Ablation and regeneration of tolerance-inducing medullary thymic epithelial cells after cyclosporine, cyclophosphamide, and dexamethasone treatment.

Bağışıklık baskılayıcı ilaçlar ve sitotoksik kemoterapi ajanları, otoaktif, alloagresif veya hiperenflamatuar T hücrelerini öldürmek veya baskılamak veya yayılmış malignansları kontrol altına almak için tasarlanmıştır. Bununla birlikte, bunlar aynı zamanda ciddi bağışıklık yan etkilerine de neden olurlar; bunlar, timus oluşumunun kesintisi ve genel bağışıklık eksikliğinden, paradoksal olarak otoimmüniteye kadar uzanır. Timositler ve stromal hücreler arasındaki etkileşimlere dayanarak, bu yaygın tedavi ajanlarının murin timik epitel hücreleri (TEC) üzerinde önemli etkilere sahip olduğunu şimdi gösteriyoruz, bu hücreler tedaviden sonra bağışıklığı yeniden inşa etmek için kritik öneme sahiptir. Gösteriyoruz ki, bağışıklık baskılayıcı siklosporin A, bazı hastalarda timus bağımlı otoimmün sendromla bağlantılı olan, otoimmün düzenleyici (Aire(+)) tolerans oluşturma MHC sınıf II(yüksek) medullary TEC (mTEC(yüksek)) üzerinde kapsamlı bir kayıp neden olur. Siklosporin A sonrası, Aire ifadesi 7 gün içinde geri kazanılır. mTEC(yüksek) alt kümesinin tam iyileşmesi 10 gün içinde gerçekleşir ve bu, daha az dirençli MHC sınıf II(düşük) mTEC alt kümesi (mTEC(düşük)) ile ilişkilidir (önceki olarak tanımlanan bir öncül-ürün ilişkisi). Siklofosfamid ve dekstametazon, timositler ve stromal hücrelerin daha kapsamlı yok edilmesine neden olur, ancak yine de tolerans oluşturma mTEC(yüksek) üzerinde ciddi bir azalma ile sonuçlanır. Bu veriler birlikte, Aire(+) mTEC'lerin yüksek derecede hassas olduğunu ve mTEC'lerin herhangi bir tedavi rejimine bakılmaksızın korunmuş bir desene göre yenilenme gösterdiğini gösteriyor.


GATA-3 regulates hematopoietic stem cell maintenance and cell-cycle entry.

Kan hücrelerinin ömür boyu üretimi için kritik bir özellik olan hematopoietik kök hücre (HSC) istirahatini korumak, hayati önem taşır. Yüksek oranda zenginleştirilmiş uzun süreli yeniden kolonize edebilen HSC havuzunun (Lin(-)Sca1(+)c-Kit(hi)CD150(+)CD48(-)) yaklaşık %75'i istirahat halindedir, sadece küçük bir LT-HSC yüzdesi döngüdedir. Transkripsiyon faktörü GATA-3, timusta birden fazla aşamada T hücre gelişimi ve periferik organlarda Th2 farklılaşmasında hayati bir rol oynar. GATA-3'ün HSC'lerde ifade edildiği iyi belgelenmiştir, ancak herhangi bir pre-timik öncül hücrede GATA-3'ün rolü henüz kurulmamıştır. Bu çalışmada, Gata3 geni silinmiş farelerin daha az uzun süreli yeniden kolonize edebilen HSC ürettiğini ve Gata3 geni silinmiş LT-HSC'lerin daha azının döngüde olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, Gata3 geni silinmiş hematopoietik öncül hücreler, 5-fluorourasil ile indüklenen myelosupresyon sonrası artan döngü durumuna giremezler. Bu nedenle, GATA-3, normal sayıda LT-HSC'lerin korunması ve bunların hücre döngüsüne girmesi için gereklidir.


CpG island methylator phenotype predicts progression of malignant melanoma.

AMAÇ CpG adası metilatör fenotipi (CIMP), kanser gelişimi ile ilişkili olabilecek bir durumdur, çünkü tümör baskılayıcı ve tümörle ilişkili genlerin (TRG) koordineli inaktivasyonu ve çoklu nonkodlu, tümörde metil edilmiş (MINT) lokusların metilasyonu ile bağlantılıdır. Bu epigenetik değişiklikler, gastrointestinal kanserlerde tekrarlamayı ve hayatta kalmayı ilişkilendirilen belirgin bir CIMP deseni yaratır. Malign melanomda TRG'lerin epigenetik inaktivasyonu da gösterildiği için, cilt melanomunun ilerlemesinde klinik olarak önemli bir CIMP'nin varlığına dair bir hipotez ortaya attık.

DENEYİM SİYASETİ Melanom patofizyolojisi ile ilişkili TRG'lerin (WIF1, TFPI2, RASSF1A, RARbeta2, SOCS1 ve GATA4) CpG adası promotör bölgesindeki metilasyon durumu ve bir MINT lokusları paneli (MINT1, MINT2, MINT3, MINT12, MINT17, MINT25 ve MINT31) 122 primer ve metastatik tümörün farklı klinik evrelerinde (n=122) değerlendirildi.

SONUÇLAR Burada, klinik tümör evresinin ilerlemesi ile birlikte WIF1, TFPI2, RASSF1A ve SOCS1 TRG'lerinin hipermetilasyonunun arttığını gösteriyoruz. Ayrıca, MINT17, MINT31 ve TRG'lerin metilasyon durumları arasında anlamlı bir pozitif ilişki bulduk. MINT31'in metilasyon durumu, evre III melanomda hastalık sonucuyla ilişkilidir.

SONUÇ Bu bulgular, malign melanomun ilerlemesinde ilişkili olan bir CIMP deseni önemini göstermektedir. Gelecekteki büyük ölçekli ileri düzey çalışmalar, CIMP pozitif primer melanomların metastaz veya tekrarlama riski yüksek olup olmadığını belirleyebilir.


SLC1A5 mediates glutamine transport required for lung cancer cell growth and survival.

AMAÇ Daha önce, aşama I olmayan küçük hücreli kanser (NSCLC) ile eşleşen kontrollerde karşılaştırıldığında aşırı ifade edilen bir protein olarak solüt bağlantılı taşıyıcı ailesi A1 üyesi 5 (SLC1A5) tanımladık. Hipotezimiz, SLC1A5'in aşırı ifadesinin kanser hücrelerinin büyümesi ve hayatta kalması için metabolik talebi karşılamak için meydana geldiği yönündeydi. DENEYSEL YÖNTEM Hipotezimizi test etmek için, öncelikle arşivlenmiş akciğer kanseri dokularında (N = 98) ve hücre hatlarında (N = 36) SLC1A5 proteini ifadelerini immünohistokimya ve immünoblottan analiz ettik. Amino asit taşıma katılımını incelemek için, l-glutamin (Gln) alımının kinetiğini, bir farmakolojik SLC1A5 inhibitörü olan gama-l-Glutamil-p-Nitroanilid (GPNA) varlığında ve yokluğunda akciğer kanseri hücre hatlarında yaptık. Son olarak, Gln yoksunluğu ve alım inhibitörünün hücre büyümesi, hücre döngüsü ilerlemesi ve büyüme sinyal yolları üzerindeki etkilerini beş akciğer kanseri hücre hattında inceledik. SONUÇLAR Sonuçlarımız; (i) SLC1A5 proteini, %95'inde kabuklu hücre kanseri (SCC), %74'ünde adenokarsinoma (ADC) ve %50'sinde nöroendokrin tümörlerde ifade edilir; (ii) SLC1A5, sitoplazmik zarın üzerinde yer alır ve SCC histolojisi ve erkek cinsiyetle anlamlı bir şekilde ilişkilidir; (iii) %68'i sodyum bağımlı bir şekilde, %50'si SLC1A5 aktivitesiyle atfedilen şekilde Gln taşınır; ve (iv) farmakolojik ve genetik SLC1A5 hedeflemesi, akciğer kanseri hücrelerinin büyümesi ve hayatta kalmasını azalttı, bu etki kısmen mTOR sinyalleşmesiyle aracılanmaktadır. SONUÇLAR Bu sonuçlar, SLC1A5'in Gln taşıma yoluyla akciğer kanseri hücrelerinin metabolizmasını, büyümesini ve hayatta kalmasını kontrol eden önemli bir rol oynadığını öne sürmektedir.


Eic1 links Mis18 with the CCAN/Mis6/Ctf19 complex to promote CENP-A assembly

CENP-A kromatin, kinetokor montajının temelini oluşturur. Çoğaltma bağımsız CENP-A'nın sentromerlere entegrasyonu, onun chaperonu HJURP (Scm3) ve Mis18'e bağlıdır. Mis18 ve HJURP (Scm3)'nin sentromerlere rekrutasyonu, hücre döngüsü ile düzenlenir. Omurgalı Mis18, Mis18BP1 (KNL2) ile ilişkilendirilir, bu da Mis18 ve HJURP (Scm3)'nin rekrutasyonu için kritik öneme sahiptir. İki yeni fission yeast Mis18 etkileşimli protein (Eic1 ve Eic2) tanımladık, Mis18 kompleksinin bileşenleri. Eic1, sentromerlerde Cnp1 (CENP-A)'yı korumak için esastır ve kinetokor bütünlüğü için kritik öneme sahiptir; Eic2 gereksizdir. Eic1 ayrıca Fta7 (CENP-Q/Okp1), Cnl2 (Nkp2) ve Mal2 (CENP-O/Mcm21) ile ilişkilendirilir, bu da sürekli CCAN/Mis6/Ctf19 kompleksinin bileşenleri. Fission yeast'te Mis18BP1 (KNL2) ortologu bulunmamıştır, bu nedenle ana Cnp1 (CENP-A) yükleme faktörü Mis18'in nasıl rekrut edildiği bilinmemektedir. Bulgularımız, Eic1'in Mis18BP1 (KNL2)'ye benzer bir işlevi olduğunu, bu nedenle fission yeast'te Mis18BP1 (KNL2)'nin işlevsel karşılığı olduğunu ve CCAN/Mis6/Ctf19 kompleksinin bir modülüyle bağlantılı olarak, Mis18/Scm3 (HJURP) Cnp1 (CENP-A) yükleme faktörlerinin zamanlamalı rekrutasyonunu sağlar. Yeni tanımlanan CENP-A yükleme faktörleri ve CCAN/Mis6/Ctf19 kompleksinin etkileşimleri, diğer organizmalarda da CENP-A'nın korunmasında katkıda bulunabilir.


INTRANASAL INSULIN IMPROVES COGNITION AND MODULATES β-AMYLOID IN EARLY AD

Arka plan: Alzheimer hastalığı (AD) hastalarında azaltılmış beyin insülin sinyali ve düşük serebrospinal sıvısı (CSF)-kan insülin oranları gözlemlenmiştir. Ayrıca, intracerebroventriküler veya intravenöz insülin yönetimi hafızayı iyileştirir, uyarı potansiyellerini değiştirir ve nörotransmiterleri düzenler, belki de düşük beyin seviyelerini artırarak. Burun içinden uygulandıktan sonra, insülin benzeri peptidler 15 dakika içinde beyin dış yolları boyunca ilerler. Amaç: Erken AD veya amnestik hafif bilişsel bozulma (MCI) hastalarında günlük burun içinden insülin tedavisinin bilişsel işlevleri kolaylaştırıp kolaylaştırmadığını test ettik. Planlanan birincil sonuç ölçümü, gecikme döneminden sonra tutulan sözlü bilgilerin oranıydı. İkincil sonuç ölçümleri dikkat, bakım verenlerin işlevsel durumu değerlendirmesi ve kan insülin, glikoz, β-amyloid ve kortizol seviyeleri içeriyordu. Yöntemler: 25 katılımcı, 20 IU BID burun içinden insülin tedavisi (n = 13) almak üzere rastgele atıldı veya plasebo (n = 12) ve 24 katılımcı çalışmayı tamamladı. Katılımcılar, bakım verenleri ve tüm klinik değerlendiriciler tedavi atamasından habersizdi. Bilişsel ölçümler ve kan örnekleri temelde ve tedaviye 21 gün sonra alındı. Sonuçlar: Oruçtaki kan glikoz ve insülin seviyeleri tedaviye bağlı olarak değişmedi. Insülin tedavisi alan grup, plasebo atanmış gruba kıyasla gecikmeden sonra daha fazla sözlü bilgi tuttu (p = 0.0374). Insülin tedavisi alan katılımcılar ayrıca dikkatte (p = 0.0108) ve işlevsel durumda (p = 0.0410) iyileşme gösterdi. Insülin tedavisi, oruçtaki kısa β-amyloid peptidi (Aβ40) kan konsantrasyonlarını artırdı (p = 0.0471) ancak daha uzun izole (Aβ42) üzerinde etkisi olmadı, bu da Aβ40/42 oranının artmasına (p = 0.0207


Maternal alloantigens promote the development of tolerogenic fetal regulatory T cells in utero.

Bağışıklık sisteminin gelişimi sırasında, T hücreleri kendiliğinden antijenlere tolerans geliştirmek ve yabancı antijenlere karşı tepki göstermek için seçilir veya düzenlenir. Farelerde, bu tür toleransın indüklenmesinin kendiliğinden tepki gösteren hücrelerin silinmesiyle ilişkili olduğu düşünülür. Burada, insan fetüs bağışıklık sisteminin ek bir mekanizmadan yararlandığını gösteriyoruz: fetüs bağışıklık yanıtlarını baskılayan düzenleyici T hücreleri (Treg) üretmek. Bulduklarımıza göre, annenin önemli sayıda hücresi plasentayı geçerek fetüs lenf düğümlerinde yerleşir, bu da CD4+CD25highFoxP3+ Treg gelişimini tetikler ve fetüs antimaternal bağışıklığına karşı baskılayarak en az erken yetişkinliğe kadar devam eder. Bu bulgular, insanlarda antijen-özgü toleransı ortaya çıkarır, bu tolerans intrauterin olarak indüklenir ve muhtemelen doğumdan sonra bağışıklık yanıtlarını düzenlemeye devam eder.


β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1(BACE1) inhibitor treatment induces Aβ5-X peptides through alternative amyloid precursor protein cleavage

GİRİŞ β-Sekreteaz enzimi, β-Amyloid Öncü Protein-Kesme Enzimi 1 (BACE1), Amyloid Öncü Protein'i (APP) keserek β-Amyloid (Aβ) peptidi üretiminin ilk adımını gerçekleştirir. Bu nedenle, BACE1, Alzheimer hastalığının modifiye edici tedavi adayları için kritik bir hedeftir. Önceki bir Aβ biyomarker keşif çalışmasımızda, BACE1 inhibitörü tedavisinin Aβ1-34 seviyelerini azalttığını ve Aβ5-40 seviyelerini artırdığını bulduk, bu da bu Aβ türlerinin klinik denemelerde yeni farmakodinamik biyomarkerler olabileceğini düşündürmektedir. Şimdi, bu durumun insanlarda da geçerli olup olmadığını inceledik.

YÖNTEMLER Bir araştırmacı kör, plasebo kontrollü ve rastgeleleştirilmiş bir çalışmada, sağlıklı bireyler (n=18) tek dozda 30 mg LY2811376 (n=6), 90 mg LY2811376 (n=6) veya plasebo (n=6) almaya rastgele atandı. Çeşitli Aβ peptidlerini izlemek için hibrit immünafinasyon-kütle spektrometresi (HI-MS) ve enzimatik bağlanmış immün emici testler kullandık.

SONUÇLAR Burada, BACE1 inhibitörü LY2811376 tedavisinin ardından cerebrospinal sıvıda (CSF) Aβ1-34, Aβ5-40 ve Aβ5-X'te doz bağımlı değişiklikleri gösteriyoruz. Aβ5-40 ve Aβ5-X, iki bağımsız yöntemde yansıtıldığı gibi, doz bağımlı olarak arttı, oysa Aβ1-34 doz bağımlı olarak azaldı.

