Antidepressant fluoxetine enhances glucocorticoid receptor function in vitro by modulating membrane steroid transporters.

1. LMCAT fibroblast hücrelerinin antidepresanlarla inkübasyonu, dexametazon ve kortizol varlığında glukokortikoid reseptörü (GR)-yönlendirilmiş gen transkripsiyonunu artıran, ancak kortikosteron varlığında değil. Antidepresanların bunu, LMCAT hücre zarındaki steroid taşıyıcı (mülti-ilac direnci P-glikoproteinle neredeyse aynı) inhibisyonu yoluyla ve böylece dexametazon veya kortizol içsel konsantrasyonlarını artırarak yaptığını gösterdik. Bununla birlikte, dexametazon varlığında antidepresan fluoksetinle ilgili önceki deneyimler olumsuz sonuçlar verdi (Pariante ve ark. (2001). Br. J. Farmakol., 134, 1335-1343).

2. O zamandan beri, dexametazon varlığında fluoksetinin GR-yönlendirilmiş gen transkripsiyonu üzerindeki etkilerini yeniden inceledik. Ayrıca, kortizol ve kortikosteron varlığında fluoksetinin GR-yönlendirilmiş gen transkripsiyonu üzerindeki etkilerini ve (3)H-kortizol ve (3)H-kortikosteronun içsel birikimini inceledik. Son olarak, fluoksetinin Caco-2 hücrelerinde P-glikoprotein aktivitesini inhibe etme etkilerini inceledik.

3. Şimdi buluyoruz ki, fluoksetin (1-10 mikro M) dexametazon ve kortizol varlığında GR-yönlendirilmiş gen transkripsiyonunu (+140-170%) artırır, ancak kortikosteron varlığında değil, ve (3)H-kortizolun (+5-15%) içsel birikimini artırır, ancak (3)H-kortikosteronun değil. Ayrıca, fluoksetin (10 mikro M) Caco-2 hücrelerinde yaklaşık %30 P-glikoprotein aktivitesini inhibe eder.

4. Sonuçlarımız, fluoksetinin, diğer antidepresanlar gibi, zar steroid taşıyıcıları inhibe ettiğini göstermektedir.


Physician knowledge levels and barriers to coronary risk prevention in women: survey results from the Women and Heart Disease Physician Education Initiative.

ARKA PLAN Az sayıda çalışma, koroner kalp hastalığı (KHD) birincil önleminde cinsiyet eşitsizliğine katkıda bulunabilecek hekim bilgisi, tutumları veya uygulama kalıplarını inceledi, bunlardan bazıları üreme çağındaki kadınlara en çok bakan hekimler olan jinekolog ve doğum uzmanları (JDO) arasında. Kadınlarda önerilen koroner risk faktörü tedavilerinin sağlanmasını engelleyen faktörleri belirlemek istedik. YÖNTEM New York Eyalet Kadın ve Kalp Hastalığı Hekim Eğitimi Girişimi için Grand Rounds sunumları hazırlayan iç hastalıkları ve jinekolog/doğum uzmanları arasında bir anket gerçekleştirdik. Bu program, kadınların koroner risk faktörlerinin taramasını ve yönetimini iyileştirmeyi amaçlıyordu. Katılımcılara 7 dakikalık bir anket doldurmaları istendi. SONUÇLAR 529 katılımcının ortalama yaşı 40,3 yıl (standart sapma = 12,3) idi, katılımcıların %75,1'i iç hastalıkları uzmanı (n=378) ve %42,7'si kadın (n=226) idi. Koroner risk önleme konusunda 13 sorudan 71,5'ini doğru yanıtlayan hekimler (aralık: 4-13) vardı. İç hastalıkları uzmanlarının neredeyse üçte biri ve jinekolog/doğum uzmanlarının yarısı, genç kadınlarda sigara kullanımının miokard enfarktüsünün önde gelen nedeni olduğunu bilmiyordu. Sigara kullanan hastalar için, sadece üçte ikisi iç hastalıkları uzmanı ve %55,4'ü jinekolog/doğum uzmanı, sigarayı bırakma tarihi önermişti (p=.007). Kovaryantları kontrol ettikten sonra, zamanı engel olarak görmeyen hekimler sigara bırakma konusunda daha istekliydi (odds oranı=1.7 [1.1-2.7]). SONUÇlar Anket edilen iç hastalıkları ve jinekolog/doğum uzmanları arasında zaman, risk önleme uygulamasında bir engel olarak algılanıyordu. Ayrıca bu hekimler, genç kadınlarda KHD için bir risk faktörü olarak sigara kullanımının etkisini hafife alıyordu. Cinsiyet eşitsizliğini azaltmak için, her iki uzmanlık alanı da, uzmanlık farklılıklarını yansıtan ve zaman


Separation of mother and daughter cells.

Yayımlanan Özet Budlama mayası Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae), asimmetrik bölünme yapar. Bitki büyümesi sırasında, mayalar budlama yoluyla çoğarır ve budun oluştuğu yer, hücre bölünmesinin düzlemini nihai olarak belirler. Bu bölüm, anneleri ve kızlarını ayırma ve izole etme prosedürlerini ayrıntılı olarak açıklar. Bu protokoller, yaşlanma, bud yeri seçimi ve diğer asimmetrik hücre bölünmesi yönlerindeki araştırmalarda çalışan araştırmacılar tarafından kullanılmıştır. Bölüm, mikromanipülasyonla yaşam süresi analizinin nasıl yapılacağını ve büyük ölçekte yaşlı hücrelerin nasıl toplanacağını açıklar. Yaşam süresinin başlangıcında ve sonunda, anneleri kızlarından ayırmak zor olabilir. Yaşam süresinin çoğu noktasında, kız hücreleri, onları üreten annelerden daha küçüktür. Ayrıca, anneler genellikle kız hücrelerinin ilk budunu oluşturmadan önce bir kez daha budlar. "Bebek makinesi" adı verilen bir yöntem, annelerden virjin kız hücrelerini etkili bir şekilde ayırmak için kullanılır, ancak yaşlı anneleri kurtarmak için değil. Anneler, bir zar üzerine yapışır ve bölünür. Bu bağlı hücrelerden gelen kız hücreleri, zarın yıkanmasıyla sürekli olarak elüte edilir.


Postnatal development of adipocyte cellularity in the normal rat.

Birkaç araştırmacı, olgun insanlarda ve çeşitli kemirgen türlerinde adiposit sayısının sabit olduğunu göstermiştir. Adipoz depoda yeni hücrelerin sayısının histometrik olarak veya osmium ile sabitlenmiş hücrelerin Coulter sayımı ile ölçülmesi mümkündür, ancak bu yöntemler mevcut adipositlerin "yağla dolması" ile yeni adipositlerin sentezini ayırt etmez. Burada raporlanan deneyler, Sprague-Dawley fareye [(3)H]thymidine in vivo enjeksiyonu kullanarak, yeni adipositlerin sentezinin doğumdan sonra devam ettiğini ve cinsel olgunluğa ulaşmadan önce durduğunu göstermektedir. Ayrıca, ikinci ve üçüncü doğum haftalarında bir "preadiposit yatağı" sentezlenir. Preadipositler, olgun adipositlere dönüşmek için 30 güne kadar sürebilir.


Withdrawal Symptoms after Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Discontinuation: A Systematic Review

Arka plan: Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI), tıbbi uygulamada yaygın olarak kullanılır. Geniş bir semptom yelpazesiyle ilişkilendirilmişler, klinik anlamlarının tam olarak takdir edilmediği. Yöntemler: PRISMA kılavuzlarına uyarak, literatürde sistematik bir inceleme yapıldı. 'Çekilme semptomları' veya 'çekilme sendromu' veya 'devam sendromu' veya 'devam semptomları' ve 'SSRI' veya 'serotonin' veya 'antidepresan' veya 'paroksetin' veya 'fluoksetin' veya 'sertralin' veya 'fluvoksamin' veya 'citalopram' veya 'escitalopram' gibi terimleri kullanarak başlıklar, özetler ve konular arandı. Elektronik araştırma literatür veritabanları CINAHL, Cochrane Kütüphanesi, PubMed ve Web-of-Science'ı, her veritabanının kuruluşundan Temmuz 2014'e kadar dahil etti. Sonuçlar: 15 rastgele kontrollü çalışma, 4 açık deneme, 4 retrospektif araştırma ve 38 vaka raporu vardı. Sendromun prevalansı değişkenlik gösterdi ve birçok çalışmada vaka tanımlaması eksikliği nedeniyle tahmin edilmesi zorlaştı. Semptomlar, ilaç kesintisinden birkaç gün sonra ortaya çıkar ve birkaç hafta sürer, aynı zamanda yavaş yavaş azaltma ile de olabilir. Bununla birlikte, birçok varyasyon mümkündür, örneğin geç başlangıç ve/veya daha uzun süre devam eden rahatsızlıklar. Semptomlar, yaklaşan bir geri dönüşün işaretleri olarak yanlış tanımlanabilir. Sonuç: Klinik uzmanlar, SSRI'yı, benzodiazepinler, barbitüratlar ve diğer psikotropik ilaçlar gibi, kesintiye uğrayınca çekilme semptomlarına neden olabilecek ilaçlar listesine eklemelidir. 'Devam sendromu' terimi, şu anda SSRI'ların potansiyel zayıflıklarını küçümsüyor ve 'çekilme sendromu' ile değiştirilmelidir.


Sphingosine Kinase 1 Regulates the Akt/FOXO3a/Bim Pathway and Contributes to Apoptosis Resistance in Glioma Cells

Bu çalışmanın amacı, glioblastoma kanser hücrelerinde anti-apoptotik aktiviteyi nasıl sergilediğini araştırmak için Sphingosine kinaz-1 (SPHK1) mekanizmasını incelemekti. Burada rapor ettiğimiz gibi, SPHK1'in düzenlenmesinde bir bozukluk, hem in vitro hem de in vivo'da glioblastoma'nın apoptoza duyarlılığını değiştirir. Daha ileri mekanizma araştırması, SPHK1'i aşırı ifade eden glioblastoma hücrelerinde Bcl-2 ailesindeki üyelerin, Bcl-2, Mcl-1, Bax ve Bim'in ifade düzeylerini inceledi ve sadece pro-apoptotik Bim'in SPHK1 tarafından indirgentiğini ortaya koydu. Ayrıca, glioblastoma hücrelerinde Bim'in transkripsiyonel seviyesi de SPHK1 tarafından değiştirilmişti. Daha sonra, birincil glioblastoma örneklerinde SPHK1 ve Bim ifade düzeyleri arasındaki korelasyonu doğruladık. Önemli olan, glioblastoma hücrelerinde SPHK1 ifade düzeyinin artırılması, Akt aktivitesini ve fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) bağımlı olarak FOXO3a'nın fosforilize edilmiş inaktivitesini, bu da Bim'in indirgenmesine yol açıyordu. Farmakolojik bir yaklaşım, SPHK1'in bu etkilerinin PI3K'ye bağlı olduğunu gösterdi. Ayrıca, SPHK1'in Akt/FOXO3a/Bim yolundaki etkileri, SPHK1'e özgü RNA müdahalesi veya SPHK1 inhibitörü ile tersine çevrilebilirdi. Toplu olarak, sonuçlarımız, SPHK1'in glioblastoma hücrelerini apoptozdan koruyan Akt/FOXO3a/Bim yolunun düzenlenmesinin yeni bir mekanizması olabileceğini, bu da glioblastoma tümör oluşumuna dahil olduğunu göstermektedir.


COX-2 and survivin are overexpressed and positively correlated in endometrial carcinoma.

## Amaçlar
Endometrial adenokarsinomun (EC) gelişiminde survivin ve Cyclooxygenase-2 (COX-2) ifadelerinin ifadesini araştırmak ve bunların olası korelasyonlarını incelemek. Ayrıca, EC'de klasik prognostik faktörlerle ilişkilerini de değerlendirdik. Bildiğimiz kadarıyla, bu, survivin ifadesinin EC'nin gelişim yolunda COX-2 ile ilişkisi açısından araştırıldığı ilk çalışmadır.

## Yöntemler
Arşivlenmiş 50 EC, 30 endometrial hiperplazi ve 20 proliferatif endometrium örneği seçildi ve immünohistokimyasal analiz ile survivin ve COX-2 ifadeleri incelendi.

## Sonuçlar
Hem survivin hem de COX-2, proliferatif endometrium'a kıyasla hiperplazi ve endometrial adenokarsinom vakalarında istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde aşırı ifade edildi (p=0.01, p=0.02, sırasıyla). EC vakalarında, survivin ve COX-2, sırasıyla 38 (76%) ve 30 (60%) hastada güçlü pozitif olarak bulundu. Ayrıca, survivin ve COX-2 arasında pozitif bir korelasyon olduğunu bulduk, bu da istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.0001, r=0.46). Ne survivin ne de COX-2 ifadesi, klasik endometrial kanseri prognostik faktörleri; myometrial istilası, derecelendirme veya lenf düğümü metastazı (p>0.05) ile ilişkili değildi. Ne COX-2 ne de survivin, genel hayatta kalmayı etkiledi (p>0.05).

## Sonuç
Hem survivin hem de COX-2 aşırı ifade edildi ve EC'nin oluşmasında erken olaylar gibi görünüyorlar. Ayrıca, bu iki genin protein ürünleri pozitif bir korelasyon gösterdi. COX-2 ve survivin, EC'nin gelişim yolunda ortak bir moleküler yol paylaşıyor veya birbirlerinin eylemlerini güçlendiriyor olabilirler. Bu ilişkinin moleküler temeli, endometrial kanseri oluşumunda daha fazla araştırılmalıdır.


Structural plasticity of the adult brain: how animal models help us understand brain changes in depression and systemic disorders related to depression

Beyin, deneyimleri yorumlar ve bunları davranışsal ve fizyolojik tepkilere çevirir. Stresli olaylar, tehdit edici olanlar veya en azından beklenmedik ve şaşırtıcı olanlar olarak tanımlanır ve fizyolojik ve davranışsal tepkiler, "allostaz" adı verilen bir süreç aracılığıyla uyum sağlamayı amaçlar. Allostazın kimyasal aracıları, adrenal bezlerden kortizol ve adrenalin, diğer hormonlar ve nörotransmitterler, parasempatik ve sempatik sinir sistemleri ve bağışıklık sisteminden sitokinler ve kemokinlerdir. Beyindeki iki yapı, amigdala ve hipokampüs, neyin stresli olduğunu yorumlamada ve uygun tepkileri belirlemede kilit rollere sahiptir. Hipokampüs, olay ve bağlam anılarının ana yapısı olarak, kan içindeki glukokortikoid hormonlara yanıt verebilen reseptörler ifade eder, çeşitli psikiyatrik bozukluklarda atrofiye uğrar; ayrıca streslere yanıt olarak sinaptik duyarlılıkta değişiklikler, dendritik dallanmada azalma ve dentat girus nöronlarının sayısında azalma ile de yanıt verir. Amigdala, "duygusal anılar" için önemli olan, travmatik stres bozukluğu ve depresif hastalığın hayvan modellerinde hiperaktif hale gelir, kronik stresin hayvan modellerinde, amigdalanın sinir hücrelerinin büyümesi ve hipertrofisi olduğuna dair kanıtlar vardır. Akut ve kronik streslerden sonra beyindeki değişiklikler, metabolik, kardiyovasküler ve bağışıklık sistemlerindeki gözlemlenen deseni yansıtır, yani kısa süreli uyum (allostaz) ardından uzun süreli hasar (allostatik yük), örneğin ateroskleroz, yağ birikimi obezitesi, kemik demireme ve zayıflamış bağışıklık fonksiyonu. Bu tür allostatik yük, majör depresif bozuklıkta görülür ve diğer kronik kaygı ve ruh bozukluklarında da ifade edilebilir.


