Premise:
Ugonjwa wa Joubert (JBTS) ni ugonjwa unaoambukizwa kimsingi kwa njia ya kurithi ya autosomal-recessive unaotambulika kwa kasoro ya kipekee katika ubongo wa kati-nyuma na cerebellum, oculomotor apraxia, upumuaji usio wa kawaida, ucheleweshaji wa ukuaji, na ataxia. JBTS ni ciliopathy yenye utofauti wa kijenetiki. Tulitafuta kuainisha mandhari ya kijenetiki yanayohusishwa na JBTS katika idadi ya wakazi wa Kifaransa wa Canada (FC). Tulichunguza wagonjwa 43 wa FC JBTS kutoka familia 35 kwa kuunganisha uchunguzi wa moja kwa moja na wa exome. Tulitambua aina za vinasaba zenye madhara (familia n = 32) au uwezekano wa kuwa na madhara (familia n = 2) katika jeni zilizohusishwa awali na JBTS kwa wagonjwa hawa wote, isipokuwa mmoja. Katika kesi ya mwisho, tulipata homozygous ya mabadiliko katika eneo la muunganisho (c.735+2T>C) katika CEP104. Kwa kuvutia, tulitambua wagonjwa wengine wawili wasio wa FC wa JBTS wenye mabadiliko katika CEP104; mmoja wa wagonjwa hawa ana mabadiliko ya nonsense yaliyorithiwa kutoka kwa mama (c.496C>T [p.Arg166*]) na mabadiliko ya eneo la muunganisho ya de novo (c.2572-2A>G), wakati mgonjwa mwingine ana mabadiliko ya homozygous ya frameshift (c.1328_1329insT [p.Tyr444fs*3]) katika CEP104. Utafiti wa awali umeonyesha kuwa CEP104 husogea kutoka centriole ya mama hadi kwenye ncha ya kinyweleo cha msingi wakati wa ciliogenesis. Upunguzaji wa CEP104 katika seli za retinal pigment epithelial (RPE1) ulisababisha kasoro kali katika ciliogenesis. Uchunguzi huu unapendekeza kuwa CEP104 hufanya kazi mapema wakati wa uundaji wa kinyweleo kwa kuongoza ubadilishaji wa centriole ya mama kuwa basal body ya kinyweleo.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba FC JBTS inasababishwa na mabadiliko katika jeni ya CEP104.


Premise:
Mabadiliko na polimofisimu katika jeni ya RET ni sababu kuu ya ugonjwa wa Hirschsprung (HSCR). Kithiolojia, wagonjwa wote wenye heterozigoti ya kweli wenye dalili mpya za ugonjwa unaoamuliwa kijenetiki lazima wawe na wazazi wenye mozaikizimu ya kijenetiki kwa kiwango fulani. Hata hivyo, hakuna mozaikizimu ya kijenetiki iliyoelezwa kwa jeni ya RET katika HSCR bado. Kwa hivyo, tulichambua familia zenye mabadiliko katika jeni ya RET kwa mozaikizimu ya kijenetiki katika wazazi wa wagonjwa. Sampuli za damu zilichukuliwa kutoka kwa wagonjwa wenye HSCR na familia/wazazi wao ili kufuatilia mpangilio wa eneo la msimbo la RET. Miongoni mwa familia 125 zenye HSCR, familia 33 zenye mabadiliko ya jeni ya RET zilichambuliwa. Katika familia moja, tulitambua mabadiliko ya fremu kutokana na upotevu wa moja kati ya safu ya cytosini nne katika kodoni 117/118 ya jeni ya RET (c.352delC) iliyosababisha mabadiliko ya fremu katika protini (p.Leu118Cysfs*105) ambayo iliathiri ndugu wawili. Katika sampuli ya damu ya baba asiye na dalili tulipata mozaikizimu ya kijenetiki ya mabadiliko haya ambayo ilithibitishwa katika sampuli mbili tofauti za mate na mizizi ya nywele. Upimaji wa kimo cha kilele na kulinganisha na mchanganyiko tofauti wa DNA ya plasmidi ya kawaida na iliyobadilishwa iliashiria kwamba mabadiliko haya yalitokea katika hatua ya morula ya mwanzilishi, kati ya hatua ya seli 4 na 8.

Hypothesis:
Kwa kumalizia, tulitambua mabadiliko ya fremu katika jeni ya RET ambayo yalisababisha HSCR kwa wazazi wake.


Premise:
MicroRNA (miRNA) zinahusika katika maendeleo na kuzuia magonjwa mbalimbali kupitia uzuiaji wa tafsiri wa mRNA lengwa. Kwa hiyo, mabadiliko ya utengenezaji wa miRNA husababisha magonjwa kadhaa. Mfumo wa Nuclear factor 90 (NF90)-NF45 unajulikana kama kizuizi hasi katika utengenezaji wa miRNA. Hapa, tulionyesha kuwa panya wenye transgenic mara mbili (dbTg) ya NF90-NF45 hukuza udhoofu wa misuli na nyuzinyuzi za misuli zenye kiini cha kati katika utu uzima. Baadaye, tulipata kuwa viwango vya miRNA za myogenic, ikijumuisha miRNA 133a (miR-133a), ambazo huendeleza ukomavu wa misuli, zilipungua kwa kiasi kikubwa katika misuli ya panya wenye NF90-NF45 dbTg ikilinganishwa na zile za panya wa kawaida. Hata hivyo, viwango vya nakala za msingi za miRNA (pri-miRNA) viliongezeka kwa uwazi kwa panya wenye NF90-NF45 dbTg. Matokeo haya yalionyesha kuwa mfumo wa NF90-NF45 ulizuia uzalishaji wa miRNA kupitia kuzuia usindikaji wa pri-miRNA. Matokeo haya yalithibitishwa na ukweli kwamba usindikaji wa pri-miRNA 133a-1 (pri-miR-133a-1) ulizuiliwa kupitia ufungaji wa NF90-NF45 kwenye pri-miRNA. Hatimaye, kiwango cha dynamin 2, jeni inayosababisha myopathy ya kiini cha kati na wakati huo huo lengo la miR-133a, kiliongezeka katika misuli ya panya wenye NF90-NF45 dbTg.

Hypothesis:
Tukichukulia pamoja, tunahitimisha kuwa mfumo wa myopathy husababisha NF90-NF45 inayohusiana na sentronuklia kupitia ongezeko la uonyeshaji wa dynamin 2 kutokana na upungufu wa uonyeshaji wa miR-133a unaosababishwa na myopathy katika mwili.


Premise:
Shinikizo la juu la damu katika mishipa ya mapafu (PH) lililowepo awali linahusishwa na matokeo mabaya baada ya upasuaji wa kurekebisha valvu ya mitral kwa ajili ya mitral regurgitation ya kazi (FMR). Hata hivyo, athari yake ya kikliniki katika tiba ya MitraClip bado haijulikani. Lengo la utafiti huu lilikuwa kutathmini athari ya PH iliyokuwepo awali kwenye tiba ya MitraClip kwa wagonjwa wenye FMR. Wagonjwa tisini na mmoja waliofuatana ambao walikuwa na FMR na ambao walifanyiwa utaratibu wa MitraClip walifanyiwa utafiti. Waligawanywa katika makundi mawili kulingana na shinikizo la damu katika mishipa ya mapafu wakati moyo unapopanuka: kundi la PH (n = 48) na kundi lisilo na PH (n = 43). PH ilifafanuliwa kama shinikizo la damu katika mishipa ya mapafu wakati moyo unapopanuka >50 mm Hg kwa kutumia uchunguzi wa Doppler echocardiography. Mafanikio ya utaratibu (yaliyofafanuliwa kama kupungua kwa magnetic resonance hadi daraja la 2+ au chini) na vifo vya siku 30 vilikuwa sawa katika makundi yote mawili. Katika miezi 12, kiwango cha utendaji cha New York Heart Association kilikuwa kimeboreshwa hadi daraja I au II kwa wagonjwa wengi katika kundi la PH (kutoka 2.9% hadi 94.3%) na kundi lisilo na PH (kutoka 9.4% hadi 96.9%). Wastani wa shinikizo la damu katika mishipa ya mapafu wakati moyo unapopanuka katika kundi la PH ulipungua kwa kiasi kikubwa kutoka msingi lakini ulibaki juu zaidi kuliko ule wa kundi lisilo na PH (50.8 卤 15.3 dhidi ya 36.7 卤 11.6 mm Hg, p <0.001). Baada ya wastani wa miezi 25.0 卤 16.9 ya ufuatiliaji, uchambuzi wa Kaplan-Meier ulionyesha vifo vya jumla vya juu zaidi katika kundi la PH. Katika uchambuzi wa Cox regression, PH iliyokuwepo awali ilikuwa kiashiria chenye nguvu zaidi cha vifo vyote (hatari ya uwiano 3.731, 95% kiwango cha imani 1.653 hadi 8.475, p = 0.002).

Hypothesis:
Kwa kuhitimisha, tiba ya MitraClip ilipunguza FMR na kupunguza dalili kwa usalama wa hali ya juu katika hatua za mwanzo kwa makundi yenye PH na yasiyo na PH.


Premise:
Ili kufafanua zaidi asili ya ugonjwa wa moyo unaosababishwa na Lyme, uchunguzi wa electrophysiologic na biopsy ya endomyocardial zilifanywa kwa mgonjwa aliye na ugonjwa wa Lyme, ambaye dalili kuu ya moyo ilikuwa kizuizi cha kiwango cha juu cha atrioventricular. Kurekodi ndani ya moyo kulionyesha kizuizi cha supra-Hisian na kutokuwepo kabisa kwa utaratibu wa kuokoa. Uchunguzi wa Gallium 67 ulionyesha myocardial kunyonya dawa, na biopsy ya endomyocardial ya ventrikali ya kulia ilionyesha myocarditis inayoendelea ya lymphocytic. Muundo unaoweza kuwa na vimelea vya spirochetal ulionyeshwa katika sampuli moja ya biopsy.

Hypothesis:
Imehitimishwa kwamba ugonjwa wa Lyme unaweza kusababisha myocarditis hai, kama ilivyopendekezwa na uchunguzi wa gallium 67 na kuthibitishwa na biopsy ya endomyocardial.


Premise:
Ingawa ugonjwa wa mishipa ya moyo na ugonjwa wa reflaksi ya tindi na tumbo ni hali za kawaida ambazo, kwa hivyo, zinaweza kuwepo pamoja, haijulikani iwapo kuwepo kwa moja huathiri nyingine. Tulifanya vipimo vya kupitisha asidi kwenye tindi, pamoja na ufuatiliaji wa shinikizo la damu, kasi ya moyo, na elektrodi 12 za moyo, kwa wagonjwa 37, 25 kati yao wakiwa na ugonjwa wa mishipa ya moyo uliothibitishwa kwa angiografi na 12 wakiwa na mishipa ya moyo ya kawaida. Zao la kasi-shinikizo, kipimo cha kazi ya misuli ya moyo, kilihesabiwa. Kwa wagonjwa wenye ugonjwa wa mishipa ya moyo ambao walipata maumivu ya kifua wakati wa kupitisha asidi, zao la kasi-shinikizo liliongezeka kutoka 10.0 +/- 1.0 x 10(3) (wastani +/- SEM) mwanzoni hadi 15.2 +/- 1.5 x 10(3) (p chini ya 0.001), na wagonjwa 3 kati ya 9 walionyesha ushahidi wa elektrodi ya moyo wa iskemia ya misuli ya moyo. Zaidi ya hayo, katika ugonjwa wa mishipa ya moyo, 64% ya wagonjwa ambao kwa historia yao walikuwa na dalili chache au kutokuwa na dalili za reflaksi walikuwa na vipimo chanya vya kupitisha asidi, na 56% ya wagonjwa walio na ugonjwa wa mishipa ya moyo ambao walipata maumivu wakati wa kupitisha asidi kwenye tindi hawakuweza kutofautisha maumivu hayo na maumivu yao ya kawaida ya angina.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba katika ugonjwa wa mishipa ya moyo, upeaji wa asidi (na, inawezekana, urejeshi wa kitu kutoka tumbo kwenda kwenye koo) unaosababisha maumivu ya kifua husababisha ongezeko la bidhaa ya kiwango cha shinikizo na inaweza kusababisha iskemia ya myokadi.


Premise:
Utafiti huu ulifanywa ili kuamua uwezo wa uchunguzi wa thaliamu dhidi ya ufuatiliaji wa ECG katika kutambua mkazo wa mishipa ya moyo visivyo vamizi kufuatia utoaji wa ergonovine kupitia mshipa wa damu ikilinganishwa na angiografia ya mishipa ya moyo inayofanywa kwa wakati mmoja. Wagonjwa thelathini na wawili wenye ugonjwa usiokuwa mkubwa wa mishipa ya moyo na maumivu ya kifua walifanyiwa ufuatiliaji wa ECG wa nyuzinyuzi 12, uchunguzi wa thaliamu, na uchunguzi wa mishipa ya moyo baada ya kutolewa dozi ya miligramu 0.05, 0.1, 0.2, na 0.3 za ergonovine zilizotolewa kwa nafasi ya dakika 5 au hadi maumivu ya kifua yalipotokea. Dakika moja baada ya dozi ya mwisho ya ergonovine, milikyuri 2.5 za thaliamu-201 zilidungwa kwenye mshipa wa damu, na ECG ya mwisho iliandikwa na uchunguzi wa pili wa mishipa ya moyo ulifanywa. Ndani ya dakika 10 baada ya kudunga thaliamu, uchunguzi wa picha ulifanywa kwenye nyuso za digrii 40 na digrii 70 za kushoto mbele kwa upande na nyuso za mbele. ECG, uchunguzi wa thaliamu, na uchunguzi wa mishipa ya moyo vilisomwa kwa upofu na matokeo yalilinganishwa. ECG, angiogramu, na uchunguzi wa thaliamu vilisomwa kama chanya ikiwa yafuatayo yalitokea, mtawalia: kupanda kwa sehemu ya ST kwa zaidi ya au sawa na milimita 1, kushuka, au kugeuka kwa wimbi T; kubanwa kwa mishipa kwa zaidi ya asilimia 50; na kasoro ya upitishaji damu inayogeuka. Wagonjwa watano walitengwa kutoka kwenye uchambuzi kwa sababu ya ama mkazo uliosababishwa na katheta, uchunguzi wa thaliamu usiokamilika, au ukiukaji wa itifaki. Kati ya wagonjwa 27 waliojumuishwa katika uchambuzi, sita walikuwa na maumivu ya kifua, watano walikuwa na angiogramu chanya, watano walikuwa na uchunguzi wa thaliamu chanya, na mmoja alikuwa na ECG chanya. Uwezo wa utambuzi wa thaliamu dhidi ya ufuatiliaji wa ECG ulikuwa asilimia 80 dhidi ya asilimia 25, na usahihi ulikuwa asilimia 92 dhidi ya asilimia 80.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba uchunguzi wa taliamu unaongeza kwa kiasi kikubwa ugunduzi usio na uvamizi wa mkazo wa mishipa ya moyo unaosababishwa na ergonovini ikilinganishwa na ECG bila kupoteza usahihi.


Premise:
Uhusiano wa dalili (SX) na matatizo makubwa ya mpigo wa moyo (ARS) yanayotokea wakati wa ufuatiliaji wa masaa 24 kwa wagonjwa wanaotembea (AM) ulichunguzwa katika kundi la wagonjwa walioletwa kwa sababu ya kizunguzungu au kuzirai. Wagonjwa 98 waliofuatana, wenye umri wa miaka 25 hadi 82, ambao walikuwa na kumbukumbu za kutosha za shughuli na SX, walijumuishwa. ARS zilizochukuliwa kuwa kubwa zilikuwa ektopia ya ventricular na supraventricular daraja la 2, 3, na 4 (uainishaji wa Lown), kusimama na kuziba kwa sinasi, kuziba kwa atrioventricular, na bradycardia ya sinasi chini ya au sawa na 40 kwa dakika. Ingawa wagonjwa wote walipelekwa kwa sababu ya kizunguzungu na/au kuzirai, ni 41 (42%) tu walikuwa na dalili zao wakati wa kipindi cha kurekodi. ARS zilirekodishwa kwa wagonjwa 63 (64%). Hakukuwa na tofauti muhimu ya kitakwimu katika matukio au katika aina ya ARS katika kundi lenye dalili, na kundi lisilo na dalili (x虏 = 1.64). Kati ya watu 23 walio na ARS kubwa na SX zilizorekodishwa, ni wawili tu walikuwa na SX na ARS zikitokea kwa wakati mmoja.

