。所以，再次强调，,Chinese 这在左边显示的只是我从文献中找来的一个例子。它是一个相当著名的与肥胖或食欲控制相关的CMC受体。在这项特定的研究中，,Chinese 科学家们所做的是，他们只是突变了一个细胞内环，并且询问这样做的后果是什么，他们只是进行了常规的扫描型诱变。正如你在左边所看到的，根据突变……,Chinese 残留物上，细胞表面存在差异。正如你在右侧所看到的，生化活性的变化非常大，有些人的活性被激活了，有些人则没有。,Chinese 是抑制性的，大多数没有任何作用。所以如果你拿这些数据去寻找与表型的关联，几乎总是不会有结果,Chinese 要找到任何一个都很难，因为你面对的是一系列不同的生化后果。而你会失去其中的一些。好的，这就是，这就是两个问题，那些具有……的突变,Chinese 最大影响是，眼睛真的很难找到。而且，你知道，如果你只是看一大堆突变体，你无法将其与表型联系起来。所以，这里是我们试图解决这个问题的方法。,Chinese 这基本上是通过三项测量进行三角定位。第一项是突变本身，我们在英国生物样本库中看到了序列，所以我们知道突变的位置。第二项是个体的表型。并且,Chinese 这也来自英国生物样本库。所以我们从英国生物样本库得到什么呢？我们得到了突变，我们得到了表型。还有第三点，这有点不同。那就是……,Chinese 本质上，是生化活性。这就是区别所在。我马上会向你们展示为什么这样有效。所以我们与一家名为Domain Therapeutics的公司进行了合作，这家公司起源于,Chinese 在麦吉尔大学的一个实验室，他们所做的是建立了一个相当高通量的检测方法，用于观察GPCR的活性。你知道，,Chinese 这是一种生物发光转移分析，非常常见，你知道的，你是在寻找基于结合的情况，他们关注的是G蛋白与GPCR的结合，他们所做的是拥有一定数量的细胞,Chinese 他们在GPCR上加上了荧光标签或生物发光标签，你想要测量活性时加在末端，这样你不仅可以知道结果，,Chinese 突变，你知道，这种突变对许多不同通路的影响。所以它确实有效，我一会儿会回来谈谈它的缺点。但让我先展示一下,Chinese 你看，它真的有效。所以我们将再次采取三种不同的数据：突变发生的位置、该个体的表型以及突变的生化后果。,Chinese 我来给你展示一个我们非常了解受体的例子，这就是β1，β1肾上腺素能受体。现在，如果你看右边，那是这些受体活性的彩色描述。,Chinese 不同的突变。左边是突变的位置。首先要注意的是颜色的分布，这意味着具有不同生化效应的突变被分布在,Chinese 贯穿整个受体，除了可能有一组功能丧失之外。所以我们所知道的配体结合单元和第三跨膜结构域，你根本不会知道，而且以我们……,Chinese 这里展示的是左边，你可以看到突变的位置。右边则是这些突变的结果，从……排列开来。,Chinese 效果。所以无论是哪一种，无论是功能增强突变还是功能丧失突变，大多数绿色的突变对活性没有影响，然后总是有一小部分，这总是较小的一组，,Chinese 功能获得，选区现在处于激活状态，所以我们现在可以把这两者联系在一起。这里是关键的图表。你现在看到的是，在横轴上，你所看到的是,Chinese 受体的活性，即基于前面所述结构域分析的特异性突变体，在左侧是经过处理的指示。,Chinese 表型。好的，每个小时，每个圆圈，它告诉你一个不同的突变。在这个特定的演示中，红色的强度告诉你,Chinese 具有该特定突变的独立个体数量。每个圆圈代表特定残基上的一个突变，正如你所看到的，当我,Chinese 如前所述，你可以看到那些扩展得最大规模的，无论是功能丧失还是功能获得，你会发现最轻的那些患者人数最少。而在某些情况下，我们……,Chinese 说到一两个人，我不应该说是病人，这些是正常人，你在测量体重。所以那就是你的图表，正如你所预期的，你可以为每个突变画图，你,Chinese 可以将生化活性与其后果作图对比。那么你能从中得到什么呢？嗯，好吧，你首先能得到的是，你知道，你有野生型，你可以把一切分成四类。,Chinese 象限，这里有，你知道，我们称之为野生型，等等，如果真有这种东西的话，这里是野生型活性，但你可以看到，所有高于野生型活性的，你知道，,Chinese 在这种情况下，我们关注的是血压，对不起，我应该说这是β-肾上腺素能受体，我们知道它与血压有关。所以那些在生化上有……你知道，是……,Chinese 人们认为在我们发现他们右侧活动增加的地方，这种情况并不起作用。而在左侧，你可以看到生化活动越低，正如你所预期的，变化也越小。,Chinese 流血部分。现在有很多，有很多点远离曲线，因为还有很多其他因素。你知道，在中间，那些影响很小的地方，你会看到,Chinese 最大的圆圈，不在那儿，最大的红色大点在中间，大多数突变对活性没有太大改变。好的，所以这是一个你可以做的曲线，如果你有一个表型并且你有,Chinese 受体已经测序。那么你能做什么？好的，抱歉，让我告诉你，你还能从中学到什么，你可以做的是,Chinese 如果你看实际的y截距，它会告诉你x移动时功能丧失突变的最大效应，它会显示,Chinese 你可以看到杂合子的最大效应，因为我们这里看的每个人都是这样，所以你实际上可以得到这个图，然后你可以问这样一个问题，如果我们有一种药物能抑制50%，那会怎么样,Chinese 作为预测效应大小，如果你观察这两个等位基因之间的相互作用，通过研究大规模人群，你实际上可以进行预测。让我用一个例子来说明，这个例子是……,Chinese 可以，这就是那个，这又是β受体，你可以完全看到我刚才跟你说的。你可以看到在这个,Chinese 预测纯合子——你这里没有任何纯合子，但你可以通过了解这些等位基因如何相互作用来预测，完全失去功能或者说完全抑制剂会降低血液。,Chinese 压力并没有那么大，同样的情况也适用于激活剂。好的。其实这并不坏。我的意思是，既然我们有心得安，我们实际上可以回过头来问一个问题，这些预测是否,Chinese 实际上已经出来了。当我给你们展示临床数据时，你们会发现其实并不差。在我继续之前，我必须要感谢真正开发这个的人，其中有两位，还有很多很多的争论或者……,Chinese 同事们都参与了。但最重要的两位已用粗体标出。Ken 的 JP 是葡萄糖方面的专家。在 GPCRs 方面，他负责我们的生物化学药理学团队，并与负责我们计算工作的 Eric Feldman 合作。,Chinese 遗传学小组，他们想出了这个特定的策略。好吧，那么，对于我们真正关心的受体来说，我们关心肥胖问题，让我们现在看看MC4受体，我们知道丧失,Chinese 功能性MC突变与严重肥胖相关，较少见或功能获得型突变则具有保护作用。这正是这张幻灯片所展示的内容，这张幻灯片向你展示的是同样类型的情况。,Chinese 我之前给你展示过的分析。同样，在横轴上，你可以看到最左边是功能丧失型突变体，最右边是少数罕见的功能获得型突变体。,Chinese 大多数突变位于绿色中间区域，这些突变没有生化效应。正如你所看到的，如果你在了解MC4R之前就有这种状态，你会预测功能丧失是,Chinese 与体重增加有关。正如这里所显示的，你实际上可以预测体重会是多少。而且，你知道，对于一个杂合个体来说，七公斤是一个非常,Chinese 很大，一个杂合突变的效应量非常大。而且，你知道，出于很多原因它并不完美，但至少来说已经相当不错了。,Chinese 至少比较不同目标之间的效应量，你知道，哪个更好，哪个组合更好。好吧，那我们实际上能不能把这个用在一些有用的事情上，或者用来出租呢,Chinese 除了寻找药物靶点之外，我们实际上能否用它来解决一个真正的生物学问题，这正是我想和你一起结束的地方。而且，这就是葡萄糖依赖性的……,Chinese 胰岛素促泌多肽受体，你已经听说过了，礼来公司刚刚获批了一种能够同时激活GLP-1受体和GIP受体的多肽，并且已经发表了一些非常,Chinese 令人印象深刻的数据表明，如果同时激活这两种受体，会提高对糖尿病的疗效，或许,Chinese 甚至在减重疗效方面有了更大的提升。下一页展示了一些数据。左边的是礼来的数据。,Chinese 观察甘曲肽食欲递增剂量时，这是一种能够同时激活GI B受体和GLP-1受体的肽，并且至少在尽可能的情况下，它与另一种进行了比较。,Chinese 激动剂司美格鲁肽，只激活GLP-1受体中的一个。所以这里的论点是，你想要做的是激活两者，但右边是安进公司做的一个实验。而,Chinese 他们所做的是制造了一种GLP-1受体的抑制剂，并且证明如果你给与一种抗体来阻断GLP-1，它与GLP-1是有叠加效应的。所以我们在文献中实际上已经有人体数据了。,Chinese 那是非人灵长类动物，意思是你想要提高疗效的方法是激活受体，这是你在安进得到的结果，而你想要做的是抑制，我会告诉你小鼠敲除的数据确实如此。,Chinese 对此完全没有任何解决办法。我要给你们看的最后一张幻灯片是，当我们应用这种技术并在人体中提出这个问题时，看看GIS的变化与体重变化是否相关。,Chinese 随着tip one活性的增加或活性的丧失。正如你所看到的，非常……我们来看下一个。好的，嗯，正如你所看到的，当你向左移动并且活性丧失时……,Chinese 突变体，身体质量指数和体重下降，好的，当你向右移动并获得gay功能时，它们会上升。所以这在我们看来表明，至少在遗传模型中，可以防止体重增加。,Chinese 体重的增加是由于芯片一号受体功能丧失所致。现在，我有几张幻灯片可以为你解释这一点，但我不会花时间去讲解，因为我已经超时了。但可以说，数据……,Chinese 我们小组以及安进的研究都表明，terzetto肽蛋白是GLP-1受体的强效激活剂，强到长期治疗实际上会导致受体下调。,Chinese 它。你实际上得到了GLP-1信号的净抑制，所以如果你想要做一个更好的版本，如果有可能做出更好的版本，你真的可能需要考虑一个抑制剂。好的，所以,Chinese 让我总结一下我刚才跟你说的内容，我们称之为人类遗传结构的主动关系。让我简单总结一下这种技术的优点，它在人类中有哪些积极作用？,Chinese 很好。你可以用它来确定其强度以及方向性，比如说，对于那些做G损失的人来说，这是致命的因素之一——它的方向是什么，你可以……,Chinese 找出你认为相关的下游信号的大致最大效应。但其中一个缺点是，它需要非常大的序列队列，这样的队列并不多，你需要一个,Chinese 连续变量来绘制那个。记住，你需要一个变量，它不能是二元的，不能只是有病或没病那样来绘制。很难找到这样的变量，肥胖或体重是为数不多的几个之一。,Chinese 压力是另一个因素。你需要一种中等通量的生化检测方法。同样，这类方法其实并不多。最后，你还需要再次记住，在这些检测中最关键的一点是你激活了,Chinese 受体。这就是你所拥有的受体的后果。而且你不知道如何激活它，这对大多数GPCR来说都是如此，你无法做到。所以让我再说一遍，很多人都参与了这个过程。我真的很强调这一点。,Chinese 就HTC SAR而言，那是Eric Fomin和JP四，我就把这些留在这里，只是想指出,Chinese 杰夫·费弗一直是我的同事。我所有的事情都和他一起做。既然她刚才被提到，我也要提一下Kendra Benz，她负责我们的肥胖和肝病团队。所以……,Chinese 如果有时间的话，很乐意回答问题。抱歉。好的，非常感谢你，Molly。精彩的演讲，也很有见地。那么有什么问题吗？好的。你好，,Chinese 曲线，对吧？它确实强制成一条直线，而且你知道，这显然是你知道，这显然是它是半定量的原因之一。所以，弱点是，所以,Chinese 它仍然在强行保持一条直线。它仍然保留了理解方向性和结果的界面。当然，它的不足之处在于定量方面，也就是它搞错了数量级。现在，你,Chinese 如你所知，通过统计遗传学，你总是可以计算出两个等位基因之间的相互作用，这原则上可以让你得到那种曲线。,Chinese 更准确一些。但是我们只是，你知道，即使有四十万条序列，也不足以达到那种特定的精确度。除此之外，那真是一场非常精彩的演讲，真希望你有……,Chinese 如果是两小时的话，那就真的很好了。首先，关于非肽类GLP-1激动剂的一个评论。事实上，第一个项目是在1990年启动的，当时我在诺和诺德工作。,Chinese 并且告诉他们这是一个很好的靶点。实际上，当时我们正试图为该受体开发一种小分子激动剂，当然，这花了32年才最终制成，所以我很高兴我离开了公司，因为,Chinese 在那之后，不过，工作室，可能就在这里，实际上是那个项目的项目经理。你能多说一点关于那两个不同的炒作吗？因为那是……,Chinese 当然，一开始完全是个谜，为什么GFT芯片激动剂在最初的时候会像他们宣称的那样产生那么大的作用。而且,Chinese 太棒了。既然你问了，我就在这里给你展示这两组数据。左边是一个下调实验，这是我们的实验，我们……,Chinese 做了一个辉瑞联合巴克斯顿的晚宴，我们在其中用不同浓度进行预孵育，这些浓度保持不变，信任食欲过夜，基本上是这样，然后再加入新的，正如你所看到的，你越……,Chinese 过夜孵育后，实际上你会进一步降低剂量反应曲线，并且给予第二剂，我们就是这样做的。在安进公司，他们用gap做的，不是用他的食欲。再说一次，原理是一样的。,Chinese 这种情况下，使用GAP进行长时间孵育可以避免急性反应。但他们做了一个非常好的对照实验，他们用另一种方式激活环状A&P，并显示反应依然存在。,Chinese 在那里。所以它确实是在受体的层面上。这就是我们现在所说的，莉莉现在并不相信你不能这样做，解决争议的一种方式就是简单地说这无关紧要。看，,Chinese 药物起作用，无论是慢性下调还是急性激活，谁真的在乎呢。只有当你想以更有设计性的方式制造另一种分子时，这才真的有帮助。正如你所见，GeoIP 非常非常弱。,Chinese 从曲线的平坦来看，它本身几乎没有什么影响。所以争论在于，它一定是具有叠加作用，或者以某种方式增强了GLP。具体机制我们还不知道，或者它减少了副作用。,Chinese 有些人认为，实际上shift所做的只是通过改善胃肠道耐受性来减少不良反应，这样你就可以达到更高的剂量。是的，谢谢。据我所知，目前还没有任何好的遗传学研究。,Chinese GLP-1变异体与肥胖之间的关联。尽管GLP-1是目前最好的抗肥胖药物之一，但这种关联依然存在。那么，你有没有……,Chinese 你在你的分析中尝试运行过GOP那个了吗？结果怎么样？这是个好问题。我应该知道答案。我们肯定做过。我想我们在这次分析中已经涉及到了。我会再回复你。如果,Chinese 你待会儿下来，我会确保你拿到它。因为如果我没记错的话，我们实际上在做这个分析时确实看到了一个关联，而不是仅仅把一堆突变排列在一起。,Chinese 哦，哇，那还真不少。确实不少，所以这很有道理。我记得你之前的演讲中也提到过这个，但你知道那句老话，“你吃什么就成为什么”。你稍微改了一下，是“你是……”。,Chinese 你代谢的是什么。你是你如何处理你所吃的东西，因此，你就是你所代谢的东西。但在我的书《代谢真相》中，我说得非常清楚，实际上，你是他们如何处理你所吃的东西。,Chinese 明白了。因为他们所做的是以改变你新陈代谢的方式来改变食物。这非常有趣。这绝对是一种新的看法，但很有道理。我的意思是，,Chinese 你就是你所摄取的，你就是你体内的东西。所以——嗯，我的意思是，归根结底，你就是你所呼吸的，对吧？对。,Chinese 空气污染在其中起到了一定作用，对吧？你就是你所喝的东西，因为水中含有致肥物质，比如PFAS（多氟烷基物质），像特氟龙这样的物质，对吧，这些东西永远不会消失。,Chinese 是啊，没错。DDT，第一种杀虫剂，第一个大规模生产的杀虫剂，好吧，我们学到了——我是说，《寂静的春天》，蕾切尔·卡森，你知道，1962年。,Chinese 你知道，这是关于这个问题的开创性著作，真正让环境科学走到了前台。它记录了这个问题，我们在1972年禁止了DDT。所以已经过去50多年了。,Chinese 自从DDT出现以来，你仍然可以检测到DDE，这是DDT的代谢产物。你可以在湾区孕妇的尿液中检测到这种物质的含量，而且这种物质的水平……,Chinese DDE 代谢物可以预测其后代在五岁和十岁时的肥胖情况。哦，哇。所以这些环境化学物质实际上会让你有可能变得肥胖。,Chinese 当然。我们有一整套环境致肥物质，我们已经在这方面发表了几篇论文，最近的一篇发表在《生物化学药理学》上。我们很快还会有一篇新的论文发表。,Chinese 现在你在食品和化学品中看到的那些防腐剂，有哪些你认为会导致肥胖吗？绝对有。所以食品中有很多东西，食品包装中也有很多东西，,Chinese 食物中有几种东西可能导致这种情况。其中之一是邻苯二甲酸酯，也就是增塑剂。我的意思是，它们就是让橡皮鸭变成橡皮的东西。,Chinese 好，因为它们不是橡胶的；它们是塑料的，对吧？但是它们，你知道，它们——它们会被挤压，对吧？安抚奶嘴是用邻苯二甲酸酯做的，明白吗。还有阻燃剂，PBDEs，明白吗，所以每个孩子都被PBDEs包围着，因为那是他们睡衣的一部分。,Chinese 那么我们该如何避免这些呢？你需要监管，对吧？没有监管你怎么做到这一点？没错，而我们现在没有监管，这也是我们呼吁的事情之一。,Chinese 我们正在努力倡导这一点。嗯，你知道，还有很多很多其他的例子。我可以继续说下去——对羟基苯甲酸酯，好吧，这种物质存在于化妆品、洗发水、口红等等里面。环境致肥物质有很多种，其中有几种……,Chinese 它们不仅影响脂肪细胞，还影响肝脏。因此，它们可以影响PPARγ（脂肪细胞分化因子），也可以影响FXR和LXR。,Chinese 哪些是肝脏分化因子。有些是两者兼有的，而且它们就在我们周围。所以我会把大家指向我们的一篇论文，我是第一作者，发表在2022年的《生物化学药理学》上。,Chinese 好的，嗯，我们会看一下。那很有意思。嗯，受过训练——我觉得我在 UCSF 接受的训练主要是治疗疾病状态，很少有人训练你去，你知道，,Chinese 在问题还处于初现阶段时就进行处理。对于那些有兴趣关注特定生物标志物，或者能够指示非酒精性脂肪肝即将出现的迹象的临床医生，您会怎么建议？,Chinese 安娜，你刚刚在医学领域打开了最大的一罐虫子，你知道，现在你既然提起了这个话题，要把这些虫子再塞回去会非常难。,Chinese 好吗？在彼得·阿蒂亚的《长寿》一书中，他描述了医学1.0，基本上就是你知道的，水蛭疗法，好吧，然后是医学2.0，也就是你知道的，青霉素和,Chinese 我们目前的药物治疗方法，现在他谈到了医学3.0——非常具有预测性，非常、相当具有预测性，精准，并且具有预防性——在疾病发生之前就加以阻止。,Chinese 了解根本原因并加以处理，而不是试图在后面只处理症状。对吧？我完全、全心全意同意这一点，对吗？,Chinese 好的。那么你是怎么做到的呢？当然，说起来容易做起来难。不过，我们知道一些事情。我们知道有某些生物标志物可以在疾病真正发生之前就告诉你有疾病正在酝酿。,Chinese 比如胰岛素水平，是的，比如空腹胰岛素。我认为这是最合适的。我认为这是在理解问题本质方面最好的一个。如果你的线粒体在正常工作,Chinese 如果正常的话，你的空腹胰岛素很低，比如低于每毫升五微单位。一旦你的线粒体开始承受负担，无法以应有的速度处理能量，,Chinese 胰岛素试图将更多能量输送到细胞中，以生成更多的ATP，但线粒体才是问题所在。所以空腹胰岛素是反射反应。,Chinese 本质上有问题。线粒体功能。你可以看到空腹胰岛素上升，当你看到空腹胰岛素上升时，你就知道你……,Chinese 有一个问题，你知道你现在可以解决它，避免它以后变成大问题。但是美国糖尿病协会却说不要抽查空腹胰岛素，对吧？,Chinese 而且它很少被开具和覆盖，确实如此。所以这是我正在努力解决的问题之一。你还会推荐其他生物标志物吗，比如，我知道我觉得那个……,Chinese 我了解到关于心血管疾病，尿酸是一个很重要的因素。尿酸非常关键。所以我们已经学到了很多关于尿酸的知识。尿酸是嘌呤代谢的副产物。好的，它也是果糖代谢的副产物。两者都是。,Chinese 你的尿酸很高，你不知道是哪一个出了问题。但如果你吃了很多肉，也吃了很多糖，好吧，可能、可能你的饮食并不是最好的，对吧？所以，这无疑是饮食有问题的一个信号。好，现在为什么尿酸不好呢？嗯，它不好是因为——,Chinese 有两个原因。第一个原因是，它是内皮一氧化氮合酶（eNOS）的内源性抑制剂。eNOS 是存在于你动脉中的一种酶，能够生成一氧化氮，而一氧化氮,Chinese 它是你的内源性血管扩张剂。它可以降低你的血压，保持血液流动。因此，当你有大量尿酸时，你的血压会上升。,Chinese 这不仅本身存在潜在中风的问题，还意味着器官不一定能够获得它们所需的血液流动和氧气。,Chinese 以后会出现问题，会出现问题。好的，这就是尿酸的第一个问题。尿酸的第二个问题是，它还是线粒体中一种酶的抑制剂，这种酶叫做,Chinese CPT-1，肉碱棕榈酰转移酶1。现在，这是一种再生肉碱的酶，而肉碱是脂肪酸从细胞外进入细胞内的穿梭机制。,Chinese 线粒体进入线粒体内部，这样它们就可以被β-氧化，分解成两个碳的片段，并被燃烧以产生ATP。所以，如果你用糖毒害你的线粒体，,Chinese 它通过尿酸干扰AMP激酶、ACC、ATP柠檬酸裂解酶和CPT-1，而你的尿酸很高，你知道那相当糟糕。所以空腹胰岛素、尿酸，,Chinese 我们上次讨论过的另一个生物标志物，ALT，对吧？丙氨酸氨基转移酶，这是肝脏脂肪的一个标志物。现在，问题在于如何解读这个数值。,Chinese 没错。所以我们谈到过，ALT的上限实际上是25，如果你是非裔美国人，实际上是20，但化验单上写的是40。这是因为这是美国的平均值。,Chinese 对吧？因为平均值基本上，整个曲线都向右移动了，对吧？所以有一些非常明确、简单的生物标志物可以用来在疾病出现之前进行检测。,Chinese 它甚至会发生。所以我们在看空腹胰岛素，我们在看尿酸，还有我们在看ALT。还有其他的。AST也是你会关注的指标吗？,Chinese 或者说，AST 能告诉你是否有急性线粒体功能障碍，比如如果你喝了一品脱波本威士忌，你的 AST 会立刻升高，甚至在你肝脏还没生成脂肪之前，对吧？还有，,Chinese 如果你服用了泰诺，那当然是检测由各种毒素引起的肝损伤的好方法。是的。,Chinese AST 的帮助不大，而且波动更大，所以它的价值没有那么高。我们认为另一个非常重要的指标是甘油三酯，空腹甘油三酯，因为,Chinese 那是在告诉你你的肝脏是如何处理碳水化合物的。人们认为甘油三酯与他们吃的脂肪有关。不是的，你的低密度脂蛋白才与你吃的脂肪有关。甘油三酯则与你吃的糖有关。,Chinese 对吧？我发现的一件事是，肝脏是一个非常有韧性的器官。你知道，你可以很快地对它造成损伤，但你也可以很快地让它恢复，是的，只要它……,Chinese 没有受到那么严重的损伤，对吧？没错。一旦纤维化开始了，就永远不会消失。那么非酒精性脂肪肝病是如何……,Chinese 进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）吗？这是个很好的问题，我认为即使是从事这方面工作的肝病专家目前也还不知道答案。,Chinese 我可以说的是，有脂肪肝，也就是肝脏中有脂肪，然后还有伴有炎症的脂肪肝。那么，是什么弥合了这两者之间的差距？炎症是如何开始的？,Chinese 这是一个复杂的问题，你知道，我们正在研究它。你知道，这可能与这些肝脏转录因子有关，因为所有的药理学研究都集中在LXR和FXR上。但我不确定这是否真的是答案。,Chinese 这是我所知道的。我知道，当我们观察那些停止摄入糖分的孩子时，我们发现肝脏脂肪百分比与胆碱的含量成反比。,Chinese 在肝脏中。换句话说，胆碱是磷脂酰胆碱的前体，而磷脂酰胆碱又是合成甘油三酯并将其输出的前体。,Chinese 所以如果你的肝脏中没有足够的胆碱，而你可以通过良好的饮食、营养丰富的饮食、高氨基酸饮食来获得胆碱，因为胆碱最终是由多种来源合成的。,Chinese 这些在以动物为主的饮食中非常丰富，如果你没有足够的胆碱，你就无法将脂肪输出，因此脂肪会堆积。如果你没有足够的胆碱，你很可能,Chinese 也没有足够的谷胱甘肽，也没有足够的维生素E，也没有足够的其他可以生成抗氧化剂的物质，这些抗氧化剂实际上可以抑制活性氧。,Chinese 物种，抑制炎症。所以我们有一个线索，那就是糖加上不良饮食。因此，你可以摄入糖加上良好饮食而出现脂肪肝，或者摄入糖加上不良饮食而出现NASH（非酒精性脂肪性肝炎）。,Chinese 对，对。你刚才提到维生素E，我知道我的药学同事们最近也在讨论这个话题。你怎么看待维生素E和非酒精性脂肪肝病的关系？嗯，关于维生素E的问题在于……,Chinese 似乎呈现出一个倒U型曲线，太少对你不好，但太多也对你不好，对吧？所以要在那个倒U型曲线中找到最佳点。,Chinese U 非常困难。确实很难。关于维生素E补充的研究并没有价值，它们没有给我们想要的答案，这是真的。话虽如此，维生素E缺乏显然与……有关。,Chinese 代谢功能障碍。哦，有意思。那么，你是如何利用维生素E的呢？维生素E是多年前在成人胃肠病学领域进行的PIVENS研究中的一种物质，基本上对脂肪肝病有帮助。,Chinese 所以如果你缺乏这种物质，而且它是一种抗氧化剂，是的，如果你缺乏的话，是的。好的，否则大概就不需要作为补充剂，对吧？好的，没错，而且那些脂溶性的补充剂可能会有危险，你知道的。,Chinese 他们有点会留下来，对的。所以这是有道理的。还有一件我想问你的事情，现在也被大家讨论得挺多的，就是奥赞匹克，我知道你肯定也经常被问到关于奥赞匹克的问题。,Chinese 但你怎么看？你对此有什么看法？我是Levels Health的首席医疗官Casey Means博士，我做过一期播客，我建议大家去听听，我最近刚刚读过。,Chinese 关于Ozempic、Wegovy和Mounjaro的一切。你知道的，这三种GLP-1类似物。所以……我建议大家去看那个。其实做得相当不错。,Chinese 每个人如果对这个话题感兴趣，都应该去听一听。我的看法是，这总比什么都没有要好，但这并不意味着它就是好的。我认为我们现在就是处在这样的状态。,Chinese 我认为它最终会成为其他主要疗法的辅助疗法，而不是单独作为一种主要疗法，对吧？我认为它之所以有效，是因为它让你的大脑认为你已经吃过了，,Chinese 所以如果你已经吃过了，然后你再试着吃更多，你就会感觉不太舒服，会感到恶心、呕吐、腹泻，对吧？在某种程度上，这是令人反感的，所以你会避免这样做。,Chinese 远离食物，部分原因是它让人感到厌恶。那么，这能让你减肥吗？当然，16%的体重减轻。我是说，那相当不错，但你知道，这是有代价的。,Chinese 结果发现，很多病人最终会出现很多副作用，比如恶心和呕吐。是的，很多人会停药。是的，很多人很快就停用了。,Chinese 很快。其中一件已经被证明的事情是胃轻瘫，你的胃停止蠕动。嗯，这是减肥和让你的生活变得非常痛苦的好方法，对吧？而且当你停药后，这种情况也不会消失。,Chinese 哦，天哪。好吧，另一件令人担忧的事情，这可能是好事，也可能是坏事，但是，你知道，我想先关注一下坏的方面。奥赞匹克现在已经被用来尝试治疗酒精成瘾、食物成瘾以及其他成瘾问题。,Chinese 而且这可能有一定的价值，部分原因是GLP-1类似物会与孤束核结合，该信息会传递到大脑的奖赏中枢,Chinese 腹侧被盖区，因此它减少了多巴胺，从而减少了进食的欲望，好的，可能也减少了饮水的欲望，好的，这听起来不错，对吧？,Chinese 没错。最终发生的情况是，钟摆最终会在某个地方达到平衡。我认为这最终会证明，你知道，这些药物将会成为一种……,Chinese 作为治疗的辅助方法，但不是单独的主要治疗手段。这是我的预测。这很有道理。我的意思是，你总是需要权衡成本与收益的比例。,Chinese 一直如此。而且，你知道，使用这些药物，确实是有益处的，我并不否认这一点，但代价要大得多。,Chinese 比人们所关注的要多。你刚才提到了奖赏中枢和心理健康的关系，还有糖分与心理健康。我知道两者之间有很大的相关性，也许你可以详细说明一下。,Chinese 我们今天会谈论这个，对吧？这只是一个小小的预告。事实上，糖和心理健康基本上是相反的，你知道吗？人们认为糖是一种奖励。没错，但奖励并不等同于心理健康。,Chinese 对吧？奖励是心理健康的反面。它非常短暂，非常非常短暂。当奖励消失时，你的大脑会变得更糟。你的状况会更糟。这很有道理。,Chinese 很期待在你今天的演讲中听到更多相关内容。我还注意到另一件事。我知道我们之前私下也稍微谈过这个，但在过去的几周里——,Chinese 几十年来，与老年人相比，年轻人中饮食限制和食物过敏的流行趋势或大幅增加非常明显。,Chinese 像乳糖不耐受、麸质不耐受，你知道，为什么你会这么认为？嗯，这是个好问题，很多人都在研究这个问题。据我了解，和许多业内人士交流后，我认为这一切都与肠道有关。,Chinese 你知道吗？肠道就是下水道，真的。它就是下水道，明白吗？它是一根管道，好吧，里面有很多你知道的东西流过，它就是下水道。不过，它有能力提取有益的东西。,Chinese 把坏东西留在下水道里，对吧？不过，有时候坏东西会跑出来。肠道里有三道屏障：一种叫做粘液层的物理屏障，,Chinese 一种被称为紧密连接的生化屏障，这就是乳糜泻出现问题的地方，最后，还有一种被称为Th17细胞的免疫屏障，这些细胞产生一种叫做IL-17的细胞因子。,Chinese 现在，当这三道屏障正常工作时，坏家伙就会留在下水道里。但是，我们环境中有许多东西会削弱这三道屏障中的每一道。,Chinese 例子：乳化剂。乳化剂是表面活性剂。它们能使脂肪和水结合在一起。乳化剂广泛存在于我们的超加工食品供应中。羧甲基纤维素，,Chinese 聚山梨酯80，卡拉胶。无处不在，无处不在，对吧？那它是什么？它是一种清洁剂。如果你吞下清洁剂会发生什么？不好。,Chinese 是的，它在弄湿它，但它也在排出你眼中的泪水，所以这就成为策略的一个方面。,Chinese 治疗干眼症的另一部分是，我们的眼表有非常复杂的神经连接。,Chinese 角膜可能是身体所有组织中神经数量最多的之一。也就是说，除了我们的脑部之外。,Chinese 因此，如果你的角膜表面有擦伤或某种损伤，这些神经末梢,Chinese 可能会变得裸露和暴露，并且非常容易受到刺激，这就是导致你感到疼痛和灼烧的原因。那么，健康的眼表需要什么条件呢？,Chinese 显然，润滑作用来自杯状细胞。这些是结膜中的细胞，分泌黏蛋白，使泪液得以产生。,Chinese 在泪腺中附着在眼睛上。如果这些杯状细胞不能产生足够且优质的黏蛋白，泪液就会形成水珠并滚落。,Chinese 因为表面的润湿性不够。可以说就像被涂了一层防护膜一样，所以你需要那些黏蛋白细胞。,Chinese 那些杯状细胞。你需要泪腺产生的水样液体，还需要我之前提到的睑板腺分泌的油脂。,Chinese 这就形成了我们在这里看到的泪膜三层结构，下面是黏蛋白层，中间是水液层，上面是油脂层，这样可以减少蒸发。,Chinese 将房水与外界隔离，因此这个眼表单元的功能有两方面：一是提供保护屏障，以防感染,Chinese 不会发生，而且它也是一个具有屈光能力的表面。也就是说，角膜占了三分之二。你的角膜就在这里。,Chinese 角膜和晶状体共同将光线聚焦在你眼睛后部的（含糊不清），所以它们是聚焦机制。,Chinese 角膜具有三分之二的屈光力。晶状体占三分之一，并且要注意，角膜的三分之二屈光力中，最重要的部分是前表面，所以如果前表面不规则，,Chinese 它会影响你的视力。它可能会产生眩光。它还可能降低角膜本身的功能。,Chinese 将光准确地折射或聚焦到（含糊不清）。问题变成了功能障碍。,Chinese 当你的泪膜不规则时，会出现视力下降、不适，甚至可能感染，因为你的角膜表皮出现了破损。,Chinese 我们周围到处都有细菌。我们的眼睑上有正常菌群。这个术语叫做睑缘炎。,Chinese Blef 意为眼睑，itus 表示炎症，这在患者中非常常见；在我们所有人中都是如此，因此睑缘炎和干眼症可能是非常糟糕的组合。,Chinese 你必须在干眼症患者中同时治疗这两种情况，因为存在感染的风险，所以你既有泪液量异常，也有黏蛋白异常。,Chinese 这可能会导致丝状物的产生。丝状物是角膜上的一些小的、像皮赘一样的小突起，所以如果你（含糊不清），你会看到这些的图片。,Chinese 几分钟后；就像你拿着傻乎乎的（咕哝）东西，我们以前会这样拉，把它们拉长，（咕哝）；想象一下那些东西粘在你的眼睛上。,Chinese 这些人就在你身边。他们就像你眼中的石头。我多年前曾得过丝状角膜炎。,Chinese 由于我感染了一种病毒，这种情况严重到我请求我的妻子——她是一名外科眼科护士——帮我戴上放大镜,Chinese 戴上眼镜又摘下眼镜，看着白色的（嘟囔）角膜，她回答说，我可以把手伸进别人的胸腔，但我绝不会碰你的眼睛。,Chinese 如果你有脂质异常，也就是说油腺分泌的油脂不够，那么你就会有蒸发性泪液流失，这种情况同样严重。,Chinese 因为在我们的社会中，我们经常在做什么？我们在看电脑。我的一些病人一直在用电脑。,Chinese 至少每天五个小时，或者如果他们没在做这些，他们就在用iPhone、iPad。他们在做些什么，或者如果你在开车，,Chinese 你在盯着看；你在努力不被对方杀死，所以需要高度集中注意力的活动会降低你的速度。,Chinese 当你有低泪膜或蒸发性泪膜时，你的眨眼频率可能会成为一个问题，因为你没有得到恢复,Chinese 眼表，然后下面的表面细胞可能会分解并加重问题。而且，当你有表面异常时，,Chinese 你会因为我几分钟前提到的原因而视力下降。我们传统上是如何处理干眼症的？,Chinese 30年前，我们在上面涂了润滑剂。我们纠正了任何眼睑的位置异常，因为要记住，它们必须正常运作。,Chinese 擦去眼表的泪水，如果我们无法做到这一点，眼睛暴露在外，我们就会通过缝合眼睑来闭合眼睛。,Chinese 为了防止眼睛因蒸发、变化和丧失而失去完整性，所以你可以在这里的底部或顶部幻灯片中看到，,Chinese 有一张显示某人眼睛干燥的图片。那块红色的染斑叫做玫瑰苯胺。它会染色眼睛干燥的部分。,Chinese 你可以看到角膜的下三分之一已经受到了影响。这是因为人们眨眼不完全所导致的。,Chinese 你怎么会有不完全的眨眼呢？如果用高速摄影拍摄你的眨眼反射，你会发现偶尔你确实会这样，完全地眨一下眼睛，,Chinese 但不常见（咕哝）常见的是，有不完全的眨眼，如果你的泪膜发生了改变，并且你有风险，,Chinese 那么它就会因此显现出来。下图显示了眼睑位置异常。这种情况发生时，被称为外翻。,Chinese 这意味着结果是，眼睑闭合在一起，但没有适当地润湿角膜。,Chinese 这可能来自慢性移植物抗宿主病。我们有慢性炎症，它可以影响皮肤，并导致疤痕，疤痕可能会导致眼睑外翻。,Chinese 所以这些问题必须得到纠正，才能真正全面地解决问题。因此，目标是尽可能进行预防。,Chinese 多年来已经出现了许多策略来预防全身性移植物抗宿主病，包括预处理方案，,Chinese 组织配型，试图预防局部疾病并消除（含糊不清）的感觉；甚至尝试局部免疫抑制,Chinese 在移植之前，但这并不总是成功的，而且这些技术目前仍在不断完善中，,Chinese 那么我们所说的干眼症有哪些临床表现呢？第一个就是慢性结膜炎。结膜炎，即结膜的炎症。,Chinese 你是常见类型的结膜炎，但这不是由病毒引起的。它没有传染性。只是你的眼睛受到了刺激，变得红肿和不适。,Chinese 它表现为红眼。你可以在角膜上出现干燥斑点，正如你在这里看到的，而这些干燥斑点正如我之前提到的。,Chinese 改变了需要保持光滑的前表面。现在由于干燥变得不规则，你的视力因此下降。,Chinese 你可能会出现眩光，如果情况严重，还可能出现融合性干燥，这实际上就是角膜擦伤；也就是一个地理状的干燥斑。,Chinese 那可能非常难以愈合。我提到过的丝状物。在上面的幻灯片图片中你可以看到,Chinese 这些微小的、像小皮赘一样的东西长在角膜表面。正如我提到的，它们可能会非常令人不适。,Chinese 然后，你可能会出现其他部位的炎症，比如上方睑缘角结膜炎，这是一种结膜的炎症。,Chinese 在眼睛的上表面；有时与下表面的问题有关。也就是眼睑的下表面，当它撞击时,Chinese 在那表面上来回摩擦，会引起慢性刺激。很少有人会出现角膜溃疡，但这种情况是有可能发生的。,Chinese 那么，导致这一切的加重因素有哪些呢？正如我提到的，有一些外在因素。比如天气。,Chinese 生活在干燥气候、干旱气候中的人们受到的影响更为严重，因为没有湿度。你会想住在一个空气中有“鱼”的地方。,Chinese （笑声）温度。住在亚利桑那州的人会真的很难适应这个。,Chinese 一些需要近距离注意力的活动，比如我提到的，使用电脑、阅读、驾驶，都会减少你的眨眼频率。,Chinese 你对此怎么办呢？我的意思是，我们都必须眨眼，但在你的眼睛提醒你眨眼之前，谁会去想眨眼这件事呢？所以，我们想在这方面采取主动。,Chinese 因为正如我对许多病人所说的，如果你在眼睛不舒服时滴眼药水或做其他事情，,Chinese 你已经在逆流而上了。这已经是个问题，而且很难恢复，所以你想要做的是想出一个办法。,Chinese 要主动眨眼，这是我对病人的建议。第一，如果他们在看书，可以做一个书签,Chinese 在顶部写着“眨眼”，然后把它贴在你现在位置往前几页的地方。它在你的参考范围内，你可能会看到它。,Chinese 它可能有助于你眨眼。第二，如果你在用电脑，可以在上面放一个小点或者什么东西（含糊不清）；或者在上面放点什么。,Chinese 在对你来说意味着“眨眼”的那一边。我告诉他们，如果你在工作时（嘟囔）在工作站上，不要在电脑上打出“blink”这个词。,Chinese 因为人们会觉得你疯了。（众人笑）所以，这必须是你给自己的信息，帮助你记住。如果你发现一滴眼泪或润滑剂,Chinese 如果这样对你有用，就要积极主动。当医生说“我认为你应该每小时用一次这些药”时，不要害怕。,Chinese 你说，医生，我还有生活要过。把它们按小时安排，看看是否有效，或者每30分钟安排一次，看看是否有效。,Chinese 如果有效，那么你就把它逐渐减少到用最少的努力获得最大缓解的程度，但如果你只是付出一点就放弃了,Chinese 一天四次地服用，然后说，这没用，那么你就可能错过了一个可能的解决方案。还有，记住其他药物,Chinese 你可能服用的药物也可能加重你的干眼症。如果你有哮喘或过敏，或者患有帕金森病，这些疾病的药物也会使眼表变干。,Chinese 并且可能引起问题和帕金森样（含糊），不仅帕金森病本身会降低你的眨眼频率，一些用于治疗的药物也会如此,Chinese 也会减少泪膜，因此通常两只眼睛都会受到影响，但一只眼睛可能比另一只更严重。,Chinese 通常病人会说，你知道，我的左眼不好，但我的右眼简直让我大吃一惊，所以你去检查，很多时候，,Chinese 你可以看到一种相关性。有时，眼表上没有干燥的证据，,Chinese 但他们有症状，而当这种情况发生时，我就得考虑，也许是隐匿性炎症。,Chinese 这是GVHD本身固有的问题，正在导致他们出现这些问题，这使我在最初治疗他们时采取了不同的方法。这些问题可以独立于GVHD的其他表现。,Chinese 或者它们也可以变成；它们可以成为其中的一部分。它们可以跟随其他表现形式，比如你的（含糊不清）或胃肠道问题，它们也可以,Chinese 如果全身性的GVHD很平静，而你突然开始出现眼部问题，这可能是GVHD复发的先兆。,Chinese 现在，很多时候，大学只是关注系统性问题，我得说我自己也是这方面的积极倡导者，和……,Chinese 我和肿瘤科医生会定期给他们写信，告知我的病人情况如何，以及他们是否有病情复发。,Chinese 但我很幸运能和我合作的 City of Hope 血液科医生保持非常好的关系，他们知道如果没有像我团队这样的人,Chinese 我合作的那个人很有回应性，因为在我们出现之前，这些病人都是进入社区的。,Chinese 而他们的医生反应不够积极，部分原因是因为下背痛的问题。明白吗？,Chinese 往上面滴眼药水。很多执业的眼科医生不了解GVHD。他们不了解具体步骤。,Chinese 他们常常因为外科手术工作非常忙碌，没有时间陪伴病人并倾听他们的心声。,Chinese 你如何治疗？你可以选择局部治疗、全身治疗，或者两者结合，这就是为什么沟通很重要。,Chinese 和肿瘤科医生一起，因为如果我无法扭转某些情况，而我认为可能需要增加泼尼松剂量时，可能需要请肿瘤科医生介入。,Chinese 或者我认为这预示着GVHD的复发，我需要把这一情况告知肿瘤科医生，并且经常进行这样的沟通，,Chinese 你会明白我并不是在喊“狼来了”。我认为你必须试一试，而之前已经有过,Chinese 有些情况下，我现在仍然会遇到这种情况，肿瘤科医生会说，我觉得我们其实不需要增加剂量。事实上，我打算把剂量减下来，看看会发生什么。,Chinese 有时候效果不佳，但如果你能在局部进行治疗，就可以避免使用全身性药物，这在可能的情况下总是好事。,Chinese 治疗目标是如果基础疾病发作则进行治疗，或者减轻症状，这也是我们正在通过局部用药来做的。,Chinese 我们通常可以同时做这两件事，或者可能需要同时做这两件事，所以如果你有全身性发作或威胁部位的问题，我们会增加或添加,Chinese 必要时可使用全身性药物，包括皮质类固醇或泼尼松。其他形式的免疫抑制剂,Chinese 那些对身体影响较小的药物；泼尼松的不良反应包括环孢素A、他克莫司、西罗莫司和吗替麦考酚酯。,Chinese 还有生物制剂和光照疗法作为可能的选择，但如果早期的方法无效，这些将作为后续的步骤。,Chinese 我们来简单谈一下局部治疗。外用类固醇。它们在许多患者中效果良好。,Chinese （嘟囔）以及其他一些药物的缺点是，如果长期使用，可能容易导致白内障的形成。,Chinese 你可能会在被称为类固醇反应者的特定人群中患上青光眼。也就是说，如果你在他们的眼睛上使用类固醇，,Chinese 他们的眼内压会上升，可能容易患青光眼，所以每当你使用那个时，你必须要；你必须让,Chinese 眼科医生想知道，你家里有没有人有青光眼病史。你自己有没有接受过青光眼治疗？,Chinese 你以前有没有因为其他原因使用过外用类固醇？比如说白内障手术，或者你年轻时做过的某些眼科手术。,Chinese 你有遇到类固醇方面的问题吗？这些都必须考虑进去，因为你可以通过使用某些类型的类固醇来进行调整。,Chinese 这些可以有滴剂和药膏两种形式，所以我们在这方面有一些灵活性，可以根据个人情况选择。,Chinese 另一种局部免疫抑制剂是环孢素或Restasis。我相信你们很多人都听说过Restasis。,Chinese 你们都见过那个美丽女人的照片，她眼中闪烁着光芒，滴了一滴Restasis眼药水来治疗干眼症。她并没有这个问题。,Chinese （笑声）而且一般来说，Restasis 对很多 GVHD 患者来说效果令人失望。,Chinese 我将在几分钟后说明为什么这可能需要作为一系列事件的一部分来完成，以最终实现充满希望的胜利。,Chinese 血清泪液对许多人来说非常有益。现在，这就是从你的静脉中抽取血液的过程。,Chinese 它由药房离心处理后加入血清。澄清的血清被装入滴眼液容器中，你每天在眼睛里使用这种血清泪液四次。,Chinese 它对患有丝状角膜炎的人来说相当好，对于那些可能没有丝状角膜炎的其他人来说也可能非常有益。,Chinese 但有其他症状，比如干燥等等。血清含有许多有益成分，我们还不完全清楚原因，但它们似乎确实有效。,Chinese 问题是它们很难获得。必须由专业药房来完成。配药药房变得越来越难找了。,Chinese 给一个人，找到并且，第二，去执行这个任务。我们已经询问过了。我一直在亲自努力，试图让医院……,Chinese 我工作的地方要使用或以某种方式开发用于制备血清泪液的协议能力，因为患者们,Chinese 他们定期在那里。他们定期抽血，再抽一品脱，进行一个流程，这样他们就有了。,Chinese 但显然事情并没有那么简单，不过如果你能为此争取，无论是和你的眼科医生还是肿瘤科医生，,Chinese 这是值得的。市面上有很多人工泪液。人工泪液的种类比基础产品还要多，这只是意味着,Chinese 没有哪一种产品适合所有人。有些产品，比如Refresh，适合和我一起走下去的那个人。,Chinese 今天早上，有些人需要更粘稠的东西，但又不想要粘稠到会让他们视线模糊的程度。,Chinese 因为他们想工作，也想能够看见，诸如此类的，还有其他人；那将帮助那些极度畏光或对光敏感的人。,Chinese 只要能缓解症状，他们并不在意视力质量的下降。对于这些人，我会建议他们使用,Chinese 粘稠的溶液，然后，也许再用一些不那么粘稠的东西跟进，这样你仍然能形成一道屏障；有一层薄薄的涂层，但它被稀释了。,Chinese 这些眼泪的一个好处是，大多数都是无防腐剂的，这真的很好。,Chinese 看起来很多年纪较大的人不喜欢非防腐型的，因为他们有关节炎，或者拧开那些东西太困难了，而且看起来,Chinese 浪费；现在的许多产品，你可以重新盖上盖子，所以它们并不是一次性使用后就扔掉。另一个观点是它学会了如何加上泪痕。,Chinese 你抬起（滴管或瓶子）；你用它作为引导，然后你可以判断出滴管或瓶子的尖端需要放在下泪膜的哪个位置，以便将药液滴入那个“口袋”里。,Chinese 它不刺激，但非常非常温和。它很舒缓，而且更经济实惠。那么，我们还能做些什么呢？,Chinese 嗯，我们可以尝试让泪液停留得更久。我之前提到过通过堵塞泪点来实现这一点，泪点是通向鼻腔的入口（含糊不清）。,Chinese 泪水排出的地方，我们可以用像你在这里看到的小塞子来做到这一点，这里有一个小塞子。它是一个安装在探针上的硅胶塞子，你把它插进去,Chinese 插入泪点后，按下小按钮，插入器会收回，留下泪道栓。,Chinese 它本质上就像一个小的膨胀螺栓，装进去之后就出不来了，因为有个；它不会疼，但这就是它的作用，而且它就是这样设计的。,Chinese 让你的眼泪停留得更久一些。如果那样不起作用的话，那么，有些方法会深入到鼻腔（含糊不清）。,Chinese 它们会肿胀。你感觉不到它们，但它们会保持完整大约六个月，最后，可以在身体上（咕哝）泪点。,Chinese 要么缝合伤口，要么按照传统方法，在一点局部麻醉下用烧灼的方式处理，如你在左下方所见。,Chinese 不要低估那些时髦的眼镜。好吗？这个人嘛；其实有很多,Chinese 市面上有许多眼部护理产品，其背面带有垫圈，可以贴合你的脸部，将蒸发因素降到最低。,Chinese 我有一位病人给我看了那副眼镜。他向我介绍了那副眼镜，你知道他是从哪里得到的吗？,Chinese 一个哈雷戴维森的网站。（众人笑）你可以把这个记下来。如果你上这个网站7；,Chinese 数字七，眼睛；E-Y-E；你会发现有各种各样这种类型的眼镜，而且你可以；,Chinese 所以他拍了一张自拍发给他们，还寄给他们三副他认为可能合适的眼镜。他说，把你们不用的那几副寄回来。,Chinese 背面的垫圈是泡沫材质的，但你可以把它取下来，这样就可以清洗眼镜，然后再把它装回去。,Chinese （笑声）谢谢。必须要有这个。这就是你的原因。,Chinese 好的，在我们结束之前，让我们简单谈一下隐形眼镜。绷带型隐形眼镜对角膜擦伤非常有帮助。它们之所以被称为“绷带”，是因为如果你有擦伤……,Chinese 在你的皮肤上，神经暴露着，会感到疼痛。风会让它不舒服。阳光也会让它不舒服。,Chinese 摩擦东西会让它不舒服。如果你在上面盖点什么，就能遮住神经，减少对它的刺激。,Chinese 这就是绷带隐形眼镜的作用。它在视力矫正方面没有任何价值。,Chinese 它的作用是覆盖角膜并覆盖裸露的神经末梢。对于干眼症患者来说，这些的缺点是,Chinese 有时候它们很难保持在眼睛上，而且由于它们含有高水分，你把它们放在干燥的表面上，就会产生偏差。,Chinese 水分会从隐形眼镜中流失，隐形眼镜会在角膜上变干并收紧，这样摘下隐形眼镜就会变得有些困难。,Chinese 有问题，而且实际上可能会加重你的症状，并使你更容易感染，因此对于非常严重的干眼症患者来说，这并不是一个很好的选择。,Chinese 然而，巩膜镜片确实为此提供了一个很好的替代方案，我们稍后会谈一谈这个。,Chinese 巩膜镜片的问题在于，并不是所有人（咕哝）都擅长为其验配，而且这确实需要一定的专业水平。,Chinese 以适应他们。这些镜片的目标有两个：一是促进愈合，二是提供机械支持,Chinese 以及保护。因为你在中间加入了液体，我马上会给你看一张图。你在里面加入液体，它可以保持角膜的水分。,Chinese 它实际上可以修复我们在这些图片上看到的一些问题。它覆盖在表面上，所以它遮盖住了,Chinese 那些神经末梢，因此它能够缓解疼痛，并且希望通过所有这些作用，副作用就是视力变好。,Chinese 让我回到前面。你可以在这里看到这些有多大。这是这个镜片的上边缘，从这里开始,Chinese 到角膜的边缘，它位于巩膜上，然后它越过角膜。对不起，有人说了什么吗？,Chinese 所以，有一种特定类型的巩膜镜片我非常熟悉，并且我也为其做出了一些贡献。,Chinese 在临床试验方面，是PROSE镜片。这是由波士顿视力基金会开发的，并且已经经历了多次名称更改。,Chinese 那是波士顿镜片。我甚至记不清他们有多少种镜片名称。最后，他们终于定名为PROSE，这代表,Chinese 用于眼表生态系统的义眼置换。为什么？,Chinese 因为他们在与不愿报销隐形眼镜的保险公司打交道时遇到了困难。很多保险都将隐形眼镜排除在外。,Chinese 我的意思是，直接说吧。这是隐形眼镜吗？我们不会为此买单。所以波士顿视觉基金会所尝试做的是……,Chinese 目的是展示并强调这一点作为治疗方法的重要性，因此，是为了恢复视力以支持康复。,Chinese 我们谈到的所有事情，在这方面都可能非常非常有帮助。它看起来是这样的。,Chinese 你可以看到这个部分坐落在上面（咕哝），然后，光学部分覆盖在角膜上，镜片之间有一个液体储存区。,Chinese 还有角膜，所以你可以看到第一，它没有接触到角膜，所以会很合适。第二，它正在为角膜补水。,Chinese 它正在愈合是因为水分的补充，并且它改善了视力，因为现在，这个前表面已经成为眼睛光学系统的前表面。,Chinese 这可不是个小装置。你要在这里面注入液体，而且在你把它放进去之前，它和你戴普通隐形眼镜的方式不一样。,Chinese 你可以在镜子里看着自己做这件事。你实际上需要弯下腰，学习如何插入它，因为你有液体，如果你用另一种方式做的话，,Chinese 我们将在12小时后更换它们。所以，在底部你可以看到角膜丝状炎在镜片戴入前的情况，以及戴入四小时后的情况。,Chinese 你可以看到仅通过补液就得到了改善。同样的图片，你可以看到这个人因畏光和对光敏感而非常虚弱。,Chinese 以及视力下降。现在，这些镜片有了更新一代。PROSE镜片和其中一些镜片的问题是,Chinese 你只能根据其贴合度定制巩膜的某些象限。现在，有些人将接受青光眼手术。,Chinese 或者他们的巩膜上有一些小凸起和东西，这些无法用通常的方法处理，你可以在这张图片中看到，,Chinese 这是一个角膜。这是一个印模，就像你做牙齿印模一样，我马上会给大家看一张图片。,Chinese 但这是放置在巩膜上的青光眼阀门；这会非常难以贴合，而且两侧之间会有空气进入。,Chinese 如果这个问题没有被克服，那么就是那些有巩膜不规则的人，下一步进化的召唤就会降临到他们身上。,Chinese 这是一个像安装牙科植体一样在眼表放置眼表模具的人，当他们取下那个模具后，他们接着继续进行。,Chinese 并根据那个印记设计镜片，你可以在下一张图片中看到其中一些的情况；你可以看到那些不规则的地方。,Chinese 这里的高起表面，以及这里，还有这张被称为OCT的图片，它是一个横截面；这里是晶状体，,Chinese 这里是巩膜上的隆起，你可以看到这里是如何贴合它的，只需将模具对准它并克服这个问题，所以这扩展了我们的能力。,Chinese 治疗GVHD患者时，这些患者可能还存在与GVHD不同的其他眼表问题。这些问题早于干眼症的发展。,Chinese 保险问题可能会很棘手，对吧？治疗性隐形眼镜通常是有保险覆盖的。,Chinese 是否属于美容用途，因此，向保险公司解释这不是美容性镜片就变成了一个真正的过程。,Chinese 这是一种治疗性的视角，也就是说你必须为自己争取权益；医生也必须为你争取权益。有许多标准信件和模板。,Chinese 我们用来写信给保险公司以获得预授权，这样在你知道自己需要承担多少费用之前，你就不用承担这些可能很高的镜片费用。,Chinese 他们需要吸引力。你必须要固执。你得坚持下去。在我看来，散文是一种医疗手段。,Chinese 并且应该被涵盖，并认为随着保险业对其了解的加深，这一情况将会持续发展。,Chinese 现在，医生需要记录治疗步骤。现在，这又回到了我之前提到的关于使用Restasis的观点，尽管我们知道Restasis,Chinese 对很多病人来说没有帮助，因为他们想知道当他们查看保险记录时；人们在查看记录时，他们想说，,Chinese 你用过人工泪液吗？你用过Restasis吗？你用过外用类固醇吗？你做过泪点栓塞吗？你做过这些吗？,Chinese 在涉及到这个大项目之前的所有事情，他们希望知道你已经做过这些，而不是直接跳到大项目上，所以当有人说你需要尝试这些时,Chinese 你在说，我真的想要达到终点，这是有原因的，而且是为了让你的钱包受益，这样就不会那么吃力了。,Chinese 虽然有一些方法可以加快这个过程。曾经有一项关于眼部患者临床经验的在线调查。,Chinese GVHD，你可以在这里看到；你可以看到超过95%的人（咕哝）患有眼部GVHD时有严重不适。,Chinese 阅读有困难，担心视力，生活质量出现问题；他们的日常生活、兴趣爱好以及夜间驾驶都受到影响。,Chinese 当我们问他们，或者当有人问他们时的治疗反应；我没有问他们。被问到时，使用了局部免疫抑制剂、泪点栓塞、口服抗生素、鱼油。,Chinese 亚麻籽油，所有这些我们通常会想到的东西；我们采访的那组人说，毫无用处。一点帮助都没有。,Chinese 单靠润滑剂仅帮助了他们中的7%。巩膜镜治疗则帮助了72%。所以，波士顿视觉基金会和我听说……,Chinese 这已经说过很多次了，他们认为眼部GVHD干眼是使用PROSE的低垂果实。,Chinese 这些患者的眼部GVHD对PROSE的反应率非常高，几乎可以说是毫无疑问的选择。,Chinese 所以这对我来说一直是一个积极的后备选择，当我第一次和某人交谈并向他们说明他们可以预期的各种情况时，我总是会说，,Chinese 我们将以泪水开始，可能会在这里结束，中间有很多种可能性，但我希望能够给他们。,Chinese 什么是光谱，以及根据我们掌握的统计数据，隧道尽头是有光的，所以未来我们期待更好的技术。,Chinese 随着我们获得更好的技术，成本会更低。我们会改进我们的配装流程，这将降低制造成本。,Chinese 我们将会有更好的经验来判断哪些患者适合哪些类型的技术和治疗。,Chinese 我认为，随着新一代验光师的加入并对这一领域产生兴趣，未来的可用性会更高，并且会有,Chinese 无论是眼科医生、验光师还是肿瘤科医生，对这种疗法的认识都在提高。我已经用PROSE疗法做这项工作十年了。,Chinese 这一直是一个持续的讨论，让人们了解这一点；让其他医疗专业人员知道有这种可能性，所以总的来说，,Chinese 再重申一遍，尽管进行了非常好的护理和润滑，患有干眼的眼部GVHD患者仍然可能会有异物感和不适。,Chinese 视力不佳，重要的是要寻求治疗；要向有经验并且有意愿帮助他们的人寻求帮助。,Chinese 总之，一年半前我在智利，做了一个关于巩膜镜片及其演变的演讲，然后我去吃了午饭。,Chinese 我看到了一些引起我注意的东西，我心想，嗯，这看起来有点眼熟，所以基本上，巩膜镜片可能是,Chinese 巩膜镜片和沙拉碗，这样你也可以从中获得营养。谢谢。,Chinese - [男士] 谢谢你，欧文博士。（观众鼓掌）现在我们有一些时间来提问。如果你有问题，请举手。,Chinese 我们会把麦克风递给你。- [男士] 我有GVHD，其中一个症状是对光敏感，这就是我戴这些护目镜的原因。,Chinese 在我的眼睛上，不过你知道有什么眼药水吗？因为我已经试过大约六种不同的眼药水了。我用过Restasis和Xiidra，但它们都没有效果。,Chinese 所以医生，我想问您有没有哪种眼药水或润滑剂比像Systane（舒视能）那类产品更稠一些的？,Chinese - [约翰·欧文] 是的。那么，问题是，尽管使用了Restasis这种免疫抑制药物来尝试改善,Chinese 泪液的分泌量以及一种较新的药物叫做Xiidra（嘟囔），它通过不同的途径起作用，但人们仍然可能无法获得想要的缓解效果。,Chinese 那么，还有哪些其他稍微粘稠一些的滴眼液可以使用，可能对你有帮助呢？正如我刚才提到的，而且我没有；这是我的免责声明。,Chinese 不幸的是，我与这些公司或关系没有任何财务承诺，但我发现像Sustain Ultra这样的产品……,Chinese 它的黏稠度稍微高一点。我口袋里带着一瓶Sustain Ultra，我伸手抓住了病人的手指。,Chinese 我在里面滴了一滴，我注意到它的黏稠度，特别是如果他们之前用的是Refresh之类的产品，那种就像水一样。,Chinese 如果你用Sustain Balance，它不会影响你的视线，不过在我看来效果没有那么好，而普通的Sustain又有点太浑浊了。,Chinese 并且会让你的视线变得模糊，所以在我看来，Ultra是最好的选择；我是说，我有干眼症，而这是我常用的滴眼液。还有其他的，比如GenTeal也很好。,Chinese TheraTears 是一个不错的选择。这类产品有各种不同的粘稠度，所以回到我最初的观点，,Chinese 不要气馁。药房里有很多机会。只要记下你用过的药，然后向药剂师询问针对严重干眼症的（含糊不清的部分）。,Chinese 然后，几分钟后再用一种粘度较低的液体跟进，这样会稀释前者，但仍能提供润滑。,Chinese 或者它们只是透明的，然后你还得再配一副眼镜来阅读或者矫正视力。- [约翰·欧文] 对。,Chinese 他们能去能够配制血清泪液的药房吗？角膜塑形镜配发处离他们近吗？,Chinese 有黏液产生之类的情况我还没有详细说明，不过虽然它能改善你的视力，但它并不是万能的；还是存在一些问题。,Chinese 那些以及它们的作用。有很多型号，但我们在本次演示中不会讨论这些。基本上，它们只是简单地放大声音。然后我们可以改变声音的传递方式。,Chinese 本身，在这里所谓的中耳假体或中耳有源植入物非常重要，因为例如，如果我们缺失听小骨，我们可以用钛假体来替代它们。,Chinese 这个装置有一些特定的出口，可以将电流直接发射出来，直接刺激听觉神经，因此你就可以绕过这些毛细胞。,Chinese 这些通常会将机械刺激转变为电刺激。实际上这真的很棒。这就是基因治疗吗？所以这个想法是,Chinese 你可以将正常基因引入细胞，然后用这些基因替换缺失或有缺陷的基因，使细胞能够像应有的那样重新工作。大约有100个基因,Chinese 导致非综合征性听力损失的原因，可能有望通过基因疗法进行治疗。当我们将我们的领域——耳鼻喉科，与眼科学进行比较时,Chinese 这相对来说有些令人难过，因为目前大约有30项针对视网膜（也就是眼睛后部结构）10种疾病的基因治疗试验；然而，只有一项针对,Chinese 正在经历重度至极重度听力损失。眼科医生自2017年12月以来，已经有一种药物获得了FDA批准。所以我们在这方面确实需要迎头赶上。,Chinese 这是一张展示病毒如何转导细胞的图片，也就是病毒如何被细胞吸收。这是一种腺病毒。大部分讨论是关于腺相关病毒的，后者,Chinese 是一种相对类似的病毒，主要区别在于腺病毒可以导致基因的瞬时表达，而腺相关病毒通常是你想要的基因,Chinese 替换物基本上会一直留在那里，直到细胞死亡，所以几乎是永久的。至少目前的假设是这样——目前我们在临床上还没有相关数据。,Chinese 有试验显示了持续的时间。有研究表明，这种表达在几十年间持续了数年。而这种腺病毒会附着在细胞上，并且,Chinese 被细胞吸收后，病毒本身基本上无法自我复制或增殖，所以它需要细胞的机制来实现自身的复制。,Chinese 它的作用是将所携带的基因递送到细胞内部，然后这些基因就会产生我们可能可以利用的效果。,Chinese 基因治疗。所以我们还需要简要谈一下遗传学，因为这些对治疗有影响，基本上每个人都会,Chinese 一个基因，所以它有某个基因的两个拷贝。其中一个来自母亲，另一个来自父亲。如果这两个中的任何一个受到影响，,Chinese 那么我们说的是一种显性疾病。所以两者中必须有一个受到影响，患者才会患病，这就是显性疾病。然而，如果两者都有,Chinese 要受到影响，那么这就是一种隐性疾病。所以显性意味着我父亲给了我一个有缺陷的基因，我母亲给了我一个健康的基因=患病。隐性疾病则意味着两者都,Chinese 我的母亲和父亲都必须把有缺陷的基因传给我，所以我才会得这种病。这很重要，因为这意味着我们可以如何治疗，或者说这在我们如何治疗方面起着作用。,Chinese 这些疾病。因此，简单的基因添加对于隐性疾病是相关的，因为在隐性情况下，正如我们刚才讨论的，我们基本上,Chinese 没有功能基因，因此递送一份正常基因的拷贝就可以让细胞重新发挥作用。这就是大多数动物研究中所做的。,Chinese 到目前为止。然而，在显性病例中，我们也可以使用所谓的基因，但我们不能使用基因添加疗法或策略，而在这里我们必须……,Chinese 使用基因破坏疗法，因为这里我们有一个显性基因，即使有一个正常的拷贝，仍然会独立地产生有缺陷的蛋白质和有缺陷的机制。,Chinese 所以我们必须以某种方式针对那个目标。通过针对那个目标，剩下的基因就可以接管。最后一部分是基因编辑部分。,Chinese 如果缺失的是隐性或显性基因，那就是完全无关紧要的突变。如果只有一小部分受影响，你就可以使用所谓的CRISPR Cas9，也就是基因剪刀，,Chinese 再次，用于替换基因的特定部分。功能性基因添加也是我们这次讲座将要跳过的内容。那么，基因治疗具体是如何起作用的呢？,Chinese 对于内耳吗？我们已经讨论过听觉是如何工作的，所以如果我们从这里切下一块耳蜗并观察它，我们会看到三个充满液体的腔室。,Chinese 名字并不重要，但在中蜗管中，我们有内毛细胞和三排外毛细胞。一排内毛细胞和三排外毛细胞。内毛细胞,Chinese "将这种机械刺激转变为电刺激，而这些外毛细胞则更多地起到放大作用。在一个人的耳朵中，我们大约有15,000个",Chinese 毛细胞，在前庭系统中也是同一种细胞类型，所以我们之前讨论的五个器官，包括椭圆囊等等，所有这些都有这些纤毛。,Chinese 在顶部，这些毛发赋予它们独特的外观和名称，我们稍后会看到一些图片。有趣的是，比如在鸟类中，这些细胞可以毫无问题地再生，而在包括人类在内的哺乳动物中则不能。,Chinese 只有一个例外。2014年，研究人员发现，在新生小鼠中，一些毛细胞确实会再生，而这时支持细胞就发挥了作用。我们将,Chinese 稍后再谈它们。这里的这些细胞就在毛细胞旁边。而基因治疗的一种潜在外科手术途径就是这里的圆窗。这也是,Chinese 现在通常植入人工耳蜗的位置，至少目前是这样。因此，这对于注射来说将是一个相对简单的过程。,Chinese 我们已经讨论过人工耳蜗的成功案例，它确实让许多患者能够毫无障碍地学习语言和一切，然而，仍然存在一些问题，主要是自然声音感知（也就是对声音的整体感知）。,Chinese 并不是那么好）、频率敏感度（例如，享受音乐相对较难），以及在嘈杂环境中的言语分辨能力。例如，在酒吧里，,Chinese 有很多背景噪音，用这些设备实际上很难把那一个声音过滤出来。基因治疗的目标是恢复自然听力。,Chinese 这是小鼠的内耳，小鼠的耳蜗。它与人类的耳朵相对类似。我们在这里有耳蜗的螺旋部分，通过毛细胞来听觉，还有卵圆窗。,Chinese 这里有一个窗，还有一个圆窗，许多团队正在利用这个圆窗进行基因治疗。就在这里。对不起，我只是想要……,Chinese 把我屏幕上的这个栏去掉。好的。我要介绍的第一个研究是VGLUT3研究，这是在小鼠模型中最早的补救性研究之一。,Chinese 这个VGLUT3是内毛细胞中的一种受体，这正是我们在前几页幻灯片中讨论的内容。它正位于内毛细胞与听觉之间的连接处。,Chinese 神经。缺乏这种转运蛋白的小鼠实际上是聋的，这只在少数人类患者中相关，但使这个模型有趣，或者说使这些模型有趣的是我提到的这些腺相关病毒。,Chinese 在实际专门针对这些内毛细胞之前，这就是这里所需要的。一个相关的事实是，这些小鼠通常在出生后大约两周开始发育听力。,Chinese 出生，而人类天生就有听力。所以从之后的时间安排来看，这很有趣，因为这可能意味着如果一只老鼠被立即注射,Chinese 在人类中，出生后我们必须进入子宫，或者说婴儿必须被注射到子宫里。如果我们看到这些小鼠幼崽，他们……,Chinese 缺乏转运蛋白的小鼠被注射了VGLUT3后，实际上并没有变聋。所以这是一张幻灯片或图表，将在这些研究中多次使用，接下来……,Chinese 你可以看到这里的Y轴表示响度级别。下面这部分基本上像耳语，上面这部分就像喷气发动机在你旁边启动一样，非常响亮。,Chinese 这些曲线基本上是客观听力测试的函数，所以一旦你看到这条曲线，你就可以知道老鼠听到了。你可以在野生状态下看到,Chinese 类型小鼠，普通小鼠，健康小鼠，我们在这里的某处有这些曲线。在敲除小鼠中，也就是受这种疾病影响、缺乏该转运蛋白的小鼠，我们没有,Chinese 完全没有任何反应，所以它们基本上是聋的。在这些注射了VGLUT3病毒的获救动物中，我们实际上可以再次获得反应。这意味着这些小鼠,Chinese 之所以能够听到，是因为VGLUT3这种特异性转运蛋白被引入到了内毛细胞中，而且是以这里所展示的不同方式，你可以看到95分贝确实非常非常,Chinese 很大声——完全没有反应，而野生型动物和注射过的动物实际上反应都很好。所以那是一篇非常出色的论文，于2012年发表。,Chinese 还有哪些功能性补救研究？过去几年里发表了相当多。然而，它们的共同点或相同之处在于，它们,Chinese 所有关于内毛细胞和外毛细胞的讨论都表明它们真的很难被靶向，你可以在这些图像中看到这一点，在这些图像中你可以看到所有这些病毒类型。,Chinese 只针对内毛细胞，而本应在这里外面的三排外毛细胞却保持黑暗。那黑暗的部分是什么？所以所有绿色的部分,Chinese 亮起来的意思是它有GFP，绿色荧光蛋白。如果一种病毒转导了一个细胞，进入了细胞，你就可以知道它表达了什么，基本上,Chinese 它表达这种绿色荧光蛋白，然后细胞就会发光。这可以帮助研究人员确定载体的去向。,Chinese 在接下来的讲座中，你可以记住绿色的细胞是好的，因为这意味着病毒进入了细胞，我们有可能将某些东西送入细胞，包括健康的基因。所以在这项2011年的研究中，你可以看到他们尝试了五种不同的,Chinese 血清型，对于所有这些腺相关病毒来说，这些内毛细胞是耳蜗中转导最有效的细胞类型。所以在这个特定情况下它能起作用是好的。,Chinese 以前有过疾病模型，但难点在于获得我之前提到的这些外耳毛细胞。这时病毒学家Luk Vandenberghe就派上用场了。,Chinese 以及与之相关的研究所也发挥了作用。他的实验室研究了一个计算机模型，即合成AAV，因此他们研究了腺相关病毒1型的预测祖先，,Chinese 2、8 和 9 这些都是常见的病毒。他们在寻找的是那个祖先，因为每个人都得过感冒，而这种腺病毒实际上就是普通感冒病毒。,Chinese 腺病毒和腺相关病毒相对相似，因此我们的免疫系统实际上能够识别这些相似之处，并立即中和其中一些腺相关病毒。,Chinese 在它们能够靶向应靶向的细胞之前。他的实验室假设，这种新型的、预测出的祖先实际上可以规避,Chinese 这种预先存在的免疫力。他们做了大量的高通量筛选，在体外，体外是指在培养皿中，然后把它们注射到小鼠体内。所以你可以看到AAV2，AAV8，,Chinese 这些列中是传统的腺相关病毒，Anc80是新型病毒，你可以看到它在肝脏、肌肉和视网膜中的表达，而且Anc80似乎表现得更好。,Chinese 所有这些其他常规的腺相关病毒。但之前没有人在耳朵里尝试过，所以我们就在耳朵里做了这个实验，并且我们在某些东西上进行了尝试。,Chinese 称为耳蜗外植体。这些就像是对小鼠内耳的显微解剖，我们可以将它们培养、处理，并向其中添加特定的病毒或其他我们想要的东西，然后观察它们的反应。,Chinese 做。在红色中，你可以看到毛细胞，也就是一种特定的毛细胞标记物。蓝色中你看到的是神经结构的标记物，绿色中,Chinese 我们这里又有这个GFP，也就是绿色荧光蛋白，这意味着病毒到达了那里。这里的每一列代表一种常规病毒，最后两列是,Chinese 右边的是Anc80，也就是这种新病毒。你可以看到，Anc80，这种新的腺相关病毒，确实优于所有其他腺相关病毒。,Chinese 当我们第一次看到这一点时，我们非常高兴。具体来说，这不仅仅是在内毛细胞的层面上，还有外毛细胞和支持细胞。,Chinese 稍后几页幻灯片会向你展示这一点。你可以看到这些微切片真的非常小，所以那真的是我的拇指在旁边。你看到这些白色的小点，那些,Chinese 这些就是外植体。所以小鼠的内耳其实并不是很大。我们后来也尝试了这个，或者说这项工作主要是在哈佛医学院Jeff Holt的实验室完成的。,Chinese 他们将病毒注射到小鼠体内，这些病毒是在培养皿中体外实验中我们发现的最有前景的载体。Anc80仍然优于所有传统病毒。他们还做了很多实验。,Chinese 关于病毒摄取如何改变细胞的研究，结果显示细胞的反应是正常的，这些动物的听觉以及随后的反应也是正常的。,Chinese 在某种程度上是客观的听力测试。再次说明，为了让你体会到一切有多微小，这里有一只小鼠幼崽，注射就是在这里进行的，所以你……,Chinese 得把后面的圆窗暴露出来。一旦确定了手术入路，每只小鼠大约需要10分钟。这里有一些GFP表达的更多图像。你,Chinese 沿着整个耳蜗，我们在内毛细胞以及常规方法无法到达的外毛细胞中都获得了大量的病毒表达。,Chinese 腺相关病毒最终用Anc80进行转导，最长随访时间达一个月，表达是稳定的，这很有趣，因为小鼠的寿命在……,Chinese 2到3年，差不多是这样。这取决于菌株。所以一个月已经是相当长的时间了。通过体内注射，我们展示了……,Chinese 从耳蜗的最顶端或最顶部一直到耳蜗的最底部，也就是一直到底部，所以在整个耳蜗中我们有很多,Chinese 这种病毒的表达非常有前景，而且表达非常强烈，有时我们甚至能在耳朵的另一侧看到它。然后我们就在想，它到底是如何到达那里的呢,Chinese 在那里？为此我们使用了小鼠的脑切片，所以我们像这样切割大脑。你可以看到这里有一个A，所以这个切面被称为轴向切面，用这个人头来表示。,Chinese 在这里，老鼠的前面是鼻口部，而这里是小脑，也就是大脑的后部。你可以看到，这里是我们主要获得……,Chinese 绿色荧光蛋白（GFP）表达，你可以看到这些细胞在这里吸收了它，所以我们认为发生的情况是病毒传播到,Chinese 通过一个叫做耳蜗导水管的结构到另一侧，这是一种连接内耳液体和脑脊液的通道——脑脊液就是那种液体，,Chinese 大脑和脊柱实际上就像在其中游动。在啮齿动物中，这一点实际上是已知的，这是相对通畅的，所以我们必须弄清楚这一点在更大型动物中有多大程度的可转化性。,Chinese 动物，因为那将是进入临床前的另一个障碍，因为你希望避免它实际上进入大脑。我们还研究了前庭系统，并且,Chinese 你会看到在小鼠组织中我们得到了大量的绿色细胞，所以结果非常积极——我们实际上能够到达这些细胞，而且非常有趣的是，这是由伦敦的合作者完成的，我们也把它引入了人类组织。在某些手术中，你实际上必须穿过,Chinese 内耳，以及他们在这种情况下所做的，或者为了切除某些肿瘤，你必须经过内耳，这样你就可以接触到珍贵的人体组织。你可以看到,Chinese 我们在人类组织中也有这种出色的表达，因此它似乎是临床研究的有希望的候选者。不好意思。这是另一项在成年人体内使用Anc80的研究。,Chinese 动物。在7周龄的动物中，它们是通过后半规管注射的。这种方法可以在人类中使用，特别是通过外侧半规管。,Chinese 这似乎是可行的。你可以看到，在这些成年动物中，直到现在用这种新病毒之前，几乎无法进行转导。,Chinese 在耳蜗顶端获得了大量的外毛细胞，在基底部（耳蜗底部）则没有那么多。仍然相对有前景。哈佛医学院的其他合作者,Chinese 学校在一种Usher综合征模型中使用了这种病毒。那是Holt团队和Géléoc团队的工作。Usher综合征是导致聋盲的主要原因，并且是常染色体隐性遗传的。,Chinese 那么这两个基因都必须受到影响。你在这个图中可以看到的是，这是一张扫描电子显微照片，所以它是最高分辨率中的最高分辨率。,Chinese 基本上是你可以看到的常见显微镜。你在左边看到的是一只野生型动物，也就是一只健康的动物。你在中间看到的是一只患病的动物，也就是患有Usher综合征的动物。,Chinese 你在这里右侧看到的是一只被注射了这种Anc80的动物，这种动物缺失的蛋白质通过注射带有缺失基因的Anc80得到了补充，然后你……,Chinese 可以看到，赋予毛细胞名称的这些纤毛与野生型健康细胞非常相似，而与Usher细胞相比则不同。,Chinese 因此，这些细胞能够被如此程度地挽救，确实非常了不起。他们进行了许多额外的实验，特别是进行了这些听力测试，客观听力,Chinese 再次进行测试，你可以看到这里的对照动物，也就是患有Usher综合征的动物，在听力测试中完全没有显示出任何阈值，也就是说无论声音多大，,Chinese 聋动物没有反应，而在右侧——注射过的动物实际上听力相当不错。其中一些动物的听力甚至和……一样好。,Chinese 对于野生型动物，就像对健康动物一样。自那以后，又有几项其他研究发表，和之前或大约同一时间的研究一样，它们针对了不同的Usher。,Chinese 模型，因此有很多不同的亚型。它们大多数都显示出了拯救作用，然而，没有一个像这种新型病毒那样显著，推测是因为,Chinese 标准腺相关病毒无法靶向或不能靶向外毛细胞。有没有其他方法可以让病毒靶向更多毛细胞？有。,Chinese 哈佛这里的另一个实验室正在研究一种叫做外泌体的东西。它们是小囊泡，如果要向病人解释，我会把它们描述为“充满信息的气泡”，并且,Chinese 从细胞中分泌出来。它们使细胞之间能够进行交流。其他细胞随后摄取外泌体进行处理，而这些病毒则劫持了这种方式来实际实现,Chinese 更容易进入细胞。这个实验室现在正在做的事情，以及一个非常巧妙的策略，是他们把这些常规的腺相关病毒包装到这些外泌体中。,Chinese 并且可以用这种方法靶向更多的细胞。然后，这种我们之前简要提到过的CRISPR Cas9基因剪刀，在一项非常有趣的研究中被发表。,Chinese 在去年年底，他们研究了一种缺乏Tmc1的小鼠模型。这一点我待会儿会解释。我想在这里给你们展示一下这只青蛙。,Chinese 你可以看到毛细胞上的这些纤毛，也就是毛细胞的“毛发”。你在这里可以看到一种叫做顶链接的结构。这些就是“毛发”之间的小桥梁。,Chinese 毛细胞中的Tmc1和这个跨膜通道样基因家族1是这里这个基因复合体的一部分，这对于引发这些毛发的某种运动或移动非常重要。,Chinese 束。2002年，一个研究小组制造了一只带有TMC突变的小鼠，结果显示这会导致毛细胞的缓慢退化。他们将这只小鼠命名为贝多芬小鼠，这,Chinese 这个名字并不合适，因为这位作曲家的耳聋类型完全不同。这种突变同样与人类有关，并且已在一个中国家庭中被描述过。,Chinese 这些研究人员所做的是，他们给所谓的贝多芬小鼠幼崽注射了这种蛋白质RNA复合物，并将其与对照组进行比较，这种CRISPR Cas9只针对受影响的部分。,Chinese 不影响另一基因的情况下复制该基因。如果我们能够将受影响的基因拷贝，也就是致病的基因拷贝移除，那么理论上正常的,Chinese 基因应该接管，细胞应该重新开始运作。这就是这些研究人员的假设。你可以在右侧看到，在这里我们有内毛细胞，然后在外面有三排外毛细胞。,Chinese 沿着耳蜗的整个长度。在右侧，你可以看到所有的细胞仍然是存活的，而在左侧这些未注射的动物，也就是这些贝多芬小鼠，确实有,Chinese 耳蜗下部或顶端（即顶部）的退化依然存在。而这些注射过的动物实际上在整个耳蜗中都保留了细胞。,Chinese 所以这是一次注射后的显著恢复。然后研究人员显然又对听力进行了评估，你可以在这里看到，纵轴上仍然是响度——也就是最大音量。,Chinese 在这里，上面非常安静，下面则很安静。你可以看到，这些注射过的动物实际上比未注射的动物听力更好——至少在某些频率上不聋。,Chinese 然而，救治效果不如未注射的动物和健康动物。然而，这项研究确实是一个概念验证，表明这种基因破坏可能是一种潜在的选择。,Chinese 某些类型的这种显性听力损失的治疗策略。到目前为止，我们只讨论了稳定。实际上，恢复又如何呢？这是一个,Chinese 遗传性听力损失和年龄相关性听力损失之间有一个有趣的不同之处，因为对于年龄相关性听力损失，我们可能需要基因治疗和分子疗法的结合。,Chinese 治疗和干细胞治疗，还是只专注于……是的，这三个领域之间有很多重叠。正如我之前所说，在一些新生儿中,Chinese 在小鼠中，实际上可以实现从支持细胞向毛细胞的转变，这些小鼠中有些仍然能够再生毛细胞。通常这是通过支持细胞的转变实现的。,Chinese 细胞转化为毛细胞，这已经被广泛研究，世界各地的研究人员已经鉴定出几种不同的信号通路。在一篇相对较新的论文中——而且这种现象在小鼠成熟后就消失了。,Chinese 所以在成年小鼠中，你无法再将支持细胞转变为毛细胞。然而，在去年发表的一篇相对较新的论文中，有一个团队实际上尝试结合了,Chinese 其中的几个因素，然后能够实现从支持细胞到毛细胞的转变，所以你可以在这里看到蓝色的毛细胞，内毛细胞和三个,Chinese 外毛细胞的排列在这里，在噪音损伤后会丧失，并且在多种不同因素的作用下可以再生。所以这个小组首次在成年个体中显示了这一点,Chinese 动物，这与年龄相关的听力损失非常相关。目前唯一一项针对或专注于内耳基因治疗的临床研究，就是我提到的那项。,Chinese 之前实际上是针对ATOH1的。该研究的首席研究员是堪萨斯的Hinrich Staecker，但他们在约翰斯也有研究点。,Chinese 霍普金斯在巴尔的摩，以及哥伦比亚在纽约。总之，基因疗法是一种有潜力的解决方案，可以恢复某种程度的自然听力。,Chinese 希望能帮助到数百万受这种听力损失影响的人，尤其是遗传性听力损失患者。Anc80似乎是一种有潜力的耳蜗基因治疗病毒载体，并且有几种,Chinese 目前可以被挽救的小鼠模型以及主要聋病基因的最佳效果似乎是通过Anc80实现的，因为使用Anc80你也可以达到,Chinese 外毛细胞，而不仅仅是内毛细胞。正如最近发表的这项研究所显示的，利用CRISPR Cas9进行基因编辑是可行的。,Chinese 在去年年底，但现在对患者以及经常面临这些问题的医生来说，真正重要的部分是：“有哪些障碍,Chinese 在去诊所的路上？”正如我们在小鼠模型中看到的小脑（也就是大脑）中的表达——确实有必要进行相关研究,Chinese 更大的动物模型，特别是在给药方面，因为与小鼠相比，大型动物和人类的内耳要大得多，还有我提到的安全性问题。,Chinese 之前。这算是在开始进行多个独立人体实验之前的最后一步。而且有趣的是，去年发表的那项研究中，有一个小组展示了,Chinese 他们实际上可以向恒河猴的内耳注射足够的体积，而不会使这种客观听力变差。他们有这些听觉脑干反应（ABR），可以用来检测,Chinese 小鼠和人类之间的向量相关性、向量结果相关性低于30%，而猴子和人类之间则超过75%。你真的可以看到这个结果。,Chinese 比如说，我其实也不太喜欢大型动物实验，但如果你看看这些结果，就真的似乎有必要用更大的动物模型，以确保……,Chinese 进入人体研究时，确实，涉及到很多风险等等，实际上也可以在体内以及人体中起作用。另一个问题是，你能否进行特异性靶向,Chinese 某些细胞类型？一种实现这一点的方法是给载体一种不同的“钥匙”。这种钥匙在科学上被称为启动子，因为对于某些疾病，你只想要,Chinese 针对某些疾病，你想要靶向内毛细胞，针对某些疾病你想要靶向外毛细胞，你还想要靶向神经结构。如果你拥有所有这些的钥匙,Chinese 不同的细胞类型，能够为每位患者定制治疗方案是很好的。对于这些腺相关病毒载体，,Chinese 你实际上可以放进去的基因大小是有限的，有一些方法试图绕过这个问题。不好意思。试图用非常有前景的方法来规避这个问题。,Chinese 有些结果还没有发表，但我前几天在一个会议上听到有人谈论过。是的，有几种选择，希望能够避免这个问题。然后,Chinese 时间窗口是我刚才提到的另一个非常重要的因素。细胞的退化在几种动物模型中，或者在许多动物和人类中都会进展。,Chinese 模型，人类疾病。那么问题是，你真的必须在子宫内治疗病人，还是在出生后进行治疗就足够了？哪种方式的结果会更好呢,Chinese 子宫内，如果必须在子宫内进行，这会伴随着很多风险，而且实际上要把它送到内耳是非常非常棘手的。还有就是与年龄相关的听力损失的治疗。这些结果只是来自那只老鼠吗,Chinese 研究实际上是可转化的，那么我之前提到的这个多中心试验（除了目前在人类中进行的基因治疗试验）有什么结果？还有什么,Chinese 真正令人兴奋的是，现在大多数基因治疗实验室都已经订购了这种病毒，我们真的希望能够加速转化研究，而且还有更多的应用。,Chinese 在这些方面无疑还需要更多的研究。借此机会，我要感谢所有与我们合作基因治疗项目的合作者，以及所有资助我们的机构，还有南希。,Chinese 我确实在两天前跑了波士顿马拉松，天气非常糟糕。如果你想支持我们的研究，只要在4月30日之前点击，你还有时间。,Chinese 在那个链接里你可以读到更多关于我以及我为什么决定尝试这场马拉松的原因。这是我的第一次马拉松。是的，我完成了。我非常高兴。,Chinese 非常有趣。这项研究带来了如此多的希望，非常有前景。劳伦说，如果你植入了人工耳蜗，你就不是基因治疗的潜在候选人了吗？,Chinese 他们开始为患者双耳的两侧都植入（装置）。当这一做法刚开始时，一些研究人员说这太疯狂了，你必须要保留（听力）。,Chinese 我无法预测它什么时候会准备好，所以我不确定我在那里回答了多少问题，因为这通常是我经常被问到的一个标准问题。,Chinese 患者筛选的标准非常严格。在最初的研究中，你确实需要在非常小的患者群体中确定什么方法有效，然后如果有效的话,Chinese 卢卡斯·兰德格：在那篇关于病毒的重要论文发表后，我收到了很多电子邮件，所有合作者也都收到了很多电子邮件。人们真的很感激。,Chinese 人们愿意真正参与这些试验，希望我们很快就能达到那一步。现在，不幸的是，只有这一个试验，而且条件非常有限。,Chinese 他们以此为目标。然而，许多疾病会同时影响内外毛细胞，而这些传统载体似乎并不那么有效。这就是为什么这种新载体似乎,Chinese 这很个人化，因为根据受影响的基因，它可能会告诉你十年后我的听力会怎样？十五年后我的听力会怎样，等等。你可以大致了解。,Chinese 我还需要完成我的住院医师培训等等。所以我对回答这个问题有些犹豫，更建议你去找真正有听力经验的人咨询。,Chinese 毛细胞，大脑中的变化会逐渐逆转吗？>> 卢卡斯·兰德格：这也是一个很好的问题。关于耳鸣的问题，,Chinese 中枢增益就像被放大了一样，然后大脑会自己产生这种噪音。在耳鸣中，即使你切断连接内耳和大脑的听神经，,Chinese 有一些非常有趣的测试可以用来判断老鼠是否头晕。你可以从笼子的上方拍摄它们，观察它们是如何奔跑的，或者你可以把它们放在一个叫做转棒（rotarod）的旋转杆上，测量它们能坚持多长时间。,Chinese 美国国立卫生研究院（NIH）现在要求我们分析雄性和雌性小鼠，因为传统上大多数研究都是在雄性小鼠身上进行的，因为它们受到的激素影响较少。,Chinese 这些在一般的噪音暴露中起作用。我们在体内研究中所做的是在雄性和雌性小鼠中进行了测试。体内研究指的是被注射的小鼠幼崽，,Chinese 我们对雄性和雌性小鼠进行了测试，因此数量相同，效果也基本相同。对于体外研究，我们还不清楚。在出生后第4天，情况是,Chinese 很难区分性别。我们并不会特别去看这个。几周后，在小鼠中区分性别相对容易，但在,Chinese 如果你用像像素这样的相机术语来描述，这里发生的是你有数亿个视觉部分。,Chinese 而所有这些视网膜实际上都是外周视觉。但正是在这里，我们的视觉最为敏锐，高精度的视觉活动就在这里发生。,Chinese 这就是损坏发生的地方。你可以看到有一种白色的东西——就像某种钙化物。,Chinese 或者是某种组织的死亡。这就是为什么在这些地方发生这种情况时，患者的视野会完全变黑。,Chinese 但有趣的是，尽管这个人有如此严重的损伤，人类大脑仍然能够进行相当多的补偿。,Chinese 人们没有意识到自己患有这些疾病，因为他们似乎应对得很好。他们能够完成日常生活中的事情。,Chinese 有些事情他们可能没有看到，但他们只是选择忽视，而不是把它当作一个问题来看待。所以这才是主要的问题。,Chinese 这就是为什么需要定期进行检测。因此，1991年，黄开发了光学相干断层扫描技术。,Chinese 这就是我的主要——我在这里讲。原因是这是更好的技术，可以理解人眼中发生了什么。,Chinese 所以它能够穿透视网膜的各个层次。例如，在这张图片中，假设你看到的是视网膜的顶层表面。,Chinese 现在我们要做的是进入视网膜内部，看看这些层次。这是视网膜的一个特定的横截面视图，,Chinese 这是黄斑区。这里是我们能够实现敏锐视力的地方。你可以看到这里有很多组织。,Chinese 系统中的各层。对于眼科医生来说，他们非常关心这些层的健康状况，并且他们,Chinese 真的需要了解边界层以及它们是如何分离的。实际上，你可以从这些层中测量各种生物标志物，然后实际上可以判断,Chinese 这个人的健康状况如何。你可以看到确实如此。这已经不再光滑了。这些被称为玻璃疣。,Chinese 基本上，视网膜中发生的事情会导致形状发生变化。事实上，甚至人眼的焦点也可能会改变，因为表面已经发生了很大变化。,Chinese 但是，当然，大脑又会慢慢地进行补偿，人们并不会察觉到自己出现了什么问题。,Chinese 好的，这是健康的眼睛，这是另一只。所以我们真正需要做的是找出我们如何能够找到这些层。,Chinese 只是为了让你了解OCT的作用，它是通过光的传输来实现的。这是一种低电流的光。这意味着你有许多真实的光。,Chinese 然后，然后光线进入眼睛。反射出来的眼睛会根据层的厚度呈现出不同的面貌。,Chinese 而相移的这种差异就是你可以用来测量层数的。当然，强度也会有所变化，,Chinese 这就告诉了我们各层的厚度。而这些边界层正是由此得知的。正如你所见，随着光线的穿透，,Chinese 来自非常深层但仍在外部的反射光会少得多。而且你通常会看到的信息也少得多。,Chinese 我们可以通过使用这种技术来收集信息。所以这个设备现在大约是——我认为大约在1.5万美元到5万美元之间。,Chinese 这取决于你所拥有的机器的质量。但目前有很多努力正在进行，以使这些设备的价格在5000美元左右。,Chinese 如果是这样的话，即使是小村庄也买得起这些东西。而且因为这是一种非侵入性的机制，,Chinese 人们实际上可以拍摄人眼的图像，而不需要具备[听不清]的技能基础。所以这非常实用，而眼底的那种——,Chinese 我告诉过你——实际上，这可以用智能手机完成。你可以购买大约3美元或4美元的镜头单元安装在你的相机上，然后你实际上可以,Chinese 拍摄眼睛的照片。因此，从眼底图像中进行研究也是一个相当大的兴趣点。,Chinese 所以有各种各样的模型进入系统。对于了解核磁共振的人来说，你会意识到很多,Chinese 在MRI的技术中，同样在这里，你可以使用时域模型，或者你也可以使用频域。,Chinese 时域过程要长得多，因为你必须不断调整透镜以跟踪信号，而频域则……,Chinese 域的速度要快得多。你只需拍一张，很快就能捕捉到图像。还有一个扫频光源，它,Chinese 是时间域和心智层面的结合。这种结合能够为你提供更好的成像效果，,Chinese 但这是一个较慢的过程。所以只是给你看一下，这是视盘。当你看深度时，你可以……,Chinese 你看，这是一个相当凹的形状。而且沿着这些边界追踪各层是非常非常困难的。对于青光眼来说，你真的,Chinese 需要知道这些红线之间的比例，以及另一侧黄线之间的比例。所以这基本上可以告诉我们这个人是否患有青光眼。,Chinese 或者不是。所以这意味着如果这个视神经盘非常小，他们又会失去视力。因此，其中一些东西是非常重要的生物标志物。,Chinese 有时候是视神经盘。视杯在里面。这两者之间的比例是青光眼的重要生物标志物。,Chinese 这些是血管，一个非常有趣的事情是，通过观察这些血管，你可以判断一个人是否患有糖尿病。,Chinese 我们还可以判断他们是否有——比如说，他们是否有高血压。并且可以观察视网膜其余部分的质量，,Chinese 我们几乎也可以非常准确地预测，这个人在未来三到五年内会发生心脏病发作或中风。,Chinese 具有非常惊人的可靠性。早些时候，我的一位博士生做了一些关于相关性是否存在的研究,Chinese 在视网膜健康与个人核磁共振之间。因此我们发现某些之间存在高度相关性,Chinese 在视网膜黄斑部（我会给你们看）与大脑中的疤痕之间进行对比。实际上，你确实可以通过观察眼睛来判断这个人是否需要做核磁共振检查。,Chinese 问题是你可以做核磁共振检查，但我们能治疗他们吗？那是另一个问题。但至少你知道他们容易患上心脏方面的疾病。,Chinese 中风或心脏病发作。因此，生活方式可能会发生改变。他们可能会决定：“好吧，我不再参与这个谷歌项目了，去度个假吧。”,Chinese 所以如果这会引起压力，这也不是一个坏的选择。好的，如你所见，OCT图像要详细得多。,Chinese 这只显示了视网膜的表面，但在这里你实际上可以看到视网膜的内层。所以我再给你展示一个放大的版本。,Chinese 这就是OCT图像的样子。如果你对这个OCT进行三维建模，因为你可以获得许多横截面视图，,Chinese 你可以把它们缝合在一起。你实际上可以做一个像蛋糕一样的多层结构。你可以看到。你可以看到那是一个巨大的坑，哪里,Chinese 视盘基本上就是所有的血管和视神经都通过眼睛这个部位的空间。,Chinese 这是黄斑区。你可以看到这里有一个小凹陷。我不知道为什么从生物学上我们会有这样一个凹坑，这还不清楚。,Chinese 但有一种可能性是，你会在一个小区域内增加表面积，从而在该空间内布置更多的传感器。,Chinese 那是我唯一的解释。但也可能有其他生物学原因，解释为什么我们在那个部位会有这样的凹陷。你可以再次看到那个三维视图。,Chinese 你可以构建这些层。现在我将快速介绍一些层。理解这些内容对本次讲座来说并不重要。,Chinese 但基本上，对于眼科医生来说，了解这些不同的层是非常重要的。第一层被称为内界膜。,Chinese 这基本上就是视网膜的表面。如果你用眼底相机拍摄，你基本上是从表面视角看到最上层。,Chinese 然后这个叫做脉络膜。脉络膜是支撑其余视网膜的部分。有时候当人们变老或者他们,Chinese 不一定要很老，有时候视网膜也会脱落。脱落的意思是部分或整个层都可能出来，必须在短时间内复位。,Chinese 有时候他们会让病人把腿抬高，头朝下，这样利用重力帮助把视网膜复位。,Chinese 有时候他们会用激光束把它缝合——把它重新粘到表面上。我也认识一些做过视网膜复位手术的人。,Chinese 这并不罕见。脉络膜实际上有助于血液循环和各种液体流向眼睛。,Chinese 还可以为你提供保护，阻止任何多余的光线，这样视网膜就不会受损。我不知道你是否读过一些历史，可能……,Chinese 关于达尔文。达尔文，当然——也许是第一个可能从未相信上帝存在的人，也许就是达尔文。,Chinese 但即使是他，在看着人类的眼睛时也产生了怀疑——这种结构是否真的可能通过进化机制演化出来。,Chinese 这是如此复杂的有机体。这难道不可能吗？但当然，我们知道这是可能的，因为人们已经发现其中一些鱼极其,Chinese 深海。那里没有光，因此眼睛没有在那儿发育出来。但显然，当它们被带到水面时，这些鱼的眼睛也开始发育了。,Chinese 所以你可以看到这是一个进化机制。但我最想说的是，在我们开始这项工作之前，几乎,Chinese 目前还没有现有的自动化工具能够真正分离视网膜的这10层。而我们是第一个做到这一点的。,Chinese 据我们所知。所以基本上，我们需要做的是找到这些边界并进行测量。,Chinese 各种不同的厚度。因此，我们可以做到这一点。这里给你展示一下。这是坐在前面的激光患者。,Chinese 这个OCT仪器。基本上，你沿着这条线扫描。它进入视网膜内部，那就是图像。,Chinese 你从那个点开始构建。这个点和那个点是一样的，这个点和这个点也是一样的。我们现在要进入视网膜内部，,Chinese 我们构建了这些东西。这些是不同的层。这里是脉络膜的区域，这里是巩膜的区域。,Chinese 好的，所以布鲁赫膜也是一个非常重要的区域——就是这个黄色的部分。,Chinese 这也是一个重要的生物标志物，用于判断一个人的眼睛有多健康。这里是一张眼底相机的照片。,Chinese 取了一个特定的切片。如果你沿着一条线看过去，你可以看到这里有损伤，并且你会看到这里形成了一个很大的囊肿。,Chinese 它被称为微动脉瘤。微动脉瘤实际上是指血块——这里发生的血液渗漏。,Chinese 这里就是地理性萎缩，实际上意味着组织的退化。你可以看到这就是它在OCT图像中的样子。,Chinese 这些就是玻璃疣。这些基本上是某种白质。所以基本上，这整层都会……,Chinese 在这些白点出现的地方都会鼓出来。这是一个囊肿——一种额外组织形成的形式，也会向外突出。,Chinese 视网膜的轮廓。所以这些之所以重要，比如说对于层厚度来说，就是视网膜厚度的变化。,Chinese 其层及其结构的变化是许多疾病的特征，如青光眼、年龄相关性黄斑变性。,Chinese 例如，青光眼患者的视网膜神经纤维层和厚度比正常患者少20%。,Chinese 在视网膜病变中，任何疤痕或损伤通常与糖尿病问题有关。玻璃膜疣实际上又是[听不清]的东西——,Chinese 年龄相关性黄斑变性。我们的杯盘比基本上是青光眼，就像我之前说的。如果杯子非常小，,Chinese 他们实际上很有可能能够使用视力。事实上，你几乎可以非常准确地判断他们想在多少年后失去视力。,Chinese 其中一种至少可以控制的方法是降低眼球内的压力。所以，为了开发SDD图像，我们基本上……,Chinese 需要找到这些视网膜层的边界。然后我们还需要找到脉络膜，并且需要识别病变。,Chinese 然后我们需要测量这些视网膜层的厚度和杯盘比。如果你能做到这些，我们就能实现极高的准确性。,Chinese 你可以这样做。所以你可以看到这些是边界层。请记住，眼科医生就是要这样画线并且需要测量厚度的。,Chinese 在他们能够量化之前。如果他们有玻璃疣，你会看到这些层变得非常混乱。而要用自动化工具来完成这些事情，确实是一个很大的挑战。,Chinese 然后你还有这些解剖特征，使得情况变得更加困难。所以在这些区域，追踪边界层是非常困难的。例如，如果你有玻璃疣,Chinese 或者是一种病理现象。所以病理基本上意味着受损的组织，这又是问题所在。,Chinese 我再说一遍，这里是黄斑。它的形状像一个杯子，许多层在这里变得非常薄，并且这些层被吸引到一起。,Chinese 非常困难。这是正常的黄斑，然后这是有玻璃膜疣的黄斑。所以如果一个人有眼部疾病，基本上他们,Chinese 结构上有很多变化。还有黄斑区有玻璃膜疣以及地理性萎缩。那基本上就是受损的组织。,Chinese 所以这就是图像通常的拍摄方式。这种情况下噪声相对较少。这是增强后的OCT图像。,Chinese 这是带有噪声的SD图像。请记住，这是一个无源设备，因此信号非常微弱。,Chinese 然后你正在尝试去做。你也可以看到有一些阴影出现。你可以看到这是一种抽象的组织，然后整个信号都被完全阻断了。,Chinese 你可以看到这些事情正在发生。这意味着如果你试图追踪一个边界，突然之间就会出现阴影。,Chinese 然后试图填补这些东西会非常困难。即使组织非常均匀，你仍然会有强度的变化。,Chinese 但是由于光线必须穿透过去，折射光不会相同。它会因点而异。,Chinese 这是一个大号的阴影效果，如你所见。这里的边界非常清晰，然后在那里变得非常浅。,Chinese 再者，这里的第六个挑战在于，在某些区域，限制性膜的厚度存在变化。,Chinese 可能会有很大差异，然后跟踪这些线条会——你可以看到非常非常薄的一层。然后我们需要进行三维分割。,Chinese 基本上，我们所做的是为每一张扫描构建二维分割。我们称它们为B扫描——,Chinese 我给你展示的那些。然后这些列表可以拼接在一起，形成一个三维表示。,Chinese 通常，我会在一分钟后给你看B超扫描。然后我们需要减少噪声，应用一些滤波器。接下来我们首先需要做的事情是,Chinese 我们需要找到感兴趣的区域——感兴趣区域。我们通过在三个不同的层级上进行大致检测来实现这一点。,Chinese 这为我们指明了寻找这些边界的位置。由此，我们检测到内界膜。,Chinese 以及视网膜神经层。然后在此基础上提醒一下，然后我们检测边界。所以首先我们进行维纳滤波。,Chinese 我们应用各向异性滤波器，这样同一张图像会更加平滑。现在我们可以更好地追踪这些边界了。,Chinese 很容易。你可以看到的方式是——顺便说一下，这叫做B超。这叫做B超，还有垂直线,Chinese 被称为A超——垂直线。所以这里就是我想给你展示的那条垂直线。,Chinese 基本上，我们所做的是跟踪从这一点到那一点的强度。这就是强度的变化方式。所以这些点对我们来说是参考。,Chinese 作为这些层的大致位置。因此我们标记这些像素，这就给出了边界线。,Chinese 所以基本上，我们定义了如何定位这些边界线。这就是我们用来沿着这条线检测的公式。,Chinese 标记那些像素。所以我们做的第一件事是，一旦你得到了这些大致的层——,Chinese 所以这是第一张原始图像，然后我们处理边缘像素。我们对运行的滤波器进行计数。,Chinese 然后这基本上就给你提供了梯度。接下来我们要做的是，从中选择各种不同类型的节点。,Chinese 节点将以以下方式定义。这意味着其中一些图像具有正梯度，一些具有负梯度。,Chinese 所以我们用这些类型的——基本上，我们有的是这些我们之前定义过的一些边界，我之前跟你说过的——,Chinese 近似边界层。这有助于我们关注那些可以用来构建边界的边缘像素。,Chinese 我们要做的方法是，假设这是[听不清]，这是全部的边界。所以基本上，这是我们感兴趣的区域。,Chinese 接下来我们需要做的事情是，我们需要以某种方式将所有这些像素连接缝合起来，这样我们才能形成边界层。,Chinese 基本上，我们所做的是把所有这些边实际映射到一个图中。这样我们就可以选择我们的图，使得我们,Chinese 可以通过构建某种边缘来定义各个像素或像素组之间的距离,Chinese 我们可以给他们的费率。然后我们基本上找到最短的部分。而最短的部分恰好是这些边界线之一。所以基本上，这些是放大的像素。,Chinese 你可以看到这些都是某个特定渐变中的相邻像素。然后这个是关于另一个的。,Chinese 这里有一个空隙。这里有一组像素是这样的。现在的问题是，我们构建一个全连接图，然后为其提供某种边权重。,Chinese 在这些类型的节点之间。边的权重基于例如它们之间的距离有多远、它们相对于当前位置的海拔高度有多少等因素。,Chinese 你知道我们试图做的一件事就是这些边界。你不希望边界升高，它必须尽可能保持水平。,Chinese 所以这些就是我们必须遵循的约束条件。其中，这些实际上是从 Gradius 手动创建的图像中学习到的。,Chinese 所以一旦你有了这个，这就是你得到的结果，然后你可以看到其中有一些断裂。接下来我们基本上进行标准的插值。,Chinese 构建整个图。这就是最终边界的构建方式。这里是放大的图像，显示了红色像素。,Chinese 正的垂直梯度，还有这些东西，绿色已经是垂直的了。所以基本上，你可以追踪这些东西。,Chinese 所以基本上，这里显示的各个层的同一张图像，我们基本上反复应用相同的方法。所以在三乘三的邻域候选中连续进行。,Chinese 像素根据像素数量分组，称为像素组。每组的末端像素通常被称为节点。,Chinese 有一组像素，一组像素。所以那是这些像素组的节点一、节点二。现在我们需要把它们连接起来。,Chinese 因此，年龄范围是通过在两个节点之间使用这三个参数和 b——即边的权重——来定义的。,Chinese 所以用φ来表示空间距离。如果它们相距很远——当然，年龄比率就会非常高。第二个是ψ表示,Chinese a和b之间的斜率。例如，如果像素是垂直的，你就给予最大权重。,Chinese 然后，ψ表示边界内像素组的匹配程度。因此，这三个参数有效地定义了,Chinese 边的权重。在这个例子中，在最短路径边界上的节点，我们基本上将它们连接起来。,Chinese 以显示二和三更接近。因此，我们建立了这种联系。因此，所有这些像素基本上都被忽略了。,Chinese 所以基本上我们用那个来计算最短路径，这就是我们已经构建出来的东西。所以我们在这个领域再次使用这些数据集。,Chinese 很多医学人士说，他们看这些图像时，只是直接做出诊断，并没有进行太多手动计算。,Chinese 他们只是在发表论文时才进行手动分级。但在实际诊断中，他们只是看一看。好的，这是问题所在，然后他们就这样处理。,Chinese 但对于大规模的研究，你无法让眼科医生检查每一张图像。因此，你需要这样做。,Chinese 所以我们有20名受试者，他们患有不同阶段的眼部疾病。我们有11个B超扫描。,Chinese 那意味着我们有220。共有10名健康受试者，每位受试者有10个B超扫描，我们大约有100个B超扫描。,Chinese 我们在澳大利亚有眼科研究中心。那是一个相当大的公共资助的眼科研究中心。所以他们给了我们一些数据集。,Chinese 15名受试者患有不同类型的年龄相关性黄斑变性。每位受试者有49张B超扫描图像。,Chinese 每个扫描的图像尺寸都是这么厚。每位受试者的中间五个B扫描已被手动分割。,Chinese 所以这是原始图像，然后有人耐心地坐在一起，为各种图像绘制这些边界层。,Chinese 我们没有展示全部的10层，只展示了其中的一些。所以有很多人已经做过这件事了。,Chinese 在过去的五到十年里，这一领域已经进行了许多尝试。你可以看到，这就是实际的手动分割。,Chinese 你现在可以看到无法正确检测边界。而且你可以看到这一特定层被这种方法完全错误分类了。,Chinese 所以，再说一次，这是[听不清]，这是最先进的方法之一，但它也失败得很惨，因为这就是它本应如此的原因。,Chinese 但他正沿着这些思路进行追踪。[听不清]是另一种方法，所有这些方法都是基于强度的算法。,Chinese 他们采用了各种方法。然而，黄斑部玻璃膜疣区域（绿色边界）仍未被正确追踪。,Chinese 例如，它应该位于玻璃膜下方的视网膜色素上皮之上，而不是在玻璃膜下方的玻璃膜区。IOM方法又一次被遗漏了——,Chinese 这一层被完全误解了。而这就是Aurora方法——同样的问题。,Chinese 那么，最短路径法在哪些方面表现得特别出色呢？当图像非常干净时，这没有问题。,Chinese 所有方法表现都相当不错——只有在存在疾病时才不是这样。而这恰恰是你真正希望分割效果好的地方。所有这些方法都失败了，而这个似乎,Chinese 跟踪效果非常好。所以这只是一个对比。这告诉你相对于手动分割的情况，,Chinese 这些层经历了多少偏差。这实际上是在每一个像素位置上。你大约有14个像素位置。,Chinese 通过这些方法漂移。相比于这种方法，所有方法都可以看到平均在两个像素以内是否在合理范围内——,Chinese 16、7，等等。所以这些论文实际上是在去年或2016年的交易中发表的。,Chinese 同样，脉络膜——我们也可以这样做。所以我不想再讲这个了。由于强度的原因，这个要难得多。,Chinese 要困难得多。所以你确实需要一个好的强度归一化。这基本上就是我们所做的，并且能够正确地完成。,Chinese 所以我们为此进行了二维分割。与之前的一些方法相比，结果同样非常非常准确。,Chinese 好的，追踪效果一直很好，不管眼睛中存在一些病变。,Chinese 所以我们也能够基于二维分割进行三维分割。接下来我们要做的是将这些层提取出来。,Chinese 然后进行层与层之间的相关性分析，然后基本上映射到三维。所以这就是三个析构器。,Chinese 这名学生非常出色。那个人搭建了整个系统。眼科医生们都非常印象深刻，现在他们实际上已经在他们的研究中使用这个系统了。,Chinese 都是用MATLAB写的——所以非常慢。所以我们实际上已经完成了生物标志物。我们得到了所有的分割。,Chinese 我们用大量的图像进行了各种提取。你可以看到，一旦你做了3D，,Chinese 准确性确实提高了——高得多，因为我们有更多的数据点可以进行关联。你可以看到，这里的误差不到一个像素的宽度。,Chinese 我们能够得到的就是这些。而且，你也可以看到偏差也非常非常小。所以我们基本上可以在系统内完成所有的层。,Chinese 这是要给你看的图片。我们能够分割出所有10层——即使在有玻璃疣的情况下。再举一个例子——这里有囊肿。,Chinese 然而，我们还是能够取出所有的层。又一次，出现了一个非常大的囊肿，你可以看到整个眼部轮廓都发生了变化。,Chinese 因为组织区域有大量肿胀，但我们仍然能够非常好地追踪所有这些情况。所以这就是整体的表现结果。,Chinese 我们还试图展示的另一点是，当你进行3D扫描时，需要进行多少次B扫描。当然，扫描次数越多，结果就越准确。,Chinese 我们能够展示的是，即使只有10次扫描，你也可以进行非常有用的分析。,Chinese 就诊断而言，这是一个相当可以接受的误差。我们也可以用同样的技术进行视盘检查。,Chinese 这对于指令检测非常重要。你可以看到我们能够非常好地追踪这些层。,Chinese 这是视网膜的顶视图，你实际上可以看到视神经盘的杯状区。我们可以看看那个。,Chinese 所以这实际上是玻璃膜疣。这是人工分级的眼部损伤，这是自动分级的。两者并不完全吻合。,Chinese 但从诊断的角度来看，这在诊断用途上是非常非常准确的。,Chinese 这张是原始图像，然后这是手动分级的，你可以看到系统检测到了大多数主要的病变。,Chinese 所以我们发现了45个病例。我认为这是更新的数据，来自Srinivasan——15名患有糖尿病性黄斑水肿的患者。,Chinese 水肿的意思是肿胀。然后这是与年龄相关的黄斑变性。15个对照组是正常人。,Chinese 然后第二个数据集包含72个病例——15例糖尿病性黄斑水肿，28例年龄相关性黄斑变性，29例,Chinese 正常。所以我们做了同样的事情，并尝试进行分类。我们基本上得到了病变的体积，并得到了玻璃疣的曲率，然后,Chinese 我们还提取了OPL-ONM的边界，并根据这些边界计算了厚度。,Chinese 例如，这是曲率为零。这意味着这里的轮廓非常平滑，而曲率增加了，因为你可以看到玻璃疣。,Chinese 而且更糟糕的是，曲率非常高。所以我们还有另一个数据集。这就是我刚才提到的杜克那个——,Chinese 这也是来自杜克大学的数据。所以这些是我们拥有的数据集。我们基本上做了15次完整的交叉验证。,Chinese 在这些数据集上。你可以看到最重要的一点是，诊断并不是非常准确。准确率接近97%，你可以,Chinese 可以看到灵敏度和特异性都非常非常高。所以从我们的角度来看，现在实现完全自动化的高准确率是完全可行的。,Chinese 部分原因是人们可能会对[听不清]表现得这么好感到惊讶？原因是这些条形标记已经被充分研究过了。,Chinese 现在表现得非常出色，甚至回归分析也是如此。基于决策的回归在这些方面同样表现得非常出色。,Chinese 我们开发了一个名为OCD Inspector的工具。基本上，只是想向你展示它能做很多事情。[听不清]手动校正。,Chinese 然后你可以在出现问题或错误时重新训练系统。例如，眼科医生可以进行纠正，,Chinese 你可以看到他们可以操作的各种图层。他们可以给图层上色，然后可以查看他们想要查看的特定图层。你知道你可以移除几个图层。,Chinese 实际上可以看到内部各层发生了什么。他们还可以看到横截面，并且可以测量这些视盘比率。,Chinese 从机器学习的角度来看，我们所做的唯一事情就是需要估算一些系数，而这些系数是在一些手动评分的图像上进行尝试的。,Chinese 它们似乎相当稳健，因为当我们将这些数值上下调整10%时，系统依然表现得非常出色。,Chinese 我们能不能用深度神经网络来做一个捷径。你们可能知道，u-net 是非常流行的分割网络之一。,Chinese 它们之所以被称为u-net，是因为网络的结构看起来像字母U。它包含了许多具有半径的深度神经网络结构，,Chinese 并且采用跳跃连接、全卷积、中间层应用了drop-out，总共23层卷积解决方案。,Chinese 所以我们所做的是需要进行分块学习，然后[听不清]以及相应的真实值或事实，使这个[听不清]能够学习。,Chinese 同样使用相同的数据集。内核初始化器为Xavier均匀初始化器。Patch大小——我们使用的patch是40深，48宽。,Chinese 身高/体重——批量为32，使用随机梯度法，损失函数为分类交叉熵，学习率为0.01，训练150个周期。,Chinese 这里是外毛细胞，这里是内毛细胞；同样，外毛细胞一开始就更容易受到损伤，所以如果有声学创伤或长时间暴露在噪音中，毛细胞会随着时间的推移完全丧失，导致感音神经性听力损失。,Chinese 职业噪音暴露是噪音性听力损失的主要原因。尽管如此，如今随着个人立体声音响系统的普及，这些设备可能带来更高的噪音性听力损失风险。,Chinese 所以对于90分贝A，允许的时间只有4小时，每增加5分贝，允许时间减半，但对于105分贝A，暴露时间应限制在30分钟。,Chinese 下班后的生活方式，例如，你可能整晚都在作为摇滚明星表演，所以这些人当然更容易出现噪音性听力损失。任何耳蜗病变的初期症状之一就是耳鸣，通常被描述为高频的尖锐铃声。,Chinese 有些人如果长时间暴露在过度噪音中，甚至可能会出现睡眠障碍。一种不太常见但有趣的感音神经性听力损失类型，是那些出现突发性听力丧失的人。,Chinese 这种听力损失的原因通常不明；有些人怀疑可能是短暂的病毒感染，在某些情况下，也可能是供应内耳的血管发生了一种微小的痉挛性中风。,Chinese 但通常情况下，发现和进行医疗干预的时间越长，听力损失恢复的机会就越小。,Chinese 可能伴有呕吐的剧烈眩晕发作。不幸的是，这种类型的听力损失是进行性的，并且已知有家族遗传倾向。,Chinese 美尼尔病的主要病理变化是内淋巴液分泌过多或吸收不良。美尼尔病也被称为内淋巴积水。,Chinese 因此，循环在中阶的内淋巴液，不管是因为没有被正确吸收，还是因为分泌过多，都会导致中阶膨胀，换句话说，就是被充满。,Chinese 这就是导致眩晕和听力丧失症状的原因。它在男性中更常见，在儿童中则非常罕见。,Chinese 它也已知与激素变化有关，尤其是在女性中。它是一种阵发性的、突然发作的眩晕，这使得它成为一种非常致残的疾病。,Chinese 这里有一张示意图，展示了内淋巴是如何存在于前庭器官和内耳耳蜗中的。在梅尼埃病中，被认为发生的情况是中阶（scala media）和这里的淋巴囊发生扩张。,Chinese 这导致他们对运动变得极度敏感，并引发剧烈的眩晕发作。目前没有任何治疗方法能够完全根除梅尼埃病。,Chinese 某种饮食控制，限制体液潴留和盐的摄入，被认为可以减轻发作的严重程度。在一些极端情况下，可能需要进行一些外科手术，包括减压或去除内耳中过多的内淋巴液。,Chinese 在某些情况下，你可能需要放置分流器，以定期缓解那些内淋巴功能障碍中的一些压力。在极端情况下，如果经常出现突发性眩晕发作，尤其是当这些眩晕发作的原因导致有自杀倾向时，,Chinese 外科医生可能会采取完全切除迷路或切断听前庭神经的办法。当然，这将导致该耳突然、完全丧失听力。,Chinese 但在这些极端情况下，这可能是缓解症状的一种选择。因此，在梅尼埃病中，你会预期看到感音神经性听力损失，而且通常你可能会看到在2千赫左右听力较好的这种模式。,Chinese 这是一个有趣的发现，你会在许多美尼尔病病例中看到这一点。正如我所说，目前没有已知的治疗方法，大多数情况下通过饮食控制可以帮助部分患者，而在极端情况下，可能需要采取外科手术干预。,Chinese 头部外伤也可能导致感音神经性听力损失。这种听力损失的形态通常类似于噪音性听力损失。但同样地，根据损伤情况，如果损伤影响到中耳结构，或者导致鼓膜穿孔或听小骨脱位，,Chinese 你可能会看到混合性听力损失，这是由于传导性因素造成的。当然，最常见的听力损失类型是随着年龄增长而出现的听力损失。,Chinese 尤其是现在，随着过去几十年预期寿命的提高，我们看到患有老年性听力减退的人群比例在增加。,Chinese 听力损失通常在男性60岁出头时开始，女性则平均稍晚一些。在45至64岁的中年人群中，大约有25%预计会有一定程度的听力损失，当然，随着年龄的增长，,Chinese 有听力损失的比例也会增加。同样，高频率是更容易出现听力损失的，尤其是在早期阶段。,Chinese 但是，逐渐地，低频和中频也可能受到影响。所以，这里是你可以预期随年龄增长出现的平均听力损失，在65岁和90岁时，当然，你会预期看到更大程度的听力损失。,Chinese 和许多感音神经性听力损失一样，老年性聋的常见抱怨是言语听起来失真，因此仅仅把声音放大和提高音量并不能解决问题。,Chinese 在电视上对他们没有帮助，那是因为内耳和听觉神经层面发生了失真。通常，如果诊断为老年性耳聋，助听器会是首选的措施。,Chinese 还有，传导性心脏杂音会引起搏动性耳鸣和高动力血管状态。在什么情况下会出现高动力血管状态？在妊娠期，然后是甲状腺功能亢进。,Chinese 还有在贫血的情况下，所以在所有这些情况下，它会引起高动力血管状态，从而导致搏动性耳鸣。血管性病变如球状瘤。,Chinese 肿瘤和血管瘤、动静脉畸形、动脉瘤以及瘘管会增加颅内压，传导性心脏杂音可表现为耳鸣和高动力血管状态，所有这些都会引起搏动性耳鸣和肌源性耳鸣。,Chinese 导致这种情况的是肌源性，也就是与听觉系统相关的肌肉出现异常的节律性活动，这通常会被听到像是咔哒声或抽搐声。,Chinese 耳朵里的声音，那么哪些肌肉与听觉系统密切相关呢？其中一个是腭肌，所以耳鸣最常见的原因之一就是腭肌阵挛。,Chinese 好的，中耳内有两块肌肉，它们是鼓膜张肌和镫骨肌。你需要学习关于中耳内容的视频。好的，所以有两块肌肉。,Chinese 镫骨肌和鼓膜张肌，所以鼓膜张肌和镫骨肌阵挛会表现为耳鸣，另外一个是咽鼓管开放症。,Chinese 在咽鼓管开放症中，咽鼓管的黏膜萎缩或咽鼓管内的肌肉功能障碍，导致咽鼓管保持开放，那么会发生什么呢,Chinese 每次呼吸时，鼓膜都会有来回的运动。在正常情况下，请记住，在正常情况下，咽鼓管是关闭的，只有在你吞咽时才会打开。,Chinese 或者你打哈欠时，咽鼓管会在那时打开，只有那时中耳的气压才会与大气压平衡，通常它是关闭的。,Chinese 当有黏膜萎缩或肌肉功能障碍时，咽鼓管会保持开放，导致咽鼓管开放症，通过耳镜检查可以看到,Chinese 鼓膜在呼吸时来回运动，如果进行鼓室图检查，也可以看到波动的曲线。患者的主诉会是在耳内有吹风声。,Chinese 或者病人可以听到呼吸声或心跳声，并且还会有自己声音的回响，好，这就是咽鼓管开放症，另一个原因是,Chinese 客观性耳鸣，另一个原因是颞下颌关节功能障碍。好的，所以一二三四是颞下颌关节功能障碍，这也可以导致两者。,Chinese 客观性和主观性耳鸣，另一个是自发性耳声发射。你知道什么是耳声发射吗？耳声发射有不同类型，高水平的耳声发射……,Chinese 自发性耳声发射如果高于患者的可听水平，就会导致客观性耳鸣。好的，这些就是客观性耳鸣的原因，我已经解释过了。,Chinese 主观性和客观性耳鸣，接下来讲耳鸣的发病机制，这是听觉通路，在听力生理学课程中已经详细讲解过。,Chinese 请注意，我已经在描述框中提供了链接，所以我来总结一下。这里有传入系统，也有传出系统。传入系统是从耳蜗到听觉皮层，传出系统是从听觉皮层到……,Chinese 耳蜗层面，所以这是外毛细胞，也有内毛细胞，这个外毛细胞主要作为机械感受器转导系统被激活，这将会,Chinese 刺激内毛细胞，这些才是真正的听觉感受器，因此在内毛细胞中，这种机械刺激被转化为电信号，它们会传递到,Chinese 耳蜗核通过第八神经/听神经，从这里开始中枢听觉通路，因此从耳蜗核主要是对侧刺激。,Chinese 从这个上橄榄复合体外侧，经过外侧丘系，然后到达内侧丘脑，再从那里到内侧膝状体，最后到达皮层，同时还有一个传出系统。,Chinese 从大脑皮层到内毛细胞，你可以看到这些都在形成一个网络环路，或者说为听觉系统形成了一个反馈环路。反馈环路,Chinese 因此，任何在这个听觉系统内自发的异常活动都会表现为耳鸣，既有兴奋电位，也有抑制电位。,Chinese 兴奋性和抑制性信号应在一个协调的通路中发挥作用，因此如果这个环路出现任何阻塞、过度活跃、过度抑制或过度去抑制的情况,Chinese 或自发性耳蜗振荡，或第八神经损伤，或第八神经的任何肿瘤，或者可能是谷氨酸兴奋性毒性，谷氨酸是任何情况下的主要神经递质,Chinese 哺乳动物中枢神经系统，好，所以呃，当谷氨酸的兴奋性毒性水平升高时，这同样会导致耳鸣，或者可能会在NMDA上出现变化，那是什么？N-甲基,Chinese D-天冬氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸或非N-甲基-D-天冬氨酸受体，它们都位于外周水平或传出水平，然后在中枢水平。,Chinese 它们可以是血管袢或肿瘤，报告会显示为AICA血管袢，在有耳鸣的患者中，所以可能是血管袢、肿瘤或外侧丘系听觉问题。,Chinese 系统激活。有时耳鸣会被下颌运动或凝视引发，呃，注视会导致耳鸣，这就是额外外侧丘系听觉激活的原因。,Chinese 或初级听觉皮层中受体表面的重组，所有这些都会引起该反馈回路的一些变化，而当这种变化发生在外周层面或中枢层面时,Chinese 所有这些原因都会导致自发放电，或者反馈回路中可能出现抑制性或兴奋性变化，这将导致释放,Chinese 一些介质，比如血清素、[音乐]、多巴胺，或者它们也可以是去甲肾上腺素，好的。,Chinese 因此，这些因素加上压力的存在或任何心理问题，与压力相关或严重的情绪波动，都会导致耳鸣的产生。,Chinese 这些是拟议的呃耳鸣的原因或拟议的发病机制，虽然还没有完全确定，好的，我已经告诉过你，没有太多证据支持。,Chinese 目前对耳鸣的发病机制研究和治疗主要基于以下假说：外周或中枢水平的病变会导致兴奋性或抑制性反馈环路的改变，从而引发神经递质的释放。,Chinese 像血清素、多巴胺或去甲肾上腺素这样的介质，如果与情绪波动或压力有关或存在，这些最终都会导致耳鸣。好的，这就是病理生理机制。,Chinese 接下来的检查，好，针对一位主诉耳鸣的患者，我们需要做哪些检查？因此，需要高度的临床怀疑和对每位患者采取个体化的方法，因为,Chinese 病因以及发病机制在年轻患者和与老年性聋相关的老年患者中都会有所不同。因此，在每位患者中，检查也会有所不同。,Chinese 不同可以，但一般来说，你在询问病史时，应该是一个非常好的倾听者，你要让病人开口说话，问他是什么情况。,Chinese 需要了解耳鸣的类型或主观描述，可以让患者主观描述他的困难和症状。,Chinese 这样你就可以知道它是否对他的社交生活、职业生活以及睡眠（包括睡眠模式和日常生活）造成了困扰。,Chinese 然后你需要询问是否有任何相关的听觉和前庭症状，比如眩晕或听力丧失之类的，好吗？,Chinese 或者前庭症状，那么你可以询问患者是否正在服用任何药物，我已经告诉过你有很多药物。,Chinese 像水杨酸盐、奎宁这样的药物史，还有病史，是否有相关的合并症，也需要评估是否有任何……,Chinese 有无现有或既往的任何心理问题、情绪波动或与压力相关的情况，像这样的都要问清楚。所有这些在病史中都必须非常明确地询问，然后在医学方面……,Chinese 评估我已经告诉过你了，此外还有很多原因，比如心血管代谢问题、关节相关的问题，这些都可能导致耳鸣，所以必须进行医学评估。,Chinese 尤其是基线的生化检查、血液学检查，以及梅毒血清学和自身免疫评估都必须对患者进行。,Chinese 神经耳科评估时，你需要进行听力评估。为此，先进行耳镜检查以观察病变，然后进行纯音听力测定和声导抗检查。纯音听力测定。,Chinese 是为了了解听力的敏感度，然后进行鼓室图和镫骨肌反射，鼓室图是为了了解中耳的状况，镫骨肌反射则是为了……,Chinese 知道呃，是否在镫骨反射的传出和传入弧中存在任何病理变化，这个鼓室图和镫骨反射已经解释过了。,Chinese 请查看那个内容，还有cPTA，如何做纯音听力图。关于纯音听力图的所有内容已经讲解过了，然后进行评估或……,Chinese 耳声发射的测量，我已经告诉过你了，这种自发性耳声发射本身就是高水平的，呃，高于可听水平，它可以引起一种客观性耳鸣。,Chinese 好的，所以耳声发射，你需要进行自发性耳声发射、诱发性耳声发射，还有橄榄-耳蜗抑制测试。,Chinese 你需要做一个橄榄耳蜗抑制测试，还有去做一个听觉脑干诱发反应测听，这是为了查明情况。,Chinese 是否在耳蜗后水平存在任何病理变化，对吧？所以要做听觉脑干诱发自动测听，对吧？在听觉下包括所有这些。第二是前庭功能评估。,Chinese 对前庭系统进行详细评估，因为前庭神经鞘瘤可能会导致这些耳鸣，然后进行颅神经检查，中枢神经系统检查要结合颅神经检查，这是非常重要的。,Chinese 接下来是影像学检查，在影像学检查中，钆增强MRI扫描是首选的检查方法。,Chinese 找出任何导致耳鸣的病理变化，好吗，所以需要进行钆增强MRA以及快速MRI检查，如果你发现或怀疑有任何软组织肿瘤，也要进行相关检查。,Chinese 增强对比的颞骨CT扫描以及后颅窝，因此在神经系统评估下，要考虑听觉前庭中枢神经系统和脑神经，并且接下来还需要影像学检查。,Chinese 对耳鸣存在的认证，即客观识别和量化耳鸣的测试，这在耳鸣的治疗中非常重要或关键，但这种类型的测试,Chinese 目前无法获得相关数据，因为这种耳鸣纯属主观现象，因此一些用于识别和量化耳鸣的测试正在试验中，其中之一是响度匹配。,Chinese 以及频率，耳鸣的音高频率，也就是我们正在将耳鸣的响度与纯音或窄带噪声的响度进行匹配，还有……,Chinese 耳鸣的频率与窄带噪声以及耳鸣掩蔽器的频率相匹配。,Chinese 以及耳鸣的抑制，即耳鸣的暂时性或长期性抑制，因此在认证下,Chinese 耳鸣的存在，所有这三项测试目前都还在试验阶段，好的，另一个在检查中很重要的方面是心理因素。,Chinese 通过使用多个问题进行心理画像，这在耳鸣评估中很重要，因为耳鸣有心理或精神方面的原因。,Chinese 原因会导致下一个是功能成像啊，在检查中主要有快速MRI，还有PET。,Chinese 扫描，但这两项目前还处于作为耳鸣研究的早期阶段，所以需要充分的病史、医学评估、神经耳科评估，然后进行确认。,Chinese 存在耳鸣时，进行心理评估和功能成像检查，这些检查用于耳鸣的调查，也用于查找任何潜在原因。,Chinese 那么，呃，那耳鸣的治疗呢？证据综述显示，目前没有有效的治疗方法，或者说，没有一个被充分确立的耳鸣治疗方案。,Chinese 但我们可以尝试，我们正在尝试多种治疗方式，所以我会写一个耳鸣治疗方案的总结。正如我已经告诉你的，有多种方法。,Chinese 治疗耳鸣的方法中，最常用的是药物治疗，比如抗抑郁药。在此之前，你需要记住其发病机制是多方面的。,Chinese 反馈回路和自发活动，嗯，这种抵消性的兴奋性-抑制性反馈回路是你需要记住的，所以像阿米替林或去甲替林这样的抗抑郁药可以，呃，可以被,Chinese 可以给予GABA类似物如阿普唑仑，也可以给予谷氨酸受体拮抗剂如卡巴林，然后可以尝试钙通道阻滞剂如尼莫地平，以及抗癫痫药如卡马西平。,Chinese 另外，钠苯妥英也可以用于治疗耳鸣，然后前列腺素类似物米索前列醇也有效，最有效的药物是利多卡因，好吧，有多项研究试验。,Chinese 他们正在进行利多卡因的相关研究，目前他们将其作为局部注射用于鼻甲，同时也有许多正在进行的试验发现鼓室内注射利多卡因是有效的。,Chinese 所以所有这些其他可以用于治疗耳鸣的药物或药理学方法，第二种是心理治疗，我们也可以尝试心理治疗，主要是认知行为疗法。,Chinese CBT疗法——主要是为了识别和消除患者与耳鸣相关的态度、恐惧和压力。由于新冠疫情期间，基于互联网的CBT也得到了应用。,Chinese 实际上，在实践中我们也可以进行生物反馈训练、放松技巧以及压力管理，因为所有这些都是由于压力和各种心理问题造成的。,Chinese 与耳鸣有直接关系，然后在仪器方面，主要是助听器，特别是在有听力损失的老年患者中，你可能已经注意到老年性聋的患者,Chinese 也会抱怨有耳鸣，所以如果你给他们配助听器，老年患者的耳鸣有很高的恢复率，但助听器是,Chinese 在儿童中价值非常有限，可以用于儿童，治疗方法几乎与成人相同。在儿童中，我们更多地采用心理治疗，助听器的价值有限，噪音。,Chinese 发声器是一种产生噪音的仪器，可以作为助听器佩戴在耳后，或者使用耳道内的噪音发生器。耳鸣仪器。,Chinese 关于她的血压，请问？——非常好，因为她来我们门诊时，我们开始进行了额外的病史采集。,Chinese 然后患者提到她在36岁时曾经发生过高血压危象，血压高达240毫米汞柱。,Chinese 她提到一年前她的血压完全正常。她在全科医生那里做了体检，结果也是正常的。,Chinese 所以在一年内，它从正常值升高到240毫米汞柱。入院时，这一情况得到了良好控制。,Chinese 用了三种降压药。我还问了病人是否有耳鸣，她告诉我有时会出现发作。,Chinese 由于她有劳力性胸痛，心脏病专家进行了运动测试，在运动测试期间,Chinese 她有一些ST段抬高，因此心脏病专家决定进行冠状动脉造影。,Chinese 这些是血管造影的结果。正如你所见，冠状动脉并没有真正的狭窄，但他们注意到在远端,Chinese 冠状动脉有相当多的弯曲，这被称为迂曲。,Chinese 我觉得这是一个有趣的发现。他们什么也没做。他们没有改变她的药物。他们也没有进行任何干预。,Chinese - [加里] 这是当时就被注意到的，还是在她知道这个病人的诊断后回顾性发现的？- 抱歉，我没听清问题。,Chinese - [加里] 当时注意到冠状动脉的弯曲了吗？- 心脏病专家写道，他认为远端冠状动脉有点奇怪。,Chinese 他们没有使用“曲折度”这个术语，但他注意到那不是正常的。- [加里] 好的。,Chinese 总结一下，我们有一位患者存在内脏动脉异常，包括腹腔干狭窄和肠系膜上动脉闭塞。,Chinese 进一步询问病史发现患者有高血压发作迅速、搏动性耳鸣和冠状动脉迂曲。那么再次请观众思考这个问题，,Chinese 你现在的鉴别诊断是什么？你接下来会怎么做？- [安娜] 好的，现在有两个人在麦克风前。请开始。,Chinese 看起来这是一种在多个层面上受影响的疾病，所以我认为你需要做一个全身血管的CT血管造影或MRI检查。,Chinese 尤其是中等大小的动脉。——我认为这是个极好的建议。——穆罕默德·巴里古，来自巴黎。,Chinese 鉴于患者年龄较小，并且存在多条血管受累，以及高血压发作迅速,Chinese 三级高血压非常重要，我们实际上应该寻找每一个高血压的继发原因。,Chinese 因为存在血管受累，请查看肾动脉是否有同样的受累，并考虑这些异常情况。,Chinese 我们在她的冠状动脉中看到的情况，难道我们不能考虑川崎病吗？川崎病可能会损害一些冠状动脉。,Chinese 同时，如果存在系统性疾病，但在某些情况下这种情况非常罕见。这是我的观点。,Chinese - [安娜] 现在我们有了Persu教授，他是纤维肌肉发育不良方面的世界专家。我想他会告诉我们一些我们想听的事情。,Chinese 当我们查看额外的病史采集时，现在每一项发现单独来看都没有特异性，但当我们把所有发现综合起来看时，,Chinese 这极其提示广泛的纤维肌性发育不良。我们有高血压。美国人已经教会了我们这一点。,Chinese 搏动性耳鸣，特别是你提到的那种“嗖嗖”声，非常提示颈动脉纤维肌性发育不良。,Chinese 然后在自发性冠状动脉夹层患者中发现了冠状动脉迂曲，这与纤维肌发育不良（FMD）有很强的关联。,Chinese 所以我认为现在患有纤维肌性发育不良的概率非常高。——我认为这是一个非常好的评论。,Chinese 我在这里向你展示的是纤维肌性发育不良最常见的临床表现症状。这是来自美国登记处的一张表格。,Chinese 一位患有纤维肌性发育不良的病人。如果你仔细观察，并把我们的病人放在这里，,Chinese 你可以看到患者患有高血压。她有搏动性耳鸣，运动时会出现胸痛。,Chinese 还有餐后腹痛，这些都是可能导致纤维肌性发育不良诊断的线索。正如你确实提到的，冠状动脉迂曲,Chinese 可能与FMD有关。如您所见，与FMD相关的最常见冠状动脉异常是自发性的。,Chinese 冠状动脉夹层，SCOD。如果对患有SCOD的患者进行其他血管的CT扫描，你会发现,Chinese 大约60%到80%的患者会出现串珠状表现，因此绝大多数患者,Chinese 冠状动脉夹层与FMD有关。但还有其他几种与FMD相关的冠状动脉异常。,Chinese 如你在图中所见，这里有平滑变窄或内膜血肿。或者像本例中的血管迂曲，,Chinese 如果你看看患有SCOD的病人，几乎所有这些病人都有冠状动脉迂曲。前一阵子我们曾经自问过,Chinese 这是否也可能是FMD的一个线索，所以我们观察了几位患者，仅仅是五位患有冠状动脉迂曲的患者。,Chinese 没有SCOD，并检查他们是否患有FMD，事实上我们查看了这五位患者，他们都患有FMD。,Chinese 所以我知道这是一个非常小的系列，但我认为冠状动脉迂曲和纤维肌性发育不良之间一定存在关联。,Chinese 因此，我们就想，是否还会有其他部位的FMD？比如说，我们能否发现典型的串珠状表现？,Chinese 我们首先做的是复查了在另一家医院已经做过的CT扫描，结果显示右肾动脉完全正常。,Chinese 但在左肾动脉处，左肾动脉起始部似乎有狭窄。这可能有点难以看清。,Chinese 但问题就在这里。因此我们决定用导管进行肾血管造影，我的同事克隆教授将会……,Chinese 和你讨论这件事。——就像在诊所一样，我也在肾动脉造影时在场，所以,Chinese 这就是我和你讨论的原因。这是我们做的血管造影，我会给你看这张图片。这是中段的测量。,Chinese 这里是有异常的右肾动脉。这里是左肾动脉。,Chinese 还有另一个异常，我们再次选择性地观察右肾动脉，发现同样的异常。,Chinese 如你在这张图片上所见。这里再次可以看到左肾动脉有狭窄的迹象，所以,Chinese 这会改变你的诊断，还是会改变你对诊断应当是什么的看法？,Chinese 在这方面，单灶性疾病和多灶性疾病之间也存在差异。血管造影表现，,Chinese 嗯，这是串珠状表现，这是典型的单一狭窄。但在组织病理学上也有区别。,Chinese 这里有中层病变，几乎总是在伴有串珠状多发病变的患者中发现。,Chinese 这就是几乎总是在局灶性狭窄中发现的内膜异常。此外，还有一个区别。,Chinese 在这里你也可以在组织病理学上看到严重的狭窄，正如我们在研究中所展示的那样，实际上并没有那么多的狭窄，而且它们似乎,Chinese 表现得像原发性高血压患者。然后还有另一个问题。单灶性疾病和多灶性疾病之间的临床特征是不同的。,Chinese 在多发性病变患者中，高血压的诊断年龄要年轻得多，并且诊断的,Chinese FMD也发生在更年轻的年龄段，他们的血压要高得多，而且他们的肾功能有时也会受到影响。,Chinese 恶化，并且这些患有单灶性疾病的患者中，有些在年轻时就出现了肾脏不对称，其中一侧肾脏已经萎缩。,Chinese 所以我们已经展示了自己，但我现在不会进一步提及，还有一个显著的肾素分泌差异。,Chinese 在我们看来，单灶性和多灶性FMD是两种不同的疾病。,Chinese 说这是动脉粥样硬化还是纤维肌性发育不良重要吗？我的经验是,Chinese 对于那些从很小的年龄就开始患有长期高血压的患者，从未筛查过继发性高血压。,Chinese 你可以从纤维肌性发育不良开始，三十年、四十年后，当他们出现时，就已经有了动脉粥样硬化性病变。,Chinese 无论是由于肾素-血管紧张素系统的长期激活，还是由于年龄或暴露于其他因素，,Chinese 但在那个阶段，他们可能会出现严重的难治性高血压。所以我想，如果我可以这样说，Anna，,Chinese 随着我们正在看到的多合一药丸方法，未来我们会看到更多这样的病例。——我完全同意这个评论。,Chinese 这是我们已经见过的情况。我们有65岁的患者出现纤维肌肉发育不良。,Chinese 以及动脉粥样硬化性肾动脉狭窄。所以这是一个组合，这是因为没有诊断出纤维肌性发育不良。,Chinese 在早期阶段。但我认为我们必须转向讨论我们是否应该对这位患者采取某些措施。这可能是一个需要讨论的问题。,Chinese 我们要给这个病人做球囊血管成形术吗？——嗯，我认为……,Chinese - [安娜] 你能告诉我们你是谁吗？- 耶霍纳坦·沙拉比，来自特拉哈肖默。我认为这很关键，因为几年前，我记得是2010年，,Chinese 在《高血压》杂志上，他们发表了关于做血管成形术时FMD的结局是什么。显然，年龄是一个主要因素。,Chinese 因为你想治愈患有功能性运动障碍（FMD）的病人，所以在某个年龄段，她被治愈、不需要用药且不再复发的可能性是至关重要的。,Chinese 所以在她这个年龄，如果我没记错的话，那张关于年龄与治疗反应（就长期反应而言）的图表显示，,Chinese 她有大约30%到40%的几率能够治愈她的高血压。所以她需要决定做支架手术是否值得。,Chinese 还有一点，这又回到了病因学的问题，如果是动脉粥样硬化，那么可能性就更小了。所以很可能是纤维肌性发育不良（FMD）。,Chinese 她的年龄以及高血压病程的长短是你可以告诉你病人的两个重要因素。,Chinese 无论这是否会是长期的。- 好吧，我同意这一点，可能我会等待。,Chinese 亚历山大的第二条评论。——嗯，我认为对于这个病人，我会选择测量血压，因为,Chinese 这个局灶性病变我们还不能完全确定是否为纤维肌性发育不良（FMD），那么它会如何反应？还有典型的串珠状表现。,Chinese 相对来说是温和的，所以我们从奥林教授那里了解到，同样的串珠特征可以有从零开始的梯度。,Chinese 梯度非常高，所以我认为在这种情况下你可以考虑，而且这可能会被建议用于所有有串珠征的患者。,Chinese 在即将到来的国际FMD共识中。但我知道目前没有关于FMD的具体研究，我们已经讨论过这个问题了。,Chinese 但从务实的角度来看，我还是会为这个病人这样做。——那么，这个讨论就是关于应该把什么作为界限。,Chinese 因为我们在前狭窄段血压和后狭窄段血压之间的血压变化的临界值,Chinese 只在动脉粥样硬化性肾动脉狭窄患者中进行了研究，而在纤维肌性发育不良（FMD）中没有研究，那么截止值应该是多少？,Chinese 我们不知道截止的具体情况，但如果梯度接近于零，我认为在这里是有可能的，你会怎么做？,Chinese 你会只对另一条动脉进行操作，然后会放支架吗？这个问题很难回答。——我马上给你看数据。,Chinese - [亚历山大] 谢谢你。- 我认为所需要的是球囊血管成形术。,Chinese 尽管如此，我认为从临床的角度来说，死守诊断本身有点荒谬。,Chinese 对单一患者患有单一疾病——血管疾病的情况。尽管如此，从理论上讲这是可行的。,Chinese 进行静脉内超声检查，并在认为有必要时识别动脉粥样硬化斑块的存在。,Chinese 嗯，那我们本来可以做的。你本来可以做静脉注射，但我们没有做。我们对我们所做的有一些理由。,Chinese 有一个论点就是这条曲线。我们有一位45岁的女士，她在治疗高血压前的治愈几率,Chinese 会在30%到40%之间。然后我们用三种降压药很好地控制了血压。,Chinese 她的血压低于140。她的肾脏大小正常，没有萎缩性肾脏，尤其是左侧没有。,Chinese 她的肾小球滤过率（GFR）和计算的肌酐清除率均显示肾功能正常，,Chinese 我们确实做了，Alexandre，为了你，我们测量了跨狭窄压力梯度，并且我们是在右侧测量的。,Chinese 压力梯度为13毫米汞柱，左侧压力梯度为15毫米汞柱，,Chinese 这大约不到10%的变化。因此，这让我们面临与之前相同的困难。,Chinese 在我们做这一切之前，根据这些信息，我决定不进行球囊血管成形术。,Chinese 所以我们决定观察这位病人，监测血压，并尽可能地治疗高血压。,Chinese 如果在这三种药物下，血压水平或肾功能发生了变化，,Chinese 我们会为这位病人进行血管成形术，但当然，这一点是有争议的。,Chinese 随访这位病人，因为情况当然可能会进展。我们都见过有时会出现相当迅速的进展。,Chinese 无论肾动脉狭窄的病因是什么，您在专科门诊多长时间会见这位女士一次？,Chinese 我们每三个月见她一次，并进行常规的血压测量。每六个月我们会检查她的肌酐水平。,Chinese 在这位病人身上，到目前为止一切都如我们在这里所描述的那样进行。- [安娜] 好的，那么对这种处理方式有什么评论吗？,Chinese 这实际上只是一个术语问题。那么，您是否认为，通过这个决定，这位女士患有肾动脉疾病，但没有肾血管性高血压？,Chinese - 你完全正确。她确实有肾动脉异常，但我们还没有证明她有肾血管性高血压。好的，好的。,Chinese - 谢谢你，Rossi医生。- [Gian Paolo] 你能告诉我你把导管具体放在哪里进行压力测量吗？,Chinese 是的。我们在看到异常的最远点测量了我们的血压。,Chinese 我们在这里某个地方测量了左肾动脉的血压。- [Gian Paolo] 好的。,Chinese - 所以实际上是狭窄后或串珠征后。- [Gian Paolo] 因为我对这些测量有一些理论上的问题。,Chinese - 我也是。- 有很多原因。这就像你在给花园浇水时，你有很多,Chinese 管子的弯曲。最后你没有水，没有压力，所以我认为一种解决办法是测量,Chinese 在肾脏不同极内测量阻力指数，看看是否存在降低的阻力指数，,Chinese 这将成为狭窄血流动力学相关性的间接证据。我不知道你是否同意，但,Chinese 我会这么做。——你说得对。我们检查了肾动脉的超声波检查。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：现在，急性中耳炎的定义基本上完全按照这里的措辞来，所以是“急性”。威廉·柯林斯医学博士：它的特点是症状和体征的迅速出现以及中耳的炎症，所以所谓“急性”，通常指的是症状在24到48小时，甚至72小时内发展出来，因此这是一个急性发生的问题。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：-itis 指的是炎症，所以任何扁桃体炎都是扁桃体的炎症，阑尾炎是阑尾的炎症。otic 意味着与耳朵有关，media 指的是中耳，所以这是中耳的炎症。因此，这又是中耳炎的急性发作症状和体征。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：那么这些症状是什么呢？任何有过小孩的人，可能都因为这些症状至少有过几个不眠之夜。耳痛是一个很大的症状，你可以想象，当脓液推压在鼓膜上时，会产生压力，这种压力就会转化为耳痛。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：这通常会伴有发烧。威廉·柯林斯医学博士：年纪更小的孩子反应会有些不同，如果他们感觉不舒服，可能会睡不好、吃不好，会变得烦躁易怒。威廉·柯林斯医学博士：他们可能还不够大，无法告诉父母或照顾者他们的耳朵疼，或者无法准确指出疼痛的位置。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：但是很明显，在急性中耳炎或急性中耳感染的情况下，他们的表现明显不同，他们有症状，我的意思是，在许多情况下，他们确实非常难受。威廉·柯林斯医学博士：那么当我们看到孩子的耳朵有这些情况，他们发烧并且感到不适时，我们该怎么办呢？,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：信不信由你，其实有一种“观察等待”的方法，并不是所有的耳部感染都需要立刻用抗生素治疗。威廉·柯林斯医学博士：你知道，作为医学界，我们在避免过度使用抗生素时，并不是想让任何人受苦，也不是要延长孩子们的疼痛。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：你知道，严重受影响的孩子会发高烧，有剧烈的疼痛，整晚都睡不着。威廉·柯林斯医学博士：在检查时，如果看到鼓膜后面有像脓一样的东西，我们会建议对这些孩子进行治疗。但对于年纪较大的孩子，可能只是一只耳朵有问题，症状也较轻——那我们就建议观察等待。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：这是一个非常合理的选择。如果这是策略的话，也必须有一个备选方案，可以说，如果孩子的症状随着时间恶化。威廉·柯林斯医学博士：要有一个机制或方法让孩子能够再次就诊或重新评估，并且有可能随后用抗生素进行治疗。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：正如我提到的，年幼的孩子更有可能接受治疗，因为他们表现症状的方式可能与年长的孩子不同。威廉·柯林斯医学博士：那些是严重的症状，比如高烧、无法入睡、不吃东西。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：我们更有可能治疗这些患者，而且这确实是一种感染，需要开具并用抗生素治疗，这是有指征的。威廉·柯林斯医学博士：最常用的是阿莫西林，或者你知道的，非常常见的广谱抗生素。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：如果你知道病人对那种治疗没有反应，或者在几周内又得了第二次耳部感染，我们会逐步升级治疗，比如使用增强型阿莫西林或阿莫西林，甚至是罗氏芬注射。所以总体来说，我认为关键点是，有些病人适合观察等待，并不是所有孩子每次急性耳部感染都需要立即治疗。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：第二种中耳感染类型是中耳积液性中耳炎，正如你提到的，这指的是中耳腔，积液只是一个指液体的专业术语。威廉·柯林斯医学博士：这种情况实际上有许多不同的名称，你可能会在互联网上读到。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：在不同的圈子里有不同的称呼，有些人称之为严重的中耳炎，严重指的是液体的性质。威廉·柯林斯医学博士：有些人称之为分泌性中耳炎，还有一个术语叫“胶耳”，因为里面的黏液可能非常非常稠厚。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：这个有不同的名称，但本质上就是鼓膜后面的液体。如果你看一下正常的鼓膜。威廉·柯林斯医学博士：然后你再看一下患有渗出性中耳炎的病人，你可以看到这里有气泡，可以看到液体的界线，这张照片是我在门诊时给一位坐着的病人拍的，所以液体有分层的现象。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：你可以看出来，虽然耳膜依然不是完全透明的，但你可以看出这里的液体更像是水样的，或者说是黄色水样的。威廉·柯林斯医学博士：这种情况与之前急性耳部感染的图片不同，之前是耳膜后有脓液，推动并对耳膜造成压力，所以这是一种典型的情况。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：这是一个孩子的视图，中耳有未感染的积液。威廉·柯林斯医学博士：他们在这里后面的这个空间里积聚了液体，所以液体被困在鼓膜后面，无法通过咽鼓管排出，从而影响听力。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：现在，令人惊讶的是，这些患者通常几乎没有症状，因为它没有感染，没有扩张和施加压力。威廉·柯林斯医学博士：它没有被脓液填充，也没有急性细菌感染，这些患者通常不会发烧。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：他们可能会抱怨我们对压力疼痛的反应较轻，但在这些情况下我们最关注的是听力损失，所以你可以想想这是怎么回事。威廉·柯林斯医学博士：听觉机制的工作原理是，声波进入这里，振动耳膜，然后在这里被传递，而这些液体会削弱声波。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：所以这很像你在水下，只不过水不是在外面，就像你跳进泳池或海滩时那样。威廉·柯林斯医学博士：水不是在外面填满耳道，而是在内部，这样声音……人类的耳朵设计成声波不会那样传递。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：当声音通过液体时，传导效率会降低，因此听力损失是患者中一个很大的关注点。威廉·柯林斯医学博士：你知道，仅仅是中耳腔内有液体，或者伴有渗出液的中耳炎，我们之所以特别关心听力损失，尤其是在年幼的儿童中，是因为这是语言发育非常关键的时期。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：你有没有注意到，如果你打开一部有几句脏话的电影，或者在孩子面前说了什么，他们会通过模仿来学说话，他们需要听到这些东西，他们的大脑会处理这些声音，然后重复出来，所以这很重要。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：当我们评估有某种语言发育迟缓或语言障碍的患者时，一个重要因素是我们要确保他们的听力足以支持语言发展。在那个较小的年龄段，这通常是一个关键因素。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：所以这不一定是感染，也不是急性细菌感染，因此我们不建议对无症状的中耳积液使用抗生素治疗。像这个孩子一样，患者只是碰巧耳朵里有积液，你可以看到那里的液体水平和气泡。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：我们不建议使用抗生素，不同于这个孩子病情严重、高烧且剧烈疼痛的情况，这种情况我们会用抗生素治疗，而这种情况我们不会。威廉·柯林斯医学博士：但这是由于咽鼓管回流、功能不佳导致的结果，所以我们会尝试治疗其根本原因。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：不幸的是，目前还没有一种治疗方法能够提供高度可靠性或非常高的成功率，但如果患者有……威廉·柯林斯医学博士：你知道，如果同时存在吸入性或呼吸道过敏，我当然会建议对其进行治疗。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：我们也在努力避免反复发生的病毒性上呼吸道感染，所以任何能够让鼻子功能更好、帮助中间层更快排出液体、恢复功能的措施都会有所帮助。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：现在同样重要的是要认识到，这种状态随着时间的推移，会发展到这种状态，而在绝大多数儿童中最终会自行解决。威廉·柯林斯医学博士：这是来自波士顿对学龄儿童进行的一项研究。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：一开始，他们观察了那些只发生过一次急性中耳炎或急性中耳感染的孩子，所以按定义来说，他们的中耳腔内有脓液。威廉·柯林斯医学博士：这些脓液都在他们的鼓膜后面，也就是中耳腔里，所以所有孩子在开始时都有积液。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：随着时间的推移，那些液体会逐渐好转。请注意，在一个月时，大约有60%的孩子耳朵里的液体还在。虽然液体会越来越少，但大约三个月后，90%的孩子在经历一次急性中耳炎发作后，液体就会消失。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：90%的孩子积液会自行消退，只有最后那10%会停滞不前，所以那最后的10%不太可能自行消退。威廉·柯林斯医学博士：所以这里的重要信息是，如果孩子因耳部感染接受了治疗，一个月后再去复查……,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：如果他们只是耳朵里有积液，这没有什么可恐慌或担心的，这是正常过程的一部分。威廉·柯林斯医学博士：但如果他们有耳部感染，六个月后复诊时仍然有积液，那时我们就真的需要进行一次全面的听力评估了。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：评估他们的语言发育，所以三个月这个时间点对我们来说非常关键。对于那些只是有积液的患者来说，如果你知道患者有耳部感染，他们有一两个月的积液，这没什么大不了的，是我们可以监测的情况。,Chinese 威廉·柯林斯，医学博士：我知道。威廉·柯林斯，医学博士：这确实会让决策变得有些模糊，因为我们并不知道。威廉·柯林斯，医学博士：你知道，我们不知道中耳积液存在了多久，尤其是当我们看到一个孩子中耳腔有慢性积液时，如果他们出现感染，我们也不知道那个积液已经存在了多久。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：但是你知道，我们可能会遇到一种情况，孩子们反复得急性中耳炎，或者中耳积液在三个月后仍未消退。威廉·柯林斯医学博士：那么在这些情况下我们该怎么办呢？你知道，我们已经尝试了多种抗生素，也试过用抗过敏药物来清除这些问题，但如果情况没有好转，这种模式就会一直持续下去。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：接下来就是我们这些外科专家介入的时候，开始考虑是否要给你放置耳管。威廉·柯林斯医学博士：这是美国儿童中最常见的外科手术，是一种门诊手术，但毕竟还是手术。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：孩子确实需要全身麻醉。威廉·柯林斯医学博士：手术本身非常快，孩子们恢复得也很快，这背后的原理还是要记住外耳和耳道的解剖结构。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：所以我们可以在这里看到，我们可以看到鼓膜，液体或感染就在那个中耳腔里，就是这个管子。威廉·柯林斯医学博士：咽鼓管通向鼻腔后部，这就是问题所在，所以当这个管子不能正常工作时，这个咽鼓管就无法排出液体，无法通气，也无法平衡压力。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：你知道，就像你坐飞机时会感觉耳朵弹开一样，这根管子需要在正确的时间打开和关闭，所以当这根管子不能正常工作时。威廉·柯林斯医学博士：我们会做一个小的旁路，在鼓膜上打一个小孔，然后放入一个小管子，用来绕过这根管子，让中耳腔能够引流和通气。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：所以，为了让你了解这些有多大，你在前一张幻灯片上看到有很多不同的名字，通气管也是其中之一。威廉·柯林斯医学博士：我们称它们为通气管，有人叫它们P管，是压力平衡管，以前是用聚乙烯做的，所以有些人称它们为聚乙烯塑料的P管。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：从这次的情况来看，你可以从外面看到他，连一根小手指都进不去，甚至都抓不到。威廉·柯林斯医学博士：这些就是我们要插入耳膜里的实际管子。那么我们什么时候做这个操作呢？,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：这里又涉及到三个月这个时间点，所以如果患者双耳连续三个月都有中耳积液。威廉·柯林斯医学博士：那么我们就需要做一次听力测试，如果有听力损失被记录下来，他们就会处于我刚才给你们展示的那个图表的末端。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：那最后的10%，那些液体很可能短时间内不会消退，我们就会开始考虑给这些孩子安装耳管。威廉·柯林斯医学博士：更严重的病例，幸运的是我们现在不像以前那样经常见到，但还是会有一些，比如说……,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：最严重的中耳感染并发症，比如乳突炎和脑膜炎等情况，幸运的是，在这个时代非常非常罕见。所以归根结底，孩子们会得很多耳部感染，我们关注的不仅仅是感染的次数，还要考虑这些感染对生活质量的影响，这也是一个很重要的因素。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：你知道，我见过一些父母因为要带孩子去看医生、复诊，不得不请很多病假，甚至失去了工作。还有去药房之类的事情，所以你知道，对于有年幼孩子的家庭来说，失眠的夜晚很快就会积累起来。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：这些数字只是粗略的指导方针，但我们在评估时确实会考虑对孩子的影响以及对家庭生活质量的影响。威廉·柯林斯医学博士：在判断这是否适合某个特定孩子时，此外，仅仅因为他们耳朵里有积液，我也不会自动推荐插管。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：如果他们听力正常，语言发展也足够好，在学校表现良好，社交方面也没问题，你知道，他们一切都挺好，没有错过什么，也没有因为听不到而惹麻烦。威廉·柯林斯医学博士：家长也没有因为他们听不到或者错过老师的指令而担心之类的。所以他们虽然耳朵里有积液，但听力很好，功能也非常正常。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：在这种情况下，我会非常放心地观察他们，所以听力损失是决定是否为有中耳积液的患者做手术的关键因素，正如我提到的，这是一个相当快速的手术。威廉·柯林斯医学博士：我总是会用笑气来做类比，但我们通常会用气体麻醉让孩子们入睡。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：特别是对于年纪较小的孩子来说，没有人喜欢被针扎，所以他们会用笑气或类似的东西让孩子入睡，这样孩子们在自己的舒适和安全下就完全睡着了。威廉·柯林斯医学博士：这是一个小视频，这是在观察耳朵，所有这些黄色的东西都是耳垢。我们是通过一个小漏斗形状的仪器在观察，这就是我们的……,Chinese 威廉·柯林斯医生：所以，一旦我们能看到耳膜，我们就用一个小的锐器，一把小刀，在那里切一刀。威廉·柯林斯医生：切进耳膜，只是一个小小的切口，你可以看到一些清澈的液体流出来，我喜欢把那些液体取出来。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：在这个时候，这是我们的小区域，你可以看到它正在把一些粘液直接从我们的切口，也就是所谓的镜面和切口部位吸出来。威廉·柯林斯医学博士：然后你可以看到管子插入的情况，这就是我们通常使用的工具类型，它有一个小凸缘，我们会卡住它，一半的管子位于鼓膜外侧，另一半位于鼓膜内侧。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：你知道，确实有一些孩子更容易堆积耳垢之类的东西，但是，对于那些需要安装耳管的孩子，并没有特定的术后护理或常规维护护理是必须的。威廉·柯林斯医学博士：与过去不同，现在大多数数据都表明，带着耳管游泳是可以的，我还记得我小时候的情况。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：我们会让孩子们很快恢复正常活动，事实上，许多孩子在手术后的第二天就会回到学校、托儿所或正常活动中。威廉·柯林斯医学博士：所以，和任何手术一样，这也有一定的风险，其中一个风险是孩子们可能会继续得中耳炎，或者他们可能会偶尔得中耳炎。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：这里有一张图片，你可以看到这里有一根蓝色的管子，你可以看到有粘液流出来。所以，我总是告诉家长们，仅仅因为孩子们装了管子，并不意味着他们就永远不会得耳部感染。当然，有些孩子确实表现得非常好。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：而且他们再也不会得其他孩子那样的中耳炎，因为潜在的病因仍然存在，有些孩子可能会继续出现中耳炎，即使放置了通气管。威廉·柯林斯医学博士：所有那些液体，现在不会被困在耳膜后面，而是可以排出来，这就是安装通气管的一个优点。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：也就是说，你知道，不必口服抗生素或口服分析药物，你可以用滴剂治疗，因为抗生素可以通过导管直接到达感染部位，所以，在许多情况下，如果你有耳部感染并且中耳内装有导管。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：通常会掉进耳道，接下来在出来的过程中会卡在某个方向，这个时间范围可能是一两年。威廉·柯林斯医学博士：现在，根据管子的类型，也有可能在鼓膜上留下一个小孔或穿孔，这就是一个可以看到鼓膜的例子。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：我还发现的一件事是，我们在给孩子做麻醉并在他们耳朵里放置导管时，有多么频繁地偶然发现他们的耳膜后面有病变。威廉·柯林斯医学博士：他们在手术当天来，没有发烧，也没有任何症状。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：当我们做一个小切口并把液体吸出来时，实际上看起来非常像一次急性中耳炎发作。威廉·柯林斯医学博士：里面有脓，所以很多耳部感染会自行消失，我们确实希望把抗生素留给最严重的病例使用。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：同样重要的是要记住，中耳积液对听力损失的影响，因此在这个关键年龄段可能导致语言发育迟缓。威廉·柯林斯医学博士：还要记住，当药物治疗和反复药物治疗未能带来长期益处时，置管手术（耳管）是一个选择，尤其是对于有反复发作的儿童。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：如果有中耳感染发作，或者他们的耳朵里长期有积液，这会影响他们的听力。威廉·柯林斯医学博士：玛莎，我现在把时间交还给你。,Chinese 玛莎：好的，听起来不错。让我们看看这里有个问题。玛莎：嗯。玛莎：这个问题有点长，所以，嗯。,Chinese Marsha：让我们看看，嗯，有人提出了这个建议。Marsha：如果有耳部感染，家长应该采取行动，他们非常感谢现代医学。一位在耳鼻喉科有过多次耳部感染的青少年说，他们的咽鼓管里有一个生长物。,Chinese Marsha：让我看看。Marsha：正在尝试找到问题。Marsha：好的，所以这其实是在描述，想要倡导家长们真正认真对待这些事情，并且在有需要时寻求帮助，他们说他们小时候有过一个肿块。,Chinese Marsha：那是通过某种外科手术处理的，用来烧灼掉部分组织，最终得到了治疗。Marsha：耳鼻喉科，疼痛非常严重，后来他们最终发现有一个肿块。,Chinese Marsha：而且不得不做了那种比较大的手术，然后现在他们好像……Marsha：他们说他们的耳朵里有三个用钛金属做的小骨头，他们的听力因此受到了很大影响，所以我想他们其实是在说他们真的很感激。,Chinese 玛莎：你知道，有人关注了这个问题，我也会鼓励其他家长不要只是理所当然地认为你知道。玛莎：哦，这只是耳朵感染，一切都会没事的，所以听起来他们只是分享了自己的经历。,Chinese Marsha：我们确实收到了另一个问题，主要是关于游泳者耳朵的问题。Marsha：现在是夏天之类的季节，有什么方法可以预防这个问题吗？或者说他们能做些什么来预防？我记得我小时候去夏令营时，我们总是要往耳朵里滴药水。,Chinese "玛莎：像醋或者酒精之类的东西，你能谈谈游泳者耳吗？ 威廉·柯林斯医学博士：当然可以，游泳者耳是我在讲座早期提到的另一种常见类型，你知道的，外耳道炎或者说是一种感染。",Chinese 威廉·柯林斯医学博士：关于外耳，通常是耳道感染，通常是由耳道受到一些创伤以及潮湿共同引起的，所以我们在夏天非常常见。人们经常游泳，水分被困在耳道里，然后人们会用棉签去掏耳朵，稍微刮一下。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：你知道他们的耳道，就是那种潮湿再加上一点点创伤，甚至不一定是你能明显察觉到的。威廉·柯林斯医学博士：因为耳道基本上就在那儿，并不在耳膜后面或其他地方，所以我们通常建议用滴耳液来治疗。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：现在说到预防性措施，你知道有些事情你可以做来避免游泳者耳。威廉·柯林斯医学博士：你知道，当你游完泳后，尽量让耳朵保持干燥，有时候只需要用毛巾晃晃头就可以了，有些人会用吹风机调到低档，从远处稍微吹干一下。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：现在这里有一些促成这种情况的条件。威廉·柯林斯医学博士：你知道，很多时候，pH值可能会失衡，这时候人们会建议使用酒精滴剂，比如说擦拭酒精。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：或者我们有时也会推荐使用醋滴剂，所以用白醋和酒精或水以一比一的比例混合，这样可以帮助清洁耳道，维持耳道的正常酸碱度。威廉·柯林斯医学博士：这样可以创造一个环境，使得游泳者耳病发生的可能性降低。容易出现这种情况的患者，通常是那些耳垢分泌较多的人。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：然后那耳垢会困住水分，或者他们的耳道本身并不是一根直管，所以它可能有不同的情况。威廉·柯林斯医学博士：你知道，耳道里可能有一两个弯，所以有时候我们称患者的耳道非常曲折或者弯曲。,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：有些人的耳道结构容易积聚耳垢，也容易积聚湿气，所以这些患者有时确实需要专业护理。威廉·柯林斯医学博士：你知道，他们需要每六个月、每年，有时甚至更频繁地来清理耳垢，保持耳朵的良好功能状态。,Chinese Marsha：好的，谢谢。还有一个提交的问题是，我的孩子曾经有几次耳膜破裂，但最近一段时间没有耳部感染，这种情况会不会有任何长期的问题？,Chinese 威廉·柯林斯医学博士：鼓膜破裂非常常见，好消息是绝大多数情况下，它们会自发愈合，可能有90%或更多的急性鼓膜穿孔都会自行愈合。通常这是由于急性耳部感染造成的，这种感染会对鼓膜施加压力，最终导致鼓膜破裂。,Chinese 几年前因为一种眼部疾病。MENEZES：Blodi医生，我能不能再多问一点，您能否详细说明一下在多模态成像中可能需要用到的诊断工具？,Chinese 在设计这些试验时或根据您在Stargardt病方面的经验，有哪些相关的挑战？BLODI：我对我们拥有的成像可能性感到着迷。我想说，有时我们需要……,Chinese 要注意我们不要做太多的测试。所以在临床试验中，尤其是涉及儿童时，我们不能安排三小时的访问。患者，年轻的,Chinese 一个人是不会容忍那样的，而且说实话也太累了。所以我认为我们需要非常谨慎地对待每次就诊时进行的检查数量，尤其是影像学检查。,Chinese 但我想说，儿童在OCT和OCT-A方面表现得非常好。这很容易。我实际上见过儿童在超广角视野成像方面也表现得很好。,Chinese 它没有标准眼底相机那么亮，也没有那么多闪光。所以这两点我认为总体来说都很容易。当然，OCT也是。,Chinese 每次就诊时都可以进行OCT-A检查。但其他检查确实存在一些挑战。因此，对儿童或幼儿进行荧光素眼底血管造影需要在麻醉下进行评估。,Chinese 影像学检查，我认为我们在临床试验中已经看到，我们依赖于某些标准检查，这些检查可能在每次随访时进行。OCT是常见的一种。但其他检查只在必要时使用。,Chinese 在里程碑随访时。如果需要拍摄照片、血管造影或自发荧光检查，可能会在六个月或一年时进行。这些试验有些时间很长——它们需要很长时间——所以,Chinese 每年进行一次随访并进行更多影像检查是值得的，但我不会每次随访都这样做。那样太频繁了。MENEZES：Brooks医生，在ABCA4视网膜病变的研究中，,Chinese 或者在其他儿童眼科研究中，您能否与我们分享一些与研究持续时间或疾病进展相关的挑战，这些挑战在研究中需要被考虑进去？,Chinese 布鲁克斯：是的。这些疾病中的许多都是缓慢进展的，因此在有限的时间内找到一个会显著变化的结果变量有些具有挑战性。,Chinese 正如我们之前提到的，拥有各种不同模式下良好的自然史数据，是尝试确定你要跟踪什么的第一步。,Chinese 在我们国家眼科研究所的一个ABCA4视网膜病变的案例中，我们一直在对一组ABCA4视网膜病变患者进行自然病程研究的随访，至今已有,Chinese 几年以来，我们已经获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，将一种小分子药物二甲双胍（metformin），即用于治疗糖尿病的药物，重新用于作为ABCA4视网膜病变的潜在治疗方法。,Chinese 在这里，因为我们研究的是一种罕见疾病，进行一项随机安慰剂对照的IIa期研究，其样本量可能会大到难以实现，所需时间和/或规模都可能过于庞大。,Chinese 用于进行初步评估。因此，在与FDA的讨论中，我们已经能够确定，使用特定OCT测量方法时，单个患者的变化率,Chinese 当你进行对数或平方根变换时，它是线性的。现在我们遇到的问题之一是，即使在一个,Chinese 从遗传学上来说，这是一个相对同质的患者群体，这些患者都有ABCA4基因的两处突变。你可能会想当然地认为他们会非常相似，然而,Chinese 我想在某些方面确实如此，但每位病人的进展速度都不一样，不过他们似乎都遵循着自己的轨迹、自己的路线。那么这对我们的试验设计有什么帮助呢？,Chinese 在与FDA的讨论中，我们已经能够设计出一项开放标签研究，在这种情况下，使用现有的、经过仔细和系统收集的自然病程数据作为我们的基线。,Chinese 然后要确定当我们进行干预——在这种情况下是口服二甲双胍——我们是否能让这种进展的斜率变得更平缓？我们是否会有一个拐点？,Chinese 因此，我们认为通过这种OCT成像结果指标，大约在两年内就能检测到变化。所以对于一项典型的试验来说，这仍然算长，但却是可行的，是可以做到的。,Chinese 由于试验设计以及之前的自然病程数据。BLODI：Supriya，如果我也可以在这里插一句，我只是想评论一下……,Chinese 我认为那是一个非常棒的设计。它真正体现了个性化医疗。我想每位患者都会感激地知道他们有属于自己的治疗路径。,Chinese 进行监测，并且试验正在根据他们的退化速度对他们进行跟踪。我还想回到FDA这个话题。我认为我们需要认识到的一点是,Chinese 作为研究人员，我认为公众也是这样，FDA确实会在早期阶段协助研究人员进行临床研究。即使还不是药物试验，他们也会……,Chinese 在那里提供指导和建议。当然，一旦进入药物试验阶段，FDA 就需要参与进来，但我通常对此持非常积极的看法。我认为,Chinese 他们正在提供良好的反馈，以确保试验设计能够站得住脚。你不希望在试验结束时才被告知这是错误的设计，或者你选择了错误的结果。,Chinese "所以我认为在过去几十年里，FDA的参与提升了我们国家的临床研究。 MENEZES：谈到试验设计，Clemons医生，",Chinese 它始终是至关重要且重要的组成部分。您能分享一些可能适用于罕见病试验的替代研究设计示例吗？克莱蒙斯：当然可以，苏普里娅。其中一个例子叫做盲起始法或盲起始设计。,Chinese 设计。在这种设计中，所有患者都接受最短时间的有效治疗。例如，假设你想要对参与者进行治疗，持续时间为,Chinese 两年。因此，所有参与者将接受研究药物两年；然而，参与者会被随机分配在不同的预定时间点开始接受主动治疗。,Chinese 因此，他们可能会在接受8个月、16个月或2年的假性或安慰剂治疗后被随机分配到实际治疗组。这种研究设计提供了一个估算的治疗,Chinese 效应量与随机平行组研究相似，在检测真实临床结局的能力上，与传统的平行研究设计非常相近。,Chinese 在相同的样本量下。其他正在使用的设计或试验类型被称为伞式试验，在这种试验中你可以测试多种疗法。,Chinese 针对一种罕见疾病。此外，还有篮式试验，即用一种疗法针对多种罕见疾病进行测试；还有平台试验，类似于伞式试验，但你会使用决策算法。,Chinese "让疗法能够进入和退出你们的平台。 MENEZES：Blodi博士，您在使用生物标志物作为主要结局指标（例如代替视力）方面，有什么经验？",Chinese BLODI：谢谢你，Supriya，这是个非常好的问题，尤其是在眼科学领域，特别是在视网膜方面。多年来，成像一直是视网膜研究的一部分，因此，主要的,Chinese 结果可能基于影像学检查结果，我能想到的最早的例子可能就是糖尿病视网膜病变。因此，一个人糖尿病视网膜病变状态的变化,Chinese 不依赖于他们的视力；它依赖于我们在视网膜上看到的东西，实际上是依赖于所拍摄的照片。因此，患者会拍摄彩色眼底照片。,Chinese 一种特定的方法来绘制视网膜图，以便研究人员或阅片中心能够确定存在何种程度的视网膜病变。他们的视力可能完全正常，但却患有严重的,Chinese 增殖性糖尿病视网膜病变，所以那是一个影像生物标志物。现在已经有其他一些例子，但有一段时间那是FDA唯一会接受的影像生物标志物，所以那算是一个例外。但我们确实看到,Chinese 其他现在已被FDA接受为主要结局的影像生物标志物之一是萎缩面积。当我们在研究存在萎缩的试验时，比如AMD中的地理性萎缩，,Chinese 斯塔加特病，以及其他以萎缩为主要表现的疾病，我们真正关注的是通过药物来改变这种萎缩。我们能否减缓萎缩，甚至逆转萎缩？,Chinese 另一种相当新颖的成像方法是观察OCT，Brian也提到了这一点。但有一种影响中老年人的疾病，叫做黄斑毛细血管扩张症。,Chinese 或称MacTel，目前正在进行的试验将OCT作为主要结局指标。而且不仅仅是OCT扫描本身，而是OCT扫描中的一层，这一层代表了我们的光感受器——我们的视杆细胞和视锥细胞。,Chinese 所以我认为，这对FDA来说是一个相当大的飞跃，允许将这些影像生物标志物用作主要结局指标。如果我可以对此发表一点看法的话，这确实为……,Chinese 对影像质量的要求很高。所以如果你所在的机构影像质量很差，你可能会遇到麻烦，因为那将直接影响患者的结果。,Chinese 阅片中心——在美国国内外有许多优秀的阅片中心——都在努力确保现场成像的质量，以便,Chinese 摄影师或技术人员接受过特定操作流程以及如何获得高质量图像的培训，我们还会对设备进行认证——无论是成像系统、OCT系统，还是,Chinese 相机系统——以确保图像是最佳的。你不希望得到一张无法分级的图像，因为那样你就失去了获得主要结果的机会。,Chinese 梅内塞斯：谢谢你。这确实是我们注意到的一点，特别是当我们作为数据协调和统计中心工作时。数据的质量非常关键。,Chinese 然后由此产生的评分，鉴于其中一部分是主要结果。那么，Clemons博士，您能否分享一些关于如何展示具有统计学显著性的结果的建议？,Chinese 在进行罕见疾病试验时，由于样本量小或治疗效果小，可能会导致统计效能较低，对吗？克莱蒙斯：当然，Supriya，非常感谢你。,Chinese 您可能需要考虑，特别是如果您有多个主要终点，对多个终点进行全局检验。例如，可以根据数据秩和对某些检验进行排序。,Chinese 每位患者有两个终点，或者也可以基于每个终点的两个检验统计量来合并检验统计量进行治疗比较。此外，这尤其涉及到Emmes的……,Chinese 作为一家CRO，有一些质量保证措施和培训措施需要考虑，以减少,Chinese 你的结果测量中的噪音和变异性，并有可能提高你的统计效能。你应始终包含一份具有标准化方法的操作手册。,Chinese 以及用于结果评估的程序，并对各研究点进行这些方案的培训。Blodi博士，这也涉及到影像学和相关方案。,Chinese 收集这些图像并确保摄影师遵守相关规范。同时，与各个现场合作，强调尽量减少脱落和缺失数据的重要性。,Chinese 最后，我们要确保对工作人员进行培训，鼓励参与者即使提前停止研究治疗，也要完成整个研究。MENEZES：我想补充一点，针对所有人……,Chinese 关于您刚才说的，Clemons博士，想请Blodi博士谈谈，就是在研究早期就让阅片中心参与进来。Blodi博士，您能否就此做一些评论，并谈谈这有多重要？BLODI：阅片中心的必要性,Chinese 当你进行多中心试验时，这种情况通常会出现。当然，也有一些研究是在一个中心完成的，主要研究者或其他研究人员可以负责分析图像的工作。,Chinese 但是当我们希望在各个研究中心实现标准化时，尤其是现在我们看到有数百个研究中心参与的临床试验，因为这是全球性的试验，我们确实需要一种标准化的方法。,Chinese 因此，让阅片中心能够与研究人员虚拟或面对面地交流，花一些时间分享我们所做的事情以及我们为什么这样做，这一点非常重要。所以,Chinese 我参加了很多研究者会议，真正想要传达的观点是，我们在这里是为了帮助各个研究中心，并且帮助实现标准化。这一点很重要。,Chinese 正如特蕾西提到的，为了获得高质量的数据。因此，建立一个阅片中心确实可以让那些研究人员和成像人员（摄影师或技术员）得到培训。,Chinese 并且考虑到图像的质量。我想强调一下协调中心的必要性。所以我认为，正如我们将从特蕾西那里听到的，眼科医生们都会说：“嗯，,Chinese 我需要一位统计学家，这确实没错。但是，除了统计学家之外，在整个试验过程中会非常重要的人，我真的相信协调中心的作用，因为,Chinese 能够联系各个站点并将它们聚集在一起。他们是能够解答问题、帮助各站点以标准化方式持续运作的粘合剂。,Chinese 在整个试验过程中，帮助他们排查可能遇到的问题。这对主要研究者本人来说会很困难。即使有一组主要研究者，,Chinese 确实需要一个协调中心的工作，来确保该试验能够启动并顺利进行，并且能够维持良好、高质量的数据。还有支持。你确实希望那些试点能够……,Chinese 以患者为中心的思维是一个非常重要的起点，实际上可能适用于任何临床试验。我认为在罕见病领域尤其如此。Blodi医生提到了协调中心，我非常同意。拥有非常好的临床,Chinese 了解患者、能够与患者互动、能够跟进患者的协调员非常重要。这在某种程度上就是你面对患者群体的形象。,Chinese 对于罕见疾病，许多此类疾病都有支持团体、患者倡导组织，因此在早期与这些组织的领导层进行接触,Chinese 在我的经验中，这真的很有帮助。最后，我们生活在一个充满社交媒体的数字时代，利用这些社交媒体，无论是,Chinese Twitter 或 Facebook 或 Instagram 可以帮助你招聘。让我举个例子，这里不一定是我亲自做过的。我的实验室研究发病机制、遗传学，,Chinese 一种罕见的眼部疾病，称为葡萄膜裂孔。这是一种先天性的眼部畸形。患者从全国各地，实际上是从世界各地来到我们这里，当……,Chinese 他们在NIH这里，我认为总体来说他们的体验相当不错。我们确实努力让他们感受到以患者为中心的关怀，这对他们自身和研究都有好处。,Chinese 许多患者在各种 Facebook 群组上发帖说：“我去过 NIH，参与了这个基因研究，过程非常顺利。如果你有任何问题，我鼓励你也去试试，,Chinese 有患有裂隙症孩子的父母们，快来NIH看看吧。这是他们能提供的。”我大致能分辨出每当有人发帖——不是我们发的，而是,Chinese 发布这些内容的家长——我们看到我们的招募有所增加。事实上，这项特定研究的招募并不是问题，所以你可以想象，如果你能够有意识地利用社交媒体工具，效果会有多好。,Chinese 也对我们有帮助，因为我们能够把信息传达给很多人。而且会有很多问题，因为当人们开始有很多问题时，,Chinese 他们意识到自己患有罕见疾病，或者他们的孩子患有罕见疾病。但拥有可以阅读的信息来源，我认为有助于我们真正专注于我们需要做的事情，并为患者提供知识和对现状的理解。,Chinese 我们正在研究中，也在了解这种疾病的知识基础。我实际上认为这有助于减少我们需要应对的一些问题。,Chinese 因为我们只是想把它发布出去，让人们一开始就能接触到它。布鲁克斯：Supriya，我想在我之前的评论中补充一点，我们在整个网络直播中都谈到了自然史研究的重要性。所以很明显，如果你有……,Chinese 建立了一个自然史研究后，你已经有了一组正在跟踪并且已经建立关系的患者，所以那将是一个额外的,Chinese 可以说，这是一种在你准备开展临床试验时招募患者的策略。因此，即使你还没有准备好开始临床试验，也要开始考虑你的临床试验，并且在进行自然史研究的过程中也要考虑到这一点。,Chinese 梅内塞斯：与患者及其家属保持透明和沟通有多重要？布鲁克斯：我认为透明度极其重要。让患者了解试验设计的本质非常重要。,Chinese 例如。我有可能被分到安慰剂组吗？您为我提供的治疗是否存在潜在风险？我什么时候能知道结果,Chinese 你们会帮助像我这样的人吗，无论我将属于哪个群体？尤其是，至少根据你们对临床前数据或早期临床的最佳理解。,Chinese 试验数据，我可能会有什么预期？一位只有手动视力的患者，如果你的治疗是为了减缓退化速度，或者甚至没有……,Chinese 如果是手势视力，可能是20/80，如果你的干预是为了减缓甚至阻止退化的速度，你不会通过这种干预让那个病人恢复到20/20的视力。,Chinese 所以要设定期望。你总是希望给予希望，但在与病人打交道时，你不想给予虚假的希望。所以这种透明度，尽管他们是,Chinese 艰难的对话是极其重要的。BLODI：我完全同意。我认为患者确实希望一开始就得到坦诚。我相信布莱恩也会同意，患有罕见疾病的患者……,Chinese 无论如何，最致力于研究的疾病。他们知道这可能永远不会改变他们的视力或生活，但这可以带来进一步的进展。我认为许多患者,Chinese 要明白，即使试验的结果显示这种治疗方法无效，我们也学到了东西，我们需要采取新的方向，还有很多东西可以学习。,Chinese 即使结果并不完全如我们所愿。所以我认为那些病人非常理解，也通常非常愿意参与。梅内塞斯：布鲁克斯医生，根据您的经验,Chinese 开展眼科罕见病临床试验时，您会给正在设计研究和撰写方案的临床医生什么建议？布鲁克斯：首先也是最重要的，您需要……,Chinese 未雨绸缪。你需要识别出患者，识别出那些跟踪大量患者的医生或诊所，正如Blodi医生所说，达成共识。,Chinese 如果你正在进行多中心研究，及早与其他机构合作非常重要，因为这确实需要时间。你还需要像我们讨论过的那样，联系你的患者倡导团体，或者联系社会团体。,Chinese 媒体机构。这将有助于争取支持。这将有助于你的招募。在你收集自然史资料的同时，开始在脑海中设计试验。,Chinese 数据。要实时查看数据，这样你就可以决定，在我的自然史研究中所跟踪的这个变量是否有前景，或者那个变量，你知道吗，,Chinese 我们没有获得可用的数据。你甚至可以把它从你的自然史研究中去除，或许用你认为可能更有效的其他东西来替代。要考虑一下，在我的临床试验结束时，论文会是什么样子。,Chinese 就试验的结构而言，即使你正在进行自然史研究，如果你认为你可能想在某个特定领域开展试验，,Chinese 要准备创建新的结局变量。我们在白化病方面做了一些工作。我们提到了LUXTURNA和白化病中的低照度迷宫测试。我们不得不创建,Chinese 一个新的结果变量关注于虹膜透光量，这与黑色素含量成反比。因此，我们给患者服用了一种小分子，叫做,Chinese 尼替西酮，并观察这是否在一个小型试验中影响了他们的色素沉着。要准备好跳出常规思维。你可能无法使用通常的常规方法。,Chinese 人们通常会做的事情。而且我认为正如Clemons博士和Blodi博士都提到的，你要尽早与FDA合作。你要尽早开始讨论，特别是如果你正在考虑可能被认为是,Chinese "非传统的试验设计，这样你就不会在准备开始时遇到糟糕的意外——FDA并不接受你的那套逻辑。 MENEZES：Blodi医生，您有什么要补充的吗？",Chinese 您想对临床医生提供哪些指导、建议或意见？BLODI：当然。我认为，对于一位眼科医生个人来说，这可能会让人感到望而生畏。,Chinese 开始一项临床试验。但这是可以做到的，我认为眼科医生知道很多，因为他们在看病人，所以善于观察的人会发现这里有一些,Chinese 患者的需求以及他们身上出现的某些变化，可能值得在更大范围内进行研究。我非常喜欢药物再利用的想法，所以我们都会去获取更多相关信息。,Chinese 当我们能够获取大数据时，我们就能看到某些药物是在帮助还是伤害患者，而这可能是眼科医生可以轻松尝试的事情。,Chinese 如果有一种有前景的新药，在你参加任何试验之前，我建议你把你的想法与基础科学家分享，他们肯定对任何类型的药物都非常了解。,Chinese 或者药物类别，我也会与其他研究人员分享你的想法和你的方案。这实际上是一种社区合作。很难想象只有一个人会是那个,Chinese 那将会创造整个试验。一个试验有许多方面都需要他人的协助和知识，无论他们是眼科医生、统计学家，还是基础,Chinese 研究人员。我是说，有很多这样的人。我记得有一次听让·贝内特（Jean Bennett）演讲。她是LUXTURNA药物背后的主要基础科学家，并且为这个药物研究了几十年，推动了这个药物的问世。,Chinese 从想法到临床试验。她在演讲中描述了这段历程，说临床试验部分是整个过程中最复杂、最具挑战性的——我原以为，你只是刚刚提出了一个想法,Chinese 通过这种令人惊叹的基因疗法——但实现这一目标的过程确实非常漫长，不过我认为非常值得。如果你参与临床试验，我想你会真正体会到它有多么有意义。,Chinese 梅内塞斯：谢谢。谢谢大家。我想以请每位小组成员分享一个你们参与罕见眼科疾病研究的成功案例，或者是什么激励着你们，来作为结束。,Chinese 请您继续参与关于罕见眼科疾病的研究。Clemons医生，我们先从您开始，然后可以请Brooks医生发言，最后是Blodi医生。谢谢。,Chinese 克莱蒙斯：谢谢你，苏普里娅，我很乐意。正如布洛迪博士提到的MacTel，我也是MacTel项目的一员，并且获得了目前正在用于某一阶段的结构性结果。,Chinese 对我来说，III期研究非常有收获。针对目前正在研究的[听不清]的I期研究开始于我们刚刚了解其自然病程的时候。所以我们有一个……,Chinese 正在进行的基础自然史研究，当时我们对这些患者的随访大约有六到七年。我们了解到的是，视力正在缓慢地,Chinese 在这些患者中病情正在进展。实际上，我们进行过一次分析，平均而言，这些患者每年视力下降大约一个字母。因此，正如所指出的，,Chinese FDA 通常关注的结果是最佳矫正视力，通常以 15 个字母作为标准。所以你可以想象，如果我们要进行一项研究，,Chinese 在使用最佳矫正视力评估MacTel时，这将是一项非常漫长且艰巨的研究。这个结果是在第一阶段中得到的，那是安全性结果，FDA对此表示认可。,Chinese 我们也在第二阶段使用了它，再次收集更多、更有力的信息，以便更好地了解结构与功能之间的关系，而且它能够……,Chinese 向美国食品药品监督管理局（FDA）以及欧洲药品管理局（EMA）提供这些信息，以证明我们从自然病程数据中所展示的内容确实如此。,Chinese 结构与功能之间的强相关性，在我们的临床试验第二阶段信息中表现得更加明显——关系、结构与功能——,Chinese 根据那些信息，他们确实批准了我们的三期研究，也就是关键性研究。所以对我来说，这非常有意义，尤其是考虑到黄斑部毛细血管扩张症是一种我们目前没有治疗方法的疾病。