CCR7 provides localized access to IL-2 and defines homeostatically distinct regulatory T cell subsets

Bağışıklık toleransı ve aktivasyonu, immün baskılayıcı Foxp3(+) düzenleyici T hücrelerinin (T reg hücreleri) sayısının ve işlevinin hassas kontrolüne bağlıdır ve IL-2'nin toleransı sürdürme ve otoimmüniteyi önleme konusundaki önemi açıktır. Bununla birlikte, spesifik periferik T reg hücre popülasyonları arasında IL-2'nin homeostatik gereksinimi hala iyi anlaşılamamıştır. Gösteriyoruz ki, IL-2 seçici olarak, ikincil lenfatik dokudaki T hücre bölgelerinde parakrin olarak üretilen IL-2'ye erişebilen, hareketsiz CD44(lo)CD62L(hi) T reg hücre popülasyonunu korur, çünkü bu hücreler chemokin reseptörü CCR7'yi ifade ederler. Buna karşılık, CD44(hi)CD62L(lo)CCR7(lo) T reg hücreleri, non-lenfatik dokularda yer alır ve yaşamları boyunca IL-2 blokajına duyarsızdır; bunun yerine, devam eden ICOS (indüklenebilir ko-stimulatör) reseptörü sinyalizasyonu ile korunurlar. Bu nedenle, T reg hücre popülasyonlarında temel bir homeostatik alt bölüme tanımlıyoruz ve farklı doku ortamlarında benzersiz sinyallerin T reg hücre sayısının ve işlevinin nasıl kontrol edildiğini anlamak için entegre bir çerçeve sunuyoruz.


Assessing sequence comparison methods with reliable structurally identified distant evolutionary relationships.

Çiftlik sıralı karşılaştırma yöntemleri, yapılarından ve işlevlerinden güvenilir bir şekilde bilinen proteinler üzerinde değerlendirildi, bu da SCOP veritabanında açıklanmıştır [Murzin, A. G., Brenner, S. E., Hubbard, T. & Chothia C. (1995) J. Mol. Biol. 247, 536-540]. Değerlendirme, BLAST [Altschul, S. F., Gish, W., Miller, W., Myers, E. W. & Lipman, D. J. (1990). J. Mol. Biol. 215, 403-410], WU-BLAST2 [Altschul, S. F. & Gish, W. (1996) Methods Enzymol. 266, 460-480], FASTA [Pearson, W. R. & Lipman, D. J. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 2444-2448] ve SSEARCH [Smith, T. F. & Waterman, M. S. (1981) J. Mol. Biol. 147, 195-197] programlarını ve puanlama sistemlerini test etti. Tüm algoritmaların hata oranı, eşleşmeleri değerlendirmek için istatistiksel puanlar kullanıldığında önemli ölçüde azalır, yüzde benzerlik veya ham puanlar yerine. SSEARCH ve FASTA'nın istatistiksel E-değer puanları güvenilirdir: testlerimizde bulunan yanlış pozitiflerin sayısı rapor edilenlerle iyi uyumludur. Bununla birlikte, BLAST ve WU-BLAST2'nin raporladığı P-değerleri önemini abartır. SSEARCH, FASTA ktup = 1 ve WU-BLAST2 en iyi performans sergiler ve %30'dan fazla benzerliğe sahip proteinler arasındaki neredeyse tüm ilişkileri tespit edebilir. Daha uzak ilişkili proteinler için, sadece %20-30 benzerliğe sahip proteinler arasındaki ilişkilerin yarısı tespit edilir. Birçok homolog düşük sıralı benzerliğe sahip olduğundan, en uzak ilişkiler hiçbir çiftlik sıralı karşılaştırma yöntemiyle tespit edilemez; ancak tespit edilenler güvenle kullanılabilir.


Evaluation of a mental health outreach service for homeless families.

## Amaçlar
MHOS (Mental Sağlık Ulaşım Hizmeti) tarafından görülen evsiz çocuklar ve ailelerin özelliklerini tanımlamak, bu hizmetin çocukların ve ebeveynlerin kısa vadeli psikososyal işlevselliğine etkisini değerlendirmek ve hizmet hakkındaki algıları ve memnuniyeti belirlemek.

## Yöntemler
MHOS'u alan 23 aileden 27 çocuk ve diğer evsiz barınaklarda böyle bir hizmetin mevcut olmadığı 23 aileden 27 çocuk olmak üzere toplam 54 çocuk incelendi. MHOS, çocuk ruh sağlığı konusunda uzmanlaşmış bir klinik hemşire uzman tarafından sağlandı ve aşağıdaki müdahaleleri içeriyordu: çocuklarda ruh sağlığı bozukluklarının değerlendirilmesi ve kısa süreli tedavisi; kurumlarla iletişim; ve evsiz merkez personelinin eğitimi.

## Sonuçlar
Deneysel gruptaki çocuklarda, Güçlükler ve Güçler Soru Çerçevesi (SDQ) toplam puanlarında anlamlı bir azalma görüldü. Müdahalenin alınması, SDQ toplam puanlarında iyileşmenin en güçlü tahmincisiydi. Ebeveynlerin ruh sağlığı (Genel Sağlık Soru Çerçevesi) puanlarında anlamlı bir etki gözlemlenmedi. Evsiz aileler ve personel, MHOS hakkında yüksek memnuniyet ifade etti.

## Sonuç
Bu evsiz aileler için MHOS, erişemeyen bir nüfusa karmaşık ve çok yönlü ihtiyaçları karşılayan yenilikçi bir müdahaledir. Hizmetin birincil amacı, çocuk ruh sağlığı sorunlarını iyileştirmekti; ancak klinik rolünün yanı sıra sosyal ve pratik ihtiyaçları da karşılayan bir şekilde gelişti.


Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer? Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.

## Amaçlar
Bu makalenin amacı, katı akciğer nodüllerinin değerlendirme ve yönetimi ile ilgili önceki kanıt temelli önerileri güncellemek ve katı olmayan nodüllerle ilgili yeni öneriler oluşturmak.

## Yöntemler
Önceki literatür incelemelerini güncelledik, kanıtları sentezledik ve "Akciğer Kanseri İçin Kılavuzların Geliştirilmesi İçin Yöntemler" bölümünde açıklanan yöntemleri kullanarak öneriler geliştirdik.

## Sonuçlar
8 mm'den büyük çapta katı akciğer nodüllerinin, 8 mm veya daha az çapta katı nodüllerin ve alt katı nodüllerin değerlendirilmesi için öneriler geliştirdik. Öneriler, malignite olasılığının değerlendirilmesinin önemini, görüntüleme testlerinin yararlılığını, farklı yönetim stratejilerinin (nonsürgikal biyopsi, cerrahi reseksiyon ve göğüs CT görüntülemesi ile izleme) faydaları ve zararları arasında denge kurulmasının gerekliliğini ve hastaların yönetim tercihlerinin belirlenmesinin önemini vurgulamaktadır.

## Sonuç
Akciğer nodüllerine sahip bireylerin değerlendirilmesi ve yönetimi, malignite olasılığının tahmini, lezyonları daha iyi karakterize etmek için görüntüleme testlerinin uygulanması, çeşitli yönetim alternatifleriyle ilişkili risklerin değerlendirilmesi ve yönetim tercihlerinin belirlenmesi ile yapılmalıdır.


AgDscam, a Hypervariable Immunoglobulin Domain-Containing Receptor of the       Anopheles gambiae Innate Immune System

İnsektin doğuştan gelen bağışıklık sisteminin etkinleşmesi, patojenle ilişkili moleküler desenlerle etkileşime girebilen sınırlı sayıda desen tanıma reseptörlerine (PRR'ler) bağlıdır. Burada, Anopheles gambiae'de bağışıklık savunmasında rol oynayan geniş bir yelpazede PRR'ler üreten yeni bir işlevi rapor ediyoruz. Sivrisinek Down sendromu hücre yapışma molekülü geni, AgDscam, karmaşık bir genom organizasyonu ile 101 ekson içerir ve farklı yapışma alanlarının ve etkileşim özelleştirmelerinin farklı kombinasyonlarını içeren 31.000'den fazla potansiyel alternatif splice formu üretebilir. AgDscam, enfeksiyona karşı yanıt olarak, patojen zorlamasına özgü splice form repertuarları üretir. Geçici AgDscam susturma, bakteriyel ve Plasmodium gibi sıtma paraziti enfeksiyonlarına karşı sivrisineğin direncini zayıflatır. AgDscam, bakterilerle ilişkilendirilebildiği ve splice form özel bir şekilde savunmada rol oynadığı fagositozu aracılık eder. AgDscam, A. gambiae'nin doğuştan gelen bağışıklık sisteminin çok değişkenli bir PRR'sidir.


Enterovirus-induced gene expression profile is critical for human pancreatic islet destruction

Virüs tarafından tetiklenen inflamatuar tepkiler, beta hücre yıkımı ve beta hücre otoantikorlarının salınımı, tip 1 diyabetin ortaya çıkmasına yol açan otoimmün reaksiyonlara neden olabilir. Bu nedenle, beta hücre ölümünü tetikleme yeteneği ve virüs tarafından tetiklenen bağışıklık tepkilerinin doğası, diyabetogenik virüslerin temel belirleyicileri arasındadır. Enterovirüs enfeksiyonunun, islet yıkımına yol açan spesifik bir gen ifade deseni indüklediğini ve bu tür bir ev sahibi yanıt deseni, tüm enterovirüs enfeksiyonları arasında paylaşılmadığını, ancak virüs suşları arasında değiştiğini varsaydık. Litik veya iyi huylu enterovirüs enfeksiyonları tarafından tetiklenen küresel gen ifade değişiklikleri ve salgılanan sitokin profilleri, insan pankreas isletleri üzerinde DNA mikroarray'leri kullanılarak incelendi. Tip 1 diyabetin klinik başlangıcında izole edilmiş veya farelerde diyabet benzeri bir duruma neden olabilen virüs suşlarını içeren virüs suşları. Pro-enflamatuar sitokin genlerinin (IL-1-α, IL-1-β ve TNF-α) ifadesi, aynı zamanda sitokin ile tetiklenen beta hücre işlevini de aracılayan, virüsün litik potansiyeli ile korelasyon gösterdi. Tüm incelenen virüs suşlarında, çift iplikli RNA tanı alıcıları, antiviral moleküller, sitokinler ve kemokinler için zamanla artan gen ifade seviyeleri tespit edildi. Litik coxsackievirus B5 (CBV-5)-DS enfeksiyonu ayrıca, glikoliz ve insülin salınımı ile ilişkili genleri indirdi. Sonuçlar, pankreas isletlerinin yıkımına ve pro-enflamatuar etkilere yol açan, virüs suşuna özgü, ayırt edici bir gen ifade deseni olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, ne viral çoğalma ne de toksik sitokin üretimi tek başına beta hücre ölümünü indüklemek için yeterli değildir. Daha olası olarak, bu ve belki de hücre enerjisi tükenmesi, enterovirüs enfeksiyonu tarafından tetiklenen islet nekrozunun arkasındaki etkenlerdir.


Islet1 derivatives in the heart are of both neural crest and second heart field origin.

Rasyonel: Isl1, ikinci kalp alanından türetilen kardiyak öncül hücrelerin bir işaretçisi olarak önerilmiştir ve fare ve insan örneklerinden kardiyak öncülleri tanımlamak ve saflaştırmak için ex vivo genişleme için kullanılır. Isl1'in ikinci kalp alanının spesifik bir işaretçisi olarak kullanımı, nöral krest gibi diğer kardiyak lineajlardan dışlanmasına bağlıdır.

AMAÇ: Kardiyak nöral krestin Isl1'i ifade edip etmediğini belirleyin.

YÖNTEMLER VE SONUÇLAR: RC::FrePe aleli, Flpe ve Cre rekombinasyonunu bildiren bir kesişim kader haritası sistemi kullandık. Isl1(Cre/+), bir SHF sürücüsü, ve Wnt1::Flpe, bir nöral krest sürücüsü ile Rc::FrePe'yi birleştirerek, kardiyak çıkış traktında bazı Isl1 türevlerinin Wnt1'i ifade eden nöral krest öncüllerinden türediğini ortaya koyduk. Buna karşılık, Wnt1'den türetilen nöral krest ve alternatif ikinci kalp alanı sürücüsü Mef2c-AHF-Cre arasında bir örtüşme gözlemlenmedi.

SONUÇLAR: Isl1, gelişen kalpte ikinci kalp alanı öncüllerine özgü değildir, aynı zamanda kardiyak nöral kresti de işaret eder. Kalp içinde Isl1 ve Wnt1 hatlarının kesişmesi, Isl1'i tek başına ikinci kalp alanı kardiyak öncül işaretçisi olarak kullanmanın bir sakıncası olduğunu gösterir ve bazı Isl1 ifade eden öncül hücrelerin, embriyolar, embriyik kök hücre kültürleri veya indüklenmiş çoklu kök hücre kültürlerinden türetilmiş olabileceği, nöral krest soyundan olabileceğini ima eder.


Review of the secondary injury theory of acute spinal cord trauma with emphasis on vascular mechanisms.

Omurilik yaralanması olan hastalarda, birincil veya mekanik travma nadiren tam kesintiye neden olur, ancak işlevsel kayıp tam olabilir. Ayrıca, omurilikteki biyokimyasal ve patolojik değişiklikler, yaralanma sonrası kötüleşebilir. Bu fenomenleri açıklamak için, ikincil yaralanma kavramı gelişti ve bu konsept için birçok patofizyolojik mekanizma önerildi. Bu makale, özellikle damar mekanizmalarına odaklanarak ikincil yaralanma kavramını inceler. İkincil yaralanma teorisini ve hipotezi destekleyen kanıtlar sunulur; bu hipoteze göre, anahtar mekanizma travma sonrası iskemidir ve bu da omuriliğin infarktına neden olur. Çeşitli türlerde akut omurilik yaralanması modellerinden elde edilen kanıtlar, damar mekanizmalarının rolünü desteklemektedir. Birçok farklı anjiyografik yöntem, omuriliğin mikrokanallarının değerlendirilmesi ve travma sonrası omurilik kan akışının ölçülmesi için kullanılmıştır. Bu tekniklerle, akut omurilik yaralanmasının büyük sistemik ve yerel damar etkilerinin belirlenmesi ve ikincil yaralanmanın etiolojisine bağlanması sağlanmıştır. Akut omurilik yaralanmasının sistemik etkileri hipotansiyon ve azaltılmış kardiyak çıkış içerir. Yerel etkiler arasında, yaralanan omurilik segmentinde otoregülasyon kaybı ve gri madde ve beyaz madde, özellikle kanama bölgeleri ve komşu bölgelerde mikrokanalların önemli azalması yer alır. Mikrokanal kaybı, yaralanma sitesinin hem üst hem de alt kısımlarında önemli bir mesafeye yayılır. Birçok çalışma, yaralanmanın şiddetine bağlı olarak omurilik kan akışında doz bağımlı bir azalma olduğunu ve yaralanma sonrası zamanla omurilik kan akışının kötüleştiğini göstermiştir. Akut omurilik yaralanmasının neden olduğu işlevsel bozukluklar, motor ve somatosensör uyaran potansiyelleri gibi elektrofizyolojik tekniklerle ölçülmüştür ve travma sonrası iskeminin derecesine orantılı bulunmuştur. Histolojik etkiler arasında erken kanama nekrozu ve yaralanma yerinde büyük infarkt yer alır. Bu travma sonrası damar etkileri tedavi edilebilir. Sistemik normotansiyon, hacim genişlemesi veya vazopressörler ile geri kazanılabilir ve omurilik kan akışı, dopamin, kortikosteroidler, nimodipin veya hac


Chronophin mediates an ATP-sensing mechanism for cofilin dephosphorylation and neuronal cofilin-actin rod formation.