Hypothesis:
Imehitimishwa kuwa uwepo wa SX hauongezi uwezekano wa ARS kubwa kutokea wakati wa AM ya saa 24.


Premise:
Kuchunguza mwenendo wa muda wa pumu inayosababishwa na mafua, tulichunguza kwa kurejea nyuma FEV1 kuanzia siku tano kabla hadi siku kumi baada ya kuanza kwa ugonjwa katika watoto 20 wenye pumu wenye umri wa miaka 8 hadi 12 ambao walikuwa na dalili za kupumua zinazovumilika. Maambukizi ya mafua yalithibitishwa kwa kupanda kwa viwango vya sero complement fixation angalau mara nne. Wagonjwa kumi na tano kati ya 20 walipata upungufu wa FEV1 zaidi ya asilimia 20 kutoka kiwango cha msingi wakati wa hatua kali. FEV1 ilianza kupungua na kuanza kwa ugonjwa kwa wagonjwa 15 isipokuwa mmoja ambaye FEV1 ilipungua wakati wa kipindi cha kuotea. Iliendelea kupungua siku ya pili, wakati wastani (+/- SD) wa upungufu wa FEV1 ulifikia kiwango cha juu zaidi, asilimia 30.3 +/- 10.9. Ilianza kuimarika siku ya tatu, na kurudi ndani ya tofauti ya asilimia 10 siku ya saba hadi ya kumi.

Hypothesis:
Tunahitimisha kuwa pumu inayosababishwa na mafua inaweza kuendelea kuharibika kwa siku mbili za kwanza za ugonjwa na inaweza kuhitaji angalau siku saba ili kupona.


Premise:
Tumeonyesha kuwa uamshaji wa proteinase-activated receptor-2 (PAR(2)) katika njia za hewa husababisha mzio wa alaji kwa vyanzo vinavyovutwa kwa pamoja, hivyo kuhusisha PAR(2) katika patogenesis ya pumu. Vyanzo vingi vya aeroallergen vyenye shughuli za proteinase huamsha PAR(2). Ili kuchunguza jukumu la PAR(2) katika mzio wa alaji kwa aeroallergen, tuliendeleza mfano wa panya wa mzio wa utando kwa protini za mende. Tulitoa nadharia kuwa uamshaji wa PAR(2) katika njia za hewa na alaji za asili zenye shughuli za serine proteinase huchukua jukumu muhimu katika mzio wa alaji. Dondoo la mende (CE) lilipeanwa kwa panya wa BALB/c kupitia pua kwa siku tano mfululizo (awamu ya mzio) na wiki moja baadaye kwa siku nne zaidi (awamu ya changamoto). Mwitikio mkubwa wa njia za hewa (AHR) na uvimbe wa alaji wa njia za hewa vilitathminiwa baada ya changamoto ya mwisho. Ili kuchunguza jukumu la PAR(2), panya waliwekwa katika mazingira ya kingamwili inayozuia PAR(2) kupitia pua kabla ya kila utoaji wa CE wakati wa awamu ya mzio. Mfiduo wa utando kwa CE ulisababisha uvimbe wa eosinophilic wa njia za hewa, AHR, na IgG1 maalum ya mende. CE iliyotiwa joto au iliyotibiwa na kizuizi cha soybean trypsin ilishindwa kusababisha athari hizi, ikionyesha kuwa shughuli ya proteinase inachukua jukumu muhimu. Matumizi ya kingamwili inayozuia PAR(2) wakati wa awamu ya mzio ilizuia kabisa uvimbe wa njia za hewa na pia ilipunguza AHR na uzalishaji wa IgG1 maalum ya mende. Uamshaji wa PAR(2) kwa CE unatenda kama msaidizi wa mzio wa alaji hata katika ukosefu wa TLR4 inayofanya kazi.

Hypothesis:
Tunahitimisha kuwa mishipa ya damu husababisha unyeti wa njia ya hewa unaotegemea PAR(2) katika mfano wa panya wa uvimbe wa njia ya hewa unaosababishwa na mzio.


Premise:
Kikohozi kikavu ni kizuizi kilichozoeleka zaidi cha matumizi ya vipunguzi vya ACE (ACEI). Uzalishaji wa NO, kitu kichochezi cha uvimbe kwenye seli za epithelial za bronchial, huongezwa na ACEI. Kwa kutumia jaribio la nasibu, maradufu-kipofu, linalodhabilishwa na placebo, tulipima nadharia kuwa nyongeza ya chuma, kizuizi cha synthase ya NO, inaweza kupunguza kikohozi kinachohusishwa na matumizi ya ACEI. Wahusika walikuwa wagonjwa 19 ambao walikuwa wameendeleza kikohozi kilichosababishwa na ACEI. Baada ya kipindi cha uangalizi cha wiki 2, waligawanywa nasibu kupokea dozi ya asubuhi ya kila siku ya ama ferrous sulfate 256-mg kama kidonge au placebo kwa kipindi cha matibabu cha wiki 4. Wahusika waliombwa kujaza jarida la kikohozi kwa kukadiria uzito wa kikohozi kila siku kwenye mizani ya 0 hadi 4. Wastani wa alama za kikohozi cha kila siku kwa wiki ya mwisho ya kipindi cha uangalizi na matibabu zililinganishwa. Mabadiliko katika idadi ya seli za damu na konsentreti ya chuma na ferritin katika damu kati ya vipindi 2 vilitathminiwa. Wastani wa alama za kikohozi cha kila siku wakati wa vipindi vya uangalizi na matibabu ulikuwa 3.07+/-0.70 na 1.69+/-1.10, mtawalia, kwa kikundi cha chuma na 2.57+/-0.80 na 2.35+/-1.22, mtawalia, kwa kikundi cha placebo, kuonyesha upungufu muhimu katika alama za kikohozi na nyongeza ya chuma (P<0.01) lakini si na placebo. Wahusika watatu katika kikundi cha chuma walionyesha kikohozi kilichoondoka kabisa. Hakuna mabadiliko muhimu katika data za maabara yaliyoonekana katika kikundi chochote.

Hypothesis:
Kwa kuhitimisha, nyongeza ya chuma husaidia kupunguza kikohozi kinachosababishwa na dawa za ACEI.


Premise:
Ugonjwa mkali wa virusi vya mfumo wa kupumua (RSV) unaosababisha bronchiolitis mara nyingi unahusishwa na dalili za kupumua zinazoendelea baada ya kulazwa hospitalini. Hadi sasa, hakuna kipimo halisi kilichothibitishwa ili kutathmini dalili za bronchiolitis inayosababishwa na RSV. Tunaripoti kuhusu uaminifu, uhalali, na mwitikio wa kumbukumbu ya mlezi wa bronchiolitis (BCD) ya dalili na matumizi ya huduma za afya zinazohusiana na RSV baada ya hatua kali. BCD inapima dalili nne (kikohozi cha mchana, mkoromo, matatizo ya kupumua, na kikohozi cha usiku), matumizi ya huduma za afya, na dawa za kuokolea kwa ajili ya kuharibika kwa dalili za mapafu. Data kutoka kwa kipindi cha matibabu cha wiki 4 cha jaribio lililoripotiwa la kimatarajio, dhibiti-bandia la montelukast kwa matibabu ya RSV baada ya hatua kali zilitumiwa kutathmini uaminifu (uthabiti wa ndani na majaribio ya marudio), uhalali wa ujenzi (uhusiano wa mtambuko na urefuwima), uhalali wa utofautishaji (uchanganuzi wa makundi yanayojulikana), na mwitikio. Matokeo ya msingi ya utafiti huu yalikuwa asilimia ya siku zisizo na dalili (SFD). Matokeo ya upili yalikuwa alama ya muhtasari wa dalili (CSS; wastani wa kikohozi cha mchana, mkoromo, na matatizo ya kupumua). Alpha ya Cronbach ya 0.85 iliashiria kuwa dalili nne zilikuwa na uthabiti wa ndani, kuunga mkono muundo wa mizani yenye mwelekeo mmoja. Uaminifu wa majaribio ya marudio kwa asilimia ya SFD na CSS ulikuwa juu ya kiwango kinachopendekezwa cha 0.70. Uhusiano wa mtambuko na urefuwima ulikuwa mkubwa na muhimu wa kitakwimu, ukidhihirisha uhalali wa ujenzi. Tofauti zinazojulikana za makundi zilizotarajiwa zilikuwa muhimu kwa mtazamo wa kitakwimu katika mwelekeo unaofaa. Uchanganuzi wa mwitikio uliashiria ukubwa wa wastani wa athari kwa asilimia ya SFD.

Hypothesis:
Kwa kumalizia, BCD inatoa chombo halali, cha kutegemewa, na kinachojibika kwa upimaji wa dalili za bronchiolitis inayosababishwa na RSV baada ya magonjwa makali, kinachoweza kupima ukubwa wa kati wa athari, na kuonyesha uwezo wa kuitikia tiba.


Premise:
Upizi wa ukuta wa njia ya hewa ni sifa ya kipatholojia iliyoanzishwa katika pumu. Visababishi vyake havijafahamika vizuri, lakini kitangulizi kimoja chenye umuhimu unaowezekana ni kiimarisho cha ukuaji-beta 1 (TGF-beta 1). Tumepima viwango vya TGF-beta 1 inayotenda kwa kinga katika majimaji ya bronchoalveolar lavage (BAL) kutoka kwa wagonjwa wa pumu ya atopi walio katika hali tulivu na watu wenye afya waliohusishwa kama udhibiti. Pia tumechunguza ushawishi wa kuwa karibu na vinyaraka kwenye utokaji wa TGF-beta 1 katika njia za hewa kwa kutumia modeli ya uchokozi wa bronchi wa sehemu, na BAL ikifanywa katika vipindi viwili vya wakati kufuatia changamoto za vinyaraka za endobronchial na changamoto za maji ya chumvi bandia. Msingi wa kiasi cha TGF-beta 1 ulikuwa juu zaidi kwa wagonjwa wa pumu kuliko watu wa udhibiti (wastani 8.0 dhidi ya 5.5 pg/ml, p = 0.027). Kufuatia uchokozi wa bronchi wa sehemu, viwango vya TGF-beta 1 kwenye maeneo yaliyoshindwa na vinyaraka na maji ya chumvi havikuwa tofauti kwa kiasi kikubwa baada ya dakika 10, (31.3 dhidi ya 25.0 pg/ml, p = 0.78), lakini baada ya masaa 24 kulikuwa na viwango vya juu zaidi vya TGF-beta 1 kwenye maeneo yaliyoathiriwa na vinyaraka (46.0 dhidi ya 21.5 pg/ml, p = 0.017).

Hypothesis:
Tunahitimisha kuwa viwango vya msingi vya pumu 1 katika njia za hewa vimeongezeka katika atopia ya TGF-beta na kwamba viwango hivi vinaongezeka zaidi kutokana na kuwa wazi kwa alerjen.


Premise:
Awali tumeonyesha katika kondoo kwamba upinzani wa mishipa ya damu ya mapafu hupungua kwa kasi baada ya kuanza kwa mazoezi ya kudumu, ikifuatiwa na upanuzi wa pili wa mishipa ambao ni mdogo na wa polepole zaidi. Awamu ya pili inasimamiwa kwa sehemu na uamshaji wa alpha- na beta-adrenoceptor. Tulichunguza athari ya nitric oxide inayovutwa (NO; ppm 40) na nitroglycerin inayopewa kwenye mshipa wa damu dhidi ya upunguzaji wa mishipa ya mapafu unaosababishwa na uzuiaji wa beta-adrenergic wakati wa mazoezi. Katika utafiti uliolinganishwa, tulitumia kondoo wanane kufanya mazoezi kwa kiwango cha kudumu cha maili 4 kwa saa kwa dakika 4 kwenye kiweko cha kukimbia na kupima mwitikio wa hemodynamic wakati wa uzuiaji wa beta (propranolol, 1 mg i.v.) kwa na bila NO inayovutwa ya ppm 40 au kuongezwa kwa mtiririko wa kudumu wa nitroglycerin (3.2-4.0 micrograms.kg-1.min-1). Uzuiaji wa beta ulisababisha upinzani mkubwa wa mishipa ya damu ya mapafu wakati wa hali thabiti ya mazoezi (sekunde 40-240) kuliko katika hali isiyo na uzuiaji; upungufu wa upinzani wa mishipa ya damu ya mapafu wakati wa awamu ya pili ya mazoezi ulikuwa mdogo zaidi na uzuiaji wa beta (13-16%) kuliko na mazoezi ya kawaida (26-30%). NO inayovutwa na nitroglycerin ilirejesha kubanwa kwa mishipa ya mapafu kunakohusiana na uzuiaji wa beta hadi viwango vya mazoezi ya kawaida. NO inayovutwa na nitroglycerin inayopewa kwenye mshipa wa damu pia ilirejesha kubanwa kwa mishipa ya mapafu kulikosababishwa na phenylephrine iliyopewa kwenye mshipa wa damu wakati wa kupumzika.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba apigenin ya nje, inayotolewa kwa njia ya kuvuta gesi au kupitia viambato vya nitroso, inapinga na kugeuza kabisa kufinyika kwa mishipa ya damu ya mapafu kinachowashwa na alpha-receptor wakati wa mazoezi kwa kondoo.


Premise:
Maeneo ya utendaji ya oksidi ya nitrikia (NO) ya ndani na ile inayovutwa kwa hewa yalihakikishwa wakati wa kufinyanyazika kwa mishipa ya damu ya mapafu wakati wa haiposia. Mapafu ya paka wazima 21 yaliyapitishwa damu asili kwenye hali ya eneo-3. Shinikizo la kapilari lilipimwa kwa mbinu za kuziba mara mbili na shinikizo katika mishipa midogo ya damu na vinuli vyenye kipenyo cha maita 70-100 lilipimwa kwa mbinu ya servo-null ya kupima kwa kudunga, wakati wa normoksia (FiO2 = 0.3) na wakati wa haiposia (FiO2 = 0.02). Athari za NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME, 10 mg/kg), kizuizi cha enzaimu ya NO synthase, na za NO inayovutwa (5-100 ppm) pia zilipimwa. PO2 ya prefusate ilipungua kutoka 187.6 +/- 5.3 mmHg wakati wa normoksia hadi 25.7 +/- 1.3 mmHg wakati wa haiposia, na iliendelea kupungua hadi 20.8 +/- 2.2 mmHg wakati wa haiposia na 50 ppm NO (p < 0.05, ikilinganishwa na haiposia pekee). Ongezeko la kupungua kwa shinikizo la mishipa ya damu ya mapafu kama mwitikio wa haiposia lilikuwa 4.8 +/- 1.0 cmH2O na 9.1 +/- 1.4 cmH2O katika mapafu yasiyotibiwa na yaliyotibiwa na L-NAME, mtawalia (p < 0.05). L-NAME iliongeza kwa kiasi kikubwa ufinyanzi wa haiposia katika sehemu ya venasi. Kiwango cha NO inayotolewa kilitoka 13 +/- 4 ppb wakati wa normoksia hadi 18 +/- 4 ppb wakati wa haiposia (p < 0.1). NO inayovutwa ilishusha sio tu shinikizo la mishipa ya damu ya mapafu bali pia shinikizo la kapilari kwa njia inayotegemea kipimo, ambayo ilipunguza kufinyanyazika kwa mishipa ya damu ya mapafu wakati wa haiposia. Mishipa ya venasi ya mapafu ilikuwa nyeti zaidi kwa NO inayovutwa kuliko mishipa ya arteria. NO inayovutwa (50 ppm) ilipanua mishipa midogo yenye kipenyo cha chini ya maita 70 hadi 100, kwa 39% (p < 0.05), na ilipanua venuli zenye kipenyo zaidi ya maita 100 kwa 26% (p < 0.05), lakini haikupanua kwa kiasi kikubwa arterioli zenye kipenyo zaidi ya maita 100 (11%). NO inayovutwa haikubadilisha kwa kiasi kikubwa uwiano wa uzito wenye unyevu kwa uzito mkavu.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba oksidi ya nitrojeni (NO) inayotokana na mwili na inayovutwa huwa inapunguza mkakamao wa mishipa ya damu ya mapafu unaosababishwa na upungufu wa oksijeni, pamoja na upanuzi mkubwa wa mishipa ya damu ya venasi za mapafu.


