Applicability of current staging/categorization of α-synuclein pathology and their clinical relevance

Parkinson Hastalığı (PD) ve Lewy Vücutlu Demans (DLB) gibi hastalıklarda alfa-sinüklein (alfaS) patolojisi, öngörülebilir bir topografik dağılım sergiler. Şu anda alfaS patolojisinin değerlendirilmesi için kullanılan iki sınıflandırma sistemi vardır: Braak'ın ve McKeith'in. Bu patoloji tanı stratejilerinin amacı, patolojinin evresi/ciddiyeti yanı sıra ilişkili klinik semptomatik olasılıkları, yani demans ve ekstrapiramidal semptomları (EPS) değerlendirmektir. Bu çalışmada, bu iki sınıflandırma sisteminin uygulanabilirliğini ve demans ile EPS'nin sıklığını, alfaS pozitif 226 hastadan oluşan bir kohortta değerlendirdik. Bu hastalar, klinik sunumdan bağımsız olarak, dorsal motor vagus çekirdeği, substantia nigra ve bazal beyin gibi en hassas çekirdeklerde alfaS-immunoreaktivite (IR) tespitine dayanarak büyük bir otopsi örnekleminden (n = 1.720) seçildi. Bu büyük kohortta alfaS-IR lezyonlarının sıklığı %14 (248/1.720) idi. Mümkünse, tüm gerekli materyale sahip 226 hasta, PD/DLB için nöropatolojik bir evre/sınıflandırma atandı ve sonunda nöropatolojik veriler demans ve EPS ile ilişkilendirildi. 83% hasta, mevcut sınıflandırma sistemleriyle uyumlu bir alfaS-IR dağılım deseni gösterdi. Genişletilmiş alfaS patolojisi (Braak PD evreleri 5-6) olan yaklaşık %55 hasta, demans veya EPS klinik belirtileri göstermedi. Benzer şekilde, McKeith kriterlerini karşılayan ve sadece hafif Alzheimer hastalığı ile ilişkili patoloji gösteren difüz neokortikal kategoriye uyan hastaların %48'i demans ve %54'ü EPS gösterdi. Dikkat çekici olan, bazı hastaların (17%) önerilen kaudorostral yayılımdan sapması, belki de eşlik eden hastalıklar ve genetik yatkınlık nedeniyle alternatif ilerleme yollarını işaret etmesidir. Sonuç olarak, sonuçlarımız mevcut sınıflandırma sistemlerinin alfaS patolojisine sahip çoğu hastaya kolayca uygulanabileceğini doğrular. Bununla birlikte, alfaS patolojisine sahip yaklaşık yarısının nörolojik olarak sağlıklı kalması il


Batf is important for IL-4 expression in T follicular helper cells

T yardımcı (Th) hücrelerinin yanı sıra T foliküler yardımcı (Tfh) hücreleri, tip 2 humoral bağışıklık düzenlemesi için gerekli olan, IL-4 üreten ana T hücre sınıfıdır; ancak Tfh hücrelerinde IL-4 üretiminin transkripsiyonel kontrolü büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada, Tfh hücrelerinde IL-4 ifadesini düzenlemede temel leucin zincirli transkripsiyon faktörü ATF-benzeri, Batf'ın önemli olduğunu gösteriyoruz. Fonksiyonel olarak, Batf, interferon düzenleyici faktör (IRF) 4 ile birlikte Stat3 ve Stat6'nın yardımıyla Tfh hücrelerinde doğrudan bağlanarak ve IL-4 geninin CNS2 bölgesinde etkinleştirerek IL-4 üretimini tetikler. Ayrıca, Batf'dan c-Maf'a sinyal iletimi, Tfh hücrelerinde IL-4 ifadesini belirleyen önemli bir faktördür. Batf eksikliği, alerjik astıma karşı koruma sağlayan IL-4 üreten Tfh hücrelerinin oluşumunu engeller. Sonuç olarak, sonuçlarımız Batf'ın pro-alerjik IL-4 üreten Tfh hücrelerinin oluşumunu teşvik eden olumlu bir rol oynadığını göstermektedir.


Autocrine VEGF Signaling Synergizes with EGFR in Tumor Cells to Promote Epithelial Cancer Development

Tumor hücrelerinden kaynaklanan VEGF, endotel hücrelerini uyararak anjiyojenezi ve tümör büyümesini teşvik ettiği bilinmektedir. Burada, K5-SOS bağımlı farı deri tümörlerinde, oto-krinik VEGF'in, anjiyojenezi bağımsız olarak, hücre özerk bir şekilde tümör hücre proliferasyonunu gerektirdiğini gösteriyoruz. SOS ifade eden tümörlerde VEGF'in ifadesi artar ve epidermal hücrelerde VEGF'in silinmesi, anjiyojenezi ve tümör hücre proliferasyonunu baskılayarak tümör oluşumunu geciktirir. Epidermal Flt1'in spesifik olarak silinmesi de tümör oluşumunu ve proliferasyonunu engeller. Şaşırtıcı bir şekilde, tam tümör inhibisyonu, EGFR mutlu farilerde VEGF'in yokluğunda gerçekleşir, bu da VEGFR ve EGFR'nin neoplastik hücrelerde tümör büyümesini teşvik etmek için sinerjik olduğunu gösterir. Mekanik olarak, K5-SOS, Erk bağımlı bir şekilde VEGF, Flt1 ve Neuropilin-1'i arttırır, böylece oto-krinik proliferasyon döngüsünü tetikler, ancak EGFR, tümör hücrelerini apoptozdan korur. Ayrıca, Flt1, insan SCC'de arttırılır ve SCC hücrelerinde Flt1'in inhibisyonu proliferasyonu engeller. Bu nedenle, anjiyojenezi düzenlemenin yanı sıra, VEGF'in epidermal tümörlerin güçlü bir büyüme faktörü olarak da düşünülmesi gerekir.


Discovery and development of the Polo-like kinase inhibitor volasertib in cancer therapy

Hücre döngüsü düzenlenmesinde kritik rol oynadıkları için, Polo-benzeri kinaz (Plk) ailesi, özellikle Plk1, onkolojide çekici bir tedavi hedefi olarak ortaya çıkmıştır. Son yıllarda, birkaç Plk1 inhibitörü geliştirilmiştir ve bazı ajanlar erken aşama klinik denemelerde umut verici sonuçlar göstermiştir. Bu inceleme, güçlü ve seçici bir Plk inhibitörü olan volasertib (BI 6727; araştırma ajanı) üzerine odaklanmaktadır. Volasertib, çeşitli kanser hücre hatlarında ve insan kanserinin xenograft modellerinde umut verici aktivite göstermiştir. Bugüne kadar yapılan denemeler, volasertib'in çeşitli malignitelerde klinik etkinliğe sahip olduğunu, en umut verici sonuçların akut lenfositik lösemi (ALL) hastalarında görüldüğünü öne sürmektedir. Son aşama II verileri, volasertib'in düşük dozda sitarabin (LDAC) ile birlikte kullanıldığında, LDAC'ın tek başına kullanımından daha yüksek yanıt oranları ve iyileştirilmiş olay serbest hayatta kalmayla ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu gözlemler ve muhtemelen yönetilebilir güvenlik profili göz önüne alındığında, volasertib, yoğun remisyon indüksiyon tedavisine uygun olmayan ALL hastaları için potansiyel bir tedavi olarak şu anda 3. aşama geliştirilmekte. ALL'deki birçok hasta daha yaşlı ve zayıftır, bu da büyük ölçüde karşılanmamış bir ihtiyacı temsil eder. Bu incelemede, kanserlerde Plk1 inhibitörlerinin biyolojik mantığını, sağlam tümörlerde ve ALL'de volasertib'in bugüne kadar klinik gelişimini ve volasertib'e yanıtı tahmin edebilecek biyomarkerlerin gelecekte belirlenmesini tartışıyoruz, böylece bu ajanın klinikteki rolünü belirlemeye yardımcı oluruz.


Babies driving robots: self-generated mobility in very young infants

Kendini üretilmiş hareketlilik, genç bebeklerin bilişsel, sosyal ve motor gelişimi için kritik öneme sahiptir. Bazı özel ihtiyaçları olan çocuklar için, kendini üretilmiş hareketlilik sadece güç tekerlekli sandalye gibi yardımcı teknolojiyle elde edilebilir. Son zamanlarda, 24 ayın altındaki bebekler, güç hareketliliği eğitimi için aday olarak görülmemişti. Laboratuvarımızdaki ve diğerlerinin son çalışmaları, daha genç bebeklerin uzanma ve kavrama yeteneklerini kullanarak güç hareketliliğini öğrenebileceklerini öne sürüyor. Bu çok disiplinli çalışma, özel ihtiyaçları olan bebeklerde motor gelişimi ve öğrenme konusundaki önceki çalışmalarımızı ve robot teknolojisinin rehabilitasyonundaki uygulamalarını birleştirerek, yapılandırılmamış eğitim olmadan genç bebeklerin hareketli bir robotu kullanup kullanmayacağını ve kullanırlarsa birden fazla seans boyunca sürüşlerinin nasıl değişeceğini belirlemeyi amaçlamaktadır. Bu pilot çalışmanın odak noktası, en çok seanslara katılan iki bebekti. Her iki bebek de toplam seans süresi, seans süresinin sürüş yüzdesi ve toplam yol uzunluğu açısından artış gösterdi. Bu sonuçlar, yapılandırılmış eğitim olmadan genç bebeklerin hareketli bir robot kullanarak kendilerini bağımsızca hareket ettireceklerini öne sürmektedir. Bu sonuçlar, özel ihtiyaçları olan genç bebeklerde kendini üretilmiş hareketliliğin geliştirilmesi için eğitim çalışmalarının temelini oluşturmaktadır. Gelecekteki çalışmalarımız, birden fazla eğitim ve teknoloji kombinasyonunu araştırarak, kendini üretilmiş hareketlilik yoluyla keşfi engelleyen engelleri azaltmayı ve özel ihtiyaçları olan bebeklerin genel gelişimini ilerletmeyi hedefleyecektir.


Effects of Abciximab on the architecture of platelet-rich clots in patients with acute myocardial infarction undergoing primary coronary intervention.

ARKA PLAN Abciximab ve aspirinin kombinasyonu, perkutan koroner müdahale veya tromboliz tedavi edilen hastalarda infarkt ile ilişkili damarın TIMI 3 akış oranını iyileştirir. Bu çalışma, akut miokard enfarktüsü (AMI) hastalarında abciximabın yeniden kan akış etkinliğinin, pıhtı mimarisi değişiklikleriyle ilişkili olup olmadığını araştırdı. YÖNTEM VE SONUÇLAR Toplam 23 AMI hastası, ADMIRAL deneme kapsamında, birincil stentleme öncesi, abciximab (n=13) veya plasebo (n=10) alımı için çift kör bir şekilde rastgele seçildi. Viskoelastik (G' dyne/cm(2) cinsinden) ve morfolojik (ortalama plaket agrega yüzey alanı [SAG] mikrometre(2) cinsinden) indeksler, abciximab veya plasebo alımından önce ve sonra çift kör bir şekilde, ex vivo plaket zengin pıhtı (PRC) üzerinde değerlendirildi. G' ve SAG, aktif plaketlerin PRC fibrin ağına mekanik ve morfolojik etkilerini, sırasıyla yansıtır. Abciximab alımı, G'yi %63 (P=0.0001) ve SAG'yi %65 (P=0.0007) azalttı, plasebo grubunda ise hiçbir etki görülmedi. Bu abciximab ile ilişkili değişiklikler, plaket agrega yüzeyinin azalması sonucu fibrin maruz kalmasının artmasına ve doğal fibrinolizinin iyileşmesine neden oldu. Bu etkiler, heparin alımı geçmişi olup olmamasına bakılmaksızın tüm hastalarda gözlemlendi. SONUÇLAR Abciximab, AMI hastalarında plaket agrega boyutunu dramatik olarak azaltır ve ex vivo PRC'nin fibrin erişilebilirliğini artırır. Bu değişiklikler, abciximab ile gözlemlenen daha iyi koroner damar açıklığına katkıda bulunabilir.


Natural Mutagenesis of Human Genomes by Endogenous Retrotransposons

İki bol miktarda mobil öğe sınıfı, yani Alu ve L1 öğeleri, insan genomlarında yeni retrotranspozon eklemeleri oluşturmaya devam etmektedir. Tahminlere göre, bu öğeler dünya çapında bireysel insan genomlarında milyonlarca yeni germline eklemesine neden olmuştur. Ne yazık ki, mevcut teknolojiler bu genç eklemelerin çoğunu tespit etmekte yetersiz kalmaktadır ve insan endojen retrotranspozonların germline mutagenezine dair gerçek boyutun incelenmesi zorlaşmıştır. Burada, bu genç retrotranspozon eklemelerini tespit etmek için teknolojilerimizi açıklıyoruz ve bu eklemelerin insan popülasyonlarında bol miktarda bulunduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, insan akciğer kanseri genomlarında yeni somatik L1 eklemelerinin yüksek sıklıkta meydana geldiğini bulduk. Genom genişleme analizi, bu tümörlerde gözlemlenen yüksek L1 mobilizasyon seviyelerinin değiştirilmiş DNA metilasyonundan sorumlu olabileceğini öne sürmektedir. Verilerimiz, transpozon aracılı mutagenezinin insan genomlarında yaygın olduğunu ve insan biyolojisi ve hastalıkları üzerinde büyük bir etkiye sahip olabileceğini göstermektedir.


Knowledge of young African American adults about heart disease: a cross-sectional survey

ARKA PLAN Afrika Amerikalılar, diğer etnik gruplara kıyasla kardiyovasküler hastalık (KVD) ölüm oranlarında daha yüksektir. Genç yetişkinler, hastalığı önlemek ve riskini azaltmak için müdahale stratejilerinin hedefi olarak öne çıkmaktadır. Çalışmanın amacı, Phoenix'teki genç Afrika Amerikalı yetişkinler arasında kardiyovasküler hastalık yaşam tarzı risk faktörleri hakkında ne kadar bilgi bulunduğunu belirlemekti. Sonuçlar, bu nüfusa yönelik KVD ulaşım programlarının geliştirilmesine rehberlik etmek için kullanılacaktır. Sağlık İnanç Modeli, kavramsal bir çerçeve olarak kullanıldı. YÖNTEM Bir kolaylık örneği olarak, 18-26 yaşları arasındaki 172 Afrika Amerikalı erkek ve kadın, Amerikan Kalp Derneği ulusal anketlerinden uyarlanmış bir anket doldurdu. Açıklayıcı istatistikler, yaş, cinsiyet, eğitim düzeyi ve sağlık durumu değişkenleri (Vücut Kitle İndeksi, sigara içme durumu ve fiziksel aktivite) dahil olmak üzere, bu değişkenlere göre karşılaştırıldı. SONUÇLAR Genç Afrika Amerikalı yetişkinler arasında kalp hastalığı hakkında bazı yönler iyi biliniyordu. Önemli diğer risk faktörleri (menopoz) ve önleyici davranışlar (daha az hayvansal ürün tüketmek) hakkında bilgi ise katılımcılar arasında daha değişken ve tutarsızdı. Bireysel değişkenler hakkında bilginin farklılığı, genel olarak cinsiyetten ziyade eğitim düzeyine bağlıydı. KVD hakkında genel bir bilgi puanını tahmin eden faktörler, daha yüksek eğitim, kadın cinsiyet ve yüksek kendilik etkinliği (düzenlenmiş R2 = 0.158, p < .001) idi. KVD riskini değiştirmek için kendilik etkinliği tahmin eden faktörler, daha yüksek eğitim ve KVD'ye düşük risk algısı (düzenlenmiş R2 = 0.064, p < .001) idi, ancak bu özellikler sadece varyansın %6'sını açıklıyordu. SONUÇ KVD hakkında temel bilgi değerlendirmesi, sağlık teşvik programlarının tasarımı ve uygulanması öncesi önemlidir. Mevcut bilgi güçlü ve zayıf yönleri, programların daha etkili hale getirilmesi için uyarlanmasına rehberlik edebilir. Bilgi ve risk algısını belirleyen diğer özellikleri tanımlamak için daha fazla araştırma yardımcı olacaktır.


