Regulation and effects of hypothalamic galanin: relation to dietary fat, alcohol ingestion, circulating lipids and energy homeostasis.

Galanin (GAL), beslenme davranışını uyaran bir peptit olarak bilinir. Bu peptit, neuropeptide Y ve agouti-ilişkili protein gibi diğer beslenme uyarıcılarından farklı özelliklere ve işlevlere sahiptir. Hipotalamik GAL, gıda yoksunluğuna veya kortikosteron, glikoz kullanımı, diyetik karbonhidrat ve leptin değişikliklerine nispeten duyarsızdır. Bu, bu peptidin gıda kıtlığı koşullarında veya düşük enerji, yüksek karbonhidrat diyetleri tüketilirken gerekli olmadığını gösterir. Buna karşılık, son kanıtlar, paraventriküler çekirdek (PVN) içindeki GAL'in diyetik yağ ve alkole yakın bir şekilde işlev gördüğünü öne sürmektedir. Özellikle, bu peptit, bu besinlerin aşırı tüketimiyle ilişkili pozitif enerji dengesi koşullarına uyum sağlamayı sağlayan işlevleri arabulur. PVN'deki bu peptit, yüksek yağ diyetinden ve alkolden uyarılır ve yağ tüketimi ve trigliseritlerin doğal olarak yükseldiği aktif beslenme döngüsünün ortasında yükselir. Merkezi enjekte edildiğinde, PVN'deki GAL, gıda ve alkol tüketimini artırır. Ayrıca, yağlı diyetle beslenen farelerde daha güçlü bir beslenme yanıtı üretir, bu da alkol alımını da teşvik eder. Bu kanıtlar, GAL ve diyetik yağ ve alkol arasında hem homeostatik olmayan hem de pozitif geri besleme devrelerinin varlığını desteklemektedir. Bu devreler, genellikle yağlı gıdalarla ilişkili büyük yemek boyutları, aşırı alkol tüketimi ve obeziteye katkıda bulunacağına inanılmaktadır.


Evidence-based interventions for improvement of maternal and child nutrition: what can be done and at what cost?

Annelik yetersiz beslenme, her yıl 800.000 yeni doğan ölümüne, gebelik yaşına göre küçük doğumlar yoluyla katkıda bulunur; büyüme geriliği, zayıflık ve mikro besin eksiklikleri, her yıl yaklaşık 3,1 milyon çocuk ölümünün altında yatan tahmin edilmektedir. 2008'de The Lancet Serisi'nde Maternal ve Çocuk Yetersiz Beslenmeyle ilgili olarak uygulanan birçok müdahalenin büyük ölçekte uygulanmasıyla ve beslenme müdahaleleri ve teslimat stratejilerinin etkinliğiyle ilgili kanıtların artmasıyla ilerleme kaydedilmiştir. Annelik ve çocuklarda yetersiz beslenme ve mikro besin eksikliklerini ele almak için yapılan müdahaleleri kapsamlı bir şekilde güncelledik ve yeni teslimat platformları için ortaya çıkan kanıtları değerlendirmek için standart yöntemler kullandık. 34 ülkede bu müdahalelerin yaşam kurtarma etkisini ve maliyetini modelleme yaptık, bu ülkeler dünyanın büyüme geriliği olan çocuklarının %90'ına sahiptir. Ayrıca, davranış değişikliğini teşvik etmek, erişimi ve müdahalelerin alınmasını sağlamak için toplum sağlığı çalışanlarını kullanarak yoksul nüfusları hedefleyen çeşitli teslimat platformları ve seçeneklerinin etkisini de inceledik. Analizimiz, mevcut 5 yaş altı çocuk ölümlerinin %15'inin, nüfusların %90'ına bu 10 kanıtlanmış beslenme müdahalelerine erişimi sağlanabilirse azaltılabileceğini göstermektedir. Ayrıca, iyotlu tuzun erişimi ve alımı, iyot eksikliğini hafifletebilir ve sağlık sonuçlarını iyileştirebilir. Bu yaklaşımlar kullanılarak mevcut stunting yükünün yaklaşık beşte biri önlenebilir ve erişimin bu şekilde iyileştirilmesiyle hız kazanılabilir. 34 odaklı ülkede bu 10 doğrudan beslenme müdahalelerine erişimin ölçeklendirilmesi için yıllık ek maliyetin tahmini 9,6 milyar ABD dolarıdır. Toplum katılımı ve yoksul popülasyonların en yüksek risk altındaki kesimlerine ulaşabilen teslimat stratejileri aracılığıyla annelik ve çocuk yetersiz beslenmesini ve mikro besin eksikliklerini önlemek için beslenme spesifik müdahalelere devam eden yatırımlar, büyük bir fark yaratabilir. Bu iyileştirilmiş erişimin beslenme duyarlı yaklaşımlarla, yani kadınların güçlendirilmesi, tarım, gıda sistemleri, eğitim, istihdam, sosyal koruma ve güvenlik ağları ile bağlantılı olması, annelik ve çocuk yetersiz beslenmesinde ve


FGF regulates TGF-β signaling and endothelial-to-mesenchymal transition via control of let-7 miRNA expression.

Normal endotel fonksiyonunun korunması, kan damarı fonksiyonunun çeşitli yönleri için kritik öneme sahiptir, ancak düzenlenmesi iyi anlaşılmamıştır. Bu çalışmada, temel fibroblast büyüme faktörü (FGF) sinyalizasyonunun endoteldeki bozulmasının, let-7 mikroRNA seviyelerinde dramatik bir azalmaya yol açtığını gösteriyoruz. Bu da, dönüşüm büyüme faktörü (TGF)-β bağlayıcıları ve reseptörlerinin ifadesinin artmasına ve TGF-β sinyalizasyonunun etkinleşmesine neden olur, bu da endotel-mesenkim dönüşümüne (Endo-MT) yol açar. Ayrıca, Endo-MT'nin, bir fare nakil arteriopati modelinde ve insan nakil lezyonlarının reddedilmesinde neointima oluşumunun önemli bir sürücü olduğunu bulduk. Endotel FGF sinyalizasyonunun azalması, temel FGF direnci durumunun ortaya çıkmasından kaynaklanmaktadır, bu durum da iltihap bağımlı olarak FGF sinyalizasyon kaskadının ana bileşenlerinin ifadesinin ve etkinleşmesinin azalmasıyla karakterizedir. Bu sonuçlar, FGF sinyalizasyonunu endotel evrekliliğinin korunmasındaki kritik faktör olarak ortaya koymaktadır ve vasküler patolojide Endo-MT'nin beklenmedik bir rolüne işaret etmektedir.


Nuclear Receptors, RXR, and the Big Bang

Steroid, retinoid, vitamin D ve tiroid hormonu reseptörlerini kodlayan genlerin izolasyonu ve yapısal ve işlevsel analizi, nükleer hormon reseptörleri için evrimsel olarak korunmuş bir şablonun keşfine yol açtı. Bu keşif, ilgili proteinleri kodlayan çok sayıda genin (örfân reseptörler) tanımlanmasını tetikledi. Bu orfân reseptörlerin ve özellikle retinoid X reseptörünün (RXR) karakterizasyonu, nükleer reseptörleri moleküler endokrinolojinin "Büyük Patlama"nın odak noktasına yerleştirdi. Bu inceleme, nükleer reseptörler ve çok hücreli yaşam için hayati önem taşıyan entegre ve koordineli sinyal ağları hakkında kişisel bir bakış açısı sunar, RXR heterodimerini ve ilişkili ligandlarını ve transkripsiyonel mekanizmasını vurgulayarak.


A genome-wide short hairpin RNA screening of jurkat T-cells for human proteins contributing to productive HIV-1 replication.

Kısa müdahale RNA'ları (siRNA'lar), HIV-1 çoğaltımını engellemek için kullanılmıştır. Ancak, viral dizilerin hedeflenmesiyle yüksek bir mutasyon oranı ve hücre genlerinin indirgenmesiyle sitotoksisite, RNA müdahalesi yoluyla HIV-1 çoğaltımının kalıcı olarak engellenmesini zorlaştırmıştır. HIV-1 çoğaltımına katkıda bulunan ve kronik olarak susturulmadan önemli sitotoksisiteye neden olmayan insan proteinleri belirlemek için, 54.509 insan transkripti hedefleyen bir shRNA kütüphanesi kullandık. Bu kütüphaneyi kullanarak, tek tek ayrı şeklinde ifade eden Jurkat T hücre klonlarının kapsamlı bir popülasyonu seçtik. Daha sonra bu Jurkat klonlarını HIV-1 ile enfekte ettik. Viral enfeksiyonu hayatta kalan klonlar, virüs çoğaltımı için gerekli olan insan mRNA'nın kronik olarak susturulduğu, ancak kronik indirgenmesinin sitotoksisiteye neden olmadığı moiyetleri temsil eder. Toplamda, 252 ayrı Jurkat mRNA'sı belirlenmiştir. Bu mRNA'lardan 22'si, HIV-1 çoğaltımına katkıları için ikincil olarak doğrulanmıştır. NRF1, STXBP2, NCOA3, PRDM2 ve EXOSC5 mRNA'ları, HIV-1 yaşam döngüsünün adımlarında etkilerini incelemek için çalışılmıştır. Bu konuda, insan Jurkat T hücrelerinde yayılma enfeksiyonu testi ile elde ettiğimiz shRNA bulgularımız ve HeLa veya 293T hücrelerinde siRNA tabanlı taramaları kullanan diğer araştırmacıların sonuçları arasındaki benzerlikleri ve farklılıkları tartışıyoruz.


UNR facilitates the interaction of MLE with the lncRNA roX2 during Drosophila dosage compensation.

Dozaj düzeltmesi, erkeklerde (XY) ve kadınlarda (XX) X kromozom genlerinin ifadesini dengeleyen bir düzenleyici süreçtir. Drosophila'ta, bu, işlevleri hala belirsiz olan transkripsiyonsuz RNA'lar ve RNA bağlayıcı proteinler (RBP'ler) gerektirir. Burada, Drosophila RBP UNR'nin, MLE (RNA helikazı) ve roX2 (uzun transkripsiyonsuz RNA) gibi iki kritik birimin etkileşimini kolaylaştırarak X kromozomuna aktivasyon için erkek spesifik ölüm kompleksi hedeflemesini teşvik ettiğini gösteriyoruz.


BMP/SMAD1 signaling sets a threshold for the left/right pathway in lateral plate mesoderm and limits availability of SMAD4.

Gelişme yollarında istikrarsızlık, gradyanlı veya gürültülü girdilerden ikili çıktıların oluşmasına atıfta bulunur. Sinyal eşiklerinin istikrarsızlık için kritik önemi vardır. Sol/sağ (LR) eksenin belirlenmesi, omurgalı embriyolarda transformasyon büyüme faktörü beta (TGFbeta) üyesi NODAL'ın sol yan tabaka mesoderminde (LPM) istikrarsız bir şekilde ifade edilmesiyle ilgilidir ve bu süreç, ileri ve geri besleme döngüleri tarafından kontrol edilir. Burada, kemik morfogenetik protein (BMP)/SMAD1 sinyalizasyonunun sol yan tabaka mesoderminde (LPM) bir baskılayıcı eşik belirlediğini ve LR sinyalizasyon bütünlüğünü sağlamak için kritik olduğunu gösteren kanıtlar sunuyoruz. LPM'de SMAD1 koşullu silinmesi, erken ve her iki taraflı yol etkinleşmesine yol açtı. NODAL'ın her iki taraftan da düğümün sol ve sağından ifadesi, mutlu LPM'nin gürültülü LR sisteminden gelen girdilere duyarlı olduğunu göstererek her iki taraflı etkinleşmeye katkıda bulundu. In vitro'da, BMP sinyalizasyonu NODAL yolu etkinleşmesini ve alt akış SMAD2/4-FOXH1 transkripsiyonel kompleksinin oluşumunu engelledi. Aktivite, SMAD4'ün aşırı ifadesiyle restore edildi ve embriyolarda, sağ LPM'deki yükseltilmiş SMAD4, LR gen ifadelerini güçlü bir şekilde etkinleştirdi, bu etki, aşırı aktif BMP sinyalizasyonu tarafından tersine çevrildi. Sonuç olarak, BMP/SMAD1 sinyalizasyonu, LPM'de NODAL'a bağlı Nodal etkinleşmesinin ikili bir baskılayıcı eşik belirler ve SMAD4'ün kullanılabilirliğini sınırlar. Bu baskılayıcı eşik, LR sisteminin ikili çıktısı için esastır.


Human Macrophages Infected with a High Burden of ESAT-6-Expressing M. tuberculosis Undergo Caspase-1- and Cathepsin B-Independent Necrosis

Mycobacterium tuberculosis (Mtb), akci hücreleri olan makrofajları enfekte eder. Bu makrofajlar, patojeni öldürmek yerine, baciller tarafından manipüle edilebilir, bu da içsel çoğalma ve komşu hücrelere yayılma için uygun bir ortam yaratır. Mtb enfeksiyonu sırasında ev sahibi hücre ölümünün rolü tartışılmaktadır, çünkü baciller hem anti-apoptotik olarak, apoptozin antimikrobiyal etkilerinden kaçınmak için ev sahibi hücreyi canlı tutarak, hem de pro-nekrotik olarak, ev sahibi makrofajı öldürerek komşu hücrelere enfeksiyonu izin vererek gözlemlenmiştir. Mycobacterial, makrofajlarda NLRP3 inflammasomunu aktive ettiği için, Mtb'nin inflammasomla ilişkili hücre ölüm modları olan piroptoz ve pironekrozü tetikleyip tetiklemediğini araştırdık. Bu süreçler, sırasıyla kaspaz-1 ve katepsin-B aracılığıyla gerçekleşir. İnsan monositlerden türetilen makrofajlar, virülent (H37Rv) Mtb ile 1 veya 10 çoğaltma oranıyla (MOI) enfekte edildi. Daha yüksek MOI, güçlü bir şekilde IL-1β salınımını artırdı, ancak düşük MOI, IL-1β yanıtını tetiklemedi. Enfekte edilmiş makrofajlar toplandı ve DNA bütünlüğü, mitokondri potansiyeli ve plazma zar bütünlüğü açısından hücre viabilitesi belirlendi. Bulgularımız, H37Rv'nin 2 günde 10 MOI ile enfeksiyonu, ancak 1 MOI ile enfeksiyonu, kapsamlı DNA parçalanması, mitokondri potansiyelinin kaybı, plazma zar bütünlüğünün kaybı ve HMGB1 salınımını getirdi. Enfekte hücrelerden plazma zar geçirgenliği ve IL-1β salınımı gözlemledik, ancak Mtb tarafından tetiklenen hücre ölümü, kaspaz-1 veya katepsin B'ye bağlı değildi. Ancak, bu, Mycobacterial ESAT-6 ifadesine bağlıydı. Sonuç olarak, virülent Mtb, insan makrofaj içindeki bacil sayısının bir eşik değerine ulaştığında, ESAT-6'ya bağlı nekroz gerçekleşir ve bu süreçte kaspaz-1 aktive olur.