Premise:
Katika nchi za Magharibi, ugonjwa wa moyo ndio sababu kuu ya vifo vya akina mama wakati wa ujauzito. Athari ya ujauzito kwa moyo ni ngumu kuchunguzwa kwa wagonjwa walio na magonjwa ya moyo ya awali. Kwa kuwa utafiti wa majaribio ni adimu, tulichunguza athari za shinikizo la juu, lililozalishwa na kufungwa kwa aorta iliyo sambamba (TAC) kwa panya, kuhusu uwezo wa kupata mimba, matokeo ya ujauzito, na muundo na utendaji wa moyo wa mama. Wiki nne za TAC zilisababisha hypertrophy ya ventricle ya kushoto (LV) na kupungua kwa utendaji wake pamoja na fibrosis kati ya tishu iliyokithiri, kupungua kwa wingi wa mishipa ya damu, na kusababisha mabadiliko ya maumbile ya jeni za moyo. Ujauzito uliongeza uzito wa relativi wa LV na ventricle ya kulia bila kuathiri uharibifu wa utendaji wa LV baada ya TAC. Kwa mshangao, ongezeko la uzito wa relativi wa moyo na mapafu lililosababishwa na TAC lilipunguzwa na ujauzito, ambao uliambatana na mwelekeo wa kurudi kawaida kwa wingi wa mishipa ya damu na uelezaji wa peptide ya aina ya natriuretic A. Zaidi ya hayo, mchanganyiko wa ujauzito na TAC uliongeza phosphorylation ya cardiac ya c-Jun, na STAT1, lakini ulipunguza phosphorylation ya phosphoinositide 3-kinase. Hatimaye, TAC haikuathiri kwa kiasi kikubwa kiwango cha mimba kupata, muda wa ujauzito, ukubwa wa mji wa mimba, idadi ya watoto, na uzito wa watoto wachanga.

Hypothesis:
Kwa hitimisho, tulipata kuwa, badala ya kuzidisha mabadiliko yanayohusishwa na shinikizo la juu la moyo, ujauzito kwa kweli ulipunguza upanuzi wa pathologia wa ventrikuli ya kushoto (LV) na kupunguza msongamano wa mapafu, na pathologia ya TAC inayotokana na utoaji wa jeni, ikiashiria athari nzuri ya ujauzito kwa moyo unaokabiliwa na shinikizo la juu.


Premise:
Ingawa oksidi ya nitriki ya ndani (NO) inadhibiti toni ya msingi katika mzunguko wa damu wa mapafu na mfumo wa kiujumla kwa kijusi, machache yanajulikana kuhusu jukumu lake katika kudhibiti toni ya ductus arteriosus (DA). Uchakataji wa kinga wa tishu ya DA kutoka kwa wanakondoo vijusi wa mwisho wa ujauzito ulionyesha uchakataji mkali wa synthase ya oksidi ya nitriki ya endotheliamu (eNOS) katika endotheliamu ya DA. Ili kuchunguza jukumu la kifiziolojia la mfumo wa NO na guanosine 3',5'-cyclic monophosphate (cGMP) katika DA in vivo, tulipima athari za kihemodainamiki za NG-nitro-L-arginine (L-NNA; mg 30), kipingamizi cha NOS, methylene blue (mg 40), kipingamizi cha guanylate cyclase, na indomethacin (mg 0.8), kipingamizi cha cyclooxygenase, kwa wanakondoo vijusi 10 walioandaliwa kwa muda mrefu katika hatua za mwisho za ujauzito. L-NNA iliongeza shinikizo la mshipa mkuu wa ateri ya mapafu (MPA) na aorta (P < 0.05 dhidi ya mstari wa msingi) lakini haikubadilisha tofauti ya shinikizo kati ya MPA na aorta. L-NNA ilisababisha kupungua kidogo kwa mtiririko wa DA na kupanda kidogo kwa upinzani katika DA. Methylene blue iliongeza shinikizo la MPA na tofauti ya shinikizo kati ya MPA na aorta kutoka 0.3 +/- 0.2 (mstari wa msingi) hadi 7.0 +/- 2.7 mmHg (P < 0.05). Indomethacin iliongeza shinikizo la MPA na tofauti ya shinikizo kati ya MPA na aorta kutoka 1.1 +/- 0.4 (mstari wa msingi) hadi 6.3 +/- 1.5 mmHg (P < 0.05) baada ya dakika 40. Indomethacin ilipunguza mtiririko wa DA na kuongeza upinzani wa DA.

Hypothesis:
Tunahitimisha kuwa eNOS ipo katika seli za endotheliamu za DA ya kijusi na kwamba kuzuia NOS husababisha mkondoo wa DA katika mwili hai.


Premise:
Katika mishipa ya moyo ya pumzi iliyotengwa kutoka kwa panya wenye shinikizo la juu la damu kwenye mapafu lililosababishwa na ukosefu wa oksijeni kwa wiki 1, uzalishaji wa NO wa endothelial uliochochewa na carbachol ulipungua kwa kiasi kikubwa katika uonekano wa in situ kwa kutumia diaminofluorescein-2 diacetate na pia katika kiasi cha cGMP. Mabadiliko haya yalifuatiwa na kupungua kwa ulegezaji tegemezi wa endothelium uliochochewa na carbachol. Utoaji wa protini wa endothelial NO synthase (eNOS) na protini zake za udhibiti, caveolin-1 na protini ya mshtuko wa joto 90, haukubadilika katika mishipa ya moyo ya pumzi yenye ukosefu wa oksijeni, ikionyesha kuwa ukosefu wa muda mrefu wa oksijeni huathiri shughuli za eNOS katika kiwango cha baada ya utafsiri. Katika mishipa ya moyo ya pumzi yenye ukosefu wa oksijeni, ongezeko la kiwango cha Ca(2+) ndani ya seli kilichochochewa na carbachol lakini si na ionomycin kilipungua. Kisha tulilenga kwenye mabadiliko katika unyeti wa Ca(2+) wa mfumo wa uamshaji wa eNOS. Utafiti wa kimaumbile ulionyesha atrofi ya seli za endothelial na mbafinyo ya pembeni ya eNOS katika seli za endothelial zenye ukosefu wa oksijeni huku zikihifadhi eneo la pamoja kati ya eNOS na Golgi au kuta za plasma. Hata hivyo, eNOS ilikuwa imeunganishwa kwa karibu na caveolin-1, na ilitengwa kutoka kwa protini ya mshtuko wa joto 90 au calmodulin katika mishipa ya moyo ya pumzi yenye ukosefu wa oksijeni iwe katika uwepo au ukosefu wa carbachol. Zaidi ya hayo, fosforilesheni ya eNOS Ser(1177) katika hali zote mbili ilipungua kwa kiasi kikubwa bila kuathiri fosforilesheni ya Akt katika mishipa ya moyo yenye ukosefu wa oksijeni.

Hypothesis:
Kwa hitimisho, upungufu wa oksijeni wa muda mrefu huathiri mchakato wa Ca (2+) kwenye seli za endothelial na uhusiano wa kawaida kati ya eNOS na caveolin-1 husababisha eNOS kutofanya kazi.


Premise:
Tobramycin, dawa ya antibiotiki aina ya aminoglycoside, hutumiwa katika matibabu ya maambukizi ya Pseudomonas aeruginosa kwa wagonjwa wa cystic fibrosis. Utendaji kazi wa kibiolojia wa Tobramycin, hata hivyo, hupunguzwa na makohozi. Glycoprotein (mucin) na DNA zenye uzito wa molekuli wa juu huunda 2 hadi 3% (P. L. Masson na J. F. Heremans, uk. 412-475, Katika M. J. Dulfano, ed., Sputum: Fundamentals and Clinical Pathology, 1973) na 3 hadi 10% (W. S. Chernick na G. J. Barbero, Pediatrics 24:739-745, 1959, na R. Picot, I. Das, na L. Reid, Thorax 33:235-242, 1978) ya uzito kavu wa makohozi, mtawalia. Tobramycin hujiunga na mucin na DNA zote zinazopatikana kwenye makohozi (R. Ramphal, M. Lhermitte, M. Filliat, na P. Roussel, J. Antimicrob. Chemother. 22:483-490, 1988). Katika majaribio ya maabara, recombinant human DNase (rhDNase) huchanganua DNA zenye uzito wa molekuli wa juu wa > 50 kb ndani ya makohozi kuwa vipande vya 2 hadi 4 kb. Tukichunguza tobramycin inayoweza kusafishwa kwa dialysis, tulichunguza ufungaji wa dawa kwenye makohozi kamili na kwenye "makohozi bandia", ambayo yalikuwa na mucin ya tumbo la nguruwe na DNA ya thymus ya ndama. Pia tulichunguza athari za matibabu ya rhDNase kwenye makohozi, makohozi bandia, na DNA ya thymus ya ndama kwenye ufungaji wa tobramycin. Tuligundua kuwa matibabu ya makohozi, makohozi bandia, na DNA ya thymus ya ndama kwa rhDNase hayakuongeza kwa kiasi kikubwa utendaji wa kibiolojia wa tobramycin ndani ya dialysates; kwa mshangao, ufungaji wa tobramycin kwenye makohozi uliongezeka kwa rhDNase.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba rhDNase haiongezi uhai-kibaiolojia wa tobramycin katika makohozi.


Premise:
Ugonjwa wa nimonia ya Pneumocystis carinii (PCP) unaendelea kusababisha magonjwa makubwa kwa wapokeaji wa viungo vya mwili vilivyopandikizwa. Ingawa baadhi ya programu hutoa dawa ya kinga ya trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) baada ya upandikizaji, utafiti wa moja kwa moja kuhusu usalama na ufanisi wa TMP-SMX kwa wapokeaji wa upandikizaji wa moyo haujawahi kuripotiwa hapo awali. Kwa hivyo, tuliwagawa kwa nasibu wapokeaji 58 wa upandikizaji wa moyo ili kupokea TMP (mg 160)-SMX (mg 800) mara mbili kwa siku ama siku tatu kwa wiki (kundi B), au siku saba kwa wiki (kundi C), au kutopokea matibabu yoyote (kundi A). Matibabu yalianza siku 14 baada ya upandikizaji na kuendelea kwa miezi minne. Umri, jinsia, magonjwa ya mapafu yaliyokuwepo awali na itifaki za uzuiaji kinga hazikutofautiana miongoni mwa makundi. Kati ya wagonjwa 17 katika kundi la udhibiti (A), 7 walipata dalili za kimaabara zinazowiana na PCP, na utambuzi ulithibitishwa kihistolojia kupitia uoshaji wa bronchoalveolar wakati wa miezi minne ya kwanza baada ya upandikizaji. Kinyume na hayo, hakuna wagonjwa katika kundi la tiba ya kila siku au ya mara kwa mara waliopata PCP wakati wa kipindi cha utafiti (P < 0.005). Dozi zote za TMP-SMX zilivumilika vizuri, na kusitishwa kwa tiba hakukuhitajika kwa mgonjwa yeyote. Idadi ya jumla ya seli nyeupe za damu, dozi ya azathioprine, na idadi ya matukio ya kukataliwa kwa upandikizaji yaliyotibiwa kwa kila mgonjwa hazikutofautiana miongoni mwa makundi matatu.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba TMP-SMX inaweza kutolewa kwa usalama na ufanisi kuzuia kutokea kwa ugonjwa wa nimonia ya P carinii wakati wa miezi minne ya kwanza baada ya upandikizaji wa moyo.


Premise:
Mycophenolate mofetil [MMF, prodrag ya mycophenolic acid (MPA)] kwa kawaida hutolewa kwa dozi mara mbili zaidi pamoja na cyclosporine kuliko na tacrolimus kwa sababu inaaminiwa kuwa uwiano wa MPA huwa mdogo wakati wa matibabu ya cyclosporine. Utafiti huu ulilenga kulinganisha profaili za kiasi-wakati za masaa 12, zenye hali thabiti za MPA na metabolaiti zake za phenol- na acyl-glucuronide (MPAG na AcMPAG, mtawalia) katika wagonjwa waliopokea figo ambao wanadumishwa ama kwa cyclosporine (n = 12) au tacrolimus (n = 12). Wakati wa awamu ya ufyonzwaji katika kundi la cyclosporine, viwango vya MPA vilivyorekebishwa kulingana na dozi, vyote jumla na huru, vilikuwa juu zaidi kwa kiasi cha maana lakini eneo la jumla chini ya mchoro wa kiasi-wakati (AUC0-12) halikuwa tofauti kwa kiasi cha maana. Zaidi ya hayo, uwiano wa AcMPAG ulikuwa juu zaidi katika kundi la cyclosporine (P < 0.05). Wagonjwa kumi kati ya 12 katika kundi la cyclosporine walikuwa kwenye matibabu ya ketoconazole; hata hivyo, uwiano wa MPA au MPAG haukuwa tofauti wakati MMF ilipotolewa kwa njia ya mdomo kwa panya wa Sprague-Dawley pamoja au bila ketoconazole.

Hypothesis:
Kwa kumalizia, MPA hubadilisha ugawaji wa cyclosporine na metabolites tofauti na tacrolimus; hata hivyo, wagonjwa wanaotumia MPA huenda wasihitaji dozi mara mbili ya MMF ili kupata kiwango sawa cha dawa mwilini.


Premise:
CMV ni pathojeni inayotokea mara kwa mara kwa wapokezi wa viungo vigumu vilivyopandikizwa, na wale wanaopokea upandikizaji wa mapafu wanaonekana kuathirika mara nyingi zaidi na kwa kiwango kikubwa zaidi. Kwa sababu muda wa ganciclovir ya kinga unaweza kuathiri kiwango cha ugonjwa wa CMV kwa wapokezi wa viungo vigumu vilivyopandikizwa, tulitathimini ufanisi wa mpango wa kinga wa wiki 6 kwa wapokezi wa upandikizaji wa mapafu. Pia tulitathimini uwezo wa ongezeko la mara nne katika kiwango cha kingamwili cha CMV kutabiri maendeleo ya ugonjwa wa CMV. Wapokezi ishirini na mmoja wafuatanao wa upandikizaji wa mapafu waliandikishwa: 15 walikuwa na kingamwili cha CMV chanya wakati wa upandikizaji, na sita walikuwa na kingamwili cha CMV hasi na walipokea upandikizaji wa mapafu kutoka kwa wafadhili walio na CMV chanya. Wastani +/- SD wa ufuatiliaji ulikuwa siku 430 +/- 157 (kiwango cha siku 178-730, wastani wa siku 449). Mpango wa ganciclovir wa wiki 6 haukukinga maambukizi ya CMV (ambayo yalitokea kwa wagonjwa 17/21, 81%) wala ugonjwa wa CMV (ulionekana kwa wagonjwa 8/21, 38%). Ongezeko la mara nne katika kiwango cha kingamwili cha CMV kilisababisha kuanza kwa ugonjwa wa CMV katika matukio 3/13 tu (23%).

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba matibabu ya kinga ya ganciclovir kwa wiki 6 hayazuii maambukizi au ugonjwa wa CMV kwa watu waliopokea upandikizaji wa mapafu na kwamba ongezeko la viwango vya kingamwili za CMV zinazopatikana mfululizo mara chache hutangulia kuanza kwa ugonjwa wa CMV.


Premise:
Mwitikio wa iltihabi baada ya kuanza matibabu ya antibiotiki na vigezo vya uharibifu wa neuroni vililinganishwa wakati wa matibabu ya mshipa kwa kutumia quinupristin/dalfopristin (100 mg/kg kama mwangio wa muda mfupi au endelevu) na ceftriaxone (10 mg/kg/h) katika mfano wa sungura wa homa ya uti wa mgongo inayosababishwa na Streptococcus pneumoniae. Kwa njia zote mbili za utoaji, quinupristin/dalfopristin ilikuwa na uwezo mdogo wa kuua bakteria kuliko ceftriaxone. Hata hivyo, kiasi cha vitu vya ukuta wa seli vinavyochochea iltihabi (asidi ya lipoteichoic (LTA) na asidi ya teichoic (TA)) na shughuli ya kiini cha nekrosi ya uvimbe (TNF) katika majimaji ya uti wa mgongo (CSF) zilikuwa chini kwa kiasi kikubwa katika makundi mawili ya quinupristin/dalfopristin kuliko katika sungura waliopewa ceftriaxone. Viwango vya wastani vya LTA/TA (asilimia ya 25/75) vilikuwa kama ifuatavyo: (i) saa 14 baada ya maambukizi: 133 (72/155) ng/mL kwa mwangio endelevu wa quinupristin/dalfopristin na 193 (91/308) ng/mL kwa mwangio wa muda mfupi, ikilinganishwa na 455 (274/2042) ng/mL kwa ceftriaxone (P = 0.002 na 0.02 mtawalia); (ii) saa 17 baada ya maambukizi: 116 (60/368) ng/mL kwa mwangio endelevu wa quinupristin/dalfopristin na 117 (41/247) ng/mL kwa mwangio wa muda mfupi, ikilinganishwa na 694 (156/2173) ng/mL kwa ceftriaxone (P = 0.04 na 0.03 mtawalia). Saa 14 baada ya maambukizi shughuli ya wastani ya TNF (asilimia ya 25/75) ilikuwa 0.2 (0.1/1.9) U/mL kwa mwangio endelevu wa quinupristin/dalfopristin na 0.1 (0.01/3.5) U/mL kwa mwangio wa muda mfupi, ikilinganishwa na 30 (4.6/180) U/mL kwa ceftriaxone (P = 0.02 kwa kila ulinganisho); saa 17 baada ya maambukizi shughuli ya TNF ilikuwa 2.8 (0.2/11) U/mL (mwangio endelevu wa quinupristin/dalfopristin) na 0.1 (0.04/6.1) U/mL (mwangio wa muda mfupi), ikilinganishwa na 48.6 (18/169) U/mL kwa ceftriaxone (P = 0.002 na 0.001). Kiasi cha enolase mahususi kwa neuroni (NSE) saa 24 baada ya maambukizi kilikuwa chini kwa kiasi kikubwa katika wanyama waliotibiwa kwa quinupristin/dalfopristin: 4.6 (3.3/5.7) microg/L (mwangio endelevu) na 3.6 (2.9/4.7) microg/L (mwangio wa muda mfupi) kuliko wale waliotibiwa kwa ceftriaxone (17.7 (8.8/78.2) microg/L) (P = 0.03 na 0.009 mtawalia).

