Mutant KRAS is a druggable target for pancreatic cancer.

Pankreas duktal adenokarsinom (PDA), tedavi açısından çözülmemiş bir zorluktur. PDA, mutasyona uğramış KRAS onkogeninin aktivitesine bağımlıdır ve şu ana kadar tedavi edilemez bir hedef olarak kabul edilir. Biz, KRAS'ı hastalarda etkili bir şekilde hedefine almak için RNA müdahalesi yaklaşımı önermekteyiz. Bu zorluğa yanıt olarak, mutasyona uğramış KRAS'a (siG12D LODER) karşı siRNA'yı serbest bırakan yerel uzun süreli bir siRNA teslimat sistemi (Yerel İlaç Salan Cihaz, LODER) geliştirdik. siG12D LODER'in yapısal, salım ve in vitro ve in vivo teslimat özellikleri değerlendirildi. SiG12D LODER'in tümör büyümesi üzerindeki etkisi, alt akım KRAS sinyalleme yolunu hedefleyerek s.c. ve ortotopik fareler üzerinde incelendi. LODER ile kaplı siRNA, 155 gün boyunca in vivo istikrarlı ve aktif kaldı. PDA hücrelerine siG12D LODER ile tedavi, KRAS seviyelerinde önemli bir azalma ve proliferasyon ve epitel-mesenkim dönüşümü inhibisyonu ile sonuçlandı. In vivo, siG12D LODER, insan pankreas tümör hücrelerinin büyümesini engelledi ve fare ömrünü uzattı. Biz, siRNA'nın kontrollü ve uzun süreli teslimatı için bir mini biyoçözünür polimerik matris tabanlı tekrarlanabilir ve güvenli bir teslimat platformu rapor ediyoruz. Bu teknoloji aşağıdaki avantajları sağlar: (i) siRNA, bozulmadan korunur; (ii) siRNA, tümör içinde yavaşça ve uzun süre yerel olarak salınır; ve (iii) siG12D LODER, terapötik bir etki göstererek mutasyona uğramış KRAS'ın tedavi edilebilir bir hedef olduğunu kanıtlar.


Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data

# Motivasyon

Birçok sonraki nesil dizileme (NGS) okuma ön işleme aracı zaten mevcut olsa da, esneklik, çift uçlu verilerin doğru işlenmesi ve yüksek performans açısından gereksinimlerimizi karşılayan herhangi bir araç veya araç kombinasyonu bulamadık. Çift uçlu verileri doğru bir şekilde işleyebilen daha esnek ve verimli bir ön işleme aracı olarak Trimmomatic'i geliştirdik.

# Sonuçlar

NGS okuma ön işlemenin hem referans tabanlı hem de referans içermeyen görevler için değerini gösteriyoruz. Trimmomatic'in, test edilen tüm senaryolarda, diğer araçlardan en az rekabetçi ve birçok durumda daha üstün sonuçlar ürettiği görülüyor.

# Kullanım ve Uygulama

Trimmomatic, GPL V3 altında lisanslanmıştır. Çapraz platformdur (Java 1.5+ gereklidir) ve http://www.usadellab.org/cms/index.php?page=trimmomatic adresinde mevcuttur.

# İletişim

usadel@bio1.rwth-aachen.de

# Ek Bilgiler

Ek veriler Bioinformatics online'da mevcuttur.


Basics of PD-1 in self-tolerance, infection, and cancer immunity

Başarılı kanser tedavisi, tümör hücrelerine karşı ev sahibi bağışıklık tepkisinin anlaşılmasını gerektirir. PD-1, bağışıklık etkinliğinin "kontrol noktaları" olarak çalışan CD28 süper ailesine ait bir reseptördür. PD-1, otoimmüniteyi önlemek ve enfeksiyon sırasında dokuda aşırı hasarı önlemek için bağışıklık öz toleransını korur. Normal dokudan kaynaklanan tümör hücreleri, limfositleri hedefleyebilecek mutasyonlar edinir. Birbirini takip eden kanıtlar, tümör hücrelerinin ev sahibi bağışıklık saldırısından kaçışını, fizyolojik PD-1 ligandlarını ifade ederek ve limfositlerdeki PD-1'i uyararak sağladığını öne sürmektedir. Bu fikre dayanarak araştırmacılar, PD-1'e liganlarla bağlanmasını engelleyen monoklonal antikorların sistemik uygulamasının T hücrelerini yeniden etkinleştirerek ve anti-kanser bağışıklık tepkisini artırarak başarılı olduğunu kanıtlamıştır. Bu incelemede, T hücre biyolojisi ve PD-1 tarafından düzenlenmesinin temellerini özetleyeceğim ve bu çok yönlü molekül hakkında mevcut anlayış ve soruları tartışacağım.


Dissociation of β1- and β2-adrenergic receptor subtypes in the retrieval of cocaine-associated memory.

