Classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency

21-OHD 的临床表现包括不同程度的失盐和高雄激素血症两大类。新生儿起病的患儿表现为不同程度肾上腺皮质功能不足的表现，如软弱无力、恶心、呕吐、喂养困难、腹泻、慢性脱水、皮肤色素沉着和生长迟缓等。肾上腺危象常是 21-OHD SW 型在新生儿期的首发表现，表现为严重低血钠、高血钾、低血容量性休克，可伴有低血糖，由应激诱发。严重的低钠血症可导致抽搐等中枢神经系统表现，严重的高钾血症则可引起致命的心律失常。
高雄激素血症在不同年龄表现不一。经典型 21-OHD 的女性患儿出生时外生殖器有不同程度男性化。轻者表现为孤立性阴蒂肥大，重者外生殖器可接近男性，大阴唇呈阴囊样，阴蒂呈尿道下裂型阴茎样，并具共通的尿道阴道口。但大阴唇内不能触及性腺，有完全正常的女性内生殖器结构（卵巢和子宫）。男性新生儿期和婴儿期时可能无阴茎增大等外生殖器异常，是延误诊断的常见原因。至幼儿期，两性均会呈现外周性性早熟。男孩患儿呈现阴茎增大，伴或不伴阴毛早现；女性患儿呈现异性性早熟。长期高水平性激素刺激下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元，发展为中枢性性早熟。女性还可有第二性征发育不良和原发性闭经或月经稀发。两性均在幼年期开始发生线性生长伴骨龄增长加速，使终身高受损。
其他表现包括皮肤和黏膜色素增深，以乳晕和外阴为显，部分患儿可无此改变。
NCCAH 儿童期和青春期甚至成年期临床呈不同程度的高雄激素血症表现，也可仅表现为生长加速和骨龄快速进展。

1. 血清 17-OHP   17-OHP 升高是 21-OHD 的特异性诊断指标和主要治疗监测指标。一般而言，17-OHP 升高幅度越高，酶缺陷程度越重。但 17-OHP 与 ACTH 一样都是应激激素，因此在有应激的情况下，或患儿抽血哭闹严重时都可较实际水平有明显的升高，解读结果时需考虑到此种因素。
2. 基础血清皮质醇和 ACTH 经典型患者血清皮质醇降低伴 ACTH 升高。也有 21-OHD 患者皮质醇在正常范围，而 ACTH 升高，需结合其他指标综合判断。21-OHD 非经典型患者两种激素基本在正常范围。
3. 雄激素 雄激素测定值需按照性别、年龄和青春发育期建立的正常参照值判断。雄烯二酮与 17-OHP 有较好的相关性，诊断和监测意义最佳。DHEAS 在多囊卵巢综合征中亦可有升高。
4. 血浆肾素浓度或肾素活性、血管紧张素Ⅱ和醛固酮 肾素在 21-OHD SW 型升高，但诊断特异性不高。部分非失盐型患者肾素也可升高，肾素是盐皮质激素替代治疗中的重要监测指标。醛固酮低下支持失盐型诊断，但有 1/4 患儿血清醛固酮可正常。
5. 染色体 染色体主要用于除外 46，XY 性发育异常疾病。
6. 影像学 肾上腺的 B 超和 CT 等影像学检查有助于肾上腺肿瘤或其他肾上腺（发育不良） 病变鉴别。女性应完善子宫、双附件 B 超，2 岁开始需检查骨龄。
7. 基因诊断 对生化诊断明确或者不明确的 21-OHD 患者基因诊断都十分重要，并且能诊断杂合子携带者，对遗传咨询也非常重要。

21-OHD 诊断需综合临床表现、包括 17-OHP 在内的相关激素水平来加以判断，基因检测可进一步明确诊断。目前国内较多地区已开展 21-OHD 的新生儿筛查，对于足跟血筛查 17-OHP 阳性者，需按照筛查共识操作。
NCCAH 患者血清皮质醇正常或在正常下限。ACTH 正常或临界高值。用 17-OHP 基础值诊断具不确定性，基因检测极其重要。

常见的需要与 21-OHD 鉴别诊断的疾病包括：
1. 11β- 羟化酶缺陷（CYP11B1 基因突变） 也有高雄激素血症，极少有出生时失盐表现，常见盐皮质激素过多如水钠潴留、低血钾和高血压等，肾素 - 血管紧张素水平低，孕酮与 17-OHP 升高。但部分患者血压可正常，必要时需行基因检测与 21-OHD鉴别。
2. 17α- 羟化酶缺陷症（CYP17A1 基因突变） 此酶同时还具有17，20-裂链酶的活性，临床表现为盐皮质激素增多的症状，如低血钾、高血压以及性激素不足的表现，如女性青春发育缺失，男性女性化。孕酮升高，17-OHP 降低或正常。
3. 先天性遗传性肾上腺发育不良 是由于 NR0B1 基因或 SF1 基因突变导致的先天性肾上腺皮质功能减退，可合并性腺功能低下，其影像学多表现为肾上腺发育不良。
4. 肾上腺皮质肿瘤 肾上腺皮质肿瘤（尤其是儿童） 常以高雄激素血症的临床表现起病，伴或不伴皮质醇增多症，甚至有 17-OHP 显著升高，但 ACTH 明显低下是鉴别要点。影像学检查证实占位病变。
5. 多囊卵巢综合征 对于青春期或成年期因高雄激素血症或月经失调就诊的女性患者，NCCAH 的表现可与多囊卵巢综合征有一定重叠，且多囊卵巢综合征亦可出现 DHEAS 的升高，可通过中剂量地塞米松抑制试验鉴别，必要时行 CYP21A2 基因检测以明确诊断。

1. 治疗目标 按照 21-OHD 不同类型制定治疗目标。治疗目标包括替代生理需要量的糖皮质激素，同时合理抑制高雄激素血症，尽可能恢复正常生长发育的轨迹，达到理想的终身高，改善远期生殖健康。
2. 糖皮质激素治疗 氢化可的松是基础用药，需要终生的替代治疗。建议分别按照患者尚在生长中和已达到成年身高情况制定方案。未停止生长者，建议用氢化可的松替代。达到成年身高后，可以给半衰期相对长的制剂，如泼尼松或地塞米松。氢化可的松替代治疗方案需在参照药物代谢动力学的原则上建立个体化方案。根据年龄设定剂量，分次给药，根据监测进行剂量调节。替代治疗剂量和方案应结合年龄和发育期个体化设定，并尽可能控制在最低有效剂量，避免过量对生长的抑制和发生医源性库欣综合征。在应激状态和疾病时需对糖皮质激素的剂量进行调整。一般儿童氢化可的松 10~15mg/m2，每日分 3次口服；成人用量 15~25mg/d，每日分 2~3 次口服。
3. 盐皮质激素治疗 需要在防止失盐危象同时，关注盐激素敏感性的年龄变化规律及时调整剂量，避免发生医源性高血压。21-OHD 失盐型在糖皮质激素基础上联用盐皮质激素可以减少糖皮质激素的总量及长期不良反应。氟氢可的松是目前唯一的盐皮质激素制剂，可以每日分 1~2 次服用，剂量按对盐皮质激素敏感性的年龄改变规律设置， 根据监测进行剂量调节。由于至今尚未有判断疗效的单一激素以及固定的切点的“金标准”，建议需结合激素和临床指标监测综合判断，实现达到个体化治疗的最理想目标。一般儿童用量氟氢可的松 0.05~0.2mg/d，每日分 1~2 次服用；成人剂量 0.05~0.2mg/d， 每日 1 次口服。
4. 生长激素和促性腺激素释放激素类似物 对于性早熟严重，骨龄超前明显，预测成年身高损失较多者，可考虑生长激素治疗。对于已经发生中枢性性早熟的患者，可联合促性腺激素释放激素类似物。但此类药物对于终身高的改善与患者原发病的控制、对药物的治疗反应、对骨龄超前的程度、父母的遗传身高等多方面因素有关，因此治疗效果个体差异较大。

并发症监测
在治疗过程中需要定期询问患者的症状，包括糖皮质激素和盐皮质激素替代不足的症状，如纳差、乏力、头晕等，近期有无应激及肾上腺危象的发生，还需要询问有无替代过多的症状，如贪食、体重增加、无力等。监测血压、电解质、血糖、ACTH、17-OHP、睾  酮、雄烯二酮、肾素浓度或肾素活性、血管紧张素Ⅱ、LH、FSH 等评价原发病控制情况， 调整糖皮质激素和盐皮质激素的剂量。此外，还需要关注糖脂代谢、骨密度等糖皮质激素长期治疗的不良反应。
对于男性患者，超过 8 岁应定期监测睾丸内肾上腺残余瘤（TARTs）。TARTs 对 21-OHD 男性患者成年的生精功能有较大影响。


Alport 综合征可于儿童期早期起病。典型的临床表现包括肾脏、眼部改变及听力受损。肾脏表现为血尿、蛋白尿和肾功能进行性恶化，其中血尿常为持续性镜下血尿，可在运动后或发热时出现肉眼血尿，常见于青少年型。听力改变为感音神经性听力损失， 并随病程逐渐加重，但需注意进展为 ESRD 的 X 染色体连锁遗传患者不一定会出现明显听力下降，因此不能将听力下降视为 Alport 综合征的固有特征，否则容易造成漏诊。眼部异常表现为近视、青年环和白内障，但缺乏特异性。三种具有诊断意义的眼部改变包括：前圆锥形晶状体、后多形性角膜萎缩和视网膜斑（视网膜中心凹区域周围的白色或黄色颗粒）。我国男性患者听力受损发生率高于国外报道（68％比 55％），女性则低于国外报道（7％比 45％），眼异常发生率与国外报道相近。少数患者还可出现平滑肌瘤，可累及呼吸道、胃肠道及女性生殖道；偶有动脉瘤病变、面中部发育异常和精神发育迟滞的报道。
患者常有家族史。常染色体隐性遗传患者和 X 连锁遗传的男性患者病情进展较快，常于 16~35 岁进入终末期肾病；而常染色体显性遗传和 X 连锁遗传的女性患者多病程较为缓慢，肾功能衰竭出现较晚。在同一个患病家系中，所有男性成员发生肾功能衰竭的年龄相似，但不同家系中的男性成员发生肾功能衰竭的年龄可以不同。因此，可根据患病家系发生肾功能衰竭的年龄分为：青少年型（肾衰竭发生在青少年时期） 与成人型（肾衰竭发生在成年以后）。青少年型肾外表现更为突出，男孩通常在繁衍后代前即死亡，致病基因常 为新发突变；而成人型家系中的患者较年长，少为新发突变。

1. 实验室检查 尿常规检查显示镜下血尿和蛋白尿。肾功能检查提示血肌酐逐渐升高，最终达到终末期肾病水平。随肾功能恶化，还会伴发其他化验异常，如：正细胞正色素性贫血、代谢性酸中毒、低血钙、高血磷、血甲状旁腺素水平升高等。
2. 电测听 早期表现为高频范围听力下降。随病程进展，听力下降范围逐渐扩大，甚至发展为全听域。双侧耳聋程度可不完全对称。
3. 眼科检查 可发现视力下降、白内障等，但具有诊断性的三类病变为：前圆锥形晶状体、后多形性角膜萎缩和视网膜斑。
4. 组织病理改变 ①肾脏活检：特征性改变为电子显微镜下观察到肾小球基底膜（GBM） 广泛增厚、变薄以及致密层网篮状纵裂分层。光镜下无特征性的病理变化，但常可见到 GBM 染色不良、婴儿样肾小球和肾间质泡沫细胞，肾小球可出现局灶节段系膜损伤和毛细血管壁增厚，约 30％肾小球可见球囊粘连。免疫荧光学检查也无特异性，有时可见系膜区及沿 GBM 节段或弥漫性颗粒状 C3 和 IgM 沉积，有时为全阴性。②皮肤活检：光镜没有特异性改变。但皮肤和肾脏组织的Ⅳ型胶原免疫染色可发现Ⅳ型胶原α-3 链、α-4 链和（或）α-5 链缺失或异常分布。
5. 基因检查 是诊断本病的金标准。可表现为 COL4A3 、 COL4A4 或 COL4A5 基因缺陷。

Alport 综合征诊断依靠临床表现、组织病理、家系分析及基因诊断。慢性肾炎综合征合并慢性肾功能不全的患者，如果有家族史，同时存在高频范围听力下降、前圆锥形晶状体或后多形性角膜萎缩、或视网膜斑；病理检查发现肾脏 GBM 出现广泛的增厚、变薄以及致密层纵裂分层的特征性改变，肾脏或皮肤组织Ⅳ型胶原免疫染色发现Ⅳ型胶原 α-3 链、α-4 链和（或）α-5 链缺失或异常分布，则高度提示本病，确诊需要检测 COL4A3 、 COL4A4 或 COL4A5 基因缺陷。

1. 需要与表现为血尿、蛋白尿及肾功能损害的慢性肾小球肾炎鉴别，尤其是 IgA 肾病和薄基底膜肾病。可通过家族史、听力检测、眼科检查、皮肤或肾脏活检进行鉴别。
2. 同时存在肾炎、感音性耳聋病史及家族史者，还需与 Epstein 综合征 /Fechtner 综合征进行鉴别，这两类疾病为 22 号染色体编码非肌肉肌球蛋白重链 9（MYH9） 的基因突变所致，可通过基因诊断鉴别。
3. 药物损伤如氨基糖苷类抗生素可同时造成听力下降及肾功能异常，需仔细询问病史、用药史帮助鉴别。

Alport 综合征暂无根治疗法。目前治疗以支持和肾脏替代治疗为主。
1. 非特异性药物干预 肾素 - 血管紧张素系统（RAAS） 抑制剂，包括血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和醛固酮受体拮抗剂等，可以通过抑制 RAAS活化、调整球管反馈，降低肾小球高滤过而减少蛋白尿，延缓肾小球硬化和疾病进展。但需要监测血钾和肾功能，警惕高钾血症和肾功能快速进展的副作用。此外，需对症处理肾功能不全所带来的并发症，如肾性高血压、钙磷代谢异常、肾性贫血和电解质及酸碱平衡紊乱。
2. 肾脏替代治疗 对于进展到终末期肾病的患者需进行肾脏替代治疗，可选择血液透析、腹膜透析和肾脏移植。肾移植术后需警惕发生抗肾小球基底膜病，尤其是 COL4A5 基因突变患者更需关注。
3. 耳鼻喉科处理 助听器有助于改善下降的听力，但不能完全纠正听力异常；耳鸣通常对任何治疗均无效，助听器可通过扩大外周声音而减小耳鸣干扰。
4. 眼科处理 视网膜病变通常不会影响视力，不需要治疗；圆锥晶状体或白内障造成的严重视力损害不能通过眼镜或隐形眼镜矫正；晶状体摘除及眼内晶状体植入是行之有效的标准治疗。
5. 患者管理 需要多学科综合管理。建议在肾脏内科、耳鼻喉科及眼科规律随诊，定期评价患者慢性肾病并发症、听力及视力改变。避免肾毒性药物、耳毒性药物，避免长期暴露于高噪声环境。
6. 遗传咨询 患者及基因携带者需要进行遗传咨询，必要时需要进行产前诊断。


单中心型 CD 往往仅表现为淋巴结肿大，而无全身症状。肿大淋巴结的中位直径约 5.5cm， 常见于胸部（24 ％）、颈部（20 ％）、腹部（18 ％）、腹膜后（14 ％）。部分单中心型 CD 患者容易合并副肿瘤性天疱疮、闭塞性细支气管炎以及生长发育迟缓。多中心型 CD 除了多发淋巴结肿大外，往往还伴有发热、盗汗、乏力、体重下降、贫血、肝功能不全、肾功能不全和容量负荷过多（全身水肿、胸腔积液、腹水等） 等全身表现。多中心型 CD 还有一种特殊亚型，被称为 TAFRO 综合征，患者可以表现为血小板减少（thrombocytopenia）、重度水肿（anasarca）、骨髓纤维化（myelofibrosis）、肾功能不全（renal dysfunction）、肝脾肿大（organomegaly）。

1.  实验室检查 单中心型 CD 患者多无实验室异常，而多中心型 CD 患者则可能有贫血、血小板减少、血沉增快、C 反应蛋白增高、免疫球蛋白升高和白介素 -6 升高等实验室指标异常。虽然白介素 -6 升高被认为是 CD 重要的发病机制，但该实验室检查异常缺乏特异性，目前并未作为 CD 诊断的必备条件。另外，由于其他疾病（例如自身免疫病、和恶性肿瘤等） 也可能存在具有“CD 样”病理改变的淋巴结，所以在完善 CD 评估时，还需要进行诸如自身免疫抗体谱、血 / 尿单克隆免疫球蛋白等实验室检查以除外继发性因素。
2.  骨髓涂片和活检   多中心型 CD 患者应进行骨髓检查，以便排除潜在的其他疾病（如血液系统恶性肿瘤）。
3.  影像学   淋巴结肿大是 CD 患者最突出的临床表现。一般推荐胸腹盆增强 CT 扫描以观察肿大淋巴结。也可进行 PET-CT 检查，CD 患者淋巴结病灶的代谢值一般要比恶性肿瘤低。
4.  病理诊断   CD 的诊断依赖病理。一般推荐完整切除淋巴结来进行病理诊断。对于完整切除活检有难度的病例，也可采用穿刺标本进行诊断。

CD 的诊断完全依赖病理。该病在病理上可以大致分为透明血管型、浆细胞型和混合型 3 种类型。
1.  透明血管型   显微镜下可见异常的淋巴滤泡和萎缩或退化的生发中心，周围可见小淋巴细胞组成的宽阔覆盖区域。可见数根小血管穿入，血管内皮明显肿胀，管壁增厚， 后期呈玻璃样改变。血管周围有数量不一的嗜酸性或透明状物质分布。还可见到两个或更多紧密相邻的萎缩生发中心被一个小淋巴细胞组成的覆盖区域包围。退化的生发中心通常呈透明样化，其内的淋巴细胞减少，主要由大量残余的滤泡树突状细胞组成，会产生按同心形排列呈典型的“洋葱皮样”外观。
2.  浆细胞型  镜下可见增生性 B 细胞滤泡（生发中心），通常也有一些退化的滤泡。滤泡间区富含血供且可见成片的浆细胞。生发中心可见较为典型的反应性特征（核分裂象易见、包含细胞凋亡碎片的巨噬细胞等）。该型一般缺乏前述的“洋葱皮样”典型外观。
3.  混合型  兼具透明血管型和浆细胞型两者的组织学外观。

需要和其他引起淋巴结肿大以及全身高炎症表现的疾病，如淋巴瘤、IgG4 相关性疾病和系统性红斑狼疮等相鉴别。

1.  单中心型 CD  单中心型 CD 的治疗主要依靠手术，完整切除受累淋巴结是目前相对公认的治疗单中心型 CD 的金标准。多数患者可经手术治愈。对于部位特殊，手术切除困难的病例，也可进行放疗。
2.  多中心型 CD 与单中心型 CD 不同，多中心型 CD 的治疗尚无标准治疗方案。治疗选择包括等待观察、糖皮质激素、传统联合化疗、免疫调节治疗、靶向药物（如针对白细胞介素 -6 的司妥昔单抗） 治疗等。对于合并 HHV-8 感染的病例，可能还需要联合抗病毒治疗。
（1）等待观察：由于多中心型CD 的临床异质性大且部分患者会出现症状“时轻时重” 的波动，并非所有经过淋巴结（或其他受累组织） 病理确诊的患者都需要积极干预。目前一般认为，若患者仅有多发淋巴结肿大，而没有明显的影响生活质量的临床症状，则可以考虑等待、观察，而不急于进行积极的医疗干预。
（2）  糖皮质激素：虽然糖皮质激素治疗对控制炎症、改善临床症状有帮助，但单用激素治疗的完全缓解率低，且持续时间较短。目前一般不考虑糖皮质激素单药治疗。但是， 临床上可以用糖皮质激素控制症状或作为联合治疗方案的一部分。
（3）  传统联合化疗：对于症状明显，一般情况差，生活质量严重受损，或存在器官衰竭证据的多中心型 CD 患者，可考虑化疗（单药化疗、联合化疗、联合或不联合利妥昔单抗）。于联合化疗失败的患者，也曾有采用自体干细胞移植治疗成功的零星报道。
（4）  免疫调节治疗：例如，沙利度胺能够通过降低 TNF-alpha、IL-6 和 IL-10 的水平发挥抗炎作用，而这些细胞因子的水平升高已被证实与 MCD 的发病相关；此外，沙利度胺还能抑制新生血管生成，而这可能也是部分类型 CD 的发病机制之一。已有单独使用该药（或联合其他药物） 治疗 MCD 的成功报道。
（5）  靶向治疗：包括白介素 -6 受体抗体和白介素 -6 抗体，后者（司妥昔单抗） 是唯一获得 FDA 批准的治疗多中心型 CD 的药物，目前已在 40 多个国家上市。
（6）抗病毒治疗：HHV-8 感染与MCD 有较为密切的关系。基于体外试验的药敏结果， 更昔洛韦、膦甲酸和西多福韦等药物可能对 HHV-8 有效。目前一般认为对于合并 HHV-8 病毒感染的患者，除了针对 CD 的治疗外，还可考虑加用更昔洛韦治疗。HIV 感染患者中CD 发生率较高，对于此类患者，联合使用抗反转录病毒治疗能够降低 HIV 病毒载量、改善免疫功能，也被推荐联合使用。尚无证据表明何种抗反转录病毒疗法最为合适，但暂不推荐联合使用齐多夫定，因其会增加骨髓抑制的风险。


ECD 病变可累及全身各系统，因此其临床表现因受累部位不同而表现各异。一般症状包括发热、乏力、盗汗、体重下降等。其余受累系统主要包括：
1.  骨骼系统 绝大多数 ECD 患者在诊断时候都有骨骼受累，以下肢骨最为常见，但仅有 50％患者有骨痛表现。
2.  心血管系统 ECD 病变累及心血管系统，多数患者并无明显临床表现，但如心包受累，造成大量心包积液可导致胸闷、憋气甚至心脏压塞表现；病变累及冠状动脉则可造成心肌缺血样表现，如胸闷、胸痛等；弥漫性心肌受累亦有报道，可导致心力衰竭样表现；病变包绕肾动脉则可造成肾性高血压；病变包绕肠系膜血管可有肠道缺血表现，如腹痛等。
3.  呼吸系统  呼吸系统受累多数患者无症状，少数患者有干咳、呼吸困难等表现。
4.  中枢神经系统 中枢神经系统受累可因不同部位脑实质受累而出现相应的临床表现，如肢体活动障碍、步态异常、意识改变等；脊髓受累可因不同受累节段而出现不同临床表现；垂体病灶则可表现为多饮、多尿以及其他激素分泌减少相关表现。
5.  眶后病变 眶后受累为 ECD 常见临床表现之一，表现为单侧或双侧突眼，甚至造成失明。
6.  腹膜后空间 / 肾脏受累  腹膜后病变可类似腹膜后纤维化，若病灶包绕输尿管可造成单侧或双侧肾后性梗阻。
7.  皮肤受累 最为常见的皮肤病变为黄瘤样改变，约 1/3 患者发生在眼睑，面部、颈部、腋窝、躯干、腹股沟亦可出现。

本病的实验室检查不具有特异性。可有炎性指标升高，如血沉（ESR）、超敏 C 反应蛋白（hsCRP） 以及血小板（PLT） 和纤维蛋白原（Fbg） 升高；同时可有细胞因子升高， 如 IL-6、IL-8 和 TNF-α。另外，可有受累脏器功能不全表现，如肾功能异常、内分泌异常等。
影像学检查对于 ECD 的诊断以及疾病评估至关重要。FDG-PET-CT 有助于评价疾病全身受累范围，受累脏器会有不同程度放射性浓聚表现。不同系统受累，影像学表现各不相同。①骨骼系统：骨骼 X 线为双侧长骨骨干的对称性骨硬化表现，骨扫描可见特征性的股骨远端和胫骨近端的放射性浓聚；②心血管系统：心电图可有短 PR、传导阻滞、病理性 Q 波、ST-T 异常等非特异性改变；心脏 MRI、冠脉 CTA 和心脏超声可呈现心包增厚、心肌浸润、右心房占位、瓣膜反流、冠脉狭窄等改变；主动脉 CTA 可呈现较为典型的“主动脉套（coated aorta）”，通常表现为血管周、主动脉旁浸润；受累血管包括头臂干、颈总动脉、锁骨下动脉、腹腔干、肠系膜上动脉、肾动脉等；③呼吸系统：肺部 CT 可表现为小叶间隔增厚、实变、小囊性变、间质改变、胸膜增厚等；支气管肺泡灌洗找到特异的组织细胞；④中枢神经系统：CT 或 MRI 上可呈现垂体柄结节、脑实质占位性病变，脊髓病变；⑤眶后病变：CT 或 MRI 可发现眶后肿物；⑥腹膜后空间 / 肾脏受累：腹部 CT 可见较为典型的“毛状肾（hairy kidney）”表现。

ECD 的诊断需要结合典型的临床表现、影像学特征和病理学特征。病理诊断是金标准。病理中发现组织中存在片状泡沫状组织细胞，伴有炎性细胞和多核巨细胞（Touton 细胞） 浸润以及纤维组织混合其中或包绕在外。组织细胞表达 CD68 和 CD163，S100 部分患者可以阳性，但不表达 CD1a 或 CD207；电镜无 Birbeck 颗粒。50％ ~100％的 ECD 患者存在 BRAFV600E 基因突变。

主要需要与其他组织细胞疾病相鉴别，如朗格汉斯组织细胞增生症（LCH） 和 Rosai-Dorfman 病（RDD）。
1. LCH   LCH 最常见的临床表现为尿崩、骨骼和肺的受累，与 ECD 患者不同，LCH 的骨骼受累主要为溶骨性病变，而 ECD 患者骨骼受累主要为硬化性骨病。病理是鉴别诊断的金标准，LCH 病灶 CD1a 阳性，同时电镜下可以看到特征性的 Birbeck 颗粒。但由于LCH 与 ECD 发病机制中均为 MAPK 信号通路激活，目前发现有 LCH 与 ECD 同时存在患者，可为单一病灶中，同时有 LCH 和 ECD 的病理表现；也可为全身不同病灶，分别表现为 LCH 和 ECD。
2.  RDD 与 ECD 病理上并无绝对的鉴别诊断标准，RDD 的中枢神经系统受累表现可与ECD 极为类似。典型的临床表现和骨扫描的特征以及BRAFV600E 突变有助于ECD 的诊断。目前尚未发现 RDD 患者存在 BRAFV600E 突变。

ECD 目前尚无标准治疗。由于 ECD 临床表现的高度异质性，例如一些患者仅有缓慢进展的单个器官受累，如单独垂体受累表现为尿崩症的患者，在经手术切除后病情可稳定多年不需要治疗；而另一些有重要脏器受累如中枢神经系统、心血管等，或者进展迅速的患者，则需要积极全身治疗。
存在 BRAFV600E 突变患者可以首选 BRAF 抑制剂维莫非尼（vemurafenib） 治疗。而BRAF 野生型患者可首选大剂量干扰素治疗（600~900MIU，3 次 / 周），或聚乙二醇干扰素2α：135~200μg/ 周。对于难治复发 ECD 患者的其他治疗选择包括重组 IL-1 抑制剂阿那白滞素、克拉屈滨、阿糖胞苷、西罗莫司等。由于发现 ECD 是一种 MAPK 信号通路激活为特征的克隆性血液系统肿瘤，因此国外已有研究使用 MEK 抑制剂治疗，然而国内尚无此药。
一般治疗：如有中枢性尿崩患者，对症使用醋酸去氨加压素控制尿量。如有其他垂体 - 下丘脑受累导致的内分泌指标改变，可行相应的替代治疗。如有大量心包积液、胸腔积液等可对症行心包穿刺、胸腔穿刺引流，缓解临床症状。如发热、盗汗等症状明显，可考虑短期使用糖皮质激素控制炎症症状，但长期使用糖皮质激素患者无获益。


Gitelman 综合征常于青少年或成年早期起病。临床表现主要与低血钾和低血镁相关，轻型患者可无症状或表现为轻度乏力和纳差；严重患者会出现四肢抽搐、软瘫、痛性痉挛、晕厥和横纹肌溶解继发急性肾损伤，甚至因为严重室性心律失常导致心搏骤停。目前认为，Gitelman 综合征临床表现的异质性不仅与基因突变类型和修饰基因相关，还与患者性别和饮食习惯等环境因素相关。常见临床表现如下：
1.  全身症状   疲乏、口渴、多饮、嗜盐。
2.  神经 - 肌肉系统  肌无力、痛性痉挛、抽搐、惊厥发作、肢体麻木、感觉异常、横纹肌溶解、瘫痪、头晕、眩晕、共济失调和假性脑瘤等。
3. 心血管系统  心悸、晕厥、血压正常或偏低和室性心律失常等。
4. 消化系统  便秘、呕吐等。
5. 泌尿系统  多尿、夜尿增多、遗尿、蛋白尿和肾功能不全。
6. 骨关节系统  关节痛、软骨钙质沉着症。
7. 内分泌和生长发育  生长迟缓、青春期延迟；长期低钾和低镁的患者糖尿病或者糖耐量减低的比例并不少见。
8. 眼部症状  少数患者会出现视物模糊和巩膜脉络膜钙化。
Gitelman 综合征患者蛋白尿和肾功能损害的原因主要与长期低血钾相关，后者可导致肾小管间质损伤和囊肿形成，蛋白尿以小管来源为主；其次因 RAAS 长期激活，可能直接或间接导致肾小球节段硬化，极少数病例合并有其他肾小球疾病，如 IgA 肾病、C1q 肾病等，但其与 Gitelman 综合征之间的相关性并不明确。

1. 血清(浆) 学检测  钾(K)、镁(Mg)、钙(Ca)、磷(P)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、血气、立位肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮水平、血糖或糖耐量检查。
2. 尿液检测  尿常规，24 小时尿蛋白定量，24 小时尿钾、钠、氯、镁、钙、磷、尿酸和肌酐；其中血钾小于 3.5mmol/L 时，24 小时尿钾大于 25mmol 可符合肾性失钾。
3. 心电图  评估 QT 间期是否延长，是否合并心律失常等表现。
4. 肾脏超声  肾脏形态多正常，长期低钾患者可出现肾囊肿，可用于排除其他因为肾脏结构异常导致的肾性失钾。
5. 氢氯噻嗪试验  通过小剂量氢氯噻嗪(50mg) 直接阻断 NCC，观察使用前后氯离子排泄分数的变化程度(△ FECl)，与正常对照进行比较，评估 NCC 功能。中国人群中△ FECl<2.86％时诊断 Gitelman 综合征的灵敏度和特异度分别为 95.7％和 95.8％。目前临床采用改良的氢氯噻嗪试验较为安全且简便易行，成本低，但对于怀疑 Bartter 综合征的患者，需注意监测血钾进一步降低的风险。
6. 基因检测 是诊断 Gitelman 综合征的金标准。检测到 SLC12A3 纯合突变或复合杂合突变可确诊，单杂合突变的患者需结合临床，新发现的突变需要体外功能试验确定突变的致病性。

1. 慢性肾性失钾导致的低钾血症，伴有代谢性碱中毒，血浆肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统活化(立位)，但血压正常或偏低的患者，应考虑失盐性肾病。
2. 如同时合并低血镁(<0.7mmol/L) 或低尿钙(成人尿钙肌酐比 <0.2mmol/mmol) 应高度怀疑 NCC 功能障碍。进一步的氯离子清除试验(氢氯噻嗪试验) 有助于定位 NCC 功能障碍，并能初步判断损害程度。需要注意的是，即使血镁正常或者尿钙不低，并不能除外 Gitelman 综合征。
3. 需要除外长期服用氢氯噻嗪类利尿剂或缓泻剂，其他因为药物、免疫病(如干燥综合征) 或者单克隆免疫球蛋白病等导致的远端小管功能障碍。
4. 确诊需要基因诊断。

Gitelman 综合征主要与以下两类疾病鉴别：
1. 其他原因的低钾血症  首先需要根据病史和 24 小时尿钾与血钾水平比较，确定是否肾性失钾。然后检测尿氯水平，如尿氯排泄水平不高(<20mmol/L) 则需警惕呕吐、腹泻等情况，反之则考虑存在肾性失氯；合并高血压应警惕原发性／继发性醛固酮增多症，库欣综合征；如合并代谢性酸中毒要警惕肾小管酸中毒。其次除外其他药物(特别是利尿剂和中药)、免疫病和浆细胞病所继发的肾性失钾，可以通过相应的检查帮助鉴别。
2. 其他失盐性肾病  如 Bartter 综合征。经典 Bartter 综合征(Bartter 综合征Ⅲ型) 由编码氯离子通道 ClC-Kb 的 CLCNKB 基因突变所致，其起病相对较早(3 岁以前)，低钾程度更重，更易出现生长迟缓、多尿，患者血镁水平多正常，尿钙水平正常或偏高。患者对氢氯噻嗪试验有反应，说明 NCC 功能正常；但呋塞米试验没有反应，有助于临床鉴别。基因检测有助于确诊。