,Chinese 布鲁克斯：我想我已经谈过一些我的经历，一些我的成功，比如我们一直在做的脉络膜裂孔协议，以及把社交媒体作为一个经验来参与。,Chinese 白化病，创建新的结果变量并与FDA互动。还有Stargardt病，同样与FDA互动，并以每位患者自身作为对照。,Chinese 经过精心获取的自然史研究。我还要感谢Clemons博士以及所有参与MacTel 2项目的人，因为该项目的成功,Chinese 在罕见疾病中，一个群体的发现往往可以带来更多益处。在这个具体的例子中，MacTel 2 显示视网膜结构之间存在关系这一事实,Chinese 使用一种成像方式，OCT，以及视网膜功能，最终FDA关心的是功能。因此，现在这种相关性的存在，使我作为一个从事Stargardt病研究的人能够……,Chinese 比如说，你知道，我的主要结局变量将会是一个结构性结局，因为看看MacTel 2二期试验的那个结果。所以我认为这之间常常会产生一种协同效应。,Chinese 那么这是如何运作的呢？我们实际上是如何收集这些声音，并将它们转化为对我们来说如此有意义的东西的？,Chinese 所以其实一切都始于空气的流动。声音以波长的形式传播，这会带动空气的运动，所以首先必须发生的是一个机械过程。,Chinese 我们的耳朵是一台神奇的机器，它收集这种机械能并将其转化为大脑能够理解的信号。,Chinese 所以一切从耳朵开始，声波传到耳道，然后引起这些微小骨头的振动。,Chinese 如图所示，在一枚一角硬币旁边，这些微小的中耳骨由于声音引起的运动而移动。这些骨头就位于这里，然后会引起振动。,Chinese 这些在内耳由耳蜗检测到。所以实际上使这一过程发生的细胞就是Anil提到的那些细胞。,Chinese 这些就是毛细胞。那么我们为什么称它们为毛细胞呢？这是因为它们表面上伸出了这些小毛发。,Chinese 这些基本上是运动探测器，当声波的波长推动耳朵里的骨头时，会将振动传递到内耳内部。,Chinese 激活这些毛细胞。这些毛细胞会被机械力激活，但随后它们实际上会转化为电信号。,Chinese 它们在耳朵内部看起来是这样的，你可以看到它们无法单独完成这一切。你也可以看到它们被其他所有这些细胞包围着。,Chinese 这些以黄色显示的其他细胞是支持细胞。而支持细胞实际上同样重要，不应该被降格为仅仅是“支持”地位。,Chinese 它们是这个奇妙整体机器的一部分，必须对那些声音产生共振，并协同工作以保持毛细胞的活跃。,Chinese 并且能够传递信号到听神经纤维，最终传送到大脑。当这个系统运作时，它的效果非常出色。,Chinese 但是由于涉及的部分太多，当然，不幸的是，系统停止工作的方式也有很多。耳聋有许多原因，包括基因突变。,Chinese 例如，这可能会使毛细胞一开始就无法检测到声音。还有一些突变会影响支持细胞，也有一些突变,Chinese 这可能会影响周围的许多其他细胞。还有一些耳毒性药物会影响毛细胞的存活，以及许多其他原因。,Chinese 为什么耳朵可能会停止工作。但有一件有趣的事情是，很多时候问题都集中在毛细胞上。所以许多类型的耳聋都会有,Chinese 与毛细胞病变相关。所以当我们观察一只健康的耳朵时，我们可以看到所有的毛细胞。你可以看到在受损的耳朵中会发生什么，,Chinese 例如，噪音过大或使用耳毒性药物都会导致这些毛细胞的丧失。这最终成为许多类型听力损失相关的病理现象。,Chinese 现在，我们该如何应对这个问题呢？我们需要克服毛细胞的丧失。传统上，我们是这样做的——,Chinese 比如助听器之类的东西，基本上是增强剩余细胞对声音的探测能力。或者我们可以使用人工耳蜗。,Chinese 这是一种非常出色的方法，通过直接刺激那些听神经纤维来弥补毛细胞的缺失。我想我们现在所有人都能体会到,Chinese 生物技术的发展速度之快令人惊叹。在21世纪，我们有了更多方法来应对毛细胞的丧失。,Chinese 首先，我们对毛细胞最初死亡的原因有了更深入的了解，并且我们正在学习如何防止这种情况发生。,Chinese 那将是理想的。因此，不要听响亮的声音，例如，还要寻找方法预防耳毒性药物的影响。,Chinese 此外，我们在基因治疗方面也取得了重大进展，开始找到方法来替换在各种先天性耳聋中发生突变的基因。,Chinese 我今天想和大家谈谈我们通过听力恢复项目正在开发的另一种方法，那就是毛细胞再生。,Chinese 这意味着那些缺失的毛细胞，让我们看看能做些什么把它们补回来。所以这并不是一个疯狂的想法，因为它实际上是会发生的。,Chinese 所以这在鸡身上是很自然发生的。这就是鸡的耳蜗的样子。它们同样拥有与之完全类似的毛细胞。,Chinese 和我之前给你们展示过的哺乳动物耳朵中的细胞相比，在噪音损伤后，这些毛细胞会丢失。但令人惊讶的是，10天后，,Chinese 你根本不会知道发生过什么事情。它已经完全修复了。这很像你皮肤上割伤了一下，你会有一小段时间的疤痕，,Chinese 然后它会愈合并消失。所以这是可能发生的。你可以重建像鸡耳蜗这样复杂的结构。,Chinese 事实上，同样的事情也发生在斑马鱼身上。但这种情况不会发生在成熟的人耳中，也不会发生在成熟的鼠耳中。,Chinese 然而，实际上通过我们所做的工作，我们已经发现了一些情况下，即使在哺乳动物的耳朵中也能看到再生的迹象。,Chinese 这真的很令人鼓舞。所以，虽然这种情况并不经常发生，但在前庭系统中确实可能会有一些低水平的自发再生。,Chinese 此外，你还可以看到，在生命的早期阶段，损伤会导致失去的细胞被替代。,Chinese 用新的毛细胞。这种情况发生的程度远低于鸟类、青蛙和鱼类，而且这种能力几乎完全丧失了。,Chinese 在动物能够听见之前，这种情况就已经在耳蜗中发生了。例如，在小鼠生命的第一周内可能就会发生，然后就消失了。尽管如此，这仍然非常令人鼓舞。,Chinese 因为它告诉我们，这些细胞在某个时刻具有再生的能力。它告诉我们所有你需要用于再生的基因。,Chinese 有可能将剩下的部分重新组装成像哺乳动物耳蜗那样复杂的结构。,Chinese 让我来跟你讲讲这些部分以及实际发生了什么，因为这对我们正在努力做的事情有很大影响。,Chinese 通过听力恢复项目。这是耳蜗内部发生情况的示意图。毛细胞以紫色显示，,Chinese 支持细胞在这里以灰色显示。所以当有损伤性刺激时，这些毛细胞会死亡，并从表面被挤出。,Chinese 它们实际上可以以分子的形式发送信号，这些信号被支持细胞检测到，基本上表明发生了不好的事情。,Chinese 在再生耳朵中的支持细胞，它们知道如何应对这种情况。它们听到警报后就会前来救援。那么它们做了什么呢？,Chinese 实际上它们确实会分裂，并且只分裂一次，而且分裂的时间是有限的，它们会产生一个新的毛细胞。,Chinese 然后它们会自我替换。通过这种方式，我们现在可以重建耳蜗或柯蒂器官，也就是毛细胞所在的地方。,Chinese 以与之前完全相同的方式嵌入。你已经替换了毛细胞，也替换了支持细胞。在其他情况下，支持细胞可能会有反应,Chinese 通过实际上变成毛细胞本身来响应死亡毛细胞的信号，这是一种有用的再生形式。这就是在鸡的耳蜗中可能发生的情况。,Chinese 或者鱼类的侧线系统，但这种情况不会发生在成熟的哺乳动物中。所以这是我们想要理解的事情。到底有什么不同？,Chinese 为什么这种情况会在某些物种中发生，而在其他物种中却不会？如果我们能够识别出这些信号，以及细胞如何对这些信号作出反应……,Chinese 并找出其中有什么不同，也许我们可以想出方法来克服这个障碍，并基本上让他们自己以为，比如说，,Chinese 他们仿佛回到了生命最初的那一周、年轻的日子里，那时他们能够自发地做到这一点。所以这是一个难题。,Chinese 我可以用几句话来总结，但让我们坦率地说，我们所要求的，是为了实现再生需要发生什么。,Chinese 那么让我们来考虑一下像曼哈顿这样的地方的类比。曼哈顿依赖于非常复杂的基础设施。,Chinese 你可以想想，为了让城市正常运转，需要有多少不同的事情在同时进行。我们有供水系统，有交通运输，有电力等等，所有这些都必须正常运作。,Chinese 现在假设发生了一场自然灾害。如果出现暴风雪或洪水，所有这些系统都会以某种方式受到影响。,Chinese 你需要在这些不同的群体之间进行协调，才能让城市恢复正常运作。,Chinese 同样地，如果我们要修复耳朵，我们需要弄清楚所有发生的不同事件，并在它们之间进行协调，,Chinese 为了实现这一点，我们实际上需要协调自身。理解其中任何一个事件，在一个实验室里可能需要一生的时间。,Chinese 如果我们真的想找到一种再生毛细胞的方法，我们需要做得比这更好，我们需要合作，并在不同物种之间进行协调。,Chinese 跨越细胞类型，跨越系统，真正推动创新。这就是人类参考计划（HRP）发挥作用的地方。,Chinese 听力恢复项目是一个联盟，由来自美国和加拿大各大学的13位研究人员组成。,Chinese 我们与其他科学团体不同之处在于，我们以非常自由的方式合作，努力让我们的科学共同向前发展。,Chinese 我们专注于能够真正发挥协作力量的研究。我们优先考虑任何类型的项目。,Chinese 这最好由一群人来完成，而不是我们各自在实验室里单独做的任何事情。我们还有一个高度优先的任务是创建工具。,Chinese 以及将加速不仅仅是这13个实验室，而是任何对此感兴趣的人的研究的资源。今天，Hertzano博士将为大家展示一个例子。,Chinese 我们支持开发的一个工具，我认为它正是我们努力实现目标的一个极好例子。,Chinese 我们也非常重视创新，愿意尝试一些我们不确定是否会成功的事情。,Chinese 但这值得一试，因为回报非常丰厚。而且我们有一个系统，能够尽早并频繁地促进数据和想法的交叉培育。,Chinese 我们定期会面，我们确保通过一些已经创建的工具，可以提前很好地共享数据。,Chinese 而不是等到所有其他事情都发生之后我们才能利用这些数据。所以这些都是联盟的成员。,Chinese 能够与这样一群在各自科学领域都非常出色的优秀人士共事，真是一种莫大的荣幸。,Chinese 他们在彼此相处以及与他们所培训的实验室成员相处时，都非常体贴和慷慨，这些成员也将继续前行。,Chinese 做出精彩的科学研究，我认为你很难找到比这更好的同事团队来共同努力，创造一些真正特别的成就。,Chinese 作为一个团队，HRP已经制定了我们的战略计划，以探讨我们如何能够共同推进毛细胞再生的相关工作。,Chinese 我们的首要目标是对成千上万个基因在不同细胞类型中的表达进行编目，包括毛细胞、支持细胞，,Chinese 在不同物种中，如小鼠、鸡、斑马鱼，寻找那些与再生或再生失败相关的通路和分子集合。,Chinese 例如，支持细胞和能够再生的物种是通过哪些分子知道它们需要分裂以产生毛细胞的？,Chinese 例如，毛细胞可以整合到剩余上皮中的分子传感器有哪些？这基本上是在定义这种语言。,Chinese 我们所需的再生。然后我们可以使用小鼠模型系统，例如，来研究当我们进行操作时会发生什么。,Chinese 这些哺乳动物耳朵中的通路，让我们了解我们能走多远。再说一次，这其实是一个测试和找出问题所在的过程，这样我们才能让它变得更好。,Chinese 所以这是一个迭代的过程。当我们识别出这些通路并弄清它们在哺乳动物耳朵中的作用时，,Chinese 我们可以利用这些信息来设计具有相同效果的药物，这将是最终目标。因此，为了实现这个宏伟计划，,Chinese 我们实际上是如何做到这一点的呢？我们支持大量的数据收集。联盟成员正在收集大量的数据。,Chinese 来自许多物种，每个实验室都在利用他们最擅长的方法生成可以共享的数据,Chinese 和联盟中的其他所有人一起，这样我们基本上可以比较各个系统之间的路径，并理解这个问题，,Chinese 弄清楚发生了什么，并利用这些信息制定解决方案。与此同时，我们也致力于开发能够让我们使用的工具和资源。,Chinese 从所有这些数据中提取意义。这包括这里展示的gEAR，赫尔扎诺博士将会介绍这个。,Chinese 这是一个数据库，联盟中的每个人，实际上任何有数据可分享的人都可以上传数据，这样人们就能自己快速进行比较。,Chinese 我们还投入了大量的计算分析，以尝试超越生物学本身，利用计算机提取信息。,Chinese 这些是你单单盯着一份基因列表无法获得的东西。所以我会说我喜欢盯着基因列表看，而且有时候我确实从中学到了一些东西。除此之外，,Chinese 我们正在制作测试原型，正如我所说，我们愿意尝试各种方法，看看我们能走多远，并利用我们取得的进展来回过头来再次指导我们的研究。,Chinese 我们模型的另一个重要部分是团队合作。这也是我一开始所说的联盟与众不同之处。,Chinese 事实上，联盟中的每个人都是工作组的一员，这个工作组是一个更小的团队，成员们共同合作进行实验。,Chinese 交流意见，并定期会面，以确保每个人始终保持一致。此外，整个联盟还将召开会议。,Chinese 在各个工作组之间共享数据，并在这些小组之间交流想法。我们每年还有一次年会，大家聚在一起，认真思考我们今年取得了哪些成就，,Chinese 我们接下来想做什么？集思广益，想出新的方法来做这件事。所以我们不断地互相沟通，确保我们以最好的方式完成工作。,Chinese 我们非常感激能从出色的科学顾问委员会获得额外的意见，帮助我们确保已经考虑到所有方面。,Chinese 而且那个人不是陷在琐事中，但仍然能够退后一步，全面审视一切，并有机会发表意见，确保工作顺利进行,Chinese 朝着我们希望的方向前进。所以这些就是我们团队的总体目标。我想说的是，未来真的很光明。,Chinese 我认为，可以说我们确实能够刺激毛细胞再生，这是一种合理的最终治疗途径。,Chinese 关于听力和平衡障碍。为什么我对此感到乐观？嗯，我们正在深入了解这些通路。,Chinese 我们已经有所发现。我们开始了解是什么在阻碍或促进恢复。随着我们了解得更多，机会也随之而来。,Chinese 我真的认为，这只是一个继续做我们正在做的工作的过程，然后我们就会看到并发现这些治疗靶点。,Chinese 那会是什么时候？我知道大家都想要一个答案。科学的问题在于，我们所能做的就是不断尽我们所能做到最好的工作。,Chinese 并且要知道我们会认出答案。这非常难以预测。我想说我们还有很长的路要走，但我们有充分的理由保持乐观。,Chinese 我认为我们可以尽快实现这一目标，因为几乎每天都有人成为提出更好科学方法的人。,Chinese 我们非常善于抓住这些机会，并加快我们自己的工作。事实上，我们现在正在做的事情就是利用这些技术。,Chinese 在联盟成立时这些情况还不存在。所以，虽然这是一个复杂的问题，我认为我们明天不会就有答案，,Chinese 我们正在采取一切正确的措施来找到答案，我非常乐观地认为我们很快就会取得成果。所以在这里，我只想说非常感谢。,Chinese 感谢你对此的关注，我当然很乐意回答问题，但首先我想把事情交接给……,Chinese 给赫尔扎诺博士，这样她就可以向你详细介绍一下她通过HRP所做的工作，以便制作出一个如我所说的资源，,Chinese 这不仅仅是在帮助联盟的成员，实际上是帮助所有对毛细胞再生感兴趣的人。所以我现在打算把屏幕交给Ronna。,Chinese 如果你准备好了。罗娜·赫尔扎诺：谢谢你，丽莎，让我分享一下屏幕。很高兴今天下午能在这里。,Chinese 与我的同事和朋友，Goodrich博士、Anil Lalwani博士、听力健康基金会，以及你们——我们的支持者们在一起。我是一名外科医生兼科学家，,Chinese 要成为一名外科医生兼科学家并不容易。这不是一条轻松的职业道路，非常忙碌。而且要让别人相信你能做到这一点也很难。,Chinese 并且你是一个值得投资的人。从这个意义上说，听力健康基金会在推动我的职业生涯方面发挥了关键作用。,Chinese 作为一名外科医生兼科学家。你可以看到，在获得了为期两年的小额住院医师资助后，听力健康基金会实际上资助了我。,Chinese 我有一个想法，关于如何实际分析耳朵中不同细胞类型的基因表达。,Chinese 没有使用复杂的模型。而这确实带来了额外的资金，使我能够建立我今天所做的一切，,Chinese 回到HRP，作为一名资深成员，这是一种喜悦。我认为HRP最棒的事情之一是，,Chinese 正如古德里奇博士所说，事实是我们运用了这种专业知识的结合。因此，我们使用了一种被称为比较基因组学的方法。,Chinese 这是比较不同物种间基因表达或调控方式，从而揭示毛细胞再生奥秘的能力。,Chinese 你可以想象，一个精通小鸡生物学的研究人员和一个精通斑马鱼生物学的研究人员，他们是不同的研究人员，,Chinese 它们在不同的世界和不同的实验室中成长，但仅仅让他们的知识各自为政是不够的。为了向你展示这个领域曾经有多么落后,Chinese 多亏了联盟，我们现在彼此之间有多接近，我们都知道所有这些物种都有毛细胞和支持细胞，,Chinese 它们的耳朵大致长什么样。但直到现在，我们还无法说小鸡中的支持细胞A是最近的邻居或等同物。,Chinese 在人类中是支持细胞D，或在斑马鱼中是支持细胞F，而现在因为我们知道了这些事情，,Chinese 我们可以开始绘制一张地图，并制定一份蓝图，这将使我们能够想出可以用来诱导再生的药物方案。,Chinese 在这些不能再生的物种中。我们已经非常接近实现这一目标。事实上，这也是我们今年的战略目标之一。,Chinese 要做的是写一篇论文，尽可能地绘制出毛细胞的分布图。但你如何让研究人员能够,Chinese 看到这些数据涵盖所有这些物种？这些数据非常复杂。这些是庞大的数据集。,Chinese 这是一个来自Stefan Heller实验室的数据集示例，显示了某个基因在小鸡中的表达情况。,Chinese 你可以看到，这些细胞中表达的基因为不同类型的毛细胞，而这正如Piotrowski博士实验室所展示的那样，表明同一个基因具有,Chinese 有一点不同的模式，因为毛细胞只有这一组，如果它被标成红色，说明它有表达。你可以看到已经有差异了。,Chinese 这是来自Heller博士实验室的另一个数据集，也是来自Dabdoub博士实验室的数据集，这个数据集实际上与小鸡更为相似。,Chinese 你的意思是说，有如此大量的数据，我们需要能够在一页上看到所有内容。而人类研究计划（HRP）一直在做的事情是，,Chinese 它一直在支持我们的一个想法，并真正让我们能够将其发展，以支持该联盟。,Chinese 该联盟充当了一个焦点小组，在工具发布之前，他们确实在实时开发过程中引入了这个工具。,Chinese 并使其成为该领域的主要选择，这真的很棒，因为当你仔细思考并在生活中的几乎任何事情上进行研究时，都是如此。,Chinese 首先开发某个东西，然后发布它，然后人们就可以使用它。有了HRP和非常强大的知识,Chinese 由于这是由HHF资助的，所以我们没有资金方面的担忧，在开发这个了不起的资源时也能够顺利进行。,Chinese 与整个社区实时共享并推动发现。因此，这个工具可以让你输入一个基因名称，,Chinese 然后会立即根据你的选择提供多个数据集，并显示该基因的表达情况。,Chinese 以及不同的数据集，而且有超过100个经过整理的数据集，它们都来自公开的来源，,Chinese 它们是按主题组织的，仅仅为了让你了解有多少人使用它，这里就有超过800个数据集，其中大多数是私有的。,Chinese 该工具会为您提供所查询基因的信息。如果某个基因会导致小鼠或人类听力丧失，它还会提供额外的信息。,Chinese 它会点亮一个按钮。事实证明，有一千多个基因，当我们对它们产生突变时，会导致小鼠或人类出现听力损失。,Chinese 而且要把这1000个全部记住是不可能的。所以这个工具非常有用。它可以让我们了解任何数据集，,Chinese 扩展我们的知识，或者用于发表，它使我们能够使用任何数据集，例如，一个比较毛细胞中表达的数据集，,Chinese 并支持细胞，并将其即时转化为图表，并要求查看在某一群体中高表达或在另一群体中低表达的基因。,Chinese 或者看看所有其他在制定假设时很重要的研究问题。在新时代里，我们有了更多的选择。,Chinese 一种被称为单细胞RNA测序的组学基因表达方法，在这种方法中，我们取组织样本，而现在不是取整个组织并测序其基因,Chinese 在组织中表达后，我们现在取出组织并对每一个单独的细胞进行测序，事实上，HRP一直是这一领域的先驱。,Chinese 在耳朵里的那个。你可以想象这有多重要。因为以前使用的技术，就像是在一个有30个孩子的班级里上课，,Chinese 并在每次考试后对他们的分数取平均，以判断某个孩子是否表现得更好。而这种方法就像是在获取分数,Chinese 分别来自每一个孩子。我们正在对所有生物体进行单细胞水平的研究，并且真正能够识别,Chinese 要在所有这些非常小的群体中真正找到哪些细胞是相似的，以及我们是否遗漏了必要的细胞。,Chinese 在某一个物种中用于再生的细胞？我们需要创造它们吗？还是说，在某一个系统中作为再生来源的细胞其实是存在的，只是它们没有做出反应？,Chinese 针对某个特定信号，如果是这种情况，我们可以基于现有的药物，比如我们已经有的药物，添加什么药物？然后我们有一个团队，就像古德里奇医生说的那样，,Chinese 他们会那样做，他们会用基因编辑来做，他们会尝试药物递送来做，他们会做任何需要做的事情。,Chinese 这个工具还允许基因浏览，等等。而且有趣的是，它现在被用作该领域的目录。,Chinese 以至于截至今天，我们已经拥有超过100个数据集和公共资料，以及超过1200名gEAR注册用户，,Chinese 每月有超过1000条用于研究的录入。gEAR的一个重要特点，以及HRP和HHF所做的工作，,Chinese 教学真的让我很受鼓舞。如果你制造了一个工具，却不教别人如何使用它，那它就没有用。,Chinese 所以，在HRP和HHF的支持下，我们一直在参加每一场大型耳科会议，,Chinese 并进行实践研讨会，教授个人如何使用我们开发的工具，课程时长为90分钟、较短时段或较长时段。,Chinese 我们有gEAR纪念品让人们带回家，我们为实验室提供私人课程，我们提供私人学习，,Chinese 我们有一个服务台，我们做所有这些事情，是因为在HRP中我们认为数据共享不仅在联盟内部很重要，,Chinese 但这在各个方面都很重要，事实上，我们生成的论文是基于不仅仅由HRP生成的数据。,Chinese 还有来自ERG的人，或世界上任何地方的研究人员。最后，我非常高兴能分享,Chinese gEAR 实际上确实在这次研讨会上发表了，时机非常合适，它于几周前的6月25日刚刚发表在高影响力期刊《Nature Methods》上。,Chinese 如果我不感谢我的合作团队，那我就是失职了。Anup Mahurkar，Seth Ament，,Chinese Ament博士也是HRP的成员之一，他是我们的首席分析师之一。Joshua Orvis是gEAR的创始人。,Chinese 他是首席工程师。Shaun博士支持帮助台。我无法用言语表达对HRP、HHF以及你的感谢，因为这真的改变了一切。,Chinese 在耳科领域，没有你们的支持，这一切都不可能实现。——Goodrich博士和Hertzano博士，那真是太棒了。,Chinese 我特别喜欢你用我居住的纽约作比喻，以及对系统复杂性的描述。顺着这个思路，鉴于这些复杂性,Chinese 如果你能够进行毛细胞再生，这会导致听力恢复吗，还是说这些突触连接、听神经和感觉性听觉处理也会影响？,Chinese 也需要修复才能让人类听到吗？这是丹尼尔·芬克博士提出来的。这是个非常好的问题。丽莎，你的麦克风静音了。,Chinese 以及在螺旋神经节神经元上。因此，我们长期以来一直在思考毛细胞是如何被神经支配的。,Chinese 由螺旋神经节神经元完成，实际上不仅仅是毛细胞，支持细胞在其中也起着重要作用。所以，我可以说有大量证据表明,Chinese 在小鼠中，当你能在本不该有毛细胞的地方创造出毛细胞时，螺旋神经节神经元也会随之而来，,Chinese 他们在分辨和寻找要支配的目标方面相当擅长。我认为这有很大的可能性。,Chinese 如果你在正确的位置制造出一个毛细胞，它就能被神经支配，而且该神经元已经与中枢神经系统相连。,Chinese 并且会在那里，随时准备好。当然，这将取决于毛细胞丢失的原因，以及螺旋神经节神经元的状态。,Chinese 这与成熟耳蜗所发生的情况略有不同，而成熟耳蜗正是我们在与年龄相关的听力损失中所要处理的。,Chinese 而且不同物种之间的毛细胞差异很大，不同物种能听到的频率也不同。因此，我们努力的部分目标不仅是要了解如何制造任何一种毛细胞，,Chinese 那样的话，我们就不需要再生了。也许到那时，联盟会将重点转向维护40岁及以上人群的耳蜗健康。,Chinese 这真是一次伟大的旅程。——赫尔扎诺博士，这是一件很棒的事情。有些人问是否有可能维持毛细胞并保持听力。,Chinese 所以答案显然是肯定的。事实上，你发现的一些事情是预防性的，而不是事后补救，试图恢复已经失去的东西。,Chinese 在这方面，有几个人问过，我们这个项目是否只能解决听力损失的问题，还是说也可以涉及像耳鸣这样的情况，,Chinese 以及梅尼埃病伴有的听觉过敏？你们可以具体或广泛地谈谈这个问题，任何一种方式都可以。——我先来说一下，,Chinese 前庭系统中的毛细胞也非常重要，它们维持着你的平衡。所以，是的，那将是一个显而易见的目标。,Chinese 用于生成那些毛细胞。耳鸣，我自己其实也有这个问题，所以我非常能体会大家的感受，它真的让我抓狂。,Chinese 但这通常始于外周的损伤。但仅仅修复毛细胞不太可能让耳鸣消失，因为那有点儿……,Chinese 你中枢神经系统对所发生损伤的反应。因此，有一些平行的努力,Chinese 正在攻击耳鸣的那些情况。根据一个人患有耳鸣的原因，可能会有一些情况可以同时解决这两件事，,Chinese 但我认为它们在生物学上是不同的问题。Ronna，你想补充一些临床见解吗？——是的，你说得对。,Chinese "其实，有一件很重要的事情需要知道，那就是没有听力损失而出现耳鸣的情况极为罕见。当我们出生时，我们的听力可以达到20,000赫兹。",Chinese 随着我们年龄增长，我们会失去高频听力，因为声音是从耳蜗底部进入耳朵的，而高频检测器就位于那里。,Chinese 所以，你可以在谷歌上搜索“我的耳朵多大年纪”，然后找出你的听力年龄。听力损失并不是某些有基因突变的人群才会有的私密问题。,Chinese 你因为有听力损失而成为人类，随着我们年龄增长，听力损失加重，我们所有人都会有耳鸣。,Chinese 如果我们把任何人放进一个完全隔音的房间，我们几乎可以在每个人身上引发耳鸣。只要我们让他们在消声室里待得足够久。,Chinese 所以，为了回答您的问题，Lalwani博士，如果我们把精力集中在介绍听力损失上，现在HHF已经有了一个很棒的宣传活动。,Chinese 为了防止暴露于高分贝噪音，我们将大大减少耳鸣。但正如古德里奇博士所说，,Chinese 一旦你有了耳鸣，它就不再由耳蜗维持了，很可能是由小脑和脑干维持的，那就是完全不同的领域了。,Chinese 我们有一个有趣的问题要问你们两位，尽管我认为你们的演讲并没有专注于这个话题，但这是一个很好的问题。我相信观众会感兴趣。,Chinese 南希和其他人询问干细胞及其在潜在的听力恢复、毛细胞再生或其他方面的作用。,Chinese 你可以广泛地理解这个问题，也许可以谈谈你的看法。——这次你想先开始，还是让我先来？——我可以，虽然我觉得你更了解。,Chinese 对干细胞我了解得不如你多。所以，干细胞是个很好的问题。当我开始听说干细胞时，,Chinese 我原本以为我们只是要把干细胞放进耳朵里。也许不是用移液器滴加，而是用注射的方式。,Chinese 突然之间，一切都会重新长出来。这显然是不可能的。耳朵里流出的粟丘疹液体是完全有毒的。,Chinese 对于那些自由漂浮的细胞来说，细胞需要整合。因此，这不会是干细胞的作用。我们使用干细胞来学习如何引导,Chinese 那里的组织，以及有这样一种假设，这很可能是真的，因为这在几乎所有组织中都成立。,Chinese 在组织中存在我们称之为驻留干细胞的细胞，它们静静地待在那里，等待着合适的信号。,Chinese 如果我们能够唤醒它们，并让它们做我们希望它们做的事情，那么我们就能够开启再生能力。,Chinese 因此，HRP在干细胞方面做了相当多的工作，特别是与Edge博士和Heller博士的实验室合作。我认为这也是我们主要用途之一。,Chinese 我会把这个传达给Lisa。——我同意，我想补充一点，其实这些支持细胞，它们其实算是干细胞。,Chinese 如果你观察这些细胞的形态，如果你观察它们表达的基因，你会发现它们与这一群体有很多共同之处。,Chinese 在你大脑中有一些细胞，当你需要时它们实际上会产生新的神经元。这些支持细胞有一些特别之处,Chinese 他们在生命早期有很大的潜力。因此，我对毛细胞再生充满信心的原因之一是，,Chinese 不仅仅是因为支持细胞的位置方便于生成毛细胞，这本来就是它们的功能。,Chinese 这只是让他们重温自己的青春。这是他们最初所做的事情。所以，很大程度上，这是在唤醒那段记忆。,Chinese 如果你想一想，你们中的许多人可能听说过诺贝尔奖获奖的研究，山中伸弥发现可以向细胞中添加几种因子。,Chinese 把它变成一种干细胞。这一点非常有力。如果我们能找到几个因素，也是一样的道理。,Chinese 说服成熟耳朵中的支持细胞重新变成干细胞样，或者变成干细胞样，我认为这是使用干细胞的最佳机会。,Chinese 要真正利用自然的生物学。——这让我想起大约十到十五年前，我去参加过一个关于干细胞的研讨会。,Chinese 在贝尔法斯特信托内部。在我们的团队中，显然有像我这样的验光师，还有研究护士、眼科医生、影像技术员和行政人员。,Chinese 当然，你会在右上角看到我们的注册遗传顾问克莱尔。她其实并不在NICM工作，但她确实提供了很多意见并给予了帮助。,Chinese 和我们许多的研究一样，不管她愿不愿意。克莱尔，是不是这样？所以我们目前涵盖的领域，我想大概有十二或十三个。,Chinese 目前正在进行的不同研究中，我们要么正在积极招募患者，要么处于非招募阶段，在该阶段我们正在治疗患者。,Chinese 我们不仅处理黄斑眼病，还会处理视网膜血管疾病。所以如果有静脉阻塞之类的情况，干眼、青光眼和屈光不正我们也会处理。,Chinese 空气。很明显，接下来克莱尔将要和我们讨论的，就是我们的遗传性视网膜变性。,Chinese 那我就把时间交给Claire了，Claire，你需要换下一页的时候告诉我一声。谢谢你，Shelley。,Chinese 所以 Shelly 在屏幕左侧放了一个小东西，有些人可能能看到，它实际上是由方形和圆形组成的。,Chinese 那是一张家谱，也就像是我在遗传学工作中的笔和纸。我们会从病人那里收集家族史，这么做有很多原因，主要是，,Chinese 当然，要找出家族中哪些人受到了遗传性视网膜变性的影响。是否有一些家庭成员可能已经失联，我们能否联系到他们,Chinese 回到系统里，回到医疗系统？我们会进一步了解这个基因是如何通过家族谱系遗传的，而且我发现，这也有助于与患者建立关系，因为一旦我们开始聊起家族史，,Chinese 然后你就能听到事情的人性一面，关于前几代人的故事等等。所以这对我们的工作至关重要，也是与任何病人交流的第一步。,Chinese 要做的不仅是了解他们自己的病史，还要讨论家族史。现在，Shelly 我相信在旁边放了一张眼球的照片。,Chinese 正常的视网膜。这是一只正常的视网膜。非常好。那么Shelley，如果你能帮我放下一张幻灯片，那就太好了。,Chinese 就遗传学而言，我从事遗传性视网膜疾病的眼科学工作已经有四年多了。,Chinese 让我感到惊讶的是，眼科学实际上涉及的基因数量非常多。对于其他遗传疾病，比如囊性纤维化或亨廷顿舞蹈症，,Chinese 只有一个基因。就是这样，就是这个基因。但对于这些视网膜疾病，我们现在知道有超过300个基因。所以其中一些基因实际上非常罕见。,Chinese 所以当病人发现自己家族的基因时，有时他们会问我，你对这个基因了解多少？十年后、二十年后的我会是什么样子？,Chinese 在很多情况下，这实际上几乎是不可能判断的。有些疾病中这种基因更常见，比如斯塔加特病。,Chinese 主要的基因是ABCA4。在美国，有人对ABCA4基因的自然史做了大量研究，他们实际上能够精确地指出病情的进展，或者让你了解你的状况。,Chinese 会随着某些突变而进展。例如，对于某些风险因素，他们知道你在中年之前不会受到影响，而且你的症状会相当轻微。,Chinese 关于基因有很多需要了解的地方，但基因越稀有，你对我们、对社区、对科研等就越重要，你能给予我们的帮助也就越大。,Chinese 这又涉及到家族史的问题，因为我们可以观察基因在家族史中的表现，而不仅仅是在某一个体中。Colin 之前提到过，这次聊天实际上是针对他提到的工作年龄段的人。,Chinese 事实上，遗传性视网膜疾病是工作年龄人群（16至64岁）视力丧失的主要原因。,Chinese 所以这不仅仅是个人层面和家庭及照护者层面的影响，实际上在某种程度上对社会来说也是巨大的损失。,Chinese 这些疾病是由我们称之为致病性或可能致病性基因变异引起的，这些基因对视网膜的功能至关重要。正如我之前提到的，目前我们已知的相关基因有三百多个。,Chinese Shelley，请你继续下一张幻灯片好吗？只是让大家有个概念，整体来说，遗传性视网膜疾病是罕见的。这就是我们所说的罕见疾病。,Chinese 我们知道每3200人中就有一人患有遗传性视网膜营养不良。欧盟将一种疾病定义为罕见病，如果它在普通人群中的发病率低于每2000人中有一人。,Chinese 人口。现在，不要灰心，也不要认为他们会因为这是罕见疾病就忘记我们。但正如人们所说，罕见疾病加在一起其实很常见。,Chinese 在英格兰有更多病例。但就这种遗传性视网膜疾病而言，我们知道全球有超过两百万人受到影响。,Chinese 所以，Shelley，请。你们当中可能有不少人从未做过基因检测。我也知道有不少人在眼科门诊后就失去了随访，因为,Chinese 如果你的家族中没有进行过基因检测，我们建议你通过你的眼科医生转诊进行基因检测。,Chinese 现在，当我们开始在一个家庭中进行检测时，最初我们总是从受影响的成员开始，这个人会进行我们所说的基因 panel 检测。,Chinese 所以实际上实验室的工作就像大海捞针一样。他们会在你的样本中检测300多个基因，如果找到了家族性基因，我们就可以为其他家庭成员提供级联检测或预测性检测。,Chinese 所以如果你查明了你的基因，我们就可以为你的兄弟姐妹、你的孩子等提供检测。那么，为什么要这样做呢？,Chinese 它确认了一个诊断，给出了事情发生的原因。它还可以细化诊断，因为即使我们有非常非常宽泛的术语,Chinese 在遗传性视网膜变性疾病中，它们各自有很大的不同，而基因实际上使其非常细致。我们还可以确定遗传方式，这对其他家庭成员来说很重要。,Chinese 或者对于那些想要组建家庭并且想要了解他们孩子风险的人来说。接下来，我们可以将他们转介到遗传服务部门。还有一种可能性，叫做胚胎植入前遗传学检测。,Chinese 所以这是一种体外受精的形式，只有未受影响的胚胎，或者没有基因变异的胚胎才会被植入子宫。当然，这并不适合所有人，但这还是取决于你个人的病史。,Chinese 你的情况，或者你在家庭成员身上看到的他们的情况。但正如我所说，这并不适合所有人。但重要的是要知道这是可用的。,Chinese 但在参加临床试验，尤其是基因治疗之前，拥有你的基因报告和基因信息也是至关重要的。谢谢你，Shelley。,Chinese 我只想简单说一下染色体。我们有23对染色体。,Chinese 其中的1到22对被称为常染色体，在男性和女性中基本相同，即第1到21号染色体。,Chinese 所以当你听到“基因相同”时，你的情况是常染色体的。这意味着你的基因位于第一号染色体、第二号染色体、第三号染色体或第四号染色体上，它是,Chinese 在一对常染色体上。与此不同的是X连锁疾病。第23对染色体是性染色体。,Chinese 对于女性来说，那是Xx，对于男性来说，那是XY。对于位于X染色体上的基因，这种情况被称为X连锁。谢谢你，Shelley。,Chinese 这里我们有一个关于常染色体显性遗传的简要图示。正如我所说的，对于这种情况，我们的基因是成对出现的，我们的染色体也是成对的。,Chinese 成对的。所以基因就像一串小珠子一样排列在染色体上，就像项链一样。每一颗珠子就是一个基因，它就在那条项链上，也就是染色体上。所以我们有23对。,Chinese 一个来自父亲的精子，一个来自母亲的卵子。所以对于常染色体显性遗传，你只需要两条染色体中的一条有一点点改变。,Chinese 或者拼写错误就会导致患上这种疾病。所以在这里的示意图中，父亲的两条基因中有一条发生了变异，因此他受到了影响。,Chinese 在这种情况下，他们每次怀孕，无论是男孩还是女孩，都会从母亲那里继承一个正常的基因拷贝。,Chinese 他们有一半的几率继承父亲的正常拷贝，也有一半的几率继承带有变异的拷贝。对于一种常染色体显性遗传病来说。,Chinese 我们可以告诉人们，每次怀孕都有50%的几率会遗传这种基因变异并受到影响。谢谢你，Shelley。,Chinese 当你看着屏幕时，右手边的是健康的眼睛。你会看到它呈现出漂亮的橙红色，视神经有点像黄色。,Chinese 点，它是一个明亮的颜色。在健康的一侧，如果我们往左看，会看到一些小黑点围绕在眼睛的中间部分。,Chinese 这些斑点被称为骨刺斑、黑色沉积物，它们是视网膜色素变性患者非常典型的特征。,Chinese 也会开始有一点退化。通常症状会在青春期和青年期开始，然后随着时间的推移逐渐加重。,Chinese 就是这样，克莱尔，我把话交还给你。谢谢你。这真的很有帮助，因为我在门诊信和其他地方见过“骨小片”这个词。我一直不太确定那是什么意思。,Chinese 这非常有帮助。那么我们还是讲常染色体遗传。这次我想给你们讲一下常染色体隐性遗传。,Chinese 所以如果你还记得，对于显性类型，你只需要两个基因中的一个有一点改变就可以了。对于隐性类型，两个基因都需要有改变才会受影响。,Chinese 我们以前常用“突变”这个词，但现在说法更细致了。所以，只有当两份拷贝都受到影响时，你才会患上这种疾病。,Chinese 我再回到最常见的基因之一，ABCA4。这就是这种疾病受影响的方式。所以如果你有这种疾病，你可以肯定你的父母双方都是携带者，什么,Chinese 就是这样。所以那一小群孩子或兄弟姐妹将会是家族中唯一有受影响成员的部分。,Chinese 你们家族的两边都会有携带者，而他们自己可能并不知道自己是携带者。但当一个携带者和另一个携带者生育孩子时，这种情况就会开始显现出来。,Chinese 有些孩子也只是携带者，所以他们不会受到影响，还有一些孩子甚至根本不会遗传到突变基因。我想，了解遗传模式令人安心的一点是，如果我遇到,Chinese 拷贝。但他们会从另一位父母那里获得一个野生型的正常拷贝。在所有这些遗传基因中，ABCA四号将是人群中最常见的基因。,Chinese vetna 状况。但这种情况并不常见，不足以在普通人群中进行携带者检测。所以我们实际上并不这样做。,Chinese 我们不提供携带者检测。其实这并不需要。只有在你知道某人要和，比如说，亲表兄妹结婚之类的情况下，这才会成为一个问题，但这种情况并不常见，不过我确实遇到过。,Chinese 诊所里当这种情况发生时，我们会为表亲进行携带者检测，依此类推。所以这和显性遗传有些不同。,Chinese 所以谢谢你。谢谢。还有，这里我们有照片。这是给ABCA的，是关于Stargardt的。嗯。,Chinese 在这一页幻灯片中，两张照片都是CMI，但右边的照片b只是它的一个更高倍放大版本。,Chinese 所以在照片中央的剥离区域周围，有一些小的暗黄色沉积物，就在黄斑周围。这些沉积物被称为斑点，是斯塔加特病的标志。,Chinese 是的，没错。Shelley说临床表现高度多样化，这取决于你携带的基因变异类型以及你在两个基因上的变异组合。,Chinese 基因。所以这非常有趣。而且还有一门新的科学，如果你愿意的话，叫做“眼到基因”。令人惊叹的是，眼科医生可以通过观察一张眼睛的照片或图像,Chinese 它上面有基因。所以这一切都与X染色体有关。现在，左边那张图片非常杂乱，我不喜欢它。,Chinese 非常抱歉。谢谢你，Shelley。Shelley 现在又上传了几张状况非常好的照片。嗯。,Chinese 这些幻灯片只是展示了粪血症，在这种情况下是CHMG的原因。同样，右侧是健康的视网膜，左侧则是我们……,Chinese 视网膜受到了血毒症的影响。所以，视网膜中任何看起来有些苍白的区域通常意味着它已经不再正常工作了，已经萎缩了。,Chinese 所以这只眼睛唯一健康或视力良好的部分就在中央的黄斑区。因此，患有这种情况的人会有非常明显的管状视野，这种情况的表现也会有所不同。,Chinese 同样，这种病的症状严重程度在不同患者之间可能有所不同，即使是在同一个家庭中也是如此。好的，我接着讲下一个。,Chinese 克莱尔，谢谢你。是的，我刚刚把这个放上来。我想这有点极客，有点书呆子气，但我想我想通过这张幻灯片表达的是，家谱确实能帮助我们考虑遗传方式。,Chinese 为了这个家庭。但你实际上并不知道发生了什么，除非你真的做了基因检测。所以仅仅看那个家谱，你会说，这只是一个偶发病例。,Chinese 这里的遗传方式是什么？嗯，信不信由你，它实际上可能是显性的，尽管我之前讲过显性基因是如何遗传的。,Chinese 但在这个案例中，实际上发生的情况是，这位受影响的患者在受孕时自发地产生了这种基因突变。,Chinese 所以没有家族史，但这个人在他身上首次出现了这种情况。了解这种新发的基因变异的重要性在于，今后这个人的任何子女都有50%的风险遗传到这种变异。,Chinese 因此，为这个人进行基因检测非常重要，并且要弄清楚这种基因变异是如何产生的。所以在这个人身上，这是新发突变。,Chinese 这不是遗传的，是在受孕时发生的，但今后，他的孩子们都有可能遗传到这一点，概率是50%。,Chinese 另一种情况是，这可能是常染色体隐性遗传，父母双方都是无症状携带者，或者也可能是X连锁遗传。因此，每一位女性，比如他的母亲、外祖母等等，都是X连锁携带者。,Chinese 没有出现症状、没有发展成这种情况的人，但也许在他们接受检查时，会有非常非常微妙的迹象。,Chinese 不过，在男孩中，不幸的是，这种情况往往在很小的年纪就非常严重，受影响也很大。,Chinese 谢谢你，Shelley。所以我在这方面没有太多要说的，你可能会很高兴，但我只是想告诉你，我认为这非常重要，尤其是当我们在为那些正在经历……的人提供咨询时。,Chinese 基因检测中，重要的是让他们知道我们可能找不到你的基因。这实际上是由技术决定的。基因的某些部分还没有被很好地解析，而且相当难以检测。,Chinese 要获取结果，所以很多人会希望得到一个积极的结果，想知道自己的基因是什么。但我只是对我们145名患者的结果做了一个小小的快照，这些是在2019年一整年里的数据。,Chinese 到20。在接受基因检测的人中，有79人得到了遗传学诊断，占54%。,Chinese 其中有55人得到了阴性报告，因此未能确定致病基因。但这并不意味着你的病情不是遗传性的。,Chinese 所以在技术改进之前，你在这里有点陷入僵局，我们还无法查看基因的其他部分，不过这个比例非常小。,Chinese 8%的人会出现所谓的不确定意义变异。这对相关专业人士来说也是一个打击，因为发生的情况是,Chinese 实验室已经确定了一个好的基因，并且在其中发现了一个变异，但目前还没有足够的科学证据来说明这个变异是否导致了这种情况，还是它只是其中之一。,Chinese 在我们所有人身上都会出现的那些良性变化中。对于普通人群来说，证据还不够充分。部分原因是这些基因非常罕见，可能还没有见过那种特定的情况。,Chinese 以前的变异。因此，这些意义不明的变异通常每两到三年会被重新评估一次。如果你进行家系研究，并试图追踪这一变化，就有可能发生这种情况。,Chinese 通过受影响的家庭成员，有时可以将该分类升级为可能致病。,Chinese 所以这只是为了管理大家的期望。谢谢你，Shelley。还有，这里说的还是那些我们在79例中确诊的患者，其中有19例。,Chinese 不同的基因，其中最常见的我之前提到过，ABCA4，我们有34名被诊断的患者，OSH2，这也是一个常染色体隐性基因，,Chinese 因此携带者不会受到影响。它会导致Usher综合征。我们有212名患者属于这种类型。接着往下看，你可以看到其中一些基因有多么罕见。,Chinese 比如说，其中有不少只发生在一个病人身上。下一个是RPGR。那是X连锁的那个。,Chinese 我们有六位这样的病人。所以范围相当广。所以。,Chinese 谢谢你，Shelley。不想抢Shelley的风头，但我还是想补充一下关于基因治疗的内容，因为我知道这些事情似乎进展得很慢，但实际上,Chinese 一种可以进行基因治疗的遗传性视网膜疾病。有一种叫做Leber先天性黑朦的疾病，它主要影响幼儿。,Chinese 在18个月到两岁的时候。他们几乎是失明的。但对于这种由一种特定基因RPE 65引起的疾病，有一种基因,Chinese 治疗是由国民医疗服务体系（NHS）资助的。正如谢莉所知道的，我们多年来一直在努力在北爱尔兰找到一位患有这种病的病人，但我们没有找到。我们认为在都柏林有三位病人。,Chinese 所以这确实是一件非常了不起的事情，但它也为我们今后在其他基因上的研究带来了极大的希望。谢谢你，Shelley。,Chinese 最后，还有一位非常聪明的住院医师在我们贝尔法斯特一起工作。他曾在穆尔菲尔兹眼科医院工作过，他有一个很棒的应用程序。,Chinese 你可以在手机上下载它。它叫做Genevision，会介绍所有不同的基因。实际上，Shelly在准备她的幻灯片时看过这个应用，就是在那里,Chinese 她拿起了用于不同基因的眼睛照片。但这是一个很棒的应用程序，是为患者开发的。,Chinese 它包含了有关支持团体等方面的信息，我真的建议你去看看。好了，就这些，现在回到我这里。,Chinese 所以，没错，就像克莱尔说的，那网站真的很好，特别是如果你做过基因检测的话。而且你知道自己的状况，即使你不知道，只要你知道你的病名,Chinese 条件，您可以点击该网站上的条件，如果有正在进行的临床试验，它会显示最新的信息。这样您就可以通过这个链接查看他们是否正在招募患者，或者是否有相关信息。,Chinese 无论你能以何种方式参与。就像我一开始说的，Claire已经完成了所有繁重的工作，我只是在最后几页幻灯片做个总结，我真的只是想简单地谈一谈。,Chinese 目前在NICN正在进行的一些研究。目前，我只想关注那些更侧重于黄斑或遗传性视网膜的研究。,Chinese 以退化为基础，只是给你展示一下不同类型的样本。所以Galtoff的研究，这项研究关注的是患有更晚期黄斑疾病的人。,Chinese 退化。因此，地理萎缩和萎缩这个词源自希腊语，意思是“消耗殆尽”。也就是说，视网膜的某些部分开始完全失去功能。,Chinese 这就是导致我们出现那种视线模糊的原因。所以目前在英国，还没有获批的疗法来治疗这种情况。现在，美国已经有一些疗法获批，但这些还没有在我们这里应用。,Chinese 所以这就是我之前所说的一个例子，有时候我们对某种疾病或为什么它会对某些人影响更大并没有足够的信息。因此，在这项研究中，我们所做的只是随着时间的推移对这种疾病进行监测。,Chinese 病人甚至不需要来我们研究部门看我们。我们只是观察他们的一般护理和常规就诊，这只是为了看看为什么一次,Chinese 他们从所有不同的网站获取所有信息，因为不仅仅是我们，英国和欧洲有很多网站都在进行这项研究，然后他们希望能够找出为什么一组和另一组会有不同的原因。,Chinese 希望这将引发进一步的研究。接下来的这项研究被称为“虎研究”，你会注意到所有的研究都有这些非常吸引人的名字，这是有意为之的，因为人们更容易记住这些吸引人的名字。,Chinese 与那个非常技术性的名称相比，我就不详细说了，大概有二十个词。所以“Tiger研究”，我只是想举一个黄斑疾病的例子，这个例子更……,Chinese 是急性的，因此发生得更突然。在这项研究中，受影响的患者有黄斑下出血。从照片中可以看到正中央有一个非常大的血块，而OCT显示,Chinese 右侧的图像只是显示了那个大的隆起，那正是血块在黄斑下方形成的地方，正常情况下那里应该是一个凹陷，而不是图中所见的隆起。,Chinese 本研究正在比较两种类型的新治疗方法与标准治疗方法。因此，这是一个试图寻找更高效、更好治疗某种疾病方法的例子。,Chinese 情况。因此，在这种情况下，它是在比较标准的眼部注射（用于帮助小血管止血）与注射加手术（其中使用溶栓药物）的效果。,Chinese 药物会与气泡同时注入，以更快地带走血液。我在下一张幻灯片上有一个视频，如果你害怕看到可怕的画面，不想看,Chinese 如果你不喜欢看到发生在你身上的事情，我建议你不要看接下来的部分。但如果你有兴趣看看眼部注射是什么样子，只是为了让自己更放心，知道它并没有你想象的那么可怕，那么接下来的一分钟，我会让你……,Chinese 请耐心等待。视频中有声音，但你们听不到。所以我会简单讲一下内容。,Chinese 希望你还能听到我。基本上，这位女士是我们的研究病人之一，她正在接受其中一只眼睛的治疗。,Chinese 注射。外科医生刚刚在眼睛上标记了他要进行注射的位置，并让病人向上和向左看，然后他刚刚把针注射了进去。,Chinese 只是说这不疼，只是有压力。所以这周我试图给我丈夫看这张图片，他差点吐了。就是这样。,Chinese 我不是在开玩笑。我要讲的最后一项研究显然是喜鹊研究，我们非常感谢Magnificent Society为这项研究提供了资助。,Chinese 这是一个目前可能还没有治疗黄斑疾病的方法的例子。所以在这项研究中，不仅仅包括黄斑变性患者，还包括其他人。,Chinese 患有遗传性视网膜疾病。该研究旨在观察眼内放大镜是否能帮助患者提高阅读能力。所以如果某人已经做过白内障手术，他们的眼内会有一个人工晶体。,Chinese 他们的眼睛里已经有了晶状体，植入物几乎像搭载系统一样滑到那个晶状体上。镜片的中央部分提供大约两倍的放大倍率，然后外侧部分,Chinese 这样做的目的是让患者在保持远距离视力的同时，也能帮助阅读。,Chinese 因为当我们阅读时，瞳孔会自然收缩，并且应该聚焦在镜片放大较多的部分。与此同时，我们还在测试一种隐形眼镜，以及类似的原理。,Chinese 中间是放大区域，外面是清晰的部分。我们正在尝试用隐形眼镜看看它是否可以与人工晶体植入物相媲美。这样如果有人不想做手术，现在就有了另一个选择，因为,Chinese 显然，有些人可能会听到两次。我的问题是，分享那并不多。你说得对，确实不多。,Chinese 因此，这项研究中的患者通常会有较轻到中度的视力损失，而我们不会招募那些视力损失更严重的人。,Chinese 本研究。那么，最后一张幻灯片，真的。那么你如何参与研究呢？我一直在浏览Magnus Society的网站，他们在为你提供最新信息方面做得非常好。,Chinese 目前有哪些可用的，正在进行哪些工作，显然我们正在资助全英国的研究，这绝对是非常棒的。,Chinese 没有资金，研究就无法进行，我们也无法取得进展。不过，如果你是，显然这次通话中的每个人都不是来自北爱尔兰，所以如果你……,Chinese 在英国，进行研究的人是临床研究网络，就像我们在贝尔法斯特所做的那样。这些网络遍布苏格兰、英格兰和威尔士。,Chinese 你可以联系你当地的研究网络、你的研究机构、你的临床试验单位、你所在的任何大学，询问他们是否有与你的病情相关的研究正在进行。,Chinese 只是一个重要的点。临床试验，或者任何研究，通常都有相当严格的所谓入选标准。,Chinese 所以即使你有这种疾病，你也可能不符合他们的要求。你可能需要有一定程度的视力丧失或障碍。就像我提到的 MagView 研究，你可能只能有某种眼部疾病，才符合条件。,Chinese 稳定，不能因为这些而接受注射，或者如果你有其他疾病，比如糖尿病或高血压等，可能就无法参与这项研究。但不要因此气馁。,Chinese 总会有新情况出现。即使只是让那些人、那些研究人员知道你感兴趣，这也意味着如果有任何新情况出现，他们会第一时间联系你。,Chinese 紧接着刚才说的，如果你在北爱尔兰，并且我们还不认识你，但你有兴趣参与任何项目，请务必给我们发邮件，邮箱是贝尔法斯特信托HSENI网的视觉研究团队，或者拨打我们的电话。,Chinese 非常感谢你。是的，这太棒了。我认为了解遗传学，以及你们在北爱尔兰那边所做的事情，都非常了不起。,Chinese 是的，我们有几个问题，都是同一个人提的，但它们之间没有特别的关联。第一个问题是给克莱尔的吗？,Chinese 当你说到人们需要了解自己的基因突变改变，才能参与基因治疗或进入临床试验时，你能解释一下原因吗？,Chinese 这有点像拼接拼图。基因疗法非常针对那个特定的改变或拼写。,Chinese 所以如果你不知道那个基因是什么，你就无法拼好拼图，无法把锁和钥匙配对，把这些东西组合在一起。,Chinese 我不知道我是否已经做过那个。基因疗法是针对那个基因的。不，没有什么能阻止任何人参与任何研究。,Chinese 只有在特别针对基因的基因疗法时才会有影响，但他们仍然可以参与正在寻找携带ABC Four基因人群的研究。只有在实际疗法需要针对该基因时，才会有限制。,Chinese 需要知道你携带的是哪种基因。我看过临床试验的入选标准，不久前有一个关于Stargardt病的试验，在那个试验中你无法通过试验得知自己的基因变异类型。,Chinese 你必须已经知道这一点，他们才会考虑你——也就是说，在你被考虑之前，你必须已经有了那个基因诊断，不能只是说“我得了Stargardt病”，然后……,Chinese 他们会看着你。是的。其中一个原因是我提到过很多次ABCA4基因，但还有另一个导致斯塔加特病的基因，PRPH2。,Chinese 它是以常染色体显性方式遗传的。所以如果一个临床试验，特别是基因治疗，如果它是针对某个特定基因的，对于那些由于其他基因导致的Stargardt病患者就没有帮助。,Chinese 基因。我不知道，Shelley，你是否想对此发表评论，不，我认为这正是为什么现在有更多资金和资源投入到那些没有做过基因检测的人身上的一个重要原因。,Chinese 要查明这一点。基因检测确实需要很长时间才能找到那个基因，如果一项研究已经获得批准，他们可能只有有限的时间来观察这些患者。,Chinese 所以如果这可能需要，我也不确定。Claire，可能会长达六个月吗？四个月？我不知道。,Chinese 这可能会花相当长的时间。基本上，如果你已经拿到了基因报告，并且知道了自己的基因变异情况，那你就可以开始了。你不需要再进行基因检测。,Chinese 通常需要大约一年的时间才能得到结果。所以我认为，事先做好所有的背景工作真的很重要。这样如果真的出现了什么，比如针对ABCA4的东西，就像我说的那样，你就准备好了。,Chinese 去。如果，正如谢利所说，你符合所有其他资格标准，也许你的视力必须达到某个水平，等等。,Chinese 但是，是的，这就是拥有你的基因报告的重要性。很好，谢谢你。又有一个问题进来了。,Chinese 现在，我知道玻璃膜疣与年龄相关性黄斑变性有关。那么，你能把它识别为与遗传性疾病相关的诊断吗？,Chinese 那是什么？他们在问那是什么？我想更多了解一下这种双侧黄斑部玻璃疣。,Chinese 所以这是双侧黄斑部玻璃膜疣，但在视盘处也有。在视神经盘上也有一些玻璃膜疣。他们刚刚在聊天中提到自己30岁。,Chinese 好的。这个年龄出现玻璃膜疣非常年轻。虽然很年轻，但也不是完全没有听说过。,Chinese 我们过去也见过这样的人。我自己也在社区诊所工作过，有时你会见到验光师（OD），他们可能会遇到那种更像是青少年型玻璃膜疣（drusen）的病例。,Chinese 因为我不认识那个人，也没见过他们的照片。我真的说不了太多。这种情况不会很常见。,Chinese 这取决于德累斯顿是否靠近圆盘。话说回来，这也符合任何与……更相关的德累斯顿。,Chinese 当你更年轻的时候，因为它不一定只会出现在磁铁处。它可能会分布得更分散一些。如果是视神经盘玻璃体小体以及那个，那我不确定我是否遇到过。,Chinese 如果对方不确定并且想了解更多，不要害怕去询问更多信息。,Chinese 我觉得有时候我们走进诊室，被告知一些事情，然后我们会问，这样可以吗？给你一张传单。,Chinese 把它们记下来，下次你去眼科诊所或其他地方时，把这些问题带上，这样你就不会忘记去问那些你在晚饭时想到的相关问题了。,Chinese 几周后。是的，因为这是最糟糕的事情，作为专业人士，这正是我们的职责所在。我们不是只为了应付，是的，门诊很忙，等等，但你依然值得被花时间对待。,Chinese 我们可以看到这里，这是咽鼓管。它是开放的，允许这里的压力被平衡。并且,Chinese 正如你所说，它不允许任何液体积聚，所有液体都被立即引流掉了。如果我们看这里的中耳，也就是被认为患有中耳炎的地方，我们可以看到有,Chinese 这里有液体积聚。所以有点难看清楚，但你可以看到，它有点深棕色，这些黄色的小点表示有液体。所以我想首先你……,Chinese 当你查看耳朵时，可能会注意到耳膜有些浑浊，或者因为其后有液体而显得暗淡。,Chinese 另外，由于这个耳膜后面有液体，耳膜的活动会变得非常困难，所以它的活动性会降低一些，这会影响声音的传导。,Chinese 液体可以自行排出。所以我们必须等到那一年咽鼓管打开，或者通过干预来打开它。接下来我要展示的只是一个,Chinese 一些真实的耳膜。所以对于那些有点胆小的人来说，现在最好移开视线，不过其实也没什么可怕的。,Chinese 这里有三种不同的耳膜。如果你看进一个耳朵里，你可能会看到这样的情景。我将再次从这个开始。这被认为是典型的或正常的耳膜。,Chinese 当你把东西粘在这里时，你会寻找一些不同的标志性特征，这实际上是这里中间的骨头之一，还有这个亮点。所以这向我们展示了……,Chinese 那道光线正穿过鼓膜。那里没有液体或其他东西。所以这会被认为是一个健康的鼓膜，或者说没有异常。正如你在这个鼓膜上所看到的,Chinese 我们可以看到这些小气泡。现在，看到鼓膜上有这么明显的气体是相当不寻常的，但那将是某种，或者说非常可能表明有液体的迹象。,Chinese 在鼓膜的后面。你还可以看到鼓膜周围相当红。这通常被描述为“愤怒的耳朵”或“愤怒的鼓膜”，而这通常,Chinese 与某种感染的积聚有关。然后在这边，虽然不太容易看清，但就在鼓膜本身的区域稍微显得暗淡一些。这同样，,Chinese 这可能表明后面有一些液体。所以我认为重要的是要了解两者之间的区别。,Chinese 50%到70%的儿童在三到五岁以下的某个阶段会出现其中一种，甚至两种情况。那么它们是什么样子的呢？对于急性中耳炎来说，他们,Chinese 发生得很快。这是一种感染。孩子们会戴耳环，会发烧，通常会感到不适，有时你可以注意到有脓液从……流出。,Chinese 这意味着耳膜本身实际上已经破裂，以释放出所有的液体和感染。而且它通常会自行愈合。虽然并不总是会自行愈合，但通常会。,Chinese 在伴有积液的中耳炎中情况就更棘手一些，因为你不会看到那些相关的感染迹象。所以,Chinese 虽然你可能有听力损失，但你很可能只是感觉耳朵充满或有压力。有时孩子们可能会拉扯他们的耳朵。,Chinese 他们可能在听到非常柔和的高频声音时会有困难，这一点我们稍后会进一步讨论。而且在临床上我们经常看到伴有渗出液的中耳炎。,Chinese 可以与某种持续性的鼻部问题、扁桃体炎以及那些有鼻塞的儿童的言语发音困难相关联。它们常常与这些有关。,Chinese 中耳积液因为它持续时间更长。所以这些液体可能会在他们体内存在一段时间。相比之下，急性中耳炎则通常不太可能这样，因为孩子会,Chinese 只要真的、真的病上几天，然后它就会像感染一样自愈。好吧，所以我想有几种不同的风险。,Chinese 导致儿童患有渗出性中耳炎风险高于其他儿童的因素或危险信号。我将这些分为医学因素和非医学因素。,Chinese 因素。我想最主要的一个是年龄。因此，伴有渗出液的中耳炎在儿科人群中非常常见，尤其是年龄在六个月到大约,Chinese 长达三年。而这有几个不同的原因。首先，由于它们的解剖结构，它们还在生长。所以,Chinese 一切都非常非常小，包括他们的咽鼓管。所以在儿童中，咽鼓管实际上是相当水平的，而且很窄，并且他们的,Chinese 更短。因此，当任何东西进入喉咙后部时，由于鼻子是如此水平，所有东西都可以直接进入耳朵。这样就促使液体进入,Chinese 积聚。而且儿童的腺样体通常较大。因此，它们也可能影响咽鼓管及其功能。,Chinese 液体和其他物质可以通过。我想家族史在很多事情中都起着作用，遗传因素当然也会影响结构。,Chinese 咽鼓管。所以，是的，比如说，如果你知道，你经常会听说有些家庭成员装了通气管，比如堂兄弟装了通气管，叔叔也装了通气管，诸如此类。所以我想……,Chinese 那样的话，你在关于渗出这个标题下，确实会勾选不少红旗。比如说，接触烟草烟雾的儿童或成人，或者……,Chinese 家中或环境中的其他环境污染物，确实会影响他们患分泌性中耳炎的能力或几率。,Chinese 因为这种烟雾实际上会刺激咽鼓管。然后由于他们的年龄，孩子们又处于……,Chinese 托儿服务。你知道，尤其是在年幼的时候。你有更高的风险吗？我想那是无法避免的。你知道，,Chinese 尤其是在新冠疫情之后，我认为很多孩子的免疫力本来就下降了，我们确实看到这些情况有所增加，但这只是需要注意的事情。,Chinese 还有更多你需要知道需要改变的地方。其实并不需要。然后，中耳积液性中耳炎有一些医学上的警示信号。其中之一就是有急性中耳炎的病史，所以,Chinese 耳部感染。所以如果一个孩子在12个月内反复出现耳部感染，你知道，因耳部感染用了很多抗生素，,Chinese 你可能会关注中耳积液的风险因素、反复性扁桃体炎和我刚才提到的鼻塞。因此，它们通常涉及细菌和病毒。,Chinese 这些感染。正如我所说，这些感染可以扩散到咽鼓管进入中耳，从而导致炎症和液体生成。,Chinese 现在有一些研究表明，像花粉症和呼吸道过敏这样的过敏反应可能与渗出性中耳炎有关。同样，人们认为它们之间存在关联。,Chinese 有点刺激和激怒了咽鼓管，这影响了它以通常认为的方式发挥功能。但我认为这个领域还需要更多的研究。,Chinese 然后，某些颅面异常，也就是头部和颈部区域的某些结构异常，可能与中耳炎的发病风险增加有关,Chinese 渗出。例如，在腭裂和唐氏综合征人群中，外中耳和咽鼓管功能常常受到影响。,Chinese 我认为需要注意的是，虽然这些因素可能会增加患有渗出性中耳炎的风险，但它们并不意味着你一定会得这种病。,Chinese 所以，并不是每一个有家族咽鼓管插管史的孩子，或者说曾经反复发生耳部感染的孩子，都会发展成这些情况。重要的是要注意，这些是,Chinese 也是成年人面临的风险因素。虽然发生的可能性较小，但仍有可能发生。接下来我们要讲的是治疗方法。,Chinese 因此，针对中耳积液的治疗方法取决于许多不同的因素。例如，你需要考虑症状的严重程度、积液持续的时间、有多长时间。,Chinese 它在里面有多久了？这个孩子或病人有没有其他你需要考虑的潜在疾病？我想中耳积液性中耳炎通常会自行好转。所以……,Chinese 这就是关键。很多时候孩子会有这种情况，而你甚至不会知道，他们可以自己清除这些液体。所以,Chinese 他们的咽鼓管会暂时关闭，也许是在感冒期间，但之后会重新打开。这需要一点时间，但确实会发生。这被认为是自发的。但有些,Chinese 孩子们，他们自己无法解决这个问题，这就是需要干预的地方。因此，在HSC的流程中，干预过程的第一步应该是,Chinese 被认为是这种观察等待。这意味着，当一个孩子因疑似伴有渗液的中耳炎到门诊就诊时，他们实际上会被列入等待名单，等待,Chinese 根据中耳炎是发生在一只耳朵还是两只耳朵，进一步观察三到六个月。这只是为了看看孩子是否能够自行痊愈。,Chinese 他们自己。如果在那三个月的观察等待期结束后，此时仍然有积液，就被认为是持续性的。这时你可以考虑,Chinese 转诊至耳鼻喉科专家，考虑是否植入通气管。最终由耳鼻喉科医生决定。,Chinese 这将决定一个孩子是否适合安装通气管。基本上，通气管的操作是将一个小管子放置在鼓膜上，这样可以让液体排出，基本上这,Chinese 允许压力均衡，因为它使咽鼓管得以打开。咽鼓管的唯一功能就是打开，因为这能保持其他一切的平衡。,Chinese 这就是通气管的有效作用。有时，对于患有渗出性中耳炎的儿童，会考虑使用助听器。,Chinese 比如说一个原因，是因为目前等待时间很长。所以如果孩子们要等很久才能看耳鼻喉科医生，可能在……,Chinese 在决定安装通气管之后，这两个预约之间仍然有相当长的时间。嗯，你知道，那段时间本来是孩子们可以获得帮助的宝贵时光。,Chinese 言语和语言，这样他们就可以佩戴助听器。我想需要注意的是，中耳炎伴有渗出时，虽然会导致听力损失，但并不会影响一个人的,Chinese 永久性听力。我们常常说，基本的听力是没有问题的，只是声音无法到达基本的听力系统进行处理。而所有这些都必须,Chinese 你需要把声音放大，这样声音才能真正传到耳蜗并被大脑处理。所以只是声音传递过程中有了阻塞。,Chinese 这就是为什么引入助听器的原因。此外，助听器有时会被推荐给某些特定人群。例如，在唐氏综合征人群中，,Chinese 由于解剖结构等原因，他们的耳道可能非常小且狭窄，难以安装通气管。在这种情况下，助听器可能会成为首选方案。,Chinese 治疗。有时如果怀疑是急性中耳炎，会建议使用抗生素，这只是为了治疗感染；如果只是单纯的渗出性中耳炎，,Chinese 没有感染。因此，抗生素通常不是首选方案，但这取决于全科医生和耳鼻喉科医生的决定。,Chinese 又去看了喉咙医生。从临床上看，我见过很多病人被开了鼻用类固醇或减充血剂，如果他们感到那种,Chinese 中耳炎是由过敏引起的。但这还是需要耳鼻喉科医生、全科医生和家长一起讨论。,Chinese 我认为如果你有任何担忧，咨询你的健康或医疗专业人员真的很重要。至于渗出性中耳炎，,Chinese 在某种程度上，将会是你的听力学家、全科医生、耳鼻喉科医生以及言语和语言治疗师。,Chinese 嗯，当你在制定，呃，你知道，最优的治疗方案时。好的。接下来我要给你们展示的是一些不同类型的治疗方法。所以在这里，我们……,Chinese 实际上鼓膜里有一个通气管。所以那个通气管被认为是处于原位。正如你所看到的，它是一个非常小的管子，就这样放在鼓膜里。它可以让,Chinese 压力得以平衡。它让咽鼓管保持开放。随着时间的推移，通气管会自行脱落。所以家长们常常会发现通气管可能会出现在枕头上,Chinese 孩子醒来的早晨。然后耳膜很棒，因为它会自行闭合。所以它就像其他伤口或割伤一样愈合。,Chinese 而且孩子们通常可能需要安装一套或两套通气管。所以，有一两套通气管其实并不罕见。,Chinese 这里有一个小女孩，戴着一种被认为是软带型的助听器。这是一种骨锚式助听器，基本上它就像这里看到的那样，戴在耳朵后面。,Chinese 它绕过了所有那些液体，所以它将声音直接传送到耳蜗，在那里可以被处理，并且不涉及任何液体。然后在这边，我们有点……,Chinese 为了表达得更准确一些，可以称之为传统助听器。你会有一个小耳塞放在耳朵里，然后还有一个技术部分挂在耳朵上。,Chinese 它们可以根据孩子的听力损失进行编程，以确保声音足够大，从而绕过积液并进入耳朵,Chinese 进入耳朵。所以它们大概是三种主要的干预选择。你知道，鼓膜通气管（耳管）相当常见，但正如我所说，在某些情况下助听器会是,Chinese 提供。有时也可能两者都会提供。好的。那么我们现在要做的是进入言语和语言治疗的部分，并进行一些讨论。,Chinese 中耳炎对言语和语言发展可能产生的影响。因此，进行干预的主要原因之一是,Chinese 患有中耳积液的儿童，其主要目的是预防发育方面的后果。例如，由于这些积液导致的听觉输入的分布和变化可能会,Chinese 导致儿童完全不准确地听到和处理信息。这进而影响他们的语音工作记忆，并且确实会导致积累,Chinese 错误的词语。所以他们听错了词语，但他们认为自己听对了。这就会对语言的各个方面产生连锁反应。,Chinese 在过去大约30年里进行的相关文献在言语和语言发展以及中耳炎方面有些不一致，嗯。不过我认为有一定的……,Chinese 研究发现，儿童在年幼时接触媒体与他们之后的理解和使用之间存在关联，这已成为共识。,Chinese 当他们大约到了学前班、小学阶段时的语言能力。我认为我们现在在临床上也特别是在新冠疫情之后看到了这种情况。显然这非常具有轶事性，但确实存在,Chinese 某种迹象表明这是一个问题。我认为中耳炎以几种不同的方式影响言语和语言的发展。首先，它会导致,Chinese 暂时性听力损失。因此，它通常会导致轻度到中度的听力损失。然后，这会影响声音在听觉通路中的传递，并且,Chinese 尤其是在中间的那一年。当孩子出现听力损失时，他们可能会在听声音、处理声音方面遇到困难，这会影响语言能力。,Chinese 发育。它实际上也会影响他们的听觉处理。当中耳有液体时，会削弱声音的振动，使儿童更难,Chinese 感知并区分不同的声音。这会影响他们发展音素意识的能力。音素意识是指识别、辨认、,Chinese 操控声音和口语词汇。而这在你学习阅读、写作和拼写时至关重要。我想它已经被与语言发育迟缓联系在一起。所以在言语中,Chinese 我总是告诉家长要区分言语和语言，言语就像是你的发音、语音，而语言则是其他所有内容。比如你如何使用语言，你的句子,Chinese 结构、你掌握的词汇量、你对那类事物的理解。这方面有一些研究表明，患有持续性或反复性中耳炎的儿童,Chinese 有渗出性中耳炎的儿童确实会有语言发育迟缓，这可以表现为词汇习得、句子结构以及整体语言能力方面的问题。,Chinese 语言的使用。此外，我们还有发音和语音表达的方面。所以，你知道，这可能会影响感知和模仿某些语音，尤其是高频音的能力。,Chinese 我们将要讨论的频率语音。这样就可能导致孩子说出不正确的单词。例如，你有语音错误，比如 fish 可能被,Chinese 适合或椅子可能会被撕裂，或者人们可能会形容这个孩子的声音有点闷闷的或受抑制的音质。这是因为他们就是这样听到的。所以有时候,Chinese 人们会形容它听起来像是在水下，或者孩子可能会形容他们听到的声音像是在水下，这就是,Chinese 基本上是因为他们就是这样听到的。所有说过的话都被那种液体减弱了。我想考虑到这一切，这可能会产生影响。,Chinese 社会和学业的成功。因此，言语和语言对于交流、互动、社会交往和学业成功都是基础。患有中耳炎的儿童,Chinese 我想是伴随着渗出。而与之相关的语言延迟，在课堂上的许多方面都可能面临挑战。,Chinese 参与到与同龄人发展关系，乃至于一般的有效互动中。因此，再次强调，重要的是要注意，虽然这可能发生在……,Chinese 儿童患有OME，并不一定每个患有渗出性中耳炎的孩子都会出现这种情况。有些孩子会出现发育迟缓，有些则不会，你知道的。但这很重要。,Chinese 如果怀疑这种情况可能正在发生，你知道，要及时进行诊断和治疗。所以，最好的办法是,Chinese 可以实施干预措施。所以我现在想要看一下的，是你如何习得语音的层级结构。这就是我们……,Chinese 基本上学会如何说话。而我想让你注意的是最底层。所以我们可以看到，在最底部，倾听和注意力构成了……,Chinese 孩子学习其他一切的基础。所以如果你听不见，你就无法聆听，这会影响你的注意力。所以基本上，如果听力,Chinese 受影响的位置就在层级的最底部，其他所有方面也都会受到负面影响。所以它实际上在各个方面都起着作用。,Chinese 当你还小并且正在学习所有的言语和语言时的习得过程。所以在这一页幻灯片上，我们只会纯粹地专注于,Chinese 语言发展。因此，听到声音和词语确实有助于儿童学习理解和说话。所以孩子们在无意中学到了很多东西。我想如果一个孩子患有中耳炎，并且……,Chinese 融合的话，他们就会错过一些这样的语言。而正如我所说，这可能会导致说话、阅读、学业成功和社交技能方面的问题。,Chinese 有几个有趣的点是，患有分泌性中耳炎的儿童在学习词汇方面可能没有听力正常的儿童那么快。此外，,Chinese 孩子们更容易学习具体的词语，比如现金、跳、5这些他们能看到的东西。但学习抽象词语就没那么容易了。所以像“等于”、“像”、“是”这些更抽象的词语，学习起来就比较难。,Chinese 对他们来说，没有图片，也没有动作。孩子们、Metatus、Media 和 Effusion 也可能难以分辨单词之间的不同含义。,Chinese 例如，我们所知道的“bash”这个词可以用来描述一种动物，或者是一种体育器材和儿童。事实证明，军事媒体在了解这些方面时并不是很有信心。,Chinese 同一个词有几种不同的含义。我想需要注意的是，Metatus Media 的儿童可能会落后于同龄的、发育正常的儿童。,Chinese 听力。如果没有干预，我们是赶不上的，这里说的是学龄前、刚开始上学到小学低年级这个年龄段的孩子。,Chinese 接下来我们要谈论的是言语。听力受损的儿童无法像其他人那样清楚地听到声音，这会影响他们的说话。因此，他们的发音清晰度,Chinese 他们的言语以及他们在言语中出现的错误，主要，嗯，所有频率都可能受到影响，但有时主要受影响的频率被认为是高频。,Chinese 频率音。这就是那种辅音的声音。它们对于确保你的言语清晰度非常重要。,Chinese 它们在有液体存在的情况下，儿童很难听到。而且有趣或重要的是，当儿童患流感时，他们听不到自己说话的声音。,Chinese 所以他们没有收到任何听觉反馈来调节自己。这就可能意味着他们说话太大声或太小声。,Chinese 因为他们听不到自己的音量。他们也可能用很高或很低的音调说话，可能会咕哝，或者听起来和其他孩子不一样。,Chinese 听起来像，但他们并不知道这一点。而且当他们无法听到自己的发音时，纠正这些错误真的很困难。,Chinese 我这里有一张听力图和一个语音香蕉图。接下来我会讲一下当一个孩子来做听力测试时，结果中会显示些什么。,Chinese 屏幕上，这整个图表就是一张听力图。听力图基本上对我们有帮助。它帮助我们绘制孩子的听力能力曲线。而且在考虑言语时，这非常重要。,Chinese 以及语言发展，因为我们所习得的所有语音都在听力图上的某个位置被标示出来。所以如果我们看这里的横轴，我们可以看到这是频率。,Chinese 或者是声音的音高。所以在这一侧，我们有那些较低音高的声音，比如水龙头滴水，甚至是男性的声音。所以它们不会很高。,Chinese 有音高的声音，无论是在图表的这一端，这里是高频声音。比如儿童的声音、女性的声音、尖锐的歌手声音，像这样的声音可以……,Chinese 真正唱到了高音。这是在图表的垂直方向上。然后我们还有一个基本点，就是声音必须有多大声才能被听到。所以这大致是在图表的这一端。,Chinese 声音非常小，比如水龙头滴水、风中树叶沙沙作响、脚步声。然后在这里，我们有非常非常大的声音。所以,Chinese 割草机、音乐会、喷气发动机之类的东西。所以在听力图的中间，我们有“语音香蕉”。这指的是一个特定的区域，好的，这个区域……,Chinese 涵盖了我们需要能够听到和使用的所有语音，以确保我们能够正确说话。基本上，如你所见，语音香蕉的范围从,Chinese 25降到接近60分贝之前。所以你必须达到这么大的声音，而且它贯穿整个范围。所以有一些低频声音，也有一些高频声音，然后,Chinese 如果他们受到了影响，根据听力损失的程度，这可能会导致言语和语言方面的困难。接下来我会介绍几种不同类型的听力损失。,Chinese 只是为了向你展示一个孩子在某些语言方面可能会错过些什么。我这里又有一张听力图。这只是一个……,Chinese 不同的方式。而语音香蕉和这个图表代表的是一种轻度听力损失。所以当我们说轻度听力损失时，是指在这两条红线之间的任何地方。所以如果一个孩子有,Chinese 轻度听力损失，比如说30或25左右，大概就是这条红线。他们听不到红线以上的任何声音。他们能听到从这里往下的所有声音，但他们听不到,Chinese 在这条线以上的任何东西。所以，如果有个孩子来到诊所，听力损失正好在红线处，那可能对他们的影响不会很大。,Chinese 因为你可以看到所有的语音声音都低于他们的听力水平，所以他们能够听到所有这些语音声音。不过，他们可能在听觉上会有一些困难。,Chinese 一些微弱的声音，但他们很可能没问题。不过，如果你看一下，比如说40分贝的标记。好的，所以如果一个孩子的听力,Chinese 在这条红线这里，红线以上的所有声音，他们都听不到。好的，所以低频声音，他们听起来还算可以。,Chinese 会错过这里的这个，还有可能错过这个。但正如你所看到的，这个区域有很多高频声音他们已经无法听到了，所以他们将会,Chinese 想念所有那些声音。所以当他们听到鱼的声音时，对他们来说可能就不再有了。也许还会有，但总之，所有声音都会被削弱。所以这些有听力损失的孩子,Chinese 大致处于这条红线，所以在较低红线附近的孩子在学校可能会遇到困难，他们很可能会从被安排在他们附近的位置中受益,Chinese 老师。他们在嘈杂的教室环境中会感到吃力，而且很可能会非常依赖言语、阅读以及各种环境线索来获取信息。,Chinese 发生了什么。他们非常善于掩饰。所以这个年龄段的孩子非常擅长不让别人发现他们有听力损失，这样实际上就可能被忽视。,Chinese 或者有一段时间没听到。而且他们很可能会有发音问题。那么什么时候？哦，抱歉。那么当你在这里有大约40分贝的听力损失时，你……,Chinese 你会在FS、THS、SS音、PS以及一些较低频率的声音上遇到问题。在这一页幻灯片上，我们看到的是被认为是中度听力损失的情况。,Chinese 损失。所以这些是可能由于中耳积液而发生的听力损失。好的，嗯，正如我所说，这通常是轻度到中度的。所以我们还在这个范围内，正如你所看到的，大多数,Chinese 现在几乎所有的语音声音都被切断了。所以如果一个孩子的听力损失刚好处于中度范围的起始点，比如在40分贝时，他们在这里上面什么都听不到。所以,Chinese 再次，我们拥有所有的高频声音，同时也涉及到低频。如果我们转到另一个极端的中度，比如这里的70分贝，现在这个孩子……,Chinese 在这条红线以上什么都听不到。这就是我们需要接触到的所有语音，以便发展言语和语言能力。所以如果你有一个正在学习如何,Chinese 说话时，他们试图获得言语和语言的接触，如果他们有70分贝的听力损失，他们实际上无法接触到这些内容。所有的声音听起来都会很模糊，而且,Chinese 被扭曲。因此，孩子们在学校需要有利的位置就座，他们可能会错过课堂上多达50%的内容，他们将会,Chinese 在许多不同的发音上有言语困难，他们的词汇量可能会非常有限，与同龄的正常听力同伴相比也是如此。,Chinese 同龄人。现在，液体不太可能导致你知道的那种非常严重的70分贝听力损失，但很有可能你会遇到一个孩子，你知道，有某种类型的听力损失。,Chinese 在50或60的水平上。这并不罕见。而在这一点上，你知道，如果合适的话，你真的会考虑通气管，或者尝试听力辅助设备，以尽量确保,Chinese 那个孩子在等待是否适合安装通气管的时候，能够接触到所有的语音音素。这也是我在我的诊所里会推动的做法。,Chinese 好的，那么在结束本次演讲之前，我想总结一下，如果你担心你的孩子可能患有渗出性中耳炎，并且如果他们有Co的话，你可以做几件事情。,Chinese 出现言语和语言障碍，或者他们已经有言语和语言障碍，而你现在在想也许是由分泌性中耳炎引起的。首先，我,Chinese 我真的建议你咨询相关的专业人士。正如我所说，对于这个问题，你应该找你的全科医生。他们会帮你发出转诊。,Chinese 听力学家、语言治疗师，然后通过这些专业人士，他们会把你转介给耳鼻喉科专家或他们认为合适的其他专家。,Chinese 如有需要，可以适当使用。遵循治疗建议真的很重要，你知道吗？所以如果建议使用助听器，为什么会建议使用助听器呢？要使用它们。你知道，如果你不这样做，如果这是在……,Chinese 抽屉里，这不会有帮助。而且通常，你知道，人们会拿到助听器，把它们带回家，但却不会戴上。你知道，关于这个还是有一些污名的。,Chinese 助听器。我明白这些。但实际上，它们通常只是临时措施，通常用于伴有积液的最严重的中耳炎，并且它们可能产生巨大的影响。,Chinese 语言治疗。有大量证据表明早期干预是关键。许多孩子正在出现，你知道，表现出,Chinese 疑似攻击者，媒体与渗出，以及在孩子入学前开始言语治疗，因为在他们努力尝试时，这些因素可能产生很大影响。你知道音系方面……,Chinese 意识、阅读、写作、拼写。因此，最好在他们必须开始做这些事情或学习这些技能之前，尽可能提前完成这些准备。,Chinese 我建议所有认为孩子可能患有渗出性中耳炎的家长自己监测孩子的听力。现在，这是一件很难做到的事情，但是，,Chinese 你知道，有时候你可以注意到孩子听力的退步。他们可能会开始坐得离电视更近，也可能会开始让你重复你说的话。,Chinese 更多。而且这一切可能都与他们感到非常闷热、鼻塞以及其他相关症状的时候有关。这也许可以算作一些非正式的证据，表明……,Chinese 好的，也许今年会有一些液体流入。他们的语言能力也可能开始出现倒退。所以他们可能在语言方面表现得非常好，然后突然受到某种影响。,Chinese 流鼻涕、扁桃体炎、这类感染，然后你可能会注意到他们的语言能力有所下降，这并不罕见，这也是中耳炎的一个典型特征。,Chinese 伴有积液的中耳炎。我想最重要的是对孩子和医护人员都要有耐心并给予支持。目前有等候名单，你知道的。,Chinese 人们正在尽他们所能尽快清理那些等候名单。但不幸的是，等候名单依然存在，我认为最好的做法是，如果你有怀疑的话……,Chinese 及早让他们接受检查总比晚了好。所以他们确实在后续需要干预。他们已经被关注，已经与系统建立了联系。所以接下来我要分享的内容，感谢大家的聆听。首先,Chinese 首先，我已经把我的联系方式留给了猫咪那边，现在很乐意回答任何问题。但在此之前，我想请大家注意一些重要的链接。所以我……,Chinese 我已经把语音和语言转介的联系方式留在那里，发到了那些电子邮件里。我还放了一个HTC听力学联系方式的链接。所以根据你所在的位置……,Chinese 你现在在这个国家，这是所有设有HC听力学部门的地区名单，以及他们的,Chinese 数字。所以如果你怀疑有任何问题，可以拿到转诊表，或者让你的全科医生帮你转诊。如果你需要的话，NHS 还有一份关于胶耳的资料单张。,Chinese 你们如果想多读一点，还有HTC关于中耳炎的更多阅读材料，抱歉，是中耳炎。所以我只是想提醒你们注意这些内容。,Chinese 现在，我要停止分享了，如果有人有任何问题，我很乐意回答。如果有人想私下提问，也可以。,Chinese 只有一小群人时他没问题，听力也正常，但在人多的时候，噪音太大他就听不见了。所以我们现在开始和他单独相处，因为这样他就不会……,Chinese 沮丧。但是我不知道我们做的是对还是错，你知道，我们已经让妈妈带他去检查听力了，好的。他的平衡感很差。比如他站起来会站不稳，或者他起身时……,Chinese 椅子。接下来。他现在倒在地上。妈妈还没有给他做神经检查，然后他的说话是发音。发音是,Chinese 不太好。现在他才三岁，但我只是想知道我们是否应该尝试其他策略，或者说他可能有一些中耳积液的风险因素，不过他有,Chinese 还有一些其他方面的风险因素。你知道，平衡系统位于耳朵内部。我们今天没有详细讨论这个问题，因为这超出了本次讨论的范围。,Chinese 它实际上位于耳蜗旁边，如果耳朵里有液体，往往会影响平衡。有时候，如果有听力障碍，也可能会……,Chinese 伴随有平衡问题，而且他在嘈杂的环境中表现不好，在一对一的情况下表现得更好。,Chinese 这表明，您知道，那里可能存在潜在的传导性听力损失。他是一个经常鼻塞的孩子吗？他会经常流鼻涕吗？类似这样的情况经常发生吗？,Chinese 我们花时间给他擦鼻子吗？是的。所以我想从听力学的角度来说，我真的很想测试一下他的耳朵。你知道，我不会百分之百地说我知道那里有……,Chinese 流体，我认为流体的问题在于它是短暂的。所以你可以去诊所做检测，但当时体内没有流体。,Chinese 而且可能第二天就会请假生病，需要输液，你知道，这就是本质，这对家长来说可能会非常令人沮丧。但我认为他绝对已经足够了。,Chinese 有一些标准表明他有发生中耳积液的风险。因此，我会建议转诊到听力科，并且基于听力评估结果，我可能会开始推动,Chinese 他们。好的，我们已经排队看过医生了，她已经用了三种抗生素，其中有一种非常非常强的抗生素。她基本上刚得病就会吃抗生素。,Chinese 大家都听说过视杆细胞和视锥细胞，以及耳朵是光感受器，但很多时候我们没有给予下面两层足够的重视，那就是RPE或色素层，它作为光感受器和脉络膜或血管层之间的屏障。,Chinese 它在清除废物方面非常重要，因为当光线进入我们的眼睛时，我们的视网膜会吸收这些光线，将其转化为视觉信息，但所有的废弃物都需要被清除。,Chinese 被处理掉，以及我们眼睛每天摄入的光线量，使得这是我们眼睛中非常活跃的一个部分，而脉络膜血管层实际上是你身体中最密集的血管层。,Chinese 因此，就像我们身体的其他部位一样，眼睛随着年龄增长是正常的。但正常的老化包括视网膜动脉变得有些狭窄，也包括许多人都会经历的玻璃体或眼内胶状物与视网膜逐渐分离。,Chinese 经历一些飞蚊症，但黄斑变性是不同的，它是一种老年人疾病，并且它与正常老化不同，因为它实际上会导致视力丧失，而且它是,Chinese 重要的是让在座的每个人都意识到，随着年龄增长，视力下降并不是正常现象，这不是我们固有的疾病。我不确定你们是否能看到我的屏幕。,Chinese 黄斑变性和Krista会发生什么，请让我知道如果在看屏幕时有任何问题。之前我提到的那些废弃物质随着它们在视网膜中的积累，RPE细胞无法将其清除，所以你会看到的是——,Chinese 这些细胞下方的物质聚集，当我们通过你的瞳孔观察你的眼睛时，可以看到许多代表这些物质的小白点。,Chinese 我们称它们为德鲁森，我认为最简单的理解方式是：德鲁森是一些废弃物的集合，它们增加了感光细胞与为其供血的血管层之间的距离。,Chinese 它们提供营养，稍后我们会谈到两种形式的黄斑变性：干性黄斑变性，大约影响85%的患者，这种情况下视杆细胞和视锥细胞会慢慢丧失。,Chinese 但它只导致大约10%到20%的与这种疾病相关的视力丧失，而湿性黄斑变性只影响10%到15%的人，但它,Chinese 导致中央视力在几周或一个月的时间内迅速且急剧下降，并且它造成了黄斑变性患者80%或90%的视力丧失。,Chinese 对我来说，糖尿病有很大的不同，因为眼睛只是这种疾病的一部分，而黄斑变性只影响眼睛，糖尿病显然会影响整个身体。,Chinese 我们倾向于将这些影响分为两种形式：微血管或小血管形式，以及大血管或大血管形式。至少在本部分讲座中，理解视网膜病变是很重要的。,Chinese 糖尿病的主要微血管并发症是由于血糖水平升高导致眼睛后部最细小的血管受到一定损伤。,Chinese 视网膜中的毛细血管受损会引起变化，导致我之前提到的那种生长因子的产生，而杰夫试图帮助改善这种情况。,Chinese 通过促进新血管的生长并试图恢复视网膜的氧气供应，但实际上它导致的是我们所说的缺血，也就是氧气供应的丧失。,Chinese 到视网膜，这反过来会导致糖尿病患者出现两个主要问题：一些血管变得越来越渗漏或通透，导致我之前提到的水肿。,Chinese 以及其他情况是新血管的生成，这听起来像是好事，但实际上并不是。这些新血管以一种对你的视力没有帮助的方式增殖或生长。因此，就像黄斑变性一样，我们实际上有两种形式的糖尿病性眼病。,Chinese 疾病分为非增殖型（NPDR）和增殖型，后者会出现异常血管生长。对于了解的人来说，糖尿病性黄斑水肿或,Chinese 视网膜肿胀可能在这两种形式中都发生，它既不是晚期的表现，也不是说晚期不会发生，因此在两种情况下都需要注意这一点。,Chinese 当我们花时间认真检查眼底时，糖尿病性改变是清晰可见的，这并不需要任何特殊检查，你可以在眼底看到一些非常,Chinese 细小的红色点状斑是微动脉瘤或小毛细血管的扩张，你可以看到一些黄色斑点，代表胆固醇或渗出物已经渗漏出来。,Chinese 血管，你还可以看到一些较大的出血，随着糖尿病的加重，视网膜中的血管开始变得更加“愤怒”，我有时会这样向病人解释。,Chinese 或者你可能会出现这些被称为棉絮斑的白色斑点，这表明我之前提到的缺血正在影响神经向大脑的传导。,Chinese 最后，在最晚期阶段，我们开始看到视网膜表面出现像老鼠窝一样的血管增生，有趣且重要的是要让患者知道这一点。,Chinese 在这一点上，患者可能拥有极佳的视力，几乎没有或根本没有明显症状，但这种情况可能会因为玻璃体出血的发生而在一夜之间发生变化。,Chinese 或者牵拉性视网膜脱离，结果就是几乎失去该眼的视力。黄斑水肿同样是可以看见的现象，你可以看到肿胀的区域。,Chinese 伴随着渗出物或胆固醇的存在以及视网膜的增厚，这通常是由于与JEFF相关的屏障层破坏所致。,Chinese 在最初或早期阶段，你可能不会注意到任何异常，但正如你所见，随着病情的发展，你辨认和分辨更细致事物的能力会逐渐消失。,Chinese 这两种疾病在我们能够用几种不同的检测方法对其建模的能力上是相似的，其中一种方法叫做静脉注射荧光素血管造影。,Chinese 基本上，我们在手上注射一种可溶于食物的染料，然后拍摄幻灯片照片。左边你可以看到一条血管像一个小巢一样在中央视力下方生长。,Chinese 在患有湿性黄斑变性的患者中，由于那条血管是异常的，它不能像应有的那样很好地保持水分，于是就会出现渗漏。,Chinese 在糖尿病中也会出现类似的肿胀，只是位置不同，血管会生长，但它们异常地生长在表面，所以不是在视网膜下方，而是在视网膜表面。,Chinese 它们的来源是这些更大范围的循环丧失区域，所以你可以看到在这个黑色斑块中，没有最细小的血管为视网膜提供养分。,Chinese 一种许多人可能见过或做过的更常见的检查叫做光学相干断层扫描，简称OCT，这项检查可以让我们观察到最细微的视网膜结构。,Chinese 它显示了牵引力，但也可以揭示最早期的水肿或肿胀，你可以从这里这个稍微隆起的区域看到。那么我们为什么要关心这些疾病呢？,Chinese 当然，这首先是因为它对我们的病人、家人和朋友产生了影响。就黄斑变性而言，我认为这简直可以称得上是一种流行病。,Chinese 有30%的75岁以上患者患有这种疾病，而且它显然是加拿大人视力丧失的主要原因。事实上，如果你把前列腺癌、乳腺癌,Chinese 阿尔茨海默病和帕金森病，再把这四种疾病合在一起，你们都听说过的这四种疾病，患这四种病加起来的患者人数还比不上黄斑变性。,Chinese 其影响令人震惊，因为世界卫生组织已将其列为发达国家致盲的主要原因，事实上，加拿大国家盲人研究所目前报告称，超过50%,Chinese 申请加拿大国家盲人协会（CNIB）寻求帮助的人中，有很多是因为黄斑变性。事实上，有人指出，未来我们因年龄相关性黄斑变性（AMD）而失明的人数还会增加，仅仅因为……,Chinese 我们的人口正在持续老龄化，我们不仅要担心视力的丧失，还要关注黄斑变性患者在研究中显示出的次级影响。,Chinese 跌倒率增加了两倍，需要日常活动协助的情况增加了四倍，他们感到焦虑的时间多了30%，感到抑郁的时间多了42%。,Chinese 糖尿病并不逊色，在北美，它紧随黄斑变性之后，有3700万人患有糖尿病，而且这个数字预计还将增加37%。,Chinese 到2035年，尽管我们喜欢认为自己比南方的邻国更先进，但加拿大在20至80岁患者的患病率或人数方面，显然排名第三。,Chinese 患有糖尿病的人数增加，这实际上是由于多种不同因素造成的，其中一个原因是我们的人口正在老龄化，另外我们对糖尿病其他相关因素的控制能力也有所提高。,Chinese 因此我们的糖尿病患者可以活得更久，这是一项伟大的成就，但这也增加了患有糖尿病眼病的患者数量，肥胖率也在不断上升,Chinese 我们的人口中，与糖尿病相关的情况正在增加，来自高风险人群的移民数量也在增长，而且不幸的是，我们确实看到儿童肥胖和糖尿病的发病率在上升。,Chinese 我们作为医疗专业人员也有必要进行一些自我批评，尽管糖尿病视网膜病变是工作年龄患者严重视力丧失的主要原因。,Chinese 因此，糖尿病最常见的人群微血管并发症，医生通常关注的是心脏和大血管的变化，而患者最关心的问题则是……,Chinese 害怕因糖尿病而失明是一个误区，我们需要改变这种看法。许多人会问，有多少糖尿病患者实际上会患上眼部疾病，虽然这是,Chinese 一项旧研究非常清楚地指出了在这项研究进行时的情况，他们观察了30岁之前患上糖尿病的患者，发现其中有15%……,Chinese 在患糖尿病多年后，100%的患者如果检查他们的眼底，都会有某种形式的糖尿病视网膜病变，几乎每四个人中就有一人患有严重型或增殖型视网膜病变。,Chinese 在老年发病的情况下，这个数字虽然没有那么高，但仍然超过了80%，有趣的是，他们中许多人在被诊断时就已经患有糖尿病，这也印证了我们大家都知道的情况。,Chinese 这意味着在我们一些发病较晚的患者中，糖尿病在实际被诊断出来之前就已经存在了，但这确实引出了一个问题：一旦我得了糖尿病，控制我的血糖是否……,Chinese 实际上会改变我失明的风险，这在这项研究中已经明确完成了——即糖尿病控制与并发症试验。这项研究在很大程度上是与许多机构合作完成的。,Chinese 中心，但伦敦是一个关键的中心，显示出如果你对没有视网膜病变的患者进行积极治疗，降低他们的血糖并帮助他们，你可以看到76%的,Chinese 减少视网膜病变的发展进程，即使是那些已经出现糖尿病性视网膜改变的患者，如果积极控制他们的血糖，也能取得效果。,Chinese 意思是不要只是说“尽力而为”，而是要真正推动他们做得更好。54例显示风险有所降低，正如你从这些曲线中所看到的，随着时间的推移，益处逐渐显现。,Chinese 不断增长、不断增长，所以这不仅仅是短时间内完成的事情，这是一个持续的需求，而那项研究是在我们的1型糖尿病患者中进行的，这项研究是在……,Chinese 2型糖尿病患者，这一点非常明显：控制你的血糖或葡萄糖非常重要。这不仅对个人重要，对整个社会也很重要。,Chinese 因为在加拿大，2007年预计大约有158亿美元因糖尿病和眼部护理等相关的各种财务成本被花费。,Chinese 那么让我们再多谈一点关于黄斑变性的问题。我已经提到过干性黄斑变性，但我想更深入一点。它是一种缓慢退化的形式，通常不会像湿性黄斑变性那样导致严重的视力丧失。,Chinese 有些人会发展到我们所说的法律上的失明，或者只能看清视力表上的大E。所有人都应该意识到，这种视力丧失是无法逆转的。,Chinese 一旦受损就会永久受损，但保持一点乐观也很重要，要意识到你的周边视力、你的行走视力将始终得以维持。,Chinese 有一些因素会导致黄斑变性，我倾向于将它们分为可改变的和不可改变的因素。不可改变的因素，比如你的年龄是无法改变的。,Chinese 你无法改变你的基因，你无法改变你的性别或种族。那些可改变的因素，比如我们可以戒烟，我们可以为人们提供更好的营养。,Chinese 我之前提到的年龄问题，几乎每三位75岁以上的加拿大人中就有一位会患有黄斑变性，无论喜欢与否，这是一种老年人的疾病。,Chinese 吸烟与非吸烟者相比，患视网膜病变的风险增加了三到四倍，这一事实得到了剂量反应关系的证实，也就是说，吸烟越多，风险越高。我们所知道的是，阳光暴露或,Chinese 过度用眼不会增加你患黄斑变性的风险，我有时喜欢对人们说，你的眼睛就是用来用的，请尽情使用它们，享受它们，这正是它们的用途。,Chinese 他们还表明，虽然白内障是一种与年龄相关的疾病，但其进展与年龄无关，接受白内障手术并不会加速其发展。,Chinese 黄斑变性只是在老年人会同时患有这两种疾病时才有关联，因此，目前对于干性黄斑变性，我们所能做的只有……,Chinese 提供光学辅助器具或放大镜，其中一些在有积极性的患者中非常有效，并且其中一些在辅助器具计划（ADP）下有资金支持。,Chinese 我们知道抗氧化剂，包括维生素和矿物质，这些可以在药房买到的现成补充剂，无需处方，是有益的。我应该提到它们,Chinese 只对患有黄斑变性的人有帮助或被证明有帮助，并不是对所有眼病都有帮助，CMIB为我们的患者提供了一些很棒的低视力辅助。,Chinese 今天的观众和我以前在现场观众中提到这一点时一样，一半的观众现在正闭上一只眼睛，用另一只眼睛测试自己，实际上是在筛查黄斑变性和糖尿病。而这一切无疑都始于一个地方，那就是……,Chinese 无论是验光师还是眼科医生，去看眼科专业人士都可以检查你的视力和眼压，但最重要的是，这需要……,Chinese 强调该词需要散瞳眼底检查，我的大部分临床工作都是黄斑变性或糖尿病，我每天整天都在看人们的眼底，而且我,Chinese 只有在你的瞳孔被放大时才进行，这样就像是通过门口看，而不是试图通过钥匙孔看。你无法在未放大的瞳孔上进行全面检查，所以对于你们当中那些……,Chinese 糖尿病或黄斑变性患者在预约下次就诊时，必须进行散瞳检查。对于糖尿病患者，加拿大眼科学会也为我们提供了类似的指南。,Chinese 这些指南指出，对于青春期后被诊断为1型糖尿病的个体，应在确诊后的前五年内接受检查，如果你是在年幼时被诊断的……,Chinese 青春期前的儿童应在青春期时进行筛查，如果你是2型糖尿病患者，则应在被诊断时进行筛查，而正是这项检查……,Chinese 扩瞳真菌检查可以确定你应该多频繁接受检查，至少应该每年进行一次评估，而对于大多数患有严重疾病的人来说，应该,Chinese 更常见的是，正在考虑怀孕或已经怀孕的患者也应该更频繁地接受检查，这是因为一些孕妇的病情可能会迅速进展。,Chinese 在怀孕期间，她们的糖尿病视网膜病变可能会加重，因此目前的建议是她们应在孕早期接受检查，然后在此后的每个孕期进行检查。尽管如此，在像加拿大这样的发达国家，仍有38%的糖尿病患者没有接受过检查。,Chinese 眼科检查中，有三分之一（32%）的人没有遵循现行指南，这部分原因是多方面的，其中之一是患者有时并不知道他们的糖尿病有多重要。,Chinese 眼科检查可以评估对他们视力的威胁程度，以及我们的治疗有多有效，这一点我们稍后会提到。有些患者存在就医难题，他们要么住得很远，,Chinese 一个能够为他们进行筛查的人，或者他们觉得由于经济惩罚而无法获得筛查机会，我会向所有人明确说明，所有视网膜病变的眼科检查,Chinese 这意味着无论是糖尿病视网膜病变还是黄斑变性等视网膜问题，OHIP 都会覆盖，这不是你需要自掏腰包支付的。,Chinese 抱怨他们引入了一个主动成分，他们说的是，如果我们在过去12周内没有给某人注射过，即使他们很稳定，我们还是再给他们注射一次，让我们……,Chinese 防止进一步损伤，结果显示许多患者可以维持稳定长达12周，但有些患者则不能，因此我们需要努力找出哪些患者属于哪一类，这也促使了……,Chinese 一项在多伦多发起的大型加拿大研究被称为Can Treat研究，我们在这项研究中证明了“治疗并延长”这一理念，也就是逐渐延长人们的视力间隔。,Chinese 与每月治疗方法相比，这种方法不仅带来了同样良好的视力结果，还在两年内显著减少了所需注射次数，想想如果我们能够……,Chinese 在两年内减少六次注射，五年或十年后会发生的事情会更大。而且如果我们再看一下，超过70%的患者能够被延长到八周。,Chinese 注射之间的间隔为或超过数周，且有40%的患者可以将间隔延长到12周或更长。在糖尿病治疗中，整体思路也是一样的，我们进行持续治疗。,Chinese 因为事实已经证明，在我们的糖尿病性黄斑水肿或肿胀患者中，它相比激光具有显著且更优越的视力益处，并且这种治疗同样是个体化的，我们每月治疗，直到疾病稳定为止。,Chinese 一旦肿胀没有变化，视力也没有额外改善，我们就会停止治疗，并对他们进行监测。我们之所以进行监测，是为了观察疾病活动是否复发。,Chinese 不过，它确实还向我们展示了另一件事，那就是当我们在治疗那些患有糖尿病性肿胀的患者时，我们注意到他们的整体视网膜病变有所改善，所以看起来我们……,Chinese 让他们的糖尿病状况减轻，因此有一项由所谓的糖尿病视网膜病变临床研究网络进行的研究，这是一个遍布加拿大和美国的大型临床研究团队。,Chinese 看看是否可以用注射代替我提到的激光和PRP来维持视力，结果显示抗VEGF治疗与激光同样有效。,Chinese 据称它在周边视力损失的减少方面会略少一些，手术发生率也较低，但它并未取代激光作为主要治疗方法，因为,Chinese 事实上，你的眼睛只有在接受注射时才能保持稳定，因此当患者失访时会引发担忧，而且一些益处也随着时间减少。,Chinese 长期随访，因此实际上我们仍然做大量的激光治疗，并且在那些有增殖性糖尿病的患者中根据需要辅以注射，另一个重要原因是,Chinese 我们患者的费用和治疗负担在接受注射的群体中有很大差异，接下来简单谈一下目前可用的药物。,Chinese 在安大略省可以为您提供这三种药物，它们都是我们所说的单克隆抗体，抗体靶向异常组织，并且特别针对VEGF。,Chinese 不幸的是，我知道你们都会对此皱眉，但这些治疗都是通过在眼睛里打针来进行的，没有其他可用的治疗方法，没有滴眼液，也没有药丸，而且所有治疗都是以这种方式开始的。,Chinese 每月一次，但重要的是你要认识到，这三种药物都能迅速减轻黄斑变性和糖尿病患者的肿胀，并且平均来说能改善视力。,Chinese 艾力雅和Lucentis（或雷珠单抗）以及翻板隔膜是两种获批的疗法，并且对于黄斑变性和糖尿病患者可获得100%报销。,Chinese 所有在安大略省药物计划下的患者都能获得黄斑水肿的100%报销。我指的是完全覆盖。阿瓦斯汀是一种超说明书用药，因此目前在安大略省不被报销，而且很可能将来也不会被报销。,Chinese 它主要用于这里65岁以下没有保险的患者，所以我想在最后几分钟谈谈未来。我们必须考虑这个问题，因为这对我们的诊所和患者来说都是日益增长的负担。,Chinese 在我们的社会中，人口只会越来越老，要记住，如果75岁以上的患者中有三分之一患有AMD，并且人口正在老龄化，那么患AMD的人数也会随之增加。,Chinese 我们看到糖尿病患者数量在增加，由于视网膜病变影响1型和2型糖尿病患者，我们也看到糖尿病视网膜病变的发病率在上升，所幸目前……,Chinese 目前至少有五种不同的药物正在进行或完成三期临床试验，这是因为它们试图靶向其他生长因子，或除了该生长因子之外的其他生长因子。,Chinese 杰夫，目前对于干性黄斑变性还没有可用的治疗方法。我很高兴地说，目前在IV（静脉注射）方面有两项针对干性黄斑变性的研究正在进行中。,Chinese 或者更具体地说，是干性黄斑变性的严重形式，其中人们会出现视网膜萎缩或枯萎。但同样，这两种治疗都是眼内注射，并且目前还没有干细胞疗法。,Chinese 移植虽然已经可用，但仍有一段路要走，不过它依然是未来的希望。我们需要讨论的是，我们的系统是如何运作的。,Chinese 延迟了护理的建立，这在一定程度上是由许多不同因素造成的。首先，我们需要知道谁处于风险之中，如果我们要确定谁处于风险之中。,Chinese 我们需要鼓励所有65岁以上或有黄斑变性家族史的人，如果有玻璃膜疣，应每年由验光师进行一次散瞳检查。,Chinese 可以看到你患有干性黄斑变性，需要定期和常规随访。对于我们的糖尿病患者，我已经向你展示了当前的筛查指南。,Chinese 这需要每年至少去验光师或眼科医生那里进行一次检查，一旦你知道自己是否患有这些疾病，监测视力就变得很重要。,Chinese 正如我之前提到的，一次检查一只眼睛，对于患有黄斑变性的患者来说，开始服用维生素补充剂非常重要；而对于我们的糖尿病患者来说，积极治疗也同样重要。,Chinese 鼓励他们控制血糖时，需要让他们知道，如果你发现视力有变化，不要拖延，不要推迟，不要找借口。,Chinese 请联系您的眼科医生并进行检查，确保您在关心自己的健康。我们知道，如果您延迟就医，治疗效果就不会那么理想。,Chinese 左下角的幻灯片只是显示了我之前展示的研究中那些受益的人，如果他们在较晚的时候接受治疗，确实会趋于平稳，但并没有改善，所以时机就是一切。,Chinese 同样地，我们也不能忽视对治疗的监测和持续可持续性的重要性。我们的治疗是昂贵的，如果它很昂贵，我们……,Chinese 想要做的是获得视力并维持这种效果，以造福患者和社会。重要的是要记住，至少在目前，糖尿病患者永远不会变成非糖尿病患者。,Chinese 世界上总是存在复发性水肿或糖尿病性变化进展的持续风险，同样，黄斑变性患者无论是否接受注射，都永远无法治愈。,Chinese 它们可以被控制和稳定，但我们不会变得更年轻，疾病也从未真正消失。事实上，没有人愿意听到我说视力在一只眼睛丧失时的这些话，但每个人都需要知道。,Chinese 需要知道的是，百分之五十的湿性黄斑变性患者在一只眼睛发病后，另一只眼睛也会发病，因此他们需要非常勤奋地监测另一只眼睛，而监测的方法是,Chinese 这是一项沉重的负担，因为做这件事很重要，但对患者和照护者来说也是一种负担，因为这些患者通常无法自己开车去看诊，当然,Chinese 在例行就诊时，没有人会想自己开车去挨一针。有些患者，路途的距离和往返的费用已经成了问题，尤其是对于65岁以下的人来说，离开工作岗位的时间和检测的费用也是问题。,Chinese 治疗费用可能会影响他们的治疗结果，幸运的是，我们许多普通眼科的同事已经开始为糖尿病患者和黄斑变性患者进行治疗。,Chinese 并且能够减少一些出行时间，我也希望在过去十年里建立的安大略远程医疗网络（OTN）能够在监测方面有所帮助。,Chinese 目前，OTN为一些特定人群提供支持，这些人群通常位于非常偏远的地区，但它具有扩展的潜力，因为眼科学在医学领域中具有独特性。,Chinese 由于目前大多数验光诊所都配备了高质量且高度可用的数码相片和OCT设备，使得信息能够被快速而简明地传输,Chinese 我可以像查看伦敦这里某人的眼底图像一样，快速查看欧文桑德某个人的照片，这为视网膜专家提供了信息，所以总的来说,Chinese 早期视网膜病变，无论是黄斑变性还是糖尿病性改变，保护都很重要。需要由眼科医生或验光师进行常规的散瞳检查。,Chinese 或者在其中一个筛查项目中，我们需要治疗可改变的风险因素，我们需要降低血糖、控制血压并戒烟，而且最重要的是,Chinese 我希望你们所有人都能传播这样一个信息：我们的治疗对于改善视力是有效的，或许还不能完全恢复，但能够改善视力，并为其他眼睛提供挽救。,Chinese 激光和抗VEGF注射在预防视力丧失方面是有效的，在某些情况下还能恢复部分已经丧失的视力。我对未来充满希望，有许多新的……,Chinese 令人兴奋的可能性，但目前我只是想感谢大家的到来，并感谢你们在我演讲开始时包容我的问题。欢迎大家提问，谢谢。,Chinese 非常感谢Shanko博士，那里有很多信息可以分享。我一直在关注聊天框，已经有几个问题进来了，其中有些已经被……,Chinese 实际上他们是在你演讲进行到一半时进来的，然后你立刻就谈到了这个话题。嗯，但让我们看看能不能为你解答一些这些问题。嗯，Josie说我不是糖尿病患者，但我对这种情况负有部分责任。,Chinese 我认为你刚才稍微提到了一点，那就是现在有足够的、实际上是积极且有前景的治疗方法，人们可以利用这些方法。,Chinese 嗯，我想如果我理解这个问题的话，呃，现在我想我会说，如果你没有视网膜病变，如果你的意思是你是糖尿病患者，但你还没有视网膜病变。,Chinese 目前没有针对你的特定治疗方法，但虽然你可以放心，现在情况是稳定和良好的，我认为你仍然非常重要的是……,Chinese 保持定期体检，这是我最想鼓励大家做的最重要的事情——每年都要持续进行，就像你每年都有生日一样，确保每年都去检查。,Chinese 好的，斯科特问视网膜问题主要与糖尿病有关吗，嗯，其实还有其他视网膜问题，你也可能因为静脉阻塞而出现视网膜问题。,Chinese 动脉阻塞以及许多其他疾病，所以这不仅仅是糖尿病，但当你看一个人的眼底时，当你看到我在几张幻灯片上展示的那种变化时，确实如此。,Chinese 而且如果它们出现在双眼中，典型的原因就是糖尿病，所以我会说，在我们的门诊中，大约有50%，实际上可能更接近70%或75%的人患有糖尿病或黄斑变性。,Chinese 虽然并不总是如此，但目前我们主要看到的就是这两种疾病。你已经谈了很多关于预防，以及减轻可能加重这些疾病的因素。,Chinese 所以我会问一个艾米丽提出的问题，我认为这对我们所有人都很重要，特别是如果我们家里有年轻人的话。每天看手机四个小时有多糟糕？,Chinese 眼睛，这会导致视力丧失吗？那么，长时间使用屏幕对我们现在所经历的视力有什么影响？其实这是个好问题，我……,Chinese 但我马上就会跑题了，无论是用电脑屏幕、iPad 还是手机，这些屏幕都不会伤害你的眼睛，你可以尽可能多用、经常用，事实上在某些情况下……,Chinese 我会告诉我的黄斑变性患者，如果你能习惯不把那张纸或东西拿在手里，可以试试用iPad或平板电脑，因为对比度的提升实际上会带来帮助。,Chinese 帮助你更好地阅读和看东西，这样屏幕就不会伤害你的眼睛。你的眼睛可能会变干，视力受损的人往往会盯着看得更多，你盯得越久，眼睛就越容易变干，眼睛越干……,Chinese 越是这样，他们的眼睛就越烧灼、发痒，还会被储存起来，但这并不会伤害他们，你不会造成任何损害。需要注意的是，小孩子，年幼的儿童，如果长时间看屏幕，情况就不同了。,Chinese 已经有研究表明，这会增加近视的发展，因此我们确实看到越来越多的人出现一定程度的近视，我们认为这与屏幕使用时间的增加有关，户外活动减少也是一个令人担忧的问题。,Chinese 出于某种原因，阳光能帮助我们想象那种情景，但至于成年人使用屏幕，我们喜欢出去，不过这对我们没有伤害。好的，非常好。那么，Ron 想请你能否再多提供一些信息。,Chinese 你可以做的是，如果你去药房，呃，展示的研究名称叫做AREDS，或者A-R-E-D-S，而你最常可以买到的两种药物叫做Vitalux或Preservision。,Chinese 它们在大多数药房都有售，我猜如果你去Rexall、Shoppers或者你现在常去的药房，可能也有它们的仿制药。每个人来时都说自己在服用叶黄素，但叶黄素只是抗氧化剂的一部分，并不是全部。,Chinese 所以我总是鼓励我的病人拍下完整的照片，如果你要拍，就要拍全套，这也是为什么我目前推荐要么用Vitalux，要么用Preservision。,Chinese 但是你可以拿那些瓶子来看，你会看到里面有各种不同的成分，它是由矿物质、维生素和叶黄素组成的。很有意思，Diane 正在问是否……,Chinese 它往往会影响人们的黄斑区，所以就像黄斑变性影响你阅读时的中心区域一样，黄斑前膜也是如此，正如我常说的那样。,Chinese 人们认为我停止说话，最常见的原因只是因为没有其他原因。当然有时候也有其他原因，有时你在撕裂之后会出现这种情况。,Chinese 在中心造成一种扭曲，几乎就像有弹性地堵住了中心视力，但它们并不专门与糖尿病或黄斑变性有关，这只是另外一种情况。,Chinese 人们的黄斑出现问题，好吧，谢谢你通过手术帮我治好了。另一个问题是，这同一大群患有年龄相关性黄斑变性（AMD）的人当中，还有很多人……,Chinese 随着我们年龄增长，眼泪变得不那么强烈或持久，干性黄斑变性发生在眼睛内部的后部，完全无关。好的，谢谢你的解答。最后一个问题，然后我们就结束。,Chinese 这个问题也来自Emily，我认为这是一个很好的问题：我们目前是如何为代表性不足或边缘化群体或人群提供筛查的？你有什么建议？,Chinese 为了能够更好地对这些群体以及公众进行筛查，如果及早发现这些疾病并创造预防机会如此重要，有什么想法吗？我认为，Michelle，如果我们继续……,Chinese 有些人需要花时间去接受检查，除非你预约检查，否则无法评估你的视力。我并不是要指责谁，我的意思是说……,Chinese 正如我提到的，现在所有患有眼病的人都可以获得验光评估或眼科医生的评估。如果你打电话说你想配眼镜，,Chinese 通过通道的速度远远快于它们出来的速度。因此，离子进入的速率很高，但出来的速率要慢得多。,Chinese 于是这让我们开始思考氨基糖苷类。氨基糖苷类是一种抗生素，是世界上使用最广泛的抗生素。,Chinese 它们在这里被广泛使用，例如用于新生儿重症监护室的婴儿，也经常用于囊性纤维化患者。,Chinese 还有一个很大的副作用，就是耳聋。而氨基糖苷类药物会选择性地杀死感觉细胞。哦，抱歉。,Chinese 所以这是一种氨基糖苷类抗生素，我们发现它可以通过离子通道。那么问题是，,Chinese 那么，如果我们阻止它通过通道，这会阻止毒性吗？所以第一个实验是我们制备了德州红庆大霉素。,Chinese 所以我们做了一种可以被看到的氨基糖苷类抗生素。我们并不是第一个这样做的人，这个方法是我们从彼得·斯泰格那里得到的。,Chinese 我们发现的是，这现在是一个耳蜗取出标本，你可以看到红色的条纹，红色的条纹就是毛细胞。,Chinese 所以所有的毛细胞都会吸收这种庆大霉素。于是我们说，好吧，如果我们用筒箭毒碱阻断我们最喜欢的离子通道，,Chinese 你可以看到药物没有进入。因此对我们来说，这表明这就是毛细胞具有选择性的原因。,Chinese 因为它们有一个药物可以通过的大通道。所以如果我们能阻止药物通过这个通道，我们就能阻止耳毒性。,Chinese 这里需要注意的一点，我们稍后会详细讨论，是这些是新生儿组织，并且是外植体。因此，药物的进入方式与体内情况不同。,Chinese 所以，问题是，如果我们不让这种药物进入，它会不会就不会伤害毛细胞？为此，,Chinese 我知道这看起来很复杂，但不用担心。这只是氨基糖苷类结合的核糖体的晶体结构。,Chinese 所以当它杀死细菌时，它会与这种核糖体结合。因此，我们想要做的是让它仍然能杀死细菌，但不要杀死毛细胞。,Chinese 于是我们研究了它在核糖体中的结合位置，并选择了那些有空间可以再加一个分子的靶点。,Chinese 这不会干扰结合。所以，再说一遍，这是氨基糖苷类抗生素，这是通道。我们的想法是要在这里加点东西。,Chinese 这阻止了它进入通道，但所有这些仍然可以与核糖体相互作用。所以这就是这个想法。,Chinese 所以我们合成了那个化合物。这就是结果。这是组织学切片，你可以看到有三排外毛细胞。,Chinese 以及一排内毛细胞。原始的氨基糖苷类药物会杀死所有的毛细胞，所以这里没有毛细胞。而新化合物，,Chinese 你保留了所有的毛细胞，所以毛细胞不会死亡。所以这就支持了这样的观点：如果我们不让药物进入，,Chinese 它无法杀死毛细胞。再次说明，这是新生组织。因此，我们在成年小鼠的聋病模型中进行了测试。,Chinese 这被称为听觉脑干反应。我们所测量的是大脑在不同声音频率下的电活动。,Chinese 以及不同的声音响度。因此我们增加了强度。所以你听得越好，这个数值就越低，因为这意味着你能听到的声音越轻。,Chinese 所以这是对照组。当你给这些动物使用典型的氨基糖苷类药物时，你可以看到它们现在已经失聪了。,Chinese 当你使用我们的新化合物时，你会发现这些动物不再失聪，而且它们能够耐受这种化合物。,Chinese 在高频率下可能会有一些损失，但总体来说，它比母体化合物要好得多。所以这让我们感到很兴奋。,Chinese 但同样，这项工作是在新生儿培养物中进行的，这并不是它们的正常环境。而且在这里我们并没有进行直接测量。,Chinese 进入毛细胞时，我们测量的是毛细胞已经死亡的事实。所以这只是相关性，而不是因果关系。因此，围绕这个问题一直存在争论。,Chinese 那么，正在发生的事情，真的是你认为正在发生的那样吗？所以这些都是合理的问题，,Chinese 问题就在于你要如何回答这个问题？所以我们决定需要在成人耳蜗中实时测量药物的吸收情况。,Chinese 这样我们就可以直接看到发生了什么。所以你可能会说，嗯，为什么——这不是一件好事吗？你可以用它做很多实验，,Chinese 这可能具有诊断意义，为什么以前没有做过呢？主要原因是这真的很难做到。,Chinese 如果你看这里，耳蜗是一个骨性结构，在这里，这就是整个内耳。朝外的是中耳。,Chinese 如果你对那部分造成任何损伤，你就会失去听力。内耳周围全是骨头。,Chinese 所以那里全是骨性结构。如果不是骨头，就是血。所以那是个很难到达的地方。如果不是骨头或血，就是大脑。,Chinese 所以要接触到耳蜗真的很难。但即使你能接触到它，仍然还有另外两个问题。,Chinese 耳蜗本身——现在我们只是通过它的一个横截面来看——被非常坚硬的骨头包围着。,Chinese 在耳蜗内部，基本上是一个螺旋结构，有三个充满液体的腔室。在耳蜗中存在一个压力梯度。,Chinese 在这些隔间之间，因为如果你放大看这个位置，感觉细胞就在这里，而这里振动的是所谓的基底膜。,Chinese 这些细胞受到刺激，是由这种压力差驱动的。所以如果你做了任何损害这种压力的事情，你的听力就会受损。,Chinese 这些机械感受器是身体中对机械刺激最敏感的细胞之一。所以要穿过所有这些骨头,Chinese 不对它们进行机械刺激也不是一件容易的事。我们决定要试着弄明白这一点。,Chinese 所以第一步是，我们想要什么样的视图？于是我们决定，因为我们是在小鼠中工作，,Chinese 实际上它是有些受限的。我们正在通过顶圈，并且我们将尝试穿过，有点像是穿过螺旋韧带。,Chinese 这样我们就能看到毛细胞，同时也能接触到螺旋神经节和神经纤维。,Chinese 所以这就是我们的操作方式。这是一只老鼠的卡通图像，用来展示我们是如何进入的。,Chinese 所以耳蜗是蓝色的，包围耳蜗的骨头——鼓泡——是这种半透明的浅色。,Chinese 所以首先我们要穿过鼓泡，然后我们要在耳蜗上制作一个我们称之为成像窗口的东西。,Chinese 这里的TM指的是鼓膜。所以我们需要的是，我们能够接触到的那个非常小的区域，而那正是我们要去的地方。,Chinese 那么我们如何解决这两个问题，即机械敏感性和压力呢？首先是机械方面的问题。,Chinese 所以我们决定采取一种我们称之为化学机械法的方法。所以我们使用了这种磷酸凝胶。,Chinese 溶解骨头，然后我们把它刮掉，然后再继续溶解骨头。所以这是一种非常温和的方法。这种磷酸凝胶实际上是牙医使用的。,Chinese 所以那些曾经在牙齿上装过牙冠的人都经历过这个过程。那么在他们清理完骨头之后，,Chinese 在他们涂上胶水之前，他们会先涂上一种凝胶，它会在骨头上打孔，然后他们再涂上胶水，这样就能让它非常牢固地粘在帽子上。,Chinese 这样帽子就不会掉了。我在牙医诊所待的时间比我想象的要多，所以我就是在那里学到这些东西的。,Chinese 所以我们尝试了——这就是我们的方法。然后第二种方法是，这里有一层叫做骨内膜的薄膜。,Chinese 它基本上是在骨头和耳蜗内液体之间形成分隔。所以我们的想法是，,Chinese 如果我们能在不损伤骨内膜的情况下取下骨头，我们就能保持压力不变，这就是当时的想法。,Chinese 我可以告诉你，我做过成千上万次的解剖。我从来没听说过骨内膜，也从来没见过，因为每次我把骨头取下来时,Chinese 骨内膜也随之移动。所以我们发现它在那里。因此，我们的方法是将骨头变薄，,Chinese 然后只是把它挑起来，以保持骨内膜的位置。这样给你一个概念，我们把凝胶涂上去，它会打孔，然后我们再把那部分刮下来，,Chinese 然后我们再做一次，把它刮得非常薄。然后我们可以用针进来，把这小块骨头剥离出来。,Chinese 并且保持骨内膜完整。这就是我们的操作方法。给你们看一下，这是耳膜，也就是鼓膜。,Chinese 这是我们想要打开的鼓泡。你可以看到这里有一条很大的血管，所以我们没有太多空间。,Chinese 我们涂上凝胶，然后当我们把它撕掉时，你可以看到鼓膜是完好的。,Chinese 你可以在这里看到血管，现在你可以看到耳蜗已经暴露在这里了。接下来我们去到耳蜗，再次使用凝胶。,Chinese 我们在耳蜗上涂了一些凝胶，把它变薄，然后我们就能制作这个成像窗口。你可以在这里看到这个窗口。,Chinese 你也可以看到没有液体流出来。这其实就是关键。如果有液体流出来，那就说明我们把骨内膜拿掉了。,Chinese 所以这又是听力测试，数值越低越好，这是在不同频率下的表现。你可以看到的是，每一个手术阶段，,Chinese 我们没有听力损失。在豚鼠身上，实际上——这是一次恢复性手术，我们已经持续了几周，动物们都很好。,Chinese 在小鼠中，我们已经延长到了大约五个小时。这大致就是你能看到的情况。所以你可以看到三排外层，,Chinese 这是隧道，这是内毛细胞，这里就是神经纤维所在的位置。所以，这实际上是第一种活体的……,Chinese 已经进行了在细胞水平上对功能性耳蜗的成像。那么回到这个问题，,Chinese 氨基糖苷类抗生素会通过这个通道进入成年耳蜗的毛细胞吗？所以现在，这就是我们将要看到的观点。,Chinese 我们使用的是同一种药物，即德克萨斯红标记的庆大霉素。在这里我们观察的是螺旋韧带，你可以看到螺旋韧带中的血管。,Chinese 我们把它注入静脉后，它会到达纹状体，然后随着时间的推移，你可以看到它在减少。这种减少是因为它正在被清除。,Chinese 在血液中。因此我们进一步观察毛细胞，你可以看到即使在10分钟时，你也能开始看到毛细胞的信号，,Chinese 而且那个信号正在增强。现在你可以很清楚地看到三排外层细胞和一排内层细胞。并且真的没有其他细胞了。,Chinese 这些正在积累氨基糖苷类的细胞。所以我们现在可以首次实时看到毛细胞摄取氨基糖苷类。,Chinese 它是通过我们最喜欢的通道吗？为了测试这一点，我们使用了一只动物，一只基因突变的动物。,Chinese 在它们没有机械转导电流的情况下。所以在这种情况下，当我们再次观察这个条纹时，它看起来相当相似。,Chinese 它充满了血液供应，然后你可以看到它随着时间慢慢减少。然而，当你观察毛细胞时，,Chinese 在毛细胞中没有积累。因此，这表明实际上答案是肯定的，在体内、成年小鼠中，,Chinese 氨基糖苷类正通过机械转导通道。因此，我们现在可以用这种制备进行许多实验。,Chinese 我想，在我决定要追求什么时，我会做一些数学计算，我们开发了，我的意思是，,Chinese 开发那项技术花了将近四年的时间。说实话，NIH并没有支持，因为NIH一直说，,Chinese 嗯，你做不到，这是不可能做到的，所以我们不会付钱让你去做。所以一直以来都是基金会和慈善资金在支持。,Chinese 支持实现这一目标。现在我们已经拥有了它，可以进行许多基础科学实验。有一件事会非常有用,Chinese 我们现在能否将药物局部应用于内耳，并研究它们在听觉器官中的反应？,Chinese 用于基础研究目的。但同样，这也是将药物局部递送到耳蜗中的一种情况。,Chinese 这在转化应用上会非常有用。如果我们能够只将保护性药物注入内耳，比如在顺铂治疗期间或类似情况下，,Chinese 所以顺铂杀死了癌细胞，而耳朵还能正常工作，因为它受到了保护，这就是一个简单的例子。,Chinese 于是我们决定这是我们想要研究的方向。所以我们通过半规管进行药物递送。不过，我们并不是第一个这样做的人。,Chinese 通过半规管注射药物。我认为我们为这项工作带来了两点：第一，是一种优化的方法——,Chinese 手术方法——使操作非常可重复且可量化，并且本身不会对耳朵或前庭系统造成损伤。,Chinese 第二点是要具体描述药物的位置，药物到底去了哪里。是前庭淋巴，还是内淋巴？,Chinese 是两者都有吗，是在重现它们吗？所以我想给你们展示一下这方面的内容。这是人耳。,Chinese 你可以看到半规管的位置。在小鼠身上，我们要回到这里的半规管。我们第一次尝试时，就是做了这个实验。,Chinese 在我们还没有一个好的手术方法之前，我们只是简单地将圆窗注射染料与半规管注射进行比较。,Chinese 这是亚甲蓝。你可以看到，通过圆窗注射，它并没有完全到达顶端。,Chinese 然而，当你操作后半规管时，你会发现它实际上几乎没有被填充，非常均匀。,Chinese 我们也在成年动物中做了这个实验，而且在成年动物中进行圆窗注射的效果甚至比新生儿还要差。,Chinese 而且它没有到达顶点。然而，当我们做后半规管时，你可以看到它填充得很好。,Chinese 这里有两个问题。首先，通过这些实验，我们无法区分是哪个区室。,Chinese 我们实际上是在接触外淋巴或内淋巴。其次，在我们最初的实验中，伴随着一些听力损失。,Chinese 所以我们决定修改我们进行耳蜗造口到管道注射的方法。这里是操作步骤，我们分离半规管，,Chinese 只是给你展示一下。我们用了这种蓝色的凝胶，把骨头溶解了。你可以在这里看到。所以这里只剩下一个小洞。,Chinese 而且我们的效果真的很好，骨头不会断裂，我们可以做到完全相同的尺寸，非常非常具有可重复性。然后我们可以把我们的管子放进孔里用于药物输送。,Chinese 然后当我们完成后，我们会把导管绑好，实际上我们会把导管留在耳朵里，或者留在半规管里。这里给你看一下CT扫描。,Chinese 这是鼠标的管道。现在我们要把它翻过来，这样你就能更清楚地看到管道了。,Chinese 我们在这里做小管造口术，而不是在那里。如果你放大，可以看到小管造口术的位置。你也可以稍微用一下想象力，,Chinese 看到这个管子。然后这是没有的——对照组那边。那么有功能上的影响吗？,Chinese 所以我们做了一个叫做VSEP的测试，基本上就是前庭诱发电位。在这里我只是给你展示一个例子。,Chinese 所以，再说一遍，基本上你在测量电输出的同时让头部振动。这个强度正在增加，,Chinese 所以红线就是我们所说的阈值。在注入人工外淋巴液后，你可以看到基本上没有任何影响。,Chinese 在阈值上。然后同样地，我们进行了听觉测试。这里我只展示了一个时间点，,Chinese 16千赫兹和原始数据。这就是我们所说的阈值。这变得更响了。这是电反应。,Chinese 你可以下来看看，这就是我们最先检测到的地方。注射人工外淋巴液一小时后，基本上对听力没有影响。,Chinese 所以，我们的方法奏效了，手术方式也奏效了。那么问题是，它会到哪里去？所以我们正在向后半规管注射，,Chinese 因此它可以向下压在膜迷路上，只进入外淋巴。它也可能穿透膜迷路。,Chinese 并且只进入内淋巴。或者它也可能两者兼有，并且是随机的。所以很明显，这将是最糟糕的情况。,Chinese 这两者中的任何一个都会有用。所以再次强调，这之所以重要，是因为当你观察耳蜗的横截面时，,Chinese 有不同的细胞暴露于外淋巴液，而不是内淋巴液。例如，,Chinese 如果你想要螺旋神经节细胞或神经元，你就不应该把化合物放入内淋巴。如果你想要螺旋器，,Chinese 然后你想把它引入到内淋巴中。对于毛细胞来说，这有点复杂。如果你想获得毛细胞的顶端部分，,Chinese 那么你就需要内淋巴液，如果你想要基底外侧部分，那么你就需要外淋巴液。所以我们解决这个问题的第一步是使用一种药物。,Chinese 我们在这里放了一种可以阻断我们最喜欢的通道的药物。所以如果它有效，这就意味着它进入了内淋巴液，你就会出现听力损失。,Chinese 如果进入外淋巴液，那么你就不会（有反应）。我们也可以用药物阻断毛细胞与神经之间的突触传递。,Chinese 然后，如果它进入内淋巴，什么也不会发生。但如果它进入外淋巴，它应该会阻断它。我们可以阻断神经中的动作电位。,Chinese 使用钠通道阻滞剂。在这种情况下，如果它进入外淋巴，应该会影响听力。,Chinese 如果它进入内淋巴，应该不会有任何作用。这是我们的第一个测试，这只是一个备注。所以我们用了筒箭毒碱，它会阻断,Chinese 转导通道。你可以从原始数据中看到没有任何影响。在汇总数据中，基本上也没有影响。所以这表明我们的注射,Chinese 实际上并不是进入内淋巴。我们使用了CNQX，它可以阻断这些受体，即突触成分。,Chinese 你可以看到有很大的影响。所以现在这只动物几乎听不到了，影响超过了20分贝。,Chinese 所以这就说明，好的，注入的是外淋巴液。然后对此的确认，就是阻断钠通道。,Chinese 使用利多卡因后的动作电位，你可以看到它产生了巨大的影响。因此，使用这种药物后，这些动物基本上是聋的。,Chinese 从药理学上看，这表明药物进入了外淋巴，但眼见为实。,Chinese 所以我们使用了光学相干断层扫描。这是一种很酷的技术，可以让你在活体条件下穿过骨骼进行成像。,Chinese 所以我要给你们展示的是，我们正在对耳蜗的这个部分进行成像。我马上会给你们看视频。,Chinese 这就是我们正在看的。这些是外淋巴液，这是内淋巴液。所以当你观察它们移动时，,Chinese 你可以看到珠子所在的亮点，这些珠子正在进入外淋巴。我再给你演示一次，这样你就能看清楚了。,Chinese 所以这支持了它进入外淋巴的观点，我接下来只展示一个应用。这是使用AAV腺病毒。,Chinese 我们通过半规管注射表达了GFP或mCherry。你可以看到在囊斑中几乎所有的毛细胞。,Chinese 被标记为GFP，意味着病毒起作用并进入了所有这些细胞。这是耳蜗。,Chinese 我们在这张图片中拍到了大部分耳蜗。这里有更多的基底部，但你可以看到所有的内毛细胞都被点亮了，实际上大部分外毛细胞也被点亮了。,Chinese 如果你看螺旋神经节，这里我把它调得很饱和，就是为了让你们能看到所有的纤维。,Chinese 但几乎所有的纤维都会被标记，这张图片很好地展示了纤维几乎都被填满的样子。,Chinese 绿色的点就是这里毛细胞上的突触，这样你就可以把它们联系起来。总结一下我们目前的进展，,Chinese 我认为人们应该意识到，基础科学问题可能是解决与转化相关的重要问题的基础和关键。,Chinese 我向你展示了氨基糖苷类抗生素是通过机械转导通道进入毛细胞的。而阻断这种进入具有保护作用。,Chinese 因此，这现在成为了一个用于生成新氨基糖苷类抗生素或防止氨基糖苷类抗生素进入内淋巴空间的重要靶点。,Chinese 我们已经向你们展示了，实际上可以在不引起听力损失的情况下打开耳蜗并进行成像。我真的很激动，因为这确实是,Chinese 这是我们现在正在推动实验室发展的一个方向，包括基础科学和转化研究。最后，我们以向你们展示为结尾。,Chinese 半规管注射是一种可行的内耳给药方式，并且它的作用靶点是外淋巴。,Chinese 我们很快会——在短期内，我们打算安装泵来缓慢释放药物，以观察其效果。,Chinese 我们正在优化成像方法以进行重复测量，这样我们就可以研究噪声、老化和再生等方面的问题。,Chinese 这种手术方法适用于多大的动物？我们还没有尝试过，人类的骨头比老鼠的厚得多。所以我们也不知道这些方法是否能以那种方式起作用。,Chinese 但我们会去看看，我们会去尝试，我们在想也许某种组合会有效。对导管注射也是类似的情况。,Chinese 从长远来看，我们认为我们可以通过成像窗口使用光学工具进行刺激。,Chinese 在可能出现听力损失的地方。所以从某种意义上说，你可以把它看作是人工耳蜗移除术，而不是人工耳蜗植入术，你实际上可以把某种东西放在耳蜗周围。,Chinese 那会产生刺激。如果我们有更好的途径，是否能更好地将小型植入物定位到特定区域？,Chinese 到耳蜗的不同部位？我们也在考虑以这种方式开发一些潜在的诊断工具。,Chinese 所以最后，我刚才实际上向你们展示了整整20年的内容，所以这里我只能感谢其中的一些人，谢谢大家的聆听。,Chinese 我再说一遍，我今天展示的很多内容其实并不是全部由NIH资助的。,Chinese 很大程度上是因为开发新技术之类的事情，很多时候并不是一件……,Chinese NIH想要冒这个险。因此，利用基金会资金和慈善资金对于这些努力来说非常关键。,Chinese 真正让新事物开始。所以谢谢你。——好吧，我现在就要大声鼓掌了，,Chinese Ricci教授，那真是一场精彩绝伦的演讲。我是Anil Lalwani，科学理事会主席，今天下午很荣幸……,Chinese 主持问答环节。你刚才提到了可转化为人类的能力。正如你所知，过去,Chinese 有一种手术叫做开窗术，我们会将外侧半规管上的骨头磨薄，并释放耳硬化症。,Chinese 我们在做类似事情的另一个情况是，当你有耳蜗和前庭半规管的先天性异常时，,Chinese 有时候我们会在平衡管上开窗以进入耳蜗。所以我认为你提到了我们将材料送入内耳的另一种方法。,Chinese 有什么想法为什么圆窗膜注射不能完全进入耳蜗，但却能进入前庭迷路吗？,Chinese 在连接方面非常相似，对吗？你有什么想法，能提供一些见解吗？——所以这个简单的想法，,Chinese 所以，如果你看看在圆窗注射时，你确实需要某种释放阀门。所以，我认为有一些论文指出，,Chinese 如果你在别的地方打一个洞，实际上那样会有更好的穿透力。所以这是其中之一。,Chinese 当你从耳道进入时，实际上是在顺流而下，而耳蜗正好位于你注射位置的中间。,Chinese 以及出口点会在哪里。我认为对我来说，我会非常感兴趣去重新研究耳蜗导水管的作用。,Chinese 所以在小鼠身上，这一点非常明确，无论是在新生儿还是成年鼠，当你进入圆窗时，我们都能看到这一点。,Chinese 这取决于你注射的速度，你可以把你注射的大部分物质通过导水管送过去。,Chinese 所以对我来说，尽管我知道大家似乎都认为导水管在成年期总是关闭的，而且这取决于物种，,Chinese 我其实更把它看作是一种压力释放的情况。所以我认为你可以使用圆窗，但注射时必须非常缓慢。,Chinese 并且不要打开耳蜗导水管。如果在人类中也是如此，我还没有在那里做过那些解剖。,Chinese 所以你会比我更了解。不过我认为很多都是在尸体上进行的，在这种情况下——是不会有压力的。,Chinese 所以我认为实际上去看看压力是否会对翻译方面产生影响会很有趣。,Chinese 是的。我可以告诉你，这就是那种情况，我本来会失去我的房子，因为我以为哦，它进入了内淋巴。,Chinese 如果你要进去并把它撕开，这根管子进去的空间其实并不大。这也是为什么我们做了这么多不同的实验，因为每做一次，我都会想，,Chinese 那不可能对，那不可能对。因为最终你还是得相信数据。不过我认为我们可以把它用于内淋巴。,Chinese 我们现在正在做的，实际上，你看到了那个管子。这个管子的大小几乎和管道一样，而且非常钝。我可以拿着，,Chinese 我保证我可以拿一个斜面贴片电极，直接插进去，它会直接穿过膜迷路进入内淋巴。,Chinese 问题是，你究竟能在内淋巴中注射多少而不造成任何损伤，并且你能否将其送达到所需的位置？,Chinese 因为那样的话，洞口就不太利于流动了，我觉得。不过这其实已经在要尝试的清单上了，因为我喜欢全垒打。,Chinese 所以我只是想祝贺你，能够做出如此小的开窗并且能够使用它，这真是了不起的成就。,Chinese 是的，首先，在小鼠身上我们把它涂上，大约10秒钟，然后它渗透进去，你再把它刮掉。,Chinese 所以这非常快。在豚鼠身上只需几十秒，并且可以重复测量和处理。,Chinese 但是当你靠近时，我认为你会用凝胶，然后把最后一点刮掉。,Chinese 我认为这会在听力方面有所节省。我的意思是，我们发现了，另外，我并不做——人类通常不会自愿参与这种事情。,Chinese 所以在小鼠身上，即使是通过鼓室，也有一定的几率会对中耳造成一些损伤。,Chinese 当你正在经历的时候。所以我们也在那里使用它。我的意思是，这真的很棒。我的意思是，这花了——金珍京是博士后,Chinese 是谁真正推动了小鼠实验。这是Jen Alyono和Eduardo Corrales，这两位住院医师最早在豚鼠上进行了这个实验。,Chinese 他们都有一个共同点，那就是坚韧不拔，因为没有一个人——虽然看起来好像很容易，,Chinese 或者说那是正确的做法，但我们大概尝试了很多不同的方法，我也不知道有多少种，但都没有成功。,Chinese 但现在这确实已经是实验室的标准做法了。所以我认为——我确实希望它在外科手术方面也能有所帮助。,Chinese 我希望我们能引起一些人尝试的兴趣。因为我的意思是，我认为正如你将要看到的——有很多地方可以……,Chinese 圆窗膜由于病变而受损或发生了变化。所以现在这可能会成为一个问题。,Chinese 在妨碍方面。所以是的，这种方法更具侵入性，比如要进入耳道进行手术，但如果你能用它来接触活体耳蜗，,Chinese 如果不会造成伤害，这就为治疗打开了许多大门。也许你不必完全失聪就可以接受治疗。,Chinese 它会溶解骨头。现在我们有一个非常好的问题，来自鲁本[听不清]，他说：“演讲很棒，Ricci博士。,Chinese 你认为哪种策略在预防耳毒性方面最有潜力，设计新型氨基糖苷类药物,Chinese 那些不通过MET通道，或者像你们实验室最近所展示的那样，阻止氨基糖苷类药物通过血管纹的情况？,Chinese 所以这是个好问题，也感谢你阅读这篇论文。从科学角度来说，我的回答是，,Chinese 两者结合使用，也就是两种方法的结合。因此，使用本身毒性较低的氨基糖苷类抗生素，因为它们不太容易进入细胞。,Chinese 再加上阻断运输，这将是实现这一目标的最佳方式。我认为，因为这就像是双重保护。,Chinese 我认为实际上要让一种新抗生素通过FDA审批，我们需要更年轻的人，因为到那时我可能已经去世了。,Chinese 到那时为止。所以我认为那会更难。但那些阻断转运蛋白的药物，,Chinese 我认为已经获批了。所以我认为现在可以进行优化并使用，老实说，实际上真正应该使用的是与顺铂联合使用。,Chinese 因为它对顺铂转运的阻断作用比对氨基糖苷类转运的阻断作用更强。所以获得——,Chinese 现在运输方面的问题是，它本身需要进行一些修改，我认为它本身需要被改造，但你需要把它送到那里。,Chinese 并且必须停留足够长的时间来阻断运输。所以这将是在它们之间找到平衡。因此，短期内我会选择那个。,Chinese 不过从长远来看，我的意思是我们已经解决了化学问题，我的意思是，这也花了八年时间才弄清楚如何操控氨基糖苷类。,Chinese 这样你就可以合成你想要的化合物，而我们已经拥有了所有这些。所以我希望这些能够被利用起来。现在，化学又是……,Chinese 这并不简单，但相比以前已经有了进展。我的意思是，我们现在有三种化合物，其毒性比母体化合物低了40倍。,Chinese 我们还有七个在冰箱里，是我们正在进行测试的第二代产品。所以我希望我们能找到一种方法。,Chinese 一旦它们出来，我们就尽快在人类身上进行测试，这就是科学的一部分。,Chinese 我其实不是很了解，所以在那方面我需要一些帮助。——嗯，我刚才只是在想,Chinese 你如果只是去UCSF那条街上，打那些端粒注射，可能真的能永生，这效果是永久的。不过，Wafaa Kaf还有另一个很好的问题，,Chinese 这是一个非常宽泛的问题，Ricci教授，就是：“通过纳米技术将纳米医学递送到内耳，这方面的情况如何？”,Chinese 我认为你可以用任何你想要的方式来理解这个问题，可以广泛地谈谈外面的技术，或者说说你的看法？,Chinese 所以我认为，我所了解的是——如果我说偏题了你可以纠正我——脂质体一直被用于递送……,Chinese 药物和带有缓释功能的纳米颗粒已经被用于药物递送。我认为它们都显示出一定的前景。,Chinese 问题在于如何让它们通过。大多数时候我是在圆窗上看到的。所以如果你能找到穿过圆窗的方法，,Chinese 我认为那样可能会有用。如果你只有一个，就用一种能够粘附在圆窗上的凝胶，这样它就能停留足够长的时间。,Chinese 为了让它穿透圆窗。问题在于，甚至我自己也没有展示这一点，因为我不想一直讲下去，,Chinese 但即使是在药物最终到达体内的管道中进行局部注射，,Chinese 甚至在耳朵内部，这取决于化合物的化学性质，因为存在血液-外淋巴屏障,Chinese 被选中并向两个方向生长。例如，当我们将红色德州庆大霉素放入管道时，,Chinese 你看到老鼠变红了。所以你可以看到它沿着脊髓上下移动，进入爪子里，,Chinese 所以你可以看到它正好穿过血液进入血液循环并被运输。类似的情况，我们在AAVs中也见过。,Chinese 我们可以在不是大脑的地方找到表达。所以不是说，哦，它流入了那个地方，而是那些必须以某种方式进入血液的地方。,Chinese 所以我在想，我不知道如果你用纳米颗粒解决了圆窗扩散的问题，那你会不会又产生了新的问题。,Chinese 你如何让它留在耳朵里，一旦你，一旦你传达过去。我说实话也不知道答案。但我认为这绝对是一个很好的方法。,Chinese 因为如果你能避免手术，那你会更好。——嗯，你提出了一些非常好的问题，关于,Chinese 无论你选择哪种交付方式和分发方式，都存在安全问题。所以那非常有用。,Chinese 我认为让我们的观众知道每种途径都有其潜在的好处和缺点，这一点非常有用，具体取决于你最终选择做什么。还有另一个问题也挺有意思的，,Chinese 我认为我们的观众会对此广泛感兴趣，那就是：“水杨酸盐中毒，也就是阿司匹林中毒，是通过类似的机制发生的吗？”,Chinese 是同一个频道，还是不同的频道，还是都可以？其实我有一阵子没查了，所以我也不知道答案。我很好奇，你知道吗？,Chinese 嗯，所以有趣的是——为什么细胞会因为水杨酸盐而死亡，这一点我不明白。我知道水杨酸盐的作用非常小。,Chinese 在转导通道上。我还没有发表这个，但我已经测试过了。有一些小的影响。,Chinese 现在它对外毛细胞的功能有很大影响，因为它干扰了prestin和马达，改变了那条曲线。,Chinese 为什么那会导致外毛细胞死亡，说实话我也不知道。而且还有很多事情我也不了解。,Chinese 但是，为什么prestin的突变会导致外毛细胞死亡呢？我是说，你会失聪，但为什么会这样呢,Chinese 外毛细胞死亡？所以在我看来，prestin 这里还有其他事情在发生，也许水杨酸盐是一个可以帮助我们了解情况的工具。,Chinese 那可能是什么。抱歉，这不是一个很好的回答，但是。——那很好。,Chinese 我想稍微换个方式来问你的看法，有人想知道，我们的目标是修复毛细胞还是替换它们？,Chinese 我很好奇，基于您所知道的一切，Ricci教授，您认为我们最有可能首先在哪个方向上取得成功？,Chinese 修理它们还是更换它们？还是说将来这两种情况同样有可能发生？——这取决于“将来”有多长。——其实，这也是问题的一部分。,Chinese 其实，如果您能为我们提供一些关于这个领域未来发展方向的见解，以及您认为我们的机会在哪里，,Chinese 因此，找出一种检测方法变得至关重要。幸运的是，我们用于糖尿病筛查的那张照片同样也很有用。,Chinese 用于筛查青光眼。所以我们可以把这两者结合起来。——初级保健医生在他们那短暂的就诊时间里有很多事情要做。,Chinese 在预防性医疗、免疫接种以及其他方面。你会告诉一位初级保健医生哪些是需要重点关注的重要事项？,Chinese 或者当你看到四五十岁、五六十岁的人时，你应该注意哪些症状或体征？——是的，这是个好问题。,Chinese 我们尝试做的一件事就是实际上把筛查过程从初级保健医生手中移开，这样他们就不必为此感到负担。,Chinese 但那是另一个问题。所以问题是，初级保健医生在询问病史时应该如何筛查眼部问题？嗯，首先要问的是，你的视力怎么样？,Chinese 你看得清楚吗？你觉得你的视力在变差、发生变化之类的吗？光是这样问就能发现大多数问题。,Chinese 与您中央视力部分相关。所以实际上，唯一不会通过这种问题被识别出来的疾病是青光眼。,Chinese 因此，我们需要做得更多，但通过病史筛查青光眼并不容易，因为大多数患者没有症状。,Chinese 所以这就变得有挑战性了。因此，像我们在医学院学到的那样做周边视野测试是有一定价值的，但事情并没有那么简单。,Chinese 所以一般来说，对于40岁以上的患者，如果你是非裔美国人或者可能是西班牙裔，当你有更高的患病率时,Chinese 这种疾病在40岁以后、60岁左右的高加索人群中发病率会有所上升，青光眼的患病率也会随之增加。,Chinese 幸运的是，这在很大程度上与人们在四五十岁时需要老花镜的情况不谋而合。,Chinese 所以我想说，如果你到了那个年龄，你应该去看眼科医生。所以，初级保健医生，视力模糊，,Chinese 如果你到了合适的年龄，你就去看眼科医生了。——你觉得呢，现在你可以买到老花镜了,Chinese 几乎在任何地方，Costco、BJ's、药店，都有那一整套老花镜或者不管它们叫什么，这样做是在延缓吗,Chinese 你认为四五十岁的人有必要去看眼科吗？——对于阅读方面，是的，我认为有必要。,Chinese 这对大多数人类来说是个大问题吗？可能不是，让人们看得清楚可能比让他们都去看眼科医生更好。,Chinese 仅从纯粹的人口健康角度来看，能够再次不接诊普通病人，确实是一件好事。,Chinese 因此，大多数人实际上不会有眼睛问题，所以让他们都来配老花镜似乎有些小题大做了。,Chinese 好的，那么目前让人们去看眼科医生进行筛查存在哪些障碍？请给我们介绍一些相关流程。,Chinese 你和你在天普大学的团队已经实施了哪些措施来提高获取途径？——我认为理想的筛查检查将会结合眼镜护理和拍照等元素。,Chinese 在眼睛后部。因为这些再次是导致失明的主要原因，而事实证明，眼镜实际上是吸引人们前来就诊的“钩子”。,Chinese 因为这对眼科检查来说是一个实实在在的收获。所以当我去费城市的第五健康中心时,Chinese 我们每月免费体检时，大多数病人是来配眼镜的，顺便说一句，他们也有糖尿病。,Chinese 但他们真正想进来的原因是为了拿到眼镜。所以健康中心可以免费为他们提供一副眼镜，结果是,Chinese 对患者来说将是巨大的益处。我认为最重要的是，当你建立一个筛查项目时，实际上，我了解到，,Chinese 整个筛查过程中，关键部分并不是筛查项目本身，而是真正关键的是对患者的照护能力。,Chinese 在筛查之后，这会产生巨大的不同。我的意思是，他们要如何拿到眼镜？我是说，你可以给他们开处方，,Chinese 但如果他们实际上无法去某个地方配眼镜，而且眼镜要花300美元，那可能就没什么用了。如果病人筛查出某种疾病，,Chinese 筛查结果为阳性的患者你打算怎么办？所以问题是，如果你之后无法照顾这些人，你是否还应该进行筛查。,Chinese 所以我认为这是筛查必须考虑的问题之一，因为筛查的行为本身，是的，你想把筛查安排在人们会去的地方。,Chinese 如果结果发现老年人有眼疾，那你就得去老年人集中的地方。如果你想要识别儿童失明的情况,Chinese 或者视力丧失，你在学校进行筛查，如果你想识别老年人，你就把他们安排在初级保健医生的诊所，因为他们通常会去初级保健医生的诊所。,Chinese 我们发现把他们安置在那里要比在老年中心、养老院或类似的地方好得多。我们还发现，通过让初级保健医生参与……,Chinese 在这个过程中，他们可能很容易让病人接受来我们这里复诊的想法，因为病人多少信任他们的初级保健医生。,Chinese 如果初级保健医生说：“是的，这是一个严重的问题，”那么我们认为他们更有可能真的去做眼科检查。,Chinese 所以我认为，从我们的角度来看，这几年来我们一直在努力把重点放在初级保健医生的诊所，作为进行有效筛查的地点。,Chinese 我认为这已经取得了相当不错的效果。——很好，在你的演讲中，你提到了一些移动单元，它们利用了人工智能系统。,Chinese 以帮助促进筛查。你知道，希望这些人工智能系统能够帮助促进护理，并为医生提供额外且重要的信息。,Chinese 将这些信息融入到对患者的护理中。随着人工智能系统被开发并推向医生，医生应当提出哪些问题,Chinese 以确定这些系统是否已经得到了充分验证，以及它们是否适合其特定的患者群体？,Chinese 该方法和测试结果是有效的。现在你当然可以找到摄影系统的例子,Chinese 在并非与你自己所照护的那一群人具有代表性患者群体中进行测试。,Chinese 关于糖尿病，幸运的一点是，无论你的基因构成如何，你的视网膜表现都是一样的。,Chinese 因此，这使得所有患者都能使用某种人工智能程序为他们服务。不过，当涉及到青光眼时，情况就有些不同了。,Chinese 现在，青光眼是一种视神经疾病，或者说，至少这是我们最容易检查的位置。,Chinese 眼后神经组织的健康。而问题在于，不同种族群体的视神经大小似乎不同，,Chinese 不同形状的视神经。如果你是近视眼和不是近视眼，你的视神经可能看起来会不一样。实际上，要区分正常与否可能非常困难，,Chinese 但是看起来很滑稽且不正常，不过早期的不正常和正常之间有些重叠，只是形状异常。,Chinese 所以要把这个问题理清楚真的很难。而且这些人工智能程序当然依赖于大量的照片。,Chinese 有人已经贴上了“有病”或“没病”的标签。而且他们必须来自不同的患者群体，诸如此类的事情。,Chinese 在一种从奇怪的正常到早期疾病之间存在重叠的疾病中，要做到这一点真的很难。,Chinese 而且仅凭一张照片，或许很难把这一点区分出来。这就是为什么在正常情况下，,Chinese 我们依赖于周边视力测试以及照片，还有连续摄影，观察变化，还有眼压，以及你的眼睛状况。,Chinese 为了能够辨别这是否是青光眼，还是一种不寻常的正常情况，形状有点像这样。但糖尿病、黄斑变性、白内障，,Chinese 它们对所有人来说更具有普遍适用性，所以这让生活变得容易得多。至于糖尿病，我认为问题其实归结为,Chinese 关于后续。我并不太担心机器是否能够诊断疾病，实际上我们发现机器有点过度诊断疾病。,Chinese 而我们则是，嗯，我们其实并不太确定，但机器却认为，那看起来有点可疑，像是微小的动脉瘤之类的东西。,Chinese 所以问题就变成了，好吧，那你之后要怎么处理这个病人？你能检查这个吗？你想设定转诊的界限吗？,Chinese 在中度视网膜病变时，与轻度视网膜病变相比，你知道这些患者可能并没有严重的视力问题风险。,Chinese 所以我们只会真正关注那些风险较高的患者。同样，FDA的批准流程可能会给你许可。,Chinese 了解你的患者群体是否与临床试验中用作规范性数据库的研究对象相似，总是值得的。,Chinese 但是对于糖尿病、黄斑变性和白内障来说，不用担心，这实际上是青光眼的问题。所以我认为这可以减轻一些担忧。,Chinese 根据你是否打算转诊给眼科医生，或者你是否将其用作一种较低水平的筛查标准来识别,Chinese 而不是在病人已经有已知诊断后再使用照片。- 是的，是的。- 对，这个观点很好。,Chinese 实际上是那些患有糖尿病的人才会去拍照。对我来说，这个问题更加复杂，因为大多数糖尿病患者,Chinese 不会患有糖尿病视网膜病变。所以接下来的问题是，你能否进一步完善你的筛查指标或标准，我想，,Chinese 为了识别，或者至少比每年筛查更频繁一些，更合适地说，我们会针对那些更有可能患病的人这样做，,Chinese 与那些不太可能患病的人相比。因此，我们正在尝试利用预测建模来弄清楚哪些生物学特征,Chinese 初级保健医生很容易获得的。如果我们把它们组合成某种公式，得出一个数字，然后我们说，,Chinese 所有达到这个数值或更高的人，你们更有可能患上视网膜病变，因此我们希望每年为你们筛查一到两次，具体次数可能取决于数值范围。,Chinese 如果你是视网膜病变的低风险人群，也许每两年检查一次就可以了。因为即使是拍一张照片也要花50美元，所以问题是，这样的花费是否值得。,Chinese 对病人来说吗？是的，对保险公司来说，用人工智能辅助的照片花费50美元比做一次眼科检查花100美元要便宜，但它仍然是50美元。,Chinese 对于社会来说，那是有价值的事情。对于患者来说，那是值得的吗？所以我认为我们需要对此进行一些完善。,Chinese 稍微好一点，因为目前的教条是糖尿病患者每年进行眼科检查，就是这样。但我们知道，85%的人不会有视网膜病变。,Chinese 你想在全国每个人的办公室里都装上你的摄像头。- 当然，没错。- 而真正的利润当然是在初级医疗领域。,Chinese 因为初级保健医生的数量远远多于眼科医生。所以你需要说服初级保健医生，而且顺便说一句，真正的利润……,Chinese 体现在向初级保健医生支付的人口健康款项中，这些医生通过满足HEDIS要求，从而能够生成质量评分。,Chinese 以及来自保险公司的质量支付，这些类似于奖金支付，是因为管理那一组病人而获得的。因此，从眼科医生的角度来看，,Chinese 这实际上让我们部门亏钱了，因为我们买了这些摄像头，花了1.5万美元。我们把摄像头放在初级保健医生的办公室里。,Chinese 我们必须雇人来培训员工。我们还必须支付验光师的费用，让他们为非糖尿病的疾病进行判读。,Chinese 我们还需要确保有足够的办公室工作人员，以便能够应对筛查中将被发现为阳性的患者。,Chinese 所以那是很昂贵的，因此从眼科学的角度来看，我们实际上认为这并没有帮助，直到你看到病人变得生病。,Chinese 那些生病并且需要帮助的人，那么我们实际上就可以开始收回部分成本。所以真正的收益在于质量付费体系。,Chinese 去初级保健办公室。对他们来说，这基本上是坐收渔利。他们只是在隔壁房间装了一个摄像头，病人就被拍照了，,Chinese 初级保健医生不必为此担心。然后，他们的HEDIS评分就会神奇地提高，希望还能获得更高的质量支付体系。,Chinese 所以从他们的角度来看，这是件很棒的事情，从眼科医生的角度来看，也是这样。如果你是一名私人执业的眼科医生，对吧？,Chinese 那我为什么要买一台相机，把它放在初级保健医生的诊所里呢？初级保健医生可能不会把病人转给我，我也不太可能收回这笔钱。,Chinese 1.5万美元，每次报销50美元。而且顺便说一下，你还得把其中一部分支付给AI公司。,Chinese 假设你的净利润是，我不知道，就算是20美元吧。你得做很多次检查才能收回成本。所以幸运的是，因为我在一个医疗系统里工作，,Chinese 医疗体系会以更全面的方式来看待这个问题。因此，执业计划当然会获得医疗体系所赚取部分资金。,Chinese 在质量支付方面，这部分资金会有一些流向眼科，一些流向初级保健，可能主要还是流向初级保健。,Chinese 从我们的角度来看，这实际上就是让医疗系统能够以具有成本效益的方式实施这一措施的关键所在。,Chinese 所以我们发现，从经济角度来看，在一个综合医疗体系中运作要好得多。,Chinese 没错，我想这也强调了一个事实：为了在合适的时间为合适的患者提供合适的护理，你需要这种系统性的协调。,Chinese 在初级保健医生和眼科医生之间，这只是一个帮助你获得有关患者额外信息的工具。,Chinese 是的，另外一个并没有被广泛讨论的问题是保险状况。如果你在医疗体系内工作，理论上每个人都接受同样的保险。,Chinese 所以，如果你是一名私人执业的眼科医生，并且你在初级保健诊所安装了摄像头，你可能无法接受筛查结果为阳性的那个人所持有的保险。,Chinese 而且初级保健医生的办公室不可能保留一份你所参与的保险计划名单，这样他们才能把病人A送到摄像头前。,Chinese 然后再去找B医生而不是原来的医生，我的意思是，算了。所以问题在于，这就是我在其他体系中看到的一个问题，就是眼科医生……,Chinese 没有以一种让患者能够适当跟进的方式与系统相连。而且这并没有引起太多关注，,Chinese 但那是一个很大的障碍。- 是的，我想这只是一个例子，因为眼科学较早就使用了这些人工智能系统。,Chinese 比其他一些专业要多一些。实际上，这适用于所有将使用人工智能技术的情况。,Chinese 所以这是一个我们会一再遇到的问题，而且眼科学可能比其他专业更早经历这个问题。,Chinese 不，我认为你说得对。但这个人工智能系统也更具成本效益。换句话说，让一位视网膜专家来看这些照片，是一种非常昂贵的方式。,Chinese 去做这件事。所以我确实认为，如果你选择验光师的话，这肯定是一条优秀的途径，而且成本可能也比视网膜专家低。,Chinese 但总的来说，你还是更应该让那个人去照顾病人，而不是筛查照片。,Chinese 所以我们认为人工智能可能更具成本效益。现在开发一个人工智能程序需要花费大量资金，因此为了收回这些成本，,Chinese 我的意思是，筛查报销代码这些年来幸运地有所增加。所以几年前你只能拿到15美元。,Chinese 现在，如果你用人工智能来做这些远程医疗筛查照片之一，费用接近50美元，因为这需要花钱。,Chinese 开发这些项目。他们也需要收回成本，而且我认为从长远来看，这些项目会节省资金，但挑战当然在于，,Chinese 说服保险公司相信，十年、十五年后将会实现的收益对保险公司来说是有用的。,Chinese 当然，大多数保险公司的问题在于，他们没有足够长时间保有同一批患者群体，因此无法看到预防性眼保健带来的回报。,Chinese 所以这对我们的患者群体来说是另一个潜在的好处，而我们的患者通常年龄较大，属于医保年龄。,Chinese 因此，他们往往更倾向于拥有较为固定的保险类型，比如医疗保险，而不像一些年轻患者那样可能会在不同的保险计划之间变动。,Chinese 糖尿病患者当然存在于各个年龄段。所以他们有些不同，但那些倾向于患上高发疾病的老年人往往有更为固定的保险。,Chinese 是的，我想还有另外一个需要考虑的问题，这可能也是我关于这个话题的最后一个问题，就是筛查的问题。我是一名遗传学家，所以我们会讨论筛查测试。,Chinese 一直与病人打交道，并且没有所谓的正常或异常，筛查只是识别出某人风险增加或风险降低。,Chinese 因此，与患者进行这样的交流是需要时间的，无论你是在初级保健诊所回电给某人，还是在眼科诊所。,Chinese 所以在病人就诊时也需要考虑进去的，就是与病人讨论这件事所花费的时间。——是的，这是个很好的观点。,Chinese 因此，筛查过程在患者筛查结果为阳性之前，不会包含大量的患者反馈。,Chinese 他们最终会去看医生。所以我们不一定会在护理现场，也就是说，提供那种反馈，如果是在初级保健医生的诊所里，,Chinese 如果安排在病人拍照时正好见到初级保健医生，可能是可以的，但你说得对。一般来说，筛查是用来识别风险水平的。,Chinese 当然，在青光眼方面，那可能更接近你的情况。我的意思是，青光眼有一个损伤的范围。,Chinese 到视神经，正如我所说，早期疾病看起来非常像不寻常的正常情况。要区分出来可能非常困难。,Chinese 当你接近明确的疾病和明确的正常这两个极端时，判断会变得稍微容易一些，但中间有一个相当宽泛的灰色地带。,Chinese 这让我们的生活变得更加困难。幸运的是，对于糖尿病和黄斑变性来说，它是可以看见的，要么有，要么没有。,Chinese 这是一个比较简单的，是或否的问题。白内障就稍微复杂一些，因为白内障这种情况可能在身体上已经存在，但还没有到影响视力的程度。,Chinese 只要病人觉得困扰。我甚至遇到过因为白内障而法律上失明的病人，他们会说：“我完全没问题。我对视力变好一点都不感兴趣。”,Chinese “比我现在看到的还要多。”我说：“真的吗，你是瞎了吗。”他们说：“我很好，别碰我。”我说：“好吧，我不能碰你。”,Chinese 所以，关键在于白内障在患者与其视觉需求和愿望的互动方面，具有其他一些疾病所没有的层面。,Chinese 所以对于糖尿病和黄斑变性，就像我说的，照片确实非常有帮助。所以我认为接下来的问题就是，好吧，你在哪里划定界限呢？,Chinese 关于你实际上想要转诊的人，因为如果你知道那些处于中度、重度或增殖性糖尿病视网膜病变状态的人，,Chinese 他们才是更需要关注的人，尤其是重度到增殖期的患者，但即使是中度阶段，,Chinese 那些是我们想要针对的人。如果有15%的人患有视网膜病变，只有一半的人会落入那三类之中。,Chinese 而且仍然有一半患有视网膜病变的人会属于轻度类别，至少这是我们的发现。所以对于这些患者，你可能只需要每年检查一次。,Chinese 并且对他们进行监控。所以在某个时候，你必须进行一定的成本效益分析，这就是我们划定界限的地方。,Chinese 就这个人工智能项目而言。——所以我总是给大家机会，让他们发表任何最后的想法或留言。,Chinese 你希望听众注意到的事情。——嗯，你知道，眼科学往往生活在它自己的小世界里。,Chinese 我们说着一种有趣的语言，写着有趣的东西。我们与医学界其他领域的交流其实并不那么有效。,Chinese 我们也许本应该这样做。然而，我们确实能够提供真正有附加价值的服务，但我不确定我们是否一直都在提供这种服务。,Chinese 所以我认为眼科学并不是终极和全部，但我认为它可以成为非常有用的“矛头”或“冰山一角”。,Chinese 类似这样的事情，因为人们把希望寄托在他们的视力上，他们喜欢看见东西。所以你可以在这方面稍微利用一下，希望让病人更加参与。,Chinese 如果你是一名初级保健医生，他们会自己照顾自己。另一件事是，理论上整个医学环境正在发生变化。,Chinese 从医学院开始就有人这么告诉我，这种情况可以说既有变化又没有变化。但我认为，目标作为一个总体主题来说是这样的。,Chinese 试图防止病人患病。不是去治愈已经生病的病人，而是去改善导致病人生病的条件，并努力预防他们生病。,Chinese 避免生病。从某种意义上说，这有点像，为什么医院会这么做呢？因为通过防止人们需要他们，,Chinese 他们有点在让自己失业。但如果你是社会的一员，那正是事情发生的地方，你不会想成为一家身体修理店。,Chinese 你想成为一名教授安全驾驶的人。所以这里的目标其实是要找出更多创新的方法来奖励医生的行为。,Chinese 为了从一开始就防止人们生病。而这些质量付费体系，真的是我见过的第一个能够帮助推动这一目标的模式。,Chinese 这种行为发生在医生方面，因为你实际上是因为照顾病人并预防他们生病而获得报酬的。,Chinese 所以我认为这大概是医学发展的前沿，而且这当然并不仅限于眼科学。,Chinese 但我们恰好有很多相机和有趣的东西可以玩，所以对我们来说拍照会稍微容易一些。,Chinese 你的眼睛。你怎么给某人的肝脏拍照呢？我是说，我完全不知道，那挺难的。所以在某些方面，眼睛往往更容易接触。,Chinese 嗯，这对我来说很有趣，所以这是从下方观察基底膜，也就是说你是从下方看基底膜，不是在鼓阶里，所以这些细胞在它的下方，在顶端你可以看到它们非常……,Chinese 纤维状的，当你接近基底圈时，它们变得更球状，你知道为什么吗？为什么会有这种形状的差异？我猜我会推测这与……有关。,Chinese 器官皮质的微观力学，[音乐]，嗯，把它们做成不同的形状会有帮助。现在我们要讨论一个敏感的话题：器官皮质中到底有没有巨噬细胞？,Chinese 这是詹妮弗·奥马利（Jennifer O'Malley）收藏中的一个切片，这是一个径向切片，在这里你可以看到支柱细胞，这里下面是基底膜，你可以……,Chinese 可以看到基底膜中有一些细胞，但显然在上皮中也有一些标记的细胞，所以看起来在人类感觉上皮中有巨噬细胞。,Chinese 你可以在这里看到柱状细胞，包括间柱、外柱，还有巨大的巨噬细胞，在柯蒂器官或柯蒂隧道中，你也可以看到基底膜下方的巨噬细胞。,Chinese 但是如果你看一下，呃，非人类哺乳动物的耳蜗，你不会在感觉上皮和Antonin在2014年提到的器官中看到巨噬细胞。,Chinese 把这一切都留在2021年吧，那一年发表了一些非常漂亮的论文，显示无论是由于声学创伤还是耳毒性损伤导致毛细胞死亡时，这些毛细胞都会被Dieters细胞吞噬。,Chinese 迪特细胞的过程靠近网状板，包围了正在死亡的毛细胞，然后毛细胞下沉并被吞噬。,Chinese Dieter细胞始终保持其余特定基底膜的密封，因此这一过程发生得非常迅速，你首先不会希望巨噬细胞进入那里处理，因为它们的反应太慢。,Chinese 其次，你也不希望有巨噬细胞在里面干扰这个美丽的结构，所以我认为这是一个尚未解决的问题，非常值得进行更多实验。,Chinese 嗯，做更多的实验来弄清楚当这种情况发生时这里到底发生了什么。[音乐] 所以，在内侧，你又有很多很多的神经节，或者说有很多很多的,Chinese 在神经节细胞之间、神经纤维中、血管周围有巨噬细胞，这是神经节细胞之间的高倍显微图，这同样是一张显微照片。,Chinese 来自Jennifer O'Malley，嗯，展示了在Rosenthal管道中所有神经元之间的巨噬细胞。嗯，就像前庭系统是耳蜗的“穷亲戚”一样，我们对它的了解要少得多。,Chinese 关于这一点，但实际上一直在研究前庭系统中的免疫活动，包括囊丘、半规管以及这些上皮细胞之间的免疫活动。,Chinese 你知道它不像耳蜗那样有组织性，而且在那些细胞之间有巨噬细胞，它们似乎正在吞噬正在死亡的感觉细胞，所以前庭系统……,Chinese 嗯，上皮组织和耳蜗上皮组织在这种情况下看起来运作方式不同。嗯，好吧，那么关于前庭囊和导管，这个通常不被经常提及。,Chinese 现在已经不是这样了，人们很久以前就看过了，但是正如你在这里这个部分所看到的，这些细胞被标记为巨噬细胞，腔内有巨噬细胞。,Chinese 这是一个图表，来自Jan和Sato Saki的《耳朵生理学》，我喜欢它，因为它很好地展示了内淋巴腔，是一个非常好的插图。,Chinese 内耳的副淋巴间隙和半规管，以及所有这些内淋巴间隙，这些细胞在这里继续延伸，并在大脑硬膜中形成一个盲端。,Chinese 所以你首先要知道这到底是怎么回事，首先我要说的是，衬里细胞是连续的，所以导管和囊的衬里细胞与对齐细胞是连续的。,Chinese Scala media 的那些是上皮细胞，而下皮组织则与外淋巴间隙相连，那些是结缔组织细胞，比如说……,Chinese 所以所有这些细胞都会继续向外延伸，形成那个囊，而囊就在骨髓旁边，如果你产生免疫反应，你可以看到一些骨髓细胞。,Chinese 进入囊内，所以囊实际上有点占上风，与白细胞和免疫细胞有密切联系。腔内含有正常的高钠液体，而我并不……,Chinese 我们将要探讨这到底是怎么回事，但它的意思是，细胞可以生活在那种液体中，而不是在耳蜗的内淋巴腔中，那里是高钾液体。,Chinese 细胞无法在那种环境中存活，嗯，所以里面有巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞和细胞碎片，如果你看腔内和结缔组织中，你会发现所有这些类型的细胞。,Chinese 免疫细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞、多形核白细胞和血管，最重要的是在电子显微镜下观察到的有孔血管，但它们很可能,Chinese 要有淋巴管，通过淋巴系统你可以与全身免疫系统连接。那么，让我们简单说一下淋巴囊和耳蜗抗原。,Chinese 注射到鼓阶的物质到达囊袋并在那里被吞噬细胞吞噬细菌，鞘内注射的物质到达囊袋和耳蜗并在那里被吞噬细胞吞噬，所以……,Chinese 细菌进入那里会被吞噬，对不起，还有抗原也在那里，嗯,Chinese 外来物，那么耳蜗和内淋巴囊之间有什么关系呢？实验性诱导的耳蜗炎症会导致ICAM在内淋巴囊血管上的表达，所以如果你制造,Chinese 你知道内耳的炎症，那个确切的终点很快就会知道，然后我在血管上的化学表达会引发炎症细胞从循环系统中渗入，所以……,Chinese 促炎细胞因子IL1β、IL6、DNFα和UM在一些存在的炎症细胞中表达，因此在那里的炎症细胞中已经有一些麻烦被激起。,Chinese 有时候当你在耳蜗内部创造某些东西时，β表达会出现。这是Sato在2003年提供的一个图表。Iowan β表达是由耳蜗免疫反应诱导产生的。,Chinese 在耳蜗中你可以看到它显然一开始就出现了，然后延伸到168，但你也会在内囊腔和周围结缔组织细胞中看到IL1β的表达，所以……,Chinese 嗯，你又在从动物的脂肪囊中相当迅速地发出信号，嗯，所以它有血管、淋巴和免疫系统的免疫细胞。,Chinese 与内耳免疫反应协调运作，那么血管系统呢？因为血管系统非常重要。,Chinese 免疫反应和淋巴系统，所以让我花一点时间来回顾一下，我相信你们都见过这个图，也都知道这些内容，但我还是再说一遍，螺旋动脉进入耳蜗。,Chinese 分支穿过刺激物的标度上方，并延伸到螺旋韧带，在那里它们分支进入毛细血管网，进入血管纹，并汇合，而现在则不是这样。,Chinese 它们是螺旋韧带下部的小静脉，通过后内侧静脉离开耳蜗，但这里重要的部分是这些分布在外部的密集毛细血管网。,Chinese 血管周围间隙和螺旋韧带，那就是全身范围内细胞从循环系统渗出到组织中的地方，所以你可以在这里看到，有一个比例尺,Chinese 定音鼓，你有一只豚鼠，在那里制造了实验性炎症，你可以看到细胞从这里出来，另一个要点是你不能漂浮，或者说细胞不能游泳，所以……,Chinese 这里会非常迅速地形成一个基质，同时在这一过程中，它会堵塞上游的血管，因此你会看到毛细血管的淤滞和扩张。,Chinese 在奥地利，这里是一个更高倍数的显微镜图像，显示了血管离开鼓膜的情况。,Chinese 免疫炎症细胞与细胞外基质蛋白相互作用，并产生炎症性基质，充满液体的副淋巴液是一种独特的物质。,Chinese 环境，我想我已经说过了，嗯，但我认为这也是另一个应该被研究的领域，就是这个基质是如何形成的，哪些细胞在做这件事，我们都知道。,Chinese 你可能会出现耳蜗骨化，尤其是在植入人工耳蜗的情况下，他们经常会看到这种情况。但这一切是如何形成和调控的，我认为我们对此还一无所知。,Chinese 现在让我们来看一下淋巴引流。当我开始这个业务的时候，你知道，耳朵是没有淋巴系统的，但是如果你把抗原注射到鼓阶里……,Chinese 它被迅速吸收，可以看到在这个螺旋韧带这里，骨膜细胞中，可能也进入了这条静脉。,Chinese 如果你在15分钟后观察深颈淋巴结，你可以看到结中有被标记的细胞[音乐]，而这只是我们放在这里的HRP。,Chinese 15分钟后，它也出现在脾脏里，所以无论内耳里发生了什么，都会被非常迅速地识别出来，或者至少会被察觉到它在那里，我不确定你是否能识别出那是什么。,Chinese 但是全身免疫系统知道耳蜗里发生了一些事情。[音乐] 所以这其实就是在快速地重复同样的意思。那么接下来会发生什么呢？,Chinese 反过来，如果你有全身性感染，比如你感冒了，得了新冠，耳朵会知道吗？你可以通过建模来模拟这种情况。,Chinese 脂多糖是一种内毒素，是革兰氏阴性菌细胞壁的组成部分。你可以将其腹腔注射，用来模拟全身性感染，如果你这样做的话……,Chinese 它诱导细胞因子分泌、内皮细胞黏附分子的表达，并且在耳蜗中血管通透性增加，2型螺旋韧带成纤维细胞表达NF-κB，这是一个,Chinese 先天免疫激活因子1型螺旋韧带成纤维细胞表达IL1β，CD45白细胞进入鼓阶，噪声损伤增加，所以想想去听一场摇滚音乐会的后果。,Chinese 当你感冒时，情况可能没有不感冒时好。嗯，这只是对注射LPS后72小时情况的一些说明，没有其他内容。,Chinese 你只需将LPS注射到腹腔中，就会得到带有标记的成纤维细胞，这些细胞表达il1 beta（一种促炎细胞因子），所以……,Chinese 你的内耳里立刻就会发生一些事情——炎症细胞进入内耳，所以你会在这里看到一些细胞，好吗，还有激活。,Chinese 如果你再次注射，现在如果你注射抗原，也就是你把LPS注射到腹腔里，然后把动物已经致敏的抗原鞘内注射，这样你并没有接触到耳蜗。,Chinese 你会看到嗯，切片中白细胞数量增加，在鞘内注射时会有一些，如果你把LPS腹腔注射，就会有很多，你可以看到这里有一些细胞。,Chinese 这些是通过鞘内注射抗原进入的细胞，但如果你把抗原放进去并且腹腔注射LPS，这里的细胞数量就非常多了，所以我认为这是一个非常,Chinese 内耳行为中不被重视的部分，但如果你有全身性感染，内耳会察觉到并作出反应。,Chinese 所以我之所以反复强调这一点，是因为耳蜗中的活动会被全身免疫系统持续监测，反过来，全身免疫活动也可以诱发,Chinese 影响耳蜗的感染，好，那么声学创伤的免疫反应是什么？这是我们大家都会遇到的一个重大压力源。,Chinese 熟悉，所以那里的情况与免疫系统有关，巨噬细胞协助修复受损部位。,Chinese 毛细胞和脊髓神经节细胞之间的突触，这就是突触病变。我们知道声学创伤会让你达到三号顶端，但看起来像是巨噬细胞。,Chinese 可以从骨螺旋板移入并进入，帮助修复那里的损伤，所以这看起来是巨噬细胞的一个良好功能，有促炎介质NF-κB的上调，并且有,Chinese 分泌促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6，以及趋化因子，如MCP-1、MCP-5和CCL2，并招募炎症细胞和循环炎症细胞。,Chinese 每当你经历声学创伤时，所有这些活动都会发生，嗯，所以先天免疫活动会被激活。,Chinese 声损伤，这显示的是一只小鼠的耳蜗，NF-κB在1型纤维细胞和2型纤维细胞中被激活，这是一项由Atoms进行的研究。,Chinese 好的，F480是活化的巨噬细胞，它们增加了，[音乐]，CD45白细胞进入了，这是Frye等人2018年的一张图，这也是同一个团队。,Chinese 我最初给你展示了基底膜，嗯，在这里你可以看到基底膜下的巨噬细胞，在声学创伤下，巨噬细胞的数量在免疫系统区域，或者说声学刺激区域，增加了。,Chinese 所以，目前还不清楚这些细胞在声学创伤期间到底在做什么，但它们的数量确实在增加。,Chinese 这显示了炎性细胞，这是猫的耳蜗，这是一个苏木精-伊红染色切片，在这里你可以很清楚地看到,Chinese 用抗原刺激他，使他对该抗原产生反应，并且他们体内有针对该抗原的循环滴度，所以我们单独放抗原，然后如果你把抗原和噪音一起放，就会得到更大的反应。,Chinese 对该抗原的反应，因此总的来说，内耳免疫活动是一个令人兴奋的研究课题。我希望我已经为你们提供了一些关于这个领域的想法。,Chinese 确实需要进行调查，而且它并不是与系统性免疫活动相隔离的，而是影响并受到其影响，免疫监视是持续发生的。,Chinese 我想感谢这些只是部分合作者，但我主要想感谢Jeff Harris、Alan Ryan和Gary Feierstein，他们一直是我的同事。,Chinese 这些研究以及海南朗为我提供了一张漂亮的显微照片，还有詹妮弗·奥马利为本次演讲提供了许多显微照片，非常感谢大家。,Chinese 把这些转达给你，嗯，Lefon医生问到了巨噬细胞的不同形状，你知道的，就是那些在顶部呈纤维状或细长形的，而在底部则是球形的，这是否可能……,Chinese 基底部的那些更有可能被激活成一种激活状态，因为它们更靠近圆窗膜，更有可能暴露于中耳的免疫原性物质或介质。,Chinese 圆窗膜中含有免疫细胞，里面有巨噬细胞，而且如果你引发中耳感染，圆窗膜确实会发生变化，会变厚，并且有细胞迁入。,Chinese 所以，是的，它非常有反应性，是的，那些细胞可能就是从那里迁移过来的，是的，好的。然后，呃，Alyssa Lisikowski 也问过你，当你说巨噬细胞的时候……,Chinese 乌姆·塔吉·米尔将来要做一个演讲，她可能会谈到那个。我不知道，有一篇我读过的出版物，但我不知道那是怎么运作的。,Chinese 当你看到它们的数量增加时，是因为它们从循环系统中进入了。我认为这些都是非常好的问题，但我不知道答案。嗯，你知道，基于我们在访谈中的工作，我可以补充一点。,Chinese 你知道，它们会回到循环系统中，可能最终在其他地方做另一份工作。它们有点像免疫系统的多面手，四处奔走，在需要的时候做各种事情。,Chinese 嗯，我们不知道这个问题的答案，所以我告诉你，这是一个非常令人兴奋的领域，我们需要有人来回答这些问题，做更多的研究。是的，这一点毫无疑问，你知道的，我们知道这一点。,Chinese 好吧，这是我们可能为你选择的最枯燥的话题了，但我会尽量让它变得尽可能有趣。事实上，干眼症……,Chinese 并不是一个那么枯燥的话题，因为就像眼睛的健康可以反映出身体的健康一样。,Chinese 对干眼症的深入研究可以告诉我们许多事情。有时不仅仅是关于你的眼睛，还涉及你身体的整体健康状况。,Chinese 如果我问你，“干”对你来说是什么意思？每个人可能都会有不同的想法。也许现在来一杯干马提尼听起来不错，,Chinese 或者是烘干机，或者是一些干冰。我想开始这次干眼症讲座的地方，就是先接受这样一个基本概念：,Chinese 这个术语“干眼”对每个使用它的人来说意义完全不同。它的含义各不相同。,Chinese 对于一位患有干眼症的病人来说，它有一种含义。对你的初级保健医生来说，它有不同的含义。对……,Chinese 你的验光师或你的普通眼科医生。事实上，这对角膜专科医生来说有非常具体的含义。,Chinese 现在，当你患有干眼症时，通常会被转诊到角膜专科医生那里。,Chinese 如果你只是轻度干眼，使用我们将要讨论的基础治疗方法就能取得不错的效果。但当干眼变得严重时，你通常就会来找我们其中的一位。,Chinese 原因是我们称自己为角膜专家。但事实上，我们的文凭上并没有这么写。,Chinese 在角膜领域只有角膜专科医生，但我们都有角膜及眼表疾病的专科培训。所谓眼表疾病，指的是眼睛表面的问题。,Chinese 我们已经研究了角膜以及眼表。眼表是眼睛外部的衬里，,Chinese 这就是结膜、眼睑、睫毛，当然还有泪膜。许多角膜专家就是这样认为的。,Chinese 关于干眼、研究干眼以及护理干眼。我们就是这样一起讨论为什么角膜很重要，这也直接导致了……,Chinese 进入关于为什么干眼症很重要的讨论。一般来说，干眼症是一种泪膜紊乱。当我们开始讨论眼睛的功能时，,Chinese 我们说当光线进入时，它会先照射到角膜，然后穿过眼睛。但实际上，这并不完全正确。完全正确的是，第一件事是,Chinese 当光线照射到眼睛时，首先接触到的是泪膜。为了拥有清晰、明亮的视力，你需要一个完美的泪膜。,Chinese 泪膜不仅仅是水。泪膜有不同的成分，我们就从这里开始。我们将讨论健康泪液的配方是什么。,Chinese 记住，泪液会覆盖在角膜上。泪液的成分非常简单。在这些成分中，你需要有一小部分黏液，,Chinese 我们通常称之为黏蛋白，你还需要大量的水分，也就是水相，以及少量的脂肪，也就是脂质或油脂。,Chinese 以及指示，或者你必须充分混合，然后每分钟眨眼大约22次，这也是我们在放松状态下通常的眨眼频率。当这种情况发生时，并且你已经,Chinese 健康的角膜和完美的泪膜会让你的视力非常好。如果你在产生这些成分的能力上出现了障碍，,Chinese 最终你会发展成干眼症。这些成分的来源解剖结构。眼睛的白色部分被称为巩膜，,Chinese 在眼白外侧有一层被称为结膜的薄膜，上面有微小的血管。结膜上还有一些叫做杯状细胞的细胞，并且,Chinese 这些杯状细胞产生一种叫做黏蛋白的物质。黏蛋白负责帮助泪液附着在角膜上。,Chinese 在眼球上方、眉毛下方偏向一侧的地方，也就是眶的外侧部分，就是我们的泪腺，位于这里的高处。,Chinese 泪腺负责产生泪液的水性成分。在我们的眼睑中有细胞，,Chinese 在眼睑本身，下眼睑和上眼睑各自都有很多腺体，大约有22到24个腺体横向分布在上下眼睑上，这些腺体被称为睑板腺。,Chinese 这些睑板腺会分泌脂肪和脂质。当我们眨眼和生活时，所有这些部分都会分泌。,Chinese 他们负责泪液配方中的一部分。现在我不会花太多时间讨论结膜细胞和杯状细胞的疾病，其中,Chinese 你会有一种黏蛋白缺乏型干眼。虽然在加州大学旧金山分校，你可以想象我们几乎什么都见过。我们确实见过黏蛋白缺乏型干眼。,Chinese 那往往是一些更具体的疾病，像是史蒂文斯-约翰逊综合征或移植物抗宿主病，或者,Chinese 你曾经对某种抗生素或药物出现过非常严重的并发症，或者出现过某些类型的反应，以及骨髓移植的副作用。,Chinese 以及严重疾病。大多数人在患有干眼症时，实际上是,Chinese 要么是水分缺乏，要么是脂质缺乏。我来讲个有趣的事情，当每个人说“我有干眼症”时，几乎所有人都会认为,Chinese 他们有水液缺乏。水液缺乏的意思是你实际上泪液分泌不足。你的泪腺功能不好。,Chinese 事实证明，在美国，当你有干眼症时，绝大多数人是脂质缺乏。这意味着你实际上是,Chinese 产生水性泪液没有问题，但负责稳定眼表泪膜的脂质却有问题。,Chinese 如果你能想象一种非常棒的意大利调味汁，油会浮到上面，脂肪的泪珠也会浮到上面，然后,Chinese 稳定泪膜的所有水相。你确实在分泌泪液，只是它们蒸发得太快了。,Chinese 如果你去谷歌搜索干眼症并试图深入了解，你会发现有一个叫做泪膜与眼表疾病学会的组织，,Chinese 这听起来像是在鸡尾酒会上很棒的一群人。他们带来了一张我们很喜欢的复杂图表。我不会详细介绍这个，或者,Chinese 否则我们的干眼讲座真的会变得干巴巴的。我想做的是通过这里的蓝色和黄色，把你的注意力引到最下面。,Chinese 对干眼症的43字描述实际上以一张图片结尾，显示在那片黄色区域中，绝大多数人最终都会……,Chinese 患有蒸发型干眼。有些人是真正的水液缺乏型干眼，我们会讨论这个问题。然后还有少数人,Chinese 这两者的一个组成部分，包括水性和蒸发性损失。水性指的是你没有产生足够的水样泪液，,Chinese 以及蒸发性干眼，这意味着你的泪膜脂质层功能异常，虽然你产生了足够的水分，,Chinese 只是你的眼泪蒸发得太快了。让我们来深入了解一下什么是水液缺乏型干眼。,Chinese 对于水液缺乏型干眼来说，你的泪腺不能产生足够的水液性泪液。当你患有水液缺乏型干眼时，,Chinese 那种类型的人会有以下症状。我的眼睛感到干涩。感觉眼睛里有东西。,Chinese 我的眼睛很刺痛。一天中很多时候，我的视力似乎都不清楚，我几乎需要不断眨眼才能看清楚。,Chinese 我的眼睛又红又刺痛。我的眼睛只是觉得很累。然后当你来见我们时，如果你已经检查过眼睛，,Chinese 你把下巴放在下巴托上，额头向前靠，一个叫做裂隙灯的大型显微镜放在你面前，而我就在这里检查你。,Chinese 我们在水液缺乏型干眼中看到的情况是，你无法产生泪液。我们用来衡量这一点的方法之一是,Chinese 微小的婴儿尺子叫做Schirmir试纸。我们让你闭上眼睛，这种试纸实际上是一种滤纸，它会收集,Chinese 我们会测量你在五分钟内产生的泪液量。此外，我们还可以滴入不同的眼药水，对你的泪膜进行染色。,Chinese 我们可以测量我们所说的泪河。我们知道泪液的数量，泪液层应该有多高，以及这些层覆盖在下眼睑上的情况。,Chinese 此外，我们还可以判断你的角膜是否有损伤。如果你分泌的泪液不够，角膜可能会干燥。,Chinese 这意味着干燥。也就是说，你的角膜上可能会出现非常细小的划痕。我们对此相当重视。,Chinese 因为就像你身体其他部位有划伤一样，担心的是如果皮肤破开了，会感染，而且如果一直,Chinese 角膜的上皮或皮肤破损会导致视力不佳，常常感到非常不适，并且有发生角膜感染的风险。正如你从之前的图片中记得的那样，,Chinese 有时候，角膜感染可能会变得非常严重并影响视力。当你没有水分，角膜非常粗糙时，我们会更加重视这种情况。,Chinese 我们将讨论一些可能与水液缺乏型干眼相关的全身性疾病或身体疾病。其中一种可能相关的疾病是,Chinese 水液缺乏型干眼被称为干燥综合征。这是一种自身免疫性疾病，人体的免疫系统会,Chinese 过度活跃并将实际上属于自身的事物当作外来物进行攻击。在干燥综合征中，免疫系统攻击泪腺，,Chinese 经常也会攻击唾液腺，而且这通常与不同的自身免疫性疾病、不同的关节炎状况有关。,Chinese 例如类风湿性关节炎。如果你有严重的口干，并且有干眼症状，在你的检查过程中，,Chinese 这是你应该提出来的事情。对于有严重口干症或有很多蛀牙的人，作为角膜专科医生，我们希望了解这些信息。,Chinese 舍格伦氏病还有其他全身性影响，我们有方法可以检测这些影响。如果你有严重的口干症状，,Chinese 把这个问题提出来，你的角膜专家会知道如何进一步评估你。随着年龄增长，说得不好听一点，,Chinese 所以我只是想说，随着年龄的增长，我们泪膜分泌的水样成分会减少。通常这种情况发生在绝经后。体内会有许多激素变化。,Chinese 房水生成减少。但公平地说，男性也是如此，随着年龄增长，房水的生成会减少。此外，随着年龄的增长，我们服用的药物也会增多，,Chinese 许多药物，如抗组胺药、抗抑郁药、抗焦虑药等，都可能减少房水的生成，并且,Chinese 至少会导致一些干眼症。然后还有许多更严重的疾病，其中泪腺可能会,Chinese 被消灭和严重损伤。骨髓移植的并发症称为移植物抗宿主病，以及面部及其周围放疗的并发症,Chinese 眼睛可能会出现非常严重的干眼症。当你在治疗水液缺乏型干眼时，你的作用就像一个水管工。,Chinese 你在说，我需要在这个桶里加更多的水，而这个桶就是眼睛。你获得更多水的方法是,Chinese 要么打开水龙头给自己更多的水，要么堵住所有的出水口以保留,Chinese 让那里的水停留得更久。对于水液缺乏型干眼来说，启动主机并增加更多水分意味着使用眼药水。,Chinese 我们需要在眼表添加更多的水分，所以我们需要使用眼药水，并且要堵住那些孔，如果你沿着平坦的部分看去的话。,Chinese 在睫毛所在的眼睑上，正好在眼角处有一个非常非常小的排水孔，叫做泪点。下眼睑有一个，,Chinese 眼睑上有一个小孔，通向一根小管子，这根管子连接到你的鼻子里。这就是为什么你哭的时候鼻子会流鼻涕。因为眼泪会流进,Chinese 那个小孔会把液体排到你的鼻子里。事实上，在严重的水液缺乏型干眼中，我们希望堵住那个小孔。有很多不同的方法可以做到这一点，,Chinese 小型硅胶塞或其他塞子。有时在严重情况下，我们会通过手术破坏这个孔，有时会用一种叫做泪点烧灼的加热方法。,Chinese 它的作用就像是当你有一个带有两个排水口的浴缸时，如果你把排水口堵住，里面的水就会停留得更久。,Chinese 通常接下来的问题是，我应该用哪种眼药水？