SONUÇ BACE1 inhibitörü LY2811376'yı alan bireylerde CSF Aβ1-34'ün, BACE1 inhibitörleri klinik denemelerinde hedef etkileşimi izlemek için yararlı olabileceğini doğrulamak için HI-MS'i ilk kez kullandık. Daha kısa Aβ türleri daha az hidrofobik olduğu için, ön analizsel karışıklık faktörlerine daha


Cardiovascular diseases in Chinese, Malays, and Indians in Singapore. I. Differences in mortality.

# Amaç:
Bu çalışmanın amacı, Singapur'da Çinli, Malay ve Hintli arasında ana kardiyovasküler hastalıklardan (işemik kalp hastalığı, hipertansiyon hastalığı ve cerebrovasküler hastalık) kaynaklanan ölüm oranlarındaki farklılıkları analiz etmekti.

# Çalışma Tasarımı:
Bu çalışma, Singapur'da 1980-1984 yılları arasında ulusal ölüm kayıt verilerini kullanan bir anketti. Alt ölüm nedeni, Uluslararası Hastalık Sınıflandırması'nın dokuzuncu revizyonuna göre kodlandı ve analizler için kullanıldı.

# Çalışma Alanı:
Çalışma, Singapur'a sınırlandı, nüfus 2,53 milyon (Çinli %76,5, Malay %14,8, Hintli %6,4, Diğer %2,3). Ölüm kayıtlarının eksiksiz olduğu düşünülüyor.

# Katılımcılar:
Çalışma dönemi boyunca 30-69 yaş aralığında kaydedilen tüm ölümler, etnik gruplara göre analiz edildi.

# Ölçüm ve Ana Bulgular:
Hintliler, her iki cinsiyette de işemik kalp hastalığı nedeniyle Çinli ve Malay gruplarına kıyasla daha yüksek ölüm oranlarına sahipti, standartlaştırılmış yaşa göre risk oranları Hintli-Çinli (erkekler 3.8, kadınlar 3.4), Hintli-Malay (erkekler 1.9, kadınlar 1.6) ve Malay-Çinli (erkekler 2.0, kadınlar 2.2) olarak bulundu. Hintlilerin aşırı ölüm oranı yaşla birlikte azaldı. Hipertansiyon hastalığı için Malaylar en yüksek ölüm oranına sahipti, standartlaştırılmış yaşa göre risk oranları Malay-Çinli (erkekler 3.4, kadınlar 4.4), Malay-Hintli (erkekler 2.0, kadınlar 2.5) ve Hintli-Çinli (erkekler 1.6, kadınlar 1.6) olarak bulundu. Cerebrovasküler hastalık için etnik gruplar arasında çok az fark vardı, ancak Çinli kadınlarda oranlar daha düşüktü, standartlaştırılmış yaşa göre risk oranları Malay-Çinli (erkekler 1.1, kadınlar 1.9), Malay-Hintli (erkekler 1.0, kadınlar 1.1


Protein localization in electron micrographs using fluorescence nanoscopy

Hücrelerin tam bir portresi, moleküler topoğrafyalarının ayrıntılı bir açıklamasını gerektirir: proteinler belirli organellere bağlanmalıdır. Bağışıklık sitokimyasal elektron mikroskopisi, nanometre çözünürlükte protein konumlarını ortaya çıkarabilir, ancak sabitlenmenin kalitesi, antikorların azlığı ve antijenlere erişilemezlik gibi sınırlamalara sahiptir. Burada, elektron mikrogramlarda proteinlerin nanoskopik konumlandırılması için korelatif floresan elektron mikroskopisi hakkında açıklıyoruz. Proteinleri Citrine veya tdEos floresan proteinlerle etiketledik ve onları Caenorhabditis elegans'ta ifade ettik, solucanları sabitledik ve onları plastikle kapladık. Etiketli proteinleri ultrathin kesitlerden STED mikroskopisi veya PALM ile görüntüledik. Floresans, aynı kesitlerden alınan elektron mikrogramlarında görüntülenen organellerle korelasyona sahipti. Bu yöntemleri, elektron mikrogramlarında histonları, bir mitokondri proteini ve bir presinaptik yoğun projeksiyon proteini konumlandırmak için kullandık.


The flavonoid component isorhamnetin in vitro inhibits proliferation and induces apoptosis in Eca-109 cells.

Isorhamnetin, flavonoid bileşenlerinin bir üyesi olup, kalp hastalığı tedavisinde kullanılmıştır. Son zamanlarda, insan özofagus squamous hücre kanseri hücre hattı Eca-109 üzerinde in vitro isorhamnetinin anti-kanser etkisini laboratuvarımızda araştırdık. Eca-109 hücreleri, 48 saat boyunca sırasıyla 0-80 mikrog/ml dozlarında isorhamnetine in vitro maruz kaldığında, isorhamnetin tedavi edilen hücrelerde sitostatik etki gösterdi, IC(50) değeri 40+/-0.08 mikrog/ml olarak MTT testi ile tahmin edildi. Isorhamnetinin proliferasyonu inhibe etme etkisi, trypan mavi dışlama testi, kolon oluşumu testi, PCNA immünohistokimyasal testi ve (3)H-timidin alımı analizi ile tespit edildi. Hücre döngüsü dağılımı FCM ile ölçüldü. Eca-109 hücrelerinin yaşam oranının isorhamnetin tarafından önemli ölçüde engellendiği bulundu. Olumsuz kontrol grubuna kıyasla, isorhamnetine maruz kalan grupta G(0)/G(1) fazında nüfus artışı 74.6'dan 84'e yükseldi ve G(2)/M fazında önemli bir azalma 11.9'dan 5.8'e gerçekleşti. Sitostatik etkisinin yanı sıra, isorhamnetin aynı zamanda apoptozu uyarıcı etki de gösterdi. Tipik apoptoz morfolojisi, örneğin nükleusların yoğunlaşması ve parçalanması ve apoptoz hücrelerinin zarının kabarması, elektron mikroskobu ile gözlemlenebildi. Ayrıca, kontrol ve tedavi grupları arasında apoptoz oranında keskin bir artış, FCM ile 6.3'ten 16.3'e tespit edildi. Olası moleküler mekanizmaların araştırılması için, büyüme inhibisyonu ve apoptozu uyarıcı etkilerin altında yatan mekanizmaların araştırılması için, altı proliferasyon ve ölümle ilişkili genin ifadeleri FCM ile tespit edildi. bcl-2, c-myc ve H-ras ifadeleri indirgenirken, Bax, c-fos ve p53 ifadeleri yükseldi. Bununla birlikte, in vivo deneyler, isorhamnetinin anti-kanser etk


Arachidonic Acid in the Diabetic Rat Kidney

Rat'ın izole edilmiş perfüze edilmiş böbreğinde, arachidonik asit, PGH2/TxA2 reseptörlerinin etkinleşmesiyle siklooksijenaz bağımlı vazokonstriksiyonu tetikler; bu yanıtlar, diyabetik farelerin böbreklerinde daha da güçlendirilir. Bu çalışma, arachidonik asitte güçlendirilmiş böbrek vazokonstriksiyon etkisinin ardındaki siklooksijenaz-1/siklooksijenaz-2'nin rollerini inceledi. 20-HETE'nin salınımı da belirlendi, çünkü bu eikosanoid siklooksijenaz bağımlı vazokonstriksiyonu tetiklediği bildirilmiştir. Çalışmamızda, arachidonik asitlere karşı vazokonstriksiyon yanıtlarının diyabetik farenin böbreğinde 2 kat daha fazla artmasıyla birlikte, 6-ketoPGF1α'nın salınımında 2 kat daha fazla artış olduğunu doğruladık, bu da siklooksijenaz aktivitesinin bir göstergesi olarak kullanıldı. 1 ve 3 mikrogram arachidonik asit, diyabetik farenin böbreğinde 85 +/- 37 ve 186 +/- 6 mm Hg olarak perfüzyon basıncını artırdı, bu da kontrol farenin böbreğinde 3 +/- 1 ve 17 +/- 8 mm Hg'ye kıyasla çok daha fazladır. Hem diyabetik hem de kontrol farenin böbreğinde arachidonik asitlere karşı vazokonstriksiyon yanıtını indometasin (10 mikromol/L) ile hem de nimesulid (5 mikromol/L) ile siklooksijenaz-2'yi inhibe ederek ortadan kaldırdık. Nimesulid, diyabetik farenin böbreğinde 1 ve 3 mikrogram arachidonik asitlere karşı perfüzyon basıncı yanıtlarını 15 +/- 8 ve 108 +/- 26 mm Hg'ye düşürdü, bu da siklooksijenaz-2'nin böbrek korteksinde 3 kat daha fazla ifade edildiğini gösteriyor. Diyabetik farenin böbreğinden 20-HETE salınımı neredeyse 6 kat daha azdı ve arachidonik asitlere yanıt olarak artmadı. Bu sonuçlar, arachidonik asidin bö


Two sequence motifs from HIF-1alpha bind to the DNA-binding site of p53.

Hipoksiye duyarlı faktör-1 alfa (HIF-1alfa) ile tümör baskılayıcı p53 arasında etkileşim olduğuna dair kanıtlar vardır. Bu olası etkileşimi karakterize etmek için, p53'ün çekirdek alanının (p53c) bir dizi sabitlenmiş HIF-1alfa türevi peptitlere bağlanmasını haritaladık ve çözeltide p53c'ye mikromolar afiniteyle bağlanan iki peptit dizisi motifi bulduk. Bir dizi, oksijen bağımlı bozulma alanının iki prolin kalıntısı (P402 ve P564) yanındaki ve diğeri bu iki prolin kalıntısıyla örtüşen bir diziye aitti, bu kalıntılar HIF-1alfa'nın oksijen bağımlı düzenlenmesinde anahtar rol oynar. Bağlanma afinitesi, P564'ün hidroksilasyon durumuna bağlı değildi. NMR spektroskopisi ile bulduk ki bu dizi motifleri p53c'nin DNA bağlama sitesine bağlanır. İki dizi homologdur ve 120 kalıntı ile ayrılır, ve bir dizi büyük ölçüde yapılandırılmamış aktivasyon alanındadır, bu nedenle HIF-1alfa'daki her dizi motifi farklı bir p53 tetrameri alt birimine bağlanıyor olmalı, bu da çok sıkı bağlanmaya yol açar. Bağlanma verileri, p53'ün iki prolin kalıntısı hidroksile edilmemiş olan hipoksik tümör hücrelerinde HIF-1alfa'nın bozulması için bir yol sağladığı önerisini desteklemektedir.


A functionally characterized test set of human induced pluripotent stem cells

İnsan tarafından tetiklenen çoklu potansiyel kök hücreler (iPSCs), gelişim çalışmaları ve in vitro hastalık modellemesi için heyecan verici fırsatlar sunmaktadır. Bununla birlikte, iPSCs'in davranışında bildirilen değişkenlik, kullanımlarını sorgulamaya neden olmuştur. Yedi farklı bireyden 16 iPSC hattından oluşan bir test seti oluşturduk ve bu hatları pluripotans ve terminal farklılaşabilme yetenekleri açısından kapsamlı bir şekilde karakterize ettik. Standart prosedürlerle iki bağımsız laboratuvarda, 13 iPSC hattı, insan embriyosal kök hücreler (ESCs) ile benzer verimlilikte işlevsel motor nöronlara dönüştü. Üç iPSC hattı erken nöralizasyonla kurtarılamadan nöral farklılaşmaya dirençliydi, ancak bu durum performanslarını iyileştirdi. Bu nedenle, 16 iPSC hattı, kromozom varyasyonları ve erken pluripotans işaretçileri ve transgenlerin ifade düzeylerindeki farklılıklara rağmen, farklılaşma kapasitesi açısından sıkı bir testten geçti. Bu iPSC ve ESC test seti, kök hücrelerin temel biyolojisi ve uygulamaları ile ilgilenen kişiler için sağlam bir kaynaktır.


Differential regulation of MAP kinase activation by a novel splice variant of human MAP kinase phosphatase-2.

MAP kinaz fosfataz-2 (MKP-2), ERK ve JNK MAP kinaz sinyalleme yollarını inaktif hale getiren, çift özellikli fosfatazlar ailesine bir üyedir. Burada, yeni bir insan MKP-2 varyantını (MKP-2-S) tanımlıyoruz; bu varyant, MAP kinaz bağlanma sitesini içermemektedir ancak fosfataz katalitik alanını korur. PC3 prostat ve MDA-MB-231 meme kanseri hücrelerinde ve insan prostat biyopsilerinde endojen MKP-2-S transkriptleri ve proteinleri bulunmuştur. MKP-2-S'nin hücreye transfeksiyonu, 33 kDa'da bir nükleer protein ortaya çıkardı ve bu protein, daha önce tanımlanan uzun MKP-2 formuna (MKP-2-L) kıyasla benzer bir fosfataz aktivitesine sahipti. KIM'in (kinaz etkileşim motifi) olmaması nedeniyle, MKP-2-S, JNK veya ERK'ye bağlanmadı; MKP-2-L, ERK'ye ve daha az ölçüde JNK'ye bağlandı. Adenoviral olarak ifade edilen MKP-2-S'nin protein dönüşümü, MKP-2-L'ye kıyasla daha hızlıydı ve proteozomla ilişkili bir bozulmaya daha duyarlıydı. MKP-2-S, JNK'yi MKP-2-L'ye benzer bir şekilde devre dışı bırakma yeteneğini korudu ve LPS ile uyaran COX-2 indüksiyonunu etkili bir şekilde engelledi. Bununla birlikte, MKP-2-L'ye aksine, MKP-2-S, serumla indüklenen ERK aktivitesini tersine çeviremedi veya endotel hücre proliferasyonunu önemli ölçüde inhibe edemedi. Bu bulgular, ERK'ye bağlanamayan yeni bir MKP-2 varyantının varlığını ortaya koymaktadır ve bu varyantın, özellikle meme ve prostat kanserlerinde MAP kinaz aktivitesinin düzenlenmesinde bazı hastalık durumlarında önemli olabileceğini göstermektedir.


Myeloperoxidase acts as a profibrotic mediator of atrial fibrillation

Gözlemsel klinik ve ex vivo çalışmalar, atriyal fibrilasyon ile iltihap arasında güçlü bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte, iltihabın atriyal fibrilasyonun nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu ve atriyumların fibrilasyona karşı duyarlılığını artırabilecek belirli iltihaplı aracıların hangileri olduğu belirsizliğini korumaktadır. Burada, atriyal fibrilasyonun patofizyolojisinde mekanik olarak dahil olan mieloperoksidaz (MPO), nötrofil hücreleri tarafından bol miktarda ifade edilen bir heme enziminin deneysel ve klinik kanıtlarını sunuyoruz. MPO eksikliği olan fareler, AngII ile tedavi edilerek leukosit aktivasyonu tetiklendiğinde, atriyal dokuda MPO ürünü 3-klorotirozin, matris metalloproteinaz aktivitesinde azalma ve atriyum fibrozisinde azalma açısından vahsi tip farelere kıyasla daha düşük bir yoğunluk gösterdi. Sağ atriyum elektrofizyolojik uyarıma maruz kaldığında, MPO eksikliği olan fareler atriyal fibrilasyondan korundu, bu da MPO'nun geri kazanılmasıyla tersine çevrildi. Atriyal fibrilasyonu olan insanlarda, MPO plazma konsantrasyonları daha yüksekti ve sağ atriyum dokusunda MPO yükü bireylerde atriyal fibrilasyonu olmayanlara kıyasla daha büyüktü. Atriyumlarda, MPO belirgin şekilde artan 3-klorotirozin oluşumuyla kolokaleziyordu. Verilerimiz, MPO'nun kardiyumun yapısal yeniden düzenlenmesinin kritik bir önkoşulu olduğunu ve bu durumun atriyumların fibrilasyona karşı duyarlılığını artırdığını göstermektedir.