Recent insights into the role of Notch signaling in tumorigenesis

Notch ailesine ait transmembran reseptörleri, hücre kaderi belirlemede önemli bir rol oynar. Geçtiğimiz on yılda, Notch'un hematolojik ve sağlam malignansların patogenezindeki rolü netleşti. Tümör oluşumuyla ilişkili birçok hücre fonksiyonu ve mikro çevre uyarıları, Notch sinyalleşmesi tarafından düzenlenir, bunlar arasında proliferasyon, apoptoz, bağlanma, epitel-mesenkim dönüşümü ve anjiyogenez bulunur. Notch sinyalleşmesinin hem onkogenik hem de tümör baskılayıcı olabileceği giderek daha belirgin hale geliyor. Bu inceleme, Notch'un neoplastik dönüşümün moleküler ve işlevsel yönleri hakkındaki son bulguları vurgular. Ayrıca, tümör oluşumunda Notch'un karmaşık rolünü açıklayabilecek hücresel mekanizmalar da tartışılır.


BRIEFINGS IN FUNCTIONAL GENOMICS AND PROTEOMICS. VOL 5. NO 3. 209^221 doi:10.1093/bfgp/ell028 Histone acetylation in gene regulation

Genetik bilgiler, kromatin adı verilen yüksek derecede dinamik nükleoprotein yapısında paketlenir. Birçok biyolojik süreç, anahtar proteinlerin post-translasyonel modifikasyonları aracılığıyla düzenlenir. N-terminal histon kuyruklarındaki lizin kalıntılarının asetilasyonu, eukariotik hücrelerde gen düzenlemesi üzerinde etki eden en çok incelenen kovalent modifikasyonlardan biridir. Bu inceleme, hücredeki hem histon hem de non-histon proteinlerin asetilasyon seviyelerini kontrol eden enzimlerin rolüne odaklanır, özellikle kanser üzerindeki etkilerine vurgu yapar.


Efficacy of monthly tafenoquine for prophylaxis of Plasmodium vivax and multidrug-resistant P. falciparum malaria.

Plasmodium vivax ve çok ilaç direnci gösteren P. falciparum malaryasını önlemek için aylık tafenoquine dozlarını değerlendirdik. Rastgele, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 205 Tayland askeri ya 3 gün boyunca günde 400 mg (temel) yükleme dozu tafenoquine aldı ya da plasebo (n = 101) aldı, ardından 5 ay boyunca tek aylık 400 mg dozları aldı (n = 104). Takip süresini tamamlayan gönüllüler (96 tafenoquine ve 91 plasebo alıcıları) arasında 22 P. vivax, 8 P. falciparum ve 1 karma enfeksiyon vardı. Tüm enfeksiyonlar, tek bir P. vivax hariç, plasebo alıcıları arasında meydana geldi, bu da tafenoquine'in tüm malarya için %97'lik (güven aralığı %82-%99) koruyucu etkinliğe sahip olduğunu, P. vivax malaryası için %96'lık (güven aralığı %76-%99) ve çok ilaç direnci gösteren P. falciparum malaryası için %100'lük (güven aralığı %60-%100) etkinliğe sahip olduğunu gösterdi. Aylık tafenoquine güvenliydi, iyi tolere edildi ve Tayland askerlerinde 6 ay boyunca profilinjde P. vivax ve çok ilaç direnci gösteren P. falciparum malaryasını önlemede çok etkiliydi.


Headache, migraine, and structural brain lesions and function: population based Epidemiology of Vascular Ageing-MRI study

## Amaç
Genel ve spesifik baş ağrılarının beyaz madde hiperintensiteleri, beyin infarktları ve bilişle olan ilişkisini değerlendirmek.

## Çalışma Tasarımı
Nüfus temelli, kesitsel çalışma.

## Çalışma Yeri
Fransa, Nantes'ta Epidemiyoloji ve Yaşlanma Vasküler Çalışması.

## Katılımcılar
Detaylı baş ağrısı değerlendirmesine sahip 780 katılımcı (ortalama yaş 69, %58.5 kadın).

## Ana Çıktı Ölçümleri
Beyin taramaları, beyaz madde hiperintensiteleri hacmi (tam otomatik görüntü işleme ile) ve infarktların sınıflandırılması (standartlaştırılmış bir değerlendirme ızgarası ile görsel okuma ile) için değerlendirildi. Bilişsel fonksiyon, mini zihinsel durum muayenesi de dahil olmak üzere bir dizi testle değerlendirildi.

## Bulgular
163 (%20.9) katılımcı şiddetli baş ağrısı öyküsü bildirdiler ve 116'sı migren geçirdi, bunlardan 17'si (%14.7) aura semptomları bildirdi. Şiddetli baş ağrısı öyküsü olan katılımcılarda beyaz madde hiperintensiteleri toplam hacmin artmasıyla ilişkili bir ilişki bulundu. Şiddetli baş ağrısı öyküsü olan katılımcıların en üst üçte birinde toplam beyaz madde hiperintensiteleri hacmi için ayarlanmış olasılık oranı 2.0 (güven aralığı 1.3-3.1, P eğilimi 0.002) idi, bu da en alt üçte birinde olmayan katılımcılarla karşılaştırıldığında. Tüm baş ağrısı türleri için benzer bir ilişki deseni gözlemlendi. Migren aura, derin beyaz madde hiperintensiteleri hacmi (en üst üçte bir olasılık oranı 12.4, 1.6-99.4, P eğilimi 0.005) ve beyin infarktları (3.4, 1.2-9.3) ile güçlü bir şekilde ilişkili tek baş ağrısı türüydü. İnfarktların konumu çoğunlukla cerebellum ve beyin sapının dışında idi. Herhangi bir baş ağrısı türünün tek başına veya beyin lezyonları ile birlikte bilişsel bozulmayla ilişkili olduğuna dair kanıt


Characterization of adipocytes derived from fibro/adipogenic progenitors resident in human skeletal muscle

Son zamanlarda, kas lifleri arasında yer alan fibro/adipojenik ancak kas lifleri olmayan projenler popülasyonu keşfedildi. Bu çalışmanın amacı, bu projenlerin tam işlevli adipositlere ne ölçüde farklılaştığını belirlemektir. Kas projeninden türetilen adipositlerin karakterizasyonu, kas homeostazının anlaşılmasında merkezi bir konudur. Bunlar, birkaç patofizyolojik durumda gelişen iç kaslı yağ dokusunun hücresel kökeni olarak kabul edilir. Burada, 15 insan kas biyopsisi panelinden elde edilen spesifik hücre yüzey immünofenotip CD15+/PDGFRα+CD56- temelinde fibro/adipojenik projenler izole edildi. Bu, adipositlere farklılaşmalarını ve son derece farklılaşmış adipositlerin hücresel işlevlerini araştırmamızı sağladı. Adipojenik farklılaşma, beyaz alt deri yağ dokusu projenlerinden türetilen projenlerin farklılaşmasını düzenleyen aynı düzenleyiciler tarafından düzenlendi. Benzer şekilde, temel adiposit işlevleri, örneğin trigliserit sentezi ve lipoliz, alt deri yağ dokusu projeninden türetilen adipositlerde gözlemlenen seviyelere benzer şekilde gerçekleşti. Bununla birlikte, kas projeninden türetilen adipositler, anahtar insülin sinyalleme efektörlerinin fosforilasyonunun bozulması ile ilişkili olarak insülin indüklenmiş glikoz alımında duyarsız bulundu. Bulgularımız, kas adipojenik projenlerin gerçek beyaz adipositlere yol açtığını ve beklenmedik bir şekilde insülin direncine sahip olduğunu göstermektedir.


Membrane lipids in invadopodia and podosomes: Key structures for cancer invasion and metastasis

Invadopodia, dış hücre zarı (ECM) tarafından parçalanan uzantılar olarak oluşan, istilacı kanser hücreleri tarafından oluşturulan yapılardır. Podosomlar, onkogen dönüştürülmüş fibroblastlarda ve monosit kökenli hücrelerde, örneğin makrofajlarda ve osteoklastlarda bulunan, invadopodiaya işlevsel olarak benzer yapılar. Bu yapılar, kanser istilası ve metastaz sırasında ECM'nin periselüler yeniden düzenlenmesinde önemli roller oynadıkları düşünülmektedir. İnvadopodia/podosomların moleküler bileşenlerinin ve düzenleyicilerinin belirlenmesine yönelik çok çaba sarf edilmiştir, bu bileşenler kötü huylu kanserlerin tedavisinde potansiyel tedavi hedefleri olabilir. Bununla birlikte, bu bileşenlerin invadopodia/podosomlara nasıl biriktiği ve birikim sürecinin mekansal ve zamanlamalı olarak nasıl düzenlendiği büyük ölçüde bilinmemektedir. Bu inceleme, invazopodia/podosom oluşumunun moleküler mekanizmalarındaki son gelişmeleri özetleyecek ve bu süreçte lipid raftları ve fosfinositidlerin rollerine güçlü bir vurgu yapacaktır.


CCR2 and CXCR4 regulate peripheral blood monocyte pharmacodynamics and link to efficacy in experimental autoimmune encephalomyelitis

ARKA PLAN CCR2, inflamatuar hastalıkların hedefi olarak çok ilgi gören, iltihaplanma sürecinde monosit trafiğini düzenlemede önemli bir rol oynar. YÖNTEMLER Burada, akut ve kronik inflamatuar süreçlerdeki periferik kan monosit kompartmanını etkileyen CCR2 bloke etmenin etkilerini inceledik. SONUÇLAR CCR2'nin in vivo bloke edilmesi, dolaşım içindeki Ly6Chi monosit sayısında hızlı bir azalmaya neden oldu ve bu azalma büyük ölçüde bu hücrelerin kemik iliğinde CXCR4 bağımlı olarak toplanmasıyla ilişkiliydi, bu da in vivo monosit dinamiklerinin düzenlenmesinde bir mekanizma için farmakolojik kanıtlar sağladı. CCR2 bloke edilmesi, kan içinde dolaşan CCL2 ve CCL7 seviyelerinde birikime neden oldu, bu da CCR2'nin evre koşullarında bu ligandların seviyelerini düzenlemedeki rolünü gösterdi. Son olarak, CCR2 bloke edilmesinin farmakodinamik değişiklikleri, kronik dozlamada farelerde deneysel otoimmün ensefalomiyelite (EAE) modeli gibi bir modelde de görüldü, bu modelde CCR2 bloke edilmesi, hastalığın şiddetinde dramatik bir azalma ile sonuçlandı, bu da merkezi sinir sistemi (CNS) içinde monosit ve diğer hücrelerin birikiminde azalma ile ilişkiliydi. SONUÇ CCR2'nin in vivo bloke edilmesi, hedefe bağlanma ile hastalık aktivitesindeki biyolojik etkiler arasında bir hizalama sağlayan ele alınabilir farmakodinamik etkilere sahiptir.


Displacement of a DNA binding protein by Dda helicase

Bakteriofaj T4 Dda helikazı, kısa çift sarmal oligonükleotitlerin gevşetilmesinde ve 3' biyotinli oligonükleotitlerden streptavidini çıkarmada monomer olarak aktif olduğu son zamanlarda gösterilmiştir. Bununla birlikte, streptavidin çıkarma ve DNA gevşetme aktivitesi, alt yapı molekülüne bağlı Dda moleküllerinin sayısının artmasıyla birlikte artmıştır. DNA bağlama proteinlerini çıkarmada Dda'nın yeteneğini ele almak için bir alt yapı tasarlandı. Bir DNA bağlama sitesi, *Escherichia coli* trp baskılayıcısı için oligonükleotit alt yapısına eklendi. Burada, bir Dda monomerin, tek dönüşüm koşullarında *E. coli* trp baskılayıcısını dsDNA'dan çıkarmak için yeterli olmadığını, ancak alt yapının gevşetildiğini ve baskılayıcının çıkarıldığını gösteriyoruz. Tek sarmallı overhang'in uzunluğu, iki Dda molekülü için yeterli olduğunda, ürünün miktarı artar. Bu sonuçlar, birden fazla Dda molekülünün, DNA gevşetme aktivitesi ve streptavidin çıkarma aktivitesi ile ilişkili bir şekilde DNA bağlama proteinlerini çıkarmada çalıştığını göstermektedir. Dda helikazının işleyişini açıklamak için bir işbirlikçi solucan modeli önermekteyiz.


Control of Developmental Regulators by Polycomb in Human Embryonic Stem Cells

Polikomb grup proteinleri, metazoanların erken gelişimi için hayati önem taşır, ancak insan gelişimine katkıları tam olarak anlaşılmamıştır. İnsan embriyosel kök (ES) hücrelerinde Polikomb Baskılayıcı Kompleks 2 (PRC2) alt birimi SUZ12'yi genomu tamamının tekrarsız kısmına haritaladık. SUZ12'nin iki yüzden fazla genin büyük kısımlarında dağıtıldığını bulduk, bu genler anahtar gelişim düzenleyicilerini kodlar. Bu genler, histon H3K27'de trimetil nükleozomlar tarafından işgal edilir, transkripsiyonel olarak bastırılır ve genomda en çok korunan nükleik asit elemanlarını içerir. PRC2 hedef genlerinin, ES hücre farklılaşmasında tercih edilen şekilde etkinleştirildiğini bulduk ve ES hücre düzenleyicileri OCT4, SOX2 ve NANOG'un bu genlerin önemli bir alt kümesini birlikte işgal ettiğini tespit ettik. Bu sonuçlar, ES hücrelerinde özel bir gelişim gen setinin PRC2 tarafından işgal edildiğini, bu genlerin pluripotensiyeri korumak için bastırılması gerektiğini ve ES hücre farklılaşmasında etkinleştirilmeye hazır olduğunu göstermektedir.


PAD4 is essential for antibacterial innate immunity mediated by neutrophil extracellular traps

Nötrofiller, bakterileri yakalamak ve öldürmek için yüksek derecede dekonde edilmiş kromatin yapıları, nötrofil dış hücre tuzakları (NET'ler) olarak adlandırılan yapılar oluştururlar. Daha önce, peptidilarginin deiminaz 4 (PAD4) tarafından katalize edilen histon hipercitrullinasyonun, NET oluşumunda kromatin dekondeasyonu ile ilişkili olduğunu bildirdik. Ancak, PAD4'ün NET'ler aracılığıyla bakterilerin yakalanması ve öldürülmesi üzerindeki rolü test edilmedi. Burada, PAD4 geni silinmiş fare modelleri kullanarak, PAD4'ün NET'ler aracılığıyla antibakteriyel işlev için gerekli olduğunu gösteriyoruz. PAD4(+/+) nötrofileri ile karşılaştırıldığında, PAD4(-/-) nötrofileri, kemokinlerle uyarılandıktan veya bakterilerle incelendikten sonra NET oluşturamaz ve NET'ler aracılığıyla bakterileri öldürmede yetersiz kalır. Bir fare enfeksiyon hastalığı modeli olan nekrotizan fasşitide, PAD4(-/-) fareleri, PAD4(+/+) farelerine kıyasla daha fazla bakteriyel enfeksiyona maruz kalır, çünkü NET oluşumu yoktur. Ayrıca, citrullinasyonun, histon ve nükleozomların bakterileri öldürme aktivitesini azalttığını bulduk, bu da PAD4'ün öncelikle kromatin dekondeasyonunu oluşturarak NET'ler oluşturmak için rol oynadığını, ancak histonlarla ilişkili bakterileri öldürmeyi artırmak için değil, öne sürmektedir. Sonuçlarımız, bakteriyel enfeksiyon sırasında adaptif bağışıklık sırasında histon hipercitrullinasyonun bir rol tanımlamaktadır.


