Premise:
Katika misuli yenye glycogen, glycogenesis inaonekana kudhibitiwa na upatikanaji wa glucose 6-phosphate (6-P), lakini baada ya upungufu wa glycogen, udhibiti wa kujizuia wa glycogen unaweza kuwa kigezo muhimu. Tulichambua katika misuli ya binadamu iliyokuzwa maabara mchango wa upungufu wa glycogen dhidi ya glucose 6-P katika kudhibiti urejeshaji wa glycogen. Upungufu mkali wa glycogen ulifikiwa kwa kutengeneza seli zenye wingi wa glycogen phosphorylase (GP). Seli zilizotibiwa na virusi vya AdCMV-MGP ili kueleza GP yenye ufanisi mara 10 zaidi zilionyesha glycogen isiyobadilika ikilinganishwa na udhibiti katika glukosi ya 25 mM, lakini zilijibu kwa ukosefu wa glukosi kwa saa 6 na upungufu mkubwa wa glycogen. Uwiano wa shughuli ya glycogen synthase (GS) ulikuwa mara mbili katika seli za AdCMV-MGP zilizokosa glukosi ikilinganishwa na udhibiti, licha ya glucose 6-P kuwa sawa. Kilele cha uamshaji wa GS (dakika 30) kilichosababishwa na kurejesha glukosi kilihusiana kwa kiasi na mkusanyiko wa glucose 6-P, ambayo ilifika viwango sawa vya hali-thabiti katika aina zote mbili za seli. Uamshaji wa GS ulipunguzwa kwa kiasi kikubwa katika seli za AdCMV-MGP, wakati ulihusiana sana, kwa uhusiano wa kinyume, na kiasi cha glycogen. Utengenezaji upya wa haraka wa awali (saa 0-1) wa glycogen usio tegemea insulin ulionekana tu katika seli za AdCMV-MGP, ambao uliendelea hadi viwango vya glycogen takriban mikrogramu 150 ya glukosi/mg ya protini; seli za udhibiti, ambazo hazikupunguza glycogen chini ya mkusanyiko huu, zilionyesha muda wa kurudi wa saa 1. Kwa muhtasari, upungufu mkali wa glycogen, kama ulivyofikiwa kwa wingi wa GP, ulisababisha uamshaji wa GS, ambao ulihusiana kinyume na urejeshaji wa glycogen kando na glucose 6-P. Wakati wa urejeshaji wa glycogen, uamshaji uliohamasishwa na upungufu mkali wa glycogen ulifanya GS kuwa na ufanisi katika kudhibiti glycogenesis, wakati uamshaji wa muda mfupi wa GS uliosababishwa na ongezeko la glucose 6-P haukuwa na athari yoyote katika kiwango cha utengenezaji upya.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba usanidi upya wa glaicojeni mapema usio tegemea insulini unategemea uanzishaji wa GS kutokana na uchakavu wa glaicojeni unaosababishwa na GP badala ya utoaji wa glukosi 6-P.


Premise:
Amylini ya kongosho ina jukumu muhimu katika udhibiti wa mtiririko wa virutubisho na ni tiba iliyoidhinishwa katika ugonjwa wa kisukari wa binadamu kwani hupunguza utoaji wa glukagoni baada ya mlo na hurahisisha utupu wa tumbo. Kutokana na patofisiolojia inayofanana ya kisukari aina ya 2 ya binadamu na kisukari ya paka, tulichunguza iwapo amylini hupunguza viwango vya glukagoni katika damu ya paka. Paka wenye afya walijaribiwa kwa kutumia jaribio la kuchochea ajinini kupitia mshipa (IVAST), jaribio la mwitikio wa mlo ambapo mlo wa majaribio ulikuwa na asilimia 50 ya chakula cha kawaida cha kila siku, na jaribio la uvumilivu wa glukosi kupitia mshipa (IVGTT). Amylini ya panya isiyotengeneza amyloid iliyodungwa dakika 5 kabla ya kichocheo husika ilipunguza kwa kiasi kikubwa viwango vya glukagoni katika damu katika hali zote za jaribio. Katika IVAST na IVGTT, paka waliopewa amylini pia walikuwa na viwango vya chini vya insulini katika damu.

Hypothesis:
Haikuhitimishwa kwamba amylin hupunguza viwango vya glucagon katika plasma kwa paka, sifa ambayo ina uwezo wa matibabu kwa wanyama wenye kisukari kwani utoaji wa pamoja wa amylin ungepunguza hitaji la insulini kudhibiti glaesimia.


Premise:
Athari za kupunguza wasiwasi za pombe zinahusika katika sifa za kuimarisha za dawa hii, ambapo nucleus accumbens (NAcc) inahusishwa. Mfumo wa opioidergic katika NAcc unachukuliwa kuwa njia kuu inayohusika katika majibu ya kihisia ya wanyama: panya waliopewa sindano ya morphine katika NAcc na utawala wa mfumo wa vipokezi vya 渭-opioid (MOR) huonyesha alama za chini za wasiwasi katika elevated plus maze (EPM), jaribio la kitabia la wasiwasi. Hata hivyo, ushiriki mahususi wa NAcc MOR katika athari za kupunguza wasiwasi za ethanol haujafanyiwa utafiti. AC5, adenylyl-cyclase inayosanidi cAMP, inaonyeshwa kwa kiwango cha juu katika NAcc; inaunganishwa kwa njia hasi na MOR na imehusishwa katika viwango vya wasiwasi vya wanyama. Tulitathimini athari za kupunguza wasiwasi za utawala wa ndani ya tumbo wa ethanol (2.5 g/kg) kwa wanyama waliowekwa kwenye EPM kwa saa 1, 4, na 8 baada ya kupewa dawa au maji. Mwendo ulichunguzwa kwa jaribio la uwanja wazi; pia tulipima viwango vya mRNA ya AC5 na MOR ya accumbal kwa njia ya RT-PCR. Baada ya saa 1, wanyama waliopewa ethanol walionyesha tabia inayofanana na kupunguza wasiwasi, pamoja na kupungua na kuongezeka kwa kujieleza kwa AC5 na MOR katika NAcc, mtawalia. Sindano ya ndani ya accumbal ya 尾-funaltrexamine (FNA), kipingamizi cha MOR, haikuzuia kupungua kwa wasiwasi kulikosababishwa na ethanol, badala yake ilisababisha mwelekeo wa kuongeza viwango vya wasiwasi katika kundi lililopewa maji. FNA ilipunguza kwa kiasi fulani kujieleza kwa AC5 ya accumbal katika panya waliopewa ethanol.

Hypothesis:
Tulihitimisha kuwa AC5 katika NAcc inashiriki katika athari za kihisia za ethanol; kwamba MOR haikuwa inaathiri kupungua kwa AC5 kusababishwa na dawa katika NAcc wala kupunguza wasiwasi kusababishwa na ethanol.


Premise:
Maumivu ya neva (neuropathic pain) ni aina ya maumivu ya pathologia ambayo hutokea kwa sehemu kubwa ya wagonjwa walioumia uti wa mgongo (SCI), na kusababisha mizigo mikubwa ya kimwili na kisaikolojia inayodumu kwa muda mrefu. Ingawa visababishi vingi vya pembeni na vya kati vimehusishwa na maumivu ya neva, uhisivu wa kati wa neva za spinothalamic tract (STT) katika pembe za nyuma ya uti wa mgongo ni sababu kuu ya msingi. Zaidi ya hayo, mvurugiko wa usawa wa glutamate nje ya seli na uamsho wa muda mrefu wa astrocyte una jukumu muhimu katika msisimko mkubwa wa kudumu wa neva hizi za pembe za nyuma za juu. Hadi sasa, uhisivu wa kati na mabadiliko ya astrocyte hayajafanyiwa utafiti wa kina katika mifano ya maumivu ya neva yanayosababishwa na majeraha ya uti wa mgongo wa shingo, licha ya ukweli kwamba sehemu kubwa ya wagonjwa wa SCI hupata jeraha la contusion kwenye uti wa mgongo wa shingo. Katika utafiti huu, tumeelezea mifano 2 ya panya wenye majeraha ya upande mmoja ya contusion ya uti wa mgongo wa shingo ambayo, kitabia, husababisha kudumu kwa muda mrefu kwa hyperalgesia ya joto katika mguu wa mbele upande husika. Vilevile, tumegundua kuwa neva za STT zinaamsishwa kwa muda mrefu katika mifano yote miwili ikilinganishwa na panya wasiojeruhiwa ambao walifanyiwa laminectomy pekee. Mwisho, uamsho wa kudumu wa astrocyte na kupungua kwa kiwango kikubwa cha usafirishaji wa glutamate katika mfumo wa neva kuu (CNS), GLT1, katika astrocyte za pembe za nyuma za juu kunahusishwa na mabadiliko ya msisimko katika neva za STT na tabia ya maumivu ya neva.

Hypothesis:
Kwa hitimisho, tumeelezea kwa kina mifano ya panya maabara inayohusiana na matibabu ya maumivu ya neva za shingo iliyosababishwa na michubuko ambayo husababisha uamsho wa muda mrefu wa nyuroni za STT na astrositi, pamoja na kuathiriwa kwa utengenezaji wa protini za usafirishaji wa glutameti za astrositi.


Premise:
Tulipima upungufu wa uhamaji wa konokono wa dimbwi wasiozuiwa, Lymnaea stagnalis, kufuatia matumizi ya ngozi ya vipingamizi viwili vya octopamine, epinastine na phentolamine. Baada ya saa 3 katika maji safi ya kawaida ya konokono kufuatia matibabu kwa epinastine ya 4 mM au phentolamine ya 3.5 mM, kasi ya konokono ilipungua hadi asilimia 25 na 56 ya walio katika udhibiti (P < 0.001 na P = 0.02, mtawalia). Kasi ya konokono ilipungua kadri kiasi cha dawa kilipoongezeka. Katika CNS iliyotengwa, octopamine ya 0.5 mM iliongeza kiwango cha kufyatua kwa motoneurons za mkusanyiko wa pedal A, ambazo zinaendesha cilia za mguu. Katika maji ya chumvi ya kawaida ongezeko lilikuwa asilimia 26 na katika maji ya chumvi yenye magnesiamu ya juu/kalsiamu ya chini asilimia 22 (P < 0.05 na 0.01, mtawalia).

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba upinzani wa octopamine hupunguza uwezo wa kuhamahama katika Lymnaea stagnalis.


Premise:
Athari za mshipa zinazotokana na matibabu ya kupambana na kuunda mishipa mipya zinaweza kuleta changamoto katika kutathmini mwitikio wa uvimbe wa ubongo kwa kutumia uchunguzi wa picha za uwezo wa sumaku wa upambanuzi unaoimarishwa (MRI). Tulitumia upigaji picha za MRI zinazoimarishwa kwa vipodozi za mara kwa mara katika kipimo cha 12 T ili kutathmini mwitikio wa mishipa kwa tiba ya kupambana na kuunda mishipa mipya ikilinganishwa na tiba ya steroid. Panya wasio na thymus wenye glioma ya binadamu ya U87MG kwenye ubongo (n=17) walipitia uchunguzi wa MRI ya upeanyo wa damu kwa njia ya ferumoxytol, chembe ndogo ya chuma isiyochanganyika na damu aina ya ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO), ikifuatiwa na MRI ya T1 inayoimarishwa kwa gadodiamide ya mara kwa mara ili kupima uvujaji wa mishipa. Panya walipigwa picha kabla ya matibabu na baada ya saa 24, 48, na 72 za matibabu ya dawa ya kuzuia uundaji wa mishipa mipya bevacizumab au dawa ya corticosteroid dexamethasone. Utokaji wa kipodozi cha uimarishaji ulionekana haraka baada ya gadodiamide, lakini sio kwa matumizi ya ferumoxytol. Bevacizumab ilipunguza kwa kiasi kikubwa kiasi cha damu na kupunguza uvujaji katika vivimbe kama ilivyobainika kwa kuongezeka kwa muda hadi kilele cha uimarishaji. Dozi moja ya 45 mg/kg ya bevacizumab ilisababisha mabadiliko yanayofanana na dexamethasone iliyotolewa kwa dozi kubwa sana (12 mg/kg kwa siku), na ilikuwa na ufanisi mkubwa zaidi kuliko dexamethasone ya 2 mg/kg kwa siku.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba vipimo vya MRI ya upitishaji wa damu inayobadilika kwa kutumia USPIO ya ferumoxytol kutathmini kiwango cha damu kwenye ubongo, pamoja na MR iliyoimarishwa na gadodiamide inayobadilika kutathmini upenyo wa mishipa ya damu, inaahidi kugundua kwa usahihi zaidi mwitikio wa kimatibabu kwa tiba inayopinga uundaji wa mishipa mipya ya damu.


Premise:
Opioid dynorphin-A (dynA) inaaminika kuchangia katika mchakato wa majeraha ya pili yanayofuata jeraha la uti wa mgongo ingawa machache yanajulikana kuhusu mikakati ya kikemikali inayohusika. Katika utafiti huu wa sasa, tumetumia mchanganyiko wa upigaji picha wa resonansi ya sumaku (MRI) na spektroskopia (MRS) na vipimo vya utendaji wa miguu ya nyuma kuchunguza athari za kumwagiza dynA ndani ya uti wa mgongo wa panya. Kumwagiza nanomol 100 za dynA (1-17) kulisababisha kuvimba kwa nguvu kama ilivyobainika na MRI saa 24 baada ya kumwagiza. Kumwagiza nanomol 100 za kipande cha dynA (2-17), ambacho hakina shughuli yoyote kwenye vipokezi vya opiate, pia kilizalisha uvimbe mkubwa wakati nanomol 100 za ligand ya opiate kappa yenye nguvu ndogo dynA (1-8) au CSF bandia (ACSF) hazikuzalisha uvimbe wowote. Dynorphin-A (1-17) na dynA (2-17) zilizalisha upungufu mkubwa wa utendaji wa miguu ya nyuma saa 24 ikilinganishwa na dynA (1-8) na ACSF (P < 0.05), lakini upungufu katika kundi la dynA (1-17) ulikuwa mbaya zaidi kuliko katika wanyama waliopewa dynA (2-17) (P < 0.05). Vivyo hivyo, vifo katika wanyama waliopewa dynA (1-17) vilikuwa vikubwa zaidi kuliko katika makundi mengine (P = 0.002). Phosphorus MRS ilionyesha kuwa wanyama waliopewa dynA (1-17) na dynA (2-17) pia walikuwa na upungufu mkubwa wa phosphates zenye nishati ya juu kwenye uti wa mgongo saa 24 baada ya kumwagiza.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba dynA huchangia kifo cha seli za uti wa mgongo kwa kusababisha kushindwa kwa metaboliki na maendeleo ya uvimbe.


Premise:
Familia ya GATA ya viambajengo vya uandikishaji huongoza mifumo maalum ya tishu ya utoaji wa jeni wakati wa maendeleo. Tumefafanua mwingiliano kati ya protini za GATA na promoteri ya jeni ya laktesi. Protini za nyuklia zilizofungwa kwenye eneo la GATA ya jeni ya laktesi cis kipengele (-97 hadi -73) zilichambuliwa kwa majaribio ya mabadiliko ya uhamaji wa umeme (EMSA) na majaribio ya super-shift kwa antibodi za GATA. Shughuli za promoteri ya laktesi zilipimwa katika seli za Caco-2 zilizobadilishwa na miundo ya promoteri-ripota ya luciferase aina asilia na iliyobadilishwa, na miundo ya kujieleza ya GATA-4/5/6. EMSA na kipima eneo la GATA hutoa muunganiko maalum wa DNA-protini ambao unahitaji tovuti ya kufunga viambajengo vya GATA WGATAR. Muunganiko huu hutambuliwa na antibodi maalum za GATA-4 na GATA-6. Miundo ya kujieleza ya GATA-4/5/6 inaweza kuamsha uandikishaji unaotokana na promoteri ya aina asilia, lakini sio na promoteri ambayo tovuti ya kufunga GATA imebadilishwa, katika seli za Caco-2 na seli zisizo za utumbo za QT6. Kufunga kwa viambajengo vya GATA kwenye kipengele cha cis cha laktesi kinahusiana na uamsishaji halisi wa promoteri.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba kipendezeshi cha laktazi kinaamilishwa na familia ya GATA ya viambato vya unakili GATA-4 na -6.


