SCA3 又称为 Machado-Joseph 病(MJD)，是由于 AXTN3基因编码序列中(CAG) 三核苷酸重复数异常扩增，从而导致相应编码蛋白近羧基端多聚谷氨酰胺链(PolyQ) 异常增多所导致的疾病。SCA3 被认为是最常见的经典型常染色体显性遗传 SCA 亚型，其具体占比在不同人种中存在差异。在中国人群中，SCA3 占所有常染色体显性遗传 SCA 的 51.1％ ~72.5％。

SCA3 亚型患者通常成年起病(10~50 岁为常见发病年龄段)，隐匿起始，逐渐进展。主要表现为小脑性共济失调，包括醉汉步态、动作笨拙、吟诗样语言、眼震、复视等；锥体束损害，包括腱反射亢进、踝阵挛、病理征阳性；锥体外系症状，包括帕金森综合征、肌张力障碍、强直等。此外，部分患者可有周围神经病。(CAG) 重复次数不同的患者主要临床表现可不同，部分患者在疾病早期可以锥体束损害(类似痉挛性截瘫) 或锥体外系症状(类似帕金森综合征) 为主，共济失调症状不突出。
疾病逐渐进展，起病 10~15 年后丧失行走能力。长期吞咽困难致营养不良或误吸是导致死亡的主要原因。

辅助检查对确立诊断具有重要价值。SCA3 亚型常见辅助检查如下：
1.  影像学检查   头 MR 或头 CT 示小脑及脑干萎缩，尤其是脑桥和小脑中脚萎缩，第四脑室扩大，小脑半球及蚓部沟回加深，矢状位呈树枝状。萎缩程度与病情轻重呈正比。部分患者可见内侧苍白球线样长 T2 异常信号。但上述改变一般不具特异性，在 SCA 各种类型均可出现。
2.  电生理检查   脑干听觉诱发电位可异常。神经传导检查可见远端感觉神经传导波幅下降，呈轴索性周围神经病改变，并进行性加重。
3.  基因检测  基因检测是 SCA 最重要的确诊手段，也是病因诊断。通过 PCR、毛细管凝胶电泳等方法确定 AXTN3 基因编码序列第 10 外显子中(CAG)n 的重复数。正常人群(CAG) 重复数在 12~44 次，SCA3 患者重复数多在 52~86 次。重复数介于 45~51 次为中间重复次数，可无明显临床症状或不全外显，但重复序列已不稳定，向下一代传递时， 重复数增多可发展为病理重复次数范围。

根据典型的症状，如成年期隐匿起病、缓慢进展的步态改变、构音障碍，合并锥体束、锥体外系损害，头 MR 检查发现小脑、脑干萎缩，除外获得性共济失调等其他病因。结合常染色体显性遗传家族史，可临床疑诊常染色体显性遗传脊髓小脑性共济失调。基因检测发现 AXTN3 基因编码序列(CAG)n 重复数大于等于 52 次，可确诊。
SCA3 为常染色体显性遗传且存在遗传早现，子代症状常重于亲代。因此，对于确诊患者，应提供遗传咨询和产前诊断。

SCA3 的鉴别诊断分为两个层面，需与获得性共济失调相鉴别，也需与 SCA 其他亚型相鉴别。需重点鉴别的疾病如下：
1.  营养代谢性共济失调  长期酗酒，维生素E 或维生素B12 缺乏均可导致共济失调。需仔细询问饮酒史、饮食习惯，必要时检测血清维生素 E、维生素 B12 水平予以鉴别。
2.  脑血管病   小脑及脑干的脑梗死或出血可造成小脑性共济失调，常急性起病，迅速达峰，而后进入后遗症期。起病形式及进展过程有助于鉴别。头 MR、头 CT 等影像改变也可鉴别。
3.  炎性脱髓鞘   多发性硬化累及幕下小脑和脑干时，可以共济失调为主要表现。通常急性或亚急性起病，并常有复发 - 缓解病程。头 MR 可见脑白质脱髓鞘改变，有助于与脊髓小脑性共济失调相鉴别。
4.  副肿瘤性亚急性小脑变性  由 Yo 抗体及其他针对小脑的自身抗体所致亚急性共济失调，头 MR 所见小脑、脑干多无异常信号，后期可出现萎缩，与 SCA 临床特点类似。但一般中老年多见，患者发病年龄晚，病情进展快。通过血清、脑脊液检测特异性副肿瘤抗体，同时筛查乳腺、卵巢等性腺及肺部可能的肿瘤，有助于确立诊断。
5.  小脑原发或转移肿瘤  儿童和青少年是小脑原发肿瘤的高发人群，而老年人则以转移瘤多见。小脑原发肿瘤常隐匿起病，逐渐进展。转移瘤则可亚急性起病。头 MR、头CT 等影像学检查是重要的鉴别手段。
6.  SCA 各亚型间鉴别  常染色体显性遗传 SCA 通常临床表现相近。SCA3 合并锥体束征较多，SCA2 可有锥体外系表现，SCA7 合并视网膜色素变性，DRPLA 常有舞蹈症和痴呆等。且同一 SCA 亚型在同一家族不同患者间临床表现变异较大，不同亚型多有交叉。最终确诊需依赖基因检测。

SCA3 目前尚无能够改变病程进展的针对性治疗。治疗上以康复训练、对症治疗为主。治疗原则如下：
1.  康复治疗   对于确诊为 SCA3 的患者，规律康复训练非常重要。应在有相关疾病治疗经验的康复科专科医师门诊定期评估，指导训练方案。康复训练包括步态与运动训练、吞咽功能康复、语言功能康复等。
2.  药物治疗   对于 SCA3 患者出现的帕金森综合征症状，给予左旋多巴或多巴胺受体激动剂常有助于改善这一方面的症状。同时对于患者病程中出现的肢体痉挛、抑郁情绪、疼痛、睡眠障碍等，也可通过对症药物治疗得到一定程度改善。
3.  多学科联合诊治  对于慢性进展性疾病，需要多学科联合诊治。包括神经科、康复科、营养科、遗传咨询、心理医学科等。


男性发病，起病隐匿，常见发病年龄为 30~60 岁。患者常以痛性痉挛、震颤、双下肢无力等症状起病，逐渐出现双上肢无力、延髓部和面部的肌肉萎缩、肌束颤动、构音障碍、吞咽困难、呼吸困难等。可伴有男性乳房发育、生殖功能降低等雄激素受体不敏感表现。超过 50％的患者存在感觉异常。部分女性基因突变携带者有轻度临床症状，可仅出现痉挛，电生理检查所示慢性失神经改变多轻微。该病进展缓慢，患者通常在病程晚期才出现行走不能，仅有部分患者需要辅助通气，对生存期无显著影响。
1.  不典型症状   某些不典型症状可在出现肢体力弱前数年甚至数十年出现，包括易疲劳、痛性痉挛、口周震颤及姿势性震颤。肌无力：多数患者以双下肢无力起病，逐渐进展至双上肢、舌肌以及面肌，而眼外肌往往不受累。肢体无力的分布多不对称，以近端受累为主。咀嚼肌受累时可引起下颌下垂及震颤。体检以下运动神经元损害体征为主，表现为肢体肌力下降，近端为著，伴肌肉萎缩、束颤，腱反射多减弱或消失。多数患者可出现明显舌肌萎缩、纤颤，但软腭活动、咽反射多正常，患者饮水呛咳、吞咽困难的程度也较轻。某些患者还可观察到颏部以及口周束颤。患者运动功能损害随病程延长逐渐加重，后期可出现上楼费力、行走不稳等。
2.  感觉障碍  约半数患者存在不同程度的感觉减退，而在其他患者为亚临床性，仅在感觉神经传导检查中发现异常。
3.  内分泌异常   包括葡萄糖及脂肪代谢的异常，雄激素受体不敏感等表现，后者包括男性乳房发育、性功能下降、不孕不育、睾丸萎缩等。
4.  女性携带者  多数女性携带者并不出现症状，即使出现症状程度也较轻，可仅表现为束颤、轻度远端肢体无力、肌肉痉挛或肌酸肌酶增高等。

1.  常规化验 肯尼迪病患者血清肌酸肌酶和乳酸脱氢酶可轻度或明显升高，性激素包括睾酮、黄体酮、促卵泡激素、黄体生成素水平也可出现异常。腰穿脑脊液检查通常正常。某些患者可出现高脂血症以及糖耐量受损。
2.  电生理检查  神经传导检查可提示感觉神经动作电位波幅降低，感觉神经传导速度减慢。针极肌电图多呈广泛神经源性损害，存在进行性和(或) 慢性失神经改变，出现多个自发电位，运动单位动作电位时限显著增宽，甚至出现巨大电位，大力收缩时呈单纯相。单纤维肌电图上 jitter 明显增宽，运动单位计数也明显减少。
3.  肌肉活检   主要表现为神经源性损害，有时可合并肌源性损害特征。
4.  神经活检  腓肠神经活检可见大的有髓纤维减少，少量纤维脱髓鞘，施万细胞变性。
5.  基因检测   既往多数文献把 CAG 拷贝次数大于 40 次作为确诊标准。2011 年欧洲神经科学联合会指南将 CAG 重复序列数目≥ 35 次作为诊断 SBMA 的依据。CAG 异常扩增长度与发病年龄和起病症状有关，与疾病的进展无关。与其他突变基因重复扩增的疾病相似，SBMA 亦呈现“遗传早现”现象，重复拷贝数在传代过程中不断增加，导致发病时间逐代提前，症状逐代加重。

AR 基因中 CAG 重复序列扩增数目是诊断肯尼迪病的金标准。根据病史、临床检查及神经电生理表现，结合基因检测结果即可明确诊断。

1.  肌萎缩侧索硬化(ALS)  家族性 ALS 约占患者总数的 5％ ~10％，多为常染色体显性遗传，极少数为 X 连锁遗传。患者同时存在不同程度的上下运动神经元受累表现。ALS 病情较 SBMA 进展快，最终多因呼吸肌麻痹或并发呼吸道感染死亡，生存期通常 3~5 年。而 SBMA 只累及下运动神经元，呈对称性缓慢进展，预后通常比较良好，预期寿命几乎不受影响或仅有小幅缩短。此外，ALS 无雄激素不敏感表现，结合基因检测、电生理、生化、影像学方法可鉴别。
2.  进行性肌萎缩(PMA)   PMA 是一种进行性下运动神经元疾病，被认为是运动神经元病的一种，与典型 ALS 相比生存期可能更长。多以单侧肢体远端肌无力、肌萎缩起病，并逐渐向近端进展。与SBMA 不同点在于，肌电图检查可见远端CMAP 波幅明显下降， 感觉神经传导测定通常为正常。SBMA 由于较多累及近端肌肉，其远端 CMAP 多处于正常范围，而感觉神经传导测定提示感觉神经动作电位波幅降低，感觉神经传导度减慢。
3.  成人型脊髓性肌萎缩症(SMA)  成人型 SMA 以常染色体隐性遗传为主，病变主要累及脊髓前角运动神经元，以四肢近端肌无力、肌萎缩为主要表现。但前者女性也可发病，较少呈 X 连锁隐性遗传，且无男性乳房发育等内分泌改变和感觉受累的症状，基因检测仍然是鉴别诊断的关键。
4.  其他  其他疾病包括免疫介导性(如重症肌无力、多灶性运动神经病、多发性肌炎)，内分泌相关性(如甲状腺功能亢进)，遗传性疾病(如肌营养不良、线粒体疾病) 等引起的肢体无力，均应与 SBMA 相鉴别。

1.  特异性治疗 目前，临床上仍缺乏有效的针对病因治疗手段，但针对潜在治疗靶点的药物正在不断研发中。雄激素抑制治疗已成功用于动物模型。亮丙瑞林作为一种促黄体激素释放激素拮抗剂，可通过抑制睾酮以及双氢睾酮的生成，减少异常 AR 在细胞核中沉积，起到延缓病情进展的作用。在最近一项纳入 50 名受试者的随机对照试验中，与安慰剂组患者相比，接受亮丙瑞林注射治疗的患者功能评分增加，吞咽指数明显改善。其他一些药物包括热休克蛋白(Hsp) 诱导剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、ASC-J9 等在动物模型中已取得显著疗效，有望成为治疗 SBMA 的新型药物。
2.  对症治疗   对症治疗有助于缓解震颤、内分泌异常、肌肉痉挛、呼吸衰竭、吞咽困难等症状。对已确诊为 SBMA 的患者应进行长期随诊观察。对于痛性痉挛，镁剂、替扎尼定、巴氯芬、加巴喷丁、丙戊酸钠、卡马西平等均可选用。若患者存在糖尿病，则按照现行诊疗原则进行治疗。雄激素替代治疗不仅不能缓解雄激素不敏感症状，反而会导致临床症状加重。男性乳房发育如果对激素治疗无效，可考虑行手术切除。若患者因吞咽困难出现营养不良，可行经皮内镜胃造瘘。对于小部分出现呼吸功能障碍的患者，无创正压机械通气可以改善患者症状。若患者晚期出现呼吸功能衰竭，必要时可根据患者意愿决定是否行机械辅助通气。


患儿临床表现差异性大，发病年龄可以从出生前(宫内发病) 开始，表现为胎动减少，也可以在成年后。根据发病年龄、获得的运动功能及病情进展速度，可以将 SMA 分为4 型：
1.  SMA Ⅰ型  又称 Werdnig-Hoffman 病，1/3 患者在宫内表现为胎动减少，出生时为松软儿。患者在 6 个月内发病，平均发病年龄在生后 1 个月。表现为全身松软无力，严重肌张力低下。由于舌、面和咀嚼肌无力，大多数患儿出现吸吮和吞咽困难，可见舌肌萎缩和震颤。肋间肌受累可以出现呼吸困难，腹式呼吸。胸部呈钟型外观。下肢较上肢受累重，近端较远端严重。严重躯体中轴部位肌无力使患儿不能控制头部运动，不会抬头或翻身，没有独坐能力。卧位时，双下肢呈髋外展、膝屈曲的蛙腿体位。肌肉萎缩多不明显， 部分患儿轻度关节畸形。患儿智力好，腱反射消失，四肢感觉正常。患儿肌无力进行性加重，最终失去所有自主运动能力，鼻饲喂养，反复呼吸道感染而致呼吸衰竭。80％患儿 1岁内死亡，很少活过 2 岁。
2.  SMA  Ⅱ型  又称 Dubowit 2 病患儿生后 6 个月内发育正常，可以获得从卧位到独坐的能力。之后出现运动发育停滞，通常在生后 18 个月内出现症状，表现为缓慢加重和近端为主的全身性肌无力和肌张力低下，导致运动发育落后。查体可见四肢肌肉无力及舌肌萎缩和震颤，50％患者可见手部震颤。患儿可以独坐，但始终不能独立走。随着时间推移，出现脊柱侧弯，可快速发展并严重影响呼吸功能。早期可以出现大关节挛缩。一般可存活至 10~20 岁。智力正常。
3.  SMA Ⅲ型  又称 Kugellberg-Welander 病。生后 1 年内运动发育正常。从幼儿期至青少年期均可发病，可以获得独立行走的能力。根据发病年龄，该病又可以分为Ⅲa 和Ⅲb 两个亚型，Ⅲa 型发病在 3 岁前，Ⅲb 型发病在 3 岁后。50％Ⅲa 型患儿在 14 岁左右失去独走的能力，伤残程度较Ⅲb 型重。患儿肌无力呈缓慢加重，近端肢体为主，早期可以呈节段性分布。预后相对较好，患者可以行走多年，后期可能出现脊柱变形。可以存活至中年，智力正常。
4.  SMA Ⅳ型  又称成人型 SMA。多在 30~60 岁发病，表现出显著的四肢近端无力，尤其是肢带肌无力，病情进展缓慢，寿命不受影响。

1.  血清肌酸激酶(CK)  SMA Ⅰ型大多正常，SMA Ⅱ型和 SMA Ⅲ型患者可见 2~4 倍轻度增高，但一般不会超过正常值的 10 倍。
2.  肌电图检查   针极肌电图在 SMA Ⅱ/SMA Ⅲ型患者可见高波幅长时限的运动单位电位，提示存在神经源性受损。而Ⅰ型 SMA 患儿针极肌电图可见去神经支配的改变，部分患者缺乏神经再生的典型表现。
3.  肌肉活检   在 SMA Ⅰ型患儿可见典型的肌肉病理改变。成束的发育不良肌纤维中存在成群的肥大肌纤维，SMA Ⅰ型与 SMA Ⅱ型肌纤维呈棋盘格样分布。在 SMA Ⅲ型患者， 可见大片或整束的小角状萎缩肌纤维和两种类型的肌纤维肥大，有时可见肌纤维群组化现象和Ⅱ型肌纤维占优势，可见个别肌纤维坏死、涡旋肌纤维和肌纤维核内移现象。
4.  基因检测   SMA 基因检测的金标准是通过多重连接探针扩增法(MLPA)、定量聚合酶链反应法(qPCR) 或二代测序法(NGS) 对 SMN1 和 SMN2 基因进行定量分析。SMN1 纯合缺失也可通过检测。这种方法的优势在于检测速度快、检测费用低，不过此法无法获得 SMN1 或 SMN2 拷贝数。而复合杂合缺失的检测和 SMN1 拷贝数有关，SMN2拷贝数则对患者预后评估与治疗方法的选择至关重要。SMN1  两个拷贝的纯合缺失即可诊断SMA。如果发现患者只有 1 个 SMN1 拷贝，且临床表型与 SMA 相符，则需对剩余的 SMN1基因进行测序，检测是否存在其他微小突变。如果发现两个完整 SMN1 拷贝，基本可以排除 SMA 的可能性，但如果患者临床表型非常典型或有家族史，则仍需对 SMN1 基因进行测序。如果测序结果未发现 SMN1 致病性变异，临床表现提示 SMA，肌电图检测结果提示神经源性损害，则应考虑其他运动神经元疾病的可能性。

SMA 通常通过临床表现的提示做出诊断。SMA 婴儿会临床表现为肌张力低下，进行性、对称性的近端肌肉无力，下肢重于上肢，面肌不受累，但经常伴有球部肌无力。有时可伴有肋间肌无力，但膈肌运动相对正常，进而导致典型的“钟型”胸及矛盾呼吸。儿童期起病的患者情况类似，会有肌张力低及近端肌肉无力的表现，但球部、呼吸肌受累的情况较少见。
SMA 的诊断以分子遗传学检测为基础。SMN 基因座位于人体 5 号染色体的反向重复区域，其中包含一个同源基因 SMN2。当患者因典型临床症状被怀疑为 SMA 时，应当首先考虑进行基因检测。基因检测结果明确的无须再进行肌活检。约 96％的 SMA 患者由SMN1 基因外显子 7、8 纯合缺失导致，或只存在外显子 7 纯合缺失。大多数患者的缺失遗传自父母，有 2％的患者 SMN1 两个等位基因中的一个出现了新发缺失。有 3％ ~4％的病例，SMN1 一个等位基因缺失，而另一个则出现了其他类型的突变。目前未在 SMA 患者中发现 SMN2 的缺失，在一般人群中，每个 5 号染色体上 SMN2 的拷贝数从 0 到 4 个不等，SMA 患者通常至少携带一个 SMN2 拷贝。

1.  先天性甲状腺功能低下 本病可以导致新生儿期及婴儿期的运动发育落后，肌张力低下。特别是新生儿期的甲状腺功能低下症状和体征缺乏特异性，更应注意鉴别。在年龄小的松软儿 SMN1 基因检测阴性时，应进行甲状腺功能检查。甲状腺功能低下患儿除上述症状外，还可出现黄疸、水肿、纳呆、嗜睡等表现。幼儿和儿童时期呈现智力低下、听力减退、黏液性水肿，SMA 患儿无这些表现。甲状腺功能检查可以确诊。
2.  先天性肌病  是一组非进展或缓慢进展的遗传性肌病，发病在婴幼儿期或儿童期，为 X 连锁、常染色体显性或常染色体隐性遗传。这类疾病临床表现相似，主要依靠病理检查诊断。常见的有中央轴空病、杆状体肌病、中央核肌病等。共同的临床特点主要为运动发育迟缓，肌肉无力，肌张力减低，可以伴有眼肌、面肌无力，深反射常减弱或消失。长期肌无力可合并关节畸形或挛缩。血清 CK 在正常范围或轻度增高，肌电图检查常表现为正常或部分肌源性或部分神经源性损害。最重要的诊断方法是肌肉病理检查和基因检测。
3.  线粒体病   本类疾病是由于遗传基因突变引起线粒体酶的功能缺陷导致 ATP 合成障碍而出现的一组多系统疾病。临床表现复杂多样，特点为多系统病变。可以出现：①中枢神经系统表现，如认知障碍、共济失调、肌张力障碍；②肌肉病，如肌无力、骨骼肌溶解；③周围神经病，感觉神经病、交感神经病；④眼外肌麻痹或视力听力丧失；⑤系统性损害，身材矮小、糖尿病、心脏症状等。实验室检查可见乳酸酸中毒、肌电图可以出现肌源性或神经源性损害。头部影像学没有特异性，但对临床诊断具有重要辅助作用。基因检测很重要，线粒体 DNA 或核基因突变均可导致发病。当患儿出现肌无力、运动发育落后症状时，需要和 SMA 鉴别。

目前仍没有证据证明药物治疗能够影响 SMA 的进程。2012 年发表的一篇 Cochrane 系统评价报道了 6 项 SMA 治疗的随机安慰剂对照试验，其中使用了肌酸、苯丁酸、加巴喷丁、促甲状腺素释放激素(TRH)、羟基脲以及丙戊酸和乙酰左卡尼汀的联合疗法。无一疗法在结局评估上对Ⅱ型和Ⅲ型 SMA 参试患者产生具有统计学意义的效果。还有一些其他的治疗方法如沙丁胺醇(一种 b- 肾上腺素受体激动剂)，在开放标签的研究中显示，有希望对 SMA 患者带来功能改善。尽管还缺乏随机安慰剂对照试验的证据，沙丁胺醇在一些国家的临床实践中经常用于能独坐和独走的 SMA 患者。推荐服用抗生素，或促进骨骼健康的药物 / 补充剂，如维生素 D、钙和双磷酸盐，或用于治疗胃食管反流的药物。
Nusinersen(spinrazaTM) 是一种在Ⅰ型和Ⅱ型 SMA 中完成 3 期临床试验的反义寡核苷酸药物，2016 年获得美国食品药品管理局和欧洲药品管理局的批准，用于治疗各型 SMA 患者，并已在多个国家投放上市。虽然前期参与的患者和家属表示药物的临床结果非常好，但由于是通过鞘内给药，因此要求医疗机构具备相应设施才能完成给药并实施有效的术后监测。其他方法，例如旨在提升 SMN 蛋白水平的小分子药物或使用病毒载体的 SMN1 基因替代疗法，已经在进行临床试验并取得了初步可喜的疗效。
SMA 的管理重在多学科参与模式。目前建议由一位神经科或小儿神经科医生来协调安排，他们对疾病进程及潜在问题比较了解，便于对病情进展中的相关问题进行监控，提供前瞻性的管理。多学科干预包括神经肌肉及骨骼系统评估、康复、营养及胃肠道功能管理、肺部管理及急症处理。


CMT 为一组由不同基因突变导致的周围神经病。这些基因编码的蛋白表达于周围神经的髓鞘或轴索，突变导致周围神经髓鞘形成缺陷或轴索功能异常。
CMT 的总体发病率约为 40/100 000，发病率在人种间无明显差别。遗传方式分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和 X 连锁隐性遗传等。常见的突变基因包括PMP22、MPZ、GJB1、MFN2。常见的亚型为 CMT1、CMT2、CMTX。CMT1 为常染色体显性遗传的脱髓鞘性 CMT，其中 CMT1A 为最常见的 CMT 亚型（占 40%~50％），其突变基因为 PMP22；CMT1B 占 CMT1 的 3%~5％，其突变基因为 MPZ。X 连锁隐性遗传的 CMTX1 为第 2 常见的 CMT 亚型（占 10％），其突变基因为 GJB1。CMT2 为轴索性 CMT，其中常见的突变基因包括MFN2（占 CMT2 的 20 ％）、MPZ（占 CMT2 的 5 ％）、NEFL 和 GDAP1 等。CMT4 为常染色体隐性遗传的脱髓鞘性 CMT，其最常见的突变基因为 GDAP1。PMP22 重复、GJB1 突变、PMP22 缺失、MPZ突变、MFN2 突变这 5 种亚型占所有 CMT 的 92％。

CMT 的主要临床表现为下肢远端为主，并逐渐向近端发展的肢体肌肉萎缩、无力及感觉丧失。常见临床表现为运动能力不如同龄人，跑步困难，易扭脚，足下垂，小腿腓肠肌萎缩形似“鹤腿”；查体可发现弓形足、锤状趾，远端肢体为主的无力萎缩，深感觉减退。患者通常 20 岁前起病，缓慢进展，疾病后期可能严重影响活动，但很少导致完全残疾， 也不影响正常寿命。但有些特殊类型可能起病早且严重：如 Dejerine-Sottas 综合征患者婴儿期起病，导致低张力的软婴、运动发育迟滞等。少数 CMT 可有周围神经病以外的其他表现：CMTX1 型可有卒中样发作伴 MRI 白质可逆性病变；CMT5 型伴锥体束征；CMT6 型伴视神经萎缩；CMT7 型伴色素性视网膜炎。

1.  电生理检查 电生理检查对于区分脱髓鞘性和轴索性神经病十分重要，同时可以检测是否有临床下的感觉神经受累，有助于 CMT 的分型；此外，节段性运动神经传导检测在脱髓鞘型 CMT 与 CIDP 的鉴别中也有重要作用。均匀的神经传导速度减慢（上肢运动神经传导速度 <38m/s） 提示脱髓鞘型 CMT（CMT1 以及 CMT4），而神经传导速度正常或轻度减慢（正中或尺神经运动传导速度 >38m/s）、伴有复合肌肉动作电位及感觉动作电位波幅降低提示 CMT2。当上肢的运动神经传导速度位于 25~45m/s 的中间值时，需要警惕 CMTX1。脱髓鞘型 CMT 的运动神经传导速度通常均匀减慢，若出现明显的波形离散、传导阻滞通常提示 CIDP 可能性大。但在 MPZ 基因突变的 CMT1B 中，偶尔会出现传导阻滞；CMTX1 中，有时可有不对称的传导速度减慢，可有明显的波形离散甚至传导阻滞。
2.  遗传学检查   基因检测对于 CMT 的诊断和分型十分重要。鉴于 PMP22、MPZ、GJB1 及 MFN2 基因突变在 CMT 中占 90％以上，故可以根据患者的临床和电生理特征选择可能相关的基因进行一代测序检测。随着高通量测序技术的普及，对于常染色体显性遗传的脱髓鞘性周围神经病，可首先采用 MLPA 技术进行 PMP22 基因重复突变的检测，如果阴性再选择高通量测序方法对更多相关基因进行检测。
3.  神经病理检查   随着基因检测方法应用，绝大多数疑诊病例无须进行神经活检。但当临床及肌电图不典型时，可通过神经活检来协助鉴别诊断。

CMT 的诊断依靠临床表现和体格检查、电生理检查及基因检测。对于缓慢进展的肢体远端肌肉无力萎缩、弓形足、伴或不伴有轻度感觉异常，电生理提示感觉运动性周围神经病的患者，无论有无阳性家族史，需考虑到遗传性周围神经病，特别是 CMT。基因检测是确诊 CMT 及进行分型的核心手段。

1.  CMT 主要需要与一些累及周围神经的其他遗传性疾病相鉴别，如 Krabbe 脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、线粒体病、遗传性痉挛性截瘫和遗传性共济失调等。它们除具有周围神经病以外，还有神经系统其他部位和非神经组织器官受累的表现，而 CMT 较少有周围神经以外的其他系统受累。另一些以周围神经受累为主的遗传性病，如远端遗传性运动神经病（dHMN）、Refsum 病、家族性淀粉样变性、巨轴索神经病和遗传性压迫易感周围神经病等，需要在临床和电生理检查基础上，选择必要的生化检验、神经活检病理和基因检测来加以鉴别。此外，还需要与远端型肌病和下运动神经元综合征（如脊肌萎缩症） 相鉴别，肌电图及必要的肌肉活检病理及基因检测有助于鉴别诊断。
2.  CMT 需要与获得性周围神经病相鉴别，如 CIDP（慢性炎性脱髓鞘性多发神经根周围神经病）、副蛋白血症相关周围神经病，轴索性如中毒、代谢相关周围神经病和多灶运动神经病等。CMT 通常在青少年或幼年起病，起病年龄晚需警惕获得性周围神经病。CMT 多起病隐匿、数年内缓慢加重，而获得性周围神经病多病程较短。查体发现弓形足、锤状趾、鹤腿症状提示 CMT 可能性大。脱髓鞘型 CMT 的运动神经传导速度通常均匀减慢，若出现明显的波形离散、传导阻滞，通常提示 CIDP 可能性大。CMT 的脑脊液蛋白可轻度升高，但若明显升高（如 >1g/L） 则需考虑 CIDP 等获得性周围神经病可能。

目前，CMT 的治疗主要是支持治疗，没有改善疾病的特异性药物。适当的支持治疗能够显著改善患者的生活质量。
1.  康复治疗   规范的康复治疗能够延缓疾病造成的功能障碍如关节畸形等，维持更好的生活功能和姿态。支具鞋等可改善行走步态。
2.  外科矫形治疗   对于严重的骨骼畸形，特别如高足弓、锤状趾畸形，手术矫形可能有益。
3.  尽量避免使用可能加重 CMT 的药物  如长春新碱、胺碘酮、硼替佐米、铂类、氨苯砜、来氟米特、呋喃妥因、甲硝唑、司他夫定、他克莫司、沙利度胺、扎西他滨等。
4.  遗传咨询与产前诊断  CMT 类型众多，基因确诊后建议遗传咨询，明确病因及家系成员风险。对于严重致残的类型，在家属充分知情、征求意见后，可考虑再次生育时进行产前诊断。


AH 患者临床表现多样。取决于病变的部位、范围和进展速度。其中 LYH 更易发生在育龄期女性的妊娠晚期和产后，临床症状主要包含：
1.  增大垂体的占位效应  大多数患者会因增大的垂体对鞍区及周围结构（如视交叉、海绵窦等） 造成压迫而产生相应症状或由于炎症浸润产生的作用。最常见的临床表现为持续的剧烈头痛和进行性加重的视功能障碍，包括视力下降和视野缺损。
2.  腺垂体功能减退      根据受累的程度不同，垂体的各个轴系会出现部分甚至全部的功能减低的临床表现，如闭经、性功能减低、纳差、乏力、怕冷、性毛脱落、体重下降等。
3.  中枢性尿崩症   约 70％以上患者会因为垂体后叶、垂体柄甚至下丘脑区受累出现多尿、烦渴和多饮等中枢性尿崩症的症状。部分患者因垂体柄阻断效应导致血清中泌乳素水平轻度升高。
4.  下丘脑综合征  当病变累及区域发展至下丘脑时，会出现嗜睡、缺乏饱腹感、体重严重增加、渴感缺乏、体温波动、出汗障碍和情绪神志障碍等临床表现。
5.  系统性疾病的相关表现        继发性的 AH 患者常合并有系统性疾病特征性的临床表现，如 LCH 患者常合并甲状腺、肺、骨、肝脏和皮肤病变。GPA 患者常为中老年男性， 呼吸道症状常早于下丘脑垂体受累。IgG4 相关疾病垂体炎患者常合并有泪腺、颌下腺和胰腺等其他脏器受累的临床表现等（表 10-1）。