Differentiation of Human Induced-Pluripotent Stem Cells into Smooth-Muscle Cells: Two Novel Protocols

Konvansiyonel insan indüklenmiş çoklu potansiyel kök hücreleri (hiPSCs) farklılaştırma protokolleri, düz kas hücreleri (SMCs) elde etmek için genellikle verimsiz olabilir ve belirli bir SMC fenotipini (yani kasılgan veya sentetik SMCs) elde etmek için genellikle başarısız olabilir. Burada, iki yeni hiPSC-SMC farklılaştırma protokolü sunuyoruz ki bu protokoller öncelikle kasılgan veya sentetik fenotiplere sahip SMCs üretir. Düz kas aktin (SMA) ifadesini analiz eden akış sitometri verileri, her protokolle elde edilen hücrelerin yaklaşık %45'inin bir SMC fenotipine sahip olduğunu ve bu popülasyonların metabolik seçilim yoluyla %95'e kadar saflaştırılabileceğini gösterdi. Hücresel mRNA ve/veya protein düzeylerinin değerlendirilmesi, kasılgan SMC protokolü ve geleneksel bir protokolle farklılaştırılmış SMC'lerde SMA, myosin ağır zincir II, kolajen 1, kalponin, transgelin, konneksin 43 ve vimentin ifadesinin benzer olduğunu, ancak sentetik SMC protokolüyle üretilen SMC'lerde kalponin ifadesinin daha az, kolajen 1'in daha fazla ve konneksin 43'ün daha fazla olduğunu gösterdi. İki SMC popülasyonu arasındaki işlevsel değerlendirmelerde de farklılıklar gözlemlendi: 2 boyutlu yüzey alanı, kasılgan SMC'lerde karbachol tedavisine daha kapsamlı bir şekilde (orijinal boyutun %12'ye karşı %44'e) azaldı, ancak sentetik SMC'lerde hücre göçü ve çoğalmanın ölçümü daha yüksekti. Toplu olarak, bu veriler, yeni farklılaştırma protokollerimizin hiPSCs'den verimli bir şekilde SMC'ler üretebileceğini göstermektedir.


Conserved Histone Variant H2A.Z Protects Euchromatin from the Ectopic Spread of Silent Heterochromatin

Sınır elemanları heterokromatin yayılımını engeller, ancak bu siteler yanındaki eukromatin korunmasında tam olarak rol oynamaz. Histon varyantı H2A.Z (yeast'te Htz1), birçok nükleozomda konvansiyonel H2A'yı değiştirir. Mikroarray analizi, HTZ1 tarafından etkinleştirilen genlerin telomerlerin yakınında kümelendiğini ortaya koydu. Bu genlerin çoğunun htz1Delta hücrelerinde azaltılmış ifadesi, SIR2'nin (sir2Delta) silinmesiyle tersine çevrildi, bu da H2A.Z'nin telomerik sessizliği engellediğini düşündürmektedir. Diğer HTZ1 tarafından etkinleştirilen genler sessiz HMR eşleşme türü lokusunu çevreler. Bu genlerin Htz1'e ihtiyacı, sir2Delta veya HMR'deki sessizleşme nükleasyon sitelerini kapsayan bir silme ile atlanabilir. htz1Delta hücrelerinde, Sir2 ve Sir3, çevredeki eukromatik bölgelere yayılır, bu da histon H4 asetilasyonu ve H3 4-metilasyonunda değişikliklere neden olur, bu da ektopik heterokromatin oluşumunu gösterir. Htz1, bu eukromatik bölgelerde zenginleşir ve bir sınır elemanı ile birlikte heterokromatin yayılımını önlemek için sinergistik olarak çalışır. Bu nedenle, eukromatin ve heterokromatin her biri, karşıt kromatin durumuna geçişe karşı koyan bileşenlere sahiptir.


COMMD proteins, a novel family of structural and functional homologs of MURR1.

MURR1, çok işlevli bir proteindir ve nükleer faktör kappaB (NF-kappaB), bir transkripsiyon faktörü ile inhibe eder; bu faktör, bağışıklık ve adaptif bağışıklık, apoptoz, hücre döngüsü düzenlemesi ve onkogenezi etkileyen çok yönlü işlevlere sahiptir. Burada, MURR1'e benzerlik gösteren yeni bir protein ailesinin keşfini raporluyoruz. Bu proteinler, MURR1 ile ilişkili faktörler için bir biyokimyasal ekranda tespit edilen çoklu kompleksler oluştururlar. Aile, protein-protein etkileşimleri için bir arayüz işlevi gören benzersiz ve korunmuş bir motif olan COMM (kükürt metabolizma geni MURR1) domeni ile tanımlanır. MURR1'e benzer şekilde, bu faktörlerin birkaçı da NF-kappaB'yi inhibe eder ve ona bağlanır. COMMD veya COMM domeni içeren 1-10 olarak adlandırılan proteinler, çok hücreli ökaryotik organizmalarda geniş ölçüde korunur ve MURR1'in yeni bir yapısal ve işlevsel homolog ailesini tanımlar. Bu ailenin prototipi, MURR1/COMMD1, NF-kappaB'yi, nükleer geçişini veya NF-kappaB'nin ilgili motiflerine bağlanmasını etkileyerek değil, çekirdekte NF-kappaB'nin kromatinle olan ilişkisini etkileyerek baskılar.


Occurrence of chromosome 9 and p53 alterations in multifocal dysplasia and carcinoma in situ of human urinary bladder

Flat uroteliyal lezyonların genetik değişikliklerini tanımlamak için, karaciğer in situ (CIS) ve orta düzensizlikler (DII), böbrek kanseriyle en sık ilişkili olan iki kromozom bölgesinde değişiklikler için incelendi. Toplamda, 21 hastadan 33 CIS ve 16 DII, uroteliyumun mikrodisseksiyonu için kullanıldı. İkili renk floresan in situ hibridizasyonu (FISH), 9q22 (FACC), 9p21 (CDK), 17p13 (p53) gen lokus sondaları ve ilgili sentromer sondaları kullanılarak interfaz çekirdeklerinde uygulandı. Paralel olarak, bu örneklerin ön amplifiye DNA'sı, kromozom 9p, 9q ve 17p'deki sekiz mikrosatelit işaretçisiyle kaybı heterozigosite (LOH) analizleri ve p53'ün 5-9. eksenlerinin dizilemesi için kullanıldı. Veriler, CIS için kromozom 9 ve 17'de neredeyse aynı silme sıklıklarını gösterdi (kromozom 9, %86; p53, %84%). DII, CIS'ye kıyasla daha düşük bir silme oranı gösterdi (kromozom 9, %75; p53, %53%). FISH ve LOH analizlerinin sonuçları arasında çok yüksek bir korelasyon bulundu. 15 hastadan 12'sinde (CIS, %72; DII, %67%) p53 mutasyonları tespit edildi. 16 hastadan 3'ünde çok odaklı tümörler için LOH analizleri, p53 dizilemesi tarafından da desteklenen oligoklonal lezyonlar belirledi. İki farklı p53 silme, iki vakada tespit edildi. Sonuç olarak, mikrodisseksiyonlu düzensiz flat uroteliyal lezyonlardan elde edilen veriler, kromozom 9 silmelerinin papiller büyüme göstergesi olarak kabul edilemeyeceğini göstermektedir, çünkü bunlar hem papiller tümörlerle ilişkili hem de ilişkili olmayan düzensiz lezyonlarda sıkça görülür. DII'deki benzer dağılım ve daha düşük genetik değişiklik miktarı, DII'nin CIS'nin olası öncül lezyonu olabileceğini düşündürmektedir.


Fresh meat and further processing characteristics of ham muscles from finishing pigs fed ractopamine hydrochloride.

Raktopamin hidroklorür (RAC), bitki besleme maddelerinde yaygın olarak kullanılan bir katkı maddesidir ve ABD'deki bitki besleme diyetlerinde bitkin domuzlar için sürekli bir avantaj sağlamaya devam etmektedir. RAC'nin daha ileri işleme özelliklerine etkisine ilişkin daha az bilgi vardır. Bazı araştırmacılar, RAC ile beslenen domuzlarda LM'nin son pH'sında avantajlar olduğunu bildirmişlerdir. Eğer hamlarda da daha yüksek bir son pH gözlemlenirse, artan pH, daha ileri işleme özelliklerini etkileyebilir ve protein etkileşimi ve dokusal özelliklerde iyileşme sağlayabilir. Bu deneyin amacı, RAC ile beslenen domuzların hamlarda daha yüksek bir son pH sağladığını ve eğer öyleyse, bu avantajın daha ileri işlenmiş hamların dokusal özelliklerini ve su tutma kapasitelerini nasıl etkilediğini belirlemektir. 200 ham, RAC veya kontrol diyetleriyle beslenen baranlar ve dişi domuzlardan, HCW'ye göre seçilmiştir. Hams, kesme verimliliğini belirlemek için 5 ayrı parçaya ayrılmış ve 6 kas için son pH değerlendirilmiştir. Hams, kurutulmuş ve tütsülenmiş hamlar yapmak için işlenmiştir. Raktopamin, soğuk yan ağırlığının yüzde olarak ifade edildiğinde, bütün hamın (P < 0.0001), iç kısmının (P < 0.01), dış kısmının (P < 0.01) ve parmak kısmının (P < 0.01) kesme verimliliğini artırdı. Rectus femoris, vastus lateralis ve semitendinosus kaslarının son pH'sı, kontrol domuzlarına kıyasla RAC ile beslenen domuzlarda 0.06 pH birim daha yüksekti (P < 0.05), biceps femoris 0.04 pH birim daha yüksekti (P = 0.02), ve semimembranosus ve adductor kasları 0.03 pH birim daha yüksekti. RAC ile beslenen domuzlardan elde edilen kurutulmuş hamlar, tüm üretim aşamalarında daha ağırdı. RAC (9.06 kg ve 20.37) ve kontrol hamları (9.01 kg ve 20.13) arasında bağlama güçleri (P = 0.88) veya yağsız protein değerleri (P =


Translocated LPS Might Cause Endotoxin Tolerance in Circulating Monocytes of Cystic Fibrosis Patients

Sistrik Fibroz (SF), bir klorür kanalı gen kodlarında anormaliteler sonucu ortaya çıkan kalıtsal bir çok yönlü hastalıktır. SF hastalarının akciğerleri, çeşitli patojenler tarafından kronik enfeksiyonlara maruz kalır, ancak bakteriyemi nadiren rapor edilmiştir. Buna ek olarak, SF hastalarında dolaşan monositler, bakteriyel uyarıya karşı önemli bir azalma gösteren bir Endotoksin Toleransı (ET) durumuna sahiptir. Bu fenomenin daha önce tanımlanmasına rağmen, SF hastalarında ET'nin doğrudan nedeni bilinmemektedir. Bu çalışmada, CF hastalarında ET'nin olası nedenini araştırdık; bu da yerel enfeksiyondan kan dolaşımına mikroorganizma/endotoksinin taşınması olabilir. On dört SF hastasının plazma analizleri, sağlıklı gönüllülere ve Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) hastalarına kıyasla yüksek LPS seviyeleri ortaya koydu. In vitro deneyler, CF hastalarının plazmasında bulunan endotoksin konsantrasyonlarının sağlıklı kontrol monositlerinde ET fenotipini indüklemek için yeterli olduğunu gösterdi. Klinik verilerle uyumlu olarak, CF plazmasında bakteri DNA'sı tespit edemedik. Sonuçlarımız, CF hastalarının kan dolaşımındaki çözünür endotoksinin, dolaşan monositlerinde endotoksin toleransına neden olduğunu öne sürmektedir.


Effect of mammographic screening from age 40 years on breast cancer mortality in the UK Age trial at 17 years' follow-up: a randomised controlled trial.

## Arka Plan
Mamografi taramasının yaşa özgü etkileri ve bu etkilerin zamanlaması, tartışmalı bir konudur. Birleşik Krallık Yaş Denemesi'nin sonuçları, 40 yaşından itibaren yıllık mamografi taraması davetinin, 50 yaşından itibaren taramanın başlamasının, meme kanseri ölüm oranları üzerindeki etkisini karşılaştırdığını ve 10 yıllık takipte iki grup arasında anlamlı bir fark olmadığını göstermiştir. Burada, 17 yıllık takipteki Birleşik Krallık Yaş Denemesi'nin sonuçlarını sunuyoruz.

## Yöntemler
39-41 yaşları arasındaki 23 Birleşik Krallık Ulusal Sağlık Hizmeti Meme Taraması Programı biriminden 160.921 kadın, bireysel rastgeleleştirme (1:2) ile ya yıllık taramaya davet edilen müdahale grubuna ya da 50 yaşında taramaya davet edilen ve daha sonra her 3 yılda bir taramaya davet edilen kontrol grubuna rastgele atandı. Her iki grup da genel pratiklere göre stratifiye edildi. Rastgeleleştirmeden sonraki sürelere göre meme kanseri vakaları ve ölümleri karşılaştırıldı. Analizler, Ulusal Sağlık Hizmeti Merkezi Kayıt aracılığıyla izlenebilen ve girişten önce ölmemiş veya göç etmemiş tüm rastgele atanan kadınları içeriyordu. Primer sonuç ölçütleri, meme kanseri ölümleri (meme kanseri kodlu ölümlerin temel nedeni olarak tanımlanan) ve meme kanseri vakalarıydı, bunlara in-situ, invaziv ve toplam vakalar dahildi. Ölüm etkisinin zamanlamasına ilgi duyulduğundan, sonuçları farklı takip dönemlerinde analiz ettik. Bu deneme, ISRCTN24647151 numarasıyla kayıtlıdır.

## Bulgular
14 Ekim 1990 ile 25 Eylül 1997 tarihleri arasında, 160.921 katılımcı rastgele atandı; 53.883 müdahale grubundaki kadın ve 106.953 kontrol grubuna atananlar bu analizde dahil edildi. Ortalama 17 yıllık takip (IQR 16,8-18,8) sonrasında, müdahale aşamasından teşhis edilen tümörlerde meme kanseri ölüm oranları için oran oranı (RR) 0,88 (0,74-1,04) idi.


Concordance, disease progression, and heritability of coeliac disease in Italian twins.

# Arka Plan ve Amaçlar
Coeliak hastalığının (CD) genetik ve çevresel bileşenlerini ayırmak için ikiz yöntemi benimsedik. Hastalık uyumu oranını zygotiklik ve HLA genotiplerine göre, uyumsuzluk sürelerine, hastalığa ilerleme oranlarına ve kalıtım oranlarına tahmin ettik.

# Yöntemler
İtalyan İkiz Kayıtını İtalyan Coeliak Hastalığı Derneği üyelik listeleriyle çaprazladık ve en az bir etkilenen üyesi olan 23 monozigotik (MZ) ve 50 dizigotik (DZ) ikiz çiftini işe aldık. Zygotiklik DNA parmak izi ile atfedildi ve HLA-DQ ve DR alelleri genotiplendi. Hastalık durumu anti-endomysial antikorlar, insan dokularına karşı transglutaminaz antikorları ve ince bağırsak biyopsisi ile belirlendi.