Knowledge and use of secondary contraception among patients requesting termination of pregnancy.

St. James Üniversitesi Doğurganlık Kontrol Kliniği, İngiltere'de kürtaj hizmetleri için gelen 769 hastanın anket sonuçları, genel pratisyenleri gören hastaların uzman kliniklere gelenlere göre daha az bilgili olduğunu gösterdi. Pill ve kondom kullanımı ve cinsel yolla bulaşan hastalıklara karşı koruma konusunda danışmanlığa ihtiyaç olduğu kanıtlandı. Postkoital yöntemler hakkında da bilgi eksikliği tespit edildi. Anket, 1 Nisan 1991 ile 31 Ocak 1992 tarihleri arasında gerçekleştirildi. Yanıt verenler arasında Afro-Karayip (8%) ve Asya (9%) gibi azınlıklar da vardı. 307 vaka, konsepsiyonda daha az etkili bir kontraseptif kullanıyordu, genellikle pillerden kondomlara geçiş. 171 kişi tarafından bildirilen kontraseptif başarısızlığının 93'ünde yırtılmış veya sızan bir kondom; 13'ünde cinsel ilişki sırasında kondomun düşmesi; 32'sinde kondomların tutarsız kullanımı; 32'sinde doğum kontrol haplarını almayı unutmak veya haplarla birlikte antibiyotikler kullanmak; ve 1'inde medroxyprogesteron asetatın geç enjeksiyonu vardı. 309 kişinin 45'i kondom kullanırken olası bir kondom başarısızlığını fark etti ve sadece 20'si postkoital hap gibi acil kontraseptif yöntemleri denedi. 171 tanesi ve 210'u hiçbir kontraseptif kullanmayan 381 hastadan sadece %30'u ve %12'si, postkoital hapların varlığı, zamanlaması ve kaynağı hakkında yeterli bilgiye sahipti, yani 381'in %20'si. Sadece %2'si 171 hastadan ve %2'si 381 hastadan postkoital bir intrauterin kontraseptif cihazın yerleştirilmesi hakkında bilgi sahibiydi. Planlanmamış bir gebelik ile postkoital kontraseptif arasında seçim yapıldığında, çoğu (769'un 718'i) postkoital kontraseptifi kullanmayı tercih etti. 501'i genel pratisyenler, 102'si topluluk aile planlama klinikleri ve 163'ü herhangi bir tıbbi tavsiye almadan kontrasept


Domestication and Divergence of Saccharomyces cerevisiae Beer Yeasts

Hayvancılık, evcil hayvanlar ve tarım ürünlerinin evcilleştirilmesi iyi belgelenmiştir, ancak gıda üretimi ile ilişkili mikroorganizmaların da insan seçimi tarafından ne ölçüde etkilendiği ve endüstriyel sülflerin çoğunun nereden geldiği hala belirsizdir. Burada, 157 endüstriyel Saccharomyces cerevisiae maya genomlarını ve fenotiplerini sunuyoruz. Analizlerimiz, günümüz endüstriyel mayalarının, genetik ve fenotipik olarak vahşi sülflerden ayrılmış beş alt sülfüne ayrıldığını ortaya koymaktadır ve bu sülfler sadece birkaç atadan karmaşık evcilleştirme ve yerel ayrılma desenleri yoluyla ortaya çıkmıştır. Büyük ölçekli fenotipleme ve genom analizi, özellikle bira mayalarında, stres toleransı, şeker kullanımı ve lezzet üretimi için endüstriye özgü güçlü seçilim olduğunu, ancak cinsel döngü ve doğada hayatta kalmayla ilişkili diğer fenotiplerin bozulduğunu göstermektedir. Bu sonuçlar, endüstriyel mayaların kökenlerini, evrimsel tarihini ve fenotipik çeşitliliğini aydınlatmakta ve daha üstün sülflerin seçimi için bir kaynak sağlamaktadır. PAPERCLIP.


The ascendancy of Amblyomma americanum as a vector of pathogens affecting humans in the United States.

1990'lara kadar *Amblyomma americanum*, öncelikle bir rahatsızlık türü olarak kabul ediliyordu, ancak insanlara bulaşan zoonotik patojenlerin taşıyıcısı olarak önemsiz bir kenar otu olarak görülüyordu. Son zamanlarda *Ehrlichia chaffeensis*, *Ehrlichia ewingii* ve *"Borrelia lonestari"* gibi keşiflerle, tek yıldızlı kenar otlarının halk sağlığı önemi artık tartışılmaz hale geldi. Sonraki 25 yıl içinde, *A. americanum* ile ilişkili patojenler nedeniyle insanlarda görülen hastalık vakalarının sayısı muhtemelen artacaktır. Mevcut eğilimler ve tarihsel örnekler temelinde, bu artış öncelikle zoonotik patojenlerin coğrafi dağılımını ve bulaşma şiddetini değiştiren biyolojik ve çevresel faktörler tarafından yönlendirilecektir. İnsanların enfekte tek yıldızlı kenar otları ile temasa gelme olasılığını etkileyen sosyo-demografik değişiklikler, teşhis kapasitesindeki gelişmeler ve ulusal gözetim çabaları da beklenen hastalık vakalarının sayısının artmasına katkıda bulunacaktır.


Biallelic mutations in PALB2 cause Fanconi anemia subtype FA-N and predispose to childhood cancer

PALB2, son zamanlarda BRCA2'nin nükleer bağlama ortağı olarak belirlenmiştir. Biallelik BRCA2 mutasyonları Fanconi anemisi alt türü FA-D1'i neden olur ve çocukluk kanserlerine yatkınlık gösterir. Yedi ailede Fanconi anemisi ve erken çocuklukta kanser ile ilişkili patogenik PALB2 (aynı zamanda FANCN olarak da bilinir) mutasyonları belirledik, bu da biallelik PALB2 mutasyonlarının yeni bir Fanconi anemisi alt türü, FA-N'yi neden olduğunu ve biallelik BRCA2 mutasyonlarına benzer şekilde çocukluk kanserlerine yüksek risk verdiğini göstermektedir.


Long tandem arrays of complex repeat units in Chironomus telomeres.

Bir Chironomus pallividittatus genomundan EcoRI ile çıkarılan 340 bp'lik bir DNA parçacığı, in situ hibridizasyon ile de telomerlere yerleştirildiği ve telomerler arasındaki bağlayıcılarda bulunduğu tespit edildi. Kromozomların diğer bölgelerinde hibridizasyon gözlemlenmedi. Ayrıca, 525 bp uzunluğunda başka bir EcoRI parçacığı da incelendi. Bu, 340 bp'lik dizinin kısmi bir kopyasıdır. Genomik blot hibridizasyon deneyleri, 340 bp dizisinin, ortalama 300 kb'lık bir telomere sahip Chironomus genomunda, 1,2%'lik bir oranda tekrarlanan dizilerin monomerik bir birim olduğunu göstermektedir. Tekrarlanan birim, her biri tekrarlamada iki kez bulunan iki tür alt tekrardan oluşur. Kuzey blot hibridizasyon deneyleri, telomerle ilişkili dizilerin yaklaşık 20 kb boyutunda tek bir RNA türüne transkripsiyon yaptığını göstermektedir. Bu telomerle ilişkili DNA'nın evrimi tartışılmaktadır.


Localization of Na+ channel isoforms at the atrioventricular junction and atrioventricular node in the rat.

ARKA PLAN Atrioventriküler düğümün (AVN) elektrik aktivitesi işlevsel olarak heterojen olsa da, bu durumun farklı hücre tiplerine ve AVN'nin 3 boyutlu yapısına nasıl ilişkili olduğu bilinmemektedir. Bu sorunu ele almak için, AVN'de Na(V)1.5 ve diğer sodyum kanal izoforlarının ifadelerini incelemiş olduk. YÖNTEM VE SONUÇLAR Rat AVN, Masson trichrom boyama ile birlikte, bağlayıcı proteinler: konneksin40, konneksin43, desmoplazkin, atriyal natriürik peptid ve hiperpolarizasyonlu etkinleştirilmiş ve siklik nükleotit bağımlı kanal 4'ün immünolabellemesi ile tanımlanmıştır. Sodyum kanal ifadesi, izofor-özgü sodyum kanal antikorları ile immünohistokimya kullanılarak araştırılmıştır. Na(V)1.1, Na(V)1.5'e benzer bir şekilde dağıtılmıştır. Na(V)1.2 tespit edilmemiştir. Na(V)1.3 etiketleme, sinir lifleri ve hücre gövdeleri (ama kardiyomiyositler değil) ve atrioventriküler (AV) demeti ve ortak demet ancak diğer bölgelerde çok daha az yoğunlukta bulunmuştur. Na(V)1.5 etiketleme, atriyal ve ventriküler kardiyomiyum ve sol demet dalında bol miktarda bulunmuştur. Na(V)1.5 etiketleme, açık düğüm, penetre eden AV demeti, AV halkası demeti ve ortak demette yoktu ancak alt düğüm uzantısı ve geçiş bölgesinde azaltılmış seviyelerde mevcuttu. Na(V)1.6 tespit edilmemiştir. SONUÇLAR Bulgularımız, AVN'de çoklu elektrofizyolojik hücre tiplerine moleküler kanıt sunmaktadır. Na(V)1.5 mutasyonları veya kaybı nedeniyle atrioventriküler iletimin bozulması, AVN'nin kendisi (açık düğüm ve penetre eden AV demeti) değil, AVN girdileri (alt düğüm uzantısı ve geçiş bölgesi) veya çıktıları (demet dalları) nedeniyle olmalıdır.


Follicular B cell trafficking within the spleen actively restricts humoral immune responses.

Foliküler (FO) ve marginal bölge (MZ) B hücreleri, splende farklı konumlarda bulunurlar, ancak bu ayrışmanın genetik temeli hala gizemini korumaktadır. Şimdi, B hücrelerinin yerelleşmesi için, klif2 adlı transkripsiyon faktörünün göçmen reseptörlerinin çizgiye özgü düzenlenmesini gerektirdiğimizi bildiriyoruz. Ayrıca, gen hedefli fareler kullanarak, splenik B hücrelerinin göçünün değişimi, FO B hücrelerinde önemli bir kazanılmış işlev fenotipine neden olur, bu da MZ ile ilişkili antijenlere ve patojenlere T hücre bağımlı bir şekilde hızlı yanıt verme yeteneğini içerir. Bu çalışma, normal hayvanlarda, saf FO B hücrelerinin MZ'den aktif olarak çıkarıldığını ve bu nedenle kan yoluyla gelen patojenlere yanıt verme kapasitelerini sınırladığını gösterir.


Interleukin-2 and inflammation induce distinct transcriptional programs that promote the differentiation of effector cytolytic T cells.

Interleukin (IL)-2 ve iltihap, enfeksiyon sırasında etkili ve hafıza sitotoksik T lenfosit (CTL) oluşumunu düzenler. IL-2 uyarımı ile eomesodermin (Eomes) transkripsiyon faktörü, perforin (Prf1) transkripsiyonunu arttırır ve hafıza CTL işaretçileri Bcl6 ve IL-7Ralfa'nın yeniden ifade edilmesini baskılar. Eomes ve STAT5'in Prf1 cis-düzenleyici bölgelere bağlanması, transkripsiyonel başlatma ile ilişkilidir (Prf1 promotörüne RNA polimeraz II'nin artmış rekrutasyonu). İltihap (CpG, IL-12) IL-2Ralfa ve transkripsiyon faktörü T-bet'in ifadelerini arttırır, ancak geç Eomes ve perforin indüklenmesini engeller ve IL-7Ralfa'nın IL-2 tarafından baskılanmasını önler. Fareye lymphocitik koriyomeningit virüsü ile enfeksiyon sonrası, IL-2Ralfa-eksik etkili CD8(+) T hücreleri daha fazla Bcl6 ifade eder ancak perforin ve granzim B daha az ifade eder, daha az KLRG-1(+) ve T-bet ifade eden CTL oluşturur ve kötü bir şekilde öldürür. Bu nedenle, iltihap hem etkili hem de hafıza CTL farklılaşmasını etkilerken, sürekli IL-2 uyarımı etkili CTL gelişimini hafıza CTL gelişimi aleyhine teşvik eder.


Neighbourhood risk factors for tuberculosis in Hong Kong.

ARKA PLAN Tüberküloz (TB), özellikle gelişmekte olan ülkelerde yoksullukla ilişkilendirildiği bildirilmiştir. Hong Kong, yüksek TB vakası görülme oranına sahip birkaç endüstriyel bölgeden biridir ve mahalle düzeyindeki yoksulluğun etkisine dair önceki raporlar çelişkili olmuştur.

HEDEF TB'nin mekansal dağılımını incelemek ve mahalle risk faktörleri ile ilişkisini araştırmak.

YÖNTEM 2005-2007 yılları arasında bildirilen toplam 17.294 TB vakası, 2006 nüfus sayımı verilerine göre yaş ve cinsiyetten standartlaştırılarak DCCA (District Council Constituency Area) düzeyine kadar haritalandı. Standartlaştırılmış TB oranı, aile, etnik köken, ekonomik ve çevresel alanlara göre sınıflandırılan mahalle risk faktörleri ile korelasyon analizine tabi tutuldu.

SONUÇLAR Doğrudan yaş ve cinsiyetten standartlaştırılmış oran, mekansal olarak değişen bir desen gösterdi ve tek değişkenli analizde tüm mahalle faktörleri ile anlamlı bir ilişki kurdu. Yalnızca evlilik durumu, doğum yeri ve düşük aile geliri, çok değişkenli analizde standartlaştırılmış TB oranı ile bağımsız olarak ilişkili bulundu.

SONUÇ Yoksulluğun mutlak olarak ortadan kaldırıldığı iyi gelişmiş bir sosyal yardım programı olmasına rağmen, mahalledeki düşük aile geliri, doğum yeri, evlilik durumu ve diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak TB ile önemli bir ilişki gösterdi.


Genomic stability and tumour suppression by the APC/C cofactor Cdh1

Anafaz teşvik kompleksi veya siklosom (APC/C), ubiquitin protein ligazıdır ve Cdc20 veya Cdh1 ile birlikte hücre döngüsü proteinlerini parçalamak için hedefler. APC/C-Cdh1, özellikle geç mitoz ve G1'de protein parçalamasını teşvik eder. Cdh1 geninde mutasyonlu embriyolar E9.5-E10.5'de ölür, çünkü tropik hücrelerin son redüplikasyonunda ve plasentanın işlev bozukluğunda kusurlar vardır. Bu ölüm, Cdh1'in plasentada ifade edildiğinde önlenir. Cdh1 eksikliği olan hücreler verimsiz bir şekilde çoğar ve sayısal ve yapısal kromozomal anormallikler birikir, bu da Cdh1'in genomik istikrarı korumada katkıda bulunduğunu gösterir. Cdh1 homozigot hayvanlar, kendiliğinden tümörlere karşı artan duyarlılığa sahiptir, bu da Cdh1'in haploinsufici bir tümör baskılayıcı olarak işlev gördüğünü düşündürmektedir. Bu homozigot fareler ayrıca sinir sistemindeki kök hücrelerin aşırı çoğalmasıyla ilişkili birkaç davranışsal bozukluğa sahiptir. Bu sonuçlar, Cdh1'in belirli öncül hücrelerin planlanmamış çoğalmasını önlemek ve memelilerin genomik istikrarsızlıktan korunmasını sağlamak için gerekli olduğunu göstermektedir.


Developing primary palliative care.

