Microvessel Density and Status of p53 Protein as Potential Prognostic Factors for Adjuvant Anthracycline Chemotherapy in Retrospective Analysis of Early Breast Cancer Patients Group

Bir grup erken meme kanseri hastasının önemli bir alt kümesi, anthracyklin temelli kemoterapinin faydalarını ele almaz. Bu retrospektif çalışmanın amacı, adjuvant ortamda anthracyklinlerle tedavi edilen meme kanseri hastalarında 5 yıllık hastalık serbest hayatta kalma (DFS) üzerinde mikro damar yoğunluğu (MVD) ve p53 proteininin durumunun etkisini araştırmaktı. MVD, p53 durumu ve diğer klinik patolojik parametreler arasındaki korelasyonlar da değerlendirildi. MVD ve p53 durumu, klinik evre T1-2, N1-N2, M0'da 172 meme kanseri hastasında immünohistokimyasal olarak analiz edildi. 123 tümör (71.5%) daha düşük MVD (≤ 214.8 mikro damar/mm(2)) ile ve 49 (28.5%) daha yüksek MVD (>214.8 mikro damar/mm(2)) ile tanındı. N2'de (P = 0.000) ve östrojen (P = 0.046) veya progesteron reseptörleri (P = 0.029) negatif tümörlerde daha yüksek MVD oranının önemli ölçüde arttığı görüldü. 50 kanser (29.1%) p53 pozitifliği gösterdi ve daha yüksek derece (P = 0.000), steroid reseptörleri negatiflik (P = 0.000), sitokeratin5/6 pozitifliği (P = 0.026), topoizomeraz IIα aşırı ifadesi (P = 0.005) ve daha yüksek proliferasyon oranı (P = 0.001) ile önemli ölçüde ilişkiliydi. Tek değişkenli analizde, daha yüksek MVD (P = 0.016) ve p53 negatifliği (P = 0.023), daha uzun DFS ile (ortalama takip süresi 36 ay) önemli ölçüde ilişkiliydi. Çok değişkenli Cox regresyon analizinde MVD, DFS ile bağımsız olarak ilişkiliydi. Bu veriler, erken ileri meme kanseri hastaları için adjuvant anthracyklin temelli kemoterapiden sonra daha yüksek MVD'nin olumlu bir prognostik faktör olduğunu göstermektedir.


Ranking of elimination feasibility between malaria-endemic countries

Küresel Sıtma Sıfırlama Programı'ndan (1955-72) elde edilen deneyim, bazı ülkelerin sıtmayı başarıyla ortadan kaldırmasını sağlayan bir dizi ortak teknik ve operasyonel faktör belirledi. Bu faktörler için mekansal veriler, tüm sıtma endemik ülkeleri için derlendi ve birleştirildi, böylece teknik, operasyonel ve birleştirilmiş ortadan kaldırma uygulanabilirliği konusunda nesnel, göreceli bir ülke sıralaması sağlandı. Analiz, Plasmodium falciparum ve Plasmodium vivax için ayrı ayrı yapıldı ve yaklaşımın sınırlamaları tartışıldı. Göreceli sıralamalar, sıtma ortadan kaldırmasının en uygulanabilir olduğu ülkelerin Amerika ve Asya'daki ülkeler olduğunu ve merkez ve batı Afrika'daki ülkelerin en az uygulanabilir olduğunu öne sürdü. Teknik veya operasyonel faktörler kullanılarak uygulanabilirlik ölçümüne göre sonuçlar farklılık gösterdi, bu da her ülkenin karşılaştığı farklı türdeki zorlukları vurguladı. Sonuçlar, kesin değerlendirmeler veya öngörüler sunmak veya uygulanabilirliği belirlemek amacıyla tasarlanmadı, ancak mekansal bilginin, her ülkenin sıtma ortadan kaldırma uygulanabilirliği konusunda kanıt temelli değerlendirmeleri kolaylaştırmak için kullanılabilir ve hızla güncellenebileceğini gösterdi.


Genetics of obesity in adult adoptees and their biological siblings.

Bir yetişkinlik döneminde genetik etkilerin obezite üzerindeki araştırması gerçekleştirildi. Doğal ebeveynlerinden çok erken yaşta ayrılmış evlat edinenlerin, doğal ebeveynleri tarafından yetiştirilen biyolojik tam ve yarı kardeşleriyle karşılaştırıldığı bir çalışma yapıldı. Evlat edinenler, daha büyük bir nüfustan örneklenerek, ince, orta kilo, aşırı kilo veya obez olarak dört gruba ayrıldı. 57 evlat edinenin 115 tam kardeşinin ve 341 evlat edinenin 850 yarı kardeşinin ağırlığı ve boyu alındı. Tam kardeşlerde, evlat edinenlerin ağırlığıyla birlikte vücut kitle indeksi (kg/m2) anlamlı bir şekilde arttı. Yarı kardeşlerde vücut kitle indeksi, evlat edinenlerin dört ağırlık grubunda tutarlı ancak daha zayıf bir şekilde arttı. Evlat edinenlerin cinsiyeti, kardeşlerin cinsiyeti veya (yarı kardeşler için) ortak ebeveynin cinsiyeti ile anlamlı etkileşimler gözlemlenmedi. Yarı kardeşler ve daha önce doğal ebeveynlerde bulunan bulgulara karşıt olarak, aşırı kilo ve obez evlat edinenlerin tam kardeşleri arasında vücut kitle indeksinde çarpıcı ve anlamlı bir artış görüldü. Yetişkinlerin aynı ortamda yaşadığı yağlı dereceleri, cinsiyete bağlı olmayan genetik faktörlerden etkileniyor gibi görünüyor, bu da obeziteye karşı poligenik ve önemli gen etkilerini içerebilir.


2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative.

# Amaç
1987 Amerikan Reumatoloji Koleji (ACR; eski adıyla Amerikan Reumatizma Derneği) rheumatoid artrit (RA) sınıflandırma kriterleri, erken hastalıkta az duyarlılıkları nedeniyle eleştirilmiştir. Bu çalışma, RA için yeni sınıflandırma kriterleri geliştirmeyi amaçlamıştır.

# Yöntemler
ACR ve Avrupa Reumatizma Ligi'nden bir ortak çalışma grubu, RA'yı sınıflandırmak için yeni bir yaklaşımın geliştirilmesi amacıyla üç aşamada çalışmıştır. Çalışma, yeni tanı alan ve ayırt edilmemiş enflamatuar sinovit ile sunulan hastalarda, kalıcı ve/veya erozyonlu hastalık riski yüksek olanları ayırt eden faktörleri belirlemeye odaklanmıştır. Bu, RA hastalığı kavramının mevcut temelini oluşturan uygun bir paradigma.

# Sonuçlar
Yeni kriter setinde, 'kesin RA' tanısı, en az bir eklemde doğrulanmış sinovit varlığı, alternatif bir tanının sinoviti daha iyi açıklamaması ve dört alanda bireysel puanların toplamının 6 veya daha yüksek (mümkün 10 üzerinden) olması ile verilir: dahil edilen eklemlerin sayısı ve yeri (0-5), serolojik anormallik (0-3), akut faz yanıtının yükselmesi (0-1) ve semptom süresi (iki seviye; 0-1).

# Sonuç
Bu yeni sınıflandırma sistemi, RA'nın mevcut paradigmasını yeniden tanımlar ve kalıcı ve/veya erozyonlu hastalıkla ilişkili erken evre özellikleri üzerinde odaklanarak, hastalığın geç evre özellikleriyle tanımlar. Bu, erken tanı ve etkili hastalık baskılayıcı tedavinin uygulanmasının önemine dikkat çekerek, RA hastalığı kavramının temelini oluşturan istenmeyen sonuçların oluşumunu önlemeye veya azaltmaya yardımcı olacaktır.


A role for fibroblasts in mediating the effects of tobacco-induced epithelial cell growth and invasion.

Sigara dumanı ve tütunsuz tütün özleri, çok sayıda kanserojen bileşik içerir, ancak bu tür kanserojenlere uzun süreli maruz kalmanın tümörlerin gelişimi ve ilerlemesi üzerindeki mekanizmaları hakkında çok az bilgi vardır. Burada, insan ağız fibroblastlarının tütunsuz tütün özlerine etkilerini inceliyoruz. Gösteriyoruz ki, tütunsuz tütün özleri, içsel reaktif oksijen seviyelerini, oksidatif DNA hasarını ve DNA çift iplikli kırıkları, doz bağımlı bir şekilde yükseltti. Uzatılmış maruz kalma, özlere maruz kalmış fibroblastların, dikkat çekici eşlik eden sekresyon fenotipindeki değişikliklerle birlikte, bir senesans benzeri büyüme duruşuna girmesine neden oldu. Kokültürlerde, özlere maruz kalmış fibroblastlar ve ölümsüzleştirilmiş ancak tümör oluşturmayan keratinositler kullanılarak, özler tarafından değiştirilmiş fibroblastların sekrete ettiği faktörlerin, kısmen dönüştürülmüş epitel hücrelerinin proliferasyonunu ve invazivliğini artırdığını, ancak normal karşılıklarının bunu yapmadığını daha da gösteriyoruz. Ayrıca, tütunsuz tütün özlerine maruz kalmış fibroblastlar, kısmen dönüştürülmüş keratinositlerin E-kaderin, ZO-1 ve involucrin ifadelerini kaybetmesine neden oldu, bu da bozulmuş epitel fonksiyonunu ve malign ilerlemenin yaygın olarak ilişkili olduğu değişiklikleri gösterir. Birlikte, sonuçlarımız, fibroblastların, epitel hücrelerinin saldırganlığını artırarak dolaylı olarak tümör oluşumuna katkıda bulunabileceğini öne sürüyor. Bu nedenle, tütün, sadece epitel hücrelerinde mutajenik değişiklikleri başlatmakla kalmaz, aynı zamanda mutlu hücrelerin büyümesini ve invazyonunu teşvik ederek pro-kanserojen bir stromal ortam yaratır.


ImmTAC-redirected tumour cell killing induces and potentiates antigen cross-presentation by dendritic cells

Dendritik hücreler (DC) tarafından antijen çapraz sunumu, kanser karşısındaki çoklu ve kalıcı T hücre yanıtını tetiklemede kritik bir rol oynadığı düşünülmektedir. Bu nedenle, yeni ortaya çıkan immünoterapi ajanlarının tümör ortadan kaldırmayı düzenlemedeki yeteneği, antijen çapraz sunumunu tetikleyebilme yeteneklerine bağlı olabilir. ImmTAC'lar [kanser karşı bağışıklık uyaran monoklonal T hücre reseptörleri (TCR)], piko molar afiniteli TCR tabanlı antijen tanıma ile T hücreyi CD3'e özgü antikor parçacığı ile etkinleştirme birleştiren yeni bir anti-kanser ajan sınıfıdır. ImmTAC'lar, insan lökosit antijeni (HLA) kısıtlı tümör ilişkili antijenleri, kanser hücreleri tarafından sunulan, özel olarak tanır, bu da T hücre yönlendirmesine ve güçlü anti-tumor yanıtına yol açar. IMCgp100 adı verilen, melanom antijeni gp100'den (HLA-A*02 kısıtlı bir peptit) spesifik bir ImmTAC kullanarak, burada, ImmTAC tarafından tetiklenen melanom hücre ölümünün, DC'ler tarafından melanom antijenlerinin çapraz sunumuna yol açtığını gözlemliyoruz. Bu DC'ler, IMCgp100 tarafından yönlendirilen hem melanom spesifik T hücreleri hem de çoklu T hücreleri etkinleştirebilir. Ayrıca, IMCgp100 varlığında DC'ler tarafından melanom spesifik T hücrelerinin etkinleştirilmesi, tümör mikro ortamında toleransı kırma ihtimalini artıran bir özelliktir. DC çapraz sunumunun mekanizması, 'kıyafet değiştirme' yoluyla gerçekleşir, bu da DC'lerin hızla ve doğrudan, ölen tümör hücrelerinin membran parçalarını yakalamasını içerir. DC'lerin gp100-peptid-HLA komplekslerini çapraz sunumu, bir floresan etiketli çözünür TCR ile görsel olarak ve nicel olarak belirlendi. Bu veriler, ImmTAC'ların, bağışıklık sisteminin hem doğuştan gelen hem de uyarlanabilir bileşenleriyle etkileşime girerek, hastalarda etkili ve kalıcı anti-tumor yanıtını kolaylaştırdığını göstermektedir.


Basal keratinocyte tetrasomy in low-grade squamous intra-epithelial lesions of the cervix is restricted to high and intermediate risk HPV infection but is not type-specific

İnsan papilomavirüsü (HPV) enfeksiyonu, servikal karsinogenezinin erken bir olayı gibi görünüyor ve biyolojik dönüşüm için ek anormaliteler gerekiyor. 179 düşük dereceli servikal squamous intraepiteliyal lezyonları (SIL'ler) ve 15 normal serviks için HPV'nin varlığını analiz ettik, hem in situ hibridizasyon hem de polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanarak. PCR, GP5+/GP6+ primerleri ile yapıldı ve ardından düşük (HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44), orta (HPV 31, 33, 35, 39, 51, 52, 58, 59, 66 ve 68) ve yüksek risk HPV'leri (HPV 16, 18, 45 ve 56) için hibridizasyon ile takip edildi. Ayrıca, interfaz sitogenetik analizi, kromozom 1, 3, 4, 6, 10, 11, 17, 18 ve X'in perisentromerik sondaları kullanılarak kromozomal sayısal anormaliteler için de yapıldı. Tüm dokuz kromozomun tetrasomisi, bazal keratinositlerde tespit edildi ve sadece yüksek risk (46'dan 17) veya orta risk (83'den 23) HPV'ler ile enfekte epitellerde kısıtlıydı, ancak HPV tipi spesifik değildi. Tetrasomi, düşük risk HPV'ler ile enfekte (62'den) herhangi bir epitelde tespit edilmedi. Bu sayılar, çoklu enfeksiyonları da içerir. Bu bulgular, tetrasominin sadece yüksek ve orta risk HPV tiplerine özgü bir özellik olduğunu, ancak HPV tipi spesifik olmadığını göstermektedir. Bu anormaliteyi geliştirecek lezyonları yöneten faktörler henüz belirsizdir. © 2000 Kanser Araştırma Kampanyası


“Rapid-Impact Interventions”: How a Policy of Integrated Control for Africa's Neglected Tropical Diseases Could Benefit the Poor

Son yirmi yılda, insan tropikal enfeksiyonlarının kontrolünde önemli başarılar elde edildi [1]. Bu başarılar, lenfatik filariasis, onchocerciasis, guinea solucanı, lepresi ve trachoma (Kutu 1) gibi özenle ele alınan hastalıkların yaygınlık ve insidansında önemli azalmaların sağlanmasını içeriyor [2]. Her bir bu ihmal edilen hastalık, çoğunlukla düşük gelirli ülkelerin kırsal bölgelerinde ortaya çıkan ve yoksulluğu teşvik eden ve sıklıkla aşağılayıcı bir durumdur (Kutu 2) [3]. Bu hastalıklar, İncil ve diğer antik metinlerde anlatıldığı gibi, insanlığın binlerce yıldır taşıdığı eski rahatsızlıklardır [3]. Ancak şimdi, agresif bölgesel dikey müdahaleler sonucunda, bazı ihmal edilen tropikal enfeksiyonların bazı endemik bölgelerde nihayetinde kontrol altına alınabilir ve hatta ortadan kaldırılabilir olma ihtimali vardır [2-8]. Guinea solucanı enfeksiyonu durumunda, hastalık eradikasyonu da yakında mümkün olabilir [9]. Kutu 2. İhmal Edilen Tropikal Hastalıkların Ortak Özellikleri          İnsanlığın yüzyıllar boyunca taşıdığı eski rahatsızlıklar          Yoksulluğu teşvik eden durumlar          Aşağılayıcı ile ilişkilendirilen          Düşük gelirli ülkelerin kırsalı ve kırılgan devletleri          Bu hastalıklara yönelik ürünleri hedefleyen ticari pazarlar yok          Başarılı bir geçmişi olan müdahaleler uygulandığında.