这有点像是在对路上的某个人说，,Chinese 我应该穿什么鞋？这取决于具体情况。你是要去慢跑吗？你是要去上班吗？你是要去参加一个盛大的派对吗？,Chinese 一般来说，对于水液缺乏型干眼症，我们并不推荐使用去红血丝的滴眼液，实际上对于任何情况都不建议使用。,Chinese 我们不推荐使用去红血丝的眼药水。如果你明天要结婚并且要拍照，可能我们会为了拍照而推荐使用。,Chinese 如果没有这些，他们使用的去红血丝眼药水含有活性成分，要么是四氢叶酸，要么是萘西林。它们的作用是收缩血管。,Chinese 我们不建议长期使用这个，为什么？因为当你使用时，它会收缩血管，收缩肌肉和血管。,Chinese 让血管变细，这样你就不会看到那么多血管了。当药效消失后，血管会扩张。然后你再用这种滴眼液，它又会……,Chinese 收缩，而通常它会扩张。就像任何肌肉一样，如果你反复收缩和放松，肌肉就会变大。,Chinese 长期使用会导致一种叫做反射性血管扩张的现象。长期使用后，你的眼睛实际上会变得更加充血发红。,Chinese 这在股票上是极好的观点，而且它能消除红色下跌，但如果你的眼睛发红和刺激，那就很糟糕。对于轻微的干涩，你其实可以使用任何品牌。,Chinese 你可以使用普通品牌、品牌产品，市面上有很多不同的选择。如果你每天因为眼睛感觉有点不适而使用人工泪液一到四次，,Chinese 有点干的时候滴点眼药水，感觉好些了，那就太好了。你只需要找到你能负担得起、用起来最舒服的品牌就行了。,Chinese 就像鞋子一样，你得试试几个不同的品牌。仅仅因为有些人喜欢某个品牌，并不意味着你也会喜欢，你只需要试试几个品牌，你就会……,Chinese 找一个你戴上去感觉舒缓的。现在，如果是真正的水液缺乏型干眼或更严重的干眼，你在使用这些时，就像打开了水龙头一样，,Chinese 你需要一天多次使用人工泪液。在这种情况下，我们希望你使用不含防腐剂的人工泪液。,Chinese 原因是，当人工泪液含有防腐剂时，常用的防腐剂叫做苯扎氯铵。如果一天使用超过四次这种防腐剂，,Chinese 对眼表变得有毒。实际上，它会加重你的干眼症状。记住，当我们停留在角膜时，,Chinese 我们可以看到角膜受损处有微小的水分缺乏点。当长期使用防腐剂时，我们实际上也能看到角膜的损伤。,Chinese 有时候，当你的眼睛感觉非常干涩，而你又不断滴入含有防腐剂的眼药水时，这只会让问题变得更严重。,Chinese 我们很难分辨哪一个是干眼，哪一个只是防腐剂毒性。当你在市场上寻找人工泪液选项时，,Chinese 有些滴眼液更像水。有些凝胶会停留得更久，所以刚开始眨眼时会感觉更稠一些。还有我们经常建议睡前使用的眼膏。,Chinese 但有时候如果白天症状严重，药膏是用管装的。随着干眼症的发展，有时我们会讨论一些选择，比如,Chinese 自体血清，然后当情况非常严重时，有一些特殊的硬性隐形眼镜。,Chinese 那些被拱起在查询之上的，可以整天浸泡在手风琴液体中。关于眼表炎症的说明，如果你的眼睛非常干燥，,Chinese 它们可能是发炎的眼睛，所以发炎的眼睛通常是红色的。有时我们还会使用抗炎滴眼液来帮助缓解干眼的不适。,Chinese 给你的眼表提供更多水分的同时，我们实际上减少了炎症。温和的类固醇滴眼液是极好的抗炎滴眼液。,Chinese 大多数真正受苦的人在使用一点温和的类固醇滴眼液后会感觉很好。类固醇滴眼液有许多不同类型，具有各种不同的,Chinese 效力，事实上，治疗干眼症并不需要高效力的类固醇。例如，高效力类固醇会进入,Chinese 关于眼睛的问题，并没有涉及眼内干眼，全部都是眼表的问题。我们实际上只需要非常温和的类固醇滴眼液。,Chinese 当我们将它们用于治疗干眼症时，确实有些人使用类固醇滴眼液可能会出现并发症，而且,Chinese 这些并发症可能包括感染风险增加、眼压升高的风险增加，或白内障发生风险增加。,Chinese 然而，那是指每天多次、持续数月使用高效类固醇的情况，而一般来说，对于干眼症，我们所说的是极为罕见地使用低效类固醇。,Chinese 一般来说，这最终不会成为一个风险，但我想说，任何使用外用类固醇的人都可以长期安全地使用外用类固醇。,Chinese 只要你受到仔细的监测，这也是我们对你的要求，就是要与你的眼科医生保持联系。,Chinese 我们会检查您的眼压，确保这些并发症不会发生，如果发生了并且我们能及早发现，我们可以直接停用该滴眼液。,Chinese 压力就会下降。也有无防腐剂的类固醇滴眼液可用。然后经常会有这样的问题：我们现在该如何使用Restasis、Cequa和Xiidra呢？,Chinese 是含有非类固醇抗炎药物的滴眼液。Restasis 和 Cequa 使用一种叫做环孢素的药物,Chinese 在体内浓度非常低，或者使用一种名为“photographs”的新型药物。我只想告诉你，许多人对这些药物有很强烈的看法。,Chinese 很贵，很刺痛。”我们有人说它有帮助，也有人说它没用。它们其实并不会引起什么问题，,Chinese 所以如果你负担得起并且想尝试，那也没问题，这些滴剂的营销做得非常好。当你遇到一种对有些人有帮助、对另一些人却没有帮助的情况时，,Chinese 在学术性的严谨医学中，我们是如何理清这一点的呢？我们会进行一种叫做随机对照试验的研究，把一部分人分到用药组，另一部分人分到对照组。,Chinese 安慰剂，然后我们看看这种药物到底有多有效。我只是想说一下，并且我要在许多人所处的背景下说这句话。,Chinese 对这些滴剂有强烈的看法，但有一个叫做考克兰研究小组的团体会分析现有的疗效研究。,Chinese 许多不同的治疗方法，结果是，我记得大约两年前，他们评估了所有与环孢素滴眼液相关的随机对照试验，,Chinese 所以这就是Restasis。最终的评估是Restasis不好，这只是一个很小的结论，而且字体也很小。,Chinese 但提醒我告诉你，当这个小组查看了18项随机对照试验时，他们的评估是Restasis类滴眼液……,Chinese 效果和人工泪液一样好。现在很多人可能不喜欢这句话，因为很多人相信它是有效的，,Chinese 但是很多人不相信它有效。目前我们掌握的数据表明我们需要进一步研究这个问题，但如果你正在服用它却不相信它有效，,Chinese 你不应该因为情感上的义务而继续使用它，因为研究表明，也许人工泪液同样有效。,Chinese 现在，让我们继续讲蒸发性干眼。记住，蒸发性干眼时，你会分泌大量的水样泪液，,Chinese 但是应该稳定你泪膜水相的脂质没有正确地从睑板腺分泌出来。,Chinese 现在，当你是一个患有蒸发性干眼症的病人时，你的症状非常相似。我的眼睛感觉干涩，,Chinese 感觉眼睛里有东西。我的眼睛很刺痛，感觉整天都需要眨眼才能看清楚。,Chinese “我的眼睛又红又刺激，感觉非常疲劳。”有一种症状在水液缺乏型干眼中是不会出现的，那就是,Chinese “我的眼睛在受到刺激时会流泪。”很多时候，人们会因为流泪来就诊，而我们却说：“哦，你的眼睛很干。”这听起来一点道理都没有。,Chinese 之所以有道理，是因为如果你分泌了大量的水液成分，但脂质层在稳定泪膜方面出现了问题，导致泪液蒸发。,Chinese 你的大脑在识别，“哦，我的角膜不会受伤，所以它就会反射性流泪。”你试图流泪以保持足够的液体。,Chinese 在检查蒸发性干眼时，我们用Schirmers测试时发现你的泪液量充足，这有助于保护你眼睛表面，防止你的配方受到损害。,Chinese 当我们滴入眼药水让它留在你的泪液中时，我们会让你眨眼，然后睁大眼睛不眨，这样我们就可以……,Chinese 测量你的泪水蒸发所需的秒数。这是眼睑的平坦部分，称为睑缘，并且在,Chinese 那些睑板腺的扁平部分。也许你能看到这些非常微小且完美的小点，那些就是正常的睑板腺。在这里你可以清楚地看到那些腺体严重堵塞了。,Chinese 睑板腺出现睑腺瘤，分泌物在眼睑内被严重堵塞。这里需要记住的一点是，这种情况有一些全身性关联。,Chinese 对于蒸发性干眼，眼部玫瑰痤疮会导致皮脂腺堵塞，而在眼部玫瑰痤疮中，我们通常会建议,Chinese 更多系统性或口服治疗，我们会像皮肤科医生治疗玫瑰痤疮那样来治疗你。同样，随着我们年龄的增长，,Chinese 我们的睑板腺分泌功能减弱。绝经后的激素变化会减少睑脂通过我们眼睑的流动，,Chinese 但同样对于男性来说，随着年龄增长也会导致蒸发性干眼。反复出现的麦粒肿与……,Chinese 堵塞的腺体可能与蠕形螨有关。蠕形螨是一种生长在我们皮肤上的螨虫，它与……没有关系,Chinese 每个人都有螨虫。你可能不喜欢去想这件事，如果你去谷歌一下就会知道，但我们每个人的皮肤上都布满了细菌和螨虫。,Chinese 事实证明，患有眼部玫瑰痤疮或反复麦粒肿的人体内螨虫数量过多。同样，这与卫生无关，但有时我们必须针对它进行处理。,Chinese 蠕形螨，然后我想每个人都能体会到这一点，就是长时间使用电脑或其他电子设备时，请记住你所需要的泪液配方。,Chinese 每个部件，然后你每分钟必须眨眼22次。当你测量人们在电脑前的眨眼频率时，它会下降到每分钟6次。,Chinese 当你眨眼频率降低，专注于那个精彩的YouTube视频时，你的泪液正在蒸发，电脑相关的干眼症确实是一个很严重的问题。,Chinese 另外，如果你对自己是否有干眼症犹豫不决，然后又长时间坐在电脑前，很多人都知道，在漫长一天结束时,Chinese 在工作中整天用眼聊天，我们的眼睛会感到非常疲劳，这就是与电脑相关的蒸发性干眼症。,Chinese 同样，脂质稳定了水膜，所以我们需要做的是将睑板腺中的脂质融化出来。,Chinese 我们该怎么做呢？在室温下，浓稠的睑脂会卡在眼睑里，但当我们加热眼睑时，这会有所帮助。,Chinese 睑脂从睑板腺分泌出来。你的治疗方法是热敷，热敷应该怎么做？,Chinese 当你只用一条毛巾，在水龙头下把它加热，然后敷在眼睛上时，感觉很好，但事实上，热量在几分钟内就会消失。,Chinese Brooder是一个品牌名称，我们没有得到Brooder的支持，但这是一个不错的品牌。它是小小的种子包在小小的包裹里。,Chinese 把它放进微波炉加热后，感觉非常好。你不必专门去买那个，你可以用一只干净的干袜子，里面装上生米,Chinese 把袜子煮熟后系紧，放进微波炉加热，这样可以保持三到五分钟的热度，非常舒服。只需冥想，把它敷在眼睛上。,Chinese 通常感觉很好。而对于缺水性干眼，我说只要选择你觉得舒服的就行。如果你显然没有时间,Chinese 在忙碌工作的一天里做一个温暖的热敷，我们确实希望你考虑一些含有脂质成分的人工泪液，以及成分名称中含有油的泪液。,Chinese 以下是一些含有矿物油或蓖麻油的品牌名称，同样，它们是一种人工泪液，可以补充更多的油性泪液，帮助防止蒸发。,Chinese 我们会做一些叫做环境变化建议的事情。这些是洋葱护目镜，可以防止你在切洋葱时流泪。,Chinese 它的作用是围绕你的眼睛形成一个腔室。如果你今晚还得再工作四个小时，而且你知道你的眼睛会感到干涩，,Chinese 你可以只需戴上一些洋葱护目镜，或者戴在你的眼镜上，这样就能形成一个小的保湿腔室，眼泪就不太容易蒸发了。,Chinese 再说一次，这很重要，我讲完这段话后眼睛会很干，因为我有点抬头看着摄像头，我希望你能注意看。,Chinese 如果我整天都在电脑前工作，并且如果我抬头看你，抬头看摄像头，看看我眼睛的表面，有多少空间可以蒸发。,Chinese 如果我把相机往下移，然后向下看相机，你可以看到的是，所有这些表面积都少了很多。,Chinese 所以到了晚上我需要坐下来聊天时，我做的第一件事就是把整个显示器往下移，这样我就会低头看，这真的帮了我很多。,Chinese 如果你在办公室或晚上有风扇对着你吹，我们真的要把它关掉。有时候我们可以挤一挤,Chinese 你的睑板腺只是为了让它们通畅起来，如果它们堵塞了，这被称为睑板腺按摩。你可以看到那里被挤压出来并弹出的样子，,Chinese 我们可以在诊所里用镊子做到这一点。有许多不同的方法，或者说是昂贵的方法，使用不同的设备来加热和挤压你的眼睑。,Chinese 基本上，有一些部位，说实话彼此之间并没有哪个更好用，但我们想要的是你眼睑上的热度和表现力。,Chinese 蒸发性干眼也可能出现炎症。第一张图片你看到的只是堵塞的腺体，第二张图片你看到那些红色的线条，,Chinese 那些是血管。那些血管可能会非常发炎，这被称为睑板腺堵塞。这与眼睑边缘炎症有关。,Chinese 在那种组合中，在那平坦部分，腺体堵塞的睑缘和炎症被称为后睑缘炎。,Chinese Bleph是眼睑，aritis是炎症。我们许多人将后睑缘炎的同义词视为眼部玫瑰痤疮，这意味着你的皮脂腺，,Chinese 这些是睑板腺，被堵塞并发炎。在这些情况下，腺体变热、堵塞且粘稠，就会导致正常菌群的过度生长。,Chinese 我们身上到处都有细菌。这并不是说你有感染，而是我们身上有葡萄球菌，比如说，女士们，我们皮肤上会有葡萄球菌和链球菌生长。,Chinese 但是如果你对患有眼部玫瑰痤疮的人进行培养，会发现其中的葡萄球菌和链球菌比正常情况更多。在这种情况下，我们有时会使用抗生素滴眼液来……,Chinese 减少正常菌群的过度生长。我们经常使用类固醇滴眼液来减轻睑缘炎症。同样，当你患有真正的眼部玫瑰痤疮时，,Chinese 我们经常在谈论口服治疗。顺便说一句，这是新的，这种与口罩相关的干眼症，我们大家都有。,Chinese 我们整天都有空气吹到我们的眼睛上。记得把眼镜戴在口罩外面，或者把口罩塞在眼镜下面。,Chinese 在手术室里，我们经常会在鼻子上贴胶带，以防止眼镜起雾。还有一些专用的口罩内衬可以使用。,Chinese 但与口罩相关的干眼症和蒸发性流失对我们所有人来说都是比较新的现象。我只是想说，如果你正在给自己使用人工泪液，,Chinese 你已经在给自己热敷，也看过医生并在治疗炎症部分，但你的眼睛还是感觉不舒服，,Chinese 感觉干涩，可能还有其他眼表因素导致干眼。记住整个情况，大多数是水液性和蒸发性为主，,Chinese 如果你正在做所有事情，可能还有其他原因。我的时机有点不对。但如果你看看,Chinese 第一张图片中可以看到堵塞的腺体和血管，你会发现睫毛从皮肤上长出来时看起来比较干净。但在第二张图片中，,Chinese 它们有点结痂，这种痂被称为前睑缘炎。有时睫毛上会有多余的皮肤或感染。,Chinese 在这些情况下，我们希望你清洁你的眼睑。我们可以使用药用抗生素清洁巾进行清洁，或者也有一些非处方的产品。,Chinese 会推荐的磨砂膏。并不是每个人都需要清洁睫毛。你不需要定期进行睫毛清洁，只要正常洗脸就可以了。,Chinese 但是如果你有这些结痂，你确实需要清洗你的眼睑，蠕形螨有一个非常特定的模式，就是这些结痂实际上会环绕在睫毛周围。,Chinese 我们称那为袖口。在这种情况下，我们会推荐非常具体的蠕形螨治疗方法。最后，如果你只是没有……,Chinese 对干眼症治疗有反应的人，眼睛会发痒，忍不住用手去揉。现在正是严重的过敏季节。,Chinese 我们经常把你的眼睑翻过来，翻到里面，我们会看到一些非常小的红点，叫做乳头。这就是泪滴。,Chinese 站在这些微小的小凸起周围，这是过敏性眼病的一个迹象。在这里，我们不希望使用温热来让睑板腺产生更多的睑脂，,Chinese 但是我们想用冷的，因为东西冷的时候不会那么痒。我们建议你把人工泪液从冰箱里拿出来用，这样感觉会很好。,Chinese 有许多不同类型的非处方、无副作用的抗组胺滴眼液。几个月前还推出了一种新的抗组胺滴眼液防腐剂。,Chinese 总之，我们热爱角膜，也喜欢讨论它。干眼实际上是一个总括性的术语，对不同的人来说意义各异。,Chinese 每个谈论这件事的人。但希望现在你能从角膜专家的角度看到，干眼症其实有许多不同的组成部分。,Chinese 当我们检查您的眼睛时，我们会尝试将泪膜分解为各个成分，并查看哪一部分需要帮助。,Chinese 以及我们如何帮助你感觉更好。作为一名角膜专家并关注干眼症，最棒的好处之一就是健康,Chinese 甚至泪液的成分也能揭示全身健康的许多信息。这就是关于干眼症的枯燥讲解。到这里我就讲完了。,Chinese 我们可以稍微活动一下腿。我将把接力棒交给我聪明又有才华的同事，朱莉·沙尔霍恩博士。,Chinese 她将更详细地讲解角膜的清晰度，然后讨论角膜手术。接下来交给你了，Julie。,Chinese 谢谢你的精彩演讲。好的。让我们继续“让角膜更清晰”第二部分。正如Gerami之前提到的，,Chinese 我将简单讲一下角膜生理，这样我们就能在为什么需要这样做的问题上达成共识。,Chinese 首先是在角膜上进行手术。正如Gerami之前所说，当角膜正常工作时，你甚至不会意识到它的存在。,Chinese 当你看着某人的眼睛时，你看不到它。但那是因为它完全透明，这是一件很神奇的事情。这也很神奇，它是,Chinese 大约11到12毫米宽，实际上是直径，在其中心处大约有半毫米厚。,Chinese 我们有一个完整的医学分支专门研究某种实际上是透明的、而且比我小拇指尖还要小的东西，,Chinese 这很了不起，但它是身体中如此重要的一部分。它为你做了很多事情。让我试着为你分享一些我的热情。,Chinese 回到前面我们谈到角膜，这里是Gerami，他之前在讲一种叫做裂隙光的设备。,Chinese 我们只用这束非常细的聚焦光来看一下角膜内部的情况。这就是角膜，你可以看到它。,Chinese 在这里拱形覆盖虹膜。然后这里的这个结构，是瞳孔的一部分，通常是晶状体。实际上这个结构,Chinese 由许多不同的层组成。最外层是上皮层，也就是角膜的表皮。,Chinese 有鲍曼层，它是一种厚厚的纤维组织，构成了角膜的前部。基质，实际上是角膜的主体部分。,Chinese 然后是角膜后部一种非常特殊的细胞层，叫做内皮层。我们会依次讲解这些层，并讨论它们为什么重要。,Chinese 角膜有什么作用？为什么它如此重要？它有三个主要功能，这些功能对于视力来说是完全必不可少的。,Chinese 首先，它是对外部环境的屏障。它保护眼睛内部，并让一扇清晰的窗口得以存在。,Chinese 它提供了一个光滑的折射表面。当光线进入眼睛时，首先与之接触的组织是角膜。,Chinese 它负责塑造那些光束，并将它们完美地聚焦，这样你才能真正感知到它们，真正看到它们。,Chinese 当它健康时是完全、彻底透明的，这很神奇。让我们来看看这些功能。,Chinese 第一，环境的屏障。当你想到环境的屏障时，你看看你的手，啊，皮肤。完全不像皮肤。,Chinese 角膜与皮肤非常非常不同。角膜屏障与皮肤不同的原因之一在于它的愈合方式。想一想吧。,Chinese 如果你的皮肤被割伤，或者被严重划伤，你会留下一个相当大的疤痕。如果你的眼睛表面被划伤，,Chinese 你可以看到一个疤痕，这里是一个横截面，显示了基质中的一些疤痕。但角膜的表面，也就是表面上皮，最外层的那些细胞,Chinese 神奇地重新生长，彼此相遇，甚至能够弥补伤害在下方表面造成的任何畸形。,Chinese 在这样做的时候，它依然完全清晰。现在，这些细胞，就是那些看起来干燥粗糙的细胞，,Chinese 当你出现干眼时，这些细胞会在角膜边缘、也就是角膜与眼白交界的地方再生。,Chinese 这被称为眼的边缘。它们在不断地更新。这里有一些被称为角膜缘干细胞的细胞，它们在不断地分裂、分裂、再分裂。,Chinese 这些细胞在分裂的同时，向角膜中央迁移，并重新覆盖角膜，,Chinese 这是一个令人惊叹的再生、完全透明的层。现在如果你看这张图片，你可以隐约看到那些旋涡。,Chinese 因为这张图片中的病人实际上患有一种叫做二月病的疾病，在这种疾病中，这些细胞会携带一些色素。,Chinese 你可以在上皮的旋涡状结构中看到那种迁移模式，这实在是太神奇了。,Chinese 它的清晰度和结构。角膜是人体神经分布最密集的组织之一。这一点非常重要，因为,Chinese 角膜表面很脆弱，而其保持完美光滑的状态对视力来说极为重要，哪怕是微小的损伤，,Chinese 用纸巾擦拭它，用手指揉搓它，如果你真的去抓挠自己，这些都可能对视力产生非常非常大的影响。,Chinese 这些神经也非常重要，因为它们与你的眼睑有反射反馈回路，所以,Chinese 一个光滑的折射表面。就像这张雷尼尔山在湖中折射的照片一样。,Chinese 当表面完全光滑时，你可以得到这种美丽的镜面反射。图像被完美地折射出来，,Chinese 但是如果表面粗糙不平，你的成像就会变得很糟。实际上，对很多人来说，这很大程度上是因为干眼症。,Chinese 即使表面有些干燥，也确实会导致图像质量出现很大失真，而且这种失真通常会在一天中波动。,Chinese 甚至从一个空白到另一个空白。可以通过我们刚才提到的所有那些很棒的治疗方法和治疗点来处理。,Chinese 这非常重要，因为眼睛的大部分屈光力都在这里。我们之前看到过眼睛的示意图，光线从……被聚焦。,Chinese 从眼睛的前部到眼睛的后部。很多人认为我的眼睛里有一个晶状体，这实际上起到屈光作用，但这并不完全正确。,Chinese 大部分的屈光力实际上来自角膜。你的角膜实际上就像单反相机中那种高质量、非常高级的镜头一样。,Chinese 这实际上就是产生效果的原因，那种强烈的折射聚焦光线。那是因为光在被弯曲最厉害的时候,Chinese 从一种光密度不同的物质进入另一种时。例如，从空气进入角膜时，光线会发生很大的折射。,Chinese 而从眼内到水再到镜片，光线并不会弯曲得那么厉害。你的角膜对折射非常重要，就像你那高级的单反镜头一样。,Chinese 角膜的形状非常重要，因为它是一个透镜。如果你曾经通过一个形状奇怪的透镜看东西，,Chinese 那些游乐场里的哈哈镜，或者甚至是通过鱼缸的侧面。至于鱼缸，你知道,Chinese 光线通过不规则形状的晶状体时会导致很大的视觉扭曲。角膜形状的任何扰动，,Chinese 不仅仅是它光滑的表面，它的形状也可能在视觉上非常重要。这可能是我们在这里看到的主要原因。,Chinese 有一种叫圆锥角膜的疾病，当你看这个的时候，你会觉得它是圆的，看起来像一个镜片，对我来说并不那么奇怪。,Chinese 但是这里的坡度比外面陡得多。如果你真的看一张详细的地形图的话。那会带来巨大的影响。,Chinese 取决于你的视力有多好。这个角膜的形状对你的视力来说非常重要。现在我们来谈谈清晰度。,Chinese 角膜在健康状态下是完全透明的。它就像一扇窗户。这很神奇。它是如何做到的？你的身体是如何制造出这样的东西的？,Chinese 有一种坚固的纤维结构，但却完全透明？答案其实在于角膜的结构极其有序。,Chinese 它主要由胶原蛋白和胶原纤维原组成。这些只是胶原蛋白自身缠绕形成的较大较粗的纤维。,Chinese 胶原纤维通过被称为蛋白聚糖的物质以这些精确的间距保持在一起，,Chinese 它们是末端带有糖的小蛋白质。它们彼此相互作用，并作为这些胶原纤维之间的小间隔杆。,Chinese 然后这些胶原纤维束被排列成一层层非常规则间隔的薄片，彼此叠加在一起。,Chinese 为什么结构组织得这么好很重要？这实际上是如何让它变得清晰的？,Chinese 这对那些物理迷来说真的很酷。光既可以是粒子，也可以是波。如果我们回想一下高中物理课，,Chinese 当频率相同或波峰和波谷对齐的波相互作用时，你会得到一个整体幅度更大的波。,Chinese 但是如果你将波移动，使得光的波峰与光的波谷对齐，你就会抵消这个波，并且实际上就像,Chinese 光线进入你的角膜，照射到这些胶原纤维上。被反射回来的光线，,Chinese 从你的眼睛移向其他人。那束光以一种方式被反射，使其波长发生了变化，而你,Chinese 没有任何光的反向散射。角膜看起来完全透明清澈，光线照进来时非常神奇。,Chinese 这些胶原纤维的间距正是导致这一现象的原因，而由于这种间距非常重要，任何扰乱间距的因素都可能,Chinese 使角膜不再透明。这就引出了这里的这个结构，叫做角膜内皮。,Chinese 角膜内皮是眼睛和身体中非常独特的结构。它是一层单层的,Chinese 附着在角膜后面的细胞。这些细胞排列得非常非常密集，实际上看起来像小六边形。,Chinese 那是因为当你把扁平的东西堆叠在一起时，能够达到的最高密度就是六边形排列。,Chinese 它在角膜的背面看起来像蜂巢。这些细胞的整个作用是作为水，因为眼睛内部有水。,Chinese 而且在眼睛外面没有水。这些细胞的整个作用就是防止在前房里的水分流失，虽然严格来说那并不是真正的水。,Chinese 但它与那非常相似，基本上就是把它重新泵出来，并保持角膜基质脱水。请记住，如果角膜基质肿胀，,Chinese 那些胶原纤维的间距会发生变化，角膜会变得浑浊。这个方法非常有效，,Chinese 除了如果你失去内皮细胞会发生什么。如果你只失去少量，可能没关系。如果你再多失去一些，可能也没关系，因为,Chinese 接下来会变大并移动过来的内皮细胞。这些细胞从不复制。当你失去它们时，,Chinese 那些相邻的细胞并没有延伸。它们不会重新分裂来填补空隙。但剩下的细胞会变大，试图占据那个空间。,Chinese 但在某个时候，你会超出这种能力。如果你失去了足够多的细胞，你就会超出剩余细胞的能力。,Chinese 将水从角膜中泵出，角膜会肿胀。随着角膜的肿胀，这些胶原纤维会被拉开距离，,Chinese 以一种不规则的方式，你会开始看到这里很紧凑，而那里则非常分散。你可以看到你开始失去,Chinese 那种负干扰使角膜变得不透明。在这个实验中，这里有很多漂亮而清晰的角膜。肿胀的角膜会变得非常浑浊。,Chinese 我们最常见到的情况叫做福克斯内皮营养不良。这实际上是,Chinese 一种遗传性疾病，外显率有差异。有些人病情严重得多，有些人则几乎没有什么症状。,Chinese 但这是一种疾病，你的内皮细胞以比正常更快的速度死亡。人们可能会出现角膜肿胀。,Chinese 接下来，如果你的角膜出现问题会发生什么？如果角膜变得浑浊、出现疤痕，或者形状变得异常，会发生什么？,Chinese 那么，我们就做手术来尝试修复它。你的角膜上有很多不同的手术可以做。,Chinese 如果你曾经和角膜专家交谈过，或者参加过我们的一次会议，你会发现有太多的缩写词，所以我们想谈谈DMEK、DSEK。,Chinese DWEK、DLEK、PKP、ALK、DALK、K-PRO。这些术语都让人感到非常困惑。真正需要思考的是，,Chinese 根本问题是什么，以及我们如何治疗这个特定的问题。这就是所谓的层状角膜手术的概念。就像我们之前提到的，,Chinese 角膜由表面上皮（类似皮肤的区域）和基质（我们的胶原蛋白）组成，,Chinese 然后是Descemet膜内皮。这些实际上是我们可以进行手术的三层主要结构。,Chinese 对上皮组织进行手术是相当专业的，只有在一些特定情况下我们才确实需要这样做。,Chinese 因为对大多数人来说，你的上皮细胞会不断再生，即使你在角膜上做了手术，你自己的天然上皮细胞也会长出来覆盖它。,Chinese 有些情况下，人们会失去再生上皮组织的能力。对于这些人，我们会进行一些非常专业的手术。,Chinese 但对大多数人来说，如果你确实需要角膜手术，通常是基质或内皮，或者两者都有问题。,Chinese 内皮问题，我们现在用内皮移植来治疗，这很了不起，因为它只是一层细胞，,Chinese 我们之前提到的那些六边形细胞，它们只是排列在角膜的后层。如果由于各种原因你失去了这些六边形细胞，你的角膜就会肿胀。,Chinese 我们实际上只是通过更换角膜后面的那些细胞来治疗这个问题，而不是更换你的整个角膜。,Chinese 这很酷。我们所做的是去除患病的部分，也就是不起作用的部分，然后我们植入一层新的内皮细胞。,Chinese 很好。这叫做Descemet剥离内皮角膜移植术，或者Descemet膜内皮角膜移植术。,Chinese DSEK，或者在我们的缩写中称为DMEK。Descemet膜内皮角膜移植术指的正是那层细胞以及它们所附着的膜。,Chinese 在Descemet剥离内皮角膜移植术中，你会移植那层细胞膜，同时还会带上一小部分基质组织。,Chinese 在某些特定情况下，一个比另一个更受偏爱。这在一定程度上取决于,Chinese 你以前眼睛做过哪些手术以及其他一些因素。但从基因和目的来看，人们在这两种情况下的恢复都非常好。,Chinese 它们实际上是相当等同的。那么，你如何让这些细胞停留在角膜的后面呢？因为如果你想一想，,Chinese 你正坐直，角膜正对前方。你如何让这些细胞粘附住？尤其是如果它只是一层细胞的话。,Chinese 我们不能把缝线穿过单个内皮细胞。那我们怎么把它们放到角膜的后面呢？其实很酷。我们把新的一层细胞放进去，然后在眼内注入一个气泡。,Chinese 大量的气体或空气，那些气泡浮到细胞上方。它们把细胞推到位。这给了那些……,Chinese 内皮细胞作为我们刚刚移植的健康细胞，开始泵水以将水分从角膜中排出，并且它们会自行吸附在后面。,Chinese 角膜并被卡住。然后你的身体会自然溶解这个气泡，它会自然消失，最后你就会有一层新的细胞。,Chinese 这真的非常酷。内皮移植的优点其实有很多。如果你只是有内皮方面的问题，,Chinese 这确实是如今手术中首选的技术。通常你的恢复时间会快得多，大约在一到三个月之间，具体取决于你的愈合情况。,Chinese 你的移植是如何愈合的。如果我们移植的是整个角膜，愈合时间大约是一年左右，这对你的眼镜处方其实影响不大。,Chinese 你角膜外部的弯曲度保持不变。我们实际上并不会因此引起太多的屈光不正，这一点非常好。,Chinese 如果我们只移植那一层单层细胞，排斥反应的风险会更低。青光眼的风险也更低。,Chinese 如果你有内皮问题，内皮移植确实是理想的手术。缺点是你必须,Chinese 因为你的眼睛里有那个气泡，所以要保持这个姿势。气泡会根据我们使用的类型，在那里停留一天到四天。,Chinese 就像你用过水平仪一样，当你把水平仪转向一边或另一边，气泡就会来回晃动，,Chinese 你眼睛里的气泡也在做同样的事情。为了让那个气泡正好顶在你角膜的前部，你必须平躺着。,Chinese 你得一直躺在那里。如果你需要上厕所或者吃东西，可以起来，但,Chinese 头下不要垫枕头。不要把床头抬高，你可以在脚下垫枕头，但仰卧的这种姿势真的很重要。,Chinese 对手术第一部分来说很重要。内皮移植的另一个缺点是，有时,Chinese 细胞没有完全粘附，部分移植物可能会脱落。这并不是非常罕见。实际上，大约有百分之五或者,Chinese 大约每20个人中就有1个人会出现移植物脱落。如果发生这种情况，我们会再次进入眼内，注入另一个气泡，帮助移植物贴合。大约每100个人中,Chinese 会出现我们称之为原发性移植物失败的情况，也就是这些细胞对移植反应不佳。有时候它们在手术中没有存活下来，因为我们需要剥离,Chinese 来自已经去世的捐献者的细胞层。有些细胞可能对此反应不佳，如果发生这种情况，我们就得重新来过。,Chinese 如果发生这种情况，回去并进行再次移植，患者通常在第二次手术中表现得非常好。我们可以用这个方法治疗哪些类型的疾病？,Chinese 其实有很多种，任何类型的角膜水肿，只要后层细胞不能正常工作都算。我们最常见的可能是,Chinese 看到的是福克斯内皮营养不良，就是我们之前提到的那种遗传性疾病，你的内皮细胞流失速度比一般人快。,Chinese 有些人在做过白内障手术后也会出现角膜水肿，尤其是如果白内障非常严重或者之前做过多次手术的情况下。,Chinese 他们做过视网膜脱离和青光眼手术。所有这些都可能对角膜内皮造成一定的损伤。有时你最终会出现水肿。,Chinese 或者如果你之前做过角膜移植，并且可能出现了排斥反应，或者只是因此失去了大量细胞。这也是我们可以……,Chinese 在内皮移植中进行。那些在30、40年前因某些疾病接受过全层移植的人。,Chinese 如果他们的移植物因为那层后面的细胞不工作而肿胀，我们现在通常只做内皮移植。,Chinese 鉴于移植物的其余部分运作良好。接下来，如果你有基质方面的问题，解决方法就是更换基质，,Chinese 一种叫做层状角膜移植的手术。如果你的内皮层完全正常或者你需要住院，这里是当你的内皮层完全正常时的示意图记录。,Chinese 但是如果你的基质上有疤痕，或者你的基质有某种异常，我们基本上可以只去除那些不正常的基质,Chinese 工作后，只需用供体基质层替换即可。这种方法的优点是，在我们的术语中称为深板层角膜移植，简称DALK。,Chinese 这样做的好处是，因为你保留了自己的天然内皮细胞，角膜的后层仍然是你自己的。,Chinese 被排斥的风险较小。你的身体发现“嘿，我看到了一些不是我自身的细胞，我要派免疫系统去攻击它们”的风险也较小。,Chinese 你仍然可能会出现基质排斥反应。但事实证明，这种情况实际上较为少见，这很好。层状角膜移植的缺点是，,Chinese 这是一个漫长的康复过程，大约需要一年的时间来处理。而且这项操作在技术上也非常困难。有时候我们无法分离。,Chinese 把基质从那层后面的细胞上分离出来。有时候它粘得非常紧，我们就必须移植整个角膜的全层。,Chinese 那叫做深层前板角膜移植（DALK）。我们通常在你的角膜上有疤痕时会进行这种手术。,Chinese 或者，如果你已经治愈了角膜，而问题只是结构完整性导致角膜异常向前突出，我们会进行板层角膜移植或深板层角膜移植（DALK）。,Chinese 接下来是全层角膜移植，也叫穿透性角膜移植，简称PKP。这种手术是……,Chinese 听起来你的角膜出了问题。我们会把那部分角膜取出来，然后给你换上一段新的角膜和一段新的部分。,Chinese 有Descemet膜附着在上面。是的，大约15年前，这实际上是唯一的一种类型。,Chinese 人们会做的移植。每个人都会接受全层移植。然后，我们真正见证了这些层状移植技术的蓬勃发展，这些技术已经,Chinese 在帮助人们康复方面非常有帮助。但如果你需要全层移植，这仍然是一项非常好的手术。通常如果你有某些问题，我们会进行这种手术。,Chinese 你的基质和你的内皮出现了问题。或者如果你的角膜出现了大量瘢痕，并且,Chinese Descemet膜确实紧贴在上面。对于我们进行全层移植的情况，比如如果你的眼睛发生了严重感染，并且出现了大量……,Chinese 由于感染导致的疤痕，我们会进行全层移植。如果你受过严重的伤，有很深的割伤或,Chinese 如果角膜烧伤导致了全层损伤，我们会进行全层角膜移植。这是一种非常有效的手术。,Chinese 我经常被问到的一个问题是，如何为角膜手术做计划。角膜移植是一种移植手术，移植的是角膜组织，,Chinese 来自已经去世并捐献了器官的人。这真是一件了不起的事情。为什么不像……,Chinese 肝移植还是肾移植？我认识一些人已经做了这个很多年了。我们在美国真的很幸运，原因有很多。,Chinese 但在角膜失明方面，我们非常幸运的一点是，我们拥有一个非常健全的眼库系统。,Chinese 眼库，当有人去世并且他们的亲人决定捐献器官时，眼库会来，他们会,Chinese 评估角膜健康状况，评估此人是否适合捐献。然后他们会取走角膜，并将其存放回眼库。,Chinese 角膜，因为与心脏、肾脏或肝脏不同，你眼睛的表面和角膜主要是从……获取氧气的。,Chinese 空气，因此其细胞即使在某人的心脏停止跳动后仍然保持活性。角膜随后可以被带回,Chinese 眼库随后会储存它。他们将其保存在一种非常特殊的培养基中，以保持其健康。在这种条件下，它实际上可以存活长达两周。,Chinese 那些条件实在令人惊叹。在美国有这么多人在去世时如此慷慨地捐献他们的器官,Chinese 事实上，我们并不缺乏角膜组织，基本上能够按需安排手术。,Chinese 我实际上从未因为没有角膜组织而不得不取消手术。但在世界其他地方，情况并非如此。,Chinese 我在中国有同事，他们有些人已经在器官捐献者的等候名单上等了很多年。但我们非常幸运，首先，,Chinese 有这么多人是器官捐献者，而且我们有一个非常强大和健全的眼库网络。作为一个单独的公告，,Chinese 如果你真的考虑在去世时成为器官捐献者，这确实可以在眼睛和其他方面极大地改变他人的生活。,Chinese 即使你只能捐献你的眼睛，这也真的让我的工作成为可能，并且让人们重新获得视力。,Chinese 这是一份巨大的礼物。正因如此，我们非常幸运。角膜移植后的护理，,Chinese 你需要担心的地方，最大的问题，无论是短期还是长期，都是排斥反应。这些都是捐赠的细胞。,Chinese 你的身体可能会识别出它们不是你自身的一部分，并用免疫系统攻击它们。大多数人需要长期服用抗排异药物。,Chinese 有些人能够停用这些药物。这在某种程度上是一个需要个别讨论的问题。抗排异药物的主要内容,Chinese 在角膜移植中，使用的是局部类固醇，实际上比Seitzman医生之前提到的那些类固醇更强效。但仍然是局部类固醇。,Chinese 这真的很好，因为类固醇，尤其是口服类固醇，有很多非常严重的不良副作用。如果你正在接受实体器官移植，,Chinese 肾脏移植或肝脏移植时，你不能一辈子都只靠类固醇来防止排异反应，因为,Chinese 所有口服类固醇带来的可怕副作用。幸运的是，局部用于眼部时，类固醇对大多数人来说其实也相当糟糕，,Chinese 它们可能导致眼压升高，如果你做过角膜移植，尤其是全层角膜移植，青光眼就是一个需要关注的问题。这是我们会监测的事项。,Chinese 密切关注并留意。如果人们确实开始出现眼压问题，我们会采取适当的措施加以处理。但在这方面，我们实际上还是相当幸运的。,Chinese 我们能够只针对局部进行治疗，而不需要让你的全身暴露在这些非常强效的免疫抑制药物下。这就是我今天要讲的全部内容。,Chinese 如果您想了解更多信息，可以访问我们的网站 ophthalmology.ucsf.edu，或者来我们位于伊利诺伊街490号的新大楼参观。,Chinese 非常感谢您的关注，也感谢您聆听我，和我一起为眼睛感到兴奋。谢谢。谢谢大家。太棒了。,Chinese 水液从泪腺分泌出来，睑板腺则产生脂质层。在水液缺乏型干眼中，,Chinese 你没有产生泪液。一般来说，我们使用一种叫做施默试纸的试纸条来测量你的泪液分泌量。,Chinese 现在的Schirmer试纸并不是最准确的测量方法，这意味着如果我在某个星期一测量你的Schirmer试纸记录，,Chinese 星期三和星期五，每五分钟的毫米数会有所不同。但一般来说，当我们把小试纸放进你的眼睛并让你……,Chinese 闭上眼睛五分钟，测量你产生了多少房水。你是几乎不产生，还是产生很少？还是产生了很多？,Chinese 因为比如说患有眼部酒渣鼻的人，他们会填满那些试纸条。如果有人把小试纸条放在你的眼睑里，而你把它们填满，,Chinese 我们知道你不是水液缺乏型。对于MGD，也就是睑板腺功能障碍，我们实际上可以在显微镜下检查你的睑板腺，并且,Chinese 很多时候我们会按压它，在理想状态下，你眼睑分泌出来的物质看起来更像橄榄油。,Chinese 如果它真的看起来更像牙膏被挤出来一样，那我们就知道你有睑板腺功能障碍。,Chinese 那么，当涉及到长期使用类固醇治疗干眼时，你会对患有青光眼的患者也这样做吗？我们单独讨论这个问题吧。,Chinese 这并不像看百分比浓度那么简单，你不能把一个百分比和另一个百分比、五个百分点或十个百分点直接进行比较，事情不是那样运作的。,Chinese 最终，这取决于该滴剂的化学结构，以及它与水、脂质和脂肪的结合能力，以及它穿透眼睛所有结构的效果。,Chinese 光是看一瓶药，你不可能知道我的医生给我开的是轻度还是中度的药，我们是通过化学结构来判断的。,Chinese 例如，最有效的——当我说“有效”时，我指的是类固醇滴眼液能多好地穿透整个眼球并进入内部,Chinese 眼球，因为有许多疾病需要我们让眼内的炎症平息下来。最强效的类固醇滴眼液是,Chinese 这个市场上的品牌名叫Durezol，是通用名为地氟泼尼龙的药物。接下来是一种叫做Pred Forte的药物。,Chinese 这是醋酸泼尼松龙。它们能够很好地进入眼睛。它们引起类固醇性高眼压的风险要高得多。,Chinese 有一个名单，我们在你使用所有不同的时候就知道他们是谁。但说实话，那些真正认为……的人,Chinese 关于类固醇滴眼液效力的问题，通常是角膜专家在讨论。很多人只是说，“我就用类固醇吧，”然后他们会随便选一种类固醇。,Chinese 他们能想到的地方，哪里最便宜或者你的保险能覆盖的地方。但作为角膜专家，我们经常会反复思考。我们只需要把角膜移植到眼睛上。,Chinese 我们不需要让它进入眼睛。最弱、效力最低的类固醇滴眼液叫做氟美童。,Chinese 那是个很长的词。我们不喜欢一直说它，所以我们称它为FML。按效力排序，有氟美洛泮类，还有,Chinese 然后是一大堆泼尼类药物，然后是地塞米松、磷酸泼尼松龙和醋酸泼尼松龙。我认为这些对你来说并不重要。,Chinese 知道哪种是哪种很重要，但我认为作为患者，当有人给你开类固醇治疗干眼症时，你有理由提出疑问。,Chinese 这并不是像Schallhorn医生所说的用于角膜移植排斥反应的类固醇，也不是白内障手术后的类固醇，而是一种用于干眼症的类固醇。,Chinese 它们对干眼症同样有效。有时候你需要询问这一点。现在，青光眼是怎么得的？青光眼有很多不同的类型。,Chinese 当你的眼压长时间升高时。就像轮胎有压力一样，,Chinese 眼球有一种压力。你不会感觉到这种压力，这是我们在诊所测量的一项指标。当眼压……,Chinese 长时间升高会损伤视神经，视神经是眼睛后部的一个结构。当视神经受损时，,Chinese 随着时间的推移，你的周边视力会逐渐恢复。通常有很多时间可以判断这种情况是否正在发生。,Chinese 一种药物必须使你的眼压升高，而且必须持续升高，可能未被诊断，或者这种情况,Chinese 为什么我们希望经常见到你。它必须保持在较高水平，不能长时间不治疗，否则可能会发展成青光眼。,Chinese 如果你使用类固醇，但你的眼压从未升高，你就不会患上类固醇诱发的青光眼。眼压必须升高才会发生。,Chinese 如果你有青光眼，但你使用了一种效力较低的眼药水，并且我们非常密切地随访你，如果我们知道你有青光眼，,Chinese 因为如果你有青光眼，你更有可能出现类固醇引起的高眼压。但如果你有青光眼，而且它是,Chinese 在你通过药物得到良好控制或手术顺利进行后，我们给你使用了一种中等效力的类固醇滴眼液，并持续随访，如果你的眼压没有升高，,Chinese 你很好，不会发生什么坏事。而且如果你真的出现了高眼压，我们测量出来后会告诉你，,Chinese 你的眼压升高了，我们停用类固醇后，几乎总是你的眼压会恢复到正常水平。,Chinese 有什么负面影响吗？用水或者哪怕是温和的清洁剂清洗你的眼睑,Chinese 比如说非常温和的肥皂是可以的。你的眼睛表面通常不需要清洗，或者,Chinese 除非眼睛里进了什么东西，否则不需要大量冲洗。如果你感觉更干，可以使用人工泪液，这样会很有帮助。,Chinese 真的有助于消除那种感觉，但把它冲洗掉并不会有太大帮助。这是因为你的眼泪实际上是一个非常非常复杂的结构，,Chinese 使它们能够均匀地分布在眼表表面，并形成良好稳定的表面涂层。如果你引入大量的,Chinese 其他液体进入泪膜时，你并没有引入构成正常泪膜的相同物质，这可能会稀释那些有益的蛋白质。,Chinese 那些有助于稳定泪液的有益脂质。除非你的眼睛里确实有异物，否则不需要对眼睛进行彻底冲洗。,Chinese 这样做完全没问题，但你不需要经常冲洗眼睛。你同意吗，Gerami？我完全同意。,Chinese 睫毛的存在是为了保护我们，防止灰尘和环境中的杂物掉进我们的眼睛里。,Chinese 睫毛脱落不会导致干眼，但如果你的睫毛周围有感染和炎症，例如，,Chinese 我们谈到了前睑缘炎，在这种情况下，你的睫毛或睫毛周围的皮肤可能会感染，或者睫毛周围的皮肤出现结痂，并伴有慢性炎症。,Chinese 你可能会出现睫毛脱落。如果你的睫毛正在脱落，我们会在显微镜下检查，看看是否……,Chinese 你有前睑缘炎。现在请记住，当你有前睑缘炎时，你的睫毛上会有很多分泌物沉积。其中一些可能会掉进你的眼睛里。,Chinese 你会觉得里面一直有东西，因为碎屑可能会掉进去。前睑缘炎可能会伪装成干眼症，因为它会让人感觉像是,Chinese 是的，它可能会使分泌物不那么稀薄。但很多人有睑板腺功能障碍，而且,Chinese 有睑板腺功能障碍时，你的分泌物会变得粘稠，所以加热可以帮助缓解。如果你还有过敏性眼病，,Chinese 所有的神经会同时兴奋，你会感到刺痛般的眼痛，但这完全没有什么特别的意义。这很常见。有时候会这样。,Chinese 这里有一个由两部分组成的问题，实际上是把两个问题合并在一起。第一个是隐形眼镜如何影响角膜？第二部分是关于最新的看法是什么,Chinese 使用硬性隐形眼镜来重塑角膜的做法？隐形眼镜真的很有趣，而且隐形眼镜实际上主要分为两个主要分支。,Chinese 有软性隐形眼镜，这是大多数人佩戴的类型，还有硬性隐形眼镜，这两种隐形眼镜对角膜的影响方式非常不同。,Chinese 当我们讨论重塑角膜时，我们会谈到硬性隐形眼镜。软性隐形眼镜基本上像贴合的手套一样覆盖在角膜上。,Chinese 他们只是稍微改变一下角膜的形状，以改变光线进入眼睛时的折射，从而聚焦并纠正一些屈光不正。,Chinese 因为软性隐形眼镜会紧贴在眼球表面。你的天然泪液无法渗透到镜片下面。,Chinese 它们从上方渗透下来。请记住，角膜主要从空气中获取氧气。夜间当你闭上眼睛时,Chinese 它从你眼睑后面这个非常丰富的血管网络中获取氧气。为了让氧气能够进入,Chinese 你的角膜通过你的隐形眼镜，实际上它必须先从空气中溶解到隐形眼镜里，然后再从,Chinese 将隐形眼镜戴入你的眼睛。所有隐形眼镜的氧气透过率各不相同。,Chinese 有些对氧气的通透性较低，有些对氧气的通透性较高。作为角膜专家，我们非常喜欢那些对氧气通透性很高的隐形眼镜。,Chinese 对氧气具有渗透性，因为如果你切断角膜表面的氧气供应，可能会导致上皮出现问题，甚至发生破裂。,Chinese 如果你的上皮组织受损，那么细菌就可能进入那里并引发感染。它也可能只是切断氧气供应，你的细胞就会像这样，,Chinese “救命。我需要氧气。”这会促使血管在角膜中生长，而这并不好，因为很明显那些没有得到角膜的地方不会这样。,Chinese 在非常严重的情况下，对于那些长时间佩戴氧气透过性不佳的隐形眼镜的人来说，,Chinese 它可能会切除那些再生并覆盖眼表的细胞，从而导致所谓的分生组织细胞缺乏症。,Chinese 这实际上是要治疗的。隐形眼镜，软性隐形眼镜。另一件事是，尤其是,Chinese 取决于你把它们放在哪里，如果它们处于一个温暖潮湿的环境中，温暖潮湿的环境会滋生各种有害细菌。,Chinese 非常重要的一点是要保持它们在里面，定期更换你的盒子，这样你就不会让带有细菌的盒子继续使用。,Chinese 对你的眼表最好的东西就是你自己的天然泪液，所以让这些天然泪液环绕在硬性隐形眼镜周围是最好的。,Chinese 它们的氧气透过性也很高，比软性隐形眼镜高得多。通常你不会有任何问题。,Chinese 由于它们导致表面缺血。现在，使用隐形眼镜来重塑角膜，所用的是基本上不太合适的硬性隐形眼镜。,Chinese 硬性隐形眼镜或角膜塑形术可以有效治疗少量的近视，这样你就可以佩戴它们。,Chinese 一夜之间你的度数是负二，但白天你没问题，然后在一天中逐渐倒退，你戴上那些角膜塑形镜,Chinese 晚上把镜片戴回去。还有一些文献表明，它们可以延缓儿童近视的发展，并且,Chinese 那是在大约7到12岁的孩子中。我个人并不喜欢角膜塑形镜，因为我只会看到它们可能带来的不良后果。,Chinese 因为你整晚都戴着隐形眼镜，尤其是如果你用自来水或有变形虫或细菌滋生的东西清洗它们，你就有可能因此感染。,Chinese 角膜塑形术可能会导致一些非常严重的感染。我知道Gerami你见过几例接受近视治疗的儿童出现这种情况。,Chinese 角膜的完整性，然后增加干眼症的发生率。切口是必要的，因为请记住晶状体位于有色原型的后面。,Chinese 在角膜中，在正常情况下，皮肤上皮会直接愈合覆盖切口，你根本不会察觉到它。一般来说，大多数人都会这样。,Chinese 白内障手术后恢复得很好。然而，如果你本身就有干眼症，请记得我们之前提到过，防腐剂……,Chinese 而滴眼液可能会导致症状加重。白内障手术后，你通常会被要求以相当高的频率使用大量滴眼液。,Chinese 在短时间内。每天四次使用这条带子，每天三次配合锥形物跳跃。有干眼倾向的人，,Chinese 白内障手术后，他们的眼睛感觉完全不同，这种感觉很难用语言描述，这种情况并不少见。,Chinese 在白内障手术之前我没有这个问题，但手术之后我的眼睛感觉就是不一样。我认为这很大程度上是因为滴眼液中防腐剂的使用。,Chinese 这种感染可能导致失明。我们非常重视在手术期间使用抗生素，以预防白内障手术后的感染。,Chinese 事实证明，在某些人身上，它有可能在短期内改变我们所说的结膜微生物组。,Chinese 由于高频听力损失，如同在与年龄相关的听力过程中发生的那样。因此，当一个人出现听力问题时，你会去看医生或听力学家。,Chinese 无论你去找谁，他们首先会确定两个重要的事实。你大致属于哪种类型的听力损失？其中一种被称为传导性听力损失。,Chinese 有一定程度听力损失的人。而对于那些极重度耳聋的人，我们有人工耳蜗植入，稍后会给大家展示一个例子。这确实是一个了不起的假体进步。至于未来，以及现在正在发生和被开发的事情，,Chinese 耳蜗确实看起来像一个蜗牛壳，正如希腊词所描述的那样，在耳蜗内部有三个平行的腔室，这些腔室被称为基底膜的结构分隔开来，基底膜上有感觉上皮。声音的振动会使这个小,Chinese 基底膜的特性，上面坐落着毛细胞。毛细胞沿着这整个结构分布，并由神经元支配。因此，纯音刺激,Chinese 形成了一种看起来很像水波的行进波。它接近海滩，并在达到最大值的某一点破裂。而且它的机械属性,Chinese 基底膜从一端到另一端的性质各不相同，因此较低频率的波会传播到蜗牛壳顶端更柔软、较不僵硬的基底膜部分。,Chinese 壳体。但较高频率的振动在距离耳蜗顶端更远的某一点达到峰值。因此，沿着耳蜗的长度，最佳振动频率呈现出系统性的递进。,Chinese 基底膜。因此，这里再次展示了同样的观点：当你从耳蜗的底部，也就是靠近镫骨底板与耳蜗接触的地方，向下移动时，,Chinese 在壳的底部，有最高频率的振动。而在蜗牛壳的最顶端，有最低频率的振动。所以感受器毛细胞，这些东西,Chinese 将这些振动转化为电信号的装置沿着那个经过机械调谐的结构成排排列。它们被神经元有选择性地支配，因此,Chinese 这里有一个神经元，与高频端的毛细胞接触，是10千赫兹的标记通路。当它向大脑发出信号时，大脑会说，哦，那些神经元,Chinese 发放必须是10千赫兹，然后随着你向耳蜗顶端移动，频率会逐渐降低。这样做的好处在于，这意味着这些信息,Chinese 沿着神经轴一直向上传播，直到大脑皮层，在那里听觉皮层，即初级听觉皮层，位于颞回的上表面，那里,Chinese 基本上有一张耳蜗的小图片，它的工作方式就像钢琴键盘一样。不，并不是这样的。但无论如何，想法是对的，就是在听觉系统中有一个频率地图。,Chinese 皮层，它代表了一小块上皮组织的空间映射。这非常酷，因为这正是大脑处理一切事务的方式。如果你想想我们如何,Chinese 要理解躯体感觉的意义，是基于这种感觉在身体表面发生的位置。因此存在一个表面地图。视觉也是如此，我们的眼睛报告,Chinese 物体在视觉空间中的位置，取决于视网膜的哪一部分、哪个区域被刺激。因此，大脑以空间地图的方式理解视觉，并理解触觉在,Chinese 一个空间图，以及耳蜗这种极其酷炫的功能，它将频率图转换为空间图，大脑就能准确地理解声音的频率,Chinese 以相同的方式，使用相同的神经组织规则。我非常喜欢耳蜗，你们可以看出来。好的。再加上这个非常神奇的变换，它,Chinese 发生在耳蜗中的过程同样促成了我认为最为卓越的假体装置的发明，那就是人工耳蜗植入器，在最佳情况下，它可以为重度耳聋的人恢复功能性听力。所以，我想再次向你们展示它是如何工作的。,Chinese 人工耳蜗是一组被插入耳朵内的电极。让我先停止分享这个，现在分享正确的内容，我将分享这个。希望你们现在看到的是一个耳蜗的图片，里面有一组电极。每个,Chinese 小白斑是一对电极，由声音的特定频率成分驱动。因此，头部外侧有一个电子装置，具有,Chinese 依次从耳蜗的顶端到基部再返回。你可以看到电子变成红色……另外，你还可以观察……语音声音……主要是元音……,Chinese 这就是人工耳蜗。这是一种装置，一种假体装置，对于为重度聋人提供听力有着巨大的帮助。而且它,Chinese 至今仍在不断改进，助听器也是如此。现在让我再次回到我们的演示。共享屏幕，PowerPoint，分享，希望你们能看到。是的。我希望你们能看到我们回到了人工耳蜗的图片。现在我来稍微讲一下,Chinese 关于耳蜗中涉及的机制导致了声音的处理。但我想更深入地探究一下，这些机制的分子机制是什么。,Chinese 操作发生。因此我们将对耳蜗进行一个横截面观察，看看其中的细胞成分。所以这会更复杂一些，涉及到很多成分。,Chinese 这里有很多内容我今天不会详细讲，但基本上有许多复杂的机制，提供了专门的细胞和分子活动。我们这里要关注的是——,Chinese 基本刺激？事实证明，随着这个行进波沿着耳蜗的长度传播，它实际上会做一些事情，有点像从一侧摇到另一侧。,Chinese 像那样稍微向一侧移动。其结果是有一层覆盖在上方的无细胞盖膜，它相对于下方的感觉上皮会产生不同的移动，从而导致,Chinese 这些顶端带有同名小毛发的毛细胞的侧向运动。这些是将机械刺激转化为电信号的感觉细胞。而你,Chinese 可以看到，当耳蜗振动时，会导致毛细胞被从一侧推到另一侧。这很重要，因为这就是产生电信号的原因。现在，这幅图,Chinese 看起来像是出自鲁布·戈德堡艺术书中的某个东西，但实际上在大多数方面都相当准确。毛细胞能够将机械能转换,Chinese 因为它有离子通道，也就是毛发顶端带有门控的水性孔隙，所以能够转化为电信号。而当那个门被拉开时,Chinese 毛发被推向右侧，朝向最高的毛发。这会使细胞外连接产生张力，从而拉动通道的闸门。当通道打开时，,Chinese 它为带正电荷的离子进入细胞提供了一条水性通道。因此，这些带正电荷的离子会引起毛细胞膜电位的变化。,Chinese 这就是转换。这就是机械转导。这是通过使用允许带电粒子流动的离子通道，将机械力转换为电信号。,Chinese 离子。因此，毛细胞会产生电信号。多年来，我们已经对其工作原理有了很多了解，而Ulli Mueller——他是约翰斯·霍普金斯大学的教授之一——是该领域的主要研究者之一。,Chinese 定义了该结构的许多分子组成部分。而且这些成分有很多。有几十种不同的蛋白质参与了机械转导过程。,Chinese 复杂。我之所以要谈论它们，是因为我们知道有许多人类耳聋基因，也就是遗传性耳聋，这些基因实际上会影响其中一些蛋白质。所以我会特别讲一个，因为我们已经有动物,Chinese 有研究表明，通过帮助纠正TMC1和TMC2这两个基因的活性，可以修复这种基因缺陷。这在这里也有展示。,Chinese 在这种蓝色中，在红色圆圈内。所以 TMC 代表跨膜通道，这是一个非常有创意的名字。它是水性孔道。它有闸门。它,Chinese 允许离子进入毛细胞以改变膜电位。当TMC1发生突变时，其中一些突变会导致耳聋，,Chinese 在人类和小鼠中都是如此。因此，这一直是基因治疗的重要目标。这是一种单基因型的耳聋。你只需要修复那一个基因，就可以恢复听力。,Chinese 这实际上已经在小鼠身上完成了。我将给你展示一个例子，来自哈佛大学Jeff Holt的工作，过去也有其他人做过类似的研究。这是一些被称为Baringo小鼠的例子。我不知道这个名字的由来。,Chinese 他们在TMC1蛋白上有一个突变，因此他们无法听见。这些就是产生我之前给你们展示的听力图的电信号。,Chinese 这是听觉脑干诱发反应。你可以通过在人的耳后和头后部贴上几个电极来记录它。你会得到一个电信号,Chinese 当声音连续刺激耳蜗时，大脑中的信号。这样你就可以用这种方式测量阈值。这些只是那些电波形，显示出阈值。,Chinese 在这种野生型小鼠中，它没有突变。阈值在这里，大约在20到30分贝的声音强度之间。但Baringo突变体完全听不到。,Chinese 没有听觉脑干反应。如果你用修正过的TMC1基因感染巴林戈小鼠的内耳，就能恢复听力。所以这就是基因治疗。,Chinese 这是使用病毒载体的基因疗法，即利用非致病性病毒将修正后的遗传物质引入耳蜗。现在这种方法还不完美。你可以看到，,Chinese 阈值仍然不如对照动物，也就是野生型动物，但比突变体情况下要好。所以这种蛋白质导致的单基因聋，实际上……,Chinese 现在相当多的其他方法在动物模型中已经取得了成功。对于类似类型的研究，目前也有正在进行的人体试验。,Chinese 实际上是把遗传物质直接注射到眼球里。而且它确实有效，你知道，是局部麻醉。听起来很可怕，但其实不是。不过眼睛就在外面。,Chinese 在头部的表面。内耳就在这里，位于颅骨非常坚硬的颞骨内。所以它并不容易接触到。因此，到目前为止，人们一直在使用,Chinese 通过外科手段在某处打孔，然后直接将遗传物质或药物注入内耳。大多数进展已经在,Chinese 由我儿子Sam在他大约10岁、12岁的时候画的。所以它展示了外耳，也展示了内耳就在这里。所以要做的手术就是,Chinese 只需在皮肤上做几个小切口，非常小心地钻透骨头，这样就可以接近骨头表面的半规管。,Chinese 然后把你的治疗剂直接注射进去。这种方法效果非常好。我的意思是，听起来很疯狂，但在动物模型中确实效果很好。所以你可以注入治疗剂,Chinese 在不损伤听力的情况下使用药物。正如我所说，类似的策略也正在被考虑用于人类治疗。同样，这听起来可能有些极端，但如果,Chinese 你想想看，植入人工耳蜗电极的手术实际上比那还要稍微复杂一些。所以这并不是一个非常大的手术，而且这取决于情况。,Chinese 关于是否希望以这种方式进行，这取决于个人的利益。但与此同时，还有其他选项正在被引入。例如，有一种叫做纳米颗粒的东西，它们是含有DNA或其他感兴趣物质的小脂质囊泡。,Chinese 例如，这些已经被开发用于COVID疫苗接种方案，其中RNA是通过纳米颗粒注射引入的。所以纳米颗粒……,Chinese 可以携带能够引入大量DNA的药物。这一点在听力治疗的研究中也有所关注。尤其是磁性核纳米颗粒，因为这些,Chinese 已被证明在纠正小鼠单基因性耳聋方面非常有效。好的。那么接下来会发生什么呢？你会有这个机械转导过程，它会改变,Chinese 毛细胞的电压，在这张图片中非常简单地展示了这一点，它告诉我们，当位于毛细胞顶部的纤毛束——也就是毛束——,Chinese 细胞被从一侧推到另一侧时，毛细胞的电压、膜电位会交替变为正值和负值。这会导致化学物质的释放或传递。,Chinese 神经递质，会导致相关传入神经元的放电频率增加或减少。因此，向大脑传递信号始于机械转导和电信号,Chinese 在毛细胞中产生信号，但随后它会被转换成化学信号，将这些信息传递到大脑。所以这是一幅稍微更真实的图景。,Chinese 关于耳蜗的创新。这是一个横截面，就像我之前给你们展示过的那样，但现在毛细胞已经用白色轮廓画出来了，如这里所示。有两个,Chinese 不同类型的毛细胞，抱歉，是内毛细胞和外毛细胞。还有几种不同类型的神经元。有传入神经元负责传递信息,Chinese 传递到大脑，还有传出神经元将信息从大脑带回，以调节耳蜗的敏感性。我稍后会回到这些内容。令人着迷的是,Chinese 事物有很多，关于耳蜗传入神经支配中许多引人入胜的事情之一是，内毛细胞只占耳蜗所有毛细胞的四分之一，这是一个横截面，所以这些是贯穿整个长度的行。,Chinese "耳蜗中。总体来说，大约有30,000个毛细胞，其中大约有3,000个左右是内毛细胞。这些毛细胞负责向",Chinese 大脑。这是因为I型耳蜗传入神经元占传入大脑神经元的95%，并且它们全部连接到内毛细胞。事实上，,Chinese 每个传入神经元，I型传入神经元，都与一个内毛细胞有一个突触连接。因此，每个单独的传入神经元能够将它所感知的声学世界的信息传递给大脑。,Chinese 来自那一个毛细胞。现在，从毛细胞的角度来看，它有一整个I型耳蜗传入神经元的团队。实际上，平均数量大约是20个。所以这个内,Chinese 毛细胞向大脑发送一种多路复合信号，这些信号通过20条单独的线路或导线将信息传递到大脑。而且它们各不相同。,Chinese 它们在属性上有些不同，但它们都报告相同的频率，因为这只是沿着频率调谐耳蜗的一个点。好的。那么，我想再多告诉你一些关于这种连接的内容，因为那是另一个病变部位，以及一些相关的想法。,Chinese 修复。因此，这个内毛细胞有许多传入的接触点。在每一个接触点上，都有一个特殊的、有趣的突触结构，它,Chinese 释放神经化学物质谷氨酸，这是一种氨基酸，是在整个神经系统中发现的兴奋性神经递质。它是大脑中的兴奋性神经递质。,Chinese 耳朵利用它将信号从耳朵传递到大脑。这些突触结构中间有一种致密的条带，周围环绕着这些小而透明的,Chinese 囊泡，每个囊泡都充满了神经递质谷氨酸。因此，在与传入神经元接触的这一点上，当毛细胞的膜电位上下波动并触发时，兴奋性神经递质谷氨酸就会被释放。,Chinese 释放这些囊泡。那我为什么要反复强调这一点呢？因为事实证明，另一种被开发出来的基因治疗策略与修复一种突变有关。,Chinese 在将这些小囊泡填充谷氨酸的蛋白质中，它被称为囊泡型谷氨酸转运体。它的缩写是Vglut3，并且存在于毛细胞中。它负责,Chinese 确保谷氨酸能够通过填充囊泡而被释放。但有些突变会破坏这个基因。Larry Lustig 和 Omar Akil 实际上是最早的几位,Chinese 最早证明基因疗法可以用于修复单基因缺陷的团队之一。他们通过在一种缺乏Vglut3的小鼠模型中恢复其功能，实现了这一点。,Chinese 任何Vglut3。现在，他们还做了我之前给你们展示过的听力图和ABR波形。但我想给你们展示一种稍微不同的可视化成功基因治疗的方法，,Chinese 这涉及使用抗体来标记你期望通过基因治疗技术产生的蛋白质。所以这在这里的图片中已经完成，显示了,Chinese 耳蜗横截面中的毛细胞被抗肌球蛋白抗体标记为绿色，该抗体标记这些细胞，而Vglut3有一种抗体将其标记为红色。所以在,Chinese 在正常表达Vglut3的野生型动物中，你会看到一个既是绿色又是红色的毛细胞。两种颜色的结合是黄色。在没有Vglut3的动物中，它的毛细胞,Chinese 细胞仍然是绿色的，因为它仍然有肌球蛋白，但没有Vglut3，所以它保持绿色。但在通过病毒引入基因治疗后，你可以看到现在我们又有了Vglut3，两者的结合使其变成黄色。,Chinese 声损伤和与年龄相关的听力损失的后果不仅仅是毛细胞的死亡。事实证明，这些在一个内毛细胞上的多重突触连接也会受到影响。,Chinese 如电镜照片所示，这些多重连接可能会退化并脱落。因此，毛细胞可能会失去神经支配，即使耳蜗中的所有毛细胞仍然存在。,Chinese 目前。这是一种略有不同的听力损失形式，因为它是去神经支配，而不是细胞死亡，通常被称为突触病变（突触病理），并且通常被称为,Chinese 在嘈杂的环境中，他们在安静的环境下接受纯音听力测试，结果显示他们的听阈是正常的。他们的听力非常敏锐，但是他们,Chinese 无法区分信号和噪音。现在，如果你回想一下，每个内毛细胞有20条线路将信息传递到大脑，那么在突触病变的情况下会发生什么？,Chinese 这意味着其中一半，或者一部分已经丢失了。所以现在你在嘈杂环境中分辨信号细节的能力大大降低了。而我们知道,Chinese 现在有大量证据表明，年龄相关性听力损失不仅涉及毛细胞的丧失，还包括耳蜗的去神经化，即传入神经元的丧失。,Chinese 走开，或者说这些联系消失了。事实上，它们并没有死亡。传入神经元仍然存活，只是没有了连接。所以很多人都在努力研究如何防止这种情况发生，或者在它发生后如何修复。我就,Chinese 简要提一下，Hopkins 的 Elizabeth Glowatzki 和她的博士后 Felipe Vincent 开发了一个非常出色的模型系统，他们可以将耳蜗组织进行培养。,Chinese 并使其通过移植的神经元或他们添加到培养皿中的神经干细胞重新获得神经支配。因此，他们将其用作模型系统，以探究可以用来促进这种再神经支配过程的分子工具类型。所以我们已经讨论过,Chinese 关于传入神经去神经化，现在我还想提到另一种神经元，即也支配耳蜗的传出神经元。这些神经元位于脑干，如图所示，它们会被声音激活。事实上，它们的活动水平会上升,Chinese 随着声音强度的增加，所以它们在某种程度上对声音做出反应。但它们的作用是反馈到耳蜗，抑制耳蜗的活动。它们是抑制性的。,Chinese 它们在耳蜗的毛细胞上形成突触，并将其调低。嗯，这看起来没什么用处。我的意思是，为什么你会想降低自己的敏感度呢？问题在于,Chinese 我们的耳朵非常敏感。当我们的听力正常时，我们可以在非常非常非常低的音量下察觉到声音。但与此同时，我们还必须能够,Chinese 在一个声强变化达百万倍的声学世界中聆听，百万倍。每一根单独的传入神经纤维，如果你问它能编码的强度范围，大约是,Chinese 一百。传入神经元也是如此，它们的放电频率可以变化大约一百倍的范围，但我们必须能够在一百万倍的范围内使用它们。所以传出,Chinese 由声音驱动的神经元可以根据声环境中声音的强度降低耳蜗的敏感性。因此，这是一种很好的扩展装置。,Chinese 耳蜗在编码整个百万倍范围内频率时的动态范围。现在，关于传出神经的另一件非常酷的事情是，这些传出神经,Chinese 不仅有助于信号处理，而且有动物研究和一些人体研究的有力证据表明，它们还能保护耳朵免受声学创伤。因此，它们,Chinese 可以预防噪音引起的听力损失的发生，并且在动物模型中可以降低与年龄相关的听力损失的程度。现在让我们快速给你展示至少最后的部分。,Chinese 举个例子，这样我可以节省一点时间。这是一个关于老鼠的例子，老鼠随着年龄增长会失去听力。对于老鼠来说，这意味着当它们一岁时会出现这种情况，所以它们的寿命并不长，但通常一岁大的老鼠会出现听力敏感度下降的现象。,Chinese 听觉阈值上移了，正如你在这里与六个月大的小鼠相比所看到的。但在这只小鼠中，这里所做的是对离心系统进行了基因工程改造，所以,Chinese 它比正常情况下效果更好。因此，增加扇形反馈的能力来调节和保护耳朵免受声学创伤，在这些动物中，没有出现与年龄相关的,Chinese 听力损失。所以我们觉得这非常令人兴奋。这项工作是我们与布宜诺斯艾利斯的合作伙伴多年来一直在合作进行的，由……领导。,Chinese 克隆了乙酰胆碱受体的分子受体，并使我们能够对该基因产物进行基因操作。因此，我们现在正在推进基因治疗策略。,Chinese 在动物中，我们看看是否可以通过给予小鼠这种获得性功能的乙酰胆碱受体，来帮助它避免噪音、噪音诱发的听力损失或与年龄相关的听力损失。,Chinese 这使得它的传出系统比平常工作得更好。这项工作目前正在约翰斯·霍普金斯由张博士进行。这里是毛细胞再生，只是一个非常,Chinese 简单说几句。我们哺乳动物无法再生我们的毛细胞。所以在这方面我们处于不利地位。一旦它们受损或死亡，就永远消失了。,Chinese 很好。但是其他脊椎动物，比如鱼类、爬行动物、两栖动物和鸟类，在毛细胞受损后可以再生新的毛细胞。因此，许多人已经开始研究其分子机制。,Chinese 调节毛细胞再生，以及非哺乳类脊椎动物，以找出是什么导致哺乳动物的毛细胞变成无法再生的。这里我只想提一下霍普金斯大学的Angelika Doetzlhofer，她一直是该领域的领先科学家之一。,Chinese 研究这些类型的分子机制，并在尝试基因操作毛细胞及其周围非毛细胞的方法上取得了一些进展，,Chinese 这些细胞可以作为干细胞，在耳朵中生成新的毛细胞。我的演讲到此结束，非常感谢大家的聆听。很高兴能,Chinese 是吗？哦，哇，那可真难回答。耳鸣就是耳朵里有嗡嗡声。对很多很多人来说，这是听力损失的常见后果。对有些人来说，它真的很痛苦。它可能会导致,Chinese 相当严重的抑郁、社交回避，以及各种其他类型的问题。因此，耳鸣长期以来一直是一个非常难以解决的问题。而且已经有声音,Chinese 尝试对耳朵进行去条件反射的治疗策略以及类似的方法。我认为这些方法的作用有限。我希望从长远来看，像我们一直在探索的这些策略……,Chinese 增强传出反馈的强度实际上可能适用于耳鸣和听觉过敏等病症，但这还需要一段时间。目前我们仍在努力,Chinese 确保它在实验层面上有效。好的。Leslie 问，有没有什么有前景的方法可以恢复或逆转内耳的神经损伤？有些人一直在研究神经干细胞。,Chinese 并试图将这些实际放入耳朵中，看看它们是否能够再生并建立新的连接。就我个人而言，我认为这对一些可怜的小神经元来说实在是要求太高了。,Chinese 它们不仅会找到通往耳朵的路径，将它们的突起延伸到耳朵，还会向上延伸到大脑以建立它们的连接。但我还是要回到Elizabeth Glowatzski正在做的工作，她正在研究一种体外模型，试图利用神经元,Chinese 干细胞能够在这种体外动物模型中引发并产生再生的连接，希望这能为我们在人类身上该怎么做提供一些线索。,Chinese 同样来自莱斯利的问题，如果一个人一只耳朵有严重的神经损伤，另一只耳朵听力减弱但目前通过助听器有所改善，人工耳蜗会是一个可行的选择吗？你知道的，我自己不是临床医生，所以我不想说太多。,Chinese 为进行人工耳蜗植入手术和治疗听力损失的专家们，已经做了大量工作，试图找出对部分听力损失患者来说真正最优的方案。,Chinese 或者单侧听力损失，也就是一侧听力损失。以及人工耳蜗可以在多大程度上被利用。因此，人工耳蜗的使用取决于是否有神经纤维可以被刺激。,Chinese 所以如果那里没有神经，人工耳蜗就不会有帮助。另一方面，如果另一只耳朵的听力越来越差，助听器也不再有用，,Chinese 那么在另一侧植入人工耳蜗可能会有益。我还要提到，人们也曾尝试开发脑干植入物，而不是人工耳蜗，这种脑干植入物是将多电极插入脑干的某个部位。,Chinese 耳蜗神经进入大脑并刺激下一个神经处理阶段的地方。这一领域的进展并不是非常迅速。在一些实验性研究中已经有一定程度的应用。,Chinese 在动物身上。就我所知，在人体应用方面还没有取得很大的成功。Bob 问耳鸣的长期预后。我确实谈到过这个。不幸的是，,Chinese 正如我当时所说的，这确实很难。在这个阶段真的很棘手。我只能说，我们希望随着我们对产生正常功能的分子机制的理解加深……,Chinese 以及病理功能，我们将能更好地解决这样的问题。乔伊斯问，有没有针对患有遗传性疾病神经纤维瘤病第二型的儿童的研究帮助？,Chinese 对不起。由于我不是临床医生，我必须把这个问题留给比我有更多临床经验的人来回答。所以我不想对我不了解的事情发表意见。Carlos，目前在了解耳硬化症的成因方面有哪些进展？,Chinese 如何防止它从中耳扩散到内耳？所以耳硬化症就是中耳骨在多次感染和中耳炎之后发生瘢痕化的过程。例如，它们可以通过手术稍微修整一下。,Chinese 据我了解，是这样。有时可以使用中耳植入物来恢复活动性。所以中耳，鼓膜随后通过某种方式与耳蜗连接起来。,Chinese 假体装置。但是据我所知，耳硬化症本身不应该扩展到内耳，耳硬化症是一种影响中耳活动性的瘢痕化过程。,Chinese 听小骨。至于中耳感染是否可能传播到内耳，这是另一个问题，但那会用抗生素治疗，与耳硬化症无关。Marla，如何,Chinese 预防未来的眩晕发作。这很好，因为我自己也有点头晕。你知道，我当然只谈到了耳蜗，因为我们在谈论听力。,Chinese 但内耳的另一部分对于生活质量同样重要。前庭系统在许多方面与耳蜗在分子层面上的运作方式相同。这里也有毛细胞、传入和传出神经元。因此，随着我们逐渐了解更多关于,Chinese 耳蜗的神经支配机制，我认为这些机制也将越来越多地应用于前庭上皮。而我希望通过更好地理解,Chinese 我们，大脑如何能够控制内耳，无论是在听觉还是平衡方面，这将使我们能够更好地治疗其他疾病，比如眩晕。,Chinese Anita问，有没有针对因多年的疾病导致神经损伤而听力受损的人使用的设备？我得跳过这个问题。很抱歉我不知道这个问题的答案。Percy，有什么办法可以改善受损的听力吗？,Chinese 在某个特定的频率范围内吗？是的，那是一种特定的听力损失。我的意思是，就像我在讲老年性耳聋时提到的，你会开始失去高频听力。,Chinese 先是听力受损，然后逐渐向下扩散。对此，我想答案是否定的。所以，如果只是某一个狭窄频率范围内出现了局部的敏感度丧失,Chinese 耳朵内部的带状结构，不幸的是，目前还没有什么可以专门针对这个问题的办法。你知道，我们现在还处于试图修复耳朵整体损伤的阶段，对于这种局部损伤，我认为……,Chinese 这将需要一些尚未被发明的新策略。关于K.E.提出的问题，耳朵问题之间的关系如何？,Chinese 还有头晕吗？是的。我们之前已经提到过这个问题，我会再回到这个话题。与年龄相关的听力损失并不是衰老过程中唯一的问题，还有很多其他问题。其中一个就是眩晕。,Chinese 头晕。所以内耳，你知道，一些影响内耳正常听力功能的问题，也会影响内耳进行维持平衡所需感觉的能力。而这其中很大一部分与某些因素有关。,Chinese 我真正略过而没有触及的是，内耳不仅在机械、神经和细胞层面上有着极大的特殊化。它还有一些非常不寻常的,Chinese 离子环境。因此，内耳中充满了非常特殊的液体。它有高度血管化的上皮组织来生成这些液体。所以我们认为的许多问题,Chinese 德克西多医生：治疗方法与慢性偏头痛患者相同。所以如果你一直都有症状，最好就是进行预防。,Chinese 比起每天试图追赶并扑灭这些“火灾”，更重要的是预防它们的发生。而我们在慢性偏头痛患者中管理这一问题的方法，就是使用偏头痛预防治疗。,Chinese 药物。这些药物的作用是稳定中枢神经系统，使触发阈值越来越高——同时还包括识别和避免触发因素。,Chinese 现在，如果你每天都有症状，就很难判断你的诱因是什么。所以我们通常会先用一些药物来提高阈值，但之后我们会减少。,Chinese 诱因，至少是那些明显的诱因。所以有时候很难控制压力。你无法控制天气变化。我们无法控制激素。我们能完全控制,Chinese 我们摄入体内的食物。所以我会告诉人们要避免明显的偏头痛诱因，并减少摄入像咖啡因、巧克力、红酒这样强烈的诱因。,Chinese 但不要做得太过。我们的目标是将食物诱因减少大约70%到80%。为什么不是100%呢？我来告诉你原因。那是因为偏头痛最强烈的诱因,Chinese 活动本身就是压力，而试图用一个从成千上万人那里收集来的大清单来百分之百地消除食物诱因，实际上其中只有少数诱因可能适用于你。,Chinese 针对任何一个具体的病人。试图百分之百地遵循那份清单，会给病人和他们的家人带来压力。你绝不希望坐在那里，和你的,Chinese 病人，坐在那里，手里拿着他们的清单。全都是关于他们和他们的清单，或者他们不能吃家人为他们准备的食物，因为他们在反对。,Chinese 在他们的清单上。那就是压力。让我们忘掉那个吧。所以我们不要非黑即白。还有另一件事就是一般的生活方式改变。很多时候，有……的病人,Chinese 这些新型慢性症状的出现，无论是头痛还是耳部症状，我们发现，的确，他们一直非常疲惫。他们因为某种原因一直睡得很差。,Chinese 另一个原因，或者他们压力很大，或者他们总是让自己处于脱水状态。这是一个常见的诱因。所以我们用同样的方法来治疗这些症状。,Chinese 治疗患有慢性偏头痛的患者——通过生活方式的改变、饮食调整和预防性药物治疗。那为什么不从小处着手呢？原因是我们之所以不从小处开始……,Chinese 是否存在慢性化的现象。也许生活方式的改变会立刻奏效，但也可能不会。所以有人尝试通过饮食来改善，但那并没有效果，,Chinese 然后你尝试了生活方式的调整，但饮食并没有起作用。最后，经过几次就诊，大约九个月后，你才开始使用这些药物。,Chinese 嗯，那是九个月的大脑实际在练习并巩固这些神经通路的时间。在我看来，这些症状会变得更加持久，更加难以,Chinese 随着这些症状变得更加固定，大脑不断重复相关活动，因此我认为停止这些症状的方法是：“看，我们要……,Chinese 把你的大脑送进感化学校。它有一个非常坏的习惯。这不是一个周末就能解决的事情，而是需要一两个学期真正压制这些症状。,Chinese 你的大脑将不再默认这样。而且你会达到这样一个阶段，你被照顾得非常好，以至于你会问一个非常合理的问题：“我还需要这种药吗？”,Chinese 这正是我们开始逐步减少药量的时候，看看情况是否安全，再稍微减少一些药量，月复一月地停药。如果我们已经很好地控制了病情六个月或更长时间，大约有一半的情况下，,Chinese "病人停药后，会偶尔出现症状，而且当他们出现症状时，他们知道那是什么。 莫莉：重新训练大脑如何处理这些。 泰西多医生：是的，没错。 莫莉：所以非常感谢您分享这些内容，",Chinese 有些事情是我们作为偏头痛患者可以自己做的，然后再与我们的医生或医疗服务提供者一起寻找一些治疗方法。所以是有一些选择的。我们来稍微谈一下头晕。有些人会有与偏头痛相关的眩晕。,Chinese 有些人则患有前庭性偏头痛。你能解释一下这两者之间的区别吗？特谢多医生：嗯，前庭性偏头痛是一种被诊断为……,Chinese 实际上是来自内耳的正常平衡信息在传到大脑后被错误处理了。想象一下，内耳本身运作得非常正常，,Chinese 但它到达大脑后，会被处理，而这个处理过程出了问题。于是我们会出现一些症状，这些症状看起来像是来自内耳的问题，比如旋转性眩晕。,Chinese 或者我们会出现短暂的迷失方向，就像有个隐形人推了我们一下。或者我们还会出现其他不可能由内耳引起的症状，,Chinese 一种症状，比如感觉自己在空间中被移位了，就像你实际上坐着的地方后面一英尺远的地方在看世界。我们称之为爱丽丝梦游仙境综合症。,Chinese 那是一个很可能来自丘脑的症状，意识就是在那里产生的。另一个将中枢性眩晕与其他类型区分开的典型症状是,Chinese 内耳的患者会有持续的摇晃感。即使他们静静地坐着，也会感觉自己在前后摇晃。再次强调，这并不是一种可以,Chinese 在内耳中产生。因此我们知道它来自中枢神经系统，并且比起针对内耳的任何治疗，更有可能对偏头痛治疗产生反应。,Chinese 这就是前庭性偏头痛。现在，你用的另一个术语是偏头痛相关性眩晕，在我看来，这指的是一组患者，他们有……,Chinese 由偏头痛引发的内耳疾病。我的意思是，正如我提到的，内耳由三叉神经纤维支配，非常敏感。患有偏头痛的病人神经系统连接方式不同,Chinese 各种不同的方式，使他们的面部、头部、颈部或内耳能够产生活动。如果在一次偏头痛发作中，内耳出现了这些血管变化，并且,Chinese 像CGRP这样的炎症介质的分泌，实际上可能会损伤内耳。我们现在知道，大约有一半患有良性阵发性位置性眩晕的患者，,Chinese 内耳中的游离晶体，他们一开始就会得BPPV——大约有一半的病例都是从一次强烈的偏头痛开始的。而且有偏头痛的患者大约有七倍半的几率,Chinese 比其他患者更有可能出现松动的耳石，即良性阵发性位置性眩晕（BPPV），其概率高出数倍。这是一个相当有力的证据，表明在偏头痛发作期间，内耳可能像无辜的旁观者一样受到损伤。,Chinese 现在，美尼尔病也是如此。美尼尔病——偏头痛在普通人群中的发病率，患病率大约是13%。那么，如果你让一屋子,Chinese 梅尼埃病患者中，大约有55%的人患有偏头痛。如果他们双耳都有梅尼埃病，这一比例大约是,Chinese 85%。所以这不太可能是巧合。很可能在一些易感个体中，偏头痛活动正在损伤他们的内耳，最终内耳受伤严重。,Chinese 它变得有了自己的生命。它就是运作不正常。它像一辆破旧的汽车一样工作。它不断地回火、发出噪音、肿胀、出现眩晕发作。,Chinese 但当又有一波偏头痛活动出现时，它也会发作。而那一波偏头痛活动可能正是最初导致它出问题的伤害。,Chinese 因此，患者分为两类：一类是偏头痛活动导致了真正的内耳疾病，这种疾病与偏头痛有关；另一类患者则有,Chinese 他们大脑中某一部分的偏头痛活动导致前庭处理异常，从而产生听起来与内耳疾病非常相似的症状，因为,Chinese 头晕就是头晕，很难描述。但它也会产生一些独特的额外症状，这些症状甚至不是内耳能够引起的，比如我之前提到的摇晃感和空间位移感。Molly：我们有一些粉丝提出的问题，,Chinese 在大脑表面、内耳以及组织中的血管周围，CGRP 都会结合到同样存在于肥大细胞上的受体上。现在，,Chinese 什么是肥大细胞？它是我们免疫系统的一部分，里面充满了组胺，并且会导致组胺释放。所以如果你释放了组胺，你就会感到瘙痒。,Chinese 因此，患有偏头痛的病人的组胺水平高于没有偏头痛的病人。而正在经历偏头痛发作的偏头痛病人，他们的组胺水平……,Chinese 在发作期间，水平真的非常非常高。所以有些患者实际上在偏头痛发作时，只需服用一种非处方抗组胺药，就可以减轻一些症状。,Chinese "我们之前已经大致讨论过的那种症状吗？ Teixido医生：嗯，可以这样理解耳闷感：其实就是耳痛。只是这种耳痛被调低到了1分（满分10分）的程度。",Chinese 你能感觉到它在那里。感觉很胀。你无法让它消失。你捏鼻子试图让耳朵通气，但没有变化。它并没有消除。你的医生试图在耳朵里放一根管子；,Chinese 它并没有改变或改善它。过了一会儿，你会意识到，这其实就像是轻微的头痛，就像人们在额头感到压力一样。它甚至不在外耳。,Chinese 以及这里的组织，但问题在于深处，也就是内耳本身。因此，我们通常会再次使用这些预防性药物来治疗，试图让神经系统平静下来。,Chinese 在那里拉动听小骨，并在我们处于非常嘈杂的环境中使它们变得僵硬。所以我们通过测量这些肌肉反射——我们称之为镫骨肌反射测试。我们有,Chinese 有些患者来到我们这里时，他们的这些肌肉正在发生痉挛。我们称之为中耳肌阵挛。我想有些人可能体验过眼皮下方轻微的抽搐。想象一下，如果那种情况发生在……,Chinese 发生在你耳朵里的一块肌肉上。你会感觉好像有只飞蛾或什么东西在你耳朵里。实际上，我遇到的几乎每一个患有这种中耳肌阵挛的病人都有头痛，他们的耳朵里确实有一些刺激感，并且其中一块肌肉发生了痉挛。,Chinese 这些肌肉。其中一块肌肉由三叉神经支配。所以，就像我们的咬肌和颞肌会出现慢性紧张一样——这些都是,Chinese 也由三叉神经支配——如果中耳的张鼓膜肌过度紧张，就会出现这种肌阵挛。,Chinese 要阻止这种情况。而我真正做的是，我发现他们每周大约有四到五天会偏头痛。我们消除了他们的偏头痛，然后那种肌阵挛就消失了。所以这是其中之一,Chinese 患有内耳疾病的人，比如梅尼埃病或良性阵发性位置性眩晕（BPPV）——你可能会一次又一次地接受这些问题的治疗，注意力也会转向内耳。,Chinese 随着我们的进展，我在科罗拉多大学得到了机构资金的支持，被聘用到这里，成立了自己的实验室，并从儿童医院获得了更多的资金，,Chinese 还有一些来自菲律宾、来自PCHRD的旅行资助。我们得以继续多次前往该岛。因此，这一直是一个项目,Chinese 塔斯尼和祖拜尔。不幸的是，我们失去了黛比和米歇尔，她们因癌症去世，但我们将永远铭记她们为这项研究所做的努力。,Chinese 优秀的研究人员，协助这个项目，他们让我每天都在工作。那么，为什么要研究中耳炎呢？中耳炎是中耳的炎症，,Chinese 这通常是由病毒或细菌感染引起的。它可以影响任何人、任何年龄，但在大多数情况下，你会在五岁以下的儿童中看到它。,Chinese 在美国，大约40%的一岁以下儿童会经历至少一次中耳炎发作。在大多数情况下，中耳炎会自行痊愈，然而，,Chinese 在一定比例的儿童或成人中，它可能会变成反复发作，即反复感染，或者变成慢性，即长期感染。,Chinese 为了让你了解用手持耳镜检查耳朵时的样子，右上方会显示一个正常的耳朵，,Chinese 你可以看到一个半透明的鼓膜，后面没有液体。你还可以看到一些光的反射。,Chinese 称为光锥，意味着鼓膜处于正确的位置。另一方面，如果你患有急性化脓性中耳炎，,Chinese 这是典型的表现，即鼓膜肿胀，非常发炎或感染，鼓膜后有脓液。,Chinese 这意味着耳腔充满了感染。如果不进行治疗，比如使用抗生素或手术，可能会发生的情况是鼓膜自发性破裂。,Chinese 在有孔洞或穿孔的地方，这可能会给正在经历疼痛的患者带来一些缓解，并最终得到解决。,Chinese 另一方面，它也可能会进展。那个人可能在你的腔体中持续有积液。,Chinese 这可能就是它的表现方式，你的中耳后面有积液。已经没有疼痛了，,Chinese 但是后面仍然有一些液体，并且有一些气泡，说明上面有一些空气，但同时有一些听力损失，没有疼痛。,Chinese 有些情况可能会自行恢复并反复发作，或者可能会变成像这样慢性的情况，即出现持续的穿孔或孔洞。,Chinese 通常有液体流出，这些液体通常充满了黏液或脓液。然后你会看到增厚,Chinese 中耳的内衬或黏膜。这是典型的慢性化脓性中耳炎病例。在某些情况下，这种情况也可能会自愈。,Chinese 穿孔可能会愈合。不过，除非我们检查这只耳朵，否则我们不知道里面是否已经有一些损伤。,Chinese 比如在耳朵里，在连接鼓膜和内耳的中耳听小骨，或者在内耳本身。,Chinese 当它愈合时，你可能会看到这种情况：鼓膜上有疤痕，有纤维性物质沉积，或者看起来正常，但实际上背后有一些损伤。,Chinese 最糟糕的情况是患有胆脂瘤。这通常发生在长期流脓且未得到治疗或治疗不当的耳朵。,Chinese 通常是因为患者可能无法获得适当的医疗服务，或者他们本身就容易患上某种形式的胆脂瘤。,Chinese 但这实际上是典型的未治疗胆脂瘤的流脓情况，其中有一些角蛋白碎屑。,Chinese 你可以看到鼓膜后面的情况。有一个慢性穿孔，黏膜非常发炎。在这种情况下，看起来像是肉芽组织。,Chinese 或者呈息肉状，这是由于严重的炎症所致。这说明中耳炎的表现有很大的差异。,Chinese 这些都是中耳炎，但它们的表现可能不同。然而，急性中耳炎如何转变为慢性，目前仍不十分清楚。,Chinese 那么中耳炎是如何导致听力损失的呢？这取决于中耳中受影响的结构类型。,Chinese 如果只是耳膜受影响，你可能会有一些轻微的听力损失，通常是在低频部分。,Chinese 但是如果你的中耳腔里充满了中耳积液，那么你的听力损失会更严重一些，你会感觉到听力下降。,Chinese 如果连接耳膜和内耳的骨头出现了一些损伤，这些骨头在这里被称为听小骨，,Chinese 那么这可能会导致听力下降得更严重，大约损失40到50分贝。而且这可能不仅会影响低频部分,Chinese 不仅是你听觉中的低音调，还有中音和高音频率或音调。如果耳蜗受到影响，你的听觉器官，,Chinese 那么可能会有严重到极重度的听力损失，通常包括高频。在典型患者中，,Chinese 你的听力受影响的程度可能会有所不同，这取决于你感染的时间，以及是否影响到多个部位。,Chinese 中耳的结构。所以这是我们研究土著人口听力损失的一个例子，,Chinese 在我们曾经访问过的那个岛上。随着时间的推移，我们进行了以社区为基础的听力测量。,Chinese 所以你可以看到，有些患者患有慢性化脓性中耳炎，有些已经痊愈，还有一些的耳朵仍然是正常的。,Chinese 对于那些患有分泌性中耳炎的人来说，正常耳朵与分泌性中耳炎的听力非常相似。,Chinese 但是一旦你的中耳有了一些愈合或瘢痕，可能就会有一些病人已经出现听力损失了，,Chinese 即使从外面看起来相当正常。然后很明显，对于那些患有慢性化脓性中耳炎的人来说，,Chinese 你可能已经有了永久性的听力损失，属于重度到极重度听力损失。在这里你可以看到，有些损失……,Chinese 在4000赫兹时更为严重，听力损失大约在70分贝到极重度。所以你可能会想，嗯，,Chinese 如果它会愈合得很好，我们为什么要在意呢？尤其是在儿童身上，如果你认为它会自行恢复，,Chinese 那我们是不是应该顺其自然呢？问题是，尤其是在五岁以下的儿童中，,Chinese 在这种情况更常发生的地方，他们确实会有后遗症，或者说会带来一些持续的影响，,Chinese 或者在他们整个童年期间，甚至在成年后。众所周知，反复患有耳部感染的儿童在发育方面的结果更差。,Chinese 无论是在言语、语言还是认知方面，甚至影响到他们在学校的学业表现。他们的阅读能力可能更差，,Chinese 因为他们无法将听到的声音与读到的单词联系起来。而且有时候，他们可能完全没有节奏感，,Chinese 或者当他们听到音乐时可能会走调。有时候当你听到某人唱歌走调时，那不一定是遗传的，,Chinese 他们小时候可能得过一些耳部感染。另一件事是因为当一只耳朵比另一只受影响更严重时，,Chinese 然后他们会失去双耳听觉的感觉。其中一些影响了听觉通路，也就是将内耳与大脑连接的神经。,Chinese 这种情况甚至可能在感染已经消退后发生。在纵向研究中，即使在童年时期过去30年后也是如此。,Chinese 耳部感染，在成年人中，他们可能会发现耳蜗有一些永久性损伤，尤其是在高频部分。,Chinese 其中一些可能不容易被察觉，因为它们处于非常高的频率范围，超出了普通听力计可以测量的范围。,Chinese 所以实际上，我们确实必须治疗年幼儿童的中耳炎，因为我们不希望他们出现听力损失。,Chinese 这会影响他们的整体发育。除了听力损失之外，中耳炎还有其他并发症，可能会影响他们的平衡感。,Chinese 它可能导致面瘫，也可能在你耳朵后面的骨头——称为乳突——内形成感染积聚。,Chinese 或者它甚至可以扩展到面部或颈部的软组织。最糟糕的情况是感染蔓延到大脑。,Chinese 这些显然是紧急情况。在医疗资源较少的地方，这种情况并不罕见。,Chinese 但即使在发达国家，我们仍然偶尔会看到这些并发症。因此，中耳炎仍然很重要。,Chinese 得到了有效治疗。2019年，在新冠疫情之前，全球中耳炎的发病率或疾病负担,Chinese 你可以在这里看到它在不同国家的测量结果。大部分负担由发展中国家承担，受影响最严重的是印度次大陆。,Chinese 在这里，你可以看到它是红色的。但撒哈拉以南非洲、拉丁美洲和东南亚的国家也受到不成比例的影响。,Chinese 如果你想观察疾病负担随时间的变化，自20世纪90年代以来，很多方面已经有所改善，直到现在。,Chinese 但我想让你注意的是，美国大概在这里，然后它趋于平稳，这很好。,Chinese 这意味着在过去几十年里情况一直受到相当好的控制。但它仍然保持在40 DALY，这是一种衡量发病率或疾病负担的指标。,Chinese 在这段时间里。如果你将其与五岁以下儿童的听力损失进行比较，实际上这是一种更大的疾病负担。,Chinese 比起听力损失，中耳炎的相关研究更少。部分原因是因为中耳炎方面的研究不足。,Chinese 如果你追踪过去70年来关于中耳炎的出版物数量，会发现它基本持平，这与听力损失的情况非常不同。,Chinese 在过去的70年里，研究方面取得了巨大进展。而诊断和治疗却一直没有改变。,Chinese 在诊断方面，我们使用耳镜检查或听力学进行诊断。如果我们想观察中耳的结构，,Chinese 如果它们受到了影响，那么我们会使用影像学检查。对于治疗，仍然是抗生素和手术。抗生素通常是全身口服的，,Chinese 或局部滴耳液。对于全身口服来说，这是一个值得关注的问题，因为如果使用不当，,Chinese 它可能导致细菌对抗生素的耐药性。真正改善中耳炎发病率的一件事，,Chinese 不仅在美国，而且在全世界，针对肺炎链球菌的疫苗的引入是一项重大进展，因为肺炎链球菌是导致急性中耳炎的主要病原体之一。,Chinese 在急性中耳炎发病率方面。”问题在于，人们误解为肺炎球菌疫苗解决了中耳炎。,Chinese 在这里你可以看到，从历史上看，这只部分属实。在五岁以下儿童中，中耳炎每年有1500万例。,Chinese 发病率已下降到大约900万。这个幻灯片可能放错了，抱歉，大约每年900万，下降了40%。,Chinese 不是百分之百。这是因为引起急性中耳炎的不只是肺炎链球菌。,Chinese 它还包括流感嗜血杆菌，在一些国家或社区现在已成为主要致病菌之一，以及卡他莫拉菌，目前我们仍然没有针对它的疫苗。,Chinese 另一件事是，有些病毒会引起急性中耳炎，主要是引起普通感冒的病毒，包括鼻病毒和较早发现的冠状病毒。,Chinese 已经存在了几个世纪。慢性中耳炎类型是由多种细菌引起的，,Chinese 最常见的是铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。所以如果我们只是针对链球菌进行预防或接种疫苗，,Chinese 那么很自然地，就会有其他细菌或病毒介入。而这并不能真正解决问题。,Chinese 全球急性中耳炎的高发病率。现在，新冠病毒的影响,Chinese 是另一个影响中耳炎研究的事件。你可以看到，在美国封锁之后，中耳炎病例数量急剧下降。,Chinese 在各诊所都有记录，手术和并发症的数量也有所减少。这部分是由于社交距离的保持和更好的卫生习惯。,Chinese 这很好，但这可能只是暂时的。正如你在这里所看到的，如果你跟踪蓝色的线，你会发现已经有了增长。,Chinese 从2021年5月开始。如果我没听错我同事们的话，现在他们已经达到了大约90%到100%。,Chinese 与疫情前的中耳炎病例数量相同。所以这些都是暂时的影响。,Chinese 关于中耳炎的发病率。最后，我们认为中耳炎的研究在未来几十年仍将是重要的。,Chinese 我们仍然需要研究疾病机制，努力理解它们是如何发生的，这样我们才能制定更有效的管理策略。,Chinese 包括预防听力损失。中耳炎有许多已知的危险因素，其中许多我们已经知道了几十年，并且一直在努力预防。,Chinese 例如，我们知道它在幼儿中非常普遍，所以我们会尝试监测他们的耳朵健康。如果你看到一个孩子在拉扯自己的耳朵，,Chinese 他们可能正在经历疼痛，我们必须关注这一点。如果有上呼吸道感染，我们会尝试同时处理这些感染以及其他合并症。,Chinese 比如过敏或免疫状况，以尽量减少影响。如果孩子在上托儿所，我们会尽量注意卫生，,Chinese 同时还要尽量减少家庭或学校的拥挤。我们提倡母乳喂养，不吸烟，或者减少接触烟草烟雾，这些都是有益的。,Chinese 并优化儿童的营养，保持他们的耳朵清洁，特别是在游泳时，尽量不要让脏水进入他们的外耳。,Chinese 这些我们一直在努力去做。但在某些情况下，即使你试图为孩子们优化条件，仍然会有一些孩子可能有家族史，,Chinese 或遗传因素导致他们患中耳炎的风险更高。这正是我们研究所针对的内容，,Chinese 这样我们最终可以对有中耳炎家族史的人进行有针对性的管理。只是给你们展示一下，,Chinese 还有一些话题没有被很好地阐述，包括咽喉反流、空气污染、化学品暴露。,Chinese 以及与中耳炎相关的其他成人发病疾病。自从我们获得NIDCD的资助以来，我们一直在尝试鉴定基因和变异。,Chinese 赋予中耳炎易感性的变异，以及这些变异如何改变中耳的微生物谱。,Chinese 这包括在中耳中检测到的有益和有害细菌。我们这样做的动机是因为中耳炎的遗传学仍然研究不足。,Chinese 大多数涉及成千上万或数十万人的研究都是在成年人中进行的，而不是在儿童中进行的。,Chinese 另一方面，我们可以获得DNA样本和临床数据，这些数据来自我们已知中耳炎遗传性较高的家庭。,Chinese 我们希望我们发现的变异能够用于筛查、监测以及为这些家庭提供咨询。,Chinese 同时，如果我们知道哪些细菌普遍存在，取决于它们有哪些变种，或者是哪类微生物，,Chinese 在特定的中耳组织中，这可能用于指导抗生素治疗或是否需要手术。,Chinese 所以我们的研究理由是，如果你看这些示意图，如果某人的DNA序列发生了变化，那么我们预计这可能会改变编码方式,Chinese 被转移或传递到细胞中，从而使在黏膜上表达的蛋白质得以生成,Chinese 细胞表面。因此，如果我们改变细胞表面蛋白质的表达或蛋白质的水平，,Chinese 这也可能会改变好细菌和坏细菌在细胞表面的分布。我们可以称之为微生物组。,Chinese 或者是在黏膜表面上，或者在中耳内衬上的不同细菌的聚集。,Chinese 到目前为止，我们发现这种情况基本成立。对于我们发现的一些基因，我们知道特定的微生物会与中耳内壁结合。,Chinese 取决于存在哪些变异。例如，对于FUT2和ABO，我们检测到的变异决定了A抗原的水平。,Chinese 就像A抗原是你验血型时检测到的，对吧？所以如果你是A型血，你就有A抗原，而且你也会表达它。,Chinese 在你的中耳上皮或内衬中。因此，根据你是否有A抗原，能够结合到黏膜上的细菌类型,Chinese 或者内衬会有所不同。我们发现，例如A型与慢性分泌性中耳炎的风险增加有关。,Chinese 而那些拥有O型血的人，则可以预防反复发作的急性中耳炎。这也与我们所见的情况类似。,Chinese 带有CDHR3变异，这会改变一个人感染鼻病毒的方式。,Chinese 正如我们之前所说，你越容易感染鼻病毒和鼻病毒感染，,Chinese 你患中耳炎的风险就越高。我们还发现，取决于你FUT2基因变异的类型，,Chinese 那么你在中耳中基因的表达方式也可能存在差异。而我们发现，对于携带这种特定变异的人来说,Chinese 在世界各地许多群体中大约有50%的人携带这种情况，它会改变中耳中黏蛋白的表达方式，,Chinese 不仅仅是上皮组织的表达在发生变化，他们的免疫系统也在发生变化，,Chinese 或者它们在黏膜内的防御系统表达方式也可能发生变化。总的来说，这些变化会影响一个人患中耳炎的风险。,Chinese 我们所看到的另一类基因，是我们最早发现的A2ML1和SPINK5，这些基因编码丝氨酸蛋白酶抑制剂。,Chinese 那么这些是做什么的呢？当这些蛋白质被编码时，它们的作用是试图捕捉那些可能对黏膜造成损伤的酶，,Chinese 并将它们从中耳清除出去。因此，如果这些基因有缺陷，就可能导致中耳受到不必要的损伤。,Chinese 果然如此，在我们目前用于进一步研究的小鼠中，我们在其中耳看到了一些持续存在的鼓膜穿孔。,Chinese 这或许可以解释为什么我们在这些基因有变异的患者的中耳中发现非典型细菌。我们对未来的希望是，,Chinese 如果我们在这个小鼠模型上取得成功，接下来的目标就是找到一种方法引入蛋白质。,Chinese 进入耳膜，这样它才能正确愈合。那么现在如果有多个变异，我们该怎么办？这不是你常见的孟德尔式听力损失基因，,Chinese 由一个基因引起疾病。在中耳炎中，我们看到有多个变异可能会改变某人的,Chinese 中耳感染的风险。因此，以土著人口为例，我们已经发现了三种具有变异的不同基因。,Chinese 在这个人群中，我们已经根据每个人的变异情况对他们进行了咨询。所以在这里，简单的做法是,Chinese 除了牙龈炎和遗传变异之外，我们没有发现其他环境风险因素有任何显著性。,Chinese 导致中耳炎或中耳感染的因素。所以因为我们在过去的几年里多次前往该社区，,Chinese 我们为他们提供了服务。其中一项是通过听力学筛查和检查，对他们的中耳进行随访或监测。,Chinese 为他们提供适当的医疗治疗。我们请来了遗传咨询师和牙医，帮助他们了解如何减轻,Chinese 或降低患病风险。我们教他们如何清洁耳朵，推广肺炎球菌疫苗接种，并利用我们掌握的微生物数据。,Chinese 指导抗生素的选择。不幸的是，由于医疗服务的可及性问题，我们尚未进行任何外科干预。,Chinese 对我们来说，这也是一个机会去了解，比如说如果我们进行了鼓膜成形术，如果我们尝试修复耳膜，他们是否会正常愈合，,Chinese 或者这些持续性的穿孔会因为它们的基因缺陷而发生吗？我们希望通过小鼠模型进一步了解这一点。,Chinese 总之，我们的研究如何有助于中耳炎的管理？未来，我们希望了解某一种基因型或基因型的组合是否,Chinese 将有助于预测我们患中耳炎的风险，无论是复发性还是慢性中耳炎，以及它是否能预测听力损失的风险。,Chinese 以及其他并发症，包括胆脂瘤的发生，是否与特定的微生物谱相关,Chinese 这可能会指导我们使用抗生素和手术，并最终为特定基因变异开发新的治疗方法。,Chinese 我们快要接近尾声了。我现在要讲我们研究中的非遗传部分。我们所做的是，从个体的中耳取样。,Chinese 在菲律宾总医院接受手术。你可以从左侧的图片看到胆脂瘤的照片，,Chinese 那就是你在左上方看到的角蛋白碎屑。你还可以看到取样到的肉芽组织，或者是发炎的中耳黏膜。,Chinese 所以我们在这些样本中发现，如果你将胆脂瘤本身与黏膜或肉芽组织进行比较，,Chinese 在胆脂瘤以及脓液或中耳分泌物中，生物多样性较低，或者检测到的细菌较少。,Chinese 与中耳内膜相比。我们发现的这些细菌类型会很有帮助，因为它们并不是常见的细菌。,Chinese 例如，我们发现卟啉单胞菌、梭杆菌在胆脂瘤中的含量比在黏膜组织中更多。,Chinese 同样地，如果你按照胆脂瘤诊断进行分组，无论一个人是否患有胆脂瘤，我们都可以看到其他类型组织的差异。,Chinese 总的来说，这使我们认为要依赖术中进行的细菌学研究，,Chinese 然后将这些样本送去做抗生素敏感性测试，这将有助于指导术后抗生素的使用。,Chinese 这很重要，因为在很多情况下，我们所使用的可能是20年前的研究。因此，发生的情况是我们不断地推进。,Chinese 患者的微生物谱逐渐倾向于更多感染那些未得到良好治疗的细菌。,Chinese 你可能会看到胆脂瘤的复发，以及中耳炎。好的。,Chinese 最后几页幻灯片，关于我们未来的研究方向，我们希望进一步研究病毒，以及我们的免疫系统如何对不同的病毒做出反应。,Chinese 我们所看到的带有其遗传背景的耳病原体、新的分析技术的应用，以及我们现有的最新测序技术。,Chinese 最终，我们希望看到的是能够让我们预测儿童风险的全面档案。,Chinese 这样我们就能及早发现那些可能会反复或慢性中耳炎的患者，从而采取一些预防措施。,Chinese 最后，这是一张以某种令人兴奋的方式概述了全球范围内所有中耳炎研究的幻灯片。,Chinese 因此，对于听力健康基金会，我希望你们能继续支持那些研究中耳炎的早期阶段研究人员，这样他们也能为减少,Chinese 听力损失的负担。谢谢。- 那真是一场精彩的演讲，真的非常精彩。,Chinese 有趣的是，在过去，我们从未想过遗传学或基因会在中耳炎中起作用。,Chinese 我们之前只认为那是细菌。而现在，你让我们看到，不仅仅是遗传因素，细菌的数量也同样重要。,Chinese 我们不再像以前那样认为单个细菌很重要，而是更关注细菌微生物群的整体数量。这真的很有趣。,Chinese 我们收到Sharon Jenkins的一个问题，她在芝加哥担任聋人和听力障碍者教师已有大约28年了，她问道：,Chinese 在过去的几年里，她看到患有传导性听力损失的学生越来越少，然后可能，抱歉，,Chinese 那么最近五年又有所上升。那么你有没有找到耳部感染随时间增加或减少的原因？这是特定人群的问题吗？,Chinese 所以如果您能大致评论一下导致传导性听力损失患病率上下波动的原因，那就太好了。,Chinese 好的。所以这也取决于你所研究人群的特征。例如，,Chinese 如果你说的是非常年幼的孩子，如果他们的风险因素更少，那很好，这可能是因为母乳喂养得更好。,Chinese 少吸烟，少上托儿所，同时在感染刚出现时就能及早发现，这样可以及时治疗或进行监测，,Chinese 或者更频繁地进行观察。因此，这些因素有助于急性中耳炎发病率的下降。,Chinese 我们在这里要说的是，仍然有一部分人群，即使你试图把我们周围所有的好处都给他们，,Chinese 包括接种疫苗在内，他们可能仍然会有一些复发或慢性化的情况。因此，需要随访他们一段时间，,Chinese 这也可能让我们了解该人群中正在发生的情况。我们还发现，不同人群的基因存在差异。,Chinese 例如，FUT2变异在芬兰人群中并不显著，但ABO变异则显著。,Chinese 因此，根据你们人群的遗传背景不同，他们表现中耳炎的方式也可能会有所不同。,Chinese 我们有一个来自简的问题，除了听力损失之外，慢性儿童耳部感染对成年人可能带来哪些并发症？,Chinese 有没有办法预防或治疗这些可能的长期后果？你有什么建议吗？——好消息是，在全世界范围内，,Chinese 它已经有了很大的改善。你在教科书中看到的许多并发症，现在已经相当罕见了，但它们仍然存在。,Chinese 你们仍然可以看到它们。所以我展示过的一张幻灯片上，你们可以看到它可以影响颅神经或者比如说面神经。,Chinese 你可能会出现面瘫，感染也可能扩散到靠近中耳的软组织。,Chinese 你可以在这里看到它，或者在下面这里，甚至在脖子上也能看到。对于这些类型的感染，重要的是要尽量,Chinese 治疗中耳感染，如果有脓液则进行引流，包括受影响的结构。,Chinese 对于那些中耳听小骨（将鼓膜与内耳连接起来）出现问题的人，耳科医生会通过重建来修复。,Chinese 那些中耳骨，这样你就能再次听见了，如果你也尝试修复耳膜，那也有助于改善听力。,Chinese 对于其他严重感染，比如脑脓肿，那是紧急情况。通常这是神经科的问题。,Chinese 或者可能首先表现为你的平衡，或者他们四肢的动作方式，或者在感官状态上，或者在他们是否清醒上。,Chinese 这些是首先表现出来的，主要是需要神经外科处理的问题，必须先进行治疗，然后我们才能进入中耳，治疗病因。,Chinese 对某些细菌感染比其他细菌感染更易感。或者是对病毒感染更易感，你能多谈谈这个吗？,Chinese 是的。所以这就是我们所看到的。看起来根据你拥有的变异类型，你的中耳可能会有不同的表现。,Chinese 甚至在你鼻子的后部，也就是你的鼻咽部，哪些类型的细菌可能更为常见。在这种情况下，,Chinese 我们说的不仅仅是那些引起感染的有害细菌、致病菌，还包括共生菌，也就是通常存在于鼻腔后部的有益细菌。,Chinese 当你感染时，它可能会进入你的中耳。所以这很重要，因为你鼻咽部的有益菌和有害菌之间的平衡，,Chinese 他们还可以预测你患中耳炎的风险。同时，它们也有助于你的免疫反应，或者说有助于你防御系统对抗感染的反应。,Chinese 我们想要的是这些细菌之间的良好平衡，而不是消灭所有细菌。那样并不好。,Chinese 我们希望在我们的鼻咽部，也就是鼻腔后部，有更多有益菌，这样我们的中耳也能保持健康。,Chinese 人们已经做了很多工作来改变我们体内的细菌组成，比如说，你知道的，吃粪便来改善胃肠道，或者,Chinese 吹入细菌，或服用益生菌。你是否设想过这样一个未来，你知道，细菌的平衡可以被恢复,Chinese 在鼻咽部，哪些可能是中耳炎的来源？你认为类似的事情将来可能会成为我们工作的一部分吗？,Chinese 这是一个非常有趣且备受关注的研究领域。人们已经尝试过这种方法，甚至进行过临床试验，在试验中他们向鼻腔喷洒了,Chinese 已知有益的细菌，例如棒状杆菌，这被认为是一种良性的共生菌。因此，目前有一些积极的研究正是在做这方面的工作。,Chinese 正在尝试制造有益于中耳健康的益生菌。——有一个问题，您可能知道，也可能不知道答案，是我们的一位听众提出的。,Chinese 在中耳积液中，耳镜检查和鼓室图检查结果的联合敏感性是多少？这是一个非常具体的问题。,Chinese 其实和你的演讲没太大关系，但如果你有答案就太好了。——关于这个，其实主要取决于是哪种类型的中耳炎。,Chinese 你正在看的情况会有所不同。所以如果你已经有一个穿孔，或者中耳有个洞，就在耳膜上，,Chinese 那么鼓室图检查就没有帮助了，因为你已经知道无论怎么做结果都会是B型。所以这会有所不同。,Chinese 我们根据那张幻灯片写了一篇手稿，其中包括听力损失情况，以及灵敏度和特异性分析。,Chinese 我们看到的情况是，这实际上取决于你进行测试时患者的当前状况。,Chinese 目前对于它们在反复耳部感染中的作用有何认识？抗生素对其治疗是否不够有效？,Chinese 所以这真的很令人兴奋，因为有很多关于生物膜的新数据出现，涉及宿主防御系统如何……,Chinese 有助于生物膜的形成，显然还有促成这一过程的细菌类型。目前也有一些令人兴奋的研究正在发表。,Chinese 例如劳伦·巴卡莱茨（Lauren Bakaletz）团队的研究，他们会以某种方式针对支架进行研究。,Chinese 你会在生物膜中发现它，所以要去除它。因此，我认为这是一个非常活跃的研究领域，你在治疗方面应该关注。,Chinese 有关于听力测量的研究。这已经持续了好几年了，他们说你可以在听力测量结果中看到一些东西，,Chinese 如果存在特定的气骨导差，再结合耳镜检查或影像学所见，,Chinese 那么你可以预测到存在听小骨链中断，这意味着你的中耳听小骨之间的连接断裂了。,Chinese 这会让耳科医生意识到他们需要修复那些骨头。这是一方面。还有一些新的成像技术正在出现。,Chinese 除了常规的影像检查如MRI、CT之外，还尝试检测生物膜，并将其与特定细菌相关联。,Chinese 所以我把那点放在了最后一页幻灯片上。这些可能会在未来几年进入临床试验。,Chinese 一些澄清，你提到慢性耳部感染可能导致高频听力损失。这是针对儿童、成人，还是两者都会？,Chinese - 任何年龄都可能发生。它可以发生在任何人身上。我想这就是我想要表达的。人们认为只有……才会有听力损失,Chinese 如果你有一个持续多年的慢性感染。不幸的是，事实并非如此。研究显示，你可能会有残余的听力损失，,Chinese 即使只是小时候经历过一次或多次急性感染，这也是风险因素之一。,Chinese 你提到的是吸烟。我认为这是一个非常有趣的例子，因为它不仅影响微生物组，,Chinese 它会影响血管。有很多文献提到会导致感音神经性听力损失。您对家庭有什么建议？,Chinese 有吸烟者之类的吗？你通常会对那些家长说些什么？——当然我们希望他们能戒烟，对吧？,Chinese 我觉得自己在占用大家的时间。我甚至连他让我过跑道时要做什么都记不住，这让我很困扰。,Chinese 诸如此类的不同事情。所以当时我就觉得，我跑得不好。我不明白为什么。我一直以为自己只是，你知道的，我是个注重细节的人。,Chinese 我到处都贴着写有我的目标和梦想的便利贴，这些是我想要实现的。而现在，我已经在那些目标上签了名，这些是现实可行的目标。,Chinese 我曾经认为自己能够完成这些事情，但现在，似乎发生了一些事情。所以我实际上给我的教练写了一封辞职信，说我不想占用你的时间。,Chinese 我觉得我可能需要去别的地方做别的事情，这样至少你们还可以继续训练在这里训练的运动员。,Chinese 他不肯收那封信。他说，不，不会去做。这是个好教练。是的，确实如此。你知道的，就像，不知道你正在经历什么，,Chinese 但我们会一起度过这一切。这让我感到安慰。但那仍然是两年半的时间。,Chinese 你知道，我每年都有自己想要实现的目标和梦想。而且，你知道，当你走进一个房间，头疼欲裂，然后……,Chinese 没有答案给你，你去看医生，还是得不到答案。于是你开始想，难道是我吗？我真的疯了吗？到底发生了什么？,Chinese 你知道，这些年来我一直在祈祷，我只是需要一个答案。我需要一个答案。对我来说，最糟糕的地方就是处于不知道的悬而未决状态。,Chinese 我并不知道。每次你知道，有人告诉你，也许是这个，也许你去上学了，也许你在做这个那个，但那不可能就是原因。,Chinese 你知道，这就是那种事情，当我得到答案时，我很感激。,Chinese 那可能是我人生中最快乐的日子之一，只是说，好吧，这不是你的问题。你身上确实有些问题。,Chinese 不是的。你没有编造这个。不是的。你知道，当你照镜子时，看到一张你已经不再认得的脸，因为你已经瘦了这么多，,Chinese 你的眼睛看起来完全不一样了。你有甲状腺肿。现在，你知道，你以前以为那就是你的正常状态，但现在有人告诉你，不是这样的。,Chinese 你确实有点问题。盖尔，你说得对。你确实了解自己的身体。好吧，把这个弄清楚，对吧？,Chinese 这对我来说是一种肯定，也意义重大。是的，绝对如此。那么，鉴于你在眼睛和视力方面经历的所有困难……,Chinese 那么在你的整体身体健康状况下，你是如何能够继续前进并赢得三次世界冠军栏赛的？你是怎么做到的？,Chinese 你知道，我总是告诉别人跨栏是一种节奏。所以就像是，从起跑器开始，到第一个栏有八步，每两个栏之间有三步。,Chinese 然后从最后一个栏架起步五步冲向终点线。所以你是在有节奏地奔跑。现在，不同的是我试图告诉人们，我尽量不按节奏跑。,Chinese 我想成为一名短跑运动员，只是去尝试，只是按照我的感觉学习如何跨越障碍。所以……,Chinese 你知道，你看不到障碍栏。所以这并不重要。你只需要继续向前看。我总是说，我反正不会看我要跨越的障碍栏，因为那会让我停留在原地。,Chinese 我想要展望未来，所以我在关注下一个我要跨越的障碍。我知道三步总会在那里。你只需要跨过障碍，然后继续前进。,Chinese 当然。我是说，你太了不起了。你是世界冠军跨栏选手，你正在跑出破纪录的成绩。,Chinese 而且实际上你根本无法清楚地看到前方的障碍。所以你提到了这段漫长的寻答案之旅，这两年半、三年，听起来很长。,Chinese 我的意思是，从许多不同诊断的大局来看，这其实并不算太久，不幸的是。我们听说有人等了十年、二十年才被诊断出来。但三年，当你不知道发生了什么、当你生活在这样的身体里时,Chinese 你也靠它生活，你能告诉我们，你在情感上和身体上经历的诊断之路是怎样的吗？哇，那真是一次经历，我想说,Chinese 这个世界上没有人、没有任何人应该经历这样的事情。我把这件事扛在自己肩上，因为我经历过，如果我能确保没有其他人必须经历这种事,Chinese 对此我无能为力。并不是因为我进行了剧烈锻炼，身体只是没有恢复过来。这就是我现在的身体。而我无法忍受这样的人。,Chinese 你本应该对整个人生充满期待。但事实并非如此。我试图将整个世界排除在外。,Chinese 我是说，我把我的镜子都遮起来了。然后我真的不再看自己，因为我无法忍受那个回望我的人。我只是，我所有的便利贴……,Chinese 我记得我曾经写下自己的目标，但后来变成了写下这些话：这不像是我，我需要答案。我得赶上以前的盖尔。,Chinese 一旦我追上她，我就得超过她。所以这些就是我写下来的东西，然后把它们贴在我用来遮住镜子的纸上，因为那是我唯一想看到的。,Chinese 我是说，你最后是怎么被诊断出来的？这个问题不错。哦，其实，,Chinese 只是聊聊过去的事情。她看着我说，我觉得你的甲状腺有很严重的问题。在这之前，我已经不怎么出门了。,Chinese 这真是种福气。说实话，这真是种福气。我感到如释重负。,Chinese 她跟我说了之后，我就去做了一个TSH检查，当时我还不知道那是什么。我的意思是，我现在知道了，是甲状腺刺激激素。是的。,Chinese 然后眼泪就流下来了。眼泪就这样流了下来。那一刻就像，天哪。我从将近三年，到现在只用了两天的时间，,Chinese 这是我的祝福，这是我的回答。是的。我是说，我非常能理解这一点，,Chinese 然后，会有一个短暂的庆祝时刻，因为我们终于给它命名了。之所以说短暂，是因为你现在还不知道发生了什么。,Chinese 甲状腺功能亢进症是同时出现的吗？它们是一起发生的吗？嗯，我还在等待，你知道的，我现在还在与这个共处。对我来说，你知道，你被告知……,Chinese 你知道，嘿，真的要听从你的眼睛。现在，你知道，我觉得我们总是认为，自己正在经历的任何症状都一定和我的格雷夫斯病有关。,Chinese 大多数人都在处理复视或视力模糊的问题，我现在仍然看到视线模糊，眼睛的红肿、对光的敏感。,Chinese 所以你现在正处于那种状态。我现在也是，没错。哇。盖尔。这是，我的意思是……所以你的医生们都没有告诉你,Chinese 你的眼部症状可能和你的格雷夫斯病是分开的？我的意思是，首先，这些内分泌科医生和甲状腺疾病专家似乎需要接受更多的教育。,Chinese 对。你知道，要理解当他们的病人来找他们时，可能会有这些共病情况。对。但我的意思是，这让你感觉如何，像是，,Chinese 你可能还有其他生日要过，但是。没错。确实。是的。我其实很兴奋，你知道吗，因为你……,Chinese 教育是一切的关键。这也是为什么我如此如此如此——我是发自内心地——非常感谢Horizon Therapeutics，因为他们让我能够……,Chinese 不仅仅是分享我的故事和提高意识。有很多事情是可能的，这不仅仅是为了我自己。,Chinese 我要明白这一切，以及想要变得坚强，并且应对我所经历的格雷夫斯病，,Chinese 但我还有其他事情要处理，可能并不是那样。也许是完全不同的事情。嗯。,Chinese 你知道，所以有趣的是，就像你说的，我可能还有一个生日要过。那对我来说将是一个快乐的日子。,Chinese 在整个过程中，我想做的就是确保人们明白。倾听你的眼睛，倾听你的身体。,Chinese 如果你有格雷夫斯病或甲状腺问题，去检查一下。和你的医生沟通，把你经历过的一切都告诉他们，这样他们才能做出正确的诊断。,Chinese 但也要听从你的眼睛，你所经历的事情可能不仅仅是因为“我有这个”，也可能是其他可以处理的问题。,Chinese 这就是我们应该做的。我们应该互相帮助。所以，如果我三十年前的经历，以及我现在仍在处理的一些事情，也许也有答案，,Chinese 你知道，我也在告诉大家，你知道，所以这个，你知道，这个宣传、这个意识提升，所有这些都是非常需要的。真的有很多。,Chinese 你有没有想过，有多少人患有甲状腺疾病、格雷夫斯病，他们可能正在经历这些问题，只是因为他们没有注意自己的眼睛。,Chinese 他们只是认为事情就该是这样，但事实可能并非如此。嗯，我们很多人都学会了坚持下去。是的，我的意思是，你在你的职业生涯中确实做到了这一点。,Chinese 我确定。你知道，作为女性，我们会那样做，对吧。没错，你说得对。你知道，我也很好奇，你刚才提到……,Chinese 是你在加州大学洛杉矶分校团队结构中担任一部分的医生帮你联系上了专家，最终确诊了你的格雷夫斯病。拥有这些人在你的团队里是什么感觉？,Chinese 比如说，你知道自己有这个情况，听起来你学会了为自己争取，对吧？你也得到了这样的支持。,Chinese 我很好奇你在迈向自我倡导的情感旅程，以及在这个过程中被他人支持的感受。我认为没有人能单靠自己完成任何事情。,Chinese 你知道，作为自我倡导者，这是因为你确实比一年只见一两次的医生更了解自己的身体。所以我告诉大家要把它写下来。,Chinese 如果你有感觉什么，就把它写下来，因为你可能不会记得。你知道，这就像你的车出了点问题，你把车开去修理时，那种咔嗒声却消失了。好吧，等等。,Chinese 它正在发生，但如果那天没有发生，你就会忘记告诉医生，医生可能无法做出正确的诊断。所以为了让我们能够为自己的健康做主，,Chinese 我们需要确保把我们所经历的一切都记录下来。所以我非常重视个人日记，然后你去和这些人交流。,Chinese 并且让他们知道，如果你有一个医生没有花时间陪你，你要告诉他们。你知道的，我需要你进来和我谈谈。,Chinese 并且从上次开始问我，我很喜欢我的医生，因为从上次见到他开始，你知道的，我们会先聊一聊。这正是你需要的。,Chinese 但也正如你所说，那种支持是从我在UCLA的日子开始的。,Chinese 她加入后，把我转到我的另一位医生那里，最终由那位医生做出了诊断，后来又去看了另一位医生，这位医生在我整个怀孕期间一直照顾我，也是我现在的主治医生。,Chinese 所以这就是那个团队，以至于如果我的数据、我的身体感觉有异常，我知道我可以打电话说，嘿，我可能需要去做个检测。,Chinese 只是为了确保我在我该在的位置。所以有这样一个团队在她身后，就像在体育运动中一样，可能是我在外面比赛，,Chinese 但要让我站到那条线上，需要一个完整的团队。我总是告诉别人，这甚至不是一支金牌团队，而是一支白金团队。正是这支白金级别的团队把我带到了我需要去的地方。,Chinese 我的健康也是一样。我想要白金级别的。我想要那种如果我感觉到什么不对劲，我可以和我的医生沟通，了解到底发生了什么。,Chinese 对我来说，最后这一点，倾听你的眼神对我来说非常重要，以确保每个人都明白这不仅仅是单方面的。可能还有其他原因。TED是真实存在的。,Chinese 这是真的。如果你患有TED，确诊并最终了解你可以接受哪种治疗，可能会改变你的生活。,Chinese 这样一来，你曾认为是正常的事情就不必继续被视为正常。哦，绝对不是一个人。这就是关键。,Chinese 我觉得即使我有格雷夫斯病，经历了那些事情，你会遇到一些人。我不是开玩笑，可能每五个人里就有三个,Chinese 人们会告诉你他们自己或其他有自身免疫性疾病或类似情况的人。你们分享这些故事，然后你会发现我们其实是一个很大的家庭。,Chinese 我们在故事中只隔着一两个人。如果我们分享这个，那就是共同的知识。当你想到,Chinese 你一个人待在岛上，你会想，好吧，没有人能帮忙。但当你开始开口分享时，你会发现有很多人也在经历这些事情，而且我们是可以得到帮助的。,Chinese 有帮助的。这不必是我们生活的现状。是的，我们可以变得更好，我们可以开始感觉到，比如说，对我来说最美好的一天之一,Chinese 就是要回到让我再次感觉像盖尔·迪弗斯的状态。你知道，那是在我被诊断出来后不久发生的，从1990年到1991年复出，这花了我几年的时间。,Chinese 回到那个点。但我找到了她，然后我超过了她，那是最棒的事情。还有，比如,Chinese 去弄明白这件事，因为我认为我值得拥有最好的生活质量。我们只有一次生命，你也值得拥有最好的生活质量。所以如果外面有信息能帮助我,Chinese 在我活到一百岁之前，做最好的自己，我会去弄明白，然后也许我想做那一个。没错。,Chinese 然后我们就变成了接力棒。我们是积极的接力，因为我要把我拥有的知识放进那个小小的接力棒里，然后传递给你。,Chinese 凭借你的播客、你所拥有的资源以及你所拥有的渠道，你可以把这些传递给其他人。这样我们就在帮助整个世界，这正是我们应该做的。,Chinese 你能和我们谈谈你的康复过程吗？在你被诊断出患有格雷夫斯病之后，从1988年到1991年那段时间，你的经历是怎样的？,Chinese 我要一直跑下去，直到轮子掉了。我记得我说过这句话。对我来说，这不仅仅意味着在跑道上奔跑。这还意味着畅所欲言，讲述我的旅程，,Chinese 我们唯一能做到这一点的方法，就是让人们了解这是什么。要及早诊断，因为越早被诊断出来，你的机会就越大。,Chinese 所以我一直在喋喋不休，也一直在奔跑，只因为我会坚持下去。而在精神上，我又回到了跑道上。,Chinese 所以当我的队友们慢跑和热身时，我们会把一辆动感单车带到跑道上，我就会上动感单车。当他们做速度训练时，我就在单车上骑得更快。,Chinese 当他们在放松的时候，我会走得更慢。当他们在做间歇训练时，我也在做那些。而对我来说，我需要回去找我的便利贴。它们有点生疏，有点积灰了。,Chinese 我不得不把它们抛在一边，但它们仍然是那些目标，就像我第一次说“我想参加奥运会”时的目标一样。讽刺的是，我当时并没有设定日期。,Chinese 我没有说我想什么时候去。我没有说我想让它什么时候去，尽管那些目标是在1988年和1987年写下的，但它们仍然适用。,Chinese 我总是告诉别人，我会在便签的底部签上我的名字，因为那就像是我和自己签订合同。而承诺就是约定。,Chinese 所以我不得不把它们拍干净，然后重新出发。走上赛道，就是重新回到那个环境、重新找到盖尔的第一步。,Chinese 最后我真的做到了。几个月后我成功进入了队伍，重新回到了赛场。当你为自己设定一个目标，并且努力工作时……,Chinese 为了实现那个目标，你会看到那些小步骤逐步引领你迈向那个大步。我设定了短期目标、中期目标和长期目标。而这就是我当时的状态。,Chinese 对我来说，重回正轨就是一切的关键。说得太好了。那么从那以后你的职业生涯是如何发展的？你重新回到了正轨吗？,Chinese 我确实重新回到了正轨。你知道，就像我说的，我有一个很棒的支持系统。我仍然把我的目标写在便利贴上。,Chinese 所以我在1992年回去了。我在1991年那年参加了世界锦标赛，所以当我离开田径、离开跑步时，我给你举个例子，就拿跨栏来说。,Chinese 12.61是我的美国纪录。所以当我回来的时候，91年回到东京参加世界锦标赛。,Chinese 我跑出了12.63秒，所以非常接近，但我还没有完成。所以我其实还没有真正追上盖尔。,Chinese 于是我继续跑，最后开始冲刺。那一年，我记得我跑了大概46还是12.46之类的。所以我追上了她，超过了她。,Chinese 1992年回来的。我总是讲一个故事，就是我最小的女儿总是说“在很久以前”，因为她觉得那就是古老的时代。,Chinese 在我以前跑步的时候，他们不像现在那样有分组抽签，现在是直接把你分进去。但那时候，如果他们觉得你有机会，,Chinese 他们给了你四道、五道和六道。我在二道。所以我总是问别人，他们怎么看我？所以我当时在奥运会上。,Chinese 比赛中，在第二跑道，跑100米。我记得我的朋友说：“幸好你没能听到他们的话。”,Chinese 宣布你。”因为他们谈论格雷夫斯病，我一直说我们得想办法改一下这个名字，因为我知道那种感觉,Chinese 未确诊，然后有人说是格雷夫斯病。我的意思是，这听起来就像，哎，拜托。我知道这很奇怪。这个名字有点不幸。是的，确实如此。真的。,Chinese 我是说，我知道那是因为那位先生，但我们需要弄清楚原因。我们需要找一个更开心的名字。是啊，这有点像命运的转折。,Chinese 那个人的诊断正好和格雷夫斯先生一样。所以我回来后在1992年赢得了我的第一枚金牌，我记得我在绕场庆祝胜利，你知道，这是一种……,Chinese 你知道，你有这张便签，你把它写下来了，现在你回来了，发现了一些你之前不知道的事情，你知道，你记得我记得在那之前的18个月里，我曾经在地上爬行。,Chinese 现在我在奥运会的赛道上。我是一个善于想象的人，所以我曾经想象过自己冲过终点线。现在我必须把它付诸行动。,Chinese 我必须执行我所学到的。所以我记得当发令枪响起时，我还记得那场比赛，你知道，我对自己说，我得冲出去。,Chinese 就像他们把我从大炮里射出来一样，我必须行动起来，必须不断前进，直到到达终点。我总是告诉别人，每个人都有额头。,Chinese 我有一个八头。这帮我赢得了一些比赛。所以我必须坚持到底，我只需要越过终点线。我还记得那种感觉，就像是，,Chinese 你知道，当你看到人们说，哦，感觉时间仿佛静止了一样。其实在你等待他们宣布获奖者的时候，真的就像时间静止了一样。,Chinese 他们最后还是跑得非常接近，对吧？是的。那时候，在1992年，那是100米比赛中有那么多人跑进11秒以内时最接近的一次冲刺。,Chinese 所以很难分辨。然后他们从第九道或者第九名开始一直往前报，你就在那儿等着，心想，好吧，快说吧，快说你说吧。,Chinese 有人刚才说了我的名字，所以我来缓解一下当时的紧张气氛。我还记得他宣布的时候。他说：“冠军是[外语],Chinese 那是那种“天哪”的时刻之一。我记得我立刻冲了出去，听到教练的声音，我就跑了过去，我们一起庆祝，他把我抱了起来。,Chinese 我想当时人们会问，那是谁？我说，那是我的教练。我还说，我相信那时候全世界大概只有两个人，也许三个人相信我能做到这件事。,Chinese 而且，嗯，你就是其中之一。我甚至不知道第三个人是谁。是的，但我记得我在庆祝我的胜利。,Chinese 后来，我跑得非常快。我记得摄影师拿着大摄像机，你知道的，他们还在努力跟上我的速度。,Chinese 赢得金牌，不只是为了我自己，也是为了我的国家。然后就在那一刻，甚至现在，当我回想起来时，它都会把我带回到那个时刻。,Chinese 你让我感动得要哭了。我本来不想这样的。我说过我不会哭的，但就像你说的，从曾经在地上爬，到现在，真的太不可思议了。,Chinese 是的，是的，是的。你知道，就是看着一切发生，目睹这一切，并且知道所有的努力、所有未解答的问题……,Chinese 你知道，被诊断出来或者没有被诊断出来，或者被告知是这个或是那个，你是运动员，但我仍然有那个愿景，我看到自己冲过终点线。,Chinese 然后冲过终点线，那是我自己的胜利。那是我祖国的胜利。那是所有人、每一个人的胜利，尤其是那些……,Chinese 在人生中经历一些你认为无法克服的事情时，有时候你必须深入内心，坚持为自己做自己的拥护者。,Chinese 因为如果我放弃了，我就不会拥有我现在的事业。我也不会有机会享受那种胜利的时刻。我也不会有能力，你知道的，我总是告诉别人我曾经想要……,Chinese 我一直想成为一名教师。如果按我的方式来做，我本来会在教室里和25个孩子在一起，你知道的，但用这种方式去实现我的目标，,Chinese 追随我的梦想，我把世界当作我的课堂。并且向人们普及格雷夫斯病的知识，向人们普及TED（甲状腺相关眼病）的知识，敞开心扉，让更多人了解。,Chinese 关于你周围的事物，以及你如何能够拯救你的生活质量。我是一名教师。我是一个故事。,Chinese 哦，让我起鸡皮疙瘩。对不起。别，你千万别道歉。我的意思是，你真的是个激励人心的人，你知道吗？,Chinese 我只是，我只是被你的故事深深震撼了，你有如此丰富的知识、经验和智慧可以与大家分享，更不用说那些正在经历类似情况的人了。,Chinese 通过像你那样的健康经历。我想知道，基于你的经验，你会给其他人什么建议，比如具体的建议吗？,Chinese 正在与格雷夫斯病和甲状腺相关眼病共处的人们，无论他们是否知道？哦，哇。,Chinese 你只是想了解一些关于眼睛的有趣知识。而我，确实具备可以为你提供这些知识的专业水平。好的。,Chinese 这是一种什么疾病？这种疾病主要见于，有不同的风险因素。它主要见于胎龄较小的婴儿，也就是胎龄小于30周的婴儿。,Chinese 呃，嗯，呃，还有低出生体重。体重低于1500克的婴儿，这是另一个风险因素。所以体型小、早产的婴儿，好。,Chinese 它们出生时，呃，视网膜的血管还没有形成，那些开始长进你眼睛里的血管，它们，它们，它们让一切都有了血管。,Chinese 并且让一切都能完美运作。不过，有时候婴儿会在这个过程完成之前出生。那么所有这些血管，它们在开始生长时，会进入,Chinese 眼睛的后部，最靠后的部分。好的，就是视网膜的后部，中央凹所在的位置，黄斑所在的位置，然后它们从那里扩散开来，支配视网膜的其他部分。,Chinese 嗯，如果婴儿出生得太早，好吧，那个过程还没有完成。所以，还没有完全发育好。有些区域还没有血管化。,Chinese 这就是早产儿视网膜病变，而且这种病变可以有很多不同的阶段。有些因素可能会使早产儿视网膜病变加重。,Chinese 有办法让它变得更好，有办法治疗它，有办法防止它导致永久性失明。这是一个非常庞大的话题，这也是为什么我们只——我们,Chinese 现在我只专注于这一点。我不会谈论其他事情。基本上就是这样。早产儿视网膜病变。嗯，让我，呃，稍微休息一下，然后我会给你一些——,Chinese 哦，他们专门做这些定制的急救医疗包。是的。而且他们对整理的执着和我一样。所以我非常喜欢这一切。,Chinese 太棒了。你有一个用于急诊手术。没错。这是急救气道。我有一个用于重大创伤和诊断的。,Chinese 而且这还不是全部。数量非常多。打开这些后，每样东西都有专门的位置。用于夹板、伤口、药物等。,Chinese 都标注好了。真的，这个，这个，我能看出来，在紧急情况下这会有多有用。是啊，当你遇到紧急情况时，可能光线也不好。,Chinese 情况并不理想。只需打开它。你确切知道每样东西在哪里。拿了就走。完全没问题。要获得你的定制医疗包，请前往RecessTailor。,Chinese com。这就是 R E S U S S T A I L O R 点 com 斜杠 K K E，来获取你的定制包。咚咚。,Chinese 客户首次下单可享受85折优惠。好的，这很有意思。,Chinese 我，我以前听说过这个，呃，这段历史。你知道，多年前在住院医师培训时就听过了，但是，呃，我后来又回去查阅了一些相关资料，嗯，是为了这次做准备。,Chinese 所以ROP，我接下来就叫它ROP了，因为“早产儿视网膜病变”这个词实在太拗口了。接下来我都会用ROP来指代它，呃，最早是在……,Chinese 在1942年，当时它是美国儿童失明的主要原因。因此，这是一个相当严重的问题。,Chinese 有三个不同的时间段发生了大量的ROP病例。,Chinese 好的。第一个是在它被描述之后不久，也就是20世纪40年代、50年代。嗯，这主要是由补充使用所推动的。,Chinese 给新生儿提供氧气，嗯，特别是早产儿，对吧？他们只是随便戴上一个氧气面罩，给他们输送这些没有监控、没有调节的氧气，,Chinese 只是给这些婴儿大量输氧。结果发现，这会造成损伤。在婴儿体内、血液中有大量氧气，呃，,Chinese 可能会损伤那些非常脆弱的婴儿。视网膜中的毛细血管，可能会导致ROP（早产儿视网膜病变）的加重，因为胎儿在子宫内处于低氧状态，对吧？这与出生后形成对比，对吗？,Chinese 因此，胎儿在子宫内通常会处于稍微缺氧的状态，所以如果婴儿早产，突然之间他们就暴露在,Chinese 有了这么多氧气的世界，对吧？然后，如果你像1940年代和50年代那样制定了相关方案，只是想要大量提供氧气，试图让……,Chinese 让那个婴儿，呃，哭，呃，呼吸，呃，变得红润，好吗？婴儿出生时有点发青。你让他变红润，让他吸氧，嗯，结果是的，那个……,Chinese 可能有助于挽救婴儿的生命，但它也，呃，往往会显著加重早产儿视网膜病变并导致失明。,Chinese 于是，嗯，我们弄明白了这一点。好吧，大概是在五六十年代、七十年代，大约在那个时候，出台了新的规程来调控氧气的含量，这就是当时的情况。,Chinese 我必须要为那些新生儿重症监护室的护士们点赞。天哪，她们对这些小宝宝非常保护，这也是因为会有像我这样的眼科住院医生出现。,Chinese 会进来说，“我要做一些早产儿视网膜病变的检查”，他们就会说，“不，不，你去那边角落里站着，好吗？我们会让有董事会认证的儿科眼科医生来做这个。”,Chinese 不，不，你绝对不能靠近这些婴儿。原因很充分，正是因为有类似这样的事情发生，现在他们已经制定了非常具体的氧气供应规范。,Chinese 比如说，这些都是对早产儿管理非常严格、呃、严格监管的事项。所以，嗯，这确实有帮助，好吧，它真的，它降低了，那个，,Chinese 发生的ROP数量。呃，然后在，嗯，第二次ROP大幅上升开始时,Chinese 大约发生在1970年代。那是因为我们的医学技术变得更好了，我们开始看到婴儿，呃，或者说能够挽救那些本来无法存活的婴儿。,Chinese 出生得越来越早，越来越早，越来越早。所以突然之间，你会看到一些小婴儿，比如说，35周、33周、30周，甚至不到30周。,Chinese 那些能够因为我们取得的所有进步而存活下来的人，如果你有药物的话。嗯，那是早产儿视网膜病变的一个巨大风险因素，因为我们,Chinese 已经谈到过视网膜中的那些血管，它们还没有发育完全。所以我们开始看到更多了。,Chinese 视网膜病变或早产儿视网膜病变大致在那个时期。然后，第三次大幅上升，第三次大流行，实际上开始在全国各地的社区和国家发生，,Chinese 世界各地的发展中国家，他们在管理早产儿和使用氧气方面，呃，基本上都落后于美国。,Chinese 所以，这就像我们之前经历过的无监管氧气一样。于是，我们开始在世界各地看到很多类似的情况。,Chinese 然后最终，你知道，他们也赶上来了。呃，现在，你知道，我讲了很多关于氧气的使用。那不是。,Chinese 由于我们已经制定了相关的规程，也因为许多人为弄清楚具体情况所做的大量工作，现在这个问题已经不那么严重了。,Chinese 你能提供多少氧气以确保婴儿健康，但同时又不会损伤那些微小、非常脆弱的毛细血管,Chinese 眼睛后部的血管。所以氧气的问题，我们已经控制住了，但是，现在我们仍然有一些非常早产的婴儿，孕周不到30周。,Chinese 而且，嗯，所以这是一个巨大的风险。我之前已经谈到过低出生体重，那也是另一个风险因素。嗯，所以，现在我们必须应对这个问题。,Chinese 因此，就早产儿视网膜病变的发病机制而言，我们可以探讨的内容有很多。,Chinese 嗯，我，我可能不会真的去做，部分原因是我并不完全理解所有内容。这里面涉及到VEGF，还有不同部位的血管生成。,Chinese 视网膜的情况以及它们发生的时间。嗯，但基本上，当一个早产儿出生时，眼科就会介入。,Chinese 好的。我们会接到那些新生儿重症监护室的会诊。不是我。我，我没有，我，我可能只见过一次，而且自从我完成住院医师培训后就没见过了，因为我不是小儿眼科医生。,Chinese 嗯，所以我们要做的是，当我们去看早产儿时，呃，有非常严格、非常严格的诊断标准来……,Chinese 确定婴儿患有严重视网膜病变和早产的风险。我想，你知道，我应该做，让我们来看看不同的情况。,Chinese 这种疾病的一般阶段。好的。那么，嗯，当我们，当我们，当我们观察眼睛并检查早产儿时，你可能会觉得，哦，那真的很难。,Chinese 这其实并不难，因为他们并不那么强壮。婴儿非常虚弱。你们，呃，呃，一个成年人很容易就能制服一个婴儿。,Chinese 很简单。不，他们，他们，你明白，他们被包裹起来，然后，嗯，所以他们被包裹得动弹不得。然后你做，我们有儿科窥器。,Chinese 所以窥器。你们大概都知道窥器是什么，至少有一半的人口知道吧，但它的作用就是把组织撑开，对吧？,Chinese 所以，这就是一个儿科用的开睑器，就像你知道的，呃，人们总是用《发条橙》里的那个例子。呃，它就是放在眼睑下面，把眼睑撑开。,Chinese 我们有非常小的用于婴儿的器械。所以我们会把开睑器放进眼睛里，对患者进行散瞳，通常这需要从药房订购散瞳药水，因为,Chinese 这一切都发生在医院里。好的，这是，这是以医院为基础的，这是高水平护理类型的事情，因为我们主要是在谈论新生儿重症监护室。所以我们订购了这些滴剂。,Chinese NICU护士，出色的NICU护士们会给宝宝滴眼药水。所以等我们到达的时候，我这里说“我们”是指眼科医生，等我们到达去看病人的时候，,Chinese 小宝宝，眼睛已经散瞳了。好了。我们把小撑开器放进去，你就能清楚地看到眼睛的内部。因为除此之外，眼睛通常是非常干净的。,Chinese 如果眼睛有其他一些问题，比如说，嗯，你知道，有些情况下可能有一点白内障，但通常你还是可以相当清楚地看到眼底。,Chinese 因此，我们正在寻找血管分布的位置，或者这些血管在眼睛前部延伸到多远。我们还在寻找无血管视网膜区域，也就是没有血管的地方。,Chinese 然后，嗯，在早产儿的晚期ROP阶段，嗯，它可能会导致，你可能会出现部分视网膜脱离。,Chinese 或者是完全性视网膜脱离。那就像是最糟糕的情况。你往后面看，会发现视网膜已经脱离了。再说一遍，部分原因就是，呃，还是，呃，部分是因为，呃，,Chinese 你知道的，出生在高氧环境中，但还有就是，呃，你知道的，当你早产时，这会阻碍正常的血管发育。所以，我们会检查眼睛，确定视网膜的位置。,Chinese 在视网膜中，问题在于它的外观。有一些术语，比如分界线、脊和视网膜外的纤维血管增生，基本上就是一些不正常的血管。,Chinese 不仅仅是在视网膜上或视网膜内，而是现在血管实际上已经长入了眼睛中央的玻璃体，这可能导致出血、瘢痕形成和视网膜脱离。,Chinese 好的。所以我们只是在评估ROP的严重程度。然后还有像plus病变这样的情况，这是一个衡量标准。,Chinese 血管有多曲折。嗯，然后，我们，我们，这一切都可以分期，比如三期伴有加重病变和特定的时钟小时数。,Chinese 涉及ROP的时数是多少？这很复杂，但也有很多研究。这、这、而且、而且，这方面的方案是非常严格保密的。,Chinese 好的。嗯，这是有充分理由的，因为我们在谈论终身的愿景。我们在谈论如果你，如果你，以及为什么这是一件如此困难的事情。,Chinese 只有很少数人会这样做，甚至并不是每位儿科眼科医生都会这样做。嗯，因为是否对婴儿进行治疗的决定，可能会带来终身的影响。,Chinese 你可以，你可以挽救一位病人的眼睛。你可以挽救这个婴儿的视力，或者你也可能无法做到。这是，嗯，呃，这真的非常具有挑战性。,Chinese 有时候这是一个需要判断的决定。呃，而且，嗯，做这项工作的医生非常非常擅长，因为他们经常做这种事情。,Chinese 所以通常情况下是合同，医院会与某个医疗机构或特定的眼科医生签订合同。顺便说一句，这也是一个诉讼率非常高的领域，可能……,Chinese 在美国，眼科学中诉讼率最高的应该是ROP，因为，如果，如果，你知道，你知道，,Chinese 尽管你作为一名眼科医生已经尽了最大努力，但如果这个小宝宝最终还是失明了，这可能要很多年后才能确定。所以在一些州，你就有可能面临诉讼。,Chinese 所以，嗯，这也是，呃，这可能就是为什么它并不适合所有人。它不是为所有人准备的，但它可能非常有收获，因为你真的不能……,Chinese 挽救这些小宝宝的视力。所以，关于治疗，让我们来谈谈治疗，好吗？,Chinese 嗯，这是一种我见过别人做的治疗，但我也做过，呃，这种治疗的某些类型，因为有些治疗包括像冷冻疗法，嗯，所以那实际上是我接受的第一种治疗。,Chinese 最早用于治疗ROP的方法是冷冻疗法。你需要确定无血管的视网膜区域，然后用一个小探头施加液氮。,Chinese 在视网膜上，你基本上破坏了那一部分区域，这可以防止异常血管在那片无血管的视网膜上生长，而这可能导致,Chinese 导致视网膜脱落之类的问题。所以，你的，呃，治疗基本上就是破坏导致这种情况的那个区域。就是这么回事。,Chinese 它可以防止那些额外的视网膜血管增生，那些由脆弱、不太好的血管组成的，对吧？,Chinese 所以冷冻疗法是最早被描述的治疗方法，嗯，我认为现在仍然在使用，呃，但也出现了其他治疗方法。还有常规的激光治疗，嗖嗖嗖嗖。,Chinese 我们在眼科学中经常使用激光。这是其中有趣的部分之一。这也是为什么视网膜外科医生热爱他们工作的原因。他们可以发射很多激光。,Chinese 我有几个，我有，我有几种不同的激光可以用，但是，嗯，呃，他们能做的更多。所以要向那些用激光、用高级激光的视网膜医生致敬。,Chinese 嗯，所以，这实际上一直是这种疾病治疗的主要方法，长期以来主要依靠冷冻疗法、激光，基本上就是破坏。,Chinese 那片无血管的视网膜，那片有问题的视网膜，嗯，呃，试图遏制这种疾病进展的趋势。,Chinese 好的，嗯，顺便说一下，仅仅因为一个婴儿有早产儿视网膜病变，并不意味着他们必须接受治疗。,Chinese 这就是这种疾病需要判断的部分。要决定，我们是治疗还是不治疗？或者我们是不是应该让眼睛自己发育？,Chinese 让眼睛在这些出色的方案和新生儿重症监护病房中继续发育，合理使用氧气，何时给予氧气、何时不予氧气，并最终让那只眼睛……,Chinese 尝试让其自行正常发育，这是有可能发生的，这是有可能发生的。所以这需要做出判断。但无论何时决定进行治疗，当ROP病情足够严重时，,Chinese 你必须开始治疗，而且要相当快地开始，比如在24、48、72小时之内，就是在几天之内，你必须开始接受治疗。,Chinese 嗯，然后，呃，所以，你知道，冷冻疗法、激光，还有，最近有更多的研究在探讨使用抗VEGF，因为VEGF，血管内皮生长因子，被认为，被认为,Chinese 参与到这些在ROP中以及其他疾病如增殖性糖尿病视网膜病变中所见到的异常血管生长中，我们,Chinese 已经在使用抗VEGF药物进行治疗。因此，已经有一些研究在探讨将抗VEGF药物与激光联合使用。,Chinese 老实说，我不知道。我不会对推荐的治疗方法发表意见。这可能非常取决于具体的病人。呃，而我不是。,Chinese 在这个话题的文献方面非常最新，不过你可能根本不想听这些。你也不希望我在这些、这些、这些讨论中抛出P值。,Chinese 我们之间的对话，你们这些家伙。那个，那个，呃，那是你们的，不要做那种本周小贴士的眼神。不要让Glockenflecken医生给你讲P值的任何事情。,Chinese 好的。那就这样吧。我们就坚持这个。不要做那个本周眼球小贴士。嗯，那其实挺无聊的，但事实就是这样。,Chinese 眼睛里有硅油等等，各种各样的东西。而且很常见的是，最终会出现严重的疤痕，视力也会受到极大限制。,Chinese 这对于启动良好微生物群健康的连锁反应非常非常重要，因此也会影响到耳朵。埃文·布兰德：是的。,Chinese 如果你现在是个成年人，就像我一样，我小时候大部分时间也是喝配方奶长大的。我是说，现在我们也无能为力，只能向前看。,Chinese 所以这涉及到——现在正在进行测试。如果你是成年人，并且你得过耳部感染，或者你做过耳管手术，或者你切除过腺样体，那么你——你必须去做检测，因为有九分之,Chinese 我们测试的每10位客户中，就会发现某种肠道问题。这些问题主要是细菌性的，可能与之前使用抗生素有关。还有酵母菌，所以我们主要说的是念珠菌，我们关注的是白色念珠菌和SPT——,Chinese 贾斯汀·马尔切贾尼博士：嗯。埃文·布兰德：虽然大约有20种不同的念珠菌。我们也在检测寄生虫，因为任何会损害肠道屏障的东西，也会让你容易感染耳朵、鼻窦等各种类型的问题。,Chinese 过敏。因为你的肠道基本上是基础。所以，你不一定非得直接针对耳朵，我们接下来会讨论一些可以用来治疗感染和这些问题的耳部疗法。,Chinese 但很多时候，你同意这必须从肠道开始吧。我们必须确保你的肠道健康，血脑屏障健康，还有——呃——基本上是一个封闭的肠道，暂且这么说。,Chinese 贾斯汀·马尔切贾尼博士：百分之百。一切都始于肠道，一切都始于食物。现在，我看到有人，看到家长们在网上——我会进去看看，他们在抱怨自己孩子的耳部感染，我就想，“好吧，我来做个好撒玛利亚人。”,Chinese 把这件事办好！去拿抗生素！”然后我真正提出解决方案的评论却没人回应，有点被忽视了，因为那实际上需要做出一些改变。,Chinese 所以，人们——我认为人们正在意识到，这些事情的常规解决方案并不起作用，反而带来了更多问题。但是，嗯——你知道，这确实需要你付出一些额外的努力，但是在……,Chinese 最后，我记得我有很长一段时间都在用耳管，还经常得慢性中耳炎，甚至到我十几岁的时候都是这样。那段时间太糟糕了，我很痛苦！,Chinese 我没有太多鼻窦方面的问题，我哥哥才有很多鼻窦问题。但在我看来，无论是耳朵还是鼻窦，这只是链条中的薄弱环节。影响鼻窦问题的机制，其实也是影响,Chinese 耳朵问题。埃文·布兰德：是的，说得好。贾斯汀·马尔切贾尼博士：那过敏呢？我是说你和我经常谈到压力桶，所以你我刚才谈到的内容——,Chinese 这并不意味着这是正常的。你会看到这些开瑞坦的广告，还有其他一些药品在电视上宣传，他们让人觉得每个人都需要——每个人都需要那些东西，,Chinese 每个人都有过敏。户外环境实在是太疯狂了，有草、有树、有花，天哪，你根本就不该住在户外。,Chinese 你本应该生活在你的小泡泡里，每当你外出时，你就需要我们的药物保护。这简直太疯狂了。,Chinese 如果你确实有环境过敏，可能有一些更深层次的问题。这可能与肾上腺有关，也可能与肠道有关，比如酵母菌、细菌或寄生虫。,Chinese 这可能是排毒问题，如果你的肝脏功能迟缓，如果你的食物消化不良，如果你有食物敏感，比如你没有从饮食中去除麸质和乳制品，那么你的压力桶就已经满了。,Chinese 然后你到外面去，就会过敏，导致鼻窦问题，也许情况会越来越糟，最终变成某种耳朵问题。我们有一个问题，来自——让我看看——Genesis，他在这里说：“为什么我的耳朵会疼，当我,Chinese “有风吗？”你怎么看？对我来说，我只会说你去听从你的直觉。但我不确定为什么会这样。贾斯汀·马尔切贾尼博士：是的，那有点——那有点模糊——呃——通常，,Chinese 身体某些部位的炎症越严重，对某些事物的敏感度就越高。比如说，如果我长期有炎症，换手动挡车时可能会导致我的手肘不适。,Chinese 炎症。那么，汽车的换挡真的是问题所在吗？不是。问题在于那一屋子的汽油或那一屋子的汽油蒸气，以及那一点点的小东西,Chinese 火柴——那会烧毁房子的火柴。即使火柴已经熄灭，但在充满汽油蒸气的易燃环境中，危险依然存在。,Chinese 这就是问题所在。所以我总是关注潜在的炎症环境，这种环境为之后问题的爆发创造了条件。而那个引发问题的火花，本质上就像是那里的风。,Chinese Evan Brand：是的，说得好。我想回到不仅仅把这期节目做成一个反抗生素的播客，但我确实想提一下——甚至美国疾病控制与预防中心也写道，耳朵……,Chinese 感染通常会在没有抗生素治疗的情况下自行好转。在不需要时服用抗生素是有害的。不良副作用包括腹泻、皮疹、恶心、胃痛，以及更严重的情况。,Chinese 可能会出现副作用。贾斯汀·马尔切贾尼医生：对。埃文·布兰德：这些副作用可能包括危及生命的过敏反应、肾毒性、严重的皮肤反应。,Chinese 每次你的孩子服用抗生素时，体内、皮肤、口腔和肠道里的细菌都会受到影响。现在我们还知道耳朵里也有微生物群。是不是很不可思议？,Chinese 贾斯汀·马尔切贾尼博士：太疯狂了。耳朵的微生物组。到处都有。我是说阴道、肠道，一切。所有这些——肯定都是相互关联的。,Chinese 还有，我们确实需要讨论的关于抗生素的几个副作用之一就是线粒体。线粒体就像细胞中的小型发电站，产生ATP，而ATP是我们身体运作所需的能量货币。,Chinese 这对于获得最佳能量来说非常重要。我的意思是，Dave Asprey 有一本新书即将出版，或者很快就会出版。他下周会来奥斯汀。,Chinese 它叫做《Head Strong》，主要是关于如何改善你的线粒体。你的线粒体非常重要。只要在网上搜索“线粒体和抗生素”，你就会看到它们之间有很强的联系。,Chinese 我们在之前的一些播客中放过这些链接。我会让观众自己去做功课。我会在底部发布一个参考部分。抗生素和线粒体，你会发现线粒体受到显著干扰。,Chinese 用抗生素。而且很明显，这是剂量依赖的，对吧？你用得越多，使用得越频繁，发生这种增加的可能性就越大。所以这就是另一种机制。,Chinese 现在，我们可以谈谈一些解决方案。在我们真正深入探讨解决方案之前，Evan，你还有什么想要补充的吗？Evan Brand：当然。我想再补充一下你刚才提到的线粒体问题。,Chinese 你知道，很多客户来找我们时都有脑雾和慢性疲劳作为起点，也许他们曾经有过这类感染，但他们同样有慢性疲劳。,Chinese 你刚才提到了“线粒体”这个词，所以在我看来，我们可以根据某人使用抗生素的情况和历史来推断。嗯，这里慢性疲劳的根本原因之一就是线粒体受损。,Chinese 来自抗生素。所以这确实会让我们在支持线粒体健康方面需要做更多工作，同时还要让肠道恢复正常。贾斯汀·马尔切贾尼博士：绝对如此。,Chinese 还有皮质醇。我的意思是，如果——如果我们把肾上腺功能减退的婴儿带到这个世界上，这又有点奇怪，但如果一个女性有压力，尤其是在怀孕期间，你可以……,Chinese 你可以激活某些表观遗传机制，这些机制会在孕晚期开始加剧或刺激胎儿的肾上腺。而且，孕期母亲越是压力大，你就会激活某些表观遗传机制。,Chinese 而且在孕晚期，也会刺激婴儿的肾上腺。所以如果你让一个肾上腺功能紊乱的婴儿来到这个世界，一开始就会有问题。,Chinese 他们可能普遍无法调节炎症，因为他们没有分泌足够的皮质醇。现在我们绝对不想直接给婴儿进行补充治疗，你知道的。,Chinese 我们会通过让妈妈变得非常健康来实现这一点。嗯——如果孩子有问题，我一开始唯一推荐的，大概就是益生菌。,Chinese 然后我们可以讨论一下，也许可以用一些顺势疗法的滴剂，或者一些天然的溶液，局部滴在耳朵里——这样可以非常有针对性地作用于那个区域，而不是采取全身性的方式。,Chinese 原子弹投下了。埃文·布兰德：是的。说得好。三四年前我听到这个事实时，觉得太疯狂了，你基本上可以偷……,Chinese 你的——你的宝宝，你胎儿的肾上腺。这就是为什么有些女性在怀孕期间感觉很好，其中一部分原因可能是她们从宝宝的肾上腺获得了一些能量提升，然后你给……,Chinese 出生。现在，你不再有四个肾上腺来获取你的旺盛能量了，你只有两个肾上腺来获取能量。而且有些女性在产后会出现桥本氏病或某种产后相关的问题。,Chinese 抑郁症。所以，是的，这很奇怪。这里有个问题：“你的鼻窦会堵塞好几年吗？”我的回答是，“绝对会！”,Chinese 你怎么看？如果你多年来饮食中一直有这些，呃——食物过敏，那你可能会一直堵塞不通。贾斯汀·马尔切贾尼医生：是的。,Chinese 当然。所以这种充血是可能发生的。现在我们还需要关注身体结构方面的问题，特别是在鼻腔区域。作为一名脊椎指压医生，你确实要确保自己调整得很好，比如,Chinese 确保你至少每个月去看一次好的脊椎按摩师，确保你的颈椎和一切状况良好，这是第一点。第二点，你的脊柱上方这些骨头可能存在一些鼻甲问题。,Chinese 你可能需要一种叫做“鼻腔特定疗法”的技术，他们会将这些气囊放入鼻腔，可以帮助疏通任何由于创伤或畸形引起的鼻甲问题。同样，韦斯顿·A·普莱斯也提到过营养不良的问题。,Chinese 其中一个现象是中间三分之一变窄——这里被分成三分之一、三分之一和三分之一。而且，带你来到这个世界的父母营养越匮乏，这种情况就越明显。,Chinese 中三分之一开始变窄。因此，麸质敏感和营养不良的最大迹象之一就是中三分之一变窄，而上三分之一非常大。,Chinese 所以当你看到有人走在街上，额头很大，中面部三分之一较小，下三分之一也较小时，那就是谷蛋白缺乏、父母营养不良，非常明显，一眼就能看出来。,Chinese 所以有些事情我们其实无法改变，对吧？比如父母那方面的东西，那都是表观遗传的东西。但我们至少可以意识到，我们正在把孩子和婴儿带到这个世界上，对吧？,Chinese 我们必须把营养调理好。这是第一位的。第二，嗯——脊椎按摩对脊柱以及鼻腔和鼻部特定部位也有帮助。,Chinese 而且，急性情况下，脊椎指压疗法对孩子的耳道也很有帮助。对于有耳朵问题的人来说也是如此。现在，当你年纪较小时，耳道往往更为平行，对吧？,Chinese 所以它的引流效果就不会那么好。你有那个——那个引流的角度。所以有些脊椎按摩师会做的一件事是，把我的耳朵往前拉，他们会做一个特定的调整，把耳朵旋转、拉出来，顺时针旋转。,Chinese 它们会拉扯。而这种拉扯会稍微打开鼻腔，让一些脏东西得以排出。,Chinese 那么，那是根本原因吗？不是。它是缓解症状的吗——几乎没有副作用，也不影响微生物群和炎症？,Chinese 是的。所以从姑息治疗的角度来看，这真的很好。脊柱，非常好。鼻腔也非常好，然后是耳朵的调整，这是下一个非常好的步骤。,Chinese 贾斯汀·马尔切贾尼博士：那是柚籽滴耳液。那些非常好，里面有一点葡萄柚籽提取物。那些滴耳液非常棒。另外，男士们，3%的过氧化氢，在你的药店大概只要两美元。,Chinese 只需要在上面盖上一点盖子，它会疯狂起泡。等到泡沫停止后，你就可以把它倒出来了。那是我处理耳朵感染的常用方法。,Chinese 我做过的一件事是用过氧化氢，并且我用一点银把它稀释了。所以是过氧化氢加银。这样，我就能把那些脏东西彻底清除掉。,Chinese 它发炎了，肿胀了。嗯——当你有耳朵问题时，真的会把一切都搞乱，因为进来的声音会影响平衡，让你变得特别紧张。,Chinese 所以一切都让人恼火，有点烦你。我妻子只是让我一个人待几天，但之后我们就会去做所有有助于消炎和促进身体恢复的好事情，摄取所有有益的营养。,Chinese 我用的是，呃——Similasan 的。Similasan，他们有一种我们用过的非常好的顺势疗法滴耳液。我还用 Citricidal 滴耳液。,Chinese 我用了一些银，还用了一些双氧水，然后我基本上就是轮流用这两种。小时候，双氧水对耳朵来说真的非常棒，因为它又便宜又好用。,Chinese 其实那是一种很自然的——呃——流感或感冒的疗法，因为他们说病毒进入你身体的很多途径其实是通过耳朵。,Chinese 肾上腺。显然，尽量选择顺产。这非常重要，因为阴道内的细菌被激活，以及这如何影响孩子的免疫系统。,Chinese 第二，如果因为某种原因发生紧急情况，比如脐带缠绕在婴儿身上，婴儿的氧气水平下降，你必须进行剖腹产，或者婴儿是臀位，首先，要提前去看脊椎按摩师。,Chinese 使用Webster技术让宝宝转为头位。但假设你可以预防这种情况。第二，进去时，医生和助产士可能还是不会这么做。,Chinese 所以你得进去，用一个好的棉签进去。用棉签擦拭你妻子的阴道区域，然后等宝宝出生后，再用这个棉签擦拭宝宝，因为本来宝宝也会接触到这些东西，但现在没有了。,Chinese 所以要好好取样，用一个小袋子装起来，然后在剖腹产之后，当你在做肌肤接触时，把那个棉签擦在宝宝身上。现在不要告诉医生或护士你在做什么，因为他们可能,Chinese 看你的样子就像有十个脑袋一样。我提前跟我的妇产科医生说过这件事，她说：“哦，你知道，你可以这么做，但你自己知道就好。我们对此没有意见，但你就自己知道就行了。”,Chinese 我的意思是我们已经谈过这个了，但任何类型的麸质问题都会导致肠道通透性。即使你没有乳糜泻，也没关系。,Chinese 面筋仍然会影响肠道，因此会让你更容易患上耳部感染、过敏和鼻窦问题。呃——二手烟，我们谈过——你刚才也稍微提到过那个类比。,Chinese 但是，嗯——确实有研究表明二手烟也会增加儿童患耳部感染的风险。所以如果你要去亲戚家，或者家里有人吸烟——,Chinese 这是我今天早上通过一些研究才刚学到的，但这很有道理。贾斯汀·马尔切贾尼博士：是的，是的。,Chinese 当然了。而且，妈妈吃的食物质量对宝宝有很大影响。好，我给你举个例子，可以吗？我的邻居——她的孩子很难连续睡觉，每半小时就醒一次。,Chinese 他们做的最重要的事情是去掉了鸡蛋，那是一种茄科食物，由鸡蛋和番茄组成。仅仅这一点调整，就改变了母乳的成分，婴儿就能安睡了。,Chinese 简直是魔法。所以母乳的质量非常重要，并且取决于妈妈的饮食。因此，如果你的孩子一开始就有问题，即使只是睡眠问题或,Chinese 耳朵，要让你的饮食变得非常非常干净。非常非常干净。仅仅因为你在哺乳或怀孕，这并不是可以随便吃什么的理由。,Chinese 你想要什么都行。营养密度非常重要。因为我妻子怀孕了，我们正在做很多事情来提高营养密度。,Chinese 她每天都会摄入一点点肝脏。嗯——早上她会喝一杯用有机蔬菜做的绿色冰沙，我们会在里面加入一些MCT油。,Chinese 我们会吃一些胶原蛋白。她偶尔会吃一些以巴斯德饲养的鸡蛋和以巴斯德饲养的培根。她每天吃三顿正餐。,Chinese 然后再喝一杯优质、健康、有机的奶昔。真正要减轻压力，再补充一些益生菌和镁来保持肠道蠕动。所以当你怀孕时，hCg和所有那些压力降低后，可能会引发一些问题。,Chinese 有规律地。所以——我不想在这个话题上说太多，那是另一个播客的话题。但是，你知道，我们其实可以——我们可以来个播客马拉松，在这里聊8个小时——我觉得它允许我们连续录8个小时，所以我们应该——我们应该试试这个。,Chinese 所以如果你对乳制品敏感，你可以先停用乳制品几周到一个月，然后第一个重新添加的应该是酥油。酥油是澄清黄油，所以他们把乳糖部分去掉了。,Chinese 他们把酪蛋白部分吸出来了。你剩下的就是奶油脂肪。所以基本上，你知道，几乎没有酪蛋白，可能只有微量，还有非常少的乳糖。,Chinese 所以你——它实际上会比黄油还要好。如果你选择酥油的话，你可以尝试一点草饲黄油，其中只含有极少量的乳糖和极少量的酪蛋白，这可能是可以接受的。,Chinese 为你量身定制的水平。埃文·布兰德：对我来说，我可以毫无问题地吃高质量的草饲黄油。贾斯汀·马尔切贾尼博士：不过奶酪——嗯——奶酪，甚至是生牛奶，我对那些可不行。,Chinese 我就是——真的不行。皮肤爆痘、胀气、腹胀——都不好。但我吃酥油和草饲黄油都没问题。埃文·布兰德：不过，这不是很神奇吗。,Chinese 我的意思就是你给我做的那一次简单的拭子检查，你就说，“Evan，伙计，你得把奶酪戒了。”因为我会跟你说，你知道，我们有点——你和我私下再聊聊。,Chinese 你吃什么，你在饮食方面做些什么，什么对你有效，我跟你说，“伙计，我在吃这种有机奶酪。”我不知道能不能说我有鼻窦问题，但我确实有一些——,Chinese 我想我会称之为头部压力。基本上，有点像在我头部前部的轻微头痛。我之前不知道这是由乳制品引起的，但确实是。,Chinese 贾斯汀·马尔切贾尼博士：自从你减少了很多奶酪的摄入，你的皮肤看起来好了一千倍。埃文·布兰德：是啊，我感觉很好。我还戒掉了玉米。,Chinese 现在，我每个月可能会吃一点有机的——蓝色的——呃——蓝玉米片。它们真的很好吃。,Chinese "贾斯汀·马尔切贾尼博士：好的，那是一个古饮食违规点。 埃文·布兰德：嘿，我知道你在2017年吃过一些玉米，对吧？ 贾斯汀·马尔切贾尼博士：吃过一点。",Chinese 嗯，我的意思是——很明显，这是一家墨西哥餐厅，叫做Maddy’s。我们会点一些他们的无麸质有机玉米片，就是那种装在塑料袋里的。,Chinese 所以这完全是浪费，没有交叉污染。所以，我会时不时地，当作一个小奖励。今天是星期五，你知道的，来点小小的北加州玛格丽塔，或者一点Dr. J的莫斯科骡子。,Chinese 是的，绝对没错。喜欢，把它加到清单上。Evan Brand：那现在是——是——现在是蓝色的吗？还是——是黄色的玉米吗？,Chinese 我在这里可能比你更了解一点。贾斯汀·马尔切贾尼博士：嗯——是的。我觉得可能只是黄色的。不过至少是有机的，而且不含转基因，这很重要。埃文·布兰德：完全同意——完全同意。,Chinese 贾斯汀·马尔切贾尼博士：是的。埃文·布兰德：Maddy’s 很不错，还有奥斯汀那边的 Tacodeli。他们有有机、牧场饲养的猪肩肉玉米卷。贾斯汀·马尔切贾尼博士：难以置信。,Chinese "伊万·布兰德：你吃过那些吗？ 贾斯汀·马尔凯贾尼医生：我没吃过。Tacodeli？ 伊万·布兰德：哦，天哪。你一定得去试试，伙计。",Chinese 它在——呃，我想说是在360号公路附近。离你应该不远。他们也有有机的——呃，他们也有有机玉米饼，还有放养猪肉，所以。,Chinese 贾斯汀·马尔切贾尼博士：太棒了，太棒了，非常酷。那么我们来总结一下，好吗？假如你现在才加入，错过了前面45分钟的聊天。,Chinese 那么，关键要点是什么？当然是饮食，精制糖、乳制品、麸质、谷物——把这些都去掉。如果还不够，你可以尝试自体免疫饮食模板，我们还会去掉坚果、种子和茄科蔬菜。,Chinese 还有鸡蛋。你已经去掉了肉类、蔬菜，也许还有一点低糖水果，也许还有一点淀粉和健康脂肪，不包括乳制品和呃——坚果和种子。所以这是我们需要的第一步。,Chinese 现在，除此之外，还有一些我们可以提前做的准备工作，但可能在当下帮不上你。那就是健康的怀孕、减压，以及让阴道通道做好准备。,Chinese 在婴儿出来的过程中与其接触以激活免疫系统，那就是优质的母乳，那都是很好的东西。而且在母亲哺乳时要保持她的营养密度高，因为那,Chinese 成为了许多母乳中原材料的基础。你知道我的说法是，巧妇难为无米之炊，对吧？Evan Brand：嗯。,Chinese 贾斯汀·马尔切贾尼博士：如果妈妈摄入的是劣质的原料，你猜会怎样？你不可能用糟糕的原料产出优质的母乳。所以我们一定要保证原料的高质量。,Chinese 接下来，对于鼻窦，如果你有结构性问题，可以进行鼻腔特定的脊椎按摩技术，也可以调整脊柱，整个——还有颈部，尤其是如此。,Chinese 上颈部区域，然后调整咽鼓管以帮助增加角度，使耳朵能够排液，对吧？现在我们有用于鼻窦的冲洗液。,Chinese 我们有防弹冲洗液，还有胶体银，用于鼻窦。我们也可以用过氧化氢和水按1:1比例混合，每天在鼻子里滴4次，每次10滴。,Chinese 然后我们还有耳朵。我们可以用Similasan顺势疗法，可以用柚籽精（Citricidal）；可以用过氧化氢；也可以用银制剂。你还可以在里面滴一点大蒜油。,Chinese 你怎么看，Evan？我觉得我们刚才一下子全都讲到了。Evan Brand：是的，说得很好。还要治疗肠道。,Chinese 贾斯汀·马尔切贾尼博士：当然。对于新生儿来说，最好的补充剂是婴儿益生菌。,Chinese Infantis是一种特定类型的益生菌。我们喜欢的一种是Ther-biotic Complete for Kids。这是一款非常适合孩子们的产品。而且它是粉末状的，你可以把它放在手指上，然后你就可以……,Chinese 放在牙龈上，或者如果你在哺乳，可以涂在乳头区域，让孩子从那里摄取。同时，也可以让妈妈服用，这有助于通过母乳的潜在转移。,Chinese 牛奶也是。Evan Brand：我想再说最后一件关于母乳的事情，这可能只适用于少数听众，但现在确实有母乳捐赠服务存在，,Chinese 如果因为某种原因，母亲太忙了，工作太多，我见过有些女性会去找其他妈妈获取母乳。我绝不会为我的宝宝这样做，因为谁知道那位妈妈的饮食是什么样的。,Chinese 谁知道那里面有多少草甘膦。如果母亲没有吃有机食品。我们知道，我刚刚在播客中和威廉·肖博士聊过，你知道，我们谈论的是十亿分之一的草甘膦含量，这正是用于非有机农产品中的。,Chinese 十亿分之一的浓度就足以扰乱——肠道菌群，并杀死肠道中的有益细菌，这可能导致这些耳部感染。所以对我来说，除非真的出现了非常严重的问题，否则我绝对、绝对、绝对不会这样做。,Chinese 和那位母亲一样，她无法喂养婴儿——她的母乳。她不得不去找另一位母亲的母乳，我真的得对那位母亲进行面试。,Chinese 你的饮食是有机的吗？你吃麸质吗？你吃乳制品吗？因为那会——就像你提到的，母乳并不是都一样的。贾斯汀·马尔切贾尼博士：是的。,Chinese 我的意思是，这其实很简单。你只需要多付一点钱。你——你为那位捐奶的母亲提供食物，如果那是你唯一的选择。,Chinese 埃文·布兰德：是的。贾斯汀·马尔切贾尼博士：我的意思是，头六个月你为孩子所做的，比为上大学或其他任何事情投资都更有价值。,Chinese 那就像是最好的投资。所以如果你处于那种情况并且必须这么做，那一定要找个人帮忙。你知道，母乳喂养联盟是一个很好的参考。,Chinese 但如果你需要，确实要找到高质量的母乳。有一些韦斯顿·A·普莱斯的配方，你可以用肝脏提取物、鳕鱼肝油和生牛奶或生山羊奶自制母乳。,Chinese 但如果妈妈不能哺乳，通常是因为压力或饮食方面出了问题，所以一定要关注饮食的调整。,Chinese 我看到很多低脂饮食的女性在产奶方面有问题。所以—— Evan Brand：是的。,Chinese 贾斯汀·马尔切贾尼博士：这真的非常非常重要。然后不要放弃。就是，不要放弃。你能想象吗，在进化时期，如果没有食物，你无法喂养。那时候没有配方奶，也没有这些东西。,Chinese "所以你不能给你的孩子喂母乳，那你会怎么办？就是这样。 Evan Brand：你完了。 Dr. Justin Marchegiani：就是这样。他们还不能吃固体食物，对吧？",Chinese 太年轻了，你能怎么办，对吧？所以也许部落里会有另一个女人，你把孩子交给她，她会为你哺乳。但理想情况下，你得把饮食调整好，把压力控制好，然后还要……,Chinese 确保那些引发炎症的食物被去除，这样才能摄入最高质量的营养。埃文·布兰德：是的。,Chinese 听起来我们得做一期关于母乳喂养的完整节目。贾斯汀·马尔切贾尼医生：是的。埃文·布兰德：或者做一期关于婴儿最佳健康的播客。贾斯汀·马尔切贾尼医生：是的。埃文·布兰德：但我听说有很多女性，她们已经完全放弃了母乳喂养。,Chinese "因为他们说自己太有压力，或者太忙，或者类似的原因。但你真的得努力调整一下，让这变得可行，因为—— 贾斯汀·马尔切贾尼博士：我们会专门做一期播客来讨论这个。",Chinese 不容易获得的信息。即使在2017年，也会有人走到街上的诊所，也许会后悔所采取的做法。,Chinese 没有眼睛，或者你可以因为各种原因摘除眼睛，这些原因可能是眼部疾病（现在比较少见），也可能是由于外伤。正如你会记得的，如果摘除眼睛，,Chinese 视网膜病变，你可能更不容易出现。但同样地，我们没有严重失明的患者。而且糖尿病性视网膜病变的严重程度完全没有任何影响。,Chinese 我们还有另一种疾病，视网膜色素变性，他们的睡眠确实更差。所以青光眼和视网膜色素变性似乎是让人睡眠更差的疾病。但严重程度没有差异。,Chinese 但是视网膜色素变性（RP）相当罕见，我们实际上没有很多人参与。所以，尽管看起来患有非常严重RP的人睡眠状况应该更差，但人数更多的是……,Chinese 比没有严重RP的人更严重RP的人也是如此。所以这可能并不是真的，这是我的警告。年龄相关性黄斑变性，完全没有差别。严重程度也没有任何影响。,Chinese 所以我们看到，尽管眼睛非常重要，不同的眼部疾病对我们睡眠好坏有不同的影响。因此，白内障手术可以改善睡眠。而青光眼和视网膜色素变性（RP）则……,Chinese 与较差的睡眠相关。糖尿病和年龄相关性黄斑变性（AMD）没有影响。然而，你可以说我们人群中失明的人并不多。这在某种程度上其实是令人兴奋的。因为如果你患有这种疾病并来到门诊，,Chinese 你可能有睡眠问题。如果你有严重的视力障碍，你真的应该问这些问题。我们还需要在这方面做更多的工作。,Chinese 但这并不总是特定于某种疾病。如果你有眼部疾病并且睡眠不好，也许你只需要接受治疗。因此，我们现在正在研究我们所有眼部疾病患者的整体队列，挑选那些睡眠质量差的人，我们将要询问是否,Chinese 给人们服用褪黑激素，我们的“吸血鬼激素”，会帮助他们调整生物钟或改善睡眠。不管怎样，我相信你们都对无虹膜症更感兴趣。实际上我们还没有,Chinese 一点头绪都没有。我会告诉你有几项研究。对于这种情况，我们其实并不了解眼睛和睡眠的关系。而且很明显有光敏感的问题。,Chinese 也参与其中，所以我们也必须考虑这一点。但相当有趣的是，PAX6参与松果体的发育，患有这种情况的个体更有可能有较低的褪黑激素。如果褪黑激素触发一切,Chinese 你在夜间做这些事情，那么你的身体是如何应对的呢？Hanish 等人对此做了一些相当不错的研究，他们发现携带 PAX6 基因突变的个体松果体较小。而且样本数量较少，,Chinese 17名对照参与者，但这可能没问题。他们还发现，早晨的褪黑激素水平低于对照组。现在请记住，褪黑激素在早晨正在消散，它在中途达到峰值。,Chinese 夜晚。但不管怎样，褪黑激素水平较低。这可能导致睡眠问题。因为有PAX6基因的儿童的父母报告说他们的孩子睡眠更差。但情况有点复杂。因为在这个拥挤的表格中，年龄组……,Chinese 是10-19岁。你的睡眠时长会随着一生的不同阶段而变化，而在你是青少年的时候是最长的。这是你无法改变的。在你是青少年的时候是最长的。,Chinese 当你年纪较小时（入睡时间）较早，但当你是青少年的时候（入睡时间）就会变得很晚。而且你对此无能为力。所以你自然会更晚才上床睡觉，10岁的孩子和19岁的青少年是非常不同的。,Chinese 但我觉得很奇怪，因为如果你看看这些人在工作日的睡眠时长，其实相当短，只有大约8个小时。但他们的睡眠时长是,Chinese 在对照组和携带PAX6的个体之间没有差异。不同的是入睡所需的时间。我认为这很有趣，因为如果你入睡需要更长时间，这是否……,Chinese 你是入睡有困难，这是睡眠障碍问题，还是你的褪黑激素还在分泌，没有告诉你现在是夜晚？那么你本身就是一个很晚睡的人吗？,Chinese 所以这表明，试图入睡的个体如果有PAX6突变，会比健康对照组更困难。所以有两项研究都在说明这一点。,Chinese 这可能很有趣，而且已经在儿童中进行了，但我们还不了解成年人。我和一百万人一起工作。与其他人所做的相比，我做的很少。而这些,Chinese 这些就是所有的人。所以我主要和苏珊·唐斯合作，她是眼科医院的临床医生。拉塞尔·福斯特是昼夜节律神经科学团队的负责人，我就在这个团队工作。然后这些人都帮助收集了数据，我们大家互相支持。,Chinese 在工作中相互协作。就是这样，非常感谢大家。[掌声],Chinese 它完全是黑的。这会有影响吗？[Iona] 你的视觉系统在那只眼睛里不起作用，但我们不知道非视觉系统的情况。,Chinese 有些建议认为非视觉功能比视觉功能更强一些。但如果你的另一只眼睛没问题，它应该会进行补偿。我说“应该”……,Chinese [代表1] 我也有青光眼。[艾奥娜] 这就是另一件事了。关于青光眼，我们认为患者的睡眠质量更差。但这也是有可能的。这答案很模棱两可，不是吗？[笑],Chinese 你可以做各种各样的事情。所以，如果你每天早上都能定期接触到日光，如果你白天很活跃，如果你的夜间睡眠质量,Chinese 如果你第二天还在挣扎，这很可能是眼睛问题导致的。另一件事是，有时候我们认为自己整晚都没睡好，,Chinese 我们可能会清醒一些。但第二天，在喝下第十七杯咖啡后，我们发现自己其实还能正常运作。而这并不好。如果你早上真的需要提神，,Chinese 这也不太对。[代表2]你提到有些人的松果体较小。实际上，我女儿,Chinese 完全没有松果体，所以我不知道这对你刚才说的有什么影响。和你说的有点不一样。[艾奥娜] 是吧？我一点头绪都没有！[观众笑],Chinese 它将成为你所有问题的万能答案。但我们确实知道褪黑激素非常重要。所以褪黑激素的上升为我们的夜间活动设定了一切。如果你没有褪黑激素，会有什么影响？,Chinese 我不太确定。如果这是从出生开始的，你可能已经学会了一些应对的方法。但我们还是需要知道，因为这非常重要。睡眠真的非常非常重要。,Chinese [代表2] 我们直到她4岁才得到诊断和一个安稳的夜晚，现在她睡得很好，但要靠褪黑素。正如你所说，没有褪黑素，她就睡得不太好。,Chinese [艾奥娜] 所以样本量只有1，听起来好像非常重要！[观众笑] [代表3] 我晚上很难入睡，有时候根本睡不着。,Chinese 直到午夜。而在我祖父母家，我早上七点起床。上学日我必须六点半起床。只有在周末我才能睡懒觉。而且我不,Chinese 知道如何应对它，因为我在学校非常暴躁。[观众笑][Iona] 哦，我能理解。你不是一个人，绝对不是一个人。有很多研究表明学校开始得太早了。而我们的一部分……,Chinese 该组织试图让英国的学校稍微晚一点开始上课，但这个提议遭到了强烈反对。他们发现，许多孩子不得不太早起床，,Chinese 然后他们在周末就会睡懒觉。但如果你有眼部疾病这种混杂因素，很有可能你已经很了不起了，能够去上学并且坚持在学校，然后在周末再补觉。,Chinese 你只能去应对它，而目前这种情况并不好。所以我们正在努力更多地了解它，这也是为什么它如此重要。但你并不孤单。可这根本没有任何帮助，对吧？,Chinese [代表4] 我有几个关于褪黑激素作用以及它如何调节睡眠/觉醒周期的问题。只是因为我在其他地方没有看到相关信息，而你可能知道。,Chinese 所以如果你的松果体功能不太好，这会不会影响到早上接触到光线时，清除体内褪黑激素的过程？,Chinese 还是有其他东西在起作用吗？[Iona] 如果你的松果体没有发挥作用，你可能就不会产生褪黑激素。虽然褪黑激素也在其他地方产生，但它被认为是非常重要的。,Chinese [代表4] 是的，比如说你在补充…… [艾奥娜] 所以如果你在补充褪黑素，它们有缓释型或速释型，所以你的身体会分解它。所以我认为服用它的整个意义在于，它要么……,Chinese 设定你的生物钟，所以不是光线进入并告诉你的“主时钟”现在是什么时间，而是褪黑激素来完成这个作用。研究已经证明它确实能做到这一点，它必须这样做。,Chinese 时机要合适。从我们角落里那一个样本来看，如果你补充褪黑素，似乎会有帮助。我有回答到你的问题吗？,Chinese [代表4] 当然可以。还有一个类似的问题，就是你知道吗……因为我看到有些说法不一致……如果你在补充，或者说如果是,Chinese 天然产生的褪黑激素，其剂量或浓度是否特别重要，还是说只要在某种程度上有或没有就行？,Chinese [Iona] 简短的回答是：我不知道。详细的回答是，时间安排是我比较了解的地方。因为正如我所说，褪黑激素是在夜间分泌的。现在我们都知道,Chinese 当太阳下山时，如果你处于我所说的自由运行状态，你不一定会与环境的昼夜周期同步。你会有你自己的昼夜周期。,Chinese 你自己内部节奏的循环。因此，在某个时刻，比如早上十点，你就想睡觉了。所以，时间安排很重要，要确保你是在睡觉时间进行这件事。,Chinese 而是你的内在睡眠时间，而不是别人希望你上床睡觉的时间。而这可能需要一段时间才能适应。有证据表明你可以随时强行调整，但这会很别扭。,Chinese 但我认为褪黑激素的服用时间确实被认为非常重要，因为如果时间合适，就意味着你会得到更好的效果。但人们确实会在你准备上床睡觉前半小时服用它。,Chinese 至于浓度，我看到过一些相互矛盾的报道，而且我还没有研究过这个问题。[委托5] 所以如果你觉得自己有睡眠问题，想要尝试一下褪黑素的话,Chinese 补充剂的话，你会怎么做呢？因为它在英国没有获得许可，对吧？[Iona] 它没有获得许可，这也是我们正在进行试验的原因，目的是想明确它确实有帮助。所以我真的不能告诉你怎么获得它，因为那样做可不太好！,Chinese 【观众笑】那真的会很调皮。【代表5】我有过个人经历。所以我知道我比平均水平要小。,Chinese 松果体，是通过在美国做研究了解到的。我是全盲，完全没有光感，而且患有青光眼。就是这些情况。,Chinese 我去看了神经科医生……其实我去看了好几次全科医生，最后才约到了神经科医生的门诊，然后我被开了Circadin，也就是缓释型褪黑素。,Chinese 它确实有一点效果，但没有真正的普通褪黑素那么好。所以现在我用抗抑郁药来帮助睡眠，而不是褪黑素。,Chinese [艾奥纳] 它们有效吗？ [代表5] 是的，我觉得它们确实有效。 [艾奥纳] 太好了，我完全支持。如果有效，那就太棒了。我们有很多研究真的非常需要做。很多关于睡眠的研究都是基于失眠或已有的,Chinese 睡眠障碍。在我们所有的研究中，如果你有既存的睡眠障碍，你就不能参与我们的研究。我们特别关注眼部疾病。因此，我们确实倾向于排除。有时睡眠呼吸暂停可能与发病有关。,Chinese 由于体重指数（BMI）升高以及各种因素，糖尿病视网膜病变的发生率增加。但我们实际上还没有建立起如何帮助那些有睡眠问题的人的联系。,Chinese 我们非常希望能在即将开始的下一项大型研究中实现这一目标。希望这意味着，当你去看眼科医生时，医生会询问你的睡眠情况，并据此进行相应的治疗。但目前，正如你所知，情况并非如此。,Chinese [代表6] 褪黑激素在身体的其他哪些部位产生？[Iona] 视网膜。[代表2] 我刚在想，无虹膜症患者的视网膜并不总是发育完善，,Chinese 他确实吸烟。偶尔酗酒。只用过大麻。没有使用其他注射类毒品。,Chinese 他和未婚妻一起生活。过去五年内没有外出旅行。没有动物、昆虫或结核病接触史。,Chinese 在性史方面，他在过去一年有两位女性伴侣——一位是临时伴侣，一位是固定伴侣。他是一名电工。,Chinese 这是他的体格检查结果。他的生命体征平稳，身体瘦弱，没有任何痛苦表现。,Chinese 外观良好。黏膜湿润。但在口腔检查时，他的舌头上确实有白色斑块。,Chinese 眼科检查时，他的瞳孔散大，反应迟钝，右眼结膜充血，比左眼更明显。,Chinese 他的视力如下——左眼能在四英尺处数手指，右眼也能数手指。,Chinese 在两英尺处。他的视野如图所示。他没有淋巴结肿大。心脏、肺部和腹部检查,Chinese 在正常范围内。他没有发现泌尿生殖系统病变。但在他的皮肤上，确实有一处角化过度、鳞屑状的斑块。,Chinese 在躯干、臀部以及手掌和足底。神经系统方面，他没有面部不对称、没有脑膜刺激征，感觉和肌力正常。,Chinese 这就是他的皮肤检查结果。我希望你们注意一下。接下来是他的眼部检查。,Chinese 于是他接受了裂隙灯检查，被诊断为全葡萄膜炎和双侧急性视网膜坏死。,Chinese 引号，广泛的异常和视网膜发现提示感染性病因。,Chinese 进行了前房穿刺，获取了房水。这是他的实验室结果。,Chinese 你可以一眼看出，相关的异常是白细胞计数升高和中性粒细胞绝对计数升高。,Chinese 否则，这基本上属于正常范围。他的胸部X光片正常，化验结果如下——,Chinese HIV阴性；反应性蛋白试剂测试为阳性，滴度为1至512；梅毒螺旋体颗粒凝集确认试验为阳性；,Chinese 他确实接受了腰椎穿刺。脑脊液显示VDRL（性病研究实验室试验）为1:2。,Chinese 他有75%的白细胞，78%的淋巴细胞，3%的中性粒细胞，19%的单核/巨噬细胞组合，35个红细胞，蛋白58。,Chinese 葡萄糖57。由于银屑病进行了其他检查，结果显示ACE阴性，ANA阳性，,Chinese 1:160颗粒型斑点型，ANCA阴性，流式细胞术检测HLA B27阳性。莱姆病血清学检测为阴性。,Chinese 他们对咽喉和尿液进行了淋病和衣原体的核酸扩增检测（NAAT），结果为阴性。对于送检的房水，进行了PCR检测,Chinese 对疱疹病毒、巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒和弓形虫检测均为阴性。因此他被收治入院。,Chinese 由于最初出现了急性视网膜坏死——而且当时担心的是这里列出的这些病毒，检测结果还没出来，所以风险很高。,Chinese 于是他们开始给他静脉注射阿昔洛韦。并且曾考虑过玻璃体腔注射更昔洛韦，但最终没有实施。,Chinese 所以一旦PCR结果出来，阿昔洛韦就被停用了。他得到了这个梅毒血清学检测的结果。他接受了静脉注射水溶性青霉素G，2400万单位的治疗。,Chinese 每天使用，并使用Solu-Medrol三天，然后使用类固醇眼药水。他被诊断为继发性梅毒。,Chinese 有了这个诊断，他确实回忆起了一个无痛性硬下疳。其他可以巩固诊断的要点包括他较高的RPR滴度、黏膜,Chinese 他口腔内的斑块，手掌和脚底上的“领圈状鳞屑”角化过度斑块。你记得，这具有特异性诊断意义。,Chinese 用于二期梅毒。因此，他被诊断为伴有眼部受累的二期梅毒，并且，实际上，,Chinese 通过脑脊液检查诊断为神经梅毒。随着时间的推移，他在出院时视力实际上没有任何改善。,Chinese 他的预后不确定。这里是所见到的斑块，这是“领圈状鳞屑”。,Chinese 这摘自《新英格兰医学杂志》。如果你访问那个网站，可以了解更多相关内容。但千万不要错过这个。,Chinese 这些就是口腔内的黏膜斑。这里有另一个病例，会更简短一些。,Chinese 我们有一位男士，他说自己与其他男性发生性关系。他出现了皮疹和视力模糊的症状，现年31岁。,Chinese 他说自己是与其他男性发生性行为的男性，简称MSM。他确实使用甲基苯丙胺。他躯干上有对称性斑疹。,Chinese 他没有服用任何药物。没有过敏史，也没有旅行史。他被转诊到眼科医生处。,Chinese 诊断结果是视网膜炎。结果他的实验室检查显示他确实是HIV阳性，CD4计数为50。,Chinese "病毒载量为75,000。他的全血细胞计数和电解质均正常，PPD阴性。在本例中，他的RPR也是阴性。",Chinese 现在，大家都在思考的问题是，是什么原因导致这位患者出现皮疹和眼部表现，但RPR却为阴性？,Chinese 他可能在患有CMV视网膜炎的同时出现急性皮疹吗？当然可以。这可能是眼部梅毒和二期梅毒的前区现象吗？,Chinese 皮疹和视网膜炎可能有不同的病因吗？还是都不是这些？结果发现，他得的是前带现象。,Chinese 这是一种假阴性的RPR，抗体滴度非常高，以至于阻止了抗体/抗原格子的形成。,Chinese 形成。因此，它不会在RPR阳性测试中沉淀下来。这种情况很少见，但在HIV阳性患者中我们可能会更常见到。,Chinese 实际上患有神经梅毒。那么在这种情况下你要做的是——这张幻灯片上有相关的参考资料，如果你想了解更多信息可以查阅——但在这种情况下我们会,Chinese 让实验室稀释血清后再进行检测。结果显示，他的RPR确实为阳性，滴度为1:1024。,Chinese 所以他最初的RPR是假阴性，是前带效应所致。该病例中的视网膜炎是眼梅毒的表现。,Chinese 这是他的皮疹和手掌。这是他的眼睛的样子。还有，这又是一个来自丹佛分享的病例。,Chinese 他的腰椎穿刺显示脑脊液VDRL为1:16，有8个红细胞，80个白细胞，其中93%为淋巴细胞。,Chinese 他的葡萄糖是39，蛋白是100。确实，这些是神经梅毒的证据。在这种情况下会出现一些问题。,Chinese 是的，梅毒的哪些阶段会累及眼睛？实际上，所有阶段都可能。眼部受累往往会发生，实际上，,Chinese 最常见于二期梅毒，其次是在晚期，但在所有阶段都可能发生。眼睛的哪个部位受累？,Chinese 这不会很简单。眼睛的每个部分都可能受到影响，而且在疾病的任何阶段都可能发生。但绝大多数与眼睛相关的问题,Chinese 梅毒还与许多其他传染性和非传染性疾病有关。所以你必须考虑到这一点。,Chinese 换句话说，几乎没有任何眼部表现是绝对特异于梅毒的。它可以表现为任何形式，就像梅毒本身一样。,Chinese 如今，我们必须高度怀疑这一点，将其作为鉴别诊断来追查。所以这里有一张眼睛的示意图。,Chinese 这里有一份实际上是2008年发表在《眼科学评论》上的关于眼梅毒及其表现的清单。,Chinese 看吧。你几乎可以看到任何情况——结膜炎、巩膜炎、巩膜表层炎、葡萄膜炎、眼压升高、脉络膜视网膜炎。一路下来，病人们,Chinese 可能会因眼红、疼痛、飞蚊、闪光、视力下降等症状前来就诊，有时如果病情进展，还会出现更严重的情况。,Chinese 太久的话，甚至会导致失明。所以如果你能带他们去看眼科医生做一个裂隙灯检查，就可以确诊。,Chinese 灯。这将有助于发现更多线索，并使你的鉴别诊断更倾向于神经梅毒。,Chinese 但你也需要做血清学检查。你要做RPR或VDRL，取决于你有什么，然后用螺旋体试验来确认。,Chinese 你还想做一个腰椎穿刺。现在，这是另一篇综述——这是在1983年——,Chinese 再次显示了眼梅毒的急性和慢性表现。你看，它累及了眼睛的所有部位。,Chinese 你可以把这些都过一遍，但归根结底，这种情况有多种多样的表现，没有哪一项能直接指向诊断。