Gitelman 综合征以对症治疗、电解质替代治疗为主，以期达到缓解症状、提高生活质量、避免严重并发症的目标。总体治疗原则如下：
1. 替代治疗  推荐高盐饮食，进食富含钾、镁的食物，口服氯化钾、门冬氨酸钾镁、硫酸镁和氯化镁等药物，紧急或严重情况下可静脉输注钾盐和镁盐。2017 年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO) 专家争议共识建议血钾和血镁治疗目标分别为 3.0mmol/L 和 0.6mmol/L。
2. 其他治疗  保钾利尿剂(如螺内酯、依普利酮)、肾素 - 血管紧张素系统抑制剂(低血压时慎用) 抑制 RAAS 活化，前列腺素合成酶抑制剂(吲哚美辛等) 有助于减少补钾药物的剂量，改善低钾相关症状。但需注意监测相关药物副作用。
3. 患者管理和宣教  强调个体化的疾病管理，培养和加强患者自我监测症状体征， 按时使用药物、适时就医、规律随诊，并需要重视患者的心理健康。
4. 特殊情况  对于妊娠期、围手术期及合并其他疾病的 Gitelman 综合征患者，应加强监测并积极随访，及时调整药物，避免病情加重及严重并发症。


HHHS 临床症状、体征主要由高氨血症及高鸟氨酸血症和高同型瓜氨酸尿症引起，以神经系统症状为主，受 ORNT1 缺陷程度影响，临床表现严重程度亦不同。发病年龄可以从新生儿期到成年期（晚发型），并且具有广泛的表型谱。
1.    新生儿期    约24~48 小时内无明显症状，随后出现与高氨血症相关的症状［包括嗜睡、困倦、拒食、呕吐，伴呼吸性碱中毒和（或） 癫痫发作］。与新生儿发病的其他尿素循环障碍疾病难以区分。
2.    晚发型    该型患者占 88％，其中 40％发生在 3 岁前，29％在儿童期，19％在成人期。主要表现为：①慢性神经认知缺陷，包括发育迟缓、共济失调、痉挛、学习障碍、认知缺陷和（或） 无法解释的癫痫发作；②由多种因素（如感染，禁食或损伤） 诱发的继发于高氨血症危象的急性脑病；③慢性肝功能障碍，肝转氨酶不明原因升高伴有或不伴有轻度凝血功能障碍，伴或不伴轻度高氨血症和蛋白质不耐受。

1.    血氨测定 度波动于 100~700μmol/L，儿童期波动在 43~532μmol/L，青春期至成人血氨浓度波动在 40~306μmol/L。
2.    血浆氨基酸分析  鸟氨酸血浆浓度升高，可达 200~1 100μmol/L（参考范围30~110μmol/L）。虽然蛋白质限制饮食中鸟氨酸的血浆浓度显著降低，但它很少降至正常水平。
3.    尿氨基酸分析    尿中同型瓜氨酸浓度明显升高，此为 HHHS 特征性生化改变；部分新生儿期发病者及蛋白质摄入受限者，同型瓜氨酸仅表现为轻度升高。
4.    尿有机酸分析    尿中乳清酸浓度升高，伴 Krebs 循环组分（琥珀酸、柠檬酸、富马酸和 a- 酮戊二酸） 及乳酸等有机酸排泄增加。
5.    血浆谷氨酰胺浓度测定 在高氨血症期间，预期血浆谷氨酰胺浓度显著升高。但随着血浆氨浓度恢复正常，血浆谷氨酰胺浓度可能保持轻度升高（正常值上限的1.5~2 倍）。
6.   皮肤成纤维细胞 ORNT1 活性测定   活性为正常对照的 20％ ~25％。
7.   基因检测    SLC25A15 基因突变检测可发现纯合突变或复杂性杂合突变。

根据该病在相应年龄阶段出现的症状、体征，结合实验室检查结果，依靠阵发性或餐后高氨血症、持续性高鸟氨酸血症和同型瓜氨酸尿排泄的代谢三联体可诊断。肝脏或皮肤成纤维细胞内 ORNT1 活性水平检测以及 SLC25A15 基因分子检测是本病最终诊断的金标准。
对于疑似患者，采用基因测序技术确定 SLC25A15 基因是否有致病性突变，99％患者可找到致病性突变。对于高度疑似仅仅找到 1 个致病突变的患者，则可以采用定量 PCR、MLPA 或者染色体芯片技术（array-CGH 或 SNP array） 检测是否存在基因缺失。
新生儿筛查：在美国部分地区的新生儿筛查中已开展对 HHHS 的检测，通过应用串联质谱法（MS/MS） 测定血鸟氨酸浓度，鸟氨酸浓度明显升高提示可能存在 HHHS，进一步行基因检测等可早期诊断与治疗。国外文献报道部分 SLC25A15 基因突变携带者或复合杂合突变患者，在新生儿筛查时测得鸟氨酸正常，血浆鸟氨酸水平升高可出现在出生后若干天，故标准串联质谱（MS/MS） 的新生儿筛查方法存在局限性。
遗传咨询与产前诊断：HHHS 为常染色体隐性遗传。通常情况下，先证者双亲均为不发病的突变携带者，先证者的同胞发病的概率为 25％，无症状的突变携带者的概率为50％，正常个体的概率为 25％。先证者家庭成员通过基因检测，确定杂合子携带者，进行遗传咨询；如果先证者的父母再次妊娠，可取羊水或绒膜标本提取 DNA 完成胎儿的基因检测。

1.与引起高氨血症的其他疾病相鉴别    包括赖氨酸尿性蛋白耐受不良、有机酸尿症、脂肪酸代谢障碍和可引起尿素循环障碍的遗传代谢性疾病等。引起尿素循环障碍的疾病通常表现为代谢性碱中毒和血氨升高，通过血浆氨基酸分析、尿氨基酸分析、尿有机酸分析和尿液乳清酸测定可鉴别该疾病。
2.与引起高鸟氨酸血症的其他疾病鉴别      鸟氨酸氨基转移酶（ornithine amino transferase，OAT） 缺乏症是引起血浆鸟氨酸浓度慢性升高的唯一其他病症。该病主要累及眼睛，表现为夜盲、白内障和视网膜脉络膜萎缩等，但无神经系统病变、血氨和血谷氨酰胺处于正常水平，尿同型瓜氨酸和乳清酸阴性。
3.与引起同型瓜氨酸尿症的其他疾病鉴别 如赖氨酸尿性蛋白耐受不良（lysinuric protein intolerance，LPI） 和精氨酸酶缺乏症等。LPI 患者的生化特点为尿持续排泄同型瓜氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸，血浆鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸浓度降低，并可伴有高氨血症。精氨酸酶缺乏症的患儿血浆精氨酸浓度增加，尿液中同型半胱氨酸及精氨酸阳性。
4.与神经系统疾病鉴别    如脑瘫和早发性遗传性痉挛性截瘫（HSP） 等。但该类疾病一般表现为神经功能障碍，如 HSP 主要症状为下肢无力和痉挛，而无血生化改变，有助于鉴别。

对于 HHHS 患者的急性治疗和长期管理需要由包括代谢学专家在内的医疗团队进行综合管理。
1.急性高氨血症的处理   血浆氨浓度≥ 100~125μmol/L 应立即进行处理。①停止蛋白质摄入。②静脉注射含有电解质的2 小时监测血氨、血糖、血电解龄组初始输液剂量见表 48-1。④口服广谱抗生素治疗或抗生素灌肠，以抑制肠道细菌产生氨。⑤上述治疗未能降低血氨时，应立即进行腹膜透析或血液透析。在血液净化治疗期间应继续输注精氨酸，苯甲酸盐和苯乙酸盐。

2.饮食控制   ①限制蛋白质摄入，能量供给以糖类和脂肪为主，但也注意适当补充其他必需氨基酸摄入。可补充瓜氨酸或精氨酸，因为两者都是尿素循环底物，可促进氮产物排出。②促进氨旁路代谢：可采用氮清除剂（苯乙酸钠和苯甲酸钠），使得内源性氨以马尿酸和苯乙酰谷氨酰胺的形式从尿中排出，从而促进氨排泄。


IgG4-RD 是一种多器官、多系统受累的疾病，可累及几乎全身所有器官和组织。临床表现多种多样，患者因不同器官受累就诊于不同专科，容易漏诊。该病多数患者起病缓， 慢性进展。可以单器官起病，逐渐累及多个器官，也可以多种器官同时发病。少数患者病程呈自限性。
泪腺、唾液腺为最常见受累器官。主要表现为对称性、无痛性泪腺，颌下腺或腮腺肿大，硬结，伴或不伴有鼻窦炎或眼外肌增厚。消化系统受累可表现为自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、硬化性肠系膜炎等，临床可出现腹部隐痛、腹胀、消化不良、黄疸等。肺部受累时可表现为支气管壁增厚、肺间质病变、肺部结节 / 肿块以及胸膜增厚等，患者可无症状或咳嗽、气短及喘憋等。腹膜后纤维化或腹主动脉周围炎也是较常见的临床表现之一，主要为腹主动脉周围软组织增厚，可包绕输尿管造成输尿管狭窄和肾盂积水，少数患者发生腹主动脉瘤。临床表现为腹痛、腰痛或下肢水肿等。不到 10% 的患者发生 IgG4 相关性肾脏疾病，多表现为小管间质性肾病、肾盂占位性病变、输尿管管壁增厚或肾脏肿块样病变。其他受累器官包括甲状腺（硬化性甲状腺炎）、前列腺等。中枢神经系统病变少见，如自身免疫性垂体炎、肥厚性硬脑膜炎、颅内炎性假瘤等，患者可出现头痛、尿崩症、垂体功能减低等。除上述器官受累外，多数 IgG4-RD 患者合并浅表或深部淋巴结肿大。另外，约半数患者有过敏相关病史，可以伴发哮喘。该病发热等全身症状少见，仅占<5％。

1.  实验室检查  约 1/3 的患者血常规显示嗜酸细胞升高。本病特征性改变为血清 IgG4 升高。此外，半数以上患者血清 IgG、IgE 以及炎性指标如血沉、C 反应蛋白升高。
2.  影像学检查   主要表现为受累器官组织肿大或肿块影，如泪腺、颌下腺或腮腺肿大；胰胆管受累可见胰腺弥漫性（腊肠样） 或局灶性（胰头、胰体或胰尾） 肿大，胆囊或胆总管壁增厚，胆管或胰管狭窄或扩张；腹膜后受累可见腹膜后不规则的软组织影，边界清晰或模糊，可包绕腹主动脉、髂动脉、下腔静脉、输尿管等，部分伴有主动脉瘤；肺部可表现为结节、肿块、磨玻璃影、肺间质改变、支气管壁增厚或胸膜增厚等。此外，还可能出现肾脏、肾盂肿块，纵隔软组织影、硬脑膜增厚、脑垂体肿大等。
3.  病理检查  病理学特征：大量淋巴细胞和浆细胞浸润，淋巴滤泡形成，可见嗜酸细胞浸润，伴轮辐状或席纹状纤维化和硬化、闭塞性静脉炎。免疫组化检查 IgG4+ 浆细胞增多，>10/HPF，IgG4/IgG>40％。

一个或多个器官肿大、硬化，伴血清 IgG4 升高，组织中大量 IgG4 阳性浆细胞浸润者需考虑 IgG4-RD。2011 年制定的综合诊断标准见表 56-1。

临床高度怀疑，但不满足上述综合诊断标准者，如果满足器官特异性诊断标准，如IgG4 相关性米库利兹病、自身免疫性胰腺炎、肾脏病、自身免疫性垂体炎等，也可诊断IgG4-RD。

IgG4-RD 可累及全身不同脏器，临床需与其他累及该器官的疾病进行鉴别。血清 IgG4 升高可见于多种疾病，如恶性肿瘤、结缔组织病、系统性血管炎、慢性感染、过敏性疾病、炎性肌纤维母细胞瘤、Castleman 病、罗道病等。该指标对疾病诊断的敏感性较高，但特异性低。此外，上述需要进行鉴别的疾病除血清中 IgG4 可能升高外，受累器官病理中也可出现较多 IgG4 阳性的浆细胞浸润，临床需给予高度重视，需要结合患者临床表现和病理学特征加以鉴别。

IgG4-RD 的治疗原则如下：有症状且病情活动的患者需要治疗；无症状，但合并重要脏器受累，如胰腺、胆道、肾脏、主动脉、纵隔、中枢神经、腹膜后和肠系膜等，且病情进展者也需治疗。临床症状轻、进展慢，非重要脏器受累者，如仅有淋巴结病或颌下腺肿大，应衡量利弊后决定治疗或观察。
糖皮质激素是诱导缓解的一线药物，通常推荐使用中等剂量［泼尼松 0.5~0.6mg/（kg·d）］，病情严重者可适当加大糖皮质激素用量［泼尼松 0.8~1mg/（kg·d）］。治疗 2~4周病情控制后逐渐减量，至小剂量长期维持（泼尼松≤ 10mg/d）。
联合使用免疫抑制剂，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、环孢素等，可能增加疗效，有助于糖皮质激素减量和减少复发。对于病情较重，多个脏器受累以及血清 IgG4 明显升高的患者，可以在初始治疗即联用免疫抑制剂，有助于维持疾病稳定。糖皮质激素禁忌或难治性患者可用利妥昔单抗。
此外，对于器官梗阻造成的损伤，如腹膜后纤维化导致的输尿管梗阻、胰胆管病变导致的胰管或胆道梗阻，急性期可植入支架缓解梗阻症状，迅速改善器官功能。


主要症状为双眼先后发生的无痛性视力突然急剧下降，双眼发作间隔一般为数周到数月。眼底检查在疾病早期表现为视盘充血水肿、视盘旁毛细血管迂曲扩张，疾病后期视盘水肿和毛细血管扩张消退，最终视盘颞侧或全部呈萎缩性改变。多数 LHON 病人只存在眼部表现，少数可合并全身其他系统症状如智力障碍、癫痫、听力障碍、肌张力障碍等。
根据最新的 2017 年 LHON 专家共识的建议，临床上可将 LHON 分为无症状期、亚急性期、动态期和慢性期。无症状期患者(突变携带者) 眼科检查可无异常，亦可出现眼底改变(如视盘充血、毛细血管扩张) 及 OCT 改变(如下方和颞侧神经纤维层增厚)。临床症状出现 6 个月以内为亚急性期，此期患者视力迅速下降，至 4~6 个月时视力开始稳定，视野检查可见中心暗点且逐渐进展扩大，患者通常在此期就诊。自出现临床症状 6 个月到 1 年间为动态期，此期视力可无明显变化，但视野和 OCT 检查显示损害仍在进展，通常在症状出现 1 年左右停止进展，到达疾病平台期。自出现临床症状 1 年后称为慢性期。除上述典型的临床分期外，还存在缓慢进展型、儿童起病型、晚发型等疾病亚型。

1.  视觉诱发电位(visual evoked potential，VEP) LHON 患者早期视觉诱发电位无明显改变，后期可有潜伏期延迟及振幅下降。
2.  眼底荧光血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA) 急性期视盘强荧光，视盘旁毛细血管迂曲扩张，但无渗漏。
3.  光学相干断层扫描(Optical coherence tomography，OCT) OCT 检查能显示LHON 各期患者的视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL) 厚度。有研究显示，未发病 LHON 患者 RNFL 厚度较对照组薄。早期 LHON 患者 RNFL 厚度增厚，而晚期LHON 患者 RNFL 厚度明显变薄，颞侧神经纤维最先受累且受累程度最重，部分鼻侧纤维即使在疾病晚期也似乎未受影响，男性视神经纤维弥漫性损伤较女性明显。在晚期有视力恢复患者中，可能保留部分 RNFL 厚度。
4.  视野(visual field，VF) LHON 患者视野检查通常表现为中心暗点或旁中心暗点，随病情进展，视野缺损扩展至周边。

LHON 尚无明确的临床诊断标准。需详细询问患者家族史、发病年龄及病程进展特征。若患者为青年男性，符合母系遗传方式，急性起病，有双眼序贯发病的特点，结合眼底表现、OCT 及视野检查可得到初步临床诊断。基因检测对 LHON 的确诊尤为重要，对患者进行外周血线粒体 DNA 检测，90％的患者可检测到 3 个常见原发位点突变之一，10％ 的患者可能携带罕见原发突变或携带 2 个原发位点突变。

LHON 易与多种视神经病变相混淆。只根据临床表型特征有可能发生误诊，线粒体 DNA 基因突变检测是目前最有价值的诊断与鉴别诊断方法。常见的鉴别诊断如下：
1.  常染色体显性遗传视神经萎缩   常染色体显性遗传性视神经萎缩(autosomal dominant optic atrophy，ADOA) 同 LHON 一样， 是遗传性视神经萎缩最常见的类型之一。典型患者表现为自幼双眼原因不明的视力低下，部分可以有无痛性缓慢进行性视力下降，视力变异大(以低视力为主)，视盘颞侧苍白或广泛苍白，同时可有不同程度的色觉异常以及中心 / 旁中心暗点为主的视野缺损。该病与 LHON 均为遗传性视神经萎缩的常见类型，二者需进行鉴别。ADOA 患者起病隐匿，常无明确发病时间，LHON 有明确的发病时间，且发病前视力大多正常；ADOA 直接表现为颞侧或广泛视盘萎缩，而LHON 早期有视盘充血、水肿或视盘周围局部或广泛毛细血管扩张。根据典型的常染色显性遗传或母系遗传可以鉴别两种不同类型，但对小家系或无家族史的患者有时难以鉴别。此外，多数 ADOA 患者可检测出 OPA1 基因突变，基因检测有助于明确二者的诊断。
2.  视神经炎  视神经炎泛指累及视神经的各种炎症病变，发生在球内段的炎症称为视乳头炎，发生在球后段的炎症称为球后视神经炎。视乳头炎表现为视盘充血、水肿，视野检查为中心暗点，易与早期的 LHON 相混淆。视乳头炎起病急骤，主要症状为单眼或双眼急性视力下降，可伴有眼球转动痛，通常无双眼序贯发病的特点，且对激素反应较好， 可资鉴别。各种视神经炎病程后期均可出现视神经萎缩，需追溯疾病进程及治疗反应等信息，综合进行判断。
3.  缺血性视神经病变   缺血性视神经病变是一种以急性视力下降、视乳头水肿及与生理盲点相连的象限性视野缺损改变为特征的视神经病变。主要由于供应视乳头的血液循环障碍所导致。缺血性视神经病变发病早期可有视盘水肿，疾病后期表现为视神经萎缩， 需与 LHON 相鉴别。该病通常发生在 40 岁以上人群，常伴有高血压、动脉硬化等全身性血管病变，且具有小视盘、小视杯的解剖结构基础，视野改变为与生理盲点相连的象限性视野缺损，与 LHON 常表现出的中心暗点不同。缺血性视神经病变荧光造影检查存在视盘荧光素渗漏，可与 LHON 鉴别。
4.  其他原因引起的视神经萎缩   外伤、多种中毒性视神经病变、颅内肿瘤或眼眶内肿瘤压迫，均可导致视神经萎缩，需与 LHON 病程后期的视神经萎缩相鉴别。若患者有外伤史或中毒性物质接触史，或头颅核磁、眼眶核磁发现占位性病变，应考虑上述疾病的可能。

由于线粒体 DNA 致病突变的携带者只有大约 1/3 会发病，而且 30 岁后的发病概率大为降低，说明控制诱发因素对本病的预防有重要意义，尤其是对于 LHON 家系中有携带致病突变的家系成员。眼或全身疲劳、生活环境与饮食起居的剧烈改变、喝酒、吸烟(包括二手烟)、使用神经毒性的药物或食物等，都应尽量避免。
该病一旦发作，目前尚缺乏明确有效的治疗方法。上述诱发危险因素有可能加重病情，患者应尽量避免。健康的生活与饮食习惯可能对最终残余视力有益处。既往进行过多种药物治疗的尝试，包括辅酶 Q10、维生素 C、维生素 E、维生素 K、活性氧自由基清除剂等，但其疗效均不确切。艾地苯醌是一种线粒体代谢辅助因子，可激活脑线粒体呼吸活性，改善能量代谢，目前被认为可能对早期 LHON 患者有一定治疗作用。2017 年发表的LHON 国际共识推荐：发病 1 年以内的患者，进行 900mg/d 的艾地苯醌治疗，治疗持续至少 1 年后评估治疗反应，或持续至疗效平台期。如治疗有效，则疗效达平台期后继续维持治疗 1 年。
针对 LHON 的基因治疗临床试验也已开展。目前导入靶基因的途径主要有两种，一是利用线粒体基因的异位表达原理，将野生型线粒体 DNA 序列装载在腺病毒载体中并导入到细胞核，转录并翻译成具有特定靶向序列的线粒体呼吸链相关蛋白质亚基，该亚基进入线粒体，从而恢复线粒体氧化磷酸化功能。二是将携带靶基因并且连接着线粒体靶向序列的腺病毒载体注入 LHON 胞质杂交细胞系中，腺病毒载体能够直接进入线粒体，转录并翻译为正常的呼吸链相关蛋白质亚基，恢复线粒体功能。基因治疗 LHON 的短期安全性目前已得到证实，但其有效性以及治疗剂量等指标还需进一步探索。
大多数 LHON 患者会出现严重的视力损害。然而部分 LHON 患者可出现自发性视力提高，其与突变类型相关，11778 位点突变患者视力预后最差，仅有 4％出现自发性视力提高，14484 位点突变患者视力预后最好，37％ ~65％出现自发性视力提高，且 14484 位点突变患者的最终视力显著优于 11778 突变患者和 3460 位点突变患者。由于该病预后不良且目前治疗方法有限，因此遗传咨询尤为重要。该病遵循母系遗传规律，男性患者其后代不发病，女性患者子女可能发病。女性患者及女性致病突变携带者应进行产前检测。


1. 皮肤表现     MAS 患者一般出生时即有牛奶咖啡斑，常位于骨骼病变同侧且以中线为界，为一处或多处点片状大小不等的褐色或黄棕色斑片状色素沉着，边界不规则。
2. 骨骼系统表现  大约 98％的 MAS 患者有单骨型或多骨型骨纤维异样增殖症，以多骨型更为常见。其特征为畸变的骨母细胞增多并异常分化，引起骨髓内纤维细胞的广泛增殖、分化，形成幼稚编织骨，易发生病理性骨折和骨骼畸形，并引发骨痛，几乎可累及全身骨骼，尤以颅面骨和长骨受累多见，局部骨骼膨胀、隆起，引起面部结构改变和压迫症状。眼眶受累严重可压迫视神经，造成视力障碍。听神经受累可致听力下降。脊柱受累可致椎体压缩性骨折，引起脊柱侧弯或后凸畸形。骨纤维异样增殖症导致病理性骨折的高峰年龄多在 6~10 岁。影像学示骨骼呈膨胀性、溶骨性改变或磨玻璃样改变。
3. 内分泌腺体受累表现  MAS 可累及多种内分泌腺，导致受累腺体功能亢进或发生肿瘤，血清促分泌激素的水平正常或降低。其中性早熟较多见，男女均可发病，但女性患者多见，且常早于骨病变。女性患儿可表现为第二性征早发育、过早阴道不规则出血、子宫及卵巢较正常同龄儿童增大，或发生卵巢囊肿，骨骺提前愈合等。男性患儿性早熟相对少见，超声见睾丸病变(Leydig 细胞增生、微小结石、局灶钙化等)。甲状腺肿大及功能亢进也较常见，也有报道发生甲状旁腺功能亢进者。其他内分泌疾病也有报道，如皮质醇增多症、巨人症 / 肢端肥大症、高泌乳素血症等，但相对较罕见。
4. 低磷血症     据报道，4.0％ ~38.5％的 MAS 患者合并低磷血症，表现为低血磷性佝偻病。这是由于病变骨组织中FGF23 水平升高，使肾磷排泄增加所致。合并低磷血症者通常为多骨型骨纤维异常增殖症。
5. 其他   MAS 患者还可因突变累及外周血白细胞、肝脏、心脏、胸腺和胃肠道，而出现相应的罕见临床症状，如黄疸、肝炎、心律失常、肠息肉等。

1. 实验室检查     内分泌激素检测：包括血清 ACTH、血皮质醇、LH、FSH、E2、T、P、甲状腺功能、GH、IGF-1 等；骨代谢指标：血钙、血磷、碱性磷酸酶、β-CTX、PTH 及尿钙、尿磷等。
2. 影像学检查    头颅及全身其他部位骨骼的 X 线片；骨扫描；头 MRI；卵巢或睾丸超声、乳腺超声、甲状腺超声等。
3. 分子生物学检查    可针对局部病变组织进行 GNAS 基因的突变检测。外周血 DNA 中突变的检出率通常较低。

McCune-Albright 综合征是以骨纤维异样增殖症、牛奶咖啡斑和内分泌腺体功能亢进三联征为特征的散发性综合征。符合三联征中的两条可诊断 MAS。内分泌功能异常可以包括性早熟、甲状腺功能亢进症、库欣综合征、甲状旁腺功能亢进症、高泌乳素血症、生长激素分泌过多等。MAS 患者多因性早熟或病理性骨折就诊，对于这些患者应进行详细的体格检查，观察皮肤色素沉着情况，筛查内分泌腺体受累及骨骼病变情况。必要时，针对病变组织进行 GNAS 基因突变检测，有助于确定诊断。

应与其他类似皮肤色素沉着的疾病(如神经纤维瘤病)、内分泌腺体功能亢进或肿瘤性疾病(如垂体生长激素瘤、格雷夫斯病、中枢性性早熟等)、累及骨骼的疾病(如急性白血病髓外受累、佩吉特骨病、其他引起低血磷性佝偻病的疾病、恶性肿瘤骨转移、骨肉瘤等) 进行鉴别诊断。
神经纤维瘤病也可表现为牛奶咖啡斑，也可伴有低磷血症，患者皮肤可见典型神经纤维瘤样皮损，但通常无明显骨骼畸形或性早熟、甲亢等内分泌腺体受累表现。
内分泌疾病方面，垂体生长激素瘤可表现为巨人症 / 肢端肥大症，有特征性的面容改变、骨组织及软组织增厚，但通常无牛奶咖啡斑及病理性骨折。格雷夫斯病患者有典型甲亢表现，不伴牛奶咖啡斑及骨骼受累，常有 TSH 受体抗体阳性。
在其他累及骨骼的疾病中，急性白血病髓外受累应有外周血象改变，通过骨髓穿刺、活检可明确。佩吉特骨病也可表现为骨骼畸形、病理性骨折，患者可有颅骨增大，肢体变形，与 MAS 引起的颅骨改变难以鉴别，但佩吉特骨病患者常为中老年，多无其他内分泌腺体受累表现，且对双膦酸盐类药物治疗反应优于 MAS 患者。其他引起低血磷性佝偻病可表现为低磷血症、骨骼畸形、骨痛、病理性骨折，患者通常具有典型佝偻病体征及影像学表现，不伴有其他内分泌腺体受累表现。恶性肿瘤骨转移、骨肉瘤等起病年龄通常较晚，有相应原发病的表现，通过病史及影像学检查可协助鉴别。

MAS 的治疗主要是对症治疗，目前尚无有效根治的方法。
1. 针对周围性性早熟  目前常用治疗药物包括：高效孕激素(如甲羟孕酮)、促性腺激素释放激素类似物、芳香化酶抑制剂(如来曲唑等) 等。近年来，研究发现选择性雌激素受体调节剂(如他莫昔芬) 能与雌二醇竞争结合雌激素受体，减少阴道出血，控制 MAS 患者性发育，延缓骨龄进展，促进终身高增长。
2. MAS 导致的其他内分泌疾病     可针对性选用相应药物治疗，如甲巯咪唑、丙基硫氧嘧啶等治疗甲亢，但药物治疗常难以达到满意疗效，且停药后大多复发，建议首选手术或放射性 131I 治疗。对于伴有生长激素分泌过多的 MAS 患者，长效生长抑素类似物(奥曲肽微球) 有一定疗效，若垂体肿瘤需行手术治疗，应把握手术时机，防止因颅骨与颌面骨增厚而增加手术难度。放疗不能作为生长激素腺瘤首选的治疗方法，因其有导致骨纤维异常增生症恶变为骨肉瘤的可能性，故应尽量避免。对于伴有库欣综合征的患者，国外有使用美替拉酮的报道，出现有心脏、肝脏等疾病的合并症时提示预后不良，应尽早切除肾上腺。MAS 患者的库欣综合征常合并胆汁淤积性肝炎，因此肝毒性药物(如酮康唑) 应尽量避免使用。
3. 针对骨骼异常   对于单发、无症状的骨纤维异样增殖症不需特别治疗，但需预防病理性骨折和骨畸形的发展。针对多骨型或严重的骨骼病变，目前常用药物为双膦酸盐类，若同时合并低磷血症，可予补充中性磷溶液。刮除骨骼病灶和骨移植手术仅适用于成人局限性和有症状的骨纤维异样增殖症。若病变发生于四肢等长骨，应加强对骨骼病变周围肌群的功能锻炼。若病变部位出现严重的压迫症状或多次病理性骨折致严重骨骼畸形，影响正常生活，可选择外科手术治疗，手术方式有切除、减压、骨重建、修补术等。
4. 牛奶咖啡斑   针对牛奶咖啡斑，无特殊不适可不必治疗，可通过美容掩饰。曾有学者报道用 Q 转换的红宝石激光器去除皮肤色素沉着，但确切疗效仍需长期随访观察。


Hyperammonemia due to N-acetylglutamate synthase deficiency

与其他尿素循环代谢异常疾病相同，NAGSD 发病的年龄不定，但该病发病年龄往往较早，最常发病的年龄为新生儿时期。大多患儿生后数日内发病，表现为拒奶、呕吐、嗜睡、惊厥、昏迷。部分晚发型患儿以发作性呕吐、嗜睡，伴精神发育异常为特点。高氨血症昏迷的患者可能有脑部伤害与发展迟缓、学习能力受损或智力障碍以及生长发育落后的后遗症。高氨血症患者可能造成颅内压增高、呼吸急促，病情进展会出现呼吸暂停或衰竭，肝肿大。神经系统并发症包括智力障碍、急性高血氨昏迷，甚至死亡。生化改变可见高氨血症、血谷氨酰胺和丙氨酸增高，尿中乳清酸降低或缺如。

1. 一般实验室检查 患者血氨明显增高，可伴有肝酶增高，血糖正常，肌酐和尿素氮降低；血气分析可见呼吸性碱中毒。
2. 血氨基酸和尿有机酸分析 血瓜氨酸减低，尿乳清酸阴性。
3.NAGS 基因分析眼科检查 检出 2 个等位基因致病突变可以确诊。

N- 乙酰谷氨酸合成酶缺乏症的诊断主要依据临床症状、生化检查、血氨基酸、尿有机酸和基因检测等结果进行综合分析确定。血氨测定是早期诊断的关键。
临床上对于有神经系统症状伴血氨水平升高的患者，尤其在血气分析示呼吸性碱中毒时，首先考虑尿素循环障碍疾病，进一步行血氨基酸和尿有机酸分析，检出血瓜氨酸水平减低和尿乳清酸降低时，高度提示 N- 乙酰谷氨酸合成酶缺乏症的可能，确诊有赖于 NAGS 基因分析。

1. 其他尿素循环障碍性疾病 NAGSD 需与其他尿素循环障碍性疾病进行鉴别，如图 79-1 所示，参与尿素循环的 6 种酶依次为 N- 乙酰谷氨酸合成酶(NAG)、氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ(CPS)、鸟氨酸氨甲酰转移酶(OTC)、精氨酸代琥珀酸合成酶(AS)、精氨基琥珀酸裂解酶(AL)、精氨酸酶(A)。任何一种酶完全性缺乏或部分缺陷，均可造成尿素循环障碍，血氨增高。其中以鸟氨酸氨基甲酰转移酶与氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ的缺乏最常见，临床症状也最重。根据酶缺陷的种类及程度不同，临床表现也有很大不同，但都缺乏特异性。在任何年龄的患者，出现反复呕吐、烦躁、嗜睡、神经行为发育落后和抽搐等， 伴血氨明显升高时，均需要考虑该类疾病可能性，需要进一步完善血氨基酸分析。如果精氨酸升高明显，考虑精氨酸酶缺乏症。如果瓜氨酸显著增高，无精氨琥珀酸，考虑精氨琥珀酸合成酶缺乏症。如果瓜氨酸中度增高，有精氨琥珀酸，考虑精氨基琥珀酸裂解酶缺乏症。如果瓜氨酸减少，需要进一步测定尿乳清酸，明显升高提示鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症，降低应考虑氨甲酰磷酸合成酶缺乏症或 N- 乙酰谷氨酸合成酶缺乏症，此两种疾病临床表现完全一样，需要通过基因检测而鉴别。
2. 有机酸血症 对于高氨血症伴有代谢性酸中毒的患儿，需要考虑有机酸血症。常见的包括甲基丙二酸血症及丙酸血症。鉴别主要是通过尿有机酸分析、血氨基酸和酯酰肉碱谱分析，如尿中检出大量的甲基丙二酸或 3- 羟基丙酸和甲基枸橼酸，高度提示甲基丙二酸血症或丙酸血症。确诊有赖于基因突变分析。

