Premise:
ตัวยับยั้ง BTK ibrutinib แสดงผลการรักษาที่โดดเด่นในมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดแมนเทิลเซลล์ (MCL) อย่างไรก็ตาม ประมาณหนึ่งในสามของผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อยาตั้งแต่แรก เพื่อระบุกลไกที่อยู่เบื้องหลังการดื้อยา ibrutinib แบบปฐมภูมิใน MCL เราวิเคราะห์การเปลี่ยนแปลงของทรานสคริปโตมในสายเซลล์ที่ไวต่อ ibrutinib และที่ดื้อ ibrutinib เมื่อได้รับการรักษาด้วย ibrutinib เราพบว่า “ลายเซ็นยีน” ของ MYC ถูกกดโดย ibrutinib ในสายเซลล์ที่ไวต่อยา แต่ไม่ถูกกดในสายเซลล์ที่ดื้อยา เราแสดงให้เห็นว่ายีน MYC มีความผิดปกติทางโครงสร้าง และโปรตีน MYC ถูกแสดงออกเกินในเซลล์ MCL ยิ่งไปกว่านั้น การเคาะลด (knockdown) MYC ด้วย RNA interference ยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์ทั้งในเซลล์ที่ไวและดื้อ ibrutinib เราสำรวจความเป็นไปได้ในการยับยั้ง MYC ผ่านการยับยั้ง HSP90 โปรตีนชาเพอโรนนี้ถูกแสดงออกเกินทั้งในสายเซลล์และในเซลล์ MCL ปฐมภูมิจากผู้ป่วย เราแสดงว่า MYC เป็นโปรตีนลูกค้าของ HSP90 อย่างแท้จริงในบริบทของ MCL ทั้งด้วยวิธีอิมมูโนพรีซิพิเทชันและการตกตะกอนทางเคมี นอกจากนี้ การยับยั้ง HSP90 ด้วย PU-H71 ชักนำให้เกิดอะพอพโทซิสและทำให้เกิดการหยุดวงจรเซลล์ PU-H71 ยังแสดงการยับยั้งที่รุนแรงและค่อนข้างจำเพาะต่อโปรแกรมการถอดรหัสของ MYC เมื่อเทียบกับเส้นทางก่อมะเร็งอื่นๆ ในแบบจำลอง xenograft ที่ได้จากผู้ป่วย MCL (PDX) ตัวยับยั้ง HSP90 ชะลอการเติบโตของเนื้องอกและยืดอายุการรอดชีวิต สุดท้าย เราแสดงว่า PU-H71 ชักนำให้เกิดอะพอพโทซิสและลดระดับโปรตีน MYC ในเซลล์ MCL ที่ได้จากผู้ป่วยซึ่งดื้อ ibrutinib ในทางคลินิก
Hypothesis:
สรุปแล้ว กิจกรรมของ MYC อยู่เบื้องหลังการดื้อยา ibrutinib โดยกำเนิดใน MCL


Premise:
เอนไซม์ activation-induced cytidine deaminase (AID) จำเป็นต่อการกลายพันธุ์แบบไฮเปอร์ของซอมาติค (somatic hypermutation) และการรวมตัวใหม่เพื่อสลับชนิดของอิมมูโนโกลบูลิน (Ig class switch recombination) ในบีเซลล์ของเจอร์มินัลเซ็นเตอร์ (GC) บางครั้ง AID สามารถกำหนดเป้าหมายไปยังยีนที่ไม่ใช่ Ig และด้วยเหตุนี้จึงส่งเสริมการก่อกำเนิดลิมโฟมาของบีเซลล์ใน GC เราเพิ่งแสดงให้เห็นว่าไคเนสก่อมะเร็ง BCR-ABL1 ชักนำให้เกิดการแสดงออกของ AID ที่ผิดปกติในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสต์เฉียบพลันระยะก่อนบีเซลล์ (pre-B acute lymphoblastic leukemia; ALL) และในภาวะวิกฤตบลาสต์แบบลิมฟอยด์ของโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวไมอีลอยด์เรื้อรัง เพื่ออธิบายความสำคัญทางชีววิทยาของการแสดงออกของ AID ที่ผิดปกติ เราได้ศึกษาการสูญเสียการทำงานของ AID ในแบบจำลองหนูของ BCR-ABL1 ALL หนูที่ได้รับการปลูกถ่ายไขกระดูก AID(-/-) ที่ถูกถ่ายทอดยีน BCR-ABL1 มีอายุการรอดชีวิตยาวนานกว่าหนูที่ได้รับการปลูกถ่ายเซลล์ลิวคีเมียที่ได้มาจากไขกระดูก AID(+/+) สอดคล้องกับบทบาทเชิงสาเหตุของ AID ต่อความไม่เสถียรทางพันธุกรรม ลิวคีเมีย AID(-/-) มีความถี่ของการเพิ่มสำเนายีนและการลบตำแหน่งต่ำกว่า และมีความถี่ของการกลายพันธุ์ในยีนที่ไม่ใช่ Ig รวมถึง Pax5 และ Rhoh ต่ำกว่า เมื่อเทียบกับลิวคีเมีย AID(+/+) เซลล์ ALL ชนิด AID(-/-) และ AID(+/+) แสดงรูปแบบการแสดงออกของยีนที่แตกต่างกันอย่างชัดเจน และเซลล์ ALL ชนิด AID(-/-) ไม่สามารถลดระดับการแสดงออกของยีนกดการเกิดเนื้องอกหลายชนิดได้ รวมถึง Rhoh, Cdkn1a (p21) และ Blnk (SLP65)
Hypothesis:
เราสรุปว่า ALL เร่งวิวัฒนาการของโคลนใน BCR-ABL1 AID โดยการเพิ่มความไม่เสถียรทางพันธุกรรมและการกลายพันธุ์ไฮเปอร์ซอมาติคที่ผิดปกติ ตลอดจนโดยการควบคุมเชิงลบต่อยีนกดการเกิดเนื้องอก


Premise:
การกลายพันธุ์แบบกระตุ้นของ c-Kit มักพบในผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดไมอีลอยด์ (AML) ที่มีการสลับตำแหน่งโครโมโซม t(8;21) ซึ่งก่อให้เกิดโปรตีนฟิวชัน AML1-ETO ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่า c-Kit มิวแทนต์ที่มีฤทธิ์สามารถทำงานร่วมกับ AML1-ETO เพื่อเหนี่ยวนำให้เกิด AML ในแบบจำลองการปลูกถ่ายไขกระดูกของหนู เซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่แสดง AML1-ETO ร่วมกับ c-Kit(D814V) สามารถถ่ายปลูกต่อเนื่องได้ การทดลองปลูกถ่ายบ่งชี้ว่าเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด lineage(-) c-Kit(+) Sca-1(+) (KSL) แต่ไม่ใช่เซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด lineage(+) มีการอุดมด้วยเซลล์ต้นกำเนิดมะเร็งเม็ดเลือดขาว (LSCs) การเปรียบเทียบโพรไฟล์การแสดงออกของยีนระหว่างเซลล์ KSL ชนิดมะเร็งเม็ดเลือดขาวกับเซลล์ KSL ปกติชี้ให้เห็นว่า CD200R1 แสดงออกสูงในเซลล์ KSL ชนิดมะเร็งเม็ดเลือดขาวเมื่อเทียบกับเซลล์ KSL ปกติ การเพิ่มระดับการแสดงออกของ CD200R1 ถูกยืนยันในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด lineage(-) แต่ไม่ใช่ในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด lineage(+) การแสดงออกของ CD200R1 ในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว lineage(-) ไม่สัมพันธ์กับความถี่ของ LSCs บ่งชี้ว่า CD200R1 ไม่ใช่เครื่องหมายที่มีประโยชน์สำหรับ LSCs ในแบบจำลองเหล่านี้ ที่น่าสนใจ CD200R1 ถูกเพิ่มระดับในเซลล์ KSL ที่ถูกทรานสดิวซ์ด้วย AML1-ETO แต่ไม่ใช่ด้วยมิวแทนต์ก่อมะเร็งเม็ดเลือดขาวอื่นๆ ได้แก่ c-Kit(D814V), AML1(D171N) และ AML1(S291fsX300) โดยสอดคล้องกัน การเพิ่มระดับของ CD200R1 ในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาว lineage(-) พบได้เฉพาะในไขกระดูกของหนูที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด AML1-ETO เป็นบวก
Hypothesis:
โดยสรุป AML1-ETO กระตุ้นให้ CD200R1 สูงขึ้นในเซลล์ lineage(-) ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด AML1-ETO-บวกในหนู


Premise:
เพื่อศึกษาบทบาทก่อมะเร็งของยีนก่อมะเร็ง NRAS (NRAS(G12V)) ในบริบทของมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดไมอีลอยด์ (AML) เราใช้ระบบทรานส์ยีน TRE-NRAS(G12V) ที่ถูกขับโดย Vav promoter–tetracycline transactivator (Vav-tTA) ซึ่งสามารถกดการแสดงออกได้ ในหนู knock-in Mll-AF9 ที่พัฒนาเป็น AML การกดการแสดงออกของ NRAS(G12V) แบบมีเงื่อนไขทำให้จำนวนเม็ดเลือดขาวในเลือดส่วนปลาย (WBC) ในหนูที่ได้รับการปลูกถ่ายลิวคีเมียลดลงอย่างมาก และชักนำให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์ AML ที่ปลูกถ่าย โดยสัมพันธ์กับการลดลงของสัญญาณ Ras/Erk หลังจากจำนวนเซลล์บลาสต์ของ AML ลดลงอย่างเด่นชัด เกิดการกลับเป็นซ้ำของ AML แบบคล้ายโรคไมอีโลโพรลิเฟอเรทีฟ (myeloproliferative disease; MPD) ซึ่งมีลักษณะเป็นเซลล์ที่ไม่แสดง NRAS(G12V) เมื่อเทียบกับ AML ปฐมภูมิ AML แบบคล้าย MPD แสดงความก้าวร้าวลดลงอย่างมีนัยสำคัญ มีภาวะกดการสร้างเม็ดเลือดลดลง และมีฟีโนไทป์ที่มีการเจริญจำแนกมากขึ้น
Hypothesis:
เราสรุปว่า ใน AML ที่ถูกเหนี่ยวนำโดยทรานส์ยีน Mll-AF9 การแสดงออกของ NRAS(G12V) มีส่วนช่วยคงสภาพของลิวคีเมียเฉียบพลัน โดยการยับยั้งอะพอพโทซิสและลดการเจริญจำแนกของเซลล์ลิวคีเมีย


Premise:
การเกิดการทำซ้ำแบบแทนดัมภายใน (internal tandem duplication; ITD) ในบริเวณใกล้เยื่อหุ้มเซลล์ (juxtamembrane) ของ Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) ซึ่งเป็นรีเซพเตอร์ไทโรซีนไคเนสชนิดที่ III (RTK) เป็นความผิดปกติระดับโมเลกุลที่พบบ่อยที่สุดที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดไมอีลอยด์ (AML) ความชุกสูงของการกลายพันธุ์ที่ก่อการทำงานนี้ทำให้มันเป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการรักษาเชิงโมเลกุล ตัวยับยั้งไทโรซีนไคเนสกลุ่มอินโดลิโนนมีฤทธิ์ต่อ KIT ซึ่งเป็นสมาชิกอีกตัวหนึ่งของครอบครัว RTK ชนิดที่ III ด้วย ด้วยความเป็นโฮโมโลกีที่อนุรักษ์ไว้ระหว่างสมาชิกของครอบครัวนี้ เราจึงตั้งสมมติฐานว่าฤทธิ์ของตัวยับยั้ง KIT บางชนิดอาจขยายไปถึง FLT3 เราใช้สายเซลล์ลูคีเมียชนิดต่างๆ (BaF3, MV 4-11, RS 4;11) เพื่อตรวจสอบฤทธิ์ของสารประกอบอินโดลิโนนต่อกิจกรรมไคเนสของ FLT3 ทั้งไอโซฟอร์มชนิดปกติ (wild-type; WT) และชนิด ITD ทั้ง SU5416 และ SU5614 สามารถยับยั้งการออโตฟอสโฟรีเลชันของ FLT3 ชนิด ITD และ WT ได้ (ความเข้มข้นที่ยับยั้งได้ 50% [IC(50)] ของ SU5416 เท่ากับ 100 นาโนโมลาร์; และ IC(50) ของ SU5614 เท่ากับ 10 นาโนโมลาร์) การกระตุ้นโปรตีนส่งสัญญาณปลายน้ำที่ขึ้นกับ FLT3 ได้แก่ mitogen-activated protein kinase (MAPK) และ signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5) ก็ถูกยับยั้งโดยการรักษาในช่วงความเข้มข้นเดียวกันเช่นกัน การยับยั้ง FLT3 โดย SU5416 และ SU5614 ส่งผลให้การเพิ่มจำนวนลดลง (IC(50) 250 นาโนโมลาร์ และ 100 นาโนโมลาร์ ตามลำดับ) และเกิดอะพอพโทซิสในสายเซลล์ลูคีเมียที่มี FLT3 ITD เป็นบวก การรักษาเซลล์เหล่านี้ด้วยปัจจัยการเจริญเติบโตชนิดอื่น (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]) ทำให้สัญญาณ MAPK และการเพิ่มจำนวนของเซลล์กลับคืนมา ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความจำเพาะของผลยับยั้งที่สังเกตได้
Hypothesis:
เราสรุปว่า SU5416 และ SU5614 เป็นตัวยับยั้ง FLT3 ที่ออกฤทธิ์แรง


Premise:
Icatibant, ọjà-ìṣòdí fún iṣẹ́-ṣiṣe ẹ̀rọ receptor bradykinin-2, ni a fi abẹ́rẹ́ ṣàbojúto lábẹ́ awọ ara fún ìtọ́jú àwọn ìkọlù hereditary angioedema irú I àti irú II. Lẹ́yìn abẹ́rẹ́ náà, àwọn aláìsàn máa ń ní ìrora tí kò pẹ́ tẹ̀lé pẹ̀lú wẹẹli àti fílà ìdáhùn fún àsìkò kúkúrú ní ibi àbẹ́rẹ́ náà. A ṣe ìgbèrò wípé ìdáhùn wẹẹli àti fílà tí icatibant fà wá lẹ́yìn ìtúsílẹ̀ histamine láti inú àwọn mast cells awọ ara tí a ti mú ṣiṣẹ́, àti pé a lè dín kù pẹ̀lú òògùn H(1)-antihistamine. Àbẹ́rẹ́ abẹ́awọ pẹ̀lú 100 μl ti 100 μg/ml histamine àti 10 mg/ml icatibant sínú apá àwọn aláfíà tí wọ́n fẹ́ ṣèrànwọ́ fa ìdáhùn wẹẹli àti fílà tí ó ní ìwọ̀n kannáà tí a dín kù nípa ìṣàkósẹ cetirizine ní 49% àti 41% (histamine) àti 35% àti 41% (icatibant). Àwọn ìwádìí ní ìyàsọ́tọ̀ fihàn pé icatibant ní 1 × 10(-4) àti 1 × 10(-5) M fà ìtúsílẹ̀ histamine tí ó ṣe pàtàkì (P < 0.05) láti inú àwọn mast cells awọ ara ènìyàn tí a ti yà sọ́tọ̀.

Hypothesis:
Ní ìparí, icatibant ń mú kí àkójọpọ̀ àtúnṣe tó jẹ́ mọ́ histamine gẹ́gẹ́ bí wíwú àti àsọdún fara hàn, èyí tí ó lè dín kúkúrú nípasẹ̀ ìfúnni tẹ́lẹ̀ ohun ìtọ́jú H(1)-antihistamine.


Premise:
Awọn ọja tí ó jẹyọ láti ìdíbàjẹ́ proteolytic ti fibrinogen ènìyàn (FDP) ni a rí pé wọ́n bí ìtúsílẹ̀ histamine láti inú awọn hóró mast peritoneal ti eku. Awọn peptide tó ní ìwọ̀n mólékù kékeré, tí ó lè dí omi jáde (FDP) ni ó fihàn iṣẹ́ ìtúsílẹ̀ histamine tí ó ga jùlọ nípa ìwọ̀n ìlòdì. Ìtúsílẹ̀ histamine tí FDP bí ni a dí dáradára pẹ̀lú ọ̀jọ́ wúrà auranofin ní ìdiwọ̀n 10(-5)-10(-7) mol/l àti pẹ̀lú àwọn ògùn ìdènà àìsàn ajẹmúra tí kìí ṣe steroid, BW 755c, timegadine, medosan, naproxen, àti aspirin ní ìdiwọ̀n gíga jùlọ ti 10(-4)-10(-6) mol/l.

Hypothesis:
A parí pé ìdásílẹ̀ ẹ̀jẹ́ hìsìtámínì láti inú àwọn hóró màsì lè jẹ́ àtúnṣe títí dé ìwọ̀n kan nípa àwọn ògùn tí ó ń dínà ìwú, pàápàá auranofin, BW 755c àti timegadine, èyí tí ó jẹ́ àbùdá tí ó le ṣe àwọn àǹfàní ní ìtọ́jú àìsàn oríkúnkún.


Premise:
(E,Z)-3-(3',5'-Dimethoxy-4'-hydroxy-benzylidene)-2-indolinone (indolinone) jẹ́ alkaloid tí a ti dá sí i bí ohun ìṣègùn tó ní iṣẹ́ ògùn nínú àwọn òògùn èyí tí a fàyọ látinú ewé ìbílẹ̀ tí ó ń parí ìwọ́-ara Isatis tinctoria. A ti fi hàn pé indolinone má n dínà dúró fún ìtúsílẹ̀ àwọn hóró mast tí compound 48/80 fa nínú àyẹ̀wò in vitro. Ìlònà indolinone sí àwọn hóró mast tí ó wá láti ẹ̀gún orí egungun fihàn pé ó pín déédéé ní cytoplasm àti pé ìgbàwọlé rẹ̀ sínú hóró kúrò láàrín ìṣẹ́jú díẹ̀. Àtọ́jú títẹ́lẹ̀ àwọn hóró mast tí a fi IgE múra mọ́ pẹ̀lú 100nM indolinone mú wọn di àlàìní ìmọ̀-ara-ẹni sí ìtúsílẹ̀ tí ó dá lórí gbólóhùn látinú olùgbàwọlé FcvarepsilonRI. Bótilẹ̀jẹ́pé, àwọn ìfiránṣẹ́ òkè tí antigen fà bíi ìmúṣiṣẹ́ PI3-K àti MAPK kò ní ipa kankan.

Hypothesis:
A pinnu pe indolinone dènà ìtusílẹ̀ àwọn hóró mast níbi ìkọjáde àwọn kòkò pẹ̀lú IC(100) tí ó tó 54nm.


Premise:
Ifilelẹ ti FcepsilonRI-ṣakoso ti awọn ohun-amuyẹ ti wọn ti pese tẹlẹ lati awọn sẹẹli mast ati basophils (fun apẹẹrẹ histamine, serotonin, beta-hexosaminidase) jẹ alaye si awọn immunosuppressants cyclosporin A ati FK506 (IC50 200 ati 4 nM, ni oriṣiriṣi) ṣugbọn kii ṣe rapamycin. Ilana isẹ ti idiwọ ko dabi ẹnipe o ni tyrosine phosphorylation, hydrolysis ti inositol phosphates tabi iṣan calcium. Nibi a ṣabọ awọn idanwo ti o lo ilana imọlẹkunrin lati ṣe idajọ ipa ti calcineurin, ọkan phosphatase serine/threonine ti a ro pe o jẹ ibi-afojusi ti oogun ọgbin akọkọ wọnyi. Iṣẹ calcineurin nilo idapo ti catalytic (A) subunit rẹ pẹlu ẹka ti o ṣakoso (B). A ṣe idaba pe awọn iṣẹlẹ iṣẹ ti o ni ibatan si calcineurin yẹ ki o ni ipa nipasẹ idinku ti awọn ẹka calcineurin B, nitori naa yoo dinku iye awọn iṣẹlẹ A:B ti o ni iṣẹ. Nitorina a transifeki awọn sẹẹli ti rat basophilic leukemia (RBL) pẹlu ọkan iru ti o ni idiwọ (dominant negative) ti ẹka calcineurin A, eyiti o sopọ mọ ẹka calcineurin B pẹlu ifẹ giga ṣugbọn ko ni iṣẹ catalytic (B subunit knock-out, BKO). Ninu awọn sẹẹli ajeminu wọnyi, ilana oṣuwọn-idahun fun idiwọ ti ifilelẹ ti FcepsilonRI-ṣakoso nipasẹ FK506 ni a yi si osi, ti o ṣafihan iyara idahun oogun ti o pọ si ti awọn sẹẹli BKO-transfected.

Hypothesis:
A parí pé ìdíwọ́ Adenosine ti FcepsilonRI-ṣíṣe exocytosis nínú àwọn hóró mast náà ṣe àfojúsùn pàtàkì sí iṣẹ́ calcineurin.


Premise:
Àwọn hóró mast MC9, tí a ṣe nípa antibodi IgE monoclonal pàtàkì fún ẹgbẹ́ 2,4-dinitrophenyl (DNP), jẹ́ fífi sí DNP-BSA àti àwọn àmì pH àti cytosolic calcium jẹ́ gbígbà sílẹ̀ nípa lílo àwọn ṣíṣàyẹ̀wò fluorescent BCECF àti Fura-2 lẹ́sẹẹsẹ. DNP-BSA tí ó fa alkalinization hóró jẹ́ dídí pátápátá nípa azelastine pẹ̀lú IC50 (1.6 +/- 0.5 mumol/l, iye àárín +/- SEM, n = 5) tó jọra pẹ̀lú èyí tí a nílò láti dí ìtúsílẹ̀ histamine (1.4 mumol/l). Lọ́nà òdì, àwọn iye azelastine tó ga (> 100 mumol/l) jẹ́ níní láti dí ìgbèrú calcium hóró tí ó dá lórí DNP-BSA (IC50 bí 200 mumol/l, n = 3). Amiloride, ṣùgbọ́n kì í ṣe antagonist histamine H1 pyrilamine, lè dí àmì pH tí DNP-BSA fà. Ní àwọn hóró mast tí a sọ di acidic, azelastine dí iṣẹ́ pàṣípàrọ̀ Na+:H+ ní agbára (IC50 = 7.7 +/- 3.6 x 10(-6) M, iye àárín +/- SEM, n = 3). Ní ìlòdì, nínú àwọn lymphocyte àtẹ eku, azelastine kò le dí àmì pH tí ó ní ìbámu pẹ̀lú amiloride tí concanavalin A fà.

Hypothesis:
Ní ìparí, ìgbéga ìtúsílẹ̀ histamine nípasẹ̀ azelastine kò wá látàrí ìdíwọ́ pẹ̀lú àmì kálsíọ̀mù cytosolic.


