Post-transcriptional regulation of IME1 determines initiation of meiosis in Saccharomyces cerevisiae.

Saccharomyces cerevisiae'deki IME1 geni, meiosisin başlangıcı için gereklidir. IME1'in transkripsiyonu, nitrogen ve glikoz eksikliği gibi meiosisin başlangıcını tetiklediği bilinen koşullar altında tespit edilir, ayrıca MATa1 ve MAT alfa 2 gen ürünlerinin varlığı. Bu makalede, IME1'in ayrıca çeviri düzenlemesi altında olduğunu gösteriyoruz. IME1 mRNA'nın çevirisi, ya nitrogen eksikliğiyle ya da G1 tutuklamasıyla sağlanır. Besinlerin varlığı altında, IME1'in sürekli olarak yükseltilmiş transkripsiyonu, IME1 RNA'nın çevirisi için de yeterlidir. Dört farklı koşul, bitkisel kültürlerde Ime1 proteininin ifadesini tetikler: çoklu kopyalı bir plazmidte IME1'in yükseltilmiş transkripsiyon seviyeleri; Gal-IME1 yapılandırması tarafından sağlanan yükseltilmiş transkripsiyon; alfa faktörü tedavisiyle G1 tutuklaması; hafif ısı şoku tedavisinden sonra cdc28 diploidlerin G1 tutuklaması. Bu koşulları kullanarak, sadece transkripsiyon ve IME1'in verimli çevirisi için değil, aynı zamanda Ime1 proteininin etkinleştirilmesi veya başka bir faktörün indüklenmesi/etkinleştirilmesi için de açlık gerektiği konusunda kanıt elde ettik, bu da ya tek başına ya da IME1 ile birlikte meiosisi tetikler.


Targeted proteomics reveals compositional dynamics of 60S pre-ribosomes after nuclear export

Eukaryotik pre-ribozom parçalarının inşası ve hücre içi hedeflemesi, çeşitli geçici olarak ilişkili trans-etkileyici montaj faktörleri, enerji tüketen enzimler ve taşıma faktörlerini içeren çok sayıda farklı faktöre bağlıdır. Olgunlaşan pre-ribozom parçalarında birden fazla faktörün hızlı ve güvenilir bir şekilde eşzamanlı zenginleşmesini ölçme yeteneği, ribozom montajını sürdüren >50 enerji tüketen adımı ortaya çıkarmak için önemli bir biyokimyasal tıkanıklık oluşturur. Burada, bu eksikliği aşmak için genetik yakalama, bağlılık yakalama ve seçilmiş reaksiyon izleme kütle spektrometresi (SRM-MS) birleştiren bir iş akışı tasarladık. Bu yaklaşımı, nükleer dışa çıkarma sonrası pre-60S parçalarının dinamik proteomunu araştırmak için kullandık. Pre-60S parçalarıyla birlikte nükleer dışa çıkarma yapan montaj faktörlerini ortaya çıkardık, bu faktörler daha sonra çeviriyi başlatmadan önce sitoplazmada serbest bırakılır. Önemli olarak, pre-60S parçalarının nükleer dışa çıkarmasını kolaylaştıran yeni bir taşıma faktörü tanımladık. Yakaladığımız ve ölçtüğümüz makromoleküler komplekslerin ara ürünlerinin protein etkileşim ağlarını yakalamak ve ölçmek için iş akışımız, in vivo montajlarına ve taşıma süreçlerine katkıda bulunan dinamik süreçleri ortaya çıkarmak için güvenilir bir keşif aracıdır.


Obstructive sleep apnea-hypopnea and incident stroke: the sleep heart health study.

# Neden:
Obstrüktif uyku apnesi, hipertansiyon riskini artıran ve aterosklerozu teşvik eden fizyolojik bozulmalarla ilişkilidir, ancak genel nüfusta uyku apnesinin felç riskiyle ilişkili olup olmadığı belirsizdir.

# Amaçlar:
Geniş bir uyku apnesi aralığında erkek ve kadınlarda uyku apnesi ile ilişkili iskemik felç incidansını nicel olarak belirlemek.

# Yöntemler:
1995-1998 yılları arasında uzun süreli bir kohort çalışması kapsamında temel polisomnografi gerçekleştirildi. Ana maruz kalma faktörü obstrüktif apne-hipopne endeksi (OAHI) ve sonuç ise iskemik felçti.

# Ölçümler ve Ana Bulgular:
Temel muayenede felç geçmişi olmayan ve uyku apnesi tedavisi almayan 5.422 katılımcı takip edildi. 193 iskemik felç gözlemlendi. Kovaryant ayarlı Cox orantılı tehlike modellerinde, erkeklerde iskemik felç ve OAHI arasında anlamlı bir pozitif ilişki tespit edildi (P eğilimin doğrusal değeri: P = 0.016). En yüksek OAHI çeyrekte (>19) olan erkeklerde ayarlanmış tehlike oranı 2.86 (1.1-7.4 %95 güven aralığı) olarak hesaplandı. Hafif ila orta dereceli aralıkta (OAHI, 5-25) her bir OAHI biriminin artışı, erkeklerde felç riskini %6 (2-10 %95 güven aralığı) artırdığı tahmin edildi. Kadınlarda, OAHI çeyrekleriyle felç arasında anlamlı bir ilişki gözlenmedi, ancak OAHI 25'den fazla olduğunda artan risk gözlemlendi.

# Sonuç:
Toplumda yaşayan erkeklerde hafif ila orta dereceli uyku apnesi ile güçlü ayarlanmış iskemik felç ve OAHI arasındaki ilişki, bu konunun gelecekteki felç önleme denemeleri için uygun bir hedef olduğunu göstermektedir.


Reproducibility of 31P cardiac magnetic resonance spectroscopy at 3 T.

Bu çalışmanın amacı, yeni klinik alan gücü 3 T'yi kullanarak kimyasal kayma görüntüleme (CSI) alma protokolünü uygulamak ve optimize etmekti, böylece klinik olarak uygulanabilir bir tarama süresinde yüksek kaliteli ve kardiyom ile yüksek özgüllüğe sahip spektrumlar elde etmek. Ayrıca, spektrumların anatomik konumuna tamamen bağımlı bir analiz yöntemi uygulandı ve bu nedenle spektrum bilgisinden çıkarım nedeniyle olası kullanıcı önyargısından arındırıldı. Yirmi sağlıklı erkek konu, 3 T'de optimize edilmiş CSI protokolü ile iki ayrı seferde taranmıştır. Veriler, intra- ve inter-konu değişkenliği, ayrıca intra- ve inter-gözlemci değişkenliği için analiz edilmiştir. Tarama 1 için ortalama fosfo-kreatin (PCr)/adenosin trifosfat (ATP) değeri 2.07 ± 0.38 ve tarama 2 için 2.14 ± 0.46 idi, taramalarda anlamlı bir fark yoktu. Intra-konu değişkenlik 0.43 ± 0.35 (yüzde fark 20%) ve inter-konu varyans katsayısı %18 idi. Gözlemci değişkenliği, tek bir gözlemci tarafından verilerin analizinin mutlak farkı olarak değerlendirildiğinde, 0.14 ± 0.24 idi ve analizler arasında anlamlı bir fark yoktu. Gözlemciler arasında PCr/ATP değerinin ölçümü, dört farklı gözlemci tarafından gösterildiği gibi, intra-sınıf korelasyon katsayısı 0.763 ile anlamlı farklılıklar göstermedi. 3 T'de mevcut artan sinyal, mekansal çözünürlüğü artırdı ve bu da önceki 1.5 T çalışmaları ile karşılaştırıldığında herhangi bir anlamlı azalma olmadan kardiyom özgüllüğünü artırdı. Yüksek kaliteli spektrumlar sağlayan rutin bir alma protokolü ve potansiyel kullanıcı önyargısından arındırılmış sağlam bir analiz yöntemi sunuyoruz.


Nuclear HuR accumulation through phosphorylation by Cdk1.

Öncelikle nükleer RNA bağlayıcı bir protein olan HuR, stres ve proliferatif sinyallere yanıt olarak sitoplazmaya taşınır, burada hedef mRNA'ların istikrarı veya düzenlenmesini sağlar. Burada, G2 evresinde kinaz Cdk1 tarafından S202'de fosforile edilen HuR'un alt hücresel dağılımını etkileyen kanıtları sunuyoruz. HuR, senkronize G2 evresi kültürlerinde özellikle fosforile edildi; sitoplazmik seviyeleri Cdk1 inhibe edici müdahalelerle arttı ve Cdk1 aktive edici müdahalelere yanıt olarak azaldı. Özellikle sitoplazmik konumda bulunan fosforlanmamış nokta mutasyonu HuR(S202A) ile tutarlı olarak, yeni bir anti-fosfor-HuR(S202) antikoruyla fosfo-HuR(S202) çoğunlukla nükleer olarak gösterildi. Fosforlanmamış HuR'un artmış sitoplazmik varlığı, 14-3-3 ile azalmış ortaklığına ve hedef mRNA'lara artan bağlanmasına bağlandı. Bulgularımız, G2 sırasında Cdk1'in HuR'u fosforile ettiğini ve bu sayede 14-3-3 ile nükleer kalmasını sağladığını ve post-transkripsiyonel işlevini ve anti-apoptotik etkisini engellediğini öne sürüyor.


Surgical Resection for Patients with Solid Brain Metastases: Current Status

Beyin metastazları, kanserli hastaların %40'ına kadar ulaşabilir. Son on yılda üç gelişmeyle birlikte yönetimi devrim geçirmiştir: metastazları tespit etmek ve görüntülemek için iyileştirilmiş görüntüleme, sistemik hastalığın daha iyi tedavisi, bu da metastazların daha sık oluşmasına neden olur; ve metastatik lezyonları tedavi etmek için gelişmiş cerrahi teknikler, bunlara görüntü rehberli cerrahi dahildir. Sınıf 1 verileri, metastazlar için cerrahinin bütün beyin radyasyonundan daha iyi bir tedavi olduğunu göstermektedir. Diğer veriler, hatta dilin önemli kısımlarında bulunan metastazların da güvenli bir şekilde çıkarılabileceğini göstermektedir. Komplikasyon oranı düşüktür ve tekrarlama oranı %10'un altındadır. Genel olarak, cerrahi için göstergeler, birincil kaynağı bilinmeyen bir tümör; semptomatik bir tümör, dilin önemli kısımlarında bulunanlar da dahil; önemli ödem gerektiren ve yüksek doz kortikosteroidler gerektiren bir tümör; 3 cm'den büyük bir tümör; veya radyocerrahi de bir seçenek olabileceği için hasta tercihi gibi durumları içerir. Cerrahi çıkarımın yanındaki radyocerrahi veya bütün beyin radyasyonu sorunu, daha fazla değerlendirme gerektirmektedir.


Clinical features and treatment of peristomal pyoderma gangrenosum.

Peristomal Pyoderma Gangrenosum (PPG), inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) hastalarında neredeyse tamamen rapor edilen, nadir görülen bir pyoderma gangrenosum çeşididir ve sıklıkla yanlış teşhis edilir.

Amaç, PPG'nin klinik belirtilerini, teşhisini ve yönetimini daha iyi karakterize etmektir.

Yöntem, Ayırma, ve Hastalar: 1988 ve 1999'un Aralık ayına kadar, bir üniversite bağlantılı topluluk ortamında 7 PPG hastasının retrospektif analizi.

Ana Sonuç Ölçümleri: Klinik ve histopatolojik özellikler, ilişkili bozukluklar ve mikrobiyolojik bulgular.

Sonuç: İki hasta Crohn hastalığı, 2'si ülseratif kolit ve 3'ü abdominal kanserden muzdaripti. Beş hasta, ilk iyileşmeden sonra en az bir PPG tekrarı yaşadı.

IBD'li 4 hastadan 3'ünün aktif bağırsak hastalığı olmasına rağmen, PPG ile paralel bir seyir sadece bir hastada görüldü. Her iki stoma nakli yapılan hasta da yeni yerde bir ülser geliştirdi. Etkili tedaviler arasında üst düzey topikal kortikosteroidler; ülser kenarında triamcinolon aketonid intralesyonel enjeksiyonu; topikal kromolin sodyum; oral dapsone, prednizon, siklosporin, mikofenolat mofetil ve intravenöz infliximab yer alıyor.

Sonuç: Deneyimlerimiz, PPG'nin en çok IBD hastalarında rapor edildiğini, ancak IBD olmaksızın da ortaya çıkabileceğini gösteriyor. Cilt lezyonunun biyopsisi tanıyı sağlamaz ancak diğer nedenleri dışlar. Stomanın nakli yeni ülserleşmeyle ilişkili olabilir ve kaçınılmalıdır. Hazır durumdaki bir hastanın cildine verilen hasar, patergi ile ilişkili kabarcıklara veya ülserlere neden olabilir. JAMA. 2000;284:1546-1548.


The Tof1p-Csm3p protein complex counteracts the Rrm3p helicase to control replication termination of Saccharomyces cerevisiae.

Saccharomyces cerevisiae'deki rDNA'nın doğal sonlarındaki replikasyon kolu terminasyonunun kontrolü, Fob1p replikasyon terminatör proteininin, transkripsiyonlu aralıklardaki çift Ter siteleriyle etkileşimi yoluyla, diziye özgü ve kutuplu bir şekilde düzenlenir. Burada, hem 2D jel analizleri hem de kromatin immünprecipitasyonları (ChIP) ile, Tof1p ve Csm3p'den oluşan intra-S aşaması kontrol protein kompleksi tarafından, Ter sitelerinde duraklayan kollara karşı "temizleme" aktivitesinden korunduğunu gösterdiğimiz bir ikinci düzey küresel kontrolün varlığını ortaya koyuyoruz. Temizleme, muhtemelen Ter'e bağlı Fob1p'nin geçici yerinden çıkmasıyla duraklayan kollardan kurtulmaya eğilimlidir. Bu mekanizma ile tutarlı olarak, iki kontrol proteininin yokluğunda çok az replikasyon kolu doğal replikasyon sonlarında durakladı. Rrm3p helikazının yokluğunda, Ter sitelerinde kollardaki duraklama biraz arttı. TOF1 (veya CSM3) ve RRM3 genlerinin eşzamanlı silinmesi, hem kolu serbest bırakma hem de koruma aktivitelerini kaldırarak kollardaki duraklamayı geri getirdi. MRC1 kontrol yolunda da yer alan diğer genler, örneğin MRC1, WSS1 ve PSY2, bu küresel kontrolde yer almadı. Bu gözlem, Tof1p-Csm3p'nin MRC1 ve yukarıda bahsedilen diğer genlerden farklı işlev gördüğünü öne sürüyor. Bu mekanizma, doğal Ter sitelerine sınırlanmıyor, aynı zamanda bir replikasyon kolu, karşı yönden yaklaşan transkripsiyonla karşılaşınca durakladığında da gözlemlendi.