Human ‘brite / beige’ adipocytes develop from capillary networks and their implantation improves metabolic homeostasis in mice

Uncoupling proteini 1 (UCP1), kahverengi yağ dokusunda yüksek düzeyde ifade edilir ve elektron taşınımını ATP üretimi ile ayırarak ısı üretir. UCP1 aynı zamanda klasik kahverengi yağ dokusu depolarının dışında, 'brite' (kahverengi-beyaz) veya 'beige' olarak adlandırılan adipositlerde de bulunur. İnsanlarda, brite veya beige (brite/beige) adipositlerin varlığı, metabolik olarak sağlıklı bir fenotiple ilişkilendirilir, ancak neden-sonuç ilişkisi net değildir. Burada, insan brite/beige adiposit öncüllerinin, pro-angiojenik faktörlere yanıt olarak proliferasyon gösterdiğini, aynı zamanda genişleyen kılcal damar ağlarıyla ilişkili olarak rapor ediyoruz. Bu öncüllerden türetilen adipositler, adenil siklasının etkinleştirilmesiyle, UCP1 negatiften UCP1 pozitif hale dönüşür, bu da brite/beige fenotipinin tanımlayıcı bir özelliğidir, ve aynı zamanda ayrık solunum gösterir. In vitro etkinleştirildiğinde, bu brite/beige adipositleri, normal beslenen veya yüksek yağlı diyet (HFD) beslenen, glikoz intoleransı olan NOD-scid IL2rg(null) (NSG) fareye nakledildiğinde, sistemik glikoz toleransını artırır. Bu adipositler, neuroendokrin ve sekresyon faktörleri, insan obezitesi ile güçlü bir şekilde ilişkili olan pro-protein konvertaz PCSK1 de dahil olmak üzere ifade eder. Bu nedenle, pro-angiojenik koşullar, insan brite/beige adiposit öncüllerinin proliferasyonunu sürükler ve etkinleştirilmiş brite/beige adipositleri, potansiyel olarak bir neuroendokrin mekanizma yoluyla sistemik glikoz homeostazını etkileyebilir.


Mindfulness meditation and improvement in sleep quality and daytime impairment among older adults with sleep disturbances: a randomized clinical trial.

ÖNEMLİLİK Uyku bozuklukları, özellikle yaşlı yetişkinler arasında en yaygın olanlardır ve genellikle tedavi edilmezler. Uyku bozuklukları için tedavi seçenekleri sınırlıdır ve uyku kalitesini geliştirebilecek topluluk erişimine sahip programlara ihtiyaç vardır.

HEDEF Eski yetişkinlerde orta derecede uyku bozukluklarını teşvik etmek için zihin-beden tıbbı müdahalesi, yani farkındalık meditasyonunun etkinliğini belirlemek.

Tasarım, Ay ve Katılımcılar: 2012 yılının Ocak 1'inden Aralık 31'ine kadar, bir tıbbi araştırma merkezinde, orta derecede uyku bozuklukları olan (Pittsburgh Uyku Kalitesi Endeksi [PSQI] >5) eski yetişkin bir örneklem üzerinde (ortalama [SD] yaş, 66.3 [7.4] yaş) gerçekleştirilmiş rastgele klinik deneme.

 Müdahale Yöntemleri: Standartlaştırılmış farkındalık uygulamaları (MAPs) müdahalesi (n = 24) veya uyku hijyeni eğitimi (SHE) müdahalesi (n = 25) katılımcılara rastgele uygulandı. Katılımcılara, her hafta 2 saatlik bir müdahale (hafta başına 2 saatlik ev ödevi) verildi.

Ana Çıktılar ve Ölçümler: Çalışma, PSQI'de orta derecede uyku bozukluğu arasındaki grup farklılıklarını tespit etmek için güçlendirildi. İkincil sonuçlar, uyku ile ilgili gündüz bozukluğu ve insomniya semptomları, depresyon, kaygı, stres ve yorgunluk gibi doğrulanmış ölçümleri ve nükleer faktör (NF)-κB yoluyla inflamatuar sinyalleşmeyi içeriyordu.

Sonuç: Niyet-eşitleme analizi, MAPs grubunda PSQI'de SHE grubuna kıyasla anlamlı bir iyileşme olduğunu gösterdi. MAPs müdahalesiyle, temel (SD) PSQIs 10.2 (1.7) idi ve postintervensiyonda 7.4 (1.9)'a düştü. SHE müdahalesiyle, temel (SD) PSQIs 10.2 (1.8) idi ve postintervensiyonda 9.1 (2.0)'a düştü. Gruplar arası ortalama fark 1.8 (0.6-2.9 9


THE ORIGIN AND DIFFERENTIATION OF MICROGLIAL CELLS DURING DEVELOPMENT

Bazı yazarlar mikroglial hücrelerin nöroepitelyumdan kaynaklandığını iddia etse de, çoğu şimdi mikroglial hücrelerin mezodermal kökenli olduğuna ve muhtemelen monosit/makrofaj hücre hattına ait olduğuna inanıyor. Bu hücreler, kan akışı, ventriküler alan veya meninxlerden gelişen merkezi sinir sistemine (CNS) girmelidir. Daha sonra mikroglial hücreler, sinir parankiminde daha veya daha az homojen bir şekilde dağılırlar. Gelişme sırasında tanıdık göç desenleri, uzun mesafeli tangansiyel göçün bireysel hücrelerin radyal göçünü önerdiği gözlemlenmiştir. Sinir parankiminde hareket eden mikroglial hücreler, ameboid mikroglial hücrelerdir, ki bu hücreler, nihai konumlarına ulaştıklarında ramified mikroglial hücrelere dönüşürler gibi görünmektedir. Bu, ameboid ve ramified mikroglial hücreler arasında orta özellikler gösteren hücrelerin varlığına desteklenmektedir. Sinir parankimini istila eden, gelişen CNS içinde göç eden ve mikroglial hücrelerin farklılaşmasını kontrol eden faktörler iyi bilinmemektedir. Bu fenomenler, çözünür veya hücre yüzeyine bağlı moleküller ve ekstrasel matrisin bileşenleri gibi çevresel faktörlere bağlı olarak görünmektedir. Gelişen CNS içindeki mikroglial hücreler, hücre atıklarını temizlemek ve yanlış yönlendirilmiş veya geçici aksonları çekmekle ilgilenir ve muhtemelen hücre hayatta kalmasını ve nörit büyümesini destekler.


Integrin αvβ8-Mediated TGF-β Activation by Effector Regulatory T Cells Is Essential for Suppression of T-Cell-Mediated Inflammation

Düzenleyici T hücreleri (Treg hücreleri), kendi zararlı T hücre yanıtlarını bastırmada kritik bir rol oynar, ancak Treg hücrelerinin bu baskıyı nasıl sağladığı ve iltihaplanma sırasında yanıtları sınırlamak için ne yaptığını açıklayan bir mekanizma belirsizdir. Burada, efektör Treg hücrelerinin yüksek miktarda entegrin αvβ8 ifade ettiğini ve bu entegrin sayesinde uyku halinde olan dönüşüm büyüme faktörü-β (TGF-β) aktivitesini tetikleyebildiğini gösteriyoruz. Treg hücrelerine özgü entegrin αvβ8'in silinmesi, kendiliğinden iltihaplanma fenotipine yol açmadı, bu da bu yolun Treg hücreleri tarafından sağlanan bağışıklık homeostazının korunmasında önemli olmadığını düşündürmektedir. Bununla birlikte, entegrin αvβ8'i ifade etmeyen Treg hücreleri, aktif iltihaplanma sırasında patolojik T hücre yanıtlarını bastırmakta başarısız oldu. Bu nedenle, sonuçlarımız, Treg hücrelerinin aşırı bağışıklık yanıtlarını nasıl bastırdığını açıklayan bir mekanizma belirler ve bu da efektör Treg hücreleri tarafından uyku halinde TGF-β'nin aktivitesinin, aktif iltihaplanma sırasında kendi zararlı T hücre yanıtlarını bastırmada kritik bir rol oynadığını vurgular.


Effects of treatment for intestinal helminth infection on growth and cognitive performance in children: systematic review of randomised trials.

**Amaç**: Anthelmintik ilaç tedavisinin çocuklardaki büyüme ve bilişsel performans üzerindeki etkilerini özetlemek.

**Veri Kaynakları**: Elektronik veritabanları: Cochrane Infectious Diseases Group Deney Kontrolü Kayıtları, Cochrane Deney Kontrolü Kayıtları, Embase ve Medline. Tüm belirlenen denemelerin atıfları. Dünya Sağlık Örgütü ve alan araştırmacılarıyla iletişim.

**İnceleme Yöntemleri**: Çocuklarda (1-16 yaş) anthelmintik tedavinin plasebo veya tedavi olmama ile karşılaştırıldığı rastgele kontrol edilen denemelerin sistematik incelemesi. İki inceleyici tarafından bağımsız olarak geçerlilik değerlendirme ve veri çıkarma.

**Ana Sonuç Ölçümleri**: Büyüme ve bilişsel performans.

**Sonuçlar**: 15.000'den fazla çocukta 30 rastgele kontrol edilen deneme belirlendi. Ortalama ağırlık üzerindeki etkiler önemsizdi ve sonuçlar arasında heterojenite gözlendi. Bu sonuçta bazı olumlu etkiler rapor edilen denemelerde: tek doz (herhangi bir anthelmintik) için birleştirilmiş tahminler 0,24 kg (0,15 kg ile 0,32 kg; sabit etkiler modeli varsayımı altında) ve 0,38 kg (0,01 kg ile 0,77 kg; rastgele etkiler modeli varsayımı altında) idi. Birden fazla doz denemelerinin sonuçları, takip süresinde (en fazla bir yıl) ortalama ağırlık değişimini 0,10 kg (0,04 kg ile 0,17 kg; sabit etkiler) veya 0,15 kg (0,00 ile 0,30; rastgele etkiler) olarak gösterdi. Bir yıldan fazla takip süresinde, ortalama ağırlık değişimi 0,12 kg (-0,02 kg ile 0,26 kg; sabit etkiler) ve 0,43 (-0,61 ile 1,47; rastgele etkiler) idi. Bilişsel performans üzerine yapılan çalışmaların sonuçları kararsızdı.

**Sonuç**: Helminthlerin yaygın olduğu bölgelerde rutin çocuk tedavisinde ağırlık kazanımı üzerinde bazı sınırlı kanıtlar vardır, ancak denemeler arasında tutarlı değildir. Bu müdahalenin bilişsel performansı iyileştirdiğine dair yeterli kanıt yoktur.


Choosing appropriate substitution models for the phylogenetic analysis of protein-coding sequences.

Farklı türlerdeki protein kodlayan dizilerin filogenetik analizi, literatürde hala baskın bir konudur, ancak az sayıda analiz genetik kodun göz önünde bulundurulduğu evrimsel modelleri içerir. Bu sorun, kod tabanlı modellerin yaygın olarak kullanılan model seçim tekniklerinden dışlanması ile daha da kötüleşir, muhtemelen bu durumun nedeninin kod modellerinin hesaplama maliyetine bağlı olduğu varsayılır. Biz, standart nükleotit değiştirme modellerine alternatif olarak, kodon pozisyonunu (CP) modele dahil eden verimli bir yöntem araştırdık. 177 RNA virüsü geni ve 106 maya geni dizilerinin en uygun modelini belirlemek için 11 değiştirme modeli kullandık, bunlara bir kodon modeli ve dört CP modeli dahildir. Çoğu analiz edilen gen dizisi, standart nükleotit modeller yerine CP değiştirme modelleriyle daha iyi açıklanır ve tam kodon modellerinin hesaplama maliyeti olmadan. Bu sonuçlar, kod dizilerinin filogenetik analizi için önemli sonuçlar doğurur, çünkü standart modellerin yerine CP'leri içeren değiştirme modellerinin hem hesaplama olarak gerçekçi bir alternatif olduğunu hem de sıklıkla istatistiksel olarak üstün olduğunu açıkça gösterir.


Polycomb Proteins Remain Bound to Chromatin and DNA during DNA Replication In Vitro

Genin transkripsiyonel durumu, gelişim sırasında gerçekleşen çok sayıda hücre bölünmesi boyunca korunabilir. Bu epigenetik etki, hedef genlerde kromatin katlanması ve histon modifikasyonları veya varyantlarında kalıtsal değişiklikleri yansıtan bir inançtır, ancak kromatin özelliklerinin hücre bölünmesi boyunca nasıl miras alındığı hakkında çok az bilgi vardır. Transkripsiyonel durumları korumak için bir zorluk, DNA çoğaltımıdır, bu da kromatinle ilişkili proteinleri ve histon modifikasyonlarını bozar veya inceltir. PRC1 sınıfı Polikrom grup protein kompleksleri, gelişim için esastır ve kromatin katlanmasını ve histon modifikasyonlarını değiştirerek transkripsiyonel susturmayı kalıtsal olarak sağladığına inanılır. Bu komplekslerin ve etkilerinin DNA çoğaltımı sırasında veya daha sonra yeniden kurulup kurulmadığı bilinmemektedir. Çalışmamızda, PRC1 sınıfı Polikrom kompleksine bağlı kromatin veya DNA'nın in vitro çoğaltımı sırasında Polikrom komplekslerinin çoğaltılmış şablonlara bağlı kaldığını bulduk. DNA çoğaltımı sırasında Polikrom proteinlerinin korunması, hücre bölünmesi boyunca transkripsiyonel susturmanın korunmasına katkıda bulunabilir.


Control of CNS Cell-Fate Decisions by SHP-2 and Its Dysregulation in Noonan Syndrome

Gelişen memeli merkezi sinir sisteminde (CNS), büyüme faktörleri, çoklu potansiyel öncülleri nöronlar yerine glia üretmeye yönlendirir, bu süreç bozulursa nöral disfonksiyonu tetikleyebilir. Bu bağlamda, SHP-2 protein tirotin fosfatazının sürekli aktivitesine neden olan genetik mutasyonlar Noonan Sendromu'na (NS) yol açar ve bu sendrom öğrenme engelleri ve zihinsel gerilemeyle ilişkilidir. Burada, SHP-2'nin genetik olarak indirgenmesinin, kültürlenmiş korteks öncüllerinde veya embriyofik korteksinde temel nörojenizi inhibe ettiğini ve astrosit oluşumunu artırdığını ve erkenleştirdiğini gösteriyoruz. Buna karşılık, NS'de bulunan SHP-2 mutantının ifadesi nörojenizi teşvik etti ve astrojenizi inhibe etti. Sinir hücresi kaderi kararları, insan NS'yi taklit eden bir fare knockin modelinde de benzer şekilde bozuldu. Bu nedenle, SHP-2 öncülleri nöronlar yerine astrositler yapması için yönlendirir ve SHP-2'nin sürekli aktivitesine neden olan bu iki hücre türünün oranlarındaki bozulmalar, NS hastalarında görülen bilişsel bozukluklara katkıda bulunabilir.


Global Regulation of H2A.Z Localization by the INO80 Chromatin-Remodeling Enzyme Is Essential for Genome Integrity

INO80, evrimsel olarak korunan, ATP bağımlı kromatin yeniden düzenleyici bir enzimdir ve transkripsiyon, DNA onarımı ve çoğaltma gibi çeşitli süreçlerde roller oynar. Burada, bu farklı süreçleri en azından bir kısmıyla INO80'in, genomu geniş çapta dağıtımını kontrol ederek histon varyantı H2A.Z'yi kolaylaştırdığını gösteriyoruz. INO80'in yokluğu durumunda, H2A.Z nükleozomları yanlış konumlandırılır ve promotörlerde H2A.Z seviyeleri transkripsiyondaki değişikliklere karşı daha az duyarlı olur, bu da INO80'in H2A.Z dinamiklerini kontrol ettiğini gösterir. Ayrıca, INO80'in bir histon değişimi aktivitesi olduğunu da gösteriyoruz; bu aktivitede enzim, nükleozomlardaki H2A.Z/H2B'yi serbest H2A/H2B dimerleriyle değiştirebilir. ino80 ve htz1 arasındaki genetik etkileşimler, INO80'in nükleozomlardan unakrilize H2A.Z'nin çıkarılmasını katalize ettiğini ve bu mekanizmanın genom istikrarını teşvik ettiğini destekleyen bir modele işaret eder.