1. 治疗原则 通过降低蛋白质的摄入，利用氮排出的替代路径纠正高氨血症，降低血氨，同时还要保证正处于生长发育阶段的患儿的营养需求。急性期应立即限制或禁止蛋白质摄入，加强非蛋白类的热量来源。长期治疗应予足够热量、低蛋白饮食。新生儿期发病的、饮食及药物治疗效果不佳者可考虑肝移植。
2. 急性期治疗
(1) 对症处理：惊厥者镇静、止惊；脑水肿者甘露醇降颅压；维持水、电解质平衡；积极抗感染；必要时呼吸支持治疗。
(2) 限制蛋白质摄入：以葡萄糖及脂肪为主补充足够热量。静脉葡萄糖用量婴儿期8~10mg/(kg•min)，儿童可给 10％葡萄糖 400~600ml/m2，脂肪提供热量 >80kcal/(kg•d)。
(3) 降血氨治疗：应用苯甲酸盐、精氨酸、瓜氨酸等，以促进尿素循环，降低血氨水平。根据酶的缺陷不同，应用药物的剂量也不同，当血氨水平持续升高，神经系统损害持续存在时，考虑血液透析或腹膜透析。对于 N- 乙酰谷氨酸合成酶缺乏症患儿。文献报道口服氨甲酰谷氨酸(N-carbamyl glutamate，NCG) 可有效降低血氨，控制病情，但目前国内尚无该产品。
3. 长期治疗 长期的低蛋白饮食，摄入量应根据患儿的年龄和病情综合确定，并根据血氨的浓度来调整。小于 6 个月的婴儿 1.5g/(kg•d)，学龄前期可 1.2~1.5g/(kg•d)，学龄期 1g/(kg•d)，但是仍有个体差异，需根据生长发育情况及血氨水平调整。
4. 其他治疗 部分患儿可考虑肝脏移植治疗。此病的基因治疗尚在研究中。
5. 遗传咨询 N- 乙酰谷氨酸合成酶缺乏症是常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为 25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。


POEMS 综合征常见的临床表现包括：
1.  多发神经病  往往表现为对称性的四肢感觉和(或) 运动性周围神经病，逐步由远端向近端进展。
2.  器官肿大  包括肝大、脾大或淋巴结肿大；淋巴结活检常提示为 Castleman 病。
3.  内分泌异常   常见的包括性功能减退(如男性阳痿、乳房发育)、甲状腺功能减退、糖代谢异常(如糖尿病)、肾上腺功能不全。
4.   皮肤改变   可表现为皮肤颜色加深、皮肤肾小球样血管瘤、白甲、多血质、多毛症和手足发绀等。
5.  循环外水负荷增加   包括肢体水肿、腹水、胸腔积液、心包积液、视乳头水肿等。
6.  硬化性骨病   是POEMS综合征的重要临床表现。可表现为骨痛，亦可无临床症状。骨骼 CT 检查可以显著提高硬化性骨病的检出率，影像学上可以表现为单纯骨骼硬化、或硬化和溶骨混合病灶、或者单纯溶骨性改变。
7.  红细胞增多和(或) 血小板增多
8.  肺动脉高压  33％ ~48％的患者可出现肺动脉高压，表现为活动耐量减低、低氧血症等，肺动脉高压的发生与水肿、胸腔积液、腹水密切相关。
9.  脑梗死 5％ ~10％的 POEMS 综合征患者可出现脑梗死，可能与疾病的高凝状态相关。

1.  血液学评估  通过血清蛋白电泳、血 / 尿免疫固定电泳、血清游离轻链判断有无单克隆免疫球蛋白以及相应的类型。骨髓穿刺 / 活检评估有无克隆性浆细胞浸润。
2.  VEGF 检测  VEGF 增高是 POEMS 综合征的重要诊断和疗效评价标记物。依据实验室情况，可以选择血清或者血浆进行 VEGF 测定。北京协和医院的结果显示，当血清 VEGF 水平 >1 200pg/ml 时，其诊断 POEMS 综合征的特异性和敏感性分别为 90.2％和83.7％。另外，有研究显示，血清 VEGF 的缓解水平与患者的无进展生存相关。
3.  组织器官评估   ①神经系统：需完善肌电图和神经传导速度，必要时行神经活检；②脏器肿大及血管外水负荷增加：主要通过胸腹盆 CT 评估肝脾肿大、淋巴结肿大、胸腔积液、腹水；③内分泌腺：包括睾酮、雌二醇、促黄体生成素、卵泡刺激素、糖化血红蛋白、促甲状腺激素、甲状旁腺素、催乳素、血皮质醇、促肾上腺皮质激素等；④骨骼：通过全身低剂量 CT 骨窗或 PET/CT 评估；⑤视乳头水肿：眼底检查；⑥心肺功能：包括肺功能检查以及通过心脏超声评估右心功能及肺动脉压力。

POEMS 的诊断标准详见表 91-1。诊断 POEMS 综合征需要满足 2 条强制性标准、1 条主要标准以及 2 条次要标准。

POEMS 综合征需与其他周围神经病，尤其是慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP) 相鉴别。临床表现、血清 VEGF 水平、神经传导速度、肌电图和神经活检有助于两者区分。与 CIDP 不同，POEMS 综合征中段神经传导速度减慢较远端更为突出，传导阻滞相对少见，轴突损失更为显著。此外，POEMS 综合征还需与其他浆细胞疾病相鉴别。例如，多发性骨髓瘤多见溶骨性病变而非硬化性骨病，且多伴有贫血、高钙血症、肾功能不全等。原发性轻链型淀粉样变除周围神经病外，多有限制性心肌病和蛋白尿等表现，组织活检提示刚果红染色阳性。

目前 POEMS 综合征的治疗包括抗浆细胞及对症支持治疗。通过对血液学、VEGF 水平以及受累器官的功能缓解程度进行综合的疗效评估。抗浆细胞治疗手段主要包括：自体造血干细胞移植、美法仑、来那度胺或硼替佐米的化疗。
1.  外周血自体造血干细胞移植   对于≤ 65 岁，无器官功能衰竭及大量浆膜腔积液的患者，首选外周血自体造血干细胞移植。因 POEMS 综合征患者的肿瘤负荷低，移植前可不进行诱导化疗，但是短程诱导治疗例如免疫调节剂(来那度胺、硼替佐米等) 联合地塞米松的方案可有助于减少移植并发症(如植入综合征等)。
2.  化疗  对于年龄 >65 岁、一般情况较差或者不愿意接受自体移植的患者，可采用基于美法仑、免疫调节剂或硼替佐米的化疗。
(1)  美法仑：北京协和医院 31 例 POEMS 患者在接受了 12 程的美法仑 + 地塞米松方案化疗后，获得了 80.6％的血液学缓解(其中完全缓解率为 38.7％)、100％的 VEGF 缓解及神经系统症状缓解。美法仑为基础的方案可以很好地改善循环外水负荷增加、器官肿大以及肺动脉高压。仅有 19.3％的患者存在 3 级不良反应。
(2)  免疫调节剂：来那度胺为基础的化疗方案亦可快速降低 VEGF 水平及缓解神经系统症状，但治疗过程中需注重血栓预防。北京协和医院 41 例初治 POEMS 综合征患者，在接受来那度胺及地塞米松方案化疗后，血液学完全缓解率为 46％，神经系统缓解率 95％，VEGF 缓解率 83％。患者的循环外水负荷增加、器官肿大、肺动脉高压均得到改善。中位随访 34 个月，3 年总体生存率及无进展生存率分别为 90％和 75％。以沙利度胺为基础的化疗方案因潜在的神经系统毒性暂不推荐作为一线化疗方案。
(3)  硼替佐米：对 POEMS 综合征患者同样有效。来自上海长征医院的 20 例初治POEMS 综合征患者，在接受了硼替佐米为基础的化疗后，76.5％的患者获得血液学缓解，其中 41.5％的患者获得完全缓解，VEGF 缓解率为 88.2％，95％的患者实现神经系统缓解。所有患者均未出现 3~4 级不良事件。
3.  支持治疗  物理治疗及运动有利于 POEMS 综合征多发神经病的改善。鼓励患者每日进行适度运动，包括骑自行车、步行等；穿踝部矫形鞋防止足下垂；使用加巴喷丁、曲马多等缓解疼痛。同时，应为焦虑或抑郁的患者提供积极的心理咨询。对于循环外水负荷增加的患者，可给予利尿治疗，呋塞米联合螺内酯是较为理想的方案。对于有甲状腺功能或肾上腺功能低下患者，给予激素替代治疗。
4.  预后   随着新药和移植的应用，POEMS 综合征的预后得到了极大的改善。北京协和医院 362 例患者的资料显示，POEMS 综合征患者的中位生存期约为 14 年。年龄 >50 岁、肺动脉高压、胸腔积液及 eGFR<30ml/(min·1.73m2) 为疾病的危险因素。无危险因素者的 5 年生存率约为 98％，≥ 2 个危险因素或有肾功能严重受损患者的 5 年生存率约为 67％。


Prader-Willi 综合征呈现随年龄而异的时序化临床表现。
胎儿期的常见表现包括胎儿活动减少、羊水过多以及臀位。在新生儿期肌张力过低是这一疾病的标志性特征之一，严重的肌张力降低可导致窒息、喂养困难、吮吸无力、哭声无力。婴幼儿期主要表现为生长迟滞，认知、运动及语言发育落后。随着年龄的增长，食欲逐渐旺盛，如果不限制进食会出现肥胖。学龄期通常存在身材矮小，逐渐出现脾气暴躁、固执、强迫症等性格特点。异常行为包括强烈的觅食、搔抓皮肤、孤独症样行为等。约 25％的 PWS 患者会出现癫痫。青春期男性和女性患者均可出现第二性征出现延迟或出现不完全。由于肥胖可导致相关并发症，如呼吸睡眠暂停、肺源性心脏病、胰岛素抵抗甚至糖尿病等。脊柱侧突、骨质疏松、胃食管反流也较为常见。成人期主要表现为肥胖及其并发症，包括心血管问题、糖尿病和睡眠呼吸暂停。其他表现为精神异常，不孕不育。
致命性危险：由口部运动不协调、肌张力过低、多食、狼吞虎咽的进食习惯和咀嚼不充分引起窒息以及由于暴饮暴食导致胃破裂。
体格检查可以发现特征性面容逐渐典型，包括杏仁眼、小嘴、上唇薄、嘴角向下、小手小脚、身材矮小、皮肤白皙、肌张力低、生殖器发育不良(如隐睾、阴囊发育不全或阴蒂发育不全)。

1.  常规化验  血常规、肝肾功能、血脂。
2.  内分泌代谢  甲状腺功能、IGF-1、血糖、糖化血红蛋白、胰岛素、尿酸、皮质醇、ACTH、睾酮、雌二醇、LH、FSH。
3.  检查   腹部 B 超、全脊柱正侧位、头颅 MRI、骨龄、心脏彩超、多导睡眠呼吸监测、骨密度、发育评估。

1.  临床评分诊断 国际上通行的 PWS 临床评分标准包括 6 条主要标准、11 条次要标准和 8 条支持证据。年龄<3 岁总评分 5 分以上，主要诊断标准达 4 分即可诊断；年龄≥ 3 岁总评分 8 分以上，主要诊断标准达 5 分即可诊断。
主要标准(1 分 / 项)：①新生儿和婴儿期肌张力低下、吸吮力差。②婴儿期喂养、存活困难。③ 1~6 岁间体重过快增加，肥胖、贪食。④特征性面容：婴儿期头颅长、窄脸、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角向下(3 种及以上)。⑤外生殖器小、青春发育延迟或发育不良、青春期性征发育延迟。⑥发育迟缓、智力障碍。
次要标准(0.5 分/ 项)：①胎动减少，婴儿期嗜睡、少动。②特征性行为问题：易怒、情感爆发和强迫性行为等。③睡眠呼吸暂停。④ 15 岁时仍矮小(无家族遗传)。⑤色素沉着减退(与家庭成员相比)。⑥与同身高人相比小手(< 正常值第 25 百分位数) 和小足(< 正常值第 10 百分位数)。⑦手窄、双尺骨边缘缺乏弧度。⑧内斜视、近视。⑨唾液黏稠，可在嘴角结痂。⑩语言清晰度异常 自我皮肤损伤(抠、抓、挠等)。
2.  确诊需要分子遗传诊断   方法包括荧光原位杂交、微卫星连锁分析和甲基化分析等。甲基化特异性多重连接探针扩增(MS-MLPA) 通过设计好的，多组特异性探针可同时检测染色体多个位点的基因缺失、重复突变，结果符合率≥ 99％，但无法区分 UPD 和印记中心甲基化异常，需结合微卫星连锁分析进一步诊断并分型。

1.  婴儿时期肌张力低下需要和缺血缺氧性脑病、感染、各类神经肌肉疾病，如先天性强直性肌营养不良 1 型、脊肌萎缩症、先天性肌营养不良、糖原累积症 2 型以及其他遗传综合征如 Angleman 综合征、脆性 X 染色体综合征等。
2.  儿童期出现肥胖和智力异常的鉴别诊断：①其他原因所致继发性肥胖；②其他遗传综合征如 Rett 综合征、Albright 遗传性骨病、ROHHAD 综合征、Cohen 综合征、Bardet-Biedl 综合征、Alstrom 综合征、Urban-Roger 综合征、Camera 综合征、Vasquez 综合征等；③染色体缺失如 1p36，2q37.3，6q16.2，10q26 以及染色体重复 3p25.3.26.2，Xq27.2-ter 等。

PWS 的治疗需多学科协作，针对不同的问题进行干预：
1.  生长发育评估  体重、身长 / 身高、BMI(如可能，测量腰围，皮褶厚度)、身体成分、运动智力语言发育评估。
2.  饮食   对于喂养困难的婴幼儿，应尽力保证足够的热量摄入。对于吸吮无力者，可给予鼻饲管或特殊奶嘴喂养。对于年长儿，需严格管理进餐量及进餐时间，并尽早开始营养干预饮食治疗，避免肥胖，可改善预后。
3.  激素替代治疗   ①生长激素的替代治疗：可改善矮小、增加瘦体重，助肌肉组织发育，改善肌力，提高生活质量。除外禁忌后，宜早开始治疗，起始剂量为 0.5mg/(m2·d)，根据 IGF-1 水平调节，逐渐增加至 1.0mg/(m2·d)。当存在感染时，应暂停使用。生长激素使用的禁忌证：严重肥胖、有未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、活动性肿瘤和活动性精神病禁用。应用生长激素应注意监测心功能、胰岛素抵抗、脊柱侧凸、呼吸睡眠暂停等。②性激素治疗：以诱导、促进及维持青春发育，促进骨骼正常发育，因存在争议，需与监护人充分讨论利弊后实施。③部分患者合并甲状腺功能减退，建议口服左甲状腺素钠，并定期检测甲状腺功能。④ PWS 婴幼儿在发生中、重度应激事件中，应考虑氢化可的松替代治疗。
4.  其他   ①脊柱侧凸，在生长激素治疗之前、治疗后每 6~12 个月进行骨科脊柱全长X 线正侧位摄片检查，对比治疗前、后脊柱变化情况，确定是否需要矫形治疗。②阻塞性呼吸睡眠暂停(obstructive sleep apnea，OSA)：对于轻、中度 OSA，多数情况下，扁桃体切除术后即可消失或缓解。在出现中、重度 OSA 情况下应暂停生长激素治疗，首先处理OSA，必要时给予持续气道正压通气治疗。


SRS 的病因复杂。已知的分子遗传研究提示约超过半数的患者是因调控生长的基因结构或甲基化异常导致，30％ ~60％患者存在染色体 11p15 区域的等位基因印迹控制区 1(imprinting control region1，ICR1) 的 DNA 甲基化缺失(loss of DNA methylation，LOM)，即 11p15LOM。该区域调节 IGF2/H19 等基因，与生长关系密切。5％ ~10％患者存在第 7 号染色体的母源单亲二倍体(maternal uniparental disomy)，即 upd(7)mat。仍有部分 SRS患者的病因尚需进一步探索。
SRS 在欧美新生儿的发病率为 1/100 000~1/30 000，中国目前缺乏相关流行病学资料。由于该疾病的临床和遗传异质性易导致漏诊和误诊，实际发病率和患病率可能更高。

新生儿和儿童患者的主要临床表现包括：
1.  宫内发育迟缓及出生后生长障碍  宫内发育迟缓，低出生体重，出生后缺乏追赶生长，成比例的身材矮小。
2.  特殊体征   前额宽而突出、尖下颌导致三角形脸，相对头围偏大。齿列不齐、耳位低，躯体偏身不对称，包括四肢长度差异，小指侧弯畸形等。
3.  其他表现   喂养困难、新生儿期可出现低血糖，尿道下裂、隐睾和马蹄肾等泌尿生殖系统畸形，牛奶咖啡斑，反流性食管炎等消化系统异常。部分患者出现认知、运动和语言发育迟缓，学习障碍等。

1.  生化检测   一般实验室生化检测并无特殊提示。部分新生儿患者出现低血糖，需进行血糖监测。
2.  影像学检查   骨龄是矮小患者的重要影像学检查，用于病因的辅助诊断和判断生长潜力等，脊柱、四肢等骨骼检查用于除外骨软骨发育障碍相关的矮小症病因。
3.  染色体检查   用于鉴别诊断有矮小症表现的染色体异常疾病，如特纳综合征等。
4.  分子诊断  分子诊断发现典型 SRS 相关遗传缺陷能够有助于确认诊断，但基于仍有 40％左右的具有典型 SRS 临床表现的患者没有阳性的分子诊断结果，因此已知分子诊断试验阴性不能除外 SRS，特别是符合临床诊断标准的患者。

诊 断
1.  临床诊断 由于 SRS 患者临床表现异质性和不同年龄阶段的突出表现差异，SRS 的临床诊断困难，缺乏公认的 SRS 临床诊断标准。以下 3 种基于临床表现的诊断标准在临床上使用较多。
(1)  经典 SRS 诊断标准(Price 诊断标准)：满足以下 5 条中的 3 条及以上。①出生体重低于平均值两个标准差以下；②身高处于同年龄、同性别正常儿童生长量表的第 3 百分位以下；③特征性的颅面畸形；④躯体不对称；⑤先天性小指弯曲。
(2)  Baaholdi 评分法：①出生时指标，体重低于第 10 百分位，1 分；身长小于第 10百分位，1 分；头颅相对偏大，1 分。②生后生长状况，无追赶性生长，身高小于第 3 百分位，1 分；正常头围，枕额径在第 3~97 百分位，1 分；认知发育正常，1 分。③不对称， 面部／躯干／四肢，3 分。④面部特征，三角形脸，1 分；高前额／方颅，1 分；其他如小下颌、薄嘴唇、口角下垂、前囟闭合晚，1 分。⑤其他特征，小指内侧弯曲，1 分；生殖器异常(如隐睾、尿道下裂)，1 分；其他如中节指节缩短，并指，腹股沟疝，牛奶咖啡斑，1 分。按 5 大类特征出现频率计分(最高积分 15 分)，≥ 8 分诊断为 SRS。
(3)  Netchine-Harbison 临床评分系统(Netchine-Harbison clinical scoring system，NH-CSS)：2015 年由 Azzi 等提出的 NH-CSS 是唯一采用前瞻性数据得出的诊断标准，目前临床采纳最多的 SRS 临床标准(表 107-1)。符合下列 6 条中的 4 条及以上者，应考虑临床诊断 SRS，如果分子诊断试验阴性，除外了常见的鉴别诊断，在 4 条中必须包括前额突出和相对大头颅，才能考虑诊断 SRS。

2.  分子诊断   疑诊 SRS 患者应进行分子遗传诊断实验，根据已知的遗传缺陷类型， 应进行染色体 11p15 的 DNA 甲基化和第 7 号染色体母源单亲二倍体的检测，如为阴性可考虑进行拷贝数变异的检测(copy number variants，CNVs)、14q32 的 DNA 甲基化、16 和 20 号染色体的母源单亲二倍体以及 CDKN1C 和 IGF2 突变等少见导致 SRS 的遗传缺陷。

小于胎龄儿(SGA) 出生的患儿，特别是出生后追赶生长不足、喂养困难者，考虑诊断 SRS 时要与能够导致矮小症的其他疾病进行鉴别诊断。
1.  3M 综合征  3M 综合征患者也会表现为宫内发育迟缓及出生后生长障碍、特殊面容(头部相对较大，前额突出，尖下颌，眉毛浓密、圆鼻头且鼻尖上翘，厚唇，面中部发育不良、长人中等)，因此诊断时易与 SRS 混淆。3M 综合征患者的智力发育正常，成年终身高约低于正常平均身高 5~6SDS。影像学检查表现为骨骼畸形，包括长骨细长、脊柱前凸、椎体高等。为常染色体隐性遗传疾病，已知 CUL7、OBSL1、CCDC8 突变是常见的分子遗传缺陷。
2.  SHORT 综合征  患者有宫内发育迟缓，认知发育正常，但和 SRS 患者有类似的三角脸，小下颌和宽扁额头，眼睛深陷，鼻突出，耳位低且后旋，面部脂肪萎缩，头发细软，第 5 小指弯曲、关节过伸，声调高，易患 2 型糖尿病和肾脏钙质沉积。为常染色体显性遗传，PIK3R1突变是主要分子遗传缺陷。
3.  IMAGe 综合征  表现为宫内发育迟缓，面部表现有前额隆起、耳位低、鼻梁低平、鼻短。先天性肾上腺发育不全、干骺端和骨骺发育不良，男性生殖发育异常，包括隐睾症和小阴茎。IMAGe 综合征的致病机制是母系遗传的 CDKN1C 突变。
4.  DNA 修复障碍疾病   如 Bloom 综合征和 Nijmegen 断裂综合征，此类患者通常表现为胎儿宫内发育迟缓和身材矮小，Bloom 综合征患者表现更为突出。Bloom 综合征患者的特征表现为颧骨部位光敏性毛细血管扩张。而 Nijmegen 断裂综合征的患者通常有显著的小头畸形，鼻和人中长、大耳等特征性表现。均为常染色体隐性遗传疾病，分别因 RECQL3 和 NBN 基因的突变致病，而这两种疾病患者罹患肿瘤的风险显著升高。

治 疗
SRS 患者因受累的器官和功能障碍广泛需尽早接受内分泌、消化、营养、骨科、神经内科、语言和精神治疗师等多学科团队的专业随访和干预以期改善患者的生活质量。
1.  早期喂养和营养支持 早期筛查胃食道反流、胃排空延迟和便秘等胃肠道功能障碍并给予适当的干预治疗，给予营养支持治疗预防低血糖，但也要避免过度营养补充追赶生长带来的代谢相关并发症。疾病状态时患儿更易发生低血糖，注意早期识别和干预。
2.  rhGH 治疗   骨龄和青春发育监测：rhGH 治疗常在营养缺陷纠正后启动，有益于改善体成份比例、精神运动发育、食欲，降低低血糖风险和提高生长速度。大多数患者在 2~4 岁启动 rhGH 治疗；起始剂量约为 35μg/(kg·d)，使用追赶生长的最低剂量；当 6 个月内身高 <2cm 并且骨龄 >14 岁(女性患者) 或 >16 岁(男性患者) 时，终止治疗；治疗期间监测 IGF-1 和 IGFBP-3 的水平。青春发育提前的 SRS 患者可以给予促性腺激素释放激素类似物的治疗，同时也要随访发现部分发育迟缓和生殖功能异常患儿。
3.  长期的代谢并发症的监测  SRS 患者过度喂养和体重过度增长易导致代谢相关并发症，如胰岛素抵抗以及过早的青春发育，建议监测 SRS 患者的胰岛素和血糖水平，特别是 rhGH 治疗阶段。成人阶段也要保持科学的营养和运动习惯以降低相关代谢并发症的风险。
4.  神经认知功能   SRS 患儿应该规律地接受儿科医生的随访评估，以期早期发现语言、运动和学习能力相关的功能异常，并给予治疗，特别是 upd(7)mat 患者。
5.  矫形外科相关   SRS 患者特征性的不对称常导致脊柱侧弯，因此特别是 rhGH治疗前、后应由脊柱外科专科医师评估肢体不对称、脊柱侧弯的程度和相应的矫正措施。
6.  遗传咨询   应由专业的临床遗传学医师给予遗传风险咨询。


患儿多于生后 4~12 个月开始出现感染症状。由于母体 IgG 可通过胎盘进入胎儿血液循环，故患儿生后 4 个月内可不出现任何症状。
XLA 最突出的临床表现是反复严重的细菌感染，感染部位主要包括呼吸系统、消化系统及中枢神经系统，其中以呼吸道感染最为常见，常见病原菌包括流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和假单胞菌属细菌等。长期、反复的呼吸道感染可导致支气管扩张、杵状指等不可逆转的器官功能损害。消化道感染常见的症状有腹泻、腹痛、胃食管反流和胃肠炎。引起感染性腹泻的病原包括蓝氏贾第鞭毛虫、沙门菌、空肠弯曲菌、隐孢子虫等。因为 Btk 在 T 淋巴细胞上无表达，不影响细胞免疫，所以 XLA 患儿对病毒感染的反应过程正常，但仍可以因肠道病毒感染而引起肠炎。重症感染的 XLA 患儿可出现侵袭性中枢神经系统感染症状。XLA 患儿接种脊髓灰质炎疫苗后可引发疫苗相关性脊髓灰质炎。
另外，XLA 患儿容易出现中耳炎、慢性鼻窦炎、营养不良、贫血、粒细胞减少、血小板减少、生长激素缺乏症及甲状腺激素紊乱等并发症状。XLA 患儿还可发生肿瘤、自身免疫和炎症性疾病，包括类风湿性关节炎、皮肌炎等。据报道，患儿的感音神经性听力损失和湿疹的发生率也较高。

1. 实验室检查 细胞及体液免疫功能检查是 XLA 诊断的关键之一，血清中各类免疫球蛋白明显降低或缺乏是 XLA 的典型免疫学特征。患儿血清 IgG 水平降低通常 <2g/L，大部分 XLA 患者血清 IgG 为 1~2g/L，少数患者（<10％） 的血清 IgG 可>2g/L。而 IgM 和 IgA 水平通常 <0.2g/L。患儿外周血中成熟 B 淋巴细胞减少或者缺乏，外周血 CD19+B 淋巴细胞计数显著降低，一般 <2％。另外，淋巴结及淋巴组织缺乏生发中心和淋巴滤泡，骨髓中无浆细胞，但祖 B 细胞数量正常，T 淋巴细胞数量及功能正常。
2. 基因检查 Btk 基因突变分析是 XLA 的确诊依据，目前已报道该基因突变类型超过 780 种。Btk 基因突变类型多样，主要包括错义突变、无义突变、插入或缺失突变、剪接位点突变。曾有研究报道 780 种 Btk 基因突变中，错义突变或无义突变 44.5％，插入或缺失突变 39.2％，剪接位点突变 15.8％。

根据临床表现和实验室结果如血清免疫球蛋白减少，特异性抗体反应缺乏，外周血成熟 B 细胞缺如等，不难对 XLA 做出临床拟诊，确诊有赖于 Btk 基因检测。
1. XLA 临床诊断依据
（1） 男性；
（2） 反复较严重细菌感染（呼吸道、胃肠道、皮肤及其他深部感染），抗生素治疗效果不佳；
（3） 伴或不伴有自身免疫性疾病；
（4） 伴或不伴有母系家族中类似疾病表现的男性患者。
2. XLA 的实验室诊断标准 目前采用的是 1999 年泛美免疫缺陷工作组和欧洲免疫学会制定的标准（表 120-1）。

TB 细胞亚群中 B 细胞比例在 1％以上时要考虑与普通变异型免疫缺陷病、高 IgM 综合征、X 连锁淋巴增殖综合征（X-linked lymphoproliferative syndrome，XLP） 鉴别，B 细胞数低于 1％的男性患者约 90％是 XLA，大都能通过 Btk 基因测定明确诊断。有 XLA 样表现的女性及 Btk 基因位点未发现突变的男性，可能是存在 B 淋巴细胞发育正常的免疫缺陷病。同时还需鉴别可导致低丙种球蛋白血症的病因（表 120-2）。

免疫球蛋白替代疗法可控制大多数 XLA 患儿的感染症状，全身状况可迅速改善。目前有静脉途径（IVIG） 和皮下途径两种（SIG） 两种， 国内主要采用 IVIG。IVIG 治疗XLA 的总原则是：早用比晚用效果好；较大剂量比小剂量好。如果 IVIG 治疗开始较晚， 感染所致的器质性损害将是不可逆的。临床中常用剂量为 400~600mg/kg，每 3~4 周 1 次。血清 IgG 维持 5g/L 以上，感染明显减少，但有研究表明，此浓度不能提供足够保护，部分患者可能需更高剂量的 IgG 以控制感染，IVIG 用量应个体化。对于有明确感染的 XLA 患者应积极应用抗生素，根据药敏结果及时调整抗生素的种类及疗程。但关于在 XLA 患者中使用预防性抗生素相关问题，目前尚未达成共识。
除 IVIG 替代性治疗外，尚需各种支持疗法，包括营养、生活及卫生条件的改善，预防感染，适当进行体育锻炼，保持良好心理状态，防治各种并发症等。对于明确诊断 XLA 的患者，禁止口服脊髓灰质炎疫苗。
目前，人们认为异基因造血干细胞移植对 XLA 的风险大于益处，用于纠正自体造血干细胞的基因疗法仍在研究中，迄今尚未开始对人类的临床试验。


X-linked lymphoproliferative disease due to SAP deficiency

XLP1 最常见的临床表现是 EB 病毒感染后的暴发性传染性单核细胞增多症、异常免疫球蛋白血症及 B 细胞淋巴瘤。暴发性传染性单核细胞增多症(fulminant infectious mononucleosis，FIM) 多由于机体对 EB 病毒产生不恰当的、过度的免疫应答所致，许多患者可出现急性重型肝炎和噬血细胞综合征，预后极差。异常免疫球蛋白血症及 B 细胞来源的淋巴瘤可发生于没有 EB 病毒感染的患者。异常免疫球蛋白血症通常表现为 IgA 及 IgM水平升高，而 IgG1 和 IgG3 减少。淋巴瘤以非霍奇金 B 淋巴细胞瘤为主。其他临床表现包括淋巴细胞性脉管炎、再生障碍性贫血和淋巴瘤样肉芽肿病等。某些患者临床表现轻微， 仅有异常免疫球蛋白血症或轻度 EB 病毒感染，可能是由于发生了体细胞基因修复。
XLP2 主要临床表现为噬血细胞综合征，以脾肿大多见，且不一定需要 EBV 感染诱发。部分患者可出现肠道炎症如克罗恩病或结肠炎，但很少发展为淋巴瘤。

1. 实验室检查 血常规提示血红蛋白及血小板减少；免疫功能评估提示 T 细胞及 B 细胞数量正常或增加，记忆 B 细胞数量减少，NK 细胞的数量正常，但是 NK 细胞活性减低；免疫球蛋白 IgG 减少，而 IgM 通常增加。因为 XLP1 多由 EB 病毒感染诱发，所以实验室检查可发现 EBV IgM/IgA 抗体阳性及病毒拷贝数增加。XLP2 患者免疫功能评估示 T细胞数量正常或增加，记忆 B 细胞数量正常或减少；免疫球蛋白 IgG 减少。
2. SAP 或 XIAP 蛋白检测   利用流式细胞术或免疫印迹测定 SAP 蛋白，可发现患者的 SAP 蛋白较正常对照明显减少甚至缺如，极大地提示 XLP1 的诊断。流式细胞术也可发现 XLP2 患者的 XIAP 蛋白较正常对照明显减少甚至缺如。
3. 影像学检查   B 超可发现浅表淋巴结肿大、肝脾肿大；PET-CT 可提示全身多处的淋巴结肿大。
4. 病理学检查   骨髓穿刺可提示噬血细胞现象；淋巴结活检可提示淋巴瘤的存在。
5. 基因检测  XLP1 和 XLP2 确诊分别依赖于 SH2D1A 和 XIAP(即 BIRC4)基因测序。可根据患者的临床表现是否典型、家庭需求及经济情况等，选择一代或二代测序。

1. 有症状患者的诊断   尽早诊断及进行造血干细胞移植，对 XLP 患者预后改善十分重要。下列情况提示 XLP 的诊断：
(1) 危及生命的 EBV 感染或严重的暴发性传染性单核细胞增多症。
(2) 由 EBV 或其他病毒(如流感病毒、巨细胞病毒、腺病毒、水痘病毒等) 导致的噬血细胞综合征，特别是发生在儿童或青少年时期；或不明原因的噬血细胞综合征。
(3) 异常免疫球蛋白血症、淋巴增殖性疾病如淋巴瘤等、炎症性肠病伴有原发病不能解释的临床症状时。
(4) 家族史提示与母亲有血缘关系的男性亲戚有 XLP 相关临床表现。
疑诊患者应尽早进行基因测序及生物学父母验证。XLP1 和 XLP2 确诊分别依赖于SH2D1A 和 XIAP(即 BIRC4) 基因测序。在突变位点致病性不明确或测序时间过长时，利用流式细胞术检测 SAP 和 XIAP 蛋白，减少或缺如时支持诊断。对于女性患者，结合典型的临床表现以及 SH2D1A 或 XIAP(即 BIRC4) 基因存在致病性杂合突变(纯合突变的情况极少)，基本可诊断 XLP；条件允许时应尽量完善 SAP 和(或)XIAP 蛋白检测。
2. 遗传咨询与产前诊断  患者或有家族史的女性，在生育后代前需要进行遗传咨询和产前诊断。