Association of hypomethylation of LINE-1 repetitive element in blood leukocyte DNA with an increased risk of hepatocellular carcinoma

Küresel DNA hipometilasyonu, kolon, mesane, meme, baş ve boyun, ve testis germ hücreleri kanseri riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmanın amacı, kan lökosit DNA'sındaki küresel hipometilasyonun hepatoselüler karcinoma (HCC) riski ile ilişkili olup olmadığını incelemektir. Toplamda 315 HCC vakası ve 356 yaş, cinsiyet ve HBsAg durumu eşleştirilmiş kontrol dahil edilmiştir. Kan lökosit DNA'sındaki küresel metilasyon, bisülfit polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve pirosekuanslama ile uzun aralıklı element-1 (LINE-1) tekrarlarının analiz edilerek tahmin edilmiştir. HCC vakalarında (5-metil sitosin (5mC) %77.7 medyanı) kontrol gruplarına (79.5% 5mC medyanı) kıyasla anlamlı olarak daha düşük bir metilasyon seviyesi gözlemledik (P=0.004, Wilcoxon sıralama testi). LINE-1 metilasyonunun üçüncü, ikinci ve ilk (en düşük) çeyreklerindeki bireylerin HCC'ye karşı oranları sırasıyla 1.1 (0.7–1.8 % 95 güven aralığı), 1.4 (0.8–2.2 % 95 güven aralığı) ve 2.6 (1.7–4.1 % 95 güven aralığı) (P için trend <0.001) olmuştur. Kan lökosit DNA'sındaki LINE-1 metilasyonunun altında olan bireylerde HCC riski, daha yüksek (>medyan) LINE-1 metilasyonuna sahip bireylere kıyasla 1.9 kat (1.4–2.6 % 95 güven aralığı) artmıştır. Sonuçlarımız, kan lökosit DNA'sındaki LINE-1 tekrarlarında ölçülen küresel hipometilasyonun HCC riski ile ilişkili olduğunu ilk kez göstermektedir. Verilerimiz, kan lökosit DNA'sı gibi kolayca elde edilebilen bir DNA kaynağında tespit edilen küresel hipometilasyonun HCC riskini belirlemede yardımcı olabileceğini kanıtlamaktadır.


The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: a randomised controlled trial.

ARKA PLAN Ketojenik diyet, 1920'lerden beri ilaç direnci olan epilepsi tedavisinde yaygın ve başarılı bir şekilde kullanılmaktadır. Bu çalışmanın amacı, ketojenik diyetin etkinliğini kontrol etmek için rastgele kontrollü bir deneme yapmaktı. YÖNTEMLER 2-16 yaşları arasında, günde en az bir kez (veya haftada yedi kezden fazla) nöbet geçiren, en az iki antiepileptik ilaca yanıt vermeyen ve daha önce ketojenik diyetle tedavi edilmemiş en az 145 çocuk, nöbetleri kontrol etmek için ketojenik diyetin etkinliğini test etmek için rastgele kontrollü bir deneme programına katıldı. Deneme, Aralık 2001 ile Temmuz 2006 tarihleri arasında gerçekleştirildi. Çocuklar, epilepsi gençleri için bir konaklama merkezi veya iki hastaneden birinde görüldü. Çocuklar, başka bir tedavi değişikliği olmaksızın, hemen veya 3 aylık bir gecikmeden sonra ketojenik diyet almaya rastgele atandı (kontrol grubu). Ne aileler ne de araştırmacılar grup atamasına kör değildi. Erken terkler kaydedildi ve diyet sırasında nöbet sıklığı 3 ay sonra değerlendirildi ve kontrol grubuyla karşılaştırıldı. Birincil sonuç, nöbetlerde azalma; analiz niyetle yapıldı. Diyetin toleransı, 3 ay sonra anketle değerlendirildi. Deneme, ClinicalTrials.gov'da kayıtlı, NCT00564915 numarasıyla. BULGULAR 73 çocuk ketojenik diyet grubuna, 72 çocuk ise kontrol grubuna atandı. Analiz için 103 çocuk verisi mevcuttu: 54 ketojenik diyette ve 49 kontrolde. Denemeyi tamamlamayan çocukların arasında, 16 çocuk müdahalesini almadı, 16 yeterli veri sağlamadı ve 10 çocuk, 3 aylık gözden geçirmeden önce tedaviden çekildi, bunlardan 6'sı intolerans nedeniyle. 3 ay sonra, temel nöbetlerin ortalama yüzdesi, diyet grubunda kontrol grubuna göre önemli ölçüde daha düşüktü (62.0% vs 136.9%, %75 azalma, 95% güven aralığı 42.4-107.4%; p<0


Building-in biosafety for synthetic biology.

Sentetik biyoloji alanı gelişmeye devam ettikçe, gerçek dünya uygulamaları fikirlerin ve laboratuvar ortamında sınırlı araştırmalardan uygulamaya doğru ilerliyor. Özellikle mikroorganizmalarla ilgili olarak, kendi kendini çoğalabilen yeniden tasarlanmış hücreler, çevrelerinden kaçarsa veya niyetlenen ortamı aşarsa istenmeyen sonuçlara neden olabilir. Bu biyogüvenlik sorununu ele almak için, mikroorganizma çoğalması ve yatay gen transferini sınırlamak için birden fazla mekanizma önerilmiştir. Bunlar, toksin-antitoksin çiftleri gibi ev sahibi-yapı bağımlılıklarının kullanımı, koşullu plazmid çoğalması veya hücresel işlev için belirli bir metabolitin varlığı gerekliliğini içerir. Mevcut genetik kodun yeniden yapılandırılması veya ortogonal sistemlerin özelleştirilmesi gibi, örneğin xeno nükleik asitlerin kullanımı, gelecekte daha sıkı 'duvarlar' arasında doğal ve sentetik hücreler oluşturma vaat etse de, burada mevcut teknoloji kullanılarak elde edilebilenleri ele alıyoruz. Biyogüvenlik için tasarımın mevcut durumu özetleniyor ve mevcut sentetik biyoloji projelerinin potansiyel olumsuz etkilerden daha iyi kendilerini izole etmelerine yardımcı olmak için genel öneriler yapılıyor (örneğin, kısa çevresel tutunma süreleri).


Sustained active site rigidity during synthesis by human DNA polymerase μ

DNA polimerizörü μ (Pol μ), sadece çift iplikli DNA kırıklarını (DSBs) onarabilen tek insan DNA polimerizörüdür ve bu kırıkların 3' uçları eşsiz son birleştirme (NHEJ) ile eşleşmez. Bu işlevi araştırmak için, tek nükleotit ekleme için Pol μ'nun katalitik döngüsünü yapısal olarak karakterize ettik. Bu yapılar, diğer şablon bağımlı DNA polimerizörlerinden farklı olarak, Pol μ'nun dNTP bağlama veya kataliz sırasında protein alt alanlarında, amino asit yan zincirlerinde veya DNA'da büyük ölçekli konformasyonel değişiklikler göstermediğini göstermektedir. Bunun yerine, katalitik döngünün daha erken aşamalarında, esnek döngü 1 bölgesi DNA bağlandığında yeniden konumlandığı tek önemli konformasyonel değişiklik gözlemlenmiştir. Döngü 1'deki değişikliklere sahip Pol μ varyantları, katalitik özelliklerinde değişikliklere sahiptir ve NHEJ'de kısmen işlevsizdir. Sonuçlar, Pol μ'nun eşsiz yeteneğini, eşleşmez 3' uçları olan DSBs'nin şablon bağımlı NHEJ'sini katalize etmek için belirli döngü 1 kalıntılarının katkıda bulunduğunu göstermektedir.


Angiopoietin-1 requires p190 RhoGAP to protect against vascular leakage in vivo.

Angiopoietin-1 (Ang-1), Tie-2 reseptörünün spesifik endoteliyum bağlayıcısı, olgun damarların geçirgenliğini inhibe eder, ancak mekanizma bilinmemektedir. Burada, Ang-1'in Rho aile GTPazlarını sinyalleştirdiğini ve endoteliyumun geçirgenlik bariyer fonksiyonunu güçlendiren bir birleşim düzenlemesiyle sitoplazmik iskeleti organize ettiğini gösteriyoruz. Ang-1, Tie-2 ve aşağı akıcı fosfatidylinositol 3-kinazını fosforilize eder. Bu da bir endojen GTPaz olan Rac1'in etkinleşmesine ve başka bir GTPaz olan RhoA'nın inhibisyonuna yol açar. Bu çift etkinin herhangi bir kısmının kaybı, Ang-1'in sitoplazmik ve geçirgenlik karşıtı eylemlerini ortadan kaldırır, bu da Ang-1'in damar sızdırmazlık etkilerinin koordineli GTPaz düzenlemesi gerektirdiğini düşündürmektedir. p190 RhoGAP, bir GTPaz düzenleyici protein, bu koordinasyon işlevini sağlar, çünkü Ang-1 tedavisiyle fosforilize olur, Rac1 etkinleşmesini gerektirir ve RhoA inhibisyonuna ihtiyaç duyar. Ang-1, endotoxinin sitoplazmik ve geçirgenlik yaratan etkilerini önler, ancak bu, p190 RhoGAP'a ihtiyaç duyar. p190 RhoGAP küçük müdahale RNA'sına tedavi, Ang-1'in endotoxemiya ile ilişkili akciğer damar sızıntısı ve iltihabı farelerde kurtarma yeteneğini tamamen ortadan kaldırır. Sonuç olarak, Ang-1, endoteliyumun sitoplazmik iskeletini düzenleyerek ve Rho GTPazları Rac1 ve RhoA'ya karşı koordineli ve zıt etkiler göstererek geçirgenliği önler. p190 RhoGAP, Rac1 etkinleşmesini ve RhoA inhibisyonunu bağlayarak, Ang-1'in endotoxine karşı koruyucu etkilerinin kritik öneme sahiptir. Bu sonuçlar, Tie-2'yi hedefleyen spesifik terapötik stratejilerin, sepsis ve akut solunum sıkıntısı sendromu gibi hayatı tehdit eden endotoxemik durumlar için yararlı olabileceğini mekanizmik kanıtlar sağlar.


Vesicular trafficking of semaphorin 3A is activity-dependent and differs between axons and dendrites.

Gizli semaforinler, gelişen sinir sisteminde rehberlik işaretleri olarak işlev görür ve olgun nöronlarda ek işlevlere sahip olabilirler. Nöronlar tarafından semaforin 3A'nın (Sema3A) taşınması ve salgılanması mekanizması iyi anlaşılmamıştır. Çalışmamızda, endojen Sema3A'nın kültürlenmiş korteks nöronlarının aksonlarında ve dendritlerinde nokta dağılım gösterdiğini bulduk. GFP-Sema3A, benzer bir dağılım sergiler ve sekreteryel vesikül yük proteinleriyle ko-yerleşir. Canlı hücre görüntülemesi, GFP-Sema3A vesiküllerinin aksonlarda ve dendritlerde farklı özelliklere sahip dinamik trafiklerini ortaya koyar; yönlülük, hız, hareketlilik ve duraklama süresi açısından. Aksonlarda, çoğu GFP-Sema3A vesikülü hızlı ve kesintisiz hareket eder, neredeyse tamamen ileri yönde, oysa dendritlerde birçok GFP-Sema3A vesikülü hareketsiz kalır ve her iki yönde eşit sıklıkta hareket eder. Mikrotüblerin bozulması, ancak aktin filamanlarının değil, GFP-Sema3A'nın trafiklerini önemli ölçüde bozar. İlginç bir şekilde, depolarizasyon, GFP-Sema3A vesiküllerinin aksonal trafiklerini tersine çevrilebilir bir şekilde durdurur, ancak dendritik trafik üzerinde az etkisi vardır. Buna karşılık, tetrodotoksin (TTX) ile aksiyon potansiyeli engellenince aksonal trafik hızlanır, ancak dendritik trafik üzerinde etkisi yoktur. Bu veriler, aksonların ve dendritlerin Sema3A ve muhtemelen diğer sekreteryel vesiküllerin trafiklerini farklı şekillerde düzenlediğini, aksonların hızlı, kesintisiz ve ileri yönde taşıma konusunda uzmanlaştığını gösterir. Ayrıca, nöronal aktivite, aksonal sekreteryel vesikül trafiklerini depolarizasyonla tetiklenen bir trafik duraklamasıyla düzenler.


Frequency of Intracranial Aneurysms Determined by Magnetic Resonance Angiography in Children (Mean Age 16) Having Operative or Endovascular Treatment of Coarctation of the Aorta (Mean Age 3).

Aorta daralması (CofA), intraserebral anevrizma (IA) riski artışıyla ilişkilendirilmiştir. Bu manyetik rezonans angiografisi (MRA) çalışması, erken yaşamda CofA tedavisi gören 80 çocukta IA'ların yaygınlığını araştırmaktadır. Ortalama 15,7 ± 7,1 yaşında MRA yapılmıştır ve CofA için cerrahi veya endovasküler tedavi ortalama 2,6 ± 4,4 yaşında gerçekleştirilmiştir. Hiçbir IA bulunmamıştır. Daha önce yetişkin hastalarda geç tedavide CofA ile ilgili bulgulara zıt olarak, CofA'yı çok erken tedavi eden hastalar için ilk sistematik çalışma, CofA ve IA'lar arasındaki ilişkiyi doğrulayamamıştır. Sonuçlarımız, CofA ve IA'lar arasındaki anormal gelişimsel ilişkiyi sorgulamakta ve hipertansiyon gibi değiştirilebilir risk faktörlerinin, yetişkin teşhisi ve tedavisi olan CofA hastalarında IA gelişimi için sorumlu olabileceğini öne sürmektedir. Sonuç olarak, verilerimiz, erken CofA tedavisinin, bu genç nüfusta MRA taramasının daha az değerli hale getirebileceğini öne sürmektedir.


Transcriptional profiling of the heart reveals chamber-specific gene expression patterns.

Kardiyak odacıklara özgü gen ifadesi, kalbin normal gelişimi ve işlevi için kritik öneme sahiptir. Kardiyak anatomik özelleşmenin genetik temellerini araştırmak için, dört kalp odası ve interventriküler septum üzerinde neredeyse genom çapında transkripsiyonel profilleme yaptık. Sıkı istatistiksel analiz, kalp gelişimi ve işlevinde önemli olduğu düşünülen bilinen ve yeni gen ailelerinin üyelerinin belirlenmesini sağladı, bunlara LIM proteinleri, homeobox proteinleri, wnt ve T-box yolak proteinleri, ayrıca aktin ve myosin gibi yapısal proteinler dahildir. Ayrıca, bu çalışmalar, az yapısal veya işlevsel bilgiye sahip binlerce ek farklı ifade edilen genin belirlenmesini sağladı. Bilinen ve bilinmeyen işlevlere sahip genlerin kümelemesi, odacıklara özgü özelliklerin gelişimi ve bakımı için gerekli olan sinyal yolları hakkında içgörüler sunar. Gelecekteki araştırmaları bu alanda kolaylaştırmak için, kapsamlı mikroarray üzerinde yer alan herhangi bir genin odacık özgü ifadeyi incelemek için erişilebilir bir internet veritabanı oluşturuldu. Bu çalışmayla belirlenen genlerin daha ileri araştırılması, kalp odacık dokularının özelleşmesi ve kalp gelişimi, yaşlanma ve hastalıkta belirli rollerine dair içgörüler sağlayacağı beklenmektedir.


CD34+ hematopoietic stem-progenitor cell microRNA expression and function: a circuit diagram of differentiation control.

MikroRNA'lar (miRNA'lar), son zamanlarda keşfedilen bir epigenetik öğe sınıfı olup, küçük, kodlamayan RNA'lardan oluşurlar ve mRNA'nın 3' uç olmayan bölgesine bağlanarak protein çevirisini baskılarlar. miRNA'lar, metabolizma, apoptoz, farklılaşma ve gelişim de dahil olmak üzere birçok farklı hücresel süreçte kritik roller oynar. Normal insan kemik iliği ve mobilize insan periferik kan kök hücre hasatlarından elde edilen CD34+ hematopoetik kök-projen hücrelerinde 33 miRNA ifade bulduk. Daha sonra, bu verileri insan hematopoetik kök hücre mRNA ifade verileri ve miRNA-mRNA hedef tahminleriyle birleştik ve daha önce tanımlanmamış bir miRNA:mRNA etkileşim veritabanı olan Transkriptom Etkileşim Veritabanı'nı oluşturduk. Transkriptom Etkileşim Veritabanı'ndan elde edilen in silico tahminleri, hematopoetik farklılaşmayı miRNA kontrolü yoluyla, hematopoiyez için kritik olan mRNA'ların çevirisini kontrol ederek gösterdi. Bu tahminlerden yola çıkarak, hematopoiyezin aşamalarının miRNA kontrolü için bir model oluşturduk; bu modelde, hematopoetik farklılaşmayı belirten birçok gen, HSPC'ler tarafından ifade edilir, ancak farklılaşma meydana gelinceye kadar miRNA'lar tarafından bastırılır. Bu tahminleri doğrulamak için, miRNA'ların bu hedef mRNA'ların çevirisini gerçekten azalttığını göstererek birkaçının çevirisini doğruladık. Son olarak, hematopoiyezde işlevsel karakterizasyon için miRNA-155'i seçtik, çünkü onu hem mielopoiyez hem de eritropoiyezin kontrol edeceğini tahmin ettik. Tahmin edildiği gibi, miRNA-155'in aktarımı, normal insan HSPC'lerin hem myeloid hem de eritroid kolon oluşumunu önemli ölçüde azalttı.