Uyuşturucu arayışı, uyuşturucu ile ilişkili ipuçlarıyla karşılaşmalarla sürdürülür ve bu uyuşturucu-ipucu ilişkililerinin hatırlanmasını engellemek, geri dönüş riskini azaltır. Kokain ile ilişkili anıların hatırlanması β-adrenerjik reseptör (β-AR) aktivitesine bağlıdır ve bu reseptörlerin bloke edilmesi kalıcı bir hatırlama eksikliğine neden olur. Ancak, kokain ile ilişkili anıların hatırlanmasının belirli bir β-AR alt türü tarafından aracılık edilip edilmediği net değildir. Kokain koşullu yer tercihi (CPP) prosedürü kullanarak, kokain CPP anısının hatırlanmasının β1 ve β2-AR'lar tarafından kolektif olarak mı, yoksa tek bir bu β-AR alt türü tarafından mı aracılık edildiğini inceledik. Gösteriyoruz ki, β1 ve β2-AR'ların birlikte bloke edilmesi, hem o hem de sonraki uyuşturucu içermeyen CPP testlerinde CPP ifade edilmesini ortadan kaldırdı, bu da sonraki kokain ile tetiklenen geri dönüşü önleyen uzun süreli bir hatırlama eksikliğine neden oldu. Tek bir β1 veya β2-AR'ın gerekliliğini ayırt etmek için, alt türlere özgü antagonistler hatırlama öncesi uygulandı. Bir β1-AR antagonisti, hem o hem de sonraki uyuşturucu içermeyen denemelerde CPP ifade edilmesini, araç uygulananlara kıyasla doz bağımlı olarak azalttı. Buna karşılık, bir β2-AR antagonisti, ilk CPP denemesinde hiçbir etkisi olmadı, ancak en yüksek doz sonraki CPP ifade edilmesini azalttı. Önemli olan, ilk hatırlama denemesinden önce ya β1 ya da β2-AR'ın bloke edilmesi, sonraki kokain ile tetiklenen geri dönüşü önledi. Bulgularımız, β1-AR alt türünün kokain CPP'nin hatırlanmasını aracılık ettiğini ve akut olarak ya β1 ya da β2-AR'ların bloke edilmesinin, sonraki kokain ile tetiklenen geri dönüşü önleyebileceğini göstermektedir. Bu nedenle, β-AR antagonistler, özellikle β1-AR antagonistler, bağımlılık tedavilerine ek olarak, uyuşturucu ile ilişkili anıların hatırlanmasını engellemek ve geri dönüşe karşı koruma sağlamak için kullanılabilir.


Podoplanin-Rich Stromal Networks Induce Dendritic Cell Motility via Activation of the C-type Lectin Receptor CLEC-2

Uyarıcı bağışıklık sistemini başlatmak için, dendritik hücreler (DC'ler), parankim dokularından lenfatik organlara göç ederek stromal sargıları boyunca göç eder, bu sargılar podoplanin (PDPN) adlı glikoproteini sergiler. PDPN, lenfatik endotel hücreleri ve fibroblastik retiküler hücreler tarafından ifade edilir ve gelişim sırasında kan-lenf ayrışmasını teşvik etmek için plaketlerdeki C-tipi lektin reseptörü CLEC-2'yi aktive eder. Burada, DC'lerin morfodinamik davranış ve hareketliliğinde CLEC-2'nin rolünü açıklıyoruz. DC'lerdeki CLEC-2 eksikliği, lenfatiklere girişlerini ve lenf düğümlerine ve bunlara içindeki göçlerini azaltarak T hücrelerinin etkinleştirilmesini düşürdü. PDPN ile CLEC-2'nin etkileşimi, DC'lerin stromal yüzeyler boyunca yayılmasını ve göç etmesini sağlamak için gerekliydi ve membran çıkıntılarını indüklemek için yeterliydi. CLEC-2'nin etkinleştirilmesi, RhoA aktivitesinin ve myosin hafif zincir fosforilasyonunun indirgenmesi yoluyla hücre yayılmasını tetikledi ve Vav sinyalleşmesi ve Rac1'in etkinleştirilmesi yoluyla F-aktin zengin çıkıntıları indükledi. Bu nedenle, PDPN tarafından CLEC-2'nin etkinleştirilmesi, DC'lerin stromal yüzeyler boyunca verimli hareketliliğini teşvik etmek için aktin sitoskeletini yeniden düzenler.


The Public Health Responsibility Deal: brokering a deal for public health, but on whose terms?

