Inherited isolated arrhythmogenic cardiomyopathy

主要表现为充血性心力衰竭和/或心律失常。部分患者起病隐匿，表现为劳力性呼吸困难等肺循环淤血症状和肝脏肿大、下肢水肿等体循环淤血的症状，患者劳动耐力逐渐下降，心力衰竭进行性加重。有些患者早期仅突出表现为右心功能衰竭，出现体循环淤血的症状和体征，后期则由右心衰竭发展至双侧心室受累的全心衰竭；多数患者开始即表现为双侧心室受累并进行性加重的全心衰竭。部分患者反复发作心悸、乏力等，心电图表现为室性心律失常，如室性早搏、短阵室性心动过速，偶尔可见室上性心律失常，且长期反复发作。部分患者以心脏骤停、猝死为首发症状，检查发现恶性心律失常如持续性室性心动过速、心室扑动、心室颤动，这是右室心肌病导致青年人猝死的重要原因。体格检查早期常常无任何异常，有时可见各种心律失常的表现，可有心力衰竭的体征。

1.胸部X线
心脏正常或增大，轮廓呈球形，肺动脉流出道扩张，左侧缘膨隆，多数患者心胸比率≥0.5。
2.心电图
常见心电图表现有
（1）V1导联QRS波群的时限通常大于Ⅰ导联和V6导联QRS波群的时限，反映右心室激动延迟。据统计分析，V1导联QRS波群时限>110ms，对诊断本病的特异性可达100%，敏感性为55%。
（2）可有完全性或不完全性右束支传导阻滞。
（3）有些患者在QRS波群终末部分（常见于V1导联）可见一直立的尖波（epsilon波），系因右心室的一部分激动延迟所产生。将心电图记录的灵敏度提高2倍～3倍易发现该波。
（4）半数患者右胸导联T波倒置，胸前导联T波倒置范围与右心室增大程度呈正比。
（5）有室速发作的患者心室晚电位常呈阳性。
（6）心悸或晕厥发作时，可发现呈左束支传导阻滞图形的室性心动过速或室颤。
3.超声心动图与放射性核素心室造影
为诊断本病的两项最主要的无创伤性检查方法。前者可见右心室舒张末期内径扩大，右室普遍性或局限性活动降低，右室壁呈节段性膨出；右心室与左心室的舒张末期内径比>0.5（特异性93%，敏感性86%，阳性预测值86%，阴性预测值93%）；后者对诊断右心室收缩异常的特异性与阳性预测值均为100%，但敏感性仅为80%。若上述两项检查结果均显示右心室与左心室收缩末期容量比>1.8，或运动时右心室射血分数<0.50，或运动时右心室壁运动计分>1，几乎可以肯定本病的诊断。
4.心血管造影
可见右心室扩大、右心室壁运动异常。冠状动脉造影多无异常。
5.磁共振显像（MRI）
对发现心室肌内局限性脂肪增多有较大价值。如应用可精确测定右心室容量的电影磁共振成像技术，可显示右心室容量增大。
6.心内膜心肌活检
若能发现心肌细胞被纤维脂肪所取代的典型病变，即可诊断本病。但由于心内膜心肌活检大多自室间隔取材，而多数病人右心室病变较局限，室间隔一般不受累，故活检结果阴性并不能排除本病。同时，由于正常人右心室心肌细胞间也常有小岛状脂肪组织，故对此种病理改变的临床评估应慎重。
7.电生理检查
通过心内膜标测技术可发现激动通过右室，尤其病变部位的传导缓慢。该项检查还可确定室性心动过速的起源部位而有助于消融定位。


1.Ⅰ型又称全身性神经节苷脂贮积症，亦称婴儿型其特点是:
（1）严重的脑变性，多于2岁内死亡。
（2）神经元、肝、脾和其他组织细胞及肾小球上皮细胞中神经节糖苷贮积。
（3）表现有Hurler病的骨骼畸形。
该病起病早，通常在出生时就可出现精神和运动障碍症状。患儿外貌严重异常，呈Hurler综合征样粗笨面容，前额突出，鼻梁扁平，眼间距增宽，齿龈肥厚，伸舌、短颈和多毛症。所有病人均有腰椎改变和眼底黄斑部有樱桃红斑点。还有肝脾肿大及多发性骨发育不良畸形，皮肤增厚。有时可出现毛细血管扩张。新生儿期呈蛙形体态。智力发育低下，至6～7个月时，反应迟钝。不能随物注视。甚至对外界无任何反应。肌张力减低，自主运动少，腱反射活跃。惊厥发作是其突出症状，而且出现较早。惊厥、反复呼吸道感染和阵发性心动过速，是患儿于2岁前死亡的主要原因。
2.Ⅱ型亦称少年型
起病较晚，新生儿期大致正常，在1岁时即出现精神、运动障碍和神经系统症状，如共济失调，步态不稳，运动不协调，惊厥，语言障碍，表情淡漠，眼神呆滞及腱反射亢进等。Ⅱ型除起病较晚外，尚有病程较长，存活年龄较大。视力和听觉通常不受损害，多在3～5岁夭折，常死于反复惊厥及呼吸道感染。
3.Ⅲ型亦称成人型
Reuser等将Ⅳ型也归类于成人型。本型发病较晚，年幼时部分患者可有较轻的全身性神经节苷脂贮积症症状，20岁后出现进行性智力低下，口齿不清，小脑功能失调及视力减退，轻微的脊柱改变。部分患者可有弥漫性血管角质瘤，全身肌张力减低，当病人躺下来或坐着松弛时，肌张力异常姿势和肌张力异常运动并不消失。

Ⅰ型患者周围血液中淋巴细胞、单核细胞，培养的皮肤成纤维细胞，均可见有细胞内空泡，但Ⅱ型病人的阳性率低。Ⅰ型患者尿中可能有过多的糖蛋白。Ⅱ型病人尿中可排出过多的酸性黏多糖。Ⅲ型患者磁共振显示豆状核有双侧对称性的高密度病变。根据临床症状、病理特点和实验室检查即可获得诊断。皮肤成纤维细胞和肝组织生化分析，可见GMl神经节苷脂及硫酸角质素沉积。
Ⅰ型最早的X线表现为长管状骨、肋骨骨膜新骨形成，继之出现椎体发育不良，并呈鸟嘴状。胸腰部脊柱侧弯，肋骨在椎体端变细，其余部分呈船桨状。还可有“乙”状形蝶鞍、髂骨翼向外张开、掌骨畸形、爪状手、关节僵直、肘关节和膝关节屈曲挛缩等。骨骼畸形在新生儿期不明显，到5～6个月时才较显著。Ⅱ型病人大多数无骨骼异常，即使出现骨骼异常症状也较轻。