Rho GTPase signalling in cell migration

Hücreler, çevreleri dahil olmak üzere ekstraselüler matris kompozisyonu, diğer hücrelerle etkileşimler ve kimyasal uyaranlar gibi faktörlere bağlı olarak çok farklı şekillerde göç edebilirler. Tüm tipteki hücre göçü için, Rho GTPazları merkezi bir rol oynar, ancak her bir Rho GTPazının göreceli katkısı, çevre ve hücre tipine bağlıdır. Burada, lamellipodya tarafından sürüklenen ve kabarcık tarafından sürüklenen göç modları arasındaki farklılıkları karşılaştırarak, Rho GTPazlarının farklı göç tiplerine nasıl katkıda bulunduğuna dair son gelişmeleri inceliyorum. Ayrıca, hücrelerin endotelium üzerinden nasıl göç ettiğini de açıklıyorum. Rho'nun yanı sıra, Rac ve Cdc42, göçü düzenlemekle iyi bilinen diğer üyelerin yanı sıra, Rho ailesinin daha az iyi karakterize edilmiş üyelerinin rollerini de tartışıyorum.


A Novel Adaptor Protein Orchestrates Receptor Patterning and Cytoskeletal Polarity in T-Cell Contacts

Antijenlerin T hücreleri tarafından tanınması, T hücresi ile antijen sunan hücre arasında uzmanlaşmış bir bağlantı oluşumunu gerektirir. Bu bağlantı, temas alanından belirli proteinlerin işe alınması ve dışlanmasıyla oluşur. Bu olayları düzenleyen mekanizmalar bilinmemektedir. Burada, CD2 bağlayıcı molekülünün ligand ile etkileşiminin, protein ayrıştırma sürecini, CD2 kümelenmesini ve sitoplazmik polarizasyonu başlattığını gösteriyoruz. Protein ayrıştırması, CD2'nin sitoplazmik alanının bağımlılığı olmadan gerçekleşse de, CD2 kümelenmesi ve sitoplazmik polarizasyonu, CD2'nin sitoplazmik alanının, yeni bir SH3 içeren proteiniyle etkileşimi gerektirir. Bu yeni protein, CD2AP olarak adlandırılır ve spesifik bağlayıcı reseptörlerin temas alanındaki düzenlenmesinde, bunları sitoplazmik iskeletle bağlayarak yardımcı olabilir.


Operable non-small cell lung cancer diagnosed by transpleural techniques : do they affect relapse and prognosis?

**Çalışma Amacı**

Periferik akciğer kanseri tanısında transpleürel yöntemler, örneğin iğne aspirasyonu veya tümör eksizyonu, tekrarlamayı ve prognozu etkiler mi diye değerlendirdik, çünkü bu teknikler tümörden kötü huylu hücrelerin yayılma potansiyeline sahiptir.

**Tasarım**

Geriye dönük bir çalışma.

**Çalışma Ortamı**

Ulusal referans hastanesi.

**Hastalar**

Arttırılmış 1990-1998 yılları arasında ameliyat olan ve maksimum çapı 3 cm'den küçük olan NSCLC'nin (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri) tamamen cerrahi ile çıkarılan 239 hastanın kayıtlarını gözden geçirdik. Postoperatif takip süresi 12 ila 105 ay arasında değişti, ortalama takip süresi 45 ay oldu.

**Yöntemler**

Transbronşiyal yöntemi bronkoskop kullanımı ve transpleürel yöntemi iğne aspirasyonu sitolojisi veya tümör eksizyonu olarak tanımladık. İkili değişkenler cinsiyet, squamöz hücreli kanserin histolojik tipi veya diğer kanser tipleri, patolojik evre ve tanısal yöntemin sadece transbronşiyal tip (ilk basamak yöntem) mi yoksa transpleürel tip (ikinci basamak yöntem) mi olduğunu içeriyordu.

**Sonuçlar**

NSCLC, 45 hastada transpleürel teknikle ve 194 hastada transbronşiyal teknikle tanındı. Hastaların yaşı, cinsiyeti, histolojik tipi, patolojik evresi ve tümör boyutu açısından anlamlı istatistiksel farklılıklar yoktu. 42 tekrarlama oldu, bunlardan 7 tanesi transpleürel teknik grubunda ve 35 tanesi transbronşiyal teknik grubunda (p = 0.90). Transpleürel gruptaki 7 hastadan 4'ünde uzak metastaz ve 3'ünde yerel tekrarlama; transbronşiyal gruptaki 35 hastadan 20'sinde uzak metastaz ve 15'inde yerel tekrarlama oldu (p = 0.99). Transpleürel gruptaki 45 hastada ve transbronşiyal gruptaki 194 hastadan hiçbirinde pleüral kars


Characterization of the adipocyte cellular lineage in vivo

Olgun yağ hücreleri, ön hücrelerin çoğalması ve farklılaşmasıyla oluşur. Önceki çalışmalarımız, beyaz yağ dokusundaki (WAT) adiposit öncüllerini Lin(-):CD29(+):CD34(+):Sca-1(+):CD24(+) (CD24(+)) hücreler olarak tanımladı, bu hücreler işlevsel WAT üretme yeteneğine sahiptir (referans ). Burada, birkaç Cre rekombinasyon farma modeli kullanarak in vivo'da adiposit hücre hattını tanımlıyoruz. Beyaz yağ hücrelerinin endotel ve hematopoetik hatlardan türetildiği önerilmesine rağmen, bu hatlardan hiçbiri beyaz yağ hücrelerini etiketlemez. Ancak, trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü α (PdgfRα)-Cre izleme, tüm beyaz yağ hücrelerini etiketler. PdgfRα-Cre raporçu farelerdeki WAT analizi, CD24(+) ve Lin(-):CD29(+):CD34(+):Sca-1(+):CD24(-) (CD24(-)) hücreleri olarak adiposit öncüllerini ortaya çıkarır. Gösteriyoruz ki CD24(+) hücreler, CD24(-) popülasyonu oluşturmak için in vivo'da CD24(-) hücreleri üretir ve CD24(-) hücreler adipojenezin geç işaretlerini ifade eder. Bu verilerden yola çıkarak, CD24(+) adiposit öncüllerinin CD24 ifadesini kaybettikçe daha fazla adiposit hattına bağlandığını ve CD24(-) preadipositleri ürettiğini öneriyoruz. Adiposit hücre hattının bu karakterizasyonu, WAT oluşumunu in vivo'da düzenleyen mekanizmaları ve obezitede WAT kütlesinin genişlemesini incelemeyi kolaylaştıracaktır.


Reducing Plasmodium falciparum Malaria Transmission in Africa: A Model-Based Evaluation of Intervention Strategies

## Arka Plan
Son on yılda, Afrika'da sıtma müdahale kapsamı önemli ölçüde artırıldı. Bununla birlikte, mevcut araçlarla ulaşılabilen genel bulaşma oranının ne kadar azaldığı hala belirsiz kalıyor.

## Yöntem ve Bulgular
Afrika bağlamında Plasmodium falciparum'un vektör türlerinin (Anopheles gambiae s.s., An. arabiensis ve An. funestus) yayılımını simüle eden bir bireysel tabanlı simülasyon modeli geliştirdik. Parametreler, 34 Afrika'daki bulaşma ortamlarından elde edilen parazit öneme verilerine uydurularak belirlendi. 2000 yılından itibaren artemisin kombinasyon terapisi (ACT) ve uzun ömürlü böcek ilacı kaplı sivri sinek ağ (LLIN) kapsamı artışını da dahil ettik. Daha sonra, altı temsilci ortamda devam eden LLIN dağıtımı, ek iç mekan spreyleme (IRS), kitlesel tarama ve tedavi (MSAT) ve gelecekteki RTS,S/AS01 aşı programının etkisini araştırdık. Bu ortamlar, bulaşma yoğunluğu (yıllık entomolojik enfeksiyon oranı, EIR: düşük, orta ve yüksek bulaşma yoğunluğu için bir ortam), vektör tür kombinasyonları ve mevsimsel desenler açısından çeşitlilik gösteriyor. Tüm ortamlarda, %80'lik bir müdahalelerin kapsamı hedefi göz önünde bulunduruldu.

Düşük bulaşma ortamında (yaklaşık 3 ibppy [insan başına yılda enfekte sivri sinek ısırığı sayısı]), LLIN'ler yüksek ve sürdürülebilir kullanım seviyeleri sağlanırsa, sıtma bulaşmasını düşük seviyelere (<1% parazit önemi tüm yaş grupları için) düşürebilir. İki orta bulaşma ortamından (yaklaşık 43 ve 81 ibppy) biri için ek IRS DDT ile birlikte MSAT, parazit önemi %1 eşiğinin altına düşürülebilir. Ancak, An. arabiensis'in baskın olduğu üçüncü ortam (EIR = 46) için bu müdahaleler bu eşiğe ulaşmak için yeterli değil. Her iki yüksek bulaşma ortamında (yaklaşık 586 ve 675 ibppy), %90'ın üzerinde (hayali


Golgi Export of the Kir2.1 Channel Is Driven by a Trafficking Signal Located within Its Tertiary Structure

Golgi'den hücre yüzeyine trafik için yeni sentezlenen proteinleri sıralayan mekanizmaların anlaşılması zor. Burada, Andersen-Tawil sendromuyla ilişkili Kir2.1 potasyum kanalının, alışılmadık bir sinyal bağımlı şekilde Golgi ihracat taşıyıcılarına yüklendiğini gösteriyoruz. Geleneksel trafik sinyalleri, tipik olarak kısa doğrusal peptit dizileri içerenlerden farklı olarak, Kir2.1'in Golgi çıkışı, iki ayrı alanın birleşiminde gömülü kalıntılar tarafından belirlenir. Bu sinyal parçasının oluşturduğu etkileşim için bir tanıma sitesi, Kir2.1'i trans-Golgi'de klatrin kaplı vesiküllere dahil etmek için AP1 adaptör kompleksiyle etkileşime girer. Kir2.1'in üçlü yapısında bir trafik sinyali keşfetmek, protein konformasyonunu Golgi ihracatıyla birleştiren bir kalite kontrol adımı ortaya çıkarır ve Kir2.1'deki mutasyonların Golgi'de kanalları durdurmasının moleküler anlayışını sağlar.


Characteristics of Body Fat, Body Fat Percentage and Other Body Composition for Koreans from KNHANES IV

Yağ kütlesinin doğru ölçümü, obezite vakalarının artmasıyla giderek daha önemli hale gelmiştir. Kore Ulusal Sağlık ve Beslenme Araştırması IV (KNHANES IV) ile Kore'li bireylerin yağ ve kas kütlesini değerlendirdik. 10.456 kişi üzerinde çalışma yaptık (20-85 yaş arası; 4.476 erkek, 5.980 kadın). Yağ ve kas kütlesi, çift enerjili röntgen emilim ölçümü ile ölçüldü. Vücut kompozisyonunun referans değerleri, LMS yöntemi kullanılarak belirlendi. Kore erkeklerinde yağ kütlesi endeksi (YKE, vücut yağ kütlesi/boy (2); kg/m(2)) yaşla ilişkili değildi (P = 0.452), ancak Kore kadınlarında (P < 0.001) ilişkiliydi. Gövde ve bacaklarda yağ yüzdesinin oranı, her iki cinsiyette de yaşla pozitif olarak ilişkiliydi. Kore erkeklerinde eklemli kas kütlesi/boy (2) (kg/m(2)) yaşla negatif olarak ilişkiliydi (P < 0.001). Kadınlarda bu oran yaşla artıyordu (P < 0.001). FMI sınıflandırmasına göre obezite tanımladığımızda, erkeklerde obezite oranı 6.1% (YKE > 9 kg/m(2)) ve kadınlarda 2.7% (YKE > 13 kg/m(2)) olarak belirlendi. Sonuç olarak, Kore erkeklerinde kas kütlesi yaşla azalırken, obezite artmaktadır. Kore kadınlarında ise hem yağ kütlesi hem de obezite yaşla artmaktadır.


The Evolution of Dominance in Sporophytic Self-Incompatibility Systems. II. Mate Availability and Recombination

Sporofitik kendiliğinden uyumsuzluk (SSI), bitkilerde dış çaprazlamayı zorlayan tohum tanecik tanıma sistemi. SSI sistemlerindeki tanıma, genellikle ayrı genlerle belirlenen tohum ve yapraksı özgüllükleri belirleyen karmaşık bir lokus (5-lokus) tarafından kontrol edilir. Deneysel çalışmalar, S-allel'lerin baskın, resesif veya kodominant olabileceğini ve belirli bir S-allel'in baskınlığının tohum veya yapraksı özgüllüğü incelendiğinde değişebileceğini gösterir. Burada ve Llaurens ve meslektaşlarının eşlik eden makalesinde, tek lokuslu SSI'nin baskınlığının evrimi sayısal modeller ve simülasyonlar kullanılarak araştırılır. Özellikle, tohum ve yapraksı özgüllüğü incelerken S-allel baskınlığının neden farklı olabileceği faktörlere odaklanır. S-lokusu ve değiştirici lokus arasındaki rekombinasyonun etkisi de incelenir. Modeller, S-allel baskınlığının tohumda değil, yapraksı özgüllükte evrimleşmesi için sınırlı uyumlu eş sayısının gerekli olduğunu öngörür. S-lokusu ve değiştirici lokusun sıkı bağlantısı, S-allel baskınlık hiyerarşilerinin evrimini teşvik eder. Model sonuçları, SSI sistemlerinin moleküler temeli hakkında yayınlanan bilgilerle yorumlanır ve çeşitli türlerde bildirilen S-allel baskınlık ilişkileri. Bu çalışmalar, baskın S-allel'lerin tohumda yapraksı özgüllükten daha yaygın olduğunu gösterir, bu da model öngörüleri ışığında doğal popülasyonlarda SSI'nin eş sınırlamasının nispeten nadiren meydana gelebileceğini düşündürür.


Neurological outcomes of animal models of uterine artery ligation and relevance to human intrauterine growth restriction: a systematic review

## Amaç
Bu inceleme, rahim arterinin ligasyonu modelindeki moleküler, nörolojik ve davranışsal sonuçları inceler. Bu tür modelin, insanlarda serebral paralizi ve gelişimsel komorbiditeleriyle tutarlı patolojik ve işlevsel fenotiplere ne ölçüde ilişkili olduğunu analiz ediyoruz.

## Yöntem
PubMed veritabanında 1990-2013 yılları arasında yayınlanan rahim arterinin ligasyonu modelini kullanan araştırmaları içeren bir literatür taraması yapıldı. Dahil edilen çalışmalardan, her bir belgeden nöroanatomik ve davranışsal eksiklikler özetlendi ve daha ileri analiz için kullanıldı.