Hypothesis:
Kwa ufupisho, matibabu ya antibiotiki kwa quinupristin/dalfopristin ndani ya nafasi ya subarachnoid ilipunguza mwitikio wa kuzuka kwa uvimbe baada ya kuanza matibabu ya antibiotiki.


Premise:
Uamsho wa STAT3 wa kawaida kupitia foforesisheni ya tirosini ya kinesi za tirosini zilizobadilika au kuzidishwa (pYSTAT3) ni muhimu kwa kuanza kwa saratani, ukuaji, uvamizi, na uhamaji wa seli za karsinoma. Tulionyesha kuwa AF1q inahusiana na ishara za STAT3 katika seli za saratani ya matiti. Katika mifano ya xenograft, ongezeko la kujieleza kwa AF1q liliamsha STAT3 na kukuza ukuaji wa tiumo na kuenea katika panya wa NSG wenye upungufu wa kinga. Sifa ya utoaji wa saitokini ya seli za saratani ya matiti za MDA-MB-231LN zenye kujieleza kwa AF1q kubadilishwa ilionyesha mabadiliko katika kujieleza kwa kiini cha ukuaji kilichodhibitiwa na chembe sahani - kitengo B (PDGF-B). PDGF-B inayotokana na AF1q ilishawishi uhamaji na uvamizi wa seli za MDA-MB-231LN, na AF1q iliongeza ishara za kipokezi cha kiini cha ukuaji kilichodhibitiwa na chembe sahani (PDGFR). Zaidi, ishara za PDGFR zinazotokana na AF1q ziliongeza shughuli ya STAT3 kupitia uamsho wa kinesi ya Src, ambayo ingeweza kuzuiwa na kizuia kinesi cha Src kiitwacho PP1. Zaidi ya hayo, AF1q iliongeza ishara za kinesi ya tirosini kupitia ishara za PDGFR, ambazo zingeweza kuzuiwa na imatinib.

Hypothesis:
Kwa kuhitimisha, tulionyesha kuwa ongezeko la uwakilisho wa AF1q linachangia viwango vya pYSTAT3 vyenye kudumu na kusababisha saratani katika seli za karsinoma zinazovamia kwa kuamsha kinase ya Src kupitia uamsho wa mfuatano wa PDGF-B/PDGFR.


Premise:
Kipokea-estrojeni-伪 (ER-伪), kinachosimbwa na ESR1, hugunduliwa kwa immunohistochemistry katika takriban 70% ya saratani vamizi za matiti na hutumika kama kiashiria-ubashiri imara. Mabadiliko yanayohusu ESR1 katika sehemu ya kushikilia ligandi yameripotiwa katika hadi 35-40% ya saratani-chanya za ER zilizosambaa na zinahusishwa na usugu wa tiba ya endokrini na maendeleo ya ugonjwa. Kwa sasa, haijabainika wazi ikiwa mabadiliko ya ESR1 yanabadilisha ugunduzi wa immunohistochemical wa ER unaofanyika katika utendaji wa kawaida wa kliniki. Katika utafiti huu, mabadiliko ya ESR1 katika saratani ya matiti yalitambuliwa kwa kutumia Memorial Sloan Kettering-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets (MSK-IMPACT), jaribio la kizazi kijacho la usekwensi linalotegemea teknolojia ya hybridization capture lililoidhinishwa na Shirika la Chakula na Dawa. Saratani za matiti mia tano na themanini na sita kutoka kwa wagonjwa wenye ugonjwa uliosambaa au wa hatua za juu zilichambuliwa kwa kutumia MSK-IMPACT katika kipindi cha utafiti. Mabadiliko ya ESR1 ya somatic yalitambuliwa katika sampuli 67 za saratani ya matiti kutoka kwa wagonjwa 66. Uchambuzi wa immunohistochemical wa ER, kipokea cha progesterone, na kipokea cha kizazi cha pili cha human epidermal growth factor ulifanywa kwenye saratani za msingi na zilizotibiwa za wagonjwa hawa wakati wa uchunguzi. Mabadiliko ishirini ya kipekee ya ESR1 yalitambuliwa yakihusisha sehemu ya kushikilia ligandi, yote katika sampuli za saratani ya matiti kutoka kwa wagonjwa waliotibiwa awali kwa tiba ya endokrini. Mabadiliko ya mara kwa mara zaidi yalikuwa D538G (n = 22), Y537S (n = 7), na E380Q (n = 7). Sampuli zote za saratani ya matiti zenye mabadiliko ya ESR1 zilikuwa chanya-ER kulingana na immunohistochemistry. Mapitio ya immunohistochemistry ya ER katika jozi ya tumer ya msingi isiyotibiwa na tumer iliyotibiwa kutoka kwa wagonjwa 34 haikuonyesha mabadiliko yanayoweza kugunduliwa katika hali ya immunohistochemical inayohusu ER-chanya (asilimia ya wastani ya seli za uvamizi za tumer zenye kuunga kwenye kiini: tumer ya msingi isiyotibiwa 90%, tumer iliyotibiwa 95%).

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba mutasioni za ESR1 hazipunguzi kwa kiasi kikubwa rangi chanya ya ER katika upimaji wa immunohistochemistry.


Premise:
Saratani ya umio (EC) ni ugonjwa mkali, ukiwa na aina mbili kuu za histolojia: adenokarsinoma (EAC) na karsinoma ya seli za skwamasi (ESCC). Aina hizi mbili za EC zinatofautiana sana kuhusu karibu mambo yote. Maendeleo ya ESCC yanaambatana hasa na matumizi mabaya ya tumbaku na pombe, wakati unene na ugonjwa wa reflaksi ya gastroesofajia sugu (GERD) ni sababu muhimu za hatari sio tu kwa EAC, lakini pia kwa Barrett's esophagus (BE), metaplasia ya utumbo inayotangulia EAC. Unene husababisha mkusanyiko wa matone ya mafuta (LD) katika tishu zisizo za mafuta. LD ni organeli zinazohusika katika metabolizmu ya seli, utumaji ishara, uongezekaji na uzalishaji wa vipima uvimbe. Kwa hiyo, lengo la kazi hii lilikuwa kuchunguza kutokea na jukumu la LD katika EC. Utafiti huu unaonyesha ongezeko la viwango vya LD katika maendeleo ya EAC, katika sampuli za umio kutoka kwa watu wasio na unene hadi wenye unene, pamoja na wagonjwa wa BE, na EAC, wakati hakuna mabadiliko muhimu yaliyoonekana katika sampuli za ESCC, ikilinganishwa na sampuli zisizo na tuma. Kwa ziada, ili kuiga hatari za BE na EAC, mstari wa seli za umio zisizo na tuma ulitiwwa katika asidi oleiki (OA) na nyenzo ya asidi na/au asidi deoksikoli (DCA), ukifunua ongezeko kubwa katika kiwango cha LD pamoja na ongezeko la COX-2 na ufafanuzi wa CXCL-8, na katika uchapishaji wa IL-8. Zaidi, ufafanuzi wa COX-2 na kiwango cha LD ziliwasilisha uhusiano chanya muhimu na ziligunduliwa katika eneo moja kwenye EAC, lakini sio katika ESCC, ikiashiria kwamba LD inaweza kuwa ni mahali pa uzalishaji wa eikosanoidi katika EAC.

Hypothesis:
Kwa kuhitimisha, utafiti huu unaonyesha kwamba unene, na vichocheo vya uvimbe vinavyohusiana na BE na EAC husababisha kupungua kwa hatua kwa hatua kwa LD, ambayo inaweza kuwa na jukumu la kuongoza uzalishaji na/au utendaji wa vyombo vya uvimbe, hivyo kuchangia katika kuzuka na kuendelea kwa BE na EAC.


Premise:
Ukuaji wa saratani ya tezi dume hadi ugonjwa wa metastatiki na usugu wa kutolewa kwa mbegu za kiume unawakilisha hatua muhimu. Hapo awali tulionyesha kuwa uamshaji wa protein kinase C (PKC) ukifuatiwa na Twist1 na resepeta ya androjeni (AR) ulitekeleza jukumu muhimu katika usugu wa kutolewa kwa mbegu za kiume, lakini mbinu kamili ya molekuli bado haijulikani. Utafiti huu ulilenga kuelezea mbinu husika ya molekuli, ukizingatia kizalishaji cha NF-魏B. Tulichunguza shughuli ya NF-魏B baada ya kuzuia PKC, na utoaji wa Twist1 na AR baada ya kuzuia NF-魏B katika seli za saratani ya tezi dume ya binadamu. Pia tulichunguza hali ya PKC/NF-魏B baada ya kuzuia ishara za AR katika seli zinazohimili tiba ya homoni. Matokeo yake, kuzuia ishara za PKC kwa kutumia knockdown na kizuizi cha molekuli ndogo cha PKC kulizuia shughuli za RelA, wakati kuzuia NF-魏B kulizuia utoaji wa Twist1 na AR. Kinyume chake, kuzuia ishara za AR kwa kupunguza androjeni na enzalutamide, kizuizi kipya cha androjeni, kulisababisha uamshaji wa PKC na RelA, na kusababisha uamshaji wa Twist1/AR katika kiwango cha nakala. Zaidi ya hayo, kuzuia ishara za NF-魏B kulizuia uamshaji wa Twist1 na AR unaosababishwa na enzalutamide. Hatimaye, NF-魏B iliamshwa katika seli zote zinazohimili kutolewa kwa mbegu za kiume na zinazohimili enzalutamide.

Hypothesis:
Kwa ufupisho, ishara za NF-魏B zilihusika katika ongezeko la Twist1 kupitia PKC kutokana na uhamasishaji wa AR, na kusababisha uanzishwaji usio wa kawaida wa AR.


Premise:
Seli za saratani hupendelea glycolysis kwa metaboli ya nishati, hata wakati kuna oksijeni ya kutosha kuifanya isiwe ya lazima. Hii huitwa athari ya Warburg, na huendeleza tumorigenesis na maendeleo ya ubaya. Katika utafiti huu, tulionyesha kuwa EZH2, protini ya onkojeni yenye nyuso nyingi inayohusika katika ukuaji wa tumori, uvamizi na metastasis, huendeleza tumorigenesis ya glioblastoma na maendeleo ya ubaya kupitia uamilishaji wa athari ya Warburg. Tuliona kuwa HIF1伪 ni lengo la EZH2 ambalo uamilishaji wake ni muhimu kwa marekebisho ya metaboli yanayosababishwa na EZH2, na kwamba HIF1伪 huamilishwa wakati wa wingi wa EZH2. EZH2 ilizuia utoaji wa EZH2, ambayo ilileta ongezeko la viwango vya HIF1伪.

Hypothesis:
Tunahitimisha kutokana na matokeo haya kwamba EZH2 inazuia uundaji wa tuma na maendeleo hatari kwa sehemu kwa kuamsha glikolisisi kupitia mhimili wa ishara wa EAF2-HIF1伪.


Premise:
Sr2+ ya intramitochondria, kama Ca2+, huzuia fosforilesheni ya oksidisheni katika mitokondria kamili ya maini ya panya. Ca2+ na Sr2+ pia huzuia shughuli ya hydrolytic ya ATPase katika chembechembe za submitochondrial. Kizuizi cha nusu-upeo cha shughuli ya ATPase kilifikiwa katika mkusanyiko wa Ca2+ 2.5 mM au Sr2+ 5.0 mM wakati mkusanyiko wa Mg2+ katika chombo kilikuwa 1.0 mM. Kizuizi cha shughuli ya ATPase na ayoni zote mbili kilipunguzwa sana kwa kuongeza mkusanyiko wa Mg2+ katika chombo cha majiribio. Zaidi ya hayo, data za kinetiki na uamuzi wa mkusanyiko wa MgATP, seti ya ATPase, katika uwepo wa mikondo tofauti ya Ca2+ au Sr2+ inaonyesha wazi kwamba ayoni hizi huzuia hydrolisis ya ATP kwa kushindana na Mg2+ kwa ajili ya uundaji wa MgATP.

Hypothesis:
Kwa msingi wa mwafaka mzuri kati ya matokeo haya na chembechembe za submitokondria na matokeo ya titrasheni za fosforilesheni ya oksidesheni na karboxyatractyloside au oligomycin katika mitokondria iliyojazwa na Sr虏鈦� inaweza kuhitimishwa kwamba Ca虏鈦�au Sr虏鈦�iliyomo ndani ya mitokondria inazuia fosforilesheni ya oksidesheni katika mitokondria kamili kwa kupunguza upatikanaji wa nukleotidi za adenini kwa mbeba ADP/ATP na ATP synthase.


Premise:
Kalsiamu ya mitokondria ni kitu muhimu kinachorekebisha metaboli ya seli. CCDC90A imeripotiwa kuwa kiungo kinachoratibu kompleksi ya uniporter ya kalsiamu ya mitokondria (MCU), ambayo ni njia inayodhibiti uingiaji wa kalsiamu kwenye mitokondria, na kwa hivyo ilibadilishwa jina kuwa MCUR1. Hapa tunaonyesha kwamba kuzuiliwa kwa CCDC90A katika seli za fibroblasti za binadamu kunasababisha hitilafu mahususi katika kuunganishwa kwa cytochrome c oxidase (COX), na kusababisha upungufu wa nguvu ya utando wa mitokondria na kupunguza uwezo wa mitokondria kuchukua kalsiamu. Fibroblasti kutoka kwa wagonjwa wenye hitilafu za kuunganishwa kwa COX kutokana na mabadiliko katika TACO1 au COX10 pia zilionyesha upungufu wa nguvu ya utando wa mitokondria na kupunguka kwa uwezo wa kuchukua kalsiamu, ambazo zote mbili zilirekebishwa na uwasilishaji wa cDNA za kawaida husika. Kuondolewa kwa fmp32, homologi ya CCDC90A katika Saccharomyces cerevisiae, kiumbe ambacho hakina MCU, pia husababisha upungufu wa COX, ikionyesha kwamba kazi ya CCDC90A imehifadhiwa kievolutwari.

Hypothesis:
Tunahitimisha kuwa CCDC90A inachukua nafasi katika ujengaji wa COX na haina udhibiti wa moja kwa moja wa MCU.


Premise:
Mitokondria huzalisha sehemu kubwa ya ATP katika seli nyingi, ikijumuisha seli za ubongo. Kudhibiti utendaji huu mgumu ili kuendana na mahitaji ya nishati ya seli ni mchakato tata ambao bado hatujaweza kuelewa kikamilifu. Katika muktadha huu, 3',5'-cyclic AMP (cAMP) imependekezwa kuwa na jukumu muhimu katika kuunganisha ishara na metaboli na kudhibiti uzalishaji wa ATP katika mitokondria. Katika seli, ishara za cAMP zinaweza kuathiri mitokondria kutoka upande wa cytosol lakini hivi karibuni, ishara ya cAMP inayozalishwa ndani ya matrix ya mitokondria na soluble adenylyl cyclase (sAC) imependekezwa kudhibiti upumuaji na hivyo uzalishaji wa ATP. Hata hivyo, kuna maarifa machache kuhusu michakato hii katika mitokondria ya ubongo, na vitendaji vya ishara ya cAMP inayozalishwa ndani ya matrix havijaeleweka kikamilifu kwani protein kinase A (PKA) na exchange protein activated by cAMP 1 (EPAC1) zimependekezwa kuwa zinahusika. Hapa, tunapitia maarifa ya sasa na kuyahusisha na mitokondria ya ubongo. Zaidi ya hayo, kulingana na vipimo vya upumuaji, msongo wa membrane, na uzalishaji wa ATP katika mitokondria iliyotengwa kutoka cortex ya ubongo wa panya, tunaonyesha kuwa vizuizi vya sAC, PKA, au EPAC vinaathiri utendaji wa mitokondria kwa njia tofauti.

