患者在新生儿期常无异常表现。首发症状是 6 月龄左右出现发育迟滞表现，但典型临床表现多在 1 岁后出现，临床确定诊断往往需要数年时间。按照临床表现出现频率不同分为：均出现的表现（100％患者）、经常性表现（80％以上患者）、相关性表现（20％ ~80％ 患者）3 类。
1. 均出现的表现 正常孕产史和出生头围；无出生缺陷和生化指标异常；颅脑 MRI/CT 除轻微皮质萎缩、髓鞘发育不良外，多无结构异常；运动里程碑落后而无倒退；6~12 个月出现严重发育迟缓；语言障碍显示为无或极少量词汇，重复性语言和非语言交往能力强于表达性语言能力；运动或平衡障碍常表现为共济失调以及四肢震颤；异常的行为特征表现为频繁大笑或微笑、明显的兴奋动作或快乐举止、常伴拍手或多动。
2. 经常性表现 头围增长落后，随访至 2 岁仍表现为小头畸形；3 岁前常出现癫痫；异常脑电图：特征性高波幅棘 - 慢波。
3. 相关性表现 枕部扁平；喜吐舌；吸吮或吞咽障碍；婴儿期喂养困难；肌张力低；巨大下颌；牙间隙宽；频繁流涎；过度咀嚼动作；斜视；皮肤色素减退，与家人相比头发和眼睛颜色浅（仅见于缺失型）；下肢腱反射亢进；上举或弯曲上肢，尤其是行走时；步基宽；对热敏感性高；异常睡眠 - 觉醒周期、睡眠少；迷恋水、纸、塑料；进食相关行为异常；肥胖（多见于年长、非缺失型患者）；脊柱侧凸；便秘。

1. 遗传学检查 遗传学检查为该病确诊手段。具体包括 DNA 甲基化分析，这类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技术（MS-MLPA）、甲基化 PCR（MS-PCR） 等； UBE3A 基因序列分析；SNP-array 芯片分析可以检测 15 号染色体的微缺失和 UPD。
2. 脑电图 AS 具有相对特征性的 EEG 异常，常能在临床症状明显前及基因诊断前提示本病，从而有助于早期诊断。目前比较公认的 AS 特征性异常 EEG 包括 3 种图形：① δ图形；② θ图形；③后头部棘慢波图形。

符合 AS 临床诊断标准共识和（或） 分子遗传学检测结果表明母源 UBE3A 等位基因存在表达或功能缺陷时，即可给予诊断。
AS 临床诊断共识标准包括均出现表现（几乎全部患者均出现的表现）、经常性表现（超过 80％患者出现的表现） 以及相关性表现（少于 80％患者出现的表现）。均出现的表现包括发育迟滞、语言障碍、运动或平衡障碍，通常是步态障碍和（或） 肢体颤动、行为独特包括频繁大笑/ 微笑；明显的快乐举止、易兴奋性，往往伴有手颤和运动过度行为等。经常性表现包括头围发育延迟、癫痫发作以及特征性异常脑电图（高波幅棘 - 慢波等）。相关性表现包括平枕 / 枕骨凹陷、下颌突出、宽嘴、齿缝稀疏、频繁流口水、过多的嘴部动作、肤色及发色浅淡、运动时屈曲手臂、睡眠障碍等。
不同发病机制患者在诊断过程中采取的诊断手段不同。遗传学检测首先选择的是DNA 甲基化分析，这类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技术（MS-MLPA）、甲基化 PCR（MS-PCR） 等，可诊断母源 15q11.2-q13 缺失、父源单亲二体（UPD） 或印记缺陷（ID） 所致的天使综合征，上述方法可诊断 80％左右的患者。如果 DNA 甲基化分析结果正常，则可以考虑进行 UBE3A 基因序列分析，该方法可使大约 10％的患者得到确诊。另外，仍有约10％患者由于尚未明确的致病机制而无法从分子遗传学确诊，只能依据典型表现做出临床诊断。SNP-array 芯片分析可以检测 15 号染色体的微缺失和 UPD，但无法从技术上区别天使综合征和普拉德 - 威利综合征，需结合临床进行诊断，或采用 MS-MLPA 方法进行验证。

AS 患者通常存在非特异性精神运动发育迟滞和（或） 癫痫，因此鉴别诊断往往具有非特异性。包括脑瘫、非进展性脑病或线粒体脑肌病等，但天使综合征的肢体抖动和不稳定是其与上述疾病的鉴别点。
目前认为，AS 需要与如下疾病进行鉴别诊断：
1. Mowat-Wilson 综合征 可表现为喜怒无常、癫痫发作、下颌凸出、耳垂凸出、言语减退、小脑、便秘，有时还可表现为先天性巨结肠。先天性心脏缺损或胼胝体发育不全也可能发生。Mowat-Wilson 综合征通常是由 ZEB2 基因新发突变导致。
2. Pitt-Hopkins 综合征 该病特征是智力障碍、宽嘴和独特的面部特征，以及间歇性 过度通气伴呼吸暂停。小头畸形、癫痫发作、共济失调步态和快乐个性等表现与 AS 有重叠。3 岁后患者可有特征性的日间过度换气。该病致病基因为 TCF4 。
3. Christianson 综合征 该病临床特征包括明显快乐的性格、严重的认知延迟、共济失调、小头畸形和癫痫障碍。患者身材瘦小，10 岁后可能无法行走，部分患者可能有小脑和脑干萎缩。尽管两者均存在癫痫发作，但脑电图特点有不同表现：AS 有特征性的高波幅棘 - 慢波（1.5~3Hz） 特点，而 Christianson 综合征具有快（10~14Hz） 的背景节律。Christianson 综合征是由 SLC9A6 基因突变引起的。
4. Rett 综合征 典型表现为出生后早期智力运动发育正常，6~18 个月出现认知及运动功能的倒退，语言及社会交往能力下降，头围增长缓慢，丧失已获得的手的精细功能，出现手的刻板动作。出现惊厥、小头畸形和严重言语障碍的女性 AS 患者需注意与 Rett 综合征鉴别。Rett 综合征的女性患者通常不容易快乐，而患有 AS 的女性患者则缺乏神经退行性病程和频繁的无目的性的手的动作。在年龄较大女性患者中进行两者的鉴别诊断时存在一定困难，需依靠遗传学检测进行确诊。Rett 综合征是由 MECP2 基因突变引起的 X 连锁隐性遗传病。
以喂养困难和肌张力低下为主要表现的 AS 患者需注意与普拉德 - 威利综合征鉴别。此外， 其他疾病， 如 2q23.1 微缺失、22q13.3 缺失综合征、男性 MECP2 重复、腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏症、与低甲硫氨酸和高同型半胱氨酸血症相关的亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR） 缺乏症、先天性糖基化障碍、Kleefstra 综合征、HERC2 相关的认知障碍、WAC 相关的智力障碍等亦需酌情鉴别。

该病迄今尚无特效治疗。主要工作在于诊断后健康管理。目前主要是针对临床表现进行积极地对症及支持治疗，有助于提高 AS 患儿的生活质量。
当新生儿出现喂养困难时，需要采用特殊奶嘴和其他方法管理患儿吮吸能力弱或不协调的情况；使用抗癫痫药物控制癫痫发作，目前暂无推荐药物；对于出现社会破坏性或自我伤害等不良行为的患儿，建议采用行为疗法进行干预；应在适当的时候尽早使用辅助沟通工具，如图片卡或交流板，以改善患儿言语障碍的情况；利用胸腰椎夹克和（或） 手术干预来治疗脊柱侧凸症状。
有一些基因治疗正在积极开展中，比如利用端粒酶抑制剂或反义寡核苷酸激活甲基化沉默的父源 UBE3A 等位基因，以期达到增加父源 UBE3A 等位基因的表达、补充母源 UBE3A 等位基因缺陷、最终治疗疾病的目的。


DS 患儿出生时多正常，在 1 岁以内起病，平均发病年龄为 5.6 个月。首次发作常为热性惊厥，可为一侧性或全面性阵挛或强直阵挛发作，热性惊厥具有发作持续时间长和反复发作特点，可出现持续状态。28％ ~35％患儿可能以无热惊厥起病，但在以后病程中常有热敏感特点。各种原因引起的体温升高，包括运动、发热、疫苗接种、洗热水澡和环境温度高等，均容易诱发或使发作加重，并易发生癫痫持续状态。有些 DS 患儿会出现以癫痫持续状态之后深昏迷为特征的急性脑病。
DS 患儿多于 1~4 岁期间出现无热惊厥，具有多种发作类型，如肌阵挛、不典型失神、部分性发作、全面强直阵挛发作等。肌阵挛发作常由光刺激、闭眼和某种特定的图形刺激诱发，一块或数块肌肉同时阵挛，均伴有同步异常脑电波阵发性发放。肌阵挛强度不一，仅侵犯轴性肌肉时，出现身体轻微向前或向后的动作，严重者跌倒或突然抛掷手中物体。肌阵挛发作可以是孤立的，也可群发，但持续状态比较罕见。约 25％的 DS 患儿可以始终不出现肌阵挛发作。不典型失神发作同期脑电图显示半数为局灶起源放电，多数呈不规则不节律的慢棘慢波发放，经常伴随肌阵挛发作。30％的患儿可发生不典型失神持续状态。部分性发作发生率为 43.0％ ~78.6％，表现为偏侧肢体(或) 头部偏转性发作或阵挛性发作，亦有运动性发作伴有意识障碍和自主神经症状、自动症、肌张力降低等。DS 患儿一般不出现强直发作。1 岁以后患儿出现精神运动发育迟滞，尤其是语言发育迟缓。

1.  头颅 MRI   DS 患儿早期头颅 MRI 绝大多数正常，随着年龄增长可出现异常。表现为大脑皮质萎缩，侧脑室扩大，灰白质容量减少，分界不清，少数患儿可出现海马硬化， 半侧阵挛持续状态患儿恢复期可遗留半侧脑萎缩。
2.  视频脑电图(VEEG)   DS 患儿早期脑电图多正常，1 岁以后出现背景活动异常，以慢波增多为主，随后出现全导棘慢波或多棘慢波，局灶性或多灶性异常放电，约1/3 的患儿可被闪光刺激诱发。在患儿 1 岁之后，发作类型增多，脑电图背景逐渐恶化， 主要表现为双侧中央、顶区为主的 5~7Hz 节律慢波长程发放，也可有阵发高波幅慢波节律。

1.  临床诊断   DS 的诊断依靠临床表现、头部影像学、脑电图等临床和电生理评估。诊断标准(国际抗癫痫联盟诊断标准)：
(1)  有癫痫或热惊厥家族史；
(2)  出现痫性发作前生长发育正常；
(3)  癫痫发作出现在 1 岁前；
(4)  多种类型癫痫(肌阵挛、局灶性痉挛发作、失神发作、全面性发作)；
(5)  脑电图可见广泛性棘波和多棘波；
(6)  早期光敏感；
(7)  2 岁后神经运动发育迟滞；
(8)  发育迟滞症状开始后出现共济失调、锥体束损害、发作间期肌阵挛；
(9)  体温升高加重癫痫发作。
2.  遗传咨询与产前诊断   基因诊断是 DS 的病因诊断，DS 基因确诊后建议行遗传咨询以明确预后及家系内其他成员的患病风险，后续用药指导。在家属充分知情，征求意见后，再次生育前可考虑产前诊断。

由于不同疾病发展阶段的 DS 临床表现差异性大，导致鉴别诊断非常困难。在仅有一次或数次发热惊厥的疾病早期，很难诊断 DS；成年患者，可能已经不再出现典型的肌阵挛癫痫，也很难明确诊断。但是对于典型患者，DS 需要与发热惊厥、Lennox-Gastaut 综合征(LGS)，肌阵挛 - 站立不能性癫癫(Doose 综合征)，进行性肌阵挛癫痫(PME)，严重婴儿多灶性癫痫(SIMFE) 等相鉴别。

DS 治疗的目的和原则是减少癫痫发作次数和减轻发作程度，预防癫痫持续状态的出现，减少抗癫痫药物的副反应，获得更好的神经认知发育、提高生活质量。
1.  避免诱发癫痫的因素   ①体温升高：减少热水浴和过度运动，尤其在炎热的天气；体温升高时应用口服或直肠给药的退热药物(有些退热药会引发肝损害，尤其在与丙戊酸同服时，需先咨询医师)。②减少光刺激等：对于声光或碰触敏感的患者，需要尽可能避免。③关于注射疫苗相关癫痫：虽然发现很多 DS 患儿有注射疫苗后出现癫痫的情况，但是没有证据显示 DS 患儿不能注射疫苗，观察研究发现注射疫苗并不影响 DS 患儿的临床和认知预后。虽然没有证据证实其有效性，对于疫苗注射后容易出现癫痫 DS 患儿，目前的应对策略是在注射时和注射后 24 小时应用预防性退热药。
2.  药物治疗   DS 是一种严重的药物难治性癫痫，传统的和新型的抗癫痫药物均不能完全控制病情。一些小型开放性试验发现丙戊酸盐、托吡酯、左乙拉西坦、氯巴占、司替戊醇(很多国家没有上市) 等以及生酮饮食有一定的效果。应避免使用卡马西平及其衍生物、拉莫三嗪、苯妥英钠，因这些药物已被发现可加重携带 SCN1A 突变的 DS 患者的发作。
3.  生酮饮食   生酮饮食是疗效显著的治疗方法之一，但是需要在多科医师协作管理模式下进行。神经科、营养科、内分泌、心理医学科等多学科的参与，将利于生酮饮食的治疗实施。应该注意到该疗法的副反应，包括恶心、呕吐、便秘、血脂异常、肾结石等； 同时改良的生酮饮食疗法等也在评估中。
4.  手术治疗 大多数 DS 患者并不适用于外科切除性手术治疗。神经调控治疗，包括迷走神经刺激术(VNS)、脑深部磁刺激(DBS) 是潜在的治疗选择，但是目前还没有特别充分的病例治疗数据评价相应的治疗效果。
5.  应急和支持治疗   一旦诊断该病，有两点需要特别关注的问题：①对于癫痫持续状态的应对措施，应该给患者、患儿学校和其他看护人员发放应急流程手册。手册内容应该包括需要到医院急诊就诊的情况，3~5 分钟内就应启动救援措施，如果近期有长时间抽搐发作的病史，救援措施应在痫性发作刚开始时就启动。苯二 类药物常为这种情况下 控制发作的首选药物，家庭救援措施应包括肛门给予地西泮、使用舌下或喷鼻剂型的咪达唑仑等。②对于神经运动发育落后的支持，尽可能地恢复和维持患者的社会交往能力，比如坚持就学和工作，对于智能发育严重落后的病人，可以考虑从事简单社会劳动。对患者的管理和家庭成员的宣教在该病的诊疗中占有极为重要的地位，应该充分重视患者及家庭成员的心理健康。
6.  新兴治疗  对于难治性癫痫的小分子治疗一直是癫痫领域关注的重点，新型抗癫痫药正在不断推出，目前有小型试验证实，大麻二酚(cannabidiol，CBD) 对于辅助控制DS 的发作有明显疗效，其他药物如减肥药芬弗拉明、血清素能调控剂曲唑酮等也可能存在潜在疗效；同时随着罕见病治疗的快速发展，基于基因治疗和细胞治疗的多种新型治疗手段已经在其他神经系统罕见病领域进入临床试验阶段，相信未来 DS 也将迎来相应的基因治疗。


FMF 分为 1 型和 2 型。
1. 1 型 主要表现为反复发作的炎性反应和浆膜炎，包括反复发热、腹痛及关节炎。发热反复发作，可有寒冷、剧烈运动、手术、感染等诱因，持续 1~3 天自行缓解。腹痛为最常见临床表现，见于 95％的患者。表现为突然发作的全腹痛，常伴发热，腹部查体可有腹胀，腹部压痛、反跳痛、肌紧张，听诊肠鸣音消失。立位腹平片可见小肠气液平。腹痛常在 24~48 小时后自行缓解。关节炎亦为常见临床表现，见于 75％的患者。常累及下肢大关节，如髋关节、膝关节。可有关节肿胀、疼痛。皮疹见于 7％ ~40％的患者，主要累及下肢伸侧，典型皮疹为丹毒样红斑。胸膜炎见于 45％的患者，表现为突然发作的单侧胸痛，常伴发热。心包炎较少见。
2. 2 型 以淀粉样变起病。表现为持续大量的蛋白尿，常致终末期肾病。淀粉样物质亦可在心脏、胃肠道、肝脏等器官沉积，并导致相应临床表现。

1. 实验室检查  急性发作期可有白细胞升高，非特异性炎性指标，如 CRP、ESR 升高。尿常规可有一过性尿蛋白阳性，若持续大量尿蛋白，需警惕淀粉样变。缓解期白细胞、CRP、ESR 可降为正常（约 1/3 患者） 或稍升高（约 2/3 患者）。
2. 肾脏穿刺活检 适用于持续大量蛋白尿、怀疑淀粉样变的患者。病理可见淀粉样物质在肾脏沉积。
3. 直肠活检 适用于怀疑淀粉样变的患者。显微镜下可见淀粉样物质沉积。
4. 基因检测 检测有无 MEFV 基因突变及突变的类型，可帮助诊断。但并非所有患者都能发现该基因的突变。约有 30％的典型表现的 FMF 患者未发现 MEFV 的复合杂合或纯合变异。基因支持可以帮助明确诊断，但未发现基因突变也不能除外诊断。

诊 断
1. 诊断 目前 FMF 的诊断依靠临床诊断。
（1） 成人多使用 Tel Hashomer 标准：符合以下 2 项主要标准，或 1 项主要标准 +2项次要标准，排除其他疾病，方可诊断 FMF。主要标准：①反复发热伴浆膜炎；②继发性 AA 型淀粉样变；③秋水仙碱治疗有效。次要标准：①单纯反复发热；②丹毒样红斑；③ FMF 家族史。
（2） 儿童常用 2009 年 Yalçinkaya 提出的诊断标准：符合以下 5 项标准中的 2 项， 排除其他疾病，可诊断 FMF。①发热，腋下体温 >38℃；②腹痛；③咽痛；④滑膜炎；⑤ FMF 家族史。其中① ~ ④需满足持续 6~72 小时，发作 3 次以上。
对于临床诊断困难，但高度怀疑者，可进行基因检测或秋水仙碱治疗协助诊断。秋水仙碱治疗 6 个月，临床症状明显好转，则支持 FMF 诊断。
2.   评估 诊断 FMF 后需进行系统评估，如行尿常规、24 小时尿蛋白评估肾脏，行关节查体、关节超声评估有无关节受累等。
病情轻重评估可用以下 3 种方法：
(1)   Pras 等的病情严重程度评分系统（表 28-1）。

(2)   Mor 等的病情严重程度评分系统 -1（表 28-2）。

(3)   Mor 等的病情严重程度评分系统 -2：①单次发作累及 >1 个部位（至少占发作次数的25％）；②病程中累及 >2 个部位；③病情缓解需≥ 2mg/d 的秋水仙碱；④病程中≥ 2次胸膜炎发作；⑤病程中发生≥ 2 次丹毒样红斑；⑥发病年龄≤ 10 岁。符合以上≥ 3 条为重度，符合 2 条为中度，符合≤ 1 条为轻度。

FMF 需要与全身型幼年特发性关节炎、成人 Still 病、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、急腹症、原发性肾病综合征等疾病相鉴别。
1. 全身型幼年特发性关节炎和成人 Still 病 该两种疾病亦存在发热、关节炎，伴随发热出现的皮疹，热起疹出，热退疹退。其中全身型幼年特发性关节炎诊断需满足发热至少 2周，其中连续每天弛张热至少 3 天，伴随以下至少 1 项：①短暂的、非固定的红斑样皮疹；②全身淋巴结肿大；③肝脾肿大；④浆膜炎。而 FMF 的腹痛症状更突出，且典型皮疹为丹毒样红斑，基因测序和秋水仙碱试验性治疗可帮助鉴别。
2. 强直性脊柱炎 该病多发于男性，发病年龄通常在 13~31 岁，8 岁前发病者少见，可有 HLA-B27 阳性，主要侵犯中轴关节。X 线片可显示关节间隙模糊及融合，骨质糜烂， 而FMF 的关节炎则少有骨质破坏。
3. 系统性红斑狼疮 该病常有 ANA、抗 ds-DNA、抗 Sm 抗体阳性，补体降低，多系统受累，激素 + 免疫抑制剂治疗有效，与 FMF 不难鉴别。
4. 急腹症 如阑尾炎、胆囊炎、肾结石、肠套叠等，可有相应影像学表现。查体可有麦氏点压痛、Murphy 征阳性、输尿管走行区域压痛、腹部包块等阳性体征，可帮助鉴别。
5. 原发性肾病综合征 当 FMF 有淀粉样变时可有大量蛋白尿，此时需与原发性肾病综合征相鉴别。FMF 的肾脏活检可见淀粉样物质沉积，且有发热、关节炎、皮疹等肾外表现，可与肾病综合征相鉴别。

治 疗
秋水仙碱可有效控制 FMF 发作，且能减缓肾脏淀粉样变的进展，确诊后应尽早应用。起始剂量：<5 岁， ≤ 0.5mg/d；5~10 岁，0.5~1.0mg/d；>10 岁， 包括成人，1.0~1.5mg/d。儿童最大剂量可用至 2mg/d，成人最大剂量可用至3mg/d。全天剂量可根据耐受性和依从性，选择一次服用或分开服用。劳累或压力大的时期可暂时增加秋水仙碱剂量，以免发作。怀孕及哺乳期间不应停用秋水仙碱。FMF 患者若有慢性关节炎，可在秋水仙碱治疗基础上加用DMARDs、关节腔注射或生物制剂。秋水仙碱的副作用包括肝酶升高、偶发的肌病和中毒性表皮松解样反应。服药过程中需常规监测肝功能。
秋水仙碱最大耐受剂量仍无效者可使用生物制剂，如 IL-1 拮抗剂、TNF-α 抑制剂； 亦可使用沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、非甾体抗炎药等。肾衰患者需透析治疗或肾移植。2 型 FMF 患者因有淀粉样变，故建议使用最大剂量秋水仙碱和生物制剂强化治疗。
在治疗过程中，需每 6 个月随诊，评估疗效及安全性。包括尿常规、肝酶、炎性指标等。病情平稳 5 年以上且无急性期蛋白升高，可在医生指导及密切监测下考虑减量。


Infantile neurovisceral acid sphingomyelinase deficiency

1. NPD-A 型  患者最早出现的症状是腹部膨隆，肝脾增大，部分患者可在新生儿期发病。智力和运动发育落后随即出现，肌张力低下，运动发育迟缓，而脑神经功能常不受累，1 岁后运动智力发育倒退明显，最后进展为痉挛强直状态。50％患者可以发现眼底樱桃红斑。间质性肺部病变可导致反复呼吸道感染、低氧血症或呼吸功能衰竭。多数患儿 3 岁前死亡。
2. NPD-B 型患者可以在各个年龄阶段因肝脾大而被发现。与 NPD-A 型不同之处在于多数患者没有明显的中枢神经系统受累表现。病情进行性发展，会出现肝功能异常、脾功能亢进；缓慢出现间质性肺部病变、骨质疏松和高脂血症表现。1/3 患者出现眼底樱桃红斑，极少数起病较早的患者可以出现进行性神经系统受累的症状。
3. NPD-C 型 患者的症状可以发生在任何年龄段，临床表现多样。新生儿期起病表现为腹水，严重的肝脏病变，肺间质病变可致呼吸功能衰竭。婴儿期发病可以出现胆汁淤积性肝病，伴或不伴有呼吸衰竭、肌张力低下和运动发育延迟。儿童患者主要表现为肝脾大，脾大为主，缓慢进展的共济失调，肌张力障碍，构音障碍，痴笑猝倒和惊厥等。青少年及成人发病的患者肝脾大不明显，可以出现学习障碍、认知减退、痴呆、精神疾病(精神分裂症、抑郁、双相情感障碍等)。
垂直型核上性眼肌麻痹(vertical supranuclear gaze palsy，VSGP) 是 NPD-C 型患者的特征性表现。几乎出现于所有的青少年及大部分成年患者。多数患者首先出现眼球垂直运动障碍，之后发展为水平运动障碍，最终出现完全性核上性麻痹，表现为阅读、表达及交流能力受限。

1. NPD-A/B 型
(1)常规检查
1)血常规：脾功能亢进患者可出现血小板减少，甚至出现全血细胞减少。
2)肝功能：大部分患者肝脏转氨酶轻度至中度升高。
3)血脂：甘油三酯轻中度升高、高密度脂蛋白胆固醇降低、低密度脂蛋白胆固醇升高。
(2) 酸性鞘磷脂酶活性检测：外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞培养酸性鞘磷脂酶活性低于正常下限的 30％可以确诊 NPD-A/B 型。
(3) 影像学检查
1) 肝脏和脾脏：B 超、CT 或 MRI 检查可见不同程度的肝大、脾大、肝脾增大或肝硬化表现。
2) 肺部：肺高分辨率 CT 可以发现小叶间隔增厚、磨玻璃密度影和钙化等。
3) 头颅：NPD-A 型患者头颅 MRI 可以正常，也可以表现为脑萎缩，部分患者可以出现白质 T2 高信号。
(4) 组织病理检查：常用组织为骨髓、脾、肝脏、肺及淋巴结。光镜下可以看到富含脂质的巨噬细胞(lipid-laden macrophage)，也称泡沫样细胞或尼曼匹克细胞。电镜下泡沫细胞的细胞核小并偏离细胞中心，膜侧因为脂肪蓄积而呈透明状。活组织检查发现泡沫细胞提示尼曼匹克病可能，但阴性并不能除外此病。
(5) SMPD1 基因分析：检出 2 个等位基因已知致病变异可以确诊 NPD-A/B 型。
2. NPD-C 型
(1) 常规检查：大多数患者血常规、肝功能等没有明显异常。
(2) 血浆壳三糖苷酶：壳三糖苷酶由活化的巨噬细胞合成，部分 NPD-C 型患者血浆壳三糖苷酶活性可有轻度增高，但在晚发型患者该酶不升高。该酶升高还可见于戈谢病、脑卒中及 2 型糖尿病患者。
(3) 活组织检查：常用组织为骨髓、脾、肝脏、肺及淋巴结。光镜下可以看到特征性的泡沫细胞。
(4) 成纤维细胞相关检查
1) Filipin 染色：Filipin 能与游离的胆固醇特异性结合，荧光显微镜下可见核周溶酶体强荧光信号(即游离胆固醇)，为 NPD-C 阳性细胞，是确诊 NPD-C 的方法之一。大于 80％的 NPD-C 型病例可以观察到这种典型表现。
2) 胆固醇酯化率的检测：具有经典表型的细胞胆固醇酯化率明显降低甚至为零，而变异型患者的细胞只有轻度的酯化受损。对于这一类患者，基因诊断更加重要。该方法敏感性较 Filipin 染色低。
(5) 头颅影像检查：NPD-C 型患者的头颅 MRI 无特异性表现，多数报道提示有小脑、海马、大脑灰质的缩小以及白质的异常信号。
(6) 基因分析：基因检测可以确诊疾病。对于临床高度怀疑为 NPD-C 型的患者，即使 Filipin 染色阴性的患者，均应进行基因分析。NPC1 或 NPC2 基因检出 2 个等位基因致病突变有确诊意义。

1. NPD-A/B 型 对于有肝脾肿大、间质性肺疾病、眼底樱桃红斑、发育迟缓的婴幼儿患者应高度怀疑 NPD-A 型。对于肝脾肿大伴肝功能异常、血小板减少、间质性肺疾病、血脂异常，尤其是 HDL 胆固醇血清水平降低、LDL 胆固醇升高及高甘油三酯血症的患者应高度怀疑 NPD-B。确诊有赖于外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞培养酸性鞘磷脂酶活性降低或 SMPD1 基因分析检出 2 个等位基因已知致病变异。
2. NPD-C 型 对于临床有以下表现的患者应考虑该病的诊断：①新生儿出现腹水、肝功能异常、病理性黄疸及肺浸润；②婴儿出现持续肌张力过低；③婴幼儿不明原因肝脾肿大；④儿童期患者出现垂直性核上性凝视麻痹、共济失调、肌张力障碍或抽搐；⑤成人出现痴呆、抑郁、双相障碍或精神分裂症等。怀疑指数工具 有利于筛选出可疑 NPD-C 患者。成纤维细胞 Filipin 染色是确诊 NPD-C 的方法之一。NPC1或 NPC2 基因检出 2 个等位基因致病突变有确诊意义。对临床疑似尼曼匹克病的患者，尤其骨髓涂片见尼曼匹克细胞而酸性鞘磷脂酶活性正常的患者，建议行 NPC1 和 NPC2 基因突变分析，以明确诊断。
NPD-A/B 型主要与戈谢病、尼曼匹克病 C 型、血液病等相鉴别，鉴别诊断主要依检测白细胞中的 ASM 活性。另外，由于尼曼匹克病患儿可以出现眼底樱桃红斑，需与 Tay-Sachs 病鉴别。
NPD-C 型的新生儿及婴儿患者需与下述疾病鉴别：胆道闭锁，感染，α-1- 抗胰蛋白酶缺乏症，酪氨酸血症，恶性肿瘤，其他溶酶体贮积病(如戈谢病、尼曼匹克病 A/B 型)。儿童患者需与下述疾病鉴别：脑肿瘤，脑积水，GM2 神经节苷脂病，线粒体病，枫糖尿病，注意力缺陷障碍，肌张力障碍，Wilson 病，神经元蜡样脂褐质沉积症，亚急性硬化性全脑炎及周期性瘫痪。青春期及成人患者需要与痴呆或精神类疾病鉴别。

1. 对症治疗 对于 NPD-A/B 型患者应积极控制肺部感染，缓解呼吸困难；脾功能亢进贫血的患者需补充红细胞。对于 NPD-C 型患者针对睡眠障碍和惊厥，可以考虑镇静和抗惊厥治疗；针对运动功能减退，给予物理治疗；吞咽困难导致进食困难并因此常引起吸入性肺部感染，可以尝试通过胃肠造瘘术给予胃肠营养。
2. 酶替代治疗(ERT)重组人酸性鞘磷脂酶(recombinant human ASM，rhASM) 目前已在 NPD-A/B 成人患者种进行Ⅱ期临床试验(NCT02004 691)。
3. 底物减少疗法   美格鲁特(miglusta) 通过抑制鞘糖脂合成进而阻止或延缓 NPD-C 型患者神经系统症状的进展，可用于 4 岁以上 NPC1 突变有神经系统受累表现的 NPD-C 型患者。
4. 骨髓移植对于 NPD-A/B 型患者可以在一定程度上缩小肝脾体积，延缓疾病进展， 但对神经系统症状改善不明显。
5. 随访 NPD-A 型婴儿定期营养评估、神经功能评估。对 NPD-B 型患者进行的监测包括定期评估身高和生长情况(儿童)、体重、营养状况、脾脏大小和有无脾梗死及出血等。同时应监测血常规、肝功能、血脂、肺功能、胸部 X 线片及骨密度。对于 NPD-C 型患者应定期评估身高和生长情况(儿童)、体重、营养状况、查体评估脾脏大小、神经心理评估、发育认知评估、眼科评估、听力评估、吞咽功能评估。
6. 遗传咨询 尼曼匹克病为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为 25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。


运动症状与晚发型帕金森病基本相似，包括运动迟缓、震颤、肌强直。治疗后更容易出现左旋多巴诱导的运动并发症。在非运动症状方面，容易发生情绪障碍(如抑郁、焦虑、易激惹等) 及行为障碍(如强迫性增加药量、冲动控制障碍、刻板行为等)。
除了帕金森病的上述基本特征之外，早发型 PD 患者常具有一些与特定基因相关的特征，例如，Parkin 基因突变者疾病进展缓慢，常见肌张力障碍和对称性症状，睡眠获益明显；PINK1 常以肌张力障碍为首发症状；ATP13A2 基因突变者容易伴发痉挛、核上性凝视麻痹、痴呆、面 - 咽喉 - 手指震颤、视幻觉和眼肌阵挛，快速进展到卧床；PLA2G6 基因突变者常以非运动症状或认知功能减退为首发症状，逐渐出现帕金森综合征表现，可伴有肌张力障碍、共济失调、构音障碍及锥体束征，进展快，容易出现运动并发症。

血液生化检查包括铜蓝蛋白、铁蛋白、血常规和涂片。影像学检查包括头 MRI、突触前多巴胺能成像、均有助于进行鉴别诊断。神经心理检查有助于发现情绪和认知的问题。基因检测是本病的常用手段，以明确诊断。

对于临床具有帕金森病的特征的年轻(50 岁以前) 发病患者，可以初步诊断为早发型帕金森病。通过影像、血液生化检查等排除下述需要鉴别的疾病，最后配合基因诊断技术(多重连接探针扩增技术和全外显子测序技术) 辅助明确基因类型。