必须仔细询问患者年龄，有无血管栓塞病史，有无心血管高危因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和充血性心力衰竭），有无疲劳、早饱感、腹部不适、皮肤瘙痒和骨痛，以及活动力、注意力、此前1年内体重下降情况，有无不能解释的发热或重度盗汗及其持续时间，家族有无类似患者，有无长期高原生活史等。建议在患者初诊时及治疗过程中评估疗效时采用骨髓增殖性肿瘤总症状评估量表（MPN-10）[1]进行症状负荷评估。

建议采用WHO（2008）标准。
主要标准：①男性HGB>185 g/L，女性HGB>165 g/L，或其他红细胞容积增高的证据[HGB或红细胞比容（HCT）大于按年龄、性别和居住地海拔高度测定方法特异参考范围百分度的第99位，或如果血红蛋白比在无缺铁情况下的基础值肯定且持续增高至少20 g/L的前提下男性HGB>170 g/L，女性HGB>150 g/L]；②有JAK2 V617F突变或其他功能相似的突变（如JAK2第12外显子突变）。
次要标准：①骨髓活检：按患者年龄来说为高度增生，以红系、粒系和巨核细胞增生为主；②血清EPO水平低于正常参考值水平；③骨髓细胞体外培养有内源性红系集落形成。
符合2条主要标准和1条次要标准或第1条主要标准和2条次要标准则可诊断PV。
最近，在WHO（2008）诊断标准的基础上提出的2014年修订建议标准[6,7]如下：主要标准：①男性HGB>165 g/L、女性>160 g/L，或男性HCT>49%、女性>48%；②骨髓活检示三系高度增生伴多形性巨核细胞；③有JAK2突变。次要标准：血清EPO水平低于正常参考值水平。PV诊断需符合3条主要标准或第1、2条主要标准和次要标准。

以下实验室检查为疑诊PV患者的必检项目[2,3,4,5]：①外周血细胞计数；②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数；③骨髓活检切片病理细胞学分析和网状纤维（嗜银）染色；④血清红细胞生成素（EPO）水平测定；⑤JAK2 V617F和JAK2第12外显子基因突变检测。有家族病史者建议筛查EPOR、VHL、EGLN1/PHD2、EPAS1/HIF2α、HGBB、HGBA和BPGM等基因突变；⑥肝脏、脾脏超声或CT检查。有条件单位可行骨髓细胞体外BFU-E（±EPO）和CFU-E（±EPO）培养确认是否有内源性红系集落形成。


GM2神经节苷脂沉积症临床上最常见的为婴儿型，多在出生后6个月左右发病，而晚发型，临床表现不像婴儿型有规律，但一般以智力障碍为首发症状，常合并精神异常、锥体束征和锥体外系受损的表现，眼底很少见到樱桃红点。
患者出生时表现多无明显异常，随着沉积物逐渐增多而先后不等发病：表现为精神运动衰退、肌张力减退、发育迟缓、言语障碍、癫痫、视力障碍、共济失调、锥体束征、声音过敏及眼底黄斑部樱桃红点。

临床表现无太多特异性，但电镜下可见神经元及神经胶质细胞内大量MCB沉积，部分同时有ZB沉积,据此可助做出诊断。直接测定其血白细胞或皮肤成纤维细胞Hex的活性可明确诊断。 [1]
产前诊断方法可以分两种：
(1)基因突变的检查：如双亲的基因突变点已找出，可进行羊水细胞基因突变检查。
(2)怀胎16周后可测定羊水做羊膜穿刺检查，将羊水细胞培养，来测定细胞中hex活性，或取绒毛膜细胞做酶活性测定。


PCT虽可见于儿童，但多见于20～60岁者。男女罹患接近。患者有轻到中度光敏感性皮疹，夏季增剧，常见为红斑，少数为日光性荨麻疹，多分布于手、颜面、头部脱发区、颈背、上胸口、小腿和脚等暴露部位。自觉瘙痒或灼热感。慢性损害为水疱、大疱、糜烂、结痂和浅瘢，水疱为20～30mm大小，圆形或不规则形，疱液清或为血性。手和腕等处皮肤脆性增加，轻微外伤即可导致多发性无痛性红色糜烂，以指甲刮划可括去患部皮肤，称Dean征。约10%患者有硬皮病样皮损，临床和组织学难与硬皮病区别，在颈、胸和面部多见，但绝非限于暴露部位。手背、指背和面部发生过大疱的瘢痕处可有粟丘疹。1/3患者伴色素沉着或减少。眶周可见皮肌炎样紫红斑。1/3患者面部两侧、双颊上部、眶周和额部多毛，六氯苯中毒的儿童多毛更广泛。少数病例因瘢痕和畸形引起毁容、瘢痕性脱发。其它有甲剥离，耳郭部皮肤发生营养不良性钙化，伴不易愈合的溃疡。尚可见白内障、巩膜溃疡和暗红色尿等。15%~20%的患者并发糖尿病;部分伴有肝硬化，有的可与病毒性肝炎伴发，曾报道因胆管结石致慢性梗阻性肝病继发PCT者，术后皮损自然消退。本病约15%伴发肝癌，伴发者皮损病程均较长，平均为 23年，有否嗜酒及患有乙肝均与肝癌无关，但患有肝硬化、年龄超过51岁是伴发肝癌的主要因素。
本病与AIDS伴发已有报道，推测HIV感染者可能由于该病毒干扰卟啉代谢而导致PCT。
本病约82.5%经检查确认有周围神经病，病变主要累及轴突，或为混合性改变，偶为脱髓鞘。发病与嗜酒、年龄均无关，属内源性周围神经病。
本病可与某些恶性肿瘤伴发，如慢性淋巴细胞性白血病、胃癌等。当将胃癌切除后PCT皮损在数周内迅速改善，且尿卟啉在数年内持续正常。
本病尚有黄疸和高铁血症。5%伴有LE。