Kanserli hastaların %65'i evde ölmek istese de, sadece yaklaşık %30'u bunu başarabiliyor.1,2 Hasta seçimine önem veren bir hükümet bu oranı iyileştirmelidir.3 Birinci basamakta palyatif bakım hizmetlerinin geliştirilmesi, ölmekte olan insanların beklentilerini gerçekleştirmek için esastır. Bu tür hizmetler, yalnızca kanserli hastalara değil, aynı zamanda kronik obstrüktif akciğer hastalığı, motor nöron hastalığı ve kalp yetmezliği gibi palyatif bakım ihtiyaçları olan kişilere de daha erken bir aşamada destekleyici insani bakım sunmak için önemli fırsatlar sunabilir. Birinci basamak sağlık profesyonelleri, yeterli eğitim, kaynak ve gerektiğinde uzman tavsiyesi verildiğinde çoğu hasta için yaşam sonu bakımı sağlama potansiyeline ve yeteneğine sahiptir.4,5 Palyatif bakım uzmanlarıyla ortak değerleri paylaşırlar—aile ve arkadaşlar bağlamında sunulan bütüncül, hasta merkezli bakım.6 Ancak, yakın zamana kadar, Macmillan pratisyen hekimleri ve hemşire kolaylaştırıcıları dışında, birinci basamakta yaşam sonu bakımına odaklanan kapsamlı iş gücü girişimleri çok az yapılmıştır. Birçok kanser hastası ve bakıcıları, ölmeden çok önce varoluşsal sıkıntı yaşarlar.7 Bu tür acıları tanımak ve hafifletmek önemlidir, ancak genellikle fark edilmez veya hastalıkların son evresine odaklanan hizmetler tarafından göz ardı edilir. Birinci basamak ekipleri, hastaları uzun süre tanıyabilir. Erken palyatif bakım yaklaşımından yararlanabilecek kanser ve kronik hastalık kayıtlarındaki hastaları kolayca tespit edebilirler. Bu tür hastalar, klinisyenlerin kendilerine basit bir soru sormasıyla belirlenebilir: "Hastamın önümüzdeki 12 ay içinde öleceğine şaşırmaz mıydım?"8 Bu tür hastaları proaktif olarak belirleyerek, birçok hastanın değerli bir uzun vadeli ilişki kurduğu bir ekip aracılığıyla aynı anda aktif tedavi ve hasta merkezli destekleyici bakım sağlayabiliriz. Palyatif bakım hizmetlerinin, kanser hastalarıyla karşılaştırılabilir endişeleri olan ve bazı durumlarda kanser hastalarından daha fazla karşılanmamış ihtiyaçları olan malign olmayan rahatsızlıkları olan hastalara da genişletilmesi gerekmektedir.9 Palyatif tıp uzmanlarının ilerlemesi, en etkili bakım modelleri konusundaki belirsizlik, kanser dışı uzmanlık eksikliği ve uzman servisler üzerindeki baskı endişeleri gibi sorunlar nedeniyle engellenmektedir. Pratisyen hekimler ve toplum hemşireleri, terminal organ yetmezliği hastalığı olan hastalara palyatif bakım yaklaşımı sağlama konusunda öncülük edebilirler. Bu tür bir yaklaşımın ilk adımı, bakım hedeflerinin tartışılması ve üzerinde anlaşılmasıdır. Yönetim planları buna göre ayarlanır. Semptomların etkili kontrolü ve yaşam kalitesinin korunması önceliklidir. Bu önemli fırsatlar ışığında, yeni genel sağlık hizmetleri sözleşmesinin palyatif bakıma öncelik vermemesi üzücüdür. Gündüz, kalite göstergelerine ulaşmak için diğer gelişmeler öncelik kazanıyor. Geceleri ve hafta sonları, haftanın %75'inde bakım sağlamaktan sorumlu olan yeni planlanmamış bakım hizmetleri, evde ölümü kolaylaştırmak için önceki mesai dışı hükümlerden bile daha az yapılandırılmıştır. Bu tür hizmetler, akut acil durumlarla ilgilenmede uzmanlaşmıştır ve bu nedenle, genellikle ölmekte olan insanların ve ailelerinin tıbbi, hemşirelik ve sosyal bakım ihtiyaçlarını karşılamakta zorlanırlar. Bu değişiklikler, ölmekte olan insanların bakımını büyük ölçüde etkileyecek ve hastaneye yatış sayısını artırabilir. Ancak, birinci basamakta önemli bir girişim ivme kazanmaktadır. Altın Standartlar Çerçevesi, toplumda proaktif palyatif bakımı organize etmek için bir kaynaktır ve Kanser Hizmetleri İşbirliği, Macmillan Kanser Yardımı ve Ulusal Piyango'dan sağlanan fonlarla desteklenmektedir.10 Çerçeve, bütüncül, hasta merkezli bakım sağlamak için ayrıntılı bir kılavuz sağlar ve böylece toplumda etkili bakımı kolaylaştırır. Birinci basamak palyatif bakımı geliştirmek için yakın zamanda başlatılan diğer mekanizmalar arasında, palyatif bakım konusunda özel ilgiye sahip pratisyen hekimlerin eğitimi ve İngiltere'deki genel uzmanlar tarafından palyatif bakım hükümlerini iyileştirmek ve iyi uygulama örneklerini paylaşmak için yeni yaşam sonu girişimi bulunmaktadır. Bu tür gelişmeleri desteklemek için, birinci basamak palyatif bakımın yeterli bir akademik temel tarafından desteklenmesi esastır.11 Bunun, araştırma yapmak için zorlu bir arena olduğu kabul edilmektedir, ancak son yıllarda yaşam sonu konularını incelemek için kavramsal modeller ve araştırma mimarileri geliştirmede ilerleme kaydedilmiştir. Şimdi, bu çalışmanın üzerine inşa etmemiz gerekiyor ki, elde edilen anlayış ve içgörülerin etkili müdahalelere dönüştürülebilmesini sağlayabilelim. İlerleyici bir hastalığı olan her insanın palyatif bakıma hakkı vardır.12 Hastalar, ölüm karşısında güven verici bir profesyonel varlık arzu etmektedirler. Pratisyen hekimler ve toplum hemşireleri hastalar tarafından güvenilir ve etkili, adil ve erişilebilir palyatif bakım sağlama konumundadır. Bu ancak yeterli zamanları ve kaynakları varsa ve böyle bir bakımı teşvik eden bir sistemde çalışırlarsa gerçekleşecektir. Toplumda bütüncül destek alan hastaların, yaşamlarının sonunda pahalı hastaneye yatış ve genellikle faydasız tedavilere ihtiyaç duyma olasılığı daha düşük olabilir.


The effects of self-administering emergency contraception.

ARKA PLAN Acil doğum sonrası kontrasepsiyon gebeliği önler, ancak bir doktor tarafından reçete edilmeli ve cinsel ilişki sonrası 72 saat içinde alınmalıdır. Acil kontrasepsiyonun reçetesiz olarak erişilebilir hale getirilmesi önerilmiştir. Bu çalışmada, evde saklayabilecekleri acil kontraseptif hap tedariki verilen kadınların davranışlarını anlamak için bir araştırma yaptık. YÖNTEM 553 kadını, evde alabilecekleri değiştirilebilir hormonal acil kontraseptif hap tedarikine sahip olmaya (tedavi grubu) ve 530 kadını, bir doktora giderek acil kontrasepsiyonu kullanmaya (kontrol grubu) rastgele atadık. Bir yıl sonra her iki grubun kadınlarında acil kontrasepsiyonun kullanım sıklığı, diğer kontraseptiflerin kullanımı ve istenmeyen gebelik oranı belirlendi. SONUÇ Tedavi grubundaki 549 kadının ve kontrol grubundaki 522 kadının sonuçları analiz için mevcuttu. Tedavi grubundaki 379 kadın (yüzde 69) ve kontrol grubundaki 326 kadın (yüzde 62) ayrıntılı bilgileri takipte sağladı. Tedavi grubundaki 180 kadın (yüzde 47) en az bir kez acil kontrasepsiyonu kullandı. Anket formunu geri verenler arasında, acil kontrasepsiyonu doğru şekilde kullananlar yüzde 98 idi. Ciddi yan etkiler gözlemlenmedi. Kontrol grubundaki 87 kadın (yüzde 27) en az bir kez acil kontrasepsiyonu kullandı (tedavi grubu ile karşılaştırmada P<0.001). Tedavi grubundaki kadınlar, acil kontrasepsiyonu tekrarlamak konusunda daha eğilimli değillerdi. Diğer kontraseptif yöntemlerini kullanma eğilimleri kontrol grubundaki kadınlarla aynıydı. Tedavi grubunda 18, kontrol grubunda ise 25 istenmeyen gebelik oldu (relatif risk, 0.7; yüzde 95 güven aralığı, 0.4-1.2). SONUÇLAR Acil kontrasepsiyonu daha kolay erişilebilir hale getirmek zararlı değildir ve istenmeyen gebelik oranını azaltabilir.


A coactivator of pre-mRNA splicing.

Monoklonal antikor (mAb) B1C8 tarafından tanınan nükleer matris antijeni, splicing kompleksleriyle ilişkili yeni bir serin (S) ve arginin (R)-zengin protein olan SRm160 (160 kD'lik SR ile ilişkili matris proteini) olarak adlandırılmıştır. SRm160, çoklu SR tekrarları içerir, ancak SR ailesine ait splicing faktörlerinin aksine, bir RNA tanıma motifi içermez. SRm160 ve ilişkili bir protein olan SRm300 (mAb B4A11 tarafından tanınan 300 kD'lik nükleer matris antijeni), belirli pre-mRNA'ların splicing'ini gerektiren bir kompleks oluşturur. SRm160/300 kompleksi, splicing kompleksleriyle ilişkilendirilir ve SR ailesi proteinleriyle etkileşim yoluyla splicing'i teşvik eder. Pre-mRNA'ya SRm160/300'ün bağlanması, normalde U1 snRNP'ye de bağlıdır ve U2 snRNP tarafından istikrarlı hale getirilir. Bu nedenle, SRm160/300, pre-mRNA içindeki önemli sitelere doğrudan bağlı bileşenlerle çoklu etkileşimler oluşturur. Sonuçlar, SRm160 ve SRm300'ün nükleer matris proteinlerinden oluşan bir kompleksin pre-mRNA splicing'ini koaktivatör olarak işlev gördüğünü öne sürmektedir.


Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial.

Hiçbir antidiabetik rejim, koroner aterosklerozun ilerlemesini azaltma yeteneğini gösteremedi. Yaygın olarak kullanılan ağızdan glikoz düşürücü ilaçlar arasında, insülin salgılatıcı olan sülfonilurealar ve insülin duyarlılığını artıran thiazolidinediyonlar bulunur.

**Amaç:** Tip 2 diyabetli hastalarda koroner aterosklerozun ilerlemesini karşılaştırmak için insülin duyarlılık ajanı pioglitazon ile insülin salgılatıcı glimepirid arasında.

**Tasarım, Yer ve Katılımcılar:** 97 akademik ve topluluk hastanesinde (Kuzey ve Güney Amerika'da, Ağustos 2003 - Mart 2006 arasında kayıt) yapılan çift kör, rastgele, çok merkezli bir çalışma. Çalışmaya 543 koroner hastalık ve tip 2 diyabetli hasta dahil edildi.

** müdahaleler:** Toplam 543 hasta koroner intravasküler ultrasonografi ile değerlendirildi ve glimepirid (1-4 mg) veya pioglitazon (15-45 mg) 18 ay boyunca, tolere edilirse maksimum dozda titre olarak reçete edildi. Ateroskleroz ilerlemesi, 360 hastada çalışma tamamlandığında tekrarlanan intravasküler ultrasonografi muayenesi ile ölçüldü.

**Ana Sonuç Ölçümü:** Temel değerlerden son değerlere kadar aterosom volümü (PAV) değişikliği.

**Sonuçlar:** En az kareler ortalaması PAV glimepirid ile %0.73 (95% CI, %0.33 ila %1.12) arttı ve pioglitazon ile %0.16 (95% CI, -%0.57 ila %0.25) azaldı (P = .002). Non-tamamlayanlar için bazil özelliklere dayalı değerler tahmini alternatif bir analizde, glimepirid için PAV %0.64 (95% CI, %0.23 ila %1.05) arttı ve pioglitazon için %0.06 (-%0.47 ila %0.35) azaldı (aralarındaki


Staphylococcus aureus RNAIII coordinately represses the synthesis of virulence factors and the transcription regulator Rot by an antisense mechanism.

RNAIII, Staphylococcus aureus'daki quorum-sensing sisteminin içsel etkinleyicisidir. Bilinen en büyük düzenleyici RNA'lardan biridir (514 nükleotit uzunluğunda) ve bir dizi virülans geninin ifadesini kontrol eder. Burada, RNAIII'ün 3' alanının, enfeksiyon sürecinin erken aşamalarında etki eden bir virülans faktörü sınıfının mRNA'larının post-transkripsiyonel düzeyde ifadesini koordine ederek baskıladığını gösteriyoruz. RNAIII'ün 3' alanının öncelikle bir antisense RNA olarak hareket ettiğini ve bu mRNA'lara hızla bağlanarak uzun RNA çiftleri oluşturduğunu kanıtlıyoruz. RNAIII ve mRNA'lar arasındaki etkileşim, çeviri başlatma baskısı ve endoribonükleaz III hidrolizi tetikler. Bu süreçler, mRNA havuzunun hızlı bir şekilde tükenmesiyle takip edilir. Ayrıca, RNAIII ve 3' alanının, rot mRNA'nın çeviri baskısını, iki döngü etkileşimi içeren sınırlı sayıda nükleotit eşleşmesi yoluyla medyattığını gösteriyoruz. Rot, bir transkripsiyonel düzenleyici protein olduğu için, RNAIII'ün birçok alt akışı doğrudan etkilediğini ve bu sayede birkaç dış proteinin sentezinin etkinleştirildiğini öne sürüyoruz. Bu veriler, RNAIII ve 3' alanının, S. aureus virülans faktörlerinin bir ağını kurarken etkilediği çok sayıda düzenleyici adımı vurgulamaktadır.


Human Cytomegalovirus Latency-Associated Proteins Elicit Immune-Suppressive IL-10 Producing CD4+ T Cells

İnsan sitomegalovirüs (HCMV), yaygın olarak bulunan bir insan herpesvirüsüdür ve birincil enfeksiyonun ardından ev sahibinde ömür boyu sürer. Sağlıklı bireylerde, virüs HCMV'ye özgü T hücre yanıtı tarafından iyi kontrol edilir. Bu sürdürülen enfeksiyonun, normalde güçlü ev sahibi bağışıklık yanıtına karşı, bir ana özelliği viral latansın kurulmasıdır. Litik enfeksiyona kıyasla, geniş çaplı viral gen ifadesi ve virüs üretimi ile karakterize edilirken, uzun süreli latans, myeloid hücre hatlarında viral genlerin çok kısıtlı ifadesi ile karakterizedir, bu da UL138 ve LUNA'yı içerir. Burada, hem UL138 hem de LUNA'ya özgü T hücrelerinin sağlıklı HCMV seropozitif bireylerde doğrudan ex vivo tespit edilebildiğini ve bu yanıtın esasen CD4+ T hücre tarafından medyalandığını bildiriyoruz. Bu UL138'e özgü CD4+ T hücreler, MHC sınıf II kısıtlı sitotoksisite medy edebilir ve önemli olarak, hem litik hem de latan enfeksiyon bağlamında IFNγ efektör işlevini gösterir. Ayrıca, litik enfeksiyon sırasında ifade edilen antijenlere özgü CD4+ T hücrelere kıyasla, hem UL138 hem de LUNA'ya özgü CD4+ T hücre yanıtları, immünosupresif sitokin cIL-10 salgılayan CD4+ T hücreleri de içerir. Ayrıca, cIL-10 salgılayan CD4+ T hücrelerinin, latan olarak ifade edilen US28 ve UL111A'ya karşı yönlendirildiğini gösteriyoruz. Birlikte, verilerimiz, HCMV'nin latansla ilişkili gen ürünlerinin, hem litik hem de latan enfekte hücrelere yanıt olarak efektör işlevi uyandırabilen CD4+ T hücre yanıtlarını in vivo ürettiğini göstermektedir. Önemli olan ve CD4+ T hücre popülasyonlarına kıyasla, sadece litik enfeksiyon sırasında ifade edilen antijenlere özgü olmayan bir alt küme içerir, bu da immünosupresif sitokin cIL-10 salgılar. Bu, HCMV'nin, latansla ilişkili antijenlere yönelik T hücre yanıtlarını, genel olarak baskılayıcı bir hale getirerek, in vivo


Pamidronate induced anti-proliferative, apoptotic, and anti-migratory effects in hepatocellular carcinoma.