FTY720 (fingolimod) is a neuroprotective and disease-modifying agent in cellular and mouse models of Huntington disease.

Huntington hastalığı (HD), şu anda tedavisi veya beyin değişikliklerini durdurma veya yavaşlatma yöntemi olmayan genetik bir nörodejeneratif bozukluktur. Bu çalışmada, çoklu skleroz için onaylanmış ilk ağız tedavisi olan FTY720'nin HD modellerinde etkili olup olamayacağını ve sonunda hastalığın tedavisinde alternatif bir tedavi yaklaşımı oluşturup oluşturamayacağını araştırmayı amaçladık. Burada, ön klinik hedef doğrulama paradimlerini kullandık ve R6/2 HD fare modelinde FTY720'nin in vivo etkinliğini inceledik. Bulgularımız, R6/2 farelerinde motor fonksiyonu iyileştirdiğini, hayatta kalmayı uzattığını ve beyin atrofisini azalttığını gösteriyor. FTY720 yönetiminin yararlı etkisi, nöronal aktivite ve bağlantının önemli güçlenmesiyle ilişkiliydi ve aynı zamanda mutant huntingtin agregatlarının azalmasıyla ve serin 13/16 kalıntılarında mutant huntingtin'in fosforilasyonunun artmasıyla paralellik gösteriyordu. Bu kalıntılar, proteinin toksisitesini azaltması öngörülüyor.


Specificity Residues Determine Binding Affinity for Two-Component Signal Transduction Systems

İki bileşen sistemleri (TCS), histidina kinazları ve bunlara karşılık gelen yanıt düzenleyicilerinden oluşur ve bakterilerin çeşitli sinyallere duyarlı olmasını ve bunlara yanıt vermesini sağlar. Histidina kinazları (HK'lar), uyaranlara yanıt olarak, karşılık gelen yanıt düzenleyicilerini (RR'lar) fosforile eder ve defosforile eder. Genel olarak, bu reaksiyonlar son derece özgüdür ve HK ve RR proteinleri arasında uygun bir etkileşim gerektirir. *Myxococcus xanthus* genomu, bakterilerde bulunan en büyük sinyalleme proteinleri repertuarlarından birini kodlar (685 açık okuma çerçevesi [ORF]), en az 127 HK ve en az 143 RR içerir. Bu proteinler arasında, 27'si NtrC ailesi yanıt düzenleyicileri olarak doğrulanmıştır ve bunlardan 21'i, tahmin edilen karşılık gelen kinazlarıyla birlikte kodlanır. Sistem çapında profil oluşturma yöntemleri kullanarak, HK-NtrC RR çiftlerinin hem fosforilasyon hem de fosfataz fonksiyonlarında kinetik tercihler gösterdiğini belirledik, böylece *M. xanthus* içinde karşılık gelen sinyalleme sistemlerini tanımladık. Isotermik titrasyon kalorimetresi ölçümleri, karşılık gelen HK-RR çiftlerinin yaklaşık 1 µM'lik ayrışma sabitleri (Kd) ile etkileşim gösterdiğini, ancak eşdeğer çiftlerin hiçbir ölçülebilir bağlanma göstermediğini ortaya koydu. Son olarak, CrdS histidina kinazıyla HK1190 arasında oluşturulan bir kimera, fosforilasyon ve fosfataz spesifikliğini belirleyen kalıntıların bağlanma afinitesini etkilediğini gösterdi, böylece ayrı protein-protein etkileşimleri kurdu ve çapraz konuşmayı engelledi. Veriler, bağlanma afinitesinin bakteriyel sinyalleme proteinleri için sistem çapında sinyalleme sadakatini düzenleyen kritik bir parametre olduğunu göstermektedir. ÖNEMLİLİK: In vitro fosforilasyon ve fosfataz profil oluşturma testleri ve isotermik titrasyon kalorimetresi kullanarak, *Myxococcus xanthus* içinde bir aile iki bileşen sinyalleme proteinleri için sistem çapında bir yaklaşım sergiledik. Sonuçlar, daha önce belirlenen spesifiklik kalıntılarının bağlanma afinitesini ve karşılık gelen HK-RR çiftleri için fosfataz spesifikliğinin fosforil


hnRNP A1 associates with telomere ends and stimulates telomerase activity.

Telomeraz, bir ribonükleoprotein enzim kompleksi olup, bütünlüklü bir RNA şablonu kullanarak telomerlerin 3' uçlarına kısa DNA tekrarları ekler. DNA alt yapısında G-dörtgen yapısı, telomerazın uzamasını engelleyebilir. Bulduğumuzna göre, hnRNP A1 -önceki telomere uzunluğu düzenlemesiyle ilişkili olduğu bilinen- hem tek iplikli hem de yapılandırılmış insan telomerik tekrarlara bağlanır ve bu son durumda, onların daha yüksek düzen yapısını bozar. 293 insan embriyofik karaciğer hücre özlemi için in vitro telomeraz testi kullanarak, hnRNP A/B proteinlerinin yokluğunun telomeraz aktivitesini dramatik olarak azalttığını gözlemledik, ki bu aktivite, saflaştırılmış rekombine hnRNP A1 eklenmesiyle tamamen geri kazanıldı. Bu bulgu, hnRNP A1'in telomeraz holoenziminin yardımcı, hatta zorunlu bir faktör olarak işlev gördüğünü öne sürüyor. Ayrıca, kromatin immünprecipitasyonu kullanarak, hnRNP A1'in insan telomerlerinde in vivo ilişkili olduğunu gösterdik. Öneriyoruz ki, hnRNP A1, her translokasyon adımında oluşan G-dörtgen veya G-G saç akımı yapısını açarak telomere uzamasını uyarır.


Rapamycin passes the torch: a new generation of mTOR inhibitors

Memeliyer hedefi rapamisin (mTOR), besinlere, büyüme faktörlerine ve hücre içi enerji seviyelerine yanıt olarak büyüme ve metabolizmayı kontrol eden alışılmadık bir protein kinazdır. Rapamisin, mTOR'un tümosterik bir inhibitörüdür ve 1999'da immün baskılayıcı olarak onaylanmıştır. Son yıllarda, kanser ilacı potansiyeli üzerine odaklanma olmuştur. Ancak, rapamisin ve analoglarının (rapaloglar) performansı, kanser alt kümelerinde izole başarılara rağmen, belirsiz kalmıştır, bu da mTOR'a yönelik hedeflemenin tam terapötik potansiyelinin henüz keşfedilmediğini göstermektedir. Yeni nesil ATP rekabetçi inhibitörleri, mTOR katalitik sitesine doğrudan hedeflenen ve güçlü ve kapsamlı mTOR baskılama gösteren ve erken klinik denemelerde olanlardır.


Dynamic capsule restructuring by the main pneumococcal autolysin LytA in response to the epithelium

Bakteriyel patojenler, bakterisid bağışıklık moleküllerine karşı korunmak için karmaşık karbonhidrat kapsülleri üretirler. Paradoksal olarak, pneumokok kapsülü, epitel yüzeylerinde bulunan antimikrobiyal peptitlere karşı bakteriyi hassas hale getirir. Burada, antimikrobiyal peptitlerle etkileşime girdiklerinde, kapsülü hücre yüzeyinden dakikalar içinde uzaklaştıran kapsülsüz pneumokokların hayatta kaldığını gösteriyoruz. Bu süreç, intihar amidaz otolizin LytA'ya bağlıdır. Klasik bakteriyel otolizden farklı olarak, kapsül atımı sırasında LytA, bakterinin hayatta kalmasını teşvik eder ve hücre çevresinde dairesel olarak dağılır. Bununla birlikte, hem otoliz hem de kapsül atımı, LytA'nın hücre duvarı hidrolitik aktivitesine bağlıdır. Kapsül atımı, epitel hücrelerine istilayı dramatik olarak artırır ve erken akut solunum enfeksiyonu sırasında pneumokokların yüzeyde bağlanmış kapsülü azaltmanın ana yoludur. Daha önce tanınmayan LytA'nın kapsülü kaldırma rolü, neredeyse tüm klinik izole edilmiş pneumokokların bu enzimi korumasının nedenini açıklayabilir, çünkü antibiyotiklerin ölümcül seçici baskısı vardır.


The mammalian Scribble polarity protein regulates epithelial cell adhesion and migration through E-cadherin

Scribble (Scrib), Drosophila melanogaster'de sinaptik fonksiyon, nöroblast farklılasyonu ve epitel polarizasyonu için gerekli olan korunmuş bir kutupluluğu proteini. Ayrıca bir tümör baskılayıcıdır. Fareler ve sıçanlar'da, Scrib reseptör geri dönüşümü ve düzlem kutupluluğu ile ilişkilendirilmiştir, ancak üst/alt kutupluluğu ile değil. Şimdi, Scrib'in indirgenmesi Madin-Darby köpek köpeği epitel hücreleri arasındaki yapışımı bozduğunu gösteriyoruz. Sonuç olarak, hücreler mesenkimal bir görünüm kazanır, daha hızlı göç eder ve yönsüzleşir. Sıkı bağlantı montajı gecikse de, tam katmanlı monolayer'lar hala polarize kalır. Bu etkiler Rac aktivasyonu veya Scrib'in βPIX'e bağlanmasıyla bağımsızdır. Aksine, Scrib'in yokluğu E-kadherin ile hücre-hücre yapışımını bozar. Morfoloji ve göçteki değişiklikler E-kadherin'in indirgenmesiyle fenokoplanır. Yapışma kısmen E-kadherin-α-katenin füzyon proteininin ifadesiyle kurtarılır, ancak E-kadherin-yeşil floresan proteini ile değil. Bu sonuçlar, Scrib'in E-kadherin ve katenin'ler arasındaki bağlantıyı stabilize ettiğini ve memelilerde Scrib'in epitel hücre yapışımı ve göçünü düzenleyerek tümör baskılayıcı olarak davranabileceğini düşündürmektedir.


Histone acetylation and DNA demethylation of T cells result in an anaplastic large cell lymphoma-like phenotype.

Anaplastik büyük hücre lenfomunun (ALCL) karakteristik bir özelliği, T hücre ifade programının önemli ölçüde baskılanmasıdır, ancak kökeni T hücredir. Bu T hücre fenotipinin baskılanmasının nedenleri hala bilinmemektedir. Epigenetik mekanizmaların bu T hücre fenotipinin kaybından sorumlu olup olmadığını aydınlatmak için, ALCL ve T hücre lenfoma/leukemi hücre hatları (n=4, her biri) epigenetik düzenleyicilerle tedavi edildi, bu da DNA demetilasyonunu ve histon asetilasyonunu tetikledi. Tedavi edilmiş ve tedavi edilmemiş hücre hatlarından elde edilen küresel gen ifade verileri oluşturuldu ve farklı ifade edilen genler gerçek zamanlı ters transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu ve batı blot analizi ile değerlendirildi. Ayrıca, kromatin immünopresipitasyon ile histon H3 lisin 27 trimetilasyonu analiz edildi. ALCL hücrelerinin kombine DNA demetilasyonu ve histon asetilasyonu, T hücre fenotipini yeniden oluşturamadı. Bunun yerine, aynı tedavi T hücrelerinde şunları indükledi: (i) ALCL'ye özgü genlerin (örneğin ID2, LGALS1, c-JUN) ifade artışı, ve (ii) T hücre fenotipinin neredeyse tamamen yok olması, CD3, LCK ve ZAP70 dahil. Ayrıca, önemli T hücre transkripsiyon faktörü genlerinin (GATA3, LEF1, TCF1) histon H3 lisin 27'nin baskılayıcı trimetilasyonu, ALCL hücrelerinde mevcuttu, bu da immünohistokimya ile gösterildiği gibi primer tümör örneklerinde bunların yokluğuna uygundur. Verilerimiz, epigenetik olarak etkinleştirilmiş baskılayıcıların (örneğin ID2) ALCL'de T hücre ifade programının baskılanmasına katkıda bulunduğunu ve bu baskılamanın histon H3 lisin 27'nin trimetilasyonu ile korunduğunu öne sürmektedir.


YEASTRACT: providing a programmatic access to curated transcriptional regulatory associations in Saccharomyces cerevisiae through a web services interface

YEAst Arama Transkripsiyon Düzenleyicileri ve Konsensüs Takibi (YEASTRACT) bilgi sistemi (http://www.yeastract.com), Saccharomyces cerevisiae'de transkripsiyon düzenleyici ilişkileri analizini desteklemek için geliştirildi. Haziran 2010'da güncellenen bu veritabanı, 110 karakterize edilmiş transkripsiyon faktörleri (TF'ler) için 298 spesifik DNA bağlanma siteleri de dahil olmak üzere, 48.200'den fazla düzenleyici ilişki içerir. Veritabanında depolanan tüm düzenleyici ilişkiler incelendi ve bu ilişkilere destek olan deneysel kanıtlar hakkında ayrıntılı bilgi eklendi ve doğrudan veya dolaylı kanıtlar olarak sınıflandırıldı. Kullanıcıların YEASTRACT kullanıcı isteklerine yanıt olarak toplanan bu yeni verileri dahil etmeleri, TF'lerin hedef genlerinin promotör bölgesinde doğrudan eylemi için deneysel kanıtların varlığına göre sorguları kısıtlamalarına olanak tanır. Bu sürümün başka yeni özelliği, tüm verilerin makine okunabilir bir web hizmeti arayüzü aracılığıyla erişilebilir olmasıdır. Kullanıcılar artık mevcut web arayüzünde sunulan sorgu setine kısıtlanmaz ve ek işlevselliklerini kendi uygulamalarını kullanarak YEASTRACT verilerini sorgulamak, almak ve kullanmak için web hizmeti arayüzünü kullanabilirler. YEASTRACT bilgi sistemi, önemli biyolojik soruları yanıtlamak için düzenlenmiş verilerin kullanımını kolaylaştıran birkaç hesaplama aracı ile de tamamlanmaktadır. 2006'daki ilk sürümünden bu yana, YEASTRACT, dünya çapında yüzlerce araştırmacı tarafından yoğun bir şekilde kullanılmıştır. Yeni verileri ve hizmetleri sunarak, sistemin maya biyologları ve sistem biyolojisi araştırmacıları için önemli bir araç olmaya devam etmesini umuyoruz.


Mechanisms that Specify Promoter Nucleosome Location and Identity

Eukaryotik gen promotörlerinin kromatin mimarisi genellikle en az bir H2A.Z varyant kromatininle çevrili bir nükleozom-siz bölge (NFR) ile karakterizedir. DNA-histon etkileşimlerinin termodinamik özelliklerine dayalı nükleozom pozisyonlarının hesaplamalı tahminleri teoriden pratikte sınırlı başarı göstermiştir. Burada, S. cerevisiae'deki temel RSC yeniden düzenleme kompleksinin eyleminin bu tutarsızlığı açıklamada yardımcı olduğunu gösteriyoruz. RSC'nin yoksun olduğu hücrelerde, NFR'ler küçülür ve ortalama pozisyonlar çevredeki nükleozomlar tahmin edilen yerlere doğru hareket eder. Promotörlerin farklı alt kümelerinde nükleozom pozisyonlandırması ayrıca temel Myb ailesi proteinleri Abf1 ve Reb1'in bağlanma sitelerinin NFR'lerde zenginleşmesiyle ek olarak gerektirir. Buna karşılık, H2A.Z deposisyonu nükleozom pozisyonlandırması için gereksizdir. H2A.Z deposisyonunu düzenlemek için bir steroid indüklenebilir protein splis stratejisi kullanarak, NFR'lerin kurulmasının H2A.Z deposisyonuna gerekli olduğunu gösteriyoruz. Bu çalışmalar, promotör kromatin mimarisinin montaj için düzenlenmiş bir yolunu öne sürüyor.