,Chinese 这是一项回顾性研究，实际上是在2015年在霍普金斯进行的，研究了患有眼部梅毒的患者的临床特征和眼部并发症的发生率。,Chinese 请注意，这是一项从1984年到2014年的回顾。我稍后会回到这个话题。这项研究涉及35名患者，共61只眼睛。,Chinese 并且他们对HIV阳性和阴性进行了比较，唯一真正的区别是HIV阴性患者的白内障比例高于阳性患者。,Chinese HIV阳性患者比阴性患者更容易出现视神经受累。除此之外，其他方面基本相同。,Chinese 那么，眼梅毒和神经梅毒是同一种疾病吗？其实不是。它们是不同的疾病。,Chinese 但有很多重叠之处，这与眼睛的胚胎发育以及其与中枢神经系统（CNS）的连接有关。,Chinese 但最重要的是，很难分清楚，也很难说两者没有关联。所以这些都是需要记住的重要点。,Chinese 梅毒的所有阶段都可能累及眼部。第二点需要记住的是，神经梅毒可以在疾病的任何阶段发生。,Chinese 所以，这又是一个小漫画，试图为你回顾一下如果梅毒按照教科书的发展会是怎样的。问题是，它并不总是按照教科书来的。,Chinese 很快，你可能就会接触到。有人会接触到梅毒。他们的伴侣有梅毒，而他们发生了性行为，,Chinese 他们就暴露了。在接种部位，也就是他们发生性行为的地方，可能在三到四周，或者我们称之为九到九十天内，,Chinese 人们可能会出现初期硬下疳。但并不是所有人都会出现初期硬下疳，只有30%到50%的人会出现。你有硬下疳。,Chinese 你什么都不用做。两到六周后，你可能会进入第二期。但并不是每个人都会进入第二期。第二期如果不治疗，可能会发展为潜伏期。,Chinese 在这些患有潜伏期疾病的患者中，有30%的人可能会发展为第三期或终末期表现——甚至可能仅仅是病原体的“足迹”就会导致终末器官的破坏。,Chinese 在这个层级中。最重要的是，梅毒在暴露后可以进入潜伏期，而不表现为一期或二期疾病。,Chinese 但这里有一个要点。很久以前，我们曾被告知，或者至少以为我们被告知，神经梅毒,Chinese 是梅毒的晚期表现。这种说法不对。它可以在这个流程图的任何阶段出现。所以请记住这一点。,Chinese 那么，我们具体如何诊断眼梅毒呢？对于一个患有梅毒的人来说，出现眼部体征和症状,Chinese 应该促使你去思考这一点，因为大多数诊断都是推测性的。而且大多数患者会有阳性的血清学检测结果。,Chinese 如果我们去寻找的话。所以在晚期眼梅毒患者中，坦率地说，30% 的血清 RPR 或 VDRL 可能是阴性的，但所有,Chinese 他们中会有血清螺旋体试验呈阳性的人。所以如果你采用反向算法，你就会检测到这一点。,Chinese 如果你用的非梅毒螺旋体试验（如VDRL、RPR）结果是阴性，不要感到惊讶，因为有些晚期患者会失去这种反应。,Chinese 极少数情况下，处于一期早期梅毒的人也会出现梅毒血清学检测阴性和眼部问题。所以，再次强调，你必须与患者沟通。,Chinese 把整个情况综合起来，并且要记住梅毒。你需要给某人做腰穿吗？,Chinese 只有眼部症状而没有其他神经系统症状的人？是的，原因如下。如果脑脊液VDRL（这是我们所做的检测），,Chinese 如果某人在有眼部症状的情况下检测为阳性，你就可以做出梅毒性眼病的明确诊断。而这实际上是做出明确诊断的唯一方法。,Chinese 让我提醒你，高达70%的眼梅毒患者在腰穿时会有神经梅毒的证据。,Chinese 有些不会。有些会。但你正在寻找这个，因为如果他们确实有神经梅毒的证据，临床医生真的应该每六个月用腰穿随访他们。,Chinese 几个月，以确保他们对治疗有反应。此外，如果你在治疗开始时进行了腰穿，希望你已经相当确定排除了,Chinese 其他可能导致这种情况的原因，这样你就能更全面地了解你所面对的问题。所以这里有一些症状相关的问题可以询问，,Chinese 马里兰州卫生与心理卫生部正在发布这个。你可以看到这个。眼梅毒的症状，仅仅是提醒你要问这些问题——你是否……,Chinese 病人，您的视力是否有变化或模糊？您是否看到闪光？您是否看到在视野中移动或漂浮的黑点？,Chinese 您最近眼睛有疼痛或视网膜炎吗？这些都是很好的筛查问题。还有其他关于神经梅毒的问题——,Chinese 最近开始头痛了吗？身体的某个部位——手臂、腿、面部下垂——有没有出现新的无力？,Chinese 你有没有走路方面的问题？你有没有记忆或困惑方面的问题？你是否感觉到，或者有人告诉你，你的性格发生了变化？,Chinese 所有这些，再次可能会让你考虑神经梅毒，或者把它在鉴别诊断中排得更靠前。,Chinese 那么，如果你怀疑某人有眼部受累，你应该怎么做呢？嗯，问题在这里。,Chinese 在极少数情况下，眼部梅毒可能进展非常迅速并导致失明，因此你需要相对迅速地采取行动。如果有人怀疑眼部症状是由梅毒引起的，,Chinese 患者应由眼科医生进行评估。现在，这很好，但如果你无法联系到眼科医生——,Chinese 观众：我会见所有的病人。安妮·玛丽·罗姆帕洛：——那么病人需要被转诊到当地急诊室。我们这里有一位眼科医生坐在房间里，,Chinese 他会看到它们。如果眼科医生发现有眼部受累的证据，那么患者很可能需要进行腰穿。我们如何治疗眼梅毒？,Chinese 即使腰椎穿刺结果正常，也要使用与神经梅毒相同的治疗方案。即使腰椎穿刺结果正常。,Chinese 请记住，30%的眼梅毒患者脑脊液检查是正常的。现在听着，如果你无法让他们去看眼科医生，,Chinese 如果你不能立即让他们接受治疗，如果你不能立即进行腰穿，就不要延迟使用抗生素。一定要注意不要延迟使用抗生素。,Chinese 在等待腰穿或进一步评估的同时。如果你认为这是眼部受累，就按神经梅毒的流程安排一切。,Chinese 把一切都准备好。如果你不能很快开始相关检查工作，那就先开始使用抗生素。因为关键是要开始使用水溶性普鲁卡因。,Chinese 青霉素，短效静脉注射青霉素，以进入脑脊液，并希望尽快为眼睛提供一些治疗，以防病情进展。,Chinese 现在，请看这里。根据美国疾控中心2015年治疗指南，眼部神经梅毒的治疗方法如下所示。,Chinese 水溶性结晶青霉素G。这不是你注射用的长效苄星青霉素。,Chinese 这是水溶性制剂，因此能够很好地被吸收到脑脊液中。你需要静脉注射1840万到2400万单位。,Chinese 你可以每四小时静脉注射三到四百万单位，连续用药10到14天。现在，有些人采用每日注射的方法。,Chinese 很难忍受他们。但在英国，他们就是这样做的。我把这个也列出来，是为了完整性，还有丙磺舒，用来维持青霉素的水平。,Chinese 在血清中很高。同样，这个疗程持续10到14天。因此，专家表示，在进行静脉注射治疗10到14天后，你应该然后,Chinese 每周注射一次长效苄星青霉素，240万单位，最多连续三周。有些人只注射一次。,Chinese 其他临床医生表示，也许我们应该再打三针。同样，关键是要进行10到14天的静脉注射水剂。,Chinese 已经注射了普鲁卡因青霉素。如果你愿意，可以给我们发邮件，我们可以和你讨论你想如何进行后续注射。,Chinese 开始静脉注射青霉素。患有眼部梅毒的病人用抗生素治疗会好转吗？是的，实际上大多数病人会好转。,Chinese 如果抗生素没有被显著延误，情况会好转。但你会发现有些病人，尤其是那些晚期眼梅毒患者，可能不会好转。,Chinese 请记住，晚期梅毒治疗的目标是阻止疾病的进一步进展。无论它是否能显著改善症状,Chinese 症状的风险很大，但也可能不会发生。但我们不希望病情进一步发展。因此，所有这些都是基于2015年的临床建议。,Chinese 那是在四月发布的。标题是“眼梅毒警报”。它来自加利福尼亚、华盛顿，,Chinese 还有其他几个州。正如你所见，这发表在MMWR上。有24例病例被报告给CDC。大多数患者感染了HIV，并且他们,Chinese 是与男性发生性行为的男性。然而，未被感染的人很少，而且既有男性也有女性，这让我们停下来思考。,Chinese 有报告称存在严重的后遗症，其中还包括失明。因此，当时美国疾控中心（CDC）对我们所有人提出了警告。,Chinese 要注意眼梅毒。接下来，我会详细讲解。他们希望我们关注的症状包括视力丧失、飞蚊症、视物发蓝。,Chinese 闪光和视力模糊。并且一定要对这些梅毒患者进行仔细的神经系统检查。,Chinese 患有梅毒并出现眼部症状的患者，应该尽快转诊给眼科医生。,Chinese 在这些情况下你应该进行腰穿。然后出现了一个问题——这是因为我们总体上看到的梅毒病例增多了吗？,Chinese 梅毒的发病率确实在男男性行为者群体中上升。现在，我们也看到女性中的病例增多，同时先天性梅毒病例也在增加。,Chinese 这仅仅是因为我们看到了更多的梅毒病例，所以由于数量增加我们会看到这些情况吗？还是说存在某种神经致病性菌株？,Chinese 正在出现吗？对此的答案是，我们其实并不清楚。那么让我们来谈一谈过去一年里我们在马里兰看到的一些情况。,Chinese 如果你还记得霍普金斯的回顾在2014年结束——就像1984年到2014年，30年——那么，这就是2015年发生的事情。,Chinese 这些是初步发现。在这张幻灯片中，我们总共有14例病例。其中大多数，79%，将近80%是男性。,Chinese 其中20%是女性。因此，这不仅仅是男性。有两例计入总数，但无法找到进行后续跟进。,Chinese 在这些男性中，我们有六位男男性行为者，三位表示只与女性发生性关系的男性，还有两位没有告诉我们或我们无法确定。,Chinese 找到他们的性取向。这里是——它显示错了。但这是分布情况。,Chinese 不幸的是，这个问题出现了。我会把安妮阿伦德尔县和每个县的信息都放在这里，随着它们出现而更新。,Chinese 我认为，在这14个病例中——请原谅我——安妮阿伦德尔县的数量最多。,Chinese 但我们会把这个和确切的百分比一起放在这里。好的。确诊时的年龄。,Chinese 在马里兰州，这里的年龄范围从22岁到64岁，平均年龄大约为50岁。你可以看到他们的种族分布情况。,Chinese 在此柱状图中列出。13人中有8人的大多数是白人。HIV状况——一人未知，三人已确诊。,Chinese 同时有三人既感染了HIV，七人HIV检测为阴性。因此，HIV阳性和阴性的人数几乎不相上下。,Chinese 下面是它们分阶段的填充方式。你可以看到继发期也在其中，但早期潜伏和晚期潜伏也占了一部分。,Chinese 我们相当一部分眼梅毒病例。在马里兰州，报告的症状和诊断情况如下——,Chinese 我们有病人前来就诊，出现视力模糊、眼睛疼痛，各种症状都有。包括视力丧失、眼压异常、对光敏感，以及所谓的“眼部感染”。,Chinese 所做出的诊断是：三例患有葡萄膜炎，一例巩膜炎，一例视神经肿胀，一例“视神经渗漏”，引号内原文如此。,Chinese 以及一例视网膜炎。九人报告曾就诊于眼科医生，三人报告有眼外神经系统症状。,Chinese 听力损失和头痛。因此，在这13例中，我们能够记录下12名患者的治疗情况。,Chinese 这就是我们所知道的情况。一个没有任何改善，一个完全康复，还有七个仍然在外面，我们正在努力寻找和定位。,Chinese 那么我们要思考的一个重要问题是：眼梅毒的增加是否表明出现了更具毒性的神经梅毒？,Chinese 还是说，正如我之前所说，我们看到病例增加，以及一种老疾病出现了更多多变的表现？,Chinese 西雅图的人们对与神经梅毒相关的梅毒螺旋体菌株进行了一些研究，这是他们的报告。,Chinese 你可以看到这发表在《感染性疾病杂志》2005年和2010年。他们还在继续进行这方面的研究。,Chinese 对83名患者的梅毒螺旋体DNA进行了神经梅毒评估。这些腰穿标本大多数来自西雅图。,Chinese 42名感染一种菌株（即14d/f）的患者中有21人（占50%）患有神经梅毒。接着，41名感染其他七种菌株的患者中有24人,Chinese 患有神经梅毒。所以看起来14d/f菌株更常与侵袭性疾病相关。现在，在西雅图进行的兔子研究中，,Chinese 感染了14a/a毒株和这种d/f毒株的动物实际上表现出最高程度的神经侵袭。还需要进一步的研究。,Chinese 我们不知道是什么原因造成的，也不确定这是否与这种毒株有关。但是，[听不清]以及疾控中心都对此问题感兴趣，并希望进一步调查。,Chinese 因此，眼梅毒标本的采集方案，如美国疾控中心（CDC）网站上所发布的如下——CDC对与眼梅毒相关的菌株类型的研究,Chinese 这就是他们正在尝试做的事情。再次强调，华盛顿大学的实验室正在进行毒株分型。那么他们需要什么？,Chinese 理想情况下，他们需要在使用抗生素之前采集标本。但我再告诉你一遍，不要为了等腰穿而延迟使用抗生素。,Chinese 那样做实在不可取。不过，如果可以的话，在你开始使用抗生素之前，如果一切条件都合适，,Chinese 想想看。他们需要在一个紫盖EDTA试管中采集3毫升血液。希望他们需要的是，如果这个人,Chinese 有原发或继发病变时，用无菌的Dacron拭子从这些病变处取样。然后，如果可以的话，把它放在玻璃容器中。,Chinese 然后把它放进冰箱，那很好，或者用塑料容器装好，放进零下80度的冰柜。如果你做腰穿，取2-3毫升脑脊液,Chinese 那将是理想的。如果出于某种原因对眼房进行了抽吸，眼内液体也是如此。,Chinese 按照我们讨论的，把样本冷冻在零下80度。如果没有零下80度，零下70度也可以。,Chinese 希望他们能知道要拨打CDC网站上标明的电话号码，告知相关情况，他们会告诉你如何寄送。,Chinese 这些样本放在干冰上。如果需要的话，这里是网站上最近列出的联系方式和电话号码。,Chinese 因此，关于眼梅毒——目前持续存在的问题和挑战在于，尚不清楚这是否真正代表了一种更具神经/眼部亲和性的菌株的暴发。,Chinese 梅毒的并发症已为人所知，在梅毒病例数量增加的背景下，人们对这一已知并发症的认识也在提高。,Chinese 很遗憾，目前的监测系统在发现或记录眼梅毒病例方面存在局限性。因此，我们依赖于所有临床医生……,Chinese 在那里让我们知道这就是你所看到的。所以总之，临床医生应该注意眼梅毒。,Chinese 并对任何有梅毒风险的患者进行视觉问题筛查。梅毒的风险因素包括与匿名或多名性伴侣发生性行为，,Chinese 与非法药物使用相关的性行为，或有从事这些行为的伴侣。确保所有被诊断为梅毒的患者,Chinese 或被怀疑患有梅毒的人应接受眼部和神经系统症状的评估。所以要提出相关问题。,Chinese 对梅毒血清学检测呈阳性且有眼部或神经系统体征或症状的患者，应立即转诊，进行眼科评估或相关评估。,Chinese 对于需要进行脑脊液检查的腰椎穿刺患者——这可能需要去急诊科——甚至可能需要住院治疗和静脉注射治疗。,Chinese 在转诊患者进行评估时，应明确传达需要专门评估眼部梅毒或神经梅毒，使用——,Chinese 我们有马里兰州眼梅毒和神经梅毒筛查指南，我记得上周已经发出去了。不过你可以在网站上获取，我会给你演示。,Chinese 你可以在哪里下载那个。如果你要把病人送到急诊室，给他们带上一些东西——比如一份说明——表明这是……,Chinese 这是你正在考虑的事情，而这是他们需要考虑和处理的。因此，正如我所说，进行腰椎穿刺是理想的选择。,Chinese 但在等待腰椎穿刺的同时，不应延误治疗。应根据当前美国疾控中心的治疗方案管理眼梅毒。,Chinese 神经梅毒的指南。因此，如果你认为眼部受累是由梅毒引起的，无论脑脊液检查结果如何，,Chinese 接受静脉注射水溶性青霉素G，理想情况下为10到14天。,Chinese 对所有梅毒患者进行HIV检测。如果患者的HIV状态未知或之前为阴性，务必同时检测HIV。,Chinese 将所有眼梅毒病例报告给当地卫生部门，最好在诊断后24小时内报告。因此，眼梅毒病例的病例定义是,Chinese 如下——是指具有与眼部疾病一致的临床症状或体征的人——我们已经讨论了这里列出的所有内容——,Chinese 患有任何阶段梅毒的人。这是可用的、更为保密的发病报告说明。,Chinese 这是发病卡，您可以看到它的适用范围。这里列出的是报告内容。您可以看到我们有梅毒分期、其他。,Chinese 如果你认为那是其中的一部分，你实际上可以在上面写上“optic”。所以梅毒分期就是它本来的意思。然后在“其他”下面，你可以在这里注明症状。,Chinese 你可以选择神经类或其他类别，视神经类，这对州政府了解他们实际看到的病例数量会非常有帮助。,Chinese 这种情况在我们这里以及许多其他城市和州都很常见。你可以看到这里列出了一些——,Chinese 华盛顿、费城、洛杉矶。但我们想要掌控全局。所以我要——我提前结束了，这样我们就有很多时间提问。,Chinese 如果您需要获得技术支持，可以在这里，包括治疗指南、眼梅毒、神经梅毒、具体病例咨询。,Chinese 你可以通过这个地址联系我们，或者拨打410-767-6690。更多信息请访问这里列出的网站。,Chinese CDC网站上也有很多信息。那么我来看看我们有没有什么问题。这些是我们的赞助商。,Chinese 请再次将问题通过电子邮件发送给演讲者，您也可以因此获得C1学分。那么现场有没有什么问题？,Chinese 是的，女士？露西·威尔逊：对不起。我们的麦克风出了点问题。您能上前来共用麦克风并提问吗？,Chinese 我们正在这里尝试安装一个新的麦克风。只是为了让大家——安妮·玛丽·罗姆帕洛：我们正在把我们的问题写出来，这样你们也能看到。,Chinese 安妮·玛丽·罗姆帕洛：这是个很好的问题，而且已经被多次提出来了。进行腰穿的原因是你需要有一个基线。,Chinese 所以你在开始时并不知道结果是阳性还是阴性。而且，当你在对病人进行检查时，你认为是梅毒，但其实还有很多很多其他的可能性。,Chinese 这可能涉及到的。我是说，如果是CMB视网膜炎怎么办？如果是任何HSU，或者那里列出的那些情况怎么办？你会希望对正在发生的事情有一个完整的了解。,Chinese TheBalancingAct.com，或者来点社交互动。想分享的话，请登录Facebook/thebalancingactfans。,Chinese （音乐）这是众所周知的事实。我们女性对自己的头发有爱有恨。头发状态好的日子真是太棒了！,Chinese 糟糕的头发日子，不太多。今天早上，我们有一些很棒的选择，可以让我们的秀发更加迷人。和我一起的是DreamCatchers Hair的教育者Kat Lewis。,Chinese 接发和我们出色的模特金·比利克，她今天在这里帮助演示这个过程。非常感谢你们今天来到这里。是的，谢谢你们邀请我们。,Chinese 现在，我在化妆间看到了一些惊人的变化。我们现在先不谈这个。首先，我只是想和你聊聊，Kat，所有的头发……,Chinese 所有的接发都一样吗？很遗憾，并不是。你确实会在接发中看到的一件事，就是你会听到它们损害你自然头发的可怕故事。,Chinese 或者拉扯，或者价格昂贵，或者看起来不自然，现在DreamCatchers的出现真的很棒，你可以在不损伤你的情况下获得美丽的外观,Chinese 天然头发，而且你可以反复使用，月复一月，甚至有些情况下年复一年。这太棒了，这是我在洛杉矶的日子里学到的一件事。,Chinese 在《娱乐今夜》节目中，我可以告诉你，几乎每位明星都会使用发片，而且它们不仅仅是在红毯或聚光灯下才用。,Chinese 它们真的很实惠，适合日常使用。哦，绝对是。实际上，我个人的大多数客户，以及全国各地所有其他造型师，他们所有的,Chinese 客户实际上是年龄在30到45岁之间的职业女性，她们只是想让自己的头发更加有活力。请简单介绍一下你所做的过程。,Chinese 金。我们把她原本比较短、稍微稀疏的头发，加上了DreamCatchers发片，给她增加了长度、丰盈感，还带来了一些额外的颜色，而没有进行化学处理。,Chinese 处理她的头发。它的手感就像你的自然头发。它的动作也像你的自然头发，而且所有的发束顶部都已经预先包好了橡胶头，这样当它被装进去时,Chinese 实际将其固定在一起的粘合剂不会损伤你的自然头发，也不会滑落。这很棒，而且它有，嗯，这很有趣……,Chinese 但是你有长度选择、颜色选择，各种各样的选项，对吧？没错。我们有不同的波浪纹理。,Chinese 不同的颜色。不同的长度，正好能满足你的需求。现在告诉我，你真的，你真的，你做瑜伽，你到处跑。,Chinese 跟我说说它们对你有什么帮助，Kim。说实话，它们改变了我的生活，让我的日子轻松了很多。我是一名全职的职业治疗师。,Chinese 我教瑜伽。我每天都在瑜伽馆。我练热瑜伽，而且它非常多样化。我只是把头发随便扎起来。,Chinese 你说它改变了你的生活。那太棒了。是的，确实如此。戴上它们后，实际上还能改善你自己的头发。跟我说说这个吧。,Chinese 告诉我关于那件事。没问题。如果我们要给我们的自然头发染色，比如说金的头发，她的头发颜色稍微深一些，要变得稍微浅一点，她就需要对她的自然发色进行处理，,Chinese 而当她戴上捕梦网发片时，处理过程就更简单了，因为我们用接发来做她的挑染。,Chinese 她只需要在顶部上点颜色，其余的都是用这些上色的。太棒了。你打算把这个放在金的头发里吗？,Chinese 哦，没问题，我可以教你怎么做这些。我们安装这些的方法是不需要加热、不需要胶水、不需要缝合、不需要编辫子，也不需要任何化学品。全部都是用像这样的一个小圆筒装上的，然后,Chinese 它们有不同的颜色编码，可以与您头发的基础色调相匹配。这样一来，看起来就像是和您自己的头发自然长出来的一样。,Chinese 你抓住一束自然头发，把它穿过环圈。你把圆筒往上推，然后直接拉一下。接着，你拿起接发，把它塞进圆筒里，然后,Chinese 有一件很棒的事情是，我们在全国范围内为造型师提供认证，并且全年都有课程。如果你正在寻找你所在地区的造型师，我们有一个,Chinese 855号码，其实是855-thesalon，当你拨打这个号码时，它会将你的电话转接到离你最近的DreamCatcher造型师，这样你就可以来店……,Chinese 有点社交，登录并在 Facebook.com/TheBalancingActFans 分享你对所有美容相关话题的看法（音乐）。,Chinese 如果你正在怀孕或是一位新手妈妈，恭喜你和你正在成长的家庭，但请注意，因为我们有一些关于一种罕见且危险的血液凝固障碍的信息要告诉你。,Chinese 这对任何被诊断出这种情况的人来说都很重要，但最重要的是，对于所有准妈妈们来说。和我一起讨论这个话题的是母胎医学专家,Chinese 那太好了。非常棒。问题是，有些人实际上很容易形成血栓。换句话说，他们实际上有可能出现会危及他们的血栓。,Chinese 生命处于危险之中，我们今天要讨论的特定凝血障碍是抗凝血酶3缺乏症。这是一种遗传性的血液凝固障碍。,Chinese 如此危险的东西。那么，这有多罕见呢？这是一种罕见的情况，但没有人们想象的那么罕见。好的。,Chinese 在怀孕期间，她在规划家庭，计划拥有一个健康的宝宝，她在展望未来。她希望确保自己做的一切都能实现这个目标，但在,Chinese 同时，她的血液中有一种缺陷，会导致她自发性凝血。这种情况可能发生在她的动脉里。,Chinese 无法获得足够的氧气，从而危及她和她的宝宝的生命。不幸的是，这种情况并不是百分之百可以预测的，所以我们无法,Chinese 会形成血栓，并且她们在怀孕期间可能会发生危及生命的事件。现在，医生，您提到这是遗传的。那么，有没有什么迹象可以让人们注意到，也许是从……,Chinese 也许要认识到他们可能会有这个？这很重要。所以，既然这是遗传的，就意味着我们必须看看我们整个家庭。,Chinese 我们必须退一步，不仅要考虑自己，还要想想我母亲发生了什么，我父亲发生了什么，我有没有姐妹？家族谱系。,Chinese 没错。我们需要看看家里的每个人。我们家里有没有人早发心脏病？有没有其他人得过这些血栓？,Chinese 也许它们发生在他们的腿部，也许他们有血栓进入了肺部，有时被称为肺栓塞。没错。这导致他们被送进了医院。,Chinese 或者兄弟，正在服用抗凝药。抗凝药的作用是保护那个人免受这类血栓的影响。问题是，是什么导致了他们的血栓？,Chinese 我们还有一些关于如何降低血栓风险的信息要与您分享。这非常重要，尤其是如果您正在怀孕。,Chinese 她期待着一个健康的孩子和一次顺利的分娩，实际上我们并不把注意力放在并发症上，但我们也知道有时候并发症确实会在这种情况下出现。,Chinese 我们在产科会做一些事情来获取这些信息，试图找出这个家庭是否存在风险。例如，我们可能会问一位女性，你家里有没有……,Chinese 有血栓等病史。我们可能会提到“血栓倾向”这样的术语，意思是一个人过于容易形成血栓。,Chinese 我们可能会问这些问题。有时候病人其实并不知道。他们不知道这个问题的答案。他们可能并不完全了解自己的家族史。,Chinese 我们的工作之一就是努力缓解这种情况，制定一个计划，制定一个计划以尽量减少妊娠期间发生血栓性疾病的风险。,Chinese 为了尽量减少过度凝血的风险，并且在抗凝血酶3缺乏的情况下，了解患者是否存在这种缺陷非常重要，这样我们才能制定相应的方案。,Chinese 如何护理那段孕期。你可以制定一个计划，这里有个好消息，因为你可以降低血栓的风险。它们是什么？,Chinese 当然。当我们看到这些有遗传性抗凝血酶3缺乏症的女性时，我们说的是那些体内这种物质含量较低的女性。,Chinese 蛋白质，抗凝血酶3。因此，他们发生血栓的原因不仅仅是偶然。这是因为他们缺乏某种东西，导致了这种情况。,Chinese 正常人有足够的这种蛋白质，而这种蛋白质在平衡凝血与抗凝之间起着重要作用。如果你没有足够的这种蛋白质，你更有可能,Chinese 凝块。事实上，随着这种蛋白质的含量越来越低，你的凝血风险就会越来越高。所以，关键在于我们有能力捐献这种分子，,Chinese 这种抗凝血酶3，我们可以从其他患者那里直接获取，然后给需要的患者使用，以替代他们防止血栓的能力，使他们保持正常的平衡，,Chinese 在怀孕期间应该拥有，从而保护她们的孕期，以及这次怀孕的结果。医生，我知道您对此非常有热情，并且,Chinese 有很多资源可以供人们参考。例如，ClotConnect.org，这实际上是由医生发布的，并且确实能为你提供可靠的信息。,Chinese 当你去看医生时，与医生的交流应该是双向的。你应该提供信息，医生也应该向你提供信息，然后你们双方一起制定一个计划。,Chinese 这是一种非常特殊的凝血障碍，与其他凝血障碍相比，它确实使患者面临截然不同的风险程度。,Chinese 那么，这对人们有什么影响呢？这里是在我们开始临床试验20年后的结果。,Chinese 所以，为了试图清除体内最后一个癌细胞，治疗方法是使用像这三种药物这样的高剂量药物。,Chinese 我在上面列出的。你给出致死剂量。随着剂量越来越高，你消灭的癌细胞也越来越多。,Chinese 你还会清除体内自身的造血干细胞。因此，在完成这种大剂量化疗后，你需要对其进行替换。,Chinese 在过去30年里的护理标准，实际上在2000年代初就结束了，是回输动员的血液。,Chinese 被癌细胞污染，但含有干细胞。我们在斯坦福就是这样做的，,Chinese 我们发现，大约一半的女性在两年多一点的时间内去世了，大约26、27个月。她们全部都去世了或者患有疾病。,Chinese 大约在10年到15年后。当我们用无癌干细胞救治他们时，我们发现延长了他们的中位生存期。,Chinese 所以在十年时，只有一半的人去世了。因此，对于大多数接受治疗的人来说，他们在家中与家人一起延长了生命。,Chinese 从两年到十年地做着他们的工作。而今天，二十年后，实际上已经超过二十年了，,Chinese 三分之一的女性无病存活。去年我八十岁生日时，我见到了其中的两位。,Chinese 我会把这个问题留给你来思考，什么对他们来说更好。但我可以从这个扩展中计算出来。,Chinese 中位生存期，在化疗结束后，在我们用无癌干细胞救治他们之前，他们的数量不到10万,Chinese 体内的癌细胞。即使他们一开始有一百亿到一千亿个癌细胞。,Chinese 所以化疗非常有效。而我们能够获得完全有效的化疗的唯一方法，就是用无癌细胞来救助他们。,Chinese 所以当你想到我可以纯化造血干细胞时，你能想到有哪些疾病我们可以接近治疗。,Chinese 通过至少分离造血干细胞。这里有一张造血干细胞经历制造血液各个步骤的示意图。,Chinese 你可以看到在这个过程中有很多步骤，这些都是发育中定义好的步骤。现在，如果你有一个造血干细胞,Chinese 如果你有镰状细胞贫血，你所有的血细胞都会有镰状细胞贫血，或者地中海贫血，或者血友病。,Chinese 不用每天服药。你可以移植来自没有这种疾病的供体的干细胞。,Chinese 用有效的血液培养系统取代你自己的血液培养系统，这些系统将治愈至少所有这些实验性疾病模型。,Chinese 另一种方式，总是充满戏剧性和刺激，几乎像科幻小说一样。,Chinese 所以这会更复杂一些，因为你得取出干细胞，还得找到一种方法只修复那个基因，而不改变其他基因。,Chinese 斯坦福研究所。所以现在你想要纯化干细胞，从供体转移到受体。当供体和受体在基因上存在差异时，,Chinese 受体身上的皮肤移植物会被供体的T细胞排斥。如果你将这些T细胞与干细胞一起移植,Chinese 进入宿主体内后，它们会攻击皮肤、肺部、口腔、肝脏和心脏，患者就会住院。,Chinese 纯化的干细胞不含有T细胞。它们不会引起移植物抗宿主病。因此，我们希望改变整个领域。,Chinese 将骨髓移植改为使用来自自身、无癌细胞的纯化干细胞，以便能够接受来自供体的癌症治疗,Chinese 为了进入他们的系统和你的身体。那么，这样做有什么好处呢？嗯，这里有一种你可能没有预料到的疾病，,Chinese 是一种造血系统的疾病。它被称为青少年糖尿病，也就是1型糖尿病。在这种疾病的小鼠模型中,Chinese 那些没有被教导区分自我与非自我的。当我们试图用动物自身的骨髓来拯救它们时,Chinese 在高剂量化疗或放疗之后，我们只争取到了一个月的时间，那还不够。所以当我们纯化干细胞时，,Chinese 所以那些导致糖尿病的T细胞都没有被交叉，你又争取了一个月的时间，但如果我们移植来自供体的干细胞,Chinese 如果没有这种疾病的遗传倾向，我们只需提前一周进行，就能完全预防糖尿病的发生。,Chinese 他们本来会得糖尿病。对于那些患糖尿病时间较长的人，我们需要能够移植造血干细胞。,Chinese 以及来自供体的胰岛素产生器官或干细胞。因此，在这个过程中，我们发现,Chinese 如果我们将供体的造血干细胞移植到受体体内，并且移植成功，那么免疫系统就会来自供体。,Chinese 而且它不会排斥来自捐献者的器官。然后，在我刚才展示的模型中，我们共同移植了造血干细胞。,Chinese 将产生胰岛素的眼睑细胞移植到动物体内。患有青少年糖尿病的小鼠在至少六个月内依靠胰岛素维持。,Chinese 我们治愈了他们。那本应该在我们2001年首次发表时就成为一种疗法。但它至今仍不是一种疗法，因为,Chinese 外面有纯化干细胞疗法的供应，主要是因为我们一直依赖于一家公司。现在我们希望能够自己掌控这一点。,Chinese 给患有糖尿病的儿童。但是，正如我告诉你的，为了让某人做好骨髓移植的准备，你需要给予大剂量的放射治疗或化疗。,Chinese 如果你的孩子刚刚出现糖尿病的初期症状，比如喝水过多、尿频，那是因为体内的糖分正在积聚。,Chinese 你不想进行化疗或放疗，因为那有15%到20%的风险会致命。而且如果你没有清除T细胞，,Chinese 还有另外30%、40%的移植物抗宿主病。因此，如果我们使用纯化的干细胞，我们开发了一种新方法来替代放射和化疗。,Chinese 用一种抗体清除他们自身的疾病干细胞，再用另一种抗体清除会排斥的T细胞,Chinese 来自供体的干细胞。这个方法奏效了。我们去年刚刚发表了相关成果。,Chinese 我们几乎可以用任何供体和任何受体。所以这里我们有一只老鼠，我们将从它身上获取骨髓，提取纯净的干细胞。,Chinese 我们会把它移植到一只我们已经注射了能清除干细胞和T细胞抗体的动物体内。,Chinese 我们再给他另一种有帮助的抗体。当我们这样做时，你会得到供体来源的血液、免疫系统和先天免疫系统。,Chinese 现在我们取自基因完全相同的供体获得的心脏，进行移植，然后我们把,Chinese 把一点点心脏组织移植到老鼠的耳朵里。这样你现在就在耳朵里有了跳动的心脏。如果我们把它取自干细胞供体，,Chinese 它在没有接受任何化疗、任何免疫抑制药物的情况下存活了下来，什么都没有用。当我们观察组织时，你可以看到心脏组织。,Chinese 如果我们像这样从第三方获得它，而不是与血液养殖干细胞完全相同，所以你必须要有匹配。,Chinese 它在13天内被排斥。因此，这就形成了造血干细胞，也就是再生医学的基础平台。,Chinese 以及所有器官移植，因为你通过抗生素预处理去除了毒性。几年后我们发现我们可以分离,Chinese 以纯净形式的人脑形成干细胞。我们用多种方法测试了它们修复大脑的能力，,Chinese 通过将它们植入免疫缺陷小鼠的大脑中，发现它们的行为就像小鼠脑内形成的干细胞一样，但这些是人类的。,Chinese 因此，它们会在干细胞区持续自我更新。它们会迁移很远的距离，以生成新的神经元以及我们的星形胶质细胞或少突胶质细胞。,Chinese 他们会被适当引用，还有他们的父母。这只是为了说明有些人身上事情可能会出错。,Chinese 你可能会得一种叫做胶质母细胞瘤的脑癌，我稍后会再讲这个，但我只是想让你看到这种促成作用。,Chinese 现在我们想知道，我们能否从同一个供体共同移植形成大脑的干细胞和造血干细胞？,Chinese 首先，我们从一位常见的捐赠者那里培养了脑干细胞，并进行了扩增，然后在我共同创办的一家公司进行了临床试验。,Chinese 被称为“干细胞公司”的机构，用于治疗干性黄斑变性、颈部或胸部的脊髓损伤，或新生儿的遗传性疾病，,Chinese 这些总是致命的。而那些细胞起作用了，进展也很顺利。现在我们需要将其推进到临床试验阶段。,Chinese 在更高的情况下。我们发现我们必须维持免疫抑制。因此，我们暂停了一切，直到我们能够获得造血功能。,Chinese 以及大脑从同一位供体形成干细胞，这样我们现在就可以采用安全的方法来进行。当我们在思考癌症是如何开始的时候，,Chinese 白血病是如何开始的。我们发现，身体的每一种组织和器官都有其自身特异性的干细胞。,Chinese 在癌症的发展过程中，某个阶段癌细胞获得了我们原本认为只属于正常干细胞的自我更新特性。,Chinese 我们一群人做了那个试验，发现如果在实验性治疗中，你清除了所有东西，但留下了癌症或肿瘤干细胞，癌症还是会复发。,Chinese 这涉及到我们在20世纪拥有的所有药物，因为公司试图说，你能消灭90%的细胞吗？,Chinese 如果你只去除肿瘤干细胞，肿瘤就会消失。所以在2000年，我和我的两位博士后一起……,Chinese 我们从日本广岛医院获得了骨髓样本，这些样本来自在原子弹爆炸后15到20年患上急性白血病的人。,Chinese 我们能够将那些骨髓分离出带有造血干细胞标记的部分。然后我们发现了一种特定的细胞类型，,Chinese 其中含有白血病干细胞。那是一种通常不会自行自我更新的细胞，但由于突变。,Chinese 这里有一个我们展示的例子，它导致了白血病，所有这些白血病干细胞都有它。所以当你试图传递这种疾病时,Chinese 从人类到免疫缺陷小鼠，这些细胞可以传递白血病，而骨髓干细胞则不会。,Chinese 但我们发现，这些人的干细胞中有5%到40%，虽然他们还没有患上白血病，但已经带有白血病特征。,Chinese 他们有这种突变。所以这让我们停下来思考，说，等一下，如果我们有造血干细胞……,Chinese 这些通过那些祖细胞来生成血液的过程，我们有多种可能发生的突变，可能导致白血病干细胞的产生，,Chinese 因为我们已经将其分离出来了。和Katrina Jamieson一起，我们还为慢性髓性白血病的髓系急变危象分离出了它。,Chinese 所以我们研究了所有的急性髓性白血病以及慢性髓性白血病的杀伤阶段。我们发现存在许多突变。,Chinese 现在，如果这些突变发生在数量更多的下游细胞中，它们会随着这些细胞的寿命而消失。,Chinese 这些细胞不会自我更新，即使它们有第一种突变、第二种突变或第三种突变。身体中有更多的细胞正在获得这些突变，,Chinese 我们测试过的每个人类，以及其他人测试过的，都有这种可以引发白血病的易位，但他们并没有患白血病。,Chinese 所以这对我们来说意味着，唯一能让这种情况持续下去并产生那些白血病的子代细胞的方法是，如果,Chinese 它存在于造血干细胞中。所以我们的假设是，这个细胞扩增，这个细胞扩增，然后其中一个带有突变的子细胞……,Chinese 当它变成一、二，依此类推。如果这个假设是正确的，我们应该能够找到所有的突变。,Chinese 在一个人的白血病干细胞中，然后通过分离出单个造血干细胞，如果这七个突变都存在，我们应该会有一个。,Chinese 我们必须有一个有六个的，另一个有五个的，再一个有四个的，三个的，一直到最少的。所以我们认为这是一个很棒的主意。,Chinese 让我们看看是否有效。所以，八年前，我们和一个完整的团队一起发现并发表了这个成果，,Chinese 我们在斯坦福所研究的每一位急性髓性白血病患者，我们都可以对其白血病进行DNA测序。,Chinese 并找出所有的突变。同时我们也会对他们的正常细胞进行突变分析。所以我们会寻找白血病中的突变，,Chinese 不在正常细胞和70号病人中。这只是我们的行话，这样别人就听不懂我们在说什么。,Chinese 关于突变及其发生突变的基因，我们可以利用DNA技术为每种突变制作特异性的探针。,Chinese 然后我们可以从同一个病人的骨髓中提取单一造血干细胞，并测试所有这些突变，以便说，,Chinese 那个干细胞有零个、一个还是两个这样的突变？这里是那个病人在右下方，对吧？发生的第一个突变，,Chinese 结果发现是一个叫做tattoo的基因，而且现在已经扩增了。所以实际上它相当多。,Chinese 然后出现了第二次突变。结果发现是带有Tattoo的另一条染色体。而且不仅仅是这个70号病人，,Chinese 但是我们还观察了另一位病人。因此，我们可以观察到正常干细胞中逐步发生的事件，直到最后一个事件。,Chinese 使白血病脱离出来。现在我们可以观察每一个事件，并开始说，它们有多少？,Chinese 它们会在不同患者之间反复出现吗？是否存在不同的路径？我们能否针对每一个突变，找到能够靶向该突变的治疗方法？,Chinese 当是完全的白血病或者是前白血病时，你还不知道是哪种白血病。所以我们发现我们可以为每一种找到这些。,Chinese 我很快就会向你展示那可能是什么。但在此过程中，彭文迪和我展示了另一种致命疾病，,Chinese 在人类中，造血疾病是一种发生在造血干细胞中的突变，在老年人中更常见，因为这种突变的发展需要很长时间。,Chinese 造血系统完全被那种突变干细胞所取代，它无法生成某些细胞，比如血小板。,Chinese 或者红细胞或者粒细胞。然后两年后，我们的一位前学员，现在，,Chinese 然后在哈佛，Jace爵士与Ben Ebert和Charlotte一起工作时发现，随着年龄的增长，你体内拥有带有首次突变并扩增的细胞的可能性也会增加，,Chinese 它们的发生频率比患有这些不治之症（急性髓性白血病和骨髓增生异常综合征）的人高出100到1000倍。,Chinese 但它们会使人易患这些以及其他血液疾病。令人惊讶的是，这些人患心脏病发作、中风和动脉瘤的风险最高。,Chinese 所以我们原以为我们所处理的只是某种有助于造血的东西。随着我们用纯化细胞进行研究，,Chinese 我们可以开始理解事件的顺序，而在正常人群中，会发生什么？我们会走得更远。,Chinese 早在1998年，然后又在2000年代，我们开始比较高度纯化的造血干细胞。,Chinese 对于在白血病干细胞中表达的基因，我们发现有一个基因总是在白血病干细胞中表达，而在正常细胞中从未有高水平或显著水平的表达。,Chinese 它被称为CD47。它是一种“不要吃我”的信号。它的作用是阻止体内的清道夫细胞，,Chinese 巨噬细胞遍布全身各个部位。它阻止了它们吞噬被认为有危险的细胞的能力。,Chinese 他们知道这些细胞是危险的，因为这些细胞在其表面上放置了一个“吃掉我”的标记。所以如果这个标记与其受体结合，,Chinese 它会被吞噬，除非“不吃我”信号阻止了这一过程。所以我们制造了一种抗体，可以阻断“不吃我”信号。,Chinese 我们把这些细胞和巨噬细胞、人类白血病细胞放在一起，结果成功了，这大约花了我们八九年的时间。,Chinese 进行一次真正的临床试验。这些患者患有两种无法治愈的疾病，即老年急性髓性白血病。,Chinese 我跟你说过关于骨髓增生异常综合征的事情。我们创办了一家公司，叫做47 Inc。几乎所有患有急性髓性白血病或骨髓增生异常综合征的患者,Chinese 肿瘤没有继续增长，反而缩小了，并且在我们随访的大多数患者中，肿瘤一直在缩小。,Chinese 所以，仅仅是从我们在2000年代开始资助的一项发现来看，仅仅是为了跟进这一发现。,Chinese 我们正在治愈病人。我们希望有一天，当我们面对那些患有高度恶性淋巴瘤、被认为无法治愈的病人时，,Chinese 我们发现我们可以将一种名为利妥昔单抗的标准疗法加入这种阻断抗体中，而这些患者即使……,Chinese 他们对利妥昔单抗和所有其他药物都产生了耐药性，但超过一半的人在相当长的一段时间内肿瘤都有缩小。,Chinese 在我们前面讨论的两个案例中，目前已经有真正的疗法正在进行后期临床试验。,Chinese 作为一个小小的预告，当我们的同事Mike Clark和朋友Sheeran给我们人类乳腺癌细胞时，我们也发现了同样的情况，,Chinese 我们可以将癌症干细胞注射到免疫缺陷小鼠的乳腺中，而Anti 47能够将其清除。,Chinese 所以如果你想一想，我们通过让他们接受大剂量化疗并在移植后使用抗体，治愈了三分之一的患者，请原谅我，,Chinese 大剂量化疗。我们希望通过加入第二种疗法，把另外三分之二的患者也治愈，如果可以的话。,Chinese 当他们只有十万个细胞，而不是要清除一千亿个细胞时。我们希望在不久的将来能够做到这一点。,Chinese 那组疗法和那些疾病并不是唯一显示干细胞异常扩增的情况。,Chinese 所以和Gerlinde Werning一起，我们已经在患有无法治愈的肺纤维化的病人身上进行了展示。通常这种情况发生在生命的稍晚阶段。,Chinese 或者肝纤维化需要肝移植时，他们的肺部状况会从这里变到这里。那些正在占据肺部的成纤维细胞,Chinese 来自肺的外层，作为标准治疗的药物可以稍微打开它，但实际上它们只是减缓了进程。,Chinese 但是如果我们给予那种阻断抗体再加上一种抗炎抗体，至少在小鼠身上是这样，接下来我们会在人类身上尝试。,Chinese 我们可以清除已经纤维化的肺。手术后的粘连可能会反复出现。而且你们都有各种程度的瘙痒。,Chinese 我和Jonathan Saya在小鼠妊娠模型中两次共同发现了两种抗体，我们可以治愈它。,Chinese 也许最后也是最令人惊叹的一点是，甚至导致心脏病发作、中风和动脉瘤的动脉粥样硬化，,Chinese 因为糖尿病而失去四肢或失明，导致动脉阻塞的异常增生平滑肌细胞带有“吃掉我”的信号,Chinese 以及“不要吃我”信号，我们已经发表了相关研究，现在我们有了更近期的发表，至少在小鼠模型中，,Chinese 我们可以去除斑块或预防其形成。所以这涉及到一大堆疾病。最后，我只想说，,Chinese 随着我们沿着基础科学的研究方向前进，当然，随着我们逐渐变老，也就是我们这些年长的研究人员。,Chinese 我们想要了解的是，一个年轻人或一只年轻老鼠的造血系统是否与一个80岁老人的完全相同，,Chinese 还是两岁的老鼠？我们发现并不是这样。至少有两种造血干细胞是在胚胎发育阶段形成的。,Chinese 年轻时占主导地位的是那些能产生大量免疫淋巴细胞来对抗新感染的细胞。到了生命的晚期，占主导地位的则是……,Chinese 不要费心制造新的淋巴细胞，而是会制造更多的粒细胞和巨噬细胞来清除急性感染。,Chinese 整个系统在火车、飞机和汽车出现之前就已经进化出来了。老鼠和人类都是一样的，人类也有这个古老的系统。,Chinese 在这次疫情中，因为我们没有剩下很多淋巴细胞可以产生大量新的淋巴细胞。,Chinese 为了清除感染，T细胞和B细胞。火车、飞机和汽车带来了HIV、埃博拉或新冠病毒。,Chinese 我们知道，最年长的人群最容易因感染新冠病毒而致命。我们也知道，在他们感染并出现致命性时，,Chinese 他们拥有占主导地位的老型干细胞。所以我们正在研究，能否找到一种简单且安全的方法来清除这些老的干细胞。,Chinese 并使造血系统恢复活力，使其像你年轻时一样运作。如果这有效，那不仅对新冠有效，,Chinese 但是所有的感染。所以我刚才告诉你的是，从对血液的简单观察开始,Chinese 为了找到造血干细胞，我们和许多其他科学家都已经采用了分析该系统的方法。,Chinese 20世纪的科学没有发展。20世纪的制药公司也没有去追求这些，而这些本应是我们应该吸取的教训。,Chinese 我们了解到，大型制药公司会按照他们的方式行事。20世纪受过培训的医生，也会按照他们所学的去做。,Chinese 所以我们必须在每一步都进行反复的工作，把我们的发现转化应用。而我们认为这应该得到资助。,Chinese 不是出于利润动机，而是那些非营利机构推动的，这些机构希望看到这种新的方法能够终结疾病。,Chinese 我们有一些问题。我将从第一个关于COVID-19和CD47的问题开始，知道CD47是一个免疫检查点。,Chinese 你认为它在老年患者对COVID-19或SARS-COVID-2感染的易感性中起到了什么作用？——我的观点是免疫系统确实已经发展了。,Chinese 他们有大量用于移植的淋巴细胞和能够识别新感染的细胞，我们还会产生所谓的记忆细胞。,Chinese 这就是疫苗的作用。所有得过麻疹的人终身对麻疹免疫，因为我们拥有长寿命的淋巴细胞。,Chinese 但是一旦火车、飞机和汽车出现，新的病毒、新的细菌和新的疾病也随之出现了。,Chinese 但是我们这些老人，不是你，Cat，而是我，现在生活在一个在火车、飞机和汽车出现之前非常高效的体系中。,Chinese 它产生了大量的粒细胞和巨噬细胞来清除急性细菌感染。而且它无法预见你需要,Chinese 一生中会有大量新的淋巴细胞。因此，当老年人感染新冠病毒时，他们最终出现严重后果的几率要高得多。,Chinese 在重症监护室里，使用呼吸机，确实是用二十世纪的医学来治疗他们。这也意味着因为,Chinese 我们没有跟上科学的发展，干细胞领域在商业上没有得到发展，医生们是在20世纪接受的培训。,Chinese 他们认为自己了解所有他们所治疗的疾病。所以华尔街和风险投资家们会说，这行得通吗。,Chinese 我不得不关闭了两家公司，因为它们破产了，只因为他们听了家庭医生或者认识的某个人的建议。,Chinese 竟然有胆量说这行不通。这就是为什么加州再生医学研究院是最重要的实验。,Chinese 将发现带给人们，因为它介入，是为患病者前进的人。它并不是在考虑利润。,Chinese 现在的做法是，如果你来自加利福尼亚，你提交服务资助申请，然后会有人进行审核。,Chinese 你可以对评审提出异议，如果你认为你所接触的人是20世纪受过培训的，这一决定是可以推翻的。,Chinese 抗CD47疗法是我们首先引进的项目。它几乎完全由CIRM资助。从实验室实验发展成为一种疗法。,Chinese 今天，美国食品药品监督管理局（FDA）授予了抗47加AZ（含糊其词）用于治疗骨髓增生异常综合征的突破性疗法资格。,Chinese 所以我想说的是，你需要那个中间人。你需要一个你可以信任的人。,Chinese 现在我要再补充一点，因为这非常重要。我们能够分离出人类造血和人脑形成的干细胞，,Chinese 因为我们可以尝试用候选干细胞重新填充身体的复杂器官。但如果我们要这么做，,Chinese 你不可能让人们自愿接受辐射，只是为了看看你的血液养殖干细胞是否有效，或者让他们接受脑部手术。,Chinese 看看你的脑形成干细胞是否有效。所以我们能够开发出一种经过美国政府批准、伦理社会认可的伦理方法,Chinese 对人类胎儿组织进行测试，这些组织是他人决定进行治疗性或选择性流产的结果。,Chinese 我们必须安排好整个过程，使得决定堕胎的人在任何环节都不会知道这件事。,Chinese 在堕胎之后，他们签署了同意书，允许将这些组织用于研究，而不是丢弃。,Chinese 无论你从那些团体那里听到什么，参与这个过程的没有人获得任何利润。,Chinese 完全反对这一点，不仅是为他们自己，也是为我们所有人。我之所以这样说，是因为去年如此，现在又一次如此。,Chinese 他们刚刚要求禁止所有胚胎干细胞研究。现在他们全心全意地相信，,Chinese 他们正在做正确的事情。我认为每个人都有权利选择是否接受治疗，或者选择做某件事或不做某件事。,Chinese 但他们没有权利，在我们州，我们有联邦政府的政教分离。他们没有权利强加他们的宗教。,Chinese 或他们的政治立场或道德信仰。不幸的是，这种情况再次发生了，现在涉及到胚胎干细胞研究和胎儿研究。,Chinese 被禁止了或者即将被禁止，抱歉我花了这么长时间，但我想非常明确地说明，即使是这些，这项新的新冠病毒研究,Chinese 因为我们可以分离干细胞，而这需要使用人类胎儿组织来实现。现在我们有了一条测试的途径，,Chinese 这种疗法或其他疗法会有效吗？我们能否将其推广给所有人，除了那些由联邦政府资助的人。,Chinese 我认为，今天早些时候作为患者倡导者的杰克·海维尔已经非常清楚地表达了这一点，他说自己拥有最好的“最坏情况”。,Chinese 我们不希望有人不得不如此积极地承担如此巨大的沉重责任，为所有人接过火炬。,Chinese 当然，Irv，你一直是干细胞研究的倡导者，无论是在实验室还是在临床上，并且致力于将两者结合起来。,Chinese 就CD47的资金支持和降低风险而言，你认为CIRM在这方面相比你之前的两家公司起到了作用吗？,Chinese 这是否有助于为未来的公司或风险投资家降低风险？这是我们今后应该采用的模式吗？,Chinese 所以当我们做出这个发现时，拉维·麦吉迪、杰伊·斯韦尔爵士，还有我们一大群人，包括你，你还记得吧，,Chinese 我们向国家癌症研究所提出了申请，我当时是该研究所的顾问委员会成员，但他们拒绝了。他们说这行不通。,Chinese 我们向CIRM申请了资金，他们在2009年为我们在学术机构提供了足够的资金，让我们能够与自己的临床医生合作。,Chinese 招聘监管人员、熟悉FDA的人以及做毒理学的人。所有这些通常都是初创公司所需要的。,Chinese 它大部分时间都在寻找更多的资金，但CIRM提供了资金。作为回报，斯坦福大学，,Chinese 其他所有接受CIRM资金的人都说，如果这项工作成功，不仅会造福人们，斯坦福获得的专利使用费也会……,Chinese 通过某种预先设定的机制，将返还给加利福尼亚州。我希望加利福尼亚州能够加以利用。,Chinese 支持这类研究并不是他们的义务，但我希望他们这样做，因为那样你就能让这个过程常青不衰。,Chinese 所以在我们获得两千万美元用于开展小鼠研究四年后，我们提交了新药临床试验申请。,Chinese 与美国食品药品监督管理局（FDA）和英国相应机构药品和健康产品管理局（MHRA）一起进行临床试验。我可以自豪地说，他们没有提出任何意见或问题。,Chinese 他们实际上对我们能够做这么多科学研究感到非常惊讶。而这仅仅是因为那些做出发现的人开发了这种疗法，,Chinese 当中间出现问题时，他们已经了解了这个系统。如果你把它卖给一家生物技术公司，而我已经创办了很多家,Chinese 或者对于一家大型制药公司来说，他们是各自为政的。当事情看起来不对劲时，如果有一位冉冉升起的新星说这行不通，,Chinese 你能节省五百亿甚至更多。所以通过省钱进行那种马基雅维利式的推动。,Chinese 不幸的是，这可能会使许多疗法偏离正轨。我们并不是唯一拥有能够开发疗法的发现的人，但这非常重要。,Chinese 所以他们资助了，CIRM资助了两千万美元，用于一个为期四年的项目，并帮助我们在斯坦福开发它。,Chinese 然后还需要一千三百万来进行临床试验。到那时，斯坦福就会说，这已经变得太实际了。,Chinese 它应该被授权给某家公司。因此，我们不得不赶紧成立一家公司来做这件事。毫无疑问，这一切本来都不会发生。,Chinese 没有CIRM的资助，因为我们向国家癌症研究所申请过，他们说这行不通。——我们的经历也非常相似。,Chinese 我完全同意，当然，这是你多年前教我的。一开始我并不相信，但我不得不自己去体会。这里有几个问题。,Chinese 我知道我们无畏的领导者玛丽亚·梅兰想要结束今天的会议，但我想我还是很快地问几个问题。谢谢您，先生，您的演讲非常精彩。,Chinese 在CD47疗法中使用纯造血干细胞似乎具有真正的治疗益处。癌细胞的一个独特标志是代谢重编程。,Chinese 在营养物质通过改变的途径被动员以维持持续快速生长的情况下，抗CD47治疗的疗效与这些代谢变化之间有联系吗？,Chinese 这可能会影响癌细胞如何逃避免我信号。——这是个很棒的想法。我们目前还不知道答案，但团队成员，,Chinese 罗伊·莫特和黑镜召唤，以及许多其他人，已经开发出一种方法来观察是否还有我们尚未发现的“别吃我”信号。,Chinese 我们还发现了另外三种，当我们开始查看每个人的癌症并说，我们将不得不开出处方时。,Chinese 一种针对“不要吃我”信号一和“不要吃我”信号二的抗体，这就是精准医疗。当我们这样做时，我们就必须考虑这个问题。,Chinese 饮食或新陈代谢的变化起作用吗？如果没有的话，我会感到惊讶。——对，也是……,Chinese 抱歉，不好意思打断一下，不过有一个相关的问题来自（含糊不清）Shankar，已知的是，我们知道人类和小鼠的免疫系统……,Chinese 例如，B细胞和T细胞的受体库存在重要差异，但这些差异如何影响识别和作用呢,Chinese 在治疗中使用造血干细胞？——嗯，当你给某人提供时，你试图给予他们的是,Chinese 造血干细胞移植具有恢复年轻人造血系统所有功能的能力。,Chinese 所以这意味着我们将不得不用年轻人的造血干细胞进行移植。如果我们想让一切恢复原状，,Chinese 或者我最后提到的那个大胆设想，是找到一种方法，将老年人身体中的衰老干细胞清除掉，这样年轻的干细胞就能……,Chinese 有机会重新开发或恢复免疫系统。我不知道这是否回答了你的问题，但这就是我的答案。,Chinese 是的，我认为主要还是有很多称赞的评论。很棒的演讲，三个感叹号。非常感谢你的发言，三个感叹号。,Chinese 这里有一位匿名与会者的问题。那么，年轻时储存一些骨髓或脐带血细胞是否值得？——是的，嗯，,Chinese 脐带血中含有足够的干细胞，适用于婴儿时期。而那些曾经使用脐带血进行移植的人,Chinese 必须为不同的人使用多根脐带，才能获得新的血小板的生成、新的粒细胞的生成。,Chinese 在患者能够存活的时间内。有一些有前景的新方法或许可以扩增它们。但目前脐带血主要是,Chinese 商业企业或公益企业。商业企业会说，你可能会得这种病,Chinese 或者你的孩子可能会得这种病。你最好保留孩子的造血能力。但如果这是遗传病的话，,Chinese 脐带血有同样的疾病。但是，如果你有四万、十万或二十万人，它是可以救命的。,Chinese 那些捐献了骨髓的人，这样在HLA位点上的一次匹配有机会让需要的人受益，,Chinese 但也许他没有兄弟姐妹可以做移植。所以你可以说，最终，也许你应该动员血液。,Chinese 取自年轻人并冷冻保存，或者为将来的孩子保存。这将是一个巨大的后勤问题。,Chinese 当我第一次发现，或者说我的团队第一次发现这种干细胞时，奇怪的是，有几家商业原子能公司,Chinese 悄悄地来到我们这里说，我们想为我们的员工拥有它。我还以为它是可以上锁的，,Chinese 但是他们的公关部门对他们说，你们知道自己在说什么吗？你们的人正处于危险之中。,Chinese 可能改善胰岛素敏感性，从而有助于糖尿病。这并不是秘密，因为它是我们将要讨论的健康均衡饮食的一部分。,Chinese 第五，牙齿健康。维生素K2在牙齿健康，特别是牙齿钙化中的作用已经被观察到。有一位著名的研究者，Dr.,Chinese 韦斯顿·普莱斯基本上花了几十年研究这个问题，并表示如果病人摄入了适量的维生素K2，他从未遇到过没有蛀牙的病人。,Chinese 我知道那可能对我有帮助。我开始吃它了。我有四个孩子。我不想给他们四个都付牙套的钱。我也不想给四个孩子补牙。,Chinese 第四，降低癌症风险。《美国临床营养学杂志》发现维生素K2摄入量与癌症风险之间存在反比关系。,Chinese 以及某些癌症的风险，尤其是前列腺癌。这一观点尚未被普遍接受，但更多的研究正在进行中。第三种则支持一种有助于血液凝固的维生素。,Chinese K2在血液凝固中的作用已经被充分证实。现在，过去三年里我们听到关于血栓的消息比以往任何时候都多。我不知道为什么，我也不想被取消获利资格。,Chinese 所以我就说到这里。不过血液凝块的情况还远不止这些。我认为从统计上看，健康的饮食和营养可能会对这种情况产生影响。,Chinese 第二，心血管健康。大量研究，包括发表在《营养学杂志》上的研究，支持维生素K2在减少动脉钙化方面的作用。,Chinese 并降低冠状动脉疾病的风险，预防动脉钙化对你的心血管健康非常重要。因此，它会将钙从你的动脉中移出，并集中到骨骼中。,Chinese 它应该在的位置。而且有很多很棒的研究表明维生素K2可以降低钙化，动脉钙化如今是一个非常大的问题。它是导致动脉硬化的主要原因之一。,Chinese 看看这张CT血管造影。这是一个动脉内有钙化（也就是骨质）的人。钙化会使动脉变得僵硬，失去弹性。,Chinese 它会减少血液流动。你的脚趾会变冷，血液流动减少。作为一名足踝专家，我检查了胫后动脉脉搏和胫前动脉脉搏。,Chinese 这为我们设定了一个很好的指导方针。如果这些感觉很好，那么你就不需要做太多其他的事情。你感受到的方式是脉搏上下跳动。我们还会检查毛细血管充盈时间。,Chinese 这意味着当你挤压脚趾时，它会立即恢复吗？如果没有，如果超过3秒，我们可以用电脑进行测试。,Chinese 我们可以进行一种叫做踝肱指数的检查。基本上就是比较你的手臂和脚之间的血流情况。有没有可能在某个地方有阻塞？,Chinese 如果存在阻塞，比如说，如果一只脚踝的血流明显比另一只差，或者比你的手臂差，那么我们可能需要进行更多的检查。,Chinese 你可以检查脚趾，然后可以安排影像检查。你可以做一种叫做CT血管造影的检查。但我通常是和血管外科团队一起合作的。,Chinese 所以我会立刻与优秀的血管外科医生合作。他们可以做一种叫做血管造影的检查，通过注射造影剂。他们基本上可以检查,Chinese 如果有任何地方变窄或堵塞，你就可以进行纠正。所以这是其中一张图像，你可以看到是否有胆固醇堆积、斑块或钙化。,Chinese 但有一件事真的能帮助解决这个问题，那就是维生素K2。你需要让钙进入你的骨骼。所以研究显示，维生素K2非常有益。,Chinese 对于患有主动脉瓣钙化以及其他几项研究的患者，也结合了维生素D。现在，我们不会逆转你的动脉硬化。,Chinese 并不能让你恢复到婴儿时期的状态，但它可以防止情况恶化。尤其是你越早开始，效果就越好。首先,Chinese 骨骼健康，是维生素K2最重要且有充分证据支持的益处。包括《骨与矿物质研究杂志》在内的众多研究已经证明,Chinese 很明显，补充维生素K2可以改善骨骼、增加骨密度，降低骨折风险，尤其是在绝经后女性中。因此，我会观看很多关于动脉硬化和骨质疏松的视频。,Chinese 我会详细讲解所有那些内容。很多东西对骨骼健康很重要。具体来说，我们讨论的是如何把钙从血液中转移到骨骼中。,Chinese 维生素K2，特别是MK-7，有几种作用。它本质上会导致谷氨酸残基的γ-羧基化。这样做的结果是激活基质GLA蛋白和骨钙素。,Chinese 这些在摄取钙并将其输送到骨骼中非常重要。所以，基本上，当你摄入足够的维生素K2时，你的牙齿会更坚固，你的骨骼也会更强壮。,Chinese 所有这些情况都会有所改善。你的骨质疏松会减少。至少，它可以逆转缺乏所带来的负面影响。研究结果就是这样显示的。,Chinese 我喜欢这样理解这件事，而且这些现在已经有充分的研究证实：维生素D把钙带入你的血液，维生素K2则把这些钙送进你的骨骼。,Chinese 如果你没有足够的维生素K2，钙就可能进入错误的部位。钙化可能会发生在你的动脉里。这种情况非常非常常见。,Chinese 维生素K2在动脉健康中上调了一种叫做基质GLA蛋白的物质，该蛋白可以抑制动脉中的钙化。《营养生物化学杂志》上的一项研究表明，维生素K2,Chinese 《血栓与止血杂志》上的一项研究表明，维生素K2的摄入与血管钙化减少和心血管死亡率降低相关。,Chinese 只需注意一下。请咨询你的心脏科医生，因为它可能会改变你的出血时间，如果你摄入极大量，也可能会改变你的凝血时间。但对于没有心房颤动或没有服用抗凝药物的一般人来说，,Chinese 我很感兴趣想看看这些东西在现实世界中是如何运作的，因为这些研究并不太可靠。但纳豆的美妙之处在于，它是唯一含有纳豆激酶的。,Chinese 它是通过发酵制成的。但许多其他食物也含有不同类型的维生素K2，这同样有益健康。有奶酪，也有鹅肝。,Chinese 有些我不会发音，但鸡肝、古达奶酪和鸡蛋真的很容易。想要补充维生素K2吗？,Chinese 意大利辣香肠、萨拉米香肠、奶酪、鸡翅。现在，我那些爱吃肉的朋友们一定会喜欢这个，因为它的美味之处尤其在于黄油。,Chinese 有些食物因为对心脏健康的影响而声名狼藉，但现在由于维生素K2等因素，许多新的研究显示，像黄油这样的食物可能并不像我们之前认为的那么糟糕。,Chinese 它们实际上可能带来一些好处。现在，有件事值得思考。在香港，人们的食肉率最高，而且他们的平均寿命也最长，超过85岁。,Chinese 在飞机上坐14个小时，如果你没有在机舱内走动和活动，出于同样的原因，这会让你面临更高的风险。有些感染也会让你的风险更高。,Chinese 风险，因为它们是促炎性的，会在体内引发炎症，进而导致血液凝固，作为对炎症的反应。我们都听说过的一种常见感染,Chinese 其中之一是新冠肺炎。我们发现患有新冠肺炎的患者中，深静脉血栓和肺栓塞的发生率更高。有趣的是，怀孕也是一个常见因素，它会让你的风险增加五倍。,Chinese 在你怀孕期间形成血栓的可能性。而且这种风险实际上甚至可以持续到分娩后三个月。所以我们总是会问我们的孕妇患者：“她们有没有出现任何,Chinese 这种情况的体征或症状有哪些？”其他一些常见的情况包括癌症。癌症是一种促凝状态，会让你更容易形成血栓。某些药物，比如雌激素治疗，无论是激素替代治疗还是口服避孕药,Chinese 基于雌激素的药物会让你的风险更高。然后，另一个很大的因素，不幸的是影响了我们很大一部分人口，就是那些超重或肥胖的人。,Chinese 原因其实挺有意思的。这不仅仅是因为体能较差的人活动较少，这是我之前提到的不活动的原因之一。而是,Chinese 有趣的是，当我们超重或肥胖时，我们有更多的脂肪细胞。脂肪组织会产生雌激素，使我们体内的雌激素水平升高。,Chinese 就像我刚才提到口服避孕药一样，体内循环的雌激素水平较高实际上会让你有更高的血栓风险。这也是人们的原因之一。,Chinese 超重的人风险也会增加。如果我们回到你之前提到的行动受限者风险更高，那这是否也意味着如果你非常活跃的话，,Chinese 你并不总是需要那么担心深静脉血栓和肺栓塞吗？完全不是。我提到过有一些遗传风险因素，也有一些情境性风险因素。比如说，如果你是一个非常,Chinese 活跃的人，也许你做了膝盖手术，然后你暂时无法行动。但是，我认为我们可以从流行文化中找到一些例子。这些例子在新闻中，我并不是,Chinese 提到他们是否违反了任何HIPAA规定。但非常著名的网球运动员塞雷娜·威廉姆斯曾经有过血栓。迈阿密热火队的篮球运动员克里斯·波什曾获得NBA总冠军。,Chinese 不幸的是，因为血栓而不得不退役。最近新闻报道，《今日秀》的Al Roker因血栓住院。我是一个音乐爱好者，还有很多,Chinese 有报道称，乔丹·费尔德斯坦（Jordan Feldstein），他是魔力红（Maroon 5）的经纪人，也是乐队的好朋友，因肺栓塞（PE）去世。而歌曲《Memories》实际上是为此而写的。,Chinese 在他失去记忆之后，但这不仅仅影响知名人士，它实际上影响到妈妈、爸爸、兄弟、姐妹，影响到整个社会中的每一个人。确实如此。每个人可以做些什么呢,Chinese 可以留意与深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）相关的体征和症状，这样他们就有希望在出现严重后果之前及时接受治疗。是的，意识非常关键。,Chinese 一针见血。而且，了解深静脉血栓形成（DVT）以及肺栓塞（PE）的体征和症状都非常重要。有时候，人们可以及早发现DVT。,Chinese 他们可能会发现自己的腿有些肿胀，腿部可能有些发红，或者腿部有些疼痛。这可能是一个早期迹象。然而，有时他们根本没有意识到。,Chinese 他们患有深静脉血栓（DVT），而他们的首发症状实际上是肺栓塞。需要注意的一些肺栓塞（PE）症状包括胸痛，有时这种胸痛,Chinese 当你深呼吸或咳嗽时，疼痛会加重。很多时候，患者会感到呼吸急促。以前觉得没什么的活动，突然之间他们就会感到不适。,Chinese 做这些活动时会更加气喘。他们可能会感到心跳加快或心律不齐，或者心悸，我们有时称之为胸部的不规则感觉。有时人们甚至会出现背部,Chinese 疼痛，因为请记住你的肺既位于胸部的前面，也位于背部。所以，有时候人们会在胸部后侧区域感到一些疼痛。虽然更常见的是……,Chinese 罕见的情况下，患者会咳血。另一个明显的迹象是生命体征的变化。所以你可能会注意到自己突然出现低血压，或者感到头晕。,Chinese 或者你甚至可能会昏倒。这些都可能是你患有肺栓塞（PE）的迹象，这时候值得去检查一下。假设有个人来了，他们有……,Chinese 其中一些症状。那么他们在寻求帮助方面的时间线是怎样的？我认为，一旦你意识到自己可能出现了我刚才描述的肺栓塞或深静脉血栓的症状，就应该尽快寻求帮助。,Chinese 你可能有明显的风险因素。有些患者并没有我之前提到的那些风险因素，但你可能会意识到自己有其中一些风险因素。而你,Chinese 如果你最近做过手术，或者你正在服用口服避孕药，并且出现了这样的症状，可能需要提高警惕。时间非常关键。,Chinese 关键。实际上，一旦你意识到可能有问题，尽早寻求帮助非常重要。通常你会去当地的急诊室或急诊护理中心，然后会进行进一步的影像检查。,Chinese 用来诊断你是否患有深静脉血栓（DVT）和/或肺栓塞（PE）。那么，对于那些被确诊为深静脉血栓的人来说，实际的治疗方案是什么样的？,Chinese 那个人有可用的治疗方法吗？当然有！一旦我们认识到发生了什么，治疗非常有效。主要的治疗方法是抗凝剂，也就是血液稀释剂。,Chinese 你可能在市场上听说过其中一些药物。有一种叫做库马丁，或者叫华法林。还有一些新型药物，比如拜瑞妥或艾利妥，你可能也见过。,Chinese 市场上有这些药物。它们的作用方式略有不同，但本质上最终都是稀释你的血液并稳定血块。它们的作用是稀释你的血液，这样你就不会形成,Chinese 更多的血栓，然后它们会稳定你目前已有的血栓，并让你的身体有时间去分解它。所以，有趣的是，它们实际上并不会分解血栓，但,Chinese 它们稳定血块，而你的身体自身的机制会随着时间推移帮助分解那个血块。与此同时，抗凝药可以防止腿部的血块脱落。,Chinese 并且形成更多可能致命的肺栓塞。对于血液稀释剂来说，关于它们实际上能清除血栓还是只是预防更多血栓的形成，确实存在很大的误解。,Chinese 防止形成。那么对于患有深静脉血栓（DVT）或肺栓塞（PE）的人来说，有没有任何类型的外科干预措施？这取决于个体以及他们的临床表现。那些……,Chinese 深静脉血栓形成（DVT）更严重的患者，他们发生肺栓塞（PE）后果更差的风险更高。如果他们出现，比如说低血压或症状非常明显，,Chinese 除了那些血液稀释剂之外，还有一些事情可以做，以便更紧急地进行干预。其中一些包括一种叫做TPA的药物，这是一种溶栓药。,Chinese 药物治疗。实际上，这种药物会进入体内并试图迅速溶解血块。不过，这种药物会增加出血的风险，所以我们不会对每位患者都使用它，但对于,Chinese 对于合适的患者，如果情况更严重，我们可能会选择使用那种方法。还有一些设备可以实际进入体内打碎血栓或取出血栓，所以治疗方式实际上是量身定制的。,Chinese 针对特定的案例和情况。但我们还可以使用其他技术。现在我们已经讨论了一些环境因素，而且你提到了遗传因素,Chinese 之前提到过，如果一个人曾经患有深静脉血栓（DVT）或肺栓塞（PE），他们还会面临哪些持续的风险？这种情况通常需要治疗多长时间，他们又需要警惕多长时间？,Chinese 有什么会复发吗？一般来说，对于初次发作的患者，我们通常会让他们服用抗凝药物至少三到六个月。至于在这前三个月之后是否停用抗凝药物……,Chinese 是否持续六个月或无限期继续，取决于某人的持续风险因素。因此，如果某人有很强的遗传倾向，比如我们检测了他们的基因，结果呈阳性,Chinese 或者他们有强烈的家族血栓病史，我们可能会选择让某人长期服用抗凝药。甚至可能终身服用。现在，如果是某个曾经有过……,Chinese 短暂的风险因素，意思是他们刚刚做了，比如说膝盖手术。现在他们很活跃，现在他们已经康复了。我们会在最初的三到六个月内对他们进行治疗，然后我们可能会选择停止。,Chinese 之后继续使用抗凝药。话虽如此，任何曾经患有深静脉血栓或肺栓塞的人，即使是由一时的风险因素引起的，今后风险也会更高。所以，任何经历过一次发作的人都处于,Chinese 每年有百分之五到七的风险增加，这大约是从未发生过血栓的一般人群的五十倍。因此，我们可能会权衡风险和收益，并决定停止。,Chinese 抗凝药物，但我们始终保持高度警惕。我们也会密切监测这些患者，以防他们将来出现任何可能提示复发的症状。,Chinese 飞机旅行期间，也许我会让你在那段时间服用几天抗凝药来保护你。”好的，是的，所以确实要根据个人当时的具体情况来考虑。,Chinese 我认为如果你曾经患有深静脉血栓或肺栓塞，和一位你信任、了解这种情况的医疗服务提供者或临床医生交流是非常重要的，这样你们可以真正权衡利弊。,Chinese 所有这些决定的利与弊。而且他们会长期跟进你，这样当出现新问题时，他们可以指导你并处理这些问题。那么，在我们结束这次精彩的,Chinese 与社区的交流中，他们可以从深静脉血栓或肺栓塞中获得什么？我认为我最想向你的观众强调的主要观点是，意识是关键，意识,Chinese 是救命的。深静脉血栓和肺栓塞属于同一疾病的不同表现。无论你是在血栓还停留在腿部时发现它，还是等到它脱落进入肺部，这都是同一种情况的一部分。,Chinese 一种疾病的谱系。而且它很常见，非常常见。它非常致命，不幸的是，医学界在提高对此的认识方面做得很差。所以，我认为因为这个……,Chinese 事实上，最近《新英格兰医学杂志》刚刚发表了一篇论文，探讨了这个问题并回顾了许多案例，他们似乎也发现了类似的情况。,Chinese 正在对血小板及这种血小板因子4产生抗体，这导致了促血栓状态，同时也出现了血小板减少。,Chinese 而且，他们在那篇论文中以及在美国也主张，如果我们看到那类病例，就像我们在肝素诱导的血小板减少症中所做的那样，不要使用,Chinese 肝素制剂，而是其他抗凝剂，另外，顺便提一下，还有一种叫做静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的东西。,Chinese 这是一种抗体，可以结合正在产生的这些抗体，从而防止它们产生那种负面效应。再次强调，这种情况极为罕见，几乎是百万分之一的概率。,Chinese 这是一个非常罕见的不良反应，但他们确实在欧洲的阿斯利康疫苗和美国的强生疫苗中都看到了这种情况。,Chinese 我们稍后会再多谈一下这些数字到底意味着什么。但我认为这里的关键点是，出于极度谨慎的考虑，尽管这是在600多万剂疫苗中出现的6例，他们还是希望确保医护人员……,Chinese 他们对此表示理解，意识到这一点，这样他们就可以被观察、被调查，并得到适当的处理。凯尔：你提到FDA和CDC就强生公司做出了这个决定。,Chinese 疫苗“出于极度谨慎的考虑”。这无疑是今天公共卫生官员的说辞之一。我整理了一张幻灯片，展示了血栓的一些相对风险，可能,Chinese 来自强生疫苗与其他事物的比较，我想知道您是否可以为我们讲解一下。Seheult医生：好的，脑静脉窦血栓并不是新出现的情况。,Chinese 它一直存在。这是有可能发生的。正如我们所讨论的，这种情况在女性中比男性中更常见。但如果你看一般人群，有人出现这种情况的几率会是多少呢,Chinese 得了CVST吗？如果你看看这个数据，一般人群的发病率大约是每年每10万人中有0.5例。,Chinese 实际上，如果你感染了新冠肺炎，相关风险是每10万例新冠病例中有4.5到20例。,Chinese 很明显，孕妇会出现高凝状态。同样，我们看到每10万次分娩中大约有10到12例可能会发生脑静脉窦血栓形成（CVST）。,Chinese 口服避孕药众所周知会导致高凝状态，我们看到其风险增加的范围很广，每10万人中有2.7到40人。,Chinese 因此，当我们在这里讨论已经接种了680万剂疫苗，而有6个人出现了脑静脉窦血栓时，我们实际上可能在面对的是,Chinese 每接种10万剂疫苗中有0.09人。大约是百万分之一。你知道，凯尔，换个角度看，每天大约有1.15亿人……,Chinese 上汽车出行的人有1.15亿，其中有1.6万人会发生某种类型的车祸或轻微碰撞。,Chinese 而且，不幸的是，每天都有100人在汽车事故中丧生。所以，如果你看看这些数字，那也大约是百万分之一的几率，可能略高一些。,Chinese 更少。这与我们在这里讨论的强生疫苗的几率非常相似。凯尔：你提到了VAERS，也就是疫苗不良事件报告系统。,Chinese 你能详细解释一下那是什么，以及关于这个报告系统的一些误解吗？Seheult医生：是的，基本上它是一个清算,Chinese 房子，任何人都可以在这里提交关于接种疫苗后可能发生情况的信息。它是一个信息的中转站和存储库，供科学家和疫苗,Chinese 专家可以审查这个，并查看是否有信号显示，在总体水平之上、在我们通常会看到的基线水平之上，存在需要调查的问题。,Chinese 你知道，如果你随机跟踪10万人一年，仅仅是随机选取的10万人，一年之后，Kyle，这一组里会有700人去世。,Chinese 这只是基于全因死亡率。这正是美国的全因死亡率。因此，每当你跟踪一个群体时，总会发生一些事情。,Chinese 人们会生病，也会有人去世。所以问题在于，当这些情况被录入系统时，当你在VAERS上查找并看到有某些不良反应、发生过的事情时，,Chinese 假设是认为，至少最初认为，这些都是因为接种疫苗而发生的事情，或者是接种疫苗的结果，而事实并不一定如此。,Chinese 它与这些相同的个体有关，但随后需要通过努力学习统计学和流行病学，来弄清楚是否存在高于正常频率的情况。,Chinese 这些事件的发生就是从这里开始的，而他们现在正是在关注这些不良反应。凯尔：所以现在一个很大的问题是，已经接种了强生疫苗的人……,Chinese 强生疫苗，他们是否需要特别注意什么或采取什么措施？还有，原本预约或计划接种强生疫苗的人，,Chinese 他们现在应该做什么？Seheult医生：是的，首先，如果你已经预约接种强生疫苗，在很多情况下，他们已经把这些换成了辉瑞-BioNTech疫苗。,Chinese 或者莫德纳疫苗。如果他们还没有通知你，他们很可能已经通知你了，我们预计联邦政府暂停疫苗接种活动的这段时间将会持续,Chinese 几天后我们会很快听到更多关于这方面的信息。现在，如果你已经接种了强生（Johnson & Johnson）疫苗，并且接种时间还不到两三周——如果已经超过两到三周，,Chinese 那么你可能完全不用担心，因为这些情况都是在接种疫苗后两周内出现的。而且当我说“担心”的时候，似乎也是百万分之一的概率，但保持警惕总是明智的。,Chinese 注意这种并发症的一些迹象，那会是什么呢？CVST，或者说脑静脉血栓形成，你会关心的就是这类情况,Chinese 我们要关注的是：持续不断的头痛、复视、面部一侧或另一侧甚至手臂或腿部的无力，或者癫痫发作，正如我们所讨论的。,Chinese 关于以前的情况。所以如果出现这些情况，这是去急诊室寻求医疗帮助的警告信号。,Chinese "当然，要让急诊室的医护人员知道你接种过强生（Johnson & Johnson）疫苗。 凯尔：到目前为止，你主要关注了可能发生在大脑中的血栓，但能否……",Chinese 这种情况导致的凝血也会发生在身体的其他部位吗？Seheult医生：绝对会。让我觉得有趣的是，几乎所有这些病例都集中在脑静脉。,Chinese 窦性血栓，但的确，Kyle，你可以在肺部形成血栓。你可以在腹部器官形成血栓。你也可以在腿部形成血栓。,Chinese 当然，所有这些都有不同的症状。我们先从肺部开始。会有一种突然呼吸急促的感觉，也就是我们所说的呼吸困难。,Chinese 活动时呼吸困难。其他症状可能包括腹痛，上腹部疼痛（那就是在肚脐上方的持续性腹痛）。,Chinese 如果是在你的腿部，那么你会感到腿部疼痛，如果两条腿都有血栓，就会两边都疼，如果只有一边有血栓，就只会一边疼。,Chinese 你甚至可能会看到肿胀，特别是在一天结束时你走动的时候。所以这些都是需要你去医院检查的危险信号。,Chinese Seheult医生：这是个非常好的问题。我们不知道她们口服避孕药的使用情况。我知道他们正在调查这个问题。,Chinese 这将是一个额外的风险因素，就血栓形成而言。但如果你从两个不同的角度来看：如果这是免疫相关的血栓，或者,Chinese 如果这是与高凝状态相关的血栓，在这两种情况下，女性通常风险更高。你知道，女性的免疫系统通常比男性更强健——这就是原因。,Chinese 为什么男性在住院期间因COVID-19在死亡率和发病率方面比女性更为严重。在这种情况下，女性更有可能产生抗体和自身免疫性疾病——我们,Chinese 在各种自身免疫性疾病中都可以看到这种差异，比如红斑狼疮、类风湿性关节炎以及其他自身免疫性疾病。,Chinese 所以我们目前看到的情况很可能就是这样。有一些来自欧洲的数据正在研究阿斯利康疫苗和血栓的关系。,Chinese 那里。他们也发现女性多于男性。而且也更年轻。同样，再次出现了一个疑问：这些是自身免疫性疾病吗？,Chinese 所以我认为这主要是我会说我们在这些并发症中看到女性比例过高的两个原因。,Chinese 凯尔：在今天的新闻报道中，美国的公共卫生官员非常迅速地指出，mRNA疫苗并没有出现任何安全风险增加的信号。,Chinese 尽管根据这些结果，目前患上CVST的几率只有百万分之一，但我们有一种替代方案，在任何方面都没有显示出这种信号。,Chinese 这就是辉瑞-BioNTech和莫德纳疫苗。有一些有趣的数据正在研究为什么会出现这种情况。显示出血栓风险可能增加的两种疫苗是阿斯利康-牛津疫苗,Chinese 疫苗，当然还有强生疫苗。这两种疫苗都使用腺病毒载体将DNA送入细胞，以制造刺突蛋白。,Chinese 如你所知，辉瑞-BioNTech和莫德纳疫苗完全不使用腺病毒。它们使用脂质微粒将信使RNA送入细胞，以产生刺突蛋白。同样，我们没有发现任何血栓风险的增加，而且它们也没有被列为,Chinese 对此进行任何形式的调查。所以，是的，绝对如此。如果人们有兴趣接种疫苗，并且他们对这一进展感到担忧，,Chinese 我肯定会建议他们去接种目前在本国仍然可用的另外两种疫苗。凯尔：当然，疾控中心和食品药品管理局决定暂停强生疫苗的这个决定——,Chinese 疫苗暂时性一直存在争议。双方都有强有力的论据。一位名叫内特·西尔弗的著名经济学家和统计学家对此持有非常批评的态度。,Chinese 从纯粹的统计和数字角度来看是一个决定。而另一方面，公共卫生官员和科学家则表示：“绝对，这是正确的决定。”,Chinese 当你收到这样的安全信号时，进行调查非常重要，这有助于增强公众对疫苗接种过程的信心。”所以，当然，疫苗犹豫目前在美国是一个潜在的问题。,Chinese 你对此怎么看？你认为FDA和CDC的决定正确吗？你觉得这会不会让疫苗犹豫情绪变得更严重？Seheult医生：是的，这是个非常好的问题。,Chinese 我是不是不该打疫苗？”然后又出现了这种有点吓人的新闻，你就会说：“你知道吗，我现在还是先等等吧，因为我不知道发生了什么，我也不清楚……”,Chinese 因此，如果你试图让人们接种疫苗，这显然可能是一件坏事，是一件负面的事情。当然，另一方面，有些人会说：“嗯，我其实并不太信任,Chinese 美国食品药品监督管理局；我不知道他们是否在做他们该做的事情，是否在非常仔细地关注这件事。而且在今天之后，只有百万分之一的几率——显然，只有六个人,Chinese 出现脑静脉窦血栓的人数为六人，这已经太多了。但很明显，事情总会发生，当你为数亿人接种疫苗时，,Chinese 这种事情时有发生。知道FDA正在对此进行监控，并且他们实际上愿意叫停一项正在进行的疫苗接种活动——我在这里要澄清一下，他们还没有强制要求,Chinese 让所有人都停下来。医生和病人，如果他们选择接种强生疫苗，仍然可以这样做。但在联邦运营的疫苗接种活动中，他们已经停止使用强生疫苗。,Chinese 至少在这里，强生公司暂时采取了行动。想到他们实际上愿意基于这样一个小小的信号就这么做，这让人们对高层确实在监控情况有了一些信心。,Chinese 从公关的角度来看是这样的。但从医学和科学的角度来看，如果你想要这样做，这绝对是正确的选择。,Chinese 确保你不会不必要地伤害他人。这很有意思，Kyle，因为现在在这个国家，如果我们什么都没有——如果我们只有一种疫苗，强生疫苗——情况会非常不同。,Chinese 做出这个决定很困难。但是，你知道，我们现在有选择。我们有三个不同的选择可以选择，如果其中一个确实增加了……,Chinese 不必要的风险，那么我们总是可以退而求其次选择另外两种。我很高兴地说——虽然我也看到了一些不同的看法——但根据我所读到的内容，似乎供应充足，空间也足够。,Chinese 让辉瑞-BioNTech和莫德纳增加他们的供应以弥补差额。同样，目前在这个国家已经交付的疫苗中，少于5%,Chinese “嗯，我现在可能不会得了，”你会向他们分享哪些关于我们目前所处疫情阶段以及当前新冠病毒风险的信息？,Chinese Seheult医生：是的，所以我们在密歇根、纽约、宾夕法尼亚、佛罗里达等地的病例一直在增加，基本上我们正在与时间赛跑，争取抑制当前这一波感染。,Chinese 在美国这里。显然，世界上有一些国家的情况比我们糟糕得多，比如巴西，现在还有印度正在出现。,Chinese 大约一周前，有数据显示，辉瑞-BioNTech和莫德纳疫苗在接种第一剂后预防感染的有效率为80%。,Chinese 在接种第二剂后，这一比例上升到了90%。所以这就是在预防无症状传播方面疫苗有效性的真实世界例子。,Chinese 如果有一件事能迅速终结一场大流行病，那就是这种病毒无法传播给其他人。回到人群聚集的场所，并让我们在这场大流行中走向更好的局面的方法就是接种疫苗。,Chinese 在这个时候？Seheult博士：嗯，是的，基本上有一些我们可以为自己做的事情，也有一些我们可以为他人做的事情。,Chinese 被诊断患有阿尔茨海默病。你们正在做的工作不能只停留在瑞典或美国。我们需要确保全世界都能获得这项技术，,Chinese 但这也说明了你们用血液做的事情的价值，因为采集血液比做腰椎穿刺收集脑脊液要容易得多，也比那些通常只在学术中心进行的非常先进的成像技术要容易得多。在我们进入下一个话题之前……,Chinese 这其中的含义，我非常期待向您请教，但我想先回到测试本身的基础问题。目前的测试在真实反映大脑中发生的情况方面有多准确？,Chinese 从你研究的脊髓液开始，然后还有血液。卡里卡里：是的，这也是我们一直在问自己的一个问题，因为我也非常喜欢与一群非常多元化的科学家一起工作的这一点。,Chinese 在多个中心的做法是我们尽量保持相当批判性的态度。我们会提出这样的问题，比如，我们知道什么，我们为什么认为我们知道这些？我们还能产生哪些进一步的证据？我首先要说的事情之一，就是能够反映正在发生的情况。,Chinese 当我们开始研究血浆磷酸化tau时，我非常好奇地发现，尽管从一开始我们就显示它们与临床诊断以及例如脑脊液（CSF）和成像（如淀粉样蛋白PET和tau-PET）等数据有相当好的相关性。,Chinese 影像学研究中，我非常好奇这些测量结果如何反映大脑中发生的情况，因为大脑是阿尔茨海默病病理诊断的最终来源。,Chinese 当有人不幸因这种疾病去世时，不断有数据出现，显示在一些独特的研究中，个体——年轻成年人——提供了血样，,Chinese 无论是在去世前的某一时刻还是在几年间，他们都同意在去世后将大脑捐献用于研究，然后进行了病理学诊断。,Chinese 由获得董事会认证的病理学家进行。美妙之处在于，我们可以使用这些人在去世前最多十年所提供的血液样本，,Chinese 然后盲目地测量这些新市场。接着你可以揭示病理报告，然后我们可以尝试进行匹配，看看它们是否一致。这些结果揭示了一个重要的事情,Chinese 当你看这些时，血液标志物与病理诊断的一致性更高。死后尸检时对大脑变化的诊断比临床诊断更准确。,Chinese 这意味着，如果我们使用实际上能够揭示疾病生物学变化的生物标志物，它将为阿尔茨海默病的表征提供一种更好的方法，并且，,Chinese 重要的是，要将其与临床医生在观察此类疾病时所见到的非常相似的疾病形式区分开来，因为我们发现，例如在血浆磷酸化tau方面，,Chinese 只有在死后被确诊为阿尔茨海默病的个体中，该生物标志物的水平才会升高。那些同时患有阿尔茨海默病和其他形式痴呆症的人也有较高的生物标志物水平，这意味着随着,Chinese 只要某人患有阿尔茨海默病，这种生物标志物的水平就会增加，无论该个体是否还有其他病理情况。该生物标志物的水平也很低,Chinese 当你观察那些被诊断为其他病理而不是阿尔茨海默病（AD）或非阿尔茨海默病类型的人时，几乎是正常的。基本上，这类似于如果某人因帕金森病去世的情况。,Chinese 例如，如果是疾病，那么生物标志物的水平基本上会给出相同的读数——类似于某人去世后进行病理诊断，在大脑中他们没有,Chinese 发现任何异常情况，这些异常会表明此人死于或因任何形式的痴呆症。这是一个非常好的方法。这意味着如果你使用血液，它可以预测并,Chinese 它也可以很好地衡量大脑中正在发生的事情。我认为，此外，我们还能够查看一些研究，这些研究表明你在大脑中测量到的内容，,Chinese 它与您在测量脑脊液或血液时所测量的内容非常相似，因为绝对水平确实有所不同。同时，也有一些研究使用了一种叫做SILK的方法，他们使用一些放射性配体标记的材料，然后这些材料……,Chinese 进入人体时——比如有些人会吞咽它——那么它们就可以以一种能够进入脑脊液或进入血液的方式被代谢，并且也会反映在大脑中。这样一来,Chinese 我们可以确定，我们所测量的内容与大脑中存在的tau和淀粉样蛋白形式的代谢是一致的，其中一些进入脑脊液，一些则进入血液。,Chinese 在尸检结果中。我认为这说明了当人们捐献遗体时的价值和必要性，以及科学家们对那些将大脑捐献给科学的人所怀有的感激之情。,Chinese 因为这是唯一能确定的方法，因为这是一种大脑疾病。我也想为我们的听众澄清一下，当你说p-tau时，然后你又在说,Chinese 磷酸化tau，然后是血浆磷酸化tau——血浆，对我们的听众来说，本质上就是指血液。然后p-tau或磷酸化tau是一种蛋白质，你关注的是一种特定的蛋白质。,Chinese Chin：那让我问你这个问题，因为当我们测量这些类型的蛋白质时，无论是p-tau还是不同类型的淀粉样蛋白或tau本身，这些是来自大脑的实际蛋白质吗，当你……,Chinese 从脊髓液与大脑相比，或者血液与大脑相比来看呢？卡里卡里：是的，我认为这里有一些注意事项。所以我们所看到的——这也是一个假设——是当大脑中发生这些变化时，比如说……,Chinese 在阿尔茨海默病的发展过程中，会出现异常形式的tau蛋白的积累，这些可能与磷酸化有关，同时也会有淀粉样蛋白的积累。这些形成了那种类型,Chinese 在病理学家对大脑进行尸检时，经常可以看到这些团块，但多年来，当然还有许多科学家已经证明,Chinese 当这些团块在大脑中堆积时，有些形式确实会被切断。基本上，这些蛋白质有某个核心部分。一旦它们粘在一起，,Chinese 它们有一些核心部分喜欢相互吸引并粘在一起，然后不断堆积，形成巨大的团块，还有一些其他部分会被切断。这些被切断的部分，也是大多数,Chinese 这些时间会反映在脑脊液中，也会反映在我们现在能够检测的血液中。基本上，我们在血液中测量的内容，以及在更大程度上在脑脊液中测量的内容，是,Chinese 某种间接的方式来衡量大脑中正在发生的事情，因为这意味着，例如，一旦你有更多这些蛋白质聚集起来。如果你有20个单位的蛋白质聚集起来,Chinese 那么现在被切掉的那些部分，将会导致脑脊液和血液中相应地出现那20个单位的蛋白质聚集。,Chinese 在大脑中。同样地，如果你有，比如说，100个单位，那么你在血液中、脑脊液中看到的数量也会增加。这是针对磷酸化tau或p-tau而言的。对于淀粉样蛋白来说，则会,Chinese 相反，然后那将反映出来，所以更像是在观察大脑中正在发生的事情的直接关联。虽然我可能会说，我们越来越多地继续尝试并且也针对血液和脑脊液中较少研究的新形式或更新形式。,Chinese 大脑中缠结的核心部分，因为我们意识到这些核心部分中的一些仍然可以泄漏到脑脊液中，我们也认为可能会进入血液，并且,Chinese 我们将能够测量它们。但有趣的是，大脑的这些核心部分，或者说形成的缠结和斑块，只有在出现症状的阶段才开始增加。,Chinese 已经显示出它们在疾病的非常早期阶段就有相当明显的增加。Chin：嗯，这非常有帮助。谢谢。并不是所有事情都是线性的，也不是所有事情都是静态的。,Chinese 进展。显然，随着一个人的变化和事物的积累，会有不同的变化。我认为这也很有帮助，因为许多人认为血液检测意味着淀粉样蛋白在大脑之外开始新生，并且它是在血液中形成的，但,Chinese 实际上，它是从大脑泄漏到脑脊液，再到血液的，所以感谢你的澄清。正如你所说，对于那些已经出现症状的人来说，确实有一些检测是有用的。,Chinese 但你们也在展示——你和你的同事们——这些蛋白质实际上在人们出现症状之前就已经变得异常或升高了。你们能提前多早识别出来？,Chinese 阿尔茨海默病的蛋白——淀粉样蛋白或磷酸化tau蛋白——能否在患者出现症状之前被检测出来？卡里卡里：这是一个非常重要的问题。我也很喜欢，比如说，在早期阶段，当我们观察一些研究队列时，我们看到生物标志物能够预测的方式,Chinese 疾病在多年前就已经发生变化。从某种意义上说，我们能够利用这一点是令人兴奋的，但同时也相当令人害怕，因为只需一小滴血，你就可以相当准确地提供信息，,Chinese 你可能能够判断一个人正在发生什么情况。这也引发了许多疑虑和伦理问题。然后，回答你的问题，追溯多远，我认为这也取决于几个因素。例如，如果这个人患有早发性阿尔茨海默病，这很可能,Chinese 如果是由遗传易感性导致这种疾病，那么这些人会更早出现症状，可能在40岁左右或40岁出头就会表现出来，相比于那些……,Chinese 晚发型，可能是在65岁以后。这意味着如果某人是早发型，那么你可以预测到大约30年前，但如果某人是晚发型,Chinese 那么预测就会回溯到他们大约，比如说，五十年前左右。当然，这也取决于，比如说，某人是否携带ApoE基因的ApoE 4等位基因的遗传风险；这也会产生影响。此外，这一切还与亚型有关。,Chinese 还有一些人口统计数据。我们继续研究哪些具体因素会使人们更容易在大脑中迅速积累淀粉样蛋白和tau蛋白的变化，,Chinese 与他人相比，速度更快，这也将使这些血液标志物能够更早地检测到这些变化。简而言之，我们可以开发——我们可以预测，在一些,Chinese 我们所做的研究显示，这可以追溯到不到十年或大约十年前，但这也取决于个人的背景，比如患病风险。例如，,Chinese 在早发型方面，有些人患有唐氏综合症。患有唐氏综合症的人患阿尔茨海默病的风险非常高，而且在这些人中，似乎你会,Chinese 几乎可以确定该生物标志物的表现会相当好。对于这样的人，你也可以预测——你可以查看疾病发作年龄的估计值，所以对于有遗传风险的人来说，这要清晰得多。你可以以更高的准确率预测他们会提前多久发病。,Chinese 患上这种疾病，但对于散发性类型的人来说，也就是晚发型，由于我们并不完全确定这种疾病的原因，因此情况就变得更加棘手。,Chinese 我们知道，生物标志物可以预测阿尔茨海默病的变化，最早可以追溯到几年前，甚至长达十年，并且在一些正在开展的纵向研究中，,Chinese 表面上，我们已经证明这些预测性的变化相当准确，因为在研究初期基线阶段，许多个体就显示出高风险。,Chinese 实际上发展出该疾病的人最终确实发展出了该疾病。同样地，我们在一些神经病理学研究中也表明，那些捐献了血液的人，随后你可以看到高度预测性,Chinese 这就是为什么我知道你们小组和其他小组正在研究风险计算器，以及我们如何实际在个人层面分享预测。在这些风险计算的情况下，,Chinese 看起来有多个变量，正如你提到的：遗传风险、生活方式风险以及其他因素。当你考虑未来的风险计算或预测时,Chinese 在个人层面上，你认为这些东西能有多准确或可靠？卡里卡里：是的，当涉及到这些预测算法时，它们只能和你所拥有的数据一样好。,Chinese 放进去。正如你所说，阿尔茨海默症有不同的方面——我的意思是，当涉及到阿尔茨海默症时，通过血液检测来预测一个人是否可能患病其实是相当容易的。,Chinese 这种疾病。我对此相当警惕。我们不应该只关注这一点。我们应该与现有的范式相结合，也就是你知道的，现在临床医生是如何看待阿尔茨海默病的。,Chinese 然后将这些血液检测整合起来，作为为临床医生提供工具的另一种方式，以便做出良好的诊断。你可以有临床检查、神经心理测试,Chinese 这也会带来一定的预测准确性，但你还需要加入更多因素。你必须加入ApoE基因型、我们已知或未知的其他遗传风险因素，然后……,Chinese 这个人的——但另一方面，许多研究持续显示，可能还有其他因素，例如一些共病情况，比如患有心血管疾病、高血压的人。,Chinese 以及其他一些可能增加阿尔茨海默病风险的疾病形式。一个问题是，这些风险因素或风险模型尚未被,Chinese 在许多群体中进行了测试。这让我有点警惕，因为在我们能够推出任何东西，作为使用血液在全球人群中非常好的阿尔茨海默症预测模型之前，有一件事,Chinese 我们应该记住的是，一旦你谈到血液，血液随处可得。血液可以在任何地方采集，所以我们必须在广泛的人群中验证这些模型，才能确定其有效性。例如，我们已知ApoE 4基因型与此密切相关。,Chinese 在阿尔茨海默病方面，最近开始出现的一些研究显示——这些实际上是新的病理学研究，也就是对因阿尔茨海默病及相关痴呆症去世者的大脑进行的研究——结果表明，对于这些人来说,Chinese 对于非欧洲血统的人来说，ApoE 4 基因——即该等位基因——可能并不是一个很好的预测指标，因此在发展阿尔茨海默病时，它并不是一个关联性很强的生物标志物或风险因素。,Chinese 在非欧洲血统的人群中。然而，这个ApoE 4等位基因型已经非常确立，并且在临床情境中被广泛使用。所以我们必须尝试这些模型，我对此很赞同。,Chinese 这些模型开始出现了。我们必须在各种各样的人群中进行尝试，以了解它在哪些地方有效，在哪些地方无效，以及在什么条件下有效。,Chinese 在什么情况下它不起作用？另外，有哪些风险因素或特殊疾病因素会影响这些计算器的表现？,Chinese 如果我们今天就立刻开始实施这种血液检测，你会担心什么吗？卡里卡里：是的，我觉得有几件事。首先，即使是在已经被广泛研究的欧洲血统人群中，也有一件事让我担心。我们，,Chinese 你知道，作为科学家，我们依赖那些健康的志愿者捐出他们的时间和生物样本用于研究，但往往这些人,Chinese 你不需要向他们多做解释，他们就会来捐出自己的时间做研究，或者他们可能有空闲时间可以利用。这些人往往是受过良好教育的人，住在相当富裕的郊区，也可能有充裕的时间。我们没有一个,Chinese 来自工人阶级另一部分的人，所以那些住在郊区的人，他们很可能有，比如说，高心血管负担或其他类型的,Chinese 我们经常看不到的疾病。基本上我想说的是，到目前为止我们所研究的那些研究队列往往都相当“干净”，对吧？这些人是……,Chinese 有能力过上相当健康的生活方式，但这并不能让你在我们希望的非常真实的现实环境中研究这种疾病。例如，一旦我们进入,Chinese 带着这些血液检测去诊所，这对检测本身来说将是一次相当大的考验。它们在我们所研究的队列中会有同样好的表现吗？除此之外，还有所有其他的事情。,Chinese 我说过，这些其他队列的表型也非常好，因为我们对它们进行了研究——大多数这些队列都经过了广泛的生物标志物检测。,Chinese 在它们被用于血液检测之前也是如此。这意味着任何诊断存在相当疑问的人，往往一开始就会被排除在队列的基本设置之外。,Chinese 我们必须开始关注真实世界的数据。我们必须开始关注只包括日常生活中的人们、来自各行各业的人们、来自你所见到的各种郊区阶层或各种职业阶层的人们的数据，还有来自各个阶层的人们的数据。,Chinese 关于种族，你知道，来自各行各业的人们。举个例子——当我们经常观察这些群体时，我们往往只看到我们所研究的人。有一件事我们应该关注，,Chinese 例如，当涉及到移民时，我们没有很多群体可以参考。当这些测试进入临床时，它们不会对任何人有歧视。我们将会,Chinese 对每个人都以同样的方式使用它们。我们一直在关注的一些研究表明，例如在血液检测方面，他们的表现方式,Chinese 可能在各方面并不完全相同。我们仍然非常有兴趣去尝试理解这些事情为什么以及如何发生。我们的工作假设是，可能有,Chinese 一些特定因素可能与疾病的发展相互作用，并且这些因素在某些特定人群中可能比其他人群更为突出。,Chinese 要能够理解这一点，我们还有很多事情要做。就像去诊所做检查一样，在识别方面我们还应该做得更多。,Chinese 从非常生理的角度来看，还有哪些因素会影响测试的表现。Chin：你已经给了我们很多值得思考的内容。我想我的问题——我的最后一个问题——要问您，博士。,Chinese Karikari，你目前正在进行、即将进行，或者你认为该领域需要解决的下一个关于体液生物标志物与阿尔茨海默病最重要的研究是什么？,Chinese 卡里卡里：谢谢你。这是我有时会和我的上司讨论的问题。我们只是想知道，这个领域接下来会怎样，因为最近我们似乎已经取得了相当不错的成功，而且……,Chinese 这些成功往往表明没有太多事情可做。然而，我认为还有很多事情要做、要尝试，正如我们所讨论的。随着这些测试进入临床，还有很多工作要做，以确定哪些因素影响测试表现，以及如何提高测试的能力。,Chinese 对每个人来说，工作的方式可能并不相同，但当我们进入下一个阶段时，我们非常有兴趣研究大脑中的其他病理形式。我们知道，阿尔茨海默病并不是一种非常纯粹的病症。,Chinese 大脑中的一种病理形式。患有阿尔茨海默病的人很可能还会有其他病理变化，包括TDP-43，也可能是α-突触核蛋白，还可能是其他方面。我们正在努力开发针对这些病理的新检测方法，这样我们就能够……,Chinese 提供一种更好的方法，不仅可以描述阿尔茨海默病，还可以描述我们所见到的所有痴呆症谱系。目前，我们能说的最好的方法是——通过这些测试，你可以说，,Chinese “哦，这个人的血液中磷酸化tau蛋白或淀粉样蛋白的水平不高，所以他们不太可能患有阿尔茨海默病，”但实际上还有很多其他疾病，存在一个巨大的疾病谱。,Chinese 他们可能属于的范围。我们想要做的是更好地描述这个其他的谱系，以便更好地区分这些人可能患有的疾病类型。,Chinese 我们认为这非常重要，因为这些步骤现在正在临床试验中使用，而且也有新药物正在出现用于阿尔茨海默病，并且希望也能用于相关的痴呆症。,Chinese 那我们如果没有正确测量血压，又怎么能正确治疗血压呢？而且我认为，我们并没有正确测量血压。,Chinese 在我们有机会进行测量的任何环境中都是如此。所以让我稍微回顾一下。谈论这个话题也让人感到谦卑，因为,Chinese 对于你们当中任何是医疗专业人员的人，或者你们自己是医疗专业人员，或者有家人是医疗专业人员的人来说，这几乎是每个人首先学到的事情。,Chinese 然而，尽管如此，作为一个行业，我们做得相当不完美。这就让人感到困惑，因为,Chinese 有三种不同的方法，实际上还有第四种我也会提到，可以用来测量血压。,Chinese 这与我们测量它的环境有关。最常见的情况是你走进某人的办公室，无论是医生、执业护士，还是其他人。,Chinese 他们会测量你的血压。这被称为诊室测量，实际上一直是我们的金标准。所以当我们查看治疗研究时,Chinese 几乎所有关于高血压的研究都把诊室测量作为金标准。当然，你也可以在家测量血压。,Chinese 如果你这样做，（清了清嗓子）如果你把家庭测量作为某人治疗方案的一部分，结果发现病人最终用药更少，,Chinese 但他们的血压控制也较差。所以这有点权衡，因为平均来说你的数值会更低。,Chinese 当你在家测量时，我会再详细说明这一点。第三个选项是我们称之为动态监测仪的东西，,Chinese 这些已经存在了几十年，但却被严重低估和未被充分利用。它们的原理是你会像戴血压计袖带一样使用。,Chinese 你可以全天24小时佩戴它，或者在你清醒的18小时内佩戴，它可以被设定为自动测量你的血压。,Chinese 无论你在做什么活动。它会在18小时或24小时内，以某种自动化的方式，给我们一个平均血压值。,Chinese 而且最近的一些证据显示，这些动态监测仪的24小时平均值与中风和心脏病发作的相关性最高。,Chinese 当我使用缩写CVD时，我指的是心血管疾病，包括心脏病发作和中风。现在我们有这三种不同的类别。,Chinese 血压，结果发现它们测量的是不同的东西，而且彼此之间的相关性并不是很好。有时候在医学中，如果我们比较诊断测试,Chinese 彼此之间，我们将它们与金标准进行比较，并且我们可以描述该测试的特征，,Chinese 他们可能会漏诊哪些病人，可能会过度检测哪些病人。问题在于我们不知道哪一个是金标准。,Chinese 所以我们可以相互比较它们，但我们并不真正知道客观真相是什么。最终我们得到的是三种不同的策略。,Chinese 用于测量血压，我们必须分别解读每一个。现在医学界已经达成共识。,Chinese 关于如何正确测量。上一次我从我稍后会提到的某个官方指南中统计时，,Chinese 有19个不同的要素构成了一个准确的血压测量。现在我已经把它们总结为八个。,Chinese 但它包括了全部19项。我只是把其中几项合并了。不过在我讲解这些内容时，我希望你能想一想你上一次有……,Chinese 在诊室测量你的血压，以及这些措施中哪些被遵循了，哪些没有被遵循。,Chinese 这其实就是重点了。我们还会讲到第二个重点，那就是当你在家自己测量血压时，,Chinese 你应该做我接下来要描述的临床医生在诊室里应该做的同样的事情。所以，再次思考一下你是如何进行测量的。,Chinese 你在家测量血压时，以及你正在遵循哪些最佳做法。其中最重要的事情之一是,Chinese 你需要在测量血压前先坐五分钟。所以在我的诊所里，病人们经常会遇到这个问题。,Chinese 他们约会迟到了。他们找停车位有困难，办公室周围有交通堵塞。他们终于进来了。,Chinese 停车位画得太窄了。好不容易停进去，差点撞到柱子。你匆忙上楼，电梯每一层都停。,Chinese 你终于进来了，还有时间让护士给你登记。她让你坐下，开始询问你的主要症状，并开始核对你的药物。,Chinese 当她这么做的时候，她的血压也在飙升。（观众笑）所以在这个情景中，大约有六个问题。,Chinese 其中最重要的一点之一是，在测量血压之前要让身体先达到平衡状态。,Chinese 在进行测量时，背部应有支撑，双脚应平放在地面上。现在，即使在我自己亲自接待病人的办公室里，,Chinese 我不能这样做，因为我有一张考试桌。而且考试桌的位置和墙上的袖带之间的关系，我没办法……,Chinese 这不是一张检查床，它可以上下调节。所以我的病人们即使在我自己的办公室里，背部也得不到支撑，双脚也不能着地。,Chinese 所以你在30分钟内不应该摄入任何咖啡因、锻炼或吸烟。关于咖啡因我稍后会详细说明。咖啡因并不相关,Chinese 长期患有高血压的人，但在短期内，如果你现在喝一杯咖啡，它会使血压升高。,Chinese 我个人最喜欢的方法是保持安静。所以病人不说话，测量血压的人也不说话。,Chinese 所以这是一点，确实这些最初的血压测量经常做得不正确。袖带下不应有衣物。,Chinese 另一个常见的错误。很多时候，你的血压是在公共场合测量的，袖带是套在你的衣服外面的。,Chinese 那是不正确的。手臂应该支撑在与心脏同一水平的位置，也就是心房，心脏的一个腔室。,Chinese 通常是在桌子上或者在临床医生的手臂上，但要保持这种放松的姿势。而且这可能是最重要的一点，,Chinese 这个列表中最重要的一项之一就是袖带的尺寸是否正确。因此，大多数你购买的血压袖带，如果你没有特别去询问的话,Chinese 因为较大的袖带也会太小。这对于肥胖和超重的人来说是事实。对于皮肤褶皱过多的情况也是如此。,Chinese 那可能确实是肌肉质量过多的原因。但在我们的社会里，在我的工作中，我挂上大号袖带，把其他的都收起来。,Chinese 我把它们放在一边，整天都不用。因为大号袖带几乎适合所有人。如果大号袖带太大，,Chinese 你不会得到一个虚假的低值。所有这些不同的因素所做的唯一一件事，就是让你得到一个过高的数值。,Chinese 基本上，我们所做的是由于血压测量不正确而导致高血压的过度诊断。,Chinese 这在办公室是如此，在家里也是如此。所以，再说一次，这是一长串的清单。我们在这个简单的话题上花了很多时间。,Chinese 但我认为它是极少数中的一个。我们可以做的最重要的事情之一，就是改善我们管理高血压的方式。正如我所暗示的，这在家里同样适用。,Chinese 袖口要做多紧？——我们会在最后统一回答大家的问题，方便剪辑。不过刚才的问题是袖口要做多紧。,Chinese 袖带是自动的，上面标有如何缠绕在手臂上的位置。未充气时应该是舒适的。,Chinese 当你充气时，它会变紧。而这种紧绷感取决于你充气到多少毫米汞柱。所以如果你的血压，,Chinese 如果我认为你的血压可能是180，那么我需要把数值调高到180以上，然后再降下来，这样才能准确测量到那个数值。,Chinese 如果我升到200，那会很痛。如果我认为你的血压是130，我可能会上升到160，那会让你感觉,Chinese 属于紧而舒适的那一侧。所以袖口本身正好舒适地包裹在那上面。基本上它可以自己固定在手臂上。,Chinese 然后，压力就是决定那种感觉的因素，比如“哦，这有点疼”或者“这太紧了”。另一个有争议的问题是应该计算哪一个血压值。,Chinese 那你在表格上写什么，或者你在家里的记录本上写什么？美国的大多数指南都提到要进行多次测量并取平均值。,Chinese 没关系。心算有点难。你知道，你得很灵活地……把数值写下来，不然你会忘记。,Chinese 写下第二个数值，然后将两者取平均值，这样就可以做到。在办公室里情况会更复杂一些，因为医务助理或护士,Chinese 量两次血压后，我是要把他或她的血压和我自己的血压一起算，然后取这两者的平均值，还是我自己量两次，然后只取我自己的两次平均值？,Chinese 所以关于最佳做法有很多不确定性。但事实证明，我会在接下来的几页幻灯片中向你展示。事实证明，这种可接受的方式确实是正确的。,Chinese 加拿大人是这样做的。事实上，美国的大多数质量指标也是这样做的，就是你可以记录最低值。,Chinese 所以如果你测量了两到三次，你不需要取平均值，而是记录最低的那一次。我们的血压控制标准是由此决定的。,Chinese 使用最低值。很多人在这方面也会犯错。现在，所有这些因素都可能导致显著的增长。,Chinese 在血压方面，而且我是说非常显著的变化。30毫米汞柱。平均来说，人们报告大约有20，,Chinese 但有些人的血压可能会高得多。所以如果你的血压偏高，首先要做的一件事就是再测一次。,Chinese 事实上，今年早些时候刚刚发表了一项研究。这项研究来自一个像我们这样的城市的20家不同诊所。,Chinese 医务助理们被指导学习了我刚刚回顾的这19项最佳血压测量实践要点。,Chinese 然后他们还被告知另一件事，那就是，如果血压高于本例中的140/90，就再测一次。,Chinese 仅仅是第二次测量时，血压有三分之一以上的时间低于140/90。,Chinese 因此，例行重复测量部分原因可能是因为休息，会给你一个较低的测量值。,Chinese 现在这种情况有一点在发生，就是我们之前谈到的正在逐渐平息的情况，等等。所以这是一个非常简单的技巧，就是再测量一次，然后你可以记录较低的数值。,Chinese 正如我所说，这仍然是一个持续的争议，不同的做法有不同的处理方式，但我认为当你看质量指标时,Chinese 在美国，包括我们使用的来自联邦政府的那些被称为HEDIS指标的，或者像凯撒医疗在其人群研究中所用的那种。,Chinese 等等，当取了两个或三个数值时，质量界通常接受最低的测量值。但指导方针仍然经常提到,Chinese 对多个测量值取平均。现在还有一种不常见的情况。我称之为科研级测量。,Chinese 在这项名为SPRINT研究（收缩压干预试验）的一项特定研究中，就是以这种方式进行的，我稍后会回到这个话题。,Chinese 他们让医务助理像我们在诊所里那样测量血压，然后再指导病人。,Chinese 进入一个灯光昏暗的安静房间。他们会有一台自动化的机器，一台机器人机器，用来测量血压。,Chinese 他们会坐五分钟。他们进行了三次自动测量，每次之间有一些间隔。房间里没有人。,Chinese 所有这19项不同的特征都得到了遵守，血压值也被取了平均值。而令人着迷的是这一点,Chinese 当他们将暗室中得到的数值与自动测量结果进行比较时，发现比护士测得的值低了十二点五分。,Chinese 在他们的重度高血压环境中。这是一个人们前来见专家、参与大型研究的地方。,Chinese 即使在那项与机器人黑暗房间相比的大型研究中，黑暗房间的分数也低了12.5分。请记在心里。,Chinese 因为你会看到，这项研究实际上成为了影响一些建议我们应该治疗人群的指南的主要研究之一。,Chinese 在数值低得多的情况下。所以这有点像是一个两难境地。如果你要使用科研级的测量方法，,Chinese 这比正常值低了12分，那么在较低阈值下进行治疗可能是可以的。但如果你要按照我们通常的测量方式来测量，,Chinese 那么在更高的阈值下进行治疗也可能是可以的。你会看到相关指南在这方面的规定。但请记住这是机器人测量的结果。,Chinese 我们未来可能会看到，更多人会转向这种方式。在一个繁忙的办公环境中，这会相当容易实现。,Chinese 你只需要布置一下，需要一个额外的房间和一个机器人，基本上就是一台自动化机器，其实很容易做到。,Chinese 但这并不是目前的做法。（清了清嗓子）现在，另一个已经成为常规做法的问题是,Chinese 由消费者和设备制造商主导的做法是，在办公室外测量血压。对此已经达成共识。,Chinese 事实上，美国预防服务工作组早在2015年，也就是几年前，就已将其作为官方建议的一部分。,Chinese 对于血压管理，建议应在临床环境之外进行测量，也就是在医生办公室之外。,Chinese 在开始治疗之前，护士执业者办公室。这并不是常规做法。大多数临床医生会继续治疗。,Chinese 基于他们自己的测量方法，但这很有趣，因为我们许多人在其他方面（如癌症筛查）都会遵循美国预防服务工作组的指南。,Chinese 但在这种情况下，它实际上还没有真正被完全整合为一种普遍做法。人们在家测量用于各种不同的目的，,Chinese 但在开始治疗之前，常规地将其作为第二项检测来使用其实并不常见。然而，在英格兰，他们就是这样做的。,Chinese 因此，必须在患者接受治疗之前，尤其是在使用药物时，在诊室外测量血压。好的，让我简要介绍一下家庭测量。,Chinese 我已经就此说了好几件事，结果发现这方面并没有很好的标准化。你们如果在家测量血压，都是在你们自己的私人时间和空间里进行的。,Chinese 我完全不知道你是怎么做到的。我几乎都不知道我的医疗助理是怎么做到的，但我肯定不知道你是怎么做到的。,Chinese 不过，有一个好办法是，在你去看医生时把你的机器带上，当面向他们演示你是如何使用的，,Chinese 这也让你有机会确保袖带尺寸正确，你的测量方法正确，机器是经过良好标准化的机器，,Chinese 与办公室测量等相关。所以如果你想更精确一点，这也是个不错的小技巧。,Chinese 在你家中测量时。这也并不是完全有证据支持的，我的意思是，当患者被分配到用家庭测量来进行血压治疗时,Chinese 与没有家庭测量的血压治疗相比，如果唯一的额外干预是家庭测量，则家庭测量并没有带来益处。,Chinese 这有点误导，因为如果你真的进行了一个全面的血压控制方案，,Chinese 包括药剂师的参与、上门检查、频繁检查、复合药片以及类似的措施，还有家庭测量，,Chinese 作为一个综合整体计划的一部分，家庭测量可以是一个有用的工具。但当它被孤立出来，作为唯一额外采取的措施时，,Chinese 这并没有太大帮助。这有点像给服用糖尿病药片的人测血糖。,Chinese 在这里，我不是说如果你正在使用胰岛素，那你必须检测家里的血糖。但如果你只是吃药，根据所用的药物，很多患者其实不需要检测家里的血糖。,Chinese 而且这并没有与糖尿病控制的显著变化相关。这与此类似。正确的家庭监测需要全部19项。,Chinese 那些其他因素。因此，我在办公室建议你做的所有事情，你都应该在家里做，所以再次强调，要把你的设备带来，让护士或医生,Chinese 观看你测量血压是确保你自己的技能符合最佳实践的好方法。同样，像正确的设备这样的因素也很重要。,Chinese 这也非常重要。而现在情况变得复杂了，因为有这么多新设备。许多新设备还没有经过充分验证。,Chinese 所以人们正在手指尖、手腕等部位销售各种各样的产品。而且其中许多测量方法尚未经过验证。,Chinese 在严格的研究中。当它们在严格的研究中被研究时，与我正在讨论的这些衡量标准并没有特别好的相关性。,Chinese 正确的时机很有趣，因为正如我提到的动态监测，它是全天候的。因此，你可以认为在家测量也是可行的。,Chinese 模仿动态监测仪的做法可能是有道理的，这样做也不错。所以，与其每天检查一次,Chinese 或者每天两次，或者其他频率，你可以说，也许我每月有一天会检查五次，,Chinese 类似于我使用动态监测仪，因此可以全天进行测量，因为血压会上下波动。,Chinese 在24小时周期内呈昼夜节律。它在早晨最高，在傍晚最低。所以如果你在晚饭后测量血压，,Chinese 尤其是在喝了一杯葡萄酒之后，孩子们已经睡着，一切都很顺利，这时候你的血压会更低。,Chinese 比起你早上刚醒来、还没服药时测量的结果来说，这是有区别的。所以了解这一点很重要。,Chinese 所以我们目前的指南是，你可以整天这样做，或者一天做一次，偶尔做一次都可以，但标准建议是要检查它。,Chinese 在早上服药前以及晚餐前，这样可以作为高低的参照。,Chinese 但我不推荐。只有非常非常少的病人需要每天这样做。你会获得太多信息，会因此变得过于担心。,Chinese 这并没有增加价值，但偶尔做一下并记录下来也是可以的。同样，要与您的临床医生分享这些信息。,Chinese 如我所说，家庭测量值比办公室测量值低。有时人们会说有不同的正常值，但这种关系并不是始终可以预测的。,Chinese 所以我可以说，如果你的血压在诊所是145，在家是135，这有可能，但也可能不是。,Chinese 所以这不是一个固定的关系。平均来说，它较低，但在任何个体患者或任何单次测量中，,Chinese 相关性比抛硬币好一点，但也没有好太多。大约有60%到70%的相关性。,Chinese 正如我提到的，当你将家庭管理作为唯一的干预措施时，证据显示其影响甚微。好了，这一部分的最后一项。,Chinese 要讲的是动态血压监测。这个设备通常是你从心脏科诊室领取的。,Chinese 或者你可能会做心电图，或者可能会做超声心动图，当然也可能会做动态心电图（Holter监测）。这些检查就是在这里进行的。它们相对来说价格不高。,Chinese Medicare 会报销这些，特别是如果填写了正确的诊断，正确的诊断是高血压。,Chinese 因为你用它来帮助判断某人是否患有高血压，也就是这种疾病，或者没有高血压。所以如果你用高血压，医疗保险会支付。,Chinese 我已经描述过它的工作原理了，你可以把它编程设置成你想要的任何方式，通常是在你清醒的时候每小时几次，晚上通常也会有几次。,Chinese 大多数人可以在这种情况下入睡。再次强调，这比办公室慢，但关系并不稳定。但正如我提到的，最近的研究，,Chinese 包括美国预防服务工作组进行的一项非常全面的评估，已经表明它可以预测,Chinese 在人群中，谁比其他工具更容易患上心血管疾病。,Chinese 也就是说，与诊室测量或家庭测量相比，这使得血压测量成为预测心脏病和中风风险最有预测性的风险因素。,Chinese 所以它是可用的，也是安全的。价格也不是很贵，但在现代美国医学中我们用得相当少。,Chinese 我认为我倾向于更多地使用它，因为误诊为高血压通常意味着终身服药。,Chinese 因为一旦人们被诊断出高血压，很少有人会被“取消”高血压的诊断，这需要一点勇气。,Chinese 在患者方面和临床医生方面。这也是检测所谓“白大衣高血压”的最佳方法。,Chinese 这就是那种综合症，你在诊所里的血压很高，但在其他地方都很低。确实存在这种情况。,Chinese 在女性中比男性更常见。在年轻人中比老年人更常见。在白人中比非裔美国人更常见。所以它确实存在。,Chinese 这在诊断时非常重要，因为它会对妊娠产生影响，但也有可能被过度诊断。在这种情况下，仔细的家庭测量就很重要。,Chinese 或者使用动态监测仪也可能特别重要。你还可以用它来监测治疗情况以及其他一些用途。,Chinese 总之，这项简单的任务，我们在药房、美发沙龙、你家、我办公室、心脏科医生办公室都会做。,Chinese 结果比我们想象的要复杂一些。从临床医生的角度来看，我们谈论的是彻底重新思考办公室的工作流程。,Chinese 我认为无论是谁在测量血压，重复测量都是好的。与你一起工作的人应该考虑是取平均值还是记录最低值。,Chinese 家庭测量是有益的。我们可能测量的次数比需要的多，但准确性却不如所需。所以如果你要做这件事，并且要做好，,Chinese 但也许可以稍微少做一些，并确保你遵循最佳操作规范，特别是袖带尺寸、胸部等方面。,Chinese 同样，动态监测仪也应该更多地使用。可能并不需要在每一位患者，甚至每一位有新发高血压的患者身上都使用。,Chinese 但是我们当然，每当遇到类似平局的情况，比如病人不想用药，而临床医生在想，嗯，我的意思是，,Chinese 你应该服药，这是获取另一个数据点、计算曲线下的平均值和曲线下面积并使用动态监测仪的完美时机。,Chinese 好的，那我接着往下讲。这就是我关于测量要说的内容。我认为这是这次演讲中最长的一部分，但我觉得它可能也是影响最大的一部分。,Chinese 我想简要谈谈如何在不使用药物的情况下治疗高血压。这是我一直感兴趣的事情。,Chinese 在我的整个职业生涯中，我一直致力于营养学、内科和慢性疾病之间的关系。而我参与的第一项研究之一,Chinese 有一项研究比较了我们所谓的非药物治疗高血压与药物治疗的效果。那项研究，非常出色。,Chinese 我们招募了300名患者，并对他们进行了非常细致的管理。我的工作是教他们如何在不使用药物的情况下进行管理。,Chinese 在一年的随访结束时，药物取得了压倒性的胜利。事实上，NIH资助了那项研究。,Chinese 他们当时还资助了大约十几项其他研究。每一项研究都显示了同样的结果：药物治疗的效果始终优于非药物治疗。,Chinese 全面来看，药物在降低血压方面非常有效。我们马上会进一步了解这一点。,Chinese 非药物治疗在所有患者中只是你工具箱里一个相对有限的工具。但对于个别患者来说，它可能就是答案。,Chinese 因此，在这项研究中，我们比较了300名患者的平均血压，其中150人未用药，150人用药。,Chinese 但对于个别患者来说，我接下来要讲的这些方法可能非常有效，并且可以延缓服用药物的需要。,Chinese 或者让你少服用一种药物，或者在某些情况下，完全不用药物就能治疗高血压。,Chinese 所以对于有动力的患者来说，这是一种非常有力的工具，尤其是对于具有某些临床特征的患者。,Chinese 而且你有高血压，这两者之间有密切的关联，那么减重通常都是有效的。,Chinese 对于降低高血压非常有效。所以如果一个病人能够减掉20磅体重并且保持一年左右，血压就会大幅下降。,Chinese 而且这至少相当于一两种不同的药片或药物类别。问题是要减掉20磅真的很难。,Chinese 并且保持体重不反弹。但对于那些已经准备好这样做的患者来说，减重总是能有效降低血压。,Chinese 而且这种效果维持得相当好。不过，随着你体重增加，或者即使你保持体重但随着年龄增长，你的血压仍有可能再次上升。,Chinese 随着时间的推移，但如果你能通过减重有效治疗高血压，尤其是对于超重的人，你可以在相当长的一段时间内推迟用药。,Chinese 酒精也会升高血压。如果是这种情况，你不必完全戒酒，但如果你的血压偏高,Chinese 如果你是中度到重度饮酒者，每天喝三、四、五杯酒，这类人群是一些研究的对象。,Chinese 如果能够减少到每天只喝一杯，血压会明显下降。虽然你看到的降幅会比较小。,Chinese 比起减肥来说，这种效果更明显，但这确实是一种真实的影响，只是没有那么多患者喝那么多酒并且愿意戒酒。,Chinese 只是为了稍微控制一下血压。我认为在很多情况下，他们宁愿服用药物。关于盐的摄入，我还会再多说一些。,Chinese 但我们几十年来一直建议限制食盐或钠的摄入来控制高血压。这也是我们关于健康饮食的公共卫生建议的一部分。,Chinese 这些数字很复杂，我就不特别讲了，但总体来说，限制钠的摄入可以降低血压。,Chinese 非常有效，但只对部分患者有效。大约在三分之一到一半之间。因此，这是一种非常有效的治疗工具。,Chinese 在一些患者中会导致高血压，但关于整个社会是否需要降低盐摄入量，这一点还有争议。,Chinese 换句话说，因为很多高血压患者并不会从限制钠摄入中受益，但如果你有高血压,Chinese 如果你的钠摄入量很高，尤其是如果你是非裔美国人或者年龄较大，,Chinese 这两者都与肾脏对钠的清除减少有关。所以，如果你愿意的话，就是减少对盐负荷的处理。,Chinese 那么限制钠的摄入可能非常重要。过去的一些建议曾推荐极端的钠限制。,Chinese 那是无效的，甚至可能有危险。再说一遍，对于大多数人来说，适量摄入钠是可以的，但这只是你工具箱中的一个工具。,Chinese 如果你想试一试，特别是如果你并不超重，而且你喝酒也不多，那么它排在第三位，值得一试。,Chinese 我一会儿会回到这个话题。有一种叫做DASH饮食的方法，已经存在大约十五到二十年了，基本上就是一种有益心脏健康的饮食。,Chinese 所以所有健康饮食的原则都是以植物为主，不过量食用真正的食物，并主要依靠水果和蔬菜。,Chinese 全谷物、少量的肉类、鱼和禽类、坚果和油等，地中海式饮食或有益心脏健康的饮食，,Chinese 这已被证明可以降低血压。事实上，它与限制钠摄入具有叠加效果。所以如果你将心脏健康饮食结合起来,Chinese 在限制钠摄入的情况下，血压会进一步下降。体育锻炼可以降低血压。无论如何，我们都建议每个人进行体育锻炼。,Chinese 正如我常说的，体育锻炼是符合圣经教义的，这意味着你应该每周锻炼六天，休息一天。建议每天锻炼30分钟以上。,Chinese 如果你一开始是久坐不动的，达到那个阶段可以使血压降低5到10毫米汞柱。,Chinese 正如我之前所暗示的，习惯性摄入咖啡因或咖啡并不与高血压风险相关。事实上，咖啡的摄入似乎是一种“特氟龙”物质。,Chinese 它几乎没有被证明对任何事情有害，尤其是那些研究死亡率、心脏病风险、癌症风险、中风风险的研究,Chinese 诸如此类的研究表明，咖啡因总体上与不良结果无关。当然，它确实可能让你变得易怒。,Chinese 它可能会引起胃肠道问题。在某些人中，它可能导致心房颤动。但总体来说，当你观察人群时，咖啡因作为一种缓解疲劳的物质，,Chinese 我们和居民们称之为安全且有效。曾几何时，当我还是一名营养学研究生时，我常常说，而且我有一张幻灯片上写着：,Chinese 很久以前，人类饮食中的三分之一的盐来自食物中天然存在的盐分，三分之一来自食品加工。,Chinese 还有三分之一来自我们作为消费者，在炉子旁或餐桌上的行为。而现在这种情况完全错误了。,Chinese 在这40年里，我们已经发展到我们的饮食发生了变化，我们摄入钠的来源也发生了变化，直到现在。,Chinese 加工食品和餐馆食品几乎占我们盐摄入量的80%。所以，食物中天然存在的盐只占很小一部分。,Chinese 还有一些人在家里。但是如果有人告诉你，或者有人建议你，或者你自己阅读后认为你想要摄入更低的钠，,Chinese 过于担心你如何使用炉子或桌子很可能是错误的做法。而你需要做的并不是购买任何东西。,Chinese 在袋子、盒子或罐子里的东西，除非上面用很大的字写着“低盐”，因为任何装在袋子、盒子或罐子里的东西,Chinese 是高盐的，除非另有说明。所以当你去大型超市时，只在超市的外圈购物的整个说法，,Chinese 农产品、乳制品等的摆放位置非常合理。所以，不要限制你对各种食物的摄入。,Chinese 如果你关心自己的盐摄入量，或者说当前的饮食建议，那么那些装在袋子、盒子或罐子里的食物也是需要注意的。其次是餐馆的食物。,Chinese 以及其他包装和预制食品。所以现在有很多提供送餐服务的公司，尤其是送餐厅食物的。,Chinese 我不知道你们当中有没有人养成了每天称体重的习惯，尤其是在你去完你最喜欢的、某家酱油特别多的餐厅的那个晚上。,Chinese 或者什么的，你的体重增加了四磅，你会说：“这不可能。我昨天什么都没吃。”,Chinese 但后来你意识到你去吃了寿司或者你最喜欢的泰国餐厅。而这一切都是因为摄入了钠。,Chinese 所以那些体重的变化全都是盐和水的原因，所以几天后体重就会降下来。但这也说明了那种食物里含有多少钠。,Chinese 你在餐馆吃的那些。而最严重的罪魁祸首当然是快餐。所以不是专门挑亚洲菜说，但快餐在这里绝对是最大的罪魁祸首。,Chinese 当然，在我们的社会中，这是一个关注点。所以钠的限制是，如果你主要吃植物性饮食，吃你喜欢的番茄……,Chinese 你想在上面撒点盐，这样会让你吃下更多的番茄，这是一件好事。或者如果这能帮助你吃下生菜和大份沙拉，,Chinese 这样做是健康的，但去快餐店或者买装在更大盒子或罐子里的食物就不是了。,Chinese 好的。接下来，我将讨论一些临床医生在与患者工作时最关心的临床问题。,Chinese 在药物管理、标签等方面与高血压有关。而我们对高血压的大部分了解,Chinese 在过去几十年中，尤其是我职业生涯的大部分时间里，主要都来自一个名为联合国家委员会的机构。,Chinese 这是一个由美国国立卫生研究院召集的专家小组。他们大约每五到七年开一次会，并提出不同的建议。,Chinese 多年来，他们已经定义了什么是正常的血压。他们推荐了某些类型的药物优于其他药物，等等。,Chinese 最近的一次是在几年前。那是第八版，他们问了三个问题。,Chinese 这很好，因为这三个问题确实非常重要，是我们所有人都关心的三个问题，那就是，降压治疗是否……,Chinese 在某一高度的工作中会这样吗？如果会，我应该把它处理到多低？好问题。,Chinese 第三，我应该使用什么药物？这有关系吗？他们所做的，与之前的七项不同的是——,Chinese 联合国家委员会只关注我们所说的随机临床试验，这是医学科学证据中最高级别的。,Chinese 有对照组，对大量患者进行盲法评估。而且已经有几十项这样的研究了。,Chinese 符合与高血压相关的各种问题标准。他们提出了九项建议。我不会全部念出来。,Chinese 我来总结一下。最让我感到惊讶的那个，一开始我不会称之为有争议，但它确实是个惊喜。,Chinese 建议是针对60岁以上的人群，而在美国，高血压患者中有很大一部分属于这个年龄段，,Chinese 我们可以将150作为我们的分界点，而不是140。所以这对初级保健来说是个非常好的消息，对患者来说也是非常好的消息。,Chinese 因为如果这意味着我们可以让人们的血糖稍微高一点，那通常就意味着可以少用一种药，副作用更少，花费也更低，等等。,Chinese 他们建议将其降至150以下，并且还要将第二个数值，也就是较低的舒张压降至90以下。,Chinese 所以这很意外，但也是有利的，而且这不是凭空捏造的，我也不会对此进行评价，,Chinese 但这些缩写中的每一个都代表了一项真正大型、做得很好的、由公共资金资助的治疗随机临床试验。,Chinese 高血压。因此他们查阅了大量的证据来得出这个结论。所以这是非常有证据依据的。,Chinese 其他建议则没有那么有争议。他们表示，对于60岁以下的其他人，应该将140作为分界点。,Chinese 或者，如果你用90作为低值来处理高值或低值的话。我应该指出，结果显示高值……,Chinese 比低的数字更重要。我在医学院的时候，情况并非如此。我们主要关注的是较低的数字，,Chinese 我们称之为舒张压高血压。但事实证明，收缩压高血压对心血管疾病的预测性最强。,Chinese 心脏病和中风。在这些研究被分析的时候，糖尿病界正在试图提出,Chinese 较低的数值可能会更好，但他们仔细审查了证据后表示，即使在糖尿病患者中，这其实并不重要。,Chinese 患有肾病的人，CKD代表慢性肾病，这无关紧要，你可以用140。,Chinese 而且有人在非裔美国人社区推动这种观点，认为由于高血压相关的风险较高，较低的数值可能会更好。,Chinese 他们看了那些文献后说这无关紧要。所以基本上他们得出的结论是，140/90对所有人来说都可以。,Chinese 有很多病人的血压超过160，你可以让他们稍微放宽一些，让血压上升到150。不过他们也说，如果病人的血压低于140,Chinese 而且如果控制得好，那也没问题。所以对于60岁以上的人，你会有一些灵活性。他们推荐的药物有四种，,Chinese 而之前的建议则偏向于某一类。他们则更加中立一些，,Chinese 给了我们四种药物的大杂烩，但实际上只是到达三种药物的四种方式，因为其中有两种药物不应该一起使用。,Chinese 所以这四类药物中有噻嗪类，它们是利尿剂，虽然是弱效利尿剂，但具有独立的降压作用。,Chinese CCB代表钙通道阻滞剂。我马上会给你一些具体的名称。这些是有效的。,Chinese ACEI代表ACE抑制剂，其他的我会给你名字。第四类是血管紧张素受体阻滞剂，,Chinese 或ARB，它们也可以作为首选药物。这里的一个附加说明是不要同时使用ACE和ARB。,Chinese 所以你可以使用ACE或ARB，无论是作为第一、第二还是第三选择，然后再用噻嗪类药物作为第一、第二或第三选择，并将钙通道阻滞剂作为第二或第三选择。,Chinese 所以这就是现代菜单的分类。这对病人来说也是有好处的，因为这些类别里有很多药物。,Chinese 对医生来说很好，因为这些药物是我们知道如何使用的。你会注意到，或者你可能会注意到，这个列表上没有的一类药物是β受体阻滞剂。,Chinese β受体阻滞剂已经用于高血压治疗很多年了，它们对其他疾病也非常有效。但当与这四种药物进行比较研究时，,Chinese 它们的效果不如单一疗法那么好。但这有点误导，因为它们作为第三或第四种药物时非常出色。,Chinese 或者如果你需要用于其他用途，它们也非常出色。所以它仍然可以降低你的血压，只是证据支持没有那么充分。,Chinese 就预防中风而言，它和其他四类药物一样有效。但它仍然在用药清单上，我们一直在使用它。,Chinese 这是一种非常有效的降压方法，但只是不能作为第一或第二主要降压药物来使用。,Chinese 有一件并非所有人都知道的事情，尽管在文献中已经存在了几十年，那就是ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂,Chinese 在非裔美国人中，这类药物的效果不如其他类别的药物。因此，他们特意指出，对于非裔美国人，,Chinese 我们建议首先使用噻嗪类药物或钙通道阻滞剂。不过，这同样有些误导性，因为许多患者需要，,Chinese 大多数患者需要不止一种药物。而且，一旦你用到了第三种药物，你很快就会回到使用ACE抑制剂和ARB。,Chinese 在非洲裔美国人中，你会首先选择噻嗪类利尿剂或钙通道阻滞剂作为首选药物。而在肾脏疾病中，,Chinese 那是唯一有具体建议的疾病，特别是如果你的尿液中有蛋白，那么ACE抑制剂和ARB有着悠久的使用历史。,Chinese 有助于保护肾功能。但这实际上更多是在患有慢性肾病的情况下，而不仅仅是单纯的原发性高血压。,Chinese 所以这些就是建议，我们读了之后说，好，这很合理。他们问了正确的问题，查阅了正确的证据。,Chinese 这些都是以患者为中心的，非常适合初级保健，一切都很好。然后，天塌了。,Chinese （观众笑）但这些药物，只是给你们看一些名字，这些都不是品牌名，,Chinese 这些是通用名或化学名，但你可能仍然会认出来，因为这些药物中的许多已经存在了几十年。,Chinese 它们都是通用药，价格便宜。它们都在每个人的药品目录上，并不是每个类别里的所有药物都有，但每个类别中至少有一种在每个人的药品目录上。,Chinese 所以，找到一种有效的ACE抑制剂相当容易。依那普利或赖诺普利都很常见。还有血管紧张素受体阻滞剂。,Chinese 氯沙坦可能是最常见的。缬沙坦是在合成过程中有一些小瑕疵的那种。所以最近已经停止流通了。,Chinese 但该类药物中还有其他种类。钙通道阻滞剂中，氨氯地平是治疗高血压的常用药物。,Chinese 地尔硫䓬是另一种。然后在美国，最常用的噻嗪类利尿剂无疑是氢氯噻嗪。,Chinese 虽然其他一些也能用。所以再次强调，有很多选择，它们便宜，而且很容易买到。,Chinese 医生和护士知道如何使用它们，因为它们已经存在很久了。所以这是一个很好的清单。然后，,Chinese 我不会给你展示，但当然还有15种其他类别的药物，如果你需要超过三种类别的药物，高血压专家和其他医生可以使用这些药物。,Chinese 虽然大多数病人并不会这样。所以接下来发生的事情是，在指南发布后不久，一项大型研究发表了，,Chinese 我已经提到过这个，就是SPRINT研究。这个研究就是在黑暗房间里用机器人测量血压的那个。,Chinese 这是一项做得非常好的研究。研究对象接近一万名男性和女性，年龄都在50岁以上。他们还设有一个预先指定的75岁以上人群组。,Chinese 所以这项研究做得很好。要参与这项研究，你的血压需要高于130，这没问题，而且你还需要有较高的心血管风险。,Chinese 我稍后会详细解释这一点，但这是这次谈话中一个重要的部分。有趣的是，他们并没有接纳人们。,Chinese 将糖尿病患者纳入SPRINT研究。这有点令人困惑，除非你知道在一两年前,Chinese 在SPRINT研究开始规划之前，已经有另一项由美国国立卫生研究院资助的大型研究。,Chinese 所以有一项做得非常好的、随机分组的试验，比较了140和120这两个血压值。,Chinese 在糖尿病患者中进行比较，看看哪种更好，结果没有差别。因此，结论是140和120一样好。,Chinese 当然，这样一来治疗病人就容易多了，因为又少了一两种药物。每种药物大约能降低10个点的血压。,Chinese 平均大约如此。所以20分相当于几种药物。这有点奇怪，因为我们已经知道在糖尿病中，这并没有什么区别，,Chinese 但是他们又重新进行了这项研究，不过这次不得不排除有糖尿病的患者。所以事情的发展有点滑稽。但这也意味着这项研究的结果,Chinese 不适用于糖尿病患者。而糖尿病患者当然是高血压治疗最为重要的患者群体之一。,Chinese 因为他们有中风、心脏病发作、肾脏疾病等高风险。他们将人们分组，对比，将人们随机分配到120或140。,Chinese 类似于糖尿病研究。需要额外的药物才能让人们的血糖降到120以下。而且事实证明，要让人们的血糖降到120以下是很难的。,Chinese 平均值实际上是121，这意味着平均来说，大约有一半的病人无法将数值降到120以下，尽管他们得到了免费的药物。,Chinese 被他们的临床医生定期看诊，频率比在正常临床实践中看到某人的频率更高，等等。所以这很有趣。,Chinese 而且人们实际上不可能低于120，尤其是这组相对年长的患者。这是糖尿病研究。,Chinese 我不会详细讲解，但再次表明在SPRINT研究之前，120和140之间没有差别。,Chinese 现在，SPRINT 给了我们一个意外，因为结果是积极的，也就是说，当他们查看所有事件时,Chinese 与高血压相关的，包括中风、心脏病发作、非致命性中风和心脏病发作、因中风和心脏病发作导致的死亡，,Chinese 结果显示，接受120治疗的组中事件较少。因此，这是一项积极的研究，表明120有效。,Chinese 比140要好。但这有点反直觉，因为我们已经有六七项研究了。,Chinese 我在十张幻灯片前给你们展示过的那一页上说，这其实并不重要。我们有一个大型的糖尿病研究表明这并不重要，但这里有一项新的研究却说这很重要。,Chinese 而且关键在于，这也导致了更低的死亡率，人们在120时死亡的频率比在140时更低。,Chinese 所以这就产生了两种不同的讨论。一部分人认为SPRINT就是一切的终结。,Chinese 这影响了你看待这件事的方式。其他人认为这是一个意想不到的结果。我们不确定这一切意味着什么。讨论还在继续，声音也越来越大。,Chinese 在SPRINT研究中有很多副作用。这些都是他们事先仔细观察的事情。风险增加了67%。,Chinese 这些都是严重的副作用。其标准是临床医生认为副作用严重到需要将患者送往急诊科。,Chinese 或者可能危及生命。这就是标准的定义方式。所以这些是真正的低血压。晕厥的发生率高出67%，也就是昏倒、失去意识，,Chinese 血液化学异常多三分之一，肾脏问题也多三分之一，更多的则多达三分之二。所以副作用很多，但尽管如此，,Chinese 整体效果是有益的。这里的概念有点难以解释，但医学中有一种东西,Chinese 当你考虑很多的时候，这被称为“需要治疗的人数”。我会在接下来的几张幻灯片中用图表展示这一点，但基本上这是一种表达几率的方法。,Chinese 决定为你做什么。那么，鉴于我们对这些受益人群的了解，你受益的可能性有多大？,Chinese 你同意我的看法吗？这个话题很让人困惑，但这是用数字来衡量“更好”与“更差”这个概念的一种方法。,Chinese 并进行量化，以便人们能够做出个人决策。我会用图表展示给你们，这样一会儿就会很清楚了。,Chinese 但总体来说，需要治疗的人数大约是一百人左右，具体取决于你在三年内测量的指标。,Chinese 所以在任何一年里大约有300个。这意味着如果你和我坐在桌子两边，我们的几率是299比1。,Chinese 你明白你自己不会从中受益，对吧？你明白我的意思吗？所以是整个群体受益，但你个人可能不会。,Chinese 事实上，你很可能不会。而这正是医学科学的运作方式。同样，导致伤害的人数也大致相同。,Chinese 所以我们得到了一些好处，也有一些伤害，你需要自己决定哪一个更好。当然，按照这项研究的做法，,Chinese 好处大于坏处，对吗？好处包括预防心脏病发作、中风和死亡。而坏处，比如说会感到头晕和跌倒。,Chinese 以及血液检查异常。所以它们并不相同，但值得注意的是发生的频率相似。这些都是我已经提到过的评论。,Chinese 不过，最后一点是，当你们看看SPRINT研究如何适用于整个社区，适用于你们所有人时，,Chinese 从统计上看，在你们当中，只有大约六分之一的人符合成为 SPRINT 研究受试者的标准。,Chinese 换句话说，无论是年龄、其他疾病，还是你的心血管风险如何，无论你是否患有糖尿病，,Chinese 所有这些因素都会决定你是否能够进入该研究，而且只有六分之一的高血压患者能够进入。,Chinese 能够进入该研究。因此，再次强调，这项研究对整个社区的普遍适用性是有限的。以下是一些风险因素。,Chinese 所以没有人患有糖尿病，没有人中风，没有人虚弱，也没有人，咱们就说吧，年龄在50岁以下。正如我提到的，医疗是免费的，,Chinese 频繁的访问等等。还有这个非常仔细的测量，比通常的测量要低，如果你还记得的话。然后还有另一件非常重要的事情需要知道。,Chinese 这些都是高风险患者，你们中的许多人可能已经访问过一些网站，并测量过自己10年内患心血管疾病的风险。,Chinese 中风或心脏病发作的风险。梅奥诊所网站上有一个非常好的工具，叫做梅奥诊所他汀类药物决策网站。,Chinese 如果你只是在谷歌上搜索梅奥诊所他汀类药物，就会出现相关信息，你可以输入自己的各种风险因素，计算你的10年风险。,Chinese 我们在临床实践中经常用它来决定谁需要服用他汀类药物来降低他们的风险。但在这次讨论中它同样具有相关性。,Chinese 关于高血压。事实上，要参与这项研究，你需要有10年15%的风险，而实际上，大多数人达到了20%。,Chinese 如果你曾经患过心脏病发作，那么你在未来10年内再次发生事件的风险是20%。所以在这个讨论中，20%是一个很高的数字。,Chinese 就像是，你已经得过一次心脏病发作了。所以这些人属于心血管疾病风险相当高的群体。,Chinese 这里有一幅漫画。它的投影效果不是很好，但它想表达的意思是赋予生命。,Chinese 这个“需要治疗人数”的概念。我的意思是，每一个小灰框代表一个人。,Chinese 如果我们在这里的左侧有一千人，我们可以展示这些人在接下来的三年里接受治疗的情况。,Chinese 根据SPRINT研究的数据，将血压目标定为120而不是140。我们知道，其中有16个人不会发生心脏病发作。,Chinese 在这三年期间发生中风的概率。它和需要治疗的人数是一样的。我只是做了一些算术运算，并把它画成了一个卡通图。,Chinese 但关键在于，你要这样思考这个问题，如果你考虑概率的话，如果你一开始是灰色人群中的一员，绝大多数灰色人群会一直保持灰色。,Chinese 在服用两种半药物三年半之后，对吧？只有极少数会变成蓝色。这就是在人群中会发生什么的那个观点。,Chinese 与单个病人身上发生的情况是不同的。你明白我的意思吗？所以这是一种非常有趣的方法,Chinese 去思考医疗干预措施。你可以用任何事情来做这种图表。我们用它来分析胆固醇，也用在很多心血管管理上。,Chinese 但是你也可以用很多其他东西来做这件事。所以如果你因为肺炎链球菌感染得了肺炎，而我给你青霉素，几乎你们每个人都会……,Chinese 也许你们中有80%会好起来，对吧？所以这些方框的数量，这些都会是蓝色的。如果我们说的是肺炎和青霉素的话，,Chinese 但现在我们讨论的是通过治疗一个风险因素，在一段时间内预防事件的发生。而每一个受益的人数要少得多。,Chinese 所以这是一个重要的概念。再补充一点，几乎同样数量的人受到了伤害。,Chinese 虽然说公平地讲，益处比危害更重要，但危害确实存在。再次强调，这里的要点是，,Chinese 大多数人一开始是灰色的，并且一直保持灰色。即使每个人都必须服用这种药物，只有极少数人会因为这种干预而发生改变。,Chinese 好的，那我就先结束这部分的讨论，然后我们可以接受一些提问。简而言之，这项研究已经发表了。,Chinese 然后在医学界引发了一场关于该如何应对的争论，这场争论从那时开始一直持续到今天。于是心脏病专家就拿起了这项研究。,Chinese 并且提出了一些指导方针，我一会儿会给你们看，我们应该遵循这些指导方针。就在差不多同一时间，,Chinese 初级保健界、内科界和家庭医学委员会查看了这些指南后表示，其实我们喜欢联合国家委员会的指南。,Chinese 我们建议60岁以上的人血压控制在150，其他人控制在140，但心脏病专家的说法却完全不同。,Chinese 他们说，如果超过130，你应该接受治疗；140的话，所有人都应该接受治疗；而130，如果你属于高风险人群，也应该接受治疗。,Chinese 任何高于120的血压，我们都会称之为高血压。因此，这将讨论的标准从140完全改变为120。,Chinese 基于这项大型研究的结果。这些就是他们的治疗建议，基本上是说,Chinese 如果你已经发生过心脏病发作，那么我们应该以130作为治疗的界限。如果你有非常高的心脏病发作风险，,Chinese 我们应该在130时对你进行治疗，如果你的风险较低，低于10%，那么140也是可以的。所以这就是现在的争论所在。,Chinese 我们有130和140学校，也有140和150学校。而我们大家都被夹在中间。,Chinese 我们有两组非常聪明的人在看同样的研究，却得出了完全不同的结论。现在，为了理清这个问题，,Chinese 最近有几项研究。其中一项就在本周刚刚发表。我没有那项研究的幻灯片，但它的结果与我接下来要展示的内容是一致的。,Chinese 但今年发表的一项非常好的研究考察了所有关于高血压的研究，共有70项不同的研究，涉及30万名患者，,Chinese 包括60岁的男性和女性。基本上，他们试图回答这样一个问题：在开始时血压是多少重要吗？,Chinese 当你开始治疗时。基本上他们查看了所有的研究，然后他们说，这里的星号，星号的意思是,Chinese 结果是显著的。他们的研究显示，如果你的血压超过160并进行治疗，治疗是有效的。死亡率会降低7%。,Chinese 并且心血管事件减少了22%。所以大家都同意这一点。如果超过160，就应该降低。,Chinese 这只是显示在140到160之间的情况。并不那么确定它有效。（观众笑）如果低于140，就不起作用。,Chinese 所以即使血压在较低水平时也会成为风险因素，但如果你在治疗时血压低于140，你并不会从这种治疗中获得任何益处。,Chinese 根据这70项研究。所以在160以上是有效的，140以上也是有效的，尽管现在我们在这里有一点争论。,Chinese 但在140以下，它不起作用，唯一的例外可能是患有心脏病的人。CHD代表冠心病。,Chinese 所以如果你已经发生过心脏病发作，那么在130时进行治疗是合理的，这也是心脏病学指南所建议的。,Chinese 在这次谈话之后，家庭医生和内科医生又各自独立地查看了他们的数据。,Chinese 他们对所有的建议都会说：“嗯，我们怎么看？我们要遵循心脏病学指南吗？”他们俩都说不。所以我们还是会坚持这些指南。,Chinese 我们在几年前发表过，并且如果你超过60岁，仍然坚持150的标准，对于大多数患者则是140。,Chinese 还值得注意的是，如果你使用120这个标准，如果按照心脏病学指南的建议，现在有一半的人口都会被贴上标签。,Chinese 被诊断为高血压。你知道，这根本就不符合直观判断，对吧？不可能我们所有人都是病人，这说不通。,Chinese 所以这是我的最后想法，然后我们会开放提问。我们讨论了在诊室中以不同的方式测量血压，并且要严格遵循19项指南。,Chinese 我认为，如果你是在那样的诊所就诊的病人，如果第一次测量的血压偏高，你应该要求临床医生重新测量一次血压。,Chinese 有时候在医务助理测量血压的地方这样做并不可行。但也许当你见到你的主治医生时，,Chinese 那将是再次以尽可能正确的方法测量血压的时机。我认为在家自我监测非常好，,Chinese 买一台好的机器，要那种可以套在手臂上的，不要用手腕、手指之类的。确保它能覆盖你的手臂。,Chinese 按照尺寸本应有的方式。你们中的许多人需要大号袖带，这需要额外的沟通。,Chinese 和卖给你机器的人在一起，然后坐得舒服一些，让你的手臂裸露出来，等等，就像我们之前讨论的那样，在你测量之前。,Chinese 在早餐前、服药前服用，并在晚餐前服用。对于那些处于不确定区间的人，考虑进行动态监测。,Chinese 你只是不确定该怎么做，尤其是在这次谈话之后。因此，动态心电监测是一个很好的决胜因素。它能为你提供另一个完整且相对便宜的选择，,Chinese 一种完全安全且无创的信息收集方式。还能查看你的心血管风险。所以你本来就会这样做。,Chinese 如果你有兴趣通过使用阿司匹林或他汀类药物来预防心脏病或中风，我们会根据你的风险来做出这些决定，,Chinese 现在这些文献表明，我们也应该利用这种风险预测来帮助决定谁应该服用降压药。,Chinese 如果你的风险真的很低，那么对你来说，治疗所需人数可能会非常高。,Chinese 换句话说，服用这些药物对你来说可能不值得。再说一次，这还取决于副作用。,Chinese 以及偏好、成本等等。我认为现在140/90是一个合理的折中。我认为，尽管这篇新论文，再次，,Chinese 问题是，这个数值是否可能太低，但尽管如此，我认为大多数文献都会认为对大多数人来说，,Chinese 140/90 是我们开始治疗的一个好数值，但要确保这个数值是正确测量的。因为如果它是被错误地测量偏高的话,Chinese 那么就会有太多人被治疗。对于许多低风险、年纪较大、60岁以上但又不是特别老的人来说，150/90 可能是可以接受的。,Chinese 但对于60岁以上的人来说，血压在140到150之间并不是世界末日。尤其是如果你正在经历副作用的话，这样是可以的。,Chinese 不想再服用第三种药物，或者类似的东西，这对很多人来说可能没问题，特别是如果你的整体风险较低的话。,Chinese 或者根据我之前展示的那个灰色框图，按照你的个人偏好，你可能不是那个受益的人。,Chinese 对于那些高风险人群，尤其是患有严重心脏病的人来说，将血压控制在低于130/80可能是有意义的。,Chinese 如果你处于那种情况，你很可能已经在看心脏科医生了，他们通常会倾向于把你的血压控制在130/80。这是可以的。,Chinese 因为那里的证据最有力。再说一次，你们是共同做决定。我们所说的意思是，试着去理解这些数字。,Chinese 尽你所能。健康素养很复杂，这就是我们所说的健康数理素养，也就是理解这些数字，,Chinese 这就更加复杂了。但如果你有这方面的倾向，并且有一位愿意帮你计算数据或推荐你一个好网站的临床医生，,Chinese 那么这就值得思考了。鉴于这里所需治疗人数和不确定性，我认为临床医生如果过于武断是不正确的。,Chinese 所以我认为你的偏好在这方面起决定性作用。我们最近尤其强烈地认识到，采用团队合作的方法非常有效。,Chinese 像加州北部的凯撒医疗等一些大型系统，在控制其人群的血压方面做得非常出色。,Chinese 采用一些创新策略，特别依靠非医生人员协助管理血压，但这也包括了细致的测量。,Chinese 这样人们就不会被错误地贴标签了。说到这里，我要感谢大家，停下来，把充足的时间留给提问。非常感谢。,Chinese （观众鼓掌）是的，问题是中风和心房颤动是如何产生的？,Chinese 最简单的说法是，在因果关系中，高血压是导致两者的风险因素。,Chinese 所以我们可以确定，高血压和血压升高的人患中风和心房颤动的风险更高。,Chinese 房颤，我们用来控制房颤的药物通常也兼作降压药。,Chinese 所以一些钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂之类的药物。因此在临床实践中，这通常不是一个很大的讨论话题。,Chinese 因为你已经需要那些药物来控制你的心率，因为这是它们起作用的方式之一。但对于中风，我们确实建议更严格的控制，,Chinese 但140可能没问题，你不必降到130，因为对于某些疾病来说，太低也有一定风险。,Chinese 因此，140 可能是房颤和中风的正确目标。而且，非常重要的是，,Chinese 虽然这更多是你临床医生的问题，但当你因中风住院时，我们会让血压保持在很高的水平。,Chinese 我们已经了解到，过早治疗它可能非常危险。这有点违反直觉，但如果你在走廊里徘徊,Chinese 在这里的神经重症监护室，你会看到病人的血压经常超过180、190，等等。这还只是他们在医院里的情况。,Chinese 在急性中风期间。随着他们在四到六周或其他时间内恢复，我们就开始进行治疗。,Chinese 目标肯定是要低于140。如果他们有并发的心脏病，那我们就降到130。所以问题就在这个表格里。,Chinese 以需要治疗的人数为基准。危害包括低血压、晕厥、血液检查异常和肾脏异常。,Chinese 所以这些都是预先设想的副作用，被认为足够严重，需要将患者送往医院进行评估。,Chinese 但是它们是严重的，但又不是像心脏病发作、中风或者死亡那样的严重，你明白吗？所以当我说它们严重时，,Chinese 好消息，因为那是肠道唯一能识别并吸收的胆固醇，有胰腺问题的人，他们不能产生足够的脂肪酶，这些脂肪酸酯就会通过,Chinese 直接通过它们，他们有吸收不良，他们有脂肪泻，所以那将是最极端的形式，但我们每个人的基因都不同，我们制造脂肪酶的程度也各不相同，,Chinese 所以不同个体对你所吃的一些东西的去酯化能力不同，这会影响脂肪酸和胆固醇酯的吸收。好的。,Chinese 所以我正在吃一个鸡蛋，大部分的胆固醇是胆固醇酯，都在蛋黄里，然后它会被吃下去，如果我的胰腺正常工作，一些胆固醇酯会被……,Chinese 被去酯化成游离胆固醇，那些没有被去酯化的胆固醇酯会直接通过我的身体，因为它们太大了，肠道没有能够与胆固醇酯结合并将其吸收的受体。,Chinese 但是肠上皮细胞内衬的受体确实有能力识别非酯化胆固醇，所以当胆固醇酯下来并被去酯化成游离胆固醇时，,Chinese 它会出现在近端，也就是小肠的起始部分，然后肠道需要做一个决定，哇，这个人刚刚吃过东西，,Chinese 在肠腔里有很多东西，有脂肪酸，有胆固醇，有葡萄糖，这个人吃了很多东西，所以我现在得决定要吸收什么。好吧，肠道正在看着肠腔，它看到有游离胆固醇，现在，,Chinese 如果我能乘坐那种小型潜水艇，直接进入你的食道、胃，然后进入肠道，我可以开始采访胆固醇分子，我走到每一个胆固醇分子面前，你的肠腔里会有无数这样的胆固醇分子坐在那里。,Chinese 那颗胆固醇分子会说，他吃了一个鸡蛋，把我吞下去了，在这里我被去酯化、分离了，现在我就在这里，你知道吗，大约有20%到25%的,Chinese 我在肠腔采访的胆固醇分子会给我那个答案。嗯，如果你懂数学，你会说，等等，也许有20-25%的胆固醇分子是摄入的？,Chinese 这意味着75-80，甚至90%的胆固醇并不是通过这个人的嘴进入体内的，那它们是怎么进入小肠的呢？肠道所知道的只是，如果我看到游离胆固醇，我可能会吸收它，,Chinese 它并不在乎是如何进入小肠的，所以有一小部分来自我们吃的东西，而绝大多数则是通过另一个与小肠无关的入口进入的。,Chinese 与你的嘴巴、食道有关，吉尔你知道，作为医生，我们的肠道通过一条通道与我们体内相连，这条通道从肝脏通向小肠，就是这样。,Chinese 称为我们的胆道系统，我们的胆管，所以肝脏可以把它不需要的东西分泌到胆汁中，有时这些东西会暂时储存在胆囊里，但,Chinese 最终它会从胆囊排出，通过我们的胆管，进入小肠的最初部分，进入小肠的腔道，所以事实是,Chinese 75%到90%的游离胆固醇分子——也就是在我们小肠中任何时刻唯一可被吸收的分子——都是通过肝脏和胆管进入的。,Chinese 它们并不是来自我们的口腔，总的来说，这也是为什么你摄入的胆固醇量，在大多数情况下（当然也有例外），与体内大部分胆固醇没有关系。,Chinese 将会被吸收。你我在一天中可能吸收的绝大多数胆固醇，实际上是我们体内产生的，它被运送回肝脏，然后被清除掉，,Chinese 肝脏把它泵入我们的胆管，最后进入肠道，而肝脏和我们的内脏都在希望，天啊，我希望肠道能把这些不需要的胆固醇排泄到粪便中。,Chinese 肠道并不是那么聪明，所以胆固醇会有一定量被吸收，因此构成可吸收胆固醇库的大多数胆固醇分子都是内源性的。,Chinese 这意味着它们是在你的体内合成的，然后被运送回小肠，是的，你吃进去的一些胆固醇会进入这个池子，并且可以被吸收，但是,Chinese 一般来说，你小肠里有七到八成的胆固醇分子并不是你吃进去的，而是你的身体自己产生的，所以这就是为什么饮食中的胆固醇并不是主要因素。,Chinese 无论你体内组织或血液中的胆固醇含量是多少，这总是更复杂，不是吗？所以接下来我要讲的是，,Chinese 好的，那这段肠道是如何决定让一些游离胆固醇进入的呢？其实它必须这样做，因为胆固醇并不能通过肠道膜自由扩散，这里有一些分子……,Chinese 可以直接扩散进入，但胆固醇和一般的脂类则不能，我们有特定的受体能够结合、识别这些脂类，并将它们拉过肠上皮细胞膜并向上运输，,Chinese 在你意识到之前，它已经进入了细胞——肠上皮细胞，所以我们有一种受体能够识别所谓的固醇，也就是说任何具有固醇结构的物质。,Chinese 会识别，但它的构造使其对胆固醇有极强的亲和力，而对你在蔬菜中可能摄入的植物甾醇则几乎没有亲和力。,Chinese 它可能会识别其中的几个并将它们吸收进来，但数量非常少，如果你有完美的受体，我们给这个受体起个名字，这个名字有点拗口，就是尼曼-皮克C1样蛋白，尼曼-皮克C1。,Chinese 就像一种蛋白质，所以如果我表达那种受体，它主要会识别胆固醇，还有一些植物固醇分子，然后它会抓住它们并把它们拉进肠上皮细胞里。,Chinese 这是吸收的第一步，从肠腔进入肠细胞，小肠细胞，所有的脂质吸收都发生在这些物质到达结肠之前。,Chinese 这都是小肠的前段，大部分脂质的吸收都在这里进行，但你知道，小肠有20到30英尺长，所以它有很大的表面积来完成这个过程。,Chinese 但大多数胆固醇是在最开始的三分之一或一半阶段进入的，好吧，也许还有一些植物甾醇，这有点题外话，因为有没有什么东西能调节,Chinese 肠道细胞可能会产生多少类似Niemann-pick C1的物质？首先，是的，取决于你的基因，有一个非常特定的基因，如果你拥有它，就会产生适当数量的Niemann-Pick。,Chinese C1样蛋白，但如果出了什么问题，或者也许出了什么好事，出于某种原因你遗传了那些让你不能产生很多Niemann-pick C1样蛋白的基因，那就是,Chinese 称为功能丧失，好消息是，如果你不产生太多Niemann-pick C1类蛋白，你就是所谓的胆固醇低吸收者，因此你实际上是在拒绝,Chinese 身体是胆固醇的来源，这里有一个更好的消息：在整个生命过程中，这些人的血液中胆固醇水平可能比那些正常人的低15%到25%。,Chinese 尼曼-皮克功能，但你可能会认为血清胆固醇的微小变化无关紧要，然而在一生中，他们几乎完全没有心脏病，因此阻断胆固醇的吸收,Chinese 从基因上来说，这是上帝赐予的礼物，因为你患动脉粥样硬化的几率会低得多，对吧，但这个受体还会有另一部分……,Chinese 我们会讲到这一点，不过无论如何，希望你天生就有类似Niemann-pick C1蛋白功能缺失，所以如果我们对大多数人进行胆固醇吸收研究，比如说中间值是50，,Chinese 这意味着你将吸收进入肠腔的游离胆固醇分子的50%，这大致是普通人会吸收的平均比例，而且我们这里只讨论胆固醇。,Chinese 不是脂肪，也不是饱和脂肪，而是胆固醇。有大约20%的人，其中大多数是因为Niemann-pick C1样蛋白功能丧失，他们是这些胆固醇低吸收者。,Chinese 但另一方面，大约有20-25%的人是胆固醇的过度吸收者，你猜怎么着，他们就是那些胆固醇水平升高相关的人。,Chinese 在血清中，并且很可能，经常会有冠心病、动脉粥样硬化的发病率增加。所以当人们问我，吃不吃胆固醇有没有关系时，我会说，,Chinese 你知道吗，只有在我知道你是低吸收者、普通吸收者还是高吸收者的情况下，我才能回答这个问题。如果你是低吸收者，一天吃42个鸡蛋也没关系，大部分都会被排出。,Chinese 看看它是如何影响它的，所以这是回答那个问题的唯一方法，你不能笼统地说“吃胆固醇有害，因为它会进入体内”，在有些人身上它会进入，在许多人身上它不会进入，而在有些人身上它永远不会进入，而且我们中很少有人会去检查。,Chinese 我们尼曼-皮克C1样蛋白的遗传功能，不过有一项血液检测，我马上会讲到，它可以告诉我或者你们作为医生，哦，,Chinese 这是一位在其细胞内过度合成胆固醇分子的患者，或者，这是一位由于各种原因过度吸收胆固醇的人，你知道的，Gil，,Chinese 你给出的饮食建议比我好得多，无论你要给病人什么饮食建议，你都是根据很多因素为那个人量身定制的。,Chinese 你在他们的病史、营养史、你在血液中检查的生物标志物中发现的，所以在大多数情况下，我认为我们不必强行要求每个人只能,Chinese 每天摄入200毫克胆固醇，因为你摄入的胆固醇量可能与你的动脉粥样硬化风险毫无关系，但有些人会这样认为，所以你可以通过……,Chinese 反复试验，你没有测量植物固醇或进行高吸收的基因检测，他们的ApoB和LDL胆固醇很高，你想让他们停止摄入胆固醇两个月，看看会发生什么,Chinese 发生了也没关系，没有造成伤害，很多医生都会那样做，我只是个脂质学家，我懂这些，我知道如何使用生物标志物，所以你会得到更严肃、更彻底的检查。,Chinese 我做的全面检查，其他临床医生会说，天哪，这多浪费时间和金钱啊，你没必要给每个人都做……而且，你看，我就是写过这方面章节的人，所以我一辈子都在研究固醇稳态。这也是我们请你来的原因。,Chinese 好的，下一步，我是游离胆固醇，Niemann-pick 已经把我拉进来了，肠道会说，我们确实需要一些胆固醇进入体内，被内化，或者说，天哪，我们真的不需要再多的胆固醇了。,Chinese 我们必须清除由Niemann-pick C1样蛋白引入的胆固醇，正如我所说，这里有几种力量在起作用，Niemann-pick就是我们所说的胆固醇流入。,Chinese 蛋白质，它将胆固醇从肠腔带入肠上皮细胞。有一个平行的受体，紧挨着它位于细胞膜上，介于肠上皮细胞和肠腔之间，确切地说,Chinese 尼曼-皮克也存在的地方，但它们是不同的受体，这个受体被称为ATP结合盒转运蛋白G5或G8，有两个，它们协同工作，如果,Chinese 它们正常工作，而那个受体的作用是什么，肠道细胞会说，天哪，我们通过Niemann-pick吸收了太多胆固醇，我们不会让它进入体内。,Chinese 我们要把它直接驱逐回肠腔，并且它们会启动表达ATP结合盒转运蛋白G5和G8的基因，所以如果有太多胆固醇分子从肠腔通过,Chinese 进入肠上皮细胞后，它们可以立即被重新排回肠腔，这样它们就会通过你肠道的其余部分，并随粪便排出。,Chinese 所以你可以看到，胆固醇吸收的主要调节因子将是 Niemann-pick C1 的协同作用将其吸入，而 ABC G5 G8 则将其排出。,Chinese 如果它们协同工作，我们最终会得到身体希望被吸收的适量胆固醇，但如果我们在Niemann-Pick C1类蛋白中有缺陷，或者如果你有,Chinese ABC G5 G8功能丧失，你又弄错了基因，任何进入肠上皮细胞的胆固醇几乎无法被排回肠腔，最终它会进入,Chinese 你的身体因为胆固醇必须去某个地方，所以你会有G5和G8之间这种有趣的相互作用，顺便提一句，因为身体对胆固醇的吸收调控得非常严格。,Chinese 肝脏也被赋予了一套G5/G8和Niemann-pick C1L1，所以如果植物甾醇因为某种原因通过肠道最终进入你的肝脏，或者你甚至吸收得太多,Chinese 胆固醇太多时，肝脏会有防御机制，你以为你能进来，我要通过ABC G5G8把你赶出去，直接送回胆汁，然后你就会回到肠道。,Chinese 兄弟。这就像是一个备用的门卫，你也许已经通过了第一个门卫，也就是肠道里的G5/G8尼曼-皮克，但你通过肝脏的几率就更小了，因为,Chinese 肝脏会识别你为欺诈并表达它们。现在，有很多人并不是完全丧失，而是部分丧失了G5/G8，所以他们不会超级吸收，,Chinese 如果有比平常多一些植物甾醇进入体内，我们测量到这一点就知道系统出了问题，这就是血液中植物甾醇的测量方式，它具有临床价值。,Chinese 但请记住，ABC G5/G8 也会在肠道中排出多余的胆固醇，如果肝脏中胆固醇过多，肝脏也会把它们赶出去，“你走吧，我要把你排出去”。,Chinese 直接回到胆汁里，我又把你送到肠道，所以如果你的ABC G5或G8功能部分丧失，你就会成为那80%高胆固醇吸收者之一。,Chinese 或者甚至更多，你可能是95%，如果你确实有ABC G5/G8功能丧失，你体内的胆固醇就会过多，可能你的ApoB水平也会很高，而且,Chinese 非常可治疗，胆固醇的高吸收，因此临床医生知道这一点非常重要，如果由于某种原因你做了基因检测，结果显示G5/G8部分功能丧失，,Chinese 你极有可能需要一种降低ApoB的疗法，这种疗法可以阻止胆固醇的吸收，医生们知道，许多病人也知道，那种药叫做依折麦布。,Chinese 那就试着吃几个鸡蛋，也许一天吃两个鸡蛋，然后再测量一下？嗯，是的，但其实有更好的方法，有一项血液检测可以告诉我们，而不是……,Chinese 基因检测更昂贵，也更难找到，但如果有一个简单的血液检测能告诉我们，“哦天哪，你吸收了太多胆固醇”，那么这几乎总是由于功能丧失所致。,Chinese 肠上皮细胞有一部分它认为可以接受的胆固醇，但它知道必须把这些胆固醇送入体内，要么被运送到这个组织，要么被运送到那个组织，或者大部分……,Chinese 进入肝脏后，肝脏可以决定如何处理被吸收的胆固醇，那么现在胆固醇是如何从细胞质，也就是肠上皮细胞内部，进入肝脏的呢？,Chinese 嗯，它必须被放进某种东西里，这种东西会把它从肠上皮细胞带走，通过某种循环途径把它送到肝脏。肠上皮细胞说，好吧，,Chinese 给我X团胆固醇，给我X团甘油三酯，我就能做出一个油滴，现在我只需要用蛋白质把它们包裹起来，我就创造出了一个脂蛋白。它恰好就是一个。,Chinese 在ApoB家族的脂蛋白中，最大的一个，也是我们体内最大的脂蛋白，远远超过其他脂蛋白，是在肠道中产生的，叫做乳糜微粒，由肠道分泌。,Chinese 进入一种叫做淋巴系统的东西，这是一种不同类型的循环系统，将细胞与血液连接起来，所以乳糜微粒从肠道被倒入淋巴系统。,Chinese 这是一个很短的旅程，我们的淋巴系统在颈部进入血液，所以这些乳糜微粒通过淋巴系统走一条次要通道进入血液。现在，这样做的主要目的是……,Chinese 巨大的乳糜微粒携带着能量和甘油三酯，会迅速冲向肌肉细胞或脂肪细胞，这两种组织表达一种能将这些甘油三酯直接吸出来的酶。现在，当我拿一个,Chinese 大的乳糜微粒，如果我去除掉其中大量的三酰甘油，它就会变成一种更小的乳糜微粒，被称为乳糜微粒残余物。肝脏有能够识别乳糜微粒的受体。,Chinese 残余物会将现在已经减少但仍然很大的乳糜微粒分子拉入肝脏，那么在那个乳糜微粒残余物的内部有什么呢？这就是胆固醇从你的肠道进入你的,Chinese 肝脏，它与甘油三酯共享空间。甘油三酯被肌肉或脂肪细胞移除后，剩下缩小的乳糜微粒或残余物会将胆固醇输送到肝脏。,Chinese 现在肝脏说，哈哈，我有一批通过肠道吸收的胆固醇，现在由我来决定如何处理这些胆固醇，肝脏也会合成一些胆固醇，这两者……,Chinese 胆固醇池混合后，肝脏会决定如何处理合成的和吸收的胆固醇，好的，但让我们回到肠道，我之前说过，好的，,Chinese 第一步是把胆固醇酯和甘油三酯装进乳糜微粒，运送出去，里面仍然有一些未被酯化的游离胆固醇分子。,Chinese 途径2：胆固醇如何离开肠上皮细胞，并不是全部进入乳糜微粒，虽然大部分确实如此，但还有一个后门通道进入HDL颗粒。医生可以用的一个粗略指标是……,Chinese 在血液中观察到的，至少应该提示我可能正在处理一个胆固醇高吸收者，是他们的高密度脂蛋白胆固醇（HDL）趋于偏高，因为高密度脂蛋白会获得额外的胆固醇。,Chinese 小肠中的分子。大多数HDL中的胆固醇来自你的肝脏，但有x量来自肠道，尤其是如果你是一个高吸收者，所以这真的是一种“穷人的”……,Chinese 如果我看到，哎呀，LDL-胆固醇升高了，但你的HDL胆固醇也升高了，至少要考虑胆固醇的高吸收。你看到一个男性，HDL-胆固醇是60。这很不寻常。70，,Chinese 天啊，这里发生了什么，也许你想检查一下那个人的吸收情况。女性的数值会稍微高一些，因为你知道女性的高密度脂蛋白胆固醇比男性略高。但是,Chinese 这是胆固醇高吸收的穷人替代品。我已经谈过这个了，但肠上皮细胞还有第三种方式可以摆脱不需要的胆固醇。所以，第一，乳糜微粒；第二，给HDL加脂，但请记住，它也可以把任何不需要的游离胆固醇直接送出去。,Chinese ABC g5/g8回到肠腔，我们可以和它说再见。那么肠道有没有办法防止任何游离胆固醇分子与Niemann-pick C1结合？,Chinese 喜欢蛋白质吗？是的。肠道里充满了什么？大量的菌群、微生物、细菌。而且我们越来越了解到，细菌调节着人体内许多稳态机制。,Chinese 所以你猜怎么着，我们有一些细菌种类能够利用游离胆固醇，通过化学反应把胆固醇转变成一组被称为……的分子。,Chinese 甾醇醇，这里有一件很奇妙的事情，就是尼曼-皮克C1类蛋白几乎无法识别甾醇醇，所以如果那些细菌帮我们……,Chinese 请支持并将胆固醇改为胆甾醇，它会直接从你的后端排出，所以这是身体调节胆固醇的另一种防御机制，还有乳酸杆菌产品，,Chinese 我们可以使用的商业产品，有点像酸奶，你可以吞咽，乳酸杆菌就是把胆固醇转化为胆甾醇的那些，所以这可以是其中之一，,Chinese 我不喜欢推荐补充剂，因为你真的永远不知道你买的任何补充剂里到底有什么，但一个有信誉的乳酸杆菌产品，虽然远不如Zetia或依折麦布那样强效，但它确实是一种减少胆固醇吸收的方法。,Chinese 这是一颗充满了我刚才提到的大量植物甾醇的胶囊，远远超过素食者一天所摄入的量，你知道的，有几克植物甾醇。,Chinese 一个纯素食者每天可能摄入600毫克植物甾醇，并且基于这样的前提：如果你摄入大量外源性植物甾醇，它们会与胆固醇竞争进入肠上皮细胞的吸收。,Chinese 所以你可能会吸收稍微少一点胆固醇，你知道吗，这本来没什么问题，除非你是那种ABC G5/G8功能丧失的人，因为,Chinese 你不会真正患上植物固醇血症，但你的血液中会出现严重的植物固醇水平，一旦超过某个阈值，植物固醇在某些人身上就有可能产生不良影响。,Chinese 在我让任何人去保健品商店，让柜台后面的年轻人卖给他们植物甾醇补充剂之前，我更倾向于先检测血液中的植物甾醇含量，如果我……,Chinese 可以看出他们是超级吸收者，我会告诉他们，假装那是砒霜，永远不要买那个产品，因为从长远来看，那对你绝对没有任何好处。这是另一个重要需要知道的事情。,Chinese 外面确实有一些产品，并不是每个人都知道它们，但我告诉过你，植物固醇是无法被吸收的，所以如果你在寻找一种可以与胆固醇竞争的补充剂的话,Chinese 吸收，但它本身不能被吸收，植物甾醇可能可以，这取决于你的G5/G8，它们被这样称呼，有一种我知道在市面上可以买到的植物甾醇产品，叫做benecol。,Chinese 它是一种植物甾醇，是一种专门制造的产品，过去是在芬兰生产的，现在你可以在亚马逊上买到，我记得以前在杂货店经常能看到，就是那种。,Chinese 这些补充方法可以用来开始应对胆固醇的过度吸收，但我要告诉你，如果你的ApoB非常高，直接用Zetia或依折麦布。,Chinese 所以即使它不能被Niemann-pick吸收，它也能和胆固醇竞争吗？是的。能欺骗Niemann-pick吗？是的，它的结构和胆固醇足够相似，所以它,Chinese 骗过了尼曼-皮克病，所以……还有另外一件事，我提到的所有脂类、脂肪酸、胆固醇，当它们作为一个池子停留在我们的肠道中时，实际上还有另一个成分。,Chinese 把它们全部包裹起来，有点像渡船一样，把它们带到肠道进行吸收，这就是我们的肝脏制造并通过胆汁分泌的胆汁酸。,Chinese 把脂质聚集成称为胆汁微胶束的小集合体，它们就像装满脂质的小渡船，几乎类似于脂蛋白，但上面没有蛋白质，并且它们运输,Chinese 胆固醇、固醇、脂肪酸、欧米伽-3脂肪酸、磷脂，到达肠道刷状缘，在那里Niemann-pick可以抓住它们，所以这里有一个中间过程，,Chinese 所以植物甾醇确实阻止了胆固醇进入胆汁微胶束，然后它进入那里，当它在肠上皮细胞对接时，Niemann-pick 不会吸收植物甾醇，并且,Chinese 胆汁微胶束中的胆固醇减少了，所以胆固醇的吸收也减少了。这挺酷的。虽然效果不强，但也是一个选择。如果你是那些家族性高胆固醇血症（FH）患者之一的话。,Chinese 如果你已经做了搭桥手术，我的意思是你想服用植物甾醇，随你，但仅靠补充产品你永远无法控制住apoB。所以如果你明白这些概念的话,Chinese 我是医生，我真的很想知道谁是胆固醇的高吸收者，因为如果你处于某个高风险区，或者你的apoB（我们上次讨论过）太高……,Chinese 许多携带胆固醇的颗粒，我们想要清除它们，如果生活方式没有纠正这个问题，我们有时会转向药物治疗。那么，我怎么知道呢，,Chinese 吉尔，不管你是胆固醇的超级吸收者，还是超级合成者？记住，如果我们吃蔬菜，如果我们的吸收是正常的，植物甾醇应该会直接通过我们的身体。,Chinese 也许只有少量植物甾醇能够进入肠道细胞，大部分会被直接排回肠腔，但如果我们倾向于吸收比应有数量更多的植物甾醇分子，,Chinese 那是因为你至少在某种程度上丧失了ABC G5/G8的功能，这种丧失可能很微小，也可能很严重，植物固醇会进入你的乳糜微粒。,Chinese 或者它们会被驱逐到你的HDL颗粒中。如果植物甾醇进入你的乳糜微粒，它们会被带到肝脏，肝脏通过制造VLDL和LDL来输出脂质，并且,Chinese 突然之间，你的VLDL和LDL开始携带植物固醇，而它们本不该携带这些东西，而HDL现在也在循环中携带你本不该携带的东西——植物固醇，所以如果你和我测量,Chinese 血液中的植物甾醇，我们从病人手臂中抽取的普通血样，然后告诉实验室检测植物甾醇，可能只有微不足道的量，好吧，也许只有几分子的量。,Chinese 这并不意味着什么，意味着你基本上是一个正常的吸收者，但随着植物甾醇水平开始不断上升，达到不同的阈值时，这就是一个重要的线索，表明……,Chinese 我正在处理一个对植物甾醇有高吸收的人，尽管这种高吸收的程度很小。任何高吸收植物甾醇的人，都会更加严重地吸收胆固醇。,Chinese 因为尼曼-皮克蛋白对胆固醇的亲和力远大于植物固醇，所以如果你和我测量植物固醇，通常在血液中测量的两种植物固醇，,Chinese 你必须去一些专门做这些检测的实验室，并不是美国的每个实验室都会提供这种服务，所以这是一项高级检测，有些像Gil这样的医生知道这些检测，其他医生则完全不了解。,Chinese 脂质学专家通常知道如何获得这些东西，如果他们想要的话。实验室能够检测的两种主要植物甾醇是豆甾醇和菜油甾醇。,Chinese 所以如果我测量豆甾醇或菜油甾醇，而且大多数实验室都会同时检测这两项，如果它们升高了，你就遇到了胆固醇的高吸收，接下来的测试，你可能已经做过了,Chinese APOB水平，然后你说，天哪，APOB颗粒数太高了，这个人有胆固醇分子被输送到动脉壁的风险，而我的治疗目标是……,Chinese 通过在肝脏中诱导LDL受体来清除这些apob颗粒，对于高吸收者来说，最好的、真正有效的单药治疗或联合治疗是，加用Zetia或,Chinese 依折麦布，吞服后，你在很大程度上（但不是完全）停止吸收胆固醇，你的肝脏失去了一个胆固醇来源，肝脏会制造更多清除LDL的受体。,Chinese 你的apoB颗粒。APOB是治疗的目标，但我们测量植物固醇来为我们提供线索，我现在明白了在某个特定个体中可能起作用的病理机制。,Chinese 并且这些理解可能会帮助我在必须为这个人选择药物时做出更明智的治疗选择。现在，许多医生通常会说，我要先从他汀类药物开始，,Chinese 如果它不起作用，或者我没有达到我想要的效果，我会加用依折麦布或泽替亚。就我个人而言，我希望你提前知道这一点，因为我认为有很多人只需服用依折麦布或泽替亚就能受益，可能不需要使用他汀类药物。那些棘手的病例才需要用到他汀。,Chinese 在加用依折麦布的基础上，有些人甚至还需要第三种药物来进一步清除ApoB颗粒——PCSK9抑制剂，但很高兴知道，第一步，哪种药物最有可能起作用。,Chinese 到头来，你完全不必听我们谈论的任何话，只需测量你血液中的ApoB，如果它高于某个水平，就尽你所能增加肝脏的功能。,Chinese 这些载脂蛋白B颗粒在肝脏的清除。这里有一种生活方式，可能对A个人或B个人有效，而且他们的生活方式可能不同，基本上我们有四种药物可以增强这一过程。,Chinese ApoB颗粒的清除：胆固醇合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、LDL受体调节药物如PCSK9，以及一种现在很少使用的药物，在我鼎盛时期曾用过，但,Chinese 现在很少再使用胆汁酸螯合剂了。对于那些需要药物降低ApoB的人，我更倾向于做我们所谓的优化血脂治疗，而不是用更高剂量的他汀类药物让你“淹没”在药物中。,Chinese 更高、更高的剂量，然后进入B方案，加入Zetia，然后进入C方案，加入贝美妥酸，然后给你用上PCSK9抑制剂。我认为第一步应该是双重ApoB降低治疗。,Chinese 原因如下：假设我给你做了血液检测，结果显示Gil主要是胆固醇的高合成者，这就是他apoB偏高的原因。那么，逻辑上我会认为，只需要给Gil服用他汀类药物就可以了，因为,Chinese 这将在很大程度上抑制胆固醇的合成，并且会对他的APOB产生良好的影响，但仅仅抑制胆固醇合成有没有什么不利之处？反之亦然。,Chinese 假设我发现你是一个高吸收者，我会给你使用择泰单药治疗，因为它会阻断吸收，我的APO B会有一个不错的下降，但长期后果是什么,Chinese 抑制胆固醇合成还是抑制胆固醇吸收？在X数量的人群中，这会因你的基因而有所不同，如果我用他汀类药物抑制胆固醇合成，那些,Chinese 各种机制将开始发挥作用，身体知道，天哪，我们已经失去了合成胆固醇的能力，我必须从其他地方获取它，于是你的肠道会反射性地开始吸收。,Chinese 胆固醇，所以有一个缺点是，如果他汀类药物不会引起一定程度的胆固醇过度吸收，它们的疗效会更好。反之，如果我只给你服用泽替亚，阻断你的胆固醇吸收，,Chinese 突然之间，你的身体会说，天哪，我们不再吸收胆固醇了，那又怎样，我就开始加快合成，我会制造更多，所以Zetia单药治疗会启动胆固醇的合成。,Chinese 这并不是关于医生，也不是他们的错。实际上，正是那个特定的时刻可能会以某种方式影响病人的心理，对吧？,Chinese 他们会陷入一个兔子洞，或者他们会变得非常平静，那是某人在那个特定时刻的大脑状态。所以我完全走向了另一个极端，我只是……,Chinese 空白和困惑确实是最合适的词来形容这种感觉。我想我当时脑海里立刻想到的就是死亡，真的，老实说，对吧？,Chinese 那我还有多长时间？当你对自己的情况有了更多了解后，你就会开始慢慢走出悬崖边缘。,Chinese 但那可能是一年以后的事，对吧？对我来说，我花了一整年才真正理解它。我很感激，因为真正深入探讨会帮助人们与你所说的内容产生共鸣。,Chinese 所以就在那一刻，你脑子一片空白。你听到了“白血病”这个词。你对白血病很熟悉。我的意思是，我觉得很少有人听说过真性红细胞增多症。,Chinese 对吧？这根本不是会被提起的事情。所以你就离开了办公室，没有任何问题。你当时有点像，“好吧，我也不知道,Chinese 该怎么办。”你离开了办公室。你是如何把这个消息告诉Kara和其他人的？我还记得我具体把车停在停车场的哪个位置。,Chinese 我只是单调地走向我的车。我在车里待了大约十五分钟，所有这些问题一下子涌了上来。,Chinese 所有这些我本应该问医生的问题，最重要的一个是：“怎么会这样？”我是怎么得上的？是我吃了什么东西吗？,Chinese 是酒精吗？所有这些问题涌上心头。我还能活多久？然后你开始做最糟糕的事情，就是上网搜索。,Chinese 只是一个让人困惑的名字——真性红细胞增多症，对吧？这只是一个让人困惑的时刻。这是我唯一能用的词。,Chinese 我只是不知道我是怎么得的。我也不知道长期的预后会怎样。那段时间真的很困惑。所以与其说是悲伤，不如说是，“我们到底要……”,Chinese 在应对什么？我们根本不知道。你又没有得到什么诊断。再说了，如果是白血病，大家可能会更了解一些，因为有关于它的电影，对吧？,Chinese 那么你和Kara接下来的步骤是什么？正如你之前提到第一次见那位医生时的感受，我们想要再听听第二位医生的意见。,Chinese 所以我们去了康奈尔寻求第二意见。那位医生真的很棒，非常详细地解释了到底是怎么回事。,Chinese 以及它会如何演变。我不知道这是否让我们感到安心。我的意思是，我这里会描述得非常详细。,Chinese 走进康奈尔，走进血癌中心，看到那些比我病情更严重的人，或者患有不同类型血癌的人，我不得不离开。,Chinese 我在房间里变得非常非常激动。现在回想起来我又有些激动，因为一想到那个特定的时刻，悲伤就是从那时开始的。,Chinese 就像你刚才说的，对吧？从困惑变成了悲伤，觉得那可能会是我的结局。是的。它让所有的时刻、所有的想法都浮现了出来。,Chinese 我当时在想我的孩子们，觉得自己没有陪在他们身边。我的妻子那时正怀孕，我看着她，却也没能陪在她身边，对吧？,Chinese 我们本应该是人生伴侣，对吧？而让我自己从那些生活情境中抽离出来，对我来说真的很难。,Chinese 我因此产生了焦虑。直到今天我仍然会感到焦虑。那段时间很艰难。回想起来也很困难。,Chinese 这真的让我很受打击。想到可能因此带来的缺席，对你来说打击最大。,Chinese 事情本不该是这样的。你会从那种愤怒和悲伤的情绪中走出来，觉得自己的人生本不该是这样的。,Chinese 然后希望你能转变成别的东西。但在那一刻，我很生气。我再次感谢你分享这些，因为我觉得这很自然。,Chinese 而且我觉得，人们在感受这些事情时常常会觉得孤单。其实，“你绝对不是一个人。”顺便问一下，你是如何消化并走过这一切的？,Chinese 这些不同的，不是阶段，而是许多不同的情绪会浮现出来，但它们并不是只出现一次，对吧？那你是怎么应对的呢？,Chinese 我不知道。我觉得我应对得不是很好。我把一切都压在心里。我开始更加注意这些症状，所以我不仅仅是……,Chinese 正在应对一些心理健康问题、抑郁和焦虑，但我也开始意识到这些症状。我在沟通方面真的很挣扎。,Chinese 我该怎么跟Kara说我很累，我很疲惫，对吧？那是什么？或者我很痒，或者我有骨痛，对吧？或者我视力模糊。,Chinese 我觉得别人会把我看成一个爱抱怨的人，对吧？所以我就把一切都憋在心里，这种感觉一直折磨着我，越来越严重。,Chinese 它甚至真的影响了我的个性，对吧？它在某种程度上改变了我。,Chinese 就像我之前说的，本来不应该是这样的。但生活并不总是尽如人意，对吧？有很多名言都说，“这并不是关于你如何……”,Chinese 你被击倒了，但重要的是你如何重新站起来。”在那一刻意识到这一点很难，对吧？有些人能做到，有些人则需要一段时间。,Chinese 对我来说，我花了一段时间才意识到这一点。但我认为重要的是要给自己空间，让自己能够感受自己的情绪，而不是让自己感到内疚，对吧？我觉得最糟糕的就是感受到情绪时还要自责。,Chinese 然后就会想，“我简直不敢相信自己竟然这样对自己”，你懂吗？所以说回到现在，我很好奇康奈尔那位医生是怎么……,Chinese 顺便问一下，是因为康奈尔有大机构、学术机构的名声吗？你是怎么知道要去那里的？然后你能不能也描述一下那位医生是如何安排的,Chinese 当时对你来说，PV是什么？当地医生推荐了康奈尔的某个人，并且,Chinese 从那以后，我换了医生，希望我们也能谈谈这个话题，关于真正的个性化护理，以及真正为自己争取权益。,Chinese 诊断。实际上，这位医生特别棒的一点是，他站到白板前，对吧？他真的画出了这个问题的来源，对吧，然后,Chinese 骨髓和特定的身体部位，以及长骨，还有干细胞突变的演变过程。我们学到了很多，对吧？,Chinese 我们有一种组胺干细胞，它也会发生突变，这就是为什么有时候会出现瘙痒的原因。所以他真的把这个问题分解开了。我还拍了那张图。,Chinese 直到今天我还保留着它，偶尔会翻出来看看，以便再次理解所有发生的事情。但他真的花了很多时间。,Chinese 我们在那里待了三四个小时，他一直在给我们解释。是的，我也做了骨髓活检，但很大一部分时间都是他在解释和回答我们的提问。,Chinese 问题。而且我们一点也不觉得被催促，这很好。我们还会进一步讨论你在倡导工作方面的总体情况，以及你在这里真正投入的更大目标。,Chinese 这会如何影响你的生活？很多时候人们会想，“那么，治疗方法是什么，我该如何应对？”对吧？这就是一般的对话。,Chinese 你可能会出现一些症状。它们可能很严重，也可能不严重。所以从那一刻起，我几乎就像是悬而未决。,Chinese 每天，对吧？