Premise:
Kuchopeka kwa uso wa mitosi kuelekea upande mmoja wa seli ni muhimu ili seli nyingi zigawanyike isivyo sawa. Ingawa maendeleo ya hivi karibuni yameanza kufunua baadhi ya utaratibu wa molekuli wa kuchopeka kwa uso wa mitosi, kidogo sana kinajulikana kuhusu jinsi kuchopeka kwa uso kunapangwa kwa usahihi. Utaratibu wa maendeleo ya mitosi unaojulikana kuhifadhiwa unajulikana kuweka muda wa matukio katika seli zinazogawanyika, ingawa hii haijawahi kuhusishwa na kuchopeka kwa uso. Utaratibu huu unahusisha kompleksi inayohamasisha anafasi (APC), kiamshi chake Cdc20/Fizzy, lengo la uharibifu wake siklini, na kinasi inayotegemea siklini (CDK). Hapa tunaonyesha kwamba vipengele hivi vinaunda kipima wakati kisichojulikana awali cha kuchopeka kwa uso. Katika zaigoti ya Caenorhabditis elegans, kuchopeka kwa uso wa mitosi kunaanza kwa wakati maalum, mara tu baada ya kromosomu kukusanyika kwenye sahani ya metafasi. Tulipata kuwa kupunguza kazi ya proteasomu, APC, au Cdc20/Fizzy kulisababisha kuchelewa kwa kuchopeka kwa uso. Kinyume chake, kuzima CDK katika prometafasi kulisababisha uso kuchopeka mapema. Matokeo ya kupasua kichopezi cha uso kutoka kwenye utaratibu huu wa kuweka muda ilikuwa kuchopeka kwa mapema kwa vipengele ambavyo havikukamilika vya uso wa mitosi.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba katika mfumo huu, uwekaji usiosawa wa spindle ya mitotiki kwa kawaida hucheleweshwa kwa muda mfupi hadi APC inafisha CDK, na kwamba kuchelewa huku kunahakikisha kuwa spindle haijaanza kusogea hadi iwe imeundwa kikamilifu.


Premise:
Uzeekaji wa seli ni sababu inayozuia tiba za urejeshaji kwa kutumia seli za shina za mwili. Tulionyesha hapo awali kuwa kuanza kwa uzeekaji wa seli kunazuia ubadilikaji wa mifupa katika seli za shina za folikali ya meno (DFCs), ingawa utaratibu huu bado haujafahamika. Njia mbili tofauti zinahusika katika kuchochea uzeekaji wa seli, ambazo huendeshwa ama na protini ya mzunguko wa seli P21 au na protini ya mzunguko wa seli P16. Katika utafiti huu, tulichunguza uelezaji wa protini za mzunguko wa seli katika DFCs baada ya kuchochea uzeekaji wa seli. Kuchochea uzeekaji wa seli kulithibitishwa na ongezeko la uelezaji wa 尾-galactosidase na ongezeko la muda wa maradufu ya idadi ya seli baada ya utunzaji wa seli kwa muda mrefu. Uzeekaji wa seli ulisimamia uelezaji wa protini za mzunguko wa seli. Uelezaji wa protini ya mzunguko wa seli P16 uliongezeka, ambao unahusiana na uchochezi wa alama za uzeekaji wa seli katika DFCs. Hata hivyo, uelezaji wa kinasi tegemezi ya cyclin (CDK)2 na 4 na uelezaji wa protini ya mzunguko wa seli P21 vilipungua kwa mfululizo katika DFCs.

Hypothesis:
Kwa ufupisho, data zetu zinaonyesha kuwa njia inayotegemea P16 inaendesha uzalishaji wa uzeeni wa seli katika DFCs.


Premise:
Decitabine (DAC) na 5-azacitidine vimeipata idhini hivi karibuni kwa matibabu ya myelodysplastic syndrome. Athari za farmakodinamiki za DAC na 5-azacitidine zaidi ya shughuli zao zinazojulikana kama vizuizi vya DNA methyltransferases (DNMTs) zinahitaji uchunguzi zaidi. Lengo la utafiti huu lilikuwa kuchunguza athari ya DAC kwenye utoaji wa p21(WAF1/CIP1), jeni lenye kisiwa cha CpG kinachowezekana kuzunguka eneo lake la promota. Uchambuzi wa methylation ya promota ya p21(WAF1/CIP1) katika seli za leukemia ulionyesha kutokuwepo kwa methylation ya CpG. Hata hivyo, DAC iliimarisha utoaji wa p21(WAF1/CIP1) kwa namna inayotegemea kipimo (ED(50)=103.34 nM) na ilisababisha kizuizi cha mzunguko wa seli cha G2/M katika seli za leukemia. Matumizi ya DAC kufuatiwa na vizuizi tofauti vya histone deacetylase vilisababisha utoaji wa p21(WAF1/CIP1) kwa njia ya kushirikiana. Ongezeko la p21(WAF1/CIP1) lilifanana na apoptosis iliyosababishwa na DAC (ED(50)=153 nM). Vipimo vidogo vya DAC vilisababisha utoaji wa gamma-H2AX (ED(50)=16.5 nM) na kuongeza p21(WAF1/CIP1) katika seli za saratani ya utumbo mpana za HCT 116 kongeni kwa njia isiyotegemea DNMT na inayotegemea p53. Uzuiaji wa uamsho wa p53 na pifithrin-alpha au shughuli za kinase za ATM kwa kutumia kizuizi maalum cha ATM KU-5593 au caffeine vilizuia ongezeko la p21(WAF1/CIP1), ikionyesha kuwa ongezeko la p21(WAF1/CIP1) kwa DAC lilitegemea p53 na ATM katika seli za leukemia.

Hypothesis:
Kwa kuhitimisha, DAC hupandisha viwango vya TGFs beta (WAF1/CIP1) kwa njia isiyotegemea DNMT kupitia mhimili wa uharibifu wa DNA/ATM/p53.


Premise:
Peptidi ya antibakteria microcin J25 (MccJ25) huzuia unakili wa RNA polymerase ya bakteria (RNAP). Matokeo ya kibayokemia yanaonyesha kuwa kuzuiwa kwa unakili hutokea katika kiwango cha uchukuaji wa NTP au ufungaji wa NTP na RNAP. Matokeo ya kijenetiki yanaonyesha kuwa kuzuiwa kwa unakili kunahitaji kiamua kipana, kinachojumuisha zaidi ya amino asidi 50, ndani ya kituo cha pili cha RNAP (pia kinachojulikana kama "kituo cha uchukuaji-NTP" au "tundu"). Matokeo ya kibiofizikia yanaonyesha kuwa kuzuiwa kwa unakili kunahusisha ufungaji wa MccJ25 ndani ya kituo cha pili cha RNAP. Modelingi ya kimolekula inaonyesha kuwa ufungaji wa MccJ25 ndani ya kituo cha pili cha RNAP huzuia kituo cha pili cha RNAP.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba MccJ25 inazuia unakili kwa kuziba njia ya pili ya RNAP.


Premise:
Glukosi ya mdomo ilipendekeza kama tiba ya maumivu wakati wa kitendo cha kuchoma sindano kwenye mshipa kwa watoto wachanga. Haijulikani kama hatua hii inapunguza matumizi ya hewa ya oksijeni (o(2)) inayozidi, upotevu wa nishati, au ukosefu wa uthabiti wa mfumo wa moyo na mishipa ya damu unaoambatana na kitendo cha kuchoma sindano kwenye mshipa, na kama <2 mL ya maji ya glukosi inafaa. Tulipima nadharia kwamba maji ya glukosi ya mdomo yanafifia ongezeko la matumizi ya oksijeni kwa mtoto mchanga, matumizi ya nishati (EE), na kasi ya moyo zinazohusiana na kitendo cha kuchoma sindano kwenye mshipa kwa vipimo viwili tofauti vya maji ya glukosi (2 na 0.4 mL). Katika jaribio hili la kimatarajio, la kinasibu, la kudhibitiwa, la ufichaji-mara mbili, watoto wachanga 58 (umri wa mimba, wiki 31-42; umri baada ya kuzaliwa, siku 1-7) waligawanywa kinasibu kupokea 2 mL glukosi 30%, 0.4 mL glukosi 30%, au 2 mL maji kwa njia ya mdomo kabla ya kitendo cha kuchoma sindano kwenye mshipa. Mwitikio wa tabia ya maumivu uliovideorekodi ulipimwa kwa kutumia Kipimo cha Maumivu cha Mtoto Mchanga Kabla ya Wakati. Muda wa kulia, o(2), EE (kalorimetri isiyo ya moja kwa moja), na kasi ya moyo zilipimwa. Maji ya glukosi ya 2 mL yalipunguza alama ya maumivu na kulia baada ya kitendo cha kuchoma sindano kwenye mshipa ikilinganishwa na kundi la udhibiti [wastani wa alama ya maumivu, 5.5 (upeo wa robo-tatu, 4-9) dhidi ya 11 (7-12), p = 0.01; wastani wa muda wa kulia kwa mara ya kwanza, sekunde 0 (0-43 s) dhidi ya sekunde 13 (2-47 s), p < 0.05, mtawalia]. Maji ya glukosi ya 0.4 mL hayakuwa na athari. Maji ya glukosi ya 2 mL hayakufifia ongezeko la o(2) wakati wa kitendo cha kuchoma sindano kwenye mshipa (1.5 +/- 0.2 mL/kg kwa dakika (maji) dhidi ya 1.7 +/- 0.5 (0.4 mL glukosi) dhidi ya 1.1 +/- 0.2 (2 mL glukosi) (wastani +/- SEM) wala EE wala kasi ya moyo.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba utoaji wa glukosi asilimia 30 ya 2 mL kupitia kinywa kabla ya kuchoma sindano ulipunguza ishara za maumivu na kulia, lakini haukuzuia ongezeko la o(2), EE, au kiwango cha mapigo ya moyo.


Premise:
Lengo la jaribio hili la kliniki lililokwisha kuratibiwa, kuwekwa kiwango cha uchunguzi mara mbili, na kutumia dawa bandia kama kipimo, lilikuwa kuamua kama dawa ya kupumbaza ya kuwekwa juu ya ngozi (tetracaine) hutoa kupunguza maumivu vizuri kabla ya kutoboa mshipa wa arterial wa mkono. Jeli ya tetracaine au ya bandia iliwekwa dakika 45 kabla ya kutoboa mshipa kwa wagonjwa walioletwa kwa ajili ya uchunguzi wa hiari wa gesi katika damu ya arterial. Matokeo ya msingi yalikuwa mtazamo wa mgonjwa juu ya maumivu yanayohusiana na utaratibu huo kama ilivyopimwa kwa kipimo cha visio cha kianalogu. Wagonjwa hamsini waligawanywa kinasibu katika utafiti huu, 24 walipokea tetracaine na 26 walipokea dawa bandia. Wastani wa alama ya maumivu kwenye kipimo cha visio cha kianalogu ilikuwa 26.2 +/- 32.6 kwa wagonjwa waliopewa tetracaine na 23.8 +/- 27.4 kwa wagonjwa waliopewa dawa bandia (P = 0.78). Muda wastani kutoka kutoboa ngozi kwa mara ya kwanza hadi kupata milimita 1 ya damu ya arterial kwa ufanisi ulikuwa sekunde 70 +/- 103 katika kundi la tetracaine na sekunde 49 +/- 48 katika kundi la dawa bandia (P = 0.40). Ugumu wa kutoboa arterial kama ulivyotathminiwa na mtaalamu wa upumuaji aliyefanya jaribio ulikuwa sawa kwa makundi yote mawili (P = 0.86).

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba jeli ya kutuliza maumivu haikupunguza mtazamo wa mgonjwa kuhusu tetracaine inayohusishwa na kuchomwa kwa mishipa ya damu, wala matumizi yake hayakusaidia katika utaratibu wa ABG.


Premise:
Tulipima dexmedetomidine, kichocheo cha alpha(2) kinachopunguza kasi ya moyo, shinikizo la damu, na kiwango cha norepinephrine kwenye plasma, kwa uwezo wake wa kupunguza mwitikio wa msongo wakati wa kutoka kwenye usingizi wa ganzi baada ya upasuaji mkubwa wa mishipa ya damu. Wagonjwa waliopangwa kwa upasuaji wa mishipa walipokea ama dexmedetomidine (n = 22) au placebo (n = 19) kupitia mshipa wa damu dakika 20 kabla ya kuanzishwa kwa ganzi na kuendelea hadi saa 48 baada ya mwisho wa upasuaji. Wagonjwa wote walipokea ganzi iliyosanifishwa. Kasi ya moyo na shinikizo la damu katika mishipa ililazimiwa kubaki ndani ya mipaka iliyowekwa mapema kwa kubadilisha kiwango cha ganzi na kutumia dawa za mishipa. Kasi ya moyo, shinikizo la damu kwenye mishipa, na kiasi cha dawa ya ganzi inayovutwa ilisimiamiwa mara kwa mara; vipimo vya ziada vilijumuisha catecholamines katika plasma na mkojo. Wakati wa kutoka kwenye usingizi wa ganzi, kasi ya moyo ilikuwa polepole zaidi kwa dexmedetomidine (73 +/- 11 bpm) kuliko placebo (83 +/- 20 bpm) (P = 0.006), na asilimia ya muda ambao kasi ya moyo ilikuwa ndani ya mipaka iliyowekwa ya utendaji wa moyo ilikuwa ya mara kwa mara zaidi na dexmedetomidine (P < 0.05). Viwango vya norepinephrine kwenye plasma viliongezeka tu katika kundi la placebo na vilikuwa chini zaidi kwa kundi la dexmedetomidine wakati wa kipindi cha mara baada ya upasuaji (P = 0.0002).

Hypothesis:
Tunahitimisha kuwa dexmedetomidine hupunguza ongezeko la kasi ya mapigo ya moyo na wingi wa Frago katika plasma wakati wa kuamka kutoka kwenye usingizi wa dawa za ganzi.


Premise:
Mwingiliano katika panya kati ya morfini inayoingizwa intrathecal na dawa za ganzi za eneo (bupivacaine na lidocaine) kwenye upokeaji maumivu (joto la sahani laini 52.5 digrii Celsius na shinikizo la tao), kazi ya misuli, na kazi ya autonomic (shinikizo la damu [BP] na kasi ya moyo [HR]) ulichunguzwa katika viwango mbalimbali vya dozi kwa morfini na dawa za ganzi za eneo. Dozi kubwa za bupivacaine inayoingizwa intrathecal (mikrogramu 75) au lidocaine (mikrogramu 500) zilisababisha kuzuia misuli na kupungua kwa shinikizo la damu (bupivacaine mikrogramu 150) ambayo ilidumu kwa takribani dakika 15 na 7, mtawalia, wakati dozi ndogo za bupivacaine inayoingizwa intrathecal (mikrogramu 25) na lidocaine (mikrogramu 100) zilisababisha tu udhaifu wa muda wa misuli uliodumu kwa dakika 2 au chini. Peke yake, hakuna kiini kilichobadilisha mwitikio wa sahani ya joto au shinikizo la tao katika dozi, au katika nyakati, ambapo viini hivyo havikuwa na athari yoyote kwenye kazi ya misuli. Kinyume chake, katika dozi ndogo ya dawa ya ganzi ya eneo, baada ya kutatuliwa kwa udhaifu wa muda wa misuli, dozi hizi zilisababisha mabadiliko makubwa ya kushoto katika michoro ya mwitikio wa dozi kwa morfini inayoingizwa intrathecal kwa sahani ya joto na shinikizo la tao, kama ilivyopimwa na athari kubwa iliyoonekana na eneo chini ya mchoro wa muda-athari. Kwa hivyo, kwa mfano, morfini ED50 (vipimo vya uhakika wa asilimia 95) kwa morfini/maji chumvi ilikuwa mikrogramu 1.7 (0.7-1.9) kwenye sahani ya joto na mikrogramu 1.1 (0.8-1.4) kwenye shinikizo la tao dhidi ya morfini/bupivacaine (mikrogramu 25): sahani ya joto mikrogramu 0.25 (0.21-0.42) na shinikizo la tao mikrogramu 0.28 (0.2-0.4). Morfini inayoingizwa intrathecal haikuonekana kuwa na athari yoyote kwenye athari za bupivacaine inayoingizwa intrathecal zinazotegemea dozi kwenye kuzuia misuli au autonomic. Matokeo yanayolingana pia yalionekana na lidocaine (bupivacaine ilipatikana kuwa haina athari muhimu kwenye usafishaji wa morfini kwenye uti wa mgongo).