本组疾病表型多样性强，因此鉴别诊断也很复杂。临床特征、遗传方式和辅助检查均可提供鉴别诊断的线索(图 87-1~ 图 87-2)。例如，对于伴有垂直性核上性麻痹表现的患者，需要纳入鉴别诊断考虑的疾病包括：进行性核上性麻痹(PSP)、PARK9(ATP13A2 基因)、PARK15(FBXO7 基因)、PARK14(PLA2G6 基因)、尼曼皮克病 C 型(NPC1 基因和NPC2 基因)。肌张力障碍表现明显的患者需要注意鉴别多巴反应性肌张力障碍、PARK9、PARK14、PARK15、铁沉积性疾病如泛酸激酶相关性神经变性病(PKAN)、神经铁蛋白病(NFT)等。依据 MRI 的异常表现，需要考虑肝豆状核变性、铁沉积性疾病、多系统萎缩、朊蛋白病等。常见的鉴别诊断疾病举例如下：
1. 肝豆状核变性 有肝功能异常、眼角膜 K-F 环，血铜蓝蛋白明显降低。
2. 脊髓小脑性共济失调 包括多种类型，突出表现为小脑性共济失调，影像上可见明显的小脑萎缩、脊髓变细等。通常具有阳性家族史。
3. 继发于药物或感染的帕金森综合征 通常发病前有相关药物暴露史或中枢神经系统感染史。

在治疗方面，由于患者年轻，病程较长，容易伴随情绪障碍，故推荐药物、心理、康复等多方面综合治疗和管理。在药物治疗方面，多数患者对左旋多巴类药物反应较好，但易出现运动并发症，故建议先使用非左旋多巴类药物进行治疗，如多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、金刚烷胺，以预防运动并发症。若以震颤为主要表现，还可选用苯海索，后者需注意认知的损害。必要时可使用复方左旋多巴。对于病程中晚期出现严重的运动并发症的患者，可考虑脑深部电刺激术(DBS) 治疗。


异戊酸血症主要分为两种类型：急性新生儿型和慢性间歇型。
1.  急性新生儿型   起病急骤，病情进展迅速，可威胁生命。出生后 1~2 周内表现为喂养困难、呕吐、肌无力、肌张力减退，嗜睡或加重进展至昏迷。异戊酸蓄积可造成“汗脚”的特征性气味。查体可有肝大。化验提示代谢性酸中毒、高氨血症、低或高血糖、酮症、低钙血症及全血细胞减少。如果患者能度过新生儿期的急性发作，将会进展为慢性间歇型。
2.  慢性间歇型   起病隐匿。仅表现为非特异性不能耐受空腹或发育落后。常因上呼道感染或摄入高蛋白质饮食诱发，发作呈反复发生呕吐、嗜睡、昏迷、酸中毒伴酮尿， 异戊酸水平过高会出现“汗脚气味”，限制蛋白质饮食并输注葡萄糖时可以缓解发作。绝大部分异戊酸血症慢性间歇型患者精神运动发育正常，但是一些患者会表现为发育延迟和不同程度的智力低下。
另外，随着新生儿筛查广泛开展，国外报道数例新生儿筛查阳性异戊酸血症病例，IVD 基因检出常见突变，但临床并无症状。这类患者的预后及是否需要治疗有待长期随诊的资料决定。

1.  血生化检查 疾病急性期应完善血气、血常规、凝血功能、肝肾功能(包括转氨酶、电解质、血糖)、血氨、血脂肪酶、胰淀粉酶、血培养等。急性发作期可出现严重的代谢紊乱。原发性代谢紊乱包括阴离子间隙升高的代谢性酸中毒、尿酮水平升高。继发改变包括低血糖(抑制糖异生通路)、高血氨(抑制尿素循环)、中性粒细胞水平降低或者全血细胞减少(抑制骨髓造血细胞) 等。
2.  血氨基酸和肉碱谱分析   血异戊酰肉碱(C5)，异戊酰肉碱(C5)/ 乙酰基肉碱(C2) 比值明显升高。血片串联质谱分析可应用于新生儿异戊酸血症筛查。
3.  尿有机酸分析  异戊酰甘氨酸水平显著升高。
4.  基因检查  IVD 基因检出两个等位基因致病突变有确诊意义。

所有新生儿期急性发病，喂养困难、反应差、快速发展为脑病表现的患者应考虑异戊酸血症的可能。其他年龄的患者出现反复呕吐、嗜睡和昏迷时也要考虑此病的诊断。
患者急性发作期血生化检查发现代谢性酸中毒、酮症、高血氨、低血糖和电解质紊乱等，进一步提示有机酸血症的可能。尿有机酸分析异戊酰甘氨酸水平显著升高，血氨基酸和肉碱谱分析见血异戊酰肉碱(C5)，异戊酰肉碱(C5)/ 乙酰基肉碱(C2) 比值明显升高时，即可临床诊断异戊酸血症。确诊有赖于 IVD 基因突变分析。

异戊酸血症相对罕见。大多数症状属于非特异性改变，了解疾病鉴别诊断非常重要。该病主要与支链氨基酸代谢异常、尿素循环障碍、线粒体脑肌病 3 大类疾病鉴别。
1.  支链氨基酸代谢异常   如枫糖尿病，临床表现与异戊酸血症十分类似，为亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸无法降解所致，需要血氨基酸和肉碱谱分析，尿有机酸分析进行鉴别诊断。
2.  尿素循环障碍   典型表现为新生儿期高血氨、肝大、抽搐及昏迷。完全酶缺乏时血氨水平大于 150mmol/L，通常无代谢性酸中毒，但呼吸性碱中毒可继发代谢性酸中毒。
3.  线粒体脑肌病   如MELAS 综合征，为全身多系统损害，主要影响肌肉及神经系统，儿童期起病，典型临床表现包括乳酸酸中毒及反复卒中样发作。可通过典型头颅 MRI、线粒体基因分析鉴别。

1.  急性期治疗   在应激情况时，机体蛋白分解代谢会导致内源性的亮氨酸升高及异戊酰辅酶 A 代谢物增加，治疗的原则是促进合成代谢。并根据患者情况，对代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖及电解质异常进行纠正。积极控制感染，对于昏迷和持续性严重酸中毒患者可应用血液透析治疗。
(1)  代谢紊乱未纠正前减少亮氨酸摄入。亮氨酸摄入应减少至日常摄入量的 50％， 但在限制摄入 24 小时后应恢复原量以促进蛋白质的合成代谢。
(2)  充分应用含葡萄糖和电解质的溶液进行补液，纠正脱水及电解质紊乱，补充热量，必要时应用碳酸氢钠纠正酸中毒。对于代谢性疾病患儿，严禁使用林格氏液。
(3)  提高热量摄入，可以摄入糖类。代谢紊乱纠正后，可口服无亮氨酸的氨基酸粉。如果患者不能口服摄入，则需要静脉补充葡萄糖。
(4) 同时给予左卡尼汀［100~200mg/(kg·d)］和甘氨酸［250~600mg/(kg·d)］治疗。
(5)  透析治疗指征：无法纠正的代谢性酸中毒、严重的对治疗无反应的高血氨、昏迷、严重的电解质紊乱。
(6)  急性发作通常由于感染、外伤、手术、饮食变化等原因诱发，故找到并尽可能治疗患儿代谢紊乱的诱因非常重要。
1)  感染：及时寻找感染病原，应用抗生素。
2)  手术：手术前后应适当补液，避免空腹，注意术后热量供应。
3)  饮食变化：评估蛋白质摄入情况，避免过多摄入。
(7)  密切监测：临床方面，应监测患儿意识状态；出入量及蛋白质摄入量；如有血小板减少及中性粒细胞减少，密切监测是否出现出血或者感染表现；监测是否出现脑卒中、胰腺炎症状或者体征。实验室指标方面，密切监测电解质、血糖、血氨、血气(间隔 4~6 小时)、血常规、尿常规、胰淀粉酶。
2.  缓解期治疗
(1)  饮食疗法：通过饮食控制减少来自亮氨酸以及其分解产生的异戊酰辅酶 A 代谢物，总蛋白和热量必须足够保证正常的生长发育。多数情况下可摄入 1.5g/(kg·d) 的天然蛋白。对那些反复发作的患者才必须限制天然蛋白摄入，并同时补充无亮氨酸的氨基酸粉。由于亮氨酸在促进蛋白合成中的特殊作用，过度限制亮氨酸摄入可能会导致肌肉萎缩等副作用。
(2)  药物治疗：可予左卡尼汀和甘氨酸。
3.  预后   异戊酸血症患者预后较好，大部分幸存患者发育正常。然而，约一半新生儿期发病的患者不能存活。
4.  遗传咨询   异戊酸血症为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。


LQTS 包括以下几种类型：Romano-Ward 综合征（RWS）、Jervell-Lange-Nielsen综合征（JLNS） 及 Timothy 综合征。RWS 为常染色体显性遗传， 其中 1~3 亚型占97％，临床多见，发病率约为 1/2 000。主要表现为 QT 延长和晕厥或者致死性心律失常。LQT 1 和 2 型常在劳累、运动和情绪紧张时发作，LQT 3 型常在睡眠时发作。JLNS 伴内耳感音神经性听力下降，为常染色体隐性遗传疾病，比 RWS 更少见。Timothy 综合征为长 QT 综合征 8 型，致病基因 CACNA1C，患病率非常低，迄今为止全世界仅报道 25 例，是一种罕见的多器官障碍的遗传性疾病。其主要临床表现为 LQT 综合征，合并指 / 趾畸形、先天性心脏病、异常面容、神经系统疾病或孤独症。对 LQTS 发病特征简要总结如下：
1. 发病年龄小，女性多见。
2. 常有晕厥或猝死家族史。
3. 不同基因型和表现型，可累及钾、钠、钙通道。常有特征性尖端扭转型室速（TdP），导致晕厥或猝死。
4. ECG 表现为 QT 间期延长。
5. 心电图一般有如下特征：①表现为 QT 间期延长，短 - 长 - 短周期现象诱发；②心室率 160~240 次 / 分，QRS 波振幅与形态围绕等电位线扭转，5~20 个心动周期主波围绕基线扭转一次，多数能自行终止；③ ATP 较难终止的 TdP。
SQTS 患者首次发病可早至出生后第 1 年、晚至 80 岁。SQTS 患者临床表现取决于并发心律失常的种类及伴随其他系统功能异常。其发病特点主要有：①好发于年轻人，心脏检查常无器质性疾病，血液生化检查正常；②可无症状或表现为心悸、头晕，重者晕厥、猝死，易合并房颤；③ ECG 表现为 QT 间期明显缩短，T 波多高尖；④室性心律失常多表现为室颤（VF）。
Brugada 综合征具有明显的遗传异质性和家族遗传倾向，为常染色体显性遗传病。临床疾病谱较宽，有无症状基因携带者和反复晕厥及猝死者，其中约 60％有家族史。其临床特点主要有：①中青年多发，40 岁为高峰，男性患者多见，亚洲人群高发；②患者心脏结构正常；③窦性心律时 ECG 示右束支传导阻滞（RBBB），V1~V3 导联 ST 段抬高；④室性心律失常多为多形性室速或 VF，可导致晕厥或猝死。部分室性心律失常可自行终止，ATP 较难终止此类心律失常。
CPVT 多数患者在 10~20 岁出现症状，3 岁以前发病的患者非常罕见。临床发病特点：①无器质性心脏病的儿童、青少年多发。临床上以运动或情绪激动引起的双向、多形性室速，晕厥和猝死为主要特征。②不能解释的运动或儿茶酚胺诱发双向室速或多形性室性早搏（VPB） 或室速（VT）。③运动试验或滴注肾上腺素可诱发室性心律失常。④其典型心电图特点为：双向性室速，额面导联 QRS 电轴逐级轮替 180° 变换；随着运动负荷的增加， 室性心律失常越来越复杂：单个室性期前收缩（PVC）- 室早二联律→非持续性 VT →持续性 VT → VF。

1. 实验室检查 一般实验室化验指标并无特殊提示。可以明确有无电解质异常、心肌损害等。
2. 心电图和动态心电图 心电图会显示以上疾病的异常表现（QT 间期、ST-T 等）。动态心电图有可能会发现室性心律失常。
3. 运动心电图  通过运动负荷有可能诱发心电的异常。
4. 影像学  超声心动图和心脏核磁检查未发现有心脏结构的异常。
5. 基因检测   阳性结果有助于临床诊断。

目前多采用 Schwartz 评分系统进行 LQTS 的诊断，包括心电图、临床病史和家族 3 个部分。
1. 心电图表现（排除可能导致的药物或疾病）
（1）QTc ≥ 480 毫秒：3 分；460~470 毫秒：2 分；450~459 毫秒（男性）：1 分；
（2）运动负荷试验结束后第 4 分钟 QTc ≥ 480 毫秒：1 分；
（3）尖端扭转型室性心动过速：2 分；
（4）T 波交替（TWA）：1 分；
（5）3 个导联存在 T 波切迹：1 分；
（6）静息心率低于相应年龄的第 2 百分位数（仅限于儿童）：0.5 分。
2. 临床病史
（1） 晕厥（TdP 和晕厥中只能选 1 项计分）：应激引起：2 分，非应激引起：1 分；
（2） 先天性耳聋：0.5 分。
3. 家族史（同一家族成员满足下列两项标准时，不累积计分）
（1） 家族成员中有患 LQTS 者：1 分；
（2） 一级亲属在 30 岁以前有不明原因的心脏性猝死：0.5 分。
表现相加最终评分：≤ 1 分为低概率，1.5~3 分为中等概率，≥ 3.5 分为高概率。
SQT 诊断有相应评分标准（修订的 Gollob 标准）：
1. 心电图  QTc<370 毫秒：1 分；<350 毫秒：2 分；<330 毫秒：3 分；J 点 -T 波峰间期 <120 毫秒：1 分。
2. 临床病史（心电图表现至少有 1 分时才能进行该项评分） 心搏骤停病史：2 分；有记录的多形性室速或者室颤：2 分；原因不明晕厥：1 分；房颤：1 分。
3. 家族史（心电图表现至少有 1 分时才能进行该项评分）  一级或者二级亲属 SQTS 可能性极大：2 分；一级或者二级亲属尸检阴性的心源性猝死：1 分；婴儿猝死综合征家族史：1 分。
4.基因检测（心电图表现至少有 1 分时才能进行该项评分） 阳性：2 分；罪犯基因中意义不明的突变：1 分。
≥ 4 分高度可能；3 分中度可能；≤ 2 分低度可能。
Brs 诊断标准可简单归纳为 1+1/5 的诊断方式：1 是指患者有自发性或诱发的 1 型Brugada 波；1/5 是指患者另需满足以下 5 个条件中的一个。1 型 Brugada 波型指心电图上 ST 段穹窿样抬高≥ 2mm，J 点抬高伴T 波倒置，ST-T 形态为下斜形；必要时可以通过提高右胸导联心电图的记录位置和药物激发来获得典型的1 型Brugada 波（图14-1）。5 个条件包括：①患者本人有心室颤动、多形性室速；②患者本人有晕厥或夜间濒死呼吸；③患者本人电生理检查可诱发室颤、室速；④家族成员有 45 岁以下猝死者；⑤家族成员有 1 型 Brugada 波。

CPVT 诊断依据：①心律失常的发生与肾上腺素分泌增多（运动或情绪激动） 有关；②心律失常发生时表现为典型的双向性室速，而在休息时心电图无明显异常；③心脏结构正常。
诊断方法：①运动试验，在 CPVT 患者运动能诱发心律失常，故可用于诊断、调整药物剂量和监测病情；②药物激发试验，去甲肾上腺素或肾上腺素激发试验有助于临床诊断，有文献报道肾上腺素激发试验的阳性率高于运动试验；③其他，动态心电图、植入式环形记录器等长程检测有助于检出 CPVT。

LQT 需要与药物或其他疾病所致的 QT 间期延长相鉴别。SQT 则应排除其他可能导致QT 间期缩短的原因，包括正常变异、高钾血症、酸中毒、高钙血症、过热、洋地黄类药物的作用、乙酰胆碱或儿茶酚胺的作用等。Brs 则需要排除其他可以导致类似心电图表现的疾病，例如早期复极综合征、致心律失常右室心肌病、急性心包炎、急性心肌缺血或心肌梗死、变异型心绞痛、急性脑卒中、中枢或自主神经系统异常、肺栓塞、主动脉夹层、维生素 B1 缺乏、高钾血症、高钙血症、漏斗胸、低体温症、纵隔肿瘤或心包积血压迫右室流出道等。CPVT 需要与 LQT、致心律失常性右心室心肌病和 Andersen Tawil 综合征相鉴别。洋地黄中毒也可以引起双相室性心动过速。

主要为生活方式调整、药物治疗、器械治疗和其他治疗。对遗传性心脏离子通道病进行危险分层，风险评估，可帮助临床医师制定正确的临床决策。长 QT 综合征危险分层因素包括 QTc 长短、T 波电交替及存在 2 个致病基因变异等；Brs 危险分层因素主要有基因变异及碎裂 QRS 波；CPVT 危险分层因素包含心搏骤停病史、发病年龄及是否使用 β受体拮抗剂。携带 KCNQ1 基因突变的 SQTS 更易发生心律失常，或需积极的预防治疗措施。
1. 生活方式调整  包括避免激烈的体育活动或者过度劳累。LQTS1 患者应避免剧烈运动，尤其是游泳，所有的 LQTS 患者均应避免使用延长 QT 间期或者降低血钾的药物， 如Ⅰa 和Ⅲ类抗心律失常药物，如奎尼丁、丙吡胺、胺碘酮，大环内酯类和喹诺酮类抗生素、非镇静抗组胺药、三环类抗抑郁药和精神科用药等。避免减肥、腹泻等因饮食或代谢失衡造成的电解质紊乱（低钾、低镁、低血钙等）。CPVT 患者应避免运动、应激和强烈的情感刺激。
2. 药物治疗   除非有禁忌证，否则对有症状的 QT 间期肯定延长的 LQTS 患者应该给予 β受体阻滞剂。首选普萘洛尔，不能坚持可用纳多洛尔、长效美托洛尔、卡维地洛、阿罗洛尔，避免使用短效美托洛尔。据临床研究，普萘洛尔比纳多洛尔和美托洛尔显著缩短 QTc；美托洛尔的无事件生存时间显著短于普萘洛尔和纳多洛尔；美托洛尔应用期间心脏事件增加。对于所有伴自发性或者明确应激诱导 CPVT 患者，也推荐使用 β受体拮抗剂治疗。对于拒绝植入 ICD、存在植入 ICD 的绝对禁忌证或植入ICD 会产生问题的极年轻患者以及因复发性室性心律失常导致 ICD 频繁放电的 SQT 患者，推荐使用可延长 QT 间期的药物奎尼丁。同样，对于不适合植入（婴幼儿患者） 或者不能、拒绝植入 ICD 的 Brs 患者，也可以考虑奎尼丁治疗。对于 β受体拮抗剂治疗后仍然发生室性心律失常、晕厥的 CPVT 患者，可考虑使用维拉帕米，同时合并或不合并使用后仍然发生室性心律失常、晕厥的 CPVT 患者，可考虑使用维拉帕米，同时合并或不合并使用 β受体拮抗剂。
3. 植入型自动心律转复除颤器（AICD）  用于心脏停搏复苏者、合理 β受体阻滞剂治疗中仍持续昏厥者以及 β受体阻滞剂禁忌的 LQT 和 CPVT 患者，AICD 也是唯一有效预防 SQTS 和 Brs 患者猝死的治疗方法。
4. 其他   对于上述治疗方法无效或病情仍进展迅速的 LQT 和 CPVT 患者，可以考虑切除左侧高位胸交感神经节。然而其能否实现稳定的长程抗心律失常作用，尚有待大规模临床研究证实。


根据神经系统是否受累，将 GD 主要分为非神经病变型（Ⅰ型） 及神经病变型（Ⅱ型及Ⅲ型）。其他少见亚型（围生期致死型、心血管型等） 也有报道。
1. Ⅰ型（非神经病变型，成人型） 为最常见亚型（在欧美达 90％，东北亚患者中比例略低）。无原发性中枢神经系统受累表现，一些Ⅰ型 GD 患者随着疾病进展可能出现继发神经系统临床表现（如脊髓受压等）。各年龄段均可发病，约 2/3 患者在儿童期发病。脏器表现主要为肝脾肿大，尤以脾肿大显著，常伴脾功能亢进，甚至出现脾梗死、脾破裂等。血液学主要表现为血小板减少和贫血，部分患者白细胞减少，可伴有凝血功能异常。患者表现为面色苍白、疲乏无力、皮肤及牙龈出血、月经增多，甚至出现危及生命的出血现象。
多数患者有骨骼受侵，但轻重不一。早期受侵犯部位主要包括腰椎、长骨干骺端和骨干，中后期可累及骨骺和骨突。患者常有急性或慢性弥漫性骨痛，严重者可出现骨坏死（缺血性坏死），随后可出现关节塌陷累及股骨近端和远端、胫骨近端和肱骨近端。还可发生溶骨性病变、病理性骨折、椎体压缩骨折及其他因骨密度降低导致的脆性骨折。骨骼病变可影响日常活动，并可致残。儿童患者常见的表现依次是骨质疏松、长骨干骺端烧瓶样畸形、长骨干骺端密度不同程度的减低、骨皮质变薄等，可有生长发育迟缓。
部分患者可有肺部受累，主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。此外，患者还会出现糖和脂类代谢异常、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤发病风险增高、胆石症、免疫系统异常等表现。
2. Ⅱ型（急性神经病变型，婴儿型） Ⅱ型患者除有与Ⅰ型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外，主要为急性神经系统受累表现。常发病于新生儿期至婴儿期，进展较快，病死率高。有迅速进展的延髓麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神经系统受损表现，生长发育落后，2~4 岁前死亡。一些重度患者会出现关节挛缩。
3. Ⅲ型（慢性或亚急性神经病变型，幼年型） 早期表现与Ⅰ型相似，逐渐出现神经系统受累表现，常发病于儿童期，病情进展缓慢，寿命可较长。患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍，并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛，伴发育迟缓、智力落后。Ⅲ型可分为 3 种亚型，即以较快进展的神经系统症状（眼球运动障碍、小脑共济失调、痉挛、肌阵挛及痴呆） 及肝脾肿大为主要表现的Ⅲa 型；以肝脾肿大及骨骼症状为主要表现而中枢神经系统症状较少的Ⅲb 型；其他症状较轻，以心脏瓣膜钙化及角膜混浊为特殊表现， 主要出现在德鲁兹人群的Ⅲc型。

1. 葡萄糖脑苷脂酶活性检测   葡萄糖脑苷脂酶活性检测是 GD 诊断的金标准。当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性降低至正常值的 30％以下时，即可确诊 GD。值得注意的是，少数患者虽然具有 GD 临床表现，但其葡萄糖脑苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限 30％时，需参考该患者血中生物学标志物结果（壳三糖酶活性等），进一步做基因突变检测，从而实现确诊。
2.   骨髓形态学检查  大多数 GD 患者骨髓形态学检查能发现特征性细胞即戈谢细胞， 该细胞体积大，细胞核小，部分胞质可见空泡。但该检查存在假阴性及假阳性的情况。当骨髓中查见戈谢细胞时，应高度怀疑 GD，但并不能确诊 GD，需在鉴别区分其他疾病的同时，进一步做葡萄糖脑苷脂酶活性测定。
3.   基因检测  目前已发现的葡萄糖脑苷脂酶基因突变类型有 400 多种，相似的表型可有多种不同基因型，而相同基因型的患者临床表现、病程及治疗效果也不同。葡萄糖脑苷脂酶基因的突变类型具有种族差异，并与临床表型相关。到目前为止，已发现中国人GD 基因突变类型约 40 种，以 L444P 为最常见的突变类型，可出现在有神经系统症状及无神经系统症状的 GD 各型患者中，其次为 F213I、N188S、V375L 和 M416V 突变类型。基因诊断并不能代替酶活性测定的生化诊断，但可作为诊断的补充依据并明确对杂合子的诊断。少数突变与患者的临床分型具有相关性，对判断疾病程度和预后具有指导作用。

根据肝大、脾大或有中枢神经系统症状，骨髓检查见有典型戈谢细胞，血清酸性磷酸酶增高，可做出初步诊断。进一步确诊应做白细胞或皮肤成纤维细胞葡萄糖脑苷脂（glucocerebroside，GC） 活性测定。值得注意的是，有时在骨髓中看到一种与戈谢细胞很相似的假戈谢细胞（pseudogaucher’s cell），它可出现在慢性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤等疾病中，它与戈谢细胞的不同点是胞质中无典型的管样结构，鉴别诊断时可做 GC 酶活性测定。
基因诊断是定性检查，且所检测的标本稳定性好；而酶学分析是定量检查，酶活性的检测也受检测标本采集过程影响，所以基因诊断优于酶学分析。需要指出的是，基因型与临床表型之间没有确定的联系。通过突变型的基因分析可推测疾病的预后，如筛查 L444P 可确诊 GD，而N370S 基因型患者，虽然是纯合子，但预后也好，一般无神经系统症状。基因诊断可用两步 PCR 法。一旦先症患儿基因型确定，其母再次妊娠时可进行产前基因诊断，也可进行患儿同胞的基因携带筛查。
脑电图检查可早期发现神经系统浸润，在神经系统症状出现前即有广泛异常波型。Ⅲ 型患者在未出现神经系统症状前很难与Ⅰ型鉴别。通过脑电图检查可预测患者将来是否有可能出现神经系统症状。
遗传咨询与产前诊断：患者的母亲再次妊娠时可取绒毛或羊水细胞经酶活性测定做产前诊断，若患者的基因型已确定，也可做产前基因诊断。通过羊膜穿刺术或绒毛取样诊断特定的 GD 等位基因，编码葡萄糖苷酸的基因定位于人类染色体的 1q21 位置。

与肝脾肿大疾病的鉴别；与其他贮积病鉴别（尼曼 - 皮克病）；与炎症疾病鉴别（如类风湿关节炎）；与血液系统恶性疾病鉴别（如白血病、淋巴瘤），骨病表现与佝偻病、维生素 C 缺乏等鉴别。

治 疗
过去，GD 的治疗以对症治疗为主，属非特异性治疗。近年来，随着分子遗传学及生物工程技术的发展，已研发并临床应用了 GD 的酶替代治疗（ERT）。ERT 特异性地补充患者体内缺乏的酶，减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积，为 GD 的特异性治疗。然而，目前各种指南及共识仅推荐酶替代治疗用于 GD1 和 GD3 型病人，GD2 型病人酶替代治疗效果差， 仅行非特异性治疗。
1. 特异性治疗 应根据患者的严重程度、病情进展、合并症的发生等情况对患者进行疾病风险评估，并确定患者伊米苷酶 ERT 治疗的剂量。高风险患者的推荐初始剂量为60U/kg，对于 GD3 型儿童，推荐初始剂量同样为 60U/kg，低风险患者的初始剂量为 30~45U/kg，均为每 2 周 1 次，静脉滴注。
达到治疗目标后，应对患者进行持续临床监测。对病情稳定者可酌情减少伊米苷酶治疗剂量进行维持治疗。病情严重的高风险成人患者及所有儿童患者，伊米苷酶长期维持剂量不应<30U/kg，每 2 周 1 次。而低风险成人患者的长期维持剂量不应 <20U/kg，每 2 周1 次。
2. 非特异性治疗
(1)   底物减少疗法：即减少葡萄糖神经酰胺的合成。目前底物减少疗法药物尚未在中国药监部门进行适应证申请或获得审批。
(2)  脾切除：目前脾切除主要在其他治疗方法无法控制的、威胁生命的血小板降低合并出血风险高的患者中施行。
(3) 造血干细胞移植：在以往的临床观察中，造血干细胞移植对非神经型 GD 有确切疗效，是潜在可能治愈 GD 的疗法，但其并发症和病死率较高，目前尚无对比造血干细胞移植和 ERT 的随机对照临床试验结果。
(4) 骨病的支持治疗：骨危象支持治疗，补液支持、镇痛和激素治疗。对于骨质疏松症患者可用阿仑膦酸钠和其他双膦酸盐治疗。对于某些严格选择适应证的病例，联合 ERT 和全髋置换手术可提高 GD 患者生活质量。
(5) 分子伴侣疗法：氨溴索作为一种分子伴侣在体外试验被证实可增加葡萄糖脑苷脂酶活性。有研究者做了氨溴索用于治疗神经型 GD 的前期临床研究，发现大剂量氨溴索联合 ERT 有助于增加淋巴细胞葡萄糖脑苷脂酶活性，减少脑脊液葡糖鞘氨醇水平，改善了患者神经症状。在一项包括 12 名非神经型 GD 的前期临床试验中，氨溴索单独治疗也显示出了安全、特异疗效。
(6) 其他疗法：基因疗法，目前仍在动物实验、体外试验阶段，尚未见临床试验报道。
(7) 其他支持治疗：出血倾向，GD 患者除了血小板减少，可能同时存在血小板功能和凝血因子异常，在外科手术及妊娠前需仔细评估出血风险，对症治疗；心理需求，评估心理需求并请精神心理科医生进行心理支持治疗。


由于 OI 的致病基因及其突变谱复杂多样，导致疾病的临床表型轻重不一。患者的主要临床表现是自幼起病的轻微外力下反复骨折、骨骼畸形，不同程度活动受限。患者可有蓝巩膜、韧带松弛、牙本质发育不全、听力下降、心脏瓣膜病变等骨骼外表现。OI 的影像学特征主要包括：全身多部位骨质稀疏；颅板变薄，囟门和颅缝增宽，枕骨可有缝间骨， 颅底扁平；脊柱可有侧弯或后凸畸形，椎体呈变形，可有多椎体压缩性骨折；胸廓可扭曲、变形，甚至塌陷；四肢长骨纤细、骨皮质菲薄，骨髓腔相对较大，干骺端增宽，多发长骨骨折，骨骼弯曲畸形等。
根据临床病情轻重，OI 分成Ⅰ~ Ⅴ型：Ⅰ型最轻，最常见；Ⅱ型最重，通常围生期死亡；Ⅲ型是存活者中最严重的，常有身材矮小和进行性骨骼畸形；Ⅳ型严重度介于Ⅰ 型与Ⅲ型之间。Ⅴ型 OI 具有独特的临床特征，包括肥厚性骨痂、桡骨头脱位、前臂骨间膜钙化、桡骨干骺端下密集骺线等表现。临床上可依据骨折严重度、发病时间、巩膜颜色、是否有牙本质发育不全等进行判定。近年来，随着分子生物学的研究进展，又发现了多种新型 OI。

OI 的临床诊断主要基于疾病表现和影像学特点。诊断依据主要包括：从小发病，反复脆性骨折史；蓝巩膜；牙本质发育不全；听力下降；阳性骨折家族史。OI 的诊断应结合骨骼影像学表现。
OI 患者可以进行骨密度、骨骼 X 线及骨代谢生化指标检查来评估疾病的严重程度， 并有助于鉴别诊断。必要时可以进行基因突变检测，进一步明确分子诊断。基因诊断为 OI 精准诊疗的重要手段，有利于基因突变的鉴定、疾病的准确分型、揭示发病机制、促进遗传咨询。值得注意的是，由于目前 OI 的致病基因尚未完全被发现，基因诊断不能代替临床诊断。基因检测阴性者不能排除罹患 OI 的可能。

由于儿童骨骼疾病多种多样，包括遗传性骨病、代谢性骨病、肿瘤性骨病等，在诊断 OI 前，应与软骨发育不全、低磷佝偻病、假性维生素 D 依赖性佝偻病、范科尼综合征、骨纤维异样增殖症、低磷酸酯酶症、骨肉瘤、淋巴瘤、白血病相关骨病、关节活动过度综合征等疾病鉴别，以下检查有助于鉴别诊断：
1. 骨骼 X 线片 OI 患者全身多部位骨质稀疏；颅板变薄，囟门和颅缝增宽，枕骨可有缝间骨，颅底扁平；脊柱侧弯或后凸畸形，椎体变形，可有多椎体压缩性骨折；胸廓可扭曲、变形，甚至塌陷；四肢长骨纤细、骨皮质菲薄，骨髓腔相对较大，干骺端增宽，多发长骨骨折，骨骼弯曲畸形等。
2. 骨密度 OI 患者的骨密度常显著低于同龄同性别正常人。
3. 生化检查 OI 患者常血清钙、磷、碱性磷酸酶浓度正常。
4. 致病基因突变检测 通过检测Ⅰ型胶原编码基因或其代谢相关致病基因突变来帮助诊断及鉴别诊断。

1. 特异性治疗方法 目前尚无针对 OI 致病基因突变的成熟有效的治疗方法，现有治疗仅为症状性治疗，旨在增加骨密度、降低骨折率。
适量的钙剂与维生素 D 是 OI 的基础治疗，能够提供骨骼所需营养，但不能有效降低骨折率。目前较为有效的治疗 OI 的药物是双膦酸盐类，未来有应用前景的治疗药物包括甲状旁腺素氨基端 1-34 片段(PTH1-34)，针对 RANKL、硬骨抑素、转化生长因子 -β(TGF-β) 的单克隆抗体等。
双膦酸盐(BPs) 治疗 OI 尚未获得美国和我国药品监督管理局的批准，仍属于试验性治疗。其能够有效抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收、增加骨密度、降低骨折率，但其能否改善患者生长发育以及能否降低重型 OI 患者的骨折率尚未达成一致结论。BPs 治疗OI 的合适剂量、使用频率、药物疗程尚需进一步探索。
值得注意的是，BPs 主要经过肾脏排泄，肌酐清除率<35ml/min 者禁用 BPs。BPs 治疗OI 的常见不良反应包括：首次静脉输注 BPs 常出现急性期反应，包括发热、头痛、恶心、肌痛、关节痛和低钙血症等，多在第一次输液后 24 小时内出现，3 天左右缓解，症状明显者可予非甾体抗炎药对症处理。口服 BPs 常见不良反应为胃肠道不适，具有消化系统疾病者慎用。
2. 综合治疗 对于脆性骨折患者、合并严重骨骼畸形的 OI 患者、骨折延迟愈合或不愈合患者，明显影响患者生活质量时，需进行骨科治疗。OI 的骨科治疗主要包括康复治疗及手术治疗。手术治疗主要包括骨折手术、关节手术及矫形手术。手术通常联合药物治疗及康复训练，以达到更好的疗效。


