10 % ) sont : tachycardie , agitation/ agressivité , dysarthrie , symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma .\n\nLes autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire , convulsions , coma , éventuel syndrome malin des neuroleptiques , insuffisance respiratoire , fausse route , hypertension ou hypotension , arythmies cardiaques ( moins de 2 % des cas de surdosage ) et arrêt cardio-respiratoire . Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg .\n\nIl n ’ y a pas d ’ antidote spécifique de l ’ olanzapine . Il n ’ est pas recommandé de provoquer des vomissements . La prise en charge standard d' un surdosage peut être utilisée ( lavage gastrique , administration de charbon activé ) . L ’ administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l ’ olanzapine de 50 à 60 % .\n\nUn traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œ uvre selon l ’ état clinique , y compris un traitement de l ’ hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire . Ne pas utiliser l ’ adrénaline , la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la\n\n28 stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l ’ hypotension . Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d ’ éventuelles arythmies . Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu ’ à la guérison du patient .\n\nGroupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines , oxazépines et thiazépines , ATC code N05A H03 .\n\nL ’ olanzapine est un agent antipsychotique , un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs .\n\nDans les études précliniques , l ’ olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs ( Ki < 100 nM ) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/ 2C , 5HT3 , 5HT6 , dopaminergiques D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , muscariniques cholinergiques m1-m5 , ∝ 1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1 . Des études de comportement chez l ’ animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT , dopaminergiques et cholinergiques , ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs . Il a été démontré dans des études in vitro que l ’ olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2 , et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2 . Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l ’ olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique ( A10 ) alors que l ’ effet observé sur le système striatal ( A9 ) impliqué dans l ’ activité motrice est limité . L ’ olanzapine réduit la réponse d ’ évitement conditionné , test qui peut indiquer une activité antipsychotique , à des doses inférieures à celles responsables d ’ induction de catalepsie , effet qui peut indiquer la survenue d ’ effets indésirables moteurs . Contrairement à d ’ autres agents antipsychotiques , l ’ olanzapine augmente la réponse à un test d ’“ anxiolyse ” .\n\nDans une étude de tomographie par émission de positron ( PET ) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique ( 10 mg ) , l ’ olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2 . De plus , une étude d ’ imagerie SPECT chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l ’ olanzapine que chez les patients répondant à d ’ autres antipsychotiques et à la risperidone , et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine .\n\nDans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative , l ’ olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence .\n\nDans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés , associés à des symptômes dépressifs d ’ intensités variables ( score initial à l ’ échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6 ) , une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l ’ évolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante ( p = 0,001 ) dans le groupe de traitement olanzapine ( - 6.0 ) que dans le groupe de traitement halopéridol ( -3,1 ) .\n\nChez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires , l' olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines . L' olanzapine a également montré des résultats d' efficacité comparables à l' halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines . Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines , l' introduction de 10 mg d' olanzapine ( en\n\n29 association avec le lithium ou le valproate ) , a entraîné après 6 semaines , une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie .\n\nDans le cadre de l ’ évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire , une étude randomisée versus placebo évaluant l ’ efficacité d ’ un traitement de 12 mois par olanzapine , a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque après un traitement par olanzapine . Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d ’ évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire . Pour les critères d ’ évaluation d ’ une récidive maniaque et d ’ une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée .\n\nUne deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l ’ olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives , chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque , après un traitement associant l ’ olanzapine avec le lithium , a été menée . L ’ olanzapine s ’ est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive , critère principal de l ’ étude ( olanzapine 30,0 % , lithium 38,3 % ; p=0,055 ) .\n\nDans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) , le groupe associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) seul dans le délai de survenue d ’ une récidive syndromique .\n\nPopulation pédiatrique Les données disponibles chez les adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) sont limitées à des données d ’ efficacité à court terme dans la schizophrénie ( 6 semaines ) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I ( 3 semaines ) , impliquant moins de 200 adolescents . L ’ olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu ’ à 20 mg par jour . Durant le traitement par l ’ olanzapine , les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes . L ’ ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total , de triglycérides , de cholestérol LDL et de prolactine ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes . Il n ’ y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) .\n\nL ’ olanzapine est bien absorbée après administration orale , les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures . L ’ absorption n ’ est pas influencée par la présence d ’ aliments . La biodisponibilité orale absolue par rapport à l ’ administration intraveineuse n ’ a pas été déterminée .\n\nL ’ olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation . Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique . Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl . Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l ’ olanzapine dans les études animales . L' activité pharmacologique principale est due à la molécule mère , l ’ olanzapine . Après administration orale , la demi-vie moyenne d ’ élimination terminale de l ’ olanzapine chez le sujet sain varie selon l ’ âge et le sexe .\n\nChez le sujet sain âgé ( 65 ans et plus ) , par rapport au sujet sain jeune , la demi-vie moyenne d ’ élimination de l ’ olanzapine est prolongée ( 51,8 versus 33,8 heures ) et la clairance est réduite ( 17,5 vs 18,2 l/ heure ) . La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune . Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans , des doses de 5 à 20 mg par jour n ’ ont pas été associées à un profil d ’ effets indésirables particulier .\n\n30 Chez la femme , par rapport à l ’ homme , la demi-vie d ’ élimination moyenne est légèrement prolongée ( 36,7 vs 32,3 heures ) et la clairance est réduite ( 18,9 vs 27,3 l/ heure ) . Cependant l ’ olanzapine ( 5- 20 mg ) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme ( n=467 ) et chez l ’ homme ( n=869 ) .\n\nChez les patients atteints d ’ insuffisance rénale ( clairance de la créatinine < 10 ml/ min ) , par rapport aux sujets sains , ni la demi-vie d ’ élimination moyenne ( 37,7 vs 32,4 heures ) , ni la clairance ( 21,2 vs 25,0 l/ heure ) ne sont significativement différentes . Toutefois , des études du bilan de masse ont montré qu ’ environ 57 % d ’ une dose d ’ olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines , principalement sous forme de métabolites .\n\nChez les sujets fumeurs avec insuffisance hépatique modérée , la demi-vie d ’ élimination moyenne est prolongée ( 39,3 heures ) et la clairance ( 18,0 l/ heure ) est réduite de la même façon que chez les sujets sains ( respectivement 48,8 heures et 14,1 l/ heure ) .\n\nChez les non fumeurs , par rapport aux fumeurs ( hommes et femmes ) , la demi-vie d ’ élimination est prolongée ( 38,6 vs 30,4 heures ) et la clairance est réduite ( 18.6 vs 27.7 l/ heure ) .\n\nLa clairance plasmatique de l ’ olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes , chez les femmes que chez les hommes , et chez les non fumeurs que chez les fumeurs . Toutefois , l ’ impact de l ’ âge , du sexe , du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l ’ olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle .\n\nUne étude comprenant des sujets caucasiens , japonais et chinois , n ’ a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations .\n\nLe taux de fixation de l ’ olanzapine sur les protéines plasmatiques est d ’ environ 93 % , pour une fourchette de concentration allant d ’ environ 7 à 1000 ng/ ml . L ’ olanzapine se lie essentiellement à l ’ albumine et à l ’α 1-glycoprotéine acide .\n\nPopulation pédiatrique Adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) : les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes . Dans des études cliniques , la moyenne d ’ exposition à l ’ olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents . Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents . De tels facteurs pourraient contribuer à l ’ observation de la moyenne d ’ exposition plus élevée chez les adolescents .\n\nLes signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité , coma , tremblements , convulsions cloniques , hypersalivation , et diminution de la prise de poids . Les doses médianes létales étaient d ’ environ 210 mg/ kg ( souris ) et 175 mg/ kg ( rats ) . Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg sans décéder . Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation , ataxie , tremblements et accélération de la fréquence cardiaque , respiration difficile , myosis et anorexie . Chez le singe , des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg ont entraîné une prostration , et à des doses supérieures , un état de semi-inconscience .\n\nDans des études d ’ une durée allant jusqu ’ à 3 mois chez la souris et jusqu ’ à 1 an chez le rat et le chien , les effets essentiels ont été une dépression du SNC , des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques . Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC . Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses . Les effets réversibles liés à l ’ augmentation de la\n\n31 prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l ’ utérus , des modifications morphologiques de l ’ épithélium vaginal et de la glande mammaire .\n\nToxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces , y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant , aucun signe de cytotoxicité médullaire n ’ a été mis en évidence . Une neutropénie réversible , une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/ kg/ j ( l ’ exposition totale à l ’ olanzapine [ ASC ] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d ’ un homme ayant reçu une dose de 12 mg ) . Chez des chiens cytopéniques , aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n' a été observé .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet tératogène . La sédation a eu un effet sur la capacité d ’ accouplement des rats mâles . Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/ kg ( soit 3 fois la posologie maximale chez l' homme ) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/ kg ( 9 fois la posologie maximale chez l' homme ) . Dans les portées de rats ayant reçu de l ’ olanzapine , un retard du développement f œ tal et une diminution transitoire du taux d ’ activité des petits ont été observés .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet mutagène ni clastogène , lors d ’ une série complète de tests standard , tels que tests de mutation bactérienne , et tests in vitro et in vivo sur mammifères .\n\nD ’ après les résultats des études chez la souris et le rat , il a été conclu que l ’ olanzapine n ’ est pas carcinogène .\n\nNoyau du comprimé : Lactose monohydraté Hydroxypropylcellulose Crospovidone type A Silice colloïdale anhydre Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium\n\nPelliculage : Hypromellose , Mélange de couleur blanche ( polydextrose , hypromellose , diacétate de glycérol , macrogol 8000 , dioxyde de titane E171 )\n\n32 6.4 Précautions particulières de conservation\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière .\n\n6.5 Nature et contenu de l ’ emballage extérieur\n\nPlaquettes thermoformées OPA/ Aluminium/ PVC-Aluminium . Boîtes de 28 , 30 , 35 , 50 , 56 ou 70 comprimés pelliculés . Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées .\n\n6.6 Précautions particulières d ’ élimination\n\n7. TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n8. NUMEROS D' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 004 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés pelliculés – 28 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 005 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés pelliculés – 30 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 039 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés pelliculés – 35 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 006 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés pelliculés – 50 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 007 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés pelliculés – 56 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 049 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés pelliculés – 70 comprimés par boîte .\n\n9. DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L ’ AUTORISATION\n\nDate de la première autorisation : 12/ 12/ 2007\n\n{ MM/ AAAA }\n\nDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l ’ Agence européenne du médicament ( EMEA ) : http : / /www . emea . europa . eu\n\n33 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT\n\nOlanzapine Teva 7,5 mg , comprimés pelliculés\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE\n\nChaque comprimé pelliculé contient 7,5 mg d ’ olanzapine . Excipients : Chaque comprimé pelliculé contient 103,3 mg de lactose . Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .\n\nComprimé pelliculé . Comprimé rond , biconvexe , blanc , portant l ’ inscription « OL 7,5 » sur une face .\n\nAdultes L ’ olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie .\n\nChez les patients ayant initialement répondu au traitement , l ’ olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours .\n\nL' olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères .\n\nL ’ olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , ayant déjà répondu au traitement par l ’ olanzapine lors d ’ un épisode maniaque ( voir rubrique 5.1 ) .\n\nAdultes Schizophrénie : La dose initiale recommandée de l ’ olanzapine est de 10 mg par jour .\n\nEpisode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association ( voir rubrique 5.1 ) .\n\nPrévention des récidives dans le cadre d ’ un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/ jour . Chez les patients traités par l ’ olanzapine lors d ’ un épisode maniaque , pour la prévention des récidives , le traitement sera maintenu à la même dose . Si un nouvel épisode ( maniaque , mixte ou dépressif ) survient , le traitement par l ’ olanzapine doit être poursuivi ( à la posologie optimale ) . Selon l ’ expression clinique de l ’ épisode , un traitement de la symptomatologie thymique sera associé .\n\nDans toutes les indications , la posologie journalière de l ’ olanzapine peut être adaptée en fonction de l ’ état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour . Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n' est conseillée qu' après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu' à intervalles de 24 heures minimum . L' olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas , la prise de nourriture n' ayant pas d' incidence sur l' absorption . Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l ’ arrêt de l ’ olanzapine .\n\n34 Enfants et adolescents L ’ utilisation de l ’ olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n ’ est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d ’ emploi et l ’ efficacité . Une prise de poids , des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes ( voir rubriques 4.4 , 4.8 , 5.1 et 5.2 ) .\n\nPatients âgés Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) n ’ est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nInsuffisants rénaux et/ ou hépatiques Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) doit être envisagée pour ces patients . En cas d ’ insuffisance hépatique modérée ( cirrhose , Child-Pugh de classe A ou B ) , la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution .\n\nSexe La dose initiale et l ’ intervalle de doses ne nécessitent pas d ’ adaptation chez la femme par rapport à l ’ homme .\n\nFumeurs La dose initiale et l ’ intervalle de doses ne nécessitent pas d ’ adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs .\n\nL ’ existence de plus d ’ un facteur pouvant ralentir le métabolisme ( sexe féminin , sujet âgé , non fumeur ) peut justifier une réduction de la dose initiale . Lorsqu ’ elle est indiquée , l ’ augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients .\n\n( Voir rubriques 4.5 et 5.2 ) .\n\nHypersensibilité à la substance active ou à l ’ un des excipients . Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé .\n\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d' emploi\n\nLors d ’ un traitement antipsychotique , l ’ amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines . Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période .\n\nDémence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d ’ une augmentation du risque de mortalité et d ’ accidents vasculaires cérébraux . Au cours d ’ essais cliniques contrôlés versus placebo ( durée de 6 à 12 semaines ) , réalisés chez des patients âgés ( âge moyen 78 ans ) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou de troubles du comportement , l ’ incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo ( 3.5 versus 1.5 % respectivement ) . L ’ incidence plus élevée de décès n ’ a pas été corrélée à la dose d ’ olanzapine ( dose moyenne quotidienne de 4,4 mg ) ou à la durée de traitement . Dans cette population de patients , un âge supérieur à 65 ans , une dysphagie , une sédation , une malnutrition et une déshydratation , une pathologie pulmonaire ( telle qu ’ une pneumopathie avec ou sans inhalation ) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité . Néanmoins , indépendamment de ces facteurs de risque , l ’ incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine ( comparativement au placebo ) .\n\n35 Des événements indésirables vasculaires cérébraux ( tels qu ’ accidents vasculaires cérébraux , accidents ischémiques transitoires ) , dont certains à issue fatale , ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques . Trois fois plus d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo ( 1,3 % versus 0,4 % respectivement ) . Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral , avaient des facteurs de risque préexistants . Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine . L ’ efficacité de l ’ olanzapine n ’ a pas été démontrée dans ces essais .\n\nMaladie de Parkinson L ’ administration de l ’ olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) est déconseillée . Au cours d ’ essais cliniques , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu ’ avec le placebo ( voir rubrique 4.8 ) ; l ’ olanzapine n ’ était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques . Dans ces essais , les patients devaient être stabilisés en début d ’ étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien ( agoniste dopaminergique ) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien , au même dosage , pendant toute l ’ étude . La posologie initiale de l ’ olanzapine était de 2,5 mg/ jour puis pouvait être ajustée par l ’ investigateur jusqu ’ à un maximum de 15 mg/ jour .\n\nSyndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) Le Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique . De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) ont également été notifiés sous olanzapine . Les signes cliniques du SMN sont l' hyperthermie , la rigidité musculaire , l ’ altération des facultés mentales , et des signes d' instabilité neuro-végétative ( instabilité du pouls et de la pression artérielle , tachycardie , hypersudation et troubles du rythme cardiaque ) . Peuvent s' ajouter des signes tels qu ’ élévation des CPK , myoglobinurie ( rhabdomyolyse ) et insuffisance rénale aiguë . Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN , ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d ’ autres signes de SMN , tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés .\n\nHyperglycémie et diabète De rares cas d ’ hyperglycémie et/ ou de survenue ou exacerbation d ’ un diabète , associés parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas , ont été rapportés ( voir rubrique 4.8 ) . Dans certains cas , une prise de poids antérieure , qui pourrait être un facteur prédisposant , a été rapportée . Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d' un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé .\n\nAnomalies lipidiques Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l ’ olanzapine au cours d ’ essais cliniques versus placebo ( voir rubrique 4.8 ) . Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique , notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques .\n\nActivité anticholinergiqueBien que l ’ olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro , l ’ incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques . Cependant , l ’ expérience clinique de l ’ olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée , la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d' hypertrophie prostatique , d' iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique .\n\nFonction hépatique Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases ( ALAT et ASAT ) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement . La prudence s' impose chez les patients\n\n36 présentant une élévation des ALAT et/ ou des ASAT , chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d' une atteinte hépatique , chez les patients atteints d' une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques . La survenue d' une élévation des ALAT et/ ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique . Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée ( comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques , cholestatiques ou mixtes ) , le traitement par olanzapine doit être arrêté .\n\nNeutropénie La prudence s' impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ ou de neutrophiles est faible quelle qu' en soit la cause , chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies , chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse , chez les patients atteints de dépression médullaire qu' elle soit en relation avec une pathologie intercurrente , une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d' hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif . Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l ’ administration concomitante de l ’ olanzapine et du valproate ( voir rubrique 4.8 ) .\n\nArrêt du traitement Des symptômes aigus tels que sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés ( < 0.01 % ) lors de l ’ arrêt brutal du traitement par olanzapine .\n\nIntervalle QT Au cours des essais cliniques , un allongement du QTc cliniquement significatif ( QT corrigé selon la formule de Fridericia [ QTcF ] ≥ 500 millisecondes [ msec ] à n ’ importe quel moment après l ’ inclusion chez les patients ayant à l ’ inclusion un QTcF < 500 msec ) a été rapporté de manière peu fréquente ( 0,1 % à 1 % ) chez les patients traités par olanzapine , sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés . Cependant , comme avec d ’ autres antipsychotiques , la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l ’ intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital , une insuffisance cardiaque congestive , une hypertrophie cardiaque , une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie .\n\nAtteintes thrombo-emboliques Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l ’ olanzapine ( < 0.01 % ) . Il n ’ a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine . Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo- emboliques veineux , tout facteur de risque potentiel d ’ atteintes thrombo-emboliques veineuses ( telle l ’ immobilisation prolongée ) doit être identifié et des mesures préventives mises en œ uvre .\n\nActivité générale sur le Système Nerveux Central Compte-tenu des principaux effets de l ’ olanzapine sur le Système Nerveux Central , il faudra être prudent lors de l ’ association avec des médicaments à action centrale et avec l ’ alcool . Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro , l ’ olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine .\n\nConvulsions L ’ olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d ’ abaisser leur seuil convulsif . De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine . Dans la plupart de ces cas , il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions .\n\nDyskinésie tardive Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an , la survenue des dyskinésies a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine . Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l ’ exposition , la réduction posologique voire l ’ arrêt du traitement doivent être envisagés dès l ’ apparition de signes de dyskinésie tardive . Ces symptômes peuvent provisoirement s ’ aggraver ou même survenir après l ’ arrêt du traitement .\n\n37 Hypotension orthostatique Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques . Comme avec d ’ autres antipsychotiques , il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans .\n\nUtilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée chez les enfants et les adolescents . Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables , incluant prise de poids , modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine . Les effets à long terme associés à ces évènements n ’ ont pas été étudiés et demeurent inconnus ( voir rubriques 4.8 et 5.1 ) .\n\nLactose Olanzapine Teva , comprimés pelliculés , contient du lactose . Les patients présentant des troubles héréditaires rares d' intolérance au galactose , de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament .\n\n4.5 Interactions avec d' autres médicaments et autres formes d' interactions\n\nLes études d ’ interaction ont été réalisées uniquement chez l ’ adulte .\n\nInteractions potentielles ayant un effet sur l' olanzapine L' olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2 , les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine .\n\nInduction du CYP1A2 Le métabolisme de l ’ olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine , ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l' olanzapine . Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l' olanzapine a été observée . Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées , mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l' olanzapine peut être envisagée , si nécessaire ( voir rubrique 4.2 ) .\n\nInhibition du CYP1A2 Il a été montré que la fluvoxamine , inhibiteur spécifique du CYP1A2 , inhibe significativement le métabolisme de l ’ olanzapine . La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l ’ olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs . L ’ augmentation moyenne de l ’ ASC de l ’ olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 % . Une posologie initiale plus faible de l ’ olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine . Une diminution de la posologie de l ’ olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré .\n\nDiminution de la biodisponibilité Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l ’ olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l' administration de l' olanzapine .\n\nAvec la fluoxétine ( inhibiteur du CYP2D6 ) , des doses uniques d' anti-acides ( aluminium , magnésium ) ou la cimétidine il n ’ a pas été retrouvé d' effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine .\n\nEffets potentiels de l ’ olanzapine sur les autres médicaments L' olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques .\n\nL' olanzapine n' inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro ( c'est-à-dire 1A2 , 2D6 , 2C9 , 2C19 , 3A4 ) . Par conséquent , aucune interaction particulière n' est attendue comme cela a pu être vérifié lors d' études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs\n\n38 suivants n' a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques ( représentant principalement la voie du CYP2D6 ) , la warfarine ( CYP2C9 ) , la théophylline ( CYP1A2 ) , ou le diazépam ( CYP3A4 et 2C19 ) .\n\nAucune interaction n' a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l' olanzapine et du lithium ou du bipéridène .\n\nLe suivi des taux plasmatiques du valproate n ’ a pas montré la nécessité d ’ adapter la posologie du valproate après l ’ instauration d ’ un traitement par l ’ olanzapine .\n\nActivité générale sur le Système Nerveux Central La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l ’ alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central .\n\nL ’ utilisation concomitante de l ’ olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nIntervalle QTc La prudence s ’ impose si l ’ olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l ’ intervalle QTc ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nAucune étude contrôlée spécifique n ’ a été réalisée chez la femme enceinte . Les patientes doivent être averties de la nécessité d ’ informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l ’ olanzapine . Cependant , l ’ expérience chez la femme étant limitée , l ’ olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques f œ taux potentiels .\n\nDe très rares cas de tremblement , hypertonie , léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l ’ olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse .\n\nDans une étude chez des femmes non malades allaitant , l ’ olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel . L ’ exposition moyenne des nouveau-nés à l ’ état d ’ équilibre ( en mg/ kg ) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d ’ olanzapine reçue par la mère ( en mg/ kg ) . L ’ allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine .\n\n4.7 Effets sur l' aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines\n\nLes effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n ’ ont pas été étudiés . En raison du risque de somnolence et de vertiges , les patients devront être avertis sur ce risque lors de l ’ utilisation de machines , y compris la conduite de véhicules à moteur .\n\nAdultes Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( ≥ 1 % des patients ) au cours des essais cliniques ont été : somnolence , prise de poids , éosinophilie , augmentation des taux de prolactine , de cholestérol , de la glycémie et de la triglycéridémie ( voir rubrique 4.4 ) , glucosurie , augmentation de l' appétit , sensation vertigineuse , akathisie , parkinsonisme ( voir rubrique 4.4 ) , dyskinésie , hypotension orthostatique , effets anticholinergiques , élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques ( voir rubrique 4.4 ) , rash , asthénie , fatigue et œ dème .\n\nLa liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques .\n\n39 Au sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( ≥ 10 % ) , fréquent ( ≥ 1 % et < 10 % ) , peu fréquent ( ≥ 0.1 % et < 1 % ) , rare ( ≥ 0.01 % et < 0.1 % ) , très rare ( < 0.01 % ) , fréquence indéterminée ( ne peut être estimée sur la base des données disponibles ) .\n\n40 Très fréquent\n\nAffections hématologiques et du système lymphatique\n\nAffections du système immunitaire Réaction allergique Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids 1\n\nAugmentation de la cholestérolémie2,3 Augmentation de la glycémie 4 Augmentation de la triglycéridémie 2,5 Glucosurie Augmentation de l' appétit\n\nSurvenue ou exacerbation d ’ un diabète , associée parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas ( voir rubrique 4.4 ) Hypothermie\n\nAffections du système nerveux Somnolence Affections cardiaques\n\nVertiges Akathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinésie 6\n\nConvulsions avec , dans la plupart des cas , des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés . Syndrome Malin des Neuroleptiques ( voir rubrique 4.4 ) Dystonie ( incluant des crises oculogyres ) Dyskinésie tardive Symptômes à l ’ arrêt du traitement .\n\nBradycardie Allongement du QTc ( voir rubrique 4.4 )\n\nTachycardie/ fibrillation ventriculaire Mort subite ( voir rubrique 4.4 )\n\nHypotension orthostatique\n\nAtteinte thrombo- embolique ( comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde )\n\nAffections gastro-intestinales Pancréatite Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche Affections hépato-biliaires Hépatite ( comprenant des Elévations transitoires et atteintes hépatiques asymptomatiques des cytolytiques , enzymes hépatiques cholestatiques ou mixtes ) ( ASAT , ALAT ) , particulièrement en début de traitement ( voir rubrique 4.4 ) .\n\n41 Affections de la peau et du tissu sous-cutané\n\nAffections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d' administration Asthénie Fatigue Oedème Investigations Augmentation des Augmentation de la prolactinémie 8 1\n\nElévation de la créatine phosphokinase Augmentation de la bilirubine totale\n\nphosphatases alcalines\n\nUne prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d ’ Indice de Masse Corporelle ( IMC ) de départ . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d ’ une utilisation prolongée . 2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun ( cholestérol total , cholestérol LDL et triglycérides ) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement . 3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 5.17mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 6.2mmol/ l ) . Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 5.17- < 6.2mmol/ l ) à des valeurs élevées ( ≥ 6.2mmol/ l ) a été très fréquente . 4 Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement ( < 5.56mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 7mmol/ l ) . Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 5.56 - < 7mmol/ l ) à une valeur élevée ( ≥ 7mmol/ l ) a été très fréquente . 5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.69mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 2.26mmol/ l ) . Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 1.69mmol/ l - < 2.26mmol/ l ) à des valeurs élevées ( ≥ 2.26mmol/ l ) a été très fréquente . 6 Au cours d' essais cliniques , l' incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo ( pas de différence statistique significative ) . Les patients traités par l' olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens , d ’ akathisie et de dystonie que les patients traités par l ’ halopéridol à des posologies comparables . En l ’ absence d ’ information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive , on ne peut conclure à ce jour que l ’ olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ ou de syndromes extrapyramidaux tardifs . 7 Des symptômes aigus tels sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée et vomissement ont été rapportés lors de l ’ arrêt brutal du traitement par olanzapine .\n\n42 8 Des répercussions cliniques associées ( telles gynécomastie , galactorrhée et tension mammaire ) ont été rares . Chez la plupart des patients , les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement .\n\nUtilisation prolongée ( au moins 48 semaines ) La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids ( augmentation ) , du glucose , du cholestérol total/ HDL/ LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps . Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement , le taux d ’ augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ .\n\nInformation complémentaire concernant des populations particulières Au cours d ’ essais cliniques chez des patients âgés déments , le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo ( voir rubrique 4.4 ) . Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapineDes pneumopathies , une augmentation de la température corporelle , une léthargie , un érythème , des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés Au cours d ’ essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce , de façon plus fréquente , qu ’ avec le placebo .\n\nAu cours d' un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires , lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate . Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements , bouche sèche , augmentation de l' appétit et prise de poids a été observée lors de l' association de l' olanzapine au lithium ou au valproate . Des troubles de l' élocution ont également été fréquemment rapportés . Lors de l' association de l' olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement ( jusqu' à 6 semaines ) . Lors du traitement au long cours par l ’ olanzapine ( jusqu ’ à 12 mois ) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients .\n\nEnfants et adolescents L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans . Bien qu ’ aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n ’ ait été réalisée , les données issues des études réalisées chez l ’ adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l ’ adulte .\n\nLe tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents . Une prise de poids cliniquement significative ( ≥ 7 % ) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable . L ’ amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d ’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) que lors d ’ une exposition de courte durée .\n\nAu sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( ≥ 10 % ) , fréquent ( ≥ 1 % et < 10 % ) .\n\n43 Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Prise de poids 9 , augmentation de la triglycéridémie10 , Augmentation de l' appétit . Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie 11 Affections du système nerveux Très fréquent : Sédation ( dont hypersomnie , léthargie , somnolence ) Affections gastro-intestinales Fréquent : Bouche sèche Affections hépato-biliaires Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques ( ASAT , ALAT ; voir rubrique 4.4 ) . Investigations Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale , augmentation de la Gamma Globuline Transférase , Augmentation de la prolactinémie 12. 9 Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial ( kg ) a été très fréquente chez 43.5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Lors d ’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) , environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial . Parmi les patients adolescents , le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l ’ initiation du traitement . 10 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.016 mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 1.467 mmol/ l ) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 1.016 mmol/ l - < 1.467 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 1.467 mmol/ l ) . 11 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement ( < 4.39 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 5.17 mmol/ l ) a été fréquente . Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 4.39 - < 5.17 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 5.17 mmol/ l ) ont été très fréquentes . 12 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents .\n\nEn cas de surdosage , les symptômes très fréquemment observés ( incidence > 10 % ) sont : tachycardie , agitation/ agressivité , dysarthrie , symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma .\n\nLes autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire , convulsions , coma , éventuel syndrome malin des neuroleptiques , insuffisance respiratoire , fausse route , hypertension ou hypotension , arythmies cardiaques ( moins de 2 % des cas de surdosage ) et arrêt cardio-respiratoire . Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg .\n\nIl n ’ y a pas d ’ antidote spécifique de l ’ olanzapine . Il n ’ est pas recommandé de provoquer des vomissements . La prise en charge standard d' un surdosage peut être utilisée ( lavage gastrique , administration de charbon activé ) . L ’ administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l ’ olanzapine de 50 à 60 % .\n\nUn traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œ uvre selon l ’ état clinique , y compris un traitement de l ’ hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire . Ne pas utiliser l ’ adrénaline , la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la\n\n44 stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l ’ hypotension . Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d ’ éventuelles arythmies . Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu ’ à la guérison du patient .\n\nGroupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines , oxazépines et thiazépines , ATC code N05A H03 .\n\nL ’ olanzapine est un agent antipsychotique , un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs .\n\nDans les études précliniques , l ’ olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs ( Ki < 100 nM ) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/ 2C , 5HT3 , 5HT6 , dopaminergiques D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , muscariniques cholinergiques m1-m5 , ∝ 1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1 . Des études de comportement chez l ’ animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT , dopaminergiques et cholinergiques , ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs . Il a été démontré dans des études in vitro que l ’ olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2 , et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2 . Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l ’ olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique ( A10 ) alors que l ’ effet observé sur le système striatal ( A9 ) impliqué dans l ’ activité motrice est limité . L ’ olanzapine réduit la réponse d ’ évitement conditionné , test qui peut indiquer une activité antipsychotique , à des doses inférieures à celles responsables d ’ induction de catalepsie , effet qui peut indiquer la survenue d ’ effets indésirables moteurs . Contrairement à d ’ autres agents antipsychotiques , l ’ olanzapine augmente la réponse à un test d ’“ anxiolyse ” .\n\nDans une étude de tomographie par émission de positron ( PET ) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique ( 10 mg ) , l ’ olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2 . De plus , une étude d ’ imagerie SPECT chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l ’ olanzapine que chez les patients répondant à d ’ autres antipsychotiques et à la risperidone , et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine .\n\nDans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative , l ’ olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence .\n\nDans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés , associés à des symptômes dépressifs d ’ intensités variables ( score initial à l ’ échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6 ) , une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l ’ évolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante ( p = 0,001 ) dans le groupe de traitement olanzapine ( - 6.0 ) que dans le groupe de traitement halopéridol ( -3,1 ) .\n\nChez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires , l' olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines . L' olanzapine a également montré des résultats d' efficacité comparables à l' halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines . Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines , l' introduction de 10 mg d' olanzapine ( en\n\n45 association avec le lithium ou le valproate ) , a entraîné après 6 semaines , une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie .\n\nDans le cadre de l ’ évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire , une étude randomisée versus placebo évaluant l ’ efficacité d ’ un traitement de 12 mois par olanzapine , a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque après un traitement par olanzapine . Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d ’ évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire . Pour les critères d ’ évaluation d ’ une récidive maniaque et d ’ une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée .\n\nUne deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l ’ olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives , chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque , après un traitement associant l ’ olanzapine avec le lithium , a été menée . L ’ olanzapine s ’ est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive , critère principal de l ’ étude ( olanzapine 30,0 % , lithium 38,3 % ; p=0,055 ) .\n\nDans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) , le groupe associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) seul dans le délai de survenue d ’ une récidive syndromique .\n\nPopulation pédiatrique Les données disponibles chez les adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) sont limitées à des données d ’ efficacité à court terme dans la schizophrénie ( 6 semaines ) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I ( 3 semaines ) , impliquant moins de 200 adolescents . L ’ olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu ’ à 20 mg par jour . Durant le traitement par l ’ olanzapine , les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes . L ’ ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total , de triglycérides , de cholestérol LDL et de prolactine ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes . Il n ’ y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) .\n\nL ’ olanzapine est bien absorbée après administration orale , les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures . L ’ absorption n ’ est pas influencée par la présence d ’ aliments . La biodisponibilité orale absolue par rapport à l ’ administration intraveineuse n ’ a pas été déterminée .\n\nL ’ olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation . Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique . Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl . Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l ’ olanzapine dans les études animales . L' activité pharmacologique principale est due à la molécule mère , l ’ olanzapine . Après administration orale , la demi-vie moyenne d ’ élimination terminale de l ’ olanzapine chez le sujet sain varie selon l ’ âge et le sexe .\n\nChez le sujet sain âgé ( 65 ans et plus ) , par rapport au sujet sain jeune , la demi-vie moyenne d ’ élimination de l ’ olanzapine est prolongée ( 51,8 versus 33,8 heures ) et la clairance est réduite ( 17,5 vs 18,2 l/ heure ) . La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune . Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans , des doses de 5 à 20 mg par jour n ’ ont pas été associées à un profil d ’ effets indésirables particulier .\n\n46 Chez la femme , par rapport à l ’ homme , la demi-vie d ’ élimination moyenne est légèrement prolongée ( 36,7 vs 32,3 heures ) et la clairance est réduite ( 18,9 vs 27,3 l/ heure ) . Cependant l ’ olanzapine ( 5-20 mg ) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme ( n=467 ) et chez l ’ homme ( n=869 ) .\n\nChez les patients atteints d ’ insuffisance rénale ( clairance de la créatinine < 10 ml/ min ) , par rapport aux sujets sains , ni la demi-vie d ’ élimination moyenne ( 37,7 vs 32,4 heures ) , ni la clairance ( 21,2 vs 25,0 l/ heure ) ne sont significativement différentes . Toutefois , des études du bilan de masse ont montré qu ’ environ 57 % d ’ une dose d ’ olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines , principalement sous forme de métabolites .\n\nChez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée , la demi-vie d ’ élimination moyenne est prolongée ( 39,3 heures ) et la clairance ( 18,0 l/ heure ) est réduite de la même façon que chez les sujets sains ( respectivement 48,8 heures et 14,1 l/ heure ) .\n\nChez les non fumeurs , par rapport aux fumeurs ( hommes et femmes ) , la demi-vie d ’ élimination est prolongée ( 38,6 vs 30,4 heures ) et la clairance est réduite ( 18.6 vs 27.7 l/ heure ) .\n\nLa clairance plasmatique de l ’ olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes , chez les femmes que chez les hommes , et chez les non fumeurs que chez les fumeurs . Toutefois , l ’ impact de l ’ âge , du sexe , du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l ’ olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle .\n\nUne étude comprenant des sujets caucasiens , japonais et chinois , n ’ a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations .\n\nLe taux de fixation de l ’ olanzapine sur les protéines plasmatiques est d ’ environ 93 % , pour une fourchette de concentration allant d ’ environ 7 à 1000 ng/ ml . L ’ olanzapine se lie essentiellement à l ’ albumine et à l ’α 1-glycoprotéine acide .\n\nPopulation pédiatrique Adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) : les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes . Dans des études cliniques , la moyenne d ’ exposition à l ’ olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents . Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents . De tels facteurs pourraient contribuer à l ’ observation de la moyenne d ’ exposition plus élevée chez les adolescents .\n\nLes signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité , coma , tremblements , convulsions cloniques , hypersalivation , et diminution de la prise de poids . Les doses médianes létales étaient d ’ environ 210 mg/ kg ( souris ) et 175 mg/ kg ( rats ) . Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg sans décéder . Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation , ataxie , tremblements et accélération de la fréquence cardiaque , respiration difficile , myosis et anorexie . Chez le singe , des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg ont entraîné une prostration , et à des doses supérieures , un état de semi-inconscience .\n\nDans des études d ’ une durée allant jusqu ’ à 3 mois chez la souris et jusqu ’ à 1 an chez le rat et le chien , les effets essentiels ont été une dépression du SNC , des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques . Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC . Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses . Les effets réversibles liés à l ’ augmentation de la\n\n47 prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l ’ utérus , des modifications morphologiques de l ’ épithélium vaginal et de la glande mammaire .\n\nToxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces , y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant , aucun signe de cytotoxicité médullaire n ’ a été mis en évidence . Une neutropénie réversible , une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/ kg/ j ( l ’ exposition totale à l ’ olanzapine [ ASC ] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d ’ un homme ayant reçu une dose de 12 mg ) . Chez des chiens cytopéniques , aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n' a été observé .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet tératogène . La sédation a eu un effet sur la capacité d ’ accouplement des rats mâles . Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/ kg ( soit 3 fois la posologie maximale chez l' homme ) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/ kg ( 9 fois la posologie maximale chez l' homme ) . Dans les portées de rats ayant reçu de l ’ olanzapine , un retard du développement f œ tal et une diminution transitoire du taux d ’ activité des petits ont été observés .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet mutagène ni clastogène , lors d ’ une série complète de tests standard , tels que tests de mutation bactérienne , et tests in vitro et in vivo sur mammifères .\n\nD ’ après les résultats des études chez la souris et le rat , il a été conclu que l ’ olanzapine n ’ est pas carcinogène .\n\nNoyau du comprimé : Lactose monohydraté Hydroxypropylcellulose Crospovidone type A Silice colloïdale anhydre Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium\n\nPelliculage : Hypromellose , Mélange de couleur blanche ( polydextrose , hypromellose , diacétate de glycérol , macrogol 8000 , dioxyde de titane E171 )\n\n48 6.4 Précautions particulières de conservation\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière .\n\n6.5 Nature et contenu de l ’ emballage extérieur\n\nPlaquettes thermoformées OPA/ Aluminium/ PVC-Aluminium . Boîtes de 28 , 30 , 35 , 56 ou 70 comprimés pelliculés .\n\nToutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées .\n\n6.6 Précautions particulières d ’ élimination\n\n7. TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n8. NUMEROS D' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 008 – Olanzapine Teva – 7.5 mg – comprimés pelliculés – 28 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 009 – Olanzapine Teva – 7.5 mg – comprimés pelliculés – 30 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 040 – Olanzapine Teva – 7.5 mg – comprimés pelliculés – 35 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 010 – Olanzapine Teva – 7.5 mg – comprimés pelliculés – 56 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 050 – Olanzapine Teva – 7.5 mg – comprimés pelliculés – 70 comprimés par boîte .\n\n9. DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L ’ AUTORISATION\n\nDate de la première autorisation : 12/ 12/ 2007\n\n{ MM/ AAAA }\n\nDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l ’ Agence européenne du médicament ( EMEA ) : http : / /www . emea . europa . eu\n\n49 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT\n\nOlanzapine Teva 10 mg , comprimés pelliculés\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE\n\nChaque comprimé pelliculé contient 10 mg d ’ olanzapine . Excipients : Chaque comprimé pelliculé contient 137,8 mg de lactose . Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .\n\nComprimé pelliculé . Comprimé rond , biconvexe , blanc , portant l ’ inscription « OL 10 » sur une face .\n\nAdultes L ’ olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie .\n\nChez les patients ayant initialement répondu au traitement , l ’ olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours .\n\nL' olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères .\n\nL ’ olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , ayant déjà répondu au traitement par l ’ olanzapine lors d ’ un épisode maniaque ( voir rubrique 5.1 ) .\n\nAdultes Schizophrénie : La dose initiale recommandée de l ’ olanzapine est de 10 mg par jour .\n\nEpisode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association ( voir rubrique 5.1 ) .\n\nPrévention des récidives dans le cadre d ’ un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/ jour . Chez les patients traités par l ’ olanzapine lors d ’ un épisode maniaque , pour la prévention des récidives , le traitement sera maintenu à la même dose . Si un nouvel épisode ( maniaque , mixte ou dépressif ) survient , le traitement par l ’ olanzapine doit être poursuivi ( à la posologie optimale ) . Selon l ’ expression clinique de l ’ épisode , un traitement de la symptomatologie thymique sera associé .\n\nDans toutes les indications , la posologie journalière de l ’ olanzapine peut être adaptée en fonction de l ’ état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour . Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n' est conseillée qu' après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu' à intervalles de 24 heures minimum . L' olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas , la prise de nourriture n' ayant pas d' incidence sur l' absorption . Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l ’ arrêt de l ’ olanzapine .\n\n50 Enfants et adolescents L ’ utilisation de l ’ olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n ’ est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d ’ emploi et l ’ efficacité . Une prise de poids , des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes ( voir rubriques 4.4 , 4.8 , 5.1 et 5.2 ) .\n\nPatients âgés Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) n ’ est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nInsuffisants rénaux et/ ou hépatiques Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) doit être envisagée pour ces patients . En cas d ’ insuffisance hépatique modérée ( cirrhose , Child-Pugh de classe A ou B ) , la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution .\n\nSexe La dose initiale et l ’ intervalle de doses ne nécessitent pas d ’ adaptation chez la femme par rapport à l ’ homme .\n\nFumeurs La dose initiale et l ’ intervalle de doses ne nécessitent pas d ’ adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs .\n\nL ’ existence de plus d ’ un facteur pouvant ralentir le métabolisme ( sexe féminin , sujet âgé , non fumeur ) peut justifier une réduction de la dose initiale . Lorsqu ’ elle est indiquée , l ’ augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients .\n\n( Voir rubriques 4.5 et 5.2 ) .\n\nHypersensibilité à la substance active ou à l ’ un des excipients . Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé .\n\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d' emploi\n\nLors d ’ un traitement antipsychotique , l ’ amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines . Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période .\n\nDémence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d ’ une augmentation du risque de mortalité et d ’ accidents vasculaires cérébraux . Au cours d ’ essais cliniques contrôlés versus placebo ( durée de 6 à 12 semaines ) , réalisés chez des patients âgés ( âge moyen 78 ans ) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou de troubles du comportement , l ’ incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo ( 3.5 versus 1.5 % respectivement ) . L ’ incidence plus élevée de décès n ’ a pas été corrélée à la dose d ’ olanzapine ( dose moyenne quotidienne de 4,4 mg ) ou à la durée de traitement . Dans cette population de patients , un âge supérieur à 65 ans , une dysphagie , une sédation , une malnutrition et une déshydratation , une pathologie pulmonaire ( telle qu ’ une pneumopathie avec ou sans inhalation ) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité . Néanmoins , indépendamment de ces facteurs de risque , l ’ incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine ( comparativement au placebo ) .\n\n51 Des événements indésirables vasculaires cérébraux ( tels qu ’ accidents vasculaires cérébraux , accidents ischémiques transitoires ) , dont certains à issue fatale , ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques . Trois fois plus d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo ( 1,3 % versus 0,4 % respectivement ) . Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral , avaient des facteurs de risque préexistants . Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine . L ’ efficacité de l ’ olanzapine n ’ a pas été démontrée dans ces essais .\n\nMaladie de Parkinson L ’ administration de l ’ olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) est déconseillée . Au cours d ’ essais cliniques , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu ’ avec le placebo ( voir rubrique 4.8 ) ; l ’ olanzapine n ’ était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques . Dans ces essais , les patients devaient être stabilisés en début d ’ étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien ( agoniste dopaminergique ) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien , au même dosage , pendant toute l ’ étude . La posologie initiale de l ’ olanzapine était de 2,5 mg/ jour puis pouvait être ajustée par l ’ investigateur jusqu ’ à un maximum de 15 mg/ jour .\n\nSyndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) Le Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) est un syndrome potentiellement mortel associé autraitement antipsychotique . De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) ont également été notifiés sous olanzapine . Les signes cliniques du SMN sont l' hyperthermie , la rigidité musculaire , l ’ altération des facultés mentales , et des signes d' instabilité neuro-végétative ( instabilité du pouls et de la pression artérielle , tachycardie , hypersudation et troubles du rythme cardiaque ) . Peuvent s' ajouter des signes tels qu ’ élévation des CPK , myoglobinurie ( rhabdomyolyse ) et insuffisance rénale aiguë . Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN , ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d ’ autres signes de SMN , tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés .\n\nHyperglycémie et diabète De rares cas d ’ hyperglycémie et/ ou de survenue ou exacerbation d ’ un diabète , associés parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas , ont été rapportés ( voir rubrique 4.8 ) . Dans certains cas , une prise de poids antérieure , qui pourrait être un facteur prédisposant , a été rapportée . Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d' un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé .\n\nAnomalies lipidiques Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l ’ olanzapine au cours d ’ essais cliniques versus placebo ( voir rubrique 4.8 ) . Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique , notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques .\n\nActivité anticholinergique Bien que l ’ olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro , l ’ incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques . Cependant , l ’ expérience clinique de l ’ olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée , la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d' hypertrophie prostatique , d' iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique .\n\nFonction hépatique Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases ( ALAT et ASAT ) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement . La prudence s' impose chez les patients\n\n52 présentant une élévation des ALAT et/ ou des ASAT , chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d' une atteinte hépatique , chez les patients atteints d' une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques . La survenue d' une élévation des ALAT et/ ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique . Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée ( comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques , cholestatiques ou mixtes ) , le traitement par olanzapine doit être arrêté .\n\nNeutropénie La prudence s' impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ ou de neutrophiles est faible quelle qu' en soit la cause , chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies , chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse , chez les patients atteints de dépression médullaire qu' elle soit en relation avec une pathologie intercurrente , une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d' hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif . Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l ’ administration concomitante de l ’ olanzapine et du valproate ( voir rubrique 4.8 ) .\n\nArrêt du traitement Des symptômes aigus tels que sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés ( < 0.01 % ) lors de l ’ arrêt brutal du traitement par olanzapine .\n\nIntervalle QT Au cours des essais cliniques , un allongement du QTc cliniquement significatif ( QT corrigé selon la formule de Fridericia [ QTcF ] ≥ 500 millisecondes [ msec ] à n ’ importe quel moment après l ’ inclusion chez les patients ayant à l ’ inclusion un QTcF < 500 msec ) a été rapporté de manière peu fréquente ( 0,1 % à 1 % ) chez les patients traités par olanzapine , sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés . Cependant , comme avec d ’ autres antipsychotiques , la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l ’ intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital , une insuffisance cardiaque congestive , une hypertrophie cardiaque , une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie .\n\nAtteintes thrombo-emboliques Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l ’ olanzapine ( < 0.01 % ) . Il n ’ a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine . Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo- emboliques veineux , tout facteur de risque potentiel d ’ atteintes thrombo-emboliques veineuses ( telle l ’ immobilisation prolongée ) doit être identifié et des mesures préventives mises en œ uvre .\n\nActivité générale sur le Système Nerveux Central Compte-tenu des principaux effets de l ’ olanzapine sur le Système Nerveux Central , il faudra être prudent lors de l ’ association avec des médicaments à action centrale et avec l ’ alcool . Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro , l ’ olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine .\n\nConvulsions L ’ olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d ’ abaisser leur seuil convulsif . De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine . Dans la plupart de ces cas , il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions .\n\nDyskinésie tardive Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an , la survenue des dyskinésies a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine . Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l ’ exposition , la réduction posologique voire l ’ arrêt du traitement doivent être envisagés dès l ’ apparition de signes de dyskinésie tardive . Ces symptômes peuvent provisoirement s ’ aggraver ou même survenir après l ’ arrêt du traitement .\n\n53 Hypotension orthostatique Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques . Comme avec d ’ autres antipsychotiques , il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans .\n\nUtilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée chez les enfants et les adolescents . Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables , incluant prise de poids , modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine . Les effets à long terme associés à ces évènements n ’ ont pas été étudiés et demeurent inconnus ( voir rubriques 4.8 et 5.1 ) .\n\nLactose Olanzapine Teva , comprimés pelliculés , contient du lactose . Les patients présentant des troubles héréditaires rares d' intolérance au galactose , de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament .\n\n4.5 Interactions avec d' autres médicaments et autres formes d' interactions\n\nLes études d ’ interaction ont été réalisées uniquement chez l ’ adulte .\n\nInteractions potentielles ayant un effet sur l' olanzapine L' olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2 , les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine .\n\nInduction du CYP1A2 Le métabolisme de l ’ olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine , ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l' olanzapine . Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l' olanzapine a été observée . Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées , mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l' olanzapine peut être envisagée , si nécessaire ( voir rubrique 4.2 ) .\n\nInhibition du CYP1A2 Il a été montré que la fluvoxamine , inhibiteur spécifique du CYP1A2 , inhibe significativement le métabolisme de l ’ olanzapine . La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l ’ olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs . L ’ augmentation moyenne de l ’ ASC de l ’ olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 % . Une posologie initiale plus faible de l ’ olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine . Une diminution de la posologie de l ’ olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré .\n\nDiminution de la biodisponibilité Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l ’ olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l' administration de l' olanzapine .\n\nAvec la fluoxétine ( inhibiteur du CYP2D6 ) , des doses uniques d' anti-acides ( aluminium , magnésium ) ou la cimétidine il n ’ a pas été retrouvé d' effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine .\n\nEffets potentiels de l ’ olanzapine sur les autres médicaments L' olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques .\n\nL' olanzapine n' inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro ( c'est-à-dire 1A2 , 2D6 , 2C9 , 2C19 , 3A4 ) . Par conséquent , aucune interaction particulière n' est attendue comme cela a pu être\n\n54 vérifié lors d' études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n' a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques ( représentant principalement la voie du CYP2D6 ) , la warfarine ( CYP2C9 ) , la théophylline ( CYP1A2 ) , ou le diazépam ( CYP3A4 et 2C19 ) .\n\nAucune interaction n' a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l' olanzapine et du lithium ou du bipéridène .\n\nLe suivi des taux plasmatiques du valproate n ’ a pas montré la nécessité d ’ adapter la posologie du valproate après l ’ instauration d ’ un traitement par l ’ olanzapine .\n\nActivité générale sur le Système Nerveux Central La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l ’ alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central .\n\nL ’ utilisation concomitante de l ’ olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nIntervalle QTc La prudence s ’ impose si l ’ olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l ’ intervalle QTc ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nAucune étude contrôlée spécifique n ’ a été réalisée chez la femme enceinte . Les patientes doivent être averties de la nécessité d ’ informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l ’ olanzapine . Cependant , l ’ expérience chez la femme étant limitée , l ’ olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques f œ taux potentiels .\n\nDe très rares cas de tremblement , hypertonie , léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l ’ olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse .\n\nDans une étude chez des femmes non malades allaitant , l ’ olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel . L ’ exposition moyenne des nouveau-nés à l ’ état d ’ équilibre ( en mg/ kg ) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d ’ olanzapine reçue par la mère ( en mg/ kg ) . L ’ allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine .\n\n4.7 Effets sur l' aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines\n\nLes effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n ’ ont pas été étudiés . En raison du risque de somnolence et de vertiges , les patients devront être avertis sur ce risque lors de l ’ utilisation de machines , y compris la conduite de véhicules à moteur .\n\nAdultes Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( ≥ 1 % des patients ) au cours des essais cliniques ont été : somnolence , prise de poids , éosinophilie , augmentation des taux de prolactine , de cholestérol , de la glycémie et de la triglycéridémie ( voir rubrique 4.4 ) , glucosurie , augmentation de l' appétit , sensation vertigineuse , akathisie , parkinsonisme ( voir rubrique 4.4 ) , dyskinésie , hypotension orthostatique , effets anticholinergiques , élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques ( voir rubrique 4.4 ) , rash , asthénie , fatigue et œ dème .\n\nLa liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques .\n\n55 Au sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( ≥ 10 % ) , fréquent ( ≥ 1 % et < 10 % ) , peu fréquent ( ≥ 0.1 % et < 1 % ) , rare ( ≥ 0.01 % et < 0.1 % ) , très rare ( < 0.01 % ) , fréquence indéterminée ( ne peut être estimée sur la base des données disponibles ) .\n\n56 Très fréquent\n\nAffections hématologiques et du système lymphatique\n\nAffections du système immunitaire Réaction allergique Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids 1\n\nAugmentation de la cholestérolémie2,3 Augmentation de la glycémie 4 Augmentation de la triglycéridémie 2,5 Glucosurie Augmentation de l' appétit\n\nSurvenue ou exacerbation d ’ un diabète , associée parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas ( voir rubrique 4.4 ) Hypothermie\n\nAffections du système nerveux Somnolence Affections cardiaques\n\nVertiges Akathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinésie 6\n\nConvulsions avec , dans la plupart des cas , des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés . Syndrome Malin des Neuroleptiques ( voir rubrique 4.4 ) Dystonie ( incluant des crises oculogyres ) Dyskinésie tardive Symptômes à l ’ arrêt du traitement .\n\nBradycardie Allongement du QTc ( voir rubrique 4.4 )\n\nTachycardie/ fibrillation ventriculaire Mort subite ( voir rubrique 4.4 )\n\nHypotension orthostatique\n\nAtteinte thrombo- embolique ( comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde )\n\nAffections gastro-intestinales Pancréatite Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche Affections hépato-biliaires Hépatite ( comprenant des Elévations transitoires et atteintes hépatiques asymptomatiques des cytolytiques , enzymes hépatiques cholestatiques ou mixtes ) ( ASAT , ALAT ) , particulièrement en début de traitement ( voir rubrique 4.4 ) .\n\n57 Affections de la peau et du tissu sous-cutané\n\nAffections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d' administration Asthénie Fatigue Oedème Investigations Augmentation des Augmentation de la prolactinémie 8 1\n\nElévation de la créatine phosphokinase Augmentation de la bilirubine totale\n\nphosphatases alcalines\n\nUne prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d ’ Indice de Masse Corporelle ( IMC ) de départ . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d ’ une utilisation prolongée . 2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun ( cholestérol total , cholestérol LDL et triglycérides ) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement . 3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 5.17mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 6.2mmol/ l ) . Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 5.17- < 6.2mmol/ l ) à des valeurs élevées ( ≥ 6.2mmol/ l ) a été très fréquente . 4 Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement ( < 5.56mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 7mmol/ l ) . Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 5.56 - < 7mmol/ l ) à une valeur élevée ( ≥ 7mmol/ l ) a été très fréquente . 5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.69mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 2.26mmol/ l ) . Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 1.69mmol/ l - < 2.26mmol/ l ) à des valeurs élevées ( ≥ 2.26mmol/ l ) a été très fréquente . 6 Au cours d' essais cliniques , l' incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo ( pas de différence statistique significative ) . Les patients traités par l' olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens , d ’ akathisie et de dystonie que les patients traités par l ’ halopéridol à des posologies comparables . En l ’ absence d ’ information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive , on ne peut conclure à ce jour que l ’ olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ ou de syndromes extrapyramidaux tardifs . 7 Des symptômes aigus tels sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée et vomissement ont été rapportés lors de l ’ arrêt brutal du traitement par olanzapine .\n\n58 8 Des répercussions cliniques associées ( telles gynécomastie , galactorrhée et tension mammaire ) ont été rares . Chez la plupart des patients , les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement .\n\nUtilisation prolongée ( au moins 48 semaines ) La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids ( augmentation ) , du glucose , du cholestérol total/ HDL/ LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps . Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement , le taux d ’ augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ .\n\nInformation complémentaire concernant des populations particulières Au cours d ’ essais cliniques chez des patients âgés déments , le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo ( voir rubrique 4.4 ) . Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapineDes pneumopathies , une augmentation de la température corporelle , une léthargie , un érythème , des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés . Au cours d ’ essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce , de façon plus fréquente , qu ’ avec le placebo .\n\nAu cours d' un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires , lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate . Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements , bouche sèche , augmentation de l' appétit et prise de poids a été observée lors de l' association de l' olanzapine au lithium ou au valproate . Des troubles de l' élocution ont également été fréquemment rapportés . Lors de l' association de l' olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement ( jusqu' à 6 semaines ) . Lors du traitement au long cours par l ’ olanzapine ( jusqu ’ à 12 mois ) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients .\n\nEnfants et adolescents L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans . Bien qu ’ aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n ’ ait été réalisée , les données issues des études réalisées chez l ’ adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l ’ adulte .\n\nLe tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents . Une prise de poids cliniquement significative ( ≥ 7 % ) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable . L ’ amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d ’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) que lors d ’ une exposition de courte durée .\n\nAu sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( ≥ 10 % ) , fréquent ( ≥ 1 % et < 10 % ) .\n\n59 Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Prise de poids 9 , augmentation de la triglycéridémie10 , Augmentation de l' appétit . Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie 11 Affections du système nerveux Très fréquent : Sédation ( dont hypersomnie , léthargie , somnolence ) Affections gastro-intestinales Fréquent : Bouche sèche Affections hépato-biliaires Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques ( ASAT , ALAT ; voir rubrique 4.4 ) . Investigations Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale , augmentation de la Gamma Globuline Transférase , Augmentation de la prolactinémie 12. 9 Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial ( kg ) a été très fréquente chez 43.5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Lors d ’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) , environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial . Parmi les patients adolescents , le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l ’ initiation du traitement . 10 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.016 mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 1.467 mmol/ l ) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 1.016 mmol/ l - < 1.467 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 1.467 mmol/ l ) . 11 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement ( < 4.39 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 5.17 mmol/ l ) a été fréquente . Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 4.39 - < 5.17 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 5.17 mmol/ l ) ont été très fréquentes . 12 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents .\n\nEn cas de surdosage , les symptômes très fréquemment observés ( incidence > 10 % ) sont : tachycardie , agitation/ agressivité , dysarthrie , symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma .\n\nLes autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire , convulsions , coma , éventuel syndrome malin des neuroleptiques , insuffisance respiratoire , fausse route , hypertension ou hypotension , arythmies cardiaques ( moins de 2 % des cas de surdosage ) et arrêt cardio-respiratoire . Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg .\n\nIl n ’ y a pas d ’ antidote spécifique de l ’ olanzapine . Il n ’ est pas recommandé de provoquer des vomissements . La prise en charge standard d' un surdosage peut être utilisée ( lavage gastrique , administration de charbon activé ) . L ’ administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l ’ olanzapine de 50 à 60 % .\n\nUn traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œ uvre selon l ’ état clinique , y compris un traitement de l ’ hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire . Ne pas utiliser l ’ adrénaline , la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la\n\n60 stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l ’ hypotension . Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d ’ éventuelles arythmies . Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu ’ à la guérison du patient .\n\nGroupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines , oxazépines et thiazépines , ATC code N05A H03 .\n\nL ’ olanzapine est un agent antipsychotique , un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs .\n\nDans les études précliniques , l ’ olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs ( Ki < 100 nM ) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/ 2C , 5HT3 , 5HT6 , dopaminergiques D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , muscariniques cholinergiques m1-m5 , ∝ 1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1 . Des études de comportement chez l ’ animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT , dopaminergiques et cholinergiques , ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs . Il a été démontré dans des études in vitro que l ’ olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2 , et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2 . Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l ’ olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique ( A10 ) alors que l ’ effet observé sur le système striatal ( A9 ) impliqué dans l ’ activité motrice est limité . L ’ olanzapine réduit la réponse d ’ évitement conditionné , test qui peut indiquer une activité antipsychotique , à des doses inférieures à celles responsables d ’ induction de catalepsie , effet qui peut indiquer la survenue d ’ effets indésirables moteurs . Contrairement à d ’ autres agents antipsychotiques , l ’ olanzapine augmente la réponse à un test d ’“ anxiolyse ” .\n\nDans une étude de tomographie par émission de positron ( PET ) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique ( 10 mg ) , l ’ olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2 . De plus , une étude d ’ imagerie SPECT chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l ’ olanzapine que chez les patients répondant à d ’ autres antipsychotiques et à la risperidone , et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine .\n\nDans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative , l ’ olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence .\n\nDans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés , associés à des symptômes dépressifs d ’ intensités variables ( score initial à l ’ échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6 ) , une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l ’ évolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante ( p = 0,001 ) dans le groupe de traitement olanzapine ( - 6.0 ) que dans le groupe de traitement halopéridol ( -3,1 ) .\n\nChez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires , l' olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines . L' olanzapine a également montré des résultats d' efficacité comparables à l' halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines . Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines , l' introduction de 10 mg d' olanzapine ( en\n\n61 association avec le lithium ou le valproate ) , a entraîné après 6 semaines , une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie .\n\nDans le cadre de l ’ évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire , une étude randomisée versus placebo évaluant l ’ efficacité d ’ un traitement de 12 mois par olanzapine , a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque après un traitement par olanzapine . Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d ’ évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire . Pour les critères d ’ évaluation d ’ une récidive maniaque et d ’ une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée .\n\nUne deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l ’ olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives , chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque , après un traitement associant l ’ olanzapine avec le lithium , a été menée . L ’ olanzapine s ’ est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive , critère principal de l ’ étude ( olanzapine 30,0 % , lithium 38,3 % ; p ; p=0,055 ) .\n\nDans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) , le groupe associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) seul dans le délai de survenue d ’ une récidive syndromique .\n\nPopulation pédiatrique Les données disponibles chez les adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) sont limitées à des données d ’ efficacité à court terme dans la schizophrénie ( 6 semaines ) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I ( 3 semaines ) , impliquant moins de 200 adolescents . L ’ olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu ’ à 20 mg par jour . Durant le traitement par l ’ olanzapine , les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes . L ’ ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total , de triglycérides , de cholestérol LDL et de prolactine ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes . Il n ’ y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) .\n\nL ’ olanzapine est bien absorbée après administration orale , les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures . L ’ absorption n ’ est pas influencée par la présence d ’ aliments . La biodisponibilité orale absolue par rapport à l ’ administration intraveineuse n ’ a pas été déterminée .\n\nL ’ olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation . Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique . Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl . Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l ’ olanzapine dans les études animales . L' activité pharmacologique principale est due à la molécule mère , l ’ olanzapine . Après administration orale , la demi-vie moyenne d ’ élimination terminale de l ’ olanzapine chez le sujet sain varie selon l ’ âge et le sexe .\n\nChez le sujet sain âgé ( 65 ans et plus ) , par rapport au sujet sain jeune , la demi-vie moyenne d ’ élimination de l ’ olanzapine est prolongée ( 51,8 versus 33,8 heures ) et la clairance est réduite ( 17,5 vs 18,2 l/ heure ) . La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune . Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans , des doses de 5 à 20 mg par jour n ’ ont pas été associées à un profil d ’ effets indésirables particulier .\n\n62 Chez la femme , par rapport à l ’ homme , la demi-vie d ’ élimination moyenne est légèrement prolongée ( 36,7 vs 32,3 heures ) et la clairance est réduite ( 18,9 vs 27,3 l/ heure ) . Cependant l ’ olanzapine ( 5- 20 mg ) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme ( n=467 ) et chez l ’ homme ( n=869 ) .\n\nChez les patients atteints d ’ insuffisance rénale ( clairance de la créatinine < 10 ml/ min ) , par rapport aux sujets sains , ni la demi-vie d ’ élimination moyenne ( 37,7 vs 32,4 heures ) , ni la clairance ( 21,2 vs 25,0 l/ heure ) ne sont significativement différentes . Toutefois , des études du bilan de masse ont montré qu ’ environ 57 % d ’ une dose d ’ olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines , principalement sous forme de métabolites .\n\nChez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée , la demi-vie d ’ élimination moyenne est prolongée ( 39,3 heures ) et la clairance ( 18,0 l/ heure ) est réduite de la même façon que chez les sujets sains ( respectivement 48,8 heures et 14,1 l/ heure ) .\n\nChez les non fumeurs , par rapport aux fumeurs ( hommes et femmes ) , la demi-vie d ’ élimination est prolongée ( 38,6 vs 30,4 heures ) et la clairance est réduite ( 18.6 vs 27.7 l/ heure ) .\n\nLa clairance plasmatique de l ’ olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes , chez les femmes que chez les hommes , et chez les non fumeurs que chez les fumeurs . Toutefois , l ’ impact de l ’ âge , du sexe , du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l ’ olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle .\n\nUne étude comprenant des sujets caucasiens , japonais et chinois , n ’ a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations .\n\nLe taux de fixation de l ’ olanzapine sur les protéines plasmatiques est d ’ environ 93 % , pour une fourchette de concentration allant d ’ environ 7 à 1000 ng/ ml . L ’ olanzapine se lie essentiellement à l ’ albumine et à l ’α 1-glycoprotéine acide .\n\nPopulation pédiatrique Adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) : les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes . Dans des études cliniques , la moyenne d ’ exposition à l ’ olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents . Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents . De tels facteurs pourraient contribuer à l ’ observation de la moyenne d ’ exposition plus élevée chez les adolescents .\n\nLes signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité , coma , tremblements , convulsions cloniques , hypersalivation , et diminution de la prise de poids . Les doses médianes létales étaient d ’ environ 210 mg/ kg ( souris ) et 175 mg/ kg ( rats ) . Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg sans décéder . Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation , ataxie , tremblements et accélération de la fréquence cardiaque , respiration difficile , myosis et anorexie . Chez le singe , des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg ont entraîné une prostration , et à des doses supérieures , un état de semi-inconscience .\n\nDans des études d ’ une durée allant jusqu ’ à 3 mois chez la souris et jusqu ’ à 1 an chez le rat et le chien , les effets essentiels ont été une dépression du SNC , des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques . Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC . Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses . Les effets réversibles liés à l ’ augmentation de la\n\n63 prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l ’ utérus , des modifications morphologiques de l ’ épithélium vaginal et de la glande mammaire .\n\nToxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces , y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant , aucun signe de cytotoxicité médullaire n ’ a été mis en évidence . Une neutropénie réversible , une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/ kg/ j ( l ’ exposition totale à l ’ olanzapine [ ASC ] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d ’ un homme ayant reçu une dose de 12 mg ) . Chez des chiens cytopéniques , aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n' a été observé .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet tératogène . La sédation a eu un effet sur la capacité d ’ accouplement des rats mâles . Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/ kg ( soit 3 fois la posologie maximale chez l' homme ) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/ kg ( 9 fois la posologie maximale chez l' homme ) . Dans les portées de rats ayant reçu de l ’ olanzapine , un retard du développement f œ tal et une diminution transitoire du taux d ’ activité des petits ont été observés .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet mutagène ni clastogène , lors d ’ une série complète de tests standard , tels que tests de mutation bactérienne , et tests in vitro et in vivo sur mammifères .\n\nD ’ après les résultats des études chez la souris et le rat , il a été conclu que l ’ olanzapine n ’ est pas carcinogène .\n\nNoyau du comprimé : Lactose monohydraté Hydroxypropylcellulose Crospovidone type A Silice colloïdale anhydre Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium\n\nPelliculage : Hypromellose , Mélange de couleur blanche ( polydextrose , hypromellose , diacétate de glycérol , macrogol 8000 , dioxyde de titane E171 )\n\n64 6.4 Précautions particulières de conservation\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière .\n\n6.5 Nature et contenu de l ’ emballage extérieur\n\nPlaquettes thermoformées OPA/ Aluminium/ PVC-Aluminium . Boîtes de 7 , 28 , 30 , 35 , 50 , 56 ou 70 comprimés pelliculés .\n\nToutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées .\n\n6.6 Précautions particulières d ’ élimination\n\n7. TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n8. NUMEROS D' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 011 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés pelliculés – 7 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 012 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés pelliculés – 28 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 013 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés pelliculés – 30 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 041 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés pelliculés – 35 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 014 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés pelliculés – 50 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 015 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés pelliculés – 56 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 051 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés pelliculés – 70 comprimés par boîte .\n\n9. DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L ’ AUTORISATION\n\nDate de la première autorisation : 12/ 12/ 2007\n\n{ MM/ AAAA }\n\nDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l ’ Agence européenne du médicament ( EMEA ) : http : / /www . emea . europa . eu\n\n65 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT\n\nOlanzapine Teva 15 mg , comprimés pelliculés\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE\n\nChaque comprimé pelliculé contient 15 mg d ’ olanzapine . Excipients : Chaque comprimé pelliculé contient 206,7 mg de lactose . Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .\n\nComprimé pelliculé . Comprimé ovale , biconvexe , bleu clair , portant l ’ inscription « OL 15 » sur une face .\n\nAdultes L ’ olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie .\n\nChez les patients ayant initialement répondu au traitement , l ’ olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours .\n\nL' olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères .\n\nL ’ olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , ayant déjà répondu au traitement par l ’ olanzapine lors d ’ un épisode maniaque ( voir rubrique 5.1 ) .\n\nAdultes Schizophrénie : La dose initiale recommandée de l ’ olanzapine est de 10 mg par jour .\n\nEpisode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association ( voir rubrique 5.1 ) .\n\nPrévention des récidives dans le cadre d ’ un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/ jour . Chez les patients traités par l ’ olanzapine lors d ’ un épisode maniaque , pour la prévention des récidives , le traitement sera maintenu à la même dose . Si un nouvel épisode ( maniaque , mixte ou dépressif ) survient , le traitement par l ’ olanzapine doit être poursuivi ( à la posologie optimale ) . Selon l ’ expression clinique de l ’ épisode , un traitement de la symptomatologie thymique sera associé .\n\nDans toutes les indications , la posologie journalière de l ’ olanzapine peut être adaptée en fonction de l ’ état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour . Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n' est conseillée qu' après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu' à intervalles de 24 heures minimum . L' olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas , la prise de nourriture n' ayant pas d' incidence sur l' absorption . Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l ’ arrêt de l ’ olanzapine .\n\n66 Enfants et adolescents L ’ utilisation de l ’ olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n ’ est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d ’ emploi et l ’ efficacité . Une prise de poids , des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes ( voir rubriques 4.4 , 4.8 , 5.1 et 5.2 ) .\n\nPatients âgés Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) n ’ est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nInsuffisants rénaux et/ ou hépatiques Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) doit être envisagée pour ces patients . En cas d ’ insuffisance hépatique modérée ( cirrhose , Child-Pugh de classe A ou B ) , la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution .\n\nSexe La dose initiale et l ’ intervalle de doses ne nécessitent pas d ’ adaptation chez la femme par rapport à l ’ homme .\n\nFumeurs La dose initiale et l ’ intervalle de doses ne nécessitent pas d ’ adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs .\n\nL ’ existence de plus d ’ un facteur pouvant ralentir le métabolisme ( sexe féminin , sujet âgé , non fumeur ) peut justifier une réduction de la dose initiale . Lorsqu ’ elle est indiquée , l ’ augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients .\n\n( Voir rubriques 4.5 et 5.2 ) .\n\nHypersensibilité à la substance active ou à l ’ un des excipients . Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé .\n\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d' emploi\n\nLors d ’ un traitement antipsychotique , l ’ amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines . Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période .\n\nDémence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d ’ une augmentation du risque de mortalité et d ’ accidents vasculaires cérébraux . Au cours d ’ essais cliniques contrôlés versus placebo ( durée de 6 à 12 semaines ) , réalisés chez des patients âgés ( âge moyen 78 ans ) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou de troubles du comportement , l ’ incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo ( 3.5 versus 1.5 % respectivement ) . L ’ incidence plus élevée de décès n ’ a pas été corrélée à la dose d ’ olanzapine ( dose moyenne quotidienne de 4,4 mg ) ou à la durée de traitement . Dans cette population de patients , un âge supérieur à 65 ans , une dysphagie , une sédation , une malnutrition et une déshydratation , une pathologie pulmonaire ( telle qu ’ une pneumopathie avec ou sans inhalation ) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité . Néanmoins , indépendamment de ces facteurs de risque , l ’ incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine ( comparativement au placebo ) .\n\n67 Des événements indésirables vasculaires cérébraux ( tels qu ’ accidents vasculaires cérébraux , accidents ischémiques transitoires ) , dont certains à issue fatale , ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques . Trois fois plus d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo ( 1,3 % versus 0,4 % respectivement ) . Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral , avaient des facteurs de risque préexistants . Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine . L ’ efficacité de l ’ olanzapine n ’ a pas été démontrée dans ces essais .\n\nMaladie de Parkinson L ’ administration de l ’ olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) est déconseillée . Au cours d ’ essais cliniques , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu ’ avec le placebo ( voir rubrique 4.8 ) ; l ’ olanzapine n ’ était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques . Dans ces essais , les patients devaient être stabilisés en début d ’ étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien ( agoniste dopaminergique ) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien , au même dosage , pendant toute l ’ étude . La posologie initiale de l ’ olanzapine était de 2,5 mg/ jour puis pouvait être ajustée par l ’ investigateur jusqu ’ à un maximum de 15 mg/ jour .\n\nSyndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) Le Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique . De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) ont également été notifiés sous olanzapine . Les signes cliniques du SMN sont l' hyperthermie , la rigidité musculaire , l ’ altération des facultés mentales , et des signes d' instabilité neuro-végétative ( instabilité du pouls et de la pression artérielle , tachycardie , hypersudation et troubles du rythme cardiaque ) . Peuvent s' ajouter des signes tels qu ’ élévation des CPK , myoglobinurie ( rhabdomyolyse ) et insuffisance rénale aiguë . Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN , ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d ’ autres signes de SMN , tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés .\n\nHyperglycémie et diabète De rares cas d ’ hyperglycémie et/ ou de survenue ou exacerbation d ’ un diabète , associés parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas , ont été rapportés ( voir rubrique 4.8 ) . Dans certains cas , une prise de poids antérieure , qui pourrait être un facteur prédisposant , a été rapportée . Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d' un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé .\n\nAnomalies lipidiques Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l ’ olanzapine au cours d ’ essais cliniques versus placebo ( voir rubrique 4.8 ) . Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique , notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques .\n\nActivité anticholinergique Bien que l ’ olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro , l ’ incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques . Cependant , l ’ expérience clinique de l ’ olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée , la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d' hypertrophie prostatique , d' iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique .\n\nFonction hépatique Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases ( ALAT et ASAT ) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement . La prudence s' impose chez les patients\n\n68 présentant une élévation des ALAT et/ ou des ASAT , chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d' une atteinte hépatique , chez les patients atteints d' une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques . La survenue d' une élévation des ALAT et/ ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique . Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée ( comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques , cholestatiques ou mixtes ) , le traitement par olanzapine doit être arrêté .\n\nNeutropénie La prudence s' impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ ou de neutrophiles est faible quelle qu' en soit la cause , chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies , chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse , chez les patients atteints de dépression médullaire qu' elle soit en relation avec une pathologie intercurrente , une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d' hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif . Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l ’ administration concomitante de l ’ olanzapine et du valproate ( voir rubrique 4.8 ) .\n\nArrêt du traitement Des symptômes aigus tels que sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés ( < 0.01 % ) lors de l ’ arrêt brutal du traitement par olanzapine .\n\nIntervalle QT Au cours des essais cliniques , un allongement du QTc cliniquement significatif ( QT corrigé selon la formule de Fridericia [ QTcF ] ≥ 500 millisecondes [ msec ] à n ’ importe quel moment après l ’ inclusion chez les patients ayant à l ’ inclusion un QTcF < 500 msec ) a été rapporté de manière peu fréquente ( 0,1 % à 1 % ) chez les patients traités par olanzapine , sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés . Cependant , comme avec d ’ autres antipsychotiques , la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l ’ intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital , une insuffisance cardiaque congestive , une hypertrophie cardiaque , une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie .\n\nAtteintes thrombo-emboliques Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l ’ olanzapine ( < 0.01 % ) . Il n ’ a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine . Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo- emboliques veineux , tout facteur de risque potentiel d ’ atteintes thrombo-emboliques veineuses ( telle l ’ immobilisation prolongée ) doit être identifié et des mesures préventives mises en œ uvre .\n\nActivité générale sur le Système Nerveux Central Compte-tenu des principaux effets de l ’ olanzapine sur le Système Nerveux Central , il faudra être prudent lors de l ’ association avec des médicaments à action centrale et avec l ’ alcool . Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro , l ’ olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine .\n\nConvulsions L ’ olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d ’ abaisser leur seuil convulsif . De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine . Dans la plupart de ces cas , il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions .\n\nDyskinésie tardive Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an , la survenue des dyskinésies a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine . Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l ’ exposition , la réduction posologique voire l ’ arrêt du traitement doivent être envisagés dès l ’ apparition de signes de dyskinésie tardive . Ces symptômes peuvent provisoirement s ’ aggraver ou même survenir après l ’ arrêt du traitement .\n\n69 Hypotension orthostatique Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques . Comme avec d ’ autres antipsychotiques , il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans .\n\nUtilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée chez les enfants et les adolescents . Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables , incluant prise de poids , modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine . Les effets à long terme associés à ces évènements n ’ ont pas été étudiés et demeurent inconnus ( voir rubriques 4.8 et 5.1 ) .\n\nLactose Olanzapine Teva , comprimés pelliculés , contient du lactose . Les patients présentant des troubles héréditaires rares d' intolérance au galactose , de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament .\n\n4.5 Interactions avec d' autres médicaments et autres formes d' interactions\n\nLes études d ’ interaction ont été réalisées uniquement chez l ’ adulte .\n\nInteractions potentielles ayant un effet sur l' olanzapine L' olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2 , les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine .\n\nInduction du CYP1A2 Le métabolisme de l ’ olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine , ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l' olanzapine . Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l' olanzapine a été observée . Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées , mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l' olanzapine peut être envisagée , si nécessaire ( voir rubrique 4.2 ) .\n\nInhibition du CYP1A2 Il a été montré que la fluvoxamine , inhibiteur spécifique du CYP1A2 , inhibe significativement le métabolisme de l ’ olanzapine . La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l ’ olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs . L ’ augmentation moyenne de l ’ ASC de l ’ olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 % . Une posologie initiale plus faible de l ’ olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine . Une diminution de la posologie de l ’ olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré .\n\nDiminution de la biodisponibilité Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l ’ olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l' administration de l' olanzapine .\n\nAvec la fluoxétine ( inhibiteur du CYP2D6 ) , des doses uniques d' anti-acides ( aluminium , magnésium ) ou la cimétidine il n ’ a pas été retrouvé d' effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine .\n\nEffets potentiels de l ’ olanzapine sur les autres médicaments L' olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques .\n\nL' olanzapine n' inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro ( c'est-à-dire 1A2 , 2D6 , 2C9 , 2C19 , 3A4 ) . Par conséquent , aucune interaction particulière n' est attendue comme cela a pu être\n\n70 vérifié lors d' études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n' a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques ( représentant principalement la voie du CYP2D6 ) , la warfarine ( CYP2C9 ) , la théophylline ( CYP1A2 ) , ou le diazépam ( CYP3A4 et 2C19 ) .\n\nAucune interaction n' a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l' olanzapine et du lithium ou du bipéridène .\n\nLe suivi des taux plasmatiques du valproate n ’ a pas montré la nécessité d ’ adapter la posologie du valproate après l ’ instauration d ’ un traitement par l ’ olanzapine .\n\nActivité générale sur le Système Nerveux Central La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l ’ alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central .\n\nL ’ utilisation concomitante de l ’ olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nIntervalle QTc La prudence s ’ impose si l ’ olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l ’ intervalle QTc ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nAucune étude contrôlée spécifique n ’ a été réalisée chez la femme enceinte . Les patientes doivent être averties de la nécessité d ’ informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l ’ olanzapine . Cependant , l ’ expérience chez la femme étant limitée , l ’ olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques f œ taux potentiels .\n\nDe très rares cas de tremblement , hypertonie , léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l ’ olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse .\n\nDans une étude chez des femmes non malades allaitant , l ’ olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel . L ’ exposition moyenne des nouveau-nés à l ’ état d ’ équilibre ( en mg/ kg ) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d ’ olanzapine reçue par la mère ( en mg/ kg ) . L ’ allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine .\n\n4.7 Effets sur l' aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines\n\nLes effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n ’ ont pas été étudiés . En raison du risque de somnolence et de vertiges , les patients devront être avertis sur ce risque lors de l ’ utilisation de machines , y compris la conduite de véhicules à moteur .\n\nAdultes Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( ≥ 1 % des patients ) au cours des essais cliniques ont été : somnolence , prise de poids , éosinophilie , augmentation des taux de prolactine , de cholestérol , de la glycémie et de la triglycéridémie ( voir rubrique 4.4 ) , glucosurie , augmentation de l' appétit , sensation vertigineuse , akathisie , parkinsonisme ( voir rubrique 4.4 ) , dyskinésie , hypotension orthostatique , effets anticholinergiques , élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques ( voir rubrique 4.4 ) , rash , asthénie , fatigue et œ dème .\n\nLa liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques .\n\n71 Au sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( ≥ 10 % ) , fréquent ( ≥ 1 % et < 10 % ) , peu fréquent ( ≥ 0.1 % et < 1 % ) , rare ( ≥ 0.01 % et < 0.1 % ) , très rare ( < 0.01 % ) , fréquence indéterminée ( ne peut être estimée sur la base des données disponibles ) .\n\n72 Très fréquent\n\nAffections hématologiques et du système lymphatique\n\nAffections du système immunitaire Réaction allergique Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids 1\n\nAugmentation de la cholestérolémie2,3 Augmentation de la glycémie 4 Augmentation de la triglycéridémie 2,5 Glucosurie Augmentation de l' appétit\n\nSurvenue ou exacerbation d ’ un diabète , associée parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas ( voir rubrique 4.4 ) Hypothermie\n\nAffections du système nerveux Somnolence Affections cardiaques\n\nVertiges Akathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinésie 6\n\nConvulsions avec , dans la plupart des cas , des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés . Syndrome Malin des Neuroleptiques ( voir rubrique 4.4 ) Dystonie ( incluant des crises oculogyres ) Dyskinésie tardive Symptômes à l ’ arrêt du traitement .\n\nBradycardie Allongement du QTc ( voir rubrique 4.4 )\n\nTachycardie/ fibrillation ventriculaire Mort subite ( voir rubrique 4.4 )\n\nHypotension orthostatique\n\nAtteinte thrombo- embolique ( comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde )\n\nAffections gastro-intestinales Pancréatite Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche Affections hépato-biliaires Hépatite ( comprenant des Elévations transitoires et atteintes hépatiques asymptomatiques des cytolytiques , enzymes hépatiques cholestatiques ou mixtes ) ( ASAT , ALAT ) , particulièrement en début de traitement ( voir rubrique 4.4 ) .\n\n73 Affections de la peau et du tissu sous-cutané\n\nAffections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d' administration Asthénie Fatigue Oedème Investigations Augmentation des Augmentation de la prolactinémie 8 1\n\nElévation de la créatine phosphokinase Augmentation de la bilirubine totale\n\nphosphatases alcalines\n\nUne prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d ’ Indice de Masse Corporelle ( IMC ) de départ . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d ’ une utilisation prolongée . 2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun ( cholestérol total , cholestérol LDL et triglycérides ) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement . 3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 5.17mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 6.2mmol/ l ) . Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 5.17- < 6.2mmol/ l ) à des valeurs élevées ( ≥ 6.2mmol/ l ) a été très fréquente . 4 Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement ( < 5.56mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 7mmol/ l ) . Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 5.56 - < 7mmol/ l ) à une valeur élevée ( ≥ 7mmol/ l ) a été très fréquente . 5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.69mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 2.26mmol/ l ) . Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 1.69mmol/ l - < 2.26mmol/ l ) à des valeurs élevées ( ≥ 2.26mmol/ l ) a été très fréquente . 6 Au cours d' essais cliniques , l' incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo ( pas de différence statistique significative ) . Les patients traités par l' olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens , d ’ akathisie et de dystonie que les patients traités par l ’ halopéridol à des posologies comparables . En l ’ absence d ’ information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive , on ne peut conclure à ce jour que l ’ olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ ou de syndromes extrapyramidaux tardifs . 7 Des symptômes aigus tels sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée et vomissement ont été rapportés lors de l ’ arrêt brutal du traitement par olanzapine . 8 Des répercussions cliniques associées ( telles gynécomastie , galactorrhée et tension mammaire ) ont été rares . Chez la plupart des patients , les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement .\n\n74 Utilisation prolongée ( au moins 48 semaines ) La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids ( augmentation ) , du glucose , du cholestérol total/ HDL/ LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps . Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement , le taux d ’ augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ .\n\nInformation complémentaire concernant des populations particulières Au cours d ’ essais cliniques chez des patients âgés déments , le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo ( voir rubrique 4.4 ) . Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine . Des pneumopathies , une augmentation de la température corporelle , une léthargie , un érythème , des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés . Au cours d ’ essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce , de façon plus fréquente , qu ’ avec le placebo .\n\nAu cours d' un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires , lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate . Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements , bouche sèche , augmentation de l' appétit et prise de poids a été observée lors de l' association de l' olanzapine au lithium ou au valproate . Des troubles de l' élocution ont également été fréquemment rapportés . Lors de l' association de l' olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement ( jusqu' à 6 semaines ) . Lors du traitement au long cours par l ’ olanzapine ( jusqu ’ à 12 mois ) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients .\n\nEnfants et adolescents L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans . Bien qu ’ aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n ’ ait été réalisée , les données issues des études réalisées chez l ’ adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l ’ adulte .\n\nLe tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents . Une prise de poids cliniquement significative ( ≥ 7 % ) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable . L ’ amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d ’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) que lors d ’ une exposition de courte durée .\n\nAu sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( ≥ 10 % ) , fréquent ( ≥ 1 % et < 10 % ) .\n\n75 Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Prise de poids 9 , augmentation de la triglycéridémie10 , Augmentation de l' appétit . Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie 11 Affections du système nerveux Très fréquent : Sédation ( dont hypersomnie , léthargie , somnolence ) Affections gastro-intestinales Fréquent : Bouche sèche Affections hépato-biliaires Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques ( ASAT , ALAT ; voir rubrique 4.4 ) . Investigations Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale , augmentation de la Gamma Globuline Transférase , Augmentation de la prolactinémie 12. 9 Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial ( kg ) a été très fréquente chez 43.5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Lors d ’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) , environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial . Parmi les patients adolescents , le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l ’ initiation du traitement . 10 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.016 mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 1.467 mmol/ l ) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 1.016 mmol/ l - < 1.467 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 1.467 mmol/ l ) . 11 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement ( < 4.39 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 5.17 mmol/ l ) a été fréquente . Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 4.39 - < 5.17 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 5.17 mmol/ l ) ont été très fréquentes . 12 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents .\n\nEn cas de surdosage , les symptômes très fréquemment observés ( incidence > 10 % ) sont : tachycardie , agitation/ agressivité , dysarthrie , symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma .\n\nLes autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire , convulsions , coma , éventuel syndrome malin des neuroleptiques , insuffisance respiratoire , fausse route , hypertension ou hypotension , arythmies cardiaques ( moins de 2 % des cas de surdosage ) et arrêt cardio-respiratoire . Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg .\n\nIl n ’ y a pas d ’ antidote spécifique de l ’ olanzapine . Il n ’ est pas recommandé de provoquer des vomissements . La prise en charge standard d' un surdosage peut être utilisée ( lavage gastrique , administration de charbon activé ) . L ’ administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l ’ olanzapine de 50 à 60 % .\n\nUn traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œ uvre selon l ’ état clinique , y compris un traitement de l ’ hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire . Ne pas utiliser l ’ adrénaline , la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la\n\n76 stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l ’ hypotension . Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d ’ éventuelles arythmies . Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu ’ à la guérison du patient .\n\nGroupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines , oxazépines et thiazépines , ATC code N05A H03 .\n\nL ’ olanzapine est un agent antipsychotique , un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs .\n\nDans les études précliniques , l ’ olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs ( Ki < 100 nM ) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/ 2C , 5HT3 , 5HT6 , dopaminergiques D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , muscariniques cholinergiques m1-m5 , ∝ 1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1 . Des études de comportement chez l ’ animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT , dopaminergiques et cholinergiques , ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs . Il a été démontré dans des études in vitro que l ’ olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2 , et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2 . Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l ’ olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique ( A10 ) alors que l ’ effet observé sur le système striatal ( A9 ) impliqué dans l ’ activité motrice est limité . L ’ olanzapine réduit la réponse d ’ évitement conditionné , test qui peut indiquer une activité antipsychotique , à des doses inférieures à celles responsables d ’ induction de catalepsie , effet qui peut indiquer la survenue d ’ effets indésirables moteurs . Contrairement à d ’ autres agents antipsychotiques , l ’ olanzapine augmente la réponse à un test d ’“ anxiolyse ” .\n\nDans une étude de tomographie par émission de positron ( PET ) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique ( 10 mg ) , l ’ olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2 . De plus , une étude d ’ imagerie SPECT chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l ’ olanzapine que chez les patients répondant à d ’ autres antipsychotiques et à la risperidone , et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine .\n\nDans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative , l ’ olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence .\n\nDans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés , associés à des symptômes dépressifs d ’ intensités variables ( score initial à l ’ échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6 ) , une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l ’ évolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante ( p = 0,001 ) dans le groupe de traitement olanzapine ( - 6.0 ) que dans le groupe de traitement halopéridol ( -3,1 ) .\n\nChez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires , l' olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines . L' olanzapine a également montré des résultats d' efficacité comparables à l' halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines . Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines , l' introduction de 10 mg d' olanzapine ( en\n\n77 association avec le lithium ou le valproate ) , a entraîné après 6 semaines , une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie .\n\nDans le cadre de l ’ évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire , une étude randomisée versus placebo évaluant l ’ efficacité d ’ un traitement de 12 mois par olanzapine , a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque après un traitement par olanzapine . Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d ’ évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire . Pour les critères d ’ évaluation d ’ une récidive maniaque et d ’ une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée .\n\nUne deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l ’ olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives , chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque , après un traitement associant l ’ olanzapine avec le lithium , a été menée . L ’ olanzapine s ’ est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive , critère principal de l ’ étude ( olanzapine 30,0 % , lithium 38,3 % ; p ; p=0,055 ) .\n\nDans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) , le groupe associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) seul dans le délai de survenue d ’ une récidive syndromique .\n\nPopulation pédiatrique Les données disponibles chez les adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) sont limitées à des données d ’ efficacité à court terme dans la schizophrénie ( 6 semaines ) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I ( 3 semaines ) , impliquant moins de 200 adolescents . L ’ olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu ’ à 20 mg par jour . Durant le traitement par l ’ olanzapine , les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes . L ’ ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total , de triglycérides , de cholestérol LDL et de prolactine ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes . Il n ’ y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) .\n\nL ’ olanzapine est bien absorbée après administration orale , les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures . L ’ absorption n ’ est pas influencée par la présence d ’ aliments . La biodisponibilité orale absolue par rapport à l ’ administration intraveineuse n ’ a pas été déterminée .\n\nL ’ olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation . Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique . Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl . Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l ’ olanzapine dans les études animales . L' activité pharmacologique principale est due à la molécule mère , l ’ olanzapine . Après administration orale , la demi-vie moyenne d ’ élimination terminale de l ’ olanzapine chez le sujet sain varie selon l ’ âge et le sexe .\n\nChez le sujet sain âgé ( 65 ans et plus ) , par rapport au sujet sain jeune , la demi-vie moyenne d ’ élimination de l ’ olanzapine est prolongée ( 51,8 versus 33,8 heures ) et la clairance est réduite ( 17,5 vs 18,2 l/ heure ) . La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune . Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans , des doses de 5 à 20 mg par jour n ’ ont pas été associées à un profil d ’ effets indésirables particulier .\n\n78 Chez la femme , par rapport à l ’ homme , la demi-vie d ’ élimination moyenne est légèrement prolongée ( 36,7 vs 32,3 heures ) et la clairance est réduite ( 18,9 vs 27,3 l/ heure ) . Cependant l ’ olanzapine ( 5- 20 mg ) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme ( n=467 ) et chez l ’ homme ( n=869 ) .\n\nChez les patients atteints d ’ insuffisance rénale ( clairance de la créatinine < 10 ml/ min ) , par rapport aux sujets sains , ni la demi-vie d ’ élimination moyenne ( 37,7 vs 32,4 heures ) , ni la clairance ( 21,2 vs 25,0 l/ heure ) ne sont significativement différentes . Toutefois , des études du bilan de masse ont montré qu ’ environ 57 % d ’ une dose d ’ olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines , principalement sous forme de métabolites .\n\nChez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée , la demi-vie d ’ élimination moyenne est prolongée ( 39,3 heures ) et la clairance ( 18,0 l/ heure ) est réduite de la même façon que chez les sujets sains ( respectivement 48,8 heures et 14,1 l/ heure ) .\n\nChez les non fumeurs , par rapport aux fumeurs ( hommes et femmes ) , la demi-vie d ’ élimination est prolongée ( 38,6 vs 30,4 heures ) et la clairance est réduite ( 18.6 vs 27.7 l/ heure ) .\n\nLa clairance plasmatique de l ’ olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes , chez les femmes que chez les hommes , et chez les non fumeurs que chez les fumeurs . Toutefois , l ’ impact de l ’ âge , du sexe , du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l ’ olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle .\n\nUne étude comprenant des sujets caucasiens , japonais et chinois , n ’ a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations .\n\nLe taux de fixation de l ’ olanzapine sur les protéines plasmatiques est d ’ environ 93 % , pour une fourchette de concentration allant d ’ environ 7 à 1000 ng/ ml . L ’ olanzapine se lie essentiellement à l ’ albumine et à l ’α 1-glycoprotéine acide .\n\nPopulation pédiatrique Adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) : les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes . Dans des études cliniques , la moyenne d ’ exposition à l ’ olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents . Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents . De tels facteurs pourraient contribuer à l ’ observation de la moyenne d ’ exposition plus élevée chez les adolescents .\n\nLes signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité , coma , tremblements , convulsions cloniques , hypersalivation , et diminution de la prise de poids . Les doses médianes létales étaient d ’ environ 210 mg/ kg ( souris ) et 175 mg/ kg ( rats ) . Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg sans décéder . Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation , ataxie , tremblements et accélération de la fréquence cardiaque , respiration difficile , myosis et anorexie . Chez le singe , des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg ont entraîné une prostration , et à des doses supérieures , un état de semi-inconscience .\n\nDans des études d ’ une durée allant jusqu ’ à 3 mois chez la souris et jusqu ’ à 1 an chez le rat et le chien , les effets essentiels ont été une dépression du SNC , des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques . Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC . Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses . Les effets réversibles liés à l ’ augmentation de la\n\n79 prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l ’ utérus , des modifications morphologiques de l ’ épithélium vaginal et de la glande mammaire .\n\nToxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces , y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant , aucun signe de cytotoxicité médullaire n ’ a été mis en évidence . Une neutropénie réversible , une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/ kg/ j ( l ’ exposition totale à l ’ olanzapine [ ASC ] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d ’ un homme ayant reçu une dose de 12 mg ) . Chez des chiens cytopéniques , aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n' a été observé .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet tératogène . La sédation a eu un effet sur la capacité d ’ accouplement des rats mâles . Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/ kg ( soit 3 fois la posologie maximale chez l' homme ) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/ kg ( 9 fois la posologie maximale chez l' homme ) . Dans les portées de rats ayant reçu de l ’ olanzapine , un retard du développement f œ tal et une diminution transitoire du taux d ’ activité des petits ont été observés .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet mutagène ni clastogène , lors d ’ une série complète de tests standard , tels que tests de mutation bactérienne , et tests in vitro et in vivo sur mammifères .\n\nD ’ après les résultats des études chez la souris et le rat , il a été conclu que l ’ olanzapine n ’ est pas carcinogène .\n\nNoyau du comprimé : Lactose monohydraté Hydroxypropylcellulose Crospovidone type A Silice colloïdale anhydre Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium Pelliculage : Hypromellose , Mélange de couleur bleu ( polydextrose , hypromellose , diacétate de glycérol , macrogol 8000 , dioxyde de titane E171 , indigotine E132 )\n\n80 6.4 Précautions particulières de conservation\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière .\n\n6.5 Nature et contenu de l ’ emballage extérieur\n\nPlaquettes thermoformées OPA/ Aluminium/ PVC-Aluminium . Boîtes de 28 , 30 , 35 , 50 , 56 ou 70 comprimés pelliculés . Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées .\n\n6.6 Précautions particulières d ’ élimination\n\n7. TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n8. NUMEROS D' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 016 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés pelliculés – 28 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 017 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés pelliculés – 30 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 042 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés pelliculés – 35 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 018 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés pelliculés – 50 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 019 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés pelliculés – 56 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 052 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés pelliculés – 70 comprimés par boîte .\n\n9. DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L ’ AUTORISATION\n\nDate de la première autorisation : 12/ 12/ 2007\n\n{ MM/ AAAA }\n\nDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l ’ Agence européenne du médicament ( EMEA ) : http : / /www . emea . europa . eu\n\n81 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT\n\nOlanzapine Teva 20 mg , comprimés pelliculés\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE\n\nChaque comprimé pelliculé contient 20 mg d ’ olanzapine . Excipients : Chaque comprimé pelliculé contient 275,5 mg de lactose . Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .\n\nComprimé pelliculé . Comprimé ovale , rose , biconvexe , portant l ’ inscription « OL 20 » sur une face .\n\nAdultes L ’ olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie .\n\nChez les patients ayant initialement répondu au traitement , l ’ olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours .\n\nL' olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères .\n\nL ’ olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , ayant déjà répondu au traitement par l ’ olanzapine lors d ’ un épisode maniaque ( voir rubrique 5.1 ) .\n\nAdultes Schizophrénie : La dose initiale recommandée de l ’ olanzapine est de 10 mg par jour .\n\nEpisode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association ( voir rubrique 5.1 ) .\n\nPrévention des récidives dans le cadre d ’ un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/ jour . Chez les patients traités par l ’ olanzapine lors d ’ un épisode maniaque , pour la prévention des récidives , le traitement sera maintenu à la même dose . Si un nouvel épisode ( maniaque , mixte ou dépressif ) survient , le traitement par l ’ olanzapine doit être poursuivi ( à la posologie optimale ) . Selon l ’ expression clinique de l ’ épisode , un traitement de la symptomatologie thymique sera associé .\n\nDans toutes les indications , la posologie journalière de l ’ olanzapine peut être adaptée en fonction de l ’ état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour . Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n' est conseillée qu' après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu' à intervalles de 24 heures minimum . L' olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas , la prise de nourriture n' ayant pas d' incidence sur l' absorption . Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l ’ arrêt de l ’ olanzapine .\n\n82 Enfants et adolescents L ’ utilisation de l ’ olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n ’ est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d ’ emploi et l ’ efficacité . Une prise de poids , des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes ( voir rubriques 4.4 , 4.8 , 5.1 et 5.2 ) .\n\nPatients âgés Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) n ’ est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nInsuffisants rénaux et/ ou hépatiques Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) doit être envisagée pour ces patients . En cas d ’ insuffisance hépatique modérée ( cirrhose , Child-Pugh de classe A ou B ) , la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution .\n\nSexe La dose initiale et l ’ intervalle de doses ne nécessitent pas d ’ adaptation chez la femme par rapport à l ’ homme .\n\nFumeurs La dose initiale et l ’ intervalle de doses ne nécessitent pas d ’ adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs .\n\nL ’ existence de plus d ’ un facteur pouvant ralentir le métabolisme ( sexe féminin , sujet âgé , non fumeur ) peut justifier une réduction de la dose initiale . Lorsqu ’ elle est indiquée , l ’ augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients .\n\n( Voir rubriques 4.5 et 5.2 ) .\n\nHypersensibilité à la substance active ou à l ’ un des excipients . Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé .\n\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d' emploi\n\nLors d ’ un traitement antipsychotique , l ’ amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines . Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période .\n\nDémence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d ’ une augmentation du risque de mortalité et d ’ accidents vasculaires cérébraux . Au cours d ’ essais cliniques contrôlés versus placebo ( durée de 6 à 12 semaines ) , réalisés chez des patients âgés ( âge moyen 78 ans ) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou de troubles du comportement , l ’ incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo ( 3.5 versus 1.5 % respectivement ) . L ’ incidence plus élevée de décès n ’ a pas été corrélée à la dose d ’ olanzapine ( dose moyenne quotidienne de 4,4 mg ) ou à la durée de traitement . Dans cette population de patients , un âge supérieur à 65 ans , une dysphagie , une sédation , une malnutrition et une déshydratation , une pathologie pulmonaire ( telle qu ’ une pneumopathie avec ou sans inhalation ) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité . Néanmoins , indépendamment de ces facteurs de risque , l ’ incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine ( comparativement au placebo ) .\n\n83 Des événements indésirables vasculaires cérébraux ( tels qu ’ accidents vasculaires cérébraux , accidents ischémiques transitoires ) , dont certains à issue fatale , ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques . Trois fois plus d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo ( 1,3 % versus 0,4 % respectivement ) . Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral , avaient des facteurs de risque préexistants . Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine . L ’ efficacité de l ’ olanzapine n ’ a pas été démontrée dans ces essais .\n\nMaladie de Parkinson L ’ administration de l ’ olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) est déconseillée . Au cours d ’ essais cliniques , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu ’ avec le placebo ( voir rubrique 4.8 ) ; l ’ olanzapine n ’ était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques . Dans ces essais , les patients devaient être stabilisés en début d ’ étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien ( agoniste dopaminergique ) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien , au même dosage , pendant toute l ’ étude . La posologie initiale de l ’ olanzapine était de 2,5 mg/ jour puis pouvait être ajustée par l ’ investigateur jusqu ’ à un maximum de 15 mg/ jour .\n\nSyndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) Le Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique . De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) ont également été notifiés sous olanzapine . Les signes cliniques du SMN sont l' hyperthermie , la rigidité musculaire , l ’ altération des facultés mentales , et des signes d' instabilité neuro-végétative ( instabilité du pouls et de la pression artérielle , tachycardie , hypersudation et troubles du rythme cardiaque ) . Peuvent s' ajouter des signes tels qu ’ élévation des CPK , myoglobinurie ( rhabdomyolyse ) et insuffisance rénale aiguë . Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN , ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d ’ autres signes de SMN , tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés .\n\nHyperglycémie et diabète De rares cas d ’ hyperglycémie et/ ou de survenue ou exacerbation d ’ un diabète , associés parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas , ont été rapportés ( voir rubrique 4.8 ) . Dans certains cas , une prise de poids antérieure , qui pourrait être un facteur prédisposant , a été rapportée . Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d' un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé .\n\nAnomalies lipidiques Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l ’ olanzapine au cours d ’ essais cliniques versus placebo ( voir rubrique 4.8 ) . Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique , notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques .\n\nActivité anticholinergique Bien que l ’ olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro , l ’ incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques . Cependant , l ’ expérience clinique de l ’ olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée , la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d' hypertrophie prostatique , d' iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique .\n\nFonction hépatique Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases ( ALAT et ASAT ) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement . La prudence s' impose chez les patients\n\n84 présentant une élévation des ALAT et/ ou des ASAT , chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d' une atteinte hépatique , chez les patients atteints d' une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques . La survenue d' une élévation des ALAT et/ ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique . Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée ( comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques , cholestatiques ou mixtes ) , le traitement par olanzapine doit être arrêté .\n\nNeutropénie La prudence s' impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ ou de neutrophiles est faible quelle qu' en soit la cause , chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies , chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse , chez les patients atteints de dépression médullaire qu' elle soit en relation avec une pathologie intercurrente , une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d' hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif . Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l ’ administration concomitante de l ’ olanzapine et du valproate ( voir rubrique 4.8 ) .\n\nArrêt du traitement Des symptômes aigus tels que sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés ( < 0.01 % ) lors de l ’ arrêt brutal du traitement par olanzapine .\n\nIntervalle QT Au cours des essais cliniques , un allongement du QTc cliniquement significatif ( QT corrigé selon la formule de Fridericia [ QTcF ] ≥ 500 millisecondes [ msec ] à n ’ importe quel moment après l ’ inclusion chez les patients ayant à l ’ inclusion un QTcF < 500 msec ) a été rapporté de manière peu fréquente ( 0,1 % à 1 % ) chez les patients traités par olanzapine , sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés . Cependant , comme avec d ’ autres antipsychotiques , la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l ’ intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital , une insuffisance cardiaque congestive , une hypertrophie cardiaque , une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie .\n\nAtteintes thrombo-emboliques Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l ’ olanzapine ( < 0.01 % ) . Il n ’ a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine . Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo- emboliques veineux , tout facteur de risque potentiel d ’ atteintes thrombo-emboliques veineuses ( telle l ’ immobilisation prolongée ) doit être identifié et des mesures préventives mises en œ uvre .\n\nActivité générale sur le Système Nerveux Central Compte-tenu des principaux effets de l ’ olanzapine sur le Système Nerveux Central , il faudra être prudent lors de l ’ association avec des médicaments à action centrale et avec l ’ alcool . Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro , l ’ olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine .\n\nConvulsions L ’ olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d ’ abaisser leur seuil convulsif . De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine . Dans la plupart de ces cas , il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions .\n\nDyskinésie tardive Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an , la survenue des dyskinésies a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine . Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l ’ exposition , la réduction posologique voire l ’ arrêt du traitement doivent être envisagés dès l ’ apparition de signes de dyskinésie tardive . Ces symptômes peuvent provisoirement s ’ aggraver ou même survenir après l ’ arrêt du traitement .\n\n85 Hypotension orthostatique Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques . Comme avec d ’ autres antipsychotiques , il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans .\n\nUtilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée chez les enfants et les adolescents . Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables , incluant prise de poids , modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine . Les effets à long terme associés à ces évènements n ’ ont pas été étudiés et demeurent inconnus ( voir rubriques 4.8 et 5.1 ) .\n\nLactose Olanzapine Teva , comprimés pelliculés , contient du lactose . Les patients présentant des troubles héréditaires rares d' intolérance au galactose , de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament .\n\n4.5 Interactions avec d' autres médicaments et autres formes d' interactions\n\nLes études d ’ interaction ont été réalisées uniquement chez l ’ adulte .\n\nInteractions potentielles ayant un effet sur l' olanzapine L' olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2 , les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine .\n\nInduction du CYP1A2 Le métabolisme de l ’ olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine , ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l' olanzapine . Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l' olanzapine a été observée . Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées , mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l' olanzapine peut être envisagée , si nécessaire ( voir rubrique 4.2 ) .\n\nInhibition du CYP1A2 Il a été montré que la fluvoxamine , inhibiteur spécifique du CYP1A2 , inhibe significativement le métabolisme de l ’ olanzapine . La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l ’ olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs . L ’ augmentation moyenne de l ’ ASC de l ’ olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 % . Une posologie initiale plus faible de l ’ olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine . Une diminution de la posologie de l ’ olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré .\n\nDiminution de la biodisponibilité Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l ’ olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l' administration de l' olanzapine .\n\nAvec la fluoxétine ( inhibiteur du CYP2D6 ) , des doses uniques d' anti-acides ( aluminium , magnésium ) ou la cimétidine il n ’ a pas été retrouvé d' effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine .\n\nEffets potentiels de l ’ olanzapine sur les autres médicaments L' olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques .\n\nL' olanzapine n' inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro ( c'est-à-dire 1A2 , 2D6 , 2C9 , 2C19 , 3A4 ) . Par conséquent , aucune interaction particulière n' est attendue comme cela a pu être\n\n86 vérifié lors d' études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n' a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques ( représentant principalement la voie du CYP2D6 ) , la warfarine ( CYP2C9 ) , la théophylline ( CYP1A2 ) , ou le diazépam ( CYP3A4 et 2C19 ) .\n\nAucune interaction n' a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l' olanzapine et du lithium ou du bipéridène .\n\nLe suivi des taux plasmatiques du valproate n ’ a pas montré la nécessité d ’ adapter la posologie du valproate après l ’ instauration d ’ un traitement par l ’ olanzapine .\n\nActivité générale sur le Système Nerveux Central La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l ’ alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central .\n\nL ’ utilisation concomitante de l ’ olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nIntervalle QTc La prudence s ’ impose si l ’ olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l ’ intervalle QTc ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nAucune étude contrôlée spécifique n ’ a été réalisée chez la femme enceinte . Les patientes doivent être averties de la nécessité d ’ informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l ’ olanzapine . Cependant , l ’ expérience chez la femme étant limitée , l ’ olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques f œ taux potentiels .\n\nDe très rares cas de tremblement , hypertonie , léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l ’ olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse .\n\nDans une étude chez des femmes non malades allaitant , l ’ olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel . L ’ exposition moyenne des nouveau-nés à l ’ état d ’ équilibre ( en mg/ kg ) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d ’ olanzapine reçue par la mère ( en mg/ kg ) . L ’ allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine .\n\n4.7 Effets sur l' aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines\n\nLes effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n ’ ont pas été étudiés . En raison du risque de somnolence et de vertiges , les patients devront être avertis sur ce risque lors de l ’ utilisation de machines , y compris la conduite de véhicules à moteur .\n\nAdultes Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( ≥ 1 % des patients ) au cours des essais cliniques ont été : somnolence , prise de poids , éosinophilie , augmentation des taux de prolactine , de cholestérol , de la glycémie et de la triglycéridémie ( voir rubrique 4.4 ) , glucosurie , augmentation de l' appétit , sensation vertigineuse , akathisie , parkinsonisme ( voir rubrique 4.4 ) , dyskinésie , hypotension orthostatique , effets anticholinergiques , élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques ( voir rubrique 4.4 ) , rash , asthénie , fatigue et œ dème .\n\nLa liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques .\n\n87 Au sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( ≥ 10 % ) , fréquent ( ≥ 1 % et < 10 % ) , peu fréquent ( ≥ 0.1 % et < 1 % ) , rare ( ≥ 0.01 % et < 0.1 % ) , très rare ( < 0.01 % ) , fréquence indéterminée ( ne peut être estimée sur la base des données disponibles ) .\n\n88 Très fréquent\n\nAffections hématologiques et du système lymphatique\n\nAffections du système immunitaire Réaction allergique Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids 1\n\nAugmentation de la cholestérolémie2,3 Augmentation de la glycémie 4 Augmentation de la triglycéridémie 2,5 Glucosurie Augmentation de l' appétit\n\nSurvenue ou exacerbation d ’ un diabète , associée parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas ( voir rubrique 4.4 ) Hypothermie\n\nAffections du système nerveux Somnolence Affections cardiaques\n\nVertiges Akathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinésie 6\n\nConvulsions avec , dans la plupart des cas , des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés . Syndrome Malin des Neuroleptiques ( voir rubrique 4.4 ) Dystonie ( incluant des crises oculogyres ) Dyskinésie tardive Symptômes à l ’ arrêt du traitement .\n\nBradycardie Allongement du QTc ( voir rubrique 4.4 )\n\nTachycardie/ fibrillation ventriculaire Mort subite ( voir rubrique 4.4 )\n\nHypotension orthostatique\n\nAtteinte thrombo- embolique ( comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde )\n\nAffections gastro-intestinales Pancréatite Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche Affections hépato-biliaires Hépatite ( comprenant des Elévations transitoires et atteintes hépatiques asymptomatiques des cytolytiques , enzymes hépatiques cholestatiques ou mixtes ) ( ASAT , ALAT ) , particulièrement en début de traitement ( voir rubrique 4.4 ) .\n\n89 Affections de la peau et du tissu sous-cutané\n\nAffections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d' administration Asthénie Fatigue Oedème Investigations Augmentation des Augmentation de la prolactinémie 8 1\n\nElévation de la créatine phosphokinase Augmentation de la bilirubine totale\n\nphosphatases alcalines\n\nUne prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d ’ Indice de Masse Corporelle ( IMC ) de départ . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d ’ une utilisation prolongée . 2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun ( cholestérol total , cholestérol LDL et triglycérides ) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement . 3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 5.17mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 6.2mmol/ l ) . Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 5.17- < 6.2mmol/ l ) à des valeurs élevées ( ≥ 6.2mmol/ l ) a été très fréquente . 4 Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement ( < 5.56mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 7mmol/ l ) . Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 5.56 - < 7mmol/ l ) à une valeur élevée ( ≥ 7mmol/ l ) a été très fréquente . 5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.69mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 2.26mmol/ l ) . Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 1.69mmol/ l - < 2.26mmol/ l ) à des valeurs élevées ( ≥ 2.26mmol/ l ) a été très fréquente . 6 Au cours d' essais cliniques , l' incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo ( pas de différence statistique significative ) . Les patients traités par l' olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens , d ’ akathisie et de dystonie que les patients traités par l ’ halopéridol à des posologies comparables . En l ’ absence d ’ information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive , on ne peut conclure à ce jour que l ’ olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ ou de syndromes extrapyramidaux tardifs . 7 Des symptômes aigus tels sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée et vomissement ont été rapportés lors de l ’ arrêt brutal du traitement par olanzapine . 8 Des répercussions cliniques associées ( telles gynécomastie , galactorrhée et tension mammaire ) ont été rares . Chez la plupart des patients , les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement .\n\n90 Utilisation prolongée ( au moins 48 semaines ) La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids ( augmentation ) , du glucose , du cholestérol total/ HDL/ LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps . Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement , le taux d ’ augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ .\n\nInformation complémentaire concernant des populations particulières Au cours d ’ essais cliniques chez des patients âgés déments , le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo ( voir rubrique 4.4 ) . Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine . Des pneumopathies , une augmentation de la température corporelle , une léthargie , un érythème , des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés . Au cours d ’ essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce , de façon plus fréquente , qu ’ avec le placebo .\n\nAu cours d' un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires , lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate . Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements , bouche sèche , augmentation de l' appétit et prise de poids a été observée lors de l' association de l' olanzapine au lithium ou au valproate . Des troubles de l' élocution ont également été fréquemment rapportés . Lors de l' association de l' olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement ( jusqu' à 6 semaines ) . Lors du traitement au long cours par l ’ olanzapine ( jusqu ’ à 12 mois ) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients .\n\nEnfants et adolescents L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans . Bien qu ’ aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n ’ ait été réalisée , les données issues des études réalisées chez l ’ adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l ’ adulte .\n\nLe tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents . Une prise de poids cliniquement significative ( ≥ 7 % ) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable . L ’ amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d ’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) que lors d ’ une exposition de courte durée .\n\nAu sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( ≥ 10 % ) , fréquent ( ≥ 1 % et < 10 % ) .\n\n91 Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Prise de poids 9 , augmentation de la triglycéridémie10 , Augmentation de l' appétit . Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie 11 Affections du système nerveux Très fréquent : Sédation ( dont hypersomnie , léthargie , somnolence ) Affections gastro-intestinales Fréquent : Bouche sèche Affections hépato-biliaires Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques ( ASAT , ALAT ; voir rubrique 4.4 ) . Investigations Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale , augmentation de la Gamma Globuline Transférase , Augmentation de la prolactinémie 12. 9 Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial ( kg ) a été très fréquente chez 43.5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Lors d ’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) , environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial . Parmi les patients adolescents , le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l ’ initiation du traitement . 10 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.016 mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 1.467 mmol/ l ) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 1.016 mmol/ l - < 1.467 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 1.467 mmol/ l ) . 11 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement ( < 4.39 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 5.17 mmol/ l ) a été fréquente . Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 4.39 - < 5.17 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 5.17 mmol/ l ) ont été très fréquentes . 12 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents .\n\nEn cas de surdosage , les symptômes très fréquemment observés ( incidence > 10 % ) sont : tachycardie , agitation/ agressivité , dysarthrie , symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma .\n\nLes autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire , convulsions , coma , éventuel syndrome malin des neuroleptiques , insuffisance respiratoire , fausse route , hypertension ou hypotension , arythmies cardiaques ( moins de 2 % des cas de surdosage ) et arrêt cardio-respiratoire . Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg .\n\nIl n ’ y a pas d ’ antidote spécifique de l ’ olanzapine . Il n ’ est pas recommandé de provoquer des vomissements . La prise en charge standard d' un surdosage peut être utilisée ( lavage gastrique , administration de charbon activé ) . L ’ administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l ’ olanzapine de 50 à 60 % .\n\nUn traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œ uvre selon l ’ état clinique , y compris un traitement de l ’ hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire . Ne pas utiliser l ’ adrénaline , la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la\n\n92 stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l ’ hypotension . Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d ’ éventuelles arythmies . Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu ’ à la guérison du patient .\n\nGroupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines , oxazépines et thiazépines , ATC code N05A H03 .\n\nL ’ olanzapine est un agent antipsychotique , un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs .\n\nDans les études précliniques , l ’ olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs ( Ki < 100 nM ) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/ 2C , 5HT3 , 5HT6 , dopaminergiques D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , muscariniques cholinergiques m1-m5 , ∝ 1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1 . Des études de comportement chez l ’ animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT , dopaminergiques et cholinergiques , ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs . Il a été démontré dans des études in vitro que l ’ olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2 , et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2 . Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l ’ olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique ( A10 ) alors que l ’ effet observé sur le système striatal ( A9 ) impliqué dans l ’ activité motrice est limité . L ’ olanzapine réduit la réponse d ’ évitement conditionné , test qui peut indiquer une activité antipsychotique , à des doses inférieures à celles responsables d ’ induction de catalepsie , effet qui peut indiquer la survenue d ’ effets indésirables moteurs . Contrairement à d ’ autres agents antipsychotiques , l ’ olanzapine augmente la réponse à un test d ’“ anxiolyse ” .\n\nDans une étude de tomographie par émission de positron ( PET ) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique ( 10 mg ) , l ’ olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2 . De plus , une étude d ’ imagerie SPECT chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l ’ olanzapine que chez les patients répondant à d ’ autres antipsychotiques et à la risperidone , et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine .\n\nDans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative , l ’ olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence .\n\nDans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés , associés à des symptômes dépressifs d ’ intensités variables ( score initial à l ’ échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6 ) , une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l ’ évolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante ( p = 0,001 ) dans le groupe de traitement olanzapine ( - 6.0 ) que dans le groupe de traitement halopéridol ( -3,1 ) .\n\nChez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires , l' olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines . L' olanzapine a également montré des résultats d' efficacité comparables à l' halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines . Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines , l' introduction de 10 mg d' olanzapine ( en\n\n93 association avec le lithium ou le valproate ) , a entraîné après 6 semaines , une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie .\n\nDans le cadre de l ’ évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire , une étude randomisée versus placebo évaluant l ’ efficacité d ’ un traitement de 12 mois par olanzapine , a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque après un traitement par olanzapine . Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d ’ évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire . Pour les critères d ’ évaluation d ’ une récidive maniaque et d ’ une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée .\n\nUne deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l ’ olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives , chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque , après un traitement associant l ’ olanzapine avec le lithium , a été menée . L ’ olanzapine s ’ est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive , critère principal de l ’ étude ( olanzapine 30,0 % , lithium 38,3 % ; p=0,055 ) .\n\nDans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) , le groupe associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) seul dans le délai de survenue d ’ une récidive syndromique .\n\nPopulation pédiatrique Les données disponibles chez les adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) sont limitées à des données d ’ efficacité à court terme dans la schizophrénie ( 6 semaines ) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I ( 3 semaines ) , impliquant moins de 200 adolescents . L ’ olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu ’ à 20 mg par jour . Durant le traitement par l ’ olanzapine , les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes . L ’ ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total , de triglycérides , de cholestérol LDL et de prolactine ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes . Il n ’ y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) .\n\nL ’ olanzapine est bien absorbée après administration orale , les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures . L ’ absorption n ’ est pas influencée par la présence d ’ aliments . La biodisponibilité orale absolue par rapport à l ’ administration intraveineuse n ’ a pas été déterminée .\n\nL ’ olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation . Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique . Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl . Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l ’ olanzapine dans les études animales . L' activité pharmacologique principale est due à la molécule mère , l ’ olanzapine . Après administration orale , la demi-vie moyenne d ’ élimination terminale de l ’ olanzapine chez le sujet sain varie selon l ’ âge et le sexe .\n\nChez le sujet sain âgé ( 65 ans et plus ) , par rapport au sujet sain jeune , la demi-vie moyenne d ’ élimination de l ’ olanzapine est prolongée ( 51,8 versus 33,8 heures ) et la clairance est réduite ( 17,5 vs 18,2 l/ heure ) . La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune . Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans , des doses de 5 à 20 mg par jour n ’ ont pas été associées à un profil d ’ effets indésirables particulier .\n\n94 Chez la femme , par rapport à l ’ homme , la demi-vie d ’ élimination moyenne est légèrement prolongée ( 36,7 vs 32,3 heures ) et la clairance est réduite ( 18,9 vs 27,3 l/ heure ) . Cependant l ’ olanzapine ( 5- 20 mg ) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme ( n=467 ) et chez l ’ homme ( n=869 ) .\n\nChez les patients atteints d ’ insuffisance rénale ( clairance de la créatinine < 10 ml/ min ) , par rapport aux sujets sains , ni la demi-vie d ’ élimination moyenne ( 37,7 vs 32,4 heures ) , ni la clairance ( 21,2 vs 25,0 l/ heure ) ne sont significativement différentes . Toutefois , des études du bilan de masse ont montré qu ’ environ 57 % d ’ une dose d ’ olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines , principalement sous forme de métabolites .\n\nChez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée , la demi-vie d ’ élimination moyenne est prolongée ( 39,3 heures ) et la clairance ( 18,0 l/ heure ) est réduite de la même façon que chez les sujets sains ( respectivement 48,8 heures et 14,1 l/ heure ) .\n\nChez les non fumeurs , par rapport aux fumeurs ( hommes et femmes ) , la demi-vie d ’ élimination est prolongée ( 38,6 vs 30,4 heures ) et la clairance est réduite ( 18.6 vs 27.7 l/ heure ) .\n\nLa clairance plasmatique de l ’ olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes , chez les femmes que chez les hommes , et chez les non fumeurs que chez les fumeurs . Toutefois , l ’ impact de l ’ âge , du sexe , du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l ’ olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle .\n\nUne étude comprenant des sujets caucasiens , japonais et chinois , n ’ a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations .\n\nLe taux de fixation de l ’ olanzapine sur les protéines plasmatiques est d ’ environ 93 % , pour une fourchette de concentration allant d ’ environ 7 à 1000 ng/ ml . L ’ olanzapine se lie essentiellement à l ’ albumine et à l ’α 1-glycoprotéine acide .\n\nPopulation pédiatrique Adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) : les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes . Dans des études cliniques , la moyenne d ’ exposition à l ’ olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents . Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents . De tels facteurs pourraient contribuer à l ’ observation de la moyenne d ’ exposition plus élevée chez les adolescents .\n\nLes signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité , coma , tremblements , convulsions cloniques , hypersalivation , et diminution de la prise de poids . Les doses médianes létales étaient d ’ environ 210 mg/ kg ( souris ) et 175 mg/ kg ( rats ) . Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg sans décéder . Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation , ataxie , tremblements et accélération de la fréquence cardiaque , respiration difficile , myosis et anorexie . Chez le singe , des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg ont entraîné une prostration , et à des doses supérieures , un état de semi-inconscience .\n\nDans des études d ’ une durée allant jusqu ’ à 3 mois chez la souris et jusqu ’ à 1 an chez le rat et le chien , les effets essentiels ont été une dépression du SNC , des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques . Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC . Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses . Les effets réversibles liés à l ’ augmentation de la\n\n95 prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l ’ utérus , des modifications morphologiques de l ’ épithélium vaginal et de la glande mammaire .\n\nToxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces , y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant , aucun signe de cytotoxicité médullaire n ’ a été mis en évidence . Une neutropénie réversible , une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/ kg/ j ( l ’ exposition totale à l ’ olanzapine [ ASC ] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d ’ un homme ayant reçu une dose de 12 mg ) . Chez des chiens cytopéniques , aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n' a été observé .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet tératogène . La sédation a eu un effet sur la capacité d ’ accouplement des rats mâles . Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/ kg ( soit 3 fois la posologie maximale chez l' homme ) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/ kg ( 9 fois la posologie maximale chez l' homme ) . Dans les portées de rats ayant reçu de l ’ olanzapine , un retard du développement f œ tal et une diminution transitoire du taux d ’ activité des petits ont été observés .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet mutagène ni clastogène , lors d ’ une série complète de tests standard , tels que tests de mutation bactérienne , et tests in vitro et in vivo sur mammifères .\n\nD ’ après les résultats des études chez la souris et le rat , il a été conclu que l ’ olanzapine n ’ est pas carcinogène .\n\nComprimé nu : Lactose monohydraté Hydroxypropylcellulose Crospovidone type A Silice colloïdale anhydre Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium\n\nPelliculage : Hypromellose , Mélange de couleur rose ( polydextrose , hypromellose , diacétate de glycérol , macrogol 8000 , dioxyde de titane E171 , oxyde de fer rouge E172 )\n\n96 6.4 Précautions particulières de conservation\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière .\n\n6.5 Nature et contenu de l ’ emballage extérieur\n\nPlaquettes thermoformées OPA/ Aluminium/ PVC-Aluminium . Boîtes de 28 , 30 , 35 , 56 ou 70 comprimés pelliculés .\n\nToutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées .\n\n6.6 Précautions particulières d ’ élimination\n\n7. TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n8. NUMEROS D' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 020 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés pelliculés – 28 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 021 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés pelliculés – 30 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 043 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés pelliculés – 35 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 022 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés pelliculés – 56 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 053 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés pelliculés – 70 comprimés par boîte .\n\n9. DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L ’ AUTORISATION\n\nDate de la première autorisation : 12/ 12/ 2007\n\n{ MM/ AAAA }\n\nDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l ’ Agence européenne du médicament ( EMEA ) : http : / /www . emea . europa . eu\n\n97 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT\n\nOlanzapine Teva 5 mg , comprimés orodispersibles\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE\n\nChaque comprimé orodispersible contient 5 mg d ’ olanzapine .\n\nExcipients : Chaque comprimé orodispersible de 5 mg contient 0,4 mg de tartrazine laque ( E102 ) . Chaque comprimé orodispersible contient 1 mg de D-Glucose . Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .\n\nComprimé rond plat de couleur jaune foncé , les deux faces sont lisses .\n\nAdultes L ’ olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie .\n\nChez les patients ayant initialement répondu au traitement , l ’ olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours .\n\nL' olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères .\n\nL ’ olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , ayant déjà répondu au traitement par l ’ olanzapine lors d ’ un épisode maniaque ( voir rubrique 5.1 ) .\n\n4.2 . Posologie et mode d ’ administration\n\nAdultes Schizophrénie : La dose initiale recommandée de l ’ olanzapine est de 10 mg par jour .\n\nEpisode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association ( voir rubrique 5.1 ) .\n\nPrévention des récidives dans le cadre d ’ un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/ jour . Chez les patients traités par l ’ olanzapine lors d ’ un épisode maniaque , pour la prévention des récidives , le traitement sera maintenu à la même dose . Si un nouvel épisode ( maniaque , mixte ou dépressif ) survient , le traitement par olanzapine doit être poursuivi ( à la posologie optimale ) . Selon l ’ expression clinique de l ’ épisode , un traitement de la symptomatologie thymique sera associé .\n\nDans toutes les indications , la posologie journalière de l ’ olanzapine peut être adaptée en fonction de l ’ état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour . Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n' est conseillée qu' après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu' à intervalles de 24 heures minimum . L' olanzapine peut être\n\n98 administrée pendant ou en dehors des repas , la prise de nourriture n' ayant pas d' incidence sur l' absorption . Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l ’ arrêt de l ’ olanzapine .\n\nLe comprimé orodispersible d ’ Olanzapine Teva doit être placé dans la bouche où il sera rapidement dissout dans la salive , et donc facilement avalé . Il est difficile de retirer intact le comprimé orodispersible . Le comprimé orodispersible étant friable , il doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette thermoformée . Il peut également être dissous dans un grand verre d ’ eau ou dans toute autre boisson adaptée ( jus d ’ orange , jus de pomme , lait ou café ) immédiatement avant administration .\n\nLe comprimé orodispersible d' olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d' olanzapine , avec un taux et un niveau d' absorption similaires . La posologie et la fréquence d' administration de cette forme sont identiques à celles des comprimés enrobés . L ’ olanzapine comprimé orodispersible peut être utilisé comme une alternative à la forme comprimé enrobé .\n\nEnfants et adolescents L ’ utilisation de l ’ olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n ’ est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d ’ emploi et l ’ efficacité . Une prise de poids , des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes ( voir rubriques 4.4 , 4.8 , 5.1 et 5.2 ) .\n\nPatients âgés Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) n ’ est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nInsuffisants rénaux et/ ou hépatiques Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) doit être envisagée pour ces patients . En cas d ’ insuffisance hépatique modérée ( cirrhose , Child-Pugh de classe A ou B ) , la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution .\n\nSexe La dose initiale et l ’ intervalle de doses ne nécessitent pas d ’ adaptation chez la femme par rapport à l ’ homme .\n\nFumeurs La dose initiale et l ’ intervalle de doses ne nécessitent pas d ’ adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs .\n\nL ’ existence de plus d ’ un facteur pouvant ralentir le métabolisme ( sexe féminin , sujet âgé , non fumeur ) peut justifier une réduction de la dose initiale . Lorsqu ’ elle est indiquée , l ’ augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients .\n\nSi une progression posologique de 2,5 mg est nécessaire , il convient d ’ utiliser Olanzapine Teva , comprimés pelliculés .\n\n( Voir rubriques 4.5 et 5.2 ) .\n\nHypersensibilité à la substance active ou à l ’ un des excipients . Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé .\n\n99 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d' emploi\n\nLors d ’ un traitement antipsychotique , l ’ amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines . Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période .\n\nDémence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d ’ une augmentation du risque de mortalité et d ’ accidents vasculaires cérébraux . Au cours d ’ essais cliniques contrôlés versus placebo ( durée de 6 à 12 semaines ) , réalisés chez des patients âgés ( âge moyen 78 ans ) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou de troubles du comportement , l ’ incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo ( 3,5 versus 1,5 % respectivement ) . L ’ incidence plus élevée de décès n ’ a pas été corrélée à la dose d ’ olanzapine ( dose moyenne quotidienne de 4,4 mg ) ou à la durée de traitement . Dans cette population de patients , un âge supérieur à 65 ans , une dysphagie , une sédation , une malnutrition et une déshydratation , une pathologie pulmonaire ( telle qu ’ une pneumopathie avec ou sans inhalation ) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité . Néanmoins , indépendamment de ces facteurs de risque , l ’ incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine ( comparativement au placebo ) .\n\nDes événements indésirables vasculaires cérébraux ( tels qu ’ accidents vasculaires cérébraux , accidents ischémiques transitoires ) , dont certains à issue fatale , ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques . Trois fois plus d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo ( 1,3 % versus 0,4 % respectivement ) . Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral , avaient des facteurs de risque préexistants . Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine . L ’ efficacité de l ’ olanzapine n ’ a pas été démontrée dans ces essais .\n\nMaladie de Parkinson L ’ administration de l ’ olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) est déconseillée . Au cours d ’ essais cliniques , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu ’ avec le placebo ( voir rubrique 4.8 ) ; l ’ olanzapine n ’ était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques . Dans ces essais , les patients devaient être stabilisés en début d ’ étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien ( agoniste dopaminergique ) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien , au même dosage , pendant toute l ’ étude . La posologie initiale de l ’ olanzapine était de 2,5 mg/ jour puis pouvait être ajustée par l ’ investigateur jusqu ’ à un maximum de 15 mg/ jour .\n\nSyndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) Le Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique . De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) ont également été notifiés sous olanzapine . Les signes cliniques du SMN sont l' hyperthermie , la rigidité musculaire , l ’ altération des facultés mentales , et des signes d' instabilité neuro-végétative ( instabilité du pouls et de la pression artérielle , tachycardie , hypersudation et troubles du rythme cardiaque ) . Peuvent s' ajouter des signes tels qu ’ élévation des CPK , myoglobinurie ( rhabdomyolyse ) et insuffisance rénale aiguë . Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN , ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d ’ autres signes de SMN , tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés .\n\nHyperglycémie et diabète De rares cas d ’ hyperglycémie et/ ou de survenue ou exacerbation d ’ un diabète , associés parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas , ont été rapportés ( voir rubrique 4.8 ) . Dans certains cas , une prise de poids antérieure , qui pourrait être un facteur prédisposant , a été\n\n100 rapportée . Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d' un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé .\n\nAnomalies lipidiques Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l ’ olanzapine au cours d ’ essais cliniques versus placebo ( voir rubrique 4.8 ) . Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique , notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques .\n\nActivité anticholinergique Bien que l ’ olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro , l ’ incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques . Cependant , l ’ expérience clinique de l ’ olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée , la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d' hypertrophie prostatique , d' iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique .\n\nFonction hépatique Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases ( ALAT et ASAT ) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement . La prudence s' impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ ou des ASAT , chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d' une atteinte hépatique , chez les patients atteints d' une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques . La survenue d' une élévation des ALAT et/ ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique . Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée ( comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques , cholestatiques ou mixtes ) , le traitement par olanzapine doit être arrêté .\n\nNeutropénie La prudence s' impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ ou de neutrophiles est faible quelle qu' en soit la cause , chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies , chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse , chez les patients atteints de dépression médullaire qu' elle soit en relation avec une pathologie intercurrente , une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d' hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif . Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l ’ administration concomitante de l' olanzapine et du valproate ( voir rubrique 4.8 ) .\n\nArrêt du traitement Des symptômes aigus tels que sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés ( < 0.01 % ) lors de l ’ arrêt brutal du traitement par olanzapine .\n\nIntervalle QT Au cours des essais cliniques , un allongement du QTc cliniquement significatif ( QT corrigé selon la formule de Fridericia [ QTcF ] ≥ 500 millisecondes [ msec ] à n ’ importe quel moment après l ’ inclusion chez les patients ayant à l ’ inclusion un QTcF < 500 msec ) a été rapporté de manière peu fréquente ( 0,1 % à 1 % ) chez les patients traités par olanzapine , sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés . Cependant , comme avec d ’ autres antipsychotiques , la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l ’ intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital , une insuffisance cardiaque congestive , une hypertrophie cardiaque , une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie .\n\nAtteintes thrombo-emboliques Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l ’ olanzapine ( < 0.01 % ) . Il n ’ a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine . Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-\n\n101 emboliques veineux , tout facteur de risque potentiel d ’ atteintes thrombo-emboliques veineuses ( telle l ’ immobilisation prolongée ) doit être identifié et des mesures préventives mises en œ uvre .\n\nActivité générale sur le Système Nerveux Central Compte-tenu des principaux effets de l ’ olanzapine sur le Système Nerveux Central , il faudra être prudent lors de l ’ association avec des médicaments à action centrale et avec l ’ alcool . Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro , l ’ olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine .\n\nConvulsions L ’ olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d ’ abaisser leur seuil convulsif . De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine . Dans la plupart de ces cas , il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions .\n\nDyskinésie tardive Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an , la survenue des dyskinésies a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine . Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l ’ exposition , la réduction posologique voire l ’ arrêt du traitement doivent être envisagés dès l ’ apparition de signes de dyskinésie tardive . Ces symptômes peuvent provisoirement s ’ aggraver ou même survenir après l ’ arrêt du traitement .\n\nHypotension orthostatique Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques . Comme avec d ’ autres antipsychotiques , il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans .\n\nUtilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée chez les enfants et les adolescents . Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables , incluant prise de poids , modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine . Les effets à long terme associés à ces évènements n ’ ont pas été étudiés et demeurent inconnus ( voir rubriques 4.8 et 5.1 ) .\n\nLes comprimés sont friables et ils ne doivent pas être poussés hors de la plaquette thermoformée . Le film recouvrant la plaquette doit être retirée pour sortir le comprimé .\n\nD-Glucose : Olanzapine Teva , comprimé orodispersible , contient du D-glucose : Les patients atteints des troubles héréditaires rares de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament .\n\nTartrazine laque ( E102 ) : Olanzapine Teva , comprimé orodispersible , contient de la tartrazine laque ( E102 ) , qui peut provoquer des réactions allergiques .\n\n4.5 Interactions avec d' autres médicaments et autres formes d' interactions\n\nLes études d ’ interaction ont été réalisées uniquement chez l ’ adulte .\n\nInteractions potentielles ayant un effet sur l' olanzapine L' olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2 , les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine .\n\nInduction du CYP1A2 Le métabolisme de l ’ olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine , ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l' olanzapine . Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l' olanzapine a été observée . Il est probable que les conséquences\n\n102 cliniques soient limitées , mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l' olanzapine peut être envisagée , si nécessaire ( voir rubrique 4.2 ) .\n\nInhibition du CYP1A2 Il a été montré que la fluvoxamine , inhibiteur spécifique du CYP1A2 , inhibe significativement le métabolisme de l ’ olanzapine . La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l ’ olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs . L ’ augmentation moyenne de l ’ ASC de l ’ olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 % . Une posologie initiale plus faible de l ’ olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine . Une diminution de la posologie de l ’ olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré .\n\nDiminution de la biodisponibilité Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l ’ olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l' administration de l' olanzapine .\n\nAvec la fluoxétine ( inhibiteur du CYP2D6 ) , des doses uniques d' anti-acides ( aluminium , magnésium ) ou la cimétidine , il n' a pas été retrouvé d' effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine .\n\nEffets potentiels de l ’ olanzapine sur les autres médicaments L' olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques .\n\nL' olanzapine n' inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro ( c'est-à-dire 1A2 , 2D6 , 2C9 , 2C19 , 3A4 ) . Par conséquent , aucune interaction particulière n' est attendue comme cela a pu être vérifié lors d' études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n' a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques ( représentant principalement la voie du CYP2D6 ) , la warfarine ( CYP2C9 ) , la théophylline ( CYP1A2 ) , ou le diazépam ( CYP3A4 et 2C19 ) .\n\nAucune interaction n' a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l' olanzapine et du lithium ou du bipéridène .\n\nLe suivi des taux plasmatiques du valproate n ’ a pas montré la nécessité d ’ adapter la posologie du valproate après l ’ instauration d ’ un traitement par l ’ olanzapine .\n\nActivité générale sur le Système Nerveux Central La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l ’ alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central .\n\nL ’ utilisation concomitante de l ’ olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nIntervalle QTc La prudence s ’ impose si l ’ olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l ’ intervalle QTc ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nAucune étude contrôlée spécifique n ’ a été réalisée chez la femme enceinte . Les patientes doivent être averties de la nécessité d ’ informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l ’ olanzapine . Cependant , l ’ expérience chez la femme étant limitée , l ’ olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques f œ taux potentiels .\n\nDe très rares cas de tremblement , hypertonie , léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l ’ olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse .\n\n103 Dans une étude chez des femmes non malades allaitant , l ’ olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel . L ’ exposition moyenne des nouveau-nés à l ’ état d ’ équilibre ( en mg/ kg ) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d ’ olanzapine reçue par la mère ( en mg/ kg ) . L ’ allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine .\n\n4.7 Effets sur l' aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines\n\nLes effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n ’ ont pas été étudiés . En raison du risque de somnolence et de vertiges , les patients devront être avertis sur ce risque lors de l ’ utilisation de machines , y compris la conduite de véhicules à moteur .\n\nAdultes Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( ≥ 1 % des patients ) au cours des essais cliniques ont été : somnolence , prise de poids , éosinophilie , augmentation des taux de prolactine , de cholestérol , de la glycémie et de la triglycéridémie ( voir rubrique 4.4 ) , glucosurie , augmentation de l' appétit , sensation vertigineuse , akathisie , parkinsonisme ( voir rubrique 4.4 ) , dyskinésie , hypotension orthostatique , effets anticholinergiques , élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques ( voir rubrique 4.4 ) , rash , asthénie , fatigue et œ dème .\n\nLa liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques . Au sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( ≥ 10 % ) , fréquent ( ≥ 1 % et < 10 % ) , peu fréquent ( ≥ 0.1 % et < 1 % ) , rare ( ≥ 0.01 % et < 0.1 % ) , très rare ( < 0.01 % ) , fréquence indéterminée ( ne peut être estimée sur la base des données disponibles ) .\n\n104 Très fréquent\n\net du système lymphatique\n\nAffections du système immunitaire Réaction allergique Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids 1\n\nAugmentation de la cholestérolémie2,3 Augmentation de la glycémie 4 Augmentation de la triglycéridémie 2,5 Glucosurie Augmentation de l' appétit\n\nSurvenue ou exacerbation d ’ un diabète , associée parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas ( voir rubrique 4.4 ) Hypothermie\n\nnerveux\n\nSomnolence Affections cardiaques\n\nVertiges Akathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinésie 6\n\nConvulsions avec , dans la plupart des cas , des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés . Syndrome Malin des Neuroleptiques ( voir rubrique 4.4 ) Dystonie ( incluant des crises oculogyres ) Dyskinésie tardive Symptômes à l ’ arrêt du traitement .\n\nBradycardie Allongement du QTc ( voir rubrique 4.4 )\n\nTachycardie/ fibrillation ventriculaire Mort subite ( voir rubrique 4.4 )\n\nHypotension orthostatique\n\nAtteinte thrombo- embolique ( comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde )\n\nEffets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche\n\nAffections hépato-biliaires Hépatite ( comprenant Elévations transitoires et des atteintes hépatiques asymptomatiques des cytolytiques , enzymes hépatiques cholestatiques ou ( ASAT , ALAT ) , mixtes ) particulièrement en début\n\n105 de traitement ( voir rubrique 4.4 ) . Affections de la peau et du tissu sous-cutané\n\nAffections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d' administration Asthénie Fatigue Oedème Investigations Augmentation des Augmentation de la prolactinémie 8 1\n\nElévation de la créatine phosphokinase Augmentation de la bilirubine totale\n\nphosphatases alcalines\n\nUne prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d ’ Indice de Masse Corporelle ( IMC ) de départ . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d ’ une utilisation prolongée . 2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun ( cholestérol total , cholestérol LDL et triglycérides ) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement . 3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 5.17mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 6.2mmol/ l ) . Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 5.17- < 6.2mmol/ l ) à des valeurs élevées ( ≥ 6.2mmol/ l ) a été très fréquente . 4 Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement ( < 5.56mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 7mmol/ l ) . Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 5.56 - < 7mmol/ l ) à une valeur élevée ( ≥ 7mmol/ l ) a été très fréquente . 5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.69mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 2.26mmol/ l ) . Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 1.69mmol/ l - < 2.26mmol/ l ) à des valeurs élevées ( ≥ 2.26mmol/ l ) a été très fréquente . 6 Au cours d' essais cliniques , l' incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo ( pas de différence statistique significative ) . Les patients traités par l' olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens , d ’ akathisie et de dystonie que les patients traités par l ’ halopéridol à des posologies comparables . En l ’ absence d ’ information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive , on ne peut conclure à ce jour que l ’ olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ ou de syndromes extrapyramidaux tardifs . 7 Des symptômes aigus tels sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée et vomissement ont été rapportés lors de l ’ arrêt brutal du traitement par olanzapine .\n\n106 8 Des répercussions cliniques associées ( telles gynécomastie , galactorrhée et tension mammaire ) ont été rares . Chez la plupart des patients , les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement .\n\nUtilisation prolongée ( au moins 48 semaines ) La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids ( augmentation ) , du glucose , du cholestérol total/ HDL/ LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps . Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement , le taux d ’ augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ .\n\nInformation complémentaire concernant des populations particulières Au cours d ’ essais cliniques chez des patients âgés déments , le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo ( voir rubrique 4.4 ) . Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine . Des pneumopathies , une augmentation de la température corporelle , une léthargie , un érythème , des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés .\n\nAu cours d ’ essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce , de façon plus fréquente , qu ’ avec le placebo .\n\nAu cours d' un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires , lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate . Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements , bouche sèche , augmentation de l' appétit et prise de poids a été observée lors de l' association de l' olanzapine au lithium ou au valproate . Des troubles de l' élocution ont également été fréquemment rapportés . Lors de l' association de l' olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement ( jusqu' à 6 semaines ) . Lors du traitement au long cours par l ’ olanzapine ( jusqu ’ à 12 mois ) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients .\n\nEnfants et adolescents L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans . Bien qu ’ aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n ’ ait été réalisée , les données issues des études réalisées chez l ’ adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l ’ adulte .\n\nLe tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents . Une prise de poids cliniquement significative ( ≥ 7 % ) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable . L ’ amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d ’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) que lors d ’ une exposition de courte durée .\n\nAu sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( ≥ 10 % ) , fréquent ( ≥ 1 % et < 10 % ) .\n\n107 Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Prise de poids 9 , augmentation de la triglycéridémie10 , Augmentation de l' appétit . Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie 11. Affections du système nerveux Très fréquent : Sédation ( dont hypersomnie , léthargie , somnolence ) Affections gastro-intestinales Fréquent : Bouche sèche Affections hépato-biliaires Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques ( ASAT , ALAT ; voir rubrique 4.4 ) . Investigations Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale , augmentation de la Gamma Globuline Transférase , Augmentation de la prolactinémie 12. 9 Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial ( kg ) a été très fréquente chez 43.5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Lors d ’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) , environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial . Parmi les patients adolescents , le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l ’ initiation du traitement . 10 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.016 mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 1.467 mmol/ l ) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 1.016 mmol/ l - < 1.467 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 1.467 mmol/ l ) . 11 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement ( < 4.39 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 5.17 mmol/ l ) a été fréquente . Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 4.39 - < 5.17 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 5.17 mmol/ l ) ont été très fréquentes . 12 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents .\n\nEn cas de surdosage , les symptômes très fréquemment observés ( incidence > 10 % ) sont : tachycardie , agitation/ agressivité , dysarthrie , symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma .\n\nLes autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire , convulsions , coma , éventuel syndrome malin des neuroleptiques , insuffisance respiratoire , fausse route , hypertension ou hypotension , arythmies cardiaques ( moins de 2 % des cas de surdosage ) et arrêt cardio-respiratoire . Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg .\n\nIl n ’ y a pas d ’ antidote spécifique de l ’ olanzapine . Il n ’ est pas recommandé de provoquer des vomissements . La prise en charge standard d' un surdosage peut être utilisée ( lavage gastrique , administration de charbon activé ) . L ’ administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l ’ olanzapine de 50 à 60 % .\n\nUn traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œ uvre selon l ’ état clinique , y compris un traitement de l ’ hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire . Ne pas utiliser l ’ adrénaline , la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la\n\n108 stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l ’ hypotension . Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d ’ éventuelles arythmies . Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu ’ à la guérison du patient .\n\nGroupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines , oxazépines et thiazépines , ATC code N05A H03 .\n\nL ’ olanzapine est un agent antipsychotique , un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs .\n\nDans les études précliniques , l ’ olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs ( Ki < 100 nM ) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/ 2C , 5HT3 , 5HT6 , dopaminergiques D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , muscariniques cholinergiques m1-m5 , ∝ 1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1 . Des études de comportement chez l ’ animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT , dopaminergiques et cholinergiques , ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs . Il a été démontré dans des études in vitro que l ’ olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2 , et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2 . Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l ’ olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique ( A10 ) alors que l ’ effet observé sur le système striatal ( A9 ) impliqué dans l ’ activité motrice est limité . L ’ olanzapine réduit la réponse d ’ évitement conditionné , test qui peut indiquer une activité antipsychotique , à des doses inférieures à celles responsables d ’ induction de catalepsie , effet qui peut indiquer la survenue d ’ effets indésirables moteurs . Contrairement à d ’ autres agents antipsychotiques , l ’ olanzapine augmente la réponse à un test d ’“ anxiolyse ” .\n\nDans une étude de tomographie par émission de positron ( PET ) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique ( 10 mg ) , l ’ olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2 . De plus , une étude d ’ imagerie en tomographie par émission monophotonique ( SPECT ) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l ’ olanzapine que chez les patients répondant à d ’ autres antipsychotiques et à la risperidone , et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine .\n\nDans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative , l ’ olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence .\n\nDans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés , associés à des symptômes dépressifs d ’ intensités variables ( score initial à l ’ échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6 ) , une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l ’ évolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante ( p = 0,001 ) dans le groupe de traitement olanzapine ( - 6.0 ) que dans le groupe de traitement halopéridol ( -3,1 ) .\n\nChez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires , l' olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines . L' olanzapine a également montré des résultats d' efficacité comparables à l' halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines . Dans une étude chez des patients traités par le\n\n109 lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines , l' introduction de 10 mg d' olanzapine ( en association avec le lithium ou le valproate ) , a entraîné après 6 semaines , une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie .\n\nDans le cadre de l ’ évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire , une étude randomisée versus placebo évaluant l ’ efficacité d ’ un traitement de 12 mois par olanzapine , a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque après un traitement par olanzapine . Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d ’ évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire . Pour les critères d ’ évaluation d ’ une récidive maniaque et d ’ une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée .\n\nUne deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l ’ olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives , chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque , après un traitement associant l ’ olanzapine avec le lithium , a été menée . L ’ olanzapine s ’ est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive , critère principal de l ’ étude ( olanzapine 30,0 % , lithium 38,3 % ; p=0,055 ) .\n\nDans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) , le groupe associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) seul dans le délai de survenue d ’ une récidive syndromique .\n\nPopulation pédiatrique Les données disponibles chez les adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) sont limitées à des données d ’ efficacité à court terme dans la schizophrénie ( 6 semaines ) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I ( 3 semaines ) , impliquant moins de 200 adolescents . L ’ olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu ’ à 20 mg par jour . Durant le traitement par l ’ olanzapine , les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes . L ’ ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total , de triglycérides , de cholestérol LDL et de prolactine ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes . Il n ’ y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) .\n\nLe comprimé orodispersible d' olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d' olanzapine , avec un taux et un niveau d' absorption similaires . Les comprimés orodispersibles d' olanzapine peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés enrobés .\n\nL ’ olanzapine est bien absorbée après administration orale , les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures . L ’ absorption n ’ est pas influencée par la présence d ’ aliments . La biodisponibilité orale absolue par rapport à l ’ administration intraveineuse n ’ a pas été déterminée .\n\nL ’ olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation . Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique . Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl . Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l ’ olanzapine dans les études animales . L' activité pharmacologique principale est due à la molécule mère , l ’ olanzapine . Après administration orale , la demi-vie moyenne d ’ élimination terminale de l ’ olanzapine chez le sujet sain varie selon l ’ âge et le sexe .\n\n110 Chez le sujet sain âgé ( 65 ans et plus ) , par rapport au sujet sain jeune , la demi-vie moyenne d ’ élimination de l ’ olanzapine est prolongée ( 51,8 versus 33,8 heures ) et la clairance est réduite ( 17,5 vs 18,2 l/ heure ) . La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune . Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans , des doses de 5 à 20 mg par jour n ’ ont pas été associées à un profil d ’ effets indésirables particulier .\n\nChez la femme , par rapport à l ’ homme , la demi-vie d ’ élimination moyenne est légèrement prolongée ( 36,7 vs 32,3 heures ) et la clairance est réduite ( 18,9 vs 27,3 l/ heure ) . Cependant l ’ olanzapine ( 5-20 mg ) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme ( n=467 ) et chez l ’ homme ( n=869 ) .\n\nChez les patients atteints d ’ insuffisance rénale ( clairance de la créatinine < 10 ml/ min ) , par rapport aux sujets sains , ni la demi-vie d ’ élimination moyenne ( 37,7 vs 32,4 heures ) , ni la clairance ( 21,2 vs 25,0 l/ heure ) ne sont significativement différentes . Toutefois , des études du bilan de masse ont montré qu ’ environ 57 % d ’ une dose d ’ olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines , principalement sous forme de métabolites .\n\nChez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée , la demi-vie d ’ élimination moyenne est prolongée ( 39,3 heures ) et la clairance ( 18,0 l/ heure ) est réduite de la même façon que chez les sujets sains ( respectivement 48,8 heures et 14,1 l/ heure ) .\n\nChez les non fumeurs , par rapport aux fumeurs ( hommes et femmes ) , la demi-vie d ’ élimination est prolongée ( 38,6 vs 30,4 heures ) et la clairance est réduite ( 18,6 vs 27,7 l/ heure ) .\n\nLa clairance plasmatique de l ’ olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes , chez les femmes que chez les hommes , et chez les non fumeurs que chez les fumeurs . Toutefois , l ’ impact de l ’ âge , du sexe , du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l ’ olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle .\n\nUne étude comprenant des sujets caucasiens , japonais et chinois , n ’ a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations .\n\nLe taux de fixation de l ’ olanzapine sur les protéines plasmatiques est d ’ environ 93 % , pour une fourchette de concentration allant d ’ environ 7 à 1000 ng/ ml . L ’ olanzapine se lie essentiellement à l ’ albumine et à l ’α 1-glycoprotéine acide .\n\nPopulation pédiatrique Adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) : les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes . Dans des études cliniques , la moyenne d ’ exposition à l ’ olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents . Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents . De tels facteurs pourraient contribuer à l ’ observation de la moyenne d ’ exposition plus élevée chez les adolescents .\n\nLes signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité , coma , tremblements , convulsions cloniques , hypersalivation , et diminution de la prise de poids . Les doses médianes létales étaient d ’ environ 210 mg/ kg ( souris ) et 175 mg/ kg ( rats ) . Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg sans décéder . Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation , ataxie , tremblements et accélération de la fréquence cardiaque , respiration difficile , myosis et anorexie . Chez le singe , des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg ont entraîné une prostration , et à des doses supérieures , un état de semi-inconscience .\n\n111 Toxicité à doses répétées\n\nDans des études d ’ une durée allant jusqu ’ à 3 mois chez la souris et jusqu ’ à 1 an chez le rat et le chien , les effets essentiels ont été une dépression du SNC , des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques . Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC . Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses . Les effets réversibles liés à l ’ augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l ’ utérus , des modifications morphologiques de l ’ épithélium vaginal et de la glande mammaire .\n\nToxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces , y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant , aucun signe de cytotoxicité médullaire n ’ a été mis en évidence . Une neutropénie réversible , une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/ kg/ j ( l ’ exposition totale à l ’ olanzapine [ aire sous la courbe ] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d ’ un homme ayant reçu une dose de 12 mg ) . Chez des chiens cytopéniques , aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n' a été observé .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet tératogène . La sédation a eu un effet sur la capacité d ’ accouplement des rats mâles . Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/ kg ( soit 3 fois la posologie maximale chez l' homme ) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/ kg ( 9 fois la posologie maximale chez l' homme ) . Dans les portées de rats ayant reçu de l ’ olanzapine , un retard du développement f œ tal et une diminution transitoire du taux d ’ activité des petits ont été observés .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet mutagène ni clastogène , lors d ’ une série complète de tests standard , tels que tests de mutation bactérienne , et tests in vitro et in vivo sur mammifères .\n\nD ’ après les résultats des études chez la souris et le rat , il a été conclu que l ’ olanzapine n ’ est pas carcinogène .\n\nMannitol ( E421 ) Glycolate d ’ amidon de sodium ( type A ) D-glucose Arôme vanille Tartrazine laque ( E102 )\n\n6.4 Précautions particulières de conservation\n\n112 A conserver à une température ne dépassant pas 30°C . A conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière et de l ’ humidité .\n\n6.5 Nature et contenu de l' emballage extérieur\n\nPlaquette thermoformée OPA/ Aluminium/ PVC-Aluminium/ polyester . Boîte de 28 , 30 , 35 , 50 , 56 ou 70 comprimés orodispersibles . Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées .\n\n6.6 Précautions particulières d' élimination\n\n7. TITULAIRE DE L' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n8. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 023 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés orodispersibles – 28 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 024 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés orodispersibles – 30 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 044 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés orodispersibles – 35 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 025 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés orodispersibles – 50 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 026 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés orodispersibles – 56 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 054 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés orodispersibles – 70 comprimés par boîte .\n\n9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L' AUTORISATION\n\n{ MM/ AAAA }\n\nDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l ’ Agence européenne du médicament ( EMEA ) : http : / /www . emea . europa . eu\n\n113 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT\n\nOlanzapine Teva 10 mg , comprimés orodispersibles\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE\n\nChaque comprimé orodispersible de 10 mg contient 10 mg d ’ olanzapine .\n\nExcipients : Chaque comprimé orodispersible contient 1 mg de D-Glucose . Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .\n\nComprimé rond plat de couleur jaune , les deux faces sont lisses .\n\nAdultes L ’ olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie .\n\nChez les patients ayant initialement répondu au traitement , l ’ olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours .\n\nL' olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères .\n\nL ’ olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , ayant déjà répondu au traitement par l ’ olanzapine lors d ’ un épisode maniaque ( voir rubrique 5.1 ) .\n\n4.2 . Posologie et mode d ’ administration\n\nAdultes Schizophrénie : La dose initiale recommandée de l ’ olanzapine est de 10 mg par jour .\n\nEpisode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association ( voir rubrique 5.1 ) .\n\nPrévention des récidives dans le cadre d ’ un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/ jour . Chez les patients traités par l ’ olanzapine lors d ’ un épisode maniaque , pour la prévention des récidives , le traitement sera maintenu à la même dose . Si un nouvel épisode ( maniaque , mixte ou dépressif ) survient , le traitement par olanzapine doit être poursuivi ( à la posologie optimale ) . Selon l ’ expression clinique de l ’ épisode , un traitement de la symptomatologie thymique sera associé .\n\nDans toutes les indications , la posologie journalière de l ’ olanzapine peut être adaptée en fonction de l ’ état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour . Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n' est conseillée qu' après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu' à intervalles de 24 heures minimum . L' olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas , la prise de nourriture n' ayant pas d' incidence sur l' absorption . Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l ’ arrêt de l ’ olanzapine .\n\n114 Le comprimé orodispersible d ’ Olanzapine Teva doit être placé dans la bouche où il sera rapidement dissout dans la salive , et donc facilement avalé . Il est difficile de retirer intact le comprimé orodispersible . Le comprimé orodispersible étant friable , il doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette thermoformée . Il peut également être dissous dans un grand verre d ’ eau ou dans toute autre boisson adaptée ( jus d ’ orange , jus de pomme , lait ou café ) immédiatement avant administration .\n\nLe comprimé orodispersible d' olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d' olanzapine , avec un taux et un niveau d' absorption similaires . La posologie et la fréquence d' administration de cette forme sont identiques à celles des comprimés enrobés . L ’ olanzapine comprimé orodispersible peut être utilisé comme une alternative à la forme comprimé enrobé .\n\nEnfants et adolescents L ’ utilisation de l ’ olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n ’ est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d ’ emploi et l ’ efficacité . Une prise de poids , des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes ( voir rubriques 4.4 , 4.8 , 5.1 et 5.2 ) .\n\nPatients âgés Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) n ’ est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient ( voir ruvrique 4.4 ) .\n\nInsuffisants rénaux et/ ou hépatiques Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) doit être envisagée pour ces patients . En cas d ’ insuffisance hépatique modérée ( cirrhose , Child-Pugh de classe A ou B ) , la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution .\n\nSexe La dose initiale et l ’ intervalle de doses ne nécessitent pas d ’ adaptation chez la femme par rapport à l ’ homme .\n\nFumeurs La dose initiale et l ’ intervalle de doses ne nécessitent pas d ’ adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs .\n\nL ’ existence de plus d ’ un facteur pouvant ralentir le métabolisme ( sexe féminin , sujet âgé , non fumeur ) peut justifier une réduction de la dose initiale . Lorsqu ’ elle est indiquée , l ’ augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients .\n\nSi une progression posologique de 2,5 mg est nécessaire , il convient d ’ utiliser Olanzapine Teva , comprimés pelliculés .\n\n( Voir rubriques 4.5 et 5.2 )\n\nHypersensibilité à la substance active ou à l ’ un des excipients . Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé .\n\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d' emploi\n\nLors d ’ un traitement antipsychotique , l ’ amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines . Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période .\n\n115 Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d ’ une augmentation du risque de mortalité et d ’ accidents vasculaires cérébraux . Au cours d ’ essais cliniques contrôlés versus placebo ( durée de 6 à 12 semaines ) , réalisés chez des patients âgés ( âge moyen 78 ans ) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou de troubles du comportement , l ’ incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo ( 3,5 versus 1,5 % respectivement ) . L ’ incidence plus élevée de décès n ’ a pas été corrélée à la dose d ’ olanzapine ( dose moyenne quotidienne de 4,4 mg ) ou à la durée de traitement . Dans cette population de patients , un âge supérieur à 65 ans , une dysphagie , une sédation , une malnutrition et une déshydratation , une pathologie pulmonaire ( telle qu ’ une pneumopathie avec ou sans inhalation ) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité . Néanmoins , indépendamment de ces facteurs de risque , l ’ incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine ( comparativement au placebo ) .\n\nDes événements indésirables vasculaires cérébraux ( tels qu ’ accidents vasculaires cérébraux , accidents ischémiques transitoires ) , dont certains à issue fatale , ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques . Trois fois plus d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo ( 1,3 % versus 0,4 % respectivement ) . Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral , avaient des facteurs de risque préexistants . Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine . L ’ efficacité de l ’ olanzapine n ’ a pas été démontrée dans ces essais .\n\nMaladie de Parkinson L ’ administration de l ’ olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) est déconseillée . Au cours d ’ essais cliniques , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu ’ avec le placebo ( voir rubrique 4.8 ) ; l ’ olanzapine n ’ était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques . Dans ces essais , les patients devaient être stabilisés en début d ’ étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien ( agoniste dopaminergique ) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien , au même dosage , pendant toute l ’ étude . La posologie initiale de l ’ olanzapine était de 2,5 mg/ jour puis pouvait être ajustée par l ’ investigateur jusqu ’ à un maximum de 15 mg/ jour .\n\nSyndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) Le Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique . De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) ont également été notifiés sous olanzapine . Les signes cliniques du SMN sont l' hyperthermie , la rigidité musculaire , l ’ altération des facultés mentales , et des signes d' instabilité neuro-végétative ( instabilité du pouls et de la pression artérielle , tachycardie , hypersudation et troubles du rythme cardiaque ) . Peuvent s' ajouter des signes tels qu ’ élévation des CPK , myoglobinurie ( rhabdomyolyse ) et insuffisance rénale aiguë . Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN , ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d ’ autres signes de SMN , tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés .\n\nHyperglycémie et diabète De rares cas d ’ hyperglycémie et/ ou de survenue ou exacerbation d ’ un diabète , associés parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas , ont été rapportés ( voir rubrique 4.8 ) . Dans certains cas , une prise de poids antérieure , qui pourrait être un facteur prédisposant a été rapportée . Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d' un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé .\n\n116 Anomalies lipidiques Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l ’ olanzapine au cours d ’ essais cliniques versus placebo ( voir rubrique 4.8 ) . Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique , notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques .\n\nActivité anticholinergique Bien que l ’ olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro , l ’ incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques . Cependant , l ’ expérience clinique de l ’ olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée , la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d' hypertrophie prostatique , d' iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique .\n\nFonction hépatique Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases ( ALAT et ASAT ) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement . La prudence s' impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ ou des ASAT , chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d' une atteinte hépatique , chez les patients atteints d' une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques . La survenue d' une élévation des ALAT et/ ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique . Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée ( comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques , cholestatiques ou mixtes ) , le traitement par olanzapine doit être arrêté .\n\nNeutropénie La prudence s' impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ ou de neutrophiles est faible quelle qu' en soit la cause , chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies , chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse , chez les patients atteints de dépression médullaire qu' elle soit en relation avec une pathologie intercurrente , une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d' hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif . Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l' administration concomitante de l ’ olanzapine et du valproate ( voir rubrique 4.8 ) .\n\nArrêt du traitement Des symptômes aigus tels que sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés ( < 0.01 % ) lors de l ’ arrêt brutal du traitement par olanzapine .\n\nIntervalle QT Au cours des essais cliniques , un allongement du QTc cliniquement significatif ( QT corrigé selon la formule de Fridericia [ QTcF ] ≥ 500 millisecondes [ msec ] à n ’ importe quel moment après l ’ inclusion chez les patients ayant à l ’ inclusion un QTcF < 500 msec ) a été rapporté de manière peu fréquente ( 0,1 % à 1 % ) chez les patients traités par olanzapine , sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés . Cependant , comme avec d ’ autres antipsychotiques , la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l ’ intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital , une insuffisance cardiaque congestive , une hypertrophie cardiaque , une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie .\n\nAtteintes thrombo-emboliques Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l ’ olanzapine ( < 0.01 % ) . Il n ’ a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine . Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo- emboliques veineux , tout facteur de risque potentiel d ’ atteintes thrombo-emboliques veineuses ( telle l ’ immobilisation prolongée ) doit être identifié et des mesures préventives mises en œ uvre .\n\n117 Activité générale sur le Système Nerveux Central Compte-tenu des principaux effets de l ’ olanzapine sur le Système Nerveux Central , il faudra être prudent lors de l ’ association avec des médicaments à action centrale et avec l ’ alcool . Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro , l ’ olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine .\n\nConvulsions L ’ olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d ’ abaisser leur seuil convulsif . De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine . Dans la plupart de ces cas , il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions .\n\nDyskinésie tardive : Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an , la survenue des dyskinésies liées au traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine . Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l ’ exposition , la réduction posologique voire l ’ arrêt du traitement doivent être envisagés dès l ’ apparition de signes de dyskinésie tardive . Ces symptômes peuvent provisoirement s ’ aggraver ou même survenir après l ’ arrêt du traitement .\n\nHypotension orthostatique Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques . Comme avec d ’ autres antipsychotiques , il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans .\n\nUtilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée chez les enfants et les adolescents . Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables , incluant prise de poids , modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine . Les effets à long terme associés à ces évènements n ’ ont pas été étudiés et demeurent inconnus ( voir rubriques 4.8 et 5.1 ) .\n\nLes comprimés sont friables et ils ne doivent pas être poussés hors de la plaquette thermoformée . Le film recouvrant la plaquette doit être retirée pour sortir le comprimé .\n\nD-Glucose : Olanzapine Teva , comprimé orodispersible , contient du D-glucose : Les patients atteints des troubles héréditaires rares de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament .\n\n4.5 Interactions avec d' autres médicaments et autres formes d' interactions\n\nLes études d ’ interaction ont été réalisées uniquement chez l ’ adulte .\n\nInteractions potentielles ayant un effet sur l' olanzapine L' olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2 , les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine .\n\nInduction du CYP1A2 Le métabolisme de l ’ olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine , ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l' olanzapine . Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l' olanzapine a été observée . Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées , mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l' olanzapine peut être envisagée , si nécessaire ( voir rubrique 4.2 ) .\n\nInhibition du CYP1A2 Il a été montré que la fluvoxamine , inhibiteur spécifique du CYP1A2 , inhibe significativement le métabolisme de l ’ olanzapine . La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l ’ olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs .\n\n118 L ’ augmentation moyenne de l ’ ASC de l ’ olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 % . Une posologie initiale plus faible de l ’ olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine . Une diminution de la posologie de l ’ olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré .\n\nDiminution de la biodisponibilité Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l ’ olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l' administration de l' olanzapine .\n\nAvec la fluoxétine ( inhibiteur du CYP2D6 ) , des doses uniques d' anti-acides ( aluminium , magnésium ) ou la cimétidine , il n' a pas été retrouvé d' effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine .\n\nEffets potentiels de l ’ olanzapine sur les autres médicaments L' olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques .\n\nL' olanzapine n' inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro ( c'est-à-dire 1A2 , 2D6 , 2C9 , 2C19 , 3A4 ) . Par conséquent , aucune interaction particulière n' est attendue comme cela a pu être vérifié lors d' études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n' a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques ( représentant principalement la voie du CYP2D6 ) , la warfarine ( CYP2C9 ) , la théophylline ( CYP1A2 ) , ou le diazépam ( CYP3A4 et 2C19 ) .\n\nAucune interaction n' a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l' olanzapine et du lithium ou du bipéridène .\n\nLe suivi des taux plasmatiques du valproate n ’ a pas montré la nécessité d ’ adapter la posologie du valproate après l ’ instauration d ’ un traitement par l ’ olanzapine .\n\nActivité générale sur le Système Nerveux Central La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l ’ alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central .\n\nL ’ utilisation concomitante de l ’ olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nIntervalle QTc La prudence s ’ impose si l ’ olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l ’ intervalle QTc ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nAucune étude contrôlée spécifique n ’ a été réalisée chez la femme enceinte . Les patientes doivent être averties de la nécessité d ’ informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l ’ olanzapine . Cependant , l ’ expérience chez la femme étant limitée , l ’ olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques f œ taux potentiels .\n\nDe très rares cas de tremblement , hypertonie , léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l ’ olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse .\n\nDans une étude chez des femmes non malades allaitant , l ’ olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel . L ’ exposition moyenne des nouveau-nés à l ’ état d ’ équilibre ( en mg/ kg ) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d ’ olanzapine reçue par la mère ( en mg/ kg ) . L ’ allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine .\n\n119 4.7 Effets sur l' aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines\n\nLes effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n ’ ont pas été étudiés . En raison du risque de somnolence et de vertiges , les patients devront être avertis sur ce risque lors de l ’ utilisation de machines , y compris la conduite de véhicules à moteur .\n\nAdultes Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( ≥ 1 % des patients ) au cours des essais cliniques ont été : somnolence , prise de poids , éosinophilie , augmentation des taux de prolactine , de cholestérol , de la glycémie et de la triglycéridémie ( voir rubrique 4.4 ) , glucosurie , augmentation de l' appétit , sensation vertigineuse , akathisie , parkinsonisme ( voir rubrique 4.4 ) , dyskinésie , hypotension orthostatique , effets anticholinergiques , élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques ( voir rubrique 4.4 ) , rash , asthénie , fatigue et œ dème .\n\nLa liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques . Au sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( ≥ 10 % ) , fréquent ( ≥ 1 % et < 10 % ) , peu fréquent ( ≥ 0.1 % et < 1 % ) , rare ( ≥ 0.01 % et < 0.1 % ) , très rare ( < 0.01 % ) , fréquence indéterminée ( ne peut être estimée sur la base des données disponibles ) .\n\n120 Très fréquent\n\net du système lymphatique\n\nAffections du système immunitaire Réaction allergique Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids 1\n\nAugmentation de la cholestérolémie2,3 Augmentation de la glycémie 4 Augmentation de la triglycéridémie 2,5 Glucosurie Augmentation de l' appétit\n\nSurvenue ou exacerbation d ’ un diabète , associée parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas ( voir rubrique 4.4 ) Hypothermie\n\nAffections du système nerveux Somnolence Affections cardiaques\n\nVertiges Akathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinésie 6\n\nConvulsions avec , dans la plupart des cas , des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés . Syndrome Malin des Neuroleptiques ( voir rubrique 4.4 ) Dystonie ( incluant des crises oculogyres ) Dyskinésie tardive Symptômes à l ’ arrêt du traitement .\n\nBradycardie Allongement du QTc ( voir rubrique 4.4 )\n\nTachycardie/ fibrillation ventriculaire Mort subite ( voir rubrique 4.4 )\n\nHypotension orthostatique\n\nAtteinte thrombo- embolique ( comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde )\n\nEffets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche\n\nAffections hépato-biliaires Hépatite ( comprenant Elévations transitoires et des atteintes hépatiques asymptomatiques des cytolytiques , enzymes hépatiques cholestatiques ou ( ASAT , ALAT ) , mixtes ) particulièrement en début de traitement ( voir\n\n121 rubrique 4.4 ) . Affections de la peau et du tissu sous-cutané\n\nAffections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d' administration Asthénie Fatigue Oedème Investigations Augmentation des Augmentation de la 8\n\nphosphatases alcalines\n\nprolactinémie 1\n\nphosphokinase Augmentation de la bilirubine totale\n\nUne prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d ’ Indice de Masse Corporelle ( IMC ) de départ . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d ’ une utilisation prolongée . 2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun ( cholestérol total , cholestérol LDL et triglycérides ) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement . 3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 5.17mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 6.2mmol/ l ) . Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 5.17- < 6.2mmol/ l ) à des valeurs élevées ( ≥ 6.2mmol/ l ) a été très fréquente . 4 Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement ( < 5.56mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 7mmol/ l ) . Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 5.56 - < 7mmol/ l ) à une valeur élevée ( ≥ 7mmol/ l ) a été très fréquente . 5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.69mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 2.26mmol/ l ) . Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 1.69mmol/ l - < 2.26mmol/ l ) à des valeurs élevées ( ≥ 2.26mmol/ l ) a été très fréquente . 6 Au cours d' essais cliniques , l' incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo ( pas de différence statistique significative ) . Les patients traités par l' olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens , d ’ akathisie et de dystonie que les patients traités par l ’ halopéridol à des posologies comparables . En l ’ absence d ’ information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive , on ne peut conclure à ce jour que l ’ olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ ou de syndromes extrapyramidaux tardifs . 7 Des symptômes aigus tels sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée et vomissement ont été rapportés lors de l ’ arrêt brutal du traitement par olanzapine . 8 Des répercussions cliniques associées ( telles gynécomastie , galactorrhée et tension mammaire ) ont été rares . Chez la plupart des patients , les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement . 122 Utilisation prolongée ( au moins 48 semaines ) La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids ( augmentation ) , du glucose , du cholestérol total/ HDL/ LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps . Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement , le taux d ’ augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ .\n\nInformation complémentaire concernant des populations particulières Au cours d ’ essais cliniques chez des patients âgés déments , le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo ( voir rubrique 4.4 ) . Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine . Des pneumopathies , une augmentation de la température corporelle , une léthargie , un érythème , des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés .\n\nAu cours d ’ essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce , de façon plus fréquente , qu ’ avec le placebo .\n\nAu cours d' un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires , lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate . Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements , bouche sèche , augmentation de l' appétit et prise de poids a été observée lors de l' association de l' olanzapine au lithium ou au valproate . Des troubles de l' élocution ont également été fréquemment rapportés . Lors de l' association de l' olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement ( jusqu' à 6 semaines ) . Lors du traitement au long cours par l ’ olanzapine ( jusqu ’ à 12 mois ) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients .\n\nEnfants et adolescents L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans . Bien qu ’ aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n ’ ait été réalisée , les données issues des études réalisées chez l ’ adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l ’ adulte .\n\nLe tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents . Une prise de poids cliniquement significative ( ≥ 7 % ) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable . L ’ amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d ’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) que lors d ’ une exposition de courte durée .\n\nAu sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( ≥ 10 % ) , fréquent ( ≥ 1 % et < 10 % ) .\n\n123 Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Prise de poids 9 , augmentation de la triglycéridémie10 , Augmentation de l' appétit . Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie 11. Affections du système nerveux Très fréquent : Sédation ( dont hypersomnie , léthargie , somnolence ) Affections gastro-intestinales Fréquent : Bouche sèche Affections hépato-biliaires Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques ( ASAT , ALAT ; voir rubrique 4.4 ) . Investigations Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale , augmentation de la Gamma Globuline Transférase , Augmentation de la prolactinémie 12. 9 Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial ( kg ) a été très fréquente chez 43.5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Lors d ’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) , environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial . Parmi les patients adolescents , le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l ’ initiation du traitement . 10 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.016 mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 1.467 mmol/ l ) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 1.016 mmol/ l - < 1.467 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 1.467 mmol/ l ) . 11 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement ( < 4.39 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 5.17 mmol/ l ) a été fréquente . Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 4.39 - < 5.17 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 5.17 mmol/ l ) ont été très fréquentes . 12 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents .\n\nEn cas de surdosage , les symptômes très fréquemment observés ( incidence > 10 % ) sont : tachycardie , agitation/ agressivité , dysarthrie , symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma .\n\nLes autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire , convulsions , coma , éventuel syndrome malin des neuroleptiques , insuffisance respiratoire , fausse route , hypertension ou hypotension , arythmies cardiaques ( moins de 2 % des cas de surdosage ) et arrêt cardio-respiratoire . Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg .\n\nIl n ’ y a pas d ’ antidote spécifique de l ’ olanzapine . Il n ’ est pas recommandé de provoquer des vomissements . La prise en charge standard d' un surdosage peut être utilisée ( lavage gastrique , administration de charbon activé ) . L ’ administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l ’ olanzapine de 50 à 60 % .\n\nUn traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œ uvre selon l ’ état clinique , y compris un traitement de l ’ hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire . Ne pas utiliser l ’ adrénaline , la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la\n\n124 stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l ’ hypotension . Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d ’ éventuelles arythmies . Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu ’ à la guérison du patient .\n\nGroupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines , oxazépines et thiazépines , ATC code N05A H03 .\n\nL ’ olanzapine est un agent antipsychotique , un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs .\n\nDans les études précliniques , l ’ olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs ( Ki < 100 nM ) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/ 2C , 5HT3 , 5HT6 , dopaminergiques D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , muscariniques cholinergiques m1-m5 , ∝ 1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1 . Des études de comportement chez l ’ animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT , dopaminergiques et cholinergiques , ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs . Il a été démontré dans des études in vitro que l ’ olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2 , et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2 . Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l ’ olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique ( A10 ) alors que l ’ effet observé sur le système striatal ( A9 ) impliqué dans l ’ activité motrice est limité . L ’ olanzapine réduit la réponse d ’ évitement conditionné , test qui peut indiquer une activité antipsychotique , à des doses inférieures à celles responsables d ’ induction de catalepsie , effet qui peut indiquer la survenue d ’ effets indésirables moteurs . Contrairement à d ’ autres agents antipsychotiques , l ’ olanzapine augmente la réponse à un test d ’“ anxiolyse ” .\n\nDans une étude de tomographie par émission de positron ( PET ) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique ( 10 mg ) , l ’ olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2 . De plus , une étude d ’ imagerie en tomographie par émission monophotonique ( SPECT ) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l ’ olanzapine que chez les patients répondant à d ’ autres antipsychotiques et à la risperidone , et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine .\n\nDans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative , l ’ olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence .\n\nDans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés , associés à des symptômes dépressifs d ’ intensités variables ( score initial à l ’ échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6 ) , une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l ’ évolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante ( p = 0,001 ) dans le groupe de traitement olanzapine ( - 6.0 ) que dans le groupe de traitement halopéridol ( -3,1 ) .\n\nChez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires , l' olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines . L' olanzapine a également montré des résultats d' efficacité comparables à l' halopéridol en terme de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines . Dans une étude chez des patients traités par le\n\n125 lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines , l' introduction de 10 mg d' olanzapine ( en association avec le lithium ou le valproate ) , a entraîné après 6 semaines , une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie .\n\nDans le cadre de l ’ évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire , une étude randomisée versus placebo évaluant l ’ efficacité d ’ un traitement de 12 mois par olanzapine , a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque après un traitement par olanzapine . Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d ’ évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire . Pour les critères d ’ évaluation d ’ une récidive maniaque et d ’ une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée .\n\nUne deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l ’ olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives , chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque , après un traitement associant l ’ olanzapine avec le lithium , a été menée . L ’ olanzapine s ’ est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive , critère principal de l ’ étude ( olanzapine 30,0 % , lithium 38,3 % ; p=0,055 ) .\n\nDans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) , le groupe associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) seul dans le délai de survenue d ’ une récidive syndromique .\n\nPopulation pédiatrique Les données disponibles chez les adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) sont limitées à des données d ’ efficacité à court terme dans la schizophrénie ( 6 semaines ) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I ( 3 semaines ) , impliquant moins de 200 adolescents . L ’ olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu ’ à 20 mg par jour . Durant le traitement par l ’ olanzapine , les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes . L ’ ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total , de triglycérides , de cholestérol LDL et de prolactine ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes . Il n ’ y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) .\n\nLe comprimé orodispersible d' olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d' olanzapine , avec un taux et un niveau d' absorption similaires . Les comprimés orodispersibles d' olanzapine peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés enrobés .\n\nL ’ olanzapine est bien absorbée après administration orale , les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures . L ’ absorption n ’ est pas influencée par la présence d ’ aliments . La biodisponibilité orale absolue par rapport à l ’ administration intraveineuse n ’ a pas été déterminée .\n\nL ’ olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation . Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique . Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl . Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l ’ olanzapine dans les études animales . L' activité pharmacologique principale est due à la molécule mère , l ’ olanzapine . Après administration orale , la demi-vie moyenne d ’ élimination terminale de l ’ olanzapine chez le sujet sain varie selon l ’ âge et le sexe .\n\n126 Chez le sujet sain âgé ( 65 ans et plus ) , par rapport au sujet sain jeune , la demi-vie moyenne d ’ élimination de l ’ olanzapine est prolongée ( 51,8 versus 33,8 heures ) et la clairance est réduite ( 17,5 vs 18,2 l/ heure ) . La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune . Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans , des doses de 5 à 20 mg par jour n ’ ont pas été associées à un profil d ’ effets indésirables particulier .\n\nChez la femme , par rapport à l ’ homme , la demi-vie d ’ élimination moyenne est légèrement prolongée ( 36,7 vs 32,3 heures ) et la clairance est réduite ( 18,9 vs 27,3 l/ heure ) . Cependant l ’ olanzapine ( 5-20 mg ) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme ( n=467 ) et chez l ’ homme ( n=869 ) .\n\nChez les patients atteints d ’ insuffisance rénale ( clairance de la créatinine < 10 ml/ min ) , par rapport aux sujets sains , ni la demi-vie d ’ élimination moyenne ( 37,7 vs 32,4 heures ) , ni la clairance ( 21,2 vs 25,0 l/ heure ) ne sont significativement différentes . Toutefois , des études du bilan de masse ont montré qu ’ environ 57 % d ’ une dose d ’ olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines , principalement sous forme de métabolites .\n\nChez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée , la demi-vie d ’ élimination moyenne est prolongée ( 39,3 heures ) et la clairance ( 18,0 l/ heure ) est réduite de la même façon que chez les sujets sains ( respectivement 48,8 heures et 14,1 l/ heure ) .\n\nChez les non fumeurs , par rapport aux fumeurs ( hommes et femmes ) , la demi-vie d ’ élimination est prolongée ( 38,6 vs 30,4 heures ) et la clairance est réduite ( 18,6 vs 27,7 l/ heure ) .\n\nLa clairance plasmatique de l ’ olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes , chez les femmes que chez les hommes , et chez les non fumeurs que chez les fumeurs . Toutefois , l ’ impact de l ’ âge , du sexe , du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l ’ olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle .\n\nUne étude comprenant des sujets caucasiens , japonais et chinois , n ’ a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations .\n\nLe taux de fixation de l ’ olanzapine sur les protéines plasmatiques est d ’ environ 93 % , pour une fourchette de concentration allant d ’ environ 7 à 1000 ng/ ml . L ’ olanzapine se lie essentiellement à l ’ albumine et à l ’α 1-glycoprotéine acide .\n\nPopulation pédiatrique Adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) : les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes . Dans des études cliniques , la moyenne d ’ exposition à l ’ olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents . Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents . De tels facteurs pourraient contribuer à l ’ observation de la moyenne d ’ exposition plus élevée chez les adolescents .\n\nLes signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité , coma , tremblements , convulsions cloniques , hypersalivation , et diminution de la prise de poids . Les doses médianes létales étaient d ’ environ 210 mg/ kg ( souris ) et 175 mg/ kg ( rats ) . Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg sans décéder . Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation , ataxie , tremblements et accélération de la fréquence cardiaque , respiration difficile , myosis et anorexie . Chez le singe , des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg ont entraîné une prostration , et à des doses supérieures , un état de semi-inconscience .\n\n127 Toxicité à doses répétées\n\nDans des études d ’ une durée allant jusqu ’ à 3 mois chez la souris et jusqu ’ à 1 an chez le rat et le chien , les effets essentiels ont été une dépression du SNC , des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques . Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC . Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses . Les effets réversibles liés à l ’ augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l ’ utérus , des modifications morphologiques de l ’ épithélium vaginal et de la glande mammaire .\n\nToxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces , y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant , aucun signe de cytotoxicité médullaire n ’ a été mis en évidence . Une neutropénie réversible , une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/ kg/ j ( l ’ exposition totale à l ’ olanzapine [ aire sous la courbe ] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d ’ un homme ayant reçu une dose de 12 mg ) . Chez des chiens cytopéniques , aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n' a été observé .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet tératogène . La sédation a eu un effet sur la capacité d ’ accouplement des rats mâles . Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/ kg ( soit 3 fois la posologie maximale chez l' homme ) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/ kg ( 9 fois la posologie maximale chez l' homme ) . Dans les portées de rats ayant reçu de l ’ olanzapine , un retard du développement f œ tal et une diminution transitoire du taux d ’ activité des petits ont été observés .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet mutagène ni clastogène , lors d ’ une série complète de tests standard , tels que tests de mutation bactérienne , et tests in vitro et in vivo sur mammifères .\n\nD ’ après les résultats des études chez la souris et le rat , il a été conclu que l ’ olanzapine n ’ est pas carcinogène .\n\nMannitol ( E421 ) Glycolate d ’ amidon de sodium ( type A ) D-glucose Arôme vanille\n\n128 6.4 Précautions particulières de conservation\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 30°C . A conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière et de l ’ humidité .\n\n6.5 Nature et contenu de l' emballage extérieur\n\nPlaquette thermoformée OPA/ Aluminium/ PVC-Aluminium/ polyester . Boîte de 28 , 30 , 35 , 50 , 56 ou 70 comprimés orodispersibles . Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées .\n\n6.6 Précautions particulières d' élimination\n\n7. TITULAIRE DE L' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n8. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 027 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés orodispersibles – 28 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 028 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés orodispersibles – 30 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 045 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés orodispersibles – 35 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 029 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés orodispersibles – 50 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 030 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés orodispersibles – 56 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 055 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés orodispersibles – 70 comprimés par boîte .\n\n9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L' AUTORISATION\n\n{ MM/ AAAA }\n\nDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l ’ Agence européenne du médicament ( EMEA ) : http : / /www . emea . europa . eu\n\n129 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT\n\nOlanzapine Teva 15 mg , comprimés orodispersibles\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE\n\nChaque comprimé orodispersible de 15 mg contient 15 mg d ’ olanzapine . Chaque comprimé orodispersible de 15 mg contient 0,2 mg de jaune orangé S ( E110 ) . Chaque comprimé orodispersible contient 1 mg de D-glucose .\n\nPour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .\n\nComprimé rond plat de couleur orange tacheté , vierge sur les deux faces .\n\nAdultes L ’ olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie .\n\nChez les patients ayant initialement répondu au traitement , l ’ olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours .\n\nL' olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères .\n\nL ’ olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , ayant déjà répondu au traitement par l ’ olanzapine lors d ’ un épisode maniaque ( voir rubrique 5.1 ) .\n\n4.2 . Posologie et mode d ’ administration\n\nAdultes Schizophrénie : La dose initiale recommandée de l ’ olanzapine est de 10 mg par jour .\n\nEpisode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association ( voir rubrique 5.1 ) .\n\nPrévention des récidives dans le cadre d ’ un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/ jour . Chez les patients traités par l ’ olanzapine lors d ’ un épisode maniaque , pour la prévention des récidives , le traitement sera maintenu à la même dose . Si un nouvel épisode ( maniaque , mixte ou dépressif ) survient , le traitement par olanzapine doit être poursuivi ( à la posologie optimale ) . Selon l ’ expression clinique de l ’ épisode , un traitement de la symptomatologie thymique sera associé .\n\nDans toutes les indications , la posologie journalière de l ’ olanzapine peut être adaptée en fonction de l ’ état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour . Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n' est conseillée qu' après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu' à intervalles de 24 heures minimum . L' olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas , la prise de nourriture n' ayant pas d' incidence sur l' absorption . Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l ’ arrêt de l ’ olanzapine .\n\n130 Le comprimé orodispersible d ’ Olanzapine Teva doit être placé dans la bouche où il sera rapidement dissout dans la salive , et donc facilement avalé . Il est difficile de retirer intact le comprimé orodispersible . Le comprimé orodispersible étant friable , il doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette thermoformée . Il peut également être dissous dans un grand verre d ’ eau ou dans toute autre boisson adaptée ( jus d ’ orange , jus de pomme , lait ou café ) immédiatement avant administration .\n\nLe comprimé orodispersible d' olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d' olanzapine , avec un taux et un niveau d' absorption similaires . La posologie et la fréquence d' administration de cette forme sont identiques à celles des comprimés enrobés . L ’ olanzapine comprimé orodispersible peut être utilisé comme une alternative à la forme comprimé enrobé .\n\nEnfants et adolescents L ’ utilisation de l ’ olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n ’ est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d ’ emploi et l ’ efficacité . Une prise de poids , des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes ( voir rubriques 4.4 , 4.8 , 5.1 et 5.2 ) .\n\nPatients âgés Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) n ’ est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient ( voir ruvrique 4.4 ) .\n\nInsuffisants rénaux et/ ou hépatiques Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) doit être envisagée pour ces patients . En cas d ’ insuffisance hépatique modérée ( cirrhose , Child-Pugh de classe A ou B ) , la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution .\n\nSexe La dose initiale et l ’ intervalle de doses ne nécessitent pas d ’ adaptation chez la femme par rapport à l ’ homme .\n\nFumeurs La dose initiale et l ’ intervalle de doses ne nécessitent pas d ’ adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs .\n\nL ’ existence de plus d ’ un facteur pouvant ralentir le métabolisme ( sexe féminin , sujet âgé , non fumeur ) peut justifier une réduction de la dose initiale . Lorsqu ’ elle est indiquée , l ’ augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients .\n\nSi une progression posologique de 2,5 mg est nécessaire , il convient d ’ utiliser Olanzapine Teva , comprimés pelliculés .\n\n( Voir rubriques 4.5 et 5.2 ) .\n\nHypersensibilité à la substance active ou à l ’ un des excipients . Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé .\n\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d' emploi\n\nLors d ’ un traitement antipsychotique , l ’ amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines . Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période .\n\n131 Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d ’ une augmentation du risque de mortalité et d ’ accidents vasculaires cérébraux . Au cours d ’ essais cliniques contrôlés versus placebo ( durée de 6 à 12 semaines ) , réalisés chez des patients âgés ( âge moyen 78 ans ) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou de troubles du comportement , l ’ incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo ( 3,5 versus 1,5 % respectivement ) . L ’ incidence plus élevée de décès n ’ a pas été corrélée à la dose d ’ olanzapine ( dose moyenne quotidienne de 4,4 mg ) ou à la durée de traitement . Dans cette population de patients , un âge supérieur à 65 ans , une dysphagie , une sédation , une malnutrition et une déshydratation , une pathologie pulmonaire ( telle qu ’ une pneumopathie avec ou sans inhalation ) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité . Néanmoins , indépendamment de ces facteurs de risque , l ’ incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine ( comparativement au placebo ) .\n\nDes événements indésirables vasculaires cérébraux ( tels qu ’ accidents vasculaires cérébraux , accidents ischémiques transitoires ) , dont certains à issue fatale , ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques . Trois fois plus d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo ( 1,3 % versus 0,4 % respectivement ) . Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral , avaient des facteurs de risque préexistants . Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine . L ’ efficacité de l ’ olanzapine n ’ a pas été démontrée dans ces essais .\n\nMaladie de Parkinson L ’ administration de l ’ olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) est déconseillée . Au cours d ’ essais cliniques , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu ’ avec le placebo ( voir rubrique 4.8 ) ; l ’ olanzapine n ’ était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques . Dans ces essais , les patients devaient être stabilisés en début d ’ étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien ( agoniste dopaminergique ) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien , au même dosage , pendant toute l ’ étude . La posologie initiale de l ’ olanzapine était de 2,5 mg/ jour puis pouvait être ajustée par l ’ investigateur jusqu ’ à un maximum de 15 mg/ jour .\n\nSyndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) Le Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique . De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) ont également été notifiés sous olanzapine . Les signes cliniques du SMN sont l' hyperthermie , la rigidité musculaire , l ’ altération des facultés mentales , et des signes d' instabilité neuro-végétative ( instabilité du pouls et de la pression artérielle , tachycardie , hypersudation et troubles du rythme cardiaque ) . Peuvent s' ajouter des signes tels qu ’ élévation des CPK , myoglobinurie ( rhabdomyolyse ) et insuffisance rénale aiguë . Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN , ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d ’ autres signes de SMN , tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés .\n\nHyperglycémie et diabète De rares cas d ’ hyperglycémie et/ ou de survenue ou exacerbation d ’ un diabète , associés parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas , ont été rapportés ( voir rubrique 4.8 ) . Dans certains cas , une prise de poids antérieure , qui pourrait être un facteur prédisposant a été rapportée . Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d' un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé .\n\n132 Anomalies lipidiques Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l ’ olanzapine au cours d ’ essais cliniques versus placebo ( voir rubrique 4.8 ) . Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique , notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques .\n\nActivité anticholinergique Bien que l ’ olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro , l ’ incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques . Cependant , l ’ expérience clinique de l ’ olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée , la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d' hypertrophie prostatique , d' iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique .\n\nFonction hépatique Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases ( ALAT et ASAT ) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement . La prudence s' impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ ou des ASAT , chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d' une atteinte hépatique , chez les patients atteints d' une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques . La survenue d' une élévation des ALAT et/ ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique . Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée ( comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques , cholestatiques ou mixtes ) , le traitement par olanzapine doit être arrêté .\n\nNeutropénie La prudence s' impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ ou de neutrophiles est faible quelle qu' en soit la cause , chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies , chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse , chez les patients atteints de dépression médullaire qu' elle soit en relation avec une pathologie intercurrente , une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d' hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif . Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l' administration concomitante de l ’ olanzapine et du valproate ( voir rubrique 4.8 ) .\n\nArrêt du traitement Des symptômes aigus tels que sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés ( < 0.01 % ) lors de l ’ arrêt brutal du traitement par olanzapine .\n\nIntervalle QT Au cours des essais cliniques , un allongement du QTc cliniquement significatif ( QT corrigé selon la formule de Fridericia [ QTcF ] ≥ 500 millisecondes [ msec ] à n ’ importe quel moment après l ’ inclusion chez les patients ayant à l ’ inclusion un QTcF < 500 msec ) a été rapporté de manière peu fréquente ( 0,1 % à 1 % ) chez les patients traités par olanzapine , sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés . Cependant , comme avec d ’ autres antipsychotiques , la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l ’ intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital , une insuffisance cardiaque congestive , une hypertrophie cardiaque , une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie .\n\nAtteintes thrombo-emboliques Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l ’ olanzapine ( < 0.01 % ) . Il n ’ a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine . Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo- emboliques veineux , tout facteur de risque potentiel d ’ atteintes thrombo-emboliques veineuses ( telle l ’ immobilisation prolongée ) doit être identifié et des mesures préventives mises en œ uvre .\n\n133 Activité générale sur le Système Nerveux Central Compte-tenu des principaux effets de l ’ olanzapine sur le Système Nerveux Central , il faudra être prudent lors de l ’ association avec des médicaments à action centrale et avec l ’ alcool . Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro , l ’ olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine .\n\nConvulsions L ’ olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d ’ abaisser leur seuil convulsif . De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine . Dans la plupart de ces cas , il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions .\n\nDyskinésie tardive Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an , la survenue des dyskinésies liées au traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine . Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l ’ exposition , la réduction posologique voire l ’ arrêt du traitement doivent être envisagés dès l ’ apparition de signes de dyskinésie tardive . Ces symptômes peuvent provisoirement s ’ aggraver ou même survenir après l ’ arrêt du traitement .\n\nHypotension orthostatique Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques . Comme avec d ’ autres antipsychotiques , il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans .\n\nUtilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée chez les enfants et les adolescents . Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables , incluant prise de poids , modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine . Les effets à long terme associés à ces évènements n ’ ont pas été étudiés et demeurent inconnus ( voir rubriques 4.8 et 5.1 ) .\n\nLes comprimés sont friables et ils ne doivent pas être poussés hors de la plaquette thermoformée . Le film recouvrant la plaquette doit être retirée pour sortir le comprimé .\n\nD-Glucose : Olanzapine Teva , comprimé orodispersible , contient du D-glucose : Les patients atteints des troubles héréditaires rares de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament .\n\nJaune orangé S ( E110 ) : Olanzapine Teva , comprimé orodispersible , contient du jaune orangé S ( E110 ) , qui peut provoquer des réactions allergiques .\n\n4.5 Interactions avec d' autres médicaments et autres formes d' interactions\n\nLes études d ’ interaction ont été réalisées uniquement chez l ’ adulte .\n\nInteractions potentielles ayant un effet sur l' olanzapine L' olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2 , les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine .\n\nInduction du CYP1A2 Le métabolisme de l ’ olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine , ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l' olanzapine . Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l' olanzapine a été observée . Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées , mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l' olanzapine peut être envisagée , si nécessaire ( voir rubrique 4.2 ) .\n\n134 Inhibition du CYP1A2 Il a été montré que la fluvoxamine , inhibiteur spécifique du CYP1A2 , inhibe significativement le métabolisme de l ’ olanzapine . La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l ’ olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs . L ’ augmentation moyenne de l ’ ASC de l ’ olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 % . Une posologie initiale plus faible de l ’ olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine . Une diminution de la posologie de l ’ olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré .\n\nDiminution de la biodisponibilité Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l ’ olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l' administration de l' olanzapine .\n\nAvec la fluoxétine ( inhibiteur du CYP2D6 ) , des doses uniques d' anti-acides ( aluminium , magnésium ) ou la cimétidine , il n' a pas été retrouvé d' effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine .\n\nEffets potentiels de l ’ olanzapine sur les autres médicaments L' olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques .\n\nL' olanzapine n' inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro ( c'est-à-dire 1A2 , 2D6 , 2C9 , 2C19 , 3A4 ) . Par conséquent , aucune interaction particulière n' est attendue comme cela a pu être vérifié lors d' études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n' a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques ( représentant principalement la voie du CYP2D6 ) , la warfarine ( CYP2C9 ) , la théophylline ( CYP1A2 ) , ou le diazépam ( CYP3A4 et 2C19 ) .\n\nAucune interaction n' a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l' olanzapine et du lithium ou du bipéridène .\n\nLe suivi des taux plasmatiques du valproate n ’ a pas montré la nécessité d ’ adapter la posologie du valproate après l ’ instauration d ’ un traitement par l ’ olanzapine .\n\nActivité générale sur le Système Nerveux Central La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l ’ alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central .\n\nL ’ utilisation concomitante de l ’ olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nIntervalle QTc La prudence s ’ impose si l ’ olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l ’ intervalle QTc ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nAucune étude contrôlée spécifique n ’ a été réalisée chez la femme enceinte . Les patientes doivent être averties de la nécessité d ’ informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l ’ olanzapine . Cependant , l ’ expérience chez la femme étant limitée , l ’ olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques f œ taux potentiels .\n\nDe très rares cas de tremblement , hypertonie , léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l ’ olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse .\n\nDans une étude chez des femmes non malades allaitant , l ’ olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel . L ’ exposition moyenne des nouveau-nés à l ’ état d ’ équilibre ( en mg/ kg ) a été estimée à\n\n135 environ 1,8 % de la dose d ’ olanzapine reçue par la mère ( en mg/ kg ) . L ’ allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine .\n\n4.7 Effets sur l' aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines\n\nLes effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n ’ ont pas été étudiés . En raison du risque de somnolence et de vertiges , les patients devront être avertis sur ce risque lors de l ’ utilisation de machines , y compris la conduite de véhicules à moteur .\n\nAdultes Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( ≥ 1 % des patients ) au cours des essais cliniques ont été : somnolence , prise de poids , éosinophilie , augmentation des taux de prolactine , de cholestérol , de la glycémie et de la triglycéridémie ( voir rubrique 4.4 ) , glucosurie , augmentation de l' appétit , sensation vertigineuse , akathisie , parkinsonisme ( voir rubrique 4.4 ) , dyskinésie , hypotension orthostatique , effets anticholinergiques , élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques ( voir rubrique 4.4 ) , rash , asthénie , fatigue et œ dème .\n\nLa liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques . Au sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( ≥ 10 % ) , fréquent ( ≥ 1 % et < 10 % ) , peu fréquent ( ≥ 0.1 % et < 1 % ) , rare ( ≥ 0.01 % et < 0.1 % ) , très rare ( < 0.01 % ) , fréquence indéterminée ( ne peut être estimée sur la base des données disponibles ) .\n\n136 Très fréquent\n\net du système lymphatique\n\nAffections du système immunitaire Réaction allergique Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids 1\n\nAugmentation de la cholestérolémie2,3 Augmentation de la glycémie 4 Augmentation de la triglycéridémie 2,5 Glucosurie Augmentation de l' appétit\n\nSurvenue ou exacerbation d ’ un diabète , associée parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas ( voir rubrique 4.4 ) Hypothermie\n\nAffections du système nerveux Somnolence Affections cardiaques\n\nVertiges Akathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinésie 6\n\nConvulsions avec , dans la plupart des cas , des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés . Syndrome Malin des Neuroleptiques ( voir rubrique 4.4 ) Dystonie ( incluant des crises oculogyres ) Dyskinésie tardive Symptômes à l ’ arrêt du traitement .\n\nBradycardie Allongement du QTc ( voir rubrique 4.4 )\n\nTachycardie/ fibrillation ventriculaire Mort subite ( voir rubrique 4.4 )\n\nHypotension orthostatique\n\nAtteinte thrombo- embolique ( comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde )\n\nEffets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche\n\n137 Affections hépato-biliaires Hépatite ( comprenant Elévations transitoires et des atteintes hépatiques asymptomatiques des cytolytiques , enzymes hépatiques cholestatiques ou ( ASAT , ALAT ) , mixtes ) particulièrement en début de traitement ( voir rubrique 4.4 ) . Affections de la peau et du tissu sous-cutané\n\nAffections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d' administration Asthénie Fatigue Oedème Investigations Augmentation des Augmentation de la prolactinémie 8 1\n\nElévation de la créatine phosphokinase Augmentation de la bilirubine totale\n\nphosphatases alcalines\n\nUne prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d ’ Indice de Masse Corporelle ( IMC ) de départ . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d ’ une utilisation prolongée . 2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun ( cholestérol total , cholestérol LDL et triglycérides ) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement . 3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 5.17mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 6.2mmol/ l ) . Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 5.17- < 6.2mmol/ l ) à des valeurs élevées ( ≥ 6.2mmol/ l ) a été très fréquente . 4 Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement ( < 5.56mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 7mmol/ l ) . Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 5.56 - < 7mmol/ l ) à une valeur élevée ( ≥ 7mmol/ l ) a été très fréquente . 5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.69mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 2.26mmol/ l ) . Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 1.69mmol/ l - < 2.26mmol/ l ) à des valeurs élevées ( ≥ 2.26mmol/ l ) a été très fréquente . 6 Au cours d' essais cliniques , l' incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo ( pas de différence statistique significative ) . Les patients traités par l' olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens , d ’ akathisie et de dystonie que les patients traités par l ’ halopéridol à des posologies comparables . En l ’ absence d ’ information précise concernant les antécédents de mouvements 138 anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive , on ne peut conclure à ce jour que l ’ olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ ou de syndromes extrapyramidaux tardifs . 7 Des symptômes aigus tels sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée et vomissement ont été rapportés lors de l ’ arrêt brutal du traitement par olanzapine . 8 Des répercussions cliniques associées ( telles gynécomastie , galactorrhée et tension mammaire ) ont été rares . Chez la plupart des patients , les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement .\n\nUtilisation prolongée ( au moins 48 semaines ) La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids ( augmentation ) , du glucose , du cholestérol total/ HDL/ LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps . Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement , le taux d ’ augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ .\n\nInformation complémentaire concernant des populations particulières Au cours d ’ essais cliniques chez des patients âgés déments , le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo ( voir rubrique 4.4 ) . Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine ; Des pneumopathies , une augmentation de la température corporelle , une léthargie , un érythème , des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés .\n\nAu cours d ’ essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce , de façon plus fréquente , qu ’ avec le placebo .\n\nAu cours d' un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires , lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate . Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements , bouche sèche , augmentation de l' appétit et prise de poids a été observée lors de l' association de l' olanzapine au lithium ou au valproate . Des troubles de l' élocution ont également été fréquemment rapportés . Lors de l' association de l' olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement ( jusqu' à 6 semaines ) . Lors du traitement au long cours par l ’ olanzapine ( jusqu ’ à 12 mois ) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients .\n\nEnfants et adolescents L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans . Bien qu ’ aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n ’ ait été réalisée , les données issues des études réalisées chez l ’ adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l ’ adulte .\n\nLe tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents . Une prise de poids cliniquement significative ( ≥ 7 % ) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable . L ’ amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d ’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) que lors d ’ une exposition de courte durée .\n\nAu sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante .\n\n139 Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( ≥ 10 % ) , fréquent ( ≥ 1 % et < 10 % ) .\n\nTroubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Prise de poids 9 , augmentation de la triglycéridémie10 , Augmentation de l' appétit . Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie 11. Affections du système nerveux Très fréquent : Sédation ( dont hypersomnie , léthargie , somnolence ) Affections gastro-intestinales Fréquent : Bouche sèche Affections hépato-biliaires Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques ( ASAT , ALAT ; voir rubrique 4.4 ) . Investigations Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale , augmentation de la Gamma Globuline Transférase , Augmentation de la prolactinémie 12. 9 Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial ( kg ) a été très fréquente chez 43.5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Lors d ’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) , environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial . Parmi les patients adolescents , le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l ’ initiation du traitement . 10 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.016 mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 1.467 mmol/ l ) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 1.016 mmol/ l - < 1.467 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 1.467 mmol/ l ) . 11 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement ( < 4.39 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 5.17 mmol/ l ) a été fréquente . Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 4.39 - < 5.17 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 5.17 mmol/ l ) ont été très fréquentes . 12 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents .\n\nEn cas de surdosage , les symptômes très fréquemment observés ( incidence > 10 % ) sont : tachycardie , agitation/ agressivité , dysarthrie , symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma .\n\nLes autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire , convulsions , coma , éventuel syndrome malin des neuroleptiques , insuffisance respiratoire , fausse route , hypertension ou hypotension , arythmies cardiaques ( moins de 2 % des cas de surdosage ) et arrêt cardio-respiratoire . Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg .\n\nIl n ’ y a pas d ’ antidote spécifique de l ’ olanzapine . Il n ’ est pas recommandé de provoquer des vomissements . La prise en charge standard d' un surdosage peut être utilisée ( lavage gastrique , administration de charbon activé ) . L ’ administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l ’ olanzapine de 50 à 60 % .\n\nUn traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œ uvre selon l ’ état clinique , y compris un traitement de l ’ hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance\n\n140 respiratoire . Ne pas utiliser l ’ adrénaline , la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l ’ hypotension . Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d ’ éventuelles arythmies . Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu ’ à la guérison du patient .\n\nGroupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines , oxazépines et thiazépines , ATC code N05A H03 .\n\nL ’ olanzapine est un agent antipsychotique , un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs .\n\nDans les études précliniques , l ’ olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs ( Ki < 100 nM ) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/ 2C , 5HT3 , 5HT6 , dopaminergiques D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , muscariniques cholinergiques m1-m5 , ∝ 1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1 . Des études de comportement chez l ’ animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT , dopaminergiques et cholinergiques , ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs . Il a été démontré dans des études in vitro que l ’ olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2 , et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2 . Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l ’ olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique ( A10 ) alors que l ’ effet observé sur le système striatal ( A9 ) impliqué dans l ’ activité motrice est limité . L ’ olanzapine réduit la réponse d ’ évitement conditionné , test qui peut indiquer une activité antipsychotique , à des doses inférieures à celles responsables d ’ induction de catalepsie , effet qui peut indiquer la survenue d ’ effets indésirables moteurs . Contrairement à d ’ autres agents antipsychotiques , l ’ olanzapine augmente la réponse à un test d ’“ anxiolyse ” .\n\nDans une étude de tomographie par émission de positron ( PET ) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique ( 10 mg ) , l ’ olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2 . De plus , une étude d ’ imagerie en tomographie par émission monophotonique ( SPECT ) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l ’ olanzapine que chez les patients répondant à d ’ autres antipsychotiques et à la risperidone , et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine .\n\nDans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative , l ’ olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence .\n\nDans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés , associés à des symptômes dépressifs d ’ intensités variables ( score initial à l ’ échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6 ) , une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l ’ évolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante ( p = 0,001 ) dans le groupe de traitement olanzapine ( - 6,0 ) que dans le groupe de traitement halopéridol ( -3,1 ) .\n\nChez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires , l' olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines . L' olanzapine a également montré des résultats d' efficacité comparables à l' halopéridol en terme de proportion de patients en rémission des\n\n141 symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines . Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines , l' introduction de 10 mg d' olanzapine ( en association avec le lithium ou le valproate ) , a entraîné après 6 semaines , une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie .\n\nDans le cadre de l ’ évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire , une étude randomisée versus placebo évaluant l ’ efficacité d ’ un traitement de 12 mois par olanzapine , a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque après un traitement par olanzapine . Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d ’ évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire . Pour les critères d ’ évaluation d ’ une récidive maniaque et d ’ une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée .\n\nUne deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l ’ olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives , chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque , après un traitement associant l ’ olanzapine avec le lithium , a été menée . L ’ olanzapine s ’ est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive , critère principal de l ’ étude ( olanzapine 30,0 % , lithium 38,3 % ; p=0,055 ) .\n\nDans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) , le groupe associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) seul dans le délai de survenue d ’ une récidive syndromique .\n\nPopulation pédiatrique Les données disponibles chez les adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) sont limitées à des données d ’ efficacité à court terme dans la schizophrénie ( 6 semaines ) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I ( 3 semaines ) , impliquant moins de 200 adolescents . L ’ olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu ’ à 20 mg par jour . Durant le traitement par l ’ olanzapine , les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes . L ’ ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total , de triglycérides , de cholestérol LDL et de prolactine ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes . Il n ’ y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) .\n\nLe comprimé orodispersible d' olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d' olanzapine , avec un taux et un niveau d' absorption similaires . Les comprimés orodispersibles d' olanzapine peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés enrobés .\n\nL ’ olanzapine est bien absorbée après administration orale , les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures . L ’ absorption n ’ est pas influencée par la présence d ’ aliments . La biodisponibilité orale absolue par rapport à l ’ administration intraveineuse n ’ a pas été déterminée .\n\nL ’ olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation . Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique . Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl . Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l ’ olanzapine dans les études animales . L' activité pharmacologique principale est due à la molécule mère , l ’ olanzapine . Après administration orale , la demi-vie moyenne d ’ élimination terminale de l ’ olanzapine chez le sujet sain varie selon l ’ âge et le sexe .\n\n142 Chez le sujet sain âgé ( 65 ans et plus ) , par rapport au sujet sain jeune , la demi-vie moyenne d ’ élimination de l ’ olanzapine est prolongée ( 51,8 versus 33,8 heures ) et la clairance est réduite ( 17,5 vs 18,2 l/ heure ) . La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune . Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans , des doses de 5 à 20 mg par jour n ’ ont pas été associées à un profil d ’ effets indésirables particulier .\n\nChez la femme , par rapport à l ’ homme , la demi-vie d ’ élimination moyenne est légèrement prolongée ( 36,7 vs 32,3 heures ) et la clairance est réduite ( 18,9 vs 27,3 l/ heure ) . Cependant l ’ olanzapine ( 5-20 mg ) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme ( n=467 ) et chez l ’ homme ( n=869 ) .\n\nChez les patients atteints d ’ insuffisance rénale ( clairance de la créatinine < 10 ml/ min ) , par rapport aux sujets sains , ni la demi-vie d ’ élimination moyenne ( 37,7 vs 32,4 heures ) , ni la clairance ( 21,2 vs 25,0 l/ heure ) ne sont significativement différentes . Toutefois , des études du bilan de masse ont montré qu ’ environ 57 % d ’ une dose d ’ olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines , principalement sous forme de métabolites .\n\nChez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée , la demi-vie d ’ élimination moyenne est prolongée ( 39,3 heures ) et la clairance ( 18,0 l/ heure ) est réduite de la même façon que chez les sujets sains ( respectivement 48,8 heures et 14,1 l/ heure ) .\n\nChez les non fumeurs , par rapport aux fumeurs ( hommes et femmes ) , la demi-vie d ’ élimination est prolongée ( 38,6 vs 30,4 heures ) et la clairance est réduite ( 18,6 vs 27,7 l/ heure ) .\n\nLa clairance plasmatique de l ’ olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes , chez les femmes que chez les hommes , et chez les non fumeurs que chez les fumeurs . Toutefois , l ’ impact de l ’ âge , du sexe , du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l ’ olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle .\n\nUne étude comprenant des sujets caucasiens , japonais et chinois , n ’ a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations .\n\nLe taux de fixation de l ’ olanzapine sur les protéines plasmatiques est d ’ environ 93 % , pour une fourchette de concentration allant d ’ environ 7 à 1000 ng/ ml . L ’ olanzapine se lie essentiellement à l ’ albumine et à l ’α 1-glycoprotéine acide .\n\nPopulation pédiatrique Adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) : les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes . Dans des études cliniques , la moyenne d ’ exposition à l ’ olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents . Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents . De tels facteurs pourraient contribuer à l ’ observation de la moyenne d ’ exposition plus élevée chez les adolescents .\n\nLes signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité , coma , tremblements , convulsions cloniques , hypersalivation , et diminution de la prise de poids . Les doses médianes létales étaient d ’ environ 210 mg/ kg ( souris ) et 175 mg/ kg ( rats ) . Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg sans décéder . Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation , ataxie , tremblements et accélération de la fréquence cardiaque , respiration difficile , myosis et anorexie . Chez le singe , des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg ont entraîné une prostration , et à des doses supérieures , un état de semi-inconscience .\n\n143 Toxicité à doses répétées\n\nDans des études d ’ une durée allant jusqu ’ à 3 mois chez la souris et jusqu ’ à 1 an chez le rat et le chien , les effets essentiels ont été une dépression du SNC , des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques . Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC . Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses . Les effets réversibles liés à l ’ augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l ’ utérus , des modifications morphologiques de l ’ épithélium vaginal et de la glande mammaire .\n\nToxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces , y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant , aucun signe de cytotoxicité médullaire n ’ a été mis en évidence . Une neutropénie réversible , une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/ kg/ j ( l ’ exposition totale à l ’ olanzapine [ aire sous la courbe ] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d ’ un homme ayant reçu une dose de 12 mg ) . Chez des chiens cytopéniques , aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n' a été observé .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet tératogène . La sédation a eu un effet sur la capacité d ’ accouplement des rats mâles . Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/ kg ( soit 3 fois la posologie maximale chez l' homme ) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/ kg ( 9 fois la posologie maximale chez l' homme ) . Dans les portées de rats ayant reçu de l ’ olanzapine , un retard du développement f œ tal et une diminution transitoire du taux d ’ activité des petits ont été observés .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet mutagène ni clastogène , lors d ’ une série complète de tests standard , tels que tests de mutation bactérienne , et tests in vitro et in vivo sur mammifères .\n\nD ’ après les résultats des études chez la souris et le rat , il a été conclu que l ’ olanzapine n ’ est pas carcinogène .\n\nMannitol ( E421 ) Glycolate d ’ amidon de sodium ( type A ) D-glucose Arôme vanille Jaune orangé S ( E110 )\n\n144 6.4 Précautions particulières de conservation\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 30°C . A conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière et de l ’ humidité .\n\n6.5 Nature et contenu de l' emballage extérieur\n\nPlaquette thermoformée OPA/ Aluminium/ PVC-Aluminium/ polyester . Boîte de 28 , 30 , 35 , 50 , 56 ou 70 comprimés orodispersibles . Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées .\n\n6.6 Précautions particulières d' élimination\n\n7. TITULAIRE DE L' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n8. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 031 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés orodispersibles – 28 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 032 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés orodispersibles – 30 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 046 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés orodispersibles – 35 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 033 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés orodispersibles – 50 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 034 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés orodispersibles – 56 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 056 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés orodispersibles – 70 comprimés par boîte .\n\n9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L' AUTORISATION\n\n{ MM/ AAAA }\n\nDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l ’ Agence européenne du médicament ( EMEA ) : http : / /www . emea . europa . eu\n\n145 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT\n\nOlanzapine Teva 20 mg , comprimés orodispersibles\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE\n\nChaque comprimé orodispersible de 20 mg contient 20 mg d ’ olanzapine .\n\nExcipients : Chaque comprimé orodispersible contient 1 mg de D-glucose . Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .\n\nComprimé rond plat de couleur verte , vierge sur les deux faces .\n\nAdultes L ’ olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie .\n\nChez les patients ayant initialement répondu au traitement , l ’ olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours .\n\nL' olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères .\n\nL ’ olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , ayant déjà répondu au traitement par l ’ olanzapine lors d ’ un épisode maniaque ( voir rubrique 5.1 ) .\n\n4.2 . Posologie et mode d ’ administration\n\nAdultes Schizophrénie : La dose initiale recommandée de l ’ olanzapine est de 10 mg par jour .\n\nEpisode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association ( voir rubrique 5.1 ) .\n\nPrévention des récidives dans le cadre d ’ un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/ jour . Chez les patients traités par l ’ olanzapine lors d ’ un épisode maniaque , pour la prévention des récidives , le traitement sera maintenu à la même dose . Si un nouvel épisode ( maniaque , mixte ou dépressif ) survient , le traitement par olanzapine doit être poursuivi ( à la posologie optimale ) . Selon l ’ expression clinique de l ’ épisode , un traitement de la symptomatologie thymique sera associé .\n\nDans toutes les indications , la posologie journalière de l ’ olanzapine peut être adaptée en fonction de l ’ état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour . Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n' est conseillée qu' après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu' à intervalles de 24 heures minimum . L' olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas , la prise de nourriture n' ayant pas d' incidence sur l' absorption . Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l ’ arrêt de l ’ olanzapine .\n\n146 Le comprimé orodispersible d ’ Olanzapine Teva doit être placé dans la bouche où il sera rapidement dissout dans la salive , et donc facilement avalé . Il est difficile de retirer intact le comprimé orodispersible . Le comprimé orodispersible étant friable , il doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette thermoformée . Il peut également être dissous dans un grand verre d ’ eau ou dans toute autre boisson adaptée ( jus d ’ orange , jus de pomme , lait ou café ) immédiatement avant administration .\n\nLe comprimé orodispersible d' olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d' olanzapine , avec un taux et un niveau d' absorption similaires . La posologie et la fréquence d' administration de cette forme sont identiques à celles des comprimés enrobés . L ’ olanzapine comprimé orodispersible peut être utilisé comme une alternative à la forme comprimé enrobé .\n\nEnfants et adolescents L ’ utilisation de l ’ olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n ’ est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d ’ emploi et l ’ efficacité . Une prise de poids , des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes ( voir rubriques 4.4 , 4.8 , 5.1 et 5.2 ) .\n\nPatients âgés Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) n ’ est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nInsuffisants rénaux et/ ou hépatiques Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) doit être envisagée pour ces patients . En cas d ’ insuffisance hépatique modérée ( cirrhose , Child-Pugh de classe A ou B ) , la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution .\n\nSexe La dose initiale et l ’ intervalle de doses ne nécessitent pas d ’ adaptation chez la femme par rapport à l ’ homme .\n\nFumeurs La dose initiale et l ’ intervalle de doses ne nécessitent pas d ’ adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs .\n\nL ’ existence de plus d ’ un facteur pouvant ralentir le métabolisme ( sexe féminin , sujet âgé , non fumeur ) peut justifier une réduction de la dose initiale . Lorsqu ’ elle est indiquée , l ’ augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients .\n\nSi une progression posologique de 2,5 mg est nécessaire , il convient d ’ utiliser Olanzapine Teva , comprimés pelliculés .\n\n( Voir rubriques 4.5 et 5.2 )\n\nHypersensibilité à la substance active ou à l ’ un des excipients . Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé .\n\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d' emploi\n\nLors d ’ un traitement antipsychotique , l ’ amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines . Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période .\n\n147 Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d ’ une augmentation du risque de mortalité et d ’ accidents vasculaires cérébraux . Au cours d ’ essais cliniques contrôlés versus placebo ( durée de 6 à 12 semaines ) , réalisés chez des patients âgés ( âge moyen 78 ans ) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou de troubles du comportement , l ’ incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo ( 3,5 versus 1,5 % respectivement ) . L ’ incidence plus élevée de décès n ’ a pas été corrélée à la dose d ’ olanzapine ( dose moyenne quotidienne de 4,4 mg ) ou à la durée de traitement . Dans cette population de patients , un âge supérieur à 65 ans , une dysphagie , une sédation , une malnutrition et une déshydratation , une pathologie pulmonaire ( telle qu ’ une pneumopathie avec ou sans inhalation ) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité . Néanmoins , indépendamment de ces facteurs de risque , l ’ incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine ( comparativement au placebo ) .\n\nDes événements indésirables vasculaires cérébraux ( tels qu ’ accidents vasculaires cérébraux , accidents ischémiques transitoires ) , dont certains à issue fatale , ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques . Trois fois plus d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo ( 1,3 % versus 0,4 % respectivement ) . Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral , avaient des facteurs de risque préexistants . Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine . L ’ efficacité de l ’ olanzapine n ’ a pas été démontrée dans ces essais .\n\nMaladie de Parkinson L ’ administration de l ’ olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) est déconseillée . Au cours d ’ essais cliniques , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu ’ avec le placebo ( voir rubrique 4.8 ) ; l ’ olanzapine n ’ était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques . Dans ces essais , les patients devaient être stabilisés en début d ’ étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien ( agoniste dopaminergique ) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien , au même dosage , pendant toute l ’ étude . La posologie initiale de l ’ olanzapine était de 2,5 mg/ jour puis pouvait être ajustée par l ’ investigateur jusqu ’ à un maximum de 15 mg/ jour .\n\nSyndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) Le Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique . De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) ont également été notifiés sous olanzapine . Les signes cliniques du SMN sont l' hyperthermie , la rigidité musculaire , l ’ altération des facultés mentales , et des signes d' instabilité neuro-végétative ( instabilité du pouls et de la pression artérielle , tachycardie , hypersudation et troubles du rythme cardiaque ) . Peuvent s' ajouter des signes tels qu ’ élévation des CPK , myoglobinurie ( rhabdomyolyse ) et insuffisance rénale aiguë . Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN , ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d ’ autres signes de SMN , tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés .\n\nHyperglycémie et diabète De rares cas d ’ hyperglycémie et/ ou de survenue ou exacerbation d ’ un diabète , associés parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas , ont été rapportés ( voir rubrique 4.8 ) . Dans certains cas , une prise de poids antérieure , qui pourrait être un facteur prédisposant a été rapportée . Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d' un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé .\n\n148 Anomalies lipidiques Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l ’ olanzapine au cours d ’ essais cliniques versus placebo ( voir rubrique 4.8 ) . Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique , notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques .\n\nActivité anticholinergique Bien que l ’ olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro , l ’ incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques . Cependant , l ’ expérience clinique de l ’ olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée , la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d' hypertrophie prostatique , d' iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique .\n\nFonction hépatique Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases ( ALAT et ASAT ) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement . La prudence s' impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ ou des ASAT , chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d' une atteinte hépatique , chez les patients atteints d' une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques . La survenue d' une élévation des ALAT et/ ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique . Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée ( comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques , cholestatiques ou mixtes ) , le traitement par olanzapine doit être arrêté .\n\nNeutropénie La prudence s' impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ ou de neutrophiles est faible quelle qu' en soit la cause , chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies , chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse , chez les patients atteints de dépression médullaire qu' elle soit en relation avec une pathologie intercurrente , une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d' hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif . Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l' administration concomitante de l ’ olanzapine et du valproate ( voir rubrique 4.8 ) .\n\nArrêt du traitement Des symptômes aigus tels que sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés ( < 0.01 % ) lors de l ’ arrêt brutal du traitement par olanzapine .\n\nIntervalle QT Au cours des essais cliniques , un allongement du QTc cliniquement significatif ( QT corrigé selon la formule de Fridericia [ QTcF ] ≥ 500 millisecondes [ msec ] à n ’ importe quel moment après l ’ inclusion chez les patients ayant à l ’ inclusion un QTcF < 500 msec ) a été rapporté de manière peu fréquente ( 0,1 % à 1 % ) chez les patients traités par olanzapine , sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés . Cependant , comme avec d ’ autres antipsychotiques , la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l ’ intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital , une insuffisance cardiaque congestive , une hypertrophie cardiaque , une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie .\n\nAtteintes thrombo-emboliques Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l ’ olanzapine ( < 0.01 % ) . Il n ’ a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine . Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo- emboliques veineux , tout facteur de risque potentiel d ’ atteintes thrombo-emboliques veineuses ( telle l ’ immobilisation prolongée ) doit être identifié et des mesures préventives mises en œ uvre .\n\n149 Activité générale sur le Système Nerveux Central Compte-tenu des principaux effets de l ’ olanzapine sur le Système Nerveux Central , il faudra être prudent lors de l ’ association avec des médicaments à action centrale et avec l ’ alcool . Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro , l ’ olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine .\n\nConvulsions L ’ olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d ’ abaisser leur seuil convulsif . De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine . Dans la plupart de ces cas , il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions .\n\nDyskinésie tardive Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an , la survenue des dyskinésies liées au traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine . Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l ’ exposition , la réduction posologique voire l ’ arrêt du traitement doivent être envisagés dès l ’ apparition de signes de dyskinésie tardive . Ces symptômes peuvent provisoirement s ’ aggraver ou même survenir après l ’ arrêt du traitement .\n\nHypotension orthostatique Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques . Comme avec d ’ autres antipsychotiques , il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans .\n\nUtilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée chez les enfants et les adolescents . Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables , incluant prise de poids , modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine . Les effets à long terme associés à ces évènements n ’ ont pas été étudiés et demeurent inconnus ( voir rubriques 4.8 et 5.1 ) .\n\nLes comprimés sont friables et ils ne doivent pas être poussés hors de la plaquette thermoformée . Le film recouvrant la plaquette doit être retirée pour sortir le comprimé .\n\nD-Glucose : Olanzapine Teva , comprimé orodispersible , contient du D-glucose : Les patients atteints des troubles héréditaires rares de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament .\n\n4.5 Interactions avec d' autres médicaments et autres formes d' interactions\n\nLes études d ’ interaction ont été réalisées uniquement chez l ’ adulte .\n\nInteractions potentielles ayant un effet sur l' olanzapine L' olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2 , les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine .\n\nInduction du CYP1A2 Le métabolisme de l ’ olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine , ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l' olanzapine . Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l' olanzapine a été observée . Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées , mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l' olanzapine peut être envisagée , si nécessaire ( voir rubrique 4.2 ) .\n\nInhibition du CYP1A2 Il a été montré que la fluvoxamine , inhibiteur spécifique du CYP1A2 , inhibe significativement le métabolisme de l ’ olanzapine . La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l ’ olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs .\n\n150 L ’ augmentation moyenne de l ’ ASC de l ’ olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 % . Une posologie initiale plus faible de l ’ olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine . Une diminution de la posologie de l ’ olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré .\n\nDiminution de la biodisponibilité Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l ’ olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l' administration de l' olanzapine .\n\nAvec la fluoxétine ( inhibiteur du CYP2D6 ) , des doses uniques d' anti-acides ( aluminium , magnésium ) ou la cimétidine , il n' a pas été retrouvé d' effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine .\n\nEffets potentiels de l ’ olanzapine sur les autres médicaments L' olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques . L' olanzapine n' inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro ( c'est-à-dire 1A2 , 2D6 , 2C9 , 2C19 , 3A4 ) . Par conséquent , aucune interaction particulière n' est attendue comme cela a pu être vérifié lors d' études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n' a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques ( représentant principalement la voie du CYP2D6 ) , la warfarine ( CYP2C9 ) , la théophylline ( CYP1A2 ) , ou le diazépam ( CYP3A4 et 2C19 ) .