今天会发生什么？明天会发生什么？我明天会有进步吗？我的症状会很严重吗？还是会很轻？,Chinese 而且那真的让人沉迷。含有类似的毒素。我们正在谈论这个。你有没有想出如何应对这一切？,Chinese 那只是一种解放的感觉，我想继续那样做。那真是一种很棒的感觉。那真是一种很棒的感觉。,Chinese Nick，你知道，这其中的一部分也让我想到，像PV和其他非常罕见的癌症，人们所知甚少。而且，当你不必经历那些刻板印象时,Chinese 看起来你完全没事，对吧？你能谈谈这个吗？我和很多人聊过，很多病人也是这样。,Chinese 那些看起来真的很好，对吧，但他们被症状击垮了，对吧？每天都很严重，非常严重。,Chinese 关于我的感受。但是，是的，我们可能会被忽视。在这位现任医生之前，我曾经有过被忽视的经历，对吧？,Chinese 每一天都是如此。要么是多种因素的组合，要么就像你说的那样，某一个因素非常严重，而其他的则很轻微。这真的很难应对。,Chinese 我认为令人兴奋的是，正如你提到的，真性红细胞增多症的治疗选择已经有了很多进展。所以当我被诊断出来时，采取的是观望的态度。,Chinese 方法。定期服用小剂量阿司匹林和放血，而放血有时会很累人。我的铁含量真的下降了。,Chinese 我还记得当我去见现在的医生时，我们谈到了即将面世的新药。我们还谈到了成为患者倡导者或成为一名,Chinese 在治疗过程中为自己争取权益。我建议你不仅要研究目前已有的治疗方法，还要了解即将出现的新方法，并且和你的医生就这些内容进行深入交流。,Chinese 于是我们开始讨论一种现在已经获得FDA批准的潜在药物，这种药物可能为你的治疗方案提供一种更积极主动的方法。,Chinese 这就是我现在正在服用的药物，Besremi。它同样被认为可以减缓病情进展，这对我来说非常重要，因为我对此非常担心，而且很多,Chinese PV患者也是如此。因此，现在用于PV的一线治疗选择比以往任何时候都要多得多。那么，你能否也比较一下你需要进行的频率,Chinese 去抽血或服用婴儿阿司匹林，与现在使用Besremi相比，有什么不同？对于其他感到好奇的人来说，这两者分别是什么样的？,Chinese 起初我每周都去，后来变成每两周一次，最后大约每三周一次。但这也涉及到其中的随机性因素。,Chinese 有时候我会几个月都不用放血，然后突然之间又得每两周去一次。这就是让人沮丧的地方，因为你可能会因此反应过度，对吧？,Chinese 我把PV和MPNs比作一个棒球赛季，对吧？甚至也可以比作一个篮球赛季。一个篮球赛季有82场比赛。,Chinese 这很漫长。你不能对某一场比赛、某一天的输赢反应过度。你必须从整体来看，真正以长远的眼光去对待。,Chinese 我很高兴听到这个，因为这些就是生活质量中那些细微的差别，积累起来就会变得重要，对吧？但有时候却很难察觉。,Chinese 那么关于这种转变，你还有什么最后想说的吗？我确实想谈谈到底是什么促使你去……,Chinese 去看另一位专家，在康奈尔医生之后再去看其他人。是什么促使了那次对话，你是怎么……,Chinese 找到那个人了吗？那之后有什么不同吗？是的，我觉得就是我们之前谈到的那种冷漠，对吧？感觉不到那个人在花时间陪伴。,Chinese 然后第二个数字被称为舒张压。正如你们许多人猜测的那样，这就是血液对动脉壁的压力。,Chinese 当心脏放松时，也就是在舒张期，这通常是两个数值中较低的一个。请看下一页。,Chinese 因此，自2017年以来，我们对血压分类进行了修订，这是来自我们AHA同事的建议。,Chinese 以及美国中风协会，但现在正常血压仍被认为是收缩压低于120。,Chinese 舒张压为80。你可以看到黄色部分，血压升高现在是收缩压在120到129之间，,Chinese 所以当心脏在跳动时，正常的舒张压是低于80的，这个数值是以毫米汞柱为单位来测量的。,Chinese 这是自2017年以来的新变化，但高血压或1期高血压现在被定义为收缩压,Chinese 大于等于130且小于140的收缩压或舒张压,Chinese 大于等于80但小于90。2期高血压，你可以看到是那种较浅的红色，,Chinese 是指收缩压达到140或以上，或舒张压达到90或以上。你知道的，血压，,Chinese 这两个数值通常会一起上升。然后我们所说的高血压危象，就是需要更紧急处理的情况。,Chinese 收缩压大于180和/或舒张压高于120。通常，这种情况需要更紧急的处理。,Chinese 下一页，请。所以高血压被称为“无声杀手”的原因之一是，大多数高血压患者,Chinese 完全没有任何症状，而且他们可能多年都没有症状。而高血压不仅会让心脏工作更为吃力，,Chinese 但它可能对多种终末器官施加过大的压力，并且实际上可能损伤或破坏身体几乎所有的器官系统。,Chinese 对于那些确实有症状的人来说，最常见的症状往往是头痛、疲劳、视力变化、恶心，,Chinese 我们经常提到这一点，特别是当血压处于高血压危象区域、高血压急症时，,Chinese 因为那是终末器官损伤或损害的证据。请看下一页。正如Melanie提到的，,Chinese 如果你有高血压，你绝对不是一个人。美国疾病控制与预防中心估计，,Chinese 基本上，美国每两位成年人中就有一位患有高血压，大约有1.16亿人，但其中只有大约四分之一的人血压得到了控制。,Chinese 或者他们的高血压被控制在一个足够的水平。而这带来了巨大的代价，不仅仅是对个人而言,Chinese 就我们所说的发病率、死亡率而言，以及对整个社会的影响，每年大约高达1300多亿美元。,Chinese 下一页，请。如我所说，长期未受控制的高血压可能不会被发现，如果任其不受控制地持续下去,Chinese 基本上可以导致身体几乎任何器官系统的终末器官损伤。最常被担心的几种是,Chinese 可能是中风和心脏病，但也包括慢性肾病。高血压是第二大原因,Chinese 在美国以及大多数高收入国家，慢性肾脏病的发病率很高。你可能会出现视力变化，这可能是灾难性的。,Chinese 对个人生活质量的影响，以及对生殖器官的损害、妊娠受影响等。,Chinese 幸运的是，高血压可以很容易被检测出来。请看下一张幻灯片。那么，慢性肾病又是怎么回事呢？,Chinese 所以美国的大多数人有两个肾脏，成年人的肾脏大约和你的拳头差不多大。,Chinese 我们通常将肾脏疾病分为1到5级，这是基于我们所说的eGFR。,Chinese 这是估算的肾小球滤过率，或者用更通俗的话来说，基本上就是肾脏过滤废物的能力。,Chinese 因此，慢性肾病的第一期和第二期本质上是非常轻微的疾病形式。通常肾脏只是轻微,Chinese 或者在过滤废物的能力方面几乎没有受到影响，但你可能有其他一些异常情况，你的医疗团队已经发现了这些情况，,Chinese 比如尿液中有少量多余的蛋白质。你可能会有一些血尿，这些血液来自你的肾脏，,Chinese 这种情况可能会持续一段时间。囊肿非常常见。例如，反复出现的肾结石。,Chinese 然而，大多数被告知患有慢性肾病的人通常处于3期或更高阶段。因此，在3期中，我们还有一个较早的3期阶段，,Chinese 这是3a期，然后是更晚期，被称为3b期。在3a期，如你所见，eGFR，,Chinese 或者肾脏排泄废物的能力在45到59之间，我们用每分钟的毫升数来衡量，,Chinese 但是很多人——我认为这是非常合理的——会把这个看作是肾功能的百分比。通常，这意味着你的医疗团队已经检测到,Chinese 你的肾脏过滤能力存在一些异常。3b期更为严重，此时你的肾功能在30到44之间，,Chinese 我们会将其视为中度到中重度肾脏疾病。幸运的是，第四期和第五期要少见得多，,Chinese 但已经更为严重。第4期意味着你的肾功能，或者说你肾脏排泄废物的能力，处于15到29之间。,Chinese 第5期意味着肾功能已经下降到15以下，这时我们称之为终末期肾病。,Chinese 被定义为需要透析或肾脏移植来维持生命。因此，美国疾病控制与预防中心,Chinese 估计美国大约有3700万人患有慢性肾病，约占美国成年人的七分之一。,Chinese 幸运的是，大多数慢性肾病患者处于疾病的早期阶段。而导致慢性肾病的两个最常见原因是,Chinese 糖尿病是第一位，高血压是第二位。请看下一页幻灯片。那么，肾脏疾病检测有多种选择。,Chinese 这些选项通常在几乎任何诊所、任何医疗诊所都可以获得。有时你会经常看到你的血清肌酐，,Chinese 这是一种非常常见的血液检测，正如我提到的。肌酐实际上是肌肉代谢产生的废物，而健康的肾脏基本上能够将其分泌出去。,Chinese 或者将肌酐排泄到尿液中。因此，我们可以根据你血清肌酐水平的升高来判断，,Chinese 你的肾脏可能没有以100%的效率运作，例如，我们就会用血清肌酐的数值,Chinese 用于估算你的肾小球滤过率，这通常会以eGFR的形式显示。这是一个计算得出的数值。,Chinese 这是一个估算值，我们会取你的血清肌酐，也就是你血液中肌肉代谢废物的含量，然后把它代入一个公式中。,Chinese 它会根据你的年龄和性别来计算出一个叫做eGFR的数值。请看下一页。,Chinese 所以在我把时间交给我的同事Kathy Wong之前，总结一下，高血压实际上非常非常常见。,Chinese 所以如果你有高血压，你绝对不是一个人。正如我们提到的，大约一半的美国成年人都有高血压。,Chinese 但只有大约四分之一的人将其控制住。因此，长期未控制的高血压不仅会导致心脏病和中风,Chinese 但它可能导致通往肾脏的动脉变弱，它们会变得增厚，流向肾脏的血液量也会减少。,Chinese 会下降或减少，这将导致进一步的肾损伤、肾损害、肾脏瘢痕。,Chinese 而这实际上变成了一个恶性循环，因为肾脏不仅在清除或过滤你血液中的废物方面非常重要，,Chinese 而且还在控制血压和血容量方面发挥作用。所以，你可以想象，你的肾脏受到的损伤越多，,Chinese 实际上，控制你的血压会变得更加困难。有时你可能会出现肿胀，以及与此相关的其他情况。,Chinese 但幸运的是，这些事情大多数都可以预防或治疗，凯西接下来会稍微谈一谈，实际上，,Chinese 我认为这是预防和治疗高血压以及慢性肾病主要原因之一的根本步骤。,Chinese 在美国和其他高收入国家，这在根本上是基于你的饮食摄入。谢谢。,Chinese 如你所知，管理饮食非常关键，尤其是在第三期。Kathy Wong，你能谈谈肾脏营养师的作用吗？,Chinese 有能力将信息、科学信息转化为更实用的解决方案或我们在现实生活中可以遵循的方法的人，,Chinese 比如饮食建议。这样做是为了能够针对某些疾病状况以及你可能有的任何健康目标。,Chinese 这与那些自称为营养师的人不同，因为他们没有必要的资格或执照。所以从技术上讲，他们在法律上只被允许进行教育。,Chinese 关于普通大众的一般饮食。我之所以提到这一点，是因为网上有太多相关内容。,Chinese 因此，注意你获取信息的来源非常重要。对于肾脏科营养师来说尤其如此，,Chinese 我们帮助您解读化验结果，找出真正适合您个人需求的饮食建议，,Chinese 根据您的肾功能。最重要的是延长您的肾脏健康。,Chinese 并且防止肾病的进展。所以我们无法逆转这种疾病，,Chinese 已经造成的损害，但正如霍尔博士所提到的，研究表明，有大量证据表明,Chinese 这就是饮食管理对延长肾脏健康有多有效。因此，谈到饮食，,Chinese 人们常常表示被自己的健康状况打败。因此，我希望这次课程能带给大家的一个收获是,Chinese 你可以因此感到更加有力量，因为你仍然能够通过一个简单的行为重新掌控自己的健康。,Chinese 把某物放进你嘴里的行为。如前所述，高血压是导致肾脏疾病的主要原因之一，因此，,Chinese 管理或控制高血压的饮食建议反过来可以延缓肾脏疾病的进展。,Chinese 但在开始任何类型的饮食计划之前，包括我们接下来要讨论的这种饮食，最好还是先咨询你的医生或注册营养师。,Chinese 作为一般建议，一般的饮食建议并不总是适合你的具体需求。所以正如你在幻灯片上看到的，DASH饮食代表的是,Chinese 得舒饮食法（DASH饮食法）。这是有意识地选择食用一些食物，比如水果、蔬菜，,Chinese 低脂乳制品、全谷物、鱼类、家禽、豆类、种子和坚果。也被鼓励,Chinese 让人们减少食盐摄入、减少添加糖、减少红肉，并且降低脂肪摄入。,Chinese 如果你已经患有慢性肾病或正在进行透析，DASH饮食中推荐的一些食物可能需要根据你的具体需求进行调整。,Chinese 取决于你的血液检测结果。因此，DASH饮食中那些特别有帮助的建议,Chinese 要限制盐分、限制饱和脂肪、限制糖分。说实话，这些东西在很多食物里都有。,Chinese 这是我们日常生活中通常会遇到的。因此，关键不是去思考如何将它们完全消除。,Chinese 或者要在余生中远离它们。我希望我们能够以不同的心态来看待这件事，把它当作一种生活方式的改变。,Chinese 在我们看待食物、踏上旅程时，换上一副不同的眼镜或眼光,Chinese 看到我们每天的餐盘或碗，或者无论我们选择怎样进食，都要在选择上更加有意识。,Chinese 我们所做的食物。所以这可能看起来很难，但我希望,Chinese 也许你可以稍微激发一点点欲望。即使是微小的改变也能带来巨大的不同。因为如果你仔细想想，,Chinese 考虑我们摄入体内的每一样东西都有可能对你的健康产生积极或消极的影响。,Chinese 因此，任何小的改变或小的举措都能产生影响，无论影响大小。所以不要气馁。,Chinese 如果你觉得自己只能做出一点点改变，或者觉得“我现在只能做到这些。”那也没关系。就坚持做到这些。,Chinese 另外，也要让你的医生或营养师知道，因为这样他们就能在你重新掌控健康的过程中陪伴你、指导你。,Chinese 关于你的健康。接下来，我会谈谈一些你可以考虑与DASH饮食相关的建议。,Chinese 如你在图片中所见，这些是一些你在考虑吃什么时可以想到或考虑的例子。,Chinese 在尝试做这些小改变时。首先，要注意食品标签。营养成分表，,Chinese 通常在食品背面，可以让你成为一个有知识的消费者。它们是你了解食品成分的指南，,Chinese 尤其是在加工和包装食品中。接下来，正如我们提到的，或者正如我之前提到的，盐，钠。,Chinese DASH饮食建议我们将每日钠或食盐的摄入量限制在不超过2300毫克。这大约是一茶匙。,Chinese 所以，如果你舀出一茶匙盐，把它放在桌子上，并且每天只允许自己摄入这么多。其实并不多。,Chinese 但这是为了帮助降低血压。因此，一些建议包括在商店寻找商品,Chinese 标有“无盐”或“未加盐”的产品。另一种方法是将盐罐或酱油瓶从餐桌上移开，,Chinese 无论是在家里还是在餐厅。只要看不见，就不会想起，最好如此。还有，另一个建议是,Chinese 只是更多地在家准备食物、在家吃饭，因为这样你可以更好地控制食物中放了什么。,Chinese 而不是你要外出的时候。那时的控制力较小。并不是说完全没有控制力。接下来是脂肪。我们之前也提到过脂肪。,Chinese 因此，饱和脂肪存在于大多数动物性食品中，比如牛肉、猪肉、禽类、全脂乳制品等。,Chinese 还有一些特定的油，比如椰子油和棕榈油。为什么要关注饱和脂肪？原因是我们摄入的饱和脂肪,Chinese 被我们的肝脏转化为胆固醇。因此，摄入过多的饱和脂肪会导致胆固醇水平升高。,Chinese 我们的身体需要一定量的胆固醇，但多余的胆固醇会堆积在我们动脉的壁上。所以，如果你还记得霍尔医生提到的内容，,Chinese 我们的动脉与我们的血压有关。因此，当我们的动脉壁由于这种堆积开始变窄时，,Chinese 反过来，这会影响我们的血液流动。因此，它可能会增加我们的血压以及患心脏病的风险。,Chinese 以及我们的肾脏疾病恶化。因此，有一个建议是，如果你在考虑蛋白质，“嗯，我的大部分蛋白质都来自动物产品。”,Chinese 你可以考虑植物性蛋白，比如豆类、扁豆或豆腐。这些的饱和脂肪含量要低得多。,Chinese 实际上，它们可能根本没有任何（胆固醇），因为它们是植物性食品。总之，请与您的注册营养师和医生合作。,Chinese 在为自己设定切合实际的目标时。如果你还没有准备好做出某些改变，可以告诉他或她，这没有关系。,Chinese 因为这样你们就可以一起探索你已经准备好去做哪些事情。如果你还没有注册营养师的话，,Chinese 你可以告诉你的医生，他们可以把你转介给一位营养师，或者你也可以在 eatright.org 网站上查找你所在地区的营养师。,Chinese 钠隐藏在我们所吃的食物、调味品以及类似的东西中。所以我相信这非常非常有帮助。,Chinese 所以我的意思是，只是考虑和营养师合作，所以你的建议是,Chinese 和你的医生谈谈，看看能不能给你开个转诊单去别的地方。还有没有其他方法可以自己找到营养师，并确保他们有认证？,Chinese 是的，在 eatright.org 网站上，你可以根据你所在的地区和你想要寻找的营养师的专业领域进行搜索。,Chinese - 太好了，谢谢你。那么，如果你刚刚加入我们这场关于3期肾病和高血压的会议，请提醒一下，在我们的专家小组讨论结束时，,Chinese 你将有机会提问，但你不必等到小组讨论结束才提交你的问题。,Chinese 我们将暂停一会儿，希望能够回答我们所有的问题。再次提醒，您可以在 Facebook 直播旁边或下方的窗口中留言。,Chinese 或者如果你在肾脏基金会网站上与我们一起，也可以在聊天框中提问。我们会尽量回答尽可能多的问题。,Chinese 但在我们进入提问环节之前，Hall博士，先请您回答一个问题。您能谈谈管理3期肾病和高血压的推荐治疗方案吗？,Chinese 特别是在患有慢性肾病的患者中。因此，基础的方法其实就是你每天所做的事情。凯西提到了要注意你的饮食，,Chinese 但你们也可以在日常生活中融入许多其他事情。我强烈推荐的一件大事就是每天30分钟，,Chinese 有时候，如果你足够幸运家里有跑步机或动感单车，它就在你家里。它价格低廉，而且大多数情况下，,Chinese 除了对血压和预防肾病进展的作用之外，在身心健康方面还有额外的益处。,Chinese 有些药物，你知道，药物、毒药、毒素，它们本质上都是一样的东西。只是用途不同而已。,Chinese 特别是非甾体抗炎药，如布洛芬、萘普生、Aleve、Advil，这些都是我们使用的药物。,Chinese 有高质量的产品在亚马逊或网上都很容易买到。它们在沃尔玛等地方也很常见。,Chinese 你可以用30到40美元买到一个非常非常高质量的。然后记录数据，并将这些记录的读数进行沟通。,Chinese 与你的医疗护理团队一起。显然，了解长期高血压对肾脏以及身体其他器官系统的风险，,Chinese 就像你的大脑和心脏一样，这非常重要。但你在日常生活中做出的改变才是最有影响力的。,Chinese 我的意思是，你可能在一年中来看肾脏营养师一两次。你也可能来看我一两次。,Chinese 在这一年中。因此，实际上，你们的日常生活以及将许多这些健康习惯融入到日常生活中，这才是真正我认为的。,Chinese 非常感谢您的概述。那么，说到饮食，黄小姐，人们并不总是在家里吃饭。,Chinese 你建议在餐馆用餐时如何管理肾脏疾病和饮食？这可以指在餐厅内用餐的情况。,Chinese DASH饮食的重点是限制高脂肪食物。所以如果你要外出的话，,Chinese 总是有选择更瘦肉类的选项，比如鱼或鸡肉。同样地，如果要低脂的话，,Chinese 考虑选择烤制而不是油炸的食物。同时也要选择含有更多蔬菜和水果的菜单项。,Chinese 增加更多蔬菜，或者菜单上的这道菜本身就已经有很多蔬菜了。这些都是不错的选择。然后，你还可以考虑另一件事,Chinese 有时候他们真的做不到。但问一问也无妨。另一个可以考虑的做法是也许可以要求把酱料单独放。,Chinese 因为酱料通常含有更多的盐分。所以如果你要求把酱料单独放在一边，你就可以控制摄入多少盐分。,Chinese 你正在放进你食物里的东西。——这是很好的建议。我觉得现在有了互联网真的很棒，你可以在网上查菜单。,Chinese 你现在可以提交你的问题了。我们还在收集问题，几分钟后就会准备好回答这些问题。你可以直接把问题写在评论框里。,Chinese 你应该怎么做？我们都知道锻炼有助于控制高血压，但需要多少体育活动呢,Chinese 研究表明，至少30分钟的体育活动，这里（听不清）被定义为有氧运动。所以这基本上是指能让你的心率上升的活动。,Chinese 并让你的呼吸达到一种说话时略感不适的程度。所以我最喜欢的，还是散步。,Chinese 为了降低你患心脏病发作、中风的风险，同时也会降低你的血压。- 谢谢你，那我们稍微转换一下话题,Chinese 黄小姐，您有没有什么建议可以帮助那些想要开始健康饮食习惯，或者在肾病三期时如何健康饮食的人？,Chinese 如果没有，你可以要求一个，因为他们会最清楚你的具体需求和需要关注的重点。,Chinese 我认为，总的来说，多倾向于吃水果和蔬菜也是有益的，因为它们脂肪和盐分都较低。,Chinese 所以这也是一种更健康的饮食习惯，有助于降低你的血压。我通常鼓励人们从一件事开始。,Chinese 要考虑你的盘子或碗。每次吃饭时，尽量让那顿饭中至少有一半,Chinese 是水果和/或蔬菜。我认为无论你在一天中的任何时候接触食物或用餐时，保持这样的心态都是很好的。,Chinese 这样你就能确保摄入水果和蔬菜，以及较低的脂肪、糖分和盐分。,Chinese 所以这里有一个问题，真的，这是一个很好的开始，而且确实来自我们的观众。那么，“什么时候某人,Chinese 谁是最先被诊断出肾病的人去看他们的肾脏科医生？我觉得这个问题可以请霍尔医生回答，但我认为对你来说也是个好问题，黄小姐。,Chinese 关于患者应该什么时候开始看营养师？那我先请教您，Hall医生。患者应该什么时候第一次看肾脏科医生？,Chinese 好的，正如我们提到的，七分之一的美国成年人患有慢性肾病。因此，绝大多数慢性肾病患者,Chinese 可能不需要看肾脏专科医生。慢性肾脏病最常见的两个原因是糖尿病和高血压，,Chinese 这些都是大多数初级保健提供者非常非常擅长管理的情况。所以我会说，,Chinese 大多数需要看肾脏专科医生或肾脏护理团队的人，可能患有较为严重的肾脏疾病。,Chinese 或者有一些实验室异常，比如尿液中的蛋白质水平很高，或者肾功能急剧下降。,Chinese 这些人我会建议他们向护理团队咨询是否需要转诊给专科医生。,Chinese 特别是3b期的人，例如，或者实际上是4期、5期疾病，或者尿液中蛋白质含量很高的人,Chinese 和/或肾功能迅速下降。我认为这些人可能会从肾脏护理专家的参与中受益。,Chinese 谢谢。那么，黄女士，如果患有肾脏疾病，什么时候开始与营养师合作比较好？哪个阶段是最佳时机？,Chinese 是的，所以我认为，而且很多研究也表明，最好是工作，,Chinese 嗯，最好尽早与营养师合作，因为饮食管理的效果非常重要。,Chinese 以延缓肾病的进展。所以如果你处于较早期的阶段，一定要联系你的医生。,Chinese 看看你是否能见到肾脏科营养师，或者哪怕只是普通营养师，开始讨论饮食方面的问题。,Chinese 此外，正如霍尔医生提到的，肾脏疾病往往在晚期才被发现。,Chinese 因此，当你去做年度体检时，如果有任何问题被提出来，特别是如果你已经患有糖尿病，,Chinese 那也是一个可以考虑咨询营养师的好时机。- 谢谢。,Chinese 所以看这些问题，有几个是关于各个阶段之间间隔多长时间的。其中一个是：“你可能会在这里待多少年”,Chinese 在肾病的特定阶段吗？有没有关于从3a期进展到5期大致需要多长时间的估算？,Chinese 再补充一下，我也会提醒你们这些问题，每个人都一定会进展到肾衰竭吗？——是的，这是个很好的问题，而且幸运的是，,Chinese 绝大多数慢性肾病患者不会进展到终末期肾病，所以正如我提到的，这3700万美国人,Chinese 估计患有慢性肾病的人数。但在任何特定时间，可能只有大约55万到60万人,Chinese 在美国接受我们所谓的维持性透析的人，然后可能还有另外15万人,Chinese 正在带着功能性肾移植存活的人。因此，从3700万到不到100万人有一个巨大的下降。,Chinese 患有终末期肾病的人。因此，幸运的是，绝大多数慢性肾病患者永远不会发展到终末期肾病。,Chinese 不过，大多数慢性肾病患者都有高血压和糖尿病等危险因素，这些因素使他们面临较高的心血管事件风险。,Chinese 比如心脏病发作，以及其他事件，比如中风。因此，这就是为什么这种多维的，,Chinese 基础性的健康方法在高血压和慢性肾病患者中非常有效。你知道的，锻炼、饮食方面的关注，,Chinese 达到最佳体重，并避免任何可能对肾脏造成伤害的药物或补充剂。,Chinese - 通常会做哪些检查来诊断肾脏疾病？- 是的，最常见的检查是血液检查，,Chinese 这是血清肌酐。它可能是医学中最常见的血液检测之一。几乎所有医疗诊所都能广泛提供这种检测。,Chinese 正如我提到的，这实际上是衡量肌肉分解和肾脏排泄能力的一个指标。,Chinese 那是肌肉的分解产物。因此，当血清肌酐升高时，通常表明肾脏功能不像以前那样好。,Chinese 有点儿运作不正常。所以那将是人们最常做的测试。其他他们会做的测试，有些人听说过血尿素氮，,Chinese 或者B.U.N或BUN，它是蛋白质分解的产物。它通常也会与血清肌酐浓度或水平一起升高。,Chinese 还有一种潜在肾功能异常的指标，就是你尿液中的蛋白质含量。,Chinese 通过我们所说的试纸检测，或者通过对尿液中蛋白质含量的定量评估,Chinese 是另一种常见的检查。然后，更不常见的检查可能包括肾脏超声，以确保没有结构性阻塞。,Chinese 例如，肾脏，比如肾结石或输尿管狭窄，输尿管有点像软管一样的器官，,Chinese 这些管道将肾脏的尿液引流到膀胱。然后，极少数情况下，人们会进行肾脏活检。,Chinese 这实际上是一块肾脏组织，我们用多种特殊染色剂在显微镜下观察它。- 谢谢。,Chinese 所以你刚才在谈论检测和eGFR，这其实也在我们和The Cooking Doc一起的饮食课程中提到过。,Chinese 我把这个问题转给你，王小姐：“我应该吃什么食物来提高我的eGFR？”——嗯，其实有很多东西,Chinese 我们在本次会议前面提到的那些可以有所帮助。所以要确保你，比如说，血压或糖尿病，,Chinese 确保这些得到控制。因此，你的饮食是为了管理这些问题，比如血压和/或糖尿病，这会有所帮助。,Chinese 比如说低盐、低脂、低添加盐，我是说，低糖。然后积极的一面是，,Chinese 多吃瘦肉以及水果和蔬菜会有所帮助。——霍尔医生？——哦，还有一件事，,Chinese 我知道AKF有一个肾脏厨房，你可以在里面浏览不同的食谱和建议，这些都是根据你正在考虑的各种饮食制定的。,Chinese 或者你对低脂肪感兴趣。你可以浏览一下，看看有没有可以尝试的食谱示例。,Chinese 是的，这绝对没错，非常感谢你提到这一点。在kidneykitchen.org网站上，我们有很多关于食物的信息，比如说，,Chinese 高钾或高磷、有关蛋白质的事项、以及根据你的肾病分期饮食。所以我们有关于你应该吃什么的信息。,Chinese 在肾病第3期时，有很多有用的资源。Hall医生，您想对我应该吃哪些食物来改善我的eGFR发表评论吗？,Chinese 是的，这是个很好的问题。我通常会告诉我的病人，一般来说，当他们走进杂货店时……,Chinese 在外围购物，因为那基本上就是所有新鲜水果、新鲜蔬菜、新鲜肉类区以及鱼类区所在的地方。,Chinese 在可能的情况下，尽量避免中间的货架区，因为一般来说，那些地方都是包装食品和加工食品的集中地。,Chinese 因此，罐装、装箱、冷冻以及所有这些加工过程通常都需要添加剂，包括盐。,Chinese 如今，大多数美国人，他们饮食中的盐分，一般来说，并不是来自他们自己添加的。,Chinese 在烹饪过程中或他们在餐桌上添加的东西，而是食品工业已经为他们添加的成分。,Chinese 所以我通常给我的病人最好的建议，或者说我通常给我的病人的一般建议，是在把他们转给更专业的建议之前。,Chinese 像Kathy这样的人应该尽量在超市的外围选购新鲜食品和新鲜蔬菜，并且尽量自己做饭。,Chinese 从头开始，如果可能的话。- 谢谢你，那么具体说到血压，这里有一位观众的问题。,Chinese 它说：“如果你被怀疑患有1期高血压，是否应该每天测量血压并将数据提供给医生，,Chinese 或者每周只监测几天，并将这些数据提供给医生？”有人应该怎么做？他们应该根据不同阶段监测多少？,Chinese 这个是专门关于第一阶段的吗？——是的，这是个很好的问题，现在的指南推荐我们采用所谓的诊室外血压测量。,Chinese 因此，在家自行测量血压并将这些数值发送给你的医疗团队，是参与自身健康管理的极佳方式。,Chinese 我通常建议他们每周测量几次血压，最好在每天同一时间测量。我也通常会教他们正确的测量方法。,Chinese 测量血压时，受测者应背部有支撑地坐着，双脚平放在地面上，且未摄入任何咖啡因。,Chinese 在过去的三四十分钟左右，然后确保，我喜欢上臂式血压计，,Chinese 确保袖带处于胸部的高度，真正与心脏处于同一水平。我通常建议先进行第一次测量。,Chinese 有点忽略那个，然后看第二次读数，如果和第一次读数有很大不同，甚至也许再测一次,Chinese 为了确保你获得准确的读数，然后把这些读数写下来，或者例如记录在智能手机中，,Chinese 或者在你的电脑里，对于那些使用电脑的人来说，然后定期将这些数据传送给他们的护理团队。- 谢谢。,Chinese 所以，关于血压，黄女士，您向我们介绍了肾病患者的饮食。,Chinese 并且谈到了DASH饮食。所以如果有人有高血压，并且被诊断出患有肾脏疾病，,Chinese 饮食是一样的吗？有没有办法，比如说，通过调整饮食来应对高血压？,Chinese 并且以某种方式将其融入到肾脏疾病患者需要考虑的事项中，营养师是如何帮助患者做到这一点的？,Chinese 这是个好问题，因为针对不同的疾病有很多种饮食。我认为，对于高血压来说，,Chinese 不过，对于肾脏疾病来说，饮食确实是密不可分的。这不像其他情况那么复杂。所以，通过遵循,Chinese 低脂、低盐，绝对低盐的建议会有所帮助。不过，具体来说，,Chinese 关于应当食用和避免食用哪些类型的食物的详细建议，这将取决于您的肾脏疾病情况。,Chinese 你的肾脏过滤某些物质的能力有多强。我之前提到过一个例子，比如说，有些处于肾病晚期的人，,Chinese 他们的肾脏可能无法像以前那样处理钾或磷。因此，这些人可能需要,Chinese 更具体的建议是限制一些高钾或高磷的食物。而那个人可能会有所不同。,Chinese 来自一位患有高血压和肾病但肾病处于早期阶段的人，因为在肾病的早期阶段，,Chinese 他们的肾脏仍然能够处理其中一些东西，所以他们可能不会有相同的建议。总的来说，最好还是和你的医生谈谈。,Chinese 或你的营养师获取具体建议，因为他们会有数据，也就是你的化验值，,Chinese 要确切地知道该为你推荐什么。- 谢谢你，现在来看一些其他问题。这里有一个关于间歇性禁食的问题，,Chinese 我先从您开始，霍尔医生。让我们看看，“间歇性禁食对3期慢性肾病患者安全吗？”,Chinese 嗯，这是个很好的问题。不过我得说，答案可能没有问题本身那么精彩。,Chinese 老实说，我并不知道有任何我们所谓的大型随机对照研究比较随机禁食的情况。,Chinese 就他们的结果而言，或者说这些结果，在血压控制方面，喜欢某种标准饮食,Chinese 或慢性肾病的进展。不过，我要说的是，减重或保持最佳体重，,Chinese 是管理血压和我认为慢性肾病早期阶段的基础方法之一,Chinese 以及糖尿病。因此，有时人们可能需要禁食一段时间。,Chinese 但我还是建议你最好和像Kathy这样的人或者你的初级护理团队谈谈这件事。,Chinese 你知道，间歇性禁食对不同的人来说可能意味着很多不同的事情，所以我认为这里的细节也很重要。,Chinese 或者我不知道间歇性禁食的有效性与慢性肾病之间有任何直接关联。,Chinese 所以如果你正在考虑这个，我也建议你和你的营养师或医生谈谈。还有，特别是，,Chinese 其他人对此有着非常不同的解读。因此，你如何看待间歇性禁食的具体方式,Chinese 这是你也应该告诉你的医生或营养师的重要事项。- 谢谢，我想我们还有时间,Chinese 也许还能再问一个问题，也许两个，但是有几件关于咖啡的事情被提出来了。所以，“咖啡对某人来说安全吗,Chinese 有慢性肾病和高血压的人怎么办？”然后关于咖啡的另一个问题是：“你推荐哪种咖啡伴侣？”,Chinese 在测量血压前不要饮用含咖啡因的饮料。这很有趣，因为我认为两者之间并没有一致的关系。,Chinese 与咖啡因摄入量和血压有关。有些人似乎对含咖啡因饮料非常非常敏感，,Chinese 他们正在服用氯吡格雷，氯吡格雷或普拉格雷会降低该患者的凝血风险，同时也会导致凝血减少。,Chinese 当我们继续对他们进行手术时的保护。而且不仅仅是失血导致他们出血和贫血，更是血液进入了错误的部位，是血液,Chinese 进入关节后，可能会导致更高的感染风险或更高的关节内纤维化风险，从而导致不理想的结果，,Chinese 他们不是把膝盖弯曲到110度，而是只能弯到75度，因为膝盖里全是凝结的血块，之后还会纤维化。,Chinese 还有一些像糊精和β受体阻滞剂之类的东西，我有医生帮我处理这些问题，以便我们能够应对它们。所以像华法林这样的确定的东西。,Chinese 肝素和低分子量肝素，如克赛恩和依诺肝素，这些药物的设计目的是干扰凝血。但幸运的是，我们可以停用这些药物，并且我们对它们的处理方法是,Chinese 目的是要足够地抑制它们，使我们在手术的短时间内进入一个安全区，然后在绝对必要的情况下重新引入控制。因此，这些就是这些药物。,Chinese 那些让我们担忧的事情。但这很重要，对你们医院的术前门诊来说很重要，对你的外科医生来说很重要，而且你的病人信息中突出这些也很重要。,Chinese 有些事情可能会被遗漏。你问病人“你在服用氯吡格雷吗”，病人回答“没有，我没有服用氯吡格雷”，因为他们称之为波立维，或者可能是,Chinese 这些药物中的其他一些被赋予了另一个名字，华法林以如此多的伪装出现，这实在令人感到可悲，因为它可能因此被忽视，导致可怕的后果。,Chinese 还有一些人服用的东西，比如鱼油，现在已经被广泛证实具有抗炎作用，有助于关节炎患者，另外还有大蒜油。,Chinese 我给我的病人服用大蒜油，因为它可以减少皮肤上的葡萄球菌定植。如果你连续六周定期服用大蒜油，你皮肤上的葡萄球菌数量会减少。,Chinese 在我的外科世界里，有一件事我是绝对不欢迎的，那就是葡萄球菌。但如果你摄入大量它，如果你有一个病人说“该死，我忘了,Chinese 在手术前的最后两周服用我的大蒜油，“手术前一天我会服用14粒”，那他们就会有问题。所以必须要提醒他们这些事情，他们才能……,Chinese 加重出血。因此，在紧急情况下，我的麻醉师和内科医生都非常聪明，我的血液科医生也可能会被叫来帮助我处理这些问题。,Chinese 但这不是一次性的事情，而是持续的观察和持续的测试，对这些事情的风险持续保持警觉。而且会有一些时候，,Chinese 绝对有必要，因为病人还没有机会去入院前门诊。那么你的血小板计数呢？现在我们知道血小板是……,Chinese 在血管受伤处形成一个血细胞网，从而在局部启动止血控制。但如果我们的血小板数量很少，那么这个网就不会那么有效。不过我们还是很高兴，,Chinese "只要病人的血小板计数超过100,000，作为一名骨科医生我就很放心，但如果低于这个数，我会请我的血液科医生过来，可能我们需要提升他们的血小板。",Chinese 血小板计数。接受过化疗的人很可能缺乏血小板。而骨髓中有继发性恶性肿瘤的人可能在生成血小板方面存在问题。,Chinese 患有骨髓纤维化的人也会类似。此外，还有弥散性血管内凝血和脾功能亢进的情况。,Chinese 细菌计数方面，败血症患者可能比病毒血症患者面临更高的风险。那么我喜欢怎么做呢？我喜欢尽可能早地见到我的病人，以便,Chinese 检查他们的血常规，查看他们的肝功能，查看他们的肾功能，然后我会给很多这些人补充铁剂，因为我想让他们的铁含量达到最大化。,Chinese 商店，以及我们所看到的是，患者在服用一疗程口服铁剂后，血红蛋白从124升高到142，当他们真正到达时,Chinese 他们的手术，因此这些人一开始的数值会更高，我们知道他们在手术过程中都会下降大约30克，如果他们从142降到,Chinese 升到112比从102降到72要好。所以要喝橙汁，它能增加吸收。如果你在两小时内喝牛奶，它会阻碍吸收。,Chinese 所以，想法是帮助它进入血液，而不是进入肠道。那么这个人呢，这个人六周前没有来术前门诊，而且他还发生了一次争执，,Chinese 他是一名厨师，有一位不满意的食客觉得牛排没有煎得足够好，而他就是这样来到医院的，抱怨胸骨后的疼痛。,Chinese 很可能一直延伸到他的脊柱，在解剖书上，除了食管和一些其他结构之外，那一区域还有许多红色和蓝色的结构。,Chinese 像那样。所以如果我们把它取出来，它就会流血。我记得有个家伙是飞机上的飞行员，他中弹了，身上有伤口，伤口是……,Chinese 从胸部右下方进入，穿出他肩胛骨背部。我们迅速打开了那个人的胸腔，他几乎没有血压，他当时,Chinese 他说话的时候，我们打开了他的胸腔，麻醉师正在为他插入多根静脉套管，我们从他的胸腔里舀出了大约两升的血。,Chinese 然后这些东西被立即放入一个硬质塑料的生理盐水容器中，并被重新输入体内并过滤后再回到那个人体内。而且他身上有子弹穿过……,Chinese 他左心房的后部。这种情况非常可怕，绝对恐怖，导致了那个人的死亡。但这正是那种事情,Chinese 那是可能发生的。有时候我们遇到的是可以挽回的情况，你也许能够应对这些事情。腿部伤口，这些伤口是由直升机送来的。,Chinese 在默里桥地区的公路上，人们翻车，双腿被撞得粉碎。他们在现场失血。我们先止血，然后再重新探查。,Chinese 这些事情。这是一次计划外的创伤手术，而我们的救治能力大大提高，反而让手术变得更加困难。所以当我们进入手术室时,Chinese 我们有哪些技术可以减少这种血流如注的屠杀？我们有低血压手术。而我的麻醉同事们非常出色。我们的大部分计划手术都是这样进行的。,Chinese 在脊椎麻醉下进行关节成形术时，我们会降低他们的血压。我们知道，血压下降40毫米汞柱会使失血量减少70%，并且还有,Chinese 循环分隔结构没有危险。现在，这句话应该写在全国每一台麻醉机上，并且应该牢牢记在我们每一位病人心中。,Chinese 患者受益于脊髓麻醉。我能做什么呢？在手术前，如果我要做髋关节置换手术，我会进行浸润麻醉，并标记切口位置。,Chinese 用我的不可擦除的笔，在一个无菌洁净的区域，我用一根长的脊柱穿刺针进入我计划进入的髋部创口。然后将其注射到那个层面里,Chinese 十万分之一的肾上腺素溶于生理盐水，这样可以减少失血。当我切开时，出血较少，或者出现的出血也容易被发现并容易控制。,Chinese 用电凝。当病人即将入睡时，我们给他们静脉注射氨甲环酸，我们知道这有助于稳定血块。在我们使用它的患者中,Chinese 这是一个好的结果，但由于麻醉方面的问题，偶尔不会给予，我们知道那是不同的。所以我们有围手术期止血，我们,Chinese 要知道，如果我们对某个区域施加压力，我们就能让这些东西停止出血，并且能够识别出来。我们有像氩气束凝固器这样的设备，非常非常有用。,Chinese 我在我的血友病患者身上使用它。止血带，我使用250毫米汞柱的止血带，在做膝关节手术时用艾斯马克绷带使肢体排血。氨甲环酸是,Chinese 在所有这些东西中，我们使用的是那一种。我们知道如果失血很多，可能需要输血，但我们更倾向于使用血浆扩容剂，我们可以很快获得血液。,Chinese 现在，我们不需要让小羊进来进行输血了。我们有大容量输血，你会在血液管理项目的第一模块中看到，它是……,Chinese 在那里。还有，当你出现大出血时，要让你的血液科医生介入，我们现在不再使用自体输血。我在1985年将其引入阿德莱德的骨科临床应用，我还记得去血库……,Chinese 在佩里街就此作过讲座。我们现在不再使用它了，因为它成本高、操作复杂，而且仍然存在风险。我们也不使用等容性血液稀释，但有些人还在用，这并不是,Chinese 在阿德莱德实行，这意味着在手术时抽出一些血液，用生理盐水替换，这样如果他们出血，流出的就是稀释的血液，我们……,Chinese 把他们的血还给他们。我不用它。我们确实使用围手术期血液回收技术，第五个即将推出的模块就是关于术中细胞回收的。,Chinese 我也很高兴能参与那个项目。ICS文件将针对自动化细胞回收，我们认为经过清洗的回收血液……,Chinese 血液浓缩后重新悬浮并回输是最安全的。这是老皇家阿德莱德医院的手术室，你可以看到学生们坐的位置，但在手术室的边缘……,Chinese 桌子上有一个小排水槽，还有一个落水管。这是我们在阿德莱德能找到的第一次无菌引流血液的使用，但它被拆除了，放在了医院里。,Chinese 玫瑰花园。现在我们有像贝洛瓦克（bellovac）和康斯塔瓦克（constavac）这样的设备，这些系统是封闭的无菌系统，用于过滤手术后从伤口引流出来的血液，并且,Chinese 它是可以使用的。现在我不再用这些东西了，因为我们已经完全止血了，我也不再在髋部放置引流管，也不再在膝盖放置引流管了。但是它曾经……,Chinese 要保持在一个非常严格的“听不见”的状态。那么有什么可担心的呢？如果我们进行输血，我们听说过费用问题，但大多数病人,Chinese 会说：“我这50年来一直在纳税，如果有花费的话，我觉得我应该得到最好的。”但如果我们告诉他们，有些人对某些东西过敏,Chinese 反应，你可能对贝类过敏，而你接受血液的捐献者在献血前一天可能刚吃了一顿大虾，感染也总是有可能的。,Chinese 一种可能性，我们没有一个完美的系统。在某些情况下，病毒性疾病确实有可能被传播，尽管这种可能性非常非常小。免疫调节是真实存在的，有些人,Chinese 接受输血的人在关节置换手术中更容易发生感染，这是有文献记载的。有些人可能会被输错血,Chinese 由于标签错误导致的血型错误。他们可能是错误的病人。你们医院当时可能有两个叫David Jones的病人。还有输血相关的急性肺部,Chinese 受伤，这是一个问题，现在有一种叫做TRAGI的肠道损伤，还有已经被证明存在的淤积现象。它们是相对风险，实际上，我们……,Chinese 在阿德莱德的道路上驾车，风险可能比那些数据所显示的更高，但这些风险确实存在。即使我们在手术后使用低分子量药物，仍然存在风险增加的危险。,Chinese 出血，因此我们有一些最佳使用方法，比如在手术后的第二天早上再使用。在术后监测中，我会检查我的血红蛋白,Chinese 病人48-72小时，他们继续服用铁剂，我们使用较低的触发点，如果是健康的病人，我会对病人进行复查，看看他们在血红蛋白为……时是否有问题,Chinese 70克或以下。对于身体状况不佳的患者，比如肺部不好、心脏不好、有其他问题的人，如果他们的血红蛋白低于100，可能会进行输血，但同样，只有在……,Chinese 他们有危险。我们会为他们补充氧气。因此，手术失血的管理分为三个阶段，第一阶段是在手术前。,Chinese 通过选择和补充患者的需求，在手术过程中要灵活应对，而在术后也要有理智的认识，即输血并不是万能的治疗方法。,Chinese 但是有一个团队的人一起工作，我真的感到被那些人支持，尤其是那些名字首字母大写的人，因为他们是我很好的朋友。然后当,Chinese 有一天晚上你没事做的时候，上上谷歌机，永远记住，最好的那瓶红酒，就是来自这个地方的那瓶红酒。,Chinese 你可以在辛苦一天结束后享用，而不是把那瓶红酒强加给你的病人。非常感谢。,Chinese 谢谢，达里尔。有问题吗？我想会有成千上万个问题。谢谢，利。你已经知道我的问题了，,Chinese 达里尔，这关系到患者的角色和患者的意识。谢谢。提醒一下，我们到底如何让外科医生真正改变他们的做法？,Chinese 现在外科医生已经定型了，他们有很具体的想法，你可以看到今天有多少人在这里。而且他们确实是很实际的人，他们不想改变。但是当我说,Chinese 大家都说：“谢谢你，医生，我不想输血。”所以这些知识以某种方式已经传递给了病人，但我们需要把这些知识传递给外科医生。,Chinese 现在幸运的是，这个地方到处都是美丽的年轻女性，而有一件事外科医生会听，那就是你受过训练，你现在有科学认证，我们已经……,Chinese 大家都明白了，你必须对这些人说：“没有所谓的补充输血，因为你是在让你的病人冒险。”谢谢。,Chinese 我可以问一下你为什么不用急性等容血液稀释吗？它有感染的风险，主要是无菌性的问题。,Chinese 在进行这项操作时，如果你没有平衡他们的血容量水平，就会让一些人暂时处于风险之中。所以如果你抽取了100毫升，你就有,Chinese 要输入100毫升等等，必须要做。如果你问我有多少髋关节置换患者和多少膝关节置换患者我进行了输血,Chinese 过去12个月，零，对吧？我不是耶和华见证人，但耶和华见证人会来找我，因为他们知道我不会给他们输血，但他们希望……,Chinese 认为把每个人都当作耶和华见证人来对待的做法会奏效。现在偶尔会有人需要输血，总会有人需要的。,Chinese 前几天我接待了一位84岁的耶和华见证人女性患者，她有地中海贫血，髋部就像盒子里的方块一样，对吧，我们给她做了第一次手术。,Chinese 这是我们一直可以依靠的东西。——所以在Evvie的案例中，他们取了一些她自己的血液干细胞，对吧？然后在基因上纠正了缺陷，,Chinese 把它们还给了她，这重建了新的血液供应并修复了她的免疫系统。在那项手术之后，多快……,Chinese 你开始看到变化了吗？你开始看到她的免疫系统真的在重建自己了吗？——实际上，这个过程很慢。,Chinese 因为是一次又一次的抽血，她在医院住了六个星期。他们做了化疗，这让她小小的身体完全崩溃。但大概是在三到四周的时候，,Chinese 大约在圣诞节期间，Kohn医生进来说，看起来有效果了。那些细胞正在她体内复制。,Chinese 所以这很快，但她是逐渐适应，直到能够到户外，之后还有可能和其他孩子一起玩。,Chinese 并且过着正常的生活。——她今天怎么样？——哦，她很活泼，对什么都感兴趣。她和同龄人在一起，过着正常的生活。,Chinese 她在海滩上，她在玩滑板。她在骑马，她在拉她妹妹的头发。（笑）,Chinese 她只是一个普通的、漂亮的、健康的孩子。——那么，在这之前，你对干细胞研究有什么了解吗？,Chinese 那这又是如何改变了你对它的看法呢？——我当时完全不了解干细胞。现在坐在这里，我根本不记得自己是怎么投票的。,Chinese 我以前总是对胚胎和婴儿有一种看法，而且我当时没有受过教育。现在我知道其实就是这样，,Chinese 从那以后，你不仅成为了一个受益于此的孩子的家长，还成为了干细胞研究的真正支持者和出色的患者倡导者。,Chinese 你认为拥有那种声音——一个患者倡导者、一个经历过这一切的人——来帮助与他人谈论这项工作，有多重要？,Chinese - 嗯，因为人们没有意识到那个人可能是自己。我也没想到会是我。而且我做梦也没想到，,Chinese 我们从未知道，也从未把它看作是我们自己。但那是我，那是我的女儿，那是我的家人。那是我的姐姐，我的兄弟们，我的表亲们，,Chinese 我们都经历过这些。但我也不能每天看着我的孩子说，看看我收到的礼物，,Chinese 你是临床咨询小组（CAP）的一员，正在协助指导这项研究。这个角色对你来说有多重要？,Chinese 他们知道自己的理由，但他们需要被提醒“是谁”。他们在治疗谁，他们有可能治愈谁，,Chinese 他们知道自己每天的工作影响着谁。他们知道原因，知道你为什么生病，我们想治好你。但他们是谁呢？,Chinese 我给了这些人一个家庭，我让他们的团队团结在一起。——我们知道现在许多临床试验做得很好。,Chinese 在尝试接触不同社区的过程中，往往会错过、忽视或忽略服务不足的社区。对于这些角色来说，这有多重要,Chinese 患者和患者倡导者能够提醒研究人员，外面有许许多多不同的群体，我们需要尽可能做好外展工作。,Chinese 直到CHOC的Buchbinder医生说：“嘿，他们在UCLA正在做这个，你可能想了解一下。”,Chinese 你想让我让他们联系你吗？那是因为我曾经处于那种情况。现在，或许这些事情应该被更广泛地宣传，有没有什么方法呢？,Chinese 这样人们就会想，嘿，除了你知道的那些，其实还有其他选择，也许你的医生的知识是有限的。因为并不是每个医生都会了解所有信息。,Chinese 对所有这些试验和其他研究来说，我认为通过社交媒体，事情在某种意义上可以被宣传。,Chinese 例如，另一个让弱势群体能够更早获得，或者至少能够直接获得的方法是，我们有很棒的学区，,Chinese 我认为每一个社交媒体、新闻网络，甚至像学区这样简单的东西，都能够接触到那些处于弱势地位的人。,Chinese 正如你所知道的，现在有很多诊所提供的疗法其实并没有被真正证明是安全或有效的。你已经在某种程度上成了这方面的代言人。,Chinese 他们有些地方会说，哦，我把这些干细胞涂在脸上，看起来更年轻或更好。但对我来说，我更看重机构的支持。,Chinese 并且一如既往地感谢你分享你的故事，这总是令人愉快。- 大家好，我是来自加州大学旧金山分校的Jennifer Puck。,Chinese 和莫顿·考恩一起，我们将向您介绍一种针对阿尔忒弥斯缺陷型重度联合免疫缺陷（我们称之为ART-SCID）的基因治疗试验。,Chinese SCID是一种非常严重的疾病。过去它会导致所有婴儿死亡，但现在我们知道它是可以治疗的。,Chinese 通过来自健康人的骨髓移植。然而，婴儿一旦感染，治疗就要困难得多。,Chinese 这是来自原发性免疫缺陷治疗联盟的数据，该联盟在美国和加拿大有47个中心。,Chinese 显示如果在婴儿尚未出现严重感染、年龄小于3.5个月时给予治疗，治疗非常成功。,Chinese 但是这些感染会发生，而且它们确实影响生存率。即使是最近十年的现代数据也是如此。,Chinese 如果婴儿在进行骨髓移植时存在活动性感染，生存率会下降到大约50%。,Chinese 幸运的是，自2019年起，所有州都对严重联合免疫缺陷症（SCID）进行了新生儿筛查。该筛查是基于检测,Chinese 这些由T细胞受体重组产生的小型DNA环，称为TREC，,Chinese 它必须剪切并拼接不同的片段，以产生有助于我们对抗感染的T细胞多样性。,Chinese 我们稍后几分钟还会进一步讨论这个问题。但T细胞受体重排的这一副产物为新生儿筛查提供了一个非常有用的分析物。,Chinese 这张图表显示，近年来新生儿筛查作为SCID诊断方法的使用有所增加。,Chinese 你可以看到年份和病例百分比的图表。与此同时，通过感染被诊断出的婴儿比例幸运地下降了。,Chinese 影响SCID生存率的另一个决定因素是基因型。有许多不同的基因会干扰T细胞的发育。,Chinese 你们在这张图上看到的，依然是来自原发性免疫缺陷治疗联盟的数据，显示DCLRE1C这个基因的生存率最差。,Chinese 我们不喜欢一遍又一遍地说那串字母，所以它被称为阿耳忒弥斯基因。这就是给它起的名字。,Chinese 由最早克隆该基因的团队发现，Artemis基因的突变会导致SCID，而这种基因型的SCID生存率是所有SCID基因型中最差的。,Chinese 同样，甚至包括截至2018年的现代数据。那么，Artemis缺陷型SCID有什么不同？这是一种极其罕见的疾病，,Chinese 只有大约3%到5%的ART-SCID病例，而SCID本身的发病率仅为每6万名新生儿中有一例。该基因编码一种DNA修复酶。,Chinese 这种修复酶对于完成我刚才提到的T细胞和B细胞受体重排是必需的。,Chinese 这些是使T细胞和B细胞成熟所必需的。因此，这被称为T负、B负型重症联合免疫缺陷症（SCID）。,Chinese 由于DNA断裂无法修复，这些人对辐射也更加敏感。,Chinese 在纳瓦霍族和阿帕奇族美洲原住民中存在一种创始突变，因此他们患有严重联合免疫缺陷症（SCID）的发病率要高得多。,Chinese 每两千个新生儿中就有一例是由于Artemis基因中的终止密码子突变引起的。为什么ART-SCID的生存率最低？,Chinese 即使有配型的同胞供者，这是移植的理想供者，在Artemis缺陷中B细胞重建也很罕见。,Chinese 即使T细胞的重建通常也不完全。当没有配型的同胞时，而在大多数情况下确实没有，,Chinese 替代供体移植具有较高的排斥率、免疫重建不良以及极高的移植物抗宿主病发生率。,Chinese 我们认为这可能是由那些存在的包裹细胞介导的，尽管T细胞和B细胞缺失。,Chinese 患有ART-SCID的个体对用于移植前预处理的高剂量化疗非常敏感。,Chinese 即使是幸存者也有身材矮小、牙齿发育不良、内分泌疾病以及死亡率增加的问题。,Chinese 所以所有这些因素综合起来，让我们决定阿尔忒弥斯会是自体基因治疗的一个好候选者。,Chinese 也就是说，将正确的基因拷贝植入骨髓干细胞中。我们曾与纳瓦霍族和阿帕奇族有很多合作，,Chinese 加州大学旧金山分校（UCSF）在用ART-SCID治疗纳瓦霍和阿帕奇儿童方面有着悠久的历史。纳瓦霍人生活在非常艰苦的环境中，,Chinese 他们中有许多人住在偏远的乡村。你已经听说了他们最近几个月在新冠疫情中的可怕经历。,Chinese 我们的一些病人来自有泥土地板、没有室内管道的房屋。幸运的是，我们有一位值得信赖且经验丰富的,Chinese 当地医生胡黛安娜（Dr. Diana Hu）在图巴城帮助我们跟进这些病人。我们每年都会派一个团队前往保留地。,Chinese 举办SCID门诊，以随访我们在那里接受治疗的患者。但这是第一年,Chinese 由于疫情，我们无法亲自前往。我们不得不通过Zoom进行SCID门诊。我们的纳瓦霍人把他们的传统带来了。,Chinese 当他们来到加州大学旧金山分校进行移植手术时，许多人都会带着像图片中这样的摇篮板。,Chinese 它必须彻底消毒，所有的床上用品也必须经过灭菌，才能带进移植室。,Chinese 尽管如此，压力依然很大。病人远离家乡，任何类型的移植手术都至少需要三到四个月的时间。,Chinese 而且基因治疗也不幸地没有更快。这是我们的基因治疗载体的图片，我就不详细介绍了。,Chinese 但一个重要的特点是，它使用内源性的Artemis启动子来驱动Artemis cDNA的表达。,Chinese 而且大多数其他基因治疗所用的载体都是其他类型的载体，但我们认为，这将提供适量的Artemis蛋白。,Chinese 在正确的时间将其送到正确的细胞中。到目前为止，我们已经招募了10名患者，而我没有时间,Chinese 谈谈那些浅蓝色的个体，他们是年长者，婴儿时期已经接受过治疗，但治疗并不成功。,Chinese 剩下的时间，我将重点关注这里用深蓝色显示的部分。这些是新诊断出的婴儿。,Chinese 尽管我们的几位患者是纳瓦霍人，但我们惊讶地发现，几乎每个族裔在某种程度上都存在Artemis SCID。,Chinese 如你所见。我们的治疗方案涉及非常低剂量的白消安。这是一种危险的化疗药物，,Chinese 但我们需要使用它来为纠正后的细胞重新注入时在骨髓中腾出空间。而且我们已经非常仔细地进行了靶向药代动力学研究。,Chinese 对于每个婴儿来说，根据他们自身的新陈代谢来调整剂量是很重要的。你可以在这里看到所需的剂量,Chinese 相差两倍。因此，如果我们只是按照体重给药，一些患者会接受过量，而一些则会接受不足。,Chinese 关于随访，我将只向你展示婴儿的数据。目前我们的平均随访时间超过13个月。,Chinese 首先，这是我们在这些婴儿体内发育的T细胞和B细胞中观察到的载体拷贝数。,Chinese 所以每个婴儿在这里都用不同的颜色表示。我们还看到载体在自然杀伤细胞和髓系细胞中出现。,Chinese 这意味着我们得到了多系嵌合，这很好地表明我们拥有真正的干细胞，这对于持久且成功的治疗是必需的。,Chinese 这些是我们所观察到的T细胞、B细胞以及T细胞亚群的数量。因此，这些婴儿几乎都已经开始了,Chinese 由于这是T-缺失B-缺失的重症联合免疫缺陷（SCID），细胞是无法检测到的。而在一位患者体内存在的细胞,Chinese 实际上是母体细胞。你可以看到，随着时间的推移，大约三个月后，基因修正的数量，,Chinese 功能性T细胞数量大幅增加，并且这里显示的所有患者在三个月后都产生了B细胞。,Chinese 我们也在仔细研究插入位点的分布情况，因为我们希望避免像最初的SCID基因治疗试验中那样出现克隆性增殖。,Chinese 在法国，使用伽马逆转录病毒载体治疗严重联合免疫缺陷症（SCID）取得了优异的成果。在这些病例中，我们很高兴看到我们所观察到的几乎所有克隆。,Chinese 我们只看到一次，而被多次观察到的插入位点只占总细胞数的很小一部分。,Chinese 我们正在关注的另一件事是这些患者所产生的T细胞受体的多样性。,Chinese 正如我之前所说，这些T细胞受体基因的重组赋予了我们T细胞群体的多样性。,Chinese 我们需要这样做，才能识别环境中所有我们需要作出反应的事物，这些被称为抗原。,Chinese 所以T细胞表面有这些受体，这里就是T细胞受体的可变区。,Chinese 我们实际所做的是对编码T细胞受体那一部分的RNA进行测序。,Chinese 所以你可以看到，在健康婴儿脐带血或健康成人的数据中，存在大量的多样性。而这个图表展示了每一个独特序列的点。,Chinese 点的大小与该序列出现的次数成正比。所以有极大的多样性，几乎没有占主导地位的情况。,Chinese 在脐带血或成人血液中，无论是哪一种克隆的占比，我们都用一种叫做香农指数的指标来衡量。,Chinese 大约是9.6或9.8。这里是患者007，我们用基因疗法对他进行了治疗。,Chinese 他一开始几乎没有T细胞，且多样性极低，但三个月后你可以看到T细胞开始发育。,Chinese 并且已经开始检测到相当数量的多样性。到六个月时，他的香农指数几乎已经接近成人和脐带血供体的水平。,Chinese 总之，到目前为止，我们已经用自体纠正的CD34干细胞制剂治疗了10名患者，并且没有出现严重的不良事件。,Chinese 没有排斥反应，也没有移植物抗宿主病。而且低剂量布司他靶向治疗似乎效果很好。,Chinese 我们没有发现由此产生的毒性。我们的初步研究表明插入位点具有显著的多样性。,Chinese 没有出现优势克隆，同时T细胞库的多样性也在发展。我们有两位患者出现了自身免疫反应,Chinese 溶血性贫血，这是一种可能与早期B细胞重建相关的暂时性并发症。我们正在随访这些患者。,Chinese 我们已经成功地治疗了他们，并且正在调查为什么会发生这种情况。我们显然需要招募更多的患者。,Chinese 并且需要对他们进行更长时间的随访，以了解这是否会成为一种完全成功的治疗方法，但目前我们非常乐观。,Chinese 最后，我想感谢加州大学旧金山分校的所有团队成员，以及我们的NIH合作伙伴Harry Malech、Scott McIvor。,Chinese 帮助我们制作载体的人，向我们转介病人的医生，以及病人和他们的家属。,Chinese 非常感谢。——我将要讲的是造血干细胞基因治疗。,Chinese 用于原发性免疫缺陷症。我的利益冲突声明：我是我将要讲述的这项工作的发明人，该项工作已由加利福尼亚大学董事会申请专利。,Chinese 这些知识产权已授权给Orchard Therapeutics，用于ADA SCID的相关工作。我也在上面列出的科学顾问委员会任职，包括Orchard Therapeutics。,Chinese 以及我将展示的一些初步临床试验结果来自正在进行的研究，并非最终结果。那么在不同的白细胞中,Chinese 大多数情况下都涉及免疫缺陷。今天我将谈谈我们在腺苷脱氨酶（ADA）缺乏型严重联合免疫缺陷症（SCID）方面所做的工作。,Chinese 这是在CIRM资助下，并与Orchard Therapeutics合作进行的。我现在不会详细讨论，只是提一下，我们也在进行中性粒细胞缺陷的临床试验。,Chinese 某种CLIN2下的X连锁慢性肉芽肿病。这刚刚发表在《自然医学》上。还有白细胞黏附缺陷。,Chinese 在另一个CIRM资助的Rocket Pharma项目下。所以这里展示了ADA缺乏症的生物化学过程。该酶为ADA脱氨酶，作用于腺苷或脱氧腺苷。,Chinese 生成次黄嘌呤或脱氧次黄嘌呤，这些物质最终可以以尿酸的形式被排泄，或者被回收利用。事实证明，,Chinese 在缺乏ADA酶的情况下，即基因缺陷，人们观察到一名SCID患者体内缺少ADA酶，这导致了这一推测。,Chinese 它可能与这种疾病有关。而我们现在知道，在缺乏ADA的情况下，积累起来的高水平核苷会被磷酸化，,Chinese 特别是在淋巴细胞中转化为脱氧腺苷三磷酸。这就是具有淋巴毒性的物质，会破坏免疫系统并导致ADA型重症联合免疫缺陷症（ADA SCID）。,Chinese 所以ADA SCID大约占所有人类SCID的10%到15%。我们的估计是每年大约有10个孩子出生时患有这种病。,Chinese 在美国和加拿大之间。在不同类型的SCID中，这是第一个被确定其生化和遗传基础的类型。,Chinese 我们知道ADA缺乏型SCID患者存在严重的全淋巴细胞减少症，这意味着由于这些累积的淋巴毒性腺嘌呤代谢物，他们的T细胞、B细胞和NK淋巴细胞水平都很低。,Chinese 我刚才已经给你展示过了。对于这些患者，有几种治疗选择，包括异基因造血干细胞移植。,Chinese 要么来自配型的兄弟姐妹或家庭供者，要么来自配型的无关供者，或者来自半相合的，通常是父母供者。,Chinese 接下来我今天要讲的是自体造血干细胞移植结合基因治疗。此外，还有针对ADA SCID的酶替代疗法。,Chinese 牛源ADA与聚乙二醇结合。它可以作为反复注射给药。但对于我将要讲到的基因治疗，,Chinese 该示意图如下所示。因此，在我们的研究中，我们使用骨髓作为造血干细胞的来源。这些细胞是在手术室从患者体内采集的。,Chinese 被带到GMP实验室，在那里我们富集了CD34细胞群。随后我们使用慢病毒载体加入了正常的ADA基因。,Chinese 细胞随后被制备并认证。在此期间，患者会接受一些细胞减少性化疗，以为干细胞腾出空间。,Chinese 然后再通过静脉将其重新输注。接着我们对这些患者进行随访，观察研究的不同终点，包括安全性和临床结局。,Chinese 测量基因频率、基因表达，并观察载体整合位点。所以这就是我们一生的全部工作。,Chinese 关于接受基因治疗的ADA SCID患者。我们在90年代初用他们的脐带血治疗了三名患者。实际上并没有带来任何疗效。,Chinese 我们在大约十年的时间里，使用伽马逆转录病毒载体进行了研究。然后在2013年，我们开始使用EFS-ADA慢病毒载体开展临床试验。,Chinese 这是我今天要讲的内容，并且已经授权给Orchard Therapeutics。这是一张载体的示意图，显示这是一个相对简单的载体。,Chinese 携带经过密码子优化以提高翻译效率的正常人ADA cDNA。使用延伸因子短启动子，,Chinese 有一个WPRE来稳定信息。这就是所制作的转录本，这个载体是伦敦大学学院的同事们制作的。,Chinese 阿德里安·斯拉舍和鲍比·加斯帕。然后我们一起对其进行了研究。因此，英国和美国同时开展了平行的临床试验，使用这种载体治疗ADA SCID患者。,Chinese 我会讲一下我们的研究、最初使用新鲜细胞的试验，以及后续的研究和冷冻保存细胞的情况。那只是一张图片。,Chinese 我们的同事Bobby Gaspar和Adrian Thrasher。因此，对于这项新的试验，患者将遵循这个方案。,Chinese 在同意并完成筛查研究后，他们会在星期一入院。星期二早上，他们会去手术室进行骨髓采集和PICC导管的置入。,Chinese 我们在实验室中分离干细胞，然后在两天内进行基因转导的慢病毒转染。在此期间，,Chinese 他们会接受一次化疗以腾出空间，然后在星期四进行细胞回输。如果一切顺利，一个月后，,Chinese 我们会停止他们的酶替代治疗，然后跟踪他们的免疫重建情况。在2013年至2015年期间，我们根据该方案招募并治疗了20名患者。,Chinese 这些是研究中的一些结果。这些是我们的中期试验结果，还不是完全验证的数据，但它显示患者从拥有,Chinese 由于他们的ADA缺乏，红细胞中基本没有ADA，后来ADA的平均水平达到高于正常范围的水平，并且这些水平非常稳定且持续。,Chinese 在两年的随访期间，他们红细胞中积累的不良代谢产物有所减少，直到我们停止了他们的酶治疗。,Chinese 它又上升了，但随着时间的推移，它们又下降了，显示出ADA表达的效果。然后他们的T细胞也下降了，,Chinese 在停止了维持它们存活的酶之后。但随后T细胞又回升到了治疗范围，B细胞也是如此。,Chinese 因此，基于这些积极的结果，我们实际上向美国食品药品监督管理局（FDA）申请了孤儿药资格认定，并于2014年10月获批。,Chinese 我们还申请并获得了突破性疗法认定，并于2016年2月将其授权给Orchard Therapeutics。,Chinese 于是，从那一点开始，我们开展了一项新的临床试验。这项试验由CIRM和Orchard Therapeutics资助。,Chinese 并且旨在评估一种冷冻保存的细胞产品。我们不是将新鲜的细胞直接给患者，而是在最后将其冷冻。我们在研究中招募了10名患者，,Chinese 在2019年9月之前完成所有随访。而冷冻保存产品的优势之一，是它可以实现给药。,Chinese 在一家本地的儿科移植中心，而不是像新鲜细胞那样需要在我们细胞处理实验室附近的几个街区内进行。因此，我们称这项试验为“冷冻试验”，用于冷冻细胞。,Chinese 现在这个方案对患者来说稍微复杂了一些，所以我们将采集和移植分开了。他们会先来进行骨髓采集，,Chinese 并且添加基因时使用了相同的过程。但随后这些细胞被冷冻了。然后我们就可以花所需的时间对细胞进行认证，以确保它们是无菌的，,Chinese 有足够的载体复制，涵盖了分析证书的所有其他终点。然后患者会再次入院，接受化疗，,Chinese 现在分离并调整到达到正确的总水平。然后细胞被解冻并返还，再次跟踪30天，停止它们的酶。,Chinese 然后我们就开始观察免疫重建。这只是显示了该研究的入组情况。所以在我们开始的时候，已经有一批患者被转诊过来了。,Chinese 所以我们在大约八个月内为所有计划中的10名患者进行了治疗。红色表示我们为他们进行了骨髓采集，绿色表示他们接受了移植。,Chinese 实际上，这位患者在第一次采集时我们没有获得足够的细胞，所以我们进行了第二次采集，但最终她还是没有植入成功。,Chinese 所以她是我们唯一一个需要进行异基因移植的病人，因为基因治疗没有奏效。所以我们对这10位病人进行了移植，,Chinese 并且在一个扩大准入项目中又感染了两个人。而这些只是我所在小组里负责所有细胞处理的人员。,Chinese 在那门课程中需要进行大量的细胞处理，他们做得非常出色。所以我们和Orchard一起在2019年ASH会议上进行了展示。,Chinese 对多个参数结果的比较。这里展示了最重要的两个参数，在新鲜细胞和冷冻保存细胞之间的比较。,Chinese 它们全部加在一起。你可以看到它们基本上是无法区分的。因此，冷冻细胞给了我们相同的类巨噬向量拷贝数。,Chinese 作为干细胞植入的一个衡量标准，以及相同的淋巴细胞恢复动力学。因此，这使得这两项试验能够合并进行后续分析。,Chinese 接下来Orchard进行的分析是为FDA获取一个对照组的数据。因此，他们从两个主要中心获得了数据许可。,Chinese 在美国杜克大学和英国大奥蒙德街医院，这些机构治疗了许多SCID患者。其中有26名ADA SCID患者，,Chinese 在2010年至2016年间接受了藻酸盐移植的人。因此，这是一个相对同期的群体。其中12人接受了来自配型相关供者的移植，,Chinese 以及14例来自非配型相关供者。因此，12例获得配型相关供者的患者中，11例使用了骨髓，并且在移植前未给予任何预处理。,Chinese 这有点像用兄弟姐妹配型为SCID患者进行移植的传统方法。其中有一例使用了脐带血，并且他们只接受了血清治疗。,Chinese 所以实际上，这些患者没有进行骨髓或细胞减灭治疗。那14位接受了非配型相关供者移植的患者中，有9位是半相合移植，他们是父母供者移植。,Chinese 然后另外五例是配型无关的动员外周血和三例脐带血。九例半相合移植没有进行预处理。五位无关供者接受了多种细胞消融性预处理。,Chinese 以及免疫抑制化疗。这组患者在病因诊断和治疗方面与基因治疗队列相匹配，,Chinese 以及所输注的CD34细胞剂量。因此，第一次比较是总体生存率。蓝色线代表基因治疗患者，也就是OTL 101。,Chinese 而且这个组中没有死亡病例，生存率为百分之百。而在移植组中，有三例死亡。其中一例是来自兄弟姐妹的配型相关供者。,Chinese 因移植物抗宿主病晚期死亡。另外，两例无关供者移植的患者也在移植后不久死亡。,Chinese 我们还考察了无事件生存期，其中事件被定义为死亡或免疫重建失败。,Chinese 因此需要进行异基因移植或酶替代治疗。正如我之前提到的，我们有一位患者没有植入成功。,Chinese 并且需要进行移植，而在同种异体移植患者中，总共有10例事件。在母系组中，他们需要,Chinese 要么是用救援性移植来恢复一种酶，非配型相关供者组中有六例。因此，基因治疗在统计学上更好。,Chinese 比移植在无事件生存方面更好。最后，我们还观察了免疫重建的相关参数。,Chinese 因此，基因治疗组的红细胞ADA水平高于移植患者。那些没有接受预处理的人,Chinese 基本上没有发生任何干细胞移植，因此没有产生含ADA的红细胞。代谢物水平下降，所有患者的代谢物始终处于最低水平。,Chinese 与基因治疗组相比，CD3阳性T细胞在基因治疗组中上升到了更高的水平，初始T细胞也是如此，这表明T细胞的产生正在持续进行。,Chinese B细胞计数在基因治疗后也上升到了更高的水平，但随后在异体移植后又发生了变化。事实上，由于B细胞和移植物的更好发育，,Chinese 在基因治疗患者中，只有三分之二十九的患者在两年时仍在接受免疫球蛋白替代治疗。因此，89%的基因治疗患者,Chinese 在同胞移植中，最初有70%已经停止使用免疫球蛋白。我只是想最后提一下，显然我们正在进行的工作是由CIRM展示的。,Chinese 在加州再生医学研究所（CIRM）过去大约12年的时间里，我们获得了许多资助，从CIRM的第五号培训资助开始，到我提到的那些具体临床试验的资助。,Chinese 我们还与UCLA、UC Irvine、UCSD、UCSF、UC Berkeley的许多其他项目合作过。最重要的是，我们有10名CIRM桥梁项目的学生。,Chinese 在过去十年里，在我们的实验室中。所以我只想感谢这些患者。这里展示了一些我们的毕业生。,Chinese 在基因治疗后的不同时间点。还要感谢我的实验室，是他们完成了我向你们展示的所有工作。他们正在研究载体、编辑以及临床工作。,Chinese 我们在加州大学洛杉矶分校的支持来自多个机构，包括Broad干细胞中心和Alpha干细胞诊所。我刚才提到的几十年来的ADA工作，,Chinese 已获得多个来源的资助，最近的是CIRM和Orchard Therapeutics。这是我们的合作伙伴名单，谢谢。- 下午好，我叫马克·沃尔特斯。,Chinese 我现在在加利福尼亚大学旧金山分校的奥克兰本尼奥夫儿童医院。我的演讲题目是镰状细胞贫血的基因矫正。,Chinese 该示意图显示了由α和β亚基配对形成的血红蛋白分子。每个亚基都有一个血红素基团。,Chinese 将氧气输送到组织。因此，这种血红蛋白分子的变化会影响其含量、功能和稳定性，,Chinese 是全球最常见的遗传性疾病之一。它们通常与贫血、依赖红细胞输血和慢性疾病有关，,Chinese 在镰状细胞病中，早期死亡率和与这一基础突变相关的广泛发病率依然存在。如今，治愈性疗法的金标准，至今仍然是，,Chinese 异基因造血干细胞移植用于治疗镰状细胞病。然而，许多患者，甚至大多数患者，,Chinese 由于缺乏合适的配型供体，未被考虑进行异基因移植。或者他们患有晚期疾病，使得异基因移植风险过高。,Chinese 在过去一年左右发表的来自欧洲、美国以及全球登记处的这些数据中，显示了移植后的总体生存率。,Chinese 而且虽然死亡率低于5%，如果供体是HLA相合的兄弟姐妹，死亡率会增加到10%到20%。,Chinese 如果使用了替代供体。因此，这些移植数据表明，只有18%的家庭,Chinese 有HLA完全相同的同胞供者的比例仅为19%，而拥有匹配良好的无关供者的比例也只有19%。即使我们愿意接受10%到20%的死亡风险，,Chinese 当选择了替代供者时，大多数患者仍然没有合适的供者。此外，负责照顾的临床医生,Chinese 由于担心移植物抗宿主病以及移植本身的死亡风险，许多镰状细胞病患者没有被转诊。,Chinese 直到最近，移植主要仅限于儿童，而且应用得非常有限。因此，这中间存在机会和差距。,Chinese 本研究旨在解决的问题是，首先，我们能否改造自体细胞以获得临床益处，,Chinese 从而扩大治愈性疗法的可及性吗？因为镰状细胞病患者可以作为自己的供体。其次，我们能否确保公平获取,Chinese 对一种采用这种新方法的新型治疗性疗法？那么，目前的基因组修饰疗法,Chinese 镰状细胞病的治疗方法列在本幻灯片中。目前最先进、最广泛开发且即将获得FDA批准的实验性疗法是基因添加疗法。,Chinese 因此，干细胞通过慢病毒载体转导，携带抗镰状细胞的β-球蛋白或胎儿球蛋白，以实现相同的抗镰状细胞活性。,Chinese 以引发治疗效果。目前也有正在进行的基因治疗试验，编辑一种分子术语，,Chinese （用外语说）能够增加胎儿血红蛋白，从而产生治愈性或有益的效果。接下来本次讲座将重点讨论,Chinese 对基因编辑以直接纠正镰状细胞突变。所有这些方法都依赖于对代谢性干细胞的体外修饰，,Chinese 体内基因编辑仍未进入临床。那么，什么程度的基因修正才具有临床意义呢？,Chinese 这很重要，因为使用当前的基因编辑方案，无法修改所有的代谢干细胞。,Chinese 从使用同种异体供体进行移植的情况我们知道，只要有患者骨髓中20%被纠正了镰状细胞突变，,Chinese 由供体细胞组成就足以治愈镰状细胞病和β-地中海贫血。这是因为供体红细胞及其前体会自然富集。,Chinese 在骨髓和血液中发生，以产生治愈效果。所以我今天没有展示的这些数据表明，纠正至少一个镰状细胞突变,Chinese 在至少20%的移植干细胞中，这应该具有治愈作用。接下来我将分享一些关于镰状细胞等位基因编辑项目的细节。,Chinese 目前由CLIN1资金支持，最初由CRIM1 CIRM资助，该资助涉及三个地点的研究人员。第一个地点是在奥克兰的本尼奥夫儿童医院，,Chinese 在我们的研究所，大卫·马丁、温尼·马吉斯和达里奥·博费利。在加州大学洛杉矶分校，这是进行一些最重要的IND支持性研究的生产基地。,Chinese 由Donald Kohn领导，项目经理为Mark Dewitt、Zulema Romero-Garcia和Suzanne Said进行。然后是伯克利的创新基因组学研究所，,Chinese 雅各布·科恩最近被费奥多尔·乌尔诺夫取代，后者与斯塔西亚·怀曼和乔纳森·武一起工作。所以这是临床前开发的方案。,Chinese 如图所示。它始于为动员丢弃的医疗和干细胞从普通供体中收集福利。,Chinese 这些通过我们的基因编辑试剂进行电转染，编辑后再注射到异种移植模型中，16到20周后收集其骨髓，,Chinese 足以实现造血干细胞的植入。这些骨髓样本通过下一代测序技术进行分析，包括靶向和非靶向分析。,Chinese 有一个被监测的单一脱靶位点OT1。他们还通过CD3阳性磁珠和CD234阳性磁珠进行筛选。,Chinese 后者是用于RNA测序的红系标志物，最终用于观察RNA红系分化、查阅书籍、血红蛋白和RNAC。,Chinese 用于基因表达谱分析。然后对CD34阳性细胞进行集落形成实验，同样是为了获得红系集落中的基因表达情况。,Chinese 来自这些小鼠骨髓的。因此，校正的结果如图所示，每个点代表一只小鼠。,Chinese 显示了四组异种移植小鼠。HBB基因从镰状细胞型到野生型的平均校正率为23.4%。,Chinese 所以达到了我们希望实现的20%门槛或基准。但这又被插入缺失突变所抵消，,Chinese 引入了等同于地中海贫血或不产生稳定血红蛋白的无效等位基因的变异，这种变异发生在HBB等位基因的第65位。,Chinese 所以真正的问题是，这个比例，这种平衡是否足以引发临床效果？所以它有这种可能性。,Chinese 如下一张幻灯片所示，其中列出了来自两个生产批次的基因编辑细胞的频率。因此，在软琼脂中的克隆被挑选出来，,Chinese 挑选了几千个克隆，然后根据衍生的HSPC进行基因分型。蓝色显示的是这些细胞,Chinese 至少有一个等位基因被纠正，饼图中的绿色部分表示未被纠正或保留了镰状细胞突变。,Chinese 然后红色的是indel纯合子。所以这些会是地中海贫血型细胞。我们观察到的是，至少有40%的这些细胞，,Chinese 在这些集落形成单位中，至少有一个等位基因被纠正，因此40%是平衡的，大约有40%在两个等位基因上都含有插入或缺失突变（indel），,Chinese 然后其余部分未被纠正。因此，基于混合消费主义数据和等位基因移植，我们可以预测这种程度的纠正，,Chinese 只要至少有40%的细胞拥有一个被纠正的等位基因，就可以达到治愈的效果。而且，虽然在临床试验之外无法证明这一点，,Chinese 我们在接下来的实验中确实能看到这一点。因此，有可能观察到延伸到镰形等位基因并对其进行修正的HDR事件。,Chinese 这由红色的引导RNA显示，显示其上方的切割位点，链延伸和DNA扩增从此处开始。,Chinese 而且有可能，幸运的是这种情况很少发生，那条链的延伸在到达PAM突变后就停止了。,Chinese 但在它到达镰状突变之前。所以这些是我们想要比较的同源定向修复事件的内部对照。,Chinese 在这个实验中，所做的是对来自异种移植小鼠的单个骨髓进行基因分型。,Chinese 从最左侧的面板开始，这些是未经过编辑的对照组，显示为未分级的骨髓，同一骨髓中的CD34阳性祖细胞。,Chinese 对于红系祖细胞，即CD235阳性细胞，所有细胞的表达水平大致相同。在未编辑的对照组中也是如此，,Chinese 然后那些仅仅通过同源定向修复达到PAM突变的小鼠。所以，没有区别,Chinese 未选择的骨髓祖细胞或红系细胞。但请看看当镰状细胞病通过同源定向修复被纠正后会发生什么。,Chinese 正如我刚才所展示的，这在20%到25%的小鼠中发生，无论是在骨髓还是CD3到4阳性细胞中。但红系细胞显示出这种显著的富集。,Chinese 代表了大约一半被基因分型的等位基因，并显示了我们的预测结果，即修正等位基因的富集。,Chinese 在这些异种移植小鼠的骨髓中。有趣的是，如果我带你看最右侧的面板，这些是非同源末端连接事件。,Chinese 这些实际上会在红系细胞系列中消失，正如人们所预料的那样。,Chinese 所以在临床试验中，我们强烈怀疑地中海贫血等位基因不会产生作用。,Chinese 对红系等位基因来说，它们将在骨髓中被淘汰。而经过纠正的等位基因将产生健康的红细胞，在血液循环中重新增殖和扩展。,Chinese 另一个重要研究的不良事件是染色体易位。在这种情况下，我们关注的是主要位置。,Chinese 在靶向HBB基因和主要脱靶位点（我们称之为OT1）之间。因此，可以评估这种风险。,Chinese 通过使用所示引物进行微滴数字PCR检测，以跨越染色体易位断点连接处。并采用0.01%的阈值，,Chinese 该图显示的是，易位的水平处于检测水平，或低于检测水平。,Chinese 在一种情况下，它确实超过了检测水平，但这种情况在模拟组和实验组中都发生了。因此，这些结果表明易位,Chinese 是与我们制造流程中的基因编辑无关的偶发发现，或者它们是极其罕见的现象，,Chinese 确认了该生产方案的安全性。因此，总结来说，我想以理想细胞治疗特征的这一概念作为结束。,Chinese 它应能预防与血红蛋白病相关的并发症，包括临床和亚临床事件。应具有可接受的安全性和毒性特征。,Chinese 在短期和长期内。它应该对大多数患者可及且可用，而这在未来是一个重大障碍。,Chinese 在儿童和成人中都是安全的。理想情况下，比较性试验设计将显示治愈性疗法的益处证据。,Chinese 与现有的支持治疗方法相比。我们希望在这些研究结束时，有不止一个选择可以选择。,Chinese 基因添加和基因编辑方法都可能使我们的患者受益，这些患者实际上是研究的重点。,Chinese 如何为他们拓展治疗选择。这样患者就会有选择，并且能够做出选择。,Chinese 基于对他们长期的利益和风险的综合考量。我想以感谢本项工作的资助来源来结束。,Chinese 加利福尼亚再生医学研究院，我们还通过Alpha干细胞诊所获得了在IND开发基础设施方面的支持，,Chinese 来自美国国立心肺血液研究所和治愈镰状细胞病倡议，以及通过奥克兰贝尼奥夫儿童医院乔丹家族的慈善资金，非常感谢。,Chinese 回顾过去30年来基因治疗领域的发展，我想我们许多人都记忆犹新,Chinese 一些早期威胁到这种疗法的挑战，尤其是插入性突变的问题,Chinese 在工程化干细胞群体中引发癌症的风险。因此，已经有大量工作投入到优化载体上，,Chinese 从复古病毒转向慢病毒等等。所以我想知道你的看法，这个问题是否已经解决了。,Chinese - 嗯，我们当然还不能说这个问题已经解决了，但它确实显示出了进展的迹象。正如你提到的，最初的问题,Chinese 是源自小鼠白血病的伽马逆转录病毒载体。而当时的问题是，,Chinese 我们当时不相信我们能在细胞中获得足够的表达。因此，每个人都在尽最大努力。,Chinese 使携带该基因正确拷贝的载体尽可能高效地表达。,Chinese 并且使用了载体的长末端重复序列（LTR）作为启动子，以驱动这种非常高水平的表达。,Chinese 但不幸的是，那些长末端重复序列可能具有双向功能，并且它们可能会激活相邻的基因。,Chinese 这导致克隆体的扩增失去控制，如果它们恰好有一个载体落在了生长因子基因旁边的话。,Chinese 而且，生长因子基因的另一个名字就是癌基因。所以这结果非常不幸。,Chinese 这种做法是不可接受的。我们现在使用的慢病毒没有相同的插入倾向。,Chinese 它们不会相对于基因处于相同的位置。但确实，我们正在注入细胞的这些载体,Chinese 进入我们无法直接控制的地方。因此，即使它们通常不会停留，还是存在一定程度的随机性。,Chinese 在基因的五端。但它们确实进入了开放染色质，也就是在特定时间点细胞中被表达的基因。,Chinese 所以我说风险已经降低了，我们有检测方法，可以检测是否有细胞转化的情况发生。,Chinese 只能提供有限量的血液。>> 有些人实际上拒绝从孩子的手臂抽血，他们更愿意让孩子的手指被刺破取血。,Chinese 用于检测。>> 使用微量采血管收集毛细血管血样是一种微创获取所需血样的方法。,Chinese 进行有限数量的营养测试。微量采血管由塑料制成，只能容纳少量血液，最多可达500微升。,Chinese 带有紫色盖子的微量采血管喷有抗凝剂EDTA，可以防止血液凝固。这种血液可用于细胞计数、疟疾涂片，,Chinese 血红蛋白分析，以及许多其他需要使用未凝固全血的检测。有些人会提供静脉样本,Chinese 这将使用含有EDTA的真空采血管收集，该采血管以紫色盖为标识。真空采血管由塑料或玻璃制成，通常可容纳,Chinese 五到十五毫升的血液。要通过指尖采血获得毛细血管样本，你需要一个采血针、酒精棉签、纱布和创可贴。,Chinese 一个微量采血管、无粉手套、锐器盒和生物危害袋。为了降低您的样本,Chinese 为了防止用品被污染以及避免工作区域被血液污染，请将所有采集材料放在一次性垫子上，然后为患者做准备。,Chinese 采集样本。确保你和你的病人都洗净了双手。同时还要确保病人的血液流动不会被,Chinese 受珠宝或衣物限制。在采血前，戴上护目镜和防护手套。首先将患者的手掌朝上。,Chinese 按摩手部和手指下部，以安抚患者并促进血液循环。然后用酒精棉签擦拭手指，并用纱布擦干。,Chinese 从中指或无名指取样。将手指朝上，用采血针刺破手指的掌侧表面。,Chinese 适合成人或儿童的尺寸。最不准确的血红蛋白结果通常是由于毛细血管血流不畅造成的。,Chinese 因此，进行深部穿刺非常重要。穿刺时要用力按压手指，并施加轻微压力以促进血液流动。,Chinese 用纱布垫擦去第一滴血，以促进进一步的血流。在此过程中，轻轻按摩手指以保持血流。,Chinese 将其保持在向下的位置。将微量采血管以30度角置于穿刺点下方，并尽量将微量采血管填充至250。,Chinese 通过将其接触到血滴，将其收集到500微升的水平。请记住，收集时要争分夺秒。如果收集时间超过两分钟，,Chinese 由于与EDTA混合不充分，血液可能会发生凝固。现在你可能用肉眼看不出来。如果你在两分钟内无法采集到所需的样本，,Chinese 最好停止并转向下一个人。挤压穿刺部位可能会影响检测结果的准确性。,Chinese 收集好样本后，盖上微量采血管的盖子，并轻轻倒置至少十次，以防止血液凝块形成。,Chinese 这必须立即完成。不要盖上微量采血管的盖子然后去做别的事情。微量采血管内喷有抗凝剂。,Chinese 来回摇动微量采血管有助于抗凝剂溶解到血液中。将标签贴在微量采血管上。,Chinese 如果标签上有条形码，将条形码贴在微量采血管上时需要呈梯子状。采集完样本后，贴上无菌绷带。,Chinese 覆盖穿刺部位，并妥善丢弃所有用过的材料。将样本冷藏，直至处理、检测或运输。,Chinese 调查通常在非常潮湿和高温的环境下进行，因此必须确保样本不会变质。所以当你收集这些样本时，你希望,Chinese 通过把它们放在带有冷却包的泡沫塑料容器中来保持低温，在运输这些物品时，你也要确保它们始终保持冷藏状态。,Chinese 有一件事你需要避免，那就是在午休时如果把样品留在炎热的车里，这会导致样品变质。,Chinese 使用微量采血管采集毛细血样是获取我们所需样本以判断人群是否受影响的最微创方法之一。,Chinese 由于微量营养素缺乏。在接下来的环节中，我们将向您展示如何使用您收集的样本，通过HemoCue仪器检测血红蛋白。[音乐],Chinese HemoCue仪器可以帮助你判断患者是否贫血。>> HemoCue是一种很好的仪器，因为它只需要一滴血就能进行检测。,Chinese 您需要确保查阅操作手册，以便在测试结果或质量控制出现问题时了解故障排除方法。,Chinese 并检测血样中的血红蛋白。首先戴上护目镜和手套。通过开关打开HemoCue。,Chinese 在仪器的背面。仪器运行时，显示屏上会出现字母HB。在测量样品之前，,Chinese 你需要校准仪器，以确保你获得的是准确的读数。[音乐],Chinese 针对HemoCue序列号。校准验证过程确保您的仪器具有正确的光学对准，,Chinese 这是确保您获得准确读数的唯一方法。将对照比色杯放入支架，并轻轻推入HemoCue仪器中。,Chinese 如果对照比色皿的读数在其容器上规定的范围内，则校准已被验证。如果读数不在规定范围内，,Chinese 清洁对照比色皿和比色皿架后再试一次。如果仍然不成功，仪器应送回。,Chinese 送回制造商进行维修。假设您已成功通过校准验证，接下来您将执行一项,Chinese 在测量您的样品之前，进行每日质量控制测试。使用 HemoTrol 血液产品的低值、正常值、,Chinese 并为此目的设置高标准控制。为减少污染，在操作比色杯前务必戴上无粉手套。,Chinese 比色皿应存放在受控湿度的容器中。只有在准备使用时才取出比色皿，并且每次只取出一个。,Chinese 在取出每个比色皿后，立即盖好储存容器。将厂家提供的HemoTrol样品滴一滴在如Parafilm或保鲜膜等表面上。,Chinese 那不会吸收血液。将比色杯的开口端放在血滴中央进行填充。为避免污染，不建议,Chinese 将比色杯浸入HemoTrol小瓶中。在将比色杯放入HemoCue仪器之前，使用无纤维擦拭布清除比色杯上的多余血液。,Chinese 15到45秒后，仪器将在屏幕上显示血红蛋白结果。请将该数值记录在质量控制结果表上。,Chinese 要么是由于湿度，要么是因为它可能已经过期。此外，质控材料本身可能有问题，所以你需要换一瓶新的质控品。,Chinese 使用我们在上一部分中描述的微量采集技术收集血样。你可以用微量采血管中的血液填充比色杯。,Chinese 或者你也可以直接用手指将比色杯装满。一次性将比色杯完全填满。如果中断填充，,Chinese 你很可能会引入一个气泡，这可能导致读数不准确。如果你第一次没有把比色皿完全填满，就把它扔掉，换另一个比色皿重新操作。,Chinese 在将比色杯放入HemoCue仪器之前，使用无纤维擦拭布清除比色杯上的多余血液。不要用擦拭布接触比色杯的开口端。,Chinese 因为它可能会去除比色杯中的一些血液。务必检查比色杯是否有气泡。沿边缘的小气泡不应影响结果。,Chinese 然后轻轻地将比色杯插入HemoCue支架。你会注意到支架的形状与比色杯的形状相匹配，不会让你,Chinese 插入时不要反向或倒置。轻轻地将持针器推进去很重要。如果用力过猛，血液可能会喷溅出来。,Chinese 并使光学元件变脏。15到45秒后会显示结果。如果遇到错误信息，请参阅,Chinese 参照您的操作手册。以与记录质控读数相同的方式记录结果。务必妥善处理比色杯、擦拭纸和封口膜。,Chinese 在我们的下一个环节中，我们将了解如何处理全血、制备干血斑，以及如何将其运送到实验室进行检测。,Chinese [音乐] 在我们的第一个环节中，我们向您展示了如何使用微量采血管采集毛细血管血液。,Chinese 干血斑样本易于运送到实验室进行检测。它们在长期储存时也占用更少的空间。,Chinese 干血斑样本对于检测铁和维生素A缺乏症非常有用，但它们也可以用于许多其他检测。,Chinese 要制备干血斑样本，您需要经认证的滤纸、移液器和干燥架或干燥盒。,Chinese 有多种类型的晾干架可用于此目的。1997年NCCLS文件《用于新生儿筛查的滤纸采血》规定了哪些类型。,Chinese 滤纸适用于制备干血斑。滤纸的选择基于其厚度和吸收性等特性。,Chinese 尽管干血斑可以直接通过指尖采血制备，但对于大多数营养调查而言，血液是收集到微量采血管中的。,Chinese 然后用移液器将一定体积的样本加到滤纸卡上。如果你处理的是冷藏的血液样本，请让样本在室温下放置几分钟，使其回温。,Chinese 当你准备好采集样本时，轻轻颠倒混合20次，以确保完全混合，然后再将其放在滤纸上。,Chinese 大多数研究要求采集100微升的血液，因为这是能填满滤纸上一个圆圈的体积。对于某些检测，可以使用更少的血液。,Chinese 在滴加血液之前或之后，请勿触摸滤纸圆片的任何部分。将已点血的滤纸卡放入晾干架或盒子中。,Chinese 并让血斑在室温下干燥至少三到四小时。如果湿度较高，干燥时间可能会更长。,Chinese 在干燥过程中接触其他表面。[音乐]无论您的干血斑样本是否被运送,Chinese 在室温、冷藏或冷冻条件下，取决于您的研究方案规定。>> 为了防止样本降解，重要的是,Chinese 这些样品应储存在凉爽的环境中。你还需要避免在运输或储存过程中出现任何预细胞周期。,Chinese 样品到达后，需要储存在冰箱或冷冻柜中。>> 收集所有用于运输的材料，包括可密封的塑料袋、湿度指示卡，,Chinese 干燥剂包、Tyvek信封或第二个可密封塑料袋，以及泡沫塑料运输箱。目视检查血斑卡。,Chinese 如果它们看起来已经干燥，就把它们装起来。用称量纸分隔血斑卡，以防样本相互污染。,Chinese 将血斑卡装入三密耳厚的袋子中，例如由Serenex制成的袋子，以防止气体和水蒸气的渗透。,Chinese 将塑料袋装入第二个密封容器，如塑料袋或Tyvek信封中，并放入装有冷却包的泡沫箱内。,Chinese 不应使用家用Ziploc袋，因为它们无法提供足够的防潮屏障。干燥剂包可以吸收任何水分。,Chinese 可能进入塑料袋。如果湿度上升到30%以上，指示卡会从蓝色变为粉色，并且卡,Chinese 并且应更换干燥剂包。将对湿度敏感的材料（如指示卡和干燥剂包）在需要使用之前保持在密封容器中。,Chinese 并且只用手套处理对湿度敏感的物品。将包裹寄送到相应的实验室。务必联系您要寄送的实验室。,Chinese 因为文件没有正确填写。当样本送到疾控中心时，由于所用容器的温度，样本已经完全没有用了。,Chinese 即使你不打算立即寄送干血斑卡，也需要在卡片干燥后立即包装，以控制湿度。,Chinese 并避免污染。将包装好的干卡冷藏，直到准备发货为止。这些说明适用于干血点样本。,Chinese 接下来我们将讲解血清和血浆样本的准备与运输。敬请关注。[音乐],Chinese 在前面的三个部分中，我们已经向您展示了如何采集全血、测量血红蛋白以及制备干血斑样本。,Chinese 但是有些分析物只能在血清或血浆中测量。在这些情况下，你需要知道如何处理全血以获得血清或血浆。,Chinese 快速回顾一下，如果将血液收集在含有抗凝剂EDTA的真空采血管或微量采血管中，血液将不会凝固。,Chinese 这种血液可用于细胞计数、疟疾涂片、血红蛋白分析以及许多其他需要未凝固全血的检测。,Chinese 如果将血液收集到含有抗凝剂的试管中并进行离心，上层的液体称为血浆。用红盖试管或容器收集的血液,Chinese 不含EDTA或任何其他抗凝剂的血液会立即开始凝固。血液将在30分钟内凝固并可进行离心。,Chinese 在红盖试管中收集的离心血液被称为血清。在血清中，所有的凝血因子都已被消耗。需要记住的是，维生素,Chinese 血清和血浆中含有的其他微量营养素对光照和氧化非常敏感。应尽量减少血清或血浆的暴露。,Chinese 这就是为什么你要使用血清而不是血浆。>> 对于血清，让收集在红盖真空采血管中的全血在室温下凝固。,Chinese 至少静置30分钟，但不超过两小时。让血液至少静置三十分钟将会导致自然分离。,Chinese 将血细胞从血清中分离出来。血浆可以在血液被收集到紫色盖子的真空采血管后立即制备，无需静置任何时间。,Chinese 在离心前应在室温下放置。如果血液分离为血清或血浆的处理被延迟，血液应保持冷藏并受到保护。,Chinese 避免光照以防止维生素和其他营养物质的降解。在将真空采血管放入离心机之前，确保其平衡。,Chinese 当你准备离心血液时，将真空采血管放入离心机支架中。微量采血管也可以进行离心。,Chinese 在常规离心机中使用适配器或在微量离心机中进行。将真空采血管以每分钟2500至2800转的速度离心十分钟。,Chinese 离心完成后，红盖真空采血管上部的液体为血清，血浆则为液体,Chinese 在紫盖真空采血管或微量采血管的顶部。用移液器将适量的血清或血浆移入一个两毫升的冷冻管中。,Chinese 根据你的研究标准，你可能需要准备不止一个两毫升的冷冻管。在填充冷冻管时，要考虑液体膨胀的问题。,Chinese 冷冻时，不要将冷冻管装超过1.8毫升刻度。确保在运输和储存时将管盖拧紧。,Chinese 在转移完所有血清或血浆后，请按照您所在医院或实验室的规定弃置使用过的采血材料。,Chinese 将含有血清或血浆的冷冻小瓶放入标有标签的盒子中进行冷冻保存。>> 正确标记您的样本非常重要。,Chinese 这样标签是清晰可读的，并且标签不会从试管上脱落。此外，你还需要标明小瓶中是什么内容，无论是血清、血浆还是尿液。,Chinese 因为这三种东西在小瓶中看起来非常相似。>> 在每个小瓶上，还要注明你的研究编号、日期和研究名称。还要包括要测量的分析物信息。一旦你准备好了血清或血浆样本，,Chinese 实际上，寄送样品的人有责任确保表格被正确填写。,Chinese 血清和血浆样本几乎总是以冷冻状态运输。样本在到达时仍需保持冷冻状态，这一点至关重要。,Chinese 建议每日跟踪货物。准备好所有用于包装和运输冷冻样本的物品，包括样本盒、样本运输清单，,Chinese 自封袋、泡沫塑料运输箱、干冰，以及诸如报纸或气泡膜等包装材料。请确保识别号码,Chinese 在样本运输清单上的识别号码应与样本盒中冷冻管标签上的识别号码相匹配。您可能需要用一个固定装置将样本盒的盖子固定住,Chinese 或用两个橡皮筋防止盒子打开。然后用吸水纸包裹标本盒。将标本盒放入自封袋中并封好袋口。,Chinese 将自封袋放在泡沫塑料运输箱的底部，并使用气泡膜确保标本盒在运输过程中不会移动。,Chinese 为了保持样品冷冻，将泡沫塑料运输箱装满干冰。干冰会灼伤皮肤，因此请佩戴厚手套和护目镜以保护双手和眼睛。,Chinese 每两小时运输需使用一磅干冰。对于国际运输，建议至少使用50磅干冰。,Chinese 用气泡膜或报纸填充空隙，以防止干冰开始蒸发时标本盒移动。,Chinese 将泡沫塑料盖子放在运输箱顶部。不要用胶带封住泡沫塑料盖子。包装必须允许二氧化碳释放。,Chinese 随着干冰的蒸发，以防损坏运输箱及其内容物。泡沫塑料容器被装在纸箱内运输。填写完整的样本运输清单并放置,Chinese 在泡沫塑料盖子的上方。还要记得复印标本运输清单，并保留一份以备记录。用胶带封好纸板盖。,Chinese 确保泡沫塑料运输箱保持直立，可在箱体外部标注箭头。用干冰标签标记纸箱。使用预印标签或记号笔在每个箱子上标明收件实验室地址和退货地址信息。,Chinese 两个地址都应包括联系人姓名和电话号码。请记得在寄送样本前联系接收实验室，以确保工作人员已做好接收货物的准备。,Chinese 我们已经完成了四个步骤：采集血液、在现场测量一个指标、处理血样以及将血样运送到营养实验室进行检测。你们正在做的工作在我们的斗争中非常重要。,Chinese 为了限制微量营养素缺乏在全球范围内造成的负面影响。[音乐] 好了，我们的节目到这里就结束了。,Chinese 我们今天分享的建议有助于规范我们采集和处理血液样本的方式，这将帮助我们在评估全球微量营养素缺乏情况时减少错误。,Chinese 你们在该领域所做的工作正在深刻地改变着全世界数百万人的生活。现在，在我们结束节目之前，,Chinese 我们想要回顾一些通用的预防措施，以帮助确保您在采集和处理血液样本时的安全。无论何时在处理血液时，您都应该,Chinese 警惕防止可能暴露于艾滋病毒、肝炎和其他血源性病原体。>> 采集血液基本上是一项安全措施。,Chinese 你应该记住，每个样本都有可能被污染，因此你应该安全处理。>> 为了你自己的安全，请穿戴防护装备。,Chinese 并遵循美国疾控中心（CDC）指南中所述的通用预防措施。标准防护装备包括护目镜、一次性无粉手套和实验服或隔离衣。,Chinese 在发生泄漏时可以保护你的。此外，使用可伸缩镜片和防穿刺锐器盒，,Chinese 以及带有生物危害标识的废弃袋。正确的工作操作控制也可以降低暴露的可能性。,Chinese 适当的工作操作控制措施包括：防止在存放血液和其他潜在感染性物质的地方储存食物和饮料，,Chinese 避免在工作区域进食、饮水、吸烟、化妆或接触隐形眼镜，定期通过擦拭对工作区域进行去污。,Chinese 用漂白剂溶液，在脱下手套后以及皮肤接触到血液或其他潜在传染性物质后立即洗手。,Chinese 请记住，血液中的许多微量营养素对光和高温很敏感。除非您已联系收件人，否则切勿寄送样本。,Chinese 实验室已经准备好跟踪和接收样本。再次强调，全球范围内已经认识到微量营养素缺乏正在产生重大影响。,Chinese 对发展中国家人民健康的关注是一个相当新的现象。但像你们这样的人所做的工作正在产生积极的影响。,Chinese 直到2005年，各州的新生儿筛查项目数量存在显著差异。2005年，部长咨询委员会,Chinese 关于新生儿和儿童遗传性疾病的建议指出，29种疾病应构成最初推荐的统一筛查项目（RUSP）。,Chinese 除先天性听力损失外，所有疾病都通过干血斑进行筛查，而听力筛查是该项目下的首个疾病。,Chinese 护理筛查范式。自从最初的RUSP被接受以来，已经有5种新疾病被批准。,Chinese 由咨询委员会通过证据审查，并随后由卫生与公众服务部部长批准。所有5种疾病都进行筛查。,Chinese 除了关键性先天性心脏病（这是第二个现场筛查项目）以外，都是通过干血斑检测的。正如国家法定传染病必须被报告一样,Chinese 对于州卫生部门来说，是否通过法律或其他方式实施新生儿筛查要求并开始筛查，仍然取决于各州和地区。,Chinese 对于被添加到RUSP的疾病，传统的血斑筛查使用通过刺破新生儿脚跟采集的血液，,Chinese 但现在有一种更新的护理点筛查范式，被用于两种情况：先天性听力损失，这一筛查是有协调的,Chinese 通过一个名为新生儿听力筛查与干预（EHDI）和严重先天性心脏病（CCHD）的国家项目。,Chinese 目标与血斑筛查相同，即及时识别出每一个患有该疾病的婴儿，并让他们接受适当的干预措施。,Chinese 然而，这些新生儿筛查模式的流程各不相同，从而带来了独特的挑战。正如我在这一页上所定义的，,Chinese 在今天的演讲中，你会听到缩写词 EHDI 和 CCHD。床边检测正在进行。,Chinese 通常在出生后24至48小时于分娩机构进行筛查，但在出院前完成，未通过筛查的新生儿将被转介进行诊断性检测。,Chinese 由于床边筛查不是集中进行的，而是在成千上万个分娩机构进行，这导致了筛查监测的困难。,Chinese 有效性，例如真正和假阳性筛查的数量，以及新生儿筛查未能识别的婴儿数量,Chinese 但在临床上被检测出来。先天性听力损失是美国新生儿筛查中最常见的疾病。,Chinese 2013年，超过97%的新生儿接受了听力损失筛查。当年筛查出的发病率为每1000名新生儿中有1.5例。,Chinese 然而，这一发病率估算无法涵盖那些未通过新生儿听力筛查、但缺乏后续诊断性检测以确认的婴儿。,Chinese 或排除听力损失的诊断。2013年，对于未通过初筛的新生儿，随访或文档丢失率为32.1%。,Chinese 通过无创检测进行先天性听力损失筛查，可以采用上图所示的自动听性脑干反应测试。,Chinese 或者下方照片中显示的耳声发射测试。未通过一侧或双侧筛查的新生儿将被转介进行诊断性听力测试。,Chinese 所有婴儿都应在1个月龄之前接受筛查。所有未通过筛查的婴儿都应在3个月龄之前接受诊断性检测，所有婴儿,Chinese 确诊听力损失的儿童应在6个月大之前接受适当的干预。为了帮助实现1-3-6个月的目标，,Chinese 美国领土内的每个州和哥伦比亚特区都有一个EHDI项目。EHDI项目为家庭提供支持。,Chinese 被确诊为听力损失的儿童。他们收集该州或地区婴儿的个体层面数据，以及这些婴儿是否达到了1-3-6个月的目标，,Chinese 他们每年向疾控中心报告汇总数据。CCHD，另一种护理点筛查疾病，拥有一个,Chinese 显著的死亡风险。在实施新生儿筛查之前，一项研究显示婴儿死亡率约为18%。,Chinese CCHD的发生率高于先天性听力损失，估计每1000名活产儿中有2到3例。然而，大多数患有CCHD的新生儿在出生前就已被发现。,Chinese 通过产前新生儿筛查，或因早期新生儿症状或心脏杂音促使进行了诊断性超声心动图。,Chinese 因此，通过新生儿筛查有可能检测出的CCHD新生儿估计为每一万名新生儿中约有4例。,Chinese 与先天性听力损失不同，目前尚无通过新生儿筛查发现的CCHD发病率的全国性数据。,Chinese 或假阴性率。自2011年以来，CCHD筛查已成为RUSP的一部分。这种无创筛查是通过,Chinese 在右手和一只脚上放置脉搏血氧仪。脉搏血氧仪可间接监测新生儿血液中氧饱和的百分比。,Chinese 正常的血氧饱和度范围通常为95%到100%，且右手与足部的测量值之间的差异不应超过3%。,Chinese 在存在任何严重的先天性心脏缺陷时，血氧饱和度通常低于预期。,Chinese 手部和足部的血氧饱和度数值由算法评估，以确定筛查是否通过。,Chinese 是否需要重复筛查或进行诊断性检测。这里列出了导致CCHD的12种心脏缺陷。虽然这种无创筛查已针对CCHD进行了优化，,Chinese 一些非危及生命的先天性心脏缺陷，以及一些非心脏原因导致的低血氧饱和度也可能被检测出来。,Chinese 所有这些筛查的次要目标都能从早期诊断和治疗中受益。未通过筛查的新生儿会被立即转诊,Chinese 用于心脏超声心动图检查，这是一种对心脏进行超声成像的检查。对CCHD筛查来说，一个挑战是,Chinese 许多分娩机构没有现场超声心动图或儿科心脏病专家，这将需要转诊。,Chinese 将筛查阳性的初生儿转至其他机构。对于CCHD筛查来说，其他更高层次的挑战在于该筛查项目尚不成熟,Chinese 如新生儿听力筛查项目。目前，除两个州外，所有州都已实施普遍的CCHD筛查，但CCHD尚无类似EHDI的项目。,Chinese 并非所有州都收集筛查数据。在收集数据的州中，数据要素因州而异，各州之间也存在差异。,Chinese 关于是否对所有接受筛查的新生儿收集数据，还是仅对筛查结果为阳性的婴儿收集数据。考虑到各种挑战，,Chinese 那么公共卫生在新生儿床边筛查中扮演什么角色？各州和地区的EHDI项目，以及，,Chinese HRSA 和 CDC 一直在支持先天性听力损失筛查方面发挥着重要作用。相关活动包括提供咨询、协调，,Chinese 并提供技术支持，以改进听力筛查的各个方面，收集和整理数据，用于评估筛查的有效性。,Chinese 以及质量保证，评估新生儿筛查对短期和长期结果的影响，例如改善学业表现，并提供支持,Chinese 对于受影响的儿童、家庭及其医疗提供者来说，公共卫生在CCHD筛查中也必须发挥类似的作用，但实现这一目标还需要一些时间和努力。,Chinese 在国家层面的协调可以加快这一进程。我们的下一位发言人，Marci Sontag，将详细阐述联邦合作伙伴的关键作用。,Chinese 我将讲述各州层面听力损失和先天性心脏病新生儿筛查的现状以及协作作用。,Chinese 联邦参与。我将介绍目前通过实施、数据收集等方式支持新生儿听力损失和CCHD筛查的相关活动，,Chinese 技术援助和质量改进。对早期听力损失进行普遍筛查并不是一个快速的过程，而是需要大量支持。,Chinese 目前，所有州都通过有组织的项目提供针对早期听力损失的普遍筛查，,Chinese 尽管流程和支持结构各不相同。自201年以来，CCHD新生儿筛查得到了非常迅速的实施。通过在地方、区域的协调努力，,Chinese 在国家和地方层面，大多数州都对CCHD进行了普遍筛查，尽管CCHD项目的发展仍然有限。,Chinese 所有州现在都普遍提供听力损失筛查，但达到这一点经历了漫长的过程。,Chinese 自1990年仅有2个州开始，经过13年，所有州才建立了全面的新生儿听力筛查（EHDI）项目。,Chinese EHDI项目起源于地方层面，并在多年来不断壮大，发展成为我们今天所拥有的成熟多机构项目。,Chinese 相比之下，CCHD筛查的实施开始较晚，但进展相对较快。2012年，只有5个州在进行CCHD筛查。,Chinese 另外有20个州在2013年开始提供普遍筛查，到2014年，有40个项目为CCHD提供了普遍筛查。,Chinese 除了5个项目外，2015年所有项目都在提供筛查，目前，除了2个州外，所有州都在为CCHD提供普遍筛查。,Chinese 怀俄明州最近批准了CCHD新生儿筛查，起始日期为2017年1月1日。要真正理解CCHD的细微差别,Chinese 对于早期听力损失的新生儿筛查，我们需要仔细审查立法要求。在某些情况下，新生儿筛查是强制性的，没有任何规定。,Chinese 用于数据收集，而在其他情况下，尽管没有要求，筛查也会普遍提供，但州公共卫生部门负责监督数据。,Chinese 收集和质量改进活动；对每个新生儿筛查项目的立法和监管批准性质的详细情况显示,Chinese 有趣的相似之处。46个项目要求进行先天性听力损失筛查，其中30个项目是通过立法规定的。,Chinese 并且有16项通过规则或条例而非具体立法实施。五个项目通过标准护理支持EHDI筛查。,Chinese 高质量的新生儿筛查系统必须包括收集和评估数据的机制。医院层面收集的早期听力损失数据需要上报。,Chinese 向36个州的公共卫生系统提供服务。即使在没有具体数据要求的州，也已经制定了相关项目，,Chinese 各项目已经开发出通过电子出生证明、干血斑卡或其他电子报告系统收集数据的机制。,Chinese 导致所有州的项目都在州一级收集数据，随后向国家数据系统报告。虽然只有30个州拥有新生儿早期听力损失筛查,Chinese 立法方面，41个州有与新生儿筛查CCHD相关的现行立法。八个州通过法规要求进行CCHD筛查。,Chinese 和法规，2个州通过标准护理在其医院内支持筛查，但不要求进行筛查。一个州，堪萨斯州，通过标准支持筛查,Chinese 护理方面，并且已经建立了一个系统，即使在没有立法强制筛查的情况下，也能收集所有婴儿的筛查结果。,Chinese 大多数州要求在卫生部门收集CCHD筛查数据，但有15个州没有相关要求。,Chinese 用于数据收集。每个州收集的数据类型也有所不同，一些医院报告所有筛查数值和时间，而其他医院只报告汇总数据。,Chinese 例如接受筛查的新生儿数量以及筛查未通过的新生儿数量。CCHD在向公共卫生项目报告数据方面的差异,Chinese 在全国范围内，EHDI项目的影响力得到了增强，因为EHDI项目得到了各机构之间的协同努力的支持，而CCHD筛查的支持则是,Chinese 仍在发展中。听力损失和严重先天性心脏病都是需要报告的疾病，出生缺陷预防网络对此提供了支持。,Chinese 由美国疾控中心国家出生缺陷与发育障碍中心用于监测，以识别新生儿,Chinese 有早期听力损失或严重先天性心脏缺陷的情况。这有助于更好地了解这些筛查项目的影响，并确定其有效性。,Chinese 筛查项目。HRSA为听力筛查和CCHD筛查提供技术支持。HRSA还为各州EHDI项目提供资金支持。,Chinese HERSA的早期资助被提供给6个项目，以展示CCHD新生儿筛查实施的能力和挑战。,Chinese 国会对新生儿早期听力损失筛查的资金支持总额超过2600万美元，其中1080万美元拨给了美国疾病控制与预防中心（CDC）。,Chinese 美国疾控中心（CDC）为45个州的新生儿听力筛查和干预（EHDI）项目提供直接援助。该资金用于支持与改进筛查流程、减少流失相关的活动。,Chinese 对未通过听力筛查的儿童进行后续跟进，并追踪有听力损失儿童的长期结果。CDC的技术协助还包括EHDI-DASH和,Chinese 交互式在线工具，展示各州和地区每年有关婴儿听力筛查和诊断的数据。此处显示的EHDI-DASH地图显示了新生儿的百分比。,Chinese 据报告在每个州接受筛查的人数。技术援助和信息学支持网络将由梅森博士进行讨论。,Chinese 国会拨给HERSA用于听力损失筛查的拨款总额为1780万美元。HRSA已资助了1个技术援助中心。,Chinese 专注于新生儿早期听力损失筛查。该项目的目标是确保所有有听力损失的儿童都能获得适当的,Chinese 以及及时的识别和治疗。资源中心包括视频、远程医疗课程和指南，以及技术支持活动。,Chinese NCHAM支持开展相关活动，以减少未通过新生儿筛查且在出院前未得到随访的新生儿的失访情况。,Chinese 所有州都通过HRSA或CDC的拨款获得资金，以支持其EHDI项目。当我们审视数据和资源环境时,Chinese 对于CCHD筛查，情况与更为成熟的EHDI项目有所不同。这些差异主要体现在以下几个方面：,Chinese 关于数据收集、联邦援助和资源分配。美国儿科学会最近发表了经验教训,Chinese 来自对CCHD的新生儿筛查。尽管CCHD筛查已被广泛实施，但一个普遍的挑战是资金有限。,Chinese 在所有项目中。虽然筛查费用由分娩医院承担，但仍需额外资金来支持对家长和医疗服务提供者的教育以及基础设施建设。,Chinese 用于数据收集和质量保证活动。在州一级收集CCHD数据存在一些主要限制。,Chinese 本地数据有限，通常以汇总形式收集，许多项目直到最近才开始收集数据。,Chinese 国家数据收集标准直到最近才出台，导致数据收集存在差异。公共卫生部门内部的数据系统也很有限。,Chinese 既受到人员经费的限制，也受到数据基础设施的缺乏影响。报告建议了州级CCHD监测的最佳数据集。,Chinese 这将为国家层面上的数据收集和分析奠定坚实的基础，并提供重要的信息。,Chinese 为了提出有力的循证建议。HRSA 的 New Steps 项目是一个为血斑和先天性心脏病新生儿筛查提供服务的国家资源中心。,Chinese New Steps为通过干血斑和床旁新生儿筛查发现的疾病提供技术支持、质量改进支持和数据存储库。,Chinese New Steps促进项目之间的持续合作与交流。New Steps数据仓库收集质量指标,Chinese 利用各州和病例级别的新生儿筛查数据，对筛查项目的结果进行评估。,Chinese 这种病例级数据收集刚刚在CCHD社区中引入。对CCHD监测和数据收集的支持是,Chinese 在地方层面上，这是州和医院的责任，目前没有联邦资金项目直接支持CCHD的实施。,Chinese 在地方层面。目前已经实施的早期听力筛查的项目和资金活动，应该为CCHD和其他筛查项目提供一个模式,Chinese 未来实施的护理筛查。最后，我想比较这两个项目的随访系统和影响评估。,Chinese 虽然这两个项目都与临床专家建立了网络，但公共卫生项目和新生儿听力筛查（EHDI）已经相当成熟，而新生儿先天性心脏病筛查（CCHD）项目则,Chinese 仍在发展中。听力损失的随访完全在出院后进行，而CCHD的随访则从分娩机构开始。,Chinese 如果没有公共卫生干预措施，在听力筛查异常后，会有大量婴儿失访。,Chinese 相反，未通过CCHD筛查的新生儿通常不会离开医院。对这些项目的评估包括追踪新生儿的比例,Chinese 接受筛查并由专家进行必要的后续评估。目前系统在跟踪和报告这两个项目成效方面的能力有限。,Chinese 最后，影响评估衡量新生儿筛查及随后的干预措施对长期结果的影响。越是成熟,Chinese 全国资助的EHDI项目能够在纵向和不同项目之间比较结果，而CCHD的数据和资源有限。,Chinese 支持结果评估。早期听力损失和先天性心脏病（CCHD）新生儿筛查均已被广泛采用。,Chinese 各项目在联邦资源分配和数据收集问题上有所不同；然而，地方层面的努力仍在继续,Chinese 支持数据收集和项目改进。对婴儿进行短期和长期随访的评估对于确保,Chinese 高质量的筛查项目能够识别有风险的婴儿，并将他们转入适当的护理。新泽西州就是已经开发出一个示范项目的州之一。,Chinese 用于CCHD新生儿筛查。我很高兴介绍Dr. Kim Van Naarden Braun，她将介绍新泽西州CCHD筛查的实施情况。,Chinese 作为美国疾控中心派驻新泽西州卫生部的人员，我有幸与新泽西州敬业的工作人员紧密合作。,Chinese 关于全州范围内关键性先天性心脏缺陷筛查强制令及监测项目的实施评估。正如你们所听到的，相对来说,Chinese 与其他长期存在的新生儿筛查项目相比，CCHD筛查仍处于早期阶段，尤其是在数据收集和监测方面。,Chinese 我的目标是分享我们在新泽西的经历演变，特别是关于监控方面的经验、我们所学到的教训以及仍然存在的问题。,Chinese 2011年6月2日，新泽西州州长克里斯·克里斯蒂签署了一项立法，要求每一家有执照的分娩机构,Chinese 在新泽西州，对其护理的每一名新生儿在出生后至少24小时进行脉搏血氧仪筛查。这项无资金支持的强制要求,Chinese 在90天内在全州范围内实施。新泽西州是全国第一个立法并在全州范围内实施CCHD筛查的州。,Chinese 新泽西州卫生部在2011年夏天迅速采取行动，制定并推广筛查算法，培训分娩机构工作人员，并建立相关机制。,Chinese 用于数据报告，以监测和评估全州强制令在早期发现CCHD方面的独特贡献。2011年9月1日，即该法规生效的第二天，,Chinese 为了准备出院回家，婴儿迪兰·戈登接受了新规定的CCHD筛查。在筛查未通过及随后的诊断评估后，,Chinese 经诊断，发现迪兰有一种此前未被发现的严重先天性缺陷，需要进行挽救生命的手术。结果本可能截然不同。,Chinese 我们的儿子得救了。我们的儿子迪兰就是这个检测值得做的证明。,Chinese CCHD筛查的救命作用进一步激励了所有相关人员建立一个机制来监测强制性筛查。,Chinese 新泽西州迫切想知道还会有多少像迪兰这样的精彩故事。我们调查了该州现有的数据收集机制。,Chinese 以确定是否可以在无需额外资金的情况下快速添加数据字段。这包括新生儿足跟血斑卡，,Chinese 电子出生记录、免疫接种登记册以及新泽西州的出生缺陷登记册。我们发现，建立的关键组成部分,Chinese 新泽西州CCHD筛查监测项目的目标之一是将新生儿筛查与出生缺陷监测相结合。2011年，新泽西州卫生部正在开发其新的电子系统,Chinese 出生证明平台。因此，我们将个体层面筛查数据纳入长期规划目标。,Chinese 为了快速评估筛查覆盖率，我们为每个分娩机构制作了一份单页表格，用于每季度提交汇总的筛查数据。,Chinese 新的重要信息平台（VIP）于2015年在全州范围内推出，是一个丰富的个体层面筛查数据来源。,Chinese 在实施过程中，医学界对假阳性筛查可能给临床医生和医院带来额外负担表示了担忧。,Chinese 这进一步强调了我们不仅需要了解该项目的成功之处，还要了解所有未通过筛查的特征及其对资源负担的影响。,Chinese 我们能够在新泽西州长期存在的出生缺陷监测基础设施中增加一个模块，以捕捉所有未通过筛查的情况，无一遗漏。,Chinese 关于他们的最终诊断。制定并实地测试了一系列问题，以获取所需的相关临床信息。,Chinese 评估筛查对早期发现严重先天性心脏病（CCHDs）的独特贡献。新泽西出生缺陷登记（NJBDR）已被证明是一种非常有效的方法。,Chinese 用于CCHD筛查监测。汇总数据表和季度提交流程使我们能够,Chinese 可以相当迅速地评估筛查覆盖率。从2011年8月31日开始实施到2014年12月31日，,Chinese 新泽西州分娩机构中有99.7%的符合条件的新生儿接受了筛查。接受筛查的新生儿比例一直非常高。,Chinese 自实施后的第一个季度以来。2011年第一季度漏检比例较小，很大程度上是由于误解所致。,Chinese 该法规规定新生儿重症监护室的婴儿可免于筛查。在新泽西州，所有新生儿都被强制要求筛查,Chinese 无论其临床状况或所在地点如何，都要进行筛查。从2012年初到2014年底，未接受筛查的符合条件婴儿不到4%，仅为0.4%。,Chinese 分娩机构需向新泽西州出生缺陷登记处（NJBDR）报告所有未通过CCHD筛查的情况。医疗专业人员必须为婴儿进行登记。,Chinese 与新泽西州居民的CCHD患者一起，我们在这一做法的基础上，将其扩展到包括所有未通过筛查的病例。NJBDR工作人员与每位,Chinese 分娩设施支持该新模块的快速实施。该模型的数据由核心CCHD团队进行审查。,Chinese 每月根据需要对医院进行随访，以澄清婴儿的临床过程，并将临床数据录入单独的数据库。,Chinese 用于分析目的。量化筛查项目对早期识别的独特贡献是复杂的。,Chinese 如Shapira博士所提到的，另外三种方法包括产前超声、诊断性超声心动图或临床表现也有助于判断。,Chinese 用于识别CCHD，因此，需要有关其存在的信息，以评估脉搏血氧仪筛查的独特贡献。,Chinese 我们收集了所有未通过筛查的病例中这些预先确定因素的数据。我们将早期发现归因于筛查。,Chinese 如果一名婴儿在没有这三种因素的情况下未通过筛查。自2011年8月31日以来，已有295名婴儿被登记。,Chinese 在新生儿病房中，CCHD筛查未通过。大约45%或133例所有登记的未通过者没有任何,Chinese 在之前所述的3个预先确定的因素中，有25名婴儿在筛查前未被怀疑患有CCHD。,Chinese 自实施以来，大约每两个月有1名婴儿。通过监测，我们能够量化有多少更多的婴儿,Chinese 像Dylan这样的婴儿已经从CCHD筛查中受益。除了25名未被发现患有CCHD的婴儿外，我们还发现了19名婴儿,Chinese 有先前未被发现的非危及生命的先天性心脏缺陷的婴儿，以及10名患有其他重要非心脏疾病的婴儿,Chinese 导致低氧血症的原因，如败血症和肺炎，所有这些都因筛查未通过而被早期发现。,Chinese 虽然CCHD筛查的直接影响提高了生存率，但早期发现还带来了长期改善结局的更多可能性。,Chinese 新泽西州与美国疾控中心合作，评估医院筛查CCHD的成本。在7家医院的样本中进行了一项研究。,Chinese 并且观察到工作人员进行了此项筛查。每名婴儿的筛查平均耗时9分钟，平均每名婴儿的费用约为14美元。,Chinese 随后，这种同时情绪研究方法在另外两个州重复进行，发现筛查时间相似。由于婴儿数量,Chinese 需要临床检查的人数很少，这些检查对医院成本的增加几乎没有影响。到目前为止，还没有对所花费资金进行分析。,Chinese 由新泽西州或其他地方的州政府实施。新泽西州的高筛查覆盖率和NBDR的成功持续使用是相辅相成的。,Chinese 通过新泽西州卫生部与新泽西美国儿科学会的广泛教育和培训合作。除了新泽西州推荐的筛查算法之外,Chinese 及其相关的快速指南，新泽西州卫生部已用六种语言制作了配套的信息材料，并与美国疾控中心合作。,Chinese 调整成本和紧迫问题。向新泽西的医院和合作伙伴提供反馈和我们的发现一直非常重要，我们也将继续这样做。,Chinese 努力让所有各方保持参与。能够在BDR现有基础设施上进行建设至关重要。,Chinese 季度汇总数据收集表能够及时评估筛查覆盖率，并快速推广标准化工具，这两者都有助于实施。,Chinese 并且还作为医院问责措施中的内部质量保证。对强有力且持续沟通的需求,Chinese 与新泽西州的分娩设施的合作对于该项目的成功仍然至关重要。关于实施方面仍有许多问题有待解决。,Chinese 对CCHD筛查的监测具有全国意义，因为CCHD筛查在美国已接近普及。,Chinese 与大多数州一样，立法机关要求对所有新生儿进行筛查，几乎没有豁免权，并规定了何时以及如何对特定亚群体（包括婴儿）进行筛查。,Chinese 在新生儿重症监护室。院外分娩和高海拔地区一直是全国讨论的重要话题。,Chinese 新泽西州最近完成了一项在新生儿重症监护室（NICU）进行的多州CCHD筛查评估，其结果即将公布。,Chinese 在CCHD筛查项目中，一个普遍的挑战是量化假阴性，尤其是那些未被发现的CCHD婴儿。,Chinese 通过筛查的人。将NJBR与出生证明数据进行关联，将能够评估其中一个方面。,Chinese 在潜在的假阳性人群中，然而评估假阴性问题需要大量资源，包括超越新泽西州边界的努力。,Chinese 需要开展研究来解决全国范围内普及性CCHD筛查的成本和负担问题。新泽西的经验显示报告的数量要少得多,Chinese 比现有文献所显示的筛查失败和假阳性更多。最后，需要定义CCHD筛查的随访指标。,Chinese 是否应该或可以使用与EHDI类似的随访基准来用于CCHD？如前所述，干预的时机、潜在的后遗症,Chinese 临床和长期的敏锐度与听力损失不同。我今天分享了新泽西的经验，但许多州在实施方面也做得非常出色。,Chinese CCHD筛查。对于许多州来说，数据收集仍然是一个挑战。感谢您的关注，我想,Chinese 接下来我想介绍我们的下一位演讲者，克雷格·梅森博士。[掌声] >> 谢谢你，金。,Chinese EHDI 项目最初是以新生儿普遍筛查开始的，后来扩展到长期随访。正如斯图尔特之前所描述的，,Chinese 1-2-3个月目标定义了一个流程：从不晚于1个月龄的筛查，到不晚于3个月龄的诊断评估，再到尽早干预。,Chinese 6个月以下。要对新生儿从出生到早期干预进行跟踪，需要可靠的公共卫生监测，以便,Chinese 以最大限度减少随访流失和防止需要服务的儿童在文件记录上的遗漏。美国疾控中心EHDI项目已通过支持数据收集发挥了主导作用,Chinese 以及高质量数据的使用。这导致在1-3-6流程的每一个环节中，接受服务的婴儿数量大幅增加。,Chinese 筛查率从2000年的52%上升到2014年所有新生儿的98%。被确诊的婴儿数量,Chinese 有听力损失的儿童人数已增加了7倍，每年超过6000人，这些儿童以前可能只有在错过关键发育里程碑后才会被诊断出来。,Chinese 有听力损失并接受早期干预的幼儿数量已增加近9倍，帮助了成千上万的儿童实现其全面发展潜能。,Chinese 为实现这一目标，EHDI项目从不同系统在不同时间点收集不同的数据。自2000年以来，各州已从收集汇总数据转变为,Chinese 收集并关联来自出生登记、医院、听力学家及其他医疗服务提供者的儿童级别数据。,Chinese 美国疾控中心每年开展听力筛查及随访调查，各州自愿报告筛查、诊断和早期干预率的汇总数据，,Chinese 以及失访。然而，依赖汇总数据来制定政策可能会存在问题。因此，2010年，CDC在爱荷华州试点了iEHDI项目，,Chinese 印第安纳州和内布拉斯加州开始报告经过匿名处理但能够随时间关联的季度儿童级别数据。iEHDI要求各州以相同的方式编码并报告数据，,Chinese 因此，CDC开发了一种验证工具，各州可以在提交数据之前用来检查其数据的准确性。这是提高质量和价值的重要一步。,Chinese 国家监测数据。收集完整的州级和国家级数据面临的挑战包括结构性问题,Chinese 这可能会妨碍监测。例如，在卫生部门之外访问EI数据库可能会很困难，或者收集数据也可能会有困难。,Chinese 州内或家庭分娩。缺乏标准化以及数据质量和时效性的差异可能导致EHDI数据系统中出现漏洞。,Chinese 一旦某个时间点有儿童失访，该儿童可能会持续失访并在后续随访评估中缺失。这给利用数据进行监测带来了挑战。,Chinese 以及项目改进。尽管如此，正如这些因诊断或早期干预而流失的儿童比例下降所显示的那样，EHDI 已经解决了,Chinese 在记录改进的及时性和减少失访的同时应对这些挑战。我将快速介绍几种已经使用过的策略。,Chinese 并请注意，少数几个州已经采用了这些措施来减少随访和诊断的流失。最近，CDC EHDI与各州合作开展了一项计划,Chinese 确定操作、项目和技术标准的功能规范，这些标准应当被纳入EHDI信息系统中。,Chinese 这有助于各州建立能够提供监测和项目改进所需的完整且准确数据的系统。,Chinese 国家数据委员会推动了标准化定义，以提高报告的一致性。这包括收集更多细节。,Chinese 关于EHDI活动，例如测试是否正在进行，或家庭是否未按照1-3-6流程推进。,Chinese 它鼓励扩大年度数据报告，以便更全面地展现全国EHDI活动及其影响。,Chinese 美国疾控中心EHDI通过制定HSFS项目示例，进一步推动了可靠报告的实现。EHDI还促进了电子数据传输。,Chinese 例如，整合医疗企业已经发布了NANI，新生儿入院与通知信息标准。,Chinese 这是一个消息平台，能够自动整合重要的患者入院和人口统计数据，并将其共享给指定的公共卫生机构。,Chinese 该系统旨在通过将医院信息转换为可被EHDI项目使用的格式，以提升数据的完整性和质量。,Chinese 它也是一个可以被其他公共卫生项目（如先天性心脏病筛查）借鉴的模式。即使是高质量的数据，其价值也是有限的。,Chinese 如果使用起来很困难。EHDI 有若干举措，以使数据更易于用于政策和实践的制定。年度报告由 CDC 和各位主任制定。,Chinese 各州或地区卫生和福利机构中言语和听力项目的筛查、诊断和早期干预率趋势示例。,Chinese 本幻灯片显示了2013年缅因州的报告，并包含了全国平均值和目标以供比较。报告每年生成一次。,Chinese 并直接提供给每个EHDI项目。所有带下划线的数据都可以在CDC网站上获得。报告还包括所有新生儿的病例流程。,Chinese 在该司法管辖区内，展示每个儿童从出生到筛查、再到诊断、早期干预或失访的流程。,Chinese 另一个工具是 EHDI-DASH，这是一个用于报告州和全国数据的交互式仪表板。它包括可自定义的地图和表格。,Chinese 各州已经使用EHDI-DASH来展示本州相对于其他州的表现。任何人都可以探索这些数据，以识别相关领域。,Chinese 成功或关注的问题。EHDI 还致力于向家庭提供信息。当新生儿未通过听力筛查时，,Chinese 家长可能很难找到有受过培训并配备设备为婴儿服务的听力学家的机构。这可能导致随访流失。,Chinese EHDI-PALS 是一个在线网站，家长可以在该网站上匿名回答一些关于孩子的问题，并获得一份包含最近具备设备和培训资质的服务提供者的GO代码列表。,Chinese 根据美国听力学会制定的最佳实践算法，最适合他们具体需求的方案，,Chinese 美国语言听力协会等组织。爱荷华州通过关注数据的质量和及时性，将诊断随访流失率几乎减少了一半。,Chinese 需要诊断检测的家庭能够更快地被识别和支持。2009年，诊断随访流失率,Chinese 德克萨斯州的比例超过80%。从公共卫生的角度来看，在德克萨斯这样一个新生儿数量超过其他所有州总和两倍的州，随访流失率高,Chinese 新英格兰地区在全国范围内具有不成比例的影响。通过扩大NANI和电子数据传输的使用并推广EHDI-PALS，损失,Chinese 随访率已减少近三分之一。美国疾控中心EHDI组织了由出生人数最多的五个州组成的合作伙伴关系，目标是减少流失。,Chinese 通过创新策略进行跟进，包括利用诸如电子健康记录和电子数据交换等在各州可行的技术。,Chinese 每年有15万或更多新生儿。随着各州开始评估长期影响，它们面临着技术和政策方面的挑战。,Chinese EHDI项目将《家庭教育权利与隐私法》和《残疾人教育法》第C部分的相关法规视为挑战。,Chinese 在进行长期影响研究时。由于许多州没有类似于HIPA中公共卫生豁免的规定，无法获取早期干预或教育结果数据。,Chinese 此外，儿童接受筛查时存在的政策，在他们进入幼儿园时可能已经不再实施。,Chinese 有了多个数据共享合作伙伴，一个成功的EHDI项目必须不断重新审视哪些是基于变化而可能或不可能实现的。,Chinese 在权限和管理要求方面。然而，研究确实表明，EHDI 对有听力损失的儿童具有显著益处。,Chinese 由美国疾控中心资助的EHDI发展结果研究是一项长期项目，旨在考察语言发展结果。与后期被诊断出听力损失的儿童相比，,Chinese 在6个月大之前被诊断出的儿童在2岁时有更高的表达性词汇量。这对于讲西班牙语的儿童尤其如此。,Chinese 使用与主要教育部全州测试数据关联的主要EHDI项目数据，用于分析三年级学生的阅读和数学能力水平。,Chinese 无论听力损失是否通过EHDI项目被发现，所有有听力损失的儿童。被确诊为听力损失的儿童,Chinese 通过 EHDI 识别的儿童在三年级数学标准的达标率明显高于未通过 EHDI 识别的听力损失儿童。,Chinese 类似的趋势也出现在阅读方面，尽管没有统计学意义。总之，监测项目面临挑战。,Chinese 随着他们对长期结果进行后续跟踪。这需要获得更多来源的高质量数据，包括来自领域之外的来源。,Chinese 公共卫生。跨机构共享敏感数据带来了额外的政策障碍。然而，这样的努力可以帮助家庭获得更高质量的,Chinese 为他们的孩子提供更及时的护理。他们还可以帮助医疗官员、服务提供者、政策制定者和研究人员识别政策和做法,Chinese 在帮助他们所服务的人的同时，促进对服务和项目长期影响的更深入理解。,Chinese 我想我们会先从社交媒体上的一些问题开始，如果你有的话，Susan。>> 我们有的，Shapira医生。,Chinese 美国疾病控制与预防中心（CDC）正在采取哪些措施，促进在儿童健康体检推荐时间表期间持续进行听力筛查，特别是针对这一问题,Chinese 新生儿期之后早期发现听力损失这一重要的公共卫生问题？>> 好的，我会请克雷格对此发表评论。,Chinese 是的。我认为就各个州而言，有各种各样的项目正在进行，在州一级有些州正在尝试。,Chinese 扩展他们的EHDI系统，以纳入非新生儿听力筛查的数据，以及获得性或进行性听力损失的数据。,Chinese 所以，但这又遇到了一些挑战，因为你经常在那些通常与新生儿筛查合作的系统之外工作。,Chinese 还有一个问题。哦，Schuchat博士。非常感谢您带来如此有趣的讲座。,Chinese 我有两个相关的问题。我很好奇在新泽西是否有某个活动或个人倡导者。,Chinese 把这项法律变为现实，然后关于历史，我想你们当中任何人在60年代这个项目真正开始的时候，,Chinese 是因为这个检测是针对苯丙酮尿症，还是因为你知道有人在推动我们需要做更多的检测？,Chinese 我只是有点好奇，我们什么时候会制定一项法律，什么时候又只是认为某件事是个好主意。>> 那我可以来谈谈新泽西的情况。,Chinese 有一位立法者因其亲属患有严重的先天性心脏缺陷而受到个人影响，这成为了推动该立法的动力。,Chinese 对于血斑筛查，正是罗伯特·古思里（Robert Guthrie）开发的检测方法最初实现了这一点。,Chinese 有利于检测；此前已经证明，通过家族史、通过其他受影响的儿童进行早期检测，可以改善结果。,Chinese 因为开发出了专门低含量的饮食。这是给在场不熟悉情况的人介绍的，第一个用于新生儿筛查的测试是,Chinese 对于苯丙酮尿症（PKU）或苯丙酮尿症，患有PKU的人无法……,Chinese 分解氨基酸苯丙氨酸，否则其会在体内积累并随着时间推移对神经系统造成毒性。因此，开发了低含量饮食的治疗方法,Chinese 在氨基酸苯丙氨酸中，然后补充这些个体中缺乏的一种氨基酸，叫做酪氨酸。,Chinese 所以我认为，首先是开发出了对苯丙酮尿症（PKU）有效的治疗方法，然后通过Guthrie博士的努力，开发出了……,Chinese 一种相对容易的筛查测试，可以在全人群范围内应用，从而启动全州范围的,Chinese 然后是针对苯丙酮尿症的国家新生儿筛查项目。>> 导致相对较高发病率的主要原因是什么,Chinese 随访过程中未通过听力筛查的婴儿流失率是多少？我看到大约是40%或50%。,Chinese 我认为这些项目在过去几年里一直在针对这个问题，这也是未来特别关注的领域之一，我认为接下来要重点减少损失。,Chinese 继续减少失访。一些州遇到的问题是是否,Chinese 是否需要强制报告以及教育方面向提供者或听力学家传达的其他问题,Chinese 例如，他们需要报告儿童通过听力筛查或通过听力测试的情况。,Chinese 有些人可能只报告那些被诊断出有听力损失的儿童病例，但正如我们所看到的，对于公共卫生报告来说，这一点很重要。,Chinese 获取也已经去世的儿童的完整数据。你知道，这又是那些在外部寻找时遇到的一些挑战。,Chinese 进入了一个全新的领域，即与听力学家和听力诊所合作，而不是传统的院内筛查。,Chinese 另一个问题，Susan。这个问题是专门针对Van Naarden Braun博士的，赞扬新泽西州迅速制定了一个全面的方案。,Chinese 以及周到的监测项目。您能谈谈临床界最初对假阳性结果带来额外资源负担的担忧吗？,Chinese 谢谢你。定义假阳性的这个问题比较复杂，所以我提到有25名患有CCHD的婴儿。,Chinese 这是因为筛查而被发现的，但脉搏血氧仪筛查并不是专门针对严重先天性心脏病（CCHD），所以我们还发现了另外19名婴儿。,Chinese 有非危及生命的心脏缺陷以及其他10种疾病，因此，总体而言，这项筛查带来了54个成功案例。,Chinese 剩下的婴儿是经过医院质量控制后被识别出的真假阳性婴儿。,Chinese 因此没有增加资源负担，也没有进行导致未解决的卵圆孔未闭（PFO）或动脉导管未闭（PDA）的超声心动图。有趣且令我们感到有说服力的是,Chinese "截至2016年6月30日，在大约480,000名接受筛查的婴儿中，只有52例进行了超声心动图检查。",Chinese 那些本不需要做却被做了的。在那些筛查未通过、因此进行了诊断性检查的婴儿中，,Chinese 在筛查的48万名婴儿中，只有52例不必要的超声心动图检查，没有出现不必要的转诊。,Chinese 所以我认为那些数据对我们来说反映了负担的一个方面。>> 你有问题吗？,Chinese 所以你在谈论成功的数字，那么我猜你们实际上有没有漏掉任何案例？>> 这是个很好的问题，也是一个,Chinese 我认为在全国范围内，这是一个重大讨论的一部分，旨在寻找识别假阴性的方法。,Chinese 出生缺陷监测确实是其中非常重要的一部分，并且将其与全州范围的个体级筛查数据相结合，现在我们已经开始在新泽西州收集这些数据。,Chinese 我们希望通过出生缺陷来获得更全面的情况，以识别所有这些严重先天性心脏缺陷（CCHDs），并获得他们所有的个体筛查数据。,Chinese 要了解实际通过的人数。>> 现场还有其他问题吗？如果有，请使用麦克风。,Chinese 这样网络研讨会上的人可以听到。>> 是的，您好，谢谢。对于这两点都有一些遗传指标。,Chinese 在他们的血液循环中有Rh抗体，如果他们有Rh抗体，他们就会与任何Rh阳性的人发生反应，所以如果他们,Chinese 对于任何血型是阳性的人，我们不能给他们输阳性血，我们只能给他们输阴性血。好的，所以这就是谁可以接受的。,Chinese 这个人现在让我们继续前进，还有一件事，我们也来想想另一种情况，如果这个人没有……,Chinese 甚至根本没有任何抗原，没有抗原，那叫什么？当他们没有A抗原、B抗原或Rh抗原时，我们知道那是……,Chinese 缺乏A和B是0，缺乏Rh是阴性，所以我们的万能供血者是谁？换句话说，就是O型阴性，所以是O。,Chinese 阴性也可以给这种血，好吗？他们也可以从O型阴性接受。现在来看这里，如果某人的血液发生凝集怎么办？,Chinese 任何凝集Rh的情况意味着他们是A型并且是阳性，这就是A型阳性血，所以他们是A型阳性。,Chinese 血液，再让我们回到这里，这个人会有什么类型的抗体？他们会有抗B抗体。再问，A型可以捐献给谁？A型可以捐献给A型。,Chinese AB的规则是阳性只能给阳性，所以你只能给A阳性和AB阳性。接下来是什么,Chinese 这个人是否体内有抗B抗体，所以我们不能给这个人任何带有B抗原的血液，所以他只能接受A型或O型血。,Chinese 所以你可以从A获得，或者你可以从O获得，但这个人有Rh抗体吗？没有，所以这并不重要。,Chinese 无论你给他们Rh阳性血还是Rh阴性血，因为他们没有抗体会发生反应，所以你可以把这些血给他们，他们都可以接受。,Chinese A型阴性、O型阴性、A型阳性或O型阳性，是不是很简单？我想进来做这个吧，比如现在。,Chinese 有凝集反应，所以这里有凝集反应，但在Rh这里没有凝集反应，那是为什么,Chinese 这是不是意味着我们现在已经知道了，这样就容易多了，因为我们现在知道它将会是B型，但没有Rh，所以是B阴性。,Chinese 根据那张图表，B可以给谁，你可以给B和AB，但规则说阴性可以给谁？,Chinese A型阴性可以输给A型阳性，也可以输给B型阴性，可以输给AB型阳性，可以输给B型阳性，还可以输给,Chinese AB- 现在还不错，接下来这个人血浆中会有什么类型的抗体呢？,Chinese 有抗A抗体，并且他们会有抗Rh抗体，所以你不能给他们任何含有A型的血液。,Chinese 首先，他们不能得到A型，也不能得到AB型，所以他们只能得到B型或O型，因为他们实际上只能从他们那里接收到这些。,Chinese 只能从B和O真正接受，O总是一个万能供体，所以你总是可以把O放进去。现在让我们回到这件事上，他们是怎么……,Chinese 他们的血浆中含有Rh抗体，因此不能接受任何Rh阳性者的血液，所以这意味着他们只能接受B型阴性血。,Chinese O型阴性很简单，对吧？现在让我们做下一个。如果它在B中凝集，并且在Rh中也凝集，会怎么样？,Chinese 那是不是意味着他们是B型阳性，对吧？所以是B型阳性可以给谁？可以给B型和AB型。那他们有什么抗体？,Chinese 这个人的血液中有抗A和抗A抗体。接下来，如果这个人是B阳性，阳性只能输给阳性，所以……,Chinese 他们只能捐献给B型阳性和AB型阳性的人，他们能从谁那里接受？他们只是不能……,Chinese 接受来自任何拥有B型或O型血的人，因此他们不能接受来自A型或AB型血的人，所以他们只能接受来自B型和O型血的人。,Chinese 如果你看一下，这个人会有什么？你有任何Rh抗体吗？没有，所以不管他是Rh阳性还是Rh阴性，都无所谓，没有关系。,Chinese 兼容性，因此你可以接受B型阳性、O型阳性、B型阴性和O型阴性。好了好了，我们去做一些事情吧。,Chinese 更多例子在这里，我们来到这里，假设这个人在A中有聚集，在B中也有聚集。,Chinese 但是Rh没有凝集，这意味着他们是AB-。好的，所以第一个是AB-，所以这个人是AB-对吧。,Chinese 那这对他们的抗体意味着什么？他们的血浆循环中会有什么？他们的血浆中会有抗Rh抗体，对吧，所以……,Chinese 他们有抗Rh抗体，他们可以把血捐给谁，比如AB型，如果你看表格，AB型只能把血捐给自己，因为AB型是,Chinese 万能受血者，所以我们一直在接受所有人的血，但他不喜欢捐献给别人，只愿意捐给自己，所以他只能给AB型。,Chinese 规则是AB-，所以阴性可以给阴性或阳性，所以你可以给AB-，那就会是阳性，那么如果……,Chinese 在他的循环系统中，其他的是Rh抗体，但他没有抗体，也没有B抗体，所以这意味着我可以给他A型血、B型血和AB型血。,Chinese 对，所以如果你再想一想，谁可以捐献给任何人？O型，O型总是可以捐给任何需要的人，所以他们可以接受。,Chinese 从0开始，我们将要接收，他们可以从A接收，他们可以从B接收，他们可以从AB接收，并且,Chinese 他们可以从O型接受，但他们的血浆循环中有什么？他们有Rh抗体，所以如果有人决定给,Chinese 这个人是阳性血，如果与阳性血相互作用会引起凝集反应，所以他们不能接受阳性血，只能接受阴性血。,Chinese 可以从A阴性、B阴性、AB阴性和O阴性接受。好的，现在做下一个，假设这个人实际上有……,Chinese 这里、这里和这里有凝集，所以这个人现在是B+。那么AB型可以输给谁？他只能输给自己，同样如此。,Chinese 事物只能给予自身，那么我们遵循规则，正的只能给予正的，所以这就是AB。,Chinese 阳性在这里，就是这样，再次接收，这个人是万能受体，所以他喜欢从每个人那里接收，所以,Chinese 他又可以从A、B、自己和O接受（血液），那么根据证据循环，他没有Rh抗体，所以,Chinese 这是一个完美的受体，他可以接受任何人的血液，不管血型是什么，也不管Rh因子如何，所以他可以接受A型血。,Chinese B型阳性和阴性，AB型阳性和阴性，O型阳性和阴性，很简单，对吧,Chinese 好，现在我们过来这里做这个。假设这个人完全没有任何凝集，没有。,Chinese 完全没有凝集，我知道如果他们没有A，也没有B，那就是O型，而且他们没有Rh。,Chinese O型阴性，O型阴性，如果他们是O型阴性，他们没有A抗原，也没有B抗原。,Chinese 他们没有Rh抗原，所以他们的血浆循环中会有什么？他们的血浆中会有所有的抗体，他们会……,Chinese 有A抗体，他们会有B抗体，并且他们会有Rh抗体，所以如果你想一想，谁,Chinese 他们实际上可以捐献给任何人，因为他们完全没有抗原，所以无论接受者的血浆循环中有什么都无所谓。,Chinese 这无关紧要，因为他没有抗原可供攻击，所以他实际上可以给任何人输血，他可以给A型、B型、AB型和他自己输血，而且他是阴性。,Chinese 负可以给负或正，所以你有正负正负正负正负，但接收，看他,Chinese 他什么都不能从Jack那里接受，对吧？他不能从A型接受，不能从B型接受，也不能接受任何Rh，因为他体内有所有可以攻击的抗体。,Chinese 所以他实际上只能从自己那里接受，就是说他只能从自己那里接受，所以他是个很好的捐献者。,Chinese 但是作为接受者却很糟糕，而且为什么只能是阴性呢？因为如果你试图给他们输Rh阳性的血液，Rh,Chinese 抗体会攻击它，过来这里。如果这个人在A中不凝集，在B中也不凝集，但在……中凝集，会怎么样,Chinese Rh，这个人既不是A型也不是B型，那就是O型，Rh凝集是阳性，那就是O型阳性，所以这个人是O型阳性。,Chinese 你知道我们可以捐给谁吗？我们可以捐给所有人，他是万能供体，对吧？但具体的我们会讲到是哪一种，所以A你可以……,Chinese 给A，他可以给B，他可以给AB，他也可以给自己，但阳性只能给阳性，不能给阴性，所以你只能,Chinese 可以输给A型阳性、B型阳性、AB型阳性和O型阳性，这个人在血液循环中有什么类型的抗体？,Chinese 有A抗体和抗B抗体，所以如果你试图给这个人输A型血、B型血或AB型血的话，会,Chinese 实际上会导致凝集，所以那不好，我们不希望那样，所以他不能接受，他只能接受O型。一般来说，你只能接受来自,Chinese 他本身只能接受O型血，但这个人有Rh抗体吗？没有，所以因为他没有Rh。,Chinese 抗体——无论你给他什么类型的血，无论是阳性还是阴性，他们都没有抗体去攻击它，所以这个人,Chinese 只能接受O型阳性或O型阴性，就是这样。现在，在我们结束之前，我想谈谈其中一个最,Chinese 危险的不匹配输血，但实际上这是内源性的，实际上发生在这个人的体内，所以当女性怀孕时，通常并不是问题。,Chinese 在第一次分娩时，有时甚至在第二次分娩时也不会发生，实际上，每次分娩时这种几率可能都会增加，比如说母亲……,Chinese 母亲是Rh阴性，而婴儿是Rh阳性，所以这又不是一个,Chinese 在第一次分娩时可能不会出现问题，有时甚至在第二次分娩时也不会出现问题，但如果婴儿已经是阳性，每次分娩时出现问题的几率都会增加。,Chinese 这意味着它的细胞膜上必须有Rh抗原，所以你看，这里有这个Rh抗原，而这个婴儿，这就是你的胎盘和输卵管。,Chinese 这是你的宝宝，它有Rh抗原，就在这里，所以在第一次分娩时，Rh抗原就存在，每当胎盘剥离时,Chinese 实际上，来自子宫的一些胎儿的血液确实可以渗入母亲的血液中，每当母亲接收到这些时,Chinese Rh阳性血液，假设她是Rh阴性，所以她没有任何抗体，所以看，这个实际的婴儿红细胞泄漏到了,Chinese 母亲在第一次分娩时的循环，所以第一次分娩是没问题的，对吧？因为母亲没有Rh抗体，除非她实际上经历过某种类型的……,Chinese 如果这些红细胞现在泄漏到这里，就会发生输血不匹配。看，它这里有Rh抗原，如果有Rh抗原，母亲的……,Chinese 免疫系统会在第二次分娩时对大型抗原产生抗体，所以现在在第二次分娩时，假设这个人她有……,Chinese 另一个婴儿由于极其不幸的巧合是Rh阳性，现在她体内有了抗Rh抗体，所以在第一次分娩时，她的免疫系统……假设这是她的,Chinese 免疫系统会在实际发生这种不匹配输血时产生这些抗体,Chinese 婴儿，但现在请看在第二次分娩时会发生什么，如果母亲再次怀有Rh阳性的婴儿，这些,Chinese 抗体可以穿过胎盘，另一种是IgG抗体，IgG抗体或IgM抗体实际上，特别是IgG。,Chinese 抗体可以通过胎盘，看看这里发生了什么——它过来并攻击，它攻击这个婴儿的红细胞，如果这些,Chinese 抗体攻击这个婴儿的红细胞，导致凝集和溶血，那么这个婴儿就会出现溶血性贫血，这是一个非常,Chinese 非常严重的状况，因为它实际上会破坏大量婴儿的红细胞，使胆红素水平升至最高，并且实际上可以,Chinese 导致核黄疸和智力迟钝，这个婴儿会出现许多问题，这种情况被称为新生儿溶血病，或者,Chinese 好的，下一个问题来自MiO Shaw one。嗨，MiO Shaw one，你问我，如何判断泡沫是肾脏问题引起的，还是只是因为用力排尿产生的？,Chinese 指的是我总是说如果你看到尿液中有气泡或泡沫，那可能是肾脏疾病的迹象，你如何区分两者？非常好的问题。好的，所以是这样的，当……,Chinese 你用力小便，或者即使只是正常小便时，看看马桶，是的，我希望每个人都回头看看，或者往前看，当你小便时看看从你身体里出来的东西。如果有一些很小、很少的泡沫，是的，那可能……,Chinese 要么正常，要么如果你在有树林的地方小便，那么你可能会有更多的尿液泡沫。当我说到肾脏问题时，我指的是非常多泡沫的尿液，就像泡沫一样，如果你想的话。,Chinese 关于那些啤酒广告，他们在酒吧龙头前，拿着冰镇啤酒，杯子里堆满了白色泡沫。我说的就是那种泡沫，但说实话，这里并没有。,Chinese 仅凭外观看是无法知道100的，你必须接受检测，所以当你去看医生做常规体检时，如果你因为听力中有气泡而去看医生，那么你……,Chinese 让他们检测你的尿液，他们可以检测一次性尿样，也就是只取一次样本，然后进行尿液分析，这样可以评估你是否有蛋白质过多，比如一个加号、两个加号、三个加号这样的结果。,Chinese 这只是一个常规筛查测试，他们也可以用你的尿液样本做一个更具体的测试，就是一次性尿液样本，用来检测你的尿蛋白与肌酐比值或尿白蛋白。,Chinese 肌酐比值，这可以让你了解尿液中是否有过多的蛋白质，但实际上最准确的方法是做一个24小时尿液检测，把你每一滴尿都收集起来。,Chinese 你需要在24小时内把尿液收集在一个容器里，并且这个容器必须放在冰箱里保持低温。是的，或者你也可以拿一个桶或者一个装满冰块的保鲜盒，把它放在马桶旁边。,Chinese 并且收集尿液，检查你24小时内有多少尿液，如果量过多，那就是你知道的方法。气泡或泡沫只能给你一个提示，但唯一知道的方法就是这样。,Chinese 最权威的方法是去看你的医生并进行实验室检测，这是个很好的问题。下一个问题来自 arletto liver 83。谢谢你的提问，你问道：Frita 医生，你是否正在接受……,Chinese 新病人吗？如果是的话，你在哪里？其实我现在正好在接收新病人。我的诊所在佐治亚州亚特兰大，但现在我也提供上门服务。,Chinese 远程医疗咨询服务，无论你身处世界何地，都可以与我交流，我们可以进行医疗对话，我可以为你提供个性化的信息，只需确保你点击,Chinese 你可以点击链接进入我的个人资料，今天就可以预约。我会和你交流，认真花时间为你提供世界级的健康建议，不只是泛泛的建议。,Chinese 为您提供个性化建议，所以是的，我正在通过我的VIP私人远程医疗服务接收新患者，因为我相信每个人都应当享有世界级的医疗服务。,Chinese 我在这里就是要为你解答，非常感谢你的提问。好，接下来的这个问题非常重要，来自用户Dash e i 8 f c 4 i t six H，非常感谢你的提问。,Chinese 你提到的问题是我有泡沫尿，我做了检查，发现有蛋白质的痕迹，我该如何解决这个问题？这是一个非常非常重要的问题。首先，我很抱歉你正在经历这些。,Chinese 我很高兴你分享了这个问题，我感谢你，因为这让我有机会为所有可能正在经历同样问题的人解答这个问题。正如我们所讨论的，尿液有泡沫可能……,Chinese 这可能是体内有蛋白质的迹象，而在你的情况下，你完全按照应该做的去做了，你进行了检测以确认你体内有蛋白质，但现在的问题是，这个量是否显著。,Chinese 蛋白质的存在是否令人担忧，还是说这只是你知道的一点点蛋白，比如所谓的体位性蛋白尿，这没什么大不了的？现在是时候进行检查了，一旦你做了检查……,Chinese 进行检查，确切了解你为什么会有尿液中的异常，这样你就会知道如何处理。如果尿液中只是有微量蛋白，这可能有很多原因，可能是你运动后出现的。,Chinese 晨跑或者一大早你就有大量的蛋白尿，所以你首先要做的就是去做24小时尿检，去找你的医生，在这个时候我建议你让医生把你转诊给肾脏科医生，也就是专门治疗肾脏疾病的专家，让他们来帮你检查。,Chinese 做一个24小时尿检，以准确了解你有多少蛋白质，看是否在24小时内少于300毫克。如果是这样，可能不太令人担忧，但如果高于这个数值，比如有一克蛋白质的话……,Chinese 当然，如果24小时内蛋白质超过三克或三千毫克，这可能是非常严重肾脏疾病的迹象。尿液中正常应为零毫克蛋白质。,Chinese 或者只有极少量的蛋白质，出现蛋白质是肾脏有某些不太正常情况的迹象，如果这些蛋白质确实来自肾脏的话，你的肾脏也会……,Chinese 医生会帮你弄清楚这一点，所以你需要做24小时尿检来准确了解具体情况，根据医生的发现，他们还会做血液检查或筛查，看看你是否有红斑狼疮，你是否……,Chinese 有肝炎吗？你有类风湿性关节炎吗？你有糖尿病吗？实际上，糖尿病是尿中出现蛋白最常见的原因。你有高血压吗？高血压是否导致了蛋白尿？,Chinese 尿液中有很多种可能性，但最终需要你的肾脏医生来帮助找出原因，弄清楚为什么你的尿液中有蛋白。如果你的医生仅通过病史、血液检查和尿液检查无法查明原因，你可能实际上需要进行肾脏活检。,Chinese 再次咨询你的医生，转诊给肾脏科医生，因为这些都是医生在试图找出原因时会思考的问题。所以是的，你首先要找出原因，这样才能找到治疗方法。你还需要了解的一件事是你的……,Chinese 肾功能，这是个问题吗？你有慢性肾病（CKD）吗？如果有，并且你的eGFR（估算肾小球滤过率）低于60，好吧，低于每分钟60毫升,Chinese 那么适度限制饮食中的蛋白质，可能有助于补偿你通过尿液流失的一些蛋白质，比如每公斤体重每天0.6到0.8克。,Chinese 一公斤，或者每天24小时内摄入60到80毫克的蛋白质，咨询你的医生，咨询你的注册营养师，以了解最终结论，你已经做了绝对正确的事情。,Chinese 发现你的尿液中有一些蛋白，但你需要弄清楚这有多严重，或者它根本不严重。我很欣赏你直面这个问题，并且把它放在优先位置。,Chinese 你的健康，我非常感谢你的支持，也感谢你把这个问题带给我，这样我就可以分享它，让每个人都能得到帮助。我很感激你，祝你一切安好。好了，这个问题来自lipsticks bullets 4075。你好，lipsticks bullets，我很喜欢这个名字。,Chinese 嗯，好吧，你的问题是关于燕麦的。你问我推荐哪种燕麦，以及如何把它们做成健康的零食或餐点。另外，吃自制鳄梨酱是一件常见的事吗，还有什么……,Chinese 你会和烤鸡一起吃它吗？好吧，那我们先从燕麦开始，因为信不信由你，燕麦其实有点争议。我们知道燕麦可以是很好的谷物来源，对吧？它们含有大量的纤维和矿物质，对健康有益。,Chinese 它们可以让你有饱腹感，可以抑制你的食欲，但也可能存在一些问题。所以，为了回答这个问题，我推荐的燕麦种类是钢切燕麦，钢切燕麦因为它们有……,Chinese 几乎没有经过加工，这意味着它们保留了大部分健康益处，对吧？它们含有纤维，没有添加糖，也没有添加盐，你仍然需要注意。,Chinese 看标签并确保燕麦是无麸质的。燕麦本身是无麸质的，但你要确保它们在加工过程中没有与含麸质的东西混合。,Chinese 所以要确保它们被标注为无麸质和有机的，这样的燕麦是我最推荐的。好的，钢切燕麦，无麸质，没错，我的建议就是这样。,Chinese 把我的燕麦做成健康的零食或餐点，我喜欢把两杯燕麦和两杯杏仁奶混合在一起，然后我喜欢加一些水果，比如蓝莓或覆盆子。,Chinese 草莓、香蕉，甚至我都尽量选择富含抗氧化剂的水果，对吧，富含维生素、矿物质和营养素，这是一种我喜欢享用燕麦的美味方式。现在这里是,Chinese 需要注意的一点是，特别是如果你有糖尿病或糖尿病前期，那么如果你吃了很多水果，甚至是燕麦，在某些情况下也可能会导致血糖升高。,Chinese 所以你要确保咨询你的医生，并且要适量食用。燕麦还有一个棘手的地方，我们通常把燕麦当作早餐食品，对吧？哦，让我用一些燕麦或燕麦粥开始新的一天。但关于燕麦，有一件有趣的事情。,Chinese 那是因为它们含有褪黑素，而我们知道褪黑素可以帮助你更好地入睡，所以早上吃燕麦可能会让你感到困倦，因此这可能并不是,Chinese 最好的主意是把燕麦留到一天中的晚些时候吃，或者在你准备休息的时候，甚至当作零食吃，你知道，就是在快要睡觉的时候，也许提前几小时吃。,Chinese 该睡觉了，因为褪黑素现在真的可能会影响你，让你犯困。现在来说说鳄梨酱，天哪，你们都知道我喜欢鳄梨酱。鳄梨酱当然是用牛油果做的，你可以……,Chinese 拿你的牛油果，它富含钾和健康的脂肪，真的是对你很有益的食物，牛油果。但如果你要做鳄梨酱，你要确保不要加太多,Chinese 加很多盐的话，你就会破坏牛油果的健康益处，不要加盐，而是加其他香料。我喜欢加辣椒碎或者红辣椒，甚至柠檬皮屑，有时候我还会刨一点洋葱进去，然后一起吃。,Chinese 这样做鳄梨酱的话，自制的鳄梨酱本身其实真的没什么不好，真的对你没什么坏处，你没有加很多盐和其他东西。让人出问题的是……,Chinese 当他们用这些高脂肪、高盐分的加工薯片吃鳄梨酱时，吃很多这些咸薯片才是真正让你陷入麻烦的原因，所以我其实喜欢吃我的……,Chinese 自制鳄梨酱单独吃，或者切一些蔬菜，比如胡萝卜片，或者拿一些西兰花或芹菜，你也可以这样吃鳄梨酱，不过我还没试过。,Chinese 鳄梨酱配烤鸡，说实话，这真的有点多，真的有点多。但如果你确实吃鸡肉，确保只吃白肉，并且把皮去掉，这样你就可以吃了。,Chinese 以最健康的方式食用鸡肉，享受瘦肉蛋白带来的好处。感谢你的提问，lipsticks bullets。好的，hello ayetos roccos Mike one five one five，你问道：,Chinese 高血压会导致腿部和脚部水肿吗？好的，当你谈论水肿时，你说的是肿胀，对吧？那是指可能发生的肿胀或浮肿。,Chinese 你的腿和脚可能会让你的袜子变紧，留下压痕，或者让你的一些鞋子变紧，高血压会导致这种情况吗？简短的回答是会，但更深层的问题是，高血压确实可以导致腿和脚肿胀，但也有其他健康过程会导致这种情况。,Chinese 腿和脚的水肿可能导致高血压，那么到底是先有鸡还是先有蛋，先有蛋还是先有鸡呢？让我们来谈谈这个问题。如果你有高血压，它可能会导致血管壁受损，对吧？它可能会导致内皮细胞的剪切或损伤。,Chinese 是的，你也可能出现渗漏或水肿，高血压还会影响你的肾脏。高血压是导致肾衰竭的第二大原因，所以如果你有肾脏问题……,Chinese 损伤，或者如果你开始出现一些肾脏疾病的迹象，这会影响你代谢钠的方式——你如何保留钠或者如何排出钠，如果你保留了过多的钠……,Chinese 钠会导致你的脚和腿肿胀，所以是的，高血压确实会导致脚和腿的水肿，但还有其他一些疾病过程也会导致你体内潴留。,Chinese 如果你体内滞留液体，如果你有水肿，如果你的血管内液体增多，增加的液体会导致你把血管壁向外推，对血管壁产生高压，这种高压会导致高血压，所以肿胀,Chinese 也可能导致高血压。最重要的是，确保你定期看医生，了解自己的血压情况，查明原因，并且,Chinese 你正在维持一个健康的血压，非常感谢你的提问。你好，love blue 8017，我很喜欢这个名字，love blue 8017，谢谢你的提问。你问高血压是否可以……,Chinese 引起胸痛或压迫感，或者降压药实际上会导致胸痛或压迫感吗？绝对可以，高血压确实会引起胸痛，高血压是主要的……,Chinese 心脏病的原因，好吧，心脏病是美国人的头号杀手。高血压也会导致中风，高血压还是第二大,Chinese 导致肾衰竭的主要原因，所以当我在透析室见到我的病人时，他们大多数都有高血压，正是高血压才是问题所在，所以你要确保它被控制住。,Chinese 另一个问题是关于降血压药物的，这是个非常好的问题，因为确实有些药物人们可能会有反应，他们可能会对药物产生反应。,Chinese 这可能会导致他们出现心悸，但总的来说，当你的医生，尤其是一位你信任的医生，给你开药时，他们是有原因才给你开这种药的。,Chinese 因为他们已经进行了研究，并且知道那种药物的益处远远超过任何风险，所以如果你担心某种药物正在引起问题，请不要……,Chinese 只要停止用药，联系你的医生，或者根据具体情况（比如胸痛）去急诊室。这里有一件非常重要的事情，我希望患者能够理解，这与高血压药物有关，而我们作为医生……,Chinese 如果你一直生活在非常高的血压下，尤其是当你已经到了没有症状、没有胸痛、没有呼吸急促、没有流鼻血的地步时，我们并不总是能很好地解释这种情况，那么你的身体已经适应了。,Chinese 由于高血压，它一直在保护你免受症状的影响，但这并不一定是好事，因为虽然你没有出现症状，你的身体仍然在被高血压损害。所以当我们开始给你用降压药时，现在……,Chinese 我们正在调整，并且在告诉你的身体去适应正常的血压，所以当你的血压开始下降趋于正常时，你的身体会开始感觉到，哦不,Chinese 这对我来说并不正常，你的身体可能会感到非常头晕，甚至恶心，或者出现心悸，或者只是出现一些严重的问题，你可能会对自己说，哦，我……,Chinese 服用那些药物后，现在我的血压变得正常了，但我感觉不舒服，你可能会对自己说，好吧，这意味着低血压对我来说并不正常，或者说,Chinese 我对这种药物过敏，但情况并不一定如此，通常你需要给你的身体两到三周的时间来适应。你的身体已经习惯了高血压，需要时间让你的身体适应正常的血压。,Chinese 事实是，在你的身体适应的过程中，你可能会感到生病、疲倦或恶心。如果你能坚持两到三周，通常你会感觉好转，你的身体也会因此受益。,Chinese 正常的血压，你的身体会感激正常的血压，但这是我们很多医生在给病人用药时没有告诉他们的。当你服用药物，你的身体需要适应正常的血压时，你不一定会真的感觉良好。,Chinese 这并不意味着你对这种药物过敏，一定要与你的医生进行非常开放和直接的交流，不要自行停药，为了你的健康请和医生沟通。谢谢你的提问，但高血压确实是……,Chinese 怀疑会引起胸痛，并可能导致心脏病。好吧，我们再做一个。最后一个问题来自 utilda Brown 3936。你好，utilda Brown，你问的是：2 型糖尿病比 1 型糖尿病更严重吗？,Chinese 1型糖尿病，简而言之，它们都是坏消息，所以你要管理它们，并且如果可以的话要预防它们。至于1型糖尿病，那就是以前被称为的那种。,Chinese 青少年糖尿病往往发生在比成年人更年轻的人身上，这是因为你的细胞没有产生胰岛素，你的胰腺细胞没有制造胰岛素。,Chinese 正常运作，因此你需要依赖胰岛素，好吗？你需要胰岛素来治疗2型糖尿病。我们似乎更常听到2型糖尿病，实际上关于2型糖尿病，确实有……,Chinese 有很多事情你可以做来预防它，尤其是对于许多患有肥胖症或超重的人来说，这会让他们面临更高的风险，或者当他们吃得很多的时候。,Chinese 加工食品，他们往往在晚年患上2型糖尿病，尽管现在有越来越多的儿童因肥胖而更早患上2型糖尿病，这两种情况都会导致终末器官损伤，也就是说，无论是1型糖尿病还是2型糖尿病，都会如此。,Chinese 实际上，糖尿病可能导致肾衰竭，事实上，糖尿病是美国肾衰竭的首要原因。糖尿病还可能导致心脏病，1型和2型糖尿病都可能导致这些问题。,Chinese 导致失明，好吧，你在1型和2型糖尿病中都可能患上糖尿病视网膜病变。糖尿病会增加中风和心脏病发作的风险，无论是1型还是2型。你明白了吗？,Chinese 唯一关于1型糖尿病的是，由于人们往往在较年轻的年龄被诊断出来，这意味着身体受到疾病损害的时间跨度更长。,Chinese 然而，他们却是最有可能与大多数镰状细胞病患者完全匹配的人。我可以筛查一千份高加索人捐献的血液，可能都找不到一个。,Chinese 为我的镰状细胞病患者特别匹配的产品。但如果我筛查一千份非裔美国人捐献的血液，可能会找到几百份能够与我们的镰状细胞病患者匹配的血液。,Chinese 那这是为什么呢？这与抗原有关。你可能不知道，我们的红细胞上有抗原。抗原是我们红细胞表面上的亚型。,Chinese 已知存在350多种不同的抗原。我们的基因决定了我们拥有和缺乏哪些抗原。在输血时，,Chinese 病人不仅必须接受与其血型相匹配的血液，还必须接受与其抗原型谱相匹配的血液。有一群人在幕后工作，,Chinese 日夜寻找血液，试图找到具有完美抗原组合、能够为镰状细胞病患者提供帮助的血液，正如你将要看到的，这往往就像大海捞针一样困难。,Chinese 你会注意到，这个单位是大C、大K、FYA，或者Duffy A和B阴性。听起来可能像是一个秘密代码……,Chinese 这个真的非常非常好。但实际上它们是抗原的名称。这是一个非常稀有的血型单位，确实与我们的一位镰状细胞病患者相匹配。,Chinese 当涉及到寻找完美匹配时，一切都归结为一件事。这一切都取决于抗原，无论它们是否存在。全天候，,Chinese OneBlood参考实验室团队正在为镰状细胞病患者检测和筛查献血，寻找具有完全正确组合的合适血液单位,Chinese 抗原。OneBlood从不休息。我们在深夜会接到紧急请求。我们在圣诞节早晨也会接到紧急请求。人们在需要血液的时候，就是需要血液。,Chinese 满足这一需求需要多样化的血液供应。这就是我们所说的全球抗原频率。这告诉我们的是某种抗原类型在我们中出现的频率。,Chinese 人口中。对于许多镰状细胞病患者来说，最有可能拥有完美抗原组合的人群是非裔美国人。你会注意到，这里Duffy抗原在66%的高加索人中出现。,Chinese 但这种情况只发生在10%的非裔美国人中，在白人群体中我找到的几率不到34%。我可以找到，但只有34%的几率。,Chinese 但是如果我筛查非裔美国人献血者，我有90%的机会能找到Duffy阴性、与我的镰状细胞病患者不匹配的血液制品。,Chinese 你会注意到，如果我需要一个Duffy三阴性的血型，100%的高加索人都会有这个血型，但超过70%的非裔美国人会缺乏这个血型。,Chinese 所以当我需要找到Duffy三型阴性的血型时，我在高加索人群中是找不到的。我只能在我们的非洲人群中找到Duffy三型阴性的血型。,Chinese 美国捐赠者。我们在这里针对非裔美国捐赠者，以便为我们的镰状细胞病患者提供这些特别匹配的产品。,Chinese 要找到那种组合有多难？很难，非常难。需要一个团队付出大量的努力和奉献，而我们非常,Chinese 很幸运在OneBlood这里有一支致力于此的优秀团队。当发现稀有血液时，会被仔细分类、特别标记并储存。有些会被立即使用。,Chinese 其他人则前往深度冷冻库，在那里可以储存长达10年。这种小e阴性也极为罕见。我们必须筛查100名献血者，才能找到一名真正阴性的献血者。,Chinese 所以这就是一个相当罕见的血型。镰状细胞病患者对稀有血型的需求一直存在，而增加供应的唯一方法就是提高献血者的多样性。,Chinese 人口。通常，献血者群体的多样性可能没有我们期望的那么高。如果献血者群体更加多样化，我们就会有更多机会筛查更多血液单位，并能够,Chinese 为我们的镰状细胞病患者提供更多特别匹配的血液。OneBlood在其服务区域内设有多个参考实验室，团队成员正在这些实验室中对血液供应进行检测和筛查，以寻找血液的来源。,Chinese 为众多患者寻找匹配者，但他们所寻找的大部分配型将用于镰状细胞病患者。事实上，在我们北卡罗来纳地区，,Chinese 那里的实验室有65%的运营专注于寻找镰状细胞匹配。在我们迈阿密的实验室，这一比例是45%，在杰克逊维尔和塔拉哈西也是如此。,Chinese 在奥兰多是35%，在圣彼得堡是25%。如果我们的血型更加多样化，他们可以更快地找到匹配者。,Chinese 供应。因为筛查合适的族群，可以更容易、更快地为我们的镰状细胞病患者找到特别匹配的血液制品。,Chinese 镰状细胞病患者。OneBlood不仅为我们地区的镰状细胞病患者提供稀有血液，还为世界各地的患者提供。今年七月，我们向巴黎运送了两袋极其稀有的血液，以帮助治疗一位非常,Chinese 生病的10岁男孩。他的镰状细胞贫血非常严重，需要进行骨髓移植，而这需要额外的血液来改善这个小男孩的状况。,Chinese 他需要在骨髓移植前15天接受五个单位的血液。多亏了OneBlood广泛的抗原检测项目，我们已经从一位与孩子输血相匹配的捐献者那里找到了两个单位的血液。,Chinese 需求。我们很幸运在南佛罗里达地区找到了两个非常特殊的设备。所以我们打包了这些设备，把它们送到巴黎，这将有助于,Chinese 将来为他们的孩子进行骨髓移植。因此，为了完成将骨髓移植给他以治愈他的过程，我们大约输注了10个单位的血液，以便我们能够继续帮助,Chinese 给病人输血。我们需要检测大约十万人，才能找到一个匹配的血液单位。最近一次检查时，他们只找到了四个单位，但再次说明，,Chinese 他们需要多达10个单位的特殊配型血液，才能进行骨髓移植。镰状细胞病患者的家庭常常受到亲人病情的影响。,Chinese 疾病。OneBlood 的 Sarina Fazan 向我们展示了一位 OneBlood 团队成员如何将他妻子与镰状细胞病的抗争转化为招募更多非裔美国人的使命,Chinese 捐献者不仅拯救了他妻子的生命，也拯救了其他镰状细胞病患者的生命。作为一名母亲，Hynees Garcia 努力为家人保持坚强。,Chinese 但有时候这在身体上很困难。她所有的血细胞都有问题。Hynees患有镰状细胞病。这是一种无法治愈的血液疾病。,Chinese 我只是……也许今晚晚些时候会进医院。这就是镰状细胞病的情况。她天生患有镰状细胞病。像她这样的病人没有足够健康的红细胞。,Chinese 这些细胞对于将氧气输送到全身至关重要。由于缺氧以及它们在血管中被卡住，这就是导致疼痛的原因。,Chinese 这让海尼斯极度需要输血。她唯一的生命线来自愿意捐血的志愿者。他们不仅仅是在拯救一个生命，他们是在拯救整个家庭。,Chinese 但对海妮丝来说，获得她急需的血液更加困难。与她基因特征相匹配的献血者更为犹豫。她的丈夫埃德森就是其中之一。,Chinese 在我成长的过程中，我并不知道捐赠的重要性。你知道，直到有一天献血车开到了我曾经工作的地方，你知道，,Chinese 那位女士让我捐献，我对她说我不想捐献。你知道，我很害怕。害怕捐献是导致非洲裔和西班牙裔捐血人数较少的一个原因。,Chinese 另一个原因是缺乏意识，但那天埃德森没有让恐惧阻止自己。对妻子的爱以及那辆献血车占据了他内心的主导地位，这一切改变了他。,Chinese 他的一生。我在血液中心工作，嗯，我在那里已经12年了。他在OneBlood的工作是招募少数族裔献血者，并向他们宣传为什么这很重要。,Chinese 对他们来说，献血很重要。对埃德森来说，在OneBlood工作不仅仅是一份工作。这是个人的事情。不，这是一项巨大的挑战。我热爱我的工作。你知道的，我……,Chinese 我之所以有动力，是因为我的妻子，还有他们的孩子们。Hynees最需要输血的时候，是在两个女儿出生的时候。,Chinese 我曾经接受过最重要的献血是在我分娩的时候。埃德森会向潜在的献血者坦率地分享这个故事。,Chinese 嗯，如果没有输血，你知道的，我觉得我的妻子今天可能还活不下来。这让我感到非常感激，也让我非常幸福。事实上，,Chinese 你知道，他不仅有机会为他的妻子这样做，也能为其他人这样做。所以，所有患有镰状细胞病的人都有希望再享受新的一天。,Chinese 当妈妈充满活力时，真的很有趣。为OneBlood。我是Sarina Fazan。与镰状细胞病及其所有挑战共处是一回事，,Chinese 但作为一名与这种疾病共存的医生则是另一回事，而这位奥兰多的医生正在与镰状细胞病的影响作斗争，并以极大的方式将此事公之于众。她的影响力遍及全球。,Chinese 她希望帮助那些患有镰状细胞病的人，并改变我们所有人对这种疾病的看法以及我们能为此做些什么。大家好，欢迎收听新一期的《Dr. Simone说》。,Chinese 我是一个患有镰状细胞疾病的医生。对于西蒙妮·乌万医生来说，分享她与镰状细胞疾病共处的生活已经成为她的新职业。,Chinese 即使在她觉得自己不太行的日子里。不是只有我站在巅峰的时候，而是在我身处低谷的时候。那时，那时我才更想与你们联系。,Chinese 在她位于奥兰多的家中，她通过自己的YouTube频道、Facebook论坛以及其他社交媒体形式与全球各地的人们联系。这一切都源于她的畅销书《医生在病人体内：,Chinese 带着镰状细胞病和慢性疼痛勇敢追梦。我虽然停止了练习，但我不必让那些知识荒废。我可以在其他地方运用它。,Chinese 有人需要它。很多人经历的事情甚至还没有写进教科书里，但我也经历过。,Chinese 像大多数镰状细胞病患者一样，她依赖献血者来帮助自己生存。我很容易就得到了。我会告诉别人，呃，我很容易就输过200多单位的血。嗯，我，你知道，,Chinese 我现在四十多岁，尤其是在我刚被诊断出来的时候，甚至在被诊断之前，他们还不知道我得了什么。我在十二岁时差点死去。,Chinese 我接受了大量输血。你知道的，就在一个月的时间里。镰状细胞病已经造成了很大影响。连呼吸都很困难。,Chinese 迫使她不得不依赖辅助氧气。我从那时起就一直在用，每天24小时、一周7天。我必须带着它睡觉。,Chinese 她说她能与其他与镰状细胞病作斗争的人产生共鸣，是因为她理解那种痛苦。你知道，真的有太多太多的痛苦。,Chinese 一直都有骨痛。你知道吗，我以前常跟我丈夫说，如果我没有得这种病，我会以为他们在撒谎，怎么可能有那么多的疼痛还能……,Chinese 要活下去。而现在，她正在恳请非裔美国人社区捐献血液，以帮助像她一样的人。你永远不知道什么时候轮到你真正需要，,Chinese 比如说，来自你自己社区的配对输血。嗯，所以，我，我只是想敦促大家，呃，,Chinese 去捐赠吧，我相信善意会回报到你身上。没有它，我们无法生存。基本上会早逝。嗯，,Chinese 我已经看着太多朋友去世，很多时候你看不到一张脸。但这就是我的脸，而我的脸代表了我非洲同胞中的许多人。,Chinese 美国社区中有些人需要依靠输血来维持生命。Uwan医生正在撰写第二本书，面向医疗界，以帮助他们更好地理解镰状细胞病患者所面临的挑战。,Chinese 我们还希望将更多非裔美国人需要献血的信息直接传达给献血者本人。我们的斯蒂芬妮·扎乌林现在就为我们带来这部分的报道。,Chinese 每隔56天，约瑟夫都会去OneBlood献血中心献血，但他并不知道自己对镰状细胞病患者产生了怎样的影响。,Chinese 我们带他参观了我们奥兰多献血中心的幕后流程，让他了解了他的血液会经历什么，并且了解到种族在帮助镰状细胞病患者方面起着重要作用。,Chinese 他说，现在他知道了，没有什么能阻止他继续他的救援使命。我做梦也没想到，这竟然需要这么多努力去,Chinese 区分不同类型以及每种类型所需的条件，但你告诉我的，太棒了。这是放弃了很多工作。献血并不是很多工作。,Chinese 这很简单。只要去做。我们向约瑟夫讲解了他捐赠的重要性，结果他受到了启发，也去教育他的朋友们。在我们第一次采访他的一周后，,Chinese 约瑟夫又回到了一家献血中心。这一次，他带着他的朋友一起来献血，而我们也在场。那是我的儿子，我的长子。,Chinese 长子，是的，他去世时26岁。1994年去世。他有时候早上起床会感到很疼痛。,Chinese 实际上他甚至连床都下不了，因为他的关节疼得厉害。后来他去世了，他以前曾经，呃，,Chinese 定期输血。每次我看着他，每次我看着他正在输血时，我就想，如果没有人捐献，他就得不到。,Chinese 甚至让我年复一年地持续捐款。是的。而且我还带了我的朋友一起来。,Chinese 我今天带我的朋友来献全血，我打算让他以后也能定期献血。每次我来，都带他一起来。现在我决定要努力鼓励更多的朋友来献血。,Chinese 主要是非裔美国人来捐赠，因为这个，因为我知道的。我觉得这挺好。反正我们每周四都会聚在一起。所以每周多一天也没什么坏处。,Chinese 我。而当乔问我的时候，我毫不犹豫。这将是一项终身的使命。只要我还活着，我就会出去和我的朋友们交流，鼓励他们加入进来。,Chinese 每次我来，至少都要带一个人。我必须带一个人。哦，我只是想说，兄弟，谢谢你过来。,Chinese 那是基于骨髓活检的，我猜他们所有关于我细胞计数的信息都是从那里得来的。,Chinese 还有我的血小板计数。我想关键就在于骨髓活检。,Chinese 他们只是看了我的计数，所以我的血小板计数变得越来越差，越来越差，越来越差。他们就……,Chinese 下一步是活检，这几乎是毫无疑问的事情。大概只需要十分钟。然后他们摸了摸，说道，,Chinese 这就是我们推荐的。我是说，显然这很可怕，但我有信心这不是会让我死去的事情。,Chinese 过早地。我是说，这个是有治疗方法的。而且我不是那种在拿到我的检测结果时，我不会……,Chinese 我姐姐是个护士，在检查我的血液、分析我的白细胞计数时，她总是我的得力助手。,Chinese 她了解我的中性粒细胞，她就像是我的翻译，因为很多事情都是这样的。,Chinese 对我来说一切都很陌生，而她是我的捐赠者，所以她对此非常关心。,Chinese 她只是有点充当翻译，因为医疗领域她并不是特别在行或感到舒适。,Chinese 对医疗界不是很适应，实际上还去霍普金斯寻求了第二意见，她有一个,Chinese 她是那里的医生，名字叫贾因医生。她是个非常友善的印度女士。而且她还推荐了一本书。,Chinese 我去了巴恩斯诺布尔书店。那本书全是关于骨髓纤维化的。我一直都拿不到那本书。我猜那本书很受欢迎。,Chinese 它已经绝版了之类的，但我肯定会读那本书。不过我想我从来没听说过。我猜你的,Chinese 血小板变得像混凝土一样。它们本应该是有弹性的，却变成了混凝土。大家都说，什么？,Chinese 即使当人们问：“你得了什么病？”他们也说那像是一种血液疾病。但其实并没有,Chinese 说骨髓纤维化也没什么意义，因为没人知道那是什么。我依稀记得曾经有,Chinese 移植没有其他选择。我的意思是，我无法接受，因为没有药物可以改善我的血小板。,Chinese 我唯一的选择就是何时去做，选择一个寻找捐献者的时间段。幸运的是，我有两个孩子。,Chinese 这是一件非常好的事情，因为他们说捐赠者的年龄对其成功很重要。,Chinese 那时候我儿子住在马拉维。所以他不是一个选项，或者说我没有……,Chinese 希望他打断自己的生活。而丹尼尔挺身而出，说她会去做。然后她开始去参加所有的探访，,Chinese 背景、验血、肺部检查，她开始去参加所有的就诊。然后当她被确诊时，,Chinese 所以她开始经历所有捐赠者需要经历的测试。,Chinese 或者说你需要匹配的有很多不同的方式，不只是——我是说，大家都以为只是血型相同，其实并不是那样。,Chinese 只是有这么多化学匹配。而且她正在经历整个过程，他们很有信心。,Chinese 你知道，她很年轻，才24或25岁，他们很有信心她会很棒，因为她也非常健康。,Chinese 然后到了做胸部X光的时候，那天是星期五下午。我记得他们把她带了进去。,Chinese 在结果出来后，医生说你有一个肿瘤，而且肿瘤相当大。然后她给我打了电话。,Chinese 很明显，她说：“你在哪里？”我说：“我正要起飞。我们正在滑行出去，但我只是想知道……”,Chinese 如果有什么事或者发生了什么。她说，哦，没事。我等你星期天回来再跟你说。,Chinese 因为她知道我可能会崩溃。所以星期天我们过来了，我记得我当时走进来，,Chinese 你想去体育酒吧看乌鸦队的比赛吗？或者说，你想出去玩吗？然后，你知道，我当时想,Chinese 我最初的想法是，我不能成为我的捐赠者。我觉得这在某种程度上是我认为的。,Chinese 她说在这个过程中有消息要告诉我。我以为她要告诉我她不能做我的捐献者。,Chinese 因为我们没有匹配上。所以当她上楼来说，她说，我胸口有个肿瘤，而且很大，,Chinese 那靠近我的心脏。然后我们就，我们就开始哭了，然后继续，,Chinese 这毫无道理。这毫无道理。然后我们还紧紧抓住希望。,Chinese 那应该是良性的，因为她做了PET扫描后，又做了肿瘤活检。我们都一直坚持下去。,Chinese 这会是良性的。这会是良性的。这会是……但结果不是。就在那时，他们让她开始了化疗。,Chinese 那真是一场过山车，因为她应对得很好。而且她敲响了铃铛。她完成了化疗，,Chinese 但是他们，但是后来，你知道，他们看到她办了一个小型的癌症痊愈庆祝会。但大约四个月后……,Chinese 在她停止化疗后，他们发现了一个淋巴结。他们说那个地方很“热”。在PET扫描上显示为红色。,Chinese 那时他们说之所以叫做难治性，是因为她对化疗没有反应。,Chinese 为了让这个淋巴结恢复。我觉得那可能是整个过程中最糟糕的部分。,Chinese 因为那时我觉得她正走向我曾经经历过的事情，那真的很难，你知道，25岁时本该做的事情。,Chinese 经历了那么多其他事情并挺了过来。我也不知道，她和她男朋友的关系很好。,Chinese 他们仍然能够笑，享受生活，去散步。我的意思是，他们进进出出，,Chinese 他们养了一只他们非常喜爱的猫咪。他们挺过来了。你知道的，他们自己摸索着走了过来。,Chinese 现在我们只是感到如释重负，他们有一个光明的未来在等着他们。,Chinese 还有一件事是他们有一个叫“Find My Match”的银行。这是一个全球范围内的大型干细胞库。,Chinese 他们说你真的是百万里挑一。我没有地图，因为我看过很多视频，人们就是这样遇到对的人。,Chinese 是谁给了他们手机，他们可能来自不同的国家，但我在里面没有匹配的人，他们也真的做不了什么，就在那里。,Chinese 所以即使我姐姐当时已经61岁了，他们还是说这样做有很多好处。,Chinese 因为我们是同父母的兄弟姐妹。我们确实在那里见过面，但他们并没有在意她年纪大的事实。,Chinese 他们从未因此而责怪过。我真的无法接受。我记得当时正在进行放射治疗，一切看起来都像是中世纪的。,Chinese 你身上绑满了带子，然后你就进去了。我做了两天的放疗。我觉得大概是这样。,Chinese 每边十五分钟。然后就是化疗。我以前真的不知道那是怎么回事。,Chinese 你装上一个输液港，药物直接进入你的输液港，你完全没有感觉，一点也不疼。,Chinese 或者你什么也感觉不到。然后我感觉到他们所说的“吃喝玩乐，尽情享受”。,Chinese 化疗结束后的几天里，我感觉很好，还会去跑步机上锻炼。但我不能离开那一层楼。,Chinese 不过那时候我的护士们都很好。他们预测到大约第十天会有很大的好转。,Chinese 你感觉非常不舒服，完全没有力气，没有食欲，也没有精力。所以,Chinese 他们说的关于化疗的一切都是真的。而丹妮尔去了霍普金斯，不同的团队，可能也不一样。,Chinese 他们称之为混合物，不同的剂量之类的，而且对她的影响没有那么严重。我觉得她好像从来没有腹泻过。,Chinese 我差不多持续了两个月。所以它对每个人的影响都不一样。不过恢复得很慢。,Chinese 再说一次，丹妮尔的恢复并不慢。她生病后很快又恢复了。就是这样。,Chinese 可能是我们接受的治疗有些不同。我在医院待了五个星期，那感觉就像是被关在一个泡泡里。,Chinese 你觉得这真的很放松。你可以读书或者看很多电视、电影，但他们会不断地检查你。,Chinese 每隔三小时。他们调整重要的生命体征，但我从他们那里得到了很多支持，当然我也有,Chinese 我指定的访客们来了，五个星期很快就过去了。然后当我回到家时，我来自印第安纳州的最好的朋友，,Chinese 你需要一个看护。你需要有人在你摔倒时照看你，以防有人需要帮忙。,Chinese 每天早上和晚上都要量体温，以便真正监测你的情况。,Chinese 她放弃了三个月的生活，来和我一起住。因为她的生活非常忙碌，而且她是最适合做这件事的人。,Chinese 你知道的，她是一名法庭速记员，所以她做了笔记。她还负责管理我的药，因为你知道，你每天要吃二十片药。,Chinese 她负责安排一切。她每次都陪我去预约。所以她真的是个了不起的人。,Chinese 我不被允许用吸尘器。我不被允许在没有戴口罩的情况下去任何地方。我不被允许进餐馆。我不被允许吃任何东西。,Chinese 其他人带进来的。他们让我对细菌和外出变得有点偏执。,Chinese 吃任何没有清洗过的东西不行，不能吃寿司，不能吃没煮熟的食物，不能吃午餐肉。我的意思是，他们真的让人感到害怕。,Chinese 如果我生病了，得了肺炎或者类似的病，情况可能会很糟。但因为我什么事都没有。但我没有，他们却让我感到害怕。,Chinese 当他们发现我没有接受我姐姐的任何细胞时，我只接受了大约2%的我姐姐的细胞。,Chinese 他们显然把这看作是某种程度上的失败。我的意思是，我记得有一个护士……,Chinese 因为你的移植手术失败了。我当时非常生气，因为我对拉帕波特医生说，为什么她不说这是一次失败？,Chinese 他说，那只是用词不当。事情没有按计划进行。但他说你还是成功了。,Chinese 把杰克交给迈克的时候。他们称之为突变。我去掉了其中的一些突变。,Chinese 就像我说的，我对这些术语并不熟悉。他们说这不是失败。然后我……,Chinese 是的，我当时真的很难过，因为那并没有表现出来。我并没有做什么激烈的事情。那并没有表现出我有一个,Chinese 我的免疫系统很弱。其实昨天是我第一次停用伐昔洛韦。确实如此。,Chinese 但我认为最重要的是，如果这个又复发了或者我再得一个，我在我那一层认识了一些人。,Chinese 那些人已经是第二次或第三次了。我认为这种情况会发生，我也会毫不犹豫地再做一次。,Chinese 我的意思是，这真的很有趣，因为丹妮尔和我不一样。就像我，我只是想不带任何东西地熬过去。