Premise:
Rhodnius prolixus aggregation inhibitor 1 (RPAI-1), ẹyọ purotini 19-kDa tí a yọ kúrò nínú kókó itọ́jú itọ́ R. prolixus, jẹ́ àfọ̀mọ́ nípa lílo ìpàṣípọ̀ àtọwọ́dọ̀wọ́ tí ó lágbára àti ìṣàyẹ̀wò olóòrùn-ìpadàsẹ́yìn ti ìdá dídá omi tó ga. Nígbàtí a fàlà mọ́ ìtò amino-terminal ọgbọ̀n-ó-lé-mẹ́sàn-án àwọn amino acid ti RPAI-1, a ṣe àwọn primer láti mú àwọn probe ṣàyẹ̀wò àpò ìwé salivary gland cDNA ìtọ́jú R. prolixus. Phage tó ní àkọsílẹ̀ kíkún ti RPAI-1 ṣe àmì purotini tó ti dàgbà pẹ̀lú ọgọ́rùn-ún ó lé àádọ́ta-ó-lé márùn-ún amino acids. RPAI-1 fihàn ìjọra ìtò pẹ̀lú triabin àti pallidipin, àwọn lipocalin láti Triatoma pallidipennis. A ṣe àdàkọ ìtò cDNA sínú Pet17B Escherichia coli vector ìfihàn, èyí tó n mú ẹyọ peptide tó ń ṣiṣẹ́. RPAI-1 dí ìsopọ̀ human platelet-rich plasma tí a bẹ̀rẹ̀ pẹ̀lú ìwọ̀n kékeré ti ADP, collagen, arachidonic acid, àwọn asàwòfà thromboxane A(2) (U46619), àti ìwọ̀n kékeré thrombin àti convulxin. Níbí a fihàn pé ADP ni àfojúsùn RPAI-1 nítorí pé (i) RPAI-1 dí ìdásílẹ̀ ìsopọ̀ tí ó tóbi tí ó dá lórí ADP àti ìtúsílẹ̀ tí a bẹ̀rẹ̀ pẹ̀lú U46619, láìsí ipa lórí ìlọ sókè Ca(2+) àti àyípadà ìrísí; (ii) ADP mú ìdí ipa ti RPAI-1 lórí ìsopọ̀ platelet tí U46619 fa padà bí òtítọ́; (iii) ìlọ sókè cAMP tí PGE(1) fà (èyí tí a tako nípa U46619 ní ọ̀nà tí ó dá lórí ADP) padà bọ̀sípò nípa RPAI-1, (iv) RPAI-1 dí ìdáhùn lórí àwọn platelet tí a tọ́jú pẹ̀lú indomethacin tí ó dá lórí ìwọ̀n kékeré ADP, àti (v) RPAI-1 so mọ́ ADP, bí a ti ṣe àyẹ̀wò pẹ̀lú large zone chromatography. RPAI-1 kò ní ipa lórí ìdáhùn platelet tí integrin alpha(2)beta(1) tàbí glycoprotein VI ṣe àkóso.

Hypothesis:
A parí pé RPAI-1 jẹ́ lipocalin àkọ́kọ́ tí a ṣàpèjúwe tó ń dí ìsọpọ̀ platelet nípa ọ̀nà tuntun, nípa sísopọ̀ mọ́ ADP.


Premise:
Láti mú ìmọ̀ wa pọ̀ nípa àwọn ọ̀nà tí hóómònù ìdàgbàsókè (GH) àti ìdàgbàsókè fáktò onírúpẹ́ ìnsúlínì (IGF)-I fi ń nípa lórí ìdàgbàsókè ọmú màlúù, a şe ìwádìí àwọn ipa tí T-box2 (TBX2) àti T-box3 (TBX3) lè ní. Bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé kò sí ìmọ̀ nípa ìfihàn ìkankan nínú àwọn fáktò ìgbàkọ́ yìí nínú ọmú màlúù, a mọ̀ pé TBX3 àti ẹgbẹ́ ẹbí tí ó súnmọ́ ọn, TBX2, jẹ́ kòkórò fún ìdàgbàsókè ọmú lọ́dọ̀ ènìyàn àti ẹ̀lẹ́. Bákan náà, àwọn àyípadà nínú TBX3 lọ́dọ̀ ènìyàn àti ẹ̀lẹ́ máa ń yọrí sí àìsàn ulnar mammary. Ẹ̀rí wà nínú egungun pé TBX3 jẹ́ kòkórò fún ẹ̀ka-sẹ́lù àti pé ìfihàn rẹ̀ jẹ́ ìdarí látọwọ́ GH, olùdarí pàtàkì ìdàgbàsókè ọmú àti ìsẹ̀dá wàrà. A gbà wí pé TBX2 àti TBX3 ní ìfihàn nínú ọmú màlúù àti pé GH, IGF-I, tàbí méjèèjì mú ìfihàn TBX2 àti TBX3 pọ̀ nínú àwọn sẹ́lù èpitẹ́líálì ọmú màlúù (MEC). A gba ìwé ọmú màlúù, àwọn sẹ́lù MAC-T, àwọn MEC tí a kójọ láti ìpìlẹ̀, àti àwọn fáìbúróbúlásì, a sì pinnu ìfihàn TBX2 àti TBX3 nípa lílo real-time reverse transcription PCR. Bákan náà, a şe àyẹ̀wò ìfihàn TBX2 àti TBX3 nínú àwọn sẹ́lù tí a tọ́jú pẹ̀lú 100 tàbí 500 ng/mL ti GH tàbí 100 tàbí 200 ng/mL ti IGF-I fún 24 tàbí 48 wákàtí. TBX2 àti TBX3 méjèèjì ní ìfihàn nínú ìwé ọmú màlúù. Ní ìyanu, ìfihàn TBX2 jẹ́ híhàn nínú àwọn sẹ́lù fáìbúróbúlásì ọmú nìkan, nígbà tí TBX3 ní ìfihàn nínú àwọn oríşi sẹ́lù mẹ́tẹ̀ẹ̀ta. Hóómònù ìdàgbàsókè kò yí ìfihàn TBX3 padà nínú àwọn sẹ́lù MAC-T tàbí MEC. Àmọ́, IGF-I mú ìfihàn TBX3 pọ̀ nínú MAC-T, şùgbọ́n kì í şe nínú MEC àkọ́kọ́. A kò farahàn àyípadà nínú ìfihàn TBX2 tàbí TBX3 nínú àwọn fáìbúróbúlásì tí a tọ́jú pẹ̀lú GH àti IGF.

Hypothesis:
Nítorí náà, a pinnu pé (1) TBX2 àti TBX3 jẹ́ àfihàn nínú ọmú màlúù, (2) ìfihàn wọn jẹ́ pàtàkì sí irú hóró kọ̀ọ̀kan, àti pé (3) Fur ń múnádúró ìfihàn TBX3 nínú àwọn hóró MAC-T.


Premise:
Ipa heparin lori ìdáhùn láàrin thrombin àti plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) ti jẹ́ àyẹ̀wò. Pẹ̀lú ìgbàlódé PAI-1 tó ju ti thrombin lọ ní ìlọ́po 50, òsùwọ̀n ìdíwọ́ thrombin jẹ́ 458 mol/L-1s-1, èyí tó gbòòrò sí 5,000 mol/L-1s-1 nígbà tí 25 micrograms/mL ti heparin aláìpín tàbí heparin pẹ̀lú ìfẹ́sẹ̀tán kéré sí antithrombin wà níbẹ̀. Ipa heparin olùfẹ́sẹ̀tán kékeré náà wá jẹ́ àyẹ̀wò nípa sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis, tí ó lo ìwọ̀n tímọ́lékù tó fẹ́ẹ́ dọ́gba ti awọn ohun tí ó ńṣe àwọn ìdáhùn. Thrombin àti PAI-1 ṣẹ̀dá ìdàpọ̀ stoichiometric tó múúlẹ̀ ní àìsí heparin, èyí tí kò dá sílẹ̀ lẹ́yìn ìfikún 25 micrograms/mL heparin olùfẹ́sẹ̀tán kékeré. Ní ìyàtọ̀ sí èyí, nígbà tí heparin olùfẹ́sẹ̀tán kékeré jẹ́ àfikún ní ìbẹ̀rẹ̀ ìdáhùn náà, àkọ́kọ́ wà ìlọ sókè nínú ìṣẹ̀dá ìdàpọ̀ PAI-1-thrombin, ṣùgbọ́n èyí tètè tẹ̀lé pẹ̀lú ìyànpín proteolytic pàtàkì ti PAI-1 aláìṣe ìdáhùn àti ti ìdàpọ̀ thrombin-PAI-1. Èrò náà pé ìwọ̀n ìdàpọ̀ àwọn thrombin àti PAI-1, àti ìwàníbẹ̀ heparin olùfẹ́sẹ̀tán kékeré, lè ní ipa lórí àwọn èròjà ìdáhùn jẹ́ àyẹ̀wò ní kíkún. Ìtúpalẹ̀ zymographic onínọ́mbà ti tissue plasminogen activator àti àwọn iṣẹ́ PAI-1 àti chromogenic substrate assay ti iṣẹ́ thrombin fihàn pé heparin olùfẹ́sẹ̀tán kékeré rú ìparun PAI-1 nípa ìwọ̀n thrombin tó dọ́gba, ṣùgbọ́n ó fa ìrúpawá tó kéré jù ti ìdíwọ́ thrombin.

Hypothesis:
A parí pé hẹparínì tí ó ní ìfaragbára kékeré ń gbé ìdínà thrombínì lárugẹ nígbà tí PAI-1 bá pọ̀ jù, ṣùgbọ́n, ní àìròtẹ́lẹ̀, pé hẹparínì tí ó ní ìfaragbára kékeré ń mú ìdínà PAI-1 pọ̀ sí nígbà tí thrombínì bá jẹ́ nkan tí ó dọ́gba pẹ̀lú PAI-1.


Premise:
Ìtẹ̀sí egungun (DO) jẹ́ ìlànà tí ó fa ẹ̀dá egungun tuntun tààrà gẹ́gẹ́ bí àbájáde ìtẹ̀sí mẹ́kánìkì. Ìṣẹ́lẹ̀ ikú-àrọ̀-àwọn-jẹjẹrẹ alfa (TNF) jẹ́ sayítókínì tí ó lè ṣe àwòdì ẹ̀dá àwọn sẹ́lì tí ó n fi egungun lé. Àwọn ipa tààrà TNF lórí ẹ̀dá egungun tààrà nínú àwọn ekún jẹ́ ìgbà-gbà-jìnnà nípasẹ̀ agbára àṣàkóso ajẹmọ́ TNF 1 àti/tàbí 2 (TNFR1/2). A lo àwòṣe àkànṣe ti ìtẹ̀sí egungun ẹlẹ́dẹ̀ láti gbèrò àwọn ipa 1) àwọn àyípadà gẹ́nì àìsí homozygous TNFR lórí ẹ̀dá egungun tààrà àti 2) rmTNF lórí àwọn ẹlẹ́dẹ̀ ìṣẹ̀dá alásàn (WT), TNFR1(-/-) (R1KO), àti TNR2(-/-) (R2KO). Àwọn ìtúpalẹ̀ rádiológì àti hìstológì ti ẹ̀dá egungun tààrà nínú àwọn òfo ìtẹ̀sí kò fi ìyàtọ̀ pàtàkì hàn láàrín àwọn ẹlẹ́dẹ̀ WT, R1KO, R2KO, tàbí TNFR1(-/-) àti R2(-/-) (R1 àti 2KO). Àwọn ẹlẹ́dẹ̀ R1 àti 2KO ní ìwọ̀n gíga TNF inú ẹ̀jẹ̀ ṣùgbọ́n kò fi ìdíwọ́ ẹ̀dá egungun tuntun hàn. Ìfúnni ká-gbogbo nípasẹ̀ ọ̀pá tí ó ń fọ́n rmTNF lásìkò DO (10 máíkrógírámù/kg/ọjọ́) yọrí sí ìdíwọ́ pàtàkì ti àwọn òdiwọ̀n ẹ̀dá egungun òfo nínú àwọn ẹlẹ́dẹ̀ WT àti R2KO, ṣùgbọ́n kì í ṣe nínú àwọn ẹlẹ́dẹ̀ R1KO.

Hypothesis:
A parí pé rmTNF tí ó wá láti òde àti/tàbí TNF tí ó wà nínú ara ló ń dí ìdàsílẹ̀ egungun tuntun lọ́wọ́ ní àkókò DO nípa ìránṣẹ́ patàkì láti ẹ̀nu ọ̀nà TNF R1.


Premise:
Bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé a rò pé Gbetagamma máa ń mú mitogen-activated protein kinase (MAPK) ṣíṣẹ́ ní ìdáhùn sí ìtànjámà G protein-coupled receptor, àwọn ètò tí ó wà nínú ọ̀nà yìí kò tíì hàn gbangba. A ti dábàá Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) gẹ́gẹ́ bí aṣàtúnṣe kíákíá nínú ìgbésẹ̀ yìí, ṣùgbọ́n ìpàdé rẹ̀ ṣì farasin. A ti ṣàkíyèsí pé àwọn mutant ìdiwọ́ tí p110beta, ṣùgbọ́n kì í ṣe tí p110gamma, dí ìtànjámà MAPK lọ́wọ́ ní ìdáhùn sí lysophosphatidic acid (LPA). Ipò p110beta wà lókè Ras. Láti mọ èyí tí ó jẹ́ àṣàyàn nínú àwọn iṣẹ́ lipid tàbí protein kinase tí p110beta tí ó ṣe pàtàkì fún ìtànmọ́ Ras, a ṣe àgbéjáde mutant p110beta tí kò ní iṣẹ́ lipid ṣùgbọ́n tí ó ní iṣẹ́ protein kinase. Purotéìnì yìí fihàn iṣẹ́ ìdiwọ́ tí ó jọ ìdiwọ́ kinase-dead mutant, èyí tí ó fihàn pé iṣẹ́ lipid kinase tí p110beta jẹ́ pàtàkì fún ìtànmọ́ Ras. Ní ìbámu, a rí pé àfojúsùn tí lipid phosphatase PTEN dí pàtó ìtànmọ́ Ras tí LPA fa. Síwájú sí i, a ti ṣàkíyèsí pé PH domain-containing adapter protein Gab1, èyí tí ó jẹ́ mọ́ ìtànmọ́ p110beta nígbà tí a tànjámà LPA, bákannáà jẹ́ mọ́ ọ̀nà yìí ní ìsàlẹ̀ p110beta. Lóòótọ́, àtúndáàbò ojúlè àti phosphorylation tí Gab1 dínkù níwájú àwọn èdídí PI3K tàbí ìdiwọ́ p110beta. Ní ìsàlẹ̀ Gab1, a rí pé tyrosine phosphatase SHP2 jẹ́ alárinà ìtànmọ́ Ras ní ìdáhùn sí LPA a sì tún ní àtìlẹ́yìn láti ọ̀dọ̀ PI3K àti Gab1, nítorí pé ìfiranṣẹ́ Gab1 mutant tí kò ní ìsopọ̀ SHP2 dí ìtànmọ́ Ras lọ́wọ́ láìdí ìtànjámà PI3K lọ́wọ́.

Hypothesis:
A lọgbọndárukọ pé iṣẹ́ lipidù kinase ti p110beta jẹ́ pàtàkì fún ìgbàyípadà Ras tí LPA mú wá àti pé PI3K àti Gab1 ní ipa nínú ọ̀nà yìí.


Premise:
Ipa tí FSH ń kó nínú spermatogenesis kò dá gbangba bí testosterone nìkan ti jẹ́ àròkọ pé ó tó nínú àwọn ẹranko tó ṣe àìní gonadotropin. Iwádìí yìí ṣàyẹ̀wò àwọn ipa tí recombinant FSH ní lórí ìdápadà spermatogenesis lẹ́yìn ìdíkúrò gonadotropin nípa àjẹsára GnRH. Àwọn ẹranko àgbàlagbà Sprague-Dawley gba ajesara GnRH (100 micrograms, sc, ní gbogbo ọ̀sẹ̀ mẹ́rin) láti fa àìní gonadotropin, pẹ̀lú spermatogenic regression tí ó léwu tí ó ṣẹlẹ̀ ní ọ̀sẹ̀ kejìlá. Lẹ́yìn náà, wọ́n fún wọn ní recombinant human FSH (10 tàbí 50 IU/kg, sc, lójoojúmọ́) fún ọjọ́ méje, mẹ́rìnlá, àti ọjọ́ mọ́kànlélógún, pẹ̀lú dátà láti ipò òògùn méjèèjì tí a kó papọ̀ nínú àwọn ìtúpalẹ̀. A ṣe perfusion fixed lórí àwọn kóró ẹ̀yà ọkùnrin, a sì ṣe ìdíwọ̀n àwọn nọ́mbà àwọn hóró àtọ̀ nípa ọ̀nà optical disector. Lẹ́yìn ọjọ́ méje tí a lo FSH, ìwúwo kóró ẹ̀yà ọkùnrin pọ̀si pataki ní 43% (P < 0.01), láìsí àfikún sí i ní ọjọ́ mẹ́rìnlá àti ọjọ́ mọ́kànlélógún. Àjẹsára GnRH dín àwọn nọ́mbà hóró àtọ̀ kù púpọ̀, tí a sì dá padà pàtàkì (P < 0.05) ní gbogbo àwọn irú hóró, àyàfi elongated spermatids, ní ọjọ́ méje FSH; type A spermatogonia (45%-->61% ti àbójútó), type B spermatogonia/preleptotene spermatocytes (46%-->65%), leptotene/zygotene spermatocytes (39%-->55%), pachytene spermatocytes ní ipele I-VIII (11%-->30% àbójútó) àti IX-XIV (4.3%-->22% àbójútó), àti round spermatids ní ipele I-VIII (1.4%-->4.4% àbójútó). Ìtọ́jú FSH fún ìgbà pípẹ́ kò pọ̀si type A spermatogonial tàbí pachytene spermatocyte number, nígbà tí round spermatids pọ̀si sí àgbájọ 12.8% ti iye àbójútó. Ní kò sí ipele tí FSH pọ̀si àwọn nọ́mbà elongated spermatid ju 1% ti iye àbójútó lọ. Ìgbasílẹ̀ bromode-oxyuridine sínú àwọn spermatogonial àti àwọn kóńkóso spermatocyte kò yí padà lẹ́yìn àjẹsára GnRH tàbí ìtọ́jú FSH. Nọ́mbà àwọn hóró Sertoli kò yí padà nípa èyíkéyìí ìtọ́jú; síbẹ̀síbẹ̀, ìwọ̀n kóńkóso hóró Sertoli dínkù pàtàkì láti iye àbójútó nípa àjẹsára GnRH (142 +/- 9 vs. 455 +/- 22 microns 3; P < 0.01) tí ó sì pọ̀si lẹ́yìn ọjọ́ méje àti mẹ́rìnlá ti ìtọ́jú FSH sí 212 +/- 10 àti 259 +/- 24 microns 3, lẹ́sẹẹsẹ. Ìtọ́jú FSH dá ipò inhibin inú ẹ̀jẹ̀ padà sí deede, ṣùgbọ́n kò pọ̀si iye androgen inú ẹ̀jẹ̀ tàbí inú kóró ẹ̀yà ọkùnrin.

Hypothesis:
A pinnu pe FSH atunpin daradara se atunpada spermatogenesis ninu eku ti o ni ailopin gonadotropin nipa sise ilọgbọnkọnrin nọmba awọn spermatogonia ati igbega awọn igbesẹ idàgbàsókè titi di ipele round spermatid.


Premise:
Agbára omi tútù tí orí-irun (hFF), tí a gbà lára àwọn obìnrin tí wọ́n ń gba ìtọ́jú IVF láti fa ìdàgbàsókè acrosome (AR) nínú àtọ̀ ọkùnrin ti wà ní àkọsílẹ̀ nípasẹ̀ ọ̀pọ̀lọpọ̀ àwọn ilé-iṣẹ́ ìwádìí. Bíótilẹ̀jẹ́, irú àwọn ohun tí ó ń ṣiṣẹ́ nínú hFF àti ìtumọ̀ ìjìnlẹ̀ ti ìmúdágbàsókè AR jẹ́ ohun tí a ń jọ̀wọ́ papọ̀. A ṣe ọnà ìfọwọ́sí tí ó ní ìgbésẹ̀ mẹ́ta fún hFF àti gbogbo àwọn apá kéékèèkéé wà lábẹ́ àyẹ̀wò fún AR-iṣẹ́ ìmúdágbàsókè. Iṣẹ́ AR wà ní àpapọ̀ pẹ̀lú apá purotéénì M(r) > 180 kD tí lẹ́yìn ìtúpalẹ̀ lẹ́ẹ̀kan síi lábẹ́ PAGE ó fihan pé ó jẹ́ pé pẹ̀lú àwọn ìṣẹ̀lẹ̀ nínú M(r) 50,000 àti 29,000. Àwọn tẹ́lẹ̀ N-ìpẹ̀kun ti àwọn ìkónibá fihan ìbámu ọgọ́rùn-ún sí ọgọ́rùn-ún pẹ̀lú àwọn ẹ̀gbẹ́ sísán àti fífẹ́ ẹ́rẹ́ ti ọmọ ènìyàn IgG. Antibodi polyclonal tí a kó kojú sí purotéénì tí a fọwọ́sí àti ti anti-human IgG méjèèjì lè dínkù ìmúdágbàsókè acrosome iṣẹ́-ìdáhùn ti hFF tútù. Bíótilẹ̀jẹ́, kò sí ẹ̀jẹ̀ ẹnìkan ọmọ ènìyàn tàbí ìgbékalẹ̀ tí a fọwọ́sí ti ọmọ ènìyàn IgG ní agbára láti fàjẹ iṣẹ́ AR-ìmúdágbàsókè ti hFF.

Hypothesis:
A ṣe ipari pé ìmúdájú AR nínú hFF ni a ṣe nipasẹ̀ IgG ẹ̀dá ènìyàn.


Premise:
Hyperisulinemia ṣe agbára fún àwọn ìwọ̀ntunkò tí kò tó pẹ̀lú ìkúnra lati yọrí sí àfọjúsùn fún àwọn gonadotropin chorionic ènìyàn (hCG) láti fa àwọn àpò-ilé inú ẹ̀yin lọ́wọ́ eku. Láti pinnu ipa àwọn hórmónì wọ̀nyí ní ìdàgbàsókè àwọn àpò-ilé inú ẹ̀yin, àwọn abo àgbà eku gba sí ọwọ́ pẹ̀lú bóyá (1) èròjà nìkan (control), (2) oúnjẹ onírẹ̀rẹ̀ ọ̀rá (HFD) láti ṣàkóso ipa àfikún ìwúwo, (3) 1.5 sí 6 IU hCG lẹ́ẹ̀méjì lójoojúmọ́ pẹ̀lú 6 U insulin (Ins)/ọjọ́, tàbí (4) 1.5 sí 9 U Ins/ọjọ́ pẹ̀lú 3 IU hCG lẹ́ẹ̀méjì lójoojúmọ́. Ní ọjọ́ 23 ti ìtọ́jú in vivo, gbogbo àwọn ẹgbẹ́ tí ó gba ó kéré jù 6 U Ins/ọjọ́ fihan àfikún ìwúwo ara ní ìbámu pẹ̀lú àwọn eku control àti HFD (P < tàbí = .05). Kò sí eku control àti ẹyọ eku HFD kan ṣoṣo ló fihan àwọn àpò-ilé inú ẹ̀yin ní ọjọ́ yìí. Plasma estrone (E1) àti androstenedione (A4) ga púpọ̀ ní àwọn eku HFD pẹ̀lú àwọn àpò nọ́n-sístíkì ní ìbámu pẹ̀lú àwọn eku control (P < tàbí = .05). Láàárín 64% àti 80% ti àwọn eku lórí 6 U Ins/ọjọ́ pẹ̀lú àbẹ́rẹ́ lẹ́ẹ̀méjì lójoojúmọ́ ti 1.5 sí 6 IU hCG fihan àwọn àpò-ilé inú ẹ̀yin ní ọjọ́ 23. Àwọn ìwọ̀n plasma estradiol (E2) fún àwọn ẹgbẹ́ ìtọ́jú wọ̀nyí jọra pẹ̀lú ti àwọn eku control. Nínú àwọn ẹranko tí wọ́n tọ́jú pẹ̀lú hórmónì, àwọn tí ó ní àwọn àpò-ilé inú ẹ̀yin ní ìdáhùn sí àbẹ́rẹ́ lẹ́ẹ̀méjì lójoojúmọ́ ti 4.5 tàbí 6 IU hCG pẹ̀lú 6 U Ins/ọjọ́ nìkan ló fihan plasma A4 àti/tàbí testosterone tí ó ga jù ní ìbámu pẹ̀lú àwọn control. Ní ìlòdísí, àwọn ìwọ̀n plasma E1 ga púpọ̀ ní ọjọ́ 23 fún àwọn ẹranko tí ó ní àwọn àpò-ilé inú ẹ̀yin ní ìdáhùn sí àfikún àwọn ìwọ̀n hCG pẹ̀lú ìwọ̀n tí kò yí padà ti 6 U Ins/ọjọ́. Láàárín 70% àti 80% ti àwọn eku tí a tọ́jú lẹ́ẹ̀méjì lójoojúmọ́ pẹ̀lú 3 IU hCG pẹ̀lú òòjọ́ ìwọ̀n ti 1.5 sí 6 U Ins fihan àwọn àpò-ilé inú ẹ̀yin ní ọjọ́ 23. Ní ìbámu tó hàn gbangba, 25% nìkan ti àwọn eku tí a tọ́jú pẹ̀lú ìwọ̀n yìí ti hCG pẹ̀lú 9 U Ins/ọjọ́ ní ìdàgbàsókè àwọn àpò-ilé inú. Nínú àwọn plasma steroids tí a dánwò, E1 àti A4 nìkan ló ga ní àwọn ẹgbẹ́ ìtọ́jú wọ̀nyí ní ìbámu pẹ̀lú àwọn control. Bíótilẹ̀jẹ́pẹ́, àwọn àfikún wọ̀nyí nínú àwọn ìwọ̀n plasma steroid kò ní ìbámu pẹ̀lú ìwọ̀n insulin.