\n\nAucune interaction n' a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l' olanzapine et du lithium ou du bipéridène .\n\nLe suivi des taux plasmatiques du valproate n ’ a pas montré la nécessité d ’ adapter la posologie du valproate après l ’ instauration d ’ un traitement par l ’ olanzapine .\n\nActivité générale sur le Système Nerveux Central La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l ’ alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central .\n\nL ’ utilisation concomitante de l ’ olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nIntervalle QTc La prudence s ’ impose si l ’ olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l ’ intervalle QTc ( voir rubrique 4.4 ) .\n\nAucune étude contrôlée spécifique n ’ a été réalisée chez la femme enceinte . Les patientes doivent être averties de la nécessité d ’ informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l ’ olanzapine . Cependant , l ’ expérience chez la femme étant limitée , l ’ olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques f œ taux potentiels .\n\nDe très rares cas de tremblement , hypertonie , léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l ’ olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse .\n\nDans une étude chez des femmes non malades allaitant , l ’ olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel . L ’ exposition moyenne des nouveau-nés à l ’ état d ’ équilibre ( en mg/ kg ) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d ’ olanzapine reçue par la mère ( en mg/ kg ) . L ’ allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine .\n\n151 4.7 Effets sur l' aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines\n\nLes effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n ’ ont pas été étudiés . En raison du risque de somnolence et de vertiges , les patients devront être avertis sur ce risque lors de l ’ utilisation de machines , y compris la conduite de véhicules à moteur .\n\nAdultes Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( ≥ 1 % des patients ) au cours des essais cliniques ont été : somnolence , prise de poids , éosinophilie , augmentation des taux de prolactine , de cholestérol , de la glycémie et de la triglycéridémie ( voir rubrique 4.4 ) , glucosurie , augmentation de l' appétit , sensation vertigineuse , akathisie , parkinsonisme ( voir rubrique 4.4 ) , dyskinésie , hypotension orthostatique , effets anticholinergiques , élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques ( voir rubrique 4.4 ) , rash , asthénie , fatigue et œ dème .\n\nLa liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques . Au sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( ≥ 10 % ) , fréquent ( ≥ 1 % et < 10 % ) , peu fréquent ( ≥ 0.1 % et < 1 % ) , rare ( ≥ 0.01 % et < 0.1 % ) , très rare ( < 0.01 % ) , fréquence indéterminée ( ne peut être estimée sur la base des données disponibles ) .\n\n152 Très fréquent\n\net du système lymphatique\n\nAffections du système immunitaire Réaction allergique Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids 1\n\nAugmentation de la cholestérolémie2,3 Augmentation de la glycémie 4 Augmentation de la triglycéridémie 2,5 Glucosurie Augmentation de l' appétit\n\nSurvenue ou exacerbation d ’ un diabète , associée parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas ( voir rubrique 4.4 ) Hypothermie\n\nAffections du système nerveux Somnolence Affections cardiaques\n\nVertiges Akathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinésie 6\n\nConvulsions avec , dans la plupart des cas , des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés . Syndrome Malin des Neuroleptiques ( voir rubrique 4.4 ) Dystonie ( incluant des crises oculogyres ) Dyskinésie tardive Symptômes à l ’ arrêt du traitement .\n\nBradycardie Allongement du QTc ( voir rubrique 4.4 )\n\nTachycardie/ fibrillation ventriculaire Mort subite ( voir rubrique 4.4 )\n\nHypotension orthostatique\n\nAtteinte thrombo- embolique ( comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde )\n\nEffets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche\n\nAffections hépato-biliaires Hépatite ( comprenant Elévations transitoires et des atteintes hépatiques asymptomatiques des cytolytiques , enzymes hépatiques cholestatiques ou ( ASAT , ALAT ) , mixtes ) particulièrement en début de traitement ( voir\n\n153 rubrique 4.4 ) . Affections de la peau et du tissu sous-cutané\n\nAffections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d' administration Asthénie Fatigue Oedème Investigations Augmentation des Augmentation de la 8\n\nphosphatases alcalines\n\nprolactinémie 1\n\nphosphokinase Augmentation de la bilirubine totale\n\nUne prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d ’ Indice de Masse Corporelle ( IMC ) de départ . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une a Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d ’ une utilisation prolongée . ugmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . 2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun ( cholestérol total , cholestérol LDL et triglycérides ) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement . 3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 5.17mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 6.2mmol/ l ) . Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 5.17- < 6.2mmol/ l ) à des valeurs élevées ( ≥ 6.2mmol/ l ) a été très fréquente . 4 Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement ( < 5.56mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 7mmol/ l ) . Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 5.56 - < 7mmol/ l ) à une valeur élevée ( ≥ 7mmol/ l ) a été très fréquente . 5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.69mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 2.26mmol/ l ) . Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 1.69mmol/ l - < 2.26mmol/ l ) à des valeurs élevées ( ≥ 2.26mmol/ l ) a été très fréquente . 6 Au cours d' essais cliniques , l' incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo ( pas de différence statistique significative ) . Les patients traités par l' olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens , d ’ akathisie et de dystonie que les patients traités par l ’ halopéridol à des posologies comparables . En l ’ absence d ’ information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive , on ne peut conclure à ce jour que l ’ olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ ou de syndromes extrapyramidaux tardifs . 7 Des symptômes aigus tels sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée et vomissement ont été rapportés lors de l ’ arrêt brutal du traitement par olanzapine .\n\n154 8 Des répercussions cliniques associées ( telles gynécomastie , galactorrhée et tension mammaire ) ont été rares . Chez la plupart des patients , les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement .\n\nUtilisation prolongée ( au moins 48 semaines ) La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids ( augmentation ) , du glucose , du cholestérol total/ HDL/ LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps . Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement , le taux d ’ augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ .\n\nInformation complémentaire concernant des populations particulières Au cours d ’ essais cliniques chez des patients âgés déments , le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d ’ événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo ( voir rubrique 4.4 ) . Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine . Des pneumopathies , une augmentation de la température corporelle , une léthargie , un érythème , des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés .\n\nAu cours d ’ essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce , de façon plus fréquente , qu ’ avec le placebo .\n\nAu cours d' un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires , lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate . Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements , bouche sèche , augmentation de l' appétit et prise de poids a été observée lors de l' association de l' olanzapine au lithium ou au valproate . Des troubles de l' élocution ont également été fréquemment rapportés . Lors de l' association de l' olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement ( jusqu' à 6 semaines ) . Lors du traitement au long cours par l ’ olanzapine ( jusqu ’ à 12 mois ) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients .\n\nEnfants et adolescents L ’ olanzapine n ’ est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans . Bien qu ’ aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n ’ ait été réalisée , les données issues des études réalisées chez l ’ adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l ’ adulte .\n\nLe tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents . Une prise de poids cliniquement significative ( ≥ 7 % ) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable . L ’ amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d ’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) que lors d ’ une exposition de courte durée .\n\nAu sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent ( ≥ 10 % ) , fréquent ( ≥ 1 % et < 10 % ) .\n\n155 Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Prise de poids 9 , augmentation de la triglycéridémie10 , Augmentation de l' appétit . Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie 11. Affections du système nerveux Très fréquent : Sédation ( dont hypersomnie , léthargie , somnolence ) Affections gastro-intestinales Fréquent : Bouche sèche Affections hépato-biliaires Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques ( ASAT , ALAT ; voir rubrique 4.4 ) . Investigations Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale , augmentation de la Gamma Globuline Transférase , Augmentation de la prolactinémie 12. 9 Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial ( kg ) a été très fréquente chez 43.5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Lors d ’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) , environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial . Parmi les patients adolescents , le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l ’ initiation du traitement . 10 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.016 mmol/ l ) qui sont devenus élevés ( ≥ 1.467 mmol/ l ) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 1.016 mmol/ l - < 1.467 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 1.467 mmol/ l ) . 11 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement ( < 4.39 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 5.17 mmol/ l ) a été fréquente . Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement ( ≥ 4.39 - < 5.17 mmol/ l ) devenant élevée ( ≥ 5.17 mmol/ l ) ont été très fréquentes . 12 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents .\n\nEn cas de surdosage , les symptômes très fréquemment observés ( incidence > 10 % ) sont : tachycardie , agitation/ agressivité , dysarthrie , symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma .\n\nLes autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire , convulsions , coma , éventuel syndrome malin des neuroleptiques , insuffisance respiratoire , fausse route , hypertension ou hypotension , arythmies cardiaques ( moins de 2 % des cas de surdosage ) et arrêt cardio-respiratoire . Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg .\n\nIl n ’ y a pas d ’ antidote spécifique de l ’ olanzapine . Il n ’ est pas recommandé de provoquer des vomissements . La prise en charge standard d' un surdosage peut être utilisée ( lavage gastrique , administration de charbon activé ) . L ’ administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l ’ olanzapine de 50 à 60 % .\n\nUn traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œ uvre selon l ’ état clinique , y compris un traitement de l ’ hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire . Ne pas utiliser l ’ adrénaline , la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la\n\n156 stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l ’ hypotension . Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d ’ éventuelles arythmies . Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu ’ à la guérison du patient .\n\nGroupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines , oxazépines et thiazépines , ATC code N05A H03 .\n\nL ’ olanzapine est un agent antipsychotique , un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs .\n\nDans les études précliniques , l ’ olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs ( Ki < 100 nM ) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/ 2C , 5HT3 , 5HT6 , dopaminergiques D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , muscariniques cholinergiques m1-m5 , ∝ 1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1 . Des études de comportement chez l ’ animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT , dopaminergiques et cholinergiques , ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs . Il a été démontré dans des études in vitro que l ’ olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2 , et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2 . Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l ’ olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique ( A10 ) alors que l ’ effet observé sur le système striatal ( A9 ) impliqué dans l ’ activité motrice est limité . L ’ olanzapine réduit la réponse d ’ évitement conditionné , test qui peut indiquer une activité antipsychotique , à des doses inférieures à celles responsables d ’ induction de catalepsie , effet qui peut indiquer la survenue d ’ effets indésirables moteurs . Contrairement à d ’ autres agents antipsychotiques , l ’ olanzapine augmente la réponse à un test d ’“ anxiolyse ” .\n\nDans une étude de tomographie par émission de positron ( PET ) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique ( 10 mg ) , l ’ olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2 . De plus , une étude d ’ imagerie en tomographie par émission monophotonique ( SPECT ) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l ’ olanzapine que chez les patients répondant à d ’ autres antipsychotiques et à la risperidone , et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine .\n\nDans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative , l ’ olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence .\n\nDans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés , associés à des symptômes dépressifs d ’ intensités variables ( score initial à l ’ échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6 ) , une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l ’ évolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante ( p = 0,001 ) dans le groupe de traitement olanzapine ( - 6.0 ) que dans le groupe de traitement halopéridol ( -3,1 ) .\n\nChez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires , l' olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines . L' olanzapine a également montré des résultats d' efficacité comparables à l' halopéridol en terme de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines . Dans une étude chez des patients traités par le\n\n157 lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines , l' introduction de 10 mg d' olanzapine ( en association avec le lithium ou le valproate ) , a entraîné après 6 semaines , une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie .\n\nDans le cadre de l ’ évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire , une étude randomisée versus placebo évaluant l ’ efficacité d ’ un traitement de 12 mois par olanzapine , a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque après un traitement par olanzapine . Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d ’ évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire . Pour les critères d ’ évaluation d ’ une récidive maniaque et d ’ une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée .\n\nUne deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l ’ olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives , chez des patients ayant atteint la rémission d ’ un épisode maniaque , après un traitement associant l ’ olanzapine avec le lithium , a été menée . L ’ olanzapine s ’ est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive , critère principal de l ’ étude ( olanzapine 30,0 % , lithium 38,3 % ; p=0,055 ) .\n\nDans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) , le groupe associant l ’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) seul dans le délai de survenue d ’ une récidive syndromique .\n\nPopulation pédiatrique Les données disponibles chez les adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) sont limitées à des données d ’ efficacité à court terme dans la schizophrénie ( 6 semaines ) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I ( 3 semaines ) , impliquant moins de 200 adolescents . L ’ olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu ’ à 20 mg par jour . Durant le traitement par l ’ olanzapine , les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes . L ’ ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total , de triglycérides , de cholestérol LDL et de prolactine ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes . Il n ’ y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) .\n\nLe comprimé orodispersible d' olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d' olanzapine , avec un taux et un niveau d' absorption similaires . Les comprimés orodispersibles d' olanzapine peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés enrobés .\n\nL ’ olanzapine est bien absorbée après administration orale , les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures . L ’ absorption n ’ est pas influencée par la présence d ’ aliments . La biodisponibilité orale absolue par rapport à l ’ administration intraveineuse n ’ a pas été déterminée .\n\nL ’ olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation . Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique . Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl . Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l ’ olanzapine dans les études animales . L' activité pharmacologique principale est due à la molécule mère , l ’ olanzapine . Après administration orale , la demi-vie moyenne d ’ élimination terminale de l ’ olanzapine chez le sujet sain varie selon l ’ âge et le sexe .\n\n158 Chez le sujet sain âgé ( 65 ans et plus ) , par rapport au sujet sain jeune , la demi-vie moyenne d ’ élimination de l ’ olanzapine est prolongée ( 51,8 versus 33,8 heures ) et la clairance est réduite ( 17,5 vs 18,2 l/ heure ) . La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune . Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans , des doses de 5 à 20 mg par jour n ’ ont pas été associées à un profil d ’ effets indésirables particulier .\n\nChez la femme , par rapport à l ’ homme , la demi-vie d ’ élimination moyenne est légèrement prolongée ( 36,7 vs 32,3 heures ) et la clairance est réduite ( 18,9 vs 27,3 l/ heure ) . Cependant l ’ olanzapine ( 5- 20 mg ) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme ( n=467 ) et chez l ’ homme ( n=869 ) .\n\nChez les patients atteints d ’ insuffisance rénale ( clairance de la créatinine < 10 ml/ min ) , par rapport aux sujets sains , ni la demi-vie d ’ élimination moyenne ( 37,7 vs 32,4 heures ) , ni la clairance ( 21,2 vs 25,0 l/ heure ) ne sont significativement différentes . Toutefois , des études du bilan de masse ont montré qu ’ environ 57 % d ’ une dose d ’ olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines , principalement sous forme de métabolites .\n\nChez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée , la demi-vie d ’ élimination moyenne est prolongée ( 39,3 heures ) et la clairance ( 18,0 l/ heure ) est réduite de la même façon que chez les sujets sains ( respectivement 48,8 heures et 14,1 l/ heure ) .\n\nChez les non fumeurs , par rapport aux fumeurs ( hommes et femmes ) , la demi-vie d ’ élimination est prolongée ( 38,6 vs 30,4 heures ) et la clairance est réduite ( 18,6 vs 27,7 l/ heure ) .\n\nLa clairance plasmatique de l ’ olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes , chez les femmes que chez les hommes , et chez les non fumeurs que chez les fumeurs . Toutefois , l ’ impact de l ’ âge , du sexe , du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l ’ olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle .\n\nUne étude comprenant des sujets caucasiens , japonais et chinois , n ’ a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations .\n\nLe taux de fixation de l ’ olanzapine sur les protéines plasmatiques est d ’ environ 93 % , pour une fourchette de concentration allant d ’ environ 7 à 1000 ng/ ml . L ’ olanzapine se lie essentiellement à l ’ albumine et à l ’α 1-glycoprotéine acide .\n\nPopulation pédiatrique Adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) : les paramètres pharmacocinétiques de l' olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes . Dans des études cliniques , la moyenne d ’ exposition à l ’ olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents . Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents . De tels facteurs pourraient contribuer à l ’ observation de la moyenne d ’ exposition plus élevée chez les adolescents .\n\nLes signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité , coma , tremblements , convulsions cloniques , hypersalivation , et diminution de la prise de poids . Les doses médianes létales étaient d ’ environ 210 mg/ kg ( souris ) et 175 mg/ kg ( rats ) . Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg sans décéder . Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation , ataxie , tremblements et accélération de la fréquence cardiaque , respiration difficile , myosis et anorexie . Chez le singe , des doses orales uniques allant jusqu ’ à 100 mg/ kg ont entraîné une prostration , et à des doses supérieures , un état de semi-inconscience .\n\n159 Toxicité à doses répétées\n\nDans des études d ’ une durée allant jusqu ’ à 3 mois chez la souris et jusqu ’ à 1 an chez le rat et le chien , les effets essentiels ont été une dépression du SNC , des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques . Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC . Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses . Les effets réversibles liés à l ’ augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l ’ utérus , des modifications morphologiques de l ’ épithélium vaginal et de la glande mammaire .\n\nToxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces , y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant , aucun signe de cytotoxicité médullaire n ’ a été mis en évidence . Une neutropénie réversible , une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/ kg/ j ( l ’ exposition totale à l ’ olanzapine [ aire sous la courbe ] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d ’ un homme ayant reçu une dose de 12 mg ) . Chez des chiens cytopéniques , aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n' a été observé .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet tératogène . La sédation a eu un effet sur la capacité d ’ accouplement des rats mâles . Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/ kg ( soit 3 fois la posologie maximale chez l' homme ) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/ kg ( 9 fois la posologie maximale chez l' homme ) . Dans les portées de rats ayant reçu de l ’ olanzapine , un retard du développement f œ tal et une diminution transitoire du taux d ’ activité des petits ont été observés .\n\nL ’ olanzapine n ’ a montré aucun effet mutagène ni clastogène , lors d ’ une série complète de tests standard , tels que tests de mutation bactérienne , et tests in vitro et in vivo sur mammifères .\n\nD ’ après les résultats des études chez la souris et le rat , il a été conclu que l ’ olanzapine n ’ est pas carcinogène .\n\nMannitol ( E421 ) Glycolate d ’ amidon de sodium ( type A ) D-glucose Arôme vanille Rouge indigo laque ( E132 )\n\n160 6.4 Précautions particulières de conservation\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 30°C . A conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière et de l ’ humidité .\n\n6.5 Nature et contenu de l' emballage extérieur\n\nPlaquette thermoformée OPA/ Aluminium/ PVC-Aluminium/ polyester . Boîte de 28 , 30 , 35 , 56 ou 70 comprimés orodispersibles . Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées .\n\n6.6 Précautions particulières d' élimination\n\n7. TITULAIRE DE L' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n8. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 035 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés orodispersibles – 28 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 036 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés orodispersibles – 30 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 047 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés orodispersibles – 35 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 037 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés orodispersibles – 56 comprimés par boîte . EU/ 1/ 07/ 427/ 057 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés orodispersibles – 70 comprimés par boîte .\n\n9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L' AUTORISATION\n\n{ MM/ AAAA }\n\nDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l ’ Agence européenne du médicament ( EMEA ) : http : / /www . emea . europa . eu\n\n161 ANNEXE II\n\nA. TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE FARICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATIOND DES LOTS\n\nB. CONDITIONS RELATIVES A L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n162 A. TITULAIRE(S ) DE L ’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE(S ) DE LA LIBERATION DES LOTS\n\nNom et adresse du ( des ) fabricant(s ) responsable(s ) de la libération des lots dans l ’ EEE\n\nTeva Pharmaceutical Works Co , Ltd Pallagi út 13 , 4042 Debrecen , Hongrie\n\nTeva Pharmaceutical Works Co , Ltd Tancsics mihaly út 82 , H-2100 Gödöllo , Hongrie\n\nTeva Kutno S. A. Sienkiewicza 25 str 99 300 Kutno Pologne\n\nGry-Pharma GmbH Kandelstr . 10 , 79199 Kirchzarten Allemagne\n\nTEVA UK Ltd Brampton Road , Hampden Park , Eastbourne , East Sussex , BN22 9AG Royaume Uni\n\nLe nom et l ’ adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament .\n\nB. CONDITIONS RELATIVES A L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nCONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D ’ UTILISATION IMPOSEES AU TITULAIRE DE L' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nMédicament soumis à prescription médicale .\n\nCONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D' UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT\n\nAUTRES CONDITIONS\n\nSystème de pharmacovigilance Le titulaire de l ’ autorisation de mise sur le marché doit garantir que le système de pharmacovigilance , tel que décrit dans la version 3 présentée dans le Module 1.8.1 de la demande d ’ autorisation de mise sur le marché , est en place et fonctionel avant et tout au long de la mise sur le marché du médicament .\n\nPSURs Le calendrier de soumission des PSUR prévu pour Olanzapine Teva , comprimé pelliculé et comprimé orodispersible devra suivre le calendrier de soumission des PSURs du médicament de référence\n\n163 ANNEXE III\n\n164 A. ETIQUETAGE\n\n165 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTERIEUR\n\nBOITE DE < 28, 30, 35, 56, 70 > COMPRIMES PELLICULES D ’ OLANZAPINE TEVA 2,5 MG\n\n1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 2,5 mg , comprimés pelliculés .\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S ) Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg d ’ olanzapine\n\n3. LISTE DES EXCIPIENTS Contient entre autres du lactose monohydraté .\n\n4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU < 28, 30, 35, 56, 70 > comprimés pelliculés\n\n5. MODE ET VOIE(S ) D ’ ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation . Voie orale .\n\n6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE\n\n9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière .\n\n10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n166 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Teva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n12. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/ 1/ 07/ 427/ 001 EU/ 1/ 07/ 427/ 002 EU/ 1/ 07/ 427/ 003 EU/ 1/ 07/ 427/ 038 EU/ 1/ 07/ 427/ 048\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale .\n\n16. INFORMATIONS EN BRAILLE Olanzapine Teva 2,5 mg , comprimés pelliculés .\n\n167 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES OLANZAPINE TEVA 2,5 mg , COMPRIMES PELLICULES\n\nOlanzapine Teva 2,5 mg , comprimés pelliculés . 2. NOM DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n168 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTERIEUR\n\nBOITE DE < 28, 30, 35, 50, 56, 70 > COMPRIMES PELLICULES D ’ OLANZAPINE TEVA 5 mg\n\nOlanzapine Teva 5 mg , comprimés pelliculés .\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nChaque comprimé pelliculé contient 5 mg d ’ olanzapine\n\nContient entre autres du lactose monohydraté .\n\ncomprimés pelliculés\n\n6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE\n\n9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière .\n\n10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n169 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n12. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 004 EU/ 1/ 07/ 427/ 005 EU/ 1/ 07/ 427/ 006 EU/ 1/ 07/ 427/ 007 EU/ 1/ 07/ 427/ 039 EU/ 1/ 07/ 427/ 049\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale .\n\nOlanzapine Teva 5 mg , comprimés pelliculés .\n\n170 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES\n\nOLANZAPINE TEVA 5 mg COMPRIME PELLICULE : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE\n\nOlanzapine Teva 5 mg , comprimés pelliculés .\n\n2. NOM DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n171 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTERIEUR\n\nBOITE DE < 28, 30, 35, 56, 70 > COMPRIMES PELLICULES D ’ OLANZAPINE TEVA 7,5 mg\n\nOlanzapine Teva 7,5 mg , comprimés pelliculés .\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nChaque comprimé pelliculé contient 7,5 mg d ’ olanzapine\n\nContient entre autres du lactose monohydraté .\n\ncomprimés pelliculés\n\n6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE\n\n9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière .\n\n10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n172 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n12. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 008 EU/ 1/ 07/ 427/ 009 EU/ 1/ 07/ 427/ 010 EU/ 1/ 07/ 427/ 040 EU/ 1/ 07/ 427/ 050\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale .\n\nOlanzapine Teva 7,5 mg , comprimés pelliculés .\n\n173 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES\n\nOLANZAPINE TEVA 7.5 mg COMPRIME PELLICULE : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE\n\n1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 7,5 mg , comprimés pelliculés .\n\n2. NOM DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n174 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTERIEUR\n\nBOITE DE < 7, 28, 30, 35, 50, 56, 70 > COMPRIMES PELLICULES D ’ OLANZAPINE TEVA 10 mg\n\nOlanzapine Teva 10 mg , comprimés pelliculés .\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nChaque comprimé pelliculé contient 10 mg d ’ olanzapine\n\nContient entre autres du lactose monohydraté .\n\ncomprimés pelliculés\n\n6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE\n\n9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière .\n\n10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n175 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n12. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 011 EU/ 1/ 07/ 427/ 012 EU/ 1/ 07/ 427/ 013 EU/ 1/ 07/ 427/ 014 EU/ 1/ 07/ 427/ 015 EU/ 1/ 07/ 427/ 041 EU/ 1/ 07/ 427/ 051\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale .\n\nOlanzapine Teva 10 mg , comprimé pelliculé .\n\n176 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES\n\nOLANZAPINE TEVA 10 mg COMPRIME PELLICULE : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE\n\nOlanzapine Teva 10 mg , comprimés pelliculés .\n\n2. NOM DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n177 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTERIEUR\n\nBOITE DE < 28, 30, 35, 56, 70 > COMPRIMES PELLICULES D ’ OLANZAPINE TEVA 15 mg\n\nOlanzapine Teva 15 mg , comprimés pelliculés .\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nChaque comprimé pelliculé contient 15 mg d ’ olanzapine\n\nContient entre autres du lactose monohydraté .\n\ncomprimés pelliculés\n\n6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE\n\n9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière .\n\n10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n178 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n12. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 016 EU/ 1/ 07/ 427/ 017 EU/ 1/ 07/ 427/ 018 EU/ 1/ 07/ 427/ 019 EU/ 1/ 07/ 427/ 042 EU/ 1/ 07/ 427/ 052\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale .\n\nOlanzapine Teva 15 mg , comprimés pelliculés .\n\n179 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES\n\nOLANZAPINE TEVA 15 mg COMPRIME PELLICULE : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE\n\nOlanzapine Teva 15 mg , comprimés pelliculés .\n\n2. NOM DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n180 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTERIEUR\n\nBOITE DE < 28, 30, 35, 56, 70 > COMPRIMES PELLICULES D ’ OLANZAPINE TEVA 20 mg\n\nOlanzapine Teva 20 mg , comprimés pelliculés .\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nChaque comprimé pelliculé contient 20 mg d ’ olanzapine\n\nContient entre autres du lactose monohydraté .\n\ncomprimés pelliculés\n\n6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE\n\n9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière .\n\n10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n181 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n12. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 020 EU/ 1/ 07/ 427/ 021 EU/ 1/ 07/ 427/ 022 EU/ 1/ 07/ 427/ 043 EU/ 1/ 07/ 427/ 053\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale .\n\nOlanzapine Teva 20 mg , comprimés pelliculés .\n\n182 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES\n\nOlanzapine Teva 20 mg , comprimés pelliculés . : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE\n\nOlanzapine Teva 20 mg , comprimés pelliculés .\n\n2. NOM DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n183 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTERIEUR\n\nBOITE DE < 28, 30, 35 , 50, 56, 70 > COMPRIMES ORODISPERSIBLES OLANZAPINE TEVA 5 mg\n\nOlanzapine Teva 5 mg , comprimés orodispersibles\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nChaque comprimé orodispersible contient 5 mg d ’ olanzapine\n\nContient entre autres : D-glucose et tartrazine laque ( E102 )\n\ncomprimés orodispersibles\n\n6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE\n\n9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 30°C . A conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière et de l ’ humidité .\n\n10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n184 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n12. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 023 EU/ 1/ 07/ 427/ 024 EU/ 1/ 07/ 427/ 025 EU/ 1/ 07/ 427/ 026 EU/ 1/ 07/ 427/ 044 EU/ 1/ 07/ 427/ 054\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale .\n\n1. Découper une alvéole de la plaquette . 2. Retirer délicatement la pellicule . 3. Pousser doucement sur le comprimé pour le faire sortir . 4. Placer le comprimé dans la bouche . Il se dissoudra directement dans la bouche afin d ’ être avalé facilement .\n\nOlanzapine Teva 5 mg , comprimé orodispersible\n\n185 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES\n\nOLANZAPINE TEVA 5 mg COMPRIMES ORODISPERSIBLES : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE\n\nOlanzapine Teva 5 mg , comprimés orodispersibles\n\n2. NOM DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n186 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTERIEUR\n\nBOITE DE < 28, 30, 35, 50, 56, 70 > COMPRIMES ORODISPERSIBLES OLANZAPINE TEVA 10 mg\n\nOlanzapine Teva 10 mg , comprimés orodispersibles\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nChaque comprimé orodispersible contient 10 mg d ’ olanzapine\n\ncomprimés orodispersibles\n\n6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE\n\n9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 30°C . A conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière et de l ’ humidité .\n\n10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n187 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n12. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 027 EU/ 1/ 07/ 427/ 028 EU/ 1/ 07/ 427/ 029 EU/ 1/ 07/ 427/ 030 EU/ 1/ 07/ 427/ 045 EU/ 1/ 07/ 427/ 055\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale .\n\n1. Découper une alvéole de la plaquette . 2. Retirer délicatement la pellicule . 3. Pousser doucement sur le comprimé pour le faire sortir . 4. Placer le comprimé dans la bouche . Il se dissoudra directement dans la bouche afin d ’ être avalé facilement .\n\nOlanzapine Teva 10 mg , comprimés orodispersibles\n\n188 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES\n\nOLANZAPINE TEVA 10 mg COMPRIMES ORODISPERSIBLES : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE\n\nOlanzapine Teva 10 mg , comprimés orodispersibles\n\n2. NOM DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n189 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTERIEUR\n\nBOITE DE < 28, 30, 35, 50, 56, 70 > COMPRIMES ORODISPERSIBLES OLANZAPINE TEVA 15 mg\n\nOlanzapine Teva 15 mg , comprimés orodispersibles\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nChaque comprimé orodispersible contient 15 mg d ’ olanzapine\n\nContient entre autres : D-glucose et jaune orangé laque ( E110 ) .\n\ncomprimés orodispersibles\n\n6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE\n\n9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 30°C . A conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière et de l ’ humidité .\n\n10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n190 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n12. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 031 EU/ 1/ 07/ 427/ 032 EU/ 1/ 07/ 427/ 033 EU/ 1/ 07/ 427/ 034 EU/ 1/ 07/ 427/ 046 EU/ 1/ 07/ 427/ 056\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale .\n\n1. Découper une alvéole de la plaquette . 2. Retirer délicatement la pellicule . 3. Pousser doucement sur le comprimé pour le faire sortir . 4. Placer le comprimé dans la bouche . Il se dissoudra directement dans la bouche afin d ’ être avalé facilement .\n\nOlanzapine Teva 15 mg , comprimés orodispersibles\n\n191 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES\n\nOLANZAPINE TEVA 15 mg COMPRIMES ORODISPERSIBLES : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE\n\nOlanzapine Teva 15 mg , comprimés orodispersibles\n\n2. NOM DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n192 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTERIEUR\n\nBOITE DE < 28, 30, 35, 56, 70 > COMPRIMES ORODISPERSIBLES OLANZAPINE TEVA 20 mg\n\nOlanzapine Teva 20 mg , comprimés orodispersibles\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nChaque comprimé orodispersible contient 20 mg d ’ olanzapine\n\ncomprimés orodispersibles\n\n6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE\n\n9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 30°C . A conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière et de l ’ humidité .\n\n10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n193 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nTeva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\n12. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 035 EU/ 1/ 07/ 427/ 036 EU/ 1/ 07/ 427/ 037 EU/ 1/ 07/ 427/ 047 EU/ 1/ 07/ 427/ 057\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale .\n\n1. Découper une alvéole de la plaquette . 2. Retirer délicatement la pellicule . 3. Pousser doucement sur le comprimé pour le faire sortir . 4. Placer le comprimé dans la bouche . Il se dissoudra directement dans la bouche afin d ’ être avalé facilement .\n\nOlanzapine Teva 20 mg , comprimés orodispersibles\n\n194 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES\n\nOLANZAPINE TEVA 20 mg COMPRIMES ORODISPERSIBLES : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE\n\nOlanzapine Teva 20 mg , comprimés orodispersibles\n\n2. NOM DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n195 B. NOTICE\n\n196 NOTICE : INFORMATION DE L ’ UTILISATEUR\n\nOlanzapine Teva 2,5 mg , comprimés pelliculés . Olanzapine Teva 5 mg , comprimés pelliculés . Olanzapine Teva 7,5 mg , comprimés pelliculés . Olanzapine Teva 10 mg , comprimés pelliculés . Olanzapine Teva 15 mg , comprimés pelliculés . Olanzapine Teva 20 mg , comprimés pelliculés . olanzapine\n\nVeuillez lire attentivement l' intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament .\n\n- Gardez cette notice , vous pourriez avoir besoin de la relire .\n\n- Si vous avez toute autre question , si vous avez un doute , demandez plus d ’ informations à votre\n\nmédecin ou votre pharmacien .\n\n- Ce médicament vous a été personnellement prescrit . Ne le donnez jamais à quelqu ’ un d ’ autre ,\n\nmême en cas de symptômes identiques , cela pourrait lui être nocif .\n\n- Si l ’ un des effets indésirables devient sérieux ou si vous remarquez un effet indésirable non\n\nmentionné dans cette notice , parlez en à votre médecin ou à votre pharmacien\n\nDans cette notice : 1. Qu ’ est -ce que Olanzapine Teva et dans quel cas est -il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Olanzapine Teva 3. Comment prendre Olanzapine Teva 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Olanzapine Teva 6. Informations supplémentaires\n\n1. QU ’ EST-CE QUE OLANZAPINE TEVA ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE\n\nOlanzapine Teva appartient à une famille de médicaments appelés antipsychotiques .\n\nOlanzapine Teva est utilisé pour traiter une maladie qui s ’ accompagne de symptômes tels que entendre , voir et sentir des choses qui n ’ existent pas , avoir des croyances erronées , une suspicion inhabituelle , et un retrait affectif et social . Les personnes qui ont cette maladie peuvent également se sentir déprimées , anxieuses ou tendues .\n\nOlanzapine Teva est utilisé pour traiter des troubles de l ’ humeur pouvant être caractérisés entre autres , par un sentiment d ’ euphorie , une activité et énergie excessive , une diminution du besoin de sommeil , le fait de parler trop vite avec une accélération des idées et parfois une irritabilité sévère . Olanzapine Teva est également un régulateur de l ’ humeur qui prévient la survenue d ’ états invalidants d ’ euphorie ou de dépression .\n\n2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE OLANZAPINE TEVA\n\n- Si vous êtes allergique ( hypersensible ) à l ’ olanzapine ou à l ’ un des autres composants contenus\n\ndans Olanzapine Teva . Une réaction allergique peut prendre la forme d ’ une éruption , de démangeaisons , de gonflement de la face ou des lèvres , ou de difficulté à respirer . Si vous avez déjà éprouvé de telles manifestations , vous devez en informer votre médecin .\n\n- Si on vous a préalablement diagnostiqué des problèmes oculaires tels que certains types de\n\nglaucome ( augmentation de la pression intra-oculaire ) .\n\n197 Faites attention avec Olanzapine Teva :\n\n- Comme pour tous les médicaments de ce type , Olanzapine Teva peut provoquer des mouvements\n\nanormaux , principalement de la face ou de la langue . En cas de survenue de tels effets après avoir reçu Olanzapine Teva , informer votre médecin .\n\n- Très rarement , les médicaments de ce type peuvent entraîner simultanément de la fièvre , une\n\naccélération de la respiration , une sudation , une rigidité musculaire et une somnolence ou une envie de dormir . Si de tels effets surviennent , consultez immédiatement votre médecin .\n\n- L ’ utilisation de Olanzapine Teva chez les patients âgés souffrant de démence , est déconseillée\n\ncar elle peut entraîner des effets indésirables graves .\n\nSi vous souffrez de l' une des maladies suivantes , veuillez en informer votre médecin le plus tôt possible :\n\nDiabète • Maladie cardiaque • Maladie du foie ou des reins • Maladie de Parkinson • Epilepsie • Problèmes de prostate • Constipation importante ( ileus paralytique ) • Troubles du sang • Accident vasculaire cérébrale ou accident ischémique transitoire\n\nSi vous souffrez de démence et si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral ( « attaque » ) , vous ou votre entourage soignant devez en informer votre médecin .\n\nA titre de précaution , si vous avez plus de 65 ans , votre pression artérielle peut être contrôlée par votre médecin .\n\nOlanzapine Teva n ’ est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans .\n\nPrise d' autres médicaments : Pendant le traitement par Olanzapine Teva , vous ne devez prendre d ’ autres médicaments que si votre médecin vous y autorise . La prise de Olanzapine Teva peut entraîner une somnolence si vous prenez Olanzapine Teva avec des antidépresseurs ou des médicaments pour l' anxiété ou l' insomnie ( tranquillisants ) .\n\nVous devez informer votre médecin si vous prenez de la fluvoxamine ( un antidépresseur ) ou de la ciprofloxacine ( un antibiotique ) , car il peut être nécessaire de modifier votre dose de Olanzapine Teva .\n\nSi vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament , y compris un médicament obtenu sans ordonnance , parlez -en à votre médecin . En particulier , prévenez votre médecin si vous prenez un traitement pour la maladie de Parkinson .\n\nAliments et boissons Ne buvez pas d' alcool pendant le traitement par Olanzapine Teva car l' association de Olanzapine Teva avec l' alcool peut entraîner une somnolence\n\nGrossesse et allaitement Vous devez informer votre médecin le plus rapidement possible si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous l ’ êtes . Vous ne devez pas prendre ce traitement si vous êtes enceinte , sauf si vous en avez parlé à votre médecin . Ce médicament ne doit pas vous être prescrit si vous allaitez , car de faibles quantités d ’ olanzapine peuvent passer dans le lait maternel .\n\nConduite de véhicules et utilisation de machines Le traitement par Olanzapine Teva comporte un risque de somnolence . En cas de somnolence , il est déconseillé de conduire ou d ’ utiliser certains outils ou machines . Informez votre médecin . 198 Informations importantes concernant certains composants de Olanzapine Teva : Les patients ayant une intolérance au lactose doivent savoir que Olanzapine Teva contient du lactose .\n\nRespectez toujours la posologie indiquée par votre médecin . En cas d ’ incertitude , consultez votre médecin ou votre pharmacien .\n\nVotre médecin vous indiquera combien de comprimés de Olanzapine Teva vous devez prendre et pendant combien de temps . La dose journalière de Olanzapine Teva se situe entre 5 et 20 mg . Consultez votre médecin si vos symptômes réapparaissent mais n ’ arrêtez pas de prendre Olanzapine Teva sauf nouvelle indication de votre médecin .\n\nOlanzapine Teva doit être pris une fois par jour , conformément à la prescription de votre médecin . Efforcez -vous de prendre le ou les comprimés à la même heure tous les jours , avant , pendant ou après les repas . Avalez les comprimés de Olanzapine Teva entiers , avec de l ’ eau .\n\nSi vous avez pris plus de Olanzapine Teva que vous n ’ auriez dû Les patients ayant pris plus de Olanzapine Teva qu ’ ils n ’ auraient dû ont présenté les symptômes suivants : accélération du rythme cardiaque , agitation/ agressivité , problèmes d ’ élocution , mouvements anormaux ( particulièrement du visage et de la langue ) , diminution du niveau de conscience . Les autres symptômes peuvent être : confusion , convulsions ( épilepsie ) , coma , association de fièvre , d ’ une accélération de la respiration , de sueurs , de raideur musculaire , de somnolence ou d ’ une envie de dormir , d ’ une diminution de la fréquence respiratoire , d ’ une « fausse route » , d ’ une pression artérielle élevée ou basse , de troubles du rythme cardiaque . Contactez votre médecin ou votre hôpital immédiatement . Montrez lui votre boîte de comprimés .\n\nSi vous oubliez de prendre Olanzapine Teva Prenez vos comprimés dès que vous réalisez votre oubli . Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre .\n\nSi vous arrêtez de prendre Olanzapine Teva N ’ arrêtez pas de prendre vos comprimés simplement parce que vous vous sentez mieux . Il est important que vous preniez Olanzapine Teva aussi longtemps que votre médecin vous l ’ aura indiqué .\n\nSi vous arrêtez brutalement de prendre Olanzapine Teva , des symptômes tels que sueurs , incapacité à dormir , tremblement , anxiété ou des nausées et des vomissements peuvent survenir . Votre médecin peut donc vous demander de réduire les doses progressivement avant d ’ arrêter le traitement .\n\nSi vous avez d ’ autres questions sur l ’ utilisation de ce médicament , demandez plus d ’ informations à votre médecin ou à votre pharmacien .\n\n4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS\n\nComme tous les médicaments , Olanzapine Teva est susceptible d ’ avoir des effets indésirables , bien que toutes les personnes n ’ y soient pas sujettes .\n\nEffets indésirables très fréquents : ( pouvant affecter 1 personne sur 10 )\n\n- prise de poids .\n\n- Envie de dormir .\n\n- Augmentation des taux de prolactine dans le sang .\n\nEffets indésirables fréquents : ( pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 100 )\n\n199\n\n- Modifications du taux de certaines lignées cellulaires sanguines et de lipides circulants .\n\n- Augmentation des taux de sucre dans le sang et l ’ urine .\n\n- Augmentation de la sensation de faim .\n\n- Vertiges .\n\n- Impatience ( difficultés à rester immobile ) .\n\n- Tremblements .\n\n- Raideur ou spasme musculaire ( dont des mouvements des yeux ) .\n\n- Problèmes d ’ élocution .\n\n- Mouvements anormaux ( particulièrement du visage et de la langue ) .\n\n- Constipation .\n\n- Bouche sèche .\n\n- Eruption cutanée .\n\n- Diminution de la force .\n\n- Fatigue intense .\n\n- Rétention d ’ eau pouvant conduire à un gonflement au niveau des mains , des chevilles ou des pieds\n\n- Au début du traitement , certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de\n\nmalaise ( avec un pouls ralenti ) en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis . Ces effets disparaissent habituellement spontanément , mais dans le cas contraire , veuillez -en informer votre médecin .\n\nEffets indésirables peu fréquents : ( pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 1000 )\n\n- Ralentissement du pouls .\n\n- Hypersensibilité au soleil .\n\n- Perte de cheveux .\n\nEffets indésirables rares : ( pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 10000 )\n\n- Augmentation du volume de la poitrine chez la femme ou chez l ’ homme .\n\nAutres effets indésirables possibles : ( dont la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles )\n\n- Réaction allergique ( par exemple gonflement des lèvres et de la gorge , démangeaisons , éruption\n\ncutanée ) .\n\n- Apparition ou aggravation d ’ un diabète , occasionnellement associé à une acidocétose ( cétones\n\ndans le sang et dans les urines ) ou un coma .\n\n- Diminution de la température corporelle .\n\n- Convulsions , habituellement associées à des antécédents de convulsions ( épilepsie ) .\n\n- Association d ’ une fièvre , d ’ une respiration plus rapide , de sueurs , d ’ une raideur musculaire et\n\nd ’ une somnolence .\n\n- Spasme du muscle oculaire , entraînant un mouvement rotatoire de l ’œ il à type de plafonnement\n\ndu regard .\n\n- Anomalies du rythme cardiaque .\n\n- Mort soudaine inexpliquée .\n\n- Caillots sanguins , tels thromboses veineuses profondes des jambes ou caillot dans le poumon .\n\n- Inflammation du pancréas entrainant d ’ importantes douleurs à l ’ estomac , de la fièvre et un état\n\nde malaise général .\n\n- Maladie du foie , se traduisant par un jaunissement de la peau et de la partie blanche du globe\n\noculaire .\n\n- Atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de courbatures ou de douleurs\n\ninexpliquées .\n\n- Difficultés à uriner .\n\n- Erection prolongée et/ ou douloureuse .\n\nLors de la prise d ’ olanzapine , les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident vasculaire cérébral ( « attaque » ) , une pneumopathie , une incontinence urinaire , des chutes , une extrême fatigue , des hallucinations visuelles , une augmentation de la température corporelle , une rougeur de la peau et des troubles de la marche . Dans ce groupe spécifique de patients , des décès ont été rapportés .\n\n200 Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson , Olanzapine Teva peut aggraver les symptômes .\n\nDans de rares cas , après utilisation prolongée de médicaments de ce type , les femmes peuvent voir survenir une sécrétion de lait , une modification ou une disparition de leurs règles . En cas d ’ apparition de ces effets , parlez -en à votre médecin . Très rarement , des nouveau-nés de mères ayant été traitées par Olanzapine Teva à la fin de leur grossesse ( durant le 3ème trimestre ) ont pu présenter des tremblements , être endormis ou somnolents .\n\nSi vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice , ou si vous ressentez un des effets mentionnés comme étant sérieux , veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien .\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\nNe pas utiliser Olanzapine Teva après la date de péremption mentionnée sur la boîte .\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 25°C . A conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière et de l ’ humidité .\n\nVeuillez rapporter les comprimés non utilisés à votre pharmacien . Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l ’ égout ou avec les ordures ménagères . Demandez à votre pharmacien ce qu ’ il faut faire des médicaments inutilisés . Ces mesures permettront de protéger l ’ environnement .\n\n6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Que contient Olanzapine Teva La substance active est l ’ olanzapine . Chaque comprimé pelliculé d ’ Olanzapine Teva 2,5 mg contient 2,5 mg de substance active . Chaque comprimé pelliculé d ’ Olanzapine Teva 5 mg contient 5 mg de substance active . Chaque comprimé pelliculé d ’ Olanzapine Teva 7,5 mg contient 7,5 mg de substance active . Chaque comprimé pelliculé d ’ Olanzapine Teva 10 mg contient 10 mg de substance active . Chaque comprimé pelliculé d ’ Olanzapine Teva 15 mg contient 15 mg de substance active . Chaque comprimé pelliculé d ’ Olanzapine Teva 20 mg contient 20 mg de substance active .\n\nLes autres composants sont : ( Noyau du comprimé ) : lactose monohydraté , hydroxypropylcellulose , crospovidone ( type A ) , silice colloïdale anhydre , cellulose microcristalline , stéarate de magnésium , ( pelliculage ) hypromellose , polydextrose , diacétate de glycérol , macrogol 8000 , dioxyde de titane ( E171 ) . De plus , les comprimés de 15 mg contiennent de l ’ indigotine ( E132 ) et les comprimés de 20 mg contiennent de l ’ oxyde de fer rouge ( E172 ) . Qu ’ est -ce qu ’ Olanzapine Teva et contenu de l ’ emballage extérieur Olanzapine Teva 2,5 mg , comprimés pelliculés , se présente sous forme de comprimé rond biconvexe blanc portant l ’ inscription « OL 2,5 » sur une face . Olanzapine Teva 5 mg , comprimés pelliculés , st présente sous forme de comprimé rond biconvexe blanc portant l ’ inscription « OL 5 » sur une face . Olanzapine Teva 7,5 mg , comprimés pelliculés , se présente sous forme de comprimé rond biconvexe blanc portant l ’ inscription « OL 7,5 » sur une face . Olanzapine Teva 10 mg , comprimés pelliculés , se présente sous forme de comprimé rond biconvexe blanc portant l ’ inscription « OL 10 » sur une face . Olanzapine Teva 15 mg , comprimés pelliculés , se présente sous forme de comprimé ovale biconvexe bleu clair portant l ’ inscription « OL 15 » sur une face .\n\n201 Olanzapine Teva 20 mg , comprimés pelliculés , se présente sous forme de comprimé ovale biconvexe rose portant l ’ inscription « OL 20 » sur une face . Olanzapine Teva 2,5 mg , comprimés pelliculés , est disponible en boîtes de 28 , 30 , 35 , 56 ou 70 comprimés pelliculés . Olanzapine Teva 5 mg , comprimés pelliculés , est disponible en boîtes de 28 , 30 , 35 , 50 , 56 ou 70 comprimés pelliculés . Olanzapine Teva 7,5 mg , comprimés pelliculés , est disponible en boîtes de 28 , 30 , 35 , 56 ou 70 comprimés pelliculés . Olanzapine Teva 10 mg , comprimés pelliculés , est disponible en boîtes de 7 , 28 , 30 , 35 , 50 , 56 ou 70 comprimés pelliculés . Olanzapine Teva 15 mg , comprimés pelliculés , est disponible en boîtes de 28 , 30 , 35 , 50 , 56 ou 70 comprimés pelliculés . Olanzapine Teva 20 mg , comprimés pelliculés , est disponible en boîtes de 28 , 30 , 35 , 56 ou 70 comprimés pelliculés . Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées .\n\nTitulaire de l ’ autorisation de mise sur le marché et fabricant Titulaire de l ’ autorisation de mise sur le marché : Teva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\nFabricant : Teva Pharmaceutical Works , Pallagi út 13 , 4042 Debrecen , Hongrie Teva Pharmaceutical works , tancsics mihaly út 82 , h-2100 Gödöllo , Hongrie Teva Kutno S. A. , Sienkiewicza 25 str , 99 300 Kutno , Pologne Gry-Pharma GmbH , Kandelstr . 10 , 79199 Kirchzarten , Allemagne TEVA UK Ltd , Brampton Road , Hampden Park , Eastbourne , East Sussex , BN22 9AG , Royaume Uni\n\n202 Luxembourg/ Luxemburg België/ Belgique/ Belgien Teva Pharma Belgium N. V. / S. A. / AG Teva Pharma Belgium N. V. / S. A. / AG Telephone : ( 32 ) 38.20.73.76 Telephone : ( 32 ) 38.20.73.76 България Teva Pharmaceuticals Bulgaria EOOD Telephone : +359 2 943 02 51. eská republika Teva Pharmaceuticals CR , s. r. o Telephone : +(420 ) 606 763 892 Danmark Teva Sweden AB Telephone : ( 46 ) 42 12 11 00 Deutschland Teva Generics GmbH Tel : ( 49 ) 7661 98 45 04 Eesti UAB “ Sicor Biotech ” Estonian Affiliate Telephone : +372 611 2407. Teva UK Limited Telephone : ( 44 ) 1323 501 111. España Teva Genéricos Española , S. L. Telephone : +(34 ) 91 535 91 80 / +(34 ) 637 72 50 63 France Teva Classics S. A. Telephone : ( 33 ) 1 55 91 7800 Ireland Teva UK Limited Telephone : ( 44 ) 1323 501 111. Ísland Teva UK Limited Telephone : ( 44 ) 1323 501 111. Italia Teva Italia S. r. l. Telephone : ( 39 ) 0289179805 Κύπρος Teva UK Limited Telephone : ( 44 ) 1323 501 111. Latvija UAB “ Sicor Biotech ” Latvian Affiliate Telephone : +371 6714 25 63. Lietuva UAB “ Sicor Biotech ” Telephone : +370 5 211 35 00.\n\nMagyarország Teva Magyarország Zrt . , Tel : ( 36 ) 1 288 6410 Malta Teva UK Limited Telephone : ( 44 ) 1323 501 111. Nederland Pharmachemie BV Telephone : ( 31 ) 235 147 147 Norge Teva Sweden AB Telephone : ( 46 ) 42 12 11 00 Österreich Teva UK Limited Telephone : ( 44 ) 1323 501 111. Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp . z o. o Telephone : +(48 ) 22 345 93 00 Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda Telephone : ( 351 ) 214 235 910 România Teva Pharmaceuticals S. R. L Telephone : +4021 212 08 90. Slovenija Teva UK Limited Telephone : ( 44 ) 1323 501 111. Slovenská republika Teva Pharmaceuticals Slovakia s. r. o. Telephone : +(421 ) 2 5726 7974 Suomi/ Finland Teva Sweden AB Telephone : ( 46 ) 42 12 11 00 Sverige Teva Sweden AB Telephone : ( 46 ) 42 12 11 00 United Kingdom Teva UK Limited Telephone : ( 44 ) 1323 501 111.\n\nLa dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le { MM/ AAAA } . 203 NOTICE : INFORMATION DE L ’ UTILISATEUR\n\nOLANZAPINE TEVA 5 mg , COMPRIMES ORODISPERSIBLES OLANZAPINE TEVA 10 mg , COMPRIMES ORODISPERSIBLES OLANZAPINE TEVA 15 mg , COMPRIMES ORODISPERSIBLES OLANZAPINE TEVA 20 mg , COMPRIMES ORODISPERSIBLES olanzapine\n\nVeuillez lire attentivement l' intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament .\n\n- Gardez cette notice , vous pourriez avoir besoin de la relire .\n\n- Si vous avez toute autre question , si vous avez un doute , demandez plus d ’ informations à votre\n\nmédecin ou votre pharmacien .\n\n- Ce médicament vous a été personnellement prescrit . Ne le donnez jamais à quelqu ’ un d ’ autre ,\n\nmême en cas de symptômes identiques , cela pourrait lui être nocif .\n\n- Si l ’ un des effets indésirables devient sérieux ou si vous remarquez un effet indésirable non\n\nmentionné dans cette notice , parlez en à votre médecin ou à votre pharmacien\n\nDans cette notice : 1. Qu ’ est -ce que Olanzapine Teva et dans quel cas est -il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Olanzapine Teva 3. Comment prendre Olanzapine Teva 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Olanzapine Teva 6. Informations supplémentaires\n\n1. QU ’ EST-CE QUE OLANZAPINE TEVA ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE\n\nOlanzapine Teva appartient à une famille de médicaments appelés antipsychotiques .\n\nOlanzapine Teva est utilisé pour traiter une maladie qui s ’ accompagne de symptômes tels que entendre , voir et sentir des choses qui n ’ existent pas , avoir des croyances erronées , une suspicion inhabituelle , et un retrait affectif et social . Les personnes qui ont cette maladie peuvent également se sentir déprimées , anxieuses ou tendues .\n\nOlanzapine Teva est utilisé pour traiter des troubles de l ’ humeur pouvant être caractérisés entre autres , par un sentiment d ’ euphorie , une activité et énergie excessive , une diminution du besoin de sommeil , le fait de parler trop vite avec une accélération des idées et parfois une irritabilité sévère . Olanzapine Teva est également un régulateur de l ’ humeur qui prévient la survenue d ’ états invalidants d ’ euphorie ou de dépression .\n\n2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE OLANZAPINE TEVA\n\n- Si vous êtes allergique ( hypersensible ) à l ’ olanzapine ou à l ’ un des autres composants contenus\n\ndans Olanzapine Teva . Une réaction allergique peut prendre la forme d ’ une éruption , de démangeaisons , de gonflement de la face ou des lèvres , ou de difficulté à respirer . Si vous avez déjà éprouvé de telles manifestations , vous devez en informer votre médecin .\n\n- Si on vous a préalablement diagnostiquédes problèmes oculaires tels que certains types de\n\nglaucome ( augmentation de la pression intra-oculaire ) .\n\n204 Faites attention avec Olanzapine Teva :\n\n- Comme pour tous les médicaments de ce type , Olanzapine Teva peut provoquer des mouvements\n\nanormaux , principalement de la face ou de la langue . En cas de survenue de tels effets après avoir reçu Olanzapine Teva , informez votre médecin .\n\n- Très rarement , les médicaments de ce type peuvent entraîner simultanément de la fièvre , une\n\naccélération de la respiration , une sudation , une rigidité musculaire et une somnolence ou une envie de dormir . Si de tels effets surviennent , consultez immédiatement votre médecin .\n\n- L ’ utilisation de Olanzapine Teva chez les patients âgés souffrant de démence , est déconseillée\n\ncar elle peut entraîner des effets indésirables graves .\n\nSi vous souffrez de l' une des maladies suivantes , veuillez en informer votre médecin le plus tôt possible :\n\nDiabète • Maladie cardiaque • Maladie du foie ou des reins • Maladie de Parkinson • Epilepsie • Problèmes de prostate • Constipation importante ( ileus paralytique ) • Troubles du sang • Accident vasculaire cérébrale ou accident ischémique transitoire\n\nSi vous souffrez de démence et si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral ( « attaque » ) , vous ou votre entourage soignant devez en informer votre médecin .\n\nA titre de précaution , si vous avez plus de 65 ans , votre pression artérielle peut être contrôlée par votre médecin . Olanzapine n ’ est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans .\n\nPrise d' autres médicaments Pendant le traitement par Olanzapine Teva , vous ne devez prendre d ’ autres médicaments que si votre médecin vous y autorise . La prise de Olanzapine Teva peut entraîner une somnolence si vous prenez Olanzapine Teva avec des antidépresseurs ou des médicaments pour l' anxiété ou l' insomnie ( tranquillisants ) .\n\nVous devez informer votre médecin si vous prenez de la fluvoxamine ( un antidépresseur ) ou de la ciprofloxacine ( un antibiotique ) , car il peut être nécessaire de modifier votre dose de Olanzapine Teva .\n\nSi vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament , y compris un médicament obtenu sans ordonnance , parlez -en à votre médecin . En particulier , prévenez votre médecin si vous prenez un traitement pour la maladie de Parkinson .\n\nAliments et boissons Ne buvez pas d' alcool pendant le traitement par Olanzapine Teva car l' association de Olanzapine Teva avec l' alcool peut entraîner une somnolence .\n\nGrossesse et allaitement Vous devez informer votre médecin le plus rapidement possible si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous l ’ êtes . Vous ne devez pas prendre ce traitement si vous êtes enceinte , sauf si vous en avez parlé à votre médecin . Ce médicament ne doit pas vous être prescrit si vous allaitez , car de faibles quantités d ’ olanzapine peuvent passer dans le lait maternel .\n\nConduite de véhicules et utilisation de machines Le traitement par Olanzapine Teva comporte un risque de somnolence . En cas de somnolence , il est déconseillé de conduire ou d ’ utiliser certains outils ou machines . Informez votre médecin .\n\n205 Informations importantes concernant certains composants de Olanzapine Teva : Olanzapine Teva contient également 1 mg de D-glucose . Si vous savez que vous présentez une intolérance à certains sucres , demandez l ’ avis de votre médecin avant de prendre ce médicament . Olanzapine Teva 5 mg contient 0,4 mg de tartrazine ( E102 ) et peut provoquer des réactions allergiques . Olanzapine Teva 15 mg contient 0,2 mg de jaune orangé S ( E110 ) et peut provoquer des réactions allergiques .\n\nRespectez toujours la posologie indiquée par votre médecin . En cas d ’ incertitude , consultez votre médecin ou votre pharmacien .\n\nVotre médecin vous indiquera combien de comprimés de Olanzapine Teva vous devez prendre et pendant combien de temps . La dose journalière de Olanzapine Teva se situe entre 5 et 20 mg . Consultez votre médecin si vos symptômes réapparaissent mais n ’ arrêtez pas de prendre Olanzapine Teva sauf nouvelle indication de votre médecin .\n\nOlanzapine Teva doit être pris une fois par jour , conformément à la prescription de votre médecin . Efforcez -vous de prendre le ou les comprimés à la même heure tous les jours , avant , pendant ou après les repas . Les comprimés orodispersibles de Olanzapine Teva sont utilisés par voie orale .\n\nLes comprimés de Olanzapine Teva se cassent facilement . Il convient donc de les manipuler avec soin . Ne prenez pas les comprimés avec des mains humides car les comprimés peuvent s' effriter .\n\n1. Tenir la plaquette thermoformée par un bord et séparer une cellule du reste de la plaquette en la détachant délicatement suivant la ligne de prédécoupage . 2. Détacher avec soin du support . 3. Pousser doucement le comprimé . 4. Mettre le comprimé dans la bouche . Il se dissoudra directement dans votre bouche , et pourra alors être aisément avalé .\n\nAu lieu de mettre le comprimé dans votre bouche , vous pouvez également l' ajouter à un grand verre d' eau , de jus d' orange , de jus de pomme , de lait ou de café et remuer . Avec certaines boissons , le mélange peut changer de couleur et éventuellement devenir trouble . Le boire immédiatement .\n\nSi vous avez pris plus de Olanzapine Teva que vous n ’ auriez dû : Les patients ayant pris plus de Olanzapine Teva qu ’ ils n ’ auraient dû ont présenté les symptômes suivants : accélération du rythme cardiaque , agitation/ agressivité , problèmes d ’ élocution , mouvements anormaux ( particulièrement du visage et de la langue ) , diminution du niveau de conscience . Les autres symptômes peuvent être : confusion , convulsions ( épilepsie ) , coma , association de fièvre , d ’ une accélération de la respiration , de sueurs , de raideur musculaire , de somnolence ou d ’ une envie de dormir , d ’ une diminution de la fréquence respiratoire , d ’ une « fausse route » , d ’ une pression artérielle élevée ou basse , de troubles du rythme cardiaque . Contactez votre médecin ou votre hôpital immédiatement . Montrez lui votre boîte de comprimés .\n\nSi vous oubliez de prendre Olanzapine Teva : prenez vos comprimés dès que vous réalisez votre oubli . Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre .\n\n206 Si vous arrêtez de prendre Olanzapine N ’ arrêtez pas de prendre vos comprimés simplement parce que vous vous sentez mieux . Il est important que vous preniez Olanzapine aussi longtemps que votre médecin vous l ’ aura indiqué .\n\nSi vous arrêtez brutalement de prendre Olanzapine , des symptômes tels que sueurs , incapacité à dormir , tremblement , anxiété ou des nausées et des vomissements peuvent survenir . Votre médecin peut donc vous demander de réduire les doses progressivement avant d ’ arrêter le traitement .\n\nSi vous avez d ’ autres questions sur l ’ utilisation de ce médicament , demandez plus d ’ informations à votre médecin ou à votre pharmacien .\n\n4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS\n\nComme tous les médicaments , Olanzapine Teva est susceptible d ’ avoir des effets indésirables , bien que toutes les personnes n ’ y soient pas sujettes .\n\nEffets indésirables très fréquents : ( pouvant affecter 1 personne sur 10 )\n\n- prise de poids .\n\n- Envie de dormir .\n\n- Augmentation des taux de prolactine dans le sang .\n\nEffets indésirables fréquents : ( pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 100 )\n\n- Modifications du taux de certaines lignées cellulaires sanguines et de lipides circulants .\n\n- Augmentation des taux de sucre dans le sang et l ’ urine .\n\n- Augmentation de la sensation de faim .\n\n- Vertiges .\n\n- Impatience ( difficultés à rester immobile). .\n\n- Tremblements .\n\n- Raideur ou spasme musculaire ( dont des mouvements des yeux ) .\n\n- Problèmes d ’ élocution .\n\n- Mouvements anormaux ( particulièrement du visage et de la langue ) .\n\n- Constipation .\n\n- Bouche sèche .\n\n- Eruption cutanée .\n\n- Diminution de la force .\n\n- Fatigue intense .\n\n- Rétention d ’ eau pouvant conduire à un gonflement au niveau des mains , des chevilles ou des\n\npieds .\n\n- Au début du traitement , certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de\n\nmalaise ( avec un pouls ralenti ) en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis . Ces effets disparaissent habituellement spontanément , mais dans le cas contraire , veuillez en informer votre médecin .\n\nEffets indésirables peu fréquents : ( pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 1000 )\n\n- Ralentissement du pouls\n\n- Hypersensibilité au soleil\n\n- Perte de cheveux\n\nEffets indésirables rares : ( pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 10000 )\n\n- Augmentation du volume de la poitrine chez la femme ou chez l ’ homme .\n\nAutres effets indésirables possibles : ( dont la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles )\n\n- Réaction allergique ( par exemple gonflement des lèvres et de la gorge , démangeaisons , éruption\n\ncutanée ) .\n\n207 Apparition ou aggravation d ’ un diabète , occasionnellement associé à une acidocétose ( cétones\n\n-\n\ndans le sang et dans les urines ) ou un coma . Diminution de la température corporelle .\n\n-\n\nConvulsions , habituellement associées à des antécédents de convulsions ( épilepsie ) .\n\n-\n\nAssociation d ’ une fièvre , d ’ une respiration plus rapide , de sueurs , d ’ une raideur musculaire et\n\n-\n\nd ’ une somnolence . Spasme du muscle oculaire , entraînant un mouvement rotatoire de l ’œ il à type de plafonnement du\n\n-\n\nregard . Anomalies du rythme cardiaque\n\n-\n\nMort soudaine inexpliquée\n\n-\n\nCaillots sanguins , tels thromboses veineuses profondes des jambes ou caillot dans le poumon .\n\n-\n\nInflammation du pancréas entrainant d ’ importantes douleurs à l ’ estomac , de la fièvre et un état de\n\n-\n\nmalaise général . Maladie du foie , se traduisant par un jaunissement de la peau et de la partie blanche du globe\n\n-\n\noculaire . Atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de courbatures ou de douleurs\n\n-\n\ninexpliquées . Difficultés à uriner\n\n-\n\nErection prolongée et/ ou douloureuse .\n\n-\n\nLors de la prise d ’ olanzapine , les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident vasculaire cérébral ( « attaque » ) , une pneumopathie , une incontinence urinaire , des chutes , une extrême fatigue , des hallucinations visuelles , une augmentation de la température corporelle , une rougeur de la peau et des troubles de la marche . Dans ce groupe spécifique de patients , des décès ont été rapportés .\n\nChez les patients atteints de la maladie de Parkinson , Olanzapine Teva peut aggraver les symptômes .\n\nDans de rares cas , après utilisation prolongée de médicaments de ce type , les femmes peuvent voir survenir une sécrétion de lait , une modification ou la disparition de leurs règles . En cas d ’ apparition de ces effets , parlez -en à votre médecin . Très rarement , des nouveau-nés de mères ayant été traitées par Olanzapine Teva à la fin de leur grossesse ( durant le 3ème trimestre ) ont pu présenter des tremblements , être endormis ou somnolents .\n\nSi vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice , ou si vous ressentez un des effets mentionnés comme étant sérieux , veuillez en informer votre médecin .\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\nNe pas utiliser Olanzapine Teva après la date de péremption mentionnée sur la boîte .\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 30°C . A conserver dans l ’ emballage d ’ origine à l ’ abri de la lumière et de l ’ humidité .\n\nVeuillez rapporter les comprimés non utilisés à votre pharmacien . Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l ’ égout ou avec les ordures ménagères . Demandez à votre pharmacien ce qu ’ il faut faire des médicaments inutilisés . Ces mesures permettront de protéger l ’ environnement .\n\n208 6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES\n\nLa substance active est l ’ olanzapine . Chaque comprimé orodispersible d ’ Olanzapine Teva 5 mg contient 5 mg de substance active . Chaque comprimé orodispersible d ’ Olanzapine Teva 10 mg contient 10 mg de substance active . Chaque comprimé orodispersible d ’ Olanzapine Teva 15 mg contient 15 mg de substance active . Chaque comprimé orodispersible d ’ Olanzapine Teva 20 mg contient 20 mg de substance active .\n\nLes autres composants sont : mannitol ( E421 ) , glycolate d ’ amidon de sodium , D-glucose et arôme vanille . De plus , Olanzapine Teva 5 mg , comprimés orodispersibles contient de la tartrazine ( E102 ) , Olanzapine Teva 10 mg , comprimés orodispersibles , contient du jaune orangé S ( E110 ) et Olanzapine Teva 20 mg , comprimés orodispersibles , contient de l ’ indigotine ( E132 ) .\n\nQu ’ est -ce qu ’ Olanzapine Teva et contenu de l ’ emballage extérieur « Comprimé orodispersible » est le nom technique d ’ un comprimé qui se dissout directement dans la bouche , pour être avalé facilement . Olanzapine Teva 5 mg , comprimés orodispersibles , se présente sous forme de comprimé rond plat jaune foncé , les deux faces sont lisses . Olanzapine Teva 10 mg , comprimés orodispersibles , se présente sous forme de comprimé rond plat jaune , les deux faces sont lisses . Olanzapine Teva 15 mg , comprimés orodispersibles , se présente sous forme de comprimé rond plat orange tacheté , v. Olanzapine Teva 20 mg , comprimés orodispersibles , se présente sous forme de comprimé rond plat vert , les deux faces sont lisses .\n\nOlanzapine Teva 5 mg , 10 mg et 15 mg , comprimés orodispersibles , sont disponibles en boîtes de 28 , 30 , 35 , 50 , 56 ou 70 comprimés . Olanzapine Teva 20 mg , comprimés orodispersibles , est disponible en boîtes de 28 , 30 , 35 , 56 ou 70 comprimés .\n\nToutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées .\n\nTitulaire de l ’ autorisation de mise sur le marché et fabricant\n\nTitulaire de l ’ autorisation de mise sur le marché : Teva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas\n\nFabricant : Teva Pharmaceutical Works , Pallagi út 13 , 4042 Debrecen , Hongrie Teva Pharmaceutical works , tancsics mihaly út 82 , h-2100 Gödöllo , Hongrie Teva Kutno S. A. , Sienkiewicza 25 str , 99 300 Kutno , Pologne Gry-Pharma GmbH , Kandelstr . 10 , 79199 Kirchzarten , Allemagne TEVA UK Ltd , Brampton Road , Hampden Park , Eastbourne , East Sussex , BN22 9AG , Royaume Uni\n\nPour toute information complémentaire concernant ce médicament , veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l ’ autorisation de mise sur le marché :\n\n209 Luxembourg/ Luxemburg België/ Belgique/ Belgien Teva Pharma Belgium N. V. / S. A. / AG Teva Pharma Belgium N. V. / S. A. / AG Telephone : ( 32 ) 38.20.73.76 Telephone : ( 32 ) 38.20.73.76 България Teva Pharmaceuticals Bulgaria EOOD Telephone : +359 2 943 02 51. eská republika Teva Pharmaceuticals CR , s. r. o Telephone : +(420 ) 606 763 892 Danmark Teva Sweden AB Telephone : ( 46 ) 42 12 11 00 Deutschland Teva Generics GmbH Tel : ( 49 ) 7661 98 45 04 Eesti UAB “ Sicor Biotech ” Estonian Affiliate Telephone : +372 611 2407. Teva UK Limited Telephone : ( 44 ) 1323 501 111. España Teva Genéricos Española , S. L. Telephone : +(34 ) 91 535 91 80 / +(34 ) 637 72 50 63 France Teva Classics S. A. Telephone : ( 33 ) 1 55 91 7800 Ireland Teva UK Limited Telephone : ( 44 ) 1323 501 111. Ísland Teva UK Limited Telephone : ( 44 ) 1323 501 111. Italia Teva Italia S. r. l. Telephone : ( 39 ) 0289179805 Κύπρος Teva UK Limited Telephone : ( 44 ) 1323 501 111. Latvija UAB “ Sicor Biotech ” Latvian Affiliate Telephone : +371 6714 25 63. Lietuva UAB “ Sicor Biotech ” Telephone : +370 5 211 35 00.\n\nMagyarország Teva Magyarország Zrt . , Tel : ( 36 ) 1 288 6410 Malta Teva UK Limited Telephone : ( 44 ) 1323 501 111. Nederland Pharmachemie BV Telephone : ( 31 ) 235 147 147 Norge Teva Sweden AB Telephone : ( 46 ) 42 12 11 00 Österreich Teva UK Limited Telephone : ( 44 ) 1323 501 111. Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp . z o. o Telephone : +(48 ) 22 345 93 00 Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda Telephone : ( 351 ) 214 235 910 România Teva Pharmaceuticals S. R. L Telephone : +4021 212 08 90. Slovenija Teva UK Limited Telephone : ( 44 ) 1323 501 111. Slovenská republika Teva Pharmaceuticals Slovakia s. r. o. Telephone : +(421 ) 2 5726 7974 Suomi/ Finland Teva Sweden AB Telephone : ( 46 ) 42 12 11 00 Sverige Teva Sweden AB Telephone : ( 46 ) 42 12 11 00 United Kingdom Teva UK Limited Telephone : ( 44 ) 1323 501 111.\n\nLa dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le { MM/ AAAA } .\n\n210"},"notice":{"kind":"string","value":"Olanzapine Teva 2,5 mg, comprimés pelliculés\nChaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg d’olanzapine. Excipients : Chaque comprimé pelliculé contient 71,3 mg de lactose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.\nComprimé pelliculé. Comprimé rond, biconvexe, blanc, portant l’inscription « OL 2,5 » sur une face.\nAdultes\nL’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie. Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours. L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères. L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir rubrique 5.1).\nSchizophrénie : La dose initiale recommandée de l’olanzapine est de 10 mg par jour.\nEpisode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).\nPrévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.\nDans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de l’olanzapine.\nEnfants et adolescents\nL’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).\nPatients âgés\nUne dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).\nInsuffisants rénaux et/ou hépatiques\nUne dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution.\nSexe\nLa dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez la femme par rapport à l’homme.\nFumeurs\nLa dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs. L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients. (Voir rubriques 4.5 et 5.2).\nHypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.\nLors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.\nDémence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement\nL’olanzapine n’est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).\nDes événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.\nMaladie de Parkinson\nL’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour.\nSyndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)\nLe Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés.\nHyperglycémie et diabète\nDe rares cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé.\nAnomalies lipidiques\nDes anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques.\nActivité anticholinergique\nBien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l’incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.\nFonction hépatique\nDes élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques. La survenue d'une élévation des ALAT et/ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.\nNeutropénie\nLa prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l’administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).\nArrêt du traitement\nDes symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés (< 0,01 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.\nIntervalle QT\nAu cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.\nAtteintes thrombo-emboliques\nDes atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l’olanzapine (< 0,01 %). Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-emboliques veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre.\nActivité générale sur le Système Nerveux Central\nCompte-tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine.\nConvulsions\nL’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions.\nDyskinésie tardive\nDans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement.\nHypotension orthostatique\nUne hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Comme avec d’autres antipsychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.\nUtilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans\nL’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine. Les effets à long terme associés à ces événements n’ont pas été étudiés et demeurent inconnus (voir rubriques 4.8 et 5.1).\nLactose\nOlanzapine Teva, comprimés pelliculés, contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.\nLes études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.\nInteractions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine\nL'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.\nInduction du CYP1A2\nLe métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).\nInhibition du CYP1A2\nIl a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré.\nDiminution de la biodisponibilité\nLe charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine. Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.\nEffets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments\nL'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques. L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19). Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène. Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine.\nActivité générale sur le Système Nerveux Central\nLa prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central. L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).\nIntervalle QTc\nLa prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).\nAucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informé leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels. De très rares cas de tremblement, hypertonie, léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l’olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse. Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L’allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.\nLes effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients devront être avertis sur ce risque lors de l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.\nLes effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue et œdème.\nLa liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des événements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 % et < 1 %), rare (≥ 0,01 % et < 0,1 %), très rare (< 0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).\nTrès fréquent : Eosinophilie, Prise de poids, Augmentation de la cholestérolémie, Augmentation de la glycémie, Augmentation de la triglycéridémie, Glucosurie, Augmentation de l'appétit, Somnolence, Vertiges, Akathisie, Parkinsonisme, Dyskinésie, Bradycardie, Allongement du QTc, Tachycardie/fibrillation ventriculaire, Hypotension orthostatique, Pancréatite, Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche, Hépatite (comprenant des élévations transitoires et atteintes hépatiques asymptomatiques des enzymes hépatiques [ASAT, ALAT]), particulièrement en début de traitement, Rash, Réaction de photosensibilité, Alopécie, Rhabdomyolyse, Dysurie, Priapisme, Asthénie, Fatigue, Œdème, Augmentation de la prolactinémie, Elévation de la créatine phosphokinase, Augmentation de la bilirubine totale, Augmentation des phosphatases alcalines.\nFréquent : Leucopénie, Neutropénie, Thrombocytopénie, Réaction allergique, Hypothermie, Convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés, Syndrome Malin des Neuroleptiques (voir rubrique 4.4), Dystonie (incluant des crises oculogyres), Dyskinésie tardive, Symptômes à l’arrêt du traitement, Atteinte thrombo-embolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde).\nPeu fréquent : Aucun.\nFréquence indéterminée : Aucun.\nUne prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d’une utilisation prolongée.\nLes augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement.\nObservée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/l) a été très fréquente.\nObservée pour des taux à jeun normaux au début de traitement (< 5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56-< 7 mmol/l) à une valeur élevée (≥ 7 mmol/l) a été très fréquente.\nObservée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) a été très fréquente.\nAu cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.\nDes symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée et vomissement ont été rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.\nDes répercussions cliniques associées (telles gynécomastie, galactorrhée et tension mammaire) ont été rares. Chez la plupart des patients, les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement.\nLors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.\nL’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte. Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d’une exposition de courte durée.\nTrès fréquent : Prise de poids, augmentation de la triglycéridémie, Augmentation de l'appétit.\nFréquent : Augmentation de la cholestérolémie.\nTrès fréquent : Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence).\nFréquent : Bouche sèche.\nTrès fréquent : Elévations des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4).\nTrès fréquent : Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Globuline Transférase, Augmentation de la prolactinémie.\nUne augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente chez 43,5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente. Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial. Parmi les patients adolescents, le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l’initiation du traitement.\nObservée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant\n\nune valeur limite au début du traitement (≥ 1.016 mmol/ l-< 1.467 mmol/ l ) devenant élevée (≥ 1.467 mmol/ l ) . 11 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement ( < 4.39 mmol/ l ) devenant élevée (≥ 5.17 mmol/ l ) a été fréquente . Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4.39-< 5.17 mmol/ l ) devenant élevée (≥ 5.17 mmol/ l ) ont été très fréquentes . 12 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents . 4.9 Surdosage Signes et symptômes En cas de surdosage , les symptômes très fréquemment observés ( incidence > 10 % ) sont : tachycardie , agitation/ agressivité , dysarthrie , symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma . Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire , convulsions , coma , éventuel syndrome malin des neuroleptiques , insuffisance respiratoire , fausse route , hypertension ou hypotension , arythmies cardiaques ( moins de 2 % des cas de surdosage ) et arrêt cardio-respiratoire . Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg . Traitement du surdosage Il n’ y a pas d’ antidote spécifique de l’ olanzapine . Il n’ est pas recommandé de provoquer des vomissements . La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée ( lavage gastrique , administration de charbon activé ) . L’ administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l’ olanzapine de 50 à 60 % . Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l’ état clinique , y compris un traitement de l’ hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire . Ne pas utiliser l’ adrénaline , la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’ hypotension . Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’ éventuelles arythmies . Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’ à la guérison du patient . 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 . Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines , oxazépines et thiazépines , ATC code N05A H03 . L’ olanzapine est un agent antipsychotique , un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs . Dans les études précliniques , l’ olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs ( Ki < 100 nM ) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/ 2C , 5HT3 , 5HT6 , dopaminergiques D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , muscariniques cholinergiques m1-m5 , ∝ 1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1 . Des études de comportement chez l’ animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT , dopaminergiques et cholinergiques , ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs . Il a été démontré dans des études in vitro que l’ olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2 , et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2 . Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l’ olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique ( A10 ) alors que l’ effet observé sur le système striatal ( A9 ) impliqué dans l’ activité motrice est limité . L’ olanzapine réduit la réponse d’ évitement conditionné , test qui peut indiquer une activité antipsychotique , à des doses inférieures à celles responsables d’ induction de catalepsie , effet qui peut indiquer la survenue d’ effets indésirables moteurs . Contrairement à d’ autres agents antipsychotiques , l’ olanzapine augmente la réponse à un test d’“ anxiolyse” . Dans une étude de tomographie par émission de positron ( PET ) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique ( 10 mg ) , l’ olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2 . De plus , une étude d’ imagerie SPECT chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l’ olanzapine que chez les patients répondant à d’ autres antipsychotiques et à la risperidone , et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine . Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative , l’ olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence . Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés , associés à des symptômes dépressifs d’ intensités variables ( score initial à l’ échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6 ) , une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’ évolution de la symptomatologie dépressive avant-après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante ( p = 0,001 ) dans le groupe de traitement olanzapine (-6.0 ) que dans le groupe de traitement halopéridol (-3,1 ) . Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires , l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines . L'olanzapine a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en terme de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines . Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines , l'introduction de 10 mg d'olanzapine ( en association avec le lithium ou le valproate ) , a entraîné après 6 semaines , une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie . Dans le cadre de l’ évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire , une étude randomisée versus placebo évaluant l’ efficacité d’ un traitement de 12 mois par olanzapine , a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d’ un épisode maniaque après un traitement par olanzapine . Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d’ évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire . Pour les critères d’ évaluation d’ une récidive maniaque et d’ une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée . Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’ olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives , chez des patients ayant atteint la rémission d’ un épisode maniaque , après un traitement associant l’ olanzapine avec le lithium , a été menée . L’ olanzapine s’ est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive , critère principal de l’ étude ( olanzapine 30,0 % , lithium 38,3 % ; p=0,055 ) . Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) , le groupe associant l’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) seul dans le délai de survenue d’ une récidive syndromique . Population pédiatrique Les données disponibles chez les adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) sont limitées à des données d’ efficacité à court terme dans la schizophrénie ( 6 semaines ) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I ( 3 semaines ) , impliquant moins de 200 adolescents . L’ olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’ à 20 mg par jour . Durant le traitement par l’ olanzapine , les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes . L’ ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total , de triglycérides , de cholestérol LDL et de prolactine ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes . Il n’ y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) . 5.2 Propriétés pharmacocinétiques L’ olanzapine est bien absorbée après administration orale , les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures . L’ absorption n’ est pas influencée par la présence d’ aliments . La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’ administration intraveineuse n’ a pas été déterminée . L’ olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation . Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique . Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl . Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l’ olanzapine dans les études animales . L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère , l’ olanzapine . Après administration orale , la demi-vie moyenne d’ élimination terminale de l’ olanzapine chez le sujet sain varie selon l’ âge et le sexe . Chez le sujet sain âgé ( 65 ans et plus ) , par rapport au sujet sain jeune , la demi-vie moyenne d’ élimination de l’ olanzapine est prolongée ( 51,8 versus 33,8 heures ) et la clairance est réduite ( 17,5 vs 18,2 L/ heure ) . La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune . Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans , des doses de 5 à 20 mg par jour n’ ont pas été associées à un profil d’ effets indésirables particulier . Chez la femme , par rapport à l’ homme , la demi-vie d’ élimination moyenne est légèrement prolongée ( 36,7 vs 32,3 heures ) et la clairance est réduite ( 18,9 vs 27,3 L/ heure ) . Cependant l’ olanzapine ( 5-20 mg ) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme ( n=467 ) et chez l’ homme ( n=869 ) . Chez les patients atteints d’ insuffisance rénale ( clairance de la créatinine < 10 mL/ min ) , par rapport aux sujets sains , ni la demi-vie d’ élimination moyenne ( 37,7 vs 32,4 heures ) , ni la clairance ( 21,2 vs 25,0 L/ heure ) ne sont significativement différentes . Toutefois , des études du bilan de masse ont montré qu’ environ 57 % d’ une dose d’ olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines , principalement sous forme de métabolites . Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée , la demi-vie d’ élimination moyenne est prolongée ( 39,3 heures ) et la clairance ( 18,0 l/ heure ) est réduite de la même façon que chez les sujets sains ( respectivement 48,8 heures et 14,1 l/ heure ) . Chez les non fumeurs , par rapport aux fumeurs ( hommes et femmes ) , la demi-vie d’ élimination est prolongée ( 38,6 vs 30,4 heures ) et la clairance est réduite ( 18.6 vs 27.7 l/ heure ) . La clairance plasmatique de l’ olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes , chez les femmes que chez les hommes , et chez les non fumeurs que chez les fumeurs . Toutefois , l’ impact de l’ âge , du sexe , du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’ olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle . Une étude comprenant des sujets caucasiens , japonais et chinois , n’ a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations . Le taux de fixation de l’ olanzapine sur les protéines plasmatiques est d’ environ 93 % , pour une fourchette de concentration allant d’ environ 7 à 1000 ng/ ml . L’ olanzapine se lie essentiellement à l’ albumine et à l’α 1-glycoprotéine acide . Population pédiatrique Adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) : les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes . Dans des études cliniques , la moyenne d’ exposition à l’ olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents . Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents . De tels facteurs pourraient contribuer à l’ observation de la moyenne d’ exposition plus élevée chez les adolescents . 5.3 Données de sécurité pré-cliniques Toxicité aiguë ( dose unique ) Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité , coma , tremblements , convulsions cloniques , hypersalivation , et diminution de la prise de poids . Les doses médianes létales étaient d’ environ 210 mg/ kg ( souris ) et 175 mg/ kg ( rats ) . Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’ à 100 mg/ kg sans décéder . Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation , ataxie , tremblements et accélération de la fréquence cardiaque , respiration difficile , myosis et anorexie . Chez le singe , des doses orales uniques allant jusqu’ à 100 mg/ kg ont entraîné une prostration , et à des doses supérieures , un état de semi-inconscience . Toxicité à doses répétées Dans des études d’ une durée allant jusqu’ à 3 mois chez la souris et jusqu’ à 1 an chez le rat et le chien , les effets essentiels ont été une dépression du SNC , des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques . Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC . Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses . Les effets réversibles liés à l’ augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’ utérus , des modifications morphologiques de l’ épithélium vaginal et de la glande mammaire . Toxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces , y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant , aucun signe de cytotoxicité médullaire n’ a été mis en évidence . Une neutropénie réversible , une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/ kg/ j ( l’ exposition totale à l’ olanzapine [ ASC ] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’ un homme ayant reçu une dose de 12 mg ) . Chez des chiens cytopéniques , aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé . Toxicité de la reproduction L’ olanzapine n’ a montré aucun effet tératogène . La sédation a eu un effet sur la capacité d’ accouplement des rats mâles . Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/ kg ( soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme ) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/ kg ( 9 fois la posologie maximale chez l'homme ) . Dans les portées de rats ayant reçu de l’ olanzapine , un retard du développement fœ tal et une diminution transitoire du taux d’ activité des petits ont été observés . Mutagénicité L’ olanzapine n’ a montré aucun effet mutagène ni clastogène , lors d’ une série complète de tests standard , tels que tests de mutation bactérienne , et tests in vitro et in vivo sur mammifères . Carcinogénicité D’ après les résultats des études chez la souris et le rat , il a été conclu que l’ olanzapine n’ est pas carcinogène . 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Noyau du comprimé : Lactose monohydraté Hydroxypropylcellulose Crospovidone type A Silice colloïdale anhydre Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium Pelliculage : Hypromellose , Mélange de couleur blanche ( polydextrose , hypromellose , diacétate de glycérol , macrogol 8000 , dioxyde de titane E171 ) 6.2 Incompatibilités Sans objet 6.3 Durée de conservation 18 mois . 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l’ emballage d’ origine à l’ abri de la lumière . 6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur Plaquettes thermoformées OPA/ Aluminium/ PVC-Aluminium . Boîtes de 28 , 30 , 35 , 56 ou 70 comprimés pelliculés . Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées . 6.6 Précautions particulières d’ élimination Pas d'exigences particulières . 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 5 mg , comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’ olanzapine . Excipients : Chaque comprimé pelliculé contient 68,9 mg de lactose . Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 . 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé . Comprimé rond , biconvexe , blanc , portant l’ inscription « OL 5 » sur une face . 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Adultes L’ olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie . Chez les patients ayant initialement répondu au traitement , l’ olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours . L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères . L’ olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , ayant déjà répondu au traitement par l’ olanzapine lors d’ un épisode maniaque ( voir rubrique 5.1 ) . 4.2 Posologie et mode d’ administration Adultes Schizophrénie : La dose initiale recommandée de l’ olanzapine est de 10 mg par jour . Episode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association ( voir rubrique 5.1 ) . Prévention des récidives dans le cadre d’ un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/ jour . Chez les patients traités par l’ olanzapine lors d’ un épisode maniaque , pour la prévention des récidives , le traitement sera maintenu à la même dose . Si un nouvel épisode ( maniaque , mixte ou dépressif ) survient , le traitement par l’ olanzapine doit être poursuivi ( à la posologie optimale ) . Selon l’ expression clinique de l’ épisode , un traitement de la symptomatologie thymique sera associé . Dans toutes les indications , la posologie journalière de l’ olanzapine peut être adaptée en fonction de l’ état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour . Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum . L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas , la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption . Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’ arrêt de l’ olanzapine . Enfants et adolescents L’ utilisation de l’ olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’ emploi et l’ efficacité . Une prise de poids , des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes ( voir rubriques 4.4 , 4.8 , 5.1 et 5.2 ) . Patients âgés Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) n’ est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient ( voir rubrique 4.4 ) . Insuffisants rénaux et/ ou hépatiques Une dose initiale plus faible ( 5 mg par jour ) doit être envisagée pour ces patients . En cas d’ insuffisance hépatique modérée ( cirrhose , Child-Pugh de classe A ou B ) , la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution . Sexe La dose initiale et l’ intervalle de doses ne nécessitent pas d’ adaptation chez la femme par rapport à l’ homme . Fumeurs La dose initiale et l’ intervalle de doses ne nécessitent pas d’ adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs . L’ existence de plus d’ un facteur pouvant ralentir le métabolisme ( sexe féminin , sujet âgé , non fumeur ) peut justifier une réduction de la dose initiale . Lorsqu’ elle est indiquée , l’ augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients . ( Voir rubriques 4.5 et 5.2 ) . 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’ un des excipients . Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé . 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’ emploi Lors d’ un traitement antipsychotique , l’ amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines . Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période . Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement L’ olanzapine n’ est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d’ une augmentation du risque de mortalité et d’ accidents vasculaires cérébraux . Au cours d’ essais cliniques contrôlés versus placebo ( durée de 6 à 12 semaines ) , réalisés chez des patients âgés ( âge moyen 78 ans ) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou de troubles du comportement , l’ incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo ( 3.5 versus 1.5 % respectivement ) . L’ incidence plus élevée de décès n’ a pas été corrélée à la dose d’ olanzapine ( dose moyenne quotidienne de 4,4 mg ) ou à la durée de traitement . Dans cette population de patients , un âge supérieur à 65 ans , une dysphagie , une sédation , une malnutrition et une déshydratation , une pathologie pulmonaire ( telle qu’ une pneumopathie avec ou sans inhalation ) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité . Néanmoins , indépendamment de ces facteurs de risque , l’ incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine ( comparativement au placebo ) . Des événements indésirables vasculaires cérébraux ( tels qu’ accidents vasculaires cérébraux , accidents ischémiques transitoires ) , dont certains à issue fatale , ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques . Trois fois plus d’ événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo ( 1,3 % versus 0,4 % respectivement ) . Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral , avaient des facteurs de risque préexistants . Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d’ événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine . L’ efficacité de l’ olanzapine n’ a pas été démontrée dans ces essais . Maladie de Parkinson L’ administration de l’ olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) est déconseillée . Au cours d’ essais cliniques , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu’ avec le placebo ( voir rubrique 4.8 ) ; l’ olanzapine n’ était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques . Dans ces essais , les patients devaient être stabilisés en début d’ étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien ( agoniste dopaminergique ) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien , au même dosage , pendant toute l’ étude . La posologie initiale de l’ olanzapine était de 2,5 mg/ jour puis pouvait être ajustée par l’ investigateur jusqu’ à un maximum de 15 mg/ jour . Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) Le Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique . De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) ont également été notifiés sous olanzapine . Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie , la rigidité musculaire , l’ altération des facultés mentales , et des signes d'instabilité neuro-végétative ( instabilité du pouls et de la pression artérielle , tachycardie , hypersudation et troubles du rythme cardiaque ) . Peuvent s'ajouter des signes tels qu’ élévation des CPK , myoglobinurie ( rhabdomyolyse ) et insuffisance rénale aiguë . Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN , ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’ autres signes de SMN , tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés . Hyperglycémie et diabète De rares cas d’ hyperglycémie et/ ou de survenue ou exacerbation d’ un diabète , associés parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas , ont été rapportés . Dans certains cas , une prise de poids antérieure , qui pourrait être un facteur prédisposant , a été rapportée ( voir rubrique 4.8 ) . Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d’ un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé . Anomalies lipidiques Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’ olanzapine au cours d’ essais cliniques versus placebo ( voir rubrique 4.8 ) . Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique , notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques . Activité anticholinergique Bien que l’ olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro , l’ incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques . Cependant , l’ expérience clinique de l’ olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée , la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d’ hypertrophie prostatique , d’ iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique . Fonction hépatique Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases ( ALAT et ASAT ) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement . La prudence s’ impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ ou des ASAT , chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d’ une atteinte hépatique , chez les patients atteints d’ une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques . La survenue d’ une élévation des ALAT et/ ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique . Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée ( comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques , cholestatiques ou mixtes ) , le traitement par olanzapine doit être arrêté . Neutropénie La prudence s’ impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ ou de neutrophiles est faible quelle qu’ en soit la cause , chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies , chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse , chez les patients atteints de dépression médullaire qu’ elle soit en relation avec une pathologie intercurrente , une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d’ hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif . Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l’ association concomitante de l’ olanzapine et du valproate ( voir rubrique 4.8 ) . Arrêt du traitement Des symptômes aigus tels que sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés ( < 0.01 % ) lors de l’ arrêt brutal du traitement par olanzapine . Intervalle QT Au cours des essais cliniques , un allongement du QTc cliniquement significatif ( QT corrigé selon la formule de Fridericia [ QTcF ] ≥ 500 millisecondes [ msec ] à n’ importe quel moment après l’ inclusion chez les patients ayant à l’ inclusion un QTcF < 500 msec ) a été rapporté de manière peu fréquente ( 0,1 % à 1 % ) chez les patients traités par olanzapine , sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés . Cependant , comme avec d’ autres antipsychotiques , la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’ intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital , une insuffisance cardiaque congestive , une hypertrophie cardiaque , une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie . Atteintes thrombo-emboliques Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l’ olanzapine ( < 0.01 % ) . Il n’ a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine . Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-emboliques veineux , tout facteur de risque potentiel d’ atteintes thrombo-emboliques veineuses ( telle l’ immobilisation prolongée ) doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre . Activité générale sur le Système Nerveux Central Compte-tenu des principaux effets de l’ olanzapine sur le Système Nerveux Central , il faudra être prudent lors de l’ association avec des médicaments à action centrale et avec l’ alcool . Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro , l’ olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine . Convulsions L’ olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans\n\ndes conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions. Dyskinésie tardive Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement. Hypotension orthostatique Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Comme avec d’autres antipsychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans. Utilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine. Les effets à long terme associés à ces événements n’ont pas été étudiés et demeurent inconnus (voir rubriques 4.8 et 5.1). Lactose Olanzapine Teva, comprimés pelliculés, contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte. Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine. Induction du CYP1A2 Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2). Inhibition du CYP1A2 Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré. Diminution de la biodisponibilité Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine. Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine. Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques. L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19). Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène. Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine. Activité générale sur le Système Nerveux Central La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central. L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4). Intervalle QTc La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4). 4.6 Grossesse et allaitement Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informé leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels. De très rares cas de tremblement, hypertonie, léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l’olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse. Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L’allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients devront être avertis sur ce risque lors de l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur. 4.8 Effets indésirables Adultes Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue et œdème. La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des événements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 % et < 1 %), rare (≥ 0,01 % et < 0,1 %), très rare (< 0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Très fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique Eosinophilie Leucopénie Neutropénie Thrombocytopénie Affections du système immunitaire Réaction allergique Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids 1 Augmentation de la cholestérolémie2,3 Augmentation de la glycémie 4 Augmentation de la triglycéridémie 2,5 Glucosurie Augmentation de l'appétit Survenue ou exacerbation d’un diabète, associée parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas (voir rubrique 4.4) Hypothermie Affections du système nerveux Somnolence Affections cardiaques Vertiges Akathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinésie 6 Convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés. Syndrome Malin des Neuroleptiques (voir rubrique 4.4) Dystonie (incluant des crises oculogyres) Dyskinésie tardive Symptômes à l’arrêt du traitement. Affections vasculaires Bradycardie Allongement du QTc (voir rubrique 4.4) Tachycardie/fibrillation ventriculaire Mort subite (voir rubrique 4.4) Hypotension orthostatique Atteinte thrombo-embolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) Affections gastro-intestinales Pancréatite Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche Affections hépato-biliaires Hépatite (comprenant des Elévations transitoires et atteintes hépatiques asymptomatiques des cytolytiques, enzymes hépatiques cholestatiques ou mixtes) (ASAT, ALAT), particulièrement en début de traitement (voir rubrique 4.4). Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash Réaction de photosensibilité Alopécie Affections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Fatigue Oedème Investigations Augmentation des Augmentation de la prolactinémie 8 1 Elévation de la créatine phosphokinase Augmentation de la bilirubine totale phosphatases alcalines Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d’une utilisation prolongée. 2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement. 3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/l) a été très fréquente. 4 Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement (< 5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56-< 7 mmol/l) à une valeur élevée (≥ 7 mmol/l) a été très fréquente. 5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) a été très fréquente. 6 Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs. 7 Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée et vomissement ont été rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine. 8 Des répercussions cliniques associées (telles gynécomastie, galactorrhée et tension mammaire) ont été rares. Chez la plupart des patients, les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement. Utilisation prolongée (au moins 48 semaines) La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ. Information complémentaire concernant des populations particulières Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés. Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu’avec le placebo. Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients. Enfants et adolescents L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte. Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d’une exposition de courte durée. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %). Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Prise de poids 9, augmentation de la triglycéridémie10, Augmentation de l'appétit. Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie 11 Affections du système nerveux Très fréquent : Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence) Affections gastro-intestinales Fréquent : Bouche sèche Affections hépato-biliaires Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4). Investigations Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Globuline Transférase, Augmentation de la prolactinémie 12. 9 Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente chez 43,5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente. Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial. Parmi les patients adolescents, le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l’initiation du traitement. 10 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/l). 11 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été très fréquentes. 12 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents. 4.9 Surdosage Signes et symptômes En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma. Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg. Traitement du surdosage Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %. Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines, oxazépines et thiazépines, ATC code N05A H03. L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs. Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques m1-m5, ∝1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1. Des études de comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l’olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité. L’olanzapine réduit la réponse d’évitement conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d’effets indésirables moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test d’« anxiolyse ». Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2. De plus, une étude d’imagerie SPECT chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients répondant à d’autres antipsychotiques et à la risperidone, et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine. Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence. Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie dépressive avant-après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement halopéridol (-3,1). Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie. Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée. Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque, après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 % ; p=0,055). Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique. Population pédiatrique Les données disponibles chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des données d’efficacité à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n’y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées (voir rubriques 4.4 et 4.8). 5.2 Propriétés pharmacocinétiques L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence d’aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été déterminée. L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, l’olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet sain varie selon l’âge et le sexe. Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2 l/hour). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier. Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 l/hour). Cependant l’olanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 l/hour) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Chez les sujets fumeurs avec insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d’élimination moyenne est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/hour) est réduite de la même façon que chez les sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/hour). Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/hour). La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l’impact de l’âge, du sexe, du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle. Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations. Le taux de fixation de l’olanzapine sur les protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et à l’α1-glycoprotéine acide. Population pédiatrique Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents. 5.3 Données de sécurité pré-cliniques Toxicité aiguë (dose unique) Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et\n\nAnorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience. Toxicité à doses répétées : Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire. Toxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n’a été observé. Toxicité de la reproduction : L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité d’accouplement des rats mâles. Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l’homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l’homme). Dans les portées de rats ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux d’activité des petits ont été observés. Mutagénicité : L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests standard, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères. Carcinogénicité : D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas carcinogène. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Noyau du comprimé : Lactose monohydraté, Hydroxypropylcellulose, Crospovidone type A, Silice colloïdale anhydre, Cellulose microcristalline, Stéarate de magnésium. Pelliculage : Hypromellose, Mélange de couleur blanche (polydextrose, hypromellose, diacétate de glycérol, macrogol 8000, dioxyde de titane E171). 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation : 18 mois. 6.4 Précautions particulières de conservation : À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur : Plaquettes thermoformées OPA/Aluminium/PVC-Aluminium. Boîtes de 28, 30, 35, 50, 56 ou 70 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination : Pas d’exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Pays-Bas. 8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : EU/1/07/427/004 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés pelliculés – 28 comprimés par boîte. EU/1/07/427/005 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés pelliculés – 30 comprimés par boîte. EU/1/07/427/039 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés pelliculés – 35 comprimés par boîte. EU/1/07/427/006 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés pelliculés – 50 comprimés par boîte. EU/1/07/427/007 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés pelliculés – 56 comprimés par boîte. EU/1/07/427/049 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés pelliculés – 70 comprimés par boîte. 9. DATE DE LA PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION : Date de la première autorisation : 12/12/2007. 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE { MM/AAAA }. 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT : Olanzapine Teva 7,5 mg, comprimés pelliculés. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE : Chaque comprimé pelliculé contient 7,5 mg d’olanzapine. Excipients : Chaque comprimé pelliculé contient 103,3 mg de lactose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE : Comprimé pelliculé. Comprimé rond, biconvexe, blanc, portant l’inscription « OL 7,5 » sur une face. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques : Adultes : L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie. Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours. L’olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères. L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir rubrique 5.1). 4.2 Posologie et mode d’administration : Adultes : Schizophrénie : La dose initiale recommandée de l’olanzapine est de 10 mg par jour. Épisode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1). Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé. Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de l’olanzapine. Enfants et adolescents : L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2). Patients âgés : Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4). Insuffisants rénaux et/ou hépatiques : Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution. Sexe : La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez la femme par rapport à l’homme. Fumeurs : La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs. L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients. (Voir rubriques 4.5 et 5.2). 4.3 Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi : Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période. Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement : L’olanzapine n’est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo). Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais. Maladie de Parkinson : L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour. Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) : Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l’hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d’instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s’ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés. Hyperglycémie et diabète : De rares cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé. Anomalies lipidiques : Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques. Activité anticholinergique : Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l’incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d’hypertrophie prostatique, d’iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique. Fonction hépatique : Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques. La survenue d'une élévation des ALAT et/ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté. Neutropénie : La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l’administration concomitante de l’olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8). Arrêt du traitement : Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés (< 0,01 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine. Intervalle QT : Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant aux événements cardiaques associés. Cependant, comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie. Atteintes thrombo-emboliques : Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l’olanzapine (< 0,01 %). Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-emboliques veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre. Activité générale sur le Système Nerveux Central : Compte-tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine. Convulsions : L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions. Dyskinésie tardive : Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement. Hypotension orthostatique : Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Comme avec d’autres antipsychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans. Utilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans : L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine. Les effets à long terme associés à ces événements n’ont pas été étudiés et demeurent inconnus (voir rubriques 4.8 et 5.1). Lactose : Olanzapine Teva, comprimés pelliculés, contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions : Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte. Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine : L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine. Induction du CYP1A2 : Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2). Inhibition du CYP1A2 : Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré. Diminution de la biodisponibilité : Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine. Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine. Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments : L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques. L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19). Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène. Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine. Activité générale sur le Système Nerveux Central : La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central. L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4). Intervalle QTc : La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4). 4.6 Grossesse et allaitement : Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels. De très rares cas de tremblement, hypertonie, léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l’olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse. Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L’allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine. 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients devront être avertis sur ce risque lors de l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur. 4.8 Effets indésirables : Adultes : Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue et œdème. La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des événements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 % et < 1 %), rare (≥ 0,01 % et < 0,1 %), très rare (< 0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Très fréquent : Prise de poids, augmentation de la cholestérolémie, augmentation de la glycémie, augmentation de la triglycéridémie, glucosurie, augmentation de l'appétit, somnolence. Fréquent : Eosinophilie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, réaction allergique, hypothermie, vertiges, akathisie, parkinsonisme, dyskinésie, convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés, syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique 4.4), dystonie (incluant des crises oculogyres), dyskinésie tardive, symptômes à l’arrêt du traitement, bradycardie, allongement du QTc (voir rubrique 4.4), tachycardie/fibrillation ventriculaire, mort subite (voir rubrique 4.4), hypotension orthostatique, atteinte thrombo-embolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), pancréatite, effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche, hépatite (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), élévations transitoires et asymptomatiques des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), particulièrement en début de traitement (voir rubrique 4.4), rash, réaction de photosensibilité, alopécie, rhabdomyolyse, dysurie, priapisme, asthénie, fatigue, œdème, augmentation de la prolactinémie, élévation de la créatine phosphokinase, augmentation de la bilirubine totale, augmentation des phosphatases alcalines. Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d’une utilisation prolongée. Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement. Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/l) a été très fréquente. Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement (< 5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56-< 7 mmol/l) à une valeur élevée (≥ 7 mmol/l) a été très fréquente. Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) a été très fréquente. Au cours d’essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs. Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée et vomissement ont été rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine. Des répercussions cliniques associées (telles gynécomastie, galactorrhée et tension mammaire) ont été rares. Chez la plupart des patients, les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement. Utilisation prolongée (au moins 48 semaines) : La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ. Information complémentaire concernant des populations particulières : Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquents.\n\nFréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés. Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente qu’avec le placebo. Au cours d’un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate, la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate, une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients. Enfants et adolescents : L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte. Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d’une exposition de courte durée. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %). Troubles du métabolisme et de la nutrition : Très fréquent : Prise de poids, augmentation de la triglycéridémie, augmentation de l'appétit. Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie. Affections du système nerveux : Très fréquent : Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence). Affections gastro-intestinales : Fréquent : Bouche sèche. Affections hépato-biliaires : Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4). Investigations : Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Globuline Transférase, augmentation de la prolactinémie. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente chez 43,5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente. Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial. Parmi les patients adolescents, le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l’initiation du traitement. Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/l). Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été très fréquentes. Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents. Surdosage : Signes et symptômes : En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma. Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg. Traitement du surdosage : Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %. Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient. Propriétés pharmacologiques : Groupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines, oxazépines et thiazépines, ATC code N05A H03. L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs. Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques m1-m5, α1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1. Des études de comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l’olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité. L’olanzapine réduit la réponse d’évitement conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d’effets indésirables moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test d’« anxiolyse ». Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2. De plus, une étude d’imagerie SPECT chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients répondant à d’autres antipsychotiques et à la risperidone, et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine. Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence. Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie dépressive avant-après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement halopéridol (-3,1). Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l’olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L’olanzapine a également montré des résultats d’efficacité comparables à l’halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l’introduction de 10 mg d’olanzapine (en association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie. Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive, une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée. Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque, après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 % ; p=0,055). Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique. Population pédiatrique : Les données disponibles chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des données d’efficacité à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n’y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées (voir rubriques 4.4 et 4.8). Propriétés pharmacocinétiques : L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence d’aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été déterminée. L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L’activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, l’olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet sain varie selon l’âge et le sexe. Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2 l/h). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier. Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 l/h). Cependant l’olanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 l/h) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d’élimination moyenne est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/h) est réduite de la même façon que chez les sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/h). Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/h). La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l’impact de l’âge, du sexe, du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle. Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations. Le taux de fixation de l’olanzapine sur les protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et à l’α1-glycoprotéine acide. Population pédiatrique : Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinétiques de l’olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents. Données de sécurité pré-cliniques : Toxicité aiguë (dose unique) : Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience. Toxicité à doses répétées : Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire. Toxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé. Toxicité de la reproduction : L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité d’accouplement des rats mâles. Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux d’activité des petits ont été observés. Mutagénicité : L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests standard, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères. Carcinogénicité : D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas carcinogène. Données pharmaceutiques : Liste des excipients : Noyau du comprimé : Lactose monohydraté, Hydroxypropylcellulose, Crospovidone type A, Silice colloïdale anhydre, Cellulose microcristalline, Stéarate de magnésium. Pelliculage : Hypromellose, Mélange de couleur blanche (polydextrose, hypromellose, diacétate de glycérol, macrogol 8000, dioxyde de titane E171). Incompatibilités : Sans objet. Durée de conservation : 18 mois. Précautions particulières de conservation : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Nature et contenu de l’emballage extérieur : Plaquettes thermoformées OPA/Aluminium/PVC-Aluminium. Boîtes de 28, 30, 35, 56 ou 70 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Précautions particulières d’élimination : Pas d'exigences particulières. Dénomination du médicament : Olanzapine Teva 10 mg, comprimés pelliculés. Composition qualitative et quantitative : Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d’olanzapine. Excipients : Chaque comprimé pelliculé contient 137,8 mg de lactose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. Forme pharmaceutique : Comprimé pelliculé. Comprimé rond, biconvexe, blanc, portant l’inscription « OL 10 » sur une face. Indications thérapeutiques : Adultes : L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie. Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours. L’olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères. L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir rubrique 5.1). Posologie et mode d’administration : Adultes : Schizophrénie : La dose initiale recommandée de l’olanzapine est de 10 mg par jour. Épisode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1). Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé. Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de l’olanzapine. Enfants et adolescents : L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2). Patients âgés : Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4). Insuffisants rénaux et/ou hépatiques : Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution. Sexe : La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez la femme par rapport à l’homme. Fumeurs : La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs. L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients (voir rubriques 4.5 et 5.2). Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi : Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période. Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement : L’olanzapine n’est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo). Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais. Maladie de Parkinson : L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour. Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) : Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés. Hyperglycémie et diabète : De rares cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé. Anomalies lipidiques : Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au\n\nPlan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques. Activité anticholinergique : Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l'incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l'expérience clinique de l'olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique. Fonction hépatique : Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées, notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques. La survenue d'une élévation des ALAT et/ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté. Neutropénie : La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l'administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8). Arrêt du traitement : Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés (< 0,01 %) lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine. Intervalle QT : Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n'importe quel moment après l'inclusion chez les patients ayant à l'inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant aux événements cardiaques associés. Cependant, comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie. Atteintes thrombo-emboliques : Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l'olanzapine (< 0,01 %). Il n'a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant, les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-emboliques veineux, tout facteur de risque potentiel d'atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l'immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre. Activité générale sur le Système Nerveux Central : Compte-tenu des principaux effets de l'olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être prudent lors de l'association avec des médicaments à action centrale et avec l'alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l'olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine. Convulsions : L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d'abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions. Dyskinésie tardive : Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant, le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l'exposition, la réduction posologique voire l'arrêt du traitement doivent être envisagés dès l'apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement. Hypotension orthostatique : Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Comme avec d'autres antipsychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans. Utilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans : L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine. Les effets à long terme associés à ces événements n'ont pas été étudiés et demeurent inconnus (voir rubriques 4.8 et 5.1). Lactose : Olanzapine Teva, comprimés pelliculés, contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions : Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte. Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine : L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine. Induction du CYP1A2 : Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2). Inhibition du CYP1A2 : Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l'olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l'olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L'augmentation moyenne de l'AUC de l'olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l'olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l'olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré. Diminution de la biodisponibilité : Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l'olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine. Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine, il n'a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine. Effets potentiels de l'olanzapine sur les autres médicaments : L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques. L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19). Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène. Le suivi des taux plasmatiques du valproate n'a pas montré la nécessité d'adapter la posologie du valproate après l'instauration d'un traitement par l'olanzapine. Activité générale sur le Système Nerveux Central : La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l'alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central. L'utilisation concomitante de l'olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4). Intervalle QTc : La prudence s'impose si l'olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (voir rubrique 4.4). 4.6 Grossesse et allaitement : Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'olanzapine. Cependant, l'expérience chez la femme étant limitée, l'olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels. De très rares cas de tremblement, hypertonie, léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l'olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse. Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l'olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L'exposition moyenne des nouveau-nés à l'état d'équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d'olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L'allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine. 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients devront être avertis sur ce risque lors de l'utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur. 4.8 Effets indésirables : Adultes : Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue et œdème. La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des événements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 % et < 1 %), rare (≥ 0,01 % et < 0,1 %), très rare (< 0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Très fréquent : Eosinophilie, prise de poids, augmentation de la cholestérolémie, augmentation de la glycémie, augmentation de la triglycéridémie, glucosurie, augmentation de l'appétit, survenue ou exacerbation d'un diabète, associée parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas (voir rubrique 4.4), hypothermie, somnolence, vertiges, akathisie, parkinsonisme, dyskinésie, convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés, syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique 4.4), dystonie (incluant des crises oculogyres), dyskinésie tardive, symptômes à l'arrêt du traitement. Fréquent : Leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, réaction allergique, bradycardie, allongement du QTc (voir rubrique 4.4), tachycardie/fibrillation ventriculaire, mort subite (voir rubrique 4.4), hypotension orthostatique, atteinte thrombo-embolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), pancréatite, effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche, hépatite (comprenant des élévations transitoires et atteintes hépatiques asymptomatiques des enzymes hépatiques, cytolytiques, cholestatiques ou mixtes) (ASAT, ALAT), particulièrement en début de traitement (voir rubrique 4.4), rash, réaction de photosensibilité, alopécie, rhabdomyolyse, dysurie, priapisme, asthénie, fatigue, œdème, augmentation de la prolactinémie, élévation de la créatine phosphokinase, augmentation de la bilirubine totale, augmentation des phosphatases alcalines. Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d'une utilisation prolongée. Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement. Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/l) a été très fréquente. Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement (< 5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56-< 7 mmol/l) à une valeur élevée (≥ 7 mmol/l) a été très fréquente. Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) a été très fréquente. Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d'akathisie et de dystonie que les patients traités par l'halopéridol à des posologies comparables. En l'absence d'information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l'olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs. Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée et vomissement ont été rapportés lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine. Des répercussions cliniques associées (telles gynécomastie, galactorrhée et tension mammaire) ont été rares. Chez la plupart des patients, les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement. Utilisation prolongée (au moins 48 semaines) : La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d'augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ. Information complémentaire concernant des populations particulières : Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés. Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu'avec le placebo. Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l'olanzapine (jusqu'à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients. Enfants et adolescents : L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu'aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n'ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l'adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l'adulte. Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L'amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d'une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d'une exposition de courte durée. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %). Très fréquent : Prise de poids, augmentation de la triglycéridémie, augmentation de l'appétit. Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie. Très fréquent : Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence). Fréquent : Bouche sèche. Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4). Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Globuline Transférase, augmentation de la prolactinémie. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente chez 43,5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente. Lors d'une exposition prolongée (au moins 24 semaines), environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial. Parmi les patients adolescents, le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l'initiation du traitement. Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/l). Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été très fréquentes. Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents. 4.9 Surdosage : Signes et symptômes : En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma. Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg. Traitement du surdosage : Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %. Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES : 5.1 Propriétés pharmacodynamiques : Groupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines, oxazépines et thiazépines, ATC code N05A H03. L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs. Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques m1-m5, α1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1. Des études de comportement chez l'animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro que l'olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l'olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l'effet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l'activité motrice est limité. L'olanzapine réduit la réponse d'évitement conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d'induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d'effets indésirables moteurs. Contrairement à d'autres agents antipsychotiques, l'olanzapine augmente la réponse à un test d'« anxiolyse ». Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), l'olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2. De plus, une étude d'imagerie SPECT chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l'olanzapine que chez les patients répondant à d'autres antipsychotiques et à la risperidone, et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine. Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l'olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence. Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs d'intensités variables (score initial à l'échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l'évolution de la symptomatologie dépressive avant-après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement halopéridol (-3,1). Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie. Dans le cadre de l'évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluant l'efficacité d'un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d'évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères d'évaluation d'une récidive maniaque et d'une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée. Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l'olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque, après un traitement associant l'olanzapine avec le lithium, a été menée. L'olanzapine s'est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l'étude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 % ; p = 0,055). Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d'une récidive syndromique. Population pédiatrique : Les données disponibles chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des données d'efficacité à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L'olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu'à 20 mg par jour. Durant le traitement par l'olanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L'ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n'y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées (voir rubriques 4.4 et 4.8). 5.2 Propriétés pharmacocinétiques : L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas influencée par la présence d'aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l'administration intraveineuse n'a pas été déterminée. L'olanzapine est métabolisée dans le foie par\n\nConjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, l’olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet sain varie selon l’âge et le sexe. Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2 l/hour). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier. Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 l/hour). Cependant l’olanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 l/hour) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d’élimination moyenne est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/hour) est réduite de la même façon que chez les sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/hour). Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/hour). La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l’impact de l’âge, du sexe, du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle. Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations. Le taux de fixation de l’olanzapine sur les protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et à l’α1-glycoprotéine acide. Population pédiatrique Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents. 5.3 Données de sécurité pré-cliniques Toxicité aiguë (dose unique) Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience. Toxicité à doses répétées Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire. Toxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé. Toxicité de la reproduction L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité d’accouplement des rats mâles. Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux d’activité des petits ont été observés. Mutagénicité L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests standard, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères. Carcinogénicité D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas carcinogène. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Noyau du comprimé : Lactose monohydraté Hydroxypropylcellulose Crospovidone type A Silice colloïdale anhydre Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium Pelliculage : Hypromellose, Mélange de couleur blanche (polydextrose, hypromellose, diacétate de glycérol, macrogol 8000, dioxyde de titane E171) 6.2 Incompatibilités Sans objet 6.3 Durée de conservation 18 mois. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Plaquettes thermoformées OPA/Aluminium/PVC-Aluminium. Boîtes de 7, 28, 30, 35, 50, 56 ou 70 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination Pas d'exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Pays-Bas 8. NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/07/427/011 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés pelliculés – 7 comprimés par boîte. EU/1/07/427/012 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés pelliculés – 28 comprimés par boîte. EU/1/07/427/013 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés pelliculés – 30 comprimés par boîte. EU/1/07/427/041 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés pelliculés – 35 comprimés par boîte. EU/1/07/427/014 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés pelliculés – 50 comprimés par boîte. EU/1/07/427/015 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés pelliculés – 56 comprimés par boîte. EU/1/07/427/051 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés pelliculés – 70 comprimés par boîte. 9. DATE DE LA PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de la première autorisation : 12/12/2007 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE { MM/AAAA } Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) : http://www.emea.europa.eu 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Olanzapine Teva 15 mg, comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg d’olanzapine. Excipients : Chaque comprimé pelliculé contient 206,7 mg de lactose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé. Comprimé ovale, biconvexe, bleu clair, portant l’inscription « OL 15 » sur une face. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Adultes L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie. Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours. L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères. L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir rubrique 5.1). 4.2 Posologie et mode d’administration Adultes Schizophrénie : La dose initiale recommandée de l’olanzapine est de 10 mg par jour. Episode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1). Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé. Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de l’olanzapine. Enfants et adolescents L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2). Patients âgés Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4). Insuffisants rénaux et/ou hépatiques Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution. Sexe La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez la femme par rapport à l’homme. Fumeurs La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs. L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients. (Voir rubriques 4.5 et 5.2). 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période. Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement L’olanzapine n’est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo). Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais. Maladie de Parkinson L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour. Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés. Hyperglycémie et diabète De rares cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés (voir rubrique 4.4). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé. Anomalies lipidiques Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques. Activité anticholinergique Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l’incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique. Fonction hépatique Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques. La survenue d'une élévation des ALAT et/ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté. Neutropénie La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l’administration concomitante de l’olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8). Arrêt du traitement Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés (< 0,01 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine. Intervalle QT Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant aux événements cardiaques associés. Cependant, comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie. Atteintes thrombo-emboliques Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l’olanzapine (< 0,01 %). Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-emboliques veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre. Activité générale sur le Système Nerveux Central Compte-tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine. Convulsions L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions. Dyskinésie tardive Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement. Hypotension orthostatique Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Comme avec d’autres antipsychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans. Utilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine. Les effets à long terme associés à ces événements n’ont pas été étudiés et demeurent inconnus (voir rubriques 4.8 et 5.1). Lactose Olanzapine Teva, comprimés pelliculés, contient du lactose. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte. Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine. Induction du CYP1A2 Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2). Inhibition du CYP1A2 Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré. Diminution de la biodisponibilité Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine. Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine. Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques. L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19). Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène. Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine. Activité générale sur le Système Nerveux Central La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central. L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4). Intervalle QTc La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4). 4.6 Grossesse et allaitement Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels. De très rares cas de tremblement, hypertonie, léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l’olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse. Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L’allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine. 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients devront être avertis sur ce risque lors de l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur. 4.8 Effets indésirables Adultes Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue et œdème. La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des événements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 % et < 1 %), rare (≥ 0,01 % et < 0,1 %), très rare (< 0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Très fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique Eosinophilie Leucopénie Neutropénie Thrombocytopénie Affections du système immunitaire Réaction allergique Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids 1 Augmentation de la cholestérolémie2,3 Augmentation de la glycémie 4 Augmentation de la triglycéridémie 2,5 Glucosurie Augmentation de l'appétit Survenue ou exacerbation d’un diabète, associée parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas (voir rubrique 4.4) Hypothermie Affections du système nerveux Somnolence Affections cardiaques Vertiges Akathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinésie 6 Convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés. Syndrome Malin des Neuroleptiques (voir rubrique 4.4) Dystonie (incluant des crises oculogyres) Dyskinésie tardive Symptômes à l’arrêt du traitement. Affections vasculaires Bradycardie Allongement du QTc (voir rubrique 4.4) Tachycardie/fibrillation ventriculaire Mort subite (voir rubrique 4.4) Hypotension orthostatique\n\nAtteinte thrombo-embolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) Affections gastro-intestinales Pancréatite Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche Affections hépato-biliaires Hépatite (comprenant des élévations transitoires et atteintes hépatiques asymptomatiques des enzymes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes) (ASAT, ALAT), particulièrement en début de traitement (voir rubrique 4.4). Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash Réaction de photosensibilité Alopécie Affections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Fatigue Oedème Investigations Augmentation de la prolactinémie Augmentation de la créatine phosphokinase Augmentation de la bilirubine totale Augmentation des phosphatases alcalines Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d’une utilisation prolongée. Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement. Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/l) a été très fréquente. Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56-< 7 mmol/l) à une valeur élevée (≥ 7 mmol/l) a été très fréquente. Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) a été très fréquente. Au cours d’essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs. Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée et vomissement ont été rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine. Des répercussions cliniques associées (telles que gynécomastie, galactorrhée et tension mammaire) ont été rares. Chez la plupart des patients, les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement. Utilisation prolongée (au moins 48 semaines) La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ. Information complémentaire concernant des populations particulières Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés. Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu’avec le placebo. Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients. Enfants et adolescents L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte. Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d’une exposition de courte durée. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %). Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Prise de poids, augmentation de la triglycéridémie, augmentation de l'appétit. Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie. Affections du système nerveux Très fréquent : Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence). Affections gastro-intestinales Fréquent : Bouche sèche. Affections hépato-biliaires Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4). Investigations Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Globuline Transférase, augmentation de la prolactinémie. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente chez 43,5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente. Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial. Parmi les patients adolescents, le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l’initiation du traitement. Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/l). Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été très fréquentes. Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents. 4.9 Surdosage Signes et symptômes En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma. Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg. Traitement du surdosage Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %. Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines, oxazépines et thiazépines, ATC code N05AH03. L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs. Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques m1-m5, α1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1. Des études de comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l’olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité. L’olanzapine réduit la réponse d’évitement conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d’effets indésirables moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test d’« anxiolyse ». Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2. De plus, une étude d’imagerie SPECT chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients répondant à d’autres antipsychotiques et à la risperidone, et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine. Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence. Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie dépressive avant-après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement halopéridol (-3,1). Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie. Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée. Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque, après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 % ; p = 0,055). Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique. Population pédiatrique Les données disponibles chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des données d’efficacité à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n’y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées (voir rubriques 4.4 et 4.8). 5.2 Propriétés pharmacocinétiques L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence d’aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été déterminée. L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, l’olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet sain varie selon l’âge et le sexe. Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2 l/h). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier. Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 l/h). Cependant l’olanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 l/h) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d’élimination moyenne est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/h) est réduite de la même façon que chez les sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/h). Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/h). La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l’impact de l’âge, du sexe, du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle. Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations. Le taux de fixation de l’olanzapine sur les protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et à l’α1-glycoprotéine acide. Population pédiatrique Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents. 5.3 Données de sécurité pré-cliniques Toxicité aiguë (dose unique) Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience. Toxicité à doses répétées Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire. Toxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé. Toxicité de la reproduction L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité d’accouplement des rats mâles. Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux d’activité des petits ont été observés. Mutagénicité L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests standard, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères. Carcinogénicité D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas carcinogène. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Noyau du comprimé : Lactose monohydraté Hydroxypropylcellulose Crospovidone type A Silice colloïdale anhydre Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium Pelliculage : Hypromellose, Mélange de couleur bleu (polydextrose, hypromellose, diacétate de glycérol, macrogol 8000, dioxyde de titane E171, indigotine E132) 6.2 Incompatibilités Sans objet 6.3 Durée de conservation 18 mois. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Plaquettes thermoformées OPA/Aluminium/PVC-Aluminium. Boîtes de 28, 30, 35, 50, 56 ou 70 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination Pas d'exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Pays-Bas 8. NUMEROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/07/427/016 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés pelliculés – 28 comprimés par boîte. EU/1/07/427/017 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés pelliculés – 30 comprimés par boîte. EU/1/07/427/042 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés pelliculés – 35 comprimés par boîte. EU/1/07/427/018 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés pelliculés – 50 comprimés par boîte. EU/1/07/427/019 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés pelliculés – 56 comprimés par boîte. EU/1/07/427/052 – Olanzapine Teva – 15 mg – comprimés pelliculés – 70 comprimés par boîte. 9. DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de la première autorisation : 12/12/2007 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE { MM/AAAA } Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) : http://www.emea.europa.eu 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 20 mg, comprimés pelliculés 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d’olanzapine. Excipients : Chaque comprimé pelliculé contient 275,5 mg de lactose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé. Comprimé ovale, rose, biconvexe, portant l’inscription « OL 20 » sur une face. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Adultes L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie. Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours. L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères. L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir rubrique 5.1). 4.2 Posologie et mode d’administration Adultes Schizophrénie : La dose initiale recommandée de l’olanzapine est de 10 mg par jour. Episode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1). Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé. Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de l’olanzapine. Enfants et adolescents L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2). Patients âgés Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4). Insuffisants rénaux et/ou hépatiques Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution. Sexe La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez la femme par rapport à l’homme. Fumeurs La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs. L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients. (Voir rubriques 4.5 et 5.2). 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période. Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement L’olanzapine n’est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d’une augmentation du\n\nrisque de mortalité et d’ accidents vasculaires cérébraux . Au cours d’ essais cliniques contrôlés versus placebo ( durée de 6 à 12 semaines ) , réalisés chez des patients âgés ( âge moyen 78 ans ) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ ou de troubles du comportement , l’ incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo ( 3.5 versus 1.5 % respectivement ) . L’ incidence plus élevée de décès n’ a pas été corrélée à la dose d’ olanzapine ( dose moyenne quotidienne de 4,4 mg ) ou à la durée de traitement . Dans cette population de patients , un âge supérieur à 65 ans , une dysphagie , une sédation , une malnutrition et une déshydratation , une pathologie pulmonaire ( telle qu’ une pneumopathie avec ou sans inhalation ) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité . Néanmoins , indépendamment de ces facteurs de risque , l’ incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine ( comparativement au placebo ) . Des événements indésirables vasculaires cérébraux ( tels qu’ accidents vasculaires cérébraux , accidents ischémiques transitoires ) , dont certains à issue fatale , ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques . Trois fois plus d’ événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo ( 1,3 % versus 0,4 % respectivement ) . Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral , avaient des facteurs de risque préexistants . Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d’ événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine . L’ efficacité de l’ olanzapine n’ a pas été démontrée dans ces essais . Maladie de Parkinson L’ administration de l’ olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) est déconseillée . Au cours d’ essais cliniques , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu’ avec le placebo ( voir rubrique 4.8 ) ; l’ olanzapine n’ était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques . Dans ces essais , les patients devaient être stabilisés en début d’ étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien ( agoniste dopaminergique ) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien , au même dosage , pendant toute l’ étude . La posologie initiale de l’ olanzapine était de 2,5 mg/ jour puis pouvait être ajustée par l’ investigateur jusqu’ à un maximum de 15 mg/ jour . Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) Le Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique . De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques ( SMN ) ont également été notifiés sous olanzapine . Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie , la rigidité musculaire , l’ altération des facultés mentales , et des signes d'instabilité neuro-végétative ( instabilité du pouls et de la pression artérielle , tachycardie , hypersudation et troubles du rythme cardiaque ) . Peuvent s'ajouter des signes tels qu’ élévation des CPK , myoglobinurie ( rhabdomyolyse ) et insuffisance rénale aiguë . Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN , ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’ autres signes de SMN , tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés . Hyperglycémie et diabète De rares cas d’ hyperglycémie et/ ou de survenue ou exacerbation d’ un diabète , associés parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas , ont été rapportés ( voir rubrique 4.8 ) . Dans certains cas , une prise de poids antérieure , qui pourrait être un facteur prédisposant , a été rapportée . Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé . Anomalies lipidiques Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’ olanzapine au cours d’ essais cliniques versus placebo ( voir rubrique 4.8 ) . Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique , notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques . Activité anticholinergique Bien que l’ olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro , l’ incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques . Cependant , l’ expérience clinique de l’ olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée , la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique , d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique . Fonction hépatique Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases ( ALAT et ASAT ) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement . La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ ou des ASAT , chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique , chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques . La survenue d'une élévation des ALAT et/ ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique . Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée ( comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques , cholestatiques ou mixtes ) , le traitement par olanzapine doit être arrêté . Neutropénie La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause , chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies , chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse , chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente , une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif . Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l’ administration concomitante de l’ olanzapine et du valproate ( voir rubrique 4.8 ) . Arrêt du traitement Des symptômes aigus tels que sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés ( < 0.01 % ) lors de l’ arrêt brutal du traitement par olanzapine . Intervalle QT Au cours des essais cliniques , un allongement du QTc cliniquement significatif ( QT corrigé selon la formule de Fridericia [ QTcF ] ≥ 500 millisecondes [ msec ] à n’ importe quel moment après l’ inclusion chez les patients ayant à l’ inclusion un QTcF < 500 msec ) a été rapporté de manière peu fréquente ( 0,1 % à 1 % ) chez les patients traités par olanzapine , sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés . Cependant , comme avec d’ autres antipsychotiques , la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’ intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital , une insuffisance cardiaque congestive , une hypertrophie cardiaque , une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie . Atteintes thrombo-emboliques Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l’ olanzapine ( < 0.01 % ) . Il n’ a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine . Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-emboliques veineux , tout facteur de risque potentiel d’ atteintes thrombo-emboliques veineuses ( telle l’ immobilisation prolongée ) doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre . Activité générale sur le Système Nerveux Central Compte-tenu des principaux effets de l’ olanzapine sur le Système Nerveux Central , il faudra être prudent lors de l’ association avec des médicaments à action centrale et avec l’ alcool . Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro , l’ olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine . Convulsions L’ olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’ abaisser leur seuil convulsif . De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine . Dans la plupart de ces cas , il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions . Dyskinésie tardive Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an , la survenue des dyskinésies a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine . Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’ exposition , la réduction posologique voire l’ arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’ apparition de signes de dyskinésie tardive . Ces symptômes peuvent provisoirement s’ aggraver ou même survenir après l’ arrêt du traitement . Hypotension orthostatique Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques . Comme avec d’ autres antipsychotiques , il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans . Utilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans L’ olanzapine n’ est pas indiquée chez les enfants et les adolescents . Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables , incluant prise de poids , modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine . Les effets à long terme associés à ces évènements n’ ont pas été étudiés et demeurent inconnus ( voir rubriques 4.8 et 5.1 ) . Lactose Olanzapine Teva , comprimés pelliculés , contient du lactose . Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose , de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament . 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Les études d’ interaction ont été réalisées uniquement chez l’ adulte . Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2 , les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine . Induction du CYP1A2 Le métabolisme de l’ olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine , ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine . Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée . Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées , mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée , si nécessaire ( voir rubrique 4.2 ) . Inhibition du CYP1A2 Il a été montré que la fluvoxamine , inhibiteur spécifique du CYP1A2 , inhibe significativement le métabolisme de l’ olanzapine . La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l’ olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs . L’ augmentation moyenne de l’ ASC de l’ olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 % . Une posologie initiale plus faible de l’ olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine . Une diminution de la posologie de l’ olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré . Diminution de la biodisponibilité Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’ olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine . Avec la fluoxétine ( inhibiteur du CYP2D6 ) , des doses uniques d'anti-acides ( aluminium , magnésium ) ou la cimétidine il n’ a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine . Effets potentiels de l’ olanzapine sur les autres médicaments L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques . L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro ( c'est-à-dire 1A2 , 2D6 , 2C9 , 2C19 , 3A4 ) . Par conséquent , aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques ( représentant principalement la voie du CYP2D6 ) , la warfarine ( CYP2C9 ) , la théophylline ( CYP1A2 ) , ou le diazépam ( CYP3A4 et 2C19 ) . Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène . Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’ a pas montré la nécessité d’ adapter la posologie du valproate après l’ instauration d’ un traitement par l’ olanzapine . Activité générale sur le Système Nerveux Central La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’ alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central . L’ utilisation concomitante de l’ olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée ( voir rubrique 4.4 ) . Intervalle QTc La prudence s’ impose si l’ olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’ intervalle QTc ( voir rubrique 4.4 ) . 4.6 Grossesse et allaitement Aucune étude contrôlée spécifique n’ a été réalisée chez la femme enceinte . Les patientes doivent être averties de la nécessité d’ informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l’ olanzapine . Cependant , l’ expérience chez la femme étant limitée , l’ olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels . De très rares cas de tremblement , hypertonie , léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l’ olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse . Dans une étude chez des femmes non malades allaitant , l’ olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel . L’ exposition moyenne des nouveau-nés à l’ état d’ équilibre ( en mg/ kg ) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d’ olanzapine reçue par la mère ( en mg/ kg ) . L’ allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine . 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ ont pas été étudiés . En raison du risque de somnolence et de vertiges , les patients devront être avertis sur ce risque lors de l’ utilisation de machines , y compris la conduite de véhicules à moteur . 4.8 Effets indésirables Adultes Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients ) au cours des essais cliniques ont été : somnolence , prise de poids , éosinophilie , augmentation des taux de prolactine , de cholestérol , de la glycémie et de la triglycéridémie ( voir rubrique 4.4 ) , glucosurie , augmentation de l'appétit , sensation vertigineuse , akathisie , parkinsonisme ( voir rubrique 4.4 ) , dyskinésie , hypotension orthostatique , effets anticholinergiques , élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques ( voir rubrique 4.4 ) , rash , asthénie , fatigue et œdème . La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques . Au sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 % ) , fréquent (≥ 1 % et < 10 % ) , peu fréquent (≥ 0.1 % et < 1 % ) , rare (≥ 0.01 % et < 0.1 % ) , très rare ( < 0.01 % ) , fréquence indéterminée ( ne peut être estimée sur la base des données disponibles ) . Très fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique Eosinophilie Leucopénie Neutropénie Thrombocytopénie Affections du système immunitaire Réaction allergique Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids 1 Augmentation de la cholestérolémie2,3 Augmentation de la glycémie 4 Augmentation de la triglycéridémie 2,5 Glucosurie Augmentation de l'appétit Survenue ou exacerbation d’ un diabète , associée parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas ( voir rubrique 4.4 ) Hypothermie Affections du système nerveux Somnolence Affections cardiaques Vertiges Akathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinésie 6 Convulsions avec , dans la plupart des cas , des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés . Syndrome Malin des Neuroleptiques ( voir rubrique 4.4 ) Dystonie ( incluant des crises oculogyres ) Dyskinésie tardive Symptômes à l’ arrêt du traitement . Affections vasculaires Bradycardie Allongement du QTc ( voir rubrique 4.4 ) Tachycardie/ fibrillation ventriculaire Mort subite ( voir rubrique 4.4 ) Hypotension orthostatique Atteinte thrombo-embolique ( comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde ) Affections gastro-intestinales Pancréatite Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche Affections hépato-biliaires Hépatite ( comprenant des Elévations transitoires et atteintes hépatiques asymptomatiques des cytolytiques , enzymes hépatiques cholestatiques ou mixtes ) ( ASAT , ALAT ) , particulièrement en début de traitement ( voir rubrique 4.4 ) . Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash Réaction de photosensibilité Alopécie Affections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Fatigue Oedème Investigations Augmentation des phosphatases alcalines Augmentation de la prolactinémie 8 Augmentation de la créatine phosphokinase Augmentation de la bilirubine totale Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’ Indice de Masse Corporelle ( IMC ) de départ . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d’ une utilisation prolongée . 2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun ( cholestérol total , cholestérol LDL et triglycérides ) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement . 3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 5.17mmol/ l ) qui sont devenus élevés (≥ 6.2mmol/ l ) . Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5.17-< 6.2mmol/ l ) à des valeurs élevées (≥ 6.2mmol/ l ) a été très fréquente . 4 Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement ( < 5.56mmol/ l ) qui sont devenus élevés (≥ 7mmol/ l ) . Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5.56-< 7mmol/ l ) à une valeur élevée (≥ 7mmol/ l ) a été très fréquente . 5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.69mmol/ l ) qui sont devenus élevés (≥ 2.26mmol/ l ) . Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1.69mmol/ l-< 2.26mmol/ l ) à des valeurs élevées (≥ 2.26mmol/ l ) a été très fréquente . 6 Au cours d'essais cliniques , l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo ( pas de différence statistique significative ) . Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens , d’ akathisie et de dystonie que les patients traités par l’ halopéridol à des posologies comparables . En l’ absence d’ information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive , on ne peut conclure à ce jour que l’ olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ ou de syndromes extrapyramidaux tardifs . 7 Des symptômes aigus tels sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée et vomissement ont été rapportés lors de l’ arrêt brutal du traitement par olanzapine . 8 Des répercussions cliniques associées ( telles gynécomastie , galactorrhée et tension mammaire ) ont été rares . Chez la plupart des patients , les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement . Utilisation prolongée ( au moins 48 semaines ) La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids ( augmentation ) , du glucose , du cholestérol total/ HDL/ LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps . Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement , le taux d’ augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ . Information complémentaire concernant des populations particulières Au cours d’ essais cliniques chez des patients âgés déments , le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d’ événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo ( voir rubrique 4.4 ) . Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine . Des pneumopathies , une augmentation de la température corporelle , une léthargie , un érythème , des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés . Au cours d’ essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce , de façon plus fréquente , qu’ avec le placebo . Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires , lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate . Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements , bouche sèche , augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate . Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés . Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement ( jusqu'à 6 semaines ) . Lors du traitement au long cours par l’ olanzapine ( jusqu’ à 12 mois ) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients . Enfants et adolescents L’ olanzapine n’ est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans . Bien qu’ aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ ait été réalisée , les données issues des études réalisées chez l’ adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’ adulte . Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents . Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 % ) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable . L’ amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) que lors d’ une exposition de courte durée . Au sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 % ) , fréquent (≥ 1 % et < 10 % ) . Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Prise de poids 9 , augmentation de la triglycéridémie10 , Augmentation de l'appétit . Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie 11 Affections du système nerveux Très fréquent : Sédation ( dont hypersomnie , léthargie , somnolence ) Affections gastro-intestinales Fréquent : Bouche sèche Affections hépato-biliaires Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques ( ASAT , ALAT ; voir rubrique 4.4 ) . Investigations Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale , augmentation de la Gamma Globuline Transférase , Augmentation de la prolactinémie 12. 9 Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial ( kg ) a été très fréquente chez 43.5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Lors d’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) , environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial . Parmi les patients adolescents , le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l’ initiation du traitement . 10 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.016 mmol/ l ) qui sont devenus élevés (≥ 1.467 mmol/ l ) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1.016 mmol/ l-< 1.467 mmol/ l ) devenant élevée (≥ 1.467 mmol/ l ) . 11 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement ( < 4.39 mmol/ l ) devenant élevée (≥ 5.17 mmol/ l ) a été fréquente . Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4.39-< 5.17 mmol/ l ) devenant élevée (≥ 5.17 mmol/ l ) ont été très fréquentes . 12 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents . 4.9 Surdosage Signes et symptômes En cas de surdosage , les symptômes très fréquemment observés ( incidence > 10 % ) sont : tachycardie , agitation/ agressivité , dysarthrie , symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma . Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire , convulsions , coma , éventuel syndrome malin des neuroleptiques , insuffisance respiratoire , fausse route , hypertension ou hypotension , arythmies cardiaques ( moins de 2 % des cas de surdosage ) et arrêt cardio-respiratoire . Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg . Traitement du surdosage Il n’ y a pas d’ antidote spécifique de l’ olanzapine . Il n’ est pas recommandé de provoquer des vomissements . La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée ( lavage gastrique , administration de charbon activé ) . L’ administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l’ olanzapine de 50 à 60 % . Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l’ état clinique , y compris un traitement de l’ hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire . Ne pas utiliser l’ adrénaline , la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’ hypotension . Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’ éventuelles arythmies . Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’ à la guérison du patient . 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines , oxazépines et thiazépines , ATC code N05A H03 . L’ olanzapine est un agent antipsychotique , un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs . Dans les études précliniques , l’ olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs ( Ki < 100 nM ) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/ 2C , 5HT3 , 5HT6 , dopaminergiques D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , muscariniques cholinergiques m1-m5 , ∝ 1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1 . Des études de comportement chez l’ animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT , dopaminergiques et cholinergiques , ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs . Il a été démontré dans des études in vitro que l’ olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2 , et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2 . Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l’ olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique ( A10 ) alors que l’ effet observé sur le système striatal ( A9 ) impliqué dans l’ activité motrice est limité . L’ olanzapine réduit la réponse d’ évitement conditionné , test qui peut indiquer une activité antipsychotique , à des doses inférieures à celles responsables d’ induction de catalepsie , effet qui peut indiquer la survenue d’ effets indésirables moteurs . Contrairement à d’ autres agents antipsychotiques , l’ olanzapine augmente la réponse à un test d’“ anxiolyse” . Dans une étude de tomographie par émission de positron ( PET ) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique ( 10 mg ) , l’ olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2 . De plus , une étude d’ imagerie SPECT chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l’ olanzapine que chez les patients répondant à d’ autres antipsychotiques et à la risperidone , et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine . Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients\n\nSchizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l'olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence. Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs d'intensités variables (score initial à l'échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l'évolution de la symptomatologie dépressive avant-après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement halopéridol (-3,1). Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie. Dans le cadre de l'évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluant l'efficacité d'un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d'évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères d'évaluation d'une récidive maniaque et d'une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée. Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l'olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque, après un traitement associant l'olanzapine avec le lithium, a été menée. L'olanzapine s'est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l'étude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 % ; p=0,055). Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d'une récidive syndromique. Population pédiatrique Les données disponibles chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des données d'efficacité à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L'olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu'à 20 mg par jour. Durant le traitement par l'olanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L'ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n'y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées (voir rubriques 4.4 et 4.8). 5.2 Propriétés pharmacocinétiques L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas influencée par la présence d'aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l'administration intraveineuse n'a pas été déterminée. L'olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l'olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, l'olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne d'élimination terminale de l'olanzapine chez le sujet sain varie selon l'âge et le sexe. Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne d'élimination de l'olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2 l/hour). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour n'ont pas été associées à un profil d'effets indésirables particulier. Chez la femme, par rapport à l'homme, la demi-vie d'élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 l/hour). Cependant l'olanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l'homme (n=869). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vie d'élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 l/hour) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré qu'environ 57 % d'une dose d'olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d'élimination moyenne est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/hour) est réduite de la même façon que chez les sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/hour). Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d'élimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/hour). La clairance plasmatique de l'olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l'impact de l'âge, du sexe, du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l'olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle. Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n'a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations. Le taux de fixation de l'olanzapine sur les protéines plasmatiques est d'environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d'environ 7 à 1000 ng/ml. L'olanzapine se lie essentiellement à l'albumine et à l'α1-glycoprotéine acide. Population pédiatrique Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d'exposition à l'olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l'observation de la moyenne d'exposition plus élevée chez les adolescents. 5.3 Données de sécurité pré-cliniques Toxicité aiguë (dose unique) Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d'environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience. Toxicité à doses répétées Dans des études d'une durée allant jusqu'à 3 mois chez la souris et jusqu'à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l'augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l'utérus, des modifications morphologiques de l'épithélium vaginal et de la glande mammaire. Toxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l'exposition totale à l'olanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d'un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé. Toxicité de la reproduction L'olanzapine n'a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité d'accouplement des rats mâles. Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de l'olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux d'activité des petits ont été observés. Mutagénicité L'olanzapine n'a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d'une série complète de tests standard, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères. Carcinogénicité D'après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l'olanzapine n'est pas carcinogène. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Comprimé nu : Lactose monohydraté Hydroxypropylcellulose Crospovidone type A Silice colloïdale anhydre Cellulose microcristalline Stéarate de magnésium Pelliculage : Hypromellose, Mélange de couleur rose (polydextrose, hypromellose, diacétate de glycérol, macrogol 8000, dioxyde de titane E171, oxyde de fer rouge E172) 6.2 Incompatibilités Sans objet 6.3 Durée de conservation 18 mois. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur Plaquettes thermoformées OPA/Aluminium/PVC-Aluminium. Boîtes de 28, 30, 35, 56 ou 70 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d'élimination Pas d'exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Pays-Bas 8. NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/07/427/020 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés pelliculés – 28 comprimés par boîte. EU/1/07/427/021 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés pelliculés – 30 comprimés par boîte. EU/1/07/427/043 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés pelliculés – 35 comprimés par boîte. EU/1/07/427/022 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés pelliculés – 56 comprimés par boîte. EU/1/07/427/053 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés pelliculés – 70 comprimés par boîte. 9. DATE DE LA PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION Date de la première autorisation : 12/12/2007 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE { MM/AAAA } Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence européenne du médicament (EMEA) : http://www.emea.europa.eu 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Olanzapine Teva 5 mg, comprimés orodispersibles 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé orodispersible contient 5 mg d'olanzapine. Excipients : Chaque comprimé orodispersible de 5 mg contient 0,4 mg de tartrazine laque (E102). Chaque comprimé orodispersible contient 1 mg de D-Glucose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé orodispersible Comprimé rond plat de couleur jaune foncé, les deux faces sont lisses. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Adultes L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie. Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l'olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours. L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères. L'olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque (voir rubrique 5.1). 4.2. Posologie et mode d'administration Adultes Schizophrénie : La dose initiale recommandée de l'olanzapine est de 10 mg par jour. Episode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1). Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l'expression clinique de l'épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé. Dans toutes les indications, la posologie journalière de l'olanzapine peut être adaptée en fonction de l'état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l'arrêt de l'olanzapine. Le comprimé orodispersible d'Olanzapine Teva doit être placé dans la bouche où il sera rapidement dissous dans la salive, et donc facilement avalé. Il est difficile de retirer intact le comprimé orodispersible. Le comprimé orodispersible étant friable, il doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette thermoformée. Il peut également être dissous dans un grand verre d'eau ou dans toute autre boisson adaptée (jus d'orange, jus de pomme, lait ou café) immédiatement avant administration. Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. La posologie et la fréquence d'administration de cette forme sont identiques à celles des comprimés enrobés. L'olanzapine comprimé orodispersible peut être utilisé comme une alternative à la forme comprimé enrobé. Enfants et adolescents L'utilisation de l'olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2). Patients âgés Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n'est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4). Insuffisants rénaux et/ou hépatiques Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution. Sexe La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation chez la femme par rapport à l'homme. Fumeurs La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs. L'existence de plus d'un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients. Si une progression posologique de 2,5 mg est nécessaire, il convient d'utiliser Olanzapine Teva, comprimés pelliculés. (Voir rubriques 4.5 et 5.2). 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période. Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement L'olanzapine n'est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d'une augmentation du risque de mortalité et d'accidents vasculaires cérébraux. Au cours d'essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l'incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 versus 1,5 % respectivement). L'incidence plus élevée de décès n'a pas été corrélée à la dose d'olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu'une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l'incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo). Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu'accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d'événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d'événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L'efficacité de l'olanzapine n'a pas été démontrée dans ces essais. Maladie de Parkinson L'administration de l'olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d'essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu'avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l'olanzapine n'était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d'étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l'étude. La posologie initiale de l'olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l'investigateur jusqu'à un maximum de 15 mg/jour. Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu'élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés. Hyperglycémie et diabète De rares cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d'un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé. Anomalies lipidiques Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l'olanzapine au cours d'essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques. Activité anticholinergique Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l'incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l'expérience clinique de l'olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique. Fonction hépatique Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques. La survenue d'une élévation des ALAT et/ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté. Neutropénie La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l'administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8). Arrêt du traitement Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés (< 0,01 %) lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine. Intervalle QT Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n'importe quel moment après l'inclusion chez les patients ayant à l'inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant aux événements cardiaques associés. Cependant, comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie. Atteintes thrombo-emboliques Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l'olanzapine (< 0,01 %). Il n'a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-emboliques veineux, tout facteur de risque potentiel d'atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l'immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre. Activité générale sur le Système Nerveux Central Compte-tenu des principaux effets de l'olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être prudent lors de l'association avec des médicaments à action centrale et avec l'alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l'olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine. Convulsions L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d'abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions. Dyskinésie tardive Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l'exposition, la réduction posologique voire l'arrêt du traitement doivent être envisagés dès l'apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement. Hypotension orthostatique Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Comme avec d'autres antipsychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans. Utilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine. Les effets à long terme associés à ces événements n'ont pas été étudiés et demeurent inconnus (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les comprimés sont friables et ils ne doivent pas être poussés hors de la plaquette thermoformée. Le film recouvrant la plaquette doit être retirée pour sortir le comprimé. D-Glucose : Olanzapine Teva, comprimé orodispersible, contient du D-glucose : Les patients atteints des troubles héréditaires rares de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Tartrazine laque (E102) : Olanzapine Teva, comprimé orodispersible, contient de la tartrazine laque (E102), qui peut provoquer des réactions allergiques. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte. Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine. Induction du CYP1A2 Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2). Inhibition du CYP1A2 Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l'olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l'olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L'augmentation moyenne de l'ASC de l'olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l'olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l'olanzapine doit être envisagée si un\n\nTraitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré. Diminution de la biodisponibilité. Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine. Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine, il n'a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine. Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments. L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques. L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19). Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène. Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine. Activité générale sur le Système Nerveux Central. La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central. L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4). Intervalle QTc. La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4). 4.6 Grossesse et allaitement. Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels. De très rares cas de tremblement, hypertonie, léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l’olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse. Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L’allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine. 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients devront être avertis sur ce risque lors de l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur. 4.8 Effets indésirables. Adultes. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue et œdème. La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 % et < 1 %), rare (≥ 0,01 % et < 0,1 %), très rare (< 0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Très fréquent : Eosinophilie. Fréquent : Leucopénie, Neutropénie, Thrombocytopénie. Affections du système immunitaire : Réaction allergique. Troubles du métabolisme et de la nutrition : Prise de poids, Augmentation de la cholestérolémie, Augmentation de la glycémie, Augmentation de la triglycéridémie, Glucosurie, Augmentation de l'appétit, Survenue ou exacerbation d’un diabète, associée parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas (voir rubrique 4.4), Hypothermie. Affections du système nerveux : Somnolence. Affections cardiaques : Vertiges, Akathisie, Parkinsonisme, Dyskinésie, Convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés, Syndrome Malin des Neuroleptiques (voir rubrique 4.4), Dystonie (incluant des crises oculogyres), Dyskinésie tardive, Symptômes à l’arrêt du traitement, Bradycardie, Allongement du QTc (voir rubrique 4.4), Tachycardie/fibrillation ventriculaire, Mort subite (voir rubrique 4.4). Affections vasculaires : Hypotension orthostatique, Atteinte thrombo-embolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde). Affections gastro-intestinales : Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche, Pancréatite. Affections hépato-biliaires : Hépatite (comprenant élévations transitoires et des atteintes hépatiques asymptomatiques des enzymes cytolytiques, cholestatiques ou mixtes (ASAT, ALAT)), particulièrement en début de traitement (voir rubrique 4.4). Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Rash, Réaction de photosensibilité, Alopécie. Affections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses : Rhabdomyolyse. Affections du rein et des voies urinaires : Dysurie. Affections des organes de reproduction et du sein : Priapisme. Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Asthénie, Fatigue, Œdème. Investigations : Augmentation de la prolactinémie, Augmentation de la créatine phosphokinase, Augmentation de la bilirubine totale, Augmentation des phosphatases alcalines. Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d’une utilisation prolongée. Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement. Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/l) a été très fréquente. Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement (< 5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56-< 7 mmol/l) à une valeur élevée (≥ 7 mmol/l) a été très fréquente. Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) a été très fréquente. Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs. Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée et vomissement ont été rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine. Des répercussions cliniques associées (telles gynécomastie, galactorrhée et tension mammaire) ont été rares. Chez la plupart des patients, les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement. Utilisation prolongée (au moins 48 semaines). La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ. Information complémentaire concernant des populations particulières. Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés. Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu’avec le placebo. Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients. Enfants et adolescents. L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte. Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d’une exposition de courte durée. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %). Troubles du métabolisme et de la nutrition : Très fréquent : Prise de poids, augmentation de la triglycéridémie, Augmentation de l'appétit. Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie. Affections du système nerveux : Très fréquent : Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence). Affections gastro-intestinales : Fréquent : Bouche sèche. Affections hépato-biliaires : Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4). Investigations : Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Globuline Transférase, Augmentation de la prolactinémie. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente chez 43,5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente. Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial. Parmi les patients adolescents, le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l’initiation du traitement. Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/l). Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été très fréquentes. Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents. 4.9 Surdosage. Signes et symptômes. En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma. Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg. Traitement du surdosage. Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %. Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES. 5.1. Propriétés pharmacodynamiques. Groupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines, oxazépines et thiazépines, ATC code N05A H03. L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs. Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques m1-m5, α1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1. Des études de comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l’olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité. L’olanzapine réduit la réponse d’évitement conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d’effets indésirables moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test d’« anxiolyse ». Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2. De plus, une étude d’imagerie en tomographie par émission monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients répondant à d’autres antipsychotiques et à la risperidone, et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine. Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence. Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie dépressive avant-après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement halopéridol (-3,1). Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie. Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée. Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque, après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 % ; p=0,055). Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique. Population pédiatrique. Les données disponibles chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des données d’efficacité à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n’y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées (voir rubriques 4.4 et 4.8). 5.2 Propriétés pharmacocinétiques. Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprimés orodispersibles d'olanzapine peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés enrobés. L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence d’aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été déterminée. L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, l’olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet sain varie selon l’âge et le sexe. Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2 l/h). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier. Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 l/h). Cependant l’olanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 l/h) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d’élimination moyenne est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/h) est réduite de la même façon que chez les sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/h). Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/h). La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l’impact de l’âge, du sexe, du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle. Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations. Le taux de fixation de l’olanzapine sur les protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et à l’α1-glycoprotéine acide. Population pédiatrique. Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents. 5.3 Données de sécurité pré-cliniques. Toxicité aiguë (dose unique). Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience. Toxicité à doses répétées. Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire. Toxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [aire sous la courbe] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé. Toxicité de la reproduction. L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité d’accouplement des rats mâles. Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux d’activité des petits ont été observés. Mutagénicité. L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests standard, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères. Carcinogénicité. D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas carcinogène. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES. 6.1 Liste des excipients. Mannitol (E421), Glycolate d’amidon de sodium (type A), D-glucose, Arôme vanille, Tartrazine laque (E102). 6.2 Incompatibilités. Sans objet. 6.3 Durée de conservation. 2 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation. A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur. Plaquette thermoformée OPA/Aluminium/PVC-Aluminium/polyester. Boîte de 28, 30, 35, 50,\n\n56 ou 70 comprimés orodispersibles. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d'élimination Pas d’exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Pays-Bas 8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/07/427/023 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés orodispersibles – 28 comprimés par boîte. EU/1/07/427/024 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés orodispersibles – 30 comprimés par boîte. EU/1/07/427/044 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés orodispersibles – 35 comprimés par boîte. EU/1/07/427/025 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés orodispersibles – 50 comprimés par boîte. EU/1/07/427/026 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés orodispersibles – 56 comprimés par boîte. EU/1/07/427/054 – Olanzapine Teva – 5 mg – comprimés orodispersibles – 70 comprimés par boîte. 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION Date of first authorisation : 12/12/2007 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE { MM/AAAA } Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) : http://www.emea.europa.eu 113 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 10 mg, comprimés orodispersibles 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé orodispersible de 10 mg contient 10 mg d’olanzapine. Excipients : Chaque comprimé orodispersible contient 1 mg de D-Glucose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé orodispersible Comprimé rond plat de couleur jaune, les deux faces sont lisses. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Adultes L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie. Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours. L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères. L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir rubrique 5.1). 4.2. Posologie et mode d’administration Adultes Schizophrénie : La dose initiale recommandée de l’olanzapine est de 10 mg par jour. Episode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1). Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé. Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de l’olanzapine. 114 Le comprimé orodispersible d’Olanzapine Teva doit être placé dans la bouche où il sera rapidement dissout dans la salive, et donc facilement avalé. Il est difficile de retirer intact le comprimé orodispersible. Le comprimé orodispersible étant friable, il doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette thermoformée. Il peut également être dissous dans un grand verre d’eau ou dans toute autre boisson adaptée (jus d’orange, jus de pomme, lait ou café) immédiatement avant administration. Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. La posologie et la fréquence d'administration de cette forme sont identiques à celles des comprimés enrobés. L’olanzapine comprimé orodispersible peut être utilisé comme une alternative à la forme comprimé enrobé. Enfants et adolescents L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2). Patients âgés Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4). Insuffisants rénaux et/ou hépatiques Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution. Sexe La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez la femme par rapport à l’homme. Fumeurs La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs. L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients. Si une progression posologique de 2,5 mg est nécessaire, il convient d’utiliser Olanzapine Teva, comprimés pelliculés. (Voir rubriques 4.5 et 5.2) 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période. 115 Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement L’olanzapine n’est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo). Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais. Maladie de Parkinson L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour. Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés. Hyperglycémie et diabète De rares cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé. 116 Anomalies lipidiques Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques. Activité anticholinergique Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l’incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique. Fonction hépatique Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques. La survenue d'une élévation des ALAT et/ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté. Neutropénie La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l'administration concomitante de l’olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8). Arrêt du traitement Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés (< 0,01 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine. Intervalle QT Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie. Atteintes thrombo-emboliques Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l’olanzapine (< 0,01 %). Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-emboliques veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre. 117 Activité générale sur le Système Nerveux Central Compte-tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine. Convulsions L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions. Dyskinésie tardive : Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement. Hypotension orthostatique Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Comme avec d’autres antipsychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans. Utilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine. Les effets à long terme associés à ces évènements n’ont pas été étudiés et demeurent inconnus (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les comprimés sont friables et ils ne doivent pas être poussés hors de la plaquette thermoformée. Le film recouvrant la plaquette doit être retirée pour sortir le comprimé. D-Glucose : Olanzapine Teva, comprimé orodispersible, contient du D-glucose : Les patients atteints des troubles héréditaires rares de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte. Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine. Induction du CYP1A2 Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2). Inhibition du CYP1A2 Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. 118 L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré. Diminution de la biodisponibilité Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine. Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine, il n'a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine. Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques. L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19). Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène. Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine. Activité générale sur le Système Nerveux Central La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central. L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4). Intervalle QTc La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4). 4.6 Grossesse et allaitement Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informé leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels. De très rares cas de tremblement, hypertonie, léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l’olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse. Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L’allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine. 119 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients devront être avertis sur ce risque lors de l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur. 4.8 Effets indésirables Adultes Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue et œdème. La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 % et < 1 %), rare (≥ 0,01 % et < 0,1 %), très rare (< 0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). 120 Très fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique Eosinophilie Leucopénie Neutropénie Thrombocytopénie Affections du système immunitaire Réaction allergique Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids 1 Augmentation de la cholestérolémie2,3 Augmentation de la glycémie 4 Augmentation de la triglycéridémie 2,5 Glucosurie Augmentation de l'appétit Survenue ou exacerbation d’un diabète, associée parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas (voir rubrique 4.4) Hypothermie Affections du système nerveux Somnolence Affections cardiaques Vertiges Akathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinésie 6 Convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés. Syndrome Malin des Neuroleptiques (voir rubrique 4.4) Dystonie (incluant des crises oculogyres) Dyskinésie tardive Symptômes à l’arrêt du traitement. Affections vasculaires Bradycardie Allongement du QTc (voir rubrique 4.4) Tachycardie/ fibrillation ventriculaire Mort subite (voir rubrique 4.4) Hypotension orthostatique Atteinte thrombo-embolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) Affections gastro-intestinales Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche Pancréatite Affections hépato-biliaires Hépatite (comprenant Elévations transitoires et des atteintes hépatiques asymptomatiques des cytolytiques, enzymes hépatiques cholestatiques ou (ASAT, ALAT), mixtes) particulièrement en début de traitement (voir 121 rubrique 4.4). Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash Réaction de photosensibilité Alopécie Affections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Fatigue Oedème Investigations Augmentation des Augmentation de la 8 Elévation de la créatine phosphatases alcalines prolactinémie 1 phosphokinase Augmentation de la bilirubine totale Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d’une utilisation prolongée. 2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement. 3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/l) a été très fréquente. 4 Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement (< 5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56-< 7 mmol/l) à une valeur élevée (≥ 7 mmol/l) a été très fréquente. 5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) a été très fréquente. 6 Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs. 7 Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée et vomissement ont été rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine. 8 Des répercussions cliniques associées (telles gynécomastie, galactorrhée et tension mammaire) ont été rares. Chez la plupart des patients, les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement. 122 Utilisation prolongée (au moins 48 semaines) La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ. Information complémentaire concernant des populations particulières Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés. Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu’avec le placebo. Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients. Enfants et adolescents L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte. Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une\n\nfréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d’une exposition de courte durée. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %). 123 Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Prise de poids 9, augmentation de la triglycéridémie10, Augmentation de l'appétit. Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie 11. Affections du système nerveux Très fréquent : Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence). Affections gastro-intestinales Fréquent : Bouche sèche. Affections hépato-biliaires Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4). Investigations Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Globuline Transférase, Augmentation de la prolactinémie 12. 9 Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente chez 43,5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente. Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial. Parmi les patients adolescents, le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l’initiation du traitement. 10 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/l). 11 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été très fréquentes. 12 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents. 4.9 Surdosage Signes et symptômes En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma. Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg. Traitement du surdosage Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %. Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines, oxazépines et thiazépines, ATC code N05A H03. L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs. Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques m1-m5, ∝1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1. Des études de comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l’olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité. L’olanzapine réduit la réponse d’évitement conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d’effets indésirables moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test d’« anxiolyse ». Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2. De plus, une étude d’imagerie en tomographie par émission monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients répondant à d’autres antipsychotiques et à la risperidone, et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine. Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence. Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie dépressive avant-après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement halopéridol (-3,1). Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l’olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L’olanzapine a également montré des résultats d’efficacité comparables à l’halopéridol en terme de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l’introduction de 10 mg d’olanzapine (en association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie. Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée. Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque, après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 % ; p=0,055). Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique. Population pédiatrique Les données disponibles chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des données d’efficacité à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n’y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées (voir rubriques 4.4 et 4.8). 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprimés orodispersibles d'olanzapine peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés enrobés. L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence d’aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été déterminée. L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, l’olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet sain varie selon l’âge et le sexe. 126 Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2 l/hour). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier. Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 l/hour). Cependant l’olanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 l/hour) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d’élimination moyenne est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/hour) est réduite de la même façon que chez les sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/hour). Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/hour). La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l’impact de l’âge, du sexe, du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle. Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations. Le taux de fixation de l’olanzapine sur les protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et à l’α1-glycoprotéine acide. Population pédiatrique Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents. 5.3 Données de sécurité pré-cliniques Toxicité aiguë (dose unique) Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience. 127 Toxicité à doses répétées Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire. Toxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [aire sous la courbe] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé. Toxicité de la reproduction L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité d’accouplement des rats mâles. Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux d’activité des petits ont été observés. Mutagénicité L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests standard, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères. Carcinogénicité D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas carcinogène. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Mannitol (E421) Glycolate d’amidon de sodium (type A) D-glucose Arôme vanille 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 2 ans. 128 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur Plaquette thermoformée OPA/Aluminium/PVC-Aluminium/polyester. Boîte de 28, 30, 35, 50, 56 ou 70 comprimés orodispersibles. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d'élimination Pas d’exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Pays-Bas 8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/07/427/027 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés orodispersibles – 28 comprimés par boîte. EU/1/07/427/028 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés orodispersibles – 30 comprimés par boîte. EU/1/07/427/045 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés orodispersibles – 35 comprimés par boîte. EU/1/07/427/029 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés orodispersibles – 50 comprimés par boîte. EU/1/07/427/030 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés orodispersibles – 56 comprimés par boîte. EU/1/07/427/055 – Olanzapine Teva – 10 mg – comprimés orodispersibles – 70 comprimés par boîte. 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION Date of first authorisation : 12/12/2007 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE { MM/AAAA } Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) : http://www.emea.europa.eu 129 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 15 mg, comprimés orodispersibles 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé orodispersible de 15 mg contient 15 mg d’olanzapine. Chaque comprimé orodispersible de 15 mg contient 0,2 mg de jaune orangé S (E110). Chaque comprimé orodispersible contient 1 mg de D-glucose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé orodispersible Comprimé rond plat de couleur orange tacheté, vierge sur les deux faces. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Adultes L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie. Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours. L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères. L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir rubrique 5.1). 4.2. Posologie et mode d’administration Adultes Schizophrénie : La dose initiale recommandée de l’olanzapine est de 10 mg par jour. Episode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1). Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé. Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de l’olanzapine. 130 Le comprimé orodispersible d’Olanzapine Teva doit être placé dans la bouche où il sera rapidement dissous dans la salive, et donc facilement avalé. Il est difficile de retirer intact le comprimé orodispersible. Le comprimé orodispersible étant friable, il doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette thermoformée. Il peut également être dissous dans un grand verre d’eau ou dans toute autre boisson adaptée (jus d’orange, jus de pomme, lait ou café) immédiatement avant administration. Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. La posologie et la fréquence d'administration de cette forme sont identiques à celles des comprimés enrobés. L’olanzapine comprimé orodispersible peut être utilisé comme une alternative à la forme comprimé enrobé. Enfants et adolescents L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2). Patients âgés Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4). Insuffisants rénaux et/ou hépatiques Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution. Sexe La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez la femme par rapport à l’homme. Fumeurs La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs. L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients. Si une progression posologique de 2,5 mg est nécessaire, il convient d’utiliser Olanzapine Teva, comprimés pelliculés. (Voir rubriques 4.5 et 5.2). 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période. 131 Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement L’olanzapine n’est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo). Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais. Maladie de Parkinson L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour. Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés. Hyperglycémie et diabète De rares cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé. 132 Anomalies lipidiques Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques. Activité anticholinergique Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l’incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute\n\nautre pathologie en rapport avec le système cholinergique . Fonction hépatique Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases ( ALAT et ASAT ) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement . La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ ou des ASAT , chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique , chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques . La survenue d'une élévation des ALAT et/ ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique . Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée ( comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques , cholestatiques ou mixtes ) , le traitement par olanzapine doit être arrêté . Neutropénie La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause , chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies , chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse , chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente , une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif . Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l'administration concomitante de l’ olanzapine et du valproate ( voir rubrique 4.8 ) . Arrêt du traitement Des symptômes aigus tels que sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés ( < 0.01 % ) lors de l’ arrêt brutal du traitement par olanzapine . Intervalle QT Au cours des essais cliniques , un allongement du QTc cliniquement significatif ( QT corrigé selon la formule de Fridericia [ QTcF ] ≥ 500 millisecondes [ msec ] à n’ importe quel moment après l’ inclusion chez les patients ayant à l’ inclusion un QTcF < 500 msec ) a été rapporté de manière peu fréquente ( 0,1 % à 1 % ) chez les patients traités par olanzapine , sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés . Cependant , comme avec d’ autres antipsychotiques , la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’ intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital , une insuffisance cardiaque congestive , une hypertrophie cardiaque , une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie . Atteintes thrombo-emboliques Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l’ olanzapine ( < 0.01 % ) . Il n’ a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine . Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-emboliques veineux , tout facteur de risque potentiel d’ atteintes thrombo-emboliques veineuses ( telle l’ immobilisation prolongée ) doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre . Activité générale sur le Système Nerveux Central Compte-tenu des principaux effets de l’ olanzapine sur le Système Nerveux Central , il faudra être prudent lors de l’ association avec des médicaments à action centrale et avec l’ alcool . Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro , l’ olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine . Convulsions L’ olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’ abaisser leur seuil convulsif . De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine . Dans la plupart de ces cas , il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions . Dyskinésie tardive Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an , la survenue des dyskinésies liées au traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine . Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’ exposition , la réduction posologique voire l’ arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’ apparition de signes de dyskinésie tardive . Ces symptômes peuvent provisoirement s’ aggraver ou même survenir après l’ arrêt du traitement . Hypotension orthostatique Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques . Comme avec d’ autres antipsychotiques , il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans . Utilisation chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans L’ olanzapine n’ est pas indiquée chez les enfants et les adolescents . Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables , incluant prise de poids , modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine . Les effets à long terme associés à ces évènements n’ ont pas été étudiés et demeurent inconnus ( voir rubriques 4.8 et 5.1 ) . Les comprimés sont friables et ils ne doivent pas être poussés hors de la plaquette thermoformée . Le film recouvrant la plaquette doit être retirée pour sortir le comprimé . D-Glucose : Olanzapine Teva , comprimé orodispersible , contient du D-glucose : Les patients atteints des troubles héréditaires rares de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament . Jaune orangé S ( E110 ) : Olanzapine Teva , comprimé orodispersible , contient du jaune orangé S ( E110 ) , qui peut provoquer des réactions allergiques . 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Les études d’ interaction ont été réalisées uniquement chez l’ adulte . Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2 , les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine . Induction du CYP1A2 Le métabolisme de l’ olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine , ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine . Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée . Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées , mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée , si nécessaire ( voir rubrique 4.2 ) . Inhibition du CYP1A2 Il a été montré que la fluvoxamine , inhibiteur spécifique du CYP1A2 , inhibe significativement le métabolisme de l’ olanzapine . La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l’ olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs . L’ augmentation moyenne de l’ ASC de l’ olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 % . Une posologie initiale plus faible de l’ olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine . Une diminution de la posologie de l’ olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré . Diminution de la biodisponibilité Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’ olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine . Avec la fluoxétine ( inhibiteur du CYP2D6 ) , des doses uniques d'anti-acides ( aluminium , magnésium ) ou la cimétidine , il n'a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine . Effets potentiels de l’ olanzapine sur les autres médicaments L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques . L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro ( c'est-à-dire 1A2 , 2D6 , 2C9 , 2C19 , 3A4 ) . Par conséquent , aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques ( représentant principalement la voie du CYP2D6 ) , la warfarine ( CYP2C9 ) , la théophylline ( CYP1A2 ) , ou le diazépam ( CYP3A4 et 2C19 ) . Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène . Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’ a pas montré la nécessité d’ adapter la posologie du valproate après l’ instauration d’ un traitement par l’ olanzapine . Activité générale sur le Système Nerveux Central La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’ alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central . L’ utilisation concomitante de l’ olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée ( voir rubrique 4.4 ) . Intervalle QTc La prudence s’ impose si l’ olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’ intervalle QTc ( voir rubrique 4.4 ) . 4.6 Grossesse et allaitement Aucune étude contrôlée spécifique n’ a été réalisée chez la femme enceinte . Les patientes doivent être averties de la nécessité d’ informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l’ olanzapine . Cependant , l’ expérience chez la femme étant limitée , l’ olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels . De très rares cas de tremblement , hypertonie , léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l’ olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse . Dans une étude chez des femmes non malades allaitant , l’ olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel . L’ exposition moyenne des nouveau-nés à l’ état d’ équilibre ( en mg/ kg ) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d’ olanzapine reçue par la mère ( en mg/ kg ) . L’ allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine . 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ ont pas été étudiés . En raison du risque de somnolence et de vertiges , les patients devront être avertis sur ce risque lors de l’ utilisation de machines , y compris la conduite de véhicules à moteur . 4.8 Effets indésirables Adultes Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients ) au cours des essais cliniques ont été : somnolence , prise de poids , éosinophilie , augmentation des taux de prolactine , de cholestérol , de la glycémie et de la triglycéridémie ( voir rubrique 4.4 ) , glucosurie , augmentation de l'appétit , sensation vertigineuse , akathisie , parkinsonisme ( voir rubrique 4.4 ) , dyskinésie , hypotension orthostatique , effets anticholinergiques , élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques ( voir rubrique 4.4 ) , rash , asthénie , fatigue et œdème . La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques . Au sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 % ) , fréquent (≥ 1 % et < 10 % ) , peu fréquent (≥ 0.1 % et < 1 % ) , rare (≥ 0.01 % et < 0.1 % ) , très rare ( < 0.01 % ) , fréquence indéterminée ( ne peut être estimée sur la base des données disponibles ) . Très fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique Eosinophilie Leucopénie Neutropénie Thrombocytopénie Affections du système immunitaire Réaction allergique Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids 1 Augmentation de la cholestérolémie2,3 Augmentation de la glycémie 4 Augmentation de la triglycéridémie 2,5 Glucosurie Augmentation de l'appétit Survenue ou exacerbation d’ un diabète , associée parfois à une acidocétose ou un coma , avec une issue fatale pour certains cas ( voir rubrique 4.4 ) Hypothermie Affections du système nerveux Somnolence Affections cardiaques Vertiges Akathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinésie 6 Convulsions avec , dans la plupart des cas , des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés . Syndrome Malin des Neuroleptiques ( voir rubrique 4.4 ) Dystonie ( incluant des crises oculogyres ) Dyskinésie tardive Symptômes à l’ arrêt du traitement . Affections vasculaires Bradycardie Allongement du QTc ( voir rubrique 4.4 ) Tachycardie/ fibrillation ventriculaire Mort subite ( voir rubrique 4.4 ) Hypotension orthostatique Atteinte thrombo-embolique ( comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde ) Affections gastro-intestinales Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche Pancréatite Affections hépato-biliaires Hépatite ( comprenant Elévations transitoires et des atteintes hépatiques asymptomatiques des cytolytiques , enzymes hépatiques cholestatiques ou ( ASAT , ALAT ) , mixtes ) particulièrement en début de traitement ( voir rubrique 4.4 ) . Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash Réaction de photosensibilité Alopécie Affections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Fatigue Oedème Investigations Augmentation des Augmentation de la prolactinémie 8 1 Elévation de la créatine phosphokinase Augmentation de la bilirubine totale phosphatases alcalines Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’ Indice de Masse Corporelle ( IMC ) de départ . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d’ une utilisation prolongée . 2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun ( cholestérol total , cholestérol LDL et triglycérides ) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement . 3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 5.17mmol/ l ) qui sont devenus élevés (≥ 6.2mmol/ l ) . Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5.17-< 6.2mmol/ l ) à des valeurs élevées (≥ 6.2mmol/ l ) a été très fréquente . 4 Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement ( < 5.56mmol/ l ) qui sont devenus élevés (≥ 7mmol/ l ) . Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5.56-< 7mmol/ l ) à une valeur élevée (≥ 7mmol/ l ) a été très fréquente . 5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.69mmol/ l ) qui sont devenus élevés (≥ 2.26mmol/ l ) . Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1.69mmol/ l-< 2.26mmol/ l ) à des valeurs élevées (≥ 2.26mmol/ l ) a été très fréquente . 6 Au cours d'essais cliniques , l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo ( pas de différence statistique significative ) . Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens , d’ akathisie et de dystonie que les patients traités par l’ halopéridol à des posologies comparables . En l’ absence d’ information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive , on ne peut conclure à ce jour que l’ olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ ou de syndromes extrapyramidaux tardifs . 7 Des symptômes aigus tels sueurs , insomnie , tremblement , anxiété , nausée et vomissement ont été rapportés lors de l’ arrêt brutal du traitement par olanzapine . 8 Des répercussions cliniques associées ( telles gynécomastie , galactorrhée et tension mammaire ) ont été rares . Chez la plupart des patients , les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement . Utilisation prolongée ( au moins 48 semaines ) La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids ( augmentation ) , du glucose , du cholestérol total/ HDL/ LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps . Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement , le taux d’ augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ . Information complémentaire concernant des populations particulières Au cours d’ essais cliniques chez des patients âgés déments , le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d’ événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo ( voir rubrique 4.4 ) . Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine ; Des pneumopathies , une augmentation de la température corporelle , une léthargie , un érythème , des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés . Au cours d’ essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses ( agonistes dopaminergiques ) , une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce , de façon plus fréquente , qu’ avec le placebo . Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires , lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate . Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements , bouche sèche , augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate . Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés . Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement ( jusqu'à 6 semaines ) . Lors du traitement au long cours par l’ olanzapine ( jusqu’ à 12 mois ) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire , une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients . Enfants et adolescents L’ olanzapine n’ est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans . Bien qu’ aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ ait été réalisée , les données issues des études réalisées chez l’ adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’ adulte . Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents . Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 % ) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable . L’ amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) que lors d’ une exposition de courte durée . Au sein de chaque catégorie de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante . Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 % ) , fréquent (≥ 1 % et < 10 % ) . Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Prise de poids 9 , augmentation de la triglycéridémie10 , Augmentation de l'appétit . Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie 11. Affections du système nerveux Très fréquent : Sédation ( dont hypersomnie , léthargie , somnolence ) Affections gastro-intestinales Fréquent : Bouche sèche Affections hépato-biliaires Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques ( ASAT , ALAT ; voir rubrique 4.4 ) . Investigations Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale , augmentation de la Gamma Globuline Transférase , Augmentation de la prolactinémie 12. 9 Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial ( kg ) a été très fréquente chez 43.5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente . Lors d’ une exposition prolongée ( au moins 24 semaines ) , environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial . Parmi les patients adolescents , le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l’ initiation du traitement . 10 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement ( < 1.016 mmol/ l ) qui sont devenus élevés (≥ 1.467 mmol/ l ) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1.016 mmol/ l-< 1.467 mmol/ l ) devenant élevée (≥ 1.467 mmol/ l ) . 11 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement ( < 4.39 mmol/ l ) devenant élevée (≥ 5.17 mmol/ l ) a été fréquente . Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4.39-< 5.17 mmol/ l ) devenant élevée (≥ 5.17 mmol/ l ) ont été très fréquentes . 12 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents . 4.9 Surdosage Signes et symptômes En cas de surdosage , les symptômes très fréquemment observés ( incidence > 10 % ) sont : tachycardie , agitation/ agressivité , dysarthrie , symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma . Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire , convulsions , coma , éventuel syndrome malin des neuroleptiques , insuffisance respiratoire , fausse route , hypertension ou hypotension , arythmies cardiaques ( moins de 2 % des cas de surdosage ) et arrêt cardio-respiratoire . Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg . Traitement du surdosage Il n’ y a pas d’ antidote spécifique de l’ olanzapine . Il n’ est pas recommandé de provoquer des vomissements . La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée ( lavage gastrique , administration de charbon activé ) . L’ administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l’ olanzapine de 50 à 60 % . Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l’ état clinique , y compris un traitement de l’ hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire . Ne pas utiliser l’ adrénaline , la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’ hypotension . Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’ éventuelles arythmies . Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’ à la guérison du patient . 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 . Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines , oxazépines et thiazépines , ATC code N05A H03 . L’ olanzapine est un agent antipsychotique , un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs . Dans les études précliniques , l’ olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs ( Ki < 100 nM ) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/ 2C , 5HT3 , 5HT6 , dopaminergiques D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , muscariniques cholinergiques m1-m5 , ∝ 1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1 . Des études de comportement chez l’ animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT , dopaminergiques et cholinergiques , ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs . Il a été démontré dans des études in vitro que l’ olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2 , et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2 . Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l’ olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique ( A10 ) alors que l’ effet observé sur le système striatal ( A9 ) impliqué dans l’ activité motrice est limité . L’ olanzapine réduit la réponse d’ évitement conditionné , test qui peut indiquer une activité antipsychotique , à des doses inférieures à celles responsables d’ induction de catalepsie , effet qui peut indiquer la survenue d’ effets indésirables moteurs . Contrairement à d’ autres agents antipsychotiques , l’ olanzapine augmente la réponse à un test d’“ anxiolyse” . Dans une étude de tomographie par émission de positron ( PET ) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique ( 10 mg ) , l’ olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2 . De plus , une étude d’ imagerie en tomographie par émission monophotonique ( SPECT ) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l’ olanzapine que chez les patients répondant à d’ autres antipsychotiques et à la risperidone , et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine . Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative , l’ olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence . Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés , associés à des symptômes dépressifs d’ intensités variables ( score initial à l’ échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6 ) , une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’ évolution de la symptomatologie dépressive avant-après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante ( p = 0,001 ) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0 ) que dans le groupe de traitement halopéridol (-3,1 ) . Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires , l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines . L'olanzapine a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en terme de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines . Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines , l'introduction de 10 mg d'olanzapine ( en association avec le lithium ou le valproate ) , a entraîné après 6 semaines , une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie . Dans le cadre de l’ évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire , une étude randomisée versus placebo évaluant l’ efficacité d’ un traitement de 12 mois par olanzapine , a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d’ un épisode maniaque après un traitement par olanzapine . Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d’ évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire . Pour les critères d’ évaluation d’ une récidive maniaque et d’ une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée . Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’ olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives , chez des patients ayant atteint la rémission d’ un épisode maniaque , après un traitement associant l’ olanzapine avec le lithium , a été menée . L’ olanzapine s’ est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive , critère principal de l’ étude ( olanzapine 30,0 % , lithium 38,3 % ; p=0,055 ) . Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) , le groupe associant l’ olanzapine avec un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur ( lithium ou valproate ) seul dans le délai de survenue d’ une récidive syndromique . Population pédiatrique Les données disponibles chez les adolescents ( âgés de 13 à 17 ans ) sont limitées à des données d’ efficacité à court terme dans la schizophrénie ( 6 semaines ) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I ( 3 semaines ) , impliquant moins de 200 adolescents . L’ olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’ à 20 mg par jour . Durant le traitement par l’ olanzapine , les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes . L’ ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total , de triglycérides , de cholestérol LDL et de prolactine ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes . Il n’ y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées ( voir rubriques 4.4 et 4.8 ) . 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d'olanzapine , avec un taux et un niveau d'absorption similaires . Les comprimés orodispersibles d'olanzapine peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés enrobés . L’ olanzapine est bien absorbée après administration orale , les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures . L’ absorption n’ est pas influencée par la présence d’ aliments . La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’ administration intraveineuse n’ a pas été déterminée . L’ olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation . Le principal métabolite\n\nLe métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, l’olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet sain varie selon l’âge et le sexe. Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2 l/hour). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier. Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 l/hour). Cependant l’olanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 l/hour) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d’élimination moyenne est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/hour) est réduite de la même façon que chez les sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/hour). Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/hour). La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l’impact de l’âge, du sexe, du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle. Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations. Le taux de fixation de l’olanzapine sur les protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et à l’α1-glycoprotéine acide. Population pédiatrique Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents. Toxicité aiguë (dose unique) Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience. Toxicité à doses répétées Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire. Toxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [aire sous la courbe] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé. Toxicité de la reproduction L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité d’accouplement des rats mâles. Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux d’activité des petits ont été observés. Mutagénicité L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests standard, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères. Carcinogénicité D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas carcinogène. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Mannitol (E421) Glycolate d’amidon de sodium (type A) D-glucose Arôme vanille Jaune orangé S (E110) 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 2 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur Plaquette thermoformée OPA/Aluminium/PVC-Aluminium/polyester. Boîte de 28, 30, 35, 50, 56 ou 70 comprimés orodispersibles. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d'élimination Pas d’exigences particulières. Olanzapine Teva 20 mg, comprimés orodispersibles Chaque comprimé orodispersible de 20 mg contient 20 mg d’olanzapine. Excipients : Chaque comprimé orodispersible contient 1 mg de D-glucose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. Comprimé orodispersible Comprimé rond plat de couleur verte, vierge sur les deux faces. L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie. Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours. L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères. L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir rubrique 5.1). La dose initiale recommandée de l’olanzapine est de 10 mg par jour. Episode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1). Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé. Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum. L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de l’olanzapine. Le comprimé orodispersible d’Olanzapine Teva doit être placé dans la bouche où il sera rapidement dissous dans la salive, et donc facilement avalé. Il est difficile de retirer intact le comprimé orodispersible. Le comprimé orodispersible étant friable, il doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette thermoformée. Il peut également être dissous dans un grand verre d’eau ou dans toute autre boisson adaptée (jus d’orange, jus de pomme, lait ou café) immédiatement avant administration. Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. La posologie et la fréquence d'administration de cette forme sont identiques à celles des comprimés enrobés. L’olanzapine comprimé orodispersible peut être utilisée comme une alternative à la forme comprimé enrobé. L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2). Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4). Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution. La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez la femme par rapport à l’homme. La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs. L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients. Si une progression posologique de 2,5 mg est nécessaire, il convient d’utiliser Olanzapine Teva, comprimés pelliculés. (Voir rubriques 4.5 et 5.2) Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé. Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période. L’olanzapine n’est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo). Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais. L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour. Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris olanzapine doivent être arrêtés. De rares cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est recommandée particulièrement chez les patients diabétiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète pour lesquels un contrôle régulier de la glycémie est recommandé. Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques. Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l’incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique. Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques. La survenue d'une élévation des ALAT et/ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté. La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l'administration concomitante de l’olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8). Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement ont été très rarement rapportés (< 0.01 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine. Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant aux événements cardiaques associés. Cependant, comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie. Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l’olanzapine (< 0.01 %). Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-emboliques veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre. Compte-tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine. L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions. Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement. Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Comme avec d’autres antipsychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans. L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine. Les effets à long terme associés à ces événements n’ont pas été étudiés et demeurent inconnus (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les comprimés sont friables et ils ne doivent pas être poussés hors de la plaquette thermoformée. Le film recouvrant la plaquette doit être retirée pour sortir le comprimé. D-Glucose : Olanzapine Teva, comprimé orodispersible, contient du D-glucose : Les patients atteints des troubles héréditaires rares de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte. L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine. Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2). Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré. Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine. Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine, il n'a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine. L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques. L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19). Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène. Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine. La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central. L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments anti-parkinsonien chez les patients atteints de la maladie de parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4). La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4). Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informé leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels. De très rares cas de tremblement, hypertonie, léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par l’olanzapine durant le 3ème trimestre de grossesse. Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L’allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine. Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients devront être avertis sur ce risque lors de l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue et œdème. La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des événements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %), peu fréquent (≥ 0.1 % et < 1 %), rare (≥ 0.01 % et < 0.1 %), très rare (< 0.01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Très fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique Eosinophilie Leucopénie Neutropénie Thrombocytopénie Affections du système immunitaire Réaction allergique Troubles du métabolisme et de la nutrition Prise de poids 1 Augmentation de la\n\nCholestérolémie 2,3 Augmentation de la glycémie 4 Augmentation de la triglycéridémie 2,5 Glucosurie Augmentation de l'appétit Survenue ou exacerbation d’un diabète, associée parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas (voir rubrique 4.4) Hypothermie Affections du système nerveux Somnolence Affections cardiaques Vertiges Akathisie 6 Parkinsonisme 6 Dyskinésie 6 Convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés. Syndrome Malin des Neuroleptiques (voir rubrique 4.4) Dystonie (incluant des crises oculogyres) Dyskinésie tardive Symptômes à l’arrêt du traitement. Affections vasculaires Bradycardie Allongement du QTc (voir rubrique 4.4) Tachycardie/fibrillation ventriculaire Mort subite (voir rubrique 4.4) Hypotension orthostatique Atteinte thrombo-embolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) Affections gastro-intestinales Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche Pancréatite Affections hépato-biliaires Hépatite (comprenant élévations transitoires et des atteintes hépatiques asymptomatiques des enzymes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes (ASAT, ALAT)), particulièrement en début de traitement (voir rubrique 4.4). Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash Réaction de photosensibilité Alopécie Affections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses Rhabdomyolyse Affections du rein et des voies urinaires Dysurie Affections des organes de reproduction et du sein Priapisme Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Fatigue Oedème Investigations Augmentation de la prolactinémie 1 Augmentation de la phosphokinase Augmentation de la bilirubine totale Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d’une utilisation prolongée. Une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente. Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement. Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/l) a été très fréquente. Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement (< 5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56-< 7 mmol/l) à une valeur élevée (≥ 7 mmol/l) a été très fréquente. Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) a été très fréquente. Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs. Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée et vomissement ont été rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine. Des répercussions cliniques associées (telles que gynécomastie, galactorrhée et tension mammaire) ont été rares. Chez la plupart des patients, les taux de prolactine se sont normalisés sans interruption du traitement. Utilisation prolongée (au moins 48 semaines) La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ. Information complémentaire concernant des populations particulières Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés. Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu’avec le placebo. Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients. Enfants et adolescents L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte. Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d’une exposition de courte durée. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 10 %), fréquent (≥ 1 % et < 10 %). Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Prise de poids 9, augmentation de la triglycéridémie 10, Augmentation de l'appétit. Fréquent : Augmentation de la cholestérolémie 11. Affections du système nerveux Très fréquent : Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence) Affections gastro-intestinales Fréquent : Bouche sèche Affections hépato-biliaires Très fréquent : Elévations des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4). Investigations Très fréquent : Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Globuline Transférase, Augmentation de la prolactinémie 12. 9 Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente chez 43,5 % des patients adolescents et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente. Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), environ la moitié des patients adolescents ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 15 % et presque un tiers ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial. Parmi les patients adolescents, le gain de poids moyen a été plus élevé chez les patients qui étaient en surpoids ou obèses à l’initiation du traitement. 10 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/l). 11 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été très fréquentes. 12 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents. 4.9 Surdosage Signes et symptômes En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma. Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage à 1500 mg. Traitement du surdosage Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %. Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique : antipsychotique : diazépines, oxazépines et thiazépines, ATC code N05A H03. L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs. Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques m1-m5, α1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1. Des études de comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l’olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité. L’olanzapine réduit la réponse d’évitement conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d’effets indésirables moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test d’« anxiolyse ». Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle des récepteurs D2. De plus, une étude d’imagerie en tomographie par émission monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients répondant à d’autres antipsychotiques et à la risperidone, et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine. Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence. Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie dépressive avant-après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement halopéridol (-3,1). Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en terme de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie. Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée. Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque, après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 % ; p=0,055). Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique. Population pédiatrique Les données disponibles chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des données d’efficacité à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n’y a pas de données sur le traitement de maintien et les données sur la sécurité au long terme sont limitées (voir rubriques 4.4 et 4.8). 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimés enrobés d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprimés orodispersibles d'olanzapine peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés enrobés. L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence d’aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été déterminée. L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite 2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, l’olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet sain varie selon l’âge et le sexe. Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs 18,2 l/h). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier. Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 l/h). Cependant l’olanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs 25,0 l/h) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d’élimination moyenne est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/h) est réduite de la même façon que chez les sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/h). Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/h). La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l’impact de l’âge, du sexe, du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle. Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations. Le taux de fixation de l’olanzapine sur les protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et à l’α1-glycoprotéine acide. Population pédiatrique Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents. 5.3 Données de sécurité pré-cliniques Toxicité aiguë (dose unique) Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience. Toxicité à doses répétées Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire. Toxicité hématologique : Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [aire sous la courbe] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé. Toxicité de la reproduction L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité d’accouplement des rats mâles. Les cycles oestraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux d’activité des petits ont été observés. Mutagénicité L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests standard, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères. Carcinogénicité D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas carcinogène. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Mannitol (E421) Glycolate d’amidon de sodium (type A) D-glucose Arôme vanille Rouge indigo laque (E132) 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 2 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur Plaquette thermoformée OPA/Aluminium/PVC-Aluminium/polyester. Boîte de 28, 30, 35, 56 ou 70 comprimés orodispersibles. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d'élimination Pas d’exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Pays-Bas 8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/07/427/035 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés orodispersibles – 28 comprimés par boîte. EU/1/07/427/036 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés orodispersibles – 30 comprimés par boîte. EU/1/07/427/047 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés orodispersibles – 35 comprimés par boîte. EU/1/07/427/037 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés orodispersibles – 56 comprimés par boîte. EU/1/07/427/057 – Olanzapine Teva – 20 mg – comprimés orodispersibles – 70 comprimés par boîte. 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION Date of first authorisation : 12/12/2007 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE { MM/AAAA } Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) : http://www.emea.europa.eu\n\nEXTERIEUR BOITE DE < 28, 30, 35, 50, 56, 70 > COMPRIMES PELLICULES D’ OLANZAPINE TEVA 5 mg 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 5 mg , comprimés pelliculés . 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S ) Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’ olanzapine 3. LISTE DES EXCIPIENTS Contient entre autres du lactose monohydraté . 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU < 28, 30, 35, 50, 56, 70 > comprimés pelliculés 5. MODE ET VOIE(S ) D’ ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation . Voie orale . 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants . 7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE 8. DATE DE PEREMPTION EXP 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l’ emballage d’ origine à l’ abri de la lumière . 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’ IL Y A LIEU 169 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Teva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas 12. NUMERO(S ) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/ 1/ 07/ 427/ 004 EU/ 1/ 07/ 427/ 005 EU/ 1/ 07/ 427/ 006 EU/ 1/ 07/ 427/ 007 EU/ 1/ 07/ 427/ 039 EU/ 1/ 07/ 427/ 049 13. NUMERO DE LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale . 15. INDICATIONS D’ UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE Olanzapine Teva 5 mg , comprimés pelliculés . 170 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES OLANZAPINE TEVA 5 mg COMPRIME PELLICULE : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 5 mg , comprimés pelliculés . 2. NOM DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Teva 3. DATE DE PEREMPTION EXP . : 4. NUMERO DE LOT Lot : 5. AUTRES 171 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE < 28, 30, 35, 56, 70 > COMPRIMES PELLICULES D’ OLANZAPINE TEVA 7,5 mg 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 7,5 mg , comprimés pelliculés . 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S ) Chaque comprimé pelliculé contient 7,5 mg d’ olanzapine 3. LISTE DES EXCIPIENTS Contient entre autres du lactose monohydraté . 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU < 28, 30, 35, 56, 70 > comprimés pelliculés 5. MODE ET VOIE(S ) D’ ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation . Voie orale . 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants . 7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE 8. DATE DE PEREMPTION EXP 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l’ emballage d’ origine à l’ abri de la lumière . 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’ IL Y A LIEU 172 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Teva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas 12. NUMERO(S ) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/ 1/ 07/ 427/ 008 EU/ 1/ 07/ 427/ 009 EU/ 1/ 07/ 427/ 010 EU/ 1/ 07/ 427/ 040 EU/ 1/ 07/ 427/ 050 13. NUMERO DE LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale . 15. INDICATIONS D’ UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE Olanzapine Teva 7,5 mg , comprimés pelliculés . 173 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES OLANZAPINE TEVA 7.5 mg COMPRIME PELLICULE : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 7,5 mg , comprimés pelliculés . 2. NOM DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Teva 3. DATE DE PEREMPTION EXP . : 4. NUMERO DE LOT Lot : 5. AUTRES 174 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE < 7, 28, 30, 35, 50, 56, 70 > COMPRIMES PELLICULES D’ OLANZAPINE TEVA 10 mg 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 10 mg , comprimés pelliculés . 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S ) Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d’ olanzapine 3. LISTE DES EXCIPIENTS Contient entre autres du lactose monohydraté . 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU < 7, 28, 30, 35, 50, 56, 70 > comprimés pelliculés 5. MODE ET VOIE(S ) D’ ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation . Voie orale . 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants . 7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE 8. DATE DE PEREMPTION EXP 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l’ emballage d’ origine à l’ abri de la lumière . 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’ IL Y A LIEU 175 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Teva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas 12. NUMERO(S ) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/ 1/ 07/ 427/ 011 EU/ 1/ 07/ 427/ 012 EU/ 1/ 07/ 427/ 013 EU/ 1/ 07/ 427/ 014 EU/ 1/ 07/ 427/ 015 EU/ 1/ 07/ 427/ 041 EU/ 1/ 07/ 427/ 051 13. NUMERO DE LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale . 15. INDICATIONS D’ UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE Olanzapine Teva 10 mg , comprimé pelliculé . 176 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES OLANZAPINE TEVA 10 mg COMPRIME PELLICULE : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 10 mg , comprimés pelliculés . 2. NOM DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Teva 3. DATE DE PEREMPTION EXP . : 4. NUMERO DE LOT Lot : 5. AUTRES 177 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE < 28, 30, 35, 56, 70 > COMPRIMES PELLICULES D’ OLANZAPINE TEVA 15 mg 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 15 mg , comprimés pelliculés . 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S ) Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg d’ olanzapine 3. LISTE DES EXCIPIENTS Contient entre autres du lactose monohydraté . 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU < 28, 30, 35, 56, 70 > comprimés pelliculés 5. MODE ET VOIE(S ) D’ ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation . Voie orale . 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants . 7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE 8. DATE DE PEREMPTION EXP 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l’ emballage d’ origine à l’ abri de la lumière . 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’ IL Y A LIEU 178 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Teva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas 12. NUMERO(S ) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/ 1/ 07/ 427/ 016 EU/ 1/ 07/ 427/ 017 EU/ 1/ 07/ 427/ 018 EU/ 1/ 07/ 427/ 019 EU/ 1/ 07/ 427/ 042 EU/ 1/ 07/ 427/ 052 13. NUMERO DE LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale . 15. INDICATIONS D’ UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE Olanzapine Teva 15 mg , comprimés pelliculés . 179 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES OLANZAPINE TEVA 15 mg COMPRIME PELLICULE : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 15 mg , comprimés pelliculés . 2. NOM DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Teva 3. DATE DE PEREMPTION EXP . : 4. NUMERO DE LOT Lot : 5. AUTRES 180 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE < 28, 30, 35, 56, 70 > COMPRIMES PELLICULES D’ OLANZAPINE TEVA 20 mg 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 20 mg , comprimés pelliculés . 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S ) Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d’ olanzapine 3. LISTE DES EXCIPIENTS Contient entre autres du lactose monohydraté . 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU < 28, 30, 35, 56, 70 > comprimés pelliculés 5. MODE ET VOIE(S ) D’ ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation . Voie orale . 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants . 7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE 8. DATE DE PEREMPTION EXP 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas 25°C . Conserver dans l’ emballage d’ origine à l’ abri de la lumière . 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’ IL Y A LIEU 181 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Teva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas 12. NUMERO(S ) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/ 1/ 07/ 427/ 020 EU/ 1/ 07/ 427/ 021 EU/ 1/ 07/ 427/ 022 EU/ 1/ 07/ 427/ 043 EU/ 1/ 07/ 427/ 053 13. NUMERO DE LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale . 15. INDICATIONS D’ UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE Olanzapine Teva 20 mg , comprimés pelliculés . 182 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES Olanzapine Teva 20 mg , comprimés pelliculés . : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 20 mg , comprimés pelliculés . 2. NOM DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Teva 3. DATE DE PEREMPTION EXP . : 4. NUMERO DE LOT Lot : 5. AUTRES 183 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE < 28, 30, 35 , 50, 56, 70 > COMPRIMES ORODISPERSIBLES OLANZAPINE TEVA 5 mg 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 5 mg , comprimés orodispersibles 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S ) Chaque comprimé orodispersible contient 5 mg d’ olanzapine 3. LISTE DES EXCIPIENTS Contient entre autres : D-glucose et tartrazine laque ( E102 ) 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU < 28, 30, 35, 50, 56, 70 > comprimés orodispersibles 5. MODE ET VOIE(S ) D’ ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation . Voie orale . 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants . 7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE 8. DATE DE PEREMPTION EXP 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas 30°C . A conserver dans l’ emballage d’ origine à l’ abri de la lumière et de l’ humidité . 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’ IL Y A LIEU 184 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Teva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas 12. NUMERO(S ) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/ 1/ 07/ 427/ 023 EU/ 1/ 07/ 427/ 024 EU/ 1/ 07/ 427/ 025 EU/ 1/ 07/ 427/ 026 EU/ 1/ 07/ 427/ 044 EU/ 1/ 07/ 427/ 054 13. NUMERO DE LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale . 15. INDICATIONS D’ UTILISATION 1. Découper une alvéole de la plaquette . 2. Retirer délicatement la pellicule . 3. Pousser doucement sur le comprimé pour le faire sortir . 4. Placer le comprimé dans la bouche . Il se dissoudra directement dans la bouche afin d’ être avalé facilement . 16. INFORMATIONS EN BRAILLE Olanzapine Teva 5 mg , comprimé orodispersible 185 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES OLANZAPINE TEVA 5 mg COMPRIMES ORODISPERSIBLES : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 5 mg , comprimés orodispersibles 2. NOM DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Teva 3. DATE DE PEREMPTION EXP . : 4. NUMERO DE LOT Lot : 5. AUTRES 186 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE < 28, 30, 35, 50, 56, 70 > COMPRIMES ORODISPERSIBLES OLANZAPINE TEVA 10 mg 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 10 mg , comprimés orodispersibles 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S ) Chaque comprimé orodispersible contient 10 mg d’ olanzapine 3. LISTE DES EXCIPIENTS Contient entre autres : D-glucose . 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU < 28, 30, 35, 50, 56, 70 > comprimés orodispersibles 5. MODE ET VOIE(S ) D’ ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation . Voie orale . 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants . 7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE 8. DATE DE PEREMPTION EXP 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas 30°C . A conserver dans l’ emballage d’ origine à l’ abri de la lumière et de l’ humidité . 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’ IL Y A LIEU 187 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Teva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas 12. NUMERO(S ) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/ 1/ 07/ 427/ 027 EU/ 1/ 07/ 427/ 028 EU/ 1/ 07/ 427/ 029 EU/ 1/ 07/ 427/ 030 EU/ 1/ 07/ 427/ 045 EU/ 1/ 07/ 427/ 055 13. NUMERO DE LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale . 15. INDICATIONS D’ UTILISATION 1. Découper une alvéole de la plaquette . 2. Retirer délicatement la pellicule . 3. Pousser doucement sur le comprimé pour le faire sortir . 4. Placer le comprimé dans la bouche . Il se dissoudra directement dans la bouche afin d’ être avalé facilement . 16. INFORMATIONS EN BRAILLE Olanzapine Teva 10 mg , comprimés orodispersibles 188 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES OLANZAPINE TEVA 10 mg COMPRIMES ORODISPERSIBLES : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 10 mg , comprimés orodispersibles 2. NOM DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Teva 3. DATE DE PEREMPTION EXP . : 4. NUMERO DE LOT Lot : 5. AUTRES 189 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE < 28, 30, 35, 50, 56, 70 > COMPRIMES ORODISPERSIBLES OLANZAPINE TEVA 15 mg 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 15 mg , comprimés orodispersibles 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S ) Chaque comprimé orodispersible contient 15 mg d’ olanzapine 3. LISTE DES EXCIPIENTS Contient entre autres : D-glucose et jaune orangé laque ( E110 ) . 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU < 28, 30, 35, 50, 56, 70 > comprimés orodispersibles 5. MODE ET VOIE(S ) D’ ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation . Voie orale . 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants . 7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE 8. DATE DE PEREMPTION EXP 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas 30°C . A conserver dans l’ emballage d’ origine à l’ abri de la lumière et de l’ humidité . 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’ IL Y A LIEU 190 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Teva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas 12. NUMERO(S ) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/ 1/ 07/ 427/ 031 EU/ 1/ 07/ 427/ 032 EU/ 1/ 07/ 427/ 033 EU/ 1/ 07/ 427/ 034 EU/ 1/ 07/ 427/ 046 EU/ 1/ 07/ 427/ 056 13. NUMERO DE LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale . 15. INDICATIONS D’ UTILISATION 1. Découper une alvéole de la plaquette . 2. Retirer délicatement la pellicule . 3. Pousser doucement sur le comprimé pour le faire sortir . 4. Placer le comprimé dans la bouche . Il se dissoudra directement dans la bouche afin d’ être avalé facilement . 16. INFORMATIONS EN BRAILLE Olanzapine Teva 15 mg , comprimés orodispersibles 191 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES OLANZAPINE TEVA 15 mg COMPRIMES ORODISPERSIBLES : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 15 mg , comprimés orodispersibles 2. NOM DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Teva 3. DATE DE PEREMPTION EXP . : 4. NUMERO DE LOT Lot : 5. AUTRES 192 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE DE < 28, 30, 35, 56, 70 > COMPRIMES ORODISPERSIBLES OLANZAPINE TEVA 20 mg 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 20 mg , comprimés orodispersibles 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S ) Chaque comprimé orodispersible contient 20 mg d’ olanzapine 3. LISTE DES EXCIPIENTS Contient entre autres : D-glucose . 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU < 28, 30, 35, 56, 70 > comprimés orodispersibles 5. MODE ET VOIE(S ) D’ ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation . Voie orale . 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants . 7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE 8. DATE DE PEREMPTION EXP 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver à une température ne dépassant pas 30°C . A conserver dans l’ emballage d’ origine à l’ abri de la lumière et de l’ humidité . 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’ IL Y A LIEU 193 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Teva Pharma BV , Computerweg 10 , 3542 DR Utrecht , Pays-Bas 12. NUMERO(S ) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/ 1/ 07/ 427/ 035 EU/ 1/ 07/ 427/ 036 EU/ 1/ 07/ 427/ 037 EU/ 1/ 07/ 427/ 047 EU/ 1/ 07/ 427/ 057 13. NUMERO DE LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale . 15. INDICATIONS D’ UTILISATION 1. Découper une alvéole de la plaquette . 2. Retirer délicatement la pellicule . 3. Pousser doucement sur le comprimé pour le faire sortir . 4. Placer le comprimé dans la bouche . Il se dissoudra directement dans la bouche afin d’ être avalé facilement . 16. INFORMATIONS EN BRAILLE Olanzapine Teva 20 mg , comprimés orodispersibles 194 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES OLANZAPINE TEVA 20 mg COMPRIMES ORODISPERSIBLES : ETIQUETAGE DE LA PLAQUETTE THERMOFORMEE 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Olanzapine Teva 20 mg , comprimés orodispersibles 2. NOM DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Teva 3. DATE DE PEREMPTION EXP . : 4. NUMERO DE LOT Lot : 5. AUTRES 195 B. NOTICE 196 NOTICE : INFORMATION DE L’ UTILISATEUR Olanzapine Teva 2,5 mg , comprimés pelliculés . Olanzapine Teva 5 mg , comprimés pelliculés . Olanzapine Teva 7,5 mg , comprimés pelliculés . Olanzapine Teva 10 mg , comprimés pelliculés . Olanzapine Teva 15 mg , comprimés pelliculés . Olanzapine Teva 20 mg , comprimés pelliculés . olanzapine Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament .-Gardez cette notice , vous pourriez avoir besoin de la relire .-Si vous avez toute autre question , si vous avez un doute , demandez plus d’ informations à votre médecin ou votre pharmacien .-Ce médicament vous a été personnellement prescrit . Ne le donnez jamais à quelqu’ un d’ autre , même en cas de symptômes identiques , cela pourrait lui être nocif .-Si l’ un des effets indésirables devient sérieux ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice , parlez en à votre médecin ou à votre pharmacien Dans cette notice : 1. Qu’ est-ce que Olanzapine Teva et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Olanzapine Teva 3. Comment prendre Olanzapine Teva 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Olanzapine Teva 6. Informations supplémentaires 1. QU’ EST-CE QUE OLANZAPINE TEVA ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE Olanzapine Teva appartient à une famille de médicaments appelés antipsychotiques . Olanzapine Teva est utilisé pour traiter une maladie qui s’ accompagne de symptômes tels que entendre , voir et sentir des choses qui n’ existent pas , avoir des croyances erronées , une suspicion inhabituelle , et un retrait affectif et social . Les personnes qui ont cette maladie peuvent également se sentir déprimées , anxieuses ou tendues . Olanzapine Teva est utilisé pour traiter des troubles de l’ humeur pouvant être caractérisés entre autres , par un sentiment d’ euphorie , une activité et énergie excessive , une diminution du besoin de sommeil , le fait de parler trop vite avec une accélération des idées et parfois une irritabilité sévère . Olanzapine Teva est également un régulateur de l’ humeur qui prévient la survenue d’ états invalidants d’ euphorie ou de dépression . 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE OLANZAPINE TEVA Ne prenez jamais Olanzapine Teva :-Si vous êtes allergique ( hypersensible ) à l’ olanzapine ou à l’ un des autres composants contenus dans Olanzapine Teva . Une réaction allergique peut prendre la forme d’ une éruption , de démangeaisons , de gonflement de la face ou des lèvres , ou de difficulté à respirer . Si vous avez déjà éprouvé de telles manifestations , vous devez en informer votre médecin .-Si on vous a préalablement diagnostiqué des problèmes oculaires tels que certains types de glaucome ( augmentation de la pression intra-oculaire ) . 197 Faites attention avec Olanzapine Teva :-Comme pour tous les médicaments de ce type , Olanzapine Teva peut provoquer des mouvements anormaux , principalement de la face ou de la langue . En cas de survenue de tels effets après avoir reçu Olanzapine Teva , informer votre médecin .-Très rarement , les médicaments de ce type peuvent entraîner simultanément de la fièvre , une accélération de la respiration , une sudation , une rigidité musculaire et une somnolence ou une envie de dormir . Si de tels effets surviennent , consultez immédiatement votre médecin .-L’ utilisation de Olanzapine Teva chez les patients âgés souffrant de démence , est déconseillée car elle peut entraîner des effets indésirables graves . Si vous souffrez de l'une des maladies suivantes , veuillez en informer votre médecin le plus tôt possible : • Diabète • Maladie cardiaque • Maladie du foie ou des reins • Maladie de Parkinson • Epilepsie • Problèmes de prostate • Constipation importante ( ileus paralytique ) • Troubles du sang • Accident vasculaire cérébrale ou accident ischémique transitoire Si vous souffrez de démence et si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral ( « attaque » ) , vous ou votre entourage soignant devez en informer votre médecin . A titre de précaution , si vous avez plus de 65 ans , votre pression artérielle peut être contrôlée par votre médecin . Olanzapine Teva n’ est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans . Prise d'autres médicaments : Pendant le traitement par Olanzapine Teva , vous ne devez prendre d’ autres médicaments que si votre médecin vous y autorise . La prise de Olanzapine Teva peut entraîner une somnolence si vous prenez Olanzapine Teva avec des antidépresseurs ou des médicaments pour l'anxiété ou l'insomnie ( tranquillisants ) . Vous devez informer votre médecin si vous prenez de la fluvoxamine ( un antidépresseur ) ou de la ciprofloxacine ( un antibiotique ) , car il peut être nécessaire de modifier votre dose de Olanzapine Teva . Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament , y compris un médicament obtenu sans ordonnance , parlez-en à votre médecin . En particulier , prévenez votre médecin si vous prenez un traitement pour la maladie de Parkinson . Aliments et boissons Ne buvez pas d'alcool pendant le traitement par Olanzapine Teva car l'association de Olanzapine Teva avec l'alcool peut entraîner une somnolence Grossesse et allaitement Vous devez informer votre médecin le plus rapidement possible si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous l’ êtes . Vous ne devez pas prendre ce traitement si vous êtes enceinte , sauf si vous en avez parlé à votre médecin . Ce médicament ne doit pas vous être prescrit si vous allaitez , car de faibles quantités d’ olanzapine peuvent passer dans le lait maternel . Conduite de véhicules et utilisation de machines Le traitement par Olanzapine Teva comporte un risque de somnolence . En cas de somnolence , il est déconseillé de conduire ou d’ utiliser certains outils ou machines . Informez votre médecin . 198 Informations importantes concernant certains composants de Olanzapine Teva : Les patients ayant une intolérance au lactose doivent savoir que Olanzapine Teva contient du lactose . 3. COMMENT PRENDRE OLANZAPINE TEVA Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin . En cas d’ incertitude , consultez votre médecin ou votre pharmacien . Votre médecin vous indiquera combien de comprimés de Olanzapine Teva vous devez prendre et pendant combien de temps . La dose journalière de Olanzapine Teva se situe entre 5 et 20 mg . Consultez votre médecin si vos symptômes réapparaissent mais n’ arrêtez pas de prendre Olanzapine Teva sauf nouvelle indication de votre médecin . Olanzapine Teva doit être pris une fois par jour , conformément à la prescription de votre médecin . Efforcez-vous de prendre le ou les comprimés à la même heure tous les jours , avant , pendant ou après les repas . Avalez les comprimés de Olanzapine Teva entiers , avec de l’ eau . Si vous avez pris plus de Olanzapine Teva que vous n’ auriez dû Les patients ayant pris plus de Olanzapine Teva qu’ ils n’ auraient dû ont présenté les symptômes suivants : accélération du rythme cardiaque , agitation/ agressivité , problèmes d’ élocution , mouvements anormaux ( particulièrement du visage et de la langue ) , diminution du niveau de conscience . Les autres symptômes peuvent être : confusion , convulsions ( épilepsie ) , coma , association de fièvre , d’ une accélération de la respiration , de sueurs , de raideur musculaire , de somnolence ou d’ une envie de dormir , d’ une diminution de la fréquence respiratoire , d’ une « fausse route » , d’ une pression artérielle élevée ou basse , de troubles du rythme cardiaque . Contactez votre médecin ou votre hôpital immédiatement . Montrez lui votre boîte de comprimés . Si vous oubliez de prendre Olanzapine Teva Prenez vos comprimés dès que vous réalisez votre oubli . Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre . Si vous arrêtez de prendre Olanzapine Teva N’ arrêtez pas de prendre vos comprimés simplement parce que vous vous sentez mieux . Il est important que vous preniez Olanzapine Teva aussi longtemps que votre médecin vous l’ aura indiqué . Si vous arrêtez brutalement de prendre Olanzapine Teva , des symptômes tels que sueurs , incapacité à dormir , tremblement , anxiété ou des nausées et des vomissements peuvent survenir . Votre médecin peut donc vous demander de réduire les doses progressivement avant d’ arrêter le traitement . Si vous avez d’ autres questions sur l’ utilisation de ce médicament , demandez plus d’ informations à votre médecin ou à votre pharmacien . 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les médicaments , Olanzapine Teva est susceptible d’ avoir des effets indésirables , bien que toutes les personnes n’ y soient pas sujettes . Effets indésirables très fréquents : ( pouvant affecter 1 personne sur 10 )-prise de poids .-Envie de dormir .-Augmentation des taux de prolactine dans le sang . Effets indésirables fréquents : ( pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 100 ) 199-Modifications du taux de certaines lignées cellulaires sanguines et de lipides circulants .-Augmentation des taux de sucre dans le sang et l’ urine .-Augmentation de la sensation de faim .-Vertiges .-Impatience ( difficultés à rester immobile ) .-Tremblements .-Raideur ou spasme musculaire ( dont des mouvements des yeux ) .-Problèmes d’ élocution .-Mouvements anormaux ( particulièrement du visage et de la langue ) .-Constipation .-Bouche sèche .-Eruption cutanée .-Diminution de la force .-Fatigue intense .-Rétention d’ eau pouvant conduire à un gonflement au niveau des mains , des chevilles ou des pieds-Au début du traitement , certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de malaise ( avec un pouls ralenti ) en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis . Ces effets disparaissent habituellement spontanément , mais dans le cas contraire , veuillez-en informer votre médecin . Effets indésirables peu fréquents : ( pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 1000 )-Ralentissement du pouls .-Hypersensibilité au soleil .