TNDM 常表现为严重的宫内发育迟缓，出生后很早(常在出生后 1 周) 即出现严重的、非酮症性高血糖，12 周后可恢复，50％ ~60％在青春期前后复发，复发后临床表现类似于2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。
PNDM 多为出生时小于胎龄儿，常以糖尿病为唯一临床表现，也有少部分患者同时具有胰腺外的临床特征，如 NEUROD1 基因突变致 PNDM 常伴有中枢神经系统异常；HNF1β 基因突变致 PNDM 常伴有肾脏病变或生殖系统异常等。PNDM 无缓解期。

1. 实验室检查血糖、胰岛素、C 肽水平；尿常规(尿酮体、尿糖)，血渗透压，血电解质；NDM 患者常以糖尿病酮症酸中毒起病，有血糖水平明显升高，尿酮体、尿糖阳性；1 型糖尿病抗体，NDM 患者 1 型糖尿病抗体阴性。
2. 遗传学检测 NDM 已知致病基因的 Panel 检测；全外显子测序。

新生儿糖尿病的诊断依靠临床表现、实验室检查和基因检测。出生后 6 个月内出现高血糖相关临床表现，结合实验室检查提示血糖升高的患者需进行基因检测。基因检测可明确大约 80％的 NDM 患者。具体分型和确诊需依靠基因检测确定。高通量测序可同时完成多个基因检测，极大地提高了临床表型类似的 NDM 的诊断效率。

NDM 需与 1 型糖尿病、早发 2 型糖尿病及其他单基因糖尿病相鉴别，如青少年发病的成人型糖尿病(maturity onset diabetes of the young，MODY) 等，1 型糖尿病抗体检查及基因检测对于病因的鉴别具有重要意义。
主要的考虑因素如下。
1. 年龄 多数 PNDM 为出生后 6 个月内发病，TNDM 为出生后 1 周内发病。
2. 家族史 MODY 患者多有三代或三代以上家族遗传史，可与 NDM 相鉴别。
3. 实验室检查 1 型糖尿病抗体检测，NDM 患者抗体为阴性；基因检测可用于区分NDM 的具体亚型，并与 MODY 进行鉴别。

不同 NDM 亚型治疗原则不同，需具体亚型具体分析。TNDM 患儿发病后可使用胰岛素治疗，且用量可迅速减少，经过平均 12 周后即可不再需要治疗；但该病多于青春期前后复发(复发率为 50％ ~60％)，复发后临床表现类似于早发 T2DM，表现为第一时相胰岛素分泌缺失，对磺脲类药物有反应，不一定需要胰岛素治疗。约 90％的 KATP 通道基因(KCNJ11 和 ABCC8) 突变致PNDM 患者可使用磺脲类药物治疗。磺脲类药物可改善该类患者的血糖控制，且不增加低血糖风险。与成年T2DM 患者相比，这类PNDM 患儿常需较高剂量的磺脲类药物，以目前临床应用最多的格列本脲为例，平均用量为 0.5mg/(kg•d)，最大剂量可达 2.3mg/(kg•d)。其余类型 PNDM，胰岛素仍是唯一选择，与 1 型糖尿病不同的是，这类 PNDM 患者胰岛素起始剂量偏大，为 0.5~1.2U/(kg•d)。


LCH 的临床表现多种多样。病情从轻至重差异很大，因此容易被误诊和漏诊。LCH 的临床表现主要包括：
1. 发热  热型不规则，可呈周期性或者持续性高热。下丘脑受累患者可以出现中枢性体温调节异常。
2.  皮疹  主要分布于躯干、头皮和发际。初起为淡红色丘疹，然后可以为出血性或湿疹样皮脂溢出样皮疹，继而结痂，结痂脱落后留有白斑。
3.  口腔及眼耳鼻喉病变   牙龈肿胀、牙齿松动，突眼，顽固性中耳炎伴外耳道皮疹为典型表现。
4.  中枢性尿崩症   垂体、下丘脑甚至其他部位中枢神经系统病变，少数患者出现神经精神症状。
5.  呼吸道症状   咳嗽，重者憋喘、发绀，甚至反复气胸发作。肺部体征通常不明显。
6.  肝脾可以肿大，可以出现黄疸、肝功能异常、肝功能衰竭和门脉高压，最终患者可死于肝硬化和肝功能衰竭。
7.  消化道症状   消化道累及较少见，可以表现为息肉或腺瘤样改变，通常不出现临床症状，病变弥漫时可能出现腹痛、腹泻和低蛋白血症等。
8.  造血系统   淋巴结可见肿大，骨髓受累时可以出现贫血、白细胞和血小板计数异常。
9.  骨质损害   颅骨、四肢骨、脊柱、骨盆等可有疼痛及肿块，可以发生病理性骨折。眼眶骨质病变所致突眼为儿童患者典型表现之一。

1.  血常规 无特异性改变。以不同程度贫血多见，多为正细胞正色素性贫血。重症患者可见血小板降低。白细胞分类中，仅 1/6 的儿童患者嗜酸粒细胞 >4％，因此难以肯定血中嗜酸粒细胞与嗜酸细胞肉芽肿的关系。
2.  血液生化   肝酶和胆管酶增高可能代表肝脏受累，严重时可以出现类似肝硬化的异常表现。尿崩患者可有血钠升高，尿液渗透压低于血浆渗透压。
3.  炎症指标   可以出现血沉增快和 C 反应蛋白(CRP) 升高，这些指标可能反映出疾病的活动性。
4.  内分泌指标   生长激素缺乏(GHD)、性激素缺乏、促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏和促甲状腺激素(TSH) 缺乏等都是常见异常。
5.  骨质评价  X 线和 CT(如全身低剂量 CT) 均可作为首选方法。全身骨质均可以发生破坏，病变特征为溶骨性骨质破坏。扁骨病灶为虫蚀样至巨大缺损，颅骨巨大缺损可呈地图样。脊柱多为椎体破坏，呈扁平椎。但椎间隙不变窄。长骨多为囊状缺损，无死骨形成。MRI 和 PET-CT 也是可以选择的检查方法，其优势在于可以同时发现骨质外病变，并且对治疗效果进行评价。由于存在假阳性可能，不宜将同位素骨显像作为单一的评价手段。
6.  肺部检查   高分辨 CT 可见肺部弥漫性网状或点网状阴影，也可见局限或颗粒状阴影，类似于粟粒性肺结核。严重病例可见肺气肿或蜂窝状肺囊肿、纵隔气肿、气胸或皮下气肿。也可做肺功能以及支气管肺泡灌洗液检查，支气管肺泡灌洗液中 CD1a 阳性细胞>5％支持诊断。胸腺增大在儿童患者中也可见到，尸检证实肿大的胸腺是组织细胞浸润的结果。
7.  其他影像学检查   可以采用 B 超检查颈部甲状腺肿物和腹腔脏器，颅内病变、尤其是垂体情况适合采用 MRI 进行检查，典型表现可见垂体后亮点缺失、垂体柄增粗。
8.  PET-CT 有助于评价疾病全身受累范围，受累脏器会有不同程度放射性浓聚表现。

病理诊断是 LCH 诊断的金标准。LCH 的典型病理表现：光镜下可见分化较好的组织细胞增生。此外，可见泡沫样细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和多核巨细胞。慢性病变中可见大量含有多脂质性的组织细胞和嗜酸粒细胞，形成嗜酸细胞肉芽肿，增生中心可有出血和坏死。除了上述光镜下特点外，确诊还需要免疫组化检查，巨细胞的 CD68、CD1a、S100 及 langerin(CD207) 均为阳性。电镜检查可见朗格汉斯巨细胞，这种细胞是一种体积较大的单个核细胞，直径可达 13mm，胞体不规则。胞质中可见被称为朗格汉斯颗粒或者 Birbeck 颗粒的分散的细胞器，颗粒长 190~360nm，宽 33nm，末端可呈泡沫样扩张，形态如网球拍。细胞核不规则，常呈扭曲状，核仁明显，多为 1~3 个。约 50％的LCH 患者存在 BRAFV600E 基因突变。

主要需要与其他组织细胞疾病相鉴别，如 ECD 和未定类树突细胞肿瘤。
1.  ECD   是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症。在 2017 年版 WHO 组织细胞疾病和巨噬 - 树突细胞系肿瘤分类标准中，将其与朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH) 共同分为 L 组。病理是鉴别诊断的金标准。ECD 病变组织中 CD1a、CD207 均为阴性，同时电镜下无 LCH 特征性的 Birbeck 颗粒。但由于 LCH 与 ECD 发病机制中均为MAPK 信号通路激活，目前发现有 LCH 与 ECD 同时存在患者，可为单一病灶中，同时有LCH 和 ECD 的病理表现；也可为全身不同病灶，分别表现为 LCH 和 ECD。
2.  未定类树突细胞肿瘤   是一种罕见的起源于朗格汉斯细胞的前体细胞肿瘤，其CD1a 可以为阳性，但 CD207 为阴性，同时电镜下无 LCH 特征性的 Birbeck 颗粒。

对于成人 LCH 治疗，首先根据患者受累为单器官、单系统或多系统受累选择不同治疗方案。单器官、单系统部分局部治疗有效，如单独肺 LCH 部分患者通过戒烟可以改善， 单独垂体 LCH 放疗部分患者有效。而多系统受累的 LCH 则以全身治疗为主。目前的治疗方案多采用针对髓系肿瘤的药物组成，例如阿糖胞苷和依托泊苷等。存在BRAFV600E 突变患者可以选用 BRAF 抑制剂维莫非尼(vemurafenib) 治疗。
一般治疗：如有中枢性尿崩患者对症使用醋酸去氨加压素控制尿量，如有其他垂体 - 下丘脑受累导致的内分泌指标改变，可行相应的替代治疗。如出现气胸应对症行胸腔闭式引流。


Very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency

VLCADD 的临床表现具有明显异质性，根据起病年龄和临床表现分为 3 个类型。
1. 心肌病型   是最常见的一种严重早发心脏和多脏器衰竭型，主要在新生儿和婴儿早期发病。此型发病凶险，患儿病死率高，表现为低血糖、瑞氏综合征、新生儿猝死、肥厚型和扩张型心肌病、心包积液、心律失常、肌无力、肝肿大和间歇性低血糖，肌酸激酶水平升高；心肌肥厚和心律失常可致死。
2. 肝型   较轻，为肝脏和低酮性低血糖型，婴儿后期或儿童期发病，表现为肝大和肝功能异常，空腹耐力下降和急性低酮性低血糖，不伴心肌损害和心肌肥厚，但未经及时诊断和治疗也会有生命危险。
3. 肌病型  主要在青少年至成年期发病，为迟发型，症状轻，一般不伴有心肌疾病和低血糖。主要表现为运动、感染或饥饿后的横纹肌溶解和肌红蛋白尿，甚至可发生肾功能衰竭，可伴有肌无力、肌肉痛性痉挛或肌痛。

1. 一般实验室检查 患者常有低酮性低血糖，急性期可有代谢性酸中毒，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脱氢酶升高，天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶水平升高。肌病型患者可有肌红蛋白尿，尿常规异常或伴有肾功能异常。
2. 串联质谱血酯酰肉碱谱分析 VLCAD 缺陷最主要的代谢产物包括 C14：1、C14：2、C14 和 C12：1，其中以肉豆蔻烯酰基肉碱(C14：1) 升高最为明显，因此将此项指标作为诊断极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症最重要的代谢指标。在代谢应激期间(如禁食)，C14：1>1mmol/L 强烈提示 VLCAD 缺陷，>0.8mmol/L 也可见于携带者及部分未携带 ACADVL 致病突变的健康人中。在非应激期间或已经进食、静脉葡萄糖输注的患者及临床表现较轻的患者中可能出现假阴性。
3. 尿气相质谱有机酸分析 可发现二羧酸尿症，可有己二酸、辛二酸、癸二酸、十二烷二酸等水平升高，但轻症患者或伴有横纹肌溶解患者可无二羧酸尿症。
4. 病理检查 可见肝脏脂肪变性，心肌、骨骼肌脂质沉积。
5. 酶学分析  可对患者的皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞、心肌和骨骼肌细胞或组织进行 VLCAD 活性测定明确诊断。
6. 基因分析 ACADVL 基因分析检出 2 个等位基因致病突变是确诊 VLCADD 的金标准。

该病临床表现无明显特异性，诊断主要依靠临床表现、生化检测和基因检测。
1. 对于有上述临床表现的患者应怀疑 VLCADD。
2. 新生儿筛查(newborn screening，NBS) 所有异常结果均应行血酯酰肉碱谱分析和 ACADVL 基因检测以确诊。
3. 对于临床怀疑VLCADD 的患者，均应行血酯酰肉碱谱分析，发现C14：1>1mmol/ L 强烈提示 VLCAD 缺陷，进一步行 ACADVL 基因分析检出 2 个等位基因致病突变可确诊。
4. 特殊生化检测 对于只检出 1 个 ACADVL 基因致病突变的患者可行培养成纤维细胞脂肪酸 b- 氧化分析、VLCAD 酶活性分析、VLCAD 蛋白表达的免疫反应抗原分析等特殊生化检查以确诊。

1.  心肌病型VLCADD 需和系统性原发性肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ(CPT Ⅱ) 缺乏、长链 3- 羟基酰基辅酶 A 脱氢酶 / 三功能蛋白缺乏症、肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症、严重的多种酰基 -CoA 脱氢酶缺乏症相鉴别。
2. VLCAD 缺乏症的肝型可能具有类似中链酰基辅酶 A 脱氢酶(MCAD) 缺陷的临床特征，或与电子转移蛋白(ETF)/ETF 泛醌(辅酶 Q) 氧化还原酶缺陷相似，从而导致多种酰基 -CoA 脱氢酶缺乏症，但生化表型不同。
3. 间歇性横纹肌溶解症可以是 McArdle 病、CPT Ⅱ缺乏症的特征，一些原发性横纹肌溶解症、肌病也可见到横纹肌溶解。鉴别有赖于肌肉活检病理检查、血氨基酸和酯酰肉碱谱分析、尿有机酸分析和基因分析等。

VLCADD 总的治疗原则是避免空腹，给予高糖类和低脂饮食，尤其是限制长链脂肪酸的摄入，补充中链甘油三酯(medium chain triglycerides，MCT)，对症处理及预防和治疗并发症。
1. 避免空腹  频繁喂养可作为一种简单有效的预防措施，为机体提供足够的热量和能量，防止过多的脂肪动员。新生儿期一般间隔 3 小时喂养一次；<6 个月婴儿间隔 4 小时；6~12 个月婴儿夜间可间隔 6~8 小时；1~7 岁的儿童白天间隔 4 小时，夜间可延长至10 小时喂养；而成年人一般间隔 8 小时(4~12 小时)。可在夜间或紧张活动时给予生玉米淀粉以加强对空腹的耐受，生玉米淀粉可持续释放葡萄糖，减少低血糖发生和脂肪的分解动员。
2. 合理饮食和 MCT 的使用  饮食结构应以糖类为主，减少脂肪尤其是长链脂肪酸摄入，但必须保证必需脂肪酸的摄入，同时要提供足够的蛋白质。一般健康婴儿脂肪摄入占总热量的 40％ ~50％，学龄儿童占 30％ ~35％。有症状的 VLCADD 患者脂肪摄入占总热量的 25％ ~30％，尤其注意限制长链脂肪酸和补充 MCT。心肌病型患儿，MCT 比例应占总脂肪摄入的 90％，而长链脂肪酸占 10％。1 岁内患儿宜选用最富含 MCT 的配方奶80％脂肪为 MCT)，这样的饮食可逆转心肌病型患者心肌的病理改变；1 岁后患儿应限制长链脂肪酸摄入不超过总热量 10％，MCT 提供总热量的 20％。肝型和肌病型 1 岁以内患儿可选用富含 MCT 的配方奶(50％脂肪为 MCT) 或最富含 MCT 的配方奶；1 岁以后推荐选择有利于“心脏健康”饮食。一般脂肪中 50％来自长链脂肪酸，50％来自 MCT。MCT 的辛酸、癸酸等无糖异生作用，虽其中的甘油可异生为葡萄糖，但产生量少，不能满足反复发作低血糖患者的需要。MCT 可明显改善脂肪酸氧化障碍中心肌和骨骼肌症状等；当VLCADD 患者处于代谢紊乱时，补充 MCT 并不能阻止肝脏的损害，甚至补充过多 MCT 会加重线粒体的氧化应激。
3. 左卡尼汀  对于左卡尼汀补充治疗脂肪酸 β 氧化障碍疾病一直存有争议。在VLCADD 中，由于极长链脂肪酸的 β 氧化通路受阻，而导致线粒体内过多的长链脂肪酸蓄积，这些脂肪酸则需与游离肉碱结合，形成酰基肉碱转运出线粒体，这将造成血中游离肉碱的缺乏，故补充肉碱可以维持血中游离肉碱水平稳定。一般给予 50~100mg/(kg·d)。左卡尼汀配合饮食治疗可以明显缓解 VLCADD 患者的心功能异常。短期应用可以促进酮体生成和减少空腹低血糖的发生，但过多则促进长链酰基肉碱的生成和蓄积，对机体产生毒性作用。Primassin 等通过建立 VLCADD 小鼠模型研究发现，补充肉碱并不能阻止肌肉中游离肉碱降低，尤其在运动后，反而造成骨骼肌中大量酰基肉碱蓄积和毒性作用。
4. 其他治疗  对于反复低血糖发作的患者可以静脉注射葡萄糖以纠正低血糖症状。有研究发现，过氧化物酶体增殖激活受体 α 的激活剂苯扎贝特(bezafibrate) 能提高 VLCADD 细胞的脂肪酸氧化能力，并提高 VLCADD 患者细胞中VLCAD mRNA 及蛋白的表达量，通过上调基因表达来提高突变体蛋白的酶活性，同时苯扎贝特还能减少具有毒性作用的长链酰基肉碱的生成。文献报道肌松剂丹曲洛林钠盐(dantrolenesodium) 对伴有肌痛性痉挛、肌强直、横纹肌溶解的成年 VLCADD 患者具有良好的效果，主要机制是丹曲洛林钠盐能够结合骨骼肌肌浆网的主要 Ca2+ 释放通道Ryandonine 受体，限制 Ca2+ 从肌质网／肌浆网中释放，并阻止细胞内 Ca2+ 持续升高及 Ca2+ 升高引起的线粒体功能异常等；还可作用于神经肌肉接头使兴奋 - 收缩耦联中断，以达到治疗目的。
5. 遗传咨询  极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症是常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为 25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。


MSUD 是由于 BCKAD 的缺陷导致支链氨基酸代谢受阻，体内支链氨基酸及其酮酸衍生物蓄积，亮氨酸及 α- 酮异己酸干扰脑的氨基酸转运、脑苷脂合成缺乏，髓鞘形成障碍，继而出现脑萎缩、脑发育障碍等一系列的神经系统毒性损害。BCKAD 复合体由 4 种蛋白组成：BCKDHA 基因编码的支链 α 酮酸脱羧酶 E1α、BCKDHB 基因编码的支链α酮酸脱羧酶 E1β、DBT 基因编码的二氢硫辛胺支链转酰基酶 E2 和 DLD 基因编码的硫辛酰胺脱氢酶 E3。当任何一个基因发生致病变异，使得其编码的蛋白缺陷均可以导致 BCKAD 复合体的功能障碍，引起 MSUD。根据蛋白缺陷的类型不同，MSUD 又可分为 E1α 缺陷的 MSUD ⅠA 型、E1β缺陷的 MSUD ⅠB 型、E2 缺陷的 MSUD Ⅱ型和 E3 缺陷的 MSUD Ⅲ型。多数情况下，机体残留 9％ ~13％的 BCKAD 活性即可满足支链氨基酸的正常代谢。
MSUD 于 1954 年首次报道，发病率存在种族及地域差异。新生儿筛查资料显示，MSUD 患病率美国为 1/180 000，澳大利亚为 1/250 000，德国为 1/177 978，日本为1/500 000，中国台湾为 1/100 000，中国大陆为 1/139 000。

根据临床症状出现时间、疾病严重程度、生化表现、残留酶活性及对维生素 B1 治疗反应性，MSUD 可分为 5 种类型，其中以经典型和中间型最常见。
1. 经典型   最常见，占 75％。患儿出生时正常，发病早、症状重并发展迅速。通常患儿出生 12 小时后，在耵聍中即出现枫糖浆气味；生后 12~24 小时在尿液和汗液中有特殊的枫糖味；2~3 天出现酮尿、易激惹和喂养困难；4~5 天开始出现严重的代谢紊乱和脑病症状，表现为哺乳困难、阵发性呕吐、拒食、嗜睡、呼吸暂停、惊厥发作、肌张力增高以及“击剑”样和“蹬车”样刻板动作等；生后 7~10 天可出现昏迷和中枢性呼吸衰竭，若不及时治疗， 大多数的患儿在出生后数天死于严重的代谢紊乱。
2. 中间型   在任何年龄阶段均可发病。患者症状较经典型轻，表现为生长缓慢、发育落后、喂养困难、易激惹、在耵聍中有枫糖浆气味，应激情况下可以出现严重的代谢紊乱和脑病。
3. 间歇型   呈间歇发作，早期生长发育均正常，多在感染和手术等应激情况下发作，表现为发作性共济失调和酮症酸中毒，极少数的严重者可引起死亡。间歇期支链氨基酸浓度正常，发作期与经典型类似有支链氨基酸浓度升高。
4. 硫胺反应型    临床表型类似于中间型，智力发育轻度落后，无明显的神经系统症状，用维生素 B1(硫胺素) 治疗后可以明显改善临床表现和生化指标。
5. 脂酰胺脱氢酶缺陷型    很罕见，类似轻型，但往往伴有严重的乳酸血症，也可有神经系统受损，如生长发育延迟及肌张力低下等。
除神经系统损伤表现外，MSUD 还可表现为贫血、四肢皮炎、脱发、厌食、骨质疏松等。少数患者表现多动、抑郁和焦虑。经新生儿筛查早期诊断和早期干预治疗的 MSUD 患者可无典型的临床表现。

1. 生化检测  血糖可减低或正常，血氨可增高，尿酮体阳性，代谢性酸中毒、阴离子间隙增加，血清钠及渗透压减低。
2. 血浆氨基酸谱分析    采用氨基酸分析仪可检测血浆亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸及缬氨酸浓度增高。串联质谱技术只能检测血中亮氨酸(包括异亮氨酸)及缬氨酸增高，亮氨酸 / 苯丙氨酸比值增高。异亮氨酸及别异亮氨酸增高是诊断金标准。约 50％的患者确诊时亮氨酸水平超过1 500 μmol/L。
3. 尿支链 α- 酮酸测定     采用气相色谱 - 质谱技术进行尿有机酸分析，MSUD 患者尿中亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的 α- 酮酸衍生物即 2- 酮异己酸、2- 酮 -3- 甲基戊酸、2- 酮异戊酸排出增加。
4. BCKAD 复合体酶活性测定  可采用外周血白细胞、培养的皮肤成纤维细胞、肝细胞、羊水细胞及绒毛细胞等进行酶活性测定，方法烦琐，临床上很少开展。
5. 基因分析  对导致 MUSD 的致病基因进行 Sanger 或二代基因测序，明确分子诊断。
6. 头颅 MRI     典型 MSUD 患儿因亮氨酸毒性作用可导致弥漫性脑水肿、局灶性小脑深部白质病变、脑萎缩或髓鞘发育异常等。
7. 维生素 B1 负荷试验   所有患者均应进行维生素 B1负荷试验，大剂量维生素 B1 200~300mg/d［或 10mg/(kg·d)]，同时低蛋白饮食治疗至少 3 周，血亮氨酸及缬氨酸水平下降 30％以上，临床症状改善，判断为维生素 B1 有效型，需终身大剂量维生素 B1 口服治疗。

诊 断
根据典型的神经系统损伤和尿枫糖气味等临床表现，尿有机酸分析提示支链氨基酸及其酮酸衍生物增多，血亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸增高，尤其血浆氨基酸分析仪检测别异亮氨酸 >5 μmol/L 即可临床诊断为 MSUD。BCKAD 复合体酶活性测定及 4 种基因(BCKDHA、BCKDHB、DBT 和 DLD) 的变异分析，有助于明确诊断。
MSUD 新生儿筛查技术成熟，应用串联质谱技术(MS/MS) 进行血氨基酸谱分析，以亮氨酸(含异亮氨酸)、缬氨酸水平为主要指标，亮氨酸 / 苯丙氨酸、缬氨酸 / 苯丙氨酸比值为次要指标，筛查阳性者进一步进行尿有机酸、血浆氨基酸及基因分析确诊。

需要排除其他病因导致的新生儿脑病，如新生儿窒息、低血糖、癫痫状态、胆红素脑病、脑膜炎和脑炎等。还需与其他引起新生儿脑病的一些先天性代谢疾病相鉴别，如 β- 酮硫解酶缺乏症、尿素循环障碍、甘氨酸脑病、丙酸血症和甲基丙二酸尿症等。

治 疗
MSUD 治疗主要包括急性期处理、饮食管理及维生素 B1 治疗。治疗原则为去除诱因，降低血浆亮氨酸毒性作用，纠正急性代谢紊乱，维持血浆支链氨基酸在理想范围内，保证良好的营养及生长发育。治疗目标：血浆支链氨基酸浓度在理想范围，亮氨酸100~200 μmol/L；异亮氨酸 50~150 μmol/L；缬氨酸 150~250 μmol/L。
1. 急性期处理
(1)去除诱因，保证热量，抑制蛋白分解：如控制感染等诱因，供给足够热量，新生儿热量 100kcal/(kg·d)，通过持续高浓度葡萄糖输注［10mg/(kg·min)]、脂肪乳静脉营养、小剂量胰岛素静脉滴注等措施，抑制机体蛋白分解。
(2)避免低渗静脉液体，预防脑水肿：每日液体总量不超过 150ml/(kg·d)，血浆渗透压降低小于 5mmol/L，维持血清钠离子浓度在 138~145mmol/L，监测尿量，维持尿渗透压 300~400mmol/L。已经发生脑水肿者，呋塞米0.5~1mg/kg，每 6 小时 1 次，甘露醇每次0.5~1.0g/kg，3％ ~5％高渗盐水 5~10ml/kg，维持血钠在理想范围。
(3)降低血浆亮氨酸浓度，维持适量的异亮氨酸和缬氨酸水平：当血浆亮氨酸大于1 500 μmol/L 时建议血液透析或腹膜透析治疗，以便快速降低血浆亮氨酸浓度。通常 24 小时血亮氨酸清除率应大于 750 μmol/L，确诊后 2~4 天内将血浆亮氨酸水平降至 400 μmol/L以下。异亮氨酸和缬氨酸是必需氨基酸，急性代谢危象期间，给予不含亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸特殊配方奶粉喂养，24~48 小时后逐渐增加天然蛋白质摄入量，通常异亮氨酸和缬氨酸需要量分别为 80~120mg/(kg·d)，谷氨酰胺和丙氨酸分别为 250mg/(kg·d)，可维持异亮氨酸和缬氨酸在 400~600 μmol/L，避免缺乏。
(4)试用大剂量维生素 B1，每日 100~300mg，分次口服。
(5)左卡尼汀：有争议。最近发现左卡尼汀可降低亮氨酸及其代谢产物所致的氧化应激反应。
2. 慢性期治疗   主要基于饮食治疗及维生素 B1 治疗，保证热量及营养供应，满足生长发育，定期监测血支链氨基酸水平，调整天然蛋白质摄入量，维持血浆支链氨基酸在理想范围内。
(1)饮食治疗：以补充不含亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉为主，定期监测血浆氨基酸水平。快速生长期(生后 0~10 个月) 婴儿 L- 亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸需要量通常分别为 50~90mg/(kg·d)，30~60mg/(kg·d)，20~50mg/(kg·d)。1 岁以后亮氨酸需要量逐渐降低，成人亮氨酸需要量为 5~15mg/(kg·d)，而异亮氨酸及缬氨酸需要量变化不大。MSUD 孕妇在整个孕期血浆亮氨酸的水平维持在 75~300 μmol/L， 血浆异亮氨酸和缬氨酸水平维持在 200~400 μmol/L
(2)维生素 B1 有效型：长期大剂量［10mg/(kg·d)]维生素 B1 治疗。
(3)活体肝移植是治疗经典 MSUD 的一种有效方法，可放松饮食限制，纠正代谢紊乱，防止进一步脑损伤。肝移植后血浆亮氨酸仍可 2~3 倍增高，应激可能诱导病情加重。
(4)对症治疗：约 36％的 MSUD 患者存在多动、抑郁或焦虑等神经精神症状，早期治疗者(生后 60 天以内) 相对少见，对相应的抗抑郁或抗焦虑药物治疗反应良好。

遗传咨询与产前诊断
MSUD 为常染色体隐性遗传，先证者的父母均为无症状的致病变异携带者。先证者的同胞有 25％的概率为患者，约 50％的概率为无症状的携带者，25％的概率为正常个体。
先证者基因诊断明确者，其父母再次生育时于孕 10~13 周采集绒毛或孕 14~16 周采集羊水进行产前诊断，亦可植入前诊断。如果患者得到临床诊断但只检测出一个致病变异时，可以通过测定 BCKAD 酶活性进行产前诊断。


Fabry 病常表现为多器官、多系统受累，男性重于女性患者。由于α-Gal A 底物 GL-3 的沉积是一个渐进的过程，因此 Fabry 病的临床表现也随着年龄增长而常常累及不同的器官。
1. 面容   男性患者多在 12~14 岁出现特征性面容，表现为眶上嵴外凸，额部隆起和嘴唇增厚。
2. 皮肤血管角质瘤  常见于经典型患者，多见于“坐浴区”即脐膝之间的外生殖器、阴囊、臀部和大腿内侧，凸出皮肤表面的红色斑点。
3. 神经系统 多数患者会出现周围神经疼痛，表现为足底和手掌难以忍受的烧灼感，并放射到四肢近端，甚至出现痛性痉挛；自主神经受累时表现为少汗或无汗；中枢神经系统受累时多表现为早发的短暂性脑缺血发作或缺血性卒中。
4. 眼 特征性的表现包括结膜血管迂曲、角膜涡状混浊、晶状体后囊混浊和视网膜血管迂曲，严重者可导致视力降低甚至丧失。常为女性患者就诊的主要原因之一。
5. 消化道 多在进食后出现恶心、呕吐、腹胀、痉挛性腹痛和腹泻等症状，也可表现为吸收不良或便秘。
6. 肾脏  早期表现为尿浓缩功能障碍如夜尿增多、多尿和遗尿，随病程进展可逐渐出现蛋白尿，甚至达肾病综合征水平，伴随肾功能损害，多在 30 岁左右进入终末期肾病。
7. 心血管系统 可表现为高血压、冠状动脉受累导致的心肌缺血，心脏瓣膜病变和肥厚型心肌病，严重者可表现为心绞痛、心肌梗死和心力衰竭。多为疾病的晚期表现和主要的死亡原因。

1. 实验室检查 早期常规生化检查并无特殊提示。肾脏受累时可出现蛋白尿和肾功能异常，也是很多患者就诊的主要原因。特征性的检查为外周血白细胞、血浆（血清） 或培养的皮肤成纤维细胞中 α-Gal A 酶活性降低，血和尿中 GL-3 水平升高，可临床诊断大部分患者，但确诊需要 GLA 基因检测。
2. 影像 影像学缺乏特征性的改变。心脏超声检查可能会提示肥厚型心肌病，主要表现为左心室肥厚，需要结合实验室及病理检查。
3.  病理   该病可引起肾脏、皮肤、心肌和神经组织内广泛的糖鞘磷脂结晶沉积，相应组织病理学具有特征性改变（详见诊断部分）。

典型的临床、病理表现有重要的提示作用，α-Gal A 酶活性的检测不但可以提示诊断该病还可以反映和预测疾病的严重程度，GLA 相关基因检测可协助诊断该病。
1. α-Gal A 酶活性检测 最为简易、快速。可采集外周血白细胞、血浆、血清或培养皮肤成纤维细胞进行检测。半合子经典型男性患者缺乏该酶活性，部分仅心脏受累的男性法布里患者酶活性可在 1％ ~20％。经典发病的女性杂合子患者酶可能会是低活性（≤ 10％）、活性中等降低（20％ ~40％） 或者活性正常。需要注意的是，约 30％女性患者的酶活性可在正常范围，故该酶活性正常者不能除外该病。
2. 血和尿 GL-3 测定 血和尿 GL-3 检测可作为辅助诊断法布里病的一项生化诊断指标，男性患者血、尿 GL-3，血浆脱乙酰基 GL-3（lyso-GL3） 水平均明显高于健康人。对于诊断困难的女性患者，检测血浆 lyso-GL3 水平敏感性（82.4％） 较检测血 α-Gal A 酶活性敏感性（23.5％） 高。
3.  病理检查 肾脏、皮肤、心肌和神经组织内广泛的糖鞘磷脂结晶沉积，偏振光下呈双折光的十字形，光镜下可见相应的组织细胞空泡改变，电镜下表现为组织细胞（如肾小球足细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞、心肌细胞、神经节细胞以及皮肤汗腺细胞等） 胞质内充满嗜锇“髓样小体”。
4. 基因检测 基因测序是诊断该病的重要手段，但价格昂贵。可提取外周血、头发毛囊或其他组织，提取 DNA 进行 GLA 相关基因检测。