Hypothesis:
A ṣe ipari láti inú àwọn data wọ̀nyí pé, bótilẹ̀jẹ́pé àwọn ọ̀nà tí ó ńṣiṣẹ́ kò tíì hàn kedere, hyperinsulinemia tó pọ̀jù ní agbára paradoxical láti dín ìgbékale ACR nípa hCG lára àwọn ẹranko kan.


Premise:
A ti fihan pe ifisan cortisol dinku idahun hormone luteinizing (LH) si abikunle wakati GnRH ninu awon agutan abo ti a ti yo ovary ti a tọju pẹlu estradiol nigba akoko ti ko ni ibi-ibisi (apẹẹrẹ pituitary-clamp). Ni idakeji, cortisol ko ni ipa lori idahun si abikunle wakati 2 GnRH ti ko yipada ni awọn agutan abo ti a ti ge hypothalamo-pituitary ti a yo ovary nigba akoko ibi-ibisi. Lati loye awọn esi ti o yatọ ninu awọn apẹẹrẹ ẹranko wọnyi ati lati pinnu boya cortisol le ṣiṣẹ taara ni pituitary lati tẹ idahun si GnRH, a ṣawari pataki akoko GnRH, iwọnyi estradiol ati ipele akoko ibi-ibisi ti odun. Ni idanwo 1, nigba akoko ti ko ni ibi-ibisi, awọn agutan abo ti a yo ovary ni a tọju pẹlu estradiol, a si pada sii atunjade LH pẹlu abikunle i.v. GnRH boya nigbakugba wakati kan tabi wakati 2 ni iwọnyi tabi aiwọnyi cortisol ti ode. Idanwo 2 ati 3 ni a ṣe ni awọn agutan abo ti a ge hypothalamo-pituitary ti a yo ovary ninu eyi ti a fi abikunle GnRH i.v. ni gbogbo wakati 2. Idanwo 2 waye nigba akoko ti ko ni ibi-ibisi ati omi iyọ tabi cortisol ni a fi sinu fun wakati 30 ni apẹẹrẹ itọnisọna-iyipo. Idanwo 3 waye nigba akoko ti ko ni ibi-ibisi ati akoko ibi-ibisi a si fi omi iyọ tabi cortisol sinu fun wakati 30 ni aiwọnyi ati iwọnyi estradiol ni lilo apẹẹrẹ itọnisọna-iyipo. A gba awọn sampulu lati gbogbo awọn ẹranko lati wọn LH plasma. Ipari pulsu LH dinku nipasẹ cortisol ninu apẹẹrẹ pituitary clamp laisi iyatọ laarin pulsu GnRH ti wakati kan ati wakati 2. Ni aiwọnyi estradiol, ko si ipa cortisol lori ipari pulsu LH ni awọn agutan abo GnRH-parọ ti a yo ovary ti a ge hypothalamo-pituitary ni eyikeyi akoko. Ipari pulsu LH dinku ni awọn akoko mejeeji ni idanwo 3 nigbati a fi cortisol sinu nigba itọju estradiol.

Hypothesis:
A parí pé agbára mg/kg láti dín ìtújáde LH kù kò dúró lórí ìgbà ìròkò GnRH àti pé estradiol ń fún mg/kg ní àǹfààní láti ṣiṣẹ́ tààrà lórí ìpíntunpín pituitary àwọn àgùntàn obìnrin tí a ti yọ ilé ọmú wọn, tí a sì ti já ìsopọ̀ hypothalamo-pituitary láti tẹ̀ ìdáhùn sí GnRH mọ́lẹ̀; ipa yìí ń ṣẹlẹ̀ ní àkókò ìléto àti àkókò àìléto.


Premise:
Ní Ìdánrawò 1, a fọnkasí PMSG sí inú ẹranko eku tí ó jẹ́ ọjọ́ 26 ọmọde ati aláìtóbalẹ̀ láti fa ìyọ̀ òójì. Ní Ọjọ́ 2 (ọjọ́ méjì léyìn, tí ó jẹ́ bákannáà ní ọjọ́ ìṣaájú-ẹ̀dun) wọ́n gba ní ago 08:00 òwúrọ̀ 5 mg hydroxyflutamide tàbí ìfọnni àti ní ago 12:00 ọ̀sán 2 mg progesterone tàbí testosterone tàbí ìfọnni. A pa àwọn ẹranko náà ní ago 18:00 irọlẹ́ ní Ọjọ́ 2 tàbí ní ago 09:00 òwúrọ̀ ní Ọjọ́ 3. Progesterone ṣùgbọ́n kì í ṣe testosterone mú padà ìgbóòrùn LH ìṣáájú-òójì àti ọ̀yọ̀ òójì nínú àwọn eku tí a ti fún ní hydroxyflutamide. Ní Ìdánrawò 2, a fọnkasí 2 mg progesterone tàbí testosterone láàrin ago 10:30 àti 11:00 òwúrọ̀ ní Ọjọ́ 2, láti mú ṣáájú ìgbóòrùn LH ìṣáájú-ẹ̀dun àti ọ̀yọ̀ òójì nínú àwọn eku aláìtóbalẹ̀ tí a ti múra pẹ̀lú PMSG. Àfọnkasí hydroxyflutamide mú kí ipá progesterone láti mú ṣáájú ìgbóòrùn LH tàbí ọ̀yọ̀ òójì parẹ́. Testosterone kò fa ìṣáájú ìgbóòrùn LH tàbí ọ̀yọ̀ òójì. Ní Ìdánrawò 3, àwọn eku aláìtóbalẹ̀ tí a ti mú ọmọ-inú kúrò lọ́wọ́ wọn tí a si fi oestradiol-17 beta sí wọn fihàn pé ìwọ̀n LH inú ẹ̀jẹ̀ ga kọjá (P kéré ju 0.01) ní ago 18:00 irọlẹ́ ju èyí tí a rí ní ago 10:00 òwúrọ̀ lọ. Àfọnkasí progesterone sí àwọn ẹranko wọ̀nyí túbọ̀ mú kí ìwọ̀n LH inú ẹ̀jẹ̀ ga ní ago 18:00 irọlẹ́, ní ọ̀nà tí ó dá lórí iye tí a lò, pẹ̀lú àwọn iye tí ó ga jù tí ó jẹ́ èsì 1 mg progesterone. Ìtọ́jú hydroxyflutamide dín àwọn iye LH inú ẹ̀jẹ̀ kù lọ́pọ̀lọpọ̀ (P kéré ju 0.003) nínú àwọn eku tí wọ́n gba 0-1 mg progesterone ṣùgbọ́n 2 mg progesterone lè borí ìdíwọ́ yìí.

Hypothesis:
A parí pé hydroxyflutamide ṣùgbọ́n kì í ṣe testosterone lè yí àwọn ipa tí progesterone ní lórí ìgbà tí LH bá ga jù lọ ṣáájú ìtúsílẹ̀ àti ìtúsílẹ̀ ẹ̀yìn.


Premise:
Ìwádìí lórí àwọn tí a yàn ní ìsinsìyí ṣe ìtúpalẹ̀ àṣemúlò láàrin àwọn n-3 long chain polyunsaturated fatty acids (n-3 LC PUFAs) tí ó wá láti inú òkun àti uric acid (UA) lórí ìṣírò glucose àti ewu ààrùn ṣúgà irú kejì (T2DM). Ìgbà ọ̀dúnrún ọgbọ̀n ó lé ọ̀kànlá àwọn ènìyàn alágbára ní ẹgbẹ́ àbójútó àti ìgbà ọ̀dúnrún méjì ó lé ọgọ́ta ó lé méjọ àwọn ènìyàn tó ní ààrùn T2DM ní ẹgbẹ́ àjọsọ ni wọ́n kó sí inú ìwádìí náà. Àwọn plasma phospholipid (PL) fatty acids àti àwọn iṣẹ́ ètò bíọ́kẹ́míkà ni a ṣe ìdánwò wọn nípa àwọn ọ̀nà tí a mọ̀. Plasma PL C22:6n-3 ní ìdín kù pàtàkì ní ẹgbẹ́ àjọsọ ju ẹgbẹ́ àbójútó lọ, ó sì ní àbájáde aláìjọra pẹ̀lú ìdúró glucose (r = -0.177, p < 0.001). Plasma PL C22:6n-3 tí ó ga ní àbájáde pẹ̀lú ewu T2DM tí ó dín kù, àti OR jẹ́ 0.32 (95% ìwọ̀n ìgbẹ́kẹ̀lé (CI), 0.12 sí 0.80; p = 0.016) fún fífikún ẹyọ kan tí C22:6n-3. UA ní ìdínkù pàtàkì ní ẹgbẹ́ àjọsọ ju ẹgbẹ́ àbójútó lọ. UA ní àbájáde ìdàpọ̀ rere pẹ̀lú ìdúró glucose ní àwọn ènìyàn alágbára, ṣùgbọ́n àbájáde ìdàpọ̀ yìí di aláìjọra ní àwọn ènìyàn tí ó ní ààrùn T2DM. Àṣemúlò pàtàkì ni a kíyèsí láàrin C22:6n-3 àti UA lórí ìdúró glucose (p fún àṣemúlò = 0.005): ipa ìdínkù tí C22:6n-3 ní jẹ́ pàtàkì nìkan ní àwọn ènìyàn tí ó ní ìwọ̀n UA tí ó dín kù.

Hypothesis:
Ní ìparí, ìṣíṣẹ́gbigbẹ̀ gúlúkóòsì :6n-3 ṣe ìbágbépọ̀ pẹ̀lú UA láti ṣe ìṣàkóso C22.


Premise:
A ti ṣalaye tẹlẹ pe ATP-binding cassette transporter (ABC)A7 ti ara ẹni ni ojukokoro kankan pẹlu iṣẹ phagocytic ju bi o ṣe ni ibamu pẹlu biogenesis ti high-density lipoprotein (HDL) lo, ti a ṣakoso nipasẹ sterol-regulatory element binding protein (SREBP)2. A ri iṣẹ phagocytic ni igbega nipasẹ apolipoprotein (apo)A-I ati apoA-II ju iye agbara meji lo ni J774 ati mouse peritoneal macrophages. Nitorina a ṣe iwadii ipilẹ imọlẹkulu ti iṣe yii ni ibamu pẹlu iṣẹ ABCA7. Gẹgẹbi ABCA1, a pa ABCA7 run, o dabi pe nipasẹ calpain, ati apoA-I ati apoA-II mu ABCA7 duro duro lodi si ibajẹ. Awọn idanwo cell surface biotinylation fi han pe ABCA7 ti ara ẹni jẹ alaye pataki lori oju cell ati pe awọn apolipoproteins n pọ ABCA7 ori oju. Iṣi phagocytosis nipasẹ apolipoproteins wa ni ipamọ ni awọn cells J774 ti a tọju pẹlu ABCA1 siRNA ati ni awọn peritoneal macrophages lati ABCA1-knockout mice, ṣugbọn a pa nipasẹ awọn cells J774 ti a tọju pẹlu ABCA7 siRNA ati ni awọn peritoneal macrophages lati ABCA7-knockout mice. Phagocytosis dinku ni awọn cells ni peritoneal cavity ti ABCA7-knockout mouse ni afiwe pẹlu wild-type control.

Hypothesis:
A ṣe ipari pe awọn apolipoproteini helical ti o wa ni ita awọn sẹẹli ń mú agbára ìgbájẹ tí ABCA7 ní nípasẹ̀ mímú ABCA7 dúró ni ipò tó dúró ṣinṣin.


Premise:
Awọn lipoproteini ni ipàdé pàtàkì nínú ìdàgbàsókè àwọn àrùn ìṣègùn-ìṣakoso àti àrùn ọkàn-ẹ̀jẹ̀, láti aábò títí dé àwọn ipa ibi bíburú lórí àwọn ìṣù àyàsí. VLDL ti fi yé wa pé ó máa ń fa ìpéjo líìpíìdì líìpótọ́síìkì kí ó sì ni oríṣiríṣi ipa ibi lórí àwọn cardiomyọ́sáìtì. Líìpótọ́síìsítì àti àdágán endoplasmic reticulum (ER) jẹ́ àwọn ti a dábàá gẹ́gẹ́ bí olùlárànlọ́wọ́ fún àwọn ipa ibi tí àwọn àrùn ìṣègùn-ìṣakoso máa ń fa sí ètò ọkàn-ẹ̀jẹ̀. A lo àwọn lipoproteini fún ìtọ́jú àwọn cardiomyọ́sáìtì láti ṣàyẹ̀wò bí àwọn sẹ́ẹ̀lì wọ̀nyí ṣe lè ṣàrójú pẹ̀lú ìnira ìṣègùn-ìṣakoso tí ebi àti àṣejù àwọn lipoproteini fa, àti láti ṣàyẹ̀wò ipa àwọn lipoproteini àti ìpéjo líìpíìdì lórí àdágán ER. VLDL dá ìnira ìṣègùn-ìṣakoso tí ebi fa padà, ṣùgbọ́n HDL kò ṣe bẹ́ẹ̀. VLDL fa ìpéjo líìpíìdì nínú àwọn cardiomyọ́sáìtì, èyí tí kò farakọ̀ sí ìdínkù ìlera sẹ́ẹ̀lì tàbí àdágán ER. Ju bẹ́ẹ̀ lọ, ìṣàkóso VLDL tàbí HDL tó wáyé ṣáájú dín àdágán ER kù nínú àwọn cardiomyọ́sáìtì tí tunicamycin àti palmitic acid fa, bí a ṣe wádìí gẹ́gẹ́ bí ìfihàn àwọn àmì àdágán ER, kódà nínú àwọn ipò tí ìpéjo líìpíìdì pọ̀ sí i. VLDL àti HDL fa ìgbáwọlé ERK1/2 tí ń ṣèrànwọ́ ìlàjáṣòrò nínú àwọn cardiomyọ́sáìtì; àmọ́, ìgbáwọlé yìí kò jẹ́ ara ààbò tó wà lòdì sí àdágán ER. Lápapọ̀, a tún kíyèsi pé LDLR àti VLDLR jẹ́ ṣíṣàkóso ní àwọn ọ̀nà tó yàtọ̀ láti ọwọ́ àwọn lipoproteini àti àdágán sẹ́ẹ̀lì, nítorí àwọn lipoproteini fa VLDLR protein láìgbà ààyè bí ìpéjo líìpíìdì ṣe tó.

Hypothesis:
A parí pé ìnira ER kò lọ́kọlọ́ léwu fún àwọn hóró ọkàn àti pé ó tilẹ̀ lè ní àwọn èrè, tí ó nfún hóró láàyè láti yè nígbà àìjẹun àti láti dín VLDL kù.


Premise:
Ọra idu yígan glycochenodeoxycholate (GCDC) tí ó léwu fún ẹdọ̀ ń ṣàkóso ìkú sẹ́ẹ̀lì ẹdọ̀ nípasẹ̀ ìmúṣiṣẹ́ JNK, Akt, àti Erk. Ọra idu taurocholate tí kò léwu fún ẹdọ̀ ń mú Akt àti Erk ṣiṣẹ́ nípasẹ̀ apárí sphingosine-1-phosphate 2 (S1PR2). Ipò S1PR2 nínú ìbáṣe GCDC pẹ̀lú apoptosis àti ìmúṣiṣẹ́ kinase kò tíì di mímọ̀. Àwọn ìwádìí wáyé ní àwọn sẹ́ẹ̀lì ẹdọ̀ eku, àwọn sẹ́ẹ̀lì HUH7, àti àwọn sẹ́ẹ̀lì HUH7 tí wọ́n ti fi Ntcp eku sínú wọn ní ọ̀nà tí ó dúró (HUH7-Ntcp). Wọ́n lo GCDC lára àwọn sẹ́ẹ̀lì náà, wọ́n sì ṣàkíyèsí apoptosis nípasẹ̀ fífòye ìrí rẹ̀ pẹ̀lú àdàpè Hoechst àti nípasẹ̀ ọ̀nà ìjíròrò nípa immunoblotting fún àbọ́ àkóónú tí a ti yàn tí caspase 3. Wọ́n ṣàlàyé ìmúṣiṣẹ́ kinase nípa immunoblotting pẹ̀lú àwọn antibodies phospho-pàtàkì. JTE-013, adílọ́wọ́ S1PR2, dín ẹ̀rí ìrí apoptosis tí GCDC ń fa lọ́pọ̀lọpọ̀, ó sì ṣèdáàbòbò yíyan caspase 3 ní àwọn sẹ́ẹ̀lì ẹdọ̀ eku àti àwọn sẹ́ẹ̀lì HUH7-Ntcp. Ní àwọn sẹ́ẹ̀lì ẹdọ̀, JTE-013 dín díẹ̀, ṣe àgbékà, kò sì ní ipa lórí phosphorylation JNK, Akt, àti Erk tí GCDC ń fa, ní ìtẹ̀lé wọn. Àwọn àbájáde tí ó jọra han ní àwọn sẹ́ẹ̀lì HUH7-Ntcp yàtọ̀ sí ìdínkù díẹ̀ ní phosphorylation JNK àti Erk. Ìdínkù S1PR2 ní HUH7-Ntcp ṣe àgbékà Akt, dí JNK, kò sì ní ipa lórí phosphorylation Erk. GCDC kùnà láti fa apoptosis tàbí ìmúṣiṣẹ́ kinase ní àwọn sẹ́ẹ̀lì HUH7.

Hypothesis:
Ní ìparí, ìdínà SIPR2 dín ìparun àpáàdàyé tí GCDC fa kù pẹ́lú ṣíṣe àtìlẹ́yìn àti ìmúlókun ìfúnrára-fósfóríléṣìọ̀nù JNK àti Akt, ní ọ̀kọ̀ọ̀kan, tí GCDC fa.


Premise:
Ìsọpọ̀ amyloid beta-peptide (A beta) nínú ọpọlọ jẹ́ àbùdá pàtàkì tí àrùn Alzheimer ní kíkó àyẹ́sí. Nítorí pé àìlè yọ A beta kúrò ní ara le jẹ́ àwọn kan lára ohun tí ó fà àrùn yìí, a ṣe ìwádìí lórí ìdáná ààtọ́ ìṣẹ́dá A beta (peptide oníwọ̀n-ìgbà 40) nínú àwọn hóró ẹ̀dọ̀fóró tí a dàgbàsókè àti láti dá ẹnzìm gbáṣe kan tó wà níbẹ̀. Bótilẹ̀jẹ́pé àwọn astrocyte tí ẹranko elédè kò ní agbára púpọ̀ láti dáná A beta, àwọn hóró microglia elédè tí a dàgbàsókè ló dáná A beta. Àṣeyọrí iṣẹ́ àwọn microglia pọ̀ síi nígbàtí a lo lipopolysaccharide láti rú wọn sókè àti phorbol esters nígbà mìíràn. Ọ̀pọ̀ nínú àṣeyọrí ìdáná A beta ló wà nínú agbègbè dá wọn sí. Nípa lílo àwọn ìdínà pàtó, a dá ẹnzìm gbáṣe náà sí metalloprotease tó tó 200 kDa tí ó yàtọ̀ sí neutral endopeptidase (ẹnzìm tí ó ń dáná neuropeptide), matrix metalloproteases, tàbí macrophage elastase. Àṣeyọrí iṣẹ́ rẹ̀ dínkù nípa àwọn hydroxamic acid-based zinc-metalloprotease inhibitors mẹ́rin tí wọ́n ti fihan wípé wọ́n le dènà àwọn ìṣẹ̀dá protein nínú membrane (disintegrins).

Hypothesis:
A wa pinnu pe A beta ni a lọ nipasẹ awọn sẹẹli microglia ni ayẹwo laboratori nipasẹ metalloprotease tuntun kan.


Premise:
Ritanserin, ohun-èlò tí ó ń dí iṣẹ́ agbára ẹ̀yà 5-HT2 pàtó, jẹ́ ìdàpọ̀ ìjọra ohun-èlò ìṣàkóso ẹ̀jẹ̀ rírù ketanserin. Nípa ṣíṣe ìgbéléwọ̀n àwọn ipa ìṣàkóso ẹ̀jẹ̀ rírù ritanserin, èrèdí ìwádìí yìí ni láti fi ọ̀nà àìtààrà ṣe àlàyé ète ìṣiṣẹ́ ketanserin. A ṣe ìtọ́jú mẹ́tàlá àwọn aláìsàn pẹ̀lú ẹ̀jẹ̀ rírù pàtàkì pẹ̀lú àìléàṣẹ́ àti ritanserin, 10 mg b.i.d., nínú àpẹẹrẹ ìdánrawò àṣolówó jìn, ìṣípààrò (àwọn ìgbà ọ̀sẹ̀ 4). Ní òpin àwọn ìgbà ìtọ́jú, a ṣe ìgbéléwọ̀n ìwọ̀n ẹ̀jẹ̀ àti iye ritanserin nínú ẹ̀jẹ̀ fún wákàtí 24. Bótilẹ̀jẹ́pé ó wà ní ipò tí ó dúró sójú kan àti pé ó ga jù nínú ẹ̀jẹ̀, ohun-èlò náà kò dín ìwọ̀n ẹ̀jẹ̀ kù ní àfiwé àìléàṣẹ́.

Hypothesis:
Nítorípé ìdèna 4alpha-PDBu-agbàwọ̀lé òtítọ́ púpọ̀ tí ó pẹ́ nípa lílò ritanserin kò dín ìfunpá ẹ̀jẹ̀ kù, a parí pé àwọn ìpele ìdènà 4alpha-PDBu tí ketanserin ní kò lè ṣe olùfojúṣí òṣìṣẹ́ fún àwọn èfektì ìdínku-ìfunpá-ẹ̀jẹ̀ tí ketanserin.