-Perte de cheveux . Effets indésirables rares : ( pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 10000 )-Augmentation du volume de la poitrine chez la femme ou chez l’ homme . Autres effets indésirables possibles : ( dont la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles )-Réaction allergique ( par exemple gonflement des lèvres et de la gorge , démangeaisons , éruption cutanée ) .-Apparition ou aggravation d’ un diabète , occasionnellement associé à une acidocétose ( cétones dans le sang et dans les urines ) ou un coma .-Diminution de la température corporelle .-Convulsions , habituellement associées à des antécédents de convulsions ( épilepsie ) .-Association d’ une fièvre , d’ une respiration plus rapide , de sueurs , d’ une raideur musculaire et d’ une somnolence .-Spasme du muscle oculaire , entraînant un mouvement rotatoire de l’œ il à type de plafonnement du regard .-Anomalies du rythme cardiaque .-Mort soudaine inexpliquée .-Caillots sanguins , tels thromboses veineuses profondes des jambes ou caillot dans le poumon .-Inflammation du pancréas entrainant d’ importantes douleurs à l’ estomac , de la fièvre et un état de malaise général .-Maladie du foie , se traduisant par un jaunissement de la peau et de la partie blanche du globe oculaire .-Atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de courbatures ou de douleurs inexpliquées .-Difficultés à uriner .-Erection prolongée et/ ou douloureuse . Lors de la prise d’ olanzapine , les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident vasculaire cérébral ( « attaque » ) , une pneumopathie , une incontinence urinaire , des chutes , une extrême fatigue , des hallucinations visuelles , une augmentation de la température corporelle , une rougeur de la peau et des troubles de la marche . Dans ce groupe spécifique de patients , des décès ont été rapportés . 200 Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson , Olanzapine Teva peut aggraver les symptômes . Dans de rares cas , après utilisation prolongée de médicaments de ce type , les femmes peuvent voir survenir une sécrétion de lait , une modification ou une disparition de leurs règles . En cas d’ apparition de ces effets , parlez-en à votre médecin . Très rarement , des nouveau-nés de mères ayant été traitées par Olanzapine Teva à la fin de leur grossesse ( durant le 3ème trimestre ) ont pu présenter des tremblements , être endormis ou somnolents . Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice , ou si vous ressentez un des effets mentionnés comme étant sérieux , veuillez en informer votre médecin ou votre\n\n5. COMMENT CONSERVER OLANZAPINE TEVA Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas utiliser Olanzapine Teva après la date de péremption mentionnée sur la boîte. A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité. Veuillez rapporter les comprimés non utilisés à votre pharmacien. Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement. 6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Que contient Olanzapine Teva ? La substance active est l’olanzapine. Chaque comprimé pelliculé d’Olanzapine Teva 2,5 mg contient 2,5 mg de substance active. Chaque comprimé pelliculé d’Olanzapine Teva 5 mg contient 5 mg de substance active. Chaque comprimé pelliculé d’Olanzapine Teva 7,5 mg contient 7,5 mg de substance active. Chaque comprimé pelliculé d’Olanzapine Teva 10 mg contient 10 mg de substance active. Chaque comprimé pelliculé d’Olanzapine Teva 15 mg contient 15 mg de substance active. Chaque comprimé pelliculé d’Olanzapine Teva 20 mg contient 20 mg de substance active. Les autres composants sont : (Noyau du comprimé) : lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose, crospovidone (type A), silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, (pelliculage) hypromellose, polydextrose, diacétate de glycérol, macrogol 8000, dioxyde de titane (E171). De plus, les comprimés de 15 mg contiennent de l’indigotine (E132) et les comprimés de 20 mg contiennent de l’oxyde de fer rouge (E172). Qu’est-ce qu’Olanzapine Teva et contenu de l’emballage extérieur ? Olanzapine Teva 2,5 mg, comprimés pelliculés, se présente sous forme de comprimé rond biconvexe blanc portant l’inscription « OL 2,5 » sur une face. Olanzapine Teva 5 mg, comprimés pelliculés, se présente sous forme de comprimé rond biconvexe blanc portant l’inscription « OL 5 » sur une face. Olanzapine Teva 7,5 mg, comprimés pelliculés, se présente sous forme de comprimé rond biconvexe blanc portant l’inscription « OL 7,5 » sur une face. Olanzapine Teva 10 mg, comprimés pelliculés, se présente sous forme de comprimé rond biconvexe blanc portant l’inscription « OL 10 » sur une face. Olanzapine Teva 15 mg, comprimés pelliculés, se présente sous forme de comprimé ovale biconvexe bleu clair portant l’inscription « OL 15 » sur une face. Olanzapine Teva 20 mg, comprimés pelliculés, se présente sous forme de comprimé ovale biconvexe rose portant l’inscription « OL 20 » sur une face. Olanzapine Teva 2,5 mg, comprimés pelliculés, est disponible en boîtes de 28, 30, 35, 56 ou 70 comprimés pelliculés. Olanzapine Teva 5 mg, comprimés pelliculés, est disponible en boîtes de 28, 30, 35, 50, 56 ou 70 comprimés pelliculés. Olanzapine Teva 7,5 mg, comprimés pelliculés, est disponible en boîtes de 28, 30, 35, 56 ou 70 comprimés pelliculés. Olanzapine Teva 10 mg, comprimés pelliculés, est disponible en boîtes de 7, 28, 30, 35, 50, 56 ou 70 comprimés pelliculés. Olanzapine Teva 15 mg, comprimés pelliculés, est disponible en boîtes de 28, 30, 35, 50, 56 ou 70 comprimés pelliculés. Olanzapine Teva 20 mg, comprimés pelliculés, est disponible en boîtes de 28, 30, 35, 56 ou 70 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR OLANZAPINE TEVA 5 mg, COMPRIMES ORODISPERSIBLES OLANZAPINE TEVA 10 mg, COMPRIMES ORODISPERSIBLES OLANZAPINE TEVA 15 mg, COMPRIMES ORODISPERSIBLES OLANZAPINE TEVA 20 mg, COMPRIMES ORODISPERSIBLES olanzapine Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament. -Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. -Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien. -Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. -Si l’un des effets indésirables devient sérieux ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Dans cette notice : 1. Qu’est-ce que Olanzapine Teva et dans quel cas est-il utilisé ? 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Olanzapine Teva ? 3. Comment prendre Olanzapine Teva ? 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Olanzapine Teva ? 6. Informations supplémentaires ? 1. QU’EST-CE QUE OLANZAPINE TEVA ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE ? Olanzapine Teva appartient à une famille de médicaments appelés antipsychotiques. Olanzapine Teva est utilisé pour traiter une maladie qui s’accompagne de symptômes tels que entendre, voir et sentir des choses qui n’existent pas, avoir des croyances erronées, une suspicion inhabituelle, et un retrait affectif et social. Les personnes qui ont cette maladie peuvent également se sentir déprimées, anxieuses ou tendues. Olanzapine Teva est utilisé pour traiter des troubles de l’humeur pouvant être caractérisés entre autres, par un sentiment d’euphorie, une activité et énergie excessive, une diminution du besoin de sommeil, le fait de parler trop vite avec une accélération des idées et parfois une irritabilité sévère. Olanzapine Teva est également un régulateur de l’humeur qui prévient la survenue d’états invalidants d’euphorie ou de dépression. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE OLANZAPINE TEVA ? Ne prenez jamais Olanzapine Teva : -Si vous êtes allergique (hypersensible) à l’olanzapine ou à l’un des autres composants contenus dans Olanzapine Teva. Une réaction allergique peut prendre la forme d’une éruption, de démangeaisons, de gonflement de la face ou des lèvres, ou de difficulté à respirer. Si vous avez déjà éprouvé de telles manifestations, vous devez en informer votre médecin. -Si on vous a préalablement diagnostiqué des problèmes oculaires tels que certains types de glaucome (augmentation de la pression intra-oculaire). Faites attention avec Olanzapine Teva : -Comme pour tous les médicaments de ce type, Olanzapine Teva peut provoquer des mouvements anormaux, principalement de la face ou de la langue. En cas de survenue de tels effets après avoir reçu Olanzapine Teva, informez votre médecin. -Très rarement, les médicaments de ce type peuvent entraîner simultanément de la fièvre, une accélération de la respiration, une sudation, une rigidité musculaire et une somnolence ou une envie de dormir. Si de tels effets surviennent, consultez immédiatement votre médecin. -L’utilisation de Olanzapine Teva chez les patients âgés souffrant de démence, est déconseillée car elle peut entraîner des effets indésirables graves. Si vous souffrez de l’une des maladies suivantes, veuillez en informer votre médecin le plus tôt possible : • Diabète • Maladie cardiaque • Maladie du foie ou des reins • Maladie de Parkinson • Epilepsie • Problèmes de prostate • Constipation importante (ileus paralytique) • Troubles du sang • Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire. Si vous souffrez de démence et si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral (« attaque »), vous ou votre entourage soignant devez en informer votre médecin. A titre de précaution, si vous avez plus de 65 ans, votre pression artérielle peut être contrôlée par votre médecin. Olanzapine n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans. Prise d'autres médicaments : Pendant le traitement par Olanzapine Teva, vous ne devez prendre d’autres médicaments que si votre médecin vous y autorise. La prise de Olanzapine Teva peut entraîner une somnolence si vous prenez Olanzapine Teva avec des antidépresseurs ou des médicaments pour l’anxiété ou l’insomnie (tranquillisants). Vous devez informer votre médecin si vous prenez de la fluvoxamine (un antidépresseur) ou de la ciprofloxacine (un antibiotique), car il peut être nécessaire de modifier votre dose de Olanzapine Teva. Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin. En particulier, prévenez votre médecin si vous prenez un traitement pour la maladie de Parkinson. Aliments et boissons : Ne buvez pas d’alcool pendant le traitement par Olanzapine Teva car l’association de Olanzapine Teva avec l’alcool peut entraîner une somnolence. Grossesse et allaitement : Vous devez informer votre médecin le plus rapidement possible si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous l’êtes. Vous ne devez pas prendre ce traitement si vous êtes enceinte, sauf si vous en avez parlé à votre médecin. Ce médicament ne doit pas vous être prescrit si vous allaitez, car de faibles quantités d’olanzapine peuvent passer dans le lait maternel. Conduite de véhicules et utilisation de machines : Le traitement par Olanzapine Teva comporte un risque de somnolence. En cas de somnolence, il est déconseillé de conduire ou d’utiliser certains outils ou machines. Informez votre médecin. Informations importantes concernant certains composants de Olanzapine Teva : Olanzapine Teva contient également 1 mg de D-glucose. Si vous savez que vous présentez une intolérance à certains sucres, demandez l’avis de votre médecin avant de prendre ce médicament. Olanzapine Teva 5 mg contient 0,4 mg de tartrazine (E102) et peut provoquer des réactions allergiques. Olanzapine Teva 15 mg contient 0,2 mg de jaune orangé S (E110) et peut provoquer des réactions allergiques. 3. COMMENT PRENDRE OLANZAPINE TEVA ? Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d’incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Votre médecin vous indiquera combien de comprimés de Olanzapine Teva vous devez prendre et pendant combien de temps. La dose journalière de Olanzapine Teva se situe entre 5 et 20 mg. Consultez votre médecin si vos symptômes réapparaissent mais n’arrêtez pas de prendre Olanzapine Teva sauf nouvelle indication de votre médecin. Olanzapine Teva doit être pris une fois par jour, conformément à la prescription de votre médecin. Efforcez-vous de prendre le ou les comprimés à la même heure tous les jours, avant, pendant ou après les repas. Les comprimés orodispersibles de Olanzapine Teva sont utilisés par voie orale. Les comprimés de Olanzapine Teva se cassent facilement. Il convient donc de les manipuler avec soin. Ne prenez pas les comprimés avec des mains humides car les comprimés peuvent s’effriter. 1. Tenir la plaquette thermoformée par un bord et séparer une cellule du reste de la plaquette en la détachant délicatement suivant la ligne de prédécoupage. 2. Détacher avec soin du support. 3. Pousser doucement le comprimé. 4. Mettre le comprimé dans la bouche. Il se dissoudra directement dans votre bouche, et pourra alors être aisément avalé. Au lieu de mettre le comprimé dans votre bouche, vous pouvez également l’ajouter à un grand verre d’eau, de jus d’orange, de jus de pomme, de lait ou de café et remuer. Avec certaines boissons, le mélange peut changer de couleur et éventuellement devenir trouble. Le boire immédiatement. Si vous avez pris plus de Olanzapine Teva que vous n’auriez dû : Les patients ayant pris plus de Olanzapine Teva qu’ils n’auraient dû ont présenté les symptômes suivants : accélération du rythme cardiaque, agitation/agressivité, problèmes d’élocution, mouvements anormaux (particulièrement du visage et de la langue), diminution du niveau de conscience. Les autres symptômes peuvent être : confusion, convulsions (épilepsie), coma, association de fièvre, d’une accélération de la respiration, de sueurs, de raideur musculaire, de somnolence ou d’une envie de dormir, d’une diminution de la fréquence respiratoire, d’une « fausse route », d’une pression artérielle élevée ou basse, de troubles du rythme cardiaque. Contactez votre médecin ou votre hôpital immédiatement. Montrez-lui votre boîte de comprimés. Si vous oubliez de prendre Olanzapine Teva : prenez vos comprimés dès que vous réalisez votre oubli. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Si vous arrêtez de prendre Olanzapine : N’arrêtez pas de prendre vos comprimés simplement parce que vous vous sentez mieux. Il est important que vous preniez Olanzapine aussi longtemps que votre médecin vous l’aura indiqué. Si vous arrêtez brutalement de prendre Olanzapine, des symptômes tels que sueurs, incapacité à dormir, tremblement, anxiété ou des nausées et des vomissements peuvent survenir. Votre médecin peut donc vous demander de réduire les doses progressivement avant d’arrêter le traitement. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ? Comme tous les médicaments, Olanzapine Teva est susceptible d’avoir des effets indésirables, bien que toutes les personnes n’y soient pas sujettes. Effets indésirables très fréquents : (pouvant affecter 1 personne sur 10) -prise de poids. -Envie de dormir. -Augmentation des taux de prolactine dans le sang. Effets indésirables fréquents : (pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 100) -Modifications du taux de certaines lignées cellulaires sanguines et de lipides circulants. -Augmentation des taux de sucre dans le sang et l’urine. -Augmentation de la sensation de faim. -Vertiges. -Impatience (difficultés à rester immobile). -Tremblements. -Raideur ou spasme musculaire (dont des mouvements des yeux). -Problèmes d’élocution. -Mouvements anormaux (particulièrement du visage et de la langue). -Constipation. -Bouche sèche. -Eruption cutanée. -Diminution de la force. -Fatigue intense. -Rétention d’eau pouvant conduire à un gonflement au niveau des mains, des chevilles ou des pieds. -Au début du traitement, certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de malaise (avec un pouls ralenti) en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis. Ces effets disparaissent habituellement spontanément, mais dans le cas contraire, veuillez en informer votre médecin. Effets indésirables peu fréquents : (pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 1000) -Ralentissement du pouls -Hypersensibilité au soleil -Perte de cheveux Effets indésirables rares : (pouvant affecter 1 à 10 personnes sur 10000) -Augmentation du volume de la poitrine chez la femme ou chez l’homme. Autres effets indésirables possibles : (dont la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) -Réaction allergique (par exemple gonflement des lèvres et de la gorge, démangeaisons, éruption cutanée). Apparition ou aggravation d’un diabète, occasionnellement associé à une acidocétose (cétones-dans le sang et dans les urines) ou un coma. Diminution de la température corporelle. -Convulsions, habituellement associées à des antécédents de convulsions (épilepsie). -Association d’une fièvre, d’une respiration plus rapide, de sueurs, d’une raideur musculaire et d’une somnolence. Spasme du muscle oculaire, entraînant un mouvement rotatoire de l’œil à type de plafonnement du regard. Anomalies du rythme cardiaque -Mort soudaine inexpliquée -Caillots sanguins, tels thromboses veineuses profondes des jambes ou caillot dans le poumon. -Inflammation du pancréas entraînant d’importantes douleurs à l’estomac, de la fièvre et un état de malaise général. Maladie du foie, se traduisant par un jaunissement de la peau et de la partie blanche du globe oculaire. Atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de courbatures ou de douleurs inexpliquées. Difficultés à uriner -Erection prolongée et/ou douloureuse. -Lors de la prise d’olanzapine, les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident vasculaire cérébral (« attaque »), une pneumopathie, une incontinence urinaire, des chutes, une extrême fatigue, des hallucinations visuelles, une augmentation de la température corporelle, une rougeur de la peau et des troubles de la marche. Dans ce groupe spécifique de patients, des décès ont été rapportés. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, Olanzapine Teva peut aggraver les symptômes. Dans de rares cas, après utilisation prolongée de médicaments de ce type, les femmes peuvent voir survenir une sécrétion de lait, une modification ou la disparition de leurs règles. En cas d’apparition de ces effets, parlez-en à votre médecin. Très rarement, des nouveau-nés de mères ayant été traitées par Olanzapine Teva à la fin de leur grossesse (durant le 3ème trimestre) ont pu présenter des tremblements, être endormis ou somnolents. Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si vous ressentez un des effets mentionnés comme étant sérieux, veuillez en informer votre médecin. 5. COMMENT CONSERVER OLANZAPINE TEVA ? Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas utiliser Olanzapine Teva après la date de péremption mentionnée sur la boîte. A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité. Veuillez rapporter les comprimés non utilisés à votre pharmacien. Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement. 6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES ? Que contient Olanzapine Teva ? La substance active est l’olanzapine. Chaque comprimé orodispersible d’Olanzapine Teva 5 mg contient 5 mg de substance active. Chaque comprimé orodispersible d’Olanzapine Teva 10 mg contient 10 mg de substance active. Chaque comprimé orodispersible d’Olanzapine Teva 15 mg contient 15 mg de substance active. Chaque comprimé orodispersible d’Olanzapine Teva 20 mg contient 20 mg de substance active. Les autres composants sont : mannitol (E421), glycolate d’amidon de sodium, D-glucose et arôme vanille. De plus, Olanzapine Teva 5 mg, comprimés orodispersibles contient de la tartrazine (E102), Olanzapine Teva 10 mg, comprimés orodispersibles, contient du jaune orangé S (E110) et Olanzapine Teva 20 mg, comprimés orodispersibles, contient de l’indigotine (E132). Qu’est-ce qu’Olanzapine Teva et contenu de l’emballage extérieur ? « Comprimé orodispersible » est le nom technique d’un comprimé qui se dissout directement dans la bouche, pour être avalé facilement. Olanzapine Teva 5 mg, comprimés orodispersibles, se présente sous forme de comprimé rond plat jaune foncé, les deux faces sont lisses. Olanzapine Teva 10 mg, comprimés orodispersibles, se présente sous forme de comprimé rond plat jaune, les deux faces sont lisses. Olanzapine Teva 15 mg, comprimés orodispersibles, se présente sous forme de comprimé rond plat orange tacheté. Olanzapine Teva 20 mg, comprimés orodispersibles, se présente sous forme de comprimé rond plat vert, les deux faces sont lisses. Olanzapine Teva 5 mg, 10 mg et 15 mg, comprimés orodispersibles, sont disponibles en boîtes de 28, 30, 35, 50, 56 ou 70 comprimés. Olanzapine Teva 20 mg, comprimés orodispersibles, est disponible en boîtes de 28, 30, 35, 56 ou 70 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le { MM/ AAAA }."},"original_token_count":{"kind":"number","value":162049,"string":"162,049"},"notice_token_count":{"kind":"number","value":158136,"string":"158,136"},"drug_name":{"kind":"string","value":"olanzapineteva"},"file_name":{"kind":"string","value":"H-810-PI-fr.xml"},"num_chunks":{"kind":"number","value":18,"string":"18"}}},{"rowIdx":86,"cells":{"original_text":{"kind":"string","value":"EU/ 1/ 07/ 427/ 001 EU/ 1/ 07/ 427/ 002 EU/ 1/ 07/ 427/ 003 EU/ 1/ 07/ 427/ 004 EU/ 1/ 07/ 427/ 005 EU/ 1/ 07/ 427/ 006 EU/ 1/ 07/ 427/ 007 EU/ 1/ 07/ 427/ 008 EU/ 1/ 07/ 427/ 009 EU/ 1/ 07/ 427/ 010 EU/ 1/ 07/ 427/ 011 EU/ 1/ 07/ 427/ 012 EU/ 1/ 07/ 427/ 013 EU/ 1/ 07/ 427/ 014 EU/ 1/ 07/ 427/ 015 EU/ 1/ 07/ 427/ 016 EU/ 1/ 07/ 427/ 017 EU/ 1/ 07/ 427/ 018 EU/ 1/ 07/ 427/ 019 EU/ 1/ 07/ 427/ 020 EU/ 1/ 07/ 427/ 021 EU/ 1/ 07/ 427/ 022 EU/ 1/ 07/ 427/ 023 EU/ 1/ 07/ 427/ 024 EU/ 1/ 07/ 427/ 025 EU/ 1/ 07/ 427/ 026 EU/ 1/ 07/ 427/ 027 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Olanzapine Teva 20 mg\n\nComprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible\n\nVoie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale\n\nPlaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al )\n\n28 30 56 28 30 50 56 28 30 56 7 28 30 50 56 28 30 50 56 28 30 56 28 30 50 56 28 30 50 56 28 30 50 56 28 30 56\n\n1/ 2 Numéro UE\n\nEU/ 1/ 07/ 427/ 038 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orodispersible Comprimé orodispersible Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible Comprimé orodispersible\n\nVoie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale\n\nPlaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al ) Plaquette thermoformée ( OPA/ Al/ PVC/ Al )\n\n35 35 35 35 35 35 35 35 35 35 70 70 70 70 70 70 70 70 70 70 tablets\n\n2/ 2"},"notice":{"kind":"string","value":"Olanzapine Teva 2.5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 28 comprimés\nOlanzapine Teva 2.5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 30 comprimés\nOlanzapine Teva 2.5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 56 comprimés\nOlanzapine Teva 5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 28 comprimés\nOlanzapine Teva 5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 30 comprimés\nOlanzapine Teva 5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 50 comprimés\nOlanzapine Teva 5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 56 comprimés\nOlanzapine Teva 7.5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 28 comprimés\nOlanzapine Teva 7.5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 30 comprimés\nOlanzapine Teva 7.5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 56 comprimés\nOlanzapine Teva 10 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 7 comprimés\nOlanzapine Teva 10 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 28 comprimés\nOlanzapine Teva 10 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 30 comprimés\nOlanzapine Teva 10 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 50 comprimés\nOlanzapine Teva 10 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 56 comprimés\nOlanzapine Teva 15 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 28 comprimés\nOlanzapine Teva 15 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 30 comprimés\nOlanzapine Teva 15 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 50 comprimés\nOlanzapine Teva 15 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 56 comprimés\nOlanzapine Teva 20 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 28 comprimés\nOlanzapine Teva 20 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 30 comprimés\nOlanzapine Teva 20 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 56 comprimés\nOlanzapine Teva 5 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 28 comprimés\nOlanzapine Teva 5 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 30 comprimés\nOlanzapine Teva 5 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 50 comprimés\nOlanzapine Teva 5 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 56 comprimés\nOlanzapine Teva 10 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 28 comprimés\nOlanzapine Teva 10 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 30 comprimés\nOlanzapine Teva 10 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 50 comprimés\nOlanzapine Teva 10 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 56 comprimés\nOlanzapine Teva 15 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 28 comprimés\nOlanzapine Teva 15 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 30 comprimés\nOlanzapine Teva 15 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 50 comprimés\nOlanzapine Teva 15 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 56 comprimés\nOlanzapine Teva 20 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 28 comprimés\nOlanzapine Teva 20 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 30 comprimés\nOlanzapine Teva 20 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 56 comprimés\nOlanzapine Teva 2.5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 35 comprimés\nOlanzapine Teva 5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 35 comprimés\nOlanzapine Teva 7.5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 35 comprimés\nOlanzapine Teva 10 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 35 comprimés\nOlanzapine Teva 15 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 35 comprimés\nOlanzapine Teva 20 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 35 comprimés\nOlanzapine Teva 5 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 35 comprimés\nOlanzapine Teva 10 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 35 comprimés\nOlanzapine Teva 15 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 35 comprimés\nOlanzapine Teva 20 mg, comprimé orodispersible, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 35 comprimés\nOlanzapine Teva 2.5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 70 comprimés\nOlanzapine Teva 5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 70 comprimés\nOlanzapine Teva 7.5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, 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Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées afin d ’ aboutir à ses recommandations relatives aux conditions d ’ utilisation du médicament . Pour plus d ’ informations sur votre état ou votre traitement , veuillez consulter la notice ( également comprise dans l ’ EPAR ) ou contacter votre médecin ou votre pharmacien . Si vous souhaitez davantage d ’ informations sur la base des recommandations du CHMP , veuillez lire la discussion scientifique ( également comprise dans l ’ EPAR ) .\n\nQu' est -ce qu ’ Olanzapine Teva ? Olanzapine Teva est un médicament dont le principe actif est l ’ olanzapine . Il est disponible sous la forme de comprimés ( blancs et ronds : 2,5 mg , 5 mg , 7,5 mg et 10 mg ; bleus de forme ovale : 15 mg ; roses et ovales : 20 mg ) et de comprimés « orodispersibles » ( jaunes : 5 et 10 mg ; orange : 15 mg ; verts : 20 mg ) . Les comprimés orodispersibles sont des comprimés qui se dissolvent dans la bouche . Olanzapine Teva est un « médicament générique » . Cela signifie qu ’ il est similaire à des « médicaments de référence » déjà autorisés dans l ’ Union européenne ( UE ) , en l ’ occurrence Zyprexa et Zyprexa Velotab . Pour de plus amples informations sur les médicaments génériques , voir le document sous forme de questions/ réponses disponible ici .\n\nDans quel cas Olanzapine Teva est -il utilisé ? Olanzapine Teva est utilisé pour traiter les adultes souffrant de schizophrénie . La schizophrénie est une maladie mentale qui se manifeste par un certain nombre de symptômes , comme la difficulté à organiser ses pensées et son discours , les hallucinations ( le fait d ’ entendre ou de voir des choses qui n ’ existent pas ) , la méfiance et les délires ( perceptions erronées ) . Olanzapine Teva est également efficace pour maintenir les améliorations chez des patients ayant répondu à une première cure thérapeutique . Olanzapine Teva est également utilisé pour traiter les épisodes maniaques ( euphorie intense ) modérés à graves chez les adultes . De même , il peut être utilisé pour empêcher la récidive de ces épisodes ( la réapparition des symptômes ) chez les patients atteints de troubles bipolaires ( maladie mentale avec alternance de périodes d ’ euphorie et de dépression ) ayant répondu à une première cure thérapeutique . Le médicament n' est délivré que sur ordonnance .\n\nComment Olanzapine Teva est -il utilisé ? La dose initiale recommandée pour Olanzapine Teva dépend de la maladie à traiter : on utilise une dose de 10 mg par jour en cas de schizophrénie ou de prévention d ’ épisodes maniaques , et une dose de 15 mg par jour dans le traitement des épisodes maniaques , sauf en cas d ’ utilisation concomitante d ’ autres médicaments , auquel cas la dose de départ est ramenée à 10 mg par jour . La dose est ajustée en fonction de la réponse du patient et de sa tolérance au traitement . La dose habituelle se situe entre 5 et 20 mg par jour . Les comprimés orodispersibles , qui peuvent être utilisés au lieu des comprimés ordinaires , sont soit placés sur la langue où ils se désagrègent rapidement dans la salive , soit dilués dans de l ’ eau avant d ’ être avalés . Une dose initiale plus faible , de 5 mg par jour , peut être nécessaire\n\n7 Westferry Circus , Canary Wharf , London E14 4HB , UK Tel . ( 44-20 ) 74 18 84 00 Fax ( 44-20 ) 74 18 84 16 E-mail : mail@emea . europa . eu http : / /www . emea . europa . eu\n\n© European Medicines Agency , 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged chez les patients âgés de plus de 65 ans et chez les personnes qui présentent des problèmes de foie ou de reins .\n\nComment Olanzapine Teva agit -il ? Le principe actif contenu dans Olanzapine Teva , l ’ olanzapine , est un médicament antipsychotique . Il est considéré comme antipsychotique « atypique » car il est différent des autres médicaments antipsychotiques plus anciens , disponibles sur le marché depuis les années 1950. Son mécanisme d ’ action exact reste inconnu , mais l ’ on sait qu ’ il se fixe à plusieurs récepteurs présents à la surface des cellules nerveuses du cerveau . Il perturbe ainsi les signaux transmis entre les cellules du cerveau par les « neurotransmetteurs » , ces substances chimiques qui permettent aux cellules nerveuses de communiquer entre elles . On pense que l ’ effet bénéfique de l ’ olanzapine est dû à son effet bloquant sur les récepteurs des neurotransmetteurs 5-hydroxytryptamine ( également appelés sérotonine ) et dopamine . Étant donné que ces deux neurotransmetteurs sont impliqués dans la schizophrénie et les troubles bipolaires , l ’ olanzapine permet de normaliser l ’ activité cérébrale et de réduire ainsi les symptômes de ces maladies .\n\nQuelles études ont été menées sur Olanzapine Teva ? Olanzapine Teva étant un médicament générique , les études se sont limitées à des essais visant à démontrer sa bioéquivalence avec les médicaments de référence ( c ’ est-à-dire le fait que les médicaments produisent les mêmes niveaux de principe actif dans le corps ) .\n\nQuel est le bénéfice démontré par Olanzapine Teva au cours des études et quel est le risque associé à son utilisation ? Étant donné qu ’ Olanzapine Teva est un médicament générique et qu ’ il est bioéquivalent aux médicaments de référence , ses bénéfice et risque sont considérés comme étant les mêmes que ceux des médicaments de référence .\n\nPourquoi Olanzapine Teva a -t-il été approuvé ? Le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a conclu que , compte tenu des exigences de l ’ Union européenne , Olanzapine Teva s ’ est avéré comparable , d ’ un point de vue qualitatif , et bioéquivalent à Zyprexa et Zyprexa Velotab . Le CHMP estime dès lors que , comme pour Zyprexa et Zyprexa Velotab , le rapport bénéfice/ risque est favorable . Le comité a recommandé l ’ octroi d ’ une autorisation de mise sur le marché pour Olanzapine Teva .\n\nAutres informations relatives à Olanzapine Teva : La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l' Union européenne pour Olanzapine Teva à Teva Pharma BV le 12 décembre 2007.\n\nL ’ EPAR complet relatif à Olanzapine Teva est disponible ici . Les EPAR complets des médicaments de référence sont également disponibles sur le site internet de l ’ EMEA .\n\nDernière mise à jour du présent résumé : 09-2008 .\n\n2/ 2"},"notice":{"kind":"string","value":"Olanzapine Teva est un médicament dont le principe actif est l'olanzapine. Il est disponible sous la forme de comprimés (blancs et ronds : 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg et 10 mg ; bleus de forme ovale : 15 mg ; roses et ovales : 20 mg) et de comprimés \"orodispersibles\" (jaunes : 5 et 10 mg ; orange : 15 mg ; verts : 20 mg). Les comprimés orodispersibles sont des comprimés qui se dissolvent dans la bouche. Olanzapine Teva est un \"médicament générique\". Cela signifie qu'il est similaire à des \"médicaments de référence\" déjà autorisés dans l'Union européenne (UE), en l'occurrence Zyprexa et Zyprexa Velotab. Olanzapine Teva est utilisé pour traiter les adultes souffrant de schizophrénie. La schizophrénie est une maladie mentale qui se manifeste par un certain nombre de symptômes, comme la difficulté à organiser ses pensées et son discours, les hallucinations (le fait d'entendre ou de voir des choses qui n'existent pas), la méfiance et les délires (perceptions erronées). Olanzapine Teva est également efficace pour maintenir les améliorations chez des patients ayant répondu à une première cure thérapeutique. Olanzapine Teva est également utilisé pour traiter les épisodes maniaques (euphorie intense) modérés à graves chez les adultes. De même, il peut être utilisé pour empêcher la récidive de ces épisodes (la réapparition des symptômes) chez les patients atteints de troubles bipolaires (maladie mentale avec alternance de périodes d'euphorie et de dépression) ayant répondu à une première cure thérapeutique. Le médicament n'est délivré que sur ordonnance. La dose initiale recommandée pour Olanzapine Teva dépend de la maladie à traiter : on utilise une dose de 10 mg par jour en cas de schizophrénie ou de prévention d'épisodes maniaques, et une dose de 15 mg par jour dans le traitement des épisodes maniaques, sauf en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments, auquel cas la dose de départ est ramenée à 10 mg par jour. La dose est ajustée en fonction de la réponse du patient et de sa tolérance au traitement. La dose habituelle se situe entre 5 et 20 mg par jour. Les comprimés orodispersibles, qui peuvent être utilisés au lieu des comprimés ordinaires, sont soit placés sur la langue où ils se désagrègent rapidement dans la salive, soit dilués dans de l'eau avant d'être avalés. Une dose initiale plus faible, de 5 mg par jour, peut être nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans et chez les personnes qui présentent des problèmes de foie ou de reins. Le principe actif contenu dans Olanzapine Teva, l'olanzapine, est un médicament antipsychotique. Il est considéré comme antipsychotique \"atypique\" car il est différent des autres médicaments antipsychotiques plus anciens, disponibles sur le marché depuis les années 1950. Son mécanisme d'action exact reste inconnu, mais on sait qu'il se fixe à plusieurs récepteurs présents à la surface des cellules nerveuses du cerveau. Il perturbe ainsi les signaux transmis entre les cellules du cerveau par les \"neurotransmetteurs\", ces substances chimiques qui permettent aux cellules nerveuses de communiquer entre elles. On pense que l'effet bénéfique de l'olanzapine est dû à son effet bloquant sur les récepteurs des neurotransmetteurs 5-hydroxytryptamine (également appelés sérotonine) et dopamine. Étant donné que ces deux neurotransmetteurs sont impliqués dans la schizophrénie et les troubles bipolaires, l'olanzapine permet de normaliser l'activité cérébrale et de réduire ainsi les symptômes de ces maladies. Olanzapine Teva étant un médicament générique, les études se sont limitées à des essais visant à démontrer sa bioéquivalence avec les médicaments de référence (c'est-à-dire le fait que les médicaments produisent les mêmes niveaux de principe actif dans le corps). Étant donné qu'Olanzapine Teva est un médicament générique et qu'il est bioéquivalent aux médicaments de référence, ses bénéfices et risques sont considérés comme étant les mêmes que ceux des médicaments de référence. Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a conclu que, compte tenu des exigences de l'Union européenne, Olanzapine Teva s'est avéré comparable, d'un point de vue qualitatif, et bioéquivalent à Zyprexa et Zyprexa Velotab. Le CHMP estime dès lors que, comme pour Zyprexa et Zyprexa Velotab, le rapport bénéfice/risque est favorable. Le comité a recommandé l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché pour Olanzapine Teva. La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l'Union européenne pour Olanzapine Teva à Teva Pharma BV le 12 décembre 2007."},"original_token_count":{"kind":"number","value":1864,"string":"1,864"},"notice_token_count":{"kind":"number","value":1326,"string":"1,326"},"drug_name":{"kind":"string","value":"olanzapineteva"},"file_name":{"kind":"string","value":"H-810-fr1.xml"},"num_chunks":{"kind":"number","value":1,"string":"1"}}},{"rowIdx":88,"cells":{"original_text":{"kind":"string","value":"Forme pharmaceutique Voie d ’ administration Conditionnement\n\nMetalyse 6 000 unités ( 30 mg )\n\nPoudre et solvant pour Voie intraveineuse poudre : flacon ( verre ) ; solution injectable solvant : seringue pré- remplie ( cyclooléfine- copolymère )\n\n6 000 unités ( 30 mg)/ 6 ml ; 6 ml ( 1 000 U/ ml – 5 mg/ ml )\n\n1 flacon + 1 seringue pré-remplie + 1 adaptateur + 1 aiguille\n\nMetalyse 8 000 unités ( 40 mg )\n\nPoudre et solvant pour Voie intraveineuse poudre : flacon ( verre ) ; solution injectable solvant : seringue pré- remplie ( cyclooléfine- copolymère )\n\n8 000 unités ( 40 mg)/ 8 ml ; 8 ml ( 1 000 U/ ml – 5 mg/ ml )\n\n1 flacon + 1 seringue pré-remplie + 1 adaptateur + 1 aiguille\n\nPoudre et solvant pour solution injectable\n\npoudre : flacon ( verre ) ; solvant : seringue pré- remplie ( cyclooléfine- copolymère )\n\n10 000 unités ( 50 mg)/ 10 ml ; 10 ml ( 1 000 U/ ml – 5 mg/ ml )\n\n1 flacon + 1 seringue pré-remplie + 1 adaptateur + 1 aiguille"},"notice":{"kind":"string","value":"Numéro UE : EU/1/00/169/004 - Nom de fantaisie : Metalyse - Dosage : 6 000 unités (30 mg) - Forme pharmaceutique : Poudre et solvant pour solution injectable - Voie d'administration : Voie intraveineuse - Conditionnement : Poudre : flacon (verre) ; solvant : seringue pré-remplie (cyclooléfine-copolymère) - Contenu : 6 000 unités (30 mg)/6 ml ; 6 ml (1 000 U/ml – 5 mg/ml) - Taille de l'emballage : 1 flacon + 1 seringue pré-remplie + 1 adaptateur + 1 aiguille\nNuméro UE : EU/1/00/169/005 - Nom de fantaisie : Metalyse - Dosage : 8 000 unités (40 mg) - Forme pharmaceutique : Poudre et solvant pour solution injectable - Voie d'administration : Voie intraveineuse - Conditionnement : Poudre : flacon (verre) ; solvant : seringue pré-remplie (cyclooléfine-copolymère) - Contenu : 8 000 unités (40 mg)/8 ml ; 8 ml (1 000 U/ml – 5 mg/ml) - Taille de l'emballage : 1 flacon + 1 seringue pré-remplie + 1 adaptateur + 1 aiguille\nNuméro UE : EU/1/00/169/006 - Nom de fantaisie : Metalyse - Dosage : 10 000 unités (50 mg) - Forme pharmaceutique : Poudre et solvant pour solution injectable - Voie d'administration : Voie intraveineuse - Conditionnement : Poudre : flacon (verre) ; solvant : seringue pré-remplie (cyclooléfine-copolymère) - Contenu : 10 000 unités (50 mg)/10 ml ; 10 ml (1 000 U/ml – 5 mg/ml) - Taille de l'emballage : 1 flacon + 1 seringue pré-remplie + 1 adaptateur + 1 aiguille"},"original_token_count":{"kind":"number","value":356,"string":"356"},"notice_token_count":{"kind":"number","value":518,"string":"518"},"drug_name":{"kind":"string","value":"metalyse"},"file_name":{"kind":"string","value":"065801fr2.xml"},"num_chunks":{"kind":"number","value":1,"string":"1"}}},{"rowIdx":89,"cells":{"original_text":{"kind":"string","value":"European Medicines Agency\n\nEMEA/ H/ C/ 306\n\nRAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )\n\nMETALYSE\n\nRésumé de l' EPAR à l ’ intention du public\n\nLe présent document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il a pour objectif d ’ expliquer comment l ’ évaluation effectuée par le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) , sur la base des études réalisées , a conduit aux recommandations relatives aux conditions d ’ utilisation . Pour plus d ’ informations sur votre état de santé ou votre traitement , veuillez consulter la notice ( également comprise dans l ’ EPAR ) ou contacter votre médecin ou votre pharmacien . Si vous souhaitez davantage d ’ informations sur la base des recommandations du CHMP , veuillez lire la discussion scientifique ( également comprise dans l ’ EPAR ) .\n\nQu ’ est -ce que Métalyse ? Métalyse est conditionné sous la forme d ’ un flacon contenant une poudre blanche , auquel est adjoint une seringue préremplie , contenant un solvant destiné à la préparation d ’ une solution injectable . Le principe actif de Métalyse est le ténectéplase .\n\nDans quel cas Métalyse est -il utilisé ? Métalyse est utilisé afin de dissoudre les caillots sanguins qui se sont formés dans les vaisseaux cardiaques de patients , en cas de suspicion d ’ infarctus aigu du myocarde ( crise cardiaque ) . Métalyse est utilisé dans les 6 heures suivant l ’ apparition des premiers symptômes de l ’ attaque cardiaque . Le médicament n ’ est délivré que sur ordonnance .\n\nComment Métalyse est -il utilisé ? Métalyse doit être prescrit par des médecins familiarisés à l ’ utilisation des traitements thrombolytiques . Le traitement par Métalyse doit être instauré le plus tôt possible après le début des symptômes de la crise cardiaque . Métalyse est administré par injection intraveineuse ( dans une veine ) unique , en 10 secondes environ . Les doses sont ajustées en fonction du poids du patient ( voir la notice ) . Il est administré avec d ’ autres médicaments ( aspirine , héparine ) qui permettent d ’ éviter la formation de caillots sanguins .\n\nComment Métalyse fonctionne -t-il ? Métalyse est un thrombolytique ( ou encore fibrinolytique , puisqu'il dissout les caillots sanguins qui sont constitués d ’ une substance appelée fibrine ) . Le principe actif de Métalyse , le ténectéplase , est une forme modifiée de l ’ enzyme naturelle , un activateur du plasminogène humain . Il est produit par une méthode connue sous le nom de « technique de l ’ ADN recombinant » : il est fabriqué par une cellule ayant reçu un gène ( ADN ) qui la rend apte à le produire . Le ténectéplase est un activateur du plasminogène , ce qui signifie qu ’ il déclenche la transformation d ’ une substance ( le plasminogène ) en plasmine . La plasmine détruit les caillots . En cas d ’ infarctus du myocarde , des caillots se sont formés dans les artères menant au c œ ur . Métalyse dissout les caillots sanguins et aide à rétablir le flux sanguin normal vers le c œ ur .\n\n7 Westferry Circus , Canary Wharf , London E14 4HB , UK Tel . ( 44-20 ) 74 18 84 00 Fax ( 44-20 ) 74 18 84 16 E-mail : mail@emea . eu . int http : / /www . emea . eu . int EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Quelles études ont été menées sur Métalyse ? L ’ efficacité de Métalyse a été étudiée dans le cadre d ’ un essai ( ASSENT II ) réalisé sur un large groupe de patients ( environ 17 000 ) . Métalyse administré par injection a été comparé à l ’ altéplase ( une copie exacte de l ’ activateur du plasminogène du tissu humain , obtenue grâce à la technique recombinante ) administré par perfusion ( goutte-à-goutte dans une veine ) . Les études visaient à déterminer le taux de décès à 30 jours après le traitement ainsi que le niveau de saignement .\n\nQuels ont été les effets bénéfiques démontrés par Métalyse au cours des études ? Métalyse a montré une efficacité équivalente à celle de l ’ altéplase pour ce qui est de la réduction de la mortalité à 30 jours ( environ 6,2 % pour les deux traitements ) . Métalyse a provoqué des hémorragies importantes non intracrâniennes ( non intracérébrales ) en nombre nettement inférieur par rapport à l ’ altéplase , d ’ où une nécessité moindre de pratiquer des transfusions sanguines .\n\nQuels sont les risques associés à Métalyse ? Les saignements , généralement au point d ’ injection , constituent l ’ effet indésirable principal associé à Métalyse . Il peut aussi provoquer , chez les patients , une faiblesse de la tension sanguine , une irrégularité des battements du c œ ur et une douleur thoracique . Ces effets secondaires sont observés chez plus d ’ un patient sur dix . Chez moins de 1 % des patients , des saignements peuvent se produire dans le cerveau ( hémorragies cérébrales ) , susceptibles d ’ entraîner la mort du patient ou un handicap permanent . Pour une description complète des effets secondaires observés avec Métalyse , veuillez vous reporter à la notice . Métalyse ne doit pas être administré aux personnes présentant une hypersensibilité ( allergie ) au ténectéplase ou à l ’ un des autres composants , ou ayant ou ayant eu récemment des problèmes hémorragiques ou subi une intervention chirurgicale lourde , ou souffrant d ’ une maladie provoquant des hémorragies ( comme un accident vasculaire cérébral passé ou une hypertension grave ) . Pour la liste complète des restrictions , veuillez vous reporter à la notice .\n\nPourquoi Métalyse a -t-il été approuvé ? Le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a décidé que les bénéfices de Métalyse sont supérieurs à ses risques pour les patients nécessitant un traitement thrombolytique en cas de suspicion d ’ infarctus du myocarde . Il a , dès lors , recommandé l ’ octroi d ’ une autorisation de mise sur le marché pour Métalyse .\n\nAutres informations relatives à Métalyse : La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valable dans toute l ’ Union européenne pour Métalyse à Boehringer Ingelheim International GmbH , le 23 février 2001. L ’ autorisation de mise sur le marché a été renouvelée le 23 février 2006.\n\nPour consulter l ’ EPAR complet relatif à Métalyse , veuillez cliquer ici .\n\nDernière mise à jour du présent résumé : mars 2006.\n\nEMEA 2005"},"notice":{"kind":"string","value":"Métalyse est conditionné sous la forme d’un flacon contenant une poudre blanche, auquel est adjoint une seringue préremplie, contenant un solvant destiné à la préparation d’une solution injectable. Le principe actif de Métalyse est le ténectéplase. Métalyse est utilisé afin de dissoudre les caillots sanguins qui se sont formés dans les vaisseaux cardiaques de patients, en cas de suspicion d’infarctus aigu du myocarde (crise cardiaque). Métalyse est utilisé dans les 6 heures suivant l’apparition des premiers symptômes de l’attaque cardiaque. Le médicament n’est délivré que sur ordonnance. Métalyse doit être prescrit par des médecins familiarisés à l’utilisation des traitements thrombolytiques. Le traitement par Métalyse doit être instauré le plus tôt possible après le début des symptômes de la crise cardiaque. Métalyse est administré par injection intraveineuse (dans une veine) unique, en 10 secondes environ. Les doses sont ajustées en fonction du poids du patient (voir la notice). Il est administré avec d’autres médicaments (aspirine, héparine) qui permettent d’éviter la formation de caillots sanguins. Métalyse est un thrombolytique (ou encore fibrinolytique, puisqu’il dissout les caillots sanguins qui sont constitués d’une substance appelée fibrine). Le principe actif de Métalyse, le ténectéplase, est une forme modifiée de l’enzyme naturelle, un activateur du plasminogène humain. Il est produit par une méthode connue sous le nom de « technique de l’ADN recombinant » : il est fabriqué par une cellule ayant reçu un gène (ADN) qui la rend apte à le produire. Le ténectéplase est un activateur du plasminogène, ce qui signifie qu’il déclenche la transformation d’une substance (le plasminogène) en plasmine. La plasmine détruit les caillots. En cas d’infarctus du myocarde, des caillots se sont formés dans les artères menant au cœur. Métalyse dissout les caillots sanguins et aide à rétablir le flux sanguin normal vers le cœur. L’efficacité de Métalyse a été étudiée dans le cadre d’un essai (ASSENT II) réalisé sur un large groupe de patients (environ 17 000). Métalyse administré par injection a été comparé à l’altéplase (une copie exacte de l’activateur du plasminogène du tissu humain, obtenue grâce à la technique recombinante) administré par perfusion (goutte-à-goutte dans une veine). Les études visaient à déterminer le taux de décès à 30 jours après le traitement ainsi que le niveau de saignement. Métalyse a montré une efficacité équivalente à celle de l’altéplase pour ce qui est de la réduction de la mortalité à 30 jours (environ 6,2 % pour les deux traitements). Métalyse a provoqué des hémorragies importantes non intracrâniennes (non intracérébrales) en nombre nettement inférieur par rapport à l’altéplase, d’où une nécessité moindre de pratiquer des transfusions sanguines. Les saignements, généralement au point d’injection, constituent l’effet indésirable principal associé à Métalyse. Il peut aussi provoquer, chez les patients, une faiblesse de la tension sanguine, une irrégularité des battements du cœur et une douleur thoracique. Ces effets secondaires sont observés chez plus d’un patient sur dix. Chez moins de 1 % des patients, des saignements peuvent se produire dans le cerveau (hémorragies cérébrales), susceptibles d’entraîner la mort du patient ou un handicap permanent. Pour une description complète des effets secondaires observés avec Métalyse, veuillez vous reporter à la notice. Métalyse ne doit pas être administré aux personnes présentant une hypersensibilité (allergie) au ténectéplase ou à l’un des autres composants, ou ayant ou ayant eu récemment des problèmes hémorragiques ou subi une intervention chirurgicale lourde, ou souffrant d’une maladie provoquant des hémorragies (comme un accident vasculaire cérébral passé ou une hypertension grave). Pour la liste complète des restrictions, veuillez vous reporter à la notice. Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a décidé que les bénéfices de Métalyse sont supérieurs à ses risques pour les patients nécessitant un traitement thrombolytique en cas de suspicion d’infarctus du myocarde. Il a, dès lors, recommandé l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché pour Métalyse. La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valable dans toute l’Union européenne pour Métalyse à Boehringer Ingelheim International GmbH, le 23 février 2001. L’autorisation de mise sur le marché a été renouvelée le 23 février 2006."},"original_token_count":{"kind":"number","value":1761,"string":"1,761"},"notice_token_count":{"kind":"number","value":1277,"string":"1,277"},"drug_name":{"kind":"string","value":"metalyse"},"file_name":{"kind":"string","value":"065801fr1.xml"},"num_chunks":{"kind":"number","value":1,"string":"1"}}},{"rowIdx":90,"cells":{"original_text":{"kind":"string","value":"ANNEXE I\n\n1 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT\n\nMetalyse 6 000 unités , poudre et solvant pour solution injectable\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE\n\nMetalyse 6 000 unités 1 flacon contient 6 000 unités ( 30 mg ) de ténectéplase . 1 seringue préremplie contient 6 ml d' eau pour préparations injectables .\n\n1 ml de solution reconstituée contient 1 000 unités ( 5 mg ) de ténectéplase .\n\nL' activité du ténectéplase est exprimée en unités ( U ) par rapport à une substance de référence spécifique du ténectéplase . Ces unités ne sont pas comparables aux unités utilisées pour les autres thrombolytiques .\n\nLe ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique recombinant du plasminogène .\n\nPour tous les excipients , voir rubrique 6.1 .\n\nPoudre et solvant pour solution injectable .\n\nMétalyse est un traitement thrombolytique indiqué en cas de suspicion d ’ infarctus du myocarde avec , soit persistance d ’ un sus-décalage du segment ST , soit un bloc de branche gauche récent , dans les 6 heures suivant l' apparition des symptômes d' infarctus aigu du myocarde .\n\nMétalyse doit être utilisé par des médecins familiarisés à l ’ utilisation des traitements thrombolytiques et ayant à leur disposition les moyens de surveillance adéquats .\n\nLe traitement par Métalyse doit être instauré le plus tôt possible après le début des symptômes .\n\nLa dose de Métalyse est à ajuster en fonction du poids corporel et ne peut excéder 10 000 unités ( 50 mg de ténectéplase ) . Le volume nécessaire à l' administration de la dose correcte peut être calculé au moyen du tableau ci-dessous :\n\n2\n\nPoids corporel du patient en kg ( P )\n\nPour une explication détaillée , voir la rubrique 6.6 : Précautions particulières d ’ élimination\n\nLa dose requise doit être administrée sous forme d' un bolus intraveineux unique , en 10 secondes environ .\n\nMétalyse peut être administré par une tubulure veineuse préexistante si celle -ci est utilisée pour l' administration d ’ une solution de chlorure de sodium à 0,9 % . Métalyse est incompatible avec les solutés glucosés .\n\nAucun autre médicament ne doit être mélangé à la solution injectable .\n\nL ’ utilisation de Metalyse n ’ est pas recommandée chez l ’ enfant ( moins de 18 ans ) en raison de l ’ absence de données de sécurité et d ’ efficacité .\n\nTraitements associés En association aux antiagrégants plaquettaires et aux anticoagulants , le traitement antithrombotique doit être administré conformément aux recommandations thérapeutiques validées actuelles pour la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST .\n\nL' héparine non fractionnée et l' énoxaparine ont été utilisées comme traitement antithrombotique en association à Métalyse dans des études cliniques .\n\nL' administration d' acide acétylsalicylique doit être instaurée dès que possible après l' apparition des symptômes et poursuivie à vie , sauf indication contraire .\n\nLe traitement thrombolytique étant associé à un risque accru de saignement , Métalyse est contre- indiqué dans les cas suivants :\n\nAccidents hémorragiques significatifs , actuels ou au cours des 6 derniers mois\n\n-\n\nTraitement concomitant par anticoagulants oraux ( INR > 1,3 )\n\n-\n\nTout antécédent de lésion du système nerveux central ( par exemple : néoplasie , anévrisme ,\n\n-\n\nintervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne ) Diathèse hémorragique connue\n\n-\n\nHypertension artérielle sévère non contrôlée\n\n-\n\nIntervention chirurgicale majeure , biopsie d' un organe parenchymateux ou traumatisme\n\n-\n\nsignificatif au cours des 2 derniers mois ( y compris tout traumatisme associé à l' infarctus du myocarde en cours ) Traumatisme crânien récent\n\n-\n\nRéanimation cardio-pulmonaire prolongée ( > 2 minutes ) au cours des 15 derniers jours\n\n-\n\nPéricardite aiguë ou endocardite bactérienne subaiguë\n\n-\n\nPancréatite aiguë\n\n-\n\n3 Altération significative de la fonction hépatique , y compris insuffisance hépatique , cirrhose ,\n\n-\n\nhypertension portale ( varices œ sophagiennes ) et hépatite évolutive Ulcère gastro-duodénal évolutif\n\n-\n\nAnévrisme artériel ou malformation artérielle ou veineuse connue\n\n-\n\nNéoplasie associée à une majoration du risque hémorragique\n\n-\n\nTout antécédent connu d' accident vasculaire cérébral hémorragique ou d' accident vasculaire\n\n-\n\ncérébral d' origine inconnue Antécédent connu d' accident vasculaire cérébral ischémique ou d' accident ischémique\n\n-\n\ntransitoire au cours des 6 derniers mois Démence\n\n-\n\nHypersensibilité au ténectéplase ou à l ’ un des excipients .\n\n-\n\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d ’ emploi\n\nHémorragies Les hémorragies sont les complications les plus fréquentes associées à l ’ utilisation de Métalyse . L ’ héparinothérapie associée peut contribuer à la survenue d ’ hémorragies . Le traitement par Métalyse entraîne une lyse de la fibrine et peut conduire à des saignements au niveau des sites de prélèvement sanguin récents . En conséquence , une surveillance étroite de tous les sites de saignement potentiels est nécessaire en cas de traitement thrombolytique ( y compris au niveau des sites d ’ insertion de cathéters , sites de ponction veineuse ou artérielle , sites de dénudation ou d ’ insertion d ’ une aiguille ) . L ’ utilisation de cathéters rigides , les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non essentielle doivent être évitées lors du traitement par Métalyse .\n\nDes hémorragies ont été observées , le plus souvent au site d' injection et , de façon occasionnelle , des hémorragies urogénitales ou des gingivorragies .\n\nEn cas d' hémorragie sévère , en particulier cérébrale , l' héparinothérapie concomitante doit être immédiatement interrompue . Il y a lieu d' envisager l' administration de protamine si de l' héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l' hémorragie . Chez les quelques patients ne répondant pas à ces mesures conservatives , une transfusion de produits sanguins peut être indiquée . La transfusion de cryoprécipités , de plasma frais congelé ou de plaquettes doit être envisagée , en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration . Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipités est de 1 g/ l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique . Les risques liés à l' utilisation de Métalyse peuvent être accrus dans les situations suivantes et nécessitent une évaluation approfondie du rapport bénéfice risque :\n\nPression artérielle systolique > 160 mm Hg\n\n-\n\nMaladie cérébrovasculaire\n\n-\n\nHémorragie digestive ou urogénitale récente ( au cours des 10 derniers jours )\n\n-\n\nForte suspicion de thrombus du c œ ur gauche , par exemple sténose mitrale avec fibrillation\n\n-\n\nauriculaire Toute injection intramusculaire récente connue ( dans les 48 heures précédentes )\n\n-\n\nPatient âgé de plus de 75 ans\n\n-\n\nPoids corporel inférieur à 60 kg\n\n-\n\nArythmies La thrombolyse peut entraîner des arythmies liées à la reperfusion coronaire . En cas de traitement par Métalyse , il est recommandé de disposer de moyens thérapeutiques anti-arythmiques pour le traitement des bradycardies et/ ou des tachyarythmies ventriculaires ( pace-maker , défibrillateur ) .\n\nAntagonistes des récepteurs GPIIb/ IIIa L ’ administration concomitante d ’ antagonistes des récepteurs GPIIb/ IIIa augmente le risque hémorragique .\n\n4 Ré-administration A ce jour , il n ’ existe pas de données sur la ré-administration de Métalyse . En conséquence , la ré- administration n ’ est pas recommandée . Toutefois , aucune formation d ’ anticorps dirigés contre le ténectéplase n ’ a été observée après traitement . En cas de réaction anaphylactoïde , l' injection doit être immédiatement interrompue et le traitement approprié doit être instauré . Dans tous les cas , le ténectéplase ne doit pas être ré-administré avant d' avoir mesuré les facteurs hématologiques tels que le fibrinogène , le plasminogène ou l' alpha2-antiplasmine .\n\nIntervention coronarienne percutanée ( ICP ) primaire En cas d ’ ICP primaire programmée conformément aux recommandations thérapeutiques pertinentes actuelles , Métalyse tel qu' utilisé dans l' étude ASSENT-4 PCI ( voir rubrique 5.1 ) ne doit pas être administré .\n\n4.5 Interactions avec d ’ autres médicaments et autres formes d ’ interaction\n\nAucune étude formelle d' interaction entre Métalyse et les médicaments habituellement administrés chez les patients atteints d' infarctus du myocarde n' a été menée . Toutefois , l' analyse des données recueillies chez plus de 12 000 patients traités au cours des phases I , II et III n' a révélé aucune interaction cliniquement notable lors de l' administration de Métalyse avec les produits habituellement utilisés dans le traitement de l' infarctus du myocarde .\n\nLes produits agissant sur la coagulation ou ceux modifiant les fonctions plaquettaires ( par exemple la ticlopidine , le clopidogrel ou les HBPM ) sont susceptibles d' accroître le risque hémorragique en cas d' administration avant , pendant ou après un traitement par Métalyse .\n\nL ’ administration concomitante d ’ antagonistes des récepteurs GPIIb/ IIIa augmente le risque hémorragique .\n\nOn ne dispose d' aucune expérience de l' utilisation de Métalyse chez la femme enceinte . Les études chez l ’ animal ont mis en évidence un risque élevé de saignements vaginaux d' origine vraisemblablement placentaire et d ’ avortements ( voir le paragraphe 5.3 ) . Il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques potentiels d' aggravation d' une pathologie aiguë mettant en jeu le pronostic vital .\n\nIl n ’ existe pas de données concernant le passage du ténectéplase dans le lait maternel . L ’ allaitement maternel doit être évité au cours des 24 premières heures suivant le traitement thrombolytique .\n\n4.7 Effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines\n\nLes hémorragies sont des effets indésirables très fréquemment associés à l' utilisation du ténectéplase . Elles sont principalement superficielles et situées au point d' injection . Des ecchymoses ont été fréquemment observées , elles ne nécessitent habituellement aucun traitement particulier . Des cas de décès et de handicap permanent ont été rapportés chez des patients ayant eu un accident vasculaire cérébral ( notamment des hémorragies intracrâniennes ) et d ’ autres épisodes hémorragiques graves .\n\nDans chaque groupe de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante : Très fréquent ( > 1/ 10 ) , fréquent ( > 1/ 100 , < 1/ 1 0), peu fréquent ( > 1/1 000 , < 1/ 10 0), rare ( > 1/10 000 , < 1/ 1 000 ) , très rare ( < 1/ 10 000 ) .\n\n5 Affections du système immunitaire Peu fréquent :\n\nRéactions anaphylactoïdes ( y compris éruption cutanée , urticaire , bronchospasme , œ dème laryngé ) .\n\nAffections du système nerveux Peu fréquent :\n\nHémorragies intracrâniennes ( hémorragie cérébrale , hématome cérébral , accident vasculaire cérébral hémorragique , transformation hémorragique d' un accident vasculaire cérébral , hématome intracrânien , hémorragie sous- arachnoïdienne ) incluant les symptômes associés tels que somnolence , aphasie , hémiparésie , convulsions )\n\nArythmies de reperfusion ( telles qu ’ asystole , rythme idioventriculaire accéléré , arythmie , extrasystoles , fibrillation auriculaire , bloc auriculo- ventriculaire ( du 1er degré jusqu' au bloc complet ) , bradycardie , tachycardie , arythmie ventriculaire , fibrillation ventriculaire , tachycardie ventriculaire ) se produisant selon une relation chronologique proche avec le traitement par ténectéplase . Les arythmies de reperfusion peuvent entrainer un arrêt cardiaque , menacer le pronostic vital et nécessiter l' utilisation de traitements antiarythmiques classiques .\n\nAffections respiratoires , thoraciques et médiastinales Fréquent : Peu fréquent :\n\nAffections gastro-intestinales Fréquent :\n\nHémorragie gastro-intestinale ( telle qu ’ hémorragie gastrique , hémorragie ulcéreuse gastrique , hémorragie rectale , hématémèse , méléna , hémorragie buccale ) , nausées , vomissements\n\nHémorragie rétro-péritonéale ( telle qu ’ hématome rétro-péritonéal )\n\nAffections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent :\n\nvoies urinaires Hémorragie génito-urinaire ( telle que hématurie , hémorragie des voies urinaires\n\nTroubles généraux et anomalies au site d ’ administration Très fréquent :\n\nSaignements superficiels , principalement aux points de ponction ou si des vaisseaux ont été endommagés\n\nDiminution de la pression artérielle Augmentation de la température corporelle\n\nLésions , intoxications et complications liées aux procédures Très rare :\n\nEmbolie graisseuse pouvant avoir des conséquences sur les organes concernés\n\n6 Comme avec les autres agents thrombolytiques , les événements suivants ont été rapportés suite à l' infarctus du myocarde et/ ou au traitement thrombolytique :\n\n- très fréquemment ( > 1/ 10 ) : hypotension , troubles de la fréquence et du rythme cardiaque , angor\n\n- fréquemment ( > 1/ 100 , < 1/ 10 ) : récidive d' ischémie myocardique , insuffisance cardiaque ,\n\nrécidive d' infarctus du myocarde , choc cardiogénique , péricardite , œ dème pulmonaire\n\n- peu fréquemment ( > 1/ 1 000 , < 1/ 100 ) : arrêt cardiaque , insuffisance mitrale , effusion\n\npéricardique , thrombose veineuse , tamponade , rupture myocardique\n\n- rarement ( > 1/ 10 000 , < 1/ 1 000 ) : embolie pulmonaire\n\nCes effets cardiovasculaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital et entraîner le décès .\n\nEn cas de surdosage , le risque d' hémorragie peut être accru . En cas de survenue d' une hémorragie sévère et prolongée , un traitement substitutif ( plasma , plaquettes ) peut être envisagé . Voir le paragraphe 4.4 .\n\nClasse pharmacothérapeutique : Antithrombotiques , code ATC : B01A D11\n\nMécanisme d' action Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrino-spécifique de l' activateur tissulaire du plasminogène . Il dérive du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure protéique . Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus ( caillot sanguin ) et transforme sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine , laquelle dégrade la matrice fibrineuse du thrombus . Par rapport au t-PA endogène , le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l' inactivation par son inhibiteur endogène ( PAI-1 ) .\n\nEffets pharmacodynamiques Après l' administration de ténectéplase , une augmentation dose-dépendante de la consommation d' alpha2-antiplasmine ( inhibiteur soluble de la plasmine ) a été observée , se traduisant par une augmentation du taux de synthèse systémique de la plasmine . Cette manifestation traduit logiquement l' effet attendu après activation du plasminogène . Au cours des études comparatives , des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase ( 10 000 U correspondant à 50 mg ) , alors que les sujets traités par l' altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène . Aucune formation cliniquement notable d' anticorps n' a été détectée à 30 jours .\n\nEffets cliniques Les données relatives aux taux de perméabilité , collectées au cours des essais angiographiques de phase I et II , suggèrent que l' efficacité du ténectéplase administré sous la forme d' un bolus intraveineux unique pour dissoudre les thrombi artériels liés à l' infarctus du myocarde est dose-dépendante .\n\nAu cours d' une étude de mortalité à large échelle sur près de 17 000 patients ( ASSENT II ) , le ténectéplase a montré une efficacité clinique équivalente à l' altéplase en termes de réduction de la mortalité ( 6,2 % pour les deux traitements à 30 jours , La limite supérieure de l ’ IC 95 % pour le risque relatif : est 1,124 ) . L' incidence des saignements autres que d' origine intracrânienne a été significativement plus faible dans le groupe ténectéplase ( 26,4 % contre 28,9 % , p=0,0003 ) . Cette différence s' est traduite par une baisse significative du nombre de patients transfusés ( 4,3 % contre 5,5 % , p=0,0002 ) . L ’ incidence des hémorragies intracrâniennes a été de 0,93 % pour le groupe ténectéplase et de 0,94 % pour le groupe altéplase .\n\n7 Les données de perméabilité coronaire et des données cliniques restreintes ont montré que des patients présentant un infarctus du myocarde aigu ont été traités avec succès plus de 6 heures après le début des symptômes .\n\nL' étude ASSENT-4 PCI , effectuée chez 4000 patients présentant un infarctus du myocarde massif , avait pour objectif de montrer si un prétraitement par ténectéplase associé à un bolus unique d' héparine non fractionnée pouvant atteindre 4000 UI , administré avant la réalisation d' une intervention coronarienne percutanée ( ICP ) primaire programmée dans un délai de 60 à 180 minutes , permettait d' obtenir de meilleurs résultats que l' ICP primaire seule .\n\nL' essai a été arrêté prématurément , après la randomisation de 1667 patients , en raison d' un taux de mortalité numériquement plus élevé dans le groupe ICP plus ténectéplase . L' incidence des événements constitutifs du critère principal d' évaluation , un critère composite comprenant le décès ou un choc cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive dans un délai de 90 jours , a été significativement plus élevée dans le groupe recevant le traitement exploratoire , à savoir ténectéplase suivi immédiatement d' une ICP classique : 18,6 % ( 151/ 810 ) contre 13,4 % ( 110/ 819 ) dans le groupe ICP seule , p = 0,0045 . Cette différence significative entre les groupes , pour le critère principal d' évaluation à 90 jours , était déjà présente en intra-hospitalier et à 30 jours .\n\nTous les événements constitutifs du critère d' évaluation clinique composite étaient numériquement favorables au protocole ICP seul : décès : 6,7 % versus 4,9 % , p = 0,14 ; choc cardiogénique : 6,3 % versus 4,8 % , p = 0,19 ; insuffisance cardiaque congestive : 12,0 % versus 9,2 % , p = 0,06 .\n\nLes critères secondaires : récidive d' infarctus et nouvelle revascularisation du vaisseau concerné étaient significativement augmentés dans le groupe prétraité par ténectéplase : récidive d' infarctus : 6,1 % versus 3,7 % , p = 0,0279 ; nouvelle revascularisation du vaisseau cible : 6,6 % versus 3,4 % , p = 0,0041 .\n\nLes événements indésirables suivants étaient plus fréquents en cas d' administration de ténectéplase avant l' ICP : hémorragie intracrânienne : 1 % versus 0 % , p = 0,0037 ; accident vasculaire cérébral : 1,8 % versus 0 % , p < 0,0001 ; saignements majeurs : 5,6 % versus 4,4 % , p = 0,3118 ; saignements mineurs : 25,3 % versus 19,0 % , p = 0,0021 ; transfusions sanguines : 6,2 % versus 4,2 % , p = 0,0873 ; occlusion aigüe d' un vaisseau : 1,9 % versus 0,1 % , p = 0,0001 .\n\nLe ténectéplase est une protéine recombinante , administrée par voie intraveineuse , qui active le plasminogène . Il est éliminé de la circulation après liaison à des récepteurs hépatiques spécifiques , et catabolisé en peptides de petite taille . Sa liaison aux récepteurs hépatiques est toutefois plus faible que celle du t-PA endogéne , ce qui entraîne une demi-vie plus longue . Des études menées chez le rat avec du ténectéplase radiomarqué ont permis d' obtenir des données sur sa distribution et son élimination tissulaires . Le foie est l' organe principal de distribution du ténectéplase . La liaison du ténectéplase aux protéines plasmatiques chez l' homme n' a pas été étudiée .\n\nAprès un bolus intraveineux unique de ténectéplase chez des patients à la phase aiguë de l' infarctus du myocarde , la clairance plasmatique de l' antigène du ténectéplase suit un profil biphasique . Dans la fourchette des doses thérapeutiques , la clairance du ténectéplase n' est pas dose-dépendante . La demi- vie initiale , dominante , est de 24 ± 5,5 min ( moyenne ± écart-type ) , ce qui correspond à 5 fois la valeur de la demi-vie du t-PA endogène . La demi-vie terminale est de 129 ± 87 min et la clairance plasmatique de 119 ± 49 ml/ min .\n\nLa clairance du ténectéplase augmente de façon modérée avec l' accroissement pondéral et diminue légèrement avec l' âge . Elle est en général plus faible chez la femme que chez l' homme , mais cette différence peut s' expliquer par un poids corporel généralement plus faible chez la femme .\n\nOn ne connaît pas l' effet d' une atteinte hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du ténectéplase chez l' homme . Il n ’ existe aucune donnée permettant de définir un schéma d ’ adaptation de la dose de\n\n8 ténectéplase chez les patients insuffisants rénaux sévères ou insuffisants hépatiques . Toutefois , compte tenu des données obtenues chez l ’ animal , il est peu probable qu ’ une atteinte rénale modifie les paramètres pharmacocinétiques du ténectéplase .\n\nL' administration intraveineuse de doses uniques chez le rat , le lapin et le chien n' a entraîné que des altérations dose-dépendantes et réversibles des paramètres de la coagulation , avec hémorragies locales au site d' injection . Celles -ci ont été considérées comme des conséquences des effets pharmacodynamiques du ténectéplase . Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont confirmé ces résultats , mais la formation d' anticorps dirigés contre le ténectéplase , protéine modifiée d' origine humaine , responsables de réactions anaphylactiques , a limité la durée de ces études à deux semaines .\n\nLes données de pharmaco-toxicologie chez le singe cynomolgus ont mis en évidence des réductions de la pression artérielle suivies de modifications des tracés ECG , mais ces effets ont été observés après des doses considérablement supérieures à celles utilisées en clinique .\n\nCompte tenu de l ’ indication et de l ’ administration unique de ténectéplase prévue chez l ’ homme , les études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une espèce sensible , le lapin . Le ténectéplase a induit des avortements au cours de la période embryonnaire intermédiaire . Lorsque le ténectéplase était administré au cours de la période embryonnaire intermédiaire ou tardive , des saignements vaginaux ont été observés chez les mères le jour suivant la première administration . Des décès ont été observés un à deux jours plus tard . Aucune donnée sur la période f œ tale n ’ est disponible .\n\nIl n' y a pas lieu de s' attendre à un quelconque potentiel mutagène ou carcinogène avec cette classe de protéines recombinantes , aussi les études de génotoxicité et de carcinogénicité ne sont pas nécessaires . L' administration intraveineuse , intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase n' a été associée à aucune irritation locale vasculaire .\n\nPoudre : L-arginine Acide phosphorique Polysorbate 20.\n\nSolvant : Eau pour préparations injectables .\n\nMétalyse est incompatible avec les solutés glucosés pour perfusion .\n\nDurée de conservation dans le conditionnement commercialisé 2 ans\n\nSolution reconstituée Dans les conditions d' utilisation , les études ont montré que la solution reconstituée reste stable sur le plan physico-chimique pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C , et pendant 8 heures à 30° C.\n\n9 D ’ un point de vue microbiologique , il est recommandé d' utiliser la solution immédiatement après sa reconstitution . En cas d' utilisation non immédiate , le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l' utilisateur , ils ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 2-8° C.\n\n6.4 Précautions particulières de conservation\n\nA conserver à une température ne dépassant pas + 30º C. A conserver dans l ’ emballage extérieur d' origine . Pour les conditions de conservation de la solution reconstituée , voir rubrique 6.3 .\n\n6.5 Nature et contenu de l ’ emballage extérieur\n\nPoudre pour solution injectable en flacon de 20 ml ( verre type I ) , muni d' un bouchon ( caoutchouc gris enduit ( B2-42 ) ) et d ’ un opercule de type flip-off . 6 ml d ’ eau pour préparations injectables pour la reconstitution en seringue préremplie ( plastique ) de 10 ml . Adaptateur stérile . Aiguille stérile à usage unique .\n\n6.6 Précautions particulières d ’ élimination\n\nMétalyse doit être reconstitué en ajoutant le volume total d' eau pour préparations injectables de la seringue préremplie à la poudre lyophilisée contenue dans le flacon .\n\n1. Choisisser le conditionnement de Métalyse adapté au poids du patient à traiter\n\nVolume de la solution reconstituée ( ml )\n\n2. Vérifier que le bouchon du flacon est intact . 3. Enlever l ’ opercule de type flip-off du flacon . 4. Enlever le bouchon de la seringue , puis visser -la immédiatement sur l ’ adaptateur . Enfoncer la pointe de l ’ adaptateur après l ’ avoir positionnée au centre du bouchon du flacon . 5. Injecter l' eau pour préparations injectables de la seringue dans le flacon en appuyant doucement sur le piston pour éviter la formation de mousse . 6. Reconstituer la solution en agitant doucement avec un mouvement circulaire . 7. La solution reconstituée doit être incolore à jaune pâle et limpide . Vérifier l' absence de particules en suspension avant d' injecter la solution . 8. Juste avant l' administration , retourner le flacon en laissant la seringue en place ; la seringue se trouve maintenant sous le flacon . 9. Prélever dans la seringue le volume approprié de solution reconstituée de Métalyse , en fonction du poids du patient . 10. Détacher la seringue de l ’ adaptateur . 11. Administrer Métalyse par voie intraveineuse en 10 secondes environ . Ne pas administrer à l' aide d' une tubulure contenant une solution de glucose .\n\n10 12. Détruire toute solution non utilisée .\n\nLa solution peut également être reconstituée au moyen de l ’ aiguille fournie .\n\n7. TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nBoehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Allemagne\n\n8. NUMÉRO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L ’ AUTORISATION\n\nDate de première autorisation : 23 février 2001 Date de dernier renouvellement : 23 février 2006\n\n11 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT\n\nMetalyse 8 000 unités , poudre et solvant pour solution injectable\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE\n\nMetalyse 8 000 unités 1 flacon contient 8 000 unités ( 40 mg ) de ténectéplase . 1 seringue préremplie contient 8 ml d' eau pour préparations injectables .\n\n1 ml de solution reconstituée contient 1 000 unités ( 5 mg ) de ténectéplase .\n\nL' activité du ténectéplase est exprimée en unités ( U ) par rapport à une substance de référence spécifique du ténectéplase . Ces unités ne sont pas comparables aux unités utilisées pour les autres thrombolytiques .\n\nLe ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique recombinant du plasminogène .\n\nPour tous les excipients , voir rubrique 6.1 .\n\nPoudre et solvant pour solution injectable .\n\nMétalyse est un traitement thrombolytique indiqué en cas de suspicion d ’ infarctus du myocarde avec , soit persistance d ’ un sus-décalage du segment ST , soit un bloc de branche gauche récent , dans les 6 heures suivant l' apparition des symptômes d' infarctus aigu du myocarde .\n\nMétalyse doit être utilisé par des médecins familiarisés à l ’ utilisation des traitements thrombolytiques et ayant à leur disposition les moyens de surveillance adéquats .\n\nLe traitement par Métalyse doit être instauré le plus tôt possible après le début des symptômes .\n\nLa dose de Métalyse est à ajuster en fonction du poids corporel et ne peut excéder 10 000 unités ( 50 mg de ténectéplase ) . Le volume nécessaire à l' administration de la dose correcte peut être calculé au moyen du tableau ci-dessous :\n\n12\n\nPoids corporel du patient en kg ( P )\n\nPour une explication détaillée , voir la rubrique 6.6 : Précautions particulières d ’ élimination\n\nLa dose requise doit être administrée sous forme d ’ un bolus intraveineux unique , en 10 secondes environ .\n\nMétalyse peut être administré par une tubulure veineuse préexistante si celle -ci est utilisée pour l' administration d ’ une solution de chlorure de sodium à 0,9 % . Métalyse est incompatible avec les solutés glucosés .\n\nAucun autre médicament ne doit être mélangé à la solution injectable .\n\nL ’ utilisation de Metalyse n ’ est pas recommandée chez l ’ enfant ( moins de 18 ans ) en raison de l ’ absence de données de sécurité et d ’ efficacité .\n\nTraitements associés En association aux antiagrégants plaquettaires et aux anticoagulants , le traitement antithrombotique doit être administré conformément aux recommandations thérapeutiques validées actuelles pour la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST .\n\nL' héparine non fractionnée et l' énoxaparine ont été utilisées comme traitement antithrombotique en association à Métalyse dans des études cliniques .\n\nL' administration d' acide acétylsalicylique doit être instaurée dès que possible après l' apparition des symptômes et poursuivie à vie , sauf indication contraire .\n\nLe traitement thrombolytique étant associé à un risque accru de saignement , Métalyse est contre- indiqué dans les cas suivants :\n\nAccidents hémorragiques significatifs , actuels ou au cours des 6 derniers mois\n\n-\n\nTraitement concomitant par anticoagulants oraux ( INR > 1,3 )\n\n-\n\nTout antécédent de lésion du système nerveux central ( par exemple : néoplasie , anévrisme ,\n\n-\n\nintervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne ) Diathèse hémorragique connue\n\n-\n\nHypertension artérielle sévère non contrôlée\n\n-\n\nIntervention chirurgicale majeure , biopsie d' un organe parenchymateux ou traumatisme\n\n-\n\nsignificatif au cours des 2 derniers mois ( y compris tout traumatisme associé à l' infarctus du myocarde en cours ) Traumatisme crânien récent\n\n-\n\nRéanimation cardio-pulmonaire prolongée ( > 2 minutes ) au cours des 15 derniers jours\n\n-\n\nPéricardite aiguë ou endocardite bactérienne subaiguë\n\n-\n\nPancréatite aiguë\n\n-\n\n13 Altération significative de la fonction hépatique , y compris insuffisance hépatique , cirrhose ,\n\n-\n\nhypertension portale ( varices œ sophagiennes ) et hépatite évolutive Ulcère gastro-duodénal évolutif\n\n-\n\nAnévrisme artériel ou malformation artérielle ou veineuse connue\n\n-\n\nNéoplasie associée à une majoration du risque hémorragique\n\n-\n\nTout antécédent connu d' accident vasculaire cérébral hémorragique ou d' accident vasculaire\n\n-\n\ncérébral d' origine inconnue Antécédent connu d' accident vasculaire cérébral ischémique ou d' accident ischémique\n\n-\n\ntransitoire au cours des 6 derniers mois Démence\n\n-\n\nHypersensibilité au ténectéplase ou à l ’ un des excipients .\n\n-\n\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d ’ emploi\n\nHémorragies Les hémorragies sont les complications les plus fréquentes associées à l ’ utilisation de Métalyse . L ’ héparinothérapie associée peut contribuer à la survenue d ’ hémorragies . Le traitement par Métalyse entraîne une lyse de la fibrine et peut conduire à des saignements au niveau des sites de prélèvement sanguin récents . En conséquence , une surveillance étroite de tous les sites de saignement potentiels est nécessaire en cas de traitement thrombolytique ( y compris au niveau des sites d ’ insertion de cathéters , sites de ponction veineuse ou artérielle , sites de dénudation ou d ’ insertion d ’ une aiguille ) . L ’ utilisation de cathéters rigides , les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non essentielles doivent être évitées lors du traitement par Métalyse .\n\nDes hémorragies ont été observées , le plus souvent au site d' injection et , de façon occasionnelle , des hémorragies urogénitales ou des gingivorragies .\n\nEn cas d' hémorragie sévère , en particulier cérébrale , l' héparinothérapie concomitante doit être immédiatement interrompue . Il y a lieu d' envisager l' administration de protamine si de l' héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l' hémorragie . Chez les quelques patients ne répondant pas à ces mesures conservatives , une transfusion de produits sanguins peut être la indiquée . La transfusion de cryoprécipités , de plasma frais congelé ou de plaquettes doit être envisagée , en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration . Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipités est de 1 g/ l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique . Les risques liés à l' utilisation de Métalyse peuvent être accrus dans les situations suivantes et nécessitent une évaluation approfondie du rapport bénéfice risque :\n\nPression artérielle systolique > 160 mm Hg\n\n-\n\nMaladie cérébrovasculaire\n\n-\n\nHémorragie digestive ou urogénitale récente ( au cours des 10 derniers jours )\n\n-\n\nForte suspicion de thrombus du c œ ur gauche , par exemple sténose mitrale avec fibrillation\n\n-\n\nauriculaire Toute injection intramusculaire récente connue ( dans les 48 heures précédentes )\n\n-\n\nPatient âgé de plus de 75 ans\n\n-\n\nPoids corporel inférieur à 60 kg\n\n-\n\nArythmies La thrombolyse peut entraîner des arythmies liées à la reperfusion coronaire . En cas de traitement par Métalyse , il est recommandé de disposer de moyens thérapeutiques anti-arythmiques pour le traitement des bradycardies et/ ou des tachyarythmies ventriculaires ( pace-maker , défibrillateur ) .\n\nAntagonistes des récepteurs GPIIb/ IIIa L ’ administration concomitante d ’ antagonistes des récepteurs GPIIb/ IIIa augmente le risque hémorragique .\n\n14 Ré-administration A ce jour , il n ’ existe pas de données sur la ré-administration de Métalyse . En conséquence , la ré- administration n ’ est pas recommandée . Toutefois , aucune formation d ’ anticorps dirigés contre le ténectéplase n ’ a été observée après traitement . En cas de réaction anaphylactoïde , l' injection doit être immédiatement interrompue et le traitement approprié doit être instauré . Dans tous les cas , le ténectéplase ne doit pas être ré-administré avant d' avoir mesuré les facteurs hématologiques tels que le fibrinogène , le plasminogène ou l' alpha2-antiplasmine .\n\nIntervention coronarienne percutanée ( ICP ) primaire En cas d ’ ICP primaire programmée conformément aux recommandations thérapeutiques pertinentes actuelles , Métalyse tel qu' utilisé dans l' étude ASSENT-4 PCI ( voir rubrique 5.1 ) ne doit pas être administré .\n\n4.5 Interactions avec d ’ autres médicaments et autres formes d ’ interaction\n\nAucune étude formelle d' interaction entre Métalyse et les médicaments habituellement administrés chez les patients atteints d' infarctus du myocarde n' a été menée . Toutefois , l' analyse des données recueillies chez plus de 12 000 patients traités au cours des phases I , II et III n' a révélé aucune interaction cliniquement notable lors de l' administration de Métalyse avec les produits habituellement utilisés dans le traitement de l' infarctus du myocarde .\n\nLes produits agissant sur la coagulation ou ceux modifiant les fonctions plaquettaires ( par exemple la ticlopidine , le clopidogrel ou les HBPM ) sont susceptibles d' accroître le risque hémorragique en cas d' administration avant , pendant ou après un traitement par Métalyse .\n\nL ’ administration concomitante d ’ antagonistes des récepteurs GPIIb/ IIIa augmente le risque hémorragique .\n\nOn ne dispose d' aucune expérience de l' utilisation de Métalyse chez la femme enceinte . Les études chez l ’ animal ont mis en évidence un risque élevé de saignements vaginaux d' origine vraisemblablement placentaire et d ’ avortements ( voir le paragraphe 5.3 ) . Il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques potentiels d' aggravation d' une pathologie aiguë mettant en jeu le pronostic vital .\n\nIl n ’ existe pas de données concernant le passage du ténectéplase dans le lait maternel . L ’ allaitement maternel doit être évité au cours des 24 premières heures suivant le traitement thrombolytique .\n\n4.7 Effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines\n\nLes hémorragies sont des effets indésirables très fréquemment associés à l' utilisation du ténectéplase . Elles sont principalement superficielles et situées au point d' injection . Des ecchymoses ont été fréquemment observées , elles ne nécessitent habituellement aucun traitement particulier . Des cas de décès et de handicap permanent ont été rapportés chez des patients ayant eu un accident vasculaire cérébral ( notamment des hémorragies intracrâniennes ) et d ’ autres épisodes hémorragiques graves .\n\nDans chaque groupe de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante : Très fréquent ( > 1/ 10 ) , fréquent ( > 1/ 100 , < 1/ 1 0), peu fréquent ( > 1/1 000 , < 1/ 10 0), rare ( > 1/10 000 , < 1/ 1 000 ) , très rare ( < 1/ 10 000 ) .\n\n15 Affections du système immunitaire Peu fréquent :\n\nRéactions anaphylactoïdes ( y compris éruption cutanée , urticaire , bronchospasme , œ dème laryngé ) .\n\nAffections du système nerveux Peu fréquent :\n\nHémorragies intracrâniennes ( hémorragie cérébrale , hématome cérébral , accident vasculaire cérébral hémorragique , transformation hémorragique d' un accident vasculaire cérébral , hématome intracrânien , hémorragie sous- arachnoïdienne ) incluant les symptômes associés tels que somnolence , aphasie , hémiparésie , convulsions )\n\nArythmies de reperfusion ( telles qu ’ asystole , rythme idioventriculaire accéléré , arythmie , extrasystoles , fibrillation auriculaire , bloc auriculo- ventriculaire ( du 1er degré jusqu' à un bloc complet ) , bradycardie , tachycardie , arythmie ventriculaire , fibrillation ventriculaire , tachycardie ventriculaire ) se produisant selon une relation chronologique proche avec le traitement par ténectéplase . Les arythmies de reperfusion peuvent entrainer un arrêt cardiaque , menacer le pronostic vital et nécessiter l' utilisation de traitements antiarythmiques classiques .\n\nAffections respiratoires , thoraciques et médiastinales Fréquent : Peu fréquent :\n\nAffections gastro-intestinales Fréquent :\n\nHémorragie gastro-intestinale ( telle qu ’ hémorragie gastrique , hémorragie ulcéreuse gastrique , hémorragie rectale , hématémèse , méléna , hémorragie buccale ) , nausées , vomissements\n\nHémorragie rétro-péritonéale ( telle qu ’ hématome rétro-péritonéal )\n\nAffections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent :\n\nvoies urinaires Hémorragie génito-urinaire ( telle que hématurie , hémorragie des voies urinaires\n\nTroubles généraux et anomalies au site d ’ administration Très fréquent :\n\nSaignements superficiels , principalement aux points de ponction ou si des vaisseaux ont été endommagés\n\nDiminution de la pression artérielle Augmentation de la température corporelle\n\nLésions , intoxications et complications liées aux procédures Très rare :\n\nEmbolie graisseuse pouvant avoir des conséquences sur les organes concernés\n\nComme avec les autres agents thrombolytiques , les événements suivants ont été rapportés suite à l' infarctus du myocarde et/ ou au traitement thrombolytique :\n\n- très fréquemment ( > 1/ 10 ) : hypotension , troubles de la fréquence et du rythme cardiaque , angor\n\n- fréquemment ( > 1/ 100 , < 1/ 10 ) : récidive d' ischémie myocardique , insuffisance cardiaque ,\n\nrécidive d' infarctus du myocarde , choc cardiogénique , péricardite , œ dème pulmonaire\n\n- peu fréquemment ( > 1/ 1 000 , < 1/ 100 ) : arrêt cardiaque , insuffisance mitrale , effusion\n\npéricardique , thrombose veineuse , tamponade , rupture myocardique\n\n- rarement ( > 1/ 10 000 , < 1/ 1 000 ) : embolie pulmonaire\n\nCes effets cardiovasculaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital et entraîner le décès .\n\nEn cas de surdosage , le risque d' hémorragie peut être accru . En cas de survenue d' une hémorragie sévère et prolongée , un traitement substitutif ( plasma , plaquettes ) peut être envisagé . Voir le paragraphe 4.4 .\n\nClasse pharmacothérapeutique : Antithrombotiques , code ATC : B01A D11\n\nMécanisme d' action Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrino-spécifique de l' activateur tissulaire du plasminogène . Il dérive du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure protéique . Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus ( caillot sanguin ) et transforme sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine , laquelle dégrade la matrice fibrineuse du thrombus . Par rapport au t-PA endogène , le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l' inactivation par son inhibiteur endogène ( PAI-1 ) .\n\nEffets pharmacodynamiques Après l' administration de ténectéplase , une augmentation dose-dépendante de la consommation d' alpha2-antiplasmine ( inhibiteur soluble de la plasmine ) a été observée , se traduisant par une augmentation du taux de synthèse systémique de la plasmine . Cette manifestation traduit logiquement l' effet attendu après activation du plasminogène . Au cours des études comparatives , des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase ( 10 000 U correspondant à 50 mg ) , alors que les sujets traités par l' altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène . Aucune formation cliniquement notable d' anticorps n' a été détectée à 30 jours .\n\nEffets cliniques Les données relatives aux taux de perméabilité , collectées au cours des essais angiographiques de phase I et II , suggèrent que l' efficacité du ténectéplase administré sous la forme d' un bolus intraveineux unique pour dissoudre les thrombi artériels liés à l' infarctus du myocarde est dose-dépendante .\n\nAu cours d' une étude de mortalité à large échelle sur près de 17 000 patients ( ASSENT II ) , le ténectéplase a montré une efficacité clinique équivalente à l' altéplase en termes de réduction de la mortalité ( 6,2 % pour les deux traitements à 30 jours , La limite supérieure de l ’ IC 95 % pour le risque relatif : est 1,124 ) . L' incidence des saignements autres que d' origine intracrânienne a été significativement plus faible dans le groupe ténectéplase ( 26,4 % contre 28,9 % , p=0,0003 ) . Cette différence s' est traduite par une baisse significative du nombre de patients transfusés ( 4,3 % contre 5,5 % , p=0,0002 ) . L ’ incidence des hémorragies intracrâniennes a été de 0,93 % pour le groupe ténectéplase et de 0,94 % pour le groupe altéplase .\n\n17 Les données de perméabilité coronaire et des données cliniques restreintes ont montré que des patients présentant un infarctus du myocarde aigu ont été traités avec succès plus de 6 heures après le début des symptômes .\n\nL' étude ASSENT-4 PCI effectuée chez 4000 patients présentant un infarctus du myocarde massif , avait pour objectif de montrer si un prétraitement par ténectéplase associé à un bolus unique d' héparine non fractionnée pouvant atteindre 4000 UI , administré avant la réalisation d' une intervention coronarienne percutanée ( ICP ) primaire programmée dans un délai de 60 à 180 minutes , permettait d' obtenir de meilleurs résultats que l' ICP primaire seule .\n\nL' essai a été arrêté prématurément , après la randomisation de 1667 patients , en raison d' un taux de mortalité numériquement plus élevé dans le groupe ICP plus ténectéplase . L' incidence des événements constitutifs du critère principal d' évaluation , un critère composite comprenant le décès ou un choc cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive dans un délai de 90 jours , a été significativement plus élevée dans le groupe recevant le traitement exploratoire , à savoir ténectéplase suivi immédiatement d' une ICP classique : 18,6 % ( 151/ 810 ) contre 13,4 % ( 110/ 819 ) dans le groupe ICP seule , p = 0,0045 . Cette différence significative entre les groupes , pour le critère principal d' évaluation à 90 jours , était déjà présente en intra-hospitalier et à 30 jours .\n\nTous les événements constitutifs du critère d' évaluation clinique composite étaient numériquement favorables au protocole ICP seul : décès : 6,7 % versus 4,9 % , p = 0,14 ; choc cardiogénique : 6,3 % versus 4,8 % , p = 0,19 ; insuffisance cardiaque congestive : 12,0 % versus 9,2 % , p = 0,06 .\n\nLes critères secondaires : récidive d' infarctus et nouvelle revascularisation du vaisseau concerné étaient significativement augmentés dans le groupe prétraité par ténectéplase : récidive d' infarctus : 6,1 % versus 3,7 % , p = 0,0279 ; nouvelle revascularisation du vaisseau cible : 6,6 % versus 3,4 % , p = 0,0041 .\n\nLes événements indésirables suivants étaient plus fréquents en cas d' administration de ténectéplase avant l' ICP : hémorragie intracrânienne : 1 % versus 0 % , p = 0,0037 ; accident vasculaire cérébral : 1,8 % versus 0 % , p < 0,0001 ; saignements majeurs : 5,6 % versus 4,4 % , p = 0,3118 ; saignements mineurs : 25,3 % versus 19,0 % , p = 0,0021 ; transfusions sanguines : 6,2 % versus 4,2 % , p = 0,0873 ; occlusion aigüe d' un vaisseau : 1,9 % versus 0,1 % , p = 0,0001 .\n\nLe ténectéplase est une protéine recombinante , administrée par voie intraveineuse , qui active le plasminogène . Il est éliminé de la circulation après liaison à des récepteurs hépatiques spécifiques , et catabolisé en peptides de petite taille . Sa liaison aux récepteurs hépatiques est toutefois plus faible que celle du t-PA endogéne , ce qui entraîne une demi-vie plus longue . Des études menées chez le rat avec du ténectéplase radiomarqué ont permis d' obtenir des données sur sa distribution et son élimination tissulaires . Le foie est l' organe principal de distribution du ténectéplase . La liaison du ténectéplase aux protéines plasmatiques chez l' homme n' a pas été étudiée .\n\nAprès un bolus intraveineux unique de ténectéplase chez des patients à la phase aiguë de l' infarctus du myocarde , la clairance plasmatique de l' antigène du ténectéplase suit un profil biphasique . Dans la fourchette des doses thérapeutiques , la clairance du ténectéplase n' est pas dose-dépendante . La demi- vie initiale , dominante , est de 24 ± 5,5 min ( moyenne ± écart-type ) , ce qui correspond à 5 fois la valeur de la demi-vie du t-PA endogène . La demi-vie terminale est de 129 ± 87 min et la clairance plasmatique de 119 ± 49 ml/ min .\n\nLa clairance du ténectéplase augmente de façon modérée avec l' accroissement pondéral et diminue légèrement avec l' âge . Elle est en général plus faible chez la femme que chez l' homme , mais cette différence peut s' expliquer par un poids corporel généralement plus faible chez la femme .\n\n18 On ne connaît pas l' effet d' une atteinte hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du ténectéplase chez l' homme . Il n ’ existe aucune donnée permettant de définir un schéma d ’ adaptation de la dose de ténectéplase chez les patients insuffisants rénaux sévères ou insuffisants hépatiques . Toutefois , compte tenu des données obtenues chez l ’ animal , il est peu probable qu ’ une atteinte rénale modifie les paramètres pharmacocinétiques du ténectéplase .\n\nL' administration intraveineuse de doses uniques chez le rat , le lapin et le chien n' a entraîné que des altérations dose-dépendantes et réversibles des paramètres de la coagulation , avec hémorragies locales au site d' injection . Celles -ci ont été considérées comme des conséquences des effets pharmacodynamiques du ténectéplase . Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont confirmé ces résultats , mais la formation d' anticorps dirigés contre le ténectéplase , protéine modifiée d' origine humaine , responsables de réactions anaphylactiques , a limité la durée de ces études à deux semaines .\n\nLes données de pharmaco-toxicologie chez le singe cynomolgus ont mis en évidence des réductions de la pression artérielle suivies de modifications des tracés ECG , mais ces effets ont été observés après des doses considérablement supérieures à celles utilisées en clinique .\n\nCompte tenu de l ’ indication et de l ’ administration unique de ténectéplase prévue chez l ’ homme , les études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une espèce sensible , le lapin . Le ténectéplase a induit des avortements au cours de la période embryonnaire intermédiaire . Lorsque le ténectéplase était administré au cours de la période embryonnaire intermédiaire ou tardive , des saignements vaginaux ont été observés chez les mères le jour suivant la première administration . Des décès ont été observés un à deux jours plus tard . Aucune donnée sur la période f œ tale n ’ est disponible .\n\nIl n' y a pas lieu de s' attendre à un quelconque potentiel mutagène ou carcinogène avec cette classe de protéines recombinantes , aussi les études de génotoxicité et de carcinogénicité ne sont pas nécessaires . L' administration intraveineuse , intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase n' a été associée à aucune irritation locale vasculaire .\n\nPoudre : L-arginine Acide phosphorique Polysorbate 20.\n\nSolvant : Eau pour préparations injectables .\n\nMétalyse est incompatible avec les solutés glucosés pour perfusion .\n\nDurée de conservation dans le conditionnement commercialisé 2 ans\n\n19 Solution reconstituée Dans les conditions d' utilisation , les études ont montré que la solution reconstituée reste stable sur le plan physico-chimique pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C , et pendant 8 heures à 30° C.\n\nD ’ un point de vue microbiologique , il est recommandé d' utiliser la solution immédiatement après sa reconstitution . En cas d' utilisation non immédiate , le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l' utilisateur , ils ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 2-8° C.\n\n6.4 Précautions particulières de conservation\n\nA conserver à une température ne dépassant pas + 30º C. A conserver dans l ’ emballage extérieur d' origine . Pour les conditions de conservation de la solution reconstituée , voir rubrique 6.3 .\n\n6.5 Nature et contenu de l ’ emballage extérieur\n\nPoudre pour solution injectable en flacon de 20 ml ( verre type I ) , muni d' un bouchon ( caoutchouc gris enduit ( B2-42 ) ) et d ’ un opercule de type flip-off . 6 ml d ’ eau pour préparations injectables pour la reconstitution en seringue préremplie ( plastique ) de 10 ml . Adaptateur stérile . Aiguille stérile à usage unique .\n\n6.6 Précautions particulières d ’ élimination\n\nMétalyse doit être reconstitué en ajoutant le volume total d' eau pour préparations injectables de la seringue préremplie à la poudre lyophilisée contenue dans le flacon .\n\n1. Choisisser le conditionnement de Métalyse adapté au poids du patient à traiter\n\nVolume de la solution reconstituée ( ml )\n\n2. Vérifier que le bouchon du flacon est intact . 3. Enlever l ’ opercule de type flip-off du flacon . 4. Enlever le bouchon de la seringue , puis visser -la immédiatement sur l ’ adaptateur . Enfoncer la pointe de l ’ adaptateur après l ’ avoir positionnée au centre du bouchon du flacon . 5. Injecter l' eau pour préparations injectables de la seringue dans le flacon en appuyant doucement sur le piston pour éviter la formation de mousse . 6. Reconstituer la solution en agitant doucement avec un mouvement circulaire . 7. La solution reconstituée doit être incolore à jaune pâle et limpide . Vérifier l' absence de particules en suspension avant d' injecter la solution .\n\n20 8. Juste avant l' administration , retourner le flacon en laissant la seringue en place ; la seringue se trouve maintenant sous le flacon . 9. Prélever dans la seringue le volume approprié de solution reconstituée de Métalyse , en fonction du poids du patient . 10. Détacher la seringue de l ’ adaptateur . 11. Administrer Métalyse par voie intraveineuse en 10 secondes environ . Ne pas administrer à l' aide d' une tubulure contenant une solution de glucose . 12. Détruire toute solution non utilisée .\n\nLa solution peut également être reconstituée au moyen de l ’ aiguille fournie .\n\n7. TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nBoehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Allemagne\n\n8. NUMÉRO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L ’ AUTORISATION\n\nDate de première autorisation : 23 février 2001 Date de dernier renouvellement : 23 février 2006\n\n21 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT\n\nMetalyse 10 000 unités , poudre et solvant pour solution injectable\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE\n\nMetalyse 10 000 unités 1 flacon contient 10 000 unités ( 50 mg ) de ténectéplase . 1 seringue préremplie contient 10 ml d' eau pour préparations injectables .\n\n1 ml de solution reconstituée contient 1 000 unités ( 5 mg ) de ténectéplase .\n\nL' activité du ténectéplase est exprimée en unités ( U ) par rapport à une substance de référence spécifique du ténectéplase . Ces unités ne sont pas comparables aux unités utilisées pour les autres thrombolytiques .\n\nLe ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique recombinant du plasminogène .\n\nPour tous les excipients , voir rubrique 6.1 .\n\nPoudre et solvant pour solution injectable .\n\nMétalyse est un traitement thrombolytique indiqué en cas de suspicion d ’ infarctus du myocarde avec , soit persistance d ’ un sus-décalage du segment ST , soit un bloc de branche gauche récent , dans les 6 heures suivant l' apparition des symptômes d' infarctus aigu du myocarde .\n\nMétalyse doit être utilisé par des médecins familiarisés à l ’ utilisation des traitements thrombolytiques et ayant à leur disposition les moyens de surveillance adéquats .\n\nLe traitement par Métalyse doit être instauré le plus tôt possible après le début des symptômes .\n\nLa dose de Métalyse est à ajuster en fonction du poids corporel et ne peut excéder 10 000 unités ( 50 mg de ténectéplase ) . Le volume nécessaire à l' administration de la dose correcte peut être calculé au moyen du tableau ci-dessous :\n\n22\n\nPoids corporel du patient en kg ( P )\n\nPour une explication détaillée , voir la rubrique 6.6 : Précautions particulières d ’ élimination\n\nLa dose requise doit être administrée sous forme d' un bolus intraveineux unique , en 10 secondes environ .\n\nMétalyse peut être administré par une tubulure veineuse préexistante si celle -ci est utilisée pour l' administration d ’ une solution de chlorure de sodium à 0,9 % . Métalyse est incompatible avec les solutés glucosés .\n\nAucun autre médicament ne doit être mélangé à la solution injectable .\n\nL ’ utilisation de Metalyse n ’ est pas recommandée chez l ’ enfant ( moins de 18 ans ) en raison de l ’ absence de données de sécurité et d ’ efficacité .\n\nTraitements associés En association aux antiagrégants plaquettaires et aux anticoagulants , le traitement antithrombotique doit être administré conformément aux recommandations thérapeutiques validées actuelles pour la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST .\n\nL' héparine non fractionnée et l' énoxaparine ont été utilisées comme traitement antithrombotique en association à Métalyse dans des études cliniques .\n\nL' administration d' acide acétylsalicylique doit être instaurée dès que possible après l' apparition des symptômes et poursuivie à vie , sauf indication contraire .\n\nLe traitement thrombolytique étant associé à un risque accru de saignement , Métalyse est contre- indiqué dans les cas suivants :\n\nAccidents hémorragiques significatifs , actuels ou au cours des 6 derniers mois\n\n-\n\nTraitement concomitant par anticoagulants oraux ( INR > 1,3 )\n\n-\n\nTout antécédent de lésion du système nerveux central ( par exemple : néoplasie , anévrisme ,\n\n-\n\nintervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne ) Diathèse hémorragique connue\n\n-\n\nHypertension artérielle sévère non contrôlée\n\n-\n\nIntervention chirurgicale majeure , biopsie d' un organe parenchymateux ou traumatisme\n\n-\n\nsignificatif au cours des 2 derniers mois ( y compris tout traumatisme associé à l' infarctus du myocarde en cours ) Traumatisme crânien récent\n\n-\n\nRéanimation cardio-pulmonaire prolongée ( > 2 minutes ) au cours des 15 derniers jours\n\n-\n\nPéricardite aiguë ou endocardite bactérienne subaiguë\n\n-\n\nPancréatite aiguë\n\n-\n\n23 Altération significative de la fonction hépatique , y compris insuffisance hépatique , cirrhose ,\n\n-\n\nhypertension portale ( varices œ sophagiennes ) et hépatite évolutive Ulcère gastro-duodénal évolutif\n\n-\n\nAnévrisme artériel ou malformation artérielle ou veineuse connue\n\n-\n\nNéoplasie associée à une majoration du risque hémorragique\n\n-\n\nTout antécédent connu d' accident vasculaire cérébral hémorragique ou d' accident vasculaire\n\n-\n\ncérébral d' origine inconnue Antécédent connu d' accident vasculaire cérébral ischémique ou d' accident ischémique\n\n-\n\ntransitoire au cours des 6 derniers mois Démence\n\n-\n\nHypersensibilité au ténectéplase ou à l ’ un des excipients .\n\n-\n\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d ’ emploi\n\nHémorragies Les hémorragies sont les complications les plus fréquentes associées à l ’ utilisation de Métalyse . L ’ héparinothérapie associée peut contribuer à la survenue d ’ hémorragies . Le traitement par Métalyse entraîne une lyse de la fibrine et peut conduire à des saignements au niveau des sites de prélèvement sanguin récents . En conséquence , une surveillance étroite de tous les sites de saignement potentiels est nécessaire en cas de traitement thrombolytique ( y compris au niveau des sites d ’ insertion de cathéters , sites de ponction veineuse ou artérielle , sites de dénudation ou d ’ insertion d ’ une aiguille ) . L ’ utilisation de cathéters rigides , les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non essentielle doivent être évitées lors du traitement par Métalyse .\n\nDes hémorragies ont été observées , le plus souvent au site d' injection et , de façon occasionnelle , des hémorragies urogénitales ou des gingivorragies .\n\nEn cas d' hémorragie sévère , en particulier cérébrale , l' héparinothérapie concomitante doit être immédiatement interrompue . Il y a lieu d' envisager l' administration de protamine si de l' héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l' hémorragie . Chez les quelques patients ne répondant pas à ces mesures conservatives , une transfusion de produits sanguins peut être indiquée . La transfusion de cryoprécipités , de plasma frais congelé ou de plaquettes doit être envisagée , en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration . Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipités est de 1 g/ l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique . Les risques liés à l' utilisation de Métalyse peuvent être accrus dans les situations suivantes et nécessitent une évaluation approfondie du rapport bénéfice risque :\n\nPression artérielle systolique > 160 mm Hg\n\n-\n\nMaladie cérébrovasculaire\n\n-\n\nHémorragie digestive ou urogénitale récente ( au cours des 10 derniers jours )\n\n-\n\nForte suspicion de thrombus du c œ ur gauche , par exemple sténose mitrale avec fibrillation\n\n-\n\nauriculaire Toute injection intramusculaire récente connue ( dans les 48 heures précédentes )\n\n-\n\nPatient âgé de plus de 75 ans\n\n-\n\nPoids corporel inférieur à 60 kg\n\n-\n\nArythmies La thrombolyse peut entraîner des arythmies liées à la reperfusion coronaire . En cas de traitement par Métalyse , il est recommandé de disposer de moyens thérapeutiques anti-arythmiques pour le traitement des bradycardies et/ ou des tachyarythmies ventriculaires ( pace-maker , défibrillateur ) .\n\nAntagonistes des récepteurs GPIIb/ IIIa L ’ administration concomitante d ’ antagonistes des récepteurs GPIIb/ IIIa augmente le risque hémorragique .\n\n24 Ré-administration A ce jour , il n ’ existe pas de données sur la ré-administration de Métalyse . En conséquence , la ré- administration n ’ est pas recommandée . Toutefois , aucune formation d ’ anticorps dirigés contre le ténectéplase n ’ a été observée après traitement . En cas de réaction anaphylactoïde , l' injection doit être immédiatement interrompue et le traitement approprié doit être instauré . Dans tous les cas , le ténectéplase ne doit pas être ré-administré avant d' avoir mesuré les facteurs hématologiques tels que le fibrinogène , le plasminogène ou l' alpha2-antiplasmine .\n\nIntervention coronarienne percutanée ( ICP ) primaire En cas d ’ ICP primaire programmée conformément aux recommandations thérapeutiques pertinentes actuelles , Métalyse tel qu' utilisé dans l' étude ASSENT-4 PCI ( voir rubrique 5.1 ) ne doit pas être administré .\n\n4.5 Interactions avec d ’ autres médicaments et autres formes d ’ interaction\n\nAucune étude formelle d' interaction entre Métalyse et les médicaments habituellement administrés chez les patients atteints d' infarctus du myocarde n' a été menée . Toutefois , l' analyse des données recueillies chez plus de 12 000 patients traités au cours des phases I , II et III n' a révélé aucune interaction cliniquement notable lors de l' administration de Métalyse avec les produits habituellement utilisés dans le traitement de l' infarctus du myocarde .\n\nLes produits agissant sur la coagulation ou ceux modifiant les fonctions plaquettaires ( par exemple la ticlopidine , le clopidogrel ou les HBPM ) sont susceptibles d' accroître le risque hémorragique en cas d' administration avant , pendant ou après un traitement par Métalyse .\n\nL ’ administration concomitante d ’ antagonistes des récepteurs GPIIb/ IIIa augmente le risque hémorragique .\n\nOn ne dispose d' aucune expérience de l' utilisation de Métalyse chez la femme enceinte . Les études chez l ’ animal ont mis en évidence un risque élevé de saignements vaginaux d' origine vraisemblablement placentaire et d ’ avortements ( voir le paragraphe 5.3 ) . Il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques potentiels d' aggravation d' une pathologie aiguë mettant en jeu le pronostic vital .\n\nIl n ’ existe pas de données concernant le passage du ténectéplase dans le lait maternel . L ’ allaitement maternel doit être évité au cours des 24 premières heures suivant le traitement thrombolytique .\n\n4.7 Effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines\n\nLes hémorragies sont des effets indésirables très fréquemment associés à l' utilisation du ténectéplase . Elles sont principalement superficielles et situées au point d' injection . Des ecchymoses ont été fréquemment observées , elles ne nécessitent habituellement aucun traitement particulier . Des cas de décès et de handicap permanent ont été rapportés chez des patients ayant eu un accident vasculaire cérébral ( notamment des hémorragies intracrâniennes ) et d ’ autres épisodes hémorragiques graves .\n\nDans chaque groupe de fréquence , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante : Très fréquent ( > 1/ 10 ) , fréquent ( > 1/ 100 , < 1/ 1 0), peu fréquent ( > 1/1 000 , < 1/ 10 0), rare ( > 1/10 000 , < 1/ 1 000 ) , très rare ( < 1/ 10 000 ) .\n\n25 Affections du système immunitaire Peu fréquent :\n\nRéactions anaphylactoïdes ( y compris éruption cutanée , urticaire , bronchospasme , œ dème laryngé ) .\n\nAffections du système nerveux Peu fréquent :\n\nHémorragies intracrâniennes ( hémorragie cérébrale , hématome cérébral , accident vasculaire cérébral hémorragique , transformation hémorragique d' un accident vasculaire cérébral , hématome intracrânien , hémorragie sous- arachnoïdienne ) incluant les symptômes associés tels que somnolence , aphasie , hémiparésie , convulsions )\n\nArythmies de reperfusion ( telles qu ’ asystole , rythme idioventriculaire accéléré , arythmie , extrasystoles , fibrillation auriculaire , bloc auriculo- ventriculaire ( du 1er degré jusqu' au bloc complet ) , bradycardie , tachycardie , arythmie ventriculaire , fibrillation ventriculaire , tachycardie ventriculaire ) se produisant selon une relation chronologique proche avec le traitement par ténectéplase . Les arythmies de reperfusion peuvent entrainer un arrêt cardiaque , menacer le pronostic vital et nécessiter l' utilisation de traitements antiarythmiques classiques .\n\nAffections respiratoires , thoraciques et médiastinales Fréquent : Peu fréquent :\n\nAffections gastro-intestinales Fréquent :\n\nHémorragie gastro-intestinale ( telle qu ’ hémorragie gastrique , hémorragie ulcéreuse gastrique , hémorragie rectale , hématémèse , méléna , hémorragie buccale ) , nausées , vomissements\n\nHémorragie rétro-péritonéale ( telle qu ’ hématome rétro-péritonéal )\n\nAffections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent :\n\nvoies urinaires Hémorragie génito-urinaire ( telle que hématurie , hémorragie des voies urinaires\n\nTroubles généraux et anomalies au site d ’ administration Très fréquent :\n\nSaignements superficiels , principalement aux points de ponction ou si des vaisseaux ont été endommagés\n\nDiminution de la pression artérielle Augmentation de la température corporelle\n\nLésions , intoxications et complications liées aux procédures Très rare :\n\nEmbolie graisseuse pouvant avoir des conséquences sur les organes concernés\n\n26 Comme avec les autres agents thrombolytiques , les événements suivants ont été rapportés suite à l' infarctus du myocarde et/ ou au traitement thrombolytique :\n\n- très fréquemment ( > 1/ 10 ) : hypotension , troubles de la fréquence et du rythme cardiaque , angor\n\n- fréquemment ( > 1/ 100 , < 1/ 10 ) : récidive d' ischémie myocardique , insuffisance cardiaque ,\n\nrécidive d' infarctus du myocarde , choc cardiogénique , péricardite , œ dème pulmonaire\n\n- peu fréquemment ( > 1/ 1 000 , < 1/ 100 ) : arrêt cardiaque , insuffisance mitrale , effusion\n\npéricardique , thrombose veineuse , tamponade , rupture myocardique\n\n- rarement ( > 1/ 10 000 , < 1/ 1 000 ) : embolie pulmonaire\n\nCes effets cardiovasculaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital et entraîner le décès .\n\nEn cas de surdosage , le risque d' hémorragie peut être accru . En cas de survenue d' une hémorragie sévère et prolongée , un traitement substitutif ( plasma , plaquettes ) peut être envisagé . Voir le paragraphe 4.4 .\n\nClasse pharmacothérapeutique : Antithrombotiques , code ATC : B01A D11\n\nMécanisme d' action Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrino-spécifique de l' activateur tissulaire du plasminogène . Il dérive du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure protéique . Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus ( caillot sanguin ) et transforme sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine , laquelle dégrade la matrice fibrineuse du thrombus . Par rapport au t-PA endogène , le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l' inactivation par son inhibiteur endogène ( PAI-1 ) .\n\nEffets pharmacodynamiques Après l' administration de ténectéplase , une augmentation dose-dépendante de la consommation d' alpha2-antiplasmine ( inhibiteur soluble de la plasmine ) a été observée , se traduisant par une augmentation du taux de synthèse systémique de la plasmine . Cette manifestation traduit logiquement l' effet attendu après activation du plasminogène . Au cours des études comparatives , des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase ( 10 000 U correspondant à 50 mg ) , alors que les sujets traités par l' altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène . Aucune formation cliniquement notable d' anticorps n' a été détectée à 30 jours .\n\nEffets cliniques Les données relatives aux taux de perméabilité , collectées au cours des essais angiographiques de phase I et II , suggèrent que l' efficacité du ténectéplase administré sous la forme d' un bolus intraveineux unique pour dissoudre les thrombi artériels liés à l' infarctus du myocarde est dose-dépendante .\n\nAu cours d' une étude de mortalité à large échelle sur près de 17 000 patients ( ASSENT II ) , le ténectéplase a montré une efficacité clinique équivalente à l' altéplase en termes de réduction de la mortalité ( 6,2 % pour les deux traitements à 30 jours , La limite supérieure de l ’ IC 95 % pour le risque relatif : est 1,124 ) . L' incidence des saignements autres que d' origine intracrânienne a été significativement plus faible dans le groupe ténectéplase ( 26,4 % contre 28,9 % , p=0,0003 ) . Cette différence s' est traduite par une baisse significative du nombre de patients transfusés ( 4,3 % contre 5,5 % , p=0,0002 ) . L ’ incidence des hémorragies intracrâniennes a été de 0,93 % pour le groupe ténectéplase et de 0,94 % pour le groupe altéplase .\n\n27 Les données de perméabilité coronaire et des données cliniques restreintes ont montré que des patients présentant un infarctus du myocarde aigu ont été traités avec succès plus de 6 heures après le début des symptômes .\n\nL' étude ASSENT-4 PCI , effectuée chez 4000 patients présentant un infarctus du myocarde massif , avait pour objectif de montrer si un prétraitement par ténectéplase associé à un bolus unique d' héparine non fractionnée pouvant atteindre 4000 UI , administré avant la réalisation d' une intervention coronarienne percutanée ( ICP ) primaire programmée dans un délai de 60 à 180 minutes , permettait d' obtenir de meilleurs résultats que l' ICP primaire seule .\n\nL' essai a été arrêté prématurément , après la randomisation de 1667 patients , en raison d' un taux de mortalité numériquement plus élevé dans le groupe ICP plus ténectéplase . L' incidence des événements constitutifs du critère principal d' évaluation , un critère composite comprenant le décès ou un choc cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive dans un délai de 90 jours , a été significativement plus élevée dans le groupe recevant le traitement exploratoire , à savoir ténectéplase suivi immédiatement d' une ICP classique : 18,6 % ( 151/ 810 ) contre 13,4 % ( 110/ 819 ) dans le groupe ICP seule , p = 0,0045 . Cette différence significative entre les groupes , pour le critère principal d' évaluation à 90 jours , était déjà présente en intra-hospitalier et à 30 jours .\n\nTous les événements constitutifs du critère d' évaluation clinique composite étaient numériquement favorables au protocole ICP seul : décès : 6,7 % versus 4,9 % , p = 0,14 ; choc cardiogénique : 6,3 % versus 4,8 % , p = 0,19 ; insuffisance cardiaque congestive : 12,0 % versus 9,2 % , p = 0,06 .\n\nLes critères secondaires : récidive d' infarctus et nouvelle revascularisation du vaisseau concerné étaient significativement augmentés dans le groupe prétraité par ténectéplase : récidive d' infarctus : 6,1 % versus 3,7 % , p = 0,0279 ; nouvelle revascularisation du vaisseau cible : 6,6 % versus 3,4 % , p = 0,0041 .\n\nLes événements indésirables suivants étaient plus fréquents en cas d' administration de ténectéplase avant l' ICP : hémorragie intracrânienne : 1 % versus 0 % , p = 0,0037 ; accident vasculaire cérébral : 1,8 % versus 0 % , p < 0,0001 ; saignements majeurs : 5,6 % versus 4,4 % , p = 0,3118 ; saignements mineurs : 25,3 % versus 19,0 % , p = 0,0021 ; transfusions sanguines : 6,2 % versus 4,2 % , p = 0,0873 ; occlusion aigüe d' un vaisseau : 1,9 % versus 0,1 % , p = 0,0001 .\n\nLe ténectéplase est une protéine recombinante , administrée par voie intraveineuse , qui active le plasminogène . Il est éliminé de la circulation après liaison à des récepteurs hépatiques spécifiques , et catabolisé en peptides de petite taille . Sa liaison aux récepteurs hépatiques est toutefois plus faible que celle du t-PA endogéne , ce qui entraîne une demi-vie plus longue . Des études menées chez le rat avec du ténectéplase radiomarqué ont permis d' obtenir des données sur sa distribution et son élimination tissulaires . Le foie est l' organe principal de distribution du ténectéplase . La liaison du ténectéplase aux protéines plasmatiques chez l' homme n' a pas été étudiée .\n\nAprès un bolus intraveineux unique de ténectéplase chez des patients à la phase aiguë de l' infarctus du myocarde , la clairance plasmatique de l' antigène du ténectéplase suit un profil biphasique . Dans la fourchette des doses thérapeutiques , la clairance du ténectéplase n' est pas dose-dépendante . La demi- vie initiale , dominante , est de 24 ± 5,5 min ( moyenne ± écart-type ) , ce qui correspond à 5 fois la valeur de la demi-vie du t-PA endogène . La demi-vie terminale est de 129 ± 87 min et la clairance plasmatique de 119 ± 49 ml/ min .\n\nLa clairance du ténectéplase augmente de façon modérée avec l' accroissement pondéral et diminue légèrement avec l' âge . Elle est en général plus faible chez la femme que chez l' homme , mais cette différence peut s' expliquer par un poids corporel généralement plus faible chez la femme .\n\nOn ne connaît pas l' effet d' une atteinte hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du ténectéplase chez l' homme . Il n ’ existe aucune donnée permettant de définir un schéma d ’ adaptation de la dose de\n\n28 ténectéplase chez les patients insuffisants rénaux sévères ou insuffisants hépatiques . Toutefois , compte tenu des données obtenues chez l ’ animal , il est peu probable qu ’ une atteinte rénale modifie les paramètres pharmacocinétiques du ténectéplase .\n\nL' administration intraveineuse de doses uniques chez le rat , le lapin et le chien n' a entraîné que des altérations dose-dépendantes et réversibles des paramètres de la coagulation , avec hémorragies locales au site d' injection . Celles -ci ont été considérées comme des conséquences des effets pharmacodynamiques du ténectéplase . Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont confirmé ces résultats , mais la formation d' anticorps dirigés contre le ténectéplase , protéine modifiée d' origine humaine , responsables de réactions anaphylactiques , a limité la durée de ces études à deux semaines .\n\nLes données de pharmaco-toxicologie chez le singe cynomolgus ont mis en évidence des réductions de la pression artérielle suivies de modifications des tracés ECG , mais ces effets ont été observés après des doses considérablement supérieures à celles utilisées en clinique .\n\nCompte tenu de l ’ indication et de l ’ administration unique de ténectéplase prévue chez l ’ homme , les études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une espèce sensible , le lapin . Le ténectéplase a induit des avortements au cours de la période embryonnaire intermédiaire . Lorsque le ténectéplase était administré au cours de la période embryonnaire intermédiaire ou tardive , des saignements vaginaux ont été observés chez les mères le jour suivant la première administration . Des décès ont été observés un à deux jours plus tard . Aucune donnée sur la période f œ tale n ’ est disponible .\n\nIl n' y a pas lieu de s' attendre à un quelconque potentiel mutagène ou carcinogène avec cette classe de protéines recombinantes , aussi les études de génotoxicité et de carcinogénicité ne sont pas nécessaires . L' administration intraveineuse , intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase n' a été associée à aucune irritation locale vasculaire .\n\nPoudre : L-arginine Acide phosphorique Polysorbate 20.\n\nSolvant : Eau pour préparations injectables .\n\nMétalyse est incompatible avec les solutés glucosés pour perfusion .\n\nDurée de conservation dans le conditionnement commercialisé 2 ans\n\nSolution reconstituée Dans les conditions d' utilisation , les études ont montré que la solution reconstituée reste stable sur le plan physico-chimique pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C , et pendant 8 heures à 30° C.\n\n29 D ’ un point de vue microbiologique , il est recommandé d' utiliser la solution immédiatement après sa reconstitution . En cas d' utilisation non immédiate , le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l' utilisateur , ils ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 2-8° C.\n\n6.4 Précautions particulières de conservation\n\nA conserver à une température ne dépassant pas + 30º C. A conserver dans l ’ emballage extérieur d' origine . Pour les conditions de conservation de la solution reconstituée , voir rubrique 6.3 .\n\n6.5 Nature et contenu de l ’ emballage extérieur\n\nPoudre pour solution injectable en flacon de 20 ml ( verre type I ) , muni d' un bouchon ( caoutchouc gris enduit ( B2-42 ) ) et d ’ un opercule de type flip-off . 6 ml d ’ eau pour préparations injectables pour la reconstitution en seringue préremplie ( plastique ) de 10 ml . Adaptateur stérile . Aiguille stérile à usage unique .\n\n6.6 Précautions particulières d ’ élimination\n\nMétalyse doit être reconstitué en ajoutant le volume total d' eau pour préparations injectables de la seringue préremplie à la poudre lyophilisée contenue dans le flacon .\n\n1. Choisisser le conditionnement de Métalyse adapté au poids du patient à traiter\n\nVolume de la solution reconstituée ( ml )\n\n2. Vérifier que le bouchon du flacon est intact . 3. Enlever l ’ opercule de type flip-off du flacon . 4. Enlever le bouchon de la seringue , puis visser -la immédiatement sur l ’ adaptateur . Enfoncer la pointe de l ’ adaptateur après l ’ avoir positionnée au centre du bouchon du flacon . 5. Injecter l' eau pour préparations injectables de la seringue dans le flacon en appuyant doucement sur le piston pour éviter la formation de mousse . 6. Reconstituer la solution en agitant doucement avec un mouvement circulaire . 7. La solution reconstituée doit être incolore à jaune pâle et limpide . Vérifier l' absence de particules en suspension avant d' injecter la solution . 8. Juste avant l' administration , retourner le flacon en laissant la seringue en place ; la seringue se trouve maintenant sous le flacon . 9. Prélever dans la seringue le volume approprié de solution reconstituée de Métalyse , en fonction du poids du patient . 10. Détacher la seringue de l ’ adaptateur . 11. Administrer Métalyse par voie intraveineuse en 10 secondes environ . Ne pas administrer à l' aide d' une tubulure contenant une solution de glucose .\n\n30 12. Détruire toute solution non utilisée .\n\nLa solution peut également être reconstituée au moyen de l ’ aiguille fournie .\n\n7. TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nBoehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Allemagne\n\n8. NUMÉRO(S ) D ‘ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L ’ AUTORISATION\n\nDate de première autorisation : 23 février 2001 Date de dernier renouvellement : 23 février 2006\n\n31 ANNEXE II\n\nA. FABRICANT(S ) DE LA ( DES ) SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S ) D ’ ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S ) DE L ’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE(S ) DE LA LIBÉRATION DES LOTS\n\nB. CONDITIONS RELATIVES À L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n32 A. FABRICANT(S ) DE LA ( DES ) SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S ) D ’ ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S ) DE L ’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE(S ) DE LA LIBÉRATION DES LOTS\n\nNom et adresse du fabricant du principe actif d' origine biologique Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG Binkendorfer Strasse 65 , 88397 Biberach/ Riss Allemagne\n\nAllemagneGenentech , Inc . I DNA Way , South San Francisco , California 94080-4990 Etats-Unis\n\nNom et adresse du ( des ) fabricant(s ) responsable(s ) de la libération des lots Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG Binkendorfer Strasse 65 , 88397 Biberach/ Riss Allemagne\n\nB. CONDITIONS RELATIVES À L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nCONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D ’ UTILISATION IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nMédicament soumis à prescription médicale restreinte ( voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit , rubrique 4.2 ) .\n\nCONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D ’ UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT\n\n33 ANNEXE III\n\n34 A. ÉTIQUETAGE\n\n35 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE\n\nÉTUI CARTON ( SERINGUE EN CYCLOOLÉFINE-COPOLYMÈRE ) / EMBALLAGE EXTÉRIEUR\n\nMetalyse 6 000 U Poudre et solvant pour solution injectable Ténectéplase\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nAprès reconstitution avec 6 ml d ’ eau pour préparations injectables , 1 ml de solution contient 1 000 U de ténectéplase\n\nExcipients : L-Arginine , Acide phosphorique , Polysorbate 20.\n\n1 flacon de poudre pour solution injectable 1 seringue préremplie de solvant pour usage parentéral\n\nVoie intraveineuse après reconstitution avec 6 ml de solvant .\n\n6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPÉCIALE(S ) , SI NÉCESSAIRE\n\nSuivre rigoureusement les instructions pour la reconstitution du produit . Une mauvaise manipulation peut entraîner l ’ administration au patient d ’ une dose de Metalyse supérieure à la dose requise\n\n36 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION\n\nA conserver à une température ne dépassant pas +30ºC A conserver dans l ’ emballage extérieur d ’ origine à l ’ abri de la lumière\n\n10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ’ ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nBoehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Allemagne\n\n12. NUMÉRO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale .\n\nMENTIONS A FAIRE FIGURER SUR LA FACE INTERNE DU COUVERCLE DE L' ETUI SOUS LA FORME DE PICTOGRAMMES\n\n37 16. INFORMATIONS EN BRAILLE\n\n38 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE\n\nÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE POUR SOLUTION INJECTABLE / CONDITIONNEMENT PRIMAIRE\n\nMetalyse 6 000 U Poudre pour solution injectable . Ténectéplase\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nVoie intraveineuse après reconstitution avec 6 ml de solvant .\n\n6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPÉCIALE(S ) , SI NÉCESSAIRE\n\n9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION\n\nA conserver à une température ne dépassant pas +30ºC A conserver dans l ’ emballage extérieur d ’ origine .\n\n10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ’ ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n39 12. NUMÉRO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE\n\nLire attentivement la notice avant utilisation .\n\n40 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES\n\n1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S ) D ’ ADMINISTRATION\n\nSolvant pour Metalyse 6 000 U Solvant pour usage parentéral\n\nLa solution reconstituée est adaptée à des patients de poids corporel ( kg )\n\n41 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE\n\nÉTUI CARTON ( SERINGUE EN CYCLOOLÉFINE-COPOLYMÈRE ) / EMBALLAGE EXTÉRIEUR\n\nMetalyse 8 000 U Poudre et solvant pour solution injectable Ténectéplase\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nAprès reconstitution avec 8 ml d ’ eau pour préparations injectables , 1 ml de solution contient 1 000 U de ténectéplase\n\nExcipients : L-Arginine , Acide phosphorique , Polysorbate 20.\n\n1 flacon de poudre pour solution injectable 1 seringue préremplie de solvant pour usage parentéral\n\nVoie intraveineuse après reconstitution avec 8 ml de solvant .\n\n6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPÉCIALE(S ) , SI NÉCESSAIRE\n\nSuivre rigoureusement les instructions pour la reconstitution du produit . Une mauvaise manipulation peut entraîner l ’ administration au patient d ’ une dose de Metalyse supérieure à la dose requise\n\n42 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION\n\nA conserver à une température ne dépassant pas +30ºC A conserver dans l ’ emballage extérieur d ’ origine à l ’ abri de la lumière\n\n10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ’ ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nBoehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Allemagne\n\n12. NUMÉRO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale .\n\nMENTIONS A FAIRE FIGURER SUR LA FACE INTERNE DU COUVERCLE DE L' ETUI SOUS LA FORME DE PICTOGRAMMES\n\n43 16. INFORMATIONS EN BRAILLE\n\n44 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L' EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE\n\nETIQUETTE DU FLACON DE POUDRE POUR SOLUTION INJECTABLE / CONDITIONNEMENT PRIMAIRE\n\nMetalyse 8 000 U Poudre pour solution injectable . Ténectéplase\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nVoie intraveineuse après reconstitution avec 8 ml de solvant .\n\n6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPÉCIALE(S ) , SI NÉCESSAIRE\n\n9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION\n\nA conserver à une température ne dépassant pas +30ºC A conserver dans l ’ emballage extérieur d ’ origine\n\n10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ’ ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n45 12. NUMÉRO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE\n\nLire attentivement la notice avant utilisation .\n\n46 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES\n\n1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S ) D ’ ADMINISTRATION\n\nSolvant pour Metalyse 8 000 U Solvant pour usage parentéral\n\nLa solution reconstituée est adaptée à des patients de poids corporel ( kg )\n\n47 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE\n\nÉTUI CARTON ( SERINGUE EN CYCLOOLÉFINE-COPOLYMÈRE ) / EMBALLAGE EXTÉRIEUR\n\nMetalyse 10 000 U Poudre et solvant pour solution injectable Ténectéplase\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nAprès reconstitution avec 10 ml d ’ eau pour préparations injectables , 1 ml de solution contient 1 000 U de ténectéplase\n\nExcipients : L-Arginine , Acide phosphorique , Polysorbate 20.\n\n1 flacon de poudre pour solution injectable 1 seringue préremplie de solvant pour usage parentéral\n\nVoie intraveineuse après reconstitution avec 10 ml de solvant .\n\n6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPÉCIALE(S ) , SI NÉCESSAIRE\n\nSuivre rigoureusement les instructions pour la reconstitution du produit . Une mauvaise manipulation peut entraîner l ’ administration au patient d ’ une dose de Metalyse supérieure à la dose requise\n\n48 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION\n\nA conserver à une température ne dépassant pas +30ºC A conserver dans l ’ emballage extérieur d ’ origine à l ’ abri de la lumière\n\n10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ’ ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nBoehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Allemagne\n\n12. NUMÉRO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale .\n\nMENTIONS A FAIRE FIGURER SUR LA FACE INTERNE DU COUVERCLE DE L' ETUI SOUS LA FORME DE PICTOGRAMMES\n\n49 16. INFORMATIONS EN BRAILLE\n\n50 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE\n\nETIQUETTE DU FLACON DE POUDRE POUR SOLUTION INJECTABLE / CONDITIONNEMENT PRIMAIRE\n\nMetalyse 10 000 U Poudre pour solution injectable . Ténectéplase\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nVoie intraveineuse après reconstitution avec 10 ml de solvant .\n\n6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPÉCIALE(S ) , SI NÉCESSAIRE\n\n9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION\n\nA conserver à une température ne dépassant pas +30ºC A conserver dans l ’ emballage extérieur d ’ origine .\n\n10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ’ ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n51 12. NUMÉRO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE\n\nLire attentivement la notice avant utilisation .\n\n52 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES\n\n1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S ) D ’ ADMINISTRATION\n\nSolvant pour Metalyse 10 000 U Solvant pour usage parentéral\n\nLa solution reconstituée est adaptée à des patients de poids corporel ( kg )\n\n53 B. NOTICE\n\n54 NOTICE : INFORMATION DE L ’ UTILISATEUR\n\nMETALYSE 6 000 unités poudre et solvant pour solution injectable Ténectéplase\n\nVeuillez lire attentivement l' intégralité de cette notice avant d ’ utiliser ce médicament .\n\n- Gardez cette notice , vous pourriez avoir besoin de la relire .\n\n- Si vous avez d' autres questions , si vous avez un doute , demandez plus d ’ informations à votre\n\nmédecin ou votre pharmacien .\n\n- Si l ’ un des effets indésirables devient sérieux ou si vous remarquez un effet indésirable non\n\nmentionné dans cette notice , parlez en à votre médecin ou votre pharmacien .\n\nDans cette notice : 1. Qu' est -ce que METALYSE et dans quel cas est -il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant l ’ administration de METALYSE 3. Comment METALYSE est administré 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver METALYSE 6. Informations supplémentaires\n\n1. QU'EST-CE QUE METALYSE ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE\n\nMETALYSE est présenté sous la forme d' une poudre et d' un solvant pour solution injectable . Chaque boîte de METALYSE contient :\n\nun flacon de 6 000 unités de METALYSE sous forme de poudre et une seringue préremplie\n\n-\n\ncontenant 6 ml d' eau pour préparations injectables\n\nAvant utilisation , la poudre doit être dissoute dans le solvant ( eau pour préparations injectables ) . La solution obtenue est administrée par injection intraveineuse .\n\nMETALYSE appartient à une famille de médicaments appelés fibrinolytiques . Ces médicaments favorisent la dissolution des caillots sanguins . Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique recombinant du plasminogène .\n\nMETALYSE est utilisé dans le traitement de l' infarctus du myocarde dans les 6 heures suivant l' apparition des symptômes et favorise la dissolution des caillots sanguins qui se sont formés dans les artères coronaires . Le traitement par METALYSE permet de prévenir les conséquences de l' infarctus du myocarde et de diminuer le taux de mortalité .\n\n2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT L ’ ADMINISTRATION DE METALYSE\n\nMETALYSE ne vous sera ni prescrit ni administré par votre médecin si :\n\n- Vous êtes allergique au principe actif ( ténectéplase ) ou à l ’ un des autres constituants de\n\nMETALYSE .\n\nVous souffrez actuellement , ou avez souffert récemment , d' une affection susceptible\n\n-\n\nd' augmenter les risques d' hémorragies ( saignements ) , comme par exemple :\n\ntrouble hémorragique ou tendance aux saignements ( hémorragies ) accident vasculaire cérébral hypertension artérielle sévère non contrôlée traumatisme crânien\n\n55 maladie grave du foie ulcère gastro-duodénal varices œ sophagiennes anomalies des vaisseaux sanguins ( anévrisme par exemple ) certaines tumeurs inflammation de l' enveloppe du c œ ur ( péricardite ) , inflammation ou infection des valves cardiaques ( endocardite )\n\nvous prenez des médicaments destinés à fluidifier le sang , comme des anticoagulants par voie\n\n-\n\norale ; vous avez une maladie inflammatoire du pancréas ( pancréatite ) ;\n\n-\n\n- vous avez récemment subi une intervention chirurgicale importante , en particulier au niveau du\n\ncerveau ou de la colonne vertébrale ;\n\n- vous avez subi une réanimation cardio-pulmonaire ( massage cardiaque externe ) d' une durée de\n\nplus de 2 minutes au cours des deux dernières semaines .\n\nVotre médecin prendra des précautions particulières pour votre traitement par METALYSE dans les cas suivants :\n\n- vous êtes hypertendu(e ) ;\n\n- vous souffrez de troubles de la circulation sanguine au niveau du cerveau ( troubles vasculaires\n\ncérébraux ) ;\n\n- vous avez souffert de saignements gastro-intestinaux ( digestifs ) ou génito-urinaires au cours des\n\ndix derniers jours ( ces saignements peuvent entraîner la présence de sang dans les selles ou les urines ) ;\n\n- vous souffrez de troubles cardiaques , tels que : anomalies des valves ( sténose mitrale par\n\nexemple ) ou anomalies du rythme cardiaque ( fibrillation auriculaire par exemple ) ; vous avez reçu une injection intramusculaire au cours des deux derniers jours ;\n\n-\n\nvous êtes âgé de plus de 75 ans ;\n\n-\n\nvous pesez moins de 60 kg .\n\n-\n\nPrise d' autres médicaments Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament , y compris un médicament obtenu sans ordonnance , parlez en à votre médecin ou votre pharmacien .\n\nGrossesse et allaitement Demandez conseil à votre médecin avant l ’ administration de METALYSE .\n\nVotre médecin calculera la dose de METALYSE à vous administrer en fonction de votre poids , selon le schéma suivant :\n\nPoids corporel ( kg ) Metalyse ( U )\n\nmoins de 60 6 000\n\nde\n\nde\n\nde 80 à 90 9 000\n\nplus de 90 10 000\n\nEn complément de votre traitement par METALYSE , votre médecin vous prescrira un traitement pour prévenir la coagulation sanguine aussi rapidement que possible après la confirmation du diagnostic d' infarctus du myocarde .\n\nMETALYSE est administré en une injection unique dans une veine , pratiquée par un médecin expérimenté pour l' utilisation de ce type de médicaments .\n\nVotre médecin vous administrera METALYSE en une seule fois , aussi rapidement que possible après l' apparition des premiers symptômes d' infarctus du myocarde .\n\n56 Une seconde administration de METALYSE n ’ est pas recommandée .\n\n4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS\n\nComme tous les médicaments , METALYSE est susceptible d' avoir des effets secondaires , bien que tous les patients n ’ y soient pas sujets .\n\nLes effets secondaires suivants peuvent survenir très fréquemment ( > 1/ 10 ) après l' administration de METALYSE :\n\nhypotension\n\n-\n\nbattements irréguliers du c œ ur\n\n-\n\ndouleur thoracique ( angor )\n\n-\n\nsaignements au point d ’ injection\n\n-\n\nLes effets secondaires suivants peuvent survenir fréquemment ( > 1/ 100 , < 1/ 10 ) après l' administration de METALYSE :\n\nnausées\n\n-\n\nvomissements\n\n-\n\nfièvre\n\n-\n\nsaignements du nez ( épistaxis )\n\n-\n\nnouvel épisode de crise cardiaque ou de douleur thoracique ( récidive d' ischémie cardiaque ,\n\n-\n\nréinfarctus ) insuffisance cardiaque\n\n-\n\nchoc dû à l' insuffisance cardiaque\n\n-\n\ninflammation de l' enveloppe du c œ ur ( péricardite )\n\n-\n\nliquide dans les poumons ( œ dème pulmonaire )\n\n-\n\nsaignements génito-urinaires ( présence de sang dans les urines )\n\n-\n\nbleus\n\n-\n\nsaignements gastro-intestinaux ( saignements de l ’ estomac ou de l ’ intestin )\n\n-\n\nsaignements nécessitant une transfusion\n\n-\n\nLes effets secondaires suivants peuvent survenir peu fréquemment ( > 1/ 1 000 , < 1/ 100 ) après l' administration de METALYSE :\n\narrêt cardiaque\n\n-\n\nproblème au niveau des valves du c œ ur ou de l' enveloppe cardiaque ( insuffisance mitrale ou\n\n-\n\neffusion péricardique ) caillot de sang dans une veine ( thrombose veineuse )\n\n-\n\ncaillot de sang dans un vaisseau artériel ( embolie thrombotique )\n\n-\n\nliquide entre le c œ ur et son enveloppe ( tamponade )\n\n-\n\nrupture du muscle cardiaque\n\n-\n\nsaignements internes dans l' abdomen ( saignements rétropéritonéaux )\n\n-\n\nsaignements intracrâniens ( hémorragies cérébrales ) . Décès ou séquelles permanentes peuvent\n\n-\n\nsurvenir suite à des saignements dans le cerveau ou à d ’ autres saignements graves . saignements dans les poumons ( hémorragies pulmonaires )\n\n-\n\nréactions allergiques telles que éruptions cutanées , urticaire , gonflement de la gorge ( réactions\n\n-\n\nanaphylactoïdes )\n\nLes effets secondaires suivants peuvent survenir rarement ( > 1/ 10 000 , < 1/ 1 000 ) après l' administration de METALYSE :\n\nsaignements dans la région entourant le c œ ur ( hémopéricarde )\n\n-\n\ncaillot de sang dans les poumons ( embolie pulmonaire )\n\n-\n\n57 Les effets secondaires suivants se sont produits très rarement ( < 1/ 10 000 ) après l ’ administration de METALYSE :\n\n- migration de caillots de cristaux de cholestérol\n\n- saignements oculaires ( hémorragies oculaires )\n\nEn cas de saignements dans le cerveau , des effets indésirables liés au système nerveux , tels que somnolence , troubles du langage , paralysie de certaines parties du corps ( hémiparésie ) et convulsions , ont été rapportés .\n\nSi vous pensez être atteint de l' un de ces effets secondaires , prévenez immédiatement votre médecin .\n\nSi vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice , ou si vous ressentez un des effets mentionnés comme étant sérieux , veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien .\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\nConserver à une température ne dépassant pas + 30º C. A conserver dans l ’ emballage extérieurd ’ origine à l ’ abri de la lumière .\n\nAprès reconstitution , METALYSE peut être conservé pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C , et pendant 8 heures à 30°C . Pour des raisons microbiologiques , votre médecin vous administrera la solution immédiatement après sa reconstitution .\n\nNe pas utiliser après la date de péremption figurant sur l' étiquette et la boîte .\n\nLa substance active est le ténectéplase . Un flacon contient 6 000 unités de ténectéplase . Une\n\n-\n\nseringue préremplie contient 6 ml d ’ eau pour préparations injectables . Les autres composants sont : L-arginine , acide phosphorique , polysorbate 20.\n\n-\n\nLe solvant de METALYSE est l ’ eau pour préparations injectables .\n\n-\n\nA quoi ressemble METALYSE et contenu de l ’ emballage extérieur\n\nUn étui contient un flacon de poudre , une seringue de solvant prête à l ’ emploi , un adaptateur et une aiguille .\n\nTitulaire de l ’ Autorisation de mise sur le marché et fabricant\n\nTitulaire de l ’ Autorisation de mise sur le marché\n\nBoehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Allemagne\n\n58 Fabricant\n\nBoehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG Birkendorfer Strasse 65 D-88397 Biberach/ Riss Allemagne\n\n59 Pour toute information complémentaire concernant ce médicament , veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l ’ autorisation de mise sur le marché .\n\nBelgië/ Belgique/ Belgien S. C. S. Boehringer Ingelheim Comm . V. .\n\nLuxembourg/ Luxemburg S. C. S. Boehringer Ingelheim Comm . V.\n\n: +359 2 958 79 98\n\nMagyarország Boehringer Ingelheim Pharma Fióktelep Tel . : +36 1 224 7120\n\neská republika Boehringer Ingelheim spol . s r. o. Tel : +420 234 655 111\n\nMalta Boehringer Ingelheim Ltd . Tel : +44 1344 424 600\n\nDanmark Boehringer Ingelheim Danmark A/ S Tlf : +45 39 15 88 49\n\nNederland Boehringer Ingelheim b. v. Tel : +31 72 5 66 24 24\n\nDeutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co . KG Tel : +49 1805 / 77 90 90\n\nNorge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf : +47 66 76 13 00\n\nEesti Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Eesti Filiaal Tel : +372 60 80 940\n\nÖsterreich Boehringer Ingelheim Austria GmbH Tel : +43 1 80 105-0\n\nE λλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A. E. T ηλ : +30 2 10 89 06 300\n\nPolska Boehringer Ingelheim Sp . zo . o. Tel . : +48 22 699 0 699\n\nEspaña Boehringer Ingelheim España S. A. Tel : +34 93 404 58 00\n\nPortugal Boehringer Ingelheim , Lda . Tel : +351 21 313 53 00\n\nFrance Boehringer Ingelheim France S. A. S. Tél : +33 3 26 50 45 33\n\nRomânia Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Reprezentan ţ a din România Tel : +40 21 330 99 63\n\nIreland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd . Tel : +353 1 295 9620\n\nSlovenija Boehringer Ingelheim Pharma Podru ž nica Ljubljana Tel : +386 1 586 40 00\n\nÍsland Vistor hf . Sími : +354 535 7000\n\nSlovenská republika Boehringer Ingelheim Pharma organiza č ná zlo ž ka Tel : +421 2 5810 1211\n\nItalia Boehringer Ingelheim Italia S. p. A. Tel : +39 02 5355 1\n\nSuomi/ Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/ Tel : +358 10 3102 800\n\n- Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.\n\nMETALYSE ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE\n\nMETALYSE\n\n-\n\n- vous êtes hypertendu(e);\n\nde 60 6 000\n\nMETALYSE , votre médecin vous prescrira un traitement pour prévenir la coagulation sanguine aussi rapidement que possible après la confirmation du diagnostic d'infarctus du myocarde.\n\n- urinaires (présence de sang dans les urines)\n\n- intestinaux (saignements de l’estomac ou de l’intestin)\n\n- migration de caillots de cristaux de cholestérol\n\nSi vous pensez être atteint de l'un de ces effets secondaires, prévenez immédiatement votre médecin.\n\n- arginine, acide phosphorique, polysorbate 20.\n\nTitulaire de l ’ Autorisation de mise sur le marché et fabricant\n\nBoehringer Ingelheim Ellas A.E.\n\nTel : +371 7 240 068\n\n- Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez p l us d’informations à votre\n\nComment METALYSE est administré 4.\n\nun e poudre et d'un solvant pour solution injectable.\n\nLe ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique recombinant du plasminogène.\n\nMETALYSE ne vous sera ni prescrit ni administré par votre médecin si:\n\nVous êtes allergique au principe actif (ténectéplase) ou à l’un des autres constituants de\n\nd' une affection susceptible\n\n- duodénal varices œsophagiennes anomalies des vaisseaux sanguins (anévrisme par exemple) certaines tumeurs inflammation de l'enveloppe du cœur (péricardite), inflammation ou infection des valves cardiaques (endocardite)\n\n-\n\n- vous avez récemment subi une intervention chirurgicale importante, en particulier au niveau du\n\n- vous souffrez de troubles de la circulation sanguine au niveau du cerveau (troubles vasculaires\n\n- vous avez souffert de saignements gastro-intestinaux (digestifs) ou génito-urinaires au cours des\n\n- vous souffrez de troubles cardiaques, tels que : anomalies des valves (sténose mitrale par\n\nvous avez reçu une injection intramusculaire au cours des deux derniers jours;\n\n-\n\nvous êtes âgé de plus de 75 ans;\n\n-\n\n60 6 000\n\nde\n\nde\n\n-\n\n-\n\n-\n\n-\n\n-\n\n-\n\n-\n\n-\n\n-\n\n-\n\n-\n\n-\n\n-\n\n-\n\nsaignements gastro-intestinaux (saignements de l’estomac ou de l’intestin)\n\n-\n\n-\n\n-\n\ncaillot de sang dans un e veine (thrombose veineuse)\n\n-\n\n-\n\n-\n\n-\n\nsaignements internes dans l'abdomen (saignements rétropéritonéaux)\n\n-\n\n-\n\n-\n\n-\n\n-\n\nA LYSE est l’eau pour préparations injectables.\n\nBoehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Allemagne\n\nTel . : +36 1 224 7120\n\nTel : +420 234 655 111\n\nBoehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00\n\nE esti Filiaal Tel: +372 60 80 940\n\nT el : +43 1 80 105-0\n\nTel . : +48 22 699 0 699\n\nTel : +34 93 404 58 00\n\nTel : +40 21 330 99 63\n\nTel : +421 2 5810 1211\n\nT el : +358 10 3102 800\n\nBoehringer Ingelheim Ellas A.E.\n\nTel : +371 7 240 068"},"notice":{"kind":"string","value":"Spéciales et précautions d’emploi Hémorragies Les hémorragies sont les complications les plus fréquentes associées à l’utilisation de Métalyse. L’héparinothérapie associée peut contribuer à la survenue d’hémorragies. Le traitement par Métalyse entraîne une lyse de la fibrine et peut conduire à des saignements au niveau des sites de prélèvement sanguin récents. En conséquence, une surveillance étroite de tous les sites de saignement potentiels est nécessaire en cas de traitement thrombolytique (y compris au niveau des sites d’insertion de cathéters, sites de ponction veineuse ou artérielle, sites de dénudation ou d’insertion d’une aiguille). L’utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non essentielle doivent être évitées lors du traitement par Métalyse. Des hémorragies ont été observées, le plus souvent au site d’injection et, de façon occasionnelle, des hémorragies urogénitales ou des gingivorragies. En cas d’hémorragie sévère, en particulier cérébrale, l’héparinothérapie concomitante doit être immédiatement interrompue. Il y a lieu d’envisager l’administration de protamine si de l’héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début de l’hémorragie. Chez les quelques patients ne répondant pas à ces mesures conservatives, une transfusion de produits sanguins peut être indiquée. La transfusion de cryoprécipités, de plasma frais congelé ou de plaquettes doit être envisagée, en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipités est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique. Les risques liés à l’utilisation de Métalyse peuvent être accrus dans les situations suivantes et nécessitent une évaluation approfondie du rapport bénéfice risque : Pression artérielle systolique > 160 mm Hg - Maladie cérébrovasculaire - Hémorragie digestive ou urogénitale récente (au cours des 10 derniers jours) - Forte suspicion de thrombus du cœur gauche, par exemple sténose mitrale avec fibrillation auriculaire - Toute injection intramusculaire récente connue (dans les 48 heures précédentes) - Patient âgé de plus de 75 ans - Poids corporel inférieur à 60 kg - Arythmies. La thrombolyse peut entraîner des arythmies liées à la reperfusion coronaire. En cas de traitement par Métalyse, il est recommandé de disposer de moyens thérapeutiques anti-arythmiques pour le traitement des bradycardies et/ou des tachyarythmies ventriculaires (pace-maker, défibrillateur). Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa L’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa augmente le risque hémorragique. Ré-administration A ce jour, il n’existe pas de données sur la ré-administration de Métalyse. En conséquence, la ré-administration n’est pas recommandée. Toutefois, aucune formation d’anticorps dirigés contre le ténectéplase n’a été observée après traitement. En cas de réaction anaphylactoïde, l’injection doit être immédiatement interrompue et le traitement approprié doit être instauré. Dans tous les cas, le ténectéplase ne doit pas être ré-administré avant d’avoir mesuré les facteurs hématologiques tels que le fibrinogène, le plasminogène ou l’alpha2-antiplasmine. Intervention coronarienne percutanée (ICP) primaire En cas d’ICP primaire programmée conformément aux recommandations thérapeutiques pertinentes actuelles, Métalyse tel qu’utilisé dans l’étude ASSENT-4 PCI (voir rubrique 5.1) ne doit pas être administré. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction Aucune étude formelle d’interaction entre Métalyse et les médicaments habituellement administrés chez les patients atteints d’infarctus du myocarde n’a été menée. Toutefois, l’analyse des données recueillies chez plus de 12 000 patients traités au cours des phases I, II et III n’a révélé aucune interaction cliniquement notable lors de l’administration de Métalyse avec les produits habituellement utilisés dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Les produits agissant sur la coagulation ou ceux modifiant les fonctions plaquettaires (par exemple la ticlopidine, le clopidogrel ou les HBPM) sont susceptibles d’accroître le risque hémorragique en cas d’administration avant, pendant ou après un traitement par Métalyse. L’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa augmente le risque hémorragique. 4.6 Grossesse et allaitement On ne dispose d’aucune expérience de l’utilisation de Métalyse chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont mis en évidence un risque élevé de saignements vaginaux d’origine vraisemblablement placentaire et d’avortements (voir le paragraphe 5.3). Il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques potentiels d’aggravation d’une pathologie aiguë mettant en jeu le pronostic vital. Il n’existe pas de données concernant le passage du ténectéplase dans le lait maternel. L’allaitement maternel doit être évité au cours des 24 premières heures suivant le traitement thrombolytique. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Sans objet. 4.8 Effets indésirables Les hémorragies sont des effets indésirables très fréquemment associés à l’utilisation du ténectéplase. Elles sont principalement superficielles et situées au point d’injection. Des ecchymoses ont été fréquemment observées, elles ne nécessitent habituellement aucun traitement particulier. Des cas de décès et de handicap permanent ont été rapportés chez des patients ayant eu un accident vasculaire cérébral (notamment des hémorragies intracrâniennes) et d’autres épisodes hémorragiques graves. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante : Très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Affections du système immunitaire Peu fréquent : Réactions anaphylactoïdes (y compris éruption cutanée, urticaire, bronchospasme, œdème laryngé). Affections du système nerveux Peu fréquent : Hémorragies intracrâniennes (hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d’un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne) incluant les symptômes associés tels que somnolence, aphasie, hémiparésie, convulsions. Affections oculaires Très rare : Hémorragie oculaire. Affections cardiaques Très fréquent : Arythmies de reperfusion (telles qu’asystole, rythme idioventriculaire accéléré, arythmie, extrasystoles, fibrillation auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire (du 1er degré jusqu’à un bloc complet), bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire) se produisant selon une relation chronologique proche avec le traitement par ténectéplase. Les arythmies de reperfusion peuvent entraîner un arrêt cardiaque, menacer le pronostic vital et nécessiter l’utilisation de traitements antiarythmiques classiques. Rare : Hémopéricarde. Affections vasculaires Très fréquent : Saignements, Embolie. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : Epistaxis. Peu fréquent : Hémorragie pulmonaire. Affections gastro-intestinales Fréquent : Hémorragie gastro-intestinale (telle qu’hémorragie gastrique, hémorragie ulcéreuse gastrique, hémorragie rectale, hématémèse, méléna, hémorragie buccale), nausées, vomissements. Peu fréquent : Hémorragie rétro-péritonéale (telle qu’hématome rétro-péritonéal). Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : Ecchymoses. Affections du rein et des voies urinaires Fréquent : Hémorragie génito-urinaire (telle que hématurie, hémorragie des voies urinaires). Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent : Saignements superficiels, principalement aux points de ponction ou si des vaisseaux ont été endommagés. Investigations Très fréquent : Diminution de la pression artérielle. Fréquent : Augmentation de la température corporelle. Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Très rare : Embolie graisseuse pouvant avoir des conséquences sur les organes concernés. Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés suite à l’infarctus du myocarde et/ou au traitement thrombolytique : - très fréquemment (> 1/10) : hypotension, troubles de la fréquence et du rythme cardiaque, angor - fréquemment (> 1/100, < 1/10) : récidive d’ischémie myocardique, insuffisance cardiaque, récidive d’infarctus du myocarde, choc cardiogénique, péricardite, œdème pulmonaire - peu fréquemment (> 1/1 000, < 1/100) : arrêt cardiaque, insuffisance mitrale, effusion péricardique, thrombose veineuse, tamponnade, rupture myocardique - rarement (> 1/10 000, < 1/1 000) : embolie pulmonaire. Ces effets cardiovasculaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital et entraîner le décès. 4.9 Surdosage En cas de surdosage, le risque d’hémorragie peut être accru. En cas de survenue d’une hémorragie sévère et prolongée, un traitement substitutif (plasma, plaquettes) peut être envisagé. Voir le paragraphe 4.4. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques, code ATC : B01AD11. Mécanisme d’action Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrino-spécifique de l’activateur tissulaire du plasminogène. Il dérive du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure protéique. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine, laquelle dégrade la matrice fibrineuse du thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l’inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1). Effets pharmacodynamiques Après l’administration de ténectéplase, une augmentation dose-dépendante de la consommation d’alpha2-antiplasmine (inhibiteur soluble de la plasmine) a été observée, se traduisant par une augmentation du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette manifestation traduit logiquement l’effet attendu après activation du plasminogène. Au cours des études comparatives, des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase (10 000 U correspondant à 50 mg), alors que les sujets traités par l’altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène. Aucune formation cliniquement notable d’anticorps n’a été détectée à 30 jours. Effets cliniques Les données relatives aux taux de perméabilité, collectées au cours des essais angiographiques de phase I et II, suggèrent que l’efficacité du ténectéplase administré sous la forme d’un bolus intraveineux unique pour dissoudre les thrombi artériels liés à l’infarctus du myocarde est dose-dépendante. Au cours d’une étude de mortalité à large échelle sur près de 17 000 patients (ASSENT II), le ténectéplase a montré une efficacité clinique équivalente à l’altéplase en termes de réduction de la mortalité (6,2 % pour les deux traitements à 30 jours, la limite supérieure de l’IC 95 % pour le risque relatif : est 1,124). L’incidence des saignements autres que d’origine intracrânienne a été significativement plus faible dans le groupe ténectéplase (26,4 % contre 28,9 %, p=0,0003). Cette différence s’est traduite par une baisse significative du nombre de patients transfusés (4,3 % contre 5,5 %, p=0,0002). L’incidence des hémorragies intracrâniennes a été de 0,93 % pour le groupe ténectéplase et de 0,94 % pour le groupe altéplase. Les données de perméabilité coronaire et des données cliniques restreintes ont montré que des patients présentant un infarctus du myocarde aigu ont été traités avec succès plus de 6 heures après le début des symptômes. L’étude ASSENT-4 PCI effectuée chez 4000 patients présentant un infarctus du myocarde massif, avait pour objectif de montrer si un prétraitement par ténectéplase associé à un bolus unique d’héparine non fractionnée pouvant atteindre 4000 UI, administré avant la réalisation d’une intervention coronarienne percutanée (ICP) primaire programmée dans un délai de 60 à 180 minutes, permettait d’obtenir de meilleurs résultats que l’ICP primaire seule. L’essai a été arrêté prématurément, après la randomisation de 1667 patients, en raison d’un taux de mortalité numériquement plus élevé dans le groupe ICP plus ténectéplase. L’incidence des événements constitutifs du critère principal d’évaluation, un critère composite comprenant le décès ou un choc cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive dans un délai de 90 jours, a été significativement plus élevée dans le groupe recevant le traitement exploratoire, à savoir ténectéplase suivi immédiatement d’une ICP classique : 18,6 % (151/810) contre 13,4 % (110/819) dans le groupe ICP seule, p = 0,0045. Cette différence significative entre les groupes, pour le critère principal d’évaluation à 90 jours, était déjà présente en intra-hospitalier et à 30 jours. Tous les événements constitutifs du critère d’évaluation clinique composite étaient numériquement favorables au protocole ICP seul : décès : 6,7 % versus 4,9 %, p = 0,14 ; choc cardiogénique : 6,3 % versus 4,8 %, p = 0,19 ; insuffisance cardiaque congestive : 12,0 % versus 9,2 %, p = 0,06. Les critères secondaires : récidive d’infarctus et nouvelle revascularisation du vaisseau concerné étaient significativement augmentés dans le groupe prétraité par ténectéplase : récidive d’infarctus : 6,1 % versus 3,7 %, p = 0,0279 ; nouvelle revascularisation du vaisseau cible : 6,6 % versus 3,4 %, p = 0,0041. Les événements indésirables suivants étaient plus fréquents en cas d’administration de ténectéplase avant l’ICP : hémorragie intracrânienne : 1 % versus 0 %, p = 0,0037 ; accident vasculaire cérébral : 1,8 % versus 0 %, p < 0,0001 ; saignements majeurs : 5,6 % versus 4,4 %, p = 0,3118 ; saignements mineurs : 25,3 % versus 19,0 %, p = 0,0021 ; transfusions sanguines : 6,2 % versus 4,2 %, p = 0,0873 ; occlusion aiguë d’un vaisseau : 1,9 % versus 0,1 %, p = 0,0001. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Le ténectéplase est une protéine recombinante, administrée par voie intraveineuse, qui active le plasminogène. Il est éliminé de la circulation après liaison à des récepteurs hépatiques spécifiques, et catabolisé en peptides de petite taille. Sa liaison aux récepteurs hépatiques est toutefois plus faible que celle du t-PA endogène, ce qui entraîne une demi-vie plus longue. Des études menées chez le rat avec du ténectéplase radiomarqué ont permis d’obtenir des données sur sa distribution et son élimination tissulaires. Le foie est l’organe principal de distribution du ténectéplase. La liaison du ténectéplase aux protéines plasmatiques chez l’homme n’a pas été étudiée. Après un bolus intraveineux unique de ténectéplase chez des patients à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, la clairance plasmatique de l’antigène du ténectéplase suit un profil biphasique. Dans la fourchette des doses thérapeutiques, la clairance du ténectéplase n’est pas dose-dépendante. La demi-vie initiale, dominante, est de 24 ± 5,5 min (moyenne ± écart-type), ce qui correspond à 5 fois la valeur de la demi-vie du t-PA endogène. La demi-vie terminale est de 129 ± 87 min et la clairance plasmatique de 119 ± 49 ml/min. La clairance du ténectéplase augmente de façon modérée avec l’accroissement pondéral et diminue légèrement avec l’âge. Elle est en général plus faible chez la femme que chez l’homme, mais cette différence peut s’expliquer par un poids corporel généralement plus faible chez la femme. On ne connaît pas l’effet d’une atteinte hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du ténectéplase chez l’homme. Il n’existe aucune donnée permettant de définir un schéma d’adaptation de la dose de ténectéplase chez les patients insuffisants rénaux sévères ou insuffisants hépatiques. Toutefois, compte tenu des données obtenues chez l’animal, il est peu probable qu’une atteinte rénale modifie les paramètres pharmacocinétiques du ténectéplase. 5.3 Données de sécurité précliniques L’administration intraveineuse de doses uniques chez le rat, le lapin et le chien n’a entraîné que des altérations dose-dépendantes et réversibles des paramètres de la coagulation, avec hémorragies locales au site d’injection. Celles-ci ont été considérées comme des conséquences des effets pharmacodynamiques du ténectéplase. Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont confirmé ces résultats, mais la formation d’anticorps dirigés contre le ténectéplase, protéine modifiée d’origine humaine, responsables de réactions anaphylactiques, a limité la durée de ces études à deux semaines. Les données de pharmaco-toxicologie chez le singe cynomolgus ont mis en évidence des réductions de la pression artérielle suivies de modifications des tracés ECG, mais ces effets ont été observés après des doses considérablement supérieures à celles utilisées en clinique. Compte tenu de l’indication et de l’administration unique de ténectéplase prévue chez l’homme, les études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une espèce sensible, le lapin. Le ténectéplase a induit des avortements au cours de la période embryonnaire intermédiaire. Lorsque le ténectéplase était administré au cours de la période embryonnaire intermédiaire ou tardive, des saignements vaginaux ont été observés chez les mères le jour suivant la première administration. Des décès ont été observés un à deux jours plus tard. Aucune donnée sur la période fœtale n’est disponible. Il n’y a pas lieu de s’attendre à un quelconque potentiel mutagène ou carcinogène avec cette classe de protéines recombinantes, aussi les études de génotoxicité et de carcinogénicité ne sont pas nécessaires. L’administration intraveineuse, intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase n’a été associée à aucune irritation locale vasculaire. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Poudre : L-arginine, acide phosphorique, polysorbate 20. Solvant : Eau pour préparations injectables. 6.2 Incompatibilités Métalyse est incompatible avec les solutés glucosés pour perfusion. 6.3 Durée de conservation Durée de conservation dans le conditionnement commercialisé : 2 ans. Solution reconstituée : Dans les conditions d’utilisation, les études ont montré que la solution reconstituée reste stable sur le plan physico-chimique pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, et pendant 8 heures à 30°C. D’un point de vue microbiologique, il est recommandé d’utiliser la solution immédiatement après sa reconstitution. En cas d’utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l’utilisateur, ils ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 2-8°C. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas +30°C. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine. Pour les conditions de conservation de la solution reconstituée, voir rubrique 6.3. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Poudre pour solution injectable en flacon de 20 ml (verre type I), muni d’un bouchon (caoutchouc gris enduit (B2-42)) et d’un opercule de type flip-off. 6 ml d’eau pour préparations injectables pour la reconstitution en seringue préremplie (plastique) de 10 ml. Adaptateur stérile. Aiguille stérile à usage unique. 6.6 Précautions particulières d’élimination Métalyse doit être reconstitué en ajoutant le volume total d’eau pour préparations injectables de la seringue préremplie à la poudre lyophilisée contenue dans le flacon. 1. Choisir le conditionnement de Métalyse adapté au poids du patient à traiter : Poids corporel du patient en kg (P) | Volume de la solution reconstituée (ml) | Ténectéplase (U) | Ténectéplase (mg) P < 60 | 6 | 6 000 | 30 60 ≤ P < 70 | 7 | 7 000 | 35 70 ≤ P < 80 | 8 | 8 000 | 40 80 ≤ P < 90 | 9 | 9 000 | 45 P ≥ 90 | 10 | 10 000 | 50 2. Vérifier que le bouchon du flacon est intact. 3. Enlever l’opercule de type flip-off du flacon. 4. Enlever le bouchon de la seringue, puis visser-la immédiatement sur l’adaptateur. Enfoncer la pointe de l’adaptateur après l’avoir positionnée au centre du bouchon du flacon. 5. Injecter l’eau pour préparations injectables de la seringue dans le flacon en appuyant doucement sur le piston pour éviter la formation de mousse. 6. Reconstituer la solution en agitant doucement avec un mouvement circulaire. 7. La solution reconstituée doit être incolore à jaune pâle et limpide. Vérifier l’absence de particules en suspension avant d’injecter la solution. 8. Juste avant l’administration, retourner le flacon en laissant la seringue en place ; la seringue se trouve maintenant sous le flacon. 9. Prélever dans la seringue le volume approprié de solution reconstituée de Métalyse, en fonction du poids du patient. 10. Détacher la seringue de l’adaptateur. 11. Administrer Métalyse par voie intraveineuse en 10 secondes environ. Ne pas administrer à l’aide d’une tubulure contenant une solution de glucose. 12. Détruire toute solution non utilisée. La solution peut également être reconstituée au moyen de l’aiguille fournie. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Allemagne 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/00/169/005 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : 23 février 2001 Date de dernier renouvellement : 23 février 2006 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Metalyse 10 000 unités, poudre et solvant pour solution injectable. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Metalyse 10 000 unités : 1 flacon contient 10 000 unités (50 mg) de ténectéplase. 1 seringue préremplie contient 10 ml d’eau pour préparations injectables. 1 ml de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase. L’activité du ténectéplase est exprimée en unités (U) par rapport à une substance de référence spécifique du ténectéplase. Ces unités ne sont pas comparables aux unités utilisées pour les autres thrombolytiques. Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique recombinant du plasminogène. Pour tous les excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution injectable. La poudre est blanche à blanchâtre. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Métalyse est un traitement thrombolytique indiqué en cas de suspicion d’infarctus du myocarde avec, soit persistance d’un sus-décalage du segment ST, soit un bloc de branche gauche récent, dans les 6 heures suivant l’apparition des symptômes d’infarctus aigu du myocarde. 4.2 Posologie et mode d’administration Métalyse doit être utilisé par des médecins familiarisés à l’utilisation des traitements thrombolytiques et ayant à leur disposition les moyens de surveillance adéquats. Le traitement par Métalyse doit être instauré le plus tôt possible après le début des symptômes. La dose de Métalyse est à ajuster en fonction du poids corporel et ne peut excéder 10 000 unités (50 mg de ténectéplase). Le volume nécessaire à l’administration de la dose correcte peut être calculé au moyen du tableau ci-dessous : Poids corporel du patient en kg (P) | Ténectéplase (U) | Ténectéplase (mg) | Volume de la solution reconstituée (ml) P < 60 | 6 000 | 30 | 6 60 ≤ P < 70 | 7 000 | 35 | 7 70 ≤ P < 80 | 8 000 | 40 | 8 80 ≤ P < 90 | 9 000 | 45 | 9 P ≥ 90 | 10 000 | 50 | 10. Pour une explication détaillée, voir la rubrique 6.6 : Précautions particulières d’élimination. La dose requise doit être administrée sous forme d’un bolus intraveineux unique, en 10 secondes environ. Métalyse peut être administré par une tubulure veineuse préexistante si celle-ci est utilisée pour l’administration d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Métalyse est incompatible avec les solutés glucosés. Aucun autre médicament ne doit être mélangé à la solution injectable. L’utilisation de Metalyse n’est pas recommandée chez l’enfant (moins de 18 ans) en raison de l’absence de données de sécurité et d’efficacité. Traitements associés : En association aux antiagrégants plaquettaires et aux anticoagulants, le traitement antithrombotique doit être administré conformément aux recommandations thérapeutiques validées actuelles pour la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST. L’héparine non fractionnée et l’énoxaparine ont été utilisées comme traitement antithrombotique en association à Métalyse dans des études cliniques. L’administration d’acide acétylsalicylique doit être instaurée dès que possible après l’apparition des symptômes et poursuivie à vie, sauf indication contraire. 4.3 Contre-indications Le traitement thrombolytique étant associé à un risque accru de saignement, Métalyse est contre-indiqué dans les cas suivants : Accidents hémorragiques significatifs, actuels ou au cours des 6 derniers mois - Traitement concomitant par anticoagulants oraux (INR > 1,3) - Tout antécédent de lésion du système nerveux central (par exemple : néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne) - Diathèse hémorragique connue - Hypertension artérielle sévère non contrôlée - Intervention chirurgicale majeure, biopsie d’un organe parenchymateux ou traumatisme significatif au cours des 2 derniers mois (y compris tout traumatisme associé à l’infarctus du myocarde en cours) - Traumatisme crânien récent - Réanimation cardio-pulmonaire prolongée (> 2 minutes) au cours des 15 derniers jours - Péricardite aiguë ou endocardite bactérienne subaiguë - Pancréatite aiguë - Altération significative de la fonction hépatique, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices œsophagiennes) et hépatite évolutive - Ulcère gastro-duodénal évolutif - Anévrisme artériel ou malformation artérielle ou veineuse connue - Néoplasie associée à une majoration du risque hémorragique - Tout antécédent connu d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou d’accident vasculaire-cérébral d’origine inconnue - Antécédent connu d’accident vasculaire cérébral ischémique ou d’accident ischémique-transitoire au cours des 6 derniers mois - Démence - Hypersensibilité au ténectéplase ou à l’un des excipients.\n\nIl faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques potentiels d'aggravation d'une pathologie aiguë mettant en jeu le pronostic vital. Il n’existe pas de données concernant le passage du ténectéplase dans le lait maternel. L’allaitement maternel doit être évité au cours des 24 premières heures suivant le traitement thrombolytique. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Sans objet. 4.8 Effets indésirables Les hémorragies sont des effets indésirables très fréquemment associés à l'utilisation du ténectéplase. Elles sont principalement superficielles et situées au point d'injection. Des ecchymoses ont été fréquemment observées, elles ne nécessitent habituellement aucun traitement particulier. Des cas de décès et de handicap permanent ont été rapportés chez des patients ayant eu un accident vasculaire cérébral (notamment des hémorragies intracrâniennes) et d'autres épisodes hémorragiques graves. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante : Très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1000, < 1/100), rare (> 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000). Affections du système immunitaire Peu fréquent : Réactions anaphylactoïdes (y compris éruption cutanée, urticaire, bronchospasme, œdème laryngé). Affections du système nerveux Peu fréquent : Hémorragies intracrâniennes (hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d'un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne) incluant les symptômes associés tels que somnolence, aphasie, hémiparésie, convulsions. Affections oculaires Très rare : Hémorragie oculaire. Affections cardiaques Très fréquent : Arythmies de reperfusion (telles qu'asystole, rythme idioventriculaire accéléré, arythmie, extrasystoles, fibrillation auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire (du 1er degré jusqu'au bloc complet), bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire) se produisant selon une relation chronologique proche avec le traitement par ténectéplase. Les arythmies de reperfusion peuvent entraîner un arrêt cardiaque, menacer le pronostic vital et nécessiter l'utilisation de traitements antiarythmiques classiques. Rare : Hémopéricarde. Affections vasculaires Très fréquent : Saignements. Peu fréquent : Embolie. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : Epistaxis. Peu fréquent : Hémorragie pulmonaire. Affections gastro-intestinales Fréquent : Hémorragie gastro-intestinale (telle qu'hémorragie gastrique, hémorragie ulcéreuse gastrique, hémorragie rectale, hématémèse, méléna, hémorragie buccale), nausées, vomissements. Peu fréquent : Hémorragie rétro-péritonéale (telle qu'hématome rétro-péritonéal). Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : Ecchymoses. Affections du rein et des voies urinaires Fréquent : Hémorragie génito-urinaire (telle que hématurie, hémorragie des voies urinaires). Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent : Saignements superficiels, principalement aux points de ponction ou si des vaisseaux ont été endommagés. Investigations Très fréquent : Diminution de la pression artérielle. Fréquent : Augmentation de la température corporelle. Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Très rare : Embolie graisseuse pouvant avoir des conséquences sur les organes concernés. Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés suite à l'infarctus du myocarde et/ou au traitement thrombolytique : - très fréquemment (> 1/10) : hypotension, troubles de la fréquence et du rythme cardiaque, angor - fréquemment (> 1/100, < 1/10) : récidive d'ischémie myocardique, insuffisance cardiaque, récidive d'infarctus du myocarde, choc cardiogénique, péricardite, œdème pulmonaire - peu fréquemment (> 1/1000, < 1/100) : arrêt cardiaque, insuffisance mitrale, effusion péricardique, thrombose veineuse, tamponnade, rupture myocardique - rarement (> 1/10000, < 1/1000) : embolie pulmonaire. Ces effets cardiovasculaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital et entraîner le décès. 4.9 Surdosage En cas de surdosage, le risque d'hémorragie peut être accru. En cas de survenue d'une hémorragie sévère et prolongée, un traitement substitutif (plasma, plaquettes) peut être envisagé. Voir le paragraphe 4.4. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques, code ATC : B01AD11. Mécanisme d'action Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrino-spécifique de l'activateur tissulaire du plasminogène. Il dérive du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure protéique. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine, laquelle dégrade la matrice fibrineuse du thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l'inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1). Effets pharmacodynamiques Après l'administration de ténectéplase, une augmentation dose-dépendante de la consommation d'alpha2-antiplasmine (inhibiteur soluble de la plasmine) a été observée, se traduisant par une augmentation du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette manifestation traduit logiquement l'effet attendu après activation du plasminogène. Au cours des études comparatives, des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase (10 000 U correspondant à 50 mg), alors que les sujets traités par l'altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène. Aucune formation cliniquement notable d'anticorps n'a été détectée à 30 jours. Effets cliniques Les données relatives aux taux de perméabilité, collectées au cours des essais angiographiques de phase I et II, suggèrent que l'efficacité du ténectéplase administré sous la forme d'un bolus intraveineux unique pour dissoudre les thrombi artériels liés à l'infarctus du myocarde est dose-dépendante. Au cours d'une étude de mortalité à large échelle sur près de 17 000 patients (ASSENT II), le ténectéplase a montré une efficacité clinique équivalente à l'altéplase en termes de réduction de la mortalité (6,2 % pour les deux traitements à 30 jours, la limite supérieure de l'IC 95 % pour le risque relatif : est 1,124). L'incidence des saignements autres que d'origine intracrânienne a été significativement plus faible dans le groupe ténectéplase (26,4 % contre 28,9 %, p=0,0003). Cette différence s'est traduite par une baisse significative du nombre de patients transfusés (4,3 % contre 5,5 %, p=0,0002). L'incidence des hémorragies intracrâniennes a été de 0,93 % pour le groupe ténectéplase et de 0,94 % pour le groupe altéplase. Les données de perméabilité coronaire et des données cliniques restreintes ont montré que des patients présentant un infarctus du myocarde aigu ont été traités avec succès plus de 6 heures après le début des symptômes. L'étude ASSENT-4 PCI, effectuée chez 4000 patients présentant un infarctus du myocarde massif, avait pour objectif de montrer si un prétraitement par ténectéplase associé à un bolus unique d'héparine non fractionnée pouvant atteindre 4000 UI, administré avant la réalisation d'une intervention coronarienne percutanée (ICP) primaire programmée dans un délai de 60 à 180 minutes, permettait d'obtenir de meilleurs résultats que l'ICP primaire seule. L'essai a été arrêté prématurément, après la randomisation de 1667 patients, en raison d'un taux de mortalité numériquement plus élevé dans le groupe ICP plus ténectéplase. L'incidence des événements constitutifs du critère principal d'évaluation, un critère composite comprenant le décès ou un choc cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive dans un délai de 90 jours, a été significativement plus élevée dans le groupe recevant le traitement exploratoire, à savoir ténectéplase suivi immédiatement d'une ICP classique : 18,6 % (151/810) contre 13,4 % (110/819) dans le groupe ICP seule, p = 0,0045. Cette différence significative entre les groupes, pour le critère principal d'évaluation à 90 jours, était déjà présente en intra-hospitalier et à 30 jours. Tous les événements constitutifs du critère d'évaluation clinique composite étaient numériquement favorables au protocole ICP seul : décès : 6,7 % versus 4,9 %, p = 0,14 ; choc cardiogénique : 6,3 % versus 4,8 %, p = 0,19 ; insuffisance cardiaque congestive : 12,0 % versus 9,2 %, p = 0,06. Les critères secondaires : récidive d'infarctus et nouvelle revascularisation du vaisseau concerné étaient significativement augmentés dans le groupe prétraité par ténectéplase : récidive d'infarctus : 6,1 % versus 3,7 %, p = 0,0279 ; nouvelle revascularisation du vaisseau cible : 6,6 % versus 3,4 %, p = 0,0041. Les événements indésirables suivants étaient plus fréquents en cas d'administration de ténectéplase avant l'ICP : hémorragie intracrânienne : 1 % versus 0 %, p = 0,0037 ; accident vasculaire cérébral : 1,8 % versus 0 %, p < 0,0001 ; saignements majeurs : 5,6 % versus 4,4 %, p = 0,3118 ; saignements mineurs : 25,3 % versus 19,0 %, p = 0,0021 ; transfusions sanguines : 6,2 % versus 4,2 %, p = 0,0873 ; occlusion aiguë d'un vaisseau : 1,9 % versus 0,1 %, p = 0,0001. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Le ténectéplase est une protéine recombinante, administrée par voie intraveineuse, qui active le plasminogène. Il est éliminé de la circulation après liaison à des récepteurs hépatiques spécifiques, et catabolisé en peptides de petite taille. Sa liaison aux récepteurs hépatiques est toutefois plus faible que celle du t-PA endogène, ce qui entraîne une demi-vie plus longue. Des études menées chez le rat avec du ténectéplase radiomarqué ont permis d'obtenir des données sur sa distribution et son élimination tissulaires. Le foie est l'organe principal de distribution du ténectéplase. La liaison du ténectéplase aux protéines plasmatiques chez l'homme n'a pas été étudiée. Après un bolus intraveineux unique de ténectéplase chez des patients à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, la clairance plasmatique de l'antigène du ténectéplase suit un profil biphasique. Dans la fourchette des doses thérapeutiques, la clairance du ténectéplase n'est pas dose-dépendante. La demi-vie initiale, dominante, est de 24 ± 5,5 min (moyenne ± écart-type), ce qui correspond à 5 fois la valeur de la demi-vie du t-PA endogène. La demi-vie terminale est de 129 ± 87 min et la clairance plasmatique de 119 ± 49 ml/min. La clairance du ténectéplase augmente de façon modérée avec l'accroissement pondéral et diminue légèrement avec l'âge. Elle est en général plus faible chez la femme que chez l'homme, mais cette différence peut s'expliquer par un poids corporel généralement plus faible chez la femme. On ne connaît pas l'effet d'une atteinte hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du ténectéplase chez l'homme. Il n'existe aucune donnée permettant de définir un schéma d'adaptation de la dose de ténectéplase chez les patients insuffisants rénaux sévères ou insuffisants hépatiques. Toutefois, compte tenu des données obtenues chez l'animal, il est peu probable qu'une atteinte rénale modifie les paramètres pharmacocinétiques du ténectéplase. 5.3 Données de sécurité précliniques L'administration intraveineuse de doses uniques chez le rat, le lapin et le chien n'a entraîné que des altérations dose-dépendantes et réversibles des paramètres de la coagulation, avec hémorragies locales au site d'injection. Celles-ci ont été considérées comme des conséquences des effets pharmacodynamiques du ténectéplase. Les études de toxicité chronique chez le rat et le chien ont confirmé ces résultats, mais la formation d'anticorps dirigés contre le ténectéplase, protéine modifiée d'origine humaine, responsables de réactions anaphylactiques, a limité la durée de ces études à deux semaines. Les données de pharmaco-toxicologie chez le singe cynomolgus ont mis en évidence des réductions de la pression artérielle suivies de modifications des tracés ECG, mais ces effets ont été observés après des doses considérablement supérieures à celles utilisées en clinique. Compte tenu de l'indication et de l'administration unique de ténectéplase prévue chez l'homme, les études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une espèce sensible, le lapin. Le ténectéplase a induit des avortements au cours de la période embryonnaire intermédiaire. Lorsque le ténectéplase était administré au cours de la période embryonnaire intermédiaire ou tardive, des saignements vaginaux ont été observés chez les mères le jour suivant la première administration. Des décès ont été observés un à deux jours plus tard. Aucune donnée sur la période fœtale n'est disponible. Il n'y a pas lieu de s'attendre à un quelconque potentiel mutagène ou carcinogène avec cette classe de protéines recombinantes, aussi les études de génotoxicité et de carcinogénicité ne sont pas nécessaires. L'administration intraveineuse, intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase n'a été associée à aucune irritation locale vasculaire. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Poudre : L-arginine, acide phosphorique, polysorbate 20. Solvant : Eau pour préparations injectables. 6.2 Incompatibilités Métalyse est incompatible avec les solutés glucosés pour perfusion. 6.3 Durée de conservation Durée de conservation dans le conditionnement commercialisé : 2 ans. Solution reconstituée : Dans les conditions d'utilisation, les études ont montré que la solution reconstituée reste stable sur le plan physico-chimique pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, et pendant 8 heures à 30°C. D'un point de vue microbiologique, il est recommandé d'utiliser la solution immédiatement après sa reconstitution. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur, ils ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 2-8°C. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas +30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine. Pour les conditions de conservation de la solution reconstituée, voir rubrique 6.3. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur Poudre pour solution injectable en flacon de 20 ml (verre type I), muni d'un bouchon (caoutchouc gris enduit (B2-42)) et d'un opercule de type flip-off. 6 ml d'eau pour préparations injectables pour la reconstitution en seringue préremplie (plastique) de 10 ml. Adaptateur stérile. Aiguille stérile à usage unique. 6.6 Précautions particulières d'élimination Métalyse doit être reconstitué en ajoutant le volume total d'eau pour préparations injectables de la seringue préremplie à la poudre lyophilisée contenue dans le flacon. 1. Choisir le conditionnement de Métalyse adapté au poids du patient à traiter. Poids corporel du patient en kg (P) : Volume de la solution reconstituée (ml) : Ténectéplase (U) : Ténectéplase (mg) : P < 60 : 6 : 6 000 : 30 ; 60 ≤ P < 70 : 7 : 7 000 : 35 ; 70 ≤ P < 80 : 8 : 8 000 : 40 ; 80 ≤ P < 90 : 9 : 9 000 : 45 ; P ≥ 90 : 10 : 10 000 : 50. 2. Vérifier que le bouchon du flacon est intact. 3. Enlever l'opercule de type flip-off du flacon. 4. Enlever le bouchon de la seringue, puis visser-la immédiatement sur l'adaptateur. Enfoncer la pointe de l'adaptateur après l'avoir positionnée au centre du bouchon du flacon. 5. Injecter l'eau pour préparations injectables de la seringue dans le flacon en appuyant doucement sur le piston pour éviter la formation de mousse. 6. Reconstituer la solution en agitant doucement avec un mouvement circulaire. 7. La solution reconstituée doit être incolore à jaune pâle et limpide. Vérifier l'absence de particules en suspension avant d'injecter la solution. 8. Juste avant l'administration, retourner le flacon en laissant la seringue en place ; la seringue se trouve maintenant sous le flacon. 9. Prélever dans la seringue le volume approprié de solution reconstituée de Métalyse, en fonction du poids du patient. 10. Détacher la seringue de l'adaptateur. 11. Administrer Métalyse par voie intraveineuse en 10 secondes environ. Ne pas administrer à l'aide d'une tubulure contenant une solution de glucose. 12. Détruire toute solution non utilisée. La solution peut également être reconstituée au moyen de l'aiguille fournie. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Allemagne. 8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/00/169/006. 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION Date de première autorisation : 23 février 2001. Date de dernier renouvellement : 23 février 2006. 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE. ANNEXE II A. FABRICANT(S) DE LA(DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE L'AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS B. CONDITIONS RELATIVES À L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ. A. FABRICANT(S) DE LA(DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE L'AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du fabricant du principe actif d'origine biologique : Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG, Binkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Allemagne ; Genentech, Inc., I DNA Way, South San Francisco, California 94080-4990, États-Unis. Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots : Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG, Binkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Allemagne. B. CONDITIONS RELATIVES À L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2). CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT : Sans objet. ANNEXE III ÉTIQUETAGE ET NOTICE. A. ÉTIQUETAGE. MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTUI CARTON (SERINGUE EN CYCLOOLÉFINE-COPOLYMÈRE) / EMBALLAGE EXTÉRIEUR : 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT : Metalyse 6 000 U Poudre et solvant pour solution injectable Ténectéplase. 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) : Ténectéplase 6 000 U par flacon. Après reconstitution avec 6 ml d'eau pour préparations injectables, 1 ml de solution contient 1 000 U de ténectéplase. 3. LISTE DES EXCIPIENTS : Excipients : L-Arginine, Acide phosphorique, Polysorbate 20. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU : 1 flacon de poudre pour solution injectable. 1 seringue préremplie de solvant pour usage parentéral. 5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION : Voie intraveineuse après reconstitution avec 6 ml de solvant. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS : Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE : Suivre rigoureusement les instructions pour la reconstitution du produit. Une mauvaise manipulation peut entraîner l'administration au patient d'une dose de Metalyse supérieure à la dose requise. 8. DATE DE PÉREMPTION EXP { MM/ AAAA }. 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION : A conserver à une température ne dépassant pas +30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière. 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU. 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Allemagne. 12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : EU/1/00/169/004. 13. NUMÉRO DU LOT : Lot. 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE : Médicament soumis à prescription médicale. 15. INDICATIONS D'UTILISATION : MENTIONS A FAIRE FIGURER SUR LA FACE INTERNE DU COUVERCLE DE L'ETUI SOUS LA FORME DE PICTOGRAMMES. 16. INFORMATIONS EN BRAILLE. MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON DE POUDRE POUR SOLUTION INJECTABLE / CONDITIONNEMENT PRIMAIRE : 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT : Metalyse 6 000 U Poudre pour solution injectable. Ténectéplase. 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) : Ténectéplase 6 000 U par flacon. 3. LISTE DES EXCIPIENTS. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU. 5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION : Voie intraveineuse après reconstitution avec 6 ml de solvant. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE. 8. DATE DE PÉREMPTION EXP { MM/ AAAA }. 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION : A conserver à une température ne dépassant pas +30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine. 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU. 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ. 12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ. 13. NUMÉRO DU LOT : Lot. 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE. 15. INDICATIONS D'UTILISATION : Lire attentivement la notice avant utilisation. 16. INFORMATIONS EN BRAILLE. MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE DE LA SERINGUE DE SOLVANT : 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION : Solvant pour Metalyse 6 000 U. Solvant pour usage parentéral. 2. MODE D'ADMINISTRATION : La solution reconstituée est adaptée à des patients de poids corporel (kg). 3. DATE DE PÉREMPTION EXP { MM/ AAAA }. 4. NUMÉRO DE LOT : Lot. 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ : Eau pour préparations injectables 6 ml. 6. AUTRES. MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTUI CARTON (SERINGUE EN CYCLOOLÉFINE-COPOLYMÈRE) / EMBALLAGE EXTÉRIEUR : 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT : Metalyse 8 000 U Poudre et solvant pour solution injectable Ténectéplase. 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) : Ténectéplase 8 000 U par flacon. Après reconstitution avec 8 ml d'eau pour préparations injectables, 1 ml de solution contient 1 000 U de ténectéplase. 3. LISTE DES EXCIPIENTS : Excipients : L-Arginine, Acide phosphorique, Polysorbate 20. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU : 1 flacon de poudre pour solution injectable. 1 seringue préremplie de solvant pour usage parentéral. 5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION : Voie intraveineuse après reconstitution avec 8 ml de solvant. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS : Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE : Suivre rigoureusement les instructions pour la reconstitution du produit. Une mauvaise manipulation peut entraîner l'administration au patient d'une dose de Metalyse supérieure à la dose requise. 8. DATE DE PÉREMPTION EXP { MM/ AAAA }. 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION : A conserver à une température ne dépassant pas +30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière. 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU. 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Allemagne. 12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : EU/1/00/169/005. 13. NUMÉRO DU LOT : Lot. 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE : Médicament soumis à prescription médicale. 15. INDICATIONS D'UTILISATION : MENTIONS A FAIRE FIGURER SUR LA FACE INTERNE DU COUVERCLE DE L'ETUI SOUS LA FORME DE PICTOGRAMMES. 16. INFORMATIONS EN BRAILLE. MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ETIQUETTE DU FLACON DE POUDRE POUR SOLUTION INJECTABLE / CONDITIONNEMENT PRIMAIRE : 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT : Metalyse 8 000 U Poudre pour solution injectable. Ténectéplase. 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) : Ténectéplase 8 000 U par flacon. 3. LISTE DES EXCIPIENTS. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU. 5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION : Voie intraveineuse après reconstitution avec 8 ml de solvant. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE. 8. DATE DE PÉREMPTION EXP { MM/ AAAA }. 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION : A conserver à une température ne dépassant pas +30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine. 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU. 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ. 12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ. 13. NUMÉRO DU LOT : Lot. 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE. 15. INDICATIONS D'UTILISATION : Lire attentivement la notice avant utilisation. 16. INFORMATIONS EN BRAILLE. MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE DE LA SERINGUE DE SOLVANT : 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION : Solvant pour Metalyse 8 000 U. Solvant pour usage parentéral. 2. MODE D'ADMINISTRATION : La solution reconstituée est adaptée à des patients de poids corporel (kg). 3. DATE DE PÉREMPTION EXP { MM/ AAAA }. 4. NUMÉRO DE LOT : Lot. 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ : Eau pour préparations injectables 8 ml. 6. AUTRES. MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTUI CARTON (SERINGUE EN CYCLOOLÉFINE-COPOLYMÈRE) / EMBALLAGE EXTÉRIEUR : 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT : Metalyse 10 000 U Poudre et solvant pour solution injectable Ténectéplase. 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) : Ténectéplase 10 000 U par flacon. Après reconstitution avec 10 ml d'eau pour préparations injectables, 1 ml de solution contient 1 000 U de ténectéplase. 3. LISTE DES EXCIPIENTS : Excipients : L-Arginine, Acide phosphorique, Polysorbate 20. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU : 1 flacon de poudre pour solution injectable. 1 seringue préremplie de solvant pour usage parentéral. 5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION : Voie intraveineuse après reconstitution avec 10 ml de solvant. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS : Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE : Suivre rigoureusement les instructions pour la reconstitution du produit. Une mauvaise manipulation peut entraîner l'administration au patient d'une dose de Metalyse supérieure à la dose requise. 8. DATE DE PÉREMPTION EXP { MM/ AAAA }. 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION : A conserver à une température ne dépassant pas +30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière. 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU. 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Allemagne. 12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ : EU/1/00/169/006. 13. NUMÉRO DU LOT : Lot. 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE : Médicament soumis à prescription médicale. 15. INDICATIONS D'UTILISATION : MENTIONS A FAIRE FIGURER SUR LA FACE INTERNE DU COUVERCLE DE L'ETUI SOUS LA FORME DE PICTOGRAMMES. 16. INFORMATIONS EN BRAILLE. MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ETIQUETTE DU FLACON DE POUDRE POUR SOLUTION INJECTABLE / CONDITIONNEMENT PRIMAIRE : 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT : Metalyse 10 000 U Poudre pour solution injectable. Ténectéplase. 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) : Ténectéplase 10 000 U par flacon. 3. LISTE DES EXCIPIENTS. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU. 5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION : Voie intraveineuse après reconstitution avec 10 ml de solvant. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE. 8. DATE DE PÉREMPTION EXP { MM/ AAAA }. 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION : A conserver à une température ne dépassant pas +30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine. 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU. 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ. 12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ. 13. NUMÉRO DU LOT : Lot. 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE. 15. INDICATIONS D'UTILISATION : Lire attentivement la notice avant utilisation. 16. INFORMATIONS EN BRAILLE. MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE DE LA SERINGUE DE SOLVANT : 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION : Solvant pour Metalyse 10 000 U. Solvant pour usage parentéral. 2. MODE D'ADMINISTRATION : La solution reconstituée est adaptée à des patients de poids corporel (kg). 3. DATE DE PÉREMPTION EXP { MM/ AAAA }. 4. NUMÉRO DE LOT : Lot. 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ : Eau pour préparations injectables 10 ml. 6. AUTRES. B. NOTICE. NOTICE : INFORMATION DE L'UTILISATEUR METALYSE 6 000 unités poudre et solvant pour solution injectable Ténectéplase. Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament. -Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. -Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien. -Si l'un des effets indésirables devient sérieux ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Dans cette notice : 1. Qu'est-ce que METALYSE et dans quel cas est-il utilisé. 2. Quelles sont les informations à connaître avant l'administration de METALYSE. 3. Comment METALYSE est administré. 4. Quels sont les effets indésirables éventuels. 5. Comment conserver METALYSE. 6. Informations supplémentaires. 1. QU'EST-CE QUE METALYSE ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ ? METALYSE est présenté sous la forme d'une poudre et d'un solvant pour solution injectable. Chaque boîte de METALYSE contient : un flacon de 6 000 unités de METALYSE sous forme de poudre et une seringue préremplie contenant 6 ml d'eau pour préparations injectables. Avant utilisation, la poudre doit être dissoute dans le solvant (eau pour préparations injectables). La solution obtenue est administrée par injection intraveineuse. METALYSE appartient à une famille de médicaments appelés fibrinolytiques. Ces médicaments favorisent la dissolution des caillots sanguins. Le ténectéplase est un activateur.\n\nMETALYSE est présenté sous la forme d'une poudre et d'un solvant pour solution injectable. Chaque boîte de METALYSE contient: un flacon de 6 000 unités de METALYSE sous forme de poudre et une seringue préremplie contenant 6 ml d'eau pour préparations injectables. Avant utilisation, la poudre doit être dissoute dans le solvant (eau pour préparations injectables). La solution obtenue est administrée par injection intraveineuse. METALYSE appartient à une famille de médicaments appelés fibrinolytiques. Ces médicaments favorisent la dissolution des caillots sanguins. Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique recombinant du plasminogène. METALYSE est utilisé dans le traitement de l'infarctus du myocarde dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes et favorise la dissolution des caillots sanguins qui se sont formés dans les artères coronaires. Le traitement par METALYSE permet de prévenir les conséquences de l'infarctus du myocarde et de diminuer le taux de mortalité. METALYSE ne vous sera ni prescrit ni administré par votre médecin si: -Vous êtes allergique au principe actif (ténectéplase) ou à l’un des autres constituants de METALYSE. Vous souffrez actuellement, ou avez souffert récemment, d'une affection susceptible d'augmenter les risques d'hémorragies (saignements), comme par exemple: trouble hémorragique ou tendance aux saignements (hémorragies), accident vasculaire cérébral, hypertension artérielle sévère non contrôlée, traumatisme crânien, maladie grave du foie, ulcère gastro-duodénal, varices œsophagiennes, anomalies des vaisseaux sanguins (anévrisme par exemple), certaines tumeurs, inflammation de l'enveloppe du cœur (péricardite), inflammation ou infection des valves cardiaques (endocardite), vous prenez des médicaments destinés à fluidifier le sang, comme des anticoagulants par voie orale, vous avez une maladie inflammatoire du pancréas (pancréatite), vous avez récemment subi une intervention chirurgicale importante, en particulier au niveau du cerveau ou de la colonne vertébrale, vous avez subi une réanimation cardio-pulmonaire (massage cardiaque externe) d'une durée de plus de 2 minutes au cours des deux dernières semaines. Votre médecin prendra des précautions particulières pour votre traitement par METALYSE dans les cas suivants: -vous êtes hypertendu(e), vous souffrez de troubles de la circulation sanguine au niveau du cerveau (troubles vasculaires cérébraux), vous avez souffert de saignements gastro-intestinaux (digestifs) ou génito-urinaires au cours des dix derniers jours (ces saignements peuvent entraîner la présence de sang dans les selles ou les urines), vous souffrez de troubles cardiaques, tels que: anomalies des valves (sténose mitrale par exemple) ou anomalies du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire par exemple), vous avez reçu une injection intramusculaire au cours des deux derniers jours, vous êtes âgé de plus de 75 ans, vous pesez moins de 60 kg. Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez en à votre médecin ou votre pharmacien. Demandez conseil à votre médecin avant l’administration de METALYSE. Votre médecin calculera la dose de METALYSE à vous administrer en fonction de votre poids, selon le schéma suivant: Poids corporel (kg) Metalyse (U) moins de 60 6 000 de 60 à 70 7 000 de 70 à 80 8 000 de 80 à 90 9 000 plus de 90 10 000 En complément de votre traitement par METALYSE, votre médecin vous prescrira un traitement pour prévenir la coagulation sanguine aussi rapidement que possible après la confirmation du diagnostic d'infarctus du myocarde. METALYSE est administré en une injection unique dans une veine, pratiquée par un médecin expérimenté pour l'utilisation de ce type de médicaments. Votre médecin vous administrera METALYSE en une seule fois, aussi rapidement que possible après l'apparition des premiers symptômes d'infarctus du myocarde. Une seconde administration de METALYSE n’est pas recommandée. Comme tous les médicaments, METALYSE est susceptible d'avoir des effets secondaires, bien que tous les patients n’y soient pas sujets. Les effets secondaires suivants peuvent survenir très fréquemment (> 1/10) après l'administration de METALYSE: hypotension, battements irréguliers du cœur, douleur thoracique (angor), saignements au point d'injection. Les effets secondaires suivants peuvent survenir fréquemment (> 1/100, < 1/10) après l'administration de METALYSE: nausées, vomissements, fièvre, saignements du nez (épistaxis), nouvel épisode de crise cardiaque ou de douleur thoracique (récidive d'ischémie cardiaque, réinfarctus), insuffisance cardiaque, choc dû à l'insuffisance cardiaque, inflammation de l'enveloppe du cœur (péricardite), liquide dans les poumons (œdème pulmonaire), saignements génito-urinaires (présence de sang dans les urines), bleus, saignements gastro-intestinaux (saignements de l’estomac ou de l’intestin), saignements nécessitant une transfusion. Les effets secondaires suivants peuvent survenir peu fréquemment (> 1/1 000, < 1/100) après l'administration de METALYSE: arrêt cardiaque, problème au niveau des valves du cœur ou de l'enveloppe cardiaque (insuffisance mitrale ou effusion péricardique), caillot de sang dans une veine (thrombose veineuse), caillot de sang dans un vaisseau artériel (embolie thrombotique), liquide entre le cœur et son enveloppe (tamponade), rupture du muscle cardiaque, saignements internes dans l'abdomen (saignements rétropéritonéaux), saignements intracrâniens (hémorragies cérébrales). Décès ou séquelles permanentes peuvent survenir suite à des saignements dans le cerveau ou à d’autres saignements graves. saignements dans les poumons (hémorragies pulmonaires), réactions allergiques telles que éruptions cutanées, urticaire, gonflement de la gorge (réactions anaphylactoïdes). Les effets secondaires suivants peuvent survenir rarement (> 1/10 000, < 1/1 000) après l'administration de METALYSE: saignements dans la région entourant le cœur (hémopéricarde), caillot de sang dans les poumons (embolie pulmonaire). Les effets secondaires suivants se sont produits très rarement (< 1/10 000) après l’administration de METALYSE: migration de caillots de cristaux de cholestérol, saignements oculaires (hémorragies oculaires). En cas de saignements dans le cerveau, des effets indésirables liés au système nerveux, tels que somnolence, troubles du langage, paralysie de certaines parties du corps (hémiparésie) et convulsions, ont été rapportés. Si vous pensez être atteint de l'un de ces effets secondaires, prévenez immédiatement votre médecin. Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si vous ressentez un des effets mentionnés comme étant sérieux, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Conserver à une température ne dépassant pas + 30º C. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière. Après reconstitution, METALYSE peut être conservé pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, et pendant 8 heures à 30°C. Pour des raisons microbiologiques, votre médecin vous administrera la solution immédiatement après sa reconstitution. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l'étiquette et la boîte. La substance active est le ténectéplase. Un flacon contient 6 000 unités de ténectéplase. Une seringue préremplie contient 6 ml d’eau pour préparations injectables. Les autres composants sont: L-arginine, acide phosphorique, polysorbate 20. Le solvant de METALYSE est l’eau pour préparations injectables. Un étui contient un flacon de poudre, une seringue de solvant prête à l’emploi, un adaptateur et une aiguille. Chaque boîte de METALYSE contient: un flacon de 8 000 unités de METALYSE sous forme de poudre et une seringue préremplie contenant 8 ml d'eau pour préparations injectables. Avant utilisation, la poudre doit être dissoute dans le solvant (eau pour préparations injectables). La solution obtenue est administrée par injection intraveineuse. METALYSE appartient à une famille de médicaments appelés fibrinolytiques. Ces médicaments favorisent la dissolution des caillots sanguins. Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique recombinant du plasminogène. METALYSE est utilisé dans le traitement de l'infarctus du myocarde dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes et favorise la dissolution des caillots sanguins qui se sont formés dans les artères coronaires. Le traitement par METALYSE permet de prévenir les conséquences de l'infarctus du myocarde et de diminuer le taux de mortalité. METALYSE ne vous sera ni prescrit ni administré par votre médecin si: -Vous êtes allergique au principe actif (ténectéplase) ou à l’un des autres constituants de METALYSE. Vous souffrez actuellement, ou avez souffert récemment, d'une affection susceptible d'augmenter les risques d'hémorragies (saignements), comme par exemple: trouble hémorragique ou tendance aux saignements (hémorragies), accident vasculaire cérébral, hypertension artérielle sévère non contrôlée, traumatisme crânien, maladie grave du foie, ulcère gastro-duodénal, varices œsophagiennes, anomalies des vaisseaux sanguins (anévrisme par exemple), certaines tumeurs, inflammation de l'enveloppe du cœur (péricardite), inflammation ou infection des valves cardiaques (endocardite), vous prenez des médicaments destinés à fluidifier le sang, comme des anticoagulants par voie orale, vous avez une maladie inflammatoire du pancréas (pancréatite), vous avez récemment subi une intervention chirurgicale importante, en particulier au niveau du cerveau ou de la colonne vertébrale, vous avez subi une réanimation cardio-pulmonaire (massage cardiaque externe) d'une durée de plus de 2 minutes au cours des deux dernières semaines. Votre médecin prendra des précautions particulières pour votre traitement par METALYSE dans les cas suivants: -vous êtes hypertendu(e), vous souffrez de troubles de la circulation sanguine au niveau du cerveau (troubles vasculaires cérébraux), vous avez souffert de saignements gastro-intestinaux (digestifs) ou génito-urinaires au cours des dix derniers jours (ces saignements peuvent entraîner la présence de sang dans les selles ou les urines), vous souffrez de troubles cardiaques, tels que: anomalies des valves (sténose mitrale par exemple) ou anomalies du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire par exemple), vous avez reçu une injection intramusculaire au cours des deux derniers jours, vous êtes âgé de plus de 75 ans, vous pesez moins de 60 kg. Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez en à votre médecin ou votre pharmacien. Demandez conseil à votre médecin avant l’administration de METALYSE. Votre médecin calculera la dose de METALYSE à vous administrer en fonction de votre poids, selon le schéma suivant: Poids corporel (kg) Metalyse (U) moins de 60 6 000 de 60 à 70 7 000 de 70 à 80 8 000 de 80 à 90 9 000 plus de 90 10 000 En complément de votre traitement par METALYSE, votre médecin vous prescrira un traitement pour prévenir la coagulation sanguine aussi rapidement que possible après la confirmation du diagnostic d'infarctus du myocarde. METALYSE est administré en une injection unique dans une veine, pratiquée par un médecin expérimenté pour l'utilisation de ce type de médicaments. Votre médecin vous administrera METALYSE en une seule fois, aussi rapidement que possible après l'apparition des premiers symptômes d'infarctus du myocarde. Une seconde administration de METALYSE n’est pas recommandée. Comme tous les médicaments, METALYSE est susceptible d'avoir des effets secondaires, bien que tous les patients n’y soient pas sujets. Les effets secondaires suivants peuvent survenir très fréquemment (> 1/10) après l'administration de METALYSE: hypotension, battements irréguliers du cœur, douleur thoracique (angor), saignements au point d'injection. Les effets secondaires suivants peuvent survenir fréquemment (> 1/100, < 1/10) après l'administration de METALYSE: nausées, vomissements, fièvre, saignements du nez (épistaxis), nouvel épisode de crise cardiaque ou de douleur thoracique (récidive d'ischémie cardiaque, réinfarctus), insuffisance cardiaque, choc dû à l'insuffisance cardiaque, inflammation de l'enveloppe du cœur (péricardite), liquide dans les poumons (œdème pulmonaire), saignements génito-urinaires (présence de sang dans les urines), bleus, saignements gastro-intestinaux (saignements de l’estomac ou de l’intestin), saignements nécessitant une transfusion. Les effets secondaires suivants peuvent survenir peu fréquemment (> 1/1 000, < 1/100) après l'administration de METALYSE: arrêt cardiaque, problème au niveau des valves du cœur ou de l'enveloppe cardiaque (insuffisance mitrale ou effusion péricardique), caillot de sang dans une veine (thrombose veineuse), caillot de sang dans un vaisseau artériel (embolie thrombotique), liquide entre le cœur et son enveloppe (tamponade), rupture du muscle cardiaque, saignements internes dans l'abdomen (saignements rétropéritonéaux), saignements intracrâniens (hémorragies cérébrales). Décès ou séquelles permanentes peuvent survenir suite à des saignements dans le cerveau ou à d’autres saignements graves. saignements dans les poumons (hémorragies pulmonaires), réactions allergiques telles que éruptions cutanées, urticaire, gonflement de la gorge (réactions anaphylactoïdes). Les effets secondaires suivants peuvent survenir rarement (> 1/10 000, < 1/1 000) après l'administration de METALYSE: saignements dans la région entourant le cœur (hémopéricarde), caillot de sang dans les poumons (embolie pulmonaire). Les effets secondaires suivants se sont produits très rarement (< 1/10 000) après l’administration de METALYSE: migration de caillots de cristaux de cholestérol, saignements oculaires (hémorragies oculaires). En cas de saignements dans le cerveau, des effets indésirables liés au système nerveux, tels que somnolence, troubles du langage, paralysie de certaines parties du corps (hémiparésie) et convulsions, ont été rapportés. Si vous pensez être atteint de l'un de ces effets secondaires, prévenez immédiatement votre médecin. Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si vous ressentez un des effets mentionnés comme étant sérieux, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Conserver à une température ne dépassant pas + 30º C. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière. Après reconstitution, METALYSE peut être conservé pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, et pendant 8 heures à 30°C. Pour des raisons microbiologiques, votre médecin vous administrera la solution immédiatement après sa reconstitution. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l'étiquette et la boîte. La substance active est le ténectéplase. Un flacon contient 8 000 unités de ténectéplase. Une seringue préremplie contient 8 ml d’eau pour préparations injectables. Les autres composants sont: L-arginine, acide phosphorique, polysorbate 20. Le solvant de METALYSE est l’eau pour préparations injectables. Un étui contient un flacon de poudre, une seringue de solvant prête à l’emploi, un adaptateur et une aiguille. Chaque boîte de METALYSE contient: un flacon de 10 000 unités de METALYSE sous forme de poudre et une seringue préremplie contenant 10 ml d'eau pour préparations injectables. Avant utilisation, la poudre doit être dissoute dans le solvant (eau pour préparations injectables). La solution obtenue est administrée par injection intraveineuse. METALYSE appartient à une famille de médicaments appelés fibrinolytiques. Ces médicaments favorisent la dissolution des caillots sanguins. Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique recombinant du plasminogène. METALYSE est utilisé dans le traitement de l'infarctus du myocarde dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes et favorise la dissolution des caillots sanguins qui se sont formés dans les artères coronaires. Le traitement par METALYSE permet de prévenir les conséquences de l'infarctus du myocarde et de diminuer le taux de mortalité. METALYSE ne vous sera ni prescrit ni administré par votre médecin si: -Vous êtes allergique au principe actif (ténectéplase) ou à l’un des autres constituants de METALYSE. Vous souffrez actuellement, ou avez souffert récemment, d'une affection susceptible d'augmenter les risques d'hémorragies (saignements), comme par exemple: trouble hémorragique ou tendance aux saignements (hémorragies), accident vasculaire cérébral, hypertension artérielle sévère non contrôlée, traumatisme crânien, maladie grave du foie, ulcère gastro-duodénal, varices œsophagiennes, anomalies des vaisseaux sanguins (anévrisme par exemple), certaines tumeurs, inflammation de l'enveloppe du cœur (péricardite), inflammation ou infection des valves cardiaques (endocardite), vous prenez des médicaments destinés à fluidifier le sang, comme des anticoagulants par voie orale, vous avez une maladie inflammatoire du pancréas (pancréatite), vous avez récemment subi une intervention chirurgicale importante, en particulier au niveau du cerveau ou de la colonne vertébrale, vous avez subi une réanimation cardio-pulmonaire (massage cardiaque externe) d'une durée de plus de 2 minutes au cours des deux dernières semaines. Votre médecin prendra des précautions particulières pour votre traitement par METALYSE dans les cas suivants: -vous êtes hypertendu(e), vous souffrez de troubles de la circulation sanguine au niveau du cerveau (troubles vasculaires cérébraux), vous avez souffert de saignements gastro-intestinaux (digestifs) ou génito-urinaires au cours des dix derniers jours (ces saignements peuvent entraîner la présence de sang dans les selles ou les urines), vous souffrez de troubles cardiaques, tels que: anomalies des valves (sténose mitrale par exemple) ou anomalies du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire par exemple), vous avez reçu une injection intramusculaire au cours des deux derniers jours, vous êtes âgé de plus de 75 ans, vous pesez moins de 60 kg. Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez en à votre médecin ou votre pharmacien. Demandez conseil à votre médecin avant l’administration de METALYSE. Votre médecin calculera la dose de METALYSE à vous administrer en fonction de votre poids, selon le schéma suivant: Poids corporel (kg) Metalyse (U) moins de 60 6 000 de 60 à 70 7 000 de 70 à 80 8 000 de 80 à 90 9 000 plus de 90 10 000 En complément de votre traitement par METALYSE, votre médecin vous prescrira un traitement pour prévenir la coagulation sanguine aussi rapidement que possible après la confirmation du diagnostic d'infarctus du myocarde. METALYSE est administré en une injection unique dans une veine, pratiquée par un médecin expérimenté pour l'utilisation de ce type de médicaments. Votre médecin vous administrera METALYSE en une seule fois, aussi rapidement que possible après l'apparition des premiers symptômes d'infarctus du myocarde. Une seconde administration de METALYSE n’est pas recommandée. Comme tous les médicaments, METALYSE est susceptible d'avoir des effets secondaires, bien que tous les patients n’y soient pas sujets. Les effets secondaires suivants peuvent survenir très fréquemment (> 1/10) après l'administration de METALYSE: hypotension, battements irréguliers du cœur, douleur thoracique (angor), saignements au point d'injection. Les effets secondaires suivants peuvent survenir fréquemment (> 1/100, < 1/10) après l'administration de METALYSE: nausées, vomissements, fièvre, saignements du nez (épistaxis), nouvel épisode de crise cardiaque ou de douleur thoracique (récidive d'ischémie cardiaque, réinfarctus), insuffisance cardiaque, choc dû à l'insuffisance cardiaque, inflammation de l'enveloppe du cœur (péricardite), liquide dans les poumons (œdème pulmonaire), saignements génito-urinaires (présence de sang dans les urines), bleus, saignements gastro-intestinaux (saignements de l’estomac ou de l’intestin), saignements nécessitant une transfusion. Les effets secondaires suivants peuvent survenir peu fréquemment (> 1/1 000, < 1/100) après l'administration de METALYSE: arrêt cardiaque, problème au niveau des valves du cœur ou de l'enveloppe cardiaque (insuffisance mitrale ou effusion péricardique), caillot de sang dans une veine (thrombose veineuse), caillot de sang dans un vaisseau artériel (embolie thrombotique), liquide entre le cœur et son enveloppe (tamponade), rupture du muscle cardiaque, saignements internes dans l'abdomen (saignements rétropéritonéaux), saignements intracrâniens (hémorragies cérébrales). Décès ou séquelles permanentes peuvent survenir suite à des saignements dans le cerveau ou à d’autres saignements graves. saignements dans les poumons (hémorragies pulmonaires), réactions allergiques telles que éruptions cutanées, urticaire, gonflement de la gorge (réactions anaphylactoïdes). Les effets secondaires suivants peuvent survenir rarement (> 1/10 000, < 1/1 000) après l'administration de METALYSE: saignements dans la région entourant le cœur (hémopéricarde), caillot de sang dans les poumons (embolie pulmonaire). Les effets secondaires suivants se sont produits très rarement (< 1/10 000) après l’administration de METALYSE: migration de caillots de cristaux de cholestérol, saignements oculaires (hémorragies oculaires). En cas de saignements dans le cerveau, des effets indésirables liés au système nerveux, tels que somnolence, troubles du langage, paralysie de certaines parties du corps (hémiparésie) et convulsions, ont été rapportés. Si vous pensez être atteint de l'un de ces effets secondaires, prévenez immédiatement votre médecin. Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si vous ressentez un des effets mentionnés comme étant sérieux, veuillez en informer votre médecin ou pharmacien. Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Conserver à une température ne dépassant pas + 30º C. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière. Après reconstitution, METALYSE peut être conservé pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, et pendant 8 heures à 30°C. Pour des raisons microbiologiques, votre médecin vous administrera la solution immédiatement après sa reconstitution. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l'étiquette et la boîte. La substance active est le ténectéplase. Un flacon contient 10 000 unités de ténectéplase. Une seringue préremplie contient 10 ml d’eau pour préparations injectables. Les autres composants sont: L-arginine, acide phosphorique, polysorbate 20. Le solvant de METALYSE est l’eau pour préparations injectables. 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Pour plus d ’ informations sur votre condition ou votre traitement , veuillez consulter la notice ( également comprise dans l ’ EPAR ) ou contacter votre médecin ou votre pharmacien . Si vous souhaitez davantage d ’ informations sur la base des recommandations du CHMP , veuillez lire la discussion scientifique ( également comprise dans l ’ EPAR ) .\n\nQu ’ est -ce que Synagis ? Synagis se présente sous forme d ’ une poudre et d ’ un solvant à mélanger pour obtenir une solution injectable . Il contient 50 mg ou 100 mg du principe actif palivizumab .\n\nDans quel cas Synagis est -il utilisé ? Synagis est indiqué pour la prévention des infections respiratoires basses ( pulmonaires ) graves dues au virus respiratoire syncytial ( VRS ) nécessitant une hospitalisation . Synagis est indiqué pour les groupes d ’ enfants suivants à risque élevé d ’ infection à VRS : • enfants de moins de 6 mois nés prématurément à 35 semaines d ’ âge gestationnel ou moins ( au minimum cinq semaines trop tôt ) , • enfants de moins de 2 ans ayant nécessité un traitement pour dysplasie bronchopulmonaire ( anomalie du tissu pulmonaire fréquente chez les prématurés ) au cours des 6 derniers mois , • enfants de moins de 2 ans atteints d ’ une grave cardiopathie congénitale . Le médicament peut uniquement être obtenu sur ordonnance .\n\nComment Synagis est -il utilisé ? Synagis doit être administré une fois par mois pendant les périodes à risque d ’ infections communautaires à VRS : dans l ’ hémisphère nord , cette période est comprise entre les mois de novembre et d ’ avril . Lorsque cela est possible , la première dose doit être administrée avant le début de la saison . Généralement , les patients reçoivent une injection intramusculaire ( dans le muscle de la cuisse ) par mois pendant cinq mois au total à une dose de 15 mg par kilo de poids corporel .\n\nComment Synagis agit -il ? Le principe actif de Synagis , le palivizumab , est un anticorps monoclonal . Un anticorps monoclonal est un anticorps ( type de protéine ) conçu pour reconnaître une structure spécifique ( un antigène ) présente dans certaines cellules et se lier à celle -ci . Le palivizumab a été conçu pour se lier à une « protéine de fusion A » à la surface du VRS . Lorsque le palivizumab est lié à la protéine de fusion , le virus ne peut plus pénétrer dans les cellules , en particulier celles des poumons , ce qui permet de prévenir l ’ infection à VRS .\n\nQuelles études ont été menées sur Synagis ? La principale étude sur Synagis a été menée auprès de 1 502 enfants à risque élevé et a comparé son efficacité à celle d ’ un placebo ( traitement fictif ) pendant une saison de VRS . Une autre étude a 7 Westferry Circus , Canary Wharf , London E14 4HB , UK Tel . ( 44-20 ) 74 18 84 00 Fax ( 44-20 ) 74 18 84 16 E-mail : mail@emea . europa . eu http : / /www . emea . europa . eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged également comparé Synagis à un placebo chez 1 287 enfants atteints d ’ une cardiopathie congénitale ( innée ) . Dans les deux études , la principale mesure d ’ efficacité était le nombre d ’ enfants hospitalisés pour cause d ’ infection à VRS .\n\nQuels ont été les bénéfices démontrés par Synagis au cours des études ? Synagis a été plus efficace que le placebo pour réduire les hospitalisations pour cause de VRS : 4,8 % des enfants traités par Synagis ont été hospitalisés pour infection à VRS pendant l ’ étude , contre 10,6 % de ceux traités par placebo , soit une baisse de 55 % . Chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale , la baisse était de 45 % .\n\nQuel est le risque associé à Synagis ? Les effets indésirables les plus couramment observés sous Synagis ( chez 1 à 10 patients sur 100 ) sont la diarrhée , la fièvre , des réactions au site d ’ injection ( douleur et inflammation au site de l ’ injection ) et la nervosité . Pour une description complète des effets indésirables observés sous Synagis , veuillez vous reporter à la notice . Synagis ne doit pas être utilisé chez les personnes pouvant présenter une hypersensibilité ( allergie ) au palivizumab ou à l ’ un des autres ingrédients ou à d ’ autres anticorps monoclonaux humanisés .\n\nPourquoi Synagis a -t-il été approuvé ? Le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a estimé que le rapport bénéfice-risque de Synagis était favorable pour la prévention des infections respiratoires basses graves dues au VRS nécessitant une hospitalisation chez les enfants à risque élevé d ’ infections à VRS . Le comité a recommandé la délivrance de l ’ autorisation de mise sur le marché pour Synagis .\n\nAutres informations relatives à Synagis : La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l ’ Union européenne pour Synagis à Abbott Laboratories Limited le 13 août 1999. L ’ autorisation de mise sur le marché a été renouvelée le 13 août 2004.\n\nL ’ EPAR complet est disponible ici . Dernière mise à jour du présent résumé : 06-2007 .\n\n©EMEA 2007"},"notice":{"kind":"string","value":"Synagis se présente sous forme d'une poudre et d'un solvant à mélanger pour obtenir une solution injectable. Il contient 50 mg ou 100 mg du principe actif palivizumab. 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Généralement, les patients reçoivent une injection intramusculaire (dans le muscle de la cuisse) par mois pendant cinq mois au total à une dose de 15 mg par kilo de poids corporel. Le principe actif de Synagis, le palivizumab, est un anticorps monoclonal. Un anticorps monoclonal est un anticorps (type de protéine) conçu pour reconnaître une structure spécifique (un antigène) présente dans certaines cellules et se lier à celle-ci. Le palivizumab a été conçu pour se lier à une \"protéine de fusion A\" à la surface du VRS. Lorsque le palivizumab est lié à la protéine de fusion, le virus ne peut plus pénétrer dans les cellules, en particulier celles des poumons, ce qui permet de prévenir l'infection à VRS. La principale étude sur Synagis a été menée auprès de 1 502 enfants à risque élevé et a comparé son efficacité à celle d'un placebo (traitement fictif) pendant une saison de VRS. Une autre étude a également comparé Synagis à un placebo chez 1 287 enfants atteints d'une cardiopathie congénitale (innée). Dans les deux études, la principale mesure d'efficacité était le nombre d'enfants hospitalisés pour cause d'infection à VRS. Synagis a été plus efficace que le placebo pour réduire les hospitalisations pour cause de VRS : 4,8 % des enfants traités par Synagis ont été hospitalisés pour infection à VRS pendant l'étude, contre 10,6 % de ceux traités par placebo, soit une baisse de 55 %. Chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale, la baisse était de 45 %. Les effets indésirables les plus couramment observés sous Synagis (chez 1 à 10 patients sur 100) sont la diarrhée, la fièvre, des réactions au site d'injection (douleur et inflammation au site de l'injection) et la nervosité. Pour une description complète des effets indésirables observés sous Synagis, veuillez vous reporter à la notice. Synagis ne doit pas être utilisé chez les personnes pouvant présenter une hypersensibilité (allergie) au palivizumab ou à l'un des autres ingrédients ou à d'autres anticorps monoclonaux humanisés. Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a estimé que le rapport bénéfice-risque de Synagis était favorable pour la prévention des infections respiratoires basses graves dues au VRS nécessitant une hospitalisation chez les enfants à risque élevé d'infections à VRS. Le comité a recommandé la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché pour Synagis. La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l'Union européenne pour Synagis à Abbott Laboratories Limited le 13 août 1999. L'autorisation de mise sur le marché a été renouvelée le 13 août 2004."},"original_token_count":{"kind":"number","value":1515,"string":"1,515"},"notice_token_count":{"kind":"number","value":1063,"string":"1,063"},"drug_name":{"kind":"string","value":"Synagis"},"file_name":{"kind":"string","value":"190499fr1.xml"},"num_chunks":{"kind":"number","value":1,"string":"1"}}},{"rowIdx":92,"cells":{"original_text":{"kind":"string","value":"ANNEXE I\n\n1 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT\n\nSynagis 50 mg poudre et solvant pour solution injectable .\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE\n\nChaque flacon contient 50 mg de palivizumab , correspondant à 100 mg/ ml après reconstitution , comme recommandé .\n\nPour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1\n\nPoudre et solvant pour solution injectable .\n\nLyophilisat uniforme blanc à blanc cassé .\n\nSynagis est indiqué pour la prévention des infections respiratoires basses graves , dues au virus respiratoire syncytial ( VRS ) , nécessitant une hospitalisation chez les enfants à risque élévé d' infection à VRS :\n\nEnfants nés à 35 semaines d ’ âge gestationnel ou moins et de moins de 6 mois au début de l ’ épidémie saisonnière à VRS , • Enfants de moins de 2 ans ayant nécessité un traitement pour dysplasie bronchopulmonaire au cours des 6 derniers mois , • Enfants de moins de 2 ans atteints d ’ une cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique .\n\nPosologie recommandée La posologie de palivizumab recommandée est de 15 mg/ kg , administrée une fois par mois pendant les périodes à risque d' infections communautaires à VRS . Lorsque c ’ est possible , la première dose doit être administrée avant le début de la saison de l ’ épidémie à VRS et les doses suivantes , chaque mois pendant toute la durée de cette saison . La majorité de l ’ expérience , études cliniques pivotales de phase III comprises , a été obtenue avec 5 injections de palivizumab pendant une saison ( Voir rubrique 5.1 ) . D ’ autres données , bien que limitées , sont disponibles au delà de 5 injections ( voir rubriques 4.8 et 5.1 ) , par conséquent le bénéfice en terme de protection au delà de 5 doses n ’ a pas été établi .\n\nChez les enfants traités par le palivizumab qui sont hospitalisés avec une infection à VRS , il est recommandé , pour réduire le risque de réhospitalisation , de poursuivre l' administration mensuelle des doses de palivizumab pendant toute la durée de l ’ épidémie à VRS .\n\nChez les enfants ayant eu une chirurgie cardiaque avec circulation extra corporelle , il est recommandé d ’ administrer une dose de 15 mg/ kg de poids corporel dès que l ’ enfant est stabilisé après l ’ intervention chirurgicale afin d ’ assurer des taux sériques adéquats de palivizumab . Les doses suivantes doivent être administrées mensuellement au cours de la saison restante à VRS pour les enfants qui continuent à être à haut risque d ’ infections à VRS ( voir rubrique 5.2 ) .\n\n2 Mode d ’ administration Le palivizumab est administré à raison de 15 mg/ kg de poids corporel une fois par mois par voie intramusculaire , de préférence à la face antéro-externe de la cuisse . Le muscle fessier ne doit pas être utilisé systématiquement comme site d' injection en raison du risque de lésion du nerf sciatique . L' injection doit être pratiquée selon les conditions habituelles d ’ asepsie . La dose doit être fractionnée si le volume à injecter dépasse 1 ml .\n\nPour les informations concernant le mode de reconstitution de Synagis , voir rubrique 6.6 .\n\nHypersensibilité connue à la substance active , à l ’ un des excipients ( voir rubrique 6.1 ) , ou à d' autres anticorps monoclonaux humanisés .\n\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d' emploi\n\nDes réactions allergiques comportant de très rares cas d ’ anaphylaxie ont été rapportées après l ’ administration de palivizumab ( voir rubrique 4.8 ) .\n\nLes médicaments pour le traitement des réactions d ’ hypersensibilité sévères , dont l ’ anaphylaxie , doivent être disponibles pour une utilisation immédiate après administration de palivizumab .\n\nUne infection aiguë modérée à sévère ou une maladie fébrile peut justifier l' ajournement de l' administration de palivizumab , à moins que le médecin n' estime que la non-administration de palivizumab n' entraîne un risque encore plus grand . Une maladie fébrile légère , telle qu' une infection légère des voies respiratoires supérieures , ne nécessite généralement pas de différer l' administration de palivizumab .\n\nComme pour toute injection intramusculaire , le palivizumab doit être administré avec prudence chez les patients présentant une thrombopénie ou un trouble de la coagulation .\n\nL ’ efficacité du palivizumab lorsqu ’ il est administré à des patients au cours d ’ un deuxième traitement , pendant la saison à VRS suivante , n ’ a pas été formellement évaluée au cours d ’ un essai clinique réalisé avec cet objectif . Un risque possible de survenue d ’ infections à VRS plus sévéres pendant la saison qui suit celle où les patients ont été traités par palivizumab , n ’ a pas été écarté de façon concluante par les études réalisées pour évaluer ce point particulier .\n\n4.5 Interactions avec d ’ autres médicaments et autres formes d ’ interaction\n\nAucune étude formelle d ’ interaction avec d ’ autres médicaments n' a été réalisée , toutefois aucune interaction n ’ a été décrite à ce jour . Au cours de l ’ étude clinique de phase III IMpact-RSV chez les enfants prématurés atteints de dysplasie bronchopulmonaire , les proportions de patients dans les groupes placebo et palivizumab à qui ont été administrés les vaccins usuels de l ’ enfance , le vaccin antigrippal , des bronchodilatateurs ou des corticostéroïdes ont été comparables et aucune augmentation des effets indésirables n ’ a été observée parmi les patients recevant ces produits .\n\nComme l' anticorps monoclonal est spécifique du VRS , le palivizumab ne devrait pas interférer avec la réponse immunitaire aux vaccins .\n\nNon approprié . Synagis n ’ est pas indiqué chez l ’ adulte . Aucune donnée concernant son utilisation en cas de grossesse ou d ’ allaitement n ’ est disponible .\n\n3 4.7 Effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines\n\nLes effets indésirables rapportés au cours des études de prophylaxie menées en pédiatrie ont été comparables dans les groupes placebo et palivizumab . La majorité des effets indésirables ont été transitoires , et de sévérité légère à modérée .\n\nLes effets indésirables cliniques et les anomalies biologiques , avec une imputabilité au moins possible au palivizumab , sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d' organes selon l' échelle de fréquence suivante ( fréquents ≥ 1/ 100 à < 1/ 10 , peu fréquents ≥ 1/ 1000 à < 1/ 100 ) , ils ont été rapportés au cours des essais cliniques menés chez les enfants prématurés , ceux atteints de dysplasie bronchopulmonaire , et ceux atteints de cardiopathie congénitale ( tableaux 1 et 2 respectivement ) . Au sein de chaque fréquence de groupe , les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité .\n\nTableau 1 Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques en traitement prophylactique chez les enfants prématurés et ceux atteints de dysplasie bronchopulmonaire\n\nAugmentation des ASAT Augmentation des ALAT Anomalie des tests de la fonction hépatique\n\nAffections hématologiques et du système lymphatique\n\nAffections respiratoires , thoraciques et mediastinales\n\nAffections de la peau et du tissu sous-cutané\n\nInfection virale Infection respiratoire haute\n\nTroubles généraux et anomalies au site d' administration\n\nFréquents Peu fréquents\n\nFièvre Réaction au site d' injection Douleur\n\nAu cours des études menées en traitement prophylactique chez les enfants prématurés atteints de dysplasie bronchopulmonaire , aucune différence médicalement importante n ’ a été observée entre les effets indésirables rapportés par classe de systèmes d ’ organes ni lorsqu ’ ils ont été évalués dans les sous-groupes d ’ enfants par catégorie clinique , par sexe , par âge , par âge gestationnel , par pays , par race ethnique , ou par quartile de concentration sérique de palivuzimab . Aucune différence significative du profil de sécurité n ’ a été observée entre les enfants sans infection active à VRS et ceux hospitalisés pour une infection à VRS .\n\n4 Des interruptions définitives de palivizumab dues à un événement indésirable ont été rares ( 0.2 % ) . Les décès ont été équivalents entre les groupes placebo et palivizumab et n ’ ont pas été reliés au médicament .\n\nTableau 2 Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques en traitement prophylactique chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale\n\nAffections respiratoires , thoraciques et médiastinales\n\nAffections de la peau et du tissu sous-cutané\n\nGastroentérite Infection respiratoire haute\n\nAffectionss vasculaires Troubles généraux et anomalies au site d' administration\n\nPeu fréquents Fréquents Peu fréquents\n\nHémorragie Fièvre Réaction au site d' injection Asthénie\n\nDans les études menées chez les patients atteints de cardiopathie congénitale aucune différence médicalement importante n' a été observée entre les effets indésirables rapportés par classe de systèmes d' organes ni lorsqu' ils ont été évalués dans les sous-groupes d' enfants par catégorie clinique . L' incidence des effets indésirables graves a été significativement inférieure dans le groupe palivizumab par rapport au groupe placebo . Aucun effet indésirable grave lié au palivizumab n' a été rapporté . Les incidences des chirurgies cardiaques qui se sont déroulées aux dates programmées , qui ont du être avancées , ou qui ont été exécutées en urgence , ont été équilibrées entre les 2 groupes . Les morts associées aux infections à VRS sont survenues chez deux patients dans le groupe palivizumab et 4 patients dans le groupe placebo , elles n' ont pas été imputées au palivizumab .\n\nExpérience après la mise sur le marché : Les événements suivants ont été rapportés après la mise sur le marché du palivizumab :\n\nEffets indésirables rares ( > 1/ 10000 , < 1/ 1000 ) : apnée Effets indésirables très rares ( < 1/ 10000 ) : anaphylaxie , urticaire .\n\nAprès la mise sur la marché , les effets indésirables graves spontanément rapportés durant le traitement par palivizumab ont été évalués entre 1998 et – 2002 , période couvrant quatre saisons d ’ infections à VRS . Un total de 1291 cas d ’ effets indésirables graves ont été rapportés , le palivizumab étant administré selon les indications et pendant une saison . Le début des effets indésirables est survenu après la sixième injection ou les suivantes dans simplement 22 de cas rapportés ( 15 après la sixième injection , 6 après la septième et 1 après la huitième ) . Ces évènements sont qualitativement similaires à ceux rapportés après les 5 injections initiales .\n\n5 Le schéma du traitement par palivizumab et les effets indésirables ont été surveillés dans un groupe d ’ environ 20 000 nourrissons suivis à l ’ aide d ’ un registre d ’ observance entre 1998 – et 2000. Dans ce groupe , 1250 nourrissons inclus ont reçu 6 injections , 183 ont reçu 7 injections , et 27 ont reçu soit 8 soit 9 injections . Les effets indésirables observés chez les patients après la sixième injection ou les suivantes ont été similaires qualitativement et quantitativement à ceux rapportés après les cinq injections initiales .\n\nRéponse humaine anti-anticorps humains : Les anticorps anti-palivizumab ont été observés chez approximativement 1 % des patients de l' étude IMpact-RSV durant la première série d ’ injections . Cet effet a été transitoire , de faible titre , et a disparu malgré la poursuite du traitement ( pendant les première et seconde saisons de l ’ épidémie ) , et n ’ a pas été détecté durant la seconde saison chez 55/ 56 enfants ( dont 2 avaient des titres d ’ anticorps durant la première saison ) . C ’ est pourquoi les réponses anti -anticorps humains semblent être sans aucune significativité clinique . L' immunogénicité n' a pas été étudiée dans l' étude cardiopathie congénitale .\n\nAu cours des essais cliniques , trois enfants ont reçu une dose excessive , dépassant 15 mg/ kg . Ces doses ont été de 20,25 mg/ kg dans un cas , de 21,1 mg/ kg dans un autre et de 22,27 mg/ kg dans le dernier cas . Elles n' ont pas eu de conséquence sur le plan médical .\n\nClasse pharmaco-thérapeutique : Immunoglobulines ; Code ATC : J06BB16\n\nLe palivizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 κ , dirigé contre un épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du virus respiratoire syncytial ( VRS ) . Cet anticorps monoclonal humanisé est composé de séquences d ’ anticorps humains ( 95 % ) et murins ( 5 % ) . Il exerce une puissante activité neutralisante et d' inhibition de fusion vis-à-vis des variétés des sous-types des chaînes A et B du VRS .\n\nIl a été démontré que les concentrations sériques de palivizumab d ’ environ 30 µg/ ml réduisent de 99 % la réplication pulmonaire du VRS dans le modèle du rat du coton .\n\nEssais cliniques : Dans un essai contrôlé contre placebo de la prévention de l' infection à VRS ( étude IMpact-RSV ) réalisé chez 1502 enfants à haut risque ( 1002 Synagis ; 500 placebo ) , l ’ administration mensuelle de 5 doses de 15 mg/ kg injectées à un mois d ’ intervalle a réduit de 55 % l ’ incidence des hospitalisations liées au VRS ( p < 0.001 ) . Le taux d ’ hospitalisation liées au VRS dans le groupe placebo a été de 10.6 % . Sur cette base , la réduction du risque absolu est de 5.8 % ce qui signifie que le nombre nécessaire de traitements pour prévenir une hospitalisation est de 17. La sévérité de l ’ infection à VRS chez les enfants hospitalisés malgré la prophylaxie par le palivizumab , n ’ a pas été affectée en terme ni de journées de séjour en unité de soins intensifs pour 100 enfants ni de jours de ventilation artificielle pour 100 enfants .\n\nUn total de 222 enfants a été inclus dans deux études différentes pour évaluer la tolérance du palivizumab quand il est administré pendant une deuxième saison à VRS . Cent trois enfants ( 103 ) ont reçu des injections mensuelles de palivizumab pour la première fois , et 119 enfants ont reçu du palivizumab pendant deux saisons consécutives . Aucune différence entre les groupes concernant l ’ immunogénicité n ’ a été observée dans chacune des études . Toutefois , l' efficacité du palivizumab ,\n\n6 administré aux patients au cours d' un deuxième traitement durant la saison à VRS suivante , n' a pas été formellement évaluée au cours d' un essai clinique réalisé avec cet objectif , aussi la pertinence de ces données en terme d' efficacité n' est pas connue .\n\nDans un essai clinique ouvert prospectif conçu pour évaluer la pharmacocinétique , la tolérance et l ’ immunogénicité après 7 injections de palivizumab pendant une seule saison à VRS , les données pharmacocinétiques ont montré que les taux moyens adéquats de palivuzimab ont été atteints chez l ’ ensemble des 18 enfants inclus . Des taux faibles transitoires d ’ anticorps anti-palivizumab ont été observés chez un enfant après la seconde injection de palivizumab , ils sont devenus indétectables à la cinquième et septième dose .\n\nDans un essai clinique contrôlé versus placebo , mené chez 1287 patients âgés de moins de 24 mois atteints de cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique ( groupe Synagis : 639 ; groupe placebo : 648 ) , 5 doses mensuelles de 15 mg/ kg de Synagis ont diminué les incidences d' hospitalisation pour VRS de 45 % ( p = 0,003 ) ( Etude \" cardiopathie congénitale \" ) . Les groupes étaient équilibrés pour les patients cyanosés et non cyanosés . Le taux d' hospitalisation a été de 9,7 % dans le groupe placebo et de 5,3 % dans le groupe Synagis . Selon le critère de jugement secondaire d' efficacité , les résulats ont montré des réductions significatives dans le groupe Synagis par rapport au groupe placebo , en nombre de journées d' hospitalisation pour VRS ( 56 % de réduction , p = 0,03 ) et en nombre de journées d ’ oxygénothérapie pour VRS ( 73 % de réduction , p = 0,014 ) pour 100 enfants .\n\nDans des études menées chez des adultes volontaires , le palivizumab a présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui d' une IgG1 humaine en ce qui concerne le volume de distribution ( moyenne : 57 ml/ kg ) et la demi-vie ( 18 jours en moyenne ) . Dans les études de prophylaxie menées chez les populations d' enfants prématurés atteints de dysplasie bronchopulmonaire , la demi-vie moyenne de palivizumab a été de 20 jours et l' administration mensuelle de doses intramusculaires de 15 mg/ kg a donné des concentrations sériques moyennes à 30 jours d ’ environ 40 µg/ ml après la première injection , d ’ environ 60 µg/ ml après la deuxième injection , d ’ environ 70 µg/ ml après la troisième injection et la quatrième injection . Dans l' étude cardiopathie congénitale , des doses intramusculaires mensuelles de 15 mg/ kg ont permis d' obtenir des concentrations sériques résiduelles 30 jours plus tard de 55 µg/ ml après la première injection et d' environ 90 µg/ ml après la quatrième injection .\n\nParmi les 139 enfants de l ’ essai cardiopathie congénitale traités par palivizumab ayant eu une circulation extra corporelle et pour lesquels les concentrations sériques de palivizumab avant et après la circulation extra corporelle étaient disponibles , la concentration moyenne sérique de palivizumab était d ’ environ 100 µg/ ml avant la circulation extra corporelle , elle a diminué à 40 µg/ ml après l ’ opération .\n\nLes études de la toxicité d' une dose unique ont été réalisées chez le singe cynomolgus ( dose maximale de 30 mg/ kg ) , le lapin ( dose maximale de 50 mg/ kg ) et le rat ( dose maximale de 840 mg/ kg ) . Aucune modification significative n' a été observée .\n\nLes études réalisées chez des rongeurs n ’ ont révélé aucune indication d ’ amplification de la réplication du VRS ou d ’ augmentation des pathologies liées au VRS ou d ’ apparition de virus mutants échappant à l ’ action du palivizumab selon les conditions expérimentales choisies .\n\n7 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES\n\nPalivizumab ne doit pas être mélangé avec d' autres médicaments ou d' autres solvants que l' eau pour préparations injectables .\n\n3 ans Après reconstitution selon les instructions : 3 heures .\n\n6.4 Précautions particulières de conservation\n\nA conserver au réfrigérateur ( entre 2°C et 8°C ) . Ne pas congeler . A conserver dans l ’ emballage d' origine .\n\nPour les conditions de conservation du médicament reconstitué , voir rubrique 6.3 .\n\n6.5 Nature et contenu de l ’ emballage extérieur\n\nSynagis poudre en flacon de 4 ml en verre de type I , transparent , incolore , muni d' un bouchon caoutchouc en bromobutyl et d' une capsule « flip-off » en aluminium contenant 50 mg de palivizumab donnant une solution concentrée à 100 mg/ ml de palivizumab après reconstitution .\n\nEau pour préparations injectables en ampoule en verre de type I , transparent , incolore , contenant 1 ml d ’ eau pour préparations injectables .\n\nUn flacon de Synagis poudre et une ampoule d ’ eau pour préparations injectables par boîte .\n\n6.6 Précautions particulières d ’ élimination et manipulation\n\nAjouter LENTEMENT 0,6 ml d' eau pour préparations injectables le long de la paroi interne du flacon pour minimiser la formation de mousse . Après avoir ajouté l ’ eau , pencher légèrement et faire tourner doucement le flacon pendant 30 secondes . NE PAS AGITER LE FLACON . La solution de palivizumab doit rester à température ambiante pendant 20 minutes au moins , jusqu' à ce que la solution devienne limpide . La solution de palivizumab ne contient pas de conservateur et doit être administrée dans les 3 heures suivant sa préparation .\n\nAprès reconstitution selon les instructions , la concentration finale est de 100 mg/ ml . Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur .\n\n8 7. TITULAIRE DE L' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nAbbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Royaume-Uni\n\n8. NUMÉRO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L' AUTORISATION\n\nDate de la première autorisation : 13 août 1999 Date du dernier renouvellement : 13 août 2004\n\nDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l ’ Agence européenne du médicament ( EMEA ) http : / /www . emea . europa . eu\n\n9 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT\n\nSynagis 100 mg poudre et solvant pour solution injectable .\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE\n\nChaque flacon contient 100 mg de palivizumab , correspondant à 100 mg/ ml après reconstitution comme recommandé .\n\nPour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .\n\nPoudre et solvant pour solution injectable .\n\nLyophilisat uniforme blanc à blanc cassé .\n\nSynagis est indiqué pour la prévention des infections respiratoires basses graves , dues au virus respiratoire syncytial ( VRS ) , nécessitant une hospitalisation chez les enfants à risque élévé d ’ infection à VRS • Enfants nés à 35 semaines d ’ âge gestationnel ou moins et de moins de 6 mois au début de l ’ épidémie saisonnière à VRS , • Enfants de moins de 2 ans ayant nécessité un traitement pour dysplasie bronchopulmonaire au cours des 6 derniers mois , • Enfants de moins de 2 ans atteints d ’ une cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique .\n\nPosologie recommandée La posologie de palivizumab recommandée est de 15 mg/ kg , administrée une fois par mois pendant les périodes à risque d' infections communautaires à VRS . Lorsque c ’ est possible , la première dose doit être administrée avant le début de la saison de l ’ épidémie à VRS et les doses suivantes , chaque mois pendant toute la durée de cette saison .\n\nLa majorité de l ’ expérience , études cliniques pivotales de phase III comprises , a été obtenue avec 5 injections de palivizumab pendant une saison ( Voir rubrique 5.1 ) . D ’ autres données , bien que limitées , sont disponibles au delà de 5 injections ( voir rubriques 4.8 et 5.1 ) , par conséquent le bénéfice en terme de protection au delà de 5 doses n ’ a pas été établi .\n\nChez les enfants traités par le palivizumab qui sont hospitalisés avec une infection à VRS , il est recommandé , pour réduire le risque de réhospitalisation , de poursuivre l' administration mensuelle des doses de palivizumab pendant toute la durée de l ’ épidémie à VRS .\n\nChez les enfants ayant eu une chirurgie cardiaque avec circulation extra corporelle , il est recommandé d ’ administrer une dose de 15 mg/ kg de poids corporel dès que l ’ enfant est stabilisé après l ’ intervention chirurgicale afin d ’ assurer des taux sériques adéquats de palivizumab . Les doses suivantes doivent être administrées mensuellement au cours de la saison restante à VRS pour les enfants qui continuent à être à haut risque d ’ infections à VRS ( voir rubrique 5.2 ) .\n\n10 Mode d ’ administration Le palivizumab est administré à raison de 15 mg/ kg de poids corporel une fois par mois par voie intramusculaire , de préférence à la face antéro-externe de la cuisse . Le muscle fessier ne doit pas être utilisé systématiquement comme site d' injection en raison du risque de lésion du nerf sciatique . L' injection doit être pratiquée selon les conditions habituelles d ’ asepsie . La dose doit être fractionnée si le volume à injecter dépasse 1 ml .\n\nPour les informations concernant le mode de reconstitution de Synagis ( voir rubrique 6.6 ) .\n\nHypersensibilité connue à la substance active , à l ’ un des excipients ( voir rubrique 6.1 ) , ou à d' autres anticorps monoclonaux humanisés .\n\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d' emploi\n\nDes réactions allergiques comportant de très rares cas d ’ anaphylaxie ont été rapportées après l ’ administration de palivizumab ( voir rubrique 4.8 ) .\n\nLes médicaments pour le traitement des réactions d ’ hypersensibilité sévères , dont l ’ anaphylaxie , doivent être disponibles pour une utilisation immédiate après administration de palivizumab .\n\nUne infection aiguë modérée à sévère ou une maladie fébrile peut justifier l' ajournement de l' administration de palivizumab , à moins que le médecin n' estime que la non-administration de palivizumab n' entraîne un risque encore plus grand . Une maladie fébrile légère , telle qu' une infection légère des voies respiratoires supérieures , ne nécessite généralement pas de différer l' administration de palivizumab .\n\nComme pour toute injection intramusculaire , le palivizumab doit être administré avec prudence chez les patients présentant une thrombopénie ou un trouble de la coagulation .\n\nL ’ efficacité du palivizumab lorsqu ’ il est administré à des patients au cours d ’ un deuxième traitement , pendant la saison à VRS suivante , n ’ a pas été formellement évaluée au cours d ’ un essai clinique réalisé avec cet objectif . Un risque possible de survenue d ’ infections à VRS plus sévéres pendant la saison qui suit celle où les patients ont été traités par palivizumab , n ’ a pas été écarté de façon concluante par les études réalisées pour évaluer ce point particulier .\n\n4.5 Interactions avec d ’ autres médicaments et autres formes d ’ interaction\n\nAucune étude formelle d ’ interaction avec d ’ autres médicaments n' a été réalisée , toutefois aucune interaction n ’ a été décrite à ce jour . Au cours de l ’ étude clinique de phase III IMpact-RSV chez les enfants prématurés atteints de dysplasie bronchopulmonaire , les proportions de patients dans les groupes placebo et palivizumab à qui ont été administrés les vaccins usuels de l ’ enfance , le vaccin antigrippal , des bronchodilatateurs ou des corticostéroïdes ont été comparables et aucune augmentation des effets indésirables n ’ a été observée parmi les patients recevant ces produits .\n\nComme l' anticorps monoclonal est spécifique du VRS , le palivizumab ne devrait pas interférer avec la réponse immunitaire aux vaccins .\n\n11 4.6 Grossesse et allaitement\n\nNon approprié . Synagis n ’ est pas indiqué chez l ’ adulte . Aucune donnée concernant son utilisation en cas de grossesse ou d ’ allaitement n ’ est disponible .\n\n4.7 Effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines\n\nLes effets indésirables rapportés au cours des études de prophylaxie menées en pédiatrie ont été comparables dans les groupes placebo et palivizumab . La majorité des effets indésirables ont été transitoires , et de sévérité légère à modérée .\n\nLes effets indésirables cliniques et les anomalies biologiques , avec une imputabilité au moins possible au palivizumab , sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d' organes selon l' échelle de fréquence suivante ( fréquents ≥ 1/ 100 à < 1/ 10 , peu fréquents ≥ 1/ 1000 à < 1/ 100 ) , ils ont été rapportés au cours des essais cliniques menés chez les enfants prématurés , ceux atteints de dysplasie bronchopulmonaire , et ceux atteints de cardiopathie congénitale ( tableaux 1 et 2 respectivement ) . Au sein de chaque fréquence de groupe , les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité .\n\nTableau 1 Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques en traitement prophylactique chez les enfants prématurés et ceux atteints de dysplasie bronchopulmonaire\n\nAugmentation des ASAT Augmentation des ALAT Anomalie des tests de la fonction hépatique\n\nAffections hématologiques et du système lymphatique\n\nAffections respiratoires , thoraciques et médiastinales\n\nAffections de la peau et du tissu sous-cutané\n\nInfection virale Infection respiratoire haute\n\nTroubles généraux et anomalies au site d' administration\n\nFréquents Peu fréquents\n\nFièvre Réaction au site d' injection Douleur\n\nAu cours des études menées en traitement prophylactique chez les enfants prématurés atteints de dysplasie bronchopulmonaire , aucune différence médicalement importante n ’ a été observée entre les\n\n12 effets indésirables rapportés par classe de systèmes – d ’ organes ni lorsqu ’ ils ont été évalués dans les sous- groupes d ’ enfants par catégorie clinique , par sexe , par âge , par âge gestationnel , par pays , par race ethnique , ou par quartile de concentration sérique de palivuzimab . Aucune différence significative du profil de sécurité n ’ a été observée entre les enfants sans infection active à VRS et ceux hospitalisés pour une infection à VRS . Des interruptions définitives de palivizumab dues à un événement indésirable ont été rares ( 0.2 % ) . Les décès ont été équivalents entre les groupes placebo et palivizumab et n ’ ont pas été reliés au médicament .\n\nTableau 2 Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques en traitement prophylactique chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale\n\nAffections respiratoires , thoraciques et médiastinales\n\nAffections de la peau et du tissu sous-cutané\n\nGastroentérite Infection respiratoire haute\n\nAffections vasculaires Troubles généraux et anomalies au site d ’ administration\n\nPeu fréquents Fréquents Peu fréquents\n\nHémorragie Fièvre Réaction au site d' injection Asthénie\n\nDans les études menées chez les patients atteints de cardiopathie congénitale aucune différence médicalement importante n' a été observée entre les effets indésirables rapportés par classe de systèmes d' organes ni lorsqu' ils ont été évalués dans les sous-groupes d' enfants par catégorie clinique . L' incidence des effets indésirables graves a été significativement inférieure dans le groupe palivizumab par rapport au groupe placebo . Aucun effet indésirable grave lié au palivizumab n' a été rapporté . Les incidences des chirurgies cardiaques qui se sont déroulées aux dates programmées , qui ont du être avancées , ou qui ont été exécutées en urgence , ont été équilibrées entre les 2 groupes . Les morts associées aux infections à VRS sont survenues chez deux patients dans le groupe palivizumab et 4 patients dans le groupe placebo , elles n' ont pas été imputées au palivizumab .\n\nExpérience après la mise sur le marché : Les événements suivants ont été rapportés après la mise sur le marché du palivizumab :\n\nEffets indésirables rares ( > 1/ 10000 , < 1/ 1000 ) : apnée Effets indésirables très rares ( < 1/ 10000 ) : anaphylaxie , urticaire .\n\nAprès la mise sur la marché , les effets indésirables graves spontanément rapportés durant le traitement par palivizumab ont été évaluésentre 1998 et – 2002 , période couvrant quatre saisons d ’ infections à VRS . Un total de 1291 cas d ’ effets indésirables graves ont été rapportés , le palivizumab étant administré selon les indications et pendant une saison .\n\n13 Le début des effets indésirables est survenu après la sixième injection ou les suivantes dans simplement 22 de cas rapportés ( 15 après la sixième injection , 6 après la septième et 1 après la huitième ) . Ces évènements sont qualitativement similaires à ceux rapportés après les 5 injections initiales .\n\nLe schéma du traitement par palivizumab et les effets indésirables ont été surveillés dans un groupe d ’ environ 20 000 nourrissons suivis à l ’ aide d ’ un registre d ’ observance entre 1998 et 2000. Dans ce groupe , 1250 nourrissons inclus ont reçu 6 injections , 183 ont reçu 7 injections , et 27 ont reçu soit 8 soit 9 injections . Les effets indésirables observés chez les patients après la sixième injection ou les suivantes ont été similaires qualitativement et quantitativement à ceux rapportés après les cinq injections initiales .\n\nRéponse humaine anti-anticorps humains : Les anticorps anti-palivizumab ont été observés chez approximativement 1 % des patients de l ’ étude Impact -RSVdurant la première série d ’ injections . Cet effet a été transitoire , de faible titre , et a disparu malgré la poursuite du traitement ( pendant les première et seconde saisons de l ’ épidémie ) , et n ’ a pas été détecté durant la seconde saison chez 55/ 56 enfants ( dont 2 avaient des titres d ’ anticorps durant la première saison ) . C ’ est pourquoi les réponses anti -anticorps humains semblent être sans aucune significativité clinique . L ’ immunogénicité n ’ a pas été étudiée dans l ’ étude cardiopathie congénitale .\n\nAu cours des essais cliniques , trois enfants ont reçu une dose excessive , dépassant 15 mg/ kg . Ces doses ont été de 20,25 mg/ kg dans un cas , de 21,1 mg/ kg dans un autre et de 22,27 mg/ kg dans le dernier cas . Elles n' ont pas eu de conséquence sur le plan médical .\n\nClasse pharmaco-thérapeutique : Immunoglobulines ; Code ATC : J06BB16\n\nLe palivizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 κ , dirigé contre un épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du virus respiratoire syncytial ( VRS ) . Cet anticorps monoclonal humanisé est composé de séquences d ’ anticorps humains ( 95 % ) et murins ( 5 % ) . Il exerce une puissante activité neutralisante et d' inhibition de fusion vis-à-vis des variétés des sous-types des chaînes A et B du VRS .\n\nIl a été démontré que les concentrations sériques de palivizumab d ’ environ 30 µg/ ml réduisent de 99 % la réplication pulmonaire du VRS dans le modèle du rat du coton .\n\nEssais cliniques : Dans un essai contrôlé contre placebo de la prévention de l' infection à VRS ( étude IMpact-RSV ) réalisé chez 1502 enfants à haut risque ( 1002 Synagis ; 500 placebo ) , l ’ administration mensuelle de 5 doses de 15 mg/ kg injectées à un mois d ’ intervalle a réduit de 55 % l ’ incidence des hospitalisations liées au VRS ( p < 0.001 ) . Le taux d ’ hospitalisation liées au VRS dans le groupe placebo a été de 10.6 % . Sur cette base , la réduction du risque absolu est de 5.8 % ce qui signifie que le nombre nécessaire de traitements pour prévenir une hospitalisation est de 17. La sévérité de l ’ infection à VRS chez les enfants hospitalisés malgré la prophylaxie par le palivizumab , n ’ a pas été affectée en terme ni de journées de séjour en unité de soins intensifs pour 100 enfants ni de jours de ventilation artificielle pour 100 enfants .\n\n14 Un total de 222 enfants a été inclus dans deux études différentes pour évaluer la tolérance du palivizumab quand il est administré pendant une deuxième saison à VRS . Cent trois enfants ( 103 ) ont reçu des injections mensuelles de palivizumab pour la première fois , et 119 enfants ont reçu du palivizumab pendant deux saisons consécutives . Aucune différence entre les groupes concernant l ’ immunogénicité n ’ a été observée dans chacune des études . Toutefois , l' efficacité du palivizumab , administré aux patients au cours d' un deuxième traitement durant la saison à VRS suivante , n' a pas été formellement évaluée au cours d' un essai clinique réalisé avec cet objectif , aussi la pertinence de ces données en terme d' efficacité n' est pas connue .\n\nDans un essai clinique ouvert prospectif conçu pour évaluer la pharmacocinétique , la tolérance et l ’ immunogénicité après 7 injections de palivizumab pendant une seule saison à VRS , les données pharmacocinétiques ont montré que les taux moyens adéquats de palivuzimab ont été atteints chez l ’ ensemble des 18 enfants inclus . Des taux faibles transitoires d ’ anticorps anti-palivizumab ont été observés chez un enfant après la seconde injection de palivizumab , ils sont devenus indétectables à la cinquième et septième dose .\n\nDans un essai clinique contrôlé versus placebo , mené chez 1287 patients âgés de moins de 24 mois atteints de cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique ( groupe Synagis : 639 ; groupe placebo : 648 ) , 5 doses mensuelles de 15 mg/ kg de Synagis ont diminué les incidences d' hospitalisation pour VRS de 45 % ( p = 0,003 ) ( Etude \" cardiopathie congénitale \" ) . Les groupes étaient équilibrés pour les patients cyanosés et non cyanosés . Le taux d' hospitalisation a été de 9,7 % dans le groupe placebo et de 5,3 % dans le groupe Synagis . Selon le critère de jugement secondaire d' efficacité , les résulats ont montré des réductions significatives dans le groupe Synagis par rapport au groupe placebo , en nombre de journées d' hospitalisation pour VRS ( 56 % de réduction , p = 0,03 ) et en nombre de journées d ’ oxygénothérapie pour VRS ( 73 % de réduction , p = 0,014 ) pour 100 enfants .\n\nDans des études menées chez des adultes volontaires , le palivizumab a présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui d' une IgG1 humaine en ce qui concerne le volume de distribution ( moyenne : 57 ml/ kg ) et la demi-vie ( 18 jours en moyenne ) . Dans les études de prophylaxie menées chez les populations d' enfants atteints de dysplasie bronchopulmonaire , la demi- vie moyenne de palivizumab a été de 20 jours et l' administration mensuelle de doses intramusculaires de 15 mg/ kg a donné des concentrations sériques moyennes à 30 jours d ’ environ 40 µg/ ml après la première injection , d ’ environ 60 µg/ ml après la deuxième injection , d ’ environ 70 µg/ ml après la troisième injection et la quatrième injection . Dans l' étude cardiopathie congénitale , des doses intramusculaires mensuelles de 15 mg/ kg ont permis d' obtenir des concentrations sériques résiduelles 30 jours plus tard de 55 µg/ ml après la première injection et d' environ 90 µg/ ml après la quatrième injection .\n\nParmi les 139 enfants de l ’ essai cardiopathie congénitale traités par palivizumab ayant eu une circulation extra corporelle et pour lesquels les concentrations sériques de palivizumab avant et après la circulation extra corporelle étaient disponibles , la concentration moyenne sérique de palivizumab était d ’ environ 100 µg/ ml avant la circulation extra corporelle , elle a diminué à 40 µg/ ml après l ’ opération .\n\nLes études de la toxicité d' une dose unique ont été réalisées chez le singe cynomolgus ( dose maximale de 30 mg/ kg ) , le lapin ( dose maximale de 50 mg/ kg ) et le rat ( dose maximale de 840 mg/ kg ) . Aucune modification significative n' a été observée .\n\n15 Les études réalisées chez des rongeurs n ’ ont révélé aucune indication d ’ amplification de la réplication du VRS ou d ’ augmentation des pathologies liées au VRS ou d ’ apparition de virus mutants échappant à l ’ action du palivizumab selon les conditions expérimentales choisies .\n\nPalivizumab ne doit pas être mélangé avec d' autres médicaments ou d' autres solvants que l' eau pour préparations injectables .\n\n3 ans Après reconstitution selon les instructions : 3 heures .\n\n6.4 Précautions particulières de conservation\n\nA conserver au réfrigérateur ( entre 2°C et 8°C ) . Ne pas congeler . A conserver dans l ’ emballage d' origine .\n\nPour les conditions de conservation du médicament reconstitué , voir rubrique 6.3 .\n\n6.5 Nature et contenu de l ’ emballage extérieur\n\nSynagis poudre en flacon de 10 ml en verre de type I , transparent , incolore , muni d' un bouchon caoutchouc en bromobutyl et d' une capsule « flip-off » en aluminium contenant 100 mg de palivizumab donnant une solution concentrée à 100 mg/ ml de palivizumab après reconstitution .\n\nEau pour préparations injectables en ampoule en verre de type I , transparent , incolore , contenant 1 ml d ’ eau pour préparations injectables .\n\nUn flacon de Synagis poudre et une ampoule d ’ eau pour préparations injectables par boîte .\n\n16 6.6 Précautions particulières d' élimination et manipulation\n\nAjouter LENTEMENT 1,0 ml d' eau pour préparations injectables le long de la paroi interne du flacon pour minimiser la formation de mousse . Après avoir ajouté l ’ eau , pencher légèrement et faire tourner doucement le flacon pendant 30 secondes . NE PAS AGITER LE FLACON . La solution de palivizumab doit rester à température ambiante pendant 20 minutes au moins , jusqu' à ce que la solution devienne limpide . La solution de Palivizumab ne contient pas de conservateur et doit être administrée dans les 3 heures suivant sa préparation . Après reconstitution selon les instructions , la concentration finale est de 100 mg/ ml . Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur .\n\n7. TITULAIRE DE L' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nAbbott Laboratories Limited Queenborough , Kent ME11 5EL Royaume-Uni\n\n8. NUMÉRO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L' AUTORISATION\n\nDate de la première autorisation : 13 août 1999 Date du dernier renouvellement : 13 août 2004\n\nDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l ’ Agence européenne du médicament ( EMEA ) http : / /www . emea . europa . eu\n\n17 ANNEXE II\n\nA. < FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE (S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET > TITULAIRE(S ) DE L ’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE(S ) DE LA LIBÉRATION DES LOTS\n\nB. CONDITIONS RELATIVES A L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n18 A. FABRICANT(S ) DE LA ( DES ) SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S ) D' ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S ) DE L ’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE(S ) DE LA LIBÉRATION DES LOTS\n\nNom et adresse du ( des ) fabricant(s ) de la ( des ) substance ( s ) d' origine biologique\n\nBoehringer Ingelheim Pharma KG D-88397 Biberach an der Riss Germany\n\nNom et adresse du ( des ) fabricant(s ) responsable(s ) de la libération des lots\n\nAbbott SRL I 104010 Campoverdi di Aprilia ( Latina ) Italy\n\nB. CONDITIONS RELATIVES À L' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nCONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D ’ UTILISATION IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nMédicament soumis à prescription médicale .\n\nCONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D ’ UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT\n\n19 ANNEX III\n\n20 IIIA . ÉTIQUETAGE\n\n21 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTÉRIEUR\n\nSYNAGIS 50 mg poudre et solvant pour solution injectable\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nChaque flacon contient 50 mg de palivizumab , correspondant à 100 mg/ ml après reconstitution comme recommandé .\n\nContient également histidine , glycine et mannitol .\n\nPoudre et solvant pour solution injectable .\n\nContenu : 1 flacon de SYNAGIS 50 mg 1 ampoule de 1 ml d ’ eau pour préparations injectables\n\nReconstituer LENTEMENT avec 0,6 ml d ’ eau pour préparations injectables . Faire tourner doucement . NE PAS AGITER . Attendre 20 minutes . Utiliser dans les 3 heures suivant la reconstitution .\n\n6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTENIR HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPÉCIALE(S ) , SI NÉCESSAIRE\n\n22 8. DATE DE PÉREMPTION\n\n9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION\n\nA conserver au réfrigérateur . Ne pas congeler . A conserver dans l ’ emballage d' origine .\n\n10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ’ ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nAbbott Laboratories Ltd . Queenborough Kent ME11 5EL Royaume Uni\n\n12. NUMÉRO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale .\n\nJustification de ne pas inclure l ’ information en Braille acceptée .\n\n23 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES\n\n1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S ) D ’ ADMINISTRATION\n\nSYNAGIS 50 mg , poudre et solvant pour solution injectable . Palivizumab Voie intramusculaire\n\n24 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTÉRIEUR SYNAGIS 100 mg , Emballage extérieur\n\nSYNAGIS 100 mg poudre et solvant pour solution injectable Palivizumab\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nChaque flacon contient 100 mg de palivizumab , correspondant à 100 mg/ ml après reconstitution comme recommandé .\n\nContient également histidine , glycine et mannitol .\n\nPoudre et solvant pour solution injectable Contenu : 1 flacon de SYNAGIS 100 mg 1 ampoule de 1 ml d ’ eau pour préparations injectables\n\nReconstituer LENTEMENT avec 1,0 ml d ’ eau pour préparations injectables . Faire tourner doucement . NE PAS AGITER . Attendre 20 minutes . Utiliser dans les 3 heures suivant la reconstitution . Lire la notice avant utilisation .\n\n6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTENIR HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPÉCIALE(S ) , SI NÉCESSAIRE\n\n25 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION\n\nA conserver au réfrigérateur . Ne pas congeler . A conserver dans l ’ emballage d ’ origine\n\n10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ’ ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nAbbott Laboratories Ltd . Queenborough Kent ME11 5EL Royaume Uni\n\n12. NUMÉRO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale\n\nJustification de ne pas inclure l ’ information en Braille acceptée .\n\n26 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES\n\n1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S ) D ’ ADMINISTRATION\n\nSYNAGIS 100 mg , poudre et solvant pour solution injectable . Palivizumab Voie intramusculaire\n\n27 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES\n\nSYNAGIS Eau pour préparations injectables , Mentions de l ’ Etiquette de l ’ ampoule :\n\n1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S ) D ’ ADMINISTRATION\n\n28 IIIB . NOTICE\n\n29 NOTICE : INFORMATION DESTINEE A L ’ UTILISATEUR\n\nSynagis 50 mg , poudre et solvant pour solution injectable Palivizumab\n\nVeuillez lire attentivement l ’ intégralité de cette notice . Elle contient des informations importantes pour vous et votre enfant .\n\n- Gardez cette notice , vous pourriez avoir besoin de la relire .\n\n- Si vous avez d ’ autres questions , si vous avez un doute , demandez plus d ’ informations à votre\n\nmédecin ou votre pharmacien .\n\n- Ce médicament a été prescrit à votre enfant . Ne le donnez jamais à quelqu ’ un d ’ autre , même en\n\ncas de symptômes identiques , cela pourrait lui être nocif .\n\n- Si l ’ un des effets indésirables devient grave ou si vous présentez un effet indésirable non\n\nmentionné dans cette notice , parlez -en à votre médecin ou votre pharmacien .\n\nDans cette notice : 1. Qu ’ est -ce que Synagis et dans quel cas est -il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant l ’ administration de Synagis à votre enfant 3. Comment Synagis sera -t-il administré à votre enfant 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Synagis 6. Informations supplémentaires\n\n1. QU ’ EST-CE QUE SYNAGIS ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE\n\nSynagis contient un principe actif appellé palivizumab qui est un anticorps agissant spécifiquement contre un virus appelé le virus respiratoire syncytial , VRS .\n\nVotre enfant présente un haut risque de contracter une maladie provoquée par un virus appelé virus respiratoire syncytial ( VRS ) . Synagis est un médicament qui protège votre enfant contre la survenue d ’ une maladie à VRS sévère .\n\n2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT L ’ ADMINISTRATION DE SYNAGIS A VOTRE ENFANT\n\nVotre enfant ne doit pas recevoir Synagis :\n\n- S ’ il a déjà eu une réaction allergique ( hypersensibilité ) à la substance active de Synagis\n\n( palivizumab ) ou à l' un des autres composants contenus dans Synagis ( voir la liste complète des composants dans la rubrique 6 ) .\n\n- Si votre enfant est souffrant , parlez en à votre médecin , car il peut être nécessaire d' ajourner\n\nl' administration de Synagis .\n\n- Si votre enfant présente des troubles de la coagulation car Synagis est habituellement injecté\n\ndans la cuisse .\n\n30 Prise d ’ autres médicaments :\n\nOn ne connaît pas d ’ interactions de Synagis avec d ’ autres médicaments , toutefois , avant de débuter le traitement par Synagis , informez votre médecin de tous les médicaments que prend votre enfant .\n\n3. COMMENT SYNAGIS SERA-T-IL ADMINISTRE A VOTRE ENFANT\n\nAvec quelle fréquence Synagis sera -t-il administré à votre enfant ? Synagis doit être administré à votre enfant à la posologie de 15 mg/ kg de poids corporel une fois par mois aussi longtemps que durera le risque d' infection à VRS . Pour une meilleure protection de votre enfant , il est nécessaire de demander l ’ avis de votre médecin pour savoir quand revenir en consultation pour l ’ administration des doses suivantes de Synagis .\n\nSi votre enfant doit être opéré du c œ ur ( chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle ) , il peut recevoir une dose supplémentaire de Synagis après l ’ opération . Votre enfant peut ensuite revenir aux injections initialement prévues .\n\nSous quelle forme votre enfant recevra -t-il Synagis ? Synagis est administré à votre enfant par une injection pratiquée dans un muscle , généralement à la face antéro-externe de la cuisse .\n\nQue devez -vous faire si vous avez l' impression que votre enfant devient malade pendant le traitement par Synagis ? Si votre enfant devient malade , veuillez contacter immédiatement votre médecin .\n\nQue devez -vous faire en cas d' omission d' une injection de Synagis ? En cas d' omission d' une injection , vous devez contacter votre médecin le plus rapidement possible . Chaque injection de Synagis ne protège votre enfant que pendant un mois environ , au-delà d ’ un mois une nouvelle injection est nécessaire .\n\nSi vous avez d ’ autres questions sur l ’ utilisation de ce médicament , demandez plus d ’ informations à votre médecin ou à votre pharmacien .\n\n4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS\n\nComme tous les médicaments Synagis peut provoquer des effets indésirables , mais ils ne surviennent pas chez tout le monde .\n\nQuels sont les effets indésirables pouvant survenir pendant le traitement par Synagis ? Fréquents ( concernent 1 à 10 utilisateurs sur 100 ) :\n\n- fièvre ,\n\n- nervosité ,\n\n- rougeur ou gonflement au niveau du point d' injection ,\n\n- diarrhée .\n\nPeu fréquents ( concernent 1 à 10 utilisateurs sur 1000 ) :\n\n- rhumes ,\n\n- toux ,\n\n- écoulement nasal ,\n\n- respiration sifflante ,\n\n- vomissements ,\n\n- éruptions cutanées ,\n\n31\n\n- - - - - - - - -\n\ndouleurs , infection virale , saignements , état de faiblesse , constipation , somnolence , hyperactivité , diminution du nombre des globules blancs , augmentation des résultats des tests de la fonction hépatique visibles dans les tests sanguins .\n\nRares ( concernent 1 à 10 utilisateurs sur 10000 ) :\n\n- pause respiratoire ou d ’ autres difficultés respiratoires .\n\nTrès rares ( concernent moins de 1 utilisateur sur 10000 ) :\n\n- réactions allergiques sévères .\n\nQue devez vous faire en cas de survenue d ’ effets indésirables ? Si un effet indésirable survient chez votre enfant après une injection de Synagis , vous devez contacter votre médecin . Si l ’ un des effets indésirables devient grave ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice , contactez votre médecin .\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants . Ne pas utiliser Synagis après la date de péremption mentionnée sur l ’ étiquette . A conserver au réfrigérateur ( entre 2 °C et 8 °C ) jusqu ’ à son utilisation . Ne pas congeler . A conserver dans l ’ emballage d ’ origine .\n\n- La substance active est le palivizumab .\n\nChaque flacon contient 50 mg de palivizumab , correspondant à 100 mg/ ml après reconstitution comme recommandé .\n\n- Les autres composants sont histidine , glycine et mannitol .\n\nQu ’ est ce que Synagis et contenu de l ’ emballage extérieur\n\nSynagis est un lyophilisat uniforme blanc à blanc cassé dans un flacon de 4 ml . Ce lyophilisat est reconstitué avec de l ’ eau pour préparations injectables avant l ’ injection .\n\nTitulaire de l' Autorisation de Mise sur le Marché : Abbott Laboratories Limited Queenborough , Kent ME11 5EL Royaume-Uni\n\n32 Fabricant : Abbott SRL I 04010 Campoverde di Aprilia ( Latina ) Italy\n\nPour toute information complémentaire concernant ce médicament , veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l ’ autorisation de mise sur le marché :\n\nBelgië/ Belgique/ Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet , 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél/ Tel : + 32 10 475311\n\nLuxembourg/ Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet , 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/ Belgien Tél/ Tel : + 32 10 475311\n\n. П . . А .\n\nMagyarország Abbott Laboratories ( Magyarország ) Kft . Teve u. 1/ a-c .\n\n. 8 С , ет .7 София 1766 Te л . : + 359 2 489 19 50\n\neská republika Abbott Laboratories s. r. o. Hadovka Office Park Evropská 2590/ 33d CZ - 160 00 Praha 6 Tel : + 420 267 292 111\n\nMalta V. J. Salomone Pharma Limited 79 , Simpson Street , Marsa HMR 14 , Malta . Tel : + 356 22983201\n\nDanmark Abbott Laboratories A/ S Emdrupvej 28C 2100 København Ø Tlf : + 45 39 77-00-00\n\nNederland Abbott B. V. Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel : + 31 ( 0 ) 88 8222 688\n\nDeutschland Abbott GmbH & Co . KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel : + 49 ( 0 ) 6122 58-0\n\nNorge Abbott Norge AS PO Box 1 N-1330 FornebuMartin Linges vei 25 N-1367 Snarøya Tlf : + 47 81 55 99 20\n\nEesti Österreich Abbott Laboratories Baltics Vien ī bas 87h LV-1004 R ī ga Läti Tel : + 371 67605580\n\nAbbott Ges . m. b. H. Perfektastraße 84A A-1230 Wien Tel : + 43 1 891-22\n\nAbbott Laboratories ( ΕΛΛΑΣ ) Α . Β . Ε . Ε . 512 GR 174 56 Άλιμος , Αθήνα Τηλ : +30 21 0 9985-222\n\nPolska Abbott Laboratories Poland Sp . z o. o. ul . Post ę pu 18A PL - 02-676 Warszawa Tel . : + 48 22 606-10-50\n\n33 España Abbott Laboratories , S. A. Avenida de Burgos , 91 E-28050 Madrid Tel : + 34 9 1 337-5200\n\nPortugal Abbott Laboratórios , Lda . Estrada de Alfragide , n°67 Alfrapark , Edificio , 2610-008 Amadora Portugal Tel : 0035121 4727100\n\nFrance Abbott France 10 , rue d ’ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél : + 33 ( 0 ) 1 45 60 25 00\n\nRomânia Abbott Laboratories S. A. Bucharest Business Park Ş os . Bucure ş ti-Ploie ş ti 1A Corp B , etaj 3 , sector 1 013681 Bucure ş ti Tel : +40 21 529 30 00\n\nIreland Abbott Laboratories , Ireland , Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL – Dublin 24 , Tel : + 353 ( 0 ) 1 469-1500\n\nSlovenija Abbott Laboratories d. o. o. . Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel : + 386 ( 1 ) 23 63 160\n\nÍsland Vistor hf . Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel : +354 535 7000\n\nSlovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s. r. o. Karad ž i č ova 10 SK-821 08 Bratislava 2 Tel : + 421 ( 0 ) 2 4445 4176\n\nItalia Abbott SRL I-0401 1 Campoverde di Aprilia ( Latina ) Tel : + 39 06 928921\n\nSuomi/ Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/ Gårdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/ Esbo Puh/ Tel : + 358 ( 0 ) 9 7518 4120\n\nLifepharma ( Z. A. M. ) Ltd A γ . 8 1055 Λευκωσία Τηλ . : +357 22 34 74 40\n\nSverige Abbott Scandinavia AB Box 509/ Gårdsvägen 8 SE-169 29 Solna/ SE-169 70 Solna Tel : + 46 ( 0 ) 8 5465 67 00\n\nLatvija Abbott Laboratories Baltics Vien ī bas 87h LV-1004 , R ī ga Tel : + 371 67605580\n\nUnited Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE - UK Tel : + 44 ( 0 ) 1628 773355\n\nLietuva Abbott Laboratories Baltics Vien ī bas 87h LV-1004 , R ī ga Latvia Tel : + 371 67605580\n\n34 La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est\n\nDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l ’ Agence européenne du médicament ( EMEA ) http : / /www . emea . europa . eu\n\n35 ---------------------[pointillés à détacher de la notice patient]-----------------\n\nLes informations suivantes concernent uniquement les professionnels de santé :\n\nAjouter LENTEMENT 0,6 ml d' eau pour préparations injectables le long de la paroi interne du flacon pour minimiser la formation de mousse . Après avoir ajouté l ’ eau pour préparations injectables , pencher légèrement et faire tourner doucement le flacon pendant 30 secondes .\n\nLa solution de Palivizumab doit rester à la température ambiante pendant 20 minutes au moins , jusqu' à ce que la solution devienne limpide . Cette solution ne contient pas de conservateur et doit être administrée dans les 3 heures suivant sa préparation . Le reste du flacon doit être jeté après utilisation .\n\nAprès reconstitution selon les instructions , la concentration finale est de 100 mg/ ml .\n\nLe palivizumab ne doit pas être mélangé avec d' autres médicaments ou d' autres solvants que l' eau pour préparations injectables .\n\nLe palivizumab est administré à raison d ’ une fois par mois par voie intramusculaire , de préférence à la face antéro-externe de la cuisse . Le muscle fessier ne doit pas être utilisé systématiquement comme site d' injection en raison du risque de lésion du nerf sciatique . L' injection doit être pratiquée selon les conditions habituelles d ’ asepsie . Les volumes à injecter supérieurs à 1 ml doivent être fractionnés en doses divisées .\n\nLa dose mensuelle de palivizumab ( ml ) = poids du patient ( kg ) x dose ( 15 mg/ kg ) 100 mg/ ml de palivizumab\n\nPar exemple , pour un bébé de 3 kg , le calcul de la dose mensuelle de palivizumab correspond à : 3 x 15 = 0,45 ml 100\n\n36 NOTICE : INFORMATION DESTINEE A L ’ UTILISATEUR\n\nSynagis 100 mg , poudre et solvant pour solution injectable Palivizumab\n\nVeuillez lire attentivement l ’ intégralité de cette notice . Elle contient des informations importantes pour vous et votre enfant .\n\n- Gardez cette notice , vous pourriez avoir besoin de la relire .\n\n- Si vous avez d ’ autres questions , si vous avez un doute , demandez plus d ’ informations à votre\n\nmédecin ou votre pharmacien .\n\n- Ce médicament a été prescrit à votre enfant . Ne le donnez jamais à quelqu ’ un d ’ autre , même en\n\ncas de symptômes identiques , cela pourrait lui être nocif .\n\n- Si l ’ un des effets indésirables devient grave ou si vous présentez un effet indésirable non\n\nmentionné dans cette notice , parlez -en à votre médecin ou votre pharmacien .\n\nDans cette notice : 1. Qu ’ est -ce que Synagis et dans quel cas est -il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant l ’ administration de Synagis à votre enfant 3. Comment Synagis sera -t-il administré à votre enfant 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Synagis 6. Informations supplémentaires\n\n1. QU ’ EST-CE QUE SYNAGIS ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE\n\nSynagis contient un principe actif appellé palivizumab qui est un anticorps agissant spécifiquement contre un virus appelé le virus respiratoire syncytial , VRS .\n\nVotre enfant présente un haut risque de contracter une maladie provoquée par un virus appelé virus respiratoire syncytial ( VRS ) . Synagis est un médicament qui protège votre enfant contre la survenue d ’ une maladie à VRS sévère .\n\n2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT L ’ ADMINISTRATION DE SYNAGIS A VOTRE ENFANT\n\nVotre enfant ne doit pas recevoir Synagis :\n\n- S ’ il a déjà eu une réaction allergique(hypersensibilité)à la substance active de Synagis\n\n( palivizumab ) ou à l' un des autres composants contenus dans Synagis ( voir la liste complète des composants dans la rubrique 6 ) .\n\n- Si votre enfant est souffrant , parlez en à votre médecin , car il peut être nécessaire d' ajourner\n\nl' administration de Synagis .\n\n- Si votre enfant présente des troubles de la coagulation car Synagis est habituellement injecté\n\ndans la cuisse .\n\n37 Prise d ’ autres médicaments :\n\nOn ne connaît pas d ’ interactions de Synagis avec d ’ autres médicaments , toutefois , avant de débuter le traitement par Synagis , informez votre médecin de tous les médicaments que prend votre enfant .\n\n3. COMMENT SYNAGIS SERA-T-IL ADMINISTRE A VOTRE ENFANT\n\nAvec quelle fréquence Synagis sera -t-il administré à votre enfant ? Synagis doit être administré à votre enfant à la posologie de 15 mg/ kg de poids corporel une fois par mois aussi longtemps que durera le risque d' infection à VRS . Pour une meilleure protection de votre enfant , il est nécessaire de demander l ’ avis de votre médecin pour savoir quand revenir en consultation pour l ’ administration des doses suivantes de Synagis .\n\nSi votre enfant doit être opéré du c œ ur ( chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle ) , il peut recevoir une dose supplémentaire de Synagis après l ’ opération . Votre enfant peut ensuite revenir aux injections initialement prévues .\n\nSous quelle forme votre enfant recevra -t-il Synagis ? Synagis est administré à votre enfant par une injection pratiquée dans un muscle , généralement à la face antéro-externe de la cuisse .\n\nQue devez -vous faire si vous avez l' impression que votre enfant devient malade pendant le traitement par Synagis ? Si votre enfant devient malade , veuillez contacter immédiatement votre médecin .\n\nQue devez -vous faire en cas d' omission d' une injection de Synagis ? En cas d' omission d' une injection , vous devez contacter votre médecin le plus rapidement possible . Chaque injection de Synagis ne protège votre enfant que pendant un mois environ , au-delà d ’ un mois une nouvelle injection est nécessaire .\n\nSi vous avez d ’ autres questions sur l ’ utilisation de ce médicament , demandez plus d ’ informations à votre médecin ou à votre pharmacien .\n\n4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS\n\nComme tous les médicaments Synagis peut provoquer des effets indésirables , mais ils ne surviennent pas chez tout le monde .\n\nQuels sont les effets indésirables pouvant survenir pendant le traitement par Synagis ? Fréquents ( concernent 1 à 10 utilisateurs sur 100 ) :\n\n- fièvre ,\n\n- nervosité ,\n\n- rougeur ou gonflement au niveau du point d' injection ,\n\n- diarrhée .\n\nPeu fréquents ( concernent 1 à 10 utilisateurs sur 1000 ) :\n\n- rhumes ,\n\n- toux ,\n\n- écoulement nasal ,\n\n- respiration sifflante ,\n\n- vomissements ,\n\n38\n\n- - - - - - - - - -\n\néruptions cutanées , douleurs , infection virale , saignements , état de faiblesse , constipation , somnolence , hyperactivité , diminution du nombre des globules blancs , augmentation des résultats des tests de la fonction hépatique visibles dans les tests sanguins .\n\nRares ( concernent 1 à 10 utilisateurs sur 10000 ) :\n\n- pause respiratoire ou d ’ autres difficultés respiratoires .\n\nTrès rares ( concernent moins de 1 utilisateur sur 10000 ) :\n\n- réactions allergiques sévères .\n\nQue devez vous faire en cas de survenue d ’ effets indésirables ? Si un effet indésirable survient chez votre enfant après une injection de Synagis , vous devez contacter votre médecin . Si l ’ un des effets indésirables devient grave ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice , contactez votre médecin .\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants . Ne pas utiliser Synagis après la date de péremption mentionnée sur l ’ étiquette . A conserver au réfrigérateur ( entre 2 °C et 8 °C ) jusqu ’ à son utilisation . Ne pas congeler . A conserver dans l ’ emballage d ’ origine .\n\n- La substance active est le palivizumab .\n\nChaque flacon contient 100 mg de palivizumab , correspondant à 100 mg/ ml après reconstitution comme recommandé .\n\n- Les autres composants sont histidine , glycine et mannitol .\n\nQu ’ est ce que Synagis et contenu de l ’ emballage extérieur\n\nSynagis est un lyophilisat uniforme blanc à blanc cassé dans un flacon de 10 ml . Ce lyophilisat est reconstitué avec de l ’ eau pour préparations injectables avant l ’ injection .\n\nTitulaire de l' Autorisation de Mise sur le Marché : Abbott Laboratories Limited Queenborough , Kent ME11 5EL Royaume-Uni\n\n39 Fabricant : Abbott SRL I 04010 Campoverde di Aprilia ( Latina ) Italy\n\nPour toute information complémentaire concernant ce médicament , veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l ’ autorisation de mise sur le marché :\n\nBelgië/ Belgique/ Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet , 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél/ Tel : + 32 10 475311\n\nLuxembourg/ Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet , 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/ Belgien Tél/ Tel : + 32 10 475311\n\n. П . . А . . 8 С , ет .7 София 1766 Te л . : + 359 2489 19 50 Č eská republika Abbott Laboratories s. r. o. Hadovka Office Park Evropská 2590/ 33d CZ - 160 00 Praha 6 Tel : + 420 267 292 111\n\nMagyarország Abbott Laboratories ( Magyarország ) Kft . Teve u. 1/ a-c . H-1139 Budapest Tel . : + 36 1 465 2100 Malta V. J. Salomone Pharma Limited 79 , Simpson Street , Marsa HMR 14 , Malta . Tel : + 356 22983201\n\nDanmark Abbott Laboratories A/ S Emdrupvej 28C 2100 København ØTlf : + 45 39 77-00-00\n\nNederland Abbott B. V. Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel : + 31 ( 0 ) 88 8222 688\n\nDeutschland Abbott GmbH & Co . KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel : + 49 ( 0 ) 6122 58-0\n\nNorge Abbott Norge AS PO Box 1 N-1330 Fornebu Martin Linges vei 25 , N-1367 Snarøya Tlf : + 47 81 55 99 20\n\nEesti Abbott Laboratories Baltics Vien ī bas 87h LV-1004 R ī ga Läti Tel : + 371 67605580\n\nÖsterreich Abbott Ges . m. b. H. Perfektastraße 84A A-1230 Wien Tel : + 43 1 891-22\n\nAbbott Laboratories ( ΕΛΛΑΣ ) Α . Β . Ε . Ε . 512 GR 174 56 Άλιμος , Αθήνα Τηλ : + 30 21 0 9985-222\n\nPolska Abbott Laboratories Poland Sp . z o. o. ul . Post ę pu 18A PL - 02-676 Warszawa Tel . : + 48 22 606-10-50\n\n40 España Abbott Laboratories , S. A. Avenida de Burgos , 91 E-28050 Madrid Tel : + 34 9 1 337-5200\n\nPortugal Abbott Laboratórios , Lda . Estrada de Alfragide , n°67 Alfrapark , Edificio , 2610-008 Amadora Portugal Tel : 0035121 4727100\n\nFrance Abbott France 10 , rue d ’ Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél : + 33 ( 0 ) 1 45 60 25 00\n\nRomânia Abbott Laboratories S. A. Bucharest Business Park Ş os . Bucure ş ti-Ploie ş ti 1A Corp B , etaj 3 , sector 1 013681 Bucure ş ti Tel : +40 21 529 30 00\n\nIreland Abbott Laboratories , Ireland , Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL – Dublin 24 , Tel : + 353 ( 0 ) 1 469-1500\n\nSlovenija Abbott Laboratories d. o. o. . Dolenjska cesta 242cSI-1000 Ljubljana Tel : + 386 ( 1 ) 23 631 60\n\nÍsland Vistor hf . Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel : +354 535 7000\n\nSlovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s. r. o. Karad ž i č ova 10 SK-821 08 Bratislava 2 Tel : + 421 ( 0 ) 2 4445 4176\n\nItalia Abbott SRL I-0401 1 Campoverde di Aprilia ( Latina ) Tel : + 39 06 928921\n\nSuomi/ Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/ Gårdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/ Esbo Puh/ Tel : + 358 ( 0 ) 9 7518 4120\n\nLifepharma ( Z. A. M. ) Ltd A γ . 8 1055 Λευκωσία Τηλ . : +357 22 34 74 40\n\nSverige Abbott Scandinavia AB Box 509/ Gårdsvägen 8 SE-169 29 Solna/ SE-169 70 Solna Tel : + 46 ( 0 ) 8 5465 67 00\n\nLatvija Abbott Laboratories Baltics Vien ī bas 87h LV-1004 , R ī ga Tel : + 371 67605580\n\nUnited Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE- UK Tel : + 44 ( 0 ) 1628 773355\n\nLietuva Abbott Laboratories Baltics Vien ī bas 87h LV-1004 , R ī ga Latvia Tel : + 371 67605580\n\n41 La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est\n\nDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l ’ Agence européenne du médicament ( EMEA ) http : / /www . emea . europa . eu\n\n42 ---------------------[pointillés à détacher de la notice patient]-----------------\n\nLes informations suivantes concernent uniquement les professionnels de santé :\n\nAjouter LENTEMENT 1,0 ml d' eau pour préparations injectables le long de la paroi interne du flacon pour minimiser la formation de mousse . Après avoir ajouté l ’ eau pour préparations injectables , pencher légèrement et faire tourner doucement le flacon pendant 30 secondes .\n\nLa solution de Palivizumab doit rester à la température ambiante pendant 20 minutes au moins , jusqu' à ce que la solution devienne limpide . Cette solution ne contient pas de conservateur et doit être administrée dans les 3 heures suivant sa préparation . Le reste du flacon doit être jeté après utilisation .\n\nAprès reconstitution selon les instructions , la concentration finale est de 100 mg/ ml .\n\nLe palivizumab ne doit pas être mélangé avec d' autres médicaments ou d' autres solvants que l' eau pour préparations injectables .\n\nLe palivizumab est administré à raison d ’ une fois par mois par voie intramusculaire , de préférence à la face antéro-externe de la cuisse . Le muscle fessier ne doit pas être utilisé systématiquement comme site d' injection en raison du risque de lésion du nerf sciatique . L' injection doit être pratiquée selon les conditions habituelles d ’ asepsie . Les volumes à injecter supérieurs à 1 ml doivent être fractionnés en doses divisées .\n\nLa dose mensuelle de palivizumab ( ml ) = poids du patient ( kg ) x dose ( 15 mg/ kg ) 100 mg/ ml de palivizumab\n\nPar exemple , pour un bébé de 3 kg , le calcul de la dose mensuelle de palivizumab correspond à : 3 x 15 = 0,45 ml 100\n\n43"},"notice":{"kind":"string","value":"Synagis 50 mg poudre et solvant pour solution injectable. Chaque flacon contient 50 mg de palivizumab, correspondant à 100 mg/ml après reconstitution, comme recommandé. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. Poudre et solvant pour solution injectable. Lyophilisat uniforme blanc à blanc cassé. Synagis est indiqué pour la prévention des infections respiratoires basses graves, dues au virus respiratoire syncytial (VRS), nécessitant une hospitalisation chez les enfants à risque élevé d'infection à VRS : Enfants nés à 35 semaines d’âge gestationnel ou moins et de moins de 6 mois au début de l’épidémie saisonnière à VRS, Enfants de moins de 2 ans ayant nécessité un traitement pour dysplasie bronchopulmonaire au cours des 6 derniers mois, Enfants de moins de 2 ans atteints d’une cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique. La posologie de palivizumab recommandée est de 15 mg/kg, administrée une fois par mois pendant les périodes à risque d'infections communautaires à VRS. Lorsque c’est possible, la première dose doit être administrée avant le début de la saison de l’épidémie à VRS et les doses suivantes, chaque mois pendant toute la durée de cette saison. La majorité de l’expérience, études cliniques pivotales de phase III comprises, a été obtenue avec 5 injections de palivizumab pendant une saison (Voir rubrique 5.1). D’autres données, bien que limitées, sont disponibles au-delà de 5 injections (voir rubriques 4.8 et 5.1), par conséquent le bénéfice en terme de protection au-delà de 5 doses n’a pas été établi. Chez les enfants traités par le palivizumab qui sont hospitalisés avec une infection à VRS, il est recommandé, pour réduire le risque de réhospitalisation, de poursuivre l'administration mensuelle des doses de palivizumab pendant toute la durée de l’épidémie à VRS. Chez les enfants ayant eu une chirurgie cardiaque avec circulation extra corporelle, il est recommandé d’administrer une dose de 15 mg/kg de poids corporel dès que l’enfant est stabilisé après l’intervention chirurgicale afin d’assurer des taux sériques adéquats de palivizumab. Les doses suivantes doivent être administrées mensuellement au cours de la saison restante à VRS pour les enfants qui continuent à être à haut risque d’infections à VRS (voir rubrique 5.2). Le palivizumab est administré à raison de 15 mg/kg de poids corporel une fois par mois par voie intramusculaire, de préférence à la face antéro-externe de la cuisse. Le muscle fessier ne doit pas être utilisé systématiquement comme site d'injection en raison du risque de lésion du nerf sciatique. L'injection doit être pratiquée selon les conditions habituelles d’asepsie. La dose doit être fractionnée si le volume à injecter dépasse 1 ml. Pour les informations concernant le mode de reconstitution de Synagis, voir rubrique 6.6. Hypersensibilité connue à la substance active, à l’un des excipients (voir rubrique 6.1), ou à d'autres anticorps monoclonaux humanisés. Des réactions allergiques comportant de très rares cas d’anaphylaxie ont été rapportées après l’administration de palivizumab (voir rubrique 4.8). Les médicaments pour le traitement des réactions d’hypersensibilité sévères, dont l’anaphylaxie, doivent être disponibles pour une utilisation immédiate après administration de palivizumab. Une infection aiguë modérée à sévère ou une maladie fébrile peut justifier l'ajournement de l'administration de palivizumab, à moins que le médecin n'estime que la non-administration de palivizumab n'entraîne un risque encore plus grand. Une maladie fébrile légère, telle qu'une infection légère des voies respiratoires supérieures, ne nécessite généralement pas de différer l'administration de palivizumab. Comme pour toute injection intramusculaire, le palivizumab doit être administré avec prudence chez les patients présentant une thrombopénie ou un trouble de la coagulation. L’efficacité du palivizumab lorsqu’il est administré à des patients au cours d’un deuxième traitement, pendant la saison à VRS suivante, n’a pas été formellement évaluée au cours d’un essai clinique réalisé avec cet objectif. Un risque possible de survenue d’infections à VRS plus sévères pendant la saison qui suit celle où les patients ont été traités par palivizumab, n’a pas été écarté de façon concluante par les études réalisées pour évaluer ce point particulier. Aucune étude formelle d’interaction avec d’autres médicaments n'a été réalisée, toutefois aucune interaction n’a été décrite à ce jour. Au cours de l’étude clinique de phase III IMpact-RSV chez les enfants prématurés atteints de dysplasie bronchopulmonaire, les proportions de patients dans les groupes placebo et palivizumab à qui ont été administrés les vaccins usuels de l’enfance, le vaccin antigrippal, des bronchodilatateurs ou des corticostéroïdes ont été comparables et aucune augmentation des effets indésirables n’a été observée parmi les patients recevant ces produits. Comme l'anticorps monoclonal est spécifique du VRS, le palivizumab ne devrait pas interférer avec la réponse immunitaire aux vaccins. Non approprié. Synagis n’est pas indiqué chez l’adulte. Aucune donnée concernant son utilisation en cas de grossesse ou d’allaitement n’est disponible. Non approprié. Les effets indésirables rapportés au cours des études de prophylaxie menées en pédiatrie ont été comparables dans les groupes placebo et palivizumab. La majorité des effets indésirables ont été transitoires, et de sévérité légère à modérée. Les effets indésirables cliniques et les anomalies biologiques, avec une imputabilité au moins possible au palivizumab, sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes selon l'échelle de fréquence suivante (fréquents ≥ 1/100 à < 1/10, peu fréquents ≥ 1/1000 à < 1/100), ils ont été rapportés au cours des essais cliniques menés chez les enfants prématurés, ceux atteints de dysplasie bronchopulmonaire, et ceux atteints de cardiopathie congénitale (tableaux 1 et 2 respectivement). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 1 Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques en traitement prophylactique chez les enfants prématurés et ceux atteints de dysplasie bronchopulmonaire Investigations Peu fréquents Augmentation des ASAT Augmentation des ALAT Anomalie des tests de la fonction hépatique Affections hématologiques et du système lymphatique Peu fréquents Leucopénie Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquents Respiration sifflante Rhinite Toux Affections gastrointestinales Fréquents Peu fréquents Diarrhée Vomissements Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquents Eruption cutanée Infections et infestations Peu fréquents Infection virale Infection respiratoire haute Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquents Peu fréquents Fièvre Réaction au site d'injection Douleur Affections psychiatriques Fréquents Nervosité Au cours des études menées en traitement prophylactique chez les enfants prématurés atteints de dysplasie bronchopulmonaire, aucune différence médicalement importante n’a été observée entre les effets indésirables rapportés par classe de systèmes d’organes ni lorsqu’ils ont été évalués dans les sous-groupes d’enfants par catégorie clinique, par sexe, par âge, par âge gestationnel, par pays, par race ethnique, ou par quartile de concentration sérique de palivizumab. Aucune différence significative du profil de sécurité n’a été observée entre les enfants sans infection active à VRS et ceux hospitalisés pour une infection à VRS. Des interruptions définitives de palivizumab dues à un événement indésirable ont été rares (0,2 %). Les décès ont été équivalents entre les groupes placebo et palivizumab et n’ont pas été reliés au médicament. Tableau 2 Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques en traitement prophylactique chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale Affections du système nerveux Peu fréquents Somnolence Hyperkinésie Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquents Rhinite Affections gastrointestinales Peu fréquents Vomissements Diarrhée Constipation Affections de la peau et du tissu sous-cutané Peu fréquents Eruption cutanée Eczéma Infections et infestations Peu fréquents Gastroentérite Infection respiratoire haute Affections vasculaires Troubles généraux et anomalies au site d'administration Peu fréquents Fréquents Peu fréquents Hémorragie Fièvre Réaction au site d'injection Asthénie Affections psychiatriques Peu fréquents Nervosité Dans les études menées chez les patients atteints de cardiopathie congénitale aucune différence médicalement importante n'a été observée entre les effets indésirables rapportés par classe de systèmes d'organes ni lorsqu'ils ont été évalués dans les sous-groupes d'enfants par catégorie clinique. L'incidence des effets indésirables graves a été significativement inférieure dans le groupe palivizumab par rapport au groupe placebo. Aucun effet indésirable grave lié au palivizumab n'a été rapporté. Les incidences des chirurgies cardiaques qui se sont déroulées aux dates programmées, qui ont dû être avancées, ou qui ont été exécutées en urgence, ont été équilibrées entre les 2 groupes. Les morts associées aux infections à VRS sont survenues chez deux patients dans le groupe palivizumab et 4 patients dans le groupe placebo, elles n'ont pas été imputées au palivizumab. Expérience après la mise sur le marché : Les événements suivants ont été rapportés après la mise sur le marché du palivizumab : Effets indésirables rares (> 1/10000, < 1/1000) : apnée Effets indésirables très rares (< 1/10000) : anaphylaxie, urticaire. Après la mise sur le marché, les effets indésirables graves spontanément rapportés durant le traitement par palivizumab ont été évalués entre 1998 et 2002, période couvrant quatre saisons d’infections à VRS. Un total de 1291 cas d’effets indésirables graves ont été rapportés, le palivizumab étant administré selon les indications et pendant une saison. Le début des effets indésirables est survenu après la sixième injection ou les suivantes dans simplement 22 cas rapportés (15 après la sixième injection, 6 après la septième et 1 après la huitième). Ces événements sont qualitativement similaires à ceux rapportés après les 5 injections initiales. Le schéma du traitement par palivizumab et les effets indésirables ont été surveillés dans un groupe d’environ 20 000 nourrissons suivis à l’aide d’un registre d’observance entre 1998 et 2000. Dans ce groupe, 1250 nourrissons inclus ont reçu 6 injections, 183 ont reçu 7 injections, et 27 ont reçu soit 8 soit 9 injections. Les effets indésirables observés chez les patients après la sixième injection ou les suivantes ont été similaires qualitativement et quantitativement à ceux rapportés après les cinq injections initiales. Réponse humaine anti-anticorps humains : Les anticorps anti-palivizumab ont été observés chez approximativement 1 % des patients de l'étude IMpact-RSV durant la première série d’injections. Cet effet a été transitoire, de faible titre, et a disparu malgré la poursuite du traitement (pendant les première et seconde saisons de l’épidémie), et n’a pas été détecté durant la seconde saison chez 55/56 enfants (dont 2 avaient des titres d’anticorps durant la première saison). C’est pourquoi les réponses anti-anticorps humains semblent être sans aucune significativité clinique. L'immunogénicité n'a pas été étudiée dans l'étude cardiopathie congénitale. Au cours des essais cliniques, trois enfants ont reçu une dose excessive, dépassant 15 mg/kg. Ces doses ont été de 20,25 mg/kg dans un cas, de 21,1 mg/kg dans un autre et de 22,27 mg/kg dans le dernier cas. Elles n'ont pas eu de conséquence sur le plan médical. Classe pharmaco-thérapeutique : Immunoglobulines ; Code ATC : J06BB16 Le palivizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1κ, dirigé contre un épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du virus respiratoire syncytial (VRS). Cet anticorps monoclonal humanisé est composé de séquences d’anticorps humains (95 %) et murins (5 %). Il exerce une puissante activité neutralisante et d'inhibition de fusion vis-à-vis des variétés des sous-types des chaînes A et B du VRS. Il a été démontré que les concentrations sériques de palivizumab d’environ 30 µg/ml réduisent de 99 % la réplication pulmonaire du VRS dans le modèle du rat du coton. Essais cliniques : Dans un essai contrôlé contre placebo de la prévention de l'infection à VRS (étude IMpact-RSV) réalisé chez 1502 enfants à haut risque (1002 Synagis ; 500 placebo), l’administration mensuelle de 5 doses de 15 mg/kg injectées à un mois d’intervalle a réduit de 55 % l’incidence des hospitalisations liées au VRS (p < 0,001). Le taux d’hospitalisation liées au VRS dans le groupe placebo a été de 10,6 %. Sur cette base, la réduction du risque absolu est de 5,8 % ce qui signifie que le nombre nécessaire de traitements pour prévenir une hospitalisation est de 17. La sévérité de l’infection à VRS chez les enfants hospitalisés malgré la prophylaxie par le palivizumab, n’a pas été affectée en terme ni de journées de séjour en unité de soins intensifs pour 100 enfants ni de jours de ventilation artificielle pour 100 enfants. Un total de 222 enfants a été inclus dans deux études différentes pour évaluer la tolérance du palivizumab quand il est administré pendant une deuxième saison à VRS. Cent trois enfants (103) ont reçu des injections mensuelles de palivizumab pour la première fois, et 119 enfants ont reçu du palivizumab pendant deux saisons consécutives. Aucune différence entre les groupes concernant l’immunogénicité n’a été observée dans chacune des études. Toutefois, l'efficacité du palivizumab, administré aux patients au cours d'un deuxième traitement durant la saison à VRS suivante, n'a pas été formellement évaluée au cours d'un essai clinique réalisé avec cet objectif, aussi la pertinence de ces données en terme d'efficacité n'est pas connue. Dans un essai clinique ouvert prospectif conçu pour évaluer la pharmacocinétique, la tolérance et l’immunogénicité après 7 injections de palivizumab pendant une seule saison à VRS, les données pharmacocinétiques ont montré que les taux moyens adéquats de palivizumab ont été atteints chez l’ensemble des 18 enfants inclus. Des taux faibles transitoires d’anticorps anti-palivizumab ont été observés chez un enfant après la seconde injection de palivizumab, ils sont devenus indétectables à la cinquième et septième dose. Dans un essai clinique contrôlé versus placebo, mené chez 1287 patients âgés de moins de 24 mois atteints de cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique (groupe Synagis : 639 ; groupe placebo : 648), 5 doses mensuelles de 15 mg/kg de Synagis ont diminué les incidences d'hospitalisation pour VRS de 45 % (p = 0,003) (Etude \"cardiopathie congénitale\"). Les groupes étaient équilibrés pour les patients cyanosés et non cyanosés. Le taux d'hospitalisation a été de 9,7 % dans le groupe placebo et de 5,3 % dans le groupe Synagis. Selon le critère de jugement secondaire d'efficacité, les résultats ont montré des réductions significatives dans le groupe Synagis par rapport au groupe placebo, en nombre de journées d'hospitalisation pour VRS (56 % de réduction, p = 0,03) et en nombre de journées d’oxygénothérapie pour VRS (73 % de réduction, p = 0,014) pour 100 enfants. Dans des études menées chez des adultes volontaires, le palivizumab a présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui d'une IgG1 humaine en ce qui concerne le volume de distribution (moyenne : 57 ml/kg) et la demi-vie (18 jours en moyenne). Dans les études de prophylaxie menées chez les populations d'enfants prématurés atteints de dysplasie bronchopulmonaire, la demi-vie moyenne de palivizumab a été de 20 jours et l'administration mensuelle de doses intramusculaires de 15 mg/kg a donné des concentrations sériques moyennes à 30 jours d’environ 40 µg/ml après la première injection, d’environ 60 µg/ml après la deuxième injection, d’environ 70 µg/ml après la troisième injection et la quatrième injection. Dans l'étude cardiopathie congénitale, des doses intramusculaires mensuelles de 15 mg/kg ont permis d'obtenir des concentrations sériques résiduelles 30 jours plus tard de 55 µg/ml après la première injection et d'environ 90 µg/ml après la quatrième injection. Parmi les 139 enfants de l’essai cardiopathie congénitale traités par palivizumab ayant eu une circulation extra corporelle et pour lesquels les concentrations sériques de palivizumab avant et après la circulation extra corporelle étaient disponibles, la concentration moyenne sérique de palivizumab était d’environ 100 µg/ml avant la circulation extra corporelle, elle a diminué à 40 µg/ml après l’opération. Les études de la toxicité d'une dose unique ont été réalisées chez le singe cynomolgus (dose maximale de 30 mg/kg), le lapin (dose maximale de 50 mg/kg) et le rat (dose maximale de 840 mg/kg). Aucune modification significative n'a été observée. Les études réalisées chez des rongeurs n’ont révélé aucune indication d’amplification de la réplication du VRS ou d’augmentation des pathologies liées au VRS ou d’apparition de virus mutants échappant à l’action du palivizumab selon les conditions expérimentales choisies. Poudre : Histidine Glycine Mannitol Eau pour préparations injectables. Palivizumab ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou d'autres solvants que l'eau pour préparations injectables. 