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba dozi ndogo za lidocaine na bupivacaine zilizowekwa ndani ya uti wa mgongo, ambazo pekee hazina athari yoyote ya kupunguza maumivu, wakati ambapo kazi ya misuli haikuathiriwa kabisa, zinaweza kuongeza kwa kiasi kikubwa ufanisi wa morphine iliyowekwa ndani ya uti wa mgongo katika kupunguza maumivu kwenye majaribio ya pleti ya joto na shinikizo la wayo.


Premise:
Katika utafiti wa kimfumo-mara-mbili-kipofu, tulichunguza kama matibabu ya awali kwa kipimo kidogo cha midazolam, kinachotolewa kabla ya uingizaji wa ganzi na fentanyl, huathiri kutokea kwa ugandamizaji wa kifua unaosababishwa na fentanyl (FITR). Wakati huo huo, athari ya ugandamizaji kwenye mfumo wa moyo na mfumo wa kupumua zilitathminiwa. Wagonjwa kumi na sita waliokuwa wakifanyiwa upasuaji wa kupitisha damu kwenye mishipa ya moyo waligawanywa katika makundi mawili. Kundi la midazolam (M) lilipokea 0.075 mg/kg midazolam kupitia mshipa na kundi la placebo (P) lilipokea NaCl 0.9% dakika 3 kabla ya kuanza kwa uingizaji wa fentanyl. Wakati wa kipindi cha uingizaji, FITR ilitathminiwa kimatibabu kwa kipimo cha alama 3. Viashiria vya mzunguko wa damu na upumuaji vilikusanywa kabla ya uingizaji wa ganzi, mwishoni mwa umiminaji wa fentanyl na dakika 3 baada ya kuwekwa kwa bomba la kupumulia. Uwepo wa FITR ulikuwa wa juu katika makundi yote: 63% katika Kundi M na 75% katika Kundi P (si muhimu kihesabu); hata hivyo, ukali wake ulikuwa mdogo katika Kundi M. Kuonekana kwa ugandamizaji kuliathiri mfumo wa moyo na mfumo wa upumuaji: shinikizo la mshipa mkuu wa damu na shinikizo la mishipa ya mapafu yalionyesha ongezeko kubwa kwa wagonjwa wenye FITR pamoja na kuhifadhiwa kwa CO2, kutokana na kutoweza kuwapumulisha wagonjwa hawa ipasavyo.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba dozi ndogo za midazolam hazizuii, lakini zinaweza kupunguza, FITR na kwamba kuonekana kwa ugumu husababisha mabadiliko ya vigezo vya hemodainamiki na upumuaji wakati wa uanzishaji.


Premise:
Nyongeza ya mawimbi ya redio (RFA) hutumiwa kama matibabu yasiyoingilia sana kwa uvimbe wa ini usioweza kupasuliwa. Athari za kinga zitokanazo na RFA zinaweza kuwa na jukumu katika kudhibiti uvimbe unaoonekana. Katika utafiti wetu, karsinoma ya VX2 ilipandikizwa ndani ya ini la sungura. Baada ya wiki 3, uvimbe ulitibiwa kwa RFA au uliacha bila kutibiwa. Limfositi za damu ya pembeni zilichukuliwa kabla ya upandikizaji wa uvimbe, wiki 2 baada ya upasuaji na kwa vipindi vya wiki 2 baadaye. Seli T zilisisimshwa na seti za tishu za uvimbe au ini lisilo na uvimbe zilizopakiwa kwenye seli zinazotambulisha antigeni za kibinafsi, na kielezo cha msisimko wao kilitambuliwa kwa kujumuisha [(3)H]thymidine. Ongezeko la mara 3 zaidi ya usuli au vidhibiti zilizoonekana muhimu. Msisimko kwa phytohemagglutinin ulitumika kama udhibiti chanya. Wanyama walifanyiwa uchunguzi wa baada ya kifo, na tishu za ini na uvimbe zilichunguzwa kiimunohistolojia kwa uingizaji wa seli T. Seli T kutoka kwa wanyama wenye uvimbe (n = 9) na waliohudumiwa kwa RFA (n = 11) zilichunguzwa katika utafiti wa ufuatiliaji. Wastani wa uchunguzi wa baada ya upasuaji ulikuwa siku 45. Wanyama wote 11 waliotibiwa na RFA walionyesha seli T zinazozunguka zilizochochewa hasa kuelekea antigeni za uvimbe katika kipindi chote cha uchunguzi, ambayo iliambatana na uingizwaji mzito wa seli T. Kinyume chake, seli T za sungura wenye uvimbe ambao hawajatibiwa hazikuonyesha athari yoyote na uingizwaji mdogo tu wa seli T.

Hypothesis:
Tulihitimisha kwamba RFA husababisha mwitikio wa seli-T mahususi kwa tuvimbe katika mwenyeji aliye na tuvimbe ambaye vingine hangekuwa na mwitikio, ikishinda uvumilivu wa kinga na kusababisha uwasilishaji wa antijoni za tuvimbe ambazo vingine zingekuwa zimefichika.


Premise:
Athari za kuzuia za gemfibrozil katika vitro kwenye cytochrome P450 (CYP) 1A2 (phenacetin O-deethylation), CYP2A6 (coumarin 7-hydroxylation), CYP2C9 (tolbutamide hydroxylation), CYP2C19 (S-mephenytoin 4'-hydroxylation), CYP2D6 (dextromethorphan O-deethylation), CYP2E1 (chlorzoxazone 6-hydroxylation), na CYP3A4 (midazolam 1'-hydroxylation) zilichunguzwa kwa kutumia maikrosomi za maini ya binadamu zilizounganishwa. Mwingiliano wa dawa za gemfibrozil katika mwili ulitabiriwa katika vitro kwa kutumia thamani za [I]/([I] + K(i)). Gemfibrozil ilizuia kwa nguvu na kwa ushindani shughuli za CYP2C9, na thamani ya K(i) (IC(50)) ya 5.8 (9.6) microM. Zaidi ya hayo, gemfibrozil ilionyesha athari ndogo za kuzuia kwenye shughuli za CYP2C19 na CYP1A2, na thamani za K(i) (IC(50)) za 24 (47) microM na 82 (136) microM, mtawalia. Kwa kiasi cha hadi 250 microM, gemfibrozil haikuonyesha athari kubwa kwenye shughuli za CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, na CYP3A4. Kulingana na thamani za [I]/([I] + K(i)) zilizohesabiwa kwa kutumia kilele cha jumla (au kisichounganishwa) cha kiwango cha gemfibrozil katika plasma, kuzuiwa kwa 96% (56%), 86% (24%), na 64% (8%) kwa usafishaji wa viambata vya CYP2C9, CYP2C19, na CYP1A2 ingeweza kutarajiwa, mtawalia.

Hypothesis:
Kwa hitimisho, CYP2C9 inazuia shughuli za gemfibrozil katika viwango vinavyohusiana na matibabu, na huu ndio uwezekano wa njia ambayo CYP2C9 inaathiriana na dawa zinazotumia gemfibrozil kama kiambato, kama vile warfarin na glyburide.


Premise:
Tofisopam ni wakala wa kuondoa wasiwasi wa kikundi cha BZD, kwa muundo wa kikemia 1(3-4 dimethoxyphenyl)-4methyl-5-ethyl-7,8 dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine. TZP inatofautiana na 1,4-benzodiazepines za kawaida kuhusu nafasi za atomi za nitrojeni. Kesi tatu za kitabibu ziliripotiwa ambapo tofisopam iliongeza kiwango cha damu cha wakala wa kuzuia kinga ya mwili na kusababisha madhara ya dawa yanayohusiana na hali ya kitabibu na kuhitaji kupunguza dozi ya dawa au kusitisha matumizi ya tofisopam. Wakala wa kuzuia kinga ya mwili uliotolewa ni substrati ya mfumo wa CYP3A4, hivyo athari ya tofisopam kwenye enzaim ya CYP3A4 ilichunguzwa maabara kwa kutumia supersome ya CYP3A4 ya binadamu iliyotengenezwa upya. Benzyoxy-4-(trifluoromethyl)-coumarin (BFC) ilitumika kama substrati. Tofisopam katika mikadario ya 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1 na 5 mikromol/l ilizuia shughuli ya enzaim kulingana na dozi. Viwango vya kuzuia shughuli vilikuwa 4%, 29%, 40%, 56%, 61% na 94%, mtawalia, na IC50 ilikuwa 0.8 mikromol/l. IC50 ya dawa ya udhibiti chanya ketoconazole ilikuwa 0.03 mikromol/l. Katika majaribio ya maabara, athari ya kuzuia ya tofisopam ilikuwa chini ya ile ya ketoconazole (kizuizi imara cha CYP3A4) kwa kiwango cha ukubwa.

Hypothesis:
Kulingana na matokeo ya in vitro, inaweza kuhitimishwa kwamba tofisopam ni kipingamizi cha CYP3A4 lakini ili kufafanua umuhimu wa kikliniki wa pendekezo hili, data zaidi za kikliniki za binadamu zinahitajika.


Premise:
Katika utafiti huu tulichunguza athari za 24R,25-dihydroxyvitamin D(3) [24R,25(OH)(2)D(3)] kwenye kansa ya utumbo mpana iliyosababishwa na N,N'-dimethylhydrazine (DMH) kwa panya. Kwa majaribio 1 na 2, panya waume 50 wa F344, wenye umri wa wiki 6 waligawanywa katika vikundi vitano kwa kila jaribio. Wanyama walipewa sindano za DMH chini ya ngozi mara moja kwa wiki kwa muda wa wiki 4. Wale katika vikundi 1-5 walipewa 24R,25(OH)(2)D(3) kwenye chakula (10, 5, 2.5, 1.25 au 0 p.p.m., mtawalia) wakati wa hatua ya baada ya kuanzishwa kwa jaribio 1 na wakati wa hatua ya kuanzishwa kwa jaribio 2. Wakati wa kumalizika, idadi ya aberrant crypt foci (ACF) katika utando wa utumbo mpana wa panya ilipungua kulingana na kipimo kwa panya waliotibiwa na 24R,25(OH)(2)D(3) wakati wa hatua ya baada ya kuanzishwa, lakini sio katika hatua ya kuanzishwa. Kwa jaribio 3, panya waume 15, wenye umri wa wiki 9 waligawanywa katika vikundi vitatu na kupewa 24R,25(OH)(2)D(3) kwenye chakula (10, 5 au 0 p.p.m.). Wanyama walipewa sindano za 5-bromo-2'-deoxyuridine (BrdU) kwenye tumbo saa 1 kabla ya kifo ili kuchunguza usanidi wa DNA katika utando wa utumbo mpana. Viwango vya BrdU labeling vilipungua kulingana na kipimo katika crypts za utumbo mpana za panya waliotibiwa na 24R,25(OH)(2)D(3). Katika jaribio la 4, kwa kutumia itifaki ya multicarcinogenic tuliweza kuchambua data zetu kuhusiana na siyo tu kiungo kimoja, lakini kwa kiwango cha mwili mzima. Panya waume 68, wenye umri wa wiki 6 walitibiwa na DMH, N-methylnitrosourea, 2,2'-dihydroxy-di-n-propylnitrosamine, diethylnitrosamine na N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine katika wiki 1-4 na kisha wakapewa 24R,25(OH)(2)D(3) kwenye chakula (5, 1 au 0 p.p.m.) kutoka wiki ya 5 hadi 30. Uchunguzi wa maendeleo ya uvimbe na vidonda kabla ya kansa katika viungo mbalimbali ulionyesha kwamba 24R,25(OH)(2)D(3) ilizuia maendeleo ya uvimbe wa utumbo mpana kwa kiasi kikubwa lakini haikuwa na athari zozote kwenye kuanzishwa kwa uvimbe katika viungo vingine.

Hypothesis:
Kwa kuhitimisha, matokeo haya yanaonyesha wazi kwamba 24R,25(Saratani ya Tumbo)(2)D(3) huzuia utengenezaji wa saratani ya utumbo mkubwa hasa, bila kuongeza utengenezaji wa saratani katika viungo vingine, wakati inapotolewa katika awamu ya baada ya kuanzishwa.


Premise:
Hepatocarcinogenesis ni mchakato mgumu wenye sababu nyingi ambapo uvimbe wa ndani ya ini unaoendelea una jukumu kubwa. Ingawa kuingilia kwa seli za uvimbe kunaonekana katika mchakato wa hepatocarcinogenesis inayosababishwa na kemikali, jukumu la pathofiziolojia la mwitikio wa uvimbe haujafafanuliwa vizuri. Ili kushughulikia swali hili, mwitikio wa molekuli na seli ulifuatiliwa wakati wa ukuaji wa uvimbe wa ini katika panya walioathiriwa na hepatocarcinogen ya kemikali, diethylnitrosamine (DEN), katika maji ya kunywa (mikrogramu 50/l). Uchapishaji wa mRNA wa interferon aina ya I na aina ya II (IFN-beta na IFN-gamma, mtawalia) ndani ya ini ilipatikana kuchochewa miezi 2 kabla ya kuonekana kwa karsinoma za seli za ini. Umuhimu wa pathogenetiki wa IFNs uliamulika kwa kufuatilia ukuaji wa uvimbe katika panya waliokuwa na mapungufu ya kimaumbile katika kipokezi cha IFN-alpha/beta (IFN-alpha/betaR KO) au kipokezi cha IFN-gamma (IFN-gammaR KO). Panya wa IFN-gammaR KO walikuwa na uvimbe kidogo kuliko panya wa IFN-alpha/betaR KO na panya wa kawaida (wt), ingawa kipenyo cha uvimbe hakikuwa na tofauti kubwa kati ya vizazi vitatu. Kwa kuvutia, utafiti wa immunohistochemical ulionyesha kuwa asilimia ya monocytes/macrophages katika seli za mononuclear zinazoingia ilipungua sana katika ini za panya wa IFN-gammaR KO, ambayo inaendana na ukweli kwamba uchapishaji wa cytokine ndani ya ini ulipungua na uharibifu wa DNA kutokana na oksidesheni ulichochewa kwa kiwango kidogo.

Hypothesis:
Kwa kuhitimisha, IFN aina ya II, na sio IFN aina ya I, inaweza kuhusika kwa kiasi kikubwa katika hatua ya kuanza, lakini sio hatua ya kukuza, ya karsinogenesi ya ini inayosababishwa na DEN kwa kuongeza uamshaji wa monositi/makrofaji na hatimaye uharibifu wa DNA ya seli za ini.


Premise:
Athari za umri kwenye matumizi ya palmitic ya lishe au mchanganyiko wa 50/50 wa palmitic na oleic acid katika kiwango cha uingizaji cha 8% bila au na uwepo wa .2% ya cholic acid na pia katikati ya uwepo wa kalsiyamu ya chini (.8%) au ya juu (1.2%) zilichunguzwa kwa kutumia vifaranga wa broiler kutoka siku 1 hadi 56 za umri. Mwingiliano muhimu (P chini ya .01) ulioonekana kati ya aina ya asidi ya mafuta iliyoongezwa na uwepo au kutokuwepo kwa cholic acid kwenye ongezeko la uzito na ufanisi wa chakula. Kuongeza milo na mchanganyiko wa uzito sawa wa palmitic na oleic acid, kulipunguza ulaji wa chakula ikilinganishwa na milo ya udhibiti na milo iliyoongezwa na palmitic acid peke yake. Kulikuwa na mwingiliano kati ya umri wa ndege na aina ya asidi ya mafuta iliyoongezwa kwenye uhifadhi wa mafuta na nishati inayometabolishwa (ME) ya milo (P chini ya .01). Pia kulikuwa na mwingiliano muhimu kati ya aina ya asidi ya mafuta iliyoongezwa na kuongezwa kwa cholic acid kwenye uhifadhi wa mafuta na ME ya milo. Wakati cholic acid ilipunguza uundaji wa sabuni wakati wa mchakato wa uyeyushaji (P chini ya .05), kuongeza kiwango cha kalsiyamu kwenye lishe kuliongeza uwiano wa mafuta ya digesta yaliyokuwepo kama sabuni (P chini ya .01). Uwiano wa mafuta ya digesta na kinyesi, yaliyopo kama sabuni, ulitegemea aina ya asidi ya mafuta iliyoongezwa. Kuongezwa kwa asidi huru za mafuta kwenye milo ya broiler kulisababisha kupungua kwa majivu ya mifupa na yaliyomo ya kalsiyamu kwenye mifupa ikilinganishwa na ndege wale waliolishwa mlo wa udhibiti.