多于中年发病。皮损多发生于手，颜面，颈，胸背上部及小腿足部等暴露部位。患者皮肤对光敏感，夏季加重。为红斑，水疱，大疱，糜烂结痂。皮肤的脆性增加，手背皮肤轻微外伤就可出现水疱，破溃，病程长的有萎缩性瘢痕，粟丘疹。部分患者面颊，额部等处伴多毛。实验室检查尿卟啉明显增加，Wood灯下尿呈珊瑚红色荧光。可有肝功能异常。
30岁~40岁发病，主要为男性，水疱、大疱、多毛及色素沉着，尿中含大量尿卟啉。本病是最常见的卟啉病，世界性分布。国外报道女性发病增多，这与饮酒和服避孕药有关。


先天性副肌强直症
为少见的常染色体显性遗传性疾病。幼年起病。突出表现为寒冷时诱发的肌强直和全身肌无力，进入温暖环境后症状立即改善等特点。随年龄增长可能逐步好转。
（1）多数患者幼年起病。
（2）突出症状 是在寒冷程度尚不足以影响正常人活动的情况下，发生全身肌肉强直和无力，寒冷环境中肌肉连续收缩后症状加重,反常性肌强直尤为明显。面部、两手肌肉受累明显。因此，患者在受冷后睁眼困难，在温暖环境中肌肉用力收缩后无放松困难的现象，仅在叩击舌肌后出现进食冷食物后可诱发咽喉部肌肉强直。
（3）主要体征 患者可有发作性软瘫，寒冷及运动后易诱发肌无力，发作前可先出现肌强直加重,称为副肌强直性周期性麻痹。肌无力的分布主要在近端肌肉，发作可持续数分钟到数天。强直和无力在活动后加重，这一特点与先天性肌强直症截然相反，这也是Eulenburg称为副肌强直的原因。在一些家系中可仅有无力而无强直，这种无力类似于原发性周期性瘫痪,可以口服钾诱发。体格检查：可见肌肥大现象。
（4）肌电图检查 在非麻痹期为肌强直放电，麻痹期多见电静息现象。

1.血清肌酶检查、血清电解质检查有助于鉴别诊断。
2.其他辅助检查
（1）冷水诱发试验 将手和前臂浸入11℃～13℃冷水数分钟到40分钟如能诱发肌强直及肌无力有助于诊断。
（2）肌电图检查 有助于鉴别诊断。肌肉活检有助于鉴别诊断。

先天性副肌强直症可根据冷刺激后出现肌强直及肌无力的特征做出诊断。诊断有困难时，可作冷水诱发试验帮助诊断。也可取冰水或冰块置于患者的一侧肢体上数分钟后若见肌强直症状出现，即将强直肢体置于温水或热水袋上数分钟后，肌强直症状即消失者，副肌强直诊断可成立。


1.病史
注意发病年龄，家族遗传病史，隐袭性发病，缓慢逐渐进展的起病方式，有无发育迟滞，病后精神状态异常，智力减退，表情淡漠，运动笨或肢体瘫痪，视力障碍，听力障碍，抽搐或去脑强直发作，尿便失控等。
2.一般体检
注意有无肝、脾及淋巴结肿大，皮肤鱼鳞癣，黄色瘤或丘疹样皮损，有无白内障。

1.神经检查
应检查视力、视野和眼底，黄斑区有无樱桃红斑点，眼球运动受限，智力障碍或智能反应迟滞，双耳听力下降，言语减少或言语不能，智力减退，白痴或痴呆，共济及构音障碍，肢体瘫痪，肌张力增高或肌强直，双Babinski征(+)，周围型感觉障碍。
2.辅助检查
周围血常规，血小板，骨骼、颅骨、脊柱X线片，尿17-羟、17酮皮质类固醇含量检查，血浆中植烷酸检查，脑电图、脑CT或MRI、骨髓检查，脑脊液检查，心电图检查。必要时考虑脑活检。


Autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2V

CMT 为一组由不同基因突变导致的周围神经病。这些基因编码的蛋白表达于周围神经的髓鞘或轴索，突变导致周围神经髓鞘形成缺陷或轴索功能异常。
CMT 的总体发病率约为 40/100 000，发病率在人种间无明显差别。遗传方式分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和 X 连锁隐性遗传等。常见的突变基因包括PMP22、MPZ、GJB1、MFN2。常见的亚型为 CMT1、CMT2、CMTX。CMT1 为常染色体显性遗传的脱髓鞘性 CMT，其中 CMT1A 为最常见的 CMT 亚型（占 40%~50％），其突变基因为 PMP22；CMT1B 占 CMT1 的 3%~5％，其突变基因为 MPZ。X 连锁隐性遗传的 CMTX1 为第 2 常见的 CMT 亚型（占 10％），其突变基因为 GJB1。CMT2 为轴索性 CMT，其中常见的突变基因包括MFN2（占 CMT2 的 20 ％）、MPZ（占 CMT2 的 5 ％）、NEFL 和 GDAP1 等。CMT4 为常染色体隐性遗传的脱髓鞘性 CMT，其最常见的突变基因为 GDAP1。PMP22 重复、GJB1 突变、PMP22 缺失、MPZ突变、MFN2 突变这 5 种亚型占所有 CMT 的 92％。

CMT 的主要临床表现为下肢远端为主，并逐渐向近端发展的肢体肌肉萎缩、无力及感觉丧失。常见临床表现为运动能力不如同龄人，跑步困难，易扭脚，足下垂，小腿腓肠肌萎缩形似“鹤腿”；查体可发现弓形足、锤状趾，远端肢体为主的无力萎缩，深感觉减退。患者通常 20 岁前起病，缓慢进展，疾病后期可能严重影响活动，但很少导致完全残疾， 也不影响正常寿命。但有些特殊类型可能起病早且严重：如 Dejerine-Sottas 综合征患者婴儿期起病，导致低张力的软婴、运动发育迟滞等。少数 CMT 可有周围神经病以外的其他表现：CMTX1 型可有卒中样发作伴 MRI 白质可逆性病变；CMT5 型伴锥体束征；CMT6 型伴视神经萎缩；CMT7 型伴色素性视网膜炎。