Hypothesis:
Kwa kuhitimisha, tunapendekeza kwamba mitokondria za ubongo hurekebisha utendaji wake kupitia ishara za sAC zinazosababishwa na cAMP na kwamba PKA na EPAC zinaweza kuhusishwa katika michakato inayofuata baada ya cAMP.


Premise:
ADP sio tu kichocheo muhimu kwa uzalishaji wa ATP, lakini pia ni kizuizi chenye nguvu cha tundu la mpito la uwezekano wa mitokondria (mPTP). Katika utafiti huu, tulipima jinsi msongo wa oksidisheni unavyoathiri nguvu ya ADP kama kizuizi cha mPTP na iwapo punguzo lake la uzalishaji wa chembe huru za oksijeni (ROS) linaweza kuhusika. Tuliamua kwa kiasi cha uhakika athari za ADP kwenye uwezo wa mitokondria wa kuhifadhi Ca(2+) (CRC) hadi kuanzishwa kwa mPTP katika mitokondria ya moyo iliyotengwa katika hali ya kawaida na ya msongo. Tulitumia mifano miwili ya msongo wa oksidisheni wa siku nyingi (panya wazee na wenye kisukari) na mifano miwili ya msongo wa oksidisheni wa ghafla (ischemia reperfusion (IR) na tert-butyl hydroperoxide (t-BH)). Katika mitokondria ya udhibiti, CRC ilikuwa 344 卤 32 nmol/mg ya protini. ADP ya 500 渭mol/L iliongeza CRC hadi 774 卤 65 nmol/mg ya protini. Athari hii ya ADP ilionekana kuwa na uhusiano na kiasi chake kwani 50 渭mol/L ilikuwa na athari ndogo zaidi kwa kiasi kikubwa. Pia, oligomycin, ambayo inazuia ubadilishaji wa ADP kuwa ATP kwa F0F1ATPase, iliongeza kwa kiasi kikubwa athari ya ADP ya 50 渭mol/L. Msongo wa oksidisheni wa siku nyingi haukuathiri CRC au athari ya ADP ya 500 渭mol/L. Baada ya kufichuliwa kwa IR au t-BH, CRC ilipungua sana hadi 1 卤 0.2 na 32 卤 4 nmol/mg ya protini, mtawalia. Kwa mshangao, ADP iliongeza CRC hadi 447 卤 105 na 514 卤 103 nmol/mg ya protini katika IR na t-BH, mtawalia. Kwa hiyo, iliongeza CRC kwa kiasi sawa na ilivyofanya kwenye udhibiti. Katika mitokondria ya udhibiti, ADP ilipunguza ongezeko la ROS lililosababishwa na kichocheo na Ca(2+). Hata hivyo, katika mitokondria ya t-BH athari ya ADP kwenye ROS ilikuwa ndogo kiasi.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba ADP kwa nguvu inarejeza uwezo wa CRC katika mitokondria iliyo katika mfadhaiko mkali.


Premise:
Watafiti waliotangulia wameonyesha kuwa joto kali linalosababishwa na 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) katika misuli ya mifupa ya wanyama, inategemea protini uncoupling 3 (UCP3). Kufuatia uchunguzi wetu kuwa fosforilesheni ya UCP1 in vivo huongezeka chini ya hali za kuhimili baridi, tulianza kuchunguza ikiwa (a) UCP3 ilipatia fosforilesheni in vivo na (b) ikiwa fosforilesheni ya UCP3 in vivo ilisababisha ongezeko la uvujaji wa protoni baada ya utoaji wa MDMA kwa wanyama. Data yetu inaonyesha kuwa matibabu ya MDMA (lakini si matibabu ya PBS) kwa wanyama inasababisha fosforilesheni ya serine na tyrosine ya UCP3 in vivo katika mitokondria ya misuli ya mifupa, iliyotengwa kwa uwepo wa vizuizi vya fosfatesi kuhifadhi fosforilesheni in vivo. Aidha, uvujaji wa protoni unaongezeka tu katika mitokondria ya misuli ya mifupa iliyotengwa kutoka kwa wanyama waliopewa MDMA (kwa uwepo wa vizuizi vya fosfatesi) na ongezeko la uvujaji wa protoni husababishwa na UCP3 iliyopatia fofsorilesheni. Wingi wa UCP3 katika mitokondria ya misuli ya mifupa hauathiriwi na matumizi ya MDMA. Uhifadhi wa fofsorilesheni ya UCP3 na ongezeko la uvujaji wa protoni hupotea wakati mitokondria ya misuli ya mifupa inatengwa bila uwepo wa vizuizi vya fosfatesi.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba matibabu ya UCP3 kwa wanyama huongeza uvujaji wa protoni katika mitokondria ya misuli ya mifupa kwa kuamsha MDMA kupitia marekebisho ya kovalenti ya MDMA kwa ufosforilishaji ndani ya mwili.


Premise:
CsrA (kihifadhi cha kaboni kiamiliaji A) ni protini ya bakteria inayofunga RNA ambayo imeenea kote na hudhibiti kuanzishwa kwa tafsiri na utulivu wa mRNA katika manukuu lengwa. Katika 纬-proteobacteria, shughuli za CsrA hukinzwa kwa ushindani na moja au zaidi ya RNA ndogo (sRNAs) zenye maeneo mengi ya kufunga CsrA, lakini CsrA katika bakteria nje ya 纬-proteobacteria hukinzwa na protini inayoitwa FliW. Hapa tunaonyesha kuwa FliW ya Bacillus subtilis haifungi kwenye mabaki yale yale ya CsrA yanayohitajika kwa kufunga RNA. Badala yake, vitatanishi vya CsrA ambavyo ni sugu dhidi ya ukinzani wa FliW (crw) huleta mabadiliko ya mabaki ya CsrA kwenye uso wa alosteric wenye kazi ambayo haijawahi kutambulika hapo awali. Baadhi ya vitatanishi vya crw vilizuia ufungaji wa CsrA-FliW, lakini vingine havikufanya hivyo, ikiashiria kuwa maingiliano ya FliW na RNA si ya kujumuishana.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba FliW inazuia homoni ya parathyroidi kwa njia isiyo ya ushindani ambayo inatofautiana sana na vizuizi vya sRNA vilivyothibitishwa vizuri.


Premise:
Kirekebishaji cha utaratibu wa transkripsheni duniani Spx cha Bacillus subtilis kinadhibitiwa katika viwango kadhaa vya mchakato wa uelezaji wa jeni. Kinadumishwa katika viwango vya chini wakati wa ukuaji usiotatizwa na protease inayotegemea ATP iitwayo ClpXP. Chini ya msongo wa disulfidi, kiasi cha Spx kinaongezeka kwa sehemu kutokana na kupungua kwa proteolisisi inayoongozwa na ClpXP. Utafiti wa hivi majuzi wa Larsson na washirika wake (Mol. Microbiol. 66:669-684, 2007) ulidokeza kuwa bidhaa ya jeni la yjbH inahitajika kwa udhibiti wa proteolitiki wa Spx. Katika utafiti huu wa sasa, uchambuzi wa yeast two-hybrid na kuvuka kwa protini-protini imeonyesha kuwa Spx huingiliana na YjbH. Protini ya YjbH ilionyeshwa kuongeza proteolisisi ya Spx katika mchanganyiko wa matindio ulio na protease ya ClpXP lakini sio protease ya ClpCP. Umbo la YjbH lililofupishwa upande wa N-terminal lenye sehemu iliyoondolewa ya mabaki 1 hadi 24 (YjbH(Delta1-24)) haikuonyesha shughuli yoyote ya kuongeza proteolisisi. YjbH ni maalum kwa Spx kwani haikuharakisha proteolisisi ya kiini cha ClpXP cha protini ya fluoresenti ya kijani (GFP)-SsrA, toleo la GFP lenye tagi ya SsrA upande wa C-terminal ambayo hutambuliwa na ClpXP. Kwa kutumia spektroskopia ya umeme wa atomiki wa plasma iliyochochewa na majaribio ya utoaji wa 4-(2-pyridylazo) resorcinol, YjbH ilipatikana kuwa na atomi za zinki. Uchambuzi wa zinki wa YjbH(Delta1-24) ulifunua kuwa eneo la utajiri wa histidini upande wa N-terminal haliwezi kukosekana kwa uratibu wa angalau atomi moja ya Zn. Atomi ya Zn iliyoratibiwa na eneo la N-terminal ilitolewa haraka kutoka kwenye protini baada ya kutibiwa na oksidanti yenye nguvu.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba YjbH ni protini inayoratibiwa na zinki ambayo inaongeza uwezo wa proteolisis ya Spx inayohamasishwa na ClpXP.


Premise:
Uzalishaji wa exoprotease katika Bacillus subtilis unadhibitiwa kwa njia chanya na mfumo wa udhibiti wa vipengele viwili, DegS-DegU, na, kwa nyongeza, na sababu kadhaa ndogo. Bidhaa ya jeni la degR ni sehemu ya kundi la pili na hutoa athari chanya kwa namna inayotegemea DegS-DegU. Tuligundua kuwa unakiliaji wa degR ulizuiwa na uvunjifu wa ama mecA au mecB lakini ulipunguzwa na uvunjifu zaidi wa comK. Hata hivyo, uvunjifu wa comK pekee haukubadilisha unakiliaji wa degR. Pia tuligundua kuwa mabadiliko ya mecA yanahitaji eneo karibu na nafasi -52 kuhusiana na sehemu ya kuanza unakiliaji wa degR ili kutoa athari yake. Tumeonyesha hapo awali kuwa unakiliaji wa degR unaendeshwa na kipengele cha sigma mbadala, sigmaD. Wakati uelezaji wa degR ulielekezwa na promota ya aina ya sigmaA iliyojengwa kwa njia ya bandia, uvunjifu wa mecA/B haukusababisha upungufu wowote muhimu katika uelezaji wa degR, ikionyesha kuwa athari hasi ya mabadiliko ya mec hutenda kupitia unakiliaji unaoendesha sigmaD. Imeonyeshwa kuwa MecA na MecB hudhibiti ComK kwa njia hasi, na mabadiliko yasiyo na mecA/B husababisha uelezaji ulioimarishwa wa comK.

Hypothesis:
Kutokana na matokeo haya, tunahitimisha kwamba ComK hudhibiti kwa njia hasi uchapishaji wa degR kwa kuzuia unakili wa degR unaoongozwa na sigmaD, huenda kupitia mwingiliano na eneo la udhibiti.


Premise:
Wingi wa idadi ya viini unaotegemea kujieleza kwa mwangaza katika Vibrio fischeri unadhibitiwa na autoinducer N-3-oxohexanoyl-L-homoserine lactone (autoinducer 1 [AI-1]), ambayo kupitia LuxR huamsha unakili wa operon lux (luxICDABEG, inayosimba synthase inayodaiwa ya autoinducer [LuxI] na enzymes za mwangaza). Hivi karibuni tulitambua eneo jipya la V. fischeri, ainS, linalohitajika kwa usanidi wa autoinducer ya pili, N-octanoyl-L-homoserine lactone (AI-2), ambayo kupitia LuxR inaweza kuamsha unakili wa operon lux pale AI-1 inapokosekana. Ili kufafanua wajibu wa udhibiti wa AI-2, mutant ya luxI ainS mara mbili ilisanifiwa; kinyume na kininie cha mzazi na mutant ya luxI, mutant ya luxI ainS haikuonyesha uamsho wowote wa mwangaza na haikuzalisha autoinducer ya mwangaza inayoonekana, ikionyesha kuwa V. fischeri haifanyi autoinducer zozote za mwangaza zaidi ya zile ambazo usanidi wao unaongozwa na luxI na ainS. Mutant yenye kasoro katika ainS pekee ilionyesha uamsho wa mwangaza ulioharakishwa ikilinganishwa na kininie cha mzazi, ikiashiria kuwa AI-2 hufanya kazi katika V. fischeri kuchelewesha uamsho wa mwangaza. Kulingana na uchunguzi huo, nyongeza ya nje ya AI-2 ilizuia uamsho kwa njia inayotegemea kipimo katika V. fischeri na Escherichia coli zinazobeba vinasaba vya lux. AI-2 haikupatanisha udhibiti hasi wa luxR, peke yake au kwa uwepo wa AI-1, na ilizuia uamsho wa mwangaza katika E. coli bila kujali iwapo luxR ilikuwa chini ya udhibiti wa promoter yake asili au ya kigeni. Viwango vinavyoongezeka vya AI-1 vilishinda athari ya kuzuia ya AI-2, na uamsho sawa wa mwangaza ulihitaji AI-2 nyingi zaidi kuliko AI-1 kwa mara 25 hadi 45.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba AI-1 inazuia transkripsheni ya operoni ya lux.


Premise:
Mycobacterium smegmatis, bakteria isiyopatojeni inayokua haraka, inatumika kwa sasa kama mfano wa kiumbe katika kujifunza jenetiki ya bakteria aina ya mycobacteria. Acetamidase ya M. smegmatis ni enzaimu yenye uamsho wa juu ya Mycobacteria, ambayo hutumia viambato mbalimbali vya amide kama vyanzo pekee vya kaboni na nitrojeni. Operoni ya acetamidase ina utaratibu mgumu wa udhibiti, unaohusisha protini tatu za udhibiti, promoteri nne, na vipengele vitatu vya opereta. Katika utafiti wetu wa awali, tulionyesha kuwa kuzidishwa kwa AmiA husababisha udhibiti hasi wa acetamidase kwa kuzuia promoteri ya P2. Katika utafiti huu, tumetambua protini mpya ya udhibiti chanya, AmiC ambayo huingiliana na AmiA kupitia maingiliano ya protini-protini. Jaribio la uhamaji wa jeli limeonyesha kuwa protini ya AmiC huzuia AmiA kujifunga kwenye promoteri ya P2. Maingiliano ya AmiC na vipengele vya cis-acting vimetambua uwezo wake wa kufungwa kwenye maeneo mbalimbali ya udhibiti ya operoni kama vile promoteri ya P3, OP3, na promoteri/opereta ya P1. Kwa hiyo, kuongezwa kwa kiamsha acetamide kwa mafungamano ya AmiC hufungua mafungamano hayo, na kusababisha AmiC kuonekana kama protini ya kuhisi amides. Mifano ya homolojia na utafiti wa mwingiliano wa molekuli unapendekeza AmiC kama mwanachama wa Protini za kufunga za Periplasmic, ambazo hufungwa kwa upendeleo na viamshi na sio kwa vizuizi. Ongezeko la kuzalishwa kwa AmiC husababisha kupungua kwa mdhibiti hasi, amiA, na kuongezeka kwa kudumu kwa acetamidase.

Hypothesis:
Kutokana na matokeo haya, tunahitimisha kwamba AmiC inarekebisha kwa njia chanya operon ya acetamidase.


Premise:
Imependekezwa kuwa kipambano cha metalloproteinases-1 (TIMP-1) kinahusika katika utatuzi wa kiasili wa fibrosisi ya ini. Lengo la utafiti huu lilikuwa kuchunguza iwapo TIMP-1 inabadilisha utatuzi wa kiasili wa fibrosisi ya ini kwa kushirikiana na uzuiaji wa matrix metalloproteinases (MMP) na uamsho wa seli za stellate za ini (HSC). Ini za panya waliolengwa na TIMP-1 ya maumbile-maalum (TIMP-Tg) na panya dhibiti wa mseto (Cont) zilivunwa siku 0, 3, 7, na 28 baada ya kupona kwa kiasili kutoka kwa fibrosisi ya ini iliyosababishwa na CCl(4). Kiwango cha utatuzi wa fibrosisi, kujieleza kwa MMP, seli chanya za alpha-smooth-muscle actin (alpha-SMA), na RNA ya ujumbe (mRNA) ya procollagen-(I) katika ini vilitathminiwa katika vipindi husika katika vikundi vyote. Pia tulichunguza athari ya TIMP-1 kwenye apoptosisi ya HSC. Panya wa TIMP-Tg walionyesha kupunguzwa kwa kiasi kikubwa kwa utatuzi wa fibrosisi ya kiasili ya ini ikilinganishwa na panya wa Cont. Kiasi cha hydroxyproline, idadi ya seli chanya za alpha-SMA, na mRNA ya procollagen-(I) zilipungua kwa kasi kwa muda katika panya wa Cont, wakati alama hizi hazikubadilika sana katika panya wa TIMP-Tg. Kiwango cha umbo tendaji la metalloproteinases-2 (MMP-2) katika panya wa TIMP-Tg kilikuwa chini kuliko kile katika panya wa Cont. TIMP-1 ilipunguza kwa kiasi kikubwa seli zisizo parenkima zenye apoptosisi katika modeli ya utatuzi wa fibrosisi ya ini, na pia ilizuia apoptosisi ya HSC inayohusiana na kupunguzwa kwa shughuli ya caspase-3 in vitro.