3 ans. Après reconstitution selon les instructions : 3 heures. A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage d'origine. Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3. Synagis poudre en flacon de 4 ml en verre de type I, transparent, incolore, muni d'un bouchon caoutchouc en bromobutyl et d'une capsule « flip-off » en aluminium contenant 50 mg de palivizumab donnant une solution concentrée à 100 mg/ml de palivizumab après reconstitution. Eau pour préparations injectables en ampoule en verre de type I, transparent, incolore, contenant 1 ml d’eau pour préparations injectables. Un flacon de Synagis poudre et une ampoule d’eau pour préparations injectables par boîte. Ajouter LENTEMENT 0,6 ml d'eau pour préparations injectables le long de la paroi interne du flacon pour minimiser la formation de mousse. Après avoir ajouté l’eau, pencher légèrement et faire tourner doucement le flacon pendant 30 secondes. NE PAS AGITER LE FLACON. La solution de palivizumab doit rester à température ambiante pendant 20 minutes au moins, jusqu'à ce que la solution devienne limpide. La solution de palivizumab ne contient pas de conservateur et doit être administrée dans les 3 heures suivant sa préparation. Après reconstitution selon les instructions, la concentration finale est de 100 mg/ml. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.\n\nLes événements sont qualitativement similaires à ceux rapportés après les 5 injections initiales. Le schéma du traitement par palivizumab et les effets indésirables ont été surveillés dans un groupe d’environ 20 000 nourrissons suivis à l’aide d’un registre d’observance entre 1998 et 2000. Dans ce groupe, 1250 nourrissons inclus ont reçu 6 injections, 183 ont reçu 7 injections, et 27 ont reçu soit 8 soit 9 injections. Les effets indésirables observés chez les patients après la sixième injection ou les suivantes ont été similaires qualitativement et quantitativement à ceux rapportés après les cinq injections initiales. Réponse humaine anti-anticorps humains : Les anticorps anti-palivizumab ont été observés chez approximativement 1 % des patients de l’étude Impact-RSV durant la première série d’injections. Cet effet a été transitoire, de faible titre, et a disparu malgré la poursuite du traitement (pendant la première et seconde saison de l’épidémie), et n’a pas été détecté durant la seconde saison chez 55/56 enfants (dont 2 avaient des titres d’anticorps durant la première saison). C’est pourquoi les réponses anti-anticorps humains semblent être sans aucune significativité clinique. L’immunogénicité n’a pas été étudiée dans l’étude cardiopathie congénitale. 4.9 Surdosage Au cours des essais cliniques, trois enfants ont reçu une dose excessive, dépassant 15 mg/kg. Ces doses ont été de 20,25 mg/kg dans un cas, de 21,1 mg/kg dans un autre et de 22,27 mg/kg dans le dernier cas. Elles n’ont pas eu de conséquence sur le plan médical. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmaco-thérapeutique : Immunoglobulines ; Code ATC : J06BB16 Le palivizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1κ, dirigé contre un épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du virus respiratoire syncytial (VRS). Cet anticorps monoclonal humanisé est composé de séquences d’anticorps humains (95 %) et murins (5 %). Il exerce une puissante activité neutralisante et d’inhibition de fusion vis-à-vis des variétés des sous-types des chaînes A et B du VRS. Il a été démontré que les concentrations sériques de palivizumab d’environ 30 µg/ml réduisent de 99 % la réplication pulmonaire du VRS dans le modèle du rat du coton. Essais cliniques : Dans un essai contrôlé contre placebo de la prévention de l’infection à VRS (étude IMpact-RSV) réalisé chez 1502 enfants à haut risque (1002 Synagis ; 500 placebo), l’administration mensuelle de 5 doses de 15 mg/kg injectées à un mois d’intervalle a réduit de 55 % l’incidence des hospitalisations liées au VRS (p < 0,001). Le taux d’hospitalisation liées au VRS dans le groupe placebo a été de 10,6 %. Sur cette base, la réduction du risque absolu est de 5,8 % ce qui signifie que le nombre nécessaire de traitements pour prévenir une hospitalisation est de 17. La sévérité de l’infection à VRS chez les enfants hospitalisés malgré la prophylaxie par le palivizumab, n’a pas été affectée en terme ni de journées de séjour en unité de soins intensifs pour 100 enfants ni de jours de ventilation artificielle pour 100 enfants. Un total de 222 enfants a été inclus dans deux études différentes pour évaluer la tolérance du palivizumab quand il est administré pendant une deuxième saison à VRS. Cent trois enfants (103) ont reçu des injections mensuelles de palivizumab pour la première fois, et 119 enfants ont reçu du palivizumab pendant deux saisons consécutives. Aucune différence entre les groupes concernant l’immunogénicité n’a été observée dans chacune des études. Toutefois, l’efficacité du palivizumab, administré aux patients au cours d’un deuxième traitement durant la saison à VRS suivante, n’a pas été formellement évaluée au cours d’un essai clinique réalisé avec cet objectif, aussi la pertinence de ces données en terme d’efficacité n’est pas connue. Dans un essai clinique ouvert prospectif conçu pour évaluer la pharmacocinétique, la tolérance et l’immunogénicité après 7 injections de palivizumab pendant une seule saison à VRS, les données pharmacocinétiques ont montré que les taux moyens adéquats de palivuzimab ont été atteints chez l’ensemble des 18 enfants inclus. Des taux faibles transitoires d’anticorps anti-palivizumab ont été observés chez un enfant après la seconde injection de palivizumab, ils sont devenus indétectables à la cinquième et septième dose. Dans un essai clinique contrôlé versus placebo, mené chez 1287 patients âgés de moins de 24 mois atteints de cardiopathie congénitale avec retentissement hémodynamique (groupe Synagis : 639 ; groupe placebo : 648), 5 doses mensuelles de 15 mg/kg de Synagis ont diminué les incidences d’hospitalisation pour VRS de 45 % (p = 0,003) (Etude \"cardiopathie congénitale\"). Les groupes étaient équilibrés pour les patients cyanosés et non cyanosés. Le taux d’hospitalisation a été de 9,7 % dans le groupe placebo et de 5,3 % dans le groupe Synagis. Selon le critère de jugement secondaire d’efficacité, les résultats ont montré des réductions significatives dans le groupe Synagis par rapport au groupe placebo, en nombre de journées d’hospitalisation pour VRS (56 % de réduction, p = 0,03) et en nombre de journées d’oxygénothérapie pour VRS (73 % de réduction, p = 0,014) pour 100 enfants. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Dans des études menées chez des adultes volontaires, le palivizumab a présenté un profil pharmacocinétique comparable à celui d'une IgG1 humaine en ce qui concerne le volume de distribution (moyenne : 57 ml/kg) et la demi-vie (18 jours en moyenne). Dans les études de prophylaxie menées chez les populations d’enfants atteints de dysplasie bronchopulmonaire, la demi-vie moyenne de palivizumab a été de 20 jours et l’administration mensuelle de doses intramusculaires de 15 mg/kg a donné des concentrations sériques moyennes à 30 jours d’environ 40 µg/ml après la première injection, d’environ 60 µg/ml après la deuxième injection, d’environ 70 µg/ml après la troisième injection et la quatrième injection. Dans l’étude cardiopathie congénitale, des doses intramusculaires mensuelles de 15 mg/kg ont permis d’obtenir des concentrations sériques résiduelles 30 jours plus tard de 55 µg/ml après la première injection et d’environ 90 µg/ml après la quatrième injection. Parmi les 139 enfants de l’essai cardiopathie congénitale traités par palivizumab ayant eu une circulation extra corporelle et pour lesquels les concentrations sériques de palivizumab avant et après la circulation extra corporelle étaient disponibles, la concentration moyenne sérique de palivizumab était d’environ 100 µg/ml avant la circulation extra corporelle, elle a diminué à 40 µg/ml après l’opération. 5.3 Données de sécurité précliniques Les études de la toxicité d’une dose unique ont été réalisées chez le singe cynomolgus (dose maximale de 30 mg/kg), le lapin (dose maximale de 50 mg/kg) et le rat (dose maximale de 840 mg/kg). Aucune modification significative n’a été observée. Les études réalisées chez des rongeurs n’ont révélé aucune indication d’amplification de la réplication du VRS ou d’augmentation des pathologies liées au VRS ou d’apparition de virus mutants échappant à l’action du palivizumab selon les conditions expérimentales choisies. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Poudre : Histidine Glycine Mannitol Eau pour préparations injectables. 6.2 Incompatibilités Palivizumab ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou d'autres solvants que l'eau pour préparations injectables. 6.3 Durée de conservation 3 ans Après reconstitution selon les instructions : 3 heures. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage d'origine. Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Synagis poudre en flacon de 10 ml en verre de type I, transparent, incolore, muni d'un bouchon caoutchouc en bromobutyl et d'une capsule « flip-off » en aluminium contenant 100 mg de palivizumab donnant une solution concentrée à 100 mg/ml de palivizumab après reconstitution. Eau pour préparations injectables en ampoule en verre de type I, transparent, incolore, contenant 1 ml d’eau pour préparations injectables. Un flacon de Synagis poudre et une ampoule d’eau pour préparations injectables par boîte. 6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation Ajouter LENTEMENT 1,0 ml d'eau pour préparations injectables le long de la paroi interne du flacon pour minimiser la formation de mousse. Après avoir ajouté l’eau, pencher légèrement et faire tourner doucement le flacon pendant 30 secondes. NE PAS AGITER LE FLACON. La solution de palivizumab doit rester à température ambiante pendant 20 minutes au moins, jusqu'à ce que la solution devienne limpide. La solution de Palivizumab ne contient pas de conservateur et doit être administrée dans les 3 heures suivant sa préparation. Après reconstitution selon les instructions, la concentration finale est de 100 mg/ml. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Abbott Laboratories Limited Queenborough, Kent ME11 5EL Royaume-Uni 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/99/117/002 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION Date de la première autorisation : 13 août 1999 Date du dernier renouvellement : 13 août 2004 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu ANNEXE II A. <FABRICANT(S) DE LA(DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET> TITULAIRE(S) DE L’AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS B. CONDITIONS RELATIVES À L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ A. FABRICANT(S) DE LA(DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE L’AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) d'origine biologique Boehringer Ingelheim Pharma KG D-88397 Biberach an der Riss Germany Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Abbott SRL I 104010 Campoverdi di Aprilia (Latina) Italy B. CONDITIONS RELATIVES À L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ • CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Médicament soumis à prescription médicale. • CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT Sans objet. ANNEX III ÉTIQUETAGE ET NOTICE IIIA. ÉTIQUETAGE MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR SYNAGIS 50 mg, Emballage extérieur 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT SYNAGIS 50 mg poudre et solvant pour solution injectable Palivizumab 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) Chaque flacon contient 50 mg de palivizumab, correspondant à 100 mg/ml après reconstitution comme recommandé. 3. LISTE DES EXCIPIENTS Contient également histidine, glycine et mannitol. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre et solvant pour solution injectable. Contenu : 1 flacon de SYNAGIS 50 mg 1 ampoule de 1 ml d’eau pour préparations injectables 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Reconstituer LENTEMENT avec 0,6 ml d’eau pour préparations injectables. Faire tourner doucement. NE PAS AGITER. Attendre 20 minutes. Utiliser dans les 3 heures suivant la reconstitution. Lire la notice avant utilisation. Voie intramusculaire. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS TENIR HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage d'origine. 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Royaume Uni 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/99/117/001 13. NUMÉRO DU LOT LOT 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. 15. INDICATIONS D’UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée. MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SYNAGIS 50 mg, Etiquette du flacon 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION SYNAGIS 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable. Palivizumab Voie intramusculaire 2. MODE D’ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation. 3. DATE DE PÉREMPTION EXP 4. NUMÉRO DE LOT Lot 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ Palivizumab 50 mg 6. AUTRES MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR SYNAGIS 100 mg, Emballage extérieur 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT SYNAGIS 100 mg poudre et solvant pour solution injectable Palivizumab 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) Chaque flacon contient 100 mg de palivizumab, correspondant à 100 mg/ml après reconstitution comme recommandé. 3. LISTE DES EXCIPIENTS Contient également histidine, glycine et mannitol. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre et solvant pour solution injectable Contenu : 1 flacon de SYNAGIS 100 mg 1 ampoule de 1 ml d’eau pour préparations injectables 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Reconstituer LENTEMENT avec 1,0 ml d’eau pour préparations injectables. Faire tourner doucement. NE PAS AGITER. Attendre 20 minutes. Utiliser dans les 3 heures suivant la reconstitution. Lire la notice avant utilisation. Voie intramusculaire. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS TENIR HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE 8. DATE DE PÉREMPTION EXP 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage d’origine 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Abbott Laboratories Ltd. Queenborough Kent ME11 5EL Royaume Uni 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/99/117/002 13. NUMÉRO DU LOT LOT 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale 15. INDICATIONS D’UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée. MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SYNAGIS 100 mg, Etiquette du flacon : 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION SYNAGIS 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable. Palivizumab Voie intramusculaire 2. MODE D’ADMINISTRATION Lire la notice avant utilisation. 3. DATE DE PÉREMPTION EXP 4. NUMÉRO DE LOT Lot 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ Palivizumab 100 mg 6. AUTRES MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SYNAGIS Eau pour préparations injectables, Mentions de l’Etiquette de l’ampoule : 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Eau pour préparations injectables 2. MODE D’ADMINISTRATION 3. DATE DE PÉREMPTION EXP 4. NUMÉRO DE LOT Lot 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ 1 ml 6. AUTRES IIIB. NOTICE NOTICE : INFORMATION DESTINÉE À L’UTILISATEUR Synagis 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable Palivizumab Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice. Elle contient des informations importantes pour vous et votre enfant. -Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. -Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien. -Ce médicament a été prescrit à votre enfant. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. -Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Dans cette notice : 1. Qu’est-ce que Synagis et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant l’administration de Synagis à votre enfant 3. Comment Synagis sera-t-il administré à votre enfant 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Synagis 6. Informations supplémentaires 1. QU’EST-CE QUE SYNAGIS ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ Synagis contient un principe actif appelé palivizumab qui est un anticorps agissant spécifiquement contre un virus appelé le virus respiratoire syncytial, VRS. Votre enfant présente un haut risque de contracter une maladie provoquée par un virus appelé virus respiratoire syncytial (VRS). Synagis est un médicament qui protège votre enfant contre la survenue d’une maladie à VRS sévère. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS À CONNAÎTRE AVANT L’ADMINISTRATION DE SYNAGIS À VOTRE ENFANT Votre enfant ne doit pas recevoir Synagis : -S’il a déjà eu une réaction allergique (hypersensibilité) à la substance active de Synagis (palivizumab) ou à l'un des autres composants contenus dans Synagis (voir la liste complète des composants dans la rubrique 6). Faites attention avec Synagis : -Si votre enfant est souffrant, parlez en à votre médecin, car il peut être nécessaire d'ajourner l'administration de Synagis. -Si votre enfant présente des troubles de la coagulation car Synagis est habituellement injecté dans la cuisse. Prise d’autres médicaments : On ne connaît pas d’interactions de Synagis avec d’autres médicaments, toutefois, avant de débuter le traitement par Synagis, informez votre médecin de tous les médicaments que prend votre enfant. 3. COMMENT SYNAGIS SERA-T-IL ADMINISTRÉ À VOTRE ENFANT Recommandations pour un bon usage : Avec quelle fréquence Synagis sera-t-il administré à votre enfant ? Synagis doit être administré à votre enfant à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel une fois par mois aussi longtemps que durera le risque d'infection à VRS. Pour une meilleure protection de votre enfant, il est nécessaire de demander l’avis de votre médecin pour savoir quand revenir en consultation pour l’administration des doses suivantes de Synagis. Si votre enfant doit être opéré du cœur (chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle), il peut recevoir une dose supplémentaire de Synagis après l’opération. Votre enfant peut ensuite revenir aux injections initialement prévues. Sous quelle forme votre enfant recevra-t-il Synagis ? Synagis est administré à votre enfant par une injection pratiquée dans un muscle, généralement à la face antéro-externe de la cuisse. Que devez-vous faire si vous avez l'impression que votre enfant devient malade pendant le traitement par Synagis ? Si votre enfant devient malade, veuillez contacter immédiatement votre médecin. Que devez-vous faire en cas d'omission d'une injection de Synagis ? En cas d'omission d'une injection, vous devez contacter votre médecin le plus rapidement possible. Chaque injection de Synagis ne protège votre enfant que pendant un mois environ, au-delà d’un mois une nouvelle injection est nécessaire. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS Comme tous les médicaments Synagis peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas chez tout le monde. Quels sont les effets indésirables pouvant survenir pendant le traitement par Synagis ? Fréquents (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 100) : -fièvre, -nervosité, -rougeur ou gonflement au niveau du point d'injection, -diarrhée. Peu fréquents (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 1000) : -rhumes, -toux, -écoulement nasal, -respiration sifflante, -vomissements, -éruptions cutanées, -douleurs, infection virale, saignements, état de faiblesse, constipation, somnolence, hyperactivité, diminution du nombre des globules blancs, augmentation des résultats des tests de la fonction hépatique visibles dans les tests sanguins. Rares (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 10000) : -pause respiratoire ou d’autres difficultés respiratoires. Très rares (concernent moins de 1 utilisateur sur 10000) : -réactions allergiques sévères. Que devez vous faire en cas de survenue d’effets indésirables ? Si un effet indésirable survient chez votre enfant après une injection de Synagis, vous devez contacter votre médecin. Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, contactez votre médecin. 5. COMMENT CONSERVER SYNAGIS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas utiliser Synagis après la date de péremption mentionnée sur l’étiquette. A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu’à son utilisation. Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage d’origine. 6. INFORMATIONS SUPPLÉMENTAIRES : Que contient Synagis -La substance active est le palivizumab. Chaque flacon contient 50 mg de palivizumab, correspondant à 100 mg/ml après reconstitution comme recommandé. -Les autres composants sont histidine, glycine et mannitol. Qu’est ce que Synagis et contenu de l’emballage extérieur Synagis est un lyophilisat uniforme blanc à blanc cassé dans un flacon de 4 ml. Ce lyophilisat est reconstitué avec de l’eau pour préparations injectables avant l’injection. Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché : Abbott Laboratories Limited Queenborough, Kent ME11 5EL Royaume-Uni Fabricant : Abbott SRL I 04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Italy Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché : België/ Belgique/ Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél/ Tel : +32 10 475311 Luxembourg/ Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/ Belgien Tél/ Tel : +32 10 475311 България Т.П. Абот Лабораторис С.А. Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft. Teve u. 1/a-c. Бизнес Парк Софияр сгр. 8С, ет.7София 1766 Teл. : +359 2 489 19 50 H-1139 Budapest Tel. : +36 1 465 2100 Česká republika Abbott Laboratories s. r. o. Hadovka Office Park Evropská 2590/33d CZ-160 00 Praha 6 Tel : +420 267 292 111 Malta V. J. Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta. Tel : +356 22983201 Danmark Abbott Laboratories A/S Emdrupvej 28C 2100 København Ø Tlf : +45 39 77-00-00 Nederland Abbott B.V. Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel : +31 (0) 88 8222 688 Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel : +49 (0) 6122 58-0 Norge Abbott Norge AS PO Box 1 N-1330 FornebuMartin Linges vei 25 N-1367 Snarøya Tlf : +47 81 55 99 20 Eesti Österreich Abbott Laboratories Baltics Vienības 87h LV-1004 Rīga Läti Tel : +371 67605580 Abbott Ges. m. b. H. Perfektastraße 84A A-1230 Wien Tel : +43 1 891-22 Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε. Λεωφόρος Βουλιαγμένης 512 GR 174 56 Άλιμος, Αθήνα Τηλ : +30 21 0 9985-222 Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o. o. ul. Postępu 18A PL-02-676 Warszawa Tel. : +48 22 606-10-50 España Abbott Laboratories, S. A. Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel : +34 9 1 337-5200 Portugal Abbott Laboratórios, Lda. Estrada de Alfragide, n°67 Alfrapark, Edificio, 2610-008 Amadora Portugal Tel : 0035121 4727100 France Abbott France 10, rue d’Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél : +33 (0) 1 45 60 25 00 România Abbott Laboratories S. A. Bucharest Business Park Şos. Bucureşti-Ploieşti 1A Corp B, etaj 3, sector 1 013681 Bucureşti Tel : +40 21 529 30 00 Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL – Dublin 24, Tel : +353 (0) 1 469-1500 Slovenija Abbott Laboratories d. o. o. . Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel : +386 (1) 23 63 160 Ísland Vistor hf. Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel : +354 535 7000 Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s. r. o. Karadžičova 10 SK-821 08 Bratislava 2 Tel : +421 (0) 2 4445 4176 Italia Abbott SRL I-04011 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel : +39 06 928921 Suomi/ Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/Gårdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/ Esbo Puh/ Tel : +358 (0) 9 7518 4120 Κύπρος Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Aγ. Νικολάου 8 1055 Λευκωσία Τηλ. : +357 22 34 74 40 Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/Gårdsvägen 8 SE-169 29 Solna/SE-169 70 Solna Tel : +46 (0) 8 5465 67 00 Latvija Abbott Laboratories Baltics Vienības 87h LV-1004, Rīga Tel : +371 67605580 United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE-UK Tel : +44 (0) 1628 773355 Lietuva Abbott Laboratories Baltics Vienības 87h LV-1004, Rīga Latvia Tel : +371 67605580 La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu [pointillés à détacher de la notice patient] Les informations suivantes concernent uniquement les professionnels de santé : INSTRUCTIONS POUR LES ADMINISTRATEURS Ajouter LENTEMENT 0,6 ml d'eau pour préparations injectables le long de la paroi interne du flacon pour minimiser la formation de mousse. Après avoir ajouté l’eau pour préparations injectables, pencher légèrement et faire tourner doucement le flacon pendant 30 secondes. NE PAS AGITER LE FLACON. La solution de Palivizumab doit rester à la température ambiante pendant 20 minutes au moins, jusqu'à ce que la solution devienne limpide. Cette solution ne contient pas de conservateur et doit être administrée dans les 3 heures suivant sa préparation. Le reste du flacon doit être jeté après utilisation. Après reconstitution selon les instructions, la concentration finale est de 100 mg/ml. Le palivizumab ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou d'autres solvants que l'eau pour préparations injectables. Le palivizumab est administré à raison d’une fois par mois par voie intramusculaire, de préférence à la face antéro-externe de la cuisse. Le muscle fessier ne doit pas être utilisé systématiquement comme site d'injection en raison du risque de lésion du nerf sciatique. L'injection doit être pratiquée selon les conditions habituelles d’asepsie. Les volumes à injecter supérieurs à 1 ml doivent être fractionnés en doses divisées. La dose mensuelle de palivizumab (ml) = poids du patient (kg) x dose (15 mg/kg) 100 mg/ml de palivizumab Par exemple, pour un bébé de 3 kg, le calcul de la dose mensuelle de palivizumab correspond à : 3 x 15 = 0,45 ml 100 NOTICE : INFORMATION DESTINÉE À L’UTILISATEUR Synagis 100 mg, poudre et solvant pour solution injectable Palivizumab Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice. Elle contient des informations importantes pour vous et votre enfant. -Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. -Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien. -Ce médicament a été prescrit à votre enfant. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. -Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Dans cette notice : 1. Qu’est-ce que Synagis et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant l’administration de Synagis à votre enfant 3. Comment Synagis sera-t-il administré à votre enfant 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Synagis 6. Informations supplémentaires 1. QU’EST-CE QUE SYNAGIS ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ Synagis contient un principe actif appelé palivizumab qui est un anticorps agissant spécifiquement contre un virus appelé le virus respiratoire syncytial, VRS. Votre enfant présente un haut risque de contracter une maladie provoquée par un virus appelé virus respiratoire syncytial (VRS). Synagis est un médicament qui protège votre enfant contre la survenue d’une maladie à VRS sévère. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS À CONNAÎTRE AVANT L’ADMINISTRATION DE SYNAGIS À VOTRE ENFANT Votre enfant ne doit pas recevoir Synagis : -S’il a déjà eu une réaction allergique (hypersensibilité) à la substance active de Synagis (palivizumab) ou à l'un des autres composants contenus dans Synagis (voir la liste complète des composants dans la rubrique 6). Faites attention avec Synagis : -Si votre enfant est souffrant, parlez en à votre médecin, car il peut être nécessaire d'ajourner l'administration de Synagis. -Si votre enfant présente des troubles de la coagulation car Synagis est habituellement injecté dans la cuisse. Prise d’autres médicaments : On ne connaît pas d’interactions de Synagis avec d’autres médicaments, toutefois, avant de débuter le traitement par Synagis, informez votre médecin de tous les médicaments que prend votre enfant. 3. COMMENT SYNAGIS SERA-T-IL ADMINISTRÉ À VOTRE ENFANT Recommandations pour un bon usage : Avec quelle fréquence Synagis sera-t-il administré à votre enfant ? Synagis doit être administré à votre enfant à la posologie de 15 mg/kg de poids corporel une fois par mois aussi longtemps que durera le risque d'infection à VRS. Pour une meilleure protection de votre enfant, il est nécessaire de demander l’avis de votre médecin pour savoir quand revenir en consultation pour l’administration des doses suivantes de Synagis. Si votre enfant doit être opéré du cœur (chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle), il peut recevoir une dose supplémentaire de Synagis après l’opération. Votre enfant peut ensuite revenir aux injections initialement prévues. Sous quelle forme votre enfant recevra-t-il Synagis ? Synagis est administré à votre enfant par une injection pratiquée dans un muscle, généralement à la face antéro-externe de la cuisse. Que devez-vous faire si vous avez l'impression que votre enfant devient malade pendant le traitement par Synagis ? Si votre enfant devient malade, veuillez contacter immédiatement votre médecin. Que devez-vous faire en cas d'omission d'une injection de Synagis ? En cas d'omission d'une injection, vous devez contacter votre médecin le plus rapidement possible. Chaque injection de Synagis ne protège votre enfant que pendant un mois environ, au-delà d’un mois une nouvelle injection est nécessaire. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS Comme tous les médicaments Synagis peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas chez tout le monde. Quels sont les effets indésirables pouvant survenir pendant le traitement par Synagis ? Fréquents (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 100) : -fièvre, -nervosité, -rougeur ou gonflement au niveau du point d'injection, -diarrhée. Peu fréquents (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 1000) : -rhumes, -toux, -écoulement nasal, -respiration sifflante, -vomissements, -éruptions cutanées, -douleurs, infection virale, saignements, état de faiblesse, constipation, somnolence, hyperactivité, diminution du nombre des globules blancs, augmentation des résultats des tests de la fonction hépatique visibles dans les tests sanguins. Rares (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 10000) : -pause respiratoire ou d’autres difficultés respiratoires. Très rares (concernent moins de 1 utilisateur sur 10000) : -réactions allergiques sévères. Que devez vous faire en cas de survenue d’effets indésirables ? Si un effet indésirable survient chez votre enfant après une injection de Synagis, vous devez contacter votre médecin. Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, contactez votre médecin. 5. COMMENT CONSERVER SYNAGIS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas utiliser Synagis après la date de péremption mentionnée sur l’étiquette. A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu’à son utilisation. Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage d’origine. 6. INFORMATIONS SUPPLÉMENTAIRES : Que contient Synagis -La substance active est le palivizumab. Chaque flacon contient 100 mg de palivizumab, correspondant à 100 mg/ml après reconstitution comme recommandé. -Les autres composants sont histidine, glycine et mannitol. Qu’est ce que Synagis et contenu de l’emballage extérieur Synagis est un lyophilisat uniforme blanc à blanc cassé dans un flacon de 4 ml. Ce lyophilisat est reconstitué avec de l’eau pour préparations injectables avant l’injection. Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché : Abbott Laboratories Limited Queenborough, Kent ME11 5EL Royaume-Uni Fabricant : Abbott SRL I 04010 Campoverde di Aprilia (Latina) Italy Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché : België/ Belgique/ Belgien Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Tél/ Tel : +32 10 475311 Luxembourg/ Luxemburg Abbott SA Parc Scientifique Rue du Bosquet, 2 B-1348 Louvain-la-Neuve Belgique/ Belgien Tél/ Tel : +32 10 475311 България Т.П. Абот Лабораторис С.А. Magyarország Abbott Laboratories (Magyarország) Kft. Teve u. 1/a-c. Бизнес Парк Софияр сгр. 8С, ет.7София 1766 Teл. : +359 2 489 19 50 H-1139 Budapest Tel. : +36 1 465 2100 Česká republika Abbott Laboratories s. r. o. Hadovka Office Park Evropská 2590/33d CZ-160 00 Praha 6 Tel : +420 267 292 111 Malta V. J. Salomone Pharma Limited 79, Simpson Street, Marsa HMR 14, Malta. Tel : +356 22983201 Danmark Abbott Laboratories A/S Emdrupvej 28C 2100 København Ø Tlf : +45 39 77-00-00 Nederland Abbott B.V. Siriusdreef 51 NL-2132 WT Hoofddorp Tel : +31 (0) 88 8222 688 Deutschland Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 D-65205 Wiesbaden Tel : +49 (0) 6122 58-0 Norge Abbott Norge AS PO Box 1 N-1330 FornebuMartin Linges vei 25 N-1367 Snarøya Tlf : +47 81 55 99 20 Eesti Österreich Abbott Laboratories Baltics Vienības 87h LV-1004 Rīga Läti Tel : +371 67605580 Abbott Ges. m. b. H. Perfektastraße 84A A-1230 Wien Tel : +43 1 891-22 Ελλάδα Abbott Laboratories (ΕΛΛΑΣ)Α.Β.Ε.Ε. Λεωφόρος Βουλιαγμένης 512 GR 174 56 Άλιμος, Αθήνα Τηλ : +30 21 0 9985-222 Polska Abbott Laboratories Poland Sp. z o. o. ul. Postępu 18A PL-02-676 Warszawa Tel. : +48 22 606-10-50 España Abbott Laboratories, S. A. Avenida de Burgos, 91 E-28050 Madrid Tel : +34 9 1 337-5200 Portugal Abbott Laboratórios, Lda. Estrada de Alfragide, n°67 Alfrapark, Edificio, 2610-008 Amadora Portugal Tel : 0035121 4727100 France Abbott France 10, rue d’Arcueil BP 90233 F-94528 Rungis Cedex Tél : +33 (0) 1 45 60 25 00 România Abbott Laboratories S. A. Bucharest Business Park Şos. Bucureşti-Ploieşti 1A Corp B, etaj 3, sector 1 013681 Bucureşti Tel : +40 21 529 30 00 Ireland Abbott Laboratories, Ireland, Ltd 4051 Kingswood Drive Citywest Business Campus IRL – Dublin 24, Tel : +353 (0) 1 469-1500 Slovenija Abbott Laboratories d. o. o. . Dolenjska cesta 242c SI-1000 Ljubljana Tel : +386 (1) 23 63 160 Ísland Vistor hf. Hörgatún 2 IS-210 Garðabær Tel : +354 535 7000 Slovenská republika Abbott Laboratories Slovakia s. r. o. Karadžičova 10 SK-821 08 Bratislava 2 Tel : +421 (0) 2 4445 4176 Italia Abbott SRL I-04011 Campoverde di Aprilia (Latina) Tel : +39 06 928921 Suomi/ Finland Abbott OY Pihatörmä 1B/Gårdsbrinken 1B FIN-02240 Espoo/ Esbo Puh/ Tel : +358 (0) 9 7518 4120 Κύπρος Lifepharma (Z. A. M.) Ltd Aγ. Νικολάου 8 1055 Λευκωσία Τηλ. : +357 22 34 74 40 Sverige Abbott Scandinavia AB Box 509/Gårdsvägen 8 SE-169 29 Solna/SE-169 70 Solna Tel : +46 (0) 8 5465 67 00 Latvija Abbott Laboratories Baltics Vienības 87h LV-1004, Rīga Tel : +371 67605580 United Kingdom Abbott Laboratories Ltd Abbott House Vanwall Business Park Maidenhead Berkshire SL6 4XE-UK Tel : +44 (0) 1628 773355 Lietuva Abbott Laboratories Baltics Vienības 87h LV-1004, Rīga Latvia Tel : +371 67605580 La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu [pointillés à détacher de la notice patient] Les informations suivantes concernent uniquement les professionnels de santé : INSTRUCTIONS POUR LES ADMINISTRATEURS Ajouter LENTEMENT 1,0 ml d'eau pour préparations injectables le long de la paroi interne du flacon pour minimiser la formation de mousse. Après avoir ajouté l’eau pour préparations injectables, pencher légèrement et faire tourner doucement le flacon pendant 30 secondes. NE PAS AGITER LE FLACON. La solution de Palivizumab doit rester à la température ambiante pendant 20 minutes au moins, jusqu'à ce que la solution devienne limpide. Cette solution ne contient pas de conservateur et doit être administrée dans les 3 heures suivant sa préparation. Le reste du flacon doit être jeté après utilisation. Après reconstitution selon les instructions, la concentration finale est de 100 mg/ml. Le palivizumab ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou d'autres solvants que l'eau pour préparations injectables. Le palivizumab est administré à raison d’une fois par mois par voie intramusculaire, de préférence à la face antéro-externe de la cuisse. Le muscle fessier ne doit pas être utilisé systématiquement comme site d'injection en raison du risque de lésion du nerf sciatique. L'injection doit être pratiquée selon les conditions habituelles d’asepsie. Les volumes à injecter supérieurs à 1 ml doivent être fractionnés en doses divisées. La dose mensuelle de palivizumab (ml) = poids du patient (kg) x dose (15 mg/kg) 100 mg/ml de palivizumab Par exemple, pour un bébé de 3 kg, le calcul de la dose mensuelle de palivizumab correspond à : 3 x 15 = 0,45 ml 100\n\nconcernent 1 à 10 utilisateurs sur 100 : fièvre, nervosité, rougeur ou gonflement au niveau du point d'injection, diarrhée. Peu fréquents (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 1000) : rhumes, toux, écoulement nasal, respiration sifflante, vomissements, éruptions cutanées, douleurs, infection virale, saignements, état de faiblesse, constipation, somnolence, hyperactivité, diminution du nombre des globules blancs, augmentation des résultats des tests de la fonction hépatique visibles dans les tests sanguins. Rares (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 10000) : pause respiratoire ou d'autres difficultés respiratoires. Très rares (concernent moins de 1 utilisateur sur 10000) : réactions allergiques sévères. Que devez vous faire en cas de survenue d'effets indésirables ? Si un effet indésirable survient chez votre enfant après une injection de Synagis, vous devez contacter votre médecin. Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous présentez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, contactez votre médecin. 5. COMMENT CONSERVER SYNAGIS : Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas utiliser Synagis après la date de péremption mentionnée sur l'étiquette. A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu'à son utilisation. Ne pas congeler. A conserver dans l'emballage d'origine. 6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES : Que contient Synagis ? La substance active est le palivizumab. Chaque flacon contient 100 mg de palivizumab, correspondant à 100 mg/ml après reconstitution comme recommandé. Les autres composants sont histidine, glycine et mannitol. Qu'est ce que Synagis et contenu de l'emballage extérieur ? Synagis est un lyophilisat uniforme blanc à blanc cassé dans un flacon de 10 ml. Ce lyophilisat est reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables avant l'injection. INSTRUCTIONS POUR LES ADMINISTRATEURS : Ajouter LENTEMENT 1,0 ml d'eau pour préparations injectables le long de la paroi interne du flacon pour minimiser la formation de mousse. Après avoir ajouté l'eau pour préparations injectables, pencher légèrement et faire tourner doucement le flacon pendant 30 secondes. NE PAS AGITER LE FLACON. La solution de Palivizumab doit rester à la température ambiante pendant 20 minutes au moins, jusqu'à ce que la solution devienne limpide. Cette solution ne contient pas de conservateur et doit être administrée dans les 3 heures suivant sa préparation. Le reste du flacon doit être jeté après utilisation. Après reconstitution selon les instructions, la concentration finale est de 100 mg/ml. Le palivizumab ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou d'autres solvants que l'eau pour préparations injectables. Le palivizumab est administré à raison d'une fois par mois par voie intramusculaire, de préférence à la face antéro-externe de la cuisse. Le muscle fessier ne doit pas être utilisé systématiquement comme site d'injection en raison du risque de lésion du nerf sciatique. L'injection doit être pratiquée selon les conditions habituelles d'asepsie. Les volumes à injecter supérieurs à 1 ml doivent être fractionnés en doses divisées. La dose mensuelle de palivizumab (ml) = poids du patient (kg) x dose (15 mg/kg) / 100 mg/ml de palivizumab. 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DENOMINATION DU MEDICAMENT\n\nPergoveris 150 UI/ 75 UI poudre et solvant pour solution injectable .\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE\n\nUn flacon contient 150 UI ( équivalant à 11 microgrammes ) de follitropine alfa ( r-hFSH ) et 75 UI ( équivalant à 3 microgrammes ) de lutropine alfa ( r-hLH ) .\n\nLa solution reconstituée contient 150 UI de r-hFSH et 75 UI de r-hLH par millilitre . La follitropine alfa et la lutropine alfa sont produites sur des cellules de hamster chinois ( CHO ) par la technique de l ’ ADN recombinant .\n\nExcipients : saccharose , phosphate disodique dihydraté , phosphate monosodique monohydraté .\n\nPour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .\n\nPoudre et solvant pour solution injectable .\n\nPoudre : lyophilisat blanc Solvant : solution incolore limpide\n\nLe pH de la solution reconstituée se situe entre 6,5 et 7,5 .\n\nPergoveris est indiqué pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH . Au cours des essais cliniques , ces patientes étaient définies par une concentration plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/ l.\n\nTout traitement par Pergoveris doit être institué sous la surveillance d ’ un médecin ayant l ’ expérience du traitement des troubles de la fertilité .\n\nPergoveris s ’ administre par voie sous-cutanée . La poudre doit être reconstituée avec le solvant joint , immédiatement avant l ’ utilisation .\n\nChez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH ( hypogonadisme hypogonadotrope ) , l' objectif du traitement par Pergoveris est de développer un seul follicule de de Graaf mature , à partir duquel l ’ ovocyte sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine ( hCG ) . Pergoveris doit être administré en injections quotidiennes . Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d ’ estrogènes , le traitement peut être débuté à tout moment du cycle .\n\nLe traitement devra être adapté individuellement en fonction de la réponse de la patiente déterminée par la taille du follicule à l ’ échographie et par la sécrétion estrogénique . Le traitement recommandé commence par un flacon de Pergoveris par jour . Si on utilise moins d' un flacon de Pergoveris par jour , la quantité de lutropine alfa risque d ’ être insuffisante pour assurer une réponse folliculaire satisfaisante ( voir rubrique 5.1 ) .\n\n2 Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire , il est préférable d' ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 UI ou 75 UI , en utilisant une préparation de follitropine alfa ayant une autorisation de mise sur le marché . Il peut être justifié au cours d' un cycle de prolonger la stimulation jusqu' à 5 semaines .\n\nQuand une réponse optimale est obtenue , une injection unique de 5 000 à 10 000 UI d ’ hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de Pergoveris . On recommandera alors à la patiente d ’ avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l ’ administration d ’ hCG . Alternativement , une insémination intra-utérine ( IIU ) peut être pratiquée .\n\nUn soutien de phase lutéale peut être envisagé ; en effet , le manque de substances à activité lutéotrope ( LH/ hCG ) après l' ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune .\n\nSi une réponse excessive est obtenue , le traitement devra être arrêté et l ’ hCG ne devra pas être administrée . Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant , à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné .\n\nAu cours des essais cliniques , les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par une concentration plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/ l ( dosages centralisés ) . Néanmoins , il faut tenir compte de l ’ existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH . Dans ces essais , le taux d' ovulation par cycle était de 70 à 75 % .\n\nPergoveris est contre-indiqué chez les patientes présentant : • une hypersensibilité aux substances actives , la follitropine alfa ou la lutropine alfa , ou à l' un des excipients • une tumeur hypothalamique ou hypophysaire • une hypertrophie ou des kystes de l ’ ovaire , non imputables à un syndrome des ovaires polykystiques • des saignements gynécologiques d ’ étiologie inconnue • un carcinome ovarien , utérin ou mammaire\n\nPergoveris ne doit pas être utilisé lorsqu ’ une réponse efficace ne peut pas être obtenue , par exemple : • une insuffisance ovarienne primaire • une malformation des organes génitaux incompatibles avec une grossesse • un fibrome utérin incompatible avec une grossesse\n\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d ’ emploi\n\nPergoveris contient des substances gonadotropes puissantes susceptibles de provoquer des réactions indésirables d ’ intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d ’ infertilité .\n\nUn traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé , ainsi que l ’ utilisation des moyens de suivi appropriés . Chez les femmes , une utilisation bien tolérée et efficace de Pergoveris nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou , de préférence , en association avec le dosage des concentrations plasmatiques d ’ estradiol . La réponse à l ’ administration de FSH/ LH pouvant varier d ’ une patiente à l ’ autre , certaines patientes peuvent présenter une réponse insuffisante . En fonction de l ’ objectif du traitement , la dose efficace la plus faible devra être utilisée .\n\nL' auto-injection de Pergoveris ne devra être réalisée que par des patientes motivées , formées et pouvant disposer d' informations adéquates .\n\nLa première injection de Pergoveris devra être faite sous surveillance médicale . 3 Les patientes présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par Pergoveris . L ’ aggravation d ’ une porphyrie ou sa survenue peut nécessiter l ’ arrêt du traitement .\n\nPergoveris contient moins de 1 mmol de sodium ( 23 mg ) par flacon et peut donc être considéré comme dépourvu de sodium . Pergoveris contient 30 mg de saccharose par flacon . Ceci doit être pris en compte chez les patientes diabétiques .\n\nAvant de commencer le traitement , la stérilité doit être correctement évaluée et d' éventuelles contre- indications à une grossesse recherchées . Les examens rechercheront tout particulièrement : • une hypothyroïdie • une insuffisance corticosurrénalienne • une hyperprolactinémie ou une tumeur hypophysaire ou hypothalamique .\n\nDes traitements spécifiques appropriés seront alors prescrits .\n\nLes traitements qui stimulent le développement folliculaire augmentent le risque d ’ hyperstimulation ovarienne car ils peuvent induire une réponse estrogénique excessive et un développement multifolliculaire .\n\nAu cours des essais cliniques , il a été montré que la lutropine alfa associée à la follitropine alfa augmentait la sensibilité ovarienne aux gonadotrophines . Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire , il est préférable d ’ ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 UI ou 75 UI , en utilisant une préparation de follitropine alfa ayant une autorisation de mise sur le marché .\n\nLe syndrome d ’ hyperstimulation ovarienne ( SHO ) est un état différent de l ’ hypertrophie ovarienne simple . Ce syndrome peut se manifester à divers degrés de sévérité . Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires , une concentration plasmatique élevée de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale , pleurale et plus rarement , péricardique .\n\nLa symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : • douleur abdominale • ballonnement abdominal • hypertrophie ovarienne marquée • prise de poids • dyspnée • oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausée , vomissement et diarrhée .\n\nUn bilan clinique peut révéler : • hypovolémie • hémoconcentration • déséquilibres électrolytiques • ascite • hémopéritoine • épanchement pleural • hydrothorax • détresse respiratoire aiguë et événements thromboemboliques .\n\nTrès rarement , les SHO sévères peuvent s' accompagner de complications telles embolie pulmonaire , accident vasculaire cérébral ischémique ou infarctus du myocarde .\n\n4 Une réponse ovarienne excessive provoque rarement une hyperstimulation significative en dehors des cas où l ’ hCG est administrée pour déclencher l ’ ovulation . Il est par conséquent prudent , en cas d ’ hyperstimulation ovarienne , de ne pas administrer d ’ hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel ou d ’ utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours . Un SHO peut évoluer rapidement ( 24 heures à plusieurs jours ) vers un état potentiellement grave ; aussi , les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l ’ administration d ’ hCG .\n\nAfin de limiter les risques de SHO ou de grossesse multiple ( voir ci-dessous ) , il est recommandé de pratiquer des examens échographiques et de mesurer les concentrations d ’ estradiol . Chez les patientes anovulatoires , le risque de SHO est accru pour une concentration plasmatique d ’ estradiol > 900 pg/ ml ( 3.300 pmol/ l ) et plus de 3 follicules de diamètre supérieur ou égal à 14 mm .\n\nLe risque d ’ hyperstimulation ovarienne et de grossesse multiple ( voir ci-dessous ) sera minimisé si l ’ on se conforme aux posologies recommandées de Pergoveris et de FSH , au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé .\n\nUn SHO peut être plus sévère et durer plus longtemps en cas de grossesse . Le plus souvent , le SHO survient après l ’ arrêt du traitement hormonal et atteint son maximum entre le 7ème et le 10ème jour suivant le traitement . En général , le SHO régresse spontanément avec la survenue des menstruations .\n\nEn cas de SHO sévère , on arrêtera le traitement par gonadotrophines en cours , la patiente devra être hospitalisée et un traitement spécifique du SHO devra être débuté .\n\nL ’ incidence de ce syndrome est plus élevée chez les patientes présentant une maladie des ovaires polykystiques .\n\nComparé à une conception naturelle , le risque de grossesses et de naissances multiples est plus élevé chez les patientes suivant un traitement inducteur de l ’ ovulation . La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires . Afin de minimiser le risque de grossesse multiple , une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée .\n\nLes patientes devront être informées des risques éventuels de naissances multiples avant le début du traitement .\n\nLe risque de fausse-couche spontanée est plus élevé chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire pour induire l ’ ovulation que dans la population générale .\n\nEn cas de suspicion de SHO ou de grossesse multiple , un arrêt du traitement devra être envisagé .\n\nLes femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique , que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l ’ infertilité . Le taux de prévalence rapporté de grossesse ectopique après FIV est de 2 à 5 % contre 1 à 1,5 % dans la population générale .\n\nDes cas de tumeurs des ovaires ou de l ’ appareil génital , bénignes et malignes , ont été rapportés chez des femmes ayant reçu des associations de médicaments pour traiter l ’ infertilité . Il n ’ est pas encore établi si le traitement par gonadotrophines influence le risque initial de ces tumeurs chez les patientes infertiles .\n\nLa prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu ’ après conception spontanée . On pense que cela est dû à des caractéristiques parentales ( par exemple : âge de la mère , caractéristiques du sperme ) et au taux de grossesses multiples en AMP .\n\nChez les femmes présentant des facteurs de risque d ’ accident thromboembolique généralement admis , comme des antécédents personnels ou familiaux , le traitement par gonadotrophines peut en accroître le risque de survenue . Chez ces femmes , il est nécessaire de mesurer le bénéfice de l ’ administration de\n\n5 gonadotrophines par rapport aux risques . Il est à noter que la grossesse par elle-même entraîne un risque accru d ’ accident thromboembolique .\n\n4.5 Interactions avec d ’ autres médicaments et autres formes d ’ interaction\n\nPergoveris ne doit pas être mélangé dans une même seringue avec d' autres médicaments , excepté avec la follitropine alfa .\n\nPergoveris ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse ou de l ’ allaitement .\n\n4.7 Effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines\n\nLes effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n' ont pas été étudiés .\n\nAu sein de chaque fréquence de groupe , les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité .\n\nTrès fréquent ( ≥ 1/ 10 ) Fréquent ( ≥ 1/ 100 , < 1/ 10 )\n\nAffections respiratoires , thoraciques et médiastinales Affections gastro-intestinales\n\nTrès rare ( < 1/ 10.000 ) Fréquent ( ≥ 1/ 100 , < 1/ 10 )\n\nExacerbation ou aggravation de l' asthme Douleur abdominale et troubles gastro-intestinaux tels que nausée , vomissement , diarrhée , crampe abdominale et ballonnement\n\nAccident thromboembolique , souvent associé à un syndrome d' hyperstimulation ovarienne ( SHO ) sévère\n\nau site d' administration\n\nd ’ injection ( douleur , rougeur , hématome , œ dème et/ ou irritation au site d ’ injection )\n\nAffections du système immunitaire\n\nLégères réactions allergiques systémiques ( ex . : érythème d' intensité légère , éruptions cutanées , œ dème facial , urticaire , œ dème , gêne respiratoire ) . Des cas graves de réactions allergiques , notamment de type anaphylactique , ont également été rapportés .\n\n6 Affections des organes de reproduction et du sein\n\nTrès fréquent ( ≥ 1/ 10 ) Fréquent ( ≥ 1/ 100 , < 1/ 10 ) Peu fréquent ( ≥ 1/ 1.000 , < 1/ 100 ) Rare ( ≥ 1/ 10.000 , < 1/ 1.000 )\n\nKystes ovariens Douleur mammaire , douleur pelvienne , SHO d ’ intensité légère à modérée SHO sévère Torsion ovarienne , complication d ’ un SHO\n\nLes effets d ’ un surdosage avec Pergoveris ne sont pas connus . Néanmoins , un syndrome d ’ hyperstimulation ovarienne n ’ est pas exclu , comme décrit à la rubrique 4.4 .\n\nClasse pharmacothérapeutique : gonadotrophines , code ATC : G03GA05/ G03GA07 .\n\nPergoveris est composé d ’ hormones folliculo-stimulante et lutéinisante produites sur des cellules de hamster chinois ( CHO ) par la technique de l ’ ADN recombinant .\n\nAu cours des essais cliniques , l' efficacité de l' association follitropine alfa/ lutropine alfa a été démontrée chez les femmes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope .\n\nDans le cadre de la stimulation du développement folliculaire chez les femmes anovulatoires présentant un déficit en LH et FSH , l ’ administration de lutropine alfa a essentiellement pour effet d ’ augmenter la sécretion d ’ estradiol par les follicules , dont la croissance est stimulé par la FSH .\n\nAu cours d ’ un essai clinique mené chez des femmes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope avec une concentration plasmatique de LH endogène inférieure à 1,2 UI/ l , la dose appropriée de r-hLH ( lutropine alfa ) a été recherchée . Les résultats indiquent qu ’ un développement folliculaire et une sécrétion estrogénique satisfaisants ont été obtenus à la dose quotidienne de 75 UI de r-hLH ( associée à 150 UI de follitropine alfa ( r-hFSH ) ) . Un développement folliculaire insuffisant a été observé avec une dose quotidienne de 25 UI de r-hLH ( associée à 150 UI de follitropine alfa ( r-hFSH ) . Par conséquent , l' administration de moins d' un flacon de Pergoveris par jour pourrait provoquer une activité lutéotrope trop faible pour permettre un développement folliculaire adéquat .\n\nIl a été démontré que les profils pharmacocinétiques de la follitropine alfa et de la lutropine alfa sont comparables , qu' elles soient utilisées séparément ou en association .\n\nAprès administration intraveineuse , la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d ’ environ 2 heures et éliminée avec une demi-vie finale d ’ environ 24 heures . Le volume de distribution à l ’ état d ’ équilibre et la clairance totale sont respectivement de 10 l et 0,6 l/ h. Un huitième de la dose de follitropine alfa administrée est excrété dans l ’ urine .\n\nAprès administration sous-cutanée , la biodisponibilité absolue est d ’ environ 70 % . Après administration répétée de follitropine alfa , l ’ état d ’ équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d ’ accumulation d ’ environ 3. Chez les femmes pour lesquelles la sécrétion de gonadotrophines endogènes est supprimée , la follitropine alfa a cependant montré sa capacité à stimuler le développement folliculaire et la stéroïdogenèse , malgré des concentrations de LH non quantifiables .\n\n7 Lutropine alfa\n\nAprès administration intraveineuse , la lutropine alfa se distribue rapidement avec une demi-vie initiale d ’ environ 1 heure et s' élimine avec une demi-vie terminale d ’ environ 10 à 12 heures . Le volume de distribution à l ’ état d ’ équilibre est d ’ environ 10 à 14 litres . La pharmacocinétique de la lutropine alfa est linéaire , comme le montre l' aire sous la courbe ( AUC ) qui reste directement proportionnelle à la dose administrée . La clairance totale est d ’ environ 2 litres par heure et moins de 5 % de la dose sont excrétés dans les urines . Le temps de résidence moyen est d ’ environ 5 heures .\n\nAprès administration sous-cutanée , la biodisponibilité absolue est d ’ environ 60 % ; la demi-vie terminale est légèrement allongée . La pharmacocinétique de la lutropine alfa est comparable après administration unique et répétée de lutropine alfa et l ’ accumulation de la lutropine alfa est minime . Il n ’ y a pas d ’ interaction pharmacocinétique avec la follitropine alfa en cas d ’ administration simultanée des deux produits .\n\n5.3 Données de sécurité précliniques\n\nLes données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité , toxicologie en administration répétée et génotoxicité n' ont pas révélé de risque particulier pour l' homme .\n\nSaccharose Polysorbate 20 Méthionine Phosphate disodique dihydraté Phosphate monosodique monohydraté Acide phosphorique concentré pour ajustement du pH Hydroxyde de sodium pour ajustement du pH\n\nCe médicament ne doit pas être mélangé avec d ’ autres médicaments à l ’ exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6 .\n\nA utiliser immédiatement après ouverture et reconstitution ; à usage unique .\n\n6.4 Précautions particulières de conservation\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 25°C . A conserver dans l' emballage extérieur d' origine , à l' abri de la lumière .\n\n8 6.5 Nature et contenu de l ’ emballage extérieur\n\nPoudre : flacon de 3 ml ( verre de type I ) , avec un bouchon de caoutchouc bromobutyle et une capsule détachable en aluminium . 1 flacon contient 11 microgrammes de r-hFSH et 3 microgrammes de r-hLH .\n\nSolvant : flacon de 3 ml ( verre de type I ) , avec un bouchon de caoutchouc ( revêtement en Téflon ) et une capsule détachable en aluminium . 1 flacon de solvant contient 1 ml d' eau pour préparations injectables .\n\nCe médicament existe en boîte de 1 , 3 ou 10 flacons de poudre , accompagnés du nombre correspondant de flacons de solvant ( 1 , 3 ou 10 ) .\n\nToutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées .\n\n6.6 Précautions particulières d ’ élimination et manipulation\n\nPergoveris doit , avant utilisation , être reconstitué avec le solvant .\n\nLa solution reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle n' est pas limpide .\n\nOn peut mélanger Pergoveris avec la follitropine alfa et administrer les deux produits en une seule injection .\n\nTout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur .\n\n7. TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nSerono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume-Uni\n\n8. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 396/ 001 EU/ 1/ 07/ 396/ 002 EU/ 1/ 07/ 396/ 003\n\n9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L ’ AUTORISATION\n\n9 ANNEXE II\n\nA. FABRICANT DES SUBSTANCES ACTIVES D ’ ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSIBLE DE LA LIBERATION DES LOTS\n\nB. CONDITIONS RELATIVES A L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nC. OBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n10 A. FABRICANT DES SUBSTANCES ACTIVES D' ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS\n\nNom et adresse du fabricant des substances d' origine biologique\n\nLaboratoires Serono S. A. Zone industrielle de l' Ouriettaz 1170 Aubonne Suisse\n\nMerck Farma y Química S. L. C/ Batanes 1 28760 Tres Cantos ( Madrid ) Espagne\n\nNom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots\n\nMerck Serono S. p. A. Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno ( Bari ) Italie\n\nB. CONDITIONS RELATIVES A L' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nCONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D ’ UTILISATION IMPOSEES AU TITULAIRE DE L' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nMédicament soumis à prescription médicale restreinte ( voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit , rubrique 4.2 ) .\n\nCONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D' UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT\n\nAUTRES CONDITIONS\n\nLe titulaire de l' autorisation de mise sur le marché doit s' assurer de la mise en place d' un système de pharmacovigilance opérationnel avant de mettre le médicament sur le marché .\n\n11 ANNEXE III\n\n12 A. ETIQUETAGE\n\n13 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTERIEUR BOÎTE DE 1 , 3 , 10 FLACONS DE POUDRE ET DE SOLVANT\n\nPergoveris 150 UI/ 75 UI poudre et solvant pour solution injectable Follitropine alfa/ lutropine alfa\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nUn flacon contient 150 UI ( équivalant à 11 microgrammes ) de follitropine alfa ( r-hFSH ) et 75 UI ( équivalant à 3 microgrammes ) de lutropine alfa ( r-hLH ) .\n\nAutres composants : phosphate disodique dihydraté , phosphate monosodique monohydraté , méthionine , polysorbate 20. Saccharose : voir la notice avant utilisation . Solvant : eau pour préparations injectables .\n\nPoudre et solvant pour solution injectable .\n\n1 flacon de poudre ( 11 µg de r-hFSH et 3 µg de r-hLH ) 1 flacon de solvant ( 1 ml )\n\n10 flacons de poudre 10 flacons de solvant\n\nVoie sous-cutanée . Lire la notice avant utilisation .\n\n6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE\n\n14 8. DATE DE PEREMPTION\n\n9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 25ºC . A conserver dans l ’ emballage extérieur d ’ origine , à l' abri de la lumière .\n\n10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\nTout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur .\n\n11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nSerono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume-Uni\n\n12. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 07/ 396/ 001 1 flacon de poudre pour solution injectable 1 flacon de solvant\n\nEU/ 1/ 07/ 396/ 002 3 flacons de poudre pour solution injectable 3 flacons de solvant\n\nEU/ 1/ 07/ 396/ 003 10 flacons de poudre pour solution injectable 10 flacons de solvant\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale .\n\n15 16. INFORMATIONS EN BRAILLE\n\npergoveris\n\n16 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES PERGOVERIS 150 UI/ 75 UI , FLACON DE POUDRE , ETIQUETTE\n\n1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S ) D ’ ADMINISTRATION\n\nPergoveris 150 UI/ 75 UI poudre pour solution injectable Follitropine alfa/ lutropine alfa Voie sous-cutanée\n\n17 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES PERGOVERIS 150 UI/ 75 UI , FLACON DE SOLVANT , ETIQUETTE\n\n1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S ) D ’ ADMINISTRATION\n\nSolvant pour Pergoveris Eau pour préparations injectables\n\n18 B. NOTICE\n\n19 NOTICE : INFORMATION DE L' UTILISATEUR\n\nPergoveris 150 UI/ 75 UI poudre et solvant pour solution injectable Follitropine alfa/ lutropine alfa\n\nVeuillez lire attentivement l' intégralité de cette notice avant d' utiliser ce médicament .\n\n- Gardez cette notice , vous pourriez avoir besoin de la relire .\n\n- Si vous avez toute autre question , si vous avez un doute , demandez plus d' informations à votre\n\nmédecin ou votre pharmacien .\n\n- Ce médicament vous a été personnellement prescrit . Ne le donnez jamais à quelqu'un d' autre ,\n\nmême en cas de symptômes identiques , cela pourrait lui être nocif .\n\n- Si l' un des effets indésirables mentionnés devient sérieux ou si vous remarquez un effet\n\nindésirable non mentionné dans cette notice , parlez -en à votre médecin ou votre pharmacien\n\nDans cette notice : 1. Qu' est -ce que Pergoveris et dans quel cas est -il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d' utiliser Pergoveris 3. Comment utiliser Pergoveris 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Pergoveris 6. Informations supplémentaires\n\n1. QU'EST-CE QUE PERGOVERIS ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE\n\nPergoveris appartient à la famille des hormones appelées gonadotrophines , qui sont impliquées dans le contrôle naturel de la reproduction .\n\nPergoveris est un médicament contenant de la follitropine alfa et de la lutropine alfa , hormones fabriquées en laboratoire selon des techniques de l ’ ADN recombinant .\n\nLe médicament doit être uniquement utilisé sous stricte surveillance médicale .\n\nPergoveris est utilisé dans le but de déclencher l ’ ovulation chez les femmes qui n' ovulent pas en raison de la production très faible des hormones de fertilité ( FSH et LH ) par leur hypophyse .\n\n2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D' UTILISER PERGOVERIS\n\nVotre fertilité et celle de votre partenaire devront être évaluées avant de commencer le traitement .\n\nsi vous êtes allergique ( hypersensible ) à la follitropine alfa , à la lutropine alfa ou à l' un des autres composants contenus dans Pergoveris • si vous avez une tumeur de l ’ hypothalamus ou de l ’ hypophyse • si vous avez des ovaires hypertrophiés ou des kystes non liés au syndrome des ovaires polykystiques • si vous avez des saignements vaginaux inexpliqués • si vous avez un cancer de l ’ ovaire , de l ’ utérus ou du sein\n\nCe médicament ne doit pas être administré dans les cas où une grossesse est impossible tels que :\n\nménopause précoce • malformation des organes génitaux\n\n20 • tumeurs spécifiques de l ’ utérus\n\nInformez votre médecin , si vous présentez une porphyrie ou si vous avez des antécédents familiaux de porphyrie ( une maladie qui peut être transmise aux enfants par les parents ) . L ’ utilisation de certains médicaments peut déclencher une poussée de cette maladie .\n\nInformez votre médecin , si vous remarquez l' un des signes suivants :\n\nvotre peau se fragilise ou cloque facilement ( en particulier les zones fréquemment exposées au soleil ) • et/ ou vous avez des douleurs au niveau de l ’ estomac ou des membres .\n\nVotre médecin peut alors vous recommander d ’ arrêter le traitement .\n\nCe traitement stimulant vos ovaires peut être parfois à l ’ origine d ’ un développement excessif des follicules . Ce dernier peut être associé à un risque d ’ augmentation excessive de la taille des ovaires et entraîner ce qu' on appelle un syndrome d ’ hyperstimulation ovarienne ( SHO ) ( se reporter à la rubrique 4 \" Quels sont les effets indésirables éventuels \" ) . Toutefois , si vous n ’ ovulez pas et si les doses recommandées et le schéma d ’ administration sont respectés , la survenue d ’ un SHO est peu fréquente ( pouvant survenir chez moins d' une patiente sur 100 ) . Un traitement par Pergoveris entraîne rarement un SHO sévère , à moins que le médicament utilisé pour déclencher la maturation folliculaire finale ( contenant de la choriogonadotropine humaine - hCG ) n ’ ait été administré . Par conséquent , en cas de SHO ( se reporter à la rubrique 4 \" Quels sont les effets indésirables éventuels \" ) , il est recommandé de ne pas administrer l ’ hCG et de ne pas avoir de rapport sexuel ou d ’ utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours .\n\nChez les patientes traitées dans le cadre d ’ une induction de l ’ ovulation , l ’ incidence des grossesses et des naissances multiples est plus élevée qu ’ en cas de conception naturelle . Toutefois , ce risque peut être réduit en utilisant les doses et le schéma d ’ administration recommandés .\n\nAfin de réduire les risques de SHO ou de grossesses multiples , il est recommandé de pratiquer des examens échographiques et des dosages d ’ estradiol .\n\nLes taux de fausse-couche spontanée sont plus élevés que ceux rencontrés dans la population générale mais comparables à ceux retrouvés chez des femmes présentant d ’ autres problèmes de fertilité .\n\nLes femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de faire une grossesse avec embryon implanté en dehors de l ’ utérus ( grossesse ectopique ) , que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour infertilité .\n\nDes cas de tumeurs des ovaires ou de l ’ appareil génital , bénignes et malignes , ont été rapportés chez des femmes dans le cadre de protocoles de traitements de l ’ infertilité associant plusieurs médicaments .\n\nDes cas isolés de réactions allergiques non graves ont été rapportés sous Pergoveris . Si vous avez eu ce type de réactions avec le même type de médicaments , informez -en votre médecin .\n\nSi vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament , y compris un médicament obtenu sans ordonnance , parlez -en à votre médecin ou à votre pharmacien .\n\nPergoveris ne doit pas être mélangé dans la même seringue à d ’ autres médicaments , à l ’ exception de la follitropine alfa , si votre médecin vous l' a prescrite .\n\n21 Grossesse et allaitement\n\nPergoveris n' est pas indiqué si vous êtes enceinte ou si vous allaitez .\n\nConduite de véhicules et utilisation de machines\n\nLes effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n' ont pas été étudiés .\n\nInformations importantes concernant certains composants de Pergoveris\n\nPergoveris contient moins de 1 mmol de sodium ( 23 mg ) par flacon et peut donc être considéré comme dépourvu de sodium . Pergoveris contient 30 mg de saccharose par flacon . Ceci doit être pris en compte chez les patientes diabétiques .\n\nRespectez toujours la posologie indiquée par votre médecin . En cas d' incertitude , consultez votre médecin ou votre pharmacien .\n\nPergoveris s' administre par voie sous-cutanée , c' est à dire qu' il s' injecte sous la peau . Il est à usage unique .\n\nLa dose habituelle est de 1 flacon de Pergoveris par jour pendant 3 semaines maximum . Selon votre réponse , votre médecin pourra augmenter la dose de follitropine alfa , de préférence de 37,5 UI ou 75 UI , à intervalles de 7 ou 14 jours .\n\nVotre médecin peut décider de prolonger votre traitement jusqu' à 5 semaines .\n\nQuand la réponse désirée a été obtenue , une injection unique d' hCG est faite 24 à 48 heures après les dernières injections de Pergoveris . On vous recommande alors d ’ avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l ’ administration de l' hCG . Ou bien , l' insémination intra-utérine ( IIU ) peut être pratiquée .\n\nSi une réponse excessive est obtenue , le traitement sera interrompu et l' hCG ne devra pas être administrée ( se reporter à la rubrique 4 \" Quels sont les effets indésirables éventuels \" ) . Votre médecin vous prescrira pour le cycle suivant une dose de follitropine alfa inférieure à celle du cycle précédent .\n\nAvant de vous injecter vous -même Pergoveris , lisez attentivement les instructions suivantes :\n\nLavez -vous préalablement les mains . Il est important que vos mains et les accessoires que vous utilisez soient aussi propres que possible .\n\nRegroupez sur une surface propre tout ce dont vous avez besoin :\n\n- - - - - -\n\nun flacon contenant la poudre de Pergoveris un flacon de solvant deux cotons imbibés d ’ alcool une seringue une aiguille pour la reconstitution et une aiguille fine pour l ’ injection sous-cutanée un collecteur de déchets\n\n22 • Enlevez le capuchon protecteur en plastique du flacon de solvant . Montez l ’ aiguille de reconstitution sur la seringue et aspirez de l' air dans la seringue en tirant sur le piston à peu près jusqu' à la graduation 1 ml . Puis , introduisez l' aiguille dans le flacon , poussez sur le piston de façon à expulser l' air , retournez le flacon la tête en bas et aspirez doucement tout le solvant .\n\nReposez précautionneusement la seringue sur la surface de travail , en veillant bien à ne pas toucher l ’ aiguille .\n\nPréparez la solution à injecter : Enlevez le capuchon protecteur en plastique du flacon de poudre de Pergoveris , prenez votre seringue et injectez lentement le solvant dans le flacon de poudre . Remuez très doucement , sans enlever la seringue , sans agiter . Une fois que la poudre est dissoute ( ce qui habituellement se produit immédiatement ) , vérifiez que la solution obtenue est limpide et ne contient pas de particules . Retournez le flacon la tête en bas et aspirez doucement la solution obtenue dans la seringue .\n\nRemplacez l ’ aiguille par une aiguille fine pour injection et enlevez les éventuelles bulles d ’ air : si vous voyez des bulles d ’ air dans votre seringue , tenez la seringue verticalement , l ’ aiguille dirigée vers le haut , puis tapotez doucement la seringue de façon à ce que les bulles d ’ air remontent . Poussez sur le piston jusqu ’ à ce que les bulles d ’ air aient disparu .\n\nInjectez immédiatement la solution : Votre médecin ou votre infirmière vous aura déjà indiqué les zones d ’ injection ( par exemple : le ventre , la partie avant des cuisses ) . Désinfectez la peau au niveau du site d ’ injection choisi avec un coton imbibé d' alcool . Pincez fermement la peau entre deux doigts et enfoncez l ’ aiguille d' un coup sec ( avec un angle de 45 à 90 degrés , comme si vous enfonciez une fléchette ) . Effectuez l ’ injection sous la peau , comme on vous l ’ a appris . N ’ injectez jamais directement dans une veine . Injectez la solution en poussant doucement sur le piston . Prenez tout le temps nécessaire pour injecter toute la solution . Retirez immédiatement l ’ aiguille et frottez avec un coton imbibé d' alcool au point d' injection , en faisant des mouvements circulaires .\n\nJetez tous les accessoires utilisés : Lorsque vous avez terminé votre injection , jetez immédiatement toutes les aiguilles , seringues et flacons en verre vides dans le collecteur de déchets . Toute solution non utilisée doit être jetée .\n\nSi vous avez utilisé plus de Pergoveris que vous n ’ auriez dû\n\nLes effets d ’ un surdosage avec Pergoveris ne sont pas connus ; néanmoins , un syndrome d ’ hyperstimulation ovarienne n ’ est pas exclu ( se reporter à rubrique \" Quels sont les effets indésirables éventuels \" ) . Il ne peut se produire que si l ’ hCG est administrée ( se reporter à la rubrique 2 \" Quelles sont les informations à connaître avant d' utiliser Pergoveris \" ) .\n\nN ’ injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié d' injecter . Consultez votre médecin .\n\n23 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS\n\nComme tous les médicaments , Pergoveris est susceptible d' entraîner des effets indésirables , bien que tous les patients n' y soient pas sujets .\n\nLes effets indésirables très fréquemment rapportés ( pouvant survenir chez plus de 1 patiente sur 10 ) sont les suivants :\n\nkystes ovariens , • maux de tête\n\nLes autres effets indésirables fréquemment rapportés ( pouvant survenir chez moins de 1 patiente sur 100 ) sont les suivants :\n\ndouleur abdominale , • douleur pelvienne , • douleur mammaire , nausées , • vomissements , diarrhée , • crampes abdominales , • ballonnement , • somnolence ( envie de dormir ) et réactions locales au point d ’ injection ( douleur , rougeur , démangeaison , hématome , œ dème et/ ou irritation ) .\n\nAprès un traitement par Pergoveris suivi d ’ une administration de choriogonadotropine humaine , un syndrome d' hyperstimulation ovarienne peut survenir ( se reporter à la rubrique 2 \" Quelles sont les informations à connaître avant d' utiliser Pergoveris \" ) . Ce syndrome est caractérisé par de volumineux kystes ovariens .\n\nLes premiers symptômes d ’ une hyperstimulation ovarienne sont les suivants :\n\ndouleurs dans la région abdominale basse , pouvant être associées à des nausées , • vomissements et prise de poids .\n\nSi ces symptômes surviennent , un examen médical approfondi devra être pratiqué dès que possible . Dans les cas graves mais rares ( pouvant survenir chez moins de 1 patiente pour 1 000 ) , le syndrome d ’ hyperstimulation ovarienne avec augmentation du volume des ovaires peut s ’ accompagner d ’ une accumulation éventuelle de liquide dans l ’ abdomen ou le thorax ainsi que d ’ une torsion ovarienne et de complications thromboemboliques plus graves . Ces dernières peuvent aussi , mais très rarement , être observées indépendamment d ’ un syndrome d ’ hyperstimulation ovarienne .\n\nPar conséquent , afin d ’ éviter de tels effets , lorsque la réponse ovarienne est excessive , le traitement par Pergoveris pourra être suspendu par votre médecin et le traitement par hCG ne sera pas administré .\n\nDans de rares cas ( pouvant survenir chez moins de 1 patiente sur 1 000 ) , la formation de caillots sanguins ( troubles de la coagulation ) a été associée à l ’ utilisation de médicaments similaires . Par conséquent , ces caillots pourraient aussi survenir sous traitement par Pergoveris/ hCG .\n\nQuelques très rares cas ( pouvant survenir chez moins de 1 patiente pour 10 000 ) de réactions allergiques à la follitropine alfa sont survenus , provoquant au niveau de la peau , rougeur , éruption , gonflement , urticaire , ainsi qu' une gêne respiratoire . Ces réactions peuvent parfois être graves .\n\nUne aggravation d ’ asthme peut survenir très rarement ( moins de 1 patiente pour 10 000 ) chez les patientes asthmatiques .\n\n24 Une grossesse avec embryon implanté en dehors de l ’ utérus ( grossesse ectopique ) peut survenir particulièrement chez les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire .\n\nSi vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice ou si vous ressentez comme étant grave un des effets mentionnés , veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien .\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\nNe pas utiliser Pergoveris après la date de péremption mentionnée sur le flacon et la boîte après EXP . Cette date fait référence au dernier jour du mois .\n\nA conserver à une température ne dépassant pas 25°C . A conserver dans l' emballage extérieur d ’ origine , à l' abri de la lumière .\n\nA utiliser immédiatement après reconstitution .\n\nNe pas utiliser Pergoveris si vous remarquez des signes de dégradation .\n\nLa solution reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle est trouble .\n\nLes médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l' égout ou avec les ordures ménagères . Demandez à votre pharmacien ce qu' il faut faire des médicaments inutilisés . Ces mesures permettront de protéger l' environnement .\n\nLes substances actives sont la follitropine alfa et la lutropine alfa . Le flacon de poudre contient 150 UI de follitropine alfa et 75 UI de lutropine alfa .\n\nLes autres composants sont : saccharose , phosphate disodique dihydraté , phosphate monosodique monohydraté , méthionine , polysorbate 20 , acide phosphorique concentré , hydroxyde de sodium .\n\nLe solvant est l' eau pour préparations injectables .\n\nQu' est -ce que Pergoveris et contenu de l' emballage extérieur\n\nPergoveris est présenté sous forme de poudre et de solvant pour solution injectable .\n\nLa poudre est une pastille de poudre blanche . Le solvant est une solution liquide incolore .\n\nLe flacon de poudre contient 150 UI de follitropine alfa et 75 UI de lutropine alfa . Le flacon de solvant contient 1 ml d ’ eau pour préparations injectables .\n\nLe médicament existe en boîte de 1 , 3 et 10 flacons de poudre accompagnés du nombre correspondant de flacons de solvant . Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées .\n\nTitulaire de l' Autorisation de Mise sur le Marché\n\nSerono Europe Limited , 56 Marsh Wall , Londres E14 9TP , Royaume-Uni\n\n25 Fabricant\n\nMerck Serono S. p. A , Via delle Magnolie 15 , I-70026 Modugno ( Bari ) , Italie\n\nPour toute information complémentaire concernant ce médicament , veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l' autorisation de mise sur le marché .\n\nBelgië/ Belgique/ Belgien MERCK NV/ SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/ Tel : +32-2-686 07 11\n\nLuxembourg/ Luxemburg MERCK NV/ SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse , Belgique/ Belgien Tél/ Tel : +32-2-686 07 11\n\nMERCK d. o. o. Dunajska cesta 119 SI 1000 Любляна , Словения Te л : +386 1 560 3 800\n\nMagyarország Merck Kft . Bocskai út 134-146 . H-1113 Budapest Tel : +36-1-463-8100\n\neská republika Merck spol . s. r. o Zd ě bradská 72 CZ-251 01 Ř í č any- Ja ž lovice Tel . +420 323619211\n\nMalta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel : +356-21-343270/ 1/ 2/ 3/ 4\n\nDanmark E. Merck AB Strandvejen 102 B , 4th DK-2900 Hellerup Tlf : +45 35253550\n\nNederland Serono Benelux BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel : +31-20-6582800\n\nDeutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel : +49-6151-6285-0\n\nNorge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf : +47 67 90 35 90\n\nEesti Merck Serono Esindaja C/ o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3 , LT-44287 Kaunas , Leedu Tel : +370 37320603\n\nÖsterreich Merck GesmbH . Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel : +43 1 57600-0\n\nPolska Ελλάδα Merck Sp . z o. o. Merck A. E. Al . Jerozolimskie 178 Κηφισίας 41-45 , Κτίριο Β 02-486 Warszawa GR-151 23 Μαρούσι Polska Αθήνα Tel . : +48 22 53 59 700 T ηλ : +30-210-61 65 100\n\n26 Portugal España Merck , s. a. Merck Farma y Química , S. L. Rua Alfredo da Silva , 3-C María de Molina , 40 P-1300-040 Lisboa E-28006 Madrid Tel : +351-21-361 35 00 Línea de Información : 900 200 400 Tel : +34-91-745 44 00\n\nFrance Merck Lipha Santé s. a. s. 37 , rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél . : +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024\n\nRomânia MERCK d. o. o. , Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana , Slovenia Tel : +386 1 560 3 800\n\nIreland Merck Serono Ltd Bedfont Cross , Stanwell Road Feltham , Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel : +44-20 8818 7200\n\nSlovenija MERCK d. o. o. Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel : +386 1 560 3 800\n\nÍsland Gróco ehf . Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími : +354-568-8533\n\nSlovenská republika Merck spol . s r. o. Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel : + 421 2 49 267 111\n\nMerck Serono S. p. A. Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel : +39-06-70 38 41\n\nMerck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/ Tel : +358-9-8678 700\n\nAkis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78 , Λευκωσία Τηλ : +357-22677038\n\nSverige E. Merck AB S-195 87 Stockholm Tel : +46-8-562 445 00\n\nLatvija Merck Serono P ā rst ā vniec ī ba C/ o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3 , LT-44287 Kau ņ a , Lietuva Tel : +370 37320603\n\nUnited Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross , Stanwell Road Feltham , Middlesex TW14 8NX Tel : +44-20 8818 7200\n\nLietuva Merck Serono Atstovyb ė C/ o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3 , LT-44287 Kaunas Tel : +370 37320603\n\nLa dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est\n\n27"},"notice":{"kind":"string","value":"1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Pergoveris 150 UI/ 75 UI poudre et solvant pour solution injectable .\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Un flacon contient 150 UI ( équivalant à 11 microgrammes ) de follitropine alfa ( r-hFSH ) et 75 UI ( équivalant à 3 microgrammes ) de lutropine alfa ( r-hLH ) . La solution reconstituée contient 150 UI de r-hFSH et 75 UI de r-hLH par millilitre . La follitropine alfa et la lutropine alfa sont produites sur des cellules de hamster chinois ( CHO ) par la technique de l’ ADN recombinant . Excipients : saccharose , phosphate disodique dihydraté , phosphate monosodique monohydraté . Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .\n\n3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution injectable . Poudre : lyophilisat blanc Solvant : solution incolore limpide Le pH de la solution reconstituée se situe entre 6,5 et 7,5 .\n\n4. DONNEES CLINIQUES \n\n4.1 Indications thérapeutiques Pergoveris est indiqué pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH . Au cours des essais cliniques , ces patientes étaient définies par une concentration plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/ l.\n\n4.2 Posologie et mode d’ administration Tout traitement par Pergoveris doit être institué sous la surveillance d’ un médecin ayant l’ expérience du traitement des troubles de la fertilité . Pergoveris s’ administre par voie sous-cutanée . La poudre doit être reconstituée avec le solvant joint , immédiatement avant l’ utilisation . Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH ( hypogonadisme hypogonadotrope ) , l'objectif du traitement par Pergoveris est de développer un seul follicule de de Graaf mature , à partir duquel l’ ovocyte sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine ( hCG ) . Pergoveris doit être administré en injections quotidiennes . Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’ estrogènes , le traitement peut être débuté à tout moment du cycle . Le traitement devra être adapté individuellement en fonction de la réponse de la patiente déterminée par la taille du follicule à l’ échographie et par la sécrétion estrogénique . Le traitement recommandé commence par un flacon de Pergoveris par jour . Si on utilise moins d'un flacon de Pergoveris par jour , la quantité de lutropine alfa risque d’ être insuffisante pour assurer une réponse folliculaire satisfaisante ( voir rubrique 5.1 ) .\n\nSi une augmentation de la dose de FSH est nécessaire , il est préférable d'ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 UI ou 75 UI , en utilisant une préparation de follitropine alfa ayant une autorisation de mise sur le marché . Il peut être justifié au cours d'un cycle de prolonger la stimulation jusqu'à 5 semaines . Quand une réponse optimale est obtenue , une injection unique de 5 000 à 10 000 UI d’ hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de Pergoveris . On recommandera alors à la patiente d’ avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’ administration d’ hCG . Alternativement , une insémination intra-utérine ( IIU ) peut être pratiquée . Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; en effet , le manque de substances à activité lutéotrope ( LH/ hCG ) après l'ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune . Si une réponse excessive est obtenue , le traitement devra être arrêté et l’ hCG ne devra pas être administrée . Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant , à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné .\n\nAu cours des essais cliniques , les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par une concentration plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/ l ( dosages centralisés ) . Néanmoins , il faut tenir compte de l’ existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH . Dans ces essais , le taux d'ovulation par cycle était de 70 à 75 % .\n\n4.3 Contre-indications Pergoveris est contre-indiqué chez les patientes présentant : \n• une hypersensibilité aux substances actives , la follitropine alfa ou la lutropine alfa , ou à l'un des excipients \n• une tumeur hypothalamique ou hypophysaire \n• une hypertrophie ou des kystes de l’ ovaire , non imputables à un syndrome des ovaires polykystiques \n• des saignements gynécologiques d’ étiologie inconnue \n• un carcinome ovarien , utérin ou mammaire \n\nPergoveris ne doit pas être utilisé lorsqu’ une réponse efficace ne peut pas être obtenue , par exemple : \n• une insuffisance ovarienne primaire \n• une malformation des organes génitaux incompatibles avec une grossesse \n• un fibrome utérin incompatible avec une grossesse \n\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’ emploi Pergoveris contient des substances gonadotropes puissantes susceptibles de provoquer des réactions indésirables d’ intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d’ infertilité . Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé , ainsi que l’ utilisation des moyens de suivi appropriés . Chez les femmes , une utilisation bien tolérée et efficace de Pergoveris nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou , de préférence , en association avec le dosage des concentrations plasmatiques d’ estradiol . La réponse à l’ administration de FSH/ LH pouvant varier d’ une patiente à l’ autre , certaines patientes peuvent présenter une réponse insuffisante . En fonction de l’ objectif du traitement , la dose efficace la plus faible devra être utilisée . L'auto-injection de Pergoveris ne devra être réalisée que par des patientes motivées , formées et pouvant disposer d'informations adéquates . La première injection de Pergoveris devra être faite sous surveillance médicale .\n\nLes patientes présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par Pergoveris . L’ aggravation d’ une porphyrie ou sa survenue peut nécessiter l’ arrêt du traitement .\n\nPergoveris contient moins de 1 mmol de sodium ( 23 mg ) par flacon et peut donc être considéré comme dépourvu de sodium . Pergoveris contient 30 mg de saccharose par flacon . Ceci doit être pris en compte chez les patientes diabétiques .\n\nAvant de commencer le traitement , la stérilité doit être correctement évaluée et d'éventuelles contre-indications à une grossesse recherchées . Les examens rechercheront tout particulièrement : \n• une hypothyroïdie \n• une insuffisance corticosurrénalienne \n• une hyperprolactinémie ou une tumeur hypophysaire ou hypothalamique . Des traitements spécifiques appropriés seront alors prescrits .\n\nLes traitements qui stimulent le développement folliculaire augmentent le risque d’ hyperstimulation ovarienne car ils peuvent induire une réponse estrogénique excessive et un développement multifolliculaire . Au cours des essais cliniques , il a été montré que la lutropine alfa associée à la follitropine alfa augmentait la sensibilité ovarienne aux gonadotrophines .\n\nSi une augmentation de la dose de FSH est nécessaire , il est préférable d’ ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 UI ou 75 UI , en utilisant une préparation de follitropine alfa ayant une autorisation de mise sur le marché .\n\nLe syndrome d’ hyperstimulation ovarienne ( SHO ) est un état différent de l’ hypertrophie ovarienne simple . Ce syndrome peut se manifester à divers degrés de sévérité . Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires , une concentration plasmatique élevée de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale , pleurale et plus rarement , péricardique . La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : \n• douleur abdominale \n• ballonnement abdominal \n• hypertrophie ovarienne marquée \n• prise de poids \n• dyspnée \n• oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausée , vomissement et diarrhée .\n\nUn bilan clinique peut révéler : \n• hypovolémie \n• hémoconcentration \n• déséquilibres électrolytiques \n• ascite \n• hémopéritoine \n• épanchement pleural \n• hydrothorax \n• détresse respiratoire aiguë et événements thromboemboliques .\n\nTrès rarement , les SHO sévères peuvent s'accompagner de complications telles embolie pulmonaire , accident vasculaire cérébral ischémique ou infarctus du myocarde .\n\nUne réponse ovarienne excessive provoque rarement une hyperstimulation significative en dehors des cas où l’ hCG est administrée pour déclencher l’ ovulation . Il est par conséquent prudent , en cas d’ hyperstimulation ovarienne , de ne pas administrer d’ hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’ utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours .\n\nUn SHO peut évoluer rapidement ( 24 heures à plusieurs jours ) vers un état potentiellement grave ; aussi , les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l’ administration d’ hCG .\n\nAfin de limiter les risques de SHO ou de grossesse multiple ( voir ci-dessous ) , il est recommandé de pratiquer des examens échographiques et de mesurer les concentrations d’ estradiol . Chez les patientes anovulatoires , le risque de SHO est accru pour une concentration plasmatique d’ estradiol > 900 pg/ ml ( 3.300 pmol/ l ) et plus de 3 follicules de diamètre supérieur ou égal à 14 mm .\n\nLe risque d’ hyperstimulation ovarienne et de grossesse multiple ( voir ci-dessous ) sera minimisé si l’ on se conforme aux posologies recommandées de Pergoveris et de FSH , au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé .\n\nUn SHO peut être plus sévère et durer plus longtemps en cas de grossesse . Le plus souvent , le SHO survient après l’ arrêt du traitement hormonal et atteint son maximum entre le 7ème et le 10ème jour suivant le traitement . En général , le SHO régresse spontanément avec la survenue des menstruations .\n\nEn cas de SHO sévère , on arrêtera le traitement par gonadotrophines en cours , la patiente devra être hospitalisée et un traitement spécifique du SHO devra être débuté .\n\nL’ incidence de ce syndrome est plus élevée chez les patientes présentant une maladie des ovaires polykystiques .\n\nComparé à une conception naturelle , le risque de grossesses et de naissances multiples est plus élevé chez les patientes suivant un traitement inducteur de l’ ovulation . La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires .\n\nAfin de minimiser le risque de grossesse multiple , une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée . Les patientes devront être informées des risques éventuels de naissances multiples avant le début du traitement .\n\nLe risque de fausse-couche spontanée est plus élevé chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire pour induire l’ ovulation que dans la population générale .\n\nEn cas de suspicion de SHO ou de grossesse multiple , un arrêt du traitement devra être envisagé .\n\nLes femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique , que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’ infertilité . Le taux de prévalence rapporté de grossesse ectopique après FIV est de 2 à 5 % contre 1 à 1,5 % dans la population générale .\n\nDes cas de tumeurs des ovaires ou de l’ appareil génital , bénignes et malignes , ont été rapportés chez des femmes ayant reçu des associations de médicaments pour traiter l’ infertilité . Il n’ est pas encore établi si le traitement par gonadotrophines influence le risque initial de ces tumeurs chez les patientes infertiles .\n\nLa prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu’ après conception spontanée . On pense que cela est dû à des caractéristiques parentales ( par exemple : âge de la mère , caractéristiques du sperme ) et au taux de grossesses multiples en AMP .\n\nChez les femmes présentant des facteurs de risque d’ accident thromboembolique généralement admis , comme des antécédents personnels ou familiaux , le traitement par gonadotrophines peut en accroître le risque de survenue . Chez ces femmes , il est nécessaire de mesurer le bénéfice de l’ administration de gonadotrophines par rapport aux risques . Il est à noter que la grossesse par elle-même entraîne un risque accru d’ accident thromboembolique .\n\n4.5 Interactions avec d’ autres médicaments et autres formes d’ interaction Pergoveris ne doit pas être mélangé dans une même seringue avec d'autres médicaments , excepté avec la follitropine alfa .\n\n4.6 Grossesse et allaitement Pergoveris ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse ou de l’ allaitement .\n\n4.7 Effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés .\n\n4.8 Effets indésirables Au sein de chaque fréquence de groupe , les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité .\n\nAffections du système nerveux \nTrès fréquent (≥ 1/ 10 ) \nMaux de tête \nFréquent (≥ 1/ 100 , < 1/ 10 ) \nSomnolence \n\nAffections respiratoires , thoraciques et médiastinales \nTrès rare ( < 1/ 10.000 ) \nExacerbation ou aggravation de l'asthme \n\nAffections gastro-intestinales \nFréquent (≥ 1/ 100 , < 1/ 10 ) \nDouleur abdominale et troubles gastro-intestinaux tels que nausée , vomissement , diarrhée , crampe abdominale et ballonnement \n\nAffections vasculaires \nTrès rare ( < 1/ 10.000 ) \nAccident thromboembolique , souvent associé à un syndrome d'hyperstimulation ovarienne ( SHO ) sévère \n\nTroubles généraux et anomalies \nTrès fréquent (≥ 1/ 10 ) \nRéaction légère à sévère au site au site d'administration d’ injection ( douleur , rougeur , hématome , œdème et/ ou irritation au site d’ injection ) \n\nAffections du système immunitaire \nTrès rare ( < 1/ 10.000 ) \nLégères réactions allergiques systémiques ( ex . : érythème d'intensité légère , éruptions cutanées , œdème facial , urticaire , œdème , gêne respiratoire ) . Des cas graves de réactions allergiques , notamment de type anaphylactique , ont également été rapportés .\n\nAffections des organes de reproduction et du sein \nTrès fréquent (≥ 1/ 10 ) \nKystes ovariens \nFréquent (≥ 1/ 100 , < 1/ 10 ) \nDouleur mammaire , douleur pelvienne , SHO d’ intensité légère à modérée \nPeu fréquent (≥ 1/ 1.000 , < 1/ 100 ) \nSHO sévère \nRare (≥ 1/ 10.000 , < 1/ 1.000 ) \nTorsion ovarienne , complication d’ un SHO \n\n4.9 Surdosage Les effets d’ un surdosage avec Pergoveris ne sont pas connus . Néanmoins , un syndrome d’ hyperstimulation ovarienne n’ est pas exclu , comme décrit à la rubrique 4.4 .\n\n5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES \n\n5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : gonadotrophines , code ATC : G03GA05/ G03GA07 .\n\nPergoveris est composé d’ hormones folliculo-stimulante et lutéinisante produites sur des cellules de hamster chinois ( CHO ) par la technique de l’ ADN recombinant . Au cours des essais cliniques , l'efficacité de l'association follitropine alfa/ lutropine alfa a été démontrée chez les femmes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope .\n\nDans le cadre de la stimulation du développement folliculaire chez les femmes anovulatoires présentant un déficit en LH et FSH , l’ administration de lutropine alfa a essentiellement pour effet d’ augmenter la sécretion d’ estradiol par les follicules , dont la croissance est stimulé par la FSH .\n\nAu cours d’ un essai clinique mené chez des femmes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope avec une concentration plasmatique de LH endogène inférieure à 1,2 UI/ l , la dose appropriée de r-hLH ( lutropine alfa ) a été recherchée . Les résultats indiquent qu’ un développement folliculaire et une sécrétion estrogénique satisfaisants ont été obtenus à la dose quotidienne de 75 UI de r-hLH ( associée à 150 UI de follitropine alfa ( r-hFSH ) ) . Un développement folliculaire insuffisant a été observé avec une dose quotidienne de 25 UI de r-hLH ( associée à 150 UI de follitropine alfa ( r-hFSH ) . Par conséquent , l'administration de moins d'un flacon de Pergoveris par jour pourrait provoquer une activité lutéotrope trop faible pour permettre un développement folliculaire adéquat .\n\n5.2 Propriétés pharmacocinétiques Il a été démontré que les profils pharmacocinétiques de la follitropine alfa et de la lutropine alfa sont comparables , qu'elles soient utilisées séparément ou en association .\n\nFollitropine alfa \n\nAprès administration intraveineuse , la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d’ environ 2 heures et éliminée avec une demi-vie finale d’ environ 24 heures . Le volume de distribution à l’ état d’ équilibre et la clairance totale sont respectivement de 10 l et 0,6 l/ h. Un huitième de la dose de follitropine alfa administrée est excrété dans l’ urine .\n\nAprès administration sous-cutanée , la biodisponibilité absolue est d’ environ 70 % .\n\nAprès administration répétée de follitropine alfa , l’ état d’ équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d’ accumulation d’ environ 3.\n\nChez les femmes pour lesquelles la sécrétion de gonadotrophines endogènes est supprimée , la follitropine alfa a cependant montré sa capacité à stimuler le développement folliculaire et la stéroïdogenèse , malgré des concentrations de LH non quantifiables .\n\nLutropine alfa \n\nAprès administration intraveineuse , la lutropine alfa se distribue rapidement avec une demi-vie initiale d’ environ 1 heure et s'élimine avec une demi-vie terminale d’ environ 10 à 12 heures . Le volume de distribution à l’ état d’ équilibre est d’ environ 10 à 14 litres .\n\nLa pharmacocinétique de la lutropine alfa est linéaire , comme le montre l'aire sous la courbe ( AUC ) qui reste directement proportionnelle à la dose administrée . La clairance totale est d’ environ 2 litres par heure et moins de 5 % de la dose sont excrétés dans les urines . Le temps de résidence moyen est d’ environ 5 heures .\n\nAprès administration sous-cutanée , la biodisponibilité absolue est d’ environ 60 % ; la demi-vie terminale est légèrement allongée .\n\nLa pharmacocinétique de la lutropine alfa est comparable après administration unique et répétée de lutropine alfa et l’ accumulation de la lutropine alfa est minime .\n\nIl n’ y a pas d’ interaction pharmacocinétique avec la follitropine alfa en cas d’ administration simultanée des deux produits .\n\n5.3 Données de sécurité précliniques Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité , toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme .\n\n6. DONNEES PHARMACEUTIQUES \n\n6.1 Liste des excipients \n\nPoudre : Saccharose Polysorbate 20 Méthionine Phosphate disodique dihydraté Phosphate monosodique monohydraté Acide phosphorique concentré pour ajustement du pH Hydroxyde de sodium pour ajustement du pH \n\nSolvant : Eau pour préparations injectables \n\n6.2 Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’ autres médicaments à l’ exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6 .\n\n6.3 Durée de conservation 3 ans . A utiliser immédiatement après ouverture et reconstitution ; à usage unique .\n\n6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25°C . A conserver dans l'emballage extérieur d'origine , à l'abri de la lumière .\n\n6.5 Nature et contenu de l’ emballage extérieur \n\nPoudre : flacon de 3 ml ( verre de type I ) , avec un bouchon de caoutchouc bromobutyle et une capsule détachable en aluminium . 1 flacon contient 11 microgrammes de r-hFSH et 3 microgrammes de r-hLH .\n\nSolvant : flacon de 3 ml ( verre de type I ) , avec un bouchon de caoutchouc ( revêtement en Téflon ) et une capsule détachable en aluminium . 1 flacon de solvant contient 1 ml d'eau pour préparations injectables .\n\nCe médicament existe en boîte de 1 , 3 ou 10 flacons de poudre , accompagnés du nombre correspondant de flacons de solvant ( 1 , 3 ou 10 ) . Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées .\n\n6.6 Précautions particulières d’ élimination et manipulation A usage unique . Pergoveris doit , avant utilisation , être reconstitué avec le solvant . La solution reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle n'est pas limpide . On peut mélanger Pergoveris avec la follitropine alfa et administrer les deux produits en une seule injection . Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur .\n\n7. TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Serono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume-Uni \n\n8. NUMERO(S ) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/ 1/ 07/ 396/ 001 EU/ 1/ 07/ 396/ 002 EU/ 1/ 07/ 396/ 003 \n\n9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L’ AUTORISATION 25/ 06/ 2007 \n\n10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE \n\nANNEXE II \n\nA. FABRICANT DES SUBSTANCES ACTIVES D’ ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSIBLE DE LA LIBERATION DES LOTS \n\nB. CONDITIONS RELATIVES A L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE \n\nC. OBLIGATIONS SPECIFIQUES A REMPLIR PAR LE TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE \n\nA. FABRICANT DES SUBSTANCES ACTIVES D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS \n\nNom et adresse du fabricant des substances d'origine biologique \n\nLaboratoires Serono S. A. Zone industrielle de l'Ouriettaz 1170 Aubonne Suisse \n\nOu Merck Farma y Química S. L. C/ Batanes 1 28760 Tres Cantos ( Madrid ) Espagne \n\nNom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots \n\nMerck Serono S. p. A. Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno ( Bari ) Italie \n\nB. CONDITIONS RELATIVES A L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE \n\n• CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’ UTILISATION IMPOSEES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE \n\nMédicament soumis à prescription médicale restreinte ( voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit , rubrique 4.2 ) . \n\n• CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT \n\nSans objet . \n\n• AUTRES CONDITIONS \n\nLe titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s'assurer de la mise en place d'un système de pharmacovigilance opérationnel avant de mettre le médicament sur le marché .\n\nANNEXE III \n\nETIQUETAGE ET NOTICE \n\nA. ETIQUETAGE \n\nMENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’ EMBALLAGE EXTERIEUR BOÎTE DE 1 , 3 , 10 FLACONS DE POUDRE ET DE SOLVANT \n\n1. DENOMINATION DU MEDICAMENT \n\nPergoveris 150 UI/ 75 UI poudre et solvant pour solution injectable Follitropine alfa/ lutropine alfa \n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S ) \n\nUn flacon contient 150 UI ( équivalant à 11 microgrammes ) de follitropine alfa ( r-hFSH ) et 75 UI ( équivalant à 3 microgrammes ) de lutropine alfa ( r-hLH ) . \n\n3. LISTE DES EXCIPIENTS \n\nAutres composants : phosphate disodique dihydraté , phosphate monosodique monohydraté , méthionine , polysorbate 20. Saccharose : voir la notice avant utilisation . Solvant : eau pour préparations injectables . \n\n4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU \n\nPoudre et solvant pour solution injectable . \n\n1 flacon de poudre ( 11 µg de r-hFSH et 3 µg de r-hLH ) \n\n1 flacon de solvant ( 1 ml ) \n\n3 flacons de poudre \n\n3 flacons de solvant \n\n10 flacons de poudre \n\n10 flacons de solvant \n\n5. MODE ET VOIE(S ) D’ ADMINISTRATION \n\nVoie sous-cutanée . Lire la notice avant utilisation . \n\n6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS \n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants . \n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE \n\n8. DATE DE PEREMPTION \n\nEXP ( poudre ) \n\nEXP ( solvant ) \n\n9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION \n\nA conserver à une température ne dépassant pas 25ºC . A conserver dans l’ emballage extérieur d’ origine , à l'abri de la lumière . \n\n10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’ IL Y A LIEU \n\nTout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur . \n\n11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE \n\nSerono Europe Limited 56 Marsh Wall Londres E14 9TP Royaume-Uni \n\n12. NUMERO(S ) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE \n\nEU/ 1/ 07/ 396/ 001 1 flacon de poudre pour solution injectable 1 flacon de solvant \n\nEU/ 1/ 07/ 396/ 002 3 flacons de poudre pour solution injectable 3 flacons de solvant \n\nEU/ 1/ 07/ 396/ 003 10 flacons de poudre pour solution injectable 10 flacons de solvant \n\n13. NUMERO DU LOT \n\nLot \n\nSolvant lot \n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE \n\nMédicament soumis à prescription médicale . \n\n15. INDICATIONS D'UTILISATION \n\n16. INFORMATIONS EN BRAILLE \n\npergoveris \n\nMENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES \n\nPERGOVERIS 150 UI/ 75 UI , FLACON DE POUDRE , ETIQUETTE \n\n1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S ) D’ ADMINISTRATION \n\nPergoveris 150 UI/ 75 UI poudre pour solution injectable Follitropine alfa/ lutropine alfa Voie sous-cutanée \n\n2. MODE D’ ADMINISTRATION \n\nLire la notice avant utilisation . \n\n3. DATE DE PEREMPTION \n\nEXP \n\n4. NUMERO DE LOT \n\nLot \n\n5. CONTENU EN POIDS , VOLUME OU UNITE \n\n150 UI de r-hFSH-75 UI de r-hLH \n\n6. AUTRES \n\nMENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES \n\nPERGOVERIS 150 UI/ 75 UI , FLACON DE SOLVANT , ETIQUETTE \n\n1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S ) D’ ADMINISTRATION \n\nSolvant pour Pergoveris Eau pour préparations injectables \n\n2. MODE D’ ADMINISTRATION \n\n3. DATE DE PEREMPTION \n\nEXP \n\n4. NUMERO DE LOT \n\nLot \n\n5. CONTENU EN POIDS , VOLUME OU UNITE \n\n1 ml \n\n6. AUTRES \n\nB. NOTICE \n\nNOTICE : INFORMATION DE L'UTILISATEUR \n\nPergoveris 150 UI/ 75 UI poudre et solvant pour solution injectable Follitropine alfa/ lutropine alfa \n\nVeuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament .\n\n-Gardez cette notice , vous pourriez avoir besoin de la relire .\n\n-Si vous avez toute autre question , si vous avez un doute , demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien .\n\n-Ce médicament vous a été personnellement prescrit . Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre , même en cas de symptômes identiques , cela pourrait lui être nocif .\n\n-Si l'un des effets indésirables mentionnés devient sérieux ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice , parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien \n\nDans cette notice : \n\n1. Qu'est-ce que Pergoveris et dans quel cas est-il utilisé \n\n2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Pergoveris \n\n3. Comment utiliser Pergoveris \n\n4. Quels sont les effets indésirables éventuels \n\n5. Comment conserver Pergoveris \n\n6. Informations supplémentaires \n\n1. QU'EST-CE QUE PERGOVERIS ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE \n\nPergoveris appartient à la famille des hormones appelées gonadotrophines , qui sont impliquées dans le contrôle naturel de la reproduction . Pergoveris est un médicament contenant de la follitropine alfa et de la lutropine alfa , hormones fabriquées en laboratoire selon des techniques de l’ ADN recombinant . Le médicament doit être uniquement utilisé sous stricte surveillance médicale . Pergoveris est utilisé dans le but de déclencher l’ ovulation chez les femmes qui n'ovulent pas en raison de la production très faible des hormones de fertilité ( FSH et LH ) par leur hypophyse .\n\n2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER PERGOVERIS \n\nVotre fertilité et celle de votre partenaire devront être évaluées avant de commencer le traitement .\n\nN'utilisez jamais Pergoveris \n\n• si vous êtes allergique ( hypersensible ) à la follitropine alfa , à la lutropine alfa ou à l'un des autres composants contenus dans Pergoveris \n\n• si vous avez une tumeur de l’ hypothalamus ou de l’ hypophyse \n\n• si vous avez des ovaires hypertrophiés ou des kystes non liés au syndrome des ovaires polykystiques \n\n• si vous avez des saignements vaginaux inexpliqués \n\n• si vous avez un cancer de l’ ovaire , de l’ utérus ou du sein \n\nCe médicament ne doit pas être administré dans les cas où une grossesse est impossible tels que : \n\n• ménopause précoce \n\n• malformation des organes génitaux \n\n• tumeurs spécifiques de l’ utérus \n\nFaites attention avec Pergoveris \n\nInformez votre médecin , si vous présentez une porphyrie ou si vous avez des antécédents familiaux de porphyrie ( une maladie qui peut être transmise aux enfants par les parents ) . L’ utilisation de certains médicaments peut déclencher une poussée de cette maladie .\n\nInformez votre médecin , si vous remarquez l'un des signes suivants : \n\n• votre peau se fragilise ou cloque facilement ( en particulier les zones fréquemment exposées au soleil ) \n\n• et/ ou vous avez des douleurs au niveau de l’ estomac ou des membres .\n\nVotre médecin peut alors vous recommander d’ arrêter le traitement .\n\nCe traitement stimulant vos ovaires peut être parfois à l’ origine d’ un développement excessif des follicules . Ce dernier peut être associé à un risque d’ augmentation excessive de la taille des ovaires et entraîner ce qu'on appelle un syndrome d’ hyperstimulation ovarienne ( SHO ) ( se reporter à la rubrique 4 \" Quels sont les effets indésirables éventuels \" ) .\n\nToutefois , si vous n’ ovulez pas et si les doses recommandées et le schéma d’ administration sont respectés , la survenue d’ un SHO est peu fréquente ( pouvant survenir chez moins d'une patiente sur 100 ) .\n\nUn traitement par Pergoveris entraîne rarement un SHO sévère , à moins que le médicament utilisé pour déclencher la maturation folliculaire finale ( contenant de la choriogonadotropine humaine-hCG ) n’ ait été administré .\n\nPar conséquent , en cas de SHO ( se reporter à la rubrique 4 \" Quels sont les effets indésirables éventuels \" ) , il est recommandé de ne pas administrer l’ hCG et de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’ utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours .\n\nChez les patientes traitées dans le cadre d’ une induction de l’ ovulation , l’ incidence des grossesses et des naissances multiples est plus élevée qu’ en cas de conception naturelle . Toutefois , ce risque peut être réduit en utilisant les doses et le schéma d’ administration recommandés .\n\nAfin de réduire les risques de SHO ou de grossesses multiples , il est recommandé de pratiquer des examens échographiques et des dosages d’ estradiol .\n\nLes taux de fausse-couche spontanée sont plus élevés que ceux rencontrés dans la population générale mais comparables à ceux retrouvés chez des femmes présentant d’ autres problèmes de fertilité .\n\nLes femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de faire une grossesse avec embryon implanté en dehors de l’ utérus ( grossesse ectopique ) , que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour infertilité .\n\nDes cas de tumeurs des ovaires ou de l’ appareil génital , bénignes et malignes , ont été rapportés chez des femmes dans le cadre de protocoles de traitements de l’ infertilité associant plusieurs médicaments .\n\nDes cas isolés de réactions allergiques non graves ont été rapportés sous Pergoveris . Si vous avez eu ce type de réactions avec le même type de médicaments , informez-en votre médecin .\n\nUtilisation d'autres médicaments \n\nSi vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament , y compris un médicament obtenu sans ordonnance , parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien .\n\nPergoveris ne doit pas être mélangé dans la même seringue à d’ autres médicaments , à l’ exception de la follitropine alfa , si votre médecin vous l'a prescrite .\n\nGrossesse et allaitement \n\nPergoveris n'est pas indiqué si vous êtes enceinte ou si vous allaitez .\n\nConduite de véhicules et utilisation de machines \n\nLes effets sur l’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés .\n\nInformations importantes concernant certains composants\n\nPergoveris contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon et peut donc être considéré comme dépourvu de sodium. Pergoveris contient 30 mg de saccharose par flacon. Ceci doit être pris en compte chez les patientes diabétiques. 3. COMMENT UTILISER PERGOVERIS Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Pergoveris s'administre par voie sous-cutanée, c'est à dire qu'il s'injecte sous la peau. Il est à usage unique. La dose habituelle est de 1 flacon de Pergoveris par jour pendant 3 semaines maximum. Selon votre réponse, votre médecin pourra augmenter la dose de follitropine alfa, de préférence de 37,5 UI ou 75 UI, à intervalles de 7 ou 14 jours. Votre médecin peut décider de prolonger votre traitement jusqu'à 5 semaines. Quand la réponse désirée a été obtenue, une injection unique d'hCG est faite 24 à 48 heures après les dernières injections de Pergoveris. On vous recommande alors d'avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l'administration de l'hCG. Ou bien, l'insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée. Si une réponse excessive est obtenue, le traitement sera interrompu et l'hCG ne devra pas être administrée (se reporter à la rubrique 4 \"Quels sont les effets indésirables éventuels\"). Votre médecin vous prescrira pour le cycle suivant une dose de follitropine alfa inférieure à celle du cycle précédent. Avant de vous injecter vous-même Pergoveris, lisez attentivement les instructions suivantes : • Lavez-vous préalablement les mains. Il est important que vos mains et les accessoires que vous utilisez soient aussi propres que possible. • Regroupez sur une surface propre tout ce dont vous avez besoin : un flacon contenant la poudre de Pergoveris, un flacon de solvant, deux cotons imbibés d'alcool, une seringue, une aiguille pour la reconstitution et une aiguille fine pour l'injection sous-cutanée, un collecteur de déchets. • Enlevez le capuchon protecteur en plastique du flacon de solvant. Montez l'aiguille de reconstitution sur la seringue et aspirez de l'air dans la seringue en tirant sur le piston à peu près jusqu'à la graduation 1 ml. Puis, introduisez l'aiguille dans le flacon, poussez sur le piston de façon à expulser l'air, retournez le flacon la tête en bas et aspirez doucement tout le solvant. Reposez précautionneusement la seringue sur la surface de travail, en veillant bien à ne pas toucher l'aiguille. • Préparez la solution à injecter : Enlevez le capuchon protecteur en plastique du flacon de poudre de Pergoveris, prenez votre seringue et injectez lentement le solvant dans le flacon de poudre. Remuez très doucement, sans enlever la seringue, sans agiter. Une fois que la poudre est dissoute (ce qui habituellement se produit immédiatement), vérifiez que la solution obtenue est limpide et ne contient pas de particules. Retournez le flacon la tête en bas et aspirez doucement la solution obtenue dans la seringue. • Remplacez l'aiguille par une aiguille fine pour injection et enlevez les éventuelles bulles d'air : si vous voyez des bulles d'air dans votre seringue, tenez la seringue verticalement, l'aiguille dirigée vers le haut, puis tapotez doucement la seringue de façon à ce que les bulles d'air remontent. Poussez sur le piston jusqu'à ce que les bulles d'air aient disparu. • Injectez immédiatement la solution : Votre médecin ou votre infirmière vous aura déjà indiqué les zones d'injection (par exemple : le ventre, la partie avant des cuisses). Désinfectez la peau au niveau du site d'injection choisi avec un coton imbibé d'alcool. Pincez fermement la peau entre deux doigts et enfoncez l'aiguille d'un coup sec (avec un angle de 45 à 90 degrés, comme si vous enfonciez une fléchette). Effectuez l'injection sous la peau, comme on vous l'a appris. N'injectez jamais directement dans une veine. Injectez la solution en poussant doucement sur le piston. Prenez tout le temps nécessaire pour injecter toute la solution. Retirez immédiatement l'aiguille et frottez avec un coton imbibé d'alcool au point d'injection, en faisant des mouvements circulaires. • Jetez tous les accessoires utilisés : Lorsque vous avez terminé votre injection, jetez immédiatement toutes les aiguilles, seringues et flacons en verre vides dans le collecteur de déchets. Toute solution non utilisée doit être jetée. Si vous avez utilisé plus de Pergoveris que vous n'auriez dû : Les effets d'un surdosage avec Pergoveris ne sont pas connus ; néanmoins, un syndrome d'hyperstimulation ovarienne n'est pas exclu (se reporter à la rubrique \"Quels sont les effets indésirables éventuels\"). Il ne peut se produire que si l'hCG est administrée (se reporter à la rubrique 2 \"Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Pergoveris\"). Si vous oubliez d'injecter Pergoveris : N'injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié d'injecter. Consultez votre médecin. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les médicaments, Pergoveris est susceptible d'entraîner des effets indésirables, bien que tous les patients n'y soient pas sujets. Les effets indésirables très fréquemment rapportés (pouvant survenir chez plus de 1 patiente sur 10) sont les suivants : • kystes ovariens, • maux de tête. Les autres effets indésirables fréquemment rapportés (pouvant survenir chez moins de 1 patiente sur 100) sont les suivants : • douleur abdominale, • douleur pelvienne, • douleur mammaire, nausées, • vomissements, diarrhée, • crampes abdominales, • ballonnement, • somnolence (envie de dormir) et réactions locales au point d'injection (douleur, rougeur, démangeaison, hématome, œdème et/ou irritation). Après un traitement par Pergoveris suivi d'une administration de choriogonadotropine humaine, un syndrome d'hyperstimulation ovarienne peut survenir (se reporter à la rubrique 2 \"Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Pergoveris\"). Ce syndrome est caractérisé par de volumineux kystes ovariens. Les premiers symptômes d'une hyperstimulation ovarienne sont les suivants : • douleurs dans la région abdominale basse, pouvant être associées à des nausées, • vomissements et prise de poids. Si ces symptômes surviennent, un examen médical approfondi devra être pratiqué dès que possible. Dans les cas graves mais rares (pouvant survenir chez moins de 1 patiente pour 1 000), le syndrome d'hyperstimulation ovarienne avec augmentation du volume des ovaires peut s'accompagner d'une accumulation éventuelle de liquide dans l'abdomen ou le thorax ainsi que d'une torsion ovarienne et de complications thromboemboliques plus graves. Ces dernières peuvent aussi, mais très rarement, être observées indépendamment d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne. Par conséquent, afin d'éviter de tels effets, lorsque la réponse ovarienne est excessive, le traitement par Pergoveris pourra être suspendu par votre médecin et le traitement par hCG ne sera pas administré. Dans de rares cas (pouvant survenir chez moins de 1 patiente sur 1 000), la formation de caillots sanguins (troubles de la coagulation) a été associée à l'utilisation de médicaments similaires. Par conséquent, ces caillots pourraient aussi survenir sous traitement par Pergoveris/hCG. Quelques très rares cas (pouvant survenir chez moins de 1 patiente pour 10 000) de réactions allergiques à la follitropine alfa sont survenus, provoquant au niveau de la peau, rougeur, éruption, gonflement, urticaire, ainsi qu'une gêne respiratoire. Ces réactions peuvent parfois être graves. Une aggravation d'asthme peut survenir très rarement (moins de 1 patiente pour 10 000) chez les patientes asthmatiques. Une grossesse avec embryon implanté en dehors de l'utérus (grossesse ectopique) peut survenir particulièrement chez les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire. Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice ou si vous ressentez comme étant grave un des effets mentionnés, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER PERGOVERIS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas utiliser Pergoveris après la date de péremption mentionnée sur le flacon et la boîte après EXP. Cette date fait référence au dernier jour du mois. A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière. A utiliser immédiatement après reconstitution. Ne pas utiliser Pergoveris si vous remarquez des signes de dégradation. La solution reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle est trouble. Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement. 6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Que contient Pergoveris : Les substances actives sont la follitropine alfa et la lutropine alfa. Le flacon de poudre contient 150 UI de follitropine alfa et 75 UI de lutropine alfa. Les autres composants sont : saccharose, phosphate disodique dihydraté, phosphate monosodique monohydraté, méthionine, polysorbate 20, acide phosphorique concentré, hydroxyde de sodium. Le solvant est l'eau pour préparations injectables. Qu'est-ce que Pergoveris et contenu de l'emballage extérieur : Pergoveris est présenté sous forme de poudre et de solvant pour solution injectable. La poudre est une pastille de poudre blanche. Le solvant est une solution liquide incolore. Le flacon de poudre contient 150 UI de follitropine alfa et 75 UI de lutropine alfa. Le flacon de solvant contient 1 ml d'eau pour préparations injectables. Le médicament existe en boîte de 1, 3 et 10 flacons de poudre accompagnés du nombre correspondant de flacons de solvant. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées."},"original_token_count":{"kind":"number","value":13020,"string":"13,020"},"notice_token_count":{"kind":"number","value":12177,"string":"12,177"},"drug_name":{"kind":"string","value":"pergoveris"},"file_name":{"kind":"string","value":"H-714-PI-fr.xml"},"num_chunks":{"kind":"number","value":2,"string":"2"}}},{"rowIdx":95,"cells":{"original_text":{"kind":"string","value":"150 UI r-hFSH ( 11microgrammes ) 75 UI r-hLH ( 3 microgrammes )\n\nPoudre et solvant pour solution injectable\n\npoudre : flacon ( verre ) ; solvant : flacon ( verre )\n\nPoudre : 11µg r-hFSH / 3 µg r-hLH solvant : 1ml\n\n150 UI r-hFSH ( 11microgrammes ) 75 UI r-hLH ( 3 microgrammes )\n\nPoudre et solvant pour solution injectable\n\npoudre : flacon ( verre ) ; solvant : flacon ( verre )\n\nPoudre : 11µg r-hFSH / 3 µg r-hLH solvant : 1ml\n\n150 UI r-hFSH ( 11microgrammes ) 75 UI r-hLH ( 3 microgrammes )\n\nPoudre et solvant pour solution injectable\n\npoudre : flacon ( verre ) ; solvant : flacon ( verre )\n\nPoudre : 11µg r-hFSH / 3 µg r-hLH solvant : 1ml\n\n1/ 1"},"notice":{"kind":"string","value":"Numéro UE : EU/1/07/396/001 - Pergoveris : 150 UI r-hFSH (11 microgrammes) et 75 UI r-hLH (3 microgrammes) - Poudre et solvant pour solution injectable - Voie sous-cutanée - Conditionnement : poudre : flacon (verre) ; solvant : flacon (verre) - Contenu : poudre : 11 µg r-hFSH / 3 µg r-hLH ; solvant : 1 ml - Taille de l’emballage : 1 flacon + 1 flacon. Numéro UE : EU/1/07/396/002 - Pergoveris : 150 UI r-hFSH (11 microgrammes) et 75 UI r-hLH (3 microgrammes) - Poudre et solvant pour solution injectable - Voie sous-cutanée - Conditionnement : poudre : flacon (verre) ; solvant : flacon (verre) - Contenu : poudre : 11 µg r-hFSH / 3 µg r-hLH ; solvant : 1 ml - Taille de l’emballage : 3 flacons + 3 flacons. Numéro UE : EU/1/07/396/003 - Pergoveris : 150 UI r-hFSH (11 microgrammes) et 75 UI r-hLH (3 microgrammes) - Poudre et solvant pour solution injectable - Voie sous-cutanée - Conditionnement : poudre : flacon (verre) ; solvant : flacon (verre) - Contenu : poudre : 11 µg r-hFSH / 3 µg r-hLH ; solvant : 1 ml - Taille de l’emballage : 10 flacons + 10 flacons."},"original_token_count":{"kind":"number","value":262,"string":"262"},"notice_token_count":{"kind":"number","value":420,"string":"420"},"drug_name":{"kind":"string","value":"pergoveris"},"file_name":{"kind":"string","value":"H-714-fr2.xml"},"num_chunks":{"kind":"number","value":1,"string":"1"}}},{"rowIdx":96,"cells":{"original_text":{"kind":"string","value":"ANNEXE I\n\n1 1. DENOMINATION DU MÉDICAMENT\n\nKepivance 6,25 mg poudre pour solution injectable .\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE\n\nChaque flacon contient 6,25 mg de palifermin .\n\nLe palifermin est un facteur de croissance humain des kératinocytes ( KGF ) , produit par la technique de l' ADN recombinant à partir d ’ Escherichia coli .\n\nLa solution reconstituée de Kepivance contient 5 mg/ ml de palifermin .\n\nPour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .\n\nPoudre pour solution injectable ( poudre pour solution injectable ) .\n\nKepivance est indiqué dans la réduction de l ’ incidence , de la durée et de la sévérité de la mucite ( appelée aussi mucosite ) buccale chez les patients atteints d ’ hémopathie maligne recevant un traitement myéloablatif associé à une incidence élevée de mucite sévère et nécessitant un support autologue par cellules souches hématopoïétiques .\n\nLe traitement par Kepivance doit être contrôlé par un médecin spécialisé dans les traitements anticancéreux .\n\nLa posologie recommandée de Kepivance est de 60 microgrammes/ kg/ jour , administrés en bolus intraveineux pendant 3 jours consécutifs avant et après le traitement myéloablatif soit un total de 6 doses de palifermin ( voir ci-dessous ) . En raison d ’ une faible tolérance locale , Kepivance ne doit pas être administré par voie sous-cutanée .\n\nLa solution reconstituée de Kepivance ne doit pas être laissée plus d ’ une heure à température ambiante et doit être conservée à l ’ abri de la lumière . Avant administration , contrôler visuellement la solution pour détecter une coloration ou une présence de particules , voir rubrique 6.6 .\n\nTraitement pré-myéloablatif : les 3 premières doses doivent être administrées avant le traitement myéloablatif , la troisième dose devant être administrée 24 à 48 heures avant le traitement myéloablatif .\n\nTraitement post-myéloablatif : les 3 dernières doses doivent être administrées après le traitement myéloablatif ; la première de ces 3 doses doit être administrée le même jour que l ’ injection de cellules\n\n2 souches hématopoïétiques mais après celle -ci , et au plus tôt 4 jours après la dernière administration de Kepivance en traitement pré-myéloablatif .\n\nLa tolérance et l ’ efficacité de Kepivance n ’ ont pas été établies chez l ’ enfant et l ’ adolescent . Kepivance ne doit pas être utilisé chez l ’ enfant ou l ’ adolescent en l ’ absence de données complémentaires .\n\nUn ajustement de doses n ’ est pas nécessaire chez les patients atteints d ’ insuffisance rénale ( voir rubrique 5.2 ) .\n\nLa tolérance et l ’ efficacité n ’ ont pas été établies chez les patients atteints d ’ insuffisance hépatique ( voir rubrique 5.2 ) .\n\nLa tolérance et l ’ efficacité n ’ ont pas été établies chez le patient âgé ( voir rubrique 5.2 ) .\n\nHypersensibilité au palifermin , à l ’ un des excipients ou aux protéines dérivées d ’ Escherichia coli .\n\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d ’ emploi\n\nKepivance ne doit pas être administré dans les 24 heures précédant ou suivant l ’ administration de la chimiothérapie cytotoxique ou pendant celle -ci . Lors d ’ un essai clinique , l ’ administration de Kepivance dans les 24 heures précédant ou suivant la chimiothérapie a entraîné une augmentation de la sévérité et de la durée de la mucite buccale .\n\nSi l ’ héparine est utilisée pour maintenir la perméabilité d ’ une voie d ’ abord intraveineuse , il faut rincer la tubulure avec une solution de chlorure de sodium avant et après administration de Kepivance , voir rubrique 6.2 .\n\nL ’ expression des récepteurs au KGF au niveau du cristallin est avérée . A ce jour , les études cliniques n ’ ont pas mis en évidence une opacification du cristallin chez des patients traités par Kepivance . Les effets à long terme ne sont pas encore connus .\n\nLa tolérance à long terme de Kepivance n ’ a pas été complètement évaluée en ce qui concerne la survie globale , la survie sans progression et les cancers secondaires .\n\nKepivance est un facteur de croissance stimulant la prolifération des cellules épithéliales exprimant le récepteur au KGF . La tolérance et l ’ efficacité de Kepivance n ’ ont pas été établies chez les patients atteints de tumeurs solides exprimant le récepteur au KGF .\n\n4.5 Interactions avec d ’ autres médicaments et autres formes d ’ interaction\n\nAucune étude d ’ interaction n ’ a été réalisée avec Kepivance . Kepivance étant une protéine thérapeutique , le risque d ’ interaction avec d ’ autres médicaments est faible .\n\n3 Les données in vitro et in vivo semblent indiquer que le palifermin se lie à l ’ héparine non fractionnée ainsi qu ’ à l ’ héparine de bas poids moléculaire ; celles -ci doivent être utilisées avec précaution chez les patients traités de façon concomitante par palifermin . La conséquence clinique est incertaine .\n\nAucune donnée n ’ est disponible sur l ’ utilisation de Kepivance chez la femme enceinte . Les études animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et le développement ( voir rubrique 5.3 ) . Le risque potentiel pour l ’ embryon ou le f œ tus humain n ’ est pas connu . Kepivance ne doit pas être utilisé pendant la grossesse , sauf en cas de nécessité absolue .\n\nEn l ’ absence de données sur le passage de Kepivance dans le lait maternel , ce médicament ne doit pas être administré chez la femme qui allaite .\n\n4.7 Effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines\n\nLes effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n ’ ont pas été étudiés .\n\nLes données de tolérance ont été obtenues à partir d ’ une population de 650 patients atteints d ’ hémopathie maligne inclus dans 3 études cliniques randomisées , contrôlées contre placebo , ainsi que dans une étude de pharmacocinétique .\n\nLes patients ont reçu Kepivance ( n = 409 ) ou le placebo ( n = 241 ) soit avant , soit avant et après la chimiothérapie myélotoxique avec ou sans irradiation corporelle totale et avec support par cellules souches du sang périphérique ( CSSP ) .\n\nLes effets indésirables observés correspondent à l ’ action pharmacologique de Kepivance sur la peau et l ’ épithélium buccal ( voir Tableau 1 ) . Ces effets ont été essentiellement d ’ intensité légère à modérée et réversibles . Leur délai médian d ’ apparition a été de 6 jours après la première des 3 doses quotidiennes consécutives de Kepivance avec une durée médiane de 5 jours . Les effets indésirables tels que douleur et arthralgie ont été cohérents avec une moindre administration d ’ analgésiques morphiniques chez les patients traités par Kepivance par rapport à ceux ayant reçu le placebo ( voir Tableau 2 ) .\n\nTableau 1. Effets indésirables ayant une incidence plus élevée d ’ au moins 5 % avec Kepivance qu ’ avec le placebo\n\nAffections du système nerveux Affections gastro-intestinales\n\nAltération du goût Epaississement ou coloration au niveau de la bouche / de la langue\n\nAffections de la peau et sous-cutanées Affections musculo-squelettiques et systémiques\n\net\n\nanomalies au site Œ dème , do\n\naux et anomalies au\n\nsite Œ dème , douleur et fièvre\n\nd ’ administration\n\nLa récupération hématopoïétique après injection de CSSP a été comparable chez les patients traités par Kepivance et chez ceux ayant reçu le placebo ; aucune différence n ’ a été observée dans l ’ évolution de la maladie ou la survie .\n\nChez certains patients , l ’ administration de Kepivance peut entraîner une augmentation des taux de lipase et d ’ amylase , celle -ci pouvant être accompagnée ou non de douleur abdominale ou dorsale . Les 4 incidences de ces modifications avec Kepivance versus placebo ont été les suivantes : lipase ( 28 % vs 23 % ) et amylase ( 62 % vs 54 % ) . Aucun cas manifeste de pancréatite n ’ a été rapporté dans cette population de patients . Le fractionnement des taux élevés d ’ amylase a révélé que cette augmentation est principalement d ’ origine salivaire .\n\nDes toxicités dose-limitantes ont été observées chez 36 % des patients ( 5 sur 14 ) ayant reçu 6 doses de 80 microgrammes/ kg/ jour administrées par voie intraveineuse pendant 2 semaines ( 3 doses avant et 3 doses après le traitement myéloablatif ) . Ces évènements ont été cohérents avec ceux observés à la dose recommandée mais généralement plus sévères .\n\nDepuis la mise sur le marché de Kepivance , les effets indésirables suivants ont été rapportés : trouble au niveau de la langue ( exemple : rougeur , papules , œ dème ) ; œ dèmes du visage et de la bouche ; hyperpigmentation de la peau et réactions allergiques/ anaphylactiques .\n\nIl n ’ existe aucune donnée portant sur l ’ administration intraveineuse de doses supérieures à 80 microgrammes/ kg/ jour de Kepivance pendant deux semaines ( 3 doses avant et 3 doses après le traitement myéloablatif ) chez les patients .\n\nPour les informations concernant les toxicités dose-limitantes , voir rubrique 4.8 .\n\nL ’ administration intraveineuse d ’ une dose unique de 250 microgrammes/ kg chez 8 volontaires sains n ’ a entraîné aucun effet indésirable grave ou sévère .\n\nGroupe pharmacothérapeutique : agents détoxifiants dans le traitement anticancéreux . Code ATC : V03A F08 .\n\nLe palifermin est une protéine de 140 acides aminés avec un poids moléculaire de 16,3 kilodaltons . Le palifermin diffère du KGF humain endogène par la suppression des 23 premiers acides aminés N-terminaux , afin d ’ améliorer la stabilité de la protéine .\n\nLe KGF est une protéine qui se lie spécifiquement aux récepteurs de surface des cellules épithéliales cibles et qui stimule ainsi la prolifération , la différenciation et la régulation positive des mécanismes cytoprotecteurs ( e. g. induction d ’ enzymes antioxydantes ) . Le KGF endogène est un facteur de croissance spécifique des cellules épithéliales , produit par les cellules mésenchymateuses , avec une régulation positive naturelle en réponse aux lésions tissulaires épithéliales .\n\nChez des sujets sains , la prolifération des cellules épithéliales a été évaluée par la coloration immunohistochimique de Ki67 . Chez 3 des 6 sujets sains ayant reçu le palifermin à 40 microgrammes/ kg/ jour par voie intraveineuse pendant 3 jours , une intensification triplée ou plus de la coloration de Ki67 dans des biopsies de muqueuse buccale a été mise en évidence 24 heures après administration de la troisième dose . Chez les sujets sains ayant reçu une dose unique intraveineuse comprise entre 120 et 250 microgrammes/ kg , une prolifération dose-dépendante des cellules épithéliales a été observée 48 heures après administration .\n\n5 Etudes cliniques\n\nLe développement clinique de palifermin , administré dans le cadre d ’ un traitement myélotoxique nécessitant un support par cellules souches hématopoïétiques ( CSH ) , a été mené chez 650 patients atteints d ’ hémopathie maligne inclus dans 3 études cliniques randomisées , contrôlées contre placebo , et dans une étude de pharmacocinétique .\n\nL ’ efficacité et la tolérance de palifermin ont été établies lors d ’ une étude randomisée , en double aveugle , contrôlée contre placebo , chez des patients ayant reçu un traitement cytotoxique à haute dose comprenant une irradiation corporelle totale fractionnée ( dose totale 12 Gy ) , de l ’ étoposide à haute dose ( 60 mg/ kg ) et du cyclophosphamide à haute dose ( 100 mg/ kg ) , suivi d ’ un support par CSSP , pour le traitement des hémopathies malignes ( lymphome non-Hodgkinien ( LNH ) , maladie de Hodgkin , leucémie aiguë myéloïde ( LAM ) , leucémie aiguë lymphoïde ( LAL ) , leucémie myéloïde chronique ( LMC ) , leucémie lymphoïde chronique ( LLC ) et myélome multiple ) . Dans cette étude , 212 patients ont été randomisés et ont reçu soit le palifermin , soit le placebo . Le palifermin a été administré sous forme d ’ injection intraveineuse quotidienne de 60 microgrammes/ kg pendant 3 jours consécutifs avant le début du traitement cytotoxique et pendant 3 jours consécutifs juste après l ’ injection des cellules souches du sang périphérique .\n\nLe critère principal d ’ efficacité de l ’ étude a été le nombre de jours pendant lesquels les patients ont développé une mucite buccale sévère ( grade 3/ 4 sur l ’ échelle de l ’ Organisation Mondiale de la Santé ─ OMS ) . Les autres critères d ’ évaluation ont été l ’ incidence , la durée et la sévérité de la mucite buccale ainsi que le recours aux analgésiques morphiniques . Aucun retard de récupération hématopoïétique n ’ a été observé chez les patients traités par palifermin comparés à ceux ayant reçu le placebo . Les résultats d ’ efficacité sont présentés dans le Tableau 2.\n\nTableau 2. Mucite buccale & conséquences cliniques – Etude avec support par CSH\n\nn = 106\n\n( 60 microgrammes/ kg/ jou r ) n = 106\n\nNombre médian ( 25ème , 75ème percentile ) de jours avec une mucite buccale de grade 3/ 4 ( OMS ) **\n\n< 0.001\n\nIncidence de la mucite buccale de grade 3/ 4 ( OMS )\n\n< 0.001\n\nNombre médian ( 25ème , 75ème percentile ) de jours avec une mucite buccale de grade 3/ 4 ( OMS ) chez les patients concernés\n\nIncidence de la mucite buccale de grade 4 ( OMS )\n\n< 0.001\n\nNombre médian ( 25ème , 75ème percentile ) de jours avec une mucite buccale de grade 2/ 3/ 4 ( OMS )\n\n< 0.001\n\nAnalgésiques morphiniques pour une mucite buccale :\n\n< 0.001\n\nNombre médian ( 25ème , 75ème percentile ) de jours\n\n< 0.001\n\nDose médiane ( 25ème , 75ème percentile ) cumulée ( mg d ’ équivalent morphine )\n\n< 0.001\n\n6\n\nn = 106\n\n( 60 microgrammes/ kg/ jou r ) n = 106\n\nIncidence de la Nutrition Parentérale Totale ( NPT )\n\n<\n\n* En utilisant le test de Cochran-Mantel-Haenszel ( CMH ) stratifié pour le centre à l ’ étude . ** Echelle de mucite buccale de l ’ OMS : Grade 1 = douleur/ érythème ; Grade 2 = érythème , ulcérations , alimentation solide ; Grade 3 = ulcérations , alimentation uniquement liquide ; Grade 4 = alimentation impossible\n\nAu cours de cette étude clinique de phase 3 , les patients traités par palifermin ont manifesté une amélioration significative des symptômes concernant les douleurs bucco-pharyngées et leur impact sur la déglutition , la prise de boissons , l ’ alimentation et la parole . Ces résultats ont été fortement corrélés à l ’ évaluation par le clinicien de la mucite buccale selon l ’ échelle de l ’ OMS .\n\nLa pharmacocinétique de palifermin a été étudiée chez des volontaires sains et chez des patients atteints d ’ hémopathie maligne . Après injection intraveineuse d ’ une dose unique de 20 à 250 microgrammes/ kg ( volontaires sains ) et d ’ une dose de 60 microgrammes/ kg ( patients atteints de cancer ) , le palifermin a présenté une distribution extra-vasculaire rapide . Chez les patients atteints d ’ hémopathie maligne , le volume de distribution moyen a été de 5 l/ kg et la clairance moyenne d ’ environ 1300 ml/ heure/ kg avec une demi-vie terminale moyenne d ’ environ 4,5 heures . Chez les volontaires sains ayant reçu une dose unique allant jusqu ’ à 250 microgrammes/ kg , une cinétique approximativement dose-linéaire a été observée . Aucune accumulation de palifermin n ’ est apparue après administration de 3 doses quotidiennes consécutives de 20 microgrammes/ kg et de 40 microgrammes/ kg ( volontaires sains ) ou de 60 microgrammes/ kg ( patients atteints de cancer ) . La variabilité interindividuelle est importante avec un coefficient de variation d ’ environ 50 % pour la clairance et d ’ environ 60 % pour le volume de distribution .\n\nAucune différence en fonction du sexe n ’ a été observée dans la pharmacocinétique de palifermin . Une insuffisance rénale légère à modérée ( clairance de la créatinine 30-80 ml/ min ) n ’ a pas modifié la pharmacocinétique de palifermin . Chez les patients atteints d ’ insuffisance rénale sévère ( clairance de la créatinine < 30 ml/ min ) , la clairance de palifermin a été diminuée de 22 % ( n = 5 ) . Chez les patients atteints d ’ insuffisance rénale chronique terminale ( nécessitant une dialyse ) , la clairance de palifermin a été diminuée de 10 % ( n = 6 ) . Le profil pharmacocinétique n ’ a pas été évalué en pédiatrie , chez le sujet âgé ( plus de 70 ans ) et chez l ’ insuffisant hépatique .\n\nLes principales observations au cours des études de toxicologie chez le rat et le singe ont été généralement attribuables à l ’ activité pharmacologique de palifermin , et plus particulièrement à la prolifération des tissus épithéliaux .\n\nLors des études de toxicité sur la fertilité / la fonction reproductive chez le rat , le traitement par palifermin a entraîné une toxicité générale ( signes cliniques et/ ou variations pondérales ) et des effets indésirables sur les paramètres de reproduction / de fertilité chez le mâle et la femelle à des doses égales ou supérieures à 300 microgrammes/ kg/ jour . Aucun effet indésirable sur les paramètres de reproduction / de fertilité n ’ a été observé à des doses allant jusqu ’ à 100 microgrammes/ kg/ jour . Ces doses considérées comme dépourvues d' effet toxique ( NOAEL ) ont été associées à une exposition générale jusqu' à 2,5 fois l' exposition clinique prévue .\n\nLors des études de toxicité sur le développement embryo-foetal chez le rat et chez le lapin , le traitement par palifermin a été accompagné d ’ une toxicité sur le développement ( augmentation des pertes embryonnaires après implantation , réduction de la taille de la portée et/ ou du poids f œ tal ) aux\n\n7 doses , respectivement , de 500 microgrammes/ kg/ jour et de 150 microgrammes/ kg/ jour . A ces doses , le traitement a également été associé à des effets maternels ( signes cliniques et/ ou variations pondérales et de consommation de nourriture ) suggérant que la toxicité de palifermin n ’ est pas sélective sur le développement des 2 espèces . Chez le rat et le lapin , aucun effet indésirable sur le développement n ’ a été observé à des doses allant jusqu ’ à 300 microgrammes/ kg/ jour et jusqu ’ à 60 microgrammes/ kg/ jour , respectivement . Ces doses considérées comme dépourvues d' effet toxique ( NOAEL ) ont été associées à une exposition générale ( calculée par rapport à l' ASC ) jusqu' à 9,7 fois et 2,1 fois , respectivement , l' exposition clinique prévue . Aucune étude sur le développement péri- et postnatal n ’ a été menée .\n\nLe palifermin est un facteur de croissance qui stimule principalement les cellules épithéliales via le récepteur au KGF . Les hémopathies malignes n ’ expriment pas le récepteur au KGF . Cependant , les patients traités par chimiothérapie et/ ou radiothérapie ont un risque plus élevé de développer des cancers secondaires dont certains peuvent exprimer les récepteurs au KGF et , théoriquement , être stimulés par les ligands du récepteur au KGF . Dans une étude évaluant le potentiel carcinogène chez la souris transgénique rasH2 , aucune augmentation , liée au traitement , de l ’ incidence des lésions néoplasiques n ’ a été observée .\n\nL-histidine Mannitol Saccharose Polysorbate 20 Acide chlorhydrique dilué\n\nEn l ’ absence d ’ études de compatibilité , ce médicament ne doit pas être mélangé avec d ’ autres médicaments .\n\nSi l ’ héparine est utilisée pour maintenir la perméabilité d ’ une voie d ’ abord intraveineuse , il faut rincer la tubulure avec une solution de chlorure de sodium , avant et après administration de Kepivance , étant donné que le palifermin présente une liaison à l ’ héparine in vitro .\n\nAprès reconstitution , 24 heures entre +2°C et +8°C à l ’ abri de la lumière .\n\n6.4 Précautions particulières de conservation\n\nA conserver au réfrigérateur ( entre +2ºC et +8ºC ) .\n\nA conserver dans l ’ emballage extérieur d ’ origine à l ’ abri de la lumière .\n\n6.5 Nature et contenu de l ’ emballage extérieur\n\n6,25 mg de poudre en flacon ( verre de type I ) , muni d ’ un bouchon ( caoutchouc ) , d ’ une fermeture ( aluminium ) et d ’ une capsule flip-off ( plastique ) .\n\n8 Boîte contenant 6 flacons .\n\n6.6 Précautions particulières de préparation et d ’ élimination\n\nKepivance est un produit stérile sans conservateur et à usage unique exclusivement .\n\nKepivance doit être reconstitué avec 1,2 ml d ’ eau pour préparations injectables . Le solvant ( eau ppi ) doit être injecté lentement dans le flacon de Kepivance . Le contenu doit être agité délicatement pendant la dissolution . Ne pas secouer ou ne pas agiter énergiquement le flacon .\n\nEn général , la dissolution de Kepivance prend moins de 5 minutes . Avant administration , contrôler visuellement la solution pour détecter une coloration ou une présence de particules . En cas de coloration de la solution ou en présence de particules , Kepivance ne doit pas être administré . Avant injection , il est possible de laisser Kepivance à température ambiante pendant une heure au plus , mais toujours à l ’ abri de la lumière . Si Kepivance est laissé à température ambiante pendant plus d ’ une heure , il doit être détruit .\n\nTout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur .\n\n7. TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nBiovitrum AB ( publ ) SE-112 76 Stockholm Suède\n\n8. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L ’ AUTORISATION\n\nDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l ’ Agence européenne du médicament ( EMEA ) http : / /www . emea . europa . eu/\n\n9 ANNEXE II\n\nA. FABRICANTS DU PRINCIPE ACTIF D ’ ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS\n\nB. CONDITIONS RELATIVES A L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n10 A. FABRICANTS DU PRINCIPE ACTIF D' ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS\n\nNom et adresse des fabricants de la substance active d' origine biologique\n\nAmgen Inc 5550 Airport Boulevard Boulder , Colorado 80301 Etats-Unis d ’ Amérique\n\nAmgen Inc 4000 Nelson Road Longmont , Colorado 80503 Etats-Unis d ’ Amérique\n\nNom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots\n\nAmgen Europe B. V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Pays-Bas\n\nB. CONDITIONS RELATIVES A L' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nCONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D ’ UTILISATION IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nMédicament soumis à prescription médicale restreinte ( voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit , rubrique 4.2 ) .\n\nCONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D ’ UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT\n\n11 ANNEXE III\n\n12 A. ETIQUETAGE\n\n13 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTERIEUR\n\nKepivance 6,25 mg poudre pour solution injectable Palifermin\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nChaque flacon contient 6,25 mg de palifermin\n\nL-histidine , mannitol , saccharose , polysorbate 20 et acide chlorhydrique dilué\n\n6 flacons contenant une poudre pour solution injectable\n\nVoie intraveineuse A usage unique exclusivement Lire attentivement la notice avant utilisation\n\n6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPECIALE(S ) , SI NECESSAIRE\n\n9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION\n\nA conserver au réfrigérateur . Ne pas congeler . A conserver dans l ’ emballage extérieur d ’ origine , à l ’ abri de la lumière . Après reconstitution , conserver au réfrigérateur et utiliser dans un délai de 24 heures .\n\n14 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ’ ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nBiovitrum AB ( publ ) SE-112 76 Stockholm Suède\n\n12. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale\n\n15 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES\n\n1. DENOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S ) D ’ ADMINISTRATION\n\nKepivance 6,25 mg poudre pour solution injectable Palifermin\n\n5. CONTENU EN POIDS , VOLUME OU UNITE\n\n16 B. NOTICE\n\n17 NOTICE : INFORMATION DE L ’ UTILISATEUR\n\nKepivance 6,25 mg poudre pour solution injectable palifermin\n\nVeuillez lire attentivement l ’ intégralité de cette notice avant d ’ utiliser ce médicament .\n\nGardez cette notice , vous pourriez avoir besoin de la relire .\n\nSi vous avez d ’ autres questions , demandez plus d ’ informations à votre médecin ou votre pharmacien .\n\nCe médicament vous a été prescrit . Ne le donnez jamais à quelqu ’ un d ’ autre , même en cas de symptômes identiques , cela pourrait lui être nocif .\n\nSi l ’ un des effets indésirables devient sérieux ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice , parlez -en à votre médecin , à votre infirmière ou à votre pharmacien .\n\n1. Qu ’ est -ce que Kepivance et dans quel cas est -il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d' utiliser Kepivance 3. Comment utiliser Kepivance 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Kepivance 6. Informations supplémentaires\n\n1. QU'EST-CE QUE KEPIVANCE ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE\n\nKepivance doit être utilisé exclusivement chez l ’ adulte de plus de 18 ans .\n\nKepivance contient comme substance active le palifermin , protéine produite par biotechnologie à partir d ’ une bactérie appelée Escherichia coli . Le palifermin est similaire à la protéine naturelle appelée facteur de croissance des kératinocytes ( KGF ) , qui est fabriquée par votre corps en petites quantités . Le palifermin agit de la même façon que le KGF naturel en stimulant la croissance de cellules spécifiques appelées cellules épithéliales qui constituent le revêtement tissulaire tapissant la bouche et les voies digestives ainsi que d ’ autres tissus comme la peau .\n\nKepivance est indiqué dans la réduction de la fréquence , de la durée et de la sévérité de la mucite ( appelée aussi mucosite ) buccale ( douleur , sécheresse et inflammation de la bouche ) et dans l ’ amélioration des symptômes associés chez les patients atteints d ’ hémopathie maligne ( cancer du sang ) et traités par certains types de chimiothérapie et/ ou de radiothérapie nécessitant une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques ( cellules de votre corps qui produisent le sang ) .\n\n2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D' UTILISER KEPIVANCE\n\nsi vous êtes allergique ( hypersensible ) au palifermin , à l ’ un des autres composants contenus dans Kepivance ou aux protéines dérivées d ’ Escherichia coli .\n\n18 Prise d ’ autres médicaments\n\nVeuillez signaler à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament , même s ’ il s' agit d ’ un médicament obtenu sans ordonnance .\n\nKepivance n' a pas été étudié chez la femme enceinte . Il est important de signaler à votre médecin si vous :\n\nêtes enceinte ;\n\nsoupçonnez d ’ être enceinte ; ou\n\nenvisagez d ’ être enceinte .\n\nLe passage de Kepivance dans le lait maternel n ’ est pas connu . Vous ne devez pas utiliser Kepivance si vous allaitez .\n\nDemandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament .\n\nConduite de véhicules et utilisation de machines\n\nL ’ effet de Kepivance sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines n ’ est pas connu .\n\nKepivance étant une poudre , celle -ci doit être dissoute dans de l ’ eau pour préparations injectables avant de pratiquer l ’ injection dans une veine .\n\nLa dose habituelle de Kepivance est de 60 microgrammes par kilogramme de poids corporel et par jour . Cette dose est administrée par injection intraveineuse ( dans une veine ) pendant trois jours consécutifs avant la chimiothérapie et/ ou la radiothérapie et pendant trois jours consécutifs après la chimiothérapie et/ ou la radiothérapie , soit un total de six doses .