1.  电生理检查 电生理检查对于区分脱髓鞘性和轴索性神经病十分重要，同时可以检测是否有临床下的感觉神经受累，有助于 CMT 的分型；此外，节段性运动神经传导检测在脱髓鞘型 CMT 与 CIDP 的鉴别中也有重要作用。均匀的神经传导速度减慢（上肢运动神经传导速度 <38m/s） 提示脱髓鞘型 CMT（CMT1 以及 CMT4），而神经传导速度正常或轻度减慢（正中或尺神经运动传导速度 >38m/s）、伴有复合肌肉动作电位及感觉动作电位波幅降低提示 CMT2。当上肢的运动神经传导速度位于 25~45m/s 的中间值时，需要警惕 CMTX1。脱髓鞘型 CMT 的运动神经传导速度通常均匀减慢，若出现明显的波形离散、传导阻滞通常提示 CIDP 可能性大。但在 MPZ 基因突变的 CMT1B 中，偶尔会出现传导阻滞；CMTX1 中，有时可有不对称的传导速度减慢，可有明显的波形离散甚至传导阻滞。
2.  遗传学检查   基因检测对于 CMT 的诊断和分型十分重要。鉴于 PMP22、MPZ、GJB1 及 MFN2 基因突变在 CMT 中占 90％以上，故可以根据患者的临床和电生理特征选择可能相关的基因进行一代测序检测。随着高通量测序技术的普及，对于常染色体显性遗传的脱髓鞘性周围神经病，可首先采用 MLPA 技术进行 PMP22 基因重复突变的检测，如果阴性再选择高通量测序方法对更多相关基因进行检测。
3.  神经病理检查   随着基因检测方法应用，绝大多数疑诊病例无须进行神经活检。但当临床及肌电图不典型时，可通过神经活检来协助鉴别诊断。

CMT 的诊断依靠临床表现和体格检查、电生理检查及基因检测。对于缓慢进展的肢体远端肌肉无力萎缩、弓形足、伴或不伴有轻度感觉异常，电生理提示感觉运动性周围神经病的患者，无论有无阳性家族史，需考虑到遗传性周围神经病，特别是 CMT。基因检测是确诊 CMT 及进行分型的核心手段。

1.  CMT 主要需要与一些累及周围神经的其他遗传性疾病相鉴别，如 Krabbe 脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、线粒体病、遗传性痉挛性截瘫和遗传性共济失调等。它们除具有周围神经病以外，还有神经系统其他部位和非神经组织器官受累的表现，而 CMT 较少有周围神经以外的其他系统受累。另一些以周围神经受累为主的遗传性病，如远端遗传性运动神经病（dHMN）、Refsum 病、家族性淀粉样变性、巨轴索神经病和遗传性压迫易感周围神经病等，需要在临床和电生理检查基础上，选择必要的生化检验、神经活检病理和基因检测来加以鉴别。此外，还需要与远端型肌病和下运动神经元综合征（如脊肌萎缩症） 相鉴别，肌电图及必要的肌肉活检病理及基因检测有助于鉴别诊断。
2.  CMT 需要与获得性周围神经病相鉴别，如 CIDP（慢性炎性脱髓鞘性多发神经根周围神经病）、副蛋白血症相关周围神经病，轴索性如中毒、代谢相关周围神经病和多灶运动神经病等。CMT 通常在青少年或幼年起病，起病年龄晚需警惕获得性周围神经病。CMT 多起病隐匿、数年内缓慢加重，而获得性周围神经病多病程较短。查体发现弓形足、锤状趾、鹤腿症状提示 CMT 可能性大。脱髓鞘型 CMT 的运动神经传导速度通常均匀减慢，若出现明显的波形离散、传导阻滞，通常提示 CIDP 可能性大。CMT 的脑脊液蛋白可轻度升高，但若明显升高（如 >1g/L） 则需考虑 CIDP 等获得性周围神经病可能。


Distal hereditary motor neuropathy type 1


Systemic Epstein-Barr virus-positive T-cell lymphoproliferative disease of childhood


Early infantile epileptic encephalopathy

1.发作表现
3个月内起病,强直和（或）强直阵挛发作，每天可发作2～40次不等，每次发作短暂，短则10秒，长则只有5分钟。可以成串发作，部分病儿以后转为婴儿痉挛症。早期肌阵挛性脑病主要发作类型为全身性或游走性肌阵挛，一般不转变为婴儿痉挛症。
2.精神运动障碍
智力及体格发育显著落后，严重者从不会哭笑和注视，病后竖头功能丧失。存活者常不会抬头，语言障碍、肢体偏瘫等。

1.CT
大多有不同程度的皮质萎缩，部分出现左额叶低密度影、中线结构左移，脑室扩张等。
2.脑电图
具有特征性暴发-抑制型脑电图。根据脑电图的特点及演变，本综合征可分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型脑电图可从连续暴发抑制演变呈高峰节律紊乱，然后转变成广泛的慢棘-慢波；Ⅱ型是从暴发抑制波演变呈病灶性棘波。

1.诊断必备条件
（1）发病年龄为新生儿及小婴儿（主要在生后3个月内起病）。
（2）频繁而难以控制的强直和（或）强直阵挛发作。
（4）特征性暴发抑制型脑电图。
（4）严重的精神运动障碍。
2.诊断参考条件
（1）家族史、多种病因。
（2）可转变为婴儿痉挛症。
大田原综合征与婴儿痉挛征（West综合征）、Lennox-Gastant综合征同属年龄依赖性癫痫性脑病。大田原综合征在4～6个月时可转变成West综合征，West综合征在1岁半～3岁时转变成Lennox-Gastant综合征。


1.1型X连锁淋巴增生症
1型X连锁淋巴增生症的患者平均在2.5岁发病，最常见的情况是EB病毒感染引起暴发性传染性单核细胞增多症、异常免疫球蛋白血症和B细胞淋巴瘤，可表现为发热、皮下淤点、呕血、便血、鼻出血、黄疸、肝大、脾大、淋巴结肿大等。
患者还可能出现淋巴细胞性脉管炎、再生障碍性贫血和淋巴瘤样肉芽肿病等疾病表现。
2.2型X连锁淋巴增生症
2型X连锁淋巴增生症不一定由EB病毒感染诱发，主要表现为噬血细胞综合征，可出现脾大等症状。部分患者可出现克罗恩病或结肠炎，表现为腹痛、腹泻、里急后重等。很少有患者发展成淋巴瘤。