,Chinese 她进行了调查，并与经历过这件事的人交谈。她想知道你现在的情况。,Chinese 在这一点上，在这一点上。我只是想深入进去，然后之后就把它忘了。但是她,Chinese 她在网上遇到了一些患有骨髓纤维化的人，并且他们聊过。我的好朋友陪我去了一次我的预约。,Chinese 她说，我真的不明白Kristen到底怎么了。她没有癌症，也不是Rappaport医生。,Chinese 另一个人说你永远不会痊愈，她永远不会摆脱癌症。这就是现实。我也许可以，但没有任何保证。,Chinese 是的。我的意思是，显然当我去看医生时，我会有一点点害怕这种情况。但是他，他很强调，医生。,Chinese 拉帕波特，我一直很稳定，很稳定，很稳定。我的各项指标都很稳定。虽然不是特别好，但也没有变糟。,Chinese 他们像去年一样一直很稳定，而且他真的是个很棒的人，和他打交道非常愉快，因为他,Chinese 他总是往好的一面看，而且他总是，你知道的，他会说，你做得很好，而这正是你想听到的。,Chinese 在那样的事情之后。我比以前睡得更多了。但我觉得,Chinese 没关系。我睡得更多了。大概就是这样。你知道的，我总是大力称赞拉帕波特医生。,Chinese 因为他很积极，但有很多负面情绪。而且，你知道，当我在纽约市的时候,Chinese 我开始发烧了，我说，我明天能来吗，并且打电话给马里兰大学？,Chinese 我说，我在发烧，但我感觉并没有那么糟。我只是发烧了。我知道你不喜欢这样。我的意思是，你……,Chinese 现在就去急诊室。我当时想，为什么？为什么我不能八点见你？,Chinese 明天早上？我会赶下一个航班。她说，因为感染可能会进入你的血液。,Chinese 可能会进入你的血液，你也可以和一些宿命论者相处。而她悄悄地,Chinese 说，这是紧急情况。我照做了。我去了急诊室。你也知道，在纽约市，,Chinese 那大约花了六个小时。他们诊断我得了肺炎。我开始服药，几周后就康复了。,Chinese 但是你要应对这个问题，否则就是杯子半空，你知道，你的数据……,Chinese 接下来我们将听取Burton博士的发言，他从医学和人类学的角度，特别是与一种血液疾病相关的背景下研究遗传学。在我的研究过程中，有一件事让我非常感兴趣。,Chinese 是医学遗传学史与人类学遗传学史之间的重叠。我们现在所知的医学遗传学的诞生以及人类学遗传学的诞生都是在……,Chinese 通过对多多少少相似的一组基因进行研究，在我自己的研究中，我专注于镰状细胞病。镰状细胞病是一种遗传性疾病，其成因是,Chinese 由产生血红蛋白的基因突变引起，血红蛋白是你红细胞中的一种蛋白质，它将氧气从肺部输送到身体的其他部位。,Chinese 很明显，这是一种在特定条件下起着非常重要作用的蛋白质，它会改变你的红细胞的形状。正常情况下，你的红细胞是圆形的，然而突变的,Chinese 血红蛋白会导致它们形成扁平或镰刀状。我认为许多人会熟悉镰状细胞病的故事，以及它是如何被普遍种族化的，尤其是在……,Chinese 北美将其视为一种主要影响黑人、非洲裔人士的疾病，然而许多人可能不知道的是，镰状细胞病在……也非常常见,Chinese 中东、印度和南亚的部分地区，实际上是在20世纪50年代初，正在中东和印度工作的科学家发现镰状细胞病在这些地区很常见。,Chinese 所谓的白人种族化群体，或者那些已知没有非洲血统的人，促成了人们对镰状细胞病作为一种遗传疾病的理解方式发生重大转变。,Chinese 状况。在那之前，人们认为它是非洲血统的一个指标，因此当北美某些地区的患者以及欧洲少数病例被发现患有镰状细胞病时,Chinese 镰状细胞病或携带镰状细胞特征被认为是这些人具有某种非洲血统的一个迹象，因此在这个意义上，它被认为是,Chinese 即使我们明白镰状细胞病是一种医学疾病，但它却被强烈地与追溯人类学起源联系在一起，因此我才会这样说。,Chinese 历史上医学遗传学和人类学遗传学之间并没有明显的分界。现在，镰状细胞病的发现有时在不同人群中以令人惊讶的高比例出现。,Chinese 在中东和印度，这种叙述被迫发生了改变，所以这些发现对于最终接受镰状细胞病并不总是……这一观点非常重要。,Chinese 无论是非洲血统还是其他类型的血统，这都是血统的一个指标——所以中东的科学家、中东的镰状细胞病患者——所有这些,Chinese 在世界其他地区参与镰状细胞病发现和治疗的人们，逐渐对这一重大的国际科学辩论作出了贡献。,Chinese 我们如何理解镰状细胞病的起源以及它在世界不同地区的分布情况？那么现在人们可能也熟悉这样一个概念，即镰状细胞病,Chinese 其分布与世界上疟疾流行率较高的地区有关，他们可能熟悉这样一种认识，即两者之间存在进化上的联系,Chinese 疟疾的存在以及自然选择倾向于携带镰状细胞性状的人。伯顿博士在提到疟疾之间的进化联系时指的是什么？,Chinese 那么，镰刀型细胞性状的自然选择呢？为了解答这个问题，影响人类和其他动物的疟疾是一种危及生命的传染病，这种寄生虫会在血液中传播。,Chinese 并感染该生物体的红细胞，这也是为什么它通过蚊子传播，因为蚊子以血液为食。人们认为，如果一个人携带镰状细胞病的基因，他们,Chinese 血细胞会呈现异常的镰刀形状，因此为寄生虫的生存提供了一个不太理想的环境。这意味着如果一个人有镰刀型细胞性状，他们可能会更具抵抗力。,Chinese 对疟疾有抵抗力的这些人很可能能够存活下来并繁衍后代，将他们的特征传递下去，这意味着从进化的角度来看，这些特征会被选择，而那些没有这些特征的人则可能不会。,Chinese 镰状细胞性状的人更容易感染疟疾，因此在将基因传递给下一代之前更有可能死亡，这些性状不会被选择，因为它们并不成功。,Chinese 重要的是要理解，这一假说在20世纪50年代初到中期再次被提出时，并没有立即被接受，实际上人们花了几十年时间才逐渐接受。,Chinese 接受这个观点，并找到真正的证据，证明镰状细胞病实际上是由多种不同类型的基因突变引起的，而不是DNA水平上的单一突变。,Chinese 因此，你不能仅通过人类学祖先这一机制来理解镰状细胞病，你还必须考虑其他类型的进化过程。,Chinese 正是印度和中东正在进行的这项研究，最终帮助确认了对镰状细胞病这一新认识的新视角。,Chinese 所有关于循环系统血液疾病和紊乱的研究，如果没有人们提出问题并对这些问题进行测试，是不可能实现的。这与第一集讨论的内容类似，我们被教导认为，正统的科学是一种西方方式。,Chinese 在我的教育中，科学方法的概念总是被归功于白人男性，科学方法是指你进行观察、提出问题、建立假设的过程。,Chinese 用实验来检验这个假设，然后仔细分析结果。令人惊讶的是，不只是白人男性在提出问题并进行检验。我让Fancy博士给我们讲讲这在他的研究中是什么样子的。,Chinese 一个很可能被广泛认同的方面是，通过严格设立的实验来确立和证明自己的主张，这种做法虽然不是唯一的，但却经常被采用。,Chinese 有经过深思熟虑的控制措施，这样我们就可以思考临床试验以及药物或疫苗的实施方式。根据我阅读的医学著作，严格的调查和证据是必要的。,Chinese 规范，而这些证明可以是哲学上的证明，也可以是经验性的证明，后者通常包括我们与现代科学和科学医学相关联的那种严谨性。,Chinese 最后，为了真正采用一种经典的科学方法实验，我想转向伊本·纳菲斯在公元1242年对《医典》的注释。首先，他确定了一个问题。,Chinese 他遇到了这样一种说法：大众认为雪虽然摸起来是冷的，但对身体有温暖的作用，这也是人们在食用雪后会感到口渴的原因，医生们……,Chinese 另一方面，他对此嗤之以鼻并加以嘲笑，于是他转过身来说，那我们来测试一下吧，对吧？他的假设是基于他所说的那些论点和内容，他同意这些。,Chinese 大众认为雪本质上在失去其偶然的寒冷之后，其潜能中是温热的，因此对身体的作用与其他温热药物相同。,Chinese 你也可以把它看作一个假设，然后他为我们提供了五个论点，第一个是下面这个实验，所以我将使用两个容器，大小相同，由相同的材料制成。,Chinese 然后我们会用相同水源的相同数量的水把它们装满，然后我们会把它们放在完全相同的位置，这个位置非常冷，这样水就会变得非常冷。,Chinese 在快要结冰但还没结冰的时候，把它们拿出来，再把它们一起放到别的地方，然后只在其中一个里面放雪，另一个不放，这时候他说检查。,Chinese 有雪的那个你会注意到比没有雪的那个更冷，然后他说把它们放着，过一段时间再回来，再去感受一下，你就会发现。,Chinese 这就是含有雪的水更温暖，对吧？所以这是一个很好的科学方法展示，特别是因为他说他也多次重复了这个实验。,Chinese 并且得出了相同的结果，所以重复的部分也出现了，然而我最后要补充以下警告：他的实验也很好地提醒了我们，方法并不是保证。,Chinese 对于该理论的有效性。他的实验非常严谨且有效，但根据我们现在的认识，他对所发生现象的理论解释是错误的，即使是在安抚方面也是如此。,Chinese 他的世界只由四种元素组成，这四种元素是两对对立属性的组合：冷与热、干与湿。所以，火是热和干，空气是热和湿，等等。,Chinese 他的严格对照实验产生了真实的实证结果，我们甚至现在都可以重复这个实验。然而，我们现在会用非常不同的方式来解释这些结果，因为我们不再坚持四元素理论，而是会用我们现代的理论来解释这些结果。,Chinese 比热容方面，雪的比热容比水低，等等。我们读到这里很容易假设这些发现当时就被立即认可了。,Chinese 被认为是正确的、重要的、有影响力的，但它忽略了一个事实，那就是我们在历史研究中发现，很多时候这些实验，嗯，或者这些发现,Chinese 最初被拒绝，并且你知道，曾经引发了非常激烈的辩论。我想把“科学作为一个过程”的概念放在最前面。,Chinese 这些国际辩论在复制和解读数据方面起着非常重要的作用，涉及到大量的人参与，而不仅仅是某个伟大的人物做出了发现。,Chinese 所以最后，我问了Fancy博士和Burton博士，如果他们要为一本科学教科书添加内容，他们会在缺失的一页上写些什么？嗯，因为我在伊本·纳菲斯和其中一些课题上做了很多工作……,Chinese 阿拉伯医学注释，我认为对我来说，那将是最重要的——就是要突出医学理论在阿拉伯世界所取得的成就、知识严谨性以及理论的转变。,Chinese 这些工作是由伊本·纳菲斯及其后来的继承者们进行的，也包括一些通常在这些故事中被忽略的前人。如果我有机会编辑或修订一本科学教科书，去补充那些缺失的内容,Chinese 我会强调有很多人参与了一个漫长的过程，实际上是一个缓慢的过程，他们贡献了数据，解释了结果。我还想突出他们的贡献。,Chinese 我们可以让他们活得更久，更重要的是，拥有更好的生活质量。>> 所以，锻炼真的非常重要，不是吗？如果你不能走路，你就无法锻炼。,Chinese 干预很重要，但风险因素的变化也和干预一样重要。所以，如果你没有进行干预，并且继续吸烟，,Chinese 你很可能会发展到失去一条肢体，而如果你戒烟，无论是否接受干预，你实际发生截肢的风险都很低。,Chinese 所以，刚才在摄像机开启之前，我们谈到了那些腿部做了血管修复手术但仍然继续吸烟的人所发生的变化。,Chinese 与接受了同样血管修复手术并且戒烟的人相比，那些数字是多少？>> 嗯，无论你做什么干预措施，其保持通畅的几率，,Chinese 如果他们继续吸烟，情况会差得多。但是，总的来说，如果你把所有患有跛行或走路时疼痛的病人都考虑在内，动脉疾病有两个重要的分类。,Chinese 这些就是Bacharach博士所说的人，他们在静息时腿部有足够的血流。当他们行走时，需要更多的氧气，但却无法获得。,Chinese 所以他们才会感到疼痛。第二组是我们所说的危重肢体缺血的患者，这些患者即使在休息时也无法获得足够的血流。,Chinese 他们有很高的失去肢体的风险。他们会因为脚疼而醒来，把脚垂在床边，这样会好一些，因为重力有助于血液流动。,Chinese 所以，如果你把那些走路时有疼痛的病人作为对象，如果他们继续吸烟，无论是否进行干预，他们发展为严重肢体缺血的风险都会增加。,Chinese 在一些研究中，六年内的发生率高达80%以上。你让同样的人，无论是否进行干预，让他们戒烟，只有大约8%会发展为严重缺血。,Chinese 重要的是要预防这一点，因为一旦出现严重缺血，有研究表明，如果你出现足部溃疡，一年内的死亡率大约为20%，而截肢率高达40%。,Chinese 所以，如果你看看这一点，在一年后，只有大约40个人还活着并且保有他们的双下肢。防止人们发展到这种危重肢体缺血的阶段非常重要。,Chinese 很多也与糖尿病有关，不是吗？我是说，血管疾病往往跟随糖尿病出现。你同意吗？当然，糖尿病是导致血管疾病的因素之一。,Chinese 糖尿病患者的疾病模式有些不同。它通常出现在腿部的下部，从膝盖以下，并且更难治疗。无论是血管内治疗还是外科手术治疗都更加困难。,Chinese 所以这就是为什么如果你有糖尿病，管理和优化管理糖尿病很重要，要把你的糖化血红蛋白A1C控制在较低的水平。,Chinese 你要监测你的血糖，你要锻炼，诸如此类的事情。所以对于糖尿病来说，最佳管理真的很重要。>> 你说得对。在这期节目之前，我还在想静脉疾病的问题。,Chinese 思考动脉疾病和静脉疾病，那些是血管系统。你知道，血液流出去又流回来，这是生命的循环。,Chinese 你必须有循环系统，动脉才能把血液输送出去再带回来。很多人都有静脉疾病方面的问题。,Chinese 你经常处理这些吗？>> 对于血管科医生来说，我们负责处理，比如说心房，当你的心脏泵血时，那种高压。,Chinese 把你的血液输送到四肢或器官的动脉，以及把血液带回心脏的静脉。>> 低压。>> 这是低压。所以我们要处理这个问题。然后我们还要处理，这也是一件很难的事情。,Chinese 需要注意的是，因为对此没有太多干预措施，淋巴系统，当血液从动脉流向静脉时，一部分血液会渗漏到组织中，这部分血液会被带回心脏。,Chinese 通过淋巴系统，我们就能照顾到这三大系统。>> 作为一名内科医生，我一次又一次地处理腿部肿胀的情况。他们说，这当然与低蛋白的系统有关。,Chinese 来自肝脏疾病，肾脏漏蛋白导致蛋白质低。是静脉疾病，血液无法回流，然后是心脏泵功能减弱。,Chinese 所以，这些就是人们腿部肿胀的原因。但大多数情况可能还是静脉疾病，你说是不是？,Chinese 很难判断。我认为大多数双侧下肢水肿的患者通常是由于全身性问题，比如心脏病、未治疗的睡眠呼吸暂停等导致的。,Chinese 如果他们有大的静脉曲张，那显然更有可能是静脉疾病。这类患者非常适合治疗，因为他们会有显著的缓解。,Chinese 对于他们的症状，我们有很好的治疗方法来应对静脉功能不全的患者，也就是说，这些静脉本应将血液送回心脏，但重力却使血液往脚部流。>> 静脉瓣已经失效了。,Chinese 所以如果那些瓣膜不起作用，你就会有一长柱高压的血液，这会使他们的静脉凸出，出现静脉曲张，还可能出现水肿、溃疡，甚至其他静脉疾病。,Chinese 这些病人在接受治疗时，他们的生活质量确实有了显著的改善。>> 通过去除坏的静脉并给予大量支持。>> 是的。所以很多情况下，第一步治疗对每个人来说都是穿弹力袜。,Chinese 这些非常有帮助。它们可以将血流——肿胀推送到我们希望它们到达的更深层组织。如果这还不起作用，如果他们的静脉无法正常工作，那么我们可以使用导管。,Chinese 要么使用激光，要么使用射频来使静脉瘢痕化。>> 关于静脉疾病有很多非常重要的内容。我们可以讨论这个问题。我们还有一些问题需要解答。,Chinese 医疗结果总是在越早诊断时越好。等到问题出现才开始治疗并不是最佳时机。,Chinese 我跑完步回到家，结果得了他们所说的主动脉夹层，就在主动脉外面。我打了911，救护车来了接我。我们去了布鲁金斯这边的医院。,Chinese 然后他们问我想去哪里，所以我去了苏福尔斯的桑福德。就是那时他们发现了问题。我一开始以为自己中风了。我的父亲在60岁时死于中风。而且这在我们家有点遗传。,Chinese 所以，我的腿已经麻木了，我的左手也麻木了。所以我有点担心是中风。他直接从主动脉瓣开始了。,Chinese 然后他上来，把它放在一个特定的角度，这样凯利医生就能把支架放进去并完成这个过程。,Chinese 所以，一旦他们完成了第一次，这就是一个有组织的计划。并且救了我的命。三年前，我在苏福尔斯跑了我人生中唯一的一次半程马拉松。,Chinese 我在一个小时五十分钟内跑完了。我对此感到相当自豪。但他们也说，如果我当时的身体状况不是那么好，后果可能会不一样。我的心脏变得非常虚弱。,Chinese 只是因为在心脏康复中心活动，按照他们建议的去做一切事情，这其实是一个按你自己节奏来的过程，,Chinese 但是仅仅是拥有经历过类似事情的人的陪伴，这就很有帮助。我希望我当时能多去看医生。,Chinese 当我在医院做完急诊手术躺着的时候，他们问我，我的医生是谁。就是那种问题。,Chinese 我说，你们现在看到的是一个55岁从不去看医生的人。我们都应该去看医生。要主动预防，而不是被动应对。,Chinese 我认为这对他们来说可能会好得多。,Chinese 这是您的节目，您的问题对我们讨论的方向至关重要。请拨打1-888-376-6225提出您的问题，或发送电子邮件至ASK@PRAIRIEDOC.ORG。,Chinese 我们非常欢迎您的提问。这会让我们有一个方向。所以，请给我们来电。这里有一个关于一位患有多个主动脉瘤的男子的有趣故事。,Chinese 你知道，复杂的主动脉瘤。>> 听起来他是发生了一型主动脉夹层，也就是内膜撕裂。你要记住，主动脉是由多层结构组成的。,Chinese 当内层从外层分离时，这被称为夹层。通常有一些结构性因素和一些遗传方面的因素。,Chinese 但绝大多数与高血压有关，即血压没有得到特别好的控制。有些病例是动脉硬化、动脉粥样硬化、吸烟等。,Chinese 这些因素会导致那个叫做主动脉的大血管变弱或发生退行性改变，这可能会导致撕裂。所以那是一个危及生命的事件，医生们确实值得称赞。,Chinese 是谁照顾他的？因为那是一项高死亡率的手术，而且——听起来他恢复得非常好。,Chinese 他跑了一个小时五十分钟的半程马拉松，让我告诉你，我以前跑步的时候也跑过比那稍快一点和稍慢一点的成绩。,Chinese 所以，迈克把它描述为墙上的一个撕裂，然后它向内剥离，我确信那推动到了血流中。但还有其他类型的动脉瘤是向外剥离的。,Chinese 我是说，它会像内胎一样膨胀，对吧？你能描述一下吗——有不同的类型。>> 我的意思是，有两种不同的情况。夹层是指血管壁分离。你可以有——他的情况一定是发生在心脏和主动脉之间的某一部分。,Chinese 还有颈动脉或颈部血管，这些需要立即进行外科修复。现在也有一些夹层会沿着通往大脑的血管向下延伸，,Chinese 而那些我们通常可以通过降血压进行药物治疗。现在，那些夹层并不是动脉瘤。所以动脉瘤是动脉的扩张，,Chinese 高达正常动脉的一点五倍。所以正常的主动脉大约是两厘米，任何超过三厘米的我们都定义为……,Chinese 现在说到剖解，你可以想象如果你的血管有三层，而内层被撕裂了，那确实会削弱血管壁。所以这确实会增加你发生动脉瘤的风险。,Chinese 我们确实会在之后监测他们是否有动脉瘤。但夹层和动脉瘤是不同的。动脉瘤是血管的扩张。就像你坐在那里吹气球一样，,Chinese 扩张越大，血管壁就越紧，最终可能会破裂。如果是主动脉瘤，一旦破裂，死亡风险非常高，大约有一半的患者来不及送到医院就去世了。>> 是的。,Chinese 所以，这让我有一个关于腹部超声检查寻找主动脉瘤的问题，传统上来说，“所谓的”主动脉瘤。,Chinese 所以，有一个巡回马戏团带来了——对不起，我不是故意要说负面的话——他们会给你的颈动脉做超声检查，给你的主动脉做超声检查，给你的腿做超声检查，,Chinese 他们会做一个骨密度超声检查，告诉你所有这些，收费大约是150美元或者其他价格。我经常想，也会告诉别人，其他的都可以不做，但一定要做主动脉瘤筛查。,Chinese 如果那是不正常的，那么你就去看你的普通医生，做一次检查。但它能检测出夹层吗？>> 可能——我是说，有可能。,Chinese 可能不是筛查研究之一。但一般来说，如果你有夹层——夹层和动脉瘤的区别在于，通常当你有夹层时，你知道血管壁撕裂了，,Chinese 所以他们会有疼痛，通常他们会——[谈话重叠]，而动脉瘤，大多数情况下是无症状的，除非破裂。一旦破裂，死亡率就非常高。,Chinese 因此，动脉瘤的筛查非常重要，因为如果你能在他们没有症状时发现并随访它，那么一旦它长到有破裂风险的大小时你就可以进行修复，而不是等到他们出现症状时才处理。,Chinese 这通常是一种破裂，具有很高的死亡率。>> 只是作为一个评论。筛查问题一直存在争议，因为你说得对，,Chinese 你会希望事先发现这些动脉瘤，因为我们可以修复它们，防止破裂发生。>> 对。>> 它们通常只是通过偶然发现才被发现。,Chinese 有人因腹痛前来就诊，他们做了X光检查，或者他们有胆囊问题，做了CT扫描，然后才发现问题。所以，很多来找魏斯医生和我就诊的病人都是这样。,Chinese "是偶然发现的，他们并不知道自己有问题。筛查建议，正式的筛查建议—— >> 是的。 >> ——是建议65岁及以上的男性吸烟者进行一次免费筛查。",Chinese 在他们第一次接受联邦医疗保险体检时进行超声检查。就是这样。因此，联邦医疗保险选择不支持筛查项目，,Chinese 而且，你知道，女性该怎么办？我们也不知道。那些没有吸烟的男性该怎么办？我们也不完全清楚。所以，有一件很重要的事情，就是我们告诉我们的病人，,Chinese 首先，如果你的家庭成员有动脉瘤，比如你的妈妈、爸爸、爷爷，这会让你处于——你知道的——更高风险的类别。如果你是吸烟者，无论男女，你知道的，,Chinese 你属于高风险群体。而且，你知道，虽然我并不是这些服务的坚定支持者，,Chinese 其中许多服务相对具有成本效益，并且它们在我们一些较为偏远或地理上孤立的社区中提供服务，而这些地方原本没有这些服务。因此，要利用这些服务，你不需要每年都这样做。,Chinese 这可能没有什么帮助。但对于一次性的事件，如果他们发现了问题，那么你可以去更大的中心，那里可以进行更正式的评估。,Chinese 我还有一些问题，我真的很感激这些问题。但我想问的是，这些巡回项目也会对颈动脉进行超声检查吗？,Chinese 我经常对此嗤之以鼻，因为一旦出现异常，解释起来就更复杂了。有什么评论吗？>> 我认为，对于颈动脉疾病，我们现在对无症状患者的治疗越来越少了。,Chinese 我们通常使用80%，狭窄，那么你确实可以从治疗中获益。检查你手臂和腿部的血压，这可以检测外周动脉疾病。,Chinese 我们谈到了走路时的疼痛，但很多时候，患者会下意识地适应他们的外周动脉疾病。>> 走得更慢。>> 所以他们会变得越来越不活跃。,Chinese 你有症状吗？他们会说没有，但他们不会走路去杂货店。>> 动脉臂动脉指数。,Chinese 如果你能识别出这些患者，他们患中风和心脏病的风险会高得多。如果你能对他们进行药物治疗，那么你就能降低这两种疾病导致的死亡风险。,Chinese >> 你鼓励屏幕。也许有一次？>> 是的。>> 来自维堡的来电者做过心脏直视手术。八年前患上了外周动脉疾病，几乎无法行走。,Chinese 腿部做了手术，在膝盖处放了一个支架。患有外周动脉疾病并装了支架后，通常可以活多久？>>嗯，- >>如果你不吸烟，显然情况会好很多。,Chinese 所以，无论你是接受外科手术、血管内治疗，还是其他方式，正如Weiss医生提到的，最佳的药物管理至关重要。你需要戒烟，你需要注意你的血压，,Chinese 你需要，你知道，饮食要健康，你需要锻炼。事实上，这些都是每个人都应该做到的，无论他们是做了手术还是放了支架。,Chinese 现在，支架的效果非常好，并且能够改善血流。但它们并不完美，有发生再狭窄的倾向。为什么有些人比其他人更容易再狭窄，,Chinese 很明显，如果你继续吸烟，它们会更快地再次变窄。所以这是其中一个警告。但锻炼可能是最重要的事情。,Chinese 如果你经常步行和锻炼，第一，这将有助于保持它畅通。第二，如果它开始变窄，你会立刻发现，因为在它们部分堵塞时修复要容易得多。,Chinese 比它们完全堵塞时要好得多。一旦完全堵塞，就更难修复了。>> 哎呀，你跟我说“锻炼”这个词，你可真说对人了——[笑声] 所以我觉得这真的非常非常重要。,Chinese 我记得我们之前在某个地方提到过，也许是在摄像机打开之前，关于睡眠呼吸暂停。达斯汀，你认为这是这里的一个重要因素吗？,Chinese 我对动脉疾病不是很确定。但对于水肿来说，如果睡眠呼吸暂停没有得到治疗，确实会导致心脏压力升高，所以会表现为水肿。我们确实会看到有腿部肿胀的病人。,Chinese 那些没有静脉疾病的人，需要去看他们的主治医生，看看是否能够控制他们的腿部肿胀。,Chinese 我想插一句，现在已经被认可，尤其是在心脏领域，虽然在外周血管疾病方面还不太多，但在心脏领域，睡眠呼吸暂停被认为是一个促成因素，因为它会在夜间降低你的血氧饱和度。,Chinese 它会给你的心脏带来压力，显然会导致心脏疾病的发病率。还有，——>> 死亡。>> 是的。所以，毫无疑问，我们已经——,Chinese 这在某种程度上是一种复兴，我们已经意识到需要进行更多筛查，而且你知道，肥胖在许多这些患者中是个问题。减重，这很难——>>真的很难。,Chinese 但通常那会有帮助。但是，再说一次，我们可能——直到现在我们才开始意识到我们需要对更多患者进行睡眠呼吸暂停的检测。房颤，也是那种异常的心律。房颤。,Chinese 请讨论如何治疗肿胀、渗液的腿部。如果腿部流出的液体有强烈的恶臭，并且不断渗出、形成积液，这是否很可能已经感染？如果其他人接触到腿部渗液，他们是否有被感染的风险？,Chinese 你会如何处理一个有如此严重静脉问题的人？>> 我认为，首先要做的是加压。如果有开放性溃疡，你知道，加压袜是很好的。,Chinese 但是如果你有开放性伤口，那他们绝对需要去看他们的主治医生，而且很可能还需要看血管专科医生。我们会包扎腿部，通常这样可以让伤口愈合。,Chinese 然后他们需要查明原因。如果他们有静脉疾病，那绝对需要治疗。如果有其他患者有淋巴系统的问题，,Chinese 我们已经讨论过了，并且有一些治疗方法，主要是压迫疗法，但你也可以使用一些帮助排出液体的泵。>>不过，有时候在排出液体的过程中，会感到疼痛。,Chinese 所以他们会避免那种治疗。>>你也可以做——他们也会做按摩，把液体排出来。但把液体排出来很重要，因为只要有肿胀，皮肤的裂口或溃疡就不会愈合。,Chinese 至于这些液体，会不会对其他人造成威胁，不会。它是否被感染了？很难判断。把水肿的液体排出来很重要，因为你——,Chinese 轻度肿胀时，皮肤和积液中的感染风险会增加。如果你患上蜂窝织炎，情况只会变得越来越糟。,Chinese 这有点像一个恶性循环。所以我认为那位病人确实需要寻求一些医疗护理。>> 根据我的经验，对于你所描述的那位病人，,Chinese 一位大部分时间无法行走、长时间让腿处于下垂状态的病人。>> 是的。>> 必须把腿抬起来。>> 这通常是由于脊柱狭窄、背部问题或骨科疾病引起的，,Chinese 他们往往倾向于睡在躺椅上，而不是床上。如果他们能把腿抬起来，至少抬到与心脏同高的位置，通常会有所帮助。这属于那些慢性情况之一。,Chinese 当情况变得那么糟糕时，我的感觉是，这个人花了大量时间让双腿垂下，而重力对他们来说并不是朋友。>> 没错。而且一次又一次，当我得到结果时，你知道，,Chinese 我正在给他们做最终的利尿处理，也许我会加用利尿剂，虽然我不情愿，但我还是会这么做，你让他们抬高双腿，给他们包上弹力绷带，很多时候我会让他们住院。,Chinese 用止痛药给他们止痛，用绷带把水肿逼出来，或者其他方法，并且抬高患处，直到水肿消退、疼痛减轻为止。,Chinese 他们可以期待重新开始锻炼。我们有一个插播。>>> 拥有一位初级保健医生的重要性怎么强调都不为过，,Chinese 但你也必须定期去看他们，即使你觉得没什么问题。>>哦，我去看了我的主治医生，她听了我的动脉。,Chinese 她说有些地方听起来不对劲。于是她把我转到苏福尔斯心脏医院的魏斯医生那里。那时他们说堵塞了70-99%。,Chinese 那是我第一次知道这件事。我感觉很好，和做手术前一样。它一点也没有困扰我。只是主治医生发现了它，然后就开始处理了。,Chinese 如果我们没有及时发现，它很可能会发展成某种问题。这里就是从你的耳朵到脖子的切口。,Chinese 然后他们就在这里把它切开，把里面堆积的所有斑块都刮出来。绕过血流。再把它缝合起来。他们能做到的事情真是令人惊叹。,Chinese 大约三周左右，你知道的，因为我通常会上心脏康复，大约一周左右我又回到了心脏康复。,Chinese 你知道的，做起来很轻松，但是你知道的，还是会回去做那些锻炼之类的。要继续去看你的主治医生，他们才是能发现问题的人。,Chinese 我是说，我根本不知道自己有这个病，你知道吗，我从来没有呼吸急促或者类似的情况。我从来没有任何症状。,Chinese 我们非常感谢罗杰的初级保健医生，他是一位非常优秀的临床医生。,Chinese 对罗杰刚才说的话有什么评论吗？>> 我认为，体格检查对血管疾病很重要。我的意思是，我们会听颈动脉的声音。听起来——,Chinese 呼呼，呼呼。那导致发现了狭窄。正如我们之前所说，如果超过80%，通过颈动脉内膜切除术或支架手术，你的中风风险会显著降低。,Chinese 有一位来电者腿部静脉有钙质沉积。医生大约每两周会清除一次这些钙质。我能做些什么来阻止这种沉积吗？,Chinese 我不明白，你知道这个人正在经历哪种类型的钙减少吗？迈克？>> 你知道，我不知道。说实话，我需要——我确实需要更多一点的信息。,Chinese 有一些被称为螯合的技术曾用于减少动脉中的钙化，通常不是用于静脉。这种方法并不是特别有效。,Chinese 而且它实际上已经被搁置一旁了，因为它并没有实现最初的期望。>> 它会把血管里的钙吸出来，,Chinese 血管会到达骨头，很容易抓取一切——在骨头里非常容易接触到，不是在动脉里。但这并没有奏效。>> 对。我也不确定。我希望我能回答这个问题，但如果没有一点点……,Chinese 更多信息，对不起，我不能。>> 我没有一个好的答案。一位来自内布拉斯加州科尔里奇的来电者表示，在她的腿部做了几次血管手术后，为什么我走路和坐着都没问题，但却感到,Chinese 躺下后很快就出现严重的腿痛？也许那时水肿真的减轻了，她才能感觉到疼痛。>> 我想也有可能。我的意思是，或者也可能是，你知道，,Chinese 她的血管疾病，你会预期她在走路时会感到疼痛。>> 是的。>> 尤其是如果她在休息时也有疼痛。也有可能是她活动量增加，可能会有一些关节问题。,Chinese 一些骨科问题，以及血管疾病。>> 还有其他情况在发生。>> 我认为患者和我们的观众都应该记住这一点。,Chinese 要认识到，当血管疾病累及腿部时，通常会在行走或运动时表现为不适或痛苦，除了Weiss医生之前所描述的情况。,Chinese 当你有静息痛时。但对于绝大多数患有间歇性跛行的病人来说，你必须走路才能引发不适。人们出现腿部不适有很多原因。,Chinese 你知道，有周围神经病变，有脊柱狭窄，有骨科问题，髋关节退行性疾病，或者膝盖或其他部位。有些只是肌肉问题。通常静息时的疼痛一般不是间歇性跛行。,Chinese 还有一点是，这种情况不是变化的。每次都会是一样的。所以有人会说，每次我走一条街区，就会感到这种不适。,Chinese 如果我停下来休息，症状就会消失。这些就是我们询问患者的关键要素，帮助我们做出判断。>> 对。,Chinese 一位来自拉皮德城的男子问：你对使用达芙隆治疗腿部肿胀有何看法？对我来说非常有效。所以我以前从未听说过用达芙隆治疗腿部肿胀。,Chinese 也许是——也许是特氟龙，还是某种——>>我不知道。我不确定是不是某种绷带。>>弹性绷带。>>或者是用来治疗腿部肿胀的东西。,Chinese 重要的是要有压迫来帮助将其推出去。我们有压缩袜，袜口比袜筒更紧，以帮助将其向下推。,Chinese 我喜欢从15到20磅开始，然后升到20、25，最后最多到30。但20磅肯定是安全的。,Chinese 问题是，如果你绑得太紧，而且有动脉疾病，那么你可能会影响动脉血流。你见过这种情况吗？>> 不，通常没有，因为大多数时候血压足够高。,Chinese 即使有30或40毫米的压缩，你也不会——当然，在某些情况下，如果你的血流量真的大幅减少，是有可能发生的，但对绝大多数人来说，,Chinese 即使是患有间歇性跛行的人，膝盖以下的血流压力仍可能有80或100毫米汞柱，所以你无法将其压缩到——,Chinese 影响动脉血流。在我职业生涯的大部分时间里，我选择了20磅的弹力袜，并且选择了膝下长度，因为他们实际上会穿这种袜子。,Chinese 早上穿上它们，晚上脱下来。>> 关键问题是，如果它们只是放在抽屉里，是没有任何作用的。所以你必须穿上它们。如果它们太紧，人们就不会穿。,Chinese 如果他们不愿意戴，那显然就没有任何作用。所以我认为你完全正确。>> 大多数患者的症状也都在膝盖以下。,Chinese 对。如果他们不能穿弹力袜，还有一些其他装置可以使用，是用魔术贴的，这样你可以把它们戴上，不会那么紧，然后用魔术贴绑紧。,Chinese 很多有肿胀的病人会很难自己穿上袜子，所以还有其他选择。无论你使用哪种类型的压力装置，压迫才是关键。,Chinese >> 我遇到过这种情况。>> 有些人手部有关节炎症状，根本无法穿上袜子，有一些辅助器具可以帮忙，,Chinese 而且魔术贴装置也非常有帮助。>> 这里有一个关于AVM的问题。可以通过筛查检测出来吗？AVM是什么？迈克？>> 它是动静脉畸形。,Chinese 那些是在大脑里经常发生的吗？嗯，它们确实可以发生在大脑里。实际上，它们几乎可以出现在任何地方。有趣的是，它们经常被——,Chinese 它们在那里，但有点处于休眠状态，然后需要一点创伤才能激发它们，接着它们突然繁盛起来，你就能发现它们了。,Chinese 它们通常不会在筛查中被发现。现在，如果你因为某种原因做了特殊的脑部扫描，那么脑部的动静脉畸形就会被发现。,Chinese 它确实会使患者面临较高的出血风险，比如说颅内出血事件。对于那些外周动静脉畸形，它们会变得明显。,Chinese 如果它们变大，你的主治医生可能会注意到有一个隆起，或者他们用听诊器在那个区域听诊时，会听到一种高频的声音。,Chinese 那是持续的，有点像机器运转的嗡嗡声。>> 有必要修理它们吗？>> 你知道，小的通常可以不用管。,Chinese 如果较大的（肿块）引起疼痛，或者有问题，有一些技术可以处理，其中有些可以进行栓塞，这样你就不需要做手术了。,Chinese 但是，幸运的是，它们并不是一个真正常见的问题。>> 我有一个好问题要问你。睡眠呼吸暂停会导致青光眼吗？【笑声】,Chinese >> 我不是眼科医生。>> 不，你之前说过了。>> 是的。>> 一位来自苏福尔斯的男性来电者问，Avera的Planet Heart健康筛查和流动筛查有什么区别？,Chinese 前面提到过吗？这是个好问题。>> 我认为一般来说，大多数筛查都会包括颈动脉超声、腿部血压和踝臂指数（ABI），他们还会检查动脉瘤。,Chinese 有时候他们会做骨扫描，检查钙是否进入心脏。至于其中的区别，我不太确定。显然这取决于流动的那些，如果你在一个小镇，那就看是否有这个条件。,Chinese 但我不确定费用会是多少。不过我觉得只要——他们大概有相同的一般筛查。你不觉得吗？>> 是的，除了钙化积分。,Chinese 那将是“心脏星球”唯一具备的功能，你可以查看冠状动脉的钙化情况，这需要一种特殊的CT扫描，但目前并不可用。,Chinese 在大多数旅行类型的项目中。>> 那是一个多好的测试？>> 嗯，对于某一类患者来说，它确实非常有帮助。,Chinese 那些不知道自己患有冠心病、也许属于中年群体的人，比如说45到65岁，你知道，就是那种情况。一旦你变得更年长，超过65岁——,Chinese >> 你的结果会是异常的。>> 你会做一个钙化评分，对吧。真正年轻的患者，可能根本不会有任何钙化。其实主要是中间那一组。如果这能让他们开始关注自己的健康，,Chinese 如果这能让他们戒烟，如果这能让他们锻炼，那就是有益的。>> 是的。>> 心脏筛查计划非常具有成本效益。我不能告诉你确切的费用。,Chinese 我猜测Planet Heart的筛查可能会便宜一些，但我不能确定。>> 一位来自苏福尔斯的男性来电者问，中风到底是什么？达斯汀？,Chinese 嗯，中风是指——它类似于心脏病发作，你的心脏因为血流中断而受损。中风是同样的过程，但发生在大脑。原因不同。,Chinese 但中风一般来说，是指任何时候大脑的血流被阻断，导致脑组织受损。>> 请继续。>> 它可能是中风，也就是一种严重的缺陷，你知道的，,Chinese 要么是手臂、腿无法移动，言语含糊，单眼失明，神经系统问题，或者可能是短暂性脑缺血发作（TIA），你可能会有神经功能缺损。,Chinese 但它只持续几分钟。这两种情况都需要——你需要去看医生——去急诊科，找医生看诊。,Chinese 尽快联系急诊或医疗护理提供者。因为这两件事都不能被忽视。即使你的症状很快好转，你仍然会有更高的风险再次中风。,Chinese 所以进行评估很重要。这可能是由颈动脉疾病引起的，也有其他因素。>> 也可能直接发生在大脑中。>> 也可能来自心脏。,Chinese "但如果是从心脏或颈动脉脱落的血栓，那些是需要发现的重要问题。你需要介入。 是的。 所以，我认为你必须区分，记住有些中风是出血性中风。",Chinese 意思是你有出血。这是一个单独的类别。所以其中一半与出血事件有关，好的。然后其他的，如你所说，是心源性栓塞。,Chinese 所以如果你有心房颤动，你需要接受评估，服用抗凝药物，使心律恢复正常。如果你的血管有堵塞，也需要进行评估。,Chinese 确定是否需要修复。如果你有高血压，且血压没有得到充分控制，你的中风风险会增加七倍。,Chinese 所以，我们经常忽视的一件事是那些不经常测量血压或者不喜欢服药的患者，其实在医学上也有一些可以做的事情。,Chinese 这些对于预防中风非常重要。>> 遵循医生的指示，或者选择按照医生的建议去做，是个好主意。来自苏福尔斯的一位女性问：你能谈谈吸烟和嚼烟草吗？,Chinese 嚼烟草和吸烟一样严重吗？来自拉皮德城的女性提问。就是这样。嚼烟和吸烟的对比。再加上电子烟。>> 嗯，你知道，我只是想简单评论一下。,Chinese 当然，吸烟总体来说是不好的。其特征和疾病过程的类型有些不同。很明显，香烟最初与肺癌有关。,Chinese 到了70年代，我们认识到吸烟对冠心病和外周血管疾病有重大影响，因为所有那些有害物质和吸入的烟雾都会附着在你血管的内壁上。,Chinese 嚼烟草、唇癌和舌癌都是严重的问题。此外，膀胱癌的风险也可能增加。,Chinese 其他一些因素也是如此。但在某种程度上有所不同，因为它们对阻塞性肺病、慢性阻塞性肺疾病或肺气肿的影响没有那么大。,Chinese 好的，非常好的回答。这个问题很难。在过去的二十年里，我做过三次静脉曲张手术。去年我摔断了脚踝，腿肿得很厉害，甚至把缝线都撑开了。,Chinese >> 这不是静脉曲张手术引起的。>> 静脉曲张，剥除静脉曲张，那些是浅静脉。你真正依赖来减少水肿的静脉，,Chinese 像那样的手术后问题——是在内部。是深静脉。那些静脉我们不会通过手术切除。所以当你做心脏搭桥手术时，我们通常使用浅静脉。,Chinese 这通常是可以很好耐受的。甚至是外周的。现在，当然，如果你做了手术，有很多肿胀，你在手术后静脉血栓的风险会增加。,Chinese 我们都希望我们的家人、邻居和朋友能够有能力为他们的医疗保健做出恰当的决定。为此，他们需要能够从可靠的渠道获取信息。,Chinese 像霍尔姆医生和他的客座医生们。你好，我是斯蒂芬妮·赫塞斯·桑德林，我在治愈之言基金会的志愿董事会任职。,Chinese 一个501c3基金会，成立旨在支持草原医生的工作。通过您的慈善捐赠，您可以帮助基金会持续运作。,Chinese 为所有人免费且便捷地提供整个Prairie Doc健康教育项目库的访问。这一使命对农村社区和居民来说非常重要，,Chinese 特别是在南达科他州及其邻近州。请考虑个人或企业捐赠。只需访问PRAIRIEDOC.ORG，了解更多关于您如何提供帮助的信息。,Chinese 谢谢你。>> 你对这个有什么看法？15秒内，最重要的结论，人们需要记住什么？>> 我认为对于外周动脉疾病，最重要的是，你知道，,Chinese 生活方式的改变，戒烟，起身走动，确保像我们之前谈到的那样去看你的主治医生，以确保你正在接受阿司匹林治疗并得到适当的医学管理。,Chinese 好的。迈克？如果你有问题，你知道，你不应该害怕去看医生。你知道吗？有很多事情可以做，这并不意味着你一定要做手术。,Chinese 现在有许多事情可以做，而且方式更为微创，我们通常仍然会使用药物和锻炼计划，所以有很多方法可以治疗。因此，如果你知道自己有问题，不要避免去看医生。,Chinese 控制胆固醇。各位先生同意吗？这是个棘手的问题。当然，心脏病专家。正确回答这个问题的是来自苏福尔斯的玛丽。,Chinese 谢谢你，玛丽，感谢你的参与，一本书很快就会邮寄给你。我们马上回来。>> 近二十年来，草原医生组织一直在努力,Chinese 通过以尊重和富有同情心的方式，基于诚实的科学提供有用的信息，以增进健康并减轻痛苦。每周都有医疗专业人员自愿回答您的问题。,Chinese 致整个草原医生图书馆。>> 多年来，我一直照顾一位年轻男士，他反复出现腿部肿胀，并伴有发红、发热、疼痛以及脚趾间出现溃疡。,Chinese 你需要停用那个。于是那时我们决定，好吧，我不再使用避孕药了，我们要去看专家。,Chinese 但是专家推荐了这种非常特定的药丸。她说，这个真的很好。而且她这么说是有原因的。,Chinese 我当时特别选择了这种药丸，但我不记得原因了。我的意思是，那时候我才十六七岁，而现在我已经二十七岁了。那是很久以前的事了。,Chinese 我开始吃避孕药，然后去做了血液检查。几乎就在我开始吃这个药的时候，那是六月。,Chinese 我住在一个夏天非常炎热的城市。所以那是六月，阳光很强，天气很热。我不能出去。,Chinese 比如说，我是个太阳迷，我喜欢阳光。如果我去晒太阳，我全身都会起荨麻疹。,Chinese 从头到脚，满身都是荨麻疹。就像全身都起了又肿又痒、发红的疹子。我当时就在想，为什么这种情况总是发生？,Chinese 然后我查了一下这种药。非常罕见的副作用之一是全身性日光皮疹，也就是当你的皮肤暴露在阳光下时会出现。,Chinese 所以那挺有趣的。但我实际上只吃了大概不到一周，或者刚刚超过一周。就是我真的没吃多久。,Chinese 他们说，当他们拿到我的血液检测结果时，实际上他们检测的所有项目都完全正常，谢天谢地，但是有一项……,Chinese 他们完全没有预料到的事情出现了。那就是我的肝脏中蛋白S含量偏低。我不是医生，对这方面也不太了解。,Chinese 所以我只是向你解释我所理解和知道的内容。然后我会在下方附上一些信息链接，如果你想进一步探索和了解更多的话。,Chinese 在你个人的空闲时间里。所以他们说你的肝脏中蛋白S含量低。我认为，我本来想说我认为它是一种酶，,Chinese 但它是一种蛋白质。它的名字就叫蛋白S。干得好，Molly。所以你的肝脏中蛋白S含量低，这就有血栓风险。,Chinese 所以你知道，如果你抽烟的话，医生通常不建议你服用避孕药，这就是其中的一个原因。,Chinese 因为香烟会增加你患血栓的风险，避孕药也是如此。所以如果你在吸烟，比如吸烟并且服用避孕药，你的,Chinese 血栓风险会增加。因此，任何有任何形式血液凝固问题的人，都不能服用避孕药之类的东西。,Chinese 这就是为什么他们说，你需要立刻停止使用避孕药。我们会把你送到儿童医院的血栓科，也就是血液门诊。,Chinese 于是我去看了血液专家，他们对我的家族史等做了全面检查。,Chinese 我们家没有血栓的病史。我父亲的妹妹在11岁时因血癌去世了，白血病。,Chinese 但是家里并没有血栓之类的病史。那是我家族两边历史上最接近血液问题的情况了。,Chinese 他们确定，大多数人都有。所以，实际的疾病叫做蛋白S缺乏症，这也是我为什么要去检查的原因。,Chinese 因为我的蛋白S水平很低，然后他们就给我诊断为蛋白S缺乏症。据我了解，还有蛋白C，,Chinese 这只是我个人的看法。这里有蛋白C缺乏症和蛋白S缺乏症。这两种都是与蛋白质有关的血液凝固障碍。,Chinese 我们和薰衣草派女士有一大堆问题。如果你能看看最近做的这个视频。蛋白C缺乏症被认为是，,Chinese 每三百人中就有一人患有这种病。然后是蛋白S缺乏症。据认为，每两万人中才有一人患有这种病。所以它比蛋白C缺乏症要罕见得多。,Chinese 无论哪种情况，这两者都是你知道的，需要你注意的医疗状况。而且我觉得自己非常非常非常幸运，,Chinese 我是完全偶然被诊断出来的。他们在我的基因中发现了这个异常。这是一种遗传性疾病。,Chinese 所以这是家族遗传的。不过，医生在预约时告诉我和我妈妈，你也有可能后来患上这种病。,Chinese 所以大多数患有蛋白S缺乏症的人，是从父亲或母亲，或者两者那里遗传到有缺陷的基因。但在我的情况下，他们认为我是后天形成的。,Chinese 通过使用避孕措施。所以，这只是我听说的。再次声明，我不是医生。,Chinese 我当然不是凭空捏造这个事实的。这是我从一位医疗专业人士那里得知的。他们认为我患上了蛋白S缺乏症。,Chinese 使用避孕药。我想说的是，我总共只用了大约一个多月的避孕药，期间换过两种不同的药片，仅此而已。,Chinese 比如说，我这辈子最多只吃过六个星期的避孕药。- [妈妈B] 他们只是这么认为，没有证据。- 所以这就是他们相信的，他们不能，,Chinese 没有办法，他们也没有什么可以检测的，对吧。去查明那是我得病的确切原因。这只是他们的一个假设，假设？,Chinese 总之，那只是他们的一种猜测，关于我怎么会得这个病，而不是遗传因素导致的。,Chinese 因为他们说这之间有联系。所以这就是我能说的关于我可能是怎么得上的全部。我最终被从儿童医院血栓科转出来了，,Chinese 当我18岁时，去了成人医院，任何从小在儿童医院长大的人都知道，这是一种非常,Chinese 当你不得不开始去成人医院的时候，真是让人难过的一天，因为那完全不一样。我有点跟不上了。所以，当我去看成人专科医生时……,Chinese 他们为我定制了袜子。以下是我被告知关于蛋白S缺乏症的一些事情。我被告知需要保持体重。,Chinese 我不应该增重太多。而且我最近在讲述我的增重和减重经历时也提到了这一点。,Chinese 或者大概是八个月前吧，现在。我不太确定。但那就是，非常字面意义上的，我的蛋白S缺乏症。,Chinese 这正是我选择减肥的原因。我当时体重达到了最高点，已经处于我身高健康范围的上限。,Chinese 所以，归根结底，如果我继续增加体重，我就会超出健康体重范围，被认为属于超重类别。,Chinese 一位医疗专业人士明确告诉我，我应该尽量保持体重，并维持在我的健康体重范围的较低端。,Chinese 因为同样地，就像吸烟是血栓的高风险因素一样，避孕药也是血栓的高风险因素。体重增加也是如此。你的体重越重，,Chinese 你越有可能形成血栓。这就是现实。所以，我被告知必须保持体重，不允许服用避孕药。,Chinese 我总是需要在服用任何处方药之前告诉医疗专业人员我有蛋白S缺乏症，因为某些药物会增加血栓的风险。,Chinese 所以，每当我被开任何药物时，我总是必须确保他们知道我有血栓高风险。当我乘坐长途航班时，,Chinese 我应该确保自己起身活动，四处走动。再次强调，久坐不动会增加血栓的风险。我还定制了专门的压力袜。,Chinese 你可能会在药店看到这些，比如沃尔格林、CVS、Shoppers Drug Mart、London Drugs之类的地方。,Chinese Rite Aid。让我把所有的药店都列出来，以防你不知道它们的名字。干得好，Molly，这对大家都很有帮助。,Chinese 所以你可能会在那里看到它们，然后你会想，哦，老太太才穿那种袜子。但是，我基本上就是穿了那种压力袜，不过是定制的，更加紧。,Chinese 而且非常难穿上，也非常不舒服。但它们是为我定制的压缩袜，颜色和我的皮肤一样。,Chinese 它们一直到我的膝盖，我应该在长途飞行时穿这些，只要超过六个小时。你们都知道，在新冠疫情之前，我的生活就是在旅行中度过的。,Chinese 说实话，我真的很不在意这件事。比如说，我，我从来没有戴过它们。我只是在刚被诊断出来的时候戴过。,Chinese 当我二十出头还很年轻的时候，但说实话我其实有点忘了我有这个，而且并不是说每次我去……,Chinese 去急诊室时，我会确保在入院表上注明我有蛋白S缺乏症。并不是我忘了自己有这个病。,Chinese 我知道哪些事情是我应该避免的，哪些事情是我应该注意的，哪些事情是我应该告诉医生的。还有比如说我出现血栓的警告信号。,Chinese 但我有点就是忘了这其实是件大事，人们会因为血栓而死，你真的应该认真对待自己的健康。,Chinese 所以，我只是没有穿我的压缩袜，我应该在重新开始旅行时穿。我会尽力的。还有，你必须多喝水。,Chinese 当你在长途飞行或长途驾车时。基本上，任何能降低血栓风险的事情。我的很多家人都很担心。,Chinese 当新冠疫情爆发时，新冠死亡病例与血栓之间的关联开始显现。,Chinese 另外，我只是想提一下，我觉得在过去一年新冠疫情期间，我看到很多人都这样，,Chinese 哦，好吧，大多数去世的人都有既有疾病。就像是，作为一种说法，,Chinese 哦，这又不是说，我不会死。因为只是有基础疾病的人在死。好像这样就没那么严重了。,Chinese 作为一个有既存疾病的人，如果我感染了新冠并因此去世，我会被归类为因既存疾病去世的人。,Chinese 我只想说，首先，很多人有既存疾病，但直到去世才知道自己有这些疾病。所以你也可能有，却不知道。,Chinese 第二，患有既有疾病的人依然是有价值的人，他们依然被爱着，他们依然为社会做出贡献。,Chinese 我们依然，你知道，我们依然有朋友和家人，我们依然有工作，我们依然有一颗心。你知道，我们依然是人。,Chinese 仅仅因为你有既往病史，并不意味着你就比别人低一等，或者说你的死亡就不那么重要。,Chinese 作为一个可能健康的人，或者看起来更健康的人，因为你只是还不知道自己有什么病。或者即使你没有，,Chinese 再次声明，这只是我的理解。感染新冠病毒的人之所以因血栓而死亡，具体原因是他们体内的蛋白S水平,Chinese 肝功能下降，而我本身就有蛋白S缺乏症。我的是轻度病例。大多数蛋白S缺乏症都是轻度的。,Chinese 更严重的情况要罕见得多。大多数人都是轻度的，我很感激自己只是轻度，但尽管如此，这仍然是我所了解的事情。,Chinese 尤其是在我生命中过去这一年里，因为新冠疫情，我需要更加注意这些事情。而且我前几天还真的读到了一篇由一位血栓医生写的文章。那篇文章说……,Chinese 尤其是因为死于新冠的年轻人，往往是由于蛋白S水平下降导致血栓形成。,Chinese 我很可能需要每天在新冠期间在肚子上打一次血液稀释剂的针。我这辈子以前有过一次这样的经历，那次我去了急诊室。,Chinese 在胃里，是一种血液稀释剂。那种感觉像是刺痛，像是灼烧的疼痛。然后它就过去了，也没什么大不了的。但如果我得了新冠，我很可能会……,Chinese 那我会立刻透露我有蛋白S缺乏症。他们很可能会让我每天去打抗凝血针，以防止,Chinese 任何增加的风险。就像前几天我突然想到的，当强生疫苗因为女性出现血栓而被召回时，,Chinese 18到48岁，其中一人已经去世，一人情况危急。显然，只有六名女性。,Chinese 从整体来看，这是一个很小的数字，但这六个人很重要。我不禁想知道，他们当中是否有人患有蛋白S缺乏症。,Chinese 我让他们知道了。而且，你知道，阿斯利康疫苗也会导致血栓。已经发现它会导致血栓。所以，,Chinese 我昨天打了第一针。我不知道我是打了辉瑞还是莫德纳，但我昨天打的是辉瑞或莫德纳。所以请给我一些好的祝福。,Chinese 请把你所有的正能量都送给我。好吧。因为我总是那个会出现所有副作用的人。所以我确实很紧张，但我知道这是……,Chinese 这是正确的做法，因为我感染新冠的风险实在太高了。这也是为什么我能够更早接种疫苗。,Chinese 比我这个年纪的很多人都要早。因为我被认为是医学上极度脆弱的人群。这就是我所归属的类别。,Chinese 很多人有潜在的健康问题，直到去世才被发现，或者直到发生严重的事情才被诊断出来。所以我真的很幸运。,Chinese 在星期六。所以再过两天，对我来说今天是星期四，我要做一个全面的检查，检测我的肝酶，并且追踪我现在所有的血液指标。,Chinese 因为我，就像我说的，老实说，像有焦虑症和创伤后应激障碍，还有失明，以及所有这些每天都经常影响我的其他事情。,Chinese 我只是开玩笑。我只是开玩笑。我去年刚满47岁，很快就要迎来五十岁了。但当我还在培训的时候，这个概念,Chinese 我们从未考虑过这个问题。我们忽略了它。而且现在仍有很多医生仍然忽略白大衣高血压。但数据显示，白大衣高血压是,Chinese 所以和以前不同，如今你仍然需要注意白大衣效应。然后还有所谓的“杓型者”和“非杓型者”。,Chinese 实际上，高血压有四种类型。对不起，是血压有四种类型。你需要了解“dippers”是指那些晚上血压会下降的人。所以，Michelle，如果我给你测血压的话……,Chinese 我认为需要特别强调的一点是，如果你有高血压，或者被建议要测量血压的话,Chinese 在家，请在家测量你的血压。请确保你有一台正常工作的血压计和袖带，因为这样医生给你调整药物剂量和提供护理会容易得多。,Chinese 建议如果他们知道那是什么，至少每天一次，理想情况下是每天两次，而不是只根据某一个时间点来判断。当你去看医生时，那并不是,Chinese 真正代表了它在日常中的样子。还有我认为非常重要的一点就是，知识就是力量，对此有意识也很重要。,Chinese 我已经听到太多次有人说他们根本不知道自己有高血压，因为他们没有定期去看全科医生，也没有做年度体检或类似的检查。,Chinese 所以他们已经有510年没有测过血压了，然后突然之间血压就高了。这一直在损害肾脏。所以这是每个人都需要注意的事情。,Chinese 无论你是否患有肾脏疾病，如果你有任何朋友、家人、亲人可能在拖延常规体检或推迟验血,Chinese 压力，只是白大衣综合症，可能在家里测量一下，看看每天的真实情况很重要。是的，你刚才说了一点非常非常重要的，就是没有症状。,Chinese 所以记住，大家，我们在所有的节目中都谈过这个问题。每七个人中就有一人患有肾病。90%以上的患者……,Chinese 肾病患者不知道自己患有肾病，因为没有症状。高血压。在大多数人中，没有症状。,Chinese 如果你等到出现头痛的时候，那时你的血压可能已经达到200多了。那真的很危险。但是有些人平时血压就很高，仍然在正常活动。,Chinese 血压在150、160、170，这真的很高，非常糟糕，会让你的血管变得僵硬，你需要了解这一点。所以如果你还没有测过血压，请一定要去每一家商店……,Chinese 那里有一个袖带可以免费使用。但现在袖带大约要20美元。你不需要任何花哨的功能，只要一个基本的血压袖带就可以了。,Chinese 记住，你要背靠椅子，双腿不要交叉。而且你要确保在测量血压前先去小便，因为如果,Chinese 把手放在心脏水平，测量你的血压。如果血压偏高，也不是世界末日。这正是我和米歇尔想要帮助大家的地方。,Chinese 身体活动也很重要。因此，如果一个人缺乏身体活动或者非常久坐不动，这会影响并升高你的血压水平。,Chinese 其他因素比如吸烟，总是会被提及。酒精摄入很重要，甚至过多的体脂也可能导致血压升高。,Chinese 所以我会说这些都属于生活方式方面。当然，饮食本身也是一种生活方式。但从食物的角度来看，你提到了盐，钠也是……,Chinese 这在很大程度上，以及当我们想到多余的身体脂肪和肥胖，可能是多余的热量，如果它是高……,Chinese 高度加工、精制食品为主的标准美式饮食。还有另一件事会出现，虽然与血液没有直接关系,Chinese 压力，但总体而言，心血管健康与膳食纤维的摄入有关。而大多数美国人饮食中的纤维摄入量不足。关于这些方面，我们可以进一步深入探讨细节。,Chinese 但所有这些事情都非常重要，我们接下来会更深入地讨论钠。不过人们总是在问，那么我一天应该摄入多少钠呢？,Chinese 需要认识到的一件重要事情是，大多数美国人——我会说是大多数美国人，因为我不确定——我相信其他国家也可能有类似的问题。,Chinese 但至少在美国，大多数人每天摄入的钠含量为3436毫克或更多。而通常被认为或推荐的摄入量是2300毫克或更少。,Chinese 但我们实际上希望在肾脏和心脏健康方面更加严格，建议每天摄入的钠不超过1500毫克。这并不意味着你必须,Chinese 如果你当天已经摄入了1200毫克，那么你现在需要再加上一些咸味零食，才能达到1500毫克。但通常来说，每天的钠摄入量上限是1500毫克。,Chinese 当我们想到大多数的盐时，如果有人说，哦，我不在食物上加盐，所以我摄入的钠不多，其实我们实际摄入的盐有70%到75%通常来自于,Chinese 加工食品、包装食品、快餐店的食物。如果你曾经在网上查过餐厅或快餐店的营养信息，那真的会让人震惊。,Chinese 比如说，如果我们试图将每日钠摄入量限制在大约1500毫克，一道菜、一顿快餐就可能含有这么多，甚至是两倍的量。,Chinese 所以最终还是要看标签，因为加工包装食品以及餐馆和快餐中的盐含量之高，真的令人震惊。,Chinese 我们会进一步深入探讨这个问题。但我经常被问到的一个问题是，我如何确保自己摄入了足够的钠？我们之前也说过，如果你只是追踪一下自己的摄入量几天……,Chinese 几天后，你真的可以看到自己饮食中摄入了多少盐。你会发现，我认为大多数人都会对钠的累积速度感到震惊，除非你真的把所有东西都从头开始自己做，而且你没有……,Chinese 在你的全自制餐食中添加任何盐分。但即使在那种情况下，在较低的范围内，可能大约是500毫克，甚至可能更低,Chinese 稍微少一点，这就是我们所说的钠摄入量偏低的情况，但实际上很容易达到。大多数人并不会摄入过少的钠。,Chinese 人们确实需要担心摄入盐分过少。是的。所以这确实引出了一个包含两个部分的问题。,Chinese 所以当我们谈到钠的摄入量，比如说3600毫克这个数字时，那是一个平均值。平均值的意思是你正在取,Chinese 所有这些数字，并试图找到一个中间点。这意味着有一半的人消费量高于这个数。事实上，典型的情况并不少见,Chinese 标准的美国饮食摄入量可达到5000毫克或更多。因此，数据显示，有50%的人摄入的钠超过了建议量。,Chinese 钠有什么问题？它会导致水分滞留在体内。现在，你的肾脏会加倍努力试图将其排出。记住，当它在这样做的时候，,Chinese 保留水分的同时，它也会对那些血管产生更大的压力。这样一来，就会导致僵硬。所以这意味着，随着时间的推移，,Chinese 多年后，这将导致血管变得更加僵硬。随着血管变得僵硬，我们就会开始遇到一些问题。,Chinese 有些人有高血压，有些人有脉压，脉压是指收缩压和舒张压之间的差值。在一些研究中，有些人显示这个数值很重要。,Chinese 在其他情况下，它表明，你知道吗？脉压其实并不重要。你不需要关注它。只需要关注整体的血压数值就可以了。,Chinese 但无论如何，你都应该专注于尽量少吃加工食品，多吃全食物，并关注钠含量。因为无论你认为自己吃了什么，,Chinese 每次你们外出就餐时，你们摄入的钠都远远超过了我和米歇尔希望你们摄入的量。是的。所以那种体液潴留的影响，以及,Chinese 无论一个人是否有液体潴留，比如他们的脚踝或脚出现肿胀或水肿，高钠饮食都会导致这种情况吗,Chinese 可能完全没有任何迹象或症状。但在体内，摄入过多的钠会导致体内液体潴留增多。然后肾脏就需要更加努力地工作。,Chinese 是的。所以当我们有一些已经做透析一段时间的病人，他们看起来很好，腿上也没有水肿。然后我们给他们移植了一颗全新的肾脏。,Chinese 在最初的24到48小时内，首先发生的事情是他们会疯狂地排尿。我还记得在我做住院医师培训时，这总是让我感到惊讶。,Chinese 我会说，这水到底是从哪里来的？它不在他们的脚踝里。我们也看不见。但你得记住这一点。,Chinese 有些东西是我们能看见的，也有些东西是我们看不见的。只是因为我们看不见它们，并不意味着它们就不能伤害我们。,Chinese 所以这就是液体潴留的地方。你的肾脏在努力平衡多余的液体，但你却在不需要的地方增加了更多压力。,Chinese 你不需要让你的肾脏比必要的工作得更辛苦，也不需要在不需要的情况下给你的血管增加额外的压力。,Chinese 另一个经常出现的问题是，我们的血钠水平与我们饮食中摄入的钠有何关系？如果有人,Chinese 血钠水平低，是不是意味着他们需要多吃盐？是的。这是一个非常复杂的问题。所以当我们谈论体内低钠时,Chinese 血液中，我们说的是一个医学术语，叫做低钠血症。现在，低钠血症有很多不同的类型，这是你需要了解的。,Chinese 你首先需要知道的是，我们将低钠分为轻度、中度和重度。在重度这一侧，你真的需要非常小心。,Chinese 要小心，因为它可能导致癫痫发作、昏迷和死亡。所以你血液中的正常钠含量大约是每升135毫摩尔到145毫摩尔。,Chinese 现在低钠血症被分为这三类。所以轻度大约是130到134，中度我认为大约是120到129，而重度则是低于120。,Chinese 现在你已经了解了低钠血症或低盐的定义。接下来要问的问题是，你该如何治疗它？,Chinese 现在有两件重要的事情你必须知道。是急性的还是慢性的，因为治疗方法不同。如果是慢性的，你必须非常,Chinese 担心盐分水平上升得太快，因为如果你让他们的盐分水平恢复得太快，会永久性地损伤他们的大脑。,Chinese 这是一种非常严重且不可逆的状况。所以你必须知道，它是急性的还是慢性的？急性的定义是少于48小时。,Chinese 意思是你刚做过手术，盐分水平下降了。如果是急性的，十有八九会自行恢复。我的工作是监测它，尽量不干预，只有在需要时才介入。,Chinese 如果是慢性的，也就是超过48小时的情况，我通常就得介入了。现在当我需要介入时，我需要知道发生了什么。,Chinese 你看，低盐通常并不是因为摄入的盐不够。血液中的盐含量通常不是因为你摄入的盐不够而偏低。,Chinese 它通常很低，因为你的身体保留了太多的水分。所以记住，想象一下，如果我举起我的左手，我的咖啡杯里有五颗盐。,Chinese 所以我有一个浓度，比如说在100毫升中有5个单位。但是如果我把这个咖啡杯换成一个巨大的杯子，有1000毫升，那么我的浓度就大大降低了。,Chinese 但我有换掉我的五粒盐吗？绝对没有。所以浓度很重要。,Chinese 所以如果我遇到一个体内有很多水分的人，也就是说我看他们，全身都肿胀。我们称之为高容量血症，意思是“高”指的是体积多，“容量性”指的是体内容量过高。,Chinese 所以他们是高钠水平，对不起，是高容量，高容量和低盐。治疗方法是我需要把他们体内的水分去除。,Chinese 对，因为我要改变浓度并让它们恢复。然后还有相反的情况，就是低容量性低钠血症。这意味着我的体液容量非常低。,Chinese 我一直在疯狂呕吐，还发生了各种其他情况。治疗方法就是给这些人补充一点液体，这样就能纠正盐分，因为肾脏会处理好这一切。,Chinese 最难治疗的是我们称之为等容量的那些人。他们的盐分水平是正常的，就像你和我一样。对不起。,Chinese 他们的体液量是正常的，所以水分是正常的，但他们的钠含量偏低。最常见的类型叫做SIADH，即不适当分泌抗利尿激素综合征。,Chinese 这句话有点拗口，但正因为如此才让我听起来很专业。虽然我说的其实只是他们的容量正常、钠含量低，但现在的治疗方法却是限制他们的液体摄入。,Chinese 这是最重要的，我们会给他们一些盐片。所以这个问题的答案是，如果你的钠含量低，你需要确保,Chinese 你和你的医生一起合作，这样我们就能在我刚才详细讲解的那个复杂问题中弄清楚你的具体情况，以及我们该如何解决它。,Chinese 好的，明白了。这非常有帮助。那么在第三种情况下，他们的体液量是正常的，但他们的血钠水平很低，你还要限制他们的液体摄入。,Chinese 是不是因为我经常听到人们说，哦，我的血钠很低，所以有人告诉我我喝水太多了。我觉得这种说法经常出现。,Chinese 越来越多的老年人口，以及他们被告知的情况。那么这两者有什么关系？这是不是他们必须要……,Chinese 总是要摄入较少的液体，还是说这只是短期的措施，直到你的血钠恢复正常，还是说这种情况会一直反复？低钠血症或血钠过低确实是很难控制的问题。,Chinese 第二点是你必须非常小心地限制他们的液体摄入量，因为你不想让他们脱水。记住，体容量的定义是……,Chinese 表面上看，我的体液状况似乎没问题，但实际上我体内还有多余的水分。所以限水是因为体内的情况。,Chinese 但在这样做的时候，我必须非常小心，特别是对我的年长患者，不能让他们脱水。这也是为什么当我有病人时,Chinese 年纪较大时，我总是不得不用盐片，因为实际上不可能把他们的摄入量限制到每天一升、每天1200毫升，因为,Chinese 当我这样做时，他们无法很好地进行测量。而且仅仅因为我试图做的事情，他们就可能出现急性肾损伤或急性肾衰竭。,Chinese 这就是为什么在这方面与肾脏科医生合作如此重要，因为我们经常处理这些问题，而且医学其实更像是一门艺术。,Chinese 在医学的艺术或实践中也是如此。你在做出小的改变并观察反应方面的经验越多，我们就越能更好地应对这种情况。,Chinese 我们不想纠正得太快，也不想把音量降得太低，以至于你走向相反的方向。明白了吗？这非常有帮助。,Chinese 这也是很多人会问的问题。所以我很高兴你能解答。我认为我们还得继续讨论这个话题，因为这里面还有很多内容。,Chinese 低钠问题因为它是一种严重的状况。顺便说一下，血液中的钠含量过低或过高都可能导致癫痫发作、昏迷和死亡，这一点我们需要引起重视。,Chinese 但你摄入的盐含量又是多少呢？这和你体内实际的钠含量有些不同，因为盐会进出细胞，也会通过肾脏排出体外。,Chinese 所以你的身体有机制来保护自己。好了，Michelle，最后一个问题，你能否提供一些建议，告诉大家在尝试……时，如何为食物或餐点调味？,Chinese 我们的建议是遵循低钠饮食，那么有什么建议可以给他们吗？是的。你仍然可以为食物增添风味。我认为最重要的一点是，咸味其实是我们……,Chinese 我们会逐渐习惯这种味道，我们的味蕾也会变得更加敏感。我们外出就餐越多，吃的咸味食物越多，就越觉得我们的食物需要加盐。,Chinese 首先，我想说的是，如果你正在摄入标准的美国饮食，可能摄入的钠含量是你应该摄入量的两倍甚至三倍，而你开始减少摄入时，食物就会变得有点淡而无味。,Chinese 要知道你的味蕾会适应，只需要给它一点时间，而且味蕾适应的时间其实很短。,Chinese 但你想用其他天然无盐或低钠的香草和香料来替代你通常在食物中添加的盐。,Chinese 所以我最喜欢的一些东西是像大蒜和洋葱，不同的香料混合物或粉末。比如黑胡椒、孜然、辣椒。,Chinese 粉末、红椒粉、迷迭香、月桂叶，我的意思是，有无限多种天然无盐或低钠的香料。,Chinese 还有很多混合调料。比如说你会发现那种什么调味盐或者各种非常非常咸的香料混合物。,Chinese 你通常可以在网上找到低钠版本的，只需自己把那些不同的香草和香料混合在一起，比如一种不含盐的烧烤调料。,Chinese 是的，这是一种重要的疾病。这就是为什么及早发现它并尽可能进行生活方式的调整和医学治疗非常重要。,Chinese 所以，我们能做的最重要的事情来帮助预防像我们正在讨论的这种血管疾病，就是改变生活方式。不过，在我们提出这个问题之前，如果我有间歇性跛行，换句话说，,Chinese 我有腿部的心绞痛，走路时会感到疼痛，停下来后疼痛就会消失，这说明我有多大可能患有其他血管疾病、中风和心脏病发作？,Chinese 嗯，我的意思是，过去已经有一些大型研究进行了几十年，这些研究明确证明，腿部血管有堵塞的人，心脏血管也有堵塞的风险非常高，可能在80%左右。,Chinese 所以这非常重要。并不是保证一定会这样。也有一些人很幸运，没有发生这种情况。但比例非常高。当然，并不是所有人都需要采取措施。,Chinese 他们可能有并非危及生命的阻塞，但这确实是一个麻烦的标志，没错。>> 好的。>> 有时在中风初期，人会出现某种断连。,Chinese 由于大脑正在受到损伤而产生的想法和行为。>> 我的这一天开始得很正常。我的意思是，我起床了，准备去上班。我有我的日常习惯，你知道的，洗澡、刮胡子、洗头。,Chinese 准备好出发。吃点早餐。当我走到厨房时，有点困惑。我从橱柜里拿出了燕麦片，又从橱柜里拿出了碗。,Chinese 我从抽屉里拿出了勺子，可我不知道该怎么处理它们。于是我手里拿着这三个东西，整个人僵在原地。,Chinese 我妻子进来了，就在她进来的那一刻，不知怎么的我明白了，我把碗放在我面前，坐在桌子旁。,Chinese 但是当我在吃东西的时候，食物就直接流了出来。所以我做的其中一项检查是核磁共振。检查结果显示我中风了。其中一件事是我……,Chinese 我最记得的是，其中有一个人应该是一位语言治疗师、听力学家，她给我看了一张图片，这张图片就像是《迪克和简》里的情景。,Chinese 我知道我这么说暴露了自己的年龄。这是一幅非常简单的画面。我什么都不能告诉她。这是我康复过程中对我来说具有决定性意义的时刻，身体上的。,Chinese 治疗，作业治疗，但尤其是语言治疗，因为那对我来说是最难的，令我惊讶的是，语言治疗师做的第一件事之一,Chinese 她把这张照片放在我面前，然后她说，你能描述一下这张照片上有什么吗？我就是——我对此很激动。因为这就是那张照片，就在几天、几周前……,Chinese 前段时间我在医院被展示了一张图片，但我什么都描述不出来。我对语言治疗师说，你接下来半小时就坐在这里吧，因为我可以把那张图片里的所有内容都告诉你。我想把那张图片,Chinese 在镜头里，因为我知道我还没有完全回来，但我正在回来的路上。所以你最好小心点。[音乐],Chinese 嗯，那真是个很棒的故事。谢谢你和我们分享你的故事。我的意思是，他出现了一系列有趣的症状。你知道，这种情况常见吗？,Chinese 中风有多常见？>> 你知道，我认为他的表现其实相当常见。正如他所描述的那样，很明显他当时并不明白发生了什么。,Chinese 并没有明显表现出他正在中风，他只是搞不清楚自己出了什么问题。我认为这就是为什么我们或许确实需要使用“大脑攻击”这个名称，就像“心脏病发作”一样。,Chinese 仅限于大脑，而不是那种看起来有些抽象的中风，也许这样会引起人们的共鸣。我认为还需要更多关于人们可能出现的症状类型的教育。,Chinese 比如什么？他们可能会出现手臂或腿部的无力或笨拙，这种情况可能是短暂的，也可能是相对有限的类型。他们就是拿不住……,Chinese 咖啡杯，或者他们掉了平时不会掉的东西。他们可能会出现言语含糊或找词困难，比如他无法描述某件事。也许你正坐在早餐桌对面看着你的妻子，而你想要……,Chinese 她递给你什么东西，而你却不能开口请求。我是说，并不总是那种你突然倒下或者手臂、腿失去运动功能的情况。>> 这可能是非常微妙的。>> 是的。>> 重要的一点是，这种情况可能是短暂的。,Chinese 所以你可能会有这些症状，然后突然又感觉恢复正常了。但是，这仍然是一个严重的问题。你需要立刻寻求医疗帮助，因为这表明如果你不尽快接受治疗，你就会发生一次严重的中风。,Chinese 所以，那是一次短暂性缺血事件。大脑中发生的事件，虽然消失了，但这并不意味着“哦，已经好了，我不需要做任何处理”。,Chinese 这意味着你需要进去。现在，你会怎么做？假设现在是晚上九点，你会去急诊室，还是等到第二天早上再去，或者你会怎么做？,Chinese 我们建议病人，如果他们有特定的神经系统功能障碍，比如说他们动作笨拙，或者他们的——右臂不能动。,Chinese 那种情况。他们应立即寻求医疗帮助。无论是去急诊护理中心，还是去急诊中心，都要描述他们的症状，即使症状已经消失，不再有明显症状。,Chinese 他们可以接受评估，可能需要做脑部扫描，也可能不需要，或者可以开始治疗。也许这与失控的血压有关。,Chinese 或者也可能是其他原因。这并不总是意味着你的大脑已经遭受了急性永久性损伤。但这显然是你需要进行评估的事情。>> 对。,Chinese >> 我不会等到第二天早上。>> 你也不会等到第二天。你会在去急诊室之前先吃一片阿司匹林吗？>> 很多人都会这么做。很多人都会。唯一的问题是，要记住，50%的中风……,Chinese 急性发作的情况往往是出血性的，涉及某种形式的出血。因此，阿司匹林未必总是对你有益。所以我认为你最好还是紧急寻求医疗帮助。,Chinese 以此为基础，然后让临床医生来决定你是否应该服用阿司匹林，或者你是否需要抗凝药，或者你两者都不需要。>> 那么如果你有短暂性脑缺血发作（T.I.A.），就像他刚才描述的那样——但T.I.A.，,Chinese 在一个小时之内或者类似的时间就消失了，对吧？>> 技术上讲，是不到24小时。>> 好的。但是如果你有一次短暂性脑缺血发作，就是那种会消失的情况，那……,Chinese 你将会发生更大中风、再次中风或发生血管事件的概率是多少？>> 这个问题有点复杂，因为这取决于原因。如果是由于阻塞引起的……,Chinese 颈部血管，如果你有严重堵塞，并且曾经发生过短暂性脑缺血发作（T.I.A.）或小中风，之后症状消失，那么你每年再次发生重大事件的风险大约是10%。,Chinese 然而，如果这是由于心房颤动或其他心脏事件引起的，那就是完全不同的情况了，是的。>> 对。 但那样的话就需要做出另一个诊断。>> 没错。,Chinese "你会用华法林来治疗这个，而不是阿司匹林，对吗？ 对，没错。 我们对此有一些疑问。除此之外，还有什么我们需要让大家注意的吗？",Chinese 我是说，那很不幸，而且那是我自己的父亲，他是一名医疗专业人员，本应该更清楚才对。但是——而且，当然，他住在另一个城市，并且,Chinese 我不得不给朋友打电话去接他。你知道，就是这样——但是，我的意思是，就是这样——对。>> 医生的爸爸不是应该因为——更聪明吗？>> 他应该是的。,Chinese >> 这是图片。你知道，我们可以看这张图片或者那张图片。你能给我看看吗，这是出血性的。>> 是的。所以这是你可以看到这里有血块的情况。,Chinese 用力按压。你看到这里有一个血块，它已经移动上来了，导致了——实际上这是大脑内部出血，这整个区域都是。所以，这就是目前的情况。,Chinese 你不会让某人服用抗凝药。>> 这是出血。然后这是凝血。>> 我明白了，是的。所以在这种情况下，如果你有像这样的脑出血，那就不好——你不会在那时让某人服用抗凝药。,Chinese 你会怎么做？如果，比如说，他们正在服用抗凝血药，比如华法林或库马丁，出于其他原因，你会停药，纠正这些问题，你会做这些事情。在某些情况下，就是对症处理。,Chinese 如果你看那张其他的图片。>> 对，就是这张。>> 所以，这里你可以看到——>> 用力一点。>> 这里有斑块，可能导致了狭窄。,Chinese 现在这里发生了血块。如果这个血块向上移动，它会堵塞一个区域，然后大脑的整个区域，这整个区域，现在那里没有出血，但是……,Chinese 发生的情况是它没有获得足够的氧气和血液，所以那个区域就会受损，这可能导致一次重大的中风事件。>> 对。15年前发生的一件事是对心脏病发作的即时干预。,Chinese 通过使用溶栓药物。后来我们又在讨论用溶栓药物干预中风。然后有人争论说我们做得还不够。,Chinese 那是因为我们等得太久，或者我们没有追查这个病例，或者病人没有来。达斯汀，你能解释一下吗？>> 好的。这个想法是，通过清除血块，,Chinese 你要让那块区域重新灌注，或者让血流回到大脑的那个区域。>> 对。>> 在它变得不可逆之前。一般的建议是，如果少于三小时，你可以使用全身性的方法，也就是给一种药物，它实际上会溶解血栓。,Chinese 而且那是专门针对你患有栓塞性中风而不是出血性中风的情况。>> 对。>> 现在也有一些新进展，人们正在使用类似于……的导管,Chinese 心脏科医生会上去，用溶栓剂针对特定的血管进行治疗，或者通常会把堵塞区域吸出来。>> 支架，还是把堵塞物取出来？,Chinese 我对颅内支架植入不是很熟悉。大部分都是用——但这里真正的问题是，有几点需要注意，也存在一些挑战。,Chinese 对我们来说，尤其是在南达科他州，有两点很重要。第一是要有意识，我们也一直强调，当人们出现症状时，他们需要意识到自己需要寻求医疗帮助。另一点是，你知道，我们在地理上……,Chinese 有些州人们有时住得离主要中心相当远。因此需要旅行，所以如果你在前来就医时有所延误,Chinese 注意，因为你不确定自己的症状，然后你花了几个小时才到达一个也许可以提供医疗治疗的地方，这时你已经错过了最佳时机。所以，本来可以……,Chinese 也许在一个大型都市区更容易治疗，你知道，那并不是——那远远不是我们在南达科他州所面临的挑战。>> 是的。所以，这就是关键所在，因为这些人中有许多早已超过了三小时的窗口期。,Chinese 你甚至不能用溶栓药物来治疗他们。>> 对。>> 所以这是不同的。让我们进入一些问题。我们有一位87岁的女性，87岁，想知道，什么是,Chinese 医生们考虑打开一条堵塞的冠状动脉？>> 这意味着你要把导管插进去，充气球囊把动脉撑开，然后放入支架。迈克？,Chinese 嗯，我不想把问题搞得比实际更复杂。但是使用“阻塞”这个术语时，我们是通过狭窄的程度来定义阻塞的。,Chinese 我们称之为狭窄。或者如果它完全堵塞。现在，多年来，如果动脉仍然是开放的，即使只是——即使严重堵塞，我们也可以打开。,Chinese 用气囊或支架进行治疗。因此，这种方法非常有效。它通常可以缓解症状，改善胸痛和呼吸急促，实际上，你甚至可以阻止一次,Chinese 如果你足够早发现，可以防止心脏病发作——当血管完全堵塞，然后可能通过某种自然的侧支循环重新供血时，,Chinese 有时候这些是我们用药物治疗的病人。现在，有一部分这样的病人实际上仍然有胸痛。他们会从中受益。所以现在有一些新技术。我们的一位同事实际上一直在做慢性……,Chinese 完全闭塞，他正在打开一些已经堵塞很长时间的血管，而且他有一些非常独特的技术，可以从前方和,Chinese 在那个区域进行某种反向操作以打开它。就是这样——>>如果他们有症状。>>如果他们有症状，没错。>>就是这样。>>嗯。>>如果它被堵住了——我是说，这有点像，我母亲有一侧颈动脉完全堵塞了。,Chinese 我甚至把这个案例拿给你看了。你说，帮忙当然很好，但这不会有任何区别，因为她已经被封锁了，而且她已经被抵押了，这不会有任何区别。这正好说明了这一点。那么，一个87岁的女人说她有心房颤动呢？,Chinese 心房颤动，这意味着心脏跳动极不规则，并有形成心源性血栓的风险，正在服用降压药和华法林。我仍然有心跳加快的情况，这正常吗？,Chinese 这是个好问题。>> 是的。>> 答案是，你可以稍微减慢心率——>> 房颤非常常见。随着人们年龄的增长，我们看到房颤的发生越来越多。它是中风的一个危险因素，因为血块可能会在心脏的上腔形成。,Chinese 所以，抗凝药是很重要的。一般来说——即使你有心房颤动，只要控制住心率，你通常不会损伤心脏。,Chinese 所以，像美托洛尔或卡地尔这样的药物，有多种药物可以减慢心跳，如果心率仍然很快，她应该服用这些药物。对于不能耐受抗凝药的人，也有更新的治疗方法。,Chinese 现在有这些新设备，心房耳装置，有一些新技术已经出现了，虽然还没有广泛应用，但很快就会普及。你知道，87岁的老人，你……,Chinese 也要担心血液稀释剂，就是因为有跌倒的风险。>> 跌倒。是的，所以这是一个平衡。人在到了一定年龄，只要摔倒过一次，甚至,Chinese 虽然他们有心房颤动，并且一直在服用华法林，但我已经停用了华法林。>> 对。>> 你认为那些类似华法林的新型药物比华法林更好吗？,Chinese 现在确实有一些关于新型口服抗凝药的数据。我们在电视上也看到过它们的广告。事实上，其中一些药物的出血风险确实较低。,Chinese 而且说实话，其中一个问题是有些药物相当昂贵。所以对我们的一些病人来说，这就更困难了。>> 是的。,Chinese 是的，我的意思是，他们确实——我认为大多数人对这些药物的反应方式是相似的，他们的血液会变得更加均匀地稀薄，而,Chinese 华法林，他们需要调整剂量，剂量会有些波动。因此，对患者来说更方便一些。我认为出血风险可能会稍微低一些，因为你不会让患者抗凝过度，但是,Chinese 缺点是，我总是会告知我的病人，真正困难的地方在于，大多数这类药物没有逆转剂。大多数病人如果发生某种创伤或跌倒时，会……,Chinese 华法林更容易逆转并使他们的血液变稠。而新型药物，就没那么容易了。>> 有一种是可以逆转的，但我的感觉是,Chinese 没有比华法林或其他这些药物更危险的药物了。而且我只有一种药物可以监测他们是否在服用。,Chinese 而且我可以观察他们的反应情况有多好。我用华法林也能做到这一点，而且即使算上监测费用，也便宜四倍。,Chinese 所以，他们说，依从性最多也就60%。在所有服药的人中都是如此。这就是为什么我选择华法林。但有些时候，其他药物也是合适的。,Chinese 我想那要看她的病情发展到什么程度，以及哪些血管被堵塞了。是的，患者可以放置的支架数量没有限制。,Chinese 但我要说的是，如果有一个病人同一条血管多次堵塞，你不断进行介入治疗，做的次数越多……,Chinese 越不可能成为长期的解决办法。那时，支架手术可能不是最佳选择。>> 生活方式的改变是我们预防心脏病最重要的事情。,Chinese 让我们来谈谈这个。>>嗯，你知道，你说得完全正确。我认为，有氧运动可能是最重要的事情之一。,Chinese 已经被证明可以延长生存期。人们的生活质量更高，并且显著降低了他们的心血管和心脏相关的死亡率和发病率。所以，仅仅是步行、骑自行车、游泳、有氧运动——这些都已经被充分证明有效。,Chinese 在前瞻性研究中对大量人群进行了观察。走出去，散步确实是一个关键问题。对我们许多人来说，这很难融入到日常生活中。而且它很便宜，不花钱。,Chinese 没有制药行业——[笑声]——不需要过于剧烈，即使每周三天、每次三十分钟，也会带来显著的变化。这有助于体重控制，当然也有助于调节血脂。,Chinese >> 情绪。>> 胆固醇。>> 情绪。>> 一切。>> 是的。>> 当然有一些药物产生了显著的影响。抗血小板治疗、阿司匹林，以及我们现在使用的一些新型药物。,Chinese 降胆固醇药物，再说一次，我们所说的他汀类药物，这是一类通过降低胆固醇来发挥显著作用的药物。,Chinese 它们不仅能降低你的胆固醇，还可能——可能稳定血管内部一些不稳定的成分，从而使它们不那么,Chinese 容易破裂或突然堵塞，无论是在心脏还是在大脑。那——>> 睡眠呼吸暂停有多严重？>> 现在，睡眠呼吸暂停已被认为是一个重要的,Chinese 心血管疾病的组成部分或促成因素。多年来，我们并没有真正理解它，也没有给予太多关注。我们现在知道，当你发生APIC发作时，你不会出血，你的血氧饱和度,Chinese 夜间血氧下降，你的大脑和其他部位得不到足够的氧气，这是有害的，更不用说你午餐时在汤里睡着了。,Chinese 但是，不，那确实是——我认为那是新近被认识到的，这是一个因素，所以我们现在在检测这方面要积极得多。,Chinese 现在的治疗方法好多了，CPAP呼吸机也更小了。>> 更容易——>> 更合适。确实如此。你知道——>> 这是个大进步。,Chinese 我们会看到很多患者即使是下肢水肿，或者一些你不会认为与睡眠呼吸暂停有关的症状，也会有所改善。房颤最常见的问题之一就是睡眠呼吸暂停，只是没有受到足够的关注。,Chinese 这就是我们需要做的。我们还要谈论另一种生活方式的改变。保持心脏健康的一件事就是保持健康的饮食。,Chinese 想一想你所吃的食物。>> 有益心脏健康的饮食有三个主要关注点：纤维、脂肪和钠。通过增加水果和蔬菜的摄入量来增加你饮食中的纤维。,Chinese 选择新鲜的食物以获得最多的纤维，当新鲜食物不可得或不当季时，可以选择罐装、冷冻或熟制食品。同时，确保你的谷物是全谷物。请在包装上寻找“全麦”或“全谷物”字样。,Chinese 选择面包、意大利面、饼干或任何其他类型谷物时要注意成分。减少饮食中的脂肪，并选择有助于降低胆固醇的正确脂肪。,Chinese 并改善你的心脏健康。关注有益的脂肪，如欧米伽-3、单不饱和脂肪和多不饱和脂肪，这些可以在鱼类、亚麻籽中找到。,Chinese 坚果、鳄梨以及菜籽油、亚麻籽油、橄榄油和花生油等油类。减少饱和脂肪和反式脂肪的摄入。这些脂肪主要存在于动物性产品中，例如,Chinese 培根、黄油、奶油、猪油、起酥油和椰子，以及一些预包装食品。最后，努力减少饮食中的钠含量。摄入过多的钠可能会,Chinese 影响你的血压，并可能导致你体内滞留多余的液体。努力将每日食盐摄入量控制在一茶匙，即2400毫克。,Chinese 在餐桌上少用盐，并查看食品标签上的钠含量。尽量多用新鲜食材烹饪，少用加工食品。[音乐],Chinese >> 嗯，正如我们在谈论生活方式的改变时，其实我们还没有怎么提到吸烟。达斯汀。>> 我认为对于冠心病患者来说，最大的生活方式改变就是戒烟。无论是他们疾病的进展，还是……,Chinese 任何所做干预的持久性或持续时间将取决于他们是否戒烟。因此，尤其是外周动脉疾病或腿部阻塞，前来就诊的患者,Chinese 戒烟者的死亡率和截肢风险显著降低。>> 死亡率或失去一条腿。>> 是的。>> 如果你真的仔细看看所有……,Chinese 你知道，我们谈论高血压、糖尿病和异常胆固醇，其实戒烟的益处相当于其他三者的总和。,Chinese 所以，如果你要做些什么——最划算的就是戒烟。>> 戒烟。我的意思是，这太重要了。你们看到那些血管。关于他们是否吸烟，这个问题几乎一目了然。,Chinese 我们特别在女性患者中看到这一点，而在流行病学上令人失望的一件事是，仍有这么多年轻女性在吸烟。,Chinese 我们实际上并没有产生很大的影响。我们有一些年轻女性患有严重的动脉疾病，如果她们没有吸烟，她们就不会得这种病。>> 她们就是不会得。这很严重。我妈妈也吸烟。,Chinese 我已经尽我所能试图让她戒烟了。但我失败了。因为这是个很难戒掉的习惯。>> 的确是个很难戒掉的习惯。>> 我的意思是，你知道，我得说，这并不是——我的方式……,Chinese 看看吧，这些年来我照顾过的人中，吸烟者并不比不吸烟者更好或更坏。,Chinese 我的意思是，这不是一个道德问题。我的意思是，有些抽烟的人是好人，也有一些不抽烟的人很刻薄。你明白我的意思吗？这和那个没有关系。只是——而且我觉得他们中有些人——抽烟在某种程度上可以缓解抑郁。,Chinese 谁知道为什么人们无法戒掉。但这是一个非常非常重要的事情。>> 它非常容易上瘾，非常难以戒除。有些病人，当你……,Chinese 你见到他们时，你会告诉他们需要戒烟，他们会谈论自己父母一辈子都在抽烟，或者他们认识的某个抽烟但没有出现问题的人。不幸的是，我们无法知道人们对吸烟的反应。有些人，较少的人……,Chinese 更常见的是——比不常见更常见，比正常情况少见，有些人确实吸烟但没有问题，但大多数人会出现困难和问题。,Chinese 就像巴查拉赫医生说的，你知道，当我们看到这些患有外周动脉疾病的年轻女性时，基本上，如果她们不吸烟，她们就不会处于那种情况。>> 你知道，我们有南达科他州戒烟热线，我们基本上有资源来……,Chinese 每个人，无论他们是否——事实上，他们中的许多人都是免费的。所以，确实取决于个人自己说，你知道，我不能再这样下去了，我必须停止。>> 那么无烟烟草制品呢？我个人的偏见是，这比吸烟要好得多，但是，毕竟，,Chinese 它们有问题。你怎么看？>>你是说那种蓝色的香烟型东西吗？>>对，你知道，我也不知道——它们是那种小型气雾装置。>>你知道，目前我还没有看到任何具体的数据表明它们是安全的。,Chinese 好的。还没有足够的纵向研究能够说明它们是危险的，或者像我们已知香烟那样会导致血管性肺病。但我认为仍然存在一些担忧，而且我知道在……,Chinese 美国国立卫生研究院的级别，仍然有重大的警告，你知道，——>>美国国立卫生研究院。>>而且，这又是其中一件事，许多年轻人正在把它们当作……,Chinese 与普通香烟相比。因此，我们可能还需要好几年时间才能知道它们是否真的有显著的不良影响。>> 来自扬克顿的59岁男性，我们需要谈谈腹主动脉瘤，让我们来谈谈，这是,Chinese 最大的因素，吸烟的风险因素，不是吗？我是说，国家关于腹主动脉超声作为筛查工具的推荐对象，就是有吸烟史的男性。,Chinese 吸烟和家族史是腹部主动脉瘤的两个最高风险因素。是的，确实如此。我们建议，如果你是男性，,Chinese 65岁以上的吸烟者，应该至少做一次腹主动脉超声筛查，以检查是否有动脉瘤。实际上也建议65岁的女性吸烟者或有家族史的人进行筛查。,Chinese 如果你有家族史，且为男性，通常我们会在55岁时对这些患者进行筛查。筛查很重要，大多数患者在动脉瘤扩大到破裂或引起严重问题之前并不会知道自己有动脉瘤。,Chinese 这确实是一种筛查非常重要的疾病。因为如果你发现了，它是非常可治疗的。但如果在破裂之前没有被发现，死亡率就非常高。>> 一旦破裂，我们能救你的机会就非常低。不是零，但非常低。,Chinese 我有一位亲爱的朋友，他的名字和你的名字非常相似，他曾是我的病人，依赖我，是个烟民，你知道的，最后终于戒烟了。,Chinese 有一天他被送进急诊室，疼得很厉害，我们把他送到了苏福尔斯。你们——送去做腹部手术。结果他在手术台上没能救回来。我就是——我一直在想那个人。,Chinese 每当我想到腹主动脉瘤时，我都会想，如果我当时给他做了筛查，如果我当时尽我所能去帮助他就好了。>> 你知道，血管外科医生和……,Chinese 全国的外科学会以及血管医学会正是出于这个原因，提倡进行更积极的筛查。许多患者，尤其是营养状况良好的患者，在体检时很难触及到动脉瘤。,Chinese >> 大肚子。>> 大肚子，没错。但事实上，它们很隐匿。很多人都有，却不知道自己有。>> 你建议做筛查吗，比如腹主动脉的超声检查，有时在教堂里、从一个城镇到另一个城镇地进行？,Chinese 通常不是，尽管我会告诉你，如果有的话——了解你的家族病史很重要，如果你能的话。你知道你的祖父是因为什么去世的吗？你的叔叔们是因为什么去世的？家族中有没有动脉瘤性疾病？,Chinese 你的家人呢？以及对你的风险因素进行现实的评估。你有高胆固醇吗？你曾经吸烟吗？你有高血压吗？这些都是你需要考虑的因素。,Chinese 我知道，我认为——他们能问那些问题吗——他们在那些健康展上会问那些问题。如果你只能选一个检查，我会告诉他们，我不相信颈动脉超声和下肢外周超声。如果只能选一个，花五十美元，为什么不做腹主动脉超声呢。,Chinese 你知道吗，其实ABI实际上与冠心病有关联。而且这只需要用一个血压计就可以完成。所以，我要告诉你……,Chinese 那实际上——那是一个测试，那就是我会选择的测试，仅仅因为我认为它是最具成本效益的。而且它不依赖于操作员。我的意思是，这个测试非常容易做。>> 非常有趣。>> 所以，我的意思是，腿部有外周疾病这一事实说明……,Chinese 冠心病，又是一个非常重要的问题。>> 我经常告诉病人，你知道，如果你有——我是在一个水里含有大量铁和钙的地方长大的。所以水管会被堵住。>> 是的。>> 我告诉他们，我说，如果你……,Chinese 有了这个，它不仅仅是在厨房或浴室堵塞，对吧？它会影响整个房子。当然，有些地方更容易发生，比如水槽下面之类的地方。但事实是，这是一种全身性的疾病，是一种可能影响所有动脉的疾病。,Chinese 这就是你必须强调的，要认识到你必须处理的问题：如果他们有动脉瘤，你需要关注他们的心脏。如果他们有外周血管疾病，你需要关注他们的心脏和颈动脉。你需要全面考虑。,Chinese 认识到疾病过程涉及所有可能的动脉。没错。>> 下一个问题是关于糖尿病的。糖尿病对血管疾病来说是多大的风险因素？,Chinese 这是一个重要的风险因素。我的意思是，当我们看到患有外周动脉疾病或冠心病的病人时，你知道，除了生活方式的改变，另一件事是如果他们……,Chinese 糖尿病患者，要确保他们的血糖尽可能得到良好控制。>> 另外我还想补充一点，糖尿病患者相比非糖尿病患者，截肢的风险更高。>> 对。>> 其中一部分原因并不总是因为血管堵塞。,Chinese 事实是他们的脚没有良好的感觉，他们伤到了脚，出现了溃疡，然后感染了。>> 他们脚下踩着小石子，却不知道发生了什么。>> 没错。所以，简单的事情，比如穿好鞋，,Chinese 每天都要检查你的脚。如果你的指甲有问题，去看足病医生。你知道的，就是要好好护理指甲，保持良好的卫生习惯。这些事情决定了你能否保住你的腿。,Chinese 有时候。>> 我真的很喜欢鼓励人们洗脚。我的意思是，你知道，脚离得那么远，你知道，而且我得洗头发，我其他地方都洗了。,Chinese 蹲下来，你知道的，拿一个淋浴椅，蹲下来清洗你的脚。保持那里的卫生。这会避免很多问题，因为脚会变得粗糙、有麻烦。所以要注意保持你的脚处于良好状态。>> 这很重要，患有外周动脉疾病的病人，很多人会……,Chinese 一切都还好，但一旦他们的脚上出现伤口，就没有足够的血流来愈合。这时就有失去肢体的风险，会遇到问题。>> 尤其是糖尿病患者。,Chinese 这是来自扬克顿的一位59岁人士的问题，关于糖尿病。糖尿病如何影响心脏？而血糖读数低至20多时又会如何影响心脏？,Chinese 低血糖意味着你控制得太严格了。我的意思是，我也担心这个。>> 是的。你知道，达斯汀和我都不是糖尿病方面的专家。所以，我不想把这个说得太严重。,Chinese 但血糖确实需要保持在一定范围内。如果太高，不好，如果太低，也不好。如果降到这么低，你可能会昏倒，你可能会，嗯——,Chinese 脑细胞。你会出现我们所说的高血糖，严重到无法正常运作。我不能告诉你它对心脏有直接影响，尽管我们确实知道当……,Chinese 血糖长时间非常高，这对血管内壁非常有害。>> 有人问关于房颤和华法林、拜瑞妥的问题，我们之前已经回答过了，她问，持续出现这种情况正常吗,Chinese 服用任何减慢心跳并降低血压的药物时出现头晕吗？>> 嗯，是的，那就是关键信息。你知道，是头晕和……,Chinese 眩晕还是只是头晕？如果是头晕，什么时候发生？是站立时发生还是任何时候都会发生？像美托洛尔这样的药物，是一种β受体阻滞剂,Chinese 阻断药物会削弱你的正常反应，所以当你从坐着变为站立时，通常你的心率会增加，以维持血压和大脑的血流，因为你现在要对抗重力。,Chinese 如果你已经削弱了那种反应，现在突然之间你会感到头晕，因为血流不到位。所以你必须更加小心不要突然站起来。你必须这样做。,Chinese 如果你一直感到头晕、一直感到头轻，那就说明有些地方不对劲，这些可能是药物——你服用了过多的药物，或者有其他问题，你应该寻求医疗帮助。,Chinese 令人惊讶的是，有多少因为服药过量而晕倒的情况，都是在他们站起来在教堂唱歌时发生的。[笑声] 这是为什么呢？76岁的女性，来自,Chinese 布鲁金斯六年前做了四重搭桥手术，装了九个支架，一直在服用华法林，但仍未调控好。她的心脏病专家告诉她，他已经无能为力了。,Chinese 她仍然感到疼痛、呼吸急促和不适。这种情况在过去六年里时有发生。你有什么建议吗？>> 嗯，是的，我来回答。你知道，呼吸急促……,Chinese 呼吸和在进行日常活动、做你平常做的事情时的受限，不仅仅是阻塞造成的功能问题，基本上这是,Chinese 实际上——这主要取决于心脏的功能，也就是心脏的泵血能力如何。心脏是否受到了调节？有时候，当心脏受到严重损伤时，已经没有太多办法可以改善其泵血功能。,Chinese 但是你能做的是，你可以让人们服用药物。你可以稍微降低他们的血压，这样心脏就不用那么辛苦地工作。有些事情可以通过锻炼来实现。现在还有一些专门的起搏器，,Chinese 可以用来尝试改善心脏功能的节律管理工具。是的，所以其中有一些——没有哪一项是唯一的。仅仅修复动脉并不能,Chinese 始终要解决问题。>> 好了。68岁的Wall镇女性，是什么原因导致酶类肌钙蛋白升高？我们以前看乳酸脱氢酶、肌酸激酶这些，现在我们有……,Chinese 肌钙蛋白，神奇的酶。>> 当心肌细胞受损时会释放出来。有几种不同类型，但我们这里主要说的是心脏相关的。,Chinese 这表明已经有一些损伤，或者心肌细胞没有获得足够的血液和氧气，所以它被释放出来。,Chinese 我们可以做一个血液检测来检查它。所以，这是我们用来判断某人是否发生急性心脏病发作的工具之一。它的难点在于，你不能总是把你从韦辛顿得到的结果进行比较。,Chinese 与您在布鲁金斯或苏福尔斯可能得到的相比的泉水。这是第一点。第二点，有几件事情会引起问题。>> 五秒钟。>> 肾功能障碍，还有其他一些会影响结果的因素。,Chinese >> 这是一个棘手的问题。>> 是的。>> 现在，今晚草原医生问答的获胜者揭晓。当动脉发生堵塞时，身体可以通过生成另一条血管来自我修复,Chinese 血管绕过阻塞。对还是错？答案是对。是我们来自布鲁金斯的亲密朋友弗洛伦斯·麦克丹尼尔回答了这个问题。,Chinese 请正确回答问题。谢谢你，弗洛伦斯，感谢你的参与。一本书很快会邮寄给你。我们稍后回来。 [音乐] [咳嗽] >> 抱歉。流感。 [吹口哨],Chinese 你得流感时就不是你自己。去接种疫苗吧。阻止流感从你开始。乔治是一位中年朋友，身体活跃，不吸烟。,Chinese 相对瘦弱、无压力、胆固醇低，上个月刚刚经历了第三次心脏病发作。为什么他会患上这种疾病？是什么导致了血管阻塞或动脉粥样硬化？,Chinese 那么，乔治或我们任何人又该如何预防动脉粥样硬化以及由此导致的心脏病发作、中风或截肢呢？病理学家在对年轻士兵的尸检中发现,Chinese 在战争中丧生的人中，早期动脉粥样硬化的发生率令人不安地偏高。除了遗传因素外，国家心脏、肺和血液研究所列出了主要的,Chinese 动脉粥样硬化的原因包括吸烟、血液中某些脂肪和胆固醇含量过高、高血压以及血糖含量过高。,Chinese 该研究所表示，预防血管疾病最重要的措施应是改变生活方式。如果你吸烟，请戒烟。饮食要适量均衡，摄入足够的水果和,Chinese 蔬菜。定期锻炼。并定期监测你的血压和血糖。乔治一直在做这些。科学家和制药行业已经,Chinese 长期以来，人们一直在寻找一种可以预防血管疾病的简单药丸，而用于控制血压和血糖的药物已经发挥了作用。尽管高胆固醇水平是一个风险因素，,Chinese 不幸的是，降脂药物和他汀类药物在我们对抗动脉粥样硬化的过程中，仅被证明有微小的益处。乔治已经控制了他的血压、血糖，并且,Chinese 从一开始就一直在服用他汀类药物。一个恶性、不太为人所知但却可以治疗的血管疾病风险因素是睡眠呼吸暂停。,Chinese 吸烟或睡眠呼吸暂停导致的长期低氧的后果是动脉粥样硬化。在一项为期13年的澳大利亚研究中，针对30至65岁人群，患有该情况的人数是未患者的五倍。,Chinese 有中度至重度睡眠呼吸暂停的人，死亡率为33%，而夜间睡眠良好的人为6%，这种差异主要来自血管疾病。现在我们可以治疗睡眠呼吸暂停。,Chinese 持续气道正压通气，或称C-PAP，是一种通过鼻罩或面罩加压供气的装置，可防止睡眠期间氧气水平降至有害的低值。,Chinese 最近的研究表明，使用C-PAP可以显著降低死亡率。另一种治疗重度睡眠呼吸暂停的方法是减重，但要实现显著的,Chinese 而永久性减重仍然是一项非常艰巨的任务。我建议我的病人在减重发生之前，最好用C-PAP来治疗睡眠呼吸暂停。,Chinese 乔治很快就要进行一次睡眠研究了。[音乐],Chinese 谢谢你们的接待。现在进入我们的流感季节更新。本周我收治了一名患有甲型流感的本地患者，这名患者最近并未离开过我们当地。病毒就在我们身边，无论我们身处何地。,Chinese 今年将会有许多新增的流感病例，但希望比近年来要少。病例数量在结束之前可能仍会非常高，而且,Chinese 高峰期可能会推迟到三月甚至四月，但它终究会到来。不要拖延，现在就接种流感疫苗，以降低感染流感病毒的几率。今晚就到这里。我们“草原医生热线”全体人员祝您安好。,Chinese 下次再见，大家要保持健康。谢谢你们。>> 谢谢你。>> 谢谢你。>> 无论你是否在家中避免日常危险，那你有没有想过预防不同的……,Chinese 相对风险和本身风险结合在一起，就构成了我们所说的绝对风险。,Chinese 在整个课程中我会进一步说明这一点。但这里的关键原则是，作为医疗服务的消费者，,Chinese 作为一名患者，我确实希望尽可能多地了解信息，不仅要知道所提供的好处，还要了解可能的危害。,Chinese 你从中受益的可能性有多大，而不是像广大人群那样。,Chinese 我们今晚不会使用正式的投票系统，但我还是希望你们至少能考虑一下,Chinese 请你自己思考这个问题，因为它将贯穿我们接下来的许多讨论，尤其是关于核心问题的部分。,Chinese 我们用什么阈值来治疗高血压？事实证明，这比你想象的要复杂得多。,Chinese 如果我们绘制你的收缩压（也就是上面的数字）与中风风险之间的关系图，,Chinese 心脏病发作和死亡率。我们可以在广大人群中统计发现异常，血压水平低至118或接近120。,Chinese 但是当我们经过120、130、140时，增长是非常缓慢的，然后曲线开始……,Chinese 变得更加敏锐，风险也变得更大。医学界和医学文献中对此进行了大量讨论，我会花一些时间来讲解。,Chinese 今晚我们将讨论应该用哪个数值来正式开始治疗。,Chinese 尤其是对于某人的降压药。我最后会给出一些选择，所以我会在今晚持续回答这个问题。,Chinese 但我希望你能考虑一下。我们以一个60岁的人为例。在诊所里，血压被仔细测量，并且,Chinese 我很快会解释我的意思，是145/85。让我再快速说一件事，,Chinese 正如我们所说的，上面的数字是收缩压。破折号另一侧下面的数字是舒张压。,Chinese 事实证明，两者都很重要，但较高的那个数值——收缩压——被证明更具预测性。,Chinese 中风和心脏病发作的风险比下限高。但我们也会治疗升高的下限，不过我们大部分注意力还是集中在上限。,Chinese 尤其是随着年龄的增长，低压的测量变得不那么可靠。实际上，收缩压才是影响很多情况的主要因素。,Chinese 我们的想法在这种情况下同样适用。该患者的血压为145/85，患者,Chinese 身体健康，无糖尿病、既往心脏病或中风的证据。肾功能正常，其他方面也良好。,Chinese 我们稍后会谈谈他们的一些生活方式或行为。但首先，让我们先谈谈作为一名病人进入,Chinese 你会在什么点开始治疗？会是在150毫米汞柱吗？那是我们用来测量血压的单位。,Chinese 140毫米汞柱还是130毫米汞柱？请先思考一下这个问题，我们接下来会讲一些定义以及不同类型的情况。,Chinese 对于每一项的证据，以及医学界实际上对此持有的不同观点,Chinese 关于一个你本以为相对简单的问题，但事实证明并非如此。现在，我想花适量的时间,Chinese 花在测量血压上的时间。原因是如果我们错误地测量血压,Chinese 尤其是如果错误地归入过高的类别，那么我们最终会治疗许多本不需要治疗的人,Chinese 他们根本不需要治疗他们的血压。最重要的是，主要的错误在于高估了血压。,Chinese 现在，有三种基本的方法可以做到这一点，你可能已经遇到过这些。最常见的是办公室测量，,Chinese 临床医生的办公室里，以及在我们大部分的科学生涯中，这些都是一直被使用的测量方法,Chinese 已经有科学研究试验或临床试验证明，用药物治疗高血压有效。,Chinese 预防心脏病和中风。这是一个值得重视的基本点。近年来，尤其是在过去十年左右，,Chinese 人们对家庭血压测量的关注越来越多。测量的方法有很多，我们也会讨论这些方法。,Chinese 结果发现，在家测量的血压会稍微低一些，所以我们在家的正常值也会相应较低。,Chinese 应该比在办公室时低至少五到十分。第三种方法是，这可能是你以前没有听说过的，或者,Chinese 我们所说的动态血压监测仪就是用来做这个的。通常情况下，你会在上臂佩戴一个设备，,Chinese 像血压计袖带一样自动充气，并在一天中定期测量你的血压。,Chinese 这会给你一个24小时的血压平均值。在一些最近的研究中，尽管我们传统上认为,Chinese 办公室血压被认为是与中风和心脏病相关性最强的指标。事实证明，动态监测仪,Chinese 实际上增加了额外的价值。我们有三种独特的测量血压的方法，结果发现,Chinese 它们是不同的，可能会得出不同的结果，有时有必要在它们之间进行权衡。,Chinese 甚至可以用第三种测试，比如动态监测仪，来打破平局。现在，我们最先教的一件事是,Chinese 我们医护专业的学生在接受医疗培训时会学习如何测量血压。不过，事实是，,Chinese 尽管这是人们学习的最基本技能之一，但当你分析人们在现实世界中的行为时，,Chinese 这在实际操作中经常被错误地执行。不幸的是，在每一种情况下，,Chinese 如果你操作不当，结果会偏高。要让血压结果人为地偏低是非常困难的。,Chinese 如果它们是错误的，几乎总是被人为地定得过高。那么，什么才算是正确的呢，,Chinese 我们用什么作为金标准，正如我所暗示的？有时候我们需要不同的方法来获得更完整的图景。,Chinese 那是办公室的价值，一个家庭的价值，也许还有第三个测试。但无论如何，无论我们在哪里,Chinese 测量血压时，我们希望采用这些最佳原则。在这里，你可以将其分解为,Chinese 大约有19个构成良好血压测量的不同因素，我已经将它们总结为七到八个。,Chinese 但其中最重要的一点是，这个人应该在椅子上坐大约五分钟。,Chinese 在测量血压之前。通常情况下，应该双脚平放在地面上，背部有支撑。非常重要的是，你不应该,Chinese 在测量血压前半小时内喝过咖啡饮料或其他含咖啡因饮料。,Chinese 你不应该刚做完运动，不应该刚匆忙赶到医生办公室，也不应该刚抽过烟。,Chinese 至少持续30分钟或更长时间。同样，非常重要的是要正确测量血压。,Chinese 在测量血压时，患者和观察者都不应交谈。患者在测量血压时说话会使血压升高。,Chinese 在测量血压的同时。血压应尽可能准确地测量。,Chinese 应在血压袖带下方没有任何衣物的情况下测量血压。这是在医疗机构测量血压时非常常见的另一个错误。,Chinese 袖带套在衬衫袖子或毛衣袖子上也会导致血压测量值虚高。,Chinese 手臂应支撑在桌子上或由临床医生的手臂支撑，使其保持水平。,Chinese 在心脏中心的水平。最后，非常重要的一点是要使用血压袖带。,Chinese 那是合适的尺寸。现在的血压袖带上都有标记，以指示可以适合多大范围的手臂。,Chinese 某个血压计袖带，但如果你购买血压计袖带时没有考虑尺寸，这是非常常见的。,Chinese 我们当中大约一半人或更多，最终可能会用上一个太小的袖带。同样地，这里说的是袖带太小或太……,Chinese 袖带过紧可能会错误地升高血压。无论是因为肌肉还是脂肪，导致手臂变粗的原因都无关紧要。,Chinese 但同样地，大约有一半的人需要使用成人大号袖带，而不是普通成人号。,Chinese 袖带尺寸不正确是血压测量中最常见的错误之一。,Chinese 你可以看到这里有很多需要思考的地方。这就是我们在办公室里所教的内容，尽管很多时候并没有完全正确地执行。,Chinese 即使在我们自己的医疗办公室也是如此。如果你在家里为自己测量血压，,Chinese 你想要使用完全相同的原则。我稍后会再提供一些在家测量血压的额外建议，但是,Chinese 这些一般原则在办公室和在家里是一样的。你也可以进行多次测量，并且,Chinese 要么记录两次或三次测量的平均值，并将其作为记录的测量值写下来，或者你可以继续,Chinese 最近一次血压测量的记录。这在文献中实际上是一个有些争议的问题。,Chinese 许多指南建议取多次测量的平均值。在家里，这是一件很容易做到的事情。,Chinese 不过，在办公室里，当人们匆忙进入办公室时，正如我提到的，可能还穿着衣服，或者正在说话，,Chinese 第一次测量的血压可能会被人为抬高。即使取平均值也可能不准确。对此，一种较新的方法是,Chinese 如果你测量了两次或三次，要记录最后一次的数值，并把它写进病历。两种做法都是正确的，但再次强调，,Chinese 用于家庭用途，这两种说法都可以。在办公室，我经常，尤其是如果第一种和第二种之间有区别的话，,Chinese 我将记录第二次血压。现在，我已经讲了三种方法，其实还有第四种。,Chinese 这主要来自一项非常大型的研究，我们今晚会花一些时间来讨论，它叫做SPRINT试验。,Chinese 这是收缩压干预试验。SPRINT试验推动了一些建议的制定，并且一些,Chinese 关于血压治疗阈值的争议。他们在这项研究中所做的是,Chinese 基本上使用机械测量工具，几乎是机器人测量工具。同样，非常小心地安置病人，,Chinese 受试者在一个黑暗的房间里。没有人与人之间的互动。他们休息了一段时间，5分钟或更长。,Chinese 进行了自动测量，并对数值取了平均。这是按照……的指南进行的。,Chinese 比前一张幻灯片更甚。有趣的是，当他们比较自己的血压时,Chinese 在我们称之为研究级测量，或者说非常仔细的测量中，这个数值比发生时低了12分以上。,Chinese 最初的血压是在该次就诊进入诊室时由临床医生测量的。本研究使用了医生和临床医生的诊室。,Chinese 血压是由医务助理或执业护士按照我们办公室的方式测量的。但当采用研究级别的数值进行测量时，,Chinese 这是非常仔细计算的数值，比之前低了12分以上。我稍后会回到这个问题。,Chinese 因为SPRINT试验提出的建议比我们许多其他证据来源的建议更低。,Chinese 值得注意的是，他们采用了一种特别谨慎的方式来测量血压。有人可能会认为，人们会希望能够复现这一点。,Chinese 如果要使用他们的阈值，那就是那个测量方法。但我会回到这个问题。现在我说过我会回到,Chinese 家庭血压测量。事实证明，这背后的科学并没有你想象的那么完善。但越来越多的临床医生正在,Chinese 美国，当然还有世界其他地区，将要求家庭血压与诊室血压相结合，才会,Chinese 在正式诊断之前，尤其是在开始服用高血压药物之前，是否真的需要在家测量血压？在家测量真的会让情况变得更好吗？,Chinese 嗯，目前没有太多确凿的证据支持哪一方。也没有太多研究单独进行家庭测量，然后进行有无对比。,Chinese 但有许多研究采用了更为全面的血压测量方法，其中家庭监测是护理的一部分。,Chinese 在那些研究中，还包括其他因素，比如有其他医疗专业人员协助管理药物、进行教学和饮食指导等。,Chinese 这种家庭测量是有好处的。正如我提到的，如果你在家里测量血压，,Chinese 你要使用我们刚才讨论过的相同原则。也就是办公室测量时静坐五分钟的相同原则，,Chinese 不喝咖啡，手臂裸露，不说话，不吸烟等等，并且拥有合适的设备。,Chinese 我们知道这一点，并且有些指南也同意这一点，我的观点就是由此得出的。,Chinese 这是因为血压在一天中会有一定的昼夜节律变化，所以早晨的血压可能会,Chinese 高于傍晚的血压。两者都很重要，因此，我们经常,Chinese 建议不是每天都测量你的血压。但如果你正在评估自己是否需要服药，,Chinese 你可能会更频繁地检查，或者如果你是在监测治疗的效果，我会选择一两天,Chinese 在一周中的某一天，你可以检查两次，并且在早上检查。早上的数值应在你服用之前测量。,Chinese 你的药物，还没喝咖啡之前。所以你醒来，洗漱。不要喝咖啡。,Chinese 坐下，放松几分钟（最多五分钟），然后用裸露的手臂测量第一次血压。,Chinese 然后继续你的一天，在晚饭前，再次不喝咖啡、不抽烟、不喝酒等，在晚饭前测量第二个数值。,Chinese 这两者就很好地构成了你血压的一个框架。不同的人有不同的模式。,Chinese 其中一个更高。并不是每个人都一样。但它为你提供了一种方式来界定最高和,Chinese 在一天中最低。再次强调，记录这些数值并随着时间取平均是最有效的方法。,Chinese 现在，动态血压监测，简称ABPM，是临床医生开具的一项检查。它通常在同一个地方进行，,Chinese 你可能会接受心电图或超声心动图检查。正如我所暗示的，这是最先进的方法。,Chinese 在办公室外测量您的血压。该机器会自行多次检测血压，每次检测间隔一段时间。,Chinese 与我们刚才详细描述的静息血压相比，这是每小时的血压。这是一种稍有不同的方法。,Chinese 因为它包括休息时间，并且还可以被设定在睡眠期间进行测量。它还包括你日常活动中的测量。,Chinese 总体来说，它比门诊测量的血压要低，但具体的关系是,Chinese 在每个病人身上并不相同。换句话说，这并不总是低五分、低十分，但通常会低一些，我们会用一个稍微……,Chinese 我们在决定是否为患者治疗时会将其纳入考虑。正如我提到的，这种技术……,Chinese 不应该在每个病人身上使用，甚至可能大多数病人都不适用。但它是一个很好的决胜因素。当你感到困惑时，,Chinese 门诊时显示一种情况，而家访时显示的是另一种情况。或者早上显示一种情况，晚上又显示不同的情况。,Chinese 这可能会为你提供第三个数据点，以帮助理清我们的方向以及下一步该怎么做。,Chinese 让我总结一下这一部分的讲座。我在这方面花了很多时间，但我真的觉得这在某种程度上是我们能做的最重要的事情。,Chinese 如果你不能有效地衡量某件事，就很难有效地处理它，而我们接下来要讨论的许多其他事情也是如此。,Chinese 这门课程要精确得多，无论是你的血糖还是你的血胆固醇。但这是一个……,Chinese 除非你使用需要一些思考和最佳实践的机器人措施，否则需要人为因素。,Chinese 无论你身在何处，都要确保采用最佳实践。我认为这是因为,Chinese 最佳做法并未在所有地方实施，其中一些血压值的重要性应该降低。,Chinese 例如，如果你去牙医诊所，血压偏高，这在牙医诊所血压较高是有些可以预见的，或者如果你进入……,Chinese 带着骨科问题或腹痛来到急诊科时，你的血压很高,Chinese 可能会更高，等等。或者如果你正在看一位并不太关心你血压的临床医生，,Chinese 他们可能不会采用相同的最佳做法。在最关心你的地方，比如你的初级保健诊所或心脏科医生的办公室，,Chinese 你的肾脏科医生办公室，你的神经科医生办公室。这些通常是人们会使用的地方。,Chinese 最佳实践，以及那些也许是最重要的衡量标准。正如我所说，我们使用重复测量。,Chinese 我们通常以在家中的平均值为准，不过在办公室测量时记录最后一次的数值也可以。我们建议在家测量血压。,Chinese 对于大多数患者，特别是在开始用药之前，如果在门诊测量时发现控制有困难。,Chinese 我们没有像应该的那样多使用动态监测。我的意思也不是在提倡那样做。,Chinese 每位患者都需要它，无论用什么方式。我认为家庭测量对大多数患者来说具有同样的作用。但动态监测非常有效。,Chinese 它与我们最关心的事情高度相关，并且在其他人对下一步该做什么感到不确定时，它可以作为一个很好的决胜因素。,Chinese 接下来让我们谈谈不用药物治疗高血压的方法。,Chinese 在某些方面，这也为讨论预防高血压提供了一个机会。因为那些用于治疗的方法,Chinese 对已经患有高血压的人来说，用于控制血压的方法也是预防高血压的方法。,Chinese 在血压正常的人群中。所以，再次让你们对此稍作思考，我们将从同一个病人开始。,Chinese 有一个六岁的小孩，他们在诊室测得的血压是145/85，经过仔细测量。你会考虑,Chinese 非药物治疗您的血压。当我们考虑非药物的生活方式调整时，,Chinese 你认为以下哪种方法是降低高血压或临界高血压最有效的方法？,Chinese 如果你超重或符合我们所说的肥胖标准，选择包括减重。限制饮酒，尤其是对于那些,Chinese 每天饮用超过三到四杯酒。你不必变成一个蹒跚学步的孩子，只需将饮酒量降低到每天一杯左右，这样做就会有效。,Chinese 已被证明是有效的。饮食中限制食盐或钠的摄入。,Chinese DASH饮食中的DASH代表“膳食方法以阻止高血压”，这是一项关于该饮食的研究。,Chinese 在联邦政府进行的一系列著名研究中。这基本上是一种有益心脏健康的饮食，我们会在课程进行中进一步讨论。,Chinese 但这也是通过体育活动降低血压的有效方法，即规律锻炼。,Chinese 如果你只需打个响指就能让它实现，这些中哪一个最有效？事实证明，它们其实都很有效，,Chinese 而最有效的方法是在超重或肥胖患者中减重。现在，这并不是,Chinese 这份清单上不一定是最容易做到的一项，但如果你能让别人减肥，或者你自己能减肥，,Chinese 这是一种极其有效的降低血压的方法，我会在下一页展示具体的数量。但事实证明，这五种都是,Chinese 有效降低血压的方法，无需药物，并且这些方法都可以与药物联合使用。,Chinese 你可以在服药之前先这样做，花些时间决定是否要开始服药，并认真尝试一下。,Chinese 把这些看作是你工具箱里的工具，也就是说，作为不用药物来降低血压的方法，,Chinese 如果你成功减掉一些体重，或者实现这里列出的其他事项，你可能就不需要药物了。,Chinese 同样地，如果你已经在服用药物，并且有效地做了这些事情，你可能能够减少药物的剂量，,Chinese 或者你也许能够避免需要开始第二种或第三种药物，所以这些药物在高血压的任何阶段都非常有效。,Chinese 正如我所暗示的，这些方法同样适用于整个社区。,Chinese 所以如果我们作为一个群体，减轻一点体重，少喝一点，或者我们的食物中含有更少的钠。,Chinese 或者八种或更多有益心脏健康、低脂肪、更天然的食物，饮食，并且多运动,Chinese 我们整个群体的血压都会降低，这将预防大量的心脏病发作和中风。,Chinese 这既适用于我们每个人的个人层面，也适用于我们作为一个群体的整体层面。,Chinese 以下是那张幻灯片背后的一些科学依据，正如我提到的，减重研究是最令人印象深刻的。,Chinese 问题在于你必须减掉相当多的体重，大多数参加减肥计划的人平均可能会减掉,Chinese 大约是他们初始体重的百分之七，对于一些体重为200磅的人来说，如果你减掉15磅，你的血压会显著下降。,Chinese 可能会高达五、十甚至二十毫米汞柱，所以当人们减掉比这更多的体重时,Chinese 与我们将在课程后面讨论的其他类型的减重干预措施相比，血压降低的幅度,Chinese 可能相当令人印象深刻。正如我提到的，将饮酒量限制在每天不到一杯，在一定程度上可以降低你的血压，,Chinese 更为适度一些，并且减少盐的摄入也可以降低你的血压。不过，这并不是对每个人都有效。,Chinese 但它在老年人中确实特别有效，因为随着年龄增长，肾脏处理盐分的能力会有所下降。,Chinese 所以老年人，或者我们常说的对钠更敏感的人，也就是说，如果你限制你的盐摄入量，,Chinese 血压可能会更显著地下降。在所做的研究中，DASH饮食或有益心脏健康的饮食能够降低血压。,Chinese 将你的血压降低了6毫米汞柱，并且你可以将DASH饮食与限钠结合起来，获得双倍的益处。,Chinese 锻炼还能降低你的血压，这也与国家锻炼建议一致,Chinese 每周至少进行大约150分钟的中等强度锻炼，这可以使你的血压降低4到9个点，,Chinese 来自大型研究。我喜欢告诉同事和我的病人，体育锻炼是符合圣经的，,Chinese 我跟他说那只是个玩笑，我的意思是每周锻炼六天，休息一天，这样如果你做到了,Chinese 算一算，如果你每天锻炼30到35分钟，至少每周就能达到150分钟以上。,Chinese 一项最近的研究和一些较早的研究表明，每周锻炼两倍于该量，甚至每周锻炼300分钟，效果会更好。,Chinese 在预防更多早期死亡以及中风和心脏病发作方面，体育锻炼结果证明是,Chinese 当一个人思考自己未来几十年的预期寿命时，能做的最好的事情之一。我在这里作为附言补充，咖啡，,Chinese 结果我已经……我给贝丝说了咖啡的坏话。别约会，量血压前别喝咖啡。,Chinese 在你让其他人帮你测量血压之前，但事实证明，习惯性摄入咖啡因与风险并无关联。,Chinese 慢性高血压。喝咖啡没问题，这张幻灯片上的其他事项才是需要关注的，但咖啡还是可以的，没问题。,Chinese 咖啡可能还有其他副作用，可能会刺激你的胃，引起反流，让你感到紧张、焦虑，导致心房颤动等。,Chinese 但它与高血压的风险无关，也与长期心脏病的风险无关。,Chinese 所以我们仍然推荐想要的人喝咖啡，或者喝茶来缓解疲劳，如果你需要的话，可以帮助你提神。,Chinese 只要你不过量，早上是可以的。顺便说一句关于盐的话题，很久以前当我……,Chinese 我年轻时第一次学习营养学时，被教导并常常重复这样一个原则：大约三分之一的,Chinese 我们在美国的食盐和食品供应中，三分之一的盐来自食物中天然存在的成分，三分之一来自餐桌和烹饪时添加的盐，,Chinese 还有三分之一来自加工食品和餐馆食品。那是错误的，所以那在几十年前是对的，,Chinese 目前这不是真的。现在真实的情况是，美国饮食中绝大多数的盐来自加工食品。,Chinese 外卖或餐馆食品。你从外卖或在餐馆用餐中摄入的盐分量,Chinese 几乎任何品种都远远超过我们大多数人在自己烹饪时所使用的量，,Chinese 所以即使你习惯在家给食物加盐，你摄入的盐量也不太可能接近你会摄入的剂量。,Chinese 从你最喜欢的本地餐厅获取。烹饪和进食确实占了饮食中一部分盐分，,Chinese 而天然存在的盐仍然占据一部分食物和饮食中的比例，但这两个数字，过去曾是盐的主要来源,Chinese 我们的饮食现在已经被这样一个事实所主导：我们的食物供应已经转向那些装在袋子、盒子或罐子里的食品。,Chinese 或者来自外卖员或你当地餐馆的食物。专注于少吃这些,Chinese 这些类型的食物就是你如何降低饮食中盐分的方法。在我看来，如果你吃一些新鲜的,Chinese 西红柿，如果加一点盐味道会更好，那当然可以，或者你在做你最喜欢的菜，需要一些食用盐，那当然可以，但要注意，,Chinese 除非你用盐非常重，否则不要太关注家里的盐罐，而要关注加工食品和预制食品。,Chinese 现在，如果你想想你们当地的超市，比如贝利超市，还有那些大型连锁超市的布局，你会发现大多数新鲜食品都在,Chinese 沿着商店的周边，而商店中间的货架则是大多数装在袋子里的东西所在的位置,Chinese 一个盒子、罐头或包装袋。现在我并不是说永远不要买任何袋装、盒装或罐装的东西，但要有策略地去做，,Chinese 因为如果你买的是袋装、盒装或罐装的东西，除非包装上用大字标明“低钠”或“低盐”，,Chinese 你可以确定它的含盐量相当高，而且请记住我们的目标是每天大约2克或2.5克盐。,Chinese 所以你会因为我们通常摄入的许多食物而血糖迅速升高。这是我们方式上的一种改变,Chinese 讲解钠摄入限制。我们确实建议限制钠的摄入，尤其对老年患者特别有效。具体做法是,Chinese 避免食用袋装、盒装或罐装的食品，并且在选择外卖和餐馆食物时要格外谨慎。,Chinese 这是来自食品消费数据的一张幻灯片。它可能并不能完全反映我们旧金山及湾区的本地菜肴，,Chinese 但它可以让你了解大多数饮食中盐分来源的食物。如果我展示一份这些食物的清单，你会发现……,Chinese 在美国饮食中大部分多余热量的来源，几乎完全是同样的清单。只是有些微的变化。,Chinese 有顺序和一些元素，但大体上是一样的。我们主要关注的事情是那些带有……,Chinese 添加糖分的食物，比如甜点，以及含有加工面粉的食物，比如面包。你还可以看到其他类型的外卖食品，,Chinese 特别是快餐，比如鸡肉快餐、比萨快餐、汽水和能量饮料，,Chinese 冷切肉以咸著称，许多调味品含盐量很高，我们的莎莎酱和其他酱料也是如此。,Chinese 墨西哥混合菜肴，这是一个快餐现象。湾区还有哪些其他文化会进入榜单。这是一个全国性数据库。,Chinese 但这就像塔可钟和那类快餐。你可以想象热狗、香肠和培根，奶酪的含盐量也相对较高。,Chinese 大多数奶酪和甜点通常含盐量很高。同样，这些食物是你摄入大部分盐分的来源。,Chinese 这并不是你放进炖菜或撒在沙拉上的那一点点盐。让我接着说,Chinese 药物，并通过关注几项试图解答我们所关心的三个关键问题的研究，来开始本部分的讲座。,Chinese 在我们决定如何治疗高血压时应该考虑的问题。这三个问题是，在特定的血压阈值下进行治疗，,Chinese 那就是指150，或者140，或者130，提高结果，也就是减少心脏病发作和中风，,Chinese 有科学依据支持这一点吗？针对特定目标的治疗能改善结果，减少心脏病发作和中风吗？,Chinese 不同的药物在预防心脏病发作和中风的效果上有差异吗？这些都是我们正在考虑的问题。,Chinese 作为患者和临床医生，也就是说，我应该称这位患者为高血压吗？我应该开始治疗吗？,Chinese 我应该使用药物吗？如果要用，目标是什么？我应该使用哪种药物？在这项研究进行时，,Chinese 这大约是在五年前左右发布的。这是由美国国立卫生研究院定期资助的大型研究之一。,Chinese 关于这个话题。这是一系列研究，几十年来一直推动着我们对高血压的主要处理方法。,Chinese 这是第八个版本。大约每五年完成一次。我们采用这种决策方式大约已经有四五十年了。,Chinese 每次它都会查看最新的数据，并试图把所有信息整合在一起。这一次尤其做得格外仔细，因为他们只,Chinese 我们查看了我们所说的随机临床试验。也就是那些大型研究，给一半患者使用安慰剂的研究。,Chinese 随机地给另一半服用了药物，同样是随机选择的，然后对他们进行了跟踪观察一段时间，,Chinese 通常大约五年左右，并测量心脏病发作和中风的发生率。我马上会给你举一些这方面的例子。,Chinese 但第一个建议是最让人感到惊讶的，就是基于……,Chinese 在已有的数十项研究之上，诚然，其中许多研究较为陈旧，也就是说，已经存在了一段时间,Chinese 在某些情况下，可能需要数年甚至数十年，结果发现证据表明从150以上开始是有力的，从90以上开始也是有力的。,Chinese 但他们将治疗水平定得比那更低时，证据就更少了。现在，当这一点被提出时，,Chinese 这具有革命性意义，因为我们一直把140作为神奇的阈值。还有90。但140/90已经,Chinese 这一直是我们的标准有一段时间了，而这项研究开始提出了这个问题。嗯，也许证据并没有那么充分，,Chinese 在140到150之间，而且我们至少在老年患者中，应该让血压保持稍微高一点，并且,Chinese 接受140到150之间的血压，而不使用药物。再次强调，目标只是要,Chinese 在这些研究中，将其降至150以下。即使在委员会内部，也并非所有人都同意这一点。,Chinese 这是专家小组的强烈建议，但并非一致通过。你会在几页幻灯片中看到，,Chinese 缺乏一致性的程度令人震惊。也就是说，这并不是一个被广泛接受的建议。,Chinese 被坚持采用，而且这并不是常规的标准做法。但值得注意的是，如果你对要求非常严格,Chinese 支持我们临床实践的证据，目前这些证据并不是那么有力,Chinese 在年长患者中以较低的数值进行治疗，可以预防心脏病发作和中风。这并不意味着我们不应该这样做，,Chinese 但值得注意的是，对于那些由于我们最初讨论的情况等其他原因，倾向于将血糖控制在140到150之间的患者来说，,Chinese 谁是145/85，那可能是一个可以接受的选项。我们会从不同的角度再回到这个问题。,Chinese 因为对此有许多不同的看法。其他建议则较少争议，并且大多,Chinese 在这篇文章发表时，这进一步加强了我们当时的做法，并在很大程度上，,Chinese 这也是我们目前的做法。这里所说的是，对于年龄小于60岁的患者或风险较高的患者，,Chinese 你应该使用较低的阈值，即回到140/90来开始用药。对于150和风险较低、年龄稍大的患者，,Chinese 但对于高风险人群和较年轻的患者则为140/90。他们还审查了所有药物。,Chinese 并且得出了与我们多年来根据该小组早期报告所使用的大致相同的清单。当然，这份报告已经经过了几轮修订。,Chinese 基本上，我们这里展示了四类药物，结果显示它们的疗效基本相当。,Chinese 一些较早的建议对噻嗪类药物有更强烈的偏好，氢氯噻嗪是最常用的噻嗪类药物。,Chinese 但你可以服用达伊卓（Dyazide）或氯噻酮（chlorthalidone）作为噻嗪类药物。不过，这已经不再是首选药物了。,Chinese 但它排在前三名。第二个类别，过去并不总是包括在内，但在过去十年左右已经被纳入了。,Chinese 我们称之为钙通道阻滞剂。你可能会服用地尔硫䓬。,Chinese 或者硝苯地平或其他钙通道阻滞剂。这些都是非常好的药物。它们可以作为首选药物使用，,Chinese 或者它们可以与清单上的其他药物联合使用。你可以从钙通道阻滞剂开始。,Chinese 我们经常这样做，然后我们可能会加用噻嗪类药物作为第二种药物。或者我们会加用第三类药物，那就是,Chinese 和另外两种一样好，那两种是ACE抑制剂，比如赖诺普利或贝那普利。同样，这类药大约有十几种。,Chinese 这些药物已经存在很长时间了。它们也非常有效，并且已经被证明可以预防心脏病和中风。第四类是我们所说的血管紧张素,Chinese 受体阻滞剂，通常称为ARB。这类药物包括氯沙坦或可zaar以及该类的其他药物。,Chinese 这四种都可以使用。你可以同时使用噻嗪类和钙通道阻滞剂。,Chinese 并且可以使用ACE抑制剂或ARB中的任意一种。唯一的注意事项是不要同时使用ACE抑制剂和ARB。这实际上是三类药物中的,Chinese 哪两种是二选一的类别。也就是说，要么是ACE抑制剂或ARB，要么是钙通道阻滞剂或噻嗪类利尿剂。,Chinese 对于绝大多数患者来说，这是前三种首选药物。还有其他药物也可以使用，,Chinese 但它们的效果不如单一药物，还是针对我们预防中风和心脏病的目标来说。,Chinese 然而，如果你同时有其他医疗问题，比如偏头痛，,Chinese 而且β受体阻滞剂对预防你的偏头痛特别有效。或者你有泌尿道症状。,Chinese 而α受体阻滞剂在预防夜间排尿方面是有效的，那么这些就是其他类型的药物，或者是效果较差的降压药。,Chinese 还有一些药物也会降低你的血压。但这就是这三类药物，,Chinese 我们依赖的三种药物——噻嗪类、钙通道阻滞剂，以及——如果你愿意的话，到达三种药物的四种方法,Chinese 可以使用ACE抑制剂或ARB。现在已经没有先用哪一种的优先顺序了。不同的临床医生有不同的偏好。,Chinese 不同的病人有不同的偏好。它们有略微不同的副作用（如果有的话）。根据交流情况，我们会……,Chinese 从这三个主要类别中选择一个。基于科学证据，推荐给予的唯一场所是,Chinese 在慢性肾脏病或CKD患者中，优先选择这几类药物中的某一类。CKD即慢性肾脏病，,Chinese 尤其是中度严重程度，特别是当尿中有蛋白时。ACE抑制剂和ARB药物，,Chinese 已经证明其中一种或两者都能预防肾功能衰竭的进展。这两种药物都被推荐作为首选药物。,Chinese 肾病患者的首选。对于心脏病、中风或其他需要治疗的原因,Chinese 血压或只是高血压，这都没关系，三者中的任何一个都可以。但对于慢性肾病（CKD），我们说要么用ACE抑制剂，要么用ARB。,Chinese 还是不要一起用。一起用会有太多副作用，但任意一种都是治疗高血压的有效首选药物。,Chinese 许多高血压患者需要不止一种药物。事实上，许多患者需要三种药物。患者需要多种药物是非常常见的。,Chinese 服用两种或三种降压药。这并不罕见，也不异常。这些药物一起使用效果非常好。,Chinese 一旦你用了三种以上药物，如果血压仍然控制不佳，那就是另一个需要单独讨论的问题。有各种各样的医疗状况,Chinese 以及导致难治性高血压的社会决定因素类型的情况。一些激素方面的观察或异常。,Chinese 如果你需要第四种药物，首先，临床医生需要思考为什么会发生这种情况？最常见的原因是因为,Chinese 病人没有按时服药。对药物的不完全依从性是三种药物无效的最常见原因。,Chinese 但还有许多其他选择，这需要进行一些评估和思考，以确定哪种第四种药物是最合适的。,Chinese 但我们有一个至少有十二种药物的长名单。当然，其中至少有六种是非常常用且与这些药物配合得非常好的药物。,Chinese 三种药物可以作为第四种药物在需要时使用。但在没有思考为什么会发生这种情况的情况下，不应该随意开始使用。,Chinese 为什么这个病人需要第四种药？现在，让我们接下来以SPRINT研究作为一个例子来说明其中之一。,Chinese 高血压领域做得最好的研究之一。这项研究做得非常好，由美国国立卫生研究院资助。,Chinese "大约有10,000名女性和男性年龄在50岁以上，其中将近30%年龄在更高。",Chinese 75岁才能进入该研究，并且需要血压，也就是收缩压（上压）超过130。有趣的是，为了进入该研究，,Chinese 你需要有较高的心血管疾病风险，也就是心脏病或中风的风险。我们使用风险公式。,Chinese 计算一个人的心血管风险。我将在本课程后面讲到胆固醇时详细介绍这一点。,Chinese 但这些方程现在已经被广泛使用了，你可以自己找到它们。我会告诉你怎么做，等我们到那一步时再说。,Chinese 但参与该研究的患者心血管风险相当高。结果显示，他们发生心血管事件的风险为20%。,Chinese 那是在未来十年内发生中风或心脏病发作的风险。这个风险很高。大约和你已经有过一次心脏病发作后再发生第二次的风险差不多。,Chinese 这有很高的风险，我会回到这个问题上，因为这使得这项研究的普遍适用性值得怀疑，当你……,Chinese 将其应用于那些风险并不那么高的人。有趣的是，在这项研究中，他们排除了糖尿病患者，这有点奇怪。,Chinese 但他们之所以这样做，是因为刚刚有另一项采用相同设计的研究正在比较治疗方法。,Chinese 在糖尿病患者中，将起始点定在120与在140时开始治疗相比，结果显示并无益处。,Chinese 在这项糖尿病研究中，将血糖控制在低于120并没有带来额外的益处。,Chinese 就是要把他的血压控制在不到140。这就是为什么我们的建议，甚至对于糖尿病患者，也是控制到140，直到这个SPRINT研究出来为止。,Chinese 这有点让人困惑，因为我们还有另一项研究与我接下来要展示的内容相矛盾。但这也影响了其普遍适用性。,Chinese 这项研究变得有些不确定。并不是说对或错，但对于糖尿病患者来说存在不确定性。,Chinese 本研究的基本原则和基本实验研究问题是，如果我们将人们的血压控制在120以下，,Chinese 他们的表现是否比我们把人们的血压控制到140时更好？有几点观察，第一点是,Chinese 尽管设计目标是让这些人的血压降到120以下，但实际血压是121。,Chinese 那是平均值。这意味着大约有一半的病人没有降到120以下。这意味着……,Chinese 很难让人们的数值降到120以下。我马上会给你们展示那些妨碍降到120以下的副作用。,Chinese 尽管如此，两组之间还是有差异，分别为121和136。这使研究人员能够真正尝试回答这个问题，,Chinese 如果你愿意的话，更严格的控制是否比更宽松的方法更有效，120比140更好吗？,Chinese 本研究的答案是肯定的。我已经向你展示了之前所有研究的结果。,Chinese 在一起时答案是否定的。但在这项研究中，做得非常好。由联邦资助，有,Chinese 心血管事件减少了25%，而这些人属于严格控制组。,Chinese 值得注意的是，事件发生率相当低。在这项为期五年的研究中，发生心脏病发作或中风的患者并不多。,Chinese 还记得我跟你说过预测是他们在十年内会有20%，也就是每年2%，结果他们确实发现了这一点。,Chinese 降幅为每年1.5%。从统计学上看，这对个人来说是显著的，但每个人需要自行决定，,Chinese 这种风险差异值得额外用药吗？最引人注目、最重要的是这项研究，,Chinese 它不仅能预防心脏病发作和中风，还能挽救生命。死亡率有所下降，,Chinese 但再次下降了四分之一，将每年的死亡率从1.4降至1.0。同样，这是一个具有统计学意义的事件。,Chinese 绝对数量虽然很小，但生命就是生命。这表明如果你能以正确的方式去做，,Chinese 患者的血压降到低于120可以预防心脏病发作和中风，并挽救生命。现在，这带来了一些,Chinese 这是一项成本，研究人员正在寻找副作用，因此他们预先定义了某些副作用。,Chinese 这是他们最担心的副作用。这些副作用对患者来说都足够严重，例如，你需要去急诊科。,Chinese 低血压需要前往急诊科的发生率增加了67%。,Chinese 昏厥需要前往急诊科的情况增加了三分之一。三分之一的患者出现了更多问题。,Chinese 他们的血液化学通常表现为钾异常，要么过低，要么过高。最初，肾功能有一些变化，,Chinese 尽管对肾脏的长期影响实际上是积极的，这一点我会在最后进行回顾。,Chinese 在研究期间确实出现了一些短期的临时损伤，但从长远来看这并不重要。,Chinese 但它确实说明了，服用三种药物并将血压降至120以下会有一些副作用。,Chinese 有些人与140中的两种药物相比。在医学上，如果你记得,Chinese 在跷跷板的第一张幻灯片上，我们在权衡风险与收益，其中一种思考方式是需要多少患者,Chinese 为了获得我们所期望的好处而进行处理。在这种特殊情况下，,Chinese 对于主要的复合结局指标，也就是指心脏病发作、中风和死亡等事件的组合，,Chinese 我们需要治疗60名患者才能预防一个不良结局。为了挽救一条生命，我们需要治疗接近100名患者。,Chinese 如果你是那位患者，那么这真的很重要。如果你是其他90位患者，那么你并没有受益。,Chinese 这就是我们在为个别患者定义风险时必须考虑的权衡。,Chinese 换句话说，你在预防心脏病发作或中风的风险方面有多厌恶风险，是否愿意做更多来预防这些风险,Chinese 因为你不想要副作用，或者你认为概率仍然对你有利，所以倾向于少做一些。这就是我们正在进行的对话,Chinese 几乎在医学的每一项检测中都有应用。当然，在新冠疫情期间，药物和疫苗也非常活跃，我们将在课程后面讨论这个问题。,Chinese 副作用的需要人数相对相似，然后 H 代表导致伤害所需的人数。这是获益所需的人数。,Chinese 这就是导致伤害所需的人数。同样，数量大致相等。但请记住，收益远大于伤害。,Chinese 但这确实表明，正如我们所讨论的，相当一部分患者也会出现副作用。我们该如何解读所有这些数据？,Chinese 我会向你展示社区近年来根据这些数据所做的事情。但这项研究以非常出色的方式表明,Chinese 将血压控制在120以下比将收缩压控制在140以下对心血管疾病和死亡率有更好的益处。,Chinese 我们必须在三年内治疗61名患者，或者每年治疗180名患者，才能有一位受益者。,Chinese 值得注意的是，也有需要急诊就医的不良反应，其数量级也大致相同。,Chinese 但没有这些好处那么重要，但仍然很重要。总之，我认为其中之一,Chinese 争议之一是这些患者的风险非常高。也就是说，他们发生心脏病或中风的风险非常高，实际上，,Chinese 他们确实以每年2%的风险发生了心脏病发作，正如我们所预测的那样。但如此高的风险，,Chinese 20%的门槛只适用于大约六分之一的高血压患者。如果你是一名高血压患者,Chinese 如果你患心脏病或中风的风险较低，那么我认为这项研究对你的适用性较小，甚至可能完全不适用。,Chinese 但如果你是高风险患者，尤其是如果你已经中风过，或者曾经有过短暂性脑缺血发作（TIA），那么,Chinese 心脏病发作、心力衰竭或肾脏疾病，那么这就适用于你。这将是结论。,Chinese 我们很快又回到了这个话题。这个研究还有其他特点。它并没有真正告诉我们太多关于糖尿病的信息。,Chinese 他们排除了一些体弱的人。他们排除了年轻人。正如我提到的，这些都是个体。,Chinese 有患心血管疾病高风险的人。我稍后会在课程中教你如何计算。像许多研究一样，这是免费的护理，,Chinese 频繁的访问、研究级别的血压测量，以及对服药的非常仔细的监测和依从性。,Chinese 最后一点。请记住，根据本研究中的研究级测量，血压比在普通门诊测量时低了12个点。,Chinese 如果你决定在决策中使用这些价值观，这一点也可能是需要牢记的重要事项。,Chinese 作为本研究的结果，来自心脏病学领域、美国心脏病学会和美国心脏协会的专家小组,Chinese 协会拿到了这项研究，立刻打乱了原有的安排，并且改变了一些定义。,Chinese 他们将正常血压定义为低于120，并且首次将血压在120到130之间定义为升高血压。,Chinese 这是本研究的一个新发现，同样地，这也是新的，也就是说，高血压现在被定义为高于130。,Chinese 这是新的，如果我们遵循这一点，它将对公共卫生产生重大影响，因为它使得,Chinese 大约有一半的美国人被定义为高血压。目前大约是三分之一，并且,Chinese 将130作为阈值而不是140，这一变化使得从占总人口的三分之一变为占一半。,Chinese 这是一个重要的公共卫生考量。他们的治疗门槛与……保持一致。,Chinese 二级预防的定义是指那些已经发生过中风或心脏病发作的人。,Chinese 建议将130作为阈值，目标是低于130和低于80。,Chinese 高心血管风险的人，他们可能会说10年内有10%的风险，或者每年有1%的风险。他们还会用130作为,Chinese 一个阈值，目标是低于130和低于80。对于风险较低的人，他们会使用140和90。这与我们之前看到的有些不同。,Chinese 关于最初的联合国家委员会研究的大型联邦研究，这确实打乱了原有的格局。,Chinese 并且在美国极大地改变了实践方式。现在，这引发了相当多的争议，而且它,Chinese 我之所以谈论这个话题，是因为仍然存在争议。也就是说，内科界和家庭医学界，,Chinese 除了儿科之外的这两个职业构成了初级保健，或者在这种情况下，成人初级保健。我们看过这些数据，我们认为……,Chinese 它适用于所有人口，也不反映所有其他已进行的研究。,Chinese 在这项较新的研究进行之前。事实上，他们出来对心脏病专家说，我们听到了你们的意见。,Chinese 我们明白你的意思。我们看到了这项针对高危患者的非常好的研究。但我们仍然认为，文献强烈支持我之前所说的观点。,Chinese 对于60岁以上的患者，我们可以使用150作为阈值。对于60岁以上且风险较高的人，,Chinese 我们应该使用140，对于年轻患者我们也应该使用140。现在我们有两组,Chinese 对此思考颇多的非常聪明的人们提出了不同的建议。目前情况仍然如此。,Chinese 他们还表示，他们不会支持心脏协会的指南。,Chinese 他们认为联合国家委员会报告坚持了科学严谨性，但心脏病学评审……,Chinese 并没有把所有先前的研究整合在一起，而只是依赖于这项新的研究。正如我之前提到的，,Chinese 如果你使用SPRINT研究中的数值，这意味着有一半的人口患有高血压，而不是三分之一。,Chinese 初级保健界表示，还不到时候。现在，自从这些研究发表以来，又有了其他几项研究。,Chinese 这现在是在看我们所说的荟萃分析，就是把所有这些研究放在一起，看看它们综合显示了什么。,Chinese 这里有一项做得很好的研究，审视了全世界的文献，并试图回答同样的问题。,Chinese 我们一直在探讨的问题是，我们的阈值是什么？他们展示的结果与之前的研究显示的一样，,Chinese 如果你的初始血压高于160，并且你将其治疗到至少低于150，那么你就能挽救生命。,Chinese 而且你预防了心脏病发作和中风。这些带星号的数字具有统计学意义。,Chinese 这表明治疗高血压是有效的，这是我们所知道的。有趣的是，他们展示了如果你,Chinese 把你的阈值定在140而不是160，仍然有效。如果你治疗那些……,Chinese 140 或 145 或 150 或 155，你也能预防心脏病发作和中风，拯救生命。,Chinese 同样具有统计学意义。有趣的是，在这项对全球文献进行的大型荟萃分析中，,Chinese 他们发现，在血压低于140的患者中，治疗血压并没有带来益处。,Chinese 对事件没有影响，对死亡率也没有影响。这与SPRINT研究不同。,Chinese 但现在又有一个相反的观点，审视了文献中所有已完成的研究。现在他们确实发现并提出了一个观察结果，,Chinese 他们确实发现了一部分患者。如果你过去曾经心脏病发作，并且你的血压低于140，,Chinese 至少在某种程度上，它确实预防了一些事件。它没有挽救生命，但复发性心脏病或中风的发生有所减少。,Chinese 这令人鼓舞，因为这至少让我们与SPRINT有一些重叠。也就是说，在那些有……的患者中,Chinese 对于心脏病或中风风险非常高的人来说，更积极的治疗是有效的。,Chinese 在过去的几年里，还有其他各种专家团体。我已经给你们介绍了美国心脏协会，,Chinese 心脏病学专家，以及内科和全科医学专家组及其专业意见。,Chinese 但是，其他各种团体也都对此进行了研究，并且同样提出了不同的建议。,Chinese 起初，欧洲心脏病学会和欧洲高血压学会表示，这很有趣，,Chinese 让我们一起看看所有的文献，我们就坚持用140。英国有自己的国家卫生研究机构，叫做NICE。,Chinese 国家健康与护理卓越研究院。他们审查了相关文献，并在制定国家卫生政策时表示，我们也将坚持使用140这个标准。,Chinese 国际高血压学会和其他专业组织也审查了文献，并提出了140。肾脏病学家也审查了文献。,Chinese 他们也同意心脏病专家的意见。他们还为这些人使用了更低的阈值。我们有肾脏科医生，,Chinese 肾脏专家站在心脏科医生一边，而家庭医学、内科以及一些国际团体则站在另一边。,Chinese 总之，我们对这位68岁的患者该怎么做？在这个案例中，我说的是女性，她的血压是145/85。,Chinese 再次，没有糖尿病、心脏病或中风的病史。正如你所见，我们已经,Chinese 社区中有两种不同的观点。由于她没有其他危险因素，因此患心脏病或中风的风险较低，,Chinese 你可以像联合国家委员会那样，让她在145/85时单独待着，因为,Chinese 你用150作为阈值，或者你可以说，应该低于140。我们以前的建议是因为她,Chinese 仅仅基于年龄而处于事件风险中的人。这里的黄色是我认为的正确答案，,Chinese 对于这个模型问题中的特定患者来说，如果患者是145或85，你都可以选择。最终还是取决于患者本人。,Chinese 并且让临床医生认真思考这一点。这将是一个确保正确测量血压的绝佳时机。,Chinese 可以在家进行监测，以确保在诊所测得的数值是正确的。在诊所里重复测量，以确保操作无误。,Chinese 甚至可以考虑使用动态血压监测仪，观察24小时内的血压变化情况。,Chinese 但如果病人说，我宁愿不吃任何药，这可能是你可以接受的血压。另一方面，如果她说不，,Chinese 我真的很害怕中风或心脏病发作，我愿意按时服药，这样就完全正确了。第一次尝试如果她有动力的话。,Chinese 在我们讨论过的努力中进行非药物治疗，或者开始使用三类药物中的一种进行治疗。,Chinese 再说一次，我们讨论了这四类。总之，要重新思考血压的测量方式。,Chinese 如果你的血压测量值偏高，随时可以要求重新测量。可以使用家用血压监测仪。,Chinese 但要以更严格的方式进行。在做出重大治疗决策前，考虑进行动态血压监测。,Chinese 对于大多数患者，我们仍然使用140、低于140和低于90作为我们的阈值。但有一些证据表明，对于一些年长的患者,Chinese 对于那些倾向于少用一种药物的患者，我们可以允许一些低风险的老年患者的血压达到140-150。,Chinese 相反，根据我给你展示的SPRINT研究和荟萃分析，证据表明,Chinese 急性白血病是骨髓的恶性疾病，急性白血病在儿童中更为常见。第一种是急性淋巴细胞白血病，它表现为贫血。,Chinese 中性粒细胞减少症和血小板减少症，也就是中性粒细胞缺乏、血小板缺乏，显然这里还有红细胞或血红蛋白的缺乏，这两种情况大约各占患者的10%。,Chinese 可能会发展为弥散性血管内凝血，这就是全身各处都在发生微小的凝血，这会消耗掉所有的凝血因子。,Chinese 所以这是一个凝血问题，最终会发展成出血问题，因为所有的凝血因子都被消耗掉了。你会看到细胞周转增加，这会导致乳酸脱氢酶（LDH）升高。,Chinese 由于这些细胞被破坏的速度比正常快得多，嗯，所以你所有的细胞都有LDH，所以你知道，任何这些白血病细胞的加速代谢都会导致LDH升高。,Chinese 在乳酸脱氢酶（LDH）和尿酸中，因为那是嘌呤代谢的废物产物，来源于你的核酸——DNA和RNA，细胞含有DNA和RNA，所以如果它们被,Chinese 以更高的速度被分解和破坏，你的尿酸水平会升高。随着中性粒细胞计数下降，患者会变得更容易感染细菌，因为中性粒细胞是你对抗细菌的主要防线。,Chinese 产生的淋巴细胞并不具备成熟淋巴细胞的功能，所以虽然有很多淋巴细胞，但它们只是聚集在血液中，并没有真正发挥作用。下一个是急性髓性白血病，前面提到的淋巴细胞性白血病显然是在……,Chinese 淋巴细胞系和髓系会属于髓系，而其主要的病理机制是髓系祖细胞的发育停滞。,Chinese 要诊断急性髓性白血病，骨髓中必须至少有20%的原始细胞，因此你必须进行骨髓穿刺。对于大多数白血病，你都需要进行骨髓穿刺。,Chinese 无论如何，在初期阶段，你会看到正常血细胞的生成减少，因此你会看到贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，就像在急性淋巴细胞白血病（ALL）中一样。,Chinese 但在第二阶段，你会看到骨髓和外周血中的细胞增殖，所以一些早期的细胞开始出现在血液中。,Chinese 嗯，而且它们也在脾脏和肝脏中增殖，所以你可能会出现脾脏和肝脏肿大。问题是这些细胞没有经历它们程序化的凋亡，所以……,Chinese 有些细胞，比如说如果它们是中性粒细胞系的，有些细胞会经历程序性凋亡，这通常不会持续很久，它们的寿命并不长。,Chinese 呃，所以它们不会死亡，而是长时间地停留在那里，并且它们不再像正常的中性粒细胞那样发挥作用，这又会导致细菌感染的增加，所以……,Chinese AML患者也可能出现DIC（弥散性血管内凝血），并且他们常常有尿酸和LDH升高的结果，这两项与ALL是一样的，对吧,Chinese 你会看到到处都有微血栓，它消耗了凝血因子，接着就会出现出血问题，然后细胞更新也会发生，释放出大量的细胞，最终……,Chinese 被破坏是因为它们会卡在某些地方，并且它们也会堵塞微循环，因为髓系细胞系、髓样细胞系是更大的细胞，而骨髓检查和检测是为了定位易位或缺失。,Chinese 在特定的染色体上，呃，用于识别不同类型，所以肯定有各种各样的，不同的分类，所以我们不会详细讨论这些，这取决于涉及哪一条系。第一个是淋巴细胞系，这一个是髓细胞系。,Chinese 然后你还有慢性白血病，嗯，慢性白血病更常见于成年人。第一个是慢性淋巴细胞白血病，这是最常见的白血病类型。,Chinese 在成年人中，它通常是无症状的，你知道症状是血液中有大量小的非功能性淋巴细胞，在外周血涂片上可见为涂抹细胞。,Chinese 你可以进行细胞遗传学研究来做出诊断，患有慢性淋巴细胞白血病的人可以活十年，通常不会再有任何症状。,Chinese 它可能会转变为急性白血病，然后你就会开始看到症状。毛细胞白血病中，淋巴细胞表面有毛发状突起，所以它们看起来,Chinese 毛茸茸的，基本上看起来像是被小毛发包围一样，在涂片上经常可以看到广泛的骨髓受累，导致全血细胞减少，也就是所有的细胞都减少，所有的细胞系都受到影响，细胞化学染色如,Chinese 作为酒石酸孵育后酸性磷酸酶，对于毛细胞白血病的诊断是有用的，当然你也知道，在这些情况下你也可以使用细胞遗传学研究。,Chinese 然后你有慢性髓性白血病，也就是CML，CML的特点是存在费城染色体，我马上会给你展示这个，白细胞计数可以是,Chinese "大于100,000，也就是100乘以10的九次方，这是非常大的。血小板增多症通常存在，但血小板的功能通常不好，患者常常有贫血。",Chinese 在这里，慢性髓性白血病的一个显著特点是，要再次区分这两者，髓系细胞体积更大，因此它们往往会引发更多问题。,Chinese 而淋巴细胞排列的细胞较小，因此在你实际看到问题和一些症状之前，其数量可以变得更高，有时如果是慢性的，甚至没有任何症状。,Chinese 费城染色体是一种易位，即9号和22号染色体的易位。其过程是，这两条染色体的末端——9号和22号——互换了位置，所以9号染色体的底部最终……,Chinese 在22号染色体的底部出现，而22号染色体的底部最终出现在9号染色体的底部。所以这是一次易位，而费城染色体就是这里的这个22号染色体，上面有这两个基因。,Chinese 好的，接下来是下一个投票问题。那么你还记得哪种白血病在儿童中最常见吗？如果你不确定，可以回去倒带看看。,Chinese 下一个视频是知识检测，哪种白血病会出现费城染色体？我们刚刚看过，所以如果你不确定，可以往前回看一下，然后自己回答这个问题。,Chinese 然后我们有骨髓增生异常综合征，分解一下：myelo 意为骨髓，dysplastic 意为异常生长，这是一个综合征，因此它是一种原发性新生物性多能性疾病。,Chinese 干细胞疾病，所以再次说类似癌症，嗯，它影响多能干细胞，嗯，因此有多条细胞系受到影响。,Chinese 涉及的细胞系有红细胞系、粒细胞系和血小板系，你会在外周血涂片中看到所有血细胞的减少，并且外周血中一种或多种血细胞减少。,Chinese 骨髓中出现细胞减少以及明显的异常，因此异常的生长仅限于骨髓的再生障碍，但随后你会在血涂片中看到细胞减少。,Chinese 所以，撇开白血病不谈，白血病都是骨髓中存在异常，这些异常会影响外周血中的细胞，而淋巴瘤则不同。,Chinese 淋巴瘤是发生在淋巴系统的恶性肿瘤，所以是不同的，是淋巴系统，不是心血管系统，也不是骨髓。它们来源于异常的B细胞和T细胞。,Chinese 霍奇金淋巴瘤中可以看到异常的B细胞，它有五种不同的分类，病因尚不清楚，尽管埃布斯坦-巴尔病毒可能与这种疾病有关，这是,Chinese 导致单核细胞增多症的病毒，HIV患者比HIV阴性患者有更高的风险患上霍奇金淋巴瘤，而且第一个症状通常是单个无痛的淋巴结,Chinese 颈部区域，颈部指的是脖子，所以在一侧或另一侧脖子上有一个大的淋巴结，而霍奇金淋巴瘤中的淋巴结含有经过染色的Reed-Sternberg细胞。,Chinese 特别是在这里说的组织化学方面，好的，所以我们现在讲的是淋巴系统，所以它会影响你的淋巴结，还有淋巴管。,Chinese 因此，非霍奇金淋巴瘤起源于B系或T系；这里的B系或T系，并且有30多种不同的分类，有很多不同类型，呃，外周淋巴……,Chinese 全身的淋巴结都会增大，所以不仅仅是颈部，可能出现在任何部位，并且这种疾病在接触过农药、化学品和有机溶剂的患者中也有发现。,Chinese 而且像农民这样的人容易受到影响，因为他们经常接触大量化学品。外周血血液学检查几乎不会显示异常，也无助于诊断，所以这又是一个很大的不同。,Chinese 在白血病和淋巴瘤之间，白血病通常在外周血的CBC检查中会有异常，而淋巴瘤的CBC和外周血检查结果通常是正常的。,Chinese 但异常再次出现在淋巴系统，大多数实验室结果，包括你的化学检查结果，几乎没有发现什么，只是一些非特异性的发现，没有什么真正指向它。,Chinese 嗯，所以诊断必须通过影像学检查，比如CT扫描和活检，显然就是显示那些肿大的淋巴结，并对淋巴结进行活检，以查明发生了什么。,Chinese 分期是对疾病进展的评估，这在许多癌症中都会进行，这有助于确定治疗类型，同时在监测患者时也很有用。,Chinese 好的，那么白血病和淋巴瘤之间的关键区别到底是什么？如果你不确定，可以回去倒带视频再看一遍，白血病和淋巴瘤之间确实有一些关键的区别。接下来这是给大家的一个小活动。,Chinese 我的Nearpod课堂好的，那么接下来我们来看红细胞，所以我们要离开白细胞，开始研究血红蛋白。血红蛋白是一种运输氧气的蛋白质。,Chinese 二氧化碳然而它并不像运输氧气那样运输二氧化碳。作为复习，我们在酸碱那部分稍微讨论过这个问题，但你的氧气……,Chinese 被转运到这里每条链中间的铁分子上，珠蛋白链中，CO2实际上会被转化，而且它实际上也可以直接附着上去,Chinese 嗯，分子的蛋白质部分，因为二氧化碳会被转化为碳酸氢盐，这就是它被携带的方式，呃，但是是的，所以呃，一个二氧化碳分子可以附着在血红蛋白分子的珠蛋白部分。,Chinese 所以它通常有四条珠蛋白链，两条α链和两条β链。好的，这里的α链用蓝色表示，β链用绿色表示，然后这个橙色的点在……,Chinese 它们每一个的中间就是你的铁血红素分子，也就是铁所在的位置，也是氧气被运输的位置，因此一个血红蛋白分子最多可以运输四个氧分子。,Chinese 好的，铁在全身都有使用，它存在于肌红蛋白中，附着在酶上，酶需要铁来发挥作用。铁储存在组织中，也存在于循环的铁库中。,Chinese 在红细胞中，一个铁被插入带环的血红素分子中心，然后该分子被插入到球蛋白内部，四个球蛋白组成血红蛋白，这一点很重要。,Chinese 要知道，例如我们的铁也被用于线粒体中的电子传递链等等，这也是为什么当人们患有缺铁性贫血时，他们会……,Chinese 真的很累，因为你需要铁来产生能量，来生成ATP。嗯，然后铁也同样存在于肌红蛋白中，肌红蛋白就像是血红蛋白的一个改良版，它就像是肌肉中的血红蛋白。,Chinese 它是肌球蛋白，它可以在肌肉中储存氧气，所以这是一个变体。铁的储存，让我们来谈谈铁和铁的储存。铁蛋白是主要的储存形式。,Chinese 铁存在于肝脏、脾脏和骨髓中，我们可以通过血液检测铁蛋白水平，铁蛋白水平可以评估你体内铁的储存和储存能力。,Chinese 含铁血黄素是一种由脂质、蛋白质、碳水化合物和铁组成的聚合物，主要存在于巨噬细胞中，是铁蛋白部分降解后形成的。只有在铁蛋白过多的情况下，才会看到含铁血黄素颗粒。,Chinese 多到已经到了有害的地步；血红素铁存在于红肉中，最容易被吸收，而非血红素铁则存在于蔬菜和全谷物中，虽然你也可以从中获得。,Chinese 但这又是杂食饮食的另一个优势，你不必只吃肉，但将肉类作为均衡饮食的一部分，确实会让你拥有这种优势。,Chinese 更好地吸收血红素铁，你就不太可能缺铁。关于铁的吸收，这主要发生在胃肠道，所以一旦你摄入了铁……,Chinese 它在经过胃肠道时，你的铁必须处于亚铁状态才能被吸收。去铁转铁蛋白与三价铁结合形成转铁蛋白，所以铁必须被转化。,Chinese 从亚铁态到铁态，才能让去铁转铁蛋白与其结合，所以去铁转铁蛋白是一种蛋白质，它负责携带转铁蛋白或铁。,Chinese 它转运铁，当它结合铁时就形成了转铁蛋白，所以这是在体内被转运或携带的铁，这种蛋白将铁运输到肝脏。,Chinese 这就是它被储存的地方，并且在全身各处以满足身体的需要。记住，铁是线粒体所需的，显然在肝脏中也需要并可以储存，在你需要制造更多红细胞时，骨髓中也需要铁。,Chinese 嗯，分子肝素素根据你的需要调节铁的吸收。现在让我们来谈谈卟啉，作为红细胞的一部分。卟啉是组成部分。,Chinese 由四个吡咯组成，这里就是一个吡咯分子，所以有四个这样的分子以环状结合，形成了卟啉环，一旦你有了这个环,Chinese 它可以在中间结合铁分子，分子的侧链使卟啉具有多样性，有许多不同类型的卟啉。,Chinese 我们关心的重要物质是尿卟啉、原卟啉和粪卟啉，而为了合成血红素，铁必须处于亚铁状态才能进入这里。,Chinese 并且在这个卟啉环的中间结合，氧气结合的过程是一个氧分子与一个血红素基团结合，并且它结合在那个铁分子上。,Chinese 那么让我们来谈谈铁缺乏。铁是血红蛋白分子的一个重要组成部分，所以我们需要它来合成血红蛋白，但它也起着一定的作用。,Chinese 在过氧化物酶和细胞色素功能中，所以铁的作用不仅仅是制造血红蛋白，你还需要它来产生能量。过氧化物酶是一种用于过氧化氢的酶。,Chinese 用来杀菌什么的，非常有用。铁缺乏的后果首先会导致产生小红细胞，它们叫做小红细胞，或者微细胞。,Chinese 血红蛋白太少，因此是低色素性贫血，所以这是小细胞低色素性贫血类型，但细胞色素功能也受到影响，因此你的生成能力也不如以前。,Chinese 产生能量时，患者会更加疲劳，低能量会是缺铁的一个迹象。在你的实验室检测中，如果你有缺铁，通常会看到铁水平较低，也就是低于……,Chinese 正常，或者甚至是正常范围的低端，而且你的总铁结合力测试——它测量的是可以被转铁蛋白结合的铁的数量——会很高，因为你的铁含量低。,Chinese 铁的含量，嗯，它有很高的结合能力，这意味着它正在寻找铁并会结合铁，所以这就是为什么铁含量越低，结合能力就越高的原因。,Chinese 想要找到一些铁，因为我们身体里需要一些铁，当然如果你有缺铁，铁蛋白（铁的储存形式）也会很低。那另一方面，谁会有铁过载呢？女性更容易……,Chinese 由于每月的生理周期和出血导致铁缺乏，而男性因为没有这种每月的周期，他们更容易出现铁过载的风险。,Chinese 最常见的铁过载形式是遗传性血色病，在这种疾病中，你有一个基因突变，导致胃肠道对铁的吸收增加。,Chinese 然后当然，因为铁对身体很重要，所以它会被送去储存。储存的部位在哪里？主要是在肝脏，但因为有多余的铁，身体会尝试……,Chinese 开始在其他地方储存，所以你会看到它不仅会在肝脏中积累，还会在心脏、脾脏和皮肤中积累，这会导致皮肤变成古铜色，因为,Chinese 所有存在于皮肤中的铁，以及肝硬化和糖尿病，这两者都是由于肝脏受到过量铁的影响所导致的。,Chinese 用于诊断遗传性血色病的实验室检查包括基因检测和肝活检，这些都比较复杂，但我们想要做的血液检查,Chinese 首先是因为那种方法侵入性较小，另外，我的意思是你可以对血液进行基因检测。肝穿刺活检则更具侵入性，当然，你的血液中的铁水平会很高。,Chinese 铁结合力会很低，而铁蛋白会很高，所以这与缺铁性贫血完全相反。治疗或管理这种情况的方法是献血，因为你有……,Chinese 如果一个人体内铁含量过高，而这个人定期献血，那么这会迫使身体利用铁来制造更多的红细胞，从而解决问题。另一种选择是治疗性的……,Chinese 放血术中采集的血液没有被使用，但如果这个人符合献血条件，那就是双赢的局面，因为他们既得到了治疗，又能捐献血液。,Chinese 而且对他们来说没有任何费用，血液实际上可以帮助一位病人，实际上是四位病人。好了，如果你的病人有铁缺乏，你会期望哪组结果？高铁,Chinese 高铁蛋白低TIBC？低铁高铁蛋白低TIBC？还是低铁低铁蛋白高TIBC？* 所以，如果有铁缺乏，如果你不确定，你可以倒回去再看一遍。,Chinese 如果你的病人有铁过载，你会看到低铁蛋白还是高铁蛋白？如果他们有铁过载，你会看到哪一个？如果你不确定，请回到铁过载部分。,Chinese 好的，那么我们来谈谈卟啉病。我们已经介绍了卟啉分子，但如果你在产生卟啉分子或其生产途径的某个环节出现问题，那么……,Chinese 病人可能最终会患上卟啉病，嗯，卟啉病有两大类，你有急性型和慢性型，呃，急性卟啉病的特点是周期性的神经内脏症状。,Chinese 攻击精神症状和红色尿液，其中最常见的是急性间歇性卟啉病。慢性类型会导致对阳光极度敏感，皮肤可能起水泡，随后可能……,Chinese 引起感染和疤痕，患者可能会出现肝脏和神经系统疾病，而卟啉病迟发性皮肤型是最著名的，这些通常被称为吸血鬼病。,Chinese 因为他们需要血，因为他们中有些人其实不太擅长制造血液，你知道的，他们有红色尿液，有精神症状，会发作，不喜欢阳光，所以这些都是,Chinese 呃，被称为吸血鬼病，所以这里是卟啉和血红素的生成过程，你可以看到在所有这些不同的步骤中都有酶的参与，并且取决于是哪一种酶。,Chinese 如果有缺陷，你会有这些不同类型的卟啉病。例如，如果你有尿卟啉原 I 合酶缺乏或相关问题，那么你就会患上急性间歇性卟啉病。,Chinese 如果共卟啉原氧化酶有问题，你就会得遗传性卟啉病，嗯，就是这样，你可以看到，我们不会全部讲完，但……,Chinese 看到那里的情况是很好的，所以基本上你需要找出什么物质在积累，以及缺乏哪种酶，以便正确诊断患者，然后进行管理。,Chinese 关于改良血红蛋白的一点内容，这些其实和酸碱章节有关，但是，嗯，血红蛋白有不同的形式，这些通常都会被测量，通过……,Chinese 在血气分析仪上的共氧合仪可以测量的第一种形式是碳氧血红蛋白，所以这是与一氧化碳结合的血红蛋白，并且其结合亲和力,Chinese 一氧化碳的亲和力大约是氧气的200到250倍，这基本上意味着如果一氧化碳与血红素结合，它就不会松开，因此氧气无法结合。,Chinese 因此，你携带氧气的能力有限，如果有一分子一氧化碳结合上去，那么它会增加血红蛋白其余亚基对氧气的亲和力，并且,Chinese 四聚体，因此，一氧化碳不仅会降低血液中的氧含量，还会减少可供组织使用的氧气，这意味着如果一氧化碳结合上去，它就会牢牢抓住不放。,Chinese 对氧气的结合更紧，不会在本应释放氧气的组织中释放出来，所以这里确实存在一个很严重的问题。通常会看到一氧化碳……,Chinese 中毒或暴露见于火灾、烟雾吸入、住宅火灾，但如果你在室内燃烧某些本应在户外使用的燃料，比如户外露营用的那种，也会发生。,Chinese 情况是你在室内进行，而且通风不良，这样也可能会积聚一氧化碳，嗯，超过一定阈值时这可能是致命的，但理想情况下如果低于这个,Chinese 达到毒性阈值后，细胞就只能被破坏并替换，患者只需要额外吸氧，接受氧气支持。另一种形式是硫代血红蛋白。,Chinese 所以，呃，这又是一种非功能性的血红蛋白，这里涉及到硫，一个硫基团，氧气和硫代血红蛋白无法结合，所以它是非功能性的血红蛋白。,Chinese 它无法结合和携带氧气，这是一个不可逆的状态，通常发生在摄入某些药物后，比如磺胺类药物，所以这是药物引起的。,Chinese 所以又必须将其取出并回收，显然你也希望停用这些药物，这样问题就不会持续存在，那么这些病人以后就不能再服用磺胺类药物了，还有血红蛋白,Chinese 在摄入硝酸盐、奎宁和苯胺染料后，会形成高铁血红蛋白，因此这又是一种药物诱发的情况，它同样是一种无功能的血红蛋白，无法……,Chinese 运输氧气，而在高铁血红蛋白中，铁处于三价状态而不是二价状态，因此氧气无法结合，所以这三者通常都可以在常规动脉血气分析中测量。,Chinese 那么这些当中哪一个不是由药物引发的？我们有这些选项，如果你不确定的话可以随时倒回去：碳氧血红蛋白、正铁血红蛋白、硫代血红蛋白。,Chinese 接下来我们要讲的是血红蛋白病，首先我们要进入的是，嗯，其实血红蛋白病有很多种，但它们都是血红蛋白基因突变导致的。,Chinese 血红蛋白链，所以它们是遗传变异体，所以这些是通过遗传学遗传下来的。如果你想一想，这其实是一种蛋白质，对吧？球蛋白链就是……,Chinese 一种蛋白质，蛋白质是由一系列氨基酸组成的，必须将所有正确的氨基酸按正确的顺序添加，才能得到一个能够正常发挥功能的三维分子，作为该蛋白质发挥作用。,Chinese 珠蛋白链，如果你有一个基因突变，将一种氨基酸替换为不同的氨基酸，那么在链的形成方式上就会出现一些变化。好的，目前已经有超过,Chinese 有900种方式会出错，因此在血红蛋白链中已经发现了900多种突变，大多数是无症状的，所以大多数情况下，这些变化不会影响其运输氧气的能力。,Chinese 我们将要讨论一些更有问题的类型，比如血红蛋白E，它是一种β链变异，出现在东南亚，症状较轻。血红蛋白C,Chinese 是一种伴有中度贫血的β链变异，发生的情况是血红蛋白C聚合，并在红细胞内形成短而粗的结晶，因此这些血红蛋白聚合后会粘在一起。,Chinese 彼此之间并形成小的血红蛋白结晶，这样它们当然就无法以这种形式携带氧气了，然后是血红蛋白S，这可能是你最熟悉的一种。,Chinese 也是一种β链变体，可能是致命的，这是你的镰状细胞血红蛋白，这种血红蛋白会聚合成刚性的聚集体，从而使细胞呈现新月形。,Chinese 这些血红蛋白分子基本上可以堆叠在一起，并以这种新月形状卡在一起，而且它们不会分开，因此，不仅细胞会呈现新月形状,Chinese 它们的形状不再是双凹圆盘，不能像以前那样顺利通过毛细血管，并且会被卡住，所以你会出现溶血性贫血，也可能因为这些细胞被卡住而发生血管阻塞。,Chinese 卡在一起是因为它们不再有弹性，然后你也可能会出现严重的感染。溶血性贫血显然是因为这些细胞在变形和被卡住时被破坏了。,Chinese 嗯，所以这就是红细胞的溶血。嗯，有趣的是，这种情况会让拥有S型血红蛋白的人对疟疾有保护作用，这也可能是它一直存在的原因。,Chinese 在人群中，血红蛋白SC是血红蛋白S和血红蛋白C的组合，所以它是两种不同的β链变异，也就是两种基因突变的结合。,Chinese 相比之下，地中海贫血是珠蛋白链生成的障碍，而在血红蛋白病中，血红蛋白的问题在于氨基酸的置换。,Chinese 在你的β链中，嗯，我们在这里制造它们时遇到了问题，而α地中海贫血，嗯，这显然是遗传的，所有这些都是遗传性的，嗯，每个父母各贡献两个基因，然后嗯……,Chinese 地中海贫血Bart氏血红蛋白是没有α链产生的，你会得到由四个γ链组成的四聚体，这就是所产生的血红蛋白，这种血红蛋白无法有效输送氧气，并且是致命的。,Chinese 所以他们就无法生存，因为你无法运输氧气，你的β地中海贫血症，遗传学上是每个父母各贡献一个基因，看看这些，所以β有几种类型。,Chinese 地中海贫血中有β型重型地中海贫血，即遗传了两个突变基因，通常在生命的第一年就会显现出来，你会产生更多的胎儿血红蛋白（HbF），并且会产生A2型血红蛋白（HbA2）。,Chinese 因此，你会出现严重的贫血，伴有红细胞碎片和微球形红细胞，而在β地中海贫血中间型和β地中海贫血轻型这两种情况中，都会导致这些β链的生成减少，所以,Chinese 这是β地中海贫血，因为β链没有被适当生成，并且被胎儿血红蛋白F或A2所取代。β地中海贫血的症状将会是……,Chinese 因此，贫血会导致虚弱、头晕、活动时呼吸急促、心动过速，当然，这一切的严重程度将取决于已经发展到何种程度的贫血。,Chinese 好的，那么血红蛋白病和地中海贫血之间的关键区别到底是什么？这两者之间有一个关键的区别，如果你不确定的话，倒回去重新看视频，然后花点时间想一想。,Chinese 好的，然后我们来讲一下你的正细胞性正色素性贫血，所以这些细胞是正常的，血红蛋白看起来也是正常的，它们的颜色也对，但数量不够，所以它们仍然是贫血。,Chinese 再生障碍性贫血是第一种，你会得这种骨髓衰竭综合征，是后天获得的，可能是接触了毒素或化学物质，但基本上它就是停止了。,Chinese 红细胞生成减少并不是一件好事，所以再生障碍性贫血在这里没有红细胞的生成，你会有慢性肾脏和内分泌疾病引起的贫血，这些只是生成减少的副作用。,Chinese 促红细胞生成素，所以再次强调，促红细胞生成素是在肾脏中产生的。如果有慢性肾病，那么这种促红细胞生成素的产生就会受阻。促红细胞生成素是一种向骨髓发出信号的激素。,Chinese 骨髓释放并制造更多红细胞，如果这种物质不足，骨髓就无法收到制造更多红细胞的信号，有些情况可以通过补充来改善。,Chinese 一种合成形式的促红细胞生成素，用来接管或补充这个功能，以便他们能够制造足够的（红细胞），因为骨髓目前是正常的，可以制造，只是没有得到（足够的刺激）。,Chinese 使其成为免疫性溶血性贫血的信号，所以是同种免疫性的，这就包括输血反应和新生儿溶血病，也就是抗体和抗原的反应。,Chinese 抗体是针对被输注的细胞，或者在新生儿溶血病中，抗体从母亲传递到婴儿，攻击婴儿的细胞，或者它们,Chinese 可以是自身免疫性的，比如冷凝集素病，其中自身抗体附着在红细胞上并导致其破坏。所以在这种情况下，这又是一种溶血性贫血，意味着有溶血或破坏。,Chinese 红细胞正在被破坏，这是免疫系统对红细胞的反应。呃，遗传性球形细胞增多症或椭圆形细胞增多症是膜缺陷。,Chinese 导致贫血的还有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（G6PD缺乏症），它也会引起正细胞正色素性贫血，以及阵发性夜间血红蛋白尿症，在这种情况下，嗯，你……,Chinese 缺乏某些表面蛋白，这导致补体系统的失控放大，并且通常在夜间发生溶血，对吧，嗯，并引起溶血和相关问题。,Chinese 所以你的大细胞性和小细胞性贫血，嗯，大细胞性贫血包括恶性贫血以及叶酸和B12缺乏症。在恶性贫血中，内因子缺失，所以你……,Chinese 需要内因子，内因子有助于在胃中保护维生素B12，然后使其在更远处的小肠中被吸收。如果你不产生内因子，它就不会……,Chinese 无论你摄入多少维生素B12，或者你的饮食中含有多少B12，它都无法被吸收，因此缺乏B12会导致大细胞性贫血，所以叶酸和B12的缺乏是相关的。,Chinese 但不是缺少内在因子，而是你体内的B12或叶酸本身就不够，而B12和叶酸是DNA合成所必需的，而DNA合成又是制造红细胞的一部分，所以……,Chinese 维生素B12的缺乏也会导致神经系统问题，所以这是我们首先考虑的病例，很可能实际上是B12缺乏症，因为有神经方面的表现。,Chinese 手脚发麻的问题，可能的原因之一是维生素B12缺乏，就是说饮食中叶酸和B12摄入不足，通常都是这个原因。,Chinese 关于饮食问题，你就会有缺铁性贫血，所以你体内的铁储备已经耗尽，你没有吸收足够的铁，或者饮食中铁含量不足，这就是,Chinese 这是一种小细胞性贫血，所以可能是铁摄入不足或铁吸收不足，嗯，也可能是因为无法将铁结合到血红素分子中。,Chinese 例如在铅中毒中可以看到，所有这些都会导致小细胞低色素性贫血，比如缺铁性贫血，有些情况可以通过补充来改善。,Chinese 铁和维生素C也是必需的，以便正确吸收铁，咖啡因会妨碍铁的吸收，所以你需要知道在这里该怎么做，才能正确吸收。,Chinese 处理这个问题时，确保病人服用补充剂并且实际上被摄入/吸收。溶血性贫血是____你怎么看？它们是小细胞性的、大细胞性的，还是正色素正细胞性的？那么它们属于哪一类？,Chinese 这就是我们在本次演示中所看的分类。那么，缺铁性贫血属于哪一类？同样是这三种分类。接下来几页幻灯片，我们将介绍常见的临床化学检测。,Chinese 铁通常采用比色法测定，铁首先需要从转铁蛋白中释放出来，然后还原为亚铁状态，接着与显色剂形成络合物。,Chinese 当它与铁结合时会改变颜色，并且颜色的变化与铁的浓度成正比，这非常直接，可以通过分光光度法读取。总铁结合力是指为使所有结合位点饱和而需要添加的过量铁。,Chinese 测量剩余的铁，然后将其去除，这些剩余的铁对应于总的结合位点数，这就是铁结合能力，这两者都是,Chinese 及早且频繁的沟通，以及我所提到的协调工作和最初对支援仁慈号的响应,Chinese 以及安慰。我们还会支持设立的野战医院并保持其运作。所有这些都逐步减少了，并且协调得非常好。,Chinese 与行业合作伙伴合作，确保这些血液制品在非工作时间和周末也能供应。,Chinese 同样进展顺利的是将血液供应运输到关岛当地医院。能够协调NA和,Chinese 在疫情最初的几周、几个月里提供了那种支持，效果非常非常好。然后我们继续参加由AABB主办的每周会议。,Chinese 每周四邀请专家，与线上所有人进行讨论，这在疫情期间非常顺利地开展，现在依然在继续。,Chinese 我们所经历的一些弱点，我认为和其他人是一致的。我们员工的脆弱性。,Chinese 接触新冠病毒，我们可能并不是唯一经历过献血中心被迫关闭的人。,Chinese 因为有过接触，无论是来自进入的捐赠者，还是作为工作人员，我们都经历过这种情况，所以我们真的在努力在整个过程中保障工作人员的安全。,Chinese 并实施这些措施以保障员工安全。我认为那是一种意愿。献血活动的捐献者减少了,Chinese 我们仍然需要招聘人员来传达信息，让人们知道他们已经采取了保障措施。,Chinese 保证他们的安全。捐献过程是安全的。虽然现在情况已经有所好转，但最初的前两个月，各方面都经历了困难。,Chinese 我认为我们的员工对个人防护装备的不确定性感到担忧，而我们正在非常努力地确保所有人都能得到保障。,Chinese 我们的员工拥有完成工作所需的物资。当然，每个人都会关注国家新闻。我认为对个人防护装备的担忧确实产生了影响。,Chinese 以及如何根据新措施调整献血活动和采集工作的方式。因此，我们确实出台了一项政策，以确保我们所有的中心,Chinese 明白了为了开展献血活动需要具备哪些条件，以及这些活动将如何分布开来。这确实导致他们在某些通常会进行的地方……,Chinese 献血活动。当然，他们必须与主办方商量，看看能否找到另一个地点，让他们能够像需要的那样分散开来。,Chinese 以及所有额外的措施，比如测量体温和所有需要完成的事情，我们必须把这些都组织起来，当然还要等待指导来实施。,Chinese 和其他人采取了同样类型的措施。我们的一大弱点是庞大的人口，这对我们来说是个问题。,Chinese 培训人群，我记得在疫情初期我们与ARC会面时，确实表达过我们正在经历这种情况，所以最初的受训人群，他们非常……,Chinese 在一个受控区域内，这成了一个问题，因为他们不希望我们进入并有可能让学员暴露在风险之下，所以……,Chinese 对我们来说是一个巨大的弱点，因为当我们只是试图维持正常的征收工作时，当然还要开始征收中共（CCP），失去那部分人口对我们产生了巨大的影响。,Chinese 我们能够提供所需的O型血以及所有其他必要的血液制品。情况已经开始恢复正常，但我们仍然面临挑战。,Chinese 在确保我们采取所有正确措施的前提下，针对这些庞大的人口开展献血活动。,Chinese 我认为我们的一个重大弱点也是我们在采购血液制品方面缺乏必要的协议。虽然我们收集血液制品,Chinese 我们与文职同事密切合作。在疫情之前，军方之间需要达成协议。,Chinese 服务血液项目和美国血液中心、ART，我们尚未到位。他们之前有协议。,Chinese 那些已经过期了。由于新冠疫情以及我们需要做的一切，这确实为机构打开了大门。,Chinese 与BCA、ARC协调工作，支持我们达成一些协议。不仅仅是针对CPP，也包括血液。,Chinese 总体来说，产品方面。之前没有这些措施确实是一个弱点。我们已经能够将它们落实到位，并确保它们能够持续下去，但那是,Chinese 绝对是一个弱点。那么，有什么建议吗？一个应急响应计划。,Chinese 很可能是国防部内部的一个，这也是我们在新冠疫情前就一直在努力的工作，比如我们自己的内部应急响应机制，以及我们如何对接国家灾害应急工作组等。,Chinese 正在处理其中的一些问题。在这场疫情爆发之前，我们就一直在做这项工作。努力让这件事落实下来绝对是个好事。但即使在更大范围上也是如此。,Chinese 超越国防部，在整个血液企业中处理任何事务以促进达成协议。,Chinese 我认为我们现在能做的任何规划都是非常值得推荐的，这样我们就不会在事情发生时才去摸索。当然，这种情况在某种程度上还是会发生，因为我们并不知道会发生什么。,Chinese 下一次大流行将会如此，因此将需要血液制品，但我们能做的任何有助于协调、规划、达成共识的事情，我认为都是绝对必要的。,Chinese 一个建议。我认为，能够迅速识别、调动和培训额外的医疗支持将是一个建议。我知道卫生与公众服务部确实提出了一些请求。,Chinese 人员支持已经被动员，我相信他们正在德克萨斯州圣安东尼奥地区提供支持，主要是协助收集工作，但即使在这个过程中，人们也必须……,Chinese 弄清楚是什么、是谁、怎么做、有什么可用。也许提前确定这些资源，这样当人员被安排到这些岗位时，他们就能进行协调。,Chinese 我认为有益的支持类型。即使是我们办公室的人，试图回应卫生与公共服务部并满足他们所有的需求，我们也没有能力提供他们所需的答案。,Chinese 他们所需的具体信息。我们可以在这场疫情之外做的任何类型的工作，以便为下一次疫情做好准备，从而促进那种类型的,Chinese 我认为协调将非常重要，并且了解国防部是如何得到卫生与公众服务部支持的。,Chinese 国内应对措施。我们谈过这个，但我本应该把要点分得更清楚一些。我们通过支持协调了血液制品的供应。,Chinese 然而，支付机制是一个灰色地带，我们花了几周时间才弄清楚。,Chinese 如何对血液稀释剂进行报销。这就是各种协议类型及其运作方式的一个例子，这绝对是一个建议。,Chinese 虽然我们积极地争取到了支持，但后续的付款机制以及具体操作方式确实没有确定下来，这花了几周时间才解决。,Chinese 那就是。那将是建议，并带着建议推动达成协议，一切都融合在一起。这也支持了最后一点。,Chinese 要点在此。确定并建立所需的支持、付款或其他任何我们作为行业需要解决的协议，将非常有益。,Chinese 我认为就是这样。很可能是老生常谈。我们都在用稍微不同的方式说同样的话，但我就这些，除非大家有问题。,Chinese 谢谢你。>>谢谢你，泰勒上校。这对我们来说非常有用，让我们认识到你们有相同的……,Chinese 我们大家都遇到过的问题，这很好，因为我们可以一起合作寻找解决方案。感谢你与我们分享这些，也感谢你为我们的国家所做的服务。,Chinese 我们非常感激。>>谢谢。再次感谢你。>>接下来我们将听到PPTA总裁兼首席执行官艾米·埃凡提斯的发言。,Chinese 我认为这次疫情还引起了人们对在这种时期我们的血液和血浆机构之间真正需要协作的关注。,Chinese 介绍以及将我们纳入利益相关者的意见。我是Amy Efantis，血浆蛋白公司的总裁兼首席执行官。,Chinese 治疗学协会或PPTA。除了我们代表血浆所进行的倡导工作之外,Chinese 患者治疗，我们的项目旨在提升监管机构的标准。我们代表收集者和,Chinese 血浆和重组疗法的生产商。所以血浆的来源是,Chinese 由我们的成员在世界各地收集，就像我们成员开发的大多数蛋白质疗法一样。,Chinese 这是我们北美成员的名单，他们自豪地代表着。血浆蛋白疗法是,Chinese 可由血浆重组获得，用于治疗天生缺乏某些蛋白质的人。,Chinese 对某些患者来说，这是他们唯一可用的治疗方法。这是一个重要的观点，也是一个主题，因为它,Chinese 区分了我们的成员所做的事情。血浆衍生疗法需要7到12个月的时间才能完成,Chinese 制造。从采集到最终治疗，这是一个漫长的过程。如果你考虑到疫情及其影响，这一点现在真的非常关键。,Chinese 而且，虽然我们的一些同行正在解散他们的流程团队，这种影响可能会持续数月。,Chinese 我想向你们介绍一些接受血浆疗法治疗的患者。一位有缺陷的患者是,Chinese 缺乏抑制剂会影响肺部，并导致我们所说的遗传性肺气肿。在美国，有1700名接受α1抗胰蛋白酶治疗的患者。,Chinese 1 缺乏症。对于因子缺乏的人来说，他们没有这种能力，他们的血液不会,Chinese 血栓，美国有3万人正在接受治疗血液凝固疾病的疗法。对于那些天生没有这种能力的人来说,Chinese 抑制剂相关的流动，这些人有时会遭受严重的水肿，可能是致命的。,Chinese "在美国，有超过5,000人正在接受那种治疗。在从血浆中分离出来的蛋白质中，",Chinese 免疫球蛋白被认为是工作主力。对于天生缺乏某些抗体的人来说，免疫球蛋白对他们的健康和福祉非常重要。,Chinese "由于他们患有疾病。有400多种原发性免疫缺陷病，且有超过40,000名患者正在接受治疗。",Chinese 美国。因此，血浆蛋白疗法还有多种其他用途。你可以看到,Chinese 广泛的用途以及感染。同样，当我们想到即使是输血的病人时，,Chinese 平均用量我认为是三单位，而当你想到这些依赖血浆蛋白疗法的患者，比如一位有α1抗胰蛋白酶缺乏症的患者，他们需要900单位。,Chinese 一年内的捐款用于支持他们的治疗。这些都是资源密集型的产品，这是至关重要的。,Chinese 健康的捐献者愿意捐献。所以当你想到用于分离的血浆时,Chinese 重要的是要关注历史趋势，虽然我们已经看到相当稳定的静态增长以及恢复后的增长，,Chinese 源血浆的增长非常迅速。这在很大程度上归功于在观察源血浆采集轨迹时，提高诊断能力的提升。,Chinese 很明显，这一数字一直在稳步增长，你可以看到我们在2018年和2019年美国的回收量都达到了创纪录的水平。尽管有这样的增长，仍然有,Chinese 2019年，像免疫球蛋白这样的疗法仍然存在患者获取难题。我们知道我们所看到的报道。,Chinese 最近在美国，两个最大的收集机构报告了短缺，这两家机构占据了美国一半以上的市场份额。,Chinese 今年因为疫情。如果你想想像2019年那样的一年，在2018年之后是创纪录的征收年份，仍然有剩余。,Chinese 挑战。我们可以想象未来患者的情况，以及现在采集血浆的紧迫性。这一页幻灯片向您展示了,Chinese 美国等离子中心的数量占据主导地位。美国有些地区，主要是铁锈地带。,Chinese 而肩负着为全国其他地区承担重任的阳光地带。之所以会这样，是因为,Chinese 某些州的法律更加严格。你可以看到像加利福尼亚、纽约这样的州，实际上我认为马萨诸塞州没有血浆中心。,Chinese 他们代表性不足。