# Sonuçlar
MZ çiftlerinde (proband bazında %83,3, çift bazında %71,4) DZ çiftlerine (proband bazında %16,7, çift bazında %9,1) kıyasla önemli ölçüde daha yüksek bir uyum oranı gözlemlendi. Uyum, cinsiyet veya ikiz çiftin HLA genotipinden etkilenmedi ve MZ ikizlerin CD oluşma olasılığı (Cox ayarlanmış risk oranı 14,3 (güven aralığı %95 4,0-50,3)) önemli ölçüde daha yüksekti. Uyumlu çiftlerin %90'ında uyumsuzluk süresi 2 yıl veya daha azdı. MZ ve DZ ikizlerin %70'i ve %9'u, beş yıl içinde semptomatik veya sessiz CD formlarına sahip olma olasılığı vardı. ACE (eklenmis genetik, ortak ve paylaşılmayan çevresel faktörler) modellerine göre, CD nüfus prevalansları 1/91 ve 1/1000 olduğunda, kalıtım oranları sırasıyla %87 ve %57 olarak tahmin edildi.

# Sonuç
MZ çiftleri, cinsiyet veya HLA genotipine bakılmaksızın yüksek uyum olasılığına sahiptir. Çoğu etkilenen ikiz, iki yıl içinde teşhis alır. Fenotipik varyansın önemli bir kısmı genetik faktörlere bağlıdır.


A literature review of the safety of medical body area network devices in magnetic resonance imaging

Elektromanyetik alanlar ve kablosuz teknoloji modern yaşamın bir parçasıdır. Sağlık hizmetlerinde iç insan yapıları ve işlevlerini netleştirmek için manyetik rezonans görüntüleme (MRI) makinelerinin kullanımı artmaktadır. Kablosuz cihazların hızlı gelişimi, küçülmesi ve klinik araçlar olarak kullanımı, geniş bir kesişim bölgesi yaratmaktadır. Daha önce MRI makinelerinde cihazlar için güvenlik standartları yayınlanmış olsa da, yeni kablosuz teknolojilerin, özellikle Medical Body Area Ağları (MBAN) için kullanılan cihazların sıkı bir şekilde test edilip açıklanmadığı net değildir. Klinik bilimsel literatür ve ABD Gıda ve İlaç İdaresi'nin (FDA) olumsuz olaylar veritabanını inceleyerek bu konunun önemli olup olmadığını araştırdık. Şu anda MRI makinelerinde potansiyel olarak MBAN için kullanılabilecek kablosuz cihazların güvenliğiyle ilgili özel olarak yayınlanan çalışmalar yoktur. MBAN cihazlarının MRI makinelerindeki güvenliğini netleştirmek için araştırma izleminin eklenmesini öneriyoruz. Güncel ve gelecekteki MBAN bileşenleri, cihazları ve sistemlerinin bilinçli tasarımı, bu teknolojilerin MRI makinelerinde eşzamanlı kullanımının istenmeyen sonuçlarından kaynaklanan olası hasta olumsuz olaylarını önleyebilir.


Synaptic glutamate release by ventromedial hypothalamic neurons is part of the neurocircuitry that prevents hypoglycemia.

Hipotalamustaki nöropeptitlerin önemi deneysel olarak kanıtlanmıştır. Canlı organizmada işlevlerini değerlendirmekteki zorluklar nedeniyle, hızlı etki eden nörotransmitterler glutamat ve GABA'nın rolleri büyük ölçüde bilinmemektedir. Sinaptik veziküler taşıyıcıları (VGLUT'lar glutamat için ve VGAT GABA için) veziküllerin alımı ve bu nedenle nörotransmitterlerin sinaptik salınımı için gereklidir. Ventromedial hipotalamus (VMH) nöronları çoğunlukla glutamaterjik ve VGLUT2'yi ifade eder. VMH nöronlarından glutamat salınımının rolünü değerlendirmek için, SF1 nöronlarında (VMH'nin ana alt kümesi) seçici olarak VGLUT2'yi yok eden fareler oluşturduk. Bu fareler, oruç sırasında hipoglisemi, glukagonun pancreastan glikoz artıran hormonunun bozulmuş oruçla ilişkili artışları ve karaciğerde PGC-1α ve glikoneojenik enzimler PEPCK ve G6Pase'nin indüklenmesinin bozulması nedeniyle hipoglisemiye sahiptir. Benzer şekilde, bu fareler, insülinle ilişkili hipoglisemiye ve 2-deoksiglikoz (antimetabolit)ye karşı bozuk karşı düzenleyici yanıtlara sahiptir. Bu nedenle, VMH nöronlarından glutamat salınımı, hipoglisemiyi önlemek için işlev gören nörodevrelerin önemli bir bileşenidir.


c-Src and cooperating partners in human cancer.

Proto-oncogen c-src, insan kanserlerinde nadiren mutasyona uğrar ve normal hücrelerde aşırı ifade edildiğinde, kanser oluşturma veya zayıf kanser oluşturma özelliğine sahip değildir. Bu gözlemler, c-src'nin insan tümörlerinin etiolojisinde rol almadaki şüpheleri doğurdu. Ancak, son araştırmalar, non-receptor tirozin kinaz c-Src'nin, birçok insan kanser türünde artmış protein seviyeleri ve aktivite gösterdiğini ortaya koydu. Ayrıca, çoğalma, hayatta kalma, metastaz ve anjiyojeniz gibi onkogenik süreçleri düzenleyen çoklu sinyal yollarında kritik bir bileşen olduğu bulunmuştur. Bu onkogenik süreçlerdeki önemli rolü nedeniyle, bu hedefin istismar edilmesi için mükemmel bir tedavi hedefi olarak öne çıkmaktadır.


Type 1 diabetes-associated IL2RA variation lowers IL-2 signaling and contributes to diminished CD4+CD25+ regulatory T cell function.

Birçok rapor, tip 1 diyabet de dahil olmak üzere çeşitli insan otoimmün hastalıklarda bulunan CD4(+)CD25(+) düzenleyici T hücrelerinin (Treg'ler), sağlıklı kontrol bireylerine kıyasla otolog proenflamatuar yanıtları kontrol etme yeteneklerinde eksiklik gösterdiğini kanıtlamıştır. Treg disfonksiyonu, hastalığın gelişimi sırasında bağışıklık sisteminde meydana gelen bozulmalardan kaynaklanabilir ya da birincil, nedensel bir olay olabilir. IL2RA ile ilişkili Treg fonksiyonu genlerinde bulunan polimorfizmler, otoimmün hastalığa daha yüksek risk verir. Bu, hatalı Tregs'in otoimmüniteye birincil rol oynadığını düşündürse de, IL2RA gen polimorfizmleri ile Treg fonksiyonu arasındaki bağlantı araştırılmamıştır. Bu sorunu ele almak için, tip 1 diyabetle ilişkili bir IL2RA haplotipinin Treg dayanıklılığı ve baskılayıcı fonksiyonu üzerindeki etkisini inceledik. Çalışmalar, hastalıktan etkilenmemiş sağlıklı insan konuları kullanılarak yapıldı, böylece herhangi bir karışık etkiyi önledik. Demostrasyon yaptık ki, otoimmün hastalıklarla ilişkili bir IL2RA haplotipinin varlığı, CD4(+) T hücrelerinde Ag deneyimiyle ilişkili IL-2 duyarlılığının azalmasıyla ilişkilidir, bu da STAT5a'nın fosforilasyonu ile ölçülür, ve Treg'lerde FOXP3 ifadesinin daha düşük seviyeleri ile ilişkilidir ve otolog efektör T hücrelerinin proliferasyonunu baskılama yeteneklerini azaltır. Bu veriler, IL-2RA genindeki polimorfizmlerin bağışıklık düzenlemesi üzerindeki moleküler ve hücresel mekanizmalara nasıl katkıda bulunduğunu ve sonuç olarak otoimmün ve enflamatuar hastalıklara olan yatkınlığı nasıl etkilediğini açıklayan bir mantık sunmaktadır.


Hematopoietic stem cells and other hematopoietic cells show broad resistance to chemotherapeutic agents in vivo when overexpressing bcl-2.

Amaç. Kemoterapötik ajanlar hücrelerde pro- ve anti-apoptotik proteinlerin dengesini bozarak işlev görür ve etkinliği bu etkileşimlerin karmaşıklığı nedeniyle tümörlerde tek tek genlerin aşırı ifadesinin direnç artışı için prognostik olup olmadığını belirlemek zor olmuştur. Bu nedenle, transjenik bir fare sisteminde kemoterapötiklere karşı dirençte bcl-2 aşırı ifadesinin etkisini incelemiş olduk. Bu, hematopoietik kök hücreleri (HSC) gibi önemli ancak nadiren görülen hücre popülasyonları da dahil olmak üzere çeşitli hücreleri incelememize olanak sağlamıştır.Yöntemler. H2K-bcl-2 transjenik ve normal (WT) fareler, 5-fluorurasil, siklofosfamid ve busulfan gibi çeşitli ajanlara tedavi edilerek bu kemoterapötiklere karşı artan bcl-2 miktarının in vivo yanıtında katkısı incelenmiştir. Hücre popülasyonları akış sitometrisi kullanılarak sayılmıştır. HSC, FACS saflaştırma ve in vivo uzun süreli yeniden yapılandırma deneyleri ile incelenmiş ve direnç, farklı kemoterapötik miktarlarında kısa süreli proliferasyon deneyleri ile in vitro teyit edilmiştir.Sonuç. Bcl-2 aşırı ifadesi tek başına birçok hücre tipini korur, ancak koruma seviyeleri popülasyonlar ve ajanlar arasında farklılık gösterir. Bununla birlikte, hatta hassas popülasyonlar transjenik farelerde daha hızlı ön tedavi seviyelerine geri döner. Bcl-2 aşırı ifadesi ayrıca 5-FU tedavisinden sonra HSC'de dramatik değişiklikleri önler (c-kit indirgeme, Lin artışı, uzun süreli yeniden yapılandırma verimliliğinin azalması). In vitro çalışmalar, bcl-2 aşırı ifade eden HSC'lerin kemoterapötik ajanlara karşı artan direncini doğrudan gösterir.Sonuç. HSC ve projenlerinde artan bcl-2 ifadesi, bu hücrelere geniş çapta kemoterapötik ajanlara karşı direnç kazandırır. Yanıt duyarlılığını (farklı şekilde) düzenlebilme yeteneği, yan etki ve tümör hücreleri için klinik açıdan önemlidir.


Direct sensing of systemic and nutritional signals by hematopoietic progenitors in Drosophila

Drosophila'nın lenf bezi, memelilerin ortak myeloid öncüsüne en yakın olan öncül hücrelerin proliferasyonu ve farklılaşmasıyla oluşan bir kan oluşturucudur. Larva gelişiminin ilk ve erken ikinci evresinde, lenf bezi sadece öncüllerden oluşurken, üçüncü evrede, lenf bezinin birincil lobunun orta bölgesi olan medüller bölge, bu öncülleri içerir ve olgunlaşan kan hücreleri, kabuk bölgesi olarak adlandırılan dış bölgede bulunur. Bir üçüncü hücre grubu, arka sinyal merkezi olarak bilinen ve kan oluşturucu bir niş olarak işlev gören bir yapıya sahiptir. Memelilerin kan hücreleri gibi, Drosophila kan hücreleri hipoksiye, enfeksiyona ve oksidatif strese dahil olmak üzere çeşitli streslere yanıt verir. Bununla birlikte, sistemik sinyallerin myeloid öncüller tarafından nasıl algılandığını ve hücre kaderini nasıl düzenlediğini açıklayan ayrıntılar iyi tanımlanmamıştır. Burada, Drosophila'nın kan oluşturucu öncüllerinin sistemik (insülin) ve besinsel (esansiyel amino asit) sinyallerin doğrudan hedefleri olduğunu ve bu sistemik sinyallerin WNT (memelilerde Wingless) sinyallerini teşvik ederek öncülleri koruduğunu gösteriyoruz. Bu çalışmanın, memelilerin myeloid öncüllerinin bu tür doğrudan sinyal algılama mekanizmalarını araştırmaya teşvik edeceğini umuyoruz.


Regulation of autophagy by cytoplasmic p53

Çoklu hücre stresörleri, p53 tümör baskılayıcısının etkinleştirilmesi de dahil olmak üzere, otofajiyi uyarabilmektedir. Burada, p53'ün silinmesi, tükenmesi veya inhibisyonu ile insan, fare ve solucan hücrelerinde p53'ün knockout'u, knockdown'u veya farmakolojik inhibisyonu ile otofajinin tetiklendiğini gösteriyoruz. Artan otofaji, hipoksik ve besin tükenmesi koşullarında p53'ü eksik kanser hücrelerinin hayatta kalmasını iyileştirerek yüksek ATP seviyelerini korumasına olanak tanıyor. p53'ün inhibisyonu, enüle edilmiş hücrelerde otofajiyi tetikledi ve sitoplazmik, nükleer değil, p53, p53−/− hücrelerinin artmış otofajisini baskılayabildi. Otofajiyi uyaran birçok farklı inducer (örneğin, açlık, rapamisin ve endoplazmik retikülumü etkileyen toksinler) HDM2 adlı E3 ubiquitin ligazına bağımlı bir yolla p53'ün proteazom tarafından parçalanmasını uyandırdı. p53'ün parçalanmasının inhibisyonu, çeşitli hücre hatlarında, çeşitli farklı uyaranlara yanıt olarak otofajinin etkinleşmesini önledi. Bu sonuçlar, otofajiyi p53'ün kanserle ilişkili düzensizliğiyle bağlayan kritik bir sinyal yoluna dair kanıtlar sunmaktadır.


The Neurobiology of Sleep: Genetics, cellular physiology and subcortical networks

Uyku nörolojik temellerini anlamak için, bu evrensel memeli davranışını biyolojik organizasyonunun birden fazla seviyesinde incelemek önemlidir. Moleküler düzeyde, uyku sirkadiyen ritmi, çevre koşullarına ışıkla senkronize olan suprachiasmatik çekirdekteki hücrelerde bulunan sirkadiyen genlerin ve protein ürünlerinin birbirine bağlı pozitif ve negatif geri besleme mekanizmaları içerir. Sirkadiyen bilgi, hipotalamusun ön kısımındaki çekirdeklerde evostatik uyku ihtiyacı bilgisiyle entegre edilir. Bu çekirdekler, uyanıklık sistemleriyle etkileşime geçerek uyku başlangıcını kontrol eder. Uyku sırasında, mesopontin kavşağında bulunan ultradian osilatör, REM ve non-REM uykunun düzenli değişimini kontrol eder. Uyku döngüleri, davranış, bilinç ve biliş üzerinde etki eden ön beyin yapılarını etkileyen nöromodülatör etkilerle birlikte gerçekleşir.