Premise:
Àìsàn kídìnrín kírónì (CKD) ní àjọpọ̀ pẹ̀lú ìdínkù ìpèsè nitric oxide (NO) kídìnrín àti ìmúdàgbà ipò plasma ti methylarginines. Àwọn guanidino-methylated arginines tí ó wáyé láti nípasẹ̀ ìdá N-monomethyl-l-arginine (l-NMMA) àti asymmetric dimethyl-l-arginine (ADMA) máa ń dínà ìsiṣẹ́ NO synthase. A gbàgbọ́ pé ADMA àti l-NMMA bàjẹ́ pípé tí àlàfọ́ síṣẹ́ glomerular nípasẹ̀ ìdínkù NO. A ṣe àwọn àkọsílẹ̀ iṣẹ́ ADMA lórí ìwọ̀ albumin (P(alb)) nínú glomeruli tí a ti yà sọ́tọ̀ àti ṣàyẹ̀wò bóyá iṣẹ́ yìí kan àwọn ọ̀nà tí ó dá lórí NO- àti superoxide (O(2)(*-)). ADMA lórí ipò tí ó wà nínú ìgbàlódé àwọn aláìsàn pẹ̀lú CKD dínkù cGMP àti mú P(alb) gòkè ní ọ̀nà tí ó dá lórí ìpín. Ìmúdàgbà bákannáà nínú P(alb) jẹ́ nípasẹ̀ l-NMMA ṣùgbọ́n ní ìpín méjì òlùgbéyìn tí tí tóbi ju ti ADMA lọ. Olùfúnni NO DETA-NONOate tàbí aláfọwọ́fà cGMP pa iṣẹ́ ADMA lórí P(alb) run. Tempol aláfarawé SOD tàbí apocynin olùdínà NAD(P)H oxidase tún ṣe ìdènà ìmúdàgbà P(alb) tí ADMA fa. Olùmúsísẹ́ soluble guanylyl cyclase (sGC) tí kò dá lórí NO BAY 41-2272, ní àwọn ìpín tí ó mú ìpèsè cGMP glomerular dàgbà, dínkù ìmúdàgbà P(alb) tí ADMA fa. Síwájú síi, ìsokùnfà sGC nípasẹ̀ olùdínà heme site-selective ODQ mú P(alb) dàgbà.

Hypothesis:
A parí pé ADMA ṣèdíwọ́ ìdájọ́ àwọn ààbò ìyọ̀sílẹ̀ nípa yíyí ìwà bíọ́àvéìlábílítì ti NO àti O(2)(*-) padà àti pé ìgbéró sGC tí kò ní àjọṣe pẹ̀lú NO ń pa ẹ̀kúnrẹ́rẹ́ ààbò yìí mọ́ lábẹ́ àwọn ipo tí NO ti dínkù.


Premise:
Àwọn ìdáhùn ègbẹ́ àti inú àwọn èròjà ìpamọ́ aláfojúrí tí Angiotensin II (ANG II) fàyè sílẹ̀ ń jẹ́ àfikún sí ìdàgbàsókè ẹ̀jẹ̀ ríru. Nínú ìwádìí yìí, a pinnu bóyá ìmúṣiṣẹ́ renin-angiotensin system (RAS) nínú hypothalamic paraventricular nucleus (PVN) ṣe àfikún sí ìdáhùn ẹ̀jẹ̀ ríru tí ANG II fàyè sílẹ̀ nípa ìbára-ẹni-dàpọ̀ pẹ̀lú àwọn neurotransmitters nínú PVN. Àwọn èkúré gba ìfọ̀ntì abẹ́ awọ̀ ti ANG II tàbí saline fún ọ̀sẹ̀ mẹ́rin. Àwọn èkúré yìí gba ìtọ́jú fún ọ̀sẹ̀ mẹ́rin láti ọ̀nà ìfọ̀ntì PVN oníkejì pẹ̀lú bóyá ọ̀gbà tàbí losartan (LOS), oníṣàpadà angiotensin II type 1 receptor (AT1-R), láti orí osmotic minipump. Ìfọ̀ntì ANG II fà sí ipò gíga ti glutamate, norepinephrine (NE), AT1-R àti àwọn pro-inflammatory cytokines (PIC), àti ipò kéré ti gamma-aminobutyric acid (GABA) nínú PVN. Àwọn èkúré tí wọ́n gba ANG II tún ní ipò gíga ti ìwọ̀n ẹ̀jẹ̀ gbígbòòrò, plasma PIC, NE àti aldosterone ju àwọn èranko ìdarí lọ. Ìtọ́jú PVN pẹ̀lú LOS dín ìdáhùn ẹ̀jẹ̀ ríru tí ANG II fàyè sílẹ̀ kú.

Hypothesis:
A parí pé ìmúnisí ANG II tí ó jẹ́ mímúni RAS ní inú PVN ń ṣe àfikún sí ìdáhùn ìgbéga ẹ̀jẹ̀ tí RAS ń dá sílẹ̀ nípasẹ̀ ìbáṣepọ̀ pẹ̀lú àwọn ìgbéwọlé imọ̀-ìdálẹ̀kọ́ nínú PVN.


Premise:
A ṣe àyẹ̀wò ipa ti lílo àwọn òògùn ìtẹ̀sí-ẹ̀jẹ̀ tó pẹ́ (ọjọ́ mẹ́ẹ̀dógún) láti orísìí ẹ̀ka ògbóńgbọ́n-ògùn tó yàtọ̀-yàtọ̀, ní ìwọ̀n ẹjẹ̀ (AP) àti ìyàtọ̀ ìṣísẹ́ ọkàn ní inú àwọn ẹlẹ́dẹ̀ ìtẹ̀sí-ẹ̀jẹ̀ pẹ̀lú ìdá-kìnrin mẹ́rìn-ìdí, ìdá-ẹyọ méjì (2K1C). Àwọn ẹlẹ́dẹ̀ 2K1C gba nípasẹ̀ òògùn ìfun ọ̀kan lára àwọn wọ̀nyí: omi, ramipril, losartan, atenolol, amlodipine, tàbí hydrochlorothiazide. Àwọn ẹlẹ́dẹ̀ tí wọ́n gbé abẹ́ tàbí ti ìwọ̀n ẹjẹ̀ wọn dára gba omi. Lẹ́yìn ìtọ́jú ọjọ́ mẹ́ẹ̀dógún, a ṣe ìgbéwọlé AP láti inú ọ̀pá tí a fi sí ẹlẹ́dẹ̀ tí ò sùn fún ìgbà aago méjì, a sì fi systolic AP àti ìgbà ìtàn (PI) fún àyẹ̀wò àkànṣe alágbékalẹ̀ pẹ̀lú ìpín àyíká tí a ṣe òǹkà wọn ní ipò ìṣẹ́ṣẹ kékeré (LF: 0.25 sí 0.75 Hz) àti ipò ìṣẹ́ṣẹ gíga (HF: 0.75 sí 3.0 Hz). AP tí a wọ́n pẹ̀lú ìdìmọ́ra-ìrù jẹ́ 170 +/- 2 mm Hg ní 2K1C àti 131 +/- 3 mm Hg ní ẹlẹ́dẹ̀ tí ìwọ̀n ẹjẹ̀ wọn dára. Àkójọpọ̀ dátà fi hàn pé gbogbo àwọn òògùn ìtẹ̀sí-ẹ̀jẹ̀ dín AP àwọn ẹlẹ́dẹ̀ 2K1C kù sí 127 +/- 2 mm Hg, nígbà tí àwọn ẹlẹ́dẹ̀ 2K1C tí a fún ní omi ṣì ní ìtẹ̀sí-ẹ̀jẹ̀ (206 +/- 11 mm Hg). Ìyàtọ̀ nínú systolic AP pọ̀ sí i nínú àwọn ẹlẹ́dẹ̀ 2K1C tí a fún ní omi (34 +/- 2 mm Hg²), nígbà tí àwọn ẹlẹ́dẹ̀ 2K1C tí a fún ní ramipril, atenolol, amlodipine, tàbí hydrochlorothiazide ní ìyàtọ̀ AP tó jọ ti àwọn ẹlẹ́dẹ̀ tí ìwọ̀n ẹjẹ̀ wọn dára (16 +/- 2 mm Hg²). Losartan ṣe àtúnṣe AP àwọn ẹlẹ́dẹ̀ 2K1C ṣùgbọ́n ìyàtọ̀ nínú systolic AP ṣì pọ̀ sí i (34 +/- 7 mm Hg²). Àwọn ẹlẹ́dẹ̀ 2K1C tí a fún ní omi ní LF systolic AP tó pọ̀ sí i, nígbà tí àwọn ẹlẹ́dẹ̀ 2K1C tí a fún ní losartan fihàn LF systolic AP àti PI tó ga jù. Atenolol fihàn LF tó kéré jù àti HF PI tó ga jù.

Hypothesis:
Ní ipari, AP ṣe iwọntunwọnsi losartan ṣugbọn kò din aṣáṣeyọrí losartan ku, eleyii n ṣe afihan àìdọgba ìjọba ara funrararẹ tí a ṣe àpèjúwe nípa ìdàgbàsókè ìṣakoso sympathetic ti ẹ̀tọ́ ẹ̀jẹ́ àti ọkàn.


Premise:
Àwọn ọ̀nà tí ó ń jalẹ̀ ìyípadà ẹ̀jẹ̀ títẹ̀jọ (BPV) ìsọfáìsọ gíga (HF) àti ìsọfáìsọ kékeré (LF) ni a ti ní òye dáadáa. Síbẹ̀, ìmọ̀ kékeré ni a ní nípa ìbẹ̀rẹ̀ ìyípadà ẹ̀jẹ̀ títẹ̀jọ ìsọfáìsọ tí ó kéré púpọ̀ (VLF). A dánwò ìsọfúndógbà pé VLF BPV ni a jálẹ̀ nípa àwọn ètò tí ó dá lórí ìgbáso Ca(2+) irú-L. Nínú àwọn eku tí ó ní ìmọ̀lára, a ṣe àkọsílẹ̀ títẹ̀jọ ẹ̀jẹ̀ lọ́jọ́kan-ò-jọ́kan nígbà àwọn ọ̀nà ìdarí (n = 8) àti ìdíwọ́ ganglionic (n = 7) lákokò tí a ń fún wọn ní nifedipine, àwọn ìtọ́ni tí ó ń pọ̀ lọ (0.01-5.0 mg.100 micro l(-1).h(-1)) tí ó jẹ́ olùdí ìgbáso Ca(2+) irú-L. A ṣàyẹ̀wò VLF (0.02-0.2 Hz), LF (0.2-0.6 Hz), àti HF (0.6-3.0 Hz) BPV nípa ìtúpalẹ̀ spectral ẹ̀jẹ̀ títẹ̀jọ systolic. Lábẹ́ àwọn ọ̀nà ìdarí, nifedipine fà àwọn ìdínkù tí ó dá lórí òǹkà nínú VLF àti LF BPV, nígbà tí kò ní ipa lórí HF BPV. Ní òǹkà tí ó ga jùlọ ti nifedipine, VLF BPV dinku sí 86% ní àfiwé pẹ̀lú bàsélínì, tí ó ń fi hàn pé VLF BPV jẹ́ ọ̀nà ìpèsè nípa àwọn ètò tí ó dá lórí ìgbáso Ca(2+) irú-L. VLF BPV dàbí ẹni pé ó dá lórí àwọn ìgbáso Ca(2+) irú-L ju LF BPV lọ nítorí òǹkà tí ó kéré ju ti nifedipine ni a nílò láti dinku VLF BPV jù láti dinku LF BPV. Ìdíwọ́ ganglionic dinku VLF àti LF BPV ní ọ̀nà tí ó ṣe pàtàkì àti ṣe àìgbà ìdínkù òǹkà-tí-ó-dá-lórí-òǹkà nínú VLF àti LF BPV tí nifedipine fà, tí ó ń dábàá pé VLF àti LF BPV nílò iṣẹ́ ṣe ẹ̀ sympathetic láti hàn kedere.

Hypothesis:
Ní ìparí, VLF BPV ni ọ̀pọ̀lọpọ̀ àgbékalẹ̀ rẹ̀ wáyé nípasẹ̀ ètò tí ó dá lórí L-type NF449 (2+) ọ̀nà ìjẹ́.


Premise:
Àwọn hóró dẹńdíríítì (DC) inú ẹ̀jẹ̀ ènìyàn ní àwọn plásmáyídì DC (PDC) àti màyẹ́lóyìdì DC (MDC), tí àwọn méjèèjì máa ń múra ìdáhùn àwọn hóró-T lòdì sí àárùn jẹjẹrẹ. A ṣe àkíyèsí àwọn DC ẹ̀jẹ̀ ní ọ̀dọ̀ àwọn aláàrùn jẹjẹrẹ ẹ̀jẹ̀ àìlèwò tó dúró pẹ́ (CML) mẹ́ẹ̀ẹ́dógún ṣáájú àti lẹ́yìn ìtọ́jú pẹ̀lú ímátíníbù mẹsílétì. A rí ìdínkù tó ga lórí PDC àti MDC ṣáájú ìtọ́jú. Ìdínkù yìí wà pẹ̀lú iwọ́ntúnwọ̀nsì tó ga ti vascular endothelial growth factor (VEGF) nínú plásmà, èyí tí í ṣe olùdarí pàtàkì fún ìdàgbàsókè àwọn òòjẹ́ ẹ̀jẹ̀ tí ó sì tún kópa nínú àìlera àjẹsára tí ó ní ìbátan pẹ̀lú jẹjẹrẹ. Àkíyèsí fẹ́nótáyíṣì ti àwọn DC fihàn ní ọ̀dọ̀ àwọn aláàrùn kan, ìdínkù ìfarahàn BDCA-4/níúrópílín-1 lórí PDC, amólékù tí ó kópa nínú ìdàgbàsókè òòjẹ́ ẹ̀jẹ̀ àti àwọn ìbásepọ̀ DC-hóró-T. VEGF tó ga ní ìbáámu pẹ̀lú ìyípadà ìwọ̀ntúnwọ̀nsì Th1/Th2 nínú ara àti pé ó yí ìpínṣẹ̀ṣẹ hóró-T tí PDC fàá sí Th2 nínú àyẹ̀wò in vitro. Nígbà tí ìtọ́jú ímátíníbù bẹ̀rẹ̀, VEGF inú plásmà dínkù kíákíá, ìfarahàn déédé BDCA-4 sì padà bọ̀ sípò. PDC àti MDC pọ̀ sí i ṣùgbọ́n wọn kò dé ìwọ̀n tí a rí ní ọ̀dọ̀ àwọn ènìyàn tí ara wọ́n dá.

Hypothesis:
A parí pẹ̀lú pé VEGF lè jẹ́ olùgbòótun pàtàkì nínú àìtó ẹ̀jẹ̀ DC nínú CML àti a fihàn pé imatinib dènà àgbàyégbè VEGF.


Premise:
Agbára interleukin-6 (IL-6) láti ṣàyípadà àwọn ìwọ̀n àjẹsára àti iṣẹ́ àwọn hóró mesangial jẹ́ àmì pé cytokine yìí ní ipa kan nínú ìdàgbàsókè glomerulonephritis tó jẹyọ látara àárẹ̀ àjẹsára. Àbá yìí jẹ́ àdánwò nínú àwọn ẹranko abo (NZB x NZW)F1 ọmọ oṣù mẹ́fà tí wọ́n fún ni recombinant human IL-6 (rhIL-6) (50 àti 250 micrograms/kg s.c.) fún ọ̀sẹ̀ méjìlá, èyí tó ṣokùnfà ìtètèwáyé àti àìsàn membranoproliferative glomerulonephritis tó léwu pẹ̀lú ìmúga tó ṣe pàtàkì nínú major histocompatibility complex class II antigen ti mesangial àti ìfihàn ICAM-1 glomerular. Láti mọ̀ ìyàtọ̀ láàárín àwọn ipa tààrà ti rhIL-6 lórí renal mesangium kúrò nínú àwọn tó jẹ́ àtẹ̀jáde láti ẹ̀ka àjẹsára, àwọn ẹranko (NZB x NZW)F1 gba ìdènà àjẹsára pẹ̀lú cyclosporin. Ìdènà àjẹsára nípa cyclosporin dí ìdàgbàsókè glomerulonephritis lọ́nà, dín ìfihàn class II antigen kù, ó sì pa àwọn ipa tí IL-6 ṣe lára. Ìfúnni ní anti-IL-6 antibody tí ń ṣe ìdènà kò ní ipa kankan lórí ìdàgbàsókè glomerulonephritis alálàáfíà nínú àwọn ẹranko (NZB x NZW)F1. Èyí, pẹ̀lú àìrí àwọn ìwọ̀n IL-6 nínú ẹ̀jẹ̀, mú kí ipa ìdá àìsàn ti IL-6 tí ara bá àwọn ẹranko ni nínú àpẹẹrẹ àìsàn yìí má ṣeéṣe púpọ̀. Ní ìyàtọ̀ sí àwọn ẹranko (NZB x NZW)F1, àwọn ẹranko NZW tàbí BALB/c tí a fún ní òǹtẹ̀ gíga ti rhIL-6 (500 micrograms/kg) tàbí recombinant murine IL-6 (100 micrograms/kg) lójoojúmọ́ fún ọ̀sẹ̀ mẹ́rin kò ní àmì ìmọ̀-ẹ̀dá tàbí ìmọ̀ bíọ́kẹ́míkà ti glomerulonephritis. Ìdá àwọn protein ìpele líle, anemia, thrombocytosis, àti ìdá renal class II antigen jẹ́rìísí iṣẹ́ bíọ́lọ́jíkà IL-6 nínú àwọn ẹranko wọ̀nyí.

Hypothesis:
Ní ìparí, bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé kò ṣe ìdàmú síbọk-kìnrínrín nínú eku tó dára, IL-6 máa ń yára mú ìdàgbàsókè àìsàn glomerulonephritis tí a pinnu nípa ẹ̀dá-ara nínú eku (NZB x NZW)F1 nípasẹ̀ àwọn ipa tí a gbé jáde láti ọwọ́ ètò àjẹsára tí a ti ṣàtúnṣe.


Premise:
A ti fihan tẹlẹ pe ìkójọ atọwọda omi ara irugbin alawọ buluu-alawọ ewe, Spirulina platensis (SPE), ni ipa to lagbara lati dena ifọkansi ninu awọn sẹẹli macrophage. Bi ijọpọ laarin awọn sẹẹli macrophage ati adipocyte ṣe pataki fun iṣẹ awọn sẹẹli adipocyte, a ṣe ayẹwo ipa idinamọ ifọkansi ti SPE ninu awọn sẹẹli macrophage si adipogenesis/lipogenesis ninu awọn sẹẹli adipocyte 3T3-L1. A fun awọn sẹẹli preadipocyte 3T3-L1 ni 10% agbara ibi ẹdọfun lati awọn sẹẹli macrophage RAW 264.7 ti a ru pẹlu lipopolysaccharide (LPS) (CMC) tabi awọn sẹẹli macrophage ti a ru pẹlu LPS, ṣugbọn ti a ti tọju pẹlu SPE (CMS) ni awọn ipele oriṣiriṣi ti iyipada awọn sẹẹli adipocyte. Ifihan awọn aami iyipada adipocyte, bii CCAAT/enhancer-binding protein α, peroxisome proliferator-activated receptor γ, ati perilipin, ni a fọwọsi lati dinku nipasẹ CMC nigbati a fi kun ni ọjọ kẹta, nigbati idinamọ naa dinku nipasẹ CMS. Awọn idagbasoke Oil Red O jerisi pe idagbasoke adipocyte ninu awọn sẹẹli ti a tọju pẹlu CMS, ṣugbọn kii ṣe ninu awọn sẹẹli ti a tọju pẹlu CMC, ni o dọgba pẹlu awọn sẹẹli idari. Igbasilẹ ti nuclear factor κB (NF-κB) p65 si inú ara sẹẹli dinku nipasẹ CMS ni afiwe si CMC. Ninu awọn sẹẹli adipocyte ti o ni ọra pupo, CMC gba idaduro awọn koko ọra, nigbati CMS ni awọn ipa kekere. Histone deacetylase 9 mRNA ati awọn ipele protein pọsi lakoko idagbasoke adipocyte, eyiti o dinku nipasẹ CMC.

Hypothesis:
Ní ìgúnlẹ́, nípasẹ̀ ìbáraẹnisọ̀rọ̀ pẹ̀lú àwọn adipocyte, àwọn ipa ìkọ́lù àrùn tí SPE ní nínú àwọn macrophage ṣe ìgbélaruge fún ìyàtọ̀ adipocyte/ìdàgbàsókè, ní apákan, nípa títẹ ìmúṣiṣẹ́ àwọn ipa-ọ̀nà àrùn NF-κB, èyí tí ó lè jẹ́ ìdíwọ́ ní àwọn ipò àrùn.


Premise:
Èrò ìṣèwádìí yìí ni láti ṣe ìwádìí síwájú lórí ọ̀nà tí ìṣeṣí ẹ̀dá àgọ́ olùpaná (NK) ní ẹ̀jẹ̀ gbígbóná ti fi ń fàsẹ́yìn lẹ́yìn eré ìdárayá tí ó nira. Wọ́n gba ẹ̀jẹ̀ fún ìtúpalẹ̀ ìwọ̀n àwọn ẹ̀dá NK, iṣẹ́ olùpaná, ìfihàn ojú CD2 àti ìfihàn ìṣẹ̀dá perforin láti ọ̀dọ̀ àwọn aṣàré (RUN, n=6) àti àwọn tí wọ́n ń sinmi fún ìdíwọ̀n (CONTROL, n=4) ṣáájú eré ìdárayá, ní 0, 1.5, 5, àti 24 wákàtí lẹ́yìn 60 ìṣẹ́jú eré ìdárayá lórí ẹ̀rọ ìsàré ní 80% ti VO2 peak. Iṣé olùpaná ẹ̀dá àgọ́ olùpaná, tí a wọ́n pẹ̀lú ìdánwò ẹ̀jẹ̀ tó kún àtúnkúdà chromium, yí padà díẹ̀díẹ̀ nínú ẹgbẹ́ CONTROL ṣùgbọ́n ó gòkè sí 63% tí ó sì dínkù sí 43% ní 0 àti 1.5 wákàtí lẹ́yìn eré ìdárayá, lẹ́sẹẹsẹ, nínú ẹgbẹ́ RUN (ìdàkejì ẹgbẹ́ x àkókò, P < 0.001). Àmì ìpare (iṣé olùpaná fún ẹ̀dá kọ̀ọ̀kan) kò yí padà. Perforin mRNA, tí a wọ́n pẹ̀lú ìdánwò quantitative real-time polymerase chain reaction (QRT-PCR) dínkù láti àkókò ṣáájú eré ìdárayá sí lẹ́yìn rẹ̀ tí ó sì wà ní dídínkù títí dé 24 wákàtí. Ìdínkù láti àkókò ṣáájú eré ìdárayá sí 0 wákàtí lẹ́yìn rẹ̀ hàn pàtàkì nínú ẹgbẹ́ RUN tí ó sì ní ìbáṣepọ̀ òdì (r = -0.95) sí perforin mRNA ṣáájú eré ìdárayá. Ìfihàn ojú CD2 (lymphocyte function-associated antigen-2) lórí àwọn ẹ̀dá NK ni a ṣe ìpinnu pẹ̀lú àwọn antibody fluorescent àti flow cytometry. Kò sí ìyípadà nínú ìwọ̀n àwọn ẹ̀dá NK tí ó ń fi CD2 hàn tàbí ìwọ̀n CD2.

Hypothesis:
A parí pé (1) àdájọ ńlá atúnpín jẹ́ ohun tó ṣe pàtàkì jùlọ nínú ìyípadà inú iṣẹ́ ìparun NK lẹ́yìn ere sáré tí ó nira, (2) ìlọsíwájú ní ìfihàn oníjíni perfọ́rínì láàrin eré sáré náà ní àṣìdojúkọ sí ìwọ̀n ṣaájú ìdárayá ṣùgbọ́n kò bá ìyípadà nínú iṣẹ́ ìparun dọ́gba, àti (3) ìfihàn ojú ara CD2 kò jẹ́ àkóbá nípasẹ̀ ìdárayá.