1.基因检测
基因检测可发现SH2D1A基因突变或XIAP（BIRC4）基因突变。
2.特定蛋白检测
可通过流式细胞术检测SH2D1A基因或XIAP基因有关的特定蛋白，可发现蛋白减少或缺失。

X连锁淋巴增生症主要通过基因检测确诊，发现SH2D1A基因突变或XIAP（BIRC4）基因突变即可明确诊断。通过流式细胞术等检查发现蛋白减少或缺失，也可以支持诊断。


RTT的临床表现广泛，又可分为典型(经典型)RTT(typical or classic RTT)以及非典型(变异型)RTT(atypical or variant RTT)[1,2]。典型RTT的患者围生期无异常，生后6个月内发育正常(部分患儿可在2～3个月时出现头部生长减速)，6～18个月出现发育停滞，随后出现倒退、智力和交往能力减弱，逐渐丧失语言与精细运动功能。手部刻板动作表现为搓手、绞手、拍手、舔手，或用手抓头发、衣服等，失去有目的使用手的能力，且具有步态异常。其他表现包括头围增长减缓、无意识尖叫、脊柱侧凸、喂养障碍、癫痫发作、自闭症特征、间歇性呼吸节律异常、自主神经系统功能障碍、QT间期延长、睡眠障碍、骨矿物质缺乏和骨折等。发育倒退期后，非语言交流功能会有一定的恢复，眼神交流有所改善，之后将出现缓慢的运动功能倒退。
非典型RTT的患者具有部分典型RTT的临床特征，又可细分为：(1)保留语言型非典型RTT(或Zappella型)：病情较轻，患者保留有一定的语言功能，主要携带MeCP2突变；(2)早发癫痫型非典型RTT(或Hanefeld型)：多由CDKL5基因突变所致，其特征为生后1周至5个月出现癫痫发作，同时具有手刻板动作，手功能异常，以及严重的智力运动发育落后[6]；(3)先天性非典型RTT(或Rolando型)：由FOXG1基因突变所致，患者在出生后6个月内发病。男性RTT患者少见。2015年，Reichow等系统回顾了57例男性RTT，其中65%携带有MeCP2突变。
RTT的临床表现具有阶段性且与年龄相关。根据美国国家神经疾病和卒中研究所2018年发布的"RTT概况介绍"，可将RTT分为4期：
Ⅰ期：发病早期停滞期(early-onset stagnation)，通常出现在生后6～18个月，可持续数周至数月、甚至1年以上。患儿目光接触减少，对玩具失去兴趣，有孤独症样表现，学习能力降低，获得坐或爬行等运动技能延迟，头围增长缓慢。部分患儿可能存在喂养困难、睡眠节律紊乱。此阶段由于发育减缓刚刚出现，容易被家长忽视。
Ⅱ期：发育快速倒退期(rapid developmental regression)，通常从1～4岁开始，可持续数周到1年。多为渐进性，也可能快速进展。出现手刻板动作，包括搓手、绞手、拍手、洗手样动作、吸吮手指、单手的手指搓动等，入睡后消失；手功能逐渐丧失；呼吸节律异常，如阵发性过度通气、屏气、呼吸频率增快等；逐渐出现步态不稳、睡眠紊乱、情绪异常、易怒。头围的增长更加缓慢。约50%的患者将出现癫痫发作。
Ⅲ期：假性稳定期(pseudostationary period)，通常从2～10岁开始，可持续数年至10年。此阶段手的失用、运动障碍和癫痫发作更加突出，而孤独症样行为、情绪异常得到改善。患儿对周围环境表现出一定的兴趣，反应力、注意力也有一定程度的恢复，尤其是强烈的眼神交流。
Ⅳ期：晚期运动恶化期(late motor deterioration)：通常在10岁后开始至成年，可持续数年或数十年。肌张力异常、脊柱侧凸、凝视是此阶段的特征。患者活动能力下降，出现肌张力异常、肌无力和运动迟缓，部分患者失去行走能力，但交流能力、认知功能及手的技能不再倒退，手的刻板动作较之前减少，可出现四肢萎缩、畸形、双足、手变小、关节挛缩等，骨折也常有发生，最终需依靠轮椅生活。

3.1　临床诊断
RTT的最新诊断标准于2010年被修订。当观察到患儿头围增长缓慢时，应考虑RTT的可能，并根据临床诊断标准加以明确。由于MeCP2突变也见于其他疾病，因此单纯的MeCP2突变并不足以确诊RTT。典型RTT的诊断需要存在发育倒退期，随后有一定的恢复或稳定，同时具备所有的主要标准。对于非典型(或变异型)RTT的诊断，必须满足4个主要标准中的至少2个，以及11个支持标准中的5个。表1为2010年修订的诊断标准。
3.2　分子诊断技术
RTT以MeCP2基因突变为主，少数患者携带CDKL5及FOXG1突变。现行的分子诊断主要检测MeCP2、CDKL5及FOXG1基因的突变。常用的技术包括PCR与直接测序、多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA)以及下一代测序等。Sanger测序可检测目标区域的点突变和小片段的缺失、重复。MLPA可检测大片的缺失与重复，通过PCR可对其进行验证并明确缺失的区域。下一代测序可对相关基因进行一次性的快速检测。
3.3　产前诊断
RTT病例多为散发，约1%有明确的家族史，呈X连锁遗传。在散发病例中，MeCP2基因突变也可能遗传自携带生殖细胞嵌合突变的父亲或母亲。携带体细胞嵌合突变的母亲可能缺乏或仅有轻微的症状，导致患儿被误认为散发病例。若患儿检测出MeCP2突变，其父母在再次怀孕前，应对其进行相应的突变检测。即使二者均未携带相应突变，鉴于生殖细胞嵌合现象的存在，仍无法完全排除下一代携带突变的可能，故建议进行产前诊断。