HIV seropositivity and tuberculosis in a large general hospital in Malawi.

Malavi'de edinilmiş bağışıklık eksikliği sendromu (AIDS) vakalarının Orta Afrika'daki en yüksek oranlarından birine sahip olduğu gözlemlenmiştir. Tüberküloz, hastalığın önemli ilk belirtilerinden biri olduğu için, Zomba Genel Hastanesi'nin tüberküloz (TB) bölümlerine yatırılan ardışık hastalara insan bağışıklık virüsü (HIV) antikorları testi yapılması için izin istendi. Ayrıca, Eylül 1986'dan itibaren klinik olarak bağışıklık eksikliği şüphesi olan tüm tıbbi yatışlı hastalar ve Nisan 1988'den itibaren tüm kan bağışçıları HIV seropozitifliği için test edildi. TB hastalarının %75'i gönüllü oldu; 125'in 32'si (26%) seropozitif çıktı. 20-40 yaş arası yüksek risk grupları arasında bu oran %32'ye yükseldi. Bağışıklık eksikliği şüphesi olan tıbbi yatışlı hastalarda, seropozitiflik oranı Nisan 1987'den Ekim 1988'e kadar keskin bir şekilde arttı. Test edilen kan bağışçıları arasında %20 seropozitif çıktı.


Determinants of neonatal mortality in Indonesia

## Arka Plan
Neonatal ölüm, küresel olarak beş yaş altı çocuk ölümlerinin neredeyse %40'ını oluşturur. Neonatal ölümle ilişkili faktörleri anlamak, odaklanmış ve kanıt temelli sağlık müdahalelerinin geliştirilmesine rehberlik ederek, bu ölümleri önlemek için önemlidir. Bu çalışma, 1997-2002 yılları arasında bir ulusal örneklemde doğumları içeren Endonezya'da neonatal ölümün belirleyicilerini belirlemeyi amaçlamıştır.

## Yöntemler
Analizin veri kaynağı, 2002-2003 Endonezya Demografik ve Sağlık Anketi'dir. Bu anket, 1997-2002 yılları arasında tek doğumlu canlı doğan 15.952 bebeğin hayatta kalma bilgilerini incelemiştir. Hiyerarşik bir yaklaşım kullanarak çok düzeyli lojistik regresyon analizi, topluluk, sosyo-ekonomik durum ve yakın belirleyiciler açısından neonatal ölümle ilişkili faktörleri incelemek için gerçekleştirilmiştir.

## Bulgular
Topluluk düzeyinde, Doğu Java'dan (OR = 5,01, p = 0,00) ve Kuzey, Orta ve Güneydoğu Sulawesi ve Gorontalo'nun birleşiminden (OR = 3,17, p = 0,03) gelen bebeklerin, en düşük neonatal ölüm oranlarına sahip Bali, Güney Sulawesi ve Jambi eyaletlerine kıyasla daha yüksek neonatal ölüm riski olduğu bulunmuştur. Küme içinde eğitimli doğum yardımcılarının yardım ettiği doğumların yüzdesinin artmasıyla, neonatal ölüm riskinde kademeli bir azalma gözlemlenmiştir. Hem annenin hem de babasının çalışan bebekler (OR = 1,84, p = 0,00) ve babasının işsiz bebekler (OR = 2,99, p = 0,02) için neonatal ölüm riski daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca, daha yüksek rütbeli bebekler (OR = 2,82, p = 0,00), erkek bebekler (OR = 1,49, p = 0,01), ortalama boyutun altındaki bebekler (OR = 2,80, p = 0,00) ve annesinin doğum komplikasyonları öyküsü olan bebekler (OR = 1,81, p = 0,00) için de risk daha yüksektir. Herhangi


High density mapping of the MHC identifies a shared role for HLA-DRB1*01:03 in inflammatory bowel diseases and heterozygous advantage in ulcerative colitis

Genom genişlikteki Crohn hastalığı ve ülseratif kolit olarak bilinen ilişkili kronik enflamatuar bağırsak hastalıkları (IBD) üzerine yapılan çalışmalar, ana histokompatibilite kompleksi (MHC) ile güçlü bir ilişkilendirme kanıtı göstermiştir. Bu bölge, antijen sunan klasik insan lökosit antigeni (HLA) molekülleri de dahil olmak üzere birçok immünolojik adayı kodlar. IBD üzerine yapılan çalışmalar, HLA ve non-HLA genlerinde birden fazla bağımsız ilişkilendirme olduğunu göstermiştir, ancak bunlar, ilişkilendirme mimarisini tanımlamak ve nedenli alelleri belirlemek için istatistiksel güce sahip olmamıştır. Bu sorunu ele almak için, >32.000 IBD hastasında MHC'de yüksek yoğunluklu SNP tiplemesi yaptık, birden fazla HLA alelini ima ederek, öncelikle Crohn hastalığı ve ülseratif kolitlerde HLA-DRB1*01:03'ün önemli bir rolü vardır. Bu hastalıklar arasında dikkat çekici farklılıklar gözlemlenmiştir, bunlara sınıf II HLA varyantlarının baskın rolü ve ülseratif kolitte homozigot dezavantaj gözlemlenmiştir, bu da IBD'nin patogenezi için bağırsak ortamında adaptif bağışıklık tepkisinin önemli bir rol oynadığını göstermektedir.


High-Threshold Mechanosensitive Ion Channels Blocked by a Novel Conopeptide Mediate Pressure-Evoked Pain

Memnuniyet verici olarak, memelilerde somatosensory mekanotransdüksiyonun moleküler temeli hakkında çok az bilgi vardır. Kültürel sırt kök ganglionu nöronlarında mekanik olarak etkinleştirilen akımlar üzerinde etki gösteren bir peptit toksin kütüphanesi taraması yaptık. Bir konopeptid analoğu, zararlı mekanosensasyon bloker 1 (NMB-1) olarak adlandırılan, belirli duyusal nöronlarda (IC50 1 µM) sürekli mekanik olarak etkinleştirilen akımları seçici olarak inhibe eder. Biotinli NMB-1 aktivitesini korur ve periferin pozitif ağrı duyusal nöronlara seçici olarak bağlanır. NMB-1'in seçiciliğinin, sodyum ve kalsiyum voltaj kapılı kanallar veya asit algılama iyon kanalları veya TRPA1 kanalları gibi ligand kapılı kanallara karşı hiçbir inhibe edici etkisi olmaması gerçeğiyle teyit edildi. Öte yandan, tarantula toksini GsMTx-4, uzatma etkinleştirilmiş iyon kanallarını inhibe eder ve duyusal nöronlarda mekanik olarak etkinleştirilen akımlar üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Davranışsal testlerde, NMB-1 sadece yüksek yoğunluklu, ağrılı mekanik uyaranlara karşı tepkileri inhibe eder ve düşük yoğunluklu mekanik uyaranlara veya termosensasyona karşı hiçbir etkisi yoktur. Beklenmedik bir şekilde, NMB-1 aynı zamanda koklear saç hücrelerinde hızlı FM1-43 yüklenmesini (mekanotransdüksiyonun bir ölçümü) de inhibe eder. Bu veriler, farklı farmakolojik kanalların farklı mekanik uyaran türlerine yanıt verdiğini ve sürekli mekanik olarak etkinleştirilen akımların zararlı mekanosensasyona dayandığını gösterir. NMB-1, bu nedenle, işitme ve basınçla tetiklenen ağrıya dahil kanalları moleküler olarak tanımlamak için yeni bir tanı aracı sağlar.


Hyperactive Neuroendocrine Secretion Causes Size, Feeding, and Metabolic Defects of C. elegans Bardet-Biedl Syndrome Mutants

Bardet-Biedl sendromu (BBS), nadir bir otozomal resesif bozukluktur ve klinik belirtileri polidaktili, retinopati, hiperfaji, obezite, kısa boy, bilişsel bozukluk ve gelişimsel gecikmeler içerir. Çeşitli organizmalarda BBS proteinlerinin bozulması, cilya oluşumunu ve işlevini bozar ve BBS'nin çok organlı kusurları, çeşitli cilya ilişkili sinyal yollarında eksikliklere atfedilmiştir. *C. elegans*'ta bbs genleri, bu hayvanların altmış cilalı duyusal nöronlarda yalnızca ifade edilir ve bbs mutantları, duyusal kusurlar ve vücut boyutu, beslenme ve metabolik anormallikler gösterir. Burada, birçok diğer cilya kusurlu mutantlara karşıt olarak, *C. elegans* bbs mutantlarının yoğun çekirdekli vesiklerin artmış salınımını ve organizma çapında fenotipleri, insülin, nöropeptit ve biyojenik amin sinyal yollarının artmış aktiviteleriyle ilişkili olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, bbs mutantlarının vücut boyutu, beslenme ve metabolik anormalliklerinin, cilya kusurlarını düzeltmeden yoğun çekirdekli vesiklerin salınımını engellemekle düzeltilebileceğini gösteriyoruz. Bu bulgular, BBS proteinlerinin yoğun çekirdekli-vesikül salınımını düzenlemede rolüne işaret eder ve Bardet-Biedl Sendromunun bazı özelliklerinin aşırı nöroendokrin sekresyonundan kaynaklanabileceğini öne sürer.


Fiji: an open-source platform for biological-image analysis

Fiji, popüler açık kaynaklı yazılım ImageJ'in bir dağıtımıdır ve biyolojik görüntü analizi üzerine odaklanmıştır. Fiji, modern yazılım mühendisliği uygulamalarını kullanarak güçlü yazılım kütüphanelerini çeşitli betik dilleriyle birleştirir, bu da görüntü işleme algoritmalarının hızlı prototipleme yeteneğini sağlar. Fiji, yeni algoritmaları ImageJ eklentilerine dönüştürmeyi ve entegre güncelleme sistemi aracılığıyla son kullanıcılarla paylaşmayı kolaylaştırır. Bilgisayar bilimi ve biyoloji araştırma toplulukları arasında verimli işbirliği platformu olarak Fiji'yi öneriyoruz.


Pharmacologic characterization of a potent inhibitor of class I phosphatidylinositide 3-kinases.

Geniş kapsamlı kanıtlar, lipit fosfatidylinositid 3-kinaz (PI3K) yolunun çeşitli insan kanserlerinin oluşumu ve ilerlemesinde rol oynadığını göstermektedir. Bu nedenle, PI3K inhibitörleri, moleküler kanser terapötikleri açısından önemli bir potansiyele sahiptir. Burada, sınıf I PI3K'nin yeni bir serinin prototipi olan bir inhibitörün farmakolojik özelliklerini ayrıntılı olarak açıklıyoruz. PI103, p110alfa (2 nmol/L), p110beta (3 nmol/L), p110delta (3 nmol/L) ve p110gamma (15 nmol/L) gibi rekombine PI3K izoforlarına karşı düşük IC50 değerleriyle güçlü bir inhibitördür. PI103 ayrıca 0.5 mikromol/L konsantrasyonda TORC1'i %83.9'a kadar inhibe eder ve DNA-PK'ye karşı IC50'i 14 nmol/L'dir. PI103'ün PI3K ailesine karşı yüksek seçiciliği, 70 protein kinaz panelinde PI103'ün etkinliğinin olmaması ile gösterilmiştir. PI103, çeşitli insan kanser hücrelerinin in vitro'da çoğalmasını ve istilasını güçlü bir şekilde inhibe eder ve PI3K sinyalleme inhibisyonu ile tutarlı biyomarkör modülasyonu gösterir. PI103, ancak hızlı bir şekilde metabolize edilir, ancak dokulara ve tümörlere hızlı bir şekilde dağılır. Bu, sekiz farklı insan kanser xenograft modelinde tümör büyüme gecikmesine yol açar, bu modeller çeşitli PI3K yolu bozukluklarına sahiptir. U87MG glioblastomlarda AKT'nin fosforilasyonunda azalma gözlemlenmiştir, bu da ilaç seviyeleriyle tutarlıdır. Ayrıca, ortotopik meme ve yumurtalık kanser xenograft modellerinde istilayı inhibe ettiğimizi ve PI103'ün anti-anjenik potansiyele sahip olduğunu kanıtladığımızı gösterdik. Hızlı in vivo metabolizmasına rağmen, PI103, sınıf I PI3K'nin biyolojik işlevini araştırmak için değerli bir araç bileşiktir ve özellikle bu yeni sınıfın hedefli moleküler kanser terapötiklerinin daha da iyile


Optimized CRISPR/Cas tools for efficient germline and somatic genome engineering in Drosophila.

Tip II kümelenmiş düzenli aralıklı kısa palindromik tekrarlar (CRISPR)/CRISPR ilişkili (Cas) sistemi, çeşitli organizmaların genomlarını manipüle etmek için son zamanlarda güçlü bir yöntem olarak ortaya çıkmıştır. Burada, *Drosophila melanogaster* için yüksek verimlilikte genom mühendisliği için bir araç kutusu rapor ediyoruz. Bu araç kutusu, transgenik Cas9 hatları ve çok yönlü rehber RNA (gRNA) ifade plazmidlerinden oluşmaktadır. Sistematik değerlendirme, evrensel veya germ-line kısıtlı aktivite desenlerine sahip Cas9 hatlarının varlığını ortaya koymaktadır. Ayrıca, aynı gRNA'nın farklı U6 snRNA promotörlerinden ifade edilmesinin farklı aktivite düzeylerine sahip olduğunu da gösteriyoruz. Daha önce test edilmemiş U6:3 promotörü en güçlü etkiyi vermektedir. Uygun bir Cas9 ve gRNA kombinasyonu, 25-100% ile çeşitli esansiyel ve nesli tükenmemiş genlere hedefleme imkanı sunmaktadır. Ayrıca, optimize edilmiş CRISPR/Cas araçlarının, offset nicking tabanlı mutagenez için de kullanılabileceğini gösteriyoruz. Ayrıca, oligonükleotit veya uzun çift iplikli donör şablonları ile birlikte kullanıldığında, araçlarimiz homoloji yönlendirilmiş tamir ile genomun hassas düzenlemesini, seçici işaretçilere ihtiyaç duymadan, oranlarla mümkün kılmaktadır. Son olarak, CRISPR/Cas ile medyada somatik hücrelerde biallelik hedeflemesinin verimli bir şekilde gerçekleştirilmesinin ardından, işlevsizlik fenotiplerinin ortaya çıkmasını ortaya koyuyoruz. Kümelenmiş düzenli aralıklı kısa palindromik tekrarlar (CRISPR)/CRISPR ilişkili (Cas) araçlarımız, belirli genlerin mutasyon fenotiplerinin hızlı değerlendirmesini ve tek nükleotit hassasiyeti ile genomun hassas düzenlemesini kolaylaştıracaktır. Sonuçlarımız ayrıca, CRISPR/Cas ile yüksek verimlilikte genetik tarama için de yol açmaktadır.


Cost-effectiveness of 10-Year Risk Thresholds for Initiation of Statin Therapy for Primary Prevention of Cardiovascular Disease.

ÖNEMLİLİK Amerikan Kalp Derneği ve Amerikan Kalp Derneği (ACC/AHA) kolesterol tedavi kılavuzları, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASKD) geçmişi olmayan yetişkinlere statinler tedavisi konusunda geniş çaplı etkilere sahiptir.