Premise:
Awọn agbàwí tíì-dà-bí (TLRs) ń ṣe iṣẹ́ pàtàkì nínú mímú ètò àjẹsára àdáńwò ṣiṣẹ́ nípa títọ́pinpin àwọn ọja kòkòrò tí a fi pamọ́. Agbàwí Fc γ kejì b (FcγRIIb), agbàwí Fc tí ó ń dínà, ń ṣe àwọn iṣẹ́ ìdarí àjẹsára rẹ̀ nípa dídè mọ́ àyè àdomain Fc ti immunoglobulin G. Bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé a ti kọ́ àwọn iṣẹ́ ọ̀tọ̀ọ̀tọ̀ ti TLRs àti FcγRIIb gidigidi, ìbára-ẹni-sọ̀rọ̀ láàárín FcγRIIb àti TLR4 lórí àwọn sẹ́ẹ̀lì B kò tíì di mímọ̀. Ìwádìí lọ́wọ́lọ́wọ́ yìí fihàn pé ìdìmọ́ FcγRIIb nípa ìdàpọ̀ immune (IC) dín ìmúṣiṣẹ́ kífà nuklíà (NF)-κΒ tí TLR4 ń tẹ sílẹ̀ kù, ó sì dín ìtúde interleukin (IL)-6 láti ọ̀dọ̀ àwọn sẹ́ẹ̀lì B kù, nípa mímú fosfórilésán LYN proto-oncogene (Lyn) pọ̀ síi. Lápapọ̀, ìtọ́jú IC dáàbò bo àwọn eku lọ́wọ́ ìdọ̀tí endotoxic tó léwu. Bákannáà, IC dín iye IL-6 inú ẹ̀jẹ̀ tí LPS ń mú wá kù, àti bẹ́ẹ̀ náà pẹ̀lú ìṣẹ̀dá IL-6 inú sẹ́ẹ̀lì nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì B ní inú ara. Ṣùgbọ́n, a kò rí àwọn ipa ààbò àti ìdínà wọ̀nyí ti IC lórí àwọn eku FcγRIIb-/-.

Hypothesis:
Ní ìparí, àwọn ìwádìí ìsinsìnyí fihàn pé TLR4 dínà sí ìfihan FcγRIIb nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì B nípa síse ìmúṣiṣẹ́ ẹ̀yọ fọ́sífáì Lyn àti nípa dídènà ìfihan NF‑κΒ.


Premise:
A ṣe ayẹwo ipasẹ ẹjẹ glukoosi ni inu ara fun igba ti o nilo glukoosi lọpọlọpọ laarin awọn eniyan ti ẹjẹ glukoosi wọn ko dara (IGT; n = 21) ati awọn eniyan to ni ẹjẹ glukoosi to dara (n = 10) nipa lilo [3-(3)H]glukoosi alafunni pẹlu iwọn [3H]omi ati iwadi atilẹyin itakalẹ. IGT farapamọ pẹlu iwọn insulin ti o dinku to ni ibamu mẹta lori marun un ni ipele akọkọ, iwọn insulin to dara ni ipele keji, ati didaku irọrun insulin to ni ibamu ibo marun un si ọgbọn lori ọgọrun, eyi to mu ki ipinlẹjẹ ṣiṣẹda awọn glukoosi dinku to bamu mẹta lori marun un ni ọgọrun. Eyi ni a sopọ mọ didaku ipamọ́ ẹjẹ glukoosi to ni ibamu mẹẹdọgbọn lori ọgọrun (P < 0.01) ati iwọn glaikolisis ẹjẹ glukoosi ti o dinku to ni ibamu mẹẹdogun si ogun lori ọgọrun (P < 0.03), eyi ti o ṣe afihan mẹtadilogbon ati mẹẹdogun lori ọgọrun fun didaku ṣiṣẹda glukoosi, ni itẹle. Didaku atunlo glukoosi lo ṣe afihan fere gbogbo idiwọn ni glaikolisis. Nitorina, glaikolisis atiloatunlo ẹjẹ glukoosi ni IGT jọra ti NGT (P > 0.9) ati pe o ṣe afihan idiwọn ti o pọju ninu ẹjẹ glukoosi (P < 0.05).

Hypothesis:
A ṣe ipari pé, nínú IGT, ìdínkù ní ṣíṣun àwọn síúgà inú ẹ̀jẹ̀ jẹ́ pàtàkì yíyọ kúrò nínú ìṣẹ̀dá gláíkójẹ̀n àti ní ìwọ̀n díẹ̀ ìdínkù gláíkólísìsì, èyí tí ó wá látọwọ́ ìdínkù ìlọ́ṣíúgà.


Premise:
Ipa ìtọ́jú vanadium lórí gbígbé apòtẹ́pọ̀ glucose irú kẹrin (GLUT4) láti ọ̀dọ̀ ìmúnisínì ní idákejì kọ́ńpútà ni a ṣe àwàrí rẹ̀ nínú ìṣù ọkàn àwọn èlégùṣí tí a fi streptozotocin (STZ) ṣe àtọjúbọ̀ ìtọ́ka sí àìsàn ṣúgà nípa ṣíṣe àpèjúwe ìpín àbùdá GLUT4. A ṣe àyẹ̀wò ẹ̀yà mẹ́rin àwọn èlégùṣí: àbójútó àti àìsàn ṣúgà, pẹ̀lú tàbí láìsí ìtọ́jú bis(maltolato)oxovanadium(IV) (BMOV, ìrú organíìkì tí vanadium) fún ọ̀sẹ̀ mẹ́jọ. Ipa vanadium lórí àfojúsùn GLUT4 tí múnisínì mú wá ni a ṣe àwàrí rẹ̀ ní ìṣẹ́jú marun gẹ́gẹ́ bí ìdáhùn ìmúnisínì àkọ́kọ́ àti ní ìṣẹ́jú mẹ́ẹ̀ẹ́dógún lẹ́yìn àbẹ́rẹ́ ìmúnisínì gẹ́gẹ́ bí ìdáhùn púpọ̀ ìmúnisínì. Ní ìṣẹ́jú marun lẹ́yìn àbẹ́rẹ́ ìmúnisínì, ipele GLUT4 àwọ̀ plásmà nínú ìjọ àìsàn ṣúgà-ìtọ́jú kò yàtọ̀ sí àwọn ìjọ àbójútó àti ó ga jù ti ìjọ àìsàn ṣúgà tí a ró ìmúnisínì sí lọ, èyí tó ń fihàn àfikún ìdáhùn ìmúnisínì lórí ìgbé GLUT4 tí ìtọ́jú vanadium mú wá. Ní ìlòdì sí èyí ni ìṣẹ́jú marun lẹ́yìn àbẹ́rẹ́ ìmúnisínì, kò sí ìyàtọ̀ pàtàkì nínú ipele GLUT4 àwọ̀ plásmà tí a kíyèsí láàrin ìjọ àìsàn ṣúgà àti ìjọ àìsàn ṣúgà-ìtọ́jú ní ìṣẹ́jú mẹ́ẹ̀ẹ́dógún lẹ́yìn àbẹ́rẹ́ ìmúnisínì. Gbígbé GLUT4 láti inú hóró bùdó ní ìdáhùn sí ìmúnisínì ni a tún ṣe ìwádìí rẹ̀ ní ìṣẹ́jú mẹ́ẹ̀ẹ́dógún lẹ́yìn àbẹ́rẹ́ ìmúnisínì. Ipele àkọ́kọ́ inú hóró GLUT4 ga jù lọ ní ìjọ àìsàn ṣúgà-ìtọ́jú nígbà tí a fiwéra sí ìjọ àìsàn ṣúgà lábẹ́ ipò kanna. Síbẹ̀síbẹ̀, àfikún ipele àkọ́kọ́ inú hóró GLUT4 nínú ìjọ àìsàn ṣúgà-ìtọ́jú kò yọrí sí ìgbé GLUT4 tí imúnisínì gbé dá ní ìṣẹ́jú mẹ́ẹ̀ẹ́dógún lẹ́yìn àbẹ́rẹ́ ìmúnisínì.

Hypothesis:
Ní ìparí, àwọn èsì tó ń fihàn pé GLUT4 ijabọ̀ pẹlíìsì nínú àgbàkan tí a ṣe ìtọ́jú fún àìsàn ṣuga kò ga jù tí àgbàkan àìsàn ṣuga lọ ní ìṣẹ́jú 5 ṣùgbọ́n kì í ṣe ní ìṣẹ́jú 15 lẹ́yìn àbẹ́rẹ́ insulin, ń fihàn pé ìtọ́jú pẹ̀lú vanadium ń mú ìyísípò GLUT4 tí insulin ń darí rẹ̀ lára nínú ìṣù ọkàn pọ̀ sí nípa ṣíṣe àgbéga ìdáhùn àkọ́kọ́ rẹ̀.


Premise:
Àwọn ọ̀nà tí èyí tí àtẹ̀jáde enteroinsuláà ń ṣe ipa lórí iṣẹ́ àwọn hóró beta kò tí ì jẹ́ iwádìí ní kíkún. A ṣe ìfúnni glúkósì ẹnu àti isoglycemic intravenous (IV) fún àwọn ẹni tí ó ní ìforúkọsílẹ̀ glúkósì déédéé (NGT; n = 11) tàbí àwọn tí ìforúkọsílẹ̀ glúkósì wọn kò dára (IGT; n = 10), ní lílo C-peptide deconvolution láti ṣe ìṣirò àwọn ìpele ìdásílẹ̀ insulin àti àwọn àpẹẹrẹ ìṣirò láti ṣe ìdíwọ̀n iṣẹ́ hóró beta. A mú ipa àwọn incretin gẹ́gẹ́ bí òsùwọ̀n ìdáhùn ẹnu sí IV. Ní NGT, ìtúsílẹ̀ insulin nípa incretin [àyẹ̀wò ìforúkọsílẹ̀ glúkósì ẹnu (OGTT)/IV òsùwọ̀n = 1.59 +/- 0.18, P = 0.004] jẹ́ 18 +/- 2 nmol/m(2) (32 +/- 4% ti ìdáhùn ẹnu), àti ìgbà ìṣẹ̀lẹ̀ rẹ̀ bá tí àpapọ̀ ìdásílẹ̀ insulin mu. Ìmọ̀ hóró beta nípa glúkósì (OGTT/IV òsùwọ̀n = 1.52 +/- 0.26, P = 0.02), ìmọ̀ ìpele (ìdáhùn sí ìyípadà ìpele glúkósì, OGTT/IV òsùwọ̀n = 2.22 +/- 0.37, P = 0.06), àti ìgbéga tí kò dá lórí glúkósì ga púpọ̀ pẹ̀lú glúkósì ẹnu ju ti IV lọ. Ní IGT, ìmọ̀ hóró beta nípa glúkósì (75 +/- 14 vs. 156 +/- 28 pmol.min(-1).m(-2).mM(-1) ti NGT, P = 0.01) àti ìgbéga ní àléébù lórí OGTT. Ipa incretin kò yàtọ̀ sí ti NGT nípa ti àwọn ìdáhùn glucagon-like peptide 1 plasma àti glucose-dependent insulinotropic polypeptide, àpapọ̀ ìdásílẹ̀ insulin, àti ìgbéga ìmọ̀ hóró beta nípa glúkósì (OGTT/IV òsùwọ̀n = 1.73 +/- 0.24, P = kò ní ìtumọ̀ vs. NGT). Bí ó tilẹ̀ jẹ́ bẹ́ẹ̀, àwọn ìgbà ìṣẹ̀lẹ̀ ìdásílẹ̀ insulin nípa incretin àti ìgbéga yí padà, pẹ̀lú ìpọndandan ti ìmúlékàn nípa glúkósì vs ìmúlékàn nípa incretin.

Hypothesis:
A ṣe ipari pé, lábẹ́ àwọn ìhùwàsí tí ara inú ńṣe, ìmúni-àtilẹyìn ti incretin fún ìtújáde insulin wá láti imu-dára gbogbo àwọn ẹ̀ka ìṣiṣẹ́ hóró-beta, pàápàá jùlọ àìfojúrí hóró-beta fún gúlúkósì.


Premise:
Nínú ẹ̀yà ara tí ó ní glycogen, ó dàbí pé a ń darí glycogenesis láti ọ̀dọ̀ ipèsè glucose 6-phosphate (6-P), ṣùgbọ́n lẹ́yìn ìsọdì glycogen, ìdarí ẹ̀mí-dídènà ti glycogen lè jẹ́ àlàkalẹ̀. A túnṣe nínú ìṣeré ẹ̀yà ara ọmọ ènìyàn tí a ṣe àgbékalẹ̀ ìdá ti ìsọdì glycogen tàbí glucose 6-P nínú ìdarí ìpadàbọ̀sípò glycogen. A ṣe ìsọdì glycogen lọ́gán nípa tíwantiwa àwọn hóró láti ṣe àfikún glycogen phosphorylase (GP). Àwọn hóró tí a ṣe pẹ̀lú AdCMV-MGP adenovirus láti fi hàn GP tó ní ìmúṣiṣẹ́ mẹ́wàá ju ti àbójútó lọ fi hàn pé kò sí ìyípadà glycogen nígbàtí a fiwé àwọn àbójútó ní 25 mM glucose, ṣùgbọ́n wọ́n fèsì sí àìsí glucose fún wákàtí 6 pẹ̀lú ìsọdì glycogen tó pọ̀ púpọ̀. Glycogen synthase (GS) ìwọ̀n iṣẹ́ jẹ́ ìlọ́po méjì nínú àwọn hóró AdCMV-MGP tí a fi sí àìsí glucose ní fífiwé pẹ̀lú àwọn àbójútó, bótilẹ̀jẹ́pé glucose 6-P jẹ́ bákannáà. Àwọn àpele GS mímúṣiṣẹ́ (ìṣẹ́jú 30) tí a fa nípa àtúnsebẹ̀rẹ̀ glucose ní òṣùwọ̀n tí ó nítàkóra pẹ̀lú iye glucose 6-P, tí ó dé àwọn ipele aláìyípadà tí ó jọra nínú àwọn àpej̣ẹ hóró méjèèjì. Mímúṣiṣẹ́ GS dín kù pátápátá nínú àwọn hóró AdCMV-MGP, nígbàtí ó ní ìbáṣepọ̀ tó lágbára, pẹ̀lú àjọṣepọ̀ ìdojúkọ, pẹ̀lú àkóónú glycogen. Ìpadàbọ̀sípò glycogen tó yára àkọ́kọ́ (wákàtí 0-1) tí ó ní ọmọdé-insulin a rí i nínú àwọn hóró AdCMV-MGP nìkan, èyí tí ó ń tẹ̀síwájú títí dé àwọn ipele glycogen tí ó tó bíi 150 micrograms glucose/mg protein; àwọn hóró àbójútó, èyí tí kò kó glycogen kúrò ní abẹ́ ìmúpọ̀sí yìí, fi hàn ìgbà ìdádúró wákàtí 1 fún ìpadàbọ̀sípò. Ní àkópọ̀, ìsọdì glycogen lọ́gán, bí a ti ṣe nípa ìmúpọ̀sí GP, fa ìmúṣiṣẹ́ GS, èyí tí ó ní ìbáṣepọ̀ ìdojúkọ pẹ̀lú ìtúnkíkópadàbọ̀sípò glycogen láìsí glucose 6-P. Láàárín ìpadàbọ̀sípò glycogen, ìmúṣiṣẹ́ tí ìsọdì glycogen lọ́gán gbé wá mú GS gbábọ̀ fún ìdarí glycogenesis, nígbàtí ìmúṣiṣẹ́ ìgbà díẹ̀ ti GS tí a fa nípa ìgbèga glucose 6-P kò ní ipa lórí òṣùwọ̀n ìtúnsíṣẹ́.

Hypothesis:
A pari pé ìdápadà glycogen láìsí insulin ní àkọ́kọ́ dá lórí ìmúṣiṣẹ́ GS nítorí ìdákẹ́ glycogen nípa GP kàkà àwọn ipese glucose 6-P.


Premise:
Amylin ipanikunrìn ni o ń ṣe ipò pàtàkì nínú ìdènà ìyípo ohun òògùn inú ara, ó sì jẹ́ ìtọ́jú tí a fi múlẹ̀ fún ààrùn ṣúgà ọmọnìyàn bí ó ṣe dínkù ìtújáde glucagon lẹ́yìn oúnjẹ àti ṣíṣe dẹ́rùbà ìdaṣílẹ̀ ikùn. Nítorí ìjọra ìṣẹ̀lẹ̀ àìsàn tí o wà láàárín ààrùn ṣúgà orí kejì ti ènìyàn àti ààrùn ṣúgà ti ológbò, a ṣe ìwádìí bóyá amylin yíò dínkù ipò glucagon nínú ẹ̀jẹ̀ lára ológbò. A ṣe àyẹ̀wò fún ológbò tó lẹ́ra pípe nípa lílo àyẹ̀wò ìmúdí arginine tí a fọ́n sínú ẹ̀jẹ̀ (IVAST), àyẹ̀wò ìdáhùn oúnjẹ tí oúnjẹ àyẹ̀wò náà jẹ́ ìdá mẹ́ẹ̀ẹ́dógún nínú òǹkà oúnjẹ ojóumọ́, àti àyẹ̀wò ìfaradà glucose tí a fọ́n sínú ẹ̀jẹ̀ (IVGTT). Amylin eku tí kò ní amyloid tí a fọ́n sínú ara ní ìṣẹ́jú márùn-ún ṣáájú èrè ìmúdí kọ̀ọ̀kan ni o dínkù ipò glucagon nínú jẹ̀ tó ṣe pàtàkì lábẹ́ gbogbo àyẹ̀wò. Nínú IVAST àti IVGTT, àwọn ológbò tí a fún ní amylin tún ní ipò insulin nínú ẹ̀jẹ̀ tí ó wà ní ipò dídín kù.

Hypothesis:
A kò pinnu pé amylin ń dín ìwọ̀n glucagon tó wà nínú plasma ní ara àwọn ológbò, ẹ̀yà tí ó ní agbára ìtọ́jú fún àwọn ẹranko tí ó ní ààrùn súgà, bí ó ti jẹ́ pé lílò amylin ní àfikún yóò dínkù ìwọ̀n insulin tí a nílò láti ṣàkóso glycaemia.


Premise:
Ipa itẹ́ lọ́rùn ti ọtí mimú kópa nínú ẹ̀bùn ètò àgbára ògùn náà, níbi tí nucleus accumbens (NAcc) ti kópa. A ka ètò opioidergic nínú NAcc bí ọ̀nà pàtàkì tí ó kópa nínú ìdáhùn ìmọ̀lára àwọn ẹranko: ẹmu tí a fọ́nrán pẹ̀lú morphine sínú NAcc àti ìfúnni agbára ètò μ-opioid receptors (MOR) tí ó ṣẹ̀dá ààlà ìbẹ̀rù kékeré nínú elevated plus maze (EPM), àyẹ̀wò ìhùwàsí ìbẹ̀rù. Síbẹ̀síbẹ̀, ìkópa pàtó NAcc MOR nínú ipa ìtẹ́ lọ́rùn ti ethanol kò tí ì jẹ́ ṣíṣe àwárí. AC5, adenylyl-cyclase tí ó ń ṣẹ̀dá cAMP, ṣe àkọsílẹ̀ púpọ̀ ní NAcc; ó jẹ́ símú léṣepè̩ pẹ̀lú MOR, ó sì ti jẹ́ mímọ̀ nínú ìwọ̀n ìbẹ̀rù àwọn ẹranko. A ṣe àmójútó ipa ìtẹ́ lọ́rùn ti ìfúnni inú-ikùn ti ethanol (2.5 g/kg) lórí àwọn ẹranko tí a fi sínú EPM ní 1, 4, àti 8 wákàtí lẹ́yìn ìfarahàn sí ògùn tàbí omi. A ṣe àyẹ̀wò ìrìn kiri pẹ̀lú àyẹ̀wò open-field; a tún wọn ìwọ̀n AC5 àti MOR mRNA nípa RT-PCR. Lẹ́yìn wákàtí 1, àwọn ẹranko tí a tẹ́ sí ethanol fi hàn ìhùwàsí bí ìtẹ́ lọ́rùn, pẹ̀lú ìdínkù àti ìgbéga ìsọfáhàn AC5 àti MOR nínú NAcc, ní ìtẹ̀lé. Àfọ́nrán inú-accumbal ti β-funaltrexamine (FNA), olùdènà MOR, kò dí ojúkòó ethanol-àkóbá ìbẹ̀rù mọ́, dípò èyí ó ṣẹ̀dá ìhàn láti lọ mú ìwọ̀n ìbẹ̀rù pọ̀ sí nínú ẹgbẹ́ tí a fún ní omi. FNA dínkù díẹ̀ nínú ìsọfáhàn AC5 nínú accumbala lórí ẹranko tí a lo ethanol lórí.

Hypothesis:
A pinnu pe AC5 ninu NAcc n kopa ninu awọn ipa imọlara oti ethanol; pe MOR ko ṣe aṣoju idinku AC5 ti ogun-ayaramagbara se mu jade ninu NAcc tabi idinku ibẹru ti ethanol se fa.


Premise:
Ìrora nệàfọ̀bọ́jẹ́ jẹ́ àpẹẹrẹ nociception patológìkì tí ó ṣẹlẹ̀ ní apá pàtàkì àwọn aláìsàn èyí tí ẹ̀gbẹ́ ọpá ẹ̀yìn wọn bàjẹ́ (SCI), tí ó mú kí ìrẹ̀wẹ̀sì àti ẹrù ọkàn máa wà fún ìgbà píẹ́. Bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé ọ̀pọ̀lọpọ̀ ìdí tí ó wá látẹ̀yìnwá àti láti inú ara ni a ti mọ̀ nínú ìrora nệàfọ̀bọ́jẹ́, àmúgbọ̀rọ̀ògún àárín ti àwọn ihò ẹ̀yìn dorsal spinothalamic tract (STT) neurons ni ìdí pàtàkì ní àbẹ́ rẹ̀. Síbẹ̀síbẹ̀, àìtọ́sọ́nà àfikún glutamate àti ìmúṣí àìdádúró àwọn astrocyte ni wọ́n ṣe ipa pàtàkì nínú ìwúwo tó ju irú àwọn dorsal horn neurons yìí. Títí di oni, àmúgbọ̀rọ̀ògún àárín àti àwọn ìyípadà astrocyte kò tí ì jẹ́ pínyàwọ́ nínú àwọn àwòṣe ìrora nệàfọ̀bọ́jẹ́ tí SCI tí ẹ̀gbẹ́ ọrùn fa, lẹ́yìn pé ọ̀pọ̀lọpọ̀ aláìsàn SCI ní wọ́n máa ń jìyà pẹ̀lú contusion trauma sí spinal cord ẹ̀gbẹ́ ọrùn. Nínú ìṣèwádìí yìí, a ti ṣàlàyé àwọn àwòṣe méjì lórí òpó ẹlẹ́dẹ̀ tí wọ́n ní unilateral cervical contusion SCI tí ó jẹ́ kí ìmọ̀lára ooru pọ̀ ju nínú bàtà-ọwọ́ ẹgbẹ́ kan. Ní àfikún, a rí pé àwọn sẹ́lì STT àmúgbọ̀rọ̀ògún jẹ́ wà láìdáwọ́dúró nínú àwọn àwòṣe méjèèjì nígbà tí a bá fi wọn wé àwọn òpó tí kò ní ìpalára. Ní ìparí, ìmúṣí astrocyte tó dúró pẹ́ àti àbùfọ̀ ìránwọ́ ńlá ninu CNS glutamate transporter, GLT1, nínú àwọn superficial dorsal horn astrocytes ni wọ́n jọ máa ń mú àwọn ìyípadà ipá nínú àwọn sẹ́lì STT àti ìrora nệàfọ̀bọ́jẹ́.

Hypothesis:
Ní ìparí, a ti ṣàlàyé àwọn àwòrán ẹranko elédè tí ó nílò fún ìtọ́jú-àìsàn èyí tí ó ń fa ìrora neuropathic ọrùn nípa títẹ̀ tí ó ń yọrí sí ìgbógun tí kò dáwọ́dúró ti àwọn neuron STT àti àwọn astrocyte, bákannáà àléébù nínú ìfihàn àwọn ọkọ̀ tí ó ń gbé glutamate nínú àwọn astrocyte.