不同脏器受累需要与相应的疾病进行鉴别。如出现蛋白尿和肾功能不全，需与原发性肾小球肾炎或其他继发性肾小球疾病进行鉴别。尿沉渣检查可见有脂质包涵体的细胞超微结构检查，如发现含有典型包涵体和游离髓磷脂体的完整细胞，镜检尿沉渣常可见内含双折光脂质的泡沫样上皮细胞，此脂质细胞在偏光镜下形似马耳他十字架，对本病具有提示意义，肾脏穿刺组织病理检查能较好鉴别。
心脏受累的患者需与其他原因导致的肥厚型心肌病、淀粉样变、心律失常、心功能不全进行鉴别，免疫固定电泳、心肌活检、相关酶学及 GLA 基因检测有助于鉴别。
周围神经性疼痛需与幼年类风湿关节炎、雷诺综合征和其他原因导致的感觉神经病等鉴别。关节 X 线检查、免疫指标检查和相关酶学检查有助于鉴别其他疾病。
消化道症状需与肠胃炎、消化不良、肠易激综合征和铅中毒等疾病相鉴别，胃肠镜检查、重金属及毒物检测有助于除外相关疾病。
年轻患者出现严重的痛性神经病变或有癫痫、偏瘫、人格与行为改变，伴进行性肾心血管和脑血管的功能障碍，应想到本病，MRI 可早期发现脑损害，应及时进行相关酶学及基因检测以确诊。

1. 非特异性治疗 针对各脏器受累情况给予相应的对症处理（表 27-1）。

2. 特异性治疗 酶替代治疗，即利用基因重组技术体外合成 α-Gal A 替代体内缺陷的酶。适时开始酶替代治疗可减少患者细胞内 GL-3 的沉积，减轻肢端疼痛、胃肠道症状， 改善心肌肥厚，稳定肾功能，进而改善患者的生活质量和预后（表 27-2）。

目前进入临床的产品有两种。一种是 α- 半乳糖苷酶 A（Agalsidase-a），另一种是 β-半乳糖苷酶 A（Agalsidase-b）。α- 半乳糖苷酶 A 0.2mg/kg，每 2 周 1 次，可显著减轻神经痛，提高脑血流速，改善肾功能，但对蛋白尿的影响不肯定。β- 半乳糖苷酶 A 1.0mg/kg， 每 2 周 1 次，可有效使肾微血管内皮细胞 GL-3 沉积的消失，同样使心脏、皮肤的微血管内皮细胞 GL-3 含量也有显著下降，但神经疼痛减轻作用不明显。酶替代疗法用于小儿或杂合子女性的患者的治疗同样安全、有效。
目前推荐不论年龄或是否为携带者，只要有临床症状即应开始酶替代治疗，α- 半乳糖苷酶 A 0.2mg/kg，每 2 周 1 次，或者 β- 半乳糖苷酶 A 1.0mg/kg，每 2 周 1 次。对已透析或肾移植者也应给予酶替代治疗，可有效改善肾外症状，提高生活质量，更能延缓该病进展。主要药物不良反应为输注反应，表现为皮疹、头痛、腹痛和发热等，甚至出现过敏性休克，通常可经对症治疗而有效缓解。妊娠、哺乳期女性患者和合并严重并发症的患者不建议给予酶替代治疗。


LAM 主要发生在成年育龄女性，平均诊断年龄在 40 岁左右。早期症状轻微，部分患者在查体时被发现，或因为呼吸症状或其他原因检查肺部 HRCT 时发现。主要表现为不同程度的呼吸困难，随疾病进展，呼吸困难症状也逐渐加重，肺功能进行性恶化，晚期出现呼吸衰竭。在病程中可反复出现气胸、乳糜胸等并发症。肺外表现包括肾 AML， 腹膜后实性或囊实性淋巴管肌瘤。TSC-LAM 出现于成年 TSC 女性患者，同时具有 TSC 的其他多系统受累临床特征，主要包括神经系统改变(癫痫、神经发育迟缓和自闭症等) 和皮肤改变(色素脱色斑、面部血管纤维瘤、皮肤鲨革斑和甲周纤维瘤等) 等临床表现。

1. 实验室检查 一般实验室化验指标并无特殊提示。血清血管内皮细胞增长因子 -D(VEGF-D) 具有诊断价值，目前血清 VEGF-D ≥ 800pg/ml 可作为诊断标准之一，其诊断敏感性和特异性分别约为 70％和 90％。由于血清 VEGF-D 的应用，既往需要肺活检以明确诊断的患者大部分可避免有创检查。
2. 肺功能检查 肺功能评估对于了解 LAM 患者病情变化非常重要，通常会建议患者定期检查肺功能，包括肺的容量、通气功能、舒张试验和弥散功能。LAM 患者早期肺功能并无明显受损。弥散功能下降出现较早，随着病情进展可以出现阻塞性通气功能障碍、残气量增加等。其中第一秒用力呼气肺活量(FEV1) 的绝对值和年下降速率在判断 LAM 病情严重程度和评估治疗反应方面有较大临床应用价值。
3.影像学检查 LAM 患者最具有诊断提示性的表现是在胸部高分辨 CT(HRCT) 上显示双肺弥漫性薄壁囊性改变。但导致弥漫性肺部囊性疾病(diffuse cystic lung disease， DCLD) 尚有肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、Birt-Hogg-Dubé 综合征(BHD)、淋巴细胞间质性肺炎等，注意临床甄别。LAM 典型肺部影像改变通常表现为分布均匀，薄壁气囊。轻者散在分布，严重者全肺弥漫分布。LAM 患者常伴肺外表现，主要是肾血管平滑肌脂肪瘤、腹膜后淋巴管肌瘤以及淋巴结受累等。
4.病理诊断 肺部病理标本的采集途径包括经支气管镜肺活检(TBLB) 及经胸腔镜肺活检(VATS)。LAM 的肺部病理特征在显微镜下显示多发含气囊腔和异常增生的梭形平滑肌样细胞(又称 LAM 肿瘤细胞)，免疫组织化学显示抗平滑肌肌动蛋白(SMA) 抗体染色阳性，黑色素瘤相关抗原 HMB45 阳性，常伴雌激素和孕激素受体阳性。肺部或肺外病理诊断是诊断 LAM 的金标准，但确立临床诊断并不一定需要病理。

LAM 的诊断标准见表 64-1。由于目前 LAM 有特异性的分子靶向治疗，考虑到治疗的长期性、潜在不良反应和治疗费用，明确诊断对治疗决策非常重要。对于不能明确诊断的拟诊病例，可以考虑随访观察。

LAM 的鉴别诊断主要是需要与 DCLD 的其他疾病相鉴别。包括肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)、BHD、干燥综合征、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)、淀粉样变性、小叶中心性肺气肿以及肺部转移癌等。此外，干燥综合征在继发 LIP、淀粉样变性、轻链沉积、滤泡性细支气管炎、非特异性间质性肺炎或黏膜相关淋巴瘤时可以出现双肺弥漫性囊状改变等。主要的考虑因素如下：
1. 性别和年龄 LAM 仅发生于女性，而其他 DLCD 可以发生在女性或男性。LAM 平均诊断年龄在 40 岁左右，但也可以发生在绝经后女性。BHD 和 PLCH 也好发于 30~40 岁人群。
2. 症状和体征 呼吸困难在不同疾病表现不一。一般来讲，LAM 患者的呼吸困难程度要重于 PLCH 和 BHD。气胸在 LAM、BHD 和 PLCH 的发生率分别为超过 50％，32％和16％左右。乳糜胸约见于 20％的 LAM 患者，但罕见于其他 DCLD 患者。
3. 肺外表现 主要是皮肤和肾脏受累需要特别关注。LAM 可以出现肾脏 AML。BHD和TSC 常出现皮肤和肾脏受累。所以皮肤和肾脏的评估是DCLD 鉴别诊断必备检查。另外， 结缔组织病，特别是干燥综合征经常发生肺部多发囊性改变，而且干燥综合征发生的肺部囊性病变的病理基础多样。结节性硬化症还有更多其他多系统临床表现。
4. 吸烟史 PLCH 常有吸烟史。另外，吸烟史也常见于慢性阻塞性肺疾病和肺纤维化患者。
5. 家族史 重点关注气胸、肺大泡、皮肤和肾脏病变的家族史，有不少遗传性疾病会发生 DCLD。常见的如 BHD 和TSC。
6. 肺部影像学 LAM 的肺部囊性改变全肺均匀分布，壁薄；PLCH 主要分布在中上肺，囊不规则并伴有结节；BHD 是纵隔和胸膜下多见，可以见到大的不规则囊泡。
7. 实验室检查 鉴别诊断所需要的实验室检查包括抗核抗体谱、血轻链以及基因检查等。常见的基因检查包括 FLCN(BHD)、TSC1/TSC2(TSC) 和 FBN1(马方综合征) 等。
8. 病理 对于诊断不明的 DCLD，建议考虑通过经支气管镜或胸腔镜肺活检获取肺组织进一步明确病理。

1. 特异性治疗方法 西罗莫司(sirolimus，雷帕霉素)口服制剂1999 年作为免疫抑制剂用于肾移植后抗排异治疗进入临床。作为老药新用，西罗莫司发挥其特异性的 mTOR 靶点抑制，在罕见病 LAM 和 TSC 的治疗领域获得新的应用。
西罗莫司已经在美国、日本等多个国家和地区批准用于治疗 LAM 的适应证。西罗莫司可使用于符合临床确诊的 LAM 病例，出现以下情况之一者，可考虑使用西罗莫司：
①肺功能降低(FEV1<70％预计值)；②肺功能下降速度过快(FEV1 年下降速度≥ 90ml；③出现有症状的乳糜胸或乳糜腹水；④出现肾 AML 或腹膜后和盆腔淋巴管肌瘤(最大单一肿瘤直径≥ 3cm)；⑤ TSC 相关 LAM。常规起始剂量为 1~2mg/d，需要通过全血西罗莫司谷浓度监测药物剂量，目前推荐的西罗莫司谷浓度为 5~10ng/ml。并根据治疗反应和不良反应来综合考虑药物的使用剂量。西罗莫司的常见不良反应包括口腔溃疡、痤疮样皮肤改变、血脂增高和月经紊乱等。在手术、妊娠和严重感染等情况下，建议暂时停用西罗莫司。患者的随访间隔初期为 1~3 个月 1 次，稳定后 6~12 个月1 次。
2. 综合治疗 有呼吸困难症状者可考虑使用吸入支气管扩张剂。如静息状态下动脉血氧分压≤ 55mmHg 或脉搏氧饱和度≤ 88％，推荐家庭氧疗。在合并肺动脉高压、心功能不全或红细胞增多时，家庭氧疗标准为动脉血氧分压≤ 60mmHg。
另外，有几点需要注意：①由于雌激素参与 LAM 的发病机制，应该避免使用雌激素类药物或食物。②妊娠后病情加重和出现并发症的风险增加，是否妊娠需要个体化评估和考虑。LAM 并不是妊娠的禁忌证，但需要全面评估患者的病情、治疗状况、并发症的风险(气胸、乳糜胸、肾或腹膜后肿瘤出血) 以及相应的对策。S-LAM 不属于遗传病，但TSC 属于遗传性疾病。TSC 患者妊娠前需要获得恰当的遗传咨询和产前诊断的指导。③乘飞机旅行：症状轻微或稳定的患者可以安全地乘坐飞机；如果近期有气胸或胸部手术尚未完全恢复(通常需要数周)，需要暂时避免乘飞机旅行。④推荐参加有专业人员指导的肺康复计划。⑤推荐使用流感病毒疫苗和肺炎球菌疫苗，预防呼吸道感染。⑥纽约心功能分级(NYHA) Ⅲ~ Ⅳ级、肺功能或运动功能严重受损时，推荐评估肺移植手术。肺移植术后的 5 年存活率约 65％。
3. 并发症治疗 由于气胸和乳糜胸发生的风险概率较高，需要告知患者气胸和乳糜胸发生时的症状以及就诊的建议。LAM 患者气胸发生率和复发率高，首次发生气胸即推荐行胸膜固定术，以降低再次发生气胸的风险。胸膜固定术虽然增加了未来肺移植手术时肺剥离的困难，但不应列为肺移植手术的禁忌。乳糜胸的治疗包括无脂或低脂饮食，或用中链脂肪酸替代，并考虑使用西罗莫司。
如出现肾血管平滑肌脂肪瘤，需要根据情况选择观察、西罗莫司治疗、介入栓塞或保留肾单位的手术等治疗方法。


1. 出血倾向 为 WAS 患者常见表现，超过 80％的 WAS 和 XLT 患儿存在早发出血倾向，尤其血丝便多见，大部分患儿在新生儿期即可发病。其次表现为瘀斑、瘀点、咯血和血尿等出血倾向，部分严重者可出现威胁生命的消化道大出血或颅内出血等。患者出血由血小板减少引起，同时伴有血小板体积减小，但仅约 25％的病例同时具有典型三联征表现。
2. 感染   WAS 患儿存在 T 细胞、B 细胞、单核 / 巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞功能缺陷，归类于伴特征性表现的联合免疫缺陷。WAS 患儿易患各种感染，包括单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、肺炎链球菌、真菌等。患者免疫缺陷随年龄增长而加重，因此小年龄WAS 患儿感染发生频次和程度可不重，多以上呼吸道感染为主。而年长儿肺炎等严重感染则较多见。
3. 湿疹   约 80％的 WAS 患儿可出现湿疹，范围和严重程度差异很大。可有典型严重、难治性湿疹，也可非常轻微，甚至无湿疹表现。
4. 自身免疫性疾病  除经典三联征表现外，WAS 和 XLT 患儿均常发生自身免疫性疾病，发生率可高达 40％ ~70％，最常见为自身免疫性溶血性贫血。其他包括血管炎、关节炎、肾脏疾病、炎症性肠病、中性粒细胞减少症和自身免疫性血小板减少性紫癜等。
5. 恶性肿瘤   WAS 和 XLT 患儿发生淋巴系统恶性肿瘤的风险明显增高，尤其是淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征、精原细胞瘤等均有报道。
6. 其他   WASp 的 Cdc-42 结合位点突变导致 X 连锁中性粒细胞减少症，该病患儿可具有完全正常的血小板水平，但中性粒细胞持续或反复减少。

1. 血常规   主要出现血小板减少，血小板平均体积减小。需注意不能依赖自动血球分析仪判断血小板体积，建议人工观察。
2. 体液免疫   WAS 患儿血清免疫球蛋白水平可呈现特征性变化，IgG 水平可正常或升高，大部分患儿 IgM 水平降低，而 IgA 和 IgE 水平升高。湿疹严重者 IgE 水平尤高。外周血 B 细胞水平正常。
3. 细胞免疫  随年龄增长，较多患者出现淋巴细胞减少症和 T 细胞数量减少。T 细胞增殖、分化功能均降低。
4. WASp 蛋白表达  通过商品化的抗体和流式细胞术分析外周血单个核细胞胞质内WASp 表达是一种快速诊断手段，可在数小时内确诊 WAS。如 WASp 完全缺失，患儿临床表现通常为典型 WAS，预后较差，一般需要尽早接受造血干细胞移植。XLT 患儿 WASp 可有表达，但表达水平较正常同龄儿低，携带者 WASp 表达正常。
5. 基因分析  WAS 基因突变为确诊依据。部分患者外显子区域或调控区域基因突变其基因筛查可正常。

诊断基于病史、体格检查和实验室检查。根据湿疹、血小板减少、反复感染三联征伴血小板体积减少可初步诊断典型 WAS。WAS 蛋白缺乏或表达水平降低、WAS 基因检测可明确诊断。
1. 诊断  早期男性婴儿若出现出血倾向、血小板减少伴有血小板体积减小即应该怀疑 WAS 可能。若伴有不同程度的湿疹表现，则更应该疑诊。早期患儿感染及免疫功能轻重不一，甚至可以没有明显感染。而淋巴细胞减少在婴幼儿前可能存在，但在儿童期间则多持续存在。流式细胞仪对于快速诊断 WAS 有意义，但部分患者可能存在 WAS 的表达， 因而基因分析也必不可少，典型 WAS 患者也应该进行。另外，对于表现为 XLT 患者利于鉴别 ITP，两种疾病在治疗上并不一致。
由于 X 染色体非随机失活，已经发现数例女性 WAS 患者，对于典型 WAS 表现的女性患者应该进行基因蛋白分析。同时应注意假两性畸形的存在可能。
2. 诊断标准  本病尚无国内诊断标准，一般沿用泛美免疫缺陷组和欧洲免疫缺陷学会于 1999 年发表的国际诊断标准。
(1)确定：男性，先天性血小板较少(<70×109/L)，血小板体积小，具备以下至少 1 项：
1) WAS 基因突变；
2) Northern 杂交证实淋巴细胞 WAS mRNA 缺失；
3) 淋巴细胞不表达 WAS 蛋白；
4) 母系表亲具有血小板较少及血小板体积小。
(2) 可能：男性，先天性血小板较少(<70×109/L)，血小板体积小，具备以下至少 1 项：
1) 湿疹；
2) 对多糖抗原的抗体应答不正常；
3) 反复细菌或病毒感染；
4) 淋巴瘤、白血病或脑肿瘤。
(3) 疑似：男性，先天性血小板较少(<70×109/L)，血小板体积小，或男性患者因血小板减少症行脾切除术，具备以下至少 1 项：
1) 湿疹；
2) 对多糖抗原的抗体应答不正常；
3) 反复细菌或病毒感染；
4) 自身免疫性疾病；
5) 淋巴瘤、白血病或脑肿瘤。
3. 临床评分系统 WAS 患者根据临床特点可进行病情评分，指导预后判断及治疗。国际通行按照血小板数量、血小板体积、湿疹、感染严重度、有无自身免疫性疾病和(或) 恶性肿瘤6 项指标评分。1 分：仅有血小板减少、MPV 减小，无其他临床表现。2 分：血小板减少，MPV 减小；轻度、短暂湿疹；伴或不伴轻症感染。3 分：血小板减少、MPV 减小；持续但治疗有效的湿疹；反复发生需抗生素治疗的感染。4 分：除血小板异常，有持续、难以控制的湿疹和可能危及生命的感染。5 分：除血小板异常、湿疹及反复感染外，出现自身免疫性疾病和(或) 恶性肿瘤。5A：伴自身免疫性疾病；5M：伴恶性肿瘤。由于 WAS 患者免疫缺陷等随年龄进展，2 岁以下幼儿临床评分虽为 1~2 分，部分病例仍可进展为典型 WAS。

特发性血小板减少性紫癜可发生于婴儿期，男女均可患病，无出血性疾病家族史，血小板体积正常，可检测到抗血小板抗体，不伴有顽固湿疹和感染易感倾向，对激素和大剂量静脉注射免疫球蛋白治疗应答良好。个别 WAS 或 XLT 患儿在最初使用激素或 IVIG 有一定疗效，应注意其后续疗效。骨髓穿刺对二者鉴别意义有限。因此，男性、早发、顽固血小板减少伴血小板体积减小是进行 WAS 蛋白表达分析和基因分析的重要指征。

WAS 患者需进行积极综合治疗。根据临床评分、严重程度，病程，WAS 基因突变和WASp 的表达情况而定。典型 WAS 患儿若未行根治治疗，终将死于感染、出血和恶性肿瘤等并发症，平均生存期仅 15 岁。
1. 一般治疗  改善营养状态，可补充必需的维生素、微量元素及其他营养素。宜接种灭活疫苗，忌接种活疫苗，包括卡介苗和减毒脊髓灰质炎活疫苗等。
2. 感染防治  WAS 患儿易发生各种感染，对细菌、真菌、病毒、卡氏肺囊虫等病原体易感性增高。需使用复方新诺明预防感染。因血小板水平难以维持，出血倾向明显而行脾切除的患儿应终身使用抗生素预防感染。感染发生时，宜先经验性抗感染，仔细寻找病原学依据，争取针对性使用抗感染药物。一般情况下，切脾应十分慎重。
3. 替代治疗  尽管 WAS 患儿血清总免疫球蛋白可正常，但典型 WAS 患儿通常具有对多糖抗原的抗体产生缺陷，对其他抗原的抗体应答不充分，抗体亲和力也降低，IgG  抗体的代谢速度可高于正常同龄儿。故典型 WAS 患儿应给予足量 IVIG 输注，即每次300~600mg/kg，每 3~4 周输注 1 次。该手段大幅度延长了 WAS 患儿生存期，使其获得造血干细胞移植机会。需要根据患儿个体特征调整治疗剂量及间隔时间。
4. 湿疹治疗  轻微湿疹不需治疗，严重湿疹需局部使用激素或短期全身激素治疗。近来，外用他克莫司软膏等治疗取得良好效果。湿疹伴感染需局部使用抗生素制剂。如有食物过敏证据，应避免相应饮食。
5. 血小板输注  WAS 患者应尽量避免血小板输注，仅在发生颅内出血、消化道大出血等严重出血情况下考虑输注血小板，不应以血小板水平作为判断是否进行血小板输注的指标，皮肤瘀斑、瘀点、血丝便等出血情况也不应输注血小板。所使用的任何血液制品均应经过辐照。对于等待 HSCT 或基因治疗的严重难治性血小板减少症病例，血小板生成素受体激动剂可用于增加血小板数量。
6. 造血干细胞移植  是本病目前唯一的根治方法。婴儿期或儿童期进行造血干细胞移植成功率可高达 85％ ~90％，已成为造血干细胞移植根治 PID 的典型病种。可采用骨髓或脐带血干细胞，HLA 同型同胞供体移植效果最佳。预处理方案一般采用环磷酰胺、白消安及抗胸腺细胞球蛋白。HLA 同型无关供体(MUDS) 移植后 5 年存活率也可达 71％ ~81％，造血干细胞移植是否成功与患者年龄显著相关，5~8 岁后移植成功率明显下降。在缺乏 HLA 匹配供体的年轻重型患者中，采用单倍体相合供体进行 HSCT 对预后有益。
7. 基因治疗  目前处于临床试验阶段，已在 2 例 WAS 患者取得成功，但其中 1 例由于插入突变发生白血病，因而基因治疗的安全性还有待进一步提高。近来以自灭活型病毒载体为代表的二代基因治疗正在进行临床试验，有望大幅度提高基因治疗的安全性。是最具潜力的新的根治手段。

遗传咨询与产前诊断
WAS 是一种 X 连锁隐性遗传疾病。女性携带者将致病突变位点传递给其男性后代的概率为 50％。不除外发生一些新生突变。当先证者致病突变已知时，可对男性胎儿行产前诊断。可行羊毛膜、羊水细胞 DNA 测序、脐带血 WASp 流式检测等。


1. Wolman 病    新生儿期起病，通常在生后 1 周内起病。以反复呕吐、腹泻、腹胀等胃肠道症状为首发症状，伴肝脾大和生长发育障碍；神经系统受累表现为活动少、腱反射亢进、踝阵挛和角弓反张。巨噬细胞内胆固醇酯和三酰甘油贮积导致肝脾肿大，进行性加重甚至肝衰竭，数月内出现转氨酶、胆红素升高，低蛋白血症，凝血异常等。肾上腺增大伴钙化导致肾上腺皮质功能不全，60％ ~70％通过影像学检查可发现肾上腺钙化。也有胆囊功能障碍、脑卒中报道。随着病情进展，可出现多器官功能障碍，包括贫血、消化道出血、败血症、昏迷等。典型 Wolman 病如未及时行造血干细胞移植，存活期一般不超过 1 年，平均死亡年龄 3.7 月龄。进行造血干细胞或肝移植，平均存活期延长至 8.6月龄。
2. 胆固醇酯贮积病(CESD)  CESD 患者表现不具有特异性，可表现为黄色瘤、肝酶升高、高脂血症、腹泻和体重减轻等。早发性动脉粥样硬化、冠心病、脑血管事件风险增加。多数患者有肝病表现，肝酶升高伴或不伴黄疸，肝大伴或不伴脾大，肝硬化时可致食道下段胃底静脉曲张，增加出血风险且可危及生命；肝硬化还可致脾大、脾功能亢进、贫血或血小板减少等。晚期患者会出现肝衰竭及继发于肝硬化的肝细胞癌。严重者出现肾上腺增大伴钙化。少见表现为严重高总胆固醇和低密度脂蛋白血症伴肝大，而无其他症状。轻症 CESD 患者可有正常寿命。

1. 血生化检查     血清转氨酶、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、脂蛋白 B(ApoB) 升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL) 降低。
2. LAL 酶活性检测     外周血白细胞、成纤维细胞中 LAL 酶活性显著降低有确诊意义。酶活性降低程度与临床表现的严重程度相关。在Wolman 病患者，酶活性丧失或严重下降， 而在 CESD 患者，酶活性水平介于正常和丧失之间。干血纸片法(dried blood spot，DBS) 可以检测外周血白细胞 LAL 酶活性，血标本需求量少，易于长期保持，因此 DBS 可以作为新生儿筛查的方法。
3. 肝活检     LALD 患者肝脏活检病理改变并无特异性。常见大量酯化的胆固醇及三酰甘油在肝、脾、肾上腺中积聚，可见脂肪变性，有些合并纤维化等。
4. 基因检测     LIPA 基因检出 2 个等位基因致病变异有确诊意义。

此病的诊断应根据临床表现、实验室检查和 LIPA 基因检测综合判断。婴儿呕吐、腹泻、肝大伴营养不良，如果有肾上腺钙化， 高度提示 Wolman 病。其他年龄高胆固醇血症伴肝脏增大的患者，尤其影像学检查显示双侧肾上腺增大伴钙化时，鉴别诊断应该包括此病。LIPA 基因突变分析或外周血白细胞等溶酶体酸性脂肪酶活性检测有确诊意义。

主要与肝脏增大伴 / 不伴高胆固醇血症的疾病相鉴别。包括戈谢病、尼曼匹克病、家族性高胆固醇血症、其他常染色体隐性高胆固醇血症和肝脏疾病等。
1. 戈谢病    患者根据肝、脾肿大或有中枢神经系统症状，骨髓涂片检查见到戈谢细胞、血清酸性磷酸酶增高即可做出初步诊断，进一步确诊应行白细胞或培养的皮肤成纤维细胞β-葡糖脑苷脂酶活性测定，或GBA基因分析。
2. 尼曼匹克病    对原因不明的肝、脾肿大患儿，不论是否伴有神经系统症状，都应考虑本病的可能性。骨髓涂片找到典型的尼曼匹克细胞即高度提示此病，进一步行外周血或成纤维细胞鞘磷脂酶活性检测，如果明显降低即可确诊尼曼匹克病 A/B 型，如果酶活性水平正常，可行 NPC1 和 NPC2 基因分析，以明确尼曼匹克病 C 型的诊断。

LALD 是一种多系统受累的疾病，存在多种代谢紊乱。治疗需要多学科团队参与。主要包括病因治疗和对症治疗。病因治疗包括造血干细胞移植和酶替代治疗。对症支持治疗包括低脂饮食、胃肠外营养、糖皮质激素和盐皮质激素替代等。由于酶缺乏程度不同，溶酶体酸性脂肪酶缺乏症预后差异明显。
1. 低脂饮食及营养支持  血脂异常是 LALD 的突出特点，故推荐低脂饮食，对于Wolman 病营养支持尤为重要，低脂配方奶或者补充中链甘油三酯。
2. 降脂药物  他汀类药物通常用于降低高脂血症患者心血管病风险，单药或者联合用于LALD，效果仍有争议，部分患者LDL 水平下降，但不能改善肝脏功能及组织学改变，包括转氨酶、肝纤维化等。有报道，依折麦布抑制胆固醇吸收，可以降低 LDL 水平，改善转氨酶，降低升高的细胞因子和氧化应激产物。
3. 酶替代治疗    2015 年底，美国批准 Sebelipase alfa 为首个溶酶体酸性脂肪酶缺乏症酶替代药物。Sebelipase 是重组人溶酶体酸性脂肪酶，静脉途径给药，改善血脂异常、肝功能异常，减轻肝脏组织学变化，改善胃肠道症状，改善生长发育，延长生存时间，生活质量提高，副作用小。Wolman 病患者平均生存期可提高至 1 年以上，CESD 肝纤维化、心血管事件减少。
4. 造血干细胞移植    异体造血干细胞移植可延长生存期，是一种可选择的治愈方法。但异体造血干细胞移植风险大，Wolman 病异体造血干细胞移植病死率 >50％。
5. 肝移植   CESD 肝移植有少量报道，多数为儿童患者，长期随访资料有限。
6. 遗传咨询  溶酶体酸性脂肪酶缺乏症为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为 25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。


1. 第二性征不发育和配子生成障碍 男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。
2. 骨骺闭合延迟 上部量 / 下部量<1，指尖距 > 身高，易患骨质疏松症。
3. 嗅觉障碍 因嗅球和嗅束发育异常，40％ ~60％ IHH 患者合并嗅觉丧失，不能识别气味。
4. 其他表现 面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；短指(趾)、并指(趾)；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像运动等。

1. 一般检查 肝肾功能、血尿常规，以除外慢性系统性疾病或营养不良导致青春发育延迟。
2. 性激素 FSH，LH，睾酮，雌二醇，孕酮(女性)；重视基础状态 LH 水平：LH 在0~0.7IU/L，提示 IHH；LH ≥ 0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性 IHH。
3. 其他相关激素 GH/IGF-1，PRL，ACTH/ 皮质醇(早上 8 点)/24h 尿游离皮质醇， FT4/TSH，AMH、inhibin B。
4. 影像学检查 脑部 MR，以除外各种垂体和下丘脑病变，评估嗅球、嗅束、视神经、内耳发育情况；骨密度、双肾超声和骨龄。
5. 骨龄 是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别诊断有重要价值。骨龄测定有多种方法，目前常用 G-P 图谱法：根据手掌和腕关节的骨骼形态来评定年龄，必要时加拍肘、踝、足跟和髂骨翼的 X 线片，用来帮助判断骨龄。正常男性骨龄达到 12 岁时，青春发育自然启动。IHH 患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄 2~3 年。暂时性青春发育延迟者，骨龄达到 12 岁时就会开始青春发育；如骨龄 >12 岁甚至骨骺闭合时仍无青春发育迹象，且 LH、FSH 和睾酮水平低下，可确诊 IHH 而非暂时性青春发育延迟。
6. 戈那瑞林兴奋试验静脉注射戈那瑞林100g，测定0 和60 分钟LH 水平：在男性，LH60 分钟≥ 8 IU/L，提示下丘脑 - 垂体 - 性腺轴启动或青春发育延迟；或曲普瑞林兴奋试验：肌内注射曲普瑞林 100μg，测定 0 和 60 分钟 LH 水平。对男性，LH60 分钟≥ 12IU/L 提示下丘脑- 垂体- 性腺轴完全启动或青春发育延迟；LH60 分钟≤ 4IU/L 提示性腺轴未启动， 可诊断 IHH。LH60 分钟在 4~12IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60 分钟≥ 18IU/L，提示性腺轴功能完全启动；LH60 分钟≤ 6IU/L 提示性腺轴未启动，可诊断IHH；LH60 分钟在 6~18IU/L，提示性腺轴功能部分受损。
7. HCG 兴奋试验(可选) 用来评价睾丸间质细胞(Leydig 细胞) 功能，主要有两种方法。单次肌内注射 HCG 2 000~5 000IU，测定 0、24、48 和 72 小时血睾酮水平。或肌内注射 HCG 2 000IU，每周 2 次，连续 2 周，测定第 0 天，第 4 天，第 7 天，第 10 天和第14 天睾酮水平。睾酮≥ 100ng/dl 提示存在睾丸间质细胞，睾酮≥ 300ng/dl 提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺
8. 嗅觉测试 若不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，可拟诊卡尔曼综合征。
9. 基因诊断 染色体核型分析、微阵列分析评估是否有染色体数量及大片段异常，检测是否存在微缺失及微重复以排除连续基因综合征。

男性骨龄 >12 岁或生物年龄 >14 岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低(≤ 100ng/dl) 且促性腺激素(FSH 和 LH) 水平低或正常”。女性到 14 岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平(FSH 和 LH) 低或正常”。且找不到明确病因者，拟诊断本病。
因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此 IHH 的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14 岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查，对暂时难以确诊者，应随访观察，以明确最终诊断。

