Aging, frailty and age-related diseases

Yaşlılık olarak bilinen tıbbi olarak ayrı bir sendromun kavramı, geriatri uzmanlarının klinik deneyimlerine dayanarak gelişti ve klinik olarak iyi tanınabilir. Frailite, çok sistemli fizyolojik değişikliği yansıtan, spesifik olmayan bir savunmasızlık durumudur. Bu frailiteye neden olan temel değişiklikler her zaman hastalık durumuna ulaşmaz, bu nedenle genellikle çok yaşlı olan bazı insanlar, herhangi bir spesifik ölümcül hastalığa sahip olmadan frail olurlar. Güncel düşünce, bu sendromun sadece fiziksel değil, aynı zamanda psikolojik, bilişsel ve sosyal faktörlerin de katkıda bulunduğunu ve tanımı ve tedavisinde bunların dikkate alınması gerektiğini savunmaktadır. Bu işaretler ve semptomlar birlikte, herhangi bir tür stres faktörüne ve belki de dışsal stres faktörlerinin yokluğunda bile azalmış işlevsel rezervi ve buna bağlı olarak uyum (esneklik) kaybını yansıtıyor gibi görünüyor. Genel sonuç olarak, frail yaşlı bireyler, fiziksel ve bilişsel düşüş, engellilik ve ölüm riskinin artmasıyla karşı karşıyadır. Frailite ile ilişkili tüm bu özellikler, yaşlanma sürecinin tanımı ve karakterizasyonu için kolayca uygulanabilir ve literatürde frailiteye neden olan veya onu belirleyen fizyolojik/biyolojik yollar konusunda çok az fikir birliği vardır. Muhtemelen doğru bir şekilde söylemek gerekirse, fikir birliği görüşü, kronik sistemik enflamasyonun frailiteye önemli bir katkıda bulunduğunu ima edecektir. Bu inceleme, yaşlanma, frailite ve yaşa bağlı hastalıklar arasındaki ilişkiye odaklanacak ve frailiteyi azaltmak ve etkilerini yaşlı insanlarda azaltmak için olası müdahaleleri vurgulayacaktır.


A case of paraquat intoxication caused by intravenous injection.

Paraquat zehirlenmesi ölümcül bir sorundur. Paraquat zehirlenmelerinin çoğu ağızdan alım yoluyla gerçekleşir. İntravenöz paraquat enjeksiyonundan sonra ölüm vakası bildiren bir vaka sunuyoruz. Parenteral paraquat maruziyeti hakkında çok az klinik veri vardır ve bu vakayı ve ölümcül ilerlemeyi anlatıyoruz. Zehirlenme belirtileri ve ciddi organ fonksiyon bozukluğu enjeksiyonun hemen ardından gelişti. Tekrarlanan aktif kömür hemoperfüzyonuyla birlikte pulsteroidler, siklofosfamid ve antioksidanlar içeren tedavi denendi. Zehirlenme sonrası 3 gün sonra çoklu organ yetmezliğinden hastanın ölümü gerçekleşti. Bu vaka, intravenöz enjeksiyon yoluyla bile çok küçük miktarlarda paraquat zehirlenmesinin son derece kötü bir prognoza sahip olduğunu göstermektedir.


Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer's disease

Chromosom 19'da bulunan apolipoprotein E (APOE) geni, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı için tek doğrulanmış risk gen lokusudur. Diğer risk lokuslarını belirlemek için, 2.032 Fransa'dan Alzheimer hastalığı (vaka) olan birey ve 5.328 kontrol üzerinde geniş çaplı bir genom-genel ilişkilendirme çalışması gerçekleştirdik. APOE dışındaki işaretçiler, P < 10−5'ten daha güçlü bir ilişkilendirme kanıtı gösterdiği takdirde, Belçika, Finlandiya, İtalya ve İspanya'dan toplam 3.978 Alzheimer hastalığı vakası ve 3.297 kontrol koleksiyonunda incelendi. İki lokus, tekrarlanan ilişkilendirme kanıtı gösterdi: biri kromozom 8'de CLU (aynı zamanda APOJ olarak da bilinir) içinde, küme protein veya apolipoprotein J'yi kodlayan (rs11136000, birleştirilmiş veriler için OR = 0.86, %95 CI 0.81–0.90, P = 7.5 × 10−9) ve diğeri kromozom 1'de CR1 içinde, kompleman bileşeni (3b/4b) reseptörü 1'i kodlayan (rs6656401, birleştirilmiş veriler için OR = 1.21, %95 CI 1.14–1.29, P = 3.7 × 10−9). Önceki biyolojik çalışmalar, CLU ve CR1'in β-amyloid (Aβ) peptidi, Alzheimer hastalığı olan bireylerin beyinlerinde bulunan amiloid plaklarının ana bileşeni, temizlenmesinde roller oynadıklarını desteklemektedir.


Identification and characterization of subpopulations in undifferentiated ES cell culture.

Embriyonik kök (EK) hücreleri, iç hücre kütlesinden (İKK) ve epiblasttan türetilen çok potansiyli hücrelerdir ve bu hücrelerin ikisinin arasında özelliklere sahip homojen bir nüfus olduğu öne sürülmüştür. Bu hücreler Oct3/4 ve Rex1 genlerini ifade eder, bu genler ES hücrelerinin farklılaşmamış durumunu belirtmek için kullanılan işaretleyicilerdir. Oct3/4, fare yaşam döngüsünde hem çok potansiyli hem de çok potansiyli hücrelerde ifade edilirken, Rex1 ifadesi sadece İKK'ye özgüdür ve daha sonraki aşamalarda, yani epiblast ve ilk ekderm (İE) hücre popülasyonlarında çok potansiyli hücrelerde indirgenir. ES hücrelerinin, belirli bir çok potansiyli hücre gelişim aşamasını temsil eden homojen bir nüfusa mı yoksa çeşitli farklılaşma aşamalarına karşılık gelen heterojen bir nüfusa mı sahip olup olmadığını araştırmak için, Rex1 ve Oct3/4 gen lokuslarına floresan protein genleri ekleyen EK hücre hatları oluşturduk. Bulgularımız, farklılaşmamış EK hücrelerinin en az iki farklı popülasyonu içerdiğini gösterdi: Rex1(+)/Oct3/4(+) hücreleri ve Rex1(-)/Oct3/4(+) hücreleri. Rex1(-)/Oct3/4(+) ve Rex1(+)/Oct3/4(+) popülasyonları, LIF varlığında birbirlerine dönüşebiliyordu. İKK ve erken İE hücrelerinin özelliklerine sahip olduğu varsayılan Rex1(+)/Oct3/4(+) hücreleri ve Rex1(-)/Oct3/4(+) hücreleri, çoğunlukla ilk ekderm hücrelerine farklılaşıyor ve kimera oluşumuna katkıda bulunuyordu, ancak Rex1(-)/Oct3/4(+) hücreleri, in vitro'da soysal hat hücrelerine daha verimli farklılaşıyor ve kimera oluşumuna çok az katkıda bulunuyordu. Bu sonuçlar, farklılaşmamış EK hücre kültürünün, İKK, epiblast ve İE hücrelerini temsil eden alt popülasyonları içerdiğini doğruladı.


Isolation of intact nuclei of high purity from mouse liver.

Güncel karaciğer çekirdeği izolasyon yöntemleri, plazmalemma'yı homojenleştirme ve çekirdekleri sucrose veya diğer maddeler aracılığıyla 80 dakika boyunca yüksek santrifüj kuvveti (YSK) ile ayırarak bozar. Bu tür uzun süre boyunca YSK'nin kullanımı, çekirdek hasarı ve endojen proteazlar tarafından bozulma olasılığını artırır. Klasik karaciğer çekirdeği izolasyon yöntemlerine dört değişikliği karşılaştırdık. Fare karaciğeri, in vivo kolagenaz perfüzyonu ile ve olmadan ince bir ağ aracılığıyla nazikçe ezildi. Hücre suspensiyonu, büyük parçacıkları çıkarmak için 600 g'de ve daha sonra 30 dakika boyunca sucrose gradyanları aracılığıyla MCF (16.000 g) veya YSK (70.000 g) ile santrifüje edildi. İzole edilmiş çekirdeklerin biyolojik ve morfolojik saflığı, çekirdek ve sitoplazma için temsilci işaret proteinlerinin analizleri de dahil olmak üzere değerlendirildi. Sonuçlar, MCF ve kolagenazın olmamasının en yüksek çekirdek bütünlüğü ve saflığını sağladığını, ancak MCF ile kolagenazın verimlilik açısından daha iyi bir seçenek olduğunu göstermektedir. Yöntem özellikle küçük örnekler için uygundur ve bu nedenle insan karaciğer biyopsileri ve fare karaciğerleri ile çalışmalar için kolaylaştırmalıdır, bu türler gen hedefleme için en yaygın olarak kullanılan türlerdir.


Two structurally independent domains of E. coli NusG create regulatory plasticity via distinct interactions with RNA polymerase and regulators.

NusG, korunmuş bir düzenleyici protein, RNA polimerazının, DNA'nın ve RNA'nın uzatma kompleksleriyle etkileşime girerek transkripsiyonu çok yönlü ve bazen zıt şekillerde düzenler. Escherichia coli'de (E. coli), NusG duraklamayı baskılar ve uzatma hızını artırır, E. coli rho ve phage HK022 Nun proteini tarafından sonlandırmayı güçlendirir ve lambdaN ve ribozomik RNA operonlarında antiterminasyonu teşvik eder. Rapor ettiğimiz NMR çalışmaları, E. coli NusG'nin büyük ölçüde bağımsız N- ve C-terminal yapısal alanlara, NTD ve CTD'ye sahip olduğunu öne sürmektedir. NTD ve CTD'nin işlevleri ve NusG varyantlarının in vivo ve in vitro testlerine dayanarak, NTD'nin tek başına in vitro'da duraklamayı baskılamak ve transkript uzatma hızını artırmak için yeterli olduğunu bulduk. Bununla birlikte, hiçbir alan tek başına rho bağımlı sonlandırmayı güçlendiremez veya antiterminasyonu destekleyemez, bu da her iki alanın da uzatma kompleksleriyle etkileşimleri gerektiren bu süreçler için gerekli olduğunu gösterir. NusG'nin iki alanının, farklı etkileşim kombinasyonları sağlayarak farklı düzenleyici sonuçlara yol açtığını öne sürüyoruz: NTD, RNA polimerazıyla etkileşime girer ve CTD, rho ve diğer düzenleyicilerle etkileşime girer.


Cytochemistry and C-values: the less-well-known world of nuclear DNA amounts.

# Arka Plan
Bitki bilimleri alanında, nükleer DNA içeriğini ölçmek için iki yaygın olarak kullanılan teknoloji vardır: Feulgen emilim sitofotometrisi ve akış sitometrisi (FCM). FCM, iyi bilinen nedenlerle bitki bilimciler arasında giderek daha popüler hale gelirken, emilim sitofotometrik teknikler yerlerini kaybetmektedir. Bu, metodolojik repertuvarın daralmasına neden olur, ki bu ne arzu edilir ne de faydalıdır. Her iki yaklaşımın avantajları vardır, ancak statik sitofotometri, FCM'ye kıyasla daha fazla enstrümantal zorluk ve madde temelli sorunlar sunar gibi görünüyor, bu nedenle Feulgen tabanlı veriler literatürde genellikle beklenen kadar güvenilir değildir.

# Kapsam
Bu makalenin amacı, nükleer DNA içeriği ölçümü ve özellikle C değerleri alanındaki alanı seçici bir bakış açısı sunmaktır, biyolojik maddenin özelliklerinden kaynaklanan teknik zorluklara odaklanarak ve bazı yorumlar yaparak fotometrik yönleri ele almaktadır. Yaklaşık 20 yıldır, bitki polifenollerinin Feulgen DNA sitofotometrisinde sorunları yarattığı bilinmektedir, çünkü bunlar önemli boyama inhibitörleri olarak davranarak güvenilmez sonuçlara yol açmaktadır. Ancak, DNA boyama müdahalesine neden olabilen bitki metabolitlerinin kimyasal sınıfları ve inhibisyon mekanizmaları hakkında çok az bilgi mevcuttur. Bitki balçıkları da başka bir kaygı kaynağıdır.

# Sonuç
FCM araştırmaları, ikincil metabolitlerin ölçüm sonuçlarına etkilerini ortaya çıkarmak için sadece son zamanlarda başlamıştır. Özellikle, intra-öz tür genom boyutu değişimi analizi, inhibitörleri hesaba katan sıkı bir metodoloji gerektirir. FCM, endojen metabolitlerin inhibisyon etkilerini test etmek için zorunlu olmalıdır. Kuru tohumlardan embriyoyu ve endospermi çekirdeğini ayırmak için FCM ve Feulgen yoğunluk metrisi kullanmak, boyama inhibitörlerini atlatmanın bir yolu olabilir. İç standartlaşmanın önemi vurgulanmaktadır. Amacımız, bitki DNA fotometrisinde fitokimyasal/sitokimyasal etkileşimleri daha iyi anlamak ve bu sayede her zaman artan bitki genom boyutlarının bir listesini yararlanıp geliştirmektir.


Integrins and cell proliferation: regulation of cyclin-dependent kinases via cytoplasmic signaling pathways.

Memeli hücrelerdeki hücre döngüsü ilerlemesi, hem dış matrisle entegrasyon yoluyla hem de büyüme faktörlerinin reseptörlerine bağlanması yoluyla sıkı bir şekilde düzenlenir. Bu düzenleme, G1 fazı döngü bağımlı kinazları (CDK'lar) tarafından aracılık edilir, bunlar entegrinler ve büyüme faktörü reseptörleri tarafından entegre kontrol edilen sinyal yollarının aşağı akışındadır. Son gelişmeler, entegrinlere bağlı şaşırtıcı derecede çeşitli sinyallerin G1 fazı CDK'larının düzenlenmesine kanalize edildiğini göstermektedir. ERK yolu aracılığıyla siklin D1'in düzenlenmesi, hücre yapışımının hücre döngüsü ilerlemesini nasıl belirleyebileceği konusunda bir model sağlayabilir.


Interplay between microtubule bundling and sorting factors ensures acentriolar spindle stability during C. elegans oocyte meiosis

Birçok türde, oosit meiozu, sentriollerin yokluğunda gerçekleşir. Bu nedenle, mikrotübül organizasyonu, spindelin oluşumu ve kromozom ayrımı benzersiz mekanizmalarla ilerler. Burada, bu özel hücre bölünmesinin temel ilkelerine dair içgörüler sunuyoruz; C. elegans KLP-15 ve KLP-16, kinesin-14 ailesine ait, uca doğru hareket eden kinesinlerin iki yüksek derecede homolog üyesi üzerine yapılan çalışmalarla. Bu proteinler, sentriolsüz oosit spindelinde lokalize olur ve spindel oluşumu sırasında mikrotübül bükülmesini teşvik eder; KLP-15/16'nın yokluğundan sonra, mikrotübül demetleri oluşur ancak daha sonra düzensiz bir diziye çöker. Şaşırtıcı bir şekilde, bu kusuruna rağmen, anafaz sırasında mikrotübüllerin yeniden düzenlenebileceğini ve kromozom ayrımına yardımcı olan bir demet dizisine dönüştüğünü bulduk. Bu fenotip, anafaz sırasında mikrotübül organizasyonunu teşvik eden faktörleri tanımlamamıza olanak sağladı; SPD-1 (PRC1) mikrotübülleri bükür ve KLP-18 (kinesin-12) muhtemelen bu demetleri işlevsel bir düzene sokarak kromozom ayrımına aracılık eder. Bu nedenle, çalışmalarımız, sentriol gibi yapısal ipuçlarının yokluğunda spindel oluşumu ve kromozom ayrımı için birlikte çalışan farklı mekanizmalar arasındaki etkileşimi ortaya çıkardı.