Hypothesis:
Kwa hitimisho, fibrosis ilipunguza kwa kiasi kikubwa utatuzi wa kawaida wa TIMP-1 ya ini kupitia mchanganyiko wa upungufu wa jumla wa shughuli za MMP na uzuiaji wa apoptosis katika HSC.


Premise:
Fibrosis ya ini, ambayo ni mchakato wa pathofiziologia ya ini kutokana na uponyaji wa kidonda endelevu katika kukabiliana na jeraha sugu la ini, hatimaye itaendelea hadi sirosi. Puerarin, glucoside ya isoflavone hai inayotokana na dawa ya jadi ya Kichina iitwayo pueraria, imeripotiwa kuwa na sifa nyingi za kupambana na uvimbe na kupinga fibrosis. Hata hivyo, hatua kwa hatua za kina bado hazijafanyiwa utafiti kikamilifu. Utafiti huu ulilenga kuchunguza athari za puerarin kwenye kazi ya ini na mchakato wa fibrosis katika panya waliosababishwa na CCl4. Panya wa C57BL/6J walidungwa kwenye tumbo (intraperitoneally) na 10% ya CCl4 katika mafuta ya zeituni (2mL/kg) na au bila ushirikishwaji wa puerarin (100 na 200mg/kg kwa njia ya intraperitoneally mara moja kwa siku) kwa wiki nne mfululizo. Kama ilivyoonyeshwa na vipimo vya damu vya enzymes za ini vilivyoboreshwa na kupunguzwa kwa mabadiliko yasiyo ya kawaida ya histopatholojia, data zilizokusanywa zilionyesha kuwa puerarin inaweza kulinda dhidi ya jeraha sugu la ini linalosababishwa na CCl4. Zaidi ya hayo, ukuaji wa fibrosis uliosababishwa na CCl4, kama inavyothibitishwa na ongezeko la kujieleza kwa alpha smooth muscle actin (伪-SMA), kolageni-1, transforming growth factor (TGF)-尾 na connective tissue growth factor (CTGF) katika ini, zilizuiliwa na puerarin. Njia zinazowezekana zinazohusiana na athari hizi za kuzuia zilitekelezwa kwa kuzuia njia ya ishara ya NF-魏B, uzalishaji wa reactive oxygen species (ROS) na hitilafu ya mitochondria ndani ya mwili. Kwa kuongezea, ulinzi wa kuzuia uliotajwa hapo juu uliendeshwa na kupunguzwa kwa PARP-1 kutokana na puerarin kwa sababu puerarin inaweza kupunguza kujieleza kwa PARP-1 katika ini lililoharibika na CCl4 na PJ34, aina ya kizuizi cha PARP-1, iliyoiga ulinzi wa puerarin.

Hypothesis:
Kwa hitimisho, puerarin ilicheza jukumu la kinga katika ufyozi wa ini uliosababishwa na CCl4 inawezekana kupitia kuzuia PARP-1 na baadaye kupunguza NF-魏B, uzalishaji wa ROS na hitilafu ya mitokondria.


Premise:
Polyenylphosphatidylcholine (PPC), kiini cha phospholipid yenye polyunsaturated kutoka kwa maharagwe ya soya, huzuia maendeleo ya sirosi ya ini katika mifano ya wanyama. Utendaji wake haujulikani. Kulingana na nadharia kuwa PPC inaweza kutenda kwa kupunguza uzalishaji wa seli za stellate za ini, tulichunguza athari ya PPC na vijenzi vyake vikuu, dilinoleoylphosphatidylcholine (DLPC) na palmitoyl-linoleoylphosphatidylcholine (PLPC), kwenye uzalishaji wa seli za stellate unaochochewa na PDGF na usafirishaji wa ishara za ndani ya seli. Seli za stellate za kawaida za ini la panya katika utamaduni wa tishu zilikosa seramu, na kuchanjwa na PDGF 10ng/ml bila au na uwepo wa phospholipids. Uzalishaji wa seli ulipimwa kwa ujumuishaji wa 3H-thymidine. Uamshaji wa P44MAPK uliainishwa kwa kipimo cha kinase, na ufungaji wa AP-1 kwa kipimo cha electrophoretic mobility shift. PPC (200 ng/ml) ilizuia kwa kiasi kikubwa uzalishaji uliochochewa na PDGF (p < 0.05; ANOVA, n = 3) na ilipinga uamshaji wa P44MAPK uliochochewa na PDGF na ufungaji wa AP-1. Athari hii iliigwa na DLPC lakini sio PLPC. Wala DLPC wala PLPC hazikuzuia uamshaji wa kipokezi cha PDGF.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba PPC ina athari ambayo haijatambuliwa awali kwenye ongezeko la seli za stellate zinazochochewa na mitojeni ambayo inaweza kusababishwa na DLPC.


Premise:
Seli iliyoamshwa ya stellate ya ini (HSC) ni muhimu katika fibrosisi ya ini kama chanzo kikuu cha kolageni I na III na vizuizi vya tishu vya metalloproteinase-1 (TIMP-1). Wakati wa ahueni ya kawaida kutoka fibrosisi ya ini, kuna upungufu wa utoaji wa TIMP, ongezeko la shughuli ya kollagenase, na ongezeko la apoptosisi ya HSC, huku ikisisitiza jukumu la uwezekano wa TIMP-1 katika uhai wa HSC. Katika ripoti hii, tunatumia utamaduni wa tishu na mifano ya ndani ya mwili kuonyesha kwamba TIMP-1 kuzuia moja kwa moja apoptosisi ya HSC. TIMP-1 ilionyesha athari thabiti, muhimu, na inayotegemea kipimo dhidi ya apoptosisi kwa HSC iliyoamshwa katika utamaduni wa tishu na kuchochewa kufanyika apoptosisi kwa ukosefu wa seramu, uwekaji wa cycloheximide, na uchochezi wa nerve growth factor. TIMP-1 iliyobadilishwa isiyofanya kazi (mutant T2G) ambayo vikoa vingine vyote vimehifadhiwa haikuzuia apoptosisi, ikionyesha kwamba kuzuiwa kwa apoptosisi kulisababishwa kupitia kuzuiwa kwa MMP. Vizuizi vya kawaida vya MMP pia vilizuia apoptosisi ya HSC. Tafiti za kirosi ya majaribio ya ini zilionyesha kuwa utoaji wa kudumu wa TIMP-1 mRNA ulioamuliwa na PCR ulihusiana na uwepo wa HSC zilizochochewa zilizoainishwa kwa usahihi kwa kutumia alpha smooth muscle actin staining, wakati katika fibrosisi, kupotea kwa HSC zilizochochewa kulihusiana na kupungua kwa TIMP-1 mRNA.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba TIMP-1 huzuia apoptosis ya monositi CD14dim zilizowashwa kupitia uzuiaji wa MMP.


Premise:
Uamshanisho wa seli za hepatic stellate (HSCs) una jukumu muhimu katika ukuaji wa fibrosi ya ini. C1q/protini inayohusiana na tumor necrosis factor 3 (CTRP3), mwanachama wa CTRPs, ilihusishwa na fibrosi. Hata hivyo, kidogo kinajulikana kuhusu jukumu la CTRP3 katika fibrosi ya ini. Utafiti huu ulilenga kubaini jukumu lake katika fibrosi ya ini na kuchunguza utaratibu unaowezekana. Matokeo yetu yalionyesha kuwa CTRP3 ilielezwa kwa kiwango cha chini katika tishu za fibrosi ya ini na HSCs zilizoamsishwa. Kuelezwa kupita kiasi kwa CTRP3 kulizuia ukuaji na uhamiaji wa HSCs, pamoja na kuzuia kujieleza kwa extracellular matrix (ECM) katika seli za HSC-T6 zilizostimliwa na transforming growth factor-尾1 (TGF-尾1). Zaidi ya hayo, kuelezwa kupita kiasi kwa CTRP3 kulizuia kwa kiasi kikubwa kiwango cha fosforilesheni ya Smad3 katika seli za HSC-T6 zilizostimliwa na TGF-尾1.

Hypothesis:
Kwa kuhitimisha, utafiti huu uliowasilishwa ulionyesha kwamba CTRP3 ilizuia uzalishaji na uhamiaji wa seli za HSC-T6 zilizochochewa na TGF-尾 1 na kupunguza fibrosi ya ini, angalau kwa sehemu, kupitia kuzuia njia ya ishara ya Smad.


Premise:
Haja ya kuboresha utambuzi mahususi katika matibabu ya moja kwa moja ya magonjwa ya kuvimba utumbo (IBD) ilituelekeza kutumia liposomi zenye chaji hasi kulenga epitheliamu iliyovimba ya koloni. Lengo la utafiti huu wa sasa lilikuwa kuelezea sababu ya uchunguzi wetu wa awali kwamba liposomi kama hizo hujikusanya, hasa, kwenye mukosa iliyovimba ya panya waliosababishwa na kolitisi ya majaribio, baada ya utoaji kupitia njia ya tumbo. Uchambuzi wa protini (tandem mass spectrometry, uliothibitishwa na Western blot) wa sampuli za mukosa iliyovimba, zilizotolewa kwenye pH 3, 5 na 7, ulionyesha ongezeko la kiwango cha transferrin (TF) kwenye pH 3. Uchunguzi wa histolojia ulionyesha kwamba TF ilikuwa upande wa kimiminika wa epitheliamu iliyovimba. Liposomi zenye chaji hasi (lakini sio zile zenye chaji wastani) zilinata kwenye TF za kibiashara na za mukosa katika pH ya chini, lakini sio kwenye pH wastani. Zaidi ya hayo, kutiwa kwenye mazingira ya awali kwa liposomi zenye chaji hasi na TF kulipunguza kwa kiasi kikubwa uwezo wake wa kunata kwenye mukosa iliyovimba ya koloni ya panya.

Hypothesis:
Imehitimishwa kwamba, katika pH ya chini, ambayo ni ya kawaida katika mwanya wa kolon katika ugonjwa wa ulcerative colitis, TF husababisha mucoadhesion maalum ya liposomes zenye chaji hasi kwenye mukosa iliyoharibika.


Premise:
Kurkumini (diferulolylmethane) inaonyesha athari kubwa za kupunguza uvimbe katika seli za epithelial za utumbo (IEC) na katika seli za kinga mwilini in vitro na inaonyesha jukumu la ulinzi katika mifano ya panya ya uvimbe wa utumbo unaosababishwa na kemikali, na utendaji wake wa msingi unadhaniwa kuwa kupitia kuzuia NF-kappaB. Ingawa imeonyeshwa kuwa yenye ufanisi katika kupunguza kiwango cha kurudi kwa ugonjwa kwa wagonjwa wa colitis ya ulcerative, ufanisi wa kurkumini katika ugonjwa wa Crohn (CD) au katika mifano ya kinga ya Th-1/Th-17 inayohusiana na CD haijatathminiwa. Kwa hiyo, tulichunguza athari za kurkumini katika mlo (0.1-1%) kwenye maendeleo ya colitis, uamsho wa kinga, na utendaji wa NF-kappaB mwilini katika panya wasio na vijidudu IL-10(-/-) au IL-10(-/-);NF-kappaB(EGFP) waliopandikizwa kwa mikroflora isiyo na viini maalum vya magonjwa. Muundo wa utumbo mpana wa juu na wa chini ulionyesha athari ndogo za ulinzi wa kurkumini tu kwa 0.1%. Utoaji wa IFN-gamma na IL-12/23p40 mRNA katika utumbo mpana ulifuata mtindo sawa (kuzuiwa kwa takriban 50% kwa 0.1%). Utoaji wa IL-12/23p40 na IFN-gamma kutoka sehemu za utumbo mpana na seli za tezi za limfu za mesenteriki uliongezeka kwa panya wa IL-10(-/-) na haukupunguzwa na kurkumini kwenye mlo. Kwa mshangao, uamsho wa NF-kappaB katika panya wa IL-10(-/-) (phospho-NF-kappaBp65) au katika panya wa IL-10(-/-);NF-kappaB(EGFP) (picha za kiungo kizima au za confocal) haukuzuiliwa vyema na kurkumini. Zaidi ya hayo, tunaonyesha kuwa IL-10 na kurkumini hufanya kazi pamoja kupunguza utendaji wa NF-kappaB katika IEC na uzalishaji wa IL-12/23p40 na splenocytes na seli dendritiki.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba njia kuu ya utendaji wa kurkumini katika kuzuia koliti inayosababishwa na kemikali ni kupitia kuzuia NF-kappaB.


Premise:
Unene ni kipengele cha hatari cha kuendelea ugonjwa wa kuchochea utumbo. Njegere ni kipekee kwa kiwango chake cha juu cha nyuzinyuzi za chakula, polifenoliki, na glikoproteini, ambavyo vyote vinajulikana kuwa na manufaa kwa afya. Tulilenga kuchunguza athari ya ongezeko la njegere ya kijani (GP) kwenye uwezekano wa panya waliolishwa mlo wenye mafuta mengi (HFD) kupata uvimbe wa utumbo uliosababishwa na dextran sulfate sodium (DSS). Panya wa kike wa C57BL/6J wenye umri wa wiki sita walilishwa HFD ya asilimia 45 au HFD iliyoongezwa asilimia 10 ya GP. Baada ya wiki 7 za uongezaji wa lishe, uvimbe wa utumbo ulisababishwa kwa kuongeza asilimia 2.5 ya DSS kwenye maji ya kunywa kwa siku 7 ikifuatiwa na kipindi cha kupona cha siku 7. Uongezaji wa GP ulipunguza alama ya kiashiria cha shughuli za ugonjwa kwa panya waliolishwa HFD wakati wa hatua ya kupona, na kupunguza uchomozi wa neutrofili, uelezaji wa mRNA ya monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) na viashiria vya uvimbe interleukin (IL)-6, cyclooxygenase-2 (COX-2), IL-17, interferon-纬 (IFN-纬), na inducible nitric oxide synthase (iNOS) kwa panya waliolishwa HFD. Zaidi, uongezaji wa GP uliongeza kiasi cha mucin 2 na uelezaji wa mRNA wa viashiria vya utofautishaji wa seli za goblet ikiwa ni pamoja na Trefoil factor 3 (Tff3), Kr眉ppel-like factor 4 (Klf4), na SAM pointed domain ETS factor 1 (Spdef1) kwa panya waliolishwa HFD. Kwa kuongezea, GP ilipunguza msongo wa endoplasmic reticulum (ER) kama ilivyoonyeshwa na uelezaji uliopungua wa protini ya Activating transcription factor-6 (ATF-6) na jeni zinazolengwa chaperone protein glucose-regulated protein 78 (Grp78), protini inayofanana na CCAAT-enhancer-binding homologous (CHOP), protini ya ER degradation-enhancing 伪-mannosidase-like 1 (Edem1), na X-box binding protein 1 (Xbp1) kwa panya waliolishwa HFD.

Hypothesis:
Kwa ufupisho, nyongeza ya GP ilipunguza ukali wa colitis iliyosababishwa na DSS katika panya waliolishwa HFD, ambayo ilihusishwa na kupunguzwa kwa uvimbe, upungufu wa mucin, na mfadhaiko wa ER katika utumbo mpana.