Acute exercise activates nuclear factor (NF)-kappaB signaling pathway in rat skeletal muscle.

İki çalışma, fiziksel egzersizin akut bir seansının sıçan iskelet kasındaki nükleer protein kappaB (NF-kappaB) sinyal yolunu etkilediğini araştırmak için gerçekleştirildi. Çalışma 1'de, bir grup sıçan (n=6), 25 m/dakika, %5 eğimde koşu bandında 1 saat veya yorgunluka (Ex) ulaşıncaya kadar koşturdu ve bu, ikinci bir grup (n=6) ile karşılaştırıldı, bu grup 24 ve 1 saat önce iki doz pirrolidinditiokarbamat (PDTC, 100 mg/kg, i.p.) enjekte edilmişti. Ek olarak, üç ek grup sıçan (n=6), ya 8 mg/kg (i.p.) lipopolisakkarit (LPS), 1 mmol/kg (i.p.) t-bütil hidroperoksit (tBHP) ya da kontrol (C) için tuzlu su enjekte edildi ve dinlenme koşullarında öldürüldü. Yorgunluk (Ex) sıçanları, dinlenme (C) sıçanlarına kıyasla kas çekirdeklerinde NF-kappaB bağlanma ve P50 protein içeriğinde daha yüksek seviyeler gösterdi. Sitoplazmik IkappaBalpha ve IkappaB kinaz (IKK) içeriği azaldı, ancak fosfo-IkappaBalpha ve fosfo-IKK içeriği arttı, Ex vs. C karşılaştırmasında. Egzersizle tetiklenen NF-kappaB sinyal yolunun aktivasyonu, PDTC tedavisiyle kısmen engellendi. LPS, ancak tBHP değil, Ex sıçanlarında gözlemlenen etkileri taklit etti ve abarttı. Çalışma 2'de, egzersizle tetiklenen NF-kappaB aktivasyonunun zamanlaması incelendi. En yüksek NF-kappaB bağlanma seviyeleri, egzersizden 2 saat sonra gözlemlendi. Egzersizden 0-1 saat sonra sitoplazmik IkappaBalpha ve fosfo-IkappaBalpha içeriğinde azalma, 2-4 saatte P65'in zirve seviyelerine ulaşması bulundu. Bu veriler, kas kasılması sırasında redoks duyarlı bir şekilde NF-kappaB sinyal yolunun aktive olabileceğini, muhtemelen


Staphylococcus aureus RNAIII and the endoribonuclease III coordinately regulate spa gene expression.

Staphylococcus aureus RNAIII, en büyük düzenleyici RNA'lardan biridir ve birkaç virülans geninin, dış proteinler ve hücre duvarı ile ilişkili proteinlerin kodlamasını kontrol eder. RNAIII'ün etkileri arasında, yüzey proteini A'yı kodlayan spa geninin baskılanması yer alır. Burada, spa baskılamasının sadece transkripsiyonel düzeyde değil, aynı zamanda RNAIII tarafından aracılanan çeviri ve istikrarlı spa mRNA'nın çift iplikli spesifik endoribonükleaz III (RNase III) tarafından parçalanma yoluyla da gerçekleştiğini gösteriyoruz. RNAIII'ün 3' uç domeni, spa mRNA'nın 5' kısmına kısmen uyumlu olarak, spa mRNA'ya bir ilk döngü-döngü etkileşimi yoluyla verimli bir şekilde bağlanır. Bu bağlanma, in vitro çeviri başlatma kompleksinin oluşumunu engellemek için yeterli olsa da, mRNA'yı parçalamak ve çeviriyi kalıcı olarak durdurmak için RNase III'ün koordineli eylemi hayati önem taşımaktadır. Bulgularımız ayrıca, eşleşen RNA'lara hedeflemek için RNase III'ün işe alındığını öne sürmektedir. Bu bulgular, Staphylococcus aureus virülonunun ifade karmaşıklığına ek bir boyut katmaktadır.


Fast calcium and voltage-sensitive dye imaging in enteric neurones reveal calcium peaks associated with single action potential discharge.

Yavaş [Ca(2+)](i) değişiklikleri artan nöronal aktiviteyi yansıtır. Çalışmamız, tek deneme hızlı [Ca(2+)](i) görüntülemenin (en az 200 Hz örnekleme hızı) her birinin tek bir şok salınımı ile ilişkili olduğu gösteriyor, bu da ardışık voltaj duyarlı boya (VSD) görüntülemi ile kaydedilen enterik nöronlar ve sinir liflerinde kaydedildi. Hızlı [Ca(2+)](i) görüntüleme ayrıca alt eşik hızlı uyarıcı postsinaptik potansiyelleri de ortaya çıkardı. Nikotin tarafından tetiklenen [Ca(2+)](i) zirveleri, -conotoxin ile azaltıldı ve ruthenium kırmızı veya tetrodotoksin ile engellendi. Hızlı [Ca(2+)](i) görüntüleme, enterik nöronlarda tek aksiyon potansiyellerini doğrudan kaydetmek için kullanılabilir. [Ca(2+)](i) zirveleri, voltaj kapılı sodyum ve kalsiyum kanallarının açılmasını ve iç depolardan kalsiyum salınımını gerektirir.


New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening.

Bir hücre proteini içeriğini ölçmek için hızlı, hassas ve ekonomik bir yöntem geliştirdik. Bu yöntem, normal laboratuvar uygulamaları ve çok büyük ölçekli uygulamalar için uygundur, örneğin Ulusal Kanser Enstitüsü'nün hastalık yönelimli in vitro antikanser ilacı keşfi taraması, yılda birkaç milyon kültür kuyusu kullanmayı gerektirir. Trichloroacetic asit ile sabitlenen kültürler, 1% asetik asit çözeltisinde 0.4% (ağırlık/hacim) sulforhodamine B (SRB) ile 30 dakika boyandı. Bağlanmamış boya, 1% asetik asit ile dört yıkama ile uzaklaştırıldı ve protein ile bağlanmış boya, 10 mM unbufferli Tris bazı (tris (hidroksimetil)aminometan) ile çıkarıldı, bu da bir bilgisayar arabirimli 96-kuyulu mikrotiter plak okuyucusunda optik yoğunluk ölçümüne olanak tanır. SRB testi sonuçları, hücre sayısıyla ve Lowry ve Bradford testleri ile ölçülen hücre proteini değerleriyle doğrusal olarak değişti, bu yoğunluklar seyrek alt konforluluktan çok katmanlı üst konforluluğa kadar değişti. 564 nm'deki sinyal-gürültü oranı, 1.500 hücre/kuyu ile yaklaşık 1,5 idi. SRB testi, birkaç floresan testine kıyasla iyi bir duyarlılığa sahipti ve Lowry ve Bradford testlerinden ve 20 başka görünür boyadan daha üstündü. SRB testi, yok edici olmayan, sonsuza dek kararlı ve çıplak gözle görülebilen bir son nokta sağlar. İlaç indüklenmiş sitotoksisiteyi hassas bir şekilde ölçer, kolonikliği nicel olarak belirlemek için yararlıdır ve yüksek hacimli, otomatik ilaç taraması için çok uygundur. SRB, 488 nm lazer uyarıcı ile güçlü bir şekilde parlar ve statik floresan sitometri ile tek hücre seviyesinde nicel olarak ölçülebilir.


A murine model of human myeloma bone disease.

Mielom, yıkıcı ve benzersiz bir osteolitik kemik hastalığına neden olur. Kemik yıkımının sorumlusu olan osteosit aktivasyonu olmasına rağmen, mielom hücrelerinin osteosit aktivitesini nasıl arttırdığına dair kesin mekanizmalar tanımlanmamıştır. İnsan mielom kemik hastalığı mekanizmalarını aydınlatmak için bir hayvan modeli faydalı olacaktır. Çoklu mielom, yaşlanan C57 BL/KaLwRij farelerinde spontan olarak ortaya çıkar ve insanlarda görülen hastalığın tüm özelliklerine sahiptir, karakteristik kemik lezyonları da bunlara dahildir. Hastalık, normal C57 BL/KaLwRij farelerine taze kemik iliği hücrelerinden alınan mielom hücreleriyle enjekte edilerek de tetiklenebilir, ancak bu modelin araştırılması zordur çünkü kemik iliği hazırlamalarında mielom hücrelerinin sayısı değişkenlik gösterir. Daha iyi bir insan mielom kemik hastalığı hayvan modeli geliştirmek için, bu fareli mielom hücre hattını kurup alt klonladık ve bu hücrelerin insan mielom kemik hastalığına özgü kemik lezyonlarına neden olduğunu keşfettik. Hücre hattı interleukin-6 üretir, ancak exogen interleukin-6 bağımsız olarak büyür. Intravenöz olarak kültürlenmiş hücrelerle enjekte edilen fareler, taze kemik iliği kökenli mielom hücreleriyle enjekte edilen farelerle aynı hastalığı, monoklonal gamopati ve radyolojik kemik lezyonlarını geliştirir. Bazı farelerde hiperkalsemi olduğunu keşfettik ve kemik lezyonları artmış osteosit aktivitesiyle karakterizedir. Nu/Bg/XID farelerine kültürlenmiş fareli mielom hücreleriyle enjekte ettiğimizde de aynı sonuçları elde ettik. Farelere kesin hücre sayılarıyla enjekte edebildiğimiz ve kemik lezyonlarının ne zaman gelişeceğini, hiperkalsemiyi ve ölümlerini doğru bir şekilde tahmin edebildiğimiz için, bu insan mielom kemik hastalığı modelinde osteosit aktivitesini tetikleyen mielom hücrelerinin mekanizmalarını belirlemek için uygun bir model olmalıdır.


Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial

DIABETİK hastalarda (DM) yüksek plaket reaktivitesi vardır ve akut koroner sendromlar (ACS) sonrası iskemik olaylar ve kanama riski artmıştır. PLATelet inhibisyonu ve hasta sonuçları (PLATO) çalışmasında, ticagrelor kardiyovasküler ölüm, miokard enfarktüsü veya inme gibi birincil bileşik son noktanın riskini azalttı, ancak klopidogrel ile karşılaştırıldığında ciddi kanama oranları benzer oldu. DM veya kötü glikemik kontrolün varlığına rağmen ticagrelor ile klopidogrel arasında sonuçları araştırmayı amaçladık. YÖNTEM VE SONUÇLAR: Önceden var olan DM'li (n = 4662) 1036 insülin kullanan hastaları, DM olmayan (n = 13 951) hastaları ve kan hemoglobin A1c (HbA1c) giriş seviyelerine göre alt gruplar (n = 15 150) analiz ettik. DM'li hastalarda, birincil bileşik son noktanın (HR: 0,88, 95% CI: 0,76-1,03) tüm nedenli ölüm (HR: 0,82, 95% CI: 0,66-1,01) ve stent trombozu (HR: 0,65, 95% CI: 0,36-1,17) riskinin azalması ve ciddi kanama oranlarında artış olmaması (HR: 0,95, 95% CI: 0,81-1,12) ticagrelor ile tutarlıydı ve diyabet durumu ile tedavi etkileşimleri önemli değildi. Sürekli insülin tedavisi alan veya almayan hastalar arasında heterojenite yoktu. Ticagrelor, HbA1c ortalamanın üzerindeki hastalarda birincil son noktayı (HR: 0,80, 95% CI: 0,70-0,91), tüm nedenli ölümü (HR: 0,78, 95% CI: 0,65-0,93) ve stent trombozunu (HR: 0,62, 95% CI: 0,39-1,00) azaltt


Cardiovascular risk factors and migraine: the GEM population-based study.

ARKA PLAN Migren, özellikle aura ile ilişkili olanı, erken başlangıçlı iskemik felç için bir risk faktörüdür. Altında yatan mekanizmalar bilinmemekle birlikte, kısmen migrenli kişilerin kardiyovasküler hastalık için artan risk profiline sahip olmalarından kaynaklanıyor olabilir. Bu çalışmada, yazarlar yetişkin migrenli kişilerin kardiyovasküler risk profilini, migren olmayan kişilerle karşılaştırmaktadır. YÖNTEMLER Katılımcılar (n = 5.755, %48'i erkek, 20-65 yaş arası), Hollanda'da yer alan Genetik Migren Epidemiyolojisi (GEM) çalışmasının bir nüfus tabanlı çalışmasından gelmektedir. Toplamda 620 aktif migrenli kişi belirlenmiştir: %31'i aura ile (MA), %64'ü aura olmadan (MO) ve %5'i sınıflandırılmamış. Kontroller, ömür boyu migren yaşamamış 5.135 kişiydi. Ölçülen kardiyovasküler risk faktörleri arasında kan basıncı (BP), serum toplam ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (TC, HDL), sigara kullanımı, oral kontraseptif kullanımı ve Framingham riski skoru için miokard enfarktüsü veya koroner kalp hastalığı (CHD) ölümü vardır. SONUÇLAR Kontrollere kıyasla, migrenli kişiler daha fazla sigara içme (OR = 1,43 [1,1-1,8]), daha az alkol tüketme (OR = 0,58 [0,5-0,7]) ve erken miokard enfarktisi için ebeveyn öyküsü bildirme olasılığı daha yüksektir. Aura ile migrenli kişiler, TC > veya = 240 mg/dL (OR = 1,43 [0,97-2,1]), TC:HDL oranı > 5,0 (OR = 1,64 [1,1-2,4]) gibi olumsuz kolesterol profillerine, yüksek BP (sistolik BP > 140 mm Hg veya diyastolik BP > 90 mm Hg [OR = 1,76 (1,04-3,0)]) ve erken başlangıçlı CHD veya felç öyküsü bildirme olasılığı daha yüksektir (OR = 3,96 [1,1-1


Th2-mediated host protective immunity to intestinal nematode infections.