# Arka Plan/Amaçlar
Ras ve Rho ailelerine ait küçük GTPazlar, insan tümörjenesi ve metastazda yaygın olarak yer alır. Son zamanlarda, pamidronatın mevalonat yolunu inhibe ettiği, küçük GTPazın prenilasyonuna ihtiyaç duyulan bir yol olduğu bildirilmiştir. Hepatocelüler karsinom (HCC) tedavisinde pamidronatın olası faydalı kullanımını gösterdiğimiz bir çalışmada, bu bileşenin etkinliğini kanıtladık.

# Yöntemler
Pamidronatın hücre çoğalması üzerindeki etkisi, beş hepatoma hücre hattı üzerinde MTT testi ile analiz edildi. Apoptoz, DAPI boyama ve bir histon ELISA testi ile değerlendirildi. Modifiye edilmiş Boyden Kamerası ile hücre göçü testi gerçekleştirildi. PLC/PRF/5 hücrelerinin çıplak fareler üzerine altırılmasıyla in vivo anti-çoğalım etkisini analiz etmek için, pamidronatın intraperitoneal enjekte edilmesiyle tümör hacimleri izlendi.

# Sonuçlar
Pamidronat, tüm hepatoma hücre hatları için hücre büyümesini inhibe etti. Membran ilişkili Ras ve fosforile edilmiş dış sinyal düzenlenmiş kinaz 2 (ERK 2) miktarları, pamidronat tedavisinden sonra azaldı. Pamidronat, apoptozu artırdı ve kaspaz-3 ve -9'un parçalanmasını tetikledi. Membran ilişkili RhoA'yı ve hücre hareketliliğini baskıladı. In vivo, üç hafta sonra pamidronatın tümör hacimlerini önemli ölçüde azalttığı (P<0.03) gözlemlendi.

# Sonuç
Sonuç olarak, pamidronatın HCC'de anti-çoğalım, apoptoz ve anti-göç etkilerini tetikleme potansiyeline sahip olduğunu düşünüyoruz.


Defective regulation of adipose tissue autophagy in obesity

Amaçlar: Otofaji, organel geri dönüşümü, besin maddesi kullanılabilirliği ve doku farklılaşması gibi çok çeşitli hücresel fonksiyonların kontrolünde önemli bir role sahip, sıkı bir şekilde düzenlenen bir süreçtir. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, obez bireylerin yağ dokusunda artmış otofajik aktivite olduğunu ve otofajinin obezite ile ilişkili insülin direncindeki rolünü öne sürmüştür. Vücut kütlesi azaltımı, aşırı kilolu bireylerde insülin direnciyle mücadelede en etkili yaklaşımdır; ancak, kilo kaybının yağ dokusu otofajisi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Denekler: Yağ dokusu otofajisi farelerde ve insanlarda değerlendirilmiştir. Sonuçlar: İlk olarak, diyetle indüklenmiş obezite ve diyabet fare modeli, 15 gün boyunca %40 kalorik kısıtlama ile tutulmuştur. Başlangıçta, obez farelerde otofaji belirteçleri, zayıf kontrollere kıyasla artmıştır. Kalorik kısıtlama üzerine, otofaji zayıf farelerde artarken, obez farelerde azalmıştır. Ad libitum beslenmenin yeniden başlatılması, zayıf farelerde otofajiyi hızla azaltmak ve obez farelerde otofajiyi artırmak için yeterli olmuştur. Çalışmanın ikinci bölümünde, vücut kütlesi azaltımı için bariatrik cerrahi geçiren dokuz obez-diyabetik olmayan ve altı obez-diyabetik bireyin subkutan yağ dokusunda otofaji değerlendirilmiştir. Örnekler, ameliyat sırasında ve yaklaşık 1 yıl sonra toplanmıştır. Tümör nekroz faktörü-1α, interlökin (IL)-6 ve IL-1β gibi sistemik inflamasyon belirteçleri değerlendirilmiştir. Fare modelinde olduğu gibi, insan obezitesi artmış otofaji ile ilişkiliydi ve vücut kütlesi azaltımı, yağ dokusunda otofajinin azalmasına yol açmıştır. Sonuç: Obezite ve kalorik aşırı beslenme, yağ dokusunda otofajinin kusurlu düzenlenmesi ile ilişkilidir. Kalori kısıtlamasını takiben metabolik kontrolü iyileşen obez-diyabetik bireylerdeki çalışmalar, otofaji ve inflamasyonun bağımsız olarak düzenlendiğini göstermektedir.


Recovery of visual response of injured adult rat optic nerves treated with transglutaminase.

Yetişkin memelilerin merkezi sinir sisteminin aksonlarının yaralanma sonrası kendiliğinden yenilenememesi, kısmen oligodendroositlerle ilişkili inhibe edici moleküllerle ilişkilendirilir. Balıklardaki merkezi sinir sistemi aksonlarının yenilenmesi, transglutaminazın varlığından etkilenir. Bu enzim, interleukin-2'yi dimerleştirir ve ürün, oligodendroisitleri in vitro'da sitotoksiktir. Farelerin optik sinirlerine bu sinirlerden türetilen transglutaminazın uygulanması, yaralanma sonrası 6 hafta içinde görsel uyaran potansiyeli yanıtının iyileşmesini teşvik etti. İletim elektron mikroskopi analizi, optik sinirin ucunda aksonların eşzamanlı görünümünü ortaya çıkardı.


Cell survival during complete nutrient deprivation depends on lipid droplet-fueled β-oxidation of fatty acids.

Stresin farklı kaynaklarına maruz kalan hücreler, triakilgliseroller sentezler ve lipit damlacıkları (LD) oluştururlar, ancak bu yanıtın fizyolojik önemi belirsizdir. Hücre kültüründe tam besin yoksunluğu, stresin basit bir modeli olarak kullanıldığında, LD biyojenizinin hücrelerin ölmeye adanmışlarında koruyucu bir rolünün olup olmadığını araştırdık. Tam besin yoksunluğu, insan LN18 glioblastoma ve HeLa hücrelerinde ve CHO ve fare birincil astrositlerinde LD biyojenizini indükledi. Tüm hücre tiplerinde, ölüm LD tükenimiyle ilişkiliydi ve cPLA2α'nın (Grup IVA fosfolipaz A2) farmakolojik inhibisyonu veya seramid kinazın indirgenmesiyle LD biyojenizinin engellenmesiyle hızlandı. Besin yoksunluğu ayrıca, cPLA2α inhibisyonu ile duyarlı olan yağ asitlerinin β-oksidasyonunu da indükledi ve bu koşullarda hücre hayatta kalması tamamen yağ asitlerinin metabolizmasına bağımlı hale geldi. Bu sonuçlar, besin yoksunluğu sırasında hücre yaşamasının, LD'lerin biyojenizini ve mobilizasyonunu gerektiren yağ asitlerinin β-oksidasyonu ile desteklendiğini göstermektedir.


Molecular and cytogenetic changes involved in the immortalization of nasopharyngeal epithelial cells by telomerase.

Naso-farenks kanseri (NPC), Hong Kong ve Çin'in güney eyaletlerinde yaygın bir hastalıktır. EBV enfeksiyonunun NPC gelişmesinde kritik bir rol oynadığına inanılmaktadır. EBV genlerinin dönüşüm mekanizması üzerine yapılan önceki çalışmalar, ya NPC ya da non-naso-farenks epitel hücreleri üzerinde gerçekleştirilmiş olup, bu hücreler premalignant naso-farenks epitel hücrelerini temsil etmeyebilir. Temsilci bir hücre sistemi kurulması, NPC gelişmesinde EBV enfeksiyonunun rolünü açıklamada büyük kolaylık sağlayacaktır. Tek başına telomeraz kullanarak, birincil non-malignant naso-farenks biyopsilerinden kalıcı bir naso-farenks epitel hücre hattı kurabildik. Telomeraz ile kalıcı hale getirilen naso-farenks epitel hücreleri, çoğunlukla diploid bir kromozom tipine sahiptir. İlginç bir şekilde, bu yeni kalıcı hale getirilen naso-farenks epitel hücre hattı, NP460hTert olarak adlandırılmaktadır ve premalignant ve malign naso-farenks epitel hücrelerinde daha önce tespit edilen genetik değişiklikleri barındırmaktadır. Bunlar, p16'nın inaktivasyonunu içeren homozigot p16(INK4A) lokusunun silinmesiyle ve RASSF1A ifadesinin indirgenmesiyle ilgilidir. p16(INK4A) lokusunun silinmesi, telomeraz ile naso-farenks epitel hücrelerinin kalıcı hale getirilmesinin en kritik olayı gibi görünmektedir ve p16(INK4A) lokusunun silinmesinden önce RASSF1A indirgenmesi gerçekleşir. Ayrıca, geleneksel sitogenetik, spektral kromozom analizi (SKY) ve dizi tabanlı CGH'nin ayrıntılı analizi, tüm NP460hTert hücrelerinde 17q21-q25 parçasının 11p15 kromozomundan kazanıldığını ortaya koymuştur ve bu olay, p16(INK4A) lokusunun silinmesinden önce gerçekleşmiştir. 17q'nın kazanılması, NPC'de daha önce rapor edilmiştir. Ayrıca, kalıcı hale getirilen NP460hTert hücrelerinde NF-kappaB'nin etkinleşmesi gözlemlenmiştir ve bu, kalıcı hale getirilen NP epitel hücrelerinin hayatta kalmasında bir rol oynayabilir. NPC'de yaygın olarak ifade


Cellular nucleic acid binding protein suppresses tumor cell metastasis and induces tumor cell death by downregulating heterogeneous ribonucleoprotein K in fibrosarcoma cells.

## Arka Plan

Hücresel nükleik asit bağlayıcı protein (CNBP), omurgalı kraniyofasiyal gelişimi ve myotonik distrofi türü 2 (DM2) ve sporadik dahil edici vücut myositisi (sIBM) gibi insan hastalıklarında rol oynadığı tespit edilmiştir. CNBP, hücre çoğalmasını ve hayatta kalmasını kontrol ederek nöral krest genişlemesini düzenleyerek bu hastalıkları kontrol eder. CNBP'nin tek iplikli nükleik asitlere bağlandığı ve nükleik asit ikincil yapısının yeniden düzenlenmesine ATP bağımsız olarak katkıda bulunduğu, nükleik asit chaperon olarak hareket ettiği bulunmuştur.

## Yöntemler

Çeşitli yöntemler kullanılmıştır, bunlara hücre yaşayabilirlik testleri, yarası silme testleri, kemotaksis testleri, istilası testleri, sirküler dichroizm (CD) spektroskopisi, NMR spektroskopisi, kromatin immünopresipitasyonu, rekombinan insan CNBP'nin ifadesi ve saflaştırılması, elektroforesiz mobilite kayma testi (EMSA), yüzey plasmon rezonansı (SPR), floresan rezonans enerjisi transferi (FRET) analizleri, luciferaz raporörü testi, batı bloti ve izotermal titrasyon kalorimetresi (ITC) dahildir.

## Sonuçlar

CNBP'nin artmış ifadesi, insan fibrosarcoma hücrelerinin ölümünü tetikledi ve fibrosarcoma hücrelerinin hareketliliğini ve istilacılığını baskıladı. CNBP'nin, hnRNP K geninin promotöründeki G zengin dizisini G dörtgenine dönüştürerek hnRNP K'nin transkripsiyonunu indirdiği belirlendi. G dörtgenini kararlı hale getiren tetra-(N-metil-4-piridil) porfirin (TMPyP4) ile etkileşim kurabilir ve G dörtgenini kararlı hale getirebilir, bu da hnRNP K transkripsiyonunun indirilmesine neden olur.

## Sonuç

CNBP'nin aşırı ifadesi, hnRNP K'nin indirilmesine neden olan G dörtgeninin oluşumunu tetikleyerek hücre ölümünü artırdı ve hücre metastazını baskıladı.

## Genel Önemi

Bu çalışma, hnRNP K


The DHR96 nuclear receptor regulates xenobiotic responses in Drosophila.

Yabani kimyasallar, bitkisel toksinler, kirleticiler veya reçeteli ilaçlar gibi xenobiotiklere maruz kalmak, önemli detoksifikasyon enzimlerini kodlayan genlerin tetiklenmesine neden olan bir savunma tepkisi başlatır. Xenobiotik tepkilerinin omurgalılar üzerinde araştırıldığı bilinse de, bu koordineli transkripsiyonel tepkinin moleküler temellerini karakterize etmek için basit bir genetik sistem üzerinde çalışmak için çok az çaba sarf edilmiştir. Burada, yaklaşık 1000 transkriptin, fenobarbital tedavisinde önemli ölçüde etkilendiğini gösteriyoruz. Ayrıca, insan SXR ve CAR xenobiotik reseptörlerinin Drosophila'nın DHR96 ortologunun bu tepkide bir rol oynadığını da gösteriyoruz. DHR96 sıfır mutantu, fenobarbitalin sakinleştirici etkilerine ve pestisit DDT'ye karşı artan duyarlılık sergiler ve birçok fenobarbital düzenlenmiş genin ifadelerinde kusurlar gösterir. Metabolik ve stres tepkisi genleri de DHR96 tarafından kontrol edilir, bu da çoklu tepki yollarını koordine etme rolünü ima eder. Bu çalışma, xenobiotik stres tepkilerinin genetik kontrolünü tanımlamak için yeni bir model sistemi kurar.


A primate virus generates transformed human cells by fusion

Bir kanserin hem kökenini hem de periyodik doğasını açıklayan bir model, kanser hücrelerinin genomik ve epigenetik değişkenliğe neden olan rastgele olaylar sonucu oluştuğunu savunur. Yaygın görüş, bu olayların kromozom ayrımı veya istikrarı üzerinde etki yaratan mutasyonlar olduğu yönündedir. Bununla birlikte, genomik ve epigenetik değişkenlik, hücre birleşimi tarafından da tetiklenebilir, bu durum genellikle virüsler tarafından neden olur. Ancak, virüslerle birleşen hücreler, çünkü ölürler, zararsız olarak kabul edilir. Biz, bir primat virüsünün hem viral hem de eksozomal proteinleri kullanarak hücre birleşimini sağladığını ve bu sayede insanlarda çoğalabilen dönüştürülmüş hücreler ürettiğini kanıtlıyoruz. Normal hücrelerin birleşimden sonra çoğalamaması elbette doğrudur, ancak sadece bir birleşim ortağı içinde onkogen veya mutasyona uğramış p53 tümör baskılayıcısı ifade edilirse, heterojen projenin oluşması yeterlidir. Ayrıca, bu virüsün, başka şekilde ölmek üzere olan hücreleri birleştirerek sağlıklı onkogenik dönüştürülmüş hücreler üretebileceğini de gösteriyoruz. Bu nedenle, virüslerin hücre birleşimi yoluyla kansere katkıda bulunabileceğini savunuyoruz.