Development of a questionnaire to measure heart disease risk knowledge in people with diabetes: the Heart Disease Fact Questionnaire.

Bu makale, diyabetli bireylerde kalp hastalığı risk bilgisi ölçen kağıt ve kalem anketini tanımlar. Kalp Hastalığı Bilgi Anketı (HDFQ), CHD'nin gelişimi için önemli risk faktörlerine ilişkin yanıtçıların bilgilerini değerlendirmek için geliştirilen 25 maddelik bir anket. Bu maddelerin yaklaşık yarısı, diyabetle ilişkili CHD risk faktörlerine odaklanır. Geniş kapsamlı pilot verilere dayanarak, mevcut çalışma, 524 diyabetli bireyin yanıtlarını analiz ederek psikometrik özellikleri inceledi. HDFQ, ortalama 13 yaşındaki bir kişi tarafından okunabilir ve az bir yük getirir. İyi içerik ve yüz geçerliliği gösterir. İçsel tutarlılığı, Kuder-Richardson-20 formülü = 0.77 ve iyi öğe-toplam korelasyonları ile yeterlidir. Öğe analizi, arzu edilen P-değerleri aralığını gösterdi. Ayrım fonksiyon analizlerinde, HDFQ puanları, kendi kardiyovasküler sağlığı hakkında bilgi sahibi olan yanıtçıları, lipit düşürücü ilaçları kullananları, sağlık sigortası durumlarını ve eğitim düzeylerini ayırt etti, bu da iyi kriterle ilişkili geçerliliğini gösterdi. Kalp hastalığı risk bilgisi ölçümü, kısa, anlaşılır yanıtçılara ve kolay uygulanabilir ve puanlanabilir. Araştırmada ve uygulamada kullanım potansiyeli tartışılır. Gelecekteki araştırmalar, normları belirlemeli ve test-tekrar güvenilirliğini ve öngörücü geçerliliğini araştırmalıdır.


Prevalence of Multiple Sclerosis in Isfahan, Iran

Arka plan: Çoklu skleroz (MS) yaygınlığı dünya çapında önemli ölçüde değişkenlik gösterir. Kurtzke'ye göre, İran düşük yaygınlığa sahip olarak kabul edilir. Amaç: Isfahan, İran'ın merkezi bölgesinde MS'in dönem yaygınlığını ve risk faktörlerini tahmin etmek. Yöntemler: 2004 ve 2005 yılları arasında yapılan bir vaka kayıtlı çapraz kesitli çalışma. Isfahan, İran eyaletinde 2004 ve 2005 yıllarında kesin MS tanısı konulan, canlı ve Isfahan'da ikamet eden tüm hastalar, ayrıca Isfahan MS Derneği üyesi olanlar çalışma kapsamına alınmıştır. Demografik ve vaka ile ilgili bilgiler kaydedilmiştir. 1.391 kesin MS hastası (308 erkek ve 1.083 kadın) Isfahan MS Derneği, İran'dan belirlenmiştir. Hastalık, klinik bilgiler ve MRI bulguları ile bir nörolog ve radyolog tarafından onaylanmıştır. Hastalar, görüşme ve anket yoluyla değerlendirilmiştir. Nüfus verileri, 1999 İran Nüfus Sayımından elde edilmiştir. Katılımcıların ortalama (SD) yaşı 32,5 (9,3) yıl, erkeklerde hastalık süresi ortalama (SD) 6,4 (5,1) yıl, kadınlarda ise 6,9 (5,3) yıldır. Sonuçlar: MS'in dönem yaygınlığı, 392.325 nüfusta 35,5/100.000 (95% güven aralığı (GA) 33,6-37,3) olarak hesaplanmıştır. Kadınlarda erkeklerden daha yüksek bir oran gözlemlenmiştir: 54,5 (95% GA: 51,1-57,8) kadın ve 14,9 (95% GA: 13,3-16,6) erkek. Kadın/erkek oranı 3,6 (95% GA: 3,2-4,1)'dir. Doğrudan yaş ayarlanmış dönem yaygınlığı, 59,5/100.000 (95% GA: 44,8-75,2) kadın ve 17,0/100.000 (95% GA: 8,9-25,1) erkek için hesaplanmıştır. MS oranları


A kinetochore-independent mechanism drives anaphase chromosome separation during acentrosomal meiosis

Acentrosomal mayoz spindellerin montajı, kapsamlı bir şekilde incelenmesine rağmen, bu spindeller üzerinde kromozomların ayrışması hakkında çok az bilgi vardır. Burada, Caenorhabditis elegans oositlerinde, kinetokor proteini KNL-1'in, kromozomları yönlendiren mayoz kinetokorlarının montajını sağladığını gösteriyoruz. Bununla birlikte, mitozdan farklı olarak, mayoz anafaz sırasında kromozom ayrışması kinetokor bağımsızdır. Anafazdan önce, mayoz kinetokorları ve spindel kutupları, kromozomların pole tarafındaki mikrotübüllerle birlikte dağılır. Anafaz sırasında, mikrotübüller ise ayırılan kromozomlar arasında oluşur. Fonksiyonel analiz, pre-anafaz spindel montajında ve anafaz ayrışmasında kinetokorlar arasında halka şeklinde bir alan üzerinde lokalize olan bir protein kümesini ima etti. Bu proteinler, mayoz kromozom tutarlılığını düzenleyen kromozom yolcu kompleksi tarafından lokalize edilir. Bu nedenle, C. elegans'ta mayoz ayrışması, kinetokorlar kromozomları yönlendirir ama sonra onların ayrışması için gereksizdir. Ayrışmanın kontrolünü, tutarlılığı kaldırmak ve kromozom ayrışmasını koordine etmek için mayoz spesifik bir kromozom alanına sahip olduğunu öne sürüyoruz.


Association between the Medicare Modernization Act of 2003 and patient wait times and travel distance for chemotherapy.

Medikare Reçete İlaçları, Geliştirme ve Modernizasyon Yasası'nın (MMA) 2003'te uygulanmasıyla birlikte, dış mekan kemoterapi ilaçları ve ilaç uygulama hizmetlerine ödenen ücretlerde değişiklikler yapıldı. Anlamsal raporlar, bu ayarlamaların Medikare yararlanıcıları için kemoterapi erişimini olumsuz etkileyebileceğini öne sürüyor.

**Amaç:** MMA'nın uygulanmasından önce ve sonra kemoterapi için hasta bekleme süreleri ve seyahat mesafelerini karşılaştırmak.

**Tasarım, Ayar ve Hastalar:** Medikare ve Medicaid Hizmetleri Merkezleri'nden alınan 2003-2006 yılları arasında ulusal bir temsilci örnekleminin 5%'lik bir analizini içeriyor. Araştırmaya, 2003'te teşhis edilen meme kanseri, kolon kanseri, lösemi, akciğer kanseri veya lenfoma gibi kanser türlerinden yeni teşhis edilen ve hastanede, kurumsal dış mekan veya doktor muayenehanelerinde kemoterapi alan Medikare yararlanıcıları dahil edildi.

**Ana Çıktı Ölçümleri:** Teşhis tarihinden ilk kemoterapi ziyaretine kadar gün sayısı ve tedavi için seyahat mesafesi, yaş, cinsiyet, ırk/etnik köken, kanser türü, coğrafi bölge, eşzamanlı hastalıklar ve teşhis ve tedavi yıllarını kontrol ederek.

**Sonuçlar:** 2003'te 5082 meme kanseri, kolon kanseri, lösemi, akciğer kanseri veya lenfoma vakası vardı; 2004'te 5379, 2005'te 5116 ve 2006'da 5288. Her yılda yaklaşık %70'i doktor muayenehanelerinde tedavi gördü. 2004 ve 2005'te tedavi ayarları dağılımında 2003'e göre anlamlı bir fark yoktu (P = .24 ve P = .72, sırasıyla), ancak 2003'ten 2006'ya küçük ama anlamlı bir değişiklik oldu (P = .02). Hastanede kemoterapi alanların oranı 2003'te %10.2'den 2006'd


20-year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer.

Klinik olarak yerel prostat kanseri olan erkeklere uygun tedavi belirsizdir. Son bir çalışma, teşhis sonrası 15 yıldan fazla hayatta kalan erkeklerde prostat kanseri ölüm oranının arttığını önerdi.

Amaç, klinik olarak yerel prostat kanseri teşhisi konan ve gözlem veya tek başına androjen çekilme tedavisiyle tedavi edilen erkeklerde 20 yıllık hayatta kalmayı tahmin etmektir, yaşa ve histolojik bulgulara göre sınıflandırılmıştır.

Tasarım, Ayırma ve Hastalar: Connecticut Tumor Kayıt Verileri'ni kullanan geriye dönük bir nüfus tabanlı kohort çalışması, hastane kayıtları ve histoloji incelemeleriyle tamamlanmıştır. Çalışmaya, 1971-1984 yılları arasında 55-74 yaşları arasında klinik olarak yerel prostat kanseri teşhisi konan 767 erkek dahil edilmiştir. Hastalar, gözlem veya anında veya gecikmeli androjen çekilme tedavisiyle tedavi edilmiştir, ortalama takip süresi 24 yıldır.

Ana Sonuç Ölçümleri: Bir hastanın teşhis yaşına ve tümör derecesine göre prostat kanseri veya diğer rekabetçi tıbbi durumlardan ölüm olasılığı.

Sonuçlar: Prostat kanseri ölüm oranı, ilk 15 yıl takip süresinde 33/1000 kişi-yıl (95% güven aralığı [GA], 28-38) ve 15 yıldan sonra takip süresinde 18/1000 kişi-yıl (95% GA, 10-29) olarak bulunmuştur. Bu iki takip dönemi için ölüm oranları, tümör histolojisi farklılıklarını ayarladıktan sonra istatistiksel olarak farklı değildir (oransal oran, 1.1; 95% GA, 0.6-1.9). Düşük dereceli prostat kanserleri olan erkekler, 20 yıllık takip süresince prostat kanseri ölümünden en az risk taşır (Gleason puanı 2-4, 6 ölüm/1000 kişi-yıl; 95% GA, 2-11). Yüksek dereceli prostat kanserleri olan erkekler, teşhis sonrası 10 yıl içinde prostat kanseri ölümünden yüksek bir olasılığa sahiptir (Gleason puanı 8-10, 121


Role of beta adrenergic receptor polymorphisms in heart failure: systematic review and meta-analysis.

Kalp yetmezliği (HF), önemli morbidite ve mortalite ile ilişkili yaygın bir bozukluktur. Beta adrenerjik reseptörler (betaAR), kardiyak fonksiyonu etkileyen birincil yoldur. Kronik beta(1)AR aktivasyonu, HF'nin patogenezi ile ilişkilendirilmiştir ve betaAR blokerleri sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olan hastalarda hayatta kalmayı iyileştirir. Beta adrenerjik reseptör genlerinde (ADRB) yaygın işlevsel polimorfizmler, HF fenotipleriyle ilişkilendirilmiş ve beta adrenerjik reseptör blokerleri (beta blokerleri) ile farmakogenetik etkileşimlerle bağlantılıdır. Bununla birlikte, bu ilişkilendirmeler tutarlı bir şekilde tekrarlanmamıştır. HF'de ADRB varyantlarının patogenezi, ilerlemesi ve beta blokerlere yanıtı hakkındaki kanıtlar incelendi. Ayrıca, beta blokerlerin kullanımında sol ventrikül yeniden şekillenmesi üzerinde etkisini analiz eden üç çalışmayı içeren bir meta-analiz sunulmaktadır. Bu analiz, Arg389 homozigotlarında sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda %5'lik bir iyileşme göstererek, ADRB1 Arg389Gly polimorfizminin sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu iyileştirdiğini göstermektedir. Bu polimorfizmle ilişkili farklı beta blokerlere yanıtın moleküler kanıtlar birikmektedir. Gelecekte, doğrulanmış genotipik ilişkilendirmeler, HF geliştirmeye daha yatkın hastaları, HF'nin hızlı ilerleyebileceği hastaları veya beta blokerlerden fayda görmeyecek hastaları belirlemeye yardımcı olabilir ve bu hastalar hedefli agresif tedaviden yararlanabilir.


New development of the yolk sac theory in diabetic embryopathy: molecular mechanism and link to structural birth defects.

Annelik diyabet melitusu, kongenital kalp kusurları ve sinir tüpü kusurları da dahil olmak üzere yapısal doğum kusurları için önemli bir risk faktörüdür. Tip 2 diyabet melitusu ve obezitenin çocuk sahibi olma çağındaki kadınlarda artan yaygınlığı ile, diyabet melitusu ile ilişkili doğum kusurları giderek önemli bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Annelik diyabet melitusu ve yüksek glikoz in vivo ve vitro, hücrelerin morfolojik durumunu bozarak ve organellerin dinamiklerini değiştirerek yumurta kesesi yaralanmalarına neden olur. Yumurta kesesi damar sistemi, embriyonik gelişim sırasında ilk olarak gelişen sistemdir; bu nedenle, hiperglisemi karşısında en hassas olanıdır. Yumurta kesesi yaralanmalarının sonuçları, vaskülopati nedeniyle besin taşıma yeteneğinin bozulmasıdır. Yumurta kesesi vaskülopatisi ve yapısal doğum kusurları arasındaki işlevsel ilişki henüz kurulmamış olsa da, son bir çalışma, yumurta kesesi damar sisteminin kalitesinin embriyomal deformasyon oranlarıyla ters orantılı olduğunu ortaya koymuştur. Hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, diyabetik yumurta kesesi vaskülopatisinin anahtar moleküler ara ürünlerini ortaya çıkarmıştır, bunlar arasında hipoksiye duyarlı faktör-1α, apoptoz sinyali düzenleyen kinaz 1 ve inhibitörü thioredoksin-1, c-Jun-N-terminal kinazlar, azot oksit ve azot oksit sintezi bulunur. Yumurta kesesi vaskülopatisi ayrıca araşidonik asit ve mio-inositolde anormalilerle de ilişkilidir. Yumurta kesesinde yağ asitleri ile diyet takviyesi, diyabet melitusu ile ilişkili deformasyonların azaltılmasına yol açar. İnsan yumurta kesesinin embriyonik gelişimdeki rolü, farelerden daha az kapsamlı olsa da, annelik diyabet melitusu, insan embriyonik vaskülogenezini olumsuz etkiler. Mekanistik çalışmalar, yumurta kesesi vaskülopatisi, doğum kusurları ve diyabetli gebeliklerle ilişkili diğer komplikasyonlar için gelecekteki müdahaleler için potansiyel tedavi hedeflerini belirledi.


Hepatitis B and C in HIV-infected patients. Prevalence and prognostic value.

# Arka Plan/Amaçlar:
İnsan bağışıklık yetmezliği virüsü (HIV) ile enfekte olan hastalarda hepatit B veya C'nin koenfeksiyonunun yaygınlığı ve klinik seyir üzerindeki etkisi hakkında sınırlı bilgi vardır.

# Yöntemler:
232 HIV'li hastada (ortalama yaş 37+/-8, CD4 sayımı 167+/-167 mikrol; %46'sı AIDS'li) takip mevcuttu. HBV ve HCV enfeksiyonu işaretçileri (HBsAg, HBeAg, HBV-DNA, Anti-HBs, anti-HBc, anti-HCV, HCV-RNA) için örnekler incelendi.