这张图片展示了美国血浆中心的样貌。,Chinese 所以我们被要求回答一些关于哪些方面做得好的问题。我们认为，我相信我是在呼应其他人的观点，那就是亲和力和愿意配合的态度。,Chinese 在疫情初期，机构展现出倾听和以安全为重的灵活性这一点是显而易见的，并且,Chinese 虽然我在其他危机期间没有和他们在一起，但我被告知这次的响应速度比以往的危机有了很大改进。,Chinese 通知非常清楚。我认为甚至在指导意见发布之前，就已经有人提出了一些建议。我们对此非常感激。至于存在的不足，我,Chinese 听别人说过，意识不是问题，更重要的是有效的沟通。我同意关于有效沟通的那部分。,Chinese 我昨天听到有人说，我们听到了“全渠道营销”这个词，这很重要，但对于血浆和原料血浆来说，认知度至关重要。我们面临的挑战之一是,Chinese 我们持续面临的问题是关于血浆定义的混淆，以及对用于输血的PPC血浆之间的混淆。,Chinese 用于进一步制造治疗新冠肺炎疗法的血浆，以及对原料血浆的需求是持续和不断的，我们认为这将非常,Chinese 有帮助。此外，我认为在早期对关键基础设施的重视也非常好，并且,Chinese 联邦层面提供了帮助，但并不总是能够惠及地方层面，我们在中心确实看到了员工和捐赠者自身面临的挑战，因此我们建立了一个资料库,Chinese 员工或捐赠者往返中心时可能使用的文件，以及反映我从他人处听到的信息,Chinese 个人防护装备的问题。它们很难找到，这与诸如优先排序之类的想法相吻合。,Chinese 个人防护装备。还有血浆中心。我们还面临了一个持续存在的问题，这个问题变得更加明显。,Chinese 在疫情期间，随着CLEO临床实验室改进修正案。血浆中心之所以完全归属于这一规定，是因为其核心任务，其中一项为中等程度的……,Chinese 复杂仪器上次更新还是在模拟仪器时代，现在已经是数字化了，而且现在可能不再需要。,Chinese 需要一名医生或注册护士来操作它。这一直是一个挑战，人员标准和各州经常附加的许可标准也是如此。,Chinese 我们认为应该重新考虑捐献者行为风险标准，比如纹身和穿孔以及与之相关的风险认知。,Chinese 梅毒检测应根据行为风险以及与健康适格性相关的献血者适宜性进行。,Chinese 不允许使用的血液单位，例如，如果一位献血者在筛查过程中未测量血压，则该血液单位不能被使用。,Chinese 已使用。我们认为这应该被视为一个错误，但最终我们仍然非常感激。,Chinese 所以，总结我们认为近期可以做的三到五件最重要的事情，我认为首先也是最重要的是确保始终纳入患者的声音来指导政策制定。,Chinese 患者的声音已经牢固地融入了药物审批流程，当然在遇到危机时也应始终被纳入考虑。简化和豁免明确,Chinese 对献血中心的要求将是有价值的。评估献血者和行为风险类别，并研究血浆和全血献血者的动机是有帮助的。,Chinese 确定捐赠者的动机以及如何鼓励更多的捐赠者。最后，在进行变更以确保我们不牺牲安全性的同时，扩大（范围）。,Chinese 在像TTIMS这样的系统上，或者类似的系统上，继续衡量这些变化中的任何一个。最后，如果我不……那就失职了。,Chinese 提及治疗的价值及其对患者的益处。对于1971年患有某种缺陷的患者，其10年生存率,Chinese 在那时与2008年之间，发病率显著上升。对于患有血友病的人来说，他们的预期寿命增加了。,Chinese 我们知道这取决于愿意捐献的人的安全捐献。谢谢。,Chinese 谢谢你，艾米。这非常有帮助，在这次疫情期间我们有着共同的经历。,Chinese 我不知道你之前在电话会议上是否在场，当时我们与患者倡导者Nathan一起启动了利益相关方讨论。,Chinese 舍弗来自A Plus，他还雄辩地表达了血液和血浆在相关问题上需要协作的必要性。,Chinese 捐赠者可用性。我们感谢您的意见。>>谢谢。>>最后，今天早上，我们有,Chinese 公开评论的机会。我们只收到了一份公开评论的请求，理查德·本杰明博士大家都很熟悉，他也曾参与本次会议。,Chinese 咨询委员会在此前两年，以及一位医疗器械制造代表。,Chinese 欢迎你，理查德，我们现在把时间交给你，请你发表声明。>> 谢谢你，杰基，,Chinese 感谢咨询委员会今天给予我发言的机会。我没有幻灯片。作为介绍，我是一家病原体制造商的首席医疗官。,Chinese 减缓技术。没有证据表明新冠疫情是最后一次全球大流行。,Chinese 如果有什么不同的话，我们相互联系的全球社区和全球变暖只会加快我们看到病原体出现的速度。我们应该假设下一个,Chinese 疫情将通过输血传播，无症状个体可能会作为献血者出现。若非上帝的恩典，情况可能并非如此。,Chinese 新冠肺炎。我们需要思考这可能如何影响了今年的应对。当前危机的第一个教训是,Chinese 已经在日常使用的技术将会拯救局面。在逆境中进行创新很少能及时应对当前的挑战。,Chinese 例如，在世界许多地区，恢复期血浆正在进行病原体减除，因为血浆病原体减除已经被常规用于保护患者，并且,Chinese 有充分理由保持谨慎，特别是在有许多首次献血者且缺乏有关输血传播实时数据的情况下。,Chinese 展望未来，我们需要积极主动，并将主动性作为一种思维方式。血液社区的权威在很大程度上一直是被动地应对变化，但这种情况……,Chinese 在面对传染病时，这种方法是不足的。需要进行文化变革。以下是一些疫情爆发的例子：,Chinese 世界各地可以提供不同的视角。过去我们曾看到寨卡病毒和登革热流行的地区出现过,Chinese 策略，而且它们是有害的。2014年，法国爆发了基孔肯雅热，有40%的献血者感染。通过部署目标来,Chinese 法国对红细胞的有症状献血者和检测以及对血小板的病原体减除，他们能够,Chinese "镰状细胞贫血症困扰了亚瑟·布朗一生。 我曾经到了想要自杀的地步。",Chinese 我经历过。>> 正如我们将要看到的，患有镰状细胞病的成长过程,Chinese 贫血可能是一种令人痛苦的经历。孩子们本应该去上学，本应该和朋友们一起玩耍，骑自行车。,Chinese 很多时候我们的孩子做不到这些，因为他们在医院里，正在忍受痛苦。♪【哭泣】,Chinese 每一个镰状细胞病的故事都是从这里开始的。微小的血滴揭示了血红蛋白的问题，血红蛋白是一种存在于红细胞内、负责携带氧气的蛋白质。,Chinese 我们体内的每一个细胞，每一个皮肤细胞、肾脏细胞、脑细胞，每一个细胞都需要氧气，而这些细胞的氧气都来自血红蛋白。,Chinese 如果你干扰血红蛋白，你就会影响到身体里的每一个细胞。>> 在健康的圆形红细胞中，血红蛋白被广泛分布,Chinese 分散。在镰状细胞贫血中，血红蛋白会聚集在一起，最终拉伸并使细胞变形——导致细胞变形，在血液中形成阻塞。,Chinese -- 血液中的堆积。血红蛋白异常是遗传性的，源于父母传给子女的身体基因密码中的错误。,Chinese 一旦遗传密码中的一个字母发生改变，这就会改变血红蛋白分子。血红蛋白非常重要，它负责携带和输送氧气到,Chinese 身体里的每一个细胞。整个身体都会受到影响。>> 这些血红蛋白的作用是有原因的。它们是进化的产物。,Chinese 一种让身体抵御另一种致命疾病的方法。>> 在疟疾流行的世界某些地区，拥有一种,Chinese 具有这种变化的基因或遗传密码实际上可以预防疟疾。特别是，它可以预防一种影响大脑的致命型疟疾。,Chinese 这就是这些异常存在的原因。>> 这就是为什么镰状细胞病最常见于非洲的原因。,Chinese 但也包括地中海、拉丁美洲、加勒比地区、印度和中东。在美国，这一数字估计有两百万人，他们的,Chinese 祖先来自那些地区的人携带镰状细胞性状。大约有10万美国人患有这种完全发作的疾病。,Chinese 他们大多数是非裔美国人。大约每十个非裔美国婴儿中就有一个携带镰状细胞性状。,Chinese 大约每五百人中有一人实际上患有这种疾病。具有该特征的人，即携带者，通常不会生病。,Chinese 他们自己不会患上这种疾病，但他们可以把这种疾病传给他们的孩子。>> 当一个孩子出生时，他们有一半的DNA，一半的遗传物质,Chinese 意味着他们会有一种异常的血红蛋白，那么他们有25%的几率生下患有镰状细胞病的孩子。,Chinese 俄亥俄州和大多数其他州一样，要求对新生儿进行镰状细胞病筛查。这项规定直到1990年才开始实施。,Chinese 在那之前出生的人可能没有接受过检测。成年人可以通过一个简单的血液检测来确定自己是否携带这种特征。,Chinese 但是很多人并不了解这一点。遗传顾问莱斯利·卡特建议夫妇在生育之前了解自己的遗传特征状况。,Chinese 像镰状细胞贫血这样的遗传病在出生时进行强制筛查，被认为是公共卫生领域最伟大的胜利之一。,Chinese 它极大地延长了镰状细胞病儿童的寿命。现在大约有90%的患者能够活到成年。>>我们可以开始这种抗生素水平的使用——这种抗生素,Chinese 预防方面，我们每天给他们服用抗生素。这降低了死亡率。>> 虽然抗生素有助于预防致命感染，但它们,Chinese 不能帮助减轻疼痛或阻止疾病进展。目前，只有一种药物被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗儿童和成人的镰状细胞贫血。,Chinese 它被称为——并有助于减少疼痛发作和其他症状，但并非对所有人都有效。有几种新药正在研发中。,Chinese 其中一种疗法刚刚开始在人类进行临床试验。目前，治疗镰状细胞贫血的唯一方法是进行骨髓移植。,Chinese 一种从供体取出骨髓、经过处理后再输注到患者体内的过程。基本上是为接受者提供一个新的工厂来制造健康的红细胞。,Chinese 血细胞。移植仍然昂贵、高风险且不普及。对许多患者来说，很难找到合适的供体。,Chinese 目前，许多各个年龄段的患者都不得不学会与这种疾病共存，并且要忍受周期性发作的剧烈疼痛。,Chinese 16岁时，亚瑟·布朗还在上高中，是疼痛将他逼到了崩溃的边缘。这场折磨在早晨开始，一瓶维柯丁拉开了序幕。,Chinese 有一天早上，我正要去上学，但我没有去。我有一些维柯丁，我吃了十五六片。我再也受不了了。,Chinese 我说我受够了。我举起双手，试图自杀。八个小时后我妈妈回到家时，她发现了空的……,Chinese 瓶子在我旁边。她让我站起来，往我身上泼了一桶冷水，还打我，天哪，你为什么要这样对我，什么,Chinese 我发现我中风了。>> 发生的情况是，异常的红细胞在全身各处聚集在一起。,Chinese 中风曾是镰状细胞病儿童的主要死亡原因，直到20世纪90年代。那时医生们开始使用超声波技术来,Chinese 像亚瑟·布朗这样的成年人，他们已经中风过，还有高风险的儿童，通常需要每月输血。我们是O阳性，这是O阴性。,Chinese 在手术过程中，布朗的镰状细胞将被移除，并用在献血活动中捐赠的健康红细胞替换。,Chinese 10袋。这些是我们今天要给阿瑟输注的红细胞。这就是整个治疗的前提。,Chinese 去旧迎新。这是供血管线，正在进入右胸端口。,Chinese 这条线正在把病变细胞取出来。>> 五分钟之内，布朗已经完成了一半，把坏的换成了新的。,Chinese 血袋正在运送途中。输血存在若干风险。如果患者接受了不匹配的血液，他们有可能会发生排斥反应。,Chinese 在采血过程中收集的血液会根据血型从供者匹配到受者。红细胞上还有其他次要的蛋白质标记，这些标记也可能导致供者之间的不兼容。,Chinese 同一种族或族裔的人往往有相同的次要标记，这就是为什么更多非裔美国人捐献血液很重要的原因。>> 一位非裔美国人捐献的血液用于另一位非裔美国人时，,Chinese 从统计上来看，出现这种轻微不兼容的可能性略低。这很重要。,Chinese 我们确实需要在我们的捐赠者群体中有更多的少数族裔代表。>> 你如何看待那些捐赠者，你会如何对他们进行分类？,Chinese 他们绝对是英雄。他们不仅仅是我的英雄，他们是所有需要用血者的英雄。任何下一个——贫血患者，任何需要输血的人,Chinese 创伤或失血。他们帮助了很多人。>> 你感觉怎么样，阿瑟？,Chinese 在本次会诊中，一切进展顺利。但正如我们即将看到的那样，像亚瑟·布朗这样的年轻人往往难以获得他们所需的护理。,Chinese 许多人说现在是提高意识、发出声音的时候了。>> 我认为镰状细胞病患者的声音没有被听到。,Chinese 有时候他们在喊叫，但仍然没有被听见。我认为，作为医疗专业人员，作为医生和护士，作为科学家和研究人员，这确实取决于我们。,Chinese 那个声音。>> 社区里需要有更多的教育，医院里也是如此。,Chinese 因为人们真的不了解或不明白。他们对此真的很无知。,Chinese 在民权运动之后的1971年，理查德·尼克松总统提议将联邦用于镰状细胞病研究的支出增加五倍。,Chinese 40年和10亿美元之后，已经取得了许多成就。尤其是对儿童来说。那些通常在14岁前去世的孩子现在可以活到40多岁，并且,Chinese 超越。社区外展、筛查、遗传咨询以及用于管理并发症的治疗都已扩展。许多医生仍然感到沮丧的是，更多的进展尚未实现。,Chinese 已经做过了。首先，目前只有一种获得FDA批准的药物。>>我们生活在21世纪，但自从一百多年前我们了解到镰状细胞病以来，,Chinese 只有一种药。>> 这说明了什么？>> 这告诉我，这种医疗差距需要,Chinese 停下。>> 金钱是问题的重要部分。六年前发表在《儿科学》杂志上的一篇文章已经成为,Chinese 关于不平等问题的讨论跳板。它比较了美国国立卫生研究院（NIH，政府主要的医学研究资助机构）对镰状细胞病和……的资助水平。,Chinese 2004年的囊性纤维化。这两者都是与寿命缩短相关的严重遗传性疾病。,Chinese 据一些估计，镰状细胞病影响多达10万美国人，而囊性纤维化影响约3万人。然而，囊性纤维化获得了更多的资金。,Chinese 按人均计算是四倍。 不平等现象仍在持续。,Chinese 镰状细胞病是美国最常见的遗传性疾病，然而镰状细胞病所获得的支持却明显较少。,Chinese 比其他罕见得多的遗传疾病要少。>> 在激烈的科研经费竞争中，倡导者们为,Chinese 许多疾病感到被忽视。这往往取决于谁拥有最好的组织和影响力。许多镰状细胞病患者是贫困的少数族裔，并且缺乏,Chinese 影响。>> 由于社会经济原因，倡导研究和进步的游说团体并不强大。,Chinese 这也对资金水平产生了重大影响。所以很明显，毫无疑问，镰状细胞病具有社会经济方面的因素。,Chinese 《儿科学》杂志中的文章还探讨了种族的作用，指出：“作为一个国家，我们仍在努力应对过去和现在种族偏见对健康的影响。”,Chinese 在资金公平方面存在问题，向镰状细胞病患者，特别是年轻成人提供护理也存在困难。镰状细胞病专家短缺。,Chinese 持续治疗往往是碎片化的，医疗体系难以导航，许多人没有保险。所有这些的一个后果是，许多患者不去寻求,Chinese 直到他们陷入绝境才寻求医疗救助。他们不得不去急诊室寻求止痛的麻醉药。这种疼痛可以和骨折一样剧烈，但并不是,Chinese 很明显。这种情况可能会让医务人员感到困惑，并导致治疗不足。>> 医生和护士正在关注的一件事,Chinese 让我们的病人表现出与他们所感受到的疼痛程度相符的疼痛行为。一个从小就一直忍受疼痛的人已经,Chinese 学会了补偿那种疼痛。因此，他们通常不会表现出那种疼痛行为。>> 除了所有面临的挑战之外，还有,Chinese 由种族和文化差异引起的沟通问题。>> 为了避免这些急诊室的情景，镰状细胞病患者需要高质量的持续护理。,Chinese 但在2010年，亚瑟·布朗发现自己正缺少这些。他失业了，失去了健康保险，股票也在下跌,Chinese 他每月接受输血，结果因肺炎病重。布朗最终被送进了阿克伦综合医院的重症监护室。,Chinese 在呼吸机上，处于药物诱导的昏迷中，正在与死神搏斗。>> 他会醒过来吗？,Chinese 我很担心这个，他会醒过来吗，他们能让他恢复过来吗？>> 那一刻我才意识到我有多在乎。,Chinese 爱他。我只是无论如何都想和他在一起。所以我在那里。,Chinese 我脱离了呼吸机——基本就是这样了。那是我离死亡最近的一次。就像，伙计，我没事了。,Chinese 我认为情况不可能变得更糟了，希望不会变得更糟。对我来说，我已经经历过了。>> 现在，亚瑟·布朗有一份全职工作，任职于,Chinese 克利夫兰诊所为心脏病患者解读心电图。他感到很幸运能够重新回到每月输血的治疗方案。,Chinese 他的疼痛发作现在变得不那么频繁了，而且他通常一年只住院一次。♪ 有一天，布朗和他的妻子希望,Chinese 要有孩子。沙黛接受了镰状细胞性状检测，结果为阴性。,Chinese 这意味着他们的孩子不会有患镰状细胞贫血症的风险。>> 我们来听听你的看法。>> 布朗希望下一代成长中的孩子,Chinese 患有镰状细胞贫血的人将从他的经历中学到东西，这段经历让他能够称这种疾病既是诅咒也是礼物。,Chinese 所有的病痛和虚弱，疲惫。我也把它看作是一种礼物。它让人们看到你可以克服困难。♪ 这里有几件事要,Chinese 这会带来很大的不同。踝泵运动。就是同样的动作，只是活动你的脚踝。仅仅这样做，看起来没什么，但这会让血液流动起来。,Chinese 不一致的关键在于，比如说如果你在飞机上、火车上，就像我说的，每小时一次，或者在沙发上，抬起你的腿，或者走到洗手间。如果你有骨折之类的情况，就把腿抬起来。,Chinese 这会带来非常非常大的不同。由于人们不活动以及其他因素，如今血栓的发生率正在上升。所以每小时都要起来活动一下。,Chinese 因为坐三个多小时是最大的风险因素之一吗？而做骑自行车动作时，你可以躺在背上，动动腿，假装在骑自行车，这之间有很大的区别。,Chinese 很简单。几乎太简单了。但有相关研究，尤其是在医院里，在飞机上可以预防血栓。第三，力量训练。,Chinese 力量训练非常重要。如果把力量训练当作一种治疗方法，其他所有方法都会远远落后。我看过史蒂夫·普雷方丹的跑步电影，在那里面他正在创造,Chinese 所有那些纪录，他在七十年代就像比其他人快了一圈。这就是力量训练。力量训练并不意味着要举很重的重量。,Chinese 这意味着你基本上可以坐在椅子上开始。你可以身体状况很差，但仍然可以开始。你可以是七十岁、八十九岁的老人。,Chinese 基本上就是靠在墙上或者做深蹲。我有一些病人几乎连下床都很困难。要逐渐增强力量。,Chinese 永远不会太晚。不要放弃。你会立刻获得最大的收获。力量训练比散步、跑步以及所有能提升你良好激素的活动都更重要。,Chinese 它能让你的血管变得健康强壮，让你的激素流动起来。以下是研究具体显示的内容。首先，它能让你的血管扩张。,Chinese 这意味着你的血管会习惯于扩张，这在2005年《生理学》杂志上有所显示。它会促进一氧化氮的生成，因此你的血液流动会更健康。,Chinese 还有更多的营养。这是一项发表在《美国高血压杂志》上的研究，显示力量训练会产生一氧化氮。动脉功能得到改善。,Chinese 随着你的力量增强，你的动脉也会变得更强壮。2013年《欧洲应用生理学杂志》显示，进行一些力量训练可以达到这一效果。,Chinese 做一些徒手深蹲，做一些提踵动作，增加力量训练者的毛细血管密度。所以即使只是像这样踮起脚尖、做个徒手深蹲也可以。,Chinese 这会让你拥有更多的血管，渗透性更好。这一点已被2010年《应用生理学杂志》证实。这是一张很好的总结图表。,Chinese 由巴克利教练指导，但每周只需进行2到3次训练，持续大约三个月，你就能增加大约3磅的瘦肌肉，提高力量，改善新陈代谢，并减少大约五磅以上的脂肪。,Chinese 更强壮的骨骼，更高的新陈代谢率，更好的体重管理和更好的血糖控制，更少的糖尿病。谁不想要这些呢？这些东西太棒了。,Chinese 每个人都有时间去做。这将是你做过的最好的投资。如果你能做的话，力量训练对外周动脉疾病的影响要小得多。比任何事情都重要的是，在你的一生中逐步进行力量训练。,Chinese 我们还专门为你展示了针对脚部的特定锻炼。我已经把链接放在下面了，我会在指南中演示一些针对脚部的强化锻炼，以帮助改善你脚部的血液循环。,Chinese 第五，抬高双腿，将双腿抬高至高于心脏的水平。如果你无法移动，或者有骨折或关节损伤，2015年发表在《血管外科杂志》上的一项研究……,Chinese 显示抬高双腿可以增加静脉血流量并降低慢性静脉疾病患者的静脉压力。抬高双腿确实非常有效。,Chinese 但如果你是在办公桌前或电脑椅上，我很喜欢这些泵。它们同样能改变人们的生活，真的可以减少疲劳。请查看下面的链接。,Chinese 第六，按摩疗法。有很多很棒的方法，比如干刷，就是用一把大刷子刷你的皮肤。,Chinese 有按摩腿的，有足部按摩器，还有按摩枪。我喜欢所有这些东西。实际上，如果你回到家能用上足部按摩器，,Chinese 我会链接一些我喜欢的产品。我喜欢足部按摩器，也喜欢小腿按摩器，还有真正的物理按摩。让我给你讲一个故事。,Chinese 当我坐在电脑前工作时，我在看病人时会有很多笔记要做，这可能会花上我好几个小时。有时候我会戴上压力袖带。,Chinese 当我坐着时，我感觉精力很充沛。这有助于保持血液流动，我还确保每小时起来活动大约五分钟。,Chinese 这就是我所说的按摩疗法。比如加压护套、足部按摩器，还有大腿按摩器。还有按摩枪可以放松那些厚重打结的肌肉。,Chinese 看看这些。强力的，有些小一点的可以坐在椅子上用。我很喜欢这些。它们可以帮你放松臀部和髋部的结块。,Chinese 你的下背部、大腿肌肉、小腿肌肉。当这些结节被按摩松解后，这些按摩枪的效果会成倍提升，你的腿也会变得更好。,Chinese 血液开始有序流动。我通常会说你需要良好的支撑。其次，你需要好的按摩。第三，你需要拉伸。,Chinese 然后第四点，这些练习，这四个练习对大多数情况都非常重要。到这里你其实已经可以停止列清单了。,Chinese 那是一个非常有效的计划。先别放弃。我还有一些好东西要给你，不过有一项发表在《替代与补充医学杂志》上的研究……,Chinese 2010年的研究发现，足部按摩可以增加健康个体的血流量、流速，并改善血管功能。基本上，按摩越多，肌肉就越放松，效果就越好。,Chinese 炎性液体流动得越多，你第二天肿胀得就越少。第七，温水。所以我非常喜欢用泻盐泡澡。,Chinese 所以，埃普索姆盐不仅可以清除你厚重、干燥的皮肤，如果你有脚气或趾甲真菌感染，它也会有所帮助。去除厚重、干燥皮肤的炎症会减轻你的肿胀。,Chinese 你的炎症，因为炎症会导致肿胀，而肿胀又会引发炎症。这是一个恶性循环。用温水加泻盐浸泡，确实可以改善血液循环。,Chinese 2017年《心脏病学杂志》的一项研究表明，温水浸泡实际上可以改善血液流动，降低血管阻力和外周动脉疾病。,Chinese 第八点，缺乏营养。这意味着要有良好的饮食。如果你严重超重，你必须减重；如果你吃很多含糖食物并且有糖尿病，你必须纠正这些问题。,Chinese 有一些特定的营养素有助于改善血液循环不良和血流不畅。我有一个很棒的促进血液流动的前15名清单。,Chinese 以及针对腿部肿胀、静脉曲张等问题的前19种方法。实际上有两条不同的通路。一种是让血液流下来，那是动脉。,Chinese 一个是静脉将血液向上输送。所以这是两个不同的系统，尽管它们都可能导致脚部肿胀和疼痛，你需要欧米伽三脂肪酸，你需要一些镁。,Chinese 你可以吃一些根茎类食物，也可以吃蔬菜、全谷物、水果、肉类，这样可以摄取维生素B。实际上，你甚至可以做个血液检测，看看缺少什么。,Chinese 最重要的是要让它变得简单。去掉垃圾食品、热量、糖分、高致糖尿病的食物，所有那些不健康的东西。,Chinese 获取天然、健康的食物，如瘦肉、健康的蔬菜、绿色蔬菜。这已经得到了充分研究。,Chinese 我可以说有8000篇文章，但这会促进健康的动脉血流和内皮功能，并提升你的健康状况和活动能力。一定要戒掉垃圾食品。,Chinese 我有关于影响血液流动最严重的29种食物、最重要的15种和19种补充剂及食物的指南。对于所有这些内容，我都有相应的指南。,Chinese 看看那些资料。它们包括了相关研究，非常详细和深入。但你也应该关注一下镁。,Chinese 这个不错。欧米伽三脂肪酸和菠萝蛋白酶，这里也包括了这个。我不会把它放在我的首选名单上，但它确实是被广泛研究过的一种。,Chinese 维生素C含量很高。因此，柑橘类水果可以带来很大不同。芦丁是另一种很好的疗法。所以芦丁是很好的补充剂。,Chinese 我在下面的视频中有详细说明。第九个是七叶树。我特别把这个包括进来，是因为它在治疗肿胀和静脉曲张方面非常受欢迎。,Chinese 很多人都提到过，尤其是在新闻中。七叶树提取物传统上用于支持静脉健康，减少腿部肿胀。人们认为它有助于改善血液循环、增强血管和毛细血管的强度。,Chinese 研究得非常透彻。关于七叶树有很多研究。你可以查查看。我在下面附上了一些我最喜欢的链接。,Chinese 补水，第十条。这听起来有些反直觉。补水。通过喝足够的水，实际上可以让你的肾脏保持畅通。,Chinese 你不会保留那么多盐分。它有点像是清除你的身体。实际上，如果你有充血性心力衰竭或肾脏问题,Chinese 问题是，喝太多水可能会导致一些问题，因为你可能会滞留一些水分，增加体重。但我们这里讨论的是那些没有肾衰竭和没有充血性心力衰竭的人。,Chinese 但如果你这样做，一定要咨询你的医生，因为摄入过多的液体实际上可能导致更严重的腹胀。不过我们这里说的是你饮食中摄入盐分之类的情况。,Chinese 你需要血液流动来帮助维持循环。你不希望你的血液像脱水时那样浓稠。可以观察你的尿液。,Chinese 如果你小便时尿液颜色很深，你可能脱水了。如果尿液清澈，那你可能水分充足。我有一个我最喜欢的饮料的链接，其中包括,Chinese 某些秘密成分能让你保持良好水分。我会告诉你原因，并在下方附上链接。不过，每天一杯可能是个很好的开始。,Chinese 11 健康问题。所以糖尿病、外周动脉疾病、吸烟。如果你有基础健康疾病，数量,Chinese 你可以做的一件事是和你的医生一起处理这个问题。所以，戒烟，停止吃糖，减轻体重，减轻心脏的负担。,Chinese 这些本身就是复杂的话题，但我之所以提到它们，是因为我知道这些都是常识，但现实是，这份指南和其他所有YouTube指南完全没有价值。,Chinese 如果你不解决这些主要的根本性问题。2017年《美国生理学杂志：心脏与循环生理学》发表的一项研究基本上指出，,Chinese 如果你有这些问题，这些方法都不会奏效。所以，比如说，如果你在吸烟，光是健康饮食是没有意义的。你还必须戒烟。减肥。,Chinese 我只是想在这里抛出一个事实。如果我在背包里放1磅，假装我现在正背着一个背包。如果我背着背包，放了1磅，然后我在走路，,Chinese 这会使我的脚趾、脚上的表面压力增加5磅。所以这是5比1的比例。先不谈所有的心脏益处、肾脏益处之类的东西。,Chinese 你每减掉1磅体重，走路时脚上的负担就会减少5磅。这影响非常大。这本身就应该是一个很好的动力。,Chinese 仅仅少穿点衣服，脚上的压力就会小一些。你得这样去想。减轻体重，获得健康。避免长时间久坐。,Chinese 我谈到了锻炼、起身和活动。研究显示，基本上如果你整天久坐，比如一次坐三个小时以上，这对你的健康来说和吸烟一样危险。,Chinese 让我再重复一遍，每天抽一包烟和一次连续坐超过三小时一样危险。事实是你必须站起来活动。,Chinese 你必须让你的血液循环起来。如果你整天坐在办公桌前，可以考虑使用站立式办公桌。每小时起来活动5分钟也是个不错的选择。,Chinese 如果你坐在车里，你知道的，也许可以做一些腿部运动，做些锻炼，这也算数。总是有解决办法的。站立式办公桌非常棒。,Chinese 这改变了我的生活。但是疼痛、腿筋、腿部疼痛、下背部疼痛都会立即好转。研究证实了这一点，并建议结合使用拉伸垫。,Chinese 所以这些类型的垫子可以在你站立时拉伸你的小腿肌肉、大腿、腿筋和下背部。而且你随时都可以坐下来。,Chinese 这些很稳固，它们能支撑你的电脑。这真的是最佳选择。这里有两个最大的秘密。归根结底就是这两个最大秘密。,Chinese 如果你不做这两件事，所有这些东西都毫无价值。而这两件事是我看到的最重要的事情，那些整天站着的人，他们有以前的伤病。,Chinese 你可能有髋部紧绷、膝盖紧绷、下背部紧绷、以前的伤病或以前扭伤过脚踝。你需要进行一次生物力学检查。,Chinese 我的意思是，如果你偏向一边或另一边，这是我在别人身上最常见到的问题。他们通常有某种关节炎或关节疼痛。,Chinese 他们不穿好的鞋子，不穿好的矫形鞋垫，不戴好的支具，也不用按摩枪来放松那些结节。他们的肌肉力量也不均衡。,Chinese 他们患高血压的风险或管理高血压也很重要，我不确定我在本次演讲中是否提到过这一点，但,Chinese 我只是想指出，降压药可能会与其他药物相互作用，而且降压药经常如此。,Chinese 需要根据年龄和体重进行调整。我的祖母一直在服用降压药，就像许多65岁以上的人一样，当她的降压药剂量过高时……,Chinese 她会出现头晕、跌倒等问题，所以我们要认识到，血压可能在我们认为属于某些症状中起到作用。,Chinese 认知障碍或其他什么，好吧，那么心血管疾病，呃，心血管疾病是一组心脏和血管的疾病，包括冠状动脉。,Chinese 疾病、脑血管疾病、风湿性心脏病以及其他情况，现在我们想要关注的不是具体细节，而是它属于心脏（心）和血管（血管）的事实。,Chinese 静脉和动脉，所以基本上是血液氧气运输系统出了问题，五分之四的心血管死亡是由于心脏病发作和中风造成的。,Chinese 现在我只是想让你了解一下这种情况的普遍性，这样你就能认识到它有多普遍——每年大约有65.5万美国人死于心脏病。,Chinese "在2021年，所以今年将有超过60万人死于癌症，528,603名美国人死于癌症。",Chinese 一年内的新冠病毒，所以我们希望承认并且不淡化心脏病和癌症的影响及其普遍性，我们希望把它们和新冠病毒同等重视，你知道，让我们开始吧。,Chinese 同样认真对待，但心血管疾病的风险因素包括高血压、高低密度脂蛋白胆固醇（也就是坏胆固醇）、肥胖、不健康的饮食、吸烟和大量饮酒。,Chinese 根据我所做的研究，目前饮酒并不是高血压的主要风险因素，但对于血管疾病来说，饮酒确实会成为一个问题，而且他们对大量饮酒有明确的定义。,Chinese 大约是每周超过八次，每次五盎司葡萄酒或十二盎司啤酒。因此，我们合作的客户会减少他们的酒精摄入量，因为他们……,Chinese 只喝葡萄酒或只喝啤酒，我们确实想提醒他们，除了酒精会改变你的神经递质之外，这样做还可能有副作用。,Chinese 你的情绪以及它对你的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的影响，也是心血管疾病的一个风险因素，高血压和心血管疾病的身体后果。,Chinese 心脏病发作时，当某人发生心脏病发作时，那是一种危及生命的事件，可能极具创伤性。出现心脏病发作的人中，出现这种情况并不少见。,Chinese 产生与健康相关的焦虑，发展与心脏病发作有关的创伤后应激障碍，或者不得不哀悼，因为他们可能会在生活的某些方面失去功能。,Chinese 他们在心脏病发作后，已经无法像以前那样做事情了，他们可能会因为必须接受康复治疗而感到愤怒，所以我们确实要认识到这其中存在着重大的情绪问题。,Chinese 以及康复和与高血压或心血管疾病共存的认知因素，中风是与高血压和心血管疾病相关的另一个常见问题。,Chinese 当大脑得不到足够的氧气时，人们可能会中风，这可能导致痴呆和身体功能障碍。我们都知道有些中风的人失去了某些功能。,Chinese 对个人以及他们的家庭来说，身体的一部分受损或失去说话能力，这些改变人生的事件都会带来一定程度的创伤。,Chinese 焦虑之外，人们在适应事件后的新常态时，也可能会经历一个悲伤的过程。肾脏疾病可能是高血压和心血管疾病的后果。,Chinese 如果发展到需要进行透析的地步，那可能会是一个更大的问题。肾病可能会伴有疼痛，而且还有很多其他问题。,Chinese 像疲劳等副作用以及其他需要管理的问题，因此当人们患上高血压或心血管疾病时，他们面临更高的重大健康事件风险。,Chinese 这可能会影响他们原本的活动，性功能障碍是高血压的另一种影响。把这一点说出来很重要，因为这可能成为人们的一个激励因素。,Chinese 但我们也看到有些客户出现了勃起功能障碍或性欲减退，我们想要检查他们是否测过血压，这是其中一个很容易做到的检查。,Chinese 需要弄清楚的事情，如果他们有高血压或低血压，一定要确保他们接受评估，因为性功能障碍可能有显著影响,Chinese 对情绪和自尊的影响，外周动脉疾病是高血压或心血管疾病的另一种后果，它可能导致，抱歉。,Chinese 对不起，这可能会导致疼痛和极度疲劳，当你的外周动脉——意思是说，不是在躯干，而是在你的手臂和腿等部位——当它们生病时，它们就不会……,Chinese 将不会像以前那样有效地输送含氧血，这可能导致疼痛、肿胀和过度疲劳，因为当你没有获得足够的含氧血时，血液就无法流经那些部位。,Chinese 供氧系统的速度如果不够快，你知道，它就会开始变得有点停滞，你知道，虽然实际情况并非完全如此，但当你有高血压或心血管疾病时，就是这样。,Chinese 由于动脉已经患病，这通常会导致那些低密度脂蛋白胆固醇在动脉中堆积，形成斑块，从而进一步加重动脉的病变。,Chinese 如果这还不够，你要知道这些疾病本身或这些状况本身也有一些重要的潜在副作用，我们需要帮助人们意识到这些。,Chinese 学习如何应对并在可能的情况下预防，但人们为心血管疾病和高血压服用的药物也有副作用，如平衡和协调能力障碍。,Chinese 正如我提到的，当我祖母的降压药剂量过高时，她就会开始出现平衡和协调方面的严重困难，并且容易跌倒，但这种情况也可能发生在服用降压药的年轻人身上。,Chinese 这可能会使他们面临受伤的风险，使他们在商店里更容易跌倒，更容易感到疲劳，购物和进行日常生活活动时也会更加困难。,Chinese 这对人们来说可能非常令人沮丧，他们可能会开始感到绝望、无助和抑郁，因为他们就是无法做以前能做的事情。,Chinese 头痛是这些药物副作用的另一个症状，如果有人服用抗抑郁药或苯二氮卓类药物，还会增加患睡眠呼吸暂停的风险。,Chinese 使用降压药时，睡眠呼吸暂停的风险增加，我们需要注意这一点，因为正如我们之前所说，睡眠呼吸暂停是高血压的一个风险因素，因此可能会使情况恶化。,Chinese 高血压，但同样，睡眠呼吸暂停也可能导致认知能力下降和情绪障碍，所以这是我们肯定要排除的一项，特别是如果这个人的情绪发生了明显变化。,Chinese 或者他们的认知能力在开始服用降压药后发生了显著变化。有趣的是，降胆固醇的他汀类药物被发现会与……相互作用。,Chinese 抗抑郁药改善情绪反应，因此他们怀疑他汀类药物可以减少炎症，而这种炎症的减少与抗抑郁药协同作用，从而改善情绪。,Chinese 改善一些人的情绪反应，这再次强调了对于我们那些抑郁或焦虑的客户来说的重要性，我之所以也提到焦虑，是因为很多选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）也用于治疗焦虑。,Chinese 焦虑时，确保他们的血压在正常范围内非常重要，因为这可能是影响其充分恢复的一个重要混杂因素。,Chinese 服用降压药和增加去甲肾上腺素的SNRI会不会因为神经递质朝两个方向作用而对健康不利，这是个很好的问题，我也不知道答案。,Chinese 让您轻松将您的执业转移到线上，专注于您最热爱的——帮助他人。BetterHelp 易于使用的平台负责转介和账单，并为您与客户的沟通提供安全的平台。加入超过十八万名……,Chinese 在 BetterHelp 有成千上万的治疗师，致力于改善人们的心理健康和生活。情感和认知的后果，现在这些才是我们可以深入探讨的。,Chinese 诊断或临床事件的既有后果，也就是说，在某人得知自己患有高血压之前，他们可能会感到愤怒、挣扎于悲伤或抑郁。,Chinese 呃，焦虑、疲劳或创伤后应激障碍，所以这可能是一个原有的问题，在某种程度上加剧并促进了高血压和/或心血管疾病的发展，或者,Chinese 而且这也可能是在某人被诊断后出现的后果，所以我们要认识到，有很多问题在发生，很多诊断后或事件后的问题都与此有关。,Chinese 围绕这个问题的创伤，对自己没有想象中健康的悲伤，对未来可能缩短的恐惧，对无法再做一些他们曾经能做的活动的失落。,Chinese 过去常做的事情中，有很多可能需要在事件发生后或诊断之后处理的事项，甚至对于一些人来说，如果他们被告知必须大幅减少盐的摄入量，也需要应对。,Chinese 这可能会导致对这种情况产生很多愤怒，你知道，那是悲伤过程的一部分：否认、愤怒、讨价还价、抑郁、接受。我们需要帮助他们找到方法来度过这个过程。,Chinese 因此，动机增强技巧在这里可以非常有帮助，有助于提高他们遵从医生和营养师治疗建议的积极性。,Chinese 以及鼓励他们接受辩证法，或者用海斯在接受与承诺疗法中的说法，鼓励他们生活在“并且”中——我可以有高血压。,Chinese 并且仍然可以过上丰富而有意义的生活，我可能需要做一些调整，但我可以同时拥有这两样东西。我们希望能够应对焦虑。,Chinese 就像我说的，所有这些事情也可能在此之前发生，因为创伤、因为压力大的环境、因为各种原因，这些都增加了他们的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）失调。,Chinese 通过过度压力使他们的血压持续升高，或者通过用酒精或尼古丁制品自我缓解压力，从而促成了这些问题的发展。,Chinese 所以我们确实要认识到，患有这些疾病的人很可能在发病前就经历了一些压力源，而我们越能帮助他们应对这些压力源，我们就越能帮助他们。,Chinese 帮助他们重新调节他们的下丘脑-垂体-肾上腺轴，并有可能消除这种对他们状况的混淆因素。疲劳对很多人来说都是一个挑战，你知道我们已经谈到过这一点。,Chinese 当心血管系统运作不够有效时，就会出现疲劳，这意味着所有的氧气无法到达需要去的地方，这可能是一种极其虚弱且令人沮丧的症状。,Chinese 所以我们确实希望帮助人们学习如何设定目标并掌握节奏，这样即使在被诊断出疾病的情况下，他们也能在合理范围内做自己想做的事情，我的继父就是如此，而且这并不是,Chinese 这不是心血管疾病，但随着他年龄的增长，嗯，你知道，一旦他进入八十多岁，他会更容易感到疲劳，而他的疲劳让他无法继续……,Chinese 走完高尔夫球场的18个洞，这让他快要抓狂了，但你知道，他妥协了，同意使用一辆小型高尔夫球车，而不是试图步行走完整个球场。,Chinese 这是理想的解决方案吗？不是，你知道，他仍然因为不能走路、不能走那条路线而感到愤怒，但他确实还是找到了办法去保持那项活动，而这对他来说至关重要。,Chinese 根据他对丰富而有意义生活的定义，血管性痴呆则是在大脑的氧气水平在一段时间内下降时发生的，这种情况可能会出现在患有严重睡眠呼吸暂停症的人身上。,Chinese 因为有多次大脑供氧被中断的情况，但这种情况也会在中风和其他心血管事件之后发生，现在这种痴呆症,Chinese 是由于脑损伤造成的，因此个人以及他们的照护者或家人可能需要学习不同的当下应对方式、不同的计划方式，并进行调整。,Chinese 他们彼此之间的互动，因为根据痴呆症的严重程度，显然这个人可能比事件发生前需要更多的帮助。,Chinese 就高血压和心血管疾病在人际关系方面的影响而言，无论是对个人还是他们的亲人，尤其是直系亲属，通常都会有,Chinese 焦虑和抑郁的增加可能会随着时间的推移而减轻，特别是在接受健康教育和遵从治疗的情况下，所以被诊断出患有心脏病是非常可怕的，我记得当时,Chinese 我奶奶和爷爷得到了那个诊断时，我就想，好吧，那是什么意思？要用通俗的语言帮助人们理解那意味着什么，预后如何，你知道的。,Chinese 接下来的5年、10年、20年会是什么样子，这很重要，帮助他们识别并学习可以用来最大化生活质量、最小化或减缓病情进展的策略。,Chinese 只要有可能，这也会非常有帮助，因为你是在赋予他们力量，你在告诉他们：这里有你可以做的所有事情，这样他们就不会觉得自己是自己身体的囚徒。,Chinese 你可以采取积极的措施来赋能他们。现在的挑战在于，当患者不遵守治疗方案时，可能会出现问题。,Chinese 他们刚刚得知这个诊断，或者是在几天前才知道的，他们还在为自己或亲人患有慢性疾病这个想法感到震惊。,Chinese 所以我们不想让他们信息过载，我们要确保这些内容最好是有书面记录的，如果可能的话，还要有你可以链接到的相关视频。,Chinese 为了把所有内容都掌握好，可能需要几次，所以在提供信息时要注意把握节奏，但要以一种能够赋能和激励人的方式来提供信息。,Chinese 个人应尽可能创造双赢的局面。你知道，如果你服用这种药物，我们能够帮助你稳定下来，调整到合适的剂量，那么你会获得哪些好处呢？,Chinese 休闲活动和家庭责任的变化也可能导致个人以及整个家庭经历一个悲伤的过程，可能需要重新调整，比如爸爸有高血压或者曾经心脏病发作。,Chinese 你知道他真的不应该再在90度高温下用推式割草机割草了，所以得有其他人来接手这个杂务，嗯，或者说那个人正在服用的药物也有影响。,Chinese 如果你的心血管疾病得到了控制，那么你可能会有精力，可能能够减少一些药物的使用，并且有更多精力去做你想做的事情，而且很可能,Chinese 根据专家的说法，健康血压的基础包括健康的饮食、充足的锻炼以及心理和环境压力的减轻。因此，我们不仅要减少认知压力，还要减少环境压力，这其中可能包括,Chinese 你知道嘈杂的环境、热应激，任何可能导致血压升高的因素，我们都希望能够加以应对。特质正念可能具有保护作用。,Chinese 当护理人员和患有该疾病的个人面临高水平压力时，血压会升高，而获得诊断就是其中之一，但即使在他们被诊断之后或之前也是如此。,Chinese 任何人都有可能经历高压力时期，因此帮助人们培养特质正念，帮助他们发展这种觉察自己感受的能力，,Chinese 在他们情绪失控之前，了解他们的需求并识别他们的情感，找出如何更有效地调节情绪，所有这些对培养坚韧和韧性都非常有帮助。,Chinese 两者都能减轻压力性生活事件对疾病症状发展的影响，所以即使某人患有心血管疾病，甚至即使他们曾经心脏病发作过。,Chinese 更大的格局，而不仅仅专注于那一件令人痛苦的事情，控制力帮助他们识别生活中所有方面，包括那些正在变糟的事情。,Chinese 帮助他们识别哪些方面是他们可以控制的，他们可以做些什么来调解或消除这种情况，然后那些把所有这些事情都视为挑战而不是……,Chinese 把这件事当作杂事或障碍的人，如果收到报告说自己有高血压，往往会有更好的结果，因为他们会想：“好吧，见鬼，我一定要把血压降下来。”,Chinese 血压降低，我不会最终需要服用降压药。如果他们已经到了那个阶段，他们可能会把这看作一个挑战，去想办法让自己的身体……,Chinese 做他们希望它做的事情，因此将事物视为挑战或学习机会，可以帮助促进坚韧、适应力和乐观。,Chinese 你可以使用辩证行为疗法中的一些技巧，比如痛苦容忍和辩证法，帮助人们接受“并且”，生活在“并且”中，正如我们已经讨论过的。,Chinese 或者在认知行为疗法中，我缩写为FCP，我不知道你们怎么缩写都可以，但要帮助他们评估，当他们开始感到焦虑或抑郁时。,Chinese 识别他们的想法，评估支持和反对他们信念的事实，一旦他们弄清楚哪些是基于事实的内容，然后再识别出情境中的哪些方面,Chinese 他们能够控制，并且最后要看概率，如果根据当前情况下的事实，如果我做我能做的事情来控制局势，那么概率是多少,Chinese 我可以有一个积极的结果，所以事实控制和概率保持希望与积极性，与管理担忧、恐惧和焦虑同样重要，这也是其中的一个方面。,Chinese 某种语义上的转变，但我们在接受与承诺疗法中已经讨论过一些，使用能量朝着目标前进，而不是试图消除问题，可以是,Chinese 非常解放，所以把精力用在保持希望、积极和乐观上，当你强调这些时，通常会有更少的担忧、恐惧和焦虑。,Chinese 瑜伽和冥想也被发现对帮助人们发展自主神经心血管控制非常有帮助，他们开始能够,Chinese 练习深呼吸和呼气，他们可以学会如何减慢心率，例如，他们可以学会如何激活“休息和消化”反应，这有助于降低血压。,Chinese 由于高血压患者的自主性心血管调节受损，这会导致对心脏和外周血管的交感神经影响增加。,Chinese 这其实是一种晦涩的说法，意思是当人们感到压力时，他们的HPA轴会被激活，导致大量肾上腺素的释放，心率开始加快，还有很多其他反应。,Chinese 生理反应，但人们可以学会将这些生理反应识别为至少是中等程度可控的，并制定下调策略。,Chinese 当我们谈论心血管疾病和高血压时，家庭关系的改善和人际压力的减少也很重要，任何导致这些疾病的因素都是如此。,Chinese 心跳加快会导致血压上升，比如激活HPA轴，触发威胁反应系统，这可能会加重这种状况。,Chinese 所以我们想要帮助人们识别导致焦虑、愤怒和烦躁的诱因，特别是这些情绪的触发点，并且我们希望尽可能帮助他们调节这些情绪。,Chinese 减少环境压力诱因和脆弱性，所以让我们先从诱因开始。如果他们家里有很多狗和坚硬的地板，当狗开始狂吠时……,Chinese 这可能会让他们受到惊吓，并可能引发焦虑反应，但也可能有其他环境压力源，比如说，居住在不安全的住房中会增加人们的……,Chinese 潜在的压力感和不安全感使得他们的下丘脑-垂体-肾上腺轴总是处于某种程度的激活状态，所以我们希望让他们观察自己的环境，并识别出环境中有哪些因素,Chinese 压力大的因素有噪音、气味、景象，这些是主要的，还有声音，我想这和噪音是一样的。你知道，如果他们住在铁路旁边，每隔十五分钟就有火车经过。,Chinese 这可能成为环境压力的诱因，就脆弱性而言，我们希望消除任何阻碍人们获得充足优质睡眠的因素。,Chinese 他们正在调整他们的昼夜节律，所以能够出去晒太阳，接触明亮的光线很重要。你知道，如果他们整天都待在像洞穴一样的环境里，那会导致过度的问题。,Chinese 压力和昼夜节律紊乱，嗯，比如噪音让他们无法入睡。如果他们在做轮班工作，轮班工作往往对心血管系统非常不利。,Chinese 因为这会让生理节律完全紊乱，所以这可能是他们需要考虑的另一种干预措施，比如转为白班，或者如果他们坚持继续的话。,Chinese 夜班连着夜班，即使在休息日也继续上夜班，这是一种适应和激励新饮食及活动模式的方式，帮助人们弄清楚如何……,Chinese 不仅要落实这些要求，还要坚持下去，所以当医生说你必须每天开始步行30分钟时，这就让人感到完全难以承受。,Chinese 理想情况下，你会和其他多学科团队成员一起工作，但对有些人来说，他们可能需要把它分开，在一天中先做三次，每次10分钟的锻炼。,Chinese 然后最终逐步做到坚持30分钟，所以与人合作，弄清楚你现在能做什么、愿意做什么，这一点很重要。我们的目标是在这里。,Chinese 你在这里，你能做些什么来开始朝着那个目标前进，即使只是一点点。高血压和心血管疾病都可能被加重，并且会导致……,Chinese 抑郁、焦虑、愤怒、悲伤，甚至创伤后应激障碍，如果出现危及生命的事件，高血压和心血管疾病在很大程度上是可以预防和/或治疗的，所以这很重要。,Chinese 帮助人们认识到，你知道这并不是……这很可能是你可以应对的事情，如果这是一个进展性的疾病，你很可能可以减缓其进展。,Chinese 就辅导员或社会工作者的角色而言，我们需要处理患者及其家庭的悲伤和健康焦虑，为他们提供如坚韧等应对工具。,Chinese 正念冥想活动、瑜伽、乐观和认知重建。现在我说瑜伽，这其实是一个比较笼统的术语，但太极也有……,Chinese 支持；他们的家人和朋友，这对个人来说会比被隔离在机构环境中更好。我们一直处于变革时期，并且仍然处于变革时期。你知道，对于州立医院来说，奥姆斯特德裁决意味着我们必须确保,Chinese 我们正在以最少限制的环境为人们提供服务，并且我们正在进行比以往更多的社区融合。从正义的角度来看，这绝对是,Chinese 做正确的事。我们正在接受这一点。但这确实是一个变革的时期。播音员：最近诺里斯敦州立医院关闭民用病床，影响了真实的人们，正如你将从两位宾夕法尼亚州母亲那里听到的，这次关闭是一件大事。,Chinese 在他们的生活中，以及他们孩子的生活中。这让他们感到担忧。我把它说得简短一些，但其实这是一个很长、很长的故事。它可以拍成一部电影。一场噩梦。那是我漂亮的儿子。他曾是个正常的孩子。他踢足球，也打长曲棍球。,Chinese 他喜欢汽车。大约十八岁时开始有点生病。他在踢足球，高中最后一年时，他一直说他们嫉妒他。但是，,Chinese 我没在意这件事。后来他高中毕业，然后参军了。我这辈子最糟糕的一天是在一个星期六。那天我侄子要结婚。我正要去……,Chinese 婚礼招待会上我非常高兴。然后接到了军队打来的电话，他们说你儿子有精神疾病，我们要把他送回家。他患有分裂情感性障碍。,Chinese 他们把他送上飞机，让他回家。他回到家时，非常虚弱。我不知道该怎么办，对心理健康一无所知。我不得不给警察打电话，还请他们不要开警笛。然后去了医院。,Chinese 两周后出来，之后就是一家医院接着一家医院，一个地方接着一个地方。而我则在努力找私人精神科医生。我不得不为他而奋斗。,Chinese 为了所有的事情。他们把他安置在一个地方，然后又把他赶出去。他跑回家。他回家了。他又被赶出去了。进进出出，进进出出，一直都是这样。最后，你知道，他病得很重。,Chinese 我说让他在诺里斯敦待一段时间。我求过医生。他在那里待了八年。我每周都去看他，但他的情况在好转。他真的好了。那时有个温室。,Chinese 在那里。他在温室里工作。他的情况开始越来越好。最后，你知道，他已经没有理由再待在那里了。[汽车驶过],Chinese 在那里的人并没有受过相应的教育来在那里工作。而且他们的薪水也不足以做那种工作，对吧？我不怪他们。他在这个LTSR里变得精神失常了。他们叫了警察，而不是把他送到医院。,Chinese 他拒捕。他生病了。他有精神病。他们本应该直接把他送到医院。不，他们把他带到了普通监狱，还在他头上套了一个蜂巢，他整晚都在监狱里撞头。他从来没有进过监狱。,Chinese 我们去了，我见到了他。那真的很让人难过。你知道，我有一阵子没见到他了。他就像个机器人。他真的就像个机器人，药吃得太多了。他很害怕。,Chinese 就算我去碰他，他也已经不是他自己了。我的那个健康强壮的儿子，你知道吗？他们不该被关在监狱里。得为他们找个地方。而他们却把所有地方都关了。,Chinese 非常非常难过。不只是为我的儿子感到难过，也为其他所有人感到难过，因为那家医院曾是精神病患者的安全网。那家医院关闭，真的是一个巨大的损失。,Chinese 这是一种非常可怕的疾病。我不知道该如何形容它。它就是——让你麻木。她突然之间就变得非常多疑。,Chinese 那时她已经结婚了，她的丈夫确实对她照顾得很好。但是，我感到非常沮丧，因为这就是发生在我家身上的事。我大多是从一个家庭搬到另一个家庭长大的。我住,Chinese 我担心她会发生什么事。还有所有没有家人可依靠的精神病患者。比如，他们正在关闭医院，还说让他们去生活,Chinese 和他们的家人在一起。我刚刚读到这点。但是，有些人没有家人。他们被家人遗弃了，因为家人不理解这种疾病。她说她想和我一起走，但是,Chinese 我不——我不相信她以后还能独自生活。永远不可能。你不能睡觉，不能去洗手间；她就会跑出门去。,Chinese 她现在还是那样。她还是在街上游荡。我担心她会一直游荡，然后我再也见不到她了。我们已经找回她大约三次了，,Chinese 躺在停车场里。她有一次消失了六个星期。那段时间我的心——那是世界上最糟糕的事情，不知道她在哪里。,Chinese 而且我得说，这确实是个很不错的设施，但它只会持续两年。我担心两年后她会怎么样。我能做些什么来帮助她？我们能做些什么？,Chinese 播报员：随着我们的心理健康系统持续向社区护理转型，许多人，比如你刚才听到的那两位母亲，都在思考接下来会怎样。面对资金、人员配备和等候名单等挑战，社区护理到底有多可靠？,Chinese 一直在大力推动减少患有严重精神疾病的监狱人口。我们有一些患有精神疾病的人被关押在监狱里，却得不到他们所需的治疗。,Chinese 需要今天。并没有像我们希望的那样及时。这已经是多年来存在的问题了。当我们有一家州立医院没有空位接纳他们时，这就成了一个挑战。,Chinese 关闭一个设施并将人们安置到社区是一件大事。我们知道这对大多数人来说是最好的，也是大多数人想要的。但有时，这仍然会带来一些挑战。,Chinese 家属们只是感到害怕和担心，担心他们所爱的人回到社区后，情况会变得一团糟。这种担忧是有道理的。,Chinese 我认为我们面临的最大挑战是开发那些社区安置点，以及完成这项工作所需的时间。我们曾希望能够关闭诺里斯敦州立医院的民事部门，我记得我们的目标是去年完成。,Chinese 这个特定的关闭过程一直很缓慢，它确实让各县能够识别出所需的内容，然后加以开发。而有时候这会花更长的时间，因为他们可能需要，你可能……,Chinese 必须购买一栋楼，他们可能还需要翻新楼房。这其中涉及很多事情。但是，当每个人都离开诺里斯敦州立医院的民事部门时，应该已经有相应的项目来满足那个人的需求。,Chinese 我称之为住宅服务的连续体。我们有一些我称之为非常限制性的服务，并且非常注重治疗。我们有长期结构化的住所。然后我们还有,Chinese 社区住宅项目包括团体之家，这些之家配有工作人员，有些是24小时值班，有些可能只配备16小时的工作人员。然后我们还有个人护理之家，,Chinese 为那些除了精神科护理之外还需要医疗护理的人们搭建一座桥梁。,Chinese 有他们自己的房间。我很高兴他现在在这里，而不是以前那个地方，因为说实话，那里并不适合居住。而且他们真的像囚犯一样被对待。爸爸爱你，知道吗？,Chinese 我们通常有大约50人在等待各种类型的住宿服务。我们系统的一部分依赖于人们康复并在系统中流动。正如我在我们的住宿服务连续体中所说的，,Chinese 没有人能进去，除非有人出来，因为床位是固定的。由于几乎没有资金，我们在过去十年里基本没有进行过社区扩展。,Chinese 我把它看作是一个三脚架。有县级资金，那是每年分配的州资金。然后还有州医院的资金，所以当一个州,Chinese 医院打电话，或者甚至当病床关闭时——其中一部分资金会流入社区。然后你还有医疗补助。医疗补助才是大头。那些资金的到来是由于……,Chinese 要么是医院关闭，要么是床位关闭。我认为他们从未将生活成本调整与这些资金挂钩。而社区资金，那些也没有过。,Chinese 很长很长一段时间以来的生活成本。从长远来看，这会让一个县的资源变得非常紧张。从资金的角度来看，我们的系统在州/县资助方面减少了10%。,Chinese 系统。大约八年前减少了10%，此后一直是持平的资金。因此，我们实际上是在2019年用2000年代初的资金水平来运营。所以，,Chinese 这造成了一些服务上的空白，也造成了质量上的差距。所有服务提供者在员工招聘和留任方面都面临问题。维持一支高素质、受过培训的员工队伍也是一个问题。鉴于我们的情况……,Chinese 目前大约有50人的平均等候名单，我希望能再增加15张床位，无论是哪种类型。我们一直在要求至少恢复我们曾经被削减的10%。在理想情况下,Chinese 在现实世界中，我们会根据通货膨胀进行调整。我觉得目前我们大概需要上涨20%，但鉴于我们之前没有任何涨幅，10%总比没有好。,Chinese 这很方便，因为这意味着我们可以使用它，并且整个体验都可以在一个工作日内完成。你可能接触过的其他一些致幻剂,Chinese 听说像LSD这样的药物有更长的半衰期，所以作用时间会长得多。它是一种拟交感神经药物，这意味着当你……,Chinese 让人们的心率和血压上升。这部分我们用科学语言表达时，显得非常冷冰冰。,Chinese 对知觉、情绪、认知和行为有强烈影响。这就是我们所说的致幻效应，或者说“迷幻之旅”。,Chinese 我马上会详细说明这一点。但有些人形容它像是清醒时做梦。这就是已经被研究的化合物。,Chinese 在当今这个迷幻药物的现代时代，大多数情况下有越来越多的试验表明它对多种不同的疾病可能有帮助。,Chinese 今晚我只会谈论其中的一些。现在我要花点时间谈谈右上角的这幅艺术作品。这是来自阿尔及利亚的洞穴壁画，,Chinese 我相信，他被称为B头萨满。你可以看到，在这个人物的皮肤上，有看起来像蘑菇的东西。,Chinese 然后两只拳头都抓满了蘑菇。接着，头被换成了字母B，因此称为B头照。,Chinese 那些被描绘的蘑菇看起来很像我们正在谈论的那种蘑菇，而且它确实非常迷幻。,Chinese 人们把这看作是人类对迷幻蘑菇感兴趣的最早证据之一。这里的重点是，人们已经,Chinese 几千年来，人们一直出于各种目的使用迷幻药物。这其中有着悠久的传统，包括蘑菇在内。,Chinese 这就是我之前说的，你先摄入裸盖菇素，然后它会被分解成裸盖菇素醇，也就是活性代谢物。,Chinese 我不会过多涉及化学内容，但我只是想给你们看看这就是血清素的结构。即使对于非化学专业的人来说，,Chinese 还有一点需要注意的是，当我在谈论蘑菇时，实际上绝大多数人使用过的是裸盖菇素。,Chinese 通过吃蘑菇，超过10%的美国人尝试过这种迷幻药。在试验中，,Chinese 使用的是合成裸盖菇素。这是一种在实验室中制造的纯裸盖菇素。请记住，这是其中的区别。,Chinese 在咖啡因和咖啡之间。咖啡因是让人们对咖啡感到兴奋的成分。,Chinese 这种对认知、行为和思维的强大影响。这是一种尝试捕捉裸盖菇素效应的方法。,Chinese 这张图表显示的是大量健康人群被给予递增剂量的裸盖菇素。你可以在这里看到红色、绿色，,Chinese 棕色的是递增剂量。然后他们填写了一份关于他们经历的详细问卷。,Chinese 那包含了所有问题。然后它会被绘制在一种叫做蛛网图的东西上。基本上，在每个轴上点离中心越远，,Chinese 人们对该领域的评分越高。如果你看这里，这些蓝色的，比如视听联觉，,Chinese 那就是看见声音、听见颜色。这就是联觉的意思。你可以把它看作,Chinese 人们服用更高剂量的裸盖菇素时，他们对此的评价越来越强烈。基本的视觉变化，比如看到,Chinese 波浪线、直线或点。这些你也可以看到相当常见。生动的意象会是,Chinese 像一条龙或类似那样的完全成形的东西。感知的意义发生了变化。那实际上意味着那些东西,Chinese 通常他们的做法是大约每三天使用一次。确实有一些传统文化曾经使用过低剂量的致幻剂，,Chinese 但这种做法比大剂量服用要少见得多。现代的做法始于2011年出版的这本书。与大剂量服用不同，,Chinese 这正是大多数试验中所研究的内容。那是人们服用高剂量、经历迷幻或完全致幻体验的情况。,Chinese 正如我之前所说，当人们那样做时，他们通常是每个月使用一次，或者比每年使用一次还要频繁。,Chinese 那有着更为悠久的传统使用历史，可能已经有几千年了。让我分别谈谈这些。,Chinese 对于微剂量使用，有很多关于它对人们有帮助的讨论。但这方面的证据其实很少。,Chinese 基本上，很多研究都是这样做的：他们会问，“你有微剂量使用吗？那就告诉我们你的体验吧。”,Chinese 事实证明，微剂量服用的人表示这对他们有帮助。但当然，他们知道自己在进行微剂量服用，这也是他们这样做的原因。,Chinese 这并没有告诉我们太多信息。在这里，你只能看到这是自我报告的焦虑、抑郁和压力。你可以看到微剂量使用者,Chinese 他们在这些方面对自己的评价较低。这是一个开始。如果情况相反，那才令人担忧。但这并不能真正向我们证明，因为,Chinese 人们相信它，并且他们知道这项研究是关于什么的。令人惊讶的是，至今还没有关于微剂量使用的随机对照试验。,Chinese 但有一项非常了不起的公民科学研究，我想花一点时间谈谈。这项研究所做的是,Chinese 利用微剂量如此流行这一事实，以及微剂量使用者通常非常投入,Chinese 试图了解它是否有效的任务。他们在网上招募了人，问道：“你即将开始微剂量服用吗？”,Chinese 如果是这样，为什么你不参加我们的研究呢？人们说，好啊，然后他们所做的是，他们用了这个非常,Chinese 巧妙的系统，向人们发送信封和胶囊，让他们可以把自己的药物放进去。他们能够想出一种方法,Chinese 让人们对自己家里已有的药物视而不见。再想想这件事。人们家里有一些蘑菇，他们却……,Chinese 我要开始用我在黑市上买到的蘑菇进行微剂量服用。有个研究人员会给你寄一个信封，你把蘑菇放进胶囊里服用。,Chinese 然后你就开始把东西搬来搬去。你不知道你吃的是安慰剂还是无效的胶囊，或者,Chinese 你正在服用装有你药物的胶囊。他们做到了。他们成功完成了这项任务。他们让将近200个人参与了这项实验。,Chinese 嗯，这有一个主要的优点。其中之一就是成本。这比招募人员、随机分组、给他们用药等等要便宜得多。,Chinese 你可以看到他们分成了三组。其中一组是安慰剂组。如果你在安慰剂组，你全程都只服用了无效的安慰剂。,Chinese 如果你在一半一半的组里，有一半的时间你会得到安慰剂，另一半的时间你会得到活性药物。,Chinese 微剂量组有两周会服用活性物质，另外两周会服用安慰剂。,Chinese 他们发现了什么？嗯，这里有很多条线。对不起，有点复杂。但基本上他们发现，确实，,Chinese 有些人报告说幸福感更好、正念更高、生活满意度更高，但他们实际上并没有在各组之间得到明显的区分。,Chinese 微剂量组用红色表示，你可以看到它并没有真正分离开来，和其他组没有什么不同。也许认知方面有所不同，在,Chinese 微剂量组的认知能力有所提升，而其他组则没有。但实际上，当他们回过头去问参与者：“你认为你服用了什么药物？”,Chinese 结果发现，安慰剂组中有很多人认为自己得到了活性条件，这就完全解释了这一效应。,Chinese 如果你能控制有多少人基本上搞错了，他们以为自己得到了活性药物，,Chinese 组间的差异消失了。在这项研究中，这确实表明微剂量使用的许多益处是安慰剂效应。,Chinese 安慰剂效应影响人们的期望。但等一下，这些人并没有临床疾病，,Chinese 这些只是来自互联网的随机人群，他们打算使用微剂量。我们对他们知之甚少，他们也没有明确的疾病。,Chinese 那你到底想要改进什么？这是我对微剂量使用现状的简要总结。,Chinese 我们没有临床试验证据，尽管预期可能起着重要作用，但我们还没有在临床人群中说明。,Chinese 对于那种健康人群，实际上很难显示出有益处。然后你想一想，这是因为……,Chinese 你是在试图让健康的人变得更好。健康的人通常很健康，他们在你关注的这些不同方面通常都表现得相当不错。,Chinese 没有明确的缺陷需要你去修复。它是否对健康人有效这一事实，并不能真正告诉我们它是否会,Chinese 比如一种抗抑郁药。我认为微剂量使用还有很多工作要做，这种情况可能会在接下来的几年里发生变化。,Chinese 现在来说说大剂量服用。这实际上是一位来自霍普金斯的研究人员在2021年发的一条推文。,Chinese 我喜欢展示这一点，因为我认为它确实体现了现代迷幻药试验的某些特点。,Chinese 我马上会讲到这一点。但基本上它们是一种联合治疗。你可以把微剂量疗法想象成，,Chinese 你只需要每三天服用一次这种药物，它有点像SSRI或抗抑郁药，可以让你感觉好一些。至于你是否真的感觉好一些，,Chinese 比起你只是摄入糖分时，是否会更多，这仍然是一个悬而未决的问题。但大剂量服用时，情况就不是这样了。,Chinese 运作方式是这样的。这些是来自加州大学旧金山分校的图片。病人会进来并见到,Chinese 与心理治疗师一起，通常需要大约六个小时，分几次进行，这被称为准备性心理治疗。,Chinese 并且说这是一次抑郁症试验。他们会通过谈论自己的抑郁症历史来建立信任和关系，,Chinese 治疗师会进行相当多的心理教育，向患者说明他们在服用裸盖菇素时可能会经历什么。,Chinese 还有一些实际的事情，比如这里是浴室，这里是沙发，这样在服药当天就没有什么令人惊讶的了。,Chinese 然后患者会在给药日期到来，进行裸盖菇素疗程，他们的治疗师也会在场，然后他们服用。,Chinese 服用药物后，他们会在这个房间里待上一整天，并被鼓励听音乐、戴上眼罩，躺下来体验自己的感受。,Chinese 但是治疗师会整天陪着他们，以防他们想要谈论一切或者需要安慰。,Chinese 你可以看到这里有血压监测仪，所以我们会监测血压，以确保一切正常。然后，正如我刚才说的，,Chinese 大约持续六个小时，等那个人从中恢复过来后，我们会批准他们回家。这就像你去看牙医时，你有,Chinese 一次大型手术或结肠镜检查后，必须有人来接你回家。我们不会让人们自己开车回家。然后他们回家，接着第二天……,Chinese 早上，然后再进行几次大约六个小时的疗程，他们有一种叫做整合心理治疗的东西。整合心理治疗是指,Chinese 患者将会谈论他们在致幻剂作用下的经历，并思考如何将这些体验融入自己的生活。,Chinese 以及他们可能想要做出的其他改变。目前，人们使用迷幻药心理治疗的方法,Chinese 正如我所描述的，建立融洽关系和信任至关重要。这是一种相当非指导性的支持方式，不像作业或练习表。,Chinese 有这样一种观念，即对某些既定的期待充满兴奋，同时又对不同寻常的体验保持开放，这正是迷幻体验的特点。,Chinese 另一个有趣的元素是音乐。我可以说，在服药期间总是有音乐的。,Chinese 而且患者和治疗师们都发誓这非常重要，我觉得这很有趣。现在我有一个视频。,Chinese 这不是我们拍摄的视频，这是关于我生活中的一个人的视频，一位在霍普金斯参与研究的病人。,Chinese 他患有前列腺癌，因此寿命缩短，并且他参与了,Chinese 他参加了一项试验，在那项试验中他用的就是我刚才提到的那种模式获得了裸盖菇素。他还稍微谈了一下自己的体验。,Chinese 它带来的结果是让我重新感受到我大女儿塔尼娅去世时的那种感觉。,Chinese 我的指引者会来安慰我。他们不会阻止我。让我去经历它。我差不多三十年前就这么做了。,Chinese 不是我没有，而是我把它压下来了，压抑了那种感觉。这里有几个我们经常会看到的要素。,Chinese 这些是回忆回来的时刻，这些强烈的情感。与创伤性记忆的接触。,Chinese 我们已经多次听到有人说自己曾经否认过，但其实只是把它压抑下去了，结果不知怎么的又浮现出来了。,Chinese 他所描述的那种强烈情感，以及之后能够以某种方式忍受这些情感的能力，这让人感到非常解放。,Chinese 在有支持的情况下使用裸盖菇素，而且这种支持是你信任并且随时可以获得的。这非常重要。,Chinese 并且觉得他又能重新享受生活了。这些都是我们经常听到的主题，其他研究中也有类似的发现。,Chinese 我想跟你讲讲我们在加州大学旧金山分校做的第一项研究。这已经是几年前的事了。如果你看左边的那张图片，,Chinese 那是男同性恋者的连线。穿白衣的人代表原始成员。,Chinese 背对镜头的黑衣人代表因艾滋病流行而去世的人。这只是其中的一个缩影,Chinese 艾滋病对湾区的一个特定社区造成了影响。我们想看看是否可以使用裸盖菇素疗法来帮助。,Chinese 经历过这一切的人。在1996年之前被诊断出感染艾滋病毒的人来说，这相当于被判了死刑。,Chinese 因为那时他们已经知道那是什么了，而且他们所有的朋友或者许多朋友也知道。,Chinese 他们的朋友已经因为这个去世了。这不仅仅是一个死亡判决，还是一个带有污名的判决。被认为是男同性恋的疾病，类似那样的东西。,Chinese 那当然是非常糟糕的时期。然而，对于一些在1996年之前被诊断出的人来说，他们也没有死。,Chinese 因为他们是基因非退化者，拥有一种基因异常的遗传变异，使得HIV在他们体内发展得更慢。,Chinese 或者他们活得足够久，等到了药物的出现。这些药物确实改变了艾滋病的状况。,Chinese 疾病的性质。如今，它更像是一种人们可以管理的慢性病，寿命也得以延长。,Chinese 实际上，如果你有艾滋病并且按时服药，保险公司并不会拒保。但对于经历过这些的人来说，,Chinese 他们中的许多人因此产生了许多复杂的精神科后遗症。正如我们在加州大学旧金山分校的第一项研究中所见，,Chinese 我们想看看我们是否能用迷幻药帮助他们。这既是因为艾滋病流行，也是因为她在加州大学旧金山分校的心脏问题。,Chinese 也因为我们把这看作是人们在经历像自然灾害这样可怕的事情后幸存下来的一个范例，,Chinese 环境灾难或一场并非所有人都能幸存的战争，但有些人活了下来，他们必须承受这一切。或者，甚至可能是一场全球性的大流行病。,Chinese 还会有另一个例子。此外，我们认为这是一个很好的起点，因为仅从人们的人口统计数据来看……,Chinese 年龄较大，并且有其他包括艾滋病在内的医疗合并症，还在服用其他药物。我们认为这是一个可以利用加州大学旧金山分校资源的地方。,Chinese 专业知识和医疗护理。了解我们可以用这些药物治疗哪些人。我们在这项研究中做的另一件事,Chinese 新颖之处在于我们采用了小组治疗的形式。我跟你说过，如何……,Chinese 其他研究中，通常是有两位治疗师和一位病人。而我们在想，为什么不让,Chinese 有些准备工作和整合是在小组中完成的吗？如果我们试图帮助人们不再孤单，为什么还要让他们在治疗之外去做？,Chinese 作为一名药理学研究人员，我可以告诉你这是非常罕见的。在百忧解（Prozac）试验中，没有人真的愿意和他们交谈，也没有人愿意和那些服用百忧解的人交谈。,Chinese 此外，致幻剂在传统和原住民的实践中经常在集体环境下使用，这也是我们所关心的问题。,Chinese 治疗师的费用。团体治疗长期以来一直被认为是一种更高效的心理治疗方式。,Chinese 我们之所以想要这样做，有很多原因。这是我们的研究设计，我们进行的是开放标签研究，没有对照组。,Chinese 我们作为一个小组进行了整合的准备工作。我们有18个人，分成三个六人小组。士气低落是我们的主要结果。,Chinese 去道德化，你可以把它看作类似于抑郁症，但它是一样的，它来自姑息治疗领域。,Chinese 这实际上是一种对生活目标和意义的丧失。这正是我们所关注的。你可以在这里看到，曾经有……,Chinese 四次PrEP小组课程。然后我们单独服药。每个人都服用了一次剂量的裸盖菇素。,Chinese 在不同的日子进行，因为我们没有足够的空间，无法一次性完成。他们后来又作为一个小组重新聚在一起，进行更多的整合课程。,Chinese 然后我们在心理治疗结束后三个月对人们进行了跟踪。我们看到了什么？嗯，这就是失落感，正如我所说，这是主要的结果。,Chinese 你可以看到它很高，会给我们布置一个任务，然后它会大幅下降，并且在很长一段时间内保持在低位，也就是在最后一次心理治疗师会谈后三个月。,Chinese 这几乎是在给药后四个月。这与其他研究一致，虽然是开放标签的，但仍然令人兴奋。,Chinese 我们还在想的另一件事是，这个经历有多具挑战性呢？我们做的一件事是让人们填写,Chinese 这个具有挑战性的体验问卷。分数范围为0-140，140为最高分,Chinese 你能想象到的最具挑战性的经历。这个问卷有一些问题，比如：我觉得自己快要发疯了，或者我,Chinese 感觉自己快要死了。相当可怕的事情。你可以看到有些人在这方面得分很高。,Chinese 然而，如果你问人们认为这件事有多大益处或危害，你会发现每个人都认为它非常,Chinese 对几乎所有人都有益，几乎没有人认为它有害。他们的经历有多具挑战性，,Chinese 与他们认为它有多有益或有害无关。我还可以告诉你，他们认为它有多具挑战性,Chinese 也与他们进步了多少无关。每个人都取得了进步。具有挑战性的经历与人们是否进步没有关系。,Chinese 这与更大范围的研究相符，即人们所认为的不良旅行。在有治疗师在场的环境中，,Chinese 即使你在整个体验过程中得到了所有这些支持，糟糕的旅程仍然可能具有治疗作用。我认为这也是另一个原因。,Chinese 有一位治疗师非常重要。我们刚才说过，有很多临床试验显示,Chinese 支持使用裸盖菇素的人，这里有一个例子。这是一项最近发表在《新英格兰医学杂志》上的研究。,Chinese 这是一项大型多中心研究。我没有参与这项研究，你可以在这里的纵轴上看到，这是你的MADRS评分的变化。,Chinese 这是衡量抑郁程度的一个指标。你在这个指标上越往下走，平均来说该群体就越……,Chinese 他们的抑郁症有所改善。这里有三组人。他们所做的是，他们找了一些有抑郁症的人，然后他们,Chinese 将他们随机分配到服用一毫克裸盖菇素的组，这是一种微不足道的剂量。一毫克你是感觉不到的，所以他们用这个作为安慰剂。,Chinese 十毫克裸盖菇素，这是一个中等剂量，你可能会有一些感觉；或者二十五毫克裸盖菇素，这是足量剂量。,Chinese 这就是视频中那位男子所说的剂量。这个剂量会让人产生自我与他人界限的幻灭感。,Chinese 在这项研究中，他们得到了我所描述的整合准备，你可以看到在单次服用裸盖菇素之后，,Chinese 在25毫克剂量组中，抑郁症状有了大幅度的下降，而且这种下降远大于1毫克剂量组。,Chinese 这就是人们对裸盖菇素感到兴奋的一个原因，因为它可以在抑郁症方面带来快速的改善。,Chinese 你会注意到的另一件事是，这种抑郁症的改善会持续很多周。实际上，不同之处在于,Chinese 这项研究持续到了九周。实际上，我认为是九周，而在十二周时并没有明显的效果。但其他研究发现了差异。,Chinese 在积极条件下，抑郁症状在三个月甚至六个月后都有更多的改善。这就是为什么人们感到兴奋的原因。,Chinese 他们在一次治疗后就有这种快速且持久的改善。这非常令人兴奋，也确实如此。,Chinese 而且你不必每天都服药。你不需要一遍又一遍地做这件事。你只需要做一次，人们就会长时间感觉更好。我认为这正是许多人的想法所在。,Chinese 人们对这些药物的兴奋正是由此而来。但这种兴奋也是一种挑战，因为其中夹杂着大量的炒作和希望。,Chinese 这种希望是完全可以理解的。正如我告诉你的，我们现有的治疗方法并不是那么有效。有很多人在受苦。,Chinese 每个人都迫切需要新的治疗方法。人们对迷幻药将成为这种方法寄予厚望。,Chinese 另一方面，Xite团队有很多关于他们能有多高效的内容。这里有一段迈克尔·波伦的引述：,Chinese 他的书《如何改变你的想法》，这本书在过去几年里确实带来了很大转变，在书中他谈到自己采访科学家的经历，,Chinese 他说：“为了解决环境危机，结束战争。布雷迪片段。这不是你通常会从科学家那里听到的话，他们总是,Chinese 只是那是一件相当重大的事情，你不能就此进行临床试验。FDA会因为战争结束而批准你吗？,Chinese 接下来是一句由MAPS首席执行官Rick Doblin说的话，MAPS是一家致力于推进相关工作的非营利制制药公司：,Chinese 但我认为这意味着我们治愈创伤的速度会和我们制造创伤的速度一样快，因此最终创伤为零。这是一个相当大胆的说法。,Chinese 不幸的是，世界上有很多创伤。这些化合物带来的希望正是如此之大。我认为有一件事与此相关。,Chinese 当人们使用这些药物时，这是来自霍普金斯的研究，如果你问他们，你的迷幻体验有多么有个人意义，,Chinese 你的经历是怎样的，对不起，我本来想问是什么样的经历？人们说，这项研究中，他们也使用了低剂量或可以忽略的剂量，,Chinese 我记得是一毫克对高剂量，也就是25毫克，62%的人表示他们的高剂量体验属于,Chinese 他们一生中最有意义的五大经历之一。我认为这是一个非常有趣的发现。在百忧解的试验中，我们从未,Chinese 甚至会问这个问题，是因为我们不想假设它不会如此。但就个人而言，迷幻体验中有些东西对个人来说非常有意义。,Chinese 但我认为这也说明了人们，经历对人们来说真的很重要。这对治疗来说可能是件好事。,Chinese 但这确实让研究它变得很困难。我们为此做了一件事，我们有机会让治疗师参与一项试验。,Chinese 完成我们的匿名调查，我们向他们提出了一系列问题，其中一个问题是关于他们自己使用迷幻药的情况。,Chinese 结果发现他们中的大多数人都使用过迷幻药，这并不奇怪，而且几乎所有人都使用过裸盖菇素。,Chinese 特别是去年的中位数，这是在过去的6到12个月内。我可以说那些范围，但有些人过去使用了大量的裸盖菇素。,Chinese 11种不同类型的致幻剂，且一生中使用超过50次。有些人对致幻剂有很多经验。,Chinese 和在试验中担任治疗师的人一样。再次强调，这并不是坏事，只是对于药物试验来说不太常见。,Chinese 我们还问了人们，也就是引导者，相较于安慰剂，你认为裸盖菇素的效果会有多好？,Chinese 有些治疗是用于抑郁症的。你可以看到他们都认为这种治疗会更有效。,Chinese 他们大多数人认为它会比安慰剂显著更有效。这很有意思。那么，当人们进行心理治疗试验时,Chinese 比如说认知行为疗法，大多数治疗师可能都会认为，他们所针对的行为疗法会更有效。,Chinese 心理治疗师相信自己所提供的心理治疗是很常见的。但对于药理学试验来说，我认为这种情况并不常见。,Chinese 也许研究人员会想，是的，我真的认为这种新的SSRI会有效，但参与这项研究的所有人，我不知道他们会怎么想。,Chinese 我们通常不会问这个问题。但你可以看到，至少在主持人这个子群体中，有一些强烈的积极想法。,Chinese 关于致幻剂可能产生的作用。这一切为什么重要呢？嗯，人们对治疗将如何影响他们的看法，,Chinese 我们所说的期望，可能会对它们的结果产生强大的影响，除非我们把这些称为安慰剂效应。,Chinese 这只是疼痛文献中的一个例子，在这里对此进行了非常深入的研究。他们在这里所做的是给人们注射瑞芬太尼，,Chinese 这是一种非常强效的阿片类药物。它类似于芬太尼，我认为它甚至更强效。他们研究了其对疼痛强度的影响。,Chinese 但操控在于，他们告诉人们这一定会非常有效。他们操控了人们的期望。,Chinese 他们会说，这是一个非常有效的镇痛剂。这就是积极的预期。或者他们会说，不，这个效果不会太好，这不是一个好的管理者，,Chinese 那是负期望值或者没有期望值。我没有操纵。基线是指如果人们从这里开始。所以你可以看到的是,Chinese 如果你在没有预期的情况下给予瑞芬太尼，你会看到疼痛强度的下降。这是好的。这正是你所期望的。如果你告诉人们它将会,Chinese 成为一种有效的镇痛剂时，你会使效果加倍。你可以看到这个值远低于那个，所以你在止痛方面获得了额外的效果。,Chinese 如果你告诉人们这对他们没有帮助，给他们瑞芬太尼，你就是在说这对你的疼痛没有帮助，,Chinese 你完全阻断了瑞芬太尼的镇痛效果。这项研究所做的是操控,Chinese 人们对将会发生什么的期望。这就是谈话的作用。这产生了非常强烈的效果和疼痛。,Chinese 在这里，我们有这样一种情况：参与试验的人们真的相信这一点。,Chinese 迷幻药会治好他们。我遇到过有人对我说，我知道这对我会有效，或者说这是唯一对我有效的东西。,Chinese 你会遇到这样一种情况：主持人和参与研究的其他人也真的相信这一点。如果你想要显著的治疗效果，这是一件好事。,Chinese 但如果你想要展示某种药物的特定效果，这就是一个挑战。这就引出了最后一件事。这是我做过的唯一一个表情包，因为我们经常……,Chinese 谈论掩蔽或双盲研究。那么什么是双盲研究？双盲研究是指患者和,Chinese 提供者不知道这个人接受了哪种治疗。双盲，我们两个人都不知道。我们为什么要这样做呢？嗯，,Chinese 我们这样做是因为我们刚才告诉你的那些关于期望的影响。你让病人不确定自己接受了哪种治疗，这样一来……,Chinese 他们的期望无法影响结果，而你让研究者、评估者或治疗师保持不确定，这样他们的期望就能影响到这个人。,Chinese 事实证明，人们很容易在无意识中把这些信息传达给他人。例如，如果你给某人,Chinese 安慰剂注射，但你知道那是安慰剂时，它的效果就远不如你给他们注射安慰剂但,Chinese 你并不知道那是安慰剂。我们以各种方式在交流。这个梗指出了,Chinese 在许多临床试验中，我们谈论双盲。我把它加上引号，但我们实际上并没有询问参与者他们认为自己得到了什么。,Chinese 因为如果你这样做，确实，抗抑郁药的试验中已经显示了这一点。人们通常确实知道自己被分到了哪一组。,Chinese 这是一个大问题。人们是怎么判断的呢？有几个原因。一个是他们可以通过副作用来判断。另一个是如果他们变好了，,Chinese 他们说他们已经得到了活性成分。这很有趣，因为这意味着我们不想对其进行控制，但是,Chinese 还有急性的主观效应。你可以和致幻剂一起服用，但实际上这非常困难。还没有人找到一种方法来拥有,Chinese 那些对自己是否经历了完整迷幻体验感到困惑的人。这很难想象。我们已经进行了“双盲试验”，,Chinese 比如我们没有告诉参与者这是裸盖菇素，但在所有试验中，人们都知道自己是否产生了致幻反应。这是个问题，因为,Chinese 我们可能会有夸大的效应面。这里有另一项最近由瑞士一个优秀团队完成的研究。,Chinese 这是一组与我之前给你展示过的患者群体类似的患者群体，是重度抑郁障碍与治疗抵抗性抑郁症的对比。,Chinese 这又是MADRS，也就是用来衡量抑郁程度的量表。现在，他们这里用的不是变化分数，而是原始分数。,Chinese 你可以看到在这项研究中，他们使用了15毫克，而不是25毫克用于其他组，所以剂量较低，但其他方面基本相似。,Chinese 准备、剂量、整合、单次剂量。你可以看到，在这项研究中，接受了15毫克裸盖菇素的人有,Chinese 这种大幅下降持续了至少两周。如果你看这里，大约是15分。是的，我们大约有15分的提升。,Chinese 与安慰剂相比是15毫克。这里的安慰剂是惰性的。现在你回到我之前给你看的那个城市，你可以看到两者之间的差异。,Chinese 那大概就是没那么糟糕。九减去就像八，虽然这个更多，但效果甚至更差。,Chinese 裸盖菇素，但总体来说，从这里到这里大约下降了15分。看，从这里到这里，15分。,Chinese 从这里到这里，15分。相同幅度的提升，但接着你有这个10毫克的剂量，,Chinese 这是本研究中较小的一个，但在15中，那是有较大的一个。我想表达的观点是,Chinese 在这里的这个双臂研究中，人们知道我的选项要么是服用裸盖菇素，要么是安慰剂，这可能促成了那种情况，其中……,Chinese 如果他们感受到任何迷幻的东西。他们会说：“我在实验组”，然后他们的情况就好转了。而在这项研究中，人们则是,Chinese 比如我可以得到1、10或25。我知道25是“正确剂量”，是有效的那个。因为已经有其他关于25的研究。,Chinese 许多人可能会猜到他们在25组，并且他们是那些变得更好的人。实际上，这两项研究……,Chinese 实际上并没有问人们他们认为自己得到了什么，所以我们其实并不知道，但我认为这对该领域来说是非常重要的一点。,Chinese 把这一切都结合起来。我们有这种炒作和希望，真的非常强烈。人们有着非常强烈的,Chinese 对治疗的积极期望。我们无法进行盲法，所以参与者实际上能知道自己属于研究的哪一组。所有这些都会导致效应量被高估。,Chinese 我们对如何解决这个问题有一些想法，但这是一件非常有挑战性的事情。接下来我想谈谈我们一直在研究的另一个话题。,Chinese 这是换个话题。那迷幻蘑菇素和躁狂性精神病呢？这是个值得担忧的问题吗？,Chinese 这是一个非常复杂的问题，因为有一些轶事。有人说，人们可以,Chinese 在使用迷幻药后变得狂躁或出现精神病症状，但这件事被高度政治化，双方都大肆炒作。,Chinese 很难得到一个直接的答案。实际上，在所有现代关于裸盖菇素的临床试验中都是如此。,Chinese 在双相情感障碍患者中还没有进行过任何试验。实际上，大多数试验都排除了这些人，不允许他们参与试验。,Chinese 如果他们有双相情感障碍的家族史，这其实挺不寻常的。你想想看，其他地方并没有这种情况。,Chinese 医学上确实有这样的情况，如果你有这种疾病的家族史，你就不能接受这种治疗。至少有一种情况是与癫痫发作有关的……,Chinese 恶性高热，但我想不出精神病学中有类似的情况。他们之所以这样做，是因为人们对此感到担忧。,Chinese 即使实际证据很少，但导致某人患上双相情感障碍将是一个非常糟糕的结果。,Chinese 人们变得格外谨慎。我们首先回顾了文献。总是一个很好的起点。我们进行了一项系统性综述，寻找,Chinese 有没有任何案例研究可以描述这一点。我们发现了四个没有双相情感障碍的人案例，,Chinese 谁在没有服用其他药物的情况下服用了迷幻药并出现了躁狂症。其中一个案例就是这个。一名21岁的女性住院了。,Chinese 使用裸盖菇素36小时后，她出现了易怒、言语急促、睡眠需求减少、偏执和妄想，这些都是,Chinese 典型的躁狂发作表现。她有双相情感障碍的家族史，或者你家里有人患有双相情感障碍。,Chinese 她接受了我们通常用于治疗双相情感障碍的药物治疗，效果很好。几个月后，她出现了所谓的混合发作。,Chinese 这是另一种与迷幻药使用无关的躁狂发作。那么，这个案例是,Chinese 描述的是一个本来健康的人，使用了致幻剂后现在似乎患上了双相情感障碍，这让人非常担忧。,Chinese 那么，她本来就会发展成双相情感障碍吗？这无从得知。这凸显了该领域的挑战。,Chinese 接下来我们做的事情是，我们说，世界上有很多患有双相情感障碍的人，他们,Chinese 可能使用过迷幻药。我们为什么不去问问他们呢？我们做了这项国际调查。这张地图显示了所有完成调查的人的分布位置。,Chinese 较深的红色表示该国家的人数更多。大多数人来自北美，但你可以看到人们分布在各地。我们问了他们很多问题。,Chinese 关于他们使用裸盖菇素时会发生什么。500多人中，许多人表示他们曾经使用过。,Chinese 试图用裸盖菇素来治疗他们的心理健康问题。其中大约三分之一的人表示，他们在服用后立即或长达14天内出现了症状加重或新的症状。,Chinese 在使用裸盖菇素后，最常见的症状是躁狂和失眠。这相当令人担忧。4%的人表示他们需要使用裸盖菇素。,Chinese 最终需要紧急医疗服务，包括精神病住院治疗。这也非常令人担忧。另一方面，,Chinese 每个人都认为裸盖菇素的有害性很低，而感知到的有益性很高。即使是那些症状加重的人也是如此。,Chinese 或者需要紧急医疗服务的人。我们还做的另一件事是在最后设置了一个开放性问题。,Chinese 我们问：“你有什么想告诉我们的吗？”通常这样问的时候，人们都会抱怨。但在我们的研究中，他们却告诉了我们所有这些积极的事情。,Chinese 这只是人们所描述的健康益处之一的例子。当我感受到双相情感障碍II型带来的负面影响时，,Chinese 有时候我可以让自己回到服用裸盖菇素时的那种心境，这有助于我冷静下来，把事情看得更清楚。你可以读这段话，因为我得喝一口水。,Chinese 嗯，我觉得这个真的让我们大开眼界。我人生中最好的一些成长和最糟糕的一些经历都在这里。真的展现了这种双刃剑的本质。,Chinese 我们随后进行了跟进的深入访谈，基本上得出了同样的结论。人们说：“哦，这对我有帮助。对我的抑郁症有帮助。”,Chinese 让我心情变好。但它让我无法入睡。”还有一个人说，唯一一次我进入,Chinese 一次完全爆发的躁狂发作就是我服用迷幻药时的表现。它为我解锁了这种状态。所以非常令人担忧。所以综合来看，,Chinese 我确实说过这句话，但双相抑郁是一个大问题，我们没有好的治疗方法。所以我们需要治疗方法。裸盖菇素疗法有很大的潜力。,Chinese 对于某些人和某些疾病，人们可以经历变革性的改变并获得持久的益处。但也存在这些挑战。,Chinese 所以这是一种联合治疗。它是心理治疗和药物的结合，这对该领域来说是新的。,Chinese 这是一种彻底创新的方法，需要我们以新的方式思考问题。从系统的角度来看，它也面临着挑战。,Chinese 我们要如何进行递送？我们要如何有效地做到这一点？我们如何以一种将心理治疗与药物结合的方式来进行监管？,Chinese 我们现在不这样做，心理治疗有一种监管方式，药物有另一种监管方式。关于希望有很多炒作，,Chinese 这在很多方面都是好的，但也有一些挑战。尤其是因为我们还没有找到有效的方法,Chinese 掩盖这些试验，我们需要新的方法。我没有涉及最后那些事情，但当我参与时，目标是高风险人群。,Chinese 我们现在正在进行一项关于双相抑郁症的试验。但这项试验实际上主要关注安全性。我们了解得非常有限。但我们认为这样做的成本效益,Chinese 试验是有道理的。但我们得看看结果如何。好吧，所以现在只有我们。,Chinese 所以我负责领导转化迷幻药物二级研究项目。我们称自己为TrPR。名字挺可爱的。那是我们的网站。然后,Chinese 我只能告诉你，我们正在进行一大堆试验。我现在还不能告诉你任何数据，因为还没有完成，但我们确实在做试验。,Chinese 抑郁症、焦虑症和帕金森病。我们正在研究从双相情感障碍到抑郁症。我们正在进行一项关于慢性下背痛的研究。,Chinese 我们正在加紧进行一项关于甲基苯丙胺使用障碍的研究，同时也在研究厌食症和年轻成年人，即18到25岁的年轻人。,Chinese 我们还在进行一项关于裸盖菇素与裸头草素的对比研究，以及植物来源的DMT和哈梅尔生物碱与药丸的研究。,Chinese 我们正在研究几种不同的可能机制，但炎症是我们特别感兴趣的一种。,Chinese 以下是所有让这一切成为可能的人。第一个问题是，这对心脏有什么影响？,Chinese 我明白了。那么效果是，嗯，所以当我们谈论大剂量服用时，这就像是你必须服用一次大剂量。,Chinese 当你那样做时，人们的血压会暂时升高，心碎感也会增加。所以它具有拟交感神经作用。,Chinese 所以人们会感觉心跳加快，血压升高。通常这不是问题，但我们,Chinese 确保人们事先没有高血压。人们的血压必须得到控制，然后，,Chinese 有点像稍微剧烈的锻炼。所以当人们以微剂量方式进行时，非常容易被接受。,Chinese 目前这方面的研究并不多，因为还没有相关的研究。人们对这些心脏瓣膜问题表示担忧。,Chinese 有一种药叫芬-芬，芬氟拉明。然后我忘了另一个“芬”是什么了。但其中一种对……有影响。,Chinese 不同的血清素受体是2B受体，这也是芬太尼实际上被撤出市场的原因，因为有些人出现了……,Chinese 这些问题出现在他们心脏的瓣膜上。理论上有一种担忧，认为裸盖菇素和其他,Chinese 致幻剂实际上确实在5-HT2B受体上有活性，所以如果你像微剂量那样一直服用它们，,Chinese 也许那会引起阀门问题。虽然还没有被描述过，也没有相关的例子，但这是人们所担心的事情。,Chinese 这也许就是为什么没有太多微剂量试验的原因。但现实中有很多人在这样做，如果真的出现了案例，我们应该会听说。,Chinese 我想是这样，但你永远无法确定。所以就是这两个。我正在尝试看看哪些问题也可以归类，但使用裸盖菇素安全吗？,Chinese 如果有精神分裂症的家族史。这是个很好的问题。我也很想知道答案。我可以告诉你，每一项现代研究，,Chinese 除了我们的双相障碍研究之外，其他研究都排除了有一级亲属患有精神分裂症的人。,Chinese 现在，如果你仔细想一想，一级亲属指的是母亲、父亲或兄弟姐妹。但这有点奇怪，因为,Chinese 假设你有一个兄弟姐妹，或者没有兄弟姐妹，或者你有十个兄弟姐妹？这是一件非常粗略的事情。,Chinese 或者如果你是被收养的，你根本不认识你的任何兄弟姐妹。所以人们把这当作一种变通方法来用。,Chinese 他们试图做的是为遗传风险制定一个经验法则。然而，我们并不确切知道这类人的风险到底有多大。,Chinese 我可以告诉你，使用裸盖菇素后出现精神病或躁狂的风险总体上可能非常低，,Chinese 但它并不是零，因为我们可以找到这些已经发生的案例。而且我们实际上并不知道这种风险有多大，因为它实际上是基于这些轶事报告的。,Chinese 但这并不意味着它不重要。我的意思是，患上精神分裂症确实是一个非常糟糕的结果。只是这很难研究，因为它,Chinese 一个低概率事件，是一个涉及遗传和环境、人们所经历的复杂事情。,Chinese 所以这就是我会向你提问的方式。所以我不能说是或不是。我只能说，小心，谨慎。,Chinese 我认为有几个人在询问关于裸盖菇素的研究，并关注诸如焦虑和反刍思维之类的问题。,Chinese 另一位与会者在询问有关创伤后应激障碍（PTSD）的情况。所以我也很好奇您是否有关于相关资源的想法。,Chinese 如果有人感兴趣，有一些很好的切入点，适合想要了解这些不同心理健康诊断以及与迷幻药研究相关内容的人。,Chinese 所以我不知道最好的资源会是什么。这是个好问题。我认为这是一个不断发展的领域。,Chinese 大多数研究都是关于临终焦虑的。因此，在这个领域以及抑郁症方面已经有了一些非常好的研究。,Chinese 主要就是因为抑郁症最常见，制药公司就会说我们要针对这个，然后就去做了。在那些研究中，,Chinese 人们也会测量焦虑水平，而这些水平会下降。也有一些关于物质使用障碍的研究。因此，酒精和尼古丁已经被研究过了。,Chinese 大多数和那些也显示出有希望的效果。有一项小型研究TOCDC，你想在社交焦虑方面进行研究。,Chinese 在自闭症患者中。我认为那也是有前景的。所以我现在可能还漏掉了一些。但有一些研究……,Chinese 正在发生，然后我们的研究也一直在进行。单独的焦虑，也就是焦虑症、广泛性焦虑症，我,Chinese 还没有被研究过，尽管人们在谈论它。我怀疑它会有效。PTSD 是我们真的很想做的。,Chinese 在我跟你提过的那个艾滋病研究中，有些人确实有较高的创伤后应激障碍（PTSD）症状，而且这些症状有所改善。但实际上，还没有针对PTSD的试验，因为C，,Chinese 这有点令人惊讶，我猜是因为MDMA疗法起步较早，而且它实际上只专注于创伤后应激障碍（PTSD）。,Chinese 所以他们已经引起了很多关注。但我怀疑裸盖菇素疗法可能对创伤后应激障碍也会有效。,Chinese 但这还没有被研究过。太有趣了。我正在看这位与会者的问题，,Chinese 我也有类似的问题。似乎一次剂量的裸盖菇素就能产生长期的积极效果。为什么？,Chinese 我跳过了那部分，其实是要告诉你怎么做以及所有相关的事情。[笑声] 抱歉。我想说的是，因为我们不知道为什么，也不知道怎么做。,Chinese 我可以告诉你我们的工作模型，我们知道在动物模型中，以及如果你在培养皿中研究这一点，迷幻药会诱导神经可塑性。,Chinese 这是一个宽泛的术语，可以有很多含义。但实际上，如果你把裸盖菇素和一个神经元放在一起，,Chinese 轴突会长出所有这些像分枝一样的突起，就像非常繁茂一样。你可以证明它实际上会继续形成,Chinese 在一只完整的活体动物中产生新的突触。抑郁症尤其与突触数量的减少有关,Chinese 突触的形成和突触的丧失，因此神经可塑性降低。人们认为，目前的工作模型是,Chinese 以某种方式，服用致幻剂会引发这种可塑性状态。在临床上，人们会谈到一种余辉效应。,Chinese 在经历了其中一次高剂量体验后的那一周里，他们的感受会有所不同。我们认为这就是心理治疗如此重要的原因。,Chinese 我其实并没有真正谈论为什么会这样，只是暗示了一下。我们认为心理治疗很重要有两个原因。一个是安全性，这一点我确实提到过。,Chinese 我们在临床上使用的剂量并不是很高的剂量。自己使用的时候，有时候人们会感到害怕。,Chinese 他们有一些具有挑战性的经历，因为他们无法独自应对，这些经历就变成了糟糕的旅程。我认为这非常重要。,Chinese 我们还认为，心理治疗在某种程度上介入其中，并且在帮助人们改变方面产生了更多的效果。我们为什么会这样认为呢？,Chinese 嗯，有一件事是这里存在一个悖论。我谈论了迷幻药有多好，诸如此类的，但有数百万人,Chinese 数百万人使用过迷幻药。正如我所说，超过10%的美国人用过，而且这个数字还在不断上升。你去狂欢派对或者在,Chinese 火人节非常受欢迎。但并不是所有参加的人都会戒掉毒品，也不是所有人的抑郁和焦虑都能被治愈。,Chinese 甚至有一些证据，现在这同样是基于自我报告的轶事，说人们在狂欢派对上使用它时，,Chinese 他们会感觉很好，可能持续几天，他们会觉得一切皆有可能，但这种感觉会消退。它不会以这种方式持续下去。,Chinese 我们认为，如果你深入追问大多数迷幻药研究者，他们会觉得那里确实有某种现象在发生，,Chinese 但是这种环境和药物的结合。现在我可能对此有误。反对的观点是，动物似乎有,Chinese 致幻剂后的抗抑郁效果持久。你只需给予一次致幻剂，在某些动物模型中就可以获得,Chinese 这些看起来像抗抑郁药效果的持久影响。现在，老鼠或大鼠无法告诉你它们并不难过。,Chinese 这些模型，怎么说呢？它们只是抑郁症的模型。,Chinese 但你仍然可以在大约一个月后的大鼠行为表现中发现这种处理的影响，,Chinese 对一只老鼠来说，一个月就像一生。没有人去塑造老鼠所经历的体验。,Chinese 没有人在做准备和整合。我可能搞错了。也许这只是为了安全，也许实际上，,Chinese 但我仍然认为，所有这些人在外面使用迷幻药，他们并没有全部被治愈，这还是一个不明朗的情况。,Chinese 但另一方面，我们知道使用某种药物后可能会有长期影响。氯胺酮。我们现在把氯胺酮用作抗抑郁药。,Chinese 它在体内会在数小时内被清除，但其效果至少会持续几天或一周。在抑郁症中，这一点已经被相当有力地证明了。,Chinese 所以它能持续很长时间并不是不可能的，只是让人感到惊讶。[笑声] 从临床上我可以告诉你，,Chinese 病人们会说，哦，我意识到我不需要再做那件事了。,Chinese （笑声）我笑了，因为就是这样。我遇到一个人，我在给NIH做这些演讲之一的时候遇到的，那次是公开的。,Chinese 公众中有人过来，说：“哦，我是那个酒精研究的参与者。”我们在讨论主观体验，我在这里说客观体验很重要。,Chinese 他说，我在沙漠里看到一个酒瓶，然后那个酒瓶溶解了，我就知道我再也不会喝酒了。,Chinese 我说，好吧，我觉得是的，然后他说那真的非常震撼。,Chinese 但我不知道该怎么理解这个。这很好。我听过有人说类似的话，比如，我意识到我必须戒烟。,Chinese 它就像有一种沉重感。或者病人会说类似“我能够原谅自己”的话。,Chinese 这件事、那个人，或者人们知道自己必须做但做不到的事情，后来他们却做到了。,Chinese 我知道这有点含糊其辞，但事情似乎就是这样发展的。我很好奇你在谈论动物的持久影响以及那些例子时的看法。,Chinese 老鼠和大鼠在拥有初学者心态方面，是否比我们人类要好得多。[笑声] 这是真的。是的，,Chinese 我觉得那真是个好主意。我之前没那样想过。没错。[重叠]我带来了更多的包袱。[笑声],Chinese 他们会说，哦，现在发生了什么？接下来是什么？接下来又是什么？也许那很有趣。其实，那真是个很有意思的想法。,Chinese 我从没听过有人那样说过（笑声），因为他们可以重新开始，也许能让他们重置自己。是的，每一天都是新的一天。,Chinese 有趣的是，我觉得他们对这种合成迷幻药使用的一些批评他们已经听说过了，然后这个……,Chinese “临床环境”与人们在本土或社区中使用天然物质的做法相比。我甚至都不太清楚我自己的问题是什么，,Chinese 但如果你能谈谈那些真的是截然不同的经历，我很好奇。显然，我们需要……,Chinese 控制环境以收集数据，这很重要，但这实际上可能剥夺了人们本来可能拥有的许多意义。,Chinese 正在寻找他们将要经历的事情。我很好奇你的看法。我的问题很大一部分是，比如说，一旦我们有了数据，,Chinese 我们知道这些是合适的剂量，并且它们有这些用途，那么它是否会走出临床环境，从而变得更加……,Chinese 像那样的环境真的有人关注到[听不清]? 嗯，有几点。首先我想说的是，在临床环境中，,Chinese 环境得到了真正的关注。治疗师和给药室都投入了大量关注。实际上，我们并不,Chinese 土著群体会根据环境做一些事情，但我们有我们自己的做法。我们做西医的事情，比如可能有医生在那里。,Chinese 比如医院大楼，我们正在测量他们的症状。我们有很多自己的仪式，如果你愿意这么说的话。仪式、典礼【重叠】,Chinese 是的。量他们的血压。这是一种仪式。我的意思是，我们确实需要知道这些数值，但我们也在做这件事。,Chinese 实际上参与我们研究的人觉得这非常有意义，其他人的研究中也是如此。并不是说这件事……,Chinese 不是冷漠或无动于衷之类的。但它确实不同，而且代价非常高昂。,Chinese 这非常具体，而且你必须参加试验。这是一个医学模式。保险公司可能会……,Chinese 理论上可以支付，或者由我工作的退伍军人事务部支付。但这些药物或化合物，它们有本土的用途，并且它们是……,Chinese 宗教和文化习俗。那是完全不同的事情。然后，美国社会也在努力应对,Chinese 我们对成年人使用毒品的总体看法。我给你看过哪些毒品是坏的那张表，然后,Chinese 好的，以及为什么某些是非法的而其他的不是。我认为这很大程度上实际上与种族主义有关。哪些被针对了？,Chinese 我们曾经试图让酒精非法化，但结果并不理想，仅仅是因为人们拒绝了，基本上是白人。[笑声],Chinese 我不是政客，我也不知道，但社会的风向好像变了，比如说，难道我们不打算让人们使用迷幻药吗？,Chinese 如果我们那样做，会是什么样子？那意味着什么？至少在加利福尼亚，实际上是怎样的？,Chinese 裸盖菇素基本上已经非刑罪化了。我认为人们因为使用裸盖菇素而入狱的情况并不会发生。,Chinese 我再说一遍，我不是政客。但你可以去奥克兰，那里有商店。你可以买到这些东西。绝大多数人,Chinese 和朋友一起或自己在聚会时使用这些药物，不是作为治疗用途，而是为了娱乐。,Chinese 我对这一切都有我个人的看法。但我们在实验室里想要做的是看看，当我们这样做时会发生什么。,Chinese 以这种高度受控的方式为病人治疗？我们能安全地做到吗？对于那些有严重抑郁问题的人来说，这是一个非常重要的部分。,Chinese 我们对帕金森病患者进行了研究。他们的大脑存在神经退行性损伤。他们也有发生精神病的风险。,Chinese 他们会变得精神病吗？双相情感障碍患者。如果我们给高剂量，会发生什么？,Chinese 这些都是悬而未决的问题。我们希望如果它真的有效且安全，那么它将成为一种治疗方法。,Chinese 他们会出来，问那12个问题。如果一个精神分裂症患者能在那段时间内集中精力回答这些问题，,Chinese 然后接着精神上就完全崩溃了。所以他们会说：“他留在你身边是因为他还清醒。”他们把我留给他，然后两个小时后，,Chinese 我又打电话报警并叫了救护车。法庭获悉本·戴利是偏执型精神分裂症患者。,Chinese 吸毒者。当他造成致命伤时，他脑海中的天使在告诉他要猎杀和杀死恋童癖者。,Chinese 记者2：戴利先生声称，当时他精神状况极度不佳，无法控制自己的行为，也不知道自己所做的是错误的。,Chinese 去年年底，一位法官裁定本·达利无罪，因为他精神失常。他被无限期关押在安全的精神病护理机构。,Chinese 直到一名无辜者伊恩被杀……本才被从社区带走并接受治疗。,Chinese 这个系统有严重的问题。艾默拉德·巴兹希望她的孩子们能够理解,Chinese 杀死他们父亲的那个人需要帮助。我说：“他有精神疾病，他的状况不好。他的思维不正常。”,Chinese 我说：“他不一定是个坏人。他做了一件可怕的事，你知道的，他做了一件坏事……有时候有精神疾病的人……”,Chinese “做一些没有道理的事情。”这让人感到沮丧，因为你就是知道必须要做点什么，而且显然目前可用的方法并不够。,Chinese 它没有起作用。我们的系统存在严重的漏洞。我认为，病人经常受到伤害，而我们无法提供护理。,Chinese 对于……当然是我们社区中最重病的患者来说，这是经常发生的。我们的系统容量不够，急性病床也不够。,Chinese 我们社区的容量不够，提供的服务也不足，无法提供全天24小时的服务。,Chinese 西澳大利亚政府上个月宣布将资助20张新的心理健康病床。但在澳大利亚各地，急性心理健康服务资源不足。,Chinese 并且难以应对需求。我经历了澳大利亚过去三四十年的心理健康护理。,Chinese 我见证了1990年代布尔德金调查的出现，这项调查彻底清除了旧的精神病院，当时人们充满了极大的乐观情绪。,Chinese 我们打算建立一个现代化的以社区为基础的护理体系。我们减少了床位数量，前提是我们会拥有强大而有活力的体系，,Chinese 有效的社区心理健康服务。这个承诺被本国每一个州政府都辜负了。我们没有建立那些可持续的体系，它们已经崩溃了。,Chinese 澳大利亚犯罪学研究所的数据表明，在过去十年中，大约10%的凶杀案犯罪者被发现患有精神疾病。我认为这些悲剧性案件正在发生。,Chinese 以单调的规律性发生。你知道，我们知道新南威尔士州每年大约有六起由精神病患者犯下的凶杀案。,Chinese 大约一半的人在事发前几周或两周曾到心理健康服务机构就诊。对于这个群体，人们不愿意谈论。,Chinese 因为这可能会给更广泛的精神疾病患者群体带来污名化，你知道，他们并不构成暴力风险，也不是暴力或危险的人。,Chinese 我认为忽视问题并没有帮助，但保持平衡和有远见是有益的。# 我只需一个电话就能帮你,Chinese # 我会在那里拯救这一天 # 超人已经…… # # 你只需打一个电话，我就会到。 #,Chinese 在这场灾难发生之前，我有自己的生活。我有一个漂亮的儿子，还有一个可爱的孙子。而就在一瞬之间，一切都变了。,Chinese 它改变了我的生活。它改变了这个家庭的生活，而且再也不会恢复原样了。,Chinese 我们苦苦哀求，希望我的儿子能被安排到精神健康病床，但被告知病床紧张，没有空床位。,Chinese 我们把我儿子带回家，两天后……他杀了我的孙子。女人：我到现在每天都在想念他。,Chinese 我还是希望他能回来。我一直在问自己为什么会这样。为什么这种事会发生在我、我的儿子和我的伴侣身上？,Chinese 你也想放洋葱吗，妈妈？我没有洋葱。你之前有一个红洋葱。出于法律原因，我们不能使用真实姓名。,Chinese 在这个家庭里任何人的名字我们都已经改过了。我们为了这个故事才这么做的。它本来就不该是枯燥的，妈妈。我知道，我知道它也不该太煽情。,Chinese 也许加一点……油。对。苏珊的儿子迈克尔患有精神分裂症。现在好多了。对。,Chinese 安是迈克尔的伴侣。他们在2012年生了一个男孩。我当时想：“天哪。”,Chinese 我从未像那天那样自豪和快乐，第一个孙子。他非常乖。他很爱他的儿子。,Chinese 他带他去到各处。他过去常常……把他抱起来，扛在肩上走路。,Chinese 就像，他为自己是个父亲感到非常自豪。轮子。哦，轮子！干得好，爸爸。,Chinese 你是个很棒的人，爸爸，我喜欢你是个很棒的人。他很好。他非常爱他的儿子。,Chinese 无法想象他有多爱那个男孩。就是这个……就是这个孩子。就像那样。明白吗？,Chinese 在他儿子刚上学不久后，迈克尔的心理健康状况恶化了。要乖，听爸爸的话。,Chinese 再见。玩得开心。从他的……语气，他坐的方式，你就能看出来。,Chinese 他试图告诉我们一些事情，但又不知道该怎么表达。所以我们知道他身体不太好。我们带他去了霍恩斯比医院。,Chinese 他当场就向那里的一个心理学家承认了这一点。所以她为他找了一张床。,Chinese 医生们认为他出了什么问题？他们以为他没有按时服药。事实上他一直在服药，只是高剂量的药物已经不再起作用了。,Chinese 医生更换了他的药物。换用了一种效力较低且对他的症状无效的药物。,Chinese 由于那次转换，他出现了复发。在医院住了一个月后，他被转交给当地社区心理健康团队照护。,Chinese 麦戈里教授：当你更换药物时，你并不知道新药是否会像旧药一样有效，所以你确实需要对这个人进行监测。,Chinese 在更换后的早期阶段，实际上可能在接下来的几周里，都要非常非常小心。而且由于系统非常脆弱和薄弱，,Chinese 真的做不到。安很担心，因为她伴侣的行为变得越来越反常。,Chinese 他有点让人困惑，说的都是一些关于魔鬼、上帝之类的事情。,Chinese 我一直在监视他。一直看着他，观察他哪里不对劲。但他似乎……没有好转。,Chinese 他停止了进食，但出院后仍在服药。迈克尔被社区心理健康工作人员多次探视。,Chinese 当他们问我伴侣问题时，他总是说：“我没事。我很好。”就这样。而且他们甚至都不想问我任何问题。,Chinese 我一直在努力告诉他们他身体不好，他不行，他需要帮助……但是他们就是无视我。,Chinese 在最后一搏试图寻求帮助时，这家人把他带回了霍恩斯比医院的精神健康科。当你说“他需要住院”时，他们是怎么回答你的？,Chinese 没有床位。北岸那边床位紧张。我跟她说他刚出院，而且他有觉得自己儿子是魔鬼的想法。,Chinese 无论如何，我向她恳求了。天哪，我这辈子从来没有这么恳求过。我从来没有这么恳求过。,Chinese 总之，就这样，我带着我儿子出去了。我说：“走吧，我们走。”他却说：“我现在想回家。我想睡觉。”他说：“我会没事的，我会没事的，我睡一觉就好了。”,Chinese 他很需要一些关注。他真的非常需要一些关注，但他们就是……就是不感兴趣。,Chinese 他们就是不感兴趣。两天后，他们的生活永远改变了。我送他的搭档去上班。,Chinese 然后我回去帮他准备上学。记者：早上好。,Chinese 一名5岁男孩在悉尼一起可怕的家庭暴力事件中被刺身亡。记者：在震惊与悲痛中，,Chinese 一位祖母倒在警察的怀里。记者：一名36岁的男子，被认为是男孩的父亲，已被警方拘留，目前正在接受讯问。,Chinese 记者：接近该家庭的消息人士称，他也是受害者，是一个曾多次寻求帮助的人。我大约在监狱里见过他，我不太确定，,Chinese 在这件事发生后的四五周，他依然非常不适，实际上还伴有明显的妄想性信念。,Chinese 以及其他急性精神病的迹象。当你采访他时，他对所发生的事情有理解吗？,Chinese 不是第一次，不。 他仍然受到急性妄想的影响，只是没有完全意识到这一点。四角（Four Corners）已经获得了卫生部门的内部调查报告。,Chinese 记录了一连串令人不安的失误。它显示出沟通不畅：……以及缺乏检查导致了,Chinese 给迈克尔使用了较低剂量的抗精神病药物。关键的是，报告指出了一个错误：新南威尔士卫生部门告诉迈克尔的家人：,Chinese 卫生部门告诉《四角》节目，已经落实了报告的所有建议，包括改善沟通和人员配备。,Chinese （用母语祈祷）迈克尔被判无罪，未犯谋杀罪,Chinese 由于精神疾病，他现被无限期关押在一所安全的法医医院。他的伴侣安在佛教信仰中寻求安慰。,Chinese （用母语祈祷）我并不生他的气，甚至事情发生的第一天我也没有生气。,Chinese 我担心他，担心他将来会做什么。我原谅他，第一次。我很担心，担心他会受伤。,Chinese 他不会好起来，他也不会变得更好。如果你儿子那天被送进了医院，你觉得这还会发生吗？,Chinese 不，不，绝对不是。因为他本来会得到他需要的帮助。他的药物也会被妥善安排好。,Chinese 他本来会没事的，我们也不会……我们今天也不会在这里。你在新闻上看到这些可怕的罪行时，有什么反应？,Chinese 嗯，这是一种强烈的挫败感，有时候我甚至感到身体不适，因为我认为这场悲剧是可以预防的，,Chinese 这给许多人带来了无尽的痛苦，而这是可以预防的。我的名字叫吉娜·塔托，我的哥哥有精神疾病。,Chinese 他在最需要帮助的时候没有得到所需的帮助。结果以悲剧和心碎告终。两个家庭被撕裂，一条生命逝去。,Chinese 新闻播报员：Joshua Josef Barker 蓄意驾车驶上人行道，撞死了正在步行去商店的 Dale James Watson。新闻播报员2：一名金斯梅多斯男子对谋杀指控表示不认罪。,Chinese 在朗塞斯顿发生一起致命肇事逃逸事件后，这名31岁的男子的辩护律师称巴克患有创伤后应激障碍。,Chinese 在多年前在该地区遭到袭击后。2018年3月，在朗塞斯顿，约书亚·巴克驾驶汽车冲出道路，导致另一名男子死亡。,Chinese 他的姐姐仍然难以理解他怎么会夺走一个陌生人的生命。这并不是说他某天早上醒来就突然发疯了。,Chinese 在十周的时间里，他的心理健康状况恶化了。因为我们没有经验，不知道发生了什么。我们没有意识到那些迹象。,Chinese 但对专业人士来说，他们本应该清楚这些他健康状况恶化的迹象。这是一种升级。在肇事逃逸发生的四周前，吉娜拨打了000。,Chinese 当她的哥哥威胁要用刀伤害自己时。我只是说，你知道，“看，他没有疯，他也不危险。”,Chinese 他只是……他生病了。“我们很害怕他会自杀。”男子说：他被警察送到了医院。,Chinese 以便他们随后可以把他送到医院进行评估，并在适当的情况下让他住院，或者至少进行观察和治疗。,Chinese 乔什到达医院后，在半小时内就出院了。我们现在该怎么办？那是我们的最后一招了。,Chinese 嗯……我们感到泄气，我们感到筋疲力尽。我们感到非常孤独。在接下来的三周里，约书亚·巴克没有接受任何治疗。,Chinese 当他的家人努力应对他日益反常的行为时，我疯狂地给能联系上的所有人打电话。,Chinese 凡是提到“心理健康”的地方，我都打了电话。我们不知道该怎么办。我估计我打了八九个地方。,Chinese 根据我和这些心理健康热线的所有接触，我一直得到的回应都是：“他必须自己来。”而我一直在说：“可是他不知道自己正在生病。”,Chinese “他觉得自己没事。”在8号的前一晚，在Josh夺走某人生命之前，Josh和他的朋友坐了好几个小时。,Chinese 并谈论了他的所有信仰，认为世界被分为三类人：天使、恶魔和介于两者之间的人。,Chinese 他的精神状况已经崩溃了。他脱离了现实。他有妄想症，说着一些奇怪的话。嗯……然后我就慌了，开始再次给所有人打电话。,Chinese 我在星期五早上10:45打的最后一个电话是打给医院的，CAT小组，危机评估小组。嗯……我告诉他们情况紧急，我们非常需要帮助。,Chinese 她说：“我会让评估小组的人马上给你回电。”一个半小时后，他们回了电话。已经太晚了。,Chinese 约书亚·巴克已经开车前往朗塞斯顿南部的一个郊区街道。戴尔·沃森也在同一地区。,Chinese 两人从未见过面。我的名字叫特里·沃森。,Chinese 嗯……我来这里是因为我儿子在普罗斯佩克特被一名肇事逃逸司机撞倒了，肇事者是约书亚·约瑟夫·巴克。我们一家人为此已经挣扎了将近……哦，两年了。,Chinese 我们仍在等待答案。为什么？我们仍然得不到答案——为什么？戴尔·沃森死在了人行道上。,Chinese 他上去看望一个朋友。见完朋友后，他正走下来，转过一个拐角，正要去商店，这时那个乔什·巴克从后面过来了，,Chinese 骑上了排水沟。戴尔几乎到了一个女士家的前草坪上。他为了撞他，已经偏到这么远的地方了。,Chinese 约书亚·巴克继续开车。第二天，警方以谋杀罪指控了他。监狱工作人员在那里。,Chinese 那就是乔什将要乘坐的真正的囚车。那是家人。那是吉娜在向乔什挥手。约书亚·巴克的谋杀案审判是在去年九月举行的。,Chinese （车辆倒车警报反复响起）在我看来，如果有精神疾病的人最终出现在法庭上，那就是一种失败。,Chinese 有精神疾病的人应该通过心理健康系统获得帮助。如果他们最终进入刑事司法系统，,Chinese 这是因为他们未能……或者没有得到本可以预防这种情况发生的适当关怀和帮助。,Chinese 当陪审团在考虑裁决时，双方家庭都在等待消息。（敲门声）,Chinese 是的，所以陪审团显然已经对这个案子做出了裁决。嗯……关于裁决，不管结果如何，我希望你们都不要有任何反应，好吗？,Chinese 所以，如果结果对你有利，那就不要反应。如果是我们没预料到的结果，那就保持冷静。走吧！没有我他们不会开会的，吉娜。,Chinese 没关系。但如果我真的有反应会怎么样？尽力而为吧，伙计。所以，陪审团刚刚很快就得出了结果。,Chinese 仅仅经过40分钟的商议，他们就以精神失常为由判他无罪。在这件事中，没有答案。,Chinese 你知道，我也为他的父母感到难过。你知道，他们以某种方式失去了一个儿子，所以，你知道，我们都是失败者，所以……,Chinese 男：谢谢你的发言，特里。你做得好，伙计。女：谢谢。法官下令约书亚·巴克接受精神治疗。,Chinese 在一家安全医院无限期地关押。我们的监狱现在成了新的精神病院，我们有数百名患有严重精神疾病的人。,Chinese 在监狱里，呃……他们常常是第一次接受治疗。吉娜：现在开始变冷了。,Chinese （咩咩叫）哦，是的，他们刚刚找到了食物。约书亚·巴克的家人希望他能在社区接受治疗。你是否担心，如果他被释放，会发生类似的事情,Chinese 可能会再次发生吗，他会伤害其他人吗？不会，不会，他现在已经同意了。他同意了。他想要……他想要帮助。,Chinese 他想确保自己再也不会回到那种境地。特里·沃森认为杀害他儿子的人不应该被释放。,Chinese 特里：我个人的看法是，他应该为自己的所作所为付出代价，因为我相信如果他被放出来，就像我说的那样，他还会再犯。你认为是否需要更好的心理健康资源？,Chinese 像Josh这样的人呢？是的，肯定得有。必须得有。因为如果我们什么都不做，这种情况就会一直持续下去。,Chinese 而且任何犯下谋杀的人都可以以创伤后应激障碍、精神失常为由辩护。我现在就可以在这里杀了你，,Chinese 五分钟后，走出那扇门，说：“看，我有创伤后应激障碍。我当时不知道自己在做什么。”研究显示，接受密集精神治疗的犯罪者,Chinese 再次犯罪的可能性要小得多。一旦他们经过长期的治疗和康复，并逐步回归社会，,Chinese 他们其实是一个非常安全的群体。法医精神健康系统是有效的，但它代价高昂，而且……你知道，你其实并不希望有一个精神健康系统,Chinese 只有在某人犯下非常严重的罪行后，才能提供那种程度的照护。我们必须等到那种事情发生才采取行动，这毫无道理。,Chinese 你看，这完全是对这个体制的控诉，不是吗？你知道，想想看，唯一能得到良好治疗的方法——以及你在法医精神健康系统中所能得到的治疗,Chinese 也就是说，你知道，现有的最佳治疗方法——就是通过犯下一个悲剧性的罪行，你知道，就是，嗯……这是，呃……这是，嗯……荒谬的。,Chinese 我叫维姬·沃克。我只是想和你谈谈2016年12月我儿子克林顿身上发生的事情。,Chinese 请不要评判我的儿子克林顿。他没有得到他需要的帮助，也没有得到他请求过的帮助，结果我和他的女朋友都被刺伤了。,Chinese 记者：多年来，克林顿·沃克一直收藏剑和刀。昨晚，警方称他使用了这些武器。记者：警方在这所房子里发现了令人震惊的场面。,Chinese 抢过一把砍刀和一把剑，强行闯入两名女子藏身的房间。我们只听到尖叫和咒骂声，,Chinese 而且，“滚出去，妈的这个，妈的那个。” 记者：据信，这些女性被一名男子用刀从头到脚反复刺伤，这名男子不仅携带了一把弯刀,Chinese 但也是一把剑。（咕哝声）,Chinese 你在试图用录像带录我吗？你是吗？你是吗？你是吗？维姬·沃克的儿子克林顿在悉尼郊区长大。,Chinese "男：干得好，克林特。他是个外向的孩子，也是个有前途的橄榄球联盟球员。 维姬：他最初被诊断出患有精神疾病。",Chinese 大约在他16岁的时候，但那主要是抑郁和焦虑。直到他18岁时,Chinese 他被诊断为创伤后应激障碍和焦虑症。他们不知道他是否患有分裂情感性障碍。,Chinese 哦，那真的挺吓人的，但是……因为没有人真正和你谈论这意味着什么，或者……克林顿将来会怎样，或者这会如何影响他。,Chinese 在他二十多岁的时候，克林顿曾多次住院。克林顿能够察觉到自己何时开始不舒服。,Chinese 在他的精神科医生的帮助下，我们会让他重新回到私立医院。2016年末，克林顿开始出现令人不安的幻觉。,Chinese 他对我说：“妈妈，我需要回去看医生。”在这之前的几年里，他因为身体一直很好，所以很少去看那位医生。,Chinese 所以，他又开始见他了……总之，大概在一切发生前两周，他身体很不好，变得非常多疑。,Chinese 克林顿被救护车送往医院，当时他处于妄想和偏执的状态。他认为他母亲的房子着火了，但实际上并没有。,Chinese 救护人员到达现场后认为让心理健康团队对克林顿进行检查是有益的。,Chinese 维姬：他以前从未如此焦虑和多疑，而且以前症状比这次轻得多时，他也被安排过。所以，在克林顿看来，他认为,Chinese 他们不打算给他安排床位，他以为他们不会帮他。等了两个小时后，,Chinese 克林顿在没有被心理健康团队会诊的情况下离开了。他的病历记录上写着不需要后续跟进。可是，问题是他根本没有接受治疗，你知道吗？,Chinese 我认为，他被给予了一小剂量的低效抗精神病药物，而且没有安排对这次急性复发进行适当的后续跟进。,Chinese 那真的需要住院治疗。我真的以为警察会回来把他带走，因为他们以前已经给他安排过这么多次了。,Chinese 症状少了很多，怪异行为也少了很多。他们没有来，然后我就想，,Chinese “哦，好吧，也许医院的下班后心理健康服务会来。”他们也没有来，克林顿睡着了。,Chinese 第二天夜里，维姬被克林顿的尖叫声惊醒，便去查看他。他手里拿着那把装饰用的剑，然后……,Chinese 我不知道那是什么，但那就是从门口进来的东西，正好击中了我的腹部。我当时就愣住了。我完全不知道发生了什么事。,Chinese 我以前从未见过克林顿有暴力行为，更别说……做出那样的事了。克林顿的女朋友当时也在屋里，赶紧过来帮忙。,Chinese 她也被刺伤了。就在那一刻，我感到害怕，因为我想……“他不知道我是谁。”,Chinese 以及人们相信自己总能以某种方式应对，总觉得事情最终会有办法解决这一事实。这似乎与韧性有关，,Chinese 玛丽安娜·穆勒教授兼精神科医生也在美因茨的韧性中心进行研究，探究是什么让一些人特别有韧性。,Chinese 我认为这在更好地理解精神疾病方面很有前景。几十年来，我们在试图理解精神疾病方面只取得了有限的成功，,Chinese 例如，压力相关的疾病如临床抑郁症会发展出来。虽然精神病学研究主要关注临床表现，,Chinese 韧性科学更多关注的是健康的人。穆勒首先在探索基础问题：有韧性的行为到底是什么样的？,Chinese 她和她的同事乌尔里希·施密茨正在小鼠身上研究这一点。韧性只能在压力的背景下进行测量。这就是为什么他们把小棕色老鼠,Chinese 这意味着，如果你把一只实验鼠和一只更大的老鼠一起放在更大的老鼠的家笼里，那只更大的老鼠不会接受它，并会试图恐吓或驱赶它。,Chinese 他们想知道：这种长期的持续压力对受压小鼠的行为有何长期影响？休息一天后，他们进行了第二个实验：,Chinese 以前受过压力的小鼠表现如何？它们会害怕地远离吗？它们有足够的勇气接近笼子里的白色攻击者吗？,Chinese 到目前为止，这只受压的小老鼠还没有在这里有过负面经历。我们的实验小鼠被允许自由探索这个箱子，,Chinese 这可以直接从小鼠应用到人类。有大量数据表明，能够区分负面刺激和中性刺激的人受到的保护更好。,Chinese 针对压力及相关的压力相关心理疾病。在这方面，我们也相当有信心可以利用这一点,Chinese 以获得更多神经生物学发现。继续。,Chinese 他心情很好，期待着和朋友们共度的夜晚。现在回想起来，我很高兴我们最后一次见面真的是一个愉快的时刻。,Chinese 有人为我承担这个负担，我现在可以把它交到别人手里。也许我内心终究还是有一点宗教情结。,Chinese 肉体的部分现在会被埋葬，但情感的部分，这道伤口要很久很久才不会那么鲜明。慕尼黑。,Chinese 而其他人在同样的压力下却生病了？我们研究的一个课题是遗传易感性。是否有可能某些人在基因上更容易,Chinese 大脑中的压力反应随后被关闭，我们再次平静下来。至少在一切正常运作时是这样的。,Chinese 许多人在面试时会感到紧张，但通常当这种情况结束后，我们的压力激素水平应该会再次降低。,Chinese 拥有这种特定基因型的人在这方面并不擅长。因此，对他们来说，压力激素会在体内保持较高水平的时间更长。宾德提出的问题是：为什么会这样？,Chinese 为什么有些人在冷静下来方面不如其他人？这就是遗传学发挥作用的地方。调节我们压力反应的基因之一是FKBP5基因。,Chinese 它在压力期间被激活，并确保一种重要的酶被释放。它与其对应的基因同名——fkbp5。,Chinese 问题在于当它释放得太多时就会开始出现。然后，这种酶会插入压力受体和皮质醇之间，从而阻断压力受体向大脑传递的信息。,Chinese 有足够的皮质醇。大脑被误导了——它不断发出信号，我们再也无法平静下来。我们认为压力会导致这种fkbp5过多。,Chinese 被释放出来，人们在即使是最轻微的压力下也会释放过多的压力激素。而我们知道，过多的这种压力激素,Chinese 从长远来看，这对包括大脑在内的许多过程都是有害的，也会增加患精神疾病的风险。研究人员已经确定了FKBP5基因。,Chinese 作为我们激素压力调节的几个重要原因之一。该基因的变异可能在一定程度上解释了我们为何对压力的反应强弱不同。,Chinese 研究人员现在正在寻找一种方法，直接在FKBP5基因上阻断其活性。在本研究所，这一方法已经在小鼠身上进行了研究。,Chinese 那些被给予这种FKBP5阻断剂的人是否对压力更有韧性，并且能更好地应对压力,Chinese 在老鼠中能够测量到的程度上。下一步是开发一种专门针对那些血液中可以检测到这种压力基因变异的人群的药物。,Chinese 因此他们可能患精神疾病的风险更高。法国南部。,Chinese 精神病学家兼神经学家鲍里斯·西鲁尔尼克在土伦生活和工作。他被认为是韧性研究的先驱。他自己童年时期的创伤经历,Chinese 我们如何在战争后重新找回生活，因为我几乎在奥斯维辛失去了我的整个家庭。四岁的鲍里斯被独自留下，没有母亲，也没有父亲。,Chinese 我拒绝这个诅咒！西鲁尔尼克在11岁时就已经知道自己想成为一名精神科医生。,Chinese 战后，他在巴黎学习医学。他慈爱父母的记忆也帮助他开辟了自己的道路。我努力学习，尽管每个人都对我说：,Chinese 别费劲学习了，你不会成功的。可我成功了。当受过训练的精神科医生遇到“韧性”这个词时,Chinese 他第一次找到了自己的人生目标。当我遇到“韧性”这个词时，我对自己说，这是一个需要被科学发展起来的词。,Chinese 我们需要将这一点融入我们的文化，让人们明白，如果我们抛弃受伤的人，就不会有复原力。由于他自身的痛苦经历，西鲁尔尼克研究的一个重点,Chinese 是儿童保护。他特别关注母亲与孩子之间的互动。我们于1981年在该岛开始了对儿童早期发展的研究。,Chinese 土伦附近的恩比耶岛，我们在那里召集了一支国际研究团队。问题是：是什么让一个孩子在危机中更具抗压能力，,Chinese 而另一个孩子却对此非常脆弱？他认为其中一个原因在于这些孩子的母亲。如果母亲的状况不好，她与孩子的关系就会受到影响。,Chinese 这是一个可能在怀孕期间开始的恶性循环。我们已经能够科学地证明，当孕妇感到压力时，压力激素会进入子宫。,Chinese 婴儿会吞咽压力激素，如皮质醇，这些激素对婴儿的大脑有害。这意味着婴儿出生时就带有认知方面的变化。,Chinese 这些并不是由母亲本身引起的，而是由母亲的不幸福导致的。研究人员确定了一个特别敏感的阶段,Chinese 在怀孕的最后几周和孩子生命的前两年，大脑中不断形成新的神经网络。如果没有人采取任何措施，这将是一场神经学上的灾难。,Chinese 大脑会萎缩。但我们可以进行干预，我们可以非常早期且轻柔地进行干预。而且我们越早干预，越容易触发。,Chinese 复原力的过程。但是，如果孩子长时间被孤立，复原力的过程将很难启动。,Chinese 伊丽莎白·宾德尔也在慕尼黑的马克斯·普朗克研究所研究这一特别脆弱的人生阶段。最大的相关性几乎高达40倍,Chinese 当一个人在童年时期经历严重的创伤性事件时，尝试自杀的风险会增加。即使在怀孕期间，过多的压力或创伤,Chinese 可能导致胚胎对母体压力激素的天然屏障被破坏。为什么慢性压力对大脑有害？,Chinese 因为慢性压力会导致我们的神经回路变得更弱。宾德怀疑这是由压力激素皮质醇引起的。,Chinese 但要证明这一点，她必须能够检查处于压力下的胚胎大脑。当然，接触正在发育的大脑是很困难的。,Chinese 并将其暴露于某些因素之下，研究其反应。由于这显然不可行，研究人员正在采用一种新方法来重现,Chinese 一个在子宫外发育的大脑。从干细胞中培育出类似大脑的细胞结构。研究人员称这种模拟为脑类器官。,Chinese 我们只能对非常早期的大脑发育进行适当建模。我们无法对大脑中的所有细胞类型进行建模，也无法建模不同大脑区域之间的相互交流。,Chinese 所以这是一个非常简单且有限的模型，但这是我们第一次能够做到这一点。这些类器官现在有多大（多老）了？,Chinese 这些大约有40天大了。40天大了。所以这意味着我们可以开始了。是的，现在是开始的好时机。,Chinese 一旦模拟的胚胎大脑——脑类器官达到一定的成熟阶段，宾德和她的团队就会加入合成的皮质醇。,Chinese 随后研究了这种激素对脑细胞发育的影响。然后我们发现，这种压力激素实际上会改变,Chinese 发育，特别是那些与精神疾病风险相关的基因的基因表达。毫无疑问：即使在子宫内，,Chinese 母亲的压力会影响基因在孩子身上的表现强度，因此可能对他们的心理健康产生持久影响。这一发现可能具有现实意义。,Chinese 在怀孕期间筛查精神症状也很重要。一些诊所已经对抑郁症进行筛查，并及时对母亲进行治疗。,Chinese 现在有许多研究正在尝试在怀孕期间使用治疗方法，以可能降低风险。因此，环境影响会直接作用于我们的基因。,Chinese 弗赖堡的科学家兼精神病学家卡塔琳娜·多姆施克正在研究这到底是什么样子。我们认为环境因素可以诱发疾病。,Chinese 那么现在的问题是，环境如何影响我们的基因？多姆施克是弗赖堡大学医学中心精神病学系主任。在她的实验室里，她研究表观遗传过程。,Chinese 我们的基因是如何以及为什么发生变化的。让我们想象一下，我们有某种遗传倾向，并且出现了某个特定的不利环境事件。,Chinese 但是，这种环境事件是如何导致我们的基因表达，或者说被触发，并最终导致疾病的呢？这就是表观遗传学发挥作用的地方。,Chinese 为了更详细地了解环境与基因之间的这种交流，多姆施克和她的团队正在研究另一种压力基因。,Chinese MAOA基因。它提供制造一种也叫做MAOA的酶的指令。,Chinese 这种酶会迁移到我们的神经细胞中，并附着在突触间隙上，也就是神经细胞之间的区域。这正是我们的快乐激素——血清素和去甲肾上腺素——所在的地方。,Chinese 通常是从一个细胞膜运输到另一个细胞膜。然而，如果有过多的MAOA酶附着在突触间隙上，,Chinese 结果它成了真正的“幸福吞噬者”：它会直接分解血清素和去甲肾上腺素。这是导致精神疾病的主要嫌疑因素之一。,Chinese 是单胺氧化酶A，简称MAO-A。这是因为MAO-A分解去甲肾上腺素和血清素。但在我们当中，有些人的这种“吃掉快乐”的Maoa酶,Chinese 在其他人中不那么活跃。为什么呢？Domschke 通过抽血来监测 MAOA 基因，并观察发生了多少甲基化。,Chinese 甲基化是一种化学过程，其中甲烷衍生物与我们DNA上的特定位点结合，使其失活。这可以想象成一种覆盖在我们基因上的帽子，,Chinese 让它们进入休眠状态。如果帽子附着在基因上，就被认为是甲基化的，此时基因处于休眠状态，其活性被沉默。然而，如果帽子被移除，基因就会再次变得活跃。,Chinese 在MAOA基因的情况下，会产生更多的“快乐消耗者”。MAO-A酶的活性更高，分解更多的血清素。,Chinese 以及去甲肾上腺素。这些激素在神经元之间的突触间隙中含量较少，这可能使抑郁症更容易发生。,Chinese 以及焦虑的发展。这意味着我们处于一种风险状态。如果这些帽子覆盖在我们的压力基因上，,Chinese 它们保护我们不产生过多的“幸福消耗者”。这可以让我们更快乐、更有韧性。但这并不总是对每个人都适用。,Chinese 我们发现，负性生活事件更有可能导致MAO-A基因的甲基化程度降低，也就是说，该基因上的“帽子”更少，从而可能增加风险。,Chinese 而积极的生活事件更有可能与甲基化增加相关。这意味着帽子更有可能出现在MAO-A基因上。,Chinese 可能表明具有适应力。积极的环境影响和经历可以影响我们基因的表达方式。,Chinese 多姆施克的下一个问题是，这是否也能在成功的治疗中得到证明？我们早就知道心理治疗是有效的。,Chinese 心理治疗是治疗焦虑症最有效的方法之一。我们尚不清楚它的具体作用机制，而根据我们的研究发现，,Chinese 一种可能的机制可能是在细胞核层面起作用。我们能否把这些帽子重新加到压力基因上？,Chinese 在心理治疗的帮助下？多姆施克检查了害怕高处患者的血液，她爬上了弗赖堡大教堂的塔楼。,Chinese 和他们一起每天进行两周。患者们进行了我们称之为暴露练习的活动，在这些练习中，他们让自己暴露于对高处的恐惧之中。,Chinese 于是他们上了塔楼，不得不往下看，治疗结束后我们又采集了血样。我们发现，在那些治疗反应成功的患者中,Chinese 经过心理治疗，MAOA甲基化水平已恢复到健康对照组的水平。Domschke在一项关于心理治疗的研究中也得出了相同的结果。,Chinese 受试者的数量仍然太少，无法做出明确的结论，但初步结果是有希望的。因此，我们天生就带有一些压力基因变异。,Chinese 继续坚持下去的意志已经消失了，你已经无能为力。那是在一开始。然后事情变得好了起来。,Chinese 音乐就像祈祷，像冥想，是一种极大帮助我的连接。很多人可能会问，上帝在哪里，但我没有那样想过。,Chinese 他儿子不得不死这一事实，以及这件事的毫无意义，几乎让他陷入绝望。当你想到导致这个可怕结局的那个微不足道的原因时，,Chinese 你就是不明白，这一切毫无意义。乔治·鲍尔曼想要改变这种无意义。,Chinese 这就是为什么我们很快就有了建立一个基金会的想法，把这种无意义变成有意义的事情。巴尔曼与弗雷迪的父母一起成立了,Chinese “无暴力”基金会是一个从幼儿园开始的项目，旨在尽早预防暴力。这让他能够保持积极参与，并让他儿子的记忆得以延续。,Chinese 在美因茨韧性中心，心理学家米歇尔·韦萨将她的研究重点放在为处于危机中的人们提供非常实用的帮助上。她表示，韧性的行为只能逐渐发展起来。,Chinese 开发培训课程，试图在一个半小时甚至一天之内让人们变得更有韧性、更高效，这是行不通的。,Chinese 这也许正是一些人希望看到的情况。但那是行不通的，也不是我们的目标。对于Wessa来说，韧性是由自我调节的。,Chinese 她给我们讲了她最喜欢的故事，以帮助解释她的意思。那就是豪尔赫·布卡伊写的《被锁链拴住的大象》的故事。,Chinese 讲的是一只非常小的大象，一只新生儿，在马戏团被拴在一个小木桩上。这只小象不断试图挣脱锁链，,Chinese 但无济于事。但它最终变得更大更强，事实上，它早就可以挣脱了。,Chinese 它缺乏能够做到的信念，正是这种信念的缺失使它停滞不前，不去尝试解放自己。当我们觉得自己无能为力时，,Chinese 我们无能为力，任人摆布，这在心理学中被称为“习得性无助”。韦萨在各种实验中详细研究了这种状态。,Chinese 在实验中，受试者首先会听到一种令人不愉快的噪音，同时在皮肤上受到一种有些不舒服的刺激。他们会看到圆形、三角形和方形，,Chinese 他们必须按下另一个按钮。如果参与者按下正确的按钮，他们就可以停止这些令人不快的噪音。,Chinese 这适用于一组人。然而，在第二组中，按下右键有时会使噪音停止，,Chinese 但有时候并不是这样。一个群体学到的是，我按下了正确的按钮，所以我控制了局面，刺激就结束了。,Chinese 另一组则了解到，无论我做什么，结果都是由运气决定的。如果这种情况连续发生几次，,Chinese 它导致了一种无助的体验——我们无能为力。我们可能在工作生活中也有过类似的体会：,Chinese 我做某项任务，而且总是以同样的方式去做。一天老板非常高兴，第二天他又把任务退还给我，说做得很糟糕。,Chinese 换句话说，我觉得自己对这件事毫无掌控力。而这正是我实际感受到压力的一个非常重要的方面。失去控制的经历会如何影响未来的行为？,Chinese 在一次后续实验中，这两组只能通过尽快找到场地上的安全绿色方块来停止令人不快的噪音。,Chinese 这两组人在寻找这些方块时表现是否不同？结果显示，在之前的实验中已经感觉自己处于控制状态的人能更快地找到这些安全的绿色区域。,Chinese 比起经历过失控的那组。此前我从未能够做到这件事的经历也导致了,Chinese 变得被动，就像那个关于大象的故事：我只是放弃了，我屈服于命运。于是我在这个循环中越陷越深。,Chinese 无助和被动。根据韦萨的说法，当我们设法摆脱这一循环时，我们就能在生活中带来改变。,Chinese 但是，对于那些我们无法改变的生活状况呢？我也许无法改变引发压力的实际情况，但我总是可以改变自己对压力的反应方式。,Chinese 我认为非常重要的一点是，我要自己学会，虽然我并不总是能控制压力源，但我确实可以在一定程度上控制自己对它的反应。,Chinese 韦萨在德国巴特迪尔克海姆的一所学校将她的研究成果付诸实践。她正在开展一项由世界卫生组织资助的韧性培训项目。,Chinese 在七年级的课堂上。近年来，心理压力显著增加，尤其是在儿童和青少年中。,Chinese 主要是由于新冠疫情。对我来说，重要的是我们要在早期就为他们提供可以自己使用的策略，以保护他们的心理健康。,Chinese 她与学生们一起探讨如何让自己摆脱压力重重的负面思维和情绪循环。首先，她提出了这样一个问题：会发生什么,Chinese 当我们确信自己会在某件事上失败时？你的想法会影响你的行为。如果你认为自己做不到，,Chinese 那么很可能你真的做不到。于是你会说，是的，反正我也做不到，所以我甚至不会去尝试。如果消极的想法导致不好的结果，,Chinese 反过来难道不也应该是可能的吗？这正是我们可以为自己的健康和韧性做些什么的地方，,Chinese 也就是说，通过更仔细地关注我们已经取得的成就。我们往往更关注那些尚未实现的事情，并且记得那些出错的事情。,Chinese 我们却常常连那些顺利的小事也会忘记。她通过让学生回忆来做一个简单的练习。,Chinese 但这一次我确实有条理地做了，结果比随便把所有东西都扔进去要好得多。记住那些成功的经历，尽量不要对经历评价得太负面，,Chinese 在逆境中保持积极——这些都是韧性的关键因素。我们学到了很多。我现在理解了这个词，也对韧性这个话题有了更多了解。,Chinese 感谢你指出这一点，因为我注意到很多人，他们经历了这种启示、这种洞见，或者是上帝呼召他们去赶鬼。而且他们真的,Chinese 至于开始告诉那些人停止服用药物。而你知道那些药物对他们是有帮助的，不是针对精神问题，而是针对他们的身体问题。,Chinese 很少的教育和知识，特别是在属灵争战领域。他们就直接全身心投入到释放事工中。还有一些人过于强调心理健康的教导，以至于忽略了释放和驱魔事工中的超自然成分。,Chinese 你见过的最常见的心理障碍中，哪些被驱魔事工误认为是恶魔？精神分裂症绝对排在首位，这一点毫无疑问。这是一种……,Chinese 最密切相关的，就是我们所说的“被鬼附身”。这是因为在这种情况下，人们会失去与现实的联系，并出现精神病症状。,Chinese 这意味着他们的思维没有正确地感知现实。所以当人们开始听到声音，或者他们听到有声音让他们做一些完全荒谬的事情，比如杀人时,Chinese 或者伤害自己，或者割伤自己，或者威胁要自杀。人们很容易就得出结论，哦，那是恶魔。不一定。恶魔确实会做这些事情。有时候恶魔造成了这些情况。,Chinese 恶魔的特征，但恶魔甚至根本不在场。这只是坏掉了。你知道，就像魔鬼走过来推了你一把，你摔倒了，摔断了胳膊。而他则走开了，,Chinese 不能看我，要么是有个恶魔不想让他们看我，要么是他们无法与其他人类建立联系，因为他们太沉浸在自己的私人世界里。,Chinese 精神疾病。我会寻找不安的迹象。所以恶魔可以让一个人感到不安，但那是一种具有攻击性的不安。不过我要告诉你，我见过一些非常了不起的情况。,Chinese 一旦你超越了精神疾病的人性症状层面，去到实际上隐藏其背后的那个恶魔时，人们的生活就会发生变化。,Chinese 这就是一些从事解救事工的人不愿意做的事情。“哦，这是自闭症，你有一个恶魔。哦，这是精神分裂症，你有一个恶魔。哦，你是躁郁症，你有一个恶魔。”嗯，你也许有。,Chinese 但是如果你不经历那些疗愈的过程，你会伤害那个人，把恶魔压得更深，让他们更难获得真正的帮助。哇。哇。这太重要了。,Chinese 关于她父亲对她所做的事情。她怎么能在不彻底精神崩溃的情况下生存下去呢？那些无法解离的人，会发展为精神病、心理疾病和各种状态。,Chinese 非现实。这就是他们应对的方式——或者他们用酒精、毒品、性，或者其他什么东西来麻痹自己。但对有些人来说，尤其是如果他们是基督徒，并且他们在……,Chinese 在一个本应是基督徒的环境中，他们把经历创伤的那部分自我分裂出来。于是，所有的痛苦、所有的羞耻、所有的情感和创伤都被分离了。,Chinese 被关起来的不是苏茜，而是玛丽。他们会给这个人起一个名字。所以当你和这个人一起工作时，你要做的是，我会观察他们。我会问朋友，,Chinese 他们有时候会像小孩子一样表现得很退行吗？有些丈夫对我说过，“啊，我妻子有全世界最大的泰迪熊收藏。”我说，“答对了。”,Chinese “她就是喜欢抱着她的泰迪熊。”好吧，那是怎么回事？有多少人会那样做？没人会。所以她那样做，是在退行。她在退行，当她感到安全时，,Chinese 孩子出现了。所以，基本上，正如我们在学校里所描述的，这是一个你学会识别它的过程。如果你看到了它，即使你对此并不熟悉，,Chinese 只要请圣灵带领你说：“苏茜里面有没有谁有个秘密？有什么你想告诉我的吗？”就在几天前，我办公室里刚有一位女士……,Chinese 同样的事情。她一下子崩溃了，哭泣着，像个小孩子一样蜷缩在一起。然后我就很温柔地说：“你叫什么名字？你是谁？”,Chinese 她开始以非常孩子气的方式说话，并描述了她经历过的性虐待。我问她：“你有告诉过别人吗？”“没有。我不能告诉任何人。我在保护那个大女人。”,Chinese “我通过不让她知道来保护她的安全。”而且很多时候，那个精神状态发生变化的人并没有记忆，记忆在别人那里。但关键是，,Chinese 当他们接受医治时，记忆会以一种非常健康的方式开始恢复。而且有些从事内在医治的人知道如何做到这一点。不幸的是，有些懂得这样做的内在医治者并不会赶鬼。,Chinese 因为几乎总是会有一个恶魔附着在那种祭坛状态上，因为它被困在愤怒、羞耻和创伤中。嗯，太好了。真的太好了。我认为这对所有正在观看的人来说都非常重要。,Chinese 并且重新观看这个视频，也是为了理解你知道的，关于医学的内容。你有一次在我问你的时候给了我建议，你知道，当有人来找你并且他们正在服用,Chinese 药物治疗，比如抗抑郁药。或者他们正在服用医生、治疗师开的药。而你并不会鼓励人们在被释放之后就停药，并且几乎宣布自己已经痊愈。你的流程是什么？,Chinese 我的流程是，如果你的身体或心理真的痊愈了，最终会有证据显现出来，你会能够正常运作。但你不想急于求成,Chinese 如果你迅速停用一种药物，现在你又有了另一个问题。因为药物有副作用，你可能会让某人进入精神病状态。你真的可能会永久性地伤害那个人。,Chinese 因为他们的身体已经对那种药物产生了依赖，而现在没有了。这是生理上的问题，不是精神上的问题。所以当我对他们说，你看，,Chinese 回去找你的医生，去找你的临床医生。你告诉他们你相信主在你身上行了医治，但你希望和他们一起合作，逐步停用药物，并且,Chinese 在这个过程中要被监测。这能荣耀上帝。但医生们也有可怕的经历。他们可以告诉你，有些人声称自己得了这个病被治愈了，声称得了那个病也被治愈了。,Chinese 他们后来反而变得更糟。那真的太好了，真的太好了。我觉得这是对所有人都非常有智慧的建议。我在看一条评论，是你在谈论心理疾病时说的。,Chinese 有一个人，我就不提她的名字了。她说：“我不再带我自闭症的儿子去教堂了。他们总是走到我们这边，开始试图把什么东西从他身上驱赶出去，而且,Chinese 他的行为变得越来越反常。我很快把他拉了出来，然后离开了。”我确实见过这种情况，尤其是在五旬节教会、灵恩教会里。人们非常狂热。,Chinese 他们看到你，知道你是个孩子。我记得有一次，我们遇到一个人，她得了脑瘤。因为肿瘤卡在大脑里，所以她会癫痫发作。大家都在赶鬼，我们不得不停下来，说：“等等，等等，等等。”,Chinese 你知道，有没有人问过她发生了什么？她癫痫发作了，并不是有恶魔。”并不是说恶魔不能引起癫痫发作，但我喜欢你指出的，我们首先要提出问题。我们不能一上来就把一切都当成恶魔，用驱魔来处理。,Chinese 一把锤子，眼里全是钉子。我们必须要采访。就连耶稣也是，那位患有癫痫发作的男孩，耶稣没有直接去赶鬼；祂先开始向那位父亲提问。,Chinese “这件事持续了多久？是怎么开始的？”因此要采访家人，采访相关人员，而不是直接跳到那个话题。你会如何评价这些人或教会？,Chinese 那些总是立刻就开始行动的人，针对任何自闭症儿童或任何正在癫痫发作的人。他们说：“这是邪灵作祟，我们要强力对付。”你会对他们说什么？,Chinese 他们在大多数情况下是出于好意的。只是他们在心理健康和身体健康方面没有受过教育。上帝通过许多不同的方式来带来帮助。,Chinese 对身心都有疗愈作用。我们需要所有这些学科的合作。所以医生不是你的敌人，精神科医生也未必是你的敌人，魔鬼才可能是你的敌人。,Chinese 敌人。但所有这些人，除非他们是——你知道，除非你是精神科医生，而且这种情况确实会发生——说：“我希望你去西藏，你知道，和达赖喇嘛一起冥想。”然后,Chinese 你可能需要重新考虑那个人说的话。但要非常小心地处理这件事。让自己多了解一些。我们现在有一样非常了不起的东西，那就是互联网。谷歌,Chinese 这种情况。开始阅读一些健康网站，看看他们对这种情况的说法。那些网站是你可以查阅和获取信息的绝佳地方，而不是听某个传教士的说法。,Chinese 站起来说：“每个孩子都是自闭症。”我最近在网上看到有个人这样做了。就是说这是一个恶魔。你的孩子是自闭症，你有一个恶魔。这给人带来了多么可怕的负担,Chinese 家长。我的意思是，这太糟糕了，因为现在如果他们的孩子没有好转，就是他们的信心不够。他们没有足够地信靠上帝。这让人感到内疚。这真是一件可怕的事情。,Chinese 要加在别人身上的。你会对有心理疾病孩子的父母说些什么？如何走过这个医治、释放的过程？你会给他们什么鼓励？,Chinese 我得调整一下我的摄像头，有点偏了。嗯，首先，你有没有寻求过医疗建议？你有没有就这件事听取过专业意见？,Chinese 情况怎么样？你和临床医生谈过这个问题吗？你听过他们的意见吗？这并不意味着你必须接受他们的说法，但你至少需要听听他们怎么说。,Chinese 我告诉你，Vlad牧师，大多数来找我处理这类情况的人，都没有去看过任何类型的医生。他们反对看医生，所以他们不想,Chinese 去和医生谈谈。嗯，好吧，但他们受过训练。你知道，我的大女儿快要从医学院毕业，进入医疗行业了。这些人是懂的。,Chinese 很多事情。他们并不是无所不知；他们不是上帝。但他们可以提供帮助，所以我们要通过正确的渠道来处理，你知道的。和医生谈谈。医生可能会……,Chinese 推荐一位心理学家、精神科医生、社会工作者或某种临床医生。看看这些人对症状的观察性看法。至于原因，那是另一回事。,Chinese 原因可能是，也可能不是某种精神层面的东西，但让我们看看症状怎么说。这些症状在这个年龄、在这种情况下出现，常见吗？,Chinese 它是否符合临床医生一遍又一遍见过的预定模板？这并不意味着你就不能通过祷告、禁食或寻求帮助来摆脱它。,Chinese 主来减轻它。这只是意味着，让我们找出你正在面对的是什么。有时候确实有一个恶魔在背后，但你必须剥开隐藏他的层层伪装，才能揭露那个恶魔。,Chinese 行为的症状层使恶魔能够隐藏，然后他被迫现身。我记得有一次有个男人带着他的儿子来找我。他说：“我的儿子,Chinese 他有自闭症，还有恶魔。”所以你知道我当时非常怀疑地想，然后我问他：“先生，您是做什么工作的？”他说：“我是儿科医生。”,Chinese 他说：“你看，我已经从医学的各个角度分析过这件事了。”我说：“如果是这样，那我就去和那些恶魔谈谈。”,Chinese 几分钟后，我正在和这个小男孩的恶魔对话。事实上，这个男孩的父亲曾在我的学校学习过，正在学习如何把恶魔从他儿子身上驱赶出去。但那里有一个医学意见。他已经排除了所有其他可能性。基督徒必须停止这样做，,Chinese 我们称之为神秘思维，魔法思维。魔法思维让我们认为可以绕过医疗行业，绕过精神病学行业。,Chinese 我们不需要那些东西，更糟的是，那是魔鬼的作为。我们只需要跳到这里，把魔鬼赶走。那个人就会变得更好。尤其是如果他们有分离性身份障碍，并且有一个试图保护那个人的替代人格。,Chinese 因为他们曾经被虐待。你知道吗？你现在成了新的施虐者。你的本意是好的，但现在这个人会把自己藏得更深，你可能再也无法帮助他们了。哇,Chinese 好的。这个，这个说到点子上了。你知道，这对我们在释放事工中意义重大。实际上，我们甚至开始与当地的治疗师和辅导员合作。,Chinese 任何被释放出来、曾经经历过创伤和虐待的人。你知道，在我们带领他们经历内在医治之后，因为我们不是辅导员。我不是那种专业的辅导员。所以……,Chinese 很多时候，牧师们会这样做，他们会想，我们知道三节经文，比如说诗篇23篇。你知道，我们就带他们读这些，这就够了。使徒们也是这样做的。,Chinese 没有那些学位，所以我们也不需要拥有那些知识。但你知道，使徒们也没有开过车。就像所有使徒都没有做过很多我们现在受益的事情一样。,Chinese 现在我们不必再做那些事情了。我们都可以骑马，但我们利用科技，利用我们世界的进步。我们从中受益，让我们的生活变得更轻松。,Chinese 但说到心理健康，说到身体健康时，没有人会用那种方式对待自己的身体健康。每个人都会去看医生。我认为，尤其是,Chinese 在五旬节派和灵恩派圈子里，有一种反医生或反医学的运动。我甚至有一次不得不在我们自己的教会里纠正这种现象。有人站起来分享他们的医治见证。,Chinese 你知道，他们在抨击医生。医生说了这个。因为医生给了他们诊断，我说，我斥责你，魔鬼。然后我把他们拉回来，说，听着，医生是,Chinese 不是魔鬼。他并不是想伤害你。他接受了12年或14年的培训是为了帮助你。我是说，他不是因为想要杀你才这么做的。他是想帮助你。你为什么会觉得……,Chinese 因此，导致个人或他人显著痛苦的行为常常被归类为异常或不健康。抑郁症就是一个典型的例子，正如我们接下来要讨论的那样。,Chinese 它的特征是这样的。这是一种痛苦的存在状态；你不快乐，你悲伤，甚至可能感到糟糕到想要自杀。,Chinese 而这种非常非常高程度的痛苦正是它被归类为精神障碍的部分原因。其他精神障碍并不会让个体感到痛苦，,Chinese 但它们可能会让其他人感到痛苦。例如，其中一个例子就是所谓的“反社会型人格障碍”，这种情况下个体没有,Chinese 对他人的权利毫不在意，毫不犹豫地偷窃或伤害他人，,Chinese 对他人的感受没有任何同理心或同情心，因此可以对他人造成很大的伤害，并且对此毫无困扰。,Chinese 但这种行为会让其他人感到困扰，这也是为什么它被归类为异常行为或心理健康问题的原因之一。,Chinese 第二个普遍标准是“功能障碍”。如果一系列行为妨碍了一个人在日常生活中的正常功能，那么这些行为可能会被归类为异常，或者可能会结束。,Chinese 最终被贴上心理健康问题的标签。抑郁症就是一个很好的例子。抑郁的人往往会变得完全,Chinese 失去功能。他们无法起床去上课；无法去工作；无法与朋友互动；他们会退缩，变得完全与社会隔离。,Chinese 所以，他们可能会失去工作；他们可能会在学校不及格。而这种功能的全面下降，是我们将抑郁症视为最主要原因之一的原因。,Chinese 使人衰弱的疾病。最后，“越轨”，即这些行为或感受极为反常。这可能是三者中最具争议的。,Chinese 因为它受到社会规范的极大影响。在一种文化中被视为越轨的行为，在另一种文化中可能并不被视为越轨。,Chinese 但如果一组行为在某种文化中是完全不可接受的，非常不寻常，那么它们更有可能被归类为异常。好的。,Chinese 那么，我们该如何把这一切整合在一起呢？现在，在美国用于临床心理学和精神病学诊断的手册被称为,Chinese 诊断与统计手册，简称DSM，目前是第四版。它自上世纪五十年代起就已经存在了，我记得早期的版本在,Chinese 50年代和60年代的标准高度主观，并且基于弗洛伊德理论。但自1980年以来，人们一直在努力使这些标准更加客观，,Chinese 使得诊断某人的一组行为或观察内容是可被观察到的，,Chinese 你可以在其他人身上看到的，他们可以可靠地报告出来的，并且一个临床医生和另一个临床医生会达成一致的。因此，DSM给出了列表,Chinese 症状与诊断所需症状的对应关系、必须存在的症状数量，以及偏离、功能障碍和痛苦的概念是,Chinese 内置于这些标准中。当我们谈论具体类型的情绪障碍时，我会给你举几个这些标准的例子。正如我所说，,Chinese 我打算以情绪障碍作为一个案例，来说明我们是如何诊断和理解精神病理学的，但我也只是想传达,Chinese 一些信息，因为情绪障碍是人们面临的最常见问题之一。多达四分之一的女性会经历一次严重的发作。,Chinese 她一生中某个时期会经历抑郁症，大约13%的男性一生中会经历一次严重的抑郁发作。所以，这些情况非常常见。,Chinese 人们经历的各种问题，尤其是在你这个年龄。大学时期是这些问题首次出现的高发期之一。,Chinese 尤其是抑郁症。此外，对于双相情感障碍或躁郁症来说，青春期后期和二十岁出头是这些疾病的高发期。,Chinese 情感障碍分为所谓的单相抑郁障碍，也就是只有抑郁症，以及双相障碍，后者则是,Chinese 一个人在抑郁和躁狂之间循环。这是DSM对重度抑郁症的诊断标准，重度抑郁症是最严重的抑郁症类型之一。,Chinese 正如我所说，DSM制定了这些相对可观察的标准，以及你必须具备多少项，以及为了获得诊断，哪些是绝对必须存在的。,Chinese 诊断。因此，DSM中重度抑郁症的第一个标准是，个体必须表现出悲伤或兴趣或愉悦感减退。,Chinese 在他们平常的活动中，这被称为快感缺失。因此，你必须具备这两者中的一个，才能算是通过第一个标准。,Chinese 所以，你可能会说你感到难过、沮丧，或者实际上说你感到抑郁。有些人会非常强烈地感受到这些情绪，而有些人则并不真正感受到。,Chinese 如此悲伤或沮丧，但他们会说的是他们对什么都不感兴趣了。就好像他们的生活中所有的情感都被抽空了一样。,Chinese 他们对以前做的活动已经没有任何乐趣了。他们不想和朋友们一起玩。他们就是——他们不在乎。,Chinese 关于饮食。只是没有什么感觉是对的，感觉是好的了。然后，这个人必须至少有以下症状中的四项：,Chinese 除了悲伤或快感缺失外。首先，他们可能会出现明显的体重或食欲变化。所以，你可能会完全失去,Chinese 你对吃东西失去兴趣并且体重大幅下降，或者有些人会暴饮暴食。我有一个非常好的朋友曾经抑郁了一年左右，,Chinese 她体重增加了五十磅，因为她只是吃东西。她会暴饮暴食，尤其是在晚上。还有睡眠障碍——失眠，,Chinese 这包括难以入睡，或者嗜睡，也就是一直在睡觉。有一种特别类型的失眠在抑郁症中尤其常见，那就是你……,Chinese 晚上可以入睡，但每晚大约在三四点钟醒来，然后就再也无法入睡了。你就这样一直醒着，直到天亮。,Chinese 夜晚。但也有些人想整天睡觉，在我马上要给你看的片段中，这位女士谈到她一天要睡二十到二十二个小时，,Chinese 起床，吃一点东西，然后又回到床上，因为她仍然感到疲惫。第三个标准是精神运动性迟滞或激越。,Chinese 迟缓更为常见，这意味着这个人的一切动作都会变慢。他们走路会更慢。,Chinese 他们的反应时间会变慢。而且由于行动更加迟缓，抑郁症患者往往更容易发生意外。,Chinese 他们在开车时或过马路时，遇到汽车突然驶来时，反应速度达不到所需的快。因此，他们更容易陷入更多,Chinese 事故。他们的说话速度可能会变慢。他们可能说得非常非常慢，就好像这需要花费巨大的努力一样。,Chinese 说出哪怕是一个普通的句子都需要耗费大量的精力。还有一小部分人则不是变得迟缓，而是变得激动不安。,Chinese 他们可能会很亢奋，觉得自己无法静坐等等，但激动比迟缓要少见得多。人们通常会感到非常疲惫、乏力，觉得自己……,Chinese 完全没有精力。他们无法起身，也无法行动。正如我所说的，他们可能只想一直睡觉。第五点是感到,Chinese 无价值感或过度的内疚。他们可能觉得一切都是自己的错，这种内疚感或无价值感甚至会变得,Chinese 精神病性。他们可能会失去与现实的联系。当一个人在抑郁时失去与现实的联系时，通常会有非常消极的主题。他们可能会认为自己,Chinese 撒旦，并且他们认为自己必须自杀，因为他们正在给世界带来邪恶。他们可能会认为随机事件是他们的错，比如说，一场洪水……,Chinese 只是莫名其妙地发生了，是他们造成的。所以，无价值感和罪恶感可能会完全脱离现实，变得有精神病性。,Chinese 更常见的是，它们只是不切实际。它们是负面的自尊，只是对自己感到沮丧，觉得自己愚蠢、一文不值、丑陋和糟糕。,Chinese 第六点是注意力减退或优柔寡断。当你感到抑郁时，很难集中注意力。你会一遍又一遍地读同一段文字，却……,Chinese 一遍又一遍地，你根本无法处理。你无法集中注意力听讲，所以去上课根本没有用。你必须做出决定。,Chinese 关于论文选题是什么，这似乎就是世界上最重要的事情。你就是无法做出任何决定，什么都想不出来；你的思绪完全,Chinese 头脑变得混乱和不堪重负。然后是自杀意念或行为；这意味着你会想到自杀，想到死亡。,Chinese 有一部分人实际上会采取行动试图伤害自己或自杀。需要说明的是，出现自杀想法和行为的不仅仅是抑郁症患者。,Chinese 它们实际上出现在所有类型的精神病理中，但在抑郁症中尤其常见。所以，你必须至少有一个——四个这样的症状，加上,Chinese 悲伤或快感缺失，而且这些症状——不能只是你度过的糟糕一天。这些症状必须持续存在至少,Chinese 至少需要两周才能做出诊断。事实上，大多数重度抑郁发作实际上持续的时间远远超过两周。,Chinese 事实上，如果不进行治疗，一次发作的平均持续时间至少为六个月。因此，人们会在很长一段时间内感到如此痛苦，但最低标准是,Chinese DSM 的标准是至少两周。因此，我想做的是给你们看一小段视频，内容是一位经历过多次抑郁发作的女性。,Chinese 幸运的是，目前她没有发作。但她能够非常清楚地描述处于发作中的感受。,Chinese 发作以及她出现的一些重要症状。好的。她提到的有几件事情，我只是想要……,Chinese 评论一下。其中一个是区分日常的悲伤情绪、我们每个人都会经历的那种抑郁，以及那种使人衰弱的抑郁。,Chinese 她所经历的那种压倒性的抑郁。确实，从因为考试没考好或者因为你……而感到沮丧，这之间存在一个连续体。,Chinese 和男朋友或女朋友分手，或者类似的事情，然后变得完全无法正常运作，像植物人一样，就像这个女人每当她陷入这种状态时那样。,Chinese 沮丧。如果我们能真正确定正常的日常沮丧和真正的障碍之间的界限在哪里，那就好了。,Chinese 但现实是，我们并没有真正明确的界限。有很多人的抑郁症状比塔拉在这里谈到的要温和得多。,Chinese 但仍然符合诊断标准、仍然因症状而受苦和受损的人。所以，我不希望你觉得如果你没有,Chinese 如果你认为塔拉所经历的是抑郁症连续谱极端端点上的某种可怕版本，而你自己并不是这样，那你没有问题，因为事实并非如此。,Chinese 那些真正变得迟缓、功能受到干扰的人——他们对生活感到非常不满——有,Chinese 可以得到帮助并且确实需要关注的问题。而且，事实上，如果较为温和的抑郁症状被忽视，它们很可能会演变成更为严重的形式。,Chinese 未经过治疗。所以，这是一个连续体。我还想评论她在文章开头提到的其他事情，其中一个事实是她让自己振作起来。,Chinese 即使她感到非常非常沮丧，她还是会度过自己的一天。而且，很多抑郁症患者都有这样一个特征，我称之为,Chinese “行走的伤员。”他们只是拖着自己度过一天，努力表现得正常，努力不让任何人知道他们有任何问题，,Chinese 试图跟上他们的学业或工作。但他们很痛苦，无法发挥出自己应有的水平，诸如此类。,Chinese 这是一种非常非常常见的情况，部分原因是人们觉得自己不应该接受治疗，或者他们为接受治疗而感到羞耻，或者,Chinese 寻求抑郁症的帮助。因此，他们就这样一直拖着，有时候一拖就是好几年，处于非常糟糕的状态，直到有时候——,Chinese 只是——他们最终实际上会崩溃到不得不寻求帮助的地步。好的。我提到的情绪障碍的另一类是,Chinese 双相情感障碍。正如我所说，双相情感障碍包括抑郁的症状或时期，但也有与之相反的明显时期。,Chinese 我们称之为“躁狂”的抑郁症。因此，这个人在使人虚弱的抑郁和躁狂发作之间来回循环。那么，让我来描述一下躁狂,Chinese 现在给你讲述这些发作。那么，第一个标准是，这个人不是感到情绪低落、忧郁或沮丧，而是异常且持续地情绪高涨、情绪扩张,Chinese 或者易怒的情绪，这不仅仅是因为你赢得了奖品或得了“A”而度过的好日子，而是一种异常积极的情绪，,Chinese 情绪高涨持续至少一周。而且此人还必须有以下三项或以上的症状,Chinese 有洞察力、有影响力的人，他们非常乐意告诉你这一点。所以，自尊心没有问题，谢谢。,Chinese 很多。“如果你跟不上我，那是你的错。”他们对睡眠的需求减少；可能只睡几个小时。,Chinese 每晚只睡几个小时，起床时精力充沛。他们往往比平时更健谈，说话时带有一种强烈的紧迫感。他们说话会非常急促，,Chinese 他们会说得非常非常快。而他们说得非常快的原因之一是他们有思维奔逸。各种想法在他们脑海中飞速掠过，,Chinese 他们说话太快，来不及把所有想法都说出来。如果你跟不上他们——嗯，那是因为你不够聪明，跟不上他们。但他们实在有太多好点子，他们必须要,Chinese 把他们带出去。他们非常容易分心。还有就是出现了这种——DSM称之为“目标导向活动增加”的现象。,Chinese 出于他们的自大，会产生这些宏伟的计划——往往是为了赚很多钱，他们会以极大的热情去追求这些计划，无论它们多么不合情理。,Chinese 所以，他们把所有的家庭银行账户里的钱都取出来，卖掉房子，卖掉汽车，甚至卖掉孩子，这种情况一点也不罕见，这样他们就能……,Chinese 可以为明天在互联网上赚取巨额财富的这个伟大计划提供资金，对吧？好吧。他们会以……的态度去追求这个目标,Chinese 巨大的活力。他们还会参与各种《精神障碍诊断与统计手册》（DSM）委婉称之为“令人愉快但危险的活动”。,Chinese 有很多性乱交，很多吸毒，很多像我说的那样，去赌博，相信自己手气正旺,Chinese 连胜，没有什么能阻止你。你知道，你就是那么聪明，你有这个方案，你有这个计划。你一定会成功的。明白吗？所以，这个人有三个……,Chinese 更多此类症状，再加上这种高涨、扩张且常常相当易怒的情绪。这不仅仅是他们很开心，你知道，,Chinese 而且有点乐观。只是他们很不耐烦、易怒、动不动就发火。有时候他们甚至会变得暴力，因为他们,Chinese 他们就是——非常焦躁和易怒。那么，让我给你们看几段视频。我有一段非常短的，不是很高质量的。,Chinese 以及思维奔逸可能表现出来的样子。另一个是——我会在你需要的时候介绍。所以当她在……,Chinese 理发师的例子很好地说明了她只是被迫开口。没有人告诉她必须说这些话。他们只是站在那里。,Chinese 拿着一台相机，她不停地说个没完没了。你可以看到她变得越来越激动，越来越恼火，随着……,Chinese 她在复述她的故事。然后呢？在最后那一小段里，你看到她从躁狂状态转变为更抑郁的状态。这个可怜的女士，,Chinese 不幸的是，他很难找到一个稳定的点。他在那里谈到了锂，我稍后会谈谈——关于锂的使用。,Chinese 锂被用作一种药物，试图稳定这些情绪波动。但在本视频的这个阶段，这位女士的情况并没有好转。因此，她在情绪之间来回波动。,Chinese 他们一直在来回争论，但很难找到一个中间点。所以，我想给你们看另一个片段——这个片段稍微长一点——讲的是一位患有双相情感障碍的男子。,Chinese 他目前既没有处于抑郁发作期，也没有处于躁狂发作期，但他仍然可以谈谈自己曾经陷入的一些事情，以及这些事情是如何在他身上表现出来的。,Chinese 行为。好的。伯尼提到的几件事我想评论一下。其中之一是，就像在……,Chinese 抑郁、躁狂——是沿着一个连续体发展的。因此，它可以从相对轻微一直到极其严重，甚至出现精神病性症状。所以，当一个有躁狂症状的人,Chinese 失去与现实的联系时，他们不会认为自己是撒旦或做过什么可怕的事情，而是会相信自己是某种超自然的存在。,Chinese 他们可能相信自己是弥赛亚，或者自己是阿尔伯特·爱因斯坦，你知道的，复活了，或者他们拥有超自然的能力，或类似的东西。,Chinese 分类，这样他们的错误信念、妄想和幻觉，他们看到和听到的那些实际上并不存在的东西,Chinese 往往在主题上非常宏大。伯尼的躁狂症虽然远未达到极端，但你可以看到它仍然让他陷入了麻烦。,Chinese 现在，有些人会在相对较低程度的躁狂和相对较低程度的抑郁之间来回循环。对此一直存在一些争论。,Chinese 那些有点长期、轻度躁狂的人——尤其是如果他们非常聪明或者有特殊才能——可以让这种状态为他们所用。,Chinese 有一本很棒的书，作者是Kay Jamison，她是约翰斯·霍普金斯大学的教授，在书中她记录了——她做了一些历史人物的传记，关于……,Chinese 许多著名的作家、诗人和音乐家，如罗伯特·舒曼，以及一些政治家，如温斯顿·丘吉尔,Chinese 等等，认为他们实际上患有轻度的双相情感障碍，并且能够通过非凡的才华在某种程度上引导躁狂发作，或者,Chinese 以某种方式利用智力为自己服务。此外，还有许多观点认为，一些非常非常成功的首席执行官有时是长期……,Chinese 有些轻微的躁狂。他们每晚只需睡几个小时；他们显然非常自大和自信，并且能够保持这种状态。,Chinese 一种中等程度的躁狂，保持在可控范围内，并以对他们有利的方式加以引导。所以，如果你对那本书感兴趣，请给我发邮件，然后,Chinese 我很乐意把它的引用发给你。但大多数情况下，躁狂会让人陷入极大的麻烦。正如我所说的，他们可以……,Chinese 参与性乱行为，使他们有感染性传播疾病的风险。他们也可能涉足毒品活动。,Chinese 他们可能会让自己被逮捕。他们当然也可能让自己和家人破产。而这种狂热带来的负面后果，往往正是促使这个人……,Chinese 寻求帮助，因为躁狂本身可能会让人感到相当愉快。此外，促使他们寻求帮助的动机是陷入抑郁，以及他们知道,Chinese 他们最终会从躁狂状态中出来，进入一种使人虚弱的抑郁状态。双相情感障碍比抑郁症少见得多。,Chinese 我说过，大约22%的女性和大约13%的男性在其一生中会经历一次严重抑郁发作。双相情感障碍只发生在大约1%的人口中。,Chinese 在女性和男性中同样普遍。因此，在许多方面，这种疾病与单纯的抑郁症有很大的不同。我还想给你们一些其他的,Chinese 关于抑郁症本身的统计数据，这仅适用于抑郁症。抑郁症的患病率在不同年龄段之间存在相当大的差异。,Chinese 这些数据来自一项针对十五岁到五十五岁人群的全国性研究，这些是该研究中人群的百分比。,Chinese 这项研究中有几千人。这些人并不是寻求抑郁症治疗的人，而只是随机的社区样本。,Chinese 这是过去一个月内经历过重度抑郁发作的人群比例。正如你所见，15到24岁年龄段的发病率最高。,Chinese 然后它们有所下降，尽管三十五到四十四岁的比例也相当高。你可能会惊讶地发现，重大事件的发生率,Chinese 根据大多数国家统计数据，老年人的抑郁症发病率实际上相当低。这一情况一直持续到大约八十岁或八十五岁左右。至于为什么会这样，有以下几种观点：,Chinese 这种情况非常有趣。有些人认为，随着年龄的增长，人会变得更有智慧，这就是为什么我们看到抑郁症发病率较低的原因。,Chinese 年纪更大。还有一些人认为，现在的年轻一代——你们这一代以及再年轻一代的人,Chinese 比你年长的人——由于社会支持类型的历史性变化，你比你的祖父母更容易患上抑郁症，并且在你余生中都将如此。,Chinese 以及可用的家庭网络以及其他一些历史文化变迁。另一种观点是，因为众所周知抑郁症会影响,Chinese 对你的身体健康产生负面影响——抑郁症与更高的心血管疾病、中风、免疫系统疾病以及一系列其他疾病的发病率相关。,Chinese 人们死于——那些有终身抑郁症史的人实际上更有可能在较年轻的年龄去世，这也是为什么我们在年长者中看到相对较低的发病率。,Chinese 年龄不同的人。我们还不知道这些解释中哪一个是正确的。也许它们在某种程度上都正确。此外，还有性别,Chinese 抑郁症的差异。这些数据来自对数百项关于儿童和青少年的研究的汇编，关注的并不是完全发作的,Chinese 抑郁症，但这里指的是自评问卷上的抑郁水平。你们中的大多数人可能都填写过这些问卷，比如贝克抑郁量表,Chinese 调查问卷会询问你在过去一个月里的感受。这个问卷有儿童版，这些数据就来自那个儿童版，样本有几千人。,Chinese 儿童。正如你在这里所看到的，大约在十三岁之前，男孩和女孩的抑郁水平相对相似。,Chinese 但从青春期开始，女孩的抑郁率会显著上升，而男孩的抑郁率则保持不变或下降。等到他们……,Chinese 十八岁或二十岁时，抑郁女孩与抑郁男孩的比例几乎达到二比一。而且这种情况在成年后的其余年龄段也同样存在。,Chinese 关于这一点有很多假设，关于为什么它是真的。有与激素有关的生物学假设，也有与社会学有关的假设。,Chinese 女孩生活中各种压力，尤其是虐待，相对于男孩而言。我们并不确切知道原因。这很可能是许多这些因素造成的。,Chinese 各种因素汇聚在一起，使得这个巨大的二比一比例成为现实。那么，让我们来谈一谈关于情绪障碍的主要理论和治疗方法。,Chinese 有生物学理论和治疗方法，被称为认知行为理论和治疗方法，还有人际关系理论和治疗方法。接下来我会为你讲解。,Chinese 这些的每一个例子。首先是遗传学。很明显，遗传因素参与了情感障碍，尤其是双相情感障碍。,Chinese 在双相情感障碍方面有非常有力的证据，而且有多种方法——你们有没有讨论过如何进行遗传学研究？好的。,Chinese 所以，你们知道比如说双胞胎研究和家族史研究。这实际上是对一组研究的汇编。,Chinese 这里你可以看到其中的一些——双胞胎研究——进行比较。所以，在同卵双胞胎中，如果你的同卵双胞胎兄弟姐妹患有双相情感障碍，你有超过60%的几率,Chinese 你自己患有这种疾病。相比之下，如果你只是一个患有双相情感障碍者的异卵双胞胎，你只有大约12%的几率,Chinese 患有该疾病的几率。因此，这种巨大的差异是该疾病在遗传传播方面存在遗传因素的有力证据。,Chinese 同样地，与你有双相情感障碍的人的生物学关系越远，你患该疾病的概率或风险就越低。,Chinese 所以，一个患有双相情感障碍的人的二级亲属只有大约2%的几率患上这种疾病。而这个概率几乎和普通人群中的发病率差不多。,Chinese 这大约有1%的几率会患上这种疾病。所以，很明显，双相情感障碍具有遗传成分。仅就抑郁症而言，,Chinese 重度抑郁症，这种疾病可能存在某些遗传成分更强的类型。特别是，,Chinese 那些患有所谓“早发性抑郁症”的人，即他们的首次发作出现在童年或青春早期，似乎有一种,Chinese 抑郁症有更强的遗传成分。而那些抑郁症明显是由重大生活事件引发的，比如创伤或失去亲人——这些人,Chinese 抑郁症的类型与遗传因素的密切关联性较不明确。此外，还有多种神经递质被认为与情绪有关。,Chinese 紊乱。而被研究得最多的一类神经递质被称为单胺类。我相信你一定听说过这些。,Chinese 血清素与抑郁症之间存在联系，但还有另外两种单胺类物质，去甲肾上腺素和多巴胺，也与这两种情绪障碍有关。,Chinese 双相情感障碍和抑郁症。而过去人们认为，抑郁症患者只是因为他们体内这些物质不够。,Chinese 神经递质，特别是足够的血清素，在系统中，在大脑中，以便正常运作。,Chinese 但现在关于神经递质作用的理论更多地与这些神经递质的受体及其功能有关。,Chinese 这种观点认为，像血清素这样的神经递质的受体功能不够高效。因此，即使突触中有足够的这些化学物质,Chinese 大脑中，神经元无法利用它们，因为受体没有正常发挥作用。因此，能够缓解抑郁症的药物所做的是,Chinese 改善这些神经递质的功能。目前有一项非常有趣的研究正在进行，关注于遗传易感性之间的交叉点。,Chinese 神经递质功能和压力。我们现在在耶鲁有一位这方面的世界级专家，Julia Kim-Cohen。,Chinese 在去年刚加入我们的成员中。但最近有几项研究。还有另一位精神病学领域的人，Joan Kaufman，她也做过这方面的工作。但最近有几项,Chinese 有研究发现，血清素转运体基因上的某些变异或多态性可以预测在压力面前谁会变得抑郁。因此，一项经典的研究由……,Chinese Avshalom Caspi及其同事发现，拥有一种或两种被称为血清素转运体基因短等位基因的人——这是一种特定的变异,Chinese 关于血清素转运体基因——如果他们有一个或两个这样的短等位基因，并且遇到压力时，他们更有可能患上抑郁症。,Chinese 但重要的是要对此进行剖析。所以，无论你拥有哪种基因，这其实并不重要。如果你从未面对过,Chinese 对于主要类型的压力，比如虐待，如果你没有遭遇压力，无论如何你患抑郁症的可能性都不会更高,Chinese 你拥有哪种类型的血清素基因。但是，如果你有一个短等位基因或两个短等位基因，并且在童年时期遭受虐待，你的风险就会大大增加,Chinese 你一生中某个时期患上抑郁症的概率。这一结果在其他样本和其他类型的重性抑郁中也得到了重复验证。,Chinese 现在，这可能并不适用于所有的遗传倾向或所有形式的抑郁症，但这一关于血清素的发现实际上已经在至少四项不同的研究中得到了重复验证。,Chinese 所以，这似乎是一个相当可靠的效应。所以再次强调，基因并不决定这种疾病，但基因与压力的交互似乎是一个主要因素。,Chinese 该疾病的风险因素。有许多大脑区域似乎参与了情感障碍，这些区域存在失调或功能障碍。,Chinese 前额皮质，正如你可能已经学习过的，是大脑中一个高度参与高级复杂思维、问题解决以及目标导向行为的区域。,Chinese 行为。在抑郁症患者中，前额叶皮层的活动降低，这表明——这可能在困难中起到一定作用,Chinese 专注、目标导向行为、计划与问题解决以及情绪调节。杏仁核是大脑中参与这些过程的一个区域。,Chinese 情绪信息的处理。而情绪障碍患者对情绪信息表现出杏仁核反应过度活跃。,Chinese 这在双相情感障碍和抑郁症中都是如此。海马体是大脑中非常重要的一个区域,Chinese 在记忆和注意力方面。在患有慢性抑郁症的人群中，常常可以看到海马体的萎缩，这可能与他们的注意力问题有关。,Chinese 以及注意力。最后，前扣带回是大脑中参与许多不同活动的一个区域，但与情绪障碍相关，尤其是在,Chinese 对痛苦的反应——对压力以及在某种程度上行为选择的反应。这可能与前扣带回的失调有关,Chinese 一个人在适当应对压力、选择良好的应对行为以及在其行为不适当时进行改变方面的困难,Chinese 行为并没有很好地起作用。因此，基于生物学理论，出现了多种不同的药物来治疗情绪障碍。,Chinese 两种较早的药物类别被称为单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药。三环类药物如今仍在一定程度上被使用。,Chinese 它们相对有效。大约60%的人对三环类药物反应良好，但它们有很多副作用，且过量服用可能致命。,Chinese 因此，人们一直在寻找其他替代药物。真正占据市场主导地位的药物是选择性血清素再摄取抑制剂。,Chinese 抑制剂或选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）。这类药物包括帕罗西汀、百忧解等。1987年——百忧解在美国上市，并真正占据了市场。,Chinese 用于治疗抑郁症、焦虑症以及其他多种疾病的市场。现在，它们的疗效并不比那种老式的抗抑郁药强多少，,Chinese 但它们的副作用较少，而且人们通常更容易耐受。最近，还有选择性血清素/去甲肾上腺素,Chinese 再摄取抑制剂。顺便说一下，这些药物据说的作用是防止血清素或血清素和去甲肾上腺素的再摄取。,Chinese 回到发送神经元中。因此，它会在突触中产生更多的神经递质。而这些药物相当有效，,Chinese 不过，同样地，有相当一部分人对这些药物没有反应，尤其是一开始。而且他们通常需要尝试多种药物才能找到合适的。,Chinese 他们找到一种有效的方法。锂是治疗双相情感障碍的首选药物。它似乎通过稳定数量来稳定情绪波动。,Chinese 不同神经递质系统。但是锂有问题，因为它有很大的副作用。对女性来说也很危险。,Chinese 在怀孕期间服用会影响胎儿发育。因此，这是一种很难坚持服用的药物，有很多胃肠道副作用。,Chinese 诸如此类，人们通常会同时服用锂剂和抗抑郁药，因为锂剂通常只对躁狂发作有效，但并不能真正缓解抑郁症状。,Chinese 最后，抗精神病药物——也就是那些帮助与现实脱节的人恢复联系的药物——有时也会用于治疗情感障碍，当,Chinese 这个人已经脱离了现实。我接下来会讲一些社会心理治疗的方法，因为我也想谈谈这些内容。,Chinese 认知行为疗法是基于亚伦·贝克的抑郁症消极认知理论。亚伦·贝克是宾夕法尼亚大学的精神病学家。,Chinese 是谁真正创立了这一整套工作。而根据贝克的说法，这——现在，这只适用于抑郁症。它并不真正适用于,Chinese 双相情感障碍。抑郁的人对自我、未来和世界都持有消极的看法，他称之为“消极认知三联征”。而这种消极认知三联征则由特定的,Chinese 认知缺陷或偏见。因此，抑郁症患者在思维上表现出许多扭曲。“非黑即白的思维”是指认为事情要么全是好的，要么全是坏的。,Chinese 他们无法看到中间的灰色地带。有一种叫做“情绪化推理”，举个例子，如果我觉得自己是个失败者，那我一定就是个失败者。,Chinese 如果我觉得自己很愚蠢，那我一定就是愚蠢的。还有“个人化”，也就是你经常在抑郁症患者身上看到的自责。这些类型的认知扭曲,Chinese 在思考中，这些扭曲的解释方式助长了一种对自我的普遍负面看法以及对未来的无望感。抑郁的人还,Chinese 对消极事件做出归因时，他们会做出内在归因，也就是说，他们会责怪自己——而且这种归因是稳定的。他们认为坏事会永远持续下去，并且是普遍性的。,Chinese 他们认为不好的事情会影响到生活的许多方面，这又进一步加重了他们的抑郁情绪，以及他们对生活糟糕的普遍看法。,Chinese 有证据表明这些认知理论，即这些消极认知风格能够预测抑郁症——其中一项最好的预测性研究是这样一项研究：,Chinese 在天普大学和威斯康星大学联合进行的研究中，他们识别出了具有消极认知或归因风格的大一学生。,Chinese 但这些人此前从未经历过抑郁发作。接着，他们对这些人进行了为期两年的追踪，这里的柱状图——红色的柱子,Chinese 在那两年半期间，具有消极认知风格的人中发展为重度抑郁发作的百分比，与没有消极认知风格的人中的百分比相比,Chinese 认知风格。正如你所看到的，这两者之间存在相当大的差异。因此，从前瞻性的角度来看，这些特征似乎,Chinese 预测你患抑郁症的风险。相应地，有一种基于贝克理论的认知行为疗法。这个疗法的主要步骤包括：,Chinese 包括识别一个人消极想法的主题及其诱因，并通过询问他们这些想法的证据是什么，来帮助他们质疑这些想法,Chinese 解释，是否还有其他看待这种情况的方式，如果坏事真的发生了，他们可以如何应对这种情况。,Chinese 因此，治疗师帮助来访者识别消极信念或假设，然后质疑这些信念或假设的真实性，接着改变这些信念或假设的某些方面。,Chinese 与抑郁症状相关的环境。因此，它们挑战你的理性思维，但它们也承认确实存在一些非常糟糕的事情，,Chinese 有时候会介入抑郁症患者的生活，帮助他们以更积极的方式解决问题，从而改变这些环境。他们还会教给患者一些方法,Chinese 管理他们的情绪，以免陷入抑郁。这些认知行为疗法已被证明非常有效，并且,Chinese 在某些方面与药物治疗一样有效。所以，这是最近的一项研究，他们让240名患有重度抑郁症的患者参与，给他们四个月的,Chinese 急性治疗采用了认知行为疗法或帕罗西汀（一种选择性血清素再摄取抑制剂，SSRI）。在这里的八周内——他们还有一个安慰剂对照组，只服用了一种药丸，,Chinese 但那只是一颗安慰剂。在八周时，帕罗西汀组（红色）和认知行为疗法组（黄色）相对持平，尽管帕罗西汀组有一些优势。,Chinese 在第十六周时，帕罗西汀组和CBT组在不再有症状的人数百分比上已经完全持平。,Chinese 改变了我的睡眠。我睡得更深了。夜里醒来的次数大大减少，甚至有时一觉到天亮。醒来时的感觉也比以往任何时候都要好。,Chinese 在相同的睡眠时间后。如果你想尝试Eight Sleep，可以访问eightsleep.com/huberman，在他们的睡眠健康假日套装上最多可节省400美元。,Chinese 其中包括他们新的Pod 3床垫套。Eight Sleep目前在美国、加拿大、英国、欧盟部分国家和澳大利亚发货。,Chinese 再次提醒，这是 eightsleep.com/huberman。今天的节目还由 ROKA 赞助。ROKA 生产眼镜和太阳镜。,Chinese 这些产品都具有绝对最高的品质。该公司由两位斯坦福的全美游泳运动员创立。ROKA的眼镜和太阳镜的一切,Chinese 是以性能为核心设计的。我一生都在研究生物学和视觉系统。我可以告诉你，你的视觉系统必须应对大量的挑战，才能,Chinese 让你看得更清楚——例如，当你从阳光充足的地方走到阴凉处再走回来时，无论你是在看近处的东西，还是经常看远处的东西。,Chinese ROKA了解视觉系统的生物学原理，并据此设计了他们的眼镜和太阳镜，让你始终拥有清晰的视野。ROKA的眼镜和太阳镜最初是,Chinese 专为跑步和骑行等活动设计。事实上，它们确实非常轻便。大多数时候我甚至都感觉不到它们戴在脸上。,Chinese 它们非常轻便。但关于ROKA眼镜和太阳镜，重要的一点是，虽然它们可以在运动时使用，,Chinese 它们的美学设计也非常出色。而且同样适合上班、外出就餐等各种场合佩戴。如果你想试试ROKA的眼镜和太阳镜，,Chinese 你可以去ROKA——也就是roka.com，并输入代码Huberman，在你的第一笔订单上享受8折优惠。再次提醒，是ROKA，roka.com，并输入代码Huberman。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：我有很多问题要问你。我对这个话题感到非常兴奋，因为我认为大多数人都知道什么是心理疾病——或者他们对那是什么有一些想法。,Chinese 大多数人对营养有一定的了解。但知道这些事物之间能有多密切相互作用的人就更少了。,Chinese 我认为每个人都熟悉某种食物或吃下某种食物在短期内让他们感觉良好的那种感觉。,Chinese 当我们吃到对我们来说美味的食物，或者与美好事物相关联的食物时，我们在心理和生理上都会感觉良好。而当我们吃到让我们……,Chinese 食物中毒，或者甚至只是味道不太好，或者我们将其与不愉快的经历联系在一起时，我们在短期内会感觉不太好。但我认为，真正明白这一点的人很少。,Chinese 或者熟悉这样一个事实：营养与我们的心理健康以非常密切、甚至可能是因果的方式相互作用，而这正是会发生的事情。,Chinese 在很长一段时间里。也就是说，我昨天或前天，甚至可能是十年前吃的东西，都可能影响到我现在大脑和身体让我感受到的状态。,Chinese 如果可以的话，我很希望你能和我们讲讲这段历史，特别是你在探索营养与心理健康之间关系方面的经历。,Chinese 然后我们可以深入探讨一下生酮饮食与其他饮食的一些具体区别，以及一些真正奇迹般的发现。,Chinese 你和其他人根据真实患者以及那些通过改变饮食而缓解病痛的人的真实经历所提出的观点。,Chinese 但为了铺垫一下，当我还是个孩子的时候，我确实有心理疾病，一开始是强迫症。我的家庭里发生了一系列的事情。,Chinese 我母亲曾经经历过一种可怕的精神崩溃，这也给我的童年带来了各种不良事件。有一段时间，她和我实际上一起无家可归。,Chinese 后来我又经历了抑郁、自杀倾向，还有各种各样的问题。但不知怎么的，我还是振作了起来，并且得到了,Chinese 在医学院期间——实际上在医学院表现得相当出色，获得了优秀学生奖，然后在哈佛大学进行实习和住院医师培训。,Chinese 在那个时候，我被诊断出患有代谢综合症。所以我有高血压，血脂也很糟糕，,Chinese 以及糖尿病前期。而且据说我一直在做所有正确的事情。