## Sonuçlar
İncelemeye dahil edilen kriterleri karşılayan 25 makale vardı ve bu makalelerden elde edilen sonuçlardan birkaç sonuç özetlendi. Büyüme kısıtlaması olan fetüslerde vücut ağırlığında azalma ile beyin kütlesinin nispi olarak korunması gözlemlendi. Somatosensory korteks, hipokampüs ve korus kolosumu boyutunda anlamlı bir azalma vardı. Motor korteksinde belirlenebilir eksiklikler gözlenmedi. Apoptotik proteinler yükseltilirken, nöronal hayatta kalma, büyüme ve farklılaşmaya önemli proteinler düşürüldü. Nöronal apoptoz ve astroglioz beyin bölgelerinin yaygın olarak tümünde meydana geldi. Beyaz madde hasarı, oligodendrosit öncüsü olgunlaşma durması, hipomielinizasyon ve mevcut myelinin düzensiz organizasyonu ile ilişkiliydi. Büyüme kısıtlaması olan hayvanlarda yürüyüş, bellek, nesne tanıma ve mekansal işleme eksiklikleri gözlemlendi.

## Yorum
Bu inceleme, rahim arterinin ligasyonu modelindeki nöronal ölüm, beyaz madde hasarı, motor bozukluklar ve bilişsel eksikliklerin önemli sonuçları olduğunu sonuçlandırıyor. Bu nedenle, bu, klinik olarak ilgili bir tür model, çünkü bu bulgular insan serebral paralizideki eksikliklere benziyor.


The fidelity of the ligation step determines how ends are resolved during Nonhomologous end joining

Nonhomologous uç birleştirme (NHEJ), farklı uç yapılara rağmen kromozom kırıklarını etkili bir şekilde çözebilir; ancak, çözüm için kullanılan adımların nasıl belirlendiği belirsizdir. Bu soruya cevap vermek amacıyla, sistematik olarak yanlış eşleştirilmiş ve hasar görmüş uçların hücresel NHEJ'ini analiz ettik. Gösteriyoruz ki, NHEJ, doğrudan birleştirme yoluyla ince uç yanlış eşleşmelerini ve radyomimetik hasarı atlatmada benzersiz bir yeteneğe sahiptir. Bununla birlikte, atlatma yeteneği büyük ölçüde değişir; yanlış eşleşmenin ciddiyeti artıkça, atlatma ürünleri 85'ten 6'ya düşer. Uçları işleyen nükleazlar ve polimerazlar artar, ancak birleştirme için uygun bir substrat oluşturmak için en az adım gerektiren yollar tercih edilir. Bu nedenle, uç işleme sıklığı ve doğası, birleştirme adımının ihtiyaçlarını karşılamak için ayarlanır. NHEJ sırasında tüm adımları kararlı çift uç kompleksinde düzenleyen bir ligazın, uç işleme ve ilişkili hataları sınırlamak için bir model önermekteyiz.


Laminin-based cell adhesion anchors microtubule plus ends to the epithelial cell basal cortex through LL5α/β

LL5beta, mikrotübül bağlama faktörü olarak tanımlanmıştır ve EB1/CLIP ilişkili protein (CLASP) ile bağlı mikrotübül artı uçlarını hücre kabuğuna bağlar. Bu çalışmada, LL5beta ve homoloğu LL5alfa (LL5s)ın tam polarize epitel tabakalarının taban tarafında otokrin laminin-5 ve reseptörleri, integrin alfa3beta1 ve alfa6beta4 ile kolokale olduğunu gösteriyoruz. Her iki laminin reseptör integrini de yok etmek, LL5s'in kabukta lokalizasyonunu ortadan kaldırır, oysa LL5'in yok edilmesi, taban hücre kabuğunda integrin alfa3 miktarını azaltır. Integrin alfa3'ün etkinleştirilmesi, hücre kabuğunda LL5 birikimini başlatmak için yeterli olur. LL5s, bu integrinlerin sitoplazmik kuyruklarıyla bir kompleks oluşturur, ancak etkileşim dolaylı olabilir. EB1-GFP'yi epitel tabakalarında görselleştirerek mikrotübül büyümesinin üç boyutlu dağılımını analiz etmek ve RNA müdahalesi ile birlikte kullanmak, LL5s'in taban kabukta büyüyen mikrotübüllerin yoğunluğunu korumak için gerekli olduğunu ortaya koyar. Bu bulgular, laminin-integrin etkileşiminin mikrotübül artı uçlarını epitel taban hücre kabuğuna bağlayan sinyali ortaya koymaktadır.


DNA topoisomerases: structure, function, and mechanism.

DNA topoizomerazları, DNA çoğalması, transkripsiyonu, rekombinasyonu ve kromatin yeniden düzenlemesi ile ilişkili topolojik sorunları çözmek için DNA'da geçici tek veya çift iplik kırıkları oluştururlar. Ayrıca, bu enzimler, hem DNA ile protein etkileşimleri kolaylaştırmak hem de zararlı aşırı superkolingden kaçınmak için DNA'nın sabit durum superkoling seviyesini ayarlarlar. Son yıllarda, neredeyse tüm bilinen enzim sınıflarını temsil eden bir dizi topoizomeraz parçacığının kristal yapısı çözüldü. Bu yapılar, bu enzimlerin mekanizmalarına ilişkin çarpıcı içgörüler sağlar ve daha önce biyokimyasal analizlere dayalı sonuçlarla tamamlar. Şaşırtıcı bir şekilde, hem prokaryotik tip IA ve tip IIA topoizomerazları hem de eukariotik tip IIA enzimler, kritik enzim bölgelerinin işlevsel motiflerini yansıtan görünüşte benzer yapısal katmanlara sahiptir, ancak az veya hiç sıralı homoloji göstermezler. Tip IB enzimler, tüm bilinen topoizomerazlardan farklı bir yapıya sahiptir, ancak tirozin rekombinasyonlarına benzeyen bir enzim sınıfına benzerler. Tüm topoizomerazlarda ortak olan yapısal temalar arasında, DNA'yı bağlamak için açılıp kapanabilen kapaklar, geçici olarak DNA parçalarını depolamak için DNA bağlama yuvaları ve protein yapı değişikliklerine bağlı olarak DNA döndürme veya DNA hareketine DNA'nın bağlanması bulunur. Tip II topoizomerazları için, ATP'nin bağlanması ve hidrolizi, enzimlerdeki yapı değişikliklerini daha da modüle ederek DNA topolojisinde değişikliklere neden olur.


Pilot testing of dipsticks as point-of-care assays for rapid diagnosis of poor-quality artemisinin drugs in endemic settings

ARKA PLAN Yüksek kaliteli artemisinin ilaçları, sıtma tedavisinde hayati önem taşımaktadır, ancak birçok endemik ülkede düşük kaliteli artemisinin ilaçlarının artan yaygınlığı, sıtma vakalarının etkili yönetimi için bir engel oluşturmaktadır. YÖNTEMLER Sınırlı kaynaklara sahip bölgeler için sahada kullanım için hızlı bir şekilde sahte ve düşük kaliteli artemisinin ilaçlarını tanımlamak için bir test geliştirmek amacıyla, artemizinin (artesunate) ve artemeter'e karşı spesifik monoklonal antikorlar kullandık ve yanal akış dipstick testlerinin prototiplerini geliştirdik. Bu pilot testte, bu dipstick'lerin farklı endemik ortamlarda uygulanabilirliğini ve eğitilmemiş personel tarafından kullanım performansını değerlendirdik. SONUÇLAR Sonuçlar, farklı araştırmacıların dahil edilen talimat sayfası ile başarılı bir şekilde dipstick testlerini gerçekleştirebildiklerini göstermiştir. Denemede, farklı endemik ülkelerde kamu eczanelerinden toplanan artemeter ve artesunate ilaçlarının hiçbiri testten başarısız olmadı. SONUÇ Bu basit dipstick testlerinin, gelecekte test koşullarının optimizasyonu ve duyarlılığın artırılması ile sahte artemisinin ilaçlarının hızlı tarama testi olarak endemik ortamlarda kullanılabileceği mümkündür.


Increased Microerythrocyte Count in Homozygous α+-Thalassaemia Contributes to Protection against Severe Malarial Anaemia

ARKA PLAN Herediter hemoglobinopati alfa(+)-talasemi, normal yetişkin hemoglobininde (Hb) bulunan alfa-globin zincirlerinin azaltılmış sentezi nedeniyle ortaya çıkar. Alfa(+)-talasemi homozigot olan bireyler mikrositoz ve artmış kırmızı kan hücresi sayısına sahiptir. Alfa(+)-talasemi homozigotluğu, şiddetli malarya, özellikle şiddetli malarya anemisi (SMA) (Hb konsantrasyonu < 50 g/l) dahil olmak üzere ciddi malarya karşısında önemli koruma sağlar, ancak parazit sayısını etkilemez. Hipotezimizi test ettik ki, alfa(+)-talasemi homozigotluğuyla ilişkili kırmızı kan hücresi endeksleri, akut malarya sırasında haematolojik bir fayda sağlar. YÖNTEM VE BULGULAR Papua Yeni Gine'nin kuzey kıyısındaki çocuklardan toplanan veriler, alfa(+)-talasemi'nin şiddetli malarya'ya karşı koruma sağladığı bir vaka-kontrol çalışmasına katılmışlardı. Akut falciparum malaryası olan tüm çocuklarda, toplumdaki çocuklara kıyasla ortalama kırmızı kan hücresi sayısında yaklaşık 1,5 x 10(12)/l'lik bir azalma gözlemledik (p < 0,001). Basit bir matematiksel model geliştirdik, Hb konsantrasyonu ve kırmızı kan hücresi sayısı arasındaki doğrusal ilişkiyi açıklıyor. Bu model, alfa(+)-talasemi homozigotlarında, >1,1 x 10(12)/l'lik bir kırmızı kan hücresi sayısında azalma durumunda, normal genotipli çocuklara kıyasla daha az Hb kaybı olacağını öngörüyor, çünkü homozigot alfa(+)-talasemi'de ortalama hücre Hb düşüktür. Ayrıca, alfa(+)-talasemi homozigotları, Hb konsantrasyonu 50 g/l'ye düşmek için normal genotipli çocuklara kıyasla %10 daha fazla kırmızı kan hücresi sayısında azalma gerektirir (p = 0,02). Tahminlerimize göre, alfa(+)-talasemi homozigotlarının haematolojik profili, normal genotipli çocuklara kıyasla akut malarya sırasında SMA riskini azaltır (görel risk 0,52; 95% güven aralığı [CI]


Construction of Escherichia coli K-12 in-frame, single-gene knockout mutants: the Keio collection

Sistemli bir şekilde, tüm nonesansiyel genlerin tek gen silinimi için kesin olarak tanımlanmış bir dizi hazırladık. Açık okuma çerçevesi kod bölgelerini, kanamisin kasetiyle çevrili FLP tanıma hedef siteleriyle değiştirerek kromozomik genleri tek adımda devre dışı bırakmak için bir yöntem kullandık. Hedeflenen 4288 genin 3985'i için mutanlar elde edildi. Yüksek verimlilikli çalışmalarla karşılaşılan sorunları hafifletmek için, her silinen gen için iki bağımsız mutan kaydedildi. Bu mutanlar - 'Keio koleksiyonu' - sadece bilinmeyen gen fonksiyonlarının ve gen düzenleyici ağlarının sistematik analizleri için değil, aynı soya arka planı olan E. coli K-12 BW25113'te gen mutasyonlarının genomu çapında test edilmesi için de yeni bir kaynak sağlar. 303 geni devre dışı bırakamadık, bunlardan 37'si bilinmeyen fonksiyonlu genler, esansiyel gen adaylarıdır. Dağıtım GenoBase (http://ecoli.aist-nara.ac.jp/) üzerinden yapılmaktadır.


Validated RealTime reverse transcriptase PCR methods for the diagnosis and pathotyping of Eurasian H7 avian influenza viruses

Arka plan: Kuş gribi (AI), H7 AI virüsleri (AIV'ler) tarafından neden olan, hem düşük patogenlik (LP) hem de yüksek patogenlik (HP) türleri, bildirimli kümes hayvan hastalıklarıdır.

Amaçlar: Avrasya H7 AIV'lerin tespiti ve patotiplenmesinde kullanılmak üzere iki Gerçek Zamanlı ters transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RRT-PCR) tasarlayın ve doğrulayın.

Yöntemler: H7 RRT-PCR'ler, (i) hemagglutinin geninin HA2 bölgesi ve (ii) kırılma yeri (CS) bölgesinde amplifikasyona sahiptir. Her ikisi de, M geni (AI genel) RRT-PCR'ye ve virüs izolasyonuna (VI) kıyasla, 65 H7 AIV, 57 non-H7 AIV ve 259 kümes hayvanı süngeri örnekleri üzerinde doğrulanmıştır. Ek olarak, 38 sünger ve 20 doku örneği, M geni RRT-PCR'ye karşı daha fazla doğrulama için kullanılmıştır.

Sonuçlar: Her iki H7 RRT-PCR de 61 Avrasya kökenli H7 AIV'leri amplifiye ederken, 57 non-H7 AIV'den hiçbirini amplifiye etmemiştir. 297 kümes hayvanı süngeri örneği, M geni RRT-PCR'ye göre tanı duyarlılığı ve özgüllüğü belirlemek için kullanılmıştır. Duyarlılık, HA2 ve CS RRT-PCR'ler için sırasıyla %95,4 ve %64,6 olarak hesaplanmıştır ve özgüllük sırasıyla %97,9 ve %99,6'dır. HA2 H7 RRT-PCR, VI'den daha duyarlıdır. Bu, 24 saatlik bir aşılama sonrası deneysel olarak tavuklarda HPAI H7N1 virüsüyle enfekte edilmiş tavuklar ve 40-64 saatlik bir enfeksiyon sonrası LPAI H7N1 tavuk enfeksiyonlarından alınan 37 sünger örneği analiz edilerek vurgulanmıştır. Daha az duyarlı olmasına rağmen, H7 CS RRT-PCR'nin yararlılığı, 61 Avrasya kökenli H7


Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies

Arka plan Sürekli iltihap, kardiyovasküler hastalığın patogenezinin çeşitli aşamalarına katkıda bulunabileceği önerilmiştir. Interleukin-6 reseptörü (IL6R) sinyalleşmesi aşağı akış iltihap kaskadlarını yayar. Koroner kalp hastalığına bu yolun neden olarak ilişkili olup olmadığını değerlendirmek için, IL6R sinyalleşmesini etkileyen bilinen bir işlevsel genetik varyantı inceledik. YÖNTEMLER Bir iş birliği meta-analizinde, 125.222 katılımcıda Asp358Ala (rs2228145) genindeki IL6R'yi, geleneksel risk faktörleri ve iltihap biyomarkerleri bir paneliyle ilişkilendirdik. Ayrıca, 51.441 koroner kalp hastalığı hastasında ve 136.226 kontrolde Asp358Ala'nın sıklığını karşılaştırdık. Olası mekanizmalar hakkında içgörü kazanmak için, yerel gen ifadesini ve lipopolizakarit (LPS) sonrası iltihap kinesi ile interleukin 6'yı Asp358Ala ile ilişkilendirdik. BULGULAR Minör alel sıklığı Asp358Ala için %39 idi. Asp358Ala, lipit konsantrasyonları, kan basıncı, adipozite, disglykemi veya sigara içme ile ilişkili değildi (her bir minör alel için p değeri ≥0,04). Buna karşılık, her 358Ala kopyası için, IL6R ortalama konsantrasyonu %34,3 (güven aralığı %30,4-38,2) ve interleukin 6 %14,6 (10,7-18,4) arttı ve C-reaktif protein ortalama konsantrasyonu %7,5 (5,9-9,1) azaldı ve fibrinogen %1,0 (0,7-1,3) azaldı. Her 358Ala kopyası için, koroner kalp hastalığı riski %3,4 (1,8-5,0) azaldı. Asp358Ala, IL6R mRNA seviyeleri veya monositlerdeki interleukin-6 üretimini etkilemedi. YORUM Büyük ölçekli insan genetik ve biyomarker verileri,


Plasma exosomes can deliver exogenous short interfering RNA to monocytes and lymphocytes

RNA müdahalesinin (RNAi) vaatleri ve potansiyeli, örneğin kanser terapisi için kullanımı göz önüne alındığında, birkaç teknik engel öncelikle aşılmalıdır. RNAi temelli terapilerin ana engeli, hücrelerin plazma zarını aşarak nükleik asitleri teslim etmektir. Bu çalışma, insanlardan türetilen eksosom vesiküllerinin kısa müdahale RNA (siRNA)yı insan mononükleer kan hücrelerine teslim edebileceğini göstermektedir. Eksosomlar, endokitik kökenli nano boyutlu vesiküllerdir ve hücreler arası iletişime dahil olurlar, yani antijen sunumu, tolerans gelişimi ve RNA'yı (öncelikle mRNA ve mikroRNA) taşırlar. Farklı stratejileri test ettikten sonra, optimize edilmiş bir yöntem (elektroporasyon) siRNA'yı insan eksosomlarının çeşitli kökenlerine sokmak için kullanılmıştır. Kan eksosomları (periferik kan eksosomları) heterolog nükleik asitleri, örneğin terapötik siRNA'ları hücrelere taşımak için gen teslim vektörü (GDV) olarak kullanılmıştır. Vesiküller, monositler ve lenfositlere yönetilen uygulanan siRNA'yı etkili bir şekilde teslim etmiş ve mitojen aktive edilmiş protein kinaz 1'in seçici gen susturmasına neden olmuştur. Bu veriler, insan eksosomlarının hücrelere heterolog nükleik asitleri, örneğin terapötik siRNA'ları sağlayabilen bir GDV olarak kullanılabileceğini göstermektedir.