1.实验室检查   腺垂体功能受累的患者血清学等实验室检查能发现相应垂体靶腺的激素水平的减低，如甲状腺功能、ACTH、皮质醇、性腺轴激素水平、GH/IGF1 等。其他实验室化验指标常无特殊提示。有报道发现 LYH 患者血清中抗垂体自身抗体、抗下丘脑自身抗体阳性，但灵敏度和特异度较低，不能作为临床诊断的主要指标；部分 AH 患者的脑脊液检查呈现轻度淋巴细胞增多反应。而继发的 AH 患者血清学可以发现相关的抗体水平阳性，如血沉、CRP、抗 Sm 抗体、抗 dsDNA 抗体、抗磷脂抗体、ANCA 和抗核抗体等。
2.影像学   增强核磁成像是临床诊断 AH 时常用的影像学检查，常显示弥漫、对称并显著增强的鞍内 / 鞍上占位，T1 加权相可见垂体后叶高信号消失；鞍底完好，没有塌陷或破坏；可见硬脑膜尾征，这些典型的核磁表现常见于 LYH 患者。而其他类型的垂体炎患者的影像表现较为多样，特别是肉芽肿性垂体炎、黄瘤病性垂体炎等影像表现多样，其鞍区占位并无特征性表现。系统性疾病继发垂体炎患者还可以借助其他影像学检查方法帮助临床诊断，如胸部 CT、骨核素扫描和 PET-CT 等。
3.病理诊断      虽然组织学病理检查有助于确诊自身免疫性垂体炎，但由于组织取材的困难和手术本身的风险，并非所有的患者均需要病理学证据。即使获得组织学证据为垂体炎的患者，也要警惕部分颅内生殖细胞肿瘤（GCT） 会导致垂体局部显著的淋巴细胞浸润和（或） 纤维组织增生，掩盖 GCT 细胞，误诊为 LYH。

LYH 是自身免疫垂体炎中最常见的类型。虽然 LYH 诊断的金标准是组织学病理检查， 但更多患者可通过临床表现、影像学、内分泌功能检查和糖皮质激素治疗反应等综合评价做出临床诊断。对于不能明确诊断的拟诊病例，可以考虑随访观察（表 10-2）。

自身免疫垂体炎的鉴别诊断主要是需要与垂体腺瘤、颅咽管瘤、Rathke’s 囊肿等占位性病变进行鉴别诊断。而考虑 AH 诊断后，要鉴别是原发性 AH 还是继发于系统性疾病或局部病变的垂体炎。垂体炎可继发于颅内生殖细胞肿瘤、LCH、结节病、GPA、SLE、结 核、梅毒、APS 等。AH 还可能继发于药物使用，如干扰素、CTLA-4 抑制剂、PD1/PD-L1 抑制剂等抗肿瘤药物。主要的鉴别点如下。
1.  性别和年龄  如果妊娠期或产后女性出现垂体增大、垂体功能减退，结合影像学的特征性表现，可首先考虑 LYH 的诊断。
2.  症状和体征  AH 特别是LYH 患者临床表现为急性发作的头痛、眼肌麻痹、视力下降和（或） 视野缺损、恶心、呕吐等；头痛较视力损害更容易出现在 LYH，而非垂体瘤。垂体瘤中除肢端肥大症和垂体瘤卒中外，头痛发生比率相对低。中枢性尿崩症（CDI） 在垂体瘤术前较为少见。
3.  垂体影像学  LYH 在自身免疫性垂体炎中有较为典型的影像学表现。LYH 与无功能性垂体瘤（NFPA） 的影像学鉴别要点，见表 10-3。而其他影像学如胸部、腹部 CT、PET-CT，骨核素扫描等有助于发现其他部位的病变，间接提示病因。
4.  实验室检查  主要是鉴别全身系统性自身免疫疾病导致的继发性垂体炎。
5.  病理  对于诊断不明的疑似自身免疫垂体炎患者，特别是病变进行性增大甚至对糖皮质激素治疗反应不佳时，可考虑通过垂体组织活检进一步明确诊断。
6.  在临床特点方面，自身免疫性垂体炎有时与无功能垂体腺瘤不易区分，需要重点鉴别。影像学主要鉴别点见表 10-3。

1.  特异性治疗方法 大多数 LYH 和 IgG4 相关垂体炎患者对糖皮质激素治疗反应良好，既可缩小垂体占位、缓解压迫症状，又可使部分患者垂体功能得以改善。通常建议药理剂量的泼尼松（0.5~1.0mg/kg） 起始，鞍区病变在影像学上缩小后（通常需要治疗 2~4周） 逐渐减量至停药，建议治疗周期超过 6 个月以减少复发。部分对糖皮质激素治疗反应不佳的患者，可考虑联合甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂的治疗。而其他类型的原发性自身免疫垂体炎患者，如肉芽肿性垂体炎（granulomatous hypophysitis，GHy）、黄瘤病性垂体炎（xanthomatous  hypophysitis，XaHy）、坏死性垂体炎，需要手术获得明确病理诊断的同时缓解压迫症状。
手术指征还包括临床表现为急性且进行性视神经受压或颅内压增高的患者。手术入路可为经蝶、经颅两种。按手术范围分为近全切、术中冰冻病理 + 部分减压术两种。术中冰冻结果为原发性 LYH，则选择部分切除（目的为减压），并给予患者术后药理剂量糖皮质激素联合治疗。
继发性 AH 患者根据原发病的种类不同选择针对性的治疗方案，免疫抑制剂、手术、放射治疗或者化疗等。而药物导致的 AH 常表现为腺垂体的淋巴细胞浸润为主的垂体炎，糖皮质激素治疗通常有效。
2.  综合治疗   AH 患者常合并不同程度的垂体前叶功能减低或（和） 中枢性尿崩症， 应针对性给予激素替代治疗，可以有效地缓解患者相关的临床表现，改善生活质量。


高血糖是 AIR 最常见的临床表现。但在没有干预的情况下患者可以自发缓解而维持血糖水平正常。AIR 是自身免疫性低血糖的主要原因之一，约 25％的患者在病程中会出现自发性低血糖。约 50％的患者存在黑棘皮征。此外，多囊卵巢、高雄激素血症在该类患者中也不少见。AIR 患者常伴发其他的自身免疫性疾病，其中以系统性红斑狼疮最为常见，约占 50％。此外，还有原发性胆汁性肝硬化、皮肌炎、硬皮病等。AIR 还可以是霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等的副肿瘤综合征表现。

1.  胰岛素水平  对于糖耐量正常的非肥胖个体，空腹胰岛素水平超过 150pmol/L 或口服葡萄糖耐量试验中峰值胰岛素水平超过 1 500pmol/L 提示该病。
2.  甘油三酯   AIR 患者甘油三酯水平正常或偏低。
3.  脂联素  AIR 患者脂联素水平升高。
4.  IRAs   IRAs 对诊断具有重要价值。如 IRAs 阳性可确诊 AIR，但临床上尚无法进行 IRA 检测，仅可在某些特定的实验室进行检测。
5.  抗核抗体谱 如怀疑合并系统性红斑狼疮、皮肌炎等，完善抗核抗体谱检查有助于诊断其他自身免疫性疾病。

目前尚无特异性临床特征可用于诊断该病。患有黑棘皮病和可疑自身免疫性疾病的患者，如空腹胰岛素浓度显著升高，需考虑 AIR。每日外源性胰岛素用量 >3U/kg 的非肥胖患者也需怀疑 AIR。如检测到 IRAs 可确诊。确诊为 AIR 的患者需评估是否存在其他自身免疫性疾病。反过来，如发现其他自身免疫性疾病也有助于确认 AIR 诊断。

AIR 需与一系列可导致严重胰岛素抵抗的疾病进行鉴别，包括 A 型胰岛素抵抗、矮妖精貌综合征、Rabson-Mendenhall 综合征、脂肪萎缩性糖尿病等。对于临床表现为低血糖症的患者，尚需与胰岛素瘤进行鉴别。
1.  A 型胰岛素抵抗  A 型胰岛素抵抗的临床定义为严重的遗传性胰岛素抵抗，但无生长缺陷或脂肪营养不良。其最常见的特点为：青春期前起病的胰岛素抵抗和黑棘皮征，女性中还存在卵巢分泌雄激素过多的表现。A 型胰岛素抵抗是由于胰岛素受体基因出现杂合突变或纯合突变，呈常染色体显性遗传或隐性遗传模式，导致胰岛素与受体结合障碍。但尚有临床上考虑 A 型胰岛素抵抗综合征而未发现胰岛素受体基因突变的患者，这些患者可能存在尚未明确的下游细胞内信号通路分子的突变。
2.  矮妖精貌综合征  这是一种以宫内生长受限、空腹低血糖和餐后高血糖为特征的综合征。该综合征与严重胰岛素抵抗相关，患儿在口服葡萄糖耐量试验中可出现明显的高胰岛素血症，与匹配的正常婴儿相比高出 100 倍。大多数患者在 1 岁内死亡。
3.  Rabson-Mendenhall 综合征 这是一种包括严重的胰岛素抵抗和黑棘皮征的临床综合征。胰岛素抵抗的程度介于矮妖精貌综合征和 A 型胰岛素抵抗之间。此外，患者还可能存在身材矮小、腹部隆起、牙列和指甲异常以及松果体增生的表现。该综合征可能与胰岛素受体合成减少导致胰岛素与受体结合减少有关。蛋白水解酶切割相关位点突变导致胰岛素受体前体水解切割异常，可能是胰岛素受体合成减少的原因。
4.  脂肪萎缩性糖尿病   多种形式的脂肪营养不良与胰岛素抵抗和糖尿病有关。其中家族性部分脂肪萎缩与 LMNA 基因突变相关，严重的全身性脂肪萎缩与 Seipin 和 AGPAT2基因突变有关。但这些突变导致胰岛素抵抗和糖尿病的机制尚不清楚。
5.  胰岛素瘤 胰岛素瘤是成人高胰岛素性低血糖症最常见的原因。典型患者表现为Whipple 三联征：低血糖的临床表现，同步测定血糖水平低，摄入葡萄糖后症状缓解。影像学上发现胰腺占位可进一步协助诊断，GLP-1 受体显像在诊断困难的患者中具有重要价值。

目前尚未建立 B 型胰岛素抵抗综合征的标准化治疗方案。AIR 的治疗主要针对两个方面：一是胰岛素抵抗及糖代谢异常；二是严重低血糖。治疗目标包括改善糖代谢异常以及解除自身免疫反应。
1.  胰岛素抵抗及糖代谢异常的治疗   治疗的目的是将血糖控制在接近正常水平。为将血糖控制在目标范围，通常需要使用大剂量胰岛素治疗，可高达 5 100U/d，甚至高达30 000U/d。此外，口服降糖药也可以考虑在该类患者中使用。目前已有使用磺脲类、二甲双胍、噻唑烷二酮类降糖药物的报道，但结论不一致。
2.  免疫调节治疗   免疫调节治疗主要针对AIR 导致的自身免疫状态。但因缺乏大型的随机双盲试验，免疫调节药物的选择依赖于其他自身免疫性疾病的经验。血浆分离、血浆置换、输注人免疫球蛋白在个案中均有报道，但结论不一致。吗替麦考酚酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤和各种糖皮质激素制剂作为单药或联合治疗也并没有得出一致有效的结论。糖皮质激素具有抑制已经产生的浆细胞的活性，从而减少自身抗体产生的作用。为了维持血糖正常，常需要使用大剂量的糖皮质激素（如泼尼松 20~150mg/d），但最佳治疗疗程尚不明确。患者的低血糖常在使用大剂量糖皮质激素 24 小时内缓解。环磷酰胺可以同时抑制 B 细胞和 T 细胞功能，从而减少自身抗体的产生。对于无法耐受环磷酰胺的患者，也可考虑选用环孢素。利妥昔单抗是一种单克隆抗体，专门针对 B 细胞表面表达的 CD20+ 分子，可以阻止新的 IRAs 产生。目前已有数十篇个案报道提示利妥昔单抗治疗 AIR 安全有效。美国 NIH 建议每个月一次的大剂量激素冲击联合环磷酰胺以及利妥昔单抗进行治疗。
一旦患者在无需外源性胰岛素的情况下血糖仍能维持正常，并且血清胰岛素水平正常，提示患者进入缓解期。这一阶段低血糖的风险很高，甚至致死。对于 AIR 导致的低血糖，首先要进行生活方式的调整，包括规律进餐，夜间加餐。此外，进入缓解期后应加用硫唑嘌呤作为免疫抑制维持治疗。但目前尚不明确免疫抑制维持治疗是否为预防复发的必要措施，对于应该维持治疗多久也尚无定论。
不给予任何干预的情况下，AIR 患者可能出现自发缓解，包括血糖基本接近正常、空腹胰岛素水平正常、IRAs 消失。在美国 NIH 的队列中，33％的患者出现了自发缓解。


主要症状包括精神行为异常、认知障碍、记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动，意识水平下降、自主神经功能障碍等。其他伴随症状包括睡眠障碍、CNS 局灶性损害、脑干、小脑症状以及周围神经和神经肌肉接头受累等。
临床可分为 3 种主要类型：①抗 NMDAR 脑炎，是 AE 的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎。②边缘性脑炎，以精神行为异常、颞叶癫痫和近记忆力障碍为主要症状，常见的边缘性脑炎有抗 LGI1 抗体、抗 GABABR 抗体与抗 AMPAR 抗体相关的脑炎。③其他类型 AE，包括莫旺综合征、抗 DPPX 抗体相关脑炎、抗 IgLON5 抗体相关脑病、自身免疫性小脑性共济失调等。

1.  儿童、青年多见，女性多于男性。
2.  急性起病，多在 2 周至数周内达高峰。病前可有发热和头痛等前驱症状。
3.  主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍 / 缄默、运动障碍 / 自主运动，意识水平下降 / 昏迷、自主神经功能障碍等。自主神经功能障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气低血压和中枢性发热等。
4.  CNS 局灶性损害的症状，例如复视、共济失调等。

1.  多见于中老年人，男性多于女性。
2.  多数呈急性或者亚急性起病。
3.  主要症状包括：癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。
4.  癫痫发作：以各种形式的颞叶癫痫常见。
5.  面 - 臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizure，FBDS） 是该病特征性发作性症状，表现为单侧手臂及面部乃至下肢的频繁、短暂的肌张力障碍样发作。发作时间通常短暂，一般 <3 秒，发作频繁时可达每日数十次，可同时伴有双侧肌张力障碍样发作、感觉异常先兆、意识改变等。
6.   部分患者可以合并语言障碍、睡眠障碍和抗利尿激素分泌不当综合征（顽固性低钠血症） 等。

1.  脑脊液检查 CSF 白细胞增多（>5×106/L）；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者 CSF 寡克隆区带阳性。
2.  神经影像学或者电生理检查  MRI 边缘系统 T2 或者 FLAIR 异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的 T2 或者 FLAIR 异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）；或者PET 边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或） 基底节的高代谢；或者 EEG 异常： 局灶性癫痫或者癫痫样放电（位于颞叶或者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。
3.  与 AE 相关的肿瘤评估  例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗 NMDAR 脑炎合并畸胎瘤等。

1.  脑脊液检查  腰穿脑脊液压力正常或者升高，超过 300mmH2O 者少见。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过 100×106/L，脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，可见浆细胞。脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液的寡克隆区带可呈阳性，脑脊液抗 NMDAR 抗体阳性。
2.  头 MRI  多数患者头 MRI 无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质点片状FLAIR 高信号；部分患者可见边缘系统 FLAIR 和 T2 高信号，病灶分布可超出边缘系统的范围。
3.  头 FDG-PET/CT  可见代谢异常，以双侧枕叶代谢明显减低为主要特点。
4.  脑电图 多呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常 d 刷是该病较特异性的脑电图改变，多见于重症患者。
5.  肿瘤学  卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见。中国女性抗 NMDAR 脑炎患者卵巢畸胎瘤的发生率为 14.3％ ~47.8％。卵巢超声和盆腔 CT 有助于发现卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者罕见。

诊断（图9-1）
诊断标准： 确诊的抗 NMDAR 脑炎需要符合以下 3 项（参考 2016 年 Lancet Neurol 标准）：
1. 6 项主要症状中的 1 项或者多项：①精神行为异常或认知障碍；②言语障碍；③癫痫发作；④运动障碍 / 不自主运动；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或中枢性低通气
2. 抗 NMDAR 抗体阳性建议以脑脊液 CBA 法抗体阳性为准。若仅有血清标本可供检测，除了 CBA 结果阳性，还需要采用 TBA 与培养神经元进行 IIF 予以最终确认。
3. 合理地排除其他疾病病因。

1.  脑脊液检查  多数腰穿压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。
2.  头 MRI  多数可见单侧或者双侧颞叶内侧（杏仁体与海马） 异常信号，部分可见杏仁体肥大，以 FLAIR 相敏感，部分患者可见基底节区异常信号。
3.  正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）  可见内侧颞叶与基底节区呈高代谢。
4.  脑电图  FBDS 发作期脑电图异常比例占 21％ ~30％，FBDS 发作间期可表现为轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常。

根据《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的建议，AE 诊断标准如下：
1.  诊断条件包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因 4 个方面。
（1）  临床表现：急性或者亚急性起病（<3 个月），具备以下一个或者多个神经与精神症状或者临床综合征。
1）  边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3 个症状中的一个或者多个。
2）  脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。
3）  基底节和（或） 间脑 / 下丘脑受累的临床表现。
4）  精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质性疾病。
（2） 辅助检查：具有以下一个或者多个辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。
1） 脑脊液异常：CSF 白细胞增多（>5×106/L）；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者 CSF 寡克隆区带阳性。
2） 神经影像学或者电生理异常：MRI 边缘系统 T2 或者 FLAIR 异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的 T2 或者 FLAIR 异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）；或者PET 边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或） 基底节的高代谢；或者 EEG 异常： 局灶性癫痫或者癫痫样放电（位于颞叶或者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。
3） 与 AE 相关的特定类型的肿瘤：例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗 NMDAR 脑炎合并畸胎瘤等。
（3）  确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence assay，IIF）。基于细胞底物的实验（cell based assay，CBA）具有较高的特异性和敏感性。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为 1 ：1与 1 ：10。
（4）  合理地排除其他病因
2.  诊断标准包括可能的 AE 与确诊的 AE。
（1）  可能的 AE：符合 A、B 与 D 3 个条件。
（2） 确诊的 AE：符合 A、B、C 与 D 4 个条件。

诊断标准可参考以上中国自身免疫性脑炎诊治专家共识的确诊标准。具体诊断要点包括：①急性或者亚急性起病，进行性加重。②临床表现符合边缘性脑炎，或者表现为FBDS。③脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症。④头 MRI：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常。⑤脑电图异常或者正常。⑥血清和（或） 脑脊液抗LGI1 抗体阳性。

1.  感染性疾病  病毒性脑炎、神经梅毒、细菌等所致的中枢神经系统感染、Creutzfeldt-Jakob 病等。
2. 代谢性与中毒性脑病  Wernicke 脑病、肝性脑病、肺性脑病、肾性脑病等，青霉素类或者喹诺酮类等抗生素、化疗药物或者免疫抑制剂等引起的中毒性脑病、放射性脑病等。
3. 肿瘤性疾病   颅内原发肿瘤，例如大脑胶质瘤病与原发 CNS 淋巴瘤等；颅内转移瘤。
4. 神经系统遗传性或者变性病  线粒体脑病或者线粒体脑肌病、甲基丙二酸血症、肾上腺脑白质营养不良、路易体痴呆、多系统萎缩、遗传性小脑变性等。

自身免疫性脑炎的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状的症状治疗、支持治疗、康复治疗等。
免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换。二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的自身免疫性脑炎患者和肿瘤阴性的抗 NMDAR 脑炎患者。抗 NMDAR 脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤，应尽快予以切除。AE 患者如果合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合抗肿瘤治疗。
AE 总体预后良好。80％左右的抗 NMDAR 脑炎患者功能恢复良好，病死率 2.9％ ~9.5％。抗 GABABR 抗体相关脑炎合并小细胞肺癌者预后较差。

免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换。二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉环磷酰胺等，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的患者和肿瘤阴性的抗NMDAR 脑炎患者。其他免疫治疗包括鞘内注射甲氨蝶呤与地塞米松等。抗 NMDAR 脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤，应尽快予以切除（图 9-2）。

抗LGI1 抗体相关脑炎
抗LGI1 抗体相关脑炎由抗LGI1 抗体介导，是自身免疫性边缘性脑炎的主要类型之一， 病变以海马区受累为主，也可累及基底节区。

免疫治疗方案见自身免疫性脑炎的治疗部分。建议参考《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》（参考文献 9）。

作者
北京协和医院神经内科  关鸿志

参考文献
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[5] Dalmau J，Gleichman AJ，Hughes EG，et al.Anti-NMDA-receptor encephalitis：case series and analysis of the effects of antibodies.The Lancet Neurology，2008，7 ：1091-1098.
[6] 许春伶，赵伟秦，李继梅，等 . 抗 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体脑炎一例 . 中华神经科杂志，2010，43 ： 781-783.
[7] Guan HZ，Ren HT，Yang XZ，et al.Limbic encephalitis associated with anti-gamma-aminobutyric acid B receptor antibodies：acase series from China.Chinese medical journal，2015，128 ：3023-3028.
[8] 任海涛，崔丽英，关鸿志，等 . 不明病因脑炎中抗 N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体脑炎的筛查诊断 . 中华神经科杂志，2014，47 ：119-122.
[9] 中华医学会神经病学分会 . 中国自身免疫性脑炎诊治专家共识 . 中华神经科杂志，2017，50 ：91-98.

更新时间
2019年11月


PKU 患儿在新生儿期多无临床症状，出生 3~4 个月后逐渐出现典型症状，1 岁时症状明显。出生数月后因黑色素合成不足，其毛发和虹膜色泽逐渐变浅，为黄色或棕黄色，皮肤白。由于尿液、汗液含有大量苯乳酸而有鼠尿臭味。随着年龄增长，逐渐表现出智能发育迟缓，以认知发育障碍为主、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性格等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等神经系统表现。婴儿期还常出现呕吐、湿疹等。

1.  血苯丙氨酸测定
(1)  荧光定量法：检测干血滤纸片中Phe 浓度，正常血Phe 浓度<120μmol/L(2mg/dl)，血 Phe 浓度 >120 μmol/L 提示高苯丙氨酸血症。
(2)  串联质谱法：检测干血滤纸片中 Phe 及酪氨酸(tyrosine，Tyr) 浓度，并可自动计算 Phe 与 Tyr 比值(Phe/Tyr)。血 Phe 浓度 >120 μmol/L 及 Phe/Tyr >2.0 提示为 HPA。
2.  尿蝶呤谱分析  是目前国内诊断四氢生物蝶呤(BH4) 缺乏症的重要方法。采用高效液相色谱分析法，测定新蝶呤(neopterin，N)、生物蝶呤(biopterin，B) 浓度，并计算生物蝶呤比例 B％［B/(B+N)×100％］。各种酶缺乏患儿呈现不同的尿蝶呤谱，见表 90-1。

3.  红细胞 DHPR 活性测定  是二氢吡啶受体(DHPR) 缺乏症的确诊方法。需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞 DHPR 活性。
4.  BH4 负荷试验  为 BH4 缺乏症的辅助诊断方法及 BH4 反应性 PKU/HPA 的判断方法，需在留取尿蝶呤标本后进行。试验前及试验过程中正常饮食。 具体方法及判断如下：
(1)24 小时 BH4 负荷试验：临床实践提示，BH4 负荷试验是 BH4 缺乏症较可行的辅助诊断方法。当新生儿基础血 Phe>360μmol/L，可在喂奶前 30 分钟直接口服 BH4片(20 mg/kg)(BH4 片溶于水中)，服 BH4 前，服后 2、4、6、8、24 小时分别采血测定Phe 浓度，服后 4~8 小时可留尿重复尿蝶呤谱分析。
大多数经典型 PKU 患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血 Phe 浓度无明显变化。PTPS 缺乏所致 BH4 缺乏者，血 Phe 浓度在服用 BH4 后 4~6 小时下降至正常。
DHPR 缺乏症患儿血 Phe 下降缓慢。
(2)2 天或更长时间的 BH4 负荷试验：对于尿蝶呤及 DHPR 活性正常患儿，此试验有助于鉴别 BH4 反应性 PKU/HPA。口服 BH4 片 20mg/kg 至最长 28 天，在服后第 1、7、14 和 28 天取血作 Phe 测定。
5.  基因诊断  是 HPA 病因的确诊方法，建议常规进行 PAH 基因突变检测。BH4 相关基因包括 PTS 基因、QDPR 基因、PCBD1 基因、GCH1 基因、SPR 基因和 DNAJC12 基因。
6.  头颅 MRI 检查   头颅影像学检查有助于评价患儿脑损伤的程度。MRI 对脑白质病变程度评估优于 CT。未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良和(或) 脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。
7.  脑电图检查   未经早期治疗的患者常伴有脑电图异常，对合并癫痫患者应进行脑电图检查。

1.  新生儿筛查 采集出生 72h(哺乳 6~8 次以上)的新生儿足跟血，制成专用干血滤纸片， 采用荧光法或串联质谱法(MS/MS) 测定血 Phe 浓度进行 HPA 筛查。筛查原标本血 Phe 浓度>120μmol/L，或同时伴有 Phe/Tyr>2.0 为阳性，需召回复查，复查仍阳性则需进行鉴别诊断。
2.  蛋白摄入不足   可导致假阴性，有上述情况时判断需谨慎，有必要进行复查。

确诊标准
1.  临床表现  头发黄，皮肤白，鼠尿味，精神运动发育落后。新生儿筛查诊断的患儿可无临床表现。
2.  血 Phe 浓度 >360μmol/L 及 Phe/Tyr>2.0。
3.  尿蝶呤谱正常，血 DHPR 活性正常。
4.  BH4 负荷试验，多数经典 PKU 患者 BH4 负荷试验血 Phe 浓度下降不明显，部分患者 BH4 负荷试验血 Phe 可减低 30% 以上，为 BH4 反应性的 PAH 缺乏症。
5.  检测到 PAH 基因变异。若 PAH 基因只检测到一个，但符合上面 1、2、3、4 项者可诊断。

1.  早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性 HPA，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致的血 Phe 浓度增高，进行鉴别诊断。
2.  排除其他原因所致的继发性血 Phe 增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等。
3.  所有诊断HPA 者，应及时检测尿蝶呤谱分析(在低Phe 饮食治疗前)、DHPR 活性测定， 或联合 BH4 负荷试验来进行鉴别诊断。还应进行基因检测，包括苯丙氨酸羟化酶及四氢生物蝶呤代谢途径中的多种合成酶的编码基因。以便最终确诊是 PKU 患者还是 BH4 缺乏症患者。

特异性治疗
1.  治疗指征 正常蛋白质摄入情况下，对于 12 岁及以下患者，血 Phe 浓度≥ 360μmol/L，以及 12 岁以上血 Phe 浓度≥ 600μmol/L 的患者均需给予低 Phe 饮食治疗。轻的 PKU 患者均应在完成鉴别诊断试验后立即治疗，越早治疗越好，提倡终生治疗；轻度 HPA 可暂不治疗，但需定期检测血 Phe 浓度，如血 Phe 浓度持续 2 次≥ 360μmol/L，应给予治疗。
2.  饮食治疗
低苯丙氨酸饮食治疗：仍是目前 PKU 的主要治疗方法。PKU 患者 PAH 酶活性不同，导致对 Phe 耐受量的个体差异，需个体化治疗。根据相应年龄段儿童每日蛋白质需要量、血 Phe 浓度、Phe 的耐受量、饮食嗜好等调整治疗方法。Phe、Tyr 和蛋白质的推荐摄入量见表 90-2。

(1)  PKU各 年 龄 阶 段 的 营 养 管 理 重 点 和 注 意 事 项
1)0~12 个月：经典型 PKU 患儿在尽快治疗，先全部确诊后需给予无 Phe 特殊医学用途配方粉以快速降低血 Phe 浓度，可暂停母乳或普通配方奶粉。治疗 3~5 天后随着血 Phe 浓度降至接近正常后重新添加母乳或普通配方奶粉。例如人工喂养的经典型 PKU 婴儿可按 6 ：1~4 ：1 比例配制特殊医学用途配方粉与普通奶粉，在调整奶粉喂养比例的过程中， 需要定期监测血 Phe 的浓度。
建议满 6 月龄开始添加低 Phe 辅食，如强化铁的低蛋白婴儿米粉及低 Phe 的蔬菜和水果。添加辅食的同时，继续保证特殊医学用途配方粉的摄入量。辅食过渡与调味品的喂养等原则与正常婴儿相同。
2)1~4 岁：1~4 岁的儿童对各种营养素需要量仍较高，食物种类和膳食结构接近成人，低蛋白米面等主食量增加，搭配低 Phe 的水果、蔬菜类，和极少量含优质天然蛋白质类食物。经典型 PKU 的膳食中 50%~85% 蛋白质来源于无 Phe 特殊医学用途食品， 15%~50% 来自天然食物。注意更换适宜年龄段类型的特殊医学用途配方食品
3)4~18 岁：推荐每日蛋白质的摄入量是同年龄段推荐摄入量的 120%~140%。由于天然蛋白食物的限制，可能出现维生素 B12、B6 和微量元素缺乏以及骨密度降低，注意监测并及时补充相应的营养素。学龄儿童应积极学习营养知识和自我饮食管理，逐渐认识高、中、低 Phe 含量的食物，同时避免高热量含糖饮料和过多脂肪的摄入。
4)  成人：成人 PKU 患者饮食结构参考正常成人，应终生坚持低 Phe 饮食治疗。
5)  PKU 女性的妊娠期饮食治疗：建议 PKU 的女性在妊娠前半年至整个妊娠期严格执行低 Phe 饮食，目前研究认为血 Phe 浓度应保持在 120~360μmol/L。孕期血 Phe 值控制不佳可导致胎儿脑发育不良，并增加先天畸形的危险。建议孕期 PKU 女性每日补充孕期复合维生素和 DHA 200~300mg，产后继续低 Phe 饮食，并鼓励母乳喂养。
3.  BH4 治疗  对 BH4 反应性 PKU 患儿，尤其是饮食治疗依从性差者，口服 BH4 5~20mg/(kg·d)，分 2 次，或联合低 Phe 饮食，可提高患儿对 Phe 的耐受量，适当增加天然蛋白质摄入，改善生活质量及营养状况。
综合治疗
心理指导：由于精神症状发生率升高，尤其是焦虑、抑郁，注意力缺陷，多动症状等，因此对于新诊断的 PKU 患儿家长需进行 PKU 基础知识的宣教(包括遗传方式、诊治及随访原则等)，提高治疗依从性，达到良好的疗效。入学后需要告知学校老师，配合饮食及教育指导，做好患儿的心理辅导工作。

HPA 随访及监测
1.  血 Phe 浓度 建议在喂奶 2~3 h(婴儿期) 或空腹(婴儿期后) 后采血测定 Phe 浓度。PKU 患儿特殊奶粉治疗开始后每 3 天测定血 Phe 浓度，根据血 Phe 浓度水平及时调整饮食，添加天然食物；代谢控制稳定后，Phe 测定时间可适当调整：<1 岁每周 1 次，1~12岁每 2 周 ~ 每月 1 次，12 岁以上每 1~3 个月测定 1 次。如有感染等应急情况下血 Phe 浓度升高，或血 Phe 波动，或每次添加、更换食谱后 3 天，需密切监测血 Phe 浓度。各年龄段血 Phe 浓度控制的理想范围：1 岁以下 120~240μmol/L，1~12 岁 120~360μmol/L，12 岁以上患儿控制在 120~600μmol/L 为宜。
2.  其他生化检查  监测前白蛋白、白蛋白、全血细胞计数、铁蛋白和 25 羟维生素D3。若临床评估发现特殊医学用途配方食品或膳食摄入量不足，或者出现临床指征时，在常规体检的基础上，增加监测Tyr、维生素B12、B6、叶酸、维生素 A、微量元素(锌、铜) 等。由于患者饮食中天然含钙的乳制品摄入量低，所以建议定期监测骨密度。
3.  预防 Phe 缺乏症 Phe 是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期检测血 Phe 浓度，易导致 Phe 缺乏症，表现严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡。因此，需严格监测血 Phe 浓度，Phe 浓度过低时应及时添加天然食物。
4.  营养、体格发育、智能发育评估   治疗后每 3~6 个月测量身高、体重及营养评价等，预防发育迟缓及营养不良。1 岁、2 岁、3 岁、6 岁时进行智能发育评估，学龄儿童参照学习成绩等。

遗传咨询与产前诊断或胚胎植入前诊断
苯丙酮尿症是常染色体隐性遗传方式。患者的父母携带一个致病变异，无临床症状。每个患者的同胞有 25% 的概率患病，50% 概率是无症状的携带者，25% 概率为正常个体。患者与正常人婚配其后代是携带一个致病性变异的携带者。
产前诊断：在先证者及其父母致病基因突变明确的前提下，签署知情同意书，通过对胎盘绒毛(孕 10~13 周)或羊水细胞(孕 16~22 周) 进行疾病相关基因突变分析，到具有产前诊断资质的机构进行胎儿诊断以及后续的遗传咨询。