Aktin ve ana düzenleyici bileşeni olan kofilin, enerji stresine maruz kalan nöronlarda büyük, silindirik yapılar halinde birlikte bulunur. Bu tür birikintiler ayrıca Alzheimer hastalığı beyininde de zengindir ve nörodejeneratif transgen modellerinde görülür. Enerji kaybı ve/veya oksidatif stres gibi nöronal hasarlar, hücre içi kofilin havuzunun hızlı defosforilasyonuna ve daha sonra silindirik birikintilere montajına neden olur. Bu olaylar, fosfatazların kofilin silindirik oluşumu rolüne işaret etse de, enerji stresi, fosfo-kofilin dönüşümü ve sonraki silindirik montaj arasında bir bağlantı sağlayan mekanizma bulunamamıştır. Aktin/kofilin silindirik oluşumunu araştıran bir biyosensör oluşturmak için, chronophin (CIN) adı verilen kofilin fosfatazının hsp90 adlı chaperon ile ATP duyarlı etkileşimini gösteriyoruz. Sonuçlarımız, nörodejeneratif enerji akışı sırasında patolojik aktin/kofilin agregatlarının oluşumunu sağlayan bir mekanizma sunan bir model öneriyor.


Renal considerations in angiotensin converting enzyme inhibitor therapy: a statement for healthcare professionals from the Council on the Kidney in Cardiovascular Disease and the Council for High Blood Pressure Research of the American Heart Association.

Angiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, hipertansiyon tedavisinde en sık kullanılan ilaç sınıflarından biri haline geldi. Hipertansiyonun yönetimi ötesinde, kullanımları, kalp yetmezliği (CHF) hastalarının uzun süreli yönetimi, diyabetik ve diyabetik olmayan nefropatiyelerin yönetimi için de genişletildi. ACE inhibitörü tedavisi genellikle CHF'de böbrek kan akışı (RBF) ve sodyum atım oranlarını iyileştirir ve kronik böbrek hastalığında ilerleyici böbrek hasarının hızını azaltır, ancak aynı zamanda "fonksiyonel böbrek yetmezliği" ve/veya hiperkalemi sendromuna da neden olabilir. Bu akut böbrek yetmezliği (ARF) türü, ACE inhibitörü tedavisinin başlatılmasından kısa bir süre sonra en sık gelişir, ancak aylar veya yıllar sonra bile, önceden kötü etkiler olmamasına rağmen gözlemlenebilir. ARF'nin en olası nedeni, ortalama arteriyel basınç (MAP) önemli ölçüde azaldığında veya glomerüler filtreleme oranı (GFR) yüksek derecede angiotensin II (Ang II) bağımlı olduğunda böbrek perfüzyon basıncının sürdürülemez hale gelmesidir. CHF'deki hastalarda ACE inhibitörlerinin zararlı hemodinamik etkilerini öngören koşullar, önceden var olan hipotansiyon ve düşük kardiyak dolgu basınçlarıdır. GFR, özellikle ekstraselüler sıvı (ECF) hacmi tükenmesi, yüksek dereceli bilateral böbrek arter stenosisi veya baskın veya tek böbrek stenosisi (örneğin, böbrek nakli alıcısı) gibi durumlarda Ang II'ye bağımlıdır. ACE inhibitörlerinden kaynaklanan fonksiyonel ARF'nin patofizyolojik mekanizmalarını ve yaygın risk faktörlerini anlamak kritik öneme sahiptir, çünkü ARF'yi önlemek için stratejiler vardır ve bu stratejiler etkili bir şekilde kullanılırsa, bu bileşiklerin daha az kısıtlı bir şekilde kullanılmasına izin verebilir. Normal fizyolojik koşullarda, böbrek otoregülasyonu, böbrek damar direncini ayarlayarak RBF ve GFR'yi geniş bir MAP aralığında sabit tutar.1 Böbrek otoregülasyonun iç mekanizması, Ang II ve sempatik sinir sistemi tarafından ayarlanır. Böbre


Greater clinical benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38.

# Arka Plan
Diyabet melitüsü (DM) olan hastalar, akut koroner sendromların ardından tekrarlayan kardiyovasküler olaylara yüksek risk altında bulunur, kısmen artmış plaket reaktivitesine bağlanabilir. Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38 (TRITON-TIMI 38), daha yoğun antiplatelet tedavisinin prasugrel ile klopidogrel'den daha fazla kardiyovasküler ölüm, nonfatal miokard enfarktüsü veya nonfatal inme olaylarına yol açtığını, ancak daha fazla kanamaya neden olduğunu gösterdi. TRITON-TIMI 38'te diyabetli hastalarda prasugrel ve klopidogrel'i karşılaştırdık.

## Yöntem ve Bulgular
13.608 hastayı, önceden var olan diyabet tarihi ve ek olarak insülin kullanımı temelinde sınıflandırdık. Önceden belirlenmiş analizler, birincil (Kardiyovasküler ölüm, nonfatal miokard enfarktüsü veya nonfatal inme) ve anahtar sekonder son noktalar, net klinik fayda (ölüm, nonfatal miokard enfarktüsü, nonfatal inme ve nonfatal TIMI büyük kanama) dahil olmak üzere, log-rank testi kullanılarak karşılaştırıldı.

3146 hastanın önceden var olan diyabet tarihi olduğunu bulduk, bunlardan 776'sı insülin alıyordu. Prasugrel'in birincil son nokta üzerindeki etkisi, diyabetli olmayan hastalarda (9.2% vs 10.6%; HR, 0.86; P=0.02) ve diyabetli hastalarda (12.2% vs 17.0%; HR, 0.70; P<0.001, P(etkileşim)=0.09) anlamlı şekilde azaltıldı. Diyabetli hastalarda insülin alan (14.3% vs 22.2%; HR, 0.63; P=0.009) ve insülin almayan (11.5% vs 15.3%; HR, 0.74; P=


Kinetics of early T cell receptor signaling regulate the pathway of lytic granule delivery to the secretory domain.

Cytolitik granüller, sitotoksik T lenfositler tarafından virüsle enfekte hücrelerin öldürülmesinde aracılık eder. Burada, granüllerin sekresyon alanına kısa veya uzun yollar alabileceğini gösteriyoruz. Her iki yol da hücre içi moleküler olayların aynı kullanımını içerir, bu olaylar farklı mekansal ve zaman düzenlerine sahiptir ve kalsiyum (2+)-araştırılan sinyalizasyonun kinetiği tarafından düzenlenir. Hızlı sinyalleme, mikrotübül-organizasyon merkezinin (MTOC) yakınında granül yoğunlaşmasına ve daha sonra polarize MTOC tarafından doğrudan sekresyon alanına teslim edilmesine neden olur - en kısa yol. Yavaş sinyalleme, granüllerin daha geç işe alınmasına ve mikrotübüller boyunca periferiye doğru hareket etmesine ve daha sonra sekresyon alanının dış kenarında birleşmek için tangansiyel olarak hareket etmesine neden olur - daha uzun yol. Kısa yol, daha hızlı granül salınımı ve daha verimli öldürme ile ilişkilidir. Bu nedenle, erken sinyallemenin kinetiği, T hücresi sitolitik yanıtının kalitesini düzenler.


Sirtuin-1 is a nutrient-dependent modulator of inflammation

Enflamasyon obezite ve ilişkili komorbiditelerle birlikte gelir - tip 2 diyabet, alkol içermeyen yağlı karaciğer hastalığı ve ateroskleroz gibi - ve bunların patogenezine katkıda bulunabilir. Ancak besin algılamayı enflamasyona bağlayan hücresel makine hala tam olarak karakterize edilmemiştir. Enerji eksikliği tarafından etkinleştirilen deasetilaz protein sirtuin-1 (SirT1), memelilerin oruç yanıtında kritik bir rol oynar. Daha yakın zamanda, enflamasyonu baskılamada da rol oynadığına dair bulgular elde edilmiştir. Obez farelerde ve insan beyaz yağ dokusunda SirT1 mRNA ve protein ifadesi baskılanmıştır, deneysel olarak adipositler ve makrofajlarda SirT1'in azaltılması düşük dereceli enflamasyona neden olur, bu da obezitede gözlemlenen enflamasyonu taklit eder. Bu nedenle, aşırı beslenmede SirT1'in baskılanması obezite ile ilişkili enflamasyonun gelişmesinde kritik olabilir. Bu etki, SirT1'in doğrudan NF-κB'yi deasetilasyonu ve enflamatuar gen promotörlerinde kromatin yeniden düzenlemesi de dahil olmak üzere çoklu eylemlerine atfedilebilir. Bu çalışmada, makrofajlarda diyetle ilişkili obezitenin de SirT1'i baskıladığını bildiriyoruz, bu hücreler metabolik enflamasyonun ontogeni için ana katkıda bulunanlardır. Bu nedenle, SirT1, hücrelerin besin durumunu algılaması ve organizmanın enerji mevcutluğuna göre enflamatuar sinyal ağlarını düzenlemesi için ortak bir mekanizma olabilir.


A culture-independent sequence-based metagenomics approach to the investigation of an outbreak of Shiga-toxigenic Escherichia coli O104:H4.

ÖNEMLİLİK Bir salgın için sorumlu bakterinin belirlenmesi, hastalık yönetimi için yardımcı olabilir. Bununla birlikte, geleneksel kültür tabanlı tanı, özellikle salgın için özel bir tanısal test mevcut değilse zor olabilir.

HEDEF Metagenomik, yani mikrobiyolojik olarak karmaşık örneklerden doğrudan DNA'nın sekanslanması, bir salgın için sorumlu bakterileri belirlemek ve karakterize etmek amacıyla açık uçlu bir klinik keşif platformu olarak potansiyelini araştırmak.

TİP, AYAK VE HASTALAR: Retrospektif bir araştırma kapsamında, 2011'de Almanya'da meydana gelen Shiga-toksin üreten Escherichia coli (STEC) O104:H4 salgınında diyare olan hastalardan alınan dışkı örneklerinden 45 örnek seçildi. Örnekler, yüksek verimli sekanslama (Ağustos-Eylül 2012) için işlendi ve ardından 3 aşamada analiz edildi (Kasım 2012-Şubat 2013). 1. aşamada, salgın siresinin taslak bir genomunu elde etmek için de novo bir montaj yaklaşımı geliştirildi. 2. aşamada, her örnekte salgın siresinin genomunun örtüsü belirlendi. 3. aşamada, her örnekteki diziler, bilinen bakterilerden diğer patojenleri belirlemek için karşılaştırıldı.

ANA SONUÇLAR VE ÖlÇÜTLER: Dışkı örneklerinden salgın siresinin ve diğer patojenlerin genom verilerinin kurtarılması amacıyla salgın siresinin ve diğer patojenlerin belirlenmesi ve karakterizasyonu.

SONUÇLAR: 1. aşamada, STEC salgın siresinin taslak bir genomu elde edildi. 2. aşamada, 10 örnekte 10 kat ve 26 örnekte 1 katın üzerinde örtüyle salgın siresinin genomu kurtarıldı. 27'de 40 STEC pozitif örnekte (67%) Shiga-toksin gen dizilerine rastlandı. 3. aşamada, Clostridium difficile, Campylobacter jejuni, Campylobacter concisus ve Salmonella enterica dizileri kurtarıldı.

SONUÇLAR VE ÖNEM: Bu sonuçlar, diarreik hastalık salgınları sırasında bakteriyel patojenlerin belirlenmesinde metagenomik yaklaşımın


Biomarkers of endothelial dysfunction and risk of type 2 diabetes mellitus.

BAŞLIK Endoteliyal disfonksiyon, tanısı konmuş tip 2 diyabet melitüsünde görülür, ancak diyabetin gelişmesinden önce de ortaya çıkabilir.

AMAÇ Tanı konmuş tip 2 diyabetin gelişimini öngörmek için endoteliyal disfonksiyonu yansıtan biyomarkörlerin (E-selektin; hücreler arası yapışkan molekül 1 [ICAM-1]; ve damar hücreleri yapışkan molekül 1 [VCAM-1]) kan düzeylerinin yüksek olup olmadığını belirlemek.

YÖNTEM VE KONUM Prospektif, iç içe geçmiş vaka-kontrol çalışması, ABD'de 1976'da başlatılan devam eden Hemşireler Sağlığı Çalışması'nın bir parçası olarak gerçekleştirilmiştir.

KATILIMCI 121.700 kadın ilk olarak dahil edildi; bunlardan 32.826'sı 1989-1990'da kan örnekleri verdi; diyabet, kardiyovasküler hastalık veya kanser açısından temelde sağlıklı, diyabete sahip olmayan 737'si 2000'e kadar inciden diyabet geliştirdi. Kontroller (n = 785), yaş, oruç durumu ve ırka göre eşleştirme kriterlerine göre seçildi.

ANA SONUÇ DEĞERİ Risk, temelde E-selektin, ICAM-1 ve VCAM-1 düzeylerine göre teyit edilmiş klinik olarak tanısı konmuş tip 2 diyabetin.

SONUÇLAR Vaka ve kontroller arasında temelde biyomarkörlerin medyan düzeyleri anlamlı şekilde daha yüksekti (E-selektin, 61.2 vs 45.4 ng/mL; ICAM-1, 264.9 vs 247.0 ng/mL; VCAM-1, 545.4 vs 526.0 ng/mL; tüm P değerleri ≤.004). Yükselen E-selektin ve ICAM-1 düzeyleri, vücut kitle indeksi (VKİ), diyabet aile öyküsü, sigara içme, diyet puanı, alkol tüketimi, aktivite endeksi ve postmenopozal hormon kullanımı gibi eş


Nrf2 protects human alveolar epithelial cells against injury induced by influenza A virus

## Arka Plan
Influenza A virüsü (IAV) enfeksiyonu öncelikle solunum epitel hücrelerini hedefler ve hafif üst solunum yolu enfeksiyonundan şiddetli pnömoniye kadar değişen klinik sonuçlara neden olur. Son araştırmalar, IAV'den kaynaklanan hasara karşı akciğer antioksidan savunma sistemlerinin önemini göstermiştir. Nükleer faktör-erytroit 2 ilişkili faktör 2 (Nrf2), çoğu antioksidan geninin etkinleştirilmesinden sorumludur.

## Yöntemler
İnsan akciğerlerinden, nakil için uygun olmayan ve tıbbi araştırma için bağışlanan solunum tip II (ATII) hücreleri ve akciğer makrofajları (AM) izole edildi. Bazı çalışmalarda, ATII hücreleri solunum tip I'e benzer (ATI-benzer) hücrelere dönüştürülmüştü. Akciğer epitel hücreleri, A/PR/8/34 (PR8) virüsü ile enfekte edildi. PR8 virüsü üretimi, influenza A nükleoprotein seviyeleri, ROS üretimi ve antiviral genlerin ifadesi analiz edildi. İmmünofluoresans, Nrf2'nin translokasyonunu belirlemek için kullanıldı ve batı bloti, Nrf2, HO-1 ve kaspaz 1 ve 3'ün parçalanmasını tespit etmek için uygulandı. Ayrıca, PR8 virüsü enfekte olmuş apoptotik ATII hücrelerinin AM tarafından yutulması (efferotik), sitokin seviyeleri (ELISA), glutation seviyeleri, nekroz ve apoptoz (TUNEL testi) analiz edildi. Ayrıca, Nrf2'nin kritik önemini belirlemek için adenoviral Nrf2 (AdNrf2) veya Nrf2 siRNA kullanılarak Nrf2'nin aşırı ifadesi veya baskılanması gerçekleştirildi.