HEDEF Bu çalışmada, ACC/AHA kolesterol tedavi kılavuzlarında kullanılabilecek çeşitli 10 yıllık ASKD risk eşiklerinin maliyet etkinliğini tahmin etmek.

YÖNTEM, AYAR VE KATILIMCIYLAR Mikro simülasyon modeli, ömür boyu zaman dilimi, ABD toplum perspektifi, maliyetler için %3 indirim oranı ve sağlık sonuçları için. Modelde, 40-75 yaşları arasında temsilci bir ABD nüfusundan hipotezsel bireyler, statin tedavisi aldı, ASKD olayları yaşadı ve ASKD ile ilgili veya ASKD ile ilgili olmayan nedenlerden dolayı öldü, bu da ASKD doğal tarihi ve statin tedavi parametrelerine dayanmaktadır. Model parametreleri için veri kaynakları, Ulusal Sağlık ve Beslenme Taramaları, büyük klinik denemeler ve statin faydaları ve tedavisi ile ilgili meta analizler ve diğer yayınlanan kaynaklar içeriyordu.

ANA SONUÇLAR VE ÖlÇÜTLER Önlenen ASKD olayları ve kazanılan kalite ayarlı yaşam yılı (QALY) başına ek maliyetler.

SONUÇLAR Temel senaryoda, mevcut ASKD eşik değeri %7.5 veya daha yüksek, bu da statin tedavisi alan yetişkinlerin %48'ini kapsadığı tahmin edilmektedir, 7.5% veya daha yüksek ASKD risk eşik değeri ile karşılaştırıldığında 37.000 $/QALY'lik ek maliyet etkinliği oranı (ICER) bulunmaktadır. Daha gevşek ASKD eşik değerleri olan %4.0 veya daha yüksek (statin tedavisi alan yetişkinlerin %61'ini kapsar) ve %3.0 veya daha yüksek (statin tedavisi alan yetişkinlerin %67'sini kapsar) 81.000 $/QALY ve 140.000 $/QALY'lik ICER'lere sahiptir. 7.5% veya daha yüksek ASKD risk eşik değerinden 3.0% veya daha yüksek ASKD risk eşik değerine geçiş, 161.560 ek kardiyovask


Biochemical Properties of Highly Neuroinvasive Prion Strains

Bulaşıcı prionlar, periferik giriş sitelerinden merkezi sinir sistemine (CNS) yayılır ve burada ilerleyici nörodejenerasyona neden olur, bu da nihayetinde ölüme yol açar. Ancak prion hastalığının patogenezinin, anormal şekilde katlanmış ve agrega haline gelmiş PrP(Sc) proteininin varyantı veya konformasyonuna bağlı olarak dramatik farklılıklar gösterebileceği bilinmektedir. Çoğu prion varyantı CNS'ye girer, ancak bazı prion varyantları giriş yapamaz ve hastalık klinik belirtileri göstermez. Bu varyantlar arasında patogenezdeki bu etkileyici farklılıkların konformasyonel temeli belirsizdir. Fare adapteli prion varyantları kullanarak, burada yüksek derecede nöroinvazif prion varyantlarının beyinlerde yaygın agregalar oluşturduğu, konformasyonel olarak kararsız ve denaturasyon koşullarında istikrarsız olduğu, ve hızla ölümcül bir hastalığa neden olduğu gösteriliyor. Bu nöroinvazif varyantlar, kısa inkübasyon dönemlerinde PrP(Sc) üretimini verimli bir şekilde gerçekleştirir. Buna karşılık, zayıf nöroinvazif prion varyantları büyük fibriller plakalar oluşturur ve istikrarlı, konformasyonel olarak kararlı ve uzun inkübasyon dönemlerinde PrP(Sc) üretimini verimsiz bir şekilde gerçekleştirir. Genel olarak, bu sonuçlar en nöroinvazif prion varyantlarının da en istikrarsız olanlar olduğunu ve en hızlı dönüştürülen prionların verimli yayılımlarının ve istikrarsız doğalarının, CNS'ye verimli yayılımlarıyla ilişkili bir özellik olabileceğini desteklemektedir.


The twin-arginine translocation (Tat) protein export pathway

Çift arginin taşıma (Tat) protein dışa çıkarma sistemi, çoğu bakteri ve arkelerin sitoplazmik zarlarında bulunur ve tamamen katlanmış proteinleri taşımak gibi oldukça alışılmadık bir özelliğe sahiptir. Bu nedenle sistem, iyon geçirmezliği korurken farklı boyutlarda yapılandırılmış makromoleküler substratların geçişine izin verecek kadar büyük bir zar içi yol sağlamalıdır. Gram negatif bakteri Escherichia coli'de, bu karmaşık görevi gerçekleştirmek için sadece üç küçük zar proteini kullanılır: TatA, TatB ve TatC. Bu incelemede, bu etkileyici makinenin nasıl çalıştığına dair son gelişmeleri özetleyeceğiz.


New developments in the ATSAS program package for small-angle scattering data analysis

ATSAS (versiyon 2.4) paketindeki yeni gelişmeler, izotropik küçük açılı X-ışını ve nötron saçılma verilerinin işlenmesi ve analiz edilmesi için açıklanmıştır. Bunlar şunları içerir: (i) çoklu platform verileri manipülasyon ve görüntüleme araçları, (ii) otomatik veri işleme ve genel parametrelerin hesaplanması için programlar, (iii) diğer yapısal yöntemlerden yüksek ve düşük çözünürlüklü modellerin daha iyi kullanımı, (iv) zayıf etkileşimli oligoomerik sistemler ve kompleksler için üç boyutlu modellerin oluşturulması için yeni algoritmalar, ve (v) karışımlardan ve esnek sistemlerden gelen verilerin analizini geliştirmek için araçlar. Yeni ATSAS sürümü, mevcut ana platformlar (Windows, Linux ve Mac OSX) için kurucular içerir ve iyileştirilmiş dizinli kullanıcı belgeleri sağlar. Weble ilgili gelişmeler, kullanıcı tartışma forumu ve ATSAS programlarını çalıştırmak için çevrimiçi erişimin genişletilmesi de sunulmaktadır.


The First Myriapod Genome Sequence Reveals Conservative Arthropod Gene Content and Genome Organisation in the Centipede Strigamia maritima

Myriapodlar (örneğin, centipedes ve millipedes), diğer eklembacaklılara göre basit bir omolog vücut planına sahiptir. Bu sınıfın tüm üyeleri karasal ortamlarda yaşar, ancak böcekler gibi karasal yaşamlarını bağımsız olarak edindiler. Myriapoda, dizilemiş bir genomu olmayan tek eklembacaklı sınıftır. Strigamia maritima adlı centipedenin genomunu analiz ediyoruz. Bu genom, daha az gen kaybı ve yeniden düzenlenmeye uğramış kompakt bir genom korur ve daha önce dizilenmiş eklembacaklılardan daha az gen kaybı ve yeniden düzenlenmeye uğramıştır. Ayrıca, böceklerde kaybolan bilaterian atadan korunan birçok ortolog geni içerir. Analizimiz, birçok genin korunmuş makro-sentez bağlamlarında yer aldığını ve birçok küçük ölçekli gen kümelenmesi örneğini ortaya koyar. Strigamia maritima'nın bazı problemlerine böceklerden farklı çözümler sunduğunu birkaç örnek açıklıyoruz. Böcek olfaktori gen ailesi S. maritima'da yoktur ve havada koku alma, diğer reseptör gen ailelerinin genişlemesiyle gerçekleştirilir. Bazı genler için S. maritima, böceklerin alternatif splice kullanması yerine kodlama dizisini çeşitlendirmek için paraloglar geliştirmiştir. Bu, Dscam geni için en çarpıcıdır; Drosophila'ta 100.000'den fazla alternatif splice formu üreten, ancak S. maritima'da 100'den fazla paralog tarafından kodlanan bir gen. Görünüşe göre, herhangi bir bilinen fotosensör proteini olmayan kör bir organizmanın yokluğuyla birlikte, kanonik sirkadiyen saat genlerinin de yokluğu ilginç bir bağlantıyı ortaya koyuyor. Myriapodların evrimsel konumunu kullanarak, birkaç belirli moleküler mekanizmanın ve özelliklerin ortaya çıkış noktasını belirleyebiliyoruz. Örneğin, gençlik hormonu sinyalizasyonunun eklembacaklıların dış iskeletinin ortaya çıkışıyla birlikte evrimleştiğini ve RR-1 içeren kütikül proteinlerinin Mandibulata'ya giden soyda evrimleştiğini sonucuna varıyoruz. Ayrıca, çeşitli gen genişlemeleri ve kayıplarının ne zaman meydana geldiğini de belirliyoruz. Strigamia maritima'nın genomu, atalarımızın ek


Genetic and Functional Diversification of Small RNA Pathways in Plants

Çok hücreli ökaryotlar, yaklaşık 21-24 nükleotit uzunluğunda iki genel türe ait küçük RNA molekülleri üretir: mikroRNA (miRNA) ve kısa müdahale edici RNA (siRNA). Bunlar, genleri, transpozonları ve virüsleri susturmak veya düzenlemek, kromatin ve genom yapısını değiştirmek için diziye özgü rehberler olarak işlev görürler. Küçük RNA'ların oluşumu veya aktivitesi, Dicer (veya Dicer Benzeri [DCL]) ve Argonaute proteinlerini kodlayan gen ailelerine ait faktörlere ve bazı siRNA'lar için RNA bağımlı RNA polimeraz (RDR) proteinlerine bağlıdır. Birçok hayvanla farklı olarak, bitkiler birden fazla DCL ve RDR proteini kodlar. Arabidopsis thaliana'nın bir dizi ekleme mutantı kullanılarak, üç DCL proteini için benzersiz işlevler, miRNA (DCL1), endojen siRNA (DCL3) ve viral siRNA (DCL2) biyosentezi için tespit edildi. Bir RDR proteini (RDR2) tüm analiz edilen endojen siRNA'lar için gereklidir. DCL3 ve rdr2 mutantlarında endojen siRNA kaybı, bazı lokuslarda heterokromatik işaretlerin kaybı ve artan transkriptik birikimle ilişkilendirildi. Turnip crinkle virüsüne karşı siRNA oluşumu aktivitesindeki kusurlar, dcl2 mutlu bitkilerde artan virüs duyarlılığıyla korelasyon gösterdi. Sonuç olarak, DCL ve RDR genlerinin çoğalması ve çeşitlenmesi, bitkilerin gelişimi, kromatin yapısı ve savunmada küçük RNA yönlendirilmiş yolların uzmanlaşmasında katkıda bulunmuştur.


Immunosuppressant FTY720 inhibits thymocyte emigration.

Timusun başlıca rolleri arasında, olgun T hücrelerini periferik bağışıklık sistemine sağlamak yer alır, ancak hücre dışına çıkma mekanizmaları tam olarak anlaşılmamıştır. Bu çalışmada, yeni bir immünosupresif reaktif madde olan FTY720'nin, T hücrelerinin timustan dışına çıkmasını engelleme yeteneğini inceledik. Günlük olarak 1 mg/kg dozda FTY720 yönetimi, periferik kan T limfositlerinin sayısında belirgin bir azalmaya neden oldu. Timusta, uzun süreli günlük FTY720 yönetimi, olgun meduller thymositlerin (CD4(+)CD8(-) ve CD4(-)CD8(+)) oranında üç ila dört kat artışa ve çift pozitif hücre (CD4(+)CD8(+)) oranında hafif bir azalmaya yol açtı. Fenotipik analiz (TCRalpha beta, H-2K(d), CD44, CD69 ve CD24), bu artmış alt grupların olası son timik göçmenler olabileceğini ortaya koydu. Bu alt gruplarda yüksek düzeyde L-selectin ifadesi, onların timustan çıkmaktan engellendiğini daha da öne sürüyor. Intrathymik fluorescein isotiyosiyanat etiketlemesi, FTY720'li farelerde, kontrol solüsyonlu farelere kıyasla lenf düğümlerinde ve splende sadece etiketli hücrelerin dörtte biri tespit edilebildi. Bu sonuçlar, FTY720'nin immünosupresif etkisinin, en azından kısmen, timustan periferik bölgeye T hücrelerinin göçünü engelleme etkisine bağlı olabileceğini öne sürüyor.


Validating a conceptual model for an inter-professional approach to shared decision making: a mixed methods study

# Rasyonel, Amaçlar ve Hedefler
Artan çok disiplinli (IP) sağlık bakım ekiplerinin hastalarla karar alma sürecine dahil edilmesine olan ilgi üzerine, birincil bakım ortamlarında paylaşılan karar alma (SDM) için çok disiplinli bir yaklaşım modeli geliştirdik. Kanada'daki paydaşlarla birlikte modelin geçerliliğini değerlendirdik.

## Yöntemler
15 bireysel ve 7 grup röportajında 79 paydaşla, aşağıdaki soruları sorduk:
1. Çok disiplinli-SDM modelinde değişiklikler önermeleri.
2. Modelin klinik uygulamada uygulanmasını engelleyen ve kolaylaştıran faktörleri belirlemeleri.
3. Bir teori değerlendirme anketini kullanarak modeli değerlendirmeleri.

Transkriptleri tematik analiz ve anket verileri için tanımlayıcı analiz yaptık.

## Sonuçlar
Paydaşlar, modeli merkezde hastayı konumlandırmayı, aile kavramını önemli başkalarına genişletmeyi, sonuçları netleştirmeyi, zaman kavramını vurgulamayı, mikro, orta ve makro seviyeleri tek bir diyagramda birleştirerek ve ortamı ve duyguları tanıma önerilerini önerdiler.

En yaygın engeller, zaman kısıtlamaları, yetersiz kaynaklar ve sağlık profesyonelleri arasında güç dengesizliğiydi. En yaygın kolaylaştırıcılar ise çok disiplinli ve SDM konusunda eğitim ve eğitim, çok disiplinli bir SDM yaklaşımına ulaşma motivasyonu ve disiplinler arası roller hakkında karşılıklı bilgi ve anlayış idi.

Paydaşların çoğu, kavramlar ve kavramlar arasındaki ilişkiler netti ve modeli mantıklı, test edilebilir, net bir şematik temsili olan ve çok disiplinli işbirliğine, paylaşılan karar almaya ve birincil bakıma alakalı olarak değerlendirdi.

## Sonuç
Paydaşlar, birincil bakım ortamları için yeni çok disiplinli-SDM modelini doğruladı ve birkaç değişiklik önerdi. Gelecekteki araştırmalar, modelin çok disiplinli klinik uygulamada SDM'yi uygulamaya yardımcı olup olmadığını değerlendirmelidir.


Glutaminolysis activates Rag-mTORC1 signaling.

Amino asit hücre büyümesini, yüksek derecede korunan kinaz TORC1'in etkinleştirilmesi yoluyla kontrol eder. Glutamin, hücre büyümesi kontrolünde ve metabolizmasında özellikle önemli bir amino asittir. Bununla birlikte, glutaminın TORC1 etkinleştirmedeki rolü kötü tanımlanmış durumdadır. Glutamin, α-ketoglutarat üretmek için glutaminoliz yoluyla metabolize edilir. Glutamin ve leuzininin birleşimi, memelilerde TORC1'i (mTORC1) aktive eder, glutaminolizi ve α-ketoglutarat üretimini artırarak bunu gerçekleştirir. Glutaminolizinin inhibisyonu, RagB'nin GTP yüklenmesini ve lisosomal translokasyonu önler, bu da mTORC1'in sonraki etkinleşmesini engeller. Sürekli aktif Rag heterodimer, glutaminoliz olmadan mTORC1'i aktive eder. Buna karşılık, artırılmış glutaminoliz veya hücre içine geçirilebilir α-ketoglutarat analogu, lisosomal translokasyonu ve mTORC1'in etkinleşmesini uyarır. Son olarak, hücre büyümesi ve otofaji, her ikisi de mTORC1 tarafından kontrol edilen süreçler, glutaminoliz yoluyla düzenlenir. Bu nedenle, mTORC1, glutamin ve leuzininin duyarlılığını ve glutaminoliz ve α-ketoglutarat üretiminin üstündeki Rag yoluyla etkinleşmesini algılar. Bu, kanser hücrelerinde glutamin bağımlılığının bir açıklamasını sağlayabilir.


microRNA-31/factor-inhibiting hypoxia-inducible factor 1 nexus regulates keratinocyte differentiation.