Premise:
A wọn iwọn idinku ni irinrinsoke ti awọn ikanni adagun ti kò ni ihamọ, Lymnaea stagnalis, lehin lilo transidermal meji ajohunse octopamine antagonists, epinastine ati phentolamine. Lehin wakati meta ninu omi ikanni dada titun lehin itọju pẹlu 4 mM epinastine tabi 3.5 mM phentolamine, iyara awọn ikanni dinku si 25 ati 56% ti awọn idaniloju (P < 0.001 ati P = 0.02, lẹsẹsẹ). Iyara awọn ikanni dinku bi iwọn aqugọ naa ṣe npọ si. Ni CNS ti a ti ya sọtọ, 0.5 mM octopamine npọsi oṣuwọn ijogun ti awọn motoneurons apejọ pedal A, ti o ṣe imupamọ awọn cilia ese naa. Ni omi iyọ deede, ilọsoke naa je 26% ati ni magnesium giga/calcium kekere omi iyọ 22% (P < 0.05 ati 0.01, lẹsẹsẹ).

Hypothesis:
A parí sí pé ìdojúkọ octopamine dín ìṣíṣe ìrìn-àjò nínú Lymnaea stagnalis.


Premise:
Awọn ipa ti itọju ti o de iṣàkóso ipọnbẹlẹ ẹjẹ le mu isoro fun idajọ ilọsiwaju arun apẹrẹ inu ọpọlọ lori atilẹba aworan atuka ẹlẹtẹ (MRI). A lo aworan itesiwaju atukunwa-ajẹsara ni 12 T lati se iwadi idahun awọn ẹya ẹjẹ si itọju ti o de iṣàkóso ipọnbẹlẹ ẹjẹ si itọju pelubu. Awọn eku athymic pẹlu arun U87MG glioma ọmọniyan inu ọpọlọ (n=17) ni wọn gba atukunwa aworanmọ ti o da lori ifarahan pẹlu ferumoxytol, tii ṣe nkan kekere ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO) ti o wa ninu ẹya ẹjẹ nikan, leyin eyi ni atukunwa gadodiamide T1-weighted lati wọn ipari isokuso inu ìdálárà ẹjẹ. Wọn se aworan awọn eku ṣaaju ati lẹyin wakati 24, 48, ati 72 ti itọju pẹlu ọjá bevacizumab ti o de iṣàkóso ipọnbẹlẹ ẹjẹ tabi dexamethasone corticosteroid. Iraya ohun ajeṣara han kiakia lẹyin gadodiamide, ṣugbọn ko ri pẹlu ẹri ferumoxytol. Bevacizumab dinku ipọn ẹjẹ pataki ati isokuso ninu awọn arun bi a ti rii pẹlu akoko to pọ si tititi de agbara agbara. Ipanu kan ti 45 mg/kg bevacizumab ṣe ayipada to jọra pẹlu dexamethasone ni ipanu to pọ gidigidi (12 mg/kg ni ọjọ kan), ati pe o ni agbara to tayọ dexamethasone ni 2 mg/kg ni ọjọ kan.

Hypothesis:
A parí pé àwọn ìwọ̀n títẹ̀jáde ṣíṣe dinamiki MRI pẹ̀lú ferumoxytol USPIO láti ṣe àyẹ̀wò ìwọ̀n ẹ̀jẹ̀ inú ọpọlọ, pẹ̀lú MR tí a ń lo gadodiamide láti ṣe àyẹ̀wò bí àwọn òpó ẹ̀jẹ̀ ṣe ń gba ohun kọjá, ní ìrètí láti fi ọ̀nà tó dájú túmọ̀ ìdáhùn ìtọ́jú sí ìwòsàn tí ó kojú ìdàgbàsókè àwọn òpó ẹ̀jẹ̀ tuntun.


Premise:
A opioidi dynorphin-A (dynA) ní à rò pé ó ń ṣe ìrànlọ́wọ́ sí ìgbésẹ̀ àbájáde ẹ̀lẹ́ẹ̀kejì lẹ́yìn ìfàralọ́kàn ọpá ẹ̀yìn bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé kò sí púpọ̀ tí a mọ̀ nípa àwọn ọ̀nà ìṣẹ̀dá-jẹ́ tí ó ní ìbáṣepọ̀. Nínú ìwádìí yìí, a ti lo àpapọ̀ ìṣàwòrán ríríran ìpínjọrá (MRI) àti ònkà tí ó ṣàlàyé àbùdá (MRS) àti àwọn àyẹ̀wò ìṣiṣẹ́ ẹsẹ̀ apá ẹ̀yìn láti ṣàyẹ̀wò àwọn ipa tí àfọnjú dynA nínú ọpá ṣíṣànyà ní elékọ nínu eku. Àfọnjú 100 nmol ti dynA (1-17) fa ìdàgbàsókè wíwọ́ tó hàn kedere gẹ́gẹ́ bí a ṣe pinnu nípa MRI ní 24 wákàtí lẹ́yìn àfọnjú. Àfọnjú 100 nmol ti àbùdá dynA (2-17), tí kò ní àìsí àṣeyọrí lórí àwọn àṣàdúrà opiate, tún mú wíwọ́ tí ó jinlẹ̀ yọrí bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé 100 nmol tí àṣàdúrà àgbára-kéré kappa opiate dynA (1-8) tàbí ACSF àṣàwọnú kò mú wíwọ́ kankan. Àwọn dynA (1-17) àti dynA (2-17) méjèèjì fún ní àwọn àléébù ṣíṣe ẹsẹ̀ apá ẹ̀yìn tí ó jẹ́ pàtàkì ní 24 wákàtí nígbà tí a fi wé dynA (1-8) àti ACSF (P < 0.05), ṣùgbọ́n àwọn àléébù nínú ẹgbẹ́ dynA (1-17) burú jù nínú àwọn ẹranko tí a ṣe ìtọ́jú dynA (2-17) lọ (P < 0.05). Bákannáà, ìkúkú nínú àwọn ẹranko tí a ṣe ìtọ́jú dynA (1-17) ga púpọ̀ ju nínú àwọn ẹgbẹ́ mìíràn lọ (P = 0.002). Phosphorus MRS fi hàn pé àwọn ẹranko tí a ṣe ìtọ́jú dynA (1-17) àti dynA (2-17) tún ní ìdínkù tí ó hàn kedere nínú àwọn ìpamọ́-ipa fosfeti tí ó ga nínú ọpá ẹ̀yìn 24 wákàtí lẹ́yìn àfọnjú.

Hypothesis:
A parí pẹ̀lú ìpèdè pé dynA ni ipa nínú ikú àwọn sẹ́ẹ̀lì ọpá ẹ̀yìn nípa fífi ìkùdárọ̀ àìsí àti ìdàgbàsókè omi àjẹsára.


Premise:
Ẹbí GATA tí àwọn òǹṣe àyèsí ìyípadà ṣàkóso àwọn àpẹẹrẹ tí ó ní ìfẹ̀sẹ̀-n-tẹ̀lé fún ìfihàn gẹ́nù látojúìwọ̀n lásìkò ìdàgbàsókè. A ti ṣe àlàyé ìbáraṣepọ̀ láàrin àwọn purotíìnì GATA àti olùgbèrú gbólóhùn láktásì. Purotíìnì núkílíà tí ó sọ̀rọ̀ pọ̀ mọ́ agbègbè GATA fún cis ibi-ìsọdọ̀tun gbólóhùn gẹ́nù láktásì (-97 sí -73) jẹ́ àtúpalẹ̀ pẹ̀lú àwọn ìdánwò ìyípadà àìṣọrọrọ ẹlẹ́kítrófọ́résì (EMSA) àti àwọn ìdánwò iyísùpersíft pẹ̀lú àwọn antibọ́dì GATA. Àwọn iṣẹ́ olùgbèrú láktásì jẹ́ ìdánwò nínú àwọn sẹ́lì Caco-2 tí a mú gba àwọn ìdákọ́jọ olùmúfìdímúlẹ̀-atẹ̀jáde lúsífáréèsì tí ó jẹ́ ẹda-níbẹ̀ àti ẹda-tí-a-yípadà àti àwọn ìdákọ́jọ ìfihàn GATA-4/5/6. EMSA pẹ̀lú àwọn aṣàwákiri agbègbè GATA ń fún ìdákójọpọ̀ purotíìnì-DNA kan tí ó ní ìfẹsẹ̀mú tí ó nílò ibi ìdìsọ́kan fa ìsọdọ̀tun GATA WGATAR. Ìdákọ́jọpọ̀ náà jẹ́ dámọ̀ nípasẹ̀ àwọn antibọ́dì pataki GATA-4 àti GATA-6. Àwọn ìdákọ́jọ ìfihàn GATA-4/5/6 lè mú ìgbékalẹ̀ àyèsí ìyípadà tí a ti darí láti ọwọ́ olùgbèrú ẹda-níbẹ̀, ṣùgbọ́n kì í ṣe nípasẹ̀ olùgbèrú kan nínú èyí tí ibi ìdìsọ́kan GATA jẹ́ ìyípadà, nínú àwọn sẹ́lì Caco-2 àti àwọn sẹ́lì QT6 tí kì í ṣe ti ìfun. Ìdìsọ́kan fa òǹṣe GATA sí ibi-ìsọdọ̀tun cis láktásì ní ìbáṣepọ̀ pẹ̀lú ìgbékalẹ̀ olùgbèrú ìṣesẹ́.

Hypothesis:
A ṣe ipinnu pe olu-sisẹ lactase ni aṣeyọri nipasẹ ẹbi GATA ti awọn iṣẹ akojọpọ GATA-4 ati -6.


Premise:
Ìṣípò àpó òṣùpá mítótíkì sí ẹ̀gbẹ́ kan ti sẹ́ẹ̀lì jẹ́ pàtàkì fún ọ̀pọ̀lọpọ̀ àwọn sẹ́ẹ̀lì láti pín láìdọ́gba. Bí àwọn ìlọsíwájú àìpẹ́ ti bẹ̀rẹ̀ sí ní fi àwọn ìṣàkóso mọ́líkù fún ìṣípò àpó òṣùpá mítótíkì hàn, kò tí ì dí mí mọ̀ nípa bí ìṣípò àpó òṣùpá ṣe ní àsìkò tó dára. Ètò ìlọsíwájú mítótíkì tí ó wà ní gbogbo ibi ni a mọ̀ láti ṣàsìkò àwọn ìṣẹ̀lẹ̀ nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì tí ń pín, bótilẹ̀jẹ́pé èyí kò tí ì sọpọ̀ mọ́ ìṣípò àpó òṣùpá. Ètò yìí ní ínú nǹkan bíi àpó anáfásì tí ń ṣe ìgbékalẹ̀ (APC), agbára ìmúṣiṣẹ́ rẹ̀ Cdc20/Fizzy, àfojúsùn ìparun sáíklínì, àti sáíklínì-tí-ó-dá-lórí kínásì (CDK). Níbí ni a ti fihàn pé àwọn èròjà wọ̀nyí ni ó jẹ́ olùṣàsìkò tí a kò mọ̀ tẹ́lẹ̀ fún ìṣípò àpó òṣùpá. Nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì ọmọ tuntun Caenorhabditis elegans, ìṣípò àpó òṣùpá mítótíkì bẹ̀rẹ̀ ní àsìkò kan pàtó, kíá lẹ́yìn tí àwọn krómósómù bá péjọ sí ipò mẹ́táfásì. A rí pé ìdínkù iṣẹ́ proteasome, APC, tàbí Cdc20/Fizzy dá ìṣípò àpó òṣùpá dúró. Ní ìlòdì, ìmúdálẹ́kun CDK ní prómẹ́táfásì fa kí àpó òṣùpá yí padà kíákíá. Àbájáde ìdásọ̀tọ̀ ìṣípò àpó òṣùpá kúrò lọ́wọ́ ètò àkókò yìí nípasẹ̀ ìdánwò ni ìṣípò kíákíá àwọn èròjà àpó òṣùpá mítótíkì tí kò tí ì pé.

Hypothesis:
A parí rẹ̀ pé nínú ètò yìí, ìpọ̀sí àìdọ́gba ti spindle àmúpọndá jẹ́ dídálọ́ra fún àkókò díẹ̀ títí tí APC yóò fi mú kí CDK má ṣiṣẹ́ mọ́, àti pé ìdálọ́ra yìí jẹ́ ìdánilójú pé spindle kò bẹ̀rẹ̀ sí ní yí títí tí a ó fi parí ìdápọ̀ rẹ̀ pátápátá.


Premise:
Ọrọ̀ àìlera t'a ń pè ní cellular senescence jẹ́ ìdíwọ́ fún ìtọ́jú àṣàmúdára pẹ̀lú àwọn somatic stem cells. A ti fi hàn tẹ́lẹ̀ pé ìbẹ̀rẹ̀ cellular senescence ń dínà ẹ̀kúnrẹ́rẹ́ egungun ní àwọn stem cells ti àwọn àpẹ̀rẹ̀ eyín (DFCs), bótilẹ̀jẹ́pé ọ̀nà tó ń gbà ṣe èyí kò tí ì yé wa. Ọ̀nà méjì tó yàtọ̀ ló wà nínú bíbẹ̀rẹ̀ cellular senescence, èyí tí a lè pìn sí ọ̀kan tí protein P21 ti oríṣiríṣi àyíka ń darí rẹ̀ tàbí èkejì tí protein P16 ti oríṣiríṣi àyíka ń darí. Nínú ìwádìí yìí, a ṣàyẹ̀wò ìfihàn àwọn protein oríṣiríṣi àyíka nínú DFCs lẹ́hìn ìbẹ̀rẹ̀ cellular senescence. A fi ìdí ìbẹ̀rẹ̀ cellular senescence múlẹ̀ nípa ìlọ sókè ìfihàn β-galactosidase àti ìlọ sókè ìmúdàgbà àkókò ẹ̀yà lẹ́hìn àkókò pípẹ́ àyíká àwọn sẹ́ẹ̀lì. Cellular senescence ṣàkóso ìfihàn àwọn protein oríṣiríṣi àyíka. Ìfihàn protein P16 oríṣiríṣi àyíka gòkè, èyí tó bá àwọn àmì cellular senescence nínú DFCs mu. Síbẹ̀síbẹ̀, ìfihàn cyclin-dependent kinases (CDK)2 àti 4 àti ìfihàn protein P21 oríṣiríṣi àyíka dínkù díẹ̀díẹ̀ nínú DFCs.

Hypothesis:
Ní ìparí, àwọn àkọsílẹ̀ wa fihan pé ọ̀nà kan tí ó dá lórí P16 ló ń ṣe àkóso ìbẹ̀rẹ̀ pé kí àwọn hóró tó wà nínú ara ó di àgàn nínú àwọn DFCs.


Premise:
A ṣẹ̀ṣẹ̀ fọwọ́sí Decitabine (DAC) àti 5-azacitidine fún ìtọ́jú myelodysplastic syndrome. Àwọn ipa pharmacodynamic tí DAC àti 5-azacitidine ní, yàtọ̀ sí iṣẹ́ wọn tí a mọ̀ gẹ́gẹ́ bí àwọn ìdíwọ́ tí DNA methyltransferases (DNMTs), nílò ìwádìí sí i. Ìdí ẹ̀kọ́ yìí ni láti wádìí ipa tí DAC ní lórí ìhànsókè p21(WAF1/CIP1), ẹ̀yí jẹ́ gèné tí ó ní agbègbè CpG island tí ó yí agbègbè olùmúṣiṣẹ́ rẹ̀ ká. Ìtúpalẹ̀ ìmúṣiṣẹ́ methylation tí p21(WAF1/CIP1) nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì leukemia fihàn pé kò sí ìmethylation CpG. Bíótilẹ̀jẹ́pẹ́, DAC ṣe ìgbéga ìhànsókè p21(WAF1/CIP1) ní ọ̀nà tí ó dá lórí ìwọ̀n (ED(50)=103.34 nM) ó sì fa G2/M ìsúnkì àyíká sẹ́ẹ̀lì ní àwọn sẹ́ẹ̀lì leukemia. Ìlò DAC tí ó tẹ̀lé àwọn ìdíwọ́ histone deacetylase oníyàtọ̀ ṣe ìgbéga ìhànsókè p21(WAF1/CIP1) ní ọ̀nà ìfipamọ́ra. Ìgbéga p21(WAF1/CIP1) farasin ní igba kannáà pẹ̀lú DAC-tí ó fa apoptosis (ED(50)=153 nM). Ìwọ̀n kékeré tí DAC fa ìhànsókè gamma-H2AX (ED(50)=16.5 nM) ó sì ṣe ìgbéga p21(WAF1/CIP1) nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì congenic HCT 116 kánkà ìfun ní ọ̀nà tí kò dá lórí DNMT ṣùgbọ́n tó dá lórí p53. Ìdíwọ́ ìmúṣiṣẹ́ p53 láti ọwọ́ pifithrin-alpha tàbí iṣẹ́ kinase tí ATM láti ọwọ́ bóyá ìdíwọ́ pàtó ATM KU-5593 tàbí caffeine mú kí ìgbéga p21(WAF1/CIP1) dáwọ́dúró, èyí ń fihan pé ìgbéga p21(WAF1/CIP1) tí DAC fa dá lórí p53 àti ATM nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì leukemia.

Hypothesis:
Ní ìgbẹ̀yìn, DAC ń gbé TGFs beta (WAF1/CIP1) lórí ní ọ̀nà tí kò ní ìṣẹ̀lẹ̀ pẹ̀lú DNMT nípasẹ̀ ẹka DNA damage/ATM/p53.


Premise:
Àwọn àyẹ̀wò ṣàyẹ̀wò ìjẹ́ peptide antibacterial microcin J25 (MccJ25) ń dènà ìkọsílẹ̀ láti ọwọ́ RNA polymerase (RNAP) tó wà nínú bakteria. Àwọn èsì biochemical fihan pé ìdínà ìkọsílẹ̀ wáyé ní ipele tí NTP bá ń wọlé sí ara RNAP tàbí ìsopọ̀ NTP mọ́ RNAP. Àwọn èsì genetic fihàn pé ìdínà ìkọsílẹ̀ nílòo pàtàkì tí ó ńlá, tí ó ní ààyò amino acid tó ju méléèdógójì lọ, nínú ọ̀nà àbáwọlé keejì RNAP (tí a mọ̀ gẹ́gẹ́ bí "ọ̀nà àbáwọlé NTP" tàbí "ojú ihò"). Àwọn èsì biophysical fihàn pé ìdínà ìkọsílẹ̀ ní bátan pẹ̀lú ìsopọ̀ MccJ25 sínú ọ̀nà àbáwọlé keejì RNAP. Àwọn àkójọpọ̀ àwòrán ìhun molekulù fihàn pé ìsopọ̀ MccJ25 sínú ọ̀nà àbáwọlé keejì RNAP dínà ọ̀nà àbáwọlé keejì RNAP.

Hypothesis:
A parí pé MccJ25 ń dínà ìkọsílẹ̀ nípa dídí ọ̀nà òkè ẹ̀yìn RNAP.


Premise:
Omi oògùn sírópù gílúkósì lẹ́nu jẹ́ èyí tí wón gbàníyànjú fún ìtọ́jú ìrora lásìkò tí wọ́n bá ń gún abẹ́rẹ́ sínú ìṣàn ẹ̀jẹ̀ àwọn ọmọ tuntun. Kò dá wa lójú bóyá èyí dínkù ìlò atúnṣe oxígénì (o(2)), àdánù okun, tàbí ìdàrúdàpọ̀ káàdíọ̀vásúlà èyí tí ó jẹ mọ́ ìgúnabẹ́rẹ́ sínú ìṣàn ẹ̀jẹ̀, àti bóyá <2 mL ti sírópù gílúkósì ló dájú. A ṣe àyẹ̀wò ìfẹ̀hìntì pé sírópù gílúkósì lẹ́nu dínkù ìpọ̀síwájú nínú ìlò oxígénì àwọn ọmọ tuntun, ìnáwó iná ara (EE), àti ìṣẹ́ ọkàn èyí tí ó jẹ mọ́ ìgúnabẹ́rẹ́ sínú ìṣàn ẹ̀jẹ̀ fún ìwọ̀n méjì tí ó yàtọ̀ ti sírópù gílúkósì (2 àti 0.4 mL). Nínú ìwádìí yìí tí a ti ṣètò ṣíwájú, pínpín láìṣègbé, pẹ̀lú àkóso, ìṣàyẹ̀wò alágbànímọ̀ méjì, ọmọ tuntun 58 (orí nínú oyún, ọsẹ̀ 31-42; ọjọ́ orí lẹ́yìn ìbí, ọjọ́ 1-7) ni a pín láìṣègbé sí 2 mL gílúkósì 30%, 0.4 mL gílúkósì 30%, tàbí 2 mL omi sí ẹnu ṣáájú ìgúnabẹ́rẹ́ sínú ìṣàn ẹ̀jẹ̀. Àwọn ìhùwàsí ìdáhùn ìrora tí a fi sí fídíò ni a ṣe onkà rẹ̀ pẹ̀lú Àkójọpọ̀ Ìrora fún Ọmọ tí kò tí pé oṣù. Ìpẹ́ ẹkún, o(2), EE (indirect calorimetry), àti ìṣẹ́ ọkàn ni a wọ̀n. Ibi 2 mL sírópù gílúkósì dínkù onkà ìrora àti ẹkún lẹ́yìn ìgúnabẹ́rẹ́ sínú ìṣàn ẹ̀jẹ̀ ní ìfiwè pẹ̀lú àwọn àgbàyanu [àárín onkà ìrora, 5.5 (ìwọ̀n àfàsẹ́yìn, 4-9) lódìí sí 11 (7-12), p = 0.01; àárín ìpẹ́ ẹkún àkọ́kọ́, 0 ìṣẹ́jú àáyá (0-43 ìṣẹ́jú àáyá) lódìí sí 13 ìṣẹ́jú àáyá (2-47 ìṣẹ́jú àáyá), p < 0.05, ní ọ̀kọ̀ọ̀kan]. Ibi 0.4 mL sírópù gílúkósì kò ní èrè kankan. Ibi 2 mL sírópù gílúkósì kò dínkù ìpọ̀síwájú o(2) lásìkò ìgúnabẹ́rẹ́ sínú ìṣàn ẹ̀jẹ̀ (1.5 +/- 0.2 mL/kg ìṣẹ́jú àáyá (omi) lódìí sí 1.7 +/- 0.5 (0.4 mL gílúkósì) lódìí sí 1.1 +/- 0.2 (2 mL gílúkósì) (àárín +/- SEM) tàbí EE tàbí ìṣẹ́ ọkàn.

Hypothesis:
A pinnu pe fifi otun olobomi 2 mL glukosi 30% fun nileti gbangba ki a to gbe ẹjẹ dinku ifihan irora ati igbe ekun, ṣugbọn ko ṣe idena ki iwọn o(2), EE, tabi iyara ọkan ma goke.