Suppression of intestinal neoplasia by deletion of Dnmt3b

Anormal gen susturma, DNA metilasyonu ile birlikte, birçok tümörde neoplastik ilerlemeyle ilişkilidir, bu tümörler aynı zamanda küresel DNA metilasyon kaybı da gösterir. Apc(Min/+) farelerinde Dnmt3b'nin koşullu inaktivasyonu kullanarak, Dnmt3b'nin kaybının mikroadenoma oluşumuna hiçbir etkisi olmadığını gösterdik, bu da bağırsak tümörü oluşumunun en erken aşaması olarak kabul edilir. Bununla birlikte, makroskopik kolonik adenomların oluşumunda önemli bir azalma gözlemledik. İlginç bir şekilde, birçok büyük adenomda Dnmt3b inaktivasyonu olan bölgeler vardı, bu da Dnmt3b'nin makroskopik adenomların ilk büyümesi için gerekli olduğunu, ancak bu büyümenin devamı için gerekli olmadığını gösteriyor. Bu sonuçlar, Dnmt3b'nin mikroadenoma oluşum aşamasından makroskopik kolonik tümör büyümesi aşamasına geçişte bir rol oynadığını destekliyor ve ayrıca Dnmt3b'nin (ve bu bağlamda de novo metilasyonun) bu geçiş aşamasından sonra tümör büyümesini sürdürmek için gerekli olmadığını da öne sürüyor.


Epithelium-intrinsic NAIP/NLRC4 inflammasome drives infected enterocyte expulsion to restrict Salmonella replication in the intestinal mucosa.

Bağırsak mukozal epitel, ev sahibi ile mikrobiota arasındaki ayrımı sağlar, ancak Salmonella Typhimurium (S.Tm) gibi enteropatogenler bu bariyeri istila edebilir ve aşabilir. Bu tür şiddetli saldırılara karşı savunmalar hala tam olarak anlaşılmamıştır. Salmonella enterocolitis'in bir fare modeli kullanarak, erken enfeksiyon sırasında epitel içinde patojen yükünü sınırlayan mekanizmaları analiz ettik. Epitel içinde S.Tm başlangıçta çoğalmasına rağmen, bu intraepitelyal çoğalma ortamı, enfekte enterositlerin lümen içine atılması ile kısıtlanır. Bu mekanizma, inflammasom bileşenlerinin (NAIP1-6, NLRC4, caspase-1/-11) silinmesi veya özellikle epitel içinde yok edilmesi durumunda bozulur, bu da intraepitelyal yüklerde yaklaşık 100 kat artışa ve lenf düğümü kolonizasyonu hızlanmasına neden olur. İlginç bir şekilde, inflammasom aktivitesinin aşağı akış sitokinleri, interleukin (IL)-1α/β ve IL-18, epitelin erken enfeksiyonu sınırlaması için gerekli görünmemektedir. Bu veriler, patojenin intraepitelyal çoğalmasını sınırlamak için epitel içinde yerleşik bir inflammasomun rolünü ortaya koymaktadır. Bu, mukozal enfeksiyonlara karşı genel bir savunma mekanizması olabileceğini düşündürmektedir.


GEMC1 is a TopBP1 interacting protein required for chromosomal DNA replication

Birçok kromozomal DNA replikasyonu için gerekli faktörler tek hücreli ökaryotlarda belirlenmiştir. Bununla birlikte, çok hücreli organizmalarda DNA replikasyonu kötü anlaşılmıştır. Burada, kromozomal DNA replikasyonu için gerekli yeni bir omurgalı protein olan GEMC1'in (geminin coiled-coil içeren protein 1) belirlenmesini rapor ediyoruz. GEMC1 omurgalılarda yüksek derecede korunmuştur ve proliferasyon hücrelerinde tercihsel olarak ifade edilir. Xenopus laevis yumurta ekstraktı kullanarak, Xenopus GEMC1'in (xGEMC1) kontrol noktası ve replikasyon faktörü TopBP1'e bağlandığını, bu da xGEMC1'in pre-replikasyon kompleksi (pre-RC) oluşumunda kromatin'e bağlanmasını teşvik ettiğini gösteriyoruz. xGEMC1'in Cdc45 ve kinaz Cdk2-CyclinE gibi replikasyon faktörleri ile doğrudan etkileşimde bulunduğunu ve bu etkileşim yoluyla yoğun bir şekilde fosforile edildiğini kanıtlıyoruz. Fosforile edilmiş xGEMC1, DNA replikasyonunun başlangıcını uyarırken, xGEMC1'in eksikliği Cdc45'in kromatin'e yüklenmesini bozduğu için DNA replikasyonunun başlangıcını engeller. Benzer şekilde, GEMC1'in ifade engellenmesi morfolino ve siRNA oligonükleotitleri ile DNA replikasyonunu embriyonik ve somatik omurgalı hücrelerde engeller. Bu veriler, GEMC1'in TopBP1 ve Cdk2 bağımlı bir şekilde Cdc45'i replikasyon başlangıç noktalarına medyeden kromozomal DNA replikasyonunun başlangıcını teşvik ettiğini öne sürmektedir.


Does an arthroscopic suture bridge technique maintain repair integrity?: a serial evaluation by ultrasonography.

Biyomekanik çalışmalar, süreç köprüsü tekniğinin rotatör kolu tendon ayak izi temas alanını, tutma gücünü ve ortalama temas basıncını artırdığını öne sürüyor. Bu çalışmalardan yola çıkarak, (1) süreç köprüsü tekniğinin cerrahi sonrası rotatör kolu bütünlüğüne yüksek bir oran sağlayıp sağlamayacağını, (2) onarılan rotatör kolu durumunun zamanla nasıl değişeceğini, (3) cerrahi öncesi faktörlerin cerrahi sonrası rotatör kolu bütünlüğünü tahmin edip edemeyeceğini ve (4) yeniden yırtılan hastaların, bütün onarımlar ile karşılaştırıldığında, daha az olumlu ağrı, işlevsel puanlar, hareket aralığı (ROM) ve kas gücüne sahip olduğunu sorguladık. 78 rotatör kolu onarımı için süreç köprüsü tekniği kullandığımız 78 hastayı prospektif olarak takip ettik. Rotatör kolu onarımı bütünlüğü, cerrahi sonrası 4.5 ve 12 ay boyunca ultrasonografik değerlendirme ile belirlendi. Ultrasonografi, 4.5 ay sonrası operasyonda 91% (17/18) bütün rotatör kolları ortaya koydu ve bu bütünlük 12 aylık takipte de korundu. Başarısızlık oranları, 17.6% (3/17) ile büyük yırtıklarda, 11.1% (2/18) ile büyük yırtıklarda, 6.3% (2/32) ile orta dereceli yırtıklarda ve küçük yırtıklarda hiç başarısızlık olmadı. Supraspinatus kasındaki yağlı dejenerasyon, rotatör kolu bütünlüğünü güçlü bir şekilde tahmin eden bir faktördü. Bütünlük ile klinik sonuçlar arasında korelasyon bulduk dışında, 6. ayda kaldırma gücü geçici olarak azaldı. Süreç köprüsü tekniği ile yapılan artroskopik rotatör kolu onarımı, rotatör kolu yırtıkları ile tedavi edilen omuzlarda düşük yeniden yırtılma oranına ulaşabilir, ancak yeniden yırtılmanın sonucu etkilemediği gözlemlendi.

# Level of Evidence
Düzey IV, terapötik çalışma. Yazarlar için Kılavuzda tam bir kanıt düzeyleri açıklaması bulunabilir.


Widespread and tissue specific age-related DNA methylation changes in mice.

İnsan kanserinde promotör CpG adalarının anormallikli metilasyonu, tümör baskılayıcı genlerin susturulmasıyla ilişkilidir ve yaşa bağlı normal görünen mukozadaki hipermetilasyon, insan kolon kanseri için bir risk faktörü olabilir. Bu yaşa bağlı DNA metilasyon olgusunun sadece insan dokularına özgü olup olmadığı bilinmemektedir. Yaşlı farelerin bağırsaklarında promotör bölgelerinin kapsamlı metilasyon profilini, metil edilmiş CpG adası amplifikasyonu ile birlikte mikroarray analizi kullanarak belirledik. 3 aylık ve 35 aylık C57BL/6 fareleri arasında 3627 tespit edilebilir otozomal geni karşılaştırarak, 774'ü (21%) artan metilasyona ve 466'sı (13%) azalan metilasyona sahip olduğunu bulduk. Mikroarray verilerini doğrulamak için pirosekuanslama kullandık ve tüm 12 incelenen genomik bölgenin yaşa bağlı metilasyon değişikliklerini doğrulduk. Daha sonra 11 değiştirilen genomik lokusu, diğer dokularda yaşa bağlı metilasyona karşı inceledik. Bu 11'inden 3'ü akciğerde, 7'si karaciğerde ve 6'sı da dalakta benzer değişiklikler gösterdi, ancak kolonun gördüğü değişiklikler kadar yoğun değildi. İnsan ve fare bağırsaklarında yaşa bağlı hipermetilasyon arasında kısmi bir koruma vardı ve embriyonik kök hücrelerdeki Polycomb hedefleri, hipermetilasyona sahip genler arasında zenginleşti. Bulgularımız, normal fare bağırsak dokularında yaşa bağlı hiper- ve hipometilasyonun beklenenden yüksek bir oranını ve bu sürecin dokuya özgü güçlü bir özelliğini göstermektedir. Sonuç olarak, epigenetik düzenlemenin memelilerde yaşlanma sürecinin ortak bir özelliği olduğunu düşünüyoruz.


Environmental and economic costs of soil erosion and conservation benefits.

Toprak erozyonu, tarımın sürdürülebilirliği ve üretken kapasitesi için büyük bir çevresel tehdittir. Son 40 yılda, neredeyse dünyanın üçte biri, erozyon nedeniyle kaybedilen verimli topraklarla birlikte kayboldu ve her yıl 10 milyon hektardan fazla toprak erozyonla kaybedilmeye devam ediyor. Her gün 250.000 kişi eklenmesiyle, dünya nüfusunun gıda talebi, kişi başına gıda üretkenliği başlamasına rağmen artmaktadır.


Association between influenza vaccination and cardiovascular outcomes in high-risk patients: a meta-analysis.

ÖNEMLİLİK Geleneksel olmayan kardiyovasküler risk faktörleri arasında, son grip benzeri enfeksiyon ölümcül ve ölümcül olmayan ateroskleroz trombotik olaylarla ilişkilendirilmiştir.

HEDEFLER Kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan hastalarda grip aşısının kardiyovasküler olayların önlenmesinde bir etkisi olup olmadığını belirlemek.

Veri Kaynakları ve Çalışma Seçimi MEDLINE (1946-Ağustos 2013), EMBASE (1947-Ağustos 2013) ve Cochrane Kütüphanesi Merkezi Deneyler Kayıtları (başlangıç-Ağustos 2013) için sistematik bir inceleme ve meta-analiz, kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan hastalarda grip aşısı ile plasebo veya kontrol arasında karşılaştırılan, kardiyovasküler sonuçları hem etkinlik hem de güvenlik olayları olarak bildiren rastgele klinik denemeler (RKT'ler).

Veri Çıkarımı ve Senkronizasyonu İki araştırmacı, yayınlanmış el yazmalarından ve yayınlanmamış ek verilerden bağımsız olarak deneme tasarımı, temel özellikler, sonuçlar ve güvenlik olayları hakkında veri çıkardı. Yüksek kaliteli çalışmalar, uygun rastgeleleştirme yöntemi, gizlilik sağlama, körlük ve takip süresinin tamamlanmasını açıklayanlar olarak tanımlandı.

Ana Sonuçlar ve Ölçümler Karma kardiyovasküler olaylar, kardiyovasküler ölüm, tüm nedenli ölüm ve bireysel kardiyovasküler olaylar için risk oranları (RR) ve 95% güven aralıkları (CI) için Mantel-Haenszel risk oranları ve 95% güven aralıkları (CI) hesaplandı. Analizler, rastgeleleştirme tarihinden 1 yıl içinde akut koroner sendrom (AKS) öyküsü olan ve olmayan hastalar için alt gruplara ayrıldı.

Sonuçları Beş yayınlanmış ve bir yayınlanmamış rastgele klinik deneme, 6735 hasta (ortalama yaş 67; %51.3 kadın; %36.2 kardiyak geçmişi; ortalama takip süresi 7.9 ay) dahil edildi. Grip aşısı, yayınlanmış denemelerde bileşik kardiyovasküler olayların riskini düşürdü (2.9% vs 4.7%; RR 0.64 [95% CI 0


Baby hands that move to the rhythm of language: hearing babies acquiring sign languages babble silently on the hands

"Bebeklerin 7. ayda yaygın olarak duyulan "ba, ba, ba" sesi, dil edinimi mekanizmalarını ve dilin evrimsel kökenlerini anlamak için bilim insanlarının ilgisini çekmektedir. Ancak baskın gizem, bebeklerin bablamasının biyolojik temeli nedir sorusudur. Bir hipotez, bu davranışın büyük ölçüde bebeklerin ağız ve çene üzerindeki kontrolünün gelişmesiyle ilişkili bir motorik aktivite olduğunu öne sürer, diğeri ise bebeklerin belirli fonetik-syllabic kalıplara duyarlılığının erken bir yansıması olduğunu savunur. Zaman içinde iki grup sağ duyan bebek incelendi (6, 10 ve 12 ay): üç sağ duyan bebek konuşmayı öğreniyor (grup 1: "konuşma maruz kalmış") ve el ile dil edinimi sadece konuşmayla değil, aynı zamanda işaret diliyle de sınırlı olan çok nadir bir grupta üç sağ duyan bebek (grup 2: "işaret maruz kalmış"). Bu son grubun işaret diline maruz kalmasına rağmen, motorik hipotez, işaret maruz kalmış sağ duyan bebeklerin el hareketlerinin konuşma maruz kalmış sağ duyan bebeklerle benzer olacağını öngörür, çünkü işaret dilini öğrenen bebeklerde dil edinimi ağız içermez. Bu çalışmada, bebek dil edinimini incelemek için ilk kez kullanılan yenilikçi Optotrak 3D hareket izleme teknolojisi, el hareketleri için fiziksel ölçümler elde etmek için uygulandı. Burada, işaret maruz kalmış sağ duyan bebeklerin el hareketlerinin belirli ritmik frekanslarının, dil etkinliği sırasında (yaklaşık 1 Hz'de) ve dil etkinliği dışında (yaklaşık 2.5 Hz'de) farklı olduğunu keşfettik. Şaşırtıcı bir şekilde, işaret maruz kalmış sağ duyan bebekler, ağızları olmadan tek başlarına elleriyle sistematik olarak babladılar. Sonuç olarak, bablamanın temel olarak bir dil etkinliği olduğunu ve tüm bebeklerin doğuştan belirli ritmik desenlere duyarlılık ve bunları kullanma yeteneği ile doğduğunu açıklıyoruz."