Yıllar süren araştırmalara rağmen, bağırsakta yaşayan nematoidlere karşı etki mekanizmalarının nispeten azı bilinmektedir. Güncel anlayışın çoğu, laboratuvar model sistemlerinde fareler üzerinde yapılan çalışmalardan gelmektedir. Bağırsak paraziti enfeksiyonu meydana geldiğinde bağışıklık sistemi güçlü bir Th2-yönlendirilmiş yanıt üretir, bu da helminth enfeksiyonlarının çeşitli özelliklerini düzenleyen eozinofilia, bağırsak mastositozu ve yükseltilmiş IgE üretimi gibi yanıtları düzenler. Ev sahibi bağışıklık yanıtını in vivo sitokin-özgü monoklonal antikorlar ve rekombinant sitokinlerle modüle etme yeteneği ve bağışıklık yanıtında kritik rol oynayan genlerin bozulmasıyla hayvanların kullanımı, potansiyel etki mekanizmalarını incelemek için güçlü araçlar sağlamıştır. T hücre kompartmanı yoksa ev sahibi paraziti atamaz. Eğer Th1 hakim bir yanıt üretilirse, koruyucu bağışıklık neredeyse her zaman zayıflamış olur. Bu nedenle, Th2-yönlendirilmiş yanıtın bazı yönünün etki mekanizmalarını kontrol ettiği anlaşılmaktadır. Bazı enfeksiyonlarda mast hücrenin koruyucu bir rol oynadığı, muhtemelen spesifik olmayan bir enflamatuar yanıt üretmek yoluyla olduğu açıktır, ancak bu hücrelerin nasıl aktif hale geldiği net değildir. Transgenik hayvan enfeksiyonlarından elde edilen veriler, aktivasyonun IgE'nin yüksek bağlılık alıcısı aracılığıyla gerçekleşmediğini göstermektedir. Bu çalışmalar aynı zamanda geleneksel olarak etkili hücreler ve antikorlar arasındaki etkileşimin önemi hakkında şüpheler de doğurmaktadır. Herhangi bir sistemde eozinofilia'nın koruyucu bir rolüne dair az kanıt vardır. Yeni veriler, Interleukin 4'ün (IL-4) genellikle önemli olduğunu (ve adaptif bağışıklık yanıtından bağımsız olarak etkiler üretebileceğini), ancak her zaman korumayı medyate etmediğini ve diğer Th2 sitokinlerinin (örneğin IL-13) daha yakından araştırılması gerektiğini ima etmektedir. Birkaç potansiyel Th2 kontrol edilen etki mekanizmasının (bazılarının özellikle mukozal yüzeylerde önemli olabileceği) keşfedilmesi gerektiği açıktır. Genel olarak, parazit atılımının bir kombinasyonun sonucu olduğu ve bu mekanizmalardan bazılarının bazı parazit türlerine kıyasla diğerlerine daha kritik olduğu anlaşılmaktadır.


Wnt/β-catenin signaling defines organizing centers that orchestrate growth and differentiation of the regenerating zebrafish caudal fin.

Zebrafish, yüzgeçlerini, blastema adı verilen bir öncül hücre popülasyonunun oluşumu yoluyla yenilerler. Wnt/β-catenin sinyali, blastemal hücrelerin çoğalması ve üstteki epidermisin düzenlenmesinde hayati önem taşır. Ancak, β-catenin sinyali, ne epidermide aktif ne de çoğalmanın çoğunu oluşturan blastemal hücrelerde bulunur. Aksine, dokuya özgü yolak müdahalesi, nonproliferatif uzak blastema'daki Wnt sinyalizasyonunun, yakın blastema'daki hücre çoğalması için gerekli olduğunu ve osteoblastları çevreleyen hücrelerdeki sinyalin, osteoblast farklılaşmasını yönlendirdiğini gösterir. Bu nedenle, Wnt sinyalizasyonu, epidermal düzenlemenin, blastemal hücre çoğalmasının ve osteoblast olgunlaşmasının dolaylı olarak ikincil sinyaller aracılığıyla düzenlenmesini sağlar. Gen ifade profilleme, kromatin immünprecipitasyonu ve işlevsel kurtarma deneyleri, Wnt/β-catenin sinyalizasyonunun, epidermal düzenlemenin kontrolünde Fgf ve Bmp sinyalizasyonu aracılığıyla, blastemal hücre çoğalmasında ise retinoik asit ve Hedgehog sinyalleri aracılığıyla etkilediğini öne sürer. Öneriyoruz ki, Wnt sinyalizasyonu, yüzgeç yenilenmesini, komşu dokuların davranışlarını yönlendiren düzenleyici merkezler belirleyerek yönetir.


The utility of cerebrospinal fluid analysis in patients with multiple sclerosis

Çoklu skleroz (MS) tanısı, diğer olası tanıların dışlanmasını gerektirir. Bu nedenle, MS'i düşündürten ilk klinik olaylara sahip hastalarda beyin omurilik sıvısı (BOS) rutin olarak analiz edilmelidir. Artık tekrarlayan-dönüşümlü MS tanısı için BOS analizi zorunlu değildir, ancak MRI tanısal kriterleri sağlandığı sürece. Bununla birlikte, negatif MRI bulguları olan hastalarda veya BOS analizi yapılmamışsa MS tanısında dikkatli olunmalıdır, çünkü BOS araştırması diğer hastalık nedenlerini ortadan kaldırmak için yararlıdır. BOS'ta oligoklonal IgG bantlarının tespit edilmesi, klinik karar verme için potansiyel bir öneme ve değere sahiptir. Ayrıca, BOS analizi, MS'in patogenezi üzerine araştırmalarda da önemlidir. MS'de iltihaplanma ve nörodejeneratif bulgular, BOS araştırmaları sayesinde elde edilmiştir. Henüz doğrulanmamış olmasına rağmen, MS tanısı ve hastalığın aktivitesi, prognozu ve tedaviye yanıtı belirlemek için yeni BOS biyomarkerleri tespit edilmiştir ve modern tespit teknikleriyle birlikte bu sayının artması beklenmektedir. Bu incelemede, MS'in farklı tanılarında ışık tutan BOS bulgularını özetleyecek ve bu hastalığın patofizyolojisini anlamayı ilerleten yeni biyomarkerlerin potansiyelini vurgulayacağız.


Expression of circadian genes correlates with liver metastasis and outcomes in colorectal cancer.

Sirkadiyen ritimler, çeşitli biyolojik süreçlerde günlük osilasyonlar olarak ortaya çıkan, sekiz temel sirkadiyen genin geri besleme döngüleri tarafından üretilen ritimlerdir: Per1 (Per1), Per2 (Per2), Per3 (Per3), Cry1 (Cry1), Cry2 (Cry2), Saat, Bmal1 ve Casein Kinase I ε (CKIε). Son araştırmalar, sirkadiyen genlerin çeşitli kanserlerin büyümesi ve gelişmesinde rol oynadığını öne sürmüştür. Bu çalışma, kolon kanseri hastalarında klinikopatolojik faktörler ve sonuçlarla sirkadiyen gen ifadesinin ilişkilerini incelemiştir. 202 kolon kanseri hastasında, herhangi bir tedavi uygulanmamış cerrahi kanser dokusu ve bitişik normal mukozal örnekler incelemişlerdir. Örneklerdeki sirkadiyen genlerin göreceli ifade seviyeleri, nicel gerçek zamanlı, ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu ile ölçülmüştür. Kanser dokusundaki Saat ve CKIε genlerinin ifade seviyeleri, bitişik normal mukozaya kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Kanser dokusundaki Per1 ve Per3 genlerinin ifade seviyeleri, bitişik normal mukozaya kıyasla anlamlı olarak daha düşüktür. Kanser dokusundaki sekiz sirkadiyen genin klinikopatolojik özellikler ile ilişkileri analizinde, yüksek Bmal1 gen ifadesi ve düşük Per1 gen ifadesi, karaciğer metastazıyla ilişkili bulunmuştur. Sonuçlar ve gen ifadesi arasındaki ilişkiler analizinde, yüksek Per2 gen ifadesi, düşük Per2 gen ifadesine kıyasla anlamlı olarak daha iyi sonuçlarla ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, Bmal1 geninin aşırı ifadesi ve Per1 geninin azalmış ifadesi, karaciğer metastazının tahmininde yararlı göstergeler olabilir. Ayrıca, Per2 geninin azalmış ifadesi, kolon kanseri hastalarında sonuçların tahmininde de bir gösterge olabilir.


The Danish prescription registries.

Danimarka eczanelerinin kapsamlı bilgisayarlaşması, iki büyük reçete kayıt sisteminin kurulmasını sağladı: Odense Üniversitesi Farmakoepidemiolojik Veritabanı (OPED) ve Kuzey Jutland Farmakoepidemiolojik Reçete Veritabanı (PDNJ). Bu makalede, Danimarka reçete kayıtlarının içeriği, kapsamı, tamamlığı ve veri kalitesi ele alınır. Ayrıca, verilere erişme koşulları da sunulur. İki reçete kaydı, yaklaşık bir milyon veya Danimarka nüfusunun %18'sini oluşturan arka plan nüfusunu kapsar. Kayıtlardaki nüfuslar istikrarlı ve Danimarka nüfusunu genel olarak temsil eder. Kayıtlar, bireysel kullanıcı düzeyinde tüm geri ödenen ilaçları kapsar. Tek ve kalıcı kişisel bir tanımlayıcıya kayıt, uzun süreli ilaç geçmişlerinin derlenmesini ve reçete verilerinin diğer Danimarka nüfus tabanlı kayıtlarına bağlanmasını sağlar. Geri ödenen reçete ilaçları için Danimarka reçete kayıtlarının tamamlanma derecesi mükemmeldir. Birkaç karşılaştırmalı çalışma da kayıt bilgilerinin yüksek geçerliliğini göstermektedir. Danimarka reçete kayıtları, farmakoepidemiolojik çalışmalar için yararlı yeni bir veri kaynağıdır.


Oridonin, a diterpenoid purified from Rabdosia rubescens, inhibits the proliferation of cells from lymphoid malignancies in association with blockade of the NF-kappa B signal pathways.

Bu çalışma, Rabdosia rubescens'ten saflaştırılmış doğal bir diterpenoid olan oridoninin, çoklu mieloma (MM; U266, RPMI8226), akut lenfositik T-hücre lenfoması (Jurkat) ve yetişkin T-hücre lenfoması (MT-1) hücrelerinin büyümesini inhibe ettiğini buldu. Hedef hücrelerin %50'sini inhibe eden etkili doz (ED50) 0,75 ile 2,7 mikrog/mL arasında değişti. Terminal deoksinükleotitil transferaz (TdT)-araştırmalı dUTP nükleotit uç etiketleme boyaması, oridoninin MT-1 hücrelerinde zaman bağımlı olarak apoptozu tetiklediğini gösterdi. Oridoninin antiapoptotik Bcl-2 ailesindeki üyelere etkilerini araştırdık ve bulduk ki, bu bileşik hem MT-1 hem de RPMI8226 hücrelerinde Mcl-1 ve BCL-x(L) seviyelerini düşürdü, ancak Bcl-2 proteini seviyelerini etkilemedi. Daha ileri çalışmalar, oridoninin bu hücrelerde nükleer faktör-kappa B (NF-kappa B) DNA bağlama aktivitesini inhibe ettiğini, luciferaz raporör geni, ELISA tabanlı ve elektroforesiz hareketlilik kaydırma testleri ile ölçülerek ortaya koydu. Oridonin ayrıca, Jurkat hücreleri ve RAW264.7 fareli makrofajlarda, TNF-alfa ve lipopolizakkarit tarafından uyarılan NF-kappa B aktivitesini engelledi. Önemli olan, oridoninin, yetişkin T-hücre lenfoması (üç örnek), akut lenfositik lenfoma (bir örnek), kronik lenfositik lenfoma (bir örnek), non-Hodgkin lenfoma (üç örnek) ve çoklu mieloma (dört örnek) hücrelerini, hastalardan alınan taze izole edilmiş hücrelerden, NF-kappa B DNA bağlama aktivitesini inhibe ederek hayatta kalmalarını azalttı. Öte yandan, oridonin sağlıklı gönüllülerden alınan normal lenfositik hücrelerin hayatta kalmalarını etkilemedi. Birlikte, oridonin, yetişkin T-hücre lenfoması gibi ölüm


Uncertainty in integrative structural modeling.

Entegre yapısal modelleme, birden fazla türde girdi bilgisi kullanır ve dört aşamada ilerler: (i) bilgi toplama, (ii) model temsili tasarımı ve bilgiyi puanlama fonksiyonuna dönüştürme, (iii) iyi puan alan modelleri örnekleme ve (iv) modelleri ve bilgileri analiz etme. İlk aşamada, belirsizlik, verilerin seyrek, gürültülü, belirsiz veya farklı örneklerden türetilmiş olması nedeniyle ortaya çıkar. İkinci aşamada, belirsizlik, mevcut bilgilere uygun olmayan çok kaba bir temsilden veya bilgiyi doğru bir şekilde yakalamayan bir puanlama fonksiyonundan kaynaklanabilir. Üçüncü aşamada, belirsizlikin ana kaynağı yetersiz örneklemedir. Dördüncü aşamada, kümeleme, çapraz doğrulama ve diğer yöntemler, modellerin ve bilgilerin hassasiyetini ve doğruluğunu tahmin etmek için kullanılır.


Moist occlusive dressing (Aquacel(®) Ag) versus moist open dressing (MEBO(®)) in the management of partial-thickness facial burns: a comparative study in Ain Shams University.

GİRİŞ Yüz, fiziksel özelliklerin merkezi noktasıdır; ifadeler ve duyguları iletir, hisleri iletir ve bireyin kimliğini sağlar. Yüz yanıkları çok yaygındır ve etkilenen hastalar için yıkıcıdır ve fiziksel, duygusal ve psikososyal birçok sonuç doğurur. Parçalı kalınlık yüz yanıkları özellikle çocuklar arasında çok yaygındır. Bu çalışma, yüzün parçalı kalınlık yanıkları için standart nemli açık teknik yönetimi ve nemli kapalı teknik arasında etkiyi karşılaştırır.

HASTALAR VE YÖNTEM Çalışmaya, 2009 Nisan'dan 2009 Aralık'a kadar Ain Shams Üniversitesi, Kahire, Mısır'daki yanık ünitesine kabul edilen parçalı kalınlık yüz yanıkları olan hastalar dahil edildi. Onlar, MEBO (®) (n=20) ile açık tedavi veya Aquacel (®) Ag ile örtülmeyle (n=20) iki gruba ayrıldı. Yaş, cinsiyet, etnik köken, TBSA, yanık alanları, hastanede kalma süresi (LOS), enfeksiyon oranı, toplam iyileşme süresi, bandaj değiştirme sıklığı, ağrı, maliyet-fayda ve hasta rahatsızlığı arasında iki grup arasında karşılaştırmalar yapıldı. Uzun vadeli sonuç (hipertrofik yara izinin oluşma oranı) 6 aylık takip dönemi için değerlendirildi.

SONUÇLAR İki grup arasında demografik açıdan anlamlı farklılıklar yoktu. Aquacel (®) Ag ile tedavi edilen grupta yeniden epitelizasyonun ortalama süresi 10,5 günken, MEBO (®) grubunda 12,4 gün (p<0,05) idi. Bandaj değiştirme sıklığı, ağrı ve hasta rahatsızlığı Aquacel (®) Ag ile daha azdı. Maliyet iki grup arasında anlamlı bir fark göstermedi. Aquacel (®) Ag tedavisinde yara kalitesi iyileşti. Üç ve 6 aylık takipler yapıldı ve her iki grupta uzun vadeli sonuçlar kaydedildi.

SONUÇ Nemli kapalı bandaj (Aquacel (®) Ag) parçalı kalınlık yüz yanıklarının yönetimini ve iyileşme oranını önemli ölçüde iyileştirir ve MEBO (®) ile karşılaştırıldığında daha iyi uzun vadeli sonuçlara sahiptir.


Feedback upregulation of HER3 (ErbB3) expression and activity attenuates antitumor effect of PI3K inhibitors.