Premise:
Ète àwàrí àyẹ̀wò kíníkíní yìí, tí a ṣe pẹ̀lú ìfọwọ́sí àwọn alárìnákò méjì, ọpọlọpọ̀ ìfọwọ́sí, àti ìdarí àbò, jẹ́ láti mọ̀ bóyá òògùn afamilọra ìfáàrá (tetracaine) ń pèsè ìdínà ìrora tó dára kó tó di àkókò fífọ ìṣiṣẹ́ ẹ̀jẹ̀ apábàmíwọ radial. A lo jẹli tetracaine tàbí jẹli àbò ìgbà tó kù wákàtí kan àbọ̀ sí àkókò fífọ ìṣiṣẹ́ ẹ̀jẹ̀ sí àwọn aláìsàn tí a yọ́nda fún àyẹ̀wò ìgbóhùn ẹ̀jẹ̀ apábàmíwọ. Èsì àkọ́kọ́ jẹ́ bí aláìsàn ṣe rí ìrora tó bá iṣẹ́ náà pọ̀ tí a wọ́n pẹ̀lú àtẹ ìfojúrí ìrora. A pín àádọ́ta aláìsàn sínú àyẹ̀wò náà, mẹ́rìnlélógún gba tetracaine, mẹ́rìndínlọ́gbọ̀n gba àbò. Iye ìdíwọ̀n ìrora lórí àtẹ ìfojúrí ìrora jẹ́ 26.2 +/- 32.6 fún àwọn aláìsàn tí a lo tetracaine fún àti 23.8 +/- 27.4 fún àwọn aláìsàn tí a lo àbò fún (P = 0.78). Àkókò láàrin ìfọ awọ àkọ́kọ́ títí dé àseyege ríra 1 ml ẹ̀jẹ̀ apábàmíwọ jẹ́ ìṣẹ́jú-àáyá 70 +/- 103 ní ẹgbẹ́ tetracaine àti ìṣẹ́jú-àáyá 49 +/- 48 ní ẹgbẹ́ àbò (P = 0.40). Ìṣòro fífọ ìṣiṣẹ́ ẹ̀jẹ̀ apábàmíwọ gẹ́gẹ́ bí onímọ̀-ìtọ́jú ìmísímí tó ń ṣe ìdánwò náà ṣe jábọ̀ jẹ́ bákan náà fún àwọn ẹgbẹ́ méjèèjì (P = 0.86).

Hypothesis:
A parí pé jẹli ìrora kò dín ìgbàsí ọkàn àwọn aláìsàn lórí tetracaine tí ó ní í ṣe pẹ̀lú àṣàdínkù atọ̀wọ́bọ̀, bẹ́ẹ̀ ni lílò rẹ̀ kò ṣe ìrànlọ́wọ́ lílò ìlànà ABG.


Premise:
A ṣe àyẹ̀wò dexmedetomidine, tí í ṣe alpha(2) agonist tí ó dínkù ìṣísẹ́ ọkàn, ìfúnpá ẹ̀jẹ̀, àti iye norepinephrine nínú plasma, fún agbára rẹ̀ láti dínkù ìdáhùn ìnira lásìkò ìjáde lọ́wọ́ líle oògùn òógbè lẹ́yìn ìṣe irú àwọn iṣẹ́ nla àgbáyé. Àwọn aláìsàn tí a ṣètò fún ìṣe agbáyé gba bóyá dexmedetomidine (n = 22) tàbí placebo (n = 19) IV tí ó bẹ̀rẹ̀ ìṣẹ́jú 20 ṣáájú ìbẹ̀rẹ̀ líle oògùn òógbè tí ó sì tẹ̀síwájú títí di wákàtí 48 lẹ́yìn òpin ìṣe náà. Gbogbo àwọn aláìsàn gba oògùn òógbè tí a ti ṣe àkọsílẹ̀. A fi ìṣísẹ́ ọkàn àti ìfúnpá ẹ̀jẹ̀ sí àwọn ààlà tí a ti pinnu tẹ́lẹ̀ nípa yíyí ipò líle oògùn òógbè padà àti lílo àwọn òògùn tí ó ní ipa lórí àwọn agbáyé. A ṣe ìwòṣẹ́ ìṣísẹ́ ọkàn, ìfúnpá ẹ̀jẹ̀ agbáyé, àti iye oògùn òógbè tí a mí wọlé lóṣíṣẹ́; àwọn òṣùwọ̀n míràn pẹ̀lú àwọn catecholamines nínú plasma àti ìtọ̀. Nígbà ìjáde lọ́wọ́ líle oògùn òógbè, ìṣísẹ́ ọkàn dín mọ́ pẹ̀lú dexmedetomidine (73 +/- 11 bpm) ju placebo lọ (83 +/- 20 bpm) (P = 0.006), àti ìṣẹ́jú lọ́kúlòkú tí ìṣísẹ́ ọkàn wà láàárín àwọn ààlà ìdájọ́ tí a ti pinnu tẹ́lẹ̀ ó wáyé ní ẹ̀kúnrẹ́rẹ́ pẹ̀lú dexmedetomidine (P < 0.05). Àwọn ipò norepinephrine nínú plasma kò dàgbà àyàfi nínú ẹgbẹ́ placebo, wọ́n sì yẹ̀ gan-an fún ẹgbẹ́ dexmedetomidine láàyè ìgbà òògùn òógbè lẹ́sẹ̀kẹsẹ̀ (P = 0.0002).

Hypothesis:
A parí pé dexmedetomidine ń dín ìlọ sí iye ìlù ọkàn àti ìwọ̀n Frago nínú ẹ̀jẹ̀ ní àkókò ìjáde kúrò nínú òògùn oorun àńẹ́stésíà.


Premise:
Ìbáṣepọ̀ láàrin morphine intrathecal àti anesthetics ti agbègbè (bupivacaine àti lidocaine) lórí nociception (52.5 digiri C hot plate àti paw pressure), ìṣiṣẹ́ ìsọ̀nà, àti ìṣiṣẹ́ autonomic (ìwọ̀n ẹ̀jẹ̀ [BP] àti ìyè ìlù ọkàn [HR]) ni a ṣàyẹ̀wò lórí ìwọ̀n oníka fún morphine àti anesthetics agbègbè. Òògun ńlá ti bupivacaine intrathecal (75 micrograms) tàbí lidocaine (500 micrograms) mú ìdádúró ìsọ̀nà àti ìdínkù ìwọ̀n ẹ̀jẹ̀ (150 micrograms bupivacaine) tó wà fún nípasẹ̀ ìṣẹ́jú mẹ́ẹ̀dógún àti méje, ní ṣíṣẹ̀pọ̀, nígbà tí òògun kékeré ti bupivacaine intrathecal (25 micrograms) àti lidocaine (100 micrograms) mú kí àìlera ìsọ̀nà díẹ̀ tó wà fún ìṣẹ́jú méjì tàbí kéré sí bẹ́ẹ̀. Nínú ara wọn, kò sí èyíkèyí tó yí ìdáhùn hot plate tàbí paw pressure lórí ìwọ̀n, tàbí ní àkókò, níbi tí àwọn òògun náà kò ní ipa lórí ìṣiṣẹ́ ìsọ̀nà. Ní ìyàtọ̀, ní òògun kékeré ti èyíkèyí anesthetic agbègbè, lẹ́yìn ìmúpadà àìlera ìsọ̀nà díẹ̀, àwọn ìwọ̀n wọ̀nyí yọrí sí ìyípadà òsì pàtàkì nínú àwọn kọ́fù ìdáhùn-òògun fún morphine intrathecal lórí méjèèjì hot plate àti paw pressure, bí a ṣe wọ́n nípa ipa àgbàwọlé tó hàn jùlọ àti nípa agbègbè lábẹ́ kọ́fù àkókò-ipa. Nítorí náà, fún àpẹẹrẹ, morphine ED50 (95% ìdájọ́ ìgbẹ́kẹ̀lé) fún morphine/saline jẹ́ 1.7 micrograms (0.7-1.9) lórí hot plate àti 1.1 micrograms (0.8-1.4) lórí paw pressure ní ìbámu si morphine/bupivacaine (25 micrograms): hot plate 0.25 micrograms (0.21-0.42) àti paw pressure 0.28 micrograms (0.2-0.4). A kò ṣàkíyèsí pé morphine intrathecal ní èyíkèyí ipa lórí àwọn ipa tó dá lórí ìwọ̀n ti bupivacaine intrathecal lórí ìdádúró ìsọ̀nà tàbí autonomic. A tún ṣàkíyèsí àwọn èsì tó dàbí ara wọn pẹ̀lú lidocaine (a rí pé bupivacaine kò ní ipa pàtàkì lórí ìfọ̀nká morphine ti ẹ̀yin ọpá ẹ̀hìn).

Hypothesis:
A pariwọ pe iwọntunwọnsi kekere ti intrathecal lidocaine ati bupivacaine, eyi ti funra rẹ ko ni ipa itọju irora, ni awọn akoko ti iṣẹ ẹyin ko baje ni kedere, o le ṣe alabapin pataki si iṣẹ itọju irora ti intrathecal morphine lori awọn ayẹwo iwọn gbigbona ati tẹ ẹsẹ.


Premise:
Nínú ìwádìí àìgbélérí-méjì, a ṣàyẹ̀wò bóyá ìtọ́júlélẹ̀ pẹ̀lú òǹtẹ̀ díẹ̀ ti midazolam, tí a fún ṣáájú ìfiji òògùn òògùn-uléta pẹ̀lú fentanyl, ní ipa lórí híhú àìrọ̀rùn àyà tí fentanyl fa (FITR). Ní àkókò kannáà, a ṣàyẹ̀wò ipa àìrọ̀rùn lórí ètò ẹ̀jẹ̀ àti èémí. A pín àwọn aláìsàn mẹ́rìndínlógún tí wọ́n ń ṣe ìtọ́jú ọ̀nà ẹ̀jẹ̀ àyà sí ìjọ méjì. Ìjọ midazolam (M) gba 0.075 mg/kg midazolam i.v. àti ìjọ placebo (P) NaCl 0.9% iṣẹ́jú mẹ́ta ṣáájú bíbẹ̀rẹ̀ ìfiji fentanyl. Láàárín àkókò ìfiji, a ṣàyẹ̀wò FITR lórí ìpele mẹ́ta. A kó àwọn àfihan ètò ẹ̀jẹ̀ àti èémí ṣáájú ìfiji òògùn òògùn-uléta, ní ìparí ìfifi fentanyl sínu ara àti iṣẹ́jú mẹ́ta lẹ́yìn ìfi ihò òfuurufú sí ọ̀nà èémí. Ìṣẹlẹ̀ FITR ga ní àwọn ìjọ méjèèjì: 63% ní Ìjọ M àti 75% ní Ìjọ P (n.s.); ṣùgbọ́n, àìbírú rẹ̀ kéré ní Ìjọ M. Híhú àìrọ̀rùn náà ní ipa lórí ètò ẹ̀jẹ̀ àti ètò èémí: àwọn wíwọ́n ẹ̀jẹ̀ àárín àti wíwọ́n ihò kekere ẹ̀dọ̀fóró fi hàn pé àwọn aláìsàn pẹ̀lú FITR ní àfikún CO2, nítorí àìlè fún àwọn aláìsàn wọ̀nyí ní èémí tó péye.

Hypothesis:
A parí pé òsùnwọ̀n kékeré ti midazolam kò ṣe ìdínà, ṣùgbọ́n ó lè dín FITR kù àti pé ìfarahàn líle ẹ̀yà ara á ń fa àyípadà inú àwọn ìyàtọ̀ ìṣẹ́gun-ẹ̀jẹ̀ àti ìmísí lákokò ìfimú.


Premise:
Ìpasẹ̀ ìyípo-rédíò (RFA) jẹ́ lílò gẹ́gẹ́ bí ìtọ́jú tí kò léwu fún àwọn ara jẹjẹrẹ ẹ̀dọ̀ tí a kò lè ṣe abẹ. Àwọn ìdáhùn ìmùlẹ̀ ajẹmọ́dàrú tó wáyé lẹ́yìn RFA lè ní ipa nínú ìdarí jẹjẹrẹ tí a rí. Nínú ìwádìí wa, a fi jẹjẹrẹ VX2 sínú ẹ̀dọ̀ àwọn ehoro. Lẹ́yìn ọ̀sẹ̀ mẹ́ta, a ṣe ìtọ́jú àwọn jẹjẹrẹ náà pẹ̀lú RFA tàbí a fi wọ́n sílẹ̀ láìṣe ìtọ́jú. A ṣà àwọn lymphocytes ẹ̀jẹ̀ ẹ̀bá sọ́tọ̀ ṣáájú kí a tó fi jẹjẹrẹ sínú ara wọn, ọ̀sẹ̀ méjì lẹ́yìn ìṣeàbẹ́ àti ní àárín ọ̀sẹ̀ méjì méjì lẹ́yìn náà. A gbé àwọn hóró T jí pẹ̀lú àwọn gbóórógbóórópọ̀ ìyè ara jẹjẹrẹ tàbí ẹ̀dọ̀ aláìjẹjẹrẹ tí a gbé ka àwọn hóró afihan ajejí ti ara ẹni, a sì pinnu ìyè ìgbéjí wọn nípa ìlọ́nawọ́ [(3)H]thymidine. Àfikún ọ̀nà mẹ́ta lórí àbámọ̀ tàbí àwọn afẹ́nusọ ló jẹ́ pàtàkì. Ìgbéjí pẹ̀lú phytohemagglutinin jẹ́ ìṣàkóso rere. A ṣe àyẹ̀wò àtúnkọ̀ fún àwọn ẹranko náà, a sì túnṣe àyẹ̀wò imùlẹ̀ ara ajẹmọ́dàrú ẹ̀dọ̀ àti ìyè ara jẹjẹrẹ fún wíwọ àwọn hóró T. A ṣe àyẹ̀wò àwọn hóró T láti ara àwọn eranko alájẹjẹrẹ (n = 9) àti àwọn tí a ti ṣètọ́jú pẹ̀lú RFA (n = 11) nínú ẹ̀kọ́ ìtẹ̀lé. Iye àkànṣe ìtẹ̀lé lẹ́yìn ìṣeàbẹ́ jẹ́ ọjọ́ márùnlélógójì. Gbogbo àwọn ẹranko mọ́kànlá tí a ṣe ìtọ́jú wọn pẹ̀lú RFA fi hóró T tí ó mú ìmúlẹ̀ ara jẹjẹrẹ pàtó hàn ní gbogbo àkókò àyẹ̀wò náà, èyí tí ó jọ̀ fáwọn hóró T tó kún inú ara. Ní ìlòdísí, àwọn hóró T ti àwọn ehoro aláìlóògùn jẹjẹrẹ kò fi ìdáhùn kankan hàn, ó sì ní wíwọlé àwọn hóró T tí kò tó nǹkan.

Hypothesis:
A pinnu pé RFA ń mú iṣẹ́ṣe-ẹ̀yà T-sẹ́ẹ̀lì tí ó ní ìfarahàn fún ojúlùmọ̀ àrùn jẹyọ nínú agbóǹgbò tí kò ní iṣẹ́ṣe tí ó gbé àrùn náà, èyí tí ó dàbí ẹni pé ó ṣẹ́gun ìgbọ́ràn àjẹsára, tí ó sì mú kí àwọn àjèjì ìdákejì àrùn tí a kò rí tẹ́lẹ̀ farahan.


Premise:
Awọn ipa ìdíwọ́ in vitro ti gemfibrozil lórí cytochrome P450 (CYP) 1A2 (phenacetin O-deethylation), CYP2A6 (coumarin 7-hydroxylation), CYP2C9 (tolbutamide hydroxylation), CYP2C19 (S-mephenytoin 4'-hydroxylation), CYP2D6 (dextromethorphan O-deethylation), CYP2E1 (chlorzoxazone 6-hydroxylation), àti CYP3A4 (midazolam 1'-hydroxylation) ni a ṣàyẹ̀wò pẹ̀lú àwọn liver microsomes ẹnìyàn tí a kójọpọ̀. A ṣe àsọtẹ́lẹ̀ àwọn iṣẹ́ ìdárajú oògùn in vivo ti gemfibrozil ní in vitro nípa lílo àwọn iye [I]/([I] + K(i)). Gemfibrozil dídèé ìṣe CYP2C9 ní ọ̀nà tí ó lágbára tí ó sì jẹ́ ìṣẹ́ ìdíwọ́ alápapáda, pẹ̀lú iye K(i) (IC(50)) tí ó jẹ́ 5.8 (9.6) microM. Síwájú sí i, gemfibrozil fi awọn ipa ìdíwọ́ díẹ̀ hàn lórí awọn ìṣe CYP2C19 àti CYP1A2, pẹ̀lú àwọn iye K(i) (IC(50)) tí ó jẹ́ 24 (47) microM àti 82 (136) microM, lẹ́sẹẹsẹ. Pẹ̀lú awọn ìsọ́nà tó dé 250 microM, gemfibrozil kò fi ipa tó ṣe pàtàkì hàn lórí awọn ìṣe CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, àti CYP3A4. Nípa àwọn iye [I]/([I] + K(i)) tí a ṣe ìṣirò rẹ̀ pẹ̀lú lílo ipele ìpọ̀jù plásmà àpapọ̀ (tàbí aláìsopọ̀) ti gemfibrozil, a lè retí ìdíwọ́ 96% (56%), 86% (24%), àti 64% (8%) ti ìfọ́nká àwọn ohun ìṣẹ́pẹlẹ́ CYP2C9, CYP2C19, àti CYP1A2 ní ọ̀kọ̀ọ̀kan.

Hypothesis:
Ní ìparí, CYP2C9 dínà iṣẹ́ gemfibrozil ní iwọ̀n tí ó jẹ́ pàtàkì fún ìtọ́jú, àti pé èyí ni ọnà tí ó ṣeéṣe jùlọ tí CYP2C9 fi ń bára sí pẹ̀lú àwọn òògùn apaniláṣubú gemfibrozil, bíi warfarin àti glyburide.


Premise:
Tofisopam jẹ́ ohun tí a fi ń ṣètò ìbẹ̀rù tí ó wà nínú ẹgbẹ́ BZD, ní ẹ̀dá-ọ̀rọ̀-ìjìnlẹ̀ ó jẹ́ 1(3-4 dimethoxyphenyl)-4methyl-5-ethyl-7,8 dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine. TZP yàtọ̀ sí àwọn 1,4-benzodiazepines àtọwọ́dọ́wọ́ ní ti àwọn ìgbéjáde àwọn átọ́mù nitrogen. Àwọn ìṣẹ̀lẹ̀ àjọṣepọ̀ mẹ́ta ni a jábọ̀ níbi tí tofisopam ti mú ìwọ̀n ẹ̀jẹ̀ ohun tí a fi ń dín ìgbógunti ààrùn àjẹsára lára kún, tí ó mú kí àìdára ògùn tó ṣe pàtàkì kókó hàn, tí ó sì mú àdínkù ìwọ̀n àwọn ògùn náà tàbí ìdádúró ìfúnni tofisopam pọn dandan. Ohun tí a fi ń dín ìgbógunti ààrùn àjẹsára lára tí a fúnni jẹ́ substrate ti ètò CYP3A4, nítorí náà a ṣe ìwádìí ipa tofisopam lórí ẹ̀nzímù CYP3A4 nínú àdánwò ní lílo ẹ̀dá ènìyàn CYP3A4 supersome. Benzyoxy-4-(trifluoromethyl)-coumarin (BFC) ni a lò gẹ́gẹ́ bí substrate. Tofisopam ní ìsọdipúpọ̀ 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1 àti 5 micromol/l dín iṣẹ́ ẹ̀nzímù náà kù ní bí ìwọ̀n náà ṣe lọ. Àwọn ìdíwọ́ iṣẹ́ jẹ́ 4%, 29%, 40%, 56%, 61% àti 94%, ní ìtẹ̀léra, àti pé IC50 náà jẹ́ 0.8 micromol/l. IC50 ti ohun ìdarí ìdánilójú ketoconazole jẹ́ 0.03 micromol/l. Nínú àdánwò, ipa ìdíwọ́ tofisopam kéré ju ti ketoconazole (olùdíwọ́ CYP3A4 tí ó lágbára) pẹ̀lú ìdá kan nínú mẹ́wàá.

Hypothesis:
Gẹ́gẹ́ bí àwọn èsì àyẹ̀wò in vitro, a lè parí pé tofisopam jẹ́ ohun ìdínà fún CYP3A4 ṣùgbọ́n láti ṣàlàyé pàtàkì kíníkà ti ìgbélárugẹ yìí, a nílò ẹ̀kúnrẹ́rẹ́ àwọn dátà kíníkà ènìyàn síi.


Premise:
Nínú ìwádìí yìí a ṣe ìwádìí àwọn ipa 24R,25-dihydroxyvitamin D(3) [24R,25(OH)(2)D(3)] lórí ìdàgbàsókè jẹjẹrẹ ìfun ẹlẹ́gàn tí N,N'-dimethylhydrazine (DMH) fàyọ nínú eku. Fún ìdánwò 1 àti 2, a pín àádọ́ta eku F344 akọ ti ọjọ́ orí ọ̀sẹ̀ mẹ́fà sí ẹgbẹ́ márùn-ún ní ìdánwò kọ̀ọ̀kan. A fún àwọn ẹranko náà ní àbẹ́rẹ́ s.c. ti DMH ẹ̀ẹ̀kan ní ọ̀sẹ̀ fún ọ̀sẹ̀ mẹ́rin. Àwọn tí wọ́n wà nínú ẹgbẹ́ 1-5 gba 24R,25(OH)(2)D(3) nínú oúnjẹ wọn (10, 5, 2.5, 1.25 tàbí 0 p.p.m., lẹ́sẹẹsẹ) ní ìgbà ìkẹyìn ìbẹ̀rẹ̀ nínú ìdánwò 1 àti ní ìgbà ìbẹ̀rẹ̀ nínú ìdánwò 2. Ní ìparí, àwọn iye àwọn ìtẹ̀lẹ̀ tí ó yàtọ̀ (ACF) nínú ìfun eku dínkù bí iye ṣe dínkù nínú àwọn eku tí a lò 24R,25(OH)(2)D(3) ní ìgbà ìkẹyìn ìbẹ̀rẹ̀, ṣùgbọ́n kìí ṣe ní ìgbà ìbẹ̀rẹ̀. Fún ìdánwò 3, a pín eku akọ mẹ́ẹ̀ẹ́dógún ti ọjọ́ orí ọ̀sẹ̀ mẹ́sàn-án sí ẹgbẹ́ mẹ́ta a sì fún wọn ní 24R,25(OH)(2)D(3) nínú oúnjẹ (10, 5 tàbí 0 p.p.m.). A fún àwọn ẹranko náà ní 5-bromo-2'-deoxyuridine (BrdU) i.p. wákàtí kan ṣáájú ikú láti yẹ ìṣẹ̀dá DNA nínú ìfun ẹlẹ́gàn wò. Àwọn àmì BrdU dínkù bí iye ṣe dínkù nínú ìtẹ̀lẹ̀ ìfun eku tí a lò 24R,25(OH)(2)D(3) fún. Nínú ìdánwò 4, nípa lílo ìlànà jẹjẹrẹ òpọlọpọ̀ a lè túmọ̀ dátà wa kìí ṣe nínú ẹ̀yà ara kan nìkan, ṣùgbọ́n ní ipele gbogbo ara. A fi DMH, N-methylnitrosourea, 2,2'-dihydroxy-di-n-propylnitrosamine, diethylnitrosamine àti N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine ṣe ìtọ́jú eku akọ méjìdínlọ́gọ́rin ti ọjọ́ orí ọ̀sẹ̀ mẹ́fà ní ọ̀sẹ̀ 1-4 lẹ́yìn náà a fún wọn ní 24R,25(OH)(2)D(3) nínú oúnjẹ (5, 1 tàbí 0 p.p.m.) láti ọ̀sẹ̀ 5-30. Àyẹ̀wò ìdàgbàsókè àwọn àrùn jẹjẹrẹ àti àwọn àìsan ṣáájú jẹjẹrẹ nínú àwọn ẹ̀yà ara yàtọ̀  fi hàn pé 24R,25(OH)(2)D(3) dènà ìdàgbàsókè àrùn jẹjẹrẹ ìfun lápọjú ṣùgbọ́n kò ní ipa lórí ìfàyọ àrùn jẹjẹrẹ nínú àwọn ẹ̀yà ara mìíràn.

Hypothesis:
Ní ìgúnlẹ̀, àwọn èsì wọ̀nyí fi hàn pé 24R,25(Jẹjẹrẹ Ikùn)(2)D(3) dènà ìdàgbàsókè jẹjẹrẹ ìfun pàtó, láìsí ìmúlókun ìdàgbàsókè jẹjẹrẹ nínú àwọn ẹ̀yà ara mìíràn, nígbàtí a bá lo ní ìpele lẹ́yìn ìbẹ̀rẹ̀.