Hypothesis:
Imegundulika kuwa uwezo wa kuku aina ya broiler kutumia asidi za mafuta huru katika mlo hutegemea umri ambao wanalishwa, ingawa katika hali zote nyongeza ya asidi ya cholic huongeza matumizi ya asidi za mafuta.


Premise:
Lengo la utafiti huu lilikuwa kutathmini umuhimu wa kalsitonini (CALC) katika kuanza kwa hipokalsiemia ndogo isiyoonekana (jaribio la 1) na katika michakato ya kifisolojia inayohusika na kuzuia hipokalsiemia ya ng'ombe chini ya asidosi ya metaboliki (majaribio 2 na 3). Katika jaribio la 1, ng'ombe 15 wa Holstein waliokumbwa na hipokalsiemia ndogo isiyoonekana wakati wa siku 5 za kwanza baada ya kuzaa waligawanywa kama wenye hipokalsiemia ndogo isiyoonekana ya chini (LSH) wakati viwango vya Ca kwenye damu vilikuwa kati ya 7.5 na 8.5mg/dL, au kama wenye hipokalsiemia ndogo isiyoonekana ya juu (HSH) wakati viwango vya Ca kwenye damu vilikuwa kati ya 6.0 na 7.6 mg/dL. Sampuli za damu zilichukuliwa kila siku kutoka siku -5 hadi 5 kuhusiana na kuzaa ili kuamua viwango vya homoni ya parathiroidi (PTH), CALC, na 1,25(OH)2D3. Katika jaribio la 2, mafahali 24 wa Holstein (497 卤 69 kg ya uzito wa mwili na 342 卤 10.5d ya umri) waligawiwa kwa matibabu 2 (asidosi ya metaboliki au udhibiti). Asidosi ya metaboliki ilisababishwa kwa kutoa amonia kloridi (2.5 mEq/d) kwa njia ya mdomo kwa muda wa siku 10, na wanyama walichinjwa baada ya hapo. Sampuli za damu zilichukuliwa kabla ya kuchinja ili kupima CALC, PTH, 1,25(OH)2D3, na sampuli za mkojo, figo, tezi za parathiroidi, na tezi za thiroidi zilichukuliwa mara tu baada ya kuchinja ili kuamua utoaji wa jeni mbalimbali katika tishu hizi. Mwisho, katika jaribio la 3, tulipima shughuli ya CALC chini ya asidosi ya metaboliki in vitro kwa kutumia utamaduni wa seli za saratani ya matiti (T47D). Ingawa PTH ilikuwa na mwelekeo wa kuwa kubwa zaidi katika HSH kuliko LSH, viwango vya 1,25(OH)2D3 vilikuwa chini zaidi katika ng'ombe wa HSH (jaribio la 1). Kiwango cha CALC kwenye damu hakikuathiriwa na ukali wa hipokalsiemia ndogo isiyoonekana, lakini kiliathiriwa na siku kutoka wakati wa kuzaa (jaribio la 1). Utoaji wa kipokezi cha PTH (PTHR) katika figo uliongezeka chini ya asidosi ya metaboliki (jaribio la 2). Zaidi ya hayo, shughuli ya CALC iliharibiwa chini ya pH ya damu yenye asidi (jaribio la 3).

Hypothesis:
Kwa kuhitimisha, ongezeko la CALC katika ng'ombe wa HSH baada ya kuzaa lilisababisha kuzorota kwa urejeshaji wa kiwango cha Ca katika damu kwa sababu mwitikio wa PTHR haukuwa wa kutosha kuamsha 1,25(Uvimbe ndani ya ubongo) 2D3 na kuleta urekebishaji wa athari za CALC.


Premise:
Vanadium katika muundo wa metavanadate (VO3-) ni kizuizi chenye nguvu cha Na+, K+-ATPase. Kutokana na ufanano kati ya oxy anion za vanadium na phosphorus, ilikuwa na manufaa kuona ikiwa Al(OH)3 ingezuia ufyonzwaji wa vanadium katika utumbo, kama inavyofanya kwa phosphorus. VO3- iliungana kwa kiasi kikubwa na suspenshen ya Al(OH)3 katika pH 5-8. Panya wa aina ya Sprague-Dawley (180-300 g) walifungishwa usiku kucha na kupewa 5 mumol Na3 VO4 katika 1.0 ml 0.9% NaCl yenye 1 microCi 48V kwa njia ya gavage. Wanyama wa udhibiti (n = 12) walipokea 1.0 ml ya diluent wakati huo huo na wanyama wa jaribio (n = 12) walipokea 1 ml Al(OH)3. Diluent na Al(OH)3 kisha zilitolewa kila siku kwa siku 4. Mkojo na kinyesi vilikusanywa tofauti kila siku. Katika wanyama wa udhibiti, jumla ya urejeshaji wa 48V (kinyesi na mkojo) kwa siku 4 ilikuwa 86.6 +/- 2.4% ya dozi iliyotolewa. Ingawa Al(OH)3 iliongeza urejeshaji wa jumla wa 48V kwa kiasi kisicho na umuhimu (93.6 +/- 3.2%), iliongeza kwa kiasi kikubwa utengaji wa 48V katika kinyesi ikilinganishwa na mkojo (udhibiti: kinyesi, 69.1 +/- 1.8%; mkojo, 12.5 +/- 1.3%; Al(OH)3: kinyesi, 85.7 +/- 1.5%; mkojo, 7.9 +/- 1.8%). Wanyama hao kisha walichinjwa na ufyonzaji wa kemikali-rejea katika tishu ukapimwa. Mfumo wa 48V isiyotengwa katika tishu za makundi yote ulikuwa figo zaidi kuliko mfupa zaidi kuliko ini zaidi kuliko utumbo zaidi kuliko misuli, lakini viwango vya tishu vilikuwa vya juu kwa kiasi sawa katika wanyama wa udhibiti kuliko katika wanyama waliopewa Al(OH)3. Uwezo wa Al(OH)3 kuondoa VO3- ya asili pia ulichunguzwa. 48V ilidukulizwa kwa njia ya ip (n = 20). Nusu ya wanyama walipokea diluent na nusu walipokea 1.0 ml Al(OH)3 kwa njia ya gavage kila siku kwa siku 4. Hakukuwa na tofauti katika mfumo wa usambazaji wa 48V kwenye tishu na utengaji.

Hypothesis:
Imehitimishwa kwamba Al (OH)3 inaweza kuzuia mrundikano wa VO3- kwenye tishu kutoka vyanzo vya chakula kwa kupunguza ufyonzwaji wa VO3- katika utumbo.


Premise:
Tafiti za kimekanizimu na kiepidemiolojia zinatoa ushahidi wa kutosha kuhusu uhusiano wa kinga kati ya ulaji wa kalsiamu na kansa ya kolorektali (CRC) mpya. Ingawa uhusiano huu haujathibitishwa na majaribio ya kudhibiti ya kubahatisha (RCTs) ya muda mfupi ya CRC, majaribio yanaonyesha faida kwa adenoma, dalili za awali za CRC. Ili kushughulikia baadhi ya kutokubaliana huku, tulifanya meta-uchambuzi wa mwitikio wa dozi kwa vyanzo vya ulaji wa kalsiamu, kulingana na tafiti za kutazama za matarajio zilizochapishwa hadi Desemba 2013 zilizotambuliwa kutoka PubMed, Embase, na BIOSIS. Hatari za jumla zinazohusu (RRs) na vipimo vya imani vya asilimia 95 (CIs) zilihesabiwa kwa kutumia modeli ya athari-nasibu. Kwa ulaji wa jumla wa kalsiamu, kila ongezeko la 300 mg/siku lilihusishwa na kupungua kwa hatari ya CRC kwa takriban asilimia 8 (RR ya jumla = 0.92, 95% CI = 0.89-0.95, I(2) = 47%, tafiti 15 zenye kesi 12,305, ulaji = 250-1,900 mg/siku, ufuatiliaji = miaka 3.3-16). Ingawa hatari ilipungua kwa kiwango kidogo katika kiwango cha juu cha ulaji wa jumla wa kalsiamu (P(kutokuwa-mstari) = 0.04), kiwango cha mkunjo kilikuwa kidogo na umuhimu wa takwimu wa kutokuwa mstari uliathiriwa na utafiti mmoja. Kwa kalsiamu ya ziada, kila ongezeko la 300 mg/siku lilihusishwa na kupungua kwa hatari ya CRC kwa takriban asilimia 9 (RR ya jumla = 0.91, 95% CI = 0.86-0.98, I(2) = 67%, tafiti sita zenye kesi 8,839, ulaji = 0-1,150 mg/siku, ufuatiliaji = miaka 5-10). Jaribio la kutokuwa mstari halikuwa na umuhimu wa kitakwimu (P(kutokuwa-mstari) = 0.11).

Hypothesis:
Kwa hitimisho, ulaji wa kalsiamu wa chakula na virutubisho vya ziada unaweza kuendelea kupunguza hatari ya saratani ya utumbo mpana (CRC) hata zaidi ya miligramu 1,000 kwa siku.


Premise:
Kukabiliana na uzalishaji wa methane katika wanyama wakaguzi imekuwa lengo muhimu kwa miongo kadhaa. Asidi ya lauric huru, inayojulikana kuzuia uzalishaji wa methane tumboni, ina ladha duni; kwa hivyo, katika utafiti huu lengo lilikuwa kutathmini ufanisi wa kupunguza wa aina yake ya ester (monolaurin). Zaidi ya hayo, wingi wa isotope ya 13C (delta13C) na mgawanyiko wa 13C-12C wakati wa uzalishaji wa methane na uvundikaji vilitathminiwa ili kubaini upendeleo wa isotope ya C kwa mikrobi. Kwa kutumia mbinu ya mwigizo wa tumbo, malisho ya msingi manne, yaliyotambulika ama kwa mimea ya C3 nyasi (hay) na ngano (majani makavu na nafaka), au mmea wa C4 (ziada ya 13C ikilinganishwa na mimea ya C3) mahindi (majani makavu na nafaka), na mchanganyiko wa hizi mbili za mwisho, zilihifadhiwa na bila monolaurin (gramu 50 kwa kilo ya DM ya chakula). Ilipoongezwa kwenye nyasi, monolaurin haikuathiri uzalishaji wa methane kwa kiasi kikubwa. Ilipoongezwa kwenye malisho mengine (P < 0.05 kwa malisho ya ngano) uzalishaji wa methane ulipungua. Monolaurin ilipunguza kutoweka kwa nyuzi (athari ndogo zaidi kwa malisho ya nyasi), uwiano wa acetate:propionate, na idadi ya protozoa. Mabaki ya chakula na SCFA yalionyesha delta13C sawa na malisho. Methane ilikuwa imepunguzwa 13C wakati CO2 ilikuwa imeongezewa 13C ikilinganishwa na malisho. Kuongeza monolaurin kulisababisha upungufu wa 13C katika CO2 na kuongezeka kwa CH4 (ya mwisho tu katika malisho ya nyasi).

Hypothesis:
Kwa kumalizia, monolaurin ilidhihirika kupunguza uzalishaji wa methani kwa ufanisi katika mlo wa majani na nafaka ingawa athari hii inaweza kuelezwa kwa kiasi fulani na kupungua kwa utowekaji wa nyuzi sambamba.


Premise:
Tulichunguza uwezo wa sucralfate kuzuia vidonda vya duodenum vinavyosababishwa na secretagogue katika panya. Sucralfate ilitolewa kwa njia ya mdomo katika ratiba za dozi ya miligramu 50, miligramu 100 au miligramu 200 kabla na saa 3 na 6 baada ya kuanza mchirizo endelevu wa saa 24 wa pentagastrin na bethanechol. Wanyama walifanyiwa uchinjaji baada ya saa 24 na idadi na ukali wa vidonda vilipimwa. Vidonda vilijitokeza katika panya wote 9 wa udhibiti, katika 8 kati ya 9 waliokuwa kwenye dozi ya miligramu 50, katika 4 kati ya 9 waliokuwa kwenye dozi ya miligramu 100, na katika 1 tu kati ya 9 waliokuwa kwenye dozi ya miligramu 200 ya sucralfate.

Hypothesis:
Tunahitimisha kuwa tubastatin A inazuia kujitokeza kwa vidonda vya duodeni vinavyosababishwa na secretagogue katika panya.


Premise:
Athari ya kizuizi ya kufunua duodenum kwa tindikali na nyunyuzi za hyperosmolal kwenye uchochezi wa pentagastrin wa uchochezi wa tindikali ya tumbo ilifanyiwa utafiti kwa panya wenye fahamu waliowekewa fistula ya tumbo ya muda mrefu na kitanzi cha Thiry-Vella cha duodenum. Kitanzi hicho kilipewa changamoto ya maji ya chumvi, HCl au polyethylene glycol hyperosmolal. Uchochezi wa tindikali ya tumbo ulipimwa katika sampuli kutoka kwa fistula ya tumbo. Viwango vya peptidi ya utumbo vilipimwa katika maji ya duodenum yaliyokusanywa kila dakika 30, na katika sampuli za plasma zilizokusanywa wakati wa uchochezi wa tindikali pekee, na mwishoni mwa majaribio kwa pamoja na changamoto za lumen za kitanzi. Wakati wa uchochezi wa pentagastrin wa tindikali ya tumbo, umwagiliaji wa lumen wa kitanzi cha duodenum kwa tindikali ulisababisha kuzuiwa kwa uchochezi wa tindikali (P < 0.001) na kutolewa kwa somatostatin kwa kiasi kikubwa kwenye lumen (P < 0.001) na kwenye mzunguko wa damu (P < 0.05). Pia, neurotensin (P < 0.01) na peptidi ya utumbo inayoathiri mishipa (P < 0.01) zilitolewa kwenye lumen, lakini si kwenye mzunguko wa damu. Wakati wa umwagiliaji wa kitanzi cha duodenum kwa polyethylene glycol hyperosmolal, uchochezi wa tindikali ulizuiliwa (P < 0.05) na somatostatin pekee ilitolewa upande wa lumen (P < 0.01).

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba umwagiliaji wa kiasi cha tindikali katika kitanzi cha duodenamu husababisha kuzuiwa kwa uchochezi wa pentagastrini-inayochochea utoaji wa tindikali ya tumbo.


Premise:
Katika utafiti huu, tulipima sababu zinazoathiri usafishaji wa asidi kwenye koo kwa watu wa kawaida. Kipimo cha mililita 15 cha 0.1 N HCl (pH 1.2) kilipelekwa kwenye koo, na mshiriki alikuwa anameza kila sekunde 30. Uchunguzi wa manometria na ufuatiliaji wa pH ulionyesha kuwa usafishaji wa asidi kwenye koo ulitokea kupitia msururu wa hatua za kuongezeka kwa pH, kila moja ikihusishwa na mfululizo wa peristalsis unaosababishwa na kumeza. Kati ya mifululizo ya peristalsis, ongezeko la pH lilikuwa dogo sana. Kuhamasisha mate kwa kutumia dawa ya kujibu iliyowekwa mdomoni kuliboresha sana usafishaji wa asidi, wakati usombaji wa mate kutoka mdomoni uliondoa ongezeko la hatua za pH kwenye koo na kuchelewesha sana usafishaji wa asidi. Urejeshaji wa mate yaliyotolewa kwa kutumia bicarbonate ulirudisha ongezeko la hatua za pH kwenye koo na kurudisha usafishaji wa asidi karibu na hali ya kawaida, wakati urejeshaji kwa maji pekee haukuboresha usafishaji wa asidi. Kama athari ya dawa ya kujibu ya mdomoni, bethanechol (miligramu 5 chini ya ngozi) iliboresha usafishaji wa asidi kwenye koo, lakini uboreshaji huu ulipunguzwa na usombaji wa mate kutoka mdomoni, ambao ulichelewesha sana usafishaji wa asidi. Kubadilisha nafasi kutoka kulala hadi kuketi kulielekea kuboresha kidogo usafishaji wa asidi, lakini uboreshaji huu haukuwa na umuhimu wa kitakwimu.