## Bulgular
IAV'nin ATI-benzer ve ATII hücrelerinde oksidatif stres, sitotoksisite ve apoptoza neden olduğunu bulduk. Ayrıca, AM'ların PR8 virüsü ile enfekte olmuş apoptotik ATII hücrelerini (efferotik) yutabildiğini, ancak canlı hücreleri yutamadığını ve ATII hücrelerinin bu apoptotik hücreleri yutmadığını bulduk. PR8 virüsü, ROS üretimi, Nrf2, HO-1, Mx1 ve OAS1 ifadesi ve Nrf2'nin


Dynamics in the plasma membrane: how to combine fluidity and order.

Hücre zarları, kompartmanlar arasında bir bariyer oluşturmakla kalmayan, aynı zamanda hücrenin varoluşu ve işlevi için gerekli birçok kimyasal reaksiyonu barındıran ilginç supramoleküler agregalardır. Burada, plazma zarının moleküler dinamikleri ve mozaik organizasyonunun gözden geçirilmesi önerilmektedir, bu da önemli işlevsel sonuçlara sahip olduğu düşünülmektedir. İlk olarak, model zarlar içinde Brownian difüzyon ve lipid etki alanı oluşumunun temel kavramlarını özetleyeceğiz ve ardından bu alanda fikirlerin ve araçların gelişimini takip edeceğiz, zar yapısının ve birikiminin dinamik süreçleri hakkında elde edilen önemli sonuçları belirteceğiz. Özellikle, bu dinamik süreçleri kaydetmek için kullanılan floresan etiketleme ve görüntüleme prosedürleriyle elde edilen bulgulara odaklanacağız. Ayrıca, yanal difüzyonun hücre sinyali iletimine etkisine dair birkaç örneği tartışacağız ve bu araştırma alanında yanıtlanması gereken bazı gelecekteki metodolojik zorlukları belirteceğiz.


Management of chronic tension-type headache with tricyclic antidepressant medication, stress management therapy, and their combination: a randomized controlled trial.

Kronik gerilim tipi baş ağrıları, neredeyse günlük baş ağrıları ile karakterize edilir ve genellikle birincil uygulamada yönetilmesi zor olabilir. Davranışsal ve farmakolojik terapiler her ikisi de az miktarda etkili görünse de, ayrı ve birleştirilmiş etkileri hakkında veriler eksik.

Amaç: Kronik gerilim tipi baş ağrıları için davranışsal ve farmakolojik terapilerin tek başına ve birleştirilmiş klinik etkinliğini değerlendirmek.

Tasarım ve Yer: 1995 Ağustos'tan 1998 Ocak'a kadar Ohio'daki 2 poliklinik merkezinde yapılan rastgele, sahte ilaç kontrollü deneme.

Katılımcılar: Kronik gerilim tipi baş ağrısı teşhisi konan (ortalama 26 baş ağrısı/ay) 203 yetişkin (ortalama yaş 37; %76 kadın).

 müdahaleler: Katılımcılar, amitriptilin hidroklorid (günlük maksimum 100 mg) veya nortriptilin hidroklorid (günlük maksimum 75 mg) gibi antidepresan ilaç (n=53), sahte ilaç (n=48), stres yönetimi (örneğin, gevşeme, bilişsel başa çıkma) terapisi (3 oturum ve 2 telefon teması) artı sahte ilaç (n=49) veya stres yönetimi terapisi artı antidepresan ilaç (n=53) gruplarına rastgele atandılar.

Ana Çıkar Ölçümleri: Günlük günlüğü aracılığıyla katılımcılar tarafından kaydedilen ağrı derecelendirmeleri (0-10 ölçeği) ortalaması olarak hesaplanan baş ağrısı endeksi puanları; en az orta derecede ağrı (ağrı derecesi >=5) olan gün sayısı; ağrı kesici ilaç kullanımı ve Baş Ağrısı Engelleme Envanteri puanları, müdahale grubuna göre karşılaştırıldı.

Sonuçlar: Antidepresan ilaç ve stres yönetimi terapisi, sahte ilaçtan daha fazla, ağrı aktivitesinde, ağrı kesici ilaç kullanımında ve baş ağrısı ile ilgili engelde azalma sağladı. Antidepresan ilaç, baş ağrısı aktivitesinde daha hızlı iyileşmeler sağladı. Birleştirilmiş terapi, antidepresan ilaç (n=38; P=0.006), stres yönetimi terap


Maximum likelihood estimates of species trees: how accuracy of phylogenetic inference depends upon the divergence history and sampling design.

Gen ağaçlarının genellikle birbirleriyle ve içerdikleri tür ağaçlarıyla uyumsuzluk göstermesi, araştırmacıları genetik süreçlerin içerdiği rastgeleliği içeren filojenetik tahmin prosedürüne entegre eden yöntemlere yönlendirmiştir. Son zamanlarda geliştirilen tür ağacı tahmin yöntemleri, yalnızca atalarındaki polimorfizmin korunmasını ve sıralamasını değil, aynı zamanda tam olmayan tür sıralamasının gerçek olasılıklarını da nicel olarak ölçerek, daha önceki özet istatistiklere dayalı yaklaşımların çok büyük bir bilgi içeriğini atladığına inanılmaktadır. Bununla birlikte, bu yeni yöntemler, yüksek seviyelerde tam olmayan tür sıralaması ve gen ağaçları arasında uyumsuzluk hakim olan, gerçekten zorlu evrimsel tarihler gibi son zamanlarda hızlı türleşmeye işaret eden tarihlerde henüz test edilmemiştir. Burada, tür ağacı tahmininde rastgele modeller hem nükleotid değişimi hem de tür sıralaması dahil eden yeni bir maksimum olasılık yöntemini test ediyoruz. Simülasyon yaklaşımı kullanarak, tam olmayan tür sıralamasının 2 senaryosu altında çeşitli tür ağacı topolojilerini inceliyoruz. Gösteriyoruz ki, maksimum olasılık yöntemi, özet istatistiklere dayalı bir yaklaşımdan daha doğru tür ağaçları üretir, bu da uyumsuz gen ağaçlarından etkili bir şekilde bilgi çıkarılabileceğini kanıtlar. Ayrıca, orijinal tür ağacının (yani iç dalların göreceli uzunlukları) doğru tahmin edilmesinde önemli bir etkiye sahip olduğunu gösteriyoruz. Burada araştırdığımız türleşme tarihleri, sadece türlerin yakın kökeni değil, aynı zamanda türler arasındaki göreceli ayrışma zamanlarının varyasyonu da doğruluğu etkiler. Ayrıca, örnekleme çabasının (bireyler ve/veya lokuslar) ve örnekleme tasarımının (bireyler ile lokuslar arasındaki oran) tür ağacı tahminlerinin doğruluğunu etkilediğini gösteriyoruz, bu da yine türler arasındaki ayrışma zamanlarının göreceli zamanlamasına bağlıdır. Son zamanlarda türleşen türlerin ilişkilerini tahmin etmenin içerdiği içgörüleri tartışıyoruz ve özellikle, bireysel lokusların gen ağaçlarının tahminlerinde belirsizlik dikkate alınmayan maksimum olasılık tür ağacı tahminlerinin sınırlamalarını vurguluyoruz. Bu nedenle, mevcut özet istatistiklere dayalı yaklaşımlara kıyasla önemli iyileştirmelere rağmen ve gen koalisyon sürecini içeren prosedürlerin daha sofistike olmasına rağmen, son zamanlarda meydana gelen radyasyonlar hala filojenetik için zorlu zorluklar gibi görün


Relationship of soft drink consumption to global overweight, obesity, and diabetes: a cross-national analysis of 75 countries.

HEDEFLER: Dünya çapında gazlı içecek tüketimi ve obezite ile diyabet arasındaki ilişkiyi tahmin ettik.

YÖNTEMLER: 75 ülkede, diğer gıdalar (tahıllar, etler, meyve ve sebzeler, yağlar ve toplam kaloriler), gelir, kentleşme ve yaşlanma üzerinde kontrol sağlayarak, çok değişkenli doğrusal regresyon kullanarak gazlı içecek tüketimi ile aşırı kilo, obezite ve diyabet yaygınlığı arasındaki ilişkiyi tahmin ettik. Veriler, Euromonitor Küresel Pazar Bilgisi Veritabanı, Dünya Sağlık Örgütü ve Uluslararası Diyabet Federasyonu'ndan elde edildi. Başka bir doğal kontrol grubu olarak, kişi başına gelirle paralel olarak gazlı içecek tüketimi ile birlikte artan şişe suyu tüketimi kullanıldı.

SONUÇLAR: 1997'den 2010'a kadar küresel gazlı içecek tüketimi 9.5 galon/kişi/yıl'dan 11.4 galona yükseldi. Gazlı içecek tüketiminde 1'lik bir artış, 100'de 4.8 ekstra aşırı kilo yetişkinleri (düzenlenmiş B; %95 güven aralığı [GR] = 3.1, 6.5), 100'de 2.3 obez yetişkin (95% GR = 1.1, 3.5) ve 100'de 0.3 diyabetli yetişkin (95% GR = 0.1, 0.8) ile ilişkilendirildi. Bu bulgular, düşük ve orta gelirli ülkelerde de sağlam kaldı.

SONUÇ: Gazlı içecek tüketimi, dünya çapında, düşük ve orta gelirli ülkeler de dahil olmak üzere, aşırı kilo, obezite ve diyabetle önemli bir şekilde bağlantılıdır.


Extensive translation of circular RNAs driven by N6-methyladenosine

İnsan transkriptomunda geniş çapta ön-mRNA geri-splisleme, birçok dairesel RNA (circRNA) oluşumuna neden olur. Bununla birlikte, bu circRNA'ların biyolojik işlevleri büyük ölçüde belirsizdir. Burada, N6-metiladenosin (m6A), RNA'nın en yaygın baz modifikasyonunu, insan hücrelerinde circRNA'lardan protein çevirisi başlatmada verimli bir şekilde teşvik ettiğini bildiriyoruz. Keşfediyoruz ki, konsensüs m6A motifleri circRNA'larda zengindir ve tek bir m6A sitesi çeviriye başlangıç için yeterli. Bu m6A tarafından yönetilen çeviri, başlangıç faktörü eIF4G2 ve m6A okuyucusu YTHDF3 gerektirir ve metiltransferaz METTL3/14 tarafından güçlendirilir, demetilaz FTO tarafından engellenir ve ısı şoku durumunda artar. Polisom profilleme, hesaplamalı tahmin ve kütle spektrometresi analizleri, m6A tarafından yönetilen circRNA çevirisinin yaygın olduğunu, yüzlerce endojen circRNA'nın çeviriye potansiyel taşıdığını ortaya koymaktadır. Çalışmamız, insan transkriptomunun kodlama manzarasını genişletir ve çevresel strese karşı hücresel yanıtlarda circRNA'lardan türetilen proteinlerin rolünü öne sürer.


Simvastatin reduces CD40 expression in an experimental model of early arterialization of saphenous vein graft.

ARKA PLAN Saphenus ven grafi (VG) başarısızlığı, arterel grafilere kıyasla daha sık görülür ve graft trombozu erken tıkanıklığın ana nedenidir. CD40-CD40L yolunun CD40'ı, yerel iltihap ve koagülasyon kaskadının arasında bir suçlu bağlantı olduğu için, VG'nin anlık in vitro yanıtını arteri basınçlarına maruz bırakırken ve Simvastatin (Merck Sharp&Dohme, Whitehouse Station, NJ) takviyesinin potansiyel etkilerini araştırıyoruz. YÖNTEMLER Statin tedavisi geçmişi olmayan 16 hastadan saphenus ven ve iç meme arteri (IMA) örnekleri alındı. Parçalar, Simvastatin takviyesi ile veya olmadan pulsatif basınç distansiyonuna ve kültüre tabi tutuldu. CD40 ve sCD40L, doku lizatı ve kültür üstü sıvıda, sırasıyla değerlendirildi. Serum sCD40L konsantrasyonları da ölçüldü. SONUÇLAR Deneyin seyrinde, IMA örneklerinde VG'lere kıyasla CD40 ifadesi önemli ölçüde daha düşüktü. Basınç distansiyonu, VG segmentlerinde 24 ve 48 saat sonra CD40 üretimini artırdı. Simvastatin takviyesi, hem venöz (P < 0.001) hem de arteryal örneklerde (P < 0.001) CD40 ifadesini önemli ölçüde azalttı. Bu Simvastatin etkisinin L-NAME tedavisiyle etkilenmediği, ancak mevalonik asit eklenmesiyle tersine çevrildiği görüldü. Kültür üstü sıvılarda sCD40L ortalama içeriği zamanla arttı, bu da plaketlerin yanı sıra damar duvarının da CD40 ve sCD40L kaynağı olabileceğini düşündürmektedir. SONUÇ Simvastatin tedavisi, hem venöz hem de arteryal graflarda endotel CD40-sCD40L'yi düzenler ve bu nedenle graft başarısızlığının farmakolojik önleminde yararlı bir araç olabilir.


Cancer Cell Membrane-Coated Nanoparticles for Anticancer Vaccination and Drug Delivery

Hücrelerden türetilen nanopartiküller, kaynak hücrelerinin sergilediği birçok doğal özelliği taklit etme yetenekleri nedeniyle giderek daha fazla ilgi görmektedir. Bu üstten aşağıya mühendislik yaklaşımı, karmaşık antijenik bilgiyi koruduğu için benzersiz etkileşimler sağlayarak yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine uygulanabilir. Burada, kanser hücrelerinden türetilen bir membran kaplamasıyla polimerik nanopartiküllerin biyolojik işlevselleştirilmesiyle ilgili bir rapor sunuyoruz. Elde edilen çekirdek-kabuk nanostrukturler, tüm kanser hücre membran antijenlerini taşır ve çoklu kanser tedavisi uygulamaları için güçlü bir platform sunar. Partikülleri bir immünolojik adjuvantla birleştirerek, bu formülasyonun tümör spesifik bir bağışıklık tepkisini teşvik etmek için kullanılabileceğini gösteriyoruz. Ayrıca, kanser hücreleri arasında sıkça gözlemlenen homotipik bağlanma olgusundan yararlanarak, membran işlevselleştirme, ilaç teslimi uygulamaları için benzersiz bir kanser hedefleme stratejisi sağlar.


Autophagy deficiency leads to protection from obesity and insulin resistance by inducing Fgf21 as a mitokine

Glukoz ve lipit metabolizmasındaki otofaji rolü, artan ilgi ve son zamanlarda artan makale sayısına rağmen hala belirsizdir. Atg7'nin (otofaji ile ilişkili 7'yi kodlayan) kaslı kaslarda spesifik olarak silinmiş fareler ürettik. Beklenmedik bir şekilde, bu fareler azalan yağ kütlesi ve diyetle tetiklenen obezite ve insülin direncine karşı korunma gösterdi; bu fenotip, artan yağ asitinin oksidasyonu ve beyaz yağ dokusunun (WAT) kızarması nedeniyle Fgf21 (fibroblast büyüme faktörü 21) indüklenmesiyle eşlik etti. Otofaji eksikliğiyle tetiklenen mitokondri disfonksiyonu, Atf4'ün (entegre stres yanıtının ana düzenleyicisi) indüklenmesiyle Fgf21'in ifadesini artırdı. Mitokondri solunum zincirinin inhibitörleri de Atf4 bağımlı bir şekilde Fgf21'i indükledi. Ayrıca, otofaji eksikliği olan farelerde de Fgf21'in indüklenmesini, diyetle tetiklenen obeziteye karşı direnç ve insülin direncinin iyileşmesini gözlemledik. Bu bulgular, otofaji eksikliği ve sonraki mitokondri disfonksiyonunun Fgf21'in ifadesini teşvik ettiğini, bu hormonun 'mitokin' olarak adlandırdığımız bir hormon olduğunu ve bu süreçlerin birlikte diyetle tetiklenen obezite ve insülin direncine karşı koruma sağladığını öne sürmektedir.