Premise:
Bilirubin inaaminika kuwa na athari za kupambana na uvimbe kwa kuzuia uhamaji wa leukocyte unaotegemea molekuli ya uambatishaji wa seli ya mishipa (VCAM-1) na kwa kupunguza utoaji wa synthase ya nitric oxide inayochochewa (iNOS). Kwa kuwa VCAM-1 na iNOS ni vichochezi muhimu vya madhara ya tishu katika mfano wa colitis ya uvimbe ya dextran sodium sulfate (DSS) kwa panya, tulichunguza iwapo bilirubin inazuia madhara ya koloni kwa panya waliopewa DSS. Panya waume wa C57BL/6 walipewa 2.5% DSS katika maji ya kunywa kwa siku 7, wakati huohuo wakipokea sindano za peritoneum za bilirubin (30 mg/kg) au potassium phosphate kama kifaa cha usafirishaji. Shughuli za ugonjwa zilifuatiliwa, idadi ya damu ya pembeni na viwango vya nitrate katika seramu vilitathminiwa, na sampuli za utumbo zilichambuliwa kwa ajili ya madhara ya histolojia, uvamizi wa leukocyte, na utoaji wa iNOS. Athari ya bilirubin kwenye uzalishaji wa IL-5 na seli za HSB-2 na kwenye uhamaji wa seli za Jurkat kupitia endotheliamu pia ilitathminiwa. Panya waliopewa DSS ambao walipokea bilirubin wakati huo huo walipoteza uzito mdogo wa mwili, walikuwa na viwango vya chini vya nitrate katika seramu, na walionyesha ukali mdogo wa ugonjwa kuliko wanyama waliopewa kifaa cha usafirishaji. Sambamba na hilo, uchambuzi wa histopatholojia ulionyesha kuwa panya waliopewa bilirubin walidhihirisha madhara madogo zaidi ya koloni, ikiwa ni pamoja na uvamizi uliopungua wa eosinophil, lymphocyte, na monocyte, na kupungua kwa utoaji wa iNOS. Utoaji wa bilirubin pia ulihusishwa na kupungua kwa uvamizi wa eosinophil na monocyte kwenye utumbo mdogo, pamoja na ongezeko linalowiana la eosinophilia ya damu ya pembeni. Bilirubin ilizuia uhamaji wa Jurkat lakini haijabadilisha uzalishaji wa IL-5.

Hypothesis:
Kwa kumalizia, bilirubin inazuia kolitis inayosababishwa na DSS kwa kuzuia uhamiaji wa leukositi kupitia endotheliamu ya mishipa ya damu na kwa kukandamiza uelelezaji wa iNOS.


Premise:
Matukio ya magonjwa ya kuvimba utumbo yameongezeka katika miongo ya hivi karibuni. Ndani ya utumbo mpana, familia za mucins (MUC) na trefoil factors (TFF) huwezesha ulinzi wa utando laini. Utoaji wa probiotiki huathiri safu ya MUC katika utumbo. Zaidi ya hayo, viungo vya chakula vinaweza kuathiri flora ya utumbo au kuwa na athari za moja kwa moja kwenye kizuizi cha MUC. Lengo letu lilikuwa kubaini kama lishe na/au Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) ingeathiri uvimbe wa utumbo uliosababishwa na dextran sodium sulfate (DSS) kwa kubadilisha uonyeshaji wa vinasaba vya MUC na TFF. Panya wa C57BL/6 walilishwa lishe yenye 20% (uzito:uzito) ya protini za casein, soya, au whey ikiwa na au bila LGG kwa siku 12. Siku saba baada ya kuanza lishe ya LGG, panya walipewa 2% DSS katika maji ya kunywa kwa siku 4. Vikundi viwili vya ziada vya casein vilivyo na au bila LGG vilipewa maji ya mfereji, jumla ya vikundi 8. Siku moja baada ya matibabu ya DSS, panya waliuawa na tishu za utumbo mpana na utumbo mfupi, na yaliyomo kwenye utumbo mfupi vilikusanywa na kuchunguzwa kwa qRT-PCR. Protini ya whey iliongeza kwa kiasi kikubwa wingi wa LGG kwenye utumbo mfupi ikilinganishwa na lishe zingine. Katika vikundi vya lishe ya casein, uonyeshaji wa MUC1 na TFF-3 katika utumbo mpana ulisababishwa kwa kiasi kikubwa na DSS bila kujali LGG. Ikilinganishwa na vikundi vingine vilivyotibiwa kwa DSS, protini ya soya ilipunguza MUC-1 na TFF-3 katika utumbo mpana. Vivyo hivyo, protini ya soya ilipunguza athari za DSS kwenye alama za uvimbe, uonyeshaji wa vinasaba vya TNF伪, na ufupishaji wa utumbo mpana. Hakukuwa na athari ya jumla ya LGG kwenye vipimo hivi.

Hypothesis:
Kwa hitimisho, protini ya soya ilizuia uchochezi wa mfumo wa kujieleza wa jeni ya TNF伪 unaosababisha uvimbe wa MUC, TFF, na DSS bila kutegemea LGG.


Premise:
Kipengele cha 1伪 kinachochochewa na ukosefu wa oksijeni (HIF1伪) ni mdhibiti mkuu unaoongoza marekebisho ya metaboli, mchakato muhimu wa kimaumbile kuhakikisha seli za mzizi zinaendelea kuishi katika mazingira yenye ukosefu wa oksijeni. Hata hivyo, haijafahamika vizuri jinsi HIF1伪 inavyohama kuingia kwenye kiini cha seli za mzizi wakati wa ukosefu wa oksijeni. Hapa, tulichunguza jukumu la protini msaidizi wa mota inayoitwa Bicaudal D homolog 1 (BICD1) katika uhamisho wa HIF1伪 unaosababishwa na dyneini kwenda kwenye kiini na athari za udhibiti wa BICD1 kwenye marekebisho ya ukosefu wa oksijeni na uwezekano wake wa matibabu katika seli za mzizi za mesenchymal zinazotokana na damu ya kitovu cha binadamu (UCB-MSCs). Katika matokeo yetu, kunyamazisha BICD1 lakini sio BICD2 kulizuia uhamisho wa HIF1伪 kwenda kwenye kiini na shughuli zake. Kuzidisha BICD1 kuliimarisha zaidi uhamisho wa HIF1伪 kwenda kwenye kiini unaosababishwa na ukosefu wa oksijeni. Ukosefu wa oksijeni ulichochea miunganisho ya moja kwa moja ya HIF1伪 kwa BICD1 na mnyororo wa kati wa dyneini (Dynein IC), ambayo ilizuiliwa na kunyamazisha BICD1. Kuzuia Akt kulipunguza muunganisho wa BICD1 kwa HIF1伪 na uhamisho wa HIF1伪 kwenda kwenye kiini. Kinyume chake, kuamsha Akt au kunyamazisha GSK3尾 kuliimarisha zaidi uhamisho wa HIF1伪 kwenda kwenye kiini unaosababishwa na ukosefu wa oksijeni. Zaidi ya hayo, kunyamazisha BICD1 kulizuia mpangilio upya wa glykolisi unaosababishwa na ukosefu wa oksijeni na kuongeza mkusanyiko wa ROS katika mitochondria na apoptosis katika UCB-MSCs wakati wa ukosefu wa oksijeni. Katika mfano wa uponyaji wa vidonda vya ngozi kwa panya, uhai wa seli zilizohamishiwa na uwezo wa kuponyesha vidonda vya ngozi kwa UCB-MSCs zilizotibiwa awali na ukosefu wa oksijeni ulipunguzwa kwa kunyamazisha BICD1 na kuongezeka zaidi kwa kunyamazisha GSK3尾.

Hypothesis:
Kwa kuhitimisha, tumeonyesha kwamba uhamisho wa nyuklia wa HIF1伪 unaochochewa na FGF ni muhimu kwa kukabiliana na hali ya upungufu wa oksijeni, ambao unaamua uwezo wa kujididiisha wa UCB-MSCs.


Premise:
Protini ya Von Hippel-Lindau (pVHL) kwa kawaida hufanya kazi ya kusababisha uharibifu wa hypoxia-inducible factor-1alpha (HIF-1alpha) unaosababishwa na ubiquitin chini ya hali ya normoxia lakini sio chini ya hali ya hypoxia, na husababisha utofautishaji wa nyuroni wa seli za mwanzo za neva. Hata hivyo, jukumu la pVHL katika utofautishaji wa seli za mwanzo za neva chini ya hali yoyote haijafafanuliwa kikamilifu. Hapa, tunaonyesha kuwa chini ya hali ya anoxia, uonyeshaji wa pVHL na alama za nyuroni katika seli za mwanzo za neva ulizuiliwa, huku HIF-1alpha ikichochewa. Kwa kuongezea, seli za mwanzo za neva zinazoonyesha pVHL baada ya uhamisho wa jeni zilionyesha utofautishaji maalum wa nyuroni na hakukuwa na uchochezi wa HIF-1alpha chini ya hali ya normoxia lakini sio chini ya hali ya anoxia.

Hypothesis:
Kwa hiyo, tunahitimisha kwamba pVHL inazuia ubadilikaji wa seli za neva katika hali ya ukosefu wa oksijeni.


Premise:
Kipengele kinachochochewa na hali ya upungufu wa oksijeni (HIF) ni mdhibiti muhimu wa mwitikio wa seli kwa upungufu wa oksijeni ambao huhamasisha utoaji wa oksijeni na mabadiliko ya metaboliki kwa ukosefu wa oksijeni. Hata hivyo, kiwango na muda wa udhihirisho wa HIF-1伪 katika hali ya upungufu wa oksijeni lazima uzingatiwe kwa makini ndani ya seli ili kuepuka madhara yasiyotarajiwa yanayohusishwa na shughuli nyingi mno. Udhihirisho wa mRNA ya HIF-1伪 hupunguzwa katika upungufu wa oksijeni wa muda mrefu, ikiashiria kuwa udhibiti wa unakili wa jeni la HIF1A unadhibitiwa kwa umakini na utaratibu wa mrejesho hasi. Machache yanajulikana kuhusu utatuzi wa mwitikio wa protini ya HIF-1伪 na kupunguzwa kwa mRNA ya HIF-1伪 katika upungufu wa oksijeni wa muda mrefu. Hapa, tunaonyesha kuwa Kipengele cha Unyamazishaji 1-Kinachozuia Unakili (REST) hunasa kwenye promoter ya HIF-1伪 kwa namna inayotegemea upungufu wa oksijeni. Kupunguza REST kwa kutumia RNAi huongeza udhihirisho wa mRNA ya HIF-1伪, protini na shughuli za unakili. Zaidi ya hayo, kupunguza REST kunaongeza utumiaji wa glukosi na uzalishaji wa laktiki asidi kwa namna inayotegemea HIF-1伪 (lakini sio HIF-2伪). Hatimaye, REST huhamasisha utatuzi wa udhihirisho wa protini ya HIF-1伪 katika upungufu wa oksijeni wa muda mrefu.

Hypothesis:
Kwa kuhitimisha, tunatoa nadharia kuwa upungufu wa oksijeni (hypoxia) unazuia unakili wa HIF-1伪 wakati wa mapumziko ya muda mrefu (REST), hivyo kuchangia katika utatuzi wa mwitikio wa HIF-1伪.


Premise:
Ufafanuzi wa kinase kuu ya autophagy, Unc51-like kinase 1 (ULK1), unadhibitiwa kiutaratibu na kitafsiri na autophagy inayochochewa na njaa. Hata hivyo, jinsi ULK1 inavyodhibitiwa wakati wa hypoxia haijafahamika vizuri. Hapo awali, tulionyesha kuwa ufafanuzi wa ULK1 unachochewa na msongo wa hypoxia. Hapa, tunaripoti microRNA mpya inayorekebishwa na ULK1, miR-93; unakiliaji wake unahusiana kinyume na utafsiri wa ULK1 chini ya hali ya hypoxia. miR-93 inalenga ULK1 na kupunguza viwango vya protini yake chini ya hali ya hypoxia. miR-93 pia inazuia autophagy inayochochewa na hypoxia kwa kuzuia mpito wa LC3-I hadi LC3-II na uharibifu wa P62; michakato hii hugeuzwa kwa ufafanuzi wa ziada wa kizuizi cha ndani cha miR-93. Ufafanuzi upya wa ULK1 bila vipengele vya mwitikio wa miR-93 hurudisha autophagy inayochochewa na hypoxia ambayo imezuiliwa na miR-93. Mwishowe, tulipima athari za miR-93 kwenye uhai wa seli na apoptosis katika laini za seli zisizo za kansa na seli za kansa. Tuligundua kuwa miR-93 inahimili uhai wa MEFs (fibroblasti za kiini cha panya) na kuzuia apoptosis yake chini ya hypoxia.

Hypothesis:
Hivyo, tunahitimisha kwamba miR-93 inahusika katika autophagy inayosababishwa na hypoxia kwa kudhibiti ULK1.


Premise:
Hali zenye upungufu wa oksijeni zinapendekezwa kuathiri hali ya utofautishaji wa seli za kimsingi (SC), ikiwa ni pamoja na seli za kimsingi za kiinitete (ESC). Kipengele kinachoweza kuchochewa na upungufu wa oksijeni (HIF) ni mojawapo ya molekuli kuu za ndani ya seli zinazowajibika kwa mwitikio wa seli kwenye upungufu wa oksijeni. Upungufu wa oksijeni unaimarisha HIF kwa kuzuia shughuli za HIF prolyl-hydroxylases (PHD), ambazo zinawajibika kwa kuweka kama lengo vitengo vidogo vya HIF-alpha kwa uharibifu wa proteasomal. Ili kushughulikia athari za uimarishaji wa HIF kwenye udumishaji wa saini ya useli wa msingi ya seli za kimsingi za panya (mESC), tulipima ushawishi wa kuzuia PHD na upungufu wa oksijeni (1% O2 na 5% O2) kwenye utofautishaji wa asili wa ESC uliochochewa na kuondolewa kwa kipengele kinachozuia lukemia kwa masaa 24 na 48. Kizuia cha panhydroxylase kinachotumika sana, dimethyloxaloylglycine (DMOG) na kizuia cha PHD JNJ-42041935 (JNJ) kilichopendekezwa kuwa na utambuzi zaidi kuelekea PHD vilitumika. Vizuia vyote na viwango vyote vya upungufu wa oksijeni viliongeza kwa kiasi kikubwa viwango vya protini za HIF-1alpha na HIF-2alpha na shughuli za nakala za HIF katika mESC zinazotofautisha kwa asili. Hii iliambatana na kupungua kwa kiasi kikubwa kwa uzalishaji wa seli kulikodhihirishwa na kuzuia kikamilifu kwa usanidi wa DNA na kuzuia kwa sehemu katika awamu ya S baada ya masaa 48. Zaidi, uimarishaji wa HIF uliimarisha kupungua kwa udhihirikaji wa baadhi ya alama za pluripotency (OCT-4, NANOG, ZFP-42, TNAP) katika mESC zinazotofautisha kwa asili. Hata hivyo, wakati huo huo, kulikuwa na upungufu mkubwa katika udhihirikaji wa baadhi ya jeni zilizochaguliwa kama alama za utofautishaji wa seli (k.m. SOX1, BRACH T, ELF5).

Hypothesis:
Kwa kuhitimisha, ustawi wa muda mfupi wa upungufu wa oksijeni unaosababishwa na vizuizi vya PHD kama vile JNJ na DMOG na HIF haukuzuia upotezaji wa kawaida wa viashiria vya pluripotency katika mESC.


Premise:
Kizuizi cha BTK ibrutinib kimeonyesha matokeo ya matibabu ya kushangaza katika limfoma ya seli za mantle (MCL). Hata hivyo, takribani theluthi moja ya wagonjwa hawajibu kwa dawa hii mwanzoni. Ili kutambua mifumo inayochangia upinzani wa msingi wa ibrutinib katika MCL, tulichambua mabadiliko ya transcriptome katika laini za seli zinazohisi ibrutinib na zinazopinga ibrutinib wakati wa matibabu ya ibrutinib. Tuligundua kuwa saini ya jeni ya MYC ilizimwa na ibrutinib katika laini za seli zinazohisi lakini sio zinazopinga. Tulionyesha kuwa jeni la MYC lilikuwa na hitilafu kimuundo na protini ya MYC ilikuwa imeongezeka kupita kiasi katika seli za MCL. Zaidi, kudhoofisha MYC kwa RNA inayoingilia kati ilizuia ukuaji wa seli katika seli zinazohisi ibrutinib pamoja na seli zinazopinga ibrutinib. Tulichunguza uwezekano wa kuzuia MYC kupitia kuzuia HSP90. Protini ya chaperon imeongezeka kupita kiasi katika laini za seli zote na seli za msingi za MCL kutoka kwa wagonjwa. Tulionyesha kuwa MYC ni mteja halisi wa HSP90 katika muktadha wa MCL kwa njia ya immunoprecipitation na chemical precipitation. Zaidi ya hayo, kuzuia HSP90 kwa kutumia PU-H71 kulisababisha apoptosis na kusababisha kusimama kwa mzunguko wa seli. PU-H71 pia inaonyesha kuzuia kwa nguvu na kwa utaratibu maalum wa mpango wa transkripsheni wa MYC ikilinganishwa na njia zingine za kionkolojia. Katika modeli ya xenograft inayotokana na mgonjwa wa MCL, kizuizi cha HSP90 kinapunguza ukuaji wa uvimbe na kuongeza muda wa kuishi. Mwisho, tulionyesha kuwa PU-H71 ilisababisha apoptosis na kupunguza protini ya MYC katika seli za MCL zilizotokana na wagonjwa ambao walikuwa na upinzani wa kimatibabu kwa ibrutinib.