1. 多种垂体前叶激素分泌障碍 除下丘脑 - 垂体 - 性腺轴功能受损外，同时存在一种或多种其他垂体前叶激素分泌缺陷。因此需筛查 PRL、GH-IGF-1 轴、TSH-FT4 轴、ACTH-F 轴功能。垂体前叶发育不良、垂体柄中断综合征、垂体和下丘脑肿瘤以及其他鞍区病变，均可致垂体前叶多种激素分泌不足。
2. 体质性青春发育延迟 又称为暂时性青春发育延迟”。绝大多数男孩在 14 岁之前出现青春发育表现。有少数男孩，青春发育时间会延迟到 14~18 岁，甚至更晚。虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。体质性青春发育延迟可能和体型偏瘦或青春发育延迟家族史有关。如患者在骨龄达到 12 岁时，戈那瑞林兴奋试验中LH60分钟≥ 8IU/L，或曲普瑞林兴奋试验中 LH60min ≥ 12IU/L，提示体质性青春发育延迟的诊断。随访观察或小剂量睾酮补充，均为可选治疗方案。女性体质性青春发育延迟少见。
3. 营养状态对青春发育的影响 过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良，会引起两性青春发育延迟或低促性腺激素性性腺功能减退症。神经性厌食是女性闭经常见原因。肥胖可致男性隐匿性阴茎和睾酮水平降低，易被误诊为 IHH。在肥胖患者，睾酮水平随着体重增加而降低，他们的促性腺激素水平和睾丸体积一般接近正常。饮食控制或胃肠道手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。
4. 慢性系统性疾病对青春发育影响 哮喘、肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病、地中海贫血、组织细胞增多症等，可致青春发育延迟。
5. 合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征 常见的有普拉德 - 威利综合征，表现为极度肥胖和 IHH；DAX-1 基因突变，表现为先天性肾上腺发育不全和 IHH；劳 - 穆 - 比综合征(Laurence-Moon-Biedl 综合征)，表现为极度肥胖、糖尿病和 IHH。

1. 对于男性患者，治疗方案主要有3 种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治疗和脉冲式 GnRH 生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成正常性生活和射精， 但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精子；脉冲式 GnRH 治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。
(1) 睾酮替代治疗：睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg，一日 1~3 次，或十一酸睾酮注射剂 125mg，肌内注射，每个月 1 次。6 个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg，一日 2~3 次或十一酸睾酮注射剂，250mg，肌内注射，每个月 1 次。
(2) HCG/HMG 联合生精治疗： 肌内注射 HCG 2 000~3 000IU， 每周 2 次， 共 3 个月，期间调整 HCG 剂量，尽量使血睾酮维持在 300~500ng/dl；然后添加肌内注射 HMG75~150IU，每周 2~3 次，联合 HCG 进行生精治疗。为提高依从性，可把 HCG 和 HMG 混溶于生理盐水(或注射用水) 中肌内注射，每周 2 次。间隔 2~3 个月随访 1 次，需监测血睾酮和 β-HCG 水平、睾丸体积和精液常规；70％ ~85％患者在联合用药 0.5~2 年内产生精子。
(3) 脉冲式 GnRH 生精治疗： 戈那瑞林 10μg/90min。带泵 3 天后，如血 LH ≥ 1IU/L， 提示初步治疗有效。如 LH 无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺乏或功能严重受损， 治疗预后不佳。此后，每个月随访 1 次，监测 FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可 3 个月随访 1 次，依据患者的具体情况调整药物剂量。治疗 3 个月后就可能有精子生成。
2. 对女性 IHH 患者的治疗 无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式 GnRH 治疗。
(1) 雌孕激素替代治疗： 尽量模拟正常青春发育过程补充性激素。参考方案：起始小剂量雌激素(戊酸雌二醇 0.5~1mg，qd)6~12 个月；然后增加雌二醇剂量(戊酸雌二醇2mg，qd)6~12 个月；如乳腺发育和子宫大小(B 超) 接近或达到成年女性水平，随后可行周期性雌孕激素联合治疗(戊酸雌二醇 2mg，qd×11 天，戊酸雌二醇 2mg+ 醋酸环丙孕酮 1mg×10 天，停药期间可有撤退性阴道出血)；治疗的前 2 年，间隔 2~3 个月随访 1 次， 观察乳腺和子宫大小变化。此后，应 6~12 个月随访 1 次。
(2) 促排卵治疗：脉冲式 GnRH 治疗，可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机会。戈那瑞林 10μg/90min；间隔 2~3 个月随访 1 次，监测促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕卵巢过度刺激和卵泡破裂风险。另外，可以在辅助生育专科医生指导下，行促性腺激素促排卵治疗，获卵子率近 100％。


FDCM 大多为常染色体显性遗传，但各种遗传方式都有(常染色体隐性遗传、X 连锁遗传和线粒体遗传)。目前已经发现 30 多个基因突变，多为肌节蛋白基因突变。ARVC 家族性发病占 30％ ~50％，已经证实主要为编码桥粒的基因突变所致。家族性 RCM 常以常染色体显性遗传为特征，主要累及肌节蛋白基因，少数可能与常染色体隐性遗传(如 HFE 基因突变或糖原贮积病引起的血色素沉着症) 有关，或与 X 连锁遗传有关。孤立性 LVNC 发病机制尚不清楚，一般认为是胚胎发育过程中胎儿心肌原基的疏松网状组织致密化过程停滞所致。直到现在，孤立性 LVNC 到底是一种独立的疾病还是其他心肌病的特殊表现还有争议，12％ ~50％的 LVNC 患者有家族史，其遗传方式大多为常染色体显性遗传，也可为 X 连锁遗传或常染色体隐性遗传。遗传性 ATTR 是 TTR 基因突变所致，目前已知突变类型超过 120 种。
估 计 特 发 性 DCM 患 病 率 是 36.5/100 000(约 为 1/2 700)， 家 族 性 DCM 在 其 中通常占 20 ％ ~35 ％， 估测患病率在 1/10 000~5/10 000。ARVC 一般人群的患病率为1/2 000~1/1 000。特发性和家族性 RCM 具体患病率不详，估计在 1/100 000~9/100 000。尚不明确 LVNC 在一般人群中的患病率，早期在接受超声心动图检查的患者中的患病率为1.4/10 000。据估计，全球遗传性 ATTR 多发性神经病(ATTR-PN) 的患者约有 10 000 人， 其中中国的患者人数约 2 000 人。

特发性心肌病的临床表现有心力衰竭、胸痛、低血压、晕厥、心源性猝死、心律失常和血栓栓塞等。遗传性 ATTR 还会有心脏外的表现，如周围神经病、自主神经病和胃肠道症状等。

1.  实验室检查  进行相关检查除外继发原因所致的心肌疾病。对于淀粉样变，血清和尿免疫电泳以及血清游离轻链比值有助于鉴别前体蛋白。
2.  心电图  可以出现异常，大多无特异性，ARVC 心电图见后面诊断标准。
3.  超声心动图  发现相应的结构和功能异常(见诊断标准)。
4.  心脏核磁共振  有助于各种心肌病的诊断和鉴别诊断。
5.  冠状动脉 CT 成像或者造影  除外缺血所致的心肌病变。
6.  核素显像  99mTC-DPD 或者 PYP 骨扫描显像阳性有助于 ATTR 的诊断。
7.  心肌活检  为诊断特殊类型心肌病如淀粉样变的金标准，还可以除外心肌炎。

诊 断
1.  家族性 DCM 诊断标准  符合以下两项。
(1)  超声心动图检查：①左心室舒张期末内径 >5.0cm(女性) 和 >5.5cm(男性)(或大于年龄和体表面积预测值的 117%，即预测值的 2 倍 SD+5%)；②左室射血分数 <45％ 和(或) 左心室缩短速率 <25％。
(2)  家族性发病：一个家系中包括先证者在内有两个或两个以上DCM患者，或在 DCM 患者，或在DCM 患者的一级亲属中有不明原因的 35 岁以下猝死者。
2.  ARVC/D 诊断标准  采用 2010 年 ARVC/D 工作组标准，明确诊断需要符合 2 项主要标准，或 1 项主要标准加 2 项次要标准，或 4 项次要标准。临界诊断需要符合 1 项主要标准和 1~3 个不同项目中的次要标准(表 52-1)。

3.  特发或者家族性 RCM 的诊断
(1)  需联合临床表现、实验室检查和影像学检查：二维超声心动图特点是双侧心房中度至明显增大，心室未扩张且室壁无增厚，收缩功能正常或者轻度下降，心室舒张功能障碍呈限制型充盈模式，即二尖瓣血流频谱：E/A>0.8 同时组织多普勒二尖瓣环室间隔侧的 e<8cm/s 或者 E/E’>15。心脏磁共振检查能评价房室大小和功能，明确心肌病变或心内膜病变性质，因此价值更大。右心导管检查是限制型病理生理改变的确诊手段。
(2)  除外继发因素所致限制性血流动力学改变(见鉴别诊断)
4.  LVNC 诊断标准  包括超声心动图标准和心脏 MRI 标准。
(1)超声心动图检查：符合以下所有条件。
1)  左心室壁增厚，包括 22 ：1。
2)  彩色多普勒成像可见深陷的小梁间隐窝内血流与心腔相通的证据；主要在左室中下段、心尖部为主的小梁网状组织，室间隔基底部基本正常。
(2)MRI标准：在舒张末期非致密化心肌与致密化心肌的最大比值大于 >2.3。
5.  遗传性 ATTR 诊断
(1)  心内膜心肌活检显示刚果红阳性物质沉积，同时质谱检测法或者免疫组化证实前体蛋白为 TTR 蛋白或者核素显像显示心肌有中高度摄取。
(2)  基因检测显示 TTR 基因突变。
(3)  血清和尿免疫固定电泳均为阴性以及血清游离轻链比值无异常。

家族性 DCM 需要除外继发因素所致，包括高血压、缺血、心律失常、慢性全身性疾病、心肌炎以及与瓣膜病、分流性心脏疾病、肺心病、围生期心肌病相鉴别。ARVC/D需要除外一些可以导致右心增大、功能减低的疾病，包括肺高压、右心瓣膜病、结节病、心肌炎、分流性心脏疾病和肺心病等，常需行右心导管测肺动脉压。特发性或者家族性 RCM 需要与肥厚型心肌病、系统性淀粉样变性、结节病、硬皮病、心内膜心肌纤维化、嗜酸细胞增多症、自身免疫疾病(血管炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等)、代谢性疾病(含铁血黄素沉积、糖原储积症、Fabry 病)、缩窄性心包炎、放疗和(或) 化疗及药物(5- 羟色胺类药物、麦角新碱、麦角衍生物和白消安) 所致限制性心力衰竭相鉴别。LVNC 也需要与其他心肌病、继发因素、长期运动等所致肌小梁增多相鉴别。遗传性ATTR 需要与轻链和其他前体蛋白所致的淀粉样变以及系统性老年性(即野生型)ATTR 相鉴别。

治 疗
治疗目标：阻止心肌损害，有效控制心力衰竭和心律失常，预防栓塞和猝死，提高患者的生活质量和延长生存时间。治疗方法：药物治疗、器械 / 消融治疗和手术治疗。
1.  药物治疗  包括射血分数减低时的改善预后的标准药物治疗、利尿治疗、血管活性药物治疗、抗心律失常治疗、必要时的抗凝治疗等。针对遗传性 ATTR，目前国外已经有 TTR 稳定剂氯苯唑酸(tafamidis) 上市，并且有Ⅲ期临床试验显示可以降低此类心肌病患者的病死率。
2.  器械 / 消融治疗  对于严重的室性心律失常考虑消融治疗。对于有相应指征患者可以考虑植入心脏电复律除颤器或心脏再同步化治疗。
3. 手术治疗  部分患者尽管采用了最佳的治疗方案仍进展到心力衰竭的终末期，需要考虑进行心脏移植。


Idiopathic pulmonary arterial hypertension

IPAH 的临床表现与其他类型的肺动脉高压相似，症状和体征缺乏特异性。最常见的症状是活动后气短，其他症状包括乏力、头晕、胸痛、胸闷、心悸、黑矇、晕厥等，一旦出现晕厥或眩晕，提示患者心搏量可能已明显下降。由于症状、体征不典型，绝大多数患者就诊时间明显延误，至少 1/5 患者从症状出现至确诊时间超过 2 年；超过半数的 IPAH患者确诊时 WHO 功能为Ⅲ~ Ⅳ级。IPAH 的体征与肺动脉压力升高及右心衰竭有关：肺动脉压力升高可出现肺动脉瓣第二心音亢进，三尖瓣关闭不全引起三尖瓣区收缩期杂音； 右心衰竭体征包括颈静脉充盈或怒张、肝脏肿大、下肢水肿、多浆膜腔积液、黄疸和发绀等。

1. 血液学检查 主要用于肺高血压病因筛查及判定器官损害情况。建议常规完善血常规、生化全项、甲状腺功能、风湿免疫抗体、肝炎及艾滋病毒抗体、同型半胱氨酸等检查。推荐在基线评估和后续随访过程中均进行 B 型利钠肽(BNP) 或氨基末端 B 型利钠肽前体(NT-proBNP) 的检测，用于评估病情并指导治疗。
2. 心电图 典型表现为电轴右偏、右心房扩大和右心室肥厚征象，可提供诊断和预后判断的重要信息，但不能作为诊断或排除 IPAH 的依据。
3. 胸部X 线片或者胸部CT 胸部X线片常见征象有肺动脉段凸出及右下肺动脉扩张，伴外周肺血管稀疏(肺野透过度增加)，右心房、右心室扩大。同时还可以排除原发性肺部疾病或者心内分流性畸形。胸部 CT 可以明确有无肺间质病变及其程度，CT 肺动脉造影是诊断肺血管畸形(肺动静脉瘘、肺动脉瘤、肺动脉夹层) 和肺动 / 静脉阻塞性疾病(急性肺栓塞、CTEPH、大动脉炎、肺动脉肿瘤、纤维纵隔炎、肺静脉狭窄等) 的关键技术手段之一。
4. 超声心动图 是临床上最常用的肺高血压筛查诊断及病情评价方法。能够估算肺动脉收缩压以及评价右心大小和功能。另外，超声心动图还可除外心内分流、左心疾病等。
5. 呼吸功能 有助于发现潜在的肺实质或气道疾病。IPAH 呼吸功能通常有轻至中度外周小气道功能障碍，大部分患者弥散功能轻、中度下降。
6. 肺通气 / 灌注显像 是筛查慢性血栓栓塞性肺高血压的重要诊断手段，敏感度比CT 肺动脉造影更高。
7. 右心导管检查 不仅是确诊肺动脉高压的金标准，也是进行鉴别诊断、评估病情和治疗效果的重要手段。目前推荐使用带有球囊的漂浮导管来完成右心导管检查，疑诊IPAH 时应同时完成急性血管扩张试验检查。
8. 肺动脉造影 是评价肺血管形态及血流分布的重要手段，可结合 CT 肺动脉造影、肺通气灌注显像等影像技术对肺血管畸形或肺动脉 / 静脉狭窄性疾病进行诊断。

因为肺动脉高压诊断的复杂性，建议临床医师接诊可疑肺高血压患者后及时转诊到肺血管疾病专科进行诊断评价。对疑诊 PAH 的患者，应考虑相关疾病和(或) 危险因素导致的可能，应遵循标准的肺高血压诊疗流程进行评价，仔细查找有无家族史、先天性心脏病、结缔组织病、HIV 感染、门脉高压、与肺动脉高压有关的药物服用史和毒物接触史等，只有排除所有已知因素后方可考虑 IPAH 的可能。
IPAH 必须符合肺动脉高压的血流动力学诊断标准，即右心导管测量肺动脉平均压(mean pulmonary artery pressure，mPAP) ≥ 25mmHg，同时肺小动脉楔压(pulmonary artery wedge pressure，PAWP) ≤ 15mmHg 及肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)>3Wood 单位。

出现活动耐量减低和外周水肿时需要与左心衰、心包疾病、肝脏疾病及腔静脉病变进行鉴别诊断。此外，还需与其他可能导致肺高血压的疾病进行鉴别，包括肝脏疾病、结缔组织病、先天性分流性心脏病、肺血管疾病、感染性疾病、血液性疾病、左心疾病、肺部疾病及慢性血栓栓塞性肺高血压等。图 54-1 为肺高压诊疗流程图。

IPAH 是一种进展性疾病。主要治疗的目的在于改善右心功能，提高患者生活质量和改善预后。IPAH 治疗主要分为一般治疗、靶向药物治疗和手术治疗 3 个方面。
1. 一般治疗 包括教导患者严格避孕、适度运动和康复训练、预防感染、心理社会支持、避免前往高海拔地区等；对不合并抗凝禁忌证的 IPAH 患者建议抗凝治疗，合并右心功能衰竭和液体潴留患者给予利尿剂，外周血氧饱和度低于 91％时氧疗，心排血量降低或合并心室率偏快的房颤时给予地高辛等。
2. 钙通道阻滞剂 只有急性肺血管扩张试验阳性的 IPAH 患者才能应用大剂量钙通道阻滞剂治疗。由于仅有不到10％的 IPAH 患者对钙通道阻滞剂敏感，因此强烈建议对没有进行急性肺血管扩张试验或者试验结果阴性的患者禁忌应用钙通道阻滞剂。阳性患者如果心率偏快首选地尔硫，心率偏慢则首选硝苯地平或氨氯地平。治疗此类 IPAH 患者所需靶剂量往往较大：硝苯地平 120~240mg/d，地尔硫  240~720mg/d，氨氯地平 20mg/d。 开始应用从小剂量开始，逐渐递增剂量，争取数周内增加到最大耐受剂量，然后维持应用。应用 1 年时，还应再次进行急性肺血管扩张试验，只有长期阳性的患者才能继续应用。
3. 肺动脉高压靶向药物
(1)- 内皮素受体信号通路发挥治疗肺动脉高压的作用。目前我国有波生坦、安立生坦和马昔腾坦上市。需注意，由于内皮素受体拮抗剂有潜在致畸作用，服用此类药物需严格避孕。
(2)5型磷酸二酯酶抑制剂：通过抑制环磷酸鸟苷(cGMP) 的降解从而发挥肺血管舒张作用。目前我国有西地那非、他达拉非和伐地那非 3 种药物上市。尽管我国暂未将肺动脉高压作为使用此类药物的适应证，但由于这些药物疗效可靠、价格便宜，已成为我国肺动脉高压的一线治疗药物。此类药物应避免与硝酸酯类和鸟苷酸环化酶激动剂等药物合用，以免引起严重低血压。
(3)前列环素类药物：前列环素具有强效扩张肺血管作用，是目前最强力的内源性血 小板聚集抑制剂，具有细胞保护和抗增殖作用。此类药物包括依前列醇、伊洛前列素、曲 前列尼尔及贝前列素等，这些药物尽管药物代谢动力学特征不同，但药物效应动力学作用相似。依前列醇及曲前列尼尔是 WHO 心功能Ⅲ级或Ⅳ级患者的一线治疗药物，伊洛前列素不仅是急性肺血管扩张试验药物，也可用于肺高血压危象的抢救。
(4) 鸟苷酸环化酶激动剂：利奥西呱是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，可单独或与 NO 协同提高血浆中水平。利奥西呱是目前唯一具备 PAH 和 CTEPH 适应证的靶向药物
(5) 选择性前列环素 IP 受体激动剂：司来帕格是一种口服选择性前列环素 IP 受体激动剂，即将在我国上市。其不良反应主要为头痛和消化系统症状。
4. 靶向药物联合治疗 尽管近年来靶向药物治疗取得巨大进展，但 IPAH 患者长期预后仍不理想，理论上联合治疗较单药治疗疗效更好。IPAH 靶向药物联合治疗有序贯联合治疗和起始联合治疗两种策略，均可显著减少临床恶化事件发生。建议使用简化的危险分层量表对 IPAH 进行危险分层(表 54-1)，根据分层结果制定相应治疗策略(图 54-2)。

5. 手术治疗
(1) 球囊扩张房间隔造口术：通过右向左分流降低右心房压力，增加左心室前负荷和 心输出量。尽管右向左分流可能降低动脉氧饱和度，但心输出量增加可改善体循环氧气运 输，并降低交感神经过度兴奋。在有经验的中心，球囊扩张房间隔造口术可作为重症肺动 脉高压姑息性治疗手段或肺移植前的过渡性治疗措施。
(2) 肺或心肺联合移植：经充分的内科药物治疗(至少使用过包括静脉或皮下前列环素类药物在内的联合治疗)，仍合并严重血流动力学受损、运动耐量显著降低和明显右心衰竭征象的 IPAH 患者可考虑行肺移植或心肺联合移植。IPAH 患者肺移植术后 3 个月的病死率(23％) 显著高于因慢性阻塞性肺疾病或囊性纤维化(均为 9％) 行肺移植治疗的患者。


一般起病隐匿。主要表现为干咳、劳力性呼吸困难，杵状指(趾)、双下肺分布为主的爆裂音是其典型体征。终末期可以出现发绀、肺动脉高压、肺心病、右心功能不全的相关临床表现。IPF 也可以是在查体时偶然发现。
IPF 是弥漫性肺部疾病的一个代表性疾病。临床表现也与多种弥漫性肺部疾病具有相似性，需要对疾病的高危因素、病程、合并症状、用药史等详细了解。

1. 实验室检查 无特异性血清标记物来诊断 IPF，鉴于某些结缔组织疾病相关性间质性肺病可出现类似 IPF 样的临床、胸部影像学表现，建议检查类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸(CCP)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA) 以及抗核抗体谱等来除外结缔组织疾病相关性间质性肺病的可能。
2. 肺功能检查 肺功能检查对于评价 IPF 的严重程度、预后非常重要。建议定期检测肺功能指标，包括通气功能、容量测定、弥散功能。早期的 IPF 的肺功能可能仅仅表现为弥散功能下降，但随着病情的进展，会出现典型的限制性通气功能障碍伴弥散功能障碍。通气功能中的用力肺活量(FVC) 大小与 IPF 患者的预后相关，也是目前公认的 IPF 治疗相关的临床试验的常用的主要终点指标。不过，对于合并肺气肿的 IPF 患者，有时仅仅表现为弥散功能下降，通气功能则是正常的。
3. 胸部影像学 高质量的胸部 HRCT 是 IPF 的首要辅助检查。典型的 IPF 的胸 HRCT呈现典型的 UIP 型：双下肺近胸膜分布为主的网格、蜂窝影，无大片的磨玻璃影、实变影等表现(表 55-1)。
4. 病理诊断 仅仅对于胸部 HRCT 呈现不典型 UIP 型表现的、疑诊 IPF 的患者，在排除手术禁忌后安排肺活检，以获取病理学诊断。鉴于 IPF 患者肺内病变呈现不均一性：病灶分布不均一、病变形态不均一，很难通过支气管镜肺活检标本来诊断 IPF，一般需要外科肺活检获取肺组织标本来诊断。UIP 型病理学表现是 IPF 患者的典型病理表型：病灶沿胸膜下、间隔旁分布，伴有蜂窝的纤维化区域与相对正常的肺交替分布：纤维化区域由致密的胶原纤维组织组成，其内可见成纤维母细胞灶，可伴有平滑肌增生。

IPF 的诊断依靠临床表现、高质量的胸部 HRCT。部分患者需要结合肺脏病理结果。通过有丰富间质性肺病诊断经验的呼吸科医生、影像科医生和病理科医生之间多学科讨论(MDD)，仔细排除其他各种间质性肺炎，包括其他类型的特发性间质性肺炎(IIP) 和与环境暴露、药物或系统性疾病相关的间质性肺疾病，对获得准确诊断至关重要。
1. 诊断标准
(1) 除外其他已知病因所致的间质性肺疾病，如职业接触、室内外环境暴露、结缔组织病和药物性肺损害等。
(2) 未行外科肺活检的患者，HRCT 表现为 UIP 型(表 55-1)。

(3) 行外科肺活检的患者，结合 HRCT 和外科肺活检符合特定的类型(表 55-2)。

需要与其他已知病因的纤维化性间质性肺病，尤其是 UIP 型间质性肺病鉴别。主要包括：
1. 职业环境暴露相关的肺纤维化 如慢性过敏性肺泡炎、石棉肺纤维化、尘肺等。
2. 自身免疫性疾病相关性肺纤维化 如类风湿关节炎肺纤维化、显微镜下多血管炎等。
3. 药物性或其他化学品所致肺损害 如胺碘酮所致肺纤维化等。
4. 放射性肺炎
5. 家族性肺纤维化

本病缺乏有效的治愈性药物，建议给予包括抗肺纤维化药物在内的个体化、综合治疗。
1. 非药物治疗
(1) 戒烟。
(2) 氧疗：静息状态低氧血症(动脉氧分压<55mmHg 或指氧饱和度
(3) 呼吸支持：无创呼吸机辅助呼吸可能改善终末 IPF 患者的低氧、呼吸困难，延长寿命。不常规推荐有创性机械通气支持用于终末期 IPF 患者的治疗。对于合并可能逆转的疾病所导致的呼吸衰竭，如新近合并的肺栓塞、急性缺血性心脏病(不稳定型心绞痛、急性心肌梗死等) 等，建议可以予以短期、积极的机械通气支持。机械通气支持还用于 IPF 患者等待肺移植过程中的呼吸支持。
(4) 肺康复锻炼：建议在专家指导下进行个体化肺康复锻炼，包括呼吸生理治疗、肌肉训练(全身肌肉以及呼吸肌锻炼)、营养支持、精神心理支持和教育。
(5) 肺移植：是终末期 IPF 患者的唯一有效的治疗措施。推荐符合肺移植适应证的IPF 患者纳入移植等待名单，进行移植前评估；尤其是合并肺动脉高压的 IPF 患者，建议尽早安排。
2. 药物治疗
(1) 抗纤维化药物：目前国内已上市的抗肺纤维化药物包括吡非尼酮和尼达尼布，能延缓 IPF 的疾病进展，但不能逆转纤维化进程。吡非尼酮的推荐剂量一次 600mg，每日 3 次(若不能耐受，可以减至一次 400mg，每日 3 次)，尼达尼布的推荐剂量一次 150mg，每日 2 次(若不能耐受，可以减量至一次 100mg，每日 2 次)。吡非尼酮最常见的不良反应是光敏性皮疹、胃肠道反应、肝功能损害等，尼达尼布最常见的不良反应是腹泻、胃肠道反应、肝功能损害等。
(2) 抗胃食管反流：尤其适用于合并胃食管反流病的相关症状的患者，加用质子泵抑制剂、组胺受体拮抗剂等抗胃食管反流病的治疗措施。
(3)N- 乙酰半胱氨酸：对于已使用大剂量 N- 乙酰半胱氨酸治疗且无明显不良反应的患者，可以继续使用大剂量 N- 乙酰半胱氨酸治疗。
(4) 临床研究表明，以下用法不推荐用于确诊的 IPF 患者，包括华法林、单用糖皮质激素、糖皮质激素联合免疫抑制剂、糖皮质激素联合免疫抑制剂和大剂量 N- 乙酰半胱氨酸等治疗方案。
3. IPF 急性加重的治疗 尚无推荐的共识性治疗措施，可以尝试大剂量糖皮质激素治疗，氧疗、呼吸支持等也是重要辅助治疗措施。
4. 预后 IPF 患者预后差，诊断后的中位生存期在 3 年左右。


NICCD 患儿于出生后至数月内发病。发病年龄多在 2 月龄内，很少晚于 5 月龄。最常表现为出生后黄疸持续不退伴或不伴大便颜色浅淡，肝脏轻度肿大或无明显肿大。NICCD 还有其他多种非特异临床表现，包括喂养困难、生长发育迟缓、腹泻、低血糖、凝血时间延长等。大多数 NICCD 患者上述症状及体征在 6 个月至 1 岁左右可自然缓解或经过饮食结构调整和药物治疗缓解，其中少部分的 NICCD 患者在青春期以后发展为 CTLN2。
CTLN2 大部分是在成人后发病。通常在饮酒、摄入甜食、服用某些药物或感染后突然出现高氨血症所致的谵妄，意识混乱等精神异常表现，严重者易与肝性脑昏迷混淆。严重的 CTLN2 病情发展急剧，得不到正确治疗可危及生命。患者多为消瘦体形，大部分患者有明显的饮食偏好，嗜食豆类、高蛋白、高脂食物，而厌食高糖类。

1.  常规生化 血清总胆红素和直接胆红素升高；转氨酶水平轻度升高，血清总胆汁酸显著升高；血清总蛋白和白蛋白水平降低、甲胎蛋白水平显著升高；低血糖、高脂血症、半乳糖血症、凝血功能轻度异常等。
2.  血串联质谱分析  瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸水平增高，部分患者仅有瓜氨酸增高，可伴有多种酰基肉碱增高。
3.  尿气相质谱分析 半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸和 4- 羟基苯乳酸、4- 羟基苯丙酮酸增高。
4.  肝脏组织病理  显著改变为肝脂肪变性，可见弥散肝细胞微泡或大泡状脂肪变性，毛细胆管内有胆汁淤积甚至小胆栓形成，轻到中度纤维化，个别患者可见肝门处淋巴细胞浸润及肝巨细胞转化。
5.  基因检测   检测到两个 SLC25A13 等位基因均有致病性变异即可确诊本病。
6.  肝组织中 Citrin 蛋白表达水平  患者的肝组织中 Citrin 蛋白表达水平降低。

1.  NICCD 的诊断  目前国内外尚无公认的 NICCD 临床、生化诊断标准。1 岁以内起病，临床以黄疸为主要表现，血生化提示血清总胆红素和直接胆红素升高，血瓜氨酸等多氨基酸升高的患者应考虑 NICCD 的可能，结合氨基酸升高的患者应考虑 NICCD 的可能，结合 SLC25A13 基因突变分析被认为是确诊NICCD 的可靠手段。患者的两个 SLC25A13 等位基因均有致病性突变即可确诊本病。
2.  CTLN2 的诊断   目前尚无有关 CTLN2 的诊疗指南。CTLN2 的诊断可参考以下几点：①喜食富含豆类、高蛋白质和高脂的食物，厌食富含糖类的食物；②一般营养状况差，BMI 明显偏低；③临床表现为发作性神经精神系统症状；④实验室检查显示高瓜氨酸血症和高氨血症；⑤肝活组织检查常表现为脂肪肝；⑥基因检测为 SLC25A13 位点突变。

对于 NICCD 患儿，除了与婴儿肝炎综合征中感染相关的疾病及肝外胆道梗阻（如先天性胆道闭锁、胆总管囊肿） 相鉴别外，还需要与其他引起肝内胆汁淤积的疾病加以鉴别； 对于 CTLN2，需与各种原因肝硬化所导致的肝性脑病、瓜氨酸血症Ⅰ型等疾病相鉴别。
1.  进行性家族性肝内胆汁淤积症   包括Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。临床表现相似，但一般来讲，该病一般不会有氨基酸异常、低血糖、血清蛋白降低。此外，该病Ⅰ型和Ⅱ型的谷氨酰转肽酶水平正常也是鉴别要点。还可进行基因分析鉴别。
2.  Alagille 综合征   该病可表现为胆汁淤积，是累及多系统（肝、心脏、肾、椎骨、眼等） 的常染色体显性遗传病。有特殊面容及其他多系统的特征性改变，肝脏穿刺（肝内胆管发育不良） 及基因检测可确诊。
3.  先天性胆汁酸合成障碍   可表现为新生儿期即可出现的胆汁淤积，但该病不会有低血糖、甲胎蛋白显著升高、血清蛋白降低及氨基酸代谢异常等特点，血清胆汁酸水平正常或极低以及胆汁酸成分分析有助于鉴别。
4.  瓜氨酸血症Ⅰ型   主要与精氨酸琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthetase，ASS）基因突变有关，其血液中瓜氨酸水平升高更明显，基因检测确定为 ASS1 基因突变。

1.  NICCD 的治疗   主要包括饮食调整和对症治疗。NICCD 患儿需改用无乳糖配方奶和（或） 强化中链三酰甘油（MCT） 的治疗奶粉。同时补充脂溶性维生素（包括维生素 A、D、E、K）。熊去氧胆酸可用于利胆。大部分患者预后良好，症状可在 1 岁内缓解，个别患者预后不良。
2.  CTLN2 的治疗
（1） 饮食治疗：适当降低糖类在总热量的占比、适当提高蛋白和脂类的占比；如血氨明显升高者，则需要控制蛋白质的摄入量。
（2） 补充丙酮酸：丙酮酸钠可通过乳酸脱氢酶反应将细胞质内的 NADH 氧化为NAD+，为三羧酸循环的底物提供能量，同时改善 Citrin 缺乏所导致的氧化应激。有个案报道显示口服丙酮酸钠（4.5~8g/d） 可减少 CTLN2 患者高氨血症发作。
（3） 脑病发作时治疗：由 CTLN2 的代谢特点可知，饮酒、含糖食物及某些药物可诱发或加重 CTLN2 患者的临床症状。常规治疗肝性脑病的方法，如高糖类、低蛋白饮食以及输注富含高糖的溶液，均不能用于 CTLN2 患者的治疗。精氨酸能改善高氨血症和瓜氨酸血症，可能对治疗 CTLN2 有效。
（4） 肝脏移植：肝移植是目前公认对本病最有效的治疗方法。可以预防高氨血症导致的相关脑病出现，纠正代谢紊乱，改善嗜好高蛋白的饮食习惯。