# Sonuçlar:
232 hastadan 60'ı (%23) anti-HCV pozitif çıktı. Bu seroların %78'i HCV-RNA pozitifti. 232 hastadan 22'si (%9'u) kronik HBV enfeksiyonu (HBsAg pozitif) geçiriyordu. Bu 22 hastadan 18'inin (%82'si) HBeAg tespit edilebilir seviyedeydi ve 19'unun (%86'sı) HBV-DNA vardı. HCV-RNA, HBeAg varlığı ve HBV-DNA miktarı, bağışıklık eksikliğinin derecesine bağlıydı. Kontrol grubunda HBV veya HCV enfeksiyonu olmayan hastalara karşı, HIV'li ve HBV veya HCV'li hastalarda CD4 sayımı azalmasıyla kolinesteraz aktivitesinde azalma arasında doğrudan bir korelasyon gözlemlendi. AIDS'li hastalarda, HBV veya HCV ile koenfeksiyon, kontrol grubuna kıyasla daha düşük bir hayatta kalma oranıyla ilişkiliydi (HBV: 212 gün, 95% güven aralığı, 106-317; HCV: 267, 95% güven aralığı, 112-396; kontrol: 439 gün, 95% güven aralığı, 364-513).

# Sonuç:
HIV ve HBV veya HCV'nin koenfeksiyonu sıkça gözlemleniyor. Sonuçlarımız, HIV'li hastalarda uzun süreli hayatta kalma ile HBV veya HCV


Requirement of endogenous stem cell factor and granulocyte-colony-stimulating factor for IL-17-mediated granulopoiesis.

IL-17, yeni bir sitokin olup, CD4+ T hücreleri tarafından kısıtlanmıştır. Canlı organizmada, hematopoezisi uyarır ve olgun granülositlerden oluşan nötrofiliaya neden olur. Bu çalışmada, IL-17'nin aracılığıyla granülopoezisin G-CSF salınımını ve transmembran formunda kök hücre faktörü (SCF) varlığının veya indüklenmesinin optimal granülopoezis için gerekli olduğunu gösteriyoruz. Bununla birlikte, IL-17 aynı zamanda G-CSF nötralizasyonu ile ilişkili nötrofiliyadan fareleri korur. G-CSF nötralizasyonu tamamen IL-17 ile ilişkili kemik iliği öncül genişlemesini tersine çevirirken, splenik CFU-GM/CFU-granülosit-eritrosit-megakaryosit-monosit sadece Sl/Sld ve eşleşen kontrol farelerinde %50 azaldı. Bu nedenle, splenik granülopoeziste önemli bir SCF/G-CSF bağımsız IL-17 etkisi kaldı, olgun dolaşımdaki granülositlerin korunmasına yol açtı. IL-17, potansiyel olarak lenfositik ve myeloid ev sahibi savunmasını birbirine bağlayan bir sitokindir ve terapötik geliştirme potansiyeline sahip olabilir.


The expression of immediate early gene X-1 (IEX-1) is differentially induced by retinoic acids in NB4 and KG1 cells: possible implication in the distinct phenotype of retinoic acid-responsive and -resistant leukemic cells

Hücre tipi ve uyaran bağımlı bir şekilde, erken yanıt geni anında erken gen X-1 (IEX-1), büyüme kontrolü ve apoptozun düzenlenmesinde rol oynar. Bu çalışmada, iki akut promyelositik lösemi (APL) hücre hattı NB4 ve KG1'in, retinoik asitlere (RAs) farklı duyarlılık gösteren, IEX-1'in tüm-trans- veya cis-RA ile hızlı (30-60 dakika) bir şekilde ve diğer sinyal iletimi aracıları, örneğin TNFα, NF-κB veya MAP kinazları bağımsız olarak indüklendiğini göstermiştir. NB4 hücrelerinde (PML-RARα ifade eden), bu artış geçici ve tamamen geri dönülebilir bir şekilde, hücre döngüsü duraklaması, devam eden farklılaşma ve anti-kanser ilacı ile indüklenen apoptoza daha az duyarlılıkla birlikte gerçekleşir. Buna karşılık, KG1 hücrelerinde (PLZF-RARα ifade eden), RA ile indüklenen IEX-1 ifadesi günler boyunca devam eder, hücre döngüsü ilerlemesi devam eder ve apoptoz duyarlılığı artar. Ayrıca, IEX-1 promotöründe iki işlevsel RA yanıt elemanı, jel kayma ve luciferaz rapor geni deneyleri ile belirlenmiştir. IEX-1, PML-RARα ve PLZF-RARα'nın iki farklı RA duyarlılığı gösteren füzyon reseptörleri için oldukça benzersiz bir transkripsiyonel hedef olabilir. PML-RARα ve PLZF-RARα'nın doğrudan transkripsiyonel indüklenmesinin farklı zaman çizelgelerini takip ettikten sonra, IEX-1 ifadesi, bu reseptörlerin değiştirilmiş eylemleri ve APL hücrelerinin farklı fenotipleri ile ilişkili olabilir.


Comorbidity between ADHD and obesity: exploring shared mechanisms and clinical implications.

Son araştırmalar, dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (ADHD) ile obezite arasındaki ilişkiyi öne sürüyor. Bu makalede, obez hastalarda ADHD'nin yaygınlığı ile ilgili kanıtları sistematik olarak inceliyor ve eleştirel olarak tartışıyoruz, aynı zamanda ADHD'li bireylerin kilo durumu hakkında da bilgi veriyoruz. İlgili makaleler, PubMed, Psikiyatri Bilgi ve ISI Web of Science (Ocak 1980 - Haziran 2010) veritabanlarında arandı. Bulduğumuz kanıtlar, klinik örneklerdeki obezite tedavisi arayan hastalarda yüksek bir ADHD yaygınlığı olduğunu gösteriyor. Ayrıca, mevcut çalışmalar, ADHD'li bireylerin ortalama vücut kitle indeksi z puanlarının daha yüksek olduğunu ve/veya ADHD olmayanlara kıyasla obeziteye sahip olma olasılıklarının önemli ölçüde daha yüksek olduğunu gösteriyor. ADHD ve obezite arasındaki ilişkiyi açıklayan üç mekanizma önerilmiştir: 1) Obezite ve/veya onunla ilişkili faktörler (örneğin uyku bozukluğu solunumu) ADHD benzeri semptomlara neden olabilir; 2) ADHD ve obezite ortak biyolojik disfonksiyonlara sahiptir; 3) ADHD obeziteye katkıda bulunur. Olası klinik sonuçları göz önünde bulundurarak, bulgularımız obez hastalarda ADHD taramasının dikkat çekici olduğunu ve ADHD'li hastalarda obeziteye katkıda bulunabilecek anormal yeme davranışlarını aramanın önemli olduğunu gösteriyor. Öncelikli bulgulara dayanarak, uygun ADHD tedavisi, hem obezite hem de ADHD'li bireylerin kilo durumunu iyileştirebilir.


Rapamycin treatment augments motor neuron degeneration in SOD1(G93A) mouse model of amyotrophic lateral sclerosis.

Anormal protein katlanması, amyotrofik lateral skleroz (ALS) patogeneziye katkıda bulunabilir, ancak ayrıntılı mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir. Önceki çalışmalarımız, ALS farenjinde otofaji değişikliklerini gösterdi. Bu çalışmada, ALS farenjinde motor nöron (MN) dejenerasyonu ile otofajik değişiklikler arasındaki ilişkiyi sistematik olarak inceledik. ALS farenjindeki spinal kord MN'lerde otofajik protein işaretçisi LC3-II'nin belirgin ve özelleştirilmiş bir şekilde arttığını gösterdik. Elektron mikroskopisi ve immünohistokimya çalışmaları, ALS farenjindeki spinal kord MN'lerin dejeneratif aksonlarında otofajik vakullerin önemli ölçüde biriktiğini ortaya koydu. Bu ALS farenjindeki değişiklikler, ALS farenjinin hafif klinik semptomlar gösterdiği 90. günde ortaya çıkar ve 120. günde belirginleşir. Klinik semptomlar, MN dejenerasyonunun ilerlemesiyle ilişkilidir. Ayrıca, spinal korda p62/SQSTM1'in ilerleyici bir şekilde biriktiğini bulduk, bu da SOD1(G93A) farenjinde otofajik akışın bozulma olasılığını işaret eder. Ayrıca, şaşırtıcı bir şekilde, otofajik güçlendirici rapamisin tedavisinin MN dejenerasyonunu hızlandırdığını, ALS farenjinin yaşam süresini kısalttığını ve SOD1 agregatlarının birikimi üzerinde açık bir etkiye sahip olmadığını bulduk. Ayrıca, rapamisin tedavisinin ALS farenjinde daha şiddetli mitokondriyal bozulmaya, daha yüksek Bax seviyelerine ve daha büyük kaspas-3 aktivasyonuna neden olduğunu gösterdik. Bu bulgular, seçici MN dejenerasyonunun otofaji yolunun bozulmasıyla ilişkili olduğunu ve rapamisin tedavisinin ALS farenjinde apoptoz ve diğer mekanizmalar yoluyla patolojik işleyişin kötüleşmesine neden olabileceğini öne sürmektedir.


Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial.

AMAÇ Gelişmiş pankreas kanseri olan çoğu hasta, tümörle ilişkili semptomlar nedeniyle ağrı yaşar ve günlük aktivitelerini sınırlamak zorunda kalır. Bugüne kadar hastalığa önemli bir etki yaratmış herhangi bir tedavi bulunmamıştır. Erken gemcitabine çalışmalarında, pankreas kanseri olan hastalarda hastalığa bağlı semptomlarda iyileşme gözlemlenmiştir. Bu bulgulara dayanarak, yeni teşhis edilmiş gelişmiş pankreas kanseri olan hastalarda gemcitabine'in etkinliğini değerlendirmek için kesin bir deneme gerçekleştirilmiştir. HASTALAR VE YÖNTEMLER Gelişmiş ve semptomatik pankreas kanseri olan 126 hasta, ağrıyı karakterize etmek ve istikrarlı hale getirmek için bir giriş dönemi tamamlamıştır ve daha sonra ya haftada bir kez 1000 mg/m2 dozunda gemcitabine (63 hasta) ya da haftada bir kez 600 mg/m2 dozunda 5-FU (63 hasta) almaya rastgele ayrılmıştır. Ana etkin ölçüm, ağrı (analjezik tüketimi ve ağrı şiddeti), Karnofsky performans durumu ve ağırlık dahil olmak üzere en az bir parametrede istikrarlı bir iyileşme gerektiren klinik yarar yanıtıydı. Diğer etkin ölçümler, yanıt oranı, ilerlemenin zamanı ve hayatta kalma içeriyordu. SONUÇLAR Gemcitabine tedavisi gören hastaların %23,8'i klinik yarar yanıtı yaşarken, 5-FU tedavisi gören hastalarda bu oran %4,8'di (P = 0,0022). Gemcitabine ve 5-FU tedavisi gören hastalar arasında orta hayatta kalma süreleri sırasıyla 5,65 ve 4,41 ay olarak bulundu (P = 0,0025). 12. ayda gemcitabine hastalarının hayatta kalma oranı %18 iken, 5-FU hastalarında bu oran %2 idi. Tedavi iyi tolere edildi. SONUÇ Bu çalışma, gelişmiş ve semptomatik pankreas kanseri olan hastalarda bazı hastalığa bağlı semptomların hafifletilmesinde gemcitabine'in 5-FU'dan daha etkili olduğunu göstermektedir. Gemcitabine, 5-FU tedavisine kıyasla da sınırlı bir avantajla hayatta kalmayı sağlar.


Endothelial-myofibroblast transition contributes to the early development of diabetic renal interstitial fibrosis in streptozotocin-induced diabetic mice.

Diyabetik nefropati, kronik böbrek yetmezliğinin önde gelen nedenidir. Myofibroblastlar, diyabetik böbrek fibrozisinde ekstraselüler matrisin sentezi ve sekresyonunda önemli bir rol oynar. Artan kanıtlar, endotel hücrelerinin fizyolojik ve patofizyolojik koşullarda endotel-myofibroblast geçişine uğrayabileceğini öne sürmektedir. Bu nedenle, bu çalışma, diyabetik böbrek interstisiyel fibrozisinin gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunan endotel-myofibroblast geçişinin meydana geldiğini ve katkıda bulunduğunu araştırmaktadır.

Diyabet, B6.Cg-Tg(Tek-cre)12F1v/J fareleri ile B6.Cg-Tg(ACTB-Bgeo/GFP)21Lbe/J farelerinin çaprazlaması ile elde edilen, endotel soyu izlenebilir bir fare hattı olan Tie2-Cre;LoxP-EGFP farelerine streptozotokin enjekte edilerek tetiklenmiştir. Endotel-myofibroblast geçiş ayrıca, MMEC'ler (fare pankreas mikrovasküler endotel hücre hattı) ve normal yetişkin alfa-düz kas aktini promotörü ile EYFP (alfa-SMA/EYFP) farelerinin böbreklerinden elde edilen birincil CD31+/EYFP endotel hücre kültürlerinde de incelenmiştir. Konfokal mikroskopiye göre, 1 ve 6 aylık streptozotokin ile tetiklenen diyabetik farelerin böbrek interstisiyel myofibroblastlarının (alfa-SMA+) %10,4 (+/- 4,2) ve %23,5 (+/- 7,4'ü) endotel kökenli (EGFP+/alfa-SMA+ hücreler) iken, kontrol Tie2-Cre;LoxP-EGFP farelerinde sadece %0,2 (+/- 0,1) myofibroblastlar endotel kökenliydi (P < 0,01). Konfokal mikroskopiye ve gerçek zamanlı PCR'ye göre, transformasyon büyüme faktörü (TGF)-beta1, MMEC'lerde ve böbrek endotel hücre kültürlerinde zaman ve doz bağımlı olarak alfa-SMA'nın de novo ifadesini ve VE-kadherinin ve CD31'in kaybını


Effect of phosducin silencing on the photokinetic motile response of Blepharisma japonicum.

Renkli cilya Blepharisma japonicum, uzun süreli aydınlatmaya maruz kaldığında yüzme hızını (pozitif fotokinetik) değiştirir ve vücudunu uzatır. Son zamanlarda, bu ciliyadaki ışıkla tetiklenen hücre uzamasının, fosdukin (Pdc) proteininin fosforilasyon düzeyindeki değişikliklerle ilişkili olabileceğini önerdik. Bu, βγ-dimeri (Gβγ) ve β-tubulin arasındaki etkileşimi ve daha sonra sitoskeletin yeniden düzenlenmesini etkiler. Bu ciliyada fotokinetik etkinin hücresel mekanizması henüz açıklanmamıştır. Bu çalışmada, Pdc-RNAi ile tedavi edilen hücrelerde ciliate Pdc mRNA düzeylerinin önemli ölçüde azaldığını göstermek için gerçek zamanlı PCR kullanıyoruz. Batı blot analizi ile bu hücrelerde Pdc proteininin önemli ölçüde daha düşük seviyelerde ifade edildiğini doğruladık. Deney ayrıca, Pdc-RNAi ile tedavi edilen ve ışığa maruz bırakılan ciliyaların sitoplazmik Gβ (yaklaşık 36 kDa) düzeyinin azaldığını, ancak kontrol hücrelere kıyasla kabukta bulunan Gβ (yaklaşık 32 kDa) düzeyinin arttığını ortaya koydu. Ayrıca, hücre davranış analizi, fotokinetikte önemli bir azalmaya işaret etti. Bu çalışma, ciliate Pdc proteininin işlevsel özelliklerine ek bir karakterizasyon sağlar ve bu fosproteinin fotokinetik olguda olası rolünü tartışırız.