Quantitative analysis of tumor-derived methylated p16INK4a sequences in plasma, serum, and blood cells of hepatocellular carcinoma patients.

AMAÇ VE DENEYİM TASARIMI Gerçek zamanlı nicel metilasyon-özgü PCR (RTQ-MSP) kullanarak, 49 hepatoselüler karcinom (HCC) hastasından preoperatif, intraoperatif ve postoperatif olarak alınan plazma, serum ve periferik kan hücrelerinden dolaşım içindeki tümör DNA'nın fraksiyonel konsantrasyonlarını ölçtük ve metil edilmiş p16INK4a dizilerinin miktarını belirledik.

SONUÇLAR RTQ-MSP, metil edilmiş p16INK4a dizilerini en az 10 genom eşdeğeri hassasiyetle tespit edebildi. Nicel MSP verileri, metilasyon endeksi olarak ifade edildi, bu da bisülfit ile dönüştürülmüş metil olmayan ve metil edilmiş p16INK4a dizilerinin yüzdesinin metil edilmiş p16INK4a dizilerinin yüzdesini temsil etti. 29 HCC hastasından 23'ünde (80%) periferik dolaşım içinde metil edilmiş p16INK4a dizileri tespit edildi. HCC hastalarının preoperatif plazma ve serum örnekleri arasında metil edilmiş p16INK4a dizilerinin tespit edilebilirliği ve konsantrasyonlarında anlamlı bir fark görülmedi (10-4046 genom eşdeğeri/ml aralığı). Preoperatif dönemde, hastaların plazma ve buffy coat örneklerindeki p16INK4a metilasyon endeksleri sırasıyla 0.2-100% ve 0.012-0.075% arasında değişti. Cerrahi rezeksiyonun ardından, plazma ve buffy coat örneklerindeki p16INK4a metilasyon endeksleri sırasıyla 12 ve 15 kat azaldı. Bu sonuçlar, periferik kan RTQ-MSP'nin HCC'nin tespit edilmesi ve tedaviden sonra izlenmesi için klinik olarak yararlı ve etkili olduğunu gösterdi. Ayrıca, intraoperatif plazma örneklerinin hiçbiri ve sadece iki intraoperatif buffy coat örneği metil edilmiş p16INK4a pozitif çıktı.

SONUÇLAR Periferik kanın epigenetik değişikliklerinin nicel ölçümü RTQ-MSP ile HCC'nin tespit edilmesi ve izlenmesi için yararlıdır.


Dynamic control of excitatory synapse development by a Rac1 GEF/GAP regulatory complex.

Küçük GTPaz Rac1, sinaps gelişimi de dahil olmak üzere birçok hücresel işlemin temelini oluşturan aktin bağımlı yeniden şekillendirmeyi düzenler. Ancak, Rac1'in işlevi için gerekli olan hassas mekansal ve zamansal düzenlemenin yanı sıra, Rac1 aktivatörleri (GEF'ler) ve inhibitörleri (GAP'lar) nasıl birlikte çalışarak Rac1 sinyalleşmesini düzenledikleri konusunda çok az bilgi vardır. Burada, bir düzenleyici kompleksin varlığını ortaya koyuyoruz; bu kompleks, bir Rac-GEF (Tiam1) ve bir Rac-GAP (Bcr) içerir ve bu ikili, uyarıcı sinaps gelişimini kontrol etmek için birlikte çalışır. Bcr işlevinin bu kompleks içinde bozulması, Rac1 aktivitesini ve dendritik spine yeniden şekillendirmesini artırır, bu da aşırı sinaptik büyüme ile sonuçlanır ve bu büyüme, Tiam1'in inhibisyonu ile kurtarılır. Özellikle, EphB reseptörleri, bu Tiam1-Bcr kompleksini sinaptojenizi kontrol etmek için kullanır. EphB'nin etkinleştirilmesinden sonra, Tiam1, Rac1'e bağlı spine oluşumunu tetikler, oysa Bcr, Rac1'in reseptör içe alımını önler, bu da spine büyümesinin gerileme üzerinde üstünlüğünü sağlar. Bir Rac'a özgü GEF/GAP kompleksinin, optimal Rac1 sinyalleşme seviyelerini korumak için gerekli olduğu bulgusu, küçük GTPazların düzenlenmesine dair önemli bir içgörü sağlar.


4-1BB Costimulation Ameliorates T Cell Exhaustion Induced by Tonic Signaling of Chimeric Antigen Receptors

Kimyasal antijen reseptörleri (CAR'lar) CD19'a yönelik, hematolojik malignitelerde dramatik antitumor yanıtları aracılık etti, ancak diğer antijenlere yönelik CAR'lar kullanarak nadiren tümör gerilemesi görüldü. CD19 CAR'ların etkileyici etkileri, hematolojik malignitelerin CAR terapilerine karşı daha büyük hassasiyetine mi yoksa CD19 CAR'ın kendisiyle ilgili üstün işlevselliğine mi bağlı olduğu bilinmemektedir. Gösteriyoruz ki, antijen bağımsız olarak CAR tek zincir değişken fragmentlerinin kümelenmesi tarafından tetiklenen tonik CAR CD3-ζ fosforilasyonu, erken CAR T hücrelerinin yorgunluğunu indirebilir ve bu da antitumor etkinliğini sınırlar. Bu aktivite, incelenen tüm CAR'larda, etkili olan CD19 CAR hariç, çeşitli derecelerde mevcuttur. Ayrıca, CD28 kostimülasyonu, sürekli CAR sinyalizasyonundan kaynaklanan yorgunluğu artırırken, 4-1BB kostimülasyonu bu yorgunluğu azaltır. Sonuçlarımız, CD19 CAR'ların antitumor etkilerine biyolojik açıklamalar sağlar ve klinik denemelerde CD19 CAR T hücrelerine 4-1BB kostimülasyon alanlarının eklenmesinin, CD28'e kıyasla daha kalıcı olduklarını gösteren gözlemlerle tutarlıdır.


Ultrafast Evolution and Loss of CRISPRs Following a Host Shift in a Novel Wildlife Pathogen, Mycoplasma gallisepticum

Ölçülebilir genom evrimi oranları insan patojenlerinde iyi belgelenmiştir, ancak özellikle konakçı değişimleri sırasında ve sonrasında vahşi bakteri patojenlerinde daha az anlaşılmıştır. Mycoplasma gallisepticum (MG), tavuklarda evrimleşmiş ve son zamanlarda vahşi ev kuşu (Carpodacus mexicanus), Kuzey Amerika'da yaygın bir ötüş kuşuna atlayan bir patojen bakteridir. İlk kez, ev kuşu MG izolatlarının genomunu ve tavuk dış gruplarında genom evrimi oranlarını karakterize ediyoruz, ayrıca ev kuşu izolatlarında ve tavuklarda. 12 ev kuşu izolatının 13 yıllık seri numunesi ve ek olarak dört yeni tavuk türünün tam genom dizilerini kullanarak, ev kuşu izolatlarında yalnızca yaklaşık %2'lik bir ancestral tavuk türü nükleotit çeşitliliğine ve hem tavuklarda hem de ev kuşlarında 0.8-1.2×10(-5) siteler başına yıl başına nükleotit değişim oranına sahip olduğumuzu tahmin ediyoruz. Bu, bazı bakteriler için şimdiye kadar bildirilen en yüksek oranlardan biridir. Ayrıca, tavuk MG izolatlarında konakçı değişimine kadar yüksek çeşitlilik ve tam CRISPR dizilerinin dönüşümünü bulduk, ancak ev kuşlarının istilası sonrasında, CRISPR tekrarı çeşitliliği kademeli olarak azalır ve yeni CRISPR tekrarı rekrutmanı durur. 2007'deki ev kuşu MG izolatları, 1994-95'deki kurucu izolatların yaklaşık %50'si CRISPR repertuarını korur ve CRISPR işlevi için gerekli olan CRISPR ilişkili genleri kaybetmiştir. Sonuçlarımız, vahşi kuşların bakteri patojenlerinin genom evriminin son derece hızlı olabileceğini ve bu durumda CRISPR'ların görünüşte işlevsel kaybına eşlik ettiğini göstermektedir.


Inducing Tumor Immunity through the Selective Engagement of Activating Fcγ Receptors on Dendritic Cells

Tümör spesifik bağışıklığı tetiklemek için dendritik hücreler (DC'ler) tümör antijenlerini verimli bir şekilde yakalamalı ve sunmalı, böylece tümör spesifik sitotoksik T hücrelerinin genişlemesi ve etkinleştirilmesi sağlanmalıdır. Antijen yakalama ile T hücre uyarı arasındaki geçiş, tolerans yerine bağışıklık gelişimi için bir olgunlaşma sinyali gerektirir. Bağışıklık kompleksleri (IC'ler) antijen yakalamayı artırabilir, ancak DC olgunlaşması, naif T hücre aktivasyonu ve koruyucu bağışıklık sağlamada yetersiz olabilirler. Şimdi, DC'lerdeki FcγRIIB tarafından iletilen inhibe edici sinyale müdahale ederek IC'lerin güçlü olgunlaştırma ajanlarına dönüştürüldüğünü ve T hücre aktivitesini sağladığını gösteriyoruz. Bu yaklaşımı DC'lerin ex-vivo IC'lerle pulsalanmasına uygulayarak, bir kemik tümörü modelinde etkili koruyucu bağışıklık sağlayarak, antijen spesifik CD8+ T hücreleri in vivo üretmeyi başardık. Bu veriler, IC'lerin normalde DC'lerdeki inhibe edici FcγR'lara bağlanarak toleransı sürdürmede işlev görebileceğini, ancak seçici olarak etkinleştirici FcγR'lara bağlanarak güçlü immünogenetik uyarıcılara dönüştürülebileceğini ima eder. Bu mekanizma, tümör aşıları geliştirme için yeni bir yaklaşım önerir.


Homocysteine and the risk of ischemic stroke in a triethnic cohort: the NOrthern MAnhattan Study.

ARKA PLAN VE AMAC The toplam homocistein (tHcy) seviyesinin izemik felç riski üzerindeki etkisi net değil ve hiçbir ileri kohtsusal çalışma yeterince yaşlı azınlık bireylerini içermemiştir. Biz, hafif ila orta oruçlu tHcy seviyesi ile izemik felç, miokard enfarktüsü ve vasküler ölüm arasındaki ilişkiyi incelemiş olduk. YÖNTEM Bir nüfus temelli kohtsusal çalışma, vasküler olaylar (felç, miokard enfarktüsü ve vasküler ölüm) için takip edildi. 2939 bireyde (ortalama yaş 69+/-10; %61 kadın, %53 Hispanik, %24 siyah ve %20 beyaz) tHcy ve metilmalonik asit bazlı temel değerler ölçüldü. Yaş, ırk, eğitim, böbrek yetmezliği, B12 eksikliği ve diğer risk faktörleri için ayarlanmış Cox orantılı modeller kullanılarak tHcy kategorileri için risk oranları (HR) ve 95% güven aralıkları (CI) hesaplandı. SONUÇLAR Ayarlanmış HR, 10 mikromol/L'den (<10 mikromol/L) daha yüksek tHcy seviyesi için en yüksek değer, vasküler ölüm için (HR=6.04; 95% CI, 3.44-10.60) idi, ardından birleştirilmiş vasküler olaylar (HR=2.27; 95% CI, 1.51-3.43), izemik felç (HR=2.01; 95% CI, 1.00-4.05) ve nevasküler ölüm (HR=2.02; 95% CI, 1.31-3.14) izledi. Hafif ila orta dereceli tHcy yükselmeleri (10-15 mikromol/L) izemik felç için anlamlı bir tahminci değildi, ancak vasküler ölüm (2.27; 95% CI, 1.44-3.60) ve birleştirilmiş vasküler olaylar (1.42; 95% CI, 1.06-1.88) riskini artırdı. tHcy'nin


Expression and purification of recombinant methylated HBHA in Mycobacterium smegmatis.

Heparin Bağlı Hemagglutinin (HBHA), Mycobacterium tuberculosis'in birincil enfeksiyon yerine yayılmasında rol oynayan bir mikobakteriyel yapışkan proteindir ve tüberküloz aşı geliştirme için potansiyel bir adaydır. HBHA'nın metilasyonu, proteine önemli immünolojik özellikler veren yeni bir post-translasyonel olaydır. Rekombinan HBHA, Escherichia coli'de ifade edildiğinde metilasyon göstermediği için, bu proteinin immünolojik ve biyokimyasal çalışmalarda kullanımını kolaylaştırmak amacıyla hızlı büyüyen mikobakterilerde metilasyonlu rekombinan HBHA üretme olasılığını araştırdık. HBHA'nın tam kodlama dizisi, güçlü bir promotör (hsp60) altında veya kendi promotörü altında plasmid pMV206'ya klonlandı. Oluşturulan yapılar, Mycobacterium smegmatis'e elektroporte edildi ve anti-HBHA monoklonal antikorlar D2 ve E4 kullanılarak elde edilen rekombinan sular analiz edildi. Sonuçlarımız, yüksek miktarda bütün proteinin ifade edilmesinin mikobakteriler için toksik olabileceğini, metilasyonlu HBHA'nın sadece hsp60'dan daha zayıf bir promotör dizisi kullanılarak M. smegmatis'te elde edilebileceğini ve metilasyonlu HBHA'yı elde etmek için tam yapısal genin ifadesinin gerekli olduğunu göstermektedir. pMV3-38 adlı bir rekombinan M. smegmatis su (histidil etiketli metilasyonlu HBHA ifade eden) oluşturduk ve bu proteini kolayca saflaştırmak mümkün. Hızlı büyüyen M. smegmatis su kullanmak, tüberküloz için yeni bir HBHA tabanlı aşı adayı değerlendirmesi için etkili bir strateji olmalıdır.


Detection of alternative lengthening of telomeres by telomere quantitative PCR

Alternatif telomere uzatma (ALT), kanser hücrelerinin sınırsız çoğalma potansiyelinin temelini oluşturan bilinen iki telomere uzunluğu koruma mekanizmasından biridir. Mevcut ALT'yi tümörlerde tespit etmek için yöntemler, önemli miktarda tümör materyali ve yoğun emek gerektirir, bu da büyük tümör kohortlarında ALT'nin yaygınlığı ve prognostik önemini incelemeyi zorlaştırır. Burada, ALT teşhisi için telomerik nicel PCR kullanan yeni bir strateji sunuyoruz. Protokol, geleneksel yöntemlerden daha hızlıdır ve aynı anda ALT hücrelerinin iki farklı özelliğini inceler: uzun telomere ve C-çemberlerin varlığı (telomerik C-iplik DNA'nın kısmi çift sarmal çemberleri). Sadece 30 ng genomik DNA gerektiren bu protokol, tümörlerde ALT'nin büyük ölçekli çalışmalarında kolaylaştırıcı olacak ve klinik laboratuvarlar tarafından kolayca benimsenebilir.