主要表现为先天性发育异常，进行性骨髓衰竭和肿瘤发生率增高，也有患者无发育异常或骨髓衰竭表现。
1. 发育异常 患者可以表现为多种形体和智力发育异常。生长缺陷、异常皮肤色素沉着、上肢单侧或双侧骨骼畸形、体格矮小、小头畸形、眼部异常、泌尿生殖道畸形、内分泌异常、听力损失、外耳异常、先天性心脏缺陷、消化道异常、中枢神经系统发育异常及面部畸形、脊柱畸形、颈部畸形及发育迟缓和（或） 智力残疾等。这些表现多为非特异性，拇指及上肢畸形较为特异。
2. 进行性骨髓衰竭 血液系统的异常为范可尼贫血最严重的临床特征。可表现为单一或全血细胞减少。血细胞减少起病年龄差异较大，即使同胞发病年龄也不一。中位发病年龄约为 7.6 岁，罕见于婴儿和幼童，90％患者的血液学异常在 40 岁前发病。血小板减少或白细胞减少通常先于贫血出现，常伴随大红细胞，胎儿血红蛋白（HbF 1 ） 增加，全血细胞减少逐渐加重。
3. 肿瘤发生风险增高 包括血液系统恶性疾病及非血液系统恶性实体瘤。急性髓系白血病（AML） 发生危险增加约 500 倍，50 岁时 AML 累计发生率约 13％，多发生于15~35 岁。-7，del（7q） 与骨髓增生异常综合征（MDS）/AML 发生率增高相关。急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤也有报道。
实体肿瘤可以是 FA 的首发表现。头颈部鳞状细胞癌（HNSCCs） 是 FA 患者最常见的实体瘤，较普通人群发病率增加500~700 倍，而且发病年龄更早（20~40 岁），大多数发生于口腔（如舌癌），多处于进展期，对治疗反应差。皮肤、食管癌、肝肿瘤和泌尿生殖道肿瘤发生率也增加。少数患者可见到多种肿瘤并发，或者血液系统及非血液系统肿瘤并发。而且对化疗或放疗明显不耐受。

1. 常规血液及骨髓检查 可表现为单一血细胞减少或全血细胞减少。胎儿血红蛋白增高。进展到骨髓衰竭时骨髓增生明显低下，巨核细胞减少或缺如。染色体 G 显带技术和荧光原位杂交技术可以检测到克隆性细胞遗传学改变，如 +1q、+3q，-7 等。
2. 染色体断裂试验 是 FA 首选筛选试验。将范可尼贫血患者外周血淋巴细胞加入 DNA 交联剂（丝裂霉素 C，简称为 MMC；环氧丁烷，简称为 DEB） 进行培养，以出现大量染色体异常，尤其是染色体断裂和环状染色体形成为阳性结果。可计数染色体断裂和重组情况，积分总数高于同年龄、同性别的正常对照 10 倍为阳性。需要注意，接受过放疗或化疗的患者，染色体断裂试验会出现假阳性；而且该检测方法不能检测出携带者。
3. 基因测序分析 基因检测可用于 FA 的诊断及分型，而且可以发现新的突变基因及FA 基因携带者。第二代高通量测序技术结合微阵列技术而衍生的目标序列捕获测序技术， 可快速检测 FA 的分子遗传学突变。

诊 断
范可尼贫血的诊断基于病史、家族史及实验室检测结果。家族史中主要询问患者家庭成员有无近亲结婚史，是否有贫血史、形体及智力发育异常和肿瘤史。淋巴细胞染色体断裂试验提示染色体断裂增加，可考虑诊断 FA。如果淋巴细胞染色体断裂试验的结果正常或可疑，怀疑为杂合子，可以选择外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞检测。有下列之一基因改变，可确诊。
1. 具有已知可导致常染色体隐性遗传 FA 的致病基因之一的双等位致病突变。
2. RAD51 杂合致病突变，引起常染色体显性遗传 FA。
3. FANCB 半合子致病突变，引起 X 连锁遗传 FA。
如果是为了排除范可尼贫血，染色体断裂试验阴性患者，可以不再进行进一步的检测。对于染色体断裂试验为阴性，但临床症状高度怀疑范可尼贫血者，则需要进一步基因检测。
早期诊断可以从产前阶段开始。范可尼贫血的遗传方式包括常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传（RAD51- 相关FA），或 X 连锁遗传（FANCB- 相关 FA）。①染色体隐性遗传的 FA：患者的同胞有 25％可能遗传了双等位致病基因而发病，50％可能遗传一个致病等位基因而成为携带者，25％可能正常。杂合子携带者无症状。②常染色体显性遗传的FA：目前发现的 RAD51- 相关 FA 患者均为原发 RAD51 突变，其他家庭成员患病的可能性小。③ X 连锁遗传 FA：女性携带者每次妊娠遗传致病基因的可能性为 50％。遗传了致病基因的男性会发病，女性会成为无症状携带者。如果已知家族致病基因，常染色体隐性遗传和 X 连锁遗传 FA 的亲属可以做携带者检测和妊娠产前检测。

范可尼贫血需要与其他先天性骨髓衰竭综合征鉴别，包括 Diamond-Blackfan 贫血、先天性角化不良、Shwachman-Diamond 综合征、Pearson 综合征、严重性先天性中性粒细胞减少、先天性无巨核细胞血小板减少症等。这些疾病染色体断裂试验阴性，二代测序分子技术可以鉴别。

治 疗
1. 骨髓衰竭的治疗
(1) 雄激素：可以促进造血，延长端粒长度。
(2) 粒细胞集落刺激因子（G-CSF）：可提高部分患者中性粒细胞计数。需警惕 G-CSF刺激白血病克隆生长的风险。
(3) 造血干细胞移植（HSCT）：是唯一的根治性治疗。但患者发生实体瘤的高危风险仍然存在，甚至在 HSCT 后增加。移植预处理方案需要考虑到 FA 患者对化疗和放疗敏感、耐受性差以及放疗会增加移植后第二肿瘤发生率，尽量避免放疗。
(4) FA 患者发生 MDS 或 AML 的治疗仍然具有挑战性，包括化疗、造血干细胞移植和参加临床试验。FA 患者对化疗耐受性差，可能导致严重的或不可逆的骨髓抑制。
2. 肿瘤的治疗和监测 实体瘤的治疗仍有赖于早期发现，手术切除治疗。采用化疗和放疗治疗，因毒性增加，可能出现致死性并发症，目前还没有明确的剂量减量方法，建议定期筛查和监测。


1.  生长障碍及其他畸形 Laron 综合征患儿出生时体重大多在正常范围内（2 500~ 4 000g），但部分患儿的出生身长低于 48cm（42~47cm）。出生后逐渐显著地生长速度减慢，平均身高 -4~-10 SDS，未治疗的男性患者终身高在 116~142cm，女性患者终身高在108~136cm。同时 Laron 综合征患者手、足和内脏器官均小。部分患者伴有其他的先天性畸形，如髋关节脱位、主动脉瓣狭窄、隐睾、先天性白内障等。
2.  面容特点   Laron 综合征患者特征性的面容改变为前额突出、鞍鼻、小下颌，头部与身体比例较正常儿童大，但与同龄儿童相比头围绝对值仍偏小。患者头发稀疏，部分患者可出现“落日征”，地中海地区和中东地区的患者可表现出蓝巩膜。患者出牙延迟，乳牙脱落较晚并且易合并多发龋齿，由于下颌骨较短小，可有牙列不齐。
3.  骨骼肌肉系统   部分患者具有先天性髋关节脱位、股骨头缺血性坏死等表现。由于中面部骨骼发育不良和咽部解剖结构异常，患者说话音调高尖。85％患者肘关节活动受限。
4.  代谢紊乱   Laron 综合征患者常合并代谢异常，包括新生儿期和婴儿期的低血糖，而成年后出现逐渐加重的肥胖。但有关 Laron 综合征患者糖代谢的研究尚有争议。Laron 综合征的患者伴随肥胖还会出现高脂血症。
5.  性发育延迟   Laron 综合征患者生殖器较小，男性患者表现为小阴茎和小睾丸，女性患者超声检查发现卵巢体积较小。大多数患者表现为青春发育延迟，男性患者在 13~16 岁睾丸开始增大，16 岁左右出现腋毛，17~21 岁出现射精。女性患者青春发育较男性患者早，在 13~15 岁月经初潮。虽然性发育落后，但是男性和女性患者的性功能最终可发育成熟，具有生育能力。
6.  肿瘤发生率低   Laron 综合征患者的肿瘤发生的风险较一般人群显著降低。

1.  生长激素激发试验   如果患者的空腹生长激素水平超过 10ng/ml，通常不建议再进行生长激素兴奋试验。生长激素兴奋试验主要是与生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD） 进行鉴别。
2.  GH/IGF-1 轴 功 能 评 价 测 定 血 清 IGF-1 和 IGFBP-3 水 平。 血 清 IGF-1 和IGFBP-3 的测定受到很多因素的影响，例如营养状况、并发疾病和青春期等，因而所应用试剂盒的检测性能以及合适的标准化数据的建立对于临床中 IGF-1 和IGFBP-3 结果的判断至关重要，建议校正性别、年龄、青春期和营养状况。此外，结合 ALS 和 GHBP 检测的结果可以帮助我们判断 GH/IGF-1 轴上相关基因突变的位置（表 61-1）。

3.  IGF-1 生成试验   IGF-1 生成试验可以评估患者对生长激素治疗的反应性。试验中应用 rhGH 皮下注射 4~9 天，GHD 患者血清 IGF-1、IGFBP-3 和 ALS 水平会明显升高，而 Laron 综合征患者血清 IGF-1 和 IGFBP-3 水平不会升高。但该试验的方案尚未标准化，测得的 IGF-1 水平变化较大。此外，由于不同 Laron 综合征患者之间临床表现及血清学检查结果差异较大，轻度和严重 Laron 综合征患者应用 rhGH 治疗后，IGF-1 的增加量可以从 <20ng/ml~58ng/ml，IGFBP-3 的增加量为 95~1 762ng/ml 不等。
4.  基因检测   如果通过临床表现和血清学检查怀疑 Laron 综合征的诊断，应该进行GH/IGF-1 轴上候选基因测序，如 GHR、STAT5B、IGFALS、IGF1、IGF1R 等基因。需要谨慎地解读基因测序结果，即使候选基因测序未发现相关遗传学异常仍然不能除外 Laron 综合征的诊断，因为还存在一些尚未被发现的基因可能在 Laron 综合征的发生和发展中发挥重要作用。

如果患者存在严重生长障碍，骨龄落后、循环中生长激素水平正常或升高，同时伴有IGF-1 和 IGFBP-3 水平较低，则应怀疑存在 Laron 综合征，结合 IGF-1 生成试验的结果初步得到临床诊断。根据 1994 年 Blum 等人提出的改良的 Laron 综合征评分系统，评分≥ 5分则支持 Laron 综合征的诊断（表 61-2），最终确诊需要进行候选基因测序。

1.  体质性生长发育延迟 此类儿童生长速度与其骨龄相匹配，与实际年龄相比骨龄延迟。如果应用骨龄而非实际年龄来标绘身高，其身高在预测范围内，并且通常在人群的正常范围内，通常具有生长或青春期延迟的家族史。而且此类患者通常不伴有 Laron 综合征特征性的临床表现。
2.  全身其他系统性疾病导致的矮小症  多种全身性疾病与儿童身材矮小相关，如克罗恩病或幼年特发性关节炎等炎症性疾病，导致吸收障碍或营养不良的疾病以及心脏病、免疫缺陷等增加能量需求的疾病。通过详细的病史采集和体格检查可以发现全身性疾病的线索。如克罗恩病患者可表现为腹痛、腹泻、直肠出血等胃肠道症状，体格检查可以发现口腔溃疡、结节性红斑、肛周瘘管等。幼年特发性关节炎患者可有发热、皮疹、关节肿痛、淋巴结及肝脾肿大，体格检查可以发现皮疹和关节畸形。免疫缺陷患者可表现为反复的感染，淋巴细胞亚群的异常。
3.  内分泌代谢疾病
（1）  生长激素缺乏症（GHD）：GHD 可以分为原发性和继发性 GHD，原发性 GHD 包括垂体发育相关的基因突变或者垂体发育异常、空泡蝶鞍、视中隔发育异常等，继发性GHD 包括下丘脑、垂体肿瘤，如颅咽管瘤、生殖细胞瘤、错构瘤等造成 GH 分泌缺乏，或者放射性治疗导致的垂体前叶功能减退以及头颅外伤等原因使 GH 分泌减少。患者通常表现为出生后生长障碍、骨龄延迟以及血清中 GH、IGF-1 和 IGFBP-3 浓度降低，行 GH 激发试验后 GH 峰值通常低于 10ng/ml。
（2）  甲状腺功能减退症：甲状腺功能减退患者可表现为倦怠、嗜睡、怕冷、便秘、皮肤干燥、面部水肿等。此外，通常表现为身高生长速度下降和青春发育延迟。测定甲状腺功能通常可以明确诊断。
（3）  库欣综合征：各种原因导致的高皮质醇血症的患儿均可表现为体重增加伴有生长迟缓，体格检查可以发现具有特征性的库欣综合征体貌，如向心性肥胖、锁骨上脂肪垫、腹部紫纹、毳毛增多、痤疮等，同时血皮质醇昼夜节律消失，进行地塞米松抑制试验通常可明确库欣综合征的诊断。

Laron 综合征患者对 rhGH 治疗通常反应不佳。重组人胰岛素样生长因子-1（rhIGF-1） 是唯一有效的治疗药物。rhIGF-1 在 1986 年首次合成，1990 年皮下注射的 rhIGF-1 问世， 在随后的研究中表现出良好的治疗效果，一直应用至今。一项研究纳入了 76 例生长激素不敏感的患者，应用 rhIGF-1 进行了长达 12 年的治疗，治疗剂量为 60~120μg/kg，每日 2 次，在第 1 年治疗中生长速度从 2.8cm/ 年增加到 8.0cm/ 年，在随后的治疗中虽然生长速度较第 1 年下降，但仍高于基线水平。最常见的不良反应是低血糖，发生率为 49％，其次是注射部位脂肪增生（32％） 以及扁桃体 / 腺样体肥大（22％）。有学者认为单用 rhIGF-1会对垂体生成的 GH 产生负反馈作用，此外，IGF-1 可以增强 GH 的直接促进生长作用， 维持 IGFBP 和 ALS 的正常水平，同时，GH 的抗胰岛素作用可以被 IGF-1 的胰岛素样作用调节，改善胰岛素抵抗状态，因而联合应用 rhGH 和 rhIGF-1 可以有效提高治疗反应。但是这种联合治疗方案目前尚不成熟，其安全性和有效性尚需进一步评估。


HA 和 HB 的临床表现相似。主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可表现为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和(或) 假肿瘤形成，严重者可危及生命。外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。根据患者凝血因子活性水平，可将血友病分成轻型、中间型和重型(表 36-1)。

1. 筛选试验  包括进行血小板计数排除血小板异常导致的出血；凝血检查中仅活化部分凝血活酶时间(APTT) 延长，凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fbg) 均正常。
2. 纠正试验  血友病患者若无抑制物存在，其延长的APTT(即刻或37℃孵育2 小时) 可以被等量的正常人混合血浆所纠正。
3. 确诊试验  可用一期法、二期法及发色底物法等方法对 F Ⅷ和 F Ⅸ活性进行检测。
4. 抑制物检测  采用 APTT 纠正试验进行筛查；确诊抑制物后可以进一步测定抑制物滴度(能使正常血浆 F Ⅷ：C 减少 50％时，则定义为 F Ⅷ抑制物的含量为 1 个 Bethesda 单位，此时患者血浆稀释度的稀释倍数即为抑制物滴度，以 BU/ 毫升血浆)。
5. 基因诊断  根据基因诊断所用技术，大致可分为酶谱分析法、Southern 印迹法、聚合酶链反应(PCR) 法和 DNA 测序等方法。实际上，临床上多将这几种技术联合应用。目前对于 HA 的诊断通过联合上述多种方法，将基因诊断率由常规方法的 85％提高至近100％；而 F Ⅸ由于基因较小，通过直接测序以及拷贝数变异检测，一般可以发现致病的基因缺陷。此外，基因检测尚用于鉴别患者家系中具有生育可能的女性是否是致病基因的携带者。

临床上如存在婴幼儿期易出现瘀伤、“自发性”出血(无明显 / 已知原因的出血，特别是关节、肌肉和软组织)、手术或外伤后过量出血等病史，应考虑到血友病的可能。对疑诊患者需追问家族史，约有 2/3 的患者有出血家族史，同时行相关筛查，包括血小板计数正常，PT、TT 正常，Fbg 正常，APTT 不同程度延长；如若高度怀疑，需进行确诊试验，HA 患者 F Ⅷ活性减低或缺乏，血管性血友病因子抗原(VWF：Ag) 正常；HB 患者 F Ⅸ活性减低或缺乏。
作为 X 染色体连锁的隐性遗传病，通过基因检测确定致病基因，不仅可以判断患者产生抑制物的风险，指导治疗；还可以鉴别患者家系中的携带者，为产前诊断提供依据。产前诊断以羊膜穿刺术和绒毛膜取样等技术为主要手段，对羊水、羊水细胞及绒毛膜进行遗传学分析，以判断胎儿的染色体或基因等是否正常。不同怀孕阶段采用不同的取样方法， 一般孕早期取绒毛(孕 7~9 周)，孕中期经羊膜腔穿刺取羊水(孕 16~20 周)、经胎儿镜取胎儿标本(孕 18~20 周)、直接经腹壁取脐静脉血(孕 18 周) 等。

本病主要需要与以下疾病鉴别：
1. 血管性血友病(VWD)  常见临床症状为皮肤和黏膜出血，如鼻出血、成年女性患者月经过多等。根据不同的类型，VWD 患者的出血严重程度差异很大。VWD 患者的出血病史和临床症状无特异性，须依赖于实验室检查(VWF：Ag、瑞斯托霉素辅因子活性、 F Ⅷ：C 和 VWF 多聚体分析等) 来确诊。
2. 获得性血友病  抗Ⅷ抗体属自身免疫抗体，患者多成年发病，关节畸形少见。既往无出血史，无阳性家族史，男女均可发病，多发生于恶性肿瘤、自身免疫性疾病等患者及围生期女性，但半数患者无明显诱因。如果抑制物筛选试验阳性，应进一步检测抑制物滴度。
3. 遗传性凝血因子Ⅺ(F Ⅺ) 缺乏症  本病系常染色体隐性遗传性疾病。男女均可发病，自发性出血少见。实验室检查 APTT 延长、F Ⅺ：C 降低。
4. 其他凝血因子缺乏症  HB 患者应注意与遗传性和获得性维生素 K 依赖凝血因子缺乏症鉴别。除出血表现不同外，相应凝血因子检测可以明确诊断。

建议血友病患者应在血友病诊治中心接受多学科的综合治疗与随访。目前的治疗以替代治疗为主，包括按需治疗与预防治疗。一旦出血，应尽早、有效地处理血友病患者的出血，避免并发症的发生和发展。此外，血友病患者应避免肌内注射和外伤；禁服阿司匹林或其他非甾体类解热镇痛药物等干扰血小板聚集的药物；应尽量避免各种手术和有创操作。如必须手术时，应进行充分的因子替代治疗。
1. 替代治疗  由患者的病情、经济及药物供应等多种因素决定采用按需或预防治疗。
HA 的替代治疗首选人基因重组 F Ⅷ制剂或病毒灭活的血源性 F Ⅷ制剂，无条件者可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注 1IU/kg 的 F Ⅷ可使体内 F Ⅷ：C 提高 2IU/dl，F Ⅷ在体内的半衰期为 8~12 小时。HB 的替代治疗首选人基因重组 F Ⅸ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，无条件者可选用新鲜冰冻血浆等。每输注 1IU/kg 的 F Ⅸ可使体内 F Ⅸ：C提高 1IU/dl，F Ⅸ在体内的半衰期为 24 小时。表 36-2 列举了血友病诊断与治疗中国专家共识(2017 年版) 对于血友病患者的出血事件和围手术期的药物推荐剂量(获取凝血因子不受限时)。但不同的诊疗中心根据自身经验，实际使用剂量可能有所不同。对于预防治疗，考虑到我国实际情况，目前试行低剂量的预防策略，HA 患者可给予 F Ⅷ制剂 10IU/kg，2 次 / 周，HB 患者可给予 F Ⅸ制剂 20IU/kg，1 次 / 周；发达国家一般采用中高剂量预防，近年来逐渐发展为根据患者药物代谢动力学特点进行个体化的预防方案。
2. 并发症的治疗
(1)  抑制物的处理：应用因子浓缩物最严重的并发症为抑制物的产生，在重型 HA 中的发生率为 20％ ~30％，而在 HB 中发生率仅为 5％。抑制物发生的危险因素包括遗传和非遗传两大类。遗传因素主要是基因突变类型、种族和家族史等；非遗传因素包括外伤史、暴露日、输注剂量、药物品种及治疗策略等。一旦产生抑制物，将导致患者的病死率和治疗费用增加。在急性出血时，低滴度者可加大因子的使用剂量，而高滴度者则需要使用旁路制剂(如基因重组凝血因子 F Ⅶ或凝血酶原复合物)。同时需要考虑免疫耐受治疗清除抑制物，但目前最佳的免疫耐受治疗方案尚未确定。根据 F Ⅷ/ Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南(2018 年版)，HA 伴抑制物者，在我国目前的经济情况下，推荐 Van Creveld 方案：F Ⅷ25~50IU/kg，隔日 1 次，根据抑制物滴度下降和 F Ⅷ活性恢复情况逐渐减少 F Ⅷ用量，直至原来的预防治疗剂量为止；其他免疫耐受治疗，尚有 Bonn 方案及 Malmö 方案可供选择。HB 伴抑制物发生率低，目前尚无统一治疗方案，多采用类似 HA 的治疗方案， 文献报道的治疗剂量在 25~200IU/(kg·d)，且无特定因子产品的推荐；HB 伴抑制物患者治疗效果不及 HA，且可能引起过敏、肾病综合征等不良反应。
(2)  血友病性关节病的处理：反复关节出血导致关节功能受损或关节畸形。对于慢性关节炎滑膜炎伴反复关节出血者可采用放射性核素滑膜切除；关节畸形严重者也可考虑关节置换等矫形手术。对于血友病性关节病的诊治需要有血液科、骨科、物理康复科等多学科合作，保障患者围手术期的安全及术后关节功能恢复。
(3)  血友病假肿瘤的处理：血友病患者发生出血后因凝血因子替代治疗不充分，长期慢性出血可导致肌肉或骨骼内的囊性包裹性血肿。治疗目标应为彻底清除假肿瘤，尽可能重建正常解剖结构。围手术期及术后需要多学科综合治疗，预防并发症及假肿瘤复发。
(4)  血液传播性感染：目前常见血液传播性病毒为丙型病毒肝炎、乙型病毒感染、人类免疫缺陷病毒等。一旦感染，则患者发生肝硬化甚至肿瘤的风险增加，需要进行相应抗病毒治疗。
3. 物理治疗和康复训练  可促进肌肉、关节积血吸收，消炎消肿，维持正常肌肉力量，维持和改善关节活动范围。
4. 其他新药  艾美赛珠单抗(Emicizumab) 是特异性靶向 F Ⅸa 和 F Ⅹ的单克隆抗体药物，可以将激活天然凝血级联所需的F Ⅸa 和FⅩ聚集在一起，恢复HA患者的凝血反应，目前已获批用于具有 F Ⅷ抑制物的 HA 患者的预防治疗。其他如针对组织因子通路抑制剂 (TFPI) 的完全人源化单克隆抗体以及 RNAi 疗法等，目前也都处于不同的临床试验阶段。
5. 基因治疗  血友病的基因治疗近年来在动物实验和临床试验上都取得了突破性进展，但目前尚未广泛应用于临床。
由于有效和安全的凝血因子浓缩物的应用，血友病患者的预期寿命已由 19 世纪 30、40 年代的 7~8 岁明显提高到 20 世纪的 70 岁以上，若能获得充分的替代治疗，患者可像正常人一样生活和工作，而且随着基因治疗等新型治疗方法的出现，希望未来可以治愈血友病。


好发年龄 5~50 岁，中位发病年龄 39 岁。女性患病率明显高于男性，女：男比例为(9~11) ：1。多急性 / 亚急性起病，临床表现包括 6 组核心症候群：①视神经炎；②急性脊髓炎；③极后区综合征；④急性脑干综合征；⑤症状性睡眠发作或急性间脑临床综合征伴 NMOSD 典型的间脑 MRI 病灶；⑥症状性大脑综合征伴 NMOSD 典型的脑部病变。NMOSD 为高复发、高致残性疾病，90％以上的患者为复发性病程，多数患者遗留较为严重的神经功能残疾。

1. 实验室检查血清 AQP4-IgG 是一种特异性生物学标记物，具有诊断价值。推荐以细胞为基础的方法进行检测，血清标本优于脑脊液。我国患者血清 AQP4-IgG 诊断NMOSD 的敏感性和特异性分别为 84.4％和 97.3％。由于部分患者免疫抑制治疗后血清 AQP4-IgG 可由阳性转为阴性，建议在疾病发作期和免疫抑制治疗开始前进行检测，以避免假阴性结果出现。对于血清 AQP4-IgG 阴性但临床高度提示 NMOSD 的患者应进行再次检测。脑脊液指标无特殊提示，细胞数正常或轻度增高，脑脊液蛋白正常或轻中度增高， 寡克隆区带可阳性，但阳性率明显低于多发性硬化。
2. MRI 脊髓 MRI 的特征性表现为脊髓长节段病灶，连续长度一般≥ 3 个椎体节段，轴位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质。病灶主要位于颈髓和胸髓，急性期病灶处脊髓肿胀，严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化。颈髓病灶可向上延伸至延髓下部，恢复期病变处脊髓可萎缩。视神经 MRI 提示受累视神经肿胀增粗，T2 加权像呈“轨道样”高信号。增强扫描可见受累视神经有小条状强化表现。与脊髓病变的长节段相似，视神经病变也多为长节段。超过半数患者最初脑 MRI 检查正常，随病程进展，复查 MRI 可发现脑内脱髓鞘病灶，多位于皮质下区、下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围、大脑脚等部位，这些病灶不符合 MS 的影像诊断标准。
3. 视觉诱发电位 P100 潜伏期显著延长，有的波幅降低或引不出波形。
4. OCT检查 多出现较为明显的视网膜神经纤维层变薄。

诊断需以客观病史、核心临床症候和影像特征为依据，在充分结合实验室检查(血清 AQP4-IgG) 并排除其他疾病后方可确诊。推荐使用 2015 年国际 NMO 小组制定的NMOSD 诊断标准(表 81-1)，但以往 2006 年 Wingerchuk 等制定的 NMO 诊断标准同样适用(表 81-2)。

需要鉴别的疾病有：①其他中枢神经系统脱髓鞘病，多发性硬化(表 81-3)、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘病等；②血管性疾病，缺血性视神经病、脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等；③感染性疾病，结核、艾滋病、梅毒、布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等；④代谢中毒性疾病，中毒性视神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、Wernicke 脑病、缺血缺氧性脑病等；⑤遗传性疾病，Leber 视神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等；⑥肿瘤及副肿瘤相关疾病，脊髓胶质瘤、室管膜瘤、脊髓副肿瘤综合征等；⑦其他，颅底畸形、脊髓压迫症等。风湿免疫性疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、白塞病、结节病、系统性血管炎等可与 NMOSD 伴发，亦需仔细鉴别。

1. 特异性治疗包括急性期治疗和缓解期治疗。
(1) 急性期治疗：以减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标。主要治疗方法有糖皮质激素、血浆置换以及静脉滴注免疫球蛋白，对合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂如环磷酰胺治疗。
1)糖皮质类固醇激素：首选大剂量甲泼尼龙冲击并序贯口服激素治疗。推荐方法1g /d 开始，静脉滴注 3~4 小时，共 3~5 天，后改为口服泼尼松 60~80mg(通常根据体重按照 1mg/kg 计算)，每日 1 次，酌情逐渐减量，激素减量过程要慢，每周减 5mg，小剂量激素 7.5~15mg/d 长时间维持。
2)静脉滴注免疫球蛋白(IVIG)： 无血浆置换条件的患者， 可使用静脉滴注免疫球蛋白(IVIG) 治疗，用量为 0.4g/(kg·d)，静脉滴注，一般连续用 5 天为一个疗程。
3)血浆置换：对大剂量甲泼尼龙冲击疗法反应较差的患者，应用血浆置换疗法可能有一定效果。一般建议置换 3~5 次，每次用血浆 2~3L，多数置换 1~2 次后奏效。既往对激素治疗不敏感、有激素治疗禁忌或伴有严重脊髓侵袭的患者，血浆置换可作为首选治疗。
4)激素联合其他免疫抑制剂：在激素冲击治疗收效不佳时，尤其是合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂治疗。
(2)缓解期治疗：以减少复发、延缓残疾进展为主要目标。一线治疗包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤和利妥昔单抗等。二线治疗包括环磷酰胺、米托蒽醌和他克莫司等。此外，定期静脉滴注免疫球蛋白也可能有预防复发的作用。
具体用法见表 81-4。

2. 综合治疗 对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复锻炼。在对疾病的认识上，应对患者及家属宣教“与疾病共存”理念，重视患者及家庭成员的心理健康。此外，医务工作者还应在遗传、婚姻、妊娠和饮食等生活的各个方面提供合理建议，包括尽可能避免接种活疫苗、避免长时间过热的热水澡、避免强烈阳光下高温暴晒、不吸烟、适量运动和适当补充维生素D 等。
3. 并发症治疗 以缓解痛性痉挛、呃逆、慢性疼痛、膀胱直肠功能障碍、性功能障碍等为主要目标，根据情况选择适当药物，并配合行为干预。


RB 最常见的临床表现是白瞳症，俗称“猫眼”，即瞳孔可见黄白色反光。患眼可因肿瘤位于后极部，视力低下，而发生失用性斜视。临床上依据 RB 是否局限在眼内可分为眼内期、青光眼期、眼外期以及全身转移期四期。也可从发病部位分为单侧性、双侧性及三侧性 RB。早期表现为灰白色，圆形或椭圆形拱状肿物(图 103-1)，可向玻璃体隆起，或沿脉络膜扁平生长。肿瘤表面的视网膜血管可出现扩张、出血，甚至发生渗出性视网膜脱离。瘤组织也可穿破视网膜进入玻璃体，如雪球状漂浮，甚至沉积于前房形成假性前房积脓。双侧性 RB 患儿发病较早，通常一岁以内发病，若合并颅内肿瘤(如松果体母细胞瘤、异位性颅内视网膜母细胞瘤、PNET 等)，则称为“三侧性 RB”。单侧性 RB 患儿发病较迟，通常在两岁或三岁时发生，至少 15% 的单侧性 RB 患者有生殖细胞性 RB 基因突变。生殖细胞性 RB 基因突变的病人发生成骨肉瘤、软组织肉瘤、黑色素瘤、实质器官恶性肿瘤如乳腺癌和胃肠道癌的危险性高。偶尔 RB 可自行停止生长而失去其恶性特征，变成良性视网膜细胞瘤。