1.  普通变异型免疫缺陷 这一类免疫缺陷病的特征性免疫学缺陷是 B 淋巴细胞不能分化为具有分泌免疫球蛋白能力的浆细胞。基因测序可能发现或不发现确切的责任基因突变。临床表型变异性很大，从反复鼻窦、中耳、呼吸系统感染，到变态反应性疾病，到自身免疫性疾病，到肿瘤性疾病均可发生。其与 XLP 的鉴别主要依靠基因测序。
2. 家族性噬血细胞综合征(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHL) 以生命早期出现的反复的、严重的噬血细胞综合征为特点，目前已发现 6 个亚型，分别为 FHL-1 至 FHL-5 和 FAAP24 缺陷。FHL-1 的责任基因至今仍未被确定，而 FHL-2 至FHL-5 则分别对应了 PRFI、UNC13D、STX11 及 STXBP2 基因及其相关编码的蛋白功能缺陷。其与 XLP 鉴别主要依靠基因测序。
3. 自身免疫性淋巴细胞增生综合征 这是一类以免疫系统失调为特征的疾病，因淋巴细胞不能正常凋亡所致，以淋巴细胞增殖样表现如淋巴结肿大、肝脾肿大及淋巴瘤风险增加以及自身免疫性疾病的发生为主要临床表现。目前已发现 5 种亚型，分别对应TNFRSF6、FASLG、CASP10、CASP8 以及 FADD 基因突变。其与 XLP 的鉴别主要依靠基因测序。
4.  其他 EBV 易感的原发性免疫缺陷病 该类疾病与 XLP 一样，极易发生 EBV 感染， 且在感染后极易发生噬血细胞综合征、淋巴瘤，如 CD27、CD70、ITK 及 MAGT1 缺陷等。其与 XLP 的鉴别主要依靠基因测序。
5.  在除外上述多种遗传病后，患者则可能本身就是 EBV 感染所致的严重传染性单核细胞增多症、噬血细胞综合征、淋巴瘤、炎症性肠病等。

造血干细胞移植是 X 连锁淋巴增生症首选的治疗方法。EB 病毒感染活动期，应给予抗病毒治疗。免疫球蛋白替代治疗可预防感染，并减轻 EB 病毒感染的急性反应。IgG 低下的患者，应间隔 3~4 周输注 1 次免疫球蛋白。发生炎症性肠病的患者应接受相应的免疫抑制治疗。已发生噬血细胞综合征、淋巴瘤的患者，应在造血干细胞移植前实施规范的化疗方案，以达到临床缓解。抗 CD20 单克隆抗体可抑制 B 淋巴细胞的过度增生及反应。在免疫球蛋白替代及抗 CD20 单克隆抗体抑制 B 淋巴细胞增殖的前提下，接受造血干细胞移植的患者长期生存率达 70％以上。基因治疗目前尚处于实验阶段，可能是治愈 X 连锁淋巴增生症的极有前景的治疗方法。


ALD 临床表现多样。典型 ALD 患者出现中枢神经系统损害和肾上腺皮质功能低下两类症状。神经系统症状和肾上腺皮质功能减退的症状可同时出现或相继出现。少数患者可单独出现。肾上腺皮质功能不全的表现轻重不一。根据发病年龄、受累部位、进展速度等临床表型的差异，ALD 分为 7 型，包括儿童脑型、青少年脑型、成人脑型、肾上腺脊髓神经病型（adrenomyeloneuropathy，AMN）、艾迪生型、无症状型和杂合子型。
1. 儿童脑型 最为常见，占所有 ALD 患者 35％。多在 4~8 岁发病。初期表现为注意力不集中、记忆力减退、学习困难、步态不稳、行为异常，后逐渐出现视觉和听觉下降、构音障碍、癫痫发作、共济失调、瘫痪、痴呆等症状。临床表现进行性加重，    最终失明或耳聋，完全瘫痪。有的表现为去大脑强直状态，最终死于中枢性呼吸衰竭、脑疝、感染。多数患者在首次出现神经系统症状时，已有肾上腺皮质功能受损的表现。
2. 青少年脑型 占所有 ALD 病人的 4％ ~7％，多于 10~20 岁起病，临床表现类似于儿童脑型，该型进展缓慢。
3. 成人脑型 占所有 ALD 病人的 2％ ~4％，于 20 岁以后起病，颅内病变进展迅速， 无 AMN 表现。
4. AMN 型 约占 ALD 的 27％，20 岁后或中年起病，主要累及脊髓白质，周围神经病变较轻，无炎症性损伤。表现为下肢进行性痉挛性瘫痪、括约肌功能紊乱和性功能障碍。AMN 进展较慢。
5. 艾迪生型 占 ALD 患者的 10％ ~14％，发病年龄在 2 岁至成年期。以原发性肾上腺皮质功能不全为主要表现，包括皮肤色素沉着、虚弱无力、多汗、嗜盐，伴有呕吐、腹泻甚至低血压晕厥等。而神经系统的异常多在中年后出现。
6. 无症状型 通过检查发现血极长链脂肪酸（VLCFA）升高或ABCD1 基因存在突变，但患者无相应的临床症状。
7. 杂合子型 ABCD1 基因突变的女性携带者，可能会出现轻度的 AMN 症状。随着年龄增加，临床表现更加明显。在 60 岁后，65％的杂合子患者会出现 AMN 临床表现，但症状轻微。很少出现脑部症状、周围神经病及肾上腺皮质功能减退。

1. 原发性肾上腺皮质功能减退症 血浆促肾上腺皮质激素（ACTH） 升高 2 倍以上；血皮质醇、24 小时尿皮质醇、24 小时尿 17- 羟皮质醇水平下降，提示为原发性肾上腺皮质功能减退症。肾上腺 CT 检查，除外肾上腺结核或自身免疫所致的肾上腺皮质功能减退症。
2. 极长链脂肪酸（VLCFA） 测定 VLCFA 增高是诊断疾病的主要生化指标，见于几乎所有男性患者及 85％的女性携带者。VLCFA 升高水平与病情的严重程度无关。检测羊膜细胞和绒毛膜细胞中 VLCFA，可用于产前诊断；需要注意，10％ ~15％的女性杂合子携带者的 VLCFA 水平并不高，所以基因检测是女性杂合子诊断的金标准。
3. 基因诊断 研究表明，ALD 患者 ABCD1 基因均有突变。基因诊断能为无症状型和女性杂合子携带者提供可靠的遗传咨询。
4. 影像学表现 头颅磁共振成像（MRI） 能发现 ALD 病变不同时期的病变表现，为早期诊断提供可靠依据。其特征性的影像学改变是双侧顶枕区白质内对称分布的蝴蝶状长T1、T2 信号，增强检查可见病灶周围呈镶边样强化；如果病变进一步进展，病灶的累及范围可以由脑组织后部向前部扩展。
5. 病理检查 脑组织、肾上腺、周围神经、直肠黏膜等处的病理活检，细胞内含有 板层状结构的胞质包涵体，可确诊本病。

如果患者同时存在中枢或周围神经系统病变和肾上腺皮质功能减退症，高度提示本病的诊断。头部 MRI 出现特征性的脱髓鞘病变，进一步支持此诊断。极长链脂肪酸水平升高和 ABCD1 基因突变，有助于疾病的确诊。

当患者仅表现为脑白质病变时，需要同多种神经系统疾病作鉴别诊断。当患者仅表现为原发性肾上腺皮质功能减退症时，需考虑到多种病因导致的艾迪生病，包括结核、肿瘤、出血、病毒、药物和自身免疫导致的肾上腺皮质功能减退症。

1. 治疗原则 目前该病无有效的治疗方法。对于 ALD 患者应早诊断，并积极干预，采用综合治疗的方法，以提高患者的生活质量，延长患者生命。
2. 饮食治疗 降低富含 VLCFA 的饮食摄入，补充由长链单不饱和脂肪酸组成的食品已被证明可以降低 ALD 患者中极长链脂肪酸（VLCA） 的水平，患者可尝试进食罗伦佐油（Lorenzo's Oil），以减少 VLCFA 的合成，使血浆中 C26 比值恢复正常。饮食治疗可使部分患者病情缓解，但不能逆转病情进展，对生活质量无明显改善。
3. 肾上腺皮质激素的替代治疗 给予口服糖皮质激素治疗。儿童患者给予氢化可的松 10~15mg/（m2·d），每天 2~3 次，如患者已成年，可以泼尼松 2.5~5mg/d，但需要评价血电解质和肾素水平，如存在低钠血症，还需要加用氟氢可的松治疗。应激状态时，糖皮质激素剂量加倍。具体用法和原发性肾上腺皮质功能减退症一样。
4. 他汀类药物 如辛伐他汀、洛伐他汀，属于羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA） 还原酶抑制剂，可降低 ALD 患者皮肤成纤维细胞中的 VLCFA 水平，但疗效并不肯定。
5. 异基因造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植是目前治疗早期儿童脑型 ALD 的有效方法，但最终疗效受移植是否成功及移植后并发症的影响。已有的临床研究证实，早期患者的疗效较进展型患者为佳。但目前接受该治疗的患者例数较少，异基因造血干细胞移植的疗效尚需更长时间的观察。
6. 对症支持及康复治疗 对于出现癫痫、肢体活动障碍等症状的患者，可给予对症治疗。对存在的运动功能异常进行康复治疗。


婴儿及儿童期起病。首次发作时年龄在 5 个月至 7 岁。临床表现为反复发作的难治性呕吐及重症酮症酸中毒，伴有萎靡、脱水、呼吸急促、昏迷等临床表现。通常有明确诱因，可在禁食、胃肠道及上呼吸道感染、发热、应激或过量摄入蛋白质后急性起病。常规的实验室检查可见血糖升高或正常，部分出现低血糖，血气显示代谢性酸中毒，血氨可以正常或轻度升高，肝功能、肾功能及正常，尿酮体阳性。酮症及酸中毒可反复出现，发作间期临床及实验室检查可以表现为正常。
约 1/5 的病例出现神经系统的改变，表现为认知障碍、智力发育落后及锥体外系异常及脑卒中的症状，头颅 MRI 可发现包括白质广泛的脱髓鞘，基底节区在 T2 可见对称性高信号改变。
患者早期可无症状，在新生儿期或高危人群通过血、尿代谢筛查时被诊断。起病年龄、发作频率与预后无明确关联。发作随年龄增长有减少或停止趋势，多数病例随访其生长发育未受影响。反复发作及严重者可致多器官功能障碍甚至死亡。

1. 临床上有反复发作的难治性呕吐合并酮症酸中毒者要警惕该病。
2. 通常有明确诱因，可在禁食、胃肠道及上呼吸道感染、发热、应激或过量摄入蛋白质后急性起病。
3. 常规检测可见尿酮体阳性，血气分析 pH 降低，部分患者可有血糖明显升高或降低，血氨浓度正常或升高。血常规及肝功能多无明显异常。
4. ①血串联质谱检测酰基肉碱谱可见血 3- 羟基戊酰肉碱（C5OH）、3- 羟基丁酰肉碱（C4OH） 及异戊烯酰肉碱（C5 ：1） 浓度升高；②尿气相色谱质谱检测可见尿 2- 甲基 -3- 羟基丁酸（2M3HB）、甲基巴豆酰甘氨酸（TIG） 及 2- 甲基乙酰乙酸（2MAA） 明显升高；③外周血白细胞及成纤维细胞硫解酶活性明显降低；④基因检测明确有 ACAT1 基因突变。

1. β- 酮硫解酶缺乏症的临床表现及常规生化检测与 C5OH 增高的其他有机酸血症相似，需要与 3- 甲基巴豆酰辅酶A 羧化酶缺乏症、3- 羟基-3- 甲基戊二酰辅酶A 裂解酶缺乏症相鉴别。鉴别要点是要同时进行血酰基肉碱谱和尿有机酸分析，前者除了 C5OH 升高外，同时伴有 C4OH 和 C5 ：1 升高，尿中可检出 2- 甲基 -3- 羟基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸及 3- 羟基丁酸浓度明显升高。
2. 伴有血糖升高时，需与糖尿病酮症酸中毒鉴别。

急性期应及时给予生理盐水及葡萄糖静脉输入、碳酸氢钠纠酸等对症处理；解除发热、感染等诱发因素，静脉输入葡萄糖以减少蛋白质持续分解、保证热量供应，同时补充左卡尼汀促使患者体内蓄积的酸性代谢产物排出。如果急性期治疗及时，病情可以快速缓解，患者可以恢复至完全正常。病情缓解后应适当限制蛋白质摄入量，予高热量、低脂肪饮食，少量多餐，避免饥饿并口服补充左卡尼汀。另有研究报道胰岛素对 BKD 患者非糖尿病性酮症酸中毒的治疗确切有效。


PA 致病基因分别为 PCCA 和 PCCB。PCCA 位于 13q32，含 24 个外显子，编码 728 个氨基酸，已报道突变124 种。PCCB 位于3q21-q22，包含15 个外显子，编码539 个氨基酸， 已报道突变 114 种。PCCA 或 PCCB 突变使丙酰辅酶 A 羧化酶缺乏，导致丙酰辅酶 A 转化为甲基丙二酰辅酶 A 受阻，进而引起体内丙酸及其前体丙酰CoA、甲基枸橼酸和丙酰甘氨酸等代谢产物异常增高，引起机体损伤。

PA 总患病率在国外不同人种之间为 1/100 000~100/100 000， 我国为 0.6/100 000~ 0.7/100 000。

主要为高血氨、脑损伤和心肌病等。
1. 新生儿起病型 出生时正常，开始哺乳后出现呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥、呼吸困难、高血氨、酮症、低血糖、酸中毒、扩张型心肌病、胰腺炎等异常，病死率高。
2. 迟发型 常因发热、饥饿、高蛋白饮食和感染等诱发，表现为婴幼儿期喂养困难、发育落后、惊厥、肌张力低下等。由于丙酸等有机酸蓄积，许多患者的认知能力及神经系统发育受到损害，脑电图慢波增多或见癫痫波；一些患者可有骨折，X 线见骨质疏松；还常造成骨髓抑制，引起粒细胞减少、贫血、血小板减少。也可有心脏损害，如心肌病、心律失常、QT 间期延长、心功能减弱等。肾功能损害较为少见。

1.  实验室常规检查 血常规示粒细胞减少或血三系减低，尿酮体阳性，血气分析可见酸中毒，血生化检查可见高血氨、高乳酸、低血糖和心肌酶升高等。
2. 血氨基酸和酯酰肉碱谱分析 甘氨酸水平增高，丙酰肉碱(C3)、丙酰肉碱 / 乙酰肉碱比值(C3/C2) 增高。
3. 尿有机酸分析 3- 羟基丙酸和甲基枸橼酸增高高度提示此病。
4. 头部 MRI/CT 可表现为脑萎缩、脑室增宽及基底节区异常信号。
5. 基因诊断 PCCA 或 PCCB 检出 2 个等位基因致病突变有确诊意义。

新生儿生后数小时到 1 周内出现拒乳、呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥、呼吸困难、高血氨、酮症、低血糖、酸中毒等异常；婴幼儿不明原因反复呕吐、惊厥、意识障碍，严重的酸中毒、高血氨，伴有特殊的影像学异常及血液系统损害者，特别是有类似 / 不明原因死亡家族史时，应考虑到本病。进一步行血氨基酸和酯酰肉碱谱分析示甘氨酸水平增高，C3/C2 增高；尿有机酸分析见 3- 羟基丙酸和甲基枸橼酸增高，可临床诊断丙酸血症。确诊有赖于PCCA 或 PCCB 基因突变分析，检出 2 个等位基因致病突变有确诊意义。

1. 甲基丙二酸血症 该病患者也有血中丙酰肉碱、丙酰肉碱与游离肉碱比值增高， 但同时伴有尿液中的甲基丙二酸、甲基枸橼酸异常增加，而 PA 患者尿中的甲基丙二酸水平正常。

2. 多种羧化酶缺乏症(包括生物素酶缺乏症、全羧化酶合成酶缺乏症) 患者尿中的3- 羟基丙酸、甲基巴豆酰甘氨酸及丙酰甘氨酸增高，与 PA 类似；但血酰基肉碱谱的 3- 羟基异戊酰肉碱增高，而 PA 患者的该指标正常。

3. 糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒或其他有机酸血症等可通过血尿代谢物的质谱分析鉴别诊断。

1. 急性期治疗 以补液，纠正酸中毒、低血糖和电解质紊乱为主，同时限制天然蛋白质摄入，供给足量热量。可予静脉滴注左卡尼汀促进酸性物质的代谢和排出。如出现高氨血症，可予精氨酸静脉滴注，口服促肠蠕动剂、氨甲酰谷氨酸等。若高氨血症或代谢性酸中毒难以控制时，还需通过腹膜透析或血液透析去除毒性代谢物。
2. 长期治疗
(1) 饮食控制：PA 患者应以限制天然蛋白质膳食为主，但要保证足够的蛋白质和能量摄入。推荐以不含缬氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、蛋氨酸的特殊配方营养粉喂养，以减少丙酸的产生，并可改善患儿的发育和营养状态；但因这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，还应进食少量天然蛋白质。每日所需总蛋白质的量， 婴儿为 8~12g，儿童为 30~40g，成人为 50~65g，天然蛋白质和几种特殊氨基酸的限量见表99-1，不足部分以不含缬氨酸、异亮氨酸、苏氨酸和甲硫氨酸的配方奶或蛋白质替代。临床上通常从特殊奶粉与天然蛋白质 1 ：3 配比开始，再根据血氨基酸水平及代谢物浓度调整二者的比例，以达到有效控制代谢异常。同时避免饥饿，抑制肌肉组织和脂肪组织分解代谢。


Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency

MCADD 是由于中链酰基辅酶 A 脱氢酶编码基因 ACADM 突变导致中链酰基辅酶 A 脱氢酶功能缺陷所致脂肪酸氧化代谢病障碍的疾病。不同国家差异较大，白种人中患病率较高。英国约 9.4/100 000，加拿大约 7.1/100 000，澳大利亚约 5.2/100 000，美国约5.2/100 000，德国约 12.3/100 000，荷兰约 21.1/100 000，奥地利约 4/100 000，沙特阿拉伯约 5.5/100 000。亚洲患病率较低，日本新生儿患病率约 1.9/100 000。中国串联质谱筛查780 万例新生儿患病率约 0.66/100 000。

MCADD 患者大多在出生后 3 个月至 3 岁之间发病，少部分在新生儿期或成人期发病， 也有患者无症状。MCADD 患者发病通常有诱发因素，如多见于长时间饥饿或并发感染性疾病等。早期发病的 MCADD 患儿，其首发症状以嗜睡和呕吐常见，也可表现为抽搐、窒息等，常迅速进展为昏迷或死亡。急性发病期常有典型的低血糖表现，血糖降低伴尿酮体阴性有助于诊断。50％的患儿伴有肝脏肿大，肝活检可见大量脂质堆积。影像学检查发现部分患儿发生脑水肿。心脏损害表现较为罕见。成人期发病的 MCADD 患者临床表现多样，可有多器官受损，包括肌肉、肝脏、神经系统或心血管系统等。其中呕吐是最常见的症状，肝脏肿大相对少见，妊娠期出现症状的患者表现为急性脂肪肝。多数患者有急性非炎症性脑病。约 1/3 的患者出现横纹肌溶解，肌酸激酶显著增高，并伴有肌红蛋白尿。MCADD 患者病死率较高，发病的患儿中约25％死亡，成人期急性发病的患者病死率更高，可达到 50％。疾病发作间歇期患者往往表现正常。约 1/3 的急性发病后存活的 MCADD 患者出现后遗症，包括生长发育迟滞、运动发育迟缓、智力障碍、语言发育缺陷、心理行为问题、癫痫、脑瘫、偏瘫、慢性肌无力等。另外，部分患者有疲劳、肌痛和运动耐力减退等骨骼肌损害的主诉症状。

1. 常规实验室检查  低酮性低血糖、转氨酶升高、血氨升高、肌酸激酶升高、代谢性酸中毒等。
2. 血酰基肉碱谱检测 血串联质谱酰基肉碱检测辛酰肉碱(octanoylcarnitine，C8)及 C8/C10 比值增高为主要诊断指标， 可伴己酰肉碱(hexanoylcarnitine，C6) 及癸烯酰肉碱(decenoylcarnitine，C10：1)， 癸酰肉碱(decanoylcarnitine，C10) 正常或轻度增高。
3. 尿有机酸检测  尿气相色谱质谱有机酸分析在急性期可出现尿二羧酸(如己二酸、辛二酸、葵二酸等) 浓度升高。
4. 基因突变 检测 ACADM 基因突变分析有助于诊断及产前诊断。

诊 断
MCADD 无特异性的临床表现。对于原因不明的肝肿大、肌无力、低酮性低血糖及运动、智力发育迟缓的患者需要怀疑脂肪酸氧化病的可能，结合血酰基肉碱谱 C8、C8/C10比值增高，是诊断的关键指标。ACADM 基因突变检测，可进一步明确诊断。

1. Reye 综合征   患儿出现急性非炎症性脑病伴血氨升高、肝功能异常及肝活检提示脂肪浸润，易被误诊为 Reye 综合征。两者鉴别主要依靠血浆酰基肉碱谱分析，Reye 综合征无酰基肉碱水平增高。
2. 戊二酸血症Ⅱ型  戊二酸血症Ⅱ型也可表现为嗜睡、呕吐、低酮型低血糖、肝脏肿大、急性脑病等，但血酰基肉碱水平增高两者不同，MCADD 患者血 C8、C8/C10 比值升高。而戊二酸血症Ⅱ型患者 C8、C10 或其他长链酰基肉碱水平增高，C8/C10 比值正常。

治 疗
MCADD 总的治疗原则是避免饥饿，急性发作期积极对症处理。
1. 避免饥饿  Derks 等研究 MCADD 患儿可耐受最长饥饿的时间：6 个月至 1 岁为 8小时，1 岁至 2 岁为 10 小时，>2 岁可达到 12 小时。婴儿期患儿需频繁喂养，以提供充足热量摄入，防止过多脂肪动员；幼儿期患儿可在睡前给予生玉米淀粉(1.5~2g/kg)，以保证夜间足够葡萄糖供应；而年长患儿平时可正常饮食，即脂肪摄入可达到总热量的 30％ ~ 35％、糖类占 50％ ~55％、蛋白质占 10％ ~15％。
2. 急性期处理 纠正低血糖和补充足量液体及电解质是改善代谢失衡和清除有毒代谢物的关键。当患者存在低血糖时，应立即给予 0.5~1g/kg 葡萄糖溶液快速静脉滴注［5~8mg/(kg·min)］，随后在维持足量葡萄糖溶液静脉滴注的同时，给予适量电解质，患者血糖水平需维持在 5mmol/L 以上。
3. 肉碱治疗  本病肉碱治疗的效果尚不明确，在患者发病期间或血游离肉碱水平降低时，可补充肉碱，50~100mg/(kg·d)。


HD 的临床特征表现为运动障碍、精神症状和认知障碍三联征，通常隐匿起病，缓慢进展。发病年龄从儿童期至 79 岁不等，最常见于 30~50 岁，20 岁前诊断为此病的患者被称为青年型 HD 或 Westphal 变异型 HD，但其所占比例不足全部 HD的 10％。
HD 运动障碍的早期表现为舞蹈症，即累及面部、躯干和肢体的快速，不自主，无节律运动；早期异常动作轻微，患者可能难以意识到舞蹈症状的存在，或将舞蹈样动作整合到随意运动中，使得正常动作的控制出现困难或偏差；随着疾病的进展，舞蹈症的范围和程度常逐渐加重，甚至影响膈肌、咽和喉部肌肉，从而产生构音障碍、吞咽困难和不自主发声；疾病晚期舞蹈症常消失，代之以僵直、少动为主的帕金森症样表现，可伴有局灶性肌张力障碍；最后常导致卧床。运动保持困难也是该病常见表现，即不能保持某些简单的自主动作，如保持伸舌动作困难等。
精神障碍可先于舞蹈症出现，常见症状包括情绪低落、抑郁、易激惹、淡漠和焦虑， 也可出现偏执、妄想和幻觉；少见症状包括强迫行为和精神病表现，以上症状多呈进行性加重。
认知障碍最主要的特征是执行功能障碍，表现为做决定、执行多重任务和转换认知目标的能力下降。患者通常对其认知缺陷缺乏自知力。记忆减退或丧失多出现在病程晚期， 随疾病进展，最终可发展为痴呆。
除以上三联征外，眼球运动异常也是亨廷顿病的一个突出表现。早期表现为眼球扫视速度减慢，但眼球追随运动保留；晚期则眼球追随运动、自主扫视和再固定全部受损。此外，体重减轻和恶病质也是亨廷顿病的常见特征，患者的不自主运动大量消耗能量可使体重明显下降，而通常无食欲减退。睡眠和(或) 性功能障碍也比较常见。
青年型 HD 表现为 20 岁前起病，临床表现可没有舞蹈症或仅有轻微舞蹈症，多有肌阵挛、癫痫发作、共济失调、认知和行为问题以及帕金森综合征等表现，认知障碍出现早且严重，病程进展更快。
运动和认知功能的逐渐恶化会导致显著的并发症，如咽喉部肌肉受累导致吞咽困难， 运动障碍、活动减少甚至卧床可导致吸入性肺炎和其他感染、褥疮等。

1. 基因检测 HHT 基因检测是最重要的辅助检查，致病基因 HTT 的 CAG 重复拷贝数的阈值为 36：小于 36 不致病，36~39 不完全外显；大于 39 则完全外显。基因检测敏感性98.8 ％，特异性 100％。HTT 基因中 CAG 重复拷贝数是发病年龄的主要决定因素，重复拷贝数越高，发病年龄越早。HTT 基因也可作为有风险的家族成员的症状前检测，携带致病性 HTT 基因的患者可行产前检查。
2. 影像学 早期 HD 的头影像多正常，中晚期 HD 患者头 MRI/CT 出现基底节萎缩，尾状核头萎缩最为显著；PET 和 SPECT 也可显示尾状核代谢减低。
3. 其他 抗核抗体谱、抗磷脂抗体、ASO、血涂片、甲状腺功能及甲状腺抗体等检查常用于鉴别诊断，排除其他病因。

亨廷顿病基于典型的临床三联征(舞蹈症、精神障碍、痴呆)，结合家族史可初步诊断，基因检测 HTT 基因上有致病性三核苷酸 CAG 重复扩增可确诊，CAG 重复拷贝数的阈值为 36：小于 36不致病，36~39 不完全外显，大于 39 则完全外显。表现为常染色体显性遗传方式的家族史是诊断的关键因素。

HD 的鉴别诊断包括遗传性和获得性病因的相关疾病。
1. 遗传性病因的疾病 包括一组与HD 表型相似的遗传异质性疾病，有时单靠临床表现鉴别比较困难，需进一步依赖基因筛查。这组疾病包括：
(1) C9ORF72 基因(GGGGCC) 六核苷酸重复扩增所致的神经系统变性病：C9ORF72 基因中(GGGGCC) 六核苷酸重复扩增突变是家族性额颞叶痴呆(frontotemporal dementia，FTD) 和家族性肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS) 的最常见原因，并且也已见于散发性 FTD、ALS 和帕金森综合征的病例中。C9ORF72 基因目前被认为是为HD 拟表型综合征最常见的遗传原因。
(2) 齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubral pallidoluysian atrophy，DRPLA)： 是一种罕见的常染色体显性遗传疾病。通常见于日本患者，表现为舞蹈症、共济失调和痴呆。
(3) 神经棘红细胞增多症：是一种常染色体隐性遗传病。临床表现包括舞蹈症、癫痫、精神症状、认知障碍等，与亨廷顿病相似，其中口 - 颊 - 舌肌张力障碍性运动和唇舌咬伤有重要的鉴别诊断价值，外周血涂片中可见棘红细胞。
(4) 亨廷顿病样综合征 2(Huntington disease-like syndrome 2，HDL2)：是由染色体 16q24.3上亲联蛋白 -3 基因(junctophilin-3 gene，JPH3) 中(CAG/CTG) 三核苷酸重复扩增导致的一种与 HD 相似的罕见疾病。据报道，该病主要见于有非洲血统的患者，部分HDL2 病例存在棘红细胞增多症。
(5) 泛酸激酶相关性神经变性疾病：是一种存在脑部铁沉积的神经变性病。在儿童中通常表现为肌张力障碍和基底节铁沉积。它是由编码泛酸激酶 2 基因的突变引起的一种常染色体隐性遗传病。
(6) 脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)17 型、家族性朊蛋白病以及Friedreich 共济失调等也可表现为类 HD 样的表型。
2. 获得性病因的疾病 包括药物及毒物中毒、迟发性运动障碍、小舞蹈病、克雅病(CJD)、自身免疫性脑炎等，鉴别诊断主要依据临床特点、疾病起病及演变过程、药物毒物接触史、影像、血和脑脊液抗体检查等。

目前 HD 的治疗限于对症及支持治疗，尚无特异性治疗方法或对因治疗。
1. 综合治疗
(1) 运动障碍的治疗：首先需防护舞蹈症导致的外伤，评估舞蹈症对 HD 患者日常生活能力的影响，以确定药物治疗利弊以及是否启动药物治疗。
1) 药物治疗：典型和非典型抗精神病药以及多巴胺耗竭剂(丁苯那嗪)。初始药物治疗建议采用丁苯那嗪，该药可能触发抑郁或使其恶化，必须权衡自杀风险与舞蹈症治疗的必要性。舞蹈症和精神病症状共存或丁苯那嗪无效者，可使用非典型抗精神病药作为初始治疗，包括奥氮平、利培酮或阿立哌唑，喹硫平通常无效。非典型抗精神病药无效者，可试用典型抗精神病药如氟哌啶醇、氟奋乃静等。丁苯那嗪联用一种抗精神病药可能对顽固的重度舞蹈症有效。其他可能的替代治疗包括金刚烷胺、左乙拉西坦和托吡酯。HD 的僵直和运动迟缓一般不需治疗，如需要，可选用苯二氮䓬类及治疗帕金森病的药物如金刚烷胺和多巴丝肼等。
2) 非药物治疗：包括康复治疗，生活辅助设备如软垫、躺椅和床垫等，减少外伤风险。
(2) 精神障碍的治疗：精神行为异常若不伴舞蹈症，初始治疗建议采用喹硫平，奥氮平或利培酮可作为替代选择，但对伴重度舞蹈症的精神症状则可作为首选。抑郁通常使用三环类抗抑郁药或选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂。
(3) 认知障碍的治疗：目前尚无针对 HD 相关痴呆的有效疗法。
2. 并发症治疗 严重的吞咽障碍及体重减轻常需胃管鼻饲或经皮胃造瘘手术治疗。运动障碍致活动减少甚至卧床可导致吸入性肺炎、其他感染及褥疮等，需相应的抗感染治疗和护理支持。
3. 其他治疗  饮食及物理支持治疗，对家庭护理要求较高。HD 患者代谢需求高，常需要高热量饮食。应由物理治疗师对步态和平衡问题进行评估，选择助行器，以防跌倒；由于跌倒在疾病后期很常见，推荐采用髋关节保护器以降低髋部骨折风险。同时进行患者教育，解决患者和家属的心理及社会需求。


HPP 临床表现的严重程度具有很大的差异。患者可以表现为骨骼矿化异常、牙齿或关节病变、肌肉乏力等。目前，HPP 主要分为 7 种类型：单纯牙型、成人型、儿童型、婴儿 型、围生期型、假性低磷酸酯酶症、良性型。
1.  单纯牙型  是最轻、也是最常见的类型，仅有牙齿受累表现，无佝偻病或骨软化症的表现。
2.  成人型 HPP  常中年发病，表现为牙齿异常或骨软化症。由于反复骨折、骨骼和关节疼痛或肌肉无力，可引起活动障碍。
3.  儿童型 HPP  常在 6 月龄后发病，可轻度到重度，患儿可有不同程度的牙齿脱落、佝偻病的表现。
4.   婴儿型 HPP  于 6 月龄前发病，常表现为纳差、难以存活、衰弱，可有囟门宽阔或头颅畸形。50％的婴儿型 HPP 会死于各种并发症。
5.   围生期型 HPP  是极端类型，在宫内即发病，出生时症状明显，几乎均是致死型。患儿四肢短小、严重骨骼矿化不足，可表现为高调哭喊、癫痫发作、周期性呼吸暂停、伴有发绀和心动过缓、不明原因发热、易激惹、骨髓抑制性贫血和颅内出血、肺不张。
6. 假性低磷酸酯酶症 类似于婴儿型HPP，患者具有婴儿型低磷酸酯酶症的表现，但血清 ALP 正常或升高。
7. 良性型HPP  有时在宫内出现骨骼畸形，有围生期低磷酸酶活性，但出生后病情缓解，没有婴儿型低磷酸酯酶症或单纯牙型低磷酸酯酶症的相关表现。