戈谢病常有肝、脾、骨骼、肺、脑等多脏器受累的表现，根据神经系统是否受累及进展速度，分为非神经病变型（I型）、急性神经病变型（II型）、慢性或亚急性神经病变型（III型）3种亚型以及少见亚型（围生期致死型、心血管型等）。不同亚型戈谢病在全球范围内的患病构成比差异较大。欧美和中东国家的患者中，I型占90%以上；但东北亚地区，包括中国、日本和韩国，III型患者占比可高达30%以上，主要与基因变异型相关］。
1.I型（OMIM230800；非神经病变型）为最常见的亚型。约2/3患者在儿童期发病，症状轻重差异较大，通常发病越早，症状越重。无原发性中枢神经系统受累表现。
（1）脏器表现：肝脾肿大为突出表现，以脾肿大为著，常伴脾功能亢进，甚至出现脾梗死、脾破裂等。还可出现肝功能异常，严重时发生肝硬化。
（2）血液学表现：面色苍白、疲乏无力、鼻衄、牙龈出血和皮肤淤斑等。
（3）骨骼表现：常有骨痛，严重者出现骨危象（骨痛急性发作，伴发热及白细胞增高、红细胞沉降率加快）。
（4）生长迟缓：约2/3以上的患儿存在身高增长缓慢，40%左右体重偏轻。未经治疗的青少年患儿青春期明显延迟。
（5）肺部表现：部分患儿可出现反复肺部感染、肺动脉高压等。
（6）胆石症、胆囊炎：儿童期相对少见。若出现上腹痛，应注意胆石症、胆囊炎的可能性。
2.II型（OMIM230900；急性神经病变型）较少见。新生儿期至婴儿期发病，主要表现为早发性快速进展的神经系统受累，如出现双侧固定性斜视、动眼神经麻痹、吸吮和吞咽困难，还可有癫痫发作、角弓反张及认知障碍等。此外，本型可伴发与I型相似的症状、体征及实验室检查，如肝脾肿大、贫血、血小板减少、肝功异常、黄疸等，重度患儿可出现关节挛缩，通常于2~4岁死亡。3.III型（OMIM231000；慢性或亚急性神经病变型）国内较常见。早期表现与I型相似，逐渐出现轻重不一的神经系统症状，病情多进展缓慢。患儿可出现动眼神经受累、眼球水平运动障碍及共济失调、癫痫、肌阵挛发作，伴发育迟缓、智力落后等。通常存在脑电图异常，大多表现为慢波背景和发作间期癫痫样放电（尖波、棘波、多棘波、棘‑慢复合波等）。根据临床表现的差异可分为3种亚型，IIIa型以较快进展的神经系统症状（眼球运动障碍、小脑共济失调、痉挛、肌阵挛及痴呆）为主要表现；IIIb型中枢神经系统症状较少，骨骼病变显著；IIIc型也称心血管型，主要表现为二尖瓣和主动脉瓣钙化，心脏瓣膜的钙化是导致此型患者死亡的原因，同时还可出现角膜混浊、核上型眼肌麻痹等症状。

1.酶活性检测：GBA活性检测是戈谢病诊断的金标准。GBA活性的检测方法包括荧光分析法和串联质谱法。利用荧光分析法检测外周血白细胞或成纤维细胞酶活性，多用于确诊，当患者外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中GBA活性降低至正常值下限的30%以下时，可确诊戈谢病。串联质谱法用以检测干血纸片酶活性，多用于高危筛查和新生儿筛查，筛查阳性病例应进一步行GBA基因分析或外周血白细胞GBA活性测定以明确诊断。但全血样本中的残存酶活性与临床病程、疾病严重程度之间无明确相关性。
2.基因检测：GBA基因检测是诊断戈谢病的方法之一，并用于携带者检测、家系验证和产前诊断。GBA基因位于1q21，cDNA全长2564个碱基，包含12个外显子，其中外显子1为非编码外显子，GBA基因下游16kb处有一个与其高度同源的假基因序列。目前在人类基因变异数据库中记录的GBA基因变异有500余种。GBA基因的变异类型具有种族差异，国际戈谢病协作组数据库统计显示，儿童戈谢病I型4个常见的变异是N370S、L444P、84GG和IVS2+1。已报道的中国人戈谢病基因变异中以L444P最为常见。基因型与表型的相关性尚不完全明确，即使相同基因型的患者，临床表现、病程及治疗效果也有不同。但基因型分析仍有助于判断罹患神经病变型的风险，如基因型L444P/L444P、D409H/D409H和L444P/D409H与神经病变型戈谢病高度相关，D409H纯合变异导致IIIc型；若检测到至少1个N370S等位基因即可排除神经病变型戈谢病的发生。因此，即使通过酶活性确诊的患者也建议完善GBA基因检测，以明确变异类型，有助于遗传咨询和产前诊断。
3.骨髓形态学检查：骨髓形态学检查可发现特征性细胞即“戈谢细胞”，该细胞体积大、核偏心，染色质和细胞质浓缩，呈“洋葱皮样”，多聚集于片尾，有时会被遗漏。在其他类型的溶酶体贮积症或慢性粒细胞白血病等血液病中可能会出现“类戈谢细胞”，因此骨髓中发现“戈谢细胞”不能确诊戈谢病，未检出“戈谢细胞”也不能排除戈谢病。
4.生物标志物：壳三糖酶和葡萄糖鞘氨醇是戈谢病的重要生物标志物。壳三糖酶是由活化的巨噬细胞在特殊环境下产生的，在戈谢病患中一般可增高至数百甚至上千倍。但壳三糖酶基因存在多态性，少数携带纯合变异的个体壳三糖酶水平可明显降低甚至无法检测到。戈谢病导致底物葡萄糖脑苷脂及Lyso‑GL‑1的累积及血清浓度升高，其中Lyso‑GL‑1具有较高敏感性和特异性，可用于戈谢病的辅助诊断和随访监测。


低血磷性佝偻病的患儿主要表现为方颅、鸡胸、串珠肋、手镯征、足镯征、亨利氏沟，多在将近周岁开始负重时出现下肢畸形，可表现为膝内翻（O 形腿） 或膝外翻（X 形腿），并伴有生长迟缓、身材矮小、步态摇摆、进行性加重的骨畸形、多发性骨折、骨骼疼痛以及牙齿发育异常（牙质差、牙痛、脱落后不易再生） 等。影像学表现为骨骼畸形、长骨干骺端增宽和模糊，呈杯口样，杯口内可见许多细条状钙化影如毛刷状。在成人期主要表现为肢体乏力、活动受限、骨痛、多发病理性骨折（四肢长骨、肋骨、骨盆和椎体均可发生）、身高变矮。影像学表现为骨密度普遍减低，骨小梁模糊，呈毛玻璃状，骨盆畸形、假骨折线、椎体呈双凹变形等。