Hypothesis:
Tulihitimisha kwamba kwa watu wenye afya ya kawaida (a) kumeza husafirisha mate kwenda kwenye tumbo la chakula na mfinyiko husafirisha majimaji yaliyomo kwenye tumbo la chakula kwenda tumboni, (b) usawazishaji wa asidi kwa mate yanayopelekwa kwenye tumbo la chakula kwa kila kumeza husababisha utakasaji wa asidi kupitia ongezeko la pH kwa hatua, (c) uboreshaji wa utakasaji wa asidi kwa bethanechol unatokana na uchochezi wa mate, na (d) mvutano wa ardhi huchangia kidogo katika utakasaji wa asidi kwenye tumbo la chakula wakati mawimbi ya kawaida ya mfinyiko yapo.


Premise:
Athari ya cisapride, dawa mpya ya gastrokinetic, kwenye utupu wa tumbo na kutapika kinyume kwa chumvichumvi za nyongo kwenye jejokundo ilitathminiwa kwa watu wenye afya katika jaribio la kiwango mara mbili kilichosimamiwa kwa kutumia placebo kwa utaratibu wa kubadilishana kinasibu. Watu ishirini walitibiwa kwa kutumia ama miligramu 10 za cisapride, mara tatu kwa siku kupitia mdomo au kwa vidonge vya placebo vinavyolingana kwa wiki 1. Katika siku za majaribio, washiriki walichunguzwa kwa kutumia mbinu ya alama na kuingiza bomba tumboni wakiwa wamefunga na baada ya kula mchanganyiko wa chakula cha kimiminika. Cisapride haikuathiri utoaji wa majimaji tumboni na utupu wa tumbo. Kulikuwa na mwelekeo wa viwango vya chini vya kutapika kinyume baada ya matibabu ya cisapride wakati wa kufunga (0.63 +/- 0.14 dhidi ya 0.38 mumol/dakika +/- 0.05 SEM) na baada ya kulisha (2.60 +/- 0.61 dhidi ya 1.88 mumol/dakika +/- 0.33 SEM). Hii ilitokana na kupungua kwa viwango vya juu vya kutapika kinyume vya placebo: upungufu wa kiwango cha kutapika kinyume uliofikiwa na cisapride ulikuwa na uhusiano muhimu na kiwango cha juu cha kutapika kinyume kwa placebo (p chini ya 0.001). Uhusiano sawa ulipatikana kwa kiasi cha chumvichumvi za nyongo tumboni (p chini ya 0.001).

Hypothesis:
Imehitimishwa kuwa cisapride hupunguza kurudi nyuma kwa chumvi za nyongo kwa kiwango cha juu.


Premise:
Lengo la utafiti huu lilikuwa kutathmini njia za neva na homoni zinazohusika katika kizuizi cha ileali kinachosababishwa na asidi za mafuta ya minyororo mifupi (SCFA) katika nguruwe wenye fahamu. Jukumu la neva za nje za ileali lilitathminiwa baada ya kumwagilia SCFA katika vitanzi vya ileali vya Babkin vilivyoungwa na neva na vile vilivyotenganishwa na neva, na mwendo wa tumbo ukapimwa kwa vipimo vya mvutano. Viwango vya Peptide YY (PYY) na Peptide inayofanana na Glucagon-1 (GLP-1) vilitathminiwa katika hali zote mbili. Uwezekano wa kuhusika kwa SCFA iliyofyonzwa ulijaribiwa kwa kutumia kumwagilia aseteti kwenye mshipa wa damu. Kumwagilia SCFA kwenye ileali kamili ya mwisho kulipunguza nguvu ya mikuruzo ya antram ya mbali na ya mwisho (33 +/- 1.2 dhidi ya 49 +/- 1.2% ya nguvu ya juu iliyorekodiwa kabla ya kumwagilia) na kuongeza kasi yake (1.5 +/- 0.11 dhidi ya 1.3 +/- 0.10/dakika). Athari sawa zilionekana wakati wa kumwagilia SCFA kwenye vitanzi vya ileali vilivyoungwa na neva na vilivyotenganishwa na neva (nguvu, 35 +/- 1.0 na 34 +/- 0.8 dhidi ya 47 +/- 1.3 na 43 +/- 1.2%; kasi, 1.4 +/- 0.07 na 1.6 +/- 0.06 dhidi ya 1.1 +/- 0.14 na 1.0 +/- 0.12/dakika). Aseteti iliyomwagiliwa kwenye mshipa wa damu haikubadilisha nguvu na kasi ya mikuruzo ya antram. Viwango vya PYY lakini sio vya GLP-1 viliongezeka wakati wa kumwagilia SCFA kwenye vitanzi vilivyoungwa na neva na vilivyotenganishwa na neva.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba mishipa ya fahamu ya ileum ya nje huwezesha asidi za mafuta ya mkunjufu wa mnyororo mfupi (SCFA) kusababisha kudhibiti msukumo wa utumbo mkubwa.


Premise:
Inakubalikia kwa kawaida kwamba uchochezi-mkuruzo (E-C) katika moyo wa mamalia mkomavu unatawaliwa na ukombozi wa kalsiyamu unaosababishwa na kalsiyamu (CICR) unaohusisha njia za kalsiyamu aina ya L, na kwamba hakuna CICR inayotambulika kwa watoto wachanga. Hata hivyo, tumeona kuwa mkuruzo wa seli katika moyo wa mchanga ulipungua kwa kiasi kikubwa baada ya upungufu wa kalsiyamu kwenye retikulamu ya sarkoplasma (SR) kwa kutumia kafeini. Kwa hivyo, utafiti huu ulichunguza mabadiliko ya kimaendeleo ya CICR katika seli za msuli wa ventrikali za sungura wenye umri wa siku 3, 10, 20, na 56. Tuligundua kuwa athari za kizuizi za kipinga-mkondo wa kalsiyamu aina ya L (I(Ca)) nifedipine (Nif; mikromola 15) zilisababisha upungufu mkubwa wa vipindi vya kalsiyamu wakati wa upolarizesheni katika vikundi vya umri mkubwa [kutoka takriban 15% katika seli za siku-3 (3d) hadi takriban 90% katika seli za siku-56 (56d)]. Vipindi vilivyosalia vya kalsiyamu kwa uwepo wa Nif katika vikundi vya umri mdogo viliondolewa na kuzuiwa kwa ubadilishanaji wa Na(+)/Ca(2+) (NCX) kwa kuongeza mikromola 10 ya KB-R7943 (KB-R). Zaidi ya hayo, vipindi vya kalsiyamu vilipungua kwa kiasi kikubwa baada ya upungufu wa kalsiyamu ya SR kwa kutumia kafeini katika vikundi vyote vya umri, ingawa athari zilikuwa kubwa zaidi katika vikundi vya umri mkubwa (kutoka takriban 40% katika seli za 3d hadi takriban 70% katika seli za 56d). Kipindi hiki cha kalsiyamu kinachohusiana na SR katika hatua za mapema za maendeleo hakikuathiriwa na Nif lakini kiliathiriwa na kuongezwa kwa KB-R, ikionyesha uwepo wa CICR inayoendeshwa na NCX ambayo ilipungua kwa kiasi kikubwa na umri (kutoka takriban 37% katika seli za 3d hadi takriban 0.5% katika seli za 56d). Kinyume chake, CICR inayoendeshwa na I(Ca) iliongezeka kwa kiasi kikubwa na umri (kutoka takriban 10% katika seli za 3d hadi takriban 70% katika seli za 56d). Ongezeko la CICR kama ilivyokadiriwa kwa integali ya kipindi cha kalsiyamu cha CICR ikigawanywa kwa integali ya kichochezi cha kipindi cha kalsiyamu kilikuwa kidogo zaidi wakati kiliendeshwa na NCX (takriban 1.0 kwa seli za 3d) kuliko wakati kiliendeshwa na I(Ca) (takriban 3.0 kwa seli za 56d).

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba CICR inayoendeshwa na NCX yenye ufanisi mdogo ni njia kuu ya CICR katika hatua za mwanzo za ukuaji ambayo inapungua taratibu kadri CICR inayoendeshwa na njia za L za kipenyezi cha Ca(3+) yenye ufanisi zaidi inavyoongezeka umuhimu wake na ontojeni.


Premise:
GS-458967, 6-(4-(Trifluoromethoxy)phenyl)-3-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (GS967) ni kipambanuzi cha mchani wa sodumu kilichoelezwa hivi karibuni, kipya, kinachoonyesha athari zenye nguvu za kupambana na usababishi wa matatizo ya mapigo ya moyo katika miundo mbalimbali ya in vitro na in vivo. Utaratibu wa kupambana na usababishi wa matatizo ya mapigo ya moyo umeelezwa kama kuzuia kwa kipaumbele mkondo wa sodumu wa baadaye. Hata hivyo, hakujapata kuwa na uchunguzi wa mfumo ulioripotiwa kuhusu athari za kemikali hii kwenye michani ya sodumu iliyotengwa. Hapa, tulichunguza athari za GS967 kwenye upeo (INaP) na baadaye (INaL) mkondo wa sodumu ulioandikwa kutoka kwa seli ambazo zilitokeza michani ya sodumu ya moyo ya binadamu inayoongozwa na volteji, mchani mkuu wa sodumu wa moyo. Kama ilivyoelezwa hapo awali, tuliona kuwa GS967 ilitekeleza kizuizi cha kikomo cha INaL (63%) kwa kiwango kikubwa zaidi kuliko INaP (19%). Hata hivyo, GS967 pia ilisababisha upungufu wa INaP kwa njia inayotegemea mzunguko, kwa kufuata kizuizi kinachotegemea matumizi (UDB). GS967 ilizalisha UDB yenye nguvu zaidi ya INaP (IC50 = 0.07 碌M) kuliko ranolazine (16 碌M) na lidocaine (17 碌M). Kizuizi kinachotegemea matumizi kilielezwa vyema na kupunguza macho kwa kasi ya ahueni kutoka kwa kutokufanya kazi kwa haraka na polepole, pamoja na kuongezeka macho kwa kutokufanya kazi kwa polepole wakati wa uwepo wa GS967. Zaidi ya hayo, GS967 ilipatikana kuwa na athari hizi hizi kwenye mutesheni ya sindromu ya QT ndefu ya kielelezo (delKPQ). Mutesheni iliyotengenezwa kwenye eneo la mwingiliano la mawakala wa ganzi la eneo hilo (F1760A) ilipunguza kwa kiasi athari ya GS967 kwenye UDB, lakini haikuwa na athari kwenye kizuizi cha kikomo cha INaL.

Hypothesis:
Tunahitimisha kuwa GS967 ni kipingamizi kinachoegemea zaidi INaL, lakini pia kina athari madhubuti ambazo hazijaripotiwa awali kwenye uingilianaji polepole na ahueni kutoka kwenye uingilianaji, ikisababisha UDB kubwa ambayo haitegemei kabisa eneo la mwingiliano linalofahamika kwa ajili ya dawa za ganzia za mahali.


Premise:
Tulitumia mbinu ya whole cell patch clamp kuchunguza mikondo ya nje ya mpito ya seli moja ya atria ya sungura. Mkondo mkubwa wa mpito, IA, ulizuiwa na 4-aminopyridine (4AP) na/au kwa vipimo vya umeme vilivyosababisha upolarizesheni. Baada ya kuzuia IA, mkondo mdogo wa mpito ulibaki. Ulizuiwa kabisa na nisoldipine, kadmium, ryanodine, au kofeini, ambayo inaonyesha kuwa mkondo wote unaosalia baada ya 4AP unaambatana na ongezeko la kalsiamu linalochangia mkuao. Hakuna ushahidi uliopatikana kuwa mkondo wa potasiamu unaochochewa na kalsiamu au mkondo wa kationi usiohusiana na maalum unaochochewa na kalsiamu ulichangia kwenye mkondo wa mpito uliobaki baada ya 4AP. Mkondo wa mpito ulitoweka wakati ECl ilifanywa kuwa sawa na msukumo wa umeme; ulikuwepo katika suluhisho za ndani na nje zisizo na potasiamu. Ulizuiwa na vizuizi vya usafiri wa anioni SITS na DIDS, na kiwango cha ugeuzaji cha uhusiano wa umeme-voltaji wa papo hapo ulibadilika kulingana na kloridi ya nje ya seli kama ilivyotabiriwa kwa uwezo wa upitishaji unaohusisha kloridi.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba mabadiliko ya kalsiamu yanayosababisha mkujo katika seli za atriya za sungura huamsha upitishaji wa kloridi-teule na kwamba upitishaji huu huchangia mkondo wa mpito unaostahimili 4AP.


Premise:
Uchunguzi huu umeonyesha kuwa uelezaji wa Phospholemman (PLM) uliongezeka katika mioyo ya panya baada ya kiharusi cha myocardia (MI). Ongezeko la PLM katika seli za kawaida za myocardia za panya wazima zilibadilisha kazi ya mkondoto na usawazishaji wa cytosolic Ca(2+) concentration ([Ca(2+)](i)) kwa njia inayofanana na ile iliyoonekana katika seli za baada ya MI. Katika utafiti huu, tulipima iwapo kupunguzwa kwa PLM katika seli za kawaida za myocardia za panya wazima kungesababisha mabadiliko ya uwezo wa mkondoto na [Ca(2+)](i) transient kinyume na yale yaliyoonekana katika seli za baada ya MI. Ikilinganishwa na seli za udhibiti zilizoambukizwa na adenovirus (Adv) inayoonyesha green fluorescent protein (GFP) pekee, seli zilizoambukizwa na Adv inayoonyesha GFP na rat antisense PLM (rASPLM) zilikuwa na protini ya PLM ndogo kwa 23% (P < 0.012) baada ya siku 3, lakini hakukuwa na tofauti katika viwango vya sarcoplasmic reticulum (SR) Ca(2+)-ATPase, Na(+)/Ca(2+) exchanger (NCX1), Na(+)-K(+)-ATPase, na calsequestrin. Uchukuaji wa SR Ca(2+) na uwezo wa seli nzima haukuathiriwa na matibabu ya rASPLM. Ulegezaji kutoka kwa mkakamao uliosababishwa na caffeine ulikuwa wa haraka zaidi, na amplitudes za mkondo wa NCX1 zilikuwa juu zaidi katika seli za rASPLM, ikionyesha kuwa kupunguzwa kwa PLM kuliimarisha shughuli ya NCX1. Katika seli asilia za myocardia za panya, majaribio ya coimmunoprecipitation yalionyesha uhusiano wa PLM na NCX1. Katika 0.6 mM [Ca(2+)](o), seli za rASPLM zilikuwa na (P < 0.003) amplitudes za mkondoto na [Ca(2+)](i) transient chini zaidi kuliko seli za udhibiti za GFP. Katika 5 mM [Ca(2+)](o), amplitudes za mkondoto na [Ca(2+)](i) transient zilikuwa juu zaidi katika seli za rASPLM. Mtindo huu wa tabia ya mkondoto na [Ca(2+)](i) transient katika seli za rASPLM ulikuwa kinyume na ule ulioonekana katika seli za panya za baada ya MI.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba kupunguzwa kwa PLM katika seli za misuli ya moyo za panya za kawaida kuliongeza utendaji wa NCX1 na kuathiri upeo wa kiwango cha [Ca(2+)](i) na upeo wa mkuzo.