BTDD 临床表现复杂多样，缺乏特异性。多累及神经、皮肤、呼吸、消化和免疫等多系统，单从临床表现难以确诊。可以分为完全性生物素酶缺乏及部分性生物素酶缺乏两种类型。
1. 完全性 BTDD   又可分为早发型及晚发型两种。①早发型患者多在新生儿或婴儿早期起病，通常症状出现在生后早期起病，通常症状出现在生后 1 周至 10 岁期间，平均发病年龄为 3 个月，最常见的表现为神经系统症状，如肌张力低下、癫痫、发育迟缓、感音性耳聋、共济失调、进行性意识障碍等，大约一半的患者出现共济失调，发育迟缓，结膜炎和视觉问题，包括视神经萎缩。常合并代谢性酸中毒、低血糖、酮症等代谢紊乱，皮肤表现包括各种形态的难治性皮疹如湿疹、全身性红斑、尿布疹，患者也可出现过度通气、喉部喘鸣和呼吸暂停等呼吸系统症状，此外还有消化系统的症状如喂养困难、呕吐、腹泻等。感染、发热、疲劳、高蛋白饮食等可诱发急性发作。若治疗不及时，常可导致不可逆损害。②晚发型患者常于青春期发病，之前可无任何症状，临床表型较早发型不同，通常表现为周围神经病，肌无力、痉挛性轻瘫，皮疹和眼部问题，如视力丧失和视力下降等，如不能及时治疗，常导致不可逆性损害。
2. 部分性 BTDD   可在各个年龄段发病，甚至不发病。患儿整体症状及体征相对较轻，仅在感染、饥饿等应急状态下起病。患者可能有肌张力减退、皮疹、脱发，可出现急性神经系统症状癫痫、意识障碍等，对部分生物素酶缺乏引起发生症状易感性增加的原因尚不完全清楚。

目前普遍使用尿有机酸分析、血酰基肉碱谱分析及血生物素酶活性检测进行筛查与确诊。尿有机酸分析提示3- 甲基巴豆酰甘氨酸、3- 羟基异戊酸、3- 羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸升高，还伴有乳酸、丙酮酸和酮体排泄增加。脑 MRI 或 CT 上脊髓、脑白质、丘脑和脑干均可受累，可表现出多种中枢神经系统异常，如炎症、脱髓鞘样改变， 也可出现水肿、脑萎缩、脑室扩大、脑外隙增宽等非特异性表现，视听诱发电位可提示传导时间延长，生物素酶活性检测提示 BTDD 患者其生物素酶活性低于正常人。行 BDT 基因突变检测，发现 2 个等位基因致病突变具有确诊价值

小婴儿出现喂养困难、反复癫痫发作、肌张力低下、皮疹、酸中毒、视力听力落后及发育落后等临床表现，尤其对于原因不明的皮肤、黏膜损害伴有神经系统症状， 难以纠正的代谢性酸中毒时应考虑本病，及早血尿代谢筛查，急性发作期生化检查有严重酮症酸中毒、高乳酸血症、高氨血症、低血糖，血酰基肉碱谱检测提示血 3- 羟基异戊酰肉碱（C5OH） 增高，可伴有丙酰肉碱（C3） 或 C3 与乙酰肉碱（C2） 比值增高，尿有机酸分析 3- 甲基巴豆酰甘氨酸、3- 羟基异戊酸、3- 羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸增高，生物素酶活性检测提示 BTDD 患者其生物素酶活性低于正常人 10％，但部分患者可无明显有机酸尿症，因此对于可疑患者即使尿液有机酸谱正常， 亦不能排除生物素酶缺乏症，需要多次复查尿液或者采用血液生物素酶测定等其他方法确诊，可进行 BTD 基因检测，尤其与其他代谢性疾病相鉴别时。如无条件，可试用生物素口服治疗。
BTDD 为常染色体隐性遗传。产前诊断包括基因检测和酶活性检测，前者适用于先证者 BTD 基因双致病变异明确的家系，后者可通过羊膜穿刺术获取羊水或培养的羊水细胞进行生物素酶活性检测。但由于生物素酶缺乏症的基因型和表型的关系并不清楚，因此通过 BTD 基因检测无法鉴别完全生物素缺乏症和部分生物素酶缺乏症。针对这种情况，应通过测定生物素酶的活性来明确。

1.  其他代谢性疾病 如其他引起血 C5OH 增高的其他疾病，包括：全羧化酶合成酶缺乏症，3- 甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症，3- 甲基戊烯二酸尿症，3- 羟基 -3- 甲基 -戊二酰辅酶 A 裂解酶缺乏症，β- 酮硫解酶缺乏症等。需完善血串联质谱、尿气相色谱 - 质谱、生物素酶活性检测及基因检测进行相关鉴别。
2.  其他神经系统病变 当患儿出现神经系统症状，且头颅 CT 或核磁出现类似脱髓鞘或炎症改变时，需与病毒性脑炎、多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、急性脊髓炎等鉴别。部分以脑白质损害为主的还应与脑性瘫痪、脑白质营养不良等相鉴别，需结合其他临床表现如酸中毒、突出皮肤黏膜损害、视力损害及实验室检查。一旦考虑 BTDD，需及时完善血尿代谢筛查及生物素酶活性检查确诊以便及时治疗。
3.  重金属中毒 铅、汞、铜等重金属中毒可出现皮疹，脱发，神经系统损害等症状，需详细询问有无可疑重金属接触病史以及完善相应重金属检查协助诊治。
4.  自身免疫性疾病及变态反应性疾病  此类疾病可有多个系统累及。常见症状为不明原因发热、关节炎、皮疹、淋巴结及肝脾肿大，浆膜炎，也可有神经系统症状及精神症状，实验室检查常有血沉增快，自身免疫相关抗体阳性改变，肾上腺皮质激素多能缓解病情，可根据临床特点及实验室检查与 BTDD 相鉴别。
5.  后天原因导致的生物素缺乏 一些慢性胃肠疾患，如短肠综合征肠道外营养，导致生物素吸收障碍，长期食用生蛋清，应用雌激素、酒精、过量使用抗生素、长时间服用抗癫痫药物亦可降低血液中生物素的含量。

一旦确诊，患儿需终身服用生物素。口服生物素具有高效、廉价和稳定等优点，每天口服 10~20mg 生物素即可有效改善酸中毒、癫痫发作、皮疹等症状。推荐的起始剂量为每天口服生物素 5~40mg，并根据不同个体的临床及实验室结果调整。一般应用数日后尿异常代谢产物消失，临床症状及全身状况明显改善，生物素缺乏症患者经过短期生物素补充饮食与生活调理后体内生物素水平可恢复正常，中枢神经系统影像学也可较前有明显好转，但症状的改善或消退通常需要数月才恢复正常或接近正常的功能，而听力损害及视力损害通常是不可逆的。需注意所有生物素酶缺乏症的患者，即使那些残留一部分生物素酶活性甚至无临床表现和体征的患者，均应进行终生治疗。生物素治疗过程中应避免食用生鸡蛋，因为生鸡蛋中含有可与生物素结合的抗生物素蛋白，使生物素利用率降低，降低生物素的治疗效果。对于重症患者，在治疗初期可以根据患者情况酌情给予左卡尼汀、甲钴胺和维生素 C，并注意控制蛋白质与葡萄糖的摄入。


Combined malonic and methylmalonic acidemia

目前已知与合并型 MMA 相关的基因有 1 个(MMACHC)，与单纯型 MMA 相关的基因有5 个(MUT，MMAA，MMAB，MCEE，MMADHC)。还有一些基因缺陷可致不典型 MMA或少见疾病并发 MMA，包括 HCFC1，ACSF3，ALDH6A1，TCblR，CD320，LMBRD1，ABCD4，SUCLG1，SUCLG2 等。
上述基因之中，MMACHC 位于 1p34.1，含 5 个外显子，编码 282 个氨基酸，已知突变超过 70 种，中国人最常见突变为 c.609G>A，p.W203X 和 c.658_660delAAG，p.K220del。MUT 位于 6p12.3， 已知突变 361 种。MMAA 位于 4q31.22， 已知突变 75 种。MMAB 位于12q24，已知突变 41 种。MMADHC 位于 2q23，已报道突变 13 种。在 MCM 缺陷或维生素B12 代谢障碍的情况下，可导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多系统损伤，导致发病。
MMA 总患病率在国外不同人种之间为 1/169 000~1/50 000。中国台湾地区约 1/86 000。中国大陆尚无确切数据报道，根据新生儿串联质谱筛查结果估算出生患病率约 1/28 000，但北方有些地区发病率可高于 1/10 000。

MMA 在各年龄段中的临床表现不尽相同。通常发病年龄越早，急性代谢紊乱和脑病表现越严重。临床表现主要包括消化系统症状如呕吐、喂养困难、肝大等以及神经系统症状如运动障碍、意识障碍、抽搐、发育迟缓或倒退、小头畸形等。病情反复多与感染和应激相关。
新生儿期发病者多在生后数小时至 1 周内出现急性脑病样症状，表现为呕吐、肌张力低下、脱水、严重酸中毒、高乳酸血症、高氨血症、昏迷和惊厥，病死率高。儿童期发病的出生时正常，多在 1 岁以内发病，首次代谢危象的诱因常为感染、饥饿、疲劳、疫苗注射等应激因素刺激或高蛋白饮食和药物，如果不及时诊治，可导致智力发育和运动发育迟缓、落后和倒退，可伴发血液系统、肝脏、肾脏、皮肤和周围神经受累。成人患者首发症状可为周围神经病变和精神心理异常等。

1. 一般实验室检查     血和尿常规、血同型半胱氨酸、血气分析、血氨、肝肾功能、血糖、电解质、血脂、白蛋白等检查有助于发现 MMA。急性期患者常见贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、酮症、酸中毒、高氨血症、高或低血糖、低钙血症、肝功能异常、蛋白尿等。
2. 血氨基酸、酯酰肉碱谱分析    MMA 患者血丙酰肉碱(C3) 增高，游离肉碱(C0) 降低，C3/C0 比值增高，C3/ 乙酰肉碱(C2) 比值增高。部分合并型 MMA 患者血蛋氨酸降低，C3/ 蛋氨酸比值增高。
3. 尿有机酸分析    甲基丙二酸、甲基枸橼酸显著增高，例如正常人尿液难以检出甲基丙二酸，而患者的甲基丙二酸水平可达 200~2 500mmol/L。病情严重的患者还可有尿乳酸、丙酮酸、3- 羟基丙酸、3- 羟基丁酸等的增高。
4. 血同型半胱氨酸测定     单纯型MMA 患者血液同型半胱氨酸浓度正常(<15 μmol/L)，而合并型 MMA 患者血液总同型半胱氨酸浓度不同程度增高。
5. 头颅磁共振成像(MRI)  常见表现包括双侧基底神经节区受损、皮质萎缩或发育不良、脑白质异常等。
6. 基因诊断     对合并型 MMA 可直接做 MMACHC 基因检测。其他各型 MMA 或临床生化不明确分型者，可以选择包括 MMACHC、MUT、MMAA、MMAB、MCEE、MMADHC 等基因 panel 或全外显子测序进行分析以明确诊断。

诊 断
需要结合临床表现、实验室检查及基因检测综合判断。
1. 排除诊断   对于各年龄段儿童出现的急性脑病样症状表现(呕吐、肌张力低下、脱水、昏迷和惊厥等)，尤其伴有严重酸中毒、高乳酸血症和高氨血症时，或有肾功能异常、外周血三系降低等不能解释的，在除外感染后，均应注意鉴别，排除甲基丙二酸血症。
2. 临床诊断   甲基丙二酸血症在临床怀疑甲基丙二酸血症时，血氨基酸、酯酰肉碱谱分析示丙酰肉碱 C3 增高，C3/C0 比值增高，C3/ 乙酰肉碱 C2 比值增高，或伴有游离肉碱 C0 降低；尿有机酸分析示甲基丙二酸和甲基枸橼酸显著增高，即可临床诊断 MMA。
3. 合并型甲基丙二酸血症   在临床诊断 MMA 时，血同型半胱氨酸浓度增高则高度提示合并型 MMA。
4. 基因诊断  选择包括 MMACHC、MUT、MMAA、MMAB、MCEE、MMADHC等基因panel 或全外显子测序等高通量测序分析，检出 2 个等位基因致病突变具有确诊意义。
5. 维生素 B12 治疗有效性评估     肌内注射维生素 B12(首选羟钴胺)1mg，每天 1 次，连续 7 天。根据治疗前后血 C3/C2 比值及尿甲基丙二酸水平变化程度，可将甲基丙二酸血症分为维生素 B12 治疗有效型和 B12 治疗无效型。若临床症状好转，血液 C3/C2 比值及尿甲基丙二酸下降 50％以上，判断为维生素 B12 有效型。有些患者对维生素 B12 部分有效， 血液 C3/C2 及尿液甲基丙二酸有所降低(<50％)。

1. 继发性甲基丙二酸血症继发于维生素 B12 及叶酸缺乏，结合母亲营养状况、喂养史和血维生素 B12 及叶酸水平可鉴别。
2. 丙酸血症要结合尿有机酸谱，丙酸血症患者尿 3- 羟基丙酸及甲基枸橼酸增高为主， 其尿甲基丙二酸正常，可鉴别。

治 疗
1. 急性期治疗    以补液，纠正酸中毒、低血糖和电解质紊乱为主，同时限制蛋白质摄入，供给充足的热量。可用左卡尼汀静脉滴注或口服，维生素 B12 肌内注射。若高氨血症和或代谢性酸中毒难以控制时，还需通过腹透或血液透析去除毒性代谢物。
(1)饮食控制：在急性期，单纯型 MMA 患者应适当限制天然蛋白质摄入，以不含异亮氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸的特殊配方营养粉喂养，以减少甲基丙二酸的产生。MMA 合并高同型半胱氨酸血症患者一般无须严格限制天然蛋白质。在急性失代偿期，若血氨 >300 μmol/L，不仅需要限制天然蛋白，也应停用上述不含缬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊配方营养粉，完全限制蛋白质的时间不应超过 48 小时，24 小时后需逐渐开始补充含蛋白质的食物，以蛋白质 0.5g/(kg·d) 起始，口服葡萄糖［5~10g/(kg·d)］、麦芽糊精［10~20g/(kg·d)］、中链脂肪酸［2~3g/(kg·d)］， 以补充能量。MMA 患者常伴有吞咽或喂养困难，容易呛咳，适时联合胃管喂养以保证能量摄入。
(2)液体治疗：在急性失代偿期，患者可能不耐受肠内饮食，故需静脉滴注含葡萄糖和电解质的溶液，维持水、电解质、酸碱平衡以及给予能量支持。葡萄糖输注速度建议在4~10mg/(kg·min)，为保持血糖正常并促进合成代谢，尤其在出现尿糖阳性时，可同时使用静脉泵滴注胰岛素 0.01~0.02U/(kg·h)。为保证能量需求，可静脉滴注脂肪乳，起始量 1~2g/(kg·d)，同时监测血甘油三酯水平，避免引起胰腺炎。
(3)纠正酸中毒：在急性失代偿期，应给予碳酸氢钠纠酸。若患者血碳酸氢根<15mmol/L，首剂按照 5％碳酸氢钠 3~5ml/kg，稀释成 1.4％碳酸氢钠，半小时静脉输入。第 1 个 24 小时目标是将碳酸氢根补充至 18~20mmol/L 以上，第 2 个 24 小时可改口服碳酸氢钠或联合静脉滴注，建议在 48 小时内纠正碳酸氢根水平。纠正酸中毒时患者易出现低血钾和低血钙，应注意监测，必要时及时补充。
(4)药物治疗：MMA 患者常合并继发性肉碱缺乏。左卡尼汀可与有机酸结合，形成水溶性代谢物，从尿液排出体外，促进有机酸的排泄，因此急性期需静脉滴注左卡尼汀。症状缓解后改用分次口服左卡尼汀［50~200mg/(kg·d)］。对血氨高于 100 μmol/L 的患者，需使用降血氨药物如卡谷氨酸、苯丁酸钠、精氨酸［100~500mg/(kg·d)］或精氨酸谷氨酸［100~500mg/(kg·d)］。
(5) 透析治疗：如果患者血氨>500 μmol/L，且在限制蛋白、静脉滴注左卡尼汀及降血氨药物治疗 3~4 小时后血氨无下降，或有严重的电解质紊乱、昏迷、脑水肿表现，应考虑血液透析或血液过滤治疗。
2. 长期治疗
(1)维生素 B12 反应型 MMA：对所有维生素 B12 治疗有反应的患者，建议每日肌内注射 1mg，羟钴胺优于氰钴胺。合并型 MMA 患者尚需口服甜菜碱［100~500mg/(kg·d)］降低血同型半胱氨酸浓度，辅以左卡尼汀［50~100mg/(kg·d)、叶酸(5~10mg/d)和维生素 B6(10~30mg/d) 等。
(2)维生素 B12 无反应型 MMA：以饮食治疗为主。
1)饮食控制：使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉喂养。因这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，还应进食少量天然蛋白质：新生儿、婴幼儿的天然蛋白质来源首选母乳，若无母乳，可使用普通婴儿配方奶粉搭配特殊奶粉。天然蛋白质应在 1 天内分次摄入。每日总蛋白质摄入量维持在 1.0~2.5g/(kg·d)(表 71-1)。

2)药物治疗：需长期口服左卡尼汀 50~200mg/(kg·d)，将血液 C0 水平维持在50~100 μmol/L。由于长期限制天然蛋白质，患者易发生微量营养素和矿物质缺乏，需注意监测，必要时相应补充。
3.  对症治疗     对于合并癫痫等疾病的患者，需给予抗癫痫等对症治疗。对于合并贫血、心肌损伤、肝损伤、肾损伤的患者，需给予维生素 B12、叶酸、铁剂、果糖、保肝药物等治疗。
4.  遗传咨询  甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为 25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。


分为泛发性白化病和局限性白化病两种。泛发性白化病又分为 7 型。患者出生即有临床表现，因全身皮肤色素缺乏，皮肤毛细血管显露，皮肤薄而柔软，呈白色及红色，并伴有不同程度的血管扩张。患者对紫外线高度敏感，常出现日光性皮炎、光化性唇炎、基底细胞癌及鳞状细胞癌等疾病。毛发呈纯白、银白、黄色、金色或茶色。眼睫毛及眉毛呈白色或淡黄色。视网膜、虹膜颜色减退，瞳孔颜色减退。白天畏光明显，夜视正常，同时还可以伴有其他视觉改变，如视野敏锐度下降、视网膜中央凹发育不良、视交叉处神经路径改变、眼球震颤等。
OCA1A 是经典型的酪氨酸酶阴性的 OCA。临床表现为出生时即为白色毛发、乳白色皮肤、灰蓝色眼睛。随年龄增长，皮肤仍呈白色，并出现无黑素的黑素细胞痣。但头发因为毛发角蛋白变性可呈现黄色。患者因对紫外线敏感，易发生皮肤肿瘤。OCA1A 的视觉敏感性严重下降，部分患者可致盲。OCA1B 包括黄色 OCA、极少色素 OCA、铂色 OCA 及温度敏感型 OCA。患者出生时很少或几乎无色素，但 10~20 岁后可出现毛发和皮肤的部分色素，有半透明的虹膜，日晒伤后无皮肤颜色加深。可以出现有黑素或无黑素的色素痣。温度敏感型 OCA1B 患者出生时有白色头发、皮肤和蓝色眼睛，青春期头发和腋毛白色，因异常酪氨酸酶对温度敏感，35℃以上失活，手臂体毛转为淡红褐色，下肢体毛变为暗褐色。
OCA2 符合经典酪氨酸酶阳性的眼皮肤白化，多出现于非洲人群，临床表型多样，毛发、皮肤和虹膜有轻度到中度色素减退，曝光部位可以出现色素痣和色素斑，色素斑面积可进行性增大，非裔人群中因 P 基因突变可以出现淡褐色皮肤表型，被称为“棕色 OCA”。
OCA3 分为淡红褐色及褐色，淡红褐色 OCA 表型包括红铜色皮肤、淡红黄色毛发、蓝色或棕色虹膜。红褐色 OCA 与 TYP1 基因突变有关。
OCA4 好发于日本人群，临床表现为广泛的色素减退及眼部异常，与 OCA2 类似。
OCA5 的临床表现包括金黄色头发、白色皮肤、眼球震颤、畏光、视网膜中央凹发育不良以及视敏度受损等。
OCA6 患者的临床表现为头发颜色浅，随年龄增长颜色逐渐加深，虹膜透明、畏光， 视网膜中央凹发育不良，视敏度下降以及眼球震颤症状。OCA6 患者的皮肤表型异质性很大，毛发颜色变化也大，从白色到金黄直至深褐色。
OCA7 患者除色素减退以外，眼部症状明显，其中包括眼球震颤、虹膜透明、视敏度下降以及视神经交叉投射异常。
部分白化病局限于眼部，又称眼白化病（OA1），为性联隐性遗传。女性多见，症状相对较轻，但眼部视网膜和虹膜黑素完全或部分缺失，出现眼球震颤及高度近视，视力敏锐度明显下降表现。组织病理可见表皮细胞黑素数目及形态正常。银染结果显示黑素缺乏。电镜黑素细胞无成熟黑素颗粒。该类患者临床表现皮肤外观正常，但组织学检测可见巨大的黑素体。

皮肤组织病理学检测可见表皮黑素减少，但黑素细胞数目正常。
可以采用国际标准视力表对患者进行视力检查，可进行裂隙灯显微镜检查、眼底彩色照相及光学相干断层扫描检查。检查并记录矫正视力、视功能、眼底。
红外视频眼震仪（videonystagmography，VNG） 可以对眼球震颤的振幅、震频、震强及波形进行较为精确地量化检测，并进行波形分析。

1. 根据泛发性皮肤及毛发色素脱失，眼部色素脱失加上眼震颤的临床表现，易于诊断。但因为存在不同类型之间的临床表型重叠，故基因诊断可以增加诊断的准确性。
2. 遗传咨询及产前诊断 产前诊断主要包括以下几种方式。
（1） 通过胎儿头皮或皮肤毛囊活检电镜诊断：观察黑素细胞中有无成熟的黑素小体。
（2） 通过胎儿镜直接观察诊断：方式为在孕 19~27 周，在B 超引导下于羊水池最深处应用胎儿镜进入羊膜腔，观察胎儿头发颜色，进行白化病产前诊断。
（3） 产前基因诊断：首先明确家系中基因突变，然后在孕 10~12 周通过绒毛穿刺，提取胎儿基因组 DNA 进行分析，从而达到产前诊断的目的。

白化病主要需与以下疾病进行鉴别。
1.白癜风  本病为后天发病的色素脱失斑。其周围皮肤色素加深，随病情变化，白斑形态可以增多、减少或消失。泛发性白癜风可能与眼皮肤白化混淆，但根据其后天发病的病史，皮损面积逐渐扩大的疾病过程以及组织病理上白癜风表皮中缺乏黑素细胞等表现可以进行鉴别。
2. 脱色性色素失禁 主要与染色体镶嵌有关。皮疹局限性累及躯干、四肢，表现为泼墨样色素减退斑，偏侧分布。病变局部可呈凹陷性萎缩或隆起。同时可以伴有中枢神经系统、眼、骨骼及肌肉的异常。根据特征性的皮损形态可以与白化病进行鉴别。
3. 斑驳病  本病由位于染色体 4q11-12 的 KIT 基因突变导致。白斑分布于躯干中部、 四肢中部、前额中央及额中的头皮，伴有白色毛发。出生时即有白色额发为其特征性表现。皮疹多呈菱形，中间可见正常皮岛。组织病理学皮肤及毛囊中均无黑素细胞。根据皮疹分布、组织病理学表现及基因诊断的结果可以与白化病进行鉴别诊断。
4. Prader-Willi 综合征  本病属于复杂发育障碍性疾病。包括与 OCA2 表型类似的色素减退，同时伴有饮食过量、肥胖、性腺发育不良、智力发育迟缓。父系 15q 基因缺失导致本病发生。通过是否有系统受累的症状可以与 OCA 进行鉴别。
5. Angelman 综合征  本病因 15q 染色体母系缺失导致。临床特征包括色素缺失、精神发育迟缓、小头、共济失调等。根据是否合并系统症状受累可以与 OCA 进行鉴别。
6. Hermansky-Pudlak 综合征  临床表现包括白化病的皮肤及眼症状，此外有出血倾向、间质纤维化、肉芽肿性结肠炎、肾衰竭及心肌病等系统受累症状。
7. Chediak-Higashi 综合征  临床表现包括 OCA 眼部及皮肤症状，系统受累症状包括血小板功能下降导致的出血倾向，神经系统功能障碍，免疫缺陷。

白化病通常不影响寿命，发育、智力水平、生育能力均正常，但光敏感会限制患者户外活动。治疗的目的是缓解疾病症状，提高生活质量，防止并发症的发生。白化病患者皮肤不会被晒黑，但很容易被晒伤，需要避免强烈日光照射，应用衣物遮蔽及外涂防晒霜，防止因为日光照射而产生病变。出门时应撑伞或戴黑色墨镜，以保护眼睛，减轻畏光。皮肤涂防晒霜，以防止皮肤过早光老化。视力及视野改变可以通过配戴眼镜纠正。眼球震颤可以通过接触镜或通过外科手术矫正，头部一些特殊的体位可以减轻眼震颤。斜视可以通过遮盖健侧眼睛进行纠正。同时需定期进行全身皮肤检查，警惕皮肤肿瘤的发生。


1.  骨骼异常表现 JS 的严重程度和相关并发症的类型存在差异。所有 JS 病例均存在胸腔狭窄，胸廓可呈钟形或长而窄，呼吸窘迫通常由小而僵硬的胸腔引起。根据胸廓类型和潜在的肺发育不良的程度，呼吸功能不全严重程度不同，发病年龄不同。呼吸功能不全严重程度与 JS 诊断年龄呈负相关。存在严重的限制性胸廓和钟形胸廓的婴儿更多见急性呼吸系统疾病，在新生儿早期可出现严重和致命的呼吸衰竭。胸腔长而窄的婴儿，更多表现为轻度呼吸系统受累，最终可逐渐发展为慢性限制性肺病伴反复呼吸道感染。肋骨短小、畸形引起肋间肌无力、呼吸受限，进而出现呼吸衰竭。多数患儿于 2 岁内死亡，其中约有半数患儿于生后 6 个月内死亡。JS 患者其他骨骼异常包括肋骨短、四肢短小、骨盆形状异常、短指、多指（趾） 畸形等。约有 60％患者伴有近端颈椎狭窄。
2.  其他脏器受累表现 约 40％的 JS 患者会出现肾脏病变。患者肾脏病变的最早表现是尿液浓缩功能受损，其他表现包括多尿、蛋白尿、血尿素氮和肌酐升高以及高血压。肾功能衰竭是 JS 患者在 3~10 岁死亡的主要原因。约 30％的病例出现肝脏受累，表现为肝肿大、转氨酶升高、胆汁淤积、肝硬化和门静脉高压。JS 偶与眼睛发育异常相关，包括视神经发育不全、视网膜营养不良、视网膜色素异常、眼球震颤、近视和进行性视力障碍。亦有少数报道提示 JS 患者也可出现神经系统异常如发育落后、肌张力低下、中枢神经系统MRI 异常等。

1.  实验室检查 一般实验室化验指标无特异性。肾脏受累患者可有低比重尿、蛋白尿、血尿素氮及血肌酐升高；肝脏受累患者可有肝功能异常、结合胆红素升高等。呼吸衰竭病人可有代谢性指标异常。
2.  病理检查 肾脏病理可表现为肾小管萎缩、囊样扩张，弥漫性间质纤维化，肾小球硬化等。肝脏病理可表现为门静脉周围胆管增生、胆道结构异常、不同程度的肝纤维化和多囊性改变等。
3.  影像学
（1）  狭长胸廓：胸廓小呈钟形或桶形，心脏相对大，锁骨上移并高于第一肋骨，肋骨短，胸廓横断面呈“三叶样”，心脏位于“前叶”内。
（2）  骨盆发育不良：髋臼内缘和外缘可有骨刺样突起，髋臼中部亦有骨性突起，使整个髋臼呈三叉样改变，这种形态具有特征性。骨盆畸形随年龄增长可以逐渐减轻。股骨头过早成熟。
（3）  四肢短：四肢长骨不成比例短小，近端长骨更明显，干骺端增宽，骨干中部变细，此在婴儿期更明显。掌指骨短，以中、远端指骨更明显。指骨近端的锥形骨骺为该病的典型表现，在儿童期更明显。偶见多指、掌骨融合及骨骺发育不良等畸形。

1.  胎儿 产前超声检查出现特征性体征和症状，如股骨长与头围比值小于平均值 3 个标准差以上、NT 值增加、肺发育不良、狭窄胸腔及胎儿呼吸动度减少可能提示胎儿患有 JS。三维超声还可发现肋骨短小。
2.  出生后 JS 的诊断  临床诊断主要基于临床症状、体格检查及 X 线的辅助检查，部分患者可以通过基因确诊。体格检查如发现存在胸腔狭小、躯干正常而四肢短小、指（趾） 短，身长和胸围小于 50 百分位则提示 JS 可能性。患儿表现出不同程度呼吸困难、口唇青紫、喂养困难、生长发育落后等。典型 X 线表现为严重的肋骨短小、轻度肢体短小、椎体正常、髂骨发育不良和三叉戟形髋臼等。

JS 的诊断需与软骨发育不全、Ellis-van Creveld 发育不良和短肋骨多指综合征Ⅲ型和 Ⅳ型相鉴别。
1.  软骨发育不全 软骨发育不全是最常见的非致死性、先天性骨骼发育不良性矮小症，绝大部分由 FGFR3 基因突变所致。与 JS 相似的特征包括近端四肢短小，胸腔较长； 儿童的胸廓长度和横向直径在正常年龄范围内，而前后径较低。与 JS 不同，软骨发育不全还具有前额突出和面中部发育不全的特征。
2.  Ellis-van Creveld 发育不良 EVC 与 JS 非常相似， 可能导致误诊。与 JS 不同，EVC 呈现一致性的轴后性多指畸形，并有一些外胚层发育不良的表现，如指甲发育不全、毛发稀疏和异常的牙齿，诞生齿可能很常见。EVC 患儿常合并先天性心脏病，而 JS 患儿先天性心脏病非常罕见。致病基因 EVC 及 EVC2 突变分析可以鉴别。
3.  短肋骨多指综合征（short rib-polydactyly，SRPS） Ⅲ型和Ⅳ型 与 JS 相比，SRPS 型Ⅲ，或 Verma-Naumoff 型，肋骨极短，且常合并多指。SRPS Ⅳ型或 Beemer-Langer 型，表现为肋骨极短、脐膨出、模糊的外生殖器和唇裂。所有类型的 SP 患者临床表现较JS 更为严重和致命。致病基因 DYNC2H1 和 NEK1 突变分析可以鉴别。

1.  呼吸治疗 治疗的重点是维持和支持呼吸功能。压力循环通气模式已被证明在克服 JS 中气道阻力增加方面最有效。患有严重肺发育不全的婴儿可能需要高频通气以避免气压伤。应密切关注呼吸功能衰退的迹象，控制呼吸道感染，对患者进行抗菌治疗。
2.  手术治疗 JS 的矫正手术包括正中胸骨切开术，改良 Nuss 手术、肋骨牵张成胸矫形术、胸外侧扩张术和垂直可扩展假体钛肋骨（VEPTR）。
3.  其他对症治疗 肾功能不全患者需进行血液透析或肾移植术。肝脏病变者可予口服熊去氧胆酸等对症处理。为早期发现和治疗并发症，JS 患儿需要在出生后 2 年内进行常规体检。
4. 遗传咨询 迄今为止，基因诊断明确的 JS 均为常染色体隐性遗传，患者父母再次生育再发风险为 25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。


精氨酸酶缺乏症典型的临床表现为进行性痉挛性瘫痪、认知能力的退化、身材矮小。它与其他类型的尿素循环障碍临床表现不同，高氨血症较为少见或表现往往比较轻微，新生儿期发病的病例少见报道。婴儿很少出现严重的高氨血症或高氨血症昏迷，但也会因高蛋白饮食或感染或禁食等应激状态导致严重的高氨血症，从而出现烦躁不安、嗜睡、拒绝进食、呼吸困难、运动障碍、呕吐甚至昏迷等症状。幼儿出现恶心、呕吐、吞咽困难、动作笨拙、易跌倒等症状。如未经及时诊断和治疗，症状则进行性加重，出现痉挛性瘫痪、昏迷、惊厥、精神和生长发育迟滞等症状。超过一半的患儿有癫痫发作，可不伴有高氨血症。大部分表现为强直阵挛发作，但也可表现为单纯局灶性癫痫、复杂局灶性癫痫、全身性强直、失神发作，甚至癫痫持续状态。
该病神经系统外的表现罕见，主要影响肝脏。肝脏损伤可表现为轻度的肝细胞损伤， 甚至凝血功能异常、急性肝衰竭。肝内胆汁淤积导致新生儿期黄疸、肝大、肝纤维化。脊柱的畸形，比如侧弯和前弯，可能与肌肉的痉挛状态有关。