TAA1-Mediated Auxin Biosynthesis Is Essential for Hormone Crosstalk and Plant Development

Bitkiler, çevre değişikliklerine uyum sağlamak için büyüme ve gelişimlerini uyarlama konusunda inanılmaz bir yeteneğe sahiptirler. Hormonal ve gelişimsel sinyaller arasındaki etkileşim, bu büyük esnekliğin oluşmasında kritik bir mekanizmadır. Etilen hormonu yanıtı, dokü türüne, gelişim aşamasına ve çevresel koşullara bağlı olarak iyi bir örnektir. Arabidopsis wei8 mutanta karakterize ederek, dokü-özgü etilen yanıtlarını araştıran küçük bir gen ailesinin varlığını keşfettik. Biyokimyasal çalışmalar, WEI8'in, indol-3-piruvik asit (IPA) dalının, auxin biyosentez yolunda esansiyel ancak genetik olarak karakterize edilmemiş olan tryptofan aminotransferaz, TAA1'i kodladığını ortaya koydu. TAA1 ve paraloglarının analizi, yerel auxin üretiminin, dokü-özgü etilen etkilerine ve organ gelişimine bağlanmasını sağladı. Bu nedenle, IPA auxin üretim yolu, çevre ve gelişimsel uyaranlara yanıt olarak güçlü auxin gradyanlarının oluşmasında kilit rol oynamaktadır.


A research agenda for public health workforce development.

Geçtiğimiz birkaç on yılda, kamu sağlığı araştırmaları kategorik sorunlar yerine çapraz kesitli veya sistem sorunlarına odaklanmıştır. Kamu sağlığı programlarını desteklemek için gerekli altyapı üzerine çok az araştırma yapılmıştır. Bu makale, kamu sağlığı işgücü gelişimi için bir araştırma gündemi oluşturma etkileşimli sürecin sonuçlarını anlatmaktadır. Bu araştırma, kamu sağlığı sistemindeki paydaşları bilgilendirmek amacıyla, işgücünü maliyet, kalite, erişilebilirlik, sunum, organizasyon, finansman ve kamu sağlığı hizmetlerinin sonuçları açısından inceleyen çok disiplinli bir araştırma alanı olarak tanımlanmaktadır. 2000-2003 yılları arasında uzman panellerin toplantıları sonucunda mantık modeli ve beş öncelikli araştırma alanı ortaya çıkmıştır. Çapraz kesitli ve sistem odaklı araştırmaları ilerletmek için yenilikçi kamu ve özel ortaklıklar gerekecektir.


Parallel processing in the mammalian retina

Gözlerimiz dış dünyadan beynimize farklı "görünümler" gönderir - bir kontur görüntüsü (çizgi çizimi), bir renk görüntüsü (su renkli resim) veya hareket eden nesnelerin görüntüsü (film). Bu genellikle paralel işleme olarak adlandırılır ve ilk sinaps olarak retinanın konik pedikülü ile başlar. Burada, postsinaptik nöronların iletken reseptörlerinin moleküler bileşimi, hangi görüntülerin iç retina'ya aktarılacağını tanımlar. İkinci sinaptik katman - iç plexiform katman - karmaşık inhibe edici ve uyarıcı etkileşimleri içeren devreler, 'gözün beynine söylediği' şeyleri seçen filtreler olarak işlev görür.


Oxymetholone Therapy of Fanconi Anemia Suppresses Osteopontin Transcription and Induces Hematopoietic Stem Cell Cycling

Androjenler, Fanconi anemisi (FA) ve diğer insan kemik iliği yetmezlik sendromlarının tedavisinde yaygın olarak kullanılır, ancak etki mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Yaşlı Fancd2(-/-) fareleri, oksimetolonun (OXM) terapötik etkinliğini ve etki mekanizmasını değerlendirmek için kullanıldı. 18 aylık Fancd2(-/-) fareleri, insan FA'nın temel özelliklerini yeniden ortaya çıkardı, bunlara kemik iliği hücreliliği azalması, kırmızı kan hücrelerinde makrositopeni ve periferik pancytopeni dahildir. İnsanlarda olduğu gibi, kronik OXM tedavisi bu hematolojik parametreleri önemli ölçüde iyileştirdi ve hematopoietik kök ve öncül hücrelerin proliferasyonunu uyardı. RNA-Seq analizi, osteopontinin aşağı düzenlenmesinin ilacın etkisinin önemli bir potansiyel mekanizması olabileceğini ortaya koydu. Artan kök hücre proliferasyonu ile tutarlı olarak, rekabetçi yeniden kolonizasyon deneyleri, kronik OXM tedavisinin sonunda kök hücre yorgunluğuna yol açtığını gösterdi. Bu sonuçlar, hematopoietik kök hücre proliferasyonunun düzenlenmesiyle ilgili bilgimizi genişletir ve kemik iliği yetmezliğinin tedavisinde doğrudan klinik sonuçları vardır.


A point mutation in KINDLIN3 ablates activation of three integrin subfamilies in humans

Monojenik eksiklik hastalıkları, insan fizyolojisine bireysel moleküllerin katkılarını tanımlamak ve bu moleküllerin işlev bozukluğundan kaynaklanan patolojileri belirlemek için benzersiz fırsatlar sunar. Burada, erken yaşta şiddetli kanama, sık enfeksiyonlar ve osteopetroz ile ortaya çıkan iki insan kardeşte bir eksiklik hastalığı tanımlıyoruz. Bu semptomlar, ancak daha şiddetli bir şekilde, leukosit bağlanma eksikliği III (LAD-III) olan kişilerde rapor edilenlerle tutarlıdır. Mekanistik olarak, bu semptomlar, kan hücreleri, özellikle trombositler ve beyaz kan hücreleri üzerinde ifade edilen integrinlerin etkinleştirilememesinden kaynaklanmaktadır. İki kişinin hücre hatlarından elde edilen ölümsüzleştirilmiş lenfosit hücre hatları, integrin etkinleştirme kusurlarını gösterdi. Bu hücre hatlarında, integrin etkinleştirmede rol oynayan birkaç protein, bunlara Ras ilişkili protein-1 (RAP1) ve kalsiyum ve diasetilglicerol düzenlenmiş guanin nükleotit değişimi faktörü-1 (CALDAG-GEF1) dahildir, mevcut ve işlevsel olarak bulundu. Bu hastalığın genetik temeli, KINDLIN3 (resmi gen sembolü FERMT3) geninin kodlama bölgesinde bir nokta mutasyonuna izlendi. KINDLIN3'ün tipik formunun ölümsüzleştirilmiş lenfosit hücrelerine ifade edilmesi, integrinlerinin etkinleştirme sinyallerine yanıt vermesini sağladı. Bu sonuçlar, etkilenen bireylerin sağlığını ciddi şekilde bozan bir genetik hastalığı tanımlar ve insanlarda integrin etkinleştirmede KINDLIN3'ün kritik rolünü ortaya koyar. Ayrıca, tümöral kemik iliği nakli, bu hastalığın semptomlarını hafifletmede etkili olduğunu göstermiştir.


Fasting Activation of AgRP Neurons Requires NMDA Receptors and Involves Spinogenesis and Increased Excitatory Tone

AgRP nöron aktivitesi beslenmeyi ve ağırlık kazanımını yönlendirirken, yakınlardaki POMC nöronlarının aktivitesi bunun tersini yapar. Ancak, bu nöronları kontrol eden uyarıcı glutamatergik girişin rolü bilinmemektedir. Bu soruya cevap vermek için, NMDA reseptörlerini (NMDAR'lar) ya AgRP ya da POMC nöronlarında eksik olan fareler ürettik. AgRP nöronlarındaki NMDAR'ların silinmesi belirgin bir ağırlık kaybı, vücut yağı ve gıda alımında azalma ile sonuçlanırken, POMC nöronlarındaki silinme herhangi bir etkiye sahip değildi. Açlık durumuyla aktive edilen AgRP nöronları, c-Fos, Agrp ve Npy mRNA ifadesi, AMPA reseptörüne bağlı EPSC'ler, depolarizasyon ve ateşleme oranları açısından NMDAR'lara ihtiyaç duyar. Ayrıca, AgRP nöronları, ancak POMC nöronları değil, dendritik dikenlere sahiptir ve açlık nedeniyle AgRP nöronlarına gelen artan glutamatergik giriş, dikenlerde bir artışla eşleşir, bu da açlık tarafından tetiklenen sinaptojeniz ve diken oluşumunu gösterir. Bu nedenle, glutamatergik sinaptik iletim ve NMDAR'lar tarafından modülasyonu, AgRP nöronlarını kontrol etmenin ve açlığa karşı hücresel ve davranışsal yanıtı belirlemenin ana rollerini oynar.


Prevalence and Causes of Blindness and Low Vision in Southern Sudan

Arka plan Güney Sudan'da körlük ve düşük görme yaygın olarak düşünülse de, büyüklüğü ve coğrafi dağılımı büyük ölçüde bilinmemektedir. Mankien (ilçe), Güney Sudan'da körlük ve düşük görmenin yaygınlığını tahmin etmeyi, körlük ve düşük görmenin ana nedenlerini belirlemeyi ve körlük önleme programlarının hedeflerini tahmin etmeyi amaçladık.


Origin of nitrite and nitrate in nasal and exhaled breath condensate and relation to nitric oxide formation.

ARKA PLAN Yüksek nitrat ve nitrit konsantrasyonları, hava yolu hastalığı olan bireylerin öksürüklu solunumunda bulunan öksürüklu solunum kondensatı (EBC) içinde tespit edilmiştir ve bu durum artan azot oksit (NO) metabolizmasına işaret ettiği düşünülmektedir. Bununla birlikte, hava yollarında nitrat ve nitritin kimyasal ve anatomik kökeni henüz yeterince araştırılmamıştır. YÖNTEM Öksürüklü solunumda azot oksit (FE(NO)) fraksiyonu ve nitrit ve nitrat seviyeleri, 17 trakeostomize edilmiş ve 15 trakeostomize edilmemiş, sigara içmeyen ve solunum hastalığı olmayan bireylerde ölçülmüştür. Trakeal ve oral örnekler trakeostomize edilmiş bireylerden alınmış, nasal (velum kapatılırken) ve oral örnekler ise trakeostomize edilmemiş bireylerden alınmıştır. Ölçümler, sodyum nitrat alımı (10 mg/kg) ve antibakteriyel ağız yıkama (klorheksidin 0.2%) kullanımından önce ve sonra gerçekleştirilmiştir. SONUÇLAR Trakeostomize edilmiş bireylerde oral FE(NO) %90 artmıştır (p<0.01), trakeal FE(NO) ise nitrat alımından 60 dakika sonra etkilenmemiştir. Oral EBC nitrit seviyeleri 60 dakikada 23 kat artmıştır (p<0.001), trakeal EBC nitrit seviyeleri ise sadece hafif bir artış göstermiştir (dört kat, p<0.05). Oral ve trakeal EBC'de nitrat 60 dakikada aynı oranda artmıştır (2.5 kat, p<0.05). Trakeostomize edilmemiş bireylerde oral FE(NO) ve EBC nitrit, nitrat alımından ve antibakteriyel ağız yıkamadan sonra tekrar temel seviyelerine yaklaşmıştır (p<0.001). Nasal NO, nitrat ve nitrit, nitrat alımından veya ağız yıkamadan etkilenmemiştir. Temel seviyelerde, deiyonize su ile ağız yıkama, oral EBC veya tükürükteki nitrit üzerinde bir etkiye sahip olmazken, antibakteriyel ağız yıkamadan sonra önemli azalmalar gözlemlenmiştir (p<0.05 ve p<0.0


AZD9150, a next-generation antisense oligonucleotide inhibitor of STAT3 with early evidence of clinical activity in lymphoma and lung cancer

Son nesil dizileme teknolojileri, kanser genetiği anlayışımızı büyük ölçüde genişletti. Antisens teknolojisi, bu ilerlemeleri iyileştirilmiş kanser terapötiklerine çevirme potansiyeline sahip çekici bir platformdur, çünkü antisens oligonükleotit (ASO) inhibitörleri, sadece gen dizisi bilgisine dayanarak tasarlanabilir. Son insan klinik verileri, sistemik olarak uygulanan ve karaciğerde ifade edilen genlere hedeflenen ASO'ların güçlü etkinliğini göstermiştir. STAT3 transkripsiyon faktörünü kodlayan geni hedefleyen, kısıtlı etil modifikasyonları içeren bir ASO sınıfının ön klinik etkinliğini ve ilk klinik değerlendirmesini açıklıyoruz. Sistemik olarak verilen, formüle edilmemiş ASO, AZD9150, çeşitli ön klinik kanser modellerinde STAT3 ifadesini azalttı ve lenfoma ve akciğer kanseri modellerinde antitumor etkinliği gösterdi. AZD9150'nin ön klinik etkinliği, yüksek tedavi direnci olan lenfoma ve küçük hücreli akciğer kanseri hastalarında tek ajan antitumor etkinliği olarak bir faz 1 doz artırım çalışmasında görüldü.


Evidence of a pluripotent human embryonic stem cell line derived from a cloned blastocyst.

Somatik hücre çekirdeği transferi (SCNT) teknolojisi, son zamanlarda ortak genetik bileşime sahip hayvanların üretilmesi için kullanılmıştır. Bu çalışmada, bir klonlanmış insan blastositten pluripotent embriyomikro (ES) hücre hattı (SCNT-hES-1) elde ettiğimizi bildiriyoruz. SCNT-hES-1 hücreleri tipik ES hücre morfolojisi ve hücre yüzey işaretçileri sergiledi ve in vitro embriyoid cisimler oluşturma ve in vivo teratomlar oluşturma yeteneğine sahipti, bu teratomlar ciddi kombine bağışıklık eksikliği farelerinde tüm üç embriyonik germ tabakasından hücre türevlerini içeriyordu. 70'ten fazla geçişten sonra, SCNT-hES-1 hücreleri normal kromozom yapıları korudu ve somatik çekirdek donörü hücrelerle genetik olarak aynıydı. Parthenogenetik bir köken olasılığını tamamen dışlayamayız, ancak imprint analizleri elde edilen insan ES hücrelerinin SCNT kökenini desteklemektedir.


Ultrarapid drug metabolism: PCR-based detection of CYP2D6 gene duplication.

Debrisoquin 4-hidroksilaz (CYP2D6) enzimi, birçok yaygın kullanılan ilacın metabolizmasını gerçekleştiren, yüksek derecede polimorfiktir. Enzim aktivitesi, bireyler arasında ultrafast (son derece hızlı) metabolizmadan tam bir eksikliğe kadar değişir. Bu nedenle, metabolik kapasite değişir ve standart önerilen dozlarda terapötik etkililik ve yan etkilerde bireyler arasında farklılıklara neden olur. Beyaz ırktaki bireylerin %7'si, çok sayıda işlevsel CYP2D6 geni taşıyan kalıtsal aleller nedeniyle ultrarapid (son derece hızlı) ilaç metabolizması (UM) gösterebilir, bu da daha fazla enzim ifadesine neden olur. UM'lu bireylerin belirlenmesi, ilaç tedavisinde doz ayarlamaları için potansiyel klinik önem taşır ve aynı zamanda uyumsuzluğun yanlış tanımlanmasını önler. Çalışmamızda, UM genotipini tespit etmek için son zamanlarda tasarlanan PCR testlerini test ettik. 202 psikiyatrik hastadan oluşan bir popülasyonda, aktif CYP2D6 genlerini taşıyan UM'lu bireylerin %3,5'lik bir prevalansı bulduk.