1.  B 超 B 超显示玻璃体内弱回声或中强回声光团，与眼底光带相连，多见强回声钙化斑。也可见眼底光带不均匀增厚，呈波浪或“V”形。少数患者可伴有视网膜脱离。彩色多普勒超声成像检查可见瘤体内与视网膜血管相延续的红蓝伴行的血流信号。
2.  CT CT 检查可发现眼内高密度肿块、肿块内钙化灶、视神经增粗、视神经孔扩大等。CT 检查对于眶骨受侵更敏感。当视网膜脱离时，CT 有助于鉴别 RB 或其他非肿瘤病变，如 Coats 病。
3.  MRI MRI 检查多于后极部见类圆形结节样病灶，T1WI 为等信号或稍低信号，T2WI 为中信号或稍低与稍高混杂，增强扫描为轻度或中度强化。DWI 显示病灶为显著高信号。头部和眼眶的 MRI 可以评估是否有视神经和眼外受累以及“三侧性 RB”，同时可排除异位性颅内 RB、排除颅内肿瘤(如松果体母细胞瘤和异位性颅内视网膜母细胞瘤)。
4.  病理 RB 的生长方式分为内生型、外生型和混合型。RB 肉眼观为单个或多个视网膜内白色小球。镜下可见肿瘤细胞体积小，核质比高，HE 染色呈蓝色。肿瘤细胞轮辐状排列，成为视网膜母细胞瘤菊花团。病理检查多为术中冰冻切片或术后肿块病检，通常不主张眼内穿刺检查，避免造成肿瘤细胞的播散转移。
5.  基因检测 RB 患者中遗传型占 45%，为常染色体显性遗传，外显率约为 90%。遗传型患者多为双眼发病，由生殖细胞突变引起，变异存在于每个体细胞中。对 RB1 基因进行一代测序，可以确定70%~75% 的RB 患者，此外还有8%~16% 的RB 患者为RB1 基因中、大片段插入或缺失导致，利用 qPCR、MLPA 及 FISH 等技术可以确定。如果通过以上检测均未发现致病基因变异时，可进行全外显子测序或全基因组测序。90% 的 RB 患者为散发， 无家族史，其中双眼患者为遗传型，大多数单眼患者为非遗传型。对临床诊断为 RB 的患者，建议进行 RB1 基因突变筛查，有条件的地方建议同时进行外周血和肿瘤中 RB1 基因突变检测，目前首选二代测序(外显子组或基因组测序)。

RB 的诊断依靠眼底表现和辅助检查。如果可以在眼底镜下观察到肿瘤组织的结构， 大多可以做出明确的诊断。B 超和 CT 检查是重要的诊断和鉴别诊断方法。
RB 的分期对个体化治疗及预后判断有重要意义。常用的分期标准包括：眼内期 RB 的国际分期(Intraocular International Retinoblastoma classify，IIRC)和RB 的TNMH 分期(表103-1)。

RB 最常见的临床表现为白瞳症，需与其他原因所致的白瞳症相鉴别。此外，当婴幼儿眼部表现为炎症渗出、出血时，易与其他相关眼病混淆。
1.  转移性眼内炎   患儿通常于高热后发病，病原体经血液循环进入眼内。患眼前房、玻璃体内大量渗出，前房积脓或积血，可表现为白瞳症。眼压一般低于正常。
2.  Coats 病   患者多为健康男性青少年，单眼眼底显示视网膜血管异常扩张，常见微血管瘤，视网膜下大量黄白色渗出，可呈白瞳症。检眼镜眼底检查无实性隆起。
3.  早产儿视网膜病变 患儿低体重，早产史和高浓度吸氧史。双眼不同程度的增生性病变，严重者可发生牵拉性视网膜脱离，增生病变收缩至晶状体后，可呈白瞳症表现。
4.  原始玻璃体持续增生症   单侧小眼球、白瞳症，B 超和 CT 显示无占位病变。
5.  增殖性玻璃体视网膜病变、Norrie 氏病或相关疾病   这类疾病有时表现与不典型RB相似，但睫状突牵引、小角膜合并全身异常(如小头) 等特征应考虑鉴别诊断。B 超、CT 检查以及其他疾病相关基因突变检测也有鉴别诊断价值。

目前 RB 的治疗目的不再仅为挽救生命，还应尽可能保留眼球保存视力，以提高患儿的生活质量。临床上依据 IIRC 和 TNM 分期，合理选用现有治疗方法，进行个体化治疗， 以期取得满意的疗效。
1.  眼内 RB(cT0~cT3N0M0)   主要根据 IIRC 采用局部治疗或化学治疗联合局部治疗方式。静脉化学治疗和动脉化学治疗是化学治疗的一线方法，激光治疗和冷冻治疗是局部治疗的一线方法。静脉化学治疗国际上普遍使用 VEC(长春新碱、依托泊苷、卡铂) 方案，约每 4 周治疗 1 次，连续 6 个疗程。静脉化学治疗的常见不良反应主要为恶心、呕吐、发热和血细胞减少，均可在短期内缓解，远期不良反应包括听力损伤、肾功能损伤、第二恶性肿瘤等，但发生率很低。动脉化学治疗主要用药为美法仑，常与卡铂、托普替康等药物联合使用，每月 1 个疗程，连续应用 2~4 个疗程。静脉和动脉化学治疗的目的在于缩小肿瘤体积(化学减容)，为局部治疗创造条件。激光治疗主要用于后极部病灶，冷冻适用于周边部病灶。
眼内 RB 的一般治疗原则：A 期和非黄斑、视盘附近的 B 期患者，行局部治疗(激光或冷冻治疗)；C 期、D 期患者行化学治疗联合局部治疗，再用局部治疗控制残留病灶；E 期无临床高危因素患者是保眼还是摘眼，临床仍然存在争议，在密切观察治疗反应的前提下，可以先采用化学治疗联合局部治疗保眼，一旦发现治疗效果不佳，尽快摘除眼球；E 期伴有临床高危因素患者，行眼球摘除术。
2.  眼外 RB(T4N1M1)  双眼 RB 患者的颅内三侧肿瘤，如果病灶局限，具备手术条件，可给予手术切除治疗，术后辅以全身化学治疗和外放射治疗。眶内浸润患者如果结膜水肿等局部反应明显，先给予 2 个疗程的静脉化学治疗控制局部反应，再行眶内容物摘除术，并在术后继续给予静脉化学治疗，必要时也可同时给予外放射治疗加以巩固。淋巴结转移患者应在控制原发病变的同时行淋巴结清扫手术，并辅以静脉化学治疗。视神经转移者若可在病理学观察控制下完全切除肿瘤，则应行眼球摘除术，并最大长度切除视神经，术后给予预防性化学治疗。颅内转移可采用鞘内注射化学治疗、外放射治疗。颅内转移和全身转移预后极差，是 RB 患者死亡的主要原因。
对于严重致盲致死性遗传型 RB，应开展 RB1 基因突变筛查。在明确 RB1 基因生殖细胞性突变的基础上，建议患者及其高风险亲属在孕前(人工受孕) 或孕早期(孕8~10 周) 到有资质的生殖中心咨询，及早进行胚胎或胎儿的基因突变检测，评估相关风险。


Retinal ciliopathy due to mutation in the retinitis pigmentosa-1 gene

大多 RP 患者青少年时期起病，首先是视杆细胞逐渐丧失，随后出现视锥细胞受累， 视网膜色素上皮细胞死亡。因此通常以夜盲为首发症状(但城市化后部分患者常以视力下降为首发症状)，而且夜盲出现得越早，患者的病情往往越严重。虽然周边视野缺损也发生较早，但患者通常意识不到，很少以此作为疾病早期的主诉。病情逐渐发展为中心视力下降，视野进一步缩窄，多数在 40 岁之前就成为法定盲人。患者的视功能损伤程度可与遗传方式相关，通常认为常染色体显性遗传的 RP 患者视力预后较好，大部分患者在 30 岁之前视力优于 0.6；X 连锁遗传的男性 RP 患者视力预后最差，几乎所有的患者在 50 岁以后视力均低于 0.1；常染色体隐性遗传的 RP 患者和散发的 RP 患者严重程度介于两者之间。
患者的眼底表现与疾病所处的阶段相关：疾病早期患者眼底在常规检查下可表现正常或接近正常，但部分患者在中周部眼底照相下可以观察到早期毯层样视网膜变性(这类细微改变在目前的扫描激光眼底照相或广域眼底照相下很难识别)。随着病情的进展，部分  患者会出现典型的眼底改变，表现为视网膜骨细胞样色素沉积合并中周部视网膜萎缩，视盘蜡黄，视网膜血管变细等；部分病人会出现毯层样视网膜变性或脱色素改变，见于中周部视网膜或广泛变性。其他常见的并发症还包括黄斑囊样变性、后囊下白内障、玻璃体尘样颗粒、视盘玻璃膜疣等并发症；少见的并发症有 Coat’s 样视网膜病变。

OCT 常表现为椭圆体带消失、RPE 层变薄，但中心凹下的椭圆体带通常能保留到疾病晚期；ERG 可表现为不同程度的视杆、视锥细胞反应下降，其中以视杆细胞反应下降为主，疾病晚期可表现为熄灭型。视野(VF) 可表现为不同程度的视野缺损，晚期通常为管状视野。自发荧光在 RPE 萎缩区表现为明显低荧光，在 RPE 病变尚有代偿功能时呈现高荧光。

诊断标准：有典型眼底改变者即可直接诊断；对于眼底改变不典型者，需要 ERG 检查确诊。参考诊断指标如下：
(1)  患者在出现视力下降之前首先表现夜间或暗处视力差。
(2)  视野：周边视野缺损。
(3)  ERG：国际标准 ERG5 项为暗视反应显著降低，较明视反应严重。晚期患者波形记录不到。
(4)  眼底：视网膜中周部变性为主：①骨细胞样色素或椒盐样色素或灰白色素或不规则色素团块；②毯层样视网膜变性。

1.  锥杆细胞营养不良  此病主要损害视锥细胞，也伴有不同程度的视杆细胞损害。病变主要累及黄斑区，晚期也可发生周边部的视网膜变性。视锥细胞损害发生较早，因此主要症状为视力减退和色觉异常。ERG 的表现为明视反应损害比暗视反应严重，疾病晚期明、暗视反应均严重降低，此时其表现与视网膜色素变性很难区别。
2.  Leber 先天黑矇(Leber congenital amaurosis，LCA)发病早、视功能损害严重， 大多数患者属于盲童。通常家长在孩子出生后 1 岁内就能观察到视力异常。同时患儿还伴有眼球震颤、瞳孔反射迟钝或近乎消失、畏光，ERG 呈熄灭型。RP 患者发病通常比 LCA晚，视功能损害不如 LCA 严重。
3. 早发视网膜变性  部分儿童患者的表型介于 LCA 和 RP 之间，少数 LCA 患者在成年后的视力可能比早发视网膜变性患者还好。从基因突变的角度，部分基因可以导致LCA、早发视网膜变性或 RP，细致地划分是为了便于研究，临床上部分早发视网膜变性也可以归类为 RP。
4.  无脉络膜症(choroideremia，CHM)  需要与 X 连锁 RP 相鉴别。CHM 也为 X连锁隐性遗传，早期眼底赤道部可出现点片状的脉络膜萎缩以及对应区域的色素脱失；病变逐渐从周边向后极部发展，脉络膜毛细血管层和 RPE 层萎缩范围扩大，可见暴露的脉络膜大血管；晚期 RPE 层完全被破坏，脉络膜血管萎缩并消失，露出巩膜白色反光。ERG 早期可完全正常；大多数 20~30 岁患者明视反应中度至重度下降，暗视反应严重下降或记录不到；最终呈熄灭型。部分患者难于与 RP 鉴别，CHM 基因突变检测有鉴别诊断价值。

近年来，随着对 RP 发病机制认识的不断深入，不同类型的治疗方式在积极研究中， 包括神经保护、基因治疗、干细胞治疗以及人工视网膜等。基因治疗的进展是近年来成果最为显著的。临床上已开展多种 RP 相关基因的临床治疗研究：针对 MERTK 相关的RP 的基因治疗已完成Ⅰ期临床试验，初步结果显示良好的安全性，注射眼较对侧眼治疗后视力有所提高。针对其他基因的实验性治疗也进入了动物实验阶段：例如，Beltran等已在两个犬模型中进行有关 RPGR/RP3 的基因治疗，用 rAAV5 载体携带人类 RP3基因注入犬的视网膜下腔，与对照眼相比，视杆细胞和视锥细胞感光功能都处在较高的水平，能保护外丛状层的厚度。对于 ADRP，一个双基因治疗策略(siRNA 抑制 RDS的基因治疗和携带有 siRNA 的 AAV 载体进行的基因替代治疗) 通过向视网膜下腔注射治疗视网膜色素变性模型 rds 小鼠，抑制了小鼠视网膜中 RDS 基因的表达，减缓了光感受器细胞的退化。然而，基因治疗、干细胞治疗以及人工视网膜等作为临床有效的治疗措施，大多尚需继续探索改进。


谷固醇血症的临床表现差异很大，有些患者终生无症状，而部分患者则在未成年阶段就死于继发于心血管意外。常见的临床症状包括：
1.  皮肤黄瘤   好发于伸肌肌腱附着点附近，例如跟腱、肘关节、膝关节等，皮肤损伤与黄瘤出现关系密切。皮肤黄瘤少见于儿童患者。
2.  动脉粥样硬化   患者出现动脉粥样硬化、冠心病的风险显著高于正常人。早发性冠心病可以作为本病的特点之一。
3.  血液系统改变   血液中植物固醇含量明显增加，导致细胞膜中固醇成分中植物固醇比例增高，红细胞、血小板等细胞膜功能异常，出现贫血和血小板减少，患者可出现乏力、面色苍白、皮肤出血等表现。
4. 其他   除上述症状，部分患者会出现关节痛、关节炎、脾大、转氨酶升高等。

1.  血液检查 多数患者存在明显的血液系统异常，也是大部分患者就医的原因，包括溶血性贫血、血小板减少。大部分患者的胆固醇水平升高，但亦有患者的血脂水平正常。植物固醇含量明显升高是本病的特征性表现，包括谷固醇、豆固醇、菜油固醇、双氢胆固醇等。目前还没有实验室能常规检测植物固醇含量，部分科研单位可采用高效液相层析或气相层析 - 质谱的方法进行测定。
2.  血细胞形态   血细胞形态检查可发现口型红细胞增多、巨大血小板和血小板减少三联征，这是本病的特征性表现。骨髓涂片同样可见到口型红细胞及巨大血小板，而巨核细胞的形态和数目基本正常。
3.  病理诊断  部分患者因皮肤黄瘤，有时会进行皮肤结节活检。皮下结节镜下表现为大量的组织细胞吞噬脂质成分，形成泡沫细胞。但病理改变并非谷固醇血症诊断所必须。

谷固醇血症的诊断依赖于临床表现、高血清植物固醇水平以及 ABCG5 和 ABCG8 基因突变。临床表现：患者有长期无法解释的血小板减少与溶血性贫血，并且在外周血涂片检查中可发现巨大血小板与口形红细胞，就应考虑到植物固醇血症的可能。患者还常伴有脾肿大和皮肤黄瘤。父母多为近亲婚配。
血浆植物固醇水平明显升高为本病的关键实验室诊断指标。
鉴于多数单位无法测定植物固醇，且少数患者植物固醇水平升高不明显，因此通过检测 ABCG5 和 ABCG8 基因可以确定诊断。

谷固醇血症主要是与其他存在血小板减少和(或) 溶血性贫血的疾病相鉴别，比如EVANS 综合征、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、免疫性血小板减少性紫癜(ITP) 和骨髓增生异常综合征(MDS) 等。结合本病的临床特点、遗传方式以及特殊的血细胞形态， 诊断并不困难，关键是要想到谷固醇血症的可能性。

本病的治疗目标是通过降低血浆中植物固醇含量，从而降低植物固醇增高引起的皮肤黄瘤、冠心病、贫血和血小板减少等靶器官损伤。
治疗的原则是严格的饮食控制，减少日常饮食中植物固醇和胆固醇的摄入。但是因为各种饮食中都不同程度地含有胆固醇或植物固醇，仅仅通过饮食控制，可以使植物固醇的含量下降 30％ ~40％。通常意义上来讲，对于心血管病患者的健康饮食，如橄榄油、蔬菜、小麦和坚果等，都富含植物固醇，应避免食用。海鱼和海带等海产品、巧克力以及谷物也都含有较高的植物固醇，应减少食用。患者可以使用精加工的大米来代替谷物摄入。
药物可以减少肠道对固醇类物质的吸收。固醇吸收抑制剂 - 依折麦布(ezetimibe)以及胆汁酸螯合剂 - 考来烯胺(cholestyramine) 是目前应用最广泛的两种药物。依折麦布可以结合肠道内的固醇转运蛋白 NPC1L1，有效地降低植物固醇的水平，从而成为目前的首选治疗药物。依折麦布每日 10mg 口服，具有良好的耐受性和安全性，可有效降低植物固醇的浓度(50％左右)，临床症状也随之减轻。目前对于未满 10 岁的儿童患者还缺少治疗经验，但也有在 2 岁小童中应用依折麦布的报道。胆汁酸螯合剂可以通过与胆汁酸螯合，阻断了胆汁酸在肠道的重吸收，从而阻断了胆汁酸的肝肠循环，可以有效地降低植物固醇的水平。但是考来烯胺的胃肠道副作用较大，限制了其使用。对于依折麦布治疗不满意的患者，可以联合使用考来烯胺。他汀类药物对降低植物固醇水平无效。


LPI 婴儿的典型表现是在断奶后出现反复呕吐和腹泻，拒食富含蛋白质的食物。患者可出现皮肤苍白、肌张力减低、肝脾大、头发稀疏、骨质疏松伴病理性骨折。进食富含蛋白质的膳食后患者可出现嗜睡、共济失调、癫痫发作和高氨血症昏迷等。随着病程的发展，可出现多系统受累表现。肺部受累可表现为进行性肺间质病变，肺泡蛋白沉积症；肾脏最常见的特征性改变是近端肾小管功能障碍和肾钙质沉积，也可出现肾小球病变，肾脏淀粉样变，甚至出现肾功能衰竭；血液系统受累表现为正色素或低色素性贫血，白细胞减少，血小板减少等；消化系统受累的表现为高胆固醇血症，高甘油三酯血症，反复发作的胰腺炎，甚至肝脏淀粉样变。癫痫多发生于成年患者，可能与反复发生高氨血症导致大脑皮质受损有关。

1. 实验室检查
(1)血氨基酸分析：血浆中阳离子氨基酸(赖氨酸，精氨酸和鸟氨酸) 浓度大多低于正常年龄对应的范围。血丝氨酸、甘氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、丙氨酸和谷氨酰胺浓度也可增加。营养不良时，LPI 患者的血尿氨基酸改变可不典型；在疾病急性发作时容易检测到血尿氨基酸的典型改变，但病情相对稳定时检测结果可不明显。此时，正常摄入包括 L- 瓜氨酸［150~200mg/(kg·d)，分 4 次口服］在内的蛋白质 1 天可有效检出血尿氨基酸的变化以协助诊断，对患儿也是安全的。
(2)血氨：多增高，尤其餐后明显，但也可能正常。高氨血症时，血赖氨酸往往反而增高。病情相对稳定期可监测每餐前及餐后 1 小时血氨，尤其是晚餐后 1 小时的血氨，往往可发现血氨增高。
(3)尿氨基酸：尿中阳离子氨基酸(赖氨酸，精氨酸和鸟氨酸) 的排泄增多，尤其是赖氨酸。尿乳清酸多增加，也可能正常。
(4)免疫相关指标：包括免疫球蛋白的血浆浓度等。当有临床指向时，检测相关免疫指标。如考虑巨噬细胞综合征时，可有正细胞正色素性贫血，血小板减少，转氨酶可轻度增高，乳酸脱氢酶、铁蛋白和甘油三酯可明显增高，纤维蛋白原减低；骨髓涂片可以发现特异性吞噬红细胞现象。伴发系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病可出现 ANA、dsDNA 阳性等。
(5)肾脏检查：尿常规及沉渣检查可发现蛋白尿、血尿。尿 β2 微球蛋白可作为 LPI 肾脏受累的早期标志物。可有肾小管酸中毒、磷酸尿等，甚至出现范科尼综合征。可出现轻到中度的肾功能不全。肾脏组织学可表现为免疫介导的肾小球肾炎，或慢性肾小管间质损害合并肾小球硬化。
2. 影像学检查  腹部超声可发现是否有肝脾肿大。肾脏超声检查可发现肾钙质沉着症。长骨 X 线片可提示骨质疏松，甚至病理性骨折；骨龄延迟。儿童肺泡蛋白沉积症时胸片常显示毛玻璃密度影和肺间质纹理增加。肺部高分辨 CT 可用于评估是否存在肺间质改变或肺泡蛋白沉积症。
3. 基因分析  SLC7A7 基因检测，检测方法包括 Sanger 测序、肾脏疾病基因二代测序和全外显子分析等。

此病临床表现不具有特征性。任何患者如有厌食、呕吐、腹泻、肝脾肿大、生长迟缓、蛋白尿或肾功能不全等表现时，鉴别诊断要考虑赖氨酸尿蛋白不耐受症的可能性。进一步检查包括血和尿氨基酸分析，血氨测定和肾小管功能等，SLC7A7 分析检出 2 个等位基因致病性变异可确诊。

LPI 的鉴别诊断主要与其他可引起高氨血症的疾病相鉴别。可导致高氨血症的主要遗传病包括以下几种：
1. 尿素循环障碍性疾病  参与尿素循环的 6 种酶为 N- 乙酰谷氨酸合成酶、氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ(CPS)、鸟氨酸氨甲酰转移酶(OTC)、精氨酸琥珀酸合成酶(ASS)、精氨基琥珀酸裂解酶(ASL)、精氨酸酶。任何一种酶完全性缺乏或部分缺陷，均可造成尿素循环障碍，导致血氨增高。其中以鸟氨酸氨基甲酰转移酶与氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ的缺乏最常见，临床症状也最重。与赖氨酸尿蛋白不耐受症不同之处主要是尿素循环障碍性疾病患者没有肝脾肿大，蛋白尿和肾功能不全的表现和实验室检查，基因分析可以鉴别。
2. 有机酸血症   有机酸血症是一组以尿液中有机酸排泄增加为特征的疾病。患者通常存在阴离子间隙增加的代谢性酸中毒和(或) 酮症性低血糖。甲基丙二酸血症(MMA) 是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病，主要是由于甲基丙二酰辅酶 A 变位酶(MCM) 或其辅酶钴胺素(维生素 B12) 代谢缺陷所致，其中 MCM 编码基因为 MUT。诊断依靠串联质谱检测血中的酰基肉碱和气相色谱 - 质谱检测尿甲基丙二酸，基因突变分析是 MMA 分型最可靠的依据。
3. 脂肪酸氧化缺陷   也可引起高氨血症。但受累儿童通常存在非酮症性低血糖，通常在婴儿期后期发病。如长链 -3- 羟酰基辅酶 A 脱氢酶(LCHAD) 缺乏症患儿常在出生后数天或几个月表现为急性代谢危象，存在低酮性低血糖、肝功能衰竭等，LCHAD 由HADHA基因突变所致。
4. 丙酮酸代谢障碍  表现为乳酸血症，通常伴有血氨升高。如由PC基因突变引起的丙酮酸羟化酶缺乏症、基因分析可助鉴别。
5. 高鸟氨酸血症、高氨血症、高瓜氨酸血症(HHH 综合征)   为鸟氨酸转运受损导致尿素循环功能障碍，血浆鸟氨酸、氨和瓜氨酸浓度升高。是由于线粒体膜上鸟氨酸转运体 SLC25A15 基因突变导致。
6. 维生素 P 缺乏或Ⅱ型瓜氨酸血症   是由线粒体与细胞溶质间的天冬氨酸缺陷性转运引起，SLC25A13 基因突变导致。限制糖类的高蛋白饮食对患者有益。血清瓜氨酸水平可能轻度升高，苏氨酸水平的升高与丝氨酸的变化不成比例。
7. 高胰岛素血症 - 高氨血症     可表现为持续性高氨血症和阵发性低血糖。谷氨酸脱氢酶显性突变(GLUD1) 会导致 GTP 对该酶的变构抑制减弱，这会导致亮氨酸对 GLUD1的变构激活不平衡，随后增加胰岛素分泌。

LPI 患者的治疗目标：一是减少高氨血症所致风险，提供相对足够蛋白和必需氨基酸维持自然生长；二是相关并发症的治疗。
1. 高氨血症的治疗  主要措施有低蛋白饮食和瓜氨酸替代治疗；血氨浓度控制在正常范围内后可适当增加蛋白摄入，促进生长。口服补充 L- 瓜氨酸补充尿素循环中间体可预防餐后高氨血症，并增加蛋白耐受。瓜氨酸易于吸收并可部分转化为精氨酸和鸟氨酸。但大量的瓜氨酸可增加精氨酸的细胞内合成，并且可以进一步刺激肾脏、肺泡巨噬细胞和肺上皮细胞中的免疫级联反应。所以，采用较低剂量的 L- 瓜氨酸［<100mg/(kg·d)］治疗可能更合理。并应定期监测血氨和谷氨酰胺水平以及尿乳清酸等。
2. 并发症治疗  LPI 并发间质性肺炎、噬血细胞综合征和 SLE 时需要糖皮质激素或糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。LPI 患者一般都有骨密度减低，进一步可发展为骨质疏松， 甚至多发骨折，因此应早期应用活性维生素 D 和补钙，必要时予阿仑磷酸盐口服。因有病人在肺移植后出现肺泡蛋白沉积症复发，因此强烈建议避免肺移植。
3. 遗传咨询  赖氨酸尿蛋白不耐受症是常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为 25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。


Progressive familial intrahepatic cholestasis

黄疸和皮肤瘙痒是 PFIC 典型临床表现。其他有身材矮小、青春期发育落后等发育迟缓表现，胆囊结石，脂肪吸收障碍所致的脂肪泻，肝脾肿大以及脂溶性维生素缺乏所致佝偻病、骨龄延迟、干眼症、凝血障碍和神经肌肉病变等症状。患儿亦可以出现视觉及听力异常，出现烦躁、嗜睡及注意力不集中等改变。晚期可出现门静脉高压症和肝脏肿瘤等。三型 PFIC 临床表现各有其特点，水样腹泻是 PFIC-1 型常见肝外表现，此外有胰腺炎和听力减退等表现。PFIC-2 型初始表现更为严重，进展更快，发病 1 年内可迅速发生肝衰竭，甚至肝癌。PFIC-3 型呈慢性和进行性，常在儿童晚期和青少年发生肝硬化，极少出现新生儿胆汁淤积。

1.  实验室检查   PFIC 三型表现为血结合胆红素、碱性磷酸酶及胆酸等不同程度增高， 血胆固醇多正常，PFIC-3 型有血 GGT 增高。而 PFIC-1 型和 PFIC-2 型实验室检查血清谷氨酰转肽酶活性和胆固醇值基本正常，胆汁酸明显升高。PFIC-3 型患者血胆固醇正常。血 GGT 持续升高有助于鉴别PFIC-3 型与PFIC-1 型、PFIC-2 型。PFIC-2 型患者可发生血转氨酶和血清中甲胎蛋白(AFP) 比例较 PFIC-1 高。
2.  影像学检查  磁共振胰胆管造影(maquetic resonance cholangiopan creatography，MRCP) 或腹部超声等观察肝内外胆管，PFIC 一般无肝内外胆管改变。
3.  病理学检查   PFIC 病理学改变如下：PFIC-1 型肝组织最特征表现为电镜下促颗粒状胆汁，称为“Byler bile”。部分肝细胞可按管状模式排列，形成腺泡样假玫瑰花结。其他非特异性表现：肝细胞空泡变形、轻微炎性细胞浸润、毛细胆管内胆汁淤积、汇管区轻微小管增生和纤维化等。肝巨细胞形成不明显。PFIC-2 型肝组织病理特征性的表现在于明显的肝巨细胞的形成，电镜下胆汁呈细丝状、细颗粒状或无定形状，微绒毛缺失。BSEP 免疫组化染色可显示该蛋白表达的缺乏或明显下降。PFIC-3 型肝组织的病理改变类似于肝外胆道闭锁者肝脏，有胆管增生和纤维化两个突出表现。增生的胆管被认为是真正的胆管，而不是 PFIC-1 者肝细胞的胆管上皮细胞化生；纤维化轻重程度不一，可以仅仅是汇管区的纤维化，也可以是整个肝组织的广泛纤维化，疾病晚期则表现为胆汁性肝硬化。胆汁淤积程度不一，肝细胞、毛细胆管、各级胆管均可受累。MDR3 蛋白免疫组化染色可以显示该蛋白在肝脏组织的表达情况。
4.  基因检测  应用 DNA 测序检测 ATP8B1、ABCB11、ABCB4 基因外显子，必要时可采用 RT-PCR 和测序检测非编码序列和内含子的突变以及剪接错误，或者进行全基因组测序。

PFIC 的诊断依靠临床表现、血生化、胆汁成分分析、肝组织病理学检查以及基因检测等综合判断，并需要排除其他原因所致的胆汁淤积性肝病。

1.  良性复发性肝内胆汁淤积(benign recurrent intrahepatic cholectasis，BRIC)  与PFIC 相似，病因与 ATP8B1 和 ABCB11 基因突变有关，不同之处在于，BRIC 突变发生在相对非保守区段，仅可导致 FIC1 蛋白功能部分失活，故 BRIC 多发生在成人期，临床表现为间断性胆汁淤积发作，预后良好。
2.  妊娠肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)   病因与ATP8B1 和 ABCB11 基因杂合子突变有关。发病年龄在妊娠后半期，分娩后可完全缓解， 口服避孕药后可发生。
3.  Alagille 综合征   致病基因 JAG1 位于染色体 20p12。临床表现为黄疸、生长迟滞和心血管症状等。可出现面部畸形，包括宽鼻梁、三角形脸和眼深凹，眼部后胚胎环。慢性胆汁淤积可伴有血清胆红素、谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高。
4.  其他   ABCB11 突变也可发生在以下疾病：良性复发性肝内胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积、新生儿一过性胆汁淤积等。MDR3  突变也可发生在以下疾病： 妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积、新生儿一过性胆汁淤积、胆结石、胆汁性肝硬化等。

PFIC 治疗包括对症治疗、药物治疗、外科手术治疗和肝移植。目的是缓解症状，改善营养状态，纠正维生素缺乏以及腹水、食管静脉曲张破裂出血等并发症。
1.  对症治疗   膳食提供中链三酰甘油，改善患儿营养状态。服用脂溶性维生素和水溶性维生素。保证充足的阳光照射和钙摄入。
2.  药物治疗   熊去氧胆酸对三型 PFIC 都有效，是所有类型患儿的初始治疗选择。剂量 10~30mg/(kg·d)。熊去氧胆酸可以竞争初级胆汁酸在小肠的重吸收，有效取代其肠肝循环，促进其排出，从而缓解胆汁淤积对肝细胞的损伤。对于 PFIC-2 型患者，其原发缺陷直接影响胆盐从微管流出，应用熊去氧胆酸疗效欠佳。熊去氧胆酸对 PFIC-3 无 MDR3 表达的患者无效。
考来烯胺可以用来缓解胆汁淤积性瘙痒。苯扎贝特和 S- 腺苷蛋氨酸的疗效有待于验证。
3.  外科治疗   胆汁分流术是主要术式，包括部分胆汁分流术和回肠旁路手术两大类，部分 PFIC-1 型和 PFIC-2 型患者可受益。
4.  肝移植   是三型 PFIC 患者最为有效、彻底，也是最后考虑的治疗方案。


Duchenne/Becker 型肌营养不良的病因是肌肉细胞在伸缩过程中保持肌膜完整性的重要结构蛋白 Dystrophin 的编码基因(DMD 基因) 发生致病缺陷，从而导致功能异常，最终造成肌肉进行性破坏。
Duchenne/Becker 型肌营养不良遗传方式为 X 连锁隐性遗传，发病率在各个国家、地区和人种间无明显差异，每 3 600~6 000 出生男婴中有 1 例发病。我国的发病率约为1/3 853，估算全国患者约 70000 人。

Duchenne 型肌营养不良在儿童期起病。表现为运动发育轻度迟滞，骨骼肌进行性无力萎缩，影响肢体运动功能，逐渐出现步态异常、上肢活动受限，自然病程常在 10 岁左右丧失行走能力。此后出现脊柱侧弯、关节挛缩、呼吸肌无力、扩张型心肌病，20 岁左右因呼吸衰竭、心功能衰竭死亡。查体可见双腓肠肌假肥大，同时可有双前臂及舌肌假肥大，Gowers 征阳性，腰椎前凸等。Becker 型肌营养不良为同一疾病的相对良性表型，因 DMD 基因功能未完全丧失，所以病情明显轻于 Duchenne 型肌营养不良。可青年甚至成年起病， 部分患者不影响生存期。假肥大体征明显，部分患者在肢体无力尚轻时，先出现明显的扩张型心肌病。