Hypothesis:
Kwa kumalizia, shughuli ya MYC ni msingi wa upinzani wa ndani kwa ibrutinib katika MCL.


Premise:
Kimeng'enyo-deaminase ya sitidini inayochochewa na uamsho (AID) inahitajika kwa utata wa kimutabaini wa somatiki na ubadilishanaji tabaka wa immunoglobulini (Ig) katika seli B za kitovu cha jeshi (GC). Mara kwa mara, AID inaweza kulenga jeni zisizo za Ig na hivyo kukuza uvimbe wa seli B za GC. Hivi karibuni tulionyesha kuwa kinase ya saratani ya BCR-ABL1 huchochea utoaji usio wa kawaida wa AID katika ukemi mkali wa limfoblastiki wa seli za kabla ya B (ALL) na mlipuko wa mwisho wa ukemi wa seli nyeupe sugu. Ili kueleza umuhimu wa kibiolojia wa utoaji usiofaa wa AID, tulisoma upotevu wa kazi ya AID katika mfano wa panya wa BCR-ABL1 ALL. Panya waliofanyiwa upandikizaji wa chembe za mfupa wa AID(-/-) zilizobadilishwa kwa BCR-ABL1 ziliishi kwa muda mrefu zaidi ikilinganishwa na panya waliofanyiwa upandikizaji wa seli za ukemi zilizozalishwa kutoka chembe za mfupa za AID(+/+). Kwa kufuata jukumu la kichochezi cha AID katika kutokuwa thabiti kwa maumbile, ukemi wa AID(-/-) ulikuwa na kiwango cha chini cha uongezekaji na upungufu, na kiwango cha chini cha mabadiliko katika jeni zisizo za Ig, ikiwa ni pamoja na Pax5 na Rhoh ikilinganishwa na ukemi wa AID(+/+). Seli za ALL za AID(-/-) na AID(+/+) zilionyesha mfumo tofauti sana wa utoaji wa jeni, na seli za ALL za AID(-/-) zilishindwa kushusha kiwango cha jeni kadhaa za kuzuia uvimbe, ikijumuisha Rhoh, Cdkn1a (p21), na Blnk (SLP65).

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba ugonjwa wa ALL unaharakisha mabadiliko ya kloni katika BCR-ABL1 AID kwa kuongeza kutokuwa thabiti kwa maumbile ya jeni na uharibifu wa kimutasioni wa hipasomatiki, na kwa kudhibiti kwa njia hasi jeni zinazozuia uvimbe.


Premise:
Mabadiliko ya kuamsha ya c-Kit hupatikana mara kwa mara kwa wagonjwa wa lukemia ya myeloid kali (AML) wanaobeba uhamisho wa kromosomu t(8;21) unaotengeneza protini ya muungano ya AML1-ETO. Hapa tunaonyesha kuwa mutanti hai ya c-Kit inashirikiana na AML1-ETO ili kusababisha AML katika mifano ya upandikizaji wa chembe za mfupa za panya. Seli za lukemia zinazotokeza AML1-ETO pamoja na c-Kit(D814V) zilikuwa zinaweza kupandikizwa mfululizo. Majaribio ya upandikizaji yalionyesha kuwa seli za lukemia za lineage(-)c-Kit(+)Sca-1(+) (KSL), lakini sio seli za lukemia za lineage(+), zilikuwa na utajiri wa seli za mzizi za lukemia (LSCs). Ulinganisho wa maelezo ya maonyesho ya jeni kati ya seli za lukemia za KSL na seli za kawaida ulionesha kuwa CD200R1 ilionyeshwa kwa kiwango cha juu katika seli za lukemia za KSL ikilinganishwa na seli za kawaida za KSL. Ongezeko la CD200R1 lilithibitishwa katika seli za lukemia za lineage(-), lakini sio katika seli za lukemia za lineage(+). Maonyesho ya CD200R1 katika seli za lukemia za lineage(-) hayakuhusishwa na wingi wa LSCs, ikionyesha kuwa CD200R1 sio alama inayofaa kwa LSCs katika mifano hii. Kwa kuvutia, CD200R1 iliongezeka katika seli za KSL zilizopitishwa na AML1-ETO, lakini sio na mutanti zingine zinazosababisha lukemia, ikijumuisha c-Kit(D814V), AML1(D171N), na AML1(S291fsX300). Sambamba na hilo, ongezeko la CD200R1 katika seli za lukemia za lineage(-) lilionekana tu katika BM ya panya waliokuwa wakiteseka na lukemia inayotokeza AML1-ETO.

Hypothesis:
Kwa kumalizia, AML1-ETO ilisababisha ongezeko la CD200R1 katika seli zisizo na mstari maalum (lineage(-)), ambayo ilikuwa sifa bainifu ya leukemia chanya ya AML1-ETO katika panya.


Premise:
Ili kuchunguza jukumu la kionkojenesi cha onkojeni ya NRAS (NRAS(G12V)) katika muktadha wa leukemia ya akuti ya myeloid (AML), tulitumia mfumo wa promoter ya Vav-tetracycline transactivator (Vav-tTA) inayoendesha jeni ya TRE-NRAS(G12V) inayoweza kudhibitiwa katika panya wenye jeni ya Mll-AF9 iliyoingizwa ambao wanapata AML. Kuzima kwa masharti kujieleza kwa NRAS(G12V) kulipunguza sana idadi ya chembe nyeupe za damu (WBC) katika panya waliopokea leukemia na kusababisha apoptosis katika seli za AML zilizopandikizwa, yaliyohusishwa na kupungua kwa ishara za Ras/Erk. Baada ya kupungua sana kwa seli za AML, ugonjwa kama myeloproliferative (MPD) ulirudi kuota kama AML ukiwa na seli ambazo hazikuonyesha NRAS(G12V). Ikilinganishwa na AML ya msingi, AML inayofanana na MPD ilionyesha kupungua kwa ubaya, kupungua kwa myeleosuppression, na sura ya utofautishaji zaidi.

Hypothesis:
Tunahitimisha kwamba, katika AML inayosababishwa na jeni-toleo la Mll-AF9, ujitokezaji wa NRAS(G12V) unachangia kudumisha lukemia kali kwa kuzuia apoptosis na kupunguza ukomavu wa seli za lukemia.


Premise:
Marudio ya ndani mfuatano (ITD) katika sehemu ya juxtamembrane ya Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3), aina ya III ya resepter tyrosine kinase (RTK), ni kasoro ya molekuli inayopatikana zaidi inayohusishwa na lukemia ya myeloid kali (AML). Kuwepo kwa wingi kwa hii mutesheni inayoamsha inafanya iwe lengo linawezekana kwa tiba ya kimolekyuli. Vizuizi vya indolinone tyrosine kinase vina shughuli inayojulikana dhidi ya KIT, mwanachama mwingine wa familia ya aina ya III RTK. Kutokana na homolojia iliyohifadhiwa kati ya wanachama wa familia hii, tulitabiri kuwa shughuli ya baadhi ya vizuizi vya KIT ingefika hadi FLT3. Tulitumia safu mbalimbali za seli za lukemia (BaF3, MV 4-11, RS 4;11) kupima shughuli ya viambato vya indolinone dhidi ya shughuli ya kinase ya FLT3 ya aina zote asilia (WT) na ITD. SU5416 na SU5614 zote ziliweza kuzuia autophosphorylation ya ITD na WT FLT3 (SU5416 kiwango kinachozuia 50% [IC(50)], 100 nM; na SU5614 IC(50) 10 nM). Uamsho wa FLT3 unategemea protini za ishara za mtiririko wa chini mitogen-activated protein kinase (MAPK) na signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5) pia ulizuiliwa na matibabu katika masafa ya viwango sawa. Kuzuiliwa kwa FLT3 na SU5416 na SU5614 kulisababisha kupungua kwa uzalishaji (IC(50), 250 nM na 100 nM, mtawalia) na kuanzisha apoptosis ya safu za seli za lukemia zenye FLT3 ITD chanya. Matibabu ya seli hizi na kichocheo mbadala cha ukuaji (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]) kurejesha ishara za MAPK na uzalishaji wa seli, ikionyesha utambuzi wa athari za kuzuia zilizoonekana.

Hypothesis:
Tunahitimisha kuwa SU5416 na SU5614 ni vizuizi vyenye nguvu vya FLT3.


Premise:
Icatibant ซึ่งเป็น bradykinin-2 receptor antagonist ใช้รักษาอาการกำเริบของ hereditary angioedema ชนิดที่ I และ II โดยให้ด้วยการฉีดเข้าใต้ผิวหนัง หลังฉีด ผู้ป่วยจะรู้สึกเจ็บชั่วคราว ตามมาด้วยปฏิกิริยา wheal and flare ระยะสั้นบริเวณที่ฉีด เราตั้งสมมติฐานว่าปฏิกิริยา wheal and flare ที่เกิดจาก icatibant นั้นเป็นผลจากการหลั่ง histamine จาก activated skin mast cells และดังนั้นจึงอาจลดลงได้ด้วย H1-antihistamine การฉีดเข้าชั้นในผิวหนังปริมาตร 100 μl ของ histamine 100 μg/ml และ icatibant 10 mg/ml ที่ forearm ของอาสาสมัครสุขภาพดี ทำให้เกิดปฏิกิริยา wheal และ flare ในระดับใกล้เคียงกัน ซึ่งลดลงได้ด้วยการให้ cetirizine ล่วงหน้า 49% และ 41% (histamine) และ 35% และ 41% (icatibant) การศึกษา in vitro แสดงว่า icatibant ที่ความเข้มข้น 1 × 10⁻⁴ และ 1 × 10⁻⁵ M ทำให้เกิดการหลั่ง histamine จาก isolated human cutaneous mast cells อย่างมีนัยสำคัญ (P < 0.05)

Hypothesis:
โดยสรุป icatibant ก่อให้เกิดปฏิกิริยา wheal และ flare ที่เกิดจาก histamine ซึ่งความรุนแรงอาจลดลงได้ด้วยการให้ H1-antihistamine เพื่อป้องกันล่วงหน้า


Premise:
พบว่าผลิตภัณฑ์จากการย่อยสลายแบบโปรตีโอไลติกของไฟบริโนเจนมนุษย์ (FDP) สามารถกระตุ้นการปลดปล่อย histamine จาก mast cells ในเยื่อบุช่องท้องของหนู เปปไทด์น้ำหนักโมเลกุลต่ำที่ผ่านการไดอะไลซ์ได้ (FDP) แสดงฤทธิ์กระตุ้นการปลดปล่อย histamine สูงสุดแบบขึ้นกับขนาดยา การหลั่ง histamine ที่ชักนำโดย FDP ถูกยับยั้งได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยสารประกอบทอง auranofin ที่ความเข้มข้น 10^-5–10^-7 โมล/ลิตร และยังถูกยับยั้งโดยยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ ได้แก่ BW 755c, timegadine, medosan, naproxen และ aspirin ที่ช่วงความเข้มข้นสูงกว่า 10^-4–10^-6 โมล/ลิตร
Hypothesis:
สรุปได้ว่าการหลั่ง histamine จาก mast cells อาจถูกปรับได้บางส่วนโดยยาต้านการอักเสบ โดยเฉพาะ auranofin, BW 755c และ timegadine ซึ่งเป็นคุณสมบัติการทำงานที่อาจเป็นประโยชน์ต่อการจัดการโรคข้อ


Premise:
(E,Z)-3-(3',5'-Dimethoxy-4'-hydroxy-benzylidene)-2-indolinone (indolinone) เป็นอัลคาลอยด์ที่ได้รับการระบุว่าเป็นสารออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาในสารสกัดจากสมุนไพรต้านการอักเสบแบบดั้งเดิม Isatis tinctoria มีการแสดงให้เห็นว่า indolinone ยับยั้งการดีแกรนูเลชันของ mast cells ที่ถูกกระตุ้นด้วย compound 48/80 ในหลอดทดลอง การใช้ indolinone กับ mast cells ที่ได้จากไขกระดูกแสดงให้เห็นว่าโมเลกุลกระจายตัวอย่างสม่ำเสมอในไซโตพลาสซึม และการนำเข้าสู่เซลล์สิ้นสุดลงภายในไม่กี่นาที การพรีทรีต mast cells ที่ไวต่อ IgE ด้วย indolinone 100 nM ทำให้เซลล์ไม่ไวต่อการดีแกรนูเลชันที่ขึ้นกับตัวรับ FcεRI อย่างไรก็ตาม การส่งสัญญาณต้นน้ำที่ถูกกระตุ้นโดยแอนติเจน เช่น การกระตุ้น PI3-K และ MAPK ไม่ได้รับผลกระทบ
Hypothesis:
เราสรุปว่า indolinone ยับยั้งการดีแกรนูเลชันของ mast cells ในระดับการหลั่งแกรนูลออกนอกเซลล์ (exocytosis) ด้วยค่า IC(100) เท่ากับ 54 nm


Premise:
การ exocytosis ที่ mediated โดย FcepsilonRI ของ preformed mediators จาก mast cells และ basophils (เช่น histamine, serotonin, β-hexosaminidase) มีความไวต่อ immunosuppressants cyclosporin A และ FK506 (IC₅₀ 200 และ 4 nM ตามลำดับ) แต่ไม่ไวต่อ rapamycin กลไกการยับยั้งดูเหมือนไม่เกี่ยวข้องกับ tyrosine phosphorylation, การ hydrolysis ของ inositol phosphates หรือ calcium flux เรารายงานการทดลองโดยใช้ molecular approach เพื่อประเมินบทบาทของ calcineurin ซึ่งเป็น serine/threonine phosphatase ที่เชื่อว่าเป็นเป้าหมายทางเภสัชวิทยาหลักของยาเหล่านี้ การทำงานของ calcineurin ต้องอาศัยการจับกันระหว่าง catalytic (A) subunit กับ intrinsic regulatory (B) subunit เราตั้งสมมติฐานว่า calcineurin-sensitive signaling events ควรได้รับผลกระทบจากการลดลงของ calcineurin B subunits ส่งผลให้จำนวน active A:B complexes ลดลง ดังนั้นเราจึง transfect rat basophilic leukemia (RBL) cells ด้วย inhibitory (dominant negative) form ของ calcineurin A subunit ซึ่งจับกับ calcineurin B subunit ด้วย high affinity แต่ไม่มี catalytic activity (B subunit knock-out, BKO) ในเซลล์ที่ transfect เหล่านี้ dose-response curve สำหรับการยับยั้ง FcepsilonRI-mediated exocytosis โดย FK506 shift ไปทางซ้าย บ่งชี้ถึง drug sensitivity ที่เพิ่มขึ้นของ BKO-transfected cells

Hypothesis:
เราสรุปว่าการยับยั้ง FcepsilonRI-mediated exocytosis ใน mast cells โดย adenosine มุ่งเป้าเฉพาะต่อ calcineurin activity


Premise:
MC9 mast cells ที่ sensitized ด้วย monoclonal IgE antibody specific สำหรับหมู่ 2,4-dinitrophenyl (DNP) ถูก expose กับ DNP-BSA และได้บันทึกสัญญาณ pH และ cytosolic calcium โดยใช้ fluorescent probes BCECF และ Fura-2 ตามลำดับ Cell alkalinization ที่ induced โดย DNP-BSA ถูกยับยั้งอย่างสมบูรณ์โดย azelastine ด้วย IC₅₀ (1.6 ± 0.5 μmol/l, mean ± SEM, n = 5) ซึ่งใกล้เคียงกับที่ต้องใช้ยับยั้ง histamine release (1.4 μmol/l) ในทางกลับกัน ต้องใช้ azelastine ความเข้มข้นสูง (> 100 μmol/l) เพื่อยับยั้ง DNP-BSA-dependent cell calcium mobilization (IC₅₀ ≈ 200 μmol/l, n = 3) Amiloride แต่ไม่ใช่ pyrilamine ซึ่งเป็น H1 histamine antagonist สามารถยับยั้ง DNP-BSA induced pH signal ได้ ใน acidified mast cells, azelastine ยับยั้ง Na⁺:H⁺ exchange activity ได้อย่างแรง (IC₅₀ = 7.7 ± 3.6 × 10⁻⁶ M, mean ± SEM, n = 3) ในทางตรงกันข้าม ใน mouse spleen lymphocytes, azelastine ไม่สามารถยับยั้ง amiloride-sensitive pH signal ที่ induced โดย concanavalin A

Hypothesis:
โดยสรุป การส่งเสริม histamine release โดย azelastine ไม่ได้เกิดจากการรบกวน cytosolic calcium signal