Noise and interlocking signaling pathways promote distinct transcription factor dynamics in response to different stresses

Tüm hücreler karmaşık stres algılama ağları aracılığıyla çevresel stresleri algılar ve yanıt verir. Mayalı hücreler, Msn2 ve Msn4 transkripsiyon faktörlerine ulaşan çeşitli sinyalleşme yolları aracılığıyla stresi algılar, bu faktörler de çekirdek içine ve dışına hızlı, özgül döngüler başlatarak yanıt verir. Msn2/4 çekirdek lokalizasyon dinamiklerinin rolünü anlamak için, canlı hücrelerde Msn2-GFP lokalizasyonu zamanlamalı çalışmaları ile stres algılama sinyalleşme ağlarının hesaplamalı modellemesini birleştirdik. Çeşitli sinyalleşme yolları, örneğin Ras/protein kinaz A, AMP-aktifleştirilmiş kinaz, yüksek osmotiklik yanıtı mitogen-aktifleştirilmiş protein kinaz yolu ve protein fosfataz 1, farklı streslere yanıt olarak Msn2'nin aktivitesini farklı şekillerde düzenlediğini bulduk. Ayrıca, çekirdek lokalizasyon patlamalarının, sürekli çekirdek lokalizasyona kıyasla daha güçlü bir transkripsiyonel yanıt uyandırdığını bulduk. Rastgele modelleme kullanarak, farklı streslere Msn2'nin yanıtlarını simüle ettik ve lokalizasyon patlamalarının, hücredeki Msn2 moleküllerinin küçük sayısından kaynaklanan sinyalleşme yollarındaki gürültüyü artırdığını gösterdik. Bu gürültü, genetik olarak aynı hücrelere farklı davranışlar kazandırarak, belirsiz bir geleceğe yanıt olarak "bahislerini dağıtmalarına" ve öngörülemeyen bir ortamda büyüme ve hayatta kalmayı dengelemelerine olanak tanır.


Long-term financing needs for HIV control in sub-Saharan Africa in 2015-2050: a modelling study.

## Amaçlar
HIV tedavisi ve önleme için gerekli olan mevcut ve gelecekteki fonlamanın bugünkü değerini, Afrika'daki HIV yükünün %70'ini oluşturan 9 alt Sahra Afrika ülkesinde (SSA) farklı müdahale ölçeklendirme senaryoları altında tahmin etmek. Mevcut harcamalar ve fonlama yükümlülükleri arasındaki boşlukları analiz etmek ve gelecekteki finansman ihtiyaçlarının politika sonuçlarını tartışmak.

## Tasarım
Spectrum'daki Hedefler modülünü kullandık ve en güncel maliyet ve kapsama verilerini uygulayarak gelecekteki finansman yükümlülükleri için bir dizi tahmin sağladık. Dört farklı ölçeklendirme senaryosu, tedavi başlatım eşiği ve hizmet kapsamı seviyeleri bakımından farklılık gösterir. Model projeksiyonlarını, seçilen SSA ülkelerinde mevcut ulusal ve uluslararası finansman kaynaklarına karşı karşılaştırdık.

## Sonuçlar
9 SSA ülkesinde, 2015-2050 yılları arasında HIV önleme ve tedavisi için gereken kaynaklar, mevcut kapsama düzeylerini sürdürmek için <500/mm(3) CD4 sayısına sahip kişiler için tedavi başlatımı ile <261 milyar ABD Doları arasında değişir. HIV pozitif tüm bireyler için tedavinin genişletilmesi ve önlemin ölçeklendirilmesi durumunda. Yeni HIV fonlama yükümlülükleri, mevcut tedavi kapsamı düzeylerinin ötesine geçme taahhüdü nedeniyle dolaylı olarak ortaya çıkar ve genel finansman yükümlülükleri (borç seviyelerinin ve HIV için gelecekteki fonlama stokunun bugünkü değerinin toplamı) önemli ölçüde artar.

## Sonuç
HIV hizmetlerinin ölçeklendirilmesine ön yatırım yapmak, yüksek kapsama düzeylerine ulaşarak HIV vaka sayısını azaltacak ve gelecekteki önleme ve tedavi harcamalarını düşürecektir. Gelecekteki yükümlülükler, çoğu SSA ülkesi için yalnızca ulusal kaynaklarla karşılanamayacak kadar büyüktür. Yeni finansman kaynakları, yenilikçi finansman dahil olmak üzere, ulusal kaynakların yanı sıra gereklidir. Etkili bir HIV yanıtı için borç sürdürülebilirliği, etkilenen ülkeler ve bağışçılar için acil bir gerekliliktir.


Cell-mediated immunity and antibody responses elicited by attenuated Salmonella enterica Serovar Typhi strains used as live oral vaccines in humans.

Salmonella enterika serovarı Typhi (S. Typhi) enfeksiyonuna karşı koruyucu bağışıklığın belirli belirleyicileri hakkında bilgi eksikliği, gelişmiş tifoid aşılarının geliştirilmesinde küresel halk sağlığı açısından yüksek bir öncelik oluşturuyor. Bununla birlikte, bu eksiklik, S. Typhi enfeksiyonuna karşı koruma sağlayan antikorların (O, H ve Vi antijenlerine karşı) rolü ve diğer adaptif yanıtlarla etkileşimleri veya daha baskın koruyucu bağışıklık yanıtlarının (örneğin, hücre içi bağışıklık [CMI]) yerine geçme durumları hakkında belirsizliklere yol açıyor. Attenuated S. Typhi ağız aşıları ile aşılanan bireylerde görülen CMI yanıtları, lenfosit proliferasyonu, tip 1 sitokinler (örneğin, interferon-gamma ve tumor nekroz faktörü-alfa) üretimi ve klasik ana histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıf Ia ve yeni, nonklasik MHC sınıf Ib (insan leukosit antijeni [HLA]-E) kısıtlı CD8(+) sitotoksik T hücre yanıtlarını içerir. Özetle, insanlarda S. Typhi'ye karşı aşılama sonucu oluşan bağışıklık beklenmedik derecede geniş ve karmaşıktır. Bununla birlikte, koruyucu bağışıklığın immünolojik korelasyonları büyük ölçüde tanımlanmamıştır.


Extensive Promoter-Centered Chromatin Interactions Provide a Topological Basis for Transcription Regulation

Eukaryotlarda transkripsiyon düzenlemesi için daha yüksek düzeyli kromozom organizasyonu hakkında bilgi eksikliği vardır. Genom çapında Kromatin Etkileşimi Analizi (ChIA-PET) kullanarak, insan hücrelerinde RNA polimeraz II ile ilişkili uzun menzilli kromatin etkileşimlerini haritaladık ve yaygın olarak promotör merkezli intragenik, extragenik ve intergenik etkileşimleri ortaya çıkardık. Bu etkileşimler daha da daha yüksek düzeye sahip kümelere toplandı, burada yakın ve uzak genler promotör-promotör etkileşimleri aracılığıyla birbirine bağlandı. Promotör-promotör etkileşimleri olan çoğu gen aktif ve kooperatif olarak transkripsiyon yapıyordu ve bazı etkileşimli promotörler birbirlerini etkileyebiliyordu, bu da transkripsiyon kontrolünün kombinasyonel karmaşıklığını ima ediyordu. Farklı hücre hatları arasındaki karşılaştırmalı analizler, hücre spesifik kromatin etkileşimlerinin hücre spesifik transkripsiyon için yapısal çerçeveler sağlayabileceğini ve hücre spesifik işlevler için önemli ölçüde zenginleştirilmiş enhancer-promoter etkileşimlerine işaret ettiğini gösterdi. Ayrıca, genetik olarak belirlenmiş hastalıkla ilişkili nükleik asit öğeleri, uzun menzilli etkileşimler aracılığıyla karşılık gelen genlerle mekansal olarak ilişkili bulundu. Genel olarak, çalışmamız insan hücrelerinde hem evrensel hem de hücre spesifik genler için üç boyutlu kromatin etkileşimlerine dayalı transkripsiyon düzenlemesi hakkında içgörüler sunmaktadır.


Resazurin microtiter assay plate: simple and inexpensive method for detection of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis.

Çoklu ilaç direnci olan Mycobacterium tuberculosis'in tespit edilmesi için resazurin azalmayı kullanarak bir yöntem açıklanmaktadır. 80 klinik izole, isoniazid ve rifampin'e karşı değerlendirildi; 7. gün sonuçları oran yöntemi ile karşılaştırıldı. Özgüllük ve duyarlılık mükemmeldi. Yöntem basit, ucuz ve hızlıdır ve diğer antitüberküloz ilaçları ile birlikte kullanılabilir.


The pervasiveness and plasticity of circadian oscillations: the coupled circadian-oscillators framework.

# Motivasyon

Günlük ritimler, hayvanlarda, bitkilerde, mantarlarda ve siyanobakterilerde gözlemlenmiştir ve biyolojik sistemlerin homeostazı ve davranışlarının koordinasyonunda temel bir rol oynar. Genetik olarak kodlanmış moleküler saatler, neredeyse her hücrede bulunan ve negatif transkripsiyon/çeviri geri besleme döngüleri üzerine kurulu, yalnızca bir düzine geni içeren, bu ritimleri sürdürmede merkezi bir rol oynar. Ancak, yüksek verimli gen ifadesi deneyleri, tipik bir dokuda, tüm transkriptlerin büyük bir kısmının ([Formül: metne bakın]) günlük döngü ile birlikte salındığını ve salınan türlerin dokü türüne göre değiştiğini ortaya koymaktadır. Bu, belki de tüm transkriptlerin ve belki de diğer moleküler türlerin, daha büyük bir kısmının da günlük ritimlerle salınma potansiyeline sahip olabileceğini düşündürmektedir.

# Sonuçlar

Günlük ritimlerin yaygınlığını ve esnekliğini daha iyi ölçmek için, 18 circadian transkriptomik çalışma ve 10 circadian metabolomik çalışmanın sonuçlarını toplayan ilk büyük ölçekli analizi gerçekleştirdik. Bu analizde, hücredeki protein kodlayan genlerin yarısından fazlasının en az bir koşulda salınan transkriptler üretebileceğini ve benzer şekilde ölçülen metabolitlerin de yarısının günlük ritimlerle ilişkili olduğunu bulduk. Genetik veya çevresel bozulmalar, mevcut ritimleri değiştirerek amplitüt ve fazlarını değiştirebilir, onları baskılayabilir veya yeni günlük ritimler oluşturabilir. Salınan türler ve ritimler, karşılık gelen hücre/dokunun fizyolojik durumunun karakteristik bir imzası sağlar. Moleküler ağlar, evrimsel olarak şekillendirilmiş, iki trilyon günlük-gece döngüsüne yayılan içsel günlük frekanslara sahip birçok osilatör döngüsünden oluşur. Bu osilatör döngüleri, ortak düğümler aracılığıyla büyük bir osilatör ağında birbirine bağlıdır ve saat genleri önemli bir merkez düğüm oluşturur. Hücreler, epigenetik ve diğer mekanizmalar aracılığıyla circadian repertuarlarını programlayabilir ve yeniden programlayabilir.

# Kullanılabilirlik ve Uygulama

Yüksek çözünürlüklü ve dokuya/koşula özgü circadian verileri ve ağlar, http://circadiomics.igb.uci.


Gene–environment interactions in 7610 women with breast cancer: prospective evidence from the Million Women Study

## Arka Plan

Memelenk bilgi, düşük penetrasyonlu genetik duyarlılık polimorfizmlerinin ve çevresel faktörlerin (memeli, davranışsal ve antropometrik meme kanseri risk faktörleri) kombine etkilerine dair sınırlıdır. Gen-çevre etkileşimlerine dair kanıtları test etmek için, büyük bir İngiltere ileri görüşlü çalışmada meme kanseri gelişen 7610 kadın ve hastalığa sahip olmayan 10.196 kontrol arasında genotipik göreceli riskleri karşılaştırdık.

## Yöntemler

Çevresel risk faktörlerinin etkilerini incelemek için 12 polimorfizm (FGFR2-rs2981582, TNRC9-rs3803662, 2q35-rs13387042, MAP3K1-rs889312, 8q24-rs13281615, 2p-rs4666451, 5p12-rs981782, CASP8-rs1045485, LSP1-rs3817198, 5q-rs30099, TGFB1-rs1982073 ve ATM-rs1800054) ile on bilinen çevresel risk faktörü (menarşe yaşı, doğum sayısı, ilk doğum yaşı, emzirme, menopoz durumu, menopoz yaşı, hormon değiştirme terapisi kullanımı, vücut kitle indeksi, boy ve alkol tüketimi) arasındaki ilişkileri inceledik.

## Bulgular

Çoklu testten sonra, 120 karşılaştırmada herhangi bir gen-çevre etkileşimi için anlamlı kanıt bulunmadı. Önceki önerilere karşıt olarak, hormon değiştirme terapisi kullanımının genotipik göreceli riskleri üzerinde önemli bir etkisi olmadığı görüldü, ne genel olarak ne de östrojen reseptörü pozitif hastalık için. 12 polimorfizmden sadece biri diğer on risk faktörüyle korelasyon gösterdi: MAP3K1-rs889312 yüksek risk C aleli taşıyıcıları, taşıyıcılara kıyasla anlamlı olarak daha kısa (ortalama boy 162.4 cm [95% güven aralığı


Thrombocytopenia as an Indicator of Malaria in Adult Population

Amaçlar. Trombositopeninin sıtmada öngörücü değerini değerlendirmek. Hastalar ve Yöntemler. Hayat Abad Tıp Kompleksi Tıbbi Birim'e 2008 Kasım'dan 2010 Kasım'a kadar ateşli ve trombositopeni olan tüm hastalarda bir ön gözlem çalışması yapıldı. Sonuçlar. Toplam 228 hastada ateş ve trombositopeni vardı, bunlardan 121'i (53%) sıtma geçiriyordu. Bu hastaların 82'si (68%) falciparum sıtma, 39'u (32%) ise vivax enfeksiyonu geçiriyordu. Bu 121 hastada trombosit sayıları 25.000 ve 150.000/dL arasında değişiyordu, ortalama 101.000/dL (SD ± 47.500) ve medyan 75.000/dL'di. Sıtma olmayan 107 hastada sayılar 10.000 ve 150.000/dL arasında değişiyordu, ortalama 58.000/dL (SD ± 54.000) ve medyan 50.000/dL'di. Sonuç. Trombositopeninin varlığı, yetişkin nüfusta sıtmanın bir öngörücüsü olabilir.


AMPA receptor ligand binding domain mobility revealed by functional cross linking.