Alzheimer’s disease and NGF signaling

Yaşa bağlı bazal ön beynin kolinergik nöronlarının (BFCN'ler) bozulması erken başlar ve Alzheimer hastalığının (AD) bilişsel düşüşüne önemli ölçüde katkıda bulunur. BFCN'lerin düzgün işlevi ve morfolojisi, korteks ve hipokampustan gelen sinir büyüme faktörü (NGF) tedarikine bağlıdır. Birçok deney, BFCN hücre gövdesinde azalan NGF tedarikinin nöronal işaretçilerinin kaybına ve küçülmesine yol açtığını, bu da AD'de gözlemlenenlere benzer olduğunu göstermiştir. BFCN hücre gövdesine yeterli NGF sinyali iletimi, NGF'nin yeterli sentezi ve salınımı, BFCN'lerin NGF reseptörlerinin yeterli sentezi ve ifadesi, NGF-receptor kompleksinin normal sinyalleşimi ve geriye doğru taşınması ve nihayetinde NGF'nin etkili gen ifadesi indüklemesi gibi birkaç faktörün etkili katılımına bağlıdır. Son yıllarda, BFCN hücre gövdesinde azalan NGF miktarlarının büyük ölçüde geriye doğru taşınmanın başarısızlığından kaynaklandığı, sentez, bağlanma veya BFCN terminallerindeki NGF reseptörlerinin ifadesinde azalma değil, açık hale geldi. Bu konuda, BFCN dejenerasyonu olan bir fare modelinde in vivo kanıtlarını tartışacağız ve bu bulguları insan AD beynindeki postmortem çalışmalarımızla eşleştirmeye çalışacağız. Başarısız NGF geriye doğru taşınmasının olası mekanizmalarını ve AD patolojisi ile ilişkisini speküle edeceğiz.


Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings.

Ekokardiyografik sol ventrikül (LV) boyut ve kütle ölçümlerinin doğruluğunu belirlemek ve sol ventrikül hipertrofisini tespit etmek ve nicel olarak ölçmek için, 55 hastada antemortem ekokardiyogram sonuçlarının, nekropsi sırasında alınan LV kütle ölçümleriyle karşılaştırılması yapıldı. LV kütlesi, 52 hastada Penn ve Amerikan Ekokardiyografi Derneği (ASE) geleneklerine göre M-modu LV ölçümleri kullanılarak ve küp fonksiyonu ve hacim düzeltme formülleriyle hesaplandı. Penn-küp LV kütlesi, nekropsi LV kütlesiyle (r = 0.92, p < 0.001) yakın bir şekilde korundu ve sadece %6 daha yüksek çıktı; 18 hastada (nekropsi LV kütlesi 215 g'den fazla) LV hipertrofisi için duyarlılık %100 (18/18 hasta) ve özgüllük %86 (29/34 hasta) idi. ASE-küp LV kütlesi, nekropsi LV kütlesiyle (r = 0.90, p < 0.001) benzer şekilde korundu, ancak sistemli olarak daha yüksek çıktı (ortalama %25). Bu aşırı tahmin, aşağıdaki denklemle düzeltilebilir: LV kütlesi = 0.80 (ASE-küp LV kütlesi) + 0.6 g. ASE ölçümlerinin hacim düzeltme formülünde kullanımı, nekropsi LV kütlesini sistemli olarak (ortalama %30) daha düşük gösterdi. 9 hastadan oluşan bir alt grupta, bunlardan 3'ünün teknik olarak yetersiz M-modu ekokardiyogramları vardı, 2 boyutlu ekokardiyografik (echo) LV kütlesi, 2 yöntemle de nekropsi LV kütlesiyle önemli bir şekilde ilişkiliydi (r = 0.68, p < 0.05 ve r = 0.82, p < 0.01). LV anatomisinin diğer göstergeleri arasında, LV kütlesini nicel olarak ölçmek için (r = 0.80, p < 0.001) veya LV hipertrofisini teşhis etmek için (duyarlılık %72, özgüllük %94) kabul edilebilir derecede doğru olan


R93W mutation in Orai1 causes impaired calcium influx in platelets.

Birçok nonexcitable hücrelerin sitoplazmik Ca(2+) konsantrasyonu, kalsiyum deposu salınımı ve depo operatörü kalsiyum girişi (SOCE) tarafından düzenlenir. Plateletlerde, STIM1 son zamanlarda endoplazmik retikülumda ifade edilen ana kalsiyum sensörü olarak tanımlanmıştır. SOC kanal moiyeti, Orai1'in rolünü değerlendirmek için, sadece kan hücrelerinde mutasyona uğramış, hareketsiz bir Orai1 formu ürettik (Orai1(R93W)). Orai1(R93W) ile ifade edilen plateletler, belirgin şekilde azaltılmış SOCE ve uyarıcıya bağlı [Ca(2+)](i) artışlarında bozulma ile karakterize edildi. Orai1(R93W) plateletleri, düşük uyarıcı konsantrasyonlarında statik koşullarda uyarıldığında integrin aktivitesinde azalma ve degranülasyon bozukluğu gösterdi. Bununla birlikte, bu kusur, Orai1(R93W) plateletlerinin ex vivo arterial akış koşullarında agregasyon veya kolajene bağlanma yeteneğini önemli ölçüde etkilemedi. Aksine, bu bağlı Orai1(R93W) plateletleri, yüzey fosfatidilserin maruz kalmasında bozukluğa sahipti, bu da Orai1'in pıhtılaşma yanıtı için kritik olduğunu, ancak diğer kalsiyum bağımlı hücresel yanıtlar için değil olduğunu gösteriyor.


[Efficacy on post-stroke depression treated with acupuncture at the acupoints based on ziwuliuzhu and prozac].

**Amaç:** Ziwuliuzhu (gece-gündüz gelgit teorisi) temelinde akupunktur tedavisi ile post-infarkt depresyonun etkilerini gözlemlemek.

**Yöntemler:** 93 hasta, kapsamlı grup, ziwuliuzhu grubu ve prozac grubuna rastgele ayrıldı; her grupta 31 vaka vardı. Ziwuliuzhu grubunda, ziwuliuzhu temelinde akupunktur noktalarına günde bir kez, haftada beş kez akupunktur uygulandı. Prozac grubunda, fluoksetin hidroklorid (prozac) günde bir kez, her seferinde 20 mg ağız yoluyla verildi. Kapsamlı grupta, ziwuliuzhu temelinde akupunktur ve prozac'ın ağız yoluyla alınması birleştirildi ve tedavi sıklığı ziwuliuzhu ve prozac gruplarıyla aynıydı. Üç grupta da 4 haftalık tedavi bir oturum olarak kabul edildi ve toplamda 6 oturum gerekti. Klinik etkililik ve Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği (HAMD) puanı ve yan etkiler karşılaştırıldı.

**Sonuçlar:** Kapsamlı grupta toplam etkili oran %96.8 (30/31) olarak bulundu, bu da ziwuliuzhu grubundaki %83.9 (26/31) ve prozac grubundaki %80.6 (25/31)'den (her ikisi de P<0.05) daha iyiydi. Tedavinin 4, 12 ve 24. haftalarında HAMD puanı, tedaviden önceki değerden anlamlı şekilde daha düşüktü (hepsi P<0.05), ve kapsamlı gruptaki her zaman noktasındaki puan diğer iki gruptan daha düşüktü (hepsi P<0.05). Tedavinin 4 ve 12. haftalarında ziwuliuzhu ve prozac grupları arasında anlamlı bir fark yoktu (her ikisi de P>0.05). 24. haftada, ziwuliuzhu grubundaki HAMD puanı prozac grubundan daha düşüktü (P<0.05). Yan etkiler açısından, kapsamlı grupta 2 vaka, prozac grubunda 6 vaka ve ziwuliuzhu grubunda 0 vaka


Linkage with methadone treatment upon release from incarceration: a promising opportunity.

İlaç enjeksiyonu kullananlar (IDU'lar), HIV, viral hepatit ve tüberküloz gibi hastalıklara yakalanma riskleri daha yüksektir ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki mahkum nüfusun dörtte birini oluşturmaktadır. Opiat bağımlılığı için metadon bakım tedavisi, uyuşturucu kullanımı, uyuşturucu ile ilgili suç faaliyetleri ve HIV bulaşma riski azaltılmasında çok etkilidir. Son zamanlarda hapisten çıkan kişiler, özellikle aşırı doz ve hastalık bulaşması riski altındadır. Hapisten çıktıktan hemen sonra metadon tedavisine bağlanma, hastalık bulaşmasını önleme, topluma yeniden entegrasyonu kolaylaştırma ve tekrarlayan suç oranlarını azaltma konusunda umut verici bir fırsat sunmaktadır.


The Diabetes Prevention Program: baseline characteristics of the randomized cohort. The Diabetes Prevention Program Research Group.

## Amaç
Diyabet Önleme Programı (DPP), tip 2 diyabet riski taşıyan kişilerde diyabetin gelişimini geciktirmek veya önlemek için uygulanan müdahalelerin güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek amacıyla 27 merkezde gerçekleştirilen rastgele klinik deneme çalışmasıdır.

## Araştırma Tasarımı ve Yöntemleri
Katılımcıların seçilme kriterleri; 25 yaş ve üzeri olmak, vücut kitle indeksi (VKİ) 24 kg/m2 veya daha fazla (Asyalılar için 22 kg/m2 veya daha fazla), bozulmuş glikoz toleransı ve oruçtaki kan glikoz seviyesi 5.3-6.9 mmol/l (veya Amerikan Kızılderilileri için 6.9 mmol veya daha az) aralığındadır. Katılımcılar, 2.7 yıllık bir süre boyunca Haziran 1999'a kadar DPP'ye rastgele yerleştirildi. 3.234 rastgele yerleştirilen katılımcı için temel veriler, yoğun yaşam tarzı değişikliği, standart bakım artı metformin ve standart bakım artı plasebo olmak üzere üç tedavi grubu için sunulmuştur.

## Sonuçlar
Tüm katılımcıların %55'i Beyaz, %20'si Afrika Amerikalı, %16'sı Hispanik, %5'i Amerikan Kızılderili ve %4'ü Asyalı Amerikalıydı. Ortalama giriş yaşları 51 +/- 10.7 yıl (ortalama +/- standart sapma) idi ve katılımcıların %67.7'si kadındı. Ayrıca, %16'sı 40 yaşın altındaydı ve %20'si 60 yaş ve üzeriydi. Kadın katılımcıların %48'i menopoz sonrasıydı. Erkekler ve kadınlar, oruçtaki lipid belirlemelerine dayanarak anormal lipid profillerine sahip olma açısından benzer sıklıklara sahipti (%54 erkeklerde ve %40 kadınlarda). Daha fazla erkek, kadınlardan daha fazla sigara içen veya koroner kalp hastalığı geçmişine sahipti. Ayrıca, erkeklerin %66'sı ve kadınların %71'i birinci derece akrabalarında diyabet öyküsü vardı. Genel olarak, VKİ'nin ortalaması 34.0 +/- 6.7 kg/m2 idi ve erkeklerin %57'si ve kadınların %


Chronic Helicobacter pylori infections induce gastric mutations in mice.

# Arka Plan ve Amaçlar
Helikobakter pylori, gastrit kanseri gelişiminin önemli bir etyolojik faktörüdür. Bu çalışmanın amacı, H. pylori enfeksiyonlarının gastrik epitel hücrelerinde mutajenik olayların indüklenmesindeki rolünü analiz etmektir. Ayrıca, yüksek tuz diyetinin genotoksik risk faktörü olarak etkisini de araştırdık.

# Yöntemler
Büyük Mavi transjenik erkek fareler (C57Bl/6), H. pylori (SS1 suş) veya Helicobacter felis (CS1 suş) ile 6 ve 12 ay boyunca enfekte edildi. Mide düzeyinde mutasyonların sıklığı ve spektrumu değerlendirildi. İltihaplanma konak yanıtı ve indüklenebilir nitrik oksit sintezi (iNOS) ifadesi, ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu ve immünohistokimya analizi ile de incelendi.

# Sonuçlar
6 ay sonra, H. pylori ve H. felis ile enfekte farelerde mide mutasyon sıklığı, enfekte edilmemiş farelere göre sırasıyla 4 kat ve 1.7 kat daha yüksek bulundu. Bu, oksidatif hasara bağlı olarak bilinen transpozisyonlar (AT -> CG ve GC -> TA) ile ilişkiliydi. Helicobacter ile enfekte fareler, şiddetli gastrit ve yüksek seviyede iNOS mRNA ifadesi sergiledi. 12 ay sonra aşılamadan sonra hiperplazi gelişti ve hem H. pylori hem de H. felis enfekte farelerde mutajenik etkiler ve iNOS ifadesi azaldı. Yüksek tuz diyetinin Helicobacter enfeksiyonu ile birlikte mide mutasyon sıklığında sinerjik etkiler gözlemlenmedi.

# Sonuç
H. pylori enfeksiyonunun doğrudan mide mutajenik etkisi, Büyük Mavi transjenik fareler modelinde 6 ay sonra aşılamadan sonra gösterilmiştir. Bu genotoksisite, konak iltihaplanma yanıtı ile ilişkili oksidatif DNA hasarına bağlanabilir.


A minimal Tat system from a gram-positive organism: a bifunctional TatA subunit participates in discrete TatAC and TatA complexes.

Tat sistemi, katlanmış proteinleri bakteriyel ve tilakoid zarları boyunca taşır. Gram negatif organizmalarda, TatABC substrat bağlama kompleksi ve ayrı TatA kompleksi, aktif bir geçiş kanalı oluşturmak için birleştiği düşünülür, tüm üç alt birim de geçiş için gereklidir. Çoğu Gram pozitif organizma tatB genine sahip değildir, bu da organizasyon ve muhtemelen eylem modunda büyük farklılıklar olduğunu gösterir. Burada, Bacillus subtilis'in tatAdCd genleri tarafından kodlanan Tat komplekslerini inceledik. tatAdCd'nin bir Escherichia coli tat yok mutantına ifade edilmesi, büyük, kofaktör içeren bir E. coli Tat substratının, TorA'nın verimli dışa atılmasına neden olur. Gösteriyoruz ki tatAd geni, ya tatAE ya da tatB'siz E. coli mutantlarını tamamlar, bu da B. subtilis'te bu alt birimin çift işlevli rolünü gösterir. İkincisi, iki farklı Tat kompleksi tanımladık ve karakterize ettik, bunların ana yönlerden yenilikçi olduğu: yaklaşık 230 kDa ağırlığında bir TatAdCd kompleksi, bu da E. coli TatABC analojisine (BN jelleri üzerinde yaklaşık 370 kDa) kıyasla önemli ölçüde daha küçüktür ve ayrı bir TatAd kompleksi. Sonuncusu, yaklaşık 270 kDa ağırlığında, jel filtreleme kromatografisi ile belirlenen ayrı bir varlık olarak yaklaşık 270 kDa ağırlığındadır, bu da E. coli TatA kompleksinin çok heterojen doğasından çok farklıdır, bu kompleksin boyutu yaklaşık 50 kDa'dan 600 kDa'ya kadar değişir. TatA heterojenliği, geçiş yapan Tat substratlarının değişen boyutlarıyla ilişkilendirilmiştir, ancak B. subtilis TatAd kompleksi'nin tek doğası, TatAC ve TatA'nın ayrı komplekslerin tek bir geçiş kanalı formunu oluşturabileceğini düşündürmektedir.


A systemic granulomatous response to Schistosoma mansoni eggs alters responsiveness of bone-marrow-derived macrophages to Toll-like receptor agonists.