The Ten-Eleven Translocation-2 (TET2) gene in hematopoiesis and hematopoietic diseases

On iki-on bir translokasyon-2 (TET2) inaktivasyonu, işlevsellik kaybı mutasyonu, silinme ve IDH1/2 (isokitrat dehidrojenaz 1 ve 2) gen mutasyonu ile myeloid ve lenfositik malignanlarda yaygın bir olaydır. Myeloid ve lenfositik malignanlarda gözlemlenen TET2 gen mutasyonlarına benzer mutasyonlar, klonal hematopoezis ile sağlıklı bireylerde yaşla birlikte birikir. TET2, TET (on iki-on bir translokasyon) ailesinin üç proteininden biridir, evrimsel olarak korunan diojenazlar, 5-metil-sitosin (5-mC) 'i 5-hidroksimetil-sitosin (5-hmC) 'e ve DNA demetilasyonunu teşvik eden bir reaksiyonu katalize eder. TET diojenazları, 2-oksoglutarat, oksijen ve Fe(II) gerektirir ve askorbik asit varlığında aktiviteleri artar. TET2, özellikle hematopoetik kök hücrelerde, hematopoetik dokuda en çok ifade edilen TET genidir. Hidroksilaz aktiviteleri yanı sıra, TET proteinleri, kromatin üzerine O-bağlı β-D-N-asetilglikozamin (O-GlcNAc) transferaz (OGT) enzimini çeker, bu da histonların post-transkripsiyonel modifikasyonlarını teşvik eder ve gen ifadelerini kolaylaştırır. TET2 seviyesi, IDAX ile etkileşimi ve evrimsel bölünme sırasında TET2 geninden kaynaklanan ve mikroRNA miR-22 tarafından düzenlenir. TET2, hematopoezis sırasında çok yönlü roller oynar, bunlar kök hücre öz-yeniden oluşumu, linyaj bağlılığı ve monositlerin sonlu farklılaşmasını içerir. Tet2 geninin silinmesi ile elde edilen Tet2 yokluklu fare analizi, Tet2'nin bir tümör baskılayıcısı olduğunu ve haploinsuffisansının myeloid ve lenfositik dönüşümleri başlattığını göstermiştir. Bu inceleme, son zamanlarda tanımlanan TET2 fizyolojik ve patolojik işlevlerini özetler ve bu bilgilerin hematolojik malignanlarda ve belki de diğer tüm


Impaired Awareness of Hypoglycemia in a Population-Based Sample of Children and Adolescents With Type 1 Diabetes

**Amaç:** Tip 1 diyabetli çocuk ve ergenlerde hipoglisemi farkındalığının yaygınlığını ve klinik ilişkililerini belirlemek.

**Araştırma Tasarımı ve Yöntemleri:** Geçerli bir anket, 6 ay boyunca 656 tip 1 diyabetli hastaya uygulanarak hipoglisemi farkındalığı durumunu belirlemek için kullanıldı. Klinik popülasyondaki vaka tespit oranı %79 idi. Önceki yılda toplanan verilerle şiddetli hipoglisemi oranı belirlendi.

**Sonuçlar:** Hipoglisemi farkındalığının eksikliği %29 hastada görüldü. Hipoglisemi farkındalığının eksikliği olan hastalar, diyabetin başlangıcında daha erken (P < 0.001), daha genç (P < 0.001) ve diyabet başlangıcından bu yana ve son ziyaretlerinde ortalama A1C seviyeleri daha düşüktü (P = 0.006, P = 0.001). Önceki yılda her 100 hasta-yılda 24.5 şiddetli hipoglisemi olayı olan genel oran kaydedildi. Şiddetli hipoglisemi oranı, hipoglisemi farkındalığının eksikliği olan hastalarda (37.1 vs. 19.3 olay/100 hasta-yıl, P < 0.001) daha yüksekti. 46 yaşın altındaki hastalarda (n = 46), bakım sağlayıcılarının %59'u hipoglisemi farkındalığının eksikliğini bildirdi ve hipoglisemi farkındalığının eksikliği bildirenlerde şiddetli hipoglisemi oranı önemli ölçüde daha yüksekti (33.3 vs. 52 olay/100 hasta-yıl, P = 0.02). Tekrarlayan hipoglisemiye sahip daha fazla hasta hipoglisemi farkındalığının eksikliğini bildirdi (47 vs. 28%, P = 0.03).

**Sonuç:** Tip 1 diyabetli çocuk ve ergenlerin önemli bir kısmı hipoglisemi farkındalığının eksikliğine sahiptir. Hipoglisemi farkındalığı taraması, rutin diyabet bakımının önemli bir bileşenidir ve şiddetli hipoglisemik bir olay riski taşıyan hastaları belirley


Enhancing circadian clock function in cancer cells inhibits tumor growth

ARKA PLAN Circadiyen saatler hücre döngüsü faktörlerini kontrol eder ve sirkadiyen bozulma kanseri teşvik eder. Tumor hücrelerinde sirkadiyen ritmikliği artırıp artırmadığının hücre döngüsü ilerlemesini etkilediğini ve proliferasyonu azalttığını incelemek için, işlevsel veya bozuk saatlere sahip B16 melanom hücreleri ve tümörleri ile karşılaştırdık.

SONUÇLAR B16 hücrelerinde ve tümörlerinde saat genlerinin baskılanmış olduğunu bulduk, ancak sirkadiyen ritmi tetikleyen tedaviler, örneğin deksametazon, forskolin ve ısı şoku, ritmik saat ve hücre döngüsü geninin ifadelerini tetikledi, bu da S fazında daha az hücre ve G1 fazında daha fazla hücreye yol açtı. Buna göre, B16'nın in vitro proliferasyonu ve in vivo tümör büyümesi yavaşladı. Benzer etkiler insan kolon kanseri HCT-116 hücrelerinde de gözlemlendi. Önemli olan, deksametazonun etkilerinin apoptoz artışı veya tümöre bağışıklık hücresi çekimi artışı ile ilişkili olmadığıydı. Bmal1 adlı temel saat geninin B16 tümörlerinde indirgenmesi, deksametazonun tümör büyümesi ve hücre döngüsü olaylarına etkilerini önledi.

SONUÇlar Burada, deksametazonun hücre döngüsü ve tümör büyümesi üzerindeki etkilerinin tümör içindeki sirkadiyen saate aracılık ettiğini gösterdik. Bu nedenle, çalışmamız, sirkadiyen saati artırmanın kanser ilerlemesini kontrol etmek için yeni bir strateji olabileceğini ortaya koyuyor.


Distinct functions of nucleotide-binding/hydrolysis sites in the four AAA modules of cytoplasmic dynein.

Sitoplazmik dynein, mikrotübül bazlı bir motor proteini olup, mikrotübül filamanları boyunca çoğu içsel geri taşıma hareketlerinin sorumludur. Dynein'in motor bölgesi, P1'den P4'e kadar altı ardışık bağlı AAA (ATP'ye bağlı çeşitli hücresel aktivitelerle ilişkili) modülleri içerir. Bu çoklu ATP bağlama/hidroliz sitelerinin işlevlerini ayırt etmek için, her bir AAA modülünde nükleotit bağlama/hidrolizini engellemek için mutasyonlar içeren Dictyostelium dynein motor bölgelerini ifade ettik ve saflaştırdık, ardından ayrıntılı biyokimyasal özelliklerini inceledik. P1 mutasyonu, ATP varlığında bile güçlü bağlanma durumunda hapsoldu ve hareketliliğini kaybetti. P3 mutasyonu da ATP varlığında mikrotübüllere yüksek bağlanma yeteneği gösterdi ve mikrotübül etkinleştirilmiş ATPaz aktivitesinin çoğunu kaybetti, ancak mikrotübül kayma aktivitesini korudu, ancak mutantanın kayma hızı, doğal tipten 20 kat daha yavaştı. Buna karşılık, P2 veya P4 sitesinde mutasyon, ATP varlığında mutantanın mikrotübüllere bağlanma görünümünü etkilemedi, ancak ATPaz ve mikrotübül kayma aktivitelerini azalttı. Bu sonuçlar, sitoplazmik dynein'in motor aktivitelerinin sadece P1 sitesinde ATP bağlama ve hidrolizinin hayati olduğunu, ve diğer nükleotit bağlama/hidroliz sitelerinin motor aktiviteleri düzenlediğini göstermektedir. Onlardan biri, P3 sitesinde nükleotit bağlanması hayati değil, ancak sitoplazmik dynein'in mikrotübül etkinleştirilmiş ATPaz ve hareketliliğinin kritik olduğunu göstermektedir.


Over-expression of RCAN1 causes Down syndrome-like hippocampal deficits that alter learning and memory.

Down sendromlu (DS) bireylerde anormal beyin yapısı gözlemlenmektedir. Beyin fonksiyonunu düzenleyen nörotransmisyon ve sinyal yollarındaki değişiklikler de açıktır. DS'de, aynı anda anormal seviyelerde ifade edilen çok sayıda gen vardır; bu nedenle, belirli anormalitelere katkıda bulunan gen(ler)i belirlemek ve ardından dahil olan anahtar moleküler yolları tanımlamak zorlu bir görevdir. Biz, RCAN1-TG fareleri oluşturarak RCAN1 aşırı ifadesinin sonuçlarını incelemek ve DS'deki beyin fenotipine RCAN1'in katkısını araştırmak istedik. RCAN1-TG fareleri, DS'de etkilenen alanlarda anormal beyin yapıları sergilemektedir. Hipokampüste nöron hacmi ve sayısı azalmıştır ve bu, yetişkin nörojenesin bozukluğuyla ilişkilidir. RCAN1-TG hipokampal piramidal nöronlarda dendritik dikenlerin yoğunluğu da azalmıştır. Hipokampal bağımlı öğrenme ve kısa ve uzun süreli hafızadaki eksiklikler, LTP'nin (uzun süreli potansiyel) hipokampal dilimlerde korunamaması ile birlikte görülür. LTP indüklenmesine yanıt olarak, azalan kalsiyum geçişlerini ve CaMKII ve ERK1/2 proteinlerinin fosforilasyonunun azalmasını gözlemledik, bu proteinler LTP'nin korunması ve hafızanın oluşması için esastır. Verilerimiz, RCAN1'in normal beyin gelişimi ve fonksiyonunda önemli bir rol oynadığını ve aşırı ifadesinin DS ile ilişkili nöral bozukluklara katkıda bulunabileceğini güçlü bir şekilde öne sürmektedir.


Vitamins E and C in the prevention of prostate and total cancer in men: the Physicians' Health Study II randomized controlled trial.

ÇOK SAYIDA birey, kanser gibi kronik hastalıkları önleme umuduyla vitaminler alır. Vitamin E ve C, en yaygın bireysel takviyelerdendir. Büyük ölçekli rastgele bir deneme, vitamin E'nin prostat kanseri riskini azaltabileceğini öne sürmüştür; ancak bu ilişkiyi incelemek için çok az deneme güçlendirilmiştir. Daha önce, normal riskteki erkeklerde tek başına vitamin C'nin kanseri önleme konusunda hiçbir deneme yapılmamıştı.

HEDEF: Erkeklerde uzun süreli vitamin E veya C takviyesinin prostat ve toplam kanser olaylarının riskini azaltıp azaltmadığını değerlendirmek.

TİP, KONUM VE KATILIMCI:

Doktorlar Sağlığı Çalışması II, 1997'de başlayan ve 2007'nin 31 Ağustos'una kadar planlanan tamamlanmasına kadar devam eden, vitamin E ve C'nin rastgele, çift kör, plasebo kontrollü bir faktöriyel deneme çalışmasıdır. Amerika Birleşik Devletleri'nde 50 yaş ve üstü 14.641 erkek doktor, bunlardan 1.307'si önceden kanser geçmişi olan kişiler, çalışmaya dahil edildi.

BİRLEŞİM:

Bireysel takviyeler: Her iki günde bir 400 IU vitamin E ve günde 500 mg vitamin C.

ANA ÇIKAR MAKELER:

Prostat ve toplam kanser.

SONUÇLAR:

Ortalama 8,0 yıllık takip süresince, 1.008 onaylanmış prostat kanseri vakası ve 1.943 toplam kanser vakası kaydedildi. Plasebo ile karşılaştırıldığında, vitamin E prostat kanseri (aktif ve plasebo vitamin E grupları, 9.1 ve 9.5 olay/1000 kişi-yıl; risk oranı [HR], 0.97; 95% güven aralığı [CI], 0.85-1.09; P = .58) veya toplam kanser (aktif ve plasebo vitamin E grupları, 17.8 ve 17.3 vaka/1000 kişi-yıl; HR, 1.04; 95% CI, 0.95-1.13;


Micromanagers of gene expression: the potentially widespread influence of metazoan microRNAs

Öneriyoruz ki, her hücre tipine özgü mikroRNA ortamı, binlerce mRNA'nın ifadesini verimli bir şekilde bastırır ve tüm metazoan mRNA dizilerinin evriminde önemli bir bağlam sağlar. Belirli bir hücre tipinde ifade edilmemesi gereken genler için, protein çıktısı önemsiz seviyelere düşürülür. Diğer genler için, dozaj, farklı hücre tiplerinde özelleştirilmiş ifade sağlarken her hücre tipi içinde daha eşit bir seviyeye ulaşmak için ayarlanır. Bu yollarla, mikroRNA'lar gen kontrolünde kapsamlı bir katman ekler ve transkripsiyonel ve diğer düzenleyici süreçlerle bütünleşerek metazoan gen ifadesinin karmaşıklığını genişletir.


The Kinase Regulator Mob1 Acts as a Patterning Protein for Stentor Morphogenesis

Morfojeniz ve desen oluşumu, herhangi bir organizmada, tek hücreli veya çok hücreli olup olmamasına bakılmaksızın hayati süreçlerdir. Ancak, bitkilerin ve hayvanların gelişim biyolojisi ile karşılaştırıldığında, tek hücreli organizmalarda morfojeniz ve desen oluşumu ilkeleri büyük ölçüde bilinmemektedir. Tüm hücreler desenler oluştururlar, ancak bu desenler en belirgin şekilde kılcal organizmalarda görülür; bu nedenle, klasik tek hücreli model sistemi olan dev kılcal Stentor coeruleus'a yöneliyoruz. Burada, Stentor'da RNA müdahalesi (RNAi) makinesinin korunduğunu gösteriyoruz. RNAi kullanarak, hücre bölünmesi ve morfojenizden bitkilere kadar korunan işlevlere sahip bir kinaz koaktivatörü olan Mob1'i, Stentor'da küresel desen oluşumuna ve gelişime, yenilenmeye ihtiyaç duyan bir desen oluşturma proteini olarak tanımlıyoruz. Çalışmalarımız, Stentor'u bir yenilenme modeli olarak yeniden gündeme getiriyor.


Measurement and clinical monitoring of human lymphocyte clonality by massively parallel VDJ pyrosequencing.