Notch, epiderm ve korneal epitelde proliferasyondan farklılaşmaya geçişte kritik bir rol oynar. Ayrıca, psoriasis, atopik dermatit, non-melanom cilt kanseri ve melanom gibi hastalıklarda anormal Notch sinyali, farklılaşma ve proliferasyonun bozulmasıyla karakterizedir. Notch sinyalizasyonunun aşağı akış olaylarına dair çok şey bilinse de, ligand aktivasyonundan sonra Notch reseptör sinyalizasyonunu negatif olarak düzenleyen faktörler tam olarak anlaşılmamıştır. Notch, faktör-inhibe eden hipoksiy-indüklenebilir faktör 1 (FIH-1) tarafından hidroksile edilebilir; ancak bu olgunun biyolojik önemi net değildir. Burada, hastalıklı epiderm ve korneal epitelde FIH-1 ifadesinin artığını gösteriyoruz. İlk insan epidermal keratinositler (HEK'ler) ve insan korneal epitel keratinositler (HCEK'ler) hücrelerinde FIH-1 seviyelerini yükseltmek, batık kültürlerde ve insan epiderminin üç boyutlu organotipik raft modelinde farklılaşmayı engeller, kısmen Notch sinyalizasyonunda koordineli bir azalma yoluyla. FIH-1'in indirgenmesi, keratinosit farklılaşmasını artırır. FIH-1'in in vivo kaybı, limbal epitelde Notch aktivitesini artırarak daha farklılaşmış bir fenotip oluşturur. miR-31 (mikor-RNA-31), FIH-1 ifadesini sonuçta keratinosit farklılaşmasına yol açan ve Notch aktivasyonu yoluyla medyasyona uğrayan doğal bir negatif düzenleyicidir. miR-31'in ektope olarak ifade edilmesi, farklılaşmamış bir korneal epitel hücre hattında farklılaşmayı teşvik eder ve üç boyutlu raft kültür modelinde korneal epitelin yeniden yaratılmasını sağlar. Sonuçlarımız, keratinosit kader kararlarında daha önce bilinmeyen bir mekanizma tanımlar, burada Notch sinyalizasyonunun potansiyeli, kısmen miR-31/FIH-1 eksen aracılığıyla kontrol edilir.


Advantages of larval control for African malaria vectors: Low mobility and behavioural responsiveness of immature mosquito stages allow high effective coverage

MacDonald-Ross model'in duyarlılık analizine dayanarak, sıtma bulaşımını azaltmanın en iyi yolu, vektörlerin ömürlerini ve insan beslenme sıklıklarını azaltabilen böcek öldürücüler ile yetişkin dişi sivrisinekleri hedeflemek olduğu uzun süredir savunulmaktadır. Ancak bu analizler, sivrisinek yetişkinleri ve onlardan önce gelen immatur aşamaları arasında temel bir biyolojik farkı göz ardı etmiştir: yetişkinler, birçok müdahale önlemini tespit edebilen ve kaçınabilen yüksek hareketlilikte uçan böceklerdir, oysa sivrisinek yumurtaları, larvaları ve pupaları, kontrol önlemlerinden kaçamayacakları nispeten küçük su habitatlarına hapsolmuşlardır. Hipotezimiz, yetişkin sivrisineklerin, ancak immatur sivrisineklerin müdahale önlemlerinden kaçınabilmeleri nedeniyle kontrolünün zayıfladığı yönündedir. Bir sivrisinek müdahale kaçınması modeline basit bir yaklaşım uyguluyoruz ve bu yaklaşımın etkili kapsamı ve genel sıtma bulaşım etkisini önemli ölçüde azaltabileceğini gösteriyoruz. Tarihsel kanıtları inceliyoruz ve Afrika'daki sıtma vektörlerinin larval kontrolünün etkili olabileceğini, pratik değil de temel sınırlamalara bağlı olarak etkili kapsamdaki tek sınırlamaların sonuçlandırıyoruz. Alt Sahra Afrika'daki sıtma vektörlerinin larval kontrol stratejileri, yetişkin kontrol müdahalelerine tamamlayıcı olarak ve sıtma geri çekme çabalarının ayrılmaz bir parçası olarak öncelikli olarak geliştirilmeli, değerlendirilmeli ve uygulanmalıdır.


The Arabidopsis Chromatin-Modifying Nuclear siRNA Pathway Involves a Nucleolar RNA Processing Center

Arabidopsis thaliana'da, küçük müdahale edici RNA'lar (siRNA'lar), endojen DNA tekrarlarında sitozin metilasyonunu yönlendirir, bu da iki biçimdeki nükleer RNA polimeraz IV (Pol IVa ve Pol IVb), RNA bağımlı RNA polimeraz 2 (RDR2), Dicer benzeri 3 (DCL3), Argonot 4 (AGO4), kromatin yeniden düzenleyicileri DRD1 ve de novo sitozin metilaz DRM2'yi içeren bir yolla gerçekleşir. Gösteriyoruz ki RDR2, DCL3, AGO4 ve NRPD1b (Pol IVb'nin en büyük alt birimi) siRNA'lar içinde nükleolusa kolokalezler. Buna karşılık, Pol IVa ve DRD1 nükleolusun dışındadır ve endojen tekrar lokuslarıyla kolokalezler. Mutasyonla tetiklenen yol proteininin kaybı, aşağı akış proteininin yanlış yerleştirmesini ortaya çıkarır, bu da eylem sırasını ortaya koyar. Pol IVa ilk olarak çalışır ve lokasyonu RNA bağımlıdır, bu da bir RNA şablonu olduğunu ima eder. Hipotezimiz, heterokromatik durumun korunmasının, Pol IVa'nın lokus özgül transkripsiyonunu takip eden siRNA üretimi ve AGO4 ve NRPD1b içeren susturma komplekslerinin nükleolar işleme merkezlerinde toplanmasıyla gerçekleştiği yönündedir.


Peripheral arterial disease in the elderly: The Rotterdam Study.

Yaşlı bir nüfusta periferik arteri hastalığı (PAD) ve ara verici diz ağrısı (IC) yaşa ve cinsiyete özgü yaygınlığını değerlendirmek için, 7715 kişi üzerinde (erkeklerin %40'ı, kadınların %60'ı) 55 yaş ve üstü bir nüfus tabanlı çalışma gerçekleştirdik. PAD ve IC varlığı, sırasıyla ayak-kol sistolik kan basıncı endeksi (AAI) ölçümü ve Dünya Sağlık Örgütü/Rose anketiyle belirlendi. PAD, herhangi bir bacakta AAI'nin <0.90 olması halinde mevcut olarak kabul edildi. PAD'in yaygınlığı %19.1'di (güven aralığı %18.1 - %20.0): %16.9 erkeklerde ve %20.5 kadınlarda. IC semptomları, çalışmanın %1.6'lık (güven aralığı %1.3 - %1.9) bir kesimi tarafından rapor edildi (erkeklerde %2.2, kadınlarda %1.2). PAD'li bireylerin %6.3'ü (erkeklerde %8.7, kadınlarda %4.9) IC semptomları bildirdi, ancak IC'li bireylerin %68.9'unda AAI 0.90'ın altında bulundu. AAI'nin <0.90 olan bireyler, sigara içen, hipertansiyonu olan ve semptomatik veya asemptomatik kardiyovasküler hastalığı olan kişilerle, AAI'nin 0.90 veya üzeri olanlara kıyasla daha olasıydı. Yazarlar, yaşlı nüfusta PAD'in yaygınlığının yüksek olduğunu, ancak IC'nin nispeten düşük olduğunu ve her ikisinin de yaş ilerledikçe açıkça arttığını sonuçlandırıyorlar. PAD hastalarının büyük çoğunluğu IC semptomları bildirmiyor.


Antioxidants attenuate the plasma cytokine response to exercise in humans.

Egzersiz, plazma TNF-alfa, IL-1beta ve IL-6 seviyelerini artırır, ancak TNF-alfa ve IL-1beta'nın uyarıcıları ve kaynakları büyük ölçüde bilinmez. Daha önce eğitilmemiş bireylerde bu sitokin (özellikle IL-1beta) yanıtında oksidatif stresin rolünü ve monositlerin potansiyel katkısını test ettik. Altı sağlıklı atlet olmayan kişi, 70% Vo(2 max) yoğunluğunda 45'er dakikalık iki bisiklet egzersiz seansı yapmadan önce ve sonra bir kombinasyon antioksidanlar (vitamin E, A ve C 60 gün; allopurinol 15 gün; ve N-asetilcistein 3 gün) aldı. Kan, temel, egzersiz sonrası ve egzersizden 30 ve 120 dakika sonra alındı. Plazma sitokinleri ELISA ile belirlendi ve monosit içi sitokin seviyesi akış sitometri ile ölçüldü. Antiosidanlar alınmadan önce, egzersiz sonucunda TNF-alfa %60, IL-1beta üç kat ve IL-6 altı kat arttı (P < 0.05). Antiosidanlar alındıktan sonra, plazma IL-1beta tespit edilemedi, egzersize bağlı TNF-alfa yanıtı ortadan kalktı ve IL-6 yanıtı önemli ölçüde zayıfladı (P < 0.05). Egzersiz, sitokin üreten monositlerin yüzdesini veya ortalama floresan yoğunluğunu artırmadı. Sonuç olarak, eğitilmemiş insanlarda oksidatif stres, egzersizle ilişkili sitokin üretiminin ana uyarıcısıdır ve monositler bu süreçte rol oynamaz.


Relation between colonic proglucagon expression and metabolic response to oligofructose in high fat diet-fed mice.

Birkaç veri, fermente edilebilir diyet lifinin obezite ve ilişkili metabolik bozuklukların kontrolünde bir rol oynayabileceğini göstermektedir. Bu çalışmanın amacı, standart diyetle beslenen fareler ve obeziteyle ilişkili metabolik bozuklukları indiren iki farklı yüksek yağlı diyetle beslenen fareler üzerinde kısa zincir frukto-oligosakkarit (OFS) - sindirilemez bir oligosakkarit -in olası rolünü araştırmaktır. Standart diyetle beslenen farelerde OFS'nin daha önce gösterildiği gibi birkaç etkisini doğruladık, yani toplam ve boş caecum ağırlığının artması, epididymal yağ kütlesinde önemli bir azalma ve kolonik ve portal kan dolaşımında glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) seviyesinin artması, bu da kolonik proglukagon mRNA düzeyinde daha yüksek bir artışla pozitif olarak ilişkiliydi. İlginç bir şekilde, 4 haftalık OFS tedavisi, iki farklı yüksek yağlı diyette aynı dozda eklendiğinde farklı etkiler gösterdi. OFS, yüksek yağlı karbonhidrat içermeyen diyette birlikte eklendiğinde enerji alımını, vücut ağırlığı kazanımını, kan şekerini ve epididymal yağ kütlesini azalttı, aynı zamanda kolonik proglukagon ifadesini ve insülin sekresyonunu teşvik etti. Sonuçlarımız, proglukagon ifadesinin artmasının yakın kolon ile OFS'nin kan şekeri, yağ kütlesi gelişimi ve/veya vücut ağırlığı kazanımı üzerindeki etkileri arasında bir ilişki olduğunu desteklemektedir. Özetle, diyet oligosakkaritler, belirli koşullarda endojen GLP-1 üretimini teşvik eden ve faydalı fizyolojik sonuçlara yol açan ilginç bir diyet lifleri sınıfı olacaktır. Bu, insan çalışmalarında kanıtlanmalıdır.


Aurora B phosphorylates spatially distinct targets to differentially regulate the kinetochore-microtubule interface.

Doğru kromozom ayrışması, kinetokorlar ve mikrotübüller arasındaki dikkatlice düzenlenmiş etkileşimler gerektirir, ancak çeşitli bağlanma kusurlarını düzeltmek için esneklik nasıl sağlanırsa açık değildir. Burada, Aurora B kinazın, kinetokor-mikrotübül bağlamalarında kritik rol oynayan korunmuş dış kinetokor KNL1/Mis12 kompleksi/Ndc80 kompleksi (KMN) ağına üç farklı mekanda üç farklı hedefi fosforile ettiğini gösteriyoruz. KMN ağına kombinasyonel fosforilasyon, tam fosforilasyonda mikrotübül bağlama aktivitesinde kademeli seviyeler oluşturur ve bu da mikrotübül bağlamasını ciddi şekilde bozar. Her bir proteinin fosforilasyon durumunu değiştirme, buna karşılık gelen kromozom ayrışması kusurlarına neden olur. Önemli olan, bu hedeflerin kinetokor ekseni boyunca mekansal dağılımının, gerilme ve bağlanma durumundaki değişikliklere yanıt olarak farklı fosforilasyonlara yol açmasıdır. Toplamda, mikrotübül bağlama durumunu yalnızca ikili değişikliklere indirgemek yerine, gerilime bağlı olarak kinetokor-mikrotübül etkileşimlerinin hassas ayarlanması için bir mekanizma önerdiğimiz sonucuna varıyoruz.


Prognostic importance of 6-mercaptopurine dose intensity in acute lymphoblastic leukemia.

6-Mercaptopurin (6MP) ve metotreksat, çocuk akut lenfositik lösemi (ALL) için devam eden tedavinin temelini oluşturur. Oral 6MP ve metotreksat çalışmalarında, bu ajanların aktif metabolitlerinin, yani metotreksat poliglutamatları (MTXPG'ler) ve tiyoguanin nükleotitlerinin (TGN'ler) kronik sistemik maruziyet endeksleri, olay özgür hayatta kalma (EFS) ile pozitif olarak korelasyon göstermiştir. Amacımız, MTXPG'ler, TGN'ler ve uygulanan metotreksat ve 6MP'nin doz yoğunluğunun, tek bir merkez aracılığıyla tüm tedavinin koordine edildiği ve metotreksatın haftalık dozlarının parenteral olarak verildiği bir tedavi protokolü ortamında prognostik olup olmadığını değerlendirmekti. Protokol XII'nin toplamında, 182 çocuk remisyon elde etti ve haftalık 40 mg/m2 parenteral metotreksat ve günlük ağızdan alınan 6MP aldı, ilk yılda her 6 haftada bir pulsi kemoterapiyle kesintiye uğradı. Toplamda 709 TGN, 418 MTX-PG ve 267 tiyopurin metiltransferaz (TPMT) ölçümü, ayrıca 19.046 haftalık 6MP ve metotreksat için tam doz yoğunluğu bilgileri (alınan doz, protokol haftalık dozuna bölünmüş) analiz edildi. Tek değişkenli analizlerde, sadece 6MP ve haftalık metotreksatın daha yüksek doz yoğunluğu, genel EFS'nin önemli tahmincileriydi (P =.006 ve.039, sırasıyla). Nötrofilinin oluşumu, daha kötü bir sonuçla ilişkiliydi (P =.040). Çok değişkenli analizde, sadece 6MP'nin daha yüksek doz yoğunluğu (P =.020), EFS'nin önemli bir tahmincisiydi, daha düşük TPMT aktivitesi (P =.096), daha iyi bir sonuçla ilişkili eğilimi gösteriyordu. 6MP doz yoğunluğu, homozigot vahşi tip TPMT fenotipine sahip hastalarda EFS ile de ilişkiliydi (P =.007). Daha düşük 6


Orai1 and STIM1 are critical for breast tumor cell migration and metastasis.