1.  实验室检查 血磷水平降低，血钙正常或偏低，尿磷增加，肾磷阈下降，血碱性磷酸酶水平升高，PTH 可正常或轻度升高，1，25（OH）2D3 常较低（见于 FGF23 相关性低磷佝偻病患者），25（OH）D 可正常或偏高。TIO 患者也可合并范科尼综合征，伴有尿氨基酸、尿糖阳性或肾小管酸中毒。由于 ADHR 患者病情活动程度可与铁代谢异常相关， 建议完善血常规、外周血涂片、血清铁、铁蛋白等指标检查。
2.  影像学检查   X 线片可见四肢长骨呈 X 形腿或 O 形腿、干骺端杯口样或毛刷状改变，头颅、椎体、骨盆 X 线片可见骨密度普遍减低、骨小梁模糊呈毛玻璃状，骨盆畸形、假骨折线、椎体呈双凹变形等。对于肿瘤性骨软化症患者，明确定性诊断后应进一步完善生长抑素受体显像、68Ga-DOTATATE-PET/CT 检查以寻找肿瘤病灶，对于有阳性发现的局部病灶，应进一步行 CT、MRI 等影像检查以明确定位诊断。
3.  分子生物学检测  对于有阳性家族史、起病年龄较早或未明确发现肿瘤的患者，应完善 PHEX、FGF23、DMP1、ENPP1、SLC34A3 等基因检测，明确是否为已知致病基因突变所致的遗传性低血磷性佝偻病。

1.  病史采集 应注意是否有骨痛、乏力、骨骼畸形、活动受限、病理性骨折、身高变矮等症状，询问日晒时间、奶制品摄入、钙剂补充等情况，询问是否服用抗乙肝病毒药物（阿德福韦酯、替诺福韦）、氨基糖苷类药物等。
2.  体格检查 注意有无典型佝偻病体征（方颅、鸡胸、串珠肋、手镯征、足镯征、膝内翻、膝外翻等）。
3.  生化检查  建议检查血磷、血钙、PTH、25OHD、血清碱性磷酸酶水平，肾磷阈、血清蛋白电泳或免疫固定电泳等。
4.  影像学检查  注意有无佝偻病表现。怀疑 TIO 的患者，建议行奥曲肽显像、68Ga- DOTATATE-PET/CT 等功能性影像学检查以筛查 TIO 病灶。
5. 致病基因突变检查  筛查是否有遗传性低血磷性佝偻病相关致病基因的突变。

需要的鉴别的疾病包括维生素 D 缺乏或维生素 D 依赖性佝偻病（遗传性Ⅰ型、Ⅱ型）、骨质疏松症、成骨不全症、多发性骨髓瘤、原发性甲状旁腺功能亢进症、强直性脊柱炎、肿瘤骨转移及其他代谢性骨病。
维生素 D 依赖性佝偻病Ⅰ型可自幼起病，临床上有典型佝偻病表现，但实验室检查通常血钙水平显著降低，血磷正常或偏低，尿钙、尿磷水平均较低，1, 25（OH）2D3 水平较低。
原发性骨质疏松症多见于绝经后妇女或老年患者，可表现为身高变矮、驼背、椎体压缩性骨折，但影像学表现为骨小梁稀疏、骨皮质变薄，无假骨折线，无骨盆变形，患者血磷水平正常，且骨转换指标 ALP、β-CTX 通常不高。
成骨不全症患儿可表现为反复骨折、骨骼畸形、身材矮小、蓝巩膜、听力丧失、牙本质发育不全等，影像学上可表现为反复骨折、骨骼畸形、长骨纤细、颅骨缝间骨，干骺端呈爆米花样改变、胸廓塌陷、脊柱侧弯等，但其血磷水平正常，且骨转换指标 ALP、β-CTX 通常不高。
多发性骨髓瘤患者可有病理性骨折，但患者除骨骼破坏外，多伴有血钙升高、贫血、肾功能不全，M 蛋白阳性等，骨穿可见异常浆细胞增多。
原发性甲状旁腺功能亢进患者可有低磷血症，但其常伴有血钙升高、PTH 升高，患者可有病理性骨折、纤维囊性骨炎、肾结石等表现。
强直性脊柱炎患者可表现为腰背痛，脊柱活动受限，影像学上见腰椎曲度变直、韧带钙化等。患者除脊柱受累外，也可伴有其他系统受累，如巩膜炎等，可伴 HLA-B27 阳性，患者通常血磷正常，碱性磷酸酶不高，无病理性骨折发生。肿瘤骨转移患者常有肿瘤原发病的表现，多伴有高钙血症、ALP、β-CTX 升高，也可发生病理性骨折，患者血磷水平通常正常，影像学上以局部溶骨性或成骨性骨破坏为主， 无典型骨软化表现。

1.  针对获得性低血磷性佝偻病，需积极去除病因。怀疑 TIO 的患者，需积极寻找肿瘤病灶，若定位明确，首选手术治疗。阿德福韦酯及其他药物或毒物所致范科尼综合征的患者，需停止相关药物或毒物接触。
2.  针对无法解除病因或遗传性低磷佝偻病，通常建议给予中性磷和活性维生素 D 的治疗，一般给予骨化三醇 30~60ng/（kg·d）（0.5~1.0μg，分 2 次服用），元素磷 1~4g/d，分 5~6 次服用，一般不建议补充钙剂。中性磷溶液配方：磷酸氢二钠（Na2HPO4·12H2O）73.1g+ 磷酸二氢钾（KH2PO4）6.4g，加水至 1 000ml（每 100ml 中含磷 779mg）。应少量多次服用。治疗中应监测血钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺素浓度，以调整药量，观察患者骨痛、乏力症状变化，观察身高变化，定期复查骨骼 X 线片及肾脏超声。若同时合并肾小管酸中毒，在补磷的同时应注意纠酸治疗。
3.  合并严重骨骼畸形，如脊柱侧弯、胸廓变形等，影响正常脏器功能，或严重下肢膝内翻 / 膝外翻畸形，影响外观和身高，或发生病理性骨折，影响到日常生活时，可选择外科手术治疗，以改善生活质量。严重椎体压缩性骨折的患者应避免负重，下地活动时可采用脊柱支具外固定，避免进一步加重椎体压缩性骨折。
4.  对于遗传性低磷佝偻病患者，有条件时，建议根据遗传方式的不同对其家系成员进行相应生化指标、骨骼影像学或基因突变的筛查，以尽早诊断。若合并妊娠，应建议行产前遗传咨询。