B ve T hücreleri tarafından üretilen karmaşık bağışıklık reseptörü repertuarı, konak organizmaya yönelik çeşitli tehditlerin tanınmasını sağlar. Bu çalışmada, yeniden düzenlenmiş bağışıklık reseptörü lokuslarının yüksek paralel DNA dizilemesinin, fizyolojik ve patolojik bağlamlarda bağışıklık çeşitliliğinin ve genişlemiş klonal lenfosit popülasyonlarının doğrudan algılanması ve izlenmesinde yardımcı olabileceğini gösteriyoruz. Kan ve doku örneklerinden DNA izole edildi, çeşitli DNA yeniden düzenlemelerini amplifiye etmek için bir dizi kırmızıntılı primer kullanıldı ve elde edilen barkodlu amplikon karışımları uzun okuma ultra derin dizileme ile dizilendi. Ardından, işlevsel (veya işlevsiz) bağışıklık etkili moleküller oluşturmak için birleştirilen DNA segmentlerine dayalı olarak bireysel DNA molekülleri karakterize edildi. Mevcut deneysel tasarımlar, tek bir dizileme koşulunda 150 örnek kadar kapsayabilir ve dizileme derinliği, hem normal hem de hasta durumlarda bağışıklık repertuarının istikrarlı ve dinamik yönlerini tanımlamak için yeterlidir. Bu veriler, normal bireylerde ve hematolojik kanserli hastalarda bağışıklık spektrumları hakkında yüksek çözünürlüklü bir resim sunar ve bu son durumda, klonal tümör popülasyonlarının ilk davranışını, tedaviden sonra bu popülasyonların baskılanmasını veya yeniden ortaya çıkmasını aydınlatır.


Can we apply the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel definition of the metabolic syndrome to Asians?

# Amaç
Asyalılarda metabolik sendrom hakkında sınırlı bilgi mevcuttur. Ayrıca, karın çevresi ölçümü kullanarak merkezi obezite tanımı Asyalılar için uygun olmayabilir. Bu çalışmanın amaçları, Asyalılarda merkezi obezite teşhisi için optimal karın çevresi değerini belirlemek ve bir Asya nüfusunda metabolik sendromun yaygınlığını tahmin etmektir.

# Araştırma Tasarımı ve Yöntemleri
1998 Singapur Ulusal Sağlık Anketi'nden veriler kullandık; bu, 18-69 yaşları arasındaki Çinli, Malay ve Asya-Hint etnik kökenlerinden 4.723 erkek ve kadını içeren bir kesitsel anketti. Alıcı işletme karakteristiği analizi, bu nüfusta merkezi obezite için daha uygun bir tanımın, kadınlarda karın çevresi >80 cm ve erkeklerde >90 cm olduğunu önerdi. Daha sonra, NCEP ATP III kriterlerini kullanarak ve değiştirilmiş karın çevresi kriterlerini eklemeden metabolik sendromun yaygınlığını belirledik.

# Sonuçları
Asyalılarda karın çevresi azalması, metabolik sendromun ham yaygınlığını %12,2'den %17,9'a çıkardı. Değiştirilmiş Asya kriterlerini kullanarak, metabolik sendromun yaygınlığı, 18-30 yaş grubunda %2,9'dan 60-69 yaş grubunda %31,0'a yükseldi. Erkeklerde (erkeklerde %20,9, kadınlarda %15,5; P < 0,001) ve Asya-Hintlerde (Asya-Hintlerde %28,8, Malaylarda %24,2 ve Çinlilerde %14,8; P < 0,001) daha yaygındı.

# Sonuçları
NCEP ATP III kriterleri, bir Asya nüfusuna uygulandığında, risk altındaki nüfusu abartacaktır. Daha düşük bir karın çevresi kesme değeri, metabolik sendromun Batı nüfuslarıyla karşılaştırılabilir yaygınlığına sahip olmasını sağlar. Asya'daki nüfuslar arasında etnik farklılıklar olabileceğine inanılmaktadır.


Serotonin and fluoxetine levels in plasma and platelets after fluoxetine treatment in depressive patients.

Depresyon, serotonin, norepinefrin ve dopamin gibi nörotransmiterlerin karmaşık değişiklikleriyle karakterize edilen bir ruh hali bozukluğudur. Özellikle, serotonin nörotransmisyonunda önemli anormallikler olduğuna dair güçlü kanıtlar vardır. 5-hidroksitriptamin (5-HT) plazma ve trombosit içeriği gibi periferik serotoninergik iletim parametreleri, depresyonla ilişkili biyokimyasal değişiklikleri belirlemek için kullanılmıştır. Son yıllarda, bu parametreler, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) gibi antidepresan ilaçların mekanizmasını incelemek için de kullanılmıştır. Bu çalışma, depresyonda olan hastalara fluoxetine verildikten sonra plazma ve trombositlerdeki fluoxetine ve serotonin arasındaki etkileşimi araştırmıştır. 12 büyük depresyonlu hasta (DSM-IV kriterlerine göre), sabahları tek oral doz fluoxetine almıştır: ilk 5 gün boyunca 5 mg, 6. günden 10. güne kadar 10 mg ve 11. günden 40. güne kadar 20 mg. Kan örnekleri, fluoxetine 5 mg'ın 1. gününde ve fluoxetine 20 mg'ın 1. ve 30. gününde (tedavi 11. ve 40. günleri, sırasıyla) ilacın uygulanmasından 0, 7, 10 ve 24 saat sonra alınmıştır. Plazma fluoxetine ve serotonin seviyeleri ilacın uygulanmasından sonra artmış ve fluoxetine 20 mg'ın 30. gününde en yüksek seviyelere ulaşmıştır. Fluoxetine seviyeleri ayrıca plazma değerlerine benzer şekilde trombositlerde de tespit edilebilir. Trombosit serotonin seviyeleri ilacın uygulanmasından sonra düşmüş ve en düşük değerler fluoxetine 20 mg'ın 30. gününde gözlemlenmiştir.


The histone acetyltransferase MOF is a key regulator of the embryonic stem cell core transcriptional network.

Çok yönlü embriyonik kök hücreler (ESCs), farklılaşma uyaranlarına hızlı yanıt verme potansiyeline sahip olarak, kendileri yenilenme ve çoklu potansiyellerini korurlar. Her iki ESC özelliği de epigenetik düzenlemeye tabidir. Burada, Mof'un (histon asetiltransferaz) ESC'lerin kendileri yenilenme ve çoklu potansiyellerini korumada hayati bir rol oynadığını gösteriyoruz. Mof silinmiş ESC'ler, karakteristik morfoloji, alkali fosfataz (AP) boyama ve farklılaşma potansiyellerini kaybeder. Ayrıca, çekirdek transkripsiyon faktörleri Nanog, Oct4 ve Sox2'nin anormal ifadelerini de gösterirler. Önemli olan, Mof sıfır ESC'lerin fenotiplerinin Nanog'un aşırı ifadesiyle kısmen bastırılabilmesidir, bu da Mof'un ESC'lerde Nanog'un üst akış düzenleyicisi olarak işlev gördüğünü desteklemektedir. Genom genişliği ChIP-seq ve transkriptom analizleri, Mof'un ESC'lerin çekirdek transkripsiyon ağına entegre bir bileşen olduğunu ve Mof'un çeşitli gelişim programlarına hazırlamak için genleri primlediğini daha da göstermektedir. Mof, Wdr5'in işe alınması ve anahtar düzenleyici lokallerde H3K4 metilasyonu için de gereklidir, bu da çeşitli kromatin düzenleyicilerinin ESC'lerde karmaşıklığı ve birbirine bağlılığını vurgulamaktadır.


Role of the CXCR4/SDF-1 chemokine axis in circulating neutrophil homeostasis.

Kemik iliği, nötrofil üretiminin ve dolaşıma salınımının birincil yeridir. CXC kemokin reseptörü-4/stromal türetilmiş faktör-1 (CXCR4/SDF-1) ekseni, hematopoetik kök hücreleri, lenfositler ve kemik iliğinde gelişen nötrofilerin etkileşimleri konusunda merkezi bir rol oynadığı için, dolaşım sonrası nötrofil salınımı ve kemik iliğine dönüşü konusunda karşılıklı CXCR4 bağımlı mekanizmaların dahil olup olmadığını araştırdık. CXCR4'e karşı nötralize edici antikor, enjekte edilen nötrofilin kemik iliğinde tutunmasını azalttı (45.7% +/- 0.5%ten 6.9% +/- 0.5'e) ve kemikten nötrofil mobilizasyonunu sağladı (34.4% +/- 4.4%). Nötrofil CXCR4 ifadesi ve SDF-1 ile indüklenen kalsiyum akışı, hücre olgunlaşmasıyla ve etkinleşmesiyle birlikte azaldı, bu da bu özelliklere sahip canlılarda kemik iliğine dönüşümün azalmasıyla karşılıklıydı. Enflamatuar aracın ve CXCR2 liganı KC'nin infüzyonu, kemikten nötrofil mobilizasyonunu tek başına sağladı ve düşük CXCR4 engelleyici antikor dozları tarafından 3 katına çıkarıldı, bu antikorlar başka bir mobilizasyon etkisi yoktu. KC ve SDF-1 kalsiyum sinyalizasyonunun incelenmesi, KC'nin etkisinin kısmen SDF-1'e karşı heterolog desensitisasyona bağlı olabileceğini gösterdi. Bu sonuçlar, CXCR4/SDF-1 ekseninin dolaşan nötrofil homeostazisinde kritik olduğunu ve enflamasyon sırasında kemik iliğinden hızlı nötrofil salınımında yeni bir etkileşimle enflamatuar CXC kemokinleriyle katılabileceğini öne sürmektedir.


Vitamin D and prevention of colorectal cancer.

ARKA PLAN Yetersiz fotosentez veya ağızdan Vitamin D alımı, kolon ve rektum kanseri yüksek vaka oranlarıyla ilişkilidir, ancak doz-yanıt ilişkisi yeterince araştırılmamıştır. YÖNTEMLER Vitamin D alımı ve serum 25-hidroksivitamin D'deki doz-yanıt eğrileri, eğim çizgileri olarak çizildi. Her doğrusal eğim çizgisi üzerindeki nokta, <100 IU/gün Vitamin D veya <13 ng/ml serum 25-hidroksivitamin D'ye kıyasla riskini %50 azaltan prediagnostik Vitamin D alımı veya 25-hidroksivitamin D konsantrasyonunu sağladı. Bu değerlerin medyanları belirlendi. SONUÇLAR Genel olarak, >veya =1000 IU/gün ağızdan Vitamin D alan (p<0.0001) veya >veya =33 ng/ml (82 nmol/l) serum 25-hidroksivitamin D'ye (p<0.01) sahip bireyler, referans değerlerine kıyasla kolon ve rektum kanseri vaka oranlarında %50 daha düşük bir düşüş gösterdi. SONUÇLAR 1000 IU/gün Vitamin D alımı, Ulusal Bilimler Akademisi tarafından belirlenen güvenli üst alımın yarısı, %50 daha düşük riskle ilişkilendirildi. 33 ng/ml serum 25-hidroksivitamin D, güvenli olduğu bilinen bir değer, de %50 daha düşük riskle ilişkilendirildi. Kamu sağlığı için acil eylem, Vitamin D(3) alımını 1000 IU/gün'e çıkarmak ve güneş ışığına kısa süreli maruz kalmayı teşvik ederek 25-hidroksivitamin D'yi yükseltmek gerektirir.


Repeat expansion in the budding yeast ribosomal DNA can occur independently of the canonical homologous recombination machinery

Büyük eukariotik genomik öğeler, ribozom DNA'sı (rDNA) dahil, iyi tanımlanmış kopyalama sayılarıyla tekrarlanan dizilerden oluşur ve bu sayılar düzenlenmiş rekombinasyonla korunmalıdır. rDNA rekombinasyonunu tetikleyen mekanizmalar belirlenmiş olsa da, bunlar yönlendirici değildir ve bu nedenle kesin tekrarlanan sayı kontrolünü açıklayamazlar. Burada, asf1Δ (histon kapıcı Asf1'in eksikliği) olan mayalarda tekrarlanan rDNA genişlemelerinin meydana geldiğini gösteriyoruz. Bu genişlemeler, replikasyon kolu engelleyici protein Fob1'e ihtiyaç duymaz ve bu nedenle bilinen rDNA genişleme mekanizmalarından bağımsızdır. rDNA tekrarlanan sayının düzenlenmesinde aktif bir yolun varlığını öneriyoruz ki bu yol asf1Δ mutasyonlarında yapılandırılmış olarak aktif hale gelir. Asf1'in eksikliği olan hücreler, birden fazla hücre bölünmesi boyunca yüksek sadakatle rDNA tekrarlarını birikir. Tekrar kazanım mekanizması, yüksek tekrarlı diziye bağlıdır ancak şaşırtıcı bir şekilde homolog rekombinasyon proteinleri Rad52, Rad51 ve Rad59'a bağımlı değildir. Genişleme mekanizması, DNA replikasyonunun süreçliliğini azaltan mutasyonlar tarafından bozulur, bu da rDNA tekrarlarının kademeli kaybına yol açar. Verilerimiz, tekrarlanan DNA'da yeni bir kırık indüklenmiş replikasyon modu olduğunu, bu da yüksek benzerliğe bağlıdır ancak klasik homolog rekombinasyon makinesine ihtiyaç duymaz.


cDNA and genomic cloning of lacritin, a novel secretion enhancing factor from the human lacrimal gland.

Çoklu dış faktörlerin, uyarıcı olmayan ve/veya uyarılmış sekresyon yollarının farklılaşmasını teşvik ettiği hipotezler ortaya atılmıştır, ancak özellikle organa özgü olan farklılaşma faktörlerinin kimliği büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada, insan gözyaşı bezindeki gecelik kültürlerde sekresyon fonksiyonunu kaybetmiş akın hücrelerinde sekresyonun artmasını sağlayan yeni bir sekresyonlu glikoprotein olan lacritin'in tanımlanması hakkında rapor veriyoruz. Lacritin mRNA ve proteini insan gözyaşı bezinde yüksek düzeyde, büyük ve küçük salya bezlerinde orta düzeyde ve tiroid bezinde hafif düzeyde ifade edilir. 50'den fazla insan dokusunda lacritin mesajı veya proteini tespit edilemez. Lacritin, beyin spesifik nöroglikan C'nin glikozaminoglikan bağlama bölgesine (102 amino asit kalıntısı üzerinde %32 kimlik) ve belki de mukin benzeri amino küresel bölgeye fibulin-2'ye (%81 amino asit kalıntısı üzerinde %30 kimlik) kısmi benzerlik gösterir ve öncelikle sekresyon granülleri ve sekresyon sıvısında lokalize olur. Lacritin geni beş ekson içerir, alternatif splice olmaz ve 12q13 konumuna haritalanır. Rekombine lacritin, uyarıcı olmayan akın hücre sekresyonunu artırır, ancak uyarıcı akın hücre sekresyonunu teşvik etmez, ductal hücre proliferasyonunu teşvik eder ve tirozin fosforilasyonu ve kalsiyum salınımı yoluyla sinyalleşmeyi uyarır. Kolajen IV, laminin-1, entactin/nidogen-1, fibronektin ve vitronektin ile bağlanır, ancak kolajen I, heparin veya EGF ile bağlanmaz. Gözyaşı bezinin konstitütif sekresyon yolunu artıran otokrin/parakrin bir güçlendirici, ductal hücre mitogeni ve korneal epitel hücrelerini uyaran bir faktör olarak lacritin, gözyaşı bez-kornea ekseninin işlevinde önemli bir rol oynayabilir.


The structure of informal care: are there differences by race?

Bu çalışma, informel bakım ağlarının yapısında ırk farklılıklarının olup olmadığını araştırdı. 1989 Ulusal Uzun Vadeli Bakım Anketinden elde edilen, 65 yaş ve üstü 3.793 işlevsel olarak engelli kişinin verileri analiz edildi. Toplam bakım ağının ve ücretsiz ağın boyutu ırka göre farklılık göstermedi, ancak ücretsiz bakım verenler arasında engelli yaşlı siyahların arasında doğrudan aile üyesi olmama olasılığı daha yüksekti. Bu bulgular, diğer çalışmalar tarafından belgelenen, bakım evi kullanımı ve ücretli uzun vadeli bakım hizmetlerindeki ırk farklılıklarının bakım düzenlemelerindeki farklılıklarla açıklanıp açıklanamayacağı konusunda sorular ortaya atıyor.


Proteomic and genomic approaches reveal critical functions of H3K9 methylation and Heterochromatin Protein-1γ in reprogramming to pluripotency

Somatik hücrelerin indüklenmiş çoklu potansiyel kök hücrelere (iPSCs) yeniden programlanması, kromatinin önemli bir yeniden düzenlenmesini içerir. Bu süreçte küresel bollukta değişen post-translasyonel histon modifikasyonlarını belirlemek için nicel kütle spektrometresi tabanlı bir yaklaşım kullandık. iPSCs'lerin, hem başlangıç fibroblastları hem de geç yeniden programlama ara ürünü (ön-iPSCs) ile karşılaştırıldığında, aktif kromatinle ilişkili histon modifikasyonlarında zenginleştiğini ve transkripsiyonel uzama işaretleri ve bir reaktif modifikasyon alt kümesi de dahil olmak üzere H3K9me2/me3 işaretlerinde yoksun olduğunu bulduk. H3K9 metiltransferazlarının (Ehmt1, Ehmt2 ve Setdb1) yeniden programlamadaki katkısını inceleyerek, küresel H3K9me2/me3 seviyelerinin düzenlenmesinde bu enzimlerin rol oynadığını ve bunların eksikliğinin hem fibroblastlardan hem de ön-iPSCs'den iPSC oluşumunu artırdığını gösterdik. Benzer şekilde, Cbx3'ün (heterokromatin proteini 1γ), H3K9 metilasyonunu tanıyan bir protein olarak inhibisyonunun yeniden programlamayı artırdığını bulduk. Genom geniş konum analizi, Cbx3'ün hem ön-iPSCs hem de çoklu potansiyel hücrelerde aktif genlerle baskın olarak bağlandığını ancak çarpıcı bir şekilde farklı bir dağılım gösterdiğini ortaya koydu: ön-iPSCs'de, ancak embriyosal kök hücrelerde değil, Cbx3 aktif transkripsiyonel başlangıç siteleriyle ilişkilidir, bu da Cbx3'ün gelişimsel olarak düzenlenmiş bir rolüne işaret eder. Fonksiyonları büyük ölçüde örtüşmese de ve Cbx3'ün baskın olarak aktif transkripsiyonla ilişkili olmasına rağmen, H3K9 metiltransferazları ve Cbx3 her ikisi de Nanog gibi çoklu potansiyel faktörü baskılayarak yeniden programlamayı inhibe eder. Bulgularımız, Cbx3 ve H3K9 metilasyonunun geç yeniden programlama olaylarını kısıtladığını ve kromatin karakterinde belirgin bir değişikliğin yeniden programlamanın epigenetik bir engel olduğunu gösteriyor.


Tissue exit: a novel control point in the accumulation of antigen-specific CD8 T cells in the influenza a virus-infected lung.

Bellek/etki edici T hücreleri, dış lenfatik dokulara ve enfeksiyon bölgelerine verimli bir şekilde göç ederler ve istilacı patojenlere karşı immün gözetim ve ilk savunma hattını sağlarlar. Göç, dokuda enfeksiyonun boyutu, kalitesi ve süresini düzenlemede potansiyel bir yol olmasına rağmen, enfekte dokulardan T hücrelerinin çıkışı kötü anlaşılmıştır. Influenza A virüsü enfeksiyonu modeli kullanan bir fare çalışmasında, enfekte akciğerden CD8 etki edici T hücrelerinin CCR7 bağımlı bir şekilde göç ettiğini bulduk. Buna karşılık, antijen tanıma sonrası, CD8 etki edici T hücrelerinin göçü azaldı ve CCR7 işlevi in vivo ve in vitro olarak azaltıldı, bu da enfekte dokulardan T hücrelerinin çıkışının sıkı bir şekilde düzenlendiğini gösterir. Verilerimiz, T hücrelerinin göçünün düzenlenmesinin, enfeksiyon yerinde antijen spesifik etki edici hücreleri tutmanın bir mekanizması olduğunu ve viral temizliği teşvik ederken yan etki T hücrelerinin sayısını azalttığını ve aşırı iltihabı önlediğini öne sürmektedir.


The relation between dietary flavonol intake and coronary heart disease mortality: a meta-analysis of prospective cohort studies

Amaç: Beslenmede flavonol alımının koroner kalp hastalığı (KKD) ölüm riski ile ilişkisini değerlendirmek. Tasarım: 2001 Eylül'e kadar yayınlanan ön incelemeli kohort çalışmaları için meta-analiz. Çalışmalar, MEDLINE ve EMBASE veritabanları ve ilgili referans listelerinin taranması ile belirlendi. Yayınlanan raporlardan aşağıdaki bilgiler çıkarıldı: kohort büyüklüğü, ortalama yaş, ortalama takip süresi, ölümcül KKD olaylarının sayısı, ortalama flavonol alımı, ana flavonol alım kaynakları, potansiyel karıştırıcılara yapılan ayarlama derecesi ve bazilinde ölçülen beslenmedeki flavonol alımı ile KKD ölüm arasındaki ilişki. Sonuçlar: 2087 ölümcül KKD olayı içeren yedi erkek ve kadın kohortu belirlendi. Üst üçüncü ile alt üçüncü arasında beslenmedeki flavonol alımını karşılaştırmak, bilinen KKD risk faktörleri ve diğer besin bileşenleri için ayarlandıktan sonra birleştirilmiş risk oranı 0,80 (95% güven aralığı 0,69-0,93) olarak bulundu. Sonuç: Bu ön incelemeli kohort çalışmaları genel görünümü, küçük sayıda meyve ve sebzeden, çay ve kırmızı şaraptan alınan yüksek beslenmedeki flavonol alımının serbest yaşayan nüfuslarda KKD ölüm riskini azaltmayla ilişkili olabileceğini göstermektedir. Sponsorluk: Sydney Üniversitesi Uluslararası Sağlık Enstitüsü.


MRI in the diagnosis of MS: a prospective study with comparison of clinical evaluation, evoked potentials, oligoclonal banding, and CT.

200 şüpheli çoklu skleroz (MS) hastasının prospektif değerlendirmesinde MRI'yi CT, uyarı potansiyelleri (EP) ve serebrospinal sıvı (CSF) oligoklonal bant analizi ile karşılaştırdık. MRI, dağılımın mekansal gösteriminde en iyi yöntemdi. Tek semptomatik hastalıktaki normal uygun EP genellikle MRI ve CSF analizi tarafından desteklenerek MS'in klinik tanısı olarak öngörülüyordu. Normal uygun EP çalışması tatmin edici değildi çünkü MRI ve CSF analizi sıklıkla MS tanısı için destek sağlamıyordu. Bu üç paraklinik çalışmanın üçünün uyumu olduğunda, MS tanısı muhtemelen kesinlik kazanır. Araştırma çalışmaları için, laboratuvar destekli kesin MS (LSDMS), toplam 200 hastadan 85'inde (42,5%), optik nörit (ON) hastalarının 19'unda (50%) ve kronik ilerleyici miyelopati (CPM) hastalarının 24'ünde (46%) tanılayabildi. MRI, ON ve CPM grupları için LSDMS'ye uygun hastaları belirlemede %100 başarılı oldu. Kısa bir takip (1 yıldan az) sırasında, 200 hastadan 19'u (10%) klinik olarak kesin MS (CDMS) geliştirdi ve MRI bu tanıyı 18'inde (95%) öngördü. Sadece uzun süreli takip, bu çalışmaların ve LSDMS kategorisinin CDMS gelişimini ne kadar iyi öngördüğünü gösterecektir. MS'in klinik tanısı (CDMS), %95 doğrulukta olsa bile, altın standart olarak kalmalıdır.


Osteoclasts promote the formation of hematopoietic stem cell niches in the bone marrow

Kemik iliğinde (BM) hematopoetik kök hücre (HSC) nişinin oluşumu, endokondral osteifikasyona (EO) yakın bir şekilde ilişkilidir, ancak bu süreçte yer alan mekanizmalar hakkında çok az bilgi vardır. Oc/oc fare modeli, osteosit (OCL) aktivitesinin kaybı nedeniyle bozulmuş endokondral osteifikasyona sahip bir fare modeli kullanarak, osteoblastlar (OBL) ve OCL'lerin HSC nişinin oluşumundaki rollerini araştırdık. OCL aktivitesinin olmaması, mesenkimal projenlerin oranının artmasına ancak osteoblastik farklılaşmanın azalmasına neden olarak, kemik iliğinde HSC'lerin yerleşimini bozan kusurlu bir HSC nişine yol açtı. OCL aktivitesinin geri kazanılması, HSC nişinin oluşumundaki kusuru tersine çevirdi. Verilerimiz, OBL'lerin HSC nişlerinin kurulması için gerekli olduğunu ve osteoblastik gelişimin OCL'ler tarafından tetiklendiğini göstermektedir. Bu bulgular, normal ve patolojik hematopoezis anlayışında kritik öneme sahip olan HSC nişinin oluşumu hakkında bilgi birikimimizi genişletmektedir.


A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of myocardial infarction in US physicians.

# Amaç:
Plazmadaki homosit(e)in seviyelerinin yükselmesiyle ilişkili koroner kalp hastalığı riskini proaktif olarak değerlendirmek.

# Yöntem:
İç içe geçmiş vaka-kontrol çalışması, prospectif olarak toplanan kan örnekleri kullanılarak.

# Çalışma Alanı:
Fizisyen Sağlık Çalışması'ndaki katılımcılar.

# Katılımcılar:
40-84 yaşları arasında, önceden kalp krizi (MI) veya inme geçirmemiş 14.916 erkek hekimden oluşan toplam bir grup, temel seviyede kan örnekleri verdi ve 5 yıl boyunca takip edildi. 271 erkek, daha sonra MI geliştirdikten sonra, yaş ve sigara içme durumuna göre eşleştirilmiş kontrollerle birlikte, homosit(e)in seviyeleri analiz edildi.

# Ana Sonuç Ölçümü:
Akut MI veya koroner hastalık nedeniyle ölüm.

# Bulgular:
Homosit(e)in seviyeleri, vakalarda kontrollerde olduğundan daha yüksekti (11.1 ± 4.0 [SD] vs 10.5 ± 2.8 nmol/mL; P = .03). Fark, daha sonra MIs olan erkeklerde yüksek değerlerin fazla olmasından kaynaklanıyordu. En üst 5% ile en alt 90% arasındaki homosit(e)in seviyeleri için göreli risk 3.1'di (95% güven aralığı, 1.4-6.9; P = .005). Ek olarak diyabet, hipertansiyon, aspirin tedavisi, Quetelet endeksi ve toplam/yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol için ayarlamalar yapıldıktan sonra bu göreli risk 3.4'e (95% güven aralığı, 1.3-8.8) (P = .01) yükseldi. Kontrollerin ve vakaların %11'i (13 kontrol ve 31 vaka) kontrollerin 95. perzentilinin üzerindeydi.

# Sonuç:
Plazmadaki orta derecede yüksek homosit(e)in seviyeleri, diğer koroner risk faktörlerinden bağımsız olarak sonraki MI riskini artırıyor. Yüksek seviyeler genellikle kolayca vitamin takviyeleriyle tedavi edilebildiği için, homosit(e)in, bağımsız ve değiştirilebilir bir


Involvement of transient receptor potential vanilloid 1 receptors in protease-activated receptor-2-induced joint inflammation and nociception.

Proteaz etkinleştirilmiş reseptör-2 (PAR-2), proteolitik kitleme yoluyla etkinleştirilen G-protein bağlı bir reseptördür. Bu reseptör, epitel, endotel ve enflamatuar hücrelerde, ayrıca geçici reseptör potansiyel vanilloid 1 (TRPV1) reseptörünü ifade eden nöronlarda yer alır. Enflamatuar/nociceptif süreçlerde önemli bir rol oynar. Eklemlerdeki PAR-2 fonksiyonu hakkında az sayıda rapor olduğu için, eklem ağrısı ve enflamasyon üzerinde intraartiküler PAR-2 etkinleştirmenin etkileri incelendi. İkincil hiperaljisi/allodiniya, kendiliğinden ağırlık dağılımı, şişlik ve enflamatuar sitokin üretimi ölçüldü ve TRPV1 iyon kanallarının katılımı fareler ve farelerde araştırıldı. Dizde SLIGRL-NH(2) PAR-2 reseptör aktivasyon agonisinin enjekte edilmesi, her iki türde de sağ taraf arka bacakta dokunma duyarlılığını ve ağırlık taşıma kapasitesini azalttı. İkincil mekanik allodiniya/hiperaljisi ve bozulmuş ağırlık dağılımı, farelerde TRPV1 antagonist SB366791 ve farelerde bu reseptörün genetik olarak silinmesiyle önemli ölçüde azaltıldı. PAR-2 etkinleştirme, eklemde önemli bir şişlik oluşturmadı, ancak IL-1beta konsantrasyonunu artırdı, bu da TRPV1 kanalının etkisini etkilemedi. Karşılaştırma olarak, intraplantar SLIGRL-NH(2) her iki WT ve TRPV1 eksik farede de benzer birincil mekanik hiperaljisi ve bozulmuş ağırlık dağılımına neden oldu, ancak şişlik daha azdı. Etkisiz peptid LRGILS-NH(2), herhangi bir enflamatuar veya nociceptif değişikliklere neden olmamakla birlikte, her iki bölgeye de enjekte edildi. Bu veriler, PAR-2 reseptör aktivasyonundan kaynaklanan ikincil mekanik hiperaljisi/allodiniya ve kendiliğinden ağrının diz ekleminde önemli ölçüde TRPV1 reseptörleri tarafından medyalandığını göstermektedir. Eklemdeki PAR-2 etkinleştirme-indirilen şişlik de TRPV1 reseptörü tarafından medyalandırılır, ancak birincil mekanik hiperaljisi, bozulmuş ağırlık dağılımı ve IL-


Relationship between reduced forced expiratory volume in one second and the risk of lung cancer: a systematic review and meta-analysis.