Tümör metastazı, kanser hastalarının başlıca ölüm nedenidir. Tümör metastazının altında yatan moleküler mekanizmaları anlamak, potansiyel ilaç hedefleri sağlayacaktır. Burada, Orai1 ve STIM1'in, her ikisi de depolanmış kalsiyum girişiyle ilişkili olan, in vitro meme tümör hücresi göçünü ve farelerde tümör metastazını desteklediğini bildiriyoruz. Yüksek metastatik insan meme kanseri hücrelerinde Orai1 veya STIM1'in RNA müdahalesi ile azaltılması veya depolanmış kalsiyum kanallarının farmakolojik bir inhibitörünün kullanımı, hayvan modellerinde tümör metastazını azalttı. Verilerimiz, Orai1 ve STIM1'in tümör metastazında bir rol oynadığını ve depolanmış kalsiyum girişi kanallarının potansiyel kanser tedavi hedefleri olabileceğini göstermektedir.


Mouse Spermatogenic Stem Cells Continually Interconvert between Equipotent Singly Isolated and Syncytial States

Farenkelerin spermatojenik kök hücrelerinin kimliği ve davranışları uzun süredir ilgi odağı olmuştur. Mevcut "Model"de, kök hücre işlevi tek başına izole edilmiş (As) spermatojenik hücrelere kısıtlanmıştır. GFRα1+ kök hücrelerinin tek hücre dinamiklerini in vivo inceleyerek, evde sinçyal spermatojenik hücrelerin de, parçalanma yoluyla, kök hücre işlevine katkıda bulunduğunu öne süren alternatif bir hipotezi değerlendiriyoruz. Canlı görüntüleme ve pulslü etiketleme kullanarak, bireysel GFRα1+ hücrelerin kaderini nicel olarak belirleriz ve sabit durum spermatojenik oluşum sırasında GFRα1+ popülasyonunun tamamının tek bir kök hücre havuzundan oluştuğunu, hücrelerin sürekli olarak As ve sinçyal durumlar arasında dönüşüm geçirdiğini buluyoruz. Yetersiz hücre bölünmesi ve sinçyal parçalanma oranlarına dayanan minimal bir biyofiziksel model, sabit durum ve post-saldırı rejenerasyon sırasında GFRα1+ hücrelerinin rastgele kaderlerini kesin bir şekilde tahmin eder. Bu nedenle, sonuçlarımız, fare testisinde spermatojenik kök hücre işlevi için alternatif ve dinamik bir model tanımlar.


Pseudoknots: RNA Structures with Diverse Functions

RNA molekülleri hücrelerde genetik bilgiyi DNA'dan proteine aktarmaktan enzim katalizine kadar çeşitli biyolojik işlevleri yerine getirir. Bu çeşitli rolleri yansıtan basit doğrusal RNA dizileri, urasil, guanin, sitosin ve adeninden oluşan karmaşık üç boyutlu yapılar oluşturur. Proteinlerin zink parmakları ve beta silindirleri gibi farklı yapısal motifleri olduğu gibi, RNA molekülleri de belirli yaygın yapılar benimsemiştir. En yaygın RNA yapılarından biri, pseudoknot adı verilen bir motiftir. İlk olarak turnip sarı mozaik virüsünde [1] tanınan pseudoknot, en azından iki heliks segmentini tek iplikli bölgeler veya döngülerle (Şekil 1) bağlayan bir RNA yapısıdır. Pseudoknotların birkaç farklı katlanma topolojisi olmasına rağmen, en iyi karakterize edilmiş olanı H tipidir. H tipinde katlanmada, bir saçpin döngüsündeki bazlar, sapın dışındaki bazlarla iç moleküler çiftler oluşturur (Şekil 1A ve 1B). Bu, ikinci bir sap ve döngünün oluşumuna neden olur ve sonuçta iki sap ve iki döngüye sahip bir pseudoknot oluşur (Şekil 1C). İki sap üst üste yığılabilir ve tek sürekli ve tek kesik iplikten oluşan bir yarı sürekli heliks oluşturabilir. Tek iplikli döngü bölgeleri genellikle bitişik saplarla (döngü 1-sap 2 veya döngü 2-sap 1) hidrojen bağları oluşturur ve molekülün genel yapısına katılır. Bu nedenle, bu nispeten basit katlanma, çok karmaşık ve kararlı RNA yapıları üretebilir. Döngü ve sapların uzunluklarındaki değişiklikler, aralarında etkileşim türlerine bağlı olarak, pseudoknotlar yapısal açıdan çeşitli bir gruptur. Çeşitli rolleri yerine getirmeleri, bu yapıların uygunluğu açısından uygundur. Bu roller arasında çeşitli ribozimlerin katalitik çekirdeğini oluşturma [2,3], kendi kendini kesen intronlar [4] ve telomeraz [5] bulunur. Ayrıca, pseudoknotlar birçok virüste ribozom kaydırmasını tetikleyerek gen ifadelerini değiştirmede kritik roller oynar [6-9].


An essential role for interferon gamma in resistance to Mycobacterium tuberculosis infection

Gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sağlık sorunu olan tüberküloz, son yıllarda birçok sanayileşmiş ülkede yeniden ortaya çıktı. Bağışıklık sistemi zayıflamış bireylerin tüberküloza karşı artan duyarlılığı ve birçok deneysel çalışma, T hücre tarafından aracılanan bağışıklığın dirençte önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Makrofaj aktivitesini ve içsel patojenlere karşı direnci orta sayılan lenfokin interferon gamma (IFN-gamma) düşünülüyor. IFN-gamma geninin hedeflenmiş bir şekilde bozulması nedeniyle IFN-gamma üretemeyen fareler (gko) geliştirildi. Mycobacterium tuberculosis ile enfekte edildikten sonra, gko fareler, granülomlar oluştururlar, ancak reaktif azot ara ürünlerini üretmezler ve bacillerin büyümesini sınırlayamazlar. Kontrol farelere karşı, gko fareler daha yüksek doku nekrozu gösterir ve tedavi ile geciktirilebilir, ancak önlenemeyen hızlı ve ölümcül bir tüberküloz sürecine kapılırlar.


Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis.

Venöz tromboz, kanserli hastalarda yaygın bir komplikasyondur, ek morbiditeye ve yaşam kalitesinin bozulmasına neden olur.

Amaç: Farklı tümör lokalizasyonlarını, uzak metastazların varlığını ve protrombotik mutasyon taşıyıcı durumunu değerlendirerek, kanserli hastalarda artmış trombotik riski belirlemek.

Tasarım, Ayar ve Hastalar: 1999 yılının 1 Mart'ından 2002 yılının 31 Mayıs'ına kadar, Hollanda'daki 6 antikoagülasyon kliniğinde, 18-70 yaşları arasındaki 3220 akut derin ven trombozu veya akciğer embolisi olan ilk vakalar ve ayrı olarak 2131 kontrol katılımcı (hasta eşleri) hakkında bir anketle bildirilen, nüfus temelli, vaka-kontrol (Multiple Çevresel ve Genetik Değerlendirme [MEGA] tromboz risk faktörleri için) çalışması. Üç ay sonra antikoagülan tedavinin kesilmesinden sonra, tüm hastalar ve kontroller bir röportajla, kan örneğiyle ve DNA'nın izolasyonu ile faktör V Leiden ve prothrombin 20210A mutasyonları için test edildi.

Ana Sonuç Ölçümü: Venöz tromboz riski.

Sonuçlar: Genel venöz tromboz riski, malignite olan hastalarda (odds oranı [OR], 6.7; %95 güven aralığı [CI], 5.2-8.6) malignite olmayan kişilere kıyasla 7 kat daha yüksekti. Kan hastalıkları olan hastalar, yaş ve cinsiyet ayarlamasıyla venöz tromboz için en yüksek riski taşıyordu (ayarlanmış OR, 28.0; %95 CI, 4.0-199.7), ardından akciğer kanseri ve gastrointestinal kanser. Venöz tromboz riski, malignitenin teşhisi sonrası ilk birkaç ay içinde en yüksekti (ayarlanmış OR, 53.5; %95 CI, 8.6-334.3). Uzak metastazları olan kanserli hastalar, uzak metastazları olmayan hastalara kıyasla daha yüksek bir riske sahipti (ayarlanmış OR, 19.8; %95 CI, 2.


The Hippo signaling pathway restricts the oncogenic potential of an intestinal regeneration program.

Hippo sinyalizasyonunun organ boyut kontrolü üzerindeki gelişimsel rolü iyi anlaşılmıştır, ancak bu yolun dokü mantar rejenerasyonu işlevi büyük ölçüde bilinmemektedir. Bu sorunu, kolonik rejenerasyon modeli oluşturmak için dextran sodyum sülfat (DSS) kullanmak suretiyle ele alıyoruz. Bulduklarımıza göre, rejenerasyon sırasında kriptler yüksek seviyelerde Yes-ili ilişkili protein (YAP) ifade etmektedir. YAP'ın devre dışı bırakılması, normal homeostaz altında açıkça bağırsak kusurlarına neden olmaz, ancak DSS ile tetiklenen bağırsak rejenerasyonunu ciddi şekilde zayıflatır. Aksine, YAP'ın aşırı etkinleştirilmesi, DSS tedavisinden sonra erken dönemde yaygın polip oluşumuna neden olur. Bu nedenle, dokü rejenerasyonu sırasında YAP onkogen proteininin hassas bir şekilde kontrol edilmesi gerekir, böylece telafi edici proliferasyon sağlanır ve dokü rejenerasyon programının içsel onkogenik potansiyeli engellenir.


The essence of SNPs.

Tek nükleotit polimorfizmleri (SNPs), genomda yaygın bir çeşitlilik biçimi olup, nadir varyasyonlardan ayırt edilirler; en az yaygın alelin sıklığı %1 veya daha fazla olması gerekliliğiyle. Genetik disiplinlerin geniş bir yelpazesi, SNP'lerin incelenmesi ve kullanımından büyük ölçüde yararlanabilir. Son zamanlarda SNP'lere olan ilgi, (i) büyük ölçekli genom analizi ve ilgili teknolojilerin birleşmesi ve olgunlaşması, (ii) biyoinformatik ve hesaplama, (iii) basit ve karmaşık hastalık durumlarının genetik analizi ve (iv) küresel insan popülasyon genetiği gibi birkaç araştırma alanının kesişmesiyle ortaya çıktı ve devam ediyor. Bu alanlar, önümüzdeki yıllarda yüz binlerce insan SNP'si vaat eden devam eden keşif çabaları sayesinde, genellikle keşfedilmemiş topraklara doğru ilerleyecek. Gelecekteki SNP devriminin tam potansiyelini açığa çıkarmak için en etkili yöntemler hakkında deneysel, teorik ve etik açıdan önemli sorular soruluyor.


Combination inhibition of PI3K and mTORC1 yields durable remissions in orthotopic patient-derived xenografts of HER2-positive breast cancer brain metastases

Beyin metastazları, HER2 pozitif meme kanseri tedavisinde en büyük klinik zorlukları temsil eder. HER2 ifade eden meme kanseri beyin metastazları (BCBM) için ortotopik hasta türemiş xenograftlar (PDXs) geliştirdiğimizi ve bu PDXs'i hedeflenmiş kombine terapi belirlemek için kullandığımızı bildiriyoruz. PI3K ve mTOR'un birlikte inhibisyonu, beş PDXs'den üçünde kalıcı tümör regresyonlarına neden oldu ve terapötik yanıt, 4EBP1'in fosforilasyonunda bir azalma ile ilişkiliydi, bu da mTORC1'in bir etkisidir. Yanıt vermeyen iki PDXs, DNA onarım genlerinde zenginleşen ve genomik istikrarsızlıkla ilişkili olabilecek hipermutasyonlu genomlara sahipti. Bu bulgular, HER2 pozitif BCBM hastaları için PI3K inhibitörü ile bir mTOR inhibitörü kombinasyonunun klinik denemeinin biomarker yönlendirilmiş bir klinik deneme ile yapılmasını önerir.


Activation of Frontal Neocortical Areas by Vocal Production in Marmosets

Primatlar, sosyal etkileşimleri düzenlemek için sıklıkla sesli iletişime güvenirler. Sesli yapıların akustik yapısı ve genellikle bu seslerin çıkarıldığı sosyal bağlamlar hakkında çok şey bilinse de, primatlarda sesli-sessiz etkileşimleri neokortikal kontrolünün hakkında bilgimiz hala başlangıç aşamasında, çoğunlukla sincap maymunu ve makak maymunlarında lezyon çalışmaları ile elde edilmiştir. Yeni Dünya primat türü olan ortak marmoset'te sesli kontrolü ile ilişkili neokortikal alanları haritalamak için, daha önce diğer omurgalı türlerinde başarılı olarak kullanılan bir yöntem uyguladık: Serbest davranış gösteren hayvanlarda anlık erken gen Egr-1'in ifadesini analiz etmek. Üç marmosetin neokortikal Egr-1 immünoreaktif hücre dağılımını, sesli olarak karşılıklı sesleri dinleyen ve kendiliğinden ses çıkaran (H/V grubu) üç diğer marmosetten karşılaştırdık. Anterior cingulate korteks, dorsomedial prefrontal korteks ve ventrolateral prefrontal korteks, H/V grubunda H/n hayvanlara göre daha fazla Egr-1 immünoreaktif hücreye sahipti. Sonuçlarımız, marmosetlerde sesli çıkış sırasında ventrolateral prefrontal korteksün aktif olduğunu doğrudan kanıtlamaktadır. Bu bölge, insanlarda Broca alanı ve makaklarda tür özgü sesli ifadelerin duyusal işlenmesinde ve orofacial kontrolde ilişkili olduğu bilinen bir alandır. Sonuçlarımız, marmosetlerde sesli iletişimi ile ilişkili neokortikal ağın Eski Dünya primatlarıyla oldukça benzer olduğunu desteklemektedir. Bu alanların sesli üretimdeki rolü ve primatlarda konuşmanın evrimi üzerindeki önemi tartışılmaktadır.


Familial hiatal hernia in a large five generation family confirming true autosomal dominant inheritance.

ARKA PLAN Aileye özgü hiatal herni sadece nadiren belgelenmiştir. AMAÇ Aile içinde aileye özgü hiatal herni kalıtım deseni hakkında açıklama yapmak. KONULAR Etkilenen aile pedigrisinde 5 nesil boyunca 38 aile üyesi. YÖNTEMLER Ailedeki tüm üyeler röportaj yapıldı ve barium yemeği ile bir hiatal herni olup olmadığı araştırıldı. SONUÇLAR 38 aile üyesinin 23'ünde radyolojik olarak bir hiatal herni kanıtı bulundu. Hiatal hernisi olan hiçbir kişi sağlıklı ebeveynlerden doğmadı. Bir vaka doğrudan erkekten erkeğe geçiş olduğunu gösterdi. SONUÇ Aileye özgü hiatal herni meydana gelir. Doğrudan erkekten erkeğe geçiş kanıtı, otosomal baskın kalıtım modeline işaret eder.


An Excitatory Loop with Astrocytes Contributes to Drive Neurons to Seizure Threshold

Fokal epilepsilerde nöbetler, beynin sınırlı bölgelerinde ortaya çıkan ve daha sonra beynin büyük kısımlarına yayılan yüksek senkronize nöronal bir ateşle sürdürülen. Bu alanda yoğun deneysel araştırmalarına rağmen, fokal nöbetleri başlatıp sürdüren daha önceki hücresel olaylar hala iyi tanımlanmamıştır. Bu olayların tanımlanması, fokal epilepsilerin patofizyolojisini anlamak ve dirençli epilepsi formları için yeni farmakolojik tedaviler geliştirmek için merkezidir. Son zamanlarda, ictogenezde (nöbet benzeri) olayların ve interiktal epileptiform olayların desteklenmesinde astrositlerin önemli bir katılımı olduğu önerildi. Burada, astrosit ve nöronlar arasındaki bir işbirliğinin, ictal (nöbet benzeri) ve interiktal epileptiform olayların desteklenmesinde bir önkoşul olup olmadığını test ediyoruz. Aynı anda parçacık klampı kaydı ve kalsiyum görüntüleme teknikleri, rat entorhinal korteks dilimlerinde yerel N-metil-D-aspartik asit (NMDA) uygulamalarıyla tetiklenen fokal nöbetler için yeni bir in vitro modeli kullanarak gerçekleştirildi. Bulgularımız, astrositlerdeki kalsiyum yükselmesinin hem fokal, nöbet benzeri bir ateşin gelişiminin hem de sürdürülmesinin bir korelasyonu olduğunu gösterdi. Ayrıca, ictal ateşler sırasında gecikmiş astrosit aktivasyonu da diğer modellerde (örneğin, tüm in vitro izole edilmiş domuz beyni) gözlemlendi, burada nöbet aktivitesinin oluşma yeri kesin olarak izlenemez. Buna karşılık, interiktal ateşler astrositlerdeki kalsiyum değişiklikleriyle ilişkili değildi. Seçici astrosit kalsiyum sinyali inhibisyonu veya uyarıcı, ictal ateşleri engelledi veya güçlendirdi, ancak interiktal ateş oluşumunu etkilemedi. Verilerimiz, nöronların astrositleri tekrarlayan bir uyarıcı döngüye (muhtemelen gliotransmisyon içeren) dahil ettiğini ve bu etkileşim, nöbet ateşinin ateşlenmesini ve ictal ateşin sürdürülmesini teşvik ettiğini ortaya koyuyor. Bu nöron-astrosit etkileşimi, nöbetleri kontrol etmek için etkili tedavi stratejileri geliştirmek için yeni bir hedef olabilir.


Diminished performance on neuropsychological testing in late life depression is correlated with microstructural white matter abnormalities.

ARKA PLAN Geleneksel T2 ağırlıklı MR görüntüleme, geç yaş depresyonunda (GYD) altta yatan beyaz madde yapısal anormalliklerinin kapsamını belirlemede spesifik değildir. Difüzyon tensör görüntüleme, yapısal hasarın kapsamını ve doğasını araştırmak için benzersiz bir fırsat sunar, ancak sadece bir alt küme ilgi alanlarına (ROI) bakarak ve yaşlı popülasyonun incelenmesinde yaygın olan komplike faktörlerle sınırlı kalarak sınırlı kalmıştır. Ayrıca, geç yaş depresyon popülasyonda difüzyon tensör görüntüleme (DTI) ölçümlerinin kapsamlı bir korelasyonu gösterilmemiştir. YÖNTEM 51 depresif ve 16 depresifsiz, yaş ve cerebrovasküler risk faktörü eşleştirilmiş yaşlı bireyler, geleneksel anatomik T1 ve T2 ağırlıklı görüntüleme ile birlikte DTI'yi geçirdi. DTI verileri, lif tabanlı mekansal istatistikler (TBSS) kullanılarak iskeletleştirildi ve hem bölgesel hem de küresel analizler yapıldı. SONUÇLAR GYD grubunda, yaş, cinsiyet ve eğitim ve cerebrovasküler risk faktörleri eşleştirilerek ve küresel T2 beyaz madde hiperintensiteleri (T2WMH) ile eşleştirilerek altta yatan beyaz madde yapısal anormallikleri tespit edildi. Bölgesel farklılıklar, uncinat ve cingulat beyaz madde gibi bölgelerde en belirgin şekilde görüldü ve genellikle radyal difüzyonda artışla karakterize edildi. Yaşa bağlı değişiklikler özellikle cingulat bundelde, kontrol grubuna kıyasla GYD'li bireylerde daha ileriydi. Regresyon analizi, bölgesel fraksiyonel anizotropi ve radyal difüzyonun beş farklı nöropsikolojik faktör puanı ile anlamlı korelasyonlarını gösterdi. TBSS analizi, tedaviye yanıt vermeyen GYD'de daha geniş beyaz madde anormallikleri olduğunu, kontrol grubuna kıyasla gösterdi. SONUÇLAR Beyaz madde bütünlüğü, geç yaş depresyonunda bozulur, özellikle belirli bölgelerde radyal difüzyonda artışla ortaya çıkar, bu da altta yatan mielin hasarına işaret eder. Altta yatan mielin hasarının olası bir mekanizması, ilişkili içsel cerebrovasküler hastalığa bağlı kronik beyaz madde iskemisidir. Cingulat bundel gibi bazı bölgelerde, GYD ile ilişkili beyaz madde hasarı, yaşa bağlı değişiklik


The atypical antipsychotic olanzapine causes weight gain by targeting serotonin receptor 2C.

Atipik antipsikotikler, örneğin olanzapin, sıklıkla aşırı kilo alımına ve tip 2 diyabete neden olur. Bununla birlikte, bu ilaçlarla ilişkili metabolik bozuklukların altında yatan mekanizmalar hala iyi anlaşılmamıştır. Burada, olanzapin ile indüklenen hiperfaji ve obeziteyi üreten bir deneysel model kullandık. Olanzapin tedavisinin, farelerde besin alımını acilen artırdığını, glikoz toleransını bozduğunu ve fiziksel aktiviteyi ve enerji harcamasını değiştirdiğini bulduk. Ayrıca, olanzapin ile indüklenen hiperfaji ve kilo alımı, serotonin 2C reseptörü (HTR2C) eksikliği olan farelerde zayıfladı. Son olarak, HTR2C'ye özgü aktivasyon ajanı lorkaserin, olanzapin ile indüklenen hiperfaji ve kilo alımını bastırdığını gösterdik. Lorkaserin tedavisi ayrıca olanzapin beslenen farelerde glikoz toleransını iyileştirdi. Toplu olarak, çalışmalarımızın olanzapinin bazı olumsuz metabolik etkilerini HTR2C'nin antagonistliği yoluyla gösterdiğini öne sürdüğünü gösteriyor.


Case-control study of endogenous steroid hormones and endometrial cancer.

## Arka Plan
Endometrial kanser risk faktörlerinin tek bir etyolojik yolda çalıştığı, yani nispeten yüksek seviyelerde karşı denetimsiz östrojen (progestinlerin yokluğunda östrojen) maruziyeti olduğu öne sürülmüştür. Ancak bu konuyu doğrudan ele alan sadece birkaç çalışma vardır.

## Amaç
Biz, hem premenopozal hem de postmenopozal kadınlarda endometrial kanser gelişme riskini, dolaşımdaki steroid hormonlarının ve cinsel hormon bağlayıcı globulin (SHBG) seviyeleriyle ilişkilendirdik. Hormonların bağımsız etkisini, diğer bilinen risk faktörlerini ayarladıktan sonra değerlendirdik.

## Yöntem
Bu analiz için kullanılan veriler, Amerika Birleşik Devletleri'nin beş coğrafi bölgesinde yapılan bir vaka-kontrol çalışmasından elde edildi. Vaka hastaları, 1 Haziran 1987 ile 15 Mayıs 1990 tarihleri arasında yeni teşhis edilen, 20-74 yaş arası kadınlardı. Vaka hastaları, yaş, ırk ve coğrafi bölge açısından kontrol grubuna eşleştirildi. Topluluk kontrol grupları, 20-64 yaş arası bireyler için rastgele telefon numarası arama prosedürleri ve 65 yaş ve üstü bireyler için Sağlık Bakım Finansmanı İdaresi dosyaları kullanılarak elde edildi. Ayrıca, iyi huylu durumlar için histerektomi geçirmiş ek kontrol grupları, katılım merkezlerinden sağlandı. Estrojen veya oral kontraseptifler kullanmış olan ve görüşme tarihinden 6 ay öncesine kadar rapor eden kadınlar dışlandı, bu da 68 vaka hastası ve 107 kontrol grubu premenopozal kadınlar ve 208 vaka hastası ve 209 kontrol grubu postmenopozal kadınlar arasında sonuçlandı. Hormon analizleri, vaka hastalarının kan örnekleri veya histerektomi öncesi kontrol grubu hastalarının kan örneklerinden yapıldı. Olasılık oranları (OR'lar) ve %95 güven aralıkları (CI'lar), eşleştirme değişkenlerini ve potansiyel karıştırıcı faktörleri kontrol eden koşulsuz lojistik regresyon analizi kullanılarak tahmin edildi. Tüm P değerleri iki taraflıydı.

## Sonuçlar
Yüksek dolaşımdaki androstenedion seviyeleri, diğer faktörleri ayarladıktan sonra premenopozal ve post


FOXO4 is necessary for neural differentiation of human embryonic stem cells.

Proteostaz, hücre fonksiyonunu sürdürmek ve proteom istikrarının insan embriyosal kök hücreleri (hESC) ölümsüzlüğünde önemli bir rolü olabilir. Önemli olan, hESC popülasyonlarının aktif proteasomların yüksek bir birikimine sahip olmasıdır, bu da proteostaz ağının kritik bir düğümüdür. İnşin/IGF-1 duyarlı bir transkripsiyon faktörü olan FOXO4, hESC'lerde proteasom aktivitesini düzenler. Çalışmamızda, FOXO4'ün kaybının hESC'lerin sinir hücre hatlarına farklılaşmasını azaltabileceğini bulduk. Bu nedenle, FOXO4 evrimsel sınırları aşar ve hESC fonksiyonunu omurgasız uzun ömür modülasyonu ile bağlar.


Gestational protein restriction affects trophoblast differentiation.

Gestasyonel protein kısıtlamasının (PR) plasental gelişimi ve işlevi üzerindeki etkisi olup olmadığı ve nasıl olduğu bilinmemektedir. Orta ve geç gebelikte trofoblast farklılaşmasını etkileyebileceği hipotezi test etmek için, hamilelik günleri 1-14 veya 18'e kadar %20 veya kalorik olarak eşdeğer %6 proteinli diyetle beslenen sıçanlar kullanıldı ve PR'nin trofoblast farklılaşmasındaki etkileri, trofoblast hatları için işaretçi gen(ler)deki değişiklikler aracılığıyla belirlendi. Hamilelik 18. gününde, PR Esrrb, Id1 ve Id2 (trofoblast kök hücre işaretçileri) ifadelerini artırdı, Ascl2 (spongiotrofoblast hücre işaretçisi) ve Prl2c1 (trofoblast dev hücre işaretçisi) ifadelerini azalttı, ancak JZ'de (bağlantı bölgesi) Gjb3 ve Pcdh12 (glikojen hücre işaretçileri) ifadelerini değiştirmedi. LZ'de (labirent bölgesi), PR Prl2b1 (trofoblast dev hücre işaretçisi), Gcm1 ve Syna (sinerji trofoblast hücre işaretçileri) ifadelerini değiştirmedi, ancak Ctsq (sinusoidal trofoblast dev hücre işaretçisi) ifadesini azalttı. Bu sonuçlar, PR'nin JZ'de trofoblast kök hücrelerinin spongiotrofoblast ve trofoblast dev hücrelerine farklılaşmasını bozduğunu ve LZ'de sinusoidal trofoblast dev hücrelerinin oluşumunu engellediğini göstermektedir.


In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates.

Programlanmış ölüm-1 (PD-1) reseptörü, enflamatuar yanıtlar sırasında yan etki hasarını sınırlayan ve otoimmünite gelişimini önleyen bir immünolojik kontrol noktası olarak hizmet eder. PD-1, aktive olmuş T hücreleri tarafından ifade edilir ve bağlandığında T hücre etkili fonksiyonlarını aşağı modüle eder, PD-L1 ve PD-L2 adlı reseptörlerine, antijen sunan hücrelerde. Kanserli hastalarda, tümör içi lenfositlerde PD-1 ifadesi ve tümör ve bağışıklık hücrelerinde tümör mikro ortamında reseptörlere bağlanma, antitümör bağışıklığını baltalar ve kanser immünoterapisinde PD-1 bloke etmenin mantığını destekler. Bu rapor, tam insan IgG4 (S228P) anti-PD-1 reseptör bloke eden monoklonal antikor olan nivolumab'ın geliştirilmesini ve karakterizasyonunu ayrıntılı olarak anlatır. Nivolumab, PD-1'e yüksek bağlılık ve özgüllükle bağlanır ve reseptör-ligand etkileşimini etkili bir şekilde engeller. In vitro deneyler, nivolumab'ın, karışımış lenfosit reaksiyonu ve superantijen veya cytomegalovirus uyarıcı deneylerinde güçlü bir şekilde T hücre yanıtlarını ve sitokin üretimini artırabildiğini göstermiştir. Nivolumab'ın kullanımı ile in vitro antikor bağımlı hücre mediasyonu veya komplement bağımlı sitotoksisite gözlemlenmedi. Nivolumab tedavisi, yüksek konsantrasyonlarda cynomolgus maymunlarında olumsuz bağışıklık ile ilişkili olaylar indüklemedi, bağımsız olarak dolaşım anti-nivolumab antikorları gözlemlenmişti. Bu veriler, çeşitli katı tümörlerde insan klinik denemelerinde antitümör etkinliği ve güvenliğin kanıtlandığı nivolumab'ın kapsamlı bir ön klinik karakterizasyonunu sağlar.


Combined Impact of Lifestyle-Related Factors on Total and Cause-Specific Mortality among Chinese Women: Prospective Cohort Study

## Arka Plan

Çigara içmek, aşırı alkol tüketimi, obezite ve birçok iyi araştırılmış sağlıksız yaşam tarzı faktörü, birden fazla kronik hastalığa ve erken ölüme riskini artırmıştır. Bununla birlikte, özellikle Çinli ve diğer Batı dışı nüfuslar arasında ölüm sonuçlarına olan genel etkilerinin ne kadar olduğu hakkında çok az şey bilinmektedir. Bu çalışmanın amacı, aktif çigara içmek ve alkol tüketimi dışındaki yaşam tarzı faktörlerinin tüm nedenli ve nedenlere özgü ölüm üzerindeki genel etkisini nicel olarak belirlemektir.