Makrofajlar, Schistosoma mansoni'ye karşı doğuştan ve edinilmiş bağışıklık yanıtlarında kritik bir rol oynar. Bu hücrelerin klasik (M1) veya alternatif (M2) aktivasyon durumları, doku hasarı yoluyla doğuştan bağışıklık veya fibrotik yeniden yapılandırma yoluyla, sırasıyla rollerini daha da ayrıntılı olarak tanımlar. Bu çalışmada, aşağıdaki soruya yanıt verdik: S. mansoni tarafından tetiklenen sistemik Th2-tipi sitokin polarizasyonu, makrofaj farklılaşmasını ve aktivasyonunu etkiler mi? Bu amaçla, S. mansoni yumurtası tarafından tetiklenen akciğer granulomları olan farelerde ve kontrol (veya saf) farelerde kemik iliği kökenli makrofajların aktivasyon durumunu ve belirli TLR agonistlerine, örneğin S. mansoni yumurtası antijenlerine yanıtlarını analiz ettik. Saf makrofajlara kıyasla, Th2 polarize edilmiş makrofajlar, FIZZ1 ve ST2 (M2 işaretçileri) sürekli olarak önemli ölçüde daha yüksek ifade ederken, NO sintez 2, CCL3, MIP-2, TNF-alfa ve IL-12 (M1 işaretçileri) önemli ölçüde daha düşük ifade etmektedir. Ayrıca, saf makrofajlara kıyasla, Th2 polarize edilmiş makrofajlar, belirli TLR agonistlerinin varlığına karşı daha gelişmiş yanıtlar göstermiştir; bu agonistler, bu hücrelerde M2 ve M1 işaretçilerinin gen ve protein düzeylerinde tutarlı olarak önemli ölçüde daha yüksek seviyeler indüklemiştir. Bu veriler birlikte, S. mansoni yumurtası tarafından tetiklenen granulom yanıtları sırasında kemik iliği öncüllerinin aldığı sinyallerin, makrofajların gelişimini dinamik olarak değiştirdiğini ve bu hücrelerin TLR duyarlılığını artırdığını göstermektedir, bu da nihayetinde akciğer granulom yanıtında önemli bir etkiye sahip olabilir.


Orai1 and STIM reconstitute store-operated calcium channel function.

İki zar proteinleri, STIM1 ve Orai1, her ikisi de depo opereli kanallar (SOC) etkinleştirilmesi için esansiyel olduğu gösterilmiştir. Ancak, bu proteinlerin işlevsel etkileşimi bilinmemektedir. Burada, STIM1 ve Orai1'in birlikte ifade edildiğinde işlevsel SOC'ları yeniden oluşturduğunu ortaya koyuyoruz. Yalnızca ifade edildiğinde, Orai1 insan embriyosel kidney 293 hücrelerinde depo opereli kalsiyum (Ca2+) girişini (SOCE) önemli ölçüde azaltır ve fare bazofilik lösemi hücrelerinde kalsiyum salınımı ile etkinleştirilmiş kalsiyum akımı (I(CRAC)). Ancak, depo algılama proteini STIM1 ile birlikte ifade edildiğinde, Orai1 SOCE'de devasa bir artışa neden olur, kalsiyum giriş hızını 103 kat kadar artırır. Bu giriş tamamen depoya bağlıdır, çünkü aynı ifade, ölçülebilir depoya bağımsız Ca2+ girişine neden olmaz. Giriş, SOC engelleyici 2-aminoetoksidiphenilborat tarafından tamamen engellenir. Orai1 ve STIM1'in birlikte ifade edilmesi ayrıca fare bazofilik lösemi hücrelerinde CRAC kanal işlevinde büyük bir kazanca da neden olur. Yakın STIM homoloğu STIM2, tek başına ifade edildiğinde SOCE'yi engeller ancak Orai1 ile birlikte ifade edildiğinde önemli bir yapılandırılmış (depoya bağımsız) Ca2+ girişine neden olur. STIM proteinleri kalsiyum deposu algılama ve endoplazmik retikulum-plazma zar bağlantısını iletir, ancak kendilerinde kanal özellikleri yoktur. STIM1 ve Orai1'in varlığında SOC işlevinde güçlü bir artışa dair sonuçlarımız, Orai1'in Ca2+ girişi için sorumlu olan zar kanal bileşenine katkıda bulunduğunu güçlü bir şekilde öne sürüyor. Orai1'in aşırı ifadesi ile SOC işlevinin baskılanması, STIM1 ve Orai1 arasındaki gerekli stökiometriye işaret ediyor olabilir.


Tet and TDG mediate DNA demethylation essential for mesenchymal-to-epithelial transition in somatic cell reprogramming.

Tet ile aracılık edilen DNA oksidasyonu, son zamanlarda tespit edilen bir memeli epigenetik modifikasyondur ve hücre kader dönüşümleri üzerindeki işlevsel rolü iyi anlaşılmamıştır. Burada, tüm üç Tet geninin silinmiş fareli embriyofibroblastları (MEF) türetir ve bunların indüklenmiş pluripotent kök hücrelere (iPSC) yeniden programlama kapasitelerini inceleriz. Gösteriyoruz ki Tet eksikliği olan MEF'ler, mesenkimal-epitelya geçiş (MET) adımında bir engel nedeniyle yeniden programlanamaz. MEF'lerin TDG eksikliğiyle yeniden programlanması da benzer şekilde engellenir. Yeniden programlamadaki engel, en azından kısmen, anahtar miRNA'ların hatalı etkinleşmesine bağlıdır ve bu da Tet ve TDG tarafından teşvik edilen oksidatif demetilasyona bağlıdır. Etkilenen miRNA'ların ya da katalitik olarak aktif Tet ve TDG'nin yeniden tanıtımı, knockout MEF'lerde yeniden programlamayı geri kazanır. Bu nedenle, gen etkinleşmesini teşvik etmek için oksidatif demetilasyonun, fibroblastların pluripotansa yeniden programlanması için işlevsel olarak gerekli olduğu görünüyor. Bu bulgular, hücre soy dönüşümü üzerindeki epigenetik engellerin rolüne dair mekanizmik içgörüler sağlar.


The last and the next hundred years of malariology.

Malaryoloji kurucularının bilimsel özgünlük, araştırma kararlılığı, güçlü karakterler, geniş ilgi alanları ve sosyal endişe gibi özellikleri bir araya getirdi. Bir yüzyıl sonra, araştırma ve anlayış büyük ilerlemeler kaydetti, ancak dünya hala sıtmanın ağır bir yükünü taşıyor. Gelecek yüzyıl için araştırma, kontrolde kullanılabilmesi için hem daha fazla uzmanlık hem de holistik bir yelpazeye ihtiyaç duyar, bu da çok disiplinli ekip çalışmasını gerektirir. Çevresel değişiklikler ve müdahaleler, sıtmanın dinamik ve değişen bir deseni üretir, geçmişteki statik desenden farklı. Orijinal parazit yaşam döngüsünden başlayarak, araştırma elektron mikroskopunda, biyokimyasal ve genom düzeylerinde azalan ölçeklerde bir dizi diğer döngüyü analiz etti ve kontrol için nicel epidemiyolojik döngüler. Bu kavramlara son zamanlarda eklenenler, aşama spesifik antijenleri, sadece parazitler değil, hastalık döngüleri, parazit-insan-vektör üçgeninin her bileşenindeki genetik varyasyon ve popülasyonları içerir. Bu ciltte, malariolojinin temel biyomedikal yönleri için ilk kez tutarlı bir genel resim ortaya çıkıyor; bu, malarya parazitleri, anoflinler ve insanların etkileşimli popülasyon genetikleridir. Bu, yeni yüzyılda büyük biyolojik sıtma sorunlarıyla başa çıkmak için tutarlı bir model sağlar; ilaç direnci, aşı geliştirme, böcek ilacı ve ağ kontrol ve sosyo-ekonomik çalışmalarla birlikte kontrol çabalarının yenilenmesine katkıda bulunabilir. Sıtmanın büyük ölçekli mekansal ve zamansal değişiklikleri üzerine yapılan yeni çalışmalar, yerel ve küresel çevresel değişikliklerin etkilerini kesin bir şekilde belirlememize ve salgınları tahmin etmemize olanak tanır. Gelecekteki araştırmalar, bu farklı anlayış ölçeklerini birbirine bağlamak kadar kontrolün farklı sağlık sistemi seviyelerini birbirine bağlamakla da ilgilenecektir. Zengin holendemik ülkelerin karanlık durumu, malaryolojinin kurucularının dahil olduğu türden pratik desteğe de ihtiyaç duyar. Tutarlı bir anlayış, bir sonraki yüzyıl için yeni kontrol çabalarına, Roll Back Malaria'dan bu yana, beslenmelidir.


Activation of AMP-activated protein kinase suppresses oxidized low-density lipoprotein-induced macrophage proliferation.

Makrofajlardan türetilen köpük hücreleri aterosklerozun ilerlemesinde önemli roller oynar. Daha önce, okside edilmiş düşük yoğunluklu lipoprotein (Ox-LDL) ile tetiklenen makrofaj çoğalmasının ERK1/2 bağımlı granülosit/makrofaj kolonizasyon faktörü (GM-CSF) ifadesine ve p38 MAPK/Akt sinyalleşmesine bağlı olduğunu bildik. Burada, makrofaj çoğalmasını baskılayıp baskılamayacağını araştırmak için AMP-aktif protein kinaz (AMPK) aktivitesini inceledik. Mouse peritoneal makrofajlarının Ox-LDL ile tetiklenen çoğalması, [(3)H]timidin entegrasyonu ve hücre sayımı testleri ile değerlendirildi. Çoğalma, AMPK aktivasyonunu sağlayan 5-aminoimidazol-4-karboksilamid ribonükleozid (AICAR) ile önemli ölçüde baskılanırken, dominant negatif AMPKalfa1 ile geri kazanıldı, bu da AMPK aktivitesinin makrofaj çoğalmasını baskıladığını gösterdi. AICAR, Ox-LDL ile tetiklenen ERK1/2 fosforlasyonunu ve GM-CSF ifadesini kısmen baskıladı, bu da başka bir mekanizmanın da AICAR ile makrofaj çoğalmasını baskılamada rol oynadığını düşündürüyor. AICAR, GM-CSF ile tetiklenen makrofaj çoğalmasını baskıladı, ancak p38 MAPK/Akt sinyalleşmesini baskılamadı. GM-CSF, p53 fosforlasyonunu ve ifadesini baskıladı ve Rb fosforlasyonunu tetikledi. p53 veya p27(kip) aşırı ifadesi, GM-CSF ile tetiklenen makrofaj çoğalmasını baskıladı. AICAR, AMPK aktivitesi yoluyla hücre döngüsünü durdurdu, p53 fosforlasyonunu ve ifadesini artırdı ve GM-CSF ile tetiklenen Rb fosforlasyonunu baskıladı. Ayrıca, AICAR, AMPK aktivitesi yoluyla p21(cip) ve p27(kip) ifadesini tetikledi ve p21(cip) ve p27(kip) için küçük müdahale RNA (siRNA), AICAR ile makrofaj çoğalmasının baskılanmasını geri kazandı. Sonuç olarak,


Evaluation of cortical bone by peripheral quantitative computed tomography in renal transplant recipients.

ARKA PLAN Renal nakil hastalarında kırıkların mutlak riski, eşleşen kontrol grubuna kıyasla 3 kat daha yüksektir. Çoğu semptomatik kırık periferiktir, bu da kabuklu kemikte daha büyük bir zayıflığa işaret eder. Periferik nicel bilgisayarlı tomografi (pQCT), kabuklu ve trabeküler kemiklerin ayrı, invazifsiz değerlendirmesini sağlayan yeni bir görüntüleme tekniğidir. 12 renal nakil hastası (7 erkek ve 5 kadın) üzerinde pQCT ile kabuklu kemik incelemesini, 27 normal kontrol grubuyla karşılaştırmak için gerçekleştirdik. YÖNTEM pQCT (Stratec, Pforheim, Almanya'daki XCT 960) non-dominant ön kolun distal radisi (ulna'nın uzunluğunun %15'i, radius eklem plakasından uzakta) üzerinde uygulandı. Toplam ve kabuklu kemik mineral yoğunluğu (TBMD, cBMD), toplam (kesit alanı) ve kabuklu alan (TA, cA), kabuklu kalınlık (cThk), endosteal ve periosteal çevreler ve bükülme oranı (r/cThk) değerlendirildi. SONUÇLAR Normal kontrol grubuna kıyasla nakil hastaları genel olarak anlamlı bir şekilde daha yüksek TA, endosteal çevre (P < .001) ve bükülme oranında (P < .001) ve anlamlı bir şekilde daha düşük kabuklu kalınlıkta (P < .001) göründü. Dişi hastalarda kabuklu alan (51.4 vs 69.3 [piksel n]; P < .0001) ve kabuklu kalınlık (2.08 vs 2.78 mm; P < .0001) önemli ölçüde azaldı. Erkek hastalarda da kabuklu kalınlıkta (2.54 vs 3.30 mm; P = .0001) bir azalma ve endosteal çevrede (31.2 vs 26.4 mm; P < .0001) bir artış görüldü. Renal nakil öncesi diyaliz süresinin toplamı, kabuklu kalınlıkla negatif bir korelasyon gösterdi (r = .62; P < .01).


Ataxia, dementia, and hypogonadotropism caused by disordered ubiquitination.

Arka plan: Ataksi ve hipogonadizm kombinasyonu bir asırdan fazla bir süredir tanımlanmıştır, ancak genetik temeli hala gizemini korumaktadır. YÖNTEMLER: Ataksili ve hipogonadotropik hipogonadizm ile ilişkili bir hastada tam eksom dizilemesi gerçekleştirdik, ardından benzer şekilde etkilenen hastalarda aday genlerin hedef dizilemesi yaptık. Sinirsel ve üreme endokrin fenotipleri ayrıntılı olarak karakterize edildi. Dizileme varyantlarının etkileri ve bir epistasik etkileşimin varlığı zebrafish modelinde test edildi. SONUÇLAR: Üç etkilenen kardeşin homozigot dijenik mutasyonları RNF216 ve OTUD4 genlerinde, sırasıyla bir ubiquitin E3 ligaz ve bir deubiquitinaz kodlayan genlerde bulundu. Ek tarama, RNF216'da kesintili bir mutasyona sahip bir hastada homozigot mutasyonları ve dört başka hastada zararlı tek alel mutasyonlarını ortaya çıkardı. Zebrafish embriyolarında rnf216 veya otud4'ün baskılanması göz, optik tektum ve cerebellumde kusurlar indirdi; her iki genin kombinasyonel baskılanması bu fenotipleri daha da kötüleştirdi ve bu kusurlar insan RNF216 veya OTUD4 mRNA'sı ile kurtarıldı, ancak mutlu genlerle değil. Tüm hastalar ilerleyici ataksiyi ve demansı olan hastalardı. Cerebellar yolaklarda ve hipokampüste nöron kaybı gözlemlendi; hayatta kalan hipokampal nöronlar içinde intranükleer ubiquitin immünoreaktif dahilinler vardı. Hipotalamus ve hipofiz düzeylerinde üreme endokrin ekseninde kusurlar tespit edildi. SONUÇ: Hipogonadotropik hipogonadizm, ataksı ve demans sendromu, RNF216'da devre dışı bırakıcı mutasyonlara veya RNF216 ve OTUD4 genlerinin kombinasyonunda mutasyonlara neden olabilir. Bu bulgular, bozuk ubiquitinasyonu nörodejenerasyona ve üreme disfonksiyonuna bağlar ve tam eksom dizilemesi ile işlevsel çalışmaların birleşiminin hastalıklara neden olan genetik etkileşimleri ortaya çıkarmadaki gücünü vurgular. (Ulusal Sağlık Enstitüleri ve diğerleri tarafından desteklendi.)