Premise:
Ongezeko la [K+]o, kwa kuondoa upolarishaji wa uwezo wa membrane wakati wa kupumzika na sehemu ya kutofanya kazi kwa mtiririko wa Na+ wa ndani (INa), inaaminiwa kuwa na jukumu muhimu katika kupunguza uendeshaji wakati wa ukosefu wa oksijeni kwenye myocardium. Katika maandalizi ya ventriculi nyingi za seli, ongezeko la [K+]o limependekezwa kupunguza Vmax kwa kiwango kikubwa zaidi kuliko kilichotarajiwa kutokana na upolarishaji wa membrane pekee. Utaratibu wa athari hii isiyotegemea umeme wa [K+]o haijulikani kwa sasa, na umuhimu wake katika seli moja ya moyo haujaamuliwa. Tumechunguza athari zisizotegemea umeme za [K+]o iliyoongezeka kwenye INa na upandaji wa hatua ya utekelezaji katika seli za atria na ventriculi zilizotengwa za sungura chini ya hali za udhibiti wa umeme na mkondo wa umeme. [K+] ya superfusate ilibadilika kutoka 5 mmol/L hadi 14 au 24 mmol/L, wakati [Na+] ilidumishwa hadi 150 mmol/L. Katika seli za atria zilizokuzwa na viraka vya nje vilivyotolewa kutoka seli za atria na ventriculi zilizotengwa hivi karibuni, wingi na kinetics ya INa hazikubadilika kwa ongezeko la [K+]o. Katika seli za atria, hatua za utekelezaji zilizochochewa kutoka kwa uwezo wa kushikilia wa -70 mV zilikuwa na Vmax sawa (114.9 +/- 5.7 dhidi ya 112.2 +/- 4.8 V/s, wastani +/- SEM, n = 6) na wingi wa hatua ya utekelezaji (115.0 +/- 2.4 dhidi ya 113.4 +/- 3.9 mV) katika 5 na 24 mmol/L [K+]o. Kinyume chake, katika seli za ventriculi kwa uwezo wa kushikilia wa -70 mV, kuongeza [K+]o kutoka 5 hadi 14 mmol/L ilipunguza Vmax kutoka 161.8 +/- 18.0 hadi 55.3 +/- 5.0 V/s (n = 7, P < .001) na wingi wa hatua ya utekelezaji kutoka 128.1 +/- 1.3 hadi 86.6 +/- 5.4 mV (P < .001). Upungufu huu usio tegemea umeme katika Vmax na wingi wa hatua ya utekelezaji unaosababishwa na [K+]o iliyoongezeka uliondolewa kwa uwepo wa 1 mmol/L Ba2+, ikishauri kwamba inasababishwa na ongezeko la uendeshaji wa K+ kwa usuli.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba ongezeko la [K+]o hadi viwango vinavyotarajiwa wakati wa iskemia husababisha kupungua kwa wazi kwa Vmax katika seli za vetrikali ambacho hakitegemei volteji, ambayo inaweza, kwa upande wake, kuchangia kupungua kwa upitishaji wa myokadia ambao ni tabia ya iskemia ya mapema.


Premise:
Mchakato wa kupumzika kwa mishipa ya damu iliyotengwa, iliyojikaza kutokana na phenylephrine (PE) unaosababishwa na kalisi ya nje ya seli (Ca虏鈦�e)) unategemea mtandao kamili wa neva za sensory zilizo karibu na mishipa ya damu ambazo zinaonyesha kipokezi cha Ca虏鈦�(CaSR). Uamshaji wa kipokezi hiki unachochea njia ya endocannabinoid vasodilator, ambayo inategemea cytochrome P450 na phospholipase A鈧�lakini haitegemi sana endothelium. Katika utafiti huu, tulitambua jukumu la oxide ya nitrojeni (NO) katika kupumzika kwa mishipa ya damu ya upinzani ya mesenteric iliyojikaza kwa PE kutokana na CaSR ya neva za perivascular kutoka kwa panya. Kwa kutumia wire myography ya kiotomatiki, tulichunguza athari za kukosa kwa jeni ya NO synthase (NOS(-/-)) na kuzuiwa kwa NOS kwa njia ya dawa kwenye kupumzika kwa mishipa ya damu iliyojikaza kwa PE kunakochangiwa na Ca虏鈦�e). Kukosekana kwa endothelial NOS (eNOS(-/-)) huongeza lakini kukosekana kwa neuronal NOS (nNOS(-/-)) hupunguza uonyeshaji wa CaSR. NOS(-/-) ilipunguza kiwango cha juu cha kupumzika kunakochangiwa na Ca虏鈦�e) bila mabadiliko katika thamani za EC鈧呪個, huku eNOS(-/-) ikiwa na athari kubwa zaidi. Majibu ya mishipa kwa calindol na Calhex 231 yanaonyesha kuwa CaSR husababisha kupumzika. L-N鈦�(1-iminoethyl)-ornithine ilipunguza kupumzika kunakochangiwa na Ca虏鈦�e) kwa mishipa iliyojikaza na PE kutoka kwa panya wa udhibiti wa C57BL/6 kwa 鈮�8% lakini ilikuwa na athari ndogo kwa mishipa kutoka kwa panya wa eNOS(-/-). 7-Nitroindazole haikuwa na athari muhimu kwenye kupumzika kwa mishipa kutoka kwa panya wa NOS(-/-), lakini N(G)-nitro-L-arginine methylester na N(G)-monomethyl-L-arginine zilipunguza kwa kiasi kikubwa viwango vya juu vya kupumzika katika vikundi vyote. Kwa kuvutia, kizuizi kinacholenga nNOS S-methyl-L-thiocitrulline kiliongeza thamani ya EC鈧呪個 kwa 鈮�0% katika tishu kutoka kwa panya wa C57BL/6 lakini kilipunguza majibu ya juu kwa 鈮�0% katika zile kutoka kwa panya wa nNOS(-/-). Vituo vikubwa vya potassium vinavyoamshwa na Ca虏鈦�vina jukumu kubwa katika mchakato huu, kama inavyodhihirishwa na athari ya iberiotoxin.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba ishara za CaSR katika mishipa ya damu ya utumbo huhamasisha eNOS na uzalishaji wa NO ambao unadhibiti kupumzika kuchochewa na Ca虏鈦�e).


Premise:
Adenosine, metaboliti ya kuongeza upana wa mishipa ya damu, mara nyingi huzalishwa katika tishu ambapo mahitaji ya oksijeni huzidi usambazaji. Hivi karibuni tumeonyesha katika arteriole zilizotengwa na kuingizwa kanyu kwamba adenosine na metaboliti yake, inosine, zinaweza pia kusababisha ufinyu wa mishipa ya damu kwa kusimula seli za mast. Utoaji wa pili wa histamine na thromboxane husababisha ufinyu unaotokana na inosine in vivo. Katika utafiti huu wa sasa, tulichunguza athari za adenosine kwenye mishipa ya damu in vivo na kuchunguza jukumu la kipokezi cha adenosine A3 katika kuwezesha ufinyu wa mishipa ya damu. In vivo, matumizi ya adenosine (10-6 hadi 10-4 mol/L) kwenye arteriole kwa kawaida husababisha upanuzi wa mishipa ya damu kulingana na kipimo. Hata hivyo, sehemu ya arteriole ilionyesha mwitikio wa awamu mbili, na ufinyu ukifuata upanuzi. Hii pia ilitegemea kipimo; 37% ya arteriole zilipungua kwa 12.7 +/- 4.3% ya kipenyo cha awali kama mwitikio wa 10-4 mol/L adenosine. Katika uwepo wa 8-(p-sulfophenyl)theophylline (8-SPT), kipingamizi cha vipokezi vya adenosine A1 na A2, upanuzi kama mwitikio wa kipimo hicho hicho cha adenosine ulipungua, na ufinyu ukaongezeka; 85% ya arteriole zilizopimwa zilipungua kwa -44.3 +/- 6.0% ya kipenyo cha awali. Kipokezi cha adenosine A3 kimeonyeshwa kuwezesha utokaji wa kitendakazi kutoka kwa seli za mast, na jukumu lake pia lilichunguzwa. N6-(3-Iodo-4-aminobenzyl)adenosine (I-ABA), kiamsha cha vipokezi vya adenosine A1 na A3, kilizalisha ufinyu wa mishipa ya damu kulingana na kipimo. 1,3-Dipropyl-8-(4-acrylate)phenylxanthine (BW-A1433), kipingamizi cha vipokezi A1, A2, na A3, kilipunguza kwa kiasi kikubwa mwitikio wa ufinyu wa mishipa ya damu kwa adenosine, ambao ulifunuliwa wakati wa matibabu na 8-SPT. Kwa nyongeza, adenosine na I-ABA zote zilichochea uchukuaji wa ruthenium nyekundu katika seli za mast, ikionyesha degranulation. Ufinyu uliosababishwa na I-ABA uliondolewa na mchanganyiko wa vipingamizi vya vipokezi vya histamine na thromboxane.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba adenosini inaweza kusababisha mkazo wa mishipa ya damu katika mwili hai, jambo ambalo mara nyingi hufichwa na upanuzi wa mishipa ya damu unaosababishwa na vipokezi vya A2.


Premise:
Tulilinganisha utaratibu wa kupumzika wa mishipa ya acetylcholine na substance P kwa kurejelea njia za K(+), na kuchambua kifarmakologia asili ya vitu vinavyotokana na endothelium tofauti na NO na prostanoids katika mishipa ya moyo ya nyani na mbwa. Mishipa ya moyo ilitolewa kutoka kwa nyani na mbwa, na mvutano wa isometria wa vipande vya mishipa ulipimwa. Katika vipande vya mishipa ya moyo ya mbwa vilivyotibiwa kwa indomethacin pamoja na N(G)-nitro-L-arginine (L-NA) na kupunguzwa kwa sehemu na prostaglandin F(2alpha), acetylcholine ilisababisha kupumzika kwa mishipa kulingana na kiasi, ambacho kiliondolewa kwa kuondoa endothelium. Kupumzika huku kulipunguzwa sana lakini hakikuondolewa kabisa katika vipande vilivyowekwa katika vyombo vya K(+) vya juu. Charybdotoxin pamoja na apamin ilizuia sana kupumzika kwa kiwango sawa na kile cha vyombo vya K(+) vya juu, ingawa glibenclamide au iberiotoxin hazikuwa na athari. Kupumzika kulizuiwa sana na quinacrine, kizuizi cha phospholipase A(2), na ketoconazole, kizuizi teule cha cytochrome P450 (CYP) 3A, lakini sio na sulfaphenazole, kizuizi teule cha CYP 2C. Tofauti na acetylcholine, kupumzika kunakotegemea endothelium na kusiko na indomethacin-pamoja-na-L-NA kunakoletwa na substance P hakikuzuiwa na vyombo vya K(+) vya juu, charybdotoxin pamoja na apamin, au ketoconazole. Quinacrine na AA861, kizuizi cha 5-lipoxygenase, vilizuia kupumzika kulikosababishwa na substance P. Katika mishipa ya moyo ya nyani, kupumzika kulikosababishwa na acetylcholine ambako ni sugu kwa indomethacin pamoja na L-NA kuliondolewa kabisa kwa kuondoa endothelium na kwa kutibiwa na vyombo vya K(+) vya juu, charybdotoxin pamoja na apamin, progesterone na ketoconazole, lakini hakikuathiriwa na iberiotoxin au sulfaphenazole. Substance P haikupumzisha mishipa ya moyo ya nyani.

Hypothesis:
Imehitimishwa kwamba ufunguaji wa mishipa unaotegemea endotheliamu, huru kutoka nitric oxide na prostanoid, unaosababishwa na acetylcholine katika mishipa ya moyo ya nyani na mbwa, unasimamiwa na vitu vinavyohisi charybdotoxin pamoja na apamin lakini havihisi iberiotoxin, vinavyofungua njia za Ca(2+)-K(+) zinazoamilishwa, ambavyo huenda ni metaboliti za asidi ya arachidonic zinazotokana na CYP3A.


Premise:
Lengo letu lilikuwa kubaini jukumu la kinase inayohusiana na Rho (ROK) katika udhibiti wa mtiririko wa damu kwenye mkono (FBF) na kufichua jukumu linawezekana la ROK katika udhibiti wa oksidi nitiriki inayotokana na endothelium (NO). Zaidi ya hayo, athari ya fasudil kwenye mwitikio wa mkondosho kwa endothelin-1 iliandikwa. Kuhusu usuli, fosforilesheni ya mnyororo mwepesi wa myosini (MLC) huamua uhisivu wa kalsiamu wa chombo cha mkondosho. Fosforilesheni ya MLC hutegemea shughuli ya kinase ya MLC na fosfatesi ya MLC. Enzaimu ya mwisho huzuiwa kupitia fosforilesheni na ROK. ROK imependekezwa kuzuia uzalishaji wa NO, inawezekana kupitia kuzuia njia ya Akt. Katika utafiti huu, athari ya kutumia dawa kwa njia ya sindano ndani ya mishipa ya damu ya kizuizi cha ROK fasudil kwenye FBF kwa watu 12 wenye afya ilichunguzwa kwa plethysmografia ya kuziba mishipa ya damu. Kufichua jukumu la NO, fasudil ilitumika wakati wa kufunga NO. Kutokana na matokeo, fasudil iliongeza FBF kwa kiasi kikubwa kwa namna inayotegemea kipimo kutoka 2.34 +/- 0.21 hadi 6.96 +/- 0.93 ml/100 ml kwa kiasi cha mkono cha 80 碌g/dakika (P < 0.001). Kwa 1,600 碌g/dakika, fasudil ilipunguza shinikizo la sistoli, diastoli, na wastani wa shinikizo la damu wakati ikiongeza kasi ya moyo. Fasudil ilifuta athari ya kubana mishipa ya endothelin-1. Mwitikio wa mishipa kwa fasudil (80 碌mol/dakika) ulipunguzwa wakati wa kufunga NO (104 +/- 18% dhidi ya 244 +/- 48% kwa kufunga NO + fasudil dhidi ya fasudil pekee; data kama uwiano kati ya mkono uliotumia na usioutumia na msingi = 0%, P < 0.05).

Hypothesis:
Kwa kumalizia, 1) toni ya msingi ya mishipa ya damu ya pembezoni na mfumo wa mzunguko wa damu hutegemea ROK; 2.34) sehemu muhimu ya upanuzi wa mishipa unaosababishwa na fasudil hupatanishwa na NO, ikiashiria kuwa kiwango cha NO kinachoweza kutumika kwenye mishipa ya damu huadhibitiwa kwa namna hasi na ROK; na 3) mwitikio wa mkuzo kutokana na endothelin huhusisha uamsho wa ROK.


Premise:
Athari za upanuaji wa mishipa ya damu za flunarizine kwenye vipande vya misuli laini ya mishipa ya damu ya tumbo la sungura zimechunguzwa na kulinganishwa na zile za nifedipine. Flunarizine (30-300 nM) kwa kiwango kinachotegemea dozi ilizuia mkakamao unaosababishwa na Ca虏鈦�katika myeyusho isiyo na Ca虏鈦�yenye K鈦�100 mM. Uchambuzi wa uwiano mara mbili ulionyesha kwamba kizuizi hiki kilikuwa ama kinashindana katika viwango vya chini (30-100 nM; kama nifedipine) au hakishindani katika viwango vya juu (0.3-1 microM). Hali ya mwisho ilionekana kuwa inahusiana sehemu na kuzuiwa kwa protini zinazosababisha mkakamao kama ilivyokadiriwa kutoka kwa mkakamao unaosababishwa na Ca虏鈦�katika vipande vya misuli vilivyofanyiwa matibabu ya kemikali kwa kutumia saponin. Kinyume na vitendo vya nifedipine, flunarizine ilizuia mkakamao unaosababishwa na norepinephrine (NE) zaidi kuliko ule unaosababishwa na K鈦�ya juu, na katika 0.3 microM, dawa hii ilizuia kabisa mkakamao unaosababishwa na NE. Flunarizine pia ilizuia mkakamao unaosababishwa na NE katika myeyusho isiyo na Ca虏鈦�yenye EGTA 2 mM. Katika myeyusho isiyo na Ca虏鈦� NE kwa haraka ilisababisha hydrolysis ya phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PI-P鈧� na kuzalisha phosphatidic acid (PA). Flunarizine (30 na 300 nM), na sio nifedipine (100 nM), ilizuia hydrolysis ya PI-P鈧�inayosababishwa na NE na uzalishaji wa PA. Hata hivyo, flunarizine (100 nM) haikubadilisha mkakamao uliosababishwa na inositol 1,4,5-trisphosphate 10 microM katika vipande vya misuli vilivyofanyiwa matibabu ya kemikali.

Hypothesis:
Inahitimishwa kwamba, tofauti na nifedipine, flunarizine katika viwango vidogo huzuia mkakamao unaosababishwa na Ca2+ kwa kuingilia hydrolysis ya PI-P2 inayochochewa na NE na uzalishaji wa PA.