Duchenne/Becker 型肌营养不良相关辅助检查如下：
1. 血清学检测 肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、羟丁酸脱氢酶(HBD)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、肌红蛋白(Myo) 在肌细胞损害时释放入血，从而引起血中浓度明显升高，可达正常上限的 20~200 倍。
2. 肌电图 肌电图对于判定肌肉疾病很重要，尤其在病情尚不明显，如轻型 BMD 肌酶升高不突出时。需通过针极肌电图配合神经传导速度检查，确定为肌源性损害。幼龄早期 BMD 患儿在检查配合不佳情况下，可能无特殊发现。
3. 肌肉MR 在肌肉病变发展的不同阶段，通过肌肉 MR 可发现肌肉组织中存在炎性水肿和(或) 脂肪替代，同时帮助明确受累肌群分布特点和病变程度。可用于辅助诊断和随诊病情进展。
4. 肌肉活检 进行性肌营养不良患者肌肉组织呈肌营养不良样形态学改变。通过免疫组化或免疫荧光染色，可以发现肌膜上的 Dystrophin 蛋白完全或部分缺失。另外，肌肉活检还可鉴别炎性肌病、代谢性肌病等。
5. 基因检测 基因检测对 DMD/BMD 诊断具有重要价值。基因检测有多种不同方法，疑诊 DMD/BMD，一般先用多重连接探针扩增技术(MLPA) 检测 DMD 基因大片段缺失和重复，如果未发现此类拷贝数异常，再用高通量测序技术(NGS) 检测微小突变。随着NGS 技术和生物信息学分析的发展，目前已可用高通量测序一步法同时检测拷贝数变化和微小突变。

幼儿期运动发育轻度迟滞，儿童期(5~6 岁) 运动能力开始下降，并出现步态异常、跟腱挛缩、腰椎前凸等变化，查体可见明显双腓肠肌假肥大现象。结合血肌酶谱明显升高、肌电图呈肌源性损害，可临床疑诊 DMD。确诊需基因检测发现 DMD 基因致病性缺陷或肌肉活检发现 Dystrophin 蛋白异常。

能够引起 DMD/BMD 类似临床表现的其他神经肌肉病主要包括运动神经元病，如脊肌萎缩症以及其他肌肉病，如其他肌营养不良、炎性肌病、代谢性肌病等。需重点鉴别的疾病如下：
1. 其他类型肌营养不良 能够引起肌酶明显升高并有假肥大体征的其他类型肌营养不良，包括肌聚糖蛋白病(sarcoglycanopathy)、肢带型肌营养不良 2I、肢带型肌营养不良2B、肢带型肌营养不良 2A 等。这些类型肌营养不良肌酸激酶可数十倍升高，但起病年龄通常更晚，进展更慢，需与 Becker 型肌营养不良重点鉴别。需要注意的是，肌聚糖蛋白病也可儿童期起病，10 余岁丧失行走能力，特别是女性患儿需要重点鉴别。上述肌营养不良均为常染色体隐性遗传且涉及多个基因，一般采用高通量测序(NGS) 一次性检测多种致病基因，提高诊断效率。而对于面肩肱型肌营养不良，常规基因检测方法均无法确定 4 号染色体亚端粒区的结构变化，只能通过经典 Southern blot 或第三代光学图谱技术(Bionano) 等特殊方法确诊。
2. 脊肌萎缩症(SMA) 根据病情轻重分为多种类型，可新生儿至成人期起病。以肢体近端无力萎缩为主要表现。血肌酶轻度升高或正常。肌电图可见广泛神经源性损害。
3. 炎性肌病 包括多发性肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎等，在各个年龄均可发病，通常起病较急、进展较快。血肌酶谱升高明显。肌电图提示肌源性损害，通常合并大量自发电位等活跃期表现。肌肉活检可见肌肉组织炎性细胞浸润及肌纤维膜 MHC-Ⅰ表达增强。值得注意的是，部分类型肌营养不良，如  DMD，LGMD2B，面肩肱型肌营养不良等，肌肉活检亦可见明显的炎性反应。
4. 代谢性肌病 包括糖原累积性肌病、脂质沉积性肌病、线粒体病等，通常呈波动性病程，发病期常快速进展，血肌酶升高。肌肉活检可见肌细胞内糖原沉积、脂滴增多或破碎红纤维等特征性改变。

Duchenne 型肌营养不良目前尚无治愈方法。但通过规范药物治疗、康复训练、定期随诊评估相关系统受累并给予治疗，能够明显延缓疾病进展，延长生存期，提高生活质量。治疗原则如下：
1. 药物治疗 对于确诊的 DMD 患者，建议在 3 岁后、运动功能下降前开始规范口服激素治疗。一般推荐每日疗法，每日口服泼尼松或泼尼松龙 0.75mg/(kg·d)，早饭后一次顿服。根据治疗反应和副作用情况，周末疗法(周末 2 天服用整周剂量)，间断疗法(服药 10 天停药 10 天，疗效弱于每日疗法) 是备选方案。口服激素选择上，甲泼尼龙［0.6mg/(kg·d)] 和地夫可特［0.9mg/(kg·d)，我国未上市] 也可考虑，治疗作用基本相当，副作用与泼尼松有所不同。BMD 患者病情较轻，一般不长期应用口服激素治疗。
2. 康复治疗 对于 Duchenne/Becker 型肌营养不良，规范的家庭康复治疗非常重要。建议确诊后早期、规律开展。应在有相关疾病治疗经验的康复科医师指导下长期坚持，能够延缓疾病造成的关节挛缩、姿势异常等，并能在肌力不足的情况下，维持更好的生活功能和姿态。一些器械康复，如站斜板、足部矫形支具、站立架等也在疾病不同阶段康复中有重要作用。
3. 外科手术治疗 对于疾病发展过程中出现的脊柱侧弯、关节挛缩等，应行外科评估。矫形手术能够纠正脊柱、关节的结构畸形，有助于维持运动功能和保持呼吸功能。
4. 多学科联合诊治 Duchenne/Becker 型肌营养不良发展过程中造成多器官系统受累，需要多科协作，联合诊治。出现明显骨质疏松后，需在内分泌科指导下，给予二磷酸盐等药物治疗。出现扩张型心肌病，心功能下降后，需在心内科诊治，给予抗心衰药物治疗。出现呼吸功能下降后，需在呼吸科诊治，必要时应用呼吸机辅助呼吸。其他营养、消化、心理等问题，均需在相应科室评估治疗。
5. 患者管理和宣教 宣教“与疾病共存”理念，患者及家庭需对所患疾病有正确认识，学会自我管理，重视患者及家庭成员的心理健康。
6. 新兴治疗 随着基因治疗、细胞治疗的快速发展，Duchenne 型肌营养不良已有新的基因治疗药物，如外显子 51 跳跃药物 eteplirsen 已被 FDA 批准上市。适用范围更广的AAV 载体导入外源截短 dystrophin 蛋白的基因治疗临床试验正在开展。此外他如基因编辑、干细胞治疗、其他调整药物等也都在快速推进中，相信在不远的未来就会出现更多更好的治疗选择，造福于病人。


不同类型遗传性低镁血症的起病年龄、临床表现及实验室特点各不相同（主要类型见表 41-1）。总体而言，主要表现为低血镁以及可能伴发的低血钾、低血钙、高尿钙等相关的临床表现。

1. 神经 - 肌肉系统  镁缺乏可引起神经系统的异常，如惊厥、昏迷、共济失调、甚至精神症状；也可出现肌肉症状，包括腱反射亢进、震颤、手足搐搦、肌无力等。
2. 心血管系统  镁缺乏可引起心电图的改变，可见 PR 间期延长、QRS 波增宽等，严重者可引起室性心律失常。
3. 肾脏 尿钙排泄增加可引起肾结石、肾钙质沉着、肾功能不全；合并长期低血钾可引起低钾性肾病。
4. 骨关节系统  长期低血镁可引起软骨钙质沉着，低血钙可引起骨质疏松、骨软化。
5. 消化系统 镁缺乏时可引起肠梗阻表现。
6. 内分泌  长期低血钾、低血镁的患者可见糖尿病或者糖耐量减低。
7. 眼部症状 部分类型，如家族性低镁血症合并高钙尿和肾钙沉着症患者可合并眼部病变，包括眼球震颤、视野缺损、近视等。
该组疾病通常为慢性病程，其中新生儿期、婴儿期起病的类型往往病情重、预后差。如家族性低镁血症合并高钙尿和肾钙沉着症的多数患者在青春期就发展为慢性肾衰竭；低镁血症伴继发性低钙血症患者，若未能及时治疗，会导致患儿严重精神发育迟滞甚至死亡。

遗传性低镁血症重要的辅助检查包括血、尿生化指标，头部影像学，心电图，超声， 眼科检查，确诊需要基因检测。
1.  血清（浆） 学检测 钾（K）、镁（Mg）、钙（Ca）、磷（P）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、甲状旁腺素（PTH）、血气、立位肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮水平、血糖或糖耐量检查。目前临床检测中测定的血清镁均为总镁的水平，包含游离镁离子、与阴离子结合的镁盐及与白蛋白结合的镁。
2. 尿液检测 尿常规，24 小时尿蛋白定量，24 小时尿钾、钠、氯、镁、钙、磷、尿酸和肌酐；其中肾性失镁的定义为血镁小于 0.7mmol/L 时，24 小时尿镁大于 24mg 或尿镁排泄分数大于 2％。
3. 头部影像学 CT 或 MRI 除外占位性病变等颅内结构异常。
4. 心电图  评估有无心律失常、QT 间期延长等表现。
5. 肾脏超声 评估有无肾结石、肾钙质沉着和肾囊肿等。
6. 氢氯噻嗪试验  通过小剂量氢氯噻嗪（50mg） 直接阻断钠氯协同转运体（NCC），观察使用前后氯离子排泄分数的变化程度（△ FECl） 来评估 NCC 功能，详见 Gitelman 综合征部分。
7. 基因检测  是诊断金标准。需依靠基因检测确定致病基因和致病突变，明确遗传性低镁血症的疾病具体分型。二代测序可同时完成多个基因检测，提高了临床表型类似的遗传性低镁血症病因的诊断效率，但仍需一代测序来验证。

遗传性低镁血症的临床诊断主要依靠家族史（常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传）、临床表现和血尿生化检测，确诊需要基因检测。
1. 对具有神经 - 肌肉症状、心律失常或是幼年即出现双肾钙化、结石等表现的患者， 需进行血尿镁、钾、钙等生化指标的筛查，明确是否存在低血镁、肾性失镁，并做初步临床分型。
2. 还需结合病史除外长期利尿剂使用，间质性肾炎，肾毒性药物、自身免疫病、单克隆球蛋白对肾小管的损伤等继发肾性失镁的因素。
3. 确诊需要基因诊断，根据基因检测结果确定疾病分型。如突变为未报告突变，需要行体外功能试验确定其致病性。

遗传性低镁血症主要与以下两类情况鉴别：
1.  非肾性失镁 包括摄入减少（厌食、静脉营养镁补充不足等），胃肠减压、呕吐、腹泻、短肠综合征和炎症性肠病等，均可出现低镁血症，但其 24 小时尿镁不高，有助于鉴别。
2.  继发性肾性失镁 长期使用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、酗酒、未控制的糖尿病、高钙血症等也可引起肾脏排镁增多。急慢性间质性肾炎、多种药物（如顺铂、两性霉素 B、环孢素等）、自身免疫病和单克隆免疫球蛋白病等累及肾小管，也可导致获得性低镁血症。此外，镁丢失也见于急性肾小管坏死恢复期、肾移植后或肾后性梗阻解除后，肾小管功能未完全恢复时。通过仔细询问病史、血尿生化检验和相关疾病的特异性检查（如免疫指标、血尿免疫固定电泳）和肾脏活检病理检查，结合基因检测可进一步鉴别。

不同类型的遗传性低镁血症目前暂无根治疗法，可根据不同的病因和临床表现，予以对症治疗，保持电解质平衡，以期达到缓解症状、提高生活质量、避免严重并发症的目标。总体治疗原则如下：
1. 替代治疗 可通过口服门冬氨酸钾镁、硫酸镁和氯化镁等药物补充镁，紧急或严重情况下可静脉输注镁制剂，但需注意缓慢输注，且在此过程中监测血镁及膝腱反射，避免发生镁中毒。合并其他电解质紊乱，也需要同时处理，如 Gitelman 综合征合并低钾血症，需要补充氯化钾治疗。
2. 高尿钙的治疗 噻嗪类利尿剂可以减少尿钙排泄，补充枸橼酸盐可增加尿中枸橼酸量，有助于减少草酸钙结石形成的风险。
3. 其他对症支持治疗  包括对症处理惊厥发作、泌尿系结石及其继发泌尿系感染的治疗，出现慢性肾功能不全时需要予以延缓肾脏病进展和并发症的治疗，进展至终末期肾病阶段需要进行肾脏替代治疗等。
4. 患者管理和宣教 强调个体化的疾病管理，加强患者及家庭对所患疾病的正确认识，重视患者及家庭成员的心理健康。


Cerebral autosomal dominant arteriopathy-subcortical infarcts-leukoencephalopathy

CADASIL 患者的临床表现、总体病程具有很大的个体差异，主要临床表现如下：
1. 偏头痛 先兆偏头痛常为 CADASIL 的首发症状，见于 20％ ~40％的患者，是普通人群的 5倍；也可表现为无先兆偏头痛，发病率与普通人群无差异。亚裔患者偏头痛发生率较欧美患者低。
2. 皮层下缺血性事件  短暂性脑缺血发作（TIA） 和缺血性卒中是 CADASIL 最常见的临床表现，见于 60％ ~85％的症状性患者，且大多数患者缺乏常见的脑血管病危险因素。2/3 的患者表现为经典的腔隙综合征。
3. 认知缺陷 60％的患者逐渐出现认知功能障碍与痴呆。
4. 情感障碍与淡漠  20％的 CADASIL 患者具有情感障碍，抑郁状态最常见，极少数可表现为抑郁与躁狂状态交替出现；淡漠见于 40％的患者。
此外，5％ ~10％患者有癫痫发作，也有听力下降、意识障碍、脊髓梗死、颅内出血以及合并流域性梗死的报道。

1. 影像学 所有致病基因突变携带者在 35 岁之后均出现不同程度的影像改变，头MRI 所见包括白质高信号、多发腔隙性梗死、扩大的血管周围间隙、微出血以及新发皮层下腔隙性梗死等。其中 T2 加权像或 FLAIR 像上白质高信号是本病最早和最常见的 MRI 改变，早期表现为点状或结节状，主要累及侧脑室周围和半卵圆中心白质，病灶对称，逐渐融合成片，基底节和丘脑也容易受累，有时脑干、胼胝体也可受累。外囊和颞叶前部受累被认为是CADASIL 的特征性改变。
2. 基因检查 NOTCH3 基因突变是诊断 CADASIL 的金标准。推荐用于有典型CADASIL 临床表现、明确神经影像改变（颞极和外囊区特征性白质高信号） 或有阳性家族史的人群，尤其是无高血压等血管危险因素的脑血管病家系。
3. 病理  80％ ~95％患者皮肤活检电镜下可见微小动脉平滑肌层特征性的嗜铬颗粒沉积（GOM）；但皮肤活检目前仅推荐用于以下两种情况：① NOTCH3 基因 23 个外显子筛查阴性，但临床症状和脑部 MRI 高度提示 CADASIL；② NOTCH3 基因筛查发现一段未知的变异序列且不在编码 EGF 样结构域的外显子上。

诊 断
对于有典型CADASIL 临床表现（反复卒中发作、血管性认知功能下降、步态障碍、情感障碍）、明确神经影像改变（颞极和外囊区特征性白质高信号） 或有阳性家族史的人群， 尤其是无高血压等血管危险因素的脑血管病家系，推荐首先进行 NOTCH3 基因检查。上述患者 NOTCH3 基因阳性或者病理发现微小动脉 GOM 沉积可确诊。诊疗流程见图 42-1。

CADASIL 主要需要与其他的脑小血管病、脑白质营养不良以及其他白质受累为主的疾病相鉴别。
1. 皮质下动脉硬化脑病（Binswanger 病） 以中老年人常见，患者有长期严重高血压病史，临床上以反复脑卒中发作、阶梯式进展的血管性认知功能下降为主要表现；MRI
可见基底节腔隙性梗死和微出血、侧脑室周围白质高信号，白质高信号早期呈“穿靴戴帽”样改变，后期融合成片，颞极、外囊受累少见。无 NOTCH3 基因突变，血管壁无GOM 颗粒沉积。
2. 脑淀粉样血管病（CAA） 有散发性和遗传性疾病形式，也可表现为慢性进行性
加重的血管性认知功能下降、痴呆；但临床上无偏头痛，卒中事件以脑出血为主，MRI上可见脑叶出血、皮层或皮层下为主的微出血、皮层含铁血黄素沉积，白质高信号以顶枕部为主。脑病理检查可以发现大脑皮质和软脑膜小血管壁淀粉样沉积物。
3. 其他的遗传性脑小血管病
（1） 伴有皮质下梗死及白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）：患者 多无高血压，临床上以进行性认知功能下降、卒中发作为主，与 CADASIL 相似；但患者常有双亲或祖父母近亲结婚的背景，一般发病年龄更早，男性多见，早期即可出现性格改变，常合并脱发、秃顶、急性腰痛、皮肤角化、溃疡、干皮症、色素斑、龋齿、驼背、变形性颈椎病、双肘畸形等其他皮肤骨骼症状。MRI 常见脑白质弥漫性对称融合的高信号，其中侧脑室旁和深部白质较常受累，而 U 形纤维和胼胝体则相对保留；大多数患者基底节区可见多发腔隙性梗死灶；约半数患者脑血管造影可发现轻度小动脉管壁不规整以及蛇形样改变，部分病例的粗大动脉可见动脉硬化。腰椎退行性变、椎间盘变性、马尾受压常见。基因检查发现 10 号染色体上 HTRA1 基因突变可确诊。
（2） COL4A1 基因突变相关脑小血管病：青年患者，多无高血压病史，反复出现脑出血。除了脑出血，MRI 上可见弥漫性白质脑病、皮层下梗死、微出血以及扩张的血管周围间隙。本病的白质高信号容易累及侧脑室后角旁深部白质，而颞极和 U 型纤维不受累。患者常合并孔洞脑症，在影像学可见脑囊腔样改变；还可出现 Axenfeld-Rieger 发育异常（即局限于眼前段周边部的缺陷或眼前段周边部的异常伴虹膜改变）、视网膜小动脉迂曲、白 内障、青光眼。基因检查发现 COL4A1 基因突变可确诊。
（3） 遗传性视网膜血管病变伴脑白质营养不良（RVCL）：是 TREX1 基因突变导致的成人发病的常染色体显性遗传性疾病。神经系统症状主要表现为反复卒中发作，可以有偏头痛、认知障碍、痴呆、性格改变、癫痫发作以及精神症状，与 CADASIL 有一定相似之处；但常合并眼部（黄斑周围微血管病、微动脉瘤、中央凹周毛细血管扩张以及进行性视力损害）、肾损害（蛋白尿以及肾功能损害） 以及雷诺现象等。头 MRI 提示大脑（以额顶叶为主）、小脑、脑桥多发白质病变，颞极和外囊通常不受累；且病灶有强化、伴有水肿占位效应。确诊有赖于基因检查。
（4） Fabry 病：X 染色体连锁隐性遗传的鞘糖脂类代谢疾病，男性多见，以儿童晚期或青少年期起病多见。临床上患者也可出现反复的卒中发作（短暂性脑缺血发作、脑梗死），但多在有中枢神经系统症状前出现皮肤损害（皮肤血管角质瘤）、肾脏损害（蛋白尿、血尿，逐渐进展为肾功能衰竭） 以及痛性周围神经病等。MRI 上可见到白质高信号，一般颞极、外囊不受累。血清 a- 半乳糖苷酶 A 降低，肾脏或皮肤活检病理上发现受累组织的细胞内典型的髓鞘样包涵小体支持诊断，基因检查可进一步确诊。
4. 多发性硬化 多见于青年女性，无家族史；临床上呈复发 - 缓解或原发进展；具有时间、空间多发性；常合并视神经、脊髓损害，这在 CADASIL 中罕见。MRI 上虽然可见多发白质高信号，但以侧脑室旁、近皮层为主，多垂直于侧脑室，颞极、外囊一般不受累；急性期病灶有增强。脑脊液 OB 阳性。
5. 血管炎 散发为主，有原发中枢神经系统血管炎或系统性血管炎累及中枢两大类；患者可出现反复卒中发作、认知障碍、头痛、痫性发作；系统性血管炎累及中枢者常伴有口腔溃疡、皮疹、肾脏损害、肺间质损害等多系统受累的症状。MRI 可见多发慢性缺血、非特异性白质损害，急性期可有增强，颞极受累罕见。MRA 或 DAS 可见脑血管串珠样节段性狭窄。
6. 强直性肌营养不良 也为常染色体显性遗传性疾病。在 MRI 上可有多发白质损害，常有颞极受累；但是临床上以肌无力、肌强直、肌肉萎缩等肌病表现为主，常伴白内障等其他系统受累表现，血清 CK 升高，EMG 证实肌强直，肌活检示中央核增加、Ⅰ型纤维萎缩及环形纤维出现。
7. 脑白质营养不良 包括一大组以中枢神经系统髓鞘形成障碍为特征的疾病，包括肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、Krabbes 病等。发病年龄早，多在儿童、青少年起病；临床上以智能发育迟滞、认知功能下降、精神行为异常、痉挛性瘫痪等常见。MRI 上均可出现弥漫性白质高信号；但肾上腺脑白质营养不良常以侧脑室三角区、顶叶深部白质受累为早期MRI 表现，病灶对称，逐渐向前蔓延；血和皮肤成纤维细胞中极长链脂肪酸增高对于肾上腺脑白质营养不良具有诊断意义；而芳基硫酯酶 A 活性降低见于异染性脑白质营养不良。

对于 CADASIL，目前缺乏有效的治愈方法，以对症治疗、改善患者的生活质量为目标。
1.  偏头痛的治疗 由于大多数患者偏头痛发作频率低，很少需要进行预防性治疗， 必要时可用抗抑郁药物或者b 受体拮抗剂预防偏头痛发作。虽然血管收缩剂是最有效的控制偏头痛发作的药物，然而由于它引起血管收缩的本质，存在减少脑灌注的风险，因而不建议用于CADASIL 患者的偏头痛发作急性期治疗。偏头痛发作期可选用经典的镇痛剂或非甾体抗炎药，如对乙酰氨基酚、布洛芬等。
2. 目前尚缺乏针对 CADASIL 患者 TIA 或者缺血性卒中的特异性预防或治疗药物。现有的预防措施主要基于常见的非心源性缺血性卒中的预防，即应用抗血小板药物以及控制同时存在的其他血管危险因素。
3. 对于 CADASIL 患者出现的抑郁情绪，可以对症应用抗抑郁药物。
4. 康复、物理治疗、心理疏导和支持、护理在本病的治疗中不可缺少。


大部分单纯型 EB 为常染色体显性遗传，是由 KRT5 和 KRT14 基因发生显性负性错义突变导致的，基因编码表达于表皮基底层的角蛋白。基因突变影响位于角蛋白分子中心α 螺旋结构棒状结构的开始(N- 末端结构域) 或末端(C- 末端结构域) 保守区，抑制角蛋白纤维尾对尾聚合并导致细胞骨架严重破坏，导致对摩擦应力的表皮脆性以及临床表型的发生。编码网蛋白的 PLEC1 基因突变可导致肌营养不良性和幽门闭锁性单纯型 EB。桥粒斑蛋白(desmoplakin，DSP) 基因发生功能丧失性基因突变可以导致常染色体隐性遗传性致死性皮肤棘层松解性 EB(lethal acantholytic epidermolysis bullosa，LAEB) 的发生。营养不良型 EB 分为常染色体显性遗传(dominant DEB，DDEB) 和隐性遗传(recessive DEB，RDEB) 两类，是由编码Ⅶ型胶原 α-1 链的 COL7A1 基因发生突变所致。Ⅶ型胶原是位于表皮基底膜(BMZ) 致密层下的锚原纤维的主要组成成分。交界型 EB 包括一组常染色体隐性疾病，大多数病例由层粘连蛋白 -332 基因(LAMA3、LAMB3 和 LAMC2 基因) 常染色体隐性突变导致，该突变引起位于 BMZ 的透明层和上致密层中的锚丝结构缺陷。此外，交界型 EB 的罕见变异型与编码半桥粒蛋白胶原ⅩⅦ型(COL17A1)、整合素  α-6 和整合素β-4 的基因(ITGB4 和 ITGA6 基因) 发生基因突变相关。遗传性大疱性表皮松解症的所有类型和亚型都很罕见，在美国，其总发病率大约为 1/53 000，患病率大约为 1/125 000。一些欧洲国家的数据也类似。所有种族均可患病，无性别差异。

大疱性表皮松解症出生即起病，临床表现的轻重与疾病亚型相关。临床表现为手部、肘部、膝及足部和其他容易摩擦的部位或周身出现水疱或大疱。可以出现口腔黏膜水疱或溃疡，导致吞咽困难和声音嘶哑。部分患者伴有斑驳性色素异常、秃发、掌跖角化过度、牙釉质缺陷、甲增厚和甲营养不良。其他损害包括反复瘢痕形成导致的指端残毁、贫血、骨质疏松、肌肉萎缩、心肌病、耳聋。部分亚型晚期可伴发基底细胞癌、鳞状细胞癌及恶性黑色素瘤。
1. 单纯型大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa simplex，EBS)
(1)泛发型单纯型大疱性表皮松解症(Köebner 型)：为常染色体显性遗传，发病率为1 ：500 000。患者出生后或不久即开始发病。临床表现为手部、肘部、膝及足部和其他容易摩擦的部位发生水疱、大疱和粟丘疹。尼氏征阴性，黏膜和指甲正常。皮疹夏季严重， 冬季缓解。患儿的生长发育情况一般正常。
(2)局限型单纯型大疱性表皮松解症(Weber-Cockayne 型)：为 EBS 中最常见的一型，常染色体显性遗传。皮疹表现为局限于手足部位的反复发作的水疱或大疱。夏季加重，冬季缓解，可伴掌跖角化。常见掌跖多汗。婴儿可能出现口腔黏膜水疱或溃疡，通常随年龄增长而消退。头发和牙齿正常，甲营养不良的情况少见，程度较轻。水疱愈合后不留瘢痕和粟丘疹。
(3)Ogna 型单纯型大疱性表皮松解症：为常染色体显性遗传，仅发生于挪威和德国。表现为泛发性的青紫和出血性水疱。
(4)疱疹样型单纯型大疱性表皮松解症(EB herpetiformis)：为常染色体显性遗传。临床表现类似疱疹样皮炎，出生时即有全身严重的水疱，呈血性，排列成环，皮损愈合后有粟丘疹形成。可有口腔黏膜受累、掌跖角化过度和甲营养不良。
(5)斑驳色素型单纯型大疱性表皮松解症(EBS with mottled pigmentation，EBS-MP)：儿童早期出现肢端大疱，季节性发作，大疱通常为血性，斑状色素沉着分布在腋下、肢端或下腹部，表现为 2~5mm 大小的色素增加和色素减退斑。可有伴点状掌跖角化和甲营养不良。
(6)单纯型大疱性表皮松解症伴肌营养不良(EBS with muscular dystrophy，EBS- MD)：与迟发性神经肌肉疾病伴发，常为常染色体显性遗传。
2. 营养不良型大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa dystrophica)
(1)显性遗传营养不良型大疱性表皮松解症(dominant dystropic epidermolysis bullosa，DDEB)：DDEB 患者的主要突变类型为错义突变，位于Ⅶ型胶原前α链三螺旋结构域内， 引起甘氨酸碱基置换。
婴儿早期或儿童期发病，水疱及大疱多位于四肢伸侧，尤其是关节部位，特别是趾指关节面，尼氏征常为阳性，愈合后形成粟丘疹和萎缩性瘢痕。可累及黏膜，如口腔黏膜和咽喉部，能够引起吞咽困难和声音嘶哑。毛发和牙齿正常。其他改变包括甲增厚、甲营养不良、秃发、侏儒、爪形手、指骨萎缩和假性并指。晚期可伴发基底细胞癌和鳞状细胞癌。
(2)隐性遗传营养不良型大疱性表皮松解症(recessive dystropic epidermolysis bullos， RDEB)：又称 Hallopeau-Siemens 型，临床特征是先天性泛发性皮肤和黏膜水疱。手指和脚趾均被瘢痕包裹，继而出现骨质疏松，肌肉萎缩，最终形成棒状手而致残。同时可伴黏膜损害、甲营养不良变、牙齿排列不规则，毛发稀疏。严重病例因为大面积表皮剥脱、黏膜受累、伴发心肌病而死亡。少数 RDEB 患儿可出现恶性黑素瘤，需要密切监护，定期活检。严重全身性 RDEB 患者发生鳞状细胞癌的风险极高，是该人群死亡的主要因素。
3.交界型大疱性表皮松解症(junctional epidermolysis bullosa)
(1)Herlitiz 型交界型大疱性表皮松解症：常染色体隐性遗传。出生时即有全身泛发的水疱，广泛剥脱，严重的口腔受累，伴有特征性的口周和鼻周肥厚性肉芽组织，糜烂持续多年， 可见甲营养不良或甲缺失，牙齿变形常见，喉部和支气管损害可以导致呼吸窘迫甚至死亡。  其他系统损害包括骨骼肌肉变形，胃肠道损害、泌尿生殖器损害。患儿多于 2 岁内死亡。
(2)良性泛发性萎缩性大疱性表皮松解症：即非 Herlitiz 型交界型大疱性表皮松解症。大多数出生时有症状，表现为泛发水疱和萎缩，有黏膜受累、甲营养不良。特征性的损害为牙齿牙釉质的缺陷和萎缩性秃发。患者可以存活至成年。
(3)瘢痕性交界型大疱性表皮松解症：水疱愈合形成瘢痕导致并指和挛缩，可发生口腔黏膜病变，并伴前鼻孔狭窄。
(4)进行性交界型大疱性表皮松解症：又称神经营养型大疱性表皮松解症。儿童或成人期发病，常有甲营养不良。水疱发生于手足，逐渐发展至肘膝部，伴有进行性萎缩、指纹消失和舌乳头消失。还可伴先天性进行性感知耳聋。
(5)交界型大疱性表皮松解症伴幽门闭锁：常染色体隐性遗传病。出生时即出现严重的皮肤黏膜受损和幽门梗阻，多在新生儿期死亡。

包括皮损普通组织病理、皮肤免疫荧光病理、盐裂实验等。根据亚型不同，皮肤组织病理表现为缺乏炎症细胞浸润的表皮内或表皮下水疱。直接及间接免疫荧光均为阴性。皮肤盐裂实验提示荧光沉积在真皮侧。

遗传性大疱性表皮松解症最佳的诊断、分类方法是详细询问患者的个人和家族史，并通过皮肤组织病理、免疫荧光、透射电镜及基因检测来进一步核实。临床表型较重的患者，可进行产前诊断和遗传咨询。

大疱性表皮松解症主要与以下疾病进行鉴别：
1. 获得性大疱性表皮松解症  本病属于自身免疫性皮肤病，靶抗原为Ⅶ型胶原，好发于成年人，表现为摩擦部位的水疱或大疱，但本病没有家族史，免疫荧光可见基底膜带IgG 沉积。
2. 大疱性类天疱疮  好发于老年人，表现为红斑基础上多发张力性大疱，少见黏膜受累，瘙痒剧烈。组织病理可见嗜酸性粒细胞浸润，免疫荧光可见基底膜带 IgG 及 C3 呈带状沉积，血清抗 BP180 抗体(+)。
3. 卟啉病   迟发性皮肤卟啉病系肝脏尿卟啉原脱羧酶活性缺陷所致。该病分获得型和遗传型，后者常为常染色体显性遗传，尿卟啉和其他高羧基化卟啉积聚引起皮肤损害。皮肤可出现水疱、红斑、瘢痕、多毛、色素沉着或脱失及硬皮症样改变。实验室检查可发现尿卟啉明显增多，粪卟啉、D- 氨基 -C- 酮戊酸也可增高，伴有血清铁增多及肝功能异常。先天性红细胞生成性卟啉病为常染色体隐性遗传，由尿卟啉原Ⅲ聚合酶缺乏引起。大部分患者皮肤光敏感从幼儿早期出现，表现为日光暴露部位出现红斑、水疱、血疱等。皮损反复，夏重冬轻，最终形成严重的瘢痕导致暴露部位的毁损畸形。