患者主要表现为持续5天以上的高热（体温一般在39~40℃），且抗生素治疗无效。
典型体征有双眼球结膜充血、皮疹、口唇红伴有干裂出血、杨梅舌、手足硬性水肿或红肿、颈部淋巴结肿大等，这些特征性的临床表现是诊断川崎症的基础。
部分患者可伴有心脏和冠状动脉的受累，主要表现为冠状动脉扩张、冠状动脉瘤或出现后期的狭窄等。
典型症状
川崎症是以全身性血管炎为主要病理改变的急性发热出疹性疾病，典型临床表现有：发热：本病最常见的表现，体温可达39~40℃，持续5天以上，抗生素治疗无效。结膜炎：表现为双眼球结膜充血，是非渗出性、非化脓性结膜炎，起病3~4天出现，呈一过性。黏膜炎：口唇红、干燥、皲裂，杨梅舌，口咽部黏膜弥漫性充血。皮疹：发病后2~3天出现，呈多形性皮疹，弥漫性红斑或猩红热样，无水疱或结痂，会阴部出现皮疹是川崎病特征性变化。肢端变化：手足背部硬性水肿，掌跖红斑，恢复期甲床皮肤移行处有膜样脱皮等。颈部淋巴结肿大：单侧或者双侧，表面不红，无化脓，无痛性。心血管系统表现：心脏和冠状动脉受累主要在1~6周，最常见是冠状动脉瘤或狭窄，也可有心肌梗死发生。
川崎症按病程可为四期，不同阶段会有不同的症状：Ⅰ期：急性期，通常病程≤10天，临床表现为发热、结膜充血、皮疹、口腔病变、淋巴结肿大。Ⅱ期：亚急性期，病程在12~28天，表现为烦躁、脱皮，心脏表现如心包积液、房室瓣返流、心力衰竭、冠状动脉瘤形成等。Ⅲ期：恢复早期，病程在第28~45天，上述各种临床表现逐渐消失。Ⅳ期：恢复晚期，数月~数年，患儿大多已恢复正常，部分伴有心脏病变，如心电图异常、心律失常、心脏扩大，甚至缺血性心肌病、心功能不全。
伴随症状
心血管表现：医生听诊发现奔马律、心音低钝，以及与发热程度不成比例的心动过速。
关节表现：可有关节痛和关节炎，常累及较大关节，如膝关节、髋关节，多为自限性且不留畸形。
其他非特异性伴随症状，如腹痛、腹泻、呕吐、咳嗽等。

相关检查
医生查体：典型体征有双眼球结膜充血、唇红、皲裂、杨梅舌、手足指趾末端硬肿、颈部淋巴结肿大及皮肤多形红斑等。
血常规：通常提示白细胞升高、血小板升高（病程2周）或伴有贫血。
血涂片：核左移（未成熟中性粒细胞增多），含有空泡和毒性颗粒的中性粒细胞数上升明显。
急性期反应物升高：C反应蛋白升高、血沉加快、血清铁蛋白升高。
血脂紊乱：包括甘油三酯和低密度脂蛋白升高，以及高密度脂蛋白降低。
肝肾功能、心肌标志物及体液免疫：可有天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶升高，白蛋白降低，尿素氮、血肌酐升高，肌酸激酶和肌酸激酶同工酶升高，血清IgG、IgM、IgA、IgE和血液免疫复合物升高。
凝血功能：可有高凝状态，如D-二聚体升高。

影像学检查
超声心动图：是川崎症最重要的辅助检查手段。急性期可见心包积液，左室内径增大，二尖瓣、主动脉瓣或三尖瓣反流。可提示有冠状动脉异常，如冠状动脉扩张、冠状动脉瘤等。


Becker 型肌营养不良症是一种遗传病，与位于 X 染色体 p21.2 位点的肌营养蛋白基因突变有关。基因突变导致肌肉细胞膜上的「Duchene 肌营养障碍抗肌萎缩蛋白」生成异常或生产不足，从而引发肌肉无力和肌肉萎缩。Becker 型肌营养不良症的遗传方式是 X 连锁隐性遗传。即：患病男性所生的子女都不发病，但如果是女儿，会携带致病基因；
携带致病基因的女性所生的儿子，有 50% 的可能发病。
Becker 型肌营养不良症多从儿童期开始出现症状。肌肉无力：患儿首先会出现骨盆部位肌肉和大腿肌肉无力，然后慢慢扩散到肩部肌肉和四肢。表现为走路慢、易摔跤、上楼及下蹲困难，在举胳膊的时候能看到比较明显的肩胛骨凸起来等。肌肉萎缩：患儿还会出现肌肉假性肥大（也就是肌纤维萎缩，脂肪和结缔组织替代了萎缩的肌肉，外表看上去好像肌肉体积很大，摸上去也很坚韧，但实际上肌肉力量是减弱的，患者会觉得使不上力）。假性肥大最明显的部位是腓肠肌，也就是小腿后侧的肌肉，其他部位的肌肉也可能发生。

血清酶检查：就是抽血化验，会检查血液中的肌肉相关的酶的含量，比如肌酸激酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶等。Becker 型肌营养不良症的血清酶会异常显著升高（正常值的 12～100 倍）。
肌电图检查：会在肌肉上贴电极，也可能会用针刺电极，检查肌肉的反应情况。针刺电极的话会有刺痛感，就像扎针一样。
肌肉活检：需要通过简单手术或有创操作取出一小部分肌肉组织，然后拿去实验室检查。观察是否有肌肉组织的坏死和再生，以及检测肌细胞中的特定蛋白。
基因检测：直接检测病人体内基因是否有相关突变，此项检查较贵，耗时较长。
其他检查：X 线、心电图、超声心动图等检查患者的心脏受累情况，CT 或 MRI 可以发现肌肉受损范围和程度。