Combination cancer immunotherapies tailored to the tumour microenvironment

Kan kanseri immünoterapi, yakın gelecekte birçok kanser türünde birçok hastanın kombinasyon tedavi planının önemli bir parçası olacağına dair kanıtlar vardır. Farklı antitümör ve tümör destekleyici lökositleri içeren birçok bağışıklık süreci türü vardır ve tümör hücreleri bağışıklık yanıtını atlatmak için birçok strateji kullanır. Tümör mikro ortamı, antitümör bağışıklığını kısıtlamak için hangi bağışıklık baskılayıcı yolların etkinleştiğini belirlemede yardımcı olabilir. Bu, etkili T hücreleri ve myeloid hücrelerdeki bağışıklık kontrol reseptörleri ve inhibe edici sitokin ve metabolitlerin salınımını içerir. Bu yollara, özellikle bağışıklık kontrol reseptörlerine hedeflenen terapötik yaklaşımlar, ileri evre kanserli hastalarda kalıcı antitümör yanıtları indükleyebilir, bunlara melanom da dahildir. Bununla birlikte, birçok hasta monoterapi yaklaşımlarına iyi yanıt vermez ve en iyi terapötik faydayı elde etmek için alternatif stratejilere ihtiyaç vardır. Bu stratejiler, tümör hücrelerinin çoğunu ortadan kaldırarak tümör antijeninin salınımını ve antijen sunan hücre (APC) işlevini tetiklemeyi, APC işlevini artırmak için adjuvanlar kullanmayı ve etkili hücre aktivitesini artıran ajanları kullanmayı içerir. Bu incelemede, tümör mikro ortamının, tümör içinde lenfositlerin ve PD-L1'in ifadesine göre sınıflandırılmasını ve bu sınıflandırmanın farklı tümör mikro ortamlarına yönelik olarak tasarlanmış en iyi kombinasyon kanser terapilerinin geliştirilmesine nasıl olanak sağladığını tartışıyoruz.


Cyclic AMP-dependent phosphorylation of thromboxane A(2) receptor-associated Galpha(13).

Çok iyi bilinen bir gerçek olan cAMP'in tüm aktivasyonlara bağlı olarak trombosit aktivitesini inhibe ettiği, ancak tromboksan A(2) sinyal iletimi yolunun bu inhibisyona özellikle duyarlı olduğu bulunmuştur. Bu nedenle, cAMP'e bağlı kinazın tromboksan A(2) reseptörü-G-protein kompleksi fosforilasyonunu aracılık edip etmediğini araştırdık. cAMP'in, 38-45 kDa bölgesinde Galpha alt birimlerine bağlı protein kinaz A'ya bağlı [gamma-(32)P]ATP etiketlemesini indüklediği bulunmuştur. Ayrıca, bu membranlardan tromboksan A(2) reseptörü-G-protein komplekslerinin ligand bağlılığı kromatografisi saflaştırılması, 38-45 kDa fosforlu proteinlerin tromboksan A(2) reseptörleri ile birlikte saflaştırıldığını ortaya koymuştur. Galpha(13) antikoruyla afiniteli sütun eluatının immünopresipitasyonu, 8-Br-cAMP'in tromboksan A(2) reseptörü ile ilişkili Galpha(13)'un fosforilasyonunu %87 +/- 27 artırdığını göstermiştir. Farklı Galpha(13) antikoruyla kaplı mikrotiter tepsilerinde Galpha(13)'un immün saflaştırılması, 8-Br-cAMP'in Galpha(13) fosforilasyonunu %53 +/- 19 artırdığını ortaya koymuştur. Son olarak, (32)P ile etiketlenmiş bütün trombositlerin prostasiklin ile tedavisi, fosforilasyonunun %90 +/- 14 arttığını ve MDL-12 ile adenil siklasin inhibitörü ile ön tedavi edilmesinin bu artışı ortadan kaldırdığını göstermiştir. Bu sonuçlar, hem in vitro hem de in vivo'da Galpha(13)'un protein kinaz A tarafından fosforil edildiğinin ilk kanıtını sunmakta ve cAMP'in tromboksan A(2) ile iletilen sinyali trombositlerde tercihli olarak inhibe etmesinin temellerini sağlamaktadır.


Tet proteins can convert 5-methylcytosine to 5-formylcytosine and 5-carboxylcytosine.

DNA'da bulunan 5-metil sitosin (5mC), gen ifadesi, genomik izleme ve transpozisyonlu elementlerin baskılanması gibi önemli roller oynar. 5mC, Tet (ten on bir translokasyon) proteinleri tarafından 5-hidroksimetil sitosine (5hmC)'ye dönüştürülebilir. Burada, 5hmC'nin yanı sıra, Tet proteinlerinin 5-formil sitosin (5fC) ve 5-karboksil sitosin (5caC)'yi 5mC'den enzim aktivitesi bağımlı bir şekilde üretebildiğimizi gösteriyoruz. Ayrıca, fare embriyonik kök hücreleri ve fare organlarının genomik DNA'sında 5fC ve 5caC'nin varlığını ortaya koyuyoruz. 5hmC, 5fC ve 5caC'nin genomik içeriği, Tet proteinlerinin aşırı ifadesi veya baskılanması yoluyla artabilir veya azalabilir. Bu nedenle, Tet proteinlerinin ürünlerini olarak, genomik DNA'da daha önce bilinmeyen iki sitosin türevini tanımlıyoruz. Çalışmamız, DNA demetilasyonun Tet katalizli oksidasyonun ardından dekarboksilasyon yoluyla gerçekleşebileceği olasılığını ortaya koyuyor.


Long-term use of aspirin and age-related macular degeneration.

Aspirin, yaygın olarak ağrı kesici ve kardiyoprotektif etkiler için kullanılır. Göz cerrahisi düşünülürken veya yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD) mevcutken oftalmologların endişe duyduğu bir konudur.

**Amaç:** Düzenli aspirin kullanımının AMD oluşumu ile ilişkisini incelemek.

**Tasarım, Yer ve Katılımcılar:** Beaver Dam Göz Çalışması, Wisconsin'de yaşa bağlı göz hastalıkları üzerine yapılan bir uzun süreli nüfus tabanlı çalışmadır. Her 5 yılda bir, 20 yıllık bir süre boyunca (1988-1990 ile 2008-2010 yılları arasında) muayeneler yapılmıştır. Çalışma katılımcıları (N = 4926), temel muayene sırasında 43 ila 86 yaşları arasında idi. Sonraki muayenelerde, katılımcılardan en az iki hafta boyunca 3 aydan fazla süreyle düzenli olarak aspirin kullandıklarını belirtmeleri istendi.

**Ana Sonuç Ölçümü:** Erken AMD, geç AMD ve 2 geç AMD alt türü (neovasküler AMD ve saf coğrafi atrofiye) retin fotoğraflarına göre Wisconsin Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonu Derecelendirme Sistemi ile değerlendirilmiştir.

**Sonuçlar:** Ortalama takip süresi 14.8 yıldı. Çalışma süresince 512 erken AMD vakası (6243 riskli ziyaretten) ve 117 geç AMD vakası (8621 riskli ziyaretten) ortaya çıkmıştır. Retinal muayene öncesi 10 yıl boyunca düzenli aspirin kullanımı, geç AMD ile ilişkiliydi (tehlike oranı [HR], 1.63 [95% güven aralığı, 1.01-2.63]; P = .05), tahmin edilen oluşum oranı %1.76 (95% güven aralığı, %1.17-2.64%) düzenli kullanıcılar ve %1.03 (95% güven aralığı, %0.70-1.51%) kullanıcı olmayanlar arasında idi. Geç AMD alt türleri için, retin muayene öncesi 10 yıl boyunca düzenli aspirin kullanımı, neovasküler AMD ile (HR, 2.20 [95% güven aralığı, 1.20-4.15]; P = .


Growth control and ribosomopathies.

Ribozom biyojeni ve protein sentezi, büyüyen bir hücrede en çok enerji tüketen iki süreçten ikisidir. Ayrıca, bu moleküler bileşenlerdeki kusurlar, gen ifadelerinin kalıplarını değiştirebilir. Bu nedenle, hücrenin çeviri makinesinin durumunu izlemek için bir denetim sistemi geliştirdiği anlaşılabilir. Son yıllarda, ribozom biyojeni ile ilişkili genlerde tespit edilen nedenli mutasyonlar ve silinmeler, ribozomopati olarak adlandırılan benzer bir dizi patolojiyi tanımladı. Geçtiğimiz on yılda, büyüme kontrolü ve ribozom biyojeni arasındaki ilişki hakkında çok şey öğrenildi. Birkaç ribozom proteininin ekribozomik işlevlerinin keşfi ve p53 seviyelerinin düzenlenmesinde bu proteinlerin rolü, ribozom bozukluğunun hücre döngüsü düzenlemesiyle bağlantısını sağladı. Bununla birlikte, p53 ve/veya Hdm2 bağımsız yolları da gösteren kanıtlar vardır. Bu incelemede, ribosomopati patolojilerinin altında yatan mekanizmaları anlamadaki son gelişmeleri özetleyecek ve ribozom üretimi ile tümör oluşumunun ilişkisini tartışacağız.


Tunable signal processing through modular control of transcription factor translocation.

Sinyal yolları, transkripsiyon faktörü (TF) aktivasyonunun farklı dinamiklerini tetikleyebilir. TF'lerin sinyal girdilerini işleyerek çeşitli dinamik yanıtlar oluşturma şekillerini araştırdık. Mayalı maya genel stres yanıtı TF'si Msn2, girdi bağımlı bir şekilde sinyalleri izleyebilen, filtreleyebilen veya entegre edebilen ayarlanabilir bir sinyal işleyici olarak işlev gördü. Bu ayarlanabilir sinyal işleme, fosforilasyon yoluyla hem nükleer içe aktarma hem de dışa aktarma üzerinde çift yönlü düzenlenmeden kaynaklanıyor gibi görünüyor, çünkü tek yönlü düzenlemeye sahip mutasyonlar sadece bir sinyal işleme işlevini korudu. Msn2'nin çok yönlü sinyal işleme yeteneği, farklı doğal streslere farklı dinamik yanıtlar üretmek için kritik öneme sahip. Bulgularımız, karmaşık sinyal işleme işlevlerinin tek bir molekülde nasıl entegre edildiğini ortaya koyuyor ve "programlanabilir" sinyal işleme işlevlerine sahip TF'ler tasarlamak için bir rehber sunuyor.


Killing by bactericidal antibiotics does not depend on reactive oxygen species.

Bakteri öldürücü antibiyotikler, hedeflerini düzenleyerek öldürürler. Bu geleneksel görüş, antibiyotikler varlığında toksik reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretildiği ve alternatif, birleştirilmiş bir öldürme mekanizması önerdiği çalışmalarla meydan okunmuştur. Antibiyotik varlığında bir hücrenin hayatta kalma olasılığı ile ROS seviyesi arasında bir korelasyon bulamadık. ROS söndürücü, tiyourea, düşük konsantrasyonlarda antibiyotiklerin varlığında hücreleri korudu, ancak bu etki anaerobik koşullarda da gözlemlendi. Aerobik veya anaerobik koşullarda çeşitli antibiyotikle tedavi edilen bakterilerin hayatta kalma oranında neredeyse hiçbir fark yoktu. Bu, ROS'un bakteriyel patojenlerin antibiyotikler tarafından öldürülmesinde bir rol oynamadığını göstermektedir.


A naturally occurring mouse model of X-linked congenital stationary night blindness.

AMAÇ: Doğal olarak ortaya çıkan, fotoreseptörlerden ikinci dereceli nöronlara görsel iletimini bozan X-bağlı resesif mutasyon, no b-dalga (nob) hakkında bir açıklama yapmak. YÖNTEMLER: Etkilenen fareler, retina üzerindeki ışık uyaran yanıtın kaydı olan elektroretinogram (ERG) ile belirlendi. Görsel iletim değerlendirmek için skalp elektriği ile kortikal potansiyeller kaydedildi. Nob mutasyonunun kalıtım deseni, normal farelerle çiftleştirilen nob hayvanları yetiştirilerek tanımlandı. Retina histolojik analizi, ışık mikroskobu ile yapıldı. SONUÇLAR: Nob farelerde fotoreseptör tarafından aracılanan ERG bileşeni (a-dalga) normaldi, ancak ana yanıt bileşeni, postreseptör nöral aktiviteyi yansıtan (b-dalga) yoktu. Görselle tetiklenen kortikal aktivite de nob hayvanlarda anormaldi. Işık mikroskobu düzeyinde, nob retinası normal bir sitarşik mimariye sahipti. SONUÇLAR: Bu bulgular, nob kusurunun retinadaki görsel bilgilerin iletimini bozduğunu ve bu farelerin dış retinal sinaptik işlevi incelemek için yararlı bir model olduğunu göstermektedir. Ayrıca, bu mutlu fareler, insanlarda ciddi bir rod-aracılı görsel duyarlılık kaybına neden olan kongenital sabit gece körlüğü bozukluğunun tam bir hayvan modeli olarak da görünmektedir.


Differentiation of mesenchymal stem cells and embryonic stem cells into steroidogenic cells using steroidogenic factor-1 and liver receptor homolog-1.

Daha önce, mesenkimal kök hücrelerin steroidojenik hücrelere farklılaşabileceğini, steroidojenik faktör-1 ve 8bromo-cAMP tedavisinin yardımıyla gösterdiğimizi kanıtladık. Karaciğer reseptör homolog-1, nükleer reseptör 5A ailesinden başka bir nükleer reseptörün, 8bromo-cAMP ile birlikte kullanımı da insan mesenkimal kök hücrelerinin steroid hormon üreten hücrelere farklılaşmasını sağladı. Bu yaklaşımlar, embriyosal kök hücreleri veya embriyonal karcinoma hücreleri gibi diğer undiferenli hücrelere uygulanamadı, çünkü nükleer reseptör 5A ailesinin aşırı ifadesi bu hücreler için sitotoksiktir. ROSA26 lokusunda tetrasiklinle düzenlenmiş steroidojenik faktör-1 genini taşıyan embriyosal kök hücreler oluşturduk. İlk olarak, embriyosal kök hücreleri, kolajen IV kaplı tabakalar üzerinde kültürlendirerek ve retinoik asit puls dozları uygulayarak mesenkimal hücre hattına farklılaştırdık, daha sonra steroidojenik faktör-1'in ifadesini sağladık. Tedavi edilmemiş embriyosal kök hücreler, lekyem inhibisyon faktörü olmaksızın steroidojenik faktör-1'in ifadesi nedeniyle hücrelerin hayatta kalamaması nedeniyle steroidojenik hücrelere dönüştürülemedi, ancak farklılaştırılmış hücreler steroidojenik faktör-1'in ifadesiyle başarıyla steroidojenik hücrelere dönüştürüldü. Adrenal bez benzeri hücrelerin özelliklerini sergilediler ve kortikosteronun büyük miktarlarda üretimini sağladılar. Bu sonuçlar, çoklu potansiyelli kök hücrelerin mesenkimal hücre hattından nükleer reseptör 5A ailesindeki bir protein aracılığıyla steroidojenik hücrelere farklılaşabileceğini gösterdi. Bu yaklaşım, steroidogenez eksikliklerinden kaynaklanan hastalıklar için gelecekteki gen terapisi için bir hücre kaynağı sağlayabilir.


Chronic daily headache. A clinical and psychological profile before and after treatment.

Kronik günlük baş ağrısının tedaviden önce ve sonra klinik ve kişilik özelliklerini değerlendirmek için, 20 hasta incelendi ve Minnesota Çok Fazlı Kişilik Envanteri (MMPI [İtalyan 356 öğe kısaltılmış versiyonu]) ve Strait ve Anksiyete Özelliği Endeksi 1,2 (STAI) uygulandı. İki grup vardı: Grup 1 (n = 6), "dönüşüm V" yapılandırmasına sahipti (hipokondria ve histeri ölçeklerinde yükselme, depresyon ölçeği biraz daha düşük); ve Grup 2 (n = 13) depresyon ve diğer MMPI ölçeklerinde yükselme vardı. Bir hasta hiçbir ölçekte yükselme göstermedi. STAI 1,2 puanları her iki grupta da yüksekti. Neredeyse tüm hastalarda birkaç psikosomatik semptom ve bazı migren özellikleri mevcuttu. Baş ağrısının oluşumu, şiddeti ve süresi düzenli olarak kaydedildi ve tedavi sonrası MMPI ve STAI tekrar uygulandı. Baş ağrılarının iyileşmesi ve birkaç MMPI ve STAI 2 puanında azalma gözlemlendi. Bununla birlikte, 20 hastadan 12'si tedavi sonrası dönüşüm V yapılandırmasına sahipti. Sonuç olarak, kronik günlük baş ağrısı çoğu vakada migren haline dönüşmüş ve tüm hastalarda anksiyete seviyeleri ile birlikte bazı hastalarda histerik özellikler taşıyordu. Zamanla, bu hastalar depresif bozukluk geliştirebilir. Tedavi sonrası, tedaviden önce bu özellikleri gösteren hastalarda daha düşük düzeyde histerik özellikler hala mevcut ve depresyon olanlarda ortaya çıkabilir.