Premise:
Ìfararà-ẹdọ̀ hépátò jẹ́ ìgbésè tí ó ní ìṣòro tí ó ní onírúurú àwọn ìdí nínú èyí tí ìgbóná inú ẹ̀dọ̀ tí kò dáwọ́dúró ṣe ipò pàtàkì. Bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé àwọn hóró ẹ̀jẹ̀ tí ó jẹ́ ti ìgbóná ni a rí nínú ìgbésè ti ìfararà-ẹdọ̀ hépátò tí a fa nipasẹ̀ kemíkà, ipò pàtàkì ṣíse àrùn tí ìdáhùn ìgbóná kò tíì ni ìtumọ̀ dáadáa. Láti ṣe àgbéyẹ̀wò ìbéèrè yìí, a ṣàkíyèsí àwọn ìdáhùn mólékúlù àti hóró ní àsìkò ìdàgbàsókè àwọn jẹjẹrẹ ẹ̀dọ̀ nínú àwọn ẹ̀lẹ́dẹ̀ tí a fún ní kemíkà tí ó lè fa jẹjẹrẹ ẹ̀dọ̀, diethylnitrosamine (DEN), nínú omi tí wọn yóò mu (50 máíkrógírámù/lítà). A rí pé mRNA ti inú ẹ̀dọ̀ fún iru interferon kìní àti kejì (IFN-beta àti IFN-gamma, lẹsẹkẹsẹ) mú kí jẹjẹrẹ fáàrà nínú hóró ẹ̀dọ̀ wáyé léhìn oṣù méjì. Pàtàkì àìléra ti àwọn IFN ni a pinnu nípa ṣíṣe àkíyèsí ìdàgbàsókè jẹjẹrẹ nínú àwọn ẹ̀lẹ́dẹ̀ tí ó ní àìpé nínú gẹ́nì fún gbígbà IFN-alpha/beta (IFN-alpha/betaR KO) tàbí gbígbà IFN-gamma (IFN-gammaR KO). Àwọn ẹ̀lẹ́dẹ̀ IFN-gammaR KO ní jẹjẹrẹ díẹ̀ ju àwọn IFN-alpha/betaR KO àti àwọn ẹ̀lẹ́dẹ̀ jíjáàlá (wt) lọ, bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé iwọ̀n jẹjẹrẹ náà kò yàtọ̀ púpọ̀ láàárín àwọn ìran mẹ́tẹ̀ẹ̀ta náà. Ó jẹ́ ohun àtájú pé àwọn ìwádìí ti ìmúnòhístókẹ́míkà fi hàn pé ìwọ̀n àwọn mónosáítì/màkrófájì nínú àwọn hóró mononúklíà tí ó wọ inú ẹ̀dọ̀ ni a dín kù púpọ̀ nínú àwọn ẹ̀dọ̀ àwọn ẹ̀lẹ́dẹ̀ IFN-gammaR KO, èyí tí ó bá òdiwọ̀n mu pé ìfihàn saítòkínì inú ẹ̀dọ̀ dínkù àti pé àbàjáde ìpalára oxidative sí DNA kò pọ̀ tó bẹ́ẹ̀.

Hypothesis:
Ní ìgúnlẹ̀, IFN orísìí kejì, ṣùgbọ́n kì í ṣe àwọn IFN orísìí kìíní, lè ní ipa pàtàkì nínú ìbẹ̀rẹ̀, ṣùgbọ́n kì í ṣe nínú ìpele ìtẹ̀síwájú, ti ìgbógunsisẹ̀ ẹ̀dọ̀ tí DEN fa nípasẹ̀ ìgbéga ìgbáyà àwọn monocytes/macrophages àti ìpalára DNA àwọn hóró ẹ̀dọ̀ tó kẹ́yìn.


Premise:
Awọn ipa tí ọjọ ori ni lori lilo iwọ palmitic tabi pipa iwọ palmitic ati oleic 50/50 ni ipele ìṣáájú 8% ni aisinilọ tabi ni ipe .2% iwọ cholic ati ni ipe ipele kalsiọmu kekere (.8%) tabi ipele kalsiọmu giga (1.2%) ni a ṣe iwadii lori nipa lilo awọn ọmọ adiye olupese lati ọjọ 1 si ọjọ 56 ti ọjọ ori. Awọn ifaarasinpo pataki (P kere ju .01) ni a rii laarin iru iwọ fatty ti a fikun ati ipe tabi aisinilọ iwọ cholic lori idagbasoke iwuwo ati idiwon onje. Fifikun pipa iwọ palmitic ati oleic si awọn ounjẹ naa, din imuonje sí ní dídá pẹlu ounjẹ idari ati ounjẹ tí a fikún iwọ palmitic nìkan. Ifaarasinpo wa laarin ọjọ ori ẹyẹ naa ati iru iwọ fatty ti a fikun lori idi dida iwọ pamọ ati iṣupọn agbara (ME) awọn ounjẹ (P kere ju .01). Ifaarasinpo pataki tún wà laarin iru iwọ fatty ti a fikún ati fifikun iwọ cholic lori idaduro iwọ ati iṣupọn agbara ti awọn ounjẹ. Nigbati iwọ cholic din ṣiṣe ọṣẹ ni igba iṣẹ irugbin (P kere ju .05), fifikun ipele kalsiọmu ounjẹ po iye ẹya ounjẹ alágbára ti o wa gẹgẹbi ọṣẹ (P kere ju .01). Iye ti ounjẹ alágbára ati iwọ igbẹ, ti o wa gẹgẹbi ọṣẹ, da lori iru iwọ fatty ti a fikun. Fifikun itura iwọ fatty si ounjẹ adiye olupese yọrí si idín erupẹ egungun ati iwọ kalsiọmu egungun ni ṣiṣe afiwe pẹlu awọn ẹyẹ ti a bọ pẹlu ounjẹ idari.

Hypothesis:
A parí pé agbára àwọn adìẹ òróoro láti lo àwọn ọra free fatty acid nínu oúnjẹ wọn dá lórí ọjọ orí tí wọ́n ń jẹ wọ́n, bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé ní gbogbo ìgbà àfikún cholic acid máa ń mú ìlò ọra dára si.


Premise:
Ìdí ìṣewádìí yìí ni láti ṣe àyẹ̀wò ipa pàtàkì ti calcitonin (CALC) ni lórí ìbẹ̀rẹ̀ àìtó kálsíọ̀mù nínú ẹ̀jẹ̀ tí kò farahàn (ìdánwò 1) àti nínú ọ̀nà ìṣègùn tó wà lábẹ́ ìdènà àìtó kálsíọ̀mù nínú ẹran ìfẹ̀ lábẹ́ àdásílẹ̀ ásíìdì (ìdánwò 2 àti 3). Ní ìdánwò 1, a pín màlúù Holstein mẹ́ẹ̀ẹ́dógún tí wọ́n farahàn sí àìtó kálsíọ̀mù nínú ẹ̀jẹ̀ tí kò farahàn lákọ́kọ́ lẹ́yìn ọjọ́ mẹ́rún ìbí sí àwọn ìpele méjì: àìtó kálsíọ̀mù nínú ẹ̀jẹ̀ kékeré (LSH) nígbà tí ìwọ̀n kálsíọ̀mù nínú ẹ̀jẹ̀ wà láàrín 7.5 sí 8.5mg/dL, tàbí àìtó kálsíọ̀mù nínú ẹ̀jẹ̀ púpọ̀ (HSH) nígbà tí ìwọ̀n kálsíọ̀mù nínú ẹ̀jẹ̀ wà láàrín 6.0 sí 7.6 mg/dL. A gba àwọn àyẹ̀wò ẹ̀jẹ̀ lójoojúmọ́ láti ọjọ́ -5 sí 5 ní ìbámu pẹ̀lú ọjọ́ ìbímọ láti pinnu ìwọ̀n parathyroid hormone (PTH), CALC, àti 1,25(OH)2D3. Ní ìdánwò 2, a pín àwọn akọ màlúù Holstein mẹ́rìnlélógún (497 ± 69 kg ìwọ̀n ara àti 342 ± 10.5 ọjọ́ ọjọ́ orí) sí àwọn ìtọ́jú méjì (àdásílẹ̀ ásíìdì tàbí àkóso). A fa àdásílẹ̀ ásíìdì nípa fífún ní ammonium chloride (2.5 mEq/d) lẹ́nu fún ọjọ́ mẹ́wàá, lẹ́yìn èyí a pa àwọn ẹranko náà. A gba àwọn àyẹ̀wò ẹ̀jẹ̀ ṣáájú pípa wọn láti pinnu CALC, PTH, 1,25(OH)2D3, àti àwọn àyẹ̀wò ìtọ̀, kídìnrín, parathyroid, àti thyroid ni a gba lẹ́sẹ̀kẹsẹ̀ lẹ́yìn pípa wọn láti pinnu ìfihàn àwọn jiini ọ̀tọ̀ọ̀tọ̀ nínú àwọn ẹ̀yà ara wọ̀nyí. Ní ìparí, ní ìdánwò 3, a ṣe àyẹ̀wò iṣẹ́ CALC lábẹ́ àdásílẹ̀ ásíìdì in vitro nípa lílo àwọn ìṣẹ̀dá sẹ́lì àgbóǹrín jẹjẹrẹ (T47D). Bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé PTH ṣe àfihàn láti pọ̀ ní HSH ju LSH lọ, ìwọ̀n 1,25(OH)2D3 kéré ní àwọn màlúù HSH (ìdánwò 1). Ìwọ̀n CALC nínú ẹ̀jẹ̀ kò jẹ́ títúká bọ́yá àìtó kálsíọ̀mù náà le tó, ṣùgbọ́n ó jẹ́ títúká láti ọjọ́ ìbímọ (ìdánwò 1). Ìfihàn gbígba PTH (PTHR) nínú kídìnrín pọ̀ lábẹ́ àdásílẹ̀ ásíìdì (ìdánwò 2). Síwájú sí i, iṣẹ́ CALC ní àìpé lábẹ́ pH ẹ̀jẹ̀ ásíìdì (ìdánwò 3).

Hypothesis:
Ní ìparí, ìlọsókè CALC nínú àwọn màlúù HSH lẹ́yìn ìbímọ ló ṣe àléébù fún ìpadàbọ̀sípò iye Kalásiọ̀mù nínú ẹ̀jẹ̀ nítorí pé ìdáhùn PTHR kò tó láti mú 1,25(Àwọn àrùn inú eegunpàá)2D3 ṣiṣẹ́ tàbí láti ṣe àṣeyọrí fún ipa tí CALC ní.


Premise:
Vanadium nínú ọ̀nà metavanadate (VO3-) jẹ́ ìdínà alágbára ti Na+, K+-ATPase. Nítorí ìjọra láàárín oxy anions ti vanadium àti phosphorus, ó jẹ́ ohun ìtẹ̀síwájú láti rí bóyá Al(OH)3 yíò dènà ìmúgbòrò vanadium láti inú ìfun, gẹ́gẹ́ bí ó ṣe ṣe ti phosphorus. VO3- ni a ṣàsopọ̀ sí àsopọ̀ Al(OH)3 ní pH 5-8. Ọ̀dàn Sprague-Dawley (180-300 g) ni a fún ní òǹjẹ lẹ́yìn àṣálẹ́ kan tí a fún wọn pẹ̀lú 5 mumol Na3 VO4 nínú 1.0 ml 0.9% NaCl tí ó ní 1 microCi 48V. Àwọn ẹranko ìdarí (n = 12) gba 1.0 ml olùdílu ní àkókò kannáà àti àwọn ẹranko ìdánwò (n = 12) gba 1 ml Al(OH))3. Olùdílu àti Al(OH)3 ni a fún wọn lójoojúmọ́ fún ọjọ́ 4. A ṣà ìtọ̀ àti ìgbẹ́ sí ọ̀tọ̀ lójoojúmọ́. Ní àwọn ẹranko ìdarí, àkójọpọ̀ ìmúpadà 48V (ìgbẹ́ àti ìtọ̀) lẹ́yìn ọjọ́ 4 jẹ́ 86.6 +/- 2.4% ti iye tí a fún wọn. Bótilẹ̀jẹ́pé Al(OH)3 ṣe àlékún àìjẹ́pàtàkì sí ìmúpadà àkójọpọ̀ 48V (93.6 +/- 3.2%), ó ṣe àfikún ńlá sí ìtúsílẹ̀ 48V nínú ìgbẹ́ ní àfikún sí ìtọ̀ (ìdarí: ìgbẹ́, 69.1 +/- 1.8%; ìtọ̀, 12.5 +/- 1.3%; Al(OH)3: ìgbẹ́, 85.7 +/- 1.5%; ìtọ̀, 7.9 +/- 1.8%). A pa àwọn ẹranko náà lẹ́yìn èyí tí a sì wọn ìgbàbọ́ tracer nínú àwọn ìṣù. Àpẹẹrẹ ti àìtúsílẹ̀ 48V nínú àwọn ìṣù ti àwọn ẹgbẹ́ méjèèjì jẹ́ kídìnrín tóbi ju egungun tóbi ju ẹ̀dọ̀ tóbi ju ìfun tóbi ju iṣan, ṣùgbọ́n àwọn ipele ìṣù ti jẹ́ déédéé gíga ju lọ nínú àwọn ìdarí ní àfikún sí àwọn ẹranko tí a tọ́jú pẹ̀lú Al(OH)3. Agbára ti Al(OH)3 láti yọ endogenous VO3- náà ni a ṣàyẹ̀wò. A fọ́nká 48V ip (n = 20). Ìdajì àwọn ẹranko gba olùdílu àti ìdajì gba 1.0 ml Al(OH)3 nípa gavage lójoojúmọ́ fún ọjọ́ 4. Kò sí ìyàtọ̀ nínú àpẹẹrẹ ti ìpín ìṣù 48V àti ìtúsílẹ̀.

Hypothesis:
A ṣe ipari pé Al (OH)3 lè ṣe ìdínà àkójọpọ̀ àwọn ohun èrọ VO3- láti orisun oúnjẹ nípa títa ìmúgbàlẹ̀ VO3- inú nínú ikùn.


Premise:
Àwọn ìwádìí mẹ́kánísíìmù àti epidemiọ́lọ́jì pèsè ẹ̀rí tó pọ̀ fún àjọṣepọ̀ ààbò láàrin gbígbà kálíṣíọ̀mù àti bíbẹ̀rẹ̀ jẹjẹrẹ ọ̀fùn nla (CRC). Bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé àjọṣepọ̀ náà kò tíì fìdí múlẹ̀ nípasẹ̀ àwọn ìdánwò ìdarí (RCTs) tí kò pẹ́ fún CRC, àwọn ìdánwò fi hàn pé ó ṣe àǹfààní sí àwọn adẹ́nómà, èyí tí ó jẹ́ àkọ́kọ́ sí CRC. Láti dojúkọ díẹ̀ nínú àìṣọ̀kan yìí, a ṣe meta-àlùsì oníbátan tí a dá lórí àwọn orísun ìgbàwọlé kálíṣíọ̀mù, nípa ṣíṣe àwọn iwádìí àfojúrí tí a ti ṣe títí di Oṣù Kejìlá ọdún 2013 tí a mọ̀ láti PubMed, Embase, àti BIOSIS. A ṣíṣe àwọn àpapọ̀ ewu ìbátan (RRs) àti 95% ìdójúìwọ̀n (CIs) pẹ̀lú àwọ̀n random-effects módẹ̀lì. Fún àpapọ̀ ìgbà kálíṣíọ̀mù, gbogbo ìlọ́sókè 300 mg/ọjọ́ wà ní àjọpọ̀ pẹ̀lú ìdínkù ewu tí ó tó bíi 8% fún CRC (àpapọ̀ RR = 0.92, 95% CI = 0.89-0.95, I(2) = 47%, ìwádìí mẹ́ẹ̀ẹ́dógún pẹ̀lú ọ̀nà 12,305, ìgbàwọlé = 250-1,900 mg/ọjọ́, ìtẹ̀lé = 3.3-16 ọdún). Bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé ewu ìdínkù kò gùn gan-an ní ìbátan tó gajù lórí àpapọ̀ ìgbàwọlé kálíṣíọ̀mù (P(non-linearity) = 0.04), ìwọ̀n ìwúwo jẹ́ pẹ́lẹ́-pẹ́lẹ́ àti pàtàkì àìkówọ́rọ̀ sáyẹ́nsì jẹ́ láraláti sí ìwádìí kan. Fún àfikún kálíṣíọ̀mù, gbogbo ìlọ́sókè 300 mg/ọjọ́ wà ní àjọpọ̀ pẹ̀lú ìdínkù ewu tí ó tó bíi 9% fún CRC (àpapọ̀ RR = 0.91, 95% CI = 0.86-0.98, I(2) = 67%, ìwádìí mẹ́fà pẹ̀lú ọ̀nà 8,839, ìgbàwọlé = 0-1,150 mg/ọjọ́, ìtẹ̀lé = 5-10 ọdún). Ìdánwò fún àìkówọ́rọ̀ kò jẹ́ pàtàkì ní ẹ̀kọ́ sáyẹ́nsì (P(non-linearity) = 0.11).

Hypothesis:
Ní àkópọ̀, bí iwọ́ntúnwọ́nsì ounjẹ àti àfikún kálsíọ̀mù tí à ń gba sí inú ara wa ṣe lè tẹ̀síwájú láti dínkù ewu àìsàn jẹ̀jẹ̀ rẹ́kítọ́ọ̀mù (CRC) ju 1,000 mg/ọjọ́ lọ.


Premise:
Idákúrò ìsọrí methanogenesis nínú àwọn ẹranko tó ń jẹ kokoro jẹ́ àfojúsùn pàtàkì fún ọpọlọpọ ààdọ́ta ọdún. Lauric acid ọ̀fẹ́, tí a mọ̀ pé ó ń dínà methanogenesis inú-ìpòṣẹ̀, ní ìdùnnàdúnnà kékeré; nítorí náà, nínú ìwádìí yìí àfojúsùn náà ni láti gbèrò ìdí ìdákúrò tí fọ́ọ̀mù èìṣítà rẹ̀ (monolaurin). Síwájú síi, ọ̀pọ̀ sí 13C-isotope (delta13C) àti ìpín 13C-12C lásìkò methanogenesis àti fermentation ni a pinnu láti gbèrò bóyá àwọn ìfẹ́ C-isotope microbial wà. Nípasẹ̀ ìlò ọgbọ́n àfiwé ìpòṣẹ̀, àwọn oúnjẹ ìpìlẹ̀ mẹ́rin, tí a ṣàfihàn yálà nípa àwọn igi C3 koríko (hày) àti alikama (ìdí àti èso), tàbí igi C4 (13C púpọ̀ sí ní ìfiwé pẹ̀lú àwọn igi C3) àgbàdo (ìdí àti èso), àti ìlọ́po ti èyi kejì méjì, ni a ti bà pẹ̀lú àti láìsí monolaurin (50 g/kg oúnjẹ DM). Tí a fi kún koríko, monolaurin kò ní ipa pàtàkì lórí methanogenesis. Nígbàtí a fi kún àwọn oúnjẹ míràn (P < 0.05 fún oúnjẹ alikama) ìsọdà gas methane dínkù. Monolaurin dín àwọn ìparun fibre kù (ipa tí ó kéré jù pẹ̀lú oúnjẹ koríko), ìwọ̀n acetate:propionate, àti àkọsílẹ̀ protozoal. Àwọn ìyókù oúnjẹ àti SCFA fi hàn delta13C kannáà bí oúnjẹ. A dín Methane kù ní 13C nígbàtí a ṣe CO2 ní alágbára pẹ̀lú 13C ní àfiwé pẹ̀lú oúnjẹ. Ìfikún Monolaurin mú kí CO2 dínkù ní 13C àti àlágbára ní CH4 (èyi ìkẹhìn nìkan ní oúnjẹ koríko).

Hypothesis:
Ní ìgúnlẹ̀, monolaurin fihàn pé ó mú ìdínkù tó múnádúró bá ìsẹ̀dá methane nínú oúnjẹ àti koríko tí wọ́n pò pọ̀, bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé a lè ṣàlàyé ipa yìí nípa ìdínkù tí ó dé bá gbígbé àwọn ìyẹ̀fun tí ó wà nínú oúnjẹ náà.


Premise:
A ṣe ayẹwo agbara ti oogun sucralfate lati dena egbo idodo ti ṣekẹtoro ṣeṣe ti o wa lara eku. A fun sucralfate lọnu ni ipele oṣuwọn 50 mg, 100 mg tabi 200 mg ṣaaju, ni wakati kẹta ati kẹfa lẹyin bẹrẹ ifaforojọjọ oni wakati merinlelogun fun pentagastrin ati bethanechol. A pa awọn ẹranko naa ni wakati kerinlelogun a si se iwe iye ati iwọn egbo naa. Egbo jade ni gbogbo eku mẹsan ti a lo bi ẹyẹ afiwera, ni mẹjọ ninu mẹsan lori ipele 50 mg, ni mẹrin ninu mẹsan lori ipele 100 mg, ati ni ọkan pere ninu mẹsan lori ipele 200 mg ti sucralfate.

Hypothesis:
A parí pé tubastatin A ṣèdíwọ́ fún ìdàgbàsókè àisan-ẹnu-inú duódénuṃ tí awọn olutajà-kúrò-nínu-ara fà ní inú eku.


Premise:
Ipa ìdíwọ́ fífarahan ikọ́kọ́ sí ásídì àti àwọn ìyọ̀ tí ó ní hyperosmolal lórí ìṣẹ̀dá ásídì ikùn tí a gbé dìde pẹ̀lú pentagastrin ni a ṣe ìwádìí rẹ̀ lórí àwọn èkúté tí wọn wà ní ojú ara pẹ̀lú ojú ikùn tó pẹ́ àti ìlọ́po Thiry-Vella ilé àyà. A dán ìlọ́po náà wò pẹ̀lú saline, HCl tàbí polyethylene glycol hyperosmolal. A wọn ìṣẹ̀dá ásídì ikùn nínú àwọn àpẹẹrẹ láti ojú ikùn náà. A wọn ìwọ̀n àwọn peptide inú láti àwọn ohun tí a gbà láti ilé àyà tí a gbà ní ìṣẹ́jú 30, àti nínú àpẹẹrẹ plasma tí a gbà bákan náà lásìkò ìṣẹ̀dá ásídì tí a gbé dìde nìkan, àti ní ìparí àwọn àdánwò ní àpapọ̀ pẹ̀lú àwọn ìdánwò òkè-inú ti àwọn ìlọ́po náà. Lásìkò ìṣẹ̀dá ásídì ikùn tí a gbé dìde pẹ̀lú pentagastrin, lílọ òkè-inú ìlọ́po ilé àyà pẹ̀lú ásídì fa ìdíwọ́ ìṣẹ̀dá ásídì (P < 0.001) àti ìtúsílẹ̀ somatostatin tí ó hàn gbangba sí òkè-inú (P < 0.001) àti sí ìgbà-nípò (P < 0.05). Bákan náà, a tú neurotensin (P < 0.01) àti vasoactive intestinal peptide (P < 0.01) sí òkè-inú, ṣùgbọ́n kì í ṣe sí ìgbà-nípò. Lórí lílọ ìlọ́po ilé àyà pẹ̀lú polyethylene glycol hyperosmolal, a dí ìṣẹ̀dá ásídì lọ́wọ́ (P < 0.05) àti pé somatostatin nìkan ni a tú sí ẹ̀gbẹ́ òkè-inú (P < 0.01).

Hypothesis:
À gunle pé ìkún omi asidì sínú ìṣù duodenum ní àbájáde ìdènà àtipó asidì inú tí pentagastrin gbèrò.