PI3K inhibitörü XL147'nin, anormallik gösteren PI3K aktivitesine sahip insan meme kanseri hücre hatları üzerindeki etkilerini inceledik. XL147 tedavisi, pAKT ve pS6 seviyelerinde, PI3K/AKT/TOR yolunun sinyal iletici moleküllerinde, doz bağımlı bir şekilde hücre büyümesini engelledi. HER2 aşırı ifade eden hücrelerde, PI3K inhibisyonu, HER3 dahil olmak üzere çok sayıda reseptör tirosin kinazının ifadesini ve fosforlamasını artırdı. FoxO1 ve FoxO3a transkripsiyon faktörlerinin indirgenmesi, PI3K inhibisyonundan sonra HER3, InsR, IGF1R ve FGFR2 mRNA'larının indüklenmesini bastırdı. HER2(+) hücrelerde, HER3'ün siRNA ile indirgenmesi veya trastuzumab veya lapatinib ile HER2 inhibitörlerinin kombinasyonu, XL147'nin tetiklediği hücre ölümünü ve pAKT ve pS6'nın inhibisyonunu artırdı. Trastuzumab ve lapatinib, her biri XL147 ile birlikte pAKT'nin inhibisyonu ve BT474 xenograft'ların büyümesinin engellenmesinde sinerji gösterdi. Bu veriler, PI3K antagonistlerinin AKT'yi inhibe edeceğini ve reseptör tirosin kinazlarının ifadesini ve aktivitesini rahatlatacağını öne sürüyor. Bu geri besleme döngüsünün engellenmesi, PI3K/AKT yolunun sürekli inhibisyonunu sınırlar ve bu ajanlara yanıtı azaltır. Sonuç olarak, PI3K yolu inhibitörleri, tek ajan olarak genel olarak sınırlı klinik aktiviteye sahip olabilir. HER2 aşırı ifade eden meme kanseri hastalarında, PI3K inhibitörleri, HER2/HER3 antagonistleriyle birlikte kullanılmalıdır.


Developmental RacGAP α2-Chimaerin Signaling Is a Determinant of the Morphological Features of Dendritic Spines in Adulthood.

Bilişsel yetkinliğin temeli, dendritik dikenlerin morfolojik özelliklerine dayanmaktadır. Bununla birlikte, gelişim sırasında diken morfolojisini ince ayar yapan moleküler mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır. Ayrıca, bu gelişimsel mekanizmaların, normal yetişkin diken morfolojik özelliklerini ne ölçüde belirlediğine dair netlik yoktur. Burada, α2-isoformu olan Rac-özel GTPaz aktivasyon proteini α-chimaerin (α2-chimaerin)in, geç postnatal dönemde diken morfolojisinin incelmesinde rol oynadığını gösteren kanıtlar sunuyoruz ve ayrıca bu gelişimsel α2-chimaerin işlevinin yetişkin diken morfolojilerini etkilediğini gösteriyoruz. Bir dizi fare kullanarak, α-chimaerin izoforlarının (α1-chimaerin ve α2-chimaerin) küresel ve koşullu silinmesini gerçekleştirdik. α2-Chimaerinin farelerde silinmesi (α1-chimaerin silinmesinden farklı olarak), hipokampüste dikenlerin (ve yoğunluğunun) artmasına neden olur. Buna karşılık, gelişmekte olan hipokampal nöronlarda α2-chimaerin aşırı ifadesi, diken boyutunun azalmasına neden olur. α2-Chimaerin silinmesi, kültürlenmiş gelişmekte olan hipokampal nöronlarda EphA ile medyasyon edilen diken morfojenizmini baskıladı. Ergenlik döneminde başlayan α2-chimaerin silinmesi, hipokampüste dikenlerin boyutunu artırır; ancak yetişkinlikte α2-chimaerin sadece yetişkinlikte silindiğinde, diken morfolojileri değişmez. Bu diken morfolojisi sonuçlarıyla tutarlı olarak, ergenlik döneminde başlayan α2-chimaerin silinmesi, yetişkinlikte bağlamlı korku öğrenimini artırdı; bağlamlı öğrenme, yetişkinlikte α2-chimaerin sadece yetişkinlikte silindiğinde etkilenmediği son zamanlarda gösterilmiştir. Bu sonuçlar, α2-chimaerin sinyalinin gelişimsel aşamalarda, yetişkin diken morfolojik özelliklerinin belirlenmesine ve normal bilişsel yetkinliğin kurulmasına katkıda bulunduğunu öne sürmektedir. ÖNEMLİLİK BİLGİSİ: İnsanlarda ve hayvan modellerinde nörogelişimsel bozuklukların son araştırmaları, yetişkin bilişin temeli olarak, gelişim sırasında diken morfojenizi oluşturma fikrine çekici bir hipotez ortaya koymuştur


Efficacy and tolerability of amitriptylinoxide in the treatment of chronic tension-type headache: a multi-centre controlled study.

Amitriptilin, kronik gerginlik tipi baş ağrısının tedavisinde ilk tercih edilen ilaçtır. 197 kronik gerginlik tipi baş ağrısı hastası (87 erkek ve 110 kadın, ortalama yaş 38 ± 13 (18-68)) üzerinde, 60-90 mg amitriptilin oksit (AO) ile 50-75 mg amitriptilin (AM) ve plasebo (PL) arasında çift kör, paralel grup denemesi gerçekleştirildi. Denemenin birincil son noktası, baş ağrısı süresi ve sıklığı ürününün en az %50'lik bir azalması ve baş ağrısı şiddetinde en az %50'lik bir azalma idi. Kullanılan istatistiksel yöntemler Fisher tam tam testi ve varyans analizi idi. AO, AM ve PL arasında birincil çalışma son noktasına ilişkin anlamlı bir fark bulunmadı. Tedavi yanıtı AO grubunda %30.3, AM grubunda %22.4 ve PL grubunda %21.9 oranında gerçekleşti. AO'da en az %50'lik bir baş ağrısı süresi ve sıklığı azalması %39.4, AM'de %25.4 ve PL'de %26.6 oranında bulundu (PAO-PL = .1384, PAM-PL = 1.000, PAO-AM = .0973). AO'da en az %50'lik bir baş ağrısı şiddeti azalması %31.8, AM'de %26.9 ve PL'de %26.6 oranında bulundu (PAO-PL = .5657, PAM-PL = 1.000, PAO-AM = .5715). Baş ağrısı şiddeti (p < 0.05) ve baş ağrısı süresi ve sıklığı ürününde anlamlı bir azalma eğilimi analizi, AO'nun daha etkili olduğunu gösterdi. (ÖZET KESİLİNMIŞTİR 250 KELİME İLE)


Downregulation of Superoxide Dismutase Activity and Gene Expression in Cultured Rat Brain Astrocytes after Incubation with Vitamin C

Reaktif oksijen türleri, merkezi sinir sisteminde nöropatolojik değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. Epidemiyolojik çalışmalar, antioksidan takviyesinin faydalı etkisini desteklemiştir. Superoksit dismutaz (SOD), reaktif oksijen türlerini nötralize edebilen bir endojen enzimdir. Bu çalışma, askorbik asit (vitamin C) takviyesinin kültürlenmiş nörolojik hücrelerdeki SOD değişiklikleri üzerindeki etkisini araştırmıştır. Rat beyin astrositleri (RBA-1 hücreleri), vitamin C ile inkübe edilmiş ve kontrol grubu (vitamin C olmadan) ile birlikte üç tedavi grubuna ayrılmıştır: 40, 80 ve 160 µmol/l konsantrasyonlarda vitamin C ile tedavi edilen gruplar. Kısa süreli (2 gün) ve uzun süreli (7 gün) inkübasyon sonrası, SOD aktivitesi, Kuzey blottlama ile SOD mRNA seviyesi ve Batı blottlama ile SOD protein miktarları ölçülmüştür. 2 gün inkübasyon sonrası, vitamin C, Mn-SOD aktivitesinde konsantrasyon bağımlı bir azalma (14.8 ± 1.2'den 13.2 ± 0.5 U/mg protein'e) ve Cu/Zn-SOD aktivitesinde (64.8 ± 1.2'den 51.7 ± 0.9 U/mg protein'e; p < 0.05) yol açmıştır. Ayrıca, vitamin C, Cu/Zn-SOD mRNA seviyesini 100'den 86.3 ± 6.7%'e düşürmüştür (p < 0.01), ancak bu iki SOD'un protein miktarları değişmemiştir. 7 gün inkübasyon sonrası, RBA-1 hücrelerindeki SOD aktivitesi, Mn-SOD'da (14.9 ± 0.3'ten 11.8 ± 0.3 U/mg protein'e) ve Cu/Zn SOD'da (61.8 ± 1.8'ten 54.6 ± 0.9 U/mg protein'e; p < 0.01) anlamlı bir şekilde azalmıştır. Ayrıca, mRNA seviyesi de (Mn-SOD'da 100'den 86.8 ± 8.7%'


Lateral Hypothalamic Area Glutamatergic Neurons and Their Projections to the Lateral Habenula Regulate Feeding and Reward.

UNLABELLED Kalorili yoğun, çok lezzetli gıdaların aşırı tüketimi, dünya çapında obezite epidemisine katkıda bulunan başlıca faktörlerden biri olarak düşünülür; ancak doğrudan zevkli beslenmeyi düzenleyen sinir devreleri tam olarak bilinmemektedir. Burada, yan hipotalamik alan (LHA) glutamat nöronlarının ve yan habenula (LHb) üzerindeki projeksiyonlarının lezzetli gıdaların tüketimini olumsuz düzenlediğini gösteriyoruz. LHA glutamat nöronlarının genetik ablasyonu, yüksek yağlı diyetlere erişimi olan farelerde günlük kalori alımını artırdı ve kilo alımına neden oldu, ancak genel hareketliliğinizi değiştirmedi. Ön LHA glutamat nöronları, LHb'ye işlevsel bir glutamat projeksiyonu gönderir, bu da olumsuz uyaranları ve olumsuz ödül tahmin sonuçlarını işleyen bir beyin bölgesidir. Yolu özel, optogenetik uyarım, LHA-LHb glutamat devresinden glutamat ve GABA ile medyasyonlu EPSC'ler ve IPSC'ler üretti, ancak nörotransmitter salımının net etkisi, çoğu LHb nöronunun ateşlenmesini artırdı. Canlı optogenetik inhibisyon, LHA-LHb glutamat liflerinin gerçek zamanlı yer tercihi yarattı, oysa optogenetik uyarımın tersi etki gösterdi. Ayrıca, optogenetik inhibisyon, lezzetli bir likit kalori ödülünün tüketimini anlık olarak artırdı. Toplu olarak, bu sonuçlar, LHA glutamat nöronlarının beslenmeyi ve potansiyel olarak diğer davranışsal durumları, LHb ile işlevsel devre bağlantıları ve muhtemelen diğer beyin bölgeleri aracılığıyla iki yönlü olarak düzenleyebileceğini göstermektedir. ÖNEMLİLİK BEYANIMI: Bu çalışmada, LHA glutamat nöronlarının genetik ablasyonunun kalori alımını artırdığını gösteriyoruz. Bu LHA glutamat nöronlarının bir kısmı yan habenula'ya, davranışsal kaçınma için önemli bir beyin bölgesine projeksiyon yapar. Optogenetik uyarımın bu devrede net uyarıcı etkileri vardır. Bu, beslenme ve ödülle ilgili davranışlar bağlamında bu devrenin işlevsel bağlantısını ve davranışsal önemini karakterize eden ilk çalışmadır.


Glucose Metabolism Inhibits Apoptosis in Neurons and Cancer Cells by Redox Inactivation of Cytochrome c

Sinir hücreleri ve kanser hücreleri glikozu yoğun bir şekilde kullanırlar, ancak bu adaptasyonun kesin avantajı hala belirsizdir. Bu iki görünüşte farklı hücre türleri aynı zamanda artmış bir apoptoz yolunun düzenlenmesinde de gösterir, bu da uzun süreli hayatta kalmalarını sağlar. Burada hem sinir hücrelerinin hem de kanser hücrelerinin sitokrom c ile medyasyonlu apoptozu sıkı bir şekilde inhibe ettiklerini, glikoz metabolizmasına bağımlı bir mekanizma ile gösterdiğimizi belirtmek istiyoruz. Rapor ediyoruz ki sitokrom c'nin pro-apoptotik aktivitesi onun redoks durumuna bağlıdır ve bir apoptozik hasara bağlı olarak artmış reaktif oksijen türleri (ROS) sitokrom c'nin oksidasyonunu ve etkinleşmesini sağlar. Ancak sağlıklı sinir hücreleri ve kanser hücrelerinde sitokrom c indirgenmiş ve glikoz metabolizması sonucu oluşan içsel glütatyon (GSH) tarafından pasif hale getirilir. Bu sonuçlar sinir hücreleri ve kanser hücreleri arasında apoptoz düzenlenmesinde çarpıcı bir benzerlik ortaya koyar ve kanser hücrelerinin apoptozdan kaçışını ve uzun süreli sinir hücresi hayatta kalmasını sağlayan Warburg etkisinin adaptif avantajına dair içgörüler sağlar.


mTORC2 Regulates Amino Acid Metabolism in Cancer by Phosphorylation of the Cystine-Glutamate Antiporter xCT.

Kanser hücreleri büyümesini sürdürüp yönlendirmek için amino asit metabolizmasını yeniden programlar, ancak moleküler mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır. Tarafsız bir proteomik taraması kullanarak, kanser hücrelerinde amino asit metabolizmasının kritik düzenleyicisi olarak mTORC2'yi tanımladık, bu da xCT'nin fosforilasyonuyla gerçekleşir. mTORC2, xCT'nin sitoplazmik N ucundaki serin 26'yı fosforile ederek aktivitesini engeller. mTORC2'nin genetik inhibisyonu veya mTOR kinazının farmakolojik inhibisyonu, glutamat sekresyonunu, sistein alımını ve glutationa dahil edilmesini teşvik eder, bu da büyüme faktörü reseptörü sinyalleşmesini amino asit alımı ve kullanımıyla ilişkilendirir. Bu sonuçlar, kanser hücrelerinde amino asit metabolizmasını düzenleyen beklenmedik bir mekanizma belirler, böylece tümör hücreleri değişen çevresel koşullara uyum sağlayabilir.


Bayesian models leveraging bioactivity and cytotoxicity information for drug discovery.

Benzersiz öncüllerin belirlenmesi, ilaç keşfi açısından önemli bir zorluktur. Bu engel, tüberküloz gibi ihmal edilen hastalıklarda daha da büyüktür. Kamu yüksek hızlı tarama (HTS) verilerini kullanarak, biyoaktivite bilgisiyle (tek olay modeli) ve biyoaktivite ve sitotoksisite bilgisiyle (çift olay modeli) bir sanal tarama yaklaşımı deneysel olarak doğruladık. Ticari bir kütüphaneyi sanal taradık ve hit oranları, tipik HTS sonuçlarından bir ila iki kat daha yüksek olan aktifleri deneysel olarak doğruladık. Bu ilk çift olay Bayes modeli, bir yayınlanmış antimalariler kümesinden antitüberkülöz bütün hücre aktivitesi ve düşük memeli hücre sitotoksisitesi gösteren bileşikleri belirledi. En güçlü hit, bir ilaç öncüsü için in vitro aktivite ve in vitro/in vivo güvenlik profilini sergiler. Bu Bayes modelleri, ilaç keşfi için zaman ve maliyette önemli tasarruflar sağlar.


A role for interleukin-1β in determining the lineage fate of embryonic rat hippocampal neural precursor cells.