我在吃低脂饮食，也在定期锻炼。年复一年，我的医生一直,Chinese 他一直跟我说要注意饮食和锻炼。我不停地问他，什么饮食？什么锻炼？我一直在做他让我做的所有事情。,Chinese 一切都在变得更糟。我的血压持续升高。后来他有点像是说，你得开始服药了。,Chinese 我需要给你开一些药来控制你的糖尿病前期、胆固醇和血压。所以一开始你需要吃三种药。,Chinese 我当时心想，我才二十多岁。安德鲁·胡伯曼：你超重吗？克里斯·帕尔默：没有，严格来说没有。我有点小肚子，现在我知道那是胰岛素抵抗的迹象。,Chinese 我当时并不知道。实际上，他还在某个时刻稍微靠近了一下，说：“你父母有糖尿病吗？”,Chinese 是的。你父母有高血压吗？有。你父母超重吗？有。,Chinese 哦，真的很抱歉，这是遗传的。基本上，你没办法了。这是你的基因。,Chinese 你只能硬着头皮吃药了。作为一名医生，我知道这意味着什么。我知道我才二十多岁，如果我已经,Chinese 我正在服用三种治疗代谢综合症的药物，到我四五十岁的时候可能就完了。而且我很可能会心脏病发作。,Chinese 我听说有传言称阿特金斯饮食法可以在糖尿病前期帮助人们改善胆固醇。,Chinese 其实我并不真的相信这件事。我非常怀疑。而且我相信我在医学院学到的一切。我的教授们为什么要对我撒谎呢？,Chinese 他们知道自己在说什么。低脂饮食才是应该做的。而阿特金斯饮食显然是危险且鲁莽的。,Chinese 但我多年来一直在尝试医学教条，但对我来说并不起作用。所以不知出于什么原因，我决定,Chinese 我做了自己特别的版本。我还是避免吃红肉，因为我很害怕红肉。我试着做一个健康的版本，虽然它可能,Chinese 更像是南滩饮食法。这是在南滩饮食法被发明之前。但在三个月内，我的代谢综合症,Chinese 完全消失了。安德鲁·胡伯曼：那么血压恢复正常，血脂恢复正常。你的体重有变化吗？,Chinese "你提到你体重健康，但有一点腹部—— 克里斯·帕尔默：是的。 安德鲁·胡伯曼：——脂肪。 克里斯·帕尔默：我减掉了腹部脂肪。",Chinese 在这个过程中，我大概瘦了十磅。但一切都恢复正常了。当我回去看医生时，他感到很震惊。,Chinese 因为听起来你很清楚自己有代谢综合症，或者说你正朝着更严重的代谢综合症发展。你提到了强迫症。,Chinese 其实我对这个很熟悉。小时候，我有一种轻微的抽动症，会发出咕哝声。可能我现在在某种程度上还是有点强迫症——,Chinese 虽然没有被临床确诊为强迫症，但我多少能理解一些。如果你愿意的话，能说说当时的情况吗？,Chinese 在进行这种营养转变之前和之后的所有情况呢？克里斯·帕尔默：在营养转变之前，我仍然在与轻度抑郁和强迫症作斗争。,Chinese 再说一次，这并不一定影响了我的功能能力，因为我当时的表现很出色。任何外人看来，你都是顶尖学生。,Chinese 你刚刚进入了全国竞争最激烈的——实际上，在那时，它是全国最激烈的——精神科住院医师项目。,Chinese 所以他们会看着我说，你没事。但其实我并没有没事。我实际上在吃药，我在尝试不同的药物，,Chinese 试图弄清楚如何让自己感觉好一些，如何不再那么执着，如何不那么抑郁。而我发现那些药物，,Chinese 它们对我来说实际上带来的副作用比好处还多。我服用百忧解（Prozac）很长一段时间。它完全扰乱了我的睡眠。,Chinese 这对我来说并没有产生很大的共鸣。而且我现在是一名精神科医生，正在进行精神科住院医师培训。我在想，你知道吗？,Chinese 我真的无法接受你因为引起的副作用而不断给我开更多的药。,Chinese 然而与此同时，我又想让自己感觉好一些。我正在学习化学失衡。这就是我们用来消除抑郁症和强迫症的方法。,Chinese 你应该按时吃药。所以我一直在吃药。我在接受心理治疗。这些年来，我断断续续一直在接受心理治疗。,Chinese 我年轻时接受过更为密集的治疗。而那对我来说基本上毫无价值。实际上，到头来那可能只带来了伤害。,Chinese "安德鲁·胡伯曼：精神分析？ 克里斯·帕尔默：各种心理治疗——不是精神分析本身，但有些是。",Chinese 是以精神分析为导向的心理治疗。我实际上有一次还住过院。当时我被处方了锂盐和丙咪嗪，这些药物,Chinese 是一种三环类抗抑郁药，还有其他用途。实际上它们真的很可怕。它们很可怕。,Chinese 他们对我没有任何好处。我给了他们足够的时间去做事。我真的很想感觉好一些。,Chinese 所以在我尝试这种饮食的时候，我当然没有以同样的方式受损。我并没有那么挣扎。,Chinese 但是我——仍然有这些轻微的症状，一直在努力让自己好起来。而对我来说最引人注目的事情是，,Chinese 在进行了三个月的饮食之后，并不是我的代谢综合症消失了这一事实。那是我的目标，而且这看起来像是个奇迹。,Chinese 成就感，因为我只通过一个饮食上的改变就摆脱了一切。但我注意到的是，改善非常显著。,Chinese 在我的情绪、精力、注意力和睡眠方面。我——这是我人生中第一次，在闹钟响之前就醒来了。,Chinese 并且感到休息得很好。这在我以前从未发生过。我对闹钟响起时的计划非常细致。,Chinese 我可以按多少次贪睡按钮，才能准时到达我要去的地方，无论是学校、医院还是其他地方。,Chinese 我做到了。我有一套很好的系统。我从不迟到。但让我震惊的是，我感觉如此之好。,Chinese 在开始这个饮食计划之前，我常常对别人说，我一直觉得世界上有两种人。,Chinese 有“拥有者”和“无拥有者”。有些人快乐、活泼，总是那么积极向上，充满活力。他们有自己的口头禅，他们喜欢,Chinese 努力工作，也要尽情玩乐。而我一直都明白什么是努力工作。我完全明白这一点，因为我是个勤奋的人。,Chinese 我明白了努力工作的价值。你得让自己做些有用的事情。但我一直不明白，究竟是谁会想要“努力玩耍”。,Chinese 谁有精力去做那些事啊？你不是已经因为工作太辛苦而累了吗？这些人到底哪来的精力还能出去玩得那么疯？,Chinese 我以为他们只是这个世界上的“拥有者”之一，他们只是幸运和有特权的人。,Chinese 他们要么有好的基因，要么有美好的童年或好父母，或者其他什么——一些我没有的东西。,Chinese "安德鲁·胡伯曼：那些在毕业纪念册上露出真诚微笑的孩子们。 克里斯·帕尔默：是的，没错。 安德鲁·胡伯曼：（笑） 克里斯·帕尔默：是的。",Chinese 安德鲁·胡伯曼：而且，顺便说一句，我非常感谢你分享你的一些个人经历，因为我认为这对人们来说非常重要。,Chinese 听到并理解像你这样极其高效且成就卓著的人，曾经的道路是——,Chinese 从我听到和了解到的一切来看——你们内部有时非常混乱，而你为了到达那里已经克服了很多困难。,Chinese 而且，也经历了一个听起来非常漫长的反复试验过程，试图找出什么有效、什么无效，最终得出一个解决方案，,Chinese 然后把那作为你今天为他人所做许多工作的基础。我认为这非常重要，因为我认为许多人,Chinese 和你分享这样一个观点：确实存在两类人——一类是幸福的人，另一类则注定不幸福。,Chinese 这也说明了——或者说你的故事说明了，我们所看到的并不总是人们内心真实的情况，而且,Chinese 这种只有两类人——幸福的人或拥有者与无拥有者——的观念不可能是事情的运作方式，而且很可能,Chinese 有比我们意识到的更多的人在受苦，而且迫切需要工具来克服这种痛苦。,Chinese 所以我真的只是倾听你。即使在我们讨论的早期，我也想真诚地表示感谢，因为我从人们那里听到的很多都是关于健康的问题。,Chinese 以及心理健康和身体健康。但这显然表明，许多人在不同程度上都在挣扎。即使是属于这一类别的人,Chinese 拥有美好童年和幸福的人可以为自己，也可以为他人做得更好。所以感谢你。,Chinese 我想知道，在你意识到营养对你的感受和运作方式有深远影响的那一刻,Chinese 在很多领域，你那时还是学生还是住院医师？克里斯·帕尔默：我是住院医师。,Chinese "安德鲁·胡伯曼：那时你决定要在职业领域探索这个问题了吗？ 克里斯·帕尔默：还没有。 安德鲁·胡伯曼：好的。",Chinese 那么，接下来你是如何走上现在这份工作的？克里斯·帕尔默：接下来的步骤就是我……,Chinese 有朋友和家人看到我，看到我的健康状况有所改善，也看到我很轻松地减掉了一些体重。,Chinese 我特别记得有一年感恩节，我姐姐和嫂子对我很生气，因为我能抵挡住所有的南瓜派和苹果派的诱惑。,Chinese 还有其他所有东西。他们就像是在说，你到底是怎么做到的？你怎么能抵挡住这些食物的诱惑？我说，我已经不再渴望它了。,Chinese 我不想要，我没事。我只是——我吃火鸡和青豆。对我来说这就足够了。所以我让他们照着这个饮食做。,Chinese 他们也注意到自己的情绪、精力、睡眠以及其他各方面都有了显著的改善。所以在几年之内，我注意到的主要事情是……,Chinese 这就是这种强效抗抑郁作用。现在，我是一名主治医生，在我的临床实践中有这么多病人。,Chinese 患有治疗抵抗性精神疾病。我在一家三级医院工作，所以我几乎从不接触刚刚经历第一次抑郁发作的普通人。,Chinese 一开始，作为我的职业的一部分，我接触到难治性的精神障碍患者。所以我遇到的都是已经看过六位以上精神科医生的人。,Chinese 治疗师。他们通常已经尝试过几十种不同的药物，接受过长达数十年的心理治疗，往往还做过电休克治疗和其他疗法。,Chinese 什么办法都不起作用。我在想，我们对这些其他人来说已经没有什么选择了。而这种饮食却有着非常强大的抗抑郁效果。,Chinese 效果。我想我要试试看，看看我的病人中有没有愿意尝试的，看看这是否能帮到他们。果然，确实有效。,Chinese 并不是每个人都得到了帮助，也不是每个人都有兴趣和/或有能力去做。但有些能够做到的人,Chinese 最终产生了显著而强大的抗抑郁效果。一位女性实际上在一个月内变得轻躁。而且她之前几乎一直处于抑郁状态。,Chinese 连续五年多——长期抑郁，曾有自杀倾向，进出医院。我还看到她变得轻躁狂。,Chinese 我在想，哇，这真的有很强的抗抑郁效果。太神奇了。这就像药物，但更好，因为它实际上,Chinese 对她来说是有效的。但那时我保持低调，因为那时我们还没有很多关于安全性的临床试验。,Chinese 甚至连阿特金斯饮食对减肥或糖尿病的疗效都没有证据，更不用说对任何精神障碍了。所以我真的觉得自己处在边缘地带。,Chinese 这不会得到任何人的赞扬。所以我打算低调行事。我会把它提供给病人。,Chinese 我一直这样做，直到2016年。安德鲁·胡伯曼：我可以问一下你的饮食吗？,Chinese 当你说“阿特金斯饮食”时，这就是低到几乎不含淀粉，也就是低碳水化合物饮食，当然也低糖。,Chinese 克里斯·帕尔默：是的。安德鲁·胡伯曼：那是传统的阿特金斯饮食吗？还是你会根据每个患者的精神症状进行个性化调整？,Chinese 无论他们是否超重？我猜你不是营养师，那你是如何为你的病人制定营养计划的？,Chinese 在确保他们遵守这一点的过程中涉及了哪些内容？也许你还观察到，有些人在尝试或不尝试这件事方面更为积极或犹豫？,Chinese 有什么观察结果，或者甚至有数据吗？克里斯·帕尔默：一开始，我都是凭感觉做的。而且——前几位病人，,Chinese 那就是尝试这个阿特金斯饮食。我想看到酮症，所以我在追求酮体。安德鲁·胡伯曼：所以他们在扎手指，做血酮测试吗？,Chinese 克里斯·帕尔默：我那时候不知道有没有血酮监测仪。所以我们用的是尿酮试纸。安德鲁·胡伯曼：那并不是特别准确。,Chinese 但据我了解，作为一个总体指南还是有用的。克里斯·帕尔默：没错。安德鲁·胡伯曼：是这样吗？克里斯·帕尔默：绝对如此。安德鲁·胡伯曼：好的。,Chinese 克里斯·帕尔默：所以我强烈建议患者达到尿酮状态。有趣的是，我注意到一个规律，,Chinese 当他们尝试这种饮食但没有产生酮体时，往往没有获得临床益处。只有当他们进入酮症状态后,Chinese 我开始注意到临床益处和强大的抗抑郁效果。安德鲁·胡伯曼：所以，可能任何营养计划，也就是饮食，,Chinese 尿中酮体升高到你会说这个人处于酮症状态——或者他们会说我处于酮症状态——,Chinese 那是朝着正确方向迈出的一步，不管他们为了达到那个目标具体吃了什么或没吃什么，包括禁食吗？,Chinese 那时，禁食可能还没有现在这么流行。多亏了那项令人难以置信的工作——我认为那真的很了不起，而且他曾是我的同事。我知道关于禁食有很多争议。,Chinese 但我认为，对许多人来说，禁食是一种强有力的工具。对其他人来说，它则不那么有用——正如Satchin Panda等人的观点。,Chinese 但禁食确实会限制你的碳水化合物摄入，并让你进入酮症状态。对吗？克里斯·帕尔默：是的，会的。,Chinese "安德鲁·胡伯曼：你有没有让任何病人禁食或进行间歇性禁食？ 克里斯·帕尔默：有。我有一些病人做了阿特金斯所说的脂肪禁食。",Chinese 他们主要吃脂肪。所以他们要么禁食，和/或主要吃脂肪，以尝试进入酮症状态。,Chinese 所以对一些病人来说，进入酮症其实相当容易，尤其是超重和肥胖的病人。他们体内有很多脂肪储备。,Chinese 实际上，限制碳水化合物通常会让他们进入较高水平的酮症状态。安德鲁·胡伯曼：我想他们可能也会感觉更好，因为当……,Chinese 当我们限制淀粉摄入时，我们开始排出大量水分。人们可以很快减掉一些体重，尽管这可能并不是脂肪的减少。,Chinese 让他们真的感觉轻松了一点，也许还有点更有活力。对吗？克里斯·帕尔默：完全正确。,Chinese 随着岁月流逝，这个领域在不断进步，越来越多的研究成果涌现出来。人们也变得更加成熟和有见识。,Chinese 通过血酮监测，配合不同版本的生酮饮食。我也在不断调整和改进我的实践。,Chinese 然而，彻底颠覆了我作为精神科医生所知一切的事情，是在2016年我帮助一位病人减肥的时候。,Chinese 这是一位33岁的男性患者，患有分裂情感性障碍。他已经是我的病人八年了。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：你能为大家澄清一下什么是分裂情感性障碍吗？我不是临床医生。但据我记得，它就像是较轻程度的精神分裂症。,Chinese 所以可能会有一些听觉幻觉。如果我遇到这个人，我可能会觉得他们有点不同，所谓的“奇怪”。但他们看起来并不一定,Chinese 对我来说很可怕，对其他人通常也是如此。当然，我是带着尊重这么说的。但很多时候，患有精神分裂症的人,Chinese 看起来就像——你甚至不知道该如何与他们互动，因为他们的世界似乎发生了如此大的变化，因为他们有所有这些所谓的阳性症状——幻觉，而且他们,Chinese 和别人看不到的人说话，等等。这是情感分裂症吗？克里斯·帕尔默：不是。情感分裂症本质上和精神分裂症是一样的。,Chinese 唯一的区别是这是伴有叠加情感发作的精神分裂症。安德鲁·胡伯曼：哦，所以它实际上比——克里斯·帕尔默：有可能更严重。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：好的，那我搞反了。克里斯·帕尔默：分裂情感性障碍本质上就是精神分裂症加上一些情绪发作。安德鲁·胡伯曼：啊，也许我说的是分裂型人格障碍？,Chinese 克里斯·帕尔默：分裂型人格是指轻度的、比较温和的偏执，或者是一些古怪的信念，以及其他类似的表现。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：好的。各位，我把术语搞反了。分裂型是所谓的“低水平”精神分裂症或类似分裂型的人格。,Chinese 分裂情感性障碍同样严重，甚至更严重。克里斯·帕尔默：完全型的精神分裂症加上完全型的通常是双相情感障碍。安德鲁·胡伯曼：现在，这一点已经非常清楚了。,Chinese 房间里的临床医生是谁。[笑声] 谢谢你的提醒。克里斯·帕尔默：没关系。这位男士患有分裂情感性障碍。,Chinese 他每天都有听觉幻觉。他有偏执型妄想。他无法在公共场合出现而不感到恐惧。,Chinese 他坚信有这些强大的家族，他们拥有能够控制他思想的技术。他们可以把他的想法传播给其他人。,Chinese 他们试图伤害他。他们出于某种原因把他当作目标。他并不太确定原因。他对可能的原因有一些怀疑和想法。,Chinese 当他十一岁时做了这件坏事，这就是他们决定针对他的原因。这个人被他的疾病折磨，备受折磨。,Chinese 它毁了他的人生。他已经尝试了17种不同的药物，但没有一种能阻止他的症状。不过，这些药物确实让他体重增加了很多。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：据我记得，这些用于治疗精神分裂症的药物——经典的那些是多巴胺受体阻断剂——会导致人们催乳素大幅升高。,Chinese 这就是为什么有时候男性——克里斯·帕尔默：是的。安德鲁·胡伯曼：——会出现乳房发育。他们会体重增加很多。还会变得木僵——或者出现运动障碍。,Chinese 克里斯·帕尔默：是的。安德鲁·胡伯曼：它们让你感觉——我不得不想象，鉴于大多数释放多巴胺的东西让我们感觉很好，用抗精神病药物阻断多巴胺受体……,Chinese 让人感觉很糟糕。克里斯·帕尔默：可怕。这在我们领域是一个巨大的挑战，因为很多病人不想服用这些药物。,Chinese 然后你会看到这些反弹效应。如果病人服用这些药物几个月后突然停药，他们可能会变得极度精神错乱和生病，,Chinese 最终变得具有攻击性、住院，甚至有时死亡。所以那就是他。他体重340磅。,Chinese 无论出于什么原因，他心里认定，如果不减肥，我就永远交不到女朋友。他也意识到，我永远不会……,Chinese 想要交个女朋友，因为我是个失败者。我有精神分裂症。我和我父亲一起住。我一无所有。,Chinese 但我至少可以试着去解决自己身上的某一个可怕、糟糕的问题。也许我还能减点肥。,Chinese 于是他向我求助。由于各种原因，我们最终决定尝试生酮饮食。现在，在这一点上，我并没有任何预期。,Chinese 生酮饮食对他的精神症状不会有任何作用，因为这个人患有分裂情感性障碍。那不是抑郁症。,Chinese 抑郁症是完全不同的。它们是完全不同的疾病。所以他决定尝试一下。在两周之内，他不仅开始减肥，,Chinese 但我开始注意到这种显著的抗抑郁效果。他的眼神交流变得更好了，笑容也更多了。,Chinese 他说话多了很多。我心想，你怎么了？你变得有活力了。你——我从没听你说这么多话。,Chinese 我从没见过你这么兴奋、这么投入、这么有活力。我完全没有换过他的药物。那件事彻底颠覆了一切。,Chinese 作为一名精神科医生，我知道的是，在六到八周后，他会自发地开始报告，说：“你知道吗，我一直听到的那些声音？”,Chinese 他们要走了。他说，你知道我一直以为有很多家庭在控制我的思想,Chinese 他们要对付我，他们把我当成目标？我心想，哦，是的。我们已经谈论这个问题八年了。我们可以再谈一次。,Chinese 他说，你知道吗？现在我想想，我觉得那不是真的。而且现在我说出来，听起来有点疯狂。,Chinese 它可能从来就不是。我可能一直都有精神分裂症，就像大家一直试图告诉我的那样。,Chinese 我认为它正在消失。那个人继续努力——他现在已经减掉了160磅，并且一直保持到现在。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：哇。克里斯·帕尔默：他能够做一些自从被诊断以来一直无法做到的事情。他能够完成一个证书课程。,Chinese 他能够在公共场合外出而不感到多疑。他在现场观众面前进行了即兴表演。,Chinese 有一次，他能够搬出父亲的家，独立生活。作为一名精神科医生，这让我大为震惊。,Chinese 于是我开始了一段科学之旅，想要弄明白到底发生了什么。安德鲁·胡伯曼：那确实令人震惊。,Chinese 我想稍作休息，感谢一下我们的赞助商之一——Athletic Greens。Athletic Greens现在叫做AG1，是一种维生素、矿物质和益生菌产品。,Chinese 一款能满足你所有基础营养需求的饮品。我从2012年开始就一直在服用Athletic Greens，所以我很高兴他们赞助了这个播客。,Chinese 我开始服用Athletic Greens的原因，以及我现在每天服用一次或通常两次的原因，是因为它能为我提供益生菌。,Chinese 我需要用于肠道健康的东西。我们的肠道非常重要。肠道中有肠道微生物群，它们与大脑、免疫系统以及基本上,Chinese 我们身体的所有生物系统都会对我们的即时和长期健康产生强烈影响。而Athletic Greens中的那些益生菌对于微生物健康来说是最佳且至关重要的。,Chinese 此外，Athletic Greens 含有多种适应原、维生素和矿物质，确保我所有的基础营养需求都得到满足。,Chinese 味道也很好。如果你想尝试Athletic Greens，可以访问athleticgreens.com/huberman，他们会送你五包免费的旅行装，让它变得,Chinese 无论你在路上、车上、飞机上等，都可以非常轻松地冲泡Athletic Greens。他们还会赠送你一年的维生素D3/K2供应。再次提醒，网址是athleticgreens.com/huberman,Chinese 获得五份免费的旅行装和一年的维生素D3/K2供应。我有几个问题。首先，他有没有持续服用任何种类的,Chinese 服用抗精神病药物或其他药物吗？如果是，在经历这一显著转变期间，剂量有调整吗？,Chinese 因为正如我们所知，这并不是药物治疗或营养改变二选一的问题，两者都可以进行。然后另一个问题是依从性。,Chinese 我在想一个患有分裂情感性障碍的人，正在经历你所描述的各种痛苦。像这样的人要如何组织自己，以便,Chinese 坚持生酮饮食？我说这话是非常认真的。我认为有很多人并没有分裂型人格障碍或分裂情感性障碍。,Chinese 他们声称很难坚持生酮饮食。这并不是最容易的饮食方式。,Chinese 当然，刚开始时以极端的形式，这并不是最容易坚持的饮食方式。那么他是怎么做到的呢？,Chinese 那听起来是个了不起的人。我也想知道你对人们在处于劣势时坚持某些事情的总体看法。,Chinese 在心理上。他们是如何获得动力并坚持做一件事的？所以问题是，是否服用药物？如果是，剂量是否调整？,Chinese 如果有人患有抑郁症或严重的精神病发作，如何确保他们能够继续坚持饮食计划？,Chinese 克里斯·帕尔默：所以在药物方面，他一直在服用药物。所以一开始，我没有做任何调整。,Chinese 我当时只是感到难以置信和震惊，无法相信这一切正在发生。我不知道发生了什么。多年来，我们虽然缓慢但确实地……,Chinese 试图让他逐渐停药。他已经服药几十年了。他从小就开始服药。,Chinese 他的脑部对各种精神药物都有所适应和发展。,Chinese 而且想让他停药并不容易。我们一直在努力让他停药。这很有挑战性，也很困难。,Chinese 我只想对所有听众说，停药是非常困难且危险的。你需要在监督下进行。,Chinese 与心理健康专业人士或开药医生沟通，因为这是危险的。当人们过度减少药物时，,Chinese 他们可能会出现极其明显的症状。安德鲁·胡伯曼：抑郁症也是这样吗？克里斯·帕尔默：任何精神科药物都是如此。,Chinese 大脑会对精神类药物做出适应性调整。而当你突然停药时——有些人没事。,Chinese 但我不建议去尝试，因为我见过一些病人——当他们停用抗抑郁药时，我见过病人变得极度抑郁，甚至有自杀倾向。,Chinese 在三个月内。我有一位病人，差点辞掉了她的工作，因为她坚信，嗯，我的生活很糟糕，这一切都是因为我的老板。,Chinese 我知道她就是个很糟糕的人。她在虐待我。我当时就想，哇，哇，哇。,Chinese 我认为这与你换药有关。我们让她重新服药，三天之内，她说，天哪，我简直不敢相信那发生了。,Chinese 我差点辞掉了工作。而那将会是我这辈子做过的最不合逻辑、最不理性的决定。,Chinese 但不知为何，就在几天前这一切还显得那么真实。而现在我又开始服用这种药——这并不意味着她也需要吃药。,Chinese 但这并不意味着他需要药物。这意味着药物需要非常安全、谨慎并且逐步地调整。,Chinese 这就是药物方面的情况。坚持服药对他和其他病人来说都不容易。我很少遇到可以说——,Chinese 进行生酮饮食。三个月后来见我，告诉我进展如何。这种情况几乎从未发生过。我记得，好像只发生过两次。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：但如果我理解正确的话，那就是——也许不是你——但许多精神科医生用药物所做的事情。,Chinese 这是你的处方。我们在——克里斯·帕尔默：是的。安德鲁·胡伯曼：——一个月或三个月后再谈。克里斯·帕尔默：是的。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：所以这是一个值得我们在接下来的对话中稍微探讨一下的变量。克里斯·帕尔默：完全同意。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：这种频繁的接触，以及对药物或营养进行微调或大幅调整，可能是有意义的。克里斯·帕尔默：绝对如此。,Chinese 对于这位特定的病人，早期他实际上非常遵从。我每周见他一次。,Chinese 所以我可以进行很多教育。我在给他称体重，检查他的酮体，检查他的血糖水平。,Chinese 那时，我办公室里有一个血酮监测仪。所以我知道他是否遵守规定，这在临床工作中非常有益。,Chinese 并且对这种饮食进行了研究。这是唯一一种我可以在几秒钟内通过客观生物标志物判断是否遵守或未遵守的饮食。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：这是一个非常关键的观点，这又让我想到了与药物治疗的相似之处。病人可以说他们正在服药，,Chinese 除非他们在医院环境中，有人检查他们的舌下等情况，否则他们很可能没有按要求服用，或者服用了更多。,Chinese 你我都知道，检测神经递质水平的血液抽样很复杂，因为你想知道的是大脑里的情况。,Chinese 以及大脑中哪些是有功能的。然后我们还得想象，大多数在那里因各种精神疾病被开药的人，并不是每次都在献血,Chinese 和他们的精神科医生或心理学家谈谈。不是吗？克里斯·帕尔默：不是。在这方面，当我们查看依从性研究时，,Chinese 大多数患者在服用处方药时至少有一定程度的不依从。这并不是故意的。,Chinese 他们忘了。他们晚上才吃。他们晚上出去很晚。他们打乱了自己的作息。,Chinese 他们忘了刷牙——因为那是他们吃药的时候。所以因为太晚了，他们回家后就直接倒头睡了。,Chinese 他们忘了吃药。这种事经常发生。如果是一天要吃多次的药物，不遵医嘱的比例会高得多，因为这实在是……,Chinese 很容易忘记。所以并不是人们故意不听医生的话或者有其他原因。只是很难一直记得按时吃药。,Chinese 每天。安德鲁·胡伯曼：当你说测量酮体时，我想深入探讨一下这个问题，因为酮体的存在似乎……,Chinese 而某人所谓的“处于酮症状态”，结果发现这才是关键变量。当然，在你的书中，这也是主要的结论之一——,Chinese 虽然有很多重要的收获——人们进入了酮症状态。他们必须一直保持在酮症状态吗？,Chinese 比如说，我曾经尝试过——现在不再尝试了——所谓的循环生酮饮食，每隔三天或四天……,Chinese 一些意大利面，或者米饭，等等。作为一次实验，这很有趣。但要保持酮症状态，血液中的酮体水平应该是多少,Chinese 你希望在你的病人身上看到什么？你认为大多数人可以达到的范围是多少？克里斯·帕尔默：这实际上取决于病人。,Chinese 以及我正在治疗的内容，坦率地说。我并不认为每个病人都需要生酮饮食。对于某些病人来说，仅仅去除垃圾食品,Chinese 例如，这可能对情绪障碍产生巨大影响。安德鲁·胡伯曼：所谓垃圾食品，指的是高度加工的食品，可以在货架上存放很长时间的食品。,Chinese 克里斯·帕尔默：高度加工的食品通常含有大量的糖、碳水化合物和脂肪。,Chinese 那些似乎是最糟糕的食物。那种高糖高脂的组合，似乎是最糟糕的组合。,Chinese 对于新陈代谢健康来说。而且，果不其然，我们有新出现的数据表明，并且强烈表明，这对心理健康也有害。,Chinese 抑郁症和焦虑症是最常见的精神障碍。因此，我们拥有关于这些障碍的最佳数据。但实际上，即使是双相情感障碍，我们也有大量的数据。,Chinese 以及精神分裂症，特别是胰岛素抵抗，以及大脑中的胰岛素信号传导在慢性精神障碍患者中受损,Chinese 几乎涵盖了所有方面——从慢性焦虑、抑郁，到双相情感障碍、精神分裂症，甚至阿尔茨海默病。我们知道，所有这些疾病的患者,Chinese 有受损的葡萄糖代谢，并且大脑中的胰岛素信号系统（与外周的胰岛素信号不同）似乎以某种方式,Chinese 可能在其中起作用。所以退一步说，对于某些患者，我可能只是想降低葡萄糖和胰岛素水平。,Chinese 我可以通过戒掉甜食来做到这一点。对于其他患者，比如患有分裂情感性障碍、精神分裂症或双相情感障碍的患者,Chinese 紊乱，尤其是如果它是慢性的，如果我是将其作为大脑治疗使用的话，那么我确实需要生酮饮食。,Chinese 我通常希望血酮水平相对较高。通常，对于抑郁症，我希望看到至少大于0.8的最低值。,Chinese 对于精神病性障碍和双相情感障碍，我通常希望看到大于1.5的水平。如果有可能的话，这就是我的目标。,Chinese 所以，是的，我想那就是我会选择的。安德鲁·胡伯曼：是的，所以——抱歉，我并不是想暗示,Chinese 人们需要进入酮症状态，才能通过改变饮食看到一些心理健康方面的益处。你在你的书中已经非常明确地指出——,Chinese 我们会更详细地讨论这一点——即避免胰岛素抵抗、逆转胰岛素抵抗，并且基本上尝试,Chinese 要逆转你之前所描述的这种代谢综合征，也就是由多种不同因素组成的状况，这就是目标。,Chinese 对于一些人来说，去除高度加工食品，主要关注非加工或低度加工食品会真正有所帮助。,Chinese 对其他人来说，直接采用完全的生酮饮食会带来最大的好处。我想稍微回顾一下历史。,Chinese 并且谈到我觉得非常有趣的一个话题，那就是癫痫以及长期以来使用生酮饮食和禁食来治疗癫痫。,Chinese 我之所以想回到那个历史时刻，是因为我认为对于很多听众和那些熟悉改变饮食方式的人来说,Chinese 或者改变你的锻炼方式可以对睡眠、体重以及所有这些方面产生积极影响，并且这种影响会连锁反应，让你感觉更好——这完全说得通。,Chinese 但对世界上许多地方来说，仍然认为用营养作为剖析工具或治疗工具来理解和治疗的想法,Chinese 精神疾病在他们看来仍然是一种异端的观念，对他们来说，这有点像是“哦，那就像是一种伪科学”之类的东西。,Chinese 很明显，你是一位获得董事会认证的医生或精神科医生，任职于可以说是世界上最优秀的医学院之一——哈佛医学院。,Chinese 即使我站在斯坦福这边，我们也承认——我们也承认我们的东海岸——克里斯·帕尔默：你是哈佛的——安德鲁·休伯曼：——朋友们。,Chinese 克里斯·帕尔默：——西海岸的。安德鲁·胡伯曼：我们不打算谈——好的。克里斯·帕尔默：（笑）安德鲁·胡伯曼：我们不打算谈——克里斯·帕尔默：或者说我们是东海岸的斯坦福。安德鲁·胡伯曼：这个争论可以来回反复。,Chinese 很多次了。你是一位严肃的临床医生，也是一位严肃的科学家。你还是一位严肃的思想者。但对外面很多人来说，,Chinese 一提到用饮食来调节，他们立刻会觉得，啊，这很有道理。或者我认为有一类人会觉得，是的，,Chinese 阿特金斯不是死于心脏病发作吗？我经常听到这个说法。太疯狂了。人们立刻就否定了阿特金斯饮食法。,Chinese 出于这个原因，我确实认为这是因噎废食。但这仍然是一件有趣的事情。然后我认为大多数人,Chinese 坐在中间，只是希望看到科学和医学能够提出有效的治疗方法。我必须说，听到你刚才说的话让我感到非常宽慰。,Chinese 之前，你从未说过人们应该停用药物，只是去——采用生酮饮食，然后一切都会被治愈。你当然不是这个意思。,Chinese 克里斯·帕尔默：不是。安德鲁·胡伯曼：如果我理解正确，你的意思是，营养需要被视为有效工具体系中主要工具之一。,Chinese 而且这可以非常有效，你分享的故事就是证据。此外，里面还有许多其他真正奇迹般转变的故事。,Chinese 那么让我们来谈谈癫痫，以及生酮饮食不仅用于癫痫，而且是最古老的例子之一，甚至可能是最古老的例子。,Chinese 利用营养来治疗一种可能极其虚弱甚至致命的神经系统疾病。,Chinese 克里斯·帕尔默：是的。事实上，这些文献、这些临床历史以及我们所有的研究，正是我所需要的福音，使我能够开展我正在做的工作。,Chinese 否则，我第一天就会被质疑。克里斯·帕尔默声称，饮食的改变可以影响精神分裂症或分裂情感性障碍。,Chinese 那是不可能的。而且他是个庸医。但立刻让我获得信任的是，我没有把它当作一种节食来关注。,Chinese 我深入研究了癫痫相关的文献。其实，鲜为人知的是，生酮饮食实际上是在一百年前，也就是1921年被开发出来的。,Chinese 由医生出于唯一的目的——治疗癫痫——而制定。它并不是作为减肥饮食开发的。,Chinese 它的制定并不是为了让所有人类都遵循这种饮食方式。它被制定的原因是,Chinese 由于自希波克拉底时代以来，人们长期观察到禁食可以停止癫痫发作。,Chinese 现在，禁食并不是一种健康的饮食方式。禁食是没有饮食的过程。所以我们现在对科学有了极大的了解。,Chinese 大多数人认为不吃东西是不好的，并且把它等同于挨饿。但事实上，当我们不吃东西时，,Chinese 它会引起新陈代谢的巨大变化——包括大脑和身体的新陈代谢。它还会使身体进入自噬和能量保存的状态。,Chinese 资源，以及各种对人体健康有益的东西。这就是为什么禁食被用来,Chinese 作为一种治疗干预措施，几乎在每一种文化、几乎在每一种宗教中都存在了几千年。但大多数情况下，仅此而已。,Chinese 被认为是宗教传说。那只是胡说八道。而那些古时候的愚蠢人们还以为上帝能治愈一切。,Chinese 于是他们开始禁食。他们只是认为自己的状况在好转。到了1921年，一位医生使用了间歇性禁食。,Chinese 在一个患有癫痫的孩子身上试验后，结果发现，哦，没想到，这些宗教传说中的东西确实有点道理。它真的起作用了。,Chinese 禁食的问题在于，你只能禁食一段时间，否则就会饿死。而那并不是一种非常有效的治疗方法。安德鲁·胡伯曼：而这个孩子是有喝水的，对吗？,Chinese 克里斯·帕尔默：是的。安德鲁·胡伯曼：只是食物排除性禁食。克里斯·帕尔默：食物排除。安德鲁·胡伯曼：好的。克里斯·帕尔默：所以没有特殊饮食。,Chinese 但禁食治疗癫痫的问题在于，一旦人们恢复正常饮食，癫痫发作通常会立即复发——,Chinese 往往会变本加厉。因此，这可以作为一个很好的短期干预措施。禁食可能需要几天时间，因为它可能,Chinese 需要几天时间进入酮症状态。这样你可以缓解一些慢性癫痫发作。但这并不是一个好的长期治疗方法。,Chinese 因为，同样地，人们会饿死。一旦他们开始进食，癫痫发作就会回来。所以实际上是梅奥诊所的拉塞尔·怀尔德医生,Chinese 是谁以唯一的目的开发了生酮饮食。他想知道，我们能否通过这种特殊的饮食来模拟禁食状态，以观察它是否能够长期阻止癫痫发作？,Chinese 结果，令人惊喜的是，这个方法奏效了。早期结果非常积极。使用生酮饮食的患者中有50%,Chinese 癫痫发作完全消失。还有35%的患者癫痫发作频率减少了50%或以上，因此总有效率约为85%。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：抱歉打断一下。我不是有意在这里打断的。这个（指的是）只是用于儿童癫痫，还是也用于成人癫痫？,Chinese 克里斯·帕尔默：在20世纪20年代，我们还没有很多抗癫痫的治疗方法。很多成年人也在挣扎。所以他们会让任何愿意尝试这种饮食的人都去用它。,Chinese 到了20世纪50年代，药物开始出现。我们有了更多的抗癫痫治疗方法。毫无疑问，这些药物对很多人都有效。,Chinese 那太好了。而且吃药比进行这种饮食容易多了。所以这种饮食基本上就不再受欢迎了。从20世纪50年代到70年代，几乎没有人再使用它。,Chinese 但你看，直到今天，约有30%的癫痫患者对我们现有的治疗方法没有反应。,Chinese 30% 的人会患有难治性癫痫，这意味着无论他们服用多少种抗癫痫药物，仍然会持续发作。,Chinese 即使他们做过脑部手术，也无法阻止他们的癫痫发作。因此，在20世纪70年代，约翰斯·霍普金斯大学为这些对治疗有抗药性的患者重新采用了生酮饮食。,Chinese 案例。结果，令人惊讶的是，这种方法确实有效——虽然不是对所有人都有效，但大约有三分之一的人癫痫得到了完全控制。,Chinese 这些人已经尝试了所有方法，但都没有效果。所以有三分之一的人癫痫得到了完全控制，另有三分之一获得了临床益处，,Chinese 这意味着他们的癫痫发作频率减少了50%或更多。而另外三分之一的人，似乎没有效果。目前尚不清楚这是否是因为不遵守治疗方案。,Chinese 或者是因为这种饮食根本不起作用。但大约三分之一、三分之一、三分之一——完全无癫痫发作、癫痫发作减少、,Chinese 或者它就是不起作用。所以，对我来说，真正的幸运是我们有几十年的神经科学研究。,Chinese 关于生酮饮食及其对大脑的影响。我们知道生酮饮食会影响神经递质的水平——特别是谷氨酸、GABA和腺苷。,Chinese 它改变了钙通道的调节和钙水平，这在细胞功能中非常重要。,Chinese 它改变基因表达。它减少大脑炎症。它改变肠道微生物群。,Chinese 肠道微生物组现在是一个非常热门的话题。有一些研究人员认为，这正是生酮饮食的主要益处——它以有益的方式改变了肠道微生物组。,Chinese 所以它在做很多事情。它显然改善了胰岛素抵抗，降低了血糖水平，降低了胰岛素水平，从而改善了胰岛素信号传导。,Chinese 我所概述的研究的关键，也就是其中的真正奥秘，是这种饮食能够激发两种过程，这两种过程,Chinese 与线粒体有关。它能刺激一种叫做线粒体自噬的过程，即清除老化和有缺陷的线粒体，并用新的线粒体替代它们。,Chinese 它还会刺激一种叫做线粒体生物生成的过程，这意味着人在进行生酮饮食一段时间后——,Chinese 几个月或几年后——他们身体和大脑中的许多细胞将拥有更多的线粒体。而且这些线粒体会更健康。,Chinese 我相信这就是为什么生酮饮食不仅对癫痫有效，而且对患有慢性精神疾病的人也是一种强大疗法的原因。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：你介意列举一些心理障碍吗？我知道这不是要讨论内部细节，但我们应该区分精神障碍。,Chinese 以及神经系统症状和疾病。希望有一天，精神病学和神经病学这两个领域能够合并为一。,Chinese 例如，通常如果有人出现类似阿尔茨海默症、痴呆的症状，,Chinese 他们会去找神经科医生。而如果有人出现像精神分裂症、双相情感障碍这样的症状，他们会去找精神科医生。但如果你不介意身兼两职的话，,Chinese 你能不能快速列举一些可以用生酮饮食治疗的神经和精神疾病——,Chinese 或者我们可以这样说——营养的改变已经被证明能显著改善症状。然后我们也许可以深入探讨其中的几个，以及更深入地了解这两个非常有趣的方面。,Chinese 线粒体功能、修复和更新的各个方面。克里斯·帕尔默：是的。在营养精神病学方面，这是一个广泛的领域。,Chinese 真正的答案是，这还处于初期阶段。如果你在寻找有大量此类疾病患者参与的随机对照试验来证明其疗效，,Chinese 我们还没有它们。它们正在进行中。但我们现在还没有。我们目前有的是案例研究。,Chinese 我们有许多由世界上一些顶尖神经科学家和精神病学家撰写的机制性科学论文——,Chinese 世界上的神经学家们大致概述了，这是我们所知道的生酮饮食正在发挥的所有作用。这些是大脑中存在的问题。,Chinese 患有这些慢性精神或神经疾病的人。因此我们知道它们应该有效。但这些疾病的范围从慢性抑郁症到——,Chinese 我们正在进行一项针对创伤后应激障碍（PTSD）的试验。我们实际上有一项来自美国国立卫生研究院的相当不错的初步试验。,Chinese 关于酮症饮食用于酒精使用障碍的健康问题，真是千奇百怪。我们可以再详细讨论一下这个话题。,Chinese 我们有几项关于酮症饮食用于阿尔茨海默病的初步试验。这些都是随机对照试验。,Chinese 我们有关于生酮饮食用于慢性抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症的案例研究。在心理健康领域，我们拥有的最大一项研究是,Chinese 这是对31名被收治到法国一家医院的患者进行的初步研究。其中有28名患者能够进行这种饮食。,Chinese 并且坚持这个饮食。所以一开始就有10%的人不遵守，无法坚持这个饮食。因此我们需要把这一点包括进去。,Chinese 但在能够完成的28名患者中——这些都是患有难治性精神障碍、慢性抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症的患者。,Chinese 能够进行生酮饮食的患者中，100%的人症状都有所改善，46%的人病情得到了缓解。,Chinese 疾病缓解，这是目前的治疗方法无法实现的。而且有64%的人，我记得，是在用药减少的情况下出院的。,Chinese 比他们入院时还多。所以并不是因为人们开了更多的药，这才导致了这种情况。,Chinese 他们出院时服用的药物更少了。我们至少有——不过，很多严谨的科学家会说，,Chinese 给我们看看有数百名患者参与的随机对照试验。我们现在已经有五项随机对照试验正在进行中。,Chinese 主要通过慈善资金资助。我可以告诉你——我们已经谈过那个首例患者了。,Chinese 但在这一点上，我已经治疗了数十名患者。我也听说过数百名由其他临床医生、研究人员治疗的患者——,Chinese 或者我只是听到了来自世界各地患者的消息——他们分享了长期慢性精神疾病完全缓解的故事——,Chinese 像双相情感障碍和精神分裂症——停用精神科药物。他们中的一些人——不是所有人，但有些人能够停用所有精神科药物。,Chinese 并且保持缓解状态。再次强调，我想我之前没有说过这一点。但这真的很重要，必须提到。,Chinese 对于那些可能不熟悉心理健康领域及其与癫痫关系的人来说，这种联系之所以如此重要的原因是,Chinese 我们每天在数以千万计的精神科患者中使用癫痫治疗方法。所以很多人并不知道这一点，,Chinese 但我会列举一些你们很多听众可能听说过的名字。他们可能知道这些是精神科药物。,Chinese 但事实上，这些都是癫痫药物。丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁或加巴喷丁、安定、氯硝西泮、阿普唑仑——,Chinese 这些都是可以停止癫痫发作的药物。而且其中许多药物最初就是为癫痫发作而开发的。但我们在心理健康领域，,Chinese 迅速偷走它们，并开始在数千万人的身上使用它们，即使是超适应症使用。所以这意味着，我们没有研究来记录,Chinese 它们确实有效。但我们还是继续使用它们，因为现实情况是，太多患者并没有通过FDA批准的治疗方法得到改善。,Chinese 我们确实能提供的就是这些。所以在某些情况下，精神科医生只能凭经验行事。我们只是把能用的都试一试，癫痫的治疗方法我们也绝对包括在内。,Chinese 所以在许多方面，将生酮饮食用作严重精神障碍的治疗方法并不是什么新鲜事。这是一种已有证据支持的成熟治疗方法。,Chinese 用于癫痫。我们在各种精神障碍中广泛采用循证的癫痫治疗方法。所以在很多方面，这就是我所做的一切。,Chinese 在进行生酮饮食。这恰好是一种饮食方式。[笑声] 安德鲁·胡伯曼：我喜欢这个，我喜欢这个。,Chinese 我应该说，我喜欢它，因为在播客刚开始的时候，我们请过一位嘉宾，他是我在斯坦福的同事。,Chinese 他是一位生物工程师，也是一位精神科医生，是一位杰出的科学家和精神科医生，名叫戴瑟罗斯（Deisseroth），曾获得拉斯克奖，等等。,Chinese 他提出了一个非常重要的观点，这本该对我来说是显而易见的，但直到他说出来我才意识到，那就是精神科医生也有工具，就像外科医生有工具一样。,Chinese 工具。但这些工具是语言和观察行为。这些是用来剖析某人脑中正在发生什么的工具。,Chinese 作为一名神经科学家，我熟悉神经递质和神经调节物质。你刚才提到——,Chinese 还有这些可以改变大脑化学反应的工具，比如你刚才列举的那些药物，或者抗抑郁药，或者抗精神病药。,Chinese 在我看来，这是一个令人难以置信的领域。但这个领域仍然处于非常初级的阶段，大约一百年前人们还没有……,Chinese 通过测量头部的隆起作为诊断颅相学的方法，而且我们还有很多需要学习的地方。所以当我听到你说调整营养或把……,Chinese 让人们进入生酮状态，或者只是去除高度加工食品、糖等，处理代谢综合症，然后观察到极大的缓解,Chinese 在精神疾病的临床综合征或症状方面，这对我来说完全说得通。,Chinese 这又是一种解剖工具，也是改变大脑化学反应的工具。如果我思考一下这个领域，外面的那种社会学……,Chinese 又——似乎有这些类别，比如三分之一的人会说，当然，饮食、锻炼、社交联系，还有限制,Chinese 压力，那才是好东西。那才是真正有效的东西。大约有三分之一的人对此有些不清楚，还有三分之一的人认为，嗯，,Chinese 如果它不是处方药，那它在医学中就没有立足之地。希望这种情况正在改变。当然，你正在做的工作,Chinese 在我认为我们将会看到的那种转变中，这将变得非常重要。我想谈谈线粒体自噬和线粒体生物合成。,Chinese 我认为大多数人都学过线粒体是细胞的能量工厂，事实上它们确实如此。作为一名神经科学家，我所了解的,Chinese 它们的特点是无处不在于神经元中。不仅仅是在所谓的细胞体里，你甚至可以在神经元最远端的细小部分找到线粒体。,Chinese 神经元可以非常大，甚至非常长。实际上，在某些情况下和某些物种中，包括我们自己，神经元可以长达几米甚至更长。,Chinese 取决于某人的身高，可能是很多米——或者说是几米。而且线粒体除了……之外还做很多事情。,Chinese 产生能量，因为我认为人们听到“线粒体”、“能量”时，会觉得，哦，所以这些病人感觉更好了，他们减肥了。,Chinese 他们有了更多的精力。然后他们的状况也变得更好。但在这里，我们谈论的是听觉幻觉的缓解，以及人们感到有自杀倾向。,Chinese 然后改变他们的饮食，感觉生活是他们可以应对的事情，甚至可能表现得非常好，等等。,Chinese 那我们也许可以先谈一下线粒体。然后再谈谈这两种主要的影响。还有哪些其他的事情呢？,Chinese 线粒体在神经元以及可能在大脑的其他细胞中都很重要？因为作为所有这些的一个切入点，,Chinese 我认为如果人们能学一点线粒体生物学会很棒。克里斯·帕尔默：那么我想我首先要说的是,Chinese 这个领域目前是医学中最前沿的领域之一。,Chinese 大约二十年前，我认为大多数研究科学家只把线粒体看作是小电池而已。,Chinese 它们把食物和氧气转化为ATP。这非常重要。是的，我们明白了。,Chinese 但它们只是小电池，仅此而已。这也是这项工作如此重要的原因之一。,Chinese 这是因为它结合了代谢领域和衰老领域的前沿研究。而且我们可以开始将其与心理健康相结合。,Chinese 以及神经健康领域。所以线粒体——有一位科学家给我打了个比方。他说，如果你把细胞看作一台计算机，,Chinese 很多人把线粒体看作那台计算机的电源线，因为它们提供能量。事实上，它们确实是那台计算机的电源线。,Chinese 但实际上，它们真正的功能是那台计算机的主板。所以线粒体在细胞内分配资源方面起着指挥作用。,Chinese 那是它们的主要功能。而且它们恰好也是强大的动力源。因此，举几个明确的例子，,Chinese 线粒体在一些非常关键的神经递质（包括血清素、多巴胺、谷氨酸、乙酰胆碱）的产生、释放和调节中起着直接作用。,Chinese 那些神经递质非常强大。安德鲁·胡伯曼：是的，我会称它们为——我认为它们是——我知道你列举的不止三种。,Chinese 但是神经传递的基本色彩。克里斯·帕尔默：是的。安德鲁·胡伯曼：其中任何一种过多或缺乏,Chinese 将会对神经系统产生深远的负面影响。或者它将会改变人类和动物的感受、思维和行动方式——,Chinese 克里斯·帕尔默：是的。安德鲁·胡伯曼：——记住，等等。克里斯·帕尔默：所以线粒体既提供了一些构建模块，如果你愿意这样说的话，,Chinese 对于克雷布斯循环（柠檬酸循环）中的一些分子来说，其中一些中间产物实际上参与了神经递质的合成。,Chinese 更重要的是，线粒体为这些神经递质的产生提供能量。更有趣的是，线粒体与此直接相关,Chinese 导致神经递质的释放。仅有ATP是不够的。实际上，有一些研究已经,Chinese 发现线粒体沿着突触膜移动，以释放一批批神经递质囊泡，如果线粒体被移除,Chinese 从突触中，如果研究人员向该细胞大量注入ATP，神经递质通常不会被释放。,Chinese 线粒体还在做其他事情。我们甚至还不完全了解它们到底在做什么，或者它们是如何做到的。,Chinese 但它们不仅仅是在提供能量。另一个非常重要的例子是，线粒体实际上是主要的调节者。,Chinese 表观遗传学。如果你只看某一个因素——有一项研究实际上发现它们大约负责60%的表达,Chinese 细胞中的基因。线粒体通过许多已经被了解多年的方式来实现这一点，有些方式甚至已经被了解了几十年。,Chinese 因此，线粒体与细胞内活性氧水平直接相关。它们还负责调节细胞内的钙离子。,Chinese 我们知道这些因素在表观遗传表达中起作用。我们也知道ATP与ADP或AMP的水平同样起作用。,Chinese 线粒体确实在做这些事情。但事实证明，线粒体在基因表达方面实际上做的事情比这些还要复杂得多。,Chinese 线粒体至少在人体应激反应的所有方面中都起到一定作用。因此，当人类感到压力时，无论是,Chinese 无论是生理上还是心理上，会发生几件事情——皮质醇增加，肾上腺素增加，去甲肾上腺素增加，,Chinese 炎症和基因表达——特别是在海马体中——会随着应激反应而发生变化。而实际上，有一组研究人员,Chinese 以四种不同的方式对线粒体进行了基因改造，结果发现所有的应激反应，这四类应激反应都在某种程度上受到了影响，,Chinese 暗示线粒体在其中以某种方式发挥作用。至于它们在皮质醇中的作用，,Chinese 我们知道线粒体实际上具有合成类固醇激素所需的酶。所以这包括皮质醇、雌激素、睾酮。,Chinese 还有孕酮，这些也许大家都听说过的名字。所以这意味着如果线粒体,Chinese 供应短缺或功能失调时，这些激素的产生可能会变得失调。线粒体在炎症中起着直接作用。,Chinese 它们在激活炎症系统方面起作用——或者至少在开启和关闭炎症系统方面发挥作用。,Chinese 我无法准确引用那项研究和作者的名字。但有一篇发表在《细胞》杂志的论文实际上确定了线粒体是关闭某些炎症细胞的关键调节因子。,Chinese 当你抑制线粒体功能时，这些细胞并不会关闭，线粒体中活性氧的水平是一个关键的信号过程。,Chinese 关闭炎症细胞过程。另一项研究发现，巨噬细胞——巨噬细胞是一种重要的免疫细胞,Chinese 在愈合过程中起作用。所以如果你割伤了自己，你的身体会向那个方向发送炎症反应，并派遣免疫细胞到那里。,Chinese 试图修复你的皮肤。而巨噬细胞在这种修复过程中起着重要作用。一组研究人员试图弄清楚,Chinese 巨噬细胞是如何知道在伤口愈合的不同阶段之间切换的，因为巨噬细胞在不同阶段会执行不同的功能。,Chinese 在伤口愈合的不同阶段中。他们所有研究的结论都是：关键在于线粒体。,Chinese 线粒体正在发送关键信号，改变巨噬细胞的状态，从而诱导伤口愈合的不同阶段。,Chinese 所以我刚刚谈到了神经递质、激素、表观遗传表达、炎症。对于任何熟悉心理健康领域的人来说，,Chinese 他们知道这些是研究人员几十年来一直在努力解决的一些关键变量。,Chinese 这些是如何相互关联的？我们知道，所有这些方面在有精神障碍的人身上都可能被扰乱。,Chinese 我们的领域一直在努力理解，但它们是如何联系在一起的？我们如何理解这种颠覆？我相信一旦你明白,Chinese 线粒体科学实际上可以将心理疾病难题的所有点连接起来。安德鲁·胡伯曼：我想稍作休息,Chinese 并感谢我们的赞助商 InsideTracker。InsideTracker 是一个个性化营养平台，通过分析您的血液和 DNA 数据为您提供服务。,Chinese 帮助你更好地了解自己的身体，并帮助你实现健康目标。我一直相信定期进行血液检查，原因很简单：许多影响因素,Chinese 你当前和长期的健康状况只能通过高质量的血液检测来分析。然而，许多现有的血液和DNA检测存在的问题是，你只会得到一些数据反馈。,Chinese 关于代谢因素、脂类和激素等等。但是你不知道如何处理这些数据。InsideTracker 解决了这个问题，并让你很容易理解。,Chinese 你可能想要采取哪些营养、行为，甚至是补充剂方面的干预措施,Chinese 调整那些影响你即时和长期健康的代谢因子、激素、脂类及其他相关指标的数值，使其进入适当的范围。,Chinese 并且确实对你来说是最优的。如果你想尝试 InsideTracker，可以访问 insidetracker.com/huberman，享受终极方案立减 200 美元或全站 34% 的折扣。,Chinese 作为黑色星期五的特别优惠，从现在起一直持续到十一月底。再次提醒，网址是 insidetracker.com/huberman，结账时请使用优惠码 Huberman。,Chinese 这些线粒体真是非常有趣的小型亚细胞结构。我来自一个人们经常分成不同阵营的领域。,Chinese 分为归纳派和细分派。而我介于两者之间。对于那些不知道的人来说，归纳派是喜欢把事情变得非常简单的人——,Chinese 不超过三个功能的列表，或将大脑区域划分为不超过三类。分裂者是喜欢将事物细分为大量细节的人。,Chinese 科学家们为了能用自己的名字命名事物而倾向于将事物细分，这有其历史原因，因为——克里斯·帕尔默：[笑] 安德鲁·胡伯曼：这样就有更多的领域。,Chinese 如果你是分开而不是合并的话，可能会绕远一些。但我们这里两者都没有做。我听到的是，线粒体，此外,Chinese 除了作为细胞中重要的能量产生和输出来源——当然，它们确实如此——它们可能还有其他作用。,Chinese 也许有一天，我们现在称为线粒体的东西实际上会被分为两种或三种不同的小型亚细胞结构或细胞器。里面可能还有一些小部分。,Chinese 那些控制基因表达和其中一些控制神经递质生成的小部分。但至少目前，这个名字叫做线粒体。顺便说一句，感谢你的说明。,Chinese 他们还做的一些其他事情，因为在科学教育领域，人们常常会认为，好的，能源生产。,Chinese 会有一张线粒体展示肌肉的图片或漫画。人们会说，好的，能量，线粒体，强大的线粒体。,Chinese 然后他们就会觉得，哦，他们只是细胞里那种有点像笨蛋运动员的部分，他们没在做什么复杂的事情。而你刚才列举的所有内容都是他们,Chinese 在细胞内正在进行许多复杂精细的活动。所以我认为事物被卡通化和讨论的方式实际上会产生影响——而且不仅仅是对公众而言，,Chinese 但在医学领域和科学领域也是如此。不管怎样，那更多是科学社会学。不过现在大家都很清楚，线粒体正在执行大量非常重要的,Chinese 以一种非常有规律的方式进行的事情，让我们来谈谈线粒体自噬。几年前，因为有一项诺贝尔奖颁发给了自噬——有时也被称为自噬作用。,Chinese 看，各位，这两种说法都可以。更重要的是人们能明白它的意思，希望大家知道，它指的是吞噬自身死亡或受损的细胞。,Chinese 这种自噬的概念，即细胞在一个系统内被吞噬——无论是神经系统还是其他系统——,Chinese 是有意或无意地吞噬线粒体，据推测是为了用更新、更健康的线粒体来替换它们。,Chinese 对吗？克里斯·帕尔默：是的。所以在很多方面，线粒体自噬是自噬的一种子类型。但它有自己的名字，因为它,Chinese 是特异于线粒体的。与更广义的自噬相比，线粒体自噬确实存在一些独特的调控因子。,Chinese 线粒体实际上在自噬过程中本身也起着作用。这是有道理的，因为其中一个——所以从整体来看,Chinese 自噬会在禁食状态或模拟禁食状态下被激活。所以当你的身体感受到没有足够的食物时，,Chinese 它实际上会蹲下来，并以这种谨慎的方式开始回收死亡的旧部件,Chinese 有序地进行。它们被送到溶酶体，在那里被降解。然后这些降解产物,Chinese 被用来提供能量或用于构建新物质。自噬过程始终以较低水平进行，但你可以真正大幅激活这一过程。,Chinese 通过禁食、限制热量、模拟禁食饮食以及其他方法。这就是为什么禁食和限制热量,Chinese 现在在医学领域是非常热门的话题。这是因为它们已被证明能够延长寿命。我们认为这很可能是通过那个过程实现的。,Chinese 你正在刺激身体，在资源分配方面变得更加精瘦和节约。,Chinese 而且身体不仅仅会摧毁最健康的组织以及那些老化和死亡的东西。它有一些过程能够识别出老化和有缺陷的部分。,Chinese 先是那些部分。它们最先离开。这就是整个过程的美妙之处。这也是为什么禁食如此重要。,Chinese 因此我们知道线粒体自噬起着非常重要的作用，因为——有一个术语叫做线粒体功能障碍，,Chinese 有些研究人员实际上希望摆脱并远离这一点，因为正如你刚才所说，线粒体有许多不同的功能。甚至在同一个细胞内，不同的线粒体也各不相同。,Chinese 很可能专注于不同的任务。而且来自不同细胞的线粒体有时在做非常不同的事情，,Chinese 并不是所有的线粒体都能产生皮质醇。只有在那些相关基因被激活的特定细胞中才会发生这种情况。,Chinese 并不是所有的线粒体都会产生皮质醇。比如，只有你肾上腺中的线粒体才会产生皮质醇。,Chinese 但是有一个术语叫做“线粒体功能障碍”。几十年来，人们早已知道，线粒体功能障碍与一切都有关系。,Chinese 这本质上是困扰我们的原因。因此，在20世纪50年代，我们有一个关于衰老的理论，是基于活性氧物种的。,Chinese 这就是所有炎症对你有害的说法的来源。安德鲁·胡伯曼：还有所有关于抗氧化剂的喧嚣——克里斯·帕尔默：是的。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：就像在90年代，人们会说它含有抗氧化剂。并不是说抗氧化剂不好，但它们绝对不是健康的全部。,Chinese 克里斯·帕尔默：不是的。但这项研究正是由此而来的，研究人员正在逐步缩小范围，发现这些活性氧物种非常非常,Chinese 与所有与衰老相关的疾病和不良健康结果都有相关性。事实证明，它们之间也有非常非常高的相关性。,Chinese 有趣的是，所有慢性精神障碍都是如此。因此，研究人员使用了抗氧化剂来看看，嗯，也许我们能阻止，,Chinese 如果我们能以某种方式驯服这些活性氧物种，我们的健康状况就会改善。但这似乎并不起作用。到了20世纪70年代，我们对线粒体的理解,Chinese 它们在活性氧物质生成中的作用被扩展了。这导致了线粒体衰老理论的提出。因此在20世纪70年代，我们有了这个线粒体衰老理论。,Chinese 主要且完全基于活性氧（ROS）。快进到几十年后，这一观点被证伪了，因为我们现在活性,Chinese 氧物种并不全是有害的。它们实际上起着信号传导的作用。它们是人体和细胞功能的正常组成部分。,Chinese 所以它们并不全是坏的。但我们仍然知道高水平的活性氧对你有害。快进到就在，我想，也许是去年的时候，,Chinese 随着线粒体在各种不同方面作用的扩展，David Sinclair 发表了一篇论文,Chinese 在我记得的某本Cell期刊上，有人说，哦，线粒体实际上是我们所知关于衰老的一切的统一纽带。,Chinese 线粒体是原因——或者说是有缺陷的线粒体，或有缺陷的线粒体功能，线粒体功能障碍。,Chinese 可能是衰老及所有与衰老相关疾病的统一原因。因此，线粒体自噬正试图解决所有这些问题。,Chinese 它试图表达的是，好的，这很糟糕。我们不希望有有缺陷的线粒体，我们该如何清除老化或有缺陷的线粒体，并用新的线粒体替换它们。,Chinese 我认为我们目前拥有的最强有力的信号和工具，其实与饮食有关。,Chinese 这是热量限制。这是在各种动物物种中预防衰老最古老、最真实、也最被证实的方法。,Chinese 禁食和间歇性禁食。而且，你只能坚持做这些事情一段时间。然后，模拟禁食的饮食也可以,Chinese 刺激这个线粒体自噬的过程。安德鲁·胡伯曼：在我们讨论线粒体生物生成之前，如果——,Chinese 我当然接受线粒体在身体健康和心理健康中极其重要的观点。,Chinese 对我来说，基于你所说的，无论是在这里还是其他地方等等，这在此时是一个直接的结论。,Chinese 如果各种饮食，包括生酮饮食、禁食、减少糖分摄入等，可以帮助线粒体功能和线粒体自噬——,Chinese 这至少是饮食能够积极影响心理健康和身体健康的杠杆之一，我们能否得出结论认为这里有一些特别之处,Chinese 关于大脑中的低血糖呢？所有这些事情的共同途径——禁食、生酮——,Chinese 对有些人来说，也许他们——也许有些人的胰岛素管理很好，所以只要去除甜食、精制糖，,Chinese 大幅降低他们的血糖水平。他们不需要采用生酮饮食来缓解轻度抑郁或类似的问题。,Chinese 这里的共同主题似乎是大脑中的葡萄糖水平需要降低，这让我感到惊讶。,Chinese 因为神经元喜欢葡萄糖。有一些非常好的研究。我最近能想到的一项发表在《Neuron》上的研究，如果你只是,Chinese 看看一个神经元的调谐性，即大脑中的一个神经元在多大程度上以某种方式代表环境中的某个视觉图像——在这里，我们可以泛化地说，,Chinese 更多的动作电位，更多来自神经元的电信号，通常与更高保真度的表征相关。这有点像每当有人说“喊叫”的时候，,Chinese 然后有人喊道，神经元就是响应指令的那个。而这些神经元，当有高葡萄糖时，它们就是忠实的代表。,Chinese 关于外面世界的情况。但是当你让动物禁食时，它们就不再那么忠实地代表外面的世界了。,Chinese 然而，当我进行间歇性禁食时，而且我采用的是一种经过调整的方式，我的思维清晰度远远好于我吃了一大碗意大利面的情况——,Chinese 可能还与血清素和色氨酸有关。所以我认为，对于一般的听众来说，我得想象，这一定会有点让人困惑。,Chinese 我们听说神经元喜欢葡萄糖。它们以葡萄糖为生。而现在，我们却在说，让我们剥夺它们一些葡萄糖。或者说，让我们把葡萄糖水平降下来。,Chinese 或者我们把大脑的能量来源从葡萄糖换成酮体。现在，大脑真的能按它应有的方式运作了。,Chinese 这就引出了一个有点像“故事解释”的问题：为什么神经元如此喜欢葡萄糖，但如果周围有太多葡萄糖，,Chinese 他们会生病吗？当然，对于任何“为什么会这样”的故事，就像我常说的，设计阶段并没有征求我的意见。,Chinese 我猜你在设计阶段也没有被咨询——克里斯·帕尔默：没有。安德鲁·胡伯曼：如果我们中有人说被咨询过，,Chinese 那么我们很可能就是需要评估的病人。所以我认为这是有一个名称的。这是妄想——克里斯·帕尔默：是的。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：——对吧？好的。我第一次对自己做出的临床评估就被否定了。那么我该如何理解这一点呢？你已经让我相信线粒体了——,Chinese 不是说我需要被说服。但这是个简单的“是，没错，绝对是”。饮食会影响心理健康和身体健康这个观点——是的，绝对如此——,Chinese 通过线粒体——至少在某种程度上，是的，很好。但神经元又非常喜欢葡萄糖。那么这是怎么回事呢？,Chinese 或者你认为发生了什么？克里斯·帕尔默：我并不相信葡萄糖才是真正的原因。,Chinese 葡萄糖实际上可能是一种症状。我们知道大脑的某些部分——最近刚刚有几项研究发表。,Chinese 在过去几周里，我认为，有研究记录显示下丘脑中的星形胶质细胞实际上在全身的葡萄糖调节中起着关键作用。,Chinese 而且这似乎是一个代谢作用，在我看来，这意味着那些星形胶质细胞中的线粒体,Chinese 可能起着关键作用，因为我们知道线粒体在感知葡萄糖水平方面起着关键作用。它们在胰岛素的释放中也起着关键作用。,Chinese 来自胰腺。但大脑中的线粒体也在平衡中发挥作用,Chinese 有多少葡萄糖存在。因此这是一个难以回答的问题，因为我认为在某些情况下，高葡萄糖水平实际上是一种症状。,Chinese 身体或大脑某处存在代谢功能障碍。当我思考这意味着什么时，在我看来，目前大多数证据,Chinese 指向身体或大脑某处的线粒体功能障碍。这是该失调最可能的原因。,Chinese 葡萄糖水平。但是我们知道，如果你摄入大量的垃圾食品、糖和其他东西，,Chinese 你可能会出现血糖水平失调的问题。不过，难题在于，这并不是一种普遍的反应。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：那普通人呢？我其实从来不是很喜欢垃圾食品。也许小时候，我记得喜欢吃糖果。但很长一段时间里，我午餐都是吃三明治的人。,Chinese 当我把它换成沙拉，也许再配上一小块肉或者类似的东西时，我白天感觉好多了，也更加清醒。,Chinese 但我确实吃碳水化合物。我通常在晚上吃淀粉类食物。不过我一天中的某个时间通常会进行非常高强度的训练。,Chinese 所以我想我有一些糖原需要重新储存。好的。这就是我。我之所以提到这个，是因为我现在不处于酮症状态。,Chinese 据我所知，我没有——除非你带来了试纸，否则我今天还没有做血糖测试。那么，对于一个典型的人来说……,Chinese 一个杂食者吃一些米饭、一些意大利面、意大利面沙拉，这些人吃的不是大量垃圾食品。,Chinese 吃了很多糖，但血糖却处于中等范围？你觉得——这里可以大胆猜测一下——你觉得这些人可能会感觉好很多吗——,Chinese 或者说，如果他们的血糖状态更低一些——哪怕只是一点点——他们的情况会不会更好？我之所以这样问，是因为我认为这里有,Chinese 有很多人患有严重的抑郁症。但也有很多人经常情绪低落，感觉不太好。,Chinese 亚临床抑郁。克里斯·帕尔默：是的，我会称之为倦怠。安德鲁·胡伯曼：是啊，或者有些日子感觉很好，然后有些日子却因为某些原因感觉很糟糕。,Chinese 他们不明白。克里斯·帕尔默：是的。安德鲁·胡伯曼：而那些案例就不那么戏剧性了。不过我必须假设，那种描述会……,Chinese 影响到很大一部分普通大众。克里斯·帕尔默：所以我自己划分这个领域的方式——我现在可能说得太书呆子气了。,Chinese 但我会把这个领域分为两个部分——一个是实际的根本原因，另一个是有效的治疗方法。,Chinese 我确实把它们看作是两回事。仅仅因为生酮饮食是一种有效的治疗方法，并不意味着它就是问题的原因。,Chinese 正在摄入碳水化合物。我认为这是一个非常重要的区别。很多人对此并不认同。,Chinese 毫无疑问。大家都听说过有人说，糖是导致你所有疾病的原因。或者说，碳水化合物是导致你所有疾病的原因。,Chinese 如果每个人都采用低碳水饮食或生酮饮食——然后他们就认为，糖一定是罪魁祸首。我并不认为这件事是如此非黑即白。,Chinese 热量限制、生酮饮食、碳水化合物限制正在引发大脑和身体的代谢变化。,Chinese 无论这个人吃什么，他们都会引发对大脑健康非常有益的代谢变化。,Chinese 让我给你举一个非常明确的例子。然后我可以再谈谈你提到的更广泛的话题，也就是关于普通大众的情况。,Chinese 一个简单的例子，说明生酮饮食对并未摄入不良饮食的人来说也是一种有效的干预方法，就是患有癫痫的婴儿。,Chinese 有许多婴儿患有无法控制的癫痫发作。他们正在喝母乳。据我们所知，这,Chinese 是婴儿可以摄取的最主要、最有益的食物来源。现在，有些人可能会说，也许母亲是——,Chinese 随便吧，我不信那个。事实上，母亲的母乳才是那个婴儿最理想的食物来源。,Chinese 然而那个婴儿仍然在抽搐。如果我们让那个婴儿采用生酮饮食，很多婴儿的癫痫发作会停止。,Chinese 这并不意味着婴儿癫痫的原因是饮食不良。但这意味着饮食干预,Chinese 可以改变大脑代谢并改善该人的症状。所以，回到你关于成年人的更广泛问题，,Chinese 现代来说，真正的答案是——伦敦刚刚举办了一场会议，好像是皇家肥胖医学学院之类的。,Chinese 那不是名字。但大致是那个意思。那次会议邀请了肥胖医学领域最杰出的人才，其结论是，,Chinese 那次会议的总体结论是我们不知道肥胖的成因。我们必须认真面对这一点，这非常重要。,Chinese 我们不知道肥胖的原因。安德鲁·胡伯曼：他们不认为超过每日新陈代谢需求的过量摄入热量会导致肥胖吗？,Chinese 克里斯·帕尔默：有些人会这样争辩。所以有些人会说，是的，这一切都是能量平衡的问题。但为什么我们会有肥胖流行病呢？,Chinese 安德鲁·胡伯曼：哦，这就是价值无数美元的问题了。克里斯·帕尔默：是的，有些人会说，这都是垃圾食品的原因。,Chinese 但我们在1970年代就有垃圾食品了。我小时候就是喝Kool-Aid，吃Twinkies、King Dons和HoHos长大的，还有——,Chinese [笑] 安德鲁·胡伯曼：我现在正在重看《广告狂人》这部剧。我很喜欢这部剧，所以又在重看。而且我碰巧认识一个在这部剧里工作过的人。,Chinese 他们为道具、服装、所有一切都做了研究，甚至包括饮食。如果你看看他们的饮食，其实很糟糕。主要是——是的，有很多,Chinese 大量饮酒和吸烟。但饮食非常糟糕。都是预包装食品，是冷冻晚餐。,Chinese 那在七十年代和八十年代真正变得突出。但即使在五十年代，甚至根据我所读到的，三十年代和四十年代，人们也没有,Chinese 吃草饲肉和巴西坚果，旁边配一点西兰花苔。这并不是典型的饮食摄入。,Chinese 所以外面有什么东西——或者也许有多种东西——在促使肥胖增加。克里斯·帕尔默：归根结底，我相信——,Chinese 有些人会称这为推测。但我实际上认为我们有大量的证据不断指向这个方向。我相信线粒体是关键。,Chinese 导致肥胖流行的原因，是我们的环境中存在某些因素。这些因素可能包括我们的食物、环境毒素、压力,Chinese 水平、睡眠不好、没有得到足够的阳光、无论你想猜测什么、以上所有、所有这些事情,Chinese 已知会损害线粒体功能。如果你大脑中调节新陈代谢和饮食行为的部分在代谢上不健康，,Chinese 这意味着他们不会阻止你吃东西。或者，这意味着你的新陈代谢不会应对十个甜甜圈的挑战。,Chinese 因为有些人可以吃10个甜甜圈，还能保持瘦和健康。安德鲁·胡伯曼：我完全同意。不过，我只想说,Chinese 在我看来，与我成长的年代相比——当然，我没有查过具体的数据——现在这样的人越来越少了。就像我小时候，班上也就一两个这样的孩子。,Chinese 有些人非常超重。还有一些人只是轻度超重。但大多数人都是健康体重。如今，这种情况已经发生了巨大变化。,Chinese 景观在另一个方向上发生了巨大变化。我很少遇到那种什么都能吃的人。,Chinese 我认识一个人，他实际上是斯坦福大学的员工。他在我们斯坦福的媒体团队工作。这个人，每次我带他去吃午饭的时候——他已经七十出头了，但他的食量很大。,Chinese 他非常瘦。他偶尔锻炼一下。但他就是那种可以不停吃、吃、吃，却依然瘦而有活力的人，而且他——,Chinese 这太疯狂了。而且他是一顿昂贵的午餐。克里斯·帕尔默：（笑）安德鲁·胡伯曼：但那样的人似乎很少见。,Chinese 甚至连那些孩子现在似乎也很少见了。克里斯·帕尔默：他们变得越来越稀少了。这让我认为可能是子宫环境中的表观遗传因素导致的。,Chinese 因此孩子们实际上天生就容易肥胖。安德鲁·胡伯曼：那我想就此问你一下，因为我本来打算稍后再问这个问题。,Chinese 但我现在要打断你一下，以便捕捉这个时刻。我的理解是——嗯，众所周知，我们会遗传DNA。,Chinese 我们从父母双方获得基因，并且这些基因会混合。尽管哈佛大学Catherine Dulac实验室以及其他研究者提供了令人难以置信的数据，显示我们实际上,Chinese 我们大脑的某些区域完全由来自母亲或父亲DNA的神经元组成，这取决于具体的大脑区域。,Chinese 这是一个惊人的发现。但它是准确的。而且实际上，在疾病遗传性等方面，这一点早已为人所知。,Chinese 母系DNA，来自妈妈的DNA，我们从母亲那里继承的基因——这绝不是要责怪母亲。据我了解，线粒体DNA,Chinese 是的，精神科医生以指责母亲而闻名。也有人可能会说，我是在试图重演那一套，再次把责任归咎于母亲。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：数据就是数据。我并不是在指责母亲。母亲在一切中都扮演着至关重要的角色。但如果线粒体确实……,Chinese 这一切的关键在于母系DNA决定了线粒体DNA，我认为这是一个重要的研究方向。克里斯·帕尔默：这是一个重要的问题。,Chinese 答案是明确的，不是这样的。事情不是那样运作的。安德鲁·胡伯曼：那么，那些曾经主张这一点的人就得到了证实。,Chinese 克里斯·帕尔默：让我来解释一下。线粒体本身有36个基因，其中13个基因编码线粒体的一些机器结构。,Chinese 用于制造ATP。而另外36种则在表观遗传调控、全身代谢以及其他方面发挥作用。,Chinese 所以这就是你从你妈妈那里继承的东西。主要是线粒体和那36个基因。但构成线粒体的大多数蛋白质，,Chinese 实际上，我认为组成线粒体的1300多个基因是由核DNA编码的。因此，你会从父母双方各继承一份。,Chinese 还有你的父亲。所以大多数有线粒体缺陷或罕见线粒体疾病的人实际上,Chinese 可能会从母亲或父亲那里遗传这些缺陷，因为这可能是编码线粒体组成蛋白质的核基因中的缺陷所致。,Chinese 当我谈到线粒体功能障碍是精神疾病、代谢性疾病的主要驱动因素时，更大的问题是——,Chinese 人们并不是从母亲那里遗传了有缺陷的线粒体，然后这就毁了他们的一生。,Chinese 其实事情并不是那样运作的。这个理论美妙之处在于它将所有的风险因素联系在一起。,Chinese 我们已经知道这些因素不仅在心理健康中起作用，也影响代谢健康。睡眠紊乱会损害线粒体和线粒体功能。,Chinese 功能。压力、高水平的压力和创伤会损害线粒体功能。药物和酒精使用，酒精、烟草绝对会——,Chinese 就烟雾而言——尤其是大麻中的THC——都会损害线粒体功能。安德鲁·胡伯曼：是THC本身还是烟雾？,Chinese 克里斯·帕尔默：THC是直接作用的。这些研究已经做过了。所以线粒体实际上在其上有CB1受体。,Chinese 而且有多位研究人员，实际上有几项发表在《自然》杂志的研究记录了这一点，即线粒体CB1受体是主要的——,Chinese 关于大麻对人类行为和影响的主要影响点之一。因为当他们在动物模型中去除CB1受体时，,Chinese 这些变化并不会发生。所以CB1受体——我们有一些关于青少年的大型研究,Chinese 大量使用大麻的人。而线粒体中CB1受体数量最多的区域，正是他们大脑中的一些区域,Chinese 这些实际上与正常健康对照组相比已经萎缩或缩小了。这意味着他们的大脑组织正在过早老化。,Chinese 它正在过早萎缩。但线粒体上的CB1受体似乎也在记忆障碍中起着作用，,Chinese 可以由THC诱发。它们还在缺乏动力、行为性无动机状态中起作用。,Chinese 来自四氢大麻酚。现在，再说一次，对于那些想要放松的人来说，这正是他们所追求的。他们不想记住任何事情。,Chinese 他们不想思考。他们想放空自己。他们想放松。那很好。,Chinese 但重要的是，他们要知道他们实际上正在伤害自己脑细胞中的线粒体。而且，尽管总是有机会,Chinese 修复线粒体并且总有机会刺激线粒体生物生成，所以你可以恢复它，但如果你一直长期这样做，,Chinese 你可能并没有帮助你的整体心理或代谢健康。安德鲁·胡伯曼：是的，我很高兴你提到了THC。我们做过一期关于大麻的节目。,Chinese 我们也做过一期关于酒精的——可能因此失去了一些朋友。当你看数据时，非常清楚。我并不是在争论人们不喜欢,Chinese 这些化合物在他们服用时的作用。但对我来说，至少根据数据，很明显，无论人们,Chinese 我读到关于红酒的内容，说不喝任何酒精饮品会比喝酒更健康，而且人们在饮酒对健康产生负面影响之前的酒精摄入阈值也有相关研究。,Chinese 大约是一周一到两次。还有THC，因为现在很多产品中THC的浓度非常高——无论是通过电子烟、吸烟THC，甚至是食用型产品——,Chinese 这可能会带来问题。你提到了青少年的易感性、大脑萎缩、精神病等情况。无论如何，因为你提到了酒精……,Chinese 因为它是一种常用的物质，我听你做过一个演讲——我想我没记错——在那个演讲中你说酒精会干扰,Chinese 大脑利用各种燃料的方式，可能会干扰一个人对酒精的反应，使饮酒者觉得酒精更有奖赏性。,Chinese 所以饮酒会让酒精对饮酒者的大脑更有奖赏性，但它也可能改变葡萄糖代谢，,Chinese "基本上，酒精对我们的大脑没有好处。我理解得对吗？ 克里斯·帕尔默：你理解得对。",Chinese 安德鲁·胡伯曼：好的。如果你让一个酗酒者，或者只是每周喝两到四晚酒的人，发生了什么情况,Chinese 饮料，我认为这在外面很常见，然后你让他们进行生酮饮食？这个实验有人做过吗？,Chinese 克里斯·帕尔默：那个实验已经做过了。安德鲁·胡伯曼：啊。克里斯·帕尔默：它是由一位名叫诺拉·沃尔科夫的女性领导的，她,Chinese 是世界上最顶尖的神经科学家和成瘾研究者之一。她是国家研究院的主任,Chinese 药物滥用。她一直在追踪酒精使用障碍患者（我将其简称为酗酒者）大脑中的代谢异常。,Chinese 因为大家都是这么称呼它的。所以多年来她一直在追踪这个线索。正如你所说，结果发现奖赏通路，,Chinese 特别是在酗酒者中，代谢受到了损害。而这种代谢损害，简而言之，就是他们从葡萄糖中获得的能量不足。,Chinese 有趣的是，当人们饮酒时，肝脏会将酒精转化为一种叫做乙酸盐的分子。乙酸盐会进入大脑，为脑细胞提供能量。,Chinese 特别是，其中一些奖赏通路的细胞比其他细胞受到的影响更大。因此，长期酗酒者会长期处于这种剥夺状态。,Chinese 这些细胞中的能量。因此，诺拉·沃尔科和美国国立卫生研究院的其他研究人员进行了一项研究，他们的目的是,Chinese 看看我们是否能够改变酗酒者的大脑代谢问题。这会影响酗酒的临床症状吗？,Chinese 那它会有作用吗？它在临床上是有用的。所以他们实际上进行了一项初步的随机试验。,Chinese 对照试验中，酗酒者被收治入脱毒病房。一半患者接受生酮饮食，另一半患者接受标准美式饮食。,Chinese 然后其他所有人都接受了相同的排毒方案。接受生酮饮食的患者在排毒过程中所需的苯二氮䓬类药物更少。,Chinese 尽管如此，他们的戒断症状较少，对酒精的渴求也较少。,Chinese 研究人员进行了脑部扫描，结果显示他们关注的这些关键区域的大脑代谢得到了改善。,Chinese 他们的大脑显示出神经炎症水平降低，这也是他们非常感兴趣的一个方面。,Chinese 所以那项研究告诉我们，尽管大多数人认为酗酒与饮食无关，,Chinese 酒精问题就是喝得太多。这是意志力的问题。或者说是某些人有成瘾性。他们有成瘾性人格。,Chinese 就是这么简单。你一出生就有上瘾型人格。这些人喜欢新奇，冲动行事。,Chinese 他们没有耐心，没有自律，无法维持任何有意义的体验。安德鲁·胡伯曼：或者童年创伤。,Chinese 克里斯·帕尔默：但那项研究强烈表明——当然，是的，也许我们还需要更大规模的对照试验。但这位是世界顶尖的神经科学家之一。,Chinese 谁在紧追这条线索。这是她的信念。这也是我的信念。那就是，如果我们能够纠正大脑的代谢缺陷,Chinese 通过戒除长期酗酒，我们也许能够帮助人们保持清醒，给他们一个重新开始的机会。,Chinese 或者给他们一个优势，或者拉一个我们可以用来帮助他们、为他们谋福利的杠杆。对于所有这些研究，有一个需要注意的地方。,Chinese 我真的很想强调这一点。所以现在，我肯定会收到所有生酮社区的仇恨邮件。安德鲁·胡伯曼：没关系。,Chinese 我很佩服你愿意谈论营养，因为每当有人谈论营养时，总会收到某些人的仇恨邮件。克里斯·帕尔默：所以所有这些都有一个警告。,Chinese 作为那些研究人员正在进行的研究的一部分，他们实际上想看看酒精含量会发生什么变化。,Chinese 如果动物在生酮饮食期间摄入酒精。所以他们还没有在人体上进行这项实验。,Chinese 这是一项相当容易进行的研究。所以我希望很快会有人做这项研究。但他们实际上是让一半的老鼠吃标准饮食，另一半吃生酮饮食。,Chinese 然后他们让这些老鼠接触到完全相同剂量的酒精。那些处于生酮饮食的老鼠，其血液酒精含量增加了五倍。,Chinese 五倍增长。安德鲁·胡伯曼：意思是，他们喝得更多了？还是——克里斯·帕尔默：不是。安德鲁·胡伯曼：——是代谢方式不同。克里斯·帕尔默：是代谢方式不同。,Chinese 这些老鼠都摄入了相同量的酒精。安德鲁·胡伯曼：所以对于那些实行生酮饮食的人来说，我在笑，但如果你不是酗酒者——请，,Chinese 酗酒者，请采取一些措施，因为这真的非常有害。但我想这是否意味着他们可以喝得更少，就能达到大多数人所追求的酒精效果？,Chinese 克里斯·帕尔默：便宜的约会。那就叫便宜的约会。你只需要半杯酒，而不是三杯。安德鲁·胡伯曼：我觉得生酮圈子会感谢,Chinese 除非他们以某种方式在酒精行业有利益相关，否则他们不会这样做。克里斯·帕尔默：我之所以这样说，是因为……,Chinese 需要提醒的是，如果有人正在与酗酒作斗争，并且觉得“嘿，我需要一个提升自己的方法，我需要一个可以依靠的杠杆，因为我真的很挣扎”，,Chinese 放弃这些东西对我来说很难。我发现自己总是会回去。如果你告诉我我的大脑代谢出了问题，而这可能有助于改善，那我完全支持。,Chinese 是的，这正是研究人员正在追求的目标。这也是我接下来要说的，但有一个前提——如果你在进行生酮饮食时复发，,Chinese 你最好不要喝你以为自己能喝的那么多酒。安德鲁·胡伯曼：那可能是致命的。克里斯·帕尔默：那可能是致命的。,Chinese 而且/或者这真的可能对你或他人——是的，致命的，因为不幸的是，很多时候当人们喝酒时，,Chinese 他们坐上驾驶座。他们认为自己可以安全地喝两杯酒。他们觉得，嗯，我可以出去吃晚饭，喝两杯葡萄酒，然后安全地开车回家。,Chinese 我了解我自己。如果你开始生酮饮食，请不要还像以前那样喝两杯后开车，因为这意味着你的血液酒精含量——,Chinese 如果它与我们在大鼠研究中发现的任何情况相符——你的血液酒精含量可能会比正常情况下高出五倍。,Chinese 这意味着你真的喝醉了，而且你很可能不适合开车。安德鲁·胡伯曼：空腹喝酒可能也是一样的道理，对吧？,Chinese 克里斯·帕尔默：是的。安德鲁·胡伯曼：嗯。现在，这是一个非常重要的观点。感谢你提出这个问题。我再次听到关于线粒体的说法，,Chinese 关于血糖，你提到了星形胶质细胞。对于你们当中还不了解的人来说，星形胶质细胞是一种非神经元细胞类型。,Chinese 在大脑中，有一种胶质细胞类型，我的博士后导师因推广现代胶质细胞科学而闻名，这其中包括星形胶质细胞。,Chinese 如果我不说它们被认为是大脑中将一切联系在一起的细胞，并且有点像被动的观察者，那我就失职了。,Chinese 但它们确实积极地做了许多事情。我认为现在人们认为星形胶质细胞至少和神经元一样重要。,Chinese 当然，在疾病方面，它们经常被认为与抵御疾病等有关。你告诉我的所有这些事实,Chinese 大脑能够调节身体内发生的各种事情，比如新陈代谢、器官健康、肥胖等等，对我这个神经科学家来说，,Chinese 这并不令人惊讶。所有这些都在强调下丘脑、下丘脑、下丘脑，因为你在这里告诉我，它在调节这些基础功能，比如新陈代谢。,Chinese 它调节着我们对事物的渴望程度。当然，下丘脑也参与了动机和渴望的调节。还有其他区域也参与其中——,Chinese 当然，大脑的其他区域也是如此。但我想应该有人已经或者应该有人绘制出了所有这些活动的受体分布图。,Chinese 在大脑中。我想这就引出了一个问题：当一个人进行生酮饮食、低血糖饮食或禁食时，,Chinese 有人观察到大脑的变化吗？有没有人在摄入不同饮食条件下对人类及其大脑进行神经影像学检查？,Chinese 当你进行神经影像学研究时，你可以测量很多不同的东西。例如，使用PET扫描时，你可以测量葡萄糖代谢。,Chinese 一位名叫斯蒂芬·库南（Stephen Cunnane）的研究人员正在对阿尔茨海默病患者以及人类阿尔茨海默病模型进行这方面的研究。,Chinese 这是因为我们知道——同样，阿尔茨海默病患者的一个常见发现就是这种葡萄糖低代谢。,Chinese 有些人将其归因于胰岛素信号传导受损。因此，有些人称其为三型糖尿病。归根结底，我认为最清楚的,Chinese 有许多研究支持这种说法。研究领域对于这是否是该疾病的主要驱动因素存在争议。,Chinese 我恰好认为确实如此。如果你问，为什么细胞无法从葡萄糖中获得足够的能量？你就必须关注线粒体。,Chinese 因为它们是用葡萄糖产生能量的。所以无论如何，你都必须以某种方式让线粒体参与这个过程。,Chinese 其他人会说，不，那只是导致阿尔茨海默病的某种原因的副作用。所以斯蒂芬·库南（Stephen Cunnane）做过一些研究，他甚至,Chinese 提供酮类补充剂。安德鲁·胡伯曼：这些是液体酮酯吗？克里斯·帕尔默：是的，酮酯或酮盐。实际上已经发现这些大脑代谢缺陷,Chinese 可以通过服用酮类补充剂来纠正，至少在短期内可以。安德鲁·胡伯曼：这是在什么样的人群中？,Chinese 也摄入一些碳水化合物吗？因为我得承认，我尝试过生酮饮食。我可能做错了。这是几年前的事了。,Chinese 然后是循环生酮饮食。但在过去一年左右的时间里，我开始使用液体酮酯。而且我每天也会吃一些碳水化合物，,Chinese 通常与我进行高强度锻炼的量成正比。对我来说，那些液体酮酯——,Chinese 至少在主观上——我感觉它们大大提高了我的能量水平和专注力。而且它们改善了我的睡眠。,Chinese 这是我对一些数据的主观观察和追踪。那么在这个例子中，你说的是人们服用酮酯还是酮体吗？,Chinese 在生酮饮食的背景下使用盐，还是在更典型饮食的背景下使用？克里斯·帕尔默：他两者都做过。,Chinese 所以他做过一些研究，参与者在饮食上没有做任何特别的调整，也就是说他们吃的就是平时正常吃的东西。,Chinese 吃，完全不生酮，给他们服用酮盐或酮酯，然后注意到新陈代谢中立即且直接的变化,Chinese 通过PET成像测量这些代谢受损的脑细胞。安德鲁·胡伯曼：顺便说一句，这里的PET不是家养宠物。,Chinese 对不起，我有——我们得只是——P-E-T，正电子发射断层扫描，不是宠物。虽然我相信肯定有人带着他们的狗、猫，或者其他什么宠物。,Chinese 或者你们的宠物袋鼠，无论你拥有的是什么，都可以采用生酮饮食。好的。克里斯·帕尔默：当然。,Chinese 所以他实际上已经更进一步了。他实际上在一家养老院做了一个初步试验，在这个试验中，他并没有让患者采用生酮饮食。,Chinese 他只是减少了早餐和午餐的碳水化合物摄入量。他们晚餐仍然和其他人一样。,Chinese 仅仅在早餐和午餐减少碳水化合物的摄入，就使部分受试者的认知能力以统计学上显著的方式得到了提升。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：哦，我很喜欢这个结果。对不起，我必须强调一下这一点。我非常相信应该在一天中特定的时间摄入碳水化合物，当……,Chinese 一个人需要减少专注和警觉，但仍然可以补充糖原。在一天中的大部分时间限制碳水化合物摄入，,Chinese 将液态酮体给予患有情绪障碍等问题的人，即使他们不愿意或无法坚持，也可能是有益的。,Chinese 根据我的推测和直觉，以及在临床上对病人进行过尝试后，我认为这似乎不起作用。这不是一回事。,Chinese 我之所以有信心这样说，主要原因是酮盐和酮酯已经上市十多年了。,Chinese 我们有成千上万的儿童和青少年正在遵循一种严格得近乎荒谬的生酮饮食来控制他们的癫痫。,Chinese 那些孩子很想停止生酮饮食。他们的父母也很希望他们能停止生酮饮食。安德鲁·胡伯曼：他们没有生日蛋糕，也没有冰淇淋。,Chinese 克里斯·帕尔默：没有任何一例报告显示，有儿童仅通过外源性酮体而不配合生酮饮食来控制癫痫发作。,Chinese 甚至有一些患有精神分裂症的人在生酮饮食下表现得非常好。他们曾尝试停止生酮饮食，使用,Chinese 外源性酮体。他们的症状又回来了。所以他们发现这并不有效。当然，这些只是轶事。,Chinese 我对原因的科学推测是，生酮饮食实际上并不一定与酮体本身有关。,Chinese 酮体只是那里的多方面故事之一。因此，当人们进行生酮饮食时，他们也在改善——他们在降低葡萄糖水平。,Chinese 他们正在改善胰岛素信号传导。他们正在增强线粒体的生物生成，特别是在肝脏中，因为线粒体实际上,Chinese 制造酮体。酮体就是在那里生成的。它们主要在肝脏线粒体中生成。所以当一个人处于禁食状态时,Chinese 或者在生酮饮食时，他们的肝脏线粒体会大幅增加，因为它们被召唤来行动。这就像是在说，嘿，身体进入了饥饿模式。,Chinese 开始工作。因此，线粒体——细胞感知到我们需要更多的线粒体来处理脂肪，将其转化为酮体，这样这些酮体才能被利用。,Chinese 进入大脑并为大脑提供能量，因为脂肪酸无法为大脑提供能量，只有酮体可以。,Chinese 所以，我的感觉是——还有肠道微生物群的变化，以及一切，包括激素的变化——所以如果你吃了很多甜甜圈,Chinese 喝下一瓶酮体后，甜甜圈会阻止你的身体降低血糖水平。,Chinese 你仍然会因为吃甜甜圈而有高血糖水平。你很可能仍然会有胰岛素信号受损的问题。,Chinese 你可能仍然会因为那种食物的炎症作用而出现一些炎症。,Chinese 所以仅仅饮用酮体本身是不够的。我认为对于代谢健康的人来说，我会,Chinese 把你也包括在内，我认为酮体确实可以发挥非常有益的作用，这一点毫无疑问。我认为外源性酮体实际上可能……,Chinese 在临床应用中已被证明对那些可能无法严格遵循生酮饮食、但可以实行低碳水饮食的患者具有价值。,Chinese 鉴于目前关于酒精使用障碍的研究进展，我可以想象这样一种情况——这里有一个价值百万美元的建议，献给任何人,Chinese 如果这真的成真了，有人会想出去弄到这个。我可以想象一种情景，我们用外源性酮体来帮助酗酒者。,Chinese 每当他们强烈渴望饮酒时，就会喝酮类物质来代替。安德鲁·胡伯曼：这种东西尝起来有点像酒精。,Chinese 酮酯的话，我服用时是直接喝的。有时候我会把它们加到苏打水里。正如我提到过的，我并不是很喜欢喝酒。,Chinese 我偶尔会喝一杯酒，但我从来没有渴望过它。我只是偶尔喝一次——我想2020年是我上一次喝酒的时候。,Chinese 很明显，我不是一个很好的代表性例子。但对我来说，酮类的味道很好。而且它们显然不会让你喝醉。,Chinese 它们确实似乎能很快激发我的警觉性。据我了解，它们是大脑偏好的能量来源。,Chinese 来源。也就是说，当有多种燃料可供选择时，它们将是大脑首先使用的燃料。,Chinese 如果我的血液中有葡萄糖，同时有循环的液体酮体，酮体会被优先使用吗？这是正确的吗？,Chinese 克里斯·帕尔默：我认为这是一个复杂的问题。我们的一些研究表明，大脑中有一些区域或脑细胞需要葡萄糖，无法使用,Chinese 酮体。因此，据我们所知，大脑不可能百分之百依靠酮体供能，所以有些区域是需要葡萄糖的。,Chinese 这很可能就是我们有糖异生作用的原因，以保证身体和大脑无论如何都能继续运作。但当酮体可用，尤其是酮体水平较高时，,Chinese 我认为，酮体并不是首选的燃料来源，而葡萄糖被搁置一旁。,Chinese 但我对此的看法是，你拥有一系列代谢健康状况不同的细胞。,Chinese 其中一些细胞将会非常健康，拥有适当且丰富的线粒体。,Chinese 那些细胞很可能会继续使用葡萄糖作为能量来源。但如果有酮体存在，它们当然也会利用酮体。,Chinese 为什么不呢？但真正的利润在于代谢受损的组织，无论是脑细胞还是其他组织——,Chinese 我们正在谈论大脑。所以如果你的大脑细胞在代谢上受损——因为这种情况并不是普遍存在的。就像阿尔茨海默症的脑部扫描一样，,Chinese 有些特定区域的代谢受损比其他区域更严重。这就是为什么我们会在大脑的特定部位看到萎缩的模式。,Chinese 这些区域。那是因为这些区域在代谢上由于某种原因功能失调。我们可以进一步探讨这可能的原因。,Chinese 但我的感觉是，如果你有一个新陈代谢受损的细胞，那细胞正在发出求救信号。那个细胞在向身体请求资源，比如“喂养我”。,Chinese 给我点东西。如果它不能有效利用葡萄糖，它就会吸收那些酮体，然后开始全力运转，或者至少更接近全力运转。,Chinese 这个过程非常关键，因为这意味着如果那个细胞几乎没有获得,Chinese 如果只满足其实际ATP需求的60%，这意味着它没有足够的能量用于维持和修复功能。,Chinese 一旦你给那个电池充满百分之百的能量，或者接近这个数值，即使你只充到它理想能量量的90%，,Chinese 它可以开始自我修复。这就是人体和生物体的奇妙之处，他们,Chinese 有一个他们将要做的优先事项清单。如果那个细胞感知到有缺陷的分子，,Chinese 这个细胞中有需要被替换的有缺陷蛋白质，一旦获得足够的能量，它就会开始自我修复并进行这些工作。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：这很有道理。感谢你的澄清。我想谈谈阿尔茨海默病和与年龄相关的认知衰退。,Chinese 我知道有很多人因为显而易见的原因，非常害怕失去记忆。记忆设定了背景，等等。,Chinese 许多人有患有阿尔茨海默病或其他形式痴呆症的亲属。我听说生酮饮食和类似的饮食……,Chinese 它对于帮助缓解阿尔茨海默症和与年龄相关的认知衰退的一些症状可能非常有效。,Chinese 事实上，我甚至有一位朋友（我不会透露他所在的机构），他是心脏病学系的主任，他联系了我——在所有人中偏偏找我——问我是否知道有哪些相关的研究。,Chinese 或者我是否知道有谁因为生酮饮食而在阿尔茨海默症方面受益。我心想，你为什么不去问问你的同事呢？,Chinese 在神经学方面吗？但他的回答非常有趣。他说市面上有很多面向大众的书籍。关于这个话题，网上也有很多讨论。,Chinese 关于这个有很多说法，也有一些动物实验。同样，这些都是他的话。几乎没有，或者说根本没有，受控的临床试验。,Chinese 探讨生酮饮食在治疗或逆转阿尔茨海默病及与年龄相关的认知衰退中的作用。,Chinese 我希望那句话是不正确的，或者很快就会变得不正确——因为那些试验还在进行中——但他说，是的，这些人最受欢迎，因为他们告诉了我们。,Chinese 关于处于酮症状态对阿尔茨海默病的重要作用和积极作用，不知为何，他们就是不愿意进行临床试验。,Chinese 这让社区感到很沮丧。所以这是一位受过良好教育、成就斐然的人，是一名心脏科医生，而不是,Chinese 与大脑有关的其他事情。但那背后的故事是什么？天哪，为什么没有临床试验？,Chinese 关于生酮饮食和阿尔茨海默病？我并不指望你为这个事实负责。但天哪，我觉得这应该会,Chinese 这对NIH来说应该是显而易见的事情。我在评审组，但不是评审这类实验。为什么资金没有因为所有这些而大量涌入这个领域呢？,Chinese 人们所说的轶事证据？克里斯·帕尔默：我们有几项小型的初步临床试验。,Chinese 最好的那项是一项随机对照试验。我记得它只包括了26名受试者，类似这样的数字，被随机分配到12周的低脂饮食组，之后有10周的清洗期。,Chinese 12周的生酮饮食。一些参与者先进行生酮饮食，然后进行低脂饮食。其他参与者则先进行低脂饮食，然后进行生酮饮食。,Chinese 那项试验实际上发现，当患者处于酮症状态时，他们具有统计学上的显著差异,Chinese 日常生活活动和生活质量有所改善。他们的认知功能也确实有所提升。,Chinese 但这种改善没有达到统计学显著性。我们还有其他试验。,Chinese 我们有几种动物模型显示，在阿尔茨海默症模型中，生酮饮食可以改善阿尔茨海默症的生物标志物。,Chinese 因此，它可以减少斑块和缠结，甚至能够改善动物模型中的认知障碍。我们还有其他几个小型试点项目,Chinese 在人类中进行的生酮饮食试验显示，与低脂饮食或美国心脏协会推荐的饮食相比，生酮饮食能改善生物标志物。,Chinese 饮食。所以我们已经有这些了。我想我可以坦率地分享的最大挑战之一是——,Chinese 而且我是一个对这项研究非常有热情的人。我相信它有很大的潜力。但是约翰斯·霍普金斯的研究人员尝试了,Chinese 正是要做这样的研究，阿尔茨海默病患者的生酮饮食与，我认为，,Chinese 美国老龄化学会——或者类似的机构——的饮食，是一种受控饮食。安德鲁·胡伯曼：这其中大概包含淀粉类食物。,Chinese 克里斯·帕尔默：是的。安德鲁·胡伯曼：我认为那是关键变量。克里斯·帕尔默：可能有很多——是的，很多——安德鲁·胡伯曼：还有一些土豆——克里斯·帕尔默：全谷物，很多全谷物。安德鲁·胡伯曼：是的，一些土豆。,Chinese 克里斯·帕尔默：我记得他们花了三年多的时间，筛选了1300多名表示有兴趣的人。,Chinese 到最后，我认为他们只招募了27个人参加。而这27人中，只有14人完成了这项研究。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：哇。克里斯·帕尔默：尽管如此，他们发现进入酮症状态的受试者认知能力有所提升。,Chinese 但是评审组的人会看这样的研究并说，即使科学依据是有的，如果你无法让人们坚持这种饮食，,Chinese 为什么我们要花钱让研究人员试图让人们实行这种饮食？安德鲁·胡伯曼：我应该提一下，,Chinese 研究组是由大约40人组成的闭门小组。这些小组有很多。美国国立卫生研究院有不同的部门。,Chinese 使用不同的评审小组。然后，由于联邦研究预算的规模，拨款只会评估极小的一部分。,Chinese 通常，这些研究中大约有10%会获得资助。其余的通常不会进行。这非常有参考价值。,Chinese 你刚才描述的内容非常有信息量，因为现在我明白了。这不是阴谋。我认为这不是大型制药公司。,Chinese 正在试图压制关于生酮饮食对阿尔茨海默症的试验，因为我可以想象这将是制药公司最不希望看到的事情。,Chinese 就是要看到那项研究完成。所以他们自己就不用做了。然后一旦研究完成，如果显示出积极效果，他们可能就会想要分离出那个分子，并把它包装成某种人们可以服用的东西，对吧？,Chinese 克里斯·帕尔默：是的。安德鲁·胡伯曼：所以我认为制药公司并没有积极压制这件事。我觉得制药公司可能会在一旁为此欢呼，因为他们可以从中获利，因为归根结底，,Chinese 这些研究是由科学家完成的。但治疗通常是由制药公司和/或医生提供的。所以我不认为这里存在阴谋。,Chinese 那非常有趣。而且考虑到我们之前的讨论，这有点令人惊讶，因为你有一位正在出现精神分裂症症状的病人，他,Chinese 设法坚持了这种饮食。那么，阿尔茨海默病患者和与年龄相关的认知衰退的人有什么特别之处吗？大概他们非常依赖他人。,Chinese 为他们做饭、为他们购物。我认为这是一个几乎完美受控的环境，非常适合完成这项研究。,Chinese 克里斯·帕尔默：我认为那是关键问题。所以，我也有一些病人——我接诊过患有双相情感障碍、精神分裂症的病人，,Chinese 极度受损的人能够进行这种饮食并坚持下去。但这是因为我每周为他们提供一次辅导。,Chinese 我想这项研究并没有提供那种密集的支持。在我刚才向你描述的初步试验中，,Chinese 他们实际上在不同的饮食干预中达到了超过90%的依从率，我认为。所以有一部分会取决于研究本身。,Chinese 小组。那么研究小组是否明白，这并不是——这不像开药一样。这里，吃这颗药丸。,Chinese 每天都要服用，然后三周后再回来。即便如此，我们也无法确定病人是否每天都按时服药。,Chinese 我们只是假设他们每天都服用了药丸。而研究表明他们很可能没有。所以我认为当我们考虑一种饮食干预时，,Chinese 我们需要考虑提供更密集的支持和教育。而这种支持可以是一位健康与养生教练。,Chinese 可能是营养师。也可能是对家庭进行教育。甚至可能是为他们提供饮食餐食。,Chinese 也许在六个月里，我们实际上为他们提供生酮餐——每周一次，把餐食放进你的冰箱里。,Chinese 在需要时用微波炉加热——让这个饮食方法尽可能简单和可行。因为如果我们能让人们坚持这个饮食，,Chinese 如果我们能让他们度过最初的几个月，大多数人都能学会如何进行这种饮食。更重要的是——我之前没有提到这一点。,Chinese 但我之所以能让病人多年来坚持这种饮食的首要原因，是因为当他们停止这种饮食时会产生严重的后果。,Chinese 这就是为什么我能让精神分裂症患者和双相情感障碍患者坚持这种饮食，而其他人却连普通人都做不到。,Chinese 之所以这样做是为了减肥，因为减肥的人在破坏饮食计划时并不会经历毁灭性、折磨性的症状。,Chinese 他们常常会得到奖励。他们吃一些自己非常喜欢的东西，并从中获得一点多巴胺的快感。然后他们就一发不可收拾了。,Chinese 他们会说，我要——哦，我已经作弊了。我还会再作弊。总有一天我会重新开始。可他们从来没有真正去做。,Chinese 我的病人们，一旦停止饮食控制，在24到48小时内就会开始出现幻觉。,Chinese 他们很快就意识到，那真是件非常愚蠢的事。那块蛋糕根本不值得我现在所经历的折磨。,Chinese 所以他们又开始遵循这个饮食。我怀疑对于阿尔茨海默病，我们可能会注意到类似的情况。这些人中有些症状非常轻微。,Chinese 所以也许他们不会有那种负面强化的经历。但我认为他们中的一些人会有。,Chinese 他们中有些人意识到自己的认知能力受损。如果这种饮食能帮助他们记忆得更好，,Chinese 如果这种饮食能够帮助他们更好地运作——再说一次，这正是初步试验所显示的，即日常生活活动。这意味着这些人能够去,Chinese 自己去洗手间。他们能够自己穿衣服。而在此之前，他们需要别人帮忙。这些其实都是非常重要的事情。,Chinese 对患者和照护者来说都是如此。如果他们停止饮食疗法，然后很快又回到症状更明显的状态，,Chinese 这可能足够有激励性，让他们自己想办法去实行这个饮食方案。如果我们想一想，如果这真的,Chinese 是一种有效的干预措施——是的，我们确实需要更长时间、更大规模的试验，所有这些，因为医学领域有很多案例，初步试验看起来非常,Chinese 壮观且充满希望。然后更大规模的试验却未能显示出这些益处。我相信，基于所有的代谢科学，,Chinese 线粒体、葡萄糖低代谢，所有这些，我认为科学使这一治疗方法成为一个显而易见且具有真正潜力的选择。,Chinese 而且还是经过广泛的临床观察——我认为那些仅仅因为我们想要有某种感觉或相信某件事而产生的偏见,Chinese 值得批评。但基于观察的偏见——在这里，我应该提到，我们对人类记忆的大部分了解,Chinese 是由一位病人引发的，这位著名的HM，我认为他当时住在哈佛医学院附近的某家医院。Longwood校区有很多家医院。,Chinese 但是有一位病人，我们之所以将海马体与记忆联系在一起，是因为我们知道HM的海马体是被有意切除的。,Chinese 为了治疗癫痫而受损。所以在我看来，认为一切都必须通过随机临床试验来验证，这种想法太疯狂了。,Chinese 当然，那是金标准。而且这是必不可少的。但教科书、医学教科书中有如此多的信息,Chinese 特别是那些从单个病人的病例研究，或者三名病人脑部神经刺激等类似情况中获得的信息。,Chinese 所以对我来说，我仍然困惑为什么人们坚持只接受一种证据形式。,Chinese 很明显，你在临床工作、科研以及公共传播方面所做的重要工作，正在推动这一进程。,Chinese 这是饮食中一个非常有趣的方面，正如间歇性禁食用于减肥一样，尽管它可能只是通过热量限制来实现的。,Chinese 这种情况在禁食时会发生。但在某种程度上，生酮饮食对减肥的影响对大多数人来说有点像是一个幌子。,Chinese 他们的想法就是这样。这个人减掉了X斤体重。也许这让他们感觉更好。也许这实际上让他们变得体重过轻。我记得你谈到过这个问题。,Chinese 对一些人来说，它实际上可能会使他们体重过轻。我很高兴我们有机会深入探讨用于癫痫的生酮饮食的描述。,Chinese 因为它实际上是一种医疗干预，其副作用是减重，或者可以用来治疗肥胖并诱导体重下降。,Chinese 但这实际上远不止于此。这让我产生了一个疑问，那就是——我们一直把生酮饮食当作一回事来讨论。,Chinese 但我听你以前讨论过这个问题，就像医生会为某种药物开不同的剂量范围一样，你也可以开不同的剂量。,Chinese 营养计划、饮食的范围并不是单一的。它不一定是零碳水化合物，也不一定是100克或50克。,Chinese 这取决于患者以及许多其他因素。我听你列举过经典生酮饮食的各种内容。也许你可以简单地告诉我们，通常来说那是什么。,Chinese 是的，因为我认为大多数人认为这意味着吃很多肉而不吃碳水化合物。但事实可能并非如此。,Chinese 禁食以及其他一些——你之前提到过阿特金斯。我们不需要详细讨论每一种。我知道你在你的书中谈到过,Chinese 不仅包括科学和临床背景，还有一些人们可以考虑的可行步骤。所以他们可以参考那里获取更多细节。但对于某些人来说，比如说，,Chinese 观察着这一切。但你通常首先会用什么来探测？就像使用一种药物时，你可能会先用20毫克来试探。,Chinese 你通常最初的饮食干预措施是什么？我知道这个表达很糟糕。我也在自我批评。,Chinese 我尽量在他们的立场上与他们交流。所以如果有人——我想指出，你提到了全肉版本。,Chinese 这种饮食通常被称为食肉饮食。安德鲁·胡伯曼：非常有争议的饮食。克里斯·帕尔默：毫无疑问，这种饮食确实存在。,Chinese 有些人对此深信不疑。他们发誓自己尝试过其他版本的生酮饮食，只有在转为食肉饮食后才获得了益处。,Chinese 但是也有素食和纯素的生酮饮食版本。所以在我看来，这完全不是关于动物来源饮食之争的问题。,Chinese 与植物来源的食物相比。这是关于诱导酮症状态，也就是模仿禁食状态。这才是其核心所在。,Chinese 你可以通过不吃任何东西、禁食和/或间歇性禁食来做到这一点。这样你就能得到结果。所以没有饮食就是生酮饮食。,Chinese 所以这并不是关于你吃的食物或食物的种类，而是关于诱导酮症状态。当我推荐这个时，我首先要考虑的变量是,Chinese 针对这两种情况。在肥胖患者中，他们的身体上已经有大量的脂肪储备。通常，他们的目标之一就是利用这些脂肪储备。,Chinese 所以那个人，实际上，饮食就是限制碳水化合物。而这通常就是足够的干预措施。安德鲁·胡伯曼：包括简单碳水化合物，,Chinese 你可以添加天然甜味剂，如甜叶菊或罗汉果。你也可以使用人工甜味剂。,Chinese 多年来的经验，我可能会建议你尽量避免它们，因为我认为它们往往会刺激对高碳水化合物食物的渴望。,Chinese 所以如果你能坚持几周不吃甜食，你对甜食的渴望就会减少。,Chinese 这会让饮食变得更容易，也更可持续一些。但假设你真的想要的话，你可以吃人工甜味剂。,Chinese 对于这些人来说，我会建议每天碳水化合物摄入量少于20克。他们可以摄入任意量的蛋白质，也可以吃蔬菜。,Chinese 他们可以随意摄入他们想要的所有脂肪。但我不会强迫这些人吃脂肪。我不会告诉他们同时吃很多脂肪，因为我想让他们身体上的脂肪作为脂肪来源。,Chinese 至少在一开始。安德鲁·胡伯曼：你是否鼓励健康脂肪，比如单不饱和脂肪，比如橄榄油？你是否鼓励人们少吃一点,Chinese 这将取决于个人。很多时候，人们带着非常具体的想法来找我。但我通常会倾向于推荐橄榄油、鳄梨，,Chinese 坚果，通常被认为是健康的脂肪来源，甚至美国心脏协会也是这样认为的。更有争议的是一些东西,Chinese 比如椰子油或椰奶，美国心脏协会可能会说这不是一种健康的脂肪，但我有点不同意这种说法，我并不认为如此。,Chinese 其实这完全不健康。而且当你看看关于饱和脂肪导致心脏病的流行病学研究时,Chinese 或者导致不良后果，最多也只是让你的风险增加10%到15%——最多如此。安德鲁·胡伯曼：椰子油要多少,Chinese 人们在出现腹泻——不是开玩笑——或者只是对椰子油感到厌倦之前，到底能摄入多少椰子油呢？,Chinese 无论如何，我明白你的意思。但如果他们喜欢吃肉，可以吃肉吗？克里斯·帕尔默：当然可以。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：或者他们可以吃鸡蛋。或者如果他们不喜欢肉和鸡蛋，他们可以吃沙丁鱼或类似的东西。我个人实在——我甚至受不了——,Chinese 我甚至不喜欢“沙丁鱼”这个词。我对这种鱼本身没有任何意见。但那只是我个人的看法。不过很明显，人们有——,Chinese 我这样说是因为人们有不同的偏好，对吧？克里斯·帕尔默：是的。安德鲁·休伯曼：我会吃牛排，但我不会吃沙丁鱼。克里斯·帕尔默：我同意你的说法。,Chinese 而且，确实有素食蛋白的来源——人们可以吃天贝和其他东西。所以这就是肥胖的人。,Chinese 最初的主要阶段是限制碳水化合物。瘦的人需要摄入大量脂肪，因为他们体内没有太多脂肪储备。,Chinese 如果我想让他们进入酮症状态，临床酮症，我就必须给他们补充脂肪。所以我会对这样的人说，一定要吃牛油果。,Chinese 橄榄油、黄油，也许还有浓奶油。所以浓奶油很好吃。这是一种美味的方式来摄取脂肪。,Chinese 我有一个病人就是直接喝下去，只是为了把它喝进去。安德鲁·胡伯曼：我明白。我从来没有喜欢过甜食。,Chinese 我非常喜欢咸味重、油脂丰富的食物。上高中的时候，我很瘦，所以我能这样吃。,Chinese 但我以前常喝奶油。 有时候我半夜醒来会喝一点，只因为它的味道实在太、太好了。克里斯·帕尔默：确实很好喝。,Chinese 所以如果他们在进行生酮饮食，我会让他们远离半奶油，转而选择浓稠鲜奶油。这样你就可以把它打发起来。,Chinese 你可以把它冷冻起来。它会变成冰淇淋。你可以加入香草。你可以加入可可粉。你可以加入各种各样的东西。,Chinese 你就可以开始享用奶昔、冰淇淋、慕斯以及各种你可以吃的东西。对于这些患者来说，这种饮食的美妙之处在于,Chinese 我有客观的生物标志物。我会让他们测量酮体，并且会根据他们的酮症状态调整饮食。,Chinese 以及我所寻求的临床益处。如果是一个普通人，目前没有接受精神科治疗，也没有服用处方药,Chinese 但是我想说，我已经精疲力竭了。我很累。我想要一些Andrew Huberman所说的那种大脑能量。,Chinese 他谈到感觉良好。我也想要那种感觉。我可能真的会推荐你所描述的方案，也就是，,Chinese 让我们看看是否可以暂时限制碳水化合物的摄入，看看这是否会带来临床益处。我有一个——他甚至还不是我的病人，,Chinese 只是一个读过我书的人。我什么都没告诉他。他看完后说——,Chinese 他已经准备好开始服用抗抑郁药来治疗他的焦虑。他有长期的焦虑，正在尝试冥想，也在尝试各种方法。,Chinese 没有——那些东西还不够。他已经准备好服用处方药了。他读了一本该书的早期版本。,Chinese 他没有和我商量，就自行决定单独限制碳水化合物。他没有采用生酮饮食。他是素食者。,Chinese 他限制了碳水化合物的摄入。三周之内他说，我不需要处方药了。我简直不敢相信自己感觉好多了。,Chinese 我所做的只是把饮食中一些高碳水化合物的食物去掉。所以我认为对有些人来说，事情可以就这么简单。,Chinese 对于患有严重精神障碍的人来说，如果他们长期抑郁，如果他们服用大量处方药，如果他们,Chinese 被他们的症状所困扰，当然，如果你是躁郁症或精神分裂症患者之类的，这些人才是真正我想要帮助的人,Chinese 他们需要与医疗专业人员合作，因为药物可能需要调整。他们需要真正尝试这种饮食。,Chinese 这不像减肥。减肥的话，大家都是凭感觉来。要么你成功了，要么你没有。你会上网查，或者读一本书，或者你会——,Chinese 甚至你提到的那位同事，他可能也只是看了——谁知道那是不是可靠的信息——,Chinese 就像是即兴发挥，看看是否有效。对于有严重精神障碍的人，我希望你把它当作癫痫来对待，因为你确实有。,Chinese 有一种严重的脑部疾病。它正在损害你在这个世界上的功能。它正在损害你的健康和幸福。,Chinese 你应当获得专业的医疗治疗。而我们正好拥有这样的条件。我们有百年循证医学的支持。,Chinese 我们有对这些了如指掌的营养师。他们可以监测你的酮症水平，还能帮助检查维生素和营养素的缺乏情况。,Chinese 那可能是饮食带来的后果，要确保你没有出现这些问题。如果需要，他们可以帮助你调整饮食。如果你对鸡蛋感到厌倦，他们也可以给你一些建议。,Chinese 每天早上。它们可以为你提供其他可能的选择。如果你用它来治疗严重的疾病，我认为你需要寻求专业帮助。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：有几个问题会更详细一些，但我认为很多人都会关心这个问题。你会不会有时候开药……,Chinese 有人将生酮饮食与间歇性禁食结合起来吗？也就是说，吃生酮饮食，但只在比如上午11点到晚上8点之间进食，类似这样。,Chinese 这是第一个问题。克里斯·帕尔默：当然。我有一位患有2型糖尿病和慢性抑郁症的病人。,Chinese 他会尝试遵循生酮饮食。有时候，他的血糖仍然很高。有时我会让他去做,Chinese 无论是间歇性禁食，还是连续三四天的只喝水禁食，结果都令人震惊。,Chinese 当他进行三到四天的水断食时，头一两天他感觉很糟。我就直接说吧，如果你有……就不要做。,Chinese "一次重要的会议、出差或其他任何事情。不要—— 安德鲁·胡伯曼：所以这只是喝水。 克里斯·帕尔默：这只是喝水。",Chinese "安德鲁·胡伯曼：不能喝黑咖啡吗？ 克里斯·帕尔默：我通常会告诉他可以喝纯黑咖啡或茶。但是——",Chinese 安德鲁·胡伯曼：你毕竟还是有点仁慈的。克里斯·帕尔默：我只有一点点仁慈。但当他这么做时，他的血糖会以一种好的方式迅速下降。,Chinese 他的血糖正在恢复正常。但上一次他这样做时，他实际上有一次坚持到了七天。,Chinese 他说，我感觉很好。我想继续下去。我简直不敢相信自己不饿。但我一点也不饿。我一点也不想念食物。,Chinese 在第七天的时候，我就有点断了联系。我当时想，不，不。我们结束了。安德鲁·胡伯曼：他需要吃东西。克里斯·帕尔默：（笑）我们结束了。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：你得吃饭。我觉得很有意思的是，间歇性禁食当然在某种程度上是有争议的，但关于它是否只是通过热量限制才有益处——,Chinese 因为这是一种实现热量限制的方法——至于是否有额外的好处还不确定。但我对它的神经方面非常感兴趣。,Chinese 而且禁食状态似乎本身也会变得具有奖励性质，人们会因此释放多巴胺，而不是,Chinese 不是像大多数人那样通过进食，而是通过禁食。当然，这种情况在神经性厌食症这样的例子中可能是病理性的，这也是我们都知道的最,Chinese 致命的精神疾病。但对于非厌食症患者来说，我认为有趣的是，最终不进食也会产生,Chinese 它本身就有一些令人愉悦的特性，这些特性不仅仅与减肥有关。但在短期内，换句话说，通过这种方式感到非常好——,Chinese 禁食。克里斯·帕尔默：是的。实际上，这确实提出了一个我还没有提到的重要风险。,Chinese 但至少在精神科病人中——甚至在一些仅仅使用生酮饮食来减肥的病人中，我也确实见过明显的轻躁狂。,Chinese 克里斯·帕尔默：不是。轻躁狂和躁狂的区别在于——躁狂时，你可能会出现精神病性症状和妄想。躁狂从定义上来说就是有问题的。,Chinese 它以某种方式引起了问题。如果你有精神病性症状，那肯定被称为躁狂，完全的躁狂。轻躁狂，无论好坏，都是,Chinese 每个人可能都渴望的东西。所以这种感觉非常好。它让人能够少睡一些觉也能应付。,Chinese 但你不需要睡觉。谁需要睡觉？我有事情要做。我的大脑在全速运转。,Chinese 我感到非常有创造力。历史上有很多著名人物都是双相情感障碍患者，或者很可能是双相情感障碍患者。,Chinese 他们最有成效的一些时期，无论是艺术创作、建立科学模型，还是其他方面，很可能都是在轻躁狂发作期间。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：那你在这种情况下会怎么做？我非常执着于获得足够且高质量的睡眠。这几乎成了我们播客里反复出现的主题。,Chinese 以及我的许多社交媒体帖子。我总是首先推荐行为工具，然后是锻炼、晒太阳等。,Chinese 在适当的时间，避免深夜接触人造光源，等等，并且对于那些已经做到这些的人来说，偶尔……,Chinese 并且仍然在与睡眠和补充剂问题作斗争。我看到的一些数据表明，对于那些遵循低碳水化合物饮食的人来说,Chinese 饮食中，肌醇尤其有助于入睡，可能是因为它有一点——具有,Chinese 有一点抗焦虑的作用。但可以推测，外面还有其他东西也有类似效果。镁通常会有这种作用。事实上，热水澡也会有这种作用。,Chinese 但你说的是那些人，他们会不睡觉一整天半？还是他们每晚只睡两个小时？克里斯·帕尔默：所以最糟糕的情况是我……,Chinese 他其实是一位心理健康专业人士，起初并没有意识到这一点。他连续六个月每晚只睡两到四个小时。,Chinese "安德鲁·胡伯曼：因为他们在进行生酮饮食吗？ 克里斯·帕尔默：他在进行生酮饮食，每晚只睡两到四个小时，起初并没有意识到这是个问题。",Chinese 他感觉非常棒。他正处于生酮的兴奋状态。而且他实际上每天凌晨四点就醒来了，,Chinese 几乎每天都跑10到20英里。他大约六个月后终于停止了生酮饮食，因为他说：“我无法维持我的体重。”,Chinese 我体重减得太多了。安德鲁·胡伯曼：抱歉，我不是故意打断你的。我只是想到有一些与营养相关的社交媒体名人。,Chinese 那可能是轻躁狂。我会让你来做临床评估。那么在这种情况下应该怎么办？,Chinese 所以我不知道自己是否曾经有过轻躁狂。但正如我之前提到的，除非我在一天很早的时候做过强度很高的锻炼。,Chinese 而且我需要补充碳水化合物时，我通常全天都会吃肉、水果和蔬菜——水果的量最少，但还是会吃一些。,Chinese 到了晚上，我主要摄入碳水化合物。这真的有助于我入睡。它可以补充糖原储备。我睡得很好，第二天早上醒来，然后重复这个过程。,Chinese 当然，这与许多教条相悖，比如“你不应该在一天的晚些时候吃碳水化合物”，等等。这就是对我有效的方法。,Chinese 所以我这样做。对于像这位精神健康专业人士这样处于轻躁状态的人来说，完全停止生酮饮食会不会,Chinese 是最好的主意吗？还是说调整他们摄入碳水化合物的时间会更有利，以确保他们感到,Chinese 白天警觉且状态很好？也许不是轻躁狂，但可以每晚睡四到八小时，而不是两小时。,Chinese 每晚只睡四个小时，这真的很少。克里斯·帕尔默：是的，这不是——安德鲁·胡伯曼：这不可能健康。克里斯·帕尔默：这不健康。,Chinese 安德鲁·胡伯曼：即使你能做到并且感觉很好，我想大脑也在受苦。克里斯·帕尔默：确实如此。身体也在受苦。安德鲁·胡伯曼：还有你的朋友和家人,Chinese 正在受苦。克里斯·帕尔默：身体正在通过睡眠自我修复。所以，是的，如果那个人不是病人，,Chinese 他们不是心理健康患者。他们并不是把生酮饮食当作心理健康治疗来使用。他们只是出于某种原因在进行生酮饮食。,Chinese 我实际上是从你刚才概述的所有内容开始的。我们先从行为措施开始。第一个干预措施是教育。,Chinese 你每晚至少需要六个小时的睡眠。就这样，没得商量。,Chinese 如果你每晚睡眠时间不到六个小时，我们就需要把这当作一个问题。所以想办法保证每晚睡六个小时。,Chinese 对有些人来说，仅仅是教育就足够了。他们不会在凌晨三点起床。可能需要一个小时才能重新入睡。,Chinese 他们又重新入睡了。对大多数人来说，如果你能连续三晚睡得不错，轻躁症就会消失。,Chinese 那就是消除它的方法。可他们仍然会因此感到兴奋，感觉很好。,Chinese 他们的大脑在记忆、注意力、动力等方面感觉良好，但他们不再是轻躁狂状态了。,Chinese 然后我可能会使用一些补充剂，比如褪黑素，还有你提到的其他一些，镁是一个很重要的。对于有些人，我会推荐你正在做的这些——,Chinese 在你准备睡觉前的晚上吃一些碳水化合物。你可以在晚餐时吃，然后等几个小时再去睡觉，或者就在睡觉前吃。,Chinese 在你准备上床睡觉之前，只是试着让你的身体平静下来并进入状态。当我把这个作为临床干预手段使用时，,Chinese 尤其是对于患有严重精神疾病的患者，我实际上希望他们长期处于酮症状态。所以我不会进行碳水化合物干预。,Chinese 我打算尝试所有其他的方法。但如果即使用了补充剂、非处方补充剂，他们还是睡不着，那我可能就会选择处方安眠药了。,Chinese 药物，作为一种临时的权宜之计，试图让他们有三到七天的良好睡眠。这通常可以打破轻躁狂的循环。,Chinese 然后他们坚持生酮饮食，因为这种饮食最终带来了我之前提到的所有其他改善。,Chinese 他们的疾病有时可以完全缓解。安德鲁·胡伯曼：作为一线处方药，是低剂量曲唑酮吗？,Chinese 克里斯·帕尔默：我不会使用曲唑酮。我实际上会特别避免使用曲唑酮，因为它是一种抗抑郁药。而他们已经处于轻躁狂状态了。,Chinese 然后他上了高中。他有朋友，但没有他哥哥多。他花了很多时间待在自己的房间里画画，,Chinese 他非常有艺术天赋。现在我会说他在疏远自己，但那时我并没有察觉到。,Chinese 他在高中时开始抽烟。我不知道这件事。当你翻看他毕业的三一高中的年鉴时，你会找到他的照片。,Chinese 你们所有人有一天都会在这里留下你们的照片。但如果你们翻看年鉴里所有的抓拍照片：篮球比赛、舞会，,Chinese 足球比赛、英式足球比赛，你找不到他的照片，因为他没有去。他很可能在家里，画画或者自我封闭。,Chinese 他很聪明，但我觉得他没有发挥出应有的水平。不过因为他聪明，考试成绩不错。他考上了纽约一所相当不错的大学。,Chinese 这可能是真的。我并不是在推荐它，但这可能是真的。而且我的儿子是在一个我们不喝酒的家庭里长大的，我们只是单纯不喜欢酒的味道。,Chinese 我儿子显然开始以喝酒为主了。我并不常见到他，但有些夜晚他打电话给我们时，我能听出来。,Chinese 我能从他的声音里听出来。有时候，当我们在校园里的时候，一些我不认识的孩子，同学们会走过来对我和我的妻子说，,Chinese “我们很担心他。他似乎喝得很多。”我会和他谈这件事，他会说：“爸爸，我喝得并不比别人多。我不知道他们为什么这么说。”,Chinese 我无法证明这件事。我也无能为力。他大学毕业了。还是那样，他没有表现得很好，只是还可以。,Chinese 他考试考得很好，考上了波士顿的一所好研究生院，而那时，他已经每天都在喝酒。每天都喝。,Chinese 他有一段时间和我们一起住过。他也曾独自一人在北方的波士顿住过一阵子。不知怎么的，他完成了研究生学业。我不知道他是怎么做到的。,Chinese 然后他找到了第一份工作，并且做了四个星期。但他失去这份工作并不是他的错。找到第二份工作花的时间更长。,Chinese 他坚持了大约三周。这并不是他的错。而在那时，他的酗酒似乎成了问题。实际上，这很令人担忧。,Chinese 于是我和妻子去找了酒精专家，告诉他们发生了什么，他们对我们说：“可以绝对肯定，你们的儿子，法官，是个酒鬼。”,Chinese 这就是现在发生的事情。所以你有以下选择。你可以让他流落街头，真的。也许他会跌到谷底然后反弹回来。,Chinese 或者你可以把他留在你家里，他会在你家里喝酒喝死的，法官。只要他在喝酒，你就不能喝酒。这不会是下周、下个月或明年发生的事，,Chinese 但在某个时候，他会因为喝酒而死。”我和妻子都不喜欢这些选择。所以，我们说服了我儿子去戒酒所。,Chinese 回头看起来，这其实挺傻的。他并不觉得自己有问题。他说：“爸，如果我没有这些感觉，我就不会喝酒了。”,Chinese 我们和那些管酒的人谈过，把这事告诉了他们，他们说：“法官，每个酗酒的人都有理由。他就是个酗酒的人。”,Chinese 所以我们把他送去戒毒所，他几乎跑遍了全世界的戒毒所。他去了新罕布什尔州、科德角的海恩尼斯、康涅狄格州的卫斯理安，还有佛罗里达州。,Chinese 他从佛罗里达回来，已经过了几个星期，在回家的飞机上他还在喝酒。所以很明显，这并没有起作用。,Chinese 你们并不认识我的妻子，而且她今天也不在这里，所以我并不是在讨好我的妻子。并不是说我不会这么做，,Chinese 我现在只是不做这件事。我的妻子是一个正直、善良、有同情心的人。我们都很爱我们的儿子。,Chinese 我告诉你这件事，是因为她和我就是决定该怎么做的人。所以我们让他离开了。这是我们做过的最艰难的决定。,Chinese 我们以为这是一个严厉但出于爱的决定。结果这是一个非常糟糕的决定。我们不知道我儿子出去的时候发生了什么。,Chinese 他有潜在的心理健康问题。我们所看到的只是酒精。而他自己并不知道自己有心理健康问题，他只是有一些情绪。,Chinese 当我们把他赶出去后，他在外面待了三个星期。他睡在自己的车里，有些夜晚则睡在收容所。他在施粥所吃饭。,Chinese 他继续喝酒。三周以来，我们一直害怕接到每个父母都害怕的那个电话，担心我们的儿子出了什么事。,Chinese 或者他酒驾时会撞上一家人，我们还是把他带回了家。我们也知道这么做很可能意味着什么。,Chinese 他会和我们一起喝酒直到死去，但至少他会和我们在一起。我们没有意识到的是，当我们把他赶出去时，,Chinese 我儿子潜在的心理健康问题爆发了。我之前没有看清它们的本质。当我们把他带回家时，他已经受到了极大的创伤。,Chinese 通过那次经历，他喝得和我们让他离开时一样多，甚至可能更多。我相信他害怕我们会再那样对他。,Chinese 他实在无法应对这件事。于是有一天晚上，他袭击了我。我被送进了重症监护室。,Chinese 在曼彻斯特的埃利奥特医院。我在那里待了八天，他们告诉我的。我对此毫无记忆。我不记得去医院的事。,Chinese 但是我妻子知道。我儿子也知道。那时我在最高法院，这件事得到了相当多的报道。,Chinese 你可能会认为那会是一个有趣的故事。这有点像“狗咬人不算新闻，人咬狗才是新闻”的故事。法官的儿子进了监狱。,Chinese 他被提审，发了一套橙色囚服，然后被送往曼彻斯特的谷街监狱。我当时在重症监护室。,Chinese 我不知道我妻子是怎么挺过来的。我真的不知道。她说她第一次去看他的时候，他穿着橙色的囚服。,Chinese 对不起。爸爸会没事吗？”那时候她还不知道。她真的不知道。,Chinese 她不能每天来看我。所以我说：“妈妈，如果你能来，我通常在三点钟的时候在我的牢房里。我可以从窗户看到这里的墓地，,Chinese 我只是不想觉得我的家人抛弃了我，所以如果你能来那里，那会让我感到安慰，因为我能见到你。”于是，她就来了。,Chinese 我无法想象那对她来说是什么感觉。她开车去了那座墓地，坐在角落里，朝那栋楼挥手，却不知道他在哪个窗户，甚至不知道他是否在窗边。,Chinese 给了他一个竖起大拇指的手势。后来，她说：“距离挺远的，因为他从那个距离看不到我在哭。”,Chinese 她在最初的日子里会离开医院，那时是三月底、四月初，天气还很冷。她说在最初的日子里，有卫星转播车。,Chinese 她说：“外面有电视转播车，我避开了。我回到家，电话答录机上有二十条留言，我全都删掉了。我能跟他说什么呢？”,Chinese 我本来会说什么？”当我在重症监护室时，我的医生们显然上了《今日秀》。这个故事还登上了《纽约时报》、《洛杉矶时报》，,Chinese 这并不完全是低调进行的。《人物》杂志联系了我的妻子。她没有回应。,Chinese 八天后，他们把我带到艾略特医院六楼的一个私人病房。这时我才意识到自己在医院里。,Chinese 我不知道为什么。推我上楼的那个人，我问了他，他说：“我想你是摔倒了。”我不记得这件事，但我也没有其他记忆了。,Chinese 对于一个摔倒过的人来说，我感到相当疼痛。于是，在那间私人病房待了两天后，我和妻子就回家了。,Chinese 我一个星期都下不了床。她把她所知道的事情经过告诉了我。我们俩就这样一起哭了。,Chinese 我一辈子都是律师和法官。我知道这意味着什么。我不明白发生了什么，但我知道这对他、对我们、对他哥哥意味着什么。,Chinese 我从没想过这件事会登上报纸。我甚至从未有过这样的想法。我很高兴我没有。,Chinese 那是我这辈子感到最绝望的时刻。躺在床上，我的儿子在监狱里。我什么也做不了。,Chinese 我妻子几乎是独自一人应对这一切。我的儿子在瓦利街监狱期间本不应该与我有任何接触。,Chinese 我没能去看他。但那年父亲节，大约两个月后，他做了一张卡片，他画画很好。,Chinese 他把它寄给了我们。然后我妻子把信递给我，那时我们正在开车。我那时不能开车。我读了信，读的时候，我的眼睛都湿润了。,Chinese 因为那是我儿子写的卡片。那是我认识的那个写卡片的人。他在道歉。在Valley Street待了六个月之后，,Chinese 我儿子被判入州监狱。我希望你们一生中都不要经历那一天。因为我曾在最高法院任职，,Chinese 而且因为这件事仍然有新闻价值，所以有媒体在场。我已经六个月没见到我的儿子了，,Chinese 他突然出现在法庭上。我和妻子坐在公众席的栏杆后面。他走过来，我站起来，他给了我一个大大的拥抱。,Chinese 老实说，我不知道我妻子是怎么熬过那场听证会的。他被判处七年半到十五年。他们对七年半中的四年予以缓刑。,Chinese 如果他表现好，可能就不用服那段刑期了。但剩下的他还是得服刑。于是他就这样走了。,Chinese 我在最高法院审理的案件中有百分之二十来自他即将居住的地方。我们听取了来自囚犯——他的新邻居——的上诉。,Chinese 有一天，我对他说：“你想让我辞职吗？我可以从法庭上退下来。我很热爱这份工作，这是一项巨大的荣誉，但你的健康比这份工作更重要。”,Chinese 我们会在你辞职时发布新闻稿。”他没有。他没有。30天后，我和我的妻子被允许,Chinese 去上面探望，并且我们在州监狱的安全精神病区见到了他。他并不是被关在那里，,Chinese 但会议就是在那里进行的。我见到了我的儿子、主任精神科医生和两位社会工作者。封闭精神病区是一个令人悲伤的地方。,Chinese 它带有一种无望的感觉。有点冷漠无情，许多钢铁碰撞的声音。很多高跟鞋在油毡地板上的咔哒声。,Chinese 他有严重的抑郁症，焦虑和惊恐发作几乎到了极点。法官，如果你有他的问题，,Chinese 我说：“嘿，你为什么不每天喝六罐啤酒呢？这样你会暂时感觉好一些。”你可能会拒绝，但最终你还是会这么做。,Chinese 我回想起来，觉得自己当时有多无知？我的无知给家里带来了很多问题。于是他说：“我们会和你的儿子一起努力。”,Chinese 我们要看看我们是否能帮到他。”那天，当我和妻子沿着那条长长的车道走向我们停在安全精神病房后面的汽车时，,Chinese 我认为我儿子是对的。他不是酒鬼。他的问题是精神疾病，不是酒精。,Chinese 我十岁时对街上那个男人的所有记忆，都涌上了心头。我想，也许那会是我的儿子。,Chinese 在他余下的服刑时间里。他有心理健康问题。我的儿子是在监狱里结婚的，,Chinese 对于你们当中将来可能要筹备婚礼的人来说，我不会选择那里。只是我的看法。那不会是我的首选。,Chinese 我儿子的妻子和他一起读完了硕士学位。后来，她因在电影及电影剪辑方面的工作获得了新英格兰地区的艾美奖。,Chinese 她曾两次获得提名。我拿过艾美奖奖杯。如果她愿意让我保留它，我会这么做。但她不会。,Chinese 他们有一个九岁的女儿，是我的孙女。众所周知，祖父母对自己的孙辈非常客观，非常公正。,Chinese 所以即使我不是完全公正客观，我九岁的孙女也非常漂亮。她可以当童模。,Chinese 她真的可以。每次我拥抱那个小女孩时，我都会说你是个奇迹般的孩子。从我们曾经的处境到现在的样子，她对我来说简直是不可能的存在。,Chinese 当我儿子被假释时，我从没想过他们会假释他，因为那时我是首席大法官。我说他们不会假释首席大法官的儿子。,Chinese 那天，第九频道派了一个摄制组来采访我和我妻子，请我们发表看法，我说：“我们真的很高兴我儿子要回到现实生活中了。”,Chinese 我知道我让他失望了。我回到了法庭。顺便说一句，他告诉我，我的儿子，他们在监狱里给他做了智商测试。,Chinese 我说：“你考得怎么样？”他说：“我比天才只差三分。”我知道他很聪明。我说：“真的吗？”,Chinese 我说：“好吧，你是个天才。”我觉得他比他父亲聪明多了。我知道这一点。我回到最高法院，和我的同事们谈了谈。,Chinese 关于我们在做什么，只有我们自己知道，其他人都不知道。这就是我成长的世界。没人谈论这件事。但人们会和我说话。,Chinese 他们的表亲，他们的女儿。心理健康的故事无处不在。他们会告诉我，因为我很安全。我不会评判他们。,Chinese 我有什么资格去评判有心理健康问题的人呢？我对我妻子说：“你知道心理健康问题有多普遍吗？”,Chinese 也许他会愿意帮忙。”于是我给她打了电话。但在打电话之前，我做了你们所有人都会做的事——我在谷歌上搜了她。,Chinese 哦，得了吧，你们都这么做。我还发现她上了《时代》杂志的百大榜单——地球上最有影响力的一百人。,Chinese 那个人其实就是我。顺便说一下。我们是在一年前的五月，在一个空荡荡的州议会大厅里发起了这项活动。,Chinese 我们的国会代表团、州长、司法部长、商界领袖、社会领袖、家人们都在场。这是我所见过最令人印象深刻的房间。,Chinese 在四十年里。最令人印象深刻的房间。而这次活动背后的天才芭芭拉·范·达伦，向那群人提出了这个问题。,Chinese 但我没想到的是接下来发生的事。没有一只手举起来。没有一只手举起来。这意味着每个人都被触碰过。,Chinese 她给出了这些统计数据，这也许可以解释我今天早上为什么会在这里的一个原因。所有精神疾病中，有一半,Chinese 在这个国家，自杀死亡的人数超过了所有车祸死亡的人数。我们对此却很少谈论。,Chinese 我们从来没有谈论过那件事。我说：“芭芭拉，我能做些什么来帮忙？”她说：“你能组建一个指导委员会吗？”,Chinese 要启动这个吗？”于是我说：“好吧，我试试。”这是我做过的最容易的事情。,Chinese 我问过的每个人都有一个关于心理健康的故事要讲给我听。每个人都是。他们会告诉我，但他们可能不会告诉你。,Chinese 我完全不知道。我们很快就筹集到了。我要去的第一个地方是达特茅斯-希区柯克。我那时还没在那里工作。,Chinese 吉姆·温斯坦是首席执行官，温斯坦医生。花了我五分钟拿到钱。艾略特医院，天主教医疗中心，,Chinese 新罕布什尔州医院协会给了我们4万美元。我们距离目标还差1.5万美元时，我打电话给前州长克雷格·本森，,Chinese 从那以后，我们又筹集了18.4万美元。我们已经筹集了三分之一百万美元。仅达特茅斯就贡献了其中的三分之一。,Chinese 在我们发起这次活动后，我们等待看看是否会有人要求我们与他们一起做些什么，或者为他们做些什么，或者与他们交谈。,Chinese 我们没有关于如何做这件事的手册。在过去的17个月里，今天早上大概是我第158次发言。,Chinese 我已经旅行了大约两万英里。我像今天早上这样，亲自与将近两万两千人交流过。我去过五十所高中。,Chinese 我几乎应付不过来的邀请。这不是关于我个人的，而是关于那些我非常关心的问题。,Chinese 我家的悲剧在于它竟然发生了。那时我对心理健康几乎一无所知。现在我不再无知了。,Chinese 现在没有人可以无知了。现在也没有人应该无知了。我在彭布罗克学院的一个体育馆发表了演讲。,Chinese 也许他们没能听到我说话。所以我停下来屏住呼吸。我想，大约过了两秒钟。,Chinese 他们鼓掌的不是我。这些孩子想要谈论这件事。”这一代人比我们那一代更聪明。那天礼堂里有一些孩子，,Chinese 在那个体育馆里，有人在受苦。我们需要面对现实。我们需要消除羞耻感和污名化。,Chinese 如果你是个更好的人。如果有人得了糖尿病，你会说“振作起来”吗？人们说他们抑郁了。,Chinese 他们说：“你有什么可抑郁的？”如果我知道的话，我就不会抑郁了。早就该改变这一切了。,Chinese 你可以这么做，如果你愿意的话。我们这一代，婴儿潮一代，彻底失败了。我们的解决办法就是不谈论它，隐藏它。,Chinese 保密。有时候当我去高中体育馆或其他地方时，会有人带着泪眼和哽咽的声音走到我面前。,Chinese 你也没有选择你的眼睛颜色。你在这方面并没有什么不同。让我再告诉你一件事。今天这个房间里有些孩子，,Chinese 从统计上看，我知道这是真的，有一些人有某种心理健康问题。希望他们在学校里得到了治疗。,Chinese 有一天，你们中的许多人会有自己的孩子。从统计上看，他们中有些人会有心理健康问题。,Chinese 我们可以现在做，或者等你的孩子来做。他们可以坐在看台上，眼里含着泪水。这不对。,Chinese 这在道德上是不对的。而且也没有必要。我小时候，有个朋友的母亲身体很不好。,Chinese 我小时候，有些人甚至不说“癌症”这个词。他们会说他或她得了“C字”。在我小时候，我从没听过大人说“乳房”这个词。,Chinese 除了《花花公子》杂志上的休·赫夫纳。1954年。这是真的。那时候人们都是低声说“癌症”这个词，如果他们会说的话。,Chinese 除了休·赫夫纳之外，没有人说过“乳房”这个词。几十年后，有一些勇敢的人说，为什么我们不把这两个词放在一起呢？,Chinese 拿一个颜色，比如粉色，一个扩音器，然后去时代广场，说：“够了，已经够了。”,Chinese 去年有30万名女性被诊断患有乳腺癌。她们的结果却大相径庭。为什么？,Chinese 因为我们终于开始谈论这件事了。我一看到粉色就会想到乳腺癌。我敢打赌你也是。,Chinese 爱国者队穿粉色，红袜队穿粉色。心理健康的颜色是什么？在20世纪80年代，艾滋病流行时，,Chinese 当我们发现这件事时，人们正在死去。我们说：“这些人怎么了？”也许他们是坏人，也许他们在做坏事。,Chinese 他们是谁？我们把他们隔离了，我们给他们贴上了污名。如果我和某人在同一个房间里，如果我碰到他们，我会感染艾滋病吗？,Chinese 然后，洛杉矶湖人队的超级巨星魔术师约翰逊，于1991年10月在加利福尼亚走到了一排麦克风前。,Chinese 他说：“我感染了艾滋病毒。”突然间，不仅感染艾滋病毒变得可以接受了，我们还爱上了魔术师约翰逊。我们必须找到一种治愈方法或治疗手段。,Chinese 他今天过得很好，25年后依然如此。心理健康从未有过像魔术师约翰逊那样的时刻。它非常需要这样的时刻。,Chinese 你可以实现这一点，如果你愿意的话。有时候人们会说这有多接近。有时候人们会说改变文化很难。,Chinese 也许如果你让它变得困难，它就会变得困难。我小时候，父母每周四晚上都会带我们出去吃饭。,Chinese 我父亲是一名高中化学老师。他一定是星期四发工资，所以我们那天会出去。在我们去的那家餐馆，,Chinese 每张桌子上都有一个烟灰缸。每一张桌子都有。有几张桌子上有好几个烟灰缸。餐厅里的每个人都在抽烟。,Chinese 我的父母抽烟。他们一边在餐桌上朝我和妹妹脸上吐烟，一边又把我们当成宝贝。然后我们就会离开那个烟雾缭绕的房间。,Chinese 作为一家餐厅而努力，然后回家。我的房子里每个房间都有烟灰缸。浴室里也有烟灰缸。,Chinese 我的卧室、我妹妹的卧室是唯一没有的房间。你今天还能找到烟灰缸吗？你能找到一个吗？,Chinese 我已经很多很多年没见过了。你的车里也没有了。如果你在那些烟雾缭绕的夜晚对我说过,Chinese 在餐馆里，当我还是个孩子的时候。如果你说：“约翰，在你的一生中，烟灰缸会消失。”,Chinese 我本来会说，不，那不可能。我会抽烟，但那也在消失。我们以前有一台黑白电视机。,Chinese 我知道你在想什么。你在想，那家伙多大了？但那就是我们当时拥有的。顺便说一句，只有三个频道。,Chinese 它在午夜停播了。而且那时还没有人用过“互联网”这个词。不知怎么的，我们还是挺过来了。,Chinese 有些夜晚在新闻上，我会看到非裔美国人被警犬或警棍袭击。他们看起来只是安分守己。,Chinese 他们在做自己的事情，和平游行。我不知道他们为什么游行，但他们没有打扰任何人。看着这一切让我感到非常难过。,Chinese 这正在美国发生。”总统巴拉克·奥巴马。我不认识总统。,Chinese 这真的很重要。”于是我买了一张机票，飞到华盛顿参加就职典礼。那天我站在国家广场上，,Chinese 和我最亲密的130万朋友一起。到那时，我已经熟悉了巴拉克·奥巴马的声音，并且现场听到了他的演讲。,Chinese 在大屏幕上，他大约有15英尺高。当他宣誓就任美国总统时，,Chinese 在我自己的国家这是不可能的。现在它已经成为美国历史和结构的一部分了。,Chinese 在我成长的文化中，我们不能学习这五个标志吗？你不必出门。,Chinese 你不必参加游行。你不必捐款。但你确实需要改变你的想法。你还需要了解它是什么，以及它不是什么。,Chinese 你之所以想这么做，并不是因为我让你这么做。而是因为这对你的人生有意义。这对你的人生会有影响。,Chinese 顺便说一句，没什么可害怕的。真的没什么可害怕的。为他们去做吧。也许是为了二十年后的别人的孩子去做。,Chinese 或者我们也可以继续拖延下去，说我们就保持沉默。这样我们又会让新的一代陷入黑暗之中。,Chinese 我们需要改变。如果我能独自完成这一切，我会去做。但我做不到。,Chinese 我的一代人曾经有过机会，但他们没有把握住。你们这一代需要推动这个讨论。这没有什么可羞耻的，也没有什么污名。,Chinese 频繁的心理困扰，或者说FMD，实际上可以说是一种综合征，虽然它没有被收录在《精神障碍诊断与统计手册》（DSM）中，但它是从事老年人工作的人们所认可的。,Chinese 频繁的心理困扰可能会干扰主要的生活活动，如良好饮食、维持家庭、工作或维持人际关系。患有频繁心理困扰的老年人更有可能从事导致健康状况不佳的行为，如吸烟和久坐不动。,Chinese 而且饮食并不是特别健康，水果和蔬菜很少。让我们想一想，当人们经历所有这些问题、感到焦虑的时候，会是什么情况。,Chinese 当他们经历抑郁症、在中风或心脏病发作后可能经历创伤后应激障碍时，有些人确实会发展出创伤后问题。,Chinese 重要的是要认识到，这会改变神经化学，这会改变下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），压力、焦虑、愤怒和抑郁往往会导致炎症，而炎症又往往会导致,Chinese 更多的痛苦，尤其是抑郁症，并且它可能导致认知能力下降和精力减少，所以那些正在经历痛苦的人,Chinese 他们常常不仅经历认知方面的事情，比如他们的想法、他们的无助和绝望的感受、他们的感知，还有很多与此相关的事情，但他们也……,Chinese 也会出现由下丘脑-垂体-肾上腺轴激活引起的生理问题，所以认识到影响老年人的压力源非常重要，你可能会认为，他们,Chinese 他们年纪大了，已经退休了，他们还有什么可担心的呢？其实有很多。所以，退一步，保持敏感和同理心是很重要的。,Chinese 情绪问题在下划线下并没有加粗，我本来也应该把它斜体化。情绪问题并不是正常衰老的结果，不应该期望某人在变老时就会变得抑郁。,Chinese 不现实，也不应该期望人们不会经历抑郁和悲伤的阶段，当他们失去亲人或事物发生变化时，他们和其他人一样都会经历这些。,Chinese 临床抑郁、广泛性焦虑、创伤后应激障碍，这些并不是我们应该期望的、直接由衰老引起的结果。那是什么会导致它们呢？抑郁症可以由情境因素引发。,Chinese 由于悲伤或生活转变，比如人们不得不从独立生活过渡到辅助生活，例如当他们的伴侣去世时，会有很多这样的情况。,Chinese 导致抑郁和悲伤，所以我们要注意这些因素，我们在上一页中已经讨论过其中一些。在血管方面，存在双向关联。,Chinese 如果你还记得上周关于血压的讲座，抑郁症和心血管疾病之间的关系——45%的美国人患有高血压，所以45%的美国人处于风险之中。,Chinese 心血管疾病以及氧合问题和体内炎症增加，我们在高血压时常常会看到炎症增加。,Chinese 抑郁症会导致炎症增加，抑郁症往往会加重心血管疾病和血压问题，以及血压问题和心血管疾病。,Chinese 疾病加重了抑郁症，如果你正在与一位老年人一起工作，评估他们的心血管健康非常重要，你知道他们需要去检查他们的,Chinese 年度体检和他们的血压检查，如果他们感觉不舒服，鼓励他们也许可以买一个家用血压计，记录一到两周的血压情况。,Chinese 如果看起来偏高或者偏低，应该联系他们的医生，因为这对他们的情绪、平衡、很多方面以及认知都很重要。,Chinese 为了让他们的心血管系统尽可能地正常运作，不幸的是，老年男性的自杀率是所有群体中最高的，所以如果我们身边有年长的人，我们确实需要多加关注。,Chinese 现在开始感到沮丧的男人，这并不意味着我们不想关注别人表达自杀意念的时候，当然你要关注，但你确实想……,Chinese 要认识到，老年男性在未治疗的抑郁症导致寿命缩短时，实际完成自杀的比率要高得多，而这比药物加重病情的影响更为严重。,Chinese 疾病增加了医疗保健成本，并且是老年人自杀的主要原因，是抑郁、冷漠、绝望和无助的根源，因此我们需要对此进行探讨。,Chinese 找出是什么引发了这种抑郁，你知道是什么在触发它，而这可能是生理的、心理的、环境的或人际关系方面的。,Chinese 我们需要查看所有这些不同的领域，以确定是什么引发了这次发作，是什么在维持这种抑郁，是什么在维持你无助和绝望的感觉。,Chinese 有时候对于年长的人来说，不幸的是，很多年长的人服用了很多药物，而这些药物实际上可能会导致抑郁。回顾过去，这个人会追溯地说，在你感到……之前,Chinese 抑郁时，有什么不同，或者有什么变化导致了你的抑郁？你知道，完全题外话，与老年人无关，但我刚刚给我们的狗买了新的跳蚤和蜱虫项圈。,Chinese 我们有两只狗似乎对那些跳蚤项圈产生了非常不好的反应，你知道它们以前也戴过跳蚤项圈，但这一次，这个牌子的项圈，它们却没有适应。,Chinese 它似乎对它们有某种毒性，你知道，我的拳师犬很无精打采，食欲也不太好，我丈夫注意到这些症状开始出现。,Chinese 大约在他开始戴项圈后24小时，所以我们把项圈取下来了，接下来我们会看看情况如何，看看是不是项圈的问题。现在很明显，老年人……,Chinese 我的意思是，如果他们开始服用某种可能有影响的药物，或者他们正在经历哀伤期，营养状况又很差，他们就不会去戴跳蚤项圈。,Chinese 探讨该人情绪的生物-心理-社会决定因素时，运动和饮食干预都可以促进老年人的心理健康，鼓励锻炼不仅能刺激,Chinese 它不仅刺激内源性内啡肽，还能激活内源性大麻素系统，促进氧合和血清素的释放。对于老年人来说，锻炼有很多好处。,Chinese 就像对其他人一样，你知道，慢慢开始，鼓励他们做一点点，我们不希望他们做了什么然后第二天早上醒来感到疼痛，咨询他们的医生，并且,Chinese 关于你知道他们可以做或应该做的任何事情，但很多时候，医生会为老年人推荐水中有氧运动、游泳、轻松骑自行车，尤其是……,Chinese 一辆固定自行车，或者你可以咨询一下你们当地的商场，如果你们那里还有室内商场的话。在佛罗里达盖恩斯维尔，我们的商场以前早上六点就开门，这样人们就可以进去散步。,Chinese 在一个安全的环境中，显然商店已经关门了，但人们仍然可以在商场里快走，所以很多老年人倾向于把那里当作一个安全的锻炼场所，他们,Chinese 由于大家都在同一时间在那里，因此也会因此获得社会支持，至于饮食干预，这超出了我们大多数人的实践范围，但它确实……,Chinese 重要的是要认识到，摄入的东西被用来制造所有的激素和神经递质以及一切，所以如果你没有摄入所有的原材料，如果你没有获得……,Chinese 所有你需要的物资都准备好后，系统就会崩溃。几乎一半被诊断为重度抑郁症的老年人也符合广泛性焦虑症的标准。,Chinese 让我们先仔细想一想，我们不只是想停留在抑郁这个层面，我们还想探究是什么引发了这种抑郁。将近一半的成年人可能有如此高水平的焦虑。,Chinese 他们有慢性焦虑，已经引发了一些下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）失调，所以现在他们有低皮质醇症，很多时候会有那种平淡、冷漠的感觉，因为他们,Chinese HPA轴已经不像以前那样敏感了，它在保留一些东西，抑制反应，这是为了试图保护大脑，我们确实需要认识到这一点，因为,Chinese 治疗潜在的焦虑，治疗导致抑郁的原因，以及导致下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）激活的原因，每天都在寻找咨询师，以获得更好的帮助。,Chinese BetterHelp 让您轻松将业务转移到线上，专注于您最热爱的事情——帮助他人。BetterHelp 易于使用的平台负责转介和账单，并提供,Chinese "与客户沟通的安全平台，加入 BetterHelp 超过 18,000 名治疗师的行列，帮助改善人们的心理健康和生活。",Chinese 那么让我们花一点时间来谈谈正常的衰老，因为正如我已经多次提到的，随着我们年龄的增长，会发生一些事情，而它们不一定是病理性的，比如偶尔的健忘。,Chinese 试着用便条作为提醒，随着我们年龄增长，有时候处理信息会花更长时间。我不是说要花一分钟、两分钟，但你知道，我们确实需要多一点时间。,Chinese 听到和处理信息需要更长的时间，这只是现在生活的一个事实。那些保持参与、玩游戏、或者演奏音乐、做一些能让大脑保持活跃的事情的人……,Chinese 处理速度会保持稍微快一些，那些被孤立、整天独自坐在家里看电视的人，他们的认知处理速度会更快地变慢。,Chinese 对于复杂任务来说，可能需要更长的时间，因为一切都会变得稍微慢一些。他们能够遵循书面和口头指示，所以这属于正常的衰老过程，如果人们……,Chinese 如果不能遵循这些事情，那么你知道我们就要有点担心了。你知道，我的祖母一直都非常独立，而且非常有活力，但随着她年纪渐长，她开始……,Chinese 尤其是当她到了七十多岁的时候，你知道，她开始很容易感到困惑，确实到了无法理解书面或口头指令的地步。,Chinese 开始做某事后会忘记自己在哪里，然后变得很慌乱，所以我们确实需要注意这些事情。随着年龄增长，学习新信息需要更长时间，要给人们一些时间。,Chinese 因为他们的处理速度会慢一些，这也是另一个问题，比如说如果你有小组的话。举个例子，我以前在住宅区工作时，我们的小组成员都非常同质化。,Chinese 异质化，我们小组里会有20岁的，也会有70岁的，那时我还没有意识到认知处理速度的差异所带来的需求。,Chinese 所以我认为我们组里年纪较大的人可能没有从中获得那么多，因为我们的进度比较快，所以这很重要。,Chinese 检查理解，如果你的小组里有年长的人，请稍微放慢一点。随着年龄增长，人们可能会在找词时遇到困难。你知道，我们已经说了几百万个单词。,Chinese 有时候只是试图找到我们正在想的那个名字或词语，这可能会变得有点困难，而且我这些年来也在自己身上注意到了反应时间变慢。,Chinese 这就是你需要注意的另一个问题，尤其是比如说摔倒的时候。当你年轻时，你的反应时间更快，可以在摔倒时及时做出防护，而,Chinese 年长的人有时反应不够快，他们会失去平衡或者摔倒，而且他们不能有效地缓冲摔倒，这就导致了更严重的伤害。,Chinese 正在变老的人如果仍然能够完成日常生活活动，那么当人们开始无法完成日常生活活动时，这就是一个需要关注的迹象。,Chinese 进行评估，这可能是由于身体疾病，也可能是由于认知问题，但需要注意的是，当这种情况发生时，通常是因为人们无法完成,Chinese 如果他们自己无法完成三项或以上的日常生活活动，他们就开始符合某种程度的辅助护理资格，特别是如果他们有长期护理保险的话。,Chinese 如果他们有医疗保险和/或医疗补助，查阅州的政策非常重要，以了解他们可以获得哪些资格。例如，在佛罗里达州，医疗保险会提供短期服务。,Chinese 为像髋关节置换术后的人提供家庭协助，如果他们无法在没有帮助的情况下完成日常生活活动（ADLs），因此了解老年人的情况是很重要的。,Chinese 随着年龄的增长，我们往往会出现更多的平衡问题，部分原因是我们的反应时间变慢，部分原因可能是我们的血压有所变化。,Chinese 有很多原因，但如果一个人开始出现明显的平衡问题，重要的是让神经科医生对其进行评估。,Chinese 随着我们年龄增长，不管你是否有其他混杂的健康状况，重要的是要认识到平衡可能会成为一个问题，并且要安装护栏或扶手、抓握杆。,Chinese 你知道浴室里，在马桶旁边和淋浴间里，要确保所有的地毯都用胶带固定在地板上，这样就不会有人绊倒。,Chinese 你知道，把它们弄脏了，绊倒在一个角落里，你知道，环顾四周，有很多清单，很多时候是由临终关怀机构提供的，但我自己也有好几个。,Chinese YouTube频道上有关于个案管理和个案管理评估、需求评估的视频，如果你和年长的成年人一起生活、关心年长的亲人，或者你从事与老年人群体相关的工作，这些视频都适合你观看。,Chinese 有这些清单在手，让人们知道他们应该做些什么来确保自己或亲人安全，这会非常有帮助，也让人感到安心。,Chinese 在痴呆症的认知和感官变化方面，记忆力丧失，而且通常是显著的记忆力丧失，许多患有痴呆症的人都会有这种情况。,Chinese 长期记忆方面，他们可以记得五年前发生的事情，但可能不记得五天前发生的事情。因此，有一种方法叫做回忆疗法，它已经被……,Chinese 已被证明可以改善情绪并减少躁动，许多患有痴呆症的人会使用照片、小饰品或某种记忆触发物。,Chinese 可以是这个人过去的音乐或电视节目，让他们重新体验这些内容，因为很多时候这会唤起他们的历史记忆，显然你希望唤起的是他们愉快时期的回忆。,Chinese 他们的过去，但这可以帮助他们处于一个让他们感到平静、安心和快乐的时刻，尽管那并不是现在的时刻，可以减轻他们的烦躁情绪，他们可能,Chinese 在交流方面有困难，特别是在找到合适的词语进行交流或正常跟上对话时，我们的处理速度通常会变慢，你知道，就是那样。,Chinese 完全可以预料，但如果人们真的开始在交流时遇到很多困难，而且这种情况很频繁，或者他们在对话中经常迷失，尤其是在一对一的交流中,Chinese 那么就需要进行评估，以识别是否有任何痴呆症、阿尔茨海默病或其他认知问题的迹象，因为有一些药物和治疗方法可以减缓病情的发展。,Chinese 如果他们的组织、计划、推理或解决问题的能力减弱，或者在处理复杂任务时有困难，甚至出现困惑和定向障碍，比如在熟悉的地方迷路。,Chinese 也许他们在拜访你家的时候会忘记怎么去洗手间之类的，这些都是某人可能需要进行神经系统评估的迹象。,Chinese 如果他们在协调和运动功能方面有困难，不仅仅是你知道的那种平衡稍差、反应时间稍慢，而是如果他们开始在进食方面有很大困难,Chinese 他们自己洗漱、拿着杯子，绝对要让他们接受评估，他们可能有视力丧失或减退、口中有金属味、嗅觉减退，或者失认症，这些都是,Chinese 即使感官器官没有缺陷，失去了识别物体、人物、声音、形状或气味的能力，所以他们可能能看到某样东西，视力也没问题，但却无法辨认那是什么。,Chinese 这些都是表明这个人可能需要接受评估的迹象。当人们开始在日常生活活动中遇到困难时，就像格温指出的那样，这种情况经常发生。,Chinese 当年长者跌倒时，他们可能不会告诉任何人，因为他们害怕会被送去养老院。与我们身边的年长者沟通是很重要的。,Chinese 在我们家里，我们关心你，并让你知道，如果你跌倒了，我们可以做一些事情来帮助你，我们会尽我们所能去帮助你。,Chinese 帮助你尽可能长时间地保持独立，但重要的是要让我们知道。我知道我祖母曾经摔倒过几次，她身上有很大的淤青，你知道的，全都是……,Chinese 扶手之类的东西我们需要知道人们什么时候开始出现认知和感官方面的变化，如果他们开始听力下降，如果他们开始出现其他问题，他们也可能不会……,Chinese 人们不说出来，因为他们害怕，第一，他们可能害怕被送到辅助生活机构，第二，他们可能不确定到底发生了什么，或者有些……,Chinese 表达能力，以及所有这些都可能导致退缩。退缩和孤立是我们将要讨论的关键因素之一，也是可以预防的关键因素之一。,Chinese 对于痴呆症，痴呆症患者的心理变化包括人格或行为的改变、显著的突然变化、抑郁、焦虑、幻觉、情绪波动，尤其是激动。,Chinese 随着日常习惯的改变，冷漠、孤立和退缩出现了。现在，显然其中一些是抑郁症，甚至带有精神病性特征的抑郁症的特征，因此这点很重要。,Chinese 进行一次准确而全面的认知和心理评估，但如果你看到这些症状中的任何一种，这些症状都表明有人正在经历严重的困扰。,Chinese 所以需要采取一些措施，而找出原因通常是开始。作者估计，通过有针对性的干预，多达35%的痴呆症病例是可以预防的。,Chinese 10个可改变的风险因素，哇，35个，那它们是什么呢？早期教育——他们还不确定为什么这具有保护作用，他们推测接受早期教育的人往往会继续发展。,Chinese 社会经济地位较高，因此他们能够获得更多所需的资源和认知刺激，即使在年纪更大时也是如此，但这只是一个假设，中年高血压。,Chinese 导致血管问题的发展，这些问题可能引发中风并导致血管性痴呆，因此需要解决高血压问题，而高血压在很大程度上,Chinese 可预防的，你知道有生理因素，比如胆固醇和那些会导致心血管健康不良的东西，但也有心理因素，比如压力管理和应对。,Chinese 技能、愤怒，你知道这些东西，肥胖总体上会使患痴呆症的风险增加42%，使患阿尔茨海默病的风险增加80%，而血管性痴呆的风险增加73%。,Chinese 肥胖是一个大问题，你知道，我们以前也谈过肥胖会导致的一些其他问题，但确保人们能够控制肥胖确实很重要，因为我们……,Chinese 可以看出，它确实对心血管和认知问题的发展有显著影响。糖尿病可以通过引发全身性炎症，促进痴呆症的发展。,Chinese 以及由于血糖不稳定以及糖尿病的继发性后果，如肝脏和肾脏功能障碍，这些都可能导致认知功能障碍。,Chinese 管理糖尿病对听力损失非常重要。当人们听力下降时，他们在交流中会感到沮丧，可能不会像以前那样多与他人交流，当他们开始退缩时更是如此。,Chinese 他们没有与他人在一起的认知刺激，而且他们也往往会感到更加抑郁、绝望、无助、孤立，这些都会导致全身性炎症，并且,Chinese 认知问题、老年、吸烟，我觉得有趣的是，并不是所有的吸烟，而是老年时的吸烟，所以人在年老时吸烟可能会导致痴呆，抑郁也可能有影响。,Chinese 导致痴呆的发展，反之亦然——高皮质醇血症，当人们最初有高水平焦虑时，高水平的皮质醇会造成神经毒性环境，并且,Chinese 大脑中的炎症环境与痴呆的发展有关，而且由于很多人同时患有焦虑和抑郁，我们也需要关注这一点。,Chinese 身体不活动会减少血液中的氧合，降低循环，这可能导致痴呆和社会隔离，最终导致社会隔离。,Chinese 随着人们年龄的增长，他们往往更容易出现平衡障碍，反应时间也变慢，如果跌倒就会撞到头部，从而导致创伤性脑损伤。,Chinese 它可能导致肿胀、脑震荡和其他问题，这些问题可能促使痴呆的发展，因此干预措施鼓励在医疗监督下进行体育活动。,Chinese 维持他们的治疗方案以控制血压、不吸烟、参与社交活动、预防和干预抑郁症——这是一个广泛的类别，并且对每个人来说会有所不同。,Chinese 对于不同的人来说，这些事情各不相同，但重要的是要去探索其中的一些内容，而且在生活中可能会经历一段悲伤和抑郁的时期。,Chinese 例如，当某人进入辅助生活设施、当他们结婚三十年的配偶去世、或者你知道的其他情况时，这些都是人生的转折点，所以会出现抑郁的阶段。,Chinese 从技术上讲，根据DSM，他们可能更有可能被诊断为适应障碍，因为很多抑郁发作是由于急性压力源引起的，然而他们确实感到抑郁，他们感到沮丧，这才是真正我们想要关注的。,Chinese 从这点和糖尿病管理中可以得出的结论是，你知道，所有这些措施都非常有帮助，同时还要确保老年人每年进行视力和听力筛查。,Chinese 确保他们能够尽可能参与到自己的环境中。对于慢性健康状况，我们可能会看到药物积聚或副作用，很多人……,Chinese 年长的人不要去看专门从事老年医学的医生，随着人们年龄的增长，他们的肝脏清除药物的速度会变得更慢，身体处理药物的方式也会有很大不同，所以……,Chinese 某些药物在老年人中可能变得有毒，或者产生更严重的副作用。不幸的是，疼痛往往会随着年龄增长而出现，这是衰老过程中常见的现象。,Chinese 这里有点关节炎，那里有点抽筋，但慢性疼痛会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）激活，进而引发炎症，导致睡眠不佳，并降低生活质量。,Chinese 我们希望与人们合作，不仅帮助他们与自己的医生以及可能的物理治疗师沟通，还可以与他们一起进行一些认知策略和正念练习。,Chinese 以及冥想策略和引导想象来应对他们正在经历的任何疼痛。受伤风险增加是一个大问题，你知道，他们可能更容易跌倒，伤口愈合可能需要更长时间。,Chinese 愈合时间会更长，尤其是对于糖尿病患者，你知道我们的伤口愈合会延迟，有时还会有周围神经病变，所以他们可能受伤了却根本感觉不到。,Chinese 因此，鼓励人们意识到他们的环境并尽可能使其安全是很重要的。慢性健康状况会减少身体活动，所以我们希望与……合作。,Chinese 个人以及他们的医生一起确定他们可以做什么，我们可以与他们合作，帮助提高他们参与某种有意义的体育活动的积极性，无论是什么。,Chinese 对那个人来说，这可能意味着什么，关键是要有意义。你知道的，可能是去散步，可能是喂鸟，可能是和他们的狗玩，或者和他们的孙子玩，诸如此类。,Chinese 是的，但我们需要确定对这个人来说什么是有意义的身体活动。慢性健康状况会再次导致睡眠障碍，尤其是在成年人，特别是老年人中。,Chinese 成为一个多学科团队，因此将他们转诊进行睡眠评估将非常重要，他们可能会去做睡眠监测，如果他们有睡眠呼吸暂停，及时处理这一问题也将非常关键。,Chinese 重要的是，我们也可以与他们合作，教育他们有关睡眠卫生的知识。随着人们年龄的增长，认为他们需要更少睡眠是一种误解。随着年龄的增长，人们仍然需要七到九小时的睡眠。,Chinese 每晚都有高质量的睡眠时间，如果他们没有做到，我们需要查明原因。是不是因为他们每晚要起夜三次？那我们能做些什么呢？是不是因为……,Chinese 她们一晚上会多次出现潮热，你知道的。那么我们能做些什么呢？社会支持往往会消失，或者对于许多有慢性健康状况的人来说并不存在。,Chinese 可能是因为他们情绪不好，因为他们脾气暴躁，往往会疏远别人，所以我们要关注这一点，确保他们身边有一些有同情心、能提供支持的人，或者也可能像我祖母的情况一样。,Chinese 他们就是拒绝寻求帮助，尽管他们需要帮助，而且他们往往会变得更加孤僻。如果人们开始变得孤僻，我们想要探究这种行为在表达什么，他们在做什么。,Chinese 试图沟通，也许他们已经听不到我们说话，也无法理解我们的意思了。也许我们说得太快，他们无法那么快地处理信息，于是感到沮丧。慢性健康状况通常需要用某些药物治疗。,Chinese 因此，我们确实需要注意任何药物相互作用或该人正在服用的其他补充剂。虚弱综合征是一种老年综合征，其临床表现为……,Chinese 可识别的身体变化，如肌肉质量和力量的丧失、能量和运动耐受性的下降，以及生理储备的减少，他们会很快被击垮。,Chinese 这可能是由于营养不良、缺乏锻炼或抑郁所致。园艺疗法和园艺在提升心理健康和认知方面显示出巨大潜力。,Chinese 老年人的功能和身体健康，尤其是如果你在使用高架花坛，他们就不需要弯腰，或者你在使用盆栽植物。,Chinese 仅仅能够照料某些事物，就能为人们带来有意义的活动。在药物方面，与年龄相关的生理变化可能会影响药物的作用，包括,Chinese 吸收的变化——他们胃酸pH值的升高和吸收表面积的减少——会影响药物进入他们血液系统的水平。,Chinese 他们的身体分布药物的方式有所不同，因为他们的总体水分、瘦体重和血清白蛋白减少，他们的肝脏质量也减少。,Chinese 血流量减少，因此他们的药物代谢——这些药物通常在肝脏中由细胞色素P450代谢——往往会下降，代谢速度会变慢，排泄也通常会减慢。,Chinese 由于肾脏或肾血流量减少，肾小球滤过率和肾小管分泌也会下降，所以你的身体很难将有害物质排出。,Chinese 一些最常见且可能产生不良反应的药物包括抗凝剂、抗生素、利尿剂（如速尿）、降血糖药物、苯二氮䓬类药物。,Chinese 这是一个重要的问题，阿片类药物和非甾体抗炎药，比如布洛芬和萘普生这类药物，激素变化以及与衰老相关的其他生理变化都会产生影响。,Chinese 性兴趣勃起功能障碍是男性中随着年龄增长而增加的问题，糖尿病、心血管疾病、癌症和慢性呼吸系统疾病，以及某些药物也可能降低性欲。,Chinese 能力和欲望，男性勃起功能障碍最常见的原因是血管疾病，也就是心血管疾病。年龄并不是性传播疾病的障碍。,Chinese 在女性中，缺乏情感上的幸福感和在性交过程中缺乏亲密感可能会导致性兴趣降低。重要的是要认识到，即使是你所认识的年长者也是如此。,Chinese 性欲、我们与他人建立联系的需求、你知道的催产素的益处，并不会随着年龄增长而消失，因此支持老年人的健康性行为非常重要。,Chinese 健康的性行为会促进亲密关系，并帮助他们感到更加完整。当他们缺乏这一方面时，可能会觉得生活中有一部分缺失，并且可能会为此感到悲伤。,Chinese 营养不良的原因可能源自其他健康问题，比如减重手术、导致人们忘记吃饭的痴呆症、抑郁症——人们可能根本不想吃饭，或者饮食很差。,Chinese 你知道并不是所有的营养都是一样的，所以我们想要关注的不只是热量，还有营养的质量。酗酒会导致营养不良，因为它阻碍了……,Chinese 某些维生素和矿物质的吸收、饮食限制、减少的社交接触、有限的收入、行动能力下降以及牙齿问题，这些因素也都会导致营养不良，因此,Chinese 如果你正在与一位年长者一起工作，要确保你知道他们是否有假牙，并且假牙是否合适，这样他们才能有效地进食；还要确保他们能够进入自己的厨房，并且……,Chinese 获取他们所需的一切，这样他们就能做自己想做的饭，或者知道如何点外卖。鼓励他们与他人交流，减少社交接触可能导致抑郁。,Chinese 但是当你的社交接触减少时，也没有人会注意到，“嘿，你好像已经有一周左右没吃东西了。”睡眠需求不会随着年龄增长而减少，短睡眠和长睡眠时长的人群患病率都增加了。,Chinese 心理健康问题增加了66%和26%，也就是说，睡眠少于七小时的人，心理健康问题增加了66%，而睡眠超过九小时的人……,Chinese 有26%的心理健康问题增加，睡眠质量差和睡眠不足与身体机能较差以及心血管问题相关。随着年龄增长，慢波睡眠——也就是深度睡眠——,Chinese 我们需要的睡眠来恢复活力，以清除大脑中的腺苷，慢波睡眠会减少，同时会有更多的觉醒和倾向于,Chinese 较早的入睡时间，我们的昼夜节律实际上会随着年龄增长而略有变化，但我们有很多方法可以预防一些频繁醒来的情况，比如放慢……,Chinese 在某个时间点之后摄入液体会导致睡眠问题和膀胱控制问题。很明显，睡前不要喝36盎司的液体，这对某些人来说会有帮助。,Chinese 在睡觉时需要穿成人内裤，这样就不会被尿湿弄醒，或者如果他们没有膀胱控制能力，男性可能需要检查前列腺。,Chinese 所以泌尿科医生可以帮助患有神经系统疾病、肺部疾病（包括哮喘和慢性阻塞性肺病）、慢性疼痛、睡眠呼吸暂停、贫血（有趣的是）以及胃食管反流病或严重烧心的人。,Chinese 都可能导致睡眠问题，所有这些确实都有医生可以用来帮助人们的干预措施，可能无法完全解决，但有很多干预措施可以让生活变得,Chinese 更严重的快速眼动睡眠行为障碍通常是路易体痴呆最早的迹象。在REM SBD中，人们常常会通过发出声音和动作来表现出生动且不愉快的梦境。,Chinese 在快速眼动睡眠期间突然且常常剧烈的手臂和腿部动作，所以如果某人你知道他们大部分人生都睡得很安稳，突然开始出现这些情况,Chinese 在他们的快速眼动睡眠期间出现剧烈的手脚动作，这很值得去检查一下，而且很多时候，这个人会被转诊去做睡眠研究，因为这是一个非常好的指标。,Chinese 路易体痴呆症，有一些药物可以帮助减缓其进展。社会支持起着重要作用，包括情感支持（显而易见）和信息支持。,Chinese 能够提供建议和指导的人，比如个案经理、教会关怀经理、牧师、健康教育者等；然后，工具性支持则是指那些人,Chinese 无论是在这个人的社交圈内，还是在社区里，都有人可以提供接送服务或协助做家务之类的事情。以前我母亲的教会有一份名单，,Chinese 愿意在会众成员经历艰难时期时前来帮忙的志愿者，比如在有人做完手术之后，帮助做饭或打扫卫生。,Chinese 或者割草，或者做类似的事情，你知道，这不是永久的，只是作为一个临时的权宜之计，在人们从某种改变人生或人生转折的事件中恢复过来的时候，足够了。,Chinese 社会支持与降低精神疾病、身体疾病和死亡率的风险有关。老年人也常常经历退休忧郁，当你还没到那个阶段时，你其实并不会真正想到这一点。,Chinese 很多时候工作时你会想，哦，我真等不及退休了，能坐下来放松一下会多好啊。但我们很多人的社交需求其实都是通过工作来满足的，我们的社交圈也很大程度上围绕着工作展开，所以一旦你离开了工作，那些人……,Chinese 你过去每天都会看到的那些日常习惯已经消失了，很多人并没有提前为这种转变做计划，也没有准备好要投入到另一套活动中去。,Chinese 所以人们在退休后可能会开始感到非常，嗯，退缩和非常不安定，是的，你的自我认同在退休时确实会发生变化，因为你看待自己的方式会改变。,Chinese 那是变老的另一个标志，而且这是一个你不再拥抱的角色，就像孩子们搬出去后，人们会出现空巢综合症一样，因为我不再是一个24小时的妈妈了。,Chinese 这就是当你不再做某个角色，或者不再以同样的方式去做时，这个角色就会被搁置一旁。退休时这种情况就更明显了，因为至少当你……,Chinese 孩子们搬出去后，你仍然是妈妈或爸爸，但当你退休时，你就不再是那个身份了。我们在士兵中看到很多退休问题。,Chinese 执法和法律这两个职业中，很多人确实很难适应转变。基于技术的干预措施在减少社会孤立方面有一定但短期的影响。,Chinese 关于减少孤立，你知道的，视频通话、Zoom，无论你能做什么。我们在2020年不得不适应很多这些方式，因为我们无法与人面对面，所以这些方式已经被大家逐渐接受了一些。,Chinese 多一点，但你知道，通过 Zoom 摄像头看你的孙子孙女在游戏室玩耍，和坐在地板上和他们一起玩是不一样的，但你知道，这也是一种……,Chinese 在某种程度上是权宜之计，人们确实从电话或视频联系中受益，尤其是独居的老年人，定期进行这样的联系对他们有益。,Chinese 社会支持干预应侧重于将个人与外界联系起来，帮助他们获得社会支持，帮助他们参与有意义的活动，并提升自信心。,Chinese 生活满意度是对个人整体生活的自我评价，并受到其社会经济、健康和环境因素的影响。生活不满意与……相关。,Chinese 肥胖以及吸烟、缺乏体育锻炼和酗酒等有风险的健康行为，都会影响患痴呆症的风险，而生活不满意通常与这些因素相关。,Chinese 抑郁症与炎症和痴呆有关，同时也与不太健康的生活方式行为相关。,Chinese 舒适与仇恨。他们变得非常舒适，而这让你在社交媒体上……你就坐在那里，,Chinese 刷手机时感到无所事事、懒惰，觉得自己什么都做不好，自己有问题。只是因为社交媒体上的每个人……,Chinese 媒体最有凝聚力，并且正在投射这种状态，而你就坐在那里，无法离开你的手机。你被它牢牢吸引住了。,Chinese 你能用一句话或接近一句话的方式告诉我，你希望年长的听众知道什么吗？,Chinese 在高中是什么感觉？有时候我只是需要向某人倾诉一下。我并不指望得到回应。,Chinese 我只是需要把我脑子里的想法说出来，告诉某个人，无论是我妈妈、叔叔、阿姨、家人还是辅导员。,Chinese 我会说，只要承认那些感受，同时也要保持开放的心态。当他们试图接触你的时候。,Chinese 对某人表达他们的感受并试图为任何事情寻求帮助，我觉得你不应该这样做。,Chinese 立刻去指责他们或评判他们。要保持开放的心态。我会说，评估你在这段关系中的角色。,Chinese 与AP学生、你的孩子、亲戚交流，看看你是否真的在支持他们,Chinese 他们。忘掉自我。忘掉任何自尊。他们正在从心理健康领域撤出，人们正在被……,Chinese 更加开放地表达他们的情感。现在是适应并帮助青少年的时候了。,Chinese 记者：让我们仔细看看一个数字。57%的女学生表示她们感到持续的悲伤或绝望。,Chinese 我们的健康与医疗记者艾丽卡·莱维茨加入了我们的现场。我知道你对我们青少年女孩进行了更深入的探讨。这并不是说我们的……,Chinese 女孩们，这正是她们正在经历的事情。,Chinese 你发现了什么？当今青少年女孩面临的问题范围广泛。我与两位了不起的年轻女性进行了交谈，她们谈到了,Chinese 性侵、身体形象问题，甚至是严重的错失恐惧症。16岁的索菲是朋友们需要建议、感到难过或只是,Chinese 需要发泄。我不喜欢看到我的朋友们情绪低落。索菲的同理心给了我启发。,Chinese 她创建了一个名为BRIEF SAVE SPACE.COM的网站，女孩们可以在上面匿名写下自己的心理挣扎。这个网站的初衷是让你知道你并不孤单。,Chinese 独自一人。它为克莱姆森提供了一个,Chinese 是什么在驱使她们的悲伤。一位说她感到有压力要做到最好。另一位写道，我总是觉得需要收腹，或者穿宽大的衣服，所以,Chinese 没有人会看到我多余的脂肪。当你浏览你们网站上的故事时，你有没有发现什么主题？它们中的大多数都是,Chinese 关于性侵。一位女孩说她在遭受性侵后感到没有得到支持。你让自己处于……,Chinese 那种态度就是当我告诉我父母我曾经遭遇过时，他们说出来的话。我们的女孩们正在面对,Chinese 面对一连串的压力和全新的经历，这些确实超出了他们的应对能力。,Chinese 南希·坎宁安表示，女孩特别容易受到各种压力源的影响。很多压力来自学业项目，除此之外还有友情方面的烦恼。,Chinese 记者：14岁的哈珀·德雷克说，社交媒体让法国RIP的戏剧达到了新的高度。我们都会有错失恐惧症。,Chinese 有人在抖音、Instagram 或 Snapchat 动态上发帖，你可以看到他们在一起。课外活动可能会很紧张且耗时。,Chinese 让许多女孩在她们的生活中有更多时间只是做女孩。如果我们在成长过程中就拥有了所有这些信息……,Chinese 指尖一直都有这种感觉，你可能也会有同感。其中有些事情令人吃惊。,Chinese 她看到的帖子大多是关于性侵的。你知道这份报告中还有一个令人不安的数据，说有14%的女孩……,Chinese 被强迫发生性关系。我在弗吉尼亚与这个小组讨论时提到了这一点。让我们来听听那段内容。,Chinese 这让你们都感到惊讶吗？很遗憾，没有。并不特别惊讶。这其实是件令人难过的事。为什么不惊讶？你听说了什么？,Chinese 你从朋友那里知道什么？在朋友之间有一种无声的语言，比如说你知道有个朋友要去看一场足球比赛，彼此之间……,Chinese 在某某学校。小心点，那一带出了名的男生自控力差，经常会发生类似的事情。,Chinese 这很令人难过，因为我们都知道。只是现在公众才开始意识到这一点。我有时会坐公交车去上班。,Chinese 当我乘公交车去上班时，我会戴上假结婚戒指，穿宽松的衣服，并确保自己看起来不像个女人。我必须这样做只是,Chinese 为了保护我自己。这非常不幸。但事实就是如此。这已经变得正常化了。没有人会问你为什么戴着假结婚戒指。,Chinese 已经到了我们之间都知道的地步，有外人参与并不一定值得担心。就像是，哦，我对……做了这件事,Chinese 确保我不会再上街。我们又是从高中生那里听到的。,Chinese 我们引用的数据来自2021年进行的调查。那一年发生了什么事情，可能导致我们看到了心理学方面的现象？,Chinese 检查高峰和性侵犯？孩子们被封锁在家，本应是一个,Chinese 安全的地方。性侵犯提醒专家们指出，这类袭击通常发生在家庭内部或与其他亲近的家庭成员之间。,Chinese 关系与邻里。封锁可能在某些情况下增加了与他人的接触。,Chinese 你认为社交媒体在这里扮演了什么角色？危机中心向我展示了他们看到网络方面出现了巨大增长。,Chinese 性暴力，比如网络跟踪。我和一些高中女生谈过，她们说她们认为这些,Chinese 数字被低估了。许多女孩实在太……,Chinese 害怕发声。我还从我交谈过的青少年那里听说了我们在网上看到的这些厌女内容，这些橡胶洞，青少年男孩可以用来发泄。,Chinese 起起落落。他们认为这可能正在影响她们的一些行为。没错。这不仅仅是发生在女孩身上或我们周围的事情，而是,Chinese 还有男孩们周围发生了什么。他们接触到了什么？这是这个故事中需要关注的另一个方面。,Chinese 如果您或您认识的人正处于危机中，请拨打988。这是自杀与危机生命热线。,Chinese 青少年可能面临压力，但许多学校资源不足，难以应对这一复杂挑战。这就是为什么教育部表示它正在提供,Chinese 1.88亿美元用于帮助在最需要的地区寻找更多心理健康资源。我采访了教育部长,Chinese 迈克尔·卡多纳和外科医生总监谈论我们这个时代所谓的生存危机。你知道这在我们国家已经是一场全面爆发的危机。,Chinese 现在。多年来数据一直在告诉我们这一点。情况正在变得更糟。,Chinese 我们必须确保，第一，需要帮助的基茨能够得到帮助。第二，我们必须投资于预防。,Chinese 我们必须从根源上制止这一切。最后，我们必须正视围绕心理健康的羞耻和污名。太多孩子正在感受到,Chinese 对于站出来寻求帮助感到拘谨。我们必须改变这种状况。我们的女孩们具体正在经历什么？,Chinese 为什么对她们来说更糟？我们看到孩子们普遍存在创纪录的孤独感，包括年轻女孩在内。,Chinese 这会增加抑郁和焦虑的风险。我们也正在看到一种经历,Chinese 科技，尤其是社交媒体，对许多人来说并不健康或积极。对于年轻女孩的自我认知来说，这一点尤为真实。,Chinese 他们对自己年轻身体的自信心对他们参与社交媒体产生了不利影响。,Chinese 同样重要的是要意识到，如今的高中生面临着巨大的压力，要表现出色、取得好成绩。一切都像是一个,Chinese 高中里的竞争。我们必须认识到他们承受着很大的压力。提到过几次社交媒体。,Chinese 这也刚刚传来，霍利参议员宣布他将提出立法，要求将最低年龄统一定为16岁。你们两位对此怎么看？,Chinese 你支持什么？我很高兴我们正在讨论如何让……,Chinese 社交媒体对我们的孩子来说。我认为13岁太小，不适合孩子使用社交媒体。,Chinese 以目前的形式来看，在你13岁的时候，你的大脑仍在发育。你正在发展自我意识。,Chinese 你正在建立你的人际关系。所有这些都使你年轻时变得格外敏感。,Chinese 大多数产品在销售前都必须符合某种安全标准。社交媒体的安全标准在哪里？,Chinese 尤其是考虑到我们的孩子们有多频繁地接触到它，以及它的无处不在。我们必须要求社交媒体公司在这方面保持透明。,Chinese 他们正在收集关于社交媒体影响和年轻人心理健康的数据。我确实认为13岁就能接触社交媒体太早了。,Chinese 这让我想起了乔·坎贝尔把香烟推销给儿童。现在我们看到蒸汽电子烟产品正在被销售给,Chinese 孩子们。他们以正直的孩子为目标，并且在猎捕他们。我认为这很有意思,Chinese 比较。香烟盒上有外科医生警告。你认为社交媒体需要吗,Chinese 提出某种警告，你会不会更进一步，试图加以执行,Chinese 你看到的是热吗？我们必须超越警告。数据越来越清楚地告诉我们，已经有,Chinese 大量儿童因使用社交媒体而受到伤害。我们需要我们的安全标准。,Chinese 这些规定必须得到执行。我们有基于年龄的规定需要得到执行。,Chinese 我们需要在孩子的生活中增加社交媒体以外的空间。那可以是在晚餐时。,Chinese 餐桌，那个时候，他们和家人朋友在一起的时光。,Chinese 那需要被执行。这是否意味着必须对孩子们进行立法？,Chinese 应用程序？企业自己不会设定并执行正确的年龄限制，因为他们现在并没有这样做。,Chinese 社交媒体已经存在多年。我们不能再等待这个系统自我纠正。作为家长，最关心的问题就是社交媒体。,Chinese 家长们问：社交媒体正在伤害我的孩子吗？答案是肯定的。学校资金严重不足，教师们也……,Chinese 工资过低，而且我们本来就不够。现在对教师和课堂的要求是不是太多了？,Chinese 绝对如此。老师们进入了,Chinese 他们选择这个职业是因为关心孩子并希望提供帮助。我们对教师的要求太多了。这不公平，我们必须为他们提供支持。,Chinese 因为如果我们为他们提供支持，我们的学生会变得更好。我们需要确保教师在学校里得到支持。,Chinese 我认识社会工作者、学校辅导员。,Chinese 在某些地方，是500名学生对应一名辅导员。当我们谈论对健康的投资时，我们是认真的吗？在502比1的比例下，我们是,Chinese 你真的在帮助学生解决他们的需求吗？结果往往是班级老师在处理这些问题。,Chinese 这就是为什么我为我们在这里获得的资金感到自豪。我们携手合作，帮助那些受此问题影响最深的人。我写了一篇专栏文章，你可以,Chinese 在他们的网站和团队人员应用程序支持者中查找。> 典型的上调因子是,Chinese 如此擅长向你推送与你生活相关的内容，我认为这才是关键。,Chinese 关于年轻人使用社交媒体，你需要从中汲取对自己有益的内容，并建立社群。,Chinese 你可能本来不会遇到的人。你正在看到人们在没有我们过去在社交媒体上使用的那种子系统的情况下展示自我身份。,Chinese 当那被呈现给你时，它可以帮助你认识到关于你自己的事情。要拥有一段积极的关系,Chinese 社交媒体，重要的是找到她在其中生活的一隅。,Chinese 它非常快。如果你找到一个有和你一样的人在讨论你想讨论的话题的空间，那真的可以非常,Chinese 有帮助。确立界限真的很重要。你不想整天都在刷抖音或Instagram。即使内容很真实,Chinese 网红们展示的依然只是生活的高光时刻。人们只会展示他们想让你看到的东西。你必须记住，你的真实生活是无法与之比较的。,Chinese 对人们的社交媒体费用。当你年轻并且正在经历心理健康问题时，可能会觉得自己很孤单，而对于Z世代来说，他们可以上网并,Chinese 我们花了很多时间讨论青少年面临的压力源，但现在我们需要谈谈可以采取哪些措施来帮助他们。为了深入了解这个问题，我采访了博士。,Chinese 凯瑟琳，疾控中心青少年与学校健康司司长，非常感谢您加入我们的讨论。很高兴与您交流。,Chinese 参与这项研究的人。我知道你称这份关于青少年心理健康的CDC数据为“令人震惊”。我们该如何促进,Chinese 和学生的对话？你可以说些什么来试着让他们信任你、向你敞开心扉？,Chinese 我认为年轻人与成年人之间的联系的本质，无论是他们的父母、社区成员、老师还是学校,Chinese 辅导员非常重要，能够真正弥合学生的感受与帮助他们感觉更好、表现更好的解决方案之间的鸿沟。,Chinese 更好。很多时候是问他们问题，问他们感觉如何，问他们什么,Chinese 继续和他们相处，注意到他们身上有变化,Chinese 行为，当他们的饮食和睡眠模式发生变化时，对于家长来说，课堂上发生的变化。要真正做到,Chinese 专注。我认为成年人能做的最重要的事情就是留心并且去询问。,Chinese "提出好问题。这会引导出其他一切。 记者：没错。我从这些青少年、几个小组中听到的一件事是，那些拥有……",Chinese 与他们的学校辅导员建立了关系，对此赞不绝口。那种关系可以带来如此大的影响。,Chinese 一个不同。你认为那里应该做些什么？是要鼓励更多的学生吗,Chinese 和那位值得信赖的成年人交谈？我们怎样才能让更多青少年从中受益？学校辅导员是,Chinese 难以置信。这样的学校远远不够。如果更多学校的师生比例能更小就好了。,Chinese 并且为他们提供的辅导员数量增加了，这样每位辅导员负责的学生就更少了。,Chinese 我认为在全国范围内这不会发生，我们就是没有足够的辅导员。不过我确实认为，虽然他们……,Chinese