治疗以防止机械性损伤和感染为主。系统应用糖皮质激素无效。口服和外用抗感染药物可以预防创面的继发感染，溃疡面可以应用水性敷料和人工皮肤加快愈合。食管狭窄需扩张食管。后期形成肢体畸形需外科手术矫正。若继发鳞状细胞癌，则需行皮肤活检，明确诊断后及时手术切除。患者预后差异大，取决于遗传性 EB 的亚型和患者总体健康状况， 轻型的 EB 随年龄增加症状改善，重型的 EB 患者因反复瘢痕形成出现肢体残毁、活动受限及食管狭窄。极重型的 EB 患者常在婴幼儿期死亡。


醛缩酶由 A、B、C 三种同工酶组成，其主要在肝脏、肾脏和小肠表达。在正常情况下，外源性果糖在空肠吸收，通过门脉系统进入肝脏，在醛缩酶的作用下完成 1- 磷酸果糖裂解，1，6- 二磷酸果糖裂解，生成磷酸二羟丙酮与三磷酸甘油醛。遗传性果糖不耐受因主要醛缩酶 B 活力降低所致，因此 HFI 主要临床症状及受累器官与肝、肾、肠有关。
醛缩酶 B 基因 ALDOB 定位于染色体 9q21.3-22.3，长约 14.4kb，包含 9 个外显子和8 个内含子，调控合成醛缩酶 B 蛋白，醛缩酶 B 由 364 个氨基酸组成，呈一个四聚体结构。目前已报道了 60 多种 ALDOB 基因突变类型，其中该基因在欧洲人群中的常见突变是p.Ala150Pro 和 p.Ala175Asp，c.324+1G>A 剪切变异常见于印度北部人群。ALDOB 基因突变后，使醛缩酶 B 的结构和活性均发生改变。患者摄入或输注含果糖成分的物质后，1- 磷酸果糖不能转化磷酸二羟丙酮与三磷酸甘油醛，从而在肝中大量堆积。可造成如下病理生理过程：①消耗细胞内库存的无机磷酸盐，造成三磷酸腺苷（ATP） 缺乏，导致肝线粒体氧化磷酸化减少，肝细胞 ATP 依赖性离子泵功能障碍，细胞肿胀，细胞内容物外溢，引起组织如肝脏、肾小管功能障碍，导致多种物质代谢紊乱；②抑制磷酸化酶、果糖 1，6-二磷酸酶、果糖激酶活性，糖原分解和糖异生作用异常，出现低血糖及多脏器损害；③抑制磷酸甘露糖异构酶，导致蛋白-N- 糖基化障碍。患者对一切来源的果糖都很敏感，包括饮食、药物中的蔗糖、山梨醇及果糖。
遗传性果糖不耐受症在活产婴儿发病率大约为 1/20 000。欧洲人群预测患病率在1/31 000~1/18 000，非欧洲人群患病率估算为 1/34 461，我国尚无流行病学资料。

遗传性果糖不耐受患者的临床表现随年龄、接触果糖的量和时间而存在差异。一般而言，发病年龄越小，症状越重。经典型遗传性果糖不耐受患儿于 6 个月左右起病，通常在首次食用了含有果糖的食物，如水果、蜂蜜和某些蔬菜时发病。另外，部分配方奶粉及加入甜味剂的药品中含有蔗糖、山梨醇等成分，在肝脏中水解为果糖，因此 HFI 也可以在新生儿及小婴儿添加辅食前发病。常见临床症状包括进食含果糖食物后出现低血糖发作，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹胀、出汗、震颤、抽搐甚至昏迷。
如果诊断未明，患者长期慢性摄入果糖食物，除了低血糖表现外，会出现生长发育迟缓，肝肿大、腹水、黄疸及代谢紊乱，如低血糖、代谢性酸中毒、低磷酸盐血症、高尿酸血症、高镁血症、高丙酮酸血症。病情严重者出现多脏器损害，肝、肾功能衰竭，抽搐、昏迷，甚至死亡。
在急性发作时，实验室检查会发现低血糖、低血磷和低血钾，同时伴有尿酸、乳酸、丙酮酸、游离脂肪酸和甘油三酯升高。慢性患者出现肝功能损害及肝纤维化的指征，包括血清胆红素，转氨酶升高，凝血障碍。尿液检查可见蛋白尿及果糖阳性。

遗传性果糖不耐受目前尚无统一的诊断标准，病史调查为诊断关键。当患者进食含果糖、蔗糖或山梨醇食物后出现恶心、呕吐、腹痛、腹胀，甚至面色苍白、震颤、抽搐，同时低血糖（血糖<60mg/dl；正常值 70~120mg/dl）、低血磷，高尿酸（血尿酸 >5.0mmol/L；正常值2.0 ~5.0mmol/L）、高乳酸（血乳酸 >2.5mmol/L；正常值 0.5~2.2mmol/L） 及血镁和丙酮酸升高应怀疑此病。反复发作伴有慢性生长发育迟缓 / 身材矮小，合并肝功障碍，也应疑诊 HFI。
疑诊病例应进行 ALDOB 单基因分析或者与糖代谢相关基因包序列分析，如果存在ALDOB 单基因纯合或者复合杂合致病突变可以确诊。
如果基因检测未发现突变，临床又高度怀疑时再考虑取肝、肠、肾组织活检进行果糖 -1- 磷酸醛缩酶活性测定确诊。
因为果糖耐受试验可导致严重的低血糖，严重者会致命，通常不作为常规诊断手段。

1. 与引起婴幼儿肝功能异常、黄疸、低血糖及类瑞氏综合征的相关疾病进行鉴别 如感染性肝炎、败血症、弥散性血管内凝血、自身免疫性肝病、尿素循环障碍、希特林蛋白缺乏症、脂肪酸β- 氧化障碍（中链脂酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症、长链脂酰辅酶A 脱氢酶缺乏症、极长链脂酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症）、酪氨酸血症Ⅰ型、半乳糖血症、线粒体 DNA 衰竭综合征等。
2.  与引起高乳酸血症和低血糖症的疾病相鉴别 如严重感染、糖异生障碍、糖原贮积症、有机酸血症、线粒体病、酮代谢障碍等。
3. 与范可尼综合征、氨基酸尿及生长迟缓先关疾病鉴别 如 Fanconi-Bickel 综合征、肾小管酸中毒、先天性糖原合成障碍、囊性纤维变性病、胱氨酸贮积症。
4. 果糖吸受不良 是指果糖在小肠吸收不良，在症状上和遗传性果糖不耐受有重叠， 都可以有腹泻、腹胀，严重者可以有腹痛存在，易于与 HFI 混淆，前者在大便中可以检出果糖，后者在尿中果糖阳性。
5. 先天性糖基化异常Ⅰ型 与 HFI 有部分重叠，包括肝功异常、生长受限、氨基酸尿症 /肾型范可尼综合征。临床上 HFI 糖基化异常是继发性改变，可以出现转糖基化铁蛋白阳性，在严格限制果糖摄入及肝脏功能好转后可以转阴。ALDOB 单基因分析和肝组织活检进行果糖 1- 磷酸醛缩酶活性测定可以予以鉴别。应注意的是，在自限性果糖不耐受病例，糖基化异常可能会自行缓解，因此转铁蛋白糖基化阳性不能单独诊断 HFI。
6. 儿童及成人起病的 HFI 应与其他原因所致慢性肝病（如感染、中毒及肿瘤）鉴别。
7. 新生儿及婴儿起病的 HFI 应与其他难以解释的呕吐性疾病鉴别，如胃食管反流、幽门狭窄、尿素循环障碍、半乳糖异构酶缺乏症等。
8. 针对原因不明的白内障、脑腱黄瘤病或半乳糖激酶缺乏，应考虑除外 HFI。
9. HFI 和其他疾病（如苯丙酮尿症、腹腔疾病和杜氏肌营养不良症） 共同存在时会导致 HFI 的诊断治疗延误。

虽然遗传性果糖不耐受尚无根治疗法，但是，饮食控制效果良好。一旦怀疑 HFI，应立即严格限制摄入一切含果糖、蔗糖或山梨醇成分的食物和药物，可以用葡萄糖、麦芽糖和玉米淀粉等其他糖类替代果糖。
对于急性期患者，建议住院治疗，静脉输注葡萄糖积极纠正低血糖；保肝治疗，包括输注新鲜冰冻血浆或血浆置换，改善机体营养状态，纠正出血倾向。纠正酸中毒；对于抽搐患者，应酌情使用镇静剂止惊。注意补充维生素，严密监测肾功能，特别是近端肾小管功能，预防慢性肾功能不全的发生。
本病预后尚可，经正确诊断，严格饮食控制，患者可获得正常的生长发育。加强患者及家长健康教育。一旦确诊，患者应终身佩戴标明医学诊断的标志。部分患儿经早期治疗，肝脏病变可以好转。


遗传性痉挛性截瘫 4 型（HSP4） 是由于 SPAST 基因缺陷所致的单纯型遗传性痉挛性截瘫。HSP4 是最常见的常染色体显性 HSP（autosomal dominant HSP，AD-HSP），占所有 AD-HSP的 40％ ~45％。
HSP 总体患病率在 2/100 000~6/100 000。爱尔兰的流行病学研究显示，单纯型 AD-HSP 患病率为 1.27/100 000。

HSP4 型通常在青年早期（但 1 岁至 76 岁起病均有报道） 隐匿起病。主要表现为缓慢进展的双下肢痉挛性瘫痪，查体可见锥体束征（腱反射亢进，踝阵挛阳性、病理征阳性）。双上肢反射也可亢进，但一般不影响上肢活动。超过一半的患者会有下肢近端力弱表现。约 50％的患者查体中可发现双踝音叉震动觉减低（一般不会消失），另约 1/3 的患者有排尿障碍。
随着年龄增长，疾病逐渐进展，约 20％的患者最终会丧失行走能力。在同一家系中， 携带同一突变的不同患者，临床症状轻重可有较大差异。

辅助检查对诊断和鉴别诊断非常重要。HSP4 型辅助检查如下：
1. 头 MRI  HSP4 型头 MRI 可正常，部分患者可见轻度脑白质病变，胼胝体略变薄、小脑轻度萎缩等，但一般不具特异性。头 MRI 检查更多是为了除外其他引起痉挛性截瘫的脑部疾患。
2. 脊髓 MRI HSP4 型脊髓 MRI 一般无异常信号，部分患者可见脊髓轻度变细。脊髓MRI 更多是为了除外其他引起双下肢痉挛性截瘫的颈髓（包括延髓颈髓交界处）、胸髓疾病，如脊髓炎、多发性硬化等。
3. 诱发电位检查 双下肢运动诱发电位和体感诱发电位检查均可发现波幅下降或消失，潜伏期延长等异常，与临床症状有一定相关性。
4. 肌电图和神经传导速度  HSP4 型的肌电图和神经传导速度一般正常，主要用于与复杂型 HSP 及其他疾病相鉴别。
5. 基因检测 HSP4 型为基因缺陷性疾病，基因检测是最重要的病因诊断。HSP4 型致病突变约 80％为微小突变，20％为大片段缺失或重复。对于微小突变，一般采用高通量测序，一次性完成全部外显子测序。同时遗传性痉挛性截瘫亚型众多，临床表现相似，从临床上区分非常困难，可通过包含所有 HSP 基因的 panel 一次性检测，提高检出率。SPAST 基因大片段缺失或重复可采用多重连接探针扩增技术（MLPA） 或定量 PCR 等方法进行检测。

青年早期起病的双下肢痉挛性瘫痪，合并双踝音叉震动觉减低、排尿障碍，除外脊髓炎、脊髓压迫等其他疾病，部分患者有家族史。可临床疑诊遗传性痉挛性截瘫。其中HSP4 型为最常见类型。基因检测发现 SPAST 基因致病性缺陷可确诊。

HSP4 型的鉴别诊断分为两个层面。首先需与其他造成双下肢截瘫的疾病相鉴别，包括获得性疾病和其他基因缺陷性疾病。其次，需与遗传性痉挛性截瘫的其他亚型相鉴别。需重点鉴别的疾病如下：
1. 脊髓压迫或牵拉  脊髓型颈椎病或较为少见的胸段脊髓压迫以及脊髓栓系等结构压迫或牵拉性病因，可造成双下肢截瘫，需通过影像学检查鉴别。
2. 脊髓血管病 可造成横贯性或部分横贯性脊髓损害，引起双下肢截瘫、感觉障碍及尿便障碍。动脉疾病常急性起病，但静脉疾病，如脊髓动静脉畸形，可缓慢上升性发展。
3. 脊髓炎（感染性或自身免疫性）  脊髓感染性炎症，特别是 HTLV-1 所致热带痉挛性截瘫需与遗传性痉挛性截瘫重点鉴别。另外，梅毒螺旋体感染所致脊髓痨，也可造成双下肢截瘫。血清学及脑脊液抗体检测可资鉴别。自身免疫性脊髓炎，如视神经脊髓炎、多发性硬化，同样可造成横贯或部分横贯脊髓损害，但起病通常较急，可同时合并视神经或脑部损害，腰穿发现相关抗体和寡克隆区带有助于鉴别。
4. 代谢性疾病  遗传代谢病，如高同型半胱氨酸尿症、脑腱黄瘤病等，可造成双下肢痉挛性瘫痪表现，需注意鉴别。有些获得性营养缺乏性疾病，如遗传性或获得性维生素B12 缺乏或铜缺乏性脊髓病等也需鉴别。
5. 运动神经元病 肌萎缩侧索硬化，特别是原发性侧索硬化，临床表现与单纯型遗传性痉挛性截瘫类似，在分类上也有一定重合。一般原发性侧索硬化，起病更晚，却发展更快，后期可出现上下运动神经元同时受累的临床表现。
6. 脑白质营养不良 肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良等，轻型可成人起病，临床表现与遗传性痉挛性截瘫类似，鉴别时需要考虑。
7. 脊髓小脑共济失调  复杂型遗传性痉挛性截瘫，部分类型共济失调症状明显，需与 SCA 相鉴别。但两类遗传性疾病确有部分重合，分类尚存争议。
8. 各亚型间鉴别 单纯型与复杂型的区别主要是经典症状外是否合并其他神经系统受累表现。单纯型遗传性痉挛性截瘫，具体亚型临床鉴别困难，只能通过基因检测进行鉴定。

HSP4 型通常发展缓慢，预后相对良好。治疗原则为，确诊后通过药物治疗、康复训练、多学科协作随诊评估，改善症状、提高生活质量。
1. 药物治疗 根据下肢痉挛症状，给予口服巴氯芬等药物降低双下肢僵硬程度，改善活动能力。如口服治疗效果欠佳，可考虑持续硬膜内巴氯芬泵入治疗；肉毒毒素治疗， 有助于进一步改善双下肢痉挛症状。对于排尿障碍，应行尿流动力学评估，根据病情加用抗胆碱能药物，帮助控制尿失禁。
2. 康复治疗  对于确诊为遗传性痉挛性截瘫的患者规律康复治疗非常重要。应在有相关疾病治疗经验的康复科医师指导下长期坚持，有助于保持关节活动度，改善双下肢僵硬程度。
3. 多学科联合诊治  为了延缓病程进展，需要多学科联合诊治。包括神经科、泌尿科、康复科、心理医学科等。


HAE 是一种常染色体显性遗传病。主要表现为皮肤和黏膜水肿。文献报道的发病率为 1/50 000~1/10 000，我国目前仍然缺乏流行病学数据。
HAE 的发病机制是由于 C1-INH、HAE-FXII、ANGPTI、PLG 基因突变，导致相应的蛋白质水平和(或) 功能异常，最终导致缓激肽水平增高，进而导致水肿的发生。部分患者的发病机制至今不明。根据其致病机制不同，目前国际上将 HAE 分为 C1-INH 缺乏型(HAE-C1-INH) 和非 C1-INH 缺乏型(HAE-nC1-INH)。HAE-C1-INH 型的发病机制是由于 C1-INH 基因突变导致 C1-INH 蛋白浓度缺乏或者功能缺陷，临床上分为 1 型和 2 型。1 型 HAE 患者 C1-INH 浓度及功能均降低，约占 85％；2 型 HAE 患者 C1-INH 浓度正常或增高，但功能降低，约占 15％。2000 年德国学者 Bork 发现了 C1-INH 浓度和功能均正常的 HAE 患者，此类患者绝大多数发生于女性，这类患者也称为 HAE-nC1-INH，其中的部分患者是由于 F12 基因突变(HAE-FXII) 所致；最近又发现部分 HAF 患者是由于血管生成素 -1 基因(HAE-ANGPTI) 突变和纤溶酶原基因(HAE-PLG) 突变所致，而且发现HAE-PLG 患者以面部和舌体肿胀为多见。此外，还有些患者发病机制不清。
北京协和医院研究结果表明，我国患者 1 型比例更高，占 98.73％；2 型仅占 1.27％，目前尚未见 HAE-nC1-INH 型报道。

HAE 的临床表现具有很大的异质性，甚至同一家系中的患者也有很大差异。HAE 通常在 30 岁前起病，青春期加重，水肿常呈急性发作。临床上以反复发作、难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特征。水肿的特点呈发作性，自限性，一般 3~5 天自然缓解，非对称性，非可凹性。水肿可累及身体任何部位，以四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。其中最致命的是呼吸道黏膜水肿，可因喉水肿迅速进展导致呼吸困难或窒息， 如抢救不及时可窒息死亡，致死率高达 11％ ~40％，是 HAE 的主要死因之一。消化道黏膜水肿发作表现为剧烈腹痛，伴恶心、呕吐，因此常被误诊为急腹症，导致不必要的腹部手术。发生于肢体等部位的皮肤水肿则会影响其功能。
由于 HAE 相对罕见，在医生和患者间认知度极低，患者经常多次辗转就医仍不能确诊。北京协和医院的研究表明，患者从发病到明确诊断，需 12.64 年。可见本病常被误诊、误治，严重影响患者的生活质量和寿命。

1 型 HAE 患者中，C4 降低，且 C1-INH 浓度和功能均降低；2 型 HAE 患者中，C4 降低，C1-INH 浓度正常或升高，C1-INH 功能下降；HAE-nC1-INH 型患者的 C4 水平，C1-INH 浓度和功能水平均正常(其中 C4 水平，C1-INH 浓度及功能水平常低于正常成人水平的 30％)。

1. 家族史  由于 HAE 是常染色体显性遗传病，因此家族史对 HAE 的诊断非常重要， 但是有近 25％的患者是自发突变所致，因此这部分患者没有家族史。
2. 典型的临床表现  是反复发作性的皮肤和黏膜水肿，且抗组胺药、糖皮质激素和肾上腺素均无效。
3. 对于 1 型患者，补体 C4、C1-INH 浓度和功能均低下；2 型患者中，补体 C4 和 C1-INH 功能低下，但 C1-INH 浓度正常或稍增高。以上补体检查均需重复 1 次。对于 1岁以内的婴幼儿，需在 1 岁后重复 1 次。
4. 对于 HAE-nC1-INH 患者， 需要进行相关基因(C1-INH、HAE-FXII、ANGPTI、PLG) 的检测，以明确诊断。

HAE 主要应与获得性血管水肿(acquired angioedema，AAE) 相鉴别。
1. C1-INH 低下的 AAE(AAE-C1-INH)  临床表现和 HAE1/2 型相似，但没有家族史，并且常发生于 40 岁后，主要见于淋巴瘤和良性单克隆免疫球蛋白病。实验室检查C1-INH 的抗原水平和功能均低于正常，但多数情况下 C1q 水平低于正常。如果检测到肿瘤或者 C1-INH 自身抗体，则强烈支持 AAE 的诊断。
2. C1-INH 正常的 AAE
(1)血管紧张素转换酶抑制剂导致的血管水肿(angiotensin converting enzyme inhibitor- induced angioedema，ACEI-AE)：此类水肿多发生在面部、口唇和舌部，较少累及胃肠道和四肢。这类患者有明确的 ACEIs 用药史。实验室检查 C1-INH 抗原浓度和功能均正常，C4 和 C1q 水平亦正常。
(2)过敏原因所致水肿：多伴有风团疹，且有明确过敏史，实验室检查 C1-INH 抗原浓度和功能均正常，C4 和 C1q 水平亦正常，而且抗组胺药和糖皮质激素有效。
(3)特发性血管水肿：是基于除外已知原因的血管水肿。

尽管遗传性血管性水肿的发病率较低，但由于约半数患者可出现上呼吸道黏膜水肿(upper airway angioedema，UAE) 而引发窒息而危及生命，因此对 HAE 的预防和治疗尤为重要。
1. 急性发作期治疗   随着对 HAE 发病机制研究的不断深入，用于治疗 HAE 急性发作的药物也应运而生。它们直接作用于 HAE 病理生理机制中的某些介质，起效快，疗效好。急性期治疗的适应证为 UAE 及胃肠道水肿发作，目的在于缓解症状。主要药物包括：① C1-INH 替代疗法，包括血源性 C1-INH(pd-C1-INH) 和重组人 C1-INH(rh C1- INH)；②缓激肽受体拮抗剂爱替班特(Icatibant) 和血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽(ecallantide)。这些药物对 HAE 的急性发作均起到很好的控制作用，遗憾的是目前我国均没有上市。
目前我国对于急性 HAE 的治疗主要是应用冻干的新鲜血浆。北京协和医院的研究显示，水肿急性发作后，输注 2~3U，30 分钟到数小时后，水肿逐渐消退，不良反应主要为输血反应。
除上述对因治疗以外，急性发作期的患者还应给予对症治疗。当出现气道阻塞的报警症状(如喘鸣、呼吸困难、呼吸骤停) 时，应密切观察，必要时行气管切开或环状软骨切开术，挽救生命。对于胃肠道黏膜水肿引起的剧烈腹痛、恶心、呕吐、腹泻，以及由于大量液体转移到肠壁、肠腔及腹腔内而引起低容量性休克，需给予解痉镇痛药，止吐药，并积极补液。
2. 预防性治疗  由于目前国内缺乏治疗急性发作期水肿的药物缺乏，因此预防性治疗尤为重要。
(1)短期预防：即患者处于缓解期，针对某些可能诱发急性水肿的诱因所采取的措施，诱发因素包括手术、口腔操作、有创检查，或者有预知的情绪应激及过度疲劳。
目前国内推荐的方法是在诱发因素发生前 5 天给予达那唑或者氨甲环酸，持续使用至诱发因素终止后 2 天。
国外推荐术前 1 小时给予 pd-CI-INH 500~1500U 或 10~20U/kg， 起效快速且安全。
(2)长期预防：对于所有明确诊断的患者，均推荐进行长期预防，目的是减少 HAE 对日常生活的影响，防止致命性水肿的发生。
目前国内推荐用于长期预防的药物主要是弱雄性激素达那唑和抗纤溶制剂。
1)达那唑：应用最为广泛。研究表明，达那唑可使水肿发作次数减少 84％，近1/4 的患者在使用达那唑预防时不出现 HAE 症状。该药起始剂量可视症状轻重给予400~600mg/d，后逐渐减量至最小有效剂量维持。不良反应有毛发增长、体重增加、女性男性化、月经紊乱、脂溢性皮炎、影响生长发育、肝损害等。禁忌证为妊娠、哺乳期妇女、儿童、前列腺癌患者。建议服用达那唑的患者每个月复查一次肝脏功能。
2)抗纤溶制剂：由于它的安全性高于达那唑，目前许多学者提倡将氨甲环酸作为儿童长期治疗的一线用药。不良反应有肌痛、眩晕、直立性低血压、血栓栓塞。
国外用于预防的药物包括 C1 酯酶抑制剂，已获得 FDA 批准用于青少年及成年 HAE 患者的预防性治疗，常见不良反应有上呼吸道感染、皮疹、头痛、鼻窦炎。近日美国 FDA 批准了血浆激肽释放酶全人源单克隆抗体 Lanadelumab，用于 12 岁以上的患者长期预防，获得满意疗效，而且抑制剂安全性好，为 HAE 的长期预防提供了新选择。


酪氨酸血症Ⅰ型依发病年龄可分为急性型、慢性型和亚急性型，以肝脏、肾脏及神经系统受累为主要表现。急性型在生后数周内发病，未经治疗多在 1 岁内死亡，亚急性型和慢性型患者 2 年生存率可达 74％ ~96％。未得到合理治疗的酪氨酸血症Ⅰ型的患儿肝细胞癌的发病率为 17％ ~37％，远高于正常人群。未被发现或未治疗的慢性型儿童大多在 10 岁以前死亡，死因通常是肝功能衰竭、神经系统受累或肝细胞癌。
急性型起病急骤、进展迅速，以急性肝功能衰竭为主要表现，临床表现为肝脾肿大、黄疸、呕吐、腹胀、厌食、嗜睡、贫血、出血倾向及生长迟缓。患儿可能具有“煮白菜” 或“烂蘑菇”的特征性气味。肝脏合成凝血因子不足，PT、APTT 明显延长，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅺ和Ⅻ水平降低，补充维生素 K 后难以纠正。肝功能衰竭可继发腹水、黄疸和消化道出血，患儿偶尔会出现持续低血糖。未治疗的患儿多于起病数周或数月内因肝功能衰竭死亡。
亚急性和慢性型在 6 个月至 2 岁起病。除肝功能损害表现外，还表现为肾小管功能损害及神经系统功能损害，常伴有生长发育迟缓。临床上可见肝硬化、肾性糖尿、氨基酸尿(范科尼综合征)、低磷血症性佝偻病等。未经治疗和急性肝衰竭后存活的患儿发展为肝细胞癌的风险较高。患儿在病程中会有急性末梢神经受累危象发生，其表现类似于急性间歇性卟啉病。常有轻微感染、食欲缺乏和呕吐等前驱症状；患儿活动减少，易激惹，但神志清楚。随即出现严重的疼痛性感觉异常，以双下肢为主，可伴有腹痛，患儿为减轻疼痛而过度伸展躯干与颈部如角弓反张状；同时伴有自主神经异常症状，如血压增高、心动过速、肠麻痹等；约 1/3 患儿在危象发作时出现肌张力降低甚至瘫痪，少数患儿可发生呼吸衰竭而需要呼吸机支持，可能会导致死亡。危象发作一般持续 1~7 天。

1. 血常规可见贫血、血小板减少、白细胞减少等脾功能亢进表现。肾脏受累可出现糖尿、蛋白尿。生化检查血清转氨酶正常或轻度异常，血胆红素升高，表现为肝性黄疸， 血浆白蛋白降低，碱性磷酸酶增高，低磷血症也较常见。凝血功能检查 PT、APTT 延长、INR 升高，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅺ水平降低。甲胎蛋白水平显著升高。
2. 串联质谱法进行血氨基酸、琥珀酰丙酮检测以及气相色谱 - 质谱法进行尿有机酸分析和琥珀酰丙酮检测是诊断酪氨酸血症Ⅰ型最重要的检查方法。血酪氨酸浓度增高，  也可出现苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸和丙氨酸等增高。需要注意的是，新生儿早期或脐带血中酪氨酸水平往往正常。尿氨基酸排出量增高，以酪氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸和组氨酸等为主，系因肾小管再吸收率降低所致。尿有机酸分析可检测到酪氨酸代谢物，包括 4- 羟基丙酮酸、4- 羟基丙乳酸和 4- 羟基苯乙酸的排出量增加。琥珀酰丙酮作为诊断本病的“金指标”，可以通过以上方法在血、尿标本中进行检测，发现琥珀酰丙酮升高具有极大的诊断价值，但是要注意与血串联质谱法相比，  尿气相色谱 - 质谱法可能出现假阴性结果。部分患儿也可以检查到 δ-ALA 排出量明显增高。
3. 对 FAH 基因突变进行检测，可发现 FAH 双等位基因突变，首先选择基因测序，目前已经发现的致病突变包括错义突变、无义突变、剪切位点突变等多种形式。临床支持酪氨酸血症的患儿，如果测序未发现双等位基因突变则需要进一步进行 FAH 基因的缺失 / 重复分析。
4. 对淋巴细胞或培养的皮肤成纤维细胞中 FAH 活性进行测定，如明显下降或缺失也可以确诊。
5. 影像学检查 B 超可见肝大、肝内密度不均或局灶损害，脾大、肾脏增大或回声增强也很常见。慢性型患者长骨 X 线片可见典型佝偻病样改变。
6.  产前诊断可用 2 种方法。
(1) 测定羊水中的琥珀酰丙酮含量，当羊水中含量 >60nmol/L 时即为异常，一般在怀孕 12~18 周即可诊断。
(2) 基因检测，如果家系中 FAH 基因突变的位点已经确定，首选基因检测为产前诊断的方法。

酪氨酸血症Ⅰ型临床表现不具有特异性，确诊需要通过临床表现结合特殊的实验室检测。
1. 临床表现有肝肿大，伴或不伴有黄疸，甲胎蛋白显著增高，发病较晚的患者可见范科尼综合征，低磷血症性佝偻病。
2. 血酪氨酸增高，尿多种氨基酸排出增高，4- 羟基苯丙酮酸、4- 羟基苯乳酸、4- 羟基苯乙酸增高。
3. 血或尿琥珀酰丙酮增高。
4. 基因检测发现 FAH 致病性突变。

酪氨酸血症Ⅰ型需要与其他酪氨酸血症、其他代谢性肝病、细菌或病毒感染、肾小管酸中毒、维生素 D 缺乏性佝偻病等多种疾病鉴别。急性神经系统危象要和脑出血、脑水肿、中枢神经系统感染、急性间歇性卟啉症相鉴别。
酪氨酸血症Ⅱ型和Ⅲ型患者均不会产生琥珀酰丙酮等有毒性代谢产物，因此都没有肝、肾损害，而以皮肤、角膜病变为主。酪氨酸血症Ⅱ型由TAT 缺陷引起，患者血浆酪氨酸水平显著升高而其他氨基酸的水平正常。尿有机酸分析发现酪氨酸代谢产物 4- 羟基丙酮酸、4- 羟基丙乳酸和 4- 羟基苯乙酸的排泄增加以及存在少量的 N- 乙酰酪氨酸和 4- 酪胺。患者发育落后，因酪氨酸沉淀于角膜引起角膜增厚及顽固性树枝状角膜炎，患者的掌跖有疼痛的角化过度的斑块。酪氨酸血症Ⅲ型由 HPPD 缺陷引起，极为罕见，血酪氨酸升高，尿中酪氨酸代谢产物排出增加，临床表现以发育、认知落后和神经精神症状为主。限制酪氨酸和苯丙氨酸的饮食可改善预后。
其他代谢性肝病需要注意半乳糖血症、遗传性果糖不耐受、果糖 1，6 双磷酸酶缺乏症、C 型尼曼匹克病、肝豆状核变性、新生儿血色病、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、线粒体细胞病变、先天性糖基化障碍等。这些疾病在临床上都有急性或慢性肝损伤，甚至肝功能衰竭的表现，通过血氨基酸、肉碱谱及尿氨基酸、有机酸分析，特别是血、尿琥珀酰丙酮水平测定可以进行鉴别。

酪氨酸血症Ⅰ型是一种可治疗的遗传代谢病，HPPD 抑制剂尼替西农(2-［2-nitro-4- trifluoromethylbenzoyl] -1，3-cyclohexanedione，NTBC) 可防止毒性极大的马来酰乙酰乙酸、延胡索酰乙酰乙酸及其旁路代谢产物琥珀酰丙酮蓄积，从而减轻肝肾功能损伤，使症状得到缓解，明显改善远期预后，提高生存率，并可降低肝细胞癌的发生率。一旦诊断酪氨酸血症Ⅰ型，应尽快开始 NTBC 治疗，美国 FDA 推荐的起始剂量为 1mg/(kg·d)，分两次给药。可根据患者具体情况增减用药剂量，1 岁以上病情稳定的患者也可尝试每日用药 1 次。NTBC 副作用少见，主要包括短暂的血小板和(或) 中性粒细胞计数减低，无须干预即可好转。
不论急性型抑或慢性型患儿，都应采用低酪氨酸、低苯丙氨酸饮食，此两种氨基酸的摄入量均应<25mg/(kg·d)。特别是在接受 NTBC 治疗后，血酪氨酸水平持续升高，为避免角膜损伤，必须严格限制饮食中的酪氨酸和低苯丙氨酸摄入。
在 NTBC 用于治疗酪氨酸血症Ⅰ型之前，唯一有效的治疗方法是肝移植。对于严重的肝功能衰竭、对 NTBC 治疗无效或有肝细胞恶性改变的证据的儿童，应准备进行肝移植。肝移植后需要长期的免疫抑制治疗，同时移植后的患者需接受小剂量 0.1mg/(kg·d)NTBC 治疗，防止由于血浆和尿中琥珀酰丙酮的持续存在而导致的肾损伤。
其他的治疗主要是对症支持治疗，特别是发生肝功能衰竭时，需要使用血液制品纠正出血倾向，急性神经系统危象可能需要呼吸支持。