The Actions of Synaptically Released Zinc at Hippocampal Mossy Fiber Synapses

Zn2+, hipokampal mossy liflarının sinaptik veziküllerinde yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Zn2+'nin bu yolaktaki fizyolojik rolünü araştırmak için Zn2+ bağlayıcılarını ve mocha mutasyonlu fareyi kullandık. Zn2+, mossy lif sinapslarında gözlemlenen benzersiz presinaptik plastikliklere dahil değildir, ancak bu sinapslardan hem kendiliğinden hem de elektrik uyarımıyla birlikte glutamat ile birlikte salınır, burada NMDA reseptörlerine güçlü bir modülatör etki yapar. Zn2+, mossy lif sinapslarında NMDA reseptörlerinin yüksek afinite bağlanma sitesini tonik olarak işgal ederken, daha düşük afinite voltaj bağımlı Zn2+ bağlanma sitesi, aksiyon potansiyeli ile sürülen salınım sırasında işgal edilir. Sonuç olarak, Zn2+ bir modülatör nörotransmiter olarak mossy lif sinapslarından salınır ve bu sinapslarda NMDA reseptör yanıtını şekillendirmede önemli bir rol oynar.


Association between folate intake from different food sources in Norway and homocysteine status in a dietary intervention among young male adults.

Bu araştırmanın amacı, beslenme bilgisi ile birlikte sebze, meyve ve tam tahıllı ekmek erişiminin artırılmasını içeren diyet müdahalesinin etkisini incelemekti. Müdahalenin etkisi, sebze, meyve, tam tahıllı ekmek ve tahmin edilen besin maddelerinin alımındaki değişiklikler aracılığıyla belirlendi. Ayrıca, farklı gıda kaynaklarından folatın göreceli katkısının değişikliklerinin plazma toplam homocistein (p-tHcy) konsantrasyonundaki değişikliklerle ilişkili olup olmadığı da araştırıldı. Beş aylık müdahale çalışması, Norveç Ulusal Muhafızları'ndan 376 erkek gönüllü (müdahale grubu) ve 105 erkek gönüllü (kontrol grubu) olan Heggelia'dan Norveç Ulusal Muhafızları'ndan oluşuyordu. Çalışma, sebze, meyve, yaban mersini ve meyve suyu (P < 0.001) ve tam tahıllı ekmek (P < 0.001) toplam tüketiminde artışa yol açtı. Müdahale grubundaki katılımcılar, kontrol grubuna kıyasla diyet lif (P < 0.001) ve folat (P < 0.001) alımında daha yüksek artış gösterdi. Sebze, meyve ve tam tahıllı ekmeklerden folat alımının göreceli katkısı, müdahale grubunda kontrol grubuna kıyasla daha yüksekti (tümünde P < 0.001). Tam tahıllı ekmekten folat alımındaki artış, p-tHcy konsantrasyonunda azalmayla ters orantılıydı (P = 0.017). Özetle, diyet müdahalesi, sebze, meyve ve tam tahıllı ekmek alımını artırdı ve bu gıda bileşenlerinden folat alımını da artırdı. p-tHcy konsantrasyonundaki azalma, tam tahıllı ekmek tüketiminin artmasıyla ilişkili artan folat alımıyla önemli bir şekilde ilişkiliydi.


Beta interferon controls West Nile virus infection and pathogenesis in mice.

Mice'de yaygın plazma zarı reseptörü için tip I interferon (IFN-αβR(-)(/)(-)) eksikliği ile yapılan çalışmalar, IFN sinyalizasyonunun Batı Nil virüsü (WNV) veya birkaç başka patojenik virüsün enfeksiyonu sonrası tropizmi, yayılımını ve ölümcüllüğünü sınırladığını ortaya koymuştur. Ancak, bireysel IFN alt türlerinin özel işlevleri hala belirsizdir. Burada, IFN-β(-)(/)(-) fareleri kullanarak, bu IFN alt türünün viral enfeksiyonu sınırlarken antiviral ve bağışıklık düzenleyici işlevini tanımladık. IFN-β(-)(/)(-) fareleri, sağlıklı tip farelere kıyasla WNV enfeksiyonuna karşı daha savunmasızdı, daha hızlı ve daha yüksek genel ölüm oranıyla, ancak IFN-αβR(-)(/)(-) farelerinin fenotipinden daha az şiddetli bir şekilde. IFN-β(-)(/)(-) farelerinin artan savunmasızlığı, farklı dokularda artan viral replikasyona eşlik etti. WNV replikasyonunu kontrol etmedeki doğrudan bir rol için IFN-β'ye uygun olarak, IFN-β(-)(/)(-) farelerinin makrofajlar, dendritik hücreler, fibroblastlar ve cerebellar granül hücre nöronları, ancak korteks nöronları olmayan ex vivo kültürlerinde virüs miktarları sağlıklı tip hücrelerinden daha yüksekti. Ayrıntılı bağışıklık analizi, WNV'ye özgü antikorların veya CD8(+) T hücrelerinin kalitesinde veya miktarında önemli eksikliklere işaret etmedi, ancak enfeksiyon sonrası düzenleyici CD4(+) CD25(+) FoxP3(+) T hücre yanıtında bir değişiklik gözlemledik, daha yüksek sayılarla. Toplu olarak, bu sonuçlar, IFN-β'nin WNV patojenizmini, anahtar hücre türlerinde enfeksiyonu sınırlayarak ve T hücre düzenleyici ağları modüle ederek kontrol ettiğini öne sürmektedir.


Frontrunners of T cell activation: Initial, localized Ca2+ signals mediated by NAADP and the type 1 ryanodine receptor

T hücrelerin aktivasyonu, adaptif bağışıklık sisteminin temel açma anahtarıdır. Ca2+ sinyali, T hücre aktivasyonu için esastır ve başlangıçta kısa süreli, yerel Ca2+ sinyalleri olarak başlar. İkinci iletken nikotinik asit adenina dinükleotit fosfat (NAADP), T hücre aktivasyonu üzerine hızla oluşur ve erken Ca2+ sinyallerini uyarır. Bu erken sinyalleme olaylarını karakterize etmek ve NAADP bağımlı Ca2+ sinyallerinde yer alan kanalları araştırmak için çoklu floresan Ca2+ göstergesi içeren yüksek çözünürlüklü bir görüntüleme tekniği geliştirdik. Aktivasyonun ilk saniyelerinde, hem birincil farı T hücreleri hem de insan Jurkat hücreleri, CD3 antikoruna kaplı toplarla aktive edildiğinde, yakalama sınırına yakın çapta ve aktivasyon yerine yakın plazma zarında Ca2+ sinyalleri tespit ettik. Jurkat hücrelerinde ryanodine reseptörü (RyR) silinmiş veya RyR1−/− farı T hücrelerinde, bu erken Ca2+ sinyalleri tespit edilemedi veya sayıları belirgin şekilde azaldı. 20 ms içinde Jurkat hücrelerine NAADP enjekte edildikten sonra gözlemlenen yerel Ca2+ sinyalleri de RyR silinmesiyle duyarlıydı. Buna karşılık, potansiyel NAADP hedef kanalı olan TRPM2 (geçici reseptör potansiyeli kanalı, melastatin 2 alt türü), birincil T hücrelerinde ilk Ca2+ sinyallerinin oluşumu için gerekli değildi. Bu nedenle, yüksek çözünürlüklü görüntüleme yöntemimizle, T hücrelerinde erken Ca2+ salış olaylarını karakterize ettik ve bu sinyallerde RyR ve NAADP'nin yer aldığını kanıtladık.


A missense LAMB2 mutation causes congenital nephrotic syndrome by impairing laminin secretion.

Laminin β2, laminin-521'in bir bileşenidir ve glomerüler bazal membranın (GBM) önemli bir yapı taşıdır. Laminin β2 (LAMB2) genindeki sıfır mutasyonları Pierson sendromuna neden olur; bu, ciddi bir kongenital nefrotik sendrom ve göz ve sinir sistemi bozuklukları ile karakterize bir durumdur. Öte yandan, LAMB2'de R246Q gibi missense mutasyonları olan hastalar, kongenital nefrotik sendrom gösterebilir, ancak daha az şiddetli ekrenal bozukluklar da yaşayabilirler. Bu missense mutasyonlarının proteinüriye nasıl neden olduğunu araştırmak için, GBM'de (glomerüler bazal membran) doğal tipli fare laminin β2'yi R246Q mutlu rat laminin β2 ile değiştiren üç transgenik fare hattı oluşturduk. Bu transgenik fareler, lamb2-eksiklikli yavrulara kıyasla çok daha az şiddetli proteinüri geliştirdi; proteinüri seviyesi R246Q-LAMB2 ifadesinin ters orantılı olarak korelendi. Proteinüri başlangıcında, slit diyaframı ve ayak süreçleriyle ilişkili proteinlerin ifadesi ve lokalizasyonu normaldi ve belirgin ultrastrüktürel anormallikler yoktu. Düşük transgen ifade edenler 3 ayda ağır proteinüri, ayak süreçlerinin çökmesi, GBM kalınlaşması ve böbrek yetmezliği geliştirdi, ancak yüksek ifade edenler 9 ayda sadece hafif proteinüri geliştirdi. In vitro çalışmalar, R246Q mutasyonunun lamininin sekresyonunu engellediğini gösterdi. Bu bulgular, R246Q mutasyonunun nefrotik sendromu, podositlerden GBM'ye laminin-521'in sekresyonunu engelleyerek neden olabileceğini, ancak artan mutlu protein ifadesinin bu sekresyon kusurunu aşabileceğini ve glomerüler seçiciliği iyileştirebileceğini öne sürmektedir.


Interleukin-33 prevents apoptosis and improves survival after experimental myocardial infarction through ST2 signaling.

Arka Plan ST2, interleukin (IL)-1 reseptör ailesine ait bir üyedir ve membran bağlı (ST2L) ve çözünür (sST2) izoforlara sahiptir; sST2, miokard enfarktüsü (MI) hastalarında kötü sonuçların bir biyomarkörüdür. Son zamanlarda keşfedilen ST2'nin ligandı olan IL-33, nükleer faktör kappaB'yi aktive eder ve bu nedenle apoptotik hücre ölümünü düzenleyebilir. ST2 sinyalizasyonu aracılığıyla MI sonrası kardiyoprotektif etkimizi test etmek için hipotezi test ettik. YÖNTEM VE SONUÇLAR IL-33, kültürlenmiş kardiyomiyositleri hipoksiye bağlı apoptozdan korudu ve bu kardiyoproteksiyon kısmen sST2 tarafından engellendi. IL-33, XIAP, cIAP1 ve survivin gibi antiapoptotik faktörlerin ifadelerini indükledi. ST2'nin kardiyoprotektif rolünü in vivo tanımlamak için, farelerde izolemi/reperfüzyon deneyinde kör ve rastgele bir çalışma gerçekleştirdik. IL-33, kardiyomiyosit apoptozunu azalttı, caspase-3 aktivitesini baskıladı ve IAP ailesi proteinlerinin ifadelerini artırdı. IL-33, 15. günde hem enfarktüs hem de fibrozis hacimlerini azalttı; ayrıca, hem ekokardiyografik hem de hemodinamik çalışmalar, IL-33'ün ventrikül fonksiyonunu iyileştirdiğini gösterdi. ST2 sinyalizasyonunun kardiyoprotektif etkisini belirlemek için, ST2(-/-) ile vahsi tip yavru fareler arasında rastgele ve kör bir çalışma, MI'ye tabi tutulan 98 fare üzerinde gerçekleştirildi. MI'den 4 hafta sonra, IL-33 vahsi tip farelerde ventrikül genişlemesini azalttı ve kasılmayı iyileştirdi, ancak ST2(-/-) farelerde bu etkiler gözlemlenmedi. Son olarak, IL-33, vahsi tip farelerde, ancak ST2(-/-) farelerde MI sonrası hayatta kalmayı iyileştirdi. SONUÇLAR IL-33, ST2 sinyalizasyonu yoluyla kardiyomiyosit apoptozunu önler ve MI sonrası kardiyal fonksiyonu ve hayatta kalmayı iyileştir


The impact of open versus closed format ICU admission practices on the outcome of high risk surgical patients: a cohort analysis

ARKA PLAN 2000 yılında, Zaandam Tıbbi Merkezi'ndeki (ZMC) yoğun bakım ünitesinin (ICU) organizasyonel yapısı, açık formattan kapalı formata değişti. Bu çalışmanın amacı, bu organizasyonel değişimin yüksek riskli cerrahi hastalarda sonuç üzerindeki etkisini değerlendirmekti. YÖNTEMLER 1996-1998 (açık format) ve 2003-2005 (kapalı format) yılları arasında ICU'ya kabul edilen tüm ardışık yüksek riskli cerrahi hastalarının tıbbi kayıtları incelendi. Yüksek riskli hastalar, Cerrahi Hastalarda Risk Tanımlama (IRIS) puanına göre tanımlandı. İncelenen parametreler: ölüm oranı, morbidite, ICU yatış süresi (LOS) ve hastanede yatış süresi. SONUÇLAR ICU hastalarında ölüm oranı, açık formatta %25,7 ve kapalı formatta %15,8'di (p = 0,01). Morbidite %48,6'dan %46,1'e (p = 0,6) düştü. Ortalama hastanede yatış süresi, açık formatta 17 gün ve kapalı formatta 21 gün (p = 0,03) idi. SONUÇLAR Yüksek riskli cerrahi ICU hastaları, genellikle kapsamlı ve geniş kapsamlı cerrahi işlemler geçirmiş hastalardır. Bu hastalar, en yüksek güvenlik ve en iyi bakım için uzman tedavi ve dikkatli izleme gerektirir. Sonuçlarımız, kapalı formatın, yüksek riskli cerrahinin etkilerini en aza indirmek ve bu hasta grubunda güvenli sonuçlar sağlamak için açık formattan daha uygun bir ortam olduğunu göstermektedir.


Induction therapy with autologous mesenchymal stem cells in living-related kidney transplants: a randomized controlled trial.

KİLİNİK DÖNÜŞÜM TEDAVİSİNDE ANTİBİYOTİKLER VE KALİNİNİNİN (CNİ'ler) KULLANIMI, KİD YAPTIRIMI GÖRENLERDE AKUT REDDETME RATLARINI DÜŞÜRÜR; ANCAK, OPPORTUNİSTİK ENFEKSİYONLAR VE TOXİK CNİ ETKİLERİ ZORLU KALIR. BİLİNÇLİ OLARAK, MESENKİMAL KÖK CELALAR (MSCs), GRAFT-VS-HOST HASTALIĞI TEDAVİSİNDE BAŞARILI OLMUŞTUR.

HEDEF, KİD HASTALILARI İÇİN ANTİBİYOTİK İNDUKSİYONUN YERİNE OTOLOG KÖK CELALARININ (MSCs) KULLANIMINI DEĞERLENDİRMEK; ABO Uyumlu, KROS-EŞLEŞTİRMESİZ KİD NAKLİLERİNDE YAŞAYAN İLİŞKİLİ BİR VERENDEN ALINAN HASTALAR.

TİP, AYAK VE HASTALAR: 2008 Şubat-2009 Mayıs arasında tek bir merkezde, açık etiketli, rastgele bir çalışma kapsamında 159 hasta dahil edildi.

BİRLEŞTİRME: Hastalar, böbrek yeniden dolaşımında kemik iliği kökenli otolog MSC'ler (1-2 x 10(6)/kg) ile iki hafta sonra aşılandı. 53 hasta standart dozda ve 52 hasta düşük dozda CNİ'ler (standart dozun %80'i) aldı; 51 kontrol grubu hastası anti-IL-2 reseptörü antikoruna ek olarak standart dozda CNİ'ler aldı.