## Yöntem ve Bulgular

Şanghay Kadın Sağlığı Çalışması, Çin'de bir nüfus tabanlı prospective kohort çalışması olan devam eden verilerden yararlandık. Katılımcılar, 1996-2000 yılları arasında kayıtlı ve asla sigara içmemiş veya düzenli olarak alkol tüketmemiş 71.243 40-70 yaş arası kadından oluşuyordu. Sağlıklı yaşam tarzı puanı, ölüm sonuçlarıyla bağımsız olarak ilişkili olduğu gösterilen beş yaşam tarzı faktörüne dayanarak oluşturuldu (normal kilo, daha düşük bel-kalça oranı, günlük egzersiz, eşin sigara içmesine maruz kalmamışlık ve günlük meyve ve sebze tüketiminin artması). Puan 0 (en az sağlıklı) ile 5 (en sağlıklı) arasında değişiyordu. Ortalama 9 yıllık takip döneminde 2.860 ölüm meydana geldi, bunlardan 775'i kardiyovasküler hastalık (KVD) ve 1.351'i kanser nedeniyleydi. Ölüm risk oranları, sağlıklı yaşam tarzı faktörlerinin sayısının artmasıyla kademeli olarak azaldı. Kilo, bel-kalça oranı, egzersiz, eşin sigara içmesine maruz kalmamışlık ve meyve-sebze tüketimi dahil olmak üzere dört ila beş faktöre sahip kadınlar, hiç faktörü olmayan kadınlara kıyasla toplam ölüm için 0,57 (0,44-0,74), KVD ölümü için 0,29 (0,16-0,54) ve kanser ölümü için 0,76 (0,54-1,06) risk oranına sahipti. Sağlıklı yaşam tarzı puanı ve ölüm arasındaki ters ilişki, kronik hastalık durumuna bağlı olarak tutarlı bir şekilde gözlemlendi. Dört ila beş sağlıklı


Aptamer-functionalized lipid nanoparticles targeting osteoblasts as a novel RNA interference–based bone anabolic strategy

Günümüzde, RNA müdahalesi (RNAi) tabanlı kemik anabolik stratejilerin güvenliği ve etkinliğiyle ilgili önemli endişeler hala var, çünkü osteojenik siRNA'lar için doğrudan osteoblast-özgü teslimat sistemleri eksikliği nedeniyle. Burada, hem sıçan hem de insan osteoblastlarını hedefleyen hücre-SELEX ile aptamer CH6'yı inceledik ve daha sonra CH6 aptamer'i fonksiyonelize eden lipid nanopartiküller (LNPs) geliştirdik, osteojenik pleckstrin homoloji alan içeren aile O üyesi 1 (Plekho1) siRNA'yı (CH6-LNPs-siRNA) kapsüller. Sonuçlarımız, CH6'nın Plekho1 siRNA'nın in vitro osteoblast-seçici alımını kolaylaştırdığını, öncelikle makropinositoz yoluyla, ve in vivo osteoblast-özgü Plekho1 gen susturmasını artırdığını gösterdi, bu da kemik oluşumunu teşvik etti, kemik mikroarşitesini geliştirdi, kemik kütlesini artırdı ve mekanik özellikleri geliştirdi hem osteoporozlu hem de sağlıklı farelerde. Bu sonuçlar, osteoblast-özgü aptamer fonksiyonelize edilmiş LNPs'lerin, osteojenik siRNA'ların doku düzeyinden hücre düzeyine hedefli teslimat seçiciliğini artıran yeni bir RNAi tabanlı kemik anabolik strateji olabileceğini göstermektedir.


High abundance of plasma cells secreting transglutaminase 2–specific IgA autoantibodies with limited somatic hypermutation in celiac disease intestinal lesions

Celiak hastalığı, insan lökosit antigeni HLA-DQ2 veya HLA-DQ8 genlerini taşıyan bireylerde, dış kaynaklı antijen glütene karşı mukozal otoantikorlar (transglutaminaz 2 - TG2) oluşturmak suretiyle ortaya çıkan, bağışıklık yoluyla orta olanan bir bozukluktur (referans 3). Biz, ex vivo izole edilmiş bağırsak antikor sekreten hücrelerin (ASCs) antikor repertuarının ifade klonlaması yoluyla kapsamlı ve tarafsız bir şekilde IgA anti-TG2 yanıtını değerlendirdik. Bulgularımız, aktif celiak hastalığı olan bireylerde TG2'ye özgü plazma hücrelerinin duodenal mukozada belirgin şekilde genişlediğini gösterdi. TG2'ye özgü antikorlar yüksek afiniteliydi ancak somatik mutasyonlar yoluyla çok az adapte olmuştu. Enfeksiyonla tetiklenen periferik kan plazablastlarından farklı olarak, TG2'ye özgü ASC'ler son zamanlarda çoğalmamış ve ex vivo kısa ömürlü değildi. Bu gözlemler, yüksek afiniteli TG2'ye özgü bir germline repertuarı olduğunu ve bu, otoaktif B hücrelerinin büyük ölçekli oluşumunu destekleyebileceğini gösteriyor. TG2'ye özgü antikorlar enzimatik aktiviteyi engellemedi ve IgD veya IgM olarak ifade edildiğinde TG2 tarafından çapraz bağlanma için substrat olarak hizmet etti ancak IgA1 veya IgG1 olarak değil. Bu, naif IgD ve IgM ifade eden B hücrelerinden gelen plazma hücrelerinin tercihli olarak işe alınmasına neden olabilir ve bu da TG2'ye karşı antikor yanıtının kronik hastalığa rağmen birincil bir bağışıklık yanıtı izleri taşımasını açıklayabilir.


Alterations of white matter integrity in adults with major depressive disorder: a magnetic resonance imaging study.

# Amaç Çalışmamızın amacı, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) kullanarak yetişkinlerde majör depresif bozukluğun (MDD) beyaz madde bütünlüğündeki değişiklikleri araştırmaktı.

# Yöntemler 45 majör depresyonlu hasta ve 45 sağlıklı kontrol üzerinde 3T MRI tarayıcısı ile difüzyon tensör görüntülemesi gerçekleştirdik. Yaş, cinsiyet ve eğitim eşleştirme ile. Voxel tabanlı analiz kullanarak, fraksiyonel anizotropi (FA) ölçümleri yaptık ve hasta ve kontrol grupları arasındaki farklılıkları inceledik. Belirtilerin şiddetliği, hastalığın başlangıç yaşı ve birikmiş hastalık süresi ile beyaz madde mikroyapı bozuklukları arasındaki ilişkileri inceledik.

# Sonuçlar Majör depresyonlu hastalarda sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında sol yarımkürede, iç kapsülün ön dalı ve üst uzun fasikülün alt parital bölümü dahil olmak üzere önemli bir FA azalması bulduk. Sol ön iç kapsülün difüzyon tensör ölçümleri, depresif belirtilerin şiddetliği ile negatif bir ilişki gösterdi, hatta yaş ve cinsiyet kontrolünü yaptıkktan sonra bile.

# Sonuçlarımız, yetişkinlerde erken başlangıçlı olmayan depresyonda beyaz madde mikroyapı değişikliklerine dair yeni kanıtlar sunmaktadır. Bulgularımız, yaşlılık depresyonunda gözlemlenenlerle tamamlayıcıdır ve majör depresif bozukluğun etyolojisinde kortikal-altkortikal devre bütünlüğünün bozulmasının dahil olabileceğini destekleyen hipotezi güçlendirir.


[Clinical study on the therapeutic effect of acupuncture in the treatment of post-stroke depression].

## Amaç:
"Xingnao Kaiqiao Zhenfa" (Bilincin Geri Kazanımı için Akupunktur Tekniği) adlı akupunktur uygulamasının, inme sonrası depresyon tedavisindeki terapötik etkisini gözlemlemek.

## Yöntemler:
Toplam 256 inme hastası, hastanemize ziyaret sırasına göre akupunktur grubu (n = 180, erkek 138, kadın 42) ve ilaç grubu (n = 76, erkek 57, kadın 19) olarak ikiye ayrıldı. Kullanılan akupunktur noktaları Neiguan (PC 6), Renzhong (GV 26), Baihui (GV 20), Yintang (EX-HN 3) ve etkilenen tarafın Sanyinjiao (SP 6) idi. İğneler her seferinde 20 dakika boyunca tutuldu. İlaç grubundaki hastalara Amitriptyline (ilk olarak 50 mg/gün, daha sonra 200 mg/gün) reçete edildi. Akupunktur tedavisi günde iki kez uygulandı ve bir aylık tedavi sonrası terapötik etki değerlendirildi. Depresyon durumunu değerlendirmek için Self-Rating Depresyon Ölçeği (SDS) ve Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HRSD) kullanıldı.

## Sonuçlar:
Tedavi sonrası, akupunktur (180) ve ilaç (76) gruplarındaki 17.2% (31) ve 17.1% (13) hastada iyileşme, 40.6% (73) ve 23.7% (18) hastada depresyon durumunda belirgin iyileşme, 15.0% (27) ve 15.8% (12) hastada iyileşme, 27.2% (49) ve 43.4% (33) hastada başarısızlık görüldü. Akupunktur grubunun etkili oranı %72.8 ve ilaç grubunun %56.6'sı olarak hesaplandı, bu oranlar istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde farklıydı (p < 0.05). Tedavi sonrası, SDS ve HRSD'nin toplam puanları ve iki gruptaki şiddet endeksi, bireysel ön tedavi değerlerine kıyasla belirgin şekilde azaldı


30 Years of NF-κB: A Blossoming of Relevance to Human Pathobiology

NF-κB, 30 yıl önce hızla indüklenebilir bir transkripsiyon faktörü olarak keşfedildi. O zamandan beri, özellikle bağışıklık sisteminde çeşitli hücresel yanıtlarda gen indüklemede geniş bir rol oynadığı bulundu. Burada, bu transkripsiyon faktörüyle ilgili karmaşık düzenleyici yolları özetliyoruz ve son zamanlarda insan genetik hastalıklarında yapılan keşifleri kullanarak belirli proteinleri ilgili tıbbi ve biyolojik bağlamlarına yerleştiriyoruz.


Increased gene expression of brown fat uncoupling protein (UCP)1 and skeletal muscle UCP2 and UCP3 in MAC16-induced cancer cachexia.

Kanser kacheksisi sırasında kilo kaybı, azalan gıda alımı ve/veya artmış enerji harcamasına atfedilebilir. MAC16 adenokarsinomu modelinde kacheksinin rollerini araştırdık. MAC16 aşılamasından 18 gün sonra, ağırlık kontrol gruplarına göre %24 daha düşüktü (P < 0,01), yağ dokusu kütlesi %67 azaldı (P < 0,01) ve kas kütlesi %20 azaldı (P < 0,01). 17-18. günlerde gıda alımı kontrol gruplarına göre %26-60 daha düşüktü (P < 0,01). Kanser içermeyen fareler, MAC16'nın indüklediği hipofagiyi eşleştirmek için çift beslendiğinde, daha az kilo kaybı gösterdi (%10 kontrol altında, P < 0,01; %16 MAC16 üzerinde, P < 0,01) ve yağ dokusu kütlesinde daha küçük azalma (%21 kontrol altında, P < 0,01). MAC16 farelerinin çekirdek sıcaklığı kontrol gruplarına göre %2,4 daha düşüktü (P < 0,01) ve çift besleme etkisi göstermedi. MAC16 fareleri, kahverengi yağ dokusunda (BAT) kontrol gruplarına göre %63 daha yüksek UCP1 mRNA seviyelerine sahipti (P < 0,01), çift besleme etkisi göstermedi. UCP2 ve -3 ifadesi BAT'ta gruplar arasında anlamlı bir fark göstermedi. Buna karşılık, kas dokusunda UCP2 mRNA seviyeleri hem MAC16 hem de çift beslenen gruplarda ( sırasıyla %183 ve %163 kontrol üzerinde; her ikisi de P < 0,05) önemli ölçüde arttı ve bu iki grup arasında anlamlı bir fark yoktu. Benzer şekilde, UCP3 mRNA, hem MAC16 (%163, P < 0,05) hem de çift beslenen (%253, P < 0,01) gruplarda kontrol gruplarına göre önemli ölçüde daha yüksekti ve iki deneysel grup arasında anlamlı bir fark yoktu. MAC16'lı farelerde BAT'ta UCP1'in aşırı ifadesi, hipotermiye karşı adaptif bir yanıt olabilir, bu da


In vitro Anti-Tumor Effects of Statins on Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Systematic Review

## Arka Plan
Statinler, ateroskleroz hastalığına karşı yaygın olarak kullanılır, ancak son retrospektif analizler statinlerin aynı zamanda kanseri de önlediğini öne sürmüştür. Bu sistematik incelemenin amacı, baş ve boyun squamous hücre kanseri üzerinde statinlerin in vitro anti-tumor etkilerini doğrulamaktır.

## Yöntemler
Cochrane, MEDLINE, EMBASE, LILACS ve PubMed veritabanlarında, 9 Mayıs 2015'e kadar, zaman ve dilimleme kısıtlamaları olmadan arama yapılarak çalışmalar toplanmıştır. Sadece baş ve boyun kanseri üzerine statin etkisini tartışan in vitro çalışmalar seçilmiştir.

## Sonuçlar
153 belirlenen makalelerden, 14 çalışma dahil kriterleri karşıladı. Bu çalışmalar, statinlerin baş ve boyun squamous hücre kanseri hücre hatları üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğunu, hücre yaşamına, hücre döngüsüne, hücre ölümüne ve kanser oluşumunu içeren yolaklarla ilişkili protein ifade düzeylerini etkilediğini göstermiştir, bu da potansiyel in vitro anti-tumor etkilerini desteklemektedir. Bu, statinlerin geleneksel tedavi yöntemleriyle birlikte kullanımıyla ilgili biyolojik mekanizmalar hakkında önemli bilgiler sunmaktadır.

## Sonuç
Konu hakkında az sayıda çalışma olmasına rağmen, mevcut kanıtlar statinlerin, baş ve boyun kanseri tedavisinde rutin olarak kullanılan kemoterapi ve/veya radyoterapi yaklaşımları için yardımcı ajan olarak potansiyelini desteklemektedir ve daha ileri klinik değerlendirmeyi hak etmektedir.


Circulating Mitochondrial DNA in Patients in the ICU as a Marker of Mortality: Derivation and Validation

Arka plan Mitokondriyal DNA (mtDNA), iltihap ve doğuştan bağışıklık sisteminin kritik bir aktivasyoncusudur. Bununla birlikte, yoğun bakım ünitesinde (ICU) rolünün bir biyomarker olarak mtDNA seviyesi test edilmemiştir. Hipotezimiz, dolaşım halinde serbest mtDNA seviyelerinin ölümle ilişkili olacağını ve ICU hastalarında risk tahminini iyileştireceğini önermektedir. YÖNTEM VE BULGULAR mtDNA seviyeleri, iki ayrı gözlemci kohort çalışması olan ICU hastaları için kan örneklerinde analiz edildi (Brigham ve Kadınlar Hastanesi Kritik Hastalık Kayıtları [BWH RoCI, n = 200] ve Akut Solunum Yetersizliği Sendromu Moleküler Epidemiyolojisi [ME ARDS, n = 243]). Plazmada mtDNA seviyeleri, nicel gerçek zamanlı PCR ile NADH dehidrojenaz 1 geninin kopya sayısının ölçülmesiyle değerlendirildi. Yoğun bakım ünitesinde tıbbi hastalar için, mtDNA seviyesi (≥3.200 kopya/µl plazma) 28 gün içinde ICU kabulünden sonra ölüm olasılığını artırdı, BWH RoCI (odds oranı [OR] 7,5, %95 güven aralığı [CI] 3,6-15,8, p = 1×10(-7)) ve ME ARDS (OR 8,4, %95 CI 2,9-24,2, p = 9×10(-5)) kohortlarında, tıbbi olmayan ICU hastaları için ise hiçbir ilişki gözlemlenmedi. Tıbbi ICU hastalarında 28 günlük ölüm net yeniden sınıflandırma endeksi (NRI), klinik modellerin üzerine mtDNA seviyesinin eklenmesiyle BWH RoCI (NRI %79, standart hata %14, p <1×10(-4)) ve ME ARDS (NRI %55, standart hata %20, p = 0,007) kohortlarında iyileşti. BWH RoCI kohortunda, yüksek mtDNA seviyesi olan hastalar, hatta sepsis veya akut solunum yetmezliği sendromuna sahip hastalarda bile ölüm riskini artırdı. Çalışmanın sınırlamaları, hastalarda mtDNA'nın kesin patolojik rollerini açıklayan verilerin eksikliği ve bazı biyomarker