Autosomal dominant severe congenital neutropenia

患者临床表现为口咽炎、中耳炎、呼吸系统感染、蜂窝织炎及皮肤感染，常由葡萄球菌及链球菌感染所致。在出现骨髓储备下降的重度中性粒细胞减少症患者中，2 岁之前大部分患儿都发生过口腔溃疡及疼痛性牙龈炎。如果伴弥漫性胃肠道病变，可引起类似克罗恩病的腹痛和腹泻表现。中性粒细胞减少症可导致各个部位遭受反复细菌或真菌感染，其中主要受累部位为皮肤黏膜、耳鼻、咽喉和肺。感染通常非常严重甚至是致命性的。约 15％的患者进展为急性白血病或骨髓增生异常综合征。患儿通常不伴有特征性畸形。

1.  实验室检查   全血细胞计数及外周血细胞形态学分析均可发现中性粒细胞数减少， 可伴单核细胞增多。
2.  骨髓涂片   骨髓增生程度正常或稍微降低，伴早期髓系“停滞”在早幼粒细胞 / 中幼粒细胞阶段，常伴有不典型细胞核及胞质空泡形成。
3.  影像学检查  因该病患儿易反复发生感染，故影像学可能发现耳、鼻、肺部乃至肠道的感染表现。
4.  基因检测   SCN 是一种遗传性疾病，迄今为止，根据重度慢性中性粒细胞减少国际登记站的数据，已经报道超过 100 种基因突变。包括最早发现的中性粒细胞弹性蛋白酶基因(ELANE，以前称 ELA2)、GFI1 基因、HAX1基因和威斯科特- 奥尔德里奇综合征(WASP)的激活基因等。这些突变的组合会导致中性粒细胞生成缺陷及凋亡增加。根据致病突变可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和 X 连锁遗传，由 ELANE 突变所致的 SCN 是一种常染色体显性遗传疾病，发生于 50％ ~ 60％的患者。已经报道了数个 ELANE 突变位点。由 Kostmann 描述的首个家族及其他最近报道的家族，都有常染色体隐性遗传的HAX1 突变。X 连锁遗传见于湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS) 基因突变所致的 SCN，该基因又称WASP 基因。其他基因突变也有报道，包括 G6PC3、GFI1、SBDS 及 JAGN1。然而，仍有大约 40％病例的遗传基础尚不清楚。

诊断需结合病史、体格检查、实验室检查及基因检测综合确诊。其中细胞学确诊指征：显示与单核细胞增多有关的重症中性粒细胞缺乏症。SCN 骨髓检查的典型表现为骨髓增生程度正常或稍微降低，伴早期髓系“停滞”在早幼粒细胞 / 中幼粒细胞阶段，常伴有不典型细胞核及胞质空泡形成。进行基因检测也是诊断所必需的。

临床发现中性粒细胞减少时，应与其他可能引起中性粒细胞减少的疾病相鉴别。SCN 通常只有中性粒细胞减少伴单核细胞增多，不伴有其他外观畸形，血红蛋白和血小板计数通常正常。临床上需鉴别以下疾病，如 Shwachman-Diamond 综合征(SDS)、糖原累积病(glycogen storage disease，GSD)1b 型、WHIM 综合征(warts，hypogammaglobulinemia， infections，myelokathexis，WHIM，即疣、低丙种球蛋白血症、感染及先天性骨髓粒细胞缺乏症)、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS)、 Cohen 病以及 Hermansky-Pudlak 综合征 2 型等。

遗传咨询与产前诊断
如果先证者基因型已经明确，可进行产前诊断。不同突变类型的遗传方式不同：ELA2 和 GFI1 是常染色体显性遗传，HAX1 是常染色体隐性遗传，WASP 是 X 连锁隐性遗传。遗传咨询至关重要，应考虑家族史和基因突变类型。

1.  及时预防，积极控制感染 所有发热或感染应立即就医，由医院检查、确诊并积极治疗。必要时预防性抗生素可用于预防感染，是否必须预防性使用抗生素尚存在一些争议。但有一些建议选择复方磺胺甲唑片 50mg/(kg·d) 用以预防，尤其是慢性肉芽肿并合并中性粒细胞减少的患儿。
2.  应用造血生长因子(特别是 G-CSF)   可改善中性粒细胞减少症以及对感染的易感性，重症感染时可连续给药。G-CSF 的所需剂量差别很大。起始剂量 5μg/kg， 每 3~5 天增加 5μg/kg 直至有效。长期持续使用高剂量 G-CSF［超过 20μg/(kg·d)］可能诱发白血病，因此，若需连续高剂量治疗，应考虑进行骨髓移植。另外，目前发现使用 G-CSF 治疗的 SCN 患者中，骨质丢失的发生率较高。现已知这是 G-CSF 治疗的一个副作用。因此，应当监测骨密度以及血 25- 羟维生素 D 水平，必要时积极治疗骨质疏松。
3.  定期监测骨髓涂片  因该病有向恶性病转化的风险和趋势。SCN 患者易发生骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS) 和急性白血病，后者主要是急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)，但也有急性淋巴细胞性白血病、慢性粒 - 单核细胞性白血病以及双表型急性白血病的报道。
4.  造血干细胞移植   是该病的根治手段，尤其是高剂量 G-CSF 使用下仍易发生感染的患儿。


患者出生后半年内血红蛋白主要是HbF，故表现通常不明显。半年后HbF 逐渐由HbS 替代，症状和体征逐渐显现。
一方面表现为慢性溶血性贫血，除贫血相关症状，因胆红素升高可引起皮肤、巩膜轻中度黄染、色素性胆石症，当寒冷、感染、脱水时症状可能加重。婴幼儿可出现脾大，随年龄增长，脾脏可因脾梗死、纤维化而缩小，由于脾内红细胞镰变导致脾功能障碍以及脾脏不能从血流中过滤微生物，患者很容易因荚膜微生物（特别是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌） 和病毒（如 H1N1 和细小病毒） 而发生感染，而功能障碍性 IgG 和 IgM 抗体反应、补体结合旁路途径的缺陷及调理吞噬功能障碍也可能在侵袭性感染的易感性方面起一定作用。如早年发病，患者多有生长和发育不良，一般情况差，易发生感染。若大量血液滞留在肝、脾，将会出现肝脾进行性肿大而发生低血容量性休克，又叫作滞留型危象或隐退综合征。
另一方面由于毛细血管微血栓而引起反复发作的血管阻塞性疼痛。因微小血管闭塞引起局部组织缺氧和炎症反应，在婴幼儿出现指（趾） 手（足） 关节肿胀、充血、疼痛时称手足综合征，2 岁内患儿 50％有手足综合征，儿童和成人多表现为四肢肌痛、大关节疼痛和腰背疼痛，严重者可出现剧烈腹痛（常见原因为脾梗死）、头痛，甚至肢体瘫痪、昏迷。随着时间的推移，血管阻塞几乎可发生于每个器官系统，可以出现周期性疼痛，患者瘦弱、易疲劳、易感染、营养不良，各种原因引起的内脏缺氧使更多的红细胞镰变导致慢性器官损害，也可引起多发性心、肺、肾、肝、脑栓塞等严重合并症，从而导致与该疾病相关的特征性急慢性多系统衰竭。导致多器官功能障碍的进行性血管阻塞，也可以在没有任何明显临床表现的情况下发生。因骨髓造血组织过度代偿性增加使骨皮质变薄、骨质疏松、脊柱变形、股骨头无菌坏死，如有骨梗死则可导致局部骨质硬化，如感染微小病毒，则可能引起骨髓增生低下、贫血突然加重、网织红显著减少。眼部症状可能出现眼底视网膜血管栓塞引起眼底出血、视网膜脱离。另外，尚可影响神经系统的发育而出现智力低下。
急性疼痛发作（以前称为镰状细胞危象） 是血管阻塞事件最常见的类型，多发生于病情突然加重时，可以引起严重临床表现，甚至死亡。虽然血管梗死可以发生于任何部位， 但梗死引起的疼痛部位最常见于四肢，膝部及以下多见，其次为胸背部及腹部。频繁疼痛发作则严重影响患者的生存质量。
在超过 25％的患者中急性疼痛为疾病的首发症状。在大于 2 岁的患儿中是最常见的症状。急性疼痛这一并发症也是 SCD 患者通常寻求医疗救助的原因，尽管有些疼痛发作时间短暂，并在家中进行处理。疼痛的频率在 19~39 岁间达到高峰；大于 19 岁的患者疼痛越频繁，则病死率越高。患者出现急性疼痛发作的程度和频率存在相当大的差异。一项大型研究显示，1/3 的患者很少有疼痛，1/3 的患者每年因疼痛而住院治疗 2~6 次，而 1/3 的患者每年因疼痛相关的住院治疗则超过 6 次。有研究表明，疼痛频率与高血红蛋白水平（血红蛋白浓度大于 85g/L）、HbF 水平较低相关。
疼痛可能会由以下事件引起：如脱水、代谢性酸中毒、感染、应激、月经、饮酒、低氧，罕见情况下还包括阻塞性睡眠呼吸暂停。然而，大多数疼痛发作没有明确的原因。疼痛的严重程度可从轻微到剧烈不等。大约 1/2 的疼痛发作伴随客观的临床体征，如发热、肿胀、压痛、呼吸过速、高血压、恶心和呕吐。

1.  外周血  血红蛋白 50~100g/L，病情加重时可能进一步降低，白细胞及血小板一般正常，网织红细胞通常存在不同程度的升高，多在 10％以上，血涂片可见红细胞大小不等，嗜多色、嗜碱性点彩细胞增多，可见有核红细胞、靶形红细胞、异型红细胞、Howell-Jolly 小体，镰状红细胞并不多见，若有发现有利于诊断，但外周血涂片中存在细胞镰状形态并不能诊断急性疼痛发作。通常采用“镰变试验”检查有无镰状红细胞。
2.  骨髓象   可见红系显著代偿性增生。如果叶酸缺乏，可出现细胞巨幼变，如有病毒感染，可引起红系增生低下或再生障碍性贫血骨髓象表现。
3.  生化检查   可发现血胆红素轻、中度升高，乳酸脱氢酶升高，溶血加重时显著增高。本病的溶血虽以血管外溶血为主，但也存在血管内溶血。
4.  血浆结合珠蛋白  降低，血浆游离血红蛋白可能增高。
5.  血红蛋白电泳  显示 HbS 占 80％以上，HbF 增多至 2％ ~15％，HbA2 正常，而HbA 缺如。
6.  红细胞渗透脆性   显著减低。
7.  红细胞寿命检测   红细胞半寿期明显缩短至 5~15 天（正常为 28 天 ±5 天），目前临床上使用放射性元素标记进行红细胞半衰期检测已极少开展。
8.  没有哪一种实验室检验可明确诊断血管阻塞性事件 标准的实验室检测不能用于区分疼痛危象和基线情况。急性血管阻塞最有希望的实验室指标是镰状细胞亚群密度分布和血液流变学特征的变化。在疼痛发作前 1~3 天，通常会出现致密细胞增多以及镰状细胞的最大可变形性降低；随后致密细胞数目减少，红细胞可变形性增加至高于稳定状态时。观察结果表明，危象的第一阶段可能以微循环中可变形细胞的优先被捕获（trapping） 为特征；这些可变形细胞更有可能黏附到血管内皮上。疼痛的进展也与急性期反应物（如 C 反应蛋白、纤维蛋白原）、白细胞介素 -1、肿瘤坏死因子和血清黏稠度水平的变化相关。
9.  其他辅助检查  根据病情、临床表现、症状、体征选择进行心脏超声、B 超、X线、CT、MRI 等检查。

镰状细胞贫血的诊断标准 *：
1.  临床表现（黄疸、贫血、肝脾肿大、骨关节及胸腹疼痛等）；
2.  红细胞镰变试验阳性；
3.  遗传史；
4.  种族地区发病；
5.  血红蛋白电泳分析显示主要成分为 HbS*。
*SCD 患者在出生时和出生后最初几个月没有临床表现，在 3 月龄时，SCD 患儿的外周血中可见到镰状细胞，到 4 月龄时显现出中重度的溶血性贫血。在胎儿期或新生儿期可能难以鉴定成人血红蛋白，因为那时以血红蛋白 F（hemoglobin F，HbF） 为主，容易混淆可溶性试验对 HbS 的检测结果。
如有条件，可进行氨基酸分析或基因检测。如在流行区或高发人群中有下列情况之一应想到本病的可能：①儿童贫血伴有生长发育迟缓；②阳性家族史伴有贫血；③小儿反复出现手足肿痛；④不明原因反复感染与肝脾肿大。

镰状细胞贫血病是一种标志性特征为血管阻塞现象和溶血性贫血的遗传性疾病，需要与存在 HbS 的良性携带状态进行鉴别。HbS 来源于一个镰状 β 珠蛋白基因突变而其他β 珠蛋白基因正常，称为镰状细胞性状（sickle cell trait），是一种良性携带状态，其特征为杂合性镰状血红蛋白突变，而非疾病。如一个镰状突变联合一个 α 珠蛋白基因突变可导致两种良性携带状态，即镰状细胞性状及 α 地中海贫血特质（也称为微型 α 地中海贫血），这类患者没有临床疾病。当 HbS 来源于一个镰状 β 珠蛋白基因突变与另一个珠蛋白基因突变组成的复合杂合性突变，则形成镰状细胞 -β 地中海贫血或血红蛋白 C 相关的遗传疾病。

遗传咨询与产前诊断
镰状细胞贫血病是严重影响日常活动能力的慢性疾病，有时甚至危及生命。镰状细胞贫血病只会出现于夫妇两人皆为镰刀形细胞特征携带者的家庭。因此，建议所有的携带者均应接受遗传咨询，避免携带者之间联姻。由于这类疾病在临床上较严重并且缺乏根治手段，人们开发出胎儿样本采集以及基于 DNA 的产前诊断方法。应在妊娠早期向有风险的夫妇提供血红蛋白病检测，并在合适的情况下提供产前诊断的机会。
目前，胎儿 DNA 样本是通过在妊娠 8~10 周行绒毛膜绒毛取样获得，也是一个很有效的产前诊断方法。对父母均系镰状细胞贫血杂合子者，行孕妇羊水层细胞核内酶检测，分析 DNA 碎片来确定胎儿是否患病的方法安全、可靠。胚胎植入前诊断以及检测从母体循环分离出的胎儿细胞这类方法并未常规使用。尽管后两种检测手段价格昂贵且少有开展， 但是美国和欧洲的生殖中心正在制定胚胎植入前诊断 SCD 的方案。

目前尚缺乏有效的治疗办法。对症治疗可以减轻患者症状与痛苦。治疗的一般原则包含良好的患者教育、感染预防和处理、营养支持、疼痛管理，减少器官损伤及并发症。治疗目的在于预防缺氧、脱水、感染，初始预防措施还包括新生儿期开始的青霉素预防性使用，恰当的免疫接种以及对特殊情况（手术前准备、症状性贫血、急性脑卒中、多器官功能衰竭等） 患者的输血治疗。
目前预防 SCD 疼痛发作或症状性的 SCD 患者的治疗常使用羟基脲，在严重发作病例， 羟基脲通过增加HbF 的产生来减少镰状细胞血红蛋白的聚合过程，从而减少疼痛危象和需要输血的次数，尽早使用止痛药物，红细胞生成素也有一定效果。本病主要是因缺氧使红细胞镰变阻碍毛细血管而造成疼痛危象，给予氧气吸入有一定帮助，必要时可考虑应用血管扩张药物。叶酸的补充能降低增高的半胱氨酸水平，改善血管内皮的功能。也有进行造血干细胞移植和胎肝造血干细胞移植以拯救患者和提高生存质量，由于接受人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA） 匹配同胞移植的 16 岁以上患者存在发生严重毒性反应和死亡的风险，所以这种治疗主要仅限于 16 岁以下的患者，且神经系统后遗症似有增加，干细胞技术治疗或基因替代治疗已在动物模型中得以实现，但尚未能于临床开展。也有主张部分换血同时静脉滴注 5％葡萄糖或右旋糖酐 -40（低分子右旋糖酐） 来降低血液黏稠度。小剂量双香豆素治疗可以减少病人血栓形成前状态的发生。可根据需要补充常常会缺乏的维生素 D 和钙。
镰状细胞贫血是一种严重疾病，纯合子患者红细胞内 HbS 浓度较高，对氧的亲和力显著降低，加速氧的释放，预后较差，只有 14％的患者生存至成年，若无良好的医疗条件，患者并多于 30 岁前死亡。感染、心力衰竭、猝死、肾衰竭、肺部及中枢神经系统并发症、梗死危象引起的休克为常见的死因。妊娠容易加速临床的恶化，且易发生流产和死胎。


Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency

LCHADD 可根据 LCHAD 基因突变种类分为孤立型和伴 MTP 缺乏的 LCHADD。孤立型LCHADD 患者临床表现为婴儿期低酮性低血糖、肝功能异常、乳酸酸中毒、心肌病，部分患者表现为生长迟缓，肌张力低下或心肌病，少数可有胆汁淤积或肝硬化。幼儿期患分患者表现为生长迟缓，肌张力低下或心肌病，少数可有胆汁淤积或肝硬化。幼儿期患者可有喂养困难，发作性代谢紊乱，发作性横纹肌溶解。多数患者儿童期会有视网膜病变，周围神经病是一种较少见的长期病并发症。伴 MTP 缺乏症的 LCHADD 临床表现新生儿猝死，肝功能异常，心肌病，周围神经病变，视网膜病变等，临床表现复杂，呈不均一性。
LCHADD 根据酶活性损害的程度、起病年龄和病情轻重也可分为 3 类：早发严重型、肝型和肌型。
1.  早发严重型  发病年龄早，出生即可发病。多器官受累，病死率高。通常伴有肝性脑病或致死性心肌病等严重代谢紊乱，病死率高，通常患者在明确诊断前就死于多种严重的代谢并发症。新生儿筛查极大降低了病死率，有着重要意义。其他临床表现为低酮性低血糖、伴有或不伴有心包积液的肥厚型心肌病、心律失常、肌酸激酶升高、严重宫内心肌病、肝性脑病、急性呼吸窘迫综合征等。
2.  肝型   幼儿后期或儿童发病。病情较轻，伴或不伴有肝肿大的低酮性低血糖，脂肪肝，运动耐力差，视网膜色素性沉着。
3.  肌型   青少年或成年发病。肌无力或肌痛，反复性偶发性横纹肌溶解伴肌酸激酶明显升高。研究表明，有些在婴幼儿期以严重心脏或肝脏受损的患者在幼儿后期和青春期仅仅有肌肉表现。本病不同于其他长链脂肪酸代谢障碍疾病的特殊表现是渐进性和不可逆的外周神经病变及视网膜病变。
LCHAD 的杂合子母亲在怀孕的胎儿为 LCHAD 患儿时，容易发生 HELLP 综合征(溶血、肝酶升高和血小板降低)。

1.  常规实验室检查 可有低酮性低血糖，急性发作时可有代谢性酸中毒，肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB) 及乳酸脱氢酶(LDH) 水平升高，天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT) 和血氨水平升高。肌型患者可有肌红蛋白尿。
2.  血酰基肉碱谱分析  患者可表现为豆蔻羟酰基肉碱(3-hydromyristoylcarnitine， C14-OH)、棕榈羟酰基肉碱(3-Hydroxy-hexadecanoylcarnitine，C16-OH)、棕榈羟烯酰基肉碱(3-Hydroxy-hexadecenoylcarnitine，C16：1-OH)、油酸羟酰基肉碱(3-Hydroxy- octadecanoylcarnitine，C18：OH) 和油酸羟烯酰基肉碱(3-Hydroxy-octadecenoylcarnitine， C18：1-OH) 升高，C16-OH、C16：1-OH、C18-OH 和 C18：1-OH 是 LCHAD 诊断的重要指标。由于线粒体内蓄积的长链酰基辅酶 A 需与游离肉碱结合形成酰基肉碱而离开线粒体，本病常同时存在组织游离肉碱水平降低。
3.  尿气相质谱  有机酸分析可检测到 C6~C14 的二羧酸尿和 3- 羟基二羧酸水平升高，但轻症患者或甚至伴有横纹肌溶解患者可无尿有机酸水平升高。
4.  基因诊断  基因突变分析是确诊 LCHADD 的重要依据。通过对 HADHA 基因测序寻找突变以明确诊断。

LCHADD 特征性诊断依据是渐进发展且不可逆的视网膜病变和外周神经病变。串联质谱检查可发现长链脂肪酸代谢中间产物，豆蔻羟酰基肉碱(C14-OH)、棕榈羟酰基肉碱(C16-OH)、棕榈羟烯酰基肉碱(C16：1-OH)、油酸羟酰基肉碱(C18：OH) 和油酸羟烯酰基肉碱(C18：1-OH) 升高，其中 C18-OH、C18：1-OH、C16-OH 及 C16：1-OH 增高是 LCHAD 诊断的重要指标。

1.  其他脂肪酸氧化代谢病  如极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症、多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症，需要串联质谱和基因检测鉴别。
2.  肝病   某些肝病可导致多种酰基肉碱增高，需要基因检测鉴别。

治疗原则是保证足够热量摄入、补充中链甘油三酯(MCT) 和减少不饱和脂肪酸摄入。
1.  避免空腹 新生儿患者一般间隔 3 小时喂养一次；<6 个月婴儿间隔 4 小时喂养一次；6~12 个月婴儿夜间可间隔 6~8 小时喂养一次；1~7 岁的儿童白天间隔 4 小时喂养一次，夜间可延长 10 小时喂养；而成人一般间隔 8 小时(4~12 小时) 进食。可在夜间或紧张活动时给予生玉米淀粉以加强对空腹的耐受，生玉米淀粉可持续释放葡萄糖，减少低血糖发生和脂肪的分解动员，避免空腹给重要器官如心脏和肝脏带来的能量负荷。
2.  MCT 是由中链脂肪酸为主要成分构成的甘油三酯，这些中链脂肪酸的代谢不依赖于 MTP 的催化，碳原子 10 以下的脂肪酸可以直接穿过线粒体膜，经过线粒体脂肪酸 β 氧化过程生成乙酰辅酶 A 及酮体为机体供能。
3.  左卡尼汀 补充肉碱以维持血中游离肉碱水平的稳定，缓解患者的心功能异常。故在有明显低肉碱血症时可应用肉碱。


由于PNH 病因在于 PIGA 基因发生体细胞突变，其编码蛋白产物糖基转移酶，是糖磷脂酰肌醇锚连蛋白(GPI) 生物合成过程所必需的。GPI 是可锚连多种功能性蛋白的膜结合蛋白，PIG-A 突变造成 PNH 克隆，其部分或全部糖基转移酶功能丧失，最终导致 GPI 锚连的所有蛋白部分或全部丢失。在细胞膜构成 GPI 锚连蛋白中 CD55(衰变加速因子，DAF) 和 CD59(反应性溶解膜抑制物，MIRL) 属于补体抑制蛋白。CD55 和CD59 缺乏导致补体介导的血管内溶血是 PNH 的特征。尽管干细胞 PIGA 基因突变导致所有造血干细胞的全部 GPI 锚连蛋白(GPI-Aps) 丢失，但仍无明确的证据证明除了CD55 和 CD59 外，仅 GPI-Aps 缺陷即可导致 PNH 临床病理过程。除补体介导的血管内溶血，PNH 其他主要临床表现是骨髓衰竭和血栓。尽管 PIG-A 体细胞突变和 PNH 溶血关系明确，但 PIG-A 突变(导致 GPI-Aps 缺陷) 与 PNH 骨髓衰竭及血栓之间的关系仍然只是推测。
PNH 是一种获得性疾病， 没有先天发病的报道(先天性 CD59 缺乏除外)，也没有家族聚集倾向。PNH 发病率在西方国家为(1~2)/100 万人口 / 年，标化人口为1.3/100 万人口 / 年。在我国牡丹江地区曾作长期调查，据 1994 年报道标化发病率为2.7/10 万人口。随着近年应用流式细胞技术诊断 PNH 方法的普及，有可能会使 PNH 发病率上升。我国在 2011 年开始的全国 9 个中心的 PNH 登记研究中，截至 2016 年 5 月， 共登记 700 例患者。PNH 的发病率至今没有非常精确的统计，但总的来说，北方比南方更为常见，总的发病率应与再生障碍性贫血(再障，AA) 类似，在 1/10 万左右，较欧美常见。
发病年龄在各年龄组均有报道，从 2 岁至 80 岁以上，但无论国内外均以青壮年患者居多，20~40 岁约占 77％。男女均可发病。北京协和医院报道，中国与其他亚洲国家患者女性比例相似，均显著低于欧美国家。综合国内 14 个不同地区报道的 651 例中男女之比2.4 ：1。

1. 全血细胞减少 许多 PNH 患者可以合并全血细胞减少、中性粒细胞降低。临床上表现为乏力、反复感染和出血倾向。
2. 血红蛋白尿 典型的血红蛋白尿呈酱油或浓茶色。一般持续 2~3 天，不加处理自行消退，重者 1~2 周，甚至持续更长时间。有些患者的血红蛋白尿频繁发作，也有相当多的患者在很长的病程或观察期内始终无明确血红蛋白尿发作。
血红蛋白尿发作时可伴有发热、腰痛、腹痛等症状。其他与平滑肌功能障碍相关的症状可以有吞咽困难、腹痛、胃胀、背痛、头痛、食管痉挛、勃起障碍等，可能与一氧化氮(NO) 清除有关。少见的情况包括：胆囊管运动障碍、急性胰腺炎、十二指肠或结肠的缺血和溃疡(可能与血栓相关)。
3. 血栓形成 血栓栓塞是欧美患者死亡的主要原因。北京协和医院 2016 年的荟萃分析表明：中国血栓栓塞事件发生率为 6.7％，显著低于亚洲其他国家(14.9％) 和欧美国家(32.5％)。亚洲患者群体的血栓事件发生率(11％) 也明显低于欧美国家。中国患者静脉血栓的比例与欧美患者相似，都以静脉血栓为主；中国患者与日韩患者腹腔血栓的比例分别为 29.2％和 36.7％，而欧美患者的腹腔静脉血栓占所有血栓栓塞事件的 50.5％，亚洲患者整体腹腔静脉血栓的比例低于欧美患者。
4. 黄疸与肝脾肿大 不到一半 PNH 患者有轻度黄疸。多数患者没有肝脾肿大，约1/4 PNH 患者只有轻度肝肿大，不到 15％有轻度脾肿大。
常见的合并症包括感染、贫血性心脏病、胆石症、肾功能不全甚至衰竭等。
此外，PNH 患者约有 30％与再生障碍性贫血(再障，AA) 相互转化，个别PNH 患者可转为骨髓增生异常综合征(MDS) 或急性髓细胞白血病(AML)，也有合并其他肿瘤的报道。

PNH 最基本的评估方法包括全血细胞计数，网织红细胞数，血清乳酸脱氢酶浓度，胆红素及结合珠蛋白水平；体内铁代谢水平；骨髓穿刺，骨髓活检及细胞形态学检测。此外，针对 PNH 红细胞对补体敏感及缺少 GPI 锚连蛋白的还有以下一些有诊断意义的实验检查：
1. 酸化血清溶血试验(Ham 试验) 本病患者中约 79％本试验阳性。
2. 糖水溶血试验(蔗糖溶血试验) PNH 患者约 88％阳性，其缺点是易出现假阳性反应。
3. 蛇毒因子(CoF) 溶血试验 敏感性比 Ham 试验强，比糖水试验略差。PNH 患者约 81％阳性。
4. 补体溶血敏感试验 据此试验可将 PNH 红细胞分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，临床溶血轻重取决于Ⅲ型细胞的多少。
5. PNH 异常血细胞的检测和定量 PNH 异常血细胞膜上缺乏 GPI 锚连蛋白，可以用有关抗体结合流式细胞仪技术检测出缺乏这些膜蛋白的异常细胞。在 GPI 锚连蛋白中， CD55、CD59 存在于所有系列的血细胞中，且与临床表现关系密切，故常将这两种蛋白缺失作为 PNH 克隆的标记。
用荧光标记气单胞菌溶素前体的变异体(Flaer)，是诊断 PNH 更敏感、特异的方法。与传统的检测 CD55、CD59 相比，FLAER 对检测微小 PNH 克隆非常敏感，且不受输血和溶血的影响，对一些临床上高度怀疑，而 CD55、CD59 检测不能确诊的病例，可以结合Flaer 检查，获得明确诊断；应用 Flaer 分析方法诊断并监测 PNH 患者，可精确分出Ⅱ、Ⅲ型细胞，为判断病情轻重提供依据，有助于 PNH 患者疾病进展和疗效的判断；对于长期应用免疫抑制治疗的血细胞减少患者，尤其是 AA、MDS 等疾病，可监测其是否发生克隆性改变以及早发现病情变化。

诊 断
我国制定的 PNH 诊断标准：
(1) 临床表现符合 PNH。
(2) 实 验 室 检 查
1)Ham 试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素) 等项试验中凡符合下述任何一种情况，即可诊断。
A. 2 项以上阳性
B. 1 项阳性，但须具备下列条件：① 2 次以上阳性，或 1 次阳性，但操作正规、有阴性对照、结果可靠，即时重复仍阳性者。②有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现。③能除外其他溶血，特别是遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶缺乏症(G6PD) 所致的溶血和阵发性冷性血红蛋白尿症等。
2) 流式细胞术检测发现：外周血中 CD55 或 CD59 阴性中性粒细胞或红细胞 >10％(5％ ~10％为可疑)。
临床表现符合，实验室检查具备 1) 项或 2) 项者皆可诊断。1)、2) 两项可以相互佐证。

1. 再生障碍性贫血  PNH 容易与之混淆的原因是很多病例也有全血细胞减少。两者的主要鉴别点是再生障碍性贫血应该骨髓增生减低，而 PNH 是骨髓增生活跃(特别是红系)。若骨髓增生减低而又能查出类似 PNH 的异常红细胞，或是有PNH 的临床及实验室所见但骨髓增生低下者，应怀疑是否有疾病的转化或是兼有两病(属再障 -PNH 综合征)。
2. 缺铁性贫血 PNH 因长期反复血红蛋白尿而失铁，可伴有缺铁现象，但与缺铁性贫血不同的是，补铁后不能使贫血得到彻底地纠正。
3. 营养性巨幼细胞贫血 因溶血促使骨髓代偿性过度增生，叶酸相对不足，造成巨幼细胞贫血，但补充叶酸后并不能彻底纠正本病所致贫血。
4. 骨髓增生异常综合征(MDS) 个别 PNH 患者骨髓象可看到病态造血现象，甚至原始粒细胞轻度增高或在外周血中看到少量原始粒细胞。但 PNH 的病态造血或原始细胞增多现象系一过性，可以消失。极个别患者可完全变为 MDS。另一方面，一些 MDS 患者也可具有类似 PNH 的异常血细胞，但很少发生典型的血红蛋白尿或 PNH 的表现，MDS 如出现 PNH 克隆可能提示预后良好。