Beyin gelişimi ve yetişkinlikte hipokampüste nörojenizma, çoklu potansiyeli kök hücrelerin ve farklılaşma aşamalarında kısıtlı öncül hücrelerin varlığına bağlıdır. Bu hücrelerin nörodejeneratif bozukluklar ve travma tedavisi için hücre nakli yöntemlerinde potansiyel faydaları olduğu önerilmiştir. Aktif mikroglialardan uzun süreli interleukin-1β (IL-1β) salınımı, hipokampal nöronlara zararlı bir etkiye sahiptir ve yaşlanma, Alzheimer hastalığı ve depresyonla ilişkili bozulmuş nörojenizma ve bilişsel işlev bozukluğunda rol oynar. Bu çalışma, in vitro olarak embriyofik sıçan hipokampal NPC'lerin (nöral kök hücreler) çoğalması ve farklılaşması üzerindeki IL-1β'nin etkisini değerlendirdi. Sonuçlarımız, IL-1R1'in çoğalan NPC'lerde ifade edildiğini ve IL-1β tedavisinin hücre çoğalmasını ve nörospher büyümesini azalttığını göstermektedir. NPC'ler IL-1β ile farklılaştırıldığında, bu kültürlerde yeni doğan nöron ve post-mitotik nöron oranlarında önemli bir azalma ve astrosit oranında önemli bir artış gözlemlendi. Bu etkiler, IL-1 reseptör antagonistiyle hafifletildi. Bu veriler, IL-1β'nin embriyofik hipokampal NPC'lerde anti-çoğaltıcı, anti-nörojenik ve pro-gliojenik bir etkiye sahip olduğunu, bu etkilerin IL-1R1 aracılığıyla gerçekleştiğini ortaya koymaktadır. Mevcut sonuçlar, NPC gelişimi sırasında enflamatuar ortamın sonuçlarını vurgulamakta ve IL-1β sinyalini engellemek için stratejilerin, etkili hücre nakli yaklaşımlarını kolaylaştırmak veya endojen hipokampal nörojenizmanın bozulduğu koşullarda gerekli olabileceğini göstermektedir.


Bone disease in pediatric patients undergoing dialysis with CAPD or CCPD.

Renal osteodistrofinin histolojik özellikleri ve diyaliz tedavisi gören çocuklarda kemik alüminyum birikiminin yaygınlığı henüz açıklanmamıştır. 44 pediatrik hasta, sürekli ambulatuvar (CAPD) veya döngüsel (CCPD) peritoneal diyaliz tedavisi görüyordu ve kemik biyopsileri ve deferoksamin (DFO) infüzyon testleri yapılmıştı; hepsi ağızdan kalsitriol alıyordu. Osteit fibrosa (OF) 39%’da, hafif lezyonlar (M) 25%’da, normal histoloji (NH) 16%’da, aplastik lezyonlar (AP) 11%’da ve osteomalaci (OM) 9%’da tespit edildi. Kemik yüzeyinde alüminyum (SA), alüminyum içeren fosfat bağlayıcı ajanlara verilen 20 hastadan 10’unda ve kalsiyum karbonatla tedavi edilen 24 hastadan hiçinde histokimyasal boyama ile tespit edildi; χ² = 15.5, p < 0.0001. Serum biyokimya ve DFO infüzyon testleri kemik histolojisi için tahminde başarısız oldu, ancak plazma alüminyum seviyeleri belirgin şekilde yükselmiş ve kemik alüminyum içeriği OM olan hastalarda en yüksek seviyedeydi. Kemik oluşma hızı (BFR), serum paratiroid hormon (PTH) ile korelasyon gösterdi, r = 0.55, p < 0.001; BFR, kemik alüminyum içeriği ile ters orantılıydı (r = -0.42, p < 0.01), hatta OF olan hastalarda (r = -0.66, p < 0.05). SA %30’dan fazla olan tüm hastalar, SA %30’dan az olanlara kıyasla normal veya azaltılmış BFR’ye sahipti; χ² = 12.2, p < 0.005. SA’nın %30’dan fazlası temelinde, 6 hasta alüminyumla ilişkili kemik hastalığı olarak sınıflandırıldı: 3 OM, 1 AP ve 2 NH. CAPD/CCPD tedavisi gören pediatrik hastaların üçte ikisi, kals


Disruption of the immune-checkpoint VISTA gene imparts a proinflammatory phenotype with predisposition to the development of autoimmunity.

V-alan içeren T hücre aktivitesini baskılayan (VISTA) immün yanıtları baskılayan bir negatif kontrol düzenleyicisidir. VISTA'yı nötralize eden bir monoklonal antikor kullanan önceki çalışmalar, VISTA blokajının T hücre aktivitesini artırdığını göstermiştir. Bu çalışma, VISTA geninin silinmesiyle ilgili fareleri kapsamlı bir şekilde karakterize etmektedir. Genç farelerde görünüşte normal hematopoetik gelişim olmasına rağmen, VISTA genetik eksikliği, kendiliğinden aktive olmuş T hücrelerinin kademeli birikimiyle sonuçlanır, bu da bir dizi enflamatuar sitokin ve kemokinin üretimini beraberinde getirir. Neoantijenle aşılandığında artmış T hücre duyarlılığı da gözlemlenmiştir. Kronik çok organlı enflamasyonun varlığına rağmen, yaşlanmış VISTA eksik fareler, sistemik veya organa özgü otoimmün hastalık geliştirmemiştir. VISTA eksik fareleri 2D2 T hücre reseptörü transgenik farelerle çaprazlama, deneysel otoimmün ensefalomiyelit gelişimi için yatkın olan fareler, hastalığın gelişimi ve şiddeti açısından dramatik bir artışa neden olmuştur. Hastalık gelişimi, periferik enfalitogenik T hücrelerinin aktivitesinin artmasıyla ve merkezi sinir sistemine (CNS) artmış bir şekilde sızmasıyla ilişkilidir. Birlikte, verilerimiz, VISTA'nın T hücre aktivitesini düşürmek için bir negatif kontrol düzenleyicisi olduğunu, işlevinin kaybının T hücre aktivitesinin eşik değerini düşürdüğünü ve hassas koşullarda otoimmünitenin sıklığını ve şiddetini artırdığını öne sürmektedir.


Molecular mechanisms that funnel RNA precursors into endogenous small-interfering RNA and microRNA biogenesis pathways in Drosophila.

Drosophila'da, üç tür endojen küçük RNA - mikroRNA (miRNA), PIWI ile etkileşen RNA'lar (piRNA) ve endojen küçük müdahale RNA'lar (endo-siRNA veya esiRNA) - RNA susturma tetikleyicileri olarak işlev görür. PiRNA'lar Dicer'den bağımsız olarak üretilirken, miRNA ve esiRNA biyogenez yolları Dicer1 ve Dicer2'yi, sırasıyla gerektirir. Son araştırmalar, Loquacious (Loqs) geninin dört izomorfizminin, Loqs-PB ve Loqs-PD'nin miRNA ve esiRNA işleme yollarında rol oynadığını göstermiştir. Bununla birlikte, bu Loqs izomorfizmalarının kendi küçük RNA biyogenez yollarında nasıl işlev gördüğü hala belirsizdir. Burada, Loqs-PD'nin Dicer2 ile özel olarak ilişkili olduğunu, Dicer2'nin C-terminal alanına gösterdiğimizi gösteriyoruz. Dicer2-Loqs-PD kompleksi, başka bir bilinen Dicer2 ortağı olan R2D2'yi içerir ve hem exojen siRNA'lar hem de esiRNA'ları, in vitro'da, ilgili öncüllerinden çıkarır. Bununla birlikte, Loqs-PD, R2D2'nin aksine, Dicer2 aktivitesini artırır. Dicer2-Loqs-PD kompleksi, uzun saplı esiRNA öncüllerini işler ve bu da AGO2 ile ilişkili küçük RNA'ların üretimine yol açar. İlginç bir şekilde, esiRNA öncüllerinin son saplarından türetilen küçük RNA'lar, AGO1'e yüklenir; bu nedenle, onlar yeni bir miRNA alt kümesi olarak sınıflandırılır. Bu sonuçlar, esiRNA'ların ve miRNA'ların biyogenez mekanizmasının öncül RNA yapısına bağlı olduğunu ve bu nedenle, Drosophila miRNA'nın evriminin ara ürünleri olarak uzun saplı saçma yapılarını ima eder.


Neutralizing antibody responses in acute human immunodeficiency virus type 1 subtype C infection.

İnsan bağışıklık eksikliği virüsü tipi 1 (HIV-1) enfeksiyonunun seyrinde nötralize edici antikorların evrimi ve özellikleri üzerine çalışma, aşı tasarımı için olası hedeflerin keşfi açısından önemli olabilir. Bu çalışmada, 14 HIV-1 alt tip C enfekte bireyin otolog ve heterolog nötralize edici yanıtlarını değerlendirdik, enfeksiyonun ilk 2 ayında elde edilen zarf klonlarını kullanarak. Verilerimiz, HIV-1 enfeksiyonunun 3 ile 12 ay arasında güçlü ancak nispeten alt tipe özgü nötralize edici antikorların geliştiğini gösteriyor. Bu yanıtın büyüklüğü, V1-V5 zarf uzunluklarının kısalığı ve özellikle V1-V2 bölgesinde daha az glikozilasyon sitesine bağlıydı. 14 kişiden 4'ünde bir yıl içinde anti-MPER antikorları tespit edildi, ancak 12 katılımcıda CD4'e indüklenen (CD4i) epitoplara yüksek titerlerde antikorlar gelişti, çoğu durumda otolog nötralize edici antikorların gelişmeden önce. Bununla birlikte, ne anti-MPER ne de anti-CD4i antikor özellikleri nötralizasyon genişliği sağladı. Bu veriler, HIV-1 alt tip C enfeksiyonunun akut aşamasında nötralize edici antikor yanıtlarının kinetiği, gücü, genişliği ve epitop özellikleri hakkında içgörüler sunuyor.


The cell cycle in polyploid megakaryocytes is associated with reduced activity of cyclin B1-dependent cdc2 kinase.

Platelet öncüsü olan megakaryosit, DNA replikasyonu sonucu mitozis olmaksızın poliploid bir hücreye olgunlaşır (endomitosis). Megakaryosit hücre hattımız MegT, transgenik farelerde megakaryositlere hedefli olarak ifade edilen sıcaklık duyarlı simian virüsü 40 büyük T antijeni ile oluşturulmuştur. Amacımız, endomitosisin sürekli bir DNA sentez (S) aşamasından mı yoksa S aşamaları aralıklarla kesintiye uğrayan bir süreçten mi oluştuğunu belirlemekti. MegT hücrelerinin hücre döngüsü analizi, büyük T antijeni devre dışı bırakıldığında hücrelerin mitotik hücre döngüsünden endomitosik hücre döngüsüne geçtiğini ortaya koydu, bu döngü S/aralık aşamalarından oluşuyor. DNA sentezinin başlangıcında G1/S döngüsü proteinleri, döngü A ve G1 aşamasının döngüsü proteinleri, döngü D3, hem MegT hücrelerinde mitotik hücre döngüsünde hem de endomitosiste yükseldi. Buna karşılık, mitotik döngü proteinleri döngü B1, mitotik hücre döngüsünde görülen hücrelerde tespit edilirken, endomitosiste tespit edilemez. Mitotik kinaz proteini Cdc2'nin benzer seviyeleri mitotik hücre döngüsünde veya endomitosiste tespit edildi; ancak döngü B1'e bağlı Cdc2 kinaz aktivitesi poliploid hücrelerde büyük ölçüde ortadan kalktı. Aynı ısı duyarlı onkogenle ölümsüzleştirilen fibroblastlar, yüksek sıcaklığa geçtiklerinde döngü B1 seviyelerinde azalma göstermez ve poliploid olmazlar, bu da döngü B1 seviyelerinin azalmasının megakaryositlerin bir özelliği olduğunu ve T antijeni mutasyonunun değil, onkogenin bir özelliği olduğunu gösterir. Sonuç olarak, megakaryositlerde endoredüplikasyon sırasında hücresel programlama, döngü B1 seviyelerinin azalmasıyla ilişkilidir.


Ghrelin secretion stimulated by {beta}1-adrenergic receptors in cultured ghrelinoma cells and in fasted mice.

Ghrelin, mide içinde üretilen, oktanoylatılmış bir peptid hormon, kronik şiddetli kalori yoksunluğu sırasında fare plazmasında dramatik bir şekilde artar. Bu artışın mekanizması anlaşılmamıştır. Burada, bu hormonun salgılanmasını kontrol eden faktörleri incelemek için, mide dokusundan elde edilen ve spesifik dokuda SV40 T-antijen transgenetiği ile tetiklenen ghrelinomlar taşıyan fareler üzerinde çalışıyoruz. Bulgularımız, ghrelin salgılayan hücrelerin beta(1)-adrenerjik reseptörlerin yüksek seviyelerde ifade eden mRNA'yı içerdiğini gösteriyor. Kültür ortamına norepinefrin veya epinefrin eklenmesi ghrelin salgılanmasını uyardı ve bu etki atenolol, seçici bir beta(1)-adrenerjik antagonist tarafından engellendi. WT fareler reserpin ile tedavi edildiğinde, açlık durumundaki plazma ghrelinindeki artış engellendi. Atenolol uygulamasından sonra da benzer bir inhibisyon görüldü. Sonuç olarak, oruç sırasında ghrelin salgılanması, sempatik sinirlerden salınan adrenerjik ajanlar tarafından tetiklenir ve doğrudan mide içindeki ghrelin salgılayan hücrelerdeki beta(1) reseptörlerine etki eder.


Dominance relationships between S-alleles in self-incompatible Brassica campestris L.

Dominans ilişkileri, Türkiye ve Japonya'dan iki doğal popülasyondan izole edilmiş 24 B. campestris S-alelinin 276 olası çiftlik kombinasyonundan 249'u üzerinde çalışıldı. Her F1 hibrit, ilgili ebeveyn S-homozigotlarıyla karşılıklı olarak test çaprazlaması yapılarak, içerdiği çift S-alel arasındaki dominans ilişkileri belirlendi. 24 S-alel, stigma tarafında iki gruba ve polen tarafında üç gruba sınıflandırıldı. Stigma'da, kodominans sıkça görüldü ve S-alel kombinasyonuna bağlı olarak dominans veya resesiflik ortaya çıktı. Polen'de, kodominans daha az sıklıkta görüldü ve genel olarak dominans ilişkileri arasında belirli bir hiyerarşi olduğu görüldü, ancak belirli S-alel kombinasyonlarında dominans ortaya çıktı. Stigma ve polen'de 24 S-alel arasındaki etkileşimler farklıydı. Polen'de 20 çift arasında bağımsız S-alel zayıflaması bulundu, ancak stigma'da sadece 2 çiftte. Bu etkileşim, S-alel'in resesifliğiyle ilişkili görünüyor.


MicroRNA-203 inhibits cellular proliferation and invasion by targeting Bmi1 in non-small cell lung cancer.

MikroRNA'lar, tümör ilerlemesinin ve invazyonunun düzenlenmesinde hayati işlevler görmesi önerilmektedir. Bununla birlikte, küçük hücreli akciğer kanseri (NSCLC) ve klinik önemi hakkında miR-203'ün ifade seviyeleri bilinmemektedir. Bu çalışmada, B-lenfosit spesifik Moloney murine lejyon virüsü ekleme yeri 1 (Bmi1) ve miR-203 arasındaki ilişki araştırılmıştır. miR-203, Bmi1'in ifadeyi düzenleyerek tümör baskılayıcı olarak hareket ettiği bulunmuştur. miR-203 ifadesi, NSCLC dokularında aşağı düzenlenirken, Bmi1 ifadesi NSCLC dokularında ve hücre hatlarında yukarı düzenlenmiştir. Ayrıca, aşağı düzenlenmiş Bmi1 veya artmış miR-203 ifadesi, NSCLC hücrelerinin in vitro proliferasyonunu ve invazyonunu inhibe etmiştir. Ayrıca, bir çift luciferaz raporçu deneyi gerçekleştirilmiştir, bu da Bmi1'i miR-203'ün yeni bir hedefi olarak tanımlamıştır. Sonuç olarak, bu çalışma, miR-203'ün tümör baskılayıcı olarak işlev gördüğünü ve NSCLC hücrelerinin proliferasyonunu inhibe etmek için Bmi1'i hedeflediğini göstermiştir. Bu bulgular, miR-203'ün NSCLC için yeni potansiyel bir tedavi hedefi olarak kullanılabileceğini göstermektedir.