ARKA PLAN Bireylerde ciddi şekilde bozulmuş akciğer fonksiyonu, akciğer kanseri riskini artırır. Daha hafif bir şekilde azalan zorlu solunum hacmi (FEV(1)) de akciğer kanseri riskini artırıp artırmadığını tartışan bir tartışma vardır. Ayrıca, benzer azalmalar için erkek ve kadınların akciğer kanseri için benzer risklere sahip olup olmadığı konusunda az bir fikir birliği vardır.

YÖNTEM PubMed ve EMBASE veritabanlarında 1 Ocak 1966 ile 1 Ocak 2005 tarihleri arasında bir arama yapıldı ve FEV(1) ile akciğer kanseri arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar belirlendi. Arama, nüfus tabanlı çalışmalar, proaktif tasarım, 5000'den fazla katılımcıya sahip ve sigara içme durumunu ayarlayan çalışmalarla sınırlandırıldı.

SONUÇlar 28 özet belirlendi, bunlardan 6'sı FEV(1) rapor etmedi ve 8'i sigara içme durumunu ayarlamadı. Bu raporda, FEV(1)'i beşilere rapor eden dört çalışma yer almaktadır. Akciğer kanseri riski, FEV(1)'in azalmasıyla artmaktadır. En yüksek FEV(1) beşili (>100% tahmin edilen) ile karşılaştırıldığında, en düşük FEV(1) beşili (<yaklaşık %70 tahmin edilen) erkeklerde akciğer kanseri riski için 2.23 kat (95% güven aralığı (CI) 1.73-2.86) ve kadınlarda 3.97 kat artışı (95% CI 1.93-8.25) ile ilişkilendirildi. Hatta nispeten küçük azalmalar (yaklaşık %90 tahmin edilen) bile erkeklerde akciğer kanseri riskini %30 (95% CI 1.05-1.62) ve kadınlarda 2.64 kat (95% CI 1.30-5.31) artırmaktadır.

SONUÇ Azalmış FEV(1), akciğer kanseri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. Hatta nispeten az bir azalma bile, özellikle kadınlarda akciğer kanseri için önemli bir tahmin edicidir.


Functional Architecture of RNA Polymerase I

Ribozom RNA'sı (rRNA) sentezi, RNA polimerazı (Pol) I tarafından yapılan ilk adımdır ve ökaryotik hücre büyümesinde düzenleyici bir anahtar görevi görür. Burada, tam 14 alt birimli maya Pol I'in 12 A çözünürlükte kriyo-elektron mikroskobik yapısını, çekirdek enzimin homoloji modelini ve A14/43 alt kompleksinin kristal yapısını rapor ediyoruz. Elde edilen Pol I hibrit yapısında, A14/43, tutucu ve dok alanlarının benzersiz bir yüzey oluşturduğu ve başlatma faktörleriyle etkileşime girdiği görülür. Pol I'e özgü alt birimlerin A49 ve A34.5'i, enzim fıçı yakınında bir heterodimer oluşturur ve bu, Pol II'ye bağlı faktör TFIIF ile ilişkili bir iç uzatma faktörü olarak işlev görür. Pol II'ye kıyasla, Pol I güçlü bir iç 3'-RNA kesme aktivitesine sahiptir ve bu aktivite, A12.2 alt biriminin C-terminal alanına ve muhtemelen ribozom RNA'sının kontrolünü ve 3'-sonu kesimini sağlar.


SWI/SNF-Brg1 regulates self-renewal and occupies core pluripotency-related genes in embryonic stem cells.

SWI/SNF-Brg1 kromatin yeniden düzenleme proteini, gen ifadesinin düzenlemesi yoluyla hücre döngüsü kontrolü ve farklılaşmada kritik roller oynar. Brg1'in farelerde kaybı erken embriyolik ölümle sonuçlanır ve son araştırmalar somatik kök hücre kendi yenilenmesi ve farklılaşmasında Brg1'in bir rolüne işaret etmiştir. Bununla birlikte, preimplantasyon embriyoları ve embriyojenik kök hücreler (ES hücreleri) üzerindeki Brg1 işlevi hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada, Brg1'in ES hücre kendi yenilenmesi ve çoklu potansiyeli için gerekli olduğunu bildiriyoruz. Blastositlerdeki Brg1'e yönelik RNA müdahalesi, Oct4 ve Nanog'un anormal ifadesine neden oldu. ES hücrelerinde, Brg1'in indirgenmesi, farklılaşmayı gösteren fenotipik değişikliklere, kendi yenilenme ve çoklu potansiyeli genlerinin (örneğin, Oct4, Sox2, Sall4, Rest) indirgenmesine ve farklılaşma genlerinin (örneğin, Polycomb grubu [PcG] proteinleri) yükseltilmesine yol açtı. Genom çapında promotör analizi (kromatin immünopresipitasyonu) ile, Brg1'in Oct4, Sox2, Nanog, Sall4, Rest ve PcG proteinleri gibi anahtar çoklu potansiyeli ilişkili genlerin promotörlerini işgal ettiğini bulduk. Ayrıca, Brg1, Oct4, Sox2, Nanog ve PcG protein hedef genlerinin bir alt kümesini ko-işgal etti. Bu sonuçlar, ES hücrelerinde kendi yenilenme ve çoklu potansiyeli düzenlemede Brg1'in önemli bir rol oynadığını göstermektedir.


Rapid induction of Alternative Lengthening of Telomeres by depletion of the histone chaperone ASF1

Mammal kromozom uçlarının korunması için alternatif telomer uzatma (ALT) yolunun aktivasyon mekanizması uzun süre belirsiz kaldı. Şimdi, insan hücrelerinde ASF1a ve ASF1b histon kaplayıcılarının birlikte yok edilmesinin hem birincil hem de kanser hücrelerinde tüm ALT özelliklerini tetiklediğini keşfettik. Bunlar, ALT ile ilişkili PML (promielositik lösemi) cisimlerinin (APB'ler) oluşumu, ekstrachromosomal telomerik DNA türlerinin varlığı, telomerik kardeş kromatid değişimleri (t-SCE) olaylarının artması ve entegre etiketlerin intertelomerik değişimi gibi özellikleri içerir. Bu bağlamda ALT özelliklerinin tetiklenmesi, aynı zamanda telomerazın baskılanmasına neden oldu. RAD17 ve BLM proteinlerinin ALT tetiklemesinin pozitif düzenlenmesini ve EXO1 ve DNA2'nin negatif düzenlenmesini belirledik. ASF1'in yok edilmesinden kaynaklanan ALT fenotiplerinin tetiklenmesi, histon yönetimi bozukluğunun bir sonucu olarak ALT'nin hipotezini güçlü bir şekilde destekliyor.


Targeting bromodomains: epigenetic readers of lysine acetylation

Lizin asetilasyonu, kromatin yapısını düzenleyen önemli bir mekanizma; anormal asetilasyon seviyeleri, çeşitli hastalıkların gelişimiyle ilişkilendirilmiştir. Asetil-lisin modifikasyonları, bromodom alanlarına bağlanma siteleri oluşturur, bu alanlar çeşitli proteinlerde bulunan küçük etkileşim modülleridir, bunlardan bazıları asetilasyon bağımlı transkripsiyonel düzenleyici komplekslerinin bir araya gelmesinde kritik rol oynar. Bu kompleksler daha sonra fenotipik değişikliklere yol açan transkripsiyonel programları başlatabilir. Son zamanlarda keşfedilen güçlü ve yüksek özgüllükte BET (bromodom ve ek terminal) ailesi bromodomları için inhibitörler, çeşitli terapötik alanlarda yoğun araştırma faaliyetini teşvik etmiştir, özellikle onkoloji alanında, burada BET proteinleri kritik onkogenlerin ve anti-apoptotik proteinlerin ifadelerini düzenler. Ayrıca, BET bromodomlarına hedefleme, iltihaplanma ve viral enfeksiyonun tedavisinde potansiyel taşıyabilir. Burada, bromodom inhibitörlerinin gelişmesindeki son ilerlemeleri ve ilaç keşfi alanlarındaki potansiyel uygulamalarını vurguluyoruz.


Arachidonic acid cytochrome P450 epoxygenase pathway.

Sitokrom P450 (CYP) epoksijenazlar, arachidonik asidi dört epoksiyeikosatrienik asit (EET) izomerlerine dönüştürür: 5,6-, 8,9-, 11,12- ve 14,15-EET. Bu EET'ler, BKCa adı verilen düz kas büyük iletkenlik kalsiyum etkinleştirilmiş K+ kanallarını etkinleştirerek damar gevşetimi sağlar. Ayrıca, kan damarları ve böbrekte anti-enflamatuar etkilere sahiptir, angiogenezi teşvik eder ve izemik miokard ve beyni korur. CYP epoksijenazlar ayrıca eikosapentaenoik asidi vasoaktif epoxiderivatiflere dönüştürür ve 11,12- ve 14,15-EET içeren endokannabinoidler oluşur. EET'lerin birçok eylemi, EET'lerin bir membran reseptörüne bağlanmasıyla başlatılır, bu da iyon kanallarını ve hücre içi sinyal iletimi yollarını etkinleştirir. Bununla birlikte, EET'ler hücreler tarafından da emilir, fosfolipidlere dahil edilir ve sitoplazmik proteinlere ve nükleer reseptörlere bağlanır, bu da bazı işlevlerin doğrudan EET'nin hücre içi etki sistemleriyle etkileşimi yoluyla gerçekleşebileceğini düşündürür. Solüble epoxide hidrolaz (sEH), EET'leri dihidroksiyeikosatrienik asitlere (DHET) dönüştürür. Çünkü bu, EET'lerin birçok işlevsel etkisini azaltır, sEH inhibisyonu, EET'lerin yararlı etkilerini artırmak ve uzatmak için bir mekanizma olarak araştırılmaktadır.


Physical activity at 36 years: patterns and childhood predictors in a longitudinal study.

# Amaç:
36 yaşında olan erkek ve kadın yetişkinler arasında iş ve boş zaman fiziksel aktivite kalıplarında cinsiyet ve sosyoekonomik farklılıkları tanımlamak ve çocukluk ve ergenlik dönemindeki faktörlerin daha sonraki yaşamda yüksek spor ve rekreasyon aktivite katılım oranlarını öngördüğünü araştırmaktı.

# Tasarım:
Ulusal bir doğum kohortu araştırma çalışmasının katılımcılarından çocukluk, ergenlik ve 36 yaşlarında toplanan veriler kullanıldı.

# Çalışma Alanı:
İngiltere, İskoçya ve Galler'de ikamet eden nüfus örneği.

# Katılımcılar:
Doğumdan 43 yaşına kadar düzenli olarak takip edilen yaklaşık 3500 erkek ve kadınlardan oluşan stratifikasyonlu bir örnek.

# Ölçümler ve Ana Bulgular:
Spor ve rekreasyon aktiviteleri, bahçe işleri ve kendin yap (DIY) aktivitelerinde yüksek oranlar bildiren erkeklerin, kadınlardan daha fazla olduğu gözlemlendi. Buna karşılık, kadınlar bisiklet sürme ve yürüyüş aktivitelerinde daha yüksek oranlar bildirdi. Daha yüksek eğitim seviyeleri, spor katılımında sıklık ile ilişkiliydi. Bireyler genellikle tek bir aktiviteye katılıyor, diğer türlerden kaçınmıyordu. En aktif spor katılımcıları, okulda sporlarda üst düzey performans gösteren, ergenlikte daha dışa dönük olan, çocukluk döneminde daha az sağlık sorunu yaşayan, daha iyi eğitimli ve annelerinin ikincil eğitimli olduğu bireylerden oluşuyordu.

# Sonuç:
Kronik hastalıklar ile fiziksel aktivite arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar, sadece tek bir fiziksel aktivite alanından değil, daha geniş bir yelpazeden uğraşları dikkate almalıdır ve açıklamalarında çocukluk özelliklerinin olası rolünü hesaba katmalıdır. Bulgular, çocuklukta becerilerin ve alışkanlıkların geliştirilmesinin ve daha önce sınırlı fırsatlar veya düşük motivasyon olan yetişkinlerde sağlıklı egzersiz alışkanlıklarının teşvik edilmesinin önemini göstermektedir.


Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men: The Framingham Heart Study.

Uzun vadeli hipertansiyon gelişme riski, ömür boyu risk istatistikleriyle en iyi şekilde tanımlanır. Hipertansiyon ve bu riskin zaman içindeki eğilimleri hakkında bilinmeyenler vardır.

Amaçlar, daha yaşlı ABD yetişkinlerinde hipertansiyon için kalan ömür boyu riski tahmin etmek ve bu riskin zaman içindeki eğilimleri hakkında değerlendirmektir.

Tasarım, Ayarlama ve Katılımcılar: Toplum temelli ileri gözlemli bir kohort çalışması, Framingham Kalp Çalışması'ndan 1298 katılımcı, 55-65 yaşları arasında ve temelde hipertansiyonu olmayanlar (1976-1998).

Ana Çıktı Ölçümleri: Hipertansiyon gelişimi için kalan ömür boyu risk (ölüm nedenleriyle rekabet etmeyen bir şekilde düzeltilmemiş ömür boyu birikmiş olay oranı), kan basıncı 140/90 mm Hg veya daha yüksek veya antihipertansif ilaç kullanımı olarak tanımlanır.

Sonuç: 55 ve 65 yaşındaki katılımcılarda hipertansiyon ve 1. dereceden yüksek kan basıncı veya daha yüksek (tedavi edilse de 140/90 mm Hg veya daha yüksek) için kalan ömür boyu riskler %90'dı. Antihipertansif ilaç alma ömür boyu olasılığı %60'tı. Kadınlarda hipertansiyon riski değişmedi, ancak 1976-1998 dönemiyle 1952-1975 dönemine kıyasla erkeklerde yaklaşık %60 daha yüksekdi. Buna karşılık, son dönemde (1952-1975 vs 1976-1998) 2. dereceden yüksek kan basıncı veya daha yüksek (tedavi edilse de 160/100 mm Hg veya daha yüksek) için kalan ömür boyu riskler her iki cinsiyette de önemli ölçüde daha düşüktü (erkeklerde %35-%57, kadınlarda %35-%44). Bu, önemli ölçüde artan, kan basıncı önemli ölçüde yüksek olan bireylerin tedavisinden kaynaklanıyor olabilir.

Sonuç: Orta yaş ve yaşlı bireyler için hipertansiyon için kalan ömür boyu risk %90'dır, bu da büyük bir halk sağ