治 疗
1. 对症支持治疗
2. 糖皮质激素治疗 在国外，由于补体抑制剂的使用，不主张采用糖皮质激素。我国在引入补体抑制剂之前，PNH 的传统治疗手段仍然是以“保护”细胞、减少补体攻击和破坏，减轻溶血为目的，如无禁忌，可尝试肾上腺糖皮质激素，然后逐渐继续减量直至最小用量。
3. 免疫抑制剂治疗 合并骨髓衰竭的患者可以给予环孢素，甚至联合抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG) 治疗。同时，也可尝试雄性激素如司坦唑醇、丙酸睾酮、达那唑等促造血治疗。
4. 血管栓塞的治疗 尽管有病人出现过动脉血栓，但 PNH 患者血栓常发生在静脉。在无绝对禁忌证情况下(如中枢神经系统出血性梗死)，急性血栓事件需要接受肝素抗凝。在病人发生急性布加综合征时，可考虑系统性溶栓治疗或血栓部位直接搭桥造管的溶栓治疗。若无禁忌证，既往有过血栓并发症病史的 PNH 病人应一直持续抗凝治疗(即使病人接受依库珠单抗)。对于需长期抗凝的 PNH 病人，维生素 K 拮抗剂如华法林较为常用。低分子肝素或口服抗凝剂(如直接凝血酶抑制物及凝血因子Ⅹa 抑制剂) 是否为低效、高效或等效抗凝药，目前尚无定论。
依库珠单抗可以减少血栓并发症发生风险。对于依库珠单抗治疗前无血栓病史者，使用依库珠单抗时不需要接受预防抗凝治疗；但在依库珠单抗治疗前既往有血栓病史患者， 依然推荐接受持续抗凝治疗。
5. 骨髓移植(BMT) 根治本病在于重建正常造血组织功能，消除异常造血干/ 祖细胞，因此骨髓移植是唯一可以治愈该病的方法。但是，PNH 是一种良性的克隆性疾病，部分患者还有可能自愈，补体抑制对溶血发作疗效确切，而骨髓移植带有一定风险。因此， 对 PNH 患者是否进行骨髓移植，需考虑多方面因素才能决定。
6. 依库珠单抗(Eculizumab) 依库珠单抗是人源化的单克隆抗体，与人 C5 补体蛋白特异性结合，阻止其裂解为 C5a 和 C5b，从而不能形成膜攻击复合物。应用依库珠单抗的指征为：①具有中度或重度 PNH 症状(如显著的血管内溶血和生活质量很差)；②已经发生或正在发生 PNH 的合并症，如血栓或肾功能不全的患者。


典型的临床表现包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三联征。微血栓形成所导致的非免疫性红细胞破坏，血红蛋白水平常低于 80g/L，Coombs 试验阴性， 外周血涂片可见红细胞碎片；血小板计数下降通常低于 50×109/L，但皮肤紫癜及活动性出血少见；急性肾功能损害的严重程度因人而异，部分患者需要透析支持，常伴血压升高。20％ ~30％的患者存在 aHUS 家族史，约 60％的患者成年起病。70％ ~80％的患者存在激活补体旁路途径的诱因，如感染、妊娠等。

1.  微血管病性溶血性贫血  表现为贫血（Hb 通常低于 80g/L），血小板减少（低于150×109/L，通常低至 40×109/L），血涂片见破碎红细胞（比例可高达 10％），Coombs 试验阴性。
2.  急性肾损伤相关检查   肾脏受累可表现为血尿、蛋白尿严重者表现为肾衰竭（肌酐和尿素升高，伴少尿甚至无尿）。大多数患者尿液分析显示异常形态红细胞，偶尔可以  看到红细胞管型。
3.  补体因子及自身抗体评估  初始补体检查包括测定补体因子 3 和 4（C3 和 C4），表现为 C3 降低，C4 偶有降低。因为补体蛋白的错义突变通常导致功能受损而不影响补体蛋白水平，血浆 C3、C4、CFB、CFH 和 CFI 水平正常也不能排除补体介导 HUS 的诊断。其他补体检查包括 THBD、CFH、CFB 和 CHI 的血浆水平，白细胞 CD46 表达，血清 CHF 和CHB 抗体等。
4.  补体基因筛查   对于存在阳性家族史、既往有 HUS 发作、出生后 6~12 个月内发病或在妊娠期或产后发病的患者以及病因不明、临床病程较差的患者，应考虑筛查补体基因，应包括 CFH、CD46、CFI、C3、CFB、THBD、MCP、CFHR1、CFHR5 和 DGKE 等。
5.  病理诊断   肾脏是 aHUS 的主要受累器官。肾脏的基本病理改变是血栓性微血管病，可累及肾小球、肾小动脉和肾间质。Habib 等将 HUS 的病理表现分为 3 型：①肾皮质坏死型，可呈灶状、多灶状或弥漫分布，该型预后与坏死范围有关；②肾小球病变为主型，肾小球内皮细胞弥漫增生、肿胀，微血栓形成，常迁延为终末固缩肾；③动脉病变为主型，小动脉血栓形成，内膜葱皮状增厚、管腔狭窄，肾小球病变轻微或伴缺血性病变， 预后差。肾脏病理不是临床诊断所必需的检查。

经典三联征（微血管病性溶血性贫血、血小板减少症和急性肾功能衰竭），不伴腹泻病史，是诊断 aHUS 主要的临床依据。多数患者补体 C3 降低，但是血浆 C3、C4、CFB、CFH 和 CFI 水平正常并不能排除 aHUS，检出补体蛋白相关基因突变及补体因子抗体有助于进一步明确诊断。

aHUS 的鉴别诊断主要需要与其他血栓性微血管病鉴别诊断。
1.  产志贺毒素大肠杆菌溶血尿毒综合征  由产志贺毒素大肠埃希菌感染所致，主要累及 5 岁以下的儿童，但罕见于 6 个月以内，半数发生于夏季（6~9 月）。约 90％的患者在 HUS 发生前 5~10 天有腹痛、腹泻、呕吐等消化道症状。
2.  血栓性血小板减少性紫癜  由先天性或获得性血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13） 严重缺乏所致。临床亦可表现为血栓性微血管病性溶血及血小板降低，常伴中枢神经系统症状，如癫痫、意识障碍、脑血管病等，肾脏受累相对轻，严重肾功能衰竭需要透析较少见，实验室检查示 ADAMTS13 活性严重低下。

包括特异性治疗和综合治疗。特异性治疗包括阻断补体活化途径和血浆置换。
1.  阻断补体活化途径   依库珠单抗（eculizumab） 是人源化 C5 单克隆抗体，通过结合补体蛋白 C5，阻断其裂解，从而阻断末端补体成分 C5a 和膜攻击复合物 C5b-9 的生成，进而减少内皮损伤、血栓形成及后续的肾损伤。在不同的 aHUS 病例系列中，有效率高达90％，对补体蛋白遗传缺陷及补体因子自身抗体导致的 aHUS 均有效，目前为 aHUS 患者的一线治疗。对于疑诊 aHUS 的患者，若条件具备，应在入院后 48 小时内尽快予以依库珠单抗治疗。
依库珠单抗的主要不良反应是危及生命的脑膜炎奈瑟菌感染，年发病率约为 5％。其他常见感染包括肺炎链球菌和 B 型流感嗜血杆菌感染。因此在长期使用该药的患者中，应当接种相应疫苗。
2.  血浆置换治疗  在依库珠单抗应用于 aHUS 治疗之前，血浆置换是 aHUS 的一线治疗。可以帮助清除有缺陷的突变补体蛋白及自身抗体，并补充功能正常的补体蛋白，还可以使急性肾损伤患者避免容量超负荷及高血压的风险。由于 aHUS 发展迅速并常导致不可逆肾功能损伤，且目前国内临床应用依库珠单抗存在实际困难，应尽早对所有疑似 aHUS 的患者开始经验性血浆置换。约半数 aHUS 患者对血浆治疗有反应，可获得肾功能改善及血液学缓解。血浆治疗的疗效因受累补体成分而异，CFH 基因突变或 CFH 抗体介导的aHUS 效果较好，C3 和 THBD 基因突变患者也可能获益，而 CFI 基因突变、CD46 缺陷患者疗效较差。血浆置换的并发症包括低血压、导管相关性感染以及对血浆的全身性过敏反应等。
综合治疗主要是对症治疗，如针对严重贫血患者输注红细胞；有明显出血倾向的患者，或临床需进行有创操作的患者，输注血小板支持治疗；提供充足的营养支持，维持容量及电解质平衡；停用肾毒性药物或与 aHUS 发病相关的药物；适时予以透析支持和肾脏移植。
不同基因分型的患者移植后预后不同，CFH、CFI 或 C3 基因突变的患者如果对血浆治疗无反应和（或） 存在复发疾病，则可能进展至 ESRD，因为 50％的移植肾会出现疾病复发，而疾病复发的移植肾 90％会发生肾衰竭。相比之下，CD46 基因突变患者或因 CFH 抗体致病的患者肾移植结局较好，但移植时需要不存在 CFH 自身抗体。建议所有 HUS 患者移植前进行补体基因分型检查，以确定是否存在突变；对于复发高危患者应在肾移植同时予以包括血浆治疗或依库珠单抗的预防性治疗。需要特别注意的是，活体亲属供肾时，需基因检测证实供者不存在相同基因突变。


主要表现为听力损失。常见的类型如下：
1. GJB2 相关性耳聋 以往学者多认为 GJB2 所致耳聋为听力筛查即可明确的先天性， 初生即外显，多累及双侧，对称的重度语前聋。近年来逐渐发现个别病例可表现为不对称或单侧听力受损，听力损失程度变异较大，不同病人的表现可从轻度至极重度不等；GJB2 导致渐进性、出生后才发生的耳聋也并不少见。但目前共识为基因突变类型与临床表现相关，纯合的截断突变比一种截断突变合并一种非截断突变的复合杂合子症状更为严重。
2. SLC26A4 (PDS 基因) 相关性耳聋 与内耳结构前庭水管扩大密切相关。在不同种族突变热点不同；在我国最为常见的 2 个热点突变为 SLC26A4 IVS 7-2 A>G 突变和 SLC26A4  c.2168 A>G 突变。前庭水管扩大的患儿临床表型往往为迟发型波动性、渐进性听力损失，初生时听力可为正常或减退，在内耳压力改变的情况下，如坠床、头部磕碰、撞击类运动、反复感冒高热等出现明显听力下降，多影响言语发育。
3. GJB3 相关性耳聋 1998 年，我国夏家辉教授最早报道了两个引起显性遗传高频听力下降的突变，可累及中年后，也可能是个别频率的听力，极少影响婴幼儿听觉和言语发育。
4. 线粒体相关性耳聋 最为常见的是 MTRNR1 1555 A>G 突变和 1494 C>T 突变，携带此突变的病例的母系家族成员同样是药物性耳聋敏感个体，接触极小或治疗剂量的氨基糖苷类药物即可诱发严重听力损失。临床观察到不同个体在接触庆大霉素等药物后听力表型差异很大，考虑取决于突变异质率以及核基因的修饰作用。此外，线粒体基因相关的耳聋除药物致聋表型外，也可在无药物接触史的情况下出现成年后听力损失，作为一个单独的非综合征性耳聋类型对待。

1. 新生儿听力筛查 我国于 1999 年开始推广新生儿听力筛查。方式主要包括耳声发射检查(OAE) 和自动听性脑干反应(AABR)。其广泛实施在实现婴幼儿听力损失的早发现、早诊断、早干预和早康复起着革命性的积极作用。分析新生儿听力筛查的结果时，需考虑以下局限性：首先，表现为对轻中度听力损失敏感度不足，绝大多数听力筛查只能发现 >35dB HL 的听力损失，这可能会一定程度影响婴幼儿的言语学习能力；其次，迟发性或渐进性的耳聋以及药物敏感性耳聋可表现为新生儿听力筛查通过，从而漏筛。如 GJB2 耳聋患者初生时听力筛查通过概率达到 3.8％，或 8.9％甚至更高，前庭水管扩大的新生儿28.6％表现为单侧耳“通过”，近半数表现为双耳“通过”。
2. 客观听力检查 包括听觉脑干诱发电位(ABR)、畸变耳声发射(DPOAE) 和多频稳态诱发电位(ASSR)/ 频率特异性 ABR(fs-ABR)，并进行 226Hz 或 1 000Hz 探测音声导抗排除中耳功能状态异常；行为测听包括适用于初生至 6 月龄婴儿的行为观察测听(BOA) 和适用于 6 月龄至 2.5 岁幼儿的视觉强化测听(VRA)、游戏测听(CPA，适用于2.5~5 岁儿童) 等。
3. 影像学检查 颞骨薄层 CT 结合内听道 MRI 水成像结果主要用于评估耳部解剖结构，如前庭水管扩大病人可通过影像学检查达到 100％确诊。
4. 基因检测 建议第一步完成常见基因热点突变的筛查，筛查结果阴性或不足以解释耳聋症状者可考虑行高通量测序，后行 Sanger 测序复核，家系验证，最终明确诊断。需要提示的是，仍有部分非综合征性耳聋患者在进行高通量测序后仍无法达到确诊，个别家系需要全外显子捕获或全基因组检测以及拷贝数变异、表观遗传学分析后方可明确诊断。
5. 其他 还包括除外全身其他系统病症的相关检查。

诊断与鉴别诊断
临床所见无其他系统受累的耳聋病人，无论有无家族史，均应考虑非综合征性耳聋的可能性。
需排除耳聋作为众多表型中一种的综合征性耳聋。此外鉴别重点主要有环境因素导致的(也称为获得性) 耳聋。按年龄不同，需要关注的环境致聋因素也有不同：
1. 儿童期 环境因素所致先天性耳聋多数由巨细胞病毒(CMV) 感染所致。在围生期这种感染的发生率约 0.64％。其中 10％的感染者临床表现为神经系统障碍(如癫痫、脑瘫)、肝功能不全和特异的皮疹。有临床症状者约半数可能合并发生听力损失。在 90％无症状的巨细胞感染婴儿群体，发生单侧或双侧听力损失者的比例一般不超过 15％。儿童期环境所致获得性耳聋多因胎儿期“TORCH”生物体所致感染(如弓形体、风疹、巨细胞病毒、疱疹) 或是产后感染，尤其是奈瑟氏菌、嗜血杆菌、链球菌等所致脑膜炎。
2. 成年期 多数成年获得性耳聋的病因与环境 - 基因相互作用相关，代表性的有老年性耳聋和噪声性聋。此外还有药物性耳聋，多发生于长期接触耳毒性药物时。

治疗及流程
1. 非综合征性耳聋的预防策略(图 83-1)

(1) 一级预防：通过孕前筛查和干预避免耳聋缺陷的发生。针对药物耳聋易感个体， 通过用药警示可有效避免本人及其家族所有母系成员发生氨基糖苷类药物所致耳聋。常见的手段包括耳聋基因筛查、聋人夫妇生育指导、青年聋人恋爱前指导、有聋人家族史夫妇优生优育指导以及高危人群的胚胎植入前诊断，实现耳聋出生缺陷的一级预防。
(2) 二级预防：通过对孕早期夫妇进行耳聋基因筛查和诊断，阻止遗传性聋的垂直传递。常见的手段为孕早期的普遍筛查、产前诊断和干预，实现耳聋出生缺陷的二级预防。
(3) 三级预防：强调已出生聋儿的及早发现和干预。主要通过新生儿听力筛查联合耳聋基因筛查来实现。为聋儿和其家庭提供早发现、早诊断、早治疗、早康复的机会，保证聋儿各项发展及未来社会角色扮演，实现耳聋出生缺陷的三级预防。
2. 新生儿听力与耳聋基因联合筛查 多种病因引起的非综合征性耳聋可表现为迟发型听力损失，往往无法通过新生儿听力筛查发现并确诊，儿童迟发型听力损失不易发现， 影响患儿听觉言语发育，是制约家庭和社会和谐发展的因素，听力基因联合筛查体系将真正大幅度降低我国因聋致哑、致残的发生(图 83-2)。

3. 临床治疗 非综合征性耳聋多数表现为先天性 / 迟发型感音神经性耳聋。
对于轻、中度耳聋患者，应当积极保护残余听力，避免诱发耳聋加重的危险因素(例如前庭水管扩大的患儿可通过预防感冒、发热、轻微颅外伤、气压性创伤或其他使颅内压增高避免诱发听力损失；向药物性耳聋基因携带者本人及其母系家族成员进行用药警示， 避免“一针致聋”；避免接触噪声，避免高热、病毒感染等)，必要时根据需求选配助听器。重度、极重度耳聋助听器无法满足听觉言语发育和交流需求，目前认为人工耳蜗植入术式唯一疗效确切、令人满意、术式安全可靠的治疗手段。
目前集中于内耳感音毛细胞再生 / 功能恢复以及遗传性聋基因治疗可能性的研究进展迅速，在动物模型已看到可喜成果。随着科学的进步，必将给未来临床治疗提供更多选择。
4. 遗传咨询 非综合征性耳聋病人及家族成员的遗传咨询是诊疗中极为重要的过程和环节。不仅可以通过对耳聋基因筛查诊断结果的分析，明确病因、确定遗传模式、计算再发风险，对患者及家族成员的患病风险、携带者风险、子代再发风险进行评估和解释， 对听力的预后转归进行评估，提供避免 / 延缓听力损失发生的预防建议，还可以通过客观准确的生育指导预防和阻断耳聋发生，从而有助于实现预防出生缺陷的目标。


大多数 MFS 患者有家族史，但同时又有 15％ ~30％的患者是由于自身突变导致的， 这种自发突变率大约是 1/2 万。MFS 属于常染色体显性遗传，大多数(>90％) 是由于编码结缔组织蛋白原纤维蛋白-1 的基因(FBN1) 突变所致。少数由于编码转化生长因子-β 受体(transforming growth factor-beta receptor，TGFBR) 的基因突变所致。在马方综合征病人中，已发现 600 多个突变位点，广泛分布在 FNB1 基因的整个区域，多数为错义突变和剪接位点突变，大部分基因突变导致蛋白功能丧失。原纤维蛋白 -1 是形成结缔组织弹性纤维的基础，弹性纤维遍布身体的各种组织系统，丧失这种原纤维蛋白提供的结构支持会导致主动脉扩张、动脉夹层甚至破裂以及全身中胚层组织广泛发育不良而产生的多系统损害。
据报道，MFS 发病率为 1/5 000~1/3 000。马方综合征发病无性别倾向，其突变率亦无地域倾向。但性别会导致 MFS 的临床表现存在一定的差异，如有回顾性观察发现男性MFS 升主动脉扩张发病率以及血管事件的危险性比女性高出 40％。

MFS 患者可以出现以下几个系统的临床表现。
1. 心血管系统     可以导致主动脉根部扩张、主动脉瓣关闭不全和主动脉夹层；也可能会有二尖瓣脱垂伴或不伴关闭不全。对于 FBN1 基因突变导致的 MFS，升主动脉扩张患病率随着患者年龄的增长而增加。从 30 岁至 60 岁，患病率从 53％上升至 96％。患者可以表现为气促、胸痛、心悸、头晕、晕厥或者咯血。查体表现为心界向左下扩大，听诊在二尖瓣区可以闻及收缩期杂音，在主动脉瓣听诊区可闻及舒张期为主的双期杂音，可有周围血管征以及心力衰竭的体征。
2. 骨骼表现  瘦高身材、手指和脚趾细长、两臂平伸的距离超过身高、脊柱侧凸或后凸、漏斗胸或者鸡胸、关节松弛、扁平足等。
3. 眼部异常  眼部病变占 50％ ~70％，包括角膜扁平、眼球轴延长、视网膜剥离、白内障、晶状体脱位或半脱位、虹膜震颤或轻度震颤、瞳孔移位、晶状体混浊等。
4. 其他   硬脊膜膨出、萎缩纹、复发性疝或切口疝、高腭穹等。

1. 心电图  无特异性改变，可合并各种心律失常。
2. 胸部 X 线  可见左心室扩大或心影呈对称性增大，心脏呈主动脉型外观，升主动脉增宽、主动脉结增大、主动脉弓突出，肺动脉段相对凹陷，肺淤血。骨 X 线可见四肢长骨均显示细长，骨质疏松，皮质变薄，跖趾、掌指骨细长形，脊柱侧弯或后凸侧弯，脊柱裂或者硬膜缺如。
3. 超声心动图   可见主动脉根部和(或) 升主动脉扩张、主动脉瓣反流或者二尖瓣脱垂。
4. 眼部检查   可发现晶状体脱位。
5. CT 和磁共振及心血管造影     部分患者可发现有左心室扩大、二尖瓣脱垂、主动脉瓣反流、升主动脉瘤、主动脉夹层以及腹主动脉瘤等。
6. 基因检测     检测到 FBN1 或 TGFBR1/2 突变有助于诊断。

诊 断
目前多采用 2010 年修订版 Ghent 标准。主要包括家族史、体征、影像学(超声心动图) 检查、眼科检查(裂隙灯检查) 和基因检测。
1. 无 MFS 家族史的患者，满足以下任一情况，可诊断。
(1)主动脉根部Z 评分≥ 2 或者主动脉根部夹层，晶状体异位，并排除 Sphrintzen-Goldberg 综合征、Loeys-Dietz 综合征和血管型 Ehlers-Danlos 综合征等类似疾病和相关基因突变。
(2)主动脉根部 Z 评分≥ 2 或者主动脉根部夹层，并且检测到致病性 FBN1 基因突变。
(3)主动脉根部Z 评分≥ 2 或者主动脉根部夹层，系统评分≥ 7，并排除Sphrintzen-Goldberg 综合征、Loeys-Dietz 综合征和血管型 Ehlers-Danlos 综合征等类似疾病和相关基因突变。
(4)晶状体异位伴主动脉瘤，并且检测到致病性 FBN1 基因突变。
2. 有 MFS 家族史的患者，满足以下任一情况，可诊断。
(1)晶状体异位。
(2)系统评分≥ 7，并排除 Sphrintzen-Goldberg 综合征、Loeys-Dietz 综合征和血管型Ehlers-Danlos 综合征等类似疾病和相关基因突变。
(3)主动脉根部 Z 评分≥ 2(20 岁以上) 或≥ 3(20 岁以下)，或者主动脉根部夹层，并排除 Sphrintzen-Goldberg 综合征、Loeys-Dietz 综合征和血管型 Ehlers-Danlos 综合征等类似疾病和相关基因突变。
3. 系统评分达到 7 分认为有诊断参考价值  评分点包括同时有拇指征和腕征 3 分(如果仅有一项则 1 分)，鸡胸 2 分，漏斗胸 1 分，足跟畸形 2 分(扁平足 1 分)，气胸史 2 分，硬脊膜膨出2 分，髋臼内陷2 分，上部量/ 下部量减小、臂长/ 身高增加且无脊柱侧凸1 分， 脊柱侧凸或胸腰段脊柱后凸 1 分，肘关节外展减小 1 分，面征［以下 5 项特征中至少 3 项： 长头畸形(头指数降低或头部宽 / 长比降低)、眼球下陷、睑裂下斜、颧骨发育不良、颌后缩］1 分，皮纹 1 分，近视大于 300 度 1 分，二尖瓣脱垂 1 分。

MFS 需要与以下疾病进行鉴别：家族性主动脉瘤和夹层综合征；先天性挛缩性蜘蛛指；二尖瓣脱垂综合征；晶状体脱位综合征；Loeys-Dietz 综合征；Weill-Marchesani 综合 征；Sphrintzen-Goldberg 综合征；Ehlers-Danlos 综合征；Stickler 综合征遗传性关节眼病； 先天性二叶瓣主动脉瓣病变伴主动脉病变；高胱氨酸尿症；MASS 表型(二尖瓣脱垂、主动脉根部直径在正常上限，皮肤改变和脊柱侧弯、胸廓畸形以及关节过度活动)。

治 疗
MFS 患者的死亡有 95％源于心血管系统——主动脉夹层、破裂和心衰。因此需要重点关注主动脉病变。MFS 的治疗分为一般治疗、药物治疗和外科治疗。
1. 一般治疗
(1)主动脉监测：MFS 患者应该在诊断及诊断 6 个月后进行超声心动图检查，以确定主动脉根部和升主动脉的直径及其增大的速率，此后监测的频率根据主动脉直径和增长的速率来决定。
(2)限制剧烈活动：很多 MFS 患者可以参加低至中等强度(4~6 个代谢当量) 的休闲运动，建议避免接触性运动和过度锻炼尤其是避免需要进行 Valsalva 动作的等长运动。
2. 药物治疗
(1)β 受体拮抗剂：推荐 MFS 的成人和儿童使用β 受体拮抗剂治疗，以降低主动脉扩大的速度，除非存在禁忌证。
(2) 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：建议在 β 受体拮抗剂治疗基础上，根据耐受程度加用一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，以减缓 MFS 患者主动脉根部扩张速率。
3. 外科治疗
(1)2010 年 ACC/AHA/AATS 指南推荐 MFS 患者在主动脉直径≥ 50mm 时进行择期主动脉根部置换术手术，以避免急性夹层或破裂。直径 <50mm 时进行手术修复的适应证包括：快速增宽(>5mm/ 年)，有在直径小于 50mm 时发生主动脉夹层的家族史，或存在进行性主动脉瓣关闭不全。对于重度二尖瓣关闭不全，如伴有相关症状或伴有进行性左心室扩张或左心室收缩功能异常，推荐进行二尖瓣修补或置换。
(2)此外，建议 MFS 患者每年进行眼科评估，眼部治疗包括矫正近视、对视网膜撕裂和脱落进行光凝以及必要时手术摘除晶状体。可通过支具治疗脊柱侧凸，但当弯曲超过40° 时需要考虑手术矫正。对于严重的胸畸形、复发性气胸以及关节松弛导致的关节病可能也需要手术。


Homocystinuria without methylmalonic aciduria

该病患儿出生时多无异常，婴儿期临床表现并无特异性，仅表现为生长和发育迟缓。常于 3 岁有眼部症状和体征后得以诊断。
1. 视力受损 异位晶状体所致的近视和虹膜震颤等症状可在 3 岁后出现，晚期可合并散光、青光眼、葡萄肿、白内障、视网膜剥离及视神经萎缩。
2. 智力障碍 较常见，主要表现为进展性智力障碍。维生素 B6 治疗敏感型患者智力障碍较轻。
3. 精神或行为障碍  大约 50％患儿可出现，20％患儿合并惊厥。
4. 骨骼受累 类似马方综合征表现，或合并脊柱侧凸，漏斗胸，鸡胸，膝外翻及弓形足，X 线可见全身性骨质疏松。
5. 血栓性疾病  发生于各个年龄段，可累及各类血管，尤其是脑血管。高水平同型半胱氨酸血症可改变血管壁及增加血小板黏附性，出现视神经萎缩、瘫痪、肺心病及肾性高血压。
6. 自发性气胸和急性胰腺炎 较少见。

1. 血液、尿液检查 可采用氨基酸分析、液相串联质谱仪、放射免疫、免疫荧光偏振、循环酶法等多种检测技术检测血液及尿液。典型表现为血中蛋氨酸、同型半胱氨酸升高，胱氨酸降低甚至测不出。此类化合物在尿液中不稳定，容易分解，故取样时应选择新鲜尿液进行检测。新生儿出生时可通过血、尿氨基酸检测筛查该病，但对于维生素 B6 治疗反应型的患儿通常不够敏感。
2. 酶活性测定  产前可通过羊水穿刺获取羊膜腔细胞或绒毛检测是否存在酶的缺陷，出生后可通过肝组织活检进行。不同的突变类型酶活性可有不同。
3. 基因分析 检测致病基因，有助于病因诊断、指导家系成员的遗传咨询及产前诊断。

生长发育迟缓及精神神经异常的患者，结合血蛋氨酸、同型半胱氨酸升高，血胱氨酸降低，尿同型半胱氨酸升高，CBS 酶活性降低及编码 CBS 的基因缺陷可以确诊经典型同型半胱氨酸血症。不能确诊病例应长期随诊。

经典型同型半胱氨酸血症需与血同型半胱氨酸升高的其他疾病相鉴别，包括钴胺素代谢障碍所致同型半胱氨酸血症、叶酸代谢障碍导致的疾病（如亚甲基脱氢酶缺陷及亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷），还有获得性的如维生素 B12 及叶酸缺乏等。
1. 年龄、性别  经典型同型半胱氨酸血症婴儿期表现多无特异性，发病主要在 3 岁以后。钴胺素代谢障碍所致同型半胱氨酸血症及叶酸代谢障碍引起的疾病起病较早，多于婴儿期发病。获得性维生素 B12 及叶酸缺乏发病年龄普遍较晚。上述疾病发病均无明显男女差异。
2. 家族史  经典型同型半胱氨酸血症通常有家族史，家族史也见于遗传性的甲基丙二酸血症及叶酸代谢障碍性疾病，获得性的维生素 B12 及叶酸缺乏可因饮食习惯相同而出现发病人群聚集的现象。
3. 临床表现  经典型同型半胱氨酸血症典型的临床表现包括智力低下、晶状体异位及骨骼改变。钴胺素代谢障碍所致同型半胱氨酸血症常见智力低下，可见肾动脉栓塞、溶血尿毒综合征、肺动脉高压以及视神经萎缩，无晶状体异位及骨骼畸形。亚甲基脱氢酶缺陷及亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷主要以神经系统表现为主，无骨骼及眼部病变。其中亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷根据发病年龄可分为早发型和晚发型，两者临床表现差异性很大。早发型多于婴幼儿期起病，病情严重，可表现为发育迟缓、小头畸形、共济失调、运动异常、精神异常、癫痫发作、昏迷、呼吸暂停甚至死亡。晚发型可于儿童期甚至成人期发病，表现为精神障碍、癫痫、共济失调等，易出现脑血管意外。
4. 实验室检查 上述疾病均有血同型半胱氨酸的升高。经典型同型半胱氨酸血症可有胱氨酸降低甚至测不出、蛋氨酸水平增高，钴胺素代谢障碍和亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷所致同型半胱氨酸血症蛋氨酸水平降低；钴胺素代谢障碍所致同型半胱氨酸血症通常存在巨幼细胞性贫血。
5. 基因检测 经典型同型半胱氨酸血症为编码 CBS 的基因缺陷所致，该基因定位于染色体 21q22.3，可有 140 余种突变类型。
钴胺素合成障碍目前已知存在 7 种缺陷，分别为 cblC、cblD（包括 cblD 变异 1 型）、 cblE、cblG、cblF、cblJ 和 cblX。缺陷类型为 cblC、cblD（不包括变异 1 型和 2 型）、cblF、cblJ 和 cblX 的患者存在高同型半胱氨酸血症的同时可伴随甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia）。cblC 型为位于染色体 1p34.1 编码的 MMACHC 基因缺陷，cblD 型为位于染色体 2q23.2 编码 MMADHC 基因缺陷，cblF 为位于染色体 6q13 编码 LMBRD1 基因缺陷，cblJ为位于染色体 14q24.3 编码 ABCD4 基因缺陷，cblX 为位于 X 染色体上 Xq28 的 HCFC1 基因缺陷。cblE、cblG 和 cblD 变异 1 型缺陷不伴甲基丙二酸血症，cblE 型为位于染色体5p15.2~p15.3 编码的 MTRR 基因缺陷，cblG 型为位于染色体 1q43 的 MTR 基因缺陷，cblD变异 1 型为位于染色体 2q23.2 的 MMADHC 基因缺陷。
亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏则是位于染色体 1p36.3 的 MTHFR 基因缺陷导致。
6. 酶学检测  经典型同型半胱氨酸血症为 CBS 缺陷，酶学检测可有不同程度酶活性的减低。

治疗目的在于降低血清中同型半胱氨酸水平，促进患儿的神经系统发育、延缓并发症的进展。
1. 维生素 B6 治疗 根据患者对治疗的反应不同，可分为有反应型和无反应型。新生儿、婴幼儿维生素  B6 剂量为 50~250mg/d，儿童及成人维生素  B6 剂量为 50~500mg/d。对维生素 B6 治疗有反应型的患者，大剂量维生素B6（200~1 000mg/24h） 可明显著改善病情， 但应避免长期服用。治疗有效者可将维生素  B6 减至最小剂量长期维持。部分患儿可因叶酸缺乏而对治疗无反应，可加用叶酸口服（1~5mg/d），并根据血维生素 B12 浓度给予维生素 B12 口服治疗，剂量为1mg/d 至 1mg/ 周。对治疗无反应者，可予维生素 B6 50~100mg/d维持。
2. 饮食疗法 对大剂量维生素B6 无反应患者，应严格限制蛋氨酸摄入并补充胱氨酸，同时咨询营养师保证患儿营养摄入。
3. 甜菜碱  甜菜碱［三甲基甘氨酸，成人 6~9g/24h，儿童 150~250mg/（kg·d）］通过将同型半胱氨酸再次甲基化成蛋氨酸，从而降低血清中同型半胱氨酸水平。这种治疗可以改善对维生素 B6 治疗无反应型患儿的临床表现（预防血管事件），也可以用于对维生素 B6 治疗有反应型的患儿。但值得注意的是，由于甜菜碱在降低血同型半胱氨酸的同时会使血甲硫氨酸增高，曾有使用甜菜碱后血甲硫氨酸增高而引起脑水肿的个案报道。