Laboratory prediction of the requirement for renal replacement in acute falciparum malaria

Arka plan Akut böbrek yetmezliği, yetişkinlerde şiddetli malaryanın yaygın bir komplikasyonudur ve böbrek değiştirme terapisi (RRT) olmadan kötü bir prognoza sahiptir. RRT mevcut olsa bile, başlatımının geciktirilmesi ölüm oranını artırabilir. Daha erken, RRT'ye ihtiyaç duyacak hastaların belirlenmesi sonuçları iyileştirebilir. YÖNTEM İki müdahale çalışmasından toplanan veriler, özellikle laboratuvar özellikleri ve daha sonraki RRT ihtiyacı ile ilişkili olup olmadığına odaklanarak analiz edildi. Özellikle, diğer ortamlarda kullanılan akut tubüler nekroz (ATN) ve akut böbrek hasarı (AKI) laboratuvar endeksleri incelendi. SONUÇLAR 163 hastanın verileri analiz için mevcuttu. Hastaların RRT alması gerekip gerekmediği (üç bağımsız inceleyici tarafından belirlenen retrospektif bir değerlendirme) referans olarak kullanıldı. 43 (26.4%) hasta diyaliz kriterlerini karşıladı, ancak sınırlı RRT mevcudiyeti nedeniyle sadece 19 (44.2%) bu müdahaleyi alabildi. Girişte bozulmuş böbrek fonksiyonu olan hastalar (kreatinin temizleme hızı < 60 ml/dakika) (n = 84) için ATN/AKI laboratuvar endeksleri analiz edildi. Plazma kreatinin seviyesi en büyük alan altında ROC eğrisi (AUC): 0.83 (güven aralığı 95% 0.74-0.92), AUC'lar için uriner sodyum seviyesi, urea/kreatinin oranı (UCR), urea'nın fraksiyonel atılımı (FeUN) ve uriner nötrofil jelatinaz ilişkili lipokalin (NGAL) seviyesi gibi diğer değişkenlerden daha iyi, anlamlı bir şekilde daha yüksekti. Plazma kreatinin AUC'si, kan urea nitratı seviyesi, sodyumun fraksiyonel atılımı (FeNa), böbrek yetmezliği indeksi (RFI), uriner osmolalite, idrar/plazma kreatinin oranı (UPCR) ve kreatinin temizleme hızı için AUC'lardan da daha yüksekti, ancak bu değişkenler için fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. SONUŞLAR Yetişkinlerde şiddetli


Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA).

Antineutrofil sitoplazmik antikorlar (ANCA), ANCA ile ilişkili sistemik vaskülitinin duyarlı ve spesifik bir işaretçisidir. Etanolle sabitlenmiş nötrofil üzerinde dolaylı immünofloresans kullanarak, iki ana flüoresan desen tanınabilir: yaygın sitoplazmik boyama (C-ANCA) ve perinükleer/nükleer boyama (P-ANCA). Vaskülit hastalarında, C-ANCA'ların %90'dan fazlası proteinaz 3'e (PR3-ANCA) yönlendirilirken, yaklaşık %80-90 P-ANCA, mieloperoksidaz (MPO-ANCA) tanır. C-ANCA (PR3-ANCA), Wegener granülomatozu (WG) ile özellikle ilişkili olsa da, P-ANCA (MPO-ANCA), mikroskopik polangiit (MPA) ile ilişkili olup Churg-Strauss sendromu (CSS) ile de ilişkilidir, ancak kesin bir özelleştirme yoktur. Klasik WG'de %10-20 hastalar P-ANCA (MPO-ANCA) gösterir ve hatta daha yüksek bir yüzde MPA veya CSS hastaları C-ANCA (PR3-ANCA) taşır. Ayrıca, WG veya MPA'da (ve CSS'nin %40-50'lik bir vakasında) ANCA'nın negatif sonuçlarının yaklaşık %10-20 olduğunu vurgulamak önemlidir. En iyi tanı performansı, dolaylı immünofloresansın PR3 ve MPO-özgü ELISA'larla birleştirilmesiyle elde edilir. Farklı ve bilinmeyen antijen özgüllüğü olan ANCA'lar, AASV'nin ötesinde çeşitli koşullarda bulunur, bunlara iltihaplı bağırsak hastalıkları, diğer otoimmün hastalıklar ve klinik önemi belirsiz enfeksiyonlar dahildir. ANCA seviyeleri, hastalığın aktivitesini izlemek için yararlıdır ancak tek başlarına tedaviyi yönlendirmek için kullanılmamalıdır. ANCA titrelerinde önemli bir artış veya ANCA'nın yeniden ortaya çıkışı, klinisyenleri uyarır ve hastanın daha sıkı kontrolüne yol açmalıdır.


Emerging functional cross-talk between the Keap1-Nrf2 system and mitochondria

Nükleer Faktör Eritroit-Menşeli 2 İle İlgili Faktör 2 (Nrf2), başlangıçta çevresel elektrofillerlere maruz kalma sırasında ilaç detoksifikasyon enzimi gen ifadesini düzenleyen pozitif bir düzenleyici olarak tanımlanmıştır. Şu anda, Nrf2'nin endojen veya eksojen olarak oluşturulan oksidatif stresi karşı koymak için yüzlerce sitoprotektif genin ifadesini düzenlediği bilinmektedir. Ayrıca, somatik mutasyonlar tarafından insan tümörlerinde etkinleştirildiğinde, Nrf2 büyüme avantajları ve kemoterapi direncini, pentoz fosfat yolu ve nükleotit sentezi gibi çeşitli süreçlere dahil olan genleri düzenleyerek sağlar. İlginç bir şekilde, artan kanıtlar, Nrf2'nin belirli dokularda, örneğin kalpte, çevresel stresler sırasında mitokondriyal biyogenezle ilişkili olduğunu göstermektedir. Ayrıca, C. elegans'ta Nrf2'nin işlevsel homologu olan SKN-1, mitokondriyel reaktif oksijen türlerinin etkinleştirilmesiyle ömür süresini uzatır ve mitokondriyal homeostazı (yani mitohormezis) teşvik ederek ömür süresini uzatır. Benzer şekilde, Surf1 -/- farelerinde Nrf2'nin etkinleştirilmesi son zamanlarda gözlemlenmiştir, burada hücre solunumu, sitokrom c oksidaz kusurları nedeniyle azalmıştır. Bu incelemede, Nrf2 ve mitokondriler arasındaki ilişkiyi eleştirel olarak inceliyoruz ve Nrf2 stres yolunun oksidatif stres sırasında hücresel homeostazı korumak için mitokondrilerle yakın bir şekilde iletişim kurduğunu savunuyoruz.


Regulation of pluripotency by RNA binding proteins.

Pluripotensliğin kurulması, sürdürülmesi ve çıkışı, bir hücrenin moleküler makinesinin hassas bir şekilde koordinasyonunu gerektirir. Bu karmaşık sistemin birçok yönünü çözmek için önemli ilerlemeler kaydedildi, özellikle epigenetik, transkripsiyon ve non-kodlu RNA'larla ilgili olarak. Alternatif splis, RNA işleme ve modifikasyonu, nükleer dışa aktarma, transkript istikrarı düzenlemesi ve çeviri gibi post-transkripsiyonel düzenleyici süreçlere daha az dikkat gösterildi. Burada, transkripsiyon ifadelerini post-transkripsiyonel olarak düzenleyen RNA bağlayıcı proteinleri tanıtıyoruz, farklı düzenleyici noktalardaki mevcut ve devam eden araştırmaların özetini çıkarıyoruz ve bu proteinlerin pluripotent kök hücrelerin kaderini nasıl şekillendirdiğini tartışıyoruz.


The ubiquitin ligase Drosophila Mind bomb promotes Notch signaling by regulating the localization and activity of Serrate and Delta.

Receptor Notch ve Delta/Serrate/LAG2 (DSL) ailesindeki ligandları, hayvan gelişimi sırasında desen oluşumunu düzenleyen temel bir hücre sinyalleme sistemi olan Notch yolunun merkezi bileşenleridir. Delta, Drosophila ve Xenopus Neuralized ve zebrafish Mind bomb tarafından doğrudan ubiquitine edilir, bu da iki farklı RING tipi E3 ubiquitin ligazının ortak yeteneklerine sahip olduğu Delta'nın endositik ve sinyalleme etkinliğini teşvik eder. Hem Neuralized hem de Mind bomb'un ortologları, çoğu metazoan organizmada bulunur, ancak herhangi bir tek organizmada bu iki ligazın Notch sinyallemesine göre katkıları henüz değerlendirilmemiştir. Burada, bir Drosophila Mind bomb ortologu (D-mib) olan Notch sinyallemesinin pozitif bir bileşeni olduğunu ve Neuralized bağımsız, Notch bağımlı birden fazla gelişimsel süreç için gerekli olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, D-mib'in hem Serrate hem de Delta ile fiziksel ve işlevsel olarak ilişkili olduğunu gösteriyoruz. D-mib'in DSL ligandı aktivitesini teşvik etmek için ubiquitin ligaz aktivitesini kullandığını bulduk, bu aktivite Delta ve Serrate'in hem endositik hem de degradasyonunun indüklenmesiyle ilişkilidir (Le Borgne ve diğerleri, 2005). Ayrıca, D-mib'in, endojen Neuralized'ın mutlak olarak gerektirdiği birden fazla hücre kader kararında işlevsel olarak Neuralized'ı değiştirebileceğini gösteriyoruz, bu da bu iki yabancı ubiquitin ligazının Notch sinyallemesini düzenlemedeki son derece benzer aktivitelerine bir tanıklık. Sonuç olarak, Delta ve Serrate'in Neuralized ve D-mib tarafından ubiquitine edilmesi, Drosophila gelişimi boyunca DSL ligandı aktivitesinin zorlu bir özelliği olduğunu düşünüyoruz.


Myeloid differentiation factor-88/interleukin-1 signaling controls cardiac fibrosis and heart failure progression in inflammatory dilated cardiomyopathy.

RATİONEL Myeloid farklılasyon faktörü (MyD)88/interleukin (IL)-1 ekseni, deneysel otoimmün miokardit modelinde enflamatuar kalp hastalığına yol açan kendi antijenini sunan hücreleri aktive eder ve otoaktif CD4(+) T hücre genişlemesini teşvik eder.

HEDEF Bu çalışmanın amacı, akut miokarditin son aşama kalp yetmezliğine ilerlemesindeki MyD88 ve IL-1'in rolünü belirlemektir.

YÖNTEM VE SONUÇLAR Alpha-myosin ağır zincir peptidi (MyHC-alfa) yüklü, aktive edilmiş dendritik hücreler kullanarak, MyD88(-/-) farelerde kalp içine giren hücre alt kümelerinin benzer dağılımları ve karşılaştırılabilir CD4(+) T hücre yanıtları ile miokarditi indükledik. Hastalıktaki farelere tam Freund ajuvanı (CFA) veya MyHC-alfa/CFA enjekte etmek, MyD88(-/-) farelerde kalp fibrozisi, ventrikül genişlemesi ve kalp fonksiyonu bozukluğu olmaksızın, vahşi tip farelerde kardiyak fibrozis, ventrikül genişlemesi ve kalp fonksiyonu bozukluğu geliştirdi. Kimyasal fareler ile deneyler, iltihaplı infiltratları değiştiren fibroblastların kemik iliğinden geldiğini doğruladı ve kemik iliği kökenli hücrelerdeki MyD88 ve IL-1 reseptörü tip I sinyalizasyonunun kalp yetmezliğine ilerlemede kritik olduğunu gösterdi.

SONUÇLAR Çalışmamızın sonuçları, postenflamatuar kardiyak fibrozis ve kalp yetmezliğinde kemik iliği bölümündeki MyD88/IL-1 sinyalizasyonunun kritik bir rol oynadığını göstermektedir ve enflamatuar kardiyomiopatiye karşı yeni tedavi stratejilerine işaret etmektedir.


Mechanisms of Life Span Extension by Rapamycin in the Fruit Fly Drosophila melanogaster

Rapamisin hedefi (TOR) yolu, evrimsel olarak çeşitli organizmalarda, memeliler de dahil olmak üzere, besin algılama yoluyla yaşam süresini artıran önemli bir yoldur. Bu yolun merkezi bileşeni, TOR kinaz, güçlü bir şekilde tanımlanan ve insan kullanımı için onaylanan baskılayıcı ilaç rapamisin hedefidir. Burada, yetişkin Drosophila'ya rapamisin beslemesinin bazı TOR mutantlarında görülen yaşam süresini uzattığını gösteriyoruz. Rapamisinle yaşam süresinin artması, hem açlık hem de paraquat direnciyle ilişkilendirildi. Alt yatan mekanizmaların analizi, rapamisinlerin özellikle TOR yolunun TORC1 dalı aracılığıyla, hem otofaji hem de çeviri değişiklikleri yoluyla yaşam süresini artırdığını ortaya koydu. Rapamisin, zayıf insülin/Igf sinyalleme (IIS) yolu mutantlarının yaşam süresini artırabilir ve diyet kısıtlamasıyla yaşam süresini maksimuma çıkaran sineklerin yaşam süresini artırabilir, bu da ek mekanizmaların varlığını gösterir.