对于婴幼儿或成年起病，具有明显牙齿脱落、佝偻病或骨软化症表现或 X 线征象， 而血清碱性磷酸酶水平呈现反常性、特异性降低的患者，应怀疑 HPP 的可能性。患者还可有癫痫发作、骨骼疼痛、骨骼畸形、骨折、肌肉乏力、步态异常、身材矮小等一系列表现。
生化检查：血清 ALP 活性明显减低是 HPP 最重要的诊断依据。患者血钙、磷、25OHD 水平常是正常的，病情严重者可有高钙血症或高尿钙。X 线检查对于评估 HPP 患者骨骼病变的性质与严重程度具有重要价值，X 线平片可见颅骨畸形、牙齿脱落、长骨远端干骺端毛糙、长骨假骨折、四肢弯曲、脊柱侧弯等类佝偻病或骨软化症的征象。
如能够进一步行 ALPL 基因突变检查，发现失活性突变，则有利于 HPP 的分子确诊。

HPP 应与成骨不全症、低血磷性佝偻病、维生素 D 依赖性佝偻病等遗传性骨骼疾病进行鉴别。鉴别诊断需考虑的因素如下：
1.临床表现  HPP 临床表现多样、轻重不一，但患者以牙齿发育异常或脱落，以骨骼疼痛或骨骼畸形为主要表现。可以发生骨折，但反复数次骨折较少见。成骨不全症以反复数次轻微外力下骨折为特点，常伴有蓝巩膜、听力异常、关节韧带松弛等表现。低血磷性佝偻病及维生素 D 依赖性佝偻病以四肢乏力、进行性加重的骨骼畸形为主要表现。
2.生化检查   以血清碱性磷酸酶显著降低为突出生化异常，而血钙、磷浓度通常正常。成骨不全症患者的血钙、磷及碱性磷酸酶水平通常在正常范围。低血磷性佝偻病以血磷水平显著降低、碱性磷酸酶水平明显升高为特征。维生素 D 依赖性佝偻病常具有低钙血症、低磷血症、高碱性磷酸酶、高甲状旁腺素水平等生化异常。
3.影像学检查  HPP 患者骨骼 X 线平片可见颅骨畸形、牙齿脱落、长骨远端干骺端毛糙、长骨假骨折、四肢弯曲、脊柱侧弯等佝偻病或骨软化症的征象。成骨不全症则以四肢长骨纤细、皮质菲薄、多发骨折、骨骼畸形为特征。低血磷性佝偻病、维生素 D 依赖性佝偻病的影像学特征类似 HPP，依据影像学难以进行鉴别。
4.基因检测  是进行鉴别诊断的关键。HPP 系 ALPL 基因突变所致。成骨不全是Ⅰ型胶原及其代谢相关基因突变所致。低血磷性佝偻病是 PHEX 等成纤维细胞生长因子 -23（FGF23） 代谢相关基因突变所致。维生素 D 依赖性佝偻病是 1α 羟化酶或维生素 D 受体编码基因突变所致。

1.  特异性治疗方法  对于 HPP 的患者，过度补充钙或维生素 D 可能会诱发或加重高钙血症、高尿钙及高磷血症，而其骨骼病变并无获益。
特异性的酶替代治疗（enzyme-replacement therapy，ERT） 是目前 HPP 最为有效的治疗方法。2008 年，在 ALPL 基因敲除的小鼠中，给予基因重组、骨骼靶向性的人源 asfotasealfa（AA） 皮下注射，可避免出现婴儿型 HPP。此后在婴幼儿 HPP 患者中进行了临床试验，11 例患者接受一次静脉注射 AA，9 例患者均获得临床症状、影像学及生化指标的改善。对于青少年及成人 HPP 患者，AA 治疗也取得了理想的疗效。采用 AA 进行的特异性酶替代治疗作为 HPP 最有效的治疗方法，目前已在日本、加拿大、欧盟和美国被批准用于治疗 HPP。
2.  综合治疗  辅助支持治疗也是有益的。对于病情严重的 HPP 患儿，胸廓畸形、肌肉病变、肋骨骨折、气管软化、肺不张等问题可能引发呼吸衰竭，适当的机械辅助通气是必要的。需要专业的口腔评估，过早丧失过多的牙齿会损害语言功能，导致营养不良，需要口腔科医生进一步治疗。患儿骨折后，需要骨科治疗，建议选择髓内固定的手术方式为宜。


1. 骨髓衰竭 35％患儿出生时即表现为贫血，常于生后 2 周至 2 年确诊。贫血为大细胞或正细胞正色素性、网织红细胞减少、白细胞正常或轻度降低、血小板正常或轻度增高、骨髓红系增生低下而粒系和巨核细胞系增生活跃。
2. 先天发育异常 30％ ~50％ DBA 患者可能存在先天发育异常，主要涉及头部、上肢、心脏和泌尿生殖系统。如身材矮小，颅面部畸形包括颅面部过宽、宽平鼻梁、小头、先天性白内障、青光眼、斜视、硬腭高拱及唇腭裂甚至特纳综合征外貌，拇指畸形，先天性心血管发育异常，泌尿生殖器官畸形。存在身体的异常并不能预测患者血液系统疾病的严重程度。30％受累患者可出现生后的生长迟缓，通常伴有其他先天畸形。然而，RPS19 基因连锁突变则不会伴有生长迟缓。
3. 癌症易感性增加 DBA 患者肿瘤发生率约为 4％，高于同年龄正常人群。且肿瘤发生年龄早，中位年龄为 15 岁。包括血液系统急性白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤及实体瘤如骨肉瘤、胸腺癌、肝细胞癌、黑色素瘤、纤维组织细胞瘤、胃癌和肠癌等。患肿瘤后，较患同样肿瘤的一般人群预后差，病死率高。

1. 血常规及网织红细胞计数检测  对于疑似 DBA 者应进行血常规中一般是大细胞性贫血，红细胞平均容积(mean corpuscular volume，MCV) 增大。通常在诊断时贫血很严重，2 个月以下的婴儿平均血红蛋白水平 65g/L，2 个月以上的婴儿为 40g/L。然而，一些非典型的 DBA 患者仅有轻度贫血，或者仅有轻微的红系异常。网织红细胞计数明显降低。通常患者的白细胞和血小板计数不受影响。
2. 血红蛋白电泳分析 因 DBA 患儿多表现为胎儿造血特征，6 个月内血红蛋白 F(hemoglobin F，HbF) 百分比也比正常同龄儿升高，6 个月后 HbF 仍持续升高，多保持在5％ ~10％，这些胎儿样红细胞特征表明应激性红细胞生成。
3. 红细胞中腺苷脱氨酶(erythrocyte adenosine deaminase，eADA) 活性 患者通常存在嘌呤核苷代谢异常，可表现为 47％ ~100％患者出现红细胞腺苷脱氨酶的活性升高。
4.  骨髓检查 提示骨髓造血组织比例正常伴红系前体细胞减少或缺失。90％以上患者的骨髓增生程度正常，仅早期红系细胞明显减少或缺如(多 <5％)，粒红比例可达 10 ：1粒细胞系和巨核细胞系增生正常。
5.   其他检查 推荐进行心脏超声和肾脏影像检查筛查器官发育异常可能。

符合以下 4 条诊断标准的患者可以诊断 DBA：
1. 发病年龄小于 1 岁。
2. 大细胞性(或正细胞性) 贫血，白细胞正常或稍降低、血小板正常或稍增高。
3. 网织红细胞明显减少。
4. 骨髓增生活跃伴红系前体细胞明显减少。
对于不满足以上所有诊断标准的患者，可增加支持标准，分为主要和次要发现以做出“拟诊”。
(1) 主要支持标准：包括存在与 DBA 相关的基因突变和阳性家族史。
(2) 次要支持标准：包括 eADA 活性增高、与 DBA 相关的先天畸形、HbF 增高和排除其他遗传性骨髓衰竭综合征的证据。
以下情况下可拟诊 DBA：
(1) 满足 3 项诊断标准并有阳性家族史。
(2) 满足 2 项诊断标准和 3 项次要标准。
(3) 阳性家族史和 3 项次要标准。
对于临床高度怀疑 DBA 的患者，也建议进行与 DBA 相关基因突变的基因筛查。最有效的方法是首先进行 RPS19 基因突变的序列分析(因为该基因突变是 DBA 最常见的病因)，然后通过分子学检测方法检测其他 8 个与 DBA 相关的基因。此外，如果患者具有 DBA 相关的基因突变，但不满足 DBA 的诊断标准，则可诊断为非典型 DBA。

1.   儿童期暂时性幼红细胞减少症(transient erythroblastopenia of childhood， TEC) TEC 是儿童红细胞生成减少最常见的病因，通常是由微小病毒 B19 感染引起的获得性短暂的红细胞生成不良。TEC 表现为一过性的红系再生障碍，TEC 的可能病因包括病毒性疾病、红系前体细胞的血清抑制物，以及细胞介导的红细胞生成抑制。病程呈自限性，多发生于 1 岁以后，无阳性家族史或先天畸形，于发病后 1~2 个月内恢复，预后良好。正细胞性贫血、血红蛋白电泳进行 HbF 含量和 eADA 正常、基因分析有助于鉴别 TEC 和 DBA。
2. Aase 综合征 是以上肢畸形合并先天性红系生成障碍为主要表现的综合征。受累儿童也可能有心血管和颅面部(唇腭裂) 畸形。此综合征很可能是 DBA 的一种变异型而不是一种独立的临床疾病。与 DBA 一样，一部分患者使用皮质类固醇有效。
3. 其他先天性骨髓衰竭性疾病 包括范科尼贫血、Shwachman-Diamond 综合征和先天性角化不良。此类疾病常伴有额外的血细胞减少，因表型复杂多变，基因辅助临床诊断更为直接。

遗传咨询与产前诊断
40％ ~50％的 DBA 患者为常染色体显性遗传，其余为散发的或者有不同遗传特征的家族性遗传。因为受不同的外显率及轻重两种形式共存在同一家谱内等因素的影响，DBA 的遗传规律很难预测，即受多因素影响，表现型和基因型不一致。在 DBA 家族中应进行遗传咨询指导优生优育。

DBA 的主要治疗为皮质类固醇和输血。总体上，大约 40％的 DBA 患者为类固醇依赖型，40％为输血依赖型，20％到 25 岁时可获得缓解。10％ ~25％患者可自发缓解；大多数病例的缓解较为稳定，但仍有部分患者复发；部分患者治疗效果较差，主要靠输血改善症状，故易引起血色病等。部分效果有限的治疗选择报道，如白介素 -3、雄激素、甲氧氯普胺、免疫抑制剂如环孢素等，均效果有限。
1. 糖皮质激素 常用泼尼松 2mg/(kg·d)，以早晨单剂量一次或分两次给药。50％ ~70％患者初次治疗时有效。越早治疗，有效率越高，建议尽早接受治疗。治疗有效的患者通常在治疗后 1~2 周即可出现网织红细胞比例的升高。Hb 上升至 100g/L 以上后可开始减量。8~12 周内应缓慢减少激素剂量直到达到最小有效剂量。这种最低有效剂量变化很大，并且许多对类固醇有反应的患儿不能完全停药，逐渐减量目标为达到剂量≤ 0.5mg/(kg·d)，目标血红蛋白为 80~100g/L。患者仍在使用中等以上剂量激素治疗时，应避免使用活病毒疫苗。治疗应尝试进行 4 周，如果无反应，则应中止治疗。类固醇无效者需警惕向骨髓衰竭发展，具有 RPS26 基因突变的患者对类固醇治疗的反应率最低。
需要注意：在婴儿中使用类固醇有严重的不良反应，尤其是早产儿中激素长期应用可能出现生长延迟，学步时期易出现神经肌肉发育不良及运动神经延迟。所以多数专家推荐在 6~12 月龄之前应避免使用类固醇治疗，在此期间可以通过输血治疗进行替代。对于长期接受泼尼松治疗的患者应考虑开始预防性使用磺胺 唑 - 甲氧苄啶治疗。
2. 输血治疗  对于皮质类固醇治疗无效或存在类固醇使用禁忌的患者，输血是主要治疗手段。此类患者依赖长期间断性输血，应进行严格交叉配血、去除白细胞处理，避免直系亲属供给。通常每 4~6 周输血 1 次，血红蛋白水平维持在 80g/L 以上，可保证生长发育及日常活动需要。
长期输血的患儿可引起铁过载，应监测血清铁蛋白，及时去铁治疗，建议去铁治疗可以在输注悬浮红细胞 15 次后或是患儿满 2 岁后开始。推荐地拉罗司 20mg/(kg·d) 起始， 缓慢加量，最大剂量不超过 40mg/(kg·d)。每 3 个月监测血清铁蛋白，目标值为 1000~1500mg/L。
3. 基因治疗   伴有 RPS19 基因缺陷的 DBA 患者的基因治疗正在研究中，体外实验显示，在患者红系祖细胞中增加 RPS19 基因的表达可促进红细胞发育，用转基因病毒载体来验证基因治疗功效的动物模型(去除 RPS19 基因表达) 已经被成功制成。
4. 造血干细胞移植    类固醇无效、输血依赖型 DBA 可以考虑造血干细胞移植。同胞供者需注意筛查排除供者携带致病基因突变。


先天性肌强直的临床特点如下：
1.  通常婴幼儿期至儿童期起病，少数患者成年后起病。常染色体显性遗传 Thomsen 型起病略早于常染色隐性遗传 Becker 型。但 Becker 型通常病情重于 Thomsen 型。
2.  全身横纹肌，包括肢体骨骼肌、面肌、眼外肌、舌肌均可出现肌强直现象。Becker  型上肢和面部症状明显，而 Thomsen 型下肢症状明显。
3. 肌强直在休息后突然运动时明显，反复动作后减轻，称之为“热身（warm-up）”现象。可在突然启动时出现短暂肌肉无力。病程较长的 Thomsen 型的患者，可有持续性肢体远端无力，甚至累及肢体近端。
4. 查体可见患者常肌肉发达，呈运动员体型。大力握拳后，手指不能及时展开；大力闭目后，不能立即睁开。叩击手部大鱼际肌、舌肌等部位，可引起肌肉持续性收缩（叩击性肌强直、“肌球”现象）。

1.  肌电图   针极肌电图表现肌强直放电，且不合并肌源性损害和神经源性损害，对诊断具有重要意义。
2.  血清肌酶谱检测  肌酸激酶（CK） 可轻度升高，一般在正常上限的 3~4 倍。
3.  肌肉活检  肌肉活检对先天性肌强直的诊断没有特殊意义，一般不要求完成。
4.  基因检测   对 CLCN1 基因进行全面测序（高通量测序或 Sanger 测序），发现致病突变是目前唯一的确诊手段。目前已发现至少 275 种不同致病突变，95％以上为点突变，少数为大片段缺失或重复。其中有 10 余种突变既可导致 Thomsen 型，又可导致Becker 型。

先天性肌强直的诊断主要依靠病史采集（包括家族史，是否符合常染色体显性或常染色体隐性遗传）、临床查体、肌电图检查、血肌酶谱检测和基因检测。儿童早期起病，有肌强直现象并呈运动员体型，伴有“热身”现象等特点。肌电图检查表现为肌强直放电， 最终可通过基因检测确诊。

先天性肌强直主要与以下 3 种强直性肌病相鉴别：
1.  先天性副肌强直（paramyotonia congenita）   与先天性肌强直有类似临床表现，亦有强直现象，肌电图可见肌强直放电，但由钠离子通道基因（SCN4A） 突变所致。症状以眼外肌、咀嚼肌和手部肌肉受累为主，在活动和反复动作后加重（无“热身”现象），遇冷时强直现象亦明显加重。运动员体型一般不明显。患者常伴有发作性无力，持续数分钟至数小时。以上特点有助于与先天性肌强直相鉴别。
2.  补钾加重型肌强直   此型亦由钠离子通道基因（SCN4A） 突变所致。部分患者与典型氯离子通道相关先天性肌强直临床表现一致，难以区分。有助于鉴别的特点包括：摄入钾盐或补钾后症状加重，可合并高钾性周期性麻痹，反复运动后延迟出现肌强直现象， 肌强直常伴有疼痛，眼外肌强直症状更常出现等。
3. 强直性肌营养不良   分为 1 型和 2 型，分别由 DMPK 基因 CTG 重复数增多和ZNF9 基因 CCTG 重复数增多所致。本病患者也有明显肌强直现象，但同时伴随多系统受累临床表现，如骨骼肌进行性无力萎缩、早发白内障、逐渐加重的房室传导阻滞、额秃及内分泌与生殖系统异常等。这些都不会在先天性肌强直患者中出现。

先天性肌强直病情较轻，一般无进展，成年后部分患者症状还可能减轻。治疗以对症治疗为主。
1.  药物治疗  当肌强直症状明显影响工作、学习和生活时，可应用美西律、卡马西平、苯妥英钠、乙酰唑胺等药物缓解肌强直症状。美西律为一线用药，从小量开始，逐渐增加剂量，根据病情调整剂量。
2.  避免加重诱因  避免寒冷、紧张、高强度运动等加重诱因，避免应用利尿剂、肾上腺素等可能导致症状加重的药物。
3.  心理支持   在成长过程中，当出现运动受限、摔倒等异常表现时，患儿容易出现心理变化，必要时建议心理咨询。


CMS 可于出生后出现症状，也可于婴幼儿期至成年早期起病。主要表现为波动性肌肉无力，不耐疲劳，多分布于眼外肌、面肌、延髓、四肢和呼吸肌，婴儿期甚至可能出现危及生命的呼吸暂停发作。单纯的 CMS 综合征主要表现为骨骼肌无力，不伴有先天畸形。CMS 中的糖基化缺陷和肌病重叠综合征往往伴有先天发育异常。不同类型的临床表现也有差异，比如 ChAT 综合征，一般为出生后近端肌肉无力，胆碱酯酶抑制剂有效，严重者可出现突发的呼吸窘迫和延髓麻痹引起的呼吸暂停，可由应激、寒冷、感染等诱发。ColQ 综合征，出生后或婴儿期起病，可能出现比较严重、轴性分布的肌肉无力，但眼外肌可不受累。LAMB2 综合征，有病例报道因 LAMB2 错义和移码突变引起的 Pierson 综合征，患者同时存在眼、肾发育畸形和 CMS。

1.  电生理检查   先天性肌无力综合征的重复神经电刺激表现为低频电流重复刺激后出现波幅递减，单纤维肌电图（SFEMG） 可见 Jitter 阻滞和增宽。在 ChAT 突变时，低频重复电刺激（3Hz） 可能缺乏递减反应，此时可予 10Hz 进行延长刺激或在刺激前进行运动诱发，可引出递减反应。ColQ 综合征和慢通道综合征中，因为突触后膜持续兴奋，给予单一电刺激，在第一个 CMAP 波后，出现一个重复 CMAP 波（R-CAMP）（图 21-1）。

2.  基因检测 当怀疑一种特定的临床综合征时，进行 Sanger 测序可快速精确锁定致病基因的突变。同时，当锁定一种特定的致病基因时，推荐进行 Sanger 测序进行家系验证。当临床表现不典型时，可以选择高通量测序方法对多种可能相关的基因进行检测筛查。采用全外显子测序有可能发现未知的基因突变，但其致病性需要验证，临床和电生理资料对诊断是十分重要的。

先天性肌无力综合征的临床诊断可以基于以下几点：
1.  出生后或婴幼儿起病，颅面部、四肢、躯干肌无力，常有类似重症肌无力的症状， 如易疲劳、运动不耐受、晨轻暮重、胆碱酯酶抑制剂有效；伴或不伴先天肌病样表现；伴或不伴呼吸暂停发作。
2.  重复电刺激提示低频刺激波幅递减，或者运动后电刺激出现波幅递减，SFEMG 见Jitter 增宽或阻滞；某些 CMS 单一电刺激后出现重复 CMAP，但非全部 CMS 都出现；部分病例针极肌电图可见肌源性损害。
3.  血清乙酰胆碱受体抗体和骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶抗体阴性。
4.  免疫治疗无效。
当表型特征提示先天性肌无力综合征由特定基因突变引起时，针对特定基因的检测具有诊断价值。对确诊困难的病例，进行多种相关基因的高通量测序可能有助于诊断，全外显子组测序有可能识别出新的致病基因突变。

CMS 的鉴别诊断主要是需要与先天性肌病、肌营养不良、重症肌无力（MG）、兰伯特 - 伊顿综合征（Lambert-Eaton syndrome，LES） 相鉴别。主要鉴别点如下：
1. 发病年龄  CMS 绝大部分于出生后或婴幼儿起病，也有少数起病较晚者。先天性肌病、肌营养不良好发于婴幼儿，MG 和 LES 好发于成年期。
2.  症状与体征  CMS 表现为波动性肌无力、疲劳不耐受，而先天性肌病、肌营养不良多为持续性肌无力。CMS 多于颅面部肌无力起病，先天性肌病早期影响四肢近端，重症肌无力和 Lambert-Eaton 综合征早期表现为眼外肌麻痹、四肢近端易疲劳。
3.  电生理  R-CAMP 现象和运动后重频递减提示 CMS 可能，但非必要条件。CMS、MG 和 LES 可出现重复电刺激低频递减，Jitter 阻滞和增宽表现，上述现象一般不出现在先天性肌病和肌营养不良症中。
4.  全身表现   少数 CMS 可出现关节挛缩、脊柱侧弯，与某些先天性肌病和肌营养不良相似，但不出现在 MG 和 LES 中。
5.  抗体   CMS 外周血的乙酰胆碱受体抗体和 MuSK 抗体为阴性，大多数 MG 中上述抗体为阳性。

目前尚无针对病因的治疗，一些药物可以改善肌无力症状，详见表 21-2。

其他治疗
（1）  呼吸监测：对ChAT 患者进行呼吸暂停监测，避免寒冷、应激等，避免触发呼吸暂停。
（2）  呼吸支持：呼吸管理是治疗的一个重要方面。因为所有亚型的先天性肌无力综合征均可发生通气不足，如 ChAT 较重者，可能会获益于在家中进行无创通气。


DAX-1 基因属于核受体亚家族。位于 X 染色体，由 2 个外显子及 1 个内含子构成。DAX-1 基因编码细胞核受体超家族的一种孤儿蛋白——DAX-1 蛋白，在下丘脑、垂体、肾上腺皮质以及性腺的睾丸间质细胞、支持细胞、卵泡膜和颗粒层细胞的发育过程中起关键的作用。
DAX-1 基因突变所致的 AHC 呈 X 连锁隐性遗传，女性杂合子为携带者，在男性则会发病。DAX-1 基因突变导致蛋白质合成或功能异常，以致肾上腺皮质发育障碍，类固醇激素合成缺陷。还可导致下丘脑 GnRH 细胞和垂体促性腺激素细胞发育障碍，导致性腺功能减退。
根据国外资料，DAX-1 基因突变导致的 AHC 较罕见，在欧美以及日本地区其发生率为 1/12 500。我国尚缺乏流行病学数据资料。

AHC 高发年龄段为婴儿期，表现为以失盐为主的肾上腺皮质功能不全，常见症状包括高血钾、低血钠与脱水、代谢性酸中毒、低血糖、呕吐、休克、皮肤色素沉着等。多数患者在青春期表现为不发育或发育不完全，或生育能力受损，少精和无精症等。少数患者可以表现为儿童早期高雄激素血症、单纯性盐皮质激素缺乏，青春期可出现假性性早熟或自发性青春发育等。轻者可成年期起病。
患者皮肤有色素沉着，尤其是在暴露处、摩擦处、瘢痕及乳晕、腋窝、阴囊处，符合爱迪生病的表现。
患者对感染、外伤等各种应激的抵抗力有不同程度的减弱。在发生应激情况时，可出现肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、腹痛或腹泻、严重脱水、血压降低、心率快、脉细弱、精神失常，常有高热、低血糖症、低钠血症，甚至危及生命。

1.  实验室检查 ACTH 升高，血或尿皮质醇降低或正常，肾素活性升高，醛固酮降低。还可发现血钾偏高，血钠偏低，低血糖。由于糖皮质激素缺乏，少数患者可出现轻度或中度高血钙。大部分患者青春期后性激素检测符合 HH，男性患者睾酮水平低下，FSH、LH 基线水平偏低或正常，GnRH 兴奋试验可呈低平曲线，也可表现为升高的曲线， 其峰值可达到正常范围。雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮、11- 脱氧皮质醇水平较低。
2.  影像学检查   CT 可见肾上腺腺体体积较小或正常。有部分患者表现为单侧肾上腺缺失。部分患者可见双侧肾上腺发育欠佳。垂体影像多无明显异常。
3. 基因检查  DAX-1 基因突变类型包括无义突变、移码突变、错义突变。无义突变可发生于整个基因区域内，如突变位置靠近蛋白质 C 端通常疾病程度较重，而发生在 N 端则较轻，如迟发性 AHC；移码突变可发生于整个基因区域，对基因和蛋白功能影响大；错义突变集中在 DAX-1 的配体结合区，参与蛋白疏水核心的几个氨基酸为热点突变位点。此外，还有部分 AHC 还可合并邻近基因缺失而出现相应的临床表现，如甘油激酶缺陷症（GKD）、杜兴肌营养不良、生长发育迟缓（ILRAPL1 基因） 等的临床症状。

诊断及鉴别诊断
此病的诊断需结合临床表现，确诊需要基因检测结果。对于临床疑诊爱迪生病，尤其是合并青春发育异常，或是符合 X 连锁遗传规律家族史的患者，需警惕此病可能。鉴别诊断详见诊疗流程。

1.  肾上腺皮质功能不全治疗   表现出急性肾上腺功能不全的婴幼儿和儿童需要及时接受治疗，包括心肺复苏、液体替代治疗和静脉氢化可的松治疗。密切监测血压、心率、血糖、电解质等，积极寻找并去除应激因素。一旦患儿病情稳定，建议终生补充氢化可的松，大部分患者需同时联用氟氢可的松替代。
2.  HH 的治疗  对于男性患者，睾酮替代疗法能够促进第二性征的发育。对于有生育需求的患者，可选择 GnRH 脉冲治疗或人绒毛膜促性腺激素（HCG） 与尿促性腺激素（HMG） 联合间断肌内注射治疗。该类患者诱导精子产生成功率低，可能是因为 DAX-1 基因缺陷致使睾丸功能受损。但曾报道过 DAX-1 基因突变的患者通过辅助生殖技术应用睾丸精子提取物进行胞质内注射（TESE-ICSI），成功生育后代的病例。
3.  肾上腺危象治疗   肾上腺危象为内科急症，应积极抢救。①补充液体：典型的危象患者液体损失量约达细胞外液的 1/5，于初治的第 1、2 天内应迅速补充生理盐水。对于以糖皮质激素缺乏为主、脱水不甚严重者补充盐水量适当减少。应补充葡萄糖液以避免低血糖。②糖皮质激素：立即静注大剂量氢化可的松，此后如病情好转可逐渐减量，并过渡至口服。③积极治疗感染及其他诱因。


Congenital bile acid synthesis defect type 1

IEBAS 是一类常染色隐性遗传病，疾病与合成两种主要胆汁酸(胆酸和鹅去氧胆酸) 所必需的酶存在遗传缺陷相关。发生遗传缺陷的酶包括 3β- 羟基类固醇 -Δ5-C27- 类固醇脱氢酶、胆固醇 7α- 羟化酶、Δ4-3- 氧固醇 5β- 还原酶、固醇 27- 羟化酶、胆固醇 25 羟化酶、α- 甲酰辅酶A消旋酶、胆汁酸-CoA氨基酸N- 乙酰转移酶、胆汁酸-CoA连接酶等。这类疾病约占所有胆汁淤积性疾病的 2.1％，约占婴儿胆汁淤积性疾病的 1％ ~2％。其中固醇 27- 羟化酶缺陷发生先天性胆汁酸合成障碍发病率约为 1/70 000。

由于该疾病有先天性胆汁酸合成障碍，而胆汁酸在维持正常肠肝循环和促进脂质及脂溶性维生素吸收上起重要作用。胆汁酸合成障碍可以导致正常胆汁生成降低、脂溶性维生素和脂肪吸收障碍、肝脏中毒性和异常固醇中间产物积聚，扰乱了胆汁酸转运过程而引起胆汁淤积和肝硬化的发生。其主要临床表现为高结合胆红素血症，常出现脂溶性维生素吸收不良，如佝偻病等。而不同酶缺陷的临床表型略有不同，如氧固醇 7α- 羟化酶缺陷可出现成人期遗传性痉挛瘫痪；胆固醇 25 羟化酶缺陷可发生顽固性便秘；3β- 羟基类固醇 -Δ5-C27- 类固醇脱氢酶缺陷可发生婴儿期胆汁淤积性肝病和脂溶性维生素缺乏；固醇27- 羟化酶缺陷可发生儿童慢性腹泻及发育迟缓、成人期痉挛性瘫痪；α- 甲酰辅酶 A 消旋酶缺陷可发生婴儿期脂溶性维生素缺乏、成人期感觉神经病变；胆汁酸辅酶 A 氨基酸N- 乙酰转移酶缺陷可发生肝内胆汁淤积、发育迟缓、家族性高胆烷血症等。

1.  实验室检查 通常在出生后几个月内发病，出现血结合胆红素增高，血总胆汁酸增高，血谷丙转氨酶增高，而谷氨酰转肽酶正常。胆固醇降低或在正常低限，可出现血维生素 E 降低。
2.  尿胆汁酸检测  串联质谱分析尿胆汁酸，尿液中检测到异常的胆汁酸及胆汁醇可以确定存在胆汁酸合成障碍。
3.  氧固醇检测   离子交换法和反相分离法对样本进行预处理后，以衍生化及电荷标记色相质谱仪进行定性及定量分析。
4.  基因检测   可通过基因突变检测(CYP7A1、HSD3B7、AKR1D1、CYP7B1、CYP8B1、CYP27A1、CH25H、AMACR、EHHADH、SLC27A5、BAAT等) 明确 IEBAS 酶缺陷类型。
5.  病理检查   肝脏组织活检显示巨细胞性肝炎。

诊 断
IEBAS 诊断需要综合临床症状、实验室检查、辅助检查和病理活检，确诊依赖尿胆汁酸检测和基因检测。该病临床表现为进行性胆汁淤积性肝病、神经系统病变及脂溶性维生素吸收不良等。而其临床表现与不同酶缺陷相关。实验室检查可见结合胆红素升高、谷丙转氨酶升高、谷氨酸转肽酶正常，组织活检可见巨细胞肝炎。神经系统病变在儿童晚期或成年后出现。实验诊断方法是串联质谱分析尿胆汁酸(包括胆汁酸及胆汁醇)，这是确诊胆汁酸合成障碍最简单的方法。另外，也可通过质谱仪进行定性和定量分析氧固醇和异常胆汁酸聚积。基因诊断包括 CYP7A1、HSD3B7、AKR1D1、CYP7B1、CYP8B1、CYP27A1、CH25H、AMACR、EHHADH、SLC27A5、BAAT 等检测。IEBAS 明确酶缺陷诊断需要在血和尿胆汁酸分析基础上结合基因检测。

1.  进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis， PFIC)  是一组常染色体隐性遗传性疾病。因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。其致病基因包括 ATP8B1、ABCB11、ABCB4 等。该病多在出生后 1~2 个月出现黄疸与瘙痒，有波动性、反复发作的特点，患者有严重吸收不良与腹泻，由于脂溶性维生素吸收障碍而并发佝偻病，生长发育明显滞缓，有肝大、脾大，部分可因凝血因子缺乏有出血倾向。
2.  Zellweger 氏综合征   也称为脑肝肾综合征，是由过氧化物酶功能缺陷引起的一类常染色体隐性遗传病，可发生继发性胆汁酸合成障碍。其特征是存在与肝脏、肾脏或是脑部的细胞中过氧化物酶体减少或缺乏。而脑白质营养不良会影响髓鞘的生长，累及小脑及末梢神经髓脂质的损害，导致进行性髓鞘脱失。

治 疗
治疗原则：提供人体必需的初级胆汁酸；通过负反馈作用下调异常胆汁酸的合成，因而减少缺陷肝细胞异常产生毒性中间代谢产物。
1.  药物治疗   多数患儿经口服初级未结合胆汁酸，如胆酸、鹅脱氧胆酸、熊去氧胆酸等治疗，临床症状和生化指标可得到明显改善。需在肝功能严重障碍前给予口服胆汁酸治疗。对于口服治疗不佳或者病情严重者，可考虑肝移植。
2.  疗效判断   治疗效果可根据尿液质谱分析异常代谢产物的量进行调节。
3.  个体化治疗   针对不同酶缺陷的病人，治疗方式会有所不同，Δ4-3- 氧固醇 5β-还原酶缺陷所致的先天性胆汁酸合成障碍患者应用鹅脱氧胆酸和胆酸，疗效优于熊去氧胆酸。α- 甲酰辅酶 A 消旋酶缺陷患者新生儿期即可出现脂溶性维生素 25- 羟维生素 D 和维生素 E 缺乏，因此治疗给予初级胆汁酸和脂溶性维生素治疗。同时该酶缺陷将会引起支链氨基酸降植烷酸升高，故治疗建议限制饮食中植醇的摄入，减少体内支链氨基酸蓄积对神经系统和肝脏的进一步损害。固醇 27- 羟化酶缺乏患者可出现脑髓鞘和周围神经等组织中过渡沉积的胆固醇和胆烷醇，导致神经系统和心血管系统的不可逆损害。治疗中鹅脱氧胆酸能降低血浆中的胆烷醇，降低尿胆汁醇的排泄。胆酸和脱氧胆酸也可以降低血浆中的胆固醇，熊去氧胆酸则不起作用。HMG-CoA 还原酶抑制剂能有效抑制内源性胆固醇合成， 联合应用疗效更好。
4.  预后  多数先天性胆汁酸合成障碍引起的疾病，如果在生命早期明确酶缺陷的诊断，并给予恰当的治疗，预后多较好。如果诊断时已发生严重的肝功能损害，常需接受肝移植治疗，甚至因肝衰竭而死亡。