Glutamat reseptörleri, merkezi sinir sistemi (CNS) içinde heyecanlı sinaptik iletimin çoğunu aracılık eder. AMPA alt türü, aktivasyon, devre dışı bırakma ve duyarsızlaştırma süreçlerinin milisaniye ölçeğinde veya daha hızlı gerçekleştiği hızlı kinetiklere sahiptir. Kristalografik, biyokimyasal ve işlevsel çalışmalar, GluR2 Cys mutasyonlarının, ligand bağlama çekirdeklerinin alt D2 lobları arasında moleküler disülfür çapraz bağlar oluşturarak, duyarsızlaştırılmış durumu temsil eden bir konformasyonda yakalanabileceğini öne sürmektedir. Bu mutasyonlarda çapraz bağlanmanın durum bağımlılığını incelemek için çok kanallı hızlı perfüzyon teknikleri kullandık. Azaltıcı koşullar altında, hem doğal GluR2 hem de G725C ve S729C mutasyonları normal aktivasyon ve devre dışı bırakma kinetiklerine sahiptir, ancak Cys mutasyonları oksitlendiğinde verimli bir şekilde hareketsiz durumlara yakalanabilir. Buna karşılık, I664C mutasyonu oksitleyici koşullar altında sadece kısmen devre dışı bırakılır. S729C için, disülfür çapraz bağları, reseptörler glutamate ile desensitize edildiğinde hızla oluşur, ancak reseptörler aynı zamanda, agonistin yokluğunda da yakalanır. Bu tür kendiliğinden yakalamayı, CNQX (rekabetçi antagonist), kainat (zayıf kısmi agonist) veya desensitizasyonu engelleyen L483Y mutasyonu (D1 dimer arayüzünü kararlı hale getirir) gibi çeşitli koşullarda değerlendirdik. Bu deneyimler, glutamate yokluğunda yakalamanın iki harekete bağlı olduğunu göstermektedir: D1 dimer arayüzünün kendiliğinden kırılması ve ligand bağlama çekirdeğinin alt loblarının aşırı uzaması. Bu veriler, glutamat bağlama alanlarının, ligandan yoksunken şaşırtıcı derecede hareketli olduğunu göstermektedir, bu da beyin içindeki reseptör aktivitesini etkileyebilir.


Ncf1 (p47phox) Is Essential for Direct Regulatory T Cell Mediated Suppression of CD4+ Effector T Cells

ARKA PLAN Çok sayıda mekanizma, CD4+FOXP3+ düzenleyici T hücrelerinin (Treg) CD4+ etkili T hücrelerini (Teff) baskılamasını açıklamak için ileri sürülmüştür, ancak hiçbiri tam olarak baskıyı açıklamıyor gibi görünüyor. Önceki veriler, Treg'lerin mikro ortamın redoks durumunu etkileyebileceğini göstermektedir. T hücrelerinin doğal redoks duyarlılığı göz önüne alındığında, Teff'lerin doğrudan Treg tarafından baskılanmasını araştıran hipotezi test ettik. YÖNTEM/ANA BULGULAR WT C57BL/6 farelerinden veya Ncf1(p47phox) eksikliği olan C57BL/6 farelerinden Tregs ve Teffs izole ettik, bu fareler NADPH oksidaz işlevini taşımıyor. Teffs CFSE ile işaretlendi ve çeşitli Treg:Teff oranlarında, anti-CD3/CD28 kaplı boncuklar varlığında 3 gün boyunca Treg'lerle birlikte kültürlendi. Treg'ler tarafından yapılan baskılama, CFSE'nin Teffs'ta azalmayı ölçen akış sitometri analizi ile nicel olarak belirlendi. NAC (n-asetilcistein) veya 2-merkaptoetanol veya NADPH oksidaz inhibitörleri (diphenileniyodonim ve VAS-2870) varlığında, WT Treg'ler tarafından yapılan baskılama azaldı. Gözlenen baskılama kısmen TGFβ'ye bağlıydı, çünkü nötralize edici antikorlarla kısmen engellendi. Eksojen TGFβ tedavisi ile indüklenen Teff proliferasyonunun baskılanması, NAC ile üstesinden gelinebildi. Ncf1 eksik Teff'ler, WT Teff'lere kıyasla hafif ama önemli ölçüde daha az duyarlıydı. Ncf1 eksik Treg'ler, WT kontrollerine kıyasla Ncf1 eksik Teff'leri çok az baskıladı. WT Treg'ler ve Ncf1 eksik Teff'ler içeren deneylerde, baskılamanın kısmen ama tamamen yeniden yapılandırıldığı gözlemlendi. SONUÇLAR/ÖNEMİ NADPH oksidaz kaynaklı ROS'un, CD4+ etkili T hücrelerinin doğrudan Treg tarafından baskılanmasında bir rol oynadığını gösteren kanıtlar sunuyoruz. Thiol içeren antioksidanlar, NADPH


Oxidative damage targets complexes containing DNA methyltransferases, SIRT1, and polycomb members to promoter CpG Islands.

Kanser hücreleri aynı anda DNA metilasyonunda küresel kayıplar ve kazanımlar barındırır. Hücre oksidatif stresi indükleyerek hidrojen peroksit tedavisi, DNA metiltransferaz 1 (DNMT1) adlı enzimi hasarlı kromatin bölgesine çeker. DNMT1, DNMT3B ve Polikrom Represif Kompleks 4'ün (PRC4) üyelerini içeren bir veya daha fazla kompleksin parçası haline gelir. Hidrojen peroksit tedavisi, bu proteinlerin non-GC zengin bölgeden GC zengin bölgelere yeniden konumlanmasını sağlar. Ana bileşenler, in vivo kolit modelinde gen promotörleri üzerinde benzer şekilde zenginleşir. Yüksek ifade genleri, kompleksin üyeleri için histon işaretleme ve yeni transkripsiyon değişiklikleri gösterir, ancak CpG adası içeren düşük ifade genleri promotör DNA metilasyonunu kazanır. Bu nedenle, oksidatif hasar, silen kompleksin oluşumunu ve yeniden konumlanmasını indükler ve bu da kanser spesifik anormal DNA metilasyonunu ve transkripsiyonel susturmayı açıklayabilir.


Expression profiles during dedifferentiation in newt lens regeneration revealed by expressed sequence tags

AMAÇ Yetişkin kurbağa yeniçikleri, dorsal iris pigmentli epitel hücrelerinden (PEC) lensin yeniden oluşumu için dediferente olabilir. Bu araştırmanın amacı, yeniçik lens yeniden oluşumu çalışması için dizileme kaynakları elde etmek ve moleküler düzeyde dediferente olma hakkında içgörüler elde etmektir. YÖNTEM Iris'ten dediferente olma sırasında mRNA saflaştırıldı ve cDNA kütüphanesi oluşturuldu. cDNA kütüphanesinden 10.449 klon dizilendi ve analiz edildi. SONUÇLAR 10.449 okuma arasından 780 kontig ve 1.666 tekil tanımlandı. Yeniçik dediferente olma sırasında birkaç kanser ve apoptozla ilişkili genin varlığı ortaya çıktı. Ayrıca, dediferente olma sırasında yeniden programlamaya katılabilecek birkaç aday gen de bulundu. SONUÇ Yeniçiklerde kanser ve apoptozla ilişkili genlerin ifadesi, dediferente olmanın işaretleri olabilir. EST (Ekspresyon Dizileme Etiket) kaynağı, gelecekteki yeniçik dediferente olmasıyla ilgili çalışmalar için yararlıdır ve dizileme bilgileri GenBank'ta (erişim numaraları; FS290155-FS300559) mevcuttur.


In vivo proliferation and cell cycle kinetics of long-term self-renewing hematopoietic stem cells.

Nadir bir kan hücreleri (HSC) kümesi, olgun kan hücreleri üretmek için büyük bir genişleme geçirmek zorundadır. Fare HSC'lerden fenotipik izolasyon, doğrudan çoğalma kinetiklerini belirleme fırsatı sunar. Normal yetişkin farelerde uzun süreli kendini yenileyen HSC'lerin (LT-HSC) çoğalma ve hücre döngüsü kinetiklerini analiz ettik. Herhangi bir zamanda, yaklaşık %5 LT-HSC, S/G2/M hücre döngü aşamalarında ve %20 G1 aşamasında bulunur. BrdUrd entegrasyonu, farklı HSC kohortlarının zaman içinde hücre döngüsüne giriş hızını belirlemek için kullanıldı. Yaklaşık %50 LT-HSC, 6 günde BrdUrd'u entegre etti ve %90'ı 30 günde entegre etti. 6 ayda, LT-HSC'lerin %99'u BrdUrd'u entegre etti. Yaklaşık %8 LT-HSC'nin günde asenkron hücre döngüsüne girdiğini hesapladık. İç içe ters transkripsiyon-PCR analizi, LT-HSC'lerde yüksek bir oranda siklin D2 ifadesini ortaya çıkardı. Yaklaşık %75 LT-HSC, herhangi bir zamanda G0'da uykuda olsa da, tüm HSC düzenli olarak hücre döngüsüne alınır, bu nedenle 99% LT-HSC ortalama 57 günde bölünür.


The role of the tissue omega-6/omega-3 fatty acid ratio in regulating tumor angiogenesis

Angiogenez, tümör büyümesi ve metastazın gerekli bir adımıdır. Omega-6 ve omega-3 yağ asitlerinin metabolitlerinin, memelilerde yeni olarak sentezlenemeyen ve diyet yoluyla alınması gereken farklı hücre süreçlerine etkileri olduğu iyi bilinmektedir. Omega-6 yağ asidi (n-6 FA) türevi metabolitler, büyüme faktörü ifadelerini artırarak angiogenezi teşvik ederken, omega-3 yağ asitleri (n-3 FA) anti-angiogenik ve anti-tumor özelliklere sahiptir. Ancak, şimdiye kadar yapılan çoğu çalışma, n-6 FA/n-3 FA oranının rolünü hesaba katmamış ve bunun yerine n-6 ve n-3 FA'nın mutlak seviyelerini incelemiştir. Bu inceleme, n-6 ve n-3 FA arasındaki biyokimyasal etkileşimleri vurgular ve dokulardaki n-6/n-3 FA oranının tümör angiogenezi üzerinde nasıl modüle olduğunu inceler. Gelecekteki çalışmaların deneysel tasarım ve analizde n-6/n-3 FA oranını dikkate almasını öneriyoruz. Ayrıca, klinik müdahalelerin hem n-6 metabolitlerini azaltmayı hem de n-3 FA alımını artırmayı hedeflemesini tavsiye ediyoruz.


The Natural Statistics of Audiovisual Speech

İnsanlar, diğer hayvanlar gibi, sürekli bir sinyaller akışı ile karşılaşırlar, bu sinyaller dinamik, çoklu modlu, uzanmış ve zaman değişken doğadadır. Bu karmaşık girdi alanı, duyusal sistemlerimiz tarafından dönüştürülmeli, örneklenmeli ve beyne iletilmelidir, böylece uygun eylemlerin seçilmesine rehberlik edebilir. Bu süreci basitleştirmek için, beyin, uyarıcı alanındaki istatistiksel düzenliliklerden yararlandığını öne süren öneriler olmuştur. Bu fikrin testleri büyük ölçüde tek modlu sinyaller ve doğal sahnelere sınırlı kalmıştır. İnsan konuşması için, bir nicel girdi alanı karakterizasyonu mevcut olmayan önemli bir çoklu duyusal sinyal sınıfı vardır. Beynimizin, bir sesli konuşma akışından aktif olarak bir algı oluşturması için hangi sinyalleri birleştirmesi gerektiği ve akışın kendi sinyal yapısında zaten gömülü olan nedir, konusunda net bir anlayışımız yok. Temel olarak, sesli konuşmanın doğal istatistiklerine dair net bir anlayışımız yok. Bu çalışmada, sesli konuşmanın aşağıdaki önemli istatistiksel özelliklerini belirledik. İlk olarak, ağız açma alanının akustik kabukla güçlü korelasyonlar ve yakın zaman uyumu gözlemledik. İkinci olarak, ağız açma alanının vokal trakt rezonansları ile en güçlü korelasyonu bulduk. Üçüncü olarak, hem ağız açma alanının hem de ses kabuğunun 2-7 Hz frekans aralığında zaman içinde modüle olduğunu gözlemledik. Son olarak, ağız hareketlerinin sesin başlangıcına göre zamanlamasının 100-300 ms arasında tutarlı olduğunu gösterdik. Bu verileri, son nöral konuşma teorileri bağlamında yorumluyoruz, bu teoriler, konuşma iletişiminin, göndericinin çıktılarının alıcının nöral süreçleriyle eşleştiği, karşılıklı bağlantılı bir çoklu duyusal olay olduğunu öne sürüyor.


Establishment of human iPSC-based models for the study and targeting of glioma initiating cells

Glioma tümör başlatıcı hücreleri (GTİC'ler), nöral öncül hücrelerin (NPC'ler) dönüşümüyle ortaya çıkabilir. GTİC'ler üzerine yapılan çalışmalar, insan embriyosundan elde edilen malzemenin kullanımıyla birlikte, birincil tümörlerden izole edilebilen GTİC'lere odaklanmıştır. Son zamanlarda, insan gliomlarının somatik genomik manzarası rapor edilmiştir. RTK (receptor tirosin kinaz) ve p53 sinyalleşmesi, analiz edilen tüm birincil tümörlerin yaklaşık %90'ında ve %86'sında, sırasıyla bozulmuş olarak bulunmuştur. Burada, insan indüklenmiş çoklu potansiyel kök hücreler (hiPSCs) kullanarak gliomajenizi modelleme konusunda rapor veriyoruz. hiPSC'lerden türetilen NPC'lerde (iNPC'ler) RTK ve p53 sinyalleşmesinin bozulması, in vitro GTİC özelliklerini yeniden canlandırır. Dönüşmüş iNPC'lerin in vivo nakli, yüksek derecede agresif tümörleri, undiferenmiş kök hücreleri ve farklılaşmış türevlerini içeren tümörleri başlatır. Metabolik modülasyon, GTİC'lerin yaşamına zarar verir. Son olarak, 101 antikanser bileşenin taraması, özellikle dönüştürülmüş iNPC'leri ve birincil GTİC'leri hedefleyen üç molekül belirler. Birlikte, sonuçlarımız insan tümörjenizi incelemek için hiPSCs'nin potansiyelini vurgular.


Thyroid Hormone Receptor Repression Linked to Type I Pneumocyte Associated Respiratory Distress Syndrome

Akciğer, solunum yapan hayvanların belirleyici bir özelliği olmasına rağmen, gaz değişimini aracılık eden tip I akciğer hücrelerinin oluşumunu kontrol eden yol, iyi anlaşılmamıştır. Buna karşılık, glukokortikoid reseptörü ve eşdeğer liganı uzun zamandır tip II akciğer hücre olgunlaşmasını teşvik ettikleri bilinmektedir; intrauterin glukokortikoid yönetimi, genellikle bebek solunum sıkıntısı sendromunun (RDS) şiddetini azaltmak için kullanılır. Burada, C57BL/6 farelerinde (SMRTmRID) SMRT (retinoid ve tiroid hormon reseptörlerinin susturucu ortağı) için knock-in mutasyonlarının, daha önce tanımlanmamış bir solunum sıkıntısı sendromuna neden olduğunu gösteriyoruz. Bu sendrom, tip I akciğer hücresinin erken olgunlaşmasından kaynaklanmaktadır ve glukokortikoidlere yanıt vermemektedir. Bununla birlikte, anti-tiroid hormon ilaçları (propiltiourasil veya metimazol) tedavisi, SMRT'nin neden olduğu RDS'yi tamamen kurtarır, bu da tiroid hormon reseptörünün (TR) akciğer gelişimi için önemli ve tanınmamış bir rol olduğunu düşündürmektedir. Gösteriyoruz ki TR ve SMRT, Klf2 aracılığıyla tip I akciğer hücrelerinin farklılaşmasını kontrol eder, bu da doğrudan tip I akciğer hücresi gen programını etkinleştirir. Öte yandan, Klf2'siz fareler olgunlaşmamış tip I akciğer hücreleri eksikliği ve doğumdan kısa bir süre sonra ölümle sonuçlanır, bu da SMRTmRID fenotipini yakından taklit eder. Bu sonuçlar, özellikle tip I akciğer hücrelerinin farklılaşmasında rol oynayan ikinci bir nükleer reseptör olarak TR'yi tanımlar ve glukokortikoidlere yanıt vermeyen RDS tedavisinde yeni bir tedavi seçeneği sunma olasılığını düşündürmektedir.