Conversion of vascular endothelial cells into multipotent stem-like cells

Mesenkimal kök hücreler çeşitli hücre tiplerine dönüşebilir, ancak izolasyon yöntemleri ve dokü kaynaklarındaki farklılıklar, klinik tıptaki yararlılıkları konusunda tartışmalara yol açmıştır. Burada, kan damarı endotel hücrelerinin, ALK2 reseptör bağımlı bir mekanizma yoluyla çoklu potansiyeli kök benzeri hücrelere dönüşebileceğini gösteriyoruz. Fibrodizoplazi progresif (FOP) hastalarında, heterotopik osteifikasyonun ALK2 aktivasyon mutasyonları sonucu meydana geldiği veya konstitütif olarak aktif ALK2 ifade eden transgenik farelerde, kondroositler ve osteoblastlar endotel işaretçileri ifade ettiler. Farelerde heterotopik osteifikasyonun izlenmesi için kullanılan Tie2-Cre yapısı, bu hücre tiplerinin endotel kökenini de önerdi. Konstitütif olarak aktif ALK2'nin endotel hücrelerine ifade edilmesi, endotel-mesenkim dönüşümüne ve kök hücre benzeri fenotipin kazanılmasına neden oldu. Benzer sonuçlar, TGF-β2 veya BMP4 gibi ALK2 bağımlı bir şekilde untransfekte edilmiş endotel hücrelerine uygulanan ligandalara da elde edildi. Bu kök benzeri hücreler, osteoblastlara, kondroisitlere veya adipositlere farklılaşmaya tetiklenebilir. Kan damarı hücrelerinin kök benzeri hücrelere dönüşümünü, dokü mühendisliği için yeni bir yaklaşım olarak öneriyoruz.


miR-302 Is Required for Timing of Neural Differentiation, Neural Tube Closure, and Embryonic Viability

Evrimsel olarak korunan miR-302 mikroRNA ailesi, erken memeli embriyonik gelişimin sırasında ifade edilir. Burada, farelerde miR-302a-d'nin silinmesinin tamamen penetran bir geç embriyonik ölüm fenotipine yol açtığını bildiriyoruz. Knockout embriyoları, kalın bir nöroepitelim ile ilişkili bir ön sinir tüpü kapanması kusuru gösterir. Nöroepitelim, artan öncü hücre çoğalması, azalan hücre ölümü ve erken nöronal farklılaşma gösterir. Birkaç zaman noktasındaki mRNA profillemesi, zaman içinde değişen hedefler açısından karmaşık bir desen ortaya çıkarır. Bu hedeflerden birinin, chick embriyosundaki nöroepitelimde aşırı ifade edilmesi, erken nöronal farklılaşmaya neden olur. miR-302 ve ilişkili miR-290 lokusu arasındaki bileşik mutasyonlar, nöralizasyon öncesi sentetik ölüm fenotipine sahiptir. Sonuçlarımız, miR-302'nin nöral öncü hücre genişlemesini ve erken farklılaşmayı baskılayarak nöralizasyonun düzenlenmesine yardımcı olduğunu gösterir. Ayrıca, bu sonuçlar, miR-290 ve miR-302'nin erken gelişimde kırmızıntılı rollerini ortaya çıkarır.


Low copy number of the salivary amylase gene predisposes to obesity

Çoklu alellik kopyalı sayı varyasyonları (CNV'ler), fenotipik ilişkilere sahip olmaları açısından tek alellik karşılıklarına göre zengin görünüyor. Burada, adipozite üzerindeki gen dozaj etkilerini incelemek için adipoz dokuda gen ifadesi düzeyleri üzerine bir CNV ilişkilendirme çalışması gerçekleştirdik. Salivary amilaz geni (AMY1) içeren çoklu alellik bir CNV'nin vücut kitle indeksi (BMI) ve obezite ile önemli bir ilişkisi olduğunu tespit ettik ve bu bulguyu 6.200 bireyde tekrarladık. AMY1 kopyası sayısının artması hem amilaz geni ifadesi (P = 2,31 × 10(-14)) hem de serum enzim düzeyleri (P < 2,20 × 10(-16)) ile pozitif olarak ilişkiliydi, ancak AMY1 kopyası sayısının azalması BMI'ın artmasıyla (değişen BMI/estimelenen kopya = -0,15 (0,02) kg/m(2); P = 6,93 × 10(-10)) ve obezite riskiyle (odds oranı (OR) per estimelenen kopya = 1,19, 95% güven aralığı (CI) = 1,13-1,26; P = 1,46 × 10(-10)) ilişkiliydi. AMY1'in kopya başına 1,19 OR'u, en alt (kopya sayısı < 4) ve en üst (kopya sayısı > 9) %10'luk kopya sayısı dağılımındaki bireyler arasında obezite riskinde yaklaşık sekiz kat farka işaret ediyor. Çalışmamız, karbonhidrat metabolizması ve BMI arasındaki ilk genetik bağlantıyı sağlıyor ve genom genişlikli ilişkilendirme çalışmalarının ötesindeki entegre genomik yaklaşımların gücünü gösteriyor.


Loss, trauma, and human resilience: have we underestimated the human capacity to thrive after extremely aversive events?

Birçok insan hayatlarının bir noktasında kayıp veya potansiyel olarak travmatik olaylara maruz kalır, ancak yine de olumlu duygusal deneyimler yaşamaya devam eder ve işlevselliklerinde sadece küçük ve geçici bozulmalar gösterirler. Ne yazık ki, yetişkinlerin kayıp veya travmayla başa çıkma konusunda sahip oldukları psikoloji bilgisi büyük ölçüde tedavi arayan veya büyük sıkıntı gösteren bireylerden geldiği için, kayıp ve travma teorisyenleri genellikle bu tür esnekliği ya nadir ya da patolojik olarak görmüşlerdir. Yazar, bu varsayımları inceleyerek, esnekliğin iyileşme sürecinden ayrı bir yol olduğunu gösteren kanıtları gözden geçirir, kayıp veya potansiyel travmaya karşı esneklik daha yaygın olduğuna inanıldığı kadar nadir değildir ve esnekliğe giden çok sayıda ve bazen beklenmedik yol vardır.


Role of boundary conditions in an experimental model of epithelial wound healing.

Epitelyum katmanlarında koordineli hücre hareketleri, dokunun doğru morfogenezi ve homeostazı için hayati önem taşır, ancak bu süreçlerde birden fazla hücrenin davranışını koordine eden mekanizmalar hakkında anlayışımız henüz tam değildir. Son deneyler, Madin-Darby köpek böbrek epitel monolayları üzerinde, yaralanma ile tetiklenen MAPK'nın dalga benzeri bir deseni ortaya çıkardığını ve bu dalganın, yaralanma sonrası kolektif hücre göçü için hayati önem taşıdığını gösterdi. Hücre tabakasının göçünün farklı yaralanma yönlerini nasıl etkilediğini araştırmak için, klasik yaralanma iyileştirme deneyini ayrıştırabilen bir sistem geliştirdik. Madin-Darby köpek böbrek tabakasının göçünü üç farklı koşul altında inceledik: 1) Klasik yaralanma iyileştirme deneyi, 2) boş alan indükleme, burada tam bir monolayer, polidimetilsiloksan bir plakaya bitişik olarak yetiştirilir ve monolayer yaralanmaz ancak plakayı kaldırdıktan sonra göç edebilir, 3) polidimetilsiloksan membranın soyulması ile yaralanma, burada yaralanan monolayer, boş alan indüklemede olduğu gibi düz bir doku kültür yüzeyi üzerine göç eder, böylece doğrudan karşılaştırma yapılabilir. Bu üç koşul altında tabakadaki bireysel hücrelerin hareketini izleyerek, bireysel hücre hareketinin dinamiklerinin, tabakanın koordineli göçünü nasıl sağladığını ve ERK1/2 MAPK'nın aktivasyonu ile koordineli olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, MAPK aktivasyon dalgalarının yayılmasının, yaralanma kenarında reaktif oksijen türlerinin oluşumuna bağlı olduğunu kanıtlıyoruz.


Reproductive period and risk of dementia in postmenopausal women.

Dışsal östrojen kullanımı, menopoz sonrası kadınlarda demans riskini düşürebilir. Endojen östrojenlere uzun süreli maruz kalma ile demansın ortaya çıkması arasında bir ilişki olduğu hipotezleştirilmiş ancak araştırılmamıştır.

Amaç: Doğal menopoz yaşayan kadınlarda, endojen östrojenlere daha uzun süre maruz kalmanın, demans ve Alzheimer hastalığı (AD) riskini düşürüp düşürmediğini belirlemek.

Yöntem ve Ayar: Rotterdam Çalışması, Hollanda'da yapılan nüfus temelli bir ileri gözlemli kohort çalışmasıdır.

Katılımcılar: 55 yaş ve üstü, 1990-1993'te temelde demanssız 3601 kadın ve menarşe yaşı, menopoz yaşı ve menopoz türü hakkında bilgi bulunanlar. Katılımcılar 1993-1994 ve 1997-1999'da yeniden muayene edildi ve demans gelişimi için sürekli izlendi.

Ana Sonuç Ölçümleri: Demans ve AD'nin, doğal menopozlu kadınlarda üreme döneminin çeyreklerine göre karşılaştırılması.

Sonuçlar: 21.046 kişi-yıl takip süresi (orta takip süresi 6,3 yıl) boyunca, 199 kadın demans geliştirdi, bunlardan 159'u AD'liydi. Yaş ayarlamasıyla, demansun üreme döneminin uzunluğuyla net bir ilişkisi yoktu. Ancak çoklu kovaryantlar ayarlanmış olarak, doğal menopozlu ve daha fazla üreme yılına sahip kadınlar, demans riski açısından daha yüksek risk altındaydı (en üst çeyrekte >39 üreme yılı olan kadınlar ile en alt çeyrekte <34 üreme yılı olan kadınlar arasında ayarlanmış oran oranı [RR], 1,78; %95 güven aralığı [CI], 1,12-2,84). Ayarlanmış RR'nin her yıl artışı 1,04 (%95 CI, 1,01-1,08) idi. AD riski için ayarlanmış RR'ler 1,51 (%95 CI, 0,91-2,50) ve 1,03 (%95 CI, 1,00-1,


Effects of growth hormone and insulin-like growth factor 1 deficiency on ageing and longevity.

Güncel bilgi, büyüme hormonu (GH)/insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) eksikliğinin yaşlanma ve ömür üzerine etkilerini inceliyor. GH eksikliği (IGHD), çoklu hipofiz hormon eksiklikleri (MPHD) içinde GH'yi de içeren, ayrıca birincil IGF-1 eksikliği (GH direnci, Laron sendromu) gibi izole GH eksikliği, erken yaşlanma belirtilerini gösterir; ince ve kırışık cilt, obezite, hiperglisemi ve osteoporoz. Bu değişiklikler, hastaların yaşlılık dönemine ulaşmasıyla ömür üzerinde görünüşte bir etkiye sahip değildir. Genetik MPHD hayvan modelleri (Ames ve Snell fareleri) ve GH reseptörü knockout fareleri (birincil IGF-1 eksikliği) de normal kontrollere kıyasla istatistiksel olarak anlamlı olarak daha uzun ömürlüdür. Aksine, GH ve akromegali hastaları büyük miktarlarda GH salgılayan transgenik fareler erken ölüm gösterir. Sonuç olarak, uzun süreli GH/IGF-1 eksikliği, yaşlanma sürecinin birkaç parametresini etkilerken ömürü bozmaz ve hayvan modellerinde ömrü uzatır. Buna karşılık, yüksek GH/IGF-1 seviyeleri ölümü hızlandırır.


KLF1-null neonates display hydrops fetalis and a deranged erythroid transcriptome.

Bir bebekte ciddi neonatal anemi ve kernikterin neden olduğu bir vakayı açıklıyoruz, bu durum asemptomatik ebeveynlerden miras alınan KLF1 geninde sıfır mutasyonlarının bileşik heterozigotliği nedeniyle oluşmuştur. Bu mutasyonlardan biri yenidir. Bu, KLF1-nulsüz insanlarda bildirilen ilk vakadır. Ciddi non-spherositik hemolitik anemi, sarılık, karaciğer-dalak büyümesi ve belirgin eritroblastozis fenotipinin, KLF1'in ikinci zink parmaklığında baskın mutasyonlar nedeniyle kongenital diserytropoietik anemi türü IV'den daha şiddetli olduğu gözlemlendi. Çocukluk döneminde çok yüksek bir HbF ifade seviyesi (>70%) gözlemlendi, bu da insan hemoglobin geçişinde KLF1'in kritik bir rol oynadığını desteklemektedir. Kan dolaşımındaki eritroblastlar üzerinde RNA-seq gerçekleştirdiğimizde, insan KLF1'in, fare Klf1'e benzer şekilde, kırmızı kan hücresi oluşumuna ihtiyaç duyulan birçok genin koordinasyonunu sağladığını bulduk. Bu genler arasında globin, sitoplazma bileşenleri, AHSP, heme sentez enzimleri, hücre döngüsü düzenleyicileri ve kan grubu antijenleri kodlayan genler yer almaktadır. Yeniden KLF1 hedef genleri olarak tanımladığımız KIF23 ve KIF11, düzgün sitokiniz için gereklidir. Ayrıca, KLF1'in otofaji, küresel transkripsiyonel kontrol ve RNA splisinde yeni rollerini de tanımladık. KLF1'in kaybının, açıklanamayan ciddi neonatal NSHA veya hidrops fetalis vakalarında da göz önünde bulundurulması gerektiğini öneriyoruz.


Quantifying heterogeneity in a meta-analysis.

Meta analizdeki heterojenliğin derecesi, genel sonuçların çıkarılmasındaki zorluğu kısmen belirler. Bu derece, ara çalışma varyansının tahmini ile ölçülebilir, ancak yorumlama o zaman belirli bir tedavi etkisi ölçütüne özgüdür. Heterojenliğin varlığı için bir test vardır, ancak bu, meta analizdeki çalışma sayısına bağlıdır. Heterojenliğin meta analize etkisini ölçmek için matematiksel kriterlere dayalı ölçümler geliştiriyoruz, bu ölçümler çalışma sayısından ve tedavi etkisi ölçütünden bağımsızdır. Üç uygun istatistik türetip öneriyoruz: H, chi2 heterojenlik istatistikinin kare kökünü dereceleri özgürlüğüne bölerek hesaplanır; R, rastgele etkiler meta analizinden temel ortalama standart hatasının sabit etkiler meta analitik tahmini standart hatasına oranıdır ve I2, (H)'nin bir dönüşümüdür ve çalışma tahminlerindeki toplam değişimin heterojenliğe ne kadarının bağlı olduğunu açıklar. Bu ölçümlerin yorumlanmasını, aralık tahminlerini ve diğer özelliklerini tartışıyoruz ve farklı heterojenlik miktarlarını gösteren beş örnek veri setinde bunları inceliyoruz. Sonuç olarak, H ve I2, genellikle yayınlanan meta analizler için hesaplanabilir, heterojenliğin etkisini özetlemek için özellikle yararlı ölçümlerdir. Bir veya her ikisi, heterojenlik testinin yerine, yayınlanan meta analizlerde sunulmalıdır.


Neurocognitive Development in Children Experiencing Intrauterine Growth Retardation and Born Small for Gestational Age: Pathological, Constitutional and Therapeutic Pathways

Son zamanlarda SGA için büyü hormon (GH) tedavisinin onaylanmasıyla birlikte, SGA'da doğan çocukların nöro-kognitif ve psikososyal sonuçlarına olan ilgi artmıştır. SGA çocuklarında GH tedavisinin amacı, büyü gerilemesi için semptomatik bir tedavi sağlamaktır. Hasta perspektifinden, GH tedavisinin nihai hedefleri nöro-kognitif, psikolojik, sosyal veya mesleki sakatlık riskini azaltmak veya gelecekte bu riskleri azaltmaktır, büyü hızının ve nihai boyun kendiliğinden iyileşmesi değil. Bu nedenle, bilimsel açıdan, nöro-kognitif ve psikososyal son noktalar, SGA'da doğan hastaların nihai tedavi yararını belirlemek için değerlendirme alanlarına dönüşür. Bu makale, SGA'da gelişimsel riskler üzerine son araştırmaların gözden geçirilmesini ve ardından bu bulguları intrauterin büyü gerilemesi ve SGA'da nöro-kognitif ve psikososyal sonuçların kaynaklarını ve aracılarını belirlemek için entegre bir kavramsal çerçeveye dönüştürür. Bu çerçeve, GH tedavisinin nöro-kognitif ve davranışsal sonuçları iyileştirebileceği iki ayrı terapötik yolu tasvir eder. İlk ('geleneksel') yol, büyü hızının ve nihai boyun iyileştirilmesiyle kısa boyla ilişkili stresörlere maruz kalmanın önlenmesidir. İkinci yol, merkezi sinir sistemindeki reseptörlerde GH'nin bağlanmasının nörotropik ve psikotropik etkileriyle ilgilidir, bu da nöronal aktiviteyi değiştirir. Bugüne kadar, SGA hastalarında GH'nin nöro-kognitif işlevi üzerindeki bu fizyolojik ve psikolojik olmayan etkilerinin varlığı ve potansiyel mekanizmaları hipotez düzeyindedir.