经常从一组肌群开始，逐渐累及其他肌群，以上睑下垂和复视为最常见的发病症状， 占 80％。骨骼肌无力表现为波动性和易疲劳性，晨轻暮重。根据临床表现，按 Osserman分成五型。Ⅰ型：眼肌型，表现为上睑下垂、复视等。ⅡA 型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累。ⅡB 型：中度全身型，四肢肌群中度受累，通常有咀嚼、吞咽和构音障碍。Ⅲ型： 重度激进型，进展快，数周或数月内累及咽喉肌，半年内累及呼吸肌。Ⅳ型：迟发重度型，缓慢进展，2 年内累及呼吸肌。Ⅴ型：肌萎缩型，起病半年内出现骨骼肌萎缩。神经科查体可见四肢近端、躯干、颈部、颅面部肌肉无力，不耐疲劳，Jolly  试验阳性，腱反射正常，无感觉障碍，无病理征。部分病人可进展至呼吸衰竭，出现重症肌无力危象。

1. 诊断性试验(新斯的明试验) 肌内注射新斯的明，注射前可参照 MG 临床绝对评分标准，选取肌无力症状最明显的肌群，记录一次肌力，注射后每 10 分钟记录 1 次，持续记录 60 分钟。观察前后肌肉无力的变化特点，以改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分 =(试验前该项记录评分－注射后每次记录评分)/ 试验前该项记录评分 ×100％，作为试验结果判定值。其中≤ 25％为阴性， 25％ ~<60％为可疑阳性，≥ 60％为阳性，即支持 MG 诊断。阴性不能排除 MG 诊断。
2. 电生理检查  ①低频重复电刺激：用 2~5Hz 电刺激神经干，常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。持续时间为 3 秒，结果判断用第 4 或 5 波与第 1 波的波幅相比较，波幅衰竭 15％以上为阳性。②单纤维肌电图(SFEMG) 提示“颤抖”增宽， 伴或不伴阻滞。
3. 血清抗体检查  ①乙酰胆碱受体(AChR) 抗体：为 MG 最常见的抗体，用放射免疫法(RIA 测得，全身型 MG 阳性率 90％以上。有典型的临床表现且测得 AChR 抗体阳性，即可做出 MG 诊断。②骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶(MuSK) 抗体：见于 AChR 抗体阴性的全身型重症肌无力，用 RIA 法测得占 3％ ~10％。有典型的临床表现且测得MuSK 抗体阳性，即可做出 MG 诊断。③ LRP4 抗体：一般用酶联免疫法测得，国内尚无阳性率报道。④其他：抗横纹肌抗体，包括 titin 抗体、RyR 抗体等，在伴有胸腺瘤的晚发型 MG 或对于药物治疗不敏感的 MG 中阳性率较高，对 MG 诊断无特异性，阳性提示对胸腺瘤进行筛查。
4. 胸腺影像学检查  约 20％合并胸腺瘤，约 80％合并胸腺异常。MG 症状可出现于胸腺异常发生之后和胸腺手术后。

出现典型临床表现并且新斯的明试验阳性，可以临床拟诊；如检测到相关抗体或有电生理异常，并除外其他神经肌肉病时可确诊。
1. 临床表现  常见以上睑下垂、复视起病，肌无力分布于面部、球部、颈部、背部、四肢近端，具有晨轻暮重、疲劳不耐受，查体 Jolly 试验阳性。
2. 新斯的明试验阳性
3. 电生理  重复电刺激低频递减 >10％，SFEMG 见Jitter 增宽、伴或不伴阻滞。
4. 实验室检查  外周血中检测到 AChR，MuSK 或LRP4 抗体之一。
具有 MG 典型临床症状和体征，电生理 / 新斯的明试验 / 实验室检查三者有一条，临床上可诊断 MG。并且需要除外其他诊断。

1. 眼肌型 MG 鉴别  主要与累及眼外肌的各种疾病进行鉴别，如 Miller-Fisher 综合征、慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)、眼咽型肌营养不良(OPMD)、甲状腺相关眼病(TAO)、Meige 综合征等。
(1)Miller-Fisher 综合征：属于 Guillain-Barré 综合征变异型。表现为急性眼外肌麻痹；共济失调和腱反射消失；肌电图示神经传导速度减慢；脑脊液有蛋白 - 细胞分离现象，在部分病人可检测到 GQ1b 抗体。
(2)CPEO：属于线粒体脑肌病。表现为双侧进展性无波动性眼睑下垂、眼外肌麻痹， 可伴近端肢体无力。肌电图示肌源性损害，少数患者可伴有周围神经传导速度减慢。血乳酸轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断。
(3)OPMD：属于进行性肌营养不良症。表现为无波动性的眼睑下垂，斜视明显， 但无复视。肌电图示肌源性损害。血清肌酶轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断。
(4)Meige 综合征：属于锥体外系疾病。表现为单侧或双侧眼睑痉挛、眼裂变小，伴有面、下颌和舌肌非节律性强直性痉挛。服用多巴胺受体拮抗剂或局部注射 A 型肉毒毒素治疗有效。
2. 全身型 MG 鉴别  需与引起全身无力的其他疾病鉴别，如 Lambert-Eaton 综合征、多发性肌炎、代谢性肌病、肉毒素中毒等。
(1)Lambert-Eaton  综合征：是免疫介导的、累及神经肌肉接头突触前膜疾病，表现为肢体近端无力、易疲劳，短暂用力后肌力增强，持续收缩后病态疲劳，伴有自主神经症状(口干、直立性低血压、胃肠道运动迟缓、瞳孔扩大等)。肌电图示低频重复电刺激可见波幅递减，高频重复电刺激可见波幅明显递增。多见于伴发小细胞肺癌，也见于其他肿瘤，可不伴发肿瘤。
(2)多发性肌炎：为多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变。表现为进行性加重的弛缓性肢体肌无力和疼痛。肌电图示肌源性损害。
(3)代谢性肌病：为肌肉代谢酶、脂质代谢或线粒体受损所致肌肉疾病。表现为弛缓性肢体肌无力，不能耐受疲劳，腱反射减低或消失，伴有其他器官受损。肌电图示肌源性损害。心肌酶正常或轻微升高、肌肉活检和基因检测有助于诊断。
(4)肉毒素中毒：由肉毒杆菌毒素累及神经肌肉接头突触前膜所致。表现为眼外肌麻痹、瞳孔扩大和对光反应迟钝，吞咽、构音、咀嚼无力，肢体对称性弛缓性瘫痪，可累及呼吸肌可伴有 LEMS 样的自主神经症状。

1. 药物对症治疗 胆碱酯酶抑制剂为治疗 MG 的一线药物，如溴吡斯的明，可作为初始治疗，也可长期用于症状控制。
2. 免疫治疗
(1)糖皮质激素：为治疗 MG 的一线药物。口服药物常用为甲泼尼龙、醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙。以醋酸泼尼松为例(糖皮质激素剂量换算关系为：5mg 醋酸泼尼松 =4mg 甲泼尼龙)，目标剂量一般为 0.75~1mg/(kg·d) 晨顿服，症状缓解维持 4 周后缓慢减量。对于全身型或难治性重症肌无力，可予甲泼尼龙冲击治疗，起始剂量为 500mg/d 或 1000mg/d 静脉滴注，疗程 5 天后改口服。治疗应遵循个体化，过快减量可能导致病情反复。部分病人在服用激素后会出现病情一过性加重并有可能促发肌无力危象，因此，对肌无力危象和危象前期的病人慎用激素冲击疗法。
(2)硫唑嘌呤：是治疗 MG 的一线药物，一般与糖皮质激素联用，有助于减少糖皮质激素用量。建议从 25mg/d，每天 2 次起，逐渐加量至 100mg/d，每天 2 次。建议逐渐加量， 并定期监测血常规、肝功能。常见的不良反应包括骨髓抑制、肝功能异常、脱发等，若出现 WBC<3×109/L 或 ALT> 正常值 3 倍以上，需停药。近10余年由于新的免疫抑制剂的应用，硫唑嘌呤在实际临床应用中已不再是一线地位。
(3)其他免疫抑制剂：如他克莫司、吗替麦考酚、利妥昔单抗、依库珠单抗等，应用时应充分考虑适用人群和不良反应。
(4)肌无力危象的治疗：患者在病情任意阶段均可出现重症肌无力危象，诱因包括感染、药物、妊娠、疲劳等。出现危象时应积极人工辅助呼吸，加强护理，积极预防或控制肺部感染。血浆置换或免疫球蛋白冲击有效，在充分气道保护下，可考虑应用激素口服或静脉应用。
3. 其他治疗
(1)胸腺手术：对于可疑胸腺瘤的患者应尽早行胸腺手术。胸腺手术后部分患者仍需接受长期规范的免疫治疗。对于药物反应不佳的全身型 MG 患者，胸腺切除术可能有效。一般选择胸腺手术的年龄为 18 岁以上。目前无证据表明 MuSK 患者进行胸腺切除术可获益。
(2)胸腺放射性治疗：对于胸腺瘤不能手术切除者，尤其是对药物治疗反应不好的全身型 MG 患者，可采用胸腺放射性治疗。
(3)其他治疗：对于轻症患者进行体重控制、适当活动限制，有助于病情控制。
4. 注意事项  重症肌无力患者须在生活中避免使用能引起神经肌肉接头功能障碍的药物：包括部分抗感染药物(如氨基糖苷类抗生素等以及两性霉素等抗真菌药物)，部分心血管药物(如利多卡因、奎尼丁、β受体拮抗剂、维拉帕米(异搏定) 等)，部分抗癫痫药物(如苯妥英钠、乙琥胺等)，部分抗精神病药物(如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等)，部分麻醉药物(如吗啡、哌替啶(杜冷丁)等)，部分抗风湿药物(如青霉胺、氯喹等)。其他注意事项包括：注意休息、保暖；避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等。
5. 并发症的治疗  患者长期应用糖皮质激素，应注意类固醇肌病，补充钙剂和双磷酸盐类药物预防骨质疏松，使用抗酸类药物预防胃肠道并发症。长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等，应引起高度重视，提倡多科协作。


男性多于女性。部分 CAE 患者胸痛症状不典型，在行冠脉造影或冠脉 CT 时发现。当存在以下情况时，患者往往有临床症状：①合并阻塞性动脉粥样硬化性疾病、血栓、血流缓慢、夹层、破裂时可有劳力性心绞痛或急性冠脉综合征表现；②压迫邻近组织；③少见的有动脉瘤破裂，可引起急性心脏压塞；④虽然无显著的冠状动脉狭窄，也可发生因微血管功能障碍导致的心肌缺血。
CAE 最多见的临床表现是心绞痛，少数 CAE 患者会并发心肌梗死、严重心律失常甚至猝死。CAE 可破入右房、右室或冠状窦，产生左向右分流，临床上可闻及连续性杂音，严重者会影响心脏功能。CAE 最严重的并发症是瘤体破入心包，可导致出血、心脏压塞甚至死亡。

1. 实验室 无特异性。如果炎症指标、结缔组织病指标阳性，提示有自身免疫疾病可能。
2. 心电图 可以正常或者出现心肌缺血的表现。
3. 超声心动图 可能会发现较大的冠状动脉瘤。可以显示有无心肌梗死和心脏功能异常的情况。
4. CT 冠状动脉显像和心脏核磁共振检查 可以发现冠状动脉瘤，包括数目、大小和范围。
5. 冠状动脉造影 是诊断 CAE 的金标准。不仅能提供动脉瘤大小、形状、位置、数量和钙化情况等信息，还可以发现瘤体的异常血流（慢血流、后向血流和瘤体内造影剂滞留）。
6. 外周血管超声或者CT如果发现冠状动脉以外的动脉和（或） 静脉受累，需要与结缔组织病及系统性血管炎鉴别。

CAE 诊断的金标准是冠状动脉造影。冠状动脉造影提示冠状动脉管腔的扩张程度达到CAE 标准，合并或者不合并冠状动脉粥样硬化斑块、狭窄、血栓。同时不伴随川崎病、系统性血管炎（红斑狼疮、多发性大动脉炎、结节性多动脉炎和白塞病等）、梅毒以及冠状动脉旋磨、支架植入等介入治疗并发症等情况。

发现 CAE 后，要明确是否合并川崎病、结缔组织病、先天性冠状动脉疾病、真菌、梅毒或者结核等感染、外伤、介入和手术等所致 CAE。

因为该病发病率低、机制复杂，目前尚无最佳或者公认的 CAE 治疗。现有治疗包括药物治疗、介入治疗和手术治疗。
1. 药物治疗 不管是否合并梗阻性冠心病，一经冠脉造影证实 CAE，均应强化控制冠脉危险因素，包括高血压、糖尿病和血脂异常。CAE 病理学特征是血流缓慢、内皮及血管壁损伤、易痉挛和血栓形成，抗血小板和抗凝治疗应该合理有效，但尚缺乏随机试验和循证医学证据。经验用药方案为：华法林（维持 INR 2.0~2.5，预防凝血和血栓形成）；阿司匹林（75~360mg/d，预防血小板聚集）；CAE 同时合并冠脉痉挛患者可以使用地尔硫䓬（剂量个体化）。曲美他嗪可通过增加血浆腺苷水平改善 CAE 患者的冠脉血流，双嘧达莫（潘生丁） 可能同样有效。CAE 患者应避免应用硝酸酯类药物，以免加重心外膜血管扩张而诱发或加重心绞痛。由于 CAE 和血管紧张素转化酶（ACE） 基因多态性相关，推测ACE 抑制剂可能有助于遏制 CAE 的进展。由于基质金属蛋白酶（MMPs） 水平升高可能促进 CAE 的演变，MMPs 有望成为治疗靶点。他汀类药物可抑制 MMPs 的活性，而且 CAE 患者多伴有动脉粥样硬化，故也推荐使用。对于感染或者结缔组织病所致 CAE，需要进行抗感染和免疫抑制治疗。
2. 介入治疗 以往合并狭窄的 CAE 患者血运重建多采用外科手术治疗，CAE 相关的心肌梗死通常考虑直接冠状动脉介入治疗。近期研究显示，在扩张的 CAE 瘤体内植入覆膜支架，可使瘤体减小甚至消失，并可减少心血管事件。另外，对一些囊状 CAE 或 CAE 并发冠状动脉瘘，可采取弹簧圈封堵治疗
3. 手术治疗 左主干 CAA，瘤体直径 >10mm 或者内径 >3~4 倍起源血管的 CAE 首选外科手术。根据瘤体大小、侧支分布和狭窄程度，采用冠脉旁路手术同时结扎或切除血管瘤。对于并发危及生命的不良事件，如瘤体有破裂的危险、瘤体内巨大的血栓形成、合并冠状动脉瘘、合并严重的冠状动脉狭窄、瘤体巨大产生心脏压迫症状时，应考虑紧急外科手术处理，预后良好。


1. 典型面容 所有年龄患者均有上睑下垂，眼距宽，内眦赘皮，双眼外角下斜；双耳位低，后旋，耳廓厚。儿童患者还可有前额饱满，后发际低，鼻短，鼻梁低，鼻尖饱满；唇厚，鼻唇沟深而宽直达上唇等。
2. 矮小 出生时正常，1 岁后渐出现矮小。骨龄常落后，部分成年身高可达正常下限水平。
3. 心血管 50％ ~80％患者有先心病，肺动脉瓣狭窄最常见，其他包括肥厚型心肌病，室缺，肺动脉分支狭窄，法洛四联症和主动脉缩窄等。典型心电图改变包括心电轴极度右偏伴胸前导联 QRS 波逆时针旋转，V1 导联心电轴左偏、左前支不全传导阻滞或 RSR 波形。
4. 精神运动发育落后 婴幼儿期运动发育落后，50％学龄期患者协调能力差，25％学习障碍，6％ ~23％ IQ 低于 70，部分患者语言能力差，成年患者易有抑郁情绪，也有报道此病患者自闭症谱系表现发生率较高。
5. 颈蹼
6. 胸廓异常 鸡胸或漏斗胸。
7. 乳距宽
8. 男性隐睾 60％ ~80％男性患者合并隐睾，可致生育障碍。
9. 凝血功能异常和淋巴管发育不良
10. 其他 肾脏畸形(肾盂扩张、双输尿管畸形、孤立肾、肾发育不良、远端输尿管狭窄等)，男性精子生成障碍，斜视，眼颤，皮肤牛奶咖啡斑和雀斑，四肢毛囊角化症， Ⅰ型阿诺德 - 基亚里畸形，脑积水，肝脾大，恶性肿瘤发生率增加等。
11. 宫内表现 母亲孕期羊水过多，胎儿颈部透明带增宽，胎头相对较大，心脏和肾脏异常。

1. 染色体核型分析 努南综合征患者存在面容特殊、多发畸形和多脏器受累，首先要除外染色体病，尤其当患者是女性时。
2. 心电图 典型的心电图改变为心电轴左偏，左胸导联 R/S 异常和 Q 波异常。
3. 心脏超声 最常见的心脏异常是肺动脉瓣狭窄或伴肺动脉瓣发育不良，其次为房间隔缺损、肥厚型心肌病和部分房室通道缺损；其他心脏彩超异常包括动脉导管未闭、主动脉瓣狭窄、二尖瓣病变、肺动脉瓣上狭窄、室间隔缺损和法洛四联症等；少见改变包括肺动脉高压、肺动脉闭锁、扩张型心肌病、限制型心肌病、冠状动脉异常和主动脉根部扩张等。
4. 腹部超声 患者可以有先天性肾脏发育异常，包括肾盂扩张、双输尿管畸形、孤立肾、肾发育不良、远端输尿管狭窄等。少数患者有脾大或肝脾大。
5. 血常规 努南综合征不直接造成血常规改变，但是，当出现血液系统并发症和脾大时，可以有相应的改变。
6. 头颅 MRI 中枢神经系统结构异常不常见，可以有Ⅰ型阿诺德 - 基亚里畸形和脑积水。
7. 听力检测 患者可有神经性或传导性耳聋。

努南综合征的诊断主要依据临床表现、染色体检查正常和基因检测。
1. 临床表现 典型面容，矮小，先心病，发育落后，颈蹼，胸廓异常，鸡胸或漏斗胸，乳距宽和男性隐睾等。
2. 临床诊断标准 Van der Burgt I 等 1994 年建议的临床诊断标准：
(1)主要指标
1) 面容：典型面容前额饱满，后发际低，上睑下垂，眼距宽，内眦赘皮，双眼外角下斜，鼻短，鼻梁低，鼻尖饱满，唇厚，鼻唇沟深而宽直达上唇，双耳位低、后旋和耳廓厚。
2) 心血管：肺动脉瓣狭窄和肥厚型梗阻性心肌病和(或) 典型心电图改变。
3) 身高：低于 3％。
4) 胸廓：鸡胸(漏斗胸)。
5) 家族史：一级亲属患努南综合征。
6) 其他：智力落后、隐睾和淋巴管发育不良。
(2)次要指标
1) 面容：不典型特殊面容。
2) 心血管：心脏其他异常。
3) 身高：低于 10％。
4) 胸廓：盾状胸。
5) 家族史：一级亲属可以患努南综合征。
6) 其他：智力落后，或隐睾，或淋巴管发育不良。
(3)临床诊断：满足以下标准之一可以临床诊断，确诊有赖于基因分析。
1)2 个主要指标。
2)1 个主要指标加 2 个次要指标。
3)4 个次要指标。
3. 基因诊断 检出相关基因的致病变异具有确诊意义。建议利用二代测序分析方法，选择包括已知 8 个致病基因(PTPN11、SOS1、RAF1、RIT1、KRAS、NRAS、BRAF 和MAP2K1 )的基因 panel 测序或全外显子分析。

1. 特纳综合征 是最常见的女性染色体病。经典型染色体核型为 45，X。 与努南综合征的相似之处是新生儿期的淋巴性水肿、矮小、面部黑痣、颈蹼、先心病、肘外翻和泌尿系统畸形等。染色体核型分析可以确诊。
2. Cardiofaciocutaneous(CFC) 综合征 与努南综合征的相似之处是眼距宽、眼外角下斜、内眦赘皮、上睑下垂、矮小、先天性心脏病等。致病基因包括 BRAF(75％ ~80％)、MAP2K1、MAP2K2(10％ ~15％) 和 KRAS(<5％)。
3. Costello 综合征 与努南综合征不同之处为严重喂养困难，皮肤明显松弛，手足掌 纹明显深，面部或肛周可有乳头状瘤，随年龄增大，腹腔实质性脏器和输尿管恶性肿瘤发生率增加。致病基因是 HRAS 基因。
4. 伴生长期毛发松动的 Noonan 样综合征(Noonan-like syndrome with loose anagen hair) 与努南综合征不同为头发(头发稀少、易脱落、生长慢)、皮肤色素沉着、湿疹、鱼鳞病等，由 SHOC2 基因突变所致。
5. 神经纤维瘤病Ⅰ型 少数患者可以有与努南综合征相似的面容和肺动脉瓣狭窄。NF1 基因突变分析确诊。
6. LEOPARD 综合征 与努南综合征的致病基因相同，是由 PTPN11 和 RAF1 基因突变所致的常染色体显性遗传病。不同之处是患者有多发皮肤雀斑样皮疹、神经性或传导性耳聋。
7. 嵌合型 22- 三体征 嵌合型 22- 三体征与努南综合征的相似之处是眼距宽和上睑下垂；嵌合型 22- 三体征患者智力落后更明显，很少有心脏病变。染色体核型分析可以确诊。

此病没有根治方法，建议定期随诊和对症治疗。
1. 随诊 常规体检和生长发育、语言、智力行为评估；定期心电图、心脏超声、肝脾和泌尿系统超声、凝血功能和听力检查等。
2. 对症治疗 智力发育落后，心脏和泌尿系统疾病，凝血功能障碍，听力和骨骼异常等，建议在专科医生指导下治疗，以改善生活质量。
3. 矮小治疗 美国 FDA 和欧洲已经批准生长激素用于努南综合征所致矮小。生长激素治疗努南综合征的适应证包括身材明显矮小、GH-IGF-I 轴受损和有明确生长激素治疗效果的病人。美国建议剂量可达 0.066mg/(kg•d)。目前，在国内生长激素尚无治疗努南综合征的适应证。
4. 遗传咨询 努南综合征为常染色体显性遗传病，患者父 / 母如是患者，再次生育再发风险为 50％；患者父 / 母如不是患者，再次生育再发风险<1％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。


经典型半乳糖血症患儿常在围生期发病，在摄取母乳或含乳糖配方奶粉数天内，患儿会出现危及生命的并发症：喂养问题、腹泻、呕吐、低血糖、肝功能损伤、出血、黄疸、 白内障。如果未及时治疗，可能会发生败血症、休克和死亡。存活至婴儿期的患儿，如果继续摄取乳糖，可能会出现严重的脑损伤。半乳糖代谢的中间代谢物半乳糖 -1- 磷酸及半乳糖醇，具有细胞毒性，因此一些半乳糖血症患儿有智力落后、生长发育延迟、共济失调、失明以及女性患者的卵巢功能障碍等远期并发症。

1. 一般实验室检查   常规实验室检查项目一般缺乏特异性，生化检测可见转氨酶升高、胆红素升高、低血糖、乳酸增高等，可能合并凝血功能障碍，血气分析可见不同程度的代谢性酸中毒。
2. 代谢产物检测   尿液 GC/MS 有机酸分析可检测到不同程度升高的半乳糖醇、半乳糖酸，血液中可检测到半乳糖或 1- 磷酸半乳糖的量增多；血浆氨基酸分析可见多种氨基酸含量升高，主要包括瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、鸟氨酸等。目前很多国家已将半乳糖血症的筛查纳入新生儿筛查范围，通常是采用荧光定量方法检测新生儿足跟血滤纸片中的半乳糖含量。
3. 酶学检测 可采取患儿外周血红细胞、白细胞、皮肤成纤维细胞或肝活检组织等进行 GALT 酶活性检测，患者的酶活性显著降低。
4. 基因检测 可通过 Sanger 测序法直接检测 GALT 基因是否存在致病突变，或通过二代测序的方法进行外周血全基因或全外显子检测。

经典型半乳糖血症诊断主要依赖临床表现和上述辅助检查，若基因检测发现致病突变或酶学检测发现酶活性显著下降可确诊。

由于本病缺乏临床特异性，故需注意与其他引起黄疸、肝肿大、肝功能异常的疾病相鉴别。
1. 希特林蛋白缺乏症 希特林（Citrin） 蛋白缺乏所致的新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD） 临床表现亦以黄疸、肝大、肝功能异常为主要表现，但一般伴有高氨血症、低血糖、低蛋白血症、甲胎蛋白升高、血浆氨基酸检测显示瓜氨酸、酪氨酸等增高，较少合并白内障，症状多为自限性，可通过 SLC25A13 基因检测鉴别。
2.   胆汁淤积症  临床可表现为黄疸、皮肤瘙痒、肝肿大，伴大便颜色变浅，生化检测以胆汁酸升高为主，转氨酶和胆红素轻度升高，肝胆超声检查和胆道造影可鉴别。
3.   尼曼匹克病 C 型 是因 NPC1（MIM 257220） 和 NPC2（MIM 601015） 基因突变导致的胆固醇转运障碍，临床以肝脾肿大、神经系统受累为主要表现，发病年龄各异，少数可在新生儿期起病，表现为黄疸消退延迟、胆汁淤积等，骨髓检查发现特征性的泡沫细胞，血 7- 酮胆固醇增高以及基因检测有助鉴别。
4. 肝豆状核变性   典型表现为肝病、神经系统异常、角膜 K-F 环阳性。此病多在学龄前期以后起病，多在体检时发现肝功能异常而就诊，血中铜蓝蛋白水平明显降低，尿铜排出增多，少数可出现神经系统症状，以锥体外系症状为主，ATP7B 基因检测可明确诊断。
5. 其他 以黄疸、肝功能损伤为主的代谢性疾病，如瓜氨酸血症Ⅰ型、酪氨酸血症Ⅰ型、丙酸血症等，均可通过代谢产物检测及相应基因检测进行鉴别

一旦考虑本病，应立即停止母乳及普通配方奶粉的摄入，改用不含乳糖的特殊治疗奶粉。由于患儿体内半乳糖代谢酶的缺乏并不会随年龄增长而逐渐改善，因此需终身进行饮食控制。
对于出现低血糖、出血、败血症等并发症的患者，可予以积极的对症治疗。为了预防继发性疾病，建议补充钙和维生素 D。定期检测患儿红细胞中的半乳糖 -1- 磷酸、血钙及维生素 D 的水平。对于存在运动、语言以及认知障碍的患儿建议进行神经心理评估。
经典型半乳糖血症患儿临床表现重、病死率高，重点在于早诊断、早治疗。开始控制饮食的时间越早，则患儿的预后越好。经新生儿筛查发现的患儿，早期无乳糖奶粉治疗预后良好，但需终身治疗随访。

遗传咨询与产前诊断
本病为常染色体隐性遗传病。先证者父母通常为无症状的 GALT 致病变异携带者。先证者的同胞成为患者或成为正常个体的概率均为 25％，成为致病等位基因携带者的概率为50％。当先证者基因诊断明确时，可以通过羊水细胞或绒毛膜细胞对胎儿进行产前诊断。对未经产前检查出生的高危新生儿，应进行红细胞 GALT 酶检测和（或） 基因检测，以便早期筛查、诊断和治疗。


卟啉病常见临床表现主要为皮肤症状和神经精神症状。
1.  皮肤症状群  为光照后在皮肤暴露部位出现红斑、疱疹甚至溃烂。皮疹可为湿疹、荨麻疹、夏令痒疹或多形性红斑等类型。口腔黏膜可有红色斑点，牙呈棕红色。同时可并发眼损害如结膜炎、角膜炎及虹膜炎等。严重者可有鼻、耳、手指皮肤结瘢变形。可有特殊紫色面容。红细胞生成性卟啉病和迟发性皮肤型可有多毛症。
2.  神经精神症状群   最常见的表现为急性腹痛，腹痛往往为重度、稳定、定位不明，有时会伴有痛性痉挛。可以伴随便秘、腹胀、恶心、呕吐，有时出现腹泻和肠鸣音增加。感觉和运动神经病可能先于腹痛出现，表现为肢体痛，伴麻木感、感觉异常和感觉倒错； 运动无力往往始于上肢近端，可向下肢和远端进展。累及脑神经可能导致延髓麻痹、呼吸功能受损和死亡。严重运动神经病可导致四肢瘫痪。自主神经系统受累表现为心动过速、高血压、出汗、躁动和震颤等。神经源性膀胱功能障碍可能引起尿痛、排尿困难、尿潴留和尿失禁。其他急性神经精神表现包括失眠、焦虑、躁动、激越、幻觉、癔症、定向障碍、谵妄、情感淡漠、抑郁、恐惧症和意识改变，从嗜睡到昏迷程度不一。

1.  尿卟胆原日晒检测  患者尿中无色的卟胆原经光照可转变为有色卟啉类化合物， 因此将患者新鲜尿液置于阳光下数小时可呈棕红色，这是 AIP 患者特征性的表现。
2.  尿卟胆原测定  采用 Watson-Schwanz 或 Hoesch 法。AIP 急性发作期尿 PBG 增高。发作间期患者指标可能正常。遗传性粪卟啉病(HCP) 和混合性卟啉病(VP) 发作时， 尿 PBG 和 ALA 升高可能没有 AIP 显著。
3.  尿 ALA 测定  AIP 急性发作期尿 ALA 增高，可检测尿 ALA 浓度(正常小于或等于5mg/24h)。
4.  血清羟甲基胆素合成酶(HMBS) 测定  急性发作期 HMBS 活性下降(平均下降程度达 50％)。
5.  红细胞内原卟啉测定   红细胞生成性卟啉病红细胞内原卟啉增高。
6.  血浆荧光发射峰检测 卟啉是人体唯一内源性光致敏剂，具有特殊吸收光谱。卟啉及其衍生物吸光后被激活放出红色荧光，根据荧光波长的差异可以协助判断卟啉衍生物的类型。
7.  基因检测  基因测序可明确具体突变，从而确定卟啉病类型。如果生化检测提示某类卟啉病，可行相应致病基因测序。如 AIP 的 HMBS 基因位于 11 号染色体，对 HMBS基因进行 DNA 测序、分析可以确定 AIP 的诊断。采用二代测序技术可以快速、全面地检测各种类型卟啉病的基因突变。高危家庭成员可以通过检测是否携带发病患者特定的基因突变来识别。

根据不同类型特征性的临床表现，结合家族史、实验室检查(可有贫血、黄疸或铁蛋白升高等)、血液 / 尿液 / 粪便中相应的卟啉物质增加及基因分析结果，可以明确诊断。每种类型各自有相应的诊断标准。

1.  急腹症 表现为急性腹痛的急性肝卟啉病首先需与各种急腹症相鉴别，排除腹腔器质性疾病。
2.  铅中毒  可有腹痛、皮肤病变和神经精神症状，患者一般有明确的铅接触史，血铅和尿铅均明显增高。
3.  脑炎、脊髓灰质炎、吉兰 - 巴雷综合征 可有类似的神经精神症状，但无卟啉及其代谢物质检测的异常。

不同的卟啉病，治疗方案有所不同。
总体来讲，皮肤型卟啉病以保护皮肤为主，应避免光照，可服用 b- 胡萝卜素。同时避免可能诱发或加重病情的因素，如酒精、铁剂、雌激素等。合并铁过载者可以放血或去铁治疗，合并肝损害者可以对症治疗，严重者可以行人工肝或肝移植。有溶血者行脾切除术可减轻症状。神经症状型卟啉病在发作期主要以支持治疗为主，维持体液平衡和纠正电解质紊乱，特别是低镁血症和低钠血症，缓解腹痛，改善精神症状及神经症状，输注精氨酸血红素以及补充葡萄糖以抑制 ALA 合成酶。
急性间歇性卟啉病是最常见的卟啉病类型。急性发作期的治疗指征：有急性发作的临床表现，尿 PBG 产生增多，启动特殊治疗。轻微发作(轻度疼痛，无呕吐、无瘫痪、无低钠血症)，可给予不超过 48 小时的高糖类饮食和支持治疗。如果出现神经系统并发症，即使没有任何其他提示病重的征象，也需要立即启动精氨酸血红素治疗。具体治疗：
1.  去除诱发因素   药物，尤其是新加药物往往是发作诱因。寻找和治疗感染。
2.  排除导致症状的其他病因  例如卟啉病患者出现腹痛，也可能是阑尾炎，胆囊炎或妊娠并发症。
3.  静脉注射人血红素   通过抑制肝 ALA 合成酶活性，减少卟啉和前体物质(ALA 和PBG) 的产生。精氨酸血红素的应用指征：急性发作，严重或持续的疼痛，持续呕吐，低钠血症，抽搐、精神错乱或神经病变。精氨酸血红素用法：3mg/(kg·d)，缓慢静脉输注，连续 4 天。如果临床反应不充分还可以重复 1 个疗程。每日最大剂量不超过 250mg 或5mg/kg。精氨酸血红素治疗几天内症状就会改善，多数患者 1~2 周完全好转。
4.  糖类使用  糖类是卟啉病急性发作能获得精氨酸血红素前的标准治疗。糖通过作用于过氧化物酶体增殖物激活受体 g 辅激活物 1-a 来抑制 ALA 合成酶活性。增加口服糖类摄入，如高糖饮料和食物，可以缓解轻度发作。
应该避免静脉输注葡萄糖，如 5％或 10％葡萄糖水，因为可能加重低钠血症。一旦开始血红素治疗，就不需要静脉输注葡萄糖治疗。
5.  止痛   吗啡、二氢吗啡和芬太尼是安全的，但应避免哌替啶(其代谢物可能与癫痫发作有关)。反复发作的患者警惕成瘾。
6.  需要注意   所有使用的药物需明确在急性卟啉病能否安全应用。
7.  反复发作的患者   应注意规律饮食，避免吸烟、饮酒以及可能诱发的药物。少数患者反复急性发作。女性发作可能与月经周期相关，尤其是黄体期。反复经前发作的女性，可以采用 GnRH 类似物抑制排卵。
获得性卟啉病要去除引起卟啉堆积的继发因素，给予对症治疗。