Characterization of the interaction between retinoic acid receptor/retinoid X receptor (RAR/RXR) heterodimers and transcriptional coactivators through structural and fluorescence anisotropy studies.

Retinoid reseptörleri (RAR ve RXR), liganda aktive edilmiş transkripsiyon faktörleri olup, hedef genlerin transkripsiyonunu ko-regülatör komplekslerinin ilgili promotörlere rekrut edilmesi ile düzenlerler. Heterodimerizasyon ve liganda bağlanmanın ko-aktivatör rekrutasyonuna etkilerini anlamak için, RARbeta/RXRalpha liganda bağlanma alanının heterodimer kompleksi, 9-cis retinoik asit liganı ve bir LXXLL içeren peptid (NR kutu 2 olarak adlandırılır) olan TRAP220 ko-aktivatörün nükleer reseptör etkileşim alanından (NID) türetildi. Paralel olarak, izole edilmiş NR kutu 2 peptidi veya ko-aktivatör SRC-1'in tam uzunluktaki NID'sinin retinoid reseptörlerine çeşitli tipte liganlar varlığında bağlanma afinitelerini ölçtük. 3 boyutlu yapılar ve floresans verileri arasındaki korelasyon analizimiz, heterodimerizasyonun bireysel alt birimlerin yapısını veya intrinsik NR kutu 2 ile etkileşim kapasitelerini önemli ölçüde değiştirmediğini ortaya koyuyor. Benzer şekilde, bir protomer'in NR kutu 2'yi rekrut etme yeteneğinin, ortak reseptörün liganda bağlanma durumuna bağlı olarak değişmediğini gösteriyoruz. Buna karşılık, heterodimer ve tam uzunluktaki SRC-1 NID arasındaki genel etkileşimin gücü, RAR ve RXR ligandlarının kombinasyonlu etkisine bağlıdır ve en yüksek bağlanma afinitesi için iki reseptör agonisti eşzamanlı olarak gereklidir. LXXLL peptidi tarafından yönetilen bir mekanizma belirledik, bu mekanizma, üç fenilalanin yan zincirinin birlikte yeniden yönlendirilmesiyle "aromatik kilit" oluşturur ve RXR aktive etme helisi H12'yi transkripsiyon aktif konuma kilitler. Son olarak, helis H11-ligand etkileşimlerinin değişiminin, helis H11, H12 ve bağlayıcı döngü L11-12 ile ko-aktivatör bağlanma alanına iletişim yolunu nasıl değiştirdiğini gösteriyoruz. Sonuçlarımız, RAR/RXR heterodimer'in nükleer reseptör ko-aktivatörleriyle liganda bağımlı etkileşimini etkileyen moleküler ve yapısal özellikleri ortaya koyuyor.


PRC2 complexes with JARID2, MTF2, and esPRC2p48 in ES cells to modulate ES cell pluripotency and somatic cell reprogramming.

Polykomb baskılayıcı kompleks 2 (PRC2), embriyonik kök hücrelerinin (ES hücreleri) çoklu potansiyelinde rol oynadığı için araştırılmıştır; ancak bu kompleksin mekanizmatik rolleri net değildir. ES hücrelerinin HeLa hücreleri ve Drosophila embriyolarında tespit edilen aynı alt birim kompozisyonuna sahip olduğu varsayıldı. Burada, fare ES hücrelerindeki PRC2'nin en az üç ek alt birim içerdiğini bildiriyoruz: JARID2, MTF2 ve yeni bir protein olarak adlandırılan esPRC2p48. JARID2, MTF2 ve esPRC2p48, fare ES hücrelerinde farklılaşmış hücrelere kıyasla yüksek düzeyde ifade edilir. Önemli olan, JARID2, MTF2 veya esPRC2p48'in baskılamalarının, PRC2 tarafından H3K27 metilasyonunun seviyesini değiştirdiği ve fare ES hücrelerinde farklılaşma ilişkili genlerin ifadesini tetiklediği sonucudur. İlginç bir şekilde, JARID2, MTF2 ve esPRC2p48'in birlikte, ancak bireysel olarak değil, Oct4/Sox2/Klf4 tarafından fare embriyofibroblastlarının (MEF) indüklenmiş çoklu potansiyel hücrelerine dönüştürülmesini güçlendirdiği, ancak JARID2, MTF2 veya esPRC2p48'in baskılanması veya yok edilmesinin reprogramlamayı önemli ölçüde engellediği bulunmuştur. JARID2, MTF2 ve esPRC2p48, MEF'lere aktarıldığında H3K27 metilasyonunu modüle eder ve hücre çizgisi ilişkili gen ifadesini baskılar ve in vitro PRC2'nin histon metiltransferaz aktivitesini sinergistik olarak uyarır. Bu nedenle, bu çalışmalar, ES hücrelerinde PRC2'nin önemli düzenleyici alt birimleri olarak JARID2, MTF2 ve esPRC2p48'i tanımlıyor ve bu alt birimlerin hem ES hücrelerinde hem de somatik hücre reprogramlamasında PRC2 aktivitesini ve gen ifadesini modüle etme kritik işlevlerini ortaya koyuyor.


General and abdominal adiposity and risk of death in Europe.

ARKA PLAN Önceki çalışmalar ağırlıklı olarak vücut kitle indeksi (VKİ, kilonun kilogram olarak bölünmesi ve boyun metre olarak karesinin alınması ile hesaplanır) kullanarak yağlı olma ile ölüm riski arasındaki ilişkiyi incelemiş olsa da, vücut yağının dağılımının ölüm tahmininde rol oynayıp oynamadığını inceleyen çok az çalışma vardır. YÖNTEM Avrupa Kanser ve Beslenme Araştırmaları (EPIC) kapsamında dokuz ülkeden 359.387 katılımcı üzerinde vücut kitle indeksi (VKİ), bel çevresi ve bel-kalça oranının ölüm riski ile ilişkisini inceledik. Cox regresyon analizi kullanarak, yaşa göre zaman değişkeni olarak ayarladık ve modellerimizi çalışma merkezine ve işe alım yaşına göre ayırdık, ayrıca eğitim düzeyi, sigara içme durumu, alkol tüketimi, fiziksel aktivite ve boy için de ayarlamalar yaptık. SONUÇLAR 9,7 yıllık ortalama takip süresince 14.723 katılımcı öldü. VKİ'ye göre en düşük ölüm riskleri, erkeklerde 25,3 ve kadınlarda 24,3 VKİ'de gözlemlendi. VKİ'ye göre ayarlamalar yapıldıktan sonra, bel çevresi ve bel-kalça oranı ölüm riskinde güçlü bir şekilde ilişkiliydi. Erkeklerde ve kadınlarda bel çevresi en üst beştekinde olanların göreceli riskleri sırasıyla 2,05 (95% güven aralığı [GA], 1,80-2,33) ve 1,78 (95% GA, 1,56-2,04) idi ve bel-kalça oranının en üst beştekinde olanların göreceli riskleri sırasıyla 1,68 (95% GA, 1,53-1,84) ve 1,51 (95% GA, 1,37-1,66) idi. VKİ, bel çevresi veya bel-kalça oranını içeren modellerde ölüm riski ile hala anlamlı bir şekilde ilişkiliydi (P<0,001). SONUÇ Bu veriler, hem genel yağlı olma hem de karın içi yağlı olmanın ölüm riski ile ilişkili olduğunu ve ölüm riski değerlendirmede VKİ'nin yanı sıra bel çevresi veya bel-kalça oranının da


Phosphorylation of the autophagy receptor optineurin restricts Salmonella growth.

Seçici otofaji, belirli yükleri otofajozom membranlarına bağlayan reseptör molekülleri aracılığıyla aracılık edilebilir. Otofajoz reseptörleri olarak bilinen birkaç molekül tanımlansa da, bu moleküllerin işlevlerini in vivo kontrol eden mekanizmalar hakkında çok az bilgi vardır. Bu çalışmada, Salmonella enterica'nın ubiquitin kaplı sitoplazmik formunun seçici otofajozunu teşvik eden bir otofajoz reseptörünün, optineurin'in fosforile edildiğini bulduk. Protein kinaz TANK bağlanma kinazı 1 (TBK1), optineurin'i serin-177'de fosforile ederek LC3 bağlanma afinitesini artırır ve sitoplazmik Salmonella'nın otofajozunu sağlar. Tersine, ubiquitin veya LC3 bağlanma mutasyonları olan optineurin ve optineurin veya TBK1'in susturulması, Salmonella otofajozunu bozdu ve içsel bakteri proliferasyonunu artırdı. Otofajoz reseptörlerinin fosforile edilmesinin, seçici otofajozun düzenlenmesinde genel bir mekanizma olabileceğini öne sürüyoruz.


PKD1 Inhibits AMPKα2 through Phosphorylation of Serine 491 and Impairs Insulin Signaling in Skeletal Muscle Cells.

AMP-aktifleştirilmiş protein kinaz (AMPK), insülin direnci ortamlarında aktivitesi engellenen bir enerji algılama enzimi. Yüksek glikoz konsantrasyonuna maruz kalma, son zamanlarda AMPK'nın α1/α2 alt biriminde Ser(485/491) fosforilasyonunun artığını göstermiştir; ancak bu mekanizma bilinmemektedir. Diasetilgliserol (DAG), kas dokusuna yüksek glikozla maruz kaldığında da artan bir sinyalleme molekülü, protein kinaz (PK)C ve PKD1'i aktive eder. AMPK'nın inhibisyonunda PKC veya PKD1'in rolünü belirlemek için, bu moleküllerin Ser(485/491) fosforilasyonu yoluyla AMPK'yı nasıl etkilediklerini araştırdık. C2C12 myotublar, PKC/D1 aktivasyoncusu olan fosforil 12-myristat 13-asetat (PMA) ile tedavi edildi, bu da DAG taklitçisi olarak işlev görür. Bu, AMPK'nın Ser(485/491) fosforilasyonunda doz ve zaman bağımlı artışlara neden oldu, bu da AMPKα2 aktivitesinde yaklaşık %60'lık bir azalmayla ilişkiliydi. AMPKα2'nin fosforlanmamış bir mutasyonu (S491A) ile ifade etmek, PMA ile tetiklenen AMPK aktivitesindeki azalmayı önledi. Serin fosforilasyonu ve AMPK aktivitesinin inhibisyonu, geniş kapsamlı bir PKC inhibitörü olan Gö6983 ile kısmen ve spesifik PKD1 inhibitörü olan CRT0066101 ile tamamen önlendi. PKD1'in genetik baskılanması da AMPK'nın Ser(485/491) fosforilasyonunu önledi. Akt, S6K ve ERK gibi AMPK'yı bu sitede fosforil eden önceden belirlenmiş kinazların inhibisyonu, bu olayları önlemedi. PMA tedavisi ayrıca, Akt aracılığıyla insülin sinyalleşmesinde bozulmalara neden oldu, bu da PKD1 inhibisyonu ile önlendi. Son olarak, rekombinant PKD1, hücre dışı koşullarda AMPKα2'yi Ser(491) üzerinde fosforile etti. Bu sonuçlar, AMPKα2'


Accuracy of ICD-9-CM codes for identifying cardiovascular and stroke risk factors.

## Amaçlar
Medicare Part A verilerinde kardiyovasküler ve inme risk faktörlerini belirlemek için ICD-9-CM kodlarının hangi kodlarını kullandık.

## Tasarım ve Katılımcılar
Bu, 23.657 Medicare yararlanıcısı (20-105 yaş arası) üzerinde yapılan kesitsel bir çalışmaydı ve atriyal fibrilasyon olanların yapılandırılmış tıbbi kayıt incelemeleri ile ICD-9-CM verileri karşılaştırıldı.

## Ölçümler
Kalite geliştirme kuruluşları, 9 kardiyovasküler ve inme risk faktörünün varlığını belirlemek için standartlaştırılmış soyutlama araçlarını kullandılar. Kayıt soyutlamalarını altın standart olarak kullanarak, bu risk faktörlerini belirlemek için ICD-9-CM kodlarının doğruluğunu değerlendirdik.

## Ana Bulgular
Tüm risk faktörleri için ICD-9-CM kodları yüksek özgüllük (>0,95) ve düşük duyarlılık (<=0,76) gösterdi. 5 yaygın kronik risk faktörü (koroner arter hastalığı, inme/geçici iskemik atak, kalp yetmezliği, diyabet ve hipertansiyon) için pozitif öngörücü değerler 0,95'ten azdı. 6. yaygın risk faktörü olan valvüler kalp hastalığı için pozitif öngörücü değeri 0,93'tü. Tüm 6 yaygın risk faktörü için negatif öngörücü değerleri 0,52 ile 0,91 arasında değişti. Nadir risk faktörleri (arteriyel periferik embolus, içkraniyal kanama ve derin ven trombozu) yüksek negatif öngörücü değere sahipti (> =0,98), ancak bu popülasyonda 0,54 ile 0,77 arasında değişen orta derecede pozitif öngörücü değerlere sahipti.

## Sonuç
Yalnızca ICD-9-CM kodları kullanılarak kalp yetmezliği, koroner arter hastalığı, diyabet, hipertansiyon ve inme dışlanabilir, ancak kesinlikle dışlanamaz. Mümkünse, valvüler hastalık, arteriyel periferik embolus, içkraniyal kanama ve derin ven trombozu teşhisinin doğrulanması için ek verilerin (örneğin, doktor notları veya görüntüleme çalışmaları) gözden geçirilmesi


Modulation of cellular and viral promoters by mutant human p53 proteins found in tumor cells.

Son zamanlarda, doğal tip p53'ün birkaç hücre ve viral promotörden transkripsiyonu baskıladığı gösterilmiştir. p53 mutasyonları, insan kanserlerinde en sık bildirilen genetik bozukluklar olduğu için, p53 mutasyonlarının promotör işlevleri üzerindeki etkilerini incelemek önemlidir. Bu nedenle, insan proliferatif hücre nükleer antijen (PCNA) promotörü ve birkaç viral promotör, örneğin herpes simplex virüsü tip 1 UL9 promotörü, insan sitomegalovirüs ana anında erken promotörü-artırıcı, ve Rous sarcoma virüsü ve insan T-hücre lenfotropik virüsü tip I uzun terminal tekrar promotörleri üzerinde doğal tip ve mutlu insan p53'ün etkilerini incelemiş olduk. HeLa hücreleri, bir p53 ifade vektörünün (doğal tip veya mutlu) ve bir kloramphenikol asetiltransferaz raporör geni içeren bir plazmidin (viral veya hücre promotörü kontrolü altında) ko-transfekte edildi. Beklendiği gibi, doğal tip p53'ün ifadesi promotör işlevini baskıladı. Bununla birlikte, 175, 248, 273 veya 281 amino asit pozisyonlarından herhangi birinde mutasyon olan p53'ün ifadesi, PCNA promotör aktivitesinde (2-11 kat) önemli bir artışla korelasyona girdi. Viral promotörler de daha az bir ölçüde aktifleştirildi. Ayrıca, bir mutlu p53'ün aktivasyonunun bir minimal promotöre, tek bir TATA kutusuna ihtiyaç duyduğunu gösterdik. Daha önemli bir artış (25 kat) promotörde bir aktivasyon faktörü veya siklik AMP yanıt elemanı bağlanma sitesinin bulunması durumunda meydana gelir. Saos-2 hücreleri, p53 ifade etmeyen hücreler kullanarak, bir mutlu p53'ün aktivasyonunun doğrudan bir artışı olduğunu gösterdik. Bu çalışmada kullanılan mutlu p53 formları, çeşitli kanser hücrelerinde bulunur. Mutlu p53'ler tarafından PCNA'nın aktivasyonu, hücre proliferasyonunu artırmak için mutlu p53'lerin bir yolu gösterebilir. Bu nedenle, verilerimiz, kanser hücrelerinde bulunan mutlu p53'lerin birkaç önemli lokusu, örneğin PCNA'yı aktivasyonunda bir işlevsel rol oyn


Valvular interstitial cells suppress calcification of valvular endothelial cells.