ANA ÇIKARIM ÖLÇÜLERİ: Ana ölçüm, 1 yıllık akut reddetme ve böbrek fonksiyonu (estimelenmiş glomerüler filtreleme oranı [eGFR]); ikincil ölç


Cerebral cortex assembly: generating and reprogramming projection neuron diversity

Memeli beyin kabuğu, ilişkilendirme, bilişsel ve motor işlevlerin en yüksek seviyeleri için sorumludur. Merkezi sinir sistemi (CNS) içinde, kabuk, nöronal çeşitliliğin en aşırı örneği olarak öne çıkar; genel olarak, uyarıcı projeksiyon nöronları (PN'ler) ve inhibe edici iç nöronlar (IN'ler) olarak sınıflandırılır. Burada, embriyonik gelişim sırasında PN çeşitliliğini şekillendiren stratejiler ve mekanizmalar hakkında son gelişmeleri inceliyoruz ve PN sınıflarının, organizmanın ömrü boyunca nasıl korunabileceğini tartışıyoruz. Ayrıca, PNs'nin sınıf özelliklerini yönlendirilmiş bir şekilde yeniden programlamaya açık olabileceği ilginç olasılığına da değiniyoruz, bu da yetişkin beyin plastisitesini artırabilir.


Mechanical modulation of receptor-ligand interactions at cell-cell interfaces.

Hücre yüzey reseptörleri, çeşitli işlevsel hücresel sonuçlara yol açan sinyal iletimi kaskadlarını başlatmak ve düzenlemek nedeniyle kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Diğer hücrelerin yüzeylerine takılı olan bağlayıcıları olan önemli bir bağışıklık reseptörü sınıfı (örneğin, T hücre antijen reseptörleri) hala iyi anlaşılmamıştır. Bağlantı bağlama yoluyla reseptör fosforilasyonunu başlatan mekanizma, "receptor tetikleme" olarak bilinen süreç, tartışmalıdır. Son zamanlarda, hücre-hücre arayüzünde (iki boyutlu) reseptör-bağlayıcı kompleks ömürlerinin (3 boyutlu) çözeltideki ömürlerinden daha kısa olduğu doğrudan ölçümler yapılmıştır, ancak temel mekanizma bilinmemektedir. Hücre-hücre arayüzünde, reseptör-bağlayıcı kompleksi kısa bir içmembran mesafesi (15 nm) boyunca uzanır, ancak uzun yüzey molekülleri (LSM'ler) 40 nm'den fazla uzanan ekdomenlere sahiptir ve bu LSM'ler de reseptörü defosforilate eden fosfatazlar (örneğin, CD45) içerir. Boyut tabanlı LSM'lerin reseptör-bağlayıcı kompleksinden ayrılması, reseptör tetiklemesinin bir mekanizması olduğu önerilmiştir, ancak bu makroskobik ölçekteki ayrışmayı destekleyip desteklemediği net değildir. Burada, membran elastikiyeti ile LSM'lerin sıkıştırma sertliği ve yanal hareketliliğini birleştiren bir nanometre ölçeğinde matematiksel bir model sunuyoruz. Modelimiz, tek bir reseptör-bağlayıcı kompleksinden LSM'lerin güçlü supradifüzyona ayrıştığını bulur. Model, LSM yeniden dağıtımının kompleks üzerinde zaman bağımlı bir gerilime yol açacağını ve bu da iki boyutlu ömürde azalmaya neden olacağını öngörür. İlginç bir şekilde, model, üç ve iki boyutlu ömürler arasında doğrusal olmayan bir ilişki öngörür, bu da reseptörlerin benzer ligandlar arasında ayrım yapabilme yeteneğini artırabilir.


High-performance neuroprosthetic control by an individual with tetraplegia.

ARKA PLAN Paraliz veya kol amputasyonu, elin yönlendirilmesi ve kavrama, manipülasyon ve nesneleri taşıma yeteneğinin kaybına neden olur, bu işlevler günlük yaşam aktivitelerinin temelini oluşturur. Beyin-makine arayüzleri, bu tür bir arayüzle bu kaybedilen işlevlerin çoğunu geri kazanmak için bir çözüm sağlayabilir. Bu nedenle, bir tetrapleji hastasının bu tür bir arayüzle yüksek performanslı protez bir kolun sinirsel kontrolünü hızla elde edip edemeyeceğini test ettik. YÖNTEMLER, 52 yaşındaki bir tetrapleji hastasının motor korteksinde iki 96 kanallı intracortikal mikroelektrod yerleştirdik. Beyin-makine arayüzü eğitimi, 3 boyutlu çeviri, 3 boyutlu yönlendirme ve 1 boyutlu kavrama dahil olmak üzere 7 dereceli özgürlükle antropomorfik bir protez kolun kontrolünü hedefleyerek 13 hafta sürdü. Katılımcının protez kolu kontrol etme yeteneği, üst ekstremite fonksiyonu klinik ölçümleriyle değerlendirildi. Bu çalışma, ClinicalTrials.gov'da NCT01364480 ile kayıtlıdır. BULGULAR Katılımcı, ikinci eğitim gününde protez kolu üç boyutlu çalışma alanında serbestçe hareket ettirebildi. 13 hafta sonra, katılımcı düzenli olarak 7 boyutlu hareketler gerçekleştirdi. Hedefe dayalı ulaşma görevlerinde ortalama başarı oranı %91,6 (SD 4,4) iken, şans seviyesi %6,2 (95% CI 2,0-15,3) idi. Tamamlama süresi (ortalama 148 saniye [SD 60] den 112 saniye [6] e) ve yol verimliliği (0,30 [0,04] den 0,38 [0,02] e) iyileştirmeleri görüldü. Katılımcı ayrıca, üst ekstremite fonksiyon testlerinde klinik olarak anlamlı kazanımlar sağlayan becerikli ve koordineli ulaşma ve kavrama hareketleri gerçekleştirmek için protez kolu kullanabildi. Herhangi bir olumsuz olay bildirilmedi. YORUM Beyin protez kollarının sürekli gelişimiyle, uzun süreli felçli bireyler, el yerleştirme, yönlendirme ve ulaşma için doğal ve sezgisel komut sinyallerini geri kazanabilir, böylece günlük yaşam


Phase locking and multiple oscillating attractors for the coupled mammalian clock and cell cycle.

Vücut dokusu veya organizma düzeyinde günlük senkronize hücre bölünme ritimleri birçok türde gözlemlenmektedir ve bu, sirkadiyen saat ve hücre döngüsü osilatörlerinin bağlantılı olduğunu düşündürmektedir. Memeliler için, bilinen mekanik etkileşimler olmasına rağmen, bu tür bağlantının saat ve hücre döngüsü ilerlemesine ve dolayısıyla biyolojik önemine etkisi anlaşılmamıştır. Özellikle, tek hücre düzeyindeki hücre bölünmesinin zaman organizasyonu, dokuda bu günlük ritmi nasıl ürettiğini bilmiyoruz. Burada, çoğalmakta olan fareli fibroblastlarda bu soruya cevap vermek için çokspektral canlı hücre görüntülemesi, hesaplama yöntemleri ve matematiksel modelleme kullanıyoruz. Gösteriyoruz ki, eşzamanlaşmamış hücrelerde hücre döngüsü ve sirkadiyen saat sağlam bir şekilde 1:1 oranında birbirlerine kilitlenir, böylece genişleyen bir hücre popülasyonda iki osilatör ortak bir frekansta senkronize bir şekilde salınır. Dexametazonla indüklenen senkronizasyon, ek saat durumlarını ortaya çıkarır. Düşük dönem kilitlenmiş durumun yanı sıra, önemli ölçüde daha uzun dönemli saat durumları olarak ayrı ayrı var olan belirgin durumlar da vardır. Hücreler, dexametazon senkronizasyonu sonrası bu durumlara geçer. Tek hücre düzeyinde saate kilitlenme yoluyla hücre bölünmesinin zamanlaması, özellikle de düzensiz sirkadiyen fonksiyonun birçok hastalığın patogenezine giderek daha fazla bağlandığı göz önüne alındığında önemli sonuçlar doğurmaktadır.


Moderate effect of artemisinin-based combination therapy on transmission of Plasmodium falciparum.

Arka Plan. Artemisin bazlı kombinasyon tedavisi (ACT), mikroskopik olarak doğrulanmış gametositemi ve sivri sinek enfeksiyonunu azaltır. Ancak, son zamanlarda moleküler teknikler, alt mikroskobik gametositemi yüksek prevalanslarını ortaya çıkardı. Burada amacımız, sulfadoxin-pyrimethamin (SP) monoterapisi ve SP'ye artemizinin (AS) veya amodiakin (AQ) veya artemeter-lumefantrin (AL; Coartem) eklenmesiyle tedavinin, alt mikroskobik gametositemi ve bulaşkanlığa etkisini belirlemektir. Yöntemler. Kenya'dan 6 aylık-10 yaşındaki (n=528) çocuklar, 4 tedavi koluna rastgele atıldı. Gametositemi, hem mikroskopik hem de Pfs25 RNA tabanlı nicel nükleik asit amplifikasyonu (Pfs25 QT-NASBA) ile belirlendi. Bulaşma, membran besleme testleri ile belirlendi. Sonuçlar. Pfs25 QT-NASBA ile belirlenen gametositemi prevalansı, kayıt sırasında %89.4 (219/245) idi ve SP'ye AS, SP'ye AQ ve AL ile tedavi sonrası azaldı. Rastgele seçilen bir çocuk grubunda yapılan membran besleme testleri, mikroskopik olarak belirlenenlerden 4 kat daha fazla bulaşkan çocuk olduğunu gösterdi. ACT, bulaşkan çocukların oranını önemli ölçüde azaltmadı, ancak enfekte sivri sineklerin oranını azalttı. Sonuç. Alt mikroskobik gametositemi tedaviden sonra yaygındır ve sivri sinek enfeksiyonuna önemli ölçüde katkıda bulunur. Bulgularımızı bulaşma yoğunluğu bağlamında yorumlamalıyız, ancak ACT'nin sıtma bulaşması üzerindeki etkisi orta derecede ve sadece gametositemi taşıma süresine ve taşıyıcılar tarafından enfekte sivri sineklerin oranına sınırlıdır.


Lip movements entrain the observers’ low-frequency brain oscillations to facilitate speech intelligibility

Sürekli konuşmada, dudak hareketleri görsel zaman sinyalleri sağlar ve bu sinyaller konuşma işleme sürecini kolaylaştırır. Burada, MEG kullanarak bu görsel sinyallerin, konuşmacıyı dinleyen ve gören katılımcıların ritmik beyin aktivitesi ile nasıl etkileşimde bulunduğunu doğrudan inceledik. İlk olarak, konuşmacının dudak hareketleri ile osilatuvar beyin aktivitesi arasındaki koheransı araştırdık ve görsel kortekste anlamlı bir uyum sağladığımızı gösterdik. Ardından, bu dudak-beyin koheransından sesli konuşmanın koherent katkısını çıkarmak için kısmi koherans kullandık. Farklı dikkat koşullarındaki bu senkronizasyonu karşılaştırmak, görsel konuşmaya dikkat etmenin görsel korteks ve konuşmacının dudakları arasındaki koheransı artırdığını ortaya koydu. Ayrıca, sol motor korteks ve dudak hareketleri arasındaki anlamlı kısmi koheransı belirledik ve bu kısmi koherans doğrudan anlama doğruluğunu öngördü. Sonuçlarımız, görsel olarak senkronize edilmiş ve dikkatle modüle edilmiş ritmik beyin aktivitesinin, audiovisual konuşma işleme sürecini geliştirmede ne kadar önemli olduğunu vurgulamaktadır.


Loss of DExD/H box RNA helicase LGP2 manifests disparate antiviral responses.

DExD/H kutu RNA helikazı retinoik asit indüklenebilir gen I (RIG-I) ve melanom farklılasyon ilişkili gen 5 (MDA5), virüs enfeksiyonunu tanıyan ve tip I IFN üretimini sağlayan önemli içsel reseptörlerdir. Üçüncü bir helikaz geni olan Lgp2, Rig-I ve Mda5'e homologdur ancak bir kaspaz etkinleştirme ve işe alma alanına sahip değildir. Lgp2 eksik fareler oluşturduk ve bu genin kaybının hücreleri sitoplazmik polyinosinik/polikitidik asit ile tip I IFN indüklenmesine karşı büyük ölçüde hassas hale getirdiğini bildirdik. Bununla birlikte, IFN-beta transkripsiyonunun negatif geri besleme inhibisyonu LGP2'nin yokluğunda normal bulundu, bu da LGP2'nin tip I IFN üretiminin birincil negatif düzenleyicisi olmadığını gösterir. Verilerimiz ayrıca Lgp2-/- farelerin ölümcül vesiküler stomatit virüsü enfeksiyonuna karşı direnç gösterdiğini, bu virüsün replikatif RNA ara ürünlerinin özellikle RIG-I tarafından, MDA5'ten ziyade, tip I IFN üretimini tetiklemek için tanındığını gösterir. Bununla birlikte, LGP2 eksik farelerde, enfeksiyonu encephalomyocarditis virüsü ile yanıt olarak tip I IFN üretiminin bir kusuru gözlemlendi, virüsün replikasyonu MDA5 bağımlı yerli bağışıklık yanıtlarını etkinleştirir. Toplu olarak, verilerimiz RNA virüs enfeksiyonu sonrası yerli bağışıklık sinyalleme yollarını tetiklemede LGP2'nin farklı düzenleyici rolünü gösterir.


Three-dimensional, single-molecule fluorescence imaging beyond the diffraction limit by using a double-helix point spread function.

Tek molekül floresan görüntülemede optik yayılma sınırının ötesini 3 boyutlu olarak gösteriyoruz, geniş alan mikroskobu ile, çift sarmal yayılma fonksiyonuna (DH-PSF) sahip. DH-PSF tasarımı, yüksek ve tutarlı Fisher bilgisi özelliklidir ve görüntü düzleminde 2 baskın lobu vardır, bu lobların açısal yönelimi emisyoncunun (z) konumu ile döner. Tek floresan moleküller, kalın bir polimer numunesinde, 500 ms'lik tek alımlarla 10-20 nm hassasiyetiyle büyük bir derinlik alanına (2 mikron) konumlandırılır, 2 DH-PSF loblarının merkezini bularak. Fotoaktif bir floresan madde kullanarak, seyrek alt kümeleri tekrarlı görüntülemek, DH-PSF mikroskobu ile tüm 3 boyutlu yüksek molekül konsantrasyonlarının süper çözünürlük görüntülemesini sağlar. Optik PSF tasarımı ve dijital sonrası işleme ile fotoaktif floresan maddelerin birleşimi, Rayleigh yayılma sınırının ötesine 3 boyutlu görüntüleme çözünürlüğünü geliştirmek için yeni yollar açıyor.


A unique cell division machinery in the Archaea.

Bakterilerin, euryarchaelerin ve eukariotların hücre bölünme makineleriyle karşılaştırıldığında, ikinci ana arkeal filum olan Crenarchaeota'da bölünme bileşenleri belirlenmemiştir. Burada, Crenarchaeon Sulfolobus acidocaldarius'ta, benzersiz bir hücre bölünme makinesinin bir parçası olan üç gen operonu, cdv'yi gösterdiğimizi kanıtlıyoruz. Operon, genom ayrışması ve bölünme başlangıcında tetiklenir ve Cdv proteinleri daha sonra ayrışan nükleoidler arasında polimerize olur ve bölünme boyunca varlığını sürdürür, daralma sırasında giderek daha küçük bir yapı oluşturur. cdv operonu, UV radyasyonundan sonra dramatik olarak indirgenir, bu da DNA hasarına yanıt olarak bölünmenin inhibisyonu olduğunu gösterir, bu da eukariotik kontrol noktası sistemlerine benzer. cdv genleri, FtsZ tabanlı arkeal bölünme sistemlerine göre tamamlayıcı bir filogenetik aralığa sahiptir, bu nedenle çoğu arkeal soyunda ya bir sistem ya da diğeri vardır. CdvB ve CdvC adlı iki Cdv proteini, lüminal vesiküllerin oluşumu ve HIV-1 viryonunun salınımı ile ilişkili olan eukariotik ESCRT-III sıralama kompleksinin bileşenlerine benzerlik gösterir, bu da mekanizmatik benzerlikler ve ortak bir evrimsel kökeni ima eder.