Potassium channel structure and function as reported by a single glycosylation sequon.

İçsel olarak düzeltilen K+ kanalları (IRK'lar), yüksek K(+)-selektifliği olan, bütünsel membran proteinleridir ve dinlenme membran potansiyelini ve hücre hacmini korumada yardımcı olurlar. Bütünsel membran proteinleri sınıfı, sık sık N-glikozilasyona tabi tutulur ve bağlı karbonhidrat dış çevrede bulunur ve belki de işlevi modüle eder. Bununla birlikte, glikozilasyonun dinamik etkileri moleküler düzeyde henüz gösterilmemiştir. ROMK1, IRK ailesinin bir üyesi, glikozilasyonun incelenmesi için özellikle uygundur çünkü tek bir N-glikozilasyon konsensüs dizisine sahiptir (Ho, K., Nichols, C. G., Lederer, W. J., Lytton, J., Vassilev, P. M., Kanazirska, M. V., ve Herbert, S. C. (1993) Doğa 362, 31-38). ROMK1'in, bir böcek hücre hattında (Spodoptera frugiperda, Sf9) işlevsel bir durumda plasmalemada ifade edildiğini ve iki yapıya sahip olduğunu gösteriyoruz: glikozil edilmiş ve glikozilsiz. Fonksiyonluluğu test etmek için, glikozilasyon N117Q mutasyonu ile veya tunikamisin tedavisi ile ortadan kaldırıldı. Her iki glikozilsiz formun, vahşi tipe göre, bütün hücre akımları büyük ölçüde azaltıldı. Tek kanal akımları, neden olarak, açma olasılığının (po) dramatik bir azalmasını ortaya koydu. Bu nedenle, N-glikozilasyon dizisinin dış çevrede olduğunu biyokimyasal olarak gösterdik ve bu sonuç, mevcut IRK'lar için topolojik modellerle tutarlıdır ve sonuç olarak, dizinin karbonhidratla doldurulmasının ROMK1'in açık durumunu stabilize ettiğini çıkarıyoruz.


Role of the novel Th17 cytokine IL-17F in inflammatory bowel disease (IBD): upregulated colonic IL-17F expression in active Crohn's disease and analysis of the IL17F p.His161Arg polymorphism in IBD.

ARKA PLAN Interleukin (IL)-17F, IL-23R ifade eden Th17 hücreleri tarafından üretilen yeni bir il-17 sitokin ailesindeki üyedir. IL23R ile ilişkili inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) göz önüne alındığında, IBD'de, özellikle Crohn hastalığı (CD) ve ülseratif kolit (UC) dahil olmak üzere, IL-17F'nin bağırsak gen ifadesini ve IL17F p. His161Arg polimorfizminin hastalık yatkınlığı ve fenotip üzerindeki etkisini karakterleştirdik. Ayrıca, IL17F p. His161Arg polimorfizminin IL23R ve NOD2/CARD15 varyantları ile olası epistasisini analiz ettik. YÖNTEMLER Bağırsak IL-17F mRNA ifadesi, nicel polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile ölçüldü. 1682 bireyden (CD: n = 499; UC: n = 216; kontrol: n = 967) alınan genetik DNA, IL17F p. His161Arg polimorfizminin varlığını analiz etmek için incelendi, 3 NOD2 varyantları (p. Arg702Trp, p. Gly908Arg, p. Leu1007fsX1008) ve 10 CD ile ilişkili IL23R varyantları. SONUÇLAR Enflamatuar kolonik lezyonlarda bağırsak IL-17F mRNA ifadesi, CD'de iltihaplanmamış biyopsilerden 4,4 kat daha yüksek (P = 0,016) ancak UC'de değil. Bununla birlikte, bağırsak IL-17F mRNA ortalama ifadesi UC'de CD'den daha yüksekti (P < 0,0001). IL17F p. His161Arg değişimi, IBD hastalarında ve kontrollerde benzer sıklıklarda gözlemlendi ve belirli bir hastalık fenotipine bağlı değildi, ancak zayıf bir şekilde düşük vücut kitle indeksi (BMI; P = 0,009) ve UC'de hastalığın daha erken başlangıç yaşına (P = 0,039) ilişkiliydi. IL17F p. His161Arg


Targeting brain cancer: advances in the molecular pathology of malignant glioma and medulloblastoma

Kötü huylu beyin tümörleri, geniş bir birey grubunda orantısız düzeyde morbidite ve mortaliteye neden olmaya devam ediyor. Yetişkin ve çocuk popülasyonlarında en yaygın varyantlar — kötü huylu glioama ve medulloblastoma — son yirmi yılda giderek yoğunlaşan araştırmanın konusu olmuştur, bu da temel biyolojisi ve patogenezi anlayışında önemli ilerlemelere yol açmıştır. Bu inceleme, moleküler patoloji kavramının gelişen bağlamında bu gelişmeleri özetler ve bu çalışmanın yeni tedavi rejimlerinin tasarımına olan etkilerini tartışır.


Rapid helper T-cell recovery above 200 × 106/l at 3 months correlates to successful transplant outcomes after allogeneic stem cell transplantation

Bu çalışma, tümör nakli sonrası genel hayatta kalma (OS) ve nakil sonrası tekrarlamama ölümü (NRM) gibi nakil sonuçlarını tahmin etmede periferik lenfosit alt kümelerinin nicel ölçümünün, özellikle CD4+ yardımcı T hücre iyileşmesinin rolünü değerlendirir. Toplamda 69 tümör nakli alıcıları dahil edildi: akut miyeloid lösemi (AML) 42, akut lenfositik lösemi (ALL) 5, kronik miyeloid lösemi (CML) 15, non-Hodgkin lenfoma (NHL) 5 ve yüksek riskli mielodispastik sendrom (MDS) 2. Periferik lenfosit alt küme sayıları (CD3+ T hücreleri, CD3+4+ yardımcı T hücreleri, CD3+8+ sitotoksik T hücreleri, CD19+ B hücreleri ve CD56+ doğal öldürücü hücreler) 3, 6 ve 12 ay olarak ölçüldü. 3. ayda CD4+ yardımcı T hücre yeniden yapılandırması, OS (P<0.0001), NRM (P=0.0007) ve fırsatçı enfeksiyonlar (P=0.0108) için bir kesme değeri olan 200 x 106/l CD4+ yardımcı T hücreleri ile güçlü bir korelasyon gösterdi. Hızlı CD4+ yardımcı T hücre iyileşmesi, daha yüksek bir CD4+ yardımcı T hücre nakil dozu (P=0.006) ve bağışçı türü (P<0.001) ile de ilişkiliydi. Erken CD4+ yardımcı T hücre iyileşmesi 3. ayda, 12. aya kadar daha hızlı yardımcı T hücre iyileşmesiyle ilişkiliydi, ancak B hücre iyileşmesiyle ilişkili değildi. Çoklu analizde, 3. ayda hızlı CD4+ yardımcı T hücre iyileşmesi, OS (P=0.001) ve NRM (P=0.005) açısından daha yüksek bir CD34+ hücre nakil dozu ile birlikte olumlu bir prognostik faktör olarak kaldı.


Generating an iPSC bank for HLA-matched tissue transplantation based on known donor and recipient HLA types.

İnsan Lenfosit Antijenleri (HLA)-uyumsuz indüklenmiş çoklu potansiyel kök hücrelerin (iPSCs) immünolojik reddi olasılığı, onların terapötik potansiyelini sınırlar. Burada, 150 seçilmiş homozigot HLA tiplenmiş gönüllüden oluşan bir doku bankasının, Birleşik Krallık nüfusunun %93'ünü eşleştirebileceğini ve minimal immünosupresyon gereksinimiyle bunu başarabileceğini gösteriyoruz. Modelimiz, mevcut HLA tiplenmiş örnekleri kullanarak, büyük bir sayıda bireyin potansiyel tiplenmesini önleyen bir iPSC kök hücre bankası oluşturmak için pratik bir yaklaşım sunuyor.


Promiscuous gene expression and the developmental dynamics of medullary thymic epithelial cells.

Tımik epitel hücreleri (TEC), T hücre repertuarının kurulması ve kalite kontrolünün sağlanması için gerekli olan yapısal ve işlevsel mikro ortamı oluşturur. Ayrıca, onlar birçok dokuya özgü antijenlerin (TRA) ektopik bir kaynağı olan "promisküöz gen ifadesi" (pGE) özelliğine sahiptir. pGE'nin düzenlenmesinin timik epitel hücrelerinin alt kümeleri olan hücre biyolojisi ile nasıl ilişkili olduğu, örneğin, dönüşümleri ve gelişimsel ilişkileri hala iyi anlaşılmamıştır. pGE'nin öncelikle fenotipik ve işlevsel olarak olgun medullar timik epitel hücreleri (mTEC) özelliğinde olduğu gözlemlenmesi, pGE'nin tam uygulanmasının mTEC farklılaşmasına bağlı olduğunu ima eder. Burada, TEC alt kümelerinin ortaya çıkışı ve pGE'nin ontogeni boyunca sıkı bir şekilde ilişkili olduğunu gösteriyoruz ve olgun CD80poz mTEC'in bir olgun olmayan CD80neg alt kümeden geliştiğini gösteren kanıtlar sunuyoruz. Bu farklılaşma adımı, postnatal timusta sürekli olarak gerçekleşir. Olgun mTEC, 2 ila 3 hafta içinde dönüşürken, olgun olmayan mTEC, daha küçük bir döngü ve daha büyük bir döngü dışı havuz içerir. Sonuncusu, bu yenileme sürecini sürdüren taahhüt edilmiş öncüllerin bir rezervi olarak hizmet edebilir. Verilerimiz, mTEC'in son derece dinamik bir hücre popülasyonu olduğunu ve TRA'nın timusta sürekli zaman ve mekan yeniden düzenlenmesini ima ettiğini belgelemektedir.


Evaluation of HER-2/neu amplification and other biological markers as predictors of response to neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy in primary breast cancer: the role of anthracycline dose intensity.

## Amaçlar
HER-2/neu durumunun anthracyklin temelli kemoterapiye yanıtı tahmin etme değeri hala tartışma konusudur. Farklı dozlarda neoajuvant anthracyklin temelli kemoterapiye yanıtı tahmin etmek için HER-2/neu gen amplifikasyonu ve diğer biyolojik işaretçilerin katkısını değerlendirdik.

## Yöntemler
115 adet ilkel meme kanseri hastasının klinik ve patolojik kayıtları incelendi. 48 ve 67 hasta, yüksek (doksorubisin ≥20 mg/m2/hafta; epirubisin ≥30 mg/m2/hafta) ve orta-düşük dozu anthracyklin rejimlerini sırasıyla aldı. Patolojik tanı, hormon reseptörü durumu (HR), Ki67 ve HER-2/neu durumu, neoajuvant kemoterapiden önce tümör örneklerinde değerlendirildi. HER-2/neu, floresan in situ hibridizasyon (FISH) ile belirlendi.

## Sonuçlar
115 tümörden 29'unda (25%) HER-2/neu amplifikasyonu gözlemlendi, bunlardan 18'i orta-düşük doz ve 11'i yüksek doz grubundan idi. Tek değişkenli analizde, yüksek Ki67 indeksi (≥20%) ve klinik axiller düğümlerin pozitif olması, objektif tümör yanıtını tahmin etti (P = 0.033 ve 0.001, sırasıyla). Çok değişkenli analizde, Ki67 tek faktör olarak yanıtı tahmin etti (OR = 3.08, %95 CI = 1.1-8.5, P = 0.03). HER-2/neu durumu, farklı anthracyklin doz yoğunluklarına objektif yanıtı tahmin etmek için bir faktör değildi. HR ve Ki67 için aynı sonuç gözlemlendi.

## Sonuç
Serimizde, HER-2/neu durumuna göre önemli bir doz-yanıt ilişkisi bulunmadı.


Radioactive labeling of mitochondrial translation products in cultured cells.

Memeli mitokondri genomu 37 gen içerir, bunlardan 13'ü oksidatif fosforlasyon sisteminin enzim komplekslerinde polipeptit alt birimlerini kodlar. Diğer genler, bu alt birimlerin çevirisi için gerekli olan rRNA'lar ve tRNA'ları kodlar. Mitokondri çevirisi makinesi mitokondri matrisinde yer alır ve bu 13 enzim alt biriminin sentezine özel olarak adanmıştır. İnsanlarda mitokondri hastalığı sıklıkla mitokondri çevirisi kusurlarıyla ilişkilendirilir. Bu, mitokondri protein sentez hızında genel bir azalma, belirli polipeptit sentezinde azalma, anormal polipeptit sentezi veya belirli çeviri ürünlerinin istikrarsızlığında değişiklikler olarak ortaya çıkabilir. Bu normal mitokondri çevirisi kalıbındaki tüm değişiklikler, mitokondri çevirisi makinesinin sitoplazmik çeviriyi tamamen engelleyen antibiyotiklere karşı duyarsızlığı avantajını kullanan basit bir teknikle değerlendirilebilir. Bu nedenle, mitokondri çeviri ürünlerine özel radyoaktif etiketleme, kültürlenmiş hücrelerde gerçekleştirilebilir ve sonuçlar gradient jeller üzerinde görülebilir. Hastalık yapıcı mutasyonların hem mitokondri hem de nükleer genomlarda incelenmesi için hasta biyopsilerinden kültürlenmiş hücrelerdeki mitokondri çevirisi analizi faydalıdır.


Caenorhabditis elegans cyclin A- and B-type genes: a cyclin A multigene family, an ancestral cyclin B3 and differential germline expression.

Biz, Caenorhabditis elegans'in (C. elegans) siklin A1, B ve B3'ün cDNA'larını klonladık. Siklin A1 ve B, diğer türlerdeki A veya B tipi siklinlere en yakın olanlardır, ancak siklin B3 bu siklinlere daha az ilişkilidir. Bununla birlikte, bu siklin, son zamanlarda tanımlanan tavuk siklin B3'e en benzer olanıdır. C. elegans'in bir homologunu tanımlamamız, siklin B3'ün evrimsel olarak korunmuş olduğunu göstermektedir. Siklin A1, A tipi çok genli bir ailenin üyesidir; ancak siklin A1 cDNA, kuzey blotlarında tek bir bant tanır. Siklin B3 cDNA için de tek boyutlu bir RNA gözlemlenir. Buna karşılık, siklin B cDNA için üç farklı transkript gözlemlenir. Paternal germline'a özgü tek bir siklin B transkripti, germline bozukluğu olan mutasyonlardan elde edilen RNA'lar ve erkekleri zenginleştiren popülasyonlardan elde edilen analizlerimize dayanarak belirlenmiştir. Diğer dokularda sadece düşük seviyelerde bulunan diğer iki siklin B transkripti, ayrıca siklin A1 ve siklin B3 transkriptleri, en çok anne germline'da bol miktarda bulunur. Ayrıca, her bir C. elegans siklin cDNA'nın 3' uç çevrimdışı bölgeleri, Xenopus ve Drosophila anne siklin mRNA'larında oogenez ve erken embriyonik gelişim sırasında işlev gördüğü bilinen potansiyel çeviri kontrol elemanlarının birkaç kopyasını içerir.