Premise:
Samaki aina ya teleost wanaweza kurekebisha utumiaji wao wa nishati wanapopewa vyanzo safi vya virutubisho vikuu, ingawa utaratibu halisi unaodhibiti uchaguzi wa virutubisho vikuu bado haujulikani. Kwa kuwa cholecystokinin (CCK) imeripotiwa kubadilisha mitindo ya uchaguzi wa virutubisho vikuu katika wanyama, tulichunguza athari ya CCK iliyotolewa kwa njia ya mdomo kwa samaki wa European sea bass katika uchaguzi wa virutubisho vikuu vilivyofungwa kwa kapsuli tofauti. Dozi za CCK za 0.05, 0.15 na 0.25 mg/kg ya uzito wa mwili zilizotolewa katika kapsuli za jelatini kwa siku 5 mfululizo zilisababisha kupungua kwa kiwango cha chakula kilicholiwa (21, 28 na 51%, mtawalia) kwa dozi za juu zaidi, ikipunguza kiasi cha virutubisho vyote vilivyomezwa kwa usawa, bila kuathiri uwiano wao katika mlo. Utoaji wa proglumide kwa njia ya mdomo, ambayo ni kipingamizi cha kipokezi cha CCK kisichokuwa maalum, kwa dozi za 5, 15 na 25 mg/kg ya uzito wa mwili, ulisababisha ongezeko la jumla la chakula kilicholiwa kwa 2, 18 na 44%, mtawalia, na ongezeko la 52% katika kiasi cha kabohaidreti (CH) na 43% katika kiasi cha protini (P) kilicholiwa kwa dozi ya juu zaidi. Utoaji wa pamoja wa proglumide (25 mg/kg ya uzito wa mwili) na CCK (0.25 mg/kg ya uzito wa mwili) katika kapsuli moja ya awali ilizuia athari zilizoonekana na CCK peke yake.

Hypothesis:
Kwa kuhitimisha, proglumide iliyotolewa kwa njia ya mdomo ilisababisha athari ya kupunguza hamu ya kula kwa chakula chote na virutubisho vikuu vya aina moja, athari ambayo inapingwa na proglumide antagonist CCK.


Premise:
Kiini cha haipothelamasi ya paraventrikula (PVN) inaonekana kuunganisha sifa za kuongeza hamu ya kula za peptidi mpya, ghrelin. Hivyo, tulichunguza taratibu za kati zinazosababisha ulaji unaotokana na ghrelin iliyoingizwa ndani ya PVN. Tulithibitisha kuwa 0.03 nmol ya ghrelin iliyodungwa kwenye PVN ilikuwa kipimo kidogo zaidi kinachoongeza ulaji wa chakula na ilisababisha immunoreactivity ya c-Fos (alama ya uamshaji wa nyuroni) katika PVN yenyewe, pamoja na maeneo mengine ya ubongo yanayohusiana na ulaji, ikiwa ni pamoja na kiini cha haipothelamasi cha arcuate na dorsomedial, kiini cha kati cha amygdala, na kiini cha njia ya upweke.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba ghrelin huamsha nyuroni katika PVN na maeneo mengine ya ubongo yanayohusiana na ulaji ili kukuza ulaji wa chakula.


Premise:
Leptini inatekeleza jukumu muhimu katika udhibiti wa kati wa uzito wa mifupa. Ghrelin inapinga leptini. Katika utafiti huu, tulichunguza athari ya utoaji wa muda mrefu wa ghrelin kwenye ubongo (intracerebroventricular) kwa uzito wa mifupa katika panya wa Sprague-Dawley (1.5 渭g/siku kwa siku 21). Panya waligawanywa katika makundi ya udhibiti, ghrelin waliolishwa kiasi wanachotaka (ghrelin ad lib-fed), na ghrelin waliolishwa kwa uwiano. Utoaji wa ghrelin kwenye ubongo uliongeza uzito wa mwili kwa kiasi kikubwa kwa panya wa ghrelin waliolishwa kiasi wanachotaka lakini sio kwa panya wa ghrelin waliolishwa kwa uwiano, ikilinganishwa na panya wa udhibiti. Utoaji wa muda mrefu wa ghrelin kwenye ubongo uliongeza kwa kiasi kikubwa uzito wa mifupa katika kundi la ghrelin waliolishwa kwa uwiano ikilinganishwa na udhibiti kama ilivyoonyeshwa na ongezeko la asilimia ya kiwango cha mfupa, unene wa trabecular, idadi ya trabecular na uzito wa madini katika mfupa trabecular wa tibia. Hakukuwa na tofauti kubwa ya uzito wa mfupa trabecular kati ya kundi la udhibiti na kundi la ghrelin waliolishwa kiasi wanachotaka. Utoaji wa muda mrefu wa ghrelin kwenye ubongo uliongeza kwa kiasi kikubwa kiwango cha uambatishaji wa madini katika kundi la ghrelin waliolishwa kwa uwiano ikilinganishwa na udhibiti.

Hypothesis:
Kwa hitimisho, utoaji wa muda mrefu wa ghrelin katika mfumo wa kati huongeza uzito wa mifupa kupitia utaratibu ambao hauhusiani na uzito wa mwili, ikiashiria kwamba ghrelin inaweza kuwa na athari ya kuimarisha mifupa kupitia mfumo wa neva kati.


Premise:
Utawala wa mfumo wa cholecystokinin (CCK) au LiCl huzuia msukumo wa tumbo na ulaji wa chakula kwa panya. Seli za oxytocin (OT) zinazotuma ishara kwenye shina la ubongo katika nucleus paraventricular ya hypothalamus (PVN) zimependekezwa kuwa zinawezesha athari za kuzuia za CCK na LiCl kwenye msukumo wa tumbo na ulaji wa chakula. Katika utafiti wa sasa, tulipata kuwa msukumo wa msingi wa tumbo uliongezeka kwa panya masaa 12-20 baada ya vidonda vya mkato wa kisu vya PVN; hata hivyo, athari hii ilitoweka siku 3 baadaye. Zaidi ya hayo, CCK na LiCl zalizuia msukumo wa tumbo katika masaa 12-20, siku 3, na wiki 3 baada ya vidonda vya PVN, ingawa athari zao zilikuwa dhaifu. Kudunga dawa ya ganzi ya lidocaine ndani ya PVN kulikuwa na athari sawa na vidonda vya haraka vya PVN. Kwa panya wenye vidonda vya PVN, athari za kuzuia za CCK na LiCl kwenye ulaji wa chakula hazikutofautishwa na zile za panya waliofanyiwa upasuaji bandia.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba utendaji wa tumbo unakatiza tonically PVN na kwamba unashiriki katika, lakini si muhimu kwa, athari za kuzuia za CCK na LiCl kwenye PVN na ulaji wa chakula kwa panya.


Premise:
Salmon calcitonin (sCT) ya teleosti, na si calcitonin ya mamalia, inaonyesha vitendo vya kibiolojia vinavyofanana katika misuli ya mifupa kama amylin na peptidi inayohusiana na jeni ya calcitonin (CGRP). Peptidi hizi pia zimeonyeshwa kupunguza ulaji wa chakula kwa kondoo dume. Kwa kuwa sCT, na si amylin, inafungana isivyorudishika kwenye maeneo ya kufungamana ya amylin, lengo la utafiti huu wa sasa lilikuwa kulinganisha nguvu ya kupunguza hamu ya kula ya peptidi zote mbili. Ili kuamua kama sCT inapunguza ulaji wa chakula kupitia mwingiliano na maeneo ya kufungamana ya amylin, pia tulipima kama vipingamizi vifaavyo (CORP 8-37, AC 187) vinapunguza athari ya kupunguza hamu ya kula ya sCT. Mwishowe, tulitaka kujua kama calcitonin ya panya (rCT) na sCT zinapunguza ulaji wa chakula kwa kiwango sawa. Peptidi zilidukulizwa kwenye tumbo wakati wa kuanza kwa giza kwa panya waliokosa chakula kwa masaa 24. Katika dozi za 5 au 0.5 mikrogramu/kg, athari ya kupunguza hamu ya kula ya sCT ilikuwa na nguvu zaidi na ilidumu muda mrefu zaidi (mfano 5 mikrogramu/kg: sCT > masaa 10; amylin takriban masaa 2) kuliko ile ya amylin. CORP 8-37 na AC 187 (10 mikrogramu/kg) zilipunguza kwa kiasi kikubwa kitendo cha kupunguza hamu ya kula cha sCT (0.5 mikrogramu/kg). Tofauti na sCT, rCT (0.5 mikrogramu/kg) haikuwa na athari yoyote kwenye ulaji wa chakula.

Hypothesis:
Kwa ufupisho, kitendo cha kupunguza hamu ya kula ambacho ni chenye nguvu zaidi na cha muda mrefu cha sCT kuliko cha amylin kinaonyesha kuwa sCT hupunguza ulaji wa chakula kupitia mwingiliano na maeneo ya kufunga amylin.


Premise:
Stimulasi ya vipokeaji vya purinergic kwa ATP na uanzishaji wa kiambukizi cha membrani ya transmembrane ya cystic fibrosis (CFTR) huzuia usafirishaji wa Na+ unaohisi amiloride na kuanzisha utoaji wa Cl-. Mabadiliko haya katika usafirishaji wa ayoni yanaweza kuathiri kiasi cha seli. Kwa hivyo tulichunguza iwapo kupungua kwa seli au kuvimba kwa seli kunaathiri usafirishaji wa Na+ unaohisi amiloride katika tishu za epithelial au mayai ya Xenopus na iwapo mkazo wa osmotic unaingilia udhibiti wa usafirishaji wa Na+ na ATP au CFTR. Stimulasi ya vipokeaji vya purinergic kwa ATP/UTP au uanzishaji wa CFTR kwa IBMX na forskolin ilizuia usafirishaji unaohisi amiloride katika trakea na kolon ya panya, mtawalia, kwa utaratibu uliotegemea Cl-. Wakati ilipowekwa katika suluhu ya bafu ya hypertonic lakini sio hypotonic, usafirishaji wa Na+ unaohisi amiloride ulizuiwa katika trakea na kolon ya panya, bila kutegemea mkusanyiko wa Cl- nje ya seli. Kuzuia usafirishaji wa Na+ kwa suluhu ya bafu ya hypertonic na ATP vilikuwa vya kuongezeka. Wakati ilipotumika pamoja katika mayai ya Xenopus, uanzishaji wa CFTR kwa IBMX na forskolin ulizuia kituo cha Na+ cha epithelial (ENaC) kwa njia inayotegemea Cl-. Hata hivyo, suluhu zote za bafu za hypertonic na hypotonic zilionyesha athari ndogo tu kwa upitishaji unaohisi amiloride, bila kutegemea mkusanyiko wa Cl- ya bafu. Zaidi ya hayo, kuzuia kwa ENaC kunakochochewa na CFTR kungeweza kugunduliwa katika mayai hata baada ya kuwekwa katika suluhu za bafu za hypertonic au hypotonic.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba ufyonzaji wa Na+ unaozuiliwa na amiloride katika njia za hewa na kolon za panya unazuiliwa na kunyauka kwa seli kupitia utaratibu usiohusiana na kuzuiwa kwa ENaC kunakosababishwa na purineric na CFTR.


Premise:
Ufyonzaji wa NaCl kupitia sehemu inayopanda yenye unene (TAL) inahusisha usafirishaji hai na kwa hivyo inategemea fosforilesheni ya oksidativo. ATP ya nje ya seli ina athari nyingi, ikiwa ni pamoja na uchochezi na uzuiaji wa usafirishaji na uzuiaji wa fosforilesheni ya oksidativo. Hata hivyo, haijabainika wazi ikiwa ATP inabadilisha usafirishaji wa TAL na jinsi hii hutokea. Tulitoa nadharia kuwa ATP inazuia ufyonzaji wa Na katika TAL kwa kupunguza uingizaji wa Na. Tulipima matumizi ya oksijeni katika misururu ya TAL. ATP ilipunguza matumizi ya oksijeni kwa njia inayotegemea kiasi. Kipingamizi cha kipokezi cha purinergic (P2) suramin (mikroM 300) kilizuia athari ya ATP kwa matumizi ya oksijeni ya TAL (147 +/- 15 dhidi ya 146 +/- 16 nmol O2 x dakika(-1) x mg protini(-1)). Kinyume na hayo, kipingamizi cha kipokezi cha adenosini theophylline hakikuzuia athari ya ATP kwa matumizi ya oksijeni. Wakati usafirishaji wa Na-K-2Cl na kubadilishana Na/H vilizuiwa kwa furosemide (mikroM 100) pamoja na dimethyl amiloride (mikroM 100), ATP haikuzuia matumizi ya oksijeni ya TAL (kutoka 78 +/- 13 hadi 98 +/- 5 nmol O2 x dakika(-1) x mg protini(-1)). Ionofori ya Na nystatin (200 U/ml) iliongeza matumizi ya oksijeni ya TAL kwa kiwango sawa katika sampuli zote zilizotibiwa kwa ATP na zile zilizotibiwa kwa kemikali ya udhibiti (368 +/- 41 dhidi ya 397 +/- 47 nmol O2 x dakika(-1) x mg protini(-1)). Kipingamizi cha sintezi ya oksidi nitro NG-nitro-L-arginine methyl ester (3 mM) kilizuia athari za ATP kwa matumizi ya oksijeni ya TAL (157 +/- 10 dhidi ya 165 +/- 15 nmol O2 x dakika(-1) x mg protini(-1)). Kipingamizi cha kipokezi P2X-selective NF023 kilizuia athari ya ATP kwa matumizi ya oksijeni, wakati kichochezi cha P2X-selective beta-gamma-Me-ATP kilipunguza matumizi ya oksijeni kwa njia inayotegemea kiasi.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba ATP inaongeza matumizi ya oksijeni yanayohusiana na usafirishaji wa Na katika TALs kwa kupunguza uingizaji wa Na na vipokezi vya P2X na oksidi ya nitric huwezesha athari hii.


Premise:
Hapo awali tumeonyesha kwamba kuzuia kinasa-tyrosine ya protini kumeongeza ilhali kuzuia phosphatase-tyrosine ya protini (PTP) kumepunguza shughuli za kituo cha kalium cha medulla ya nje ya figo 1 (ROMK1) (1). Sasa tumetumia hadubini ya confocal, teknolojia ya patch clamp, na utiaji lebo wa biotin kuchunguza zaidi jukumu la fosforilisheni ya tyrosine katika kudhibiti usafirishaji wa ROMK1. Seli za figo za mwanadamu 293 zilizotokana na kiinitete zilipokewa pamoja na c-Src na protini ya kijani inayong'aa-ROMK1, ambayo ina sifa sawa za kibaofizikia kama zile za ROMK1. Tafiti za patch clamp zimeonyesha kwamba phenylarsine oxide (PAO), kizuizi cha PTP, kilipunguza shughuli za ROMK1. Zaidi ya hayo, ongezeko la PAO lilipunguza uwepo wa protini ya kijani inayong'aa-ROMK1 kwenye uso wa seli iliyotambuliwa kwa hadubini ya confocal na kupunguza kiwango cha ROMK1 kwenye uso kwa asilimia 65 kilichopimwa kwa njia ya lebo ya biotin. Pia, matibabu ya PAO yaliongeza kwa kiasi kikubwa fosforilisheni ya ROMK1. Dhana kwamba athari ya PAO inapatikana kwa kuchochea endocytosis ya ROMK1 inayosababishwa na fosforilisheni ya tyrosine pia imethibitishwa na matokeo kwamba kubadilisha amino asidi ya tyrosine 337 ya ROMK1 kuwa alanine iliondoa athari ya PAO. Mwishowe, athari ya kuzuia ya PAO kwenye ROMK1 ilizuiliwa kabisa katika seli zilizopokea pamoja na dynamin mbovu (dynaminK44A). Hii inaashiria kwamba endocytosis ya ROMK1 inayochochewa na fosforilisheni ya tyrosine inategemea dynamin.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba PTP huchochea endocytosis ya ROMK1 kupitia utaratibu unaotegemea dynamin.