Gpr124 is essential for blood–brain barrier integrity in central nervous system disease

Kan-beyin bariyeri (BBB) bozulması, çeşitli merkezi sinir sistemi (CNS) bozukluklarının etyolojisinde merkezi bir rol oynarken, BBB işlevini kontrol eden endoteliyel reseptör proteinleri iyi tanımlanmamıştır. Endoteliyel G-protein bağlı reseptör (GPCR) Gpr124, fare embriyolarında normal ön beyin angiogenezi ve BBB işlevi için gerekli olduğu bildirilmiştir, ancak bu reseptörün yetişkin hayvanlardaki rolü bilinmemektedir. Burada, yetişkin farelerde endoteliyel Gpr124 koşullu knockout (CKO), homeostatik BBB bütünlüğünü etkilemez, ancak farelerde hem iskemik felç hem de glioblastoma modellerinde BBB bozulmasına ve mikrovasküler kanamaya neden olur, bu da kanlı vasküler kanalı Wnt-β-catenin sinyalizasyonunun azalmasıyla ilişkilidir. Wnt-β-catenin sinyalizasyonunun anlık etkinleştirilmesi, Gpr124-CKO farelerinde BBB bozulması ve kanama kusurlarını tamamen düzeltir ve endotel geni sıkı bağlantı, perisitik örtü ve dış matris eksikliklerini kurtarır. Bu nedenle, Gpr124'ü, yetişkin farelerde patolojik koşullarda endotel Wnt sinyalizasyonu ve BBB bütünlüğü için özellikle gerekli olan bir endoteliyel GPCR olarak tanımlıyoruz. Bu bulgu, BBB bozulmasıyla karakterize edilen insan CNS bozuklukları için potansiyel bir tedavi hedefi olarak Gpr124'ü ima eder.


Vegan proteins may reduce risk of cancer, obesity, and cardiovascular disease by promoting increased glucagon activity.

Amino asitler hem insülin hem de glukagonun salgılanmasını düzenler; bu nedenle diyet proteinlerinin bileşimi glukagon ve insülin aktivitesinin dengesini etkileme potansiyeline sahiptir. Soya proteini, birçok diğer bitkisel protein gibi, çoğu hayvansal gıdadan elde edilen proteinlere kıyasla daha yüksek oranda gereksiz amino asitlere sahiptir ve bu nedenle glukagon üretimini tercih etmelidir. Hepatositlere etki eden glukagon, (insülinin inhibe ettiği) cAMP bağımlı mekanizmaları uyararak lipojenik enzimlerin ve kolesterol sentezinin indirgenmesine neden olurken, karaciğerde LDL reseptörlerinin ve IGFBP-1 (IGF-I'nin antagonist) üretiminin artmasına yol açar. Birçok bitkisel diyetin insülin duyarlılık özellikleri (yüksek lifli, doymuş yağ düşük) bu etkileri artırabilir, insülin salınımını indirger. Ayrıca, bazı bitkisel diyetlerde nispeten düşük esansiyel amino asit içeriği karaciğerdeki IGF-I sentezini azaltabilir. Bu nedenle, bitkisel proteinleri içeren diyetler, yüksek serum lipid seviyelerini düşürebilir, kilo vermeyi teşvik edebilir ve dolaşımdaki IGF-I aktivitesini azaltabilir. Bu son etki, kanser indüksiyonunu (hayvan çalışmalarında soya proteiniyle görülen gibi) engelleyebilir, nötrofil tarafından aracılanan inflamatuar hasarı azaltabilir ve çocuklarda büyüme ve olgunlaşmayı yavaşlatabilir. Aslında, veganlar genellikle düşük serum lipidleri, ince vücut yapıları, kısa boylar, geç ergenlik ve bazı önemli 'Batı' kanserlerine karşı daha düşük risk gösterirler; vegan diyetin klinik etkinliği artrit için belgelenmiştir. Düşük yağlı vegan diyetler, özellikle insülin direnciyle ilişkili kanserler (meme ve kolon kanseri ve prostat kanseri) için koruyucu olabilir; tersine, hayvan ürünlerinin yüksek IGF-I aktivitesi, 'Batı' kanserlerinin zengin toplumlarda salgın haline gelmesinde büyük ölçüde sorumlu olabilir. Bitkisel kimyasalların alımının artması da veganlarda kanser riskinin azalmasına katkıda bulunabilir. Düşük yağlı vegan diyetler, egzersiz eğitimiyle birleştirildiğinde kor


AIR-2: An Aurora/Ipl1-related Protein Kinase Associated with Chromosomes and Midbody Microtubules Is  Required for Polar Body Extrusion and Cytokinesis  in Caenorhabditis elegans Embryos

Yeni ortaya çıkan bir kinaz ailesi, Drosophila'nın Aurora ve mayanın Ipl1 proteinleriyle ilişkili olup, bir dizi organizmada kromozom ayrımı ve mitotik spindelin oluşumu ile bağlantılıdır. Diğer Aurora/Ipl1-ilişkili kinazlardan farklı olarak, Caenorhabditis elegans'ın ortoloğu, AIR-2, meoitik ve mitotik kromozomlarla ilişkilidir. AIR-2, spermlerin spermatheka'da bulunması durumunda, en olgun profase I'de duran oositin kromozomlarına ilk olarak lokalize olur. Bu lokalizasyon, spermlerin spermatheka'da bulunmasıyla bağımlıdır. Döllenmeden sonra, AIR-2, her meoitik bölünmede kromozomlarla ilişkilidir. Ancak, her iki meoitik anafazda, AIR-2, ayrışan kromozomlar arasında bulunur. AIR-2 ayrıca her iki dışlanmış polar bedene de ilişkilidir. Embriyo aşamasında, AIR-2, metafaz kromozomlarında bulunur, anafazda midbody mikrotubüllerine taşınır ve daha sonra hücre bölünmesi kalıntısında kalır. AIR-2'nin RNA ile müdahalesi yoluyla ifade engellenmesi, tüm hücre döngüsünü tamamlamadan çok sayıda hücre döngüsü geçirmiş tek hücreli embriyoların oluşmasına neden olur. Bu embriyolar, DNA ve mikrotubül asterlerinin büyük miktarlarda birikmesine neden olur. Polar bedenler dışlanmaz, ancak embriyoda devam eder ve çoğalmaya devam eder. Hücre bölünmesi kusuru, hücre döngüsünün sonlarında gibi görünüyor çünkü geçici bölünme yarıkları doğru konumda başlatılır, ancak bölünme tamamlanmadan önce geriler. Ayrıca, midbody mikrotubül işaretçisi ile boyanma, AIR-2 aktivitesinin yokluğunda en az bazı midbody bileşenlerinin iyi lokalize olmadığını ortaya koydu. Sonuçlarımız, her meoitik ve mitotik bölünmede, AIR-2'nin metafaz kromozomlarının kongreksiyonunu, sonraki polar beden dışlama ve hücre bölünmesi olaylarıyla koordine edebileceğini öne sürmektedir.


History of chronic comorbidity and risk of chemotherapy-induced febrile neutropenia in cancer patients not receiving G-CSF prophylaxis.

ARKA PLAN Chemoterapi ile ilişkili ateşli nötrofilopeni (FN), hasta sonucunu etkileyen klinik olarak önemli bir komplikasyondur ve kemoterapi dozlarının gecikmesine veya doz yoğunluğunun azaltılmasına neden olur. FN riski, kemoterapi ve hasta düzeyindeki faktörlere bağlıdır. Kronik komorbiditelerin FN riski üzerindeki etkilerini belirlemek istedik. YÖNTEM Bir kohort çalışması yaparak, altı tür kanserin (non-Hodgkin lenfoma ve meme, kolon, akciğer, yumurtalık ve mide kanseri) 2000-2009 yılları arasında Kaiser Permanente Güney Kaliforniya'da kemoterapi tedavisi gören hastalarda FN riski ile ilişkili çeşitli kronik komorbiditelerin incelendi. İlk kemoterapi döngüsünde FN olaylarını yaşayan hastaları dışladık. Komorbiditelerin geçmişi ve FN olayları, elektronik tıbbi kayıtlar kullanılarak belirlendi. Kanser türüne göre ayrılmış propensite skoru ayarlayan Cox modeller kullanılarak komorbid durumlar ve FN arasındaki ilişki belirlendi. Ayrıca kanser evresi, bazil nötrofil sayısı, kemoterapi rejimi ve doz azaltımı için ayarlanan modeller de değerlendirildi. SONUÇLAR Toplam 19.160 hasta, ortalama 60 yaşında dahil edildi; 963 (5,0%) ilk kemoterapi döngüsünde FN geliştirdi. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (HR = 1,30 (1,07-1,57)), kongestif kalp yetmezliği (HR = 1,43 (1,00-1,98)), HIV enfeksiyonu (HR = 3,40 (1,90-5,63)), otoimmün hastalık (HR = 2,01 (1,10-3,33)), peptik ülser hastalığı (HR = 1,57 (1,05-2,26)), böbrek hastalığı (HR = 1,60 (1,21-2,09)) ve tiroid bozukluğu (HR = 1,32 (1,06-1,64)) tümünde FN riski önemli ölçüde arttı. SONUÇ Bu sonuçlar, birkaç kronik komorbidite geçmişinin FN riskini artırdığını gösteren kanıtlar sunmaktadır ve kemoterapi


Glioblastoma Subclasses Can Be Defined by Activity among Signal Transduction Pathways and Associated Genomic Alterations

ARKA PLAN Glioblastoma multiforme (GBM), çeşitli birincil beyin tümörlerini içeren heterojen bir grup tümörün genel adıdır. GBM'leri klinik seyir ve yetişkin veya gelişim sırasında hücre tiplerine benzemeye göre sınıflandırmaya yönelik birkaç strateji bildirilmiştir. Pratik ve terapötik açıdan, GBM'leri sinyal iletimi yolunun aktivitesi ve yolun üyesi genlerdeki mutasyonlara göre sınıflandırmak, hedefli tedavilerin geliştirilmesi açısından özellikle değerli olabilir.

YÖNTEM/ANA BULGULAR 27 cerrahi glioma numunesi üzerinde hedefli proteomik analiz gerçekleştirdik ve glioma ile ilgili sinyal iletimi yollarında koordineli aktivite desenlerini belirledik, ardından bu sonuçları The Cancer Genome Atlas (TCGA) veritabanından alınan 243 GBM numunesinin genomik ve ifade verileriyle entegre analizle karşılaştırdık. Sinyal iletimi deseninde, GBM'lerin üç alt sınıfı ortaya çıkar, bu sınıflar EGFR aktivitesinin baskınlığı, PDGFR aktivitesinin baskınlığı veya RAS düzenleyicisi NF1'in kaybı ile ilişkili gibi görünüyor. EGFR sinyalleme sınıfı, Notch yolunun yüksek aktivitesini gösteren Notch ligandlarının, kesilmiş Notch reseptörünün ve aşağı akış hedefi Hes1'in yükselmiş ifadesi ile dikkat çekiyor. PDGFB ligandı ve PDGFRbeta ve NFKB'nin fosforile edilmesi yüksek seviyelerde olan PDGF sınıfı, NF1 kaybı ile ilişkili daha düşük genel MAPK ve PI3K aktivitesi ve mesenkimal işaretçi YKL40'ın göreceli aşırı ifadesi ile karakterize edildi. Bu üç sinyalleme sınıfı, TCGA'dan alınan birincil GBM numunelerinin farklı transkriptomik alt sınıflarına karşılık geliyor ve EGFR, PDGFRA ve NF1'in kopya sayı anormallikleri ve mutasyonları imza olaylarıdır.

SONUÇLAR/ÖNEM Proteomik analiz, GBM numunelerinde glioma ile ilgili sinyal iletimi yollarında proteinlerin ifade ve aktivite desenlerini ortaya çıkardı. Bu üç sınıf, EGFR aktivitesi ile ilişkili amplifikasyon ve mutasyon, PDGF yolunun çoğunlukla ligand tarafından sürülen aktivitesi veya NF1 ifadesinin kaybı ile ilişkili yaklaşık eşit sayıda örnekten oluşuyor. Bu sentinel değişikliklerle ilişkili ilişkili sinyalleme


Loss of sex discrimination and male-male aggression in mice deficient for TRP2.

Farenin vomeronasal organ (VNO), sosyal davranışları ve feromonik uyaranlar tarafından tetiklenen nöroendokrin değişiklikleri ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Feromonlara duyarlılık gösteren moleküler mekanizmalar ve VNO aracılığıyla tetiklenen davranışlar tam olarak karakterize edilmemiştir. Fare genetik araçlarını ve çok elektrotlu kayıt tekniklerini kullanarak, VNO nöronlarının duyusal uyarılmasının TRP2'ye, geçici reseptör potansiyeli ailesine ait olası bir iyon kanalına ihtiyaç duyduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, TRP2 ifade eksikliği olan erkek farelerin erkek-erkek saldırganlığını sergilemediğini ve hem erkeklere hem de kadınlara cinsel ve flört davranışları başlattığını gösteriyoruz. Çalışmamız, farenin VNO'nun duyusal uyarılmasının eş türler arası ayrım için kritik olduğunu ve bu nedenle cinsiyet spesifik davranışları sağladığını öne sürüyor.


Antibiotic-induced shifts in the mouse gut microbiome and metabolome increase susceptibility to Clostridium difficile infection

Antibiyotikler, gastrointestinal trakt mikrobiota üzerinde önemli ve uzun süreli etkilere sahip olabilir, Clostridium difficile gibi patojenlere karşı kolonizasyon direncini azaltabilir. Burada, antibiyotik tedavisinin, C. difficile enfeksiyonuna karşı hassas farelerin bağırsak mikrobiyal topluluğunda ve metabolomunda önemli değişikliklere yol açtığını gösteriyoruz. Sekonder safra asitleri, glikoz, serbest yağ asitleri ve dipeptidlerin seviyeleri düşerken, birincil safra asitleri ve şeker alkollerinin seviyeleri artmaktadır, bu da değiştirilmiş bağırsak mikrobiomunun değiştirilmiş metabolik aktivitesini yansıtmaktadır. In vitro ve ex vivo analizler, C. difficile'in, antibiyotik sonrası farenin bağırsaklarında daha bol hale gelen spesifik metabolitleri kullanabileceğini, örneğin taurokolat gibi birincil safra asidi için çimlenme ve mannitol, fruktoz, sorbitol, rafinoz ve stachyoz gibi karbon kaynakları için büyüme gösterdiğini kanıtlamaktadır. Sonuçlarımız, antibiyotik ile ilişkili bağırsak mikrobiomunun değişiminin, C. difficile çimlenmesi ve büyümesini destekleyen genel metabolik profilin dönüşümüne yol açtığını göstermektedir.


Chemosensitization of acute myeloid leukemia (AML) following mobilization by the CXCR4 antagonist AMD3100.