A comparison of pharmacological (amitriptyline HCL) and nonpharmacological (cognitive-behavioral) therapies for chronic tension headaches.

Kırk bir tekrarlayan gerginlik baş ağrısı hastası, bilişsel davranışçı terapi (öncelikle ev temelli tedavi protokolü ile uygulanmış) veya amitriptilinin terapisi (günlük 25, 50 veya 75 mg/gün dozda bireysel olarak ayarlanmış) arasında rastgele dağıtıldı. Bilişsel davranışçı terapi ve amitriptilinin her ikisi de baş ağrısı aktivitesinde klinik olarak anlamlı iyileşmeler sağladı, hem hasta günlük kayıtları ile (baş ağrısı endeksi %56 ve %27 azalma olarak) hem de nörologların klinik iyileşme derecelendirmeleri ile (en az orta derecede iyileşmiş hastaların %94'ü ve %69'u). Baş ağrısı endeksi, somatik şikayetler ve baş ağrısı aktivitesinin kontrolü algıları gibi tedavi etkinliği farklılıkları gözlemlendiği durumlarda, bilişsel davranışçı terapi amitriptilinden biraz daha olumlu sonuçlar sağladı. Ancak, hiçbir tedavi baş ağrısı sorunlarını ortadan kaldırmadı.


Homeostasis model assessment: insulin resistance and β-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man

Sabit durum bazal plazma glikoz ve insülin konsantrasyonları, geri besleme döngüsündeki etkileşimleriyle belirlenir. Bilgisayarla çözülmüş bir model, değişen derecelerde β-hücre eksikliği ve insülin direncinden kaynaklanan homöostatik konsantrasyonları tahmin etmek için kullanılmıştır. Bir hastanın oruç değerleri ile modelin tahminleri arasındaki karşılaştırma, oruç hiperglikemi (homöostaz modeli değerlendirmesi, HOMA) için insülin direnci ve yetersiz β-hücre fonksiyonunun nicel değerlendirmesine olanak tanır. Tahminin doğruluğu ve hassasiyeti, hiperglikemik ve euglikemik klamp ve intravenöz glikoz tolerans testi kullanılarak bağımsız olarak ölçülen insülin direnci ve β-hücre fonksiyonu ölçümleriyle karşılaştırılarak belirlenmiştir. Homöostaz modeli değerlendirmesi ile elde edilen insülin direnci tahmini, euglikemik klamp (Rs = 0.88, p < 0.0001), oruç insülin konsantrasyonu (Rs = 0.81, p < 0.0001) ve hiperglikemik klamp (Rs = 0.69, p < 0.01) ile elde edilen tahminlerle korelasyon göstermiştir. Insülin reseptör bağlanmasıyla ilgili herhangi bir yönüyle korelasyon bulunmamıştır. Homöostaz modeli değerlendirmesi ile elde edilen yetersiz β-hücre fonksiyonu tahmini, hiperglikemik klamp (Rs = 0.61, p < 0.01) ve intravenöz glikoz tolerans testi (Rs = 0.64, p < 0.05) ile elde edilen tahminlerle korelasyon göstermiştir. Modelin tahminlerinin düşük hassasiyeti (koefisienler de değişimi: insülin direnci için %31, β-hücre eksikliği için %32), kullanımını sınırlasa da, modelin tahminlerinin hasta verileriyle korelasyonu, temel glikoz ve insülin etkileşimlerinin büyük ölçüde basit bir geri besleme döngüsüyle belirlendiği hipotezini desteklemektedir.


Clinical benefits and considerations of bisphosphonate treatment in metastatic bone disease.

Metastatik kemik hastalığına sahip hastalar, yaşam kalitesini olumsuz etkileyebilecek kemik ile ilişkili olaylara gelişme riski altındadır, bu da özerklik ve işlevsel yeteneklerin kaybına katkıda bulunur. Bisfosfonatlar, kemik metastazları olan hastaların tedavisinde önemli bir bileşen haline gelmiştir, çünkü kemik ile ilişkili olayların ortaya çıkışını geciktirir ve riskini azaltır ve aynı zamanda çoklu kanser türlerinde kemik ağrısını hafifletir veya kontrol eder, böylece yaşam kalitesini korur. Zoledronik asit, meme kanseri, prostat kanseri, akciğer kanseri ve diğer sağlam tümörlerden kaynaklanan kemik lezyonlarında, ayrıca çoklu miyelomda etkinliği ve güvenliği kanıtlamıştır. Mevcut veriler, zoledronik asit erken tedavisinin (kemik ağrısı ortaya çıkmadan önce) bazı hastalarda ek klinik faydalar sağlayabileceğini ve hayatta kalma üzerinde olumlu etkiler üretebileceğini göstermektedir. Çalışmalar, meme kanseri, prostat kanseri, akciğer kanseri veya diğer sağlam tümörlerden kaynaklanan hastalarda, zoledronik asit alan çoğunlukta N-tipi I kolajen telopeptidi (NTX) seviyelerinin normalleştiğini göstermiştir. Ayrıca, NTX değerlerinin normalleşmesi, uzamış hayatta kalma ile ilişkilendirilmiştir.


Distinct memory CD4+ T cells with commitment to T follicular helper- and T helper 1-cell lineages are generated after acute viral infection.

CD4(+) T foliküler yardımcı (Tfh) hücreleri, B hücreleri için gerekli sinyalleri sağlayarak uzun süreli antikor yanıtları için germinal merkez reaksiyonlarına katkıda bulunur. Ancak, antijen temizlendikten sonra CD4(+) hafıza T hücrelerinin Tfh hücre hattı için taahhütlü olup olmadığı hala belirsizdir. Antijen spesifik hafıza CD4(+) T hücre alt popülasyonlarının adaptif transferini kullanarak, lymphocitik korionmeningit virüsü enfeksiyon modeli içinde, Tfh veya Th1 hücre hatlarına taahhütlü farklı hafıza CD4(+) T hücre popülasyonlarının varlığını bulduk. Sonuçlarımız gen ifade profilleri, epigenetik çalışmalar ve fenotipik ve işlevsel analizlere dayanmaktadır. Bulgularımız, CD4(+) hafıza T hücrelerinin antijen temizlendikten sonra önceki etkili hattını "hatırladığını" ve antijen yeniden karşılaşması durumunda hattına özgü etkili işlevleri yeniden kazanmaya hazır olduğunu göstermektedir. Bu bulgular, mantıklı aşı tasarımında önemli sonuçlar taşır, burada hafıza Tfh hücrelerinin oluşumu ve etkileşiminin iyileştirilmesi, aşı ile oluşturulan koruyucu bağışıklığı artırabilir.


Control of synapse development and plasticity by Rho GTPase regulatory proteins

Sinapslar, nöronlar arasında iletişimi arabuluculuk yapan, özelleşmiş hücre-hücre bağlantılarıdır. Beyindeki çoğu uyarıcı sinaps, aktin-zengin küçük çıkıntılar olan dendritik kıvrımların üzerinde yer alır. Gelişim sırasında ve çevresel uyaranlara yanıt olarak, kıvrımlar şekil ve sayıda belirgin değişiklikler geçirir, bu da öğrenme ve hafıza gibi süreçlerin altında yatanlara inanılmaktadır. Yanlış kıvrım gelişimi, beyin bilgi işleme yeteneğini engelleyebilir, çünkü kıvrım bozuklukları birçok beyin bozukluğuyla ilişkilidir. Bu nedenle, kıvrım ve ikamet eden sinapslarının oluşumunu ve plastisitesini düzenleyen mekanizmaların aydınlatılması, biliş ve hastalık anlayışımız için kritik öneme sahiptir. Rho ailesine ait GTPazlar, aktin sitoplazmasını düzenlemede anahtar roller oynayan, kıvrım ve sinapsların gelişimi ve yeniden düzenlenmesinde hayati rollere sahiptir. Rho GTPaz aktivitesinin hassas mekansal ve zamanlama düzenlemesi, işlevleri için kritik öneme sahiptir, çünkü anormal Rho GTPaz sinyalleşmesi, kıvrım ve sinaps bozuklukları ile bilişsel bozukluklara neden olabilir. Rho GTPazlar, guanin nükleotit değişimi faktörleri (GEF'ler) ve GTPaz etkinleştirici proteinler (GAP'lar) tarafından aktive edilir ve inhibe edilir. Önerimiz, Rho ailesine ait GEF'ler ve GAP'ların, doğru Rho GTPaz işlevi için gerekli mekansal ve zamanlama düzenlemesi ve sinyalleşme özelleştirmesini sağladığını, aşağıdaki özelliklerine dayanarak sunmaktadır: (i) her Rho GTPaz için birden fazla GEF ve GAP varlığı, (ii) gelişimsel düzenlenmiş ifade, (iii) ayrık lokalizasyon, (iv) belirli sinyalleşme ağlarını bağlama ve düzenleme yeteneği ve (v) sıkıca düzenlenmiş aktivite, belki de GEF/GAP etkileşimleriyle. Son araştırmalar, spinogeneze ve sinaptogeneze benzersiz katkılarda bulunan birkaç Rho ailesine ait GEF ve GAP tanımlamıştır. Burada, bu proteinlerden birkaçını vurguluyoruz ve nasıl bu proteinlerin, sinaptik gelişimin kritik biyokimyasal nişlerini işgal ettiğini tartışıyoruz.


Rate and molecular spectrum of spontaneous mutations in the bacterium Escherichia coli as determined by whole-genome sequencing.

Spontane mutasyon oranının ve doğasının bilgisi, evrimsel ve moleküler süreçlerin anlaşılması için temel öneme sahiptir. Bu raporda, binlerce nesilden birikmiş spontan mutasyonları analiz ediyoruz. Normal E. coli suşunda ve eşzamanlı olarak eşleşme onarımı (MMR) eksikliği olan bir türevi üzerinde çalışıyoruz. Ana sonuçlar şunlardır: (i) Normal E. coli suşundaki mutasyon oranı yaklaşık 1 x 10(-3) genom başına nesil başına; (ii) Normal suştaki mutasyonlar, G:C > A:T mutasyonları için beklenen mutasyon eğilimi gösterir, ancak MMR eksikliğinde A:T > G:C eğilimi değişir; (iii) Replikasyon sırasında, A:T > G:C geçişler, A'nın geriye kalan ipliğini şablon olarak ve T'nin ileriye doğru ipliğini şablon olarak tercih eder, G:C > A:T geçişler ise C'nin geriye kalan ipliğini şablon olarak ve G'nin ileriye doğru ipliğini şablon olarak tercih eder; (iv) Geçiş mutasyonları, 5'ApC3'/3'TpG5' sitelerinde (5'A ve 3'T bazlarının mutasyonu) ve daha az ölçüde 5'GpC3'/3'CpG5' sitelerinde (5'G ve 3'C bazlarının mutasyonu) güçlü bir eğilim gösterir; (v) Küçük (≤4 nt) eklemeler ve silinmeler, tekrarlayan dizilerde yüksek bir oranda olsa da, bu olaylar genomik baz çift değiştirme oranının sadece 1/10'unda gerçekleşir. MMR aktivitesi genetik olarak düzenlenir ve doğadan izole edilmiş bakteriler genellikle MMR kapasitesine sahip değildir, bu da MMR'nin düzenlenmesinin adaptif olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle, normal ve MMR eksikliği olan suşlar arasındaki sonuçların karşılaştırılması, mutasyon oranlarını ve spektrumlarını belirleyen faktörler hakkında daha derin bir anlayışa, bu faktörlerin organizmalar arasında nasıl farklılık gösterebileceğine ve çevre koşullarının bu faktörleri nasıl şekillendirebileceğine yol açabilir.


Apolipoprotein E4 as a predictor of outcomes in pediatric mild traumatic brain injury.

APOE genindeki epsilon4 aleli, travmatik beyin yaralanması (TBY) olan yetişkinlerde olumsuz sonuçlarla ilişkilendirildi ve bu, çocuklarda da benzer bir desenin gözlemlendiğine dair önsel kanıtlar vardır. Bu çalışma, hafif TBY olan çocuklarda APOE epsilon4 alelinin sonuçlarla ilişkisini inceledi. Bu prospektif, uzun süreli çalışmanın katılımcıları, 8-15 yaşları arasında iki büyük çocuk hastanesinin acil bölümlerine ardışık olarak kabul edilen 99 hafif TBY olan çocuktu. Sonuçlar, acil bölümde ve yaralanmadan 2 hafta, 3 ay ve 12 ay sonraki takiplerde değerlendirildi. 99 katılımcının 28'i en az bir epsilon4 aleline sahipti. Epsilon4 aleline sahip ve olmayan çocuklar arasında demografik açıdan bir fark yoktu. Epsilon4 aleline sahip çocuklar, epsilon4 aleline sahip olmayanlara kıyasla Glasgow Koma Ölçeği puanı 15'ten az olan çocuklar arasında anlamlı bir şekilde daha sık görülüyordu, ancak diğer yaralanma ağırlığı ölçütlerinde gruplar arasında bir fark yoktu. Epsilon4 aleline sahip çocuklar, epsilon4 aleline sahip olmayanlara kıyasla yapı becerisi testinde daha iyi performans gösterdi, ancak diğer nöropsikolojik testlerde gruplar arasında bir fark yoktu. Ayrıca, epsilon4 aleline sahip ve olmayan çocuklar, post-konküsif semptomlar açısından da farklılık göstermedi. Genel olarak, bulgular, APOE epsilon4 alelinin hafif TBY olan çocukların sonuçlarıyla tutarlı bir şekilde ilişkili olmadığını göstermektedir.


Do physicians follow systemic treatment and funding policy guidelines?

ARKA PLAN Bisfosfonatların, meme kanserinden kaynaklanan kemik metastazları olan kadınlarda kemik ile ilişkili olayların önlenmesinde kullanımı iyi belgelenmiştir. Üç Kanadalı kanser merkezinde klinik uygulamada bisfosfonat kullanımını değerlendirmeye çalıştık. Ayrıca bu merkezlerdeki doktorların yerel tedavi yönergelerine ve fonlama politikalarına uyup uymadıklarını da değerlendirdik. YÖNTEMLER 2000 Ocak ve 2001 Aralık tarihleri arasında üç Kanadalı kanser merkezinde ya klodronat ya da pamidronat alan hastaların kayıtları ve elektronik dosyaları retrospektif olarak incelendi. SONUÇLAR Kemik metastazlarının teşhisi konduktan sonra bisfosfonatların başlanmasına kadar geçen süre, 1998'de 155 gün ortalamanın 24 güne düşmesiyle önemli ölçüde azaldı. Bununla birlikte, yerel bir fonlama politikası, ilk olarak ağızdan klodronat kullanılmasını gerektiriyor olmasına rağmen, bu politika sadece %67'si için geçerliydi. Ayrıca, bir merkezin yönergeleri, hastanın ilerlemesi durumunda bisfosfonatların durdurulmasını öneriyor olmasına rağmen, bu merkezdeki hastaların %90'ı ölünceye kadar bisfosfonatlara devam etti. SONUÇLAR "delil temelli" tedavi yönergelerinin oluşturulması için önemli miktarda çaba harcanmaktadır. Fonlama kuruluşları bu tedavi yönergelerine dayanarak politikalar geliştirir, ancak fonlama genellikle tedavi yönergelerinin önerdiğinden daha kısıtlıdır. Bu incelemeden, doktorların hala fonlama politikalarından bağımsız olarak, delil temelli önerilere uygun olarak önemli bir hasta grubunun yönetimini sürdürdüğü açıkça görülmektedir. Bu nedenle, ya doktorların takip edeceği yönergeler ve politikalar oluşturulması ya da kısıtlayıcı politikaların gerçekten uygulanmasını sağlamak için yöntemlerin uygulanması gerekmektedir.