Çok uluslu gıda ve içecek şirketlerinden oluşan koalisyonlar, ürünlerini yeniden formüle etmeyi ve onları sorumlu bir şekilde pazarlamayı taahhüt ettiler. Çoğunlukla iş dünyası tarafından yönetilen ve kendileri tarafından düzenlenen bu gönüllü girişimler, bütünlüğünün sorgulandığı bir durumdur. İngiltere'deki Kamu Sağlığı Sorumluluk Anlaşması, hükümet tarafından yönetilen bir gönüllü girişim örneğidir. Bu yaklaşım, kamu liderliği altında gönüllü eylemlerin kamu sağlığı için anlamlı sonuçlar sağlayabileceğine dair kanıtlar sunuyor mu? YÖNTEMLER Araştırma konusu, Sorumluluk Anlaşması'nın kalori azaltma girişimidir. Kaynak materyali, öncelikle bir dizi Birleşik Krallık Özgür Bilgi talebi yoluyla elde edildi ve 2011 ve 2012 yıllarında yapılan ilgili toplantılarla ilgili, daha önce yayınlanmamış Sağlık Bakanlığı belgeleri içeriyor. SONUÇLAR Sorumluluk Anlaşması yaklaşımı, gıda endüstrisini, uygulaması gereken önlemleri belirlemek için (yeniden formülasyon ve porsiyon kontrolü) bilinçli olarak dahil ediyor. Özel ve kamu çıkarları arasındaki ortak zemini bulmak, kamu sağlığı hedeflerini saptırmaya ve yeterli izleme ve değerlendirmeye engel olmaya yol açtı. SONUÇLAR Sorumluluk Anlaşması yaklaşımı, endüstriyi, kendi çıkarlarının üzerinde kamu sağlığı çıkarlarını önceliklendiren gönüllü eylemler alması beklentisiyle temel olarak kusurlu. Hükümet tarafından yönetilmesi, uyumluluğu teşvik etmek için yaptırımlar olmadığı sürece çok az önem taşır. Bunun yerine, girişim, ürünlerini etkileyen kamu sağlığı politikaları ve stratejilerini kendi lehlerine etkileme fırsatı sunuyor.


Role of endothelial shear stress in the natural history of coronary atherosclerosis and vascular remodeling: molecular, cellular, and vascular behavior.

Koroner ağacının tamamı sistemik risk faktörlerinin aterosjenik etkisine maruz kalır, ancak ateroskleroz lezyonları düşük ve osilatuvar endoteliyel sürtünme stresi (ESS) meydana gelen belirli arter bölgelerinde oluşur. Düşük ESS, karmaşık mekanoreseptör ve mekanotransdüksiyon süreçleri aracılığıyla endotel gen ifadelerini düzenler, bu da aterosjenik bir endotel fenotipinin ve erken ateroskleroz plakasının oluşumuna yol açar. Her erken plak, ilerleme, gerileme veya istikrarlılık açısından bireysel bir doğal tarih sergiler, bu da sadece aterosklerozun oluşumu ve ilerlemesiyle değil, aynı zamanda vasküler yeniden şekillendirme yanıtıyla da ilgilidir. Ateroskleroz duvarının yeniden şekillendirme mekanizmalarının tam olarak anlaşılmadığı göz önüne alındığında, yerel hemodinamik ortam, özellikle düşük ESS ve duvar biyolojisi arasındaki dinamik etkileşim muhtemelen önemlidir. Bu incelemede, koroner aterosklerozun ve vasküler yeniden şekillendirmenin doğal tarihinde düşük ESS'in rolünü destekleyen moleküler, hücresel ve vasküler süreçleri araştırıyoruz ve bireysel koroner lezyonların farklı doğal tarih yollarını açıklayan olası mekanizmaları gösteriyoruz. Fazla genişleyici yeniden şekillendirme ile ilişkili ateroskleroz plakaları, düşük ESS koşullarının devam etmesi nedeniyle yüksek riskli plakalara evrilir, bu da yerel lipit birikimi, iltihaplanma, oksidatif stres, matris bozulması ve nihayetinde daha fazla plak ilerlemesi ve fazla genişleyici yeniden şekillendirme ile sonuçlanır. Ateroskleroz ve vasküler yeniden şekillendirme için sorumlu patobiyolojik süreçlere dair daha iyi bir anlayış, yüksek riskli koroner plakayı erken tanımlamayı sağlayabilir ve bu da koroner hastaların yönetimi ve akut koroner sendromlarının önlenmesi için yenilikçi tanı ve/veya tedavi stratejileri sunabilir.


Schistosoma mansoni worms induce anergy of T cells via selective up-regulation of programmed death ligand 1 on macrophages.