CXCR4-SDF-1 ekseni, kemik iliği (BM) mikroortamında normal ve malign kök hücrelerinin göçü ve tutunmasında merkezi bir rol oynar. Burada, akut promyelositik lösemi (APL) faresi modeli ve CXCR4'ün küçük molekül rekabetçi antagonist'i AMD3100'ü kullanarak, faresi APL hücrelerinin BM mikroortamıyla etkileşimini inceledik. Murin katapsin G-PML-RARalpha knockin faresi hücrelerinden elde edilen APL(luc) hücreleri, biyolüminesans görüntüleme ile izlenebilmesini sağlamak için ateş böceği luciferazıyla genetik olarak değiştirilmişti. M2-10B4 stromal hücrelerle birlikte kültürlenen APL(luc) hücreleri, in vitro'da kemoterapi ile indüklenen apoptozu önledi. Syngeneik alıcılara enjekte edildiğinde, APL(luc) hücreleri hızla BM'ye göç etti, ardından splene ve daha sonra periferik kan dolaşımına çıktı ve 15. günde leukostaz nedeniyle öldü. Leukemik farelere AMD3100 verilmesi, toplam lökosit sayısında 1,6 kat ve dolaşımdaki APL blast sayısında 9 kat artışa neden oldu, bu da 3 saatte zirveye ulaştı ve 12 saatte normal seviyelere geri döndü. Leukemik farelere kemoterapi ile birlikte AMD3100 tedavisi, tümör yükünün azalması ve genel hayatta kalımın iyileşmesiyle sonuçlandı, bu da sadece kemoterapiye maruz kalan farelerle karşılaştırıldığında. Bu çalışmalar, AML-niche etkileşimlerini teşvik eden kritik bağlayıcıları hedefleyen terapi için bir ilke kanıtı sağlar.


Insights into G-quadruplex specific recognition by the DEAH-box helicase RHAU: Solution structure of a peptide-quadruplex complex.

G-dörtlü yapıları olarak bilinen dört iplikli nükleik asit yapılar, önemli hücresel süreçlerle ilişkilendirilmiştir ve bu süreçler G-dörtlü-protein etkileşimi gerektirmelidir. Ancak, proteinlerin belirli G-dörtlüleri tanımasının yapısal temeli anlaşılmamıştır. AU-zengin öğe (RHAU) ile ilişkili DEAH (Asp-Glu-Ala-His) kutu RNA helikazı (aynı zamanda DHX36 veya G4R1 olarak da bilinir), paralel iplikli G-dörtlüleri özel olarak bağlar ve çözer. Burada, RHAU'nun 18 amino asitlik G-dörtlü bağlama alanını tanımladık ve bu peptidin paralel DNA G-dörtlüsüne bağlı yapısını belirledik. Yapımız, RHAU'nun paralel G-dörtlüleri özel olarak nasıl tanıdığını açıklıyor. Peptid, bir uç guanin baz dörtgenini (G-dörtgeni) kaplar ve üç nokta tutma noktasındaki elektrostatik etkileşimlerle G-dörtlüsünü sıkıca kavrar; üç pozitif yüklü amino asit ve negatif yüklü fosfat grupları arasında. Bu bağlanma modu, çoğu spesifik G-dörtlü hedefleyen liganın bağlanma moduna çarpıcı bir şekilde benzer. Açıkta bir G-dörtgeni bölgesine bağlanma, G-dörtlü yapılara özel olarak hedeflemenin basit ve verimli bir yolunu temsil eder.


IQ and non-clinical psychotic symptoms in 12-year-olds: results  from the ALSPAC birth cohort

ARKA PLAN Non-klinik psikotik semptomlar çocuklarda yaygın görünüyor, ancak bildirilen semptomların bir kısmının yanlış yorumlanmadan kaynaklandığı mümkündür. Ön morbid düşük zeka skoru ve şizofreni arasında iyi bilinen bir ilişki vardır. Çocuklarda psikoz benzeri semptomlar, psikotik bozukluk için de bir risk faktörü olabilir, ancak zeka ile ilişkisi net değildir.

AMAÇ 12 yaşındaki çocuklarda psikoz benzeri semptomların yaygınlığını, doğasını ve sıklığını araştırmak ve zeka ile ilişkilerini incelemek.

YÖNTEM Avon Uzun Süreli Ebeveyn ve Çocuklar (ALSPAC) doğum kohortu kullanılarak yapılan uzun süreli çalışma. Toplamda 6455 çocuk, 12 psikotik semptom için tarama sorularını tamamladı ve ardından yarı yapılandırılmış klinik değerlendirme yapıldı. Zeka, 8 yaşında Wechsler Çocuk Zeka Ölçeği (3. Birleşik Krallık baskısı) kullanılarak değerlendirildi.

SONUÇLAR 6 aylık dönem prevalansı bir veya daha fazla semptom için %13.7 (95% güven aralığı 12.8-14.5) idi. Karışık değişkenler için ayarlama yapıldıktan sonra, zeka puanı ile psikoz benzeri semptomlar arasında doğrusal olmayan bir ilişki vardı; yalnızca ortalama altında zeka puanına sahip olanlar bu semptomları bildirme riski altındaydı.

SONUÇLAR Non-klinik psikotik semptomlar 12 yaşındaki çocukların önemli bir bölümünde görülür. Semptomlar düşük zekayla ilişkilidir ve daha güçlü bir şekilde yüksek zekayla da ilişkilidir. Zeka ile ilişki, şizofrenide gözlemlenenle farklı bir desene sahiptir.


Endothelin-1 is induced by cytokines in human vascular smooth muscle cells: evidence for intracellular endothelin-converting enzyme.

Endotelin-1 (ET-1), vasküler duvar tarafından üretilen baskın endotelin izopeptidi olduğu için, kardiyovasküler olayların düzenlenmesinde en önemli peptid gibi görünüyor. Birçok patolojik durum, kan damar duvarında ET-1'in yükselmesiyle ilişkilidir. Bu durumlar genellikle sitokinlerle tetiklendiği için, insan vasküler düz kas hücreleri (VSMC'ler) üzerinde bir karışımın ET-1 üretimini etkilediğini incelemiş olduk. IMA ve SV VSMC'leri, tumor nekroz faktörü-alfa (10 ng/ml) ve interferon-gamma (1000 U/ml) kombinasyonuyla 48 saat boyunca incitildiğinde, prepro-ET-1 ve ET-1'in kültür ortamı içine salınımı için mRNA ifadesi belirgin şekilde yükseldi. Bu sitokinlerle uyarılan ET-1 salınımı, bir dizi çift endotelin dönüştürücü enzim (ECE)/nötral endopeptid inhibitörü, phosphoramidon, CGS 26303 ve CGS 26393 ile engellendi, aynı zamanda büyük ET-1 salınımı arttı ancak prepro-ET-1 mRNA ifadesi üzerinde hiçbir etkisi olmadı. Aynı bileşenler, dıştan uygulanan büyük ET-1'in ET-1'e dönüşümünü engellemede 10 kat daha etkiliydi. ECE-1b/c mRNA, SV VSMC'lerde bulunurken, bu hücrelerde ECE-1a bulunmamaktadır. Bu nedenle VSMC'ler, endotel hücreleri gibi, endojen ET-1 sentezi için sorumlu bir içsel ECE içerir. Pro-enflamatuar aracıların etkisi altında, vasküler düz kas, nitrik oksit, prostaglandin I2 ve prostaglandin E2 gibi dilatör aracıların zaten belirlendiği gibi, ET-1 üretiminin önemli bir yeri olabilir.


Transposable elements have rewired the core regulatory network of human embryonic stem cells

Yeni genomik kontrol elemanlarının tespit edilmesi, tüm transkripsiyonel düzenleyici ağları anlamak açısından kritik öneme sahiptir. İnsan ve fare embriyosel kök hücrelerde üç temel düzenleyici proteinin (POU5F1, ayrıca OCT4 olarak da bilinir; NANOG; ve CTCF) genom çapında bağlanma konumlarını inceledik. CTCF'ye kıyasla, OCT4 ve NANOG'un bağlanma profillerinin belirgin şekilde farklı olduğunu bulduk, sadece %5'lik bölgeler homolojik olarak işgal edildi. Gösteriyoruz ki, transpozisyonlu öğeler insanlarda ve farelerde bağlı sitelerin %25'ine kadar katkıda bulunmuştur ve yeni genleri embriyosel kök hücrelerin temel düzenleyici ağına bağlamıştır. Bu veriler, pluripotent kök hücrelerin transkripsiyonel devrelerinde tür spesifik transpozisyonlu öğelerin önemli ölçüde değişiklik yaptığını göstermektedir.


Cytomegalovirus microRNAs Facilitate Persistent Virus Infection in Salivary Glands

Mikro (mi)RNA'lar, hedef mRNA'larının ifadelerini hem çeviri inhibisyonu hem de hedef RNA kararlılığının düzenlemesi yoluyla düzenleyen küçük, kodlamayan RNA'lardır. Son zamanlarda, özellikle herpesvirüs ailesine ait bir dizi virüsün, hem viral hem de hücresel transkriptleri kontrol etmek için kendi miRNA'larını ifade ettiği gösterilmiştir. Virüs miRNA'larının bazı hedefleri bilinir, ancak bu hedeflerin fizyolojik olarak ilgili bir enfeksiyon içindeki işlevi henüz açıklanmamıştır. Bu nedenle, bugüne kadar bir viral miRNA silme mutantında in vivo bir fenotip tanımlanmamıştır. Burada, ilk in vivo miRNA silme virüsünün işlevsel fenotipini rapor ediyoruz. Alt akut enfeksiyon sırasında, iki viral miRNA'sı eksik bir sıçan cytomegalovirus mutantu, özellikle salya bezlerinde virüs üretiminin seçici olarak azaltıldığı bir fenotip gösterir. Bu fenotip, viral yük ve sıçan genetik arka planı gibi birkaç parametreye bağlıdır ve doğal öldürücü (NK) ve CD4+ T hücrelerinin birlikte ama tek başına depolanmasıyla ortadan kalkar. Birlikte, sonuçlarımız uzun süreli virüs persistansı için önemli bir miRNA tabanlı immün kaçınma mekanizmasına işaret ediyor.


Coxibs and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs in animal models of cancer chemoprevention.

Coxib'ler, celekoksib dahil, ve diğer nonsteroidal anti-enflamatuar ilaçlar (NSAID), aspirin gibi, bugün geliştirilmekte olan en umut verici kanser kemopreventif ajanlar arasındadır. Bu makale, yazarların hayvan modeli kanser önleme çalışmaları için yürüttükleri verileri inceler. Değerlendirilen çalışmalar, kemik/bağırsak, mesane ve melanom olmayan cilt kanseri için farelerimizdeki modellerimize sınırlıdır, burada celekoksib ve diğer NSAID'ler, kanser önleyici veya terapötik ajanlar olarak yönetilmiştir. Bu çalışmalar, birkaç soruya ışık tutabilir. Celekoksib diğer NSAID'lerden benzersiz midir ve eğer öyleyse, bu insan kullanımı için ne anlama gelir? Standart NSAID'ler (hem COX-1 hem de COX-2'yi inhibe edenler) celekoksibden daha etkili midir hayvan çalışmalarında? Celekoksib'in veya genel olarak NSAID'lerin etkinliği, yan hedef etkilerine mi yoksa COX-1 ve COX-2'ye etkilerine mi bağlıdır? Düşük doz aspirin'in olası etkinliği nedir? İnsan denemeleri ve epidemiyoloji tarafından ortaya atılan bazı sorular tartışılır ve hayvan modeli çalışmalarımızla ilişkilendirilir. Ayrıca, coxib'ler ve bazı diğer NSAID'lerle ilişkili kardiyovasküler (KV) olayların sorunu ve hayvan modellerindeki sonuçlar insanlarda etkinliği tahmin edip etmediği de tartışılır. Epidemiyolojik çalışmalar ve KV profili göz önüne alındığında, aspirin, insanlarda kolon, mesane ve cilt kanseri önlemede en umut verici NSAID gibi görünmektedir, ancak aspirin için hayvan verileri daha az net. Coxib'ler ve diğer NSAID'lerin hayvan çalışmaları sonuçlarının kapsamlı bir anlayışı, bu yaygın olarak kullanılan, nispeten ucuz ve çok etkili bileşiklerin insan denemelerini bilgilendirmeye ve şekillendirmeye yardımcı olabilir.


The porphyrias: advances in diagnosis and treatment.

Doğal heme sentezindeki hatalar, porfiri, 8 farklı genetik metabolik bozukluktur ve "akut karaciğersel", "karaciğer-deri" ve "eritropoietik deri" hastalıkları olarak sınıflandırılabilir. Son yıllarda, bu bozuklukların patogenezi ve moleküler genetik heterojenliği hakkındaki anlayışın gelişmesi, teşhis ve tedavisinde iyileştirmelere yol açtı. Bu gelişmeler, tüm porfiri için DNA tabanlı teşhisleri, akut karaciğersel porfiri patogenezi hakkında yeni anlayışları, en yaygın porfiri olan porfiria cutanea tarda'yı tetikleyen demir yükü ile indüklenen karaciğer uroporfirin dekarboksilaz aktivitesini engelleyen faktörün belirlenmesini, eritroid spesifik 5-aminolevulinat sintez enzimi (ALAS2) için kazançlı işlev mutasyonları nedeniyle X bağlantılı bir eritropoietik protoporfiri formunun belirlenmesini ve eritropoietik porfiri için yeni ve deneysel tedavileri içerir. Bu gelişmeler hakkında bilgi, hematologların akut karaciğersel porfiri hastalarında akut atakları tedavi etmek için hematin infüzyonları yönetmeleri, porfiria cutanea tarda'da demir yükünü azaltmak ve dermatolojik lezyonları temizlemek için kronik flebektomiler yapmaları ve eritropoietik porfiri teşhis ve tedavisini, kronik eritrosit transfüzyonları, kemik iliği veya hematopoetik kök hücre nakilleri ve kongenital eritropoietik protoporfiri için deneysel farmakolojik şemsiye ve kök hücre gen terapileri gibi yöntemleri içermesi açısından önemlidir. Bu gelişmeler, bu çeşitli bozukluklar hakkında hematologları en son gelişmelerle güncellemek amacıyla incelenmiştir.


Neutrophilic infiltration within the airway smooth muscle in patients with COPD.

# Arka Plan
KOAH, kronik hava akımı sınırlamasıyla karakterize edilen bir enflamatuar bozukluktur, ancak hava yolundaki enflamasyonun işlevsel bozukluklarla ne kadar ilişkili olduğu hala belirsizdir. Enflamatuar hücreler ve hava yolu düz kasları arasındaki etkileşim kritik bir rol oynayabilir.

# Yöntemler
KOAH'da hava yolu düz kaslarında enflamatuar hücrelerin mikrolokalizasyonunu araştırmak için, 26 hastadan alınan cerrahi örnekler incelendi (8 KOAH'lı sigara içen, 10 normal akciğer fonksiyonuna sahip sigara içen ve 8 sigara içmeyen kontrol). İmmunohistokimya analizi, periferik hava yollarındaki düz kaslarda nötrofil, makrofaj, mast hücreleri, CD4+ ve CD8+ hücrelerinin sayısını nicel olarak belirlemek için kullanıldı.

# Sonuçlar
KOAH'lı sigara içenler, sigara içmeyenlere kıyasla hava yolu düz kaslarında nötrofil ve CD8+ hücrelerinin sayısında artış gösterdi. Normal akciğer fonksiyonuna sahip sigara içenler de hava yolu düz kaslarında nötrofil birikimi gösterdi, ancak daha az düzeyde. Tüm hastalar tek bir grup olarak incelendiğinde, %1 saniyelik zorlu egzersiz hacmi (% tahmin edilen) ile ters orantılı olarak nötrofil birikimi gözlemlendi.

# Sonuç
KOAH'da sigara içen hastalarda hava yolu düz kaslarında nötrofil ve CD8+ hücrelerinin mikrolokalizasyonu, bu hücrelerin sigara içimiyle ilişkili hava akımı sınırlamasının patojenizisinde olası bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.