在胎儿发育过程中，位于嗅上皮的 GnRH 神经元需要通过嗅束才能迁徙到下丘脑部位，发挥正常的生理作用。由于嗅球和嗅束发育障碍，导致 GnRH 神经元不能够迁徙到下丘脑区域，导致下丘脑区域 GnRH 神经元缺乏，不能启动性腺轴的功能。目前已明确多种基因突变可导致卡尔曼综合征，如KAL1、FGFR1、FGF8、GNRHR、PROK2、PROKR2等。KAL1 突变以 X 染色体隐性遗传为主，而 FGFR1 和 PROKR2 突变以常染色体显性遗传为主。
国外数据显示，IHH 总体发病率为 1/100 000~10/100 000；男性发病率约为女性的 5 倍。在全部 IHH 患者中，50％ ~60％为卡尔曼综合征。

1.  第二性征不发育和配子生成障碍。
2.  嗅觉障碍  因嗅球和嗅束发育异常，导致不能识别气味，尤其不能识别芳香气味。

1.  FSH，LH，睾酮，雌二醇  在性激素水平降低时，促性腺激素水平降低或不升高。
2.  其他垂体前叶激素水平  正常。
3.  影像学检查  嗅球和嗅神经的 MR 扫描，评估嗅球和嗅束的发育形态。
4.  骨龄落后
5.  戈那瑞林兴奋试验  静脉注射戈那瑞林100mg，测定0 和60 分钟LH 水平：在男性， LH 60 分钟≤ 8IU/L，提示下丘脑 - 垂体 - 性腺轴未启动。
6.  嗅觉测试：若不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，拟诊卡尔曼综合征。
7.  基因诊断  建议应用二代基因测序的方法，筛查 KAL1、FGFR1、PROKR2 和 CHD7等基因。

诊 断
男性骨龄 >12 岁或生物年龄 >14 岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低(≤ 100ng/dl) 且促性腺激素(FSH 和 LH) 水平低或“正常”。女性到 14 岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平(FSH 和 LH) 低或“正常”。伴随嗅觉丧失的患者，拟诊断本病。

参见“53. 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症”(IHH)。
主要鉴别诊断包括：①多种垂体前叶激素分泌障碍；②体质性青春发育延迟；③营养状态对青春发育的影响；④慢性系统性疾病对青春发育的影响。

治 疗
关于患者完全或者部分性嗅觉丧失(完全或部分)，目前尚无有效的治疗方法。关于性腺功能减退的治疗方法，详见“53. 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症”。
1.  对于男性卡尔曼患者   治疗方案主要有 3 种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式 GnRH 生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式 GnRH 治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。
2.  对女性卡尔曼患者   无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式 GnRH 治疗。
(1) 雌孕激素替代治疗：可行周期性雌孕激素联合治疗(戊酸雌二醇 2mg，每日一次×11 天，戊酸雌二醇 2mg+ 醋酸环丙孕酮 1mg×10 天，停药期间可有撤退性阴道出血)；治疗的前 2 年，间隔 2~3 个月随访 1 次，观察乳腺和子宫大小变化。此后应 6~12 个月随访1 次。
(2) 促排卵治疗：脉冲式 GnRH 治疗可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机会。戈那瑞林 10mg/90min；间隔 2~3 个月随访 1 次，监测促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕卵巢过度刺激和卵泡破裂风险；可在辅助生育专科医生指导下， 行促性腺激素促排卵治疗。


PCD 可于任何年龄发病，多数患儿于 1 个月至 7 岁发病，平均年龄在 2 岁左右。不同患者临床表现有较大差异，主要有：①急性能量代谢障碍危象，表现为低酮型低血糖、高血氨及代谢性酸中毒等；②心肌病，表现为心室肥厚、心功能不全、心律失常及肌酸激酶升高等；③肌病，表现为肌无力、肌张力减退、肌痛、运动耐力差、肌肉型肌酸激酶升高、肌纤维内脂质沉积等；④肝脏损害，表现为肝肿大、脂肪肝、肝功能异常等，一些肝损患儿急性起病，表现为抽搐、进行性意识障碍等，常被误诊为 Reye 综合征。此外，反复腹痛、呕吐、胃食管反流等消化道症状，反复感染、喘息等呼吸道表现以及贫血等也有报道。
新生儿筛查：确诊的患儿可无临床表现。PCD 是一种潜在的致死性疾病，患儿可因急性能量代谢障碍危象或急性心衰而猝死。临床表现多样，与发病年龄、发病时间和病情轻重有关。最常见的症状是婴幼儿期和儿童期心肌和骨骼肌受损。成年期症状较轻或无症状，多为耐力降低或易疲劳。妊娠期，由于能量消耗和血浆生理性的肉碱水平降低，孕妇可有疲劳和心律失常等不典型表现。

1. 常规实验室检查 患者可出现低酮性低血糖、肌酸激酶增高、高血氨、代谢性酸中毒、肝脏转氨酶升高、游离脂肪酸升高。
2.  血酰基肉碱谱检测   血游离肉碱水平降低，正常参考值为 10~60μmmol/L，患者常低于 5μmol/L，少部分患者在 5~10μmol/L，伴多种酰基肉碱水平降低。
3.  心电图   可示各种心律失常、QT 间期延长、T 波增高等电生理改变。
4.  心脏彩超   心腔扩张、心室壁或室间隔肥厚、射血分数降低、心肌收缩力减弱、继发性二尖瓣关闭不全等心脏结构及功能异常。
5.  肌肉活检   肌细胞内脂肪沉积，肉碱含量极低，含有大量脂滴的纤维以Ⅰ型为主， Ⅱ型肌纤维可能出现萎缩。
6.  基因突变检测  基因突变分析有助于诊断及产前诊断。
7.  新生儿筛查  许多国家已经将 PCD 列为新生儿筛查的常规项目，新生儿生后数天采血，送至当地新生儿筛查中心检测，达到早诊断、早治疗的目的。

患者表现肌无力、肝脏肿大、抽搐、嗜睡、智力及运动发育落后等提示脂肪酸氧化代谢病的临床症状。实验室检查有低酮性低血糖、高血氨、代谢性酸中毒、脂质沉积性肌病、脂肪肝等，结合串联质谱检测显示血浆游离肉碱及各种酰基肉碱降低，即可诊断。由于继发性肉碱缺乏症更常见，故确诊 PCD 需要鉴别母源性或营养不良所致的肉碱缺乏， 并进行基因突变检测。

PCD 需要与其他因素引起的继发性肉碱缺乏症相鉴别。
1.  遗传代谢病 脂肪酸氧化代谢病、有机酸血症、线粒体病。
2. 肉碱摄入或合成不足  如喂养困难、素食者、合成低下（如肝硬化）、丢失过多（如范科尼综合征、血透）、吸收异常（如短肠综合征）、应用某些药物（如丙戊酸）、发育尚未成熟（如早产） 等。
3.  母源性肉碱缺乏  母亲为 PCD 患者或母亲为素食者。

1.  治疗原则   避免饥饿及长时间高强度运动。需终身应用肉碱替代治疗，维持血浆游离肉碱水平正常。
2.  急症处理   当出现急性能量代谢障碍危象时，立即静脉输注足量葡萄糖以维持血糖水平 >5mmol/L，并调整左卡尼汀剂量为每天 100~400mg/kg，静脉或口服给药。当出现急性心衰时，静脉输注左卡尼汀的同时，联合洋地黄、利尿剂等药物对症治疗，并限制钠盐摄入；对有心律失常者，同时给予抗心律失常药物治疗。
3.  长期治疗  临床上根据随访患者血浆游离肉碱和酰基肉碱水平、结合具体病情变化，进行个体化给予左卡尼汀治疗，推荐维持剂量为 100~200mg/（kg·d），分 3~4 次服用，需终身补充。左卡尼汀副作用较少，大剂量可能引起腹泻、恶心等胃肠道不适，通常减少剂量待症状改善后再逐步增至治疗剂量。若伴有乙酰肉碱降低，可同时补充乙酰肉碱治疗，剂量为 50~100mg/（kg·d）。
4.  监测与评估 定期检测血游离肉碱及酰基肉碱水平，根据血游离肉碱及酰基肉碱水平变化调整左卡尼汀剂量。伴有心肌病患者，定期进行超声心动图和心电图检查，若患者出现心肌损伤时，及时给予治疗。定期检测血糖、肝肾功能及心肌酶谱。


原发性遗传性肌张力不全的核心症状是肌张力不全，主要表现为异常的表情姿势和不自主的动作，多累及头颈部肌肉、躯干肌、肢体的旋前肌、指腕屈肌、趾伸肌和跖屈肌等。随意运动时加重，休息睡眠时减轻或消失，晚期可呈固定扭曲痉挛畸形。感觉诡计(缓解技巧) 和动作特异性是肌张力不全的特征性表现。感觉诡计(缓解技巧) 是指专门用于纠正异常姿势或缓解肌张力不全性运动的随意动作，通常是涉及或针对受累部位的简单运动，但不是用力对抗肌张力不全症状。动作特异性是指仅在特定活动或执行特定任务时出现肌张力不全，例如某些职业(如书写痉挛、音乐家痉挛) 或运动。
原发性遗传性肌张力不全涵盖的疾病众多，按症状分布可分为 5 类：①单纯型(只有一个身体区域受累)；②节段型(2 个或 2 个以上相邻的身体区域受累)；③多灶型(2 个不相邻或 2 个以上相邻或不相邻的身体区域受累)；④全身型(躯干和至少 2 个其他部位受累)；⑤偏身型(半侧身体受累)。
原发性遗传性肌张力不全还可以按合并症状分为 3 类：①单纯型，肌张力不全是唯一的运动症状，可伴震颤；②复合型和复杂型，肌张力不全合并其他运动障碍，如肌阵挛或帕金森综合征，或合并其他神经系统或全身系统症状；③发作性，肌张力不全表现为突然出现，自发缓解。依据诱发因素的不同分为 3 种主要形式：发作性运动诱发的运动障碍、发作性过度运动诱发的运动障碍、发作性非运动诱发的运动障碍。
目前已明确的原发性遗传性肌张力不全及致病基因见表 95-1。

1.  实验室检查 一般实验室化验指标并无特殊提示。感染、肿瘤、免疫筛查中的异常发现有助于获得性肌张力不全的诊断。血氨基酸和尿有机酸检查异常提示遗传代谢病的可能。血清铜蓝蛋白、红细胞形态学检查异常对于表现为肌张力不全的特殊类型的遗传变性病具有诊断价值。
2.  影像学检查 一般无异常发现。对于合并其他神经系统症状或全身多系统受累的患者，肌张力不全症状累及范围较为广泛的儿童或青少年患者，建议进行脑影像学检查筛查或排除获得性肌张力不全。特征性的影像学发现如基底节钙化、铁沉积等对于特殊类型的遗传变性病具有诊断价值。除非怀疑脑钙化，脑 MRI 检查对肌张力不全的诊断价值要优于脑 CT。磁敏感加权成像(SWI) 或 T2* 对于脑组织铁沉积神经变性病的诊断价值优于常规 MRI。
3.  基因检查   对于肌张力不全的精准诊治和预后判断具有重要意义。基因检查的策略为：首先考虑主要的临床特征，其次考虑起病年龄和遗传方式等因素，综合考虑筛选候选基因进行检测，并针对候选致病基因选取相应的检测技术。
(1)  对于单纯型肌张力不全：当以全身型表现为主时，应考虑 DYT-TOR1A、DYT- THAP1、DYT-HPCA、DYT-TUBB4、DYT-THAP  等，尤其对于起病年龄小于  26  岁或者有早发患病亲属的患者，应首选检测 TOR1A 基因。而当以局灶型和节段型表现为主时，尤其是颅颈段受累明显时，应考虑  DYT-GNAL、DYT-ANO3、DYT-COL6A3  等亚型，并优先检测 GNAL 基因。
(2)  对于复合型肌张力不全：应对早发、诊断不明的患者优先考虑 DYT-GCH1、DYT-TH 等。当持续性肌张力不全主要伴随肌阵挛表现时，应考虑 DYT-SGCE、DYT- CACNA1B、DYT-KCTD17 等。当以伴随帕金森综合征表现为主时，应考虑 DYT-TAF1、DYT-ATP1A3、DYT-PRKRA、DYT-GCH1、DYT-TH 等。值得注意的是，PARK-Parkin、PARK-PINK1、PARK-DJ1 也常出现类似表现。
(3)  对于发作性运动障碍：根据诱发因素的不同，应选择检测相应的基因。如以随意运动为主要诱发因素，首选 PRRT2 基因进行检测，再次检测 SLC2A1，MR-1 基因；如无明显随意运动诱发，则首选检测 MR-1 基因，再次检测 PRRT2、SLC2A1、KCNMA1 基因； 如以持续运动为主要诱发因素，则首先检测 SLC2A1 基因，再次检测 PRRT2、MR-1 基因。
此外，当患者的临床特点提示神经变性、遗传代谢等相关的复杂型肌张力不全时，需完善相关疾病的致病基因的检测。目前普遍采用的高通量测序可以同时检测多个基因，极大地提高了诊断效率。

原发性遗传性肌张力不全的诊断依靠病史、临床表现、实验室检查、影像学检查和基因检查。针对主要表现为不自主运动的患者，首先根据其不自主运动的临床特点判断是否为肌张力不全，症状诊断明确后，结合病史、实验室检查和影像学检查，除外获得性肌张力不全、遗传变性病和遗传代谢病。具体分型和确诊需依靠基因检测确定致病基因和致病突变。

1.  肌张力不全不同于痉挛状态(spasticity) 和肌强直(rigidity) 痉挛状态是上运动神经元损害的表现，牵张反射增强，肌张力呈折刀样增高，伴有腱反射亢进和病理反射阳性。肌强直常见于帕金森综合征，以运动减少或运动迟缓为突出表现，肌张力呈铅管样或齿轮样增高。而肌张力不全是主动肌和拮抗肌收缩不协调，引起扭曲运动和异常姿势， 以运动增多为特点。
2.  肌张力不全与其他不自主运动的鉴别   肌张力不全的受累肌群相对恒定，具有模式化和重复性，不同于舞蹈以肢体远端为主，不规则、无节律、变化多端的动作；肌张力不全收缩的顶峰状态有短时持续，可呈现奇异表情或异常姿势，肌肉收缩的持续性不同于肌阵挛和抽动时单个、短暂的抽搐样动作；肌张力不全的异常动作前无局部不适的感觉先兆，且不能被短暂抑制，与抽动的典型表现不同。肌张力不全常合并震颤或早期表现为震颤，后者具有方向性的特点，常与异常姿势同时存在。除了运动特征外，肌张力不全的临床特点也有助于肌张力不全性运动的判断。其中感觉诡计(缓解技巧) 和动作特异性是肌张力不全的特征性表现，具有诊断意义，零点、镜像现象虽然也可见于其他情况，但在肌张力不全中常见，可以作为辅助诊断的依据。
3.  器质性假性肌张力不全  眼部感染、干眼症和眼睑下垂应与眼睑痉挛鉴别；牙关紧闭或颞下颌关节病变应与口 - 下颌肌张力不全鉴别；颈椎骨关节畸形，外伤、疼痛、感染或眩晕所致强迫头位，先天性肌性斜颈或第Ⅳ脑神经麻痹形成的代偿性姿势等应与颈部肌张力不全鉴别；掌腱膜挛缩、扳机指、低钙血症等应与手部肌张力不全鉴别。其他需鉴别的还有脊柱侧弯、僵人综合征、颅后窝肿瘤、脊髓空洞症、裂孔疝 - 斜颈综合征(Sandifer 综合征)、Satoyoshi 综合征、神经肌肉病等表现的异常姿势或动作。

目前对于大多数原发性遗传性肌张力不全尚无有效的病因治疗的方法，主要采用对症治疗。临床治疗的目标包括减少不自主运动、纠正异常姿势、减轻疼痛、改善功能和提高生活质量。临床上应根据患者的具体情况，权衡利弊，选择支持和物理康复治疗、口服药物、肉毒毒素注射和手术等综合措施，实现个体功能和生活质量的最大改善。
1.  支持和物理康复治疗  首先要进行心理疏导，充分与患者及家属沟通，理解疾病的性质，建立对治疗疗效的合理预期。避免过度焦虑、紧张、情绪波动，提高自我控制能力。佩戴墨镜、眼镜支架或颈托，使用矫形器械等可以强化感觉诡计(缓解技巧)，有助于减轻病程早期的局部症状。有经验的治疗师采用制动治疗、感觉训练等治疗方法，对于手部肌张力不全有一定疗效。重复经颅磁刺激、生物反馈治疗、脊髓刺激等也可以用于辅助治疗。
2.  药物治疗
(1)  口服药物：抗癫痫药如卡马西平、苯妥英钠主要用于治疗发作性运动诱发性运动障碍。左旋多巴和多巴胺受体激动剂可以用于多巴反应性肌张力不全的替代治疗，疗效显著，儿童起病的全身型和节段型肌张力不全患者治疗应首选多巴胺能药物进行诊断性治疗。抗胆碱能药物如苯海索可用于全身型和节段型肌张力不全，对儿童和青少年更为适合。苯二氮䓬类药物、多巴胺受体拮抗剂、肌松剂虽然有一定临床用药经验，但尚缺乏对 照研究证据。
(2)  肉毒毒素：肉毒毒素是颈部肌张力不全和眼睑痉挛的一线治疗。对于内收型喉部肌张力不全、口下颌肌张力不全、书写痉挛等局灶型肌张力不全也被证实有效。此外，肉毒毒素还广泛应用于颅段肌张力不全(Meige 综合征) 和颅颈肌张力不全等节段型肌张力不全中。肉毒毒素的长期治疗安全有效。
3.  手术治疗   脑深部电刺激(DBS) 可用于口服药治疗效果欠佳的遗传性单纯型全身型肌张力不全，可用于口服药或肉毒毒素治疗效果欠佳的遗传性单纯型节段型肌张力不全和颈部肌张力不全。诊断明确的DYT1 全身型或节段型肌张力不全患者DBS 手术获益明显， 可以优先考虑。对于复合型和复杂型肌张力不全，由于临床病例较少，尚属于临床探索阶段。多巴反应性肌张力不全、发作性运动障碍等不适合手术治疗，手术前应注意排除。选择性痉挛肌肉切除术和周围神经切断术、射频毁损术等由于疗效不确切或不良反应发生率高，已经较少应用。
4.  基本治疗原则
(1) 遗传性全身型肌张力不全：首选口服药物治疗。如对左旋多巴疗效显著，提示多巴反应性肌张力不全的可能。抗胆碱能药物如苯海索可能有效，并且在儿童中耐受良好。如果单独应用抗胆碱能药物疗效不足，可联合应用肌松剂或苯二 类药物。对于不能耐  受口服药物或不能获益的单纯型肌张力不全患者，适合 DBS 治疗。康复治疗是重要的辅助治疗手段，在预防和治疗肌肉挛缩、优化功能和减轻局部症状方面发挥重要作用。
(2) 遗传性局灶型或节段型肌张力不全：大多数局灶型和节段型肌张力不全口服药物疗效欠佳，可首选肉毒毒素注射。口服药与肉毒毒素联合应用可能增加疗效、延长注射间隔。肉毒毒素治疗效果欠佳的单纯型累及节段或颈部的肌张力不全适合 DBS 手术。康复治疗是局灶型或节段型肌张力不全有效的辅助治疗手段。


CF 患者常在婴幼儿或青少年期起病，男女比例大致相等。CF 是由于 CFTR 蛋白异常导致氯离子通道功能障碍，引起呼吸道、胰腺和胆道等上皮细胞的分泌物含水量减低，分泌物变黏稠而难以清除。肺脏是最常见的受累器官，CF 患者呼吸道出现慢性细菌感染及病原体的定植，最初常为流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌，最终出现铜绿假单胞菌或洋葱克雷伯杆菌的慢性定植和(或) 感染。一旦出现感染，中性粒细胞被大量募集到肺组织中，并释放弹性蛋白酶，从而造成肺组织的破坏，导致支气管扩张形成。患者的支气管扩张常在幼年起病，且常从上叶起病，与多数感染后形成的支气管扩张症主要位于中、下肺不同。
CF 患者由于汗液氯离子分泌增加，常表现为深色服装上遗留的汗渍，或是父母发现患儿皮肤发咸。基于这一特点，临床上常用汗液测定作为 CF 的确诊手段之一。
对胃肠道的影响主要是由于 CFTR 功能异常所致的黏稠分泌物所致。胆汁和胰液的流动异常可以导致消化不良和吸收不良，也可出现肝脏或胰腺疾病，严重时可以出现 CF 相关的糖尿病。黏稠的肠液还可能使 CF 患者更容易出现肠梗阻和直肠脱垂。此外，男性患者可以出现输精管内精子移动障碍以及先天性输精管缺失(CBAVD)。

1. 实验室检查
(1)一般检查：由于氯离子分泌异常，一些 CF 小婴儿的机体调节不完善，会出现低钠血症，被误诊为 Bartter 综合征。此外，肺部感染时可以出现血白细胞和中性粒细胞升高、炎症指标异常。由于长期的慢性感染，可以出现血清免疫球蛋白的升高。如果存在肝硬化，会出现肝功能异常。由于一些患者胰腺功能不全，会出现早发糖尿病，因此 CF 患者均需要定期监测血糖。另外需要检测 IgE 水平和曲霉菌特异性 IgE，以确定是否合并变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)。由于患者常合并胰腺外分泌功能不全，造成脂溶性维生素吸收不足，维生素 A、D 等脂溶性维生素常常出现降低。
(2)汗液氯离子测定：汗液氯离子测定是 CF 诊断的金标准，收集患者的汗液测定其中氯化物的浓度。这项测试一般在前臂进行，使用汗液刺激剂和弱电流刺激人体汗液分泌。整个过程影响因素很多。如果不同部位汗液氯化物浓度大于 60mmol/L 超过 2 次，基本可以确诊；如果小于 30mmol/L，基本可以排除。如果结果介于这两者之间，需要寻找进一步诊断证据，并进行 CFTR 基因分析。
(3)鼻黏膜电位差：鼻黏膜电位差的产生是由于 CFTR 突变，鼻腔黏膜上皮的氯离子转运异常，导致 CF 患者和正常人鼻黏膜上皮的电位差不同。这项操作比较复杂，普及度不高。
(4)肠电流测定：如果鼻黏膜电位差测定结果还不足以诊断，那么可以进行肠黏膜电流测定，原理也是利用 CFTR 的氯离子转运功能丧失，不过需要取离体肠组织，加入氯离子通道激动剂，相比于正常人，CF 患者肠道上皮分泌的氯离子更少。这个操作比鼻电位差测定普及度更低，而且是有创检测，较难推广。
(5)胰腺外分泌功能：粪便弹性蛋白酶检测准确度不高，弹性蛋白酶降低为阳性，支持 CF 的诊断，阴性无临床意义。粪便 72 小时脂肪定量升高提示胰腺外分泌功能不全。此外，大便苏丹Ⅲ染色阳性也提示胰腺外分泌功能不全，但是阳性率不高。
2. 肺功能检查 与其他类型的支气管扩张症相似，常见阻塞性通气功能障碍。疾病严重时会出现混合性通气功能障碍。
3. 影像学检查 鼻窦 CT：常见鼻窦炎。胸部 CT：可见上叶为著的支气管扩张，常为双侧对称分布。
4. 呼吸道病原体检查 早期常可分离出流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌，随着疾病进展，可以出现铜绿假单胞菌或洋葱克雷伯杆菌的慢性感染。有报道 8 个月的婴儿呼吸道即可出现铜绿假单胞菌的定植，超过 85％的 CF 患者最终出现呼吸道铜绿假单胞菌的定植。
5. 生殖系统检查 精液分析和输精管超声等，为了明确男性患者是否存在 CBAVD。
6. 基因诊断 CFTR 基因是目前已知唯一的 CF 致病基因。Sanger 测序辅以多重连接探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA) 检测CFTR基因全部 27 个外显子及包含剪接位点的侧翼序列是最常用的基因检测方法。中国人的CF 患者由于常见新发突变和少见突变，不宜使用国际的商业 CF 筛查包(panel) 进行检测。

至少一个器官存在 CF 的典型表现以及存在以下至少一种 CFTR 基因功能异常的证据：
1. 两个部位汗液氯离子测定超过 60mmol/L；
2. 等位基因上存在两个 CFTR 致病突变；
3. 鼻黏膜电位差异常。

需要与以下疾病相鉴别：感染后支气管扩张，弥漫性泛细支气管炎，α-1 抗胰蛋白酶缺乏(AAT)，原发性纤毛运动障碍(PCD)，变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)，低丙种球蛋白血症，胃食管反流病等可以导致弥漫性支气管扩张的疾病。
1. 年龄 CF 常从幼年起病，虽然也有成年起病的患者，但是相对少。性别无倾向性。
2. 症状和体征 呼吸困难在不同疾病表现不一，一般来讲，多数 CF 患者的呼吸困难出现年龄早于 PCD 和其他类型的支气管扩张，程度也常偏重，杵状指(趾) 相对常见。CF 患者如果出现肝硬化，可以出现肝脾肿大，此时需要与 AAT 相鉴别。
3. 肺部影像学 CF 的支气管扩张常在上肺病变更为明显，不同于绝大多数其他原因的支气管扩张以下肺病变为主；另一个幼年起病以支气管扩张为主要表现的疾病 PCD 虽然也常出现鼻窦炎，但是支气管扩张常在中叶和舌段最为明显，其次为双下肺，而上肺病变相对轻；ABPA 可以上肺病变更为显著，且可以与 CF 合并存在，造成诊断困难，但是单纯的 ABPA 患者全身症状较少，也不会出现肺外表现，黏液栓被清除后，支气管周围的炎症比较轻微。
4. 肺外表现 需要注意是否合并鼻窦炎、肝脏和胰腺损害等。男性患者可能出现不育，需要与 PCD 相鉴别。
5. 实验室检查 鉴别诊断所需要的实验室检查包括免疫球蛋白、肝肾功能、血电解质等。如果出现血清免疫球蛋白明显减低，需要考虑丙种球蛋白血症。
6. 病理检查 对于诊断不明的支气管扩张，可以考虑通过支气管镜获取呼吸道黏膜送检电镜或鼻黏膜活检来排除 PCD 等疾病。
7. 基因检查 可以用来区分几种常见的遗传性支气管扩张性疾病：CF、PCD、AAT 等。

1. 综合治疗 CF 的症状可以因为患者的年龄、体内器官受影响的程度、既往治疗以及合并其他不同病症而有差异，目前仍然没有治愈 CF 的方法。常见的治疗建议包括：
(1)促进气道分泌物的清除：CF 患者难以将黏稠的脓性分泌物从气道清除。体位引流和叩击形式的胸部理疗被引入 CF 治疗之中，并成为促进分泌物清除的标准方法。除此之外，气道振荡器、外部叩击背心和肺内叩击通气等装置也被用于临床。目前用于气道分泌物清除的药物有：吸入 DNase Ⅰ(α- 链道酶)，高渗盐水，N- 乙酰半胱氨酸等。可以遵从以下给药顺序：①用定量吸入器给予沙丁胺醇；②高渗盐水；③胸部理疗、锻炼和DNase Ⅰ，顺序任选；④其他吸入治疗，如雾化抗生素。
(2)抗生素治疗：CF 肺病的病程特征为多种微生物慢性感染，导致肺功能逐渐降低。CF 患者的肺部感染需要及时使用合适的抗生素。抗生素是治疗 CF 肺病慢性感染和急性加重的必不可少的手段。经验性抗感染治疗需要覆盖金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌等常见病原体。遵循支气管扩张合并感染的治疗原则，建议抗感染治疗疗程至少 10~14 天。如果患者存在铜绿假单胞菌感染，可以联合使用有效的抗生素治疗。如果首次发现铜绿假单胞菌感染，建议尝试进行清除细菌的治疗。目前并不鼓励患者通过长期口服抗生素来控制感染，因为治疗的获益并未超过抗生素耐药所带来的问题，但下述 2 种情况除外：①推荐多数 CF 患者使用阿奇霉素，其获益可能是由于其抗炎和(或) 抗菌特性；②推荐反复出现感染的 CF 患者采用针对铜绿假单胞菌的雾化 / 粉雾抗生素(妥布霉素、环丙沙星等) 长期治疗。
(3)支气管扩张剂：无论是否存在典型的哮喘症状，很多 CF 患者使用β受体激动剂、抗胆碱能药和(或) 茶碱后可以出现 FEV1 的改善。但是长期使用并无确切的疗效。
(4)抗炎治疗：十四、十五元环大环内酯类抗生素可改善 CF 患者的呼吸功能并减少急性加重的发生率。CF 基金会指南委员会建议给 6~17 岁肺功能良好(即 FEV1> 预计值的60％) 的儿童使用大剂量布洛芬抗炎治疗。但是如果患儿超过 13 岁，不再推荐初始给予布洛芬治疗。此外，由于布洛芬的胃肠道症状等副作用，还需监测血药浓度，使之应用受限。全身糖皮质激素治疗目前仅用于以哮喘样症状为主要表现的 CF 患者的肺部疾病急性加重期。
(5)改善营养：CF 患者如存在消化和吸收的障碍，可以补充胰酶、微量元素和脂溶性维生素等。患者的营养状况对于改善患者的全身情况也很重要。
(6)肺移植：CF 肺部疾病治疗的进展一定程度上延缓了疾病的进展，但大多数患者仍然由于终末期呼吸衰竭而过早死亡。肺移植为终末期 CF 患者提供了一个治疗选择。几乎所有 CF 患者均需要双肺移植，因为遗留一个自身肺在原位将使之成为一个巨大的感染性分泌物来源，从而威胁到移植肺。
2. 特异性治疗方法 随着对 CFTR 基因的深入研究，治疗开始针对解决 CFTR 基因缺陷的源头问题。CFTR 调节剂通过改善缺陷的 CFTR 蛋白功能而发挥作用。代表性药物为依伐卡托(ivacaftor)，于 2012 年 1 月经美国 FDA 批准上市，是首个获准用于 CF 治疗的药物，它能够修复突变 CF 蛋白的功能，其作用的程度和广度都显著超过了当前可用于 CF 的任何其他疗法。依伐卡托适用的突变靶点包括除了最初研发的 G551D 之外，还可以用于 G178R、S549N、S549R、G551S、G1244E、S1251N、S1255P、G1349D 或 R117H。对于ΔF508 纯合突变的患者，鲁玛卡托(lumicaftor) 联合依伐卡托治疗能够轻度改善肺功能，降低肺部疾病加重的风险。


Hyperphenylalaninemia due to tetrahydrobiopterin deficiency

BH4 缺乏症患儿在出生 1~3 个月后除了出现类似苯丙酮尿症的临床症状外，还表现为多巴胺缺乏症状，如运动障碍、肌张力低下、嗜睡、眼震颤、吞咽困难等。5- 羟色胺缺乏相关症状，如反应迟钝、抑郁、失眠等。去甲肾上腺素缺乏相关症状，如躯干肌张力低下、眼睑下垂、小脑发育障碍等。还会有顽固性抽搐、反复发热，运动里程碑发育迟滞， 全身瘫痪，智能发育严重障碍等。
PTPS 缺乏症分为 3 型，即经典型或严重型、部分型或外周型、暂时型。严重型患者PTPS 完全缺乏，脑脊液中神经递质代谢产物水平下降，表现严重的神经系统症状；而部分型或外周型患者 PTPS 轻度缺乏，脑脊液中神经递质代谢产物水平大多正常，患者仅表现为高苯丙氨酸血症，无其他神经系统症状；暂时型为 PTPS 成熟延迟所致，随着酶的完全成熟，临床表现逐渐消失。

1.  血苯丙氨酸测定
(1)  荧光定量法：检测干血滤纸片中 Phe 浓度，正常血 Phe 浓度 <120μmol/L(2mg/ dl)，血 Phe 浓度 >120μmol/L 提示高苯丙氨酸血症。
(2)  串联质谱法：检测干血滤纸片中 Phe 及酪氨酸(Tyrosine，Tyr) 浓度，并可自动计算 Phe 与 Tyr 比值(Phe/Tyr)。血 Phe 浓度 >120μmol/L 及 Phe/Tyr>2.0 提示为 HPA。
2.  尿蝶呤谱分析  是目前国内诊断 BH4 缺乏症的重要方法。采用高效液相色谱分析法，测定新蝶呤(neopterin，N)、生物蝶呤(biopterin，B) 浓度，并计算生物蝶呤比例 B％［B/(B+N)×100％］。各种酶缺乏患儿呈现不同的尿蝶呤谱，见表 113-1。