Bulaşıcı patojenler, insanlarda hayatta kalmalarını kolaylaştırmak için T hücrelerinin aktivitesini seçici olarak uyarıp baskılayabilir. Bu çalışmada, Schistosoma mansoni parazitin T hücre aktivitesini baskılamak için iki farklı mekanizma geliştirdiğini gösteriyoruz. Solucan enfeksiyonunun ilk 4-12 haftalık akut aşamalarında hem CD4(+) hem de CD8(+) T hücreleri anergize olur. Buna karşılık, erkek ve dişi solucanlar ile enfeksiyon, 4. haftada T hücre anergisine neden olur, bu da yumurta bırakımından sonra bilinen NO bağımlı bir mekanizma ile T hücre baskılamasıyla değiştirilir, bu mekanizma enfeksiyonun 40. haftasına kadar tespit edilebilir. Solucan tarafından tetiklenen anergi, splenik F4/80(+) makrofajlar (Mphi) tarafından, IL-4, IL-13, IL-10, TGF-beta ve NO bağımsız, ancak hücre teması bağımlı bir mekanizma aracılığıyla aracılık edilir. F4/80(+) Mphi, solucan enfekte edilmiş farelerden izole edilmiş ve in vitro olarak naif T hücrelerini anergize etme yeteneğine sahiptir. Ayrıca, in vitro olarak canlı solucanlar ile karşılaşan naif Mphi'ler de naif T hücrelerini anergize eder. Mphi'lere yapılan akış sitometri, in vivo ve in vitro solucan tarafından modüle edilen Mphi'lerde, B7 kostimülatör moleküllerinin ailesinden sadece programlı ölüm liganı 1 (PD-L1) seçici olarak yükseltildiğini ortaya koydu. PD-L1'e karşı inhibe edici mAb'nin, ancak PD-L2'ye değil, solucan tarafından modüle edilen Mphi'lere eklenmesi, bu hücrelerin T hücrelerini anergize etme yeteneklerini tamamen engeller. Bu veriler, S. mansoni solucanlarının erken akut enfeksiyon aşamalarında T hücre aktivitesini azaltmak için doğal PD-L1 işlevini nasıl ele geçirdiğini vurgulayan yeni bir mekanizma ortaya koymaktadır, bu da daha sonra kronik enfeksiyon aşamalarında yumurta tetiklenmiş T hücre baskılamasıyla ortaya çıkar.


Thawing Frozen Robust Multi-array Analysis (fRMA)

ARKA PLAN Bir mikroarray ön işleme yöntemi olan Frozen Robust Multi-array Analizi (fRMA), son zamanlarda geliştirilmiştir. Bu algoritma, kullanıcıların bireysel olarak dizileri ön işlerken çok dizili ön işleme yöntemlerinin avantajlarını korumasını sağlar. Bu algoritmaya ihtiyaç duyulan donmuş parametre tahminleri, genel olarak erişilebilir bir dizi veritabanı kullanılarak oluşturulur. Bu tür bir veritabanının derlenmesi ve donmuş parametre tahminlerinin oluşturulması zaman alıcıdır; bu nedenle, fRMA yalnızca en yaygın kullanılan Affymetrix platformlarında uygulanmıştır.

SONUÇLAR frmaTools adlı bir R paketi sunuyoruz, bu paket kullanıcıların kendi donmuş parametre vektörlerini hızlıca oluşturmasına olanak tanır. Bu paketin ön işleme iş akışına nasıl entegre olduğunu ve güvenilir donmuş parametre tahminleri oluşturmak için gereken eğitim veri kümesinin boyutunu açıklıyoruz. Bu, belirli durumlarda kendi fRMA uygulamasını oluşturmak istediğinizde bir tartışma izler. Belirli birkaç senaryo için, büyük bir dizi veritabanının kullanılamadığı durumlarda bile fRMA'nın iyi performans gösterdiğini gösteriyoruz.

SONUÇLAR frmaTools paketi, kullanıcıların kendi fRMA uygulamasını kolayca oluşturmasına izin vererek fRMA algoritmasının uygulanabilirliğini büyük ölçüde artırır. frmaTools paketi, Bioconductor projesinin bir parçası olarak ücretsiz olarak mevcuttur.


Transcriptional repressor Blimp-1 is essential for T cell homeostasis and self-tolerance

T hücre homeostazı, işlevsel bir bağışıklık sistemi için kritik öneme sahiptir, çünkü düzenleyici T hücrelerinin eksikliği veya bağışıklık yanıtlarını kapatma yeteneğinin olmaması, iltihaplanma ve otoimmün patolojiye yol açabilir. Burada, Blimp-1'in, terminal B hücre farklılaşmasının bir "ana düzenleyici" olan bir transkripsiyon baskılayıcısı olarak ifade edildiğini gösteriyoruz. Bir alt grup antijen deneyimli CD4+ ve CD8+ T hücrelerinde Blimp-1 ifade edildi. Fetal karaciğer kök hücreleri, DNA bağlama alanını içeren bir Blimp-1 mutantu taşıyıcısıyla yeniden yapılandırılan fareler, etkili ve hafıza T hücrelerinin birikimi nedeniyle ölümcül çok organlı iltihaplanma hastalığı geliştirdi. Bu veