鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症患者可以在任何年龄阶段发病。临床主要分为早发型和晚发型两种。早发型主要发生在男性杂合子患儿，一般在新生儿期发病，临床表现为起病急，病情凶险，因血氨升高，使得大脑广泛性损害。出生时可无异常，生后数天即表现出易激惹、嗜睡、拒食、呼吸急促和昏睡等，可迅速发展为痉挛、昏迷和呼吸衰竭。如果不给予紧急处理，很快发展成遗传代谢性脑病，并常在刚出生的 1 周内死亡，幸存者多遗留严重的智力损害。晚发型多发生在较大年龄的患者中，可以是半合子的男性和杂合子的女性，临床症状相对轻，且表现多样。儿童期和成人期发病的患者多表现为慢性神经系统损伤，如发作性呕吐、头痛、行为异常、谵妄、精神错乱等。患者可有肝大、反复癫痫发作、生长发育迟缓、行为异常等临床表型。尽管晚发型症状较轻，但是在疾病、应激、高蛋白饮食等环境因素应激下会诱发高氨血症的急性发作而威胁生命。杂合子女性携带者多数终身无症状，少数发病，发病年龄及临床表现有个体差异性，既有早发型，也可表现为晚发型。

1. 常规检查 血氨升高。其峰值水平与病情严重程度及预后密切相关，血氨>100μmol/L 时，可表现为兴奋及行为异常；血氨 >200μmol/L 时，可表现为意识障碍、惊厥；血氨达到 400μmol/L 以上时，将出现昏迷、呼吸困难、智力低下，甚至猝死。新生儿期起病的患者，血氨水平升高明显，高于 300μmol/L，并可持续升高。晚发型患者及有症状的女性杂合子患者，在高氨血症发作时血氨高于 150μmol/L，在发作间期病情缓解时可恢复正常。
2. 尿有机酸检测气相色谱质谱检测（GC/MS） 尿乳清酸和尿嘧啶排出明显增加。
3. 血氨基酸检测 血瓜氨酸水平降低，谷氨酸水平增高，也有部分患者血瓜氨酸水 平正常。
4. 肝细胞鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC） 的酶活性分析 鸟氨酸氨甲酰基转移酶 （OTC） 在肝组织和小肠黏膜中表达，通常男性患者或者女性发病者酶活性为正常人的5％ ~25％。
5. 基因致病性变异分析男性患者发现携带半合子致病性变异；女性患者中携带一个致病性变异（与 X 染色体失活有关） 的。

OTCD 依据典型临床特征、家族史和支持性实验室结果进行诊断：
1. 临床特征 新生儿男性患儿表现为急性新生儿脑病（易激惹、喂养困难、呼吸急促、嗜睡等） 和低体温；儿童、青少年或成人（男性或女性） 存在脑病或精神病发作，包括不稳定行为、意识障碍、谵妄等。
2. 家族史男性患儿生后第 1 周因“败血症”或不明原因的嗜睡、拒绝进食、呼吸急促、存在脑病或精神病发作（发作性呕吐、不稳定行为、意识障碍、谵妄等） 而死亡。
3. 实验室检查血氨增高、血瓜氨酸降低、尿乳清酸增高是典型的 OTCD 的生化表型，但如果血瓜氨酸、尿乳清酸正常，则需进行肝细胞的鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC） 的活性测定和（或） 进行鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC） 基因致病性变异的分析。

需要本病需要与其他可引起高氨血症的疾病相鉴别。
1. 尿素循环障碍中其他疾病 如氨甲酰磷酸合成酶缺乏症、精氨酸缺乏症、精氨酰琥珀酸合成酶缺乏症等。
2. 有机酸血症如丙酸血症、甲基丙二酸血症及多种羟化酶缺乏症等。
3. 脂肪酸氧化代谢病如中链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症及原发性肉碱缺乏症等。
此外，感染，肝脏病变，Reye 综合征等亦会导致血氨升高。由于多数患者以肝脏及神经系统损害为主，临床表现无明显特异性，易误诊为消化系统疾病、脑炎或其他精神疾病。详细的病史和实验室检查包括反复的血氨测定、血氨基酸、酰基肉碱及尿乳清酸、有机酸检测有助于鉴别。

目前该病尚无特效治疗方法。主要治疗原则是控制饮食，减少蛋白质摄入，降低血氨产生，避免出现高氨血症，利用药物促进血氨代谢。
1. 急症治疗 患者出现脑病和高氨血症时需给予紧急治疗。
（1） 清除体内毒性产物：静脉注射苯甲酸钠 500mg/（kg•d） 或苯丁酸钠 600mg/（kg•d）、精氨酸 400~700mg/（kg•d）、左卡尼汀 100mg/（kg•d） 及乳果糖等降低血氨；严重高氨血症患者，可通过血液滤过透析迅速降低患者血氨。
（2） 抑制氨生成：停止蛋白质摄入；保证能量供给，可予 10％ ~20％葡萄糖口服或静脉滴注；保证大便通畅，减少肠道产氨；可适当给予抗生素，抑制肠道菌群繁殖。
（3） 纠正电解质紊乱，维持酸碱代谢平衡：预防出现脱水、电解质紊乱，丙戊酸钠、阿司匹林等药物可诱发或加重高氨血症，治疗时应注意避免使用。
2. 缓解期治疗以低蛋白、高热量饮食治疗为主，保证能量供应，减少机体蛋白质分解，从而减少氨的产生；同时给予降血氨药物治疗。
（1） 饮食治疗：控制患者蛋白质摄入量，使其维持在最低生理需要量，限制蛋白质摄入量为 1~1.5g/（kg•d），少食肉类及豆制品等高蛋白质含量食物。其次，给予高热量饮食，可减少机体蛋白质分解，主要以淀粉、糖类为主，如米、面食等。
（2） 药物：常用药物为苯甲酸钠 250mg/（kg•d） 或苯丁酸钠 250mg/（kg•d）、精氨酸 100~250mg/（kg•d）、瓜氨酸 100~250mg/（kg•d）。但应注意，苯甲酸钠及苯乙酸钠可引起体内肉碱缺乏，故患者应补充左卡尼汀 50~100mg/（kg•d）。
3. 血液透析若药物治疗效果欠佳，需考虑尽快透析治疗。
4. 活体肝移植治疗 彻底治疗 OTCD 患者的最有效方法为活体肝移植。肝移植虽然可纠正患者的尿素循环障碍，明显降低血氨，提高生活质量，但是不能逆转肝移植前已经发生的神经系统损伤。
5. 基因疗法也被认为是治疗 OTCD 的一种可能。


黏多糖贮积症共分为 7 型(表 73-1)，涉及 11 个基因编码的 11 种溶酶体酶，除 MPS Ⅱ型为X 连锁隐性遗传外，其余皆属常染色体隐性遗传。所有黏多糖贮积症的酶学分析是该病诊断的金标准。

1.  黏多糖贮积症Ⅰ型     典型患者出生时正常。于 6 个月 ~1 岁面容逐渐变丑，面中部变扁、鼻梁增宽、角膜混浊、耳聋、头大、前后径长，前额突出，关节僵硬、爪形手、鸡胸和腰椎后突等。常于 2~5 岁出现心脏瓣膜增厚、心肌病或充血性心力衰竭。5 岁出现肝脾大。精神运动发育落后。一般存活至 10 岁左右。多死于心衰和肺炎。
MPS Ⅰ型轻型患者 5 岁以后出现症状，轻度面容粗陋、角膜混浊和手足关节僵硬。智力正常，寿命相对较长。
临床症状在各亚型之间有互相重叠，但生化检查结果在各型之间无显著差异。
2. 黏多糖贮积症Ⅱ型     此型为 X 连锁隐性遗传病。绝大多数患者为男性，极少数女性携带者发病。主要临床表现为面容粗陋、身材矮小、爪形手、头大(有或无脑积水)、巨舌症、声音嘶哑、肝脾大、脐疝或腹股沟疝、耳聋、腕管综合征和脊髓压迫，无角膜混浊。重型患者于 2 岁内发病，智力低下，有破坏性行为，严重的神经系统症状，呼吸系统通气障碍和心血管系统病变可导致重型患者于 10~20 岁死亡。轻型患者智力正常，病情进展缓慢。
3.  黏多糖贮积症Ⅲ型     黏多糖贮积症Ⅲ型根据致病基因和酶缺陷不同分为 A、B、C及 D 4 种亚型。临床表现相同，主要表现为严重智力发育落后。6 岁以后面容轻度粗陋。无角膜混浊，身高正常。X 线骨骼改变较轻。后期可出现关节僵硬、肝脾大和癫痫。
4.  黏多糖贮积症Ⅳ型     黏多糖贮积症Ⅳ型分为 A 和 B 亚型。临床表现相同，在儿童期发病的患者表型严重且病情发展快速，晚发的患者病情发展相对缓慢。患儿刚出生时表现正常，通常在出生后 1~3 岁开始出现临床症状，主要影响骨骼的发育，造成短躯干侏儒，智力正常。首先出现脊柱后凸和鸡胸，渐加重致明显的短躯干、颈短和肋缘外翻，伴双手关节韧带松弛，膝外翻，角膜混浊，牙齿稀疏，牙釉质薄，耳聋(神经性或混合性)，进行性运动能力减低。部分患者有心瓣膜病。严重骨骼畸形可致心肺功能减低和脊髓压迫等。
5. 黏多糖贮积症Ⅵ型     临床表现与 MPS Ⅰ型相似，不同之处是患者智力正常。
6.  黏多糖贮积症Ⅶ型  临床表现轻重不同，重者可表现为严重胎儿水肿，轻者表现为轻度脊柱骨骺发育不良。典型患者表现为肝脾大，骨骼异常，面容特殊，不同程度智力落后。

1. 骨骼 X 线检查
(1)肋骨：近脊柱端干骺端增宽呈“括弧状”，远端肋骨明显增宽呈“飘带状”，锁骨增宽。
(2)椎体：第 2 颈椎齿状突发育不良，胸腰椎后侧凸畸形，椎体形状扁平、不规则或前缘鸟喙状异常。
(3)骨盆：髋臼浅，髋外翻，股骨头发育不良。
(4)长骨：骨干变短、不规则，远端增宽，骨髓腔增宽。
(5)双手：掌骨近端呈子弹头状，尺桡骨远端呈“V”形。
(6)头颅：颅骨增厚，舟状头，蝶鞍 J 形。
2.  头颅 CT/MRI   典型表现为脑实质多发囊状改变，其他包括脑室增宽和脑积水等。
3.  心电图  心电图改变包括心动过速、心肌肥厚、心律失常等。
4.  超声心动图    可见瓣膜病变(依次为二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣和肺动脉瓣)，心肌肥厚，晚期见充血性心力衰竭等。
5.  尿黏多糖电泳分析    尿黏多糖电泳可以检出硫酸类肝素(HS)、硫酸皮肤素(DS)和硫酸角质素(KS) 条带。黏多糖贮积症Ⅱ型患者出现异常硫酸类肝素(HS) 及硫酸皮肤素(DS) 条带。黏多糖贮积症Ⅳ型患者硫酸角质素(KS) 阳性。
6.  尿甲苯胺蓝实验    可用作初筛检测。除 MPS Ⅳ型可弱化阳性外，其余各型均为强阳性。
7.  眼科检查   不同程度的角膜混浊。
8.  酶活性测定  当白细胞或血浆中相应的黏多糖贮积症酶活性明显降低或缺乏时(见表 73-1)，有确诊意义。
9.  基因分析     IDS 检出一个致病突变可确诊 MPS Ⅱ型。其他任何一个常染色体隐性遗传黏多糖贮积症致病基因检出 2 个等位基因致病突变时有确诊意义。建议所有基因诊断的患者，进一步行相应的酶活性测定以支持基因诊断。

诊 断
黏多糖贮积症的诊断依靠临床表现、实验室检查、酶活性测定和相应的基因分析。
1.  如果患者出生时正常，渐出现面容特殊，关节僵硬，爪形手时，X 线检查见肋骨飘带，椎体前缘鸟喙状改变等，提示黏多糖贮积症Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅵ型或Ⅶ型的可能，进一步行相关酶活性测定或基因突变分析可以鉴别。
2.  如果患者出生时正常，渐出现鸡胸和脊柱后侧凸，进行性加重伴双膝外翻，双手腕关节下垂等，提示黏多糖贮积症Ⅳ型的可能性，进一步行酶活性测定或基因突变分析可以确诊。
3.  如果患者出生正常，渐出现智力发育落后，多动，有攻击行为等，要考虑黏多糖贮积症Ⅲ型的可能，进一步行酶活性测定或基因突变分析可以确诊。

1.  需要与 MPS Ⅰ、MPS Ⅱ和 MPS Ⅵ鉴别的疾病主要包括黏脂贮积症Ⅱ型、Ⅲ型和多种硫酸酯酶缺乏症等。黏脂贮积症Ⅱ型(Ⅰ-cell disease)，是由于 GNPTAB 基因突变所致的常染色体隐性遗传病。与黏多糖贮积症患儿相比，患者起病更早、更重，1 岁之前即有面容特殊，关节僵硬，爪形手，牙龈增生明显，智力落后严重，大多数有身材矮小，常因心脏受累致心衰，于学龄前期死亡。黏脂贮积症Ⅱ型患者头不大，尿黏多糖电泳分析正常， 确诊有待于酶活性测定或基因突变分析。
2.   需要与 MPS Ⅳ和 MPS Ⅶ鉴别的疾病主要包括先天性脊柱骨骺干骺端发育不良的各种疾病。脊柱骨骺干骺端发育不良为一组由于基因突变所致的先天性骨骼发育不良性疾病。主要包括 COL2A1 基因突变导致的常染色体显性遗传性先天性脊柱骨骺发育不良，TRAPPC2 基因突变所致的X 连锁迟发型脊柱骨骺发育不良，TRPV4 基因突变所致的常染色体显性遗传性脊柱干骺端发育不良等。临床表现和 X 线检查均有相似之处，但是，黏多糖贮积症ⅣA 型患者在骨骼之外的表现，尤其是角膜混浊、心脏病变、听力损害等，都有助于鉴别。而且，家族史也能提供一定的鉴别诊断线索，黏多糖贮积症ⅣA 型是常染色体隐性遗传病，在一个家系中几乎不会出现两代人患同样疾病的现象。而其他 3 种疾病，都有可能见到两代人患同种疾病的可能。最后确诊有赖于尿黏多糖分析，酶活性测定和基因突变检测。
3.   需要与 MPS Ⅲ鉴别的疾病包括所有儿童期起病进行性神经系统受累的非感染性疾病。

治 疗
1.  对症治疗     主要针对呼吸及心血管系统合并症、耳聋、脑积水、外科矫正和康复等，改善生活质量。
(1)眼睛：定期检查眼底，及早发现视神经病变。
(2)听力：扁桃体和腺样体切除可以减轻上呼吸道梗阻。咽鼓管置管术可改善听力， 必要时使用助听器。
(3)骨骼异常：物理治疗和康复锻炼可以一定程度地改善关节僵硬。定期骨科随诊脊柱和关节状况，必要时支架治疗减轻脊柱侧弯。关节严重畸形时可行关节置换术以改善功能。腕管综合征可行外科减压手术治疗。存在第 2 颈椎齿状突发育不全伴上颈椎稳定性差时，应行上颈椎减压和融合术。在生长板未闭合之前，下肢轻中度膝外翻可行局部骨骼生长板切开调整术(growth modulation/guided growth) 或线性对位骨切开术。
(4)心脏：定期心脏超声检查，及早发现心脏瓣膜和心肌病变。心脏瓣膜受累时可常规用抗生素预防细菌性心内膜炎。瓣膜严重病变时可行瓣膜置换以避免严重的心脏反流造成心衰。
(5)其他：发生睡眠呼吸暂停时，可用简易呼吸器持续终末正压治疗。脑积水可行分流术治疗。
2.  酶替代治疗     国外已上市的药物包括针对 MPS Ⅰ(aldurazyme)，MPS Ⅱ(hunterase 和 elaprase)，MPS ⅣA(vimizim)，MPS Ⅵ(naglazyme) 和 MPS Ⅶ(mepse Ⅶ)。
3.  其他实验阶段的药物     包括小分子、基因、鞘内酶替代、融合蛋白、基因组编辑治疗等。
4.  骨髓移植 / 造血干细胞移植   目前推荐用于 MPS Ⅰ、Ⅱ和Ⅵ型，建议早期治疗。
5.  手术风险   由于患者寰枢关节发育不良，在行气管插管时，要避免头过仰造成意外。由于患者气道和声门相对狭窄，应注意气管插管型号的选择和术中气道的维护。
6.  遗传咨询     黏多糖贮积症除Ⅱ型外，均为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为 25％，黏多糖贮积症除Ⅱ型为 X 连锁遗传病，先证者同胞的患病风险决定于其母亲的携带状态。如果母亲为突变携带者，子代的风险为 50％。遗传到突变的男性为患者，女性为携带者，女性携带者有少于 10％的可能性会发病。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。


PJ 综合征临床表现为反复肠套叠、腹痛、腹泻、黏液便、便血、便秘、呕血、贫血等。特征性临床表现为皮肤黏膜色素斑和胃肠道多发息肉。95% 以上患者出现色素沉着，色素沉着多见于口唇及其四周、颊部、面部、手指、手掌、足底、肛周等，偶见于肠黏膜。色素可呈褐色、棕褐色、灰色和蓝色等，通常发生 2 岁前，大小 1~5mm。约88%~100% 患者会发生胃肠道息肉，胃肠道息肉发病多发生于 11~13 岁，息肉可发生在整个胃肠道，以小肠多见，其次是结肠和胃。息肉大小不定，蒂长短粗细不一。该类疾病患癌风险较高，平均患癌年龄为 42 岁，统计显示患者 20 岁、30 岁、40 岁、50 岁、60 岁、70 岁的总体患癌风险分别约为 1%、3%、19%、32%、63%、81%。胃肠道癌是 PJS 易感癌症中最常见的类型，其他较常见的主要包括乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等 。

1. 实验室检查 无特殊实验室指标。如果 PJ 综合征发生胃肠道息肉或癌症导致隐匿性出血，可发生缺铁性贫血。
2. 基因检测 多数患者可发现 STK11 突变。
3. 内镜检查 PJ 综合征患者发生胃、小肠和结直肠多发息肉以及胃肠道癌症的风险升高，从基线筛查和随访筛查需要定期进行内镜检查，包括胃镜、结肠镜、胶囊内镜或小肠镜检查。
4. 影像学检查 也可以帮助消化道息肉的检出，主要包括全消化道钡剂造影、小肠CT 三维重建、核磁共振小肠造影等。比较胶囊内镜与核磁共振小肠造影对 PJ 综合征中胃肠道息肉检出效能，显示核磁共振小肠造影有更高的阳性预测值。
5. 病理 黏膜皮肤色素斑为真皮基底内黑色素细胞数量增加，可能黑色素沉着。胃肠道息肉病理多表现为错构瘤型。

PJ 综合征公认的诊断标准是 2007 年欧洲共识，符合以下任意一条标准即可诊断 ：①两处或以上经组织学检查证实的 PJ 息肉；②发现某一个体有任意数量的 PJ 息肉，且其近亲中有 PJ 综合征家族史；③发现某一个体有特征性皮肤黏膜色素沉着，且其近亲中有PJ 综合征家族史；④有特征性皮肤黏膜色素沉着的个体出现任意数量的 PJ 息肉。对于符合上述临床诊断标准的个体，应进行基因检测确定是否出现 STK11 基因突变，对于没有基因突变家族，不能排除 PJ 综合征的诊断。值得注意的是，部分 PJ 综合征患者不会出现特征性皮肤色素沉着(诊疗流程，见图 89-1)。

PJ 综合征需要与临床表现为皮肤黏膜色素斑或胃肠道多发息肉的疾病进行鉴别诊断。
1. Cowden 综合征：也称为多发性错构瘤综合征，由 PTEN 基因突变引起，特征性色素沉着出现在男性阴茎头，表现为毛根鞘瘤、肢端角化、面部丘疹和口部乳头瘤等。
2. 幼年性息肉病综合征(juvenile polyposis syndrome，JPS) 以多发性青少年结直肠息肉为特征，由 2 个单独的基因突变引起，SMAD4/DPC4 位于染色体 18q21 或 BMPR1A/ALK3 位于染色体 10q21-22。该病患者一般不出现皮肤黏膜色素沉着。
3. Laugier-Hunziker 综合征(Laugier-Hunziker syndrome，LHS) 一种获得性、散发性、良性疾病，以唇、硬腭和软腭以及颊黏膜出现色素沉着为特点，多发生在出生后数年，不会出现胃肠道错构瘤性息肉或 STK11 基因致病性突变。
4. Cronkhite-Canada 综合征(Cronkhite-Canada syndrome，CCS) 该病发生胃、结肠多发息肉，但多中老年人发病，表现为腹泻、指甲(趾) 异常、毛发脱落，色素沉着、味觉异常等，多无息肉病家族史。

PJ 综合征尚无有效的根治方法。早诊断、早治疗及规律随访可以降低 PJ 综合征并发症发生率及病死率。目前治疗包括胃肠道息肉处理、癌症筛查和处理，以期达到缓解症状、提高生活质量、避免严重并发症的目标。
1. 胃肠道息肉处理
(1)内镜治疗：小于 0.5cm 息肉可考虑随诊观察，建议每隔 1~2 年做消化道内镜检查。0.5cm 以上符合内镜切除指征者，考虑胃镜、结肠镜和(或) 小肠镜下切除治疗。小肠息肉治疗较为困难，气囊辅助小肠镜技术是目前 PJ 综合征小肠息肉的主要治疗手段。内镜治疗切除息肉相关并发症有出血、穿孔等。
(2) 手术治疗：外科手术治疗创伤性强以及伴发术后并发症限制其广泛的临床应用， 而对于不能内镜治疗的较大息肉者，并发肠套叠和肠梗阻等患者，结肠、直肠内息肉较大且密集丛生无法逐个摘除者，也可考虑行外科手术治疗。手术术式包括肠段切开息肉摘除术，对于息肉数量较多的肠段可行部分肠段切除术，但需要注意保留足够长度的小肠，避免出现术后短肠综合征的发生。
2. 癌症处理：对于 PJS 合并癌症发生者，建议按照相应癌症诊疗指南综合治疗。
(1) 癌症筛查：PJ 综合征患者患癌风险较高，故对于其定期随访和筛查有利于干预治疗及发现潜在的恶变。在小肠息肉的筛查中，小肠 CT 三维重建、磁共振小肠造影、胶囊内镜和小肠钡剂造影都有一定的准确性，其中胶囊内镜可行、安全、敏感性高，且可以观察整个小肠，可以早期诊断，尽量避免出现肠梗阻等并发症后再发现疾病。但癌症筛查时间各家报道不一，如有文献报道具体见表 89-1，筛查范围建议针对消化道、胰腺、甲状腺、子宫、卵巢、睾丸、乳腺等筛查 。建议对无临床症状的 PJS 儿童于 8 岁左右开始第一次消化道息肉筛查，对于息肉者，此后可考虑每年行内镜检查，并预防性切除大于 0.5cm 息肉，以期减少相关并发症的发生。对于有间断腹痛、便血等息肉相关临床症状的 PJS 患者，建议立即进行诊治。

(2) 癌症处理：建议按照相应癌症诊疗指南综合治疗。
3. 其他有研究显示，mTOR 抑制剂如西罗莫司等可能对 PJ 综合征治疗有效。
4. 预后 PJ 综合征癌变风险较高，且胃肠道息肉导致肠套叠、肠梗阻、消化道出血等并发症，从而影响生命质量和增加病死率，故需要定期监测、规律随诊、及时对症处理。综合征暂无根治疗法。目前治疗以支持和肾脏替代治疗为主。


先天性代谢障碍常导致多系统受累。临床上有些以神经系统表现为主，有些则以神经系统外的表现为突出：如肝豆状核变性（Wilson病）患者中，有的主要表现为肝功能障碍，神经系统症状轻微；而另一些患者则有突出的神经系统症状，表现为舞蹈征、手足徐动或痴呆。又如苯丙酮尿症（phenylketonuria）患者，代谢障碍遍及全身各组织，但临床上神经系统的症状特别显著。同一种代谢障碍可产生不同的临床表现，而不同的代谢障碍也可产生相同的临床现象，故本组疾病尚无明确的分类。属于先天性代谢障碍病者尚有系统性贮积病（如鞘氨醇脂质沉积症、Gaucher病），神经元贮积病（如Tay-sack病，Niemann-Pick病），白质营养不良等。其他累及神经系统者尚有粘多糖沉积症，糖原沉积症等

1.血、尿、粪和各项生化检查以及激素、物质代谢的正常或异常产物等。
2.溶血及凝血检查　如血红蛋白电泳、凝血因子检查等，主要用于遗传性血液病的鉴别诊断。
3.代谢试验　如糖耐量试验，氮平衡试验，水、钠、钾、钙、磷平衡试验等。
4.影像学检查　骨密度测定、CT和MRI等。
5.组织病理和细胞学检查以及细胞染色体、酶系检查等。
6.血氨基酸分析　诊断氨基酸异常所引起的先天性代谢病。
7.基因诊断（分子诊断）　诊断遗传性代谢病


Non-acquired isolated growth hormone deficiency

先天性重度GHD患者仅有轻度的出生身长下降，可能不会立刻显示出生长障碍。他们出现臀先露及围生期窒息的频率更高。
临床表现取决于GHD的严重程度。如果是先天性重度GHD，则诊断相对较容易。受累儿童表现为低血糖、小阴茎(男性)、长期结合型高胆红素血症、额部隆起、面中部发育不全、肌张力低下、中心性肥胖、音调高，以及IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(insulin-like growth factor binding protein-3, IGFBP-3)的血清浓度极低。出生后生长情况异常，且出生后几个月内即可出现生长障碍，但到6-12月龄时可能才较明显，此时HV已明显缓慢并偏离正常生长曲线，身长测量值往往显著低于平均值。骨龄延迟，但与身高龄一致，除非合并甲状腺功能减退(简称甲减)。有时先天性GHD伴有多种垂体激素缺乏，这也会影响临床表现。当GHD合并促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)缺乏时，低血糖可能较严重。GHD合并促性腺激素缺乏可导致小阴茎、隐睾和阴囊发育不全。

1.病史询问和体格检查
评估有无GHD之外的生长障碍原因，包括慢性全身性疾病、甲减、Turner综合征(女孩)和骨骼疾病
2.影像学检查
疑似GHD的患者应通过影像学测定骨龄
3.实验室检查
检测胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)水平。对IGF-1和IGFBP-3检测结果的解读如下：

-IGF-1和IGFBP-3明显正常(SD≥0；即正常范围上1/2)–极不可能是GHD，无需进一步检测。

-IGF-1和IGFBP-3略低(如0至-2SD)–中度怀疑GHD。根据患者特征决定是否行GH激发试验，包括生长障碍的严重程度、骨龄延迟程度以及其他因素(如营养不良)能否解释IGF-1和IGFBP-3水平低。

-IGF-1和IGFBP-3中度或重度降低(如<-2SD)伴骨龄延迟–高度怀疑GHD。

确诊疑似单纯性GHD(即无其他垂体激素缺乏的证据)儿童时，需行GH激发试验，可乐定、精氨酸和高血糖素是儿童的常见选择。首先应通过甲状腺功能试验排除甲减。GH激发试验存在许多局限性

对于可根据其他临床标准诊断GHD的特定患者，包括已知有垂体异常(先天异常、肿瘤或辐照)和已知至少有1种其他垂体激素缺乏者及有明显生长障碍者，无需GH激发试验。

影像学检查–若确诊GHD，推荐对下丘脑-垂体区域行MRI检查，以排除肿瘤，查看有无GHD的结构性病因，以及评估GHD的严重程度及预后


头部控制不佳 、3岁前不会跑  、 学龄期儿童在跳跃、爬楼梯或从地板上站立时有困难、经常绊倒或跌倒、步态异常

肌肉疼痛或痉挛痛、肌红蛋白尿发作、学习困难与行为问题、言语和语言发育延迟、自闭症谱系障碍

1.实验室检测：血清肌酸激酶  DMD患儿的血清肌酸激酶(creatine kinase, CK)浓度升高；甚至在新生儿中也可观察到CK浓度升高[7]。血清CK到2岁时达到峰值，在男性DMD患者中通常为正常上限的10倍以上。随着越来越多的肌肉被脂肪和纤维化替代，血清CK随后以每年约25%的速度逐步降低，许多患者最终会达到正常范围。醛缩酶水平及其他肌酶[如，天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase, AST)和丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase, ALT)]水平也升高

2.基因检测 ：对于不同疾病，基因突变类型不同，选择基因检测方法不同，如DMD多为大片段缺失和重复突变，首选多重连接探针扩增技术检测方法，检查未能发现突变者可接受肌肉活检，免疫组织化学方法确定是否有抗肌萎缩蛋白染色异常。如发现异常，可进一步选择一代或二代测序；对于强直性肌营养不良、眼咽型肌营养不良等动态突变疾病，根据具体情况可选用高压液相层析、一代测序检测；而面肩肱肌营养不良多选用Southern杂交方法。

DMD和BMD的确诊是通过基因检测发现抗肌萎缩蛋白基因的致病突变，或者(较少时候)通过肌肉活检证实抗肌萎缩蛋白完全缺乏(DMD)或减少(BMD)。
当怀疑抗肌萎缩蛋白病时，应检测血清肌酸激酶水平并将儿童转至神经肌肉病专科。若CK水平升高，则与该诊断相符 ，应进行遗传分析。但若血清肌酸激酶水平正常，则不太可能为DMD和BMD，应针对其他疾病进行评估。

在大多数情况下，分子基因检测可以确诊抗肌萎缩蛋白病，而无需依靠肌肉活检。但少部分抗肌萎缩蛋白病患者不存在编码区致病性变异，因此可能很难检测到突变。

若未发现DMD基因致病突变，并且排除了脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy, SMA)、炎性肌病或全身性疾病的肌病等其他疾病时，由于DMD/BMD与某些肢带型肌营养不良(limb-girdle muscular dystrophy, LGMD)的表型相似，下一步需针对导致LGMD的某些基因突变进行基因检测，或进行基于下一代测序的肌营养不良基因全套检测/一般神经肌肉疾病相关基因全套检测。

当全面的分子基因检测未发现致病突变时，应取肌肉活检以进行抗肌萎缩蛋白分析。

基因分析 — 对于血清CK水平升高且临床表现提示抗肌萎缩蛋白病的患者，需进行分子基因检测。如果识别出DMD基因的致病突变，则可确立诊断 。考虑到缺失和重复的频率很高，建议首先进行“大”缺失/重复基因检测，若结果为阴性，则继续进行新一代外显子或基因组序列分析，不仅包括“小”突变检测，还包括微缺失/重复分析。


因肿瘤位置而异，最常见的是腹部肿块或腹胀。其他可能的症状和体征包括食欲减退、体重下降、易怒、便秘、发热、高血压、贫血、瘫痪、眼周淤血或肿胀、骨痛及全血细胞减少症。
眼阵挛-肌阵挛-共济失调综合征（OMAS）：一种与神经母细胞瘤相关的副肿瘤综合征，可能会出现在少数患者中。OMAS的特征包括快速眼动、共济失调、易怒、睡眠障碍和不规则的肌肉运动。

1.实验室检查：包括全血细胞计数（CBC）及其分类，以及综合代谢检查。大多数神经母细胞瘤患者的尿液中儿茶酚胺水平（高香草酸[HVA]和香草扁桃酸[VMA]）升高。仅在骨髓是唯一获得的诊断组织时，才需要分析尿液中的HVA和VMA水平进行诊断。
2.影像学检查：
(1) 在对疑似神经母细胞瘤的儿童进行初步评估时，所采用的影像学检查组合取决于症状和疑似病变部位。神经母细胞瘤的局部扩散主要包括血管包裹、邻近软组织和器官（最常见为肾脏和肝脏）的浸润，以及当原发肿瘤起源于脊柱旁交感神经链时，椎管的椎间孔和硬膜外腔的浸润。
(2) 建议在初次评估时进行横断面影像学检查（有/无对比增强的MRI或CT），以评估软组织疾病。若存在椎旁疾病或担心神经根或脊髓受累时，应进行脊柱MRI。若存在神经系统症状或在临床上有其他指征，应进行脑部MRI或对比增强的头颅/眼眶CT检查。
(3) 123碘-间碘苄胍（123I-MIBG）成像应用于评估转移性疾病。对于123I-MIBG非亲和性疾病或疑似混合亲和性疾病的患者，应进行18F-FDG-PET成像，年龄小于6个月且L1肾上腺肿瘤直径≤3.1厘米（为实性肿瘤）或≤5厘米（至少有25%为囊性成分）的患者除外。当123I-MIBG成像与解剖成像不一致时，FDG-PET/CT和PET/MRI也可作为有用的替代或补充诊断工具。

根据国际共识，确诊神经母细胞瘤必须满足以下任一标准：1）光学显微镜下对肿瘤组织做出明确的病理诊断；或2）骨髓穿刺或活检样本中含有明确的肿瘤细胞（例如，合胞体或免疫细胞学阳性的细胞团）以及尿液中儿茶酚胺代谢物水平的升高。


ROP一般不会引起症状。 但医生会检查所有早产儿是否有ROP。在最重度病例中，此过程可能最终导致视网膜从眼后部脱离以及重度视力丧失。

体格检查
检查前，医护人员会给孩子使用滴眼液，以扩大瞳孔，从而确保医生能清晰地看见视网膜。一些医院会对婴儿眼部拍照，并将电子照片传给眼科医生以判断有无ROP征象。

孩子可能到4-8周大时才需要眼科检查。初次检查后，很可能每1-3周检查1次，从而评估ROP是在恶化还是好转，并可能需要治疗恶化病灶。

早产儿视网膜病变不会引起症状，因此，其诊断取决于眼科医生（专门评估和治疗所有类型的眼疾病的医生）仔细检查眼后部


PWS的体征和症状可能因人而异。从儿童期到成年期，这些症状可能随着时间的推移发生缓慢的变化。
1.新生儿及婴儿期
胎动少，出生时体重常偏低，肌张力低下（身体软），喂养困难（不吃、吸吮和吞咽困难，常需鼻胃管灌食），哭声微弱或不哭，四肢活动力差，生长缓慢，嗜睡，反复呼吸道感染，睡眠窒息等。
2.特殊外观
典型面容为窄脸、前额窄凸、长颅、单眼皮、杏仁眼、斜视、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、小下颌，身材矮小，肤色白，发色较淡，偏淡棕色，耳畸形，小手小脚，手狭窄且尺侧边缘较直，男婴常有隐睾。
3.饮食冲动和体重增加
普拉德-威利综合征的典型体征就是持续的饮食冲动，导致体重迅速增加，大约在 2 岁左右开始出现。持续的饥饿导致更频繁的进食以及过量饮食。不正常的进食行为，如囤积食物，或直接吃冷冻食物甚至脏东西，都会促进这种疾病的发展。
4.运动发育迟缓
动作发展迟缓，大运动及精细运动均显著落后，比同龄人晚1~2年。随着患者成长，肌张力有所改善，但肌力、协调度、平衡能力落后仍持续存在。
5.智力/语言障碍
少数患者严重智力障碍，少数患者智力正常，多数患者轻度至中度智力损害，IQ在40～105，平均70。多数患者语言发育迟缓，构音缺陷，口齿不清，语言重复。
6.学习困难
由于智能落后，抽象思维、数学计算、系统与次序性整合及听觉获取讯息能力差，导致学习困难，造成生活技能、问题解决能力弱，社会适应能力差。记忆力、阅读能力较好，尤其视觉认知、空间-概念组织能力较佳（如擅长拼图类游戏）；语言理解及表达能力尚可。
7.情绪行为异常
患者逐渐出现脾气暴躁、固执、强迫症等性格特点。异常行为包括强烈的觅食、搔抓皮肤、孤独症样行为等。约25％的PWS患者会出现癫痫。
8.性腺发育不良
性腺激素分泌不足，小男婴睾丸未降（单或双侧隐睾）、阴茎短小；女生出现小阴唇与阴蒂，第二性征不明显。青春期大多会延缓且不完全，截至2023年12月未有生育的报告。
9.眼部异常
集合性斜视/内斜视，近视，远视，散光，外眼角上斜，蓝巩膜，虹膜有Brush-Field（灰白）斑点，白内障。
10.口腔异常
因牙齿珐琅质太软、唾液黏稠、磨牙、反刍等，患者大多存在蛀牙、牙齿缺损、齿列异常等口腔问题。
11.体温调节异常
婴儿期体温不稳定，夏季常持续发热，年长儿及成年人体温敏感性差。
12.骨骼畸形
脊柱侧弯发生率高或驼背，常有骨质疏松、髋关节发育不良、足外翻、下肢平衡异常。
13.其他
高疼痛阈值、胃轻瘫、甲状腺功能减退、肾上腺功能低下、皮肤瘙痒、夜晚遗尿等。

1.体格检查
体格检查可以发现特征性面容逐渐典型，包括杏仁眼、小嘴、上唇薄、嘴角向下、小手小脚、身材矮小、皮肤白皙、肌张力低、生殖器发育不良（如隐睾、阴囊发育不全或阴蒂发育不全）。
2.基因检测
通过高分辨率染色体分析、荧光原位杂交法（FISH）、甲基化-特异性聚合酶链反应（MS-PCR）、甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（MS-MLPA）、染色体微阵列分析（CMA）等方法进行基因检测，发现染色体异常或基因突变，可作为诊断的依据。
3.辅助检查
（1）常规化验：血常规、肝肾功能、血脂。
（2）内分泌代谢：甲状腺功能、IGF-1、血糖、糖化血红蛋白、胰岛素、尿酸、皮质醇、ACTH、睾酮、雌二醇、LH、FSH。
（3）检查：腹部B超、全脊柱正侧位、头颅MRI、骨龄、心脏彩超、多导睡眠监测、骨密度、发育评估。

对疑似PWS的患儿，可以通过临床评分进行诊断，临床评分标准包括6条主要标准、11条次要标准和8条支持证据。患者3岁时，总评分超过8分，主要标准评分达5分以上可诊断。
1.主要标准
（1）新生儿期及婴儿期肌张力下降、吮吸力差。
（2）婴儿期喂养、存活困难。
（3）贪食、肥胖，1～6岁时体重增长过快。
（4）婴儿期头颅长、窄脸、小嘴、薄上唇、嘴角向下、杏仁眼等特殊面容中有3种及以上。
（5）青春期发育延迟、外生殖器小，或青春期性征发育延迟、发育不良。
（6）发育迟缓、智力障碍。
以上6条，满足1项计1分。
2.次要标准
（1）胎动减少，婴儿期嗜睡、少动。
（2）有易怒、情绪爆发、强迫行为等行为问题。
（3）睡眠呼吸暂停。
（4）矮小。
（5）与家庭成员相比肤色白。
（6）与同龄人相比手足偏小，手小于正常值第25百分位数，足小于正常值第10百分位数。
（7）内斜视、近视。
（8）语言清晰度异常。
（9）双侧尺骨边缘缺乏弧度，手窄。
（10）唾液黏稠，可在嘴角结痂。
（11）抠、挠、抓皮肤，自损。
以上11条，满足1项计0.5分。
3.基因分析
通过甲基化聚合酶链反应、高分辨染色体分析、荧光原位杂交或高通量测序等分子生物学技术可进行基因诊断。


Hyperlipidemia due to hepatic triacylglycerol lipase deficiency


Charcot-Marie-Tooth disease/Hereditary motor and sensory neuropathy

CMT最常见的初始表现为远端无力和萎缩，表现为足下垂和高弓足，还常常存在感觉症状，但一般不太明显。随着病程的进展，会出现锤状趾等足部畸形，以及手无力和萎缩。
CMT1的特点是周围神经脱髓鞘和常染色体显性遗传。CMT1A由PMP22基因重复引起，占CMT1病例的70%-80%[11,13]。患者通常在10岁以下或10岁出头出现症状。有这种致病性变异的婴儿可能出现症状，但这些病例通常归为先天性低髓鞘形成性神经病或Dejerine-Sottas病。早期主诉可能包括远端肌无力所致频繁踝关节扭伤或跑步困难且难以跟上同龄人。体格检查可发现反射消失、弓形足，以及远端下肢无力和萎缩。
常发生远端小腿肌肉萎缩，造成典型的“鹳腿畸形”，且随着病情的进展愈发突出。由于肌无力和感觉丧失，患者可出现行走笨拙。感觉丧失会逐步进展，可能在体格检查中发现本体感觉和振动觉丧失。
晚期改变包括手部和足部内在肌萎缩。可触及周围神经增大，可能由神经肥大引起。此外，在疾病后期可能出现脊柱后凸或脊柱侧凸。
走动能力可能受到显著影响，但完全不能走动的情况较罕见。期望寿命正常。
妊娠期可出现疾病恶化，原因可能是血浆黄体酮增加。

CMT2的典型临床表现包括远端肌无力、萎缩、感觉丧失、深肌腱反射减弱和各种足畸形。患者通常在十几岁或二十几岁时出现症状，比CMT1略晚。CMT2的临床病程与CMT1类似，但振动觉和本体感觉丧失等感觉症状可能更为突出，并且周围神经不会触及增大。可能出现足部远端营养性溃疡。早发型CMT2在5岁前即可具有明显临床表现。肌无力进展迅速，患者到十几岁时膝部以下力量即丧失。可出现感觉症状，但可被运动无力掩盖。通常患儿到青少年中期时即不能行走。
人们将Dejerine-Sottas综合征和先天性低髓鞘形成性神经病归为CMT3。这两种疾病均属于严重的早发型周围神经病。
Dejerine-Sottas综合征 — Dejerine-Sottas综合征是一种在婴儿早期表现为肌张力低下的严重脱髓鞘神经病。该表型的特征是运动发育延迟、明显感觉丧失、远端无力后出现近端无力、反射消失、共济失调以及神经传导速度明显减慢至≤10m/s。脊柱侧凸出现早，随时间进展，且可出现关节挛缩。该病进展缓慢，通常整个成年期都能行走
先天性低髓鞘形成性神经病 — 先天性低髓鞘形成性神经病在出生时即出现，伴严重的肌张力低下和关节挛缩。无神经传导或速度极慢。喂养困难和呼吸窘迫通常导致婴儿期死亡[146]。但是，据报道，有几例病例的运动功能随年龄增长自发改善；1例患者到4月月龄时已完全康复。

1.病史采集与体格检查：
弓形足是一个关键的主诉症状，有时可能为孤立的特发性表现，有时可能为遗传性表现。因此，应先检查弓形足患者是否有其他CMT特征，再做进一步的诊断性检查
2.肌电图检查：肌电图检查通常包括两个部分：NCS和针刺肌电图检查；后者也称为针刺检查。检查的NCS部分可以检测脱髓鞘和轴突缺失的迹象，前者包括传导速度减慢、远端潜伏期延长、F反应潜伏期延长、传导阻滞和/或时间离散，后者包括神经电位振幅低。然而，神经电位振幅低这一特征可能与几种不同类型的神经肌肉疾病相符。因此，这些发现必须与针刺肌电图检查中的神经源性异常相关联，以确认是否存在轴突神经病。某些病例同时存在脱髓鞘和轴突缺失的特征，这种情况见于某些CMT亚型。而有的病例肌电图可能正常，表明不存在CMT；也可能异常，表明该疾病不是CMT而是完全不同的疾病，如肌病或神经肌肉接头的病症。
3.基因检测：对于有确诊CMT家族史的患者，可省去电诊断试验而直接进行基因检测，尤其是当亲属具有已知致病性变异时。然而，由于CMT的表达高度可变，遗传模式可能并不清楚，因此症状轻微的亲属可能不会被检出。此外，散发性CMT很常见，可能是由新生致病性变异引起。
影像学检查：
影像学技术正在成为包括CMT在内的神经肌肉疾病的潜在诊断方法。例如，神经超声可区分CMT1A与其他亚型。

基因检测是CMT诊断性评估的关键组成部分，也是确定具体亚型所必需的。
●对于上肢(尺神经)运动神经传导速度减慢(>15m/s且≤35m/s)且具有典型CMT表型(即15月龄以前可行走)的患者，首先检测PMP22重复(CMT1A)。如结果为阴性且系谱中无男-男传递，则依次检测GJB1(CMTX1)和MPZ(CMT1B)；如有男-男传递，则仅检测MPZ。如果这些检测结果呈阴性，则检测LITAF/SIMPLE(CMT1C)、PMP22(CMT1E)和EGR2(CMT1D)的单核苷酸变异。如果所有检测结果均为阴性，并且父母或子女未患病，则检测隐性遗传型CMT。

●对于运动神经传导速度极慢(≤15m/s)且行走延迟(≥15月龄才可行走)的患者，检测PMP22重复(CMT1A)及MPZ致病性变异(CMT1B)。对于在15月龄前可行走的患者，首先检测PMP22重复，然后检测MPZ致病性变异。如果PMP22重复和MPZ致病性变异的检测结果均为阴性，下一步检测PMP22的基因序列(CMT1E)。如果结果为阴性，继续检测LITAF/SIMPLE(CMT1C)、PMP22和EGR2(CMT1D)的单核苷酸变异。如果所有检测结果均为阴性，并且父母或子女未患病，应检测隐性遗传型CMT。

●对于运动神经传导速度中度减慢(>35m/s且≤45m/s)，具有儿童期发病的典型CMT表型且无男-男传递的患者，应检测GJB1(CMTX1)，如果结果为阴性，则继续检测MPZ(CMT1B)；如果有男-男传递，则只检测MPZ。如果所有检测结果均呈阴性，且无父母或子女患病，则检测隐性遗传型CMT。

●对于运动神经传导速度中度减慢(>35m/s且≤45m/s)且成年期发病的CMT患者，首先检测MPZ致病性变异(CMT1B)。如果结果为阴性且无男-男传递，下一步检测GJB1(CMTX1)；如果有男-男传递且无父母或子女患病，则检测隐性遗传型CMT。

●对于婴儿期出现症状或儿童期出现严重症状的患者，如果上肢运动神经传导速度正常(>45m/s)或无法获得运动神经传导速度及复合肌肉动作电位，则首先检测MFN2(CMT2A)。对于有典型表型或成年期发病且无男-男传递的患者，首先检测GJB1(CMTX1)，如结果为阴性则再检测MPZ(CMT1B)；如果有男-男传递，则只检测MPZ。如果GJB1和/或MPZ的检测结果均为阴性，则下一步检测MFN2。如果CMT2A、CMTX1和CMT1B的检测结果均为阴性，无论发病年龄或严重程度如何，可能都应检测其他CMT2类型。对于单纯上肢运动发作程度超过下肢的患者，下一步检测GARS(CMT2D)；有其他临床表现时则同时检测NEFL(CMT2E)和GDAP1(CMT2K型)。如果所有检测结果均为阴性，且无父母或子女患病，则应检测隐性轴突型CMT。


柠檬酸缺乏症的临床特点因年龄而异。主要包含三种表型：新生儿或婴儿（0-1岁）因柠檬酸缺乏引起的肝内胆汁淤积症（NICCD），大龄儿童（1-11岁）因柠檬酸缺乏引起的发育不良和血脂异常(FTTDCD)，以及青少年和成人（11-79岁）发病的Ⅱ型瓜氨酸血症 (CTLN2) 。大多数NICCD患者在最初几个月以胆汁淤积、肝脾肿大、肝功能不全、氨基酸血症和甲胎蛋白（AFP）水平升高为特征。新生儿重症监护病房（NICCD）的临床症状往往在出生后1年内得到改善，症状消失后婴儿仍保持健康。然而，在某些情况下，婴儿会发展为终末期肝病，需要肝移植或在出生后一年死亡，在其他情况下，他们也可能在几年后发展为FTTDCD或CTLN2。FTTDCD最近被认为是一种新的中间表型，常表现为生长受限和血脂异常。它还可以表现为其他非特异性症状，如严重疲劳，厌食，苍白，嗜睡，腹部不适，头痛。


腹泻、脱水、体重减轻、微量元素缺乏等是SBS患者主要的早期临床表现，以上临床表现很大程度上与切除肠段的长度和部位有关[3]。剩余小肠肠道适应后，小肠可出现长度延长、肠腔膨胀、隐窝加深、微绒毛高度增加、黏膜皱襞增厚、肠上皮增生等，这些改变使得小肠吸收面积增加，增强肠道吸收营养和水分的能力[4]。回肠对水分、电解质及各类营养物质的吸收能力均优于空肠，又具有吸收胆盐和维生素B12的作用，并且肠道蠕动相对缓慢，可减缓肠内容物通过[5]。因此，空肠切除后，剩余的回肠可以部分代偿空肠的功能，但回肠切除后，空肠难以弥补回肠的功能。回盲瓣是结肠和小肠之间的生理屏障，回盲瓣缺失使得肠内容物通过时间缩短，还可引起结肠细菌病理性移居至小肠，加重吸收不良和腹泻。

(1)X线：初步评估小肠长度，发现肠梗阻、肠蠕动功能障碍及肠管扩张。(2)消化道造影：可以准确测量长度<75 cm的小肠长度及肠腔直径。(3)CT肠道成像：准确测量SBS患者小肠长度、肠腔直径及肠道病变。(4)核磁共振(MRI)肠道成像：与CT相比，MRI肠道成像在诊断肠道病变方面更有优势。(5)内镜：小肠镜与结肠镜可粗略测定小肠长度、肠道是否存在溃疡和其他病变、确定是否存在回盲瓣、吻合口有无狭窄等。放大肠镜有助于判定肠黏膜适应情况及肠道是否存在缺血，同时评估肠黏膜绒毛形态学[6]。(6)超声：胆汁淤积与胆囊及泌尿系结石是SBS常见并发症，超声检查能准确诊断胆囊结石与泌尿系结石；由于SBS患者泌尿系结石以草酸盐结石为主，X线下不显影，腹部平片、CT、MRI等检查均易漏诊，因此超声检查意义更为重要。(7)骨密度：较长骨平片更能准确反映骨质脱钙，有效指导维生素D补充及预防骨折的发生。(8)实验室检查：应包括血常规、肝肾功能、电解质、血浆蛋白、脂肪酸、维生素及微量元素浓度监测。

SBS诊断主要依据既往病史与患者主诉，临床表现、影像学及内镜检查结果可作为重要的补充材料。


可能包括呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥，以及异常的心电图或超声心动图，也可能无心脏相关症状和体征。LVNC的主要并发症有HF、房性和室性心律失常、心搏骤停，以及包括脑卒中在内的血栓栓塞事件

心电图异常 可表现为左束支或右束支阻滞、分支阻滞、心房颤动和室性心动过速。

通常根据经胸壁超声心动图发现的符合形态学诊断标准确诊LVNC。我们采用Jenni超声心动图诊断标准

●超声心动图结果不确定或技术欠佳者，建议进行心血管磁共振(cardiovascular magnetic resonance, CMR)成像。不同于超声心动图像，CMR可提供详细的结构图像，包括纤维化和瘢痕的证据，并可评估预后，所以大多数疑似LVNC患者除超声心动图检查外，我们还会进行CMR检查。

●如果超声心动图结果没有诊断价值，CMR也不具有诊断意义或因没有该设备/存在禁忌证而不可行CMR，我们建议进行心脏CT。

诊断LVNC可能需要多种影像学检查，通常延迟确诊。一项瑞士的早期病例系列研究(n=16)发现，从症状出现到确诊的平均时间为3.5年。

●应排除心肌致密化不全的其他原因。LVNC的鉴别诊断包括其他心肌病、心脏负荷相关的生理或病理变化所致的表型改变以及仅为其他病理改变所致的一过性LVNC表型。
超声心动图诊断LVNC时，我们采用使用最广泛且经过验证的Jenni标准。也有一些医生使用经过验证的Chin或Stöllberger标准。

●Jenni标准是根据7例病理确诊LVNC患者的超声心动图表现制定的，在另一组患者中得到验证[58-60]。这些标准的判定是在胸骨旁短轴切面基底段、中段和心尖段水平进行。

满足以下超声心动图所有4项标准者方可诊断LVNC：

•左心室壁增厚，其由较薄的致密化心外膜层和显著增厚的心内膜层两层构成，其中内层有众多显著的肌小梁形成和深陷隐窝。胸骨旁短轴切面上，收缩末期非致密化心肌与致密化心肌(non-compacted to compacted, NC:C)的最大比值＞2:1 (影像 2)。

•彩色多普勒成像可见深陷小梁间隐窝内血流证据。

•左心室下壁和侧壁的心尖段或中段有突出的小梁网状组织，也可累及右心室。

•致密的室壁厚度≤8.1mm。相对于正常对照者或主动脉瓣狭窄患者，收缩时致密化心肌的最大厚度≤8.1mm诊断LVNC心肌增厚极具特异性[60]。

此外，致密化不全的心肌节段和其毗邻节段可呈室壁运动减弱


（一）胃肠道表现
1.结、直肠：结直肠APC是FAP的主要特征。到15岁左右时，大约半数的FAP患者已经出现结直肠腺瘤，到35岁时增加到95%，罹患结直肠癌的终生风险接近100%  。AFAP表现出相同的组织病理学特征，但息肉相对较少，偶尔可见正常的肠黏膜  。
2.十二指肠：十二指肠是FAP腺瘤性息肉出现的第2常见部位，可见于30%~70%的FAP患者中。FAP患者十二指肠腺瘤发展为十二指肠癌的终生风险约为100%  ，较未受影响的个体增加100~330倍。
3.胃：胃腺瘤有3种不同的表现，包括胃窦部的扁平或无柄腺瘤（最常见）、胃体/底部的“新生”腺瘤性息肉以及由胃底腺息肉（fundic gland polyp，FGP）引起的腺瘤性改变。胃腺瘤在西方FAP患者中的患病率为2%~10%，在亚洲人群中，胃腺瘤的患病率为15%~50%  。
（二）肠外表现
1.骨瘤：骨瘤可发生于65%~80%的FAP患者中，范围从骨骼轻微增厚到影响骨骼的任何部分，额骨、下颌骨、上颌骨和长骨是最常见的受累部位  。
2.牙齿异常：FAP患者存在的牙齿异常主要表现为阻生或未出牙、先天缺牙、多生牙、过度膨胀和复合牙瘤  。对人类多生牙的RNA测序分析表明，APC基因是参与人类多生牙发育的关键基因  。
3.先天性视网膜色素上皮肥大（congenital hypertrophy of retinal pigment epithelium，CHRPE）：CHRPE是一种由视网膜色素上皮增生并伴有黑素颗粒沉着的肥大细胞呈簇生长引起的特征性眼底病变，发生率为60%~80%，可先于消化道的临床症状出现，对早期诊断FAP的敏感性和特异性均较高  。
4.皮肤、软组织：FAP患者的皮肤和软组织可发生包括表皮囊肿、脂肪瘤、纤维瘤、纤维瘤病在内的多种良性病变  。2013年世界卫生组织将FAP相关性纤维瘤定义为加德纳相关性纤维瘤（Gardner-associated fibroma，GAF）。GAF是硬纤维瘤病的前兆，可累及椎旁区、背部、胸壁、头颈或四肢的浅表和深层软组织，属于FAP患者的特有病变。纤维瘤病是一种具有中度恶性潜力的纤维母细胞肿瘤，具有局部破坏性的生长模式和频繁复发的特性。腹壁纤维瘤病起源于肌肉筋膜成分，向区域脂肪和纤维组织弥漫性生长。肠系膜纤维瘤病（mesenteric fibromatosis）是FAP综合征最常见的亚型，可表现出胃肠道间质肿瘤类似的生长模式，具有向肠道黏膜或腹膜后间隙浸润的能力，严重时甚至可引起肠梗阻、肠穿孔  。
5.中枢神经系统：与其他突变位点的FAP患者相比，在密码子697和1224之间发生APC基因突变的FAP患者罹患脑肿瘤的风险增加3倍，发生髓母细胞瘤的风险增加13倍，而髓母细胞瘤的发病率在20岁前最高  。
6.肝胆系统：肝母细胞瘤起源于胚胎发生过程中发生恶性转化的肝祖细胞，Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路在肝母细胞瘤的发病机制中发挥重要作用  。与正常人群相比，携带APC基因突变的FAP患者罹患肝母细胞瘤的风险增加了数百倍

1.结肠镜 ：FAP具有早期临床症状无特异性的特点，通过结肠镜检查进行筛查可以提高特殊人群的腺瘤性息肉检出率。结肠镜下的直观表现是FAP临床诊断的可靠标准之一，也可作为监测和随访的重要方式。
2.基因诊断：基因检测是筛查FAP家族及高危风险成员的金标准。家族史包括任何确诊恶性肿瘤及胃肠道息肉病史的一、二级亲属，以及他们确诊时的年龄和相关基因检测。在CFAP和AFAP患者中，若未发现APC基因突变，应考虑进行MYH基因检测。

结直肠腺瘤累计超过10个，或者腺瘤史合并FAP相关结肠外表现，例如十二指肠/壶腹部腺瘤、硬纤维瘤、乳头状甲状腺癌、FAP相关视网膜色素上皮错构瘤(RPEH-FAP)、表皮样囊肿或骨瘤。APC基因发生种系突变则可确诊FAP或AFAP


MPSⅡ型患儿出生时多表现正常，随年龄增长症状逐渐明显。表现为多系统受累，如出现典型特殊面容、骨骼异常、肝脾肿大以及神经系统、呼吸系统、心血管系统、眼部、耳鼻喉等器官受累的症状。症状进行性加重，可严重致伤、致残。

1.影像学检查：（1）骨骼X线片检查，包括脊柱正侧位片、胸部正位片、左手及腕部正位片、髋关节、骨盆正位片、头颅侧位片等。骨骼 X 线片改变可见脊柱侧凸、脊柱后凸，椎体前缘呈鸟嘴样改变；飘带肋，锁骨近端增宽；掌骨近端狭窄，远侧变宽，末端不规则；长骨骨干短，跗骨发育不全和增厚；J形蝶鞍等。（2）其他影像学检查，CT和磁共振成像检查可发现颅内或肺部病变。磁共振成像还可见脊髓受压、血管间隙增宽等。腹部B超检查可见肝脾肿大。超声心动图检查可发现心脏受累情况。
2.尿糖胺聚糖检测：尿糖胺聚糖定性和定量检测常作为 MPS Ⅱ型初步诊断、筛查及评估疗效的方法。MPS Ⅱ型患儿尿糖胺聚糖显著增高，以DS和HS为主。（1）定性检测，常用甲苯胺蓝斑点法和醋酸纤维薄膜双向电泳或琼脂糖凝胶电泳法。
前者方法简便，但敏感性和特异性差。（2）定量检测，常用改良的 1，9‑二甲基亚甲蓝‑Tris 比色法进行尿糖胺聚糖浓度及糖胺聚糖/肌酐定量分析。亦可使用液相色谱串联质谱或高通量质谱对尿液和血液中DS和HS进行定性和定量分析。
3.IDS酶活性检测：对 MPS Ⅱ型的诊断具有重要意义，IDS酶活性水平明显低于正常水平具有确诊意义。大多数患儿酶活性完全性缺乏，部分轻型患儿酶活性为正常水平的0.2%~2.4%。可检测培养的皮肤成纤维细胞、白细胞、血浆、血清和干血纸
片中的 IDS 酶活性。常用检测方法为四甲基伞形酮底物荧光定量法、串联质谱法。
4.IDS 基因变异检测：IDS 基因位于 Xq28，长24 kb，含9个外显子。在距离IDS基因着丝粒远端约 20 kb的位置存在假基因 IDS‑2，其外显子 2、3和内含子 2、3、7 的碱基组成与 IDS 基因有高度同源性，可与IDS基因重排。

（1）对临床症状、体征和放射学检查高度疑诊MPSⅡ型的患儿，经尿糖胺聚糖检测发现尿糖胺聚糖水平升高，需进行IDS 酶活性检测。若 IDS 酶活性正常，可排除 MPSⅡ型；若 IDS 酶活性缺乏，且其他溶酶体硫酸酯酶正常，可确诊 MPSⅡ型；或可行 IDS 基因检测，发现致病变异或可能致病变异半合子，可确诊 MPSⅡ型。（2）对症状不典型的疑似患儿可直接进行基因检测，若发现基因变异，再检测尿糖胺聚糖和酶活性进行确认；或可先行酶 活 性 检 测 ，再 行 基 因 分析 。（3）有家族史的患儿可直接进行酶活性或基因变异检测。若二代测序和多重链接依赖探针扩增技术未发现 IDS 基因变异，但临床仍疑诊MPSⅡ型，需结合临床、尿糖胺聚糖、IDS酶活性结果综合分析。


血友病 A 的范围可以从轻度到中度到重度。这些类别中的因子 VIII 水平分别为正常值的 5-40%、1-5% 和小于 1%。出血发作的年龄和频率取决于因子 VIII 蛋白的量和血液的整体凝血能力。在大多数人中，无论严重程度如何，儿童和青春期的出血事件往往比成年期更频繁。
在轻微的情况下，患者可能会出现粘膜瘀伤和出血，例如流鼻血或牙龈出血。只有在手术或牙科手术、受伤或外伤后，才会出现更严重、更长时间的出血事件。
中度血友病 A 患者很少有自发性出血事件。自发性出血是指在没有明显原因的情况下发生的出血事件。中度 A 型血友病患者在手术、牙科手术或创伤后有长时间出血的风险。容易或过度瘀伤也可能发生。
严重的血友病 A 发生在正常凝血因子 VIII 凝血活性低于 1% 的个体中。与疾病的轻度或中度形式相比，严重的血友病 A 与自发性出血事件有关。此类事件通常会导致深部肌肉或关节出血（关节积血），这将急性引起疼痛和肿胀以及关节早期活动受限。如果不及时治疗或根本不治疗，出血可能导致受影响关节的长期关节炎（疼痛和活动受限）。关节和肌肉是严重血友病 A 患者自发性出血的最常见部位。

严重的血友病 A 病例通常在婴儿期早期变得明显，并且通常在两岁时做出诊断。如果不进行预防性治疗，这些婴儿可能会因轻微的口腔损伤而出血。未经治疗的婴儿的常见症状是头部肿块后形成的大肿胀或“鹅蛋”。在极少数情况下，患有严重血友病 A 的婴儿在出生后会出现颅外或颅内出血。未经治疗的婴儿和儿童也可能在皮下出现血肿。血肿是固体肿胀或凝结的血液块。随着婴儿和儿童年龄的增长，自发性关节出血可能会变得更加频繁。

1.实验室检测：
应包括全血细胞计数 (CBC)、凝血测试和特定因子（例如因子 VIII）水平的测量。用于测量血液凝结所需时间的筛查凝血测试包括活化部分促凝血酶原激酶时间 (aPTT) 和凝血酶原时间 (PT)。通常，PT 是正常的，而当因子 VIII 水平低于正常值的 30% 时，aPTT 在血友病 A 中延长。在这种情况下，必须通过凝血活性测定来确认血友病 A 的诊断。该检测可以确定异常 aPTT 的原因是缺乏因子 VIII（血友病 A）、因子 IX（血友病 B）还是其他凝血因子缺乏。该特定测试还将确定因子 VIII 缺乏的严重程度。即使 aPTT 测试正常，也不能排除轻度血友病 A 病例，因为该测试相对不敏感。
2.基因检测
可以在临床基础上进行可识别 F8 基因突变的分子遗传学检测。了解特定的 F8 基因突变也有助于识别家庭中的女性携带者以及血友病 A 的产前诊断，这不仅可行，而且在大多数西方国家和发展中国家也可以使用和鼓励。重要的是，数字 PCR 的发展现在允许分析母体血浆中存在的无细胞胎儿 DNA，并且可以在妊娠 7 周时无创诊断子宫内血友病 A。


3型SMA通常于18月龄至成年发病。患者可独立行走。常近端肌无力起病，下肢重于上肢，因此常出现跌倒和爬楼梯困难。随着肌无力的进展，许多患者最终会丧失独立站立或行走的能力，只能依赖轮椅。而可以行走的患者则可能发生足畸形。与2型SMA不同的是，该型大部分患者不会出现脊柱侧凸或严重影响日常活动能力的呼吸肌无力。3型SMA患者的寿命正常

1.肌电图   显示纤颤电位和正锐波等异常的自发活动。运动单位动作电位的平均时限和波幅增加，且动作电位多呈多相性。
2.肌肉活检   显示大量1型和2型圆形萎缩肌纤维散布于成束1型肥大纤维间。肥大肌纤维由存活神经纤维芽生获得神经再支配，为正常纤维的3-4倍。新生儿组织学诊断难度更大，因为可能仅发现广泛肌纤维萎缩，但再次活检常可出现神经再支配形成后肥大纤维与萎缩纤维同时存在的现象。
3.分子遗传学检测
靶向突变分析进行分子遗传学检测

采用靶向突变分析进行分子遗传学检测，若发现SMN1基因的7号外显子纯合性缺失可确诊SMA。迄今为止，在SMA中最常见的突变是7号外显子的缺失，但也可出现点突变。因此，如果临床表现符合典型的SMA但仅识别出单个基因缺失，则应行SMN1基因测序以寻找点突变


免疫缺陷病患者倾向于一个接一个地患有感染。通常，呼吸感染（例如鼻窦感染和肺部感染）首先出现并且经常复发。多数人最终发生持续、反复或者导致并发症的严重细菌感染。例如，咽喉痛和头痛感冒会发展成肺炎。然而，患有多种感冒并不必然地暗示一种免疫缺陷病。例如，儿童常见感染的更可能原因是在日托或学校时反复暴露于感染。

口腔、眼和消化道的感染常见。鹅口疮是口腔真菌感染，它通常是免疫缺陷病的早期征象。口腔可能会生疮。患者可能患有慢性齿龈疾病（牙龈炎）和频繁的耳部和皮肤感染。细菌感染（例如，葡萄球菌）可能会导致脓肿形成（脓皮病）。患有某些免疫缺陷病的患者可以具有许多巨大、醒目的疣（由病毒引起）。

许多患者出现发热、恶寒、食欲减退和/或体重减轻。

腹痛可能出现，可能原因在于肝或脾肿大。

婴儿和幼童可能会有慢性腹泻，可能会生长发育比预期缓慢（称为发育停滞）。相比于那些症状出现较晚的儿童，儿童期早期出现症状的儿童更可能患有更严重的免疫缺陷病。

1.体格检查
体检结果可能提示免疫缺陷病及有时提示免疫缺陷病的类型。例如，当发现以下情况时，医生怀疑某些类型的免疫缺陷病：
脾脏肿大。
淋巴结和扁桃体有问题。
在某些类型的免疫缺陷病中，淋巴结非常小。在其他一些类型中，淋巴结和扁桃体肿胀并且触痛。

2.实验室检查
需要实验室检查确定免疫缺陷病的诊断以及明确免疫缺陷病类型。

血液检查，包括全血细胞计数（CBC）。CBC可检测特异性免疫缺陷病的特征性血细胞异常。血液分析可以确定白细胞总数及各种主要白细胞类型的比例。显微镜检查可以判断白细胞的异常。医生还测定免疫球蛋白水平及给予此人疫苗后产生的某些特异性抗体的水平。如果任何检查异常，都要进行进一步检查。

如果怀疑免疫缺陷病的原因是T细胞异常，可以行皮试。皮试类似用于筛查结核的结核菌素皮试。在皮肤下注射来自常见传染性生物（例如酵母）的少量蛋白质。如果48小时内发生反应（红、热、肿），说明T细胞功能正常。无反应可能暗示T细胞异常。为确认T细胞异常，医生科进行额外的验血检查以确定T细胞数目和评估T细胞功能。

进行活检可以帮助医生确定哪种特定免疫缺陷病引起症状。活检时，医生从淋巴结和/或骨髓中取出组织样本。检查样本以确定是否存在某些免疫细胞。
3.基因检测
如果医生怀疑免疫系统问题，则可能需要进行基因检测。已经确定了导致许多免疫缺陷病的基因突变或突变。因此，基因检测有时可以帮助识别特定的免疫缺陷病。如果一个人有免疫缺陷的遗传原因，其一些家庭成员也可能患有这种疾病或是异常基因的携带者。因此，医生通常建议对近亲进行评估，有时包括基因检测。


Klippel-Feil综合征典型的临床表现为短颈、后发际低及颈椎活动受限。近一半的患者仅有这三种表现，部分患者常合并其它系统的先天性异常，包括脊柱侧弯、泌尿生殖系统畸形、耳聋、颈肋、心血管系统异常等等。由于部分颈椎融合，脊柱的生物力学发生改变易导致颈椎不稳造成脱位或半脱位，引起神经系统症状

影像学检查：
Klippel-Feil综合征的影像学表现比较典型，无论是X线平片还是CT，均可显示两节或多节颈椎的融合，既可以是连续多节椎体受累，也可以是跳跃式的；可以是椎体的融合，也可以是附件的融合，或者两者同时发生。有研究表明发生颈椎融合的上颈段椎体由于过度运动经常会导致颈椎不稳或半脱位，下段颈椎由于运动异常及不良应力作用容易导致退行性变，出现椎间盘突出、韧带钙化及颈椎椎管狭窄等继发性病理改变，而对于儿童患者发生颈椎脱位或半脱位较为常见


病理改变严重，脑白质广泛脱髓鞘，灰质亦有轻度变性。可见含脂类的巨噬细胞浸润。肾上腺皮质萎缩，胞浆内有板层状包涵体。肝大，胆道发育不良。新生儿期首发症状为肌张力减低，惊厥，发育迟缓。有的有面容特征，如内疵赘皮、颜面中部发育不良、上睑下垂等。可有肝大。常见白内障碍、眼震、色素性视网膜病。多数病儿在1岁内可有某些发育进步，但以后发育倒退，进行性痉挛性瘫痪，震颤，共济失调，听觉和视觉障碍。有的可见肾上腺功能不全的症状。多在5岁以内死亡。脑脊液常见蛋白增高

1.生化检查：
血浆和成纤维细胞的VLCFA水平增高，血中植烷酸增高，血中六氢吡啶羧酸增多，缩醛磷酸（plasmalogen）减少。
2.分子遗传学检测：
新生儿ALD筛查采用的是二十六酸-溶血磷脂酰胆碱(C26:0-lysophosphatidylcholine, C26:0-LPC)高通量串联质谱分析。新生儿ALD筛查还可检测过氧化物酶体生物合成性疾病以及ABCD1基因缺陷女性携带者。

筛查结果阳性的后续处理–对于筛查结果阳性的婴儿，后续应尽快行VLCFA分析和ABCD1致病性变异分子遗传学检测来确诊。总VLCFA水平(C26:0和C26:0/C22:0比值)和具体ABCD1变异不能预测疾病的严重程度。因此，一旦确诊ALD，应定期监测以评估白质营养不良和肾上腺皮质功能减退症。

如果女性新生儿筛查呈阳性，则应评估有风险的男性亲属。推荐遗传咨询。

对于娩出受累儿童或其他家族史阳性的女性，可对其后续妊娠进行产前检测。产前诊断方法已从生化方法转变为基于DNA的方法。
诊断靠生化检查。血浆和成纤维细胞的VLCFA水平增高，血中植烷酸增高，血中六氢吡啶羧酸增多，缩醛磷酸（plasmalogen）减少。


成人 ：

●显性或隐性消化道出血–28%(小肠)和50%(胃)

●偶然发现(无症状)–13%-25%

●腹部疼痛/不适–8%-17%

●急腹症–2%-14%

●无症状的腹部肿块–5%
儿童、青少年及年轻成人患者 — 儿童及AYA患者的临床表现不同于成人患者，最常见的主诉症状和体征为消化道出血、乏力和贫血。这些患者的病程也更惰性，但他们更易出现多灶性胃肿瘤和淋巴结转移、疾病复发以及转移性疾病

1.体格检查 — 所有疑似GIST患者的体格检查均应包括详细的腹部检查。GIST可能表现为可触及的腹部肿块，由原发肿瘤或腹内转移瘤(例如肝、网膜或腹膜)所致。急腹症或腹膜炎体征可能提示存在消化道出血、肿瘤破裂、肠穿孔或消化道梗阻。不过，大多数局限性GIST患者可能没有特异性的体征，因为部分肿瘤没有症状，而且腹外转移瘤罕见。
2.影像检查 — 对于疑似GIST患者，我们建议采用CT初始评估原发肿瘤。若患者无法使用CT造影剂或存在直肠原发肿瘤，则可采用MRI。我们通常不会选用FDG-PET联合CT(即PET-CT)来评估原发肿瘤，因为这种方法的特异性不足以做出术前诊断。

GIST的诊断依据为组织病理学、IHC以及检出此类肿瘤典型的疾病特异性突变。
诊断性操作 — 根据原发性及转移性病变的位置选择相应的操作来诊断GIST。

上消化道内镜联合EUS — 上消化道内镜联合超声内镜(endoscopic ultrasound, EUS)是首选的诊断性操作来进一步明确累及胃、小肠或食管的疑似GIST的上消化道肿瘤。GIST在内镜和EUS下都有特征性表现。

在内镜下，GIST和平滑肌瘤都可能表现为边缘光滑、有正常被覆黏膜、凸入胃腔的黏膜下肿块。偶见中央溃疡 。

内镜联合EUS可以识别肿瘤起源于哪一层，从而区分壁内肿瘤与壁外肿瘤。在EUS下，GIST通常表现为边界清楚的低回声、均匀病变，但偶尔也可见不规则边界和溃疡。大多数GIST起源于固有肌层(胃肠道第4层)，小病变可能起源于黏膜肌层(第2层)。少数情况下，肿瘤不均匀，这是因为液化性坏死、结缔组织、囊性变和透明变性。GIST的EUS表现详见其他专题。

此外，EUS可引导组织取样以便进行诊断性检查(包括IHC)，详见下文。

结肠镜 — 结肠镜用于识别疑似GIST的结肠、直肠和肛门肿块。结直肠GIST极为罕见，约占所有结直肠肿瘤的0.1%。小的结肠息肉样肿块可在内镜下切除，但较大或上皮下的肿块单用内镜取活检的难度较大，这种方法可能导致组织取样不足而无法做出明确诊断、出血和/或肿瘤沿活检通道种植。因此，这些肿块应手术切除，或对于直肠GIST采用EUS引导下活检取样


免疫性TTP通常表现为既往体健者发生严重微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA)和血小板减少。部分患者可能还有其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)。
神经系统表现—很常见，尤其是意识模糊、头痛等轻微改变[20,26-29]。还可发生一过性局灶性神经系统表现(如言语困难或短暂麻木及无力)、癫痫发作和昏迷。
胃肠道症状–很常见，可能包括疼痛、恶心、呕吐或腹泻。
肾脏受累–TTP患者可发生肾功能下降，但罕见无尿和急性肾损伤。
心脏症状–TTP患者有可能心脏受累。还可能出现胰腺、甲状腺、肾上腺等其他器官受累。

血液检查：若患者出现MAHA(血红蛋白几乎均<10g/dL)和重度血小板减少(血小板计数几乎均<30,000/μL)且临床上无其他明显病因，无论有无器官受累，都应怀疑TTP

在适当临床背景下(存在MAHA和血小板减少，且TPE治疗有效)，若发现ADAMTS13重度缺乏(活性<10%，有时更高)且存在ADAMTS13抑制物，可确诊免疫性TTP。某些免疫性TTP患者的ADAMTS13活性水平可能较高，且某些患者可能检测不到抑制物。不应该仅根据ADAMTS13检测结果证实或排除免疫性TTP
PLASMIC评分 — 利用就诊时的表现易于计算PLASMIC评分，该评分旨在预测有TMA特征成人ADAMTS13活性≤10%的可能性(以估计验前概率和辅助诊断TTP)，TMA特征通常为裂体细胞(碎片红细胞)和血小板减少。

虽然该评分不能代替临床判断，也不能确诊或排除TTP，但有助于确定是否应在等待ADAMTS13检测结果时开始治疗。

以下每项特征各计1分(计算器 1)：

●血小板计数＜30,000/μL

●溶血(定义为网织红细胞计数>2.5%、结合珠蛋白低于检测限或间接胆红素>2mg/dL)

●无活动性癌症

●无实体器官移植或干细胞移植

●平均红细胞容积(mean corpuscular volume, MCV)＜90fL

●INR＜1.5

●肌酐<2.0mg/dL

该评分未纳入裂体细胞，因为这是应用PLASMIC评分的先决条件。评分越高，TTP的可能性越大：

●6-7分–TTP的概率高

●5分–TTP的概率中等

●0-4分–TTP的概率低


软骨发育不全特征包括：独特的颅面部表现、不成比例的身材矮小并伴有上下肢肢根缩短 、短指/趾畸形(手指和脚趾缩短) 、脊柱侧后凸 )和明显的腰椎前凸。患儿出生时即有明显的颅面部特征和骨缩短。颅面特征包括大头畸形、额部隆起和面中部后缩。鼻部扁平，常被称为鞍鼻畸形。从出生到婴儿期均可见脊柱侧后凸。腰椎前凸通常发生在大约1.5岁开始行走后。儿科患者不一定出现颅颈交界处和脊柱缩窄/狭窄，但发生率可达50%[9,10]。可能只有少数患者需要手术矫正。

胸部通常较窄。背部在胸腰椎连接处后凸，1岁内较明显，但会随着脊柱伸直、肌肉张力改善和开始行走而基本消退。腰椎过分前凸十分常见，开始行走后变得明显 。腰椎可能会在年龄更大时出现狭窄，通常见于20和30岁之后，某些研究中患病率高达80%。

四肢缩短，尤以近端/肢根最为明显 。因此，软骨发育不全的儿童往往有过多的皮肤褶皱，尤以上肢最为明显。肘部可能有活动受限，主要影响关节伸展以及时常出现完全旋后受限。手表现为短掌骨引起的短指伴三叉戟外观 。关节松弛常见。膝关节经常有内翻畸形，最初的原因为关节松弛，后期则是源于胫骨弯曲和腓骨过度生长。

软骨发育不全与运动发育迟缓相关 。这些孩子大约在4-7个月大的时候能抬头，9-11个月的时候能自己坐，9-10个月的时候能爬，16-22个月的时候能自己走。这些运动发育里程碑事件的延迟是关节松弛和大头畸形(过重)的共同结果。如果没有其他医学问题(如，颈髓受压)，这些生长延迟会在2-3岁时消失。软骨发育不全者的智力发育正常，生活适应情况也良好。

1影像学检查：如果出生后根据临床表现怀疑软骨发育不全，包括明显的颅面部特征和骨缩短，则强烈建议行全身骨骼影像学检查。最有用的影像学检查是胸部和盆部的前后位片(AP)以发现未扩张的椎弓根间距离、髂骨异常、长骨缩短伴干骺端异常，以及手部平片以发现骨缩短、短指和三叉戟畸形。软骨发育不全有特征性的影像学表现，在无法获得分子学诊断时影像学检查很有价值。

2基因检测：分子学检测可确诊。大多数实验室都可靶向检测FGFR3基因中的经典1138突变。如果临床诊断有疑问或怀疑存在软骨发育低下(hypochondroplasia)等其他疾病，则建议对FGFR3基因进行更广泛的测序，包括多个外显子或全基因测序。父母在初步评估时应咨询遗传学家，以讨论诊断、再现风险和产前检查

根据临床表现、影像学表现和分子学结果来诊断软骨发育不全。

产前发现短长骨和大头畸形时，应怀疑软骨发育不全。普通体型的女性有时可能会因为头盆不称而必须剖宫产分娩软骨发育不全胎儿


甲状旁腺功能减退症的症状由低钙血症引起，包括手部或口周刺痛以及肌肉痉挛。重度病例可出现手足抽搐。手足抽搐是指肌肉周期性发生痛性痉挛。
甲旁减的临床表现众多，轻度低钙血症时几乎没有症状，而重度则可能有危及生命的癫痫发作、难治性心衰或喉痉挛。除了低钙血症的严重程度，发展速度及病程长短也会影响临床表现 。

急性表现 — 急性甲旁减(如，术后甲旁减)的表现源自急性低钙血症。急性低钙血症的标志是手足搐搦，表现为神经肌肉兴奋性增高。手足搐搦的症状轻则口周麻木、手足感觉异常以及肌肉痉挛，重则手足痉挛、喉痉挛以及局灶性或全面性癫痫发作，必须鉴别全面性癫痫发作与重度手足搐搦时的全身性强直性肌肉挛缩。潜在性手足搐搦引起神经肌肉兴奋性增加的典型体征是陶瑟征及面神经征。

还可能出现乏力、高应激、焦虑和抑郁等特异性较低的症状，部分患者即使存在重度低钙血症，也无神经肌肉症状。心脏表现可能包括QT间期延长、低血压、心衰和心律失常。

慢性表现 — 不同病因所致急性低钙血症的表现类似，但慢性甲旁减存在基底节钙化、白内障、牙齿异常及外胚层表现等独特特征。部分患者的生存质量差。

眼部疾病 — 慢性低钙血症，尤其是甲旁减引起时，可能造成白内障，治疗低钙血症可阻止其进展，角膜结膜炎也有所报道。

骨骼表现 — 某些低血钙性疾病患者存在骨骼异常，但这些异常似乎并非低钙血症的直接结果，而是与基础疾病相关。甲旁减患者有不同程度的骨骼异常。

●由于骨转换减少，特发性或术后甲旁减患者的骨密度相对健康受试者可能有所增加。

●先天性甲旁减综合征患者可能存在骨质硬化、骨皮质增厚和颅面骨畸形。

锥体外系疾病 — 长期甲旁减患者可能出现基底节钙化，常规头颅平片正常的患者可能经CT发现。部分基底节钙化患者会出现帕金森综合征，肌张力障碍、偏侧投掷症、舞蹈手足徐动症和动眼神经危象等其他运动障碍，或者痴呆，也可能无症状。补充维生素D和钙后锥体外系症状可能改善。

牙齿异常 — 发育早期出现低钙血症可造成牙齿异常，包括牙齿发育不良、牙萌出失败、牙釉质及牙根形成缺陷和磨损性龋齿等。早期治疗低钙血症可逆转这些变化。

外胚层表现 — 慢性低钙血症患者的皮肤干燥、浮肿、粗糙。其他皮肤表现包括毛发粗糙、脆弱和稀疏伴斑片状脱发，以及有特征性横沟的脆甲症。这些异常表现与低钙血症的严重程度和病程有关，并非甲旁减所特有，血钙恢复正常后可逆转。

血液检测 甲状旁腺激素 (PTH) 和钙的水平
甲状旁腺功能减退症患者会出现低钙血症（血钙水平低）和高磷酸盐血症（血液中的磷酸盐水平高）。低钙血症促使 PTH 分泌增加，因此血液中的 PTH 水平应该升高以应对低钙血症。

在低钙血症患者中，医生可根据以下血液检查结果作出诊断：

低 PTH 水平、甚至仍在正常范围的低水平是不合适的，提示甲状旁腺功能减退症。

如果 PTH 水平检测不到，则提示特发性甲状旁腺功能减退症。

PTH 水平高提示假性甲状旁腺功能减退症或维生素 D 代谢异常。


Metabolic disease due to other fatty acid oxidation disorder

脂肪酸氧化代谢病（（fatty acid oxidation disorders，FAOD））的临床表现无特异性，主要是由于脂肪酸氧化代谢障碍，导致的能量代谢障碍、低血糖及高血氨所致，急性期可表现为急性肝损伤、心功能衰竭及肌溶解表现，严重者可出现昏迷、猝死，多由应激因素诱发，如过度饥饿、劳累及严重感染，稳定期表现为肝肿大、心肌病及肌病，较少出现神经系统症状

1.实验室检测
常规实验室检测　FAOD患者急性期可出现血糖降低、 血氨增高、 丙氨酸转氨酶、 天冬氨酸转移酶及肌酸激酶增高， 稳定期低血糖及高血氨少见， 丙氨酸转氨酶、 天冬氨酸转移酶及肌酸激酶可增高。故对于低血糖、 高血氨及肌酸激酶增高的患者， 原因不明时需要考虑FAOD的可能。
血串联质谱检测　由于FAOD中不同的疾病发生在脂肪酸氧化代谢过程不同， 故血中对应的异常酰基肉碱不同， 可通过检测血中游离肉碱及不同的酰基肉碱水平， 检测FAOD。
尿气相质谱检测　FAOD患者脂肪酸β氧化受阻，ω氧化增强，导致体内二羧酸增高，如乙基丙二酸、戊二酸、己二酸、辛二酸及癸二酸等生成增多，由尿液排出，故可通过气相质谱检测尿中二羧酸，用于辅助诊断FAOD。由于这些二羧酸在其他疾病中也可以增高，不是FAOD的特异性指标，且轻度患者或患者稳定期， 尿二羧酸可正常， 故尿气相质谱二羧酸检测只能作为FAOD的辅助诊断， 不能作为FAOD的诊断指标， 即只有血游离肉碱或酰基肉碱显著异常时， 尿二羧酸水平增高， 对FAOD的诊断才有价值。
2.基因检测　基因检测是确诊FAOD的重要方法。FAOD中的大部分疾病对应1种基因。MADD可由3种基因中的任何一个基因突变引起，包括ETFDH、ETFA及ETFB基因，但本科室及文献报道MADD主要是ETFDH基因突变引起，由ETFA及ETFB基因突变引起者报道较少［14-15］。TFPD可由2种基因中的任何一个基因突变引起，包括HADHA及HADHB， 此病较少见。

由于FAOD中每种疾病的基因外显子较多， 且每种疾病均没有明确的热点突变， 新发突变较多， 故对于FAOD的基因检测适合设计包含所有FAOD已知基因的基因检测包（Panel）， 若考虑到检测效率可与其他遗传代谢病， 如氨基酸代谢病、 有机酸血症、 溶酶体疾病及糖原累积病的相关基因组合为1个基因检测包， 更有助于患者检测及将来的新生儿基因筛查。需要注意的是， 即使基因检测到突变， 尤其是新发突变， 并不能直接诊断为相关的疾病， 需要血串联质谱检测相关的游离肉碱及酰基肉碱异常， 才能确诊， 若血相关的游离肉碱或酰基肉碱正常， 不能确诊。


经典型MF具有典型的3期表现：斑片期、斑块期和肿瘤期，但部分患者可由于斑片期十分短暂而在起病初期即表现为斑块。MF临床病程发展缓慢，通常要经过数年甚至数十年的进展，早期表现为斑片、斑块，晚期可出现肿瘤或红皮病，也可能出现皮肤外受累。
可出现区域淋巴结肿大，早期通常为反应性淋巴结肿大，随疾病进展可出现淋巴结受累。
MF血液受累表现为外周血中出现具有脑回状核的异型淋巴细胞和（或）免疫表型异常的淋巴细胞。
晚期MF可能出现内脏器官受累，几乎所有脏器均可受到侵犯，其中以肝、脾、肺受累较为多见。肝或脾受累者可出现肝、脾肿大，其他脏器受累主要经由影像学检查发现。

1.组织病理检查
MF特征性的组织病理表现为：①斑片期皮损可见具有脑回状核的小至中等大小的非典型淋巴细胞亲表皮性浸润，亲表皮的淋巴细胞主要分布于表皮或真皮浅层。表皮内可见非典型淋巴细胞在基底层散在分布或呈列队样排列，细胞周围可见空晕，也可在表皮内形成聚集灶，即Pautrier微脓肿，可伴轻度海绵水肿，但与皮炎湿疹类疾病的病理改变不同，在MF中亲表皮性浸润的淋巴细胞数目较多而海绵水肿的程度较轻，不伴有海绵水肿性微水疱形成，这一现象称为“不成比例的亲表皮性”。②在典型斑块期皮损中，亲表皮性通常比斑片期更明显，Pautrier微脓肿在该阶段更为常见，真皮浅层可见非典型淋巴细胞呈带状浸润。③肿瘤期皮损中肿瘤细胞在真皮内呈弥漫性浸润，可累及皮下脂肪层，可伴有嗜酸性粒细胞、中性粒细胞浸润，在此阶段淋巴细胞亲表皮性可能消失。晚期MF可能出现大细胞转化现象，表现为浸润的淋巴细胞中，大细胞（大小至少是小淋巴细胞的4倍）占比超过25%或形成镜下结节
2.免疫组化
目前研究认为大多数MF肿瘤细胞来源于α/β亚群的辅助性记忆T细胞，各阶段MF均可能出现CD7表达缺失，在肿瘤期MF中，还可能出现其他成熟T细胞标志物CD2、CD3、CD5中一种或多种表达缺失。40%～50%发生大细胞转化的MF中出现CD30表达。对于组织病理学表现疑似MF的患者，应进一步完善免疫组化染色以明确浸润细胞的来源，免疫组化常规检查应包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、CD30、Ki-67。
3.T细胞受体基因重排
T细胞受体（T cell receptor，TCR）基因重排检测可作为MF的辅助诊断依据。50%～90%的MF病例皮损组织中可检测到TCR β和/或γ基因的单克隆亚群，随着病情进展，TCR基因克隆性重排的阳性率增高
4.皮肤影像学
早期MF皮损在皮肤镜下可表现为橘黄色斑片、线状血管、精子样血管，其中精子样血管为早期MF的特征性表现；斑块期MF可见片状白色鳞屑、亮白色无结构区和点状血管；肿瘤期MF表现为局灶性亮白色无结构区，以及线状弯曲或分支状血管。MF皮损在反射式共聚焦显微镜（reflectance confocal microscopy，RCM）下可见表皮内低折光的圆形至椭圆形细胞，部分细胞聚集成囊泡样结构，真表皮交界处基底层色素环折光性减弱等特征。与组织病理学改变相对应，可作为早期诊断MF的辅助手段

MF的诊断需要结合临床表现、组织学表现、免疫表型及分子检测进行综合判断。对于斑片期和部分斑块期MF，由于临床表现与良性炎症性皮肤病相似且组织病理学表现不典型，诊断较为困难。国际皮肤淋巴瘤学会（International Society of Cutaneous Lymphoma，ISCL）和EORTC的皮肤淋巴瘤小组提出了早期MF诊断方法，当总分大于或等于4分时，即可诊断MF。


Disorder of urea cycle metabolism and ammonia detoxification

患者可在任何年龄发病，以高氨血症为主要特征，新生儿期的神经系统症状及任何年龄的急性脑病症状均应怀疑尿素循环障碍（urea cycle disorders，UCD）。患者常有多系统受累，以脑和肝损伤为主，不同亚型也有其特征性表现。病程可为渐进性或间歇性，多种因素可诱发急性发病。

急性期症状包括（1）神经系统：意识改变、运动失能、癫痫发作、短暂视觉损失；（2）消化系统：厌食、呕吐、肝衰竭、凝血功能障碍；（3）精神行为：幻觉、偏执、躁狂、情绪或个性改变、产后精神异常；（4）多器官衰竭：脑、肝、肾等多脏器衰竭；（5）外周循环衰竭：四肢末梢冷、面色发绀、休克等；（6）新生儿期症状：败血症样表现、呼吸窘迫、过度换气、呼吸性碱中毒、高血压、体温过低或过高、肌张力异常。

慢性期症状包括（1）神经系统：头晕、头痛、震颤、共济失调、癫痫、舞蹈病、瘫痪、皮质性视力障碍、智力障碍或倒退；（2）消化系统：反复呕吐、肝肿大、肝功能损伤、厌食高蛋白质食物；（3）精神行为：多动、学习困难、认知障碍、情绪异常、性格改变、孤独症谱系障碍、精神病样表现、攻击或自残行为；（4）血液系统：贫血、血小板减少、白细胞减少、出血或血栓；（5）其他：生长发育迟缓、皮炎。

1.血氨检测 早发型UCD新生儿期血氨常明显升高，部分迟发型患者血氨水平可正常。任何患者不明原因出现前述急慢性症状，应进行血氨检测。一旦确诊为高氨血症，应紧急行血氨基酸、酰基肉碱谱及尿有机酸分析，初步区分UCD亚型，鉴别其他氨基酸、有机酸及脂肪酸代谢障碍引起的高氨血症。等待检查结果期间应对症治疗。对于不明原因死亡患者，建议冻存血液和尿液等样本以备病因诊断。血氨检测应注意尽可能空腹取样、避免剧烈运动后取样且血样采集后密封冰上转运，应尽快（30 min内）完成检测。

2.基因检测   是UCD确诊重要依据，也是产前诊断和遗传咨询的关键。若基因测序未检测出致病变异，可通过多重连接探针扩增等技术检测。

3.磁共振成像   有助于评估UCD患者的脑发育及脑损伤情况。急性期常见弥漫性脑水肿、基底节损伤，严重时有脑疝及脑梗死。慢性高氨血症常有脱髓鞘病变和脑萎缩。ARG1D、HHHS中部分患者表现为进行性小脑萎缩。脑磁共振波谱分析谷氨酰胺水平升高有助于发现轻型患者的脑损伤。该病无特征性影像学改变，检查阴性时不能排除UCD。

常规实验室检查、肝功能、凝血功能、血电解质、肝脏超声、脑电图等检查有助于评估患者的营养状况、肝及脑损伤情况。

对于出现UCD典型临床特征、具有提示性家族史或新生儿筛查试验结果异常的患者，应测定血氨水平。如果血浆氨浓度>100-150μmol/L，则需要进一步检查以确诊。如果血氨浓度轻度升高低于该阈值，则应结合临床病程进行解读，并跟踪观察以确保血氨浓度恢复正常。初始检查包括动脉血pH值和二氧化碳分压、血清乳酸、血清葡萄糖、计算阴离子间隙的血清电解质、血浆氨基酸以及尿有机酸和尿乳清酸。血浆氨浓度升高同时血糖和阴离子间隙正常强烈提示UCD。应额外冻存血浆和尿液以用于将来的诊断性检查。对于急性发病期出现轻度高氨血症和生化指标异常，而在一般状况良好时测定值正常的患者，这些样本可能有助于鉴定代谢性疾病。

酶分析和分子基因检测等其他检查方法可用于识别特异性酶缺乏症。但临床酶学检测不再普及，DNA检测已成为主流。


根据发病年龄分为3个亚型：晚婴型(30个月前起病)、少年型(2.5~16.0岁起病)和成人型(16岁后起病)
晚婴型：早期表现为运动能力下降，如无力、肌张力低、腱反射消失、共济失调、步态异常等；可仅以PNS病变起病、数月至1年后才出现CNS症状；随疾病进展逐渐出现言语障碍、痉挛性瘫痪、智力下降等；晚期病儿视力、听力受损，可发生癫痫。
少年型：早期少年型可先出现运动障碍，再出现行为异常；晚期少年型多以学习成绩下降、行为异常起病，随后出现言语、运动障碍。可有轻度共济失调和锥体束症状，以及腱反射减低等PNS病变的表现
成人型：首发症状常为智力和行为改变，如记忆力受损、情绪不稳定等，无周围神经病或在晚期出现；亦可以运动障碍起病。

1.影像检查
包括常规MR序列和磁共振波谱分析(MRS)等。新的MR功能成像方法如弥散张量成像(DTI)也已用于MLD病人。MLD的经典MR表现为双侧脑室周围白质融合成片的T2高信号，延伸至半卵圆中心；早期可有胼胝体受累，一般无皮质下白质(U形纤维)受累；晚期投射纤维和小脑等受累，出现脑萎缩。MRS联合常规MR序列有助于MLD的诊断。MLD病人的MRS可显示胆碱升高、N-乙酰天冬氨酸(NAA)降低、肌醇升高及乳酸/肌酐比值升高等。DTI是一种在弥散加权成像(DWI)基础上发展出来的MR功能成像方法，已用于脑白质病变的研究。其常用的参数中，各向异性分数(FA)和平均扩散率(MD)可以反映脑白质的微结构，轴向弥散(AD)和放射弥散(RD)可以反映髓鞘和轴索损伤。
2.生化检查
怀疑MLD时通常要检测血白细胞ASA活性和尿中的硫酸脑苷脂。ASA酶活性降低但尿中硫酸脑苷脂正常者提示假性缺乏等位基因的可能；ASA酶活性正常但尿中硫酸脑苷脂升高则支持SapB缺乏所致MLD的诊断。
3.基因检测
尽管基因检测可以分析ARSA基因的突变情况，但由于ARSA基因变异非常多样，需结合生化检测结果进行综合分析。怀疑SapB缺乏时，可以检测PSAS基因。
4.神经活检
神经活检对于诊断MLD有重要意义。曾报道1例血白细胞ASA活性正常的成人型MLD，通过脑组织和腓浅神经活检而确诊。

当病人出现神经功能逐渐恶化和脑白质营养不良的影像学表现，怀疑MLD时，可进一步检测外周血白细胞ASA酶活性和(或)尿硫酸脑苷脂水平、ARSA基因，必要时也可进行神经活检


好发年龄为2～3岁（诊断时平均年龄3岁），男女比例约为2:1。最常见的症状是腹部肿块、腹痛和血尿。最常见的转移部位是局部淋巴结、骨、肺和肝，也可转移到眼眶和大脑等不寻常的部位。

1.细胞学检查：
肿瘤位于肾髓质中央，总是单发，无包膜但边界清楚(可见内陷的肾小管)，棕褐色，质软，黏液样，常伴有灶状囊性变;
典型病例细胞呈巢状或条索状排列，间隔宽度较一致的分支的纤维血管间质；
肿瘤细胞可呈上皮样或梭形，被细胞外黏液样物质松散地分隔(似透明胞浆)细胞核圆形或椭圆形，染色质细腻，核仁不明显;
间隔可以较薄，其间见规则分枝的鸡爪样毛细血管，或较厚的纤维母细胞条索鞘样围绕中央的毛细血管
边缘常呈浸润性生长，可见肾单位内陷;
肿瘤具有多种组织学类型:
黏液型:以透明质酸聚集形成的无细胞区为主:
硬化型:以骨样的透明变性的胶原为主:
细胞型:与儿童其他类型的小圆细胞肿瘤相似;
上皮样型 (小梁状或假腺泡样):与肾母细胞瘤相似;栅栏状、纺锤状和席纹状排列者与其他肉瘤相似。
2.分子遗传学检测：
在具有非典型组织形态或免疫表型的病例中：分子遗传学证实BCOR外显子15 ITD或YWAE:：NUTM2融合或BCOR:：CCNB3融合

CCSK是一种少见的儿童期恶性肾肿瘤，因其组织学亚型较多，需要与多种肿瘤进行鉴别诊断，如肾母细胞瘤、梭形细胞肉瘤、腺泡状横纹肌肉瘤或纤维组织细胞瘤、骨肉瘤、先天性中胚层肾瘤、多房性肾囊肿、纤维瘤病或黏液瘤等。使用免疫组化检测波形蛋白、Bcl-2、TLE1、EGFR、细胞周期蛋白D1和BCOR这一组合可以协助诊断与鉴别诊断。必要时进行分子遗传学检测，证实存在BCOR外显子15 ITD或YWAE:：NUTM2融合或BCOR:：CCNB3融合


嗜酸性粒细胞性胃肠病(eosinophilic gastrointestinal disease, EGID)，是一组疾病的统称，包括非嗜酸细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis, EoE)，嗜酸性粒细胞性胃炎(eosinophilic gastritis, EoG)、嗜酸性粒细胞性小肠炎(eosinophilic enteritis, EoN)和嗜酸性粒细胞性结肠炎(eosinophilic colitis, EoC)
可能有过敏性疾病史，包括哮喘、明确的食物敏感、湿疹或鼻炎。
黏膜层病变 — 嗜酸性粒细胞浸润黏膜可引起非特异性症状，具体取决于受累胃肠道的区域。一项研究显示，最常见的症状为腹痛、恶心、呕吐、早饱和腹泻。仅1/3患者的体重减轻了2.4kg或更多。存在弥漫性小肠病变/肠炎的患者可发生吸收不良、蛋白丢失性肠病和存活不良。

肌层病变 — 嗜酸性粒细胞浸润胃肠道肌层可导致胃肠壁增厚和动力受损。患者可能表现为肠梗阻的症状，包括恶心、呕吐、胃出口梗阻和腹部膨隆。有假性失弛缓症或食管狭窄的患者可能表现为吞咽困难和未消化的食物反流。嗜酸性粒细胞浸润可能导致胃出口处或小肠穿孔或梗阻，极少数情况下也可使结肠穿孔或梗阻。

浆膜层病变 — 浆膜层EGID患者表现为单纯性腹水，或腹水合并黏膜层或肌层胃炎、小肠炎或结肠炎的典型症状。也可能存在嗜酸性粒细胞性胸腔积液。检测腹水或胸水时通常可发现嗜酸性粒细胞水平升高

1.体格检查   应着重寻找提示嗜酸性粒细胞增多可能原因的病变，并确定是否有肠外器官受累，若有则提示其他诊断。除心血管系统、呼吸系统和神经系统检查外，还应专门检查皮肤、眼、鼻、淋巴结和腹部。
2. 实验室评估
实验室评估应包括全血细胞计数和分类计数，以确定嗜酸性粒细胞的绝对计数。此外，检测血清电解质、白蛋白、血清铁、铁结合力、铁蛋白以及炎症标志物(红细胞沉降率或C反应蛋白)。

除EGID外，许多其他疾病也可引起嗜酸性粒细胞增多，所以对于外周血嗜酸性粒细胞增多的患者，可进行下列初始检查以排除其他病因：

•外周血涂片检查(是否有未成熟的白细胞、异型增生特征)。

•血清生化检查，寻找肾上腺功能障碍的证据(如低钠血症、高钾血症)。

•血清维生素B12水平(在骨髓增殖性肿瘤中升高)。

•血清Ig亚型(IgE、IgM、IgG)，作为免疫缺陷的证据。

•HIV血清学检测。

•血清类胰蛋白酶[在系统性肥大细胞增多症和某些肿瘤性高嗜酸性粒细胞综合征(hypereosinophilic syndrome, HES)中升高]。

•流式细胞术分析淋巴细胞亚群(在淋巴组织淋巴瘤或白血病中可能显示克隆性；在HIV感染/艾滋病中可能显示CD4细胞计数降低；在免疫缺陷综合征中可能显示选择性缺陷)。

●应进行粪便检查和血清学检查，以排除寄生虫感染，包括：在显微镜下检查有无虫卵和寄生虫，以及针对类圆线虫(Strongyloides)和弓蛔虫(Toxocara)进行血清学检查。有流行地区旅居史的患者可能还需检测真菌和寄生虫的抗体，如球孢子菌(Coccidioides)、棘球绦虫(Echinococcus)、血吸虫(Schistosoma)、旋毛虫(Trichinella spiralis)。

●对于存在腹水的患者，腹水分析应包括：细胞计数和分类计数、革兰染色、培养、抗酸杆菌染色、真菌和分枝杆菌培养，以及细胞学检查。虽然腹水嗜酸性粒细胞增多尚无明确的判断标准，但有研究报道称EGID患者的嗜酸性粒细胞计数显著升高(最高达88%)。

●由于存在其他器官受累则可排除EGID，还可进行下列检查：

•肾功能(血清生化检查、肌酐、尿液分析)。

•肝功能(肝酶、总胆红素)。

•心脏功能(肌钙蛋白、心电图)；肌钙蛋白升高的患者应行超声心动图检查。

•肺功能。

3.内镜检查和活检 — 黏膜层病变的内镜表现不具有特异性，包括胃黏膜呈结节状或息肉状、胃襞增厚、红斑、黏膜糜烂，严重者还可出现深部溃疡 。专家们制定了一个名为嗜酸性粒细胞性胃炎参考系统(Eosinophilic Gastritis Reference System, EG-REFS)的内镜参考系统。该评分系统重点关注EoG常见的内镜特征，包括水肿、胃糜烂/溃疡、凸起的结节、红斑、胃襞增厚和幽门狭窄。由于胃和十二指肠是最常受累的部位，内镜评估通常仅限于上消化道。若患者有显著腹泻，还会进行到达末端回肠的结肠镜检查，以评估有无EoC或远端EoN。如果怀疑有更远端肠道受累，可进行影像学检查以及专门的小肠镜检查以获得组织学诊断。
4.全层活检 — 由于内镜下黏膜活检阴性也无法明确排除肌层或浆膜下EGID，所以可能需行腹腔镜下全层活检来确诊。

若患者出现腹痛、恶心、呕吐、早饱、腹泻、体重减轻或腹水，且伴有外周血嗜酸性粒细胞增多(>500/μL)，和/或有食物过敏或不耐受的病史，则应怀疑为EoG/EoN。活检显示嗜酸性粒细胞浸润胃肠道和/或有嗜酸性粒细胞性腹水、无其他器官受累，并且不存在肠道嗜酸性粒细胞增多的其他原因。


大多数婴儿痉挛患儿在3-7月龄起病，18个月后很少起病。
痉挛通常表现为中轴肌或四肢肌的屈肌或伸肌对称性收缩。痉挛的模式、强度、持续时间和范围各异。大多数痉挛呈群集性发作，在1分钟至数分钟内可出现2-100多次。

1.影像学检查
脑电图     若婴儿的癫痫性痉挛在1-24月龄(通常为3-12月龄)起病，则可通过脑电图确诊IESS 。全面脑电图评估应有足够时间来捕捉到发作事件，并包含一个完整的睡眠-觉醒周期。 大多数患儿在发作间期有脑电图高峰失律模式 。这种脑电图模式是婴儿痉挛的典型特征。高峰失律的典型模式为全部皮层区均存在极高电压的随机慢波和棘波。
MRI   不满1岁的儿童因髓鞘形成模式不成熟而需要特殊的MRI序列，应包括高分辨率冠状位和轴位的T2加权序列，以及矢状位、轴位和冠状位的T1加权序列。MRI可发现脑畸形、脑萎缩、髓鞘形成延迟和其他CT不可见的局灶性病变。

2.代谢检测和基因检测

可确定代谢性病因的检查举例如下：

●吡哆醇激发试验

●尿液有机酸分析

●血清乳酸和氨基酸分析

●生物素酶检测

●脑脊液分析，检测神经递质、乳酸、氨基酸、叶酸代谢物、葡萄糖和甘氨酸

●染色体检查
基因检测(包括全外显子组测序)可提高婴儿痉挛的诊断率。一项研究发现全外显子组测序识别潜在致病遗传变异的能力优于靶向重测序。在这些患者中发现的致病突变包括STXBP1、CASK、ALG13、PNPO和ADSL。

发作间期脑电图高峰失律模式是IESS的重要特征，但不一定见于所有病例。高峰失律的典型表现为全部皮层区均存在极高电压的随机慢波和棘波。棘波的持续时间和部位不一，高峰失律随睡眠-觉醒周期而变化。


可能包括生长迟缓；下脸突出；脊柱的侧向和前后或左右弯曲异常（脊柱侧凸）或担心脊柱异常；脖子异常短；膝盖异常靠近（敲膝或膝外翻）；扁平足;长骨（骨骺）生长端发育异常；髋关节脱位和关节炎和/或突出的胸骨（鸡胸）。也可能发生听力丧失、腿部无力和/或其他异常。

受影响的儿童具有特征性的面部外观，可能包括扩大的头部、宽阔的嘴巴、突出的颧骨、异常小的鼻子、间距宽且釉质薄的牙齿，以及眼睛大而分散并伴有轻微的角膜混浊。肝脏和脾脏可能会轻度肿大。患有 MPS IV 的儿童在生命早期就表现出明显的生长异常，躯干短而四肢正常。肘、腕、髋、膝等大关节异常灵活，造成整体不稳定。受影响的个体表现出经常跌倒的蹒跚步态。与其他 MPS 贮积症不同，早期发育和智力通常是正常的。高频听力障碍很常见。
骨骼 X 射线通常显示椎骨明显变平。胳膊和腿的长骨比正常人更短更厚。对于身体的其他部分来说，头骨很大。颈部第一和第二椎骨之间的连接发育不良，这种异常可能危及生命。

1.骨骼影像学检查
X线检查：骨骼X线片显著异常，呈多发性骨发育不良改变，脊柱、干骺端、骨骺均有受累，且早于临床表现出现，经典型患儿新生儿期可出现下段腰椎椎体形态异常。
CT及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查：CT往往能够显示患儿骨关节结构的具体及细节改变。CT平扫及重建影像可见枕颈部结构畸形，如齿突缺如或短小、寰枢椎脱位，部分患者可能存在颅底凹陷。胸腰椎CT常常显示椎体扁平或椭圆形变，前方鸟嘴样突出、后方呈扇贝样改变。MRI检查可发现脊髓是否受压，明确受压部位，以及其他细节性的结构改变，如脑脊液信号影消失或改变、硬膜囊增厚、中央管狭窄、脊髓水肿、灰质受累、齿突发育不良等。
2.实验室诊断
（一）GAG检测
1.尿液GAG定性分析：MPS ⅣA型患者尿液排出黏多糖主要为KS，伴有C6S，可以采用薄层层析或醋酸纤维薄膜电泳法检测KS和C6S。尿KS含量升高既可能是MPS ⅣA型，也可能是β-半乳糖苷酶缺乏症（MPS ⅣB型）。
2.尿液GAG定量分析：使用二甲基美蓝比色法对尿中全部GAG含量进行定量，易呈现假阴性。
3.质谱法KS分析：MPS ⅣA型患者尿液KS含量增加 。KS水平是MPS ⅣA型的药效学生物标志物之一，质谱法KS分析对ERT后监控作用最佳。
（二）GALNS酶活性检测
GALNS酶活性检测是诊断MPS ⅣA型的金标准，常用标本为从外周血分离的白细胞或者经培养的皮肤成纤维细胞。当患者外周血白细胞或者经培养皮肤成纤维细胞GALNS酶活性明显降低，为正常人活性5%以下，即可诊断为MPS ⅣA型。
由于MPS ⅣA型和MPS ⅣB型临床表现类似，在检测GALNS酶活性同时应检测β-半乳糖苷酶活性，以区分MPS ⅣB型。
（三）基因检测
基因型一定程度上有助于预测患者临床表型。对于部分患者，基因型可以辅助治疗策略的选择。明确患者的基因型对于指导家系遗传咨询、产前诊断也非常重要。如果临床表现典型的患者仅检出GALNS基因的一个变异，可以考虑应用其他基因检测方法，比如多重连接依赖探针扩增、染色体芯片、荧光定量PCR、信使RNA分析等，寻找第2个等位基因的变异，同时结合酶活性检测结果分析。采用经典Sanger测序能检出84.0%~93.6%的GALNS基因变异  ，主要为错义变异，少见为无义变异、小缺失变异、插入变异、剪切位点变异、重组变异等。国外报道的5个常见变异为c.1156C>T （p.R386C）、c.901G>T（p.G301C）、c.337A>T （p.I113F），c.1A>G （p.M1V）、c.757C>T （p.R253W）。中国北方较常见的变异为c.1019G>A（p.G340D）  ，而华东地区和华南地区常见热点变异为c.953T>G（p.M318R）、c.1567T>G （p.X523E） 。

病史、体格检查、骨骼 X 射线和尿糖胺聚糖 (GAG) 分析的结果提示 MPS IV 诊断。 尿液中通常会出现过量的硫酸角质素。

MPS IVA 的诊断通过培养的血液或皮肤细胞中的低 GALNS 酶活性和/或用于识别 GALNS 基因突变的分子遗传学检测来证实。

MPS IVB 诊断通过在血液或皮肤细胞中发现 β-半乳糖苷酶缺乏和/或通过分子遗传学检测来识别 GLB1 基因突变来确认。


IMT可发生于身体任何部位，约2/3的病例发生于肺部或盆腹腔，临床表现与肿瘤的占位效应和局部炎症有关，并因解剖位置而异。发生于呼吸道的肿瘤可导致呼吸困难、呼吸道阻塞、鼻出血和头痛；颈部肿瘤可导致声音嘶哑；如IMT发生在消化道，可导致消化道梗阻和便秘；病变压迫胆道会导致黄疸和肝脾肿大；泌尿生殖道受影响时可有排尿困难、血尿和生殖道异常出血，约20%的IMT患儿有发热、消瘦等全身症状。

IMT可导致患者血象、血沉和C反应蛋白水平升高，部分患儿可能发生贫血、血小板增多症和高丙种球蛋白血症。当病变压迫胆道时，血清碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶和肝酶(天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶)可能升高。

最终诊断需依赖病理学和免疫组织化学检查。
1.IMT的主体是肌纤维母细胞性梭形肿瘤细胞，伴有浆细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞的炎性浸润 [ 2 ]。肿瘤细胞呈梭形外观，圆形细胞核有1~3个核仁。有丝分裂率通常较低，很少观察到坏死。极少数病例可进展为上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤(epithelioid inflammatory myofibroblastic sarcoma，eIMS)，eIMS具有侵袭性，预后较差 [ 9 ]。
2.IMT依形态学模式分为3种类型：黏液型、梭形细胞丰富型和纤维型 [ 2 ]。黏液型IMT的特点是梭形肌纤维母细胞呈束状分布，含有丰富的嗜酸性细胞质和泡状核，黏液样间质疏松，主要有中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，浆细胞较少，病理特点与结节性筋膜炎类似；梭形细胞丰富型IMT梭形细胞排列紧密，呈岛状排列，纤维黏液样基质散在少量炎性细胞，有丝分裂显著；纤维型IMT好发于四肢软组织内，细胞间质致密，主要由胶原纤维构成，梭形细胞及免疫细胞少。同一肿瘤内可包含多种组织学类型。肌样细胞间质、神经节样细胞和巨细胞的存在，肿瘤内坏死，脉管侵犯，有丝分裂旺盛，切缘浸润是IMT预后不良的危险因素 [ 10 , 11 , 12 ]。
3.IMT的免疫组织化学染色可呈多种结果，通常波形蛋白染色强阳性，平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin，SMA)阳性，也可表达其他肌样蛋白(如结蛋白、H-钙结蛋白、跨凝胶蛋白)或子宫内膜样标志物(如CD10)、B细胞淋巴瘤-6辅抑制因子(B cell lymphoma 6 corepressor，BCOR)、干扰素诱导的跨膜蛋白-1(interferon-inducible transmembrane protein-1，IFITMP-1)等。组织细胞样细胞中可以观察到细胞角蛋白和CD68的局部阳性 [ 2 , 13 , 14 ]。肿瘤的S100、CD117、人类疱疹病毒8型、CD34和高分子量钙调结合蛋白(h-caldesmon)染色呈阴性。子宫IMT通常对孕酮和雌激素受体有反应 [ 7 ]。


1. THAN临床表现：THAN多见于胎龄较大的早产儿（平均胎龄36周），生后24 h内出现呼吸窘迫，48 h内出现惊厥、昏迷，积极治疗神经系统预后良好 ［ 2 ］ 。THAN患儿并无高氨血症的长期风险，且在未接受药物治疗时可耐受正常饮食。临床表现主要取决于血氨水平。血氨轻度升高时可无明显症状，重度高氨血症可出现神经系统异常，甚至危及生命 。
2. THAN临床表现与尿素循环障碍相似。

临床检查：24例患儿血氨1 422.8 µmol/L（547.2～4 494.1 µmol/L），21例（87.5%）血培养阴性，11例（45.8%）代谢性酸中毒，7例（29.2%）低钙血症，肝功能异常和气胸各2例（各8.3%），1例（4.2%）检出肺炎链球菌。13例（54.2%）胸部X射线检查提示新生儿呼吸窘迫综合征。8例（33.3%）肝活检正常。

THAN的诊断及鉴别诊断：THAN主要是排除性诊断，需排除产生高氨血症先天性遗传代谢疾病。THAN一般需与以下疾病鉴别：（1）尿素循环障碍：是因氮转化成尿素的代谢途径中酶的缺乏引起的重度高氨血症，存活者常存在严重的神经系统损害 ［ 20 ］ ，常见于生后24～48 h内表现良好的足月儿出现嗜睡、低体温、喂养困难、呕吐、昏迷。本病与THAN的早期表现相似，血串联质谱、尿气相质谱及基因可鉴别。（2）有机酸代谢病：甲基丙二酸血症和丙酸血症等有机酸代谢病与本病表现类似，但可通过血氨基酸谱及酰基肉碱谱、尿有机酸分析及基因鉴别。（3）脂肪酸氧化障碍病：多见于禁食期间出现低酮体性低血糖、乳酸酸中毒、肌张力低下。尿有机酸分析及基因可鉴别。本单位收治的2例患儿均生后48 h内出现气促、反应低下，血氨>700 µmol/L，肝功能正常，阴离子间隙升高，血糖正常，血串联质谱及尿气相质谱正常，基因未检测到与临床表型相关变异，不支持产生THAN的先天性遗传代谢疾病，2例患儿出院后未接受药物治疗，可耐受正常饮食，分别随访至1岁4个月和6月龄时神经系统发育未见明显异常，故诊断为重度THAN，但神经系统预后需长期随访。


颅内PHGG患儿的临床表现与肿瘤部位和年龄相关，最常见的症状包括颅内压升高表现、癫痫发作、肢体运动和感觉障碍、脑神经麻痹、共济失调、言语障碍和记忆障碍等。婴儿可出现头围增加，学龄儿童可出现学习成绩差、疲劳和人格改变等 [ 4 , 5 ]。包括1型神经纤维瘤病、Li-Fraumeni综合征、Turcot综合征、Lynch综合征和结构性错配修复缺陷综合征在内的某些遗传性癌症易感综合征与PHGG的发生相关 [ 4 , 5 ]。与成人高级别胶质瘤不同，PHGG很少继发于低级别胶质瘤(<10%)，绝大多数为原发性高级别胶质瘤 [ 6 ]。

WI。用于术前诊断评估和术后即刻复查(术后72 h内最佳) [ 20 ](证据等级：高；推荐强度：强)。
3．CT：
虽然MRI比CT更常用于脑部和脊髓成像，但在一些特殊情况下，CT比MRI更具优势。CT对肿瘤钙化具有更高的敏感性，还可提供邻近骨结构改变的信息。CT的采集时间也更短 [ 21 ]。
推荐意见2：CT是快速评估术后即刻情况以及评价急性颅内出血、脑室扩大和分流相关情况的理想方法。CT也适用于存在植入物或异物等MRI禁忌证的患者 [ 21 ](证据等级：高；推荐强度：强)。
4．脑正电子发射断层显像(PET)检查：
脑PET检查通常使用葡萄糖代谢示踪剂 18F-脱氧葡萄糖或氨基酸代谢示踪剂 11C蛋氨酸等放射性药物评估脑组织的代谢 [ 22 , 23 ]。
推荐意见3：PET通常与解剖成像相结合，可用于区分肿瘤与放射性坏死、肿瘤分级或识别需要进行活组织检查的侵袭性病灶，多作为补充检查。PET更有助于识别高级别肿瘤 [ 22 , 23 ](证据等级：中；推荐强度：强)。

推荐意见5：对所有肿瘤进行组织学观察和免疫组织化学检查，无论是否有条件完成相关分子检测，均应尽可能基于组织学特征初步区分高级别弥漫性胶质瘤、高级别局限性胶质瘤、(部位)室管膜瘤、胚胎性肿瘤，并加注"NOS"。对于形态学特征不突出、又未获得关键的生物学标志物信息而难以鉴别诊断者，可诊断为高级别神经上皮肿瘤，NOS/NEC(not elsewhere classified，未确定分类)(证据等级：高；推荐强度：强)。
推荐意见6：除外组织学观察，尽可能对PHGG进行充分的分子遗传学评估，完成整合诊断。在分子病理学检测前应进行严格的病理学质控(证据等级：高；推荐强度：强)。
推荐意见7：PHGG的组织学和分子遗传学特征有广泛重叠，尤其对于活组织检查获得的病理组织标本，有时即使通过充分的组织学观察和分子病理学检测仍难以精准诊断，此时需要DNA甲基化聚类分析协助诊断或发现新的肿瘤类型 [ 32 ](证据等级：高；推荐强度：弱)。
推荐意见8：部分类型PHGG诊断的必要条件中包含部位和(或)生物学标志物信息，病理学诊断需特别关注发病部位和生物学标志物。若肿瘤为多中心或多发时，临床医生需提供清晰且完整的肿瘤累及部位信息(证据等级：高；推荐强度：强)。


PAPA综合征是一类常染色体显性遗传的自体炎症疾病，它的特征是关节、皮肤和肌肉的早发性、破坏性、复发性炎症。它通常表现为儿童时期反复出现的无菌性、侵蚀性关节炎，发生在自发性或轻微创伤之后。关节炎是少关节的，一次影响1～3个关节，其特点是反复性发作性炎症，类似于化脓性关节炎，并导致化脓性、富含中性粒细胞的物质在受影响的关节内积聚，最终导致严重的滑膜和软骨破坏。发作性炎性关节炎通常不会自发消退，必须用关节内类固醇或手术引流浸润物来治疗 [ 1 , 4 , 37 ]。到了青春期，关节症状趋于消退，皮肤相关症状发展。皮肤病的表现是间歇性和复发性的，通常在20岁左右起病，以衰弱、侵袭性和溃疡性皮肤损害为特征，通常发生在下肢。皮肤表现包括过敏反应，经常在注射部位出现脓肿，严重的囊性痤疮，以及反复出现的无法愈合的无菌性溃疡，通常被诊断为坏疽脓皮病（PG）。这些患者的皮肤和关节的培养物是无菌的。滑膜组织活检显示大量中性粒细胞浸润，没有免疫球蛋白或补体沉积 [ 1 , 2 , 38 ]。

孪生兄弟临床考虑诊断"PAPA综合征"，经患儿家属同意，采集孪生兄弟及父母的外周血5 mL，行全外显子组基因检测，发现孪生兄弟均在PSTPIP1基因存在1个杂合突变，即：p.E250K (NM003978.3；c.748G>A；p.Glu250Lys)( 图1 )；患儿母亲也检出同样基因突变型，父亲阴性。余家族成员无临床症状，未进行基因检测。

对儿童期出现反复化脓性关节炎，缺少病原体证据，需警惕PAPA综合征。基因检查可帮助明确诊断，但不能作为确诊唯一指标。


其特征是头发、皮肤和眼睛的色素沉着减少或不存在

1．提取基因组DNA：
采集先证者及父母外周静脉血2~3 ml，乙二胺四乙酸抗凝。应用天根生化科技（北京）有限公司生产的血液基因组DNA提取试剂盒提取基因组DNA。16个家系母亲再次妊娠，孕18~21周行羊膜腔穿刺，抽取羊水15 ml。按天根生化科技（北京）有限公司生产的羊水细胞基因组DNA提取试剂盒说明书提取基因组DNA。提取的DNA于-20 ℃保存备用。
2． TYR基因变异分析：
采用Sanger测序技术。 TYR基因（NM000372）外显子扩增引物序列见 表1 。引物由上海生工公司合成。聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）体系25 μl，其中2×Taq PCR Mastermix[天根生化科技（北京）有限公司]12.5 μl，基因组DNA模板1.5 μl，上下游引物（10 μmol/L）各0.5 μl，双蒸水10 μl。PCR扩增条件为：95 ℃预变性5 min；94 ℃变性30 s，62 ℃退火45 s，72 ℃延伸1 min，20个循环；95 ℃预变性5 min；94 ℃变性30 s，58 ℃退火45 s，72 ℃延伸1 min，15个循环；72 ℃延伸10 min；4 ℃保持。PCR产物经琼脂糖凝胶电泳鉴定后对目的条带单一的产物采用PCR产物纯化试剂盒[天根生化科技（北京）有限公司]纯化后，进行 TYR基因外显子1~5的直接测序（ABI 3500型DNA测序仪，美国ABI公司），测序结果与标准序列进行比对分析，鉴定 TYR基因外显子是否存在变异。
3．高通量测序：
OCA先证者如果未检测到 TYR基因变异，则采用高通量测序Panel法（北京迈基诺基因科技股份有限公司）进行眼科疾病相关基因检测以明确致病变异，测序平均深度为200×，大于20×的靶向reads达到97%以上。并采用Sanger测序在其父母中进行验证。
4．数据分析：
高通量测序得到的结果与参考基因组（GRCh37/hg19）比对得到所有变异的SNP_INDEL文件，对检测到的碱基改变进行筛选，应用PolyPhen2（http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/）和PROVEAN（http://provean.jcvi.org/index.php）软件对新变异进行蛋白功能预测，新变异致病性判读依据美国医学遗传学与基因组学学会2015年指南 [ 8 ]进行。
5．连锁分析：
采用中德美联连锁分析套装1（Expressmarker 22）试剂盒对羊水DNA和父母外周血基因组DNA进行短串联重复序列（short tandem repeat, STR）连锁分析，以判断是否存在母源污染。
6．产前诊断结果随访：
孕妇分娩后1个月电话随访妊娠结局及新生儿是否表型正常，以判断产前基因诊断结果是否正确。

TYR基因突变是导致OCA1型的主要诱因，OCA1A亚型表型的患者毛发和眼部全部色素丧失，OCA1B亚型为部分色素缺失。


1.NF1有多种临床表现：皮肤存在多个牛奶咖啡斑（扁平的浅棕色皮肤色素沉着斑）、虹膜结节、胫骨弯曲、营养不良性脊柱侧弯或后凸、学习困难以及注意力和社会行为缺陷、神经纤维肿瘤（多为良性真皮和外周丛状神经纤维瘤，少数出现恶性外周神经鞘膜瘤）。此外，NF1与其它疾病存在交叉性，可表现出幼年型粒单核细胞白血病相关的临床表现。
2.超过90%的NF2患者会发生双侧前庭神经鞘瘤 [ 19 ]，逐渐增大的前庭神经鞘瘤可致听力丧失，并可压迫脑干和其他脑神经引起严重的神经功能障碍
3.SWN也称为“3型神经纤维瘤病”，常伴有明显的神经源性疼痛

NF1是由染色体17 q11.2区域 NF1基因(编码神经纤维蛋白的基因)突变引起。NF2诊断标准：双侧前庭神经鞘瘤或一级亲属有NF2及单侧前庭神经鞘瘤或者以下任意两种：脑膜瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤或幼年型后晶状体浑浊 [ 4 ]。SWN诊断标准 [ 4 ]：(1)年龄大于30岁，≥2个神经鞘瘤(非皮内)，其中至少1个有组织学证实，脑MRI无前庭肿瘤证据，无已知NF突变；(2)前庭神经鞘瘤(病理证实)及符合神经鞘瘤病标准的一级亲属。


Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis

2.1　一般情况
6例患儿中女童5例，男童1例；年龄7~13岁，平均年龄10.5岁；其中，4例患儿以水肿为首发症状，2例患儿以咳嗽、咯血起病，1例患儿在病程1个月时出现肾功能异常。4例患儿血清核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody，P-ANCA)及髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆抗体(myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA)阳性，诊断为MPA；2例患儿胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体(cytoplasmic anti-neutrophil cytoplasmic antibody，C-ANCA)及蛋白酶3(proteinase 3，PR3)-ANCA阳性，诊断为GPA。
2.2　肾脏受累表现
6例患儿均有肾脏受累，2例以肾外表现就诊。实验室检查提示5例患儿存在血尿和蛋白尿，1例患儿表现为单纯蛋白尿，2例患儿达到肾病水平蛋白尿；4例患儿确诊时存在肾功能下降；5例患儿做肾活检，肾病理光镜下新月体型3例、混合型1例、局灶型1例；免疫荧光结果：5例患儿均进行了肾组织IgA、IgM、IgG、C3、C4、C1q及FRA的免疫荧光染色，以免疫荧光染色(++)及以上沉积为标准，3例有C3沉积。
2.3　肾外表现
6例患儿均有肾外受累表现，均合并贫血，1例有皮肤紫癜表现，1例有发热，1例有关节炎表现，2例患儿有咳嗽、咯血，1例合并鼻窦炎。
2.4　免疫指标及炎症指标
6例患儿中4例抗体为P-ANCA，2例为C-ANCA。2例患儿血清ANA阳性，6例患儿自身抗体均阴性，1例患儿C3下降，6例患儿红细胞沉降率、CRP均增高。
2.5　胸部高分辨率CT
6例患儿治疗前均行胸部CT扫描，5例患儿有肺部受累，胸部CT表现为斑片状、条片状磨玻璃样影，结节状高密度影，以及炎性条索影。治疗后复查胸部CT均完全吸收。

血清核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody，P-ANCA)及髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆抗体(myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA)，胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体(cytoplasmic anti-neutrophil cytoplasmic antibody，C-ANCA)及蛋白酶3(proteinase 3，PR3)-ANC

P-ANCA和MPO-ANCA同时阳性，对诊断MPA的特异性高达99%，且与严重肾脏受累有关 [ 4 ]。在我国ANCA相关性血管炎患者中，MPA多见，占80%


根据发病年龄，MADD可分为3型，Ⅰ型和Ⅱ型均于新生儿期发病，Ⅰ型伴多囊肾、面中部发育不全等先天畸形；Ⅲ型亦称迟发型，于婴儿期至成人期发病 [ 23 , 26 , 27 ]。新生儿期发病者多表现为肝肿大、非酮症性低血糖、高氨血症、呼吸窘迫、肌张力低下，部分有心肌病、脑病，多数治疗无效在新生儿期死亡，存活的患儿常由于肥厚性心肌病或瑞氏综合征样代谢失调于婴儿期死亡。迟发型患者临床表现相对较轻，主要表现为肌无力、运动不耐受、肌痛及横纹肌溶解症。多以躯干肌和颈伸肌群受累，咀嚼肌、呼吸肌也可受累，出现咀嚼无力、气短等症状，严重者可致急慢性呼吸衰竭；部分伴心脏增大、心肌病、肝大、肝损害和脂肪肝等器官损伤 [ 16 , 22 , 26 , 28 ]。迟发型患者在发热、饥饿、疲劳、使用特殊药物或怀孕等应激情况下，肌无力会加重，可发生急性代谢紊乱，表现为呕吐、嗜睡、低血糖、代谢性酸中毒、肝衰竭或Reyes综合征样发作，一旦出现呼吸衰竭，需要辅助通气，严重者可猝死 [ 29 , 30 ]。大部分患者对大剂量维生素B 2反应良好，可以逆转症状。
MADDⅠ型多为 ETF/ ETFDH基因纯合无义变异；Ⅱ型 ETF/ ETFDH基因变异影响有重要功能的氨基酸或剪切位点，有少量的残余酶活性；Ⅲ型通常为 ETFDH基因复合杂合变异，携带至少一个错义变异，且变异位置多不在酶的活性中心，对于mRNA剪接和稳定性影响较小，残余酶活性水平相对较高 [ 31 ]。

4　实验室及其他检查
4.1　生化检测
稳定期可无异常，失代偿期可见低酮性低血糖、肝功能损害、肌酸激酶升高、血氨升高、高脂血症及高尿酸血症等。
4.2　血液氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱谱分析
典型患者血短链、中链和长链酰基肉碱(C4～C18)均有不同程度增高；迟发轻型患者可仅显示中长链酰基肉碱(C6～C18)或者仅长链(C12～18)增高。部分患者血液游离肉碱降低，酰基肉碱谱可正常，补充左卡尼汀后才出现多个酰基肉碱的增高。
4.3　尿有机酸分析
主要是戊二酸和乳酸增高，也可有乙基丙二酸、2-羟基戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸和十二烷二酸等二羧酸升高；迟发轻型患者可能仅乙基丙二酸、己二酸增高；无症状型患者尿有机酸可以正常 [ 10 , 13 , 32 ]。
4.4　影像检查
超声或CT可见肝肿大或脂肪肝，部分患者见心脏扩大、肾囊肿。磁共振扫描可见肌肉脂质沉积，部分患者可见脑白质病变 [ 33 ]。肌电图以肌源性损害为主。
4.5　肌肉活检
显示肌纤维内大量脂滴沉积。电镜观察发现脂滴常出现在线粒体周围 [ 34 ]，呈脂质沉积性肌病表现。
4.6　酶活性检测
皮肤成纤维细胞的脂肪酸流量分析显示ETF/ETFQO酶活性降低。
4.7　基因检测
为确诊MADD的重要依据。可采用高通量测序技术对 ETFA、 ETFB、 ETFDH基因进行检测，能够检出绝大部分的基因变异。最常见的变异基因为 ETFDH，占90%以上，多为迟发型； ETFA， ETFB少见，多在新生儿起病。
5　新生儿筛查
典型的酰基肉碱谱改变为C4～C18增高，判断为初筛阳性，召回后复测相关指标仍增高者则需要进入诊断流程。
值得注意的是，新生儿筛查血液酰基肉碱谱改变有时不典型，一些患儿仅有长链酰基肉碱和/或中长链酰基肉碱增高，易与其他脂肪酸氧化代谢紊乱相混淆。有研究认为，新生儿筛查酰基肉碱谱C4～C18中有两个或两个以上增高，同时[C4×C5×C8×C14]/ [C0×C3]值大于0.005，应视为MADD高风险，须尽快进行尿有机酸分析和基因检测 [ 35 ]，并注意与其他导致两种或多种酰基肉碱升高的疾病相鉴别。部分患者血酰基肉碱谱在新生儿期或儿童期未发病时可正常，在应激因素刺激下才会增高，建议优化串联质谱筛查MADD指标或者联合基因检测进行新生儿疾病筛查，以减少漏筛。

6　诊断
根据临床表现、血液酰基肉碱谱改变和基因分析结果可诊断。大多数患者在代谢失代偿期血液酰基肉碱和尿液有机酸改变比较明显，但是在代谢稳定期，血液酰基肉碱和尿有机酸改变可能并不典型，因此单次的串联质谱法血液酰基肉碱谱检测不能排除MADD。对于有肌病症状和组织学上经证实的脂质累积性肌病，但代谢改变不明显的患者，建议尽快进行基因分析，可为MADD患者的早期诊断及治疗提供帮助。


2.1　临床表现
19例患儿中18例(94.7%)存在特殊面容；确诊时胆汁淤积18例，至随访节点仍有皮肤、巩膜黄染者8例(42.1%)，黄疸消退时间5.63±3.11月；现有4例(21.1%)存在皮肤黄瘤( 图1A )，18例(94.7%)患者仍存在皮肤瘙痒症状。9例存在眼睛异常( 图1B )，包括双眼角膜后胚胎环7例，双眼视网膜变薄2例，巩膜脱色素、视网膜周边色素变性及色素沉着各1例。18例(94.7%)患者存在基因异常，其中17例为JAG1突变，1例为NOTCH2突变(具体见 表1 )；6例患者有遗传家族史。5例(26.3%)患者存在牙齿发育异常( 图1C )。

体格发育监测：比较ALGS患者和同年龄同性别人群体重、身高的发育情况发现，18例(94.7%)患者体重处于中下水平，76.2%患者身高处于中下水平，提示ALGS患者营养不良高风险。比较2岁以上生长发育相对较好(体重、身高均在同年龄同性别人群第25%百分位以上)与生长发育明显落后(体重、身高均在同年龄同性别人群第25%百分位以下)的患儿的肝功能指标，发现到随访节点，2例生长发育较好的患儿中，血清总胆红素[(18.95±6.75)μmol/L]和总胆汁酸[(7.5±6.1)μmol/L]水平正常或略高，而在11例生长发育明显落后的患儿中，81.8%血清总胆红素[(76.17±107.34)μmol/L]水平明显升高，100%总胆汁酸[(100.18±83.78μmol/L)]水平明显升高。
2.2　实验室检查结果
至随访节点，肝功能异常(丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶升高)的患者17例(89.5%)，直接胆红素升高的患者8例(42.1%)，胆汁酸升高的患者16例(84.2%)，γ-谷氨酰转肽酶升高患者18例(94.7%)。2例患儿存在凝血功能异常，PT、APTT及INR明显延长，达到肝衰竭诊断标准。19例患者血糖及血氨均正常，维生素D缺乏患者6例，高胆固醇血症患者9例，血常规提示贫血患者8例(具体见 表2 )。
2.3　彩超及影像结果
对ALGS患儿随访腹部彩超，结果提示2例存在肝硬化，13例出现肝脏弥漫性损伤，13例患者胆总管显示不清，脾大患者6例。肾脏彩超包括双肾弥漫性损伤(3例)、肾积水及双肾囊肿各1例(见 表3 )。心脏彩超病变主要表现为肺动脉狭窄及房水平左向右分流，其他表现还包括主动脉缩窄、肺动脉狭窄、动脉导管开放、上腔静脉残留及主动脉瓣二叶式畸形(见 表4 )。脊柱正位相显示7例患者存在蝴蝶椎骨( 图1D )。

经典的ALGS诊断标准为同时满足慢性胆汁淤积、心脏疾病、骨骼异常、眼部异常和面部特征五大临床表现，但并非所有ALGS患者都能同时满足上述5条典型诊断标准，所以目前多采用Ayoub与Kamath[ 2 ]和Guru Murthy等[ 3 ]提出的修订的AGLS诊断标准。该修订标准强调了肝脏病理异常和基因突变在ALGS中的诊断价值。


（一）临床表现
PSC临床表现多样，早期多无症状，部分患者体检或因IBD进行肝功能筛查时诊断PSC。约50%患者表现为间断右上腹疼痛、黄疸、瘙痒、乏力、发热和体重下降 [ 2 , 4 , 16 ]。黄疸呈波动性、反复发作，可伴有中低热或高热及寒战。
PSC临床表现多样，常见以下表现。（1）无症状，仅体检时偶然发现ALP/GGT升高；（2）IBD患者行肝功能筛查时发现ALP升高；（3）胆汁淤积引起的黄疸、瘙痒等；（4）进展期肝病、肝硬化所致症状：可出现门静脉高压引起静脉曲张出血、腹水等；（5）反复发作的胆管炎，表现为发热、寒战、右上腹痛、黄疸等；（6）肝衰竭：表现为进行性黄疸加重及凝血障碍；（7）癌变：PSC患者易患胆管癌，PSC确诊后5年、10年、终生患胆管癌的风险分别为7%、8%～11%、10%～20% [ 17 , 18 ]。发生胆管癌的PSC患者肝功N能迅速恶化、黄疸加重，可伴有体重减轻。PSC合并溃疡性结肠炎（UC）患者结直肠肿瘤风险增加，以右半结肠癌多见，可出现体重减轻、不全肠梗阻等症状。
PSC可并发脂溶性维生素缺乏症、代谢性骨病等，还可伴有与免疫相关的疾病，如甲状腺炎、红斑狼疮、风湿性关节炎等。

（二）实验室检查
1．血清生化学：
PSC的血清生化异常主要表现为胆汁淤积型改变，通常伴有ALP、GGT升高，目前尚无明确诊断标准的临界值。ALP升高是诊断的敏感指标，但无特异性。对于骨生长中的青少年患者，需血清GGT辅助诊断。出现血清胆红素升高，提示疾病进展或预后不良。血清转氨酶通常正常，部分患者也可升高2～3倍。转氨酶显著升高者需鉴别是否重叠自身免疫性肝炎（AIH）、并发急性胆管梗阻或药物性肝炎等可能。疾病晚期可出现低蛋白血症及凝血功能异常。
2．免疫学检查：
PSC缺乏特异性的自身抗体。部分患者血清中可检测出多种自身抗体，包括抗核抗体（ANA），抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA），抗平滑肌抗体（抗SMA）、抗内皮细胞抗体、抗磷脂抗体等。但上述抗体一般为低滴度阳性，对PSC诊断无特异性。部分患者可出现高γ-球蛋白血症，约半数伴免疫球蛋白IgG或IgM水平轻至中度升高。欧洲及美洲报道约50%的PSC出现IgM升高 [ 19 ]，而亚洲日本报道24%患者出现高IgM，且多出现于年轻患者 [ 20 , 21 ]。
3．影像学检查：
PSC典型的影像学表现为肝内外胆管多灶性、短节段性、环状狭窄，胆管壁僵硬缺乏弹性、似铅管样，狭窄上端的胆管可扩张呈串珠样表现，进展期患者可显示长段狭窄和胆管囊状或憩室样扩张，当肝内胆管广泛受累时可表现为枯树枝样改变。
（1）腹部超声：是用于对PSC疾病初步筛查的常规手段。其可显示肝内散在片状强回声及胆总管管壁厚度、胆管局部不规则狭窄等变化，并可显示胆囊壁增厚程度、胆汁淤积及胆管扩张情况。结合病史可协助进行肝内外胆管结石、胆管癌、继发性胆管炎及术后胆管狭窄等疾病的鉴别。
（2）腹部CT：不是用于PSC诊断的常规手段。PSC患者腹部CT可出现胆管扩张、胆管内占位、脾大、门静脉增宽、静脉曲张等门静脉高压的表现以及腹腔淋巴结肿大等。CT主要用于疑似胆管癌患者的鉴别诊断和胆管癌分期。
（3）磁共振胰胆管成像（MRCP）：在临床及生化诊断证据存在时，MRCP对PSC的诊断具有非常高的特异性。已成为PSC诊断的首选非侵入性影像学检查方法，准确性与ERCP相当，敏感性和特异性分别为80%～100%、89%～100% [ 2 , 22 , 23 , 24 ]。MRCP还可提供肝实质、静脉曲张、肝癌和淋巴结等信息，但其对小胆管型PSC或早期疾病的诊断敏感性较低。
（4）经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）：ERCP既往被认为是诊断PSC的"金标准"，但由于可能导致严重并发症，如胰腺炎、胆管炎、穿孔、出血等，因此除非有治疗需要或需胆管取样，一般不行诊断性ERCP。存在以下情况可考虑行ERCP：①MRCP和肝脏组织检查仍疑诊PSC或MRCP存在禁忌时；②在MRCP检查后可疑存在显性狭窄且其临床症状可能在内镜治疗后好转，需行ERCP内镜治疗和胆管活检（细胞刷检、胆管组织检查）；③在疑似胆管癌的PSC患者，应考虑ERCP和胆管活检（细胞刷检、胆管组织检查）。ERCP应由经验丰富的内镜医师进行，建议ERCP前常规给予预防性抗菌药物治疗，既可以降低菌血症的发生率，也可以预防胆管炎和败血症的发生。可在ERCP期间行胆汁取样进行细菌培养，以指导胆管炎发生后抗菌药物的选择 [ 25 ]。在无禁忌情况下，ERCP前后应立即直接给予100 mg的双氯芬栓或吲哚美辛栓直肠给药。此外，在ERCP术后胰腺炎风险较高的情况下，应考虑置入胰管支架预防术后胰腺炎。
（5）其他内镜检查：疑似肝外疾病和MRCP检查发现不能确定的病例，超声内镜和弹性成像可能会有助于胆总管狭窄、管壁增厚和肝纤维化情况的判断。导管内超声检查和激光共聚焦内镜也有助于胆管病变的评估和鉴别诊断（详见IgG4相关硬化性胆管炎部分，附件1）。
4．肝脏病理：
PSC大体病理上可见肝外胆管管壁增厚，管腔狭窄。组织学上PSC表现为胆管系统的纤维化改变，可累及整个肝内外胆管系统，少数仅累及肝内或肝外胆管系统，后期肝实质细胞可受损。肝内胆管周围纤维组织围绕小胆管呈同心圆样排列的"洋葱皮样"改变是PSC的典型病理学改变。但由于肝脏活检较难获取较大的胆管，当PSC无肝内小胆管累及时，PSC患者的肝脏组织学可表现为正常或者非特性的肝内胆汁淤积改变。仅有不足20%的PSC患者肝组织检查发现这种典型改变 [ 26 ]。一项对138例PSC患者的回顾性分析显示，对于具有典型影像学表现的PSC患者，肝脏组织学检查并不能获取更多的诊断信息 [ 27 ]。因此具有典型临床和影像学特征的PSC患者，诊断无需肝脏组织学检查。
PSC在病理组织学上可分为4期，分别为Ⅰ期（即门静脉期）、Ⅱ期（即门静脉周围期）、Ⅲ期（即纤维间隔形成期）及Ⅳ期（即肝硬化期）。利用肝脏组织检查可以对PSC患者进行分期，也可以进行肝脏炎症和纤维化评分。两项分别包括64例和119例PSC患者的回顾分析显示，肝脏组织学评分系统对于PSC具有良好的预后评估价值 [ 28 , 29 ]。
感染、缺血、中毒、肿瘤、遗传、手术等导致的继发性硬化性胆管炎影像学和肝脏生化检查与PSC类似 [ 30 ]。对不能确诊的患者，肝脏组织学有助于鉴别。
极少数PSC患者病变只累及肝内小胆管，胆管成像无异常发现，此类患者被称为小胆管型PSC。PSC患者可同时合并AIH，也有少数PSC合并原发性胆汁性胆管炎的报道，但非常少见。一项包括7 931例PSC患者的多中心长期随访研究显示，约3.6%的PSC患者为小胆管型PSC，6.6%为PSC-AIH重叠综合征 [ 31 ]。对于胆管影像正常的小胆管型PSC和重叠其他肝脏疾病的患者，肝组织学检查对于诊断是必需的。

三、诊断
PSC是一种持续进展性疾病，从肝内外胆管炎症、胆管纤维化、肝硬化、肝功能衰竭直至死亡。诊断主要依据影像学检查：胆管系统呈多灶性狭窄、节段性扩张、串珠状及枯树枝样改变，碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）等相关肝酶指标升高和/或胆汁淤积症状等表现。对于经典PSC患者，肝脏组织学检查并非必须。诊断小胆管型PSC需要肝脏组织学，病理表现包括小胆管周围纤维组织增生，呈同心圆性洋葱皮样改变。
（三）诊断标准
目前尚无公认的PSC诊断标准。2016年日本非感染性肝胆疾病小组制定了日本的PSC诊断标准，但该诊断标准未纳入小胆管型PSC [ 32 ]。2021年，国际PSC研究小组的PSC共识意见分别制定了大胆管型PSC和小胆管型PSC的诊断标准 [ 33 ]。
本指南推荐的大胆管型PSC诊断标准为：（1）胆管成像具备PSC典型特征；（2）以下标准至少满足一条：①胆汁淤积的临床表现及生物化学改变（成人ALP升高、儿童GGT升高）；②IBD临床或组织学证据；③典型PSC肝脏组织学改变；（3）除外其他因素引起继发性硬化性胆管炎。对于胆管成像无PSC典型表现，如果满足以上标准第2条中2条以上或仅有PSC典型胆道影像学特征可疑诊PSC。
本指南推荐的小胆管型PSC诊断标准为：（1）近期胆管影像学无明显异常改变；（2）典型PSC肝脏组织病理学改变；（3）除外其他因素所致胆汁淤积。如果患者胆管影像学无异常，但肝脏组织学具有PSC特点但不典型时，若患者同时存在IBD临床或组织学证据及胆汁淤积的生物化学证据时，也可诊断小胆管型PSC。


临床表现
发作性睡病的主要临床表现为发作性EDS、猝倒、入睡前幻觉（hypnagogic hallucinations）、睡眠瘫痪（sleep paralysis）、夜间睡眠紊乱 ［ 2 , 3 , 4 ］ 。EDS、猝倒、入睡前幻觉和睡眠瘫痪合称发作性睡病四联症。其中，猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪可能与REM睡眠相关。此外，发作性睡病还可伴有肥胖、性早熟、精神障碍、认知功能损害、偏头痛等症状。发作性睡病是一类终身性疾病，部分患者的猝倒发作会随着年龄的增长而减轻甚至消失，但EDS会持续存在，且病情可能出现波动。
一、核心症状
1.EDS：是发作性睡病的主要临床表现，绝大多数患者有EDS症状 ［ 35 ］ 。具体表现为：白天难以遏制的困倦或睡眠反复发作，患者在单调、无刺激的环境中更容易入睡，日间小睡可暂时缓解睡意，并可保持一段时间清醒。一些患者可能在行走、吃饭、说话等活动时突然睡眠发作，呈现出一些无意识的行为或不刻板的动作。无论患者夜间睡眠时间长短，EDS每日均会发生，并伴有持续注意力和精神运动警觉性的下降。
2.猝倒：猝倒是发作性睡病1型最具特征性的临床表现，发生率约75% ［ 35 ］ ，通常在EDS出现后1年内发生，也可表现为首发症状，先出现猝倒发作的患者并不罕见，容易被误诊或漏诊。目前公认的观点是，猝倒发作与清醒期REM睡眠片段插入相关，患者在清醒期突然进入REM睡眠导致骨骼肌失去张力 ［ 2 ］ ，表现为清醒期突然发生肌张力下降伴警觉性下降，但意识相对保留。猝倒发作通常由大笑、高兴等积极的情绪诱发，负面情绪如愤怒、悲伤等也可诱发，少数患者进食、运动也可诱发猝倒发作。猝倒发作也可表现为局部骨骼肌无力，如眼睑下垂、吐舌、言语不能、面部肌肉松弛，也可影响到颈肩部、上肢和下肢，引起头下垂、肩下垂、上肢下垂、膝盖弯曲、身体前倾，甚至累及全身，出现瘫倒在地等症状表现；呼吸肌通常不受累，但呼吸频率与幅度有所下降。猝倒发作时间通常短暂（<2 min），可以迅速完全恢复。猝倒发作频率从数月1次到每天数次不等。有时强烈的情感刺激，或者抗猝倒药物突然撤药均可能引发猝倒频繁发作，严重时可持续数小时，称为猝倒持续状态（status catapleticus） ［ 2 ， 36 ］ 。
由于猝倒发作时的症状复杂多样，临床上容易误诊。不典型的猝倒发作包括一系列持续性肌无力症状和局部运动增多的症状：如持续的垂头、溜肩、持久的眼睑缩小和吐舌，步态不稳、强迫下蹲体位等 ［ 37 ］ ；局部运动增多的症状可能与对抗猝倒发作时所致的肌张力下降有关，较常见于儿童发病初期和猝倒持续状态的患者，临床可表现为：反复的抬眉、面部抽动、舌体搅拌、头部摇摆、颈部后仰、四肢抽动，甚至躯干和肢体的一系列抽动样动作等 ［ 37 , 38 ］ 。最近一项研究根据视频行为-脑电-肌电特征，将猝倒发作分为诱发、对抗、无张力和恢复4个阶段 ［ 39 , 40 ］ 。因此，猝倒发作是一个连续的动态过程，不仅表现有肌张力下降，也经常混合局部爆发性、短暂的肌张力增高、抽动样动作，临床应注意识别。
3.入睡前幻觉：在发作性睡病患者中发生率为33%~80% ［ 35 ］ 。入睡前幻觉是发生于觉醒-睡眠转换期的一种梦境样体验，一般发生在入睡前，也有少数患者发生在睡眠向觉醒转换期。这种幻觉多伴有恐怖或不愉快的体验，通常为视觉或体感幻觉（如“灵魂出窍”感），也可表现为听觉、平衡觉或多种感觉复合形式的幻觉。其发生机制可能与从清醒期直接进入到REM期睡眠相关，内在经历的梦境如同幻觉一样。
4.睡眠瘫痪：发生在刚入睡或从睡眠向觉醒转换过程中，可能是发作时患者直接进入REM睡眠所致，通常发生率为25%~50% ［ 35 ］ ，发作时患者虽然意识清醒，但无法自主活动或讲话，常伴呼吸困难和各种形式的幻觉，多为恐怖性体验，一般持续数十秒到数分钟，在外界刺激（身体受到触碰）下可立即恢复正常。
5.夜间睡眠紊乱：包括夜间睡眠不安，表现为反复夜间睡眠中断、觉醒次数增多和时间延长，以上导致睡眠片段化，发生率为30%~95% ［ 35 ］ 。可伴有睡眠中周期性腿动、不自主运动、REM期或非快速眼球运动（nonrapid eye movement，NREM）期异态睡眠及阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）等。其中，REM期睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）在发作性睡病人群中发生率为36%~61%。发作性睡病患者的RBD与非发作性睡病患者的RBD在临床表现方面不尽相同，前者起病时间更早，但暴力性动作及夜间发作次数较非发作性睡病患者少，目前尚无证据显示合并发作性睡病的RBD表现是神经系统退行性病变的危险信号 ［ 41 , 42 ］ 。
此外，OSA在发作性睡病人群中也比较常见，其发生率超过24.8%，显著高于普通人群 ［ 43 ］ ，易漏诊或误诊。约14.7%的发作性睡病1型患者存在不宁腿综合征，其预测因素 ［ 44 ］ 包括老年、血清铁蛋白水平低（<75 μg/L）和（或）转铁蛋白饱和度低（<45%）。
二、其他症状
1.肥胖：无论是否存在猝倒以及是否经过药物治疗，肥胖在发作性睡病1型患者中更为常见，其体重指数（body mass index）多高于同龄人，通常≥30，并且可在发病后1年内出现体重急剧增加 ［ 2 ， 16 ］ 。肥胖可能与思睡导致的体力活动减少、基础代谢率减低有关，也与Hcrt能神经介导的能量代谢障碍、食欲异常、自主神经系统活动变化有关 ［ 2 ］ 。
2.性早熟：意大利报道约17%的儿童期发病的发作性睡病患者伴有性早熟 ［ 45 ］ ，国内报道该比例为7.4% ［ 16 ］ ，其机制可能与Hcrt能神经障碍相关的神经-内分泌-代谢紊乱有关 ［ 46 ］ 。
3.精神障碍：25%的发作性睡病患者有惊恐发作或社交恐惧等症状；18%~57%的发作性睡病患者伴有抑郁、兴趣低下、快感缺乏 ［ 47 , 48 ］ 。有病例报道显示，发作性睡病可与精神分裂症并存，但相对少见。
4.认知功能损害：Hcrt-1与脑内多种神经递质及前额叶功能相关，因此发作性睡病患者认知功能损害常表现为工作记忆、执行功能和持续注意力缺陷 ［ 49 , 50 ］ 。认知功能损害的程度与发作性睡病的严重程度、是否合并猝倒发作、病程及诊断时机、治疗等因素相关 ［ 51 ］ 。
5.偏头痛：有报道称发作性睡病1型患者中偏头痛发生率显著增高，为20%~45%，女性略多于男性 ［ 52 ］ 。

量表评估与实验室检查
一、量表评估
评估发作性睡病的核心症状及严重程度，用于筛查、诊断和疗效评估。
（一）睡眠相关量表
1.EDS：Epworth思睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）用于评估日间思睡程度；斯坦福思睡量表（Stanford Sleepiness Scale，SSS）适合测试受试者当下的主观倦意 ［ 53 ］ ；Ullanlinna发作性睡病量表（The Ullanlinna Narcolepsy Scale）用于发作性睡病思睡和猝倒症状的评估；瑞士发作性睡病量表（The Swiss Narcolepsy Scale，SNS）常用于筛查。
2.猝倒：情绪触发猝倒问卷（Cataplexy Emotional Questionnaire）是用于评估猝倒发作的简明问卷。
3.其他睡眠障碍相关量表：国际不宁腿综合征（International Restless Legs Syndrome）严重程度自评量表：包括10个问题的主观量表，用于衡量不宁腿综合征症状的严重程度；快速眼球运动睡眠行为障碍筛查问卷-香港版（Rapid-eye-movement Sleep Behavior Disorder Questionnaire Hongkong）用于评价发作性睡病可能伴发的RBD。
（二）神经精神量表
包括评价认知相关量表［简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）］，评价精神状况的量表如阳性阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale），可以评估发作性睡病共病的焦虑抑郁量表，认知和精神状况评估包括注意力缺陷或多动和冲动（Attention Deficit Hyperactivity Disorder）量表，有些儿童患者需要用到自闭症谱系筛查问卷（Autism Spectrum Disorder Screening Questionnaire）筛查、通过MMSE和MoCA评估患者认知水平。
二、神经电生理检查
全面的神经电生理检查包括夜间多导睡眠监测（nocturnal polysomnography，nPSG）及次日进行日间多次睡眠潜伏期试验（multiple sleep latency test，MSLT）。诊断发作性睡病1型时，nPSG及MSLT为可选检查项目，诊断发作性睡病2型时，nPSG和MSLT为必选检查项目。此外，nPSG还有助于评估夜间睡眠状况、发现夜间睡眠伴随的发作性事件，如：REM睡眠期肌张力失弛缓现象（REM sleep without atonia，RWA），鉴别其他睡眠障碍如睡眠呼吸障碍和周期性肢体运动（periodic limb movement，PLM）事件等，对于病情的全面评估具有重要价值。
1.nPSG：为排除异常昼夜作息习惯、睡眠不足等因素对检查结果的影响，推荐在监测前2周，通过体动记录仪或睡眠日记记录睡眠-觉醒时间表，以确保持续和充足的睡眠时间，且这2周的数据采集要包含2个周末，以了解工作日和周末可能出现的作息差异，因为周末与平时的睡眠存在很大变异性。前夜nPSG要求患者卧床时间至少7 h，卧床时间应与受试者的主要睡眠时间一致。检查不应在一夜气道正压通气（positive airway pressure，PAP）压力滴定后进行（包括分夜滴定或PAP滴定）。发作性睡病nPSG特点主要表现为：入睡潜伏期缩短、N 1期睡眠增加、N 3期睡眠减少等睡眠结构的改变，并可能出现入睡期REM睡眠（sleep onset REM period，SOREMP）、入睡后醒转次数增加、睡眠效率下降、微觉醒指数增加、PLM增加、REM睡眠期眼动指数升高、RWA阳性并出现梦境演绎行为（dream enactment behavior）等。
2.MSLT：是发作性睡病的重要诊断依据，可量化日间思睡程度。MSLT应该在nPSG监测次日进行，并确保前夜睡眠时间大于6 h。nPSG检查结束时，注意避免在REM期唤醒受试者。按照AASM（American Academy of Sleep Medicine）2.6版本，MSLT由连续5次每次间隔2 h的小睡测试组成。第一次小睡测试应在nPSG结束后1.5~3 h内进行，以后每两小时进行1次，应进行5次，如果已采集到2次SOREMP，测试次数可以减少为4次。SOREMP不仅见于发作性睡病，也可见于睡眠剥夺、睡眠呼吸障碍、抑郁状态等。MSLT阴性并不能完全排除诊断，必要时需要重复nPSG和MSLT检查。重复进行MSLT检查的指征包括：首次检查受药物、外部环境、检查条件或其他因素的影响而得到阴性结果，临床怀疑发作性睡病，但之前的MSLT结果为阴性时。
3.清醒维持试验（maintenance of wakefulness test，MWT）：用于评估受试者在日间安静环境中保持清醒的能力，此检查不是发作性睡病的诊断性试验。美国睡眠医学会推荐，当发作性睡病、OSA、轮班工作等疾病或状态可能影响患者的日间觉醒能力、对患者或他人构成潜在威胁时，建议通过MWT评估其日间保持清醒的能力，避免从事危险性职业，并且可以作为药物疗效或不良反应的评价指标。试验中每次测试的持续时间、入睡判断标准、患者所采取的体位在不同研究团队间存在一定差异，尚无统一标准。研究者可以根据研究目的，参考相关文献制定操作流程。
三、脑脊液Hcrt-1检测
脑脊液中的Hcrt-1含量是发作性睡病1型的确诊指标。患者有发作性睡病的临床症状，且脑脊液Hcrt-1浓度≤110 pg/ml或小于以同一标准检验正常者平均值的1/3时，诊断为发作性睡病1型 ［ 2 , 3 , 4 ， 54 ］ 。本指标的特异度和敏感度约为90%。
推荐测定脑脊液Hcrt-1的指征包括 ［ 2 ， 54 ］ ：患者具有EDS症状，但MSLT检查1次或多次结果为阴性；新发病例，MSLT结果阴性，却伴有典型猝倒发作；由于个人原因或研究条件限制无法完成MSLT检查者；患者使用中枢神经系统药物并可能会对MSLT结果造成影响时；伴随睡眠呼吸紊乱或其他类型睡眠障碍，而MSLT阳性而无法明确诊断者。
四、基因检测
大量研究已经证实，HLA等位基因与发作性睡病高度相关，尤其是发作性睡病1型。HLA-DQB1*06：02等位基因是发作性睡病最重要的遗传风险因素，其在发作性睡病2型患者的阳性率为40%~50%，而在发作性睡病1型患者中的阳性率高达86%~98%，存在DQB1*06：02增加患病风险20倍 ［ 55 , 56 , 57 ］ 。因此，对于发作性睡病1型患者检测该基因是很重要的，如果无猝倒症状且DQB1*06：02阴性基本可排除发作性睡病1型。DQB1*0301也可增加发作性睡病1型的发病风险，国内一项全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）发现，DQB1*0301等位基因与发作性睡病早年发病有关 ［ 58 ］ 。HLA-DQB1*06：03、*06：01、*05：01、*06：09和DQB1*02等位基因则表现为保护作用 ［ 59 ］ 。
五、脑影像学检查
不管是发作性睡病1型还是2型患者，至少首次就诊时需进行脑核磁共振、CT检查，有助于排除相关的脑部肿瘤、脱髓鞘病、变性病及脑损伤导致的继发性发作性睡病。
六、免疫相关检测
目前尚未发现发作性睡病特异性抗食欲素神经元及受体抗体。但对于发病初期患者或疾病进展的患者，应进行自身免疫脑炎相关抗体检测。TRIB2被发现在发作性睡病1型患者的血清中含量增高，且可能是食欲素神经元损害的结果 ［ 60 ］ ，目前还缺乏循证医学研究证据。

一、发作性睡病1型的诊断标准
必须同时满足以下2条标准：
1.每日出现日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续至少3个月。
2.满足以下1项或2项条件：（1）有猝倒发作（符合定义的基本特征），和经过标准的MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象，即SOREMP。MSLT检查前进行nPSG检查，出现SOREMP（睡眠起始15 min内出现的REM期）可以替代1次日间MSLT中的SOREMP。（2）放射免疫法检测脑脊液中Hcrt-1水平≤110 pg/ml或<以同一标准检验正常者平均值的1/3。
幼儿期的发作性睡病可能表现为夜晚睡眠时间过长或日间打盹时间延长，如果临床强烈怀疑发作性睡病1型，但MSLT的诊断标准不能满足，推荐重复MSLT检查。患者存在EDS和脑脊液Hcrt-1水平降低，即使不伴有猝倒发作，仍应诊断为发作性睡病1型。
二、发作性睡病2型的诊断标准
必须同时满足以下5条标准：
1.每日出现日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续至少3个月。
2.标准MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2次SOREMP。MSLT检查前进行nPSG检查（保证6 h以上睡眠），出现SOREMP（睡眠起始15 min内出现的REM期）可以替代1次日间MSLT中的SOREMP。
3.无猝倒发作。
4.放射免疫反应法检测脑脊液中Hcrt-1水平>110 pg/ml，或>以同一标准检验正常者平均值的1/3。
5.思睡症状和（或）MSLT结果无法用其他原因，如睡眠不足、OSA、睡眠时相延迟障碍、药物的使用或撤药所解释。
如果患者随后出现猝倒发作，应重新诊断为发作性睡病1型；如果诊断做出后，经检测脑脊液Hcrt-1浓度≤110 pg/ml或<经同一标准检验的正常者平均值的1/3，应重新修正诊断为发作性睡病1型。


其特殊临床特征包括匀称性身材矮小，GH分泌正常或增加，GH依赖的生物肽类(IGF-Ⅰ、IGFBP3、酸不稳定亚单位)缺乏，采用重组人生长激素促生长治疗无效或疗效较差。目前已认识到GHIS致病机制可能涵盖许多与GH-IGF轴关联的分子病理缺陷 [ 1 ]。
1.身高比同龄人平均值低3个标准差以上
2.蓝巩膜
3.肘关节活动受限
4.关节退行性变和骨质疏松
5.其他：第四指骨短、斜指（趾）、斜视、白内障、眼球震颤

1．临床和生化检测：
检测所有患儿的身高 [ 2 ]、体重、体重指数 [ 3 ]、遗传靶身高。男性靶身高＝(父亲身高＋母亲身高＋13)/2，女性靶身高＝(父亲身高＋母亲身高－13)/2。GH激发峰值：精氨酸＋可乐宁激发；基础血IGF-Ⅰ及胰岛素样生长因子结合蛋白3 [ 4 ](insulin-like growth factor-binding protein 3, IGFBP3)：化学发光法；骨龄：TW3法。
2．PCR测序：
对所有患儿和正常对照者采集外周血基因组DNA，经Nanodrop核酸蛋白测定仪测定DNA浓度和纯度。在NCBI网站下载GHR、JAK2、STAT5B及IGFALS基因序列，使用Primer3(v.0.4.0)进行引物设计，并由生工生物(上海)股份有限公司合成。使用QIAGEN公司hotstar Taq DNA Polymerase反应体系进行PCR扩增反应，对扩增产物纯化后由人类基因组南方研究中心验证测序结果。
3．突变位点分析：
将测序结果与NCBI数据库进行对比分析，寻找可能存在的基因变异；采用dbSNP、国际人类基因突变数据库及89名正常身高对照人群相关位点验证筛查SNP和已知碱基突变；对未知新突变导致的氨基酸改变进行致病风险评估，采用序列同源法(SIFT)及结构同源法(PolyPhen)进行功能预测。

(1)GH合成分泌障碍，涉及下丘脑促生长激素释放激素和(或)垂体GH缺乏，也被称为继发性IGF-Ⅰ缺乏；(2)GH效应障碍，涉及GHR、GHR后信号通路及IGF-Ⅰ、IGF-Ⅰ受体缺陷，均统称为原发性IGF-Ⅰ缺乏。


出血表现以鼻衄和龈血为主，其次是便血和关节出血，女性患者月经过多常见，二颅内出血常是致死原因

血红蛋白、白细胞、中性分叶核、淋巴、单核、嗜酸、尿蛋白、镜检少数上皮细胞、粪潜血、虫卵、肝功能、胆红质、转氨酶、白蛋白、球蛋白、免疫球蛋白、凝血功能

1.凝血酶原时间延长，加入正常血浆或贮存血浆可纠正，但加入硫酸钡吸附血浆不能纠正；2.凝血酶原消耗试验及凝血活酶生成试验正常；3.血小板数及形态、出血师姐、血块回缩试验均正常


Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy

属于罕见儿童神经系统疾病。临床特点为对称性、近端和远端肌无力或（和）感觉功能障碍，伴腱反射减弱或消失 [ 2 ]。

二、检查
（一）专科体格检查
神志清，精神可，对答可，体格检查合作。颅神经检查正常。皮肤痛触觉、深感觉存在。轮椅辅助中，扶走时呈鸭步。四肢肌张力降低。双上肢肌力3−级，双下肢髂腰肌、胫前肌2级，股直肌3级。双下肢等长，肌肉萎缩，双足下垂，右侧明显。主动关节活动度（AROM）：双踝关节背伸0°，跖屈20°。被动关节活动度（PROM）：双踝关节背伸5°，跖屈30°，余关节活动度无明显受限，共济运动无法配合。颈软，脑膜刺激征（−）。深反射：双侧肱二头肌反射，肱三头肌反射，桡骨骨膜反射，膝反射，跟腱反射未引出。浅反射：腹壁反射未引出。病理反射：右侧巴氏征（±），左侧巴氏征（−）。坐位平衡2级，立位平衡0级，跪位平衡0级。
（二）辅助检查
2023年7月7日脑脊液：白细胞计数1.00/μl，潘氏蛋白定性阳性（+）↑，脑脊液IgG 120.00 mg/L↑。
2023年7月9日血清、脑脊液寡克隆结果：脑脊液白蛋白指数高于正常参考范围；脑脊液24 h IgG合成率高于正常参考范围，脑脊液和血清均未见OB条带。
（三）基因检查
2023年7月18日基因： HSP3，染色体位置chr-53751819，HGVS（转录本）c.200G>T/p.Gly67Val（NM-006308.3），相关疾病（遗传模式）遗传性远端型运动神经病ⅡC型（AD），致病性分析意义不明。先证者：杂合（64/135）。
（四）神经电生理检查
2023年7月7日四肢神经电生理：（1）肌电图（EMG）提示右侧胫前肌轻收缩时偶见自主运动单位电位（MUP）。余所检测肌肉均正常。（2）神经传导速度（NCV）提示双侧尺神经、正中神经、胫神经、腓总神经运动传导动作电位波形均未引出；左侧正中神经、腓浅神经感觉传导动作电位波形未引出。结论：所检测神经均严重损害。
（五）其他检查
三大常规，生化免疫，病原学检查，血、尿串联质谱，脑电图，心脏超声，心电图，腹部超声，头颅MRI、胸椎+腰椎MRI均未见明显异常。

（一）诊断
1．病因诊断：
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病。诊断依据：（1）慢性病程，进行性加重，以四肢活动障碍为主要表现。（2）体格检查示四肢不同程度肌力下降（下肢重于上肢），呈对称性，近端和远端均累及，浅反射和腱反射消失。（3）脑脊液检查示蛋白-细胞分离；神经电生理示所检测神经均严重损害。故诊断。
2．功能诊断：
（1）运动功能障碍。患儿肌力明显减退，双踝关节活动受限，扶走时步态异常，故诊断。（2）平衡功能障碍。患儿独坐可，但不能抵抗外力保持平衡。目前不能独站、独走。Berg平衡功能评定4分，故诊断。（3）日常生活活动能力受限。患儿不能独站、独走，需要轮椅辅助，穿衣、进食、保持个人卫生等自理活动无法独立完成，移动能力依赖他人。改良Barthel指数评分46分，属于中度功能障碍，日常生活需要帮助，故诊断。（4）社会参与受限。患儿无法参加学校日常活动，与同龄儿童交往受限，故诊断。


患儿于出生后6～18个月发病，出生早期肌张力低下，随年龄增长可缓慢获得运动能力，可独坐，少数可借助支持站立，但无法行走。患儿通常伴有手指震颤和肌肉松弛，常伴有脊柱后(侧)凸。进行性呼吸肌无力所导致的通气功能障碍，是患儿青春期死亡的常见原因 [ 2 ]。

3　疾病诊断
3.1　临床表型诊断
SMA的症状诊断主要关注以下3个方面：(1)病史特点：表现为进行性、对称性、以肢体近端为主的肌无力与肌萎缩(详见临床表型)；(2)临床体征，包括肌肉震颤、脊柱侧凸等；(3)辅助检查，包括血清学检查、肌电图、肌肉组织活体检测(以下简称肌活检)等。血清肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CPK)检测：SMAⅠ型和Ⅱ型均无明显的变化或仅见轻度升高。SMA Ⅲ型血清CPK可有不同程度的升高，且常随肌损害的发展而加重，晚期肌肉严重萎缩时CPK的水平开始下降。肌电图：表现为广泛性神经源性损害，可见纤颤正电位、正锐波、运动单位时限延长、平均波幅高、神经感觉传导速度正常、运动传导速度正常或轻度损害、肌肉复合动作电位(compound muscle action potential，CMAP)波幅减低等。肌活检：可见大部分肌纤维呈束性萎缩，萎缩肌纤维体积极小，在萎缩肌群中还可见肥大肌纤维。组化染色显示Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维簇集，两种肌纤维均萎缩，以Ⅱ型为主。
3.2　分子诊断
首选针对SMN1基因第7外显子缺失的遗传学检测方法，包括PCR-限制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)、PCR-变性高效液相色谱(PCR-denaturing high performance liquid chromatography，DHPLC)、多重连接探针扩增(multiple ligation-dependent probe amplification，MLPA)、实时荧光定量PCR等。其中，PCR-RFLP仅能对SMN1基因第7外显子纯合缺失进行定性分析，而无法检测杂合缺失型的携带者。因此，对于要求排除SMN1基因第7外显子杂合缺失合并SMN1基因内点突变者，应优先选择PCR-DHPLC、MLPA或实时荧光定量PCR。
对于临床高度怀疑或诊断为SMA、但上述方法仅发现SMN1基因第7外显子杂合缺失者，可考虑进一步检测基因内的点突变。常用方法包括：(1)通过长片段PCR扩增整个SMN1基因的片段，之后进行亚克隆或巢式PCR，对SMN1基因的各外显子进行PCR扩增测序，检测其是否存在变异；(2)直接利用患者的新鲜外周血样或建株淋巴细胞提取RNA，反转录为cDNA，对其进行特异性扩增，之后对扩增产物进行测序，检测是否存在变异。然而，由于cDNA仅包含SMN1基因的外显子序列，上述方法可能无法检出内含子中的潜在剪接位点。其他方法还有直接以患者的基因组DNA为模板，扩增SMN1和SMN2基因的各外显子进行测序，但所得测序结果无法区分真假基因，需要进一步的鉴定 [ 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 ]。
除了对临床疑似或诊断为SMA的患者进行基因检测外，对夫妇双方进行SMN1基因的携带者检测也是必须考虑的，主要包括以下几种情况：(1)患者已明确为SMN1基因纯合或复合杂合突变所致的SMA，需对患者父母行携带者验证，以评估再发风险；(2)患者已夭折且未行基因检测，但临床怀疑或诊断为SMA，需要明确患者父母是否为SMA携带者以指导其生育；(3)无SMA患儿生育史的正常夫妇选择接受包括SMA在内的高发单基因遗传病筛查者，其检测流程及方法基本同SMA患者，但由于PCR-RFLP无法检测杂合缺失型，该方法不适用。另外，对于高度怀疑为"2＋0"型携带者的，可使用单倍型连锁分析技术进行验证性检测，但这需要有足够多的家系成员样本来提供有效的遗传信息 [ 26 ]。
3.3　产前诊断
产前诊断必须建立在先证者遗传学诊断明确、夫妇双方均为SMN1突变携带者、或一方为携带者、另一方为SMA患者，且遗传学诊断明确的基础之上。在孕期采集胎儿绒毛、羊水或脐带血样本后，应根据先证者或夫妇双方所携带的致病变异类型选择合适的检测技术进行检测，并根据结果判断胎儿是否患病。此外，也可以选择胚胎植入前诊断以降低生育风险。
目前已可以通过孕妇血浆胎儿游离DNA检测分析胎儿是否遗传了亲代的SMN1基因突变，方法包括相对单倍型剂量(relative haplotype dosage，RHDO)分析法 [ 26 ]、实时荧光定量数字PCR等。但由于成本高、样本质量要求高等局限性，目前尚未应用于临床。


患儿通常在出生至出生后6个月内发病，表现为严重肌张力减退，对称性、迟缓性肌无力以及运动发育障碍。无法控制头部运动，无法独坐和行走，膝关节处通常可见轻度挛缩，肘关节处偶尔也出现。患儿吮吸和吞咽困难，导致生长发育障碍和反复误吸。大多数患儿有舌肌束颤，面部肌肉相对正常，心脏正常。患儿易患吸入性肺炎，通常于出生后两年内死亡，死因多为呼吸衰竭。


Growth delay due to insulin-like growth factor type 1 deficiency


PCC合并PGL的临床表现与单纯PCC、PGL患者类似。PCC同时合并PGL时，PGL的发生部位主要位于腹腔和盆腔部，但有个例报道PGL发生部位在头颈部及心脏 [ 15 , 16 ]。李元美等 [ 3 ]报道了5例PCC同时合并PGL的患者，其中PGL的发生部位均位于腹膜后，与祝帅等 [ 17 ]的研究结果相似。此外，PCC、PGL也可先后发生。宋一丁等 [ 15 ]报道了1例58岁男性患者，其6年前行右侧PCC切除术，术后患者无明显临床症状，此次因偶然发现的右颈部无痛性肿物缓慢生长而再次就诊，该患者未进行相关的激素筛查，术前怀疑神经鞘瘤，最终手术切除颈部肿物，病理表现符合PGL。这也提醒临床医师，对于有PCC既往史的患者，当发现头颈部长期缓慢生长的肿物时，需要考虑到同时合并PGL的可能，切忌盲目穿刺活检，以避免严重并发症的发生。
PCC合并交感神经性PGL因分泌大量儿茶酚胺，可引起血压升高、代谢改变等一系列临床症候群，导致患者心、脑、肾、血管等重要器官损害 [ 6 ]。对于头颈部PGL，因其来源于副交感神经节，几乎不产生儿茶酚胺，它们更常在影像学检查中意外发现 [ 18 ]。因此PCC合并头颈部PGL的患者可仅表现为血压波动 [ 19 ]，或颈部肿块 [ 15 , 20 ]，或表现为耳鸣、听力障碍、周围性面瘫 [ 14 ]。当诊断为头颈部PGL时，若同时合并高血压，应筛查有无PCC，早期发现、早期治疗对于避免危及生命的心血管并发症至关重要。

2014年欧洲内分泌学会PPGL指南与2020年我国PPGL诊断治疗专家共识均推荐将血浆游离或尿液甲氧基肾上腺素(metanephrine，MN)、甲氧基去甲肾上腺素(normetanephrine，NMN)浓度测定作为PPGL的实验室检查首选，其灵敏度和特异度可达97%和91% [ 21 ]。研究认为3-甲氧基酪胺(3-methoxytyramine，3-MT)浓度明显升高可能与肿瘤转移有关，且3-MT升高多见于头颈部PGL [ 22 ]。根据已有文献 [ 11 , 16 , 20 ]，PCC合并PGL患者可以出现高儿茶酚胺血症，也可以表现为仅NMN或仅MN升高，或MN、NMN同时升高，但以NMN升高为主。已报道的病例中均未进行3-MT检测，部分病例可见嗜铬粒蛋白A(chromogranin A，CgA)升高 [ 11 , 23 ]。
影像学检查中，PCC合并PGL患者的肿瘤直径大小不一，PCC瘤体直径1.5～8.0 cm，PGL瘤体直径1.1～8.0 cm [ 13 , 23 , 24 , 25 , 26 ]。在已报道的PCC合并PGL病例中，平扫CT值19～72 HU，增强CT值35～114 HU [ 17 ]。单纯PCC或PGL的平扫CT值几乎都大于10 HU，增强后可见明显不均匀强化，增强CT值50～130 HU [ 27 ]。Zdrojowy-Wełna等 [ 19 ]报道了1例头颈部PGL患者，因术前未进行腹盆部CT筛查而漏诊右侧PCC。朱庆国等 [ 13 ]报道的8例PCC合并PGL患者的CT检查均能发现肾上腺占位，但仅发现4例可疑PGL，漏诊4例，这可能与PGL位置较为隐蔽(主动脉或腔静脉侧后方，呈较小类淋巴结样或小结节分叶状肿物)有关。当PCC合并PGL时，可通过联合计算机体层成像(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射体层成像(PET)-CT或间碘苄胍显像( 131I-MIBG)、奥曲肽显像协助定位诊断，尤其对于年龄较小、有PPGL既往史、双侧PCC的患者，功能显像检查将有助于诊断，并且减少漏诊 [ 11 , 14 , 24 , 25 , 26 ]。此外，对于多灶性PCC合并PGL的患者，或存在SDHX基因突变的患者， 18F-左旋多巴(FDOPA) PET/CT或 68Ga-Dotatate PET/CT是非常敏感的成像方法 [ 11 , 26 ]。


脊柱骨巨细胞瘤临床表现为局部疼痛，可伴有神经功能异常，如神经根或脊髓受压可引起神经根性疼痛、感觉异常、运动功能和大小便功能障碍等。

1．脊柱骨巨细胞瘤术前应行穿刺活组织检查明确病理诊断（强推荐：100%）。
2．脊柱骨巨细胞瘤术前应完善局部X线片、CT扫描+增强、MRI检查+增强、胸部CT、骨扫描等检查（强推荐：100%）。

（一）术前诊断
1．脊柱骨巨细胞瘤术前应行穿刺活组织检查明确病理诊断（强推荐：100%）。
脊柱骨巨细胞瘤手术治疗前建议先由术者或其助手进行影像引导下的穿刺活组织检查，明确病理学诊断，穿刺活组织检查的诊断准确率为88%~96% [ 13 , 14 , 15 ]。显微镜下骨巨细胞瘤主要由三种细胞构成：Ⅰ型细胞是间质成纤维细胞（单核基质细胞），可产生胶原蛋白，并且可增殖，是骨巨细胞瘤的肿瘤成分。Ⅱ型细胞也是间质细胞（单核细胞），可从外周血流中招募，是多核巨细胞的前体。Ⅲ型细胞是多核巨细胞，具有破骨细胞的特征且与破骨细胞形态相似 [ 15 ]。近年来通过基因测序发现高达90%的骨巨细胞瘤中可检测到 H3F3A基因G34W位点突变 [ 16 ]。免疫组化提示G34W突变体H3F3A蛋白核表达可作为确诊骨巨细胞瘤的重要参考。
2．脊柱骨巨细胞瘤术前应完善局部X线片、CT扫描+增强、MRI检查+增强、胸部CT、骨扫描等检查（强推荐：100%）。
影像学检查是脊柱骨巨细胞瘤重要的辅助检查，也是术前诊断和分期、围手术期监测进展和评估疗效的主要手段，可为手术计划提供重要参考。CT和MRI有助于确定肿瘤累及范围，增强CT可提供肿瘤的血供信息 [ 17 , 18 ]。骨扫描可发现多中心骨巨细胞瘤或其他部位病变。PET-CT是一种可选择的影像学检查，被用于治疗前分期、监测肿瘤进展和评估治疗效果 [ 19 , 20 , 21 , 22 ]。
脊柱骨巨细胞瘤在X线片上表现为膨胀的溶骨性病变，大部分仍有骨壳，椎弓根常因溶骨性破坏而出现变形或消失。病变椎体常产生椎体塌陷或骨折，相邻椎体或多个椎体可能受累，并伴有椎旁软组织肿块影。CT片上肿瘤与软组织密度相近，钙化少见，出血或坏死的区域可出现密度不均，肿瘤周围可见硬化边缘。90%以上的脊柱骨巨细胞瘤在MRI T1WI和T2WI序列上表现为低至中等信号，增强扫描后不均匀强化，也可出现液-液平或合并动脉瘤样骨囊肿征象 [ 4 , 23 , 24 , 25 ]。由于少部分骨巨细胞瘤患者可能已出现肺部转移，因此就诊时需完善肺部CT检查。
3．脊柱骨巨细胞瘤分期（型）系统推荐Enneking分期、Weinstein-Boriani-Biagini（WBB）分型和Tomita分型（强推荐：100%）。
肿瘤的分型（期）系统对术前评估、手术实施及预后判断具有重要的参考价值。脊柱骨巨细胞瘤常用的分期（型）系统包括Enneking分期 [ 26 ]、WBB分型 [ 27 ]和Tomita分型 [ 28 ]。Enneking分期和WBB分期用于评估肿瘤局部情况，Enneking分期还可判断肿瘤的生物学行为，根据肿瘤的组织学表现、有无突破间室、有无转移进行分级，为手术方案的选择提供参考，核心内容是判断肿瘤的外科边缘与切除方式。WBB分期更侧重于术前外科切缘的设计，该分期能够确定肿瘤的空间位置和范围，以及受累节段的毗邻关系，有利于指导术中操作，使手术更加个体化。WBB分期建议切除范围至少要距肿瘤一个扇区 [ 29 ]。Tomita分型用于评估脊柱肿瘤侵袭范围和手术适应证，根据侵袭范围分为七型，可帮助医生确定手术方式和治疗策略，但在脊柱骨巨细胞瘤中的应用相对较少。
4．根据Enneking分期选择脊柱骨巨细胞瘤的手术方式，包括整块切除术、次全切除术及瘤内刮除术（强推荐：87%）。
局部刮除手术适用于Enneking 1、2期患者，次全切除或全椎体整块切除术适用于Enneking 3期患者。手术入路建议采用前后路联合的方式，更有利于保护重要的解剖结构和控制肿瘤切缘 [ 30 ]。Boriani等 [ 6 ]回顾性分析了49例接受手术治疗的脊柱骨巨细胞瘤患者，Enneking 2期18例，其中16例接受刮除术治疗，仅1例出现局部复发，而接受全椎体切除术的2例患者无一例出现局部复发。Enneking 3期的24例患者中13例接受刮除术，8例出现局部复发；11接受全椎体切除术，仅1例出现局部复发。Charest-Morin等 [ 31 ]报告了77例脊柱骨巨细胞瘤患者，39例根据Enneking分型的指导原则进行手术治疗，38例未按照Enneking指导原则进行手术治疗。结果显示前者15%（6/39）的患者出现局部复发，小于后者的29%（11/38），差异有统计学意义。
5．术前应采用数字减影血管造影（digital subtraction angiograph，DSA）评估脊柱骨巨细胞瘤的血供状态（强推荐：81%）。
DSA是明确肿瘤血管分布的标准诊断方法，可反映肿瘤的血供程度、血管侵蚀范围、新生的肿瘤血管等。根据肿瘤细胞的DSA染色每个病灶可分为三级：一级为乏血供，即无染色或仅有微弱的染色；二级为中等血供，即中等染色，较邻近椎体染色稍明显；三级为富血供，病灶有丰富的染色。若DSA判定为富血供的肿瘤，术前栓塞治疗可明显减少术中的出血量 [ 32 ]。动态增强MRI可通过时间-强度曲线分布分析评估脊柱肿瘤的血供情况，与正常椎体血供的比值>1提示为富血供肿瘤，比值越大提示肿瘤的血供越丰富 [ 33 ]。动态增强CT可通过动力学指标评估脊柱肿瘤的血供状态。血流量、血量越大，平均通过时间越快说明肿瘤的血供越丰富 [ 34 ]。


1．皮肤表现：
皮肤血管瘤是BRBNS患者最常见的表现，全身各处均可累及，以上肢和躯干较多见，表现形式多样，特征性表现是橡皮样结节，部分可表现为蓝黑色斑疹 [ 5 ]，有些表面皮肤呈蓝色，有些皮肤颜色正常。大多数BRBNS患者在出生或婴幼儿时期就会出现皮肤血管瘤样改变，皮肤病变常无症状，但极少数就医或不考虑该病，多因长大后出现其他症状才确诊。Lsoldi等 [ 6 ]对18例青少年BRBNS患者进行分析，发现78%患者有皮肤血管瘤表现，潘燕等对250例进行总结发现有94.8%患者有皮肤病变表现，患者全身多处均可出现血管瘤。
2．消化道表现：
BRBNS可累及从口腔到肛门的任何解剖部位，全胃肠道均可受累 [ 7 , 8 ]。Lsoldi等 [ 6 ]对18例青少年BRBNS患者进行分析，发现89%患者胃肠道静脉畸形表现，小肠部位高发于胃和结肠，潘燕等对250例报道病例进行总结，发现77.2%患者有胃肠道血管瘤，发病部位结直肠>小肠>胃>食管>十二指肠，其中消化道血管瘤引起69.2%患者出现消化道出血，消化道出血中位年龄10岁，11.4%患者出现肠梗阻或肠套叠。消化道病变常因病变引发腹痛，或是病变出血引起的黑便而就诊，通过CT或是消化内镜检查被发现和确诊。对于不明原因的消化道出血，特别对于青少年患儿，临床医师应提高警惕，因该病消化道症状不典型，且小肠是消化道最易累及的部位，胃镜、结肠镜检查为阴性患者应进一步完善胶囊内镜、小肠镜检查，以免漏诊和误诊。
3．其他部位：
BNBNS患者发病部位除皮肤和消化道外，可见其他部位，如肌肉、脊柱、中枢神经系统、眼、腮腺、脊柱、肾、肺等 [ 9 , 10 , 11 , 12 , 13 ]，这些病变通常无症状，也可表现为相应的压迫症状或出血，因出现症状就诊后被确诊，或是因皮肤或胃肠道病变检查时被发现，最常见原因是相应部位疼痛。这些部位的发生率低，但在接诊患者时要详细询问病史，并注意排查。
4．伴发症状：
血管瘤所在位置引发的直接压迫症状或出血引发的继发症状，因长期消化道出血导致贫血，引发苍白、乏力、头晕、头痛、食欲减退等不适而就诊 [ 14 , 15 , 16 , 17 ]。除此以外还有不典型症状，如肩背痛、癫痫、吞咽苦难、慢性咳嗽，皆因血管瘤引发的相应症状。有学者发现，BRBNS患者可能伴发生长迟缓和青春期延迟，需要引起注意 [ 18 ]。因长期消化道慢性出血，BRBNS患者血红蛋白可降至21 g/L。

BRBNS诊断主要依据皮肤和(或)胃肠道血管瘤临床表现 [ 19 ]，以及在组织学上符合血管瘤的表现，海绵状或毛细血管性血管瘤，需要内镜医师对血管瘤的诊断有丰富经验，来提高诊断的准确性。从报道的病例来看，患者皮肤发病时间较早，到确诊该病经历数年，甚至数十年。胃肠道病变常因出血引发的其他症状而就诊，且出血有显性出血和隐性出血，最常见就诊原因为黑便，偶尔会因病变引发的肠套叠性腹痛就诊 [ 20 ]，发现时病变已存在数年，症状反复迁延不愈。CT、MR、超声、PET/CT 、内镜检查有助于发现内脏血管瘤，但是不作为常规检查，故本病常确诊较晚或误诊。鉴于不同学者对报道病例的总结，发现皮肤病变发病时间先于胃肠道，因此对于全身多处同时存在血管瘤表现者建议完善全身检查，条件允许的情况下完善消化内镜检查，尽早发现内脏病变，尽早治疗，以免引起严重并发症。


常于20或30岁之后发病，仅有轻微的运动障碍，呼吸系统不受影响，寿命正常。


HGPS患儿的特征性表现为快速衰老，出生后不久即可出现脱发、皮肤衰老等症状。
HGPS患儿的特征表现是出生后极速衰老，主要表现为严重生长迟缓、秃顶、皮下脂肪菲薄、硬皮症、特异性颅骨异常(鸟样脸、小下颌、雕鼻等)。典型HGPS患儿还可出现特征性骨骼改变：骨质疏松症、锁骨重吸收、趾骨末端重吸收、指甲发育不良、肋骨变细及下颌骨发育不良等；患儿大关节僵硬出现关节活动受限，膝关节挛缩呈骑马样姿态等[ 3 ]。本病多在2岁左右发病，多在青春期前出现加速的动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、心肌梗死等严重症状并导致死亡，平均寿命13岁，最长寿命为30岁[ 1 ]。除机体衰老之外，HGPS患者不表现正常衰老的其他特征，如不会发生癌症。

辅助检查：白细胞9.82×109/L，中性粒细胞0.273，淋巴细胞0.563，单核细胞0.132，血红蛋白136 g/L，血小板425×109/L，C反应蛋白(CRP) 0.5 mg/L；钾(K) 4.52 mmol/L，钠(Na) 140 mmol/L，氯(Cl) 100 mmol/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST) 27 IU/L，丙氨酸转氨酶(ALT) 12.8 IU/L，总蛋白48.3 g/L，清蛋白34.2 g/L，球蛋白14.1 g/L，尿素氮3.5 mmol/L，肌酐9.5 μmol/L，总胆红素37.4 μmol/L，二氧化碳结合率(CO2CP) 19.5 mmol/L，阴离子间隙(AG) 25.02 mmol/L，三酰甘油(TG) 0.58 mmol/L，胆固醇4.02 mmol/L；甲状腺功能五项：三碘甲状腺原氨酸(T3) 2.86 nmol/L，甲状腺素(T4)125.26 nmol/L，促甲状腺激素(TSH) 10.96 mIU/L，游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)7.22 pmol/L，游离甲状腺素(FT4)14.36 pmol/L；促甲状腺素受体抗体(TRAB)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、甲状腺过氧化物酶(TPO)均阴性；尿便常规未见异常。心脏超声：房间隔小缺损0.2 cm(卵圆孔型)；腹部彩超：肝脾、双侧肾上腺未见明显占位性病变，左肾集合系统分离；头颅磁共振成像(MRI)未见异常。心脏增强MRI：左主干(LM)位置起源稍高，位于窦管交界，余未见明显异常；延迟扫描心肌未见活性减低征象；冠状动脉管壁光滑，未见钙化，管腔不窄。胸部及四肢X线片：全身骨质疏松，骨质变细、变短，肋骨变细，末节指、趾骨末端骨质部分吸收变短。
留取患儿及其家长外周静脉全血

根据患儿典型临床表现及实验室检查结果，临床考虑为HGPS。
HGPS遗传发病机制多样，典型HGPS为常染色体显性遗传，多为散发，而非典型HGPS常呈现常染色隐性遗传。其分子机制是由于染色体1q上编码A/C型核纤层蛋白的LMNA基因发生点突变而引起[ 7 ]。核纤层蛋白是组成细胞核纤层(nuclear lamina)的最主要成分，在维持细胞核形和机械性质、锚定核孔复合体与核膜蛋白、为外周异染色质提供锚定、维持染色体结构、DNA的复制与转录、DNA损伤修复和维持基因组稳定性等方面发挥着重要作用。LMNA基因位于1q21.2-q21.3，全长56.7 kb，包含12个外显子。HGPS疾病突变位点位于第11外显子，进一步研究发现，典型HGPS 90%与LMNA基因杂合突变G608G相关，非典型HGPS可能与LMNA基因的K542N和R527C位点突变相关[ 1 , 4 , 7 ]。


儿童非典型性痣皮损首先发生于头皮、耳上或耳后。患家族性非典型性多发性痣黑素瘤的儿童，躯干部的痣较其他同龄儿童的痣数量更多、更突出、更大，但仅在青春期后发育不良的特征才变得明显。


骨纤维发育不良（fibrous dysplasia of bone，FD）是一种以髓内纤维性病变为特征的类肿瘤样疾病，病变区域骨的发育停滞在未成熟的编织骨阶段，无法形成正常的骨小梁，导致骨的结构改变和力学强度降低；在负重时常出现反复的病理性骨折，进而继发受累骨的弯曲畸形、肢体短缩及步态异常。股骨近端是FD肢体畸形常累及的部位，畸形类型和程度复杂多样，多表现为逐渐加重的髋关节内翻及骨干弯曲。

Ippolito等 [ 23 ]根据正位X线片表现将成人多发型FD患者股骨病变分为六种类型：Ⅰ型为颈干角120°~140°，股骨近端无明显内翻畸形；Ⅱ型为颈干角>140°（髋外翻畸形），股骨近端无明显内或外翻畸形；Ⅲ型为颈干角<120°（髋内翻畸形），股骨近端无明显内或外翻畸形；Ⅳ型为颈干角120°~140°，合并股骨近端内翻畸形；Ⅴ型为颈干角>140°（髋外翻畸形），合并股骨近端内翻畸形；Ⅵ型为颈干角<120°（髋内翻畸形），合并股骨近端内翻畸形；其中以Ⅵ型最为常见。Zhang等 [ 24 ]基于股骨近端骨皮质强度、颈干角大小、股骨近端畸形程度将股骨近端病变分为五种类型：Ⅰ型为骨皮质强度正常，不伴髋内翻或股骨近端内翻畸形；Ⅱ型为骨皮质强度降低，不伴髋内翻或股骨近端内翻畸形；Ⅲ型为单纯髋内翻畸形，颈干角<120°；Ⅳ型为单纯股骨近端内翻畸形；Ⅴ型为髋内翻合并股骨近端内翻畸形。其中将CT轴位像上显示剩余骨皮质厚度小于原始厚度的50%定义为骨强度降低。颈干角<90°同时股骨近端内翻畸形又常被称为"牧羊拐"畸形 [ 18 ]。肢体的旋转畸形程度可通过临床查体及三维CT来确定，但目前尚无明确分型。


（1）发热:1例稽留热和1例弛张热;(2)淋巴结肿大包括下颌、颈部、双腋窝、双腹股沟区淋巴结肿大,并有异形淋巴细胞;与常见血液病不同的是外周血白细胞有所下降但是血红蛋白和血小板下降不明显。另外3例首发时不是先表现外周血象的变化,而是出现肝为能异常,提示患者脏器有损伤。病情特点:(1)发热。8患者中,只有1例患者初发症状无发热,7例患者均以发热为主,1例持续高热,体温维持在40℃左右,达数日。1例首发无明显诱因出现全身散在丘疹,皮肤发红伴瘙痒,压之褪色,1周后出现发热,体温38℃,无畏寒及寒战,无咳嗽及咳痰,无腹痛及腹泻,无尿频、尿急、尿痛。另外5例均表现间断发热,波动38.4~39℃,人院时持续时间达1~2个月,均无畏寒及寒战,只有1例患者咳嗽,咳少量白痰。(2)淋巴结肿大。8例中有2例用手触摸腋窝淋巴结有2个直径20cm的肿大物,下颌淋巴结一侧直径30c的椭圆形肿物,另一侧直径7cm肿物。5例B超示浅表淋巴结(包括颈部、双腋窝、双腹股沟区)肿大,行淋巴结活检见大量组织干酪样坏死。1例腹股沟淋巴结活检见异形淋巴细胞。(3)外周血细胞减少。8例患者外周血细胞数见表1。(4)其他。肝功能异常,凝血障碍、脂类代谢异常等症状,其中3例首发时出现肝功能异常,1例典型患者谷丙转酶2263 U/L;谷草转氨酶1614 U/L;总胆红素 273.6 wmol/L;直接胆红素185.3umol/L;2例凝血机制障碍,1例甘油三酯高于正常值,同时血清铁蛋白值偏高。

总胆红素增加;血小板进行性减少;血清ALP增高。与死亡相关的危险因素为年龄>30岁;DIC(FDP>10μg/ml);铁蛋白升高(>500 ng/ml);B,-微球蛋白增高(>3.0ng/ml);贫血(Hb<100 8L);血小板减少(PLT<100 x10'/L);黄疽，肝功能异常,凝血障碍、脂类代谢异常

二、诊断标准
根据HLH–2004标准，经分子生物学检查明确存在家族性或已知遗传缺陷或以下8条指标中符合5条即可明确诊断：(1)发热：持续>7 d，体温> 38.5 ℃；(2)脾脏肿大(肋缘下≥3 cm)；(3)血细胞减少(累及外周血两系或三系)，Hb<90 g/L，PLT<100×10 9/L，中性粒细胞<1.0×10 9/L且由非骨髓造血功能减低所致；(4)高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：甘油三酯>3 mmol/L或高于同年龄3个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L或低于同年龄3个标准差；(5)病理在骨髓、脾脏或淋巴结找到噬血细胞；(6)NK细胞活性降低或缺如；(7)铁蛋白≥500 μg/L；(8)可溶性IL–2受体(sCD 25)升高。
对于经反复诊疗仍难以确定病因的患者，临床上应考虑原发性HLH的可能，尽早进行基因筛查。


根据症状出现的年龄以及肾脏受累的严重程度，可将胱氨酸贮积症分为3种亚型，即：婴儿型（infantile form）、青少年型（juvenile form）和眼病型（ocular form）。
婴儿型也称肾病型（nephropathic form），为最严重和最常见的类型，约占整个胱氨酸贮积症患者的95%，其临床表现见 表1 。肾脏病变表现为继发性Fanconi综合征以及持续进行性的肾功能下降，无症状性的氨基酸尿是该型的首发表现，出现于生后数周，尿中丢失的氨基酸含量约为正常人的6~16倍 [ 2 ]。在半岁后，肾小管功能进一步恶化，表现为尿中排出过多的氨基酸、钠、碳酸氢盐、镁、钙、磷、葡萄糖以及小到中分子的蛋白。婴儿表现为生长发育落后、多饮、多尿、脱水、电解质紊乱、呕吐、便秘及维生素D抵抗性佝偻病。实验室诊断可见到低钾血症、代谢性酸中毒、低磷、低钙血症、低钠血症。肾活检可以见到结晶沉积于间质细胞，但个体差异较大，不能和良性的儿童间质性肾病进行区分。电镜下可见到足突融合，肾小球壁层细胞增厚，近端肾小管发育不良 [ 19 ]。持续的近曲小管损伤及小管上皮细胞脱落可导致"天鹅颈"样畸形 [ 20 ]。患儿尿中胱氨酸增高，但在尿液稀释或碱性状态下，尿中增高的胱氨酸不易形成胱氨酸结石，但也有报道显示部分胱氨酸患者出现肾髓质钙化 [ 21 ]。患儿出生时身长及体重正常，6个月时往往降至同年龄、同性别儿童身长及体重第3百分位数以下。尿中丢失磷、维生素D结合蛋白以及近端肾小管α1羟化酶活性降低导致儿童维生素D抵抗性佝偻病及成人骨软化。也有报道显示部分患者早期即可出现肾小球源性蛋白尿，甚至可出现肾病水平蛋白尿 [ 22 ]。血肌酐水平在5岁之后出现明显升高，如果不采取有效治疗，在10岁内可进展至终末期肾病。
青少年型约占到胱氨酸贮积症的5%。因其基因型多为杂合突变，临床表现多出现较晚，症状相对温和。存在轻微的蛋白尿，轻度的Fanconi综合征，无明显的生长发育落后。终末期肾病通常在20~30岁以后出现。
眼病型起病晚，以畏光为主要临床表现，裂隙灯检查可以见到明显的角膜胱氨酸结晶。几乎无肾脏及其他器官受损的表现。

高效液相色谱法（HPLC）或液相色谱-质谱联用仪（LC-MS）检测白细胞中的胱氨酸水平
基因分析检测CTNS基因突变情况
通过裂隙灯检测特征性的角膜胱氨酸结晶

临床上常用的确诊方法有3种，第一是通过高效液相色谱法（HPLC）或液相色谱-质谱联用仪（LC-MS）检测白细胞中的胱氨酸水平，患者白细胞胱氨酸水平通常为3~20 nmol half-cystine/mg protein，而杂合子携带者及正常人通常<0.2 nmol half-cystine/mg protein。该方法为诊断的金标准，具有较高的敏感性及特异性，但对仪器及检验人员要求高。第二是通过基因分析检测CTNS基因突变情况，可以确诊95%的患者，但容易遗漏如启动子区、内含子区突变的患者，价格相对较高。第三是通过裂隙灯检测特征性的角膜胱氨酸结晶，该种方法经济、简便、可行性高。但通常适用于1岁以上的患者，且不能作为监测患者治疗效果的手段。此外，还有如通过反射共焦显微技术（RCM）直接观察皮肤的胱氨酸结晶沉着 [ 29 ]。
骨穿观察骨髓内的胱氨酸结晶也可作为诊断重要依据之一。产前诊断可通过羊膜腔穿刺及羊膜细胞培养，结合分子生物学技术，但仅限于有家族史的患者 [ 2 ]。免疫亲和液相色谱-质谱联用仪可检测cystinosin蛋白表达缺失，具有一定的应用前景 [ 21 ]。巨噬细胞激活产生的壳三糖酶在胱氨酸贮积症患者的血浆中明显升高，由于特异性不高，目前仅作为辅助诊断及评估治疗效果的生物标志物 [ 30 ]。


透明质酸酶缺乏症（粘多糖病 IX；MPS IX）是一种极为罕见的 MPS 形式，其特征是缺乏透明质酸酶，这种酶是分解被称为透明质酸（透明质酸）的粘多糖所必需的。这种形式的 MPS 于 1996 年首次被描述。症状可能包括轻度身材矮小、囊肿、频繁的耳部感染、腭裂和软组织肿块的发展。


2.1 全身症状
在局部症状或体征出现前,少数患者可有全身不适、易疲劳、发热、食欲不振、恶心、出汗、体质量下降、肌痛、关节炎和结节红斑等症状,可急性发作,也可隐匿起病。当局部症状或体征出现后,全身症状可逐渐减轻或消失,部分患者则无上述症状。
2.2 局部症状与体征
按受累血管不同,出现相应器官缺血的症状与体征,如头痛、头晕、晕、卒中、视力减退、四肢间歇性活动疲劳,肱动脉或股动脉搏动减弱或消失,颈部、锁骨上下区、上腹部、肾区出现血管杂音，两上肢收缩压差>10mmHg(1mmHg=0.133 kPa)。

2.4 实验室检查
无特异性实验室指标。
2.4.1 红细胞沉降率(ESR):是反映本病疾病活动的一项重要指标。疾病活动时 ESR 可增快,病情稳定后ESR 恢复正常。2.4.2 C反应蛋白:其临床意义与 ESR 相同,为本病疾病活动的指标之一。
2.4.3 抗结核菌素试验:如发现活动性结核灶应抗结核治疗对结核菌素强阳性反应的患者,在经过仔细检查后,仍不能除外结核感染者,可试验性抗结核治疗。2.4.4 其他:少数患者在疾病活动期白细胞增高或血小板增高,也为炎症活动的一种反应。可出现慢性轻度贫血,高免疫球蛋白血症比较少见。
2.5 影像学检查
2.5.1 彩色多普勒超声检查:可探查主动脉及其主要分支狭窄或闭塞(颈动脉、锁骨下动脉、肾动脉等),但对其远端分支探查较困难，
2.5.2 造影检查:①血管造影:可直接显示受累血管管腔变化、管径大小、管壁是否光滑、受累血管的范围和长度,但不能观察血管壁厚度的改变。②数字减影血管造影(DSA):是一种数字图像处理系统,为一项较好的筛选方法,本法优点为操作较简便,反差分辨率高,对低反差区域病变也可显示。对头颅部动脉、颈动脉、胸腹主动脉、肾动脉、四肢动脉、肺动脉及心腔等均可进行此项检查。缺点是对脏器内小动脉,如肾内小动脉分支显示不清。③CT和磁共振成像(MRI):增强CT可显示部分受累血管的病变,发现管壁强化和环状低密度影提示为病变活动期,MRI还能显示出受累血管壁的水肿情况有助于判断疾病是否活动。

3 诊断要点
3.1 临床诊断:40岁以下女性,具有下列表现1项以上者,应怀疑本病。①单侧或双侧肢体出现缺血症状,表现为动脉搏动减弱或消失,血压降低或测不出。②脑动脉缺血症状,表现为单侧或双侧颈动脉搏动减弱或消失，以及颈部血管杂音。③近期出现的高血压或顽固性高血压,伴有上腹部Ⅱ级以上高调血管杂音。④不明原因低热,闻及背部脊柱两侧或胸骨旁、脐旁等部位或肾区的血管杂音,脉搏有异常改变者。无脉及有眼底病变者。
3.2 诊断标准:采用1990年美国风湿病学会的分类标准:①发病年龄≤40岁:40岁前出现症状或体征。肢体间歇性运动障碍:活动时1个或多个肢体出现逐渐加重的乏力和肌肉不适,尤以上肢明显。③肱动脉搏动减弱:一侧或双侧肱动脉搏动减弱。④血压差>10 mm Hg:双侧上肢收缩压差>10mm Hg。⑤锁骨下动脉或主动脉杂音:-侧或双侧锁骨下动脉或腹主动脉闻及杂音。⑥血管造影异常:主动脉一级分支或上下肢近端的大动脉狭窄或闭塞，病变常为局灶或节段性D/8A且不是由动脉硬化、纤维肌发育不良或类似原因引起。
符合上述6项中的3项者可诊断本病。此诊断标准的敏感性和特异性分别是 90.5%和 97.8%。


一、先天性肌营养不良1A型（MDC1A）
MDC1A在欧美国家较常见，为常染色体隐性遗传，由 LAMA2突变所致，约占CMD的40% [ 5 ]。MDC1A也是我国最常见的CMD，患儿多于生后或生后6个月内出现严重的肌无力和肌张力低下，近端肌力低下更为明显，运动发育明显落后，大部分患儿不能独走。由于严重的肌张力低下和肌无力，逐渐可出现关节挛缩和脊柱侧弯。呼吸肌受累导致呼吸衰竭，是患儿的常见死因，患儿10岁左右可出现呼吸功能不全，夜间低通气通常在儿童早期即可发现 [ 6 ]。
一、先天性肌营养不良1A型（MDC1A）
MDC1A在欧美国家较常见，为常染色体隐性遗传，由 LAMA2突变所致，约占CMD的40% [ 5 ]。MDC1A也是我国最常见的CMD，患儿多于生后或生后6个月内出现严重的肌无力和肌张力低下，近端肌力低下更为明显，运动发育明显落后，大部分患儿不能独走。由于严重的肌张力低下和肌无力，逐渐可出现关节挛缩和脊柱侧弯。呼吸肌受累导致呼吸衰竭，是患儿的常见死因，患儿10岁左右可出现呼吸功能不全，夜间低通气通常在儿童早期即可发现 [ 6 ]。血清CK在疾病早期显著升高，随年龄增长CK水平逐渐下降。生后6个月以后头颅MRI均出现脑白质异常信号，表现为脑室旁和皮层下白质T1低信号，T2高信号，但临床上很少出现症状。少部分患儿可有智力障碍，癫痫发作，髓鞘形成障碍性感觉运动周围神经病变 [ 7 ]。肌肉活检组织提示肌营养不良样病理改变，免疫组织化学染色可见merosin完全缺失或部分缺失。
二、 LMNA相关先天性肌营养不良（L-CMD）
L-CMD是由 LMNA突变所致的一种遗传性肌病，属于核纤层蛋白病谱系。该病大部分为散发病例，其基因突变类型常为显性新生突变，极少数遗传于父母的生殖细胞突变。患儿于出生时或生后数月发病，严重者可有宫内胎动减少，运动发育落后，可出现倒退，首发症状多为近端肢体和颈轴肌无力、全身肌张力低、"垂头征" ，大部分患儿不能独坐和独走，可出现远端关节挛缩和脊柱畸形，腱反射常减弱或消失。随年龄增长，可出现心律失常，部分患儿可因严重心律失常导致猝死。患儿血清CK轻中度升高，肌电图呈肌源性损害，心电图示心律失常，肺功能检测提示肺功能下降，肌肉病理呈肌营养不良样病理改变或肌肉病样病理改变，可伴大量炎症细胞浸润，电镜下可观察到肌细胞核形态异常 [ 9 ]。 LMNA位于1q21.1-21.3，编码A型核纤层蛋白，主要分布在内核膜下，最主要的剪接产物是核纤层蛋白A/C，参与细胞核及细胞骨架结构的形成，调节基因表达，维持基因组的稳定性以及参与细胞信号传导等。 LMNA突变可导致核纤层蛋白病，与肌营养不良相关的表型为L-CMD、Emery-Dreifuss肌营养不良、肢带型肌营养不良1B型，其中L-CMD发病最早、进展最快、病情最重 [ 10 ]。
三、Ullrich先天性肌营养不良（UCMD）
UCMD属于Ⅵ型胶原蛋白病，是由编码Ⅵ型胶原蛋白的基因突变引起的一种遗传性肌病。UCMD患儿起病早，生后出现肌无力和肌张力低下，运动发育落后，近段关节挛缩，远端关节过度伸展，可出现先天性斜颈、先天性髋关节脱位、脊柱侧弯，部分患儿有瘢痕体质和皮肤毛囊过度角化，智力正常。患儿通常不能独立行走或在早年行走但很快丧失独走能力。患者在10~20岁出现夜间呼吸困难，如无呼吸支持，会因呼吸衰竭死亡 [ 12 ]。血清CK通常正常或轻度升高。肌活检可见肌肉病样病理改变或肌营养不良样病理改变，Ⅵ型胶原蛋白染色可见完全缺失或肌膜下特异性缺失。Ⅵ型胶原蛋白为细胞外基质蛋白，由α1、α2和α3等3条链构成，分别由 COL6A1（21q22）、 COL6A2（21q22）和 COL6A3（2q37）三个基因编码，UCMD多数为显性新生突变，少数为常染色体隐性遗传 [ 2 ]。
四、α-抗肌萎缩相关糖蛋白病
α-抗肌萎缩相关糖蛋白病与α-DG的糖基化缺陷有关，临床表型多样，包括FCMD、MEB、WWS、MDC1C和MDC1D等，均为常染色体隐性遗传，目前已发现18种致病基因。该组疾病累及多系统包括肌肉、脑、眼部病变，临床表现包括肌无力、智力障碍、脑结构异常和眼部畸形等，可有交叉重叠 [ 13 ]。α-抗肌萎缩相关糖蛋白病基因型和表型具有高度异质性，临床分型和诊断较复杂，主要分成以下几组 [ 14 ]：（1）CMD伴眼和脑畸形，表型严重，如WWS、MEB、FCMD；（2）CMD伴小脑受累，伴或不伴智力障碍，无眼部症状，如CMD-MR；（3）肢带型肌营养不良伴或不伴智力障碍，起病晚，表型最轻；（4）扩张性心肌病，无骨骼肌受累症状。α-DG是细胞外高度糖基化的蛋白，与跨膜糖蛋白β-DG连接，二者作为抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合体的成分，连接细胞内骨架蛋白和细胞外基质，α-DG通过糖链与细胞外基质蛋白，如层粘连蛋白-α2连接 [ 15 ]。

基因检测/产前诊断：绒毛活检和羊膜腔穿刺


皮肤黑色素瘤多由痣发展而来，痣的早期恶变症状可总结为以下ABCDE法则：
A非对称（asymmetry）：色素斑的一半与另一半看起来不对称。
B边缘不规则（borderirregularity）：边缘不整或有切迹、锯齿等，不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形轮廓。
C颜色改变（colorvariation）：正常色素痣通常为单色，而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色。
D直径（diameter）：色素痣直径＞5～6mm或色素痣明显长大时要注意，黑色素瘤通常比普通痣大，对直径＞1cm的色素痣最好做活检评估。
E隆起（elevation）：一些早期的黑色素瘤，整个瘤体会有轻微的隆起。同样的，甲下黑色素瘤的临床大体特征也有ABCDEF法3则，其含义分别为：A代表年龄较大的成年人或老年人（age），亚洲人和非裔美国人好发（AsianorAfrican-Americanrace）；B代表纵形黑甲条带颜色从棕色到黑色，宽度＞3mm（browntoblack）；C代表甲的改变或病甲经过充分治疗缺乏改善（change）；D代表指/趾端最常受累顺序，依次为大拇指＞大踇趾＞示指，单指/趾受累＞多指/趾受累（digit）；E代表病变扩展（extension）；F代表有个人或家族发育不良痣及黑色素瘤病史（familyhistory）。
ABCDE（F）法则的唯一不足在于没有将黑色素瘤的发展速度考虑在内，如几周或几个月内发生显著变化的趋势。皮肤镜可以弥补肉眼观察的不足，同时可以检测和对比可疑黑色素瘤的变化，其应用可显著提高黑色素瘤早期诊断的准确度。黑色素瘤进一步发展可出现卫星灶、溃疡、反复不愈、区域淋巴结转移和移行转移。晚期黑色素瘤根据不同的转移部位症状不一，容易转移的部位为肺、肝、骨、脑。眼和直肠来源的黑色素瘤容易发生肝转移。

体格检查
主要检查局部皮肤和区域淋巴结。如在原有色素痣基础上发生近期快速发展的肿瘤性结节、有坏死、溃疡或出血，色素加深或不均匀，周围有卫星灶。区域淋巴结可肿大。
皮肤镜：皮肤镜是近年来发展起来的一种无创性观察在体皮肤表面和表皮下部肉眼无法识别的形态学特征与数字图像分析技术。典型恶型黑色素瘤，皮肤镜特异性表现主要有：①不典型色素网；②不规则条纹结构；③不规则点和球结构；④不规则污斑；⑤蓝白结构；⑥血管征象：点状或发夹状不规则血管、粉红色区域。
组织病理学检查：为确诊黑色素瘤最重要的依据。切取部分或全部肿瘤组织送检。对怀疑有局部淋巴结转移者常需同时取相应的淋巴结以判断有无转移。通过组织学诊断，还可观察其组织学分型与侵袭程度，有助于指导治疗与判断预后。
免疫组织化学检测：常与组织病理检查相结合，用于辅助诊断和鉴别诊断。检测指标主要包括反映细胞增殖的相关指标（如Ki-67、cyclin D1等），以及黑色素细胞的特征性标志物（如S-100蛋白、SOX-10. MelanA、HMB45、酪氨酸酶等）。
影像学检查：常用于辅助判断有无远处转移和肿瘤分期。主要包括淋巴结及腹盆腔超声、胸片、胸腹部CT或MRI，怀疑有骨转移时可进行骨扫描，颅内转移时行头颅CT或MRI。怀疑全身广泛转移时可行全身PET-CT检查。
实验室检查：主要包括血常规、肝肾功、乳酸脱氢酶（LDH）等，用于判断患者的基础情况，并指导后期治疗。
基因检测：针对BRAF、CKIT和NRAS等基因的检测，以明确分子分型，指导治疗和判断预后。


智力低下:男性患者通常存在中重度的智力障碍，学习坐、爬、行走等技巧困难(通常婴幼儿6个月左右会坐，8个月左右会爬，1周岁左右会走，如果比同龄人晚6个月还不能掌握这些技巧，需要警惕这些问题)，计算力、记忆力差。女性患者的智力障碍程度较男性轻，通常表现为学习成绩较差，注意力不集中。
语言障碍:表现为学说话的时间迟于同龄人，一般健康的儿童2岁会说一些简单的句子，表达自己的需求，而患者只能掌握少量简单词汇，不会造句，也不会与人沟通。行为障碍:男性患者通常表现出多动、易怒，有自残、好斗等行为，也有出现内向、自闭a的;女性患者通常情绪多变，易抑郁。
容貌异常:患者通常头大、前额突出、脸型窄长、嘴唇厚、下巴突出。
体型异常:患者通常身材高大，容易超重、肥胖，大手、扁平足。青春期的男性患者睾丸较正常人大。
眼、耳异常:眼珠有时不自主地向左右、或向上下像钟摆一样地摆动，耳朵大、耳鸣、耳痛、耳朵流脓、听力下降、耳聋a。
其他不典型表现:与基因全突变类型的脆性X综合征患者不同，基因前突变类型具有不典型的症状，称作前突变基因携带者，女性居多。她们常表现为:
卵巢早衰:提早进入更年期，40岁以前绝经
脆性X相关的震颤/共济失调只综合征:行走不稳当、取物时手不自觉颤抖。
焦虑·、抑郁、头痛、失眠等。


RCM在临床中表现为射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF），包括呼吸困难和乏力等症状，并可在数月内恶化。由于心率增加可导致舒张末期心室充盈和心输出量显著下降，所以早期会出现运动不耐受情况。当右心室受累时，可出现下肢水肿和右上腹痛，也可出现胸痛、晕厥和心悸等症状。由于RCM患者心房明显扩大，心房颤动在RCM患者中较为常见，血栓栓塞并发症也较常见。体格检查可见左心衰竭体征（如肺水肿、第三心音）和右心衰竭体征（如颈静脉压升高、下肢水肿、腹水和肝肿大）。在检查颈静脉搏动时，两个颈静脉负向波（x、y）的显著下降可能是RCM的标志。晚期RCM患者可出现营养不良、心脏恶病质和肝肾功能障碍。有些患者还表现出潜在的系统性疾病过程，可作为诊断线索。

如有不明原因的心肌病且累及心脏的慢性病史者，应疑诊RCM[3]。此外，需要评估是否有CA、结节病、血红蛋白沉着症、溶酶体储存障碍（Fabry病）、既往纵隔放疗史、羟氯喹使用史及RCM家族史。对于有RCM症状和体征且左心室壁肥厚的患者，还应评估是否为长期高血压所致。研究发现RCM患者中约99%存在心电图异常，如肢体导联及V5、V6导联低电压、假性梗死波及胸前导联双向P波和R波递增不良[3]。15%~ 30%的患者会出现心律失常，其中心房颤动是RCM中最常见的心律失常[3]。RCM患者也可应用超声心动图进行初步评估，其特征性表现包括收缩功能和心腔大小正常或接近正常、双心房扩大和舒张功能异常。在非浸润性RCM中，左心室壁厚度通常正常，但在浸润性和Fabry病患者中，左心室壁厚度可能增加[3]。有创心导管检查发现RCM患者右心室和左心室舒张末期压力（end-diastolic pressures，EDP）升高，且左心室EDP比右心室至少高5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[4];右心房压力升高，两个颈静脉负向波（x、y）显著下降;右心室收缩压（right ventricular systolic pressure，RVSP）大于50 mmHg，右心室EDP通常小于RVSP的1/3，导致RVEDP/RVSP的比率<0.3[4]。心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMRI）是目前评估心室容积、心肌质量和收缩功能的无创金标准。RCM患者的心脏结构在CMRI的T1W2和T2W1序列表现为双房高度扩大，房室瓣反流；心室壁厚度正常或轻度增厚，双室腔大小正常或容积缩小，顺应性降低。不同的轧对比剂延迟增强（late gadolinium enhancement，LGE）序列表现可鉴别不同类型的RCM。如CA患者CMRI表现为心内膜下粉尘样LGE；心肌内膜纤维化表现为心内膜增厚及LGE；结节病则表现为左心室侧壁斑片状及多发局灶性LGE；Fabry病仅表现为左心室侧壁中段LGE。CMRI也可用于区分缩窄性心包炎和RCM[5]。当上述非侵入性检查难以用于鉴别不同类型RCM时，则推荐心内膜心肌活检（endomyocardial biopsy，EMB）用于目前病因诊断，如CA患者EMB表现为淀粉样物质及含铁血黄素沉积，以及嗜酸性粒细胞的浸润。但是由于活检部位的不同，受累心肌可能无法适当取样而导致假阴性活检。目前通过电解剖电压标测（electroanatomic voltage mapping，EVM）的指导提高了EMB诊断各种类型心肌病的敏感度和特异度[6]。基因组学研究发现RCM可能由非肌节或肌节及其相关蛋白的基因突变引起。疑诊RCM或有RCM家族史的患者检出致病基因（TNNI3、TNNT2、TNNC1、TPM1、TTN、MYH7、MYBPC3、MYPN、DES、FLNC、LMNA、CRYAB、BAG3和ABCC9等）可确诊[7]。但是由于基因中相同位置的不同突变也会导致不同类型的心肌病，因此基因诊断目前还不能作为RCM的确诊手段。


1.Ⅰ型又称全身性神经节苷脂贮积症，亦称婴儿型其特点是:
（1）严重的脑变性，多于2岁内死亡。
（2）神经元、肝、脾和其他组织细胞及肾小球上皮细胞中神经节糖苷贮积。
（3）表现有Hurler病的骨骼畸形。
该病起病早，通常在出生时就可出现精神和运动障碍症状。患儿外貌严重异常，呈Hurler综合征样粗笨面容，前额突出，鼻梁扁平，眼间距增宽，齿龈肥厚，伸舌、短颈和多毛症。所有病人均有腰椎改变和眼底黄斑部有樱桃红斑点。还有肝脾肿大及多发性骨发育不良畸形，皮肤增厚。有时可出现毛细血管扩张。新生儿期呈蛙形体态。智力发育低下，至6～7个月时，反应迟钝。不能随物注视。甚至对外界无任何反应。肌张力减低，自主运动少，腱反射活跃。惊厥发作是其突出症状，而且出现较早。惊厥、反复呼吸道感染和阵发性心动过速，是患儿于2岁前死亡的主要原因。
2.Ⅱ型亦称少年型
起病较晚，新生儿期大致正常，在1岁时即出现精神、运动障碍和神经系统症状，如共济失调，步态不稳，运动不协调，惊厥，语言障碍，表情淡漠，眼神呆滞及腱反射亢进等。Ⅱ型除起病较晚外，尚有病程较长，存活年龄较大。视力和听觉通常不受损害，多在3～5岁夭折，常死于反复惊厥及呼吸道感染。
3.Ⅲ型亦称成人型
Reuser等将Ⅳ型也归类于成人型。本型发病较晚，年幼时部分患者可有较轻的全身性神经节苷脂贮积症症状，20岁后出现进行性智力低下，口齿不清，小脑功能失调及视力减退，轻微的脊柱改变。部分患者可有弥漫性血管角质瘤，全身肌张力减低，当病人躺下来或坐着松弛时，肌张力异常姿势和肌张力异常运动并不消失。

Ⅰ型患者周围血液中淋巴细胞、单核细胞，培养的皮肤成纤维细胞，均可见有细胞内空泡，但Ⅱ型病人的阳性率低。Ⅰ型患者尿中可能有过多的糖蛋白。Ⅱ型病人尿中可排出过多的酸性黏多糖。Ⅲ型患者磁共振显示豆状核有双侧对称性的高密度病变。根据临床症状、病理特点和实验室检查即可获得诊断。皮肤成纤维细胞和肝组织生化分析，可见GMl神经节苷脂及硫酸角质素沉积。
Ⅰ型最早的X线表现为长管状骨、肋骨骨膜新骨形成，继之出现椎体发育不良，并呈鸟嘴状。胸腰部脊柱侧弯，肋骨在椎体端变细，其余部分呈船桨状。还可有“乙”状形蝶鞍、髂骨翼向外张开、掌骨畸形、爪状手、关节僵直、肘关节和膝关节屈曲挛缩等。骨骼畸形在新生儿期不明显，到5～6个月时才较显著。Ⅱ型病人大多数无骨骼异常，即使出现骨骼异常症状也较轻。


3.1　主要症状
3.1.1　视网膜色素变性　又称视杆视锥细胞营养不良，是最主要症状之一，发生率达94%～100%。平均起病年龄在8～9岁，以夜盲为病初表现，其次为进行性周围性视力丧失、色弱，最后视力全部丧失，98%的患者在30岁前就完全失明。5岁前视网膜电图及视觉诱发电位检查多正常，但10岁左右可见明显的视网膜电图减弱。
3.1.2　肥胖　多为向心性肥胖，其发生率约为89%。出生时体重多正常，常在3岁内即可出现肥胖，并随着肥胖出现代谢综合征表现。成年期平均体重指数（BMI）约为35 kg/m2
3.1.3　多指或趾　多为轴后型，即尺侧多指、腓骨侧多趾，BBS17型常为轴中型；发生率约为79%，且多趾畸形明显多于多指畸形。
3.1.4　认知障碍　发生率约为66%。
3.1.5　性腺发育不良　为低促性腺激素性性腺发育不良，男性常见，发生率约为59%。男性可表现为小阴茎、小睾丸、隐睾及低促性腺激素性性腺发育不良。女性可表现为子宫、输卵管、卵巢的解剖异常或阴道发育不全或闭锁。虽然不孕率高，但男女均可生育，有报道2.7%女性患者可以生育健康后代。
3.1.6　肾脏异常　发生率约为52%。可表现为泌尿系统畸形（如发育不良、囊性病变、肾缺如、双肾、马蹄肾或异位肾、肾积水、膀胱输尿管反流、神经源性膀胱）、慢性肾小球肾炎、肾浓缩功能障碍等。肾脏异常导致的慢性肾脏病变，合并高血压或2型糖尿病也会导致慢性肾脏疾病进展。大多数肾脏病变在5岁左右才被诊断，但部分先天畸形可在1岁前诊断或产前诊断。近期有研究显示，31%的儿童和42%的成人BBS患者有慢性肾脏病变，且6%儿童和8%成人BBS患者发展为终末期肾病。
3.2　次要症状　次要症状可涉及神经系统、心血管系统、消化系统、内分泌系统、骨骼和牙齿等。神经系统异常主要表现为共济失调、伴肌张力轻度亢进的协调性差、抽搐、行为和精神异常、嗅觉减退或丧失等。心血管异常相对较常见，可达29%，其中房室间隔缺损较常见。消化系统异常包括先天性巨结肠、胃肠道解剖异常（如食管蹼、肠闭锁、肛门闭锁）、炎症性肠病、乳糜泻和肝纤维化等。内分泌代谢异常包括代谢综合征（约54.3%）、脂质异常血症（通常为高三酰甘油血症）、糖代谢异常（胰岛素抵抗、空腹血糖受损、2型糖尿病）、多囊卵巢综合征（约14.7%）和亚临床甲状腺功能减退（约19.4%）。口腔和牙异常发生率可高达50%，主要表现为牙发育不全或小牙、高腭弓、牙釉质发育不全、牙列拥挤、牙根短等。呼吸道可由于上皮纤毛功能异常导致反复感染。
3.3　基因型与表型关系　目前已知至少26种基因与BBS相关，参与编码BBSome的BBS基因突变最常见，参与编码BBSome伴侣蛋白的BBS基因次之，随后为BBS3基因变异，其他类型基因突变较罕见；就单个基因而言，BBS1和BBS10基因突变最常见，国外报道BBS1（为23%～50%）和BBS10（为15%～20%）基因变异最常见。在我国报道的遗传学确诊66例BBS患者中，最常见的是BBS7（20例，30.3%）、BBS2（13例，16.7%）、BBS9（9例，13.6%）、BBS4（7例，10.6%）和BBS10（5例，7.6%）。
因BBS致病基因种类繁多，部分为修饰基因，突变类型不一，且各个蛋白之间存在相互作用，患者基因型和表型相关性并不显著，而且部分基因突变患者报道极少，基因型和表型关系还需要更大样本量观察。目前资料显示，BBSome伴侣蛋白参与BBSome早期合成，故BBS6、BBS10和BBS12型患者症状多较重，尤其BBS10。BBS1和BBS3型患者症状较轻，BBS7和BBS8型患者主要症状也比较少，BBS2型患者症状较重。BBS22型患者基本没有肾脏畸形；BBS1、BBS4和BBS8型患者肾脏异常比例较低，＜30%；BBS3型和NPHP1突变患者肾脏异常比例也较低；BBS2、BBS7和BBS9型患者肾脏异常比例较高，＞60%。BBS1和BBS18型患者多指或趾比例较低；BBS2和BBS21型患者多指或趾比例较高；BBS2肥胖较轻，而BBS10和BBS12型肥胖明显。

4.2　影像学检查　视网膜电图及视觉诱发电位检查可见视网膜色素变性异常。X片可协助诊断口腔、肠闭锁、骨骼发育异常等疾病。B超可发现泌尿系统、生殖系统、肝脾解剖异常等疾病。超声心动图检查可发现心脏发育异常等改变。
4.3　遗传学检查　人类基因数据库中已有报道BBS相关基因变异超过647种，以点突变为主，也有缺失、插入、重复和重排。目前二代测序技术仍是BBS的一线遗传学检测方法，虽然有BBS专用Panel，更推荐进行全外显子和全基因组测序检测。已有寡基因或三等位基因遗传或修饰基因变异可能报道，但仍有待进一步研究。目前约80%临床诊断BBS可通过基因检测明确诊断，因此，检测阴性并不能完全排除BBS。


发病 — 从婴儿期到中年都可发病，但通常是在十几岁。到20岁时，约有90%的患者都已经出现疾病表现，不过可能至少有一部分征象仅为亚临床性。疾病通常进展缓慢，患者的寿命正常或接近正常。但病情也存在很大差异。
肌无力 — 经典型FSHD的特点是面部、肩胛、上臂、小腿和腹部肌肉无力，通常不对称。
●面部受累–面部肌肉首先受累，部分患者无法紧闭眼睛、微笑或吹口哨，唇部呈噘嘴样，面部表情少，以及嘴角外侧区域有轻微凹陷 (图片 1)。但病程早期的面肌无力可能比较轻微，且多年不加重。吞咽困难在FSHD患者中很罕见，但可见于颌肌和舌肌无力时。
●肩部和上臂–肩部和上臂肌肉无力是特征性表现。翼状肩胛是常见的早期特征。患者手臂外展时肩部可有特殊表现，即斜方肌突出导致肩胛骨上突并位于胸部外侧，锁骨内侧末端向前突出。三角肌在早期相对正常，随着疾病进展其受累程度也小于其他肩胛带肌肉。而胸肌受累严重，表现为肌无力和萎缩[30]。肱二头肌和肱三头肌也有明显的无力和萎缩，而前臂肌肉通常不受累。
●下半身–患者常有下腹部肌肉无力，导致腹部隆起、腰椎过度前凸和Beevor征阳性(仰卧位屈颈抬头时脐向上偏移) 。小腿肌肉(腓骨肌)有不同程度受累，可导致足下垂。还可能有伴有骨盆带肌无力。
●呼吸功能–呼吸功能通常正常，但也有例外。一项荷兰人群研究报道，约1%的FSHD患者存在呼吸功能不全，因此需要夜间通气支持，而一项纳入69例FSHD患者的横断面观察性研究发现，约10%的患者通过肺功能测定证实存在限制性肺病]。一项病例对照研究通过14例成人FSHD患者和14例匹配对照者发现，FSHD组的膈肌和腹部呼气肌肌力均弱于对照组。
患者存在睡眠相关呼吸障碍的风险。一项研究纳入了睡眠实验室收治的成人FSHD患者，主诉包括晨间头痛、白天睡眠过多或其他睡眠相关症状，结果显示患者中常见夜间通气不足和阻塞性睡眠呼吸暂停。
其他表现 — FSHD的其他表现可能包括疼痛、视网膜血管病变、听力损失、心律失常、认知损害和癫痫。
●疼痛–55%-80%的FSHD患者存在慢性疼痛，重度疼痛的发生率可高达23%。最常见的疼痛部位包括肩部、颈部、腰部和小腿。FSHD引起疼痛的病理生理学机制可能涉及多种因素，包括肌痛以及肌无力和姿势问题(如脊柱后凸和脊柱前凸)引起的生物力学应力。
●视网膜血管病变–FSHD患者中视网膜血管病变的发生率为50%-75%，但患者视觉通常不受影响。视网膜血管病变的特点在于，荧光素血管造影示双侧视网膜毛细血管扩张和微动脉瘤。偶有FSHD患者的视网膜毛细血管扩张和渗出进展为视网膜脱离和视力丧失，这种病变为单侧特发性时称为Coats病。与FSHD相关的Coats综合征可为双侧受累。约1%的FSHD患者视力丧失。
●听力损失–FSHD患者的进行性听力损失患病率可能高于一般人群，在典型病例和严重的婴儿病例中都有报道，尤其是后者。儿童患者的听力损失似乎与D4Z4重复序列缩减数量较大(即EcoRI/BlnI片段长度较小)有关]。但其他研究未能证实FSHD患者的听力损失发生率增加
●心脏功能–数项研究发现，FSHD患者很可能比一般人群更常见心律失常
●认知–报道显示，严重的早发型FSHD患者可出现认知损害，有时伴有癫痫。

实验室检查异常 — 症状性FSHD患者的血清肌酸激酶通常升高(但并不绝对)，一般不超过正常上限的5倍。无症状患者很少出现肌酸激酶升高。
肌电图通常显示出波幅低、时限短、多相电位的肌病特征。
肌肉活检主要显示非特异性肌病改变，肌纤维大小不一，包括较大的肥厚性纤维和一些角状萎缩纤维。此外，高达40%的FSHD患者存在炎症细胞浸润。炎症通常轻微，但也可能很强烈。FSHD与多发性肌炎的组织学区别在于，肌炎不引起肌纤维肥大。

临床诊断
如果患者表现为以面部和肩胛带为主的肌无力，通常包括肩胛骨固定肌无力和翼状肩胛，则临床诊断考虑典型FSHD。偶有FSHD患者是因小腿或骨盆带肌无力而就诊，但临床检查几乎都会发现一定程度的面部和肩胛带肌肉受累。
20世纪90年代提出的FSHD临床诊断标准基本上已被分子遗传学检测所取代。部分经基因检测确诊FSHD的病例并不符合临床诊断标准，因此临床标准的意义受到了质疑。
基因检测确诊FSHD时，无需行肌电图检查和肌肉活检。但如果临床怀疑FSHD，而针对FSHD1和FSHD2的标准基因检测呈阴性，则建议行肌电图检查和肌肉活检。
有限的数据表明，Beevor征阳性对FSHD的敏感性和特异性较高。一项前瞻性病例对照研究发现，在30例FSHD患者中有27例(90%)为Beevor征阳性，在40例其他神经肌肉疾病对照者中均为阴性[78]。随后一项非盲病例对照研究发现，在20例FSHD患者和28例其他神经肌肉疾病患者中，分别有19例(95%)和2例(7%)为Beevor征阳性，而20例无肌肉疾病的对照者均为阴性。
检查趾短伸肌(extensor digitorum brevis, EDB)有助于诊断FSHD，因为其通常肥厚。而EDB萎缩常见于外周运动性神经病变。
基因确诊
市面上的FSHD基因检测采用p13E-11 DNA探针，检测3.3kb重复DNA单元(D4Z4)串联序列的特定缺失，检测位置为染色体4q的亚端粒区(4q35)。该检测会在大约95%的典型FSHD1病例中得到阳性结果。
如果临床高度怀疑FSHD，基因检测结果阳性就足以确诊FSHD1，一般不需要进一步排除假阳性结果[76]。但如果针对D4Z4重复序列缩短的基因检测为阴性，就应针对FSHD2的SMCHD1基因实施检测，并联合单倍型和甲基化分析。在这些患者中，如果SMCHD1基因检测结果为阴性，则应考虑DNMT3B和LRIF1基因致病性变异这种罕见病因。
很多问题都会造成假阴性或假阳性结果，加大FSHD基因诊断的难度。一些比较重要的问题包括：
●如果包含诊断性探针区域p13E-11的DNA序列存在近端缺失，探针就无法检出FSHD患者的基因突变，造成假阴性结果。如果患者具有FSHD典型表型，但采用p13E-11的标准DNA检测得到阴性结果，那就需要更详细的遗传学评估，以确定有无缩短的4q35 D4Z4重复序列。包含p13E-11缺失的DNA序列近端扩展缺失可以通过其他探针检测。
●表观遗传变异型FSHD2也有可能引起假阴性结果，其没有D4Z4重复序列缩短，但依然需要至少一个促发性4qA等位基因，且2个正常D4Z4等位基因均有显著DNA低甲基化。FSHD2在所有FSHD病例中约占3%。鉴于SMCHD1、DNMT3B和LRIF1基因致病性变异可导致FSHD2，现已有针对FSHD2的市售分子遗传学检测。
●如果没有单倍型分析，且缩短的D4Z4序列位于无致病性4qB单倍型上，那就有可能得到假阳性结果。因此必须了解基因检测是否包括单倍型分析，能否区分缩短的D4Z4是位于4qA还是4qB。
●虽然大多数FSHD患者都有一个缩短的D4Z4等位基因，重复单元数量为1-10，但并没有可用于确诊的重复数量阈值[6]。D4Z4位点具有10或11个重复单元应视为临界状态，需要结合临床表现判断。


1.典型临床表现：（1）急性期表现：婴儿期表现不典型，可表现面色苍白、哭闹、嗜睡、体温不升等，重者惊厥发作；随年龄增长症状逐渐典型，表现为交感神经兴奋症状，如出汗、颤抖、心悸、焦虑、饥饿、心率加快，严重时出现惊厥、嗜睡、昏迷等意识改变，甚至危及生命。CHI通常无特殊诱因，但蛋白敏感低血糖（GLUD1基因变异）在进食富含蛋白质食物后发生低血糖，多数伴血氨升高2~5倍，但一般无高氨血症的症状，精神运动发育迟滞和癫痫发生率高；SLC16A1基因致病性变异患儿在无氧运动半小时后出现低血糖发作。CHI轻者主要表现为空腹低血糖，但重症者常持续低血糖，进食仅部分缓解。（2）慢性期表现：HH持续或反复发作，可致植物神经钝化，症状不如初发时明显，但在长时间空腹、感染、应激等情形下可加重。反复或持续性低血糖可导致运动言语发育延迟或注意力、记忆、视觉和感觉运动功能缺陷和癫痫等；暂时性CHI患儿也有神经发育缺陷的风险。CHI患儿常存在呕吐、吮吸、吞咽困难甚至厌食等喂养问题。
2.特殊临床表现：CHI通常仅有胰岛素分泌功能异常而无全身脏器显著发育畸形，基因型与临床表型间不一定存在显著关联；但综合征性HH除胰岛素高分泌外，还伴全身多器官发育异常。（1）青少年发病的成人型糖尿病MODY1型和3型：HNF4A及HNF1A基因致病性变异。出生时常为巨大儿，低血糖严重程度不一，后期因β细胞功能减退引起MODY 1型和3型。（2）Beckwith-Wiedemann综合征：KCNQ1OT1、CDKN1C基因致病性变异或11p15.5 区域ICR1等印迹异常。30%~60%低血糖，常为暂时性也可持续低血糖；表现为巨大儿、巨舌、内脏肿大、腹壁缺损、脐疝、耳裂等，胚胎性肿瘤风险增加。（3）歌舞伎综合征：70% KMT2D或KDM6A基因致病性变异，约30%遗传缺陷未知；低血糖多于新生儿期发作、为暂时性，极少数持续性。有特征性的面部改变、唇裂和（或）腭裂、肌张力减退、智力落后、泌尿生殖系统畸形等。（4）Sotos综合征：NSD1基因致病性变异，5q35区域微缺失。低血糖轻重不一，多于3 d内发病，暂时性或持续1年以上需二氮嗪治疗。常为小于胎龄儿、精神运动发育迟缓，可伴多发畸形（如大头畸形等）。（5）胰岛细胞瘤：8% MEN1基因致病性变异，YY1和MAFA基因散发致病性变异，多数病因不详。具有“Whipple 三联征”。（6）特纳综合征：染色体45，XO伴嵌合，46，XX伴环状染色体。表现低血糖、矮小、轻度运动迟缓、面容异常。（7）先天性糖基化障碍Ⅰa或Ⅰb或Ⅰd或Ⅰt型：PMM2、MPI、ALG3和PGM1基因致病性变异。除CHI外，伴多系统疾病，如精神运动发育延迟、矮小、特殊面容、肌张力低下、肝功能异常、骨骼异常、凝血功能障碍等。

国际共识均推荐采用多指标综合诊断CHI，但具体指标尚不完全一致；单一指标诊断可靠性较差，如以日本CHI共识中血糖<2.8 mmol/L时胰岛素≥1 mU/L诊断CHI，其灵敏度为93.2%，但特异度仅 42.9%。因此推荐CHI诊断需结合临床表现、生化及影像学检查结果综合判断。（1）发生低血糖的临床诊断依据：不同年龄患儿生理功能及应激反应能力存在差异，推荐临床诊断按年龄分层。①新生儿出生48 h内体内各项指标尚未稳定，推荐依据生后48 h及以后的血糖水平和临床表现；②婴儿和幼年儿童推荐低血糖症状且指尖血糖<3.3 mmol/L，年长儿指尖血糖<3.0 mmol/L；③对于可清晰描述低血糖症状的儿童，推荐采用“Whipple法则”，即症状的发生符合低血糖发生规律（空腹、禁食或运动后）、出现症状时测得低血糖、血糖升高后症状好转。（2）生化检查：除血常规、肝肾功能电解质、甲状腺功能可常规检查外，CHI治疗后血糖正常时检测指标多无诊断意义；应在低血糖发作时进行或在除外脂肪酸或肉碱代谢缺陷后，在安全的环境下（密切血糖监测、急救措施完备），对患儿禁食后行空腹诊断试验，在静脉血糖<2.8 mmol/L时采集血液标本，条件许可时采血后即行胰高血糖素激发试验；怀疑蛋白敏感低血糖需行蛋白餐负荷试验（患儿摄入1.0~1.5 g/kg的蛋白质，在-15、0、15、30、45、60、90、120、150和180 min或直到血糖下降至<2.8 mmol/L或当患儿血糖<3.9 mmol/L且有低血糖症状时，测量血糖和血清胰岛素水平）；怀疑SLC16A1基因缺陷的大年龄儿童可行运动激发试验（患儿行10 min中等强度运动，-10、0、10、20、30、40、50和60 min采集血糖和血清胰岛素）。


LGS病因复杂多样，65%～75%的患者病因明确，如脑发育异常、围产期脑损伤、遗传代谢病、基因突变等。LGS主要表现为多种类型的癫痫发作和智力障碍/发育迟缓，智力障碍/发育迟缓多呈进行性加重。
多种癫痫发作类型：最常见的发作类型有强直发作、不典型失神及失张力发作，也可有癫痫性痉挛发作、肌阵挛发作、强直-阵挛发作、局灶性发作和非惊厥性癫痫持续状态等。最常见发作类型的表现如下：①强直发作：出现在睡眠期，表现为躯体中轴、双侧肢体近端或全身肌肉持续性的收缩，肌肉僵直，没有阵挛成分，通常持续 2～10s，偶尔可达数分钟。强直发作是 LGS最常见（占 80%～100%），也是最有特征性的发作类型；②不典型失神发作：表现为短时间的意识障碍，意识障碍程度较轻，可伴有运动症状（如自动症等），发作持续可能超过 20 s；③失张力发作：表现为头部、躯干或肢体肌肉张力突然丧失或减低。临床表现轻重不一，轻者可仅有点头动作，重者则可导致站立时突然跌倒，失张力发作可导致头部严重损伤；④跌倒发作：跌倒发作易导致反复的外伤，对患者的生活影响较大，包括多种癫痫发作形式如强直发作、肌阵挛发作、失张力发作等；⑤非惊厥性癫痫持续状态：非惊厥性癫痫持续状态是 LGS常见的发作形式，患者表现为反应迟钝、语言及动作减少。EEG表现为 2～3 Hz高波幅棘慢复合波、慢波持续放发。在 EEG监测的情况静脉给予苯二氮䓬类药物后放电及临床得到改善则支持非惊厥性癫痫持续状态的诊断。
ID/DD：20%～60%的 LGS患者在诊断时存在明显的智力障碍或发育迟缓，随着时间的推移，通常进行性加重，研究发现在发病 5年内，75%～99%的 LGS患者都会存在严重的智力问题。

EEG，尤其是睡眠 EEG对于 LGS的诊断具有重要意义。头颅影像学，尤其是头颅磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）、血尿代谢检查、遗传学方面检测对于寻找 LGS的病因具有重要意义。
EEG：LGS的 EEG异常包括背景活动异常，发作间期 EEG异常及发作期 EEG异常。①背景活动异常：多表现为频率减慢，节律差或表现为弥漫性 θ频段慢波；②发作间期弥漫性 1.5～2.5 Hz慢棘-慢复合波：弥漫性慢棘-慢复合波有时有左右交替不对称现象，无明确定侧、定位意义。但是若持续不对称，有定侧、定位价值，提示可能存在一侧结构方面的异常；③睡眠中阵发性棘波节律：此种表现是 LGS最具有特征性的 EEG改变，多出现于非快速眼动（Non-rapid eye movement，NREM）期，表现为 10～20 Hz低-高波幅的快节律爆发，持续 0.5～10 s不等，若是时间持续 5 s以上，可伴有强直发作。发作间期弥漫性 1.5～2.5 Hz慢棘-慢复合波和睡眠中阵发性棘波节律（10～20 Hz）是诊断 LGS的必不可少的 EEG特点。
头颅MRI：头颅MRI对于寻找导致LGS的病因（如脑肿瘤、皮质发育畸形、神经皮肤综合征、围产期脑损伤等）具有不可替代的作用，这些发现对于明确病因、指导治疗具有重要意义[4]。
遗传学检测：LGS的遗传性病因具有高度异质性，近年来发现CHD2、DNM1、CDKL5、SCN1A、SCN2、SCN8A、GRIN2B、ALG13、GABRB3、STXBP1等多个基因突变可导致LGS。通过遗传学检测有助于明确病因，减少不必要的检查[4]。目前遗传学检测的方法包括：一代测序、二代测序遗传检测、染色体芯片（Chromosomal microarrayanalysis，CMA）检测、高通量测序检测 CNV（Copynumber variation sequence，CNV-Seq），染色体核型分析等。LGS 的遗传性病因具有高度异质性，若无明确表型指向某一特定疾病（如结节性硬化），建议行患儿及其父母的三人家系全外显子组（Trio-based whole exome sequencing，Trio-WES），若患儿除 LGS 的表现外尚伴有其他表型如多发畸形或者合并中重度发育迟缓/智力障碍、孤独症谱系疾病，建议同时行 CMA 或 CNV-Seq 检测，如考虑环形染色体 20、染色体平衡易位等染色体芯片不能识别的染色体异常，加做染色体核型分析。


PCTCL的疾病亚型、分期和临床表现均具有多样性，大多数（约90%）PCTCL患者可出现瘙痒。
对于最常见的MF，经典型MF的早期表现为斑片、斑块，进展期可出现肿瘤或红皮病，也可能出现皮肤外受累（如区域淋巴结肿大）。斑片期MF的皮损主要为大小不等、形态各异的淡红色至暗红色斑片或斑块，大多数直径>5 cm，表面有少量细碎鳞屑，未经治疗的皮损可缓慢增大或部分消退，并伴有不同程度的瘙痒。斑块期MF表现为大小不等的暗红色、棕红色浸润性斑块，伴有不同程度的鳞屑。肿瘤期MF表现为斑片、斑块和肿瘤混合出现，肿瘤大小不一，可向皮肤表面隆起或如蕈样增生，常见溃疡，可伴有剧烈疼痛。红皮病型MF/Sézary综合征（SS）以红皮病（红斑累及≥80%皮肤表面）为主要特征，还包括足底和手掌角化病、指甲营养不良/外翻、弥漫性脱发，并且淋巴结肿大常见，因此体格检查时建议进行全身浅表淋巴结触诊。
大多数原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）患者表现为孤立或聚集性结节，生长数周至数月，这些结节大部分会随着时间的推移而破溃；约20%的病例为多灶性疾病，约10%的病例会发生皮外病变，通常累及区域淋巴结。淋巴瘤样丘疹病（LyP）表现为多发性皮肤丘疹、结节伴部分坏死，可出现自发消退和较为频繁的复发。侵袭性亚型多表现为皮肤肿块，并可伴有全身症状，还有部分惰性肿瘤可表现为皮肤孤立性结节或水疱-痘疮样改变。

对于皮肤病变提示PCTCL的患者，需进行皮肤活组织检查以验证淋巴瘤的诊断，病理检测技术包括组织形态学分析、免疫组织化学（IHC）、流式细胞术、TCR基因重排分析，并视情况对淋巴结或可疑的皮外病灶进行活组织检查。建议活组织检查的取样体积为1 cm 3，取样位置选择病变处和皮肤病变与正常组织的交界处。应由具有CTCL诊断专业知识的病理医生对充足标本组织和（或）有代表性病变组织的石蜡切片进行检查。为避免药物因素可能造成的干扰，在活组织检查前应暂停局部治疗2周以上。如果活组织检查结果无法确诊和（或）与临床表现不一致，需在接下来的几个月内再次进行活组织检查。
对于MF/SS患者，建议对异常的肿大淋巴结或可疑的皮外部位进行活组织检查；对于pcALCL患者，当皮肤活组织检查无法确诊时可对肿大淋巴结或皮外部位进行活组织检查。选择切除或切取活组织检查，仅细针吸取活组织检查不足以初步诊断淋巴瘤。建议IHC常规检查指标包括CD20、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD30、CD56、TIA1、EBER、Ki-67，拓展检查指标包括TCRα、TCRβ、CD25、CCR4、PD-1、CXCL13、ICOS、ALK。MF大细胞转化可表达CD30。


（1）发热
这是AOSD最常见的临床表现，见于84.7%~100.0%的患者，典型的表现呈弛张热型，通常傍晚或夜间体温开始上升，迅速达到或超过39℃，伴或不伴寒战，发热持续时间大于1周，热退后患者一般情况良好。
（2）关节痛或关节炎
关节痛或关节炎是AOSD第二常见症状，见于超过2/3的患者，可为多关节或单关节炎，与发热有一定相关性，可以累及任意关节，膝、腕关节最常累及。约1/3的患者会出现关节破坏。
（3）皮疹
皮疹是AOSD的另一个主要表现，见于51.8%~87.1%的患者。典型的皮疹呈三文鱼样斑疹或斑丘疹，有时皮疹形态多变，可呈荨麻疹样皮疹。皮疹主要分布于近端肢体或躯干，亦可见于面部。AOSD皮疹的特征常为一过性，与发热相伴随，热退后皮疹消失。
（4）肌痛
56.2%~83.9%的AOSD患者有肌肉疼痛的主诉，常不伴有肌酶升高、肌电图改变。
（5）咽痛
发热时咽痛出现或加重，热退后缓解。体检可见咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生。咽拭子培养阴性。
（6）脾及淋巴结肿大
AOSD患者可见脾肿大和弥漫性对称性的淋巴结肿大，淋巴结活检多为反应性增生或慢性非特异性炎症。
（7）肝脏受累
81.3%的AOSD患者可表现出肝脏肿大或肝酶升高。临床表现异质性大，从轻度的肝酶升高至危及生命的暴发性肝衰竭。
（8）心肺受累
心肺累及远不如皮肤关节常见主要累及浆膜（心包炎、胸膜炎）、肺实质（机化性肺炎、浸润性肺部疾病、肺泡损伤）等。

常规实验室检查包括血尿粪常规、肝肾功能、血脂、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、凝血功能、血清铁蛋白、炎性因子包括白介素（IL）‑2受体等、淋巴细胞亚群等。其中活动期患者外周血白细胞计数升高（>10× 109 /L），且中性粒细胞比例升高（>80%），血清铁蛋白水平在AOSD患者中显著增高，高于正常参考值5倍以上对AOSD诊断具有重要的提示作用。此外，需完善鉴别诊断的相关检查，如感染性疾病，其他结缔组织病，肿瘤等。

AOSD无特异性诊断标准，临床诊断标准有Yamaguchi标准、Fautrel标准、Cush标准等，目前最常用的诊断标准是Yamaguchi标准。该标准应用的前提是需要排除感染、肿瘤及其他风湿性疾病。
Yamaguchi标准如下：
主要标准：（1）发热≥39 ℃并持续1周以上；（2）关节痛持续2周以上；（3）典型皮疹；（4）白细胞计数≥10×109/L且中性粒细胞>80%。
次要标准：（1）咽炎或咽痛；（2）淋巴结和/或脾肿大；（3）肝功能异常；（4）类风湿因子和抗核抗体阴性。
排除标准：（1）感染性疾病（尤其是败血症和EB 病毒感染）；（2）恶性肿瘤（尤其是淋巴瘤）；（3）其他风湿性疾病（尤其是系统性血管炎）。
诊断：否定排除标准后，符合上述 5 条标准或以 上（其 中 至 少 2 条 是 主 要 标 准）即 可 诊 断 为AOSD
（注：其他相关诊断标准包括：
Cush标准必要条件：①发热≥39℃；② 关节疼痛，或者关节炎；③ RF＜1∶80；④ ANA＜1∶100。另外需要具备以下4项中的2项：①皮疹；②WBC≥15× 109 /L；③胸膜炎或者心包炎；④肝肿大或者脾肿大或者淋巴结肿大。
Bruno标准（Fautrel标准）主要标准：① 峰热≥39 ℃；②关节痛；③一过性红斑；④咽炎；⑤多核白细胞比例≥80%；⑥糖化铁蛋白≤20%。次要标准：①斑丘疹；②WBC≥10× 109 /L。）


1.婴儿型CLN1
发病年龄在0～2岁，表现为精神和运动功能衰竭，患者腱反射减低和肌张力低下，无视网膜的累及症状，有的婴儿表现为类似Rett综合征的临床症状，表现为智能和语言发育倒退，不伴有癫痫和视网膜变性。
2.晚期婴儿型NCL及其变异型
（1）经典的晚期婴儿型NCL，CLN2 发病年龄在2～4岁伴耐药性癫痫和智力发育倒退为主要表现而后出现肌强直、共济失调、视力丧失和视神经萎缩，大部分患者在发病后3年半左右卧床不起，在10～15岁死亡，除此之外这个亚型存在最多的变异型。Wisniewski变异型发病年龄在2岁半～3岁半，首发症状是由于小脑和椎体外系病变引起的运动异常，而后出现痴呆肌阵挛癫痫发作，视力障碍出现在5～6岁。Edathodu变异型的发病年龄在9岁，患者主要表现为精神异常，不伴有癫痫、痴呆、运动异常和视网膜病变。
（2）芬兰变异型NCL，CLN5 发病年龄在3～6岁，开始出现注意力不集中和运动的笨拙，而后出现表现为智能发育迟缓、视力丧失、共济失调、肌阵挛和难治性癫痫。
（3）早期青少年型NCL，CLN6 即LINCL的非芬兰变异型，属于晚期婴儿型的变异型，发病年龄在4～5岁，表现为共济失调，而后出现视力丧失、癫痫发作和痴呆。非空泡性指纹体出现在血淋巴细胞中、类似于青少年型的NCL。
3.青少年型CLN3
典型患者的发病年龄在4～10岁，视力丧失和视网膜变性为主要表现，同时伴有癫痫和轻度的精神和智力损害。青少年型NCL的变异型首先表现为学习障碍，而后出现进行性的全脑性痴呆、失明、失语，在12～18岁出现不能进食和不能行走。延迟性青少年型表现为在10～20岁出现视力损害，继而出现癫痫和痴呆。
4.成年型CLN4
发病年龄在10～40岁，平均发病年龄30岁，可有显性和隐性家族史。临床以慢性、进行性病程为主，亦有急性发作或迟发性（老年期发病）发病者。主要表现为进行性的痴呆和精神行为异常，肢体无力，咽喉肌麻痹症状，椎体系和椎体外系症状，肌阵挛性癫痫出现在部分患者。Bekovic在1988年根据患者的临床症状把成年型NCL分成2个亚型。A型出现肌阵挛性癫痫或痴呆，B型出现精神和行为异常而后出现痴呆和运动障碍。
以精神分裂症起病的Kufs病不在少数，这些患者表现出思维混乱、情感淡漠偏执、幻觉、行为失常，抑郁等，持续很长时间后才出现神经病学表现，详细的神经系统检查显然对疾病的诊断具有提示意义。
5.进行性癫痫伴智能发育延迟CLN8
此型是一种出现在芬兰的东北部的NCL亚型，也是常染色体隐性遗传性疾病。此病早期正常发育，有非常拖延的病程，发病年龄在5～10岁，主要表现为癫痫大发作，而后出现进行性的智能发育延迟，癫痫在青春期以前发作频率增加，而后发作减少，痴呆出现在癫痫发作后2～5年，持续到成年，部分患者出现构音障碍和行为异常，视力的改变比较轻微或后期出现。

1.影像学检查
MRI检查对于NCL没有特异性，但有助于NCL的鉴别诊断。NCL的MRI特点包括：
（1）弥漫性脑萎缩 表现为脑室和脑沟扩大，在CLNl和CLN2表现比较明显，特别是小脑萎缩在CLN3和CLN4一般在早期不明显，在晚期主要表现为大脑和小脑的萎缩。
（2）大脑白质在T2相出现信号轻度增高 主要是深部大脑白质的改变，一般首先出现在侧脑室后角附近的白质，后期出现胼胝体萎缩，脑干和小脑白质无明显改变，改变的程度不如脑白质营养不良明显。
（3）皮质变薄 出现的比较晚，在横断面比较有助于观察。
（4）丘脑在T2相低密度MRI的异常改变 可以出现在亚临床状态，图像改变随病程的延长而加重，形态改变在前4年发展迅速，在病程晚期脑萎缩更加显著。
SPECT显示有广泛的灰质，葡萄糖代谢减少或缺乏这种改变以丘脑和皮质最为明显并且和病情轻重及病程长短有明显的相关性。
2.电生理检查
体感听觉和视觉诱发电位异常以及视网膜电位的改变对于诊断具有较高的提示价值脑电图除发现患者有癫痫的电生理改变外，在低频光刺激时出现多相高压尖波是一种比较典型的，电生理改变CLN2出现假周期型的癫痫放电在CLN4可以发现肌阵挛的改变特点。
3.基因检查
基因检查目前已经成为诊断NCL的重要方法，是除形态学检查之外一个可靠的诊断手段。但在晚期婴儿型由于存在许多变异型个别亚型的基因改变不清楚，中国患者是否存在和西方相同的NCL基因改变还不明确所以诊断价值还有待进一步提高。

诊断此病主要依靠临床表现病理检查结果和基因检查结果。其中病理检查发现病理性脂褐素颗粒是诊断NCL的金标准。产前诊断NCL也主要依靠电子显微镜和基因技术。


（1）泛发型单纯型大疱性表皮松解症（Köebner 型）：为常染色体显性遗传， 发病率为 1:500 000。患者出生后或不久即开始发病。临床表现为手部、肘部、 膝及足部和其他容易摩擦的部位发生水疱、大疱和粟丘疹。尼氏征阴性，黏膜和 指甲正常。皮疹夏季严重，冬季缓解。患儿的生长发育情况一般正常。
（2）局限型单纯型大疱性表皮松解症（Weber-Cockayne 型）：为 EBS 中最 常见的一型，常染色体显性遗传。皮疹表现为局限于手足部位的反复发作的水疱 或大疱。夏季加重，冬季缓解，可伴掌跖角化。常见掌跖多汗。婴儿可能出现口 腔黏膜水疱或溃疡，通常随年龄增长而消退。头发和牙齿正常，甲营养不良的情 况少见，程度较轻。水疱愈合后不留瘢痕和粟丘疹。
（3）Ogna 型单纯型大疱性表皮松解症：为常染色体显性遗传，仅发生于挪 威和德国。表现为泛发性的青紫和出血性水疱。
（4）疱疹样型单纯型大疱性表皮松解症（EB herpetiformis）：为常染色体显 性遗传。临床表现类似疱疹样皮炎，出生时即有全身严重的水疱，呈血性，排列 成环，皮损愈合后有粟丘疹形成。可有口腔黏膜受累、掌跖角化过度和甲营养不 良。
（5）斑驳色素型单纯型大疱性表皮松解症（EBS with mottled pigmentation， EBS-MP）：儿童早期出现肢端大疱，季节性发作，大疱通常为血性，斑状色素 沉着分布在腋下、肢端或下腹部，表现为 2～5mm 大小的色素增加和色素减退斑。 可有伴点状掌跖角化和甲营养不良。
（6）单纯型大疱性表皮松解症伴肌营养不良（EBS with muscular dystrophy， EBS-MD）：与迟发性神经肌肉疾病伴发，常为常染色体显性遗传。

包括皮损普通组织病理、皮肤免疫荧光病理、盐裂实验等。根据亚型不同， 皮肤组织病理表现为缺乏炎症细胞浸润的表皮内或表皮下水疱。直接及间接免疫 荧光均为阴性。皮肤盐裂实验提示荧光沉积在真皮侧。

遗传性大疱性表皮松解症最佳的诊断、分类方法是详细询问患者的个人和家 族史，并通过皮肤组织病理、免疫荧光、透射电镜及基因检测来进一步核实。临 床表型较重的患者，可进行产前诊断和遗传咨询。


GS的特征为早期（十几岁）出现下颌牙源性角化囊肿和/或多个基底细胞癌（最常见于面部、背部和胸部，二十几岁出现）。约60%的患者存在明显的大头畸形、额头凸出、粗糙的面部特征和面部粟丘疹。异位钙化，特别是大脑镰钙化，在20岁以上受累人群中占比高于90%。也有手掌或足底凹陷（十几岁出现，非对称存在，直径2-3mm，深度1-3mm）和骨骼异常（椎骨融合、楔形椎骨、肋骨分叉或融合、半椎体畸形、脊柱后侧凸、胸骨畸形、翼状肩胛、并指、多指）的报道。其他特征包括面部畸形（唇腭裂、大头畸形），眼睛异常（白内障、眼缺损、小眼球）和淋巴肠系膜囊肿。患者发生恶性或良性肿瘤的风险升高，如髓母细胞瘤、脑膜瘤、心脏乳头状弹力纤维瘤、卵巢纤维瘤（通常为双侧钙化）、纤维肉瘤、肾母细胞瘤等。

体格检查、X光片、眼科评估、牙科或口腔正畸科检查、皮肤检查、超声检查和超声心动图是病情评估的重要手段。

Gorlin-Goltz 综合征的诊断包括 6 个主要标准和 6 个次要标准。主要标准包括: ①超过 2 个基底细胞癌，或患者在 20 岁之前患有基底细胞癌; ②牙源性角化囊肿; ③3 个及以上的掌跖坑状凹陷; ④大脑镰或小脑幕钙化; ⑤分叉肋或融合肋; ⑥家族中一级亲属患有痣样基底细胞癌综合征(Gorlin-Goltz syndrome，GS 综合征)。次要标准包括: ①颅骨畸形:巨头畸形、眶距增宽; ②先天性面部畸形:唇裂或腭裂; ③其他骨骼畸形:高位肩胛、胸骨畸形和并指畸形; ④影像学表现:脊柱畸形、手脚畸形; ⑤卵巢纤维瘤; ⑥髓母细胞瘤。患者若满足2条主要标准或1条主要标准+2条次要标准或1条主要标准+基因检测结果阳性，即可诊断为Gorlin-Goltz 综合征。