3.  红细胞 DHPR 活性测定  是 DHPR 缺乏症的确诊方法。需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞 DHPR 活性。DHPR 缺乏症患儿 DHPR 活性显著降低。
4.  BH4 负荷试验   为 BH4 缺乏症的辅助诊断方法及 BH4 反应性 PKU/HPA 的判断方法，需在留取尿蝶呤标本后进行。对于轻度 HPA 或已用特殊饮食治疗后血 Phe 浓度已降低者，可先做尿蝶呤分析及 DHPR 活性测定，对诊断不确定者再进行 BH4 负荷试验。试验前及试验过程中正常饮食。
具体方法及判断如下：
24小时 BH4 负荷试验：临床实践提示，BH4 负荷试验是 BH4 缺乏症较可行的辅助诊断方法。当新生儿基础血 Phe>360μmol/L，可在喂奶前 30 分钟口服 BH4 片(20mg/kg)(BH4 片溶于水中)，服 BH4 前，服后 2、4、6、8、24 小时分别采血测定 Phe 浓度，服后4~8 小时可留尿重复尿蝶呤谱分析。
对 Phe 轻度增高者，建议正常蛋白质饮食 3 天，血 Phe 增高后再做 BH4 负荷试验，PTPS 缺乏症患儿血 Phe 浓度在服 BH4 后 2~6 小时下降至正常，DHPR 缺乏症患儿血 Phe 下降缓慢。
5.  基因诊断   是 HPA 病因的确诊方法，建议常规进行。尤其对经上述鉴别诊断试验仍不能明确诊断者更需尽早进行基因诊断。至今已报道 BH4 缺乏症相关基因变异：
编码 PTPS 酶的基因 PTS 位于 11q22.3-q23.3， 包含 6 个外显子， 东亚地区已发现107 种 PTS 基因突变类型。中国 PTS 基因热点突变为 c.155A>G、c.259C>T、c.286G>A 和c.IVSl-291A>G(占 76.9 ％)，c.155A>G、c.259C>T、c.286G>A 导致严重型 PTPS 缺乏症，c.166G>A 及 c.IVSl-291A>G 变异可能与轻型 PTPS 缺乏症有关。
DHPR 基因 QDPR 位于 4p15.3，含 7 个外显子，已报道 66 种基因突变类型。
其他少见的与 BH4 缺乏症相关的基因包括 PCBD1、GCH1、SPR 和 DNAJC12 基因。
6.  头颅影像学检查   有助于评价患儿脑损伤的程度。
7.  脑电图检查   对合并癫痫患者应进行脑电图检查。

1.  诊断 BH4 缺乏症患儿早期除血 Phe 增高外(血 Phe 浓度持续 >120μmol/L 及 Phe/ Tyr>2.0)，无明显临床表现，易被误诊为 PAH 缺乏所致 PKU。给予低(无)Phe 奶粉治疗后，患儿血 Phe 浓度虽很快下降，但神经系统损害症状却逐渐出现，主要表现为躯干肌张力低下，四肢肌张力增高等。因此对所有诊断高苯丙氨酸者，应及时进行尿蝶呤谱分析(在低 Phe 饮食治疗前)、DHPR 活性测定，或联合 BH4 负荷试验来进行鉴别诊断，早期确诊 BH4D，并结合基因测序分析判断属于哪一种 BH4D。
(1)  PTPS 缺乏症：出生体重多偏低，尿新蝶呤(N) 明显增加，生物蝶呤(B) 明显降低，B％ <10％(多 <5％)，BH4 负荷试验其血 Phe 浓度在服用 4~6 小时下降至正常，PTS 基因检测到变异。
(2)  DHPR 缺乏症：尿生物蝶呤多明显增高，红细胞 DHPR 活性极低，QDPR 基因检查到变异。
(3)  GTPCH 缺乏症：尿新蝶呤、生物蝶呤均极低，B％正常。但常染色体显性遗传性GTPCH 缺乏所致多巴反应性肌张力低下症(DRD) 主要表现为多巴胺递质缺乏，而无 5- 羟色胺递质缺乏症状及高苯丙氨酸血症，以一侧或双侧肢体运动障碍，逐步影响至其他肢体，晨起或休息后症状好转，呈昼间波动现象。苯丙氨酸负荷试验显示苯丙氨酸羟化酶活性降低导致负荷试验后血苯丙氨酸下降缓慢，尿蝶呤谱分析可显示新蝶呤、生物蝶呤偏低。单纯多巴治疗效果显著。GCH1 基因检测到变异。
2.  确诊标准
(1)  临床表现：在 PKU 临床表现的基础上，并有肌力与肌张力低下等。
(2)  血 Phe 浓度 >120μmol/L 及 Phe/Tyr>2.0。
(3)  尿蝶呤谱异常，或血 DHPR 活性异常。
(4)  BH4 负荷试验，结果符合 BH4 缺乏症的特征。
(5)  检测到 BH4D 基因致病性变异。若只检测到一个 BH4D 相关基因，但符合上面(1)(2)(3)(4) 项者可诊断。

1.  首先需对 HPA 进行鉴别诊断
(1)  早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性 HPA，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致的血 Phe 浓度增高，进行鉴别诊断。
(2)  排除其他原因所致的继发性血 Phe 增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等。
2.  所有诊断HPA 者，应及时检测尿蝶呤谱分析(在低Phe 饮食治疗前)、DHPR 活性测定， 或联合 BH4 负荷试验来进行鉴别诊断。还应进行基因检测，包括苯丙氨酸羟化酶及四氢生物蝶呤代谢途径中的多种合成酶的编码基因。以便最终确诊是 PKU 患者还是 BH4D 患者。

1.  特异性治疗  经新生儿筛查诊断的患儿多无临床症状，难以判断严重型与轻型。诊断明确后可按不同病因尽早给予 BH4 或无 Phe 特殊饮食及神经递质前体治疗，提倡终生治疗。
(1)  BH4 或特殊饮食治疗：目的是降低血 Phe 浓度。
PTPS 缺乏症、GTPCH 缺乏症及 PCD 缺乏症患者在正常饮食下，补充 BH4［1~5mg/(kg·d)］，分 2 次口服，使血 Phe 控制到正常水平。
DHPR 缺乏症及 BH4 治疗困难的患儿采用低Phe 特殊奶粉或饮食治疗(同 PKU 治疗)，使血 Phe 浓度控制到接近正常水平(120~240μmol/L)。
(2)  神经递质前体等治疗：绝大多数 PTPS 缺乏症及 DHPR 缺乏症都需要神经递质前体多巴(左旋多巴) 及 5- 羟色氨酸联合治疗。
轻型PTPS 缺乏症可不服用神经递质前体。左旋多巴、5- 羟色氨酸宜从 1mg/(kg·d) 开始，每周递增 1mg/(kg·d)(表 113-2)。有条件时可根据脑脊液神经递质代谢产物水平或临床表现调节药物治疗剂量。

血清泌乳素可作为多巴剂量调节的参考指标，多巴剂量不足也可导致泌乳素浓度增高。此外，DHPR 缺乏症患儿易合并继发性脑叶酸缺乏症，需补充四氢叶酸(亚叶酸钙) 5~20mg/d。
2.  综合治疗  心理指导：BH4D 是需要终生治疗的疾病，需提高治疗依从性，达到良好的疗效。入学后需要告知学校老师，配合饮食及教育指导，做好患儿的心理辅导工作。

HPA随访及监测
1.  定期监测血 Phe 浓度 PTPS 患儿血 Phe<120μmol/L，DHPR 低苯丙氨酸饮食治疗患儿血Phe120~240μmol/L。
2.  营养、体格发育、智能发育评估 治疗后每 3~6 个月测量身高、体重及营养评价等，预防发育迟缓及营养不良。1 岁、2 岁、3 岁、6 岁时进行智能发育评估，学龄儿童参照学习成绩等。
3.  药物不良反应 有些患者服用左旋多巴及 5- 羟色氨酸后出现胃肠道反应或药物不耐受，如多巴不良反应包括运动障碍、不自主或抽动症样动作、兴奋失眠等，尤其是儿童患者初始治疗时易发生，减少多巴剂量或总量分多次服用可改善上述症状；5- 羟色氨酸不良反应主要为腹泻，减量或暂停药后可改善；BH4 无明显不良反应，少数头痛、咽痛、腹泻。


平均发病年龄为 30 岁，10 岁以下和 50 岁以上患者少见。女性患病率高于男性，女：男比例为（1.4~2.3） ：1。多急性 / 亚急性起病，具有空间多发和时间多发特点。空间多发指病变部位多发，大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累。时间多发指缓解—复发的病程，由于累及部位广泛，反复发作后可最终致残，甚至致死。临床表现多样，常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。根据病程临床分为 4 型：复发缓解型（relapsing-remitting MS，RRMS）、继发进展型（secondary progressive MS，SPMS）、原发进展型（primary progressive MS，PPMS） 和进展复发型（progressive-relapsing MS，PRMS）。

1. 实验室检查主要为脑脊液（CSF） 检查，可为 MS 的诊断和鉴别诊断提供重要依据。
MS 患者腰穿压力多正常。CSF 白细胞计数正常或轻度升高，一般＜15×106/L， 若 ＞50×106/L，应慎重除外其他疾病。蛋白水平正常或增高（见于约 40％患者）。CSF-IgG寡克隆区带（OB） 阳性。CSF-IgG OB 是 IgG 鞘内合成的定性指标，也是 MS 诊断时最重要的实验室指标，推荐采用琼脂糖等电聚焦和免疫印迹技术，应用该技术，OB 阳性率可达 91.7％。须同时检测 CSF 和血清，只有 CSF 中存在 OB 而血清缺如才支持 MS 诊断。值得注意的是，某些感染性疾病（如 Lyme 病、神经梅毒、亚急性硬化性全脑炎和人类缺陷病毒感染等） 和多种结缔组织病有少数患者 CSF OB 亦可阳性。
2. MRI 头部典型病灶主要位于脑室周围、胼胝体和半卵圆中心，较少位于深部白质和基底节。病灶多呈卵圆形，垂直于胼胝体排列，在矢状位图像中，被称为“Dawson 手指征”。尽管 MRI 在检出病灶方面具有良好敏感性，但由于缺血性病灶有时和 MS 病灶非常相似，因此，MRI 在诊断 50 岁以上的 MS 时可靠性有一定下降，需要综合评估。脊髓病灶主要位于颈髓，典型病灶具有如下特点：极少或没有脊髓肿胀、T2 加权序列中可见明确高信号且在两个位面中可见（如轴位和矢状位）、病灶大小至少为 3mm 但长度<2 个椎体、横断面上仅累及部分脊髓，多呈局灶性、偏心性。经典 MS 病灶在急性期可见 Gd 增强，但通常于 30~40 天后消失，个别强化病灶可持续 8 周，长久持续强化病灶应注意与其他疾病（如肿瘤等） 相鉴别。

多发性硬化的诊断需以客观病史和临床体征为依据，在充分结合实验室（特别是MRI 和脑脊液） 检查并排除其他疾病后方可确诊。推荐使用 2017 年 McDonald 诊断标准（表 76-1、表 76-2），但以往 2005 年和 2010 年诊断标准同样适用。

多发性硬化需与其他临床及影像上同样具有时间多发和空间多发特点的疾病进行鉴别，主要有：①其他中枢神经系统炎性脱髓鞘病：视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘病等；②血管病：多发性腔隙性脑梗死、CADASIL、烟雾病、血管畸形等；③感染：莱姆病、梅毒、脑囊虫、热带痉挛性截瘫、艾滋病、Whipple 病、进行性多灶性白质脑病等；④系统性免疫病：系统性红斑狼疮、白塞综合征、干燥综合征、系统性血管炎、原发性中枢神经系统血管炎等；⑤遗传代谢性疾病：脑白质营养不良、线粒体脑肌病、维生素 B12 缺乏、叶酸缺乏等；⑥肿瘤：淋巴瘤、胶质瘤等；⑦功能性疾病：焦虑等。

1. 特异性治疗包括急性期治疗和缓解期治疗，即疾病修正治疗（disease modified therapy，DMT）。
（1） 急性期治疗：以减轻症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标。不是所有复发均需处理，有客观神经缺损证据的功能残疾症状方需治疗，如视力下降、运动障碍和小脑 / 脑干症状等。轻微感觉症状一般休息或对症处理后可缓解。
1） 大剂量甲泼尼龙冲击治疗：为急性期首选治疗方案。治疗原则为大剂量、短疗程。推荐方法如下：①成人 1g/d 开始，静脉滴注 3~4 小时，共 3~5 天，如临床神经功能缺损明显恢复可直接停用，若恢复不明显，可改为口服泼尼松 60~80mg（通常根据体重按照 1mg/kg 计算），每天 1 次，每 2 天减 10mg，直至减停。若在减量的过程中病情明确再次加重或出现新的体征和（或） 出现新的 MRI 病变，可再次甲泼尼龙冲击治疗或改用二线治疗。②儿童 20~30mg/（kg•d） 开始，静脉滴注 3~4 小时，每天 1 次，共 5 天，症状完全缓解者，可直接停用，否则可继续给予口服泼尼松，1mg/（kg•d），每 2 天减 5mg，直至停用。口服激素减量过程中，若出现新发症状，可再次甲泼尼龙冲击治疗或给予 1 个疗程静脉大剂量免疫球蛋白治疗（IVIG）。常见不良反应包括电解质紊乱，血糖、血压、血脂异常，上消化道出血，骨质疏松、股骨头坏死等。
2） 血浆置换：二线治疗。血浆置换具有清除自身抗体及调节免疫的作用，对于急性重症或对激素治疗无效者，血浆置换或免疫吸附治疗的有效率 >50％。在起病 14~20 天内开始治疗可取得最佳疗效，一般在 14 天内给予 5~7 次血浆置换。
3） 静注人免疫球蛋白：用于妊娠或哺乳期妇女以及不能应用糖皮质激素的成人患者或对激素治疗无效的儿童患者。推荐用法为静脉滴注 0.4g/（kg•d），连续用 5 天为 1 个疗程，5 天后，如果没有疗效，则不建议患者再用，如果有疗效但疗效不是特别满意，可继续每周用 1 天，连用 3~4 周。
（2）疾病修正治疗 以控制疾病进展为主要目标，推荐使用 DMT 药物长期进行治疗。目前国际上 DMT 药物有 13 种，详见表 76-3。

2. 综合治疗 对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复锻炼。在对疾病的认识上，应对患者及家属宣教“与疾病共存” 理念，重视患者及家庭成员的心理健康。此外，医务工作者还应在遗传、婚姻、妊娠和饮食等生活的各个方面提供合理建议，包括尽可能避免接种活疫苗、避免长时间过热的热水澡、避免强烈阳光下高温暴晒、不吸烟、适量运动和适当补充维生素 D 等。
另外，还需注意妊娠和哺乳期用药。对于 MS 患者，因妊娠期有雌激素保护作用，故不反对患者妊娠，但应向患者明确告知除醋酸格列默外，任何 DMT 药物不建议在妊娠期应用。对于计划妊娠但复发风险较高患者，可使用醋酸格列默或干扰素至确认妊娠前；对于计划妊娠但复发风险非常高患者，可考虑整个妊娠期间应用醋酸格列默或干扰素。对于病情持续高度活跃的患者，建议延迟妊娠；坚持妊娠或计划外妊娠患者，在充分讨论潜在风险后，可考虑整个孕期使用那他珠单抗；若能在末次输液至分娩 4 个月定期严格随访的患者，阿伦单抗亦可作为计划妊娠而病情高度活跃患者的替代治疗。哺乳期患者由于没有了雌激素的保护，有可能进入疾病较为活跃阶段，不建议人工哺乳，且产后应尽早开始DMT 治疗，以预防复发。
3. 并发症治疗 以缓解疲劳、痛性痉挛、慢性疼痛、膀胱直肠功能障碍、性功能障碍和认知障碍等为主要目标，根据情况选择适当药物，并配合行为干预。


隐袭起病。缓慢发展或阶段性进展，可有长时间的稳定期。任何年龄均可发病，多于50 岁前起病(20~70 岁)。临床主要表现为多发性单神经病，不对称性上肢远端起病较常见，早期以单侧上肢某一根或多根神经受累多见，表现为相应神经支配区域的肌肉无力， 远端为主，可伴有痉挛或束颤。随着病情发展，可以出现肌肉萎缩；病程较长者，可有多个肢体的多根神经受累，受累神经的不对称性可不明显，而呈现为类似多发性周围神经病的分布。患者可有轻微感觉异常的主诉，但缺乏客观感觉受累的体征，病程后期部分患者也可出现部分感觉神经受累。脑神经通常不受累。无上运动神经元受累体征。

1. 实验室检查 ①血和脑脊液抗神经节苷脂抗体(GM1)IgM 阳性，可见于 1/3~2/3。②脑脊液白细胞正常，蛋白可有升高或正常，一般不超过 1g/L。③对于多发性单神经病的患者，通常需要进行多种化验检查，如血沉、ANCA、ANA、ENA、甲状腺功能、ACE 以及肿瘤筛查排除其他疾病。
2. 肌电图检测
(1) 运动神经传导测定：可见运动神经部分传导阻滞，上肢神经受累多见；远端复合肌肉动作电位波幅可以正常或减低；跨越传导阻滞部位的运动传导速度可以减低。传导阻滞的电生理诊断标准为：①肯定的运动传导阻滞，常规神经节段测定时，近端与远端比较负相波波幅或面积下降≥ 50％，负相波时限增宽≤ 30％。②可能的运动传导阻滞，在上肢常规神经节段测定时，近端与远端比较负相波波幅或面积下降≥ 30％，负相波时限增宽≤ 30％；或近端与远端比较负相波波幅或面积下降≥ 50％，负相波时限增宽 >30％。
(2)感觉神经传导测定：通常正常，包括跨运动传导阻滞部位的感觉传导也正常。
(3)针极肌电图：可见异常自发电位，运动单位电位时限增宽，波幅增高，募集减少；可存在同一肢体不同神经支配肌肉针电极检测正常与异常并存现象。
3. 影像学检查影像学检查可作为电生理测定的补充。在部分患者，周围神经磁共振平扫和增强检查可见神经增粗，长 T2 信号以及局限性增强；高频神经超声检测也可见局灶性神经增粗的表现。

诊断依靠临床表现、神经系统查体、实验室检查、神经电生理和神经影像学检测。隐袭起病，缓慢或阶段性进展的双侧肢体远端不对称无力萎缩患者，结合神经系统查体发现至少有 2 根神经受累，早期上肢受累多见，表现为不对称性肢体无力，随病情发展可出现肌肉萎缩，无客观的感觉异常体征。运动神经传导测定，在非嵌压部位，至少 2 根神经或1 根神经的两个节段出现运动神经部分传导阻滞，相应部位的感觉神经传导正常。血清或脑脊液 GM1 抗体阳性，IVIG 治疗有效等均可支持诊断(表 74-1)。

应注意与各种原因导致的多发单神经病进行鉴别，包括鉴别嵌压性周围神经病、结缔组织病相关多发单神经病、占位性病变如肿瘤、结节病所致周围神经病，尤其需要鉴别一些同样伴有传导阻滞的周围神经病，例如 CIDP 及其变异型 Lewis-Summer 综合征、遗传压迫易感性周围神经病等。
在运动神经元病早期，以下运动神经元受累为主者，也是临床重点鉴别疾病之一，当传导阻滞较少或者靠近近端时，电生理需要格外仔细并结合临床评估。
另外，还需要与平山病、颈椎或腰椎神经根病等鉴别。

注重早期诊断，进行个体化治疗。
1. 静注人免疫球蛋白(IVIG)初始可给予 0.4g/(kg·d)，共 5 天，观察肢体无力变化，部分患者使用后 1 周内即可出现无力的改善，但疗效维持时间通常仅 1 个月左右，少数患者可长达数月。在初次使用有效后，可以根据具体情况个体化间断使用不同剂量的 IVIG 维持治疗；免疫球蛋白皮下注射(13~51g/w) 治疗更方便，疗效与静脉用药相似。
2. 免疫抑制剂 免疫抑制剂治疗 MMN 的效果有待进一步评估。对于 IVIG 效果不佳或其他因素限制无法使用 IVIG，无禁忌证且耐受的患者，可试用环磷酰胺，2~3mg/(kg·d)。但需密切注意其不良反应，权衡利弊。其他药物如干扰素β-1a、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环孢素、依库珠单抗已有相关使用报道，个别患者有效。
3. 糖皮质激素和血浆置换 糖皮质激素治疗有可能加重病情，血浆置换在少数患者有效，但也有可能加重病情，不建议常规使用。
4. 患者管理和宣教 宣教“与疾病共存”理念，患者及家庭需对所患疾病有正确认识，学会自我管理，重视患者及家庭成员的心理健康。


Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency

MADD 的症状谱具有交叉性，主要分 3 种类型：MADD Ⅰ型为新生儿期起病，伴先天畸形；MADD Ⅱ型为新生儿期起病，不伴先天畸形；MADD Ⅲ型为晚发型。
新生儿期起病常致命，可表现为代谢危象，包括代谢性酸中毒、非酮症性低血糖、高氨血症，其他特征包括多系统受累(肌张力低下、心肌病、肝肿大)、排泄大量脂肪酸和氨基酸衍生的代谢产物、“汗脚”味体臭、昏迷、新生儿期死亡。快速进展的肥厚型心肌病常见于新生儿期起病的类型，猝死概率非常大，即使经过新生儿筛查在早期即检测出有此病，也难以逆转。
先天畸形被认为是未被胚胎转运纠正的那部分有毒代谢物累积的后果。脂肪酸氧化代谢受阻的程度决定了子宫内的酸中毒程度，进而阻碍正常的胚胎形成。先天畸形包括增大的多囊肾、摇篮底足(rocker-bottom feet)、下腹部肌肉缺失、尿道下裂和阴茎下弯、肌张力低下、脑皮质发育不良和胶质增生。其他畸形特征包括眼距过宽、耳畸形、巨颅、前囟过宽、高前额、鼻梁低平。这些特征和严重的肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ缺乏(carnitine palmitoyl-transferase 2 deficiency，CPT2D) 相似。
晚发型 MADD 的发病年龄和症状在不同病例中差异很大，主要表现为不伴有先天畸形，但终身伴有急性间歇发作的呕吐、脱水、低酮性低血糖、酸中毒及意识障碍的风险。年龄大者可有肝脏肿大或脂质沉积性肌病。急性失代偿发作可由感染、发热、手术、低能量饮食或减肥、饮酒、妊娠等诱发。大多数患者发展为慢性肌病症状，包括运动不耐受、肌痛、肌无力、肌肉萎缩。晚发型病人的有机酸尿症常为间歇性，仅在疾病期间和处于分解代谢压力下较为显著。晚发型更多为维生素 B2 反应型。
现有的研究认为，MADD  的临床表现与基因突变类型、位置和环境因素有关。Ⅰ型多为两个无义的纯合突变或无义突变与严重影响 mRNA 转录的突变的杂合子，导致致死性结局和先天畸形。Ⅱ型多为影响重要功能的氨基酸或剪切位点的突变，即使很少量的 ETF/ ETFDH 活性残余都足以阻止胚胎内的先天畸形的发育。Ⅲ型多为错义突变，突变位置多不在酶活性中心。在更轻症的 MADD 患者中，ETF/ETFDH 基因型可能受环境因素(如细胞内温度) 影响，使得剩余酶活性受到调控而升高。

1. 实验室检查急性发作期可有代谢性酸中毒、低酮症性低血糖、高氨血症。肌肉组织受累可见肌酸激酶升高。肝功能受损导致血浆转氨酶升高、凝血酶原时间(PT) 和部分凝血活酶时间(APTT) 延长。肾脏小管损伤导致全氨基酸尿。有些 ETFDH 突变导致的轻微的、维生素 B2 反应型表型，生化参数可正常。
2. 影像学检查 可见受累器官(肝脏、肾脏) 肿大。头颅 MRI 可见脑室旁白质脱髓鞘型白质脑病或类似于多发性硬化的白质病变。磁共振波谱分析发现其发作期 Cho/Cr 比值高于正常，其比值可一定程度上反映治疗效果。
3. 血浆酰基肉碱检测和新生儿筛查 显示短、中和长链酰基肉碱升高(C4-，C5-，C5DC-，C6-，C8-，C10 ：1-，C12-，C14-，C14 ：1-，C16-，C16 ：1-，C18-，C18 ：1-，C16-OH-，C16 ：1-OH-，C18-OH- 和 C18 ：1-OH- 酰基肉碱增多)。
4. 尿有机酸检测 可见大量戊二酸，因此该病又称为戊二酸血症Ⅱ型或戊二酸尿症Ⅱ型。与戊二酸血症Ⅰ型(GA Ⅰ) 不同的是，MADD 不仅有戊二酸的大量排泄，尿有机酸检测还可见乙基丙二酸、3- 羟基异戊酸、异戊酰甘氨酸、中链和长链二羧酸的浓度升高。
5. 组织活检肝活检显示脂肪变性，肌活检可见脂质沉积性肌病，心脏、肾脏小管上皮细胞等将脂肪酸作为基本能量来源的组织都可以出现脂质沉积。
6. 酶学检测可通过肝活检或成纤维细胞脂肪酸氧化探针分析进行酶学检测。
7. 基因检测对致病基因(ETFA、ETFB 和 ETFDH) 进行测序。

MADD 是一种可治疗的脂肪酸氧化代谢障碍性疾病，但因其临床表现的高度异质性， 给诊断带来难度。
遇阴离子间隙升高型代谢性酸中毒合并乳酸酸中毒、低酮症性低血糖、高氨血症的病例，需疑诊；异戊酸引起的“汗脚”味可作为线索。
诊断试验证实多种酰基辅酶 A 参与的短链、中链、长链脂肪酸，支链氨基酸，肌氨酸代谢产物增多。主要依靠血串联质谱检测和尿气相色谱分析。酶学检测并非必需。确证依靠致病基因的测序。

1. 表现为代谢危象者，需依靠血串联质谱检测和尿气相色谱与其他的有机酸尿症和尿素循环障碍鉴别。
2. 异戊酰辅酶 A 的中间代谢产物升高也可见于 2- 甲基丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏，需注意鉴别。

急性的失代偿期应限制蛋白质和脂肪摄入，予静脉输注葡萄糖抑制分解代谢，促进合成代谢，减少酸性代谢产物的积聚。予以左卡尼汀促进有毒代谢产物排出。同时密切监测心脏、肝脏和肾脏功能。
晚发型肌肉受累的患者建议终身口服维生素 B2(100mg/d) 治疗。综合治疗还包括避免长时间饥饿，合并肉碱缺乏时补充左卡尼汀 30~100mg/(kg•d) 等。ETFDH 突变、合并辅酶 Q10 缺乏的 MADD 患者可增加辅酶 Q10 的补充［儿童剂量为 4~10mg/(kg•d)，一次或分为两次摄入］。


主要包括帕金森症、小脑性共济失调、锥体束损害以及自主神经系统损害。首发症状常为自主神经损害，最主要的是心血管功能障碍(如直立性低血压) 和排尿障碍(如尿失禁)，后者在男性患者还容易合并性功能障碍。很多患者病前有长达数年的快速眼动期睡眠行为障碍(RBD)。
依据主要运动症状分为两个亚型，即以帕金森症为主要表现的 MSA-P 型和以小脑性共济失调为主要表现的 MSA-C 型。两者在发病年龄、心血管自主神经功能障碍、睡眠障碍方面的表现相似。但是前者的排汗功能障碍更为严重，而后者的排尿障碍出现更早。

头 MRI 是常用的检查手段。MSA 患者的典型 MRI 特征包括：①脑桥萎缩，出现“十字征”，可伴有桥臂长 T2 信号；②壳核裂隙征；③小脑萎缩。但是，这些征象既不灵敏，也不够特异。有研究发现，病理证实的 MSA 中，影像表现阴性的占 38％。18 氟 - 脱氧葡萄糖 PET(18F-FDG PET) 可见壳核、小脑、脑干的低代谢改变。多巴胺转运体(DAT)PET/SPECT 提示突触前多巴胺能纤维脱失。
自主神经检查包括：心血管方面(动态血压监测、直立倾斜试验)；呼吸(电子喉镜有助于发现声带麻痹)和睡眠(多导睡眠监测)；排尿(尿动力、泌尿系超声)；胃肠道(吞咽造影、结肠通过时间、肛门括约肌肌电图)；体温调节(泌汗试验、定量泌汗轴索反应) 等，可根据需要进行选择。

目前诊断尚无特异性手段。主要依靠临床病史、体征，影像学特点有提示意义，但均不够特异。诊断按照确定程度由高到低分为确诊 MSA，很可能 MSA(probable MSA) 和可能 MSA(possible MSA)。依据就诊时的主要临床表现进一步分为帕金森型(MSA-P) 和小脑型(MSA-C)。可能的 MSA 需要满足至少一项相应的临床额外特征。见图 77-1。
本病诊断还有一些支持或不支持的红旗征。支持诊断的临床特征包括：①口面肌张力障碍；②不同程度的颈部前屈；③严重躯干前曲可伴 Pisa 综合征(属躯干肌张力障碍的一种类型，躯干向身体一侧强直性弯曲，伴轻度后旋，不伴其他的肌张力障碍症状)；④手或足挛缩；⑤吸气性叹息；⑥严重的发音困难(主要表现为发音的速度低于相应年龄水平，发音延迟或发音错误)；⑦严重的构音障碍(主要表现为咬字不清、说话含糊，音量、音调、速度、节律异常和鼻音过重等言语听觉特性的改变)；⑧新发或加重的打鼾；⑨手足冰冷；⑩强哭强笑  肌阵挛样姿势性或动作性震颤。
不支持诊断的临床特征包括：①典型的“搓丸样”静止性震颤；②临床上显著的周围神经病变表现；③发病年龄大于 75 岁；④共济失调或帕金森综合征家族史；⑤痴呆(符合美国精神障碍诊断统计手册第 4 版诊断标准)；⑥提示为多发性硬化的白质损害；⑦非药源性幻觉。

MSA-C 需要与晚发型小脑性共济失调(ILOCA) 的其他类型鉴别。前者发病年龄晚， 病情进展快，5 年左右需要借助轮椅，自主神经功能障碍更为明显，且绝大多数无家族史。据报道，MSA-C 大约占 ILOCA 的 30％。其他的 ILOCA 包括遗传性和非遗传性(炎症、感染、CJD、中毒、代谢以及影像学提示有脑结构损害的疾病等)，需要借助基因、血和脑脊液生化检查等进行鉴别。
MSA-P 亚型应与原发性帕金森病(PD) 或其他帕金森综合征，如进行性核上性肌麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD) 相鉴别。MSA-P 亚型对左旋多巴疗效欠佳，早期出现严重的进展性的自主神经障碍。PSP 可出现核上性眼球活动障碍、假性球麻痹和中轴躯干性肌强直等，且一般无自主神经功能障碍；CBD 可出现严重的认知功能障碍，并有异己手(肢) 综合征、失用、皮质感觉障碍、不对称性肌强直、刺激敏感的肌阵挛。
自主神经功能障碍是本病诊断的重要参考依据，但是也经常导致误诊。在生前诊断MSA 后经病理排除的病例中，病理诊断包括路易体痴呆、帕金森病和进行性核上性麻痹， 提示自主神经功能障碍的普遍性和非特异性。

目前没有特异性的治疗手段，主要是对症治疗，如抗帕金森病药物、升压药、控制排尿药物等。
MSA-P 型患者可以使用抗帕金森病药物，最常用的包括复方左旋多巴、金刚烷胺等。通常认为 MSA 对于左旋多巴反应不佳，但是约 40％的患者有短期疗效。不宜过快增加药物，以免引起直立性低血压；若效果不佳，也不建议彻底停药，因可能造成不可逆性的运动症状的恶化。MSA-C 型患者缺乏有效的对症药物。
神经源性膀胱的治疗依据不同表现而定。对于急迫性尿失禁，可以使用抗胆碱能药物，但要注意监测副作用如认知功能下降；也可以考虑肉毒素治疗。对于尿潴留，首选清洁间歇性自家导尿，必要时可进行膀胱造瘘。辅助治疗药物包括胆碱能药物或  受体拮抗剂。
直立性低血压的治疗包括非药物治疗和药物治疗。前者包括避免快速改变体位、过饱、暴露于过热的环境，增加水盐摄入，使用弹力袜或腹带，头高位睡眠等。严重的直立性低血压则需要用升压药，以降低伤害性摔倒的风险。FDA 批准的药物包括米多君和屈昔多巴，氟氢可的松也可能有效，但为超适应证用途。升压药容易引起卧位高血压，需要注意监测。处理的办法是嘱患者白天减少卧床，睡前吃零食，必要时用短效降压药。
其他的对症治疗包括：夜间吸气性喉鸣可用持续正压通气(CPAP)，流涎可用肉毒素注射，严重的 RBD 可用小剂量氯硝西泮，便秘可选择渗透性膨胀通便剂。