\n\nAvant injection , il est possible de laisser Kepivance à température ambiante pendant une heure au plus , mais toujours à l ’ abri de la lumière . Si Kepivance est laissé à température ambiante pendant plus d ’ une heure , il doit être détruit .\n\n4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS\n\nComme tous les médicaments , Kepivance est susceptible d ’ avoir des effets indésirables , bien qu ’ ils ne concernent pas chaque patient traité .\n\nLes effets indésirables très fréquents ( plus d ’ un patient sur 10 ) sont les suivants : • éruption , démangeaisons et rougeur cutanées ( prurit et érythème ) , • épaississement de la muqueuse buccale ou de la langue , • coloration de la bouche ou de la langue , • gonflement généralisé ( œ dème ) , • douleur , • fièvre ,\n\n19 • articulations douloureuses ( arthralgie ) et • altération du goût .\n\nD ’ autres effets indésirables observés chez les patients sont : • rougeur , bombement ou gonflement de la langue , • gonflement ( œ dème ) du visage ou de la bouche , • brunissement d ’ une partie de la peau ( hyperpigmentation ) et • réactions allergiques .\n\nCertains patients ont présenté une augmentation sanguine des taux de lipase et d' amylase ( enzymes digestives ) ; celle -ci ne nécessite pas de traitement et les taux se normalisent habituellement à l' arrêt de Kepivance .\n\nSi l ’ un des effets indésirables devient sérieux ou si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice , veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien .\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\nNe pas utiliser Kepivance après la date de péremption mentionnée sur la boîte et l ’ étiquette du flacon après EXP . La date de péremption fait référence au dernier jour du mois .\n\nA conserver au réfrigérateur ( entre +2ºC et +8ºC ) .\n\nA conserver dans l ’ emballage extérieur d ’ origine , à l ’ abri de la lumière .\n\nLa substance active est le palifermin . Chaque flacon contient 6,25 mg de palifermin .\n\nLes autres composants de Kepivance sont le mannitol , le saccharose , la L-histidine , le polysorbate 20 et l' acide chlorhydrique dilué .\n\nApparence de Kepivance et contenu de l ’ emballage extérieur\n\nKepivance est une poudre blanche conditionnée en flacon . Chaque boîte contient 6 flacons .\n\nFabricant : Amgen Europe B. V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Pays-Bas\n\nTitulaire de l ’ autorisation de mise sur le marché : Biovitrum AB ( publ ) SE-112 76 Stockholm Suède\n\n20 La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le :\n\nDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l ’ Agence européenne du médicament ( EMEA ) http : / /www . emea . europa . eu/\n\n------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------\n\nLes informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :\n\nKepivance doit être reconstitué avec 1,2 ml d ’ eau pour préparations injectables . Le solvant ( eau ppi ) doit être injecté lentement dans le flacon de Kepivance . Le contenu doit être agité délicatement pendant la dissolution . Ne pas secouer ou ne pas agiter énergiquement le flacon .\n\nEn général , la dissolution de Kepivance prend moins de 5 minutes . Avant administration , contrôler visuellement la solution pour détecter une coloration ou une présence de particules . En cas de coloration de la solution ou en présence de particules , Kepivance ne doit pas être administré .\n\nAvant injection , il est possible de laisser Kepivance à température ambiante pendant une heure au plus , mais toujours à l ’ abri de la lumière . Si Kepivance est laissé à température ambiante pendant plus d ’ une heure , il doit être détruit .\n\n21"},"notice":{"kind":"string","value":"Kepivance 6,25 mg poudre pour solution injectable\n\nChaque flacon contient 6,25 mg de palifermin. Le palifermin est un facteur de croissance humain des kératinocytes (KGF), produit par la technique de l'ADN recombinant à partir d’Escherichia coli. La solution reconstituée de Kepivance contient 5 mg/ml de palifermin. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.\n\nPoudre pour solution injectable. Poudre lyophilisée blanche.\n\nKepivance est indiqué dans la réduction de l’incidence, de la durée et de la sévérité de la mucite (appelée aussi mucosite) buccale chez les patients atteints d’hémopathie maligne recevant un traitement myéloablatif associé à une incidence élevée de mucite sévère et nécessitant un support autologue par cellules souches hématopoïétiques.\n\nLe traitement par Kepivance doit être contrôlé par un médecin spécialisé dans les traitements anticancéreux.\n\nAdulte\nLa posologie recommandée de Kepivance est de 60 microgrammes/kg/jour, administrés en bolus intraveineux pendant 3 jours consécutifs avant et après le traitement myéloablatif soit un total de 6 doses de palifermin (voir ci-dessous). En raison d’une faible tolérance locale, Kepivance ne doit pas être administré par voie sous-cutanée. La solution reconstituée de Kepivance ne doit pas être laissée plus d’une heure à température ambiante et doit être conservée à l’abri de la lumière. Avant administration, contrôler visuellement la solution pour détecter une coloration ou une présence de particules, voir rubrique 6.6.\n\nTraitement pré-myéloablatif : les 3 premières doses doivent être administrées avant le traitement myéloablatif, la troisième dose devant être administrée 24 à 48 heures avant le traitement myéloablatif.\n\nTraitement post-myéloablatif : les 3 dernières doses doivent être administrées après le traitement myéloablatif ; la première de ces 3 doses doit être administrée le même jour que l’injection de cellules souches hématopoïétiques mais après celle-ci, et au plus tôt 4 jours après la dernière administration de Kepivance en traitement pré-myéloablatif. Voir rubrique 4.4.\n\nEnfant et adolescent\nLa tolérance et l’efficacité de Kepivance n’ont pas été établies chez l’enfant et l’adolescent. Kepivance ne doit pas être utilisé chez l’enfant ou l’adolescent en l’absence de données complémentaires.\n\nInsuffisance rénale\nUn ajustement de doses n’est pas nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).\n\nInsuffisance hépatique\nLa tolérance et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).\n\nPatient âgé\nLa tolérance et l’efficacité n’ont pas été établies chez le patient âgé (voir rubrique 5.2).\n\nHypersensibilité au palifermin, à l’un des excipients ou aux protéines dérivées d’Escherichia coli.\n\nKepivance ne doit pas être administré dans les 24 heures précédant ou suivant l’administration de la chimiothérapie cytotoxique ou pendant celle-ci. Lors d’un essai clinique, l’administration de Kepivance dans les 24 heures précédant ou suivant la chimiothérapie a entraîné une augmentation de la sévérité et de la durée de la mucite buccale. Si l’héparine est utilisée pour maintenir la perméabilité d’une voie d’abord intraveineuse, il faut rincer la tubulure avec une solution de chlorure de sodium avant et après administration de Kepivance, voir rubrique 6.2.\n\nL’expression des récepteurs au KGF au niveau du cristallin est avérée. A ce jour, les études cliniques n’ont pas mis en évidence une opacification du cristallin chez des patients traités par Kepivance. Les effets à long terme ne sont pas encore connus. La tolérance à long terme de Kepivance n’a pas été complètement évaluée en ce qui concerne la survie globale, la survie sans progression et les cancers secondaires. Kepivance est un facteur de croissance stimulant la prolifération des cellules épithéliales exprimant le récepteur au KGF. La tolérance et l’efficacité de Kepivance n’ont pas été établies chez les patients atteints de tumeurs solides exprimant le récepteur au KGF.\n\nAucune étude d’interaction n’a été réalisée avec Kepivance. Kepivance étant une protéine thérapeutique, le risque d’interaction avec d’autres médicaments est faible. Les données in vitro et in vivo semblent indiquer que le palifermin se lie à l’héparine non fractionnée ainsi qu’à l’héparine de bas poids moléculaire ; celles-ci doivent être utilisées avec précaution chez les patients traités de façon concomitante par palifermin. La conséquence clinique est incertaine.\n\nAucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de Kepivance chez la femme enceinte. Les études animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et le développement (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’embryon ou le fœtus humain n’est pas connu. Kepivance ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. En l’absence de données sur le passage de Kepivance dans le lait maternel, ce médicament ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.\n\nLes effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.\n\nLes données de tolérance ont été obtenues à partir d’une population de 650 patients atteints d’hémopathie maligne inclus dans 3 études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, ainsi que dans une étude de pharmacocinétique. Les patients ont reçu Kepivance (n = 409) ou le placebo (n = 241) soit avant, soit avant et après la chimiothérapie myélotoxique avec ou sans irradiation corporelle totale et avec support par cellules souches du sang périphérique (CSSP). Les effets indésirables observés correspondent à l’action pharmacologique de Kepivance sur la peau et l’épithélium buccal (voir Tableau 1). Ces effets ont été essentiellement d’intensité légère à modérée et réversibles. Leur délai médian d’apparition a été de 6 jours après la première des 3 doses quotidiennes consécutives de Kepivance avec une durée médiane de 5 jours. Les effets indésirables tels que douleur et arthralgie ont été cohérents avec une moindre administration d’analgésiques morphiniques chez les patients traités par Kepivance par rapport à ceux ayant reçu le placebo (voir Tableau 2).\n\nTableau 1. Effets indésirables ayant une incidence plus élevée d’au moins 5 % avec Kepivance qu’avec le placebo\n\nCatégorie de système ou organe : Affections du système nerveux\nEffet indésirable : Altération du goût\n\nCatégorie de système ou organe : Affections gastro-intestinales\nEffet indésirable : Epaississement ou coloration au niveau de la bouche / de la langue\n\nCatégorie de système ou organe : Affections de la peau et sous-cutanées\nEffet indésirable : Eruption, prurit et érythème\n\nCatégorie de système ou organe : Affections musculo-squelettiques et systémiques\nEffet indésirable : Arthralgie\n\nCatégorie de système ou organe : Troubles généraux et anomalies au site d’administration\nEffet indésirable : Œdème, douleur et fièvre\n\nLa récupération hématopoïétique après injection de CSSP a été comparable chez les patients traités par Kepivance et chez ceux ayant reçu le placebo ; aucune différence n’a été observée dans l’évolution de la maladie ou la survie. Chez certains patients, l’administration de Kepivance peut entraîner une augmentation des taux de lipase et d’amylase, celle-ci pouvant être accompagnée ou non de douleur abdominale ou dorsale. Les incidences de ces modifications avec Kepivance versus placebo ont été les suivantes : lipase (28 % vs 23 %) et amylase (62 % vs 54 %). Aucun cas manifeste de pancréatite n’a été rapporté dans cette population de patients. Le fractionnement des taux élevés d’amylase a révélé que cette augmentation est principalement d’origine salivaire. Des toxicités dose-limitantes ont été observées chez 36 % des patients (5 sur 14) ayant reçu 6 doses de 80 microgrammes/kg/jour administrées par voie intraveineuse pendant 2 semaines (3 doses avant et 3 doses après le traitement myéloablatif). Ces évènements ont été cohérents avec ceux observés à la dose recommandée mais généralement plus sévères. Depuis la mise sur le marché de Kepivance, les effets indésirables suivants ont été rapportés : trouble au niveau de la langue (exemple : rougeur, papules, œdème) ; œdèmes du visage et de la bouche ; hyperpigmentation de la peau et réactions allergiques/anaphylactiques.\n\nIl n’existe aucune donnée portant sur l’administration intraveineuse de doses supérieures à 80 microgrammes/kg/jour de Kepivance pendant deux semaines (3 doses avant et 3 doses après le traitement myéloablatif) chez les patients. Pour les informations concernant les toxicités dose-limitantes, voir rubrique 4.8. L’administration intraveineuse d’une dose unique de 250 microgrammes/kg chez 8 volontaires sains n’a entraîné aucun effet indésirable grave ou sévère.\n\nGroupe pharmacothérapeutique : agents détoxifiants dans le traitement anticancéreux. Code ATC : V03A F08.\n\nLe palifermin est une protéine de 140 acides aminés avec un poids moléculaire de 16,3 kilodaltons. Le palifermin diffère du KGF humain endogène par la suppression des 23 premiers acides aminés N-terminaux, afin d’améliorer la stabilité de la protéine.\n\nMécanisme d’action\nLe KGF est une protéine qui se lie spécifiquement aux récepteurs de surface des cellules épithéliales cibles et qui stimule ainsi la prolifération, la différenciation et la régulation positive des mécanismes cytoprotecteurs (ex. induction d’enzymes antioxydantes). Le KGF endogène est un facteur de croissance spécifique des cellules épithéliales, produit par les cellules mésenchymateuses, avec une régulation positive naturelle en réponse aux lésions tissulaires épithéliales.\n\nPharmacologie\nChez des sujets sains, la prolifération des cellules épithéliales a été évaluée par la coloration immunohistochimique de Ki67. Chez 3 des 6 sujets sains ayant reçu le palifermin à 40 microgrammes/kg/jour par voie intraveineuse pendant 3 jours, une intensification triplée ou plus de la coloration de Ki67 dans des biopsies de muqueuse buccale a été mise en évidence 24 heures après administration de la troisième dose. Chez les sujets sains ayant reçu une dose unique intraveineuse comprise entre 120 et 250 microgrammes/kg, une prolifération dose-dépendante des cellules épithéliales a été observée 48 heures après administration.\n\nEtudes cliniques\nLe développement clinique de palifermin, administré dans le cadre d’un traitement myélotoxique nécessitant un support par cellules souches hématopoïétiques (CSH), a été mené chez 650 patients atteints d’hémopathie maligne inclus dans 3 études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, et dans une étude de pharmacocinétique. L’efficacité et la tolérance de palifermin ont été établies lors d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des patients ayant reçu un traitement cytotoxique à haute dose comprenant une irradiation corporelle totale fractionnée (dose totale 12 Gy), de l’étoposide à haute dose (60 mg/kg) et du cyclophosphamide à haute dose (100 mg/kg), suivi d’un support par CSSP, pour le traitement des hémopathies malignes (lymphome non-Hodgkinien (LNH), maladie de Hodgkin, leucémie aiguë myéloïde (LAM), leucémie aiguë lymphoïde (LAL), leucémie myéloïde chronique (LMC), leucémie lymphoïde chronique (LLC) et myélome multiple). Dans cette étude, 212 patients ont été randomisés et ont reçu soit le palifermin, soit le placebo. Le palifermin a été administré sous forme d’injection intraveineuse quotidienne de 60 microgrammes/kg pendant 3 jours consécutifs avant le début du traitement cytotoxique et pendant 3 jours consécutifs juste après l’injection des cellules souches du sang périphérique. Le critère principal d’efficacité de l’étude a été le nombre de jours pendant lesquels les patients ont développé une mucite buccale sévère (grade 3/4 sur l’échelle de l’Organisation Mondiale de la Santé — OMS). Les autres critères d’évaluation ont été l’incidence, la durée et la sévérité de la mucite buccale ainsi que le recours aux analgésiques morphiniques. Aucun retard de récupération hématopoïétique n’a été observé chez les patients traités par palifermin comparés à ceux ayant reçu le placebo. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 2.\n\nTableau 2. Mucite buccale & conséquences cliniques – Etude avec support par CSH\n\nPlacebo (n = 106)\nPalifermin (60 microgrammes/kg/jour) (n = 106)\nValeur de p*\n\nNombre médian (25ème, 75ème percentile) de jours avec une mucite buccale de grade 3/4 (OMS)**\n9 (6, 13)\n3 (0, 6)\n< 0.001\n\nIncidence de la mucite buccale de grade 3/4 (OMS)\n98 %\n63 %\n< 0.001\n\nNombre médian (25ème, 75ème percentile) de jours avec une mucite buccale de grade 3/4 (OMS) chez les patients concernés\n9 (6, 13) (n = 104)\n6 (3, 8) (n = 67)\n\nIncidence de la mucite buccale de grade 4 (OMS)\n62 %\n20 %\n< 0.001\n\nNombre médian (25ème, 75ème percentile) de jours avec une mucite buccale de grade 2/3/4 (OMS)\n14 (11, 19)\n8 (4, 12)\n< 0.001\n\nAnalgésiques morphiniques pour une mucite buccale : Nombre médian (25ème, 75ème percentile) de jours\n11 (8, 14)\n7 (1, 10)\n< 0.001\n\nDose médiane (25ème, 75ème percentile) cumulée (mg d’équivalent morphine)\n535 (269, 1429)\n212 (3, 558)\n< 0.001\n\nIncidence de la Nutrition Parentérale Totale (NPT)\n92 %\n75 %\n< 0.001\n\n* En utilisant le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratifié pour le centre à l’étude.\n** Echelle de mucite buccale de l’OMS : Grade 1 = douleur/érythème ; Grade 2 = érythème, ulcérations, alimentation solide ; Grade 3 = ulcérations, alimentation uniquement liquide ; Grade 4 = alimentation impossible\n\nAu cours de cette étude clinique de phase 3, les patients traités par palifermin ont manifesté une amélioration significative des symptômes concernant les douleurs bucco-pharyngées et leur impact sur la déglutition, la prise de boissons, l’alimentation et la parole. Ces résultats ont été fortement corrélés à l’évaluation par le clinicien de la mucite buccale selon l’échelle de l’OMS.\n\nLa pharmacocinétique de palifermin a été étudiée chez des volontaires sains et chez des patients atteints d’hémopathie maligne. Après injection intraveineuse d’une dose unique de 20 à 250 microgrammes/kg (volontaires sains) et d’une dose de 60 microgrammes/kg (patients atteints de cancer), le palifermin a présenté une distribution extra-vasculaire rapide. Chez les patients atteints d’hémopathie maligne, le volume de distribution moyen a été de 5 l/kg et la clairance moyenne d’environ 1300 ml/h/kg avec une demi-vie terminale moyenne d’environ 4,5 heures. Chez les volontaires sains ayant reçu une dose unique allant jusqu’à 250 microgrammes/kg, une cinétique approximativement dose-linéaire a été observée. Aucune accumulation de palifermin n’est apparue après administration de 3 doses quotidiennes consécutives de 20 microgrammes/kg et de 40 microgrammes/kg (volontaires sains) ou de 60 microgrammes/kg (patients atteints de cancer). La variabilité interindividuelle est importante avec un coefficient de variation d’environ 50 % pour la clairance et d’environ 60 % pour le volume de distribution. Aucune différence en fonction du sexe n’a été observée dans la pharmacocinétique de palifermin. Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 30-80 ml/min) n’a pas modifié la pharmacocinétique de palifermin. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance de palifermin a été diminuée de 22 % (n = 5). Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique terminale (nécessitant une dialyse), la clairance de palifermin a été diminuée de 10 % (n = 6). Le profil pharmacocinétique n’a pas été évalué en pédiatrie, chez le sujet âgé (plus de 70 ans) et chez l’insuffisant hépatique.\n\nLes principales observations au cours des études de toxicologie chez le rat et le singe ont été généralement attribuables à l’activité pharmacologique de palifermin, et plus particulièrement à la prolifération des tissus épithéliaux. Lors des études de toxicité sur la fertilité / la fonction reproductive chez le rat, le traitement par palifermin a entraîné une toxicité générale (signes cliniques et/ou variations pondérales) et des effets indésirables sur les paramètres de reproduction / de fertilité chez le mâle et la femelle à des doses égales ou supérieures à 300 microgrammes/kg/jour. Aucun effet indésirable sur les paramètres de reproduction / de fertilité n’a été observé à des doses allant jusqu’à 100 microgrammes/kg/jour. Ces doses considérées comme dépourvues d’effet toxique (NOAEL) ont été associées à une exposition générale jusqu’à 2,5 fois l’exposition clinique prévue. Lors des études de toxicité sur le développement embryo-foetal chez le rat et chez le lapin, le traitement par palifermin a été accompagné d’une toxicité sur le développement (augmentation des pertes embryonnaires après implantation, réduction de la taille de la portée et/ou du poids fœtal) aux doses, respectivement, de 500 microgrammes/kg/jour et de 150 microgrammes/kg/jour. A ces doses, le traitement a également été associé à des effets maternels (signes cliniques et/ou variations pondérales et de consommation de nourriture) suggérant que la toxicité de palifermin n’est pas sélective sur le développement des 2 espèces. Chez le rat et le lapin, aucun effet indésirable sur le développement n’a été observé à des doses allant jusqu’à 300 microgrammes/kg/jour et jusqu’à 60 microgrammes/kg/jour, respectivement. Ces doses considérées comme dépourvues d’effet toxique (NOAEL) ont été associées à une exposition générale (calculée par rapport à l’ASC) jusqu’à 9,7 fois et 2,1 fois, respectivement, l’exposition clinique prévue. Aucune étude sur le développement péri- et postnatal n’a été menée. Le palifermin est un facteur de croissance qui stimule principalement les cellules épithéliales via le récepteur au KGF. Les hémopathies malignes n’expriment pas le récepteur au KGF. Cependant, les patients traités par chimiothérapie et/ou radiothérapie ont un risque plus élevé de développer des cancers secondaires dont certains peuvent exprimer les récepteurs au KGF et, théoriquement, être stimulés par les ligands du récepteur au KGF. Dans une étude évaluant le potentiel carcinogène chez la souris transgénique rasH2, aucune augmentation, liée au traitement, de l’incidence des lésions néoplasiques n’a été observée.\n\nL-histidine, mannitol, saccharose, polysorbate 20, acide chlorhydrique dilué.\n\nEn l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Si l’héparine est utilisée pour maintenir la perméabilité d’une voie d’abord intraveineuse, il faut rincer la tubulure avec une solution de chlorure de sodium, avant et après administration de Kepivance, étant donné que le palifermin présente une liaison à l’héparine in vitro.\n\n4 ans. Après reconstitution, 24 heures entre +2°C et +8°C à l’abri de la lumière.\n\nA conserver au réfrigérateur (entre +2ºC et +8ºC). Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.\n\n6,25 mg de poudre en flacon (verre de type I), muni d’un bouchon (caoutchouc), d’une fermeture (aluminium) et d’une capsule flip-off (plastique). Boîte contenant 6 flacons.\n\nKepivance est un produit stérile sans conservateur et à usage unique exclusivement. Kepivance doit être reconstitué avec 1,2 ml d’eau pour préparations injectables. Le solvant (eau ppi) doit être injecté lentement dans le flacon de Kepivance. Le contenu doit être agité délicatement pendant la dissolution. Ne pas secouer ou ne pas agiter énergiquement le flacon. En général, la dissolution de Kepivance prend moins de 5 minutes. Avant administration, contrôler visuellement la solution pour détecter une coloration ou une présence de particules. En cas de coloration de la solution ou en présence de particules, Kepivance ne doit pas être administré. Avant injection, il est possible de laisser Kepivance à température ambiante pendant une heure au plus, mais toujours à l’abri de la lumière. Si Kepivance est laissé à température ambiante pendant plus d’une heure, il doit être détruit. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.\n\nKepivance doit être utilisé exclusivement chez l’adulte de plus de 18 ans. Kepivance contient comme substance active le palifermin, protéine produite par biotechnologie à partir d’une bactérie appelée Escherichia coli. Le palifermin est similaire à la protéine naturelle appelée facteur de croissance des kératinocytes (KGF), qui est fabriquée par votre corps en petites quantités. Le palifermin agit de la même façon que le KGF naturel en stimulant la croissance de cellules spécifiques appelées cellules épithéliales qui constituent le revêtement tissulaire tapissant la bouche et les voies digestives ainsi que d’autres tissus comme la peau. Kepivance est indiqué dans la réduction de la fréquence, de la durée et de la sévérité de la mucite (appelée aussi mucosite) buccale (douleur, sécheresse et inflammation de la bouche) et dans l’amélioration des symptômes associés chez les patients atteints d’hémopathie maligne (cancer du sang) et traités par certains types de chimiothérapie et/ou de radiothérapie nécessitant une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (cellules de votre corps qui produisent le sang).\n\nN’utilisez jamais Kepivance : si vous êtes allergique (hypersensible) au palifermin, à l’un des autres composants contenus dans Kepivance ou aux protéines dérivées d’Escherichia coli.\n\nVeuillez signaler à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s’il s'agit d’un médicament obtenu sans ordonnance.\n\nKepivance n'a pas été étudié chez la femme enceinte. Il est important de signaler à votre médecin si vous : êtes enceinte ; soupçonnez d’être enceinte ; ou envisagez d’être enceinte. Le passage de Kepivance dans le lait maternel n’est pas connu. Vous ne devez pas utiliser Kepivance si vous allaitez. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.\n\nL’effet de Kepivance sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines n’est pas connu.\n\nKepivance étant une poudre, celle-ci doit être dissoute dans de l’eau pour préparations injectables avant de pratiquer l’injection dans une veine. La dose habituelle de Kepivance est de 60 microgrammes par kilogramme de poids corporel et par jour. Cette dose est administrée par injection intraveineuse (dans une veine) pendant trois jours consécutifs avant la chimiothérapie et/ou la radiothérapie et pendant trois jours consécutifs après la chimiothérapie et/ou la radiothérapie, soit un total de six doses. Avant injection, il est possible de laisser Kepivance à température ambiante pendant une heure au plus, mais toujours à l’abri de la lumière. Si Kepivance est laissé à température ambiante pendant plus d’une heure, il doit être détruit. Ne pas agiter Kepivance.\n\nComme tous les médicaments, Kepivance est susceptible d’avoir des effets indésirables, bien qu’ils ne concernent pas chaque patient traité. Les effets indésirables très fréquents (plus d’un patient sur 10) sont les suivants : éruption, démangeaisons et rougeur cutanées (prurit et érythème), épaississement de la muqueuse buccale ou de la langue, coloration de la bouche ou de la langue, gonflement généralisé (œdème), douleur, fièvre, articulations douloureuses (arthralgie) et altération du goût. D’autres effets indésirables observés chez les patients sont : rougeur, bombement ou gonflement de la langue, gonflement (œdème) du visage ou de la bouche, brunissement d’une partie de la peau (hyperpigmentation) et réactions allergiques. Certains patients ont présenté une augmentation sanguine des taux de lipase et d’amylase (enzymes digestives) ; celle-ci ne nécessite pas de traitement et les taux se normalisent habituellement à l’arrêt de Kepivance. Si l’un des effets indésirables devient sérieux ou si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas utiliser Kepivance après la date de péremption mentionnée sur la boîte et l’étiquette du flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois. A conserver au réfrigérateur (entre +2ºC et +8ºC). Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.\n\nLa substance active est le palifermin. Chaque flacon contient 6,25 mg de palifermin. Les autres composants de Kepivance sont le mannitol, le saccharose, la L-histidine, le polysorbate 20 et l'acide chlorhydrique dilué. Apparence de Kepivance et contenu de l’emballage extérieur : Kepivance est une poudre blanche conditionnée en flacon. Chaque boîte contient 6 flacons. Fabricant : Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Pays-Bas. Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché : Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Suède.\n\nInformations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé : Kepivance doit être reconstitué avec 1,2 ml d’eau pour préparations injectables. Le solvant (eau ppi) doit être injecté lentement dans le flacon de Kepivance. Le contenu doit être agité délicatement pendant la dissolution. Ne pas secouer ou ne pas agiter énergiquement le flacon. En général, la dissolution de Kepivance prend moins de 5 minutes. Avant administration, contrôler visuellement la solution pour détecter une coloration ou une présence de particules. En cas de coloration de la solution ou en présence de particules, Kepivance ne doit pas être administré. Avant injection, il est possible de laisser Kepivance à température ambiante pendant une heure au plus, mais toujours à l’abri de la lumière. 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Pour plus d ’ informations sur votre condition ou votre traitement , veuillez consulter la notice ( également comprise dans l ’ EPAR ) ou contacter votre médecin ou votre pharmacien . Si vous souhaitez davantage d ’ informations sur la base des recommandations du CHMP , veuillez lire la discussion scientifique ( également comprise dans l ’ EPAR ) .\n\nQu ’ est -ce que Kepivance ? Kepivance se présente sous la forme d ’ un flacon contenant une poudre à diluer pour l ’ obtention d ’ une solution pour perfusion . La substance active de Kepivance est le palifermin . Chaque flacon contient 6,25 mg de palifermin .\n\nDans quel cas Kepivance est -il utilisé ? Kepivance est utilisé pour réduire la fréquence , la durée et la sévérité de la mucite ( également appelée mucosite ) buccale qui est une inflammation de la muqueuse buccale entraînant douleurs , rougeurs , voire aphtes sévères . Kepivance est utilisé chez les patients susceptibles de développer une mucite sévère , à savoir les personnes atteintes d ’ un cancer du sang et recevant un traitement myéloablatif ( traitement qui détruit la moelle osseuse ) nécessitant un support autologue par cellules souches hématopoïétiques ( greffe de leurs propres cellules productrices de sang ) . Le médicament peut uniquement être obtenu sur ordonnance .\n\nComment Kepivance est -il utilisé ? L ’ utilisation de Kepivance n ’ est possible que sous la supervision d ’ un médecin expérimenté dans l ’ administration de traitements anticancéreux . Kepivance est administré par perfusion intraveineuse ( dans une veine ) à une dose quotidienne de 60 microgrammes par kilogramme de poids corporel jusqu ’ à un total de six doses . Trois doses sont administrées au cours des trois jours consécutifs qui précèdent le traitement myéloablatif ; la dernière de ces trois doses sera administrée entre 24 et 48 heures avant le début du traitement . Les trois autres doses sont administrées au cours des trois jours consécutifs qui suivent le traitement myéloablatif ; la première de ces trois doses étant administrée le jour de la greffe de cellules souches . Kepivance n ’ a pas été étudié chez l ’ enfant , l ’ adolescent , ni chez le sujet âgé .\n\nComment Kepivance fonctionne -t-il ? La substance active contenue dans Kepivance , le palifermin , est un facteur de croissance qui stimule les cellules « épithéliales » qui bordent la bouche et le système digestif afin qu ’ elles se développent et se multiplient . Le palifermin est très similaire à un facteur de croissance naturellement présent dans l ’ organisme appelé facteur de croissance humain des kératinocytes ( KGF ) . Les cellules épithéliales de la muqueuse buccale sont normalement remplacées par l ’ organisme au bout de quelques jours . Chez les patients sous chimiothérapie ou radiothérapie , les cellules n ’ arrivent pas à se renouveler aussi rapidement , d ’ où l ’ apparition de mucites . Kepivance stimule la croissance de 7 Westferry Circus , Canary Wharf , London E14 4HB , UK Tel . ( 44-20 ) 74 18 84 00 Fax ( 44-20 ) 74 18 84 16 E-mail : mail@emea . europa . eu http : / /www . emea . europa . eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged ces cellules et aide ainsi à réduire l ’ incidence , la sévérité et la durée des mucites buccales chez les patients atteints de cancer et devant suivre une thérapie intensive . Le palifermin est produit par une méthode connue sous le nom de « technologie de l ’ ADN recombinant » . Le palifermin est fabriqué par une bactérie qui a reçu un gène ( ADN ) capable de produire le palifermin . Ce palifermin de substitution agit de la même manière que le KGF produit naturellement .\n\nQuelles études ont été menées sur Kepivance ? Kepivance a été étudié chez 212 patients atteints d ’ un cancer du sang ( lymphome non Hodgkinien principalement ) et recevant un traitement cytotoxique à haute dose . Au cours de ces études , le palifermin a été comparé à un placebo ( traitement factice ) . Le critère principal d ’ efficacité était le nombre de jours au cours desquels les patients ont été touchés par une mucite buccale sévère .\n\nQuels ont été les bénéfices démontrés par Kepivance au cours des études ? La durée moyenne de mucite buccale sévère était significativement plus courte chez les patients sous Kepivance ( 3,7 jours ) que chez les patients sous placebo ( 10,4 jours ) . Chez les patients ayant reçu Kepivance , on a également observé moins de douleurs au niveau de la bouche et de la gorge , ainsi qu ’ une amélioration de la capacité à déglutir ( avaler ) , à boire , à manger et à parler .\n\nQuels sont les risques associés à Kepivance ? Les effets indésirables les plus fréquents observés avec Kepivance ( observés chez plus d ’ 1 patient sur 10 ) sont : altération du goût ( modification du goût ) , épaississement ou décoloration de la bouche/ langue , éruption cutanée , prurit ( démangeaisons ) , érythème ( rougeurs ) , arthralgie ( douleur articulaire ) , œ dème ( rétention d ’ eau ) , douleur et fièvre . Pour une description complète des effets indésirables observés sous Kepivance , veuillez vous reporter à la notice . Kepivance ne doit pas être utilisé chez les personnes susceptibles d ’ être hypersensibles ( allergiques ) au palifermin , aux protéines produites par la bactérie Escherichia coli ou à l ’ un des autres composants contenus dans Kepivance .\n\nPourquoi Kepivance a -t-il été approuvé ? Le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a décidé que le rapport bénéfice/ risque de Kepivance était favorable pour la réduction de l ’ incidence , de la durée et de la sévérité de la mucite buccale chez les patients atteints d ’ hématopathies malignes recevant un traitement myéloablatif associé à une incidence élevée de mucite sévère et nécessitant un support autologue par cellules souches hématopoïétiques . Le comité a émis un avis favorable à l ’ octroi d ’ une autorisation de mise sur le marché de Kepivance .\n\nAutres informations relatives à Kepivance : La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l ’ Union européenne pour Kepivance à Amgen Europe B. V. le 25 octobre 2005.\n\nL ’ EPAR complet est disponible à l ’ adresse suivante : ici .\n\nDernière mise à jour du présent résumé : 03-2007 .\n\n©EMEA 2007"},"notice":{"kind":"string","value":"Kepivance se présente sous la forme d’un flacon contenant une poudre à diluer pour l’obtention d’une solution pour perfusion. La substance active de Kepivance est le palifermin. Chaque flacon contient 6,25 mg de palifermin. Kepivance est utilisé pour réduire la fréquence, la durée et la sévérité de la mucite (également appelée mucosite) buccale qui est une inflammation de la muqueuse buccale entraînant douleurs, rougeurs, voire aphtes sévères. Kepivance est utilisé chez les patients susceptibles de développer une mucite sévère, à savoir les personnes atteintes d’un cancer du sang et recevant un traitement myéloablatif (traitement qui détruit la moelle osseuse) nécessitant un support autologue par cellules souches hématopoïétiques (greffe de leurs propres cellules productrices de sang). Le médicament peut uniquement être obtenu sur ordonnance. L’utilisation de Kepivance n’est possible que sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’administration de traitements anticancéreux. Kepivance est administré par perfusion intraveineuse (dans une veine) à une dose quotidienne de 60 microgrammes par kilogramme de poids corporel jusqu’à un total de six doses. Trois doses sont administrées au cours des trois jours consécutifs qui précèdent le traitement myéloablatif ; la dernière de ces trois doses sera administrée entre 24 et 48 heures avant le début du traitement. Les trois autres doses sont administrées au cours des trois jours consécutifs qui suivent le traitement myéloablatif ; la première de ces trois doses étant administrée le jour de la greffe de cellules souches. Kepivance n’a pas été étudié chez l’enfant, l’adolescent, ni chez le sujet âgé. La substance active contenue dans Kepivance, le palifermin, est un facteur de croissance qui stimule les cellules « épithéliales » qui bordent la bouche et le système digestif afin qu’elles se développent et se multiplient. Le palifermin est très similaire à un facteur de croissance naturellement présent dans l’organisme appelé facteur de croissance humain des kératinocytes (KGF). Les cellules épithéliales de la muqueuse buccale sont normalement remplacées par l’organisme au bout de quelques jours. Chez les patients sous chimiothérapie ou radiothérapie, les cellules n’arrivent pas à se renouveler aussi rapidement, d’où l’apparition de mucites. Kepivance stimule la croissance de ces cellules et aide ainsi à réduire l’incidence, la sévérité et la durée des mucites buccales chez les patients atteints de cancer et devant suivre une thérapie intensive. Le palifermin est produit par une méthode connue sous le nom de « technologie de l’ADN recombinant ». Le palifermin est fabriqué par une bactérie qui a reçu un gène (ADN) capable de produire le palifermin. Ce palifermin de substitution agit de la même manière que le KGF produit naturellement. Kepivance a été étudié chez 212 patients atteints d’un cancer du sang (lymphome non Hodgkinien principalement) et recevant un traitement cytotoxique à haute dose. Au cours de ces études, le palifermin a été comparé à un placebo (traitement factice). Le critère principal d’efficacité était le nombre de jours au cours desquels les patients ont été touchés par une mucite buccale sévère. La durée moyenne de mucite buccale sévère était significativement plus courte chez les patients sous Kepivance (3,7 jours) que chez les patients sous placebo (10,4 jours). Chez les patients ayant reçu Kepivance, on a également observé moins de douleurs au niveau de la bouche et de la gorge, ainsi qu’une amélioration de la capacité à déglutir (avalé), à boire, à manger et à parler. Les effets indésirables les plus fréquents observés avec Kepivance (observés chez plus d’1 patient sur 10) sont : altération du goût (modification du goût), épaississement ou décoloration de la bouche/ langue, éruption cutanée, prurit (démangeaisons), érythème (rougeurs), arthralgie (douleur articulaire), œdème (rétention d’eau), douleur et fièvre. Pour une description complète des effets indésirables observés sous Kepivance, veuillez vous reporter à la notice. 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Pour plus d ’ informations sur votre condition ou votre traitement , veuillez consulter la notice ( également comprise dans l ’ EPAR ) ou contacter votre médecin ou votre pharmacien . Si vous souhaitez davantage d ’ informations sur la base des recommandations du CHMP , veuillez lire la discussion scientifique ( également comprise dans l ’ EPAR ) .\n\nQu ’ est -ce que Carbaglu ? Carbaglu est un médicament contenant le principe actif acide carglumique . Il est disponible sous la forme de comprimés dispersibles . « Dispersible » signifie que les comprimés peuvent être décomposés dans ( mélangés avec ) de l ’ eau .\n\nDans quel cas Carbaglu est -il utilisé ? Carbaglu est indiqué dans le traitement de l ’ hyperammoniémie ( taux élevé d ’ ammoniaque dans le sang ) chez des patients atteints d ’ un déficit d ’ une enzyme appelée N-acétylglutamate synthase ( NAGS ) . Le rôle de cette enzyme est , en principe , de contribuer à l ’ élimination de l ’ ammoniaque . En l ’ absence de cette enzyme , l ’ ammoniaque ne peut être dégradé et s ’ accumule dans le sang . Il s ’ agit d ’ une affection extrêmement rare . Les patients souffrant d ’ un déficit total sévère en NAGS présentent rapidement après leur naissance des taux élevés d ’ ammoniaque dans le sang . Chez les patients atteints d ’ un déficit partiel en NAGS ( forme plus modérée de la maladie ) , des symptômes peuvent apparaître pratiquement tout au long de la vie suite à un évènement déclencheur traumatisant , comme une infection ou une maladie virale . En raison du faible nombre de patients atteints de déficit en NAGS , cette affection est considérée comme « rare » et Carbaglu a été désigné « médicament orphelin » ( un médicament destiné à traiter les maladies rares ) , le 18 octobre 2000. Le médicament n ’ est délivré que sur ordonnance .\n\nComment Carbaglu est -il utilisé ? Le traitement par Carbaglu doit être mis en place par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints de maladies métaboliques . Il peut être commencé dès le premier jour de vie . La dose journalière initiale doit être de 100 mg par kilogramme de poids corporel , mais peut être augmentée , si nécessaire , jusqu ’ à 250 mg/ kg . La dose doit ensuite être adaptée afin de maintenir l ’ ammoniémie dans des valeurs normales : les doses journalières varient généralement de 10 à 100 mg/ kg . Les comprimés doivent être décomposés ( mélangés ) dans une petite quantité d ’ eau avant d ’ être donnés au patient . Ils peuvent être aisément cassés en deux moitiés égales . Le traitement doit être poursuivi durant toute la vie du patient .\n\n7 Westferry Circus , Canary Wharf , London , E14 4HB , UK Tel . ( 44-20 ) 74 18 84 00 Fax ( 44-20 ) 74 18 86 68 E-mail : mail@emea . europa . eu http : / /www . emea . europa . eu\n\n© European Medicines Agency , 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged . Comment Carbaglu agit -il ? Chez les patients souffrant d ’ un déficit en NAGS , l ’ ammoniaque ne peut être détruit ni éliminé . Dans pareil cas , l ’ ammoniaque s ’ accumule dans le sang . Ceci est toxique pour l ’ organisme , en particulier pour le cerveau . Carbaglu est un analogue structural du N-acétylglutamate , qui est l ’ activateur d ’ une enzyme dégradant l ’ ammoniaque . Carbaglu contribue donc à la destruction de l ’ ammoniaque et réduit ainsi l ’ ammoniémie , et dès lors ses effets toxiques. .\n\nQuelles études ont été menées avec Carbaglu ? Carbaglu a été étudié chez 20 patients , dont 12 présentaient un déficit en NAGS et ont été traités pendant trois ans en moyenne . Les huit autres patients étaient traités pour une hyperammoniémie d ’ une autre origine . La société a également présenté des informations extraites de la littérature publiée concernant quatre autres patients ayant été traités au moyen du principe actif de Carbaglu .\n\nQuel est le bénéfice démontré par Carbaglu au cours des études ? Chez la plupart des patients , le taux d ’ ammoniaque a été ramené à un niveau normal après le traitement au moyen de Carbaglu . Les patients traités au moyen de Carbaglu ont pu être maintenus dans un état stable sans qu ’ il ait été nécessaire d ’ imposer des restrictions concernant le régime alimentaire ou l ’ usage d ’ autres médicaments .\n\nQuel est le risque associé à l ’ utilisation de Carbaglu ? L ’ effet indésirable le plus commun avec Carbaglu ( observé chez un à dix patients sur cent ) est l ’ hypersudation . Pour avoir le détail de tous les effets indésirables observés lors de l ’ utilisation de Carbaglu , voir la notice . Carbaglu ne doit pas être utilisé chez des sujets pouvant être hypersensibles ( allergiques ) à l ’ acide carglumique ou à l ’ un des excipients .\n\nPourquoi Carbaglu a -t-il été approuvé ? Le déficit en NAGS est une affection rare et grave qui peut avoir des effets dévastateurs et pour laquelle il n ’ existe aucun autre traitement similaire . Sur la base des informations limitées relatives à l ’ efficacité et la sécurité qui ont été présentées , le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a conclu que Carbaglu est efficace pour ramener l ’ ammoniémie à un niveau normal . Le comité a établi que les bénéfices de Carbaglu sont supérieurs aux risques qu ’ il peut induire en ce qui concerne le traitement de l ’ hyperammoniémie résultant d ’ un déficit en NAGS . Le comité a recommandé qu ’ une autorisation de mise sur le marché soit octroyée pour Carbaglu . Carbaglu a été initialement autorisé dans des « circonstances exceptionnelles » car , étant donné qu ’ il s ’ agit d ’ une maladie rare , il n ’ a pas été possible d ’ obtenir des informations complètes sur ce médicament . Le laboratoire ayant fourni les informations supplémentaires demandées , les « circonstances exceptionnelles » ont pris fin le 26 juin 2006.\n\nAutres informations relatives à Carbaglu : La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l ’ Union européenne pour Carbaglu à Orphan Europe le 24 janvier 2003. L ’ autorisation de mise sur le marché a été renouvelée le 24 janvier 2008.\n\nLe document concernant la désignation de Carbaglu en tant que médicament orphelin est disponible ici .\n\nL ’ EPAR complet relatif à Carbaglu est disponible ici\n\nDernière mise à jour du présent résumé : 04-2008 .\n\n2/ 2"},"notice":{"kind":"string","value":"Carbaglu est un médicament contenant le principe actif acide carglumique. Il est disponible sous la forme de comprimés dispersibles. \"Dispersible\" signifie que les comprimés peuvent être décomposés dans (mélangés avec) de l'eau. Carbaglu est indiqué dans le traitement de l'hyperammoniémie (taux élevé d'ammoniaque dans le sang) chez des patients atteints d'un déficit d'une enzyme appelée N-acétylglutamate synthase (NAGS). Le rôle de cette enzyme est, en principe, de contribuer à l'élimination de l'ammoniaque. En l'absence de cette enzyme, l'ammoniaque ne peut être dégradé et s'accumule dans le sang. Il s'agit d'une affection extrêmement rare. Les patients souffrant d'un déficit total sévère en NAGS présentent rapidement après leur naissance des taux élevés d'ammoniaque dans le sang. Chez les patients atteints d'un déficit partiel en NAGS (forme plus modérée de la maladie), des symptômes peuvent apparaître pratiquement tout au long de la vie suite à un évènement déclencheur traumatisant, comme une infection ou une maladie virale. En raison du faible nombre de patients atteints de déficit en NAGS, cette affection est considérée comme \"rare\" et Carbaglu a été désigné \"médicament orphelin\" (un médicament destiné à traiter les maladies rares), le 18 octobre 2000. Le médicament n'est délivré que sur ordonnance. Le traitement par Carbaglu doit être mis en place par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints de maladies métaboliques. Il peut être commencé dès le premier jour de vie. La dose journalière initiale doit être de 100 mg par kilogramme de poids corporel, mais peut être augmentée, si nécessaire, jusqu'à 250 mg/kg. La dose doit ensuite être adaptée afin de maintenir l'ammoniémie dans des valeurs normales : les doses journalières varient généralement de 10 à 100 mg/kg. Les comprimés doivent être décomposés (mélangés) dans une petite quantité d'eau avant d'être donnés au patient. Ils peuvent être aisément cassés en deux moitiés égales. Le traitement doit être poursuivi durant toute la vie du patient. Chez les patients souffrant d'un déficit en NAGS, l'ammoniaque ne peut être détruit ni éliminé. Dans pareil cas, l'ammoniaque s'accumule dans le sang. Ceci est toxique pour l'organisme, en particulier pour le cerveau. Carbaglu est un analogue structural du N-acétylglutamate, qui est l'activateur d'une enzyme dégradant l'ammoniaque. Carbaglu contribue donc à la destruction de l'ammoniaque et réduit ainsi l'ammoniémie, et dès lors ses effets toxiques. Carbaglu a été étudié chez 20 patients, dont 12 présentaient un déficit en NAGS et ont été traités pendant trois ans en moyenne. Les huit autres patients étaient traités pour une hyperammoniémie d'une autre origine. La société a également présenté des informations extraites de la littérature publiée concernant quatre autres patients ayant été traités au moyen du principe actif de Carbaglu. Chez la plupart des patients, le taux d'ammoniaque a été ramené à un niveau normal après le traitement au moyen de Carbaglu. Les patients traités au moyen de Carbaglu ont pu être maintenus dans un état stable sans qu'il ait été nécessaire d'imposer des restrictions concernant le régime alimentaire ou l'usage d'autres médicaments. L'effet indésirable le plus commun avec Carbaglu (observé chez un à dix patients sur cent) est l'hypersudation. Pour avoir le détail de tous les effets indésirables observés lors de l'utilisation de Carbaglu, voir la notice. Carbaglu ne doit pas être utilisé chez des sujets pouvant être hypersensibles (allergiques) à l'acide carglumique ou à l'un des excipients. Le déficit en NAGS est une affection rare et grave qui peut avoir des effets dévastateurs et pour laquelle il n'existe aucun autre traitement similaire. Sur la base des informations limitées relatives à l'efficacité et la sécurité qui ont été présentées, le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a conclu que Carbaglu est efficace pour ramener l'ammoniémie à un niveau normal. Le comité a établi que les bénéfices de Carbaglu sont supérieurs aux risques qu'il peut induire en ce qui concerne le traitement de l'hyperammoniémie résultant d'un déficit en NAGS. Le comité a recommandé qu'une autorisation de mise sur le marché soit octroyée pour Carbaglu. Carbaglu a été initialement autorisé dans des \"circonstances exceptionnelles\" car, étant donné qu'il s'agit d'une maladie rare, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur ce médicament. Le laboratoire ayant fourni les informations supplémentaires demandées, les \"circonstances exceptionnelles\" ont pris fin le 26 juin 2006. La Commission européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l'Union européenne pour Carbaglu à Orphan Europe le 24 janvier 2003. L'autorisation de mise sur le marché a été renouvelée le 24 janvier 2008."},"original_token_count":{"kind":"number","value":1834,"string":"1,834"},"notice_token_count":{"kind":"number","value":1347,"string":"1,347"},"drug_name":{"kind":"string","value":"carbaglu"},"file_name":{"kind":"string","value":"H-461-fr1.xml"},"num_chunks":{"kind":"number","value":1,"string":"1"}}},{"rowIdx":99,"cells":{"original_text":{"kind":"string","value":"ANNEXE I\n\n1 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT\n\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE\n\nChaque comprimé contient 200 mg d' acide carglumique .\n\nPour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .\n\nComprimé dispersible Les comprimés sont blancs et de forme bâtonnet avec trois barres de sécabilité . Les comprimés peuvent être divisés en deux moitiés égales .\n\nTraitement de l ’ hyperammoniémie secondaire au déficit en N-acétylglutamate synthase .\n\nLe traitement par Carbaglu doit être mis en place par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies métaboliques .\n\nAu vu de l' expérience clinique , le traitement peut être commencé dès le premier jour de vie . La dose journalière initiale doit être de 100 mg/ kg et peut être augmentée , si nécessaire , jusqu ’ à 250 mg/ kg . La dose doit être ensuite adaptée individuellement de façon à maintenir un taux d ’ ammoniémie normal ( cf 4.4 ) . Au long cours , il peut ne pas être nécessaire d ’ augmenter la dose en fonction du poids corporel , aussi longtemps qu ’ un contrôle métabolique correct peut être obtenu ; les doses journalières varient de 10 mg/ kg à 100 mg/ kg .\n\nTest de réponse à l ’ acide carglumique : Avant d ’ entreprendre la mise en route d ’ un traitement au long cours , il est recommandé d ’ évaluer la réponse individuelle du patient par un test thérapeutique à l ’ acide carglumique . A titre indicatif :\n\n- Chez un enfant comateux , démarrer avec une dose de 100 à 250 mg/ kg/ jour et mesurer\n\nl ’ ammoniémie au moins avant chaque administration ; celle -ci doit se normaliser en quelques heures après la prise de Carbaglu .\n\n- Chez un patient présentant une hyperammoniémie modérée , administrer une dose test de 100 à\n\n200 mg/ kg/ jour pendant 3 jours tout en maintenant un apport protidique constant et répéter plusieurs fois le dosage de l ’ ammoniémie ( avant et 1 heure après chaque repas ) ; ajuster la dose afin de maintenir l ’ ammoniémie dans des valeurs normales .\n\nAu vu des données de pharmacocinétique et de l ’ expérience clinique , il est recommandé de diviser la dose totale journalière en deux à quatre doses qui seront dispensées avant les repas ou tétées . La sécabilité des comprimés en deux permet la plupart des ajustements de posologie demandés . Occasionnellement , l ’ utilisation des quarts de comprimés peut aussi s ’ avérer utile afin d ’ ajuster la posologie prescrite par le médecin .\n\n2 Les comprimés doivent être dispersés dans un minimum de 5 à 10 ml d ’ eau et la préparation obtenue doit être ingérée immédiatement ou administrée en bolus à l ’ aide d ’ une seringue par sonde nasogastrique .\n\nLa suspension possède un goût légèrement acide .\n\nHypersensibilité à la substance active ou à l' un des excipients . L ’ allaitement pendant le traitement par l ’ acide carglumique est contre-indiqué ( voir rubriques 4.6 et 5.3 ) .\n\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d ’ emploi\n\nSuivi thérapeutique L ’ ammoniémie et les concentrations plasmatiques en acides aminés doivent être maintenues dans les limites normales . Comme on dispose de très peu de données sur la sécurité d ’ emploi de l ’ acide carglumique , une surveillance systématique des fonctions hépatique , rénale , cardiaque , ainsi que des paramètres hématologiques , est recommandée .\n\nSuivi nutritionnel Une restriction protidique et une supplémentation en arginine peuvent être indiquées en cas de tolérance faible aux protéines .\n\n4.5 Interactions avec d ’ autres médicaments et autres formes d ’ interaction\n\nAucune étude d ’ interaction spécifique n ’ a été réalisée .\n\nPour l ’ acide carglumique , il n ’ existe pas de données sur l ’ utilisation de ce médicament chez la femme enceinte . Les études chez l ’ animal ont révélé une faible toxicité sur le développement ( voir rubrique 5.3 ) . Carbaglu ne sera prescrit qu ’ avec prudence chez la femme enceinte . On ne sait pas si l ’ acide carglumique est excrété dans le lait maternel chez la femme , mais il a été détecté dans le lait de rattes allaitantes ( voir rubrique 5.3 ) . En conséquence , l ’ allaitement pendant le traitement par l ’ acide carglumique est contre-indiqué ( voir rubrique 4.3 ) .\n\n4.7 Effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines\n\nLes effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n ’ ont pas été étudiés .\n\nL ’ expérience clinique s ’ élève à environ 170 années-patients de collecte des données .\n\nLes effets indésirables signalés sont énumérés ci-après , par classe de système / organe et par fréquence . Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent ( ≥ 1/ 10 ) , fréquent ( ≥ 1/ 100 , < 1/ 10 ) et peu fréquent ( ≥ 1/ 1 000 , < 1/ 100 ) . Au sein de chaque fréquence de groupe , les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité .\n\n3 Investigations\n\nPeu fréquent : élévation des transaminases\n\nAffections de la peau et du tissu sous-cutané\n\nChez un patient traité par l ’ acide carglumique , chez qui la dose a été augmentée jusqu' à 750 mg/ kg/ jour , des symptômes d ’ intoxication à type de réaction sympathomimétique ont été rapportés : tachycardie , sueurs profuses , augmentation des sécrétions bronchiques , fièvre et agitation . Ces symptômes ont disparu après réduction de la dose .\n\nClasse pharmacothérapeutique : Acides aminés et dérivés ; Code ATC : A16A A05\n\nL ’ acide carglumique est un analogue structural du N-acétylglutamate , qui est l ’ activateur naturel de la carbamoyl phosphate synthétase , première enzyme du cycle de l ’ urée .\n\nL ’ acide carglumique stimule in vitro la carbamoyl phosphate synthétase hépatocytaire . Bien que la carbamoyl phosphate synthétase soit dotée d ’ une plus faible affinité pour l ’ acide carglumique que pour le N-acétylglutamate , il a été démontré in vivo que l ’ acide carglumique stimulait la carbamoyl phosphate synthétase et constituait une protection des rats soumis à une intoxication ammoniacale bien plus efficace que le N-acétylglutamate . Ceci peut être expliqué par les observations suivantes : i ) une perméabilité plus importante de la membrane mitochondriale à l ’ acide carglumique qu ’ au N-acétylglutamate , ii ) une résistance plus grande de l ’ acide carglumique que du N-acétylglutamate à l ’ hydrolyse par l ’ aminoacylase cytosolique .\n\nD ’ autres études on été conduites chez le rat dans différentes conditions provoquant une libération accrue d ’ ammoniaque ( jeûne , régimes sans protéine ou à teneur élevée en protéines ) . L ’ acide carglumique s ’ est avéré entraîner une diminution de l ’ ammoniémie , une augmentation de l ’ urémie et de la concentration urinaire en urée , en même temps qu ’ un accroissement significatif du contenu hépatique en activateurs de la carbamoyl phosphate synthétase .\n\nChez les patients atteints d ’ un déficit en N-acétylglutamate synthase , il a été montré que l ’ acide carglumique induisait une normalisation rapide de l ’ ammoniémie , le plus souvent dans les 24 heures . Lorsque le traitement a été instauré avant la survenue de lésions cérébrales irréversibles , les patients ont présenté une croissance et un développement psychomoteur normaux .\n\nLa pharmacocinétique de l ’ acide carglumique a été étudiée chez des volontaires sains de sexe masculin avec le produit radio-marqué et non marqué . Absorption Après administration d ’ une dose orale unique de 100 mg/ kg , le pourcentage d ’ acide carglumique absorbé est estimé à 30 % environ . A ce niveau de dose , chez 12 volontaires ayant reçu des comprimés de Carbaglu , la concentration plasmatique maximale a été de 2,6 µg/ ml ( médiane ; extrêmes 1,8-4,8 ) après 3 heures ( médiane ; extrêmes 2-4 ) .\n\n4 Distribution La courbe d ’ élimination plasmatique de l ’ acide carglumique est biphasique , avec une phase rapide pendant les 12 premières heures après l ’ administration , suivie d ’ une phase lente ( demi-vie terminale pouvant aller jusqu ’ à 28 heures ) . Il n ’ y a pas de diffusion dans les érythrocytes . La liaison aux protéines n ’ a pas été déterminée . Métabolisme Une partie de l ’ acide carglumique est métabolisée . On pense qu ’ en fonction de son activité , la flore bactérienne intestinale pourrait contribuer au déclenchement du processus de dégradation , avec pour résultat un degré de métabolisation variable de la molécule . Un métabolite identifié dans les fèces est l ’ acide glutamique . Les métabolites sont détectables dans le plasma avec un pic à 36-48 heures et une diminution très lente ( demi-vie de 100 heures environ ) . Le produit final du métabolisme de l ’ acide carglumique est le dioxyde de carbone , qui est éliminé par les poumons . Elimination Après administration d ’ une dose orale unique de 100 mg/ kg , 9 % de la dose sont excrétés sous forme inchangé dans l ’ urine et jusqu ’ à 60 % dans les fèces .\n\nLes concentrations plasmatiques d ’ acide carglumique ont été déterminées chez des patients de tous âges , depuis le nouveau-né jusqu ’ à l ’ adolescent , et traités avec des doses journalières variées ( 7- 122 mg/ kg/ jour ) . L ’ intervalle de ces concentrations était cohérent avec celui des concentrations mesurées chez les volontaires sains , même chez les nouveaux nés . Quelle que soit la dose journalière , les concentrations diminuaient lentement sur une période de 15 heures jusqu ’ à environ 100 ng/ ml .\n\nLes études de pharmacologie de sécurité ont montré que Carbaglu administré oralement à des doses de 250 , 500 et 1000 mg/ kg n ’ avait pas d ’ effet statistiquement significatif sur la respiration , le système nerveux central et le système cardiovasculaire .\n\nDans une série de tests de génotoxicité in vitro ( test d' Ames , analyse des métaphases de lymphocytes humains ) et in vivo ( test du micronoyau chez le rat ) , Carbaglu n ’ a montré aucune activité mutagène significative .\n\nDes doses uniques d ’ acide carglumique allant jusqu' à 2800 mg/ kg par voie orale et 239 mg/ kg par voie intraveineuse n ’ ont entraîné aucune mortalité ni anomalie clinique chez le rat adulte . Chez le rat nouveau-né recevant chaque jour de l ’ acide carglumique par gavage pendant 18 jours ainsi que chez le jeune rat recevant journalièrement de l ’ acide carglumique pendant 26 semaines , la dose sans effet ( NOEL ) a été établie à 500 mg/ kg/ jour et la dose sans effet toxique ( NOAEL ) à 1000 mg/ kg/ jour .\n\nIl n ’ a pas été observé d ’ effets indésirables sur la fertilité des mâles ou des femelles . Chez le rat et le lapin , les études n ’ ont pas mis en évidence d ’ embryotoxicité , de foetotoxicité ou de tératogénicité jusqu ’ à des doses maternotoxiques représentant une exposition cinquante fois supérieure à l ’ exposition humaine chez le rat et sept fois chez le lapin . L ’ acide carglumique est excrété dans le lait des rattes allaitantes ; bien que les paramètres de développement n ’ aient pas été affectés , il a été observé certains effets sur le poids et le gain de poids des nouveau-nés allaités par des mères traitées avec 500 mg/ kg/ jour et une mortalité supérieure des nouveau-nés de mères traitées avec 2 000 mg/ kg/ jour , dose ayant entraîné une maternotoxicité . Les expositions systémiques maternelles après 500 et 2 000 mg/ kg/ jour représentaient vingt-cinq fois et soixante-dix fois respectivement l ’ exposition humaine attendue .\n\nIl n ’ a pas été conduit avec l ’ acide carglumique d ’ étude de carcinogénicité .\n\n5 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES\n\nCellulose microcristalline laurilsulfate de sodium hypromellose croscarmellose sodique silice colloïdale anhydre stéaryl fumarate de sodium\n\n30 mois . Après première ouverture du pilulier : 1 mois .\n\n6.4 Précautions particulières de conservation\n\nA conserver au réfrigérateur ( entre 2°C et 8°C ) .\n\nAprès première ouverture du pilulier : Ne pas mettre au réfrigérateur . Conserver à une température ne dépassant pas 30°C . Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé pour tenir à l ’ abri de l ’ humidité .\n\n6.5 Nature et contenu de l ’ emballage extérieur\n\nPiluliers de 5 , 15 ou de 60 comprimés en polypropylène fermés par un bouchon en polyéthylène avec agent dessicant .\n\nToutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées .\n\n6.6 Précautions particulières d ’ élimination\n\n7. TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nORPHAN EUROPE Immeuble “ Le Wilson ” F-92058 Paris La Défense France\n\n6 8. NUMERO(S ) D ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nEU/ 1/ 02/ 246/ 001 ( 15 comprimés dispersibles ) EU/ 1/ 02/ 246/ 002 ( 60 comprimés dispersibles ) EU/ 1/ 02/ 246/ 003 ( 5 comprimés dispersibles )\n\n9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L ’ AUTORISATION\n\nDes informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l ’ Agence européenne du médicament ( EMEA ) http : / /www . emea . europa . eu/\n\n7 ANNEXE II\n\nA. TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS\n\nB. CONDITIONS RELATIVES À L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\n8 A. TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS\n\nNom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots\n\nOrphan Europe , Immeuble « Le Wilson » , 70 avenue du Général de Gaulle , F-92800 Puteaux , France\n\nB. CONDITIONS RELATIVES À L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nCONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D ’ UTILISATION IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ\n\nMédicament soumis à prescription médicale restreinte ( voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit , rubrique 4.2 ) .\n\nCONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D' UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT\n\n9 ANNEXE III\n\n10 A. ETIQUETAGE\n\n11 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE\n\nEMBALLAGE EXTÉRIEUR EN CARTON ET ETIQUETTE DU PILULIER X 5 COMPRIMES\n\nCARBAGLU 200 mg comprimés dispersibles Acide carglumique\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nChaque comprimé contient 200 mg d' acide carglumique .\n\nVoie orale . Lire la notice avant utilisation .\n\n6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPÉCIALE(S )\n\nEXP { MM/ AAAA } Jeter un mois après la première ouverture . Ouvert le :\n\n12 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION\n\nA conserver au réfrigérateur ( entre 2°C et 8°C ) .\n\nAprès première ouverture du pilulier : ne pas mettre au réfrigérateur , conserver à une température ne dépassant pas 30°C . Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé pour tenir à l ’ abri de l ’ humidité .\n\n10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ’ ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nORPHAN EUROPE Immeuble “ Le Wilson ” F-92058 Paris La Défense France\n\n12. NUMÉRO D' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale\n\n13 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE\n\nEMBALLAGE EXTÉRIEUR EN CARTON ET ETIQUETTE DU PILULIER X 15 COMPRIMES\n\nCARBAGLU 200 mg comprimés dispersibles Acide carglumique\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nChaque comprimé contient 200 mg d' acide carglumique .\n\nVoie orale . Lire la notice avant utilisation .\n\n6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPÉCIALE(S )\n\nEXP { MM/ AAAA } Jeter un mois après la première ouverture . Ouvert le :\n\n14 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION\n\nA conserver au réfrigérateur ( entre 2°C et 8°C ) .\n\nAprès première ouverture du pilulier : ne pas mettre au réfrigérateur , conserver à une température ne dépassant pas 30°C . Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé pour tenir à l ’ abri de l ’ humidité .\n\n10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ’ ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nORPHAN EUROPE Immeuble “ Le Wilson ” F-92058 Paris La Défense France\n\n12. NUMÉRO D' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale\n\n15 MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L ’ EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE\n\nEMBALLAGE EXTÉRIEUR EN CARTON ET ETIQUETTE DU PILULIER X 60 COMPRIMES\n\nCARBAGLU 200 mg comprimés dispersibles Acide carglumique\n\n2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S ) ACTIVE(S )\n\nChaque comprimé contient 200 mg d' acide carglumique .\n\nVoie orale . Lire la notice avant utilisation .\n\n6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants .\n\n7. AUTRE(S ) MISE(S ) EN GARDE SPÉCIALE(S )\n\nEXP { MM/ AAAA } Jeter un mois après la première ouverture . Ouvert le :\n\n16 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION\n\nA conserver au réfrigérateur ( entre 2°C et 8°C ) .\n\nAprès première ouverture du pilulier : ne pas mettre au réfrigérateur , conserver à une température ne dépassant pas 30°C . Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé pour tenir à l ’ abri de l ’ humidité .\n\n10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ’ ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S ’ IL Y A LIEU\n\n11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L ’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\nORPHAN EUROPE Immeuble “ Le Wilson ” F-92058 Paris La Défense France\n\n12. NUMÉRO D' AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE\n\n14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE\n\nMédicament soumis à prescription médicale\n\n17 B. NOTICE\n\n18 NOTICE : INFORMATION DE L ’ UTILISATEUR\n\nCarbaglu 200 mg comprimés dispersibles Acide carglumique\n\nVeuillez lire attentivement l' intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament .\n\n- Conservez cette notice , vous pourriez avoir besoin de la relire .\n\n- Si vous avez d' autres questions , si vous avez un doute , demandez plus d ’ informations à votre\n\nmédecin ou votre pharmacien .\n\n- Ce médicament vous a été personnellement prescrit . Ne le donnez jamais à quelqu ’ un d ’ autre ,\n\nmême en cas de symptômes identiques , cela pourrait lui être nocif .\n\n- Si l ’ un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non\n\nmentionné dans cette notice , parlez -en à votre médecin ou votre pharmacien .\n\nDans cette notice : 1. Qu ’ est -ce que Carbaglu et dans quel cas est -il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Carbaglu 3. Comment prendre Carbaglu 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Carbaglu 6. Informations supplémentaires\n\n1. QU'EST-CE QUE CARBAGLU ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ\n\nCarbaglu peut contribuer à l ’ élimination de l ’ hyperammoniémie ( concentration élevée d ’ ammoniaque dans le sang ) due à un déficit spécifique d ’ une enzyme du foie , la N-acétylglutamate synthase . Les patients atteints de cette maladie rare ne peuvent pas éliminer les déchets azotés qui s ’ accumulent après qu ’ ils aient mangé des protéines . Les déchets azotés se trouvent sous forme d ’ ammoniaque , laquelle est particulièrement toxique pour le cerveau et entraîne , dans les cas sévères , une diminution de la conscience , voire un coma . Cette maladie dure toute la vie du patient ; c ’ est pourquoi elle nécessite un traitement à vie .\n\n2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CARBAGLU\n\nNe pas prendre Carbaglu : Ne pas prendre Carbaglu si vous êtes hypersensible ( allergique ) à l' acide carglumique ou à l' un des autres ingrédients de Carbaglu . Ne pas prendre Carbaglu en période d' allaitement .\n\nFaites attention : Le traitement par Carbaglu devra être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies métaboliques .\n\nAvant d ’ entreprendre la mise en route d ’ un traitement au long cours , votre médecin évaluera si vous répondez à un traitement par l ’ acide carglumique .\n\nLa dose doit être adaptée individuellement afin de maintenir l ’ ammoniémie dans les limites normales .\n\nVotre médecin peut être amené à prescrire un régime alimentaire comportant une restriction protidique ou une supplémentation en arginine .\n\n19 Pour réaliser le suivi de votre maladie ou de votre traitement , il est possible que votre médecin prescrive régulièrement des examens de votre foie , de vos reins , de votre c œ ur et de votre sang .\n\nUtilisation d' autres médicaments Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament , y compris un médicament obtenu sans ordonnance , parlez -en à votre médecin ou à votre pharmacien .\n\nAliments et boissons Carbaglu doit être pris oralement avant chaque repas ou tétée . Les comprimés doivent être dispersés dans un minimum de 5 à 10 ml d ’ eau et la préparation obtenue doit être ingérée immédiatement . La suspension a un goût légèrement acide .\n\nGrossesse et allaitement Les effets de Carbaglu sur la grossesse et l ’ enfant à naître ne sont pas connus . Demandez conseil à votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse . L ’ excrétion de l ’ acide carglumique dans le lait maternel n ’ a pas été étudiée chez la femme . Cependant , comme l ’ acide carglumique a été détecté dans le lait de rattes allaitantes avec des effets toxiques potentiels sur leurs petits , vous ne devez pas allaiter votre enfant si vous êtes traitée par Carbaglu .\n\nConduite de véhicules et utilisation de machines : Les effets sur l ’ aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ne sont pas connus .\n\nRespectez toujours la posologie indiquée par votre médecin lorsque vous prenez Carbaglu . En cas d ’ incertitude , consultez votre médecin ou votre pharmacien .\n\nLa posologie habituelle est la suivante :\n\n- la dose journalière initiale est généralement de 100 mg par kilogramme de poids corporel avec un\n\nmaximum de 250 mg par kilogramme de poids corporel ( par exemple , si vous pesez 10 kg , vous devez prendre 1 g/ jour , soit 5 comprimés ) ,\n\n- au long cours , les doses journalières usuelles varient de 10 mg à 100 mg par kilogramme de poids\n\ncorporel . Votre médecin déterminera la dose adaptée à votre cas de façon à maintenir dans votre sang une ammoniémie dans les limites normales .\n\nLorsque le patient se trouve dans un état de coma hyperammoniémique , Carbaglu est administré en bolus à l ’ aide d ’ une seringue par le tuyau mis en place et utilisé pour l ’ alimentation .\n\nSi vous avez pris plus de CARBAGLU que vous n ’ auriez dû : Consultez votre médecin ou votre pharmacien .\n\nSi vous oubliez de prendre CARBAGLU : Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oubliée de prendre .\n\n4. QUELS SONT LES EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS\n\nComme tous les médicaments , Carbaglu est susceptible d' avoir des effets indésirables .\n\nLes effets indésirables suivants ont été décrits ainsi : très fréquents ( survenant chez au moins un patient sur 10 ) , fréquents ( survenant chez au moins un patient sur 100 ) , peu fréquents ( survenant chez au\n\n20 moins un patient pour 1000 ) , rares ( survenant chez au moins un patient sur10 000 ) , très rares ( survenant chez au moins un patient sur 100 000 ) . • Fréquent : augmentation de la sudation • Peu fréquent : augmentation du taux des transaminases\n\nSi vous remarquez des effets indésirables , veuillez en informer votre médecin ou pharmacien .\n\nTenir hors de la portée et de la vue des enfants . Ne pas utiliser après la date de péremption mentionnée sur le pilulier .\n\nA conserver au réfrigérateur ( entre 2°C et 8°C ) .\n\nAprès première ouverture du pilulier : ne pas mettre au réfrigérateur , conserver à une température ne dépassant pas 30°C . Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé pour tenir à l ’ abri de l ’ humidité . Ecrire la date d ’ ouverture sur le pilulier . Jeter un mois après la première ouverture .\n\nCarbaglu 200 mg comprimés dispersibles Acide carglumique\n\n- La substance active est l' acide carglumique . Chaque comprimé contient 200 mg d' acide\n\ncarglumique .\n\n- Les autres composants sont la cellulose microcristalline , le laurilsulfate de sodium ,\n\nl ’ hypromellose , la croscarmellose sodique , la silice colloïdale anhydre et le stéaryl fumarate de sodium .\n\nTitulaire de l ’ Autorisation de Mise sur le Marché et Fabricant : ORPHAN EUROPE Immeuble “ Le Wilson ” F-92058 Paris La Défense France\n\n21 Pour toute information complémentaire concernant ce médicament , veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l ’ autorisation de mise sur le marché .\n\nBelgique/ België/ Belgien Orphan Europe Benelux Koning Albert laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel ( Brussels ) Tel : +32 2 46101 36\n\nLuxembourg/ Luxemburg Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel(Brussels ) Belgique/ Belgien Tel : +32 2 46101 36\n\nOrphan Europe ( Germany ) GmbH Max-Planck Str . 6 D-63128 Dietzenbach Германия Te л . : + 49 6074 812160\n\nMagyarország Orphan Europe ( Germany ) GmbH Max-Planck Str . 6 D - 63128 Dietzenbach Németország Tel : +49 6074 812160\n\neská republika Orphan Europe ( Germany ) GmbH Max-Planck Str . 6 D - 63128 Dietzenbach N ě mecko Tel : +49 6074 812160\n\nMalta Orphan Europe SARL Immeuble “ Le Wilson ” F - 92058 Paris La Défense Franza Tél : +33 1 47 73 64 58\n\nDanmark Orphan Europe AB Banérgatan 37 S – 115 22 Stockholm Sverige Tlf : +46 8 545 80 230\n\nNederland Orphan Europe Benelux Koning Albert I laan 48 bus 3 BE-1780 Wemmel ( Brussels ) België Tel : +32 2 46101 36\n\nDeutschland Orphan Europe ( Germany ) GmbH Max-Planck Str . 6 D - 63128 Dietzenbach Tel : +49 ( 0)6074 812160\n\nNorge Orphan Europe AB Banérgatan 37 S – 115 22 Stockholm Sverige Tlf : +46 8 545 80 230\n\nEesti Orphan Europe AB Banérgatan 37 S – 115 22 Stockholm Rootsi Tel : +46 8 545 80 230\n\nÖsterreich Orphan Europe ( Germany ) GmbH Max-Planck Str . 6 D - 63128 Dietzenbach Deutschland Tel : +49 6074 812160\n\nOrphan Europe SARL Immeuble “ Le Wilson ” F - 92058 Paris La Défense Γαλλία Tél : +33 1 47 73 64 58\n\nPolska Orphan Europe ( Germany ) GmbH Max-Planck Str . 6 D - 63128 Dietzenbach Niemcy Tel : +49 6074 812160\n\n22 España Orphan Europe , S. L. Gran via de les Cortes Catalanes , 649 Despacho , n°1 E-08010 Barcelona Tel : +34 93 342 51 20\n\nPortugal Orphan Europe , S. L. Gran via de les Cortes Catalanes , 649 Despacho , n°1 E-08010 Barcelona Espanha Tel : +34 93 342 51 20\n\nFrance Orphan Europe SARL Immeuble “ Le Wilson ” F - 92058 Paris La Défense Tél : +33 ( 0)1 47 73 64 58\n\nRomânia Orphan Europe ( Germany ) GmbH Max-Planck Str . 6 D-63128 Dietzenbach Germania Tel : + 49 6074 812160\n\nIreland Orphan Europe ( UK ) Ltd . Isis House , 43 Station Road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT , UK Tel : +44 1491 414333\n\nSlovenija Orphan Europe ( Germany ) GmbH Max-Planck Str . 6 D - 63128 Dietzenbach Nem č ija Tel : +49 6074 812160\n\nÍsland Orphan Europe AB Banérgatan 37 S – 115 22 Stockholm Svíþjóð Tel : +46 8 545 80 230\n\nSlovenská republika Orphan Europe ( Germany ) GmbH Max-Planck Str . 6 D - 63128 Dietzenbach Nemecko Tel : +49 6074 812160\n\nItalia Orphan Europe ( Italy ) Srl Via Cellini 11 I - 20090 Segrate ( Milano ) Tel : +39 02 26 95 01 39\n\nSuomi/ Finland Orphan Europe AB Banérgatan 37 S – 115 22 Stockholm Sverige Puh/ Tel : +46 8 545 80 230\n\nOrphan Europe SARL Immeuble “ Le Wilson ” F - 92058 Paris La Défense Γαλλία Tél : +33 1 47 73 64 58\n\nSverige Orphan Europe AB Banérgatan 37 S – 115 22 Stockholm Tel : +46 ( 0)8 545 80 230\n\n23 Latvija Orphan Europe AB Banérgatan 37 S – 115 22 Stockholm Zviedrija Tel : +46 8 545 80 230\n\nUnited Kingdom Orphan Europe ( UK ) Ltd . Isis House , 43 Station Road Henley-on-Thames Oxfordshire RG9 1AT Tel : +44 ( 0)1491 414333\n\nLietuva Orphan Europe AB Banérgatan 37 S – 115 22 Stockholm Š vedija Tel : +46 8 545 80 230\n\nLa dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le { date }\n\n24"},"notice":{"kind":"string","value":"1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Carbaglu 200 mg comprimés dispersibles\n2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé contient 200 mg d'acide carglumique. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.\n3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé dispersible. Les comprimés sont blancs et de forme bâtonnet avec trois barres de sécabilité. Les comprimés peuvent être divisés en deux moitiés égales.\n4. DONNÉES CLINIQUES\n4.1 Indications thérapeutiques Traitement de l’hyperammoniémie secondaire au déficit en N-acétylglutamate synthase.\n4.2 Posologie et mode d’administration Le traitement par Carbaglu doit être mis en place par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies métaboliques. Au vu de l'expérience clinique, le traitement peut être commencé dès le premier jour de vie. La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu’à 250 mg/kg. La dose doit être ensuite adaptée individuellement de façon à maintenir un taux d’ammoniémie normal (cf 4.4). Au long cours, il peut ne pas être nécessaire d’augmenter la dose en fonction du poids corporel, aussi longtemps qu’un contrôle métabolique correct peut être obtenu ; les doses journalières varient de 10 mg/kg à 100 mg/kg. Test de réponse à l’acide carglumique : Avant d’entreprendre la mise en route d’un traitement au long cours, il est recommandé d’évaluer la réponse individuelle du patient par un test thérapeutique à l’acide carglumique. A titre indicatif : -Chez un enfant comateux, démarrer avec une dose de 100 à 250 mg/kg/jour et mesurer l’ammoniémie au moins avant chaque administration ; celle-ci doit se normaliser en quelques heures après la prise de Carbaglu. -Chez un patient présentant une hyperammoniémie modérée, administrer une dose test de 100 à 200 mg/kg/jour pendant 3 jours tout en maintenant un apport protidique constant et répéter plusieurs fois le dosage de l’ammoniémie (avant et 1 heure après chaque repas) ; ajuster la dose afin de maintenir l’ammoniémie dans des valeurs normales. Au vu des données de pharmacocinétique et de l’expérience clinique, il est recommandé de diviser la dose totale journalière en deux à quatre doses qui seront dispensées avant les repas ou tétées. La sécabilité des comprimés en deux permet la plupart des ajustements de posologie demandés. Occasionnellement, l’utilisation des quarts de comprimés peut aussi s’avérer utile afin d’ajuster la posologie prescrite par le médecin. Les comprimés doivent être dispersés dans un minimum de 5 à 10 ml d’eau et la préparation obtenue doit être ingérée immédiatement ou administrée en bolus à l’aide d’une seringue par sonde nasogastrique. La suspension possède un goût légèrement acide.\n4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. L’allaitement pendant le traitement par l’acide carglumique est contre-indiqué (voir rubriques 4.6 et 5.3).\n4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Suivi thérapeutique L’ammoniémie et les concentrations plasmatiques en acides aminés doivent être maintenues dans les limites normales. Comme on dispose de très peu de données sur la sécurité d’emploi de l’acide carglumique, une surveillance systématique des fonctions hépatique, rénale, cardiaque, ainsi que des paramètres hématologiques, est recommandée. Suivi nutritionnel Une restriction protidique et une supplémentation en arginine peuvent être indiquées en cas de tolérance faible aux protéines.\n4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée.\n4.6 Grossesse et allaitement Pour l’acide carglumique, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont révélé une faible toxicité sur le développement (voir rubrique 5.3). Carbaglu ne sera prescrit qu’avec prudence chez la femme enceinte. On ne sait pas si l’acide carglumique est excrété dans le lait maternel chez la femme, mais il a été détecté dans le lait de rattes allaitantes (voir rubrique 5.3). En conséquence, l’allaitement pendant le traitement par l’acide carglumique est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).\n4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.\n4.8 Effets indésirables L’expérience clinique s’élève à environ 170 années-patients de collecte des données. Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-après, par classe de système/organe et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Investigations Peu fréquent : élévation des transaminases. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : hyperhidrose.\n4.9 Surdosage Chez un patient traité par l’acide carglumique, chez qui la dose a été augmentée jusqu'à 750 mg/kg/jour, des symptômes d’intoxication à type de réaction sympathomimétique ont été rapportés : tachycardie, sueurs profuses, augmentation des sécrétions bronchiques, fièvre et agitation. Ces symptômes ont disparu après réduction de la dose.\n5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES\n5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Acides aminés et dérivés ; Code ATC : A16A A05. L’acide carglumique est un analogue structural du N-acétylglutamate, qui est l’activateur naturel de la carbamoyl phosphate synthétase, première enzyme du cycle de l’urée. L’acide carglumique stimule in vitro la carbamoyl phosphate synthétase hépatocytaire. Bien que la carbamoyl phosphate synthétase soit dotée d’une plus faible affinité pour l’acide carglumique que pour le N-acétylglutamate, il a été démontré in vivo que l’acide carglumique stimulait la carbamoyl phosphate synthétase et constituait une protection des rats soumis à une intoxication ammoniacale bien plus efficace que le N-acétylglutamate. Ceci peut être expliqué par les observations suivantes : i) une perméabilité plus importante de la membrane mitochondriale à l’acide carglumique qu’au N-acétylglutamate, ii) une résistance plus grande de l’acide carglumique que du N-acétylglutamate à l’hydrolyse par l’aminoacylase cytosolique. D’autres études ont été conduites chez le rat dans différentes conditions provoquant une libération accrue d’ammoniaque (jeûne, régimes sans protéine ou à teneur élevée en protéines). L’acide carglumique s’est avéré entraîner une diminution de l’ammoniémie, une augmentation de l’urémie et de la concentration urinaire en urée, en même temps qu’un accroissement significatif du contenu hépatique en activateurs de la carbamoyl phosphate synthétase. Chez les patients atteints d’un déficit en N-acétylglutamate synthase, il a été montré que l’acide carglumique induisait une normalisation rapide de l’ammoniémie, le plus souvent dans les 24 heures. Lorsque le traitement a été instauré avant la survenue de lésions cérébrales irréversibles, les patients ont présenté une croissance et un développement psychomoteur normaux.\n5.2 Propriétés pharmacocinétiques La pharmacocinétique de l’acide carglumique a été étudiée chez des volontaires sains de sexe masculin avec le produit radio-marqué et non marqué. Absorption Après administration d’une dose orale unique de 100 mg/kg, le pourcentage d’acide carglumique absorbé est estimé à 30 % environ. A ce niveau de dose, chez 12 volontaires ayant reçu des comprimés de Carbaglu, la concentration plasmatique maximale a été de 2,6 µg/ml (médiane ; extrêmes 1,8-4,8) après 3 heures (médiane ; extrêmes 2-4). Distribution La courbe d’élimination plasmatique de l’acide carglumique est biphasique, avec une phase rapide pendant les 12 premières heures après l’administration, suivie d’une phase lente (demi-vie terminale pouvant aller jusqu’à 28 heures). Il n’y a pas de diffusion dans les érythrocytes. La liaison aux protéines n’a pas été déterminée. Métabolisme Une partie de l’acide carglumique est métabolisée. On pense qu’en fonction de son activité, la flore bactérienne intestinale pourrait contribuer au déclenchement du processus de dégradation, avec pour résultat un degré de métabolisation variable de la molécule. Un métabolite identifié dans les fèces est l’acide glutamique. Les métabolites sont détectables dans le plasma avec un pic à 36-48 heures et une diminution très lente (demi-vie de 100 heures environ). Le produit final du métabolisme de l’acide carglumique est le dioxyde de carbone, qui est éliminé par les poumons. Elimination Après administration d’une dose orale unique de 100 mg/kg, 9 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine et jusqu’à 60 % dans les fèces. Les concentrations plasmatiques d’acide carglumique ont été déterminées chez des patients de tous âges, depuis le nouveau-né jusqu’à l’adolescent, et traités avec des doses journalières variées (7-122 mg/kg/jour). L’intervalle de ces concentrations était cohérent avec celui des concentrations mesurées chez les volontaires sains, même chez les nouveaux nés. Quelle que soit la dose journalière, les concentrations diminuaient lentement sur une période de 15 heures jusqu’à environ 100 ng/ml.\n5.3 Données de sécurité préclinique Les études de pharmacologie de sécurité ont montré que Carbaglu administré oralement à des doses de 250, 500 et 1000 mg/kg n’avait pas d’effet statistiquement significatif sur la respiration, le système nerveux central et le système cardiovasculaire. Dans une série de tests de génotoxicité in vitro (test d'Ames, analyse des métaphases de lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau chez le rat), Carbaglu n’a montré aucune activité mutagène significative. Des doses uniques d’acide carglumique allant jusqu'à 2800 mg/kg par voie orale et 239 mg/kg par voie intraveineuse n’ont entraîné aucune mortalité ni anomalie clinique chez le rat adulte. Chez le rat nouveau-né recevant chaque jour de l’acide carglumique par gavage pendant 18 jours ainsi que chez le jeune rat recevant journalièrement de l’acide carglumique pendant 26 semaines, la dose sans effet (NOEL) a été établie à 500 mg/kg/jour et la dose sans effet toxique (NOAEL) à 1000 mg/kg/jour. Il n’a pas été observé d’effets indésirables sur la fertilité des mâles ou des femelles. Chez le rat et le lapin, les études n’ont pas mis en évidence d’embryotoxicité, de foetotoxicité ou de tératogénicité jusqu’à des doses maternotoxiques représentant une exposition cinquante fois supérieure à l’exposition humaine chez le rat et sept fois chez le lapin. L’acide carglumique est excrété dans le lait des rattes allaitantes ; bien que les paramètres de développement n’aient pas été affectés, il a été observé certains effets sur le poids et le gain de poids des nouveau-nés allaités par des mères traitées avec 500 mg/kg/jour et une mortalité supérieure des nouveau-nés de mères traitées avec 2 000 mg/kg/jour, dose ayant entraîné une maternotoxicité. Les expositions systémiques maternelles après 500 et 2 000 mg/kg/jour représentaient vingt-cinq fois et soixante-dix fois respectivement l’exposition humaine attendue. Il n’a pas été conduit avec l’acide carglumique d’étude de carcinogénicité.\n6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES\n6.1 Liste des excipients Cellulose microcristalline, laurilsulfate de sodium, hypromellose, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéaryl fumarate de sodium.\n6.2 Incompatibilités Sans objet.\n6.3 Durée de conservation 30 mois. Après première ouverture du pilulier : 1 mois.\n6.4 Précautions particulières de conservation A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Après première ouverture du pilulier : Ne pas mettre au réfrigérateur. Conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé pour tenir à l’abri de l’humidité.\n6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Piluliers de 5, 15 ou de 60 comprimés en polypropylène fermés par un bouchon en polyéthylène avec agent dessicant. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.\n6.6 Précautions particulières d’élimination Pas d’exigences particulières.\n7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE ORPHAN EUROPE\n8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/02/246/001 (15 comprimés dispersibles) EU/1/02/246/002 (60 comprimés dispersibles) EU/1/02/246/003 (5 comprimés dispersibles)\n9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION 24 janvier 2003\n10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE\n\nNOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR Carbaglu 200 mg comprimés dispersibles Acide carglumique Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament. -Conservez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. -Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou votre pharmacien. -Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. -Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Dans cette notice : 1. Qu’est-ce que Carbaglu et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Carbaglu 3. Comment prendre Carbaglu 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Carbaglu 6. Informations supplémentaires\n\n1. QU'EST-CE QUE CARBAGLU ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ Carbaglu peut contribuer à l’élimination de l’hyperammoniémie (concentration élevée d’ammoniaque dans le sang) due à un déficit spécifique d’une enzyme du foie, la N-acétylglutamate synthase. Les patients atteints de cette maladie rare ne peuvent pas éliminer les déchets azotés qui s’accumulent après qu’ils aient mangé des protéines. Les déchets azotés se trouvent sous forme d’ammoniaque, laquelle est particulièrement toxique pour le cerveau et entraîne, dans les cas sévères, une diminution de la conscience, voire un coma. Cette maladie dure toute la vie du patient ; c’est pourquoi elle nécessite un traitement à vie.\n\n2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE CARBAGLU Ne pas prendre Carbaglu : Ne pas prendre Carbaglu si vous êtes hypersensible (allergique) à l'acide carglumique ou à l'un des autres ingrédients de Carbaglu. Ne pas prendre Carbaglu en période d'allaitement. Faites attention : Le traitement par Carbaglu devra être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies métaboliques. Avant d’entreprendre la mise en route d’un traitement au long cours, votre médecin évaluera si vous répondez à un traitement par l’acide carglumique. La dose doit être adaptée individuellement afin de maintenir l’ammoniémie dans les limites normales. Votre médecin peut être amené à prescrire un régime alimentaire comportant une restriction protidique ou une supplémentation en arginine. Pour réaliser le suivi de votre maladie ou de votre traitement, il est possible que votre médecin prescrive régulièrement des examens de votre foie, de vos reins, de votre cœur et de votre sang. Utilisation d'autres médicaments Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Aliments et boissons Carbaglu doit être pris oralement avant chaque repas ou tétée. Les comprimés doivent être dispersés dans un minimum de 5 à 10 ml d’eau et la préparation obtenue doit être ingérée immédiatement. La suspension a un goût légèrement acide. Grossesse et allaitement Les effets de Carbaglu sur la grossesse et l’enfant à naître ne sont pas connus. Demandez conseil à votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse. L’excrétion de l’acide carglumique dans le lait maternel n’a pas été étudiée chez la femme. Cependant, comme l’acide carglumique a été détecté dans le lait de rattes allaitantes avec des effets toxiques potentiels sur leurs petits, vous ne devez pas allaiter votre enfant si vous êtes traitée par Carbaglu. Conduite de véhicules et utilisation de machines : Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ne sont pas connus.\n\n3. COMMENT PRENDRE CARBAGLU Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin lorsque vous prenez Carbaglu. En cas d’incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. La posologie habituelle est la suivante : -la dose journalière initiale est généralement de 100 mg par kilogramme de poids corporel avec un maximum de 250 mg par kilogramme de poids corporel (par exemple, si vous pesez 10 kg, vous devez prendre 1 g/jour, soit 5 comprimés), -au long cours, les doses journalières usuelles varient de 10 mg à 100 mg par kilogramme de poids corporel. Votre médecin déterminera la dose adaptée à votre cas de façon à maintenir dans votre sang une ammoniémie dans les limites normales. Lorsque le patient se trouve dans un état de coma hyperammoniémique, Carbaglu est administré en bolus à l’aide d’une seringue par le tuyau mis en place et utilisé pour l’alimentation. Si vous avez pris plus de CARBAGLU que vous n’auriez dû : Consultez votre médecin ou votre pharmacien. Si vous oubliez de prendre CARBAGLU : Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple que vous avez oubliée de prendre.\n\n4. QUELS SONT LES EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS Comme tous les médicaments, Carbaglu est susceptible d'avoir des effets indésirables. Les effets indésirables suivants ont été décrits ainsi : très fréquents (survenant chez au moins un patient sur 10), fréquents (survenant chez au moins un patient sur 100), peu fréquents (survenant chez au moins un patient pour 1000), rares (survenant chez au moins un patient sur 10 000), très rares (survenant chez au moins un patient sur 100 000). • Fréquent : augmentation de la sudation • Peu fréquent : augmentation du taux des transaminases. Si vous remarquez des effets indésirables, veuillez en informer votre médecin ou pharmacien.\n\n5. COMMENT CONSERVER CARBAGLU Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas utiliser après la date de péremption mentionnée sur le pilulier. A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Après première ouverture du pilulier : ne pas mettre au réfrigérateur, conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé pour tenir à l’abri de l’humidité. Ecrire la date d’ouverture sur le pilulier. Jeter un mois après la première ouverture.\n\n6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Carbaglu 200 mg comprimés dispersibles Acide carglumique -La substance active est l'acide carglumique. Chaque comprimé contient 200 mg d'acide carglumique. -Les autres composants sont la cellulose microcristalline, le laurilsulfate de sodium, l’hypromellose, la croscarmellose sodique, la silice colloïdale anhydre et le stéaryl fumarate de sodium. Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché et Fabricant : ORPHAN EUROPE"},"original_token_count":{"kind":"number","value":8554,"string":"8,554"},"notice_token_count":{"kind":"number","value":5570,"string":"5,570"},"drug_name":{"kind":"string","value":"carbaglu"},"file_name":{"kind":"string","value":"H-461-PI-fr.xml"},"num_chunks":{"kind":"number","value":1,"string":"1"}}}],"truncated":false,"partial":false},"paginationData":{"pageIndex":0,"numItemsPerPage":100,"numTotalItems":1220,"offset":0,"length":100}},"jwt":"eyJhbGciOiJFZERTQSIsImtpZCI6IjVHZDBvd0g5MTM2eDZjc1FvbE1zcktNWUZoRVFoUm5PVVVybEpjOUhaUEEifQ.eyJyZWFkIjp0cnVlLCJwZXJtaXNzaW9ucyI6eyJyZXBvLmNvbnRlbnQucmVhZCI6dHJ1ZX0sInJlcG9JZHMiOlsiNjkzYWI0MDRjNDhhODI1ZDkyMDNkNGY5Il0sImlhdCI6MTc5Mzc4MjQ4NSwianRpIjoiMGE0MmFlYzItYWM5OS00MjVmLWFjMjYtZWE0YzA3ZTcxZWFmIiwic3ViIjoiL2RhdGFzZXRzL3JudGMvZW1lYS1ub3RpY2VzLWZyIiwiZXhwIjoxNzkzNzg2MDg1LCJpc3MiOiJodHRwczovL2h1Z2dpbmdmYWNlLmNvIn0.jXDMe6bfsGDPgoX40eVTsOUXzu1kWvcrAudNbSh0OKmog-36AolwjAR56wSJEcYEa53R_EXMmlU2soci2CqpCA","displayUrls":true,"splitSizeSummaries":[{"config":"default","split":"train","numRows":1220,"numBytesParquet":55510393}]},"discussionsStats":{"closed":0,"open":0,"total":0},"fullWidth":true,"hasGatedAccess":true,"hasFullAccess":true,"isEmbedded":false,"savedQueries":{"community":[],"user":[]}}">
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RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
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Résumé de l' EPAR à l ’ intention du public
tor Le présent document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment l ’ évaluation effectuée par le comité des médicaments à... | Ultratard est une suspension injectable d’insuline. Ultratard est conditionné en flacons sous deux concentrations différentes (40 ou 100 UI). Le principe actif d’Ultratard est l’insuline humaine (ADNr). Ultratard est utilisé chez les patients atteints de diabète sucré. Ultratard peut être utilisé chez des patients diab... | 1,648 | 1,147 | ultratard | 211702fr1.xml | 1 |
isé tor au lus tp ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 'es n nt e am dic mé Ce
1 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ultratard 40 UI/ ml Suspension injectable en flacon
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
isé Insuline humaine , ADNr ( produite par technologie de l ’ ADN recombinant dans Saccharomyces c... | 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Ultratard 40 UI/ ml Suspension injectable en flacon 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Insuline humaine , ADNr ( produite par technologie de l’ ADN recombinant dans Saccharomyces cerevisiae ) . 1 ml contient 40 UI d’ insuline humaine 1 flacon contient 10 ml , soit 400 UI Une unité ... | 22,467 | 18,004 | ultratard | H-439-PI-fr.xml | 3 |
European Medicines Agency
EMEA/ H/ C/ 125
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
CYSTAGON
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées... | CYSTAGON est un médicament dont le principe actif est la cystéamine. Il est disponible sous forme de gélules (50 et 150 mg). CYSTAGON est utilisé pour le traitement des patients atteints de cystinose néphropathique (reins). La cystinose est une maladie héréditaire rare caractérisée par l’accumulation de cystine dans le... | 1,673 | 1,199 | Cystagon | 023097fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 50 mg de cystéamine ( sous forme de bitartrate de mercaptamine ) .
Excipients Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .
Gélule . Gélules blanches opaques , portant les inscriptions CYSTA 50 ... | CYSTAGON 50 mg gélules
Chaque gélule contient 50 mg de cystéamine (sous forme de bitartrate de mercaptamine). Excipients : Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule. Gélules blanches opaques, portant les inscriptions CYSTA 50 sur le corps et MYLAN sur le capuchon.
CYSTAGON est destiné au trait... | 18,159 | 18,115 | Cystagon | H-125-PI-fr.xml | 2 |
Numéro UE EU/ 1/ 06/ 347/ 001 EU/ 1/ 06/ 347/ 002 EU/ 1/ 06/ 347/ 003 EU/ 1/ 06/ 347/ 004 EU/ 1/ 06/ 347/ 005 EU/ 1/ 06/ 347/ 006
Nom de fantaisie SUTENT SUTENT SUTENT SUTENT SUTENT SUTENT
Dosage 12.5 mg 25 mg 50 mg 12.5 mg 25 mg 50 mg
Forme pharmaceutique Gélules Gélules Gélules Gélules Gélules Gélules
Voie d ’ ad... | Numéro UE EU/1/06/347/001 EU/1/06/347/002 EU/1/06/347/003 EU/1/06/347/004 EU/1/06/347/005 EU/1/06/347/006 Nom de fantaisie SUTENT SUTENT SUTENT SUTENT SUTENT SUTENT Dosage 12.5 mg 25 mg 50 mg 12.5 mg 25 mg 50 mg Forme pharmaceutique Gélules Gélules Gélules Gélules Gélules Gélules Voie d’administration Voie orale Voie o... | 284 | 254 | sutent | 068706fr2.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient du malate de sunitinib , équivalant à 12,5 mg de sunitinib . Excipient(s ) : 80,0 mg de mannitol . Pour tous les excipients , voir rubrique 6.1 .
Gélules . Gélule en gélatine constituée d ’ une coiffe orange s... | 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT SUTENT 12,5 mg gélules
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient du malate de sunitinib, équivalant à 12,5 mg de sunitinib. Excipient(s) : 80,0 mg de mannitol. Pour tous les excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélules. Gélule en gélatine constit... | 62,479 | 70,110 | sutent | H-687-PI-fr.xml | 8 |
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EMEA/ H/ C/ 687
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
SUTENT
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées a... | Sutent est un médicament contenant le principe actif sunitinib. Il est disponible sous la forme de gélules (orange, 12,5 mg ; caramel et orange, 25 mg ; caramel, 50 mg). Sutent est indiqué dans le traitement des patients atteints d’un des deux types de cancer suivants : tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) : forme... | 2,390 | 1,871 | sutent | 068706fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Irbesartan Krka 75 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pellicullé contient 75 mg d ’ irbésartan ( sous forme de chlorhydrate d ’ irbésartan ) .
Chaque comprimé pellicullé contient 4 mg d ’ huile de ricin . Le taux de mannitol s... | Irbesartan Krka 75 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d’irbésartan (sous forme de chlorhydrate d’irbésartan). Chaque comprimé pelliculé contient 4 mg d’huile de ricin. Le taux de mannitol se trouve en dessous des limites acceptables mentionnées dans les directives sur les excipients. Pour... | 48,420 | 42,074 | Irbesartan_Krka | H-962-PI-fr.xml | 6 |
Plaquettes thermoformées ( PVC/ PE/ PVDC/ Al )
Plaquettes thermoformées ( PVC/ PE/ PVDC/ Al )
Plaquettes thermoformées ( PVC/ PE/ PVDC/ Al )
Plaquettes thermoformées ( PVC/ PE/ PVDC/ Al )
Plaquettes thermoformées ( PVC/ PE/ PVDC/ Al )
Plaquettes thermoformées ( PVC/ PE/ PVDC/ Al )
Plaquettes thermoformées ( PVC/ ... | Numéro UE Nom de fantaisie Dosage Forme pharmaceutique Voie d’administration Conditionnement Taille de l’emballage EU/1/08/480/001 Irbesartan Krka 75 mg Comprimé pelliculé Voie orale Plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Al) 14 comprimés EU/1/08/480/002 Irbesartan Krka 75 mg Comprimé pelliculé Voie orale Plaquettes the... | 310 | 975 | Irbesartan_Krka | H-962-fr2.xml | 1 |
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EMEA/ H/ C/ 962
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
IRBESARTAN KRKA
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d' évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réa... | Irbesartan Krka est un médicament qui contient le principe actif irbesartan. Il est disponible sous la forme de comprimés ovales de couleur blanche (75, 150 et 300 mg). Irbesartan Krka est un "médicament générique". Cela signifie qu'Irbesartan Krka est similaire à un "médicament de référence" déjà autorisé dans l'Union... | 1,499 | 997 | Irbesartan_Krka | H-962-fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
AVONEX 30 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon BIO-SET contient 30 microgrammes ( 6 millions d ’ UI ) d ’ interféron bêta-1a .
Après reconstitution avec le solvant ( eau pour préparations injectable... | AVONEX 30 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable
Chaque flacon BIO-SET contient 30 microgrammes (6 millions d’UI) d’interféron bêta-1a. Après reconstitution avec le solvant (eau pour préparations injectables), le flacon contient 1,0 ml de solution. La concentration est de 30 microgrammes par ml. Confo... | 24,121 | 32,537 | avonex | H-102-PI-fr.xml | 4 |
poudre et solvant pour solution injectable
voie intramusculaire
poudre : flacon ( verre ) solvant : seringue pré- remplie ( verre )
poudre : 30 µg ; solvant : 1 ml
4 flacons avec capuchon Bioset + 4 seringues pré- remplies
solution injectable
voie intramusculaire
seringue pré-remplie ( verre )
solution injectab... | Numéro UE : EU/1/97/033/002
Nom de fantaisie : Avonex
Dosage : 30 µg (6 millions UI)
Forme pharmaceutique : poudre et solvant pour solution injectable
Voie d’administration : voie intramusculaire
Conditionnement : poudre : flacon (verre) ; solvant : seringue pré-remplie (verre)
Contenu : poudre : 30 µg ; solvant : 1 ml... | 125 | 369 | avonex | 106396fr2.xml | 1 |
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EMEA/ H/ C/ 102
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
AVONEX
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées a... | Avonex se présente sous la forme d'une poudre et d'un solvant en flacon, à mélanger pour obtenir une solution injectable. Avonex existe également sous la forme de solution injectable en seringue préremplie. Chaque flacon et chaque seringue contiennent 30 microgrammes (6 millions d'unités internationales-UI) d'interféro... | 2,479 | 1,994 | avonex | H-102-fr1.xml | 1 |
Seringue pré-remplie ( verre ) avec système de sécurité automatique
Seringue pré-remplie 0,5 ml ( verre ) avec système de sécurité automatique
Seringue pré-remplie 0,5 ml ( verre ) avec système de sécurité automatique
Seringue pré-remplie 0,5 ml ( verre ) avec système de sécurité automatique
Seringue pré-remplie 0,... | Numéro UE Nom de fantaisie Dosage Forme pharmaceutique Voie d’Administration Conditionnement Contenu Taille de l’emballage EU/1/02/206/001 Arixtra 2,5 mg/0,5 ml Solution injectable Voie sous-cutanée ou intraveineuse Seringue pré-remplie (verre) avec système de sécurité automatique 0,5 ml 2 seringues pré-remplies EU/1/0... | 863 | 2,244 | arixtra | H-403-fr2.xml | 1 |
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EMEA/ H/ C/ 403
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
ARIXTRA
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées ... | Arixtra est une solution injectable en seringue pré-remplie. Le principe actif d’Arixtra est le fondaparinux sodique (1,5, 2,5, 5, 7,5 ou 10 mg par seringue). Arixtra (1,5 et 2,5 mg) est utilisé dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux (ETV, troubles provoqués par des caillots sanguins) en cas de ch... | 2,764 | 2,272 | arixtra | 011502fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Arixtra 1,5 mg/ 0,3 ml solution injectable , en seringue pré-remplie .
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque seringue pré-remplie ( 0,3 ml ) contient 1,5 mg de fondaparinux sodique .
Excipient(s ) : Contient moins de 1 mmol de sodium ( 23 mg ) par dose , et par ... | Arixtra 1,5 mg/0,3 ml solution injectable, en seringue pré-remplie. Chaque seringue pré-remplie (0,3 ml) contient 1,5 mg de fondaparinux sodique. Excipient(s) : Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent est considéré comme exempt de sodium. Pour une liste complète des excipients, voir rubri... | 56,080 | 59,834 | arixtra | H-403-PI-fr.xml | 8 |
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EMEA/ H/ C/ 404
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
QUIXIDAR
Résumé EPAR à l ’ intention du public
é ris Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réa... | Quixidar est une solution injectable en seringue pré-remplie. Le principe actif de Quixidar est le fondaparinux sodique (1,5, 2,5, 5, 7,5 ou 10 mg par seringue). Quixidar (1,5 et 2,5 mg) est utilisé dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux (ETV, troubles provoqués par des caillots sanguins) en cas d... | 2,841 | 2,295 | quixidar | 066002fr1.xml | 1 |
é EU/ 1/ 02/ 207/ 003
is EU/ 1/ 02/ 207/ 004
or EU/ 1/ 02/ 207/ 005
0,3 ml Solution injectable Voie sous-cutanée Seringue pré-remplie ( verre ) 0,3 ml
t EU/ 1/ 02/ 207/ 007
au remplies EU/ 1/ 02/ 207/ 008
us EU/ 1/ 02/ 207/ 009
0,4 ml Solution injectable Voie sous-cutanée Seringue pré-remplie ( verre ) 0,4 ml
0... | Numéro UE : EU/1/02/207/001 - Nom de fantaisie : Quixidar - Dosage : 2,5 mg/0,5 ml - Forme pharmaceutique : Solution injectable - Voie d'administration : Voie sous-cutanée ou intraveineuse - Conditionnement : Seringue pré-remplie (verre) - Contenu : 0,5 ml - Taille de l'emballage : 2 seringues pré-remplies
Numéro UE : ... | 334 | 2,083 | quixidar | 066002fr2.xml | 1 |
é ris to au us pl ANNEXE I st RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 'e tn en am ic éd m e C
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Quixidar 1,5 mg/ 0,3 ml solution injectable , en seringue pré-remplie .
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque seringue pré-remplie ( 0,3 ml ) contient 1,5 mg de fondaparinux sodiq... | 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Quixidar 1,5 mg/ 0,3 ml solution injectable, en seringue pré-remplie. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque seringue pré-remplie (0,3 ml) contient 1,5 mg de fondaparinux sodique. Excipient(s): Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent est considéré ... | 55,711 | 64,345 | quixidar | H-404-PI-fr.xml | 7 |
ANNEXE I
1 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
KOGENATE Bayer 250 UI poudre et solvant pour solution injectable .
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Facteur VIII recombinant de coagulation , 250 UI/ flacon DCI : octocog alfa Le facteur VIII recombinant de coagulation est produit par des cellules de rein de hamste... | KOGENATE Bayer 250 UI poudre et solvant pour solution injectable. Facteur VIII recombinant de coagulation, 250 UI/flacon DCI : octocog alfa. Le facteur VIII recombinant de coagulation est produit par des cellules de rein de hamster nouveau-né génétiquement modifiées contenant le gène du facteur VIII humain. Solvant : e... | 155,902 | 140,996 | Kogenatebayer | H-275-PI-fr.xml | 18 |
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EMEA/ H/ C/ 275
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
KOGENATE BAYER
Rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR )
Ce document est un résumé du rapport européen public d' évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les é... | KOGENATE Bayer se présente sous la forme d’une poudre et d’un solvant à mélanger afin de préparer une solution injectable. KOGENATE Bayer contient comme substance active de l’octocog alfa (facteur VIII de coagulation recombinant) qui favorise la coagulation du sang. KOGENATE Bayer est utilisé pour le traitement et la p... | 2,051 | 1,574 | Kogenatebayer | 101600fr1.xml | 1 |
Voie d ’ administration
Contenu ( Concentration )
poudre et solvant pour solution injectable
voie intraveineuse
poudre : flacon ( verre ) ; poudre : 250 UI ; solvant : 1 flacon + solvant : flacon ( verre ) 2,5 ml ( 100 UI/ ml ) 1 flacon + 1 nécessaire de dispositifs d' administration*
poudre et solvant pour soluti... | Numéro UE Nom Dosage Forme pharmaceutique Voie d’administration Conditionnement Contenu (Concentration) Taille de l’emballage EU/1/00/143/001 KOGENATE 250 UI Bayer poudre et solvant pour solution injectable voie intraveineuse poudre : flacon (verre) ; poudre : 250 UI ; solvant : 1 flacon ; solvant : flacon (verre) 2,5 ... | 1,092 | 1,241 | Kogenatebayer | 101600fr2.xml | 1 |
Forme pharmaceutique Solution injectable
Voie d ’ administration Voie sous-cutanée ou intraveineuse
EU/ 1/ 99/ 119/ 005 NovoRapid NovoLet 100 U/ ml
Cartouche ( verre ) dans un stylo prérempli
EU/ 1/ 99/ 119/ 006 NovoRapid Penfill 100 U/ ml
EU/ 1/ 99/ 119/ 007 NovoRapid NovoLet 100 U/ ml
Cartouche ( verre ) dans u... | Numéro UE EU/1/99/119/001 Nom de fantaisie NovoRapid Dosage 100 U/ml Forme pharmaceutique Solution injectable Voie d’administration Voie sous-cutanée ou intraveineuse Conditionnement Flacon (verre) Contenu 10 ml Taille de l’emballage 1 flacon EU/1/99/119/003 NovoRapid Penfill 100 U/ml Solution injectable Voie sous-cuta... | 288 | 769 | Novorapid | H-258-fr2.xml | 1 |
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EMEA/ H/ C/ 258
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
NOVORAPID
Résumé de l' EPAR à l ’ intention du public
Le présent document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il a pour objectif d ’ expliquer comment l ’ évaluation effectuée par le comité des ... | NovoRapid est une solution injectable limpide et incolore. Elle est fournie en flacon, en cartouche (Penfill) ou en stylo prérempli (NovoLet, FlexPen ou InnoLet). Le principe actif de NovoRapid est l’insuline asparte. NovoRapid est utilisé chez les diabétiques âgés de plus de 2 ans. Le médicament n’est délivré que sur ... | 1,770 | 1,268 | Novorapid | 272799fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
NovoRapid 100 U/ ml , solution injectable en flacon .
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Insuline asparte ∗ ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . . 100 U/ ml
* produite par la technique de l' ADN recombinant sur Saccharomyces cerevisiae .
Une unité ... | NovoRapid 100 U/ml, solution injectable en flacon. Insuline asparte∗ ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... . . 100 U/ml * produite par la technique de l'ADN recombinant sur Saccharomyces cerevisiae. Une unité d’insuline asparte correspond à 6 nmol soit 0,035 mg d’insuline asparte anhydre exempte de sel. E... | 74,884 | 62,518 | Novorapid | H-258-PI-fr.xml | 9 |
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EMEA/ H/ C/ 175
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
ISCOVER
Résumé de l' EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réal... | Iscover se présente sous forme de comprimés roses. Le principe actif de Iscover est le clopidogrel (75 mg). Iscover est utilisé chez l’adulte pour prévenir les accidents athérothrombotiques (problèmes dus à des caillots sanguins et au durcissement des artères). Iscover peut être administré : aux patients ayant récemmen... | 2,309 | 1,834 | Iscover | 085598fr1.xml | 1 |
Numéro UE EU/ 1/ 98/ 070/ 001a EU/ 1/ 98/ 070/ 001b EU/ 1/ 98/ 070/ 002a EU/ 1/ 98/ 070/ 002b EU/ 1/ 98/ 070/ 003a EU/ 1/ 98/ 070/ 003b EU/ 1/ 98/ 070/ 004a EU/ 1/ 98/ 070/ 004b EU/ 1/ 98/ 070/ 005a EU/ 1/ 98/ 070/ 005b EU/ 1/ 98/ 070/ 006a EU/ 1/ 98/ 070/ 006b EU/ 1/ 98/ 070/ 007a EU/ 1/ 98/ 070/ 007b EU/ 1/ 98/ 070/ ... | Numéro UE EU/1/98/070/001a EU/1/98/070/001b EU/1/98/070/002a EU/1/98/070/002b EU/1/98/070/003a EU/1/98/070/003b EU/1/98/070/004a EU/1/98/070/004b EU/1/98/070/005a EU/1/98/070/005b EU/1/98/070/006a EU/1/98/070/006b EU/1/98/070/007a EU/1/98/070/007b EU/1/98/070/008 EU/1/98/070/009 EU/1/98/070/010 EU/1/98/070/011a EU/1/98... | 916 | 812 | Iscover | H-175-fr2.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel ( sous forme d ’ hydrogène sulfate ) . Excipients : chaque comprimé contient 3 mg de lactose et 3,3 mg d ’ huile de ricin hydrogénée .
Pour la liste complète des excipients , v... | Iscover 75 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogène sulfate). Excipients : chaque comprimé contient 3 mg de lactose et 3,3 mg d’huile de ricin hydrogénée. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé. De couleur rose, ronds... | 3,844 | 29,029 | Iscover | H-175-PI-fr.xml | 3 |
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EMEA/ H/ C/ 893
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
GLUBRAVA
Résumé EPAR à l ’ intention du public ( EPAR )
Ce document est un résumé du rapport européen public d' évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études r... | Glubrava est un médicament disponible sous forme de comprimés ovales blancs contenant deux principes actifs : la pioglitazone (15 mg) et le chlorhydrate de metformine (850 mg). Ce médicament est le même que Competact, qui est déjà autorisé dans l’Union européenne (UE). La société qui fabrique Competact a donné son acco... | 1,854 | 1,378 | glubrava | H-893-fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMEN
Glubrava 15 mg/ 850 mg comprimés pelliculés .
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 15 mg de pioglitazone ( sous forme de chlorhydrate ) et 850 mg de chlorhydrate de metformine .
Pour tous les excipients , voir rubrique 6.1 .
Les comprimés sont... | Glubrava 15 mg/850 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 15 mg de pioglitazone (sous forme de chlorhydrate) et 850 mg de chlorhydrate de metformine. Pour tous les excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé. Les comprimés sont blancs à blanc cassé, ovales, pelliculés, marqués ‘15/850’ sur une face et... | 18,591 | 17,590 | glubrava | H-893-PI-fr.xml | 3 |
1/ 1 | Numéro UE Nom Dosage Forme pharmaceutique Voie d’administration Conditionnement Taille de l’emballage EU/1/07/421/001 Glubrava 15 mg/850 mg Comprimé pelliculé Voie orale Plaquette thermoformée (alu/alu) 14 EU/1/07/421/002 Glubrava 15 mg/850 mg Comprimé pelliculé Voie orale Plaquette thermoformée (alu/alu) 28 EU/1/07/42... | 4 | 413 | glubrava | H-893-fr2.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un comprimé contient 20 mg de telmisartan .
Excipients : Chaque comprimé contient 84 mg de sorbitol ( E420 ) .
Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .
Comprimé rond blanc gravé du code ‘ 50H ’ sur une face et d... | Pritor 20 mg comprimés
Un comprimé contient 20 mg de telmisartan. Excipients : Chaque comprimé contient 84 mg de sorbitol (E420). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé. Comprimé rond blanc gravé du code ‘50H’ sur une face et du logo du laboratoire sur l’autre face.
Traitement de l’hypert... | 42,549 | 37,646 | Pritor | H-210-PI-fr.xml | 5 |
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EMEA/ H/ C/ 210
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
PRITOR
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d' évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées af... | Pritor est un médicament qui contient le telmisartan comme principe actif. Il se présente sous la forme de comprimés blancs (ronds : 20 mg, oblongs : 40 et 80 mg). Pritor est utilisé chez les adultes souffrant d’hypertension (pression artérielle élevée) essentielle. « Essentielle » signifie que la pression artérielle é... | 1,625 | 1,183 | Pritor | 198798fr1.xml | 1 |
EU/ 1/ 98/ 089/ 001 EU/ 1/ 98/ 089/ 002 EU/ 1/ 98/ 089/ 003 EU/ 1/ 98/ 089/ 004 EU/ 1/ 98/ 089/ 005 EU/ 1/ 98/ 089/ 006 EU/ 1/ 98/ 089/ 007 EU/ 1/ 98/ 089/ 008 EU/ 1/ 98/ 089/ 009 EU/ 1/ 98/ 089/ 010 EU/ 1/ 98/ 089/ 011 EU/ 1/ 98/ 089/ 012 EU/ 1/ 98/ 089/ 013 EU/ 1/ 98/ 089/ 014 EU/ 1/ 98/ 089/ 015 EU/ 1/ 98/ 089/ 016 ... | Numéro UE : EU/1/98/089/001, EU/1/98/089/002, EU/1/98/089/003, EU/1/98/089/004, EU/1/98/089/005, EU/1/98/089/006, EU/1/98/089/007, EU/1/98/089/008, EU/1/98/089/009, EU/1/98/089/010, EU/1/98/089/011, EU/1/98/089/012, EU/1/98/089/013, EU/1/98/089/014, EU/1/98/089/015, EU/1/98/089/016, EU/1/98/089/017, EU/1/98/089/018, EU... | 999 | 509 | Pritor | 198798fr2.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Angiox 250 mg poudre pour solution à diluer pour solution injectable ou pour perfusion .
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 250 mg de bivalirudine .
Après reconstitution , 1 ml contient 50 mg de bivalirudine . Après dilution , 1 ml contient 5 ... | 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Angiox 250 mg poudre pour solution à diluer pour solution injectable ou pour perfusion.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque flacon contient 250 mg de bivalirudine. Après reconstitution, 1 ml contient 50 mg de bivalirudine. Après dilution, 1 ml contient 5 mg de bivalirudine. P... | 17,835 | 10,072 | angiox | H-562-PI-fr.xml | 1 |
European Medicines Agency
EMEA/ H/ C/ 562
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
ANGIOX
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées a... | Angiox est une poudre blanche à reconstituer en solution injectable ou pour perfusion (goutte à goutte dans une veine). Il contient le principe actif bivalirudine. Angiox est utilisé pour traiter les patients adultes souffrant de "syndrome coronaire aigu" (SCA, réduction du flux sanguin vers le cœur), comme un angor in... | 2,249 | 1,724 | angiox | 103304fr1.xml | 1 |
European Medicines Agency
EMEA/ H/ C/ 581
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
KIVEXA
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées a... | Kivexa est un médicament contenant deux principes actifs, l’abacavir (600 mg) et la lamivudine (300 mg). Il est disponible en comprimés orange de forme oblongue. Kivexa est un médicament antiviral. Il est utilisé en association avec au moins un autre antiviral, pour le traitement des adultes et des adolescents à partir... | 2,510 | 2,025 | Kivexa | 18823104fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Kivexa 600 mg/ 300 mg , comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d' abacavir ( sulfate ) et 300 mg de lamivudine .
Colorant de couleur jaune orangé ( E110 ) : 1,7 mg par comprimé .
Pour la liste complète des ... | Avertir de l'importance d'une prise régulière de Kivexa. La reprise du traitement par abacavir après une réaction d'hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension mettant en jeu le pr... | 29,041 | 10,180 | Kivexa | H-581-PI-fr.xml | 2 |
--1
--1
Plaquette thermoformée ( PVC/ PVDC/ Aluminium )
Plaquette thermoformée ( PVC/ PVDC/ Aluminium )
1 600 mg d' abacavir ( sous forme de sulfate d' abacavir ) 300 mg de lamivudine
1/ 1 | Numéro UE : EU/1/04/298/001. Nom de fantaisie : Kivexa. Dosage : 600 mg d'abacavir (sous forme de sulfate d'abacavir) et 300 mg de lamivudine. Forme pharmaceutique : Comprimés pelliculés. Voie d'administration : Voie orale. Conditionnement : Flacon (HDPE). Contenu : 30 comprimés pelliculés. Taille de l'emballage : 1 fl... | 69 | 376 | Kivexa | H-581-fr2.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
IntronA 1 million d ’ UI/ ml poudre et solvant pour solution injectable ou perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon de poudre contient 1 million d ’ UI d ’ interféron alfa-2b produit par une technique d ’ ADN recombinant à partir de cellules d ’ E. coli... | IntronA 1 million d’ UI/ ml poudre et solvant pour solution injectable ou perfusion
Un flacon de poudre contient 1 million d’ UI d’ interféron alfa-2b produit par une technique d’ ADN recombinant à partir de cellules d’ E. coli . Après reconstitution , 1 ml contient 1 million d’ UI d’ interféron alfa-2b . Pour la list... | 339,215 | 429,616 | Introna | H-281-PI-fr.xml | 50 |
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EMEA/ H/ C/ 281
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
INTRONA
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées ... | IntronA est un médicament dont le principe actif est l’interféron alfa-2b. Il est disponible sous forme de poudre et solvant pour solution injectable ou perfusion, en solution prête à l’emploi pour injection ou en stylo multidose pour injection. 1 ml contient entre 1 et 50 millions d’UI (unités internationales). Intron... | 2,739 | 2,263 | Introna | 267299fr1.xml | 1 |
poudre : flacon ( verre ) ;
1 flacon + 1 ampoule + 1 set d ’ injection1
solution injectable ou perfusion
ou intraveineuse
solvant : ampoule ( verre )
poudre : flacon ( verre ) ;
1 flacon + 1 ampoule + 1 set d ’ injection1
solution injectable ou perfusion
ou intraveineuse
solvant : ampoule ( verre )
Poudre et ... | Numéro UE : EU/1/99/127/001 - Nom de fantaisie : IntronA - Dosage : 1 million UI/ml - Forme pharmaceutique : Poudre et solvant pour solution injectable ou perfusion - Voie d’administration : Voie sous-cutanée - Conditionnement : poudre : flacon (verre) ; solvant : ampoule (verre) - Contenu (Concentration) : 1,0 ml (1 m... | 1,073 | 5,298 | Introna | 267299fr2.xml | 1 |
1/ 1 | Numéro UE Nom de fantaisie Dosage Forme pharmaceutique Voie d’administration Conditionnement Taille de l’emballage EU/1/98/076/004 NovoNorm 0,5 mg Comprimé Voie orale Plaquette thermoformée (alu/alu) 30 comprimés EU/1/98/076/005 NovoNorm 0,5 mg Comprimé Voie orale Plaquette thermoformée (alu/alu) 90 comprimés EU/1/98/0... | 4 | 610 | Novonorm | 086698fr2.xml | 1 |
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EMEA/ H/ C/ 187
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
NOVONORM
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il a pour objectif d ’ expliquer comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué... | NovoNorm est un médicament contenant le principe actif répaglinide. Il est disponible sous forme de comprimés ronds (blancs : 0,5 mg ; jaunes : 1 mg ; couleur pêche : 2 mg). NovoNorm est utilisé chez les patients souffrant d’un diabète de type 2 (non insulino-dépendant). Il est utilisé en complément d’un régime aliment... | 1,984 | 1,513 | Novonorm | H-187-fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 0,5 mg de répaglinide .
Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .
Les comprimés de répaglinide sont blancs , ronds , bombés et gravés avec le logo de Novo Nordisk ( Apis ) .
Le répaglinid... | 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT NovoNorm 0,5 mg , comprimés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé contient 0,5 mg de répaglinide . Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .
3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimés . Les comprimés de répaglinide sont blancs , ronds , bombés et gravés avec l... | 28,766 | 17,816 | Novonorm | H-187-PI-fr.xml | 3 |
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EMEA/ H/ C/ 917
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
ZARZIO
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d' évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées af... | Zarzio est une solution injectable ou pour perfusion (goutte-à-goutte dans une veine) en seringue préremplie. Elle contient le principe actif filgrastim (30 ou 48 millions d’unités). Zarzio est un médicament "biosimilaire". Cela signifie que Zarzio est similaire à un médicament biologique déjà autorisé dans l’Union eur... | 1,788 | 1,270 | Zarzio | H-917-fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Zarzio 30 MU/ 0,5 ml solution injectable ou pour perfusion en seringue préremplie .
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution contient 60 millions d ’ unités ( MU ) ( correspondant à 600 microgrammes [ µg ] ) de filgrastim* . Chaque seringue préremplie... | Zarzio 30 MU/ 0,5 ml solution injectable ou pour perfusion en seringue préremplie .
Chaque ml de solution contient 60 millions d’ unités ( MU ) ( correspondant à 600 microgrammes [ µg ] ) de filgrastim* . Chaque seringue préremplie contient 30 MU ( correspondant à 300 µg ) de filgrastim dans 0,5 ml . * facteur méthion... | 42,610 | 41,963 | Zarzio | H-917-PI-fr.xml | 5 |
Numéro UE Nom de fantaisie Dosage Forme pharmaceutique Voie d’administration Conditionnement Contenu (Concentration) Taille de l’emballage EU/1/08/495/001 Zarzio 30 MU (60 MU/ml) Solution injectable ou pour perfusion Voie sous-cutanée ou intraveineuse Seringue préremplie (verre) 0,5 ml 1 seringue préremplie EU/1/08/495... | 0 | 534 | Zarzio | H-917-fr2.xml | 1 | |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Valtropin 5 mg/ 1,5 ml poudre et solvant pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon de poudre contient 5 mg de somatropine ( correspondant à 15 UI ) .
Après reconstitution avec 1,5 ml de solvant , 1 ml contient : somatropine* 3,33 mg ( cor... | Valtropin 5 mg/ 1,5 ml poudre et solvant pour solution injectable
Un flacon de poudre contient 5 mg de somatropine (correspondant à 15 UI). Après reconstitution avec 1,5 ml de solvant, 1 ml contient : somatropine* 3,33 mg (correspondant à 10 UI). * produite sur Saccharomyces cerevisiae par la technique de l’ADN recomb... | 14,830 | 7,517 | valtropin | H-602-PI-fr.xml | 1 |
European Medicines Agency Evaluation des médicaments à usage humain
EMEA/ H/ C/ 602
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
VALTROPIN
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Le présent document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le Comité des médicaments à ... | Valtropin est une poudre blanche dans une ampoule et un solvant dans une seringue pré-remplie à mélanger pour obtenir une solution injectable. Le principe actif de Valtropin est la somatropine. Valtropin est un "produit biosimilaire" : autrement dit, Valtropin est similaire à un médicament biologique déjà autorisé dans... | 2,217 | 1,640 | valtropin | H-602-fr1.xml | 1 |
European Medicines Agency
EMEA/ H/ C/ 758
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
OPTAFLU
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées ... | Optaflu est un vaccin, disponible sous la forme d'une suspension pour injection dans une seringue préremplie. Le vaccin contient l'« antigène de surface » inactivé issu de trois souches (types) différentes du virus de la grippe comme principe actif (A/Solomon Islands/3/2006, A/Wisconsin/67/2005 et B/Malaysia/2506/2004)... | 1,844 | 1,373 | optaflu | H-758-fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Optaflu suspension injectable en seringue préremplie Vaccin grippal ( antigène de surface , inactivé , préparé à partir de cultures cellulaires )
( saison 2007/ 2008 )
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Antigènes de surface ( hémagglutinine et neuraminidase)* du vir... | dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) 24 | 8,690 | 50 | optaflu | H-758-PI-fr.xml | 1 |
--1
Suspension injectable en seringue préremplie
--1
Suspension injectable en seringue préremplie
--1
Suspension injectable en seringue préremplie
--1
Suspension injectable en seringue préremplie
1 seringue préremplie ( Luer Cone ) + 1 aiguille
--1
Suspension injectable en seringue préremplie
10 seringues pr... | Numéro UE Nom Dosage Forme pharmaceutique Voie d’administration Conditionnement Contenu Taille de l’emballage EU/1/07/394/001 Optaflu Suspension injectable en seringue préremplie Voie intramusculaire Seringue préremplie (verre) 0,5 ml 1 seringue préremplie (Luer Cone) EU/1/07/394/002 Optaflu Suspension injectable en se... | 412 | 779 | optaflu | H-758-fr2.xml | 1 |
European Medicines Agency
EMEA/ H/ C/ 472
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
BUSILVEX
Résumé de l ’ EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d' évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réa... | Busilvex est une solution concentrée destinée à être diluée pour perfusion (goutte à goutte dans une veine). Il contient le principe actif busulfan. Busilvex est indiqué dans le traitement de « conditionnement » (préparatif) préalable à une greffe de progéniteurs hématopoïétiques (les cellules qui produisent les cellul... | 2,219 | 1,707 | busilvex | 168603fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Busilvex 6 mg/ ml solution à diluer pour perfusion .
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un ml de solution à diluer contient 6 mg de busulfan ( 60 mg dans 10 ml ) . Après dilution : 1 ml de solution contient 0,5 mg de busulfan . Pour la liste complète des excipients ,... | Busilvex 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion. Un ml de solution à diluer contient 6 mg de busulfan (60 mg dans 10 ml). Après dilution : 1 ml de solution contient 0,5 mg de busulfan. Pour la liste complète des excipients, voir section 6.1. Forme pharmaceutique : solution à diluer pour perfusion (concentré stérile).... | 16,952 | 17,136 | busilvex | H-472-PI-fr.xml | 2 |
European Medicines Agency
EMEA/ H/ C/ 295
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
INFANRIX PENTA
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d' évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réal... | Infanrix Penta est un vaccin disponible en suspension injectable. Il contient les principes actifs suivants : anatoxines (toxines affaiblies chimiquement) tétaniques et diphtériques, composants de Bordetella pertussis (une bactérie qui provoque la coqueluche), des composants du virus de l’hépatite B et des virus poliom... | 2,165 | 1,674 | Infanrixpenta | 199800fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Infanrix Penta , suspension injectable Vaccin diphtérique ( D ) , tétanique ( T ) , coquelucheux ( acellulaire , multicomposé ) ( Ca ) , de l ’ hépatite B ( ADNr ) ( HepB ) , poliomyélitique ( inactivé ) adsorbé ( P ) .
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Anatoxine di... | Infanrix Penta, suspension injectable Vaccin diphtérique (D), tétanique (T), coquelucheux (acellulaire, multicomposé) (Ca), de l’hépatite B (ADNr) (HepB), poliomyélitique (inactivé) adsorbé (P). 1 dose (0,5 ml) contient : Anatoxine diphtérique ≥ 30 UI, Anatoxine tétanique ≥ 40 UI, Antigènes de Bordetella pertussis : An... | 11,815 | 11,270 | Infanrixpenta | H-295-PI-fr.xml | 2 |
Voie d ’ administration
-1-
-1-
-1-
-1-
-1-
-1-
1 seringue pré-remplie ( verre ) + 1 aiguille individuelle
-1-
10 seringues pré-remplies + 10 aiguilles individuelles
-1-
20 seringues pré-remplies + 20 aiguilles individuelles
-1-
50 seringues pré-remplies + 50 aiguilles individuelles
-1-
1 seringue pré-re... | Infanrix penta Suspension injectable Voie intramusculaire Seringue préremplie (verre) 0,5 ml Contenu : ≥ 30 UI Anatoxine diphtérique, adsorbée ; ≥ 40 UI Anatoxine tétanique, adsorbée ; Anatoxine pertussique, adsorbée ; Hémagglutinine filamenteuse, adsorbée ; Pertactine, adsorbée ; Antigène de surface du virus de l'hépa... | 329 | 204 | Infanrixpenta | 199800fr2.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 0,088 mg de pramipexole base ( correspondant à 0,125 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté .
Note : Dans la littérature , les doses de pramipexole sont toujours exprimées par rapport à la forme sal... | Pramipexole Teva 0,088 mg , comprimé
Chaque comprimé contient 0,088 mg de pramipexole base (correspondant à 0,125 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté). Note : Dans la littérature, les doses de pramipexole sont toujours exprimées par rapport à la forme salifiée. Dans ce texte, les doses seront exprimées à la... | 35,142 | 28,916 | pramipexole_teva | H-940-PI-fr.xml | 4 |
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EMEA/ H/ C/ 940
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
PRAMIPEXOLE TEVA
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d' évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études ré... | Pramipexole Teva est un médicament contenant le principe actif pramipexole base. Il est disponible sous la forme de comprimés ronds de couleur blanche (0,088, 0,18, 0,35 et 0,7 mg). Pramipexole Teva est un "médicament générique". Cela signifie que Pramipexole Teva est similaire à un "médicament de référence" déjà autor... | 1,504 | 955 | pramipexole_teva | H-940-fr1.xml | 1 |
comprimé
Plaquettes thermoformées en Aluminium/ Aluminium
comprimé
Plaquettes thermoformées en Aluminium/ Aluminium - unit dose
comprimé
Plaquettes thermoformées en Aluminium/ Aluminium
comprimé
comprimé
Plaquettes thermoformées en Aluminium/ Aluminium
comprimé
Plaquettes thermoformées en Aluminium/ Aluminium... | Numéro UE Nom Dosage Forme pharmaceutique Voie d’administration Conditionnement Taille de l’emballage EU/1/08/490/001 Pramipexole Teva 0.088 mg comprimé Voie orale Plaquettes thermoformées en Aluminium/Aluminium 30 comprimés EU/1/08/490/002 Pramipexole Teva 0.088 mg comprimé Voie orale Plaquettes thermoformées en Alumi... | 224 | 758 | pramipexole_teva | H-940-fr2.xml | 1 |
EU/ 1/ 05/ 316/ 001 EU/ 1/ 05/ 316/ 002 EU/ 1/ 05/ 316/ 003 EU/ 1/ 05/ 316/ 004 EU/ 1/ 05/ 316/ 005 EU/ 1/ 05/ 316/ 006 EU/ 1/ 05/ 316/ 007 EU/ 1/ 05/ 316/ 008 EU/ 1/ 05/ 316/ 009 EU/ 1/ 05/ 316/ 010 EU/ 1/ 05/ 316/ 011 EU/ 1/ 05/ 316/ 012 EU/ 1/ 05/ 316/ 013 EU/ 1/ 05/ 316/ 014
Procoralan Procoralan Procoralan Procor... | Procoralan 5 mg comprimé pelliculé voie orale Plaquette thermoformée (alu/PVC) 14 comprimés Procoralan 5 mg comprimé pelliculé voie orale Plaquette thermoformée (alu/PVC) 28 comprimés Procoralan 5 mg comprimé pelliculé voie orale Plaquette thermoformée (alu/PVC) 56 comprimés Procoralan 5 mg comprimé pelliculé voie oral... | 680 | 476 | procoralan | 32044705fr2.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un comprimé pelliculé contient 5 mg d ’ ivabradine ( correspondant à 5,390 mg de chlorhydrate d ’ ivabradine ) .
Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .
Comprimé pelliculé de couleur saumon , de forme oblongue ,... | Procoralan 5 mg comprimés pelliculés
Un comprimé pelliculé contient 5 mg d’ivabradine (correspondant à 5,390 mg de chlorhydrate d’ivabradine). Excipient : lactose monohydraté 63,91 mg. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé de couleur saumon, de forme oblongue, comportant une bar... | 25,146 | 24,026 | procoralan | H-597-PI-fr.xml | 3 |
European Medicines Agency
EMEA/ H/ C/ 597
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
PROCORALAN
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Le présent document est un résumé du rapport européen public d' évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études ... | Procoralan se présente sous forme de comprimés de couleur saumon (5 mg : forme oblongue, 7,5 mg : forme triangulaire) à usage oral. Le principe actif de Procoralan est l’ivabradine, dosée à 5 mg ou 7,5 mg. Procoralan est utilisé dans le traitement symptomatique de l’angor stable chronique (douleurs à la poitrine, à la ... | 1,800 | 1,291 | procoralan | 32044705fr1.xml | 1 |
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EMEA/ H/ C/ 944
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
XARELTO
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d' évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées a... | XARELTO est un médicament dont le principe actif est le rivaroxaban. Il est disponible sous la forme de comprimés ronds de couleur rouge (10 mg). Xarelto est utilisé pour prévenir la formation de caillots sanguins dans les veines (événements thromboemboliques veineux, ETEV) chez l’adulte subissant une chirurgie de remp... | 1,898 | 1,438 | xarelto | H-944-fr1.xml | 1 |
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Xarelto 10 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de rivaroxaban.
Excipients : Chaque comprimé pelliculé contient 27,9 mg de lactose monohydraté ; voir rubrique 4.4. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6... | 0 | 15,762 | xarelto | H-944-PI-fr.xml | 2 | |
plaquette thermoformée ( PVC/ PVDC/ feuille d ’ aluminium )
plaquette thermoformée ( PVC/ PVDC/ feuille d ’ aluminium )
plaquette thermoformée ( PVC/ PVDC/ feuille d ’ aluminium )
plaquette thermoformée ( PVC/ PVDC/ feuille d ’ aluminium )
plaquette thermoformée ( PP/ feuille d ’ aluminium )
plaquette thermoformée... | Numéro UE Nom de fantaisie Dosage Forme pharmaceutique Voie d’administration Conditionnement Taille de l’emballage EU/1/08/472/001 Xarelto 10 mg Comprimé pelliculé Voie orale plaquette thermoformée (PVC/PVDC/feuille d’aluminium) 5 comprimés EU/1/08/472/002 Xarelto 10 mg Comprimé pelliculé Voie orale plaquette thermofor... | 128 | 426 | xarelto | H-944-fr2.xml | 1 |
EU/ 1/ 07/ 408/ 001 EU/ 1/ 07/ 408/ 002 EU/ 1/ 07/ 408/ 003 EU/ 1/ 07/ 408/ 004 EU/ 1/ 07/ 408/ 005 EU/ 1/ 07/ 408/ 006 EU/ 1/ 07/ 408/ 007 EU/ 1/ 07/ 408/ 008 EU/ 1/ 07/ 408/ 009 EU/ 1/ 07/ 408/ 010 EU/ 1/ 07/ 408/ 011 EU/ 1/ 07/ 408/ 012 EU/ 1/ 07/ 408/ 013 EU/ 1/ 07/ 408/ 014 EU/ 1/ 07/ 408/ 015 EU/ 1/ 07/ 408/ 016 ... | Numéro UE : EU/1/07/408/001, EU/1/07/408/002, EU/1/07/408/003, EU/1/07/408/004, EU/1/07/408/005, EU/1/07/408/006, EU/1/07/408/007, EU/1/07/408/008, EU/1/07/408/009, EU/1/07/408/010, EU/1/07/408/011, EU/1/07/408/012, EU/1/07/408/013, EU/1/07/408/014, EU/1/07/408/015, EU/1/07/408/016, EU/1/07/408/017, EU/1/07/408/018, EU... | 1,025 | 350 | tekturna | H-852-fr2.xml | 1 |
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EMEA/ H/ C/ 852
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
TEKTURNA
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées... | Tekturna est un médicament dont le principe actif est l’aliskiren. Il est disponible sous forme de comprimés (roses et ronds de 150 mg et rouges et ovales de 300 mg). Tekturna est utilisé pour traiter l’hypertension essentielle (tension artérielle élevée). « Essentielle » signifie qu’aucune cause spécifique de l’hypert... | 1,891 | 1,412 | tekturna | H-852-fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d ’ aliskiren ( sous forme d ’ hémifumarate ) .
Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .
Comprimé rond , biconvexe , rose clair , portant l ’ inscription « IL » sur une f... | Tekturna 150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’aliskiren (sous forme d’hémifumarate). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé. Comprimé rond, biconvexe, rose clair, portant l’inscription « IL » sur une face et « NVR » sur l’autre face.
Traitement de... | 28,567 | 26,873 | tekturna | H-852-PI-fr.xml | 4 |
fantaisie
pharmaceutique
l ’ emballage
EU/ 1/ 98/ 074/ 001 EU/ 1/ 98/ 074/ 002 EU/ 1/ 98/ 074/ 003 EU/ 1/ 98/ 074/ 004
Optruma Optruma Optruma Optruma
Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé
Voie orale Voie orale Voie orale Voie orale
Plaquette thermoformée ( PVC/ PE/ PCTFE ) ... | Forme : Comprimé pelliculé
Taille de l’emballage : 14, 28, 84, 100
Nom du médicament : Optruma
Dosage : 60 mg
Conditionnement : Plaquette thermoformée (PVC/PE/PCTFE) pour les conditionnements de 14, 28 et 84 comprimés ; flacon (HDPE) pour le conditionnement de 100 comprimés
Numéro UE : EU/1/98/074/001, EU/1/98/074/002,... | 182 | 156 | optruma | 124398fr2.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MÉDICAMENT
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg de chlorhydrate de raloxifène , équivalent à 56 mg de raloxifène base libre . Excipient : chaque comprimé contient du lactose ( 149,40 mg ) Pour tous les excipients , voir rubrique 6.1 .
Comp... | OPTRUMA 60 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg de chlorhydrate de raloxifène, équivalent à 56 mg de raloxifène base libre. Excipient : chaque comprimé contient du lactose (149,40 mg). Pour tous les excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé. Comprimés blancs, de forme ovale, imprim... | 14,928 | 14,097 | optruma | H-185-PI-fr.xml | 2 |
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EMEA/ H/ C/ 185
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
OPTRUMA
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d' évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées a... | Optruma est un médicament contenant le principe actif chlorhydrate de raloxifène. Il est disponible sous la forme de comprimés ovales de couleur blanche (60 mg). Optruma est utilisé pour le traitement et la prévention de l’ostéoporose (une maladie qui fragilise les os) chez les femmes post-ménopausées. Il a été montré ... | 1,834 | 1,367 | optruma | 124398fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d' agomélatine .
Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .
Comprimé pelliculé [ comprimé ] . Comprimé pelliculé de forme oblongue , de couleur jaune-orangé , avec le logo d... | Thymanax 25 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'agomélatine. Excipient : lactose monohydraté 61,84 mg. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé. Comprimé pelliculé de forme oblongue, de couleur jaune-orangé, avec le logo de la société imprimé en bleu ... | 13,181 | 10,401 | thymanax | H-916-PI-fr.xml | 2 |
EU/ 1/ 08/ 498/ 001 EU/ 1/ 08/ 498/ 002 EU/ 1/ 08/ 498/ 003 EU/ 1/ 08/ 498/ 004 EU/ 1/ 08/ 498/ 005 EU/ 1/ 08/ 498/ 006 EU/ 1/ 08/ 498/ 007 EU/ 1/ 08/ 498/ 008
Thymanax 25 mg Thymanax 25 mg Thymanax 25 mg Thymanax 25 mg Thymanax 25 mg Thymanax 25 mg Thymanax 25 mg Thymanax 25 mg
Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé ... | Thymanax 25 mg, comprimé pelliculé, voie orale. Conditionnement : plaquette thermoformée (alu/PVC). Taille de l’emballage : 7, 14, 28, 42, 56, 84, 98, 100 comprimés. | 345 | 70 | thymanax | H-916-fr2.xml | 1 |
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EMEA/ H/ C/ 916
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
THYMANAX
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d' évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées ... | Thymanax est un médicament contenant le principe actif agomélatine. Il est disponible en comprimés jaune orangé de forme oblongue (25 mg). Thymanax est utilisé pour le traitement de la dépression majeure chez les adultes. La dépression majeure est une maladie dans laquelle les patients présentent des troubles de l’hume... | 2,580 | 2,036 | thymanax | H-916-fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Combivir 150 mg/ 300 mg , Comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine .
Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .
Comprimés pelliculés sécables de forme ob... | Combivir 150 mg/300 mg, Comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de lamivudine et 300 mg de zidovudine. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés pelliculés. Comprimés pelliculés sécables de forme oblongue, blancs à blanc-cassés, gravés « GXFC3 » sur chaque face.
Combivir... | 23,737 | 22,658 | combivir | H-190-PI-fr.xml | 3 |
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EMEA/ H/ C/ 190
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
COMBIVIR
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées... | Combivir est un médicament qui contient deux principes actifs, la lamivudine (150 mg) et la zidovudine (300 mg). Il est disponible en comprimés blancs en forme de capsule. Combivir est un médicament antiviral. Il est utilisé en association avec au moins un autre médicament antiviral dans le traitement des patients infe... | 2,375 | 1,904 | combivir | H-190-fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel ( sous forme d ’ hydrogène sulfate ) . Excipients : chaque comprimé contient 3 mg de lactose et 3,3 mg d ’ huile de ricin hydrogénée .
Pour la liste complète des excipients , v... | Plavix 75 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogène sulfate). Excipients : chaque comprimé contient 3 mg de lactose et 3,3 mg d’huile de ricin hydrogénée. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé. De couleur rose, ronds,... | 3,937 | 33,299 | Plavix | H-174-PI-fr.xml | 4 |
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EMEA/ H/ C/ 174
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
PLAVIX
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées a... | Plavix se présente sous forme de comprimés roses. Le principe actif de Plavix est le clopidogrel (75 mg). Plavix est utilisé chez l’adulte pour prévenir les événements athérothrombotiques (problèmes dus à des caillots sanguins et au durcissement des artères). Plavix peut être administré : aux patients ayant récemment f... | 2,343 | 1,850 | Plavix | 085498fr1.xml | 1 |
Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé
1/ 1 | Numéro UE Nom de fantaisie Dosage Forme pharmaceutique Voie d’administration Conditionnement Taille de l’emballage EU/1/98/069/001a Plavix 75 mg Comprimé pelliculé Voie orale Plaquette thermoformée (PVC/PVDC/alu) 28 EU/1/98/069/001b Plavix 75 mg Comprimé pelliculé Voie orale Plaquette thermoformée (alu/alu) 28 EU/1/98/... | 19 | 827 | Plavix | H-174-fr2.xml | 1 |
Voie orale Plaquette Thermoformée ( PVC/ PVDC )
Voie orale Plaquette Thermoformée ( PVC/ PVDC )
1/ 1 | Numéro UE : EU/1/03/265/003 - Nom de fantaisie : Bonviva - Dosage : 150 mg - Forme pharmaceutique : Comprimés pelliculés - Voie d'administration : Voie orale - Conditionnement : Plaquette Thermoformée (PVC/PVDC) - Contenu : 1 comprimé
Numéro UE : EU/1/03/265/004 - Nom de fantaisie : Bonviva - Dosage : 150 mg - Forme ph... | 38 | 366 | Bonviva | 294803fr2.xml | 1 |
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EMEA/ H/ C/ 501
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
BONVIVA
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d' évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées a... | Bonviva est un médicament dont le principe actif est l’acide ibandronique. Il est disponible sous forme de comprimés blancs de forme oblongue (150 mg) ou sous forme de solution injectable (3 mg). Bonviva est utilisé dans le traitement de l’ostéoporose (maladie qui fragilise les os) chez les femmes post-ménopausées qui ... | 2,003 | 1,537 | Bonviva | 294803fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d ’ acide ibandronique ( sous forme d ’ ibandronate monosodique monohydraté ) .
Chaque comprimé pelliculé contient 162,75 mg de lactose monohydraté . Pour tous les excipients , voir rubrique... | 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Bonviva 150 mg, comprimés pelliculés.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’acide ibandronique (sous forme d’ibandronate monosodique monohydraté). Excipients : Chaque comprimé pelliculé contient 162,75 mg de lactose monohydraté. Pour tous l... | 34,619 | 24,383 | Bonviva | H-501-PI-fr.xml | 3 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Olanzapine Teva 2,5 mg , comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg d ’ olanzapine . Excipients : Chaque comprimé pelliculé contient 71,3 mg de lactose . Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 ... | Olanzapine Teva 2,5 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg d’olanzapine. Excipients : Chaque comprimé pelliculé contient 71,3 mg de lactose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé. Comprimé rond, biconvexe, blanc, portant l’inscription « OL 2,5 » sur une... | 162,049 | 158,136 | olanzapineteva | H-810-PI-fr.xml | 18 |
EU/ 1/ 07/ 427/ 001 EU/ 1/ 07/ 427/ 002 EU/ 1/ 07/ 427/ 003 EU/ 1/ 07/ 427/ 004 EU/ 1/ 07/ 427/ 005 EU/ 1/ 07/ 427/ 006 EU/ 1/ 07/ 427/ 007 EU/ 1/ 07/ 427/ 008 EU/ 1/ 07/ 427/ 009 EU/ 1/ 07/ 427/ 010 EU/ 1/ 07/ 427/ 011 EU/ 1/ 07/ 427/ 012 EU/ 1/ 07/ 427/ 013 EU/ 1/ 07/ 427/ 014 EU/ 1/ 07/ 427/ 015 EU/ 1/ 07/ 427/ 016 ... | Olanzapine Teva 2.5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 28 comprimés
Olanzapine Teva 2.5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 30 comprimés
Olanzapine Teva 2.5 mg, comprimé pelliculé, voie orale, plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al), 56 com... | 2,948 | 2,527 | olanzapineteva | H-810-fr2.xml | 1 |
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EMEA/ H/ C/ 810
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
OLANZAPINE TEVA
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études ré... | Olanzapine Teva est un médicament dont le principe actif est l'olanzapine. Il est disponible sous la forme de comprimés (blancs et ronds : 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg et 10 mg ; bleus de forme ovale : 15 mg ; roses et ovales : 20 mg) et de comprimés "orodispersibles" (jaunes : 5 et 10 mg ; orange : 15 mg ; verts : 20 mg). Les... | 1,864 | 1,326 | olanzapineteva | H-810-fr1.xml | 1 |
Forme pharmaceutique Voie d ’ administration Conditionnement
Metalyse 6 000 unités ( 30 mg )
Poudre et solvant pour Voie intraveineuse poudre : flacon ( verre ) ; solution injectable solvant : seringue pré- remplie ( cyclooléfine- copolymère )
6 000 unités ( 30 mg)/ 6 ml ; 6 ml ( 1 000 U/ ml – 5 mg/ ml )
1 flacon +... | Numéro UE : EU/1/00/169/004 - Nom de fantaisie : Metalyse - Dosage : 6 000 unités (30 mg) - Forme pharmaceutique : Poudre et solvant pour solution injectable - Voie d'administration : Voie intraveineuse - Conditionnement : Poudre : flacon (verre) ; solvant : seringue pré-remplie (cyclooléfine-copolymère) - Contenu : 6 ... | 356 | 518 | metalyse | 065801fr2.xml | 1 |
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EMEA/ H/ C/ 306
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
METALYSE
Résumé de l' EPAR à l ’ intention du public
Le présent document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il a pour objectif d ’ expliquer comment l ’ évaluation effectuée par le comité des m... | Métalyse est conditionné sous la forme d’un flacon contenant une poudre blanche, auquel est adjoint une seringue préremplie, contenant un solvant destiné à la préparation d’une solution injectable. Le principe actif de Métalyse est le ténectéplase. Métalyse est utilisé afin de dissoudre les caillots sanguins qui se son... | 1,761 | 1,277 | metalyse | 065801fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Metalyse 6 000 unités , poudre et solvant pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Metalyse 6 000 unités 1 flacon contient 6 000 unités ( 30 mg ) de ténectéplase . 1 seringue préremplie contient 6 ml d' eau pour préparations injectables .
1 ml de ... | Spéciales et précautions d’emploi Hémorragies Les hémorragies sont les complications les plus fréquentes associées à l’utilisation de Métalyse. L’héparinothérapie associée peut contribuer à la survenue d’hémorragies. Le traitement par Métalyse entraîne une lyse de la fibrine et peut conduire à des saignements au niveau... | 31,146 | 25,151 | metalyse | H-306-PI-fr.xml | 4 |
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EMEA/ H/ C/ 257
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
SYNAGIS
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées ... | Synagis se présente sous forme d'une poudre et d'un solvant à mélanger pour obtenir une solution injectable. Il contient 50 mg ou 100 mg du principe actif palivizumab. Synagis est indiqué pour la prévention des infections respiratoires basses (pulmonaires) graves dues au virus respiratoire syncytial (VRS) nécessitant u... | 1,515 | 1,063 | Synagis | 190499fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Synagis 50 mg poudre et solvant pour solution injectable .
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 50 mg de palivizumab , correspondant à 100 mg/ ml après reconstitution , comme recommandé .
Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1... | Synagis 50 mg poudre et solvant pour solution injectable. Chaque flacon contient 50 mg de palivizumab, correspondant à 100 mg/ml après reconstitution, comme recommandé. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. Poudre et solvant pour solution injectable. Lyophilisat uniforme blanc à blanc cassé. Synagis... | 20,068 | 18,307 | Synagis | H-257-PI-fr.xml | 3 |
Voie d ’ administration
poudre et solvant pour solution injectable
poudre : flacon ( verre ) solvant : ampoule ( verre )
solvant : 0.6 ml ( 100 mg/ ml ) poudre 50 mg
poudre et solvant pour solution injectable
poudre : flacon ( verre ) solvant : ampoule ( verre )
solvant : 1 ml ( 100 mg/ ml ) poudre 100 mg
1/ 1 | Numéro UE : EU/1/99/117/001
Nom du médicament : Synagis
Dosage : 50 mg
Forme pharmaceutique : poudre et solvant pour solution injectable
Voie d'administration : voie intramusculaire
Conditionnement : poudre : flacon (verre) ; solvant : ampoule (verre)
Contenu : solvant : 0.6 ml (100 mg/ml) ; poudre : 50 mg
Taille de l'... | 116 | 255 | Synagis | 190499fr2.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Pergoveris 150 UI/ 75 UI poudre et solvant pour solution injectable .
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon contient 150 UI ( équivalant à 11 microgrammes ) de follitropine alfa ( r-hFSH ) et 75 UI ( équivalant à 3 microgrammes ) de lutropine alfa ( r-hLH ) .
... | 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Pergoveris 150 UI/ 75 UI poudre et solvant pour solution injectable .
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Un flacon contient 150 UI ( équivalant à 11 microgrammes ) de follitropine alfa ( r-hFSH ) et 75 UI ( équivalant à 3 microgrammes ) de lutropine alfa ( r-hLH ) . La solution re... | 13,020 | 12,177 | pergoveris | H-714-PI-fr.xml | 2 |
150 UI r-hFSH ( 11microgrammes ) 75 UI r-hLH ( 3 microgrammes )
Poudre et solvant pour solution injectable
poudre : flacon ( verre ) ; solvant : flacon ( verre )
Poudre : 11µg r-hFSH / 3 µg r-hLH solvant : 1ml
150 UI r-hFSH ( 11microgrammes ) 75 UI r-hLH ( 3 microgrammes )
Poudre et solvant pour solution injectabl... | Numéro UE : EU/1/07/396/001 - Pergoveris : 150 UI r-hFSH (11 microgrammes) et 75 UI r-hLH (3 microgrammes) - Poudre et solvant pour solution injectable - Voie sous-cutanée - Conditionnement : poudre : flacon (verre) ; solvant : flacon (verre) - Contenu : poudre : 11 µg r-hFSH / 3 µg r-hLH ; solvant : 1 ml - Taille de l... | 262 | 420 | pergoveris | H-714-fr2.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DENOMINATION DU MÉDICAMENT
Kepivance 6,25 mg poudre pour solution injectable .
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 6,25 mg de palifermin .
Le palifermin est un facteur de croissance humain des kératinocytes ( KGF ) , produit par la technique de l' ADN recombinant à parti... | Kepivance 6,25 mg poudre pour solution injectable
Chaque flacon contient 6,25 mg de palifermin. Le palifermin est un facteur de croissance humain des kératinocytes (KGF), produit par la technique de l'ADN recombinant à partir d’Escherichia coli. La solution reconstituée de Kepivance contient 5 mg/ml de palifermin. Pou... | 9,041 | 7,518 | kepivance | H-609-PI-fr.xml | 2 |
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EMEA/ H/ C/ 609
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
KEPIVANCE
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Le présent document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études ... | Kepivance se présente sous la forme d’un flacon contenant une poudre à diluer pour l’obtention d’une solution pour perfusion. La substance active de Kepivance est le palifermin. Chaque flacon contient 6,25 mg de palifermin. Kepivance est utilisé pour réduire la fréquence, la durée et la sévérité de la mucite (également... | 1,868 | 1,411 | kepivance | 29841405fr1.xml | 1 |
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EMEA/ H/ C/ 461
RAPPORT EUROPÉEN PUBLIC D ’ ÉVALUATION ( EPAR )
CARBAGLU
Résumé EPAR à l ’ intention du public
Ce document est un résumé du rapport européen public d ’ évaluation ( EPAR ) . Il explique comment le comité des médicaments à usage humain ( CHMP ) a évalué les études réalisées... | Carbaglu est un médicament contenant le principe actif acide carglumique. Il est disponible sous la forme de comprimés dispersibles. "Dispersible" signifie que les comprimés peuvent être décomposés dans (mélangés avec) de l'eau. Carbaglu est indiqué dans le traitement de l'hyperammoniémie (taux élevé d'ammoniaque dans ... | 1,834 | 1,347 | carbaglu | H-461-fr1.xml | 1 |
ANNEXE I
1 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 200 mg d' acide carglumique .
Pour la liste complète des excipients , voir rubrique 6.1 .
Comprimé dispersible Les comprimés sont blancs et de forme bâtonnet avec trois barres de sécabilité . Les comprimés ... | 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Carbaglu 200 mg comprimés dispersibles
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé contient 200 mg d'acide carglumique. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé dispersible. Les comprimés sont blancs et de forme bâtonnet avec... | 8,554 | 5,570 | carbaglu | H-461-PI-fr.xml | 1 |
Subsets and Splits
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