ARKA PLAN Kalkifikasyonlu aortik kapak hastalığı (CAVD), Batı dünyasında en yaygın kalp kapak hastalığıdır. Daha önce, valvüler endotel hücrelerinin (VECs) yaralı yetişkin kapak yapraklarını yenilemek için endotel-mesenkim dönüşümü (EndMT) yoluyla yenilenebileceğini önerdik; ancak, EndMT'nin valvüler kalsifikasyona katkısının bilinmediği. Hipotezimiz, aortik VEC'lerin, valvüler interstisiyel hücreler (VICs) tarafından inhibe edilebilen bir EndMT süreci yoluyla osteojenik farklılaşmaya girdiği yönündeydi. YÖNTEM VE SONUÇLAR VEC klonları, TGF-β1'li EndMT yoluyla endotel-mesenkim dönüşümüne uğradı, bu da α-SMA (5.3 ± 1.2), MMP-2 (13.5 ± 0.6) ve Slug (12 ± 2.1) endotel-mesenkim dönüşümü işaretçileri için anlamlı olarak artan mRNA ifadeleriyle (p < 0.05) (kontrolle karşılaştırıldığında) gösterildi. VEC'lerin EndMT'yi incelemek için, aynı kapak yapraklarından klonal VIC popülasyonları türetildi, VEC'lerle birlikte kültürlendi ve kontrol/TGF-β1 takviyeli ortamda yetiştirildi. VIC'lerin varlığı, EndMT'yi inhibe etti, bu da α-SMA (0.1 ± 0.5), MMP-2 (0.1 ± 0.1) ve Slug (0.2 ± 0.2) mRNA ifadelerinde azalma ile (p < 0.05) gösterildi. Osteojenik ortamda kültürlendirilen VEC'ler, osteojenik değişiklikleri doğrulayan osteokalcin (8.6 ± 1.3), osteopontin (3.7 ± 0.3) ve Runx2 (5.5 ± 1.5) mRNA ifadelerinde artış gösterdi. VIC varlığı, VEC osteojenisini inhibe etti, bu da osteokalcin (0.4 ± 0.1) ve osteopontin (0.2 ± 0.1) ifadelerinde azalma ile (p < 0.05) gösterildi. Zaman serisi analizi, EndMT'nin oste


The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals.

Son araştırmalar, statinlerin lipit azaltma aktivitesinden bağımsız olarak vazküler dokuyu korumada işlev görebileceğini öne sürüyor. Burada, statinlerin endotel hücrelerinde protein kinaz Akt/PKB'yi hızlı bir şekilde aktive ettiğini gösteriyoruz. Bu nedenle, simvastatin, endojen Akt substratı olan endotel nitrik oksit sintaz (eNOS) fosforilasyonunu artırdı, apoptozu inhibe etti ve in vitro vazküler yapı oluşumunu hızlandırdı, bu da Akt bağımlı bir şekilde gerçekleşti. Normocholesterolemik tavşanlarda, hem simvastatin yönetimi hem de endoteldeki Akt sinyalizasyonunun artması, VEGF tedavisine benzer şekilde, iskemik ekstremitelerde yeni kan damarı oluşumunu teşvik etti. Bu nedenle, Akt'in etkinleştirilmesi, statinlerin bazı yararlı yan etkilerini açıklayabilen, yeni kan damarı büyümesini teşvik etme mekanizmasını temsil edebilir.


Varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, selectively decreases ethanol consumption and seeking.

Alkol bağımlılığı, dünya çapında milyonlarca kişiyi etkileyen bir hastalıktır. Alkol bağımlısı bireyler için farmakoterapi konusunda bazı ilerlemeler kaydedildi; ancak, yeni ve ek terapötik yaklaşımların geliştirilmesi için kritik bir ihtiyaç hala vardır. Alkol ve nikotin sıkça birlikte kötüye kullanılır ve nöronal nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChRs) hem alkol hem de nikotin bağımlılığında bir rol oynadığına dair kanıtlar vardır. Vareniklin, alfa4beta2 nAChR'lerin kısmi agonisti olarak, nikotin alımını azaltır ve son zamanlarda sigarayı bırakma yardımı olarak onaylanmıştır. Üç farklı içme modeli kullanarak alkol tüketimi ve arama davranışlarını modüle eden vareniclinin rolünü araştırdık. Akut vareniclin yönetimi, nikotin ödülünün azaltıldığı rapor edilen dozlarda, operant kendini yöneten içme paradigmasında sadece alkol arama davranışını, ancak şeker arama davranışını azaltmıştır. Ayrıca, kronik vareniclin yönetimi, 2 ay boyunca alkolle kronik olarak maruz bırakılan hayvanlarda gönüllü alkol tüketimini de azaltmıştır. Daha da önemlisi, vareniclinin alkol tüketimini azaltması, vareniclinin artık verilmediği durumda alkol alımında bir geri dönüşe neden olmamıştır. Veriler, alfa4beta2 nAChR'lerin kronik alkolle maruz bırakılan hayvanlarda alkol arama davranışlarında bir rol oynayabileceğini öne sürmektedir. Vareniklinin alkol tüketimini azaltmasındaki seçiciliği ve insanlarda rapor edilen güvenli profil ve hafif yan etkiler göz önüne alındığında, alkol bağımlılığı tedavisinde potansiyel olarak yararlı olabileceği düşünülmektedir.


Targeting TLR4 signaling by TLR4 Toll/IL-1 receptor domain-derived decoy peptides: identification of the TLR4 Toll/IL-1 receptor domain dimerization interface.

TLR4'nin Toll/IL-1R (TIR) alanlarının agonist tarafından dimerize edilmesi, içsel sinyalleşmenin başlangıcını başlatır. Bu nedenle, TLR4-TIR dimerizasyon arayüzünün belirlenmesi, TLR4 sinyalleşmesini engellemek için akılcı ilaç tasarımının anahtarıdır. TLR4 TIR yüzeyinin tamamını kapsayan, her biri bir bütün parçayı temsil eden bir hücre geçirgen dekoy peptit kütüphanesi tasarlandı. Her peptit, Antennapedia homeodomain dizisinin hücre geçirgenliği ile birlikte sentezlendi ve LPS ile uyaran ana murin makrofajlarda erken sitokin mRNA ifadesini ve MAPK etkinleşmesini engelleme yeteneği test edildi. 4R1, 4R3, 4BB, 4R9 ve 4αE olarak adlandırılan beş peptit, TLR4'ün tüm göstergelerini güçlü bir şekilde engelledi, ancak TLR2 sinyalleşmesini engellemedi. TLR4 TIR'a doğrudan bağlanma yeteneklerini test etmek için, Bodipy-TMR-X etiketli 4R1, 4BB ve 4αE, HeLa veya HEK293T hücrelerinde ifade edilen TLR4-Cerulean'ın floresansını zaman çözümlü floresans spektroskopisi ile söndürdü, 4R3 kısmen aktifti ve 4R9 en az aktifti. Bu bulgular, TLR4 TIR dimerizasyonunu medyatan alanın, TLR4'ün BB döngüsü ve beşinci heliks bölgesi arasındaki alan olduğunu öne sürmektedir. Ayrıca, verilerimiz, dekoy peptit yaklaşımının doğrudan kanıtını sunmaktadır; bu yaklaşım, başlangıçta protein işlevini engelleme yeteneğiyle araştırılan protein yüzeyinde çeşitli açık parçalar temsil eden peptitleri içerir ve daha sonra Förster enerji transferi ile spesifik hedeflerini belirleyerek, sinyalleşme proteinlerindeki tanıma sitelerini tanımlamak için kullanılır, bu siteler terapötik olarak hedeflenebilir ve işlevsel geçici protein etkileşimlerini bozmak için kullanılabilir.


A paediatric case of sideroblastic anaemia. Ultrastructural studies of erythroblasts cultured from marrow BFU-E in a methylcellulose micromethod.

Morfolojik ve fonksiyonel özellikleri, kemik iliği kırmızı kan öncüsü hücrelerinden metilselüloz mikro kültürde yetiştirilen ve nadir atipik sideroblastik anemi (SA) hastasında kısmen piridoksine duyarlı olan eritroblastlardan incelendi. Üç ardışık kültürde kolon oluşum oranı normal aralıktaydı (ortalamalar: 82.25 CFU-E ve 16.4 BFU-E kolonisi/6.6 x 10(4) hücre), normal hücrelerin büyümesine kıyasla (65-315 CFU-E ve 9-40 BFU-E). In vitro farklılaşmayı, kan yolu enziminde yer alan sitoplazma enzimi biyokimyasal mikroassay ile değerlendirdik: uroporfirinogen I sentaz (UROS). SA kemik iliği eritroblastlarından elde edilen kolonilerde UROS değerleri normal aralığın alt ucunda yer aldı (ortalamalar: 6.7 +/- 0.3 ve 14.4 +/- 3.8 pmol uroporfirinogen/saat CFU-E ve BFU-E kolonilerinden elde edilenler; 17.4 +/- 7.3 ve 25 +/- 7.2 pmol/saat normal bireylerden CFU-E ve BFU-E kolonilerinden elde edilenler). Kültürlenmemiş kemik iliği veya BFU-E'den yetiştirilen SA eritroblastlarının ultrastrüktürel incelemesi, çoğu hücrede çekirdek etrafındaki mitokondrilerde karakteristik demir birikimi (çemberli sideroblastlar) gösterdi. Bununla birlikte, yetiştirilen hücrelerin çoğu belirgin diseritropoietik özellikler taşıyordu, birçoğu biloblu veya triloblu eritroblastlar, çok sayıda sitoplazma vaküli, çok sayıda nükleer anormallik ve plazma zarının altında aşırı membran malzemesi, tüm bunlar kültürlenmemiş kemik iliğinde gözlemlemek zor olan özellikler.


Innate lymphoid cells: emerging insights in development, lineage relationships, and function.

Doğal lenfoid hücreler (ILC'ler), belirli bir antijen reseptörü olmayan ancak çeşitli etkili sitokinleri üretebilen bağışıklık hücreleridir. ILC'ler, lenf düğümü oluşumunda, dokusal yeniden yapılandırmada, antimikrobiyal bağışıklıkta ve özellikle bariyer yüzeylerinde iltihaplanmada işlev görürler. Stres yaratan mikropların yarattığı hasara karşı hızlı yanıt verme yetenekleri, ILC'lerin ilk savunma hattındaki kritik önemini güçlü bir şekilde öne sürmektedir. Burada, iki ILC ailesinin gelişimsel gereksinimleri, soy ilişkileri ve etkili işlevleri hakkında mevcut verileri inceliyoruz: (a) Rorγt'i ifade eden hücreler, lenf dokusu oluşumunda, mukozal bağışıklıkta ve iltihaplanmada rol oynar ve (b) tip 2 ILC'ler, solucan bağışıklığı için önemlidir. Ayrıca, alerji dahil olmak üzere bağışıklık ile ilişkili iltihaplı ve enfeksiyöz hastalıkların patolojisinde ILC'lerin potansiyel rollerini tartışıyoruz.


No net renal extraction of homocysteine in fasting humans.

ARKA PLAN Fizyopatolojik mekanizma insanlarda kronik böbrek yetmezliği sırasında hiperhomositinemi hakkında bilinmemektedir. Kronik böbrek yetmezliğinde olası böbrek homositin çıkarımının kaybı hipotezleştirilmiştir, çünkü normal farenin böbreklerinde önemli homositin emilimi gösterilmiştir. Normal insan böbreklerinde homositin çıkarımını araştırdık. YÖNTEMLER Normal böbrek fonksiyonuna sahip 20 oruçlu hastada, kardiyak kateterizasyon sırasında aort ve sağ böbrek veninden alınan arteriyel ve böbrek venöz kan örneklerinde plazma toplam (serbest ve protein bağlı) ve serbest homositin (tHcy ve fHcy, sırasıyla) ölçüldü. Böbrek homositin çıkarımı, arteriyel seviyelerin arteriovenöz farkına bölünmesi ve %100 ile çarpılması olarak hesaplandı. SONUÇLAR Ne tHcy için (0.9%, SD 5.8; %95 CI -1.8 ile +3.6) ne de fHcy için (-0.2%, 11.0; %95 CI -5.4 ile +4.9) önemli böbrek çıkarımı gösterilmedi. SONUÇLARIMIZ Normal böbrek fonksiyonuna sahip oruçlu insanlarda hızlı homositin'in önemli bir net böbrek alımı olmadığı sonucuna varıyoruz. Bu alımın kaybı, bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda hiperhomositinemi neden olamaz.


Traditional Chinese acupuncture in tension-type headache: a controlled study.

30 gerilim tipi baş ağrısı olan hasta, geleneksel Çin akupunktürü ve sahte akupunktur tedavisi denemesi için rastgele seçildi. Belirtilerin şiddeti ve tedavi yanıtı değerlendirmek için beş ölçüm kullanıldı: ağrı epizodlarının şiddeti, süresi ve sıklığı, baş ağrısı endeksi ve ağrı kesici alımı. Beş ölçüm, 4 haftalık bir temel dönemde, tedavi sonrası 4 ve 8 hafta ve daha sonra 1, 6 ve 12 ay boyunca değerlendirildi. Çalışmanın başlangıcından önce, her hasta MMPI ile değerlendirildi. Bölümlü planlı ANOVAs, tedavinin sonunda 1 ay ve 12 aylık takipte, baş ağrısı epizodlarının sıklığı, ağrı kesici tüketimi ve baş ağrısı endeksinin (ancak baş ağrısı epizodlarının süresi veya şiddeti değil) zaman içinde önemli ölçüde azaldığını gösterdi; ancak akupunktur ve plasebo tedavisi arasında bir fark bulunmadı. Tek bir MMPI ölçeği tedaviye yanıtı tahmin etmedi, ancak akupunktur yanıt vermeyenlerin ortalama MMPI profili 'Dönüşüm V' varlığını gösterdi.


TCR stimulation with modified anti-CD3 mAb expands CD8+ T cell population and induces CD8+CD25+ Tregs.

Değiştirilmiş anti-CD3 monoklonal antikorlar (mAbs), tip 1 diyabet gibi ototransplantasyon ve otoimmünite durumlarında immünolojik toleransı indüklemede olası bir yol olarak ortaya çıkmaktadır. Tip 1 diyabetli hastalarda değiştirilmiş anti-CD3 mAb [hOKT3gamma1(Ala-Ala)] deneme çalışmasında, mAb tedavisi sonrası periferik kan CD8+ hücre sayısında artışa sahip olan klinik yanıtçılar belirlenmiştir. Burada, anti-CD3 mAb'nin in vitro ve in vivo benzer şekilde CD8+ T hücrelerini aktivasyon sağladığını ve düzenleyici CD8+CD25+ T hücreleri indüklediğini gösteriyoruz. Bu hücreler, mAb'ye ve antijene karşı CD4+ hücre yanıtlarını inhibe etti. Düzenleyici CD8+CD25+ hücreler, inhibisyonu sağlamak için temas gerektiriyordu ve CTLA4 ve Foxp3'ü ifade ediyordu. Tedavi sırasında hastalarda CD8+ T hücrelerinde de Foxp3 ifadesi gözlemlenmiştir, bu da anti-CD3 mAb'nin immün modülatör etkilerinin bir alt küme düzenleyici CD8+ T hücrelerinin indüklenmesiyle ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.