1. 常规检查 血生化主要以转氨酶升高为主要表现，凝血功能显示凝血时间延长， 血氨多数为轻度至中度升高，急性高氨血症少见。
2. 血氨基酸筛查 精氨酸水平明显升高，一般升高正常高限的 3 倍以上 , 精氨酸与鸟氨酸比值大于 0.8 则高度提示为本病。
3. 尿液有机酸筛查 可检测到乳清酸水平升高。
4. 脑脊液氨基酸检测 精氨酸水平升高。
5. 酶活性检测 红细胞内精氨酸酶活性明显降低，多数小于正常人 1％。
6. 基因检测 该病的致病基因为 ARG1，突变包括错义突变、缺失、插入以及剪切突变，其中最主要为错义突变。
7. 脑电图检查 约 50％以上患儿脑电图提示背景活动的减慢以及癫痫样波的活动， 但非特异性改变。
8. 头颅 MRI 亦无特异性改变，部分可表现为大脑皮质、小脑萎缩，弥漫性脑水肿，局部缺血坏死等。
9. 肝脏组织病理学 肝细胞肿大、肝纤维化、肝细胞脂肪变性、肝细胞内糖原累积。

根据患者的症状，如身材矮小、四肢进行性痉挛性瘫痪、认知功能落后或高氨血症表现（呕吐、嗜睡），可怀疑本病。血氨是检测精氨酸酶缺乏症等尿素循环障碍的关键线索。精氨酸升高，其中精氨酸水平高于正常 3 倍以上可提示本病。诊断精氨酸缺乏症的重要依据，比值大于 0.8，提示精氨酸酶缺乏症。精氨酸酶活性测定而红细胞内的精氨酸酶测试和 ARG1 基因分子检测是本病诊断的金标准。

需要鉴别诊断的疾病包括可引起高氨血症的其他尿素循环障碍性疾病、痉挛性脑瘫、瑞氏综合征（Reye syndrome）。与其他尿素循环障碍疾病相比，高精氨酸血症发病年龄相对较晚，临床症状相对较轻，急性高氨血症少见。

精氨酸血症是尿素循环中治疗效果较差的一种类型，和其他引起高氨血症的尿素代谢障碍疾病一样，降低血氨浓度，避免精氨酸摄入是治疗的关键。
主要措施包括：
1. 饮食疗法 饮食疗法是治疗的关键。对精氨酸血症的患儿，应限制蛋白质摄入，以糖类和脂肪为主，给予低精氨酸饮食，从而减少氮的摄入和分解代谢。但也注意适当补充不含精氨酸富含支链氨基酸的特殊氨基酸粉和天然蛋白。氨基酸粉一般为 0.7g/（kg•d）。蛋白质的推荐摄入量：1~3 个月为 1.25~2.20g/（kg•d）；3~6 个月为 1.15~2.20g/（kg•d）；6~12 个月量为 0.9~1.6g/（kg•d）；1~4 岁为 8~12g/d。通过饮食疗法，血精氨酸水平维持在正常水平，减缓和阻止疾病发展，改善患儿的神经系统症状如痉挛状态、行为语言能力等。
2. 高氨血症 急性高氨血症较为少见。一般由禁食、感染、蛋白质负荷、手术或应激等因素引起。一旦出现，应积极治疗，采取禁蛋白质、高热量饮食的持续补充，促进氮的排泄等措施。如上述措施无效，可采用血液透析治疗，迅速降低血氨浓度。
3. 增加氨的旁路代谢 患儿血氨较高时，可应用氮清除剂（苯甲酸钠和苯丁酸钠），使得内源性氮以马尿酸和苯乙酰谷氨酰胺的形式从尿中排出，从而促进氨排泄。苯甲酸钠一般为 250mg/（kg•d），苯乙酸钠 500mg/（kg•d），血氨水平应控制在 60μmol/L以下。
4. 对症治疗 给予抗癫痫药物控制抽搐，物理治疗帮助肢体功能恢复。
5. 其他 肝移植、干细胞移植、基因疗法等尚处在研究阶段。


1. GSD Ⅰ型  腹部膨隆、生长迟缓、低血糖抽搐、反复鼻出血、腹泻和呕吐为儿童患者主要就诊原因，极少数以肉眼血尿、便血、反复骨折、贫血或痛风等为首发表现。从未确诊及治疗的成年患者可以多发肝腺瘤、慢性肾衰、严重痛风伴多发痛风石、骨质疏松等就诊。其他少见表现包括肺动脉高压、糖尿病、脑血管病和肝腺瘤癌变等。查体可见身材矮小和肝脏明显增大。
2. GSD Ⅰb 型  患者除以上表现外，还可有反复感染伴中性粒细胞减少、口腔溃疡、炎症性肠病、肛周溃疡、关节炎和脾大等。
3. GSD Ⅱ型婴儿型  根据预后分为经典婴儿型和非经典婴儿型。经典婴儿型大部分在生后第 1 个月即出现全身性肌肉无力，运动发育迟缓，胸部 X 线片示心脏增大，心电图见高 QRS 波和短 PR 间期，心脏彩超见肥厚型心肌病改变，血肌酸激酶不同程度升高等， 多于生后 1 年之内死于左心衰竭或肺部感染后心肺功能衰竭。非经典婴儿型在生后 1 年内出现肌肉无力，运动发育落后，多于幼儿期死于呼吸衰竭。
4. GSD  Ⅱ型晚发型  患者于 1 岁后起病，可晚至 60 岁发病。多表现为慢性进行性近端肌力下降和呼吸功能不全，心脏受累少见，呼吸功能衰竭是主要的致死原因。临床表现为易疲劳、仰卧起坐、上下楼梯、蹲起困难和行走无力，少数以突发呼吸衰竭起病。

1. GSD Ⅰ型
(1)血液检查：典型患者表现为空腹低血糖，代谢性酸中毒，高乳酸血症，高尿酸血症和高脂血症。GSD Ⅰb 型患者除以上改变外，还有反复或持续外周血白细胞和中性粒细胞减少。
(2)  影像学检查
1) 腹部超声 /CT：肝脏体积增大、弥漫性病变或有脂肪肝样改变。可见单发或多发性肝腺瘤，为形态规则的低回声或中高回声，可伴有钙化灶。肾脏体积增大，可伴弥漫性病变、回声增强、皮髓质分界不清和肾或输尿管结石。
2) 心脏超声：少数患者可有心脏超声异常，包括左房增大，左室后壁轻度增厚，二尖瓣前叶增厚伴关闭不全，合并房间隔缺损和肺动脉高压等。
3) 头部 MRA：极少数患者出现颈内动脉、大脑中动脉和基底节动脉等狭窄，伴广泛侧支循环形成时即为 moyamoya 脑血管病变。
(3)基因分析：G6PC 或 SLC37A4 基因检测，检测方法包括 Sanger 测序、糖原累积病基因二代测序和全外显子分析等。
2. GSD Ⅱ型
(1)血清肌酶测定：血清肌酸激酶轻中度升高，伴乳酸脱氢酶、门冬氨酸转移酶(AST) 和丙氨酸转移酶升高。
(2)心脏检查：GSD Ⅱ型婴儿型患者均有心脏受累，晚发型患者心脏无明显受累。胸部 X 线检查可见心脏扩大，心电图提示 PR 间期缩短，QRS 波群高电压。超声心动图见心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表现为扩张型心肌病。
(3)肌电图检查：多为肌源性损害，可出现纤颤电位、复合性重复放电、肌强直放电，运动单位电位时限缩短、波幅降低等。神经传导检测正常。
(4)肌肉活检病理检查：可见胞质内大量空泡，PAS 染色糖原聚集，SBB 染色脂滴成分正常，溶酶体酸性磷酸酶染色强阳性。肌肉活检常用于晚发型患者，具有鉴别诊断意义。婴儿型患者不建议常规进行。肌肉活检阴性不能除外此病。
(5)GAA 活性测定：外周血白细胞、皮肤成纤维细胞或肌肉组织培养行 GAA 活性测定，患者酶活性显著降低有确诊意义。用质谱方法测定干血滤纸片 GAA 活性具有方便、快速、无创等优点，可用作筛查和一线诊断方法。
(6)基因分析：GAA 基因检测，检出 2 个等位基因致病突变有确诊意义。

糖原累积病(Ⅰ型、Ⅱ型)的诊断需要结合临床表现、实验室检查及基因检测综合判断。
1.  GSD Ⅰ型 对于所有身高增长缓慢伴肝脏明显增大的患者均应考虑 GSD Ⅰ型的可能。典型生化改变包括空腹低血糖、高乳酸血症、高脂血症和高尿酸血症等。GSD Ⅰb 型患者还可有反复或持续性白细胞和中性粒细胞减少。发现 G6PC 或 SLC37A4 基因 2 个等位基因致病突变有确诊意义。
2.  GSD Ⅱ型 对于 1 岁前起病、肌无力、心脏扩大、心肌肥厚、血清 CK 升高的患者，应怀疑婴儿型 GSD Ⅱ型。所有缓慢进展的肌无力患者均应考虑晚发型 GSD Ⅱ型的可 能。肌肉活检病理检查可见胞质内大量空泡，PAS 染色糖原聚集，SBB 染色脂滴成分正常， 酸性磷酸酶活性增高。外周血白细胞或皮肤成纤维细胞培养 GAA 酶活性明显降低有确诊意义。发现 GAA 基因 2 个等位基因致病突变也有确诊意义。

1. GSD Ⅰ型 主要与肝脏增大伴低血糖的疾病相鉴别(表 35-1)。

2. GSD Ⅱ型 婴儿型 GSD Ⅱ型应注意与心内膜弹力纤维增生症、GSD Ⅲ型、Ⅳ型、脊髓性肌萎缩Ⅰ型、先天性甲状腺功能减低症、原发性肉碱缺乏症等鉴别。晚发型患者应注意与肢带型肌营养不良、多发性肌炎、线粒体肌病、Danon 病、强直性肌营养不良、GSD(Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型) 等鉴别。

1. GSD Ⅰ型 治疗原则是维持血糖在正常范围、纠正代谢紊乱、减少或延迟严重并发症的发生。
(1)营养：营养来源 60％ ~70％为糖类，10％ ~15％为蛋白质。限量进食含葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的食物。
(2)血糖管理：目标为餐前或空腹 3~4 小时血糖 3.9~5.6mmol/L(70~100mg/dl)。生玉米淀粉：建议 1 岁左右开始添加，每次 1.6~2.5g/kg，以 1 ：2 比例与凉白开水混合，每 3~6 小时 1 次。
(3)高脂血症：首先要控制血糖平稳，婴幼儿建议选择以麦芽糊精为主要糖类、不含乳糖、含中链甘油三酯(MCTs) 的奶粉。美国医学遗传学会指南不建议 10 岁以下的患者使用降脂药物。成年患者可用他汀类或贝特类降脂药物治疗。
(4)高尿酸血症：血尿酸持续高于 600mmol/L 时，口服别嘌醇 10~15mg/(kg·d)。
(5) 高乳酸血症：婴幼儿选择无乳糖奶粉。年长儿口服碳酸氢钠 85~175mg/(kg·d)纠正慢性代谢性酸中毒。
(6)肝腺瘤：治疗方法包括随诊观察、手术切除、肝动脉栓塞、肝动脉化疗栓塞、射频消融和肝脏移植等。
(7)肾脏病变的治疗：肾脏病变包括微量白蛋白尿、蛋白尿、高尿钙、血尿、肾小管和肾功能损害等。监测主要针对以上改变而进行。建议在肾脏专科医生指导下治疗。
(8)粒细胞减少：可用粒细胞刺激因子治疗与粒细胞缺陷相关的严重感染、骨关节炎和炎症性肠病等。
(9)其他并发症治疗：建议在相关专科医生指导下进行。
2. GSD Ⅱ型治疗
(1)对症治疗
1)心血管系统：疾病早期表现为左室流出道梗阻，应避免使用地高辛及其他增加心肌收缩力的药物、利尿剂及降低后负荷的药物如 ACE 抑制剂；但在疾病后期出现左室功能不全时可适当选用。
2)呼吸系统：积极预防和控制呼吸道感染，出现睡眠呼吸障碍时给予持续正压通气(CPAP)、双相或双水平呼吸道正压通气(BiPAP) 治疗。出现严重呼吸功能衰竭时给予侵入性机械通气治疗。
3)营养支持：建议高蛋白、低糖类饮食，并保证足够的能量、维生素及微量元素的摄入。
4)其他：运动和康复治疗。麻醉风险高，应尽量减少全身麻醉。不宜使用异丙酚及氯化琥珀胆碱。
(2)酶替代治疗(ERT) 患者可使用 rhGAA，剂量 20mg/kg，每 2 周 1 次缓慢静脉滴注。婴儿型患者要尽早使用 ERT，可以明显改善生活质量和延长生存时间。晚发型患者出现症状前，应每隔 6 个月评估肌力和肺功能，一旦出现肌无力和(或) 呼吸功能减退或CK 升高，应尽早开始酶替代治疗。
3.遗传咨询 糖原累积病Ⅰ型和Ⅱ型均为常染色体隐性遗传病。患者父母再次生育再发风险为 25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。


系统性硬化症常以雷诺现象起病。疾病早期可能会合并胃食管反流。随着病程的进展，患者逐渐出现皮肤肿胀及硬化，并可伴皮肤色素改变，包括色素沉着或色素脱失。lcSSc 的皮肤硬化范围为四肢远端和面颈部，若出现四肢近端(肘、膝关节近端) 或躯干受累，则定义为 dcSSc。除皮肤受累之外，SSc 患者常会伴有关节痛及肌痛等症状，并可出现指端溃疡和毛细血管扩张。此外，SSc 患者可能会出现多个内脏器官受累。其中呼吸系统较易受累，主要表现为肺间质纤维化和肺动脉高压。SSc 患者的消化系统表现多样， 包括胃食管反流、胃窦血管扩张症、腹痛、腹泻、便秘、大便失禁等。少数患者可能会出现肾危象，主要表现为急性肾功能不全，并且常合并高血压。心脏受累可表现为心包积液、心脏传导系统异常，个别患者可出现心肌受累。神经系统方面，外周神经系统受累多见，例如三叉神经病变、周围神经病变等，罕见中枢神经受累。CREST 综合征为一种特殊亚型的 SSc，临床表现包括钙质沉积(calcinosis)、雷诺现象(Raynaud phenomenon)、食管功能障碍(esophageal dysfunction)、指(趾) 硬化(sclerodactyly) 和毛细血管扩张(telangiectasia)。此类患者常伴抗着丝点抗体(ACA) 阳性。

体格检查
用改良的 Rodnan 皮肤评分来评估患者皮肤硬化的程度(图 112-1)。

1.  实验室检查   95％以上的 SSc 患者有抗核抗体(ANA) 阳性，其特异性的抗体主要包括抗着丝点抗体(ACA)、抗拓扑异构酶Ⅰ(SCL-70) 抗体和抗 RNA 聚合酶Ⅲ抗体。其中 ACA 多见于 lcSSc 患者。抗 SCL-70 抗体多见于 dcSSc 患者，并易合并肺间质病变。抗 RNA 聚合酶Ⅲ抗体阳性患者发生肾危象及合并肿瘤的风险相对较高。
2.  肺功能检查  肺功能检查有助于 SSc 患者合并肺间质病变或肺动脉高压时的病情评估，通常会建议患者定期检测肺功能，包括肺的容量、通气功能和弥散功能。早期肺间质病变患者肺功能检查主要表现为弥散功能下降，进展期后可出现限制性通气功能障碍。肺动脉高压患者行肺功能检查也可表现为限制性通气功能障碍及弥散功能减退。
3.  影像学检查  胸部高分辨 CT(HRCT) 有助于诊断 SSc 患者的肺间质病变。系统性硬化症肺间质病变的主要病理类型为非特异性间质性肺炎(NSIP)，HRCT 主要表现为双肺近胸膜部位的网格影、磨玻璃影和牵拉性支气管扩张，晚期患者可表现为“蜂窝肺”。上消化道造影可有助于诊断食道运动障碍或食道扩张等。超声心动图有助于判断  心脏病变，例如心包积液、心肌受累和肺动脉高压等。对于临床高度怀疑肺动脉高压的患者，建议行右心导管检查以明确诊断。对于怀疑心肌受累的患者，可考虑行心肌核磁共振检查。
4.  甲褶微循环  SSc 患者可有特征性的甲褶微循环异常，主要表现为存在毛细血管管腔的扩大，或者毛细血管密度的减低，伴或不伴有微出血。在 2013 年 ACR/EULAR SSc 的分类标准中，已将甲褶微循环异常列入其中。

表 112-1 为 2013 年 ACR/EULAR 发布的 SSc 的分类标准，当评分总和大于等于 9 分时， 即可以分类诊断为 SSc。

SSc 的鉴别诊断主要需考虑针对皮肤受累、血管病变和脏器受累的相应鉴别。从皮肤病变角度来说，需要和其他会引起皮肤或皮下组织纤维化的病变进行鉴别，例如硬肿病、嗜酸性筋膜炎、某些浸润性病变以及化学物质或毒物所导致的硬皮病样综合征等。血管病变则需和其他可引起雷诺现象的疾病、周围血管病变以及血管炎进行鉴别。此外，该病还需和其他自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、炎性肌病、类风湿关节炎等鉴别。甲褶微循环检查可区分出原发性雷诺现象，因此可能会有助于早期系统性硬化症的鉴别。最后，需要指出的是，有约 20％的 SSc 患者会合并有其他结缔组织病，在此情况下诊断其他结缔组织病并不能排除对系统性硬化症的诊断。

SSc 患者的治疗需考虑到 SSc 的分类、疾病病程和内脏受累情况。鉴于 SSc 患者内脏受累多发生于疾病早期，因此尽早对 SSc 患者进行评估和治疗并进行规律随访有助于改善患者的预后。针对 SSc 不同临床情况的治疗推荐如下。
1.  皮肤或肌肉骨关节病变  对于早期弥漫性皮肤硬化的 SSc 患者，首先推荐的药物为甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯，也可考虑应用小剂量激素(泼尼松 10~15mg/d)，对于更严重病变的患者也可考虑应用口服环磷酰胺。近期的研究结果表明，托珠单抗可能有助于改善SSc 患者的皮肤硬化评分。关节炎或肌炎明显时，按照相应疾病予以甲氨蝶呤等治疗。
对于皮肤色素改变，目前还缺乏有效治疗手段。
2.  肺间质病变   口服或静脉使用环磷酰胺仍然是 SSc 患者合并肺间质病变治疗的首选。近年来，由于系统性硬化症肺部病变(SLS)- Ⅱ研究结果的发表，吗替麦考酚酯愈来愈多用于该类患者的一线治疗。此外，也可以考虑应用硫唑嘌呤。治疗的最终目标应该是患者肺功能的稳定。对于免疫抑制剂治疗失败的快速进展有器官衰竭风险的患者，可考虑在有资质的临床中心进行造血干细胞移植。
3.  雷诺现象和指端溃疡   对于 SSc 相关的雷诺现象，首先推荐二氢吡啶类的钙离子拮抗剂例如硝苯地平。5- 磷酸二酯酶抑制剂也有助于减少雷诺现象的发生。对于严重雷诺现象，还可以考虑应用静脉前列环素类药物。
对于指端溃疡患者，首先推荐静脉前列环素类药物。5- 磷酸二酯酶抑制剂以及内皮素受体拮抗剂波生坦也有助于减少新发溃疡。
4.  肺动脉高压  SSc 肺动脉高压的治疗药物主要包括 5- 磷酸二酯酶抑制剂(西地那非，他达拉非)、内皮素受体拮抗剂(波生坦、安立生坦、马西生坦)、持续静脉依前列醇。对于病情严重者，可考虑联合药物治疗。
5.  硬皮病肾危象  血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs) 仍然为目前硬皮病肾危象治疗的首选。当临床疑诊肾危象时，建议应立刻考虑应用 ACEIs 药物，并尽快将患者血压降至正常，同时避免低血压。对于病情严重患者，必要时需考虑透析支持。
鉴于多项研究证明糖皮质激素的应用会增加肾危象的风险，因此 SSc 患者在应用糖皮质激素时应密切监测患者的血压和肾功能。
6.  胃肠道病变   对于 SSc 合并胃食管反流或者食道溃疡的患者，推荐应用质子泵抑制剂。而对于合并胃肠动力障碍的患者，推荐应用促胃肠动力药物。在合并小肠细菌过度生长的患者中，可考虑间断、轮换使用口服抗生素。此外，在营养不良患者中需考虑积极营养支持。
7.  其他病变   对于心脏受累的患者，若考虑心肌存在炎症则应给予免疫抑制治疗。此外，需考虑关于心功能不全的对症治疗。关于皮下钙化，治疗可考虑应用双磷酸盐类药物、螯合剂，严重者可考虑手术切除。


HoFH 患者的主要表现有：出生后即发现 LDL-C 水平明显升高，胆固醇沉积在皮肤、眼睛以及肌腱形成黄色瘤和脂性角膜弓。由于机体暴露于高水平的 LDL-C 中，HoFH 患者多数会在 20 岁前就出现冠状动脉粥样硬化性心脏病并可能因此死亡。
需要详细询问患者的家族史，尤其是对 HoFH 患者。对于常染色体显性突变（LDLR、PCSK9、APOB 基因） 的患者，父母必然均为杂合子并因此出现 LDL-C 水平升高（通常大于本国特定年龄和性别标准的 95百分位数） 以及早发动脉粥样硬化性心血管疾病强阳性家族史（第一代亲属中男性 <55 岁和女性 <60 岁发病）。而对于常染色体隐性遗传性高胆固醇血症（由于 LDLRAP1 基因突变） 患者，父母的 LDL-C 可能在正常范围，一个家系的延伸检查可能提示常染色体隐性遗传模式。

1. 实验室检查 可以发现 LDL-C 明显升高。
2. 颈动脉超声 可以发现颈动脉内膜增厚、斑块和狭窄，能够早期发现亚临床动脉粥样硬化。
3. 超声心动图 需特别关注主动脉和主动脉瓣的受累情况，可以出现主动脉瓣增厚、狭窄和关闭不全，主动脉管壁增厚和管腔狭窄。
4. CT 冠状动脉成像 可以发现冠状动脉钙化和非钙化斑块、管腔狭窄。
5. 心肌负荷显像 可以用于不能进行 CT 冠状动脉成像的患者，评价是否存在冠状动脉狭窄导致的心肌缺血。对于临床提示严重冠脉病变或者重度主动脉瓣狭窄的患者，不推荐进行负荷试验，以免发生猝死。
6. 冠状动脉造影 是诊断冠状动脉受累的金标准。

依据基因标准和临床标准可以确诊 HoFH。虽然基因检查可以进一步明确 HoFH 的诊断，但是应认识到，即使进行详尽的基因检查，某些患者的检查结果仍然可能模棱两可， 此时并不能排除其他家族性高胆固醇血症基因的存在。
HoFH 的诊断标准如下：
1. 基因诊断标准 通过基因检测发现两个等位基因存在 LDLR、APOB、PCSK9 或者DLRAP1 基因位点的突变。
或者
2. 临床诊断标准 在未治疗的情况下，LDL-C>500mg/dl（>13mmol/L） 或者治疗后LDL-C>300mg/dl（>8mmol/L） 以及以下情况之一：10 岁之前出现皮肤或者肌腱黄色瘤； 父母LDL-C 水平升高，符合杂合子 FH 的标准。
诊断需要注意以下几个方面：
（1） 在较小的儿童中，未治疗时 LDL-C<500mg/dl 并不能除外 HoFH。不要将 LDL-C 作为诊断 HoFH 的唯一指标。
（2） 注意鉴别 HoFH 与脑腱黄瘤病，后者也会出现肌腱黄色瘤和早发的动脉硬化及冠状动脉疾病，但是血 LDL-C 正常甚至偏低。
（3） 注意鉴别 HoFH 与谷甾醇血症：①谷甾醇血症患者血浆植物甾醇浓度多显著升高30 倍以上；②饮食控制及胆汁酸螯合剂或依折麦布可以很好地控制谷甾醇血症患者的胆固醇水平；③有条件者可行基因诊断，谷甾醇血症患者多为 ABCG5 或 ABCG8 基因突变。

要与其他导致高胆固醇血症、黄色瘤以及早发冠心病的疾病进行鉴别。其他高胆固醇血症合并早发冠心病的疾病可以是多基因、家族性复合性高脂血症以及继发原因所致（如内分泌疾病、肾病综合征等）。黄色瘤多见于 FH，但是也可以见于谷甾醇血症和脑腱黄瘤病等疾病。

HoFH 患者的心血管并发症有：早发和快速进展的动脉粥样硬化，通常会影响主动脉根部。对于年龄较小的儿童患者，因胆固醇沉积于动脉瓣，主动脉瓣狭窄及反流多为首发的心血管并发症。主动脉及其瓣膜的并发症在患者的血脂得到控制后依然会进展恶化，必须做好监测及诊疗工作。
1. HoFH 患者的管理目标 全面控制高胆固醇血症、早期预防动脉粥样硬化、定期监测，特别关注冠状动脉开口狭窄和主动脉瓣狭窄。欧洲纯合子家族性高胆固醇血症治疗指南建议，明确诊断时需要给予患者全面的心血管评估，随后每年对心脏和主动脉进行多普勒超声心动图评价。如果可行的话，每 5 年进行 1 次 CT 冠状动脉造影检查；若有临床指征可以增加检查频次，但也要考虑辐射暴露情况和临床疾病的严重程度。
2. HoFH 患者的治疗目标 成人 FH 患者的血 LDL-C 的治疗目标值分别为 <1.8mmol/L（合并动脉粥样硬化性心血管病） 和 <2.6mmol/L（不合并动脉粥样硬化性心血管病）；儿童 FH 患者的血 LDL-C 的治疗目标值为 <3.5mmol/L。若难以达到上述治疗目标值，建议至少将血清 LDL-C 水平较基线水平相对降低 50％。
3. 治疗手段 包括健康生活方式、药物、脂蛋白血浆清除、肝移植和其他手术治疗。
（1） 健康生活方式：对于所有 HoFH 患者，应该推荐低饱和脂肪、低胆固醇、对心脏健康的饮食。积极控制吸烟、高血压和糖尿病等其他危险因素。
（2） 药物：研究显示，他汀类药物是目前 HoFH 的主要治疗方法，但是即使使用最大剂量的他汀，血浆 LDL-C 水平也只能达到中等程度的下降，多数患者的 LDL-C 仅降低10％ ~25％。加用胆固醇吸收抑制剂依折麦布可以使LDL-C 进一步降低 10％ ~15％。他汀与其他降低胆固醇药物的联合使用可进一步降低 LDL-C 水平，包括胆汁酸螯合剂、烟酸、贝特类和普罗布考，但是较多的副作用限制了这些药物的使用。PCSK9 的单克隆抗体可以在他汀基础上使血LDL-C 进一步降低50％ ~70％，并呈剂量依赖性，从而降低FH 患者的全因死亡率和心血管病死率。目前，已有 2 种 PCSK9 的单克隆抗体在美国和欧洲被批准用于 HoFH 患者，分别为阿利库单抗（alirocumab） 和依伏库单抗（evolocumab）。洛美他派（lomitapide） 和米泊美生钠（mipomersen） 最近被美国食品药品监督管理局批准，分别用于≥ 18 岁和≥ 12 岁的 HoFH 患者的辅助治疗。洛美他派是微粒体甘油三酯转运蛋白的口服抑制剂，通过减少极低密度脂蛋白的合成可降低血 LDL-C 水平约 50％。米泊美生是一种针对 ApoB mRNA 的第二代反义寡核苷酸，可减少 ApoB 的合成，降低血 LDL-C 的水平，无论单用还是与他汀类联合使用均可使血 LDL-C 降低达 25％ ~37％。
（3） 脂蛋白血浆置换：也被称作 LDL-C 血浆清除。若药物联合治疗的效果欠佳，可考虑进行血浆清除。该治疗主要用于 HoFH 患者；对于伴有冠心病的高危杂合子 FH 患者或对他汀类药物不耐受或药物治疗下血 LDL-C 水平仍较高的杂合子 FH 患者也可以采用。该项治疗可将治疗前的 LDL-C 水平降低 55％ ~70％，每周 1 次的清除治疗可获得接近正常水平的 LDL-C 水平。虽然缺乏随机研究的结果，但临床证据显示，长期进行脂蛋白血浆置换治疗有助于使斑块消退和（或） 稳定以及改善预后。目前已有的证据强烈提示血浆置换启动越早，患者的预后越好。
（4） 肝脏移植和外科手术：肝脏是清除血胆固醇的主要器官，通过肝移植可以纠正肝细胞上 LDLR、PCSK9、APOB 等基因的分子缺陷。虽然肝脏移植可以降低 LDL-C 水平， 但由于移植后的并发症和病死率高以及供体匮乏等因素，使其难以作为 FH 的主要治疗手段。部分回肠旁路曾是 FH 的治疗方法之一，但目前已不建议使用。
总之，HoFH 的现代治疗应该包括强化生活方式干预，同时使用最大剂量的他汀类药物，常联合使用依折麦布和其他调脂治疗以及辅助性脂蛋白血浆置换治疗。尽管采用多重联合治疗策略，多数 HoFH 患者的血 LDL-C 水平仍不能达到推荐的治疗目标，仍处于发生心血管疾病的高危状态。对于 HoFH 患者，可以考虑使用洛美他派、米泊美生钠以及PCSK9 单克隆抗体，在现代标准治疗的基础上进一步降低其血 LDL-C 水平。


线粒体脑肌病在出生后至老年均可起病，可急性或隐袭起病。几乎任何系统或器官均可受累，以能量需求旺盛的器官，如脑、心、肾、眼、耳、肌肉、胃肠道等多见。患者可以表现为某种临床综合征(表 72-1)，也可仅表现单个症状或者多种症状组合（表 72-2、表 72-3）。

1. 代谢筛查  血乳酸、丙酮酸、氨基酸分析，尿有机酸分析。
2. 多系统评价    包括眼底和视力检查，电测听，神经传导，肌电图，诱发电位，心电图，超声心动图，腹部超声等。
3. 头颅 MRI  某些线粒体脑肌病可以出现相对特异的影像学表现。
4. 线粒体复合物酶活性检测  病变组织如肌肉、肝脏等的复合物酶活性检测可作为支持证据，目前在临床上应用较少。
5. 肌肉活检  大部分线粒体脑肌病的肌肉活检，MGT 染色可见破碎红纤维(RRF) 或琥珀酸脱氢酶(SDH) 染色可见破碎蓝纤维(RBF)，细胞色素 C 氧化酶染色可见(COX) 缺失纤维。MELAS 患者还可见血管琥珀酸脱氢酶反应增强(SSV)。
6. 基因检测  包括线粒体基因组和细胞核基因，建议二代测序。

线粒体脑肌病类型众多，临床表现多样，诊断困难，目前常用的诊断标准有以下两种(表 72-4，表 72-5)。

肯定诊断包括两个主要条件或者一个主要条件加上两个次要条件。
很可能诊断包括一个主要条件和一个次要条件，或至少三个次要条件。

线粒体脑肌病需要与其他可累及多器官多系统的疾病相鉴别。如内分泌疾病、胶原血管病、其他遗传代谢病、维生素缺乏等。以脑病症状为主的需要与病毒性脑炎、自身免疫性脑炎、多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、脑血管病、脑肿瘤等鉴别。以肌病为主的需要鉴别肌营养不良、离子通道病、脂质沉积病、糖原累积病、周期性瘫痪、纤维肌痛症、慢性疲劳综合征等。CPEO 特别需要与以眼肌受累为主的重症肌无力鉴别，避免误诊误治。

维持患者持续性的能量代谢平衡是治疗该病的目标。目前没有特异性治疗方法，经验性的线粒体脑肌病的药物治疗可以在临床试用，需要结合患者的具体临床表现和可能的发病机制。
1. 药物治疗
(1)基础药物治疗
1)清除自由基：艾地苯醌、辅酶 Q10、维生素 E、硫辛酸、维生素 C、硒、β胡萝卜素、番茄红素和玉米黄素。
2)降低乳酸：碳酸氢钠，二氯乙酸，二甲基甘氨酸。
3)电子转移载体：艾地苯醌、辅酶 Q10、硫胺、维生素 B2、琥珀酸、维生素 K、烟酰胺。
4)能量替代物：一水肌酸、三磷酸腺苷。
5)补充肉碱：左卡尼汀。
(2)脑卒中样发作期药物治疗
1)短期左旋精氨酸静脉滴注，发作间期口服。
2)短期依达拉奉静脉滴注。
2. 综合治疗  评价患者的基础代谢率，增加就餐次数，避免饥饿，当患有感冒或其他影响进食的疾病时，应及时静脉营养。耐力训练可以增加肌肉组织线粒体酶活性，提高患者的生活质量评分。建议中等程度需氧运动，如跑步、游泳、走路、骑车。
以下物质对于线粒体病患者应该尽量避免使用，如需应用，则需谨慎，包括丙戊酸， 他汀类，二甲双胍，高剂量对乙酰氨基酚，某些抗生素如氨基糖苷类、利奈唑胺、四环素、阿奇霉素、红霉素。
3. 对症治疗    如积极抗癫痫治疗，心脏传导阻滞的患者可及早安装起搏器，假性肠梗阻可胃造瘘或肠外营养，糖尿病患者积极控制血糖等。