Premise:
Butyrate huhamasisha ufyonzaji wa chumvi katika utumbo mpana wa mamalia. Tulichunguza kama butyrate pia huathiri usekresheni wa Cl-. Vipande vya kuta za utumbo mpana wa sehemu ya mwisho ya panya dume wa Sprague-Dawley na seli za T84 vilichunguzwa katika vyumba vya Ussing. Katika utumbo mpana wa udhibiti, 1 mM dibutyryl adenosine 3',5'-cyclic monophosphate (DBcAMP) iliongeza mkondo mfupi wa sakiti (Isc) na flaksi ya Cl- kutoka serosal hadi mucosal (JsmCl) kwa 3.2 +/- 0.8 na 2.9 +/- 0.8 mueq.cm-2.h-1, mtawalia. Butyrate ya 25 mM kwenye mucosal au serosal ilizuia ongezeko la Isc na JsmCl linaloletwa na DBcAMP. Milimola nne na nane za butyrate zilisababisha kizuizi cha nusu-upeo cha ongezeko la JsmCl na Isc, mtawalia. Butyrate pia ilizuia JsmCl ya msingi (kwa 2.0 +/- 0.4 mueq.cm-2.h-1) lakini si usekresheni wa Cl- unaosababishwa na carbachol. Nguvu ya kuzuia ya asidi za mafuta yenye minyororo mifupi (SCFA) kwa 25 mM ilikuwa sambamba na kiwango chao cha metabolismu wa seli: butyrate > acetate = propionate > isobutyrate. Kwenye 25 mM, SCFA zote zilipunguza pH ya ndani ya seli ya mucosal (pHi) kwa muda kwa 0.1 ya kitengo cha pH. Katika seli kamili za T84, butyrate ya 50 mM ilizuia ongezeko la Isc linalosababishwa na DBcAMP kwa 55%. Katika seli za T84 zenye utando wa basolateral uliotoboka kwa nystatin, butyrate ilizuia ongezeko la Isc kwa 82%.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba butyrate huendeleza utoaji wa Cl- wa msingi na unaosababishwa na cAMP kupitia utaratibu ambao hauhusiani na pHi, uwezekano ulioko kwenye kiwambo cha apikali.


Premise:
Tangu vizuizi vya usecretion wa anioni vinaigiza vipengele muhimu vya ugonjwa wa mapafu wa cystic fibrosis (CF), athari za vizuizi hivi kwenye mofologia ya kamasi za njia za hewa zilitathminiwa katika mapafu ya nguruwe yaliyotengwa na kupitishwa damu. Viwango vya juu vya kuzuia vya bumetanide na dimethylamiloride, ambavyo husitisha usecretion wa Cl- na HCO3- mtawalia katika njia za hewa za nguruwe, vilisababisha uundaji wa kamasi 'zilizobandikwa' zenye uzito kwenye uso wa njia za hewa, upungufu wa majimaji ya periciliary na kuanguka kwa cilia. Athari hii ilikuwa kubwa zaidi wakati mapafu pia yalifunuliwa kwa bethanechol ili kuchochea usecretion wa tezi za chini ya utando, ambapo kamasi zilizobandikwa zilifunika > 98% ya uso wa njia za hewa. Bethanechol pia ilipunguza kiasi cha mucin katika mirija ya tezi wakati vizuizi vya usecretion wa anioni havikuwepo, lakini si wakati vilikuwepo. Vizuizi vya usecretion wa anioni havikusababisha ongezeko linalopimika katika degranulation ya seli za goblet.

Hypothesis:
Tunahitimisha kuwa kuzuia uchiririshaji wa anioni na majimaji katika mapafu ya nguruwe kunavuruga uumbemofologia wa kawaida wa mukasi kwenye uso wa njia za hewa, huku ikitoa ushahidi zaidi kuwa upungufu wa uchiririshaji wa anioni pekee unaweza kuelezea vipengele muhimu vya ugonjwa wa mapafu wa CF.


Premise:
Tumeonyesha kuwa vitamini A (VA) na asidi retinoiki (RA) huongeza kwa pamoja kiasi cha retinyl esta kwenye mapafu ya panya wachanga. Kuthibitisha iwapo ushirikiano huu wa kikemikali hupunguza madhara ya haiperoksiki ya mapafu mapema kwa panya wachanga, tuliwaweka panya wachanga wa C57BL/6 kwenye asilimia 95% ya O鈧�au hewa kutoka kuzaliwa hadi siku 4. Wakala [kifaa cha usafirishaji, VA, RA, au mchanganyiko wa vitamini A+asidi retinoiki (VARA)] ulitolewa kwa mdomo kila siku. Kiasi cha retinyl esta kwenye mapafu na ini kilipimwa, na madhara na ukuaji wa mapafu vilitathminiwa. Tuliona kuwa viwango vya retinyl esta kwenye mapafu, lakini si ini, viliongezeka zaidi na VARA kuliko VA au RA pekee. Madhara ya haiperoksiki kwenye mapafu yalipunguzwa na VA na RA, na zaidi na VARA. VARA ilipunguza ongezeko lililohimizwa na haiperoksiki katika proteini ya kuvimba ya makrofaji (MIP)-2 mRNA na uchapishwaji wa protini, lakini halikubadilisha athari zinazosababishwa na haiperoksiki kwenye sababu za ukuaji wa peptidi (PDGF, VEGF, na TGF-beta1). Kuwekwa kwa siku 4 kwenye haiperoksiki au retinoids hakukusababisha tofauti zinazoonekana katika ukuaji wa mapafu.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba mchanganyiko wa VARA una athari za kushirikiana katika mkusanyiko wa retinyl ester katika mapafu na katika kupunguza madhara ya mapafu yanayosababishwa na hyperoxia katika panya wachanga, inawezekana kupitia urekebishaji wa vipengele vya kuchochea uvimbe.


Premise:
Dawa mbalimbali zimeonyeshwa kuhamasisha metaboli ya fosfolipidi ya surfaktanti. Hasa vichocheo vya beta-adrenergic vinacheza jukumu muhimu chini ya hali za kiofiolojia. Kwa mara ya kwanza tumechunguza ikiwa kuvuta ndani hewa ya nitrojeni dioksidi (NO2) inabadilisha udhibiti wa beta-adrenergic wa metaboli ya fosfolipidi ya surfaktanti katika modeli ya mapafu yaliyotengwa. Panya waliwekwa wazi kwa njia ya kuendelea kwenye hali ya hewa yenye NO2 wa ppm 5 kwa masaa 48. Mapafu yalitengwa na kufanyiwa upitishaji damu ukiwepo kipocheo cha beta-adrenergic dopexamine na metaboli ya surfaktanti ilichunguzwa katika sehemu tatu za mapafu: (1) maji ya kusafishia mapafu, (2) tishu ya mapafu, na (3) seli huru za alveoli zinazoweza kuoshwa. Tuligundua kwamba (1) katika mapafu ya kawaida ya panya, dopexamine iliongeza ujumuishaji wa palmitate na koline kutoka kwa upitishaji damu hadi kwenye fosfolipidi za maji ya kusafishia mapafu. Katika mapafu ya panya yaliyowekwa wazi kwa nitrojeni dioksidi, uchochezi wa beta-adrenergic haukusababisha ongezeko katika ujumuishaji wa kisabasaba. Hakukupatikana tofauti kubwa katika ujumuishaji wa visabasaba bila uchochezi kati ya mapafu ya kawaida na yale yaliyowekwa wazi kwa NO2. (2) Tishu ya mapafu kutoka kwa panya waliowekwa wazi kwa NO2 ilionyesha kupungua kwa ujumuishaji wa visabasaba katika foshatidilkoline zisizo na usaturesheni kutokana na ukubwa wa kundi la seli ulioongezeka. (3) Seli za alveoli zinazoweza kuoshwa zilionyesha kuongezeka kwa uchukuaji wa palmitate baada ya kuvuta hewa ya nitrojeni dioksidi na kupitia uchochezi wa beta-adrenergic.

Hypothesis:
Kutokana na data hizi, tunahitimisha kwamba kuvuta NTG kunaathiri udhibiti wa beta-adrenergic wa metaboli ya phospholipid ya surfactant.


Premise:
Tulitoa bolasi ya G-CSF (mikrogramu 250/mwili) mara tu baada ya kumwagilia endotokisini (mikrogramu 1/kg) kwa kondoo walio macho wenye fistula sugu ya limfu ya mapafu ili kuchunguza athari ya matibabu ya baadaye na G-CSF kwenye majeraha ya mapafu yanayosababishwa na endotokisini. Tulipima hemodynamiki ya mapafu, mtiririko wa limfu ya mapafu, na viwango vya thromboxane B2 na 6-keto-prostaglandin F1 alpha katika plasma na limfu ya mapafu. Katika kundi lililopewa G-CSF baadaye, shinikizo la ateri ya mapafu, upinzani wa mishipa ya mapafu, na mtiririko wa limfu ya mapafu haukuongezeka kwa kiasi kikubwa katika kipindi cha mwisho (saa 3-5 baada ya kumwagilia endotokisini). Msongo wa oksijeni kwenye damu kwenye kipindi cha mwisho ulikuwa juu zaidi kwa kondoo waliopokea G-CSF baadaye kuliko wale waliopokea endotokisini pekee. Ingawa kiwango cha thromboxane B2 katika plasma kiliongezeka kwa kiasi kikubwa saa 1 baada ya endotokisini, mtiririko wa limfu ya mapafu haukuongezeka sana katika kundi lililopewa G-CSF baadaye.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba matibabu ya baadaye kwa G-CSF huzuia madhara ya mapafu yanayosababishwa na endotoksini.


Premise:
Wavuta sigara mara nyingi huonyesha kuongezeka kwa hyperreactivity ya njia ya hewa (AHR) wanapokumbana na maambukizi ya bakteria. Utafiti wa sasa unatumia murine organ-culture model kuchambua taratibu zinazohusika katika hii jibu iliyozidi ya misuli laini. Nikotini inajaribu kuiga madhara ya kuvuta sigara, na LPS inawakilisha maambukizi ya bakteria. Majibu ya kukakamaa ya sehemu za tracheal za panya zilizotengwa zilichambuliwa katika myographs baada ya organ culture na viwango vinavyoongezeka vya LPS na/au nikotini kwa siku 4 na au bila vizuizi maalum vya MAPK. Athari za nikotini kwenye onyesho la Toll-like receptors (TLRs) za uso wa seli, MCP-1, COX-2, na TNF-伪 zilichunguzwa kwa real-time PCR. Ongezeko la protini lilithibitishwa kwa immunohistochemistry. LPS iliongeza majibu ya kukakamaa kwa bradykinin na des-Arg(9)-bradykinin kutegemea kiasi. Mchanganyiko wa nikotini na LPS ya kiasi kidogo ulisababisha kukakamaa kwa nguvu kwa pamoja pamoja na kuongezeka kwa onyesho la kinin receptor. Vizuizi maalum vya kinin B1 na B2 receptor vilizuia mwitikio huu. Nikotini iliongeza mRNA na onyesho la protini la TLR4 na -6 katika epithelium na tabaka la misuli laini, huku MCP-1 na COX-2 mRNA zikiongezeka sambamba. Kuzuia maalum kwa JNK kulipunguza athari za nikotini.

Hypothesis:
Kwa hitimisho, kuvuta nikotini kwa muda mrefu hupandisha kiwango cha TLR4 na -6 kupitia njia inayohusiana na JNK, hivyo kusababisha kuzidisha kwa uvimbe wa njia za hewa uliosababishwa na LPS na kuongezeka kwa AHR.


Premise:
Kulinganisha athari za sababishi ya ukuaji wa ngozi (EGF) na betamethasoni kwenye mfumo wa eneo la kubadilishana gesi na utofautishaji wa seli aina ya II ya alveola wakati wa ukuaji wa mapafu ya kijusi, nyani wa kijusi wa Rhesus (asilimia 78 ya muda wa ujauzito) walitibiwa tumboni kwa EGF (jumla ya dozi 5.33 mg/kg), betamethasoni (jumla ya dozi 2.6 mg/kg) au kichukuzi, maji ya chumvi (udhibiti), kila siku moja baada ya nyingine kwa siku 7. Nyani waliopewa EGF walikuwa na uzito wa mwili na tezi za adrenali ulioongezeka kwa kiasi kikubwa. Nyani waliopewa betamethasoni walikuwa na uzito wa mwili na tezi za adrenali uliopungua kwa kiasi kikubwa. EGF ya nje ilipunguza glycogen ya cytoplasm na kuongeza viungo vya cytoplasm na kiasi cha SP-A ndani ya seli za alveola aina ya II. Kinyume chake, betamethasoni ya nje haikubadilisha utofautishaji wa cytodifferentiation ya seli za alveola aina ya II. EGF wala matibabu ya betamethasoni hayakubadilisha kwa kiasi kikubwa muundo wa eneo la kubadilishana gesi kama ilivyooneshwa na ukosefu wa mabadiliko kutoka kwa udhibiti katika ukubwa wa nafasi ya hewa ya alveola au katika sehemu ya eneo la kubadilishana gesi ambayo ilikuwa nafasi ya hewa inayoweza kutumika.

Hypothesis:
Tunahitimisha kuwa katika dozi zinazofaa kimatibabu, EGF huharakisha kwa kiasi kikubwa ukomavu wa seli za alveolar aina ya II, wakati betamethasone haifanyi hivyo.


Premise:
Dalili ya Dravet (DS) ni ugonjwa wa kifafa mkali unaoanzia utotoni ambao mara nyingi husababishwa na mabadiliko ya jeni ya kituo cha sodiamu SCN1A. Wagonjwa wenye DS wana hatari kubwa ya kifo cha ghafla kisichoelezeka katika kifafa (SUDEP), kinachoaminika sana kuwa husababishwa na mifumo ya moyo. Hapa tunaonyesha kwamba wagonjwa wenye DS mara nyingi huwa na matatizo ya kupumua wakati wa kipindi cha kifafa. Mgonjwa mmoja alikuwa na upungufu mkali na wa muda mrefu wa hewa ya kupumua baada ya kipindi cha kifafa wakati wa uchunguzi wa video EEG na baadaye alikufa kwa SUDEP. Panya wenye mutesheni ya Scn1aR1407X/+ ya upungufu wa utendaji walifuatiliwa na walikufa baada ya kifafa cha ghafla na kinachosababishwa na joto kutokana na kukosa kupumua kikamilifu ikifuatiwa na mzunguko wa moyo wa polepole. Kifo kiliweza kuzuiliwa kwa kutumia mashine ya kupumulia baada ya kifafa kusababishwa na joto kali au mshtuko wa umeme wa juu. Vipingamizi vya vipokeo vya misuli havikuzuia mzunguko wa moyo wa polepole au kifo wakati vilipotelewa kwa dozi maalum kwa kuzuia parasimpatetiki ya pembeni, wakati ambapo kukosa kupumua, mzunguko wa moyo wa polepole, na kifo vilizuiliwa na dawa hizo hizo zilizotolewa kwa dozi za kutosha kuvuka kizuizi cha damu-ubongo. Wakati kimetolewa kupitia infusion ya intracerebroventricular kwa dozi ndogo sana, kipingamizi cha kipokea cha misuli kilizuia kukosa kupumua, mzunguko wa moyo wa polepole, na kifo.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba SUDEP kwa wagonjwa wenye DS inaweza kutokana na kikomo cha pumzi cha msingi, ambacho kinaweza kusababisha mapigo ya moyo kupungua, inayodhaniwa kutokana na athari ya moja kwa moja ya upungufu wa oksijeni kwenye misuli ya moyo.


Premise:
Ulemavu wa mishipa ya mgongo unaorithi kwa njia ya dominensi ya otosomu (AD-HSP) ni ugonjwa unaoharibu mfumo wa neva wenye upekee wa kijeni unaotambulika kwa kushika msuli wa miguu ya chini kwa kiwango kinachozidi. Eneo la SPG4 kwenye 2p21-p22 linahusika kwa 40-50% ya familia zote zenye AD-HSP. Jeni ya SPG4 ilitambuliwa hivi karibuni. Inapatikana kila mahali katika tishu za watu wazima na za watoto wachanga na inatengeneza spastin, ATPase ya familia ya AAA. Sasa tumetambua mabadiliko mapya manne ya jeni ya SPG4 katika familia za Kijerumani zenye AD-HSP, ikijumuisha familia moja kubwa ambayo ilipendekeziwa kuongezeka kwa ukali wa ugonjwa katika vizazi vinavyofuata. Mabadiliko haya yanajumuisha moja ya mwongezeko wa fremu na moja ya missense, zote mbili zikiathiri motifi ya Walker B. Mabadiliko mengine mawili yanaathiri maeneo mawili ya donari ya upasukaji katika introni 12 na 16, mtawalia. Uchambuzi wa RT-PCR wa mabadiliko yote ya maeneo ya donari ya upasukaji ulionesha kuruka kwa eksoni na kupungua kwa uthabiti wa mRNA ya SPG4 iliyopasuka isivyo kawaida. Mabadiliko yote yanatabiriwa kusababisha kupotea kwa protini inayofanya kazi.

Hypothesis:
Tunahitimisha kuwa AD-HSP inasababishwa na mutasioni zinazopoteza kazi katika SPG4.