TSC 常表现为多系统受累，其发生发展有一定的阶段性。在胎儿 / 新生儿期可以出现心脏横纹肌瘤，大部分可自发消退；出生后数月就可出现癫痫症状和皮肤症状；随着年龄的增大，出现肾血管平滑肌脂肪瘤和全身其他部位的肿瘤性病变；成年女性肺部容易出现肺部 LAM。脑部病变主要包括脑皮质结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤和室管膜下结节等。皮肤病变包括出生后可见的白斑，逐渐生长的面部血管纤维瘤、鲨革斑、甲周纤维瘤及前额斑块等；高达 90％的 TSC 患者有肾脏血管平滑肌脂肪瘤；约 50％患者病变累及视网膜，但很少影响视力；约 35％女性患者肺部出现 LAM；其他如肝脏、胰腺、消化道、骨骼也可以受累，但一般症状较轻。
由于 TSC 患者的症状出现在多个学科，常在多个学科就诊，需要提高诊断意识，使患者避免误诊和漏诊。同时，多学科的合作对 TSC 患者的管理是非常重要的。TSC 的核心受累器官包括神经系统、皮肤、肾脏和肺脏。

1. 影像学检查 TSC 累及全身多个器官。特征性的影像表现包括：脑室管膜下结节(subependymal nodules，SEN) 和室管膜下巨细胞星形细胞瘤(subependymal giant cell astrocytoma，SEGA)，脑皮层发育不良，心脏横纹肌瘤，肺淋巴管肌瘤病，肾血管平滑肌脂肪瘤等。
2. 基因检查 TSC1/TSC2 基因分析有助于明确诊断

TSC 的及时诊断是非常有必要的，因为延误治疗会给患者的预后带来严重不良影响。诊断可始于胚胎期，偶然发现的心脏横纹肌瘤会提示诊断。出生后的皮肤表现，如色素脱失斑常被忽视。癫痫发作可出现于出生后数月。对于父母之一有 TSC 的新生儿，严密的观察，包括症状和脑电图监测，都是很重要的，需要教会患儿父母分辨新生儿惊厥或癫痫症状的临床特征。
TSC 患者随着年龄的增长，会出现更多的器官受累，包括肾血管平滑肌脂肪瘤，肺部常有多发结节，成年女性可出现以肺部多发囊性改变为特征的淋巴管肌瘤病。
由于 TSC 具有多系统的临床表现，并在不同年龄阶段出现一些新的临床表现。需要提高诊断意识，不管患者在哪一科就诊，需要及时诊断，并对全身多系统做好全面评估。减少漏诊误诊情况。
符合 TSC 诊断的主要临床特征包括：面部血管纤维瘤、甲周纤维瘤、皮肤色素脱失斑、鲨革斑或多发胶原瘤、多发视网膜结节状错构瘤、脑皮质结构异常、室管膜下结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、心脏横纹肌瘤、肺淋巴管肌瘤病以及肾脏血管平滑肌脂肪瘤。其他重要的临床特征包括：牙釉质多发性小凹、口腔内纤维瘤、肾脏之外的错构瘤、视网膜色素缺失斑、“斑驳状”皮肤改变以及多发肾囊肿。
基因检测发现 TSC1或 TSC2 基因的致病性突变即可确诊 TSC，约 15％的患者无法查到 TSC1 或 TSC2 的基因突变。
结节性硬化症的诊断标准，见表 114-1。

TSC 的临床表现较复杂，涉及的鉴别诊断也比较多。常见症状如癫痫就有很多病因， 需要与各种原因引起的癫痫相鉴别。淋巴管肌瘤病可以发生在 TSC，也可以呈散发的淋巴管肌瘤病。散发的淋巴管肌瘤病没有遗传背景。淋巴管肌瘤病需要与导致肺部囊性病变的其他原因鉴别，如朗格汉斯细胞组织细胞增生症、Birt-Hogg-Dubé 综合征、干燥综合征、淋巴细胞间质性肺炎等原因鉴别。
如果患者出现癫痫、皮肤改变等多个支持点时，临床诊断就会比较容易。因此，全面的评估是十分重要的。TSC 不仅在诊断评估，还是在治疗都需要多学科团队的一起工作。TSC1/TSC2 病理性基因突变的确定有助于 TSC 的诊断。

1. 特异性治疗方法 由于 TSC1/TSC2基因突变和 mTOR 过度活化机制的阐明，mTOR 抑制剂成为有效的特异性靶向治疗方法。mTOR 抑制剂包括西罗莫司(sirolimus) 和依维莫司(everolimus)。可有效治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤、肺淋巴管肌瘤病、皮肤血管纤维瘤、TSC 相关的癫痫和神经精神障碍等。
mTOR 抑制剂对控制 TSC 的病情进展至关重要，尤其对于早期新生儿发病患者，应及时治疗，控制病情发展，减少 TSC 相关神经精神症状的发生。
mTOR 抑制剂常见的不良反应包括：口腔炎、口腔溃疡、皮肤痤疮样皮疹、血脂升高等，在成年女性可导致月经周期和月经量的改变。大部分 mTOR 抑制剂相关不良反应为轻至中度，患者耐受性良好。
2. 综合治疗 对于诊断 TSC 的患者，需要全面评估，了解各器官受累情况及严重度，监测病情的发展。
由于 TSC 涉及多系统的临床表现，多学科团队的评估和治疗非常重要。
除了特异性的 mTOR 抑制剂治疗，各系统临床表现的治疗简述如下。
(1) 心脏横纹肌瘤：对 mTOR 抑制剂治疗有效，需要密切观察。在肿瘤较大导致明显症状时，需要考虑手术治疗。
(2) 室管膜下巨细胞星形细胞瘤：除了 mTOR 抑制剂治疗外，部分患者需要手术治疗。
(3) TSC 相关癫痫：婴儿痉挛症是 TSC 儿童患者常见的癫痫类型。除 mTOR 抑制剂， 氨己烯酸(vigabatrin) 为 γ- 氨基丁酸(GABA) 的类似物，能不可逆特异性地与 GABA 氨基转移酶结合，导致脑内 GABA 浓度增高，从而发挥抗癫痫作用，是TSC 抗癫痫的首选药物，如果效果不好，可使用促肾上腺皮质激素(ACTH) 或其他抗癫痫药物。其他治疗方法包括生酮饮食疗法、迷走神经刺激法或癫痫外科手术等。
(4) 皮肤神经纤维瘤：可以在皮肤局部使用 mTOR 抑制剂，也可以从口服 mTOR 抑制剂治疗中受益。其他治疗主要是从美容角度考虑的。
(5) 肺部淋巴管肌瘤病：mTOR 抑制剂可有效延缓肺功能下降、提高生活质量。伴有淋巴管肌瘤病时容易发生气胸、乳糜胸等并发症，需要给予相应治疗。
(6) 肾血管平滑肌脂肪瘤：还可选择 mTOR 抑制剂治疗、栓塞和部分手术治疗。在出现血管平滑肌脂肪瘤破裂出血时，可采用介入栓塞治疗。
(7) 眼底视网膜错构瘤：可从 mTOR 抑制剂治疗中获益。
(8) 齿龈纤维瘤：需要定期检查，做好口腔卫生，必要时局部治疗。
(9) 骨骼受累：通常无须特殊处理。
对TSC 是一种常染色体显性遗传病，有效的干预策略是减少患儿的出生，对有生育需求的高危家庭，推荐基因检测，提供生育咨询，给予产前检查和诊断，达到优生优育的目标。


ALS 是一种上、下运动神经元同时受累的神经系统变性疾病。临床主要表现为球部、四肢、胸腹部肌肉进行性无力和萎缩。而眼球运动神经和括约肌功能一般并不受累，但在有些患者晚期也可能会被累及。20％ ~50％的患者可以表现有认知功能障碍，5％ ~15％的患者甚至会发展为额颞叶痴呆。发病后平均 3~5 年因呼吸衰竭死亡，但 5％ ~10％的患者可以存活 10 年以上。
通过详细的病史和体格检查，在脑干、颈、胸、腰骶 4 个区域中寻找上、下运动神经元共同受累的证据，是诊断 ALS 的基础。查体发现在同一区域，同时存在上、下运动神经元受累的体征是诊断 ALS 的要点。其中下运动神经元受累体征主要包括肌肉无力、萎缩和肌束颤动。通常检查舌肌、面肌、咽喉肌、颈肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。上运动神经元受累体征主要包括病理征阳性、腱反射亢进、肌张力增高、阵挛等。通常检查吸吮反射、咽反射、下颌反射、掌颌反射，有无强哭、强笑等假性延髓麻痹表现，四肢腱反射、肌张力、霍夫曼征、下肢病理征、腹壁反射等。临床查体是发现上运动神经元受累的主要方法，在出现萎缩、无力的区域，如果腱反射不低或活跃，即使没有病理征，也可以提示锥体束受损。

1. 神经电生理检查 当临床考虑为 ALS 时，需要进行神经电生理检查，以确认临床受累区域为下运动神经元病变，并发现在临床未受累区域也存在的下运动神经元病变，同时协助排除其他疾病。神经电生理检查可以看作是临床查体的延伸，应该由合格的肌电图医生或技师完成，并依据明确的标准进行判断。
（1）神经传导测定：神经传导测定主要用来诊断或排除周围神经疾病。运动和感觉神经传导测定应至少包括上、下肢各 2 条神经。
1） 运动神经传导测定：远端运动潜伏期和神经传导速度通常正常，无运动神经部分传导阻滞或异常波形离散。随病情发展，复合肌肉动作电位波幅可以明显下降，传导速度也可以有轻微减慢。
2） 感觉神经传导测定：一般正常。当存在嵌压性周围神经病或同时存在其他的周围神经病时，感觉神经传导可以异常。在进行下肢的感觉神经传导测定时，有些老年患者很难引出感觉神经动作电位，并不一定是异常。
3）F 波测定：通常正常。当肌肉明显萎缩时，相应神经可见F 波出现率下降，而传导速度相对正常。
（2）同芯针肌电图检查：下运动神经元病变的判断主要通过同芯针肌电图检查。肌电图可以证实进行性失神经和慢性失神经的表现。
1） 进行性失神经表现：主要包括纤颤电位、正锐波和束颤电位。当同时存在慢性失神经的表现时，束颤电位与纤颤电位、正锐波具有同等临床意义。
2） 慢性失神经的表现：运动单位电位的时限增宽、波幅增高，通常伴有多相波增多；大力收缩时运动单位募集相减少，发放频率升高，当同时存在上运动神经元受累的体征时，发放频率的测定会受到影响；大部分 ALS 可见发放不稳定、波形复杂的运动单位电位。
3） 诊断 ALS 时，肌电图必须存在慢性失神经的表现，但并不一定都有纤颤电位或正锐波。当肌电图检查提示进行性失神经和慢性失神经共存时，对于诊断 ALS 有更强的支持价值。如果所有测定区域均无进行性失神经表现，诊断 ALS 需慎重。
4） 肌电图诊断 ALS 时的检测范围：应对 4 个区域均进行肌电图测定。其中脑干区域可以测定一块肌肉，如胸锁乳突肌、舌肌、面肌或咬肌。胸段可在胸 6 水平以下的脊旁肌或腹直肌进行测定。对于颈段和腰骶段，应至少测定不同神经根和不同周围神经支配的两块肌肉。
5） 在 ALS 早期，肌电图检查时可以仅仅出现 1 个或 2 个区域的下运动神经元损害。此时对于临床怀疑 ALS 的患者，需要间隔 3 个月进行随访复查。
6） 肌电图出现 3 个或以上区域的下运动神经源性损害时，并非都是 ALS。电生理检查结果应该密切结合临床进行分析，不应孤立地对肌电图结果进行解释。
（3）运动诱发电位：经颅磁刺激运动诱发电位检测有助于发现临床下的锥体束损伤， 主要表现为中枢运动传导时间延长。
2. 神经影像学检查
（1）脑或脊髓的影像学检查有助于 ALS 与其他疾病鉴别，排除结构性损害。例如颅底、脑干、脊髓或椎管结构性病变导致上和（或） 下运动神经元受累时，相应部位的 MRI检查可提供帮助。
（2）某些常见疾病，如颈神经根脊髓病等，常与 ALS 合并存在，需要注意鉴别。
3. 基因检测 自 20 世纪 90 年代以来，已发现 SOD1、 ANG 、 VAPB 、 VCP 、SQSTM1、 TARDBP 、 DCTN1、 DAO 、 SETX 、 FUS 、 C9ORF72、 ATXN2 、 OPTN 、 SCFD1 、 NEK1 、 C21ORF2 等 20 多个基因突变。建议充分、详细询问 ALS 患者及其兄弟姐妹的病史以及患者父母、祖父母的详细病史和其兄弟姐妹的病史。

ALS 的早期临床表现多样，缺乏特异的生物学确诊指标。详细的病史、细致的查体和规范的肌电图检查对于早期诊断具有关键性的作用。影像学等其他辅助检查在鉴别诊断中具有一定价值。根据患者所出现症状、体征的解剖部位，可分为脑干、颈、胸和腰骶 4 个区域；根据临床和肌电图检查所证实的上、下运动神经元受累区域多少，可分为不同的ALS 诊断级别（EI Escorial 标准修订版）（表 4-1）。
1. 临床确诊 ALS 通过临床或电生理检查，证实在 4 个区域中至少有 3 个区域同时存在上、下运动神经元同时受累的证据。
2. 临床拟诊 ALS 通过临床或电生理检查，证实在 4 个区域中至少有 2 个区域同时存在上、下运动神经元同时受累的证据。
3. 实验室支持的拟诊 ALS1 个区域上、下运动神经元同时受累或仅有上运动神经元受累伴电生理检查提示至少 2 个区域的下运动神经元受累，影像和实验室检查排除其他疾病。
4. 临床可能 ALS 通过临床或电生理检查，证实仅有 1 个区域存在上、下运动神经元同时受累的证据，或者在 2 个或以上区域仅有上运动神经元受累的证据。已经行影像学和实验室检查排除了其他疾病。

在 ALS 的诊断过程中，根据症状和体征的不同，需要与多种疾病进行鉴别，常见的有颈椎病、腰椎病、多灶性运动神经病、平山病、成人脊髓性肌萎缩、肯尼迪病、遗传性痉挛性截瘫等。

尽管 ALS 仍是一种无法治愈的疾病，但有许多方法可以改善患者的生活质量。早期诊断，早期治疗，尽可能地延长生存期。治疗上除了延缓病情发展和对症治疗的药物外，还包括营养管理、呼吸支持和综合治疗等。
1. 药物治疗
（1） 利鲁唑：化学名为 2- 氨基 -6（三氟甲氧基）- 苯并噻唑。其作用机制包括稳定电压门控钠通道的非激活状态、抑制突触前谷氨酸释放、激活突触后谷氨酸受体以促进谷氨酸的摄取等。该药是目前唯一证实可以在一定程度上延缓病情发展的药物，用法为50mg，每日 2 次口服。常见不良反应为疲乏和恶心，个别患者可出现肝转氨酶升高，需注意监测。当患者已经使用有创呼吸机辅助呼吸时，不建议继续服用。
（2） 其他药物：依达拉奉在部分国家被批准可以用于早期 ALS 患者的治疗，众多针对不同发病机制的临床试验也仍在进行。临床上也常使用多种维生素治疗。另外，根据患者情况，可以选用不同的对症治疗药物以改善抑郁、焦虑、失眠、流涎、肢体痉挛、疼痛等症状。
2. 营养管理
（1） 能够正常进食时应采用均衡饮食；吞咽困难时宜采用高蛋白、高热量饮食以保证营养摄入。进食软食、半流食，少食多餐。
（2） 当患者吞咽明显困难、体重下降、脱水或存在呛咳误吸风险时，应尽快行经皮内镜胃造瘘术（percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG）。对于拒绝或无法行 PEG 者，可采用鼻胃管进食。
3. 呼吸支持 当 ALS 患者出现呼吸肌无力时，需要尽早考虑治疗的方法，与患者和家属就无创通气、有创通气以及后期的处理达成共识。在使用有创呼吸机辅助呼吸前，建议定期检查肺功能。
4. 综合治疗 ALS 患者治疗过程中，应注重多科协作，涉及神经科、呼吸内科、消化内科、心理科、康复科、营养科等，护理人员在其中也发挥着重要作用。


肝豆状核变性可累及全身多个脏器，临床表现多样。发病年龄多为 3~60 岁，也有8 个月及 70 多岁诊断的患者报道。儿童患者多以肝脏受累为首发表现，青少年及成人以神经系统受累为首发症状的比例增高。
肝豆状核变性患者肝脏病变是病理基础，可表现为无症状的转氨酶持续升高、慢性肝炎、肝硬化和急性肝功能衰竭。神经系统受累可表现为运动功能障碍、震颤、共济失调、舞蹈症、自主运动障碍、肌张力障碍，一些患者表现为面具脸、四肢僵硬、步态异常等。一些患者合并精神行为异常，如淡漠、攻击行为、性格改变等。肾脏受累可表现为血尿、蛋白尿等。血液系统受累可表现为溶血性贫血、肝硬化、脾功能亢进致血液三系下降、凝血功能异常等。相对少见的受累系统还包括骨关节、心脏、内分泌和生殖系统等。

1. 实验室检查
(1)常规检查：若累及血液系统，可出现贫血、白细胞下降、血小板下降；肝功能检查可见肝酶升高、胆红素升高、胆汁酸升高、凝血时间延长和低蛋白血症等；肾脏检查可见血尿、蛋白尿等。
(2)铜代谢相关检查：绝大多数患者血铜蓝蛋白 <0.2g/L，如果 <0.1g/L 强烈提示肝豆状核变性。24 小时尿铜在成人患者中 >100μg 为诊断标准之一，在儿童患者中 >40μg 为诊断标准之一。
2. 影像学检查
(1)腹部 B 超 /CT/MRI 可表现为肝脏密度不均、肝增大、结节状改变、脾大等表现。
(2)头颅核磁：约 85％神经型患者头颅核磁显示异常，主要累及基底节，也可出现中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质等部位的异常信号，还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。在神经系统症状出现之前，部分患者也可出现头颅核磁的异常改变。
3. 眼科裂隙灯检查  由于铜沉积于角膜后弹力层，在角膜与巩膜的内表面上出现绿色或金褐色的角膜色素环，即 K-F 环。有研究提示，肝脏型肝豆状核变性患者中 K-F 环阳性率为 55％，在神经型患者中 K-F 环阳性率高达 90％。在儿童症状前患者中，K-F 环阳性率较低。
4. 病理学检查  肝脏活检：肝脏最早的组织学异常包括轻度脂肪变性、肝细胞内糖原化和局灶性肝细胞坏死。伴随着病程进展，可出现纤维化、肝硬化。肝豆状核变性患者肝铜含量 >250μg/g(干重)，但铜在肝脏中分布不均，铜含量测定可能会受所取标本的影响。

肝豆状核变性的诊断主要依靠临床表现、辅助检查及基因分析。
根据国内 2008 年肝豆状核变性的诊断与治疗指南，患者具有锥体外系症状或肝病表现，K-F 环阳性，血清铜蓝蛋白低于 0.2g/L，24 小时尿铜 >100μg(儿童 24 小时尿铜>40μg)，可临床诊断为肝豆状核变性。对不符合以上诊断指标的患者，应进一步行 ATP7B基因突变检测，发现 2 个等位基因致病突变具有确诊价值。

对于肝脏受累为主的患者，应与慢性病毒性感染、自身免疫性肝炎、非酒精性肝硬化、药物性肝损、原发性硬化性胆管炎、HFE 相关的原发性血色素沉着症、α1 抗胰蛋白酶缺乏症和酒精性肝病等鉴别。
对于神经系统受累为主的患者，应与帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿病、原发性震颤、神经退行性病变、中枢神经系统肿瘤及其他遗传代谢病鉴别。
肝豆状核变性患者铜蓝蛋白降低、24 小时尿铜增高和 ATP7B 基因检出致病突变有利于和其他疾病鉴别。

治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。
1. 铜螯合剂  可使血液和组织中过量游离铜从尿液中排出。
(1)青霉胺：首选一线治疗药物之一，可用于所有临床类型的肝豆状核变性患者， 成人剂量为 750~1000mg/d，最大剂量为 1500mg/d，儿童剂量为 10~30mg/(kg·d)，分2~3 次服用， 应从小剂量开始， 每 3~4 天递增， 维持治疗期建议 24 小时尿铜维持在200~500µg。两餐之间服药，勿与锌剂或其他药物混服。副作用：早期可出现发热、皮疹、血白细胞或血小板降低，在部分肝豆状核变性患者中，有可能出现神经系统症状或在原有基础上加重神经系统症状；远期可出现骨髓抑制、肾损害、皮肤损害、药物性狼疮等。在急性期出现高热、剥脱性皮炎、严重中性粒细胞或(和)血小板下降、神经系统症状明显加重，或在远期出现持续高滴度 ANA 阳性或免疫病、大量蛋白尿，建议暂停用药进一步评估和观察原发病临床症状及药物副作用，以决定是否继续用药。
(2)曲恩汀：常作为青霉胺不耐受的二线用药。国内尚无此药，国外推荐剂量为900~2700mg/d，分 3 次服用，维持量为 900~1500mg/d。儿童剂量为 20mg/(kg·d)，分 2 次或 3 次，饭前 1 小时或饭后 3 小时服用。副作用与青霉胺相同，但发生率较低。
(3)二巯丁二酸胶囊：在国内常作为青霉胺不耐受的二线口服药。成人 1 次 0.5g，一日 3 次。儿童每次口服10mg/kg，每 8 小时 1 次。副作用：常见恶心、呕吐、腹泻、食欲丧失、稀便等胃肠道反应；偶见皮疹，血清转氨酶一过性升高；偶见中性粒细胞减少。
(4)二巯丙磺酸钠注射液：5mg/kg 溶于 5％葡萄糖溶液 500ml 中缓慢静脉滴注，每日1 次，6 天为 1 个疗程，2 个疗程之间休息 1~2 天，连续注射 6~10 个疗程。副作用主要是食欲减退及轻度恶心、呕吐，部分患者于治疗早期发生短暂神经症状加重。
2. 金属硫蛋白诱导剂  金属硫蛋白在小肠黏膜细胞中和铜结合，从而阻止铜离子进入血液循环，使铜通过粪便排出。
(1)锌剂：目前常用的锌制剂包括硫酸锌、葡萄糖酸锌、醋酸锌等。根据年龄和体重服用不同的剂量(元素锌)：成人剂量为 150mg/d，分 3 次口服；＜5 岁：50mg/d，分 2 次服用；5~15 岁：75mg/d，分 3 次服用，应在空腹服用，不与青霉胺同服。维持治疗时期24 小时尿铜需＜100µg。副作用：可有胃肠道刺激症状，无症状血清脂肪酶和(或) 淀粉酶升高，缺铁性贫血。
(2)四硫钼酸盐：改善肝豆症状的作用与青霉胺相当，副作用则较青霉胺明显减少， 国内尚无此药，国外多实验用药，尚未商品化。
3. 不同临床分型用药：无症状肝酶升高患者的治疗或神经系统症状患者的维持治疗
建议应用铜螯合剂或(和) 锌剂，单独应用锌剂治疗时需密切监测肝功能、24 小时尿铜、尿蛋白、尿微量蛋白等指标。有症状的患者的初始治疗选择铜螯合剂(青霉胺、曲恩汀) 和锌剂。因为青霉胺在治疗过程中，有可能出现神经系统症状或在原有基础上加重神经系统症状，国外该比例为 10%~20%，国内该比例为 37%~50%，因此用药时，需从小剂量开始，缓慢加量，1~2 个月加至足量。如神经症状明显加重，需减量或停药，由青霉胺导致的神经系统症状多数具有可逆性。如患者神经系统症状较重，可首选二巯丙磺酸钠注射液治疗。
4. 肝移植  当患者出现暴发性肝衰竭、失代偿性肝硬化可考虑肝移植。有文献报道，肝移植可缓解难以控制的严重的神经系统症状。
5. 对症治疗  对于出现了神经、血液等系统症状的患者，可分别予对症治疗。
6. 遗传咨询  肝豆状核变性为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25％。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。


Hereditary pulmonary alveolar proteinosis

PAP 的临床表现常没有特异性，隐匿起病。可出现咳痰、消瘦、乏力等症状。继发感染时可有发热、咳脓性痰，也可出现胸痛、咯血。少数患者可无症状，可以没有阳性体征。部分患者可以出现爆裂音，重症患者可有发绀，少数患者可见杵状指。PAP 的临床表现常比胸部影像受累的程度轻，这种症状和影像不一致的表现也是 PAP 的一个特征。aPAP 和遗传性 PAP 的患者很少出现肺外表现。但如果是继发于血液系统疾病或是感染等导致的 PAP，患者常有原发病的相应表现。

1. 实验室检查 可出现血清乳酸脱氢酶、癌胚抗原、细胞角蛋白 19 升高及黏蛋白KL-6 等升高。一些研究认为 KL-6 升高与疾病预后不良相关。部分患者可出现血脂代谢异常。aPAP 患者血清和肺泡灌洗液中 GM-CSF 抗体浓度增高，是 aPAP 的诊断标准之一。
2. 肺功能检查 肺功能评估对于了解 PAP 患者病情变化很重要。通常会建议患者定期检测肺功能，包括肺的通气功能、容量和弥散功能。PAP 患者早期肺功能可能并无明显受损，弥散功能下降常先于通气功能和容量出现异常。随着病情进展，可以出现限制性通气功能障碍伴有弥散功能下降。动脉血气分析可显示低氧和肺泡动脉氧分压差的增加。
3. 影像学检查 胸部 X 线表现为双肺弥漫磨玻璃样高密度影，常融合成片状，类似肺水肿，但无左心功能不全的表现。胸部高分辨率 CT(HRCT) 表现为小叶间隔增厚伴有弥漫磨玻璃影，病变与正常肺组织分界清楚，表现为“铺路石征”和“地图征”；但导致肺部铺路石征的疾病还有很多，需要鉴别诊断。PAP 出现的“铺路石征”通常对肺部结构影响很小，较少出现牵张性支气管扩张和肺纤维化。
4. 病理诊断 肺部病理标本的采集途径包括经支气管镜肺泡灌洗液检查、经支气管镜的肺活检及胸腔镜下肺活检。冷冻支气管镜肺活检的使用使得更多的 PAP 患者无须外科肺活检获得诊断。肺泡灌洗液诊断 PAP 的特征性表现为：①外观，出现不同程度的浑浊，静置或离心后可见明显沉淀物；②对沉渣包埋进行免疫组织化学染色，光镜下可见均质嗜伊红性细颗粒状脂蛋白性物质，有时可见针状裂隙，脂蛋白性物质的抗淀粉酶过碘酸雪夫氏(D-PAS) 染色阳性，黏卡红染色阴性；③沉淀物透射电镜下可见洋葱皮样类圆形板层结构小体。PAP 的肺部组织病理在显微镜下显示肺泡结构完好，肺泡内被细小颗粒状或嗜伊红的脂蛋白性物质填充，且 D-PAS 染色阳性，有散在分布的肺泡巨噬细胞和针状裂隙，一般较少出现淋巴细胞等炎症细胞浸润，有时可见轻度间质纤维化。

目前国际上并无统一的诊断标准，可以参照以下标准进行诊断：
1. 临床症状 主要表现为程度不等的呼吸困难，少数患者可无明显症状。
2. 查体 可出现发绀、肺部啰音和杵状指，也可无阳性体征。
3. 影像学检查 典型病例在 HRCT 上显示地图样分布的“铺路石”样磨玻璃影。
4. 肺泡灌洗液检测 ①外观：出现不同程度的浑浊，静置或离心后可见明显沉淀物；②病理：可对沉渣包埋进行免疫组织化学染色，光镜下可见均质嗜伊红性细颗粒状脂蛋白性物质，有时可见针状裂隙，脂蛋白性物质的 D-PAS 染色阳性，黏卡红染色阴性；③沉淀物透射电镜下可见洋葱皮样类圆形板层结构小体。
5. 肺组织病理学 肺泡结构完好，肺泡内被细小颗粒状或嗜伊红的脂蛋白性物质填充，且 D-PAS 染色阳性，有散在分布的肺泡巨噬细胞和针状裂隙，有时可见轻度间质纤维化。
6. aPAP 血清抗 GM-CSF 抗体测定明显增高。
7. 先天性 PAP 存在编码表面活性物质蛋白及其受体的基因突变。
8. 继发性 PAP 继发因素包括硅暴露、血液系统疾病、免疫性疾病、感染性疾病以及某些药物等。
确诊 PAP 需满足以上诊断标准中的 1~3+［4 和(或)5] ，并进一步根据 6~8 项区分 aPAP、先天性 PAP 或继发性 PAP。

PAP 应与以下疾病相鉴别：①间质性肺炎；②侵袭性黏液腺癌；③粟粒性肺结核；④病毒性肺炎；⑤耶氏肺孢子菌肺炎；⑥肺水肿等。
主要的考虑因素如下：
1. 病史 是否有发热等感染性疾病的相关表现。如一些肺结核、病毒性肺炎以及肺孢子菌肺炎也可以出现类似的影像学表现，但是 PAP 患者的病程更隐匿，除非合并感染， 发热并不常见。肺水肿的患者常有心脏病基础。
2. 影像学特点 部分肺腺癌患者也可出现铺路石征，但由于是肿瘤细胞浸润肺泡腔所致，病变在纵隔窗上显影比较清晰，而 PAP 的患者除非合并感染，否则纵隔窗病变轻微。肺水肿患者的磨玻璃病变常在重力下垂部位更显著，CT 上可见增大的心影。
3. 实验室检查 鉴别诊断所需要的实验室检查包括感染指标、血脑钠肽以及痰培养检查等。
4. 病理 建议考虑行支气管镜下肺泡灌洗液特殊染色及电镜检查以及肺活检获取肺  组织进一步明确病理。

治疗目标是清除沉积在肺泡腔内的脂蛋白样物质。
1. 全肺灌洗术 近年来，用双腔气管插管进行大容量全肺灌洗(whole lung lavage，WLL) 可获得较好疗效。WLL 的指征为： ① 动脉血氧分压≤ 65mmHg； 或 ②肺泡动脉氧分压差≥ 40mmHg；或③分流≥ 10％；或④运动时严重缺氧；或⑤影像学明显进展。关于全肺灌洗术的技术标准目前并无共识，但治疗效果确切。患者在手术室全身麻醉成功后，置入双腔气管插管，使用温(37℃) 生理盐水灌洗一侧肺，而另一侧肺需要保证单侧肺通气和氧合。置入双腔气管插管后要仔细检查两肺的分隔情况，确认只有一侧肺通气时才可以开始灌洗，这一点非常重要，切不可在没有确认位置和分隔明确的情况下开始灌洗。通常情况下， 每次需灌入 0.5~1.0L 温生理盐水，一侧肺需要灌入 10~20 次直至流出的灌洗液澄清。在灌洗过程中，应用体位变换(头高足低位灌入换至头低足高位引流) 和叩击胸部可增加脂蛋白物质的清除。一般来说，第一次灌洗选择病变严重的一侧肺部或左肺，第二次灌洗另一侧肺部。全肺灌洗治疗过程中必须详细记录和监测患者氧合状态、动态肺顺应性变化、双腔气管插管正确位置和灌入生理盐水的回收量。全肺灌洗的并发症包括低氧血症、低体温、喘鸣、肺部感染、气管插管错位、灌入生理盐水外溢至通气肺(非灌洗侧)、气胸、胸腔积液、肺水肿和肺不张，心血管系统相关并发症(如心跳骤停和心律失常) 亦有报道， 但发生率很低。高灌洗回收率对并发症的发生有保护作用。对于有严重的临床症状但无法耐受单肺通气的患者， 可以考虑在体外循环膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO) 支持下进行全肺灌洗术。患者在全肺灌洗治疗后需要随访复查，以了解是否因为病情进展再次需要全肺灌洗。肺灌洗的中位有效时间为 15 个月。WLL 的有效率约 80％，且多数患者需要重复灌洗，因此需要寻找更为安全有效的治疗 PAP 的手段。
2. 经支气管镜行分次肺段灌洗术 亦有不同程度的治疗效果，但与操作者技巧关系密切，且操作时间长，患者耐受性差，不作为首选推荐。
3. 针对抗 GM-CSF 抗体异常 雾化吸入或皮下注射粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)目前被证实有效，临床常用雾化吸入方法。对于灌洗后复发、无法耐受 WLL 或没有条件行 WLL 等情况，可以考虑使用 GM-CSF 治疗。GM-CSF 治疗也可作为初始治疗的选择之一，但因为研究证据尚需积累，不作为首选。需要注意，GM-CSF 治疗目前认为仅适用于 aPAP，而不适合用于遗传性或继发性 PAP。GM-CSF 吸入治疗的方法：初始剂量 125~150μg 雾化吸入，每天 2 次，隔周使用。如果患者治疗有效且呼吸困难明显改善，可以改为维持剂量，125~150μg 雾化吸入，每天 1 次，隔周使用。如果患者治疗效果不佳，可以改为强化剂量，250~300μg 雾化吸入，每天 2 次， 隔周使用。根据治疗反应、不良反应以及治疗阶段来调整使用剂量与方法。治疗疗程推荐为 6 个月。
4. 对于 PAP 的其他治疗选择比较有限 目前研究中的包括 CD20 单克隆抗体或血浆置换、调脂药物或中药治疗，但是支持性文献较为匮乏，有待积累进一步的应用证据。
5. 继发性 PAP 以治疗原发病为主
6. 抗感染 由于 PAP 患者的肺泡巨噬细胞功能异常，合并感染很常见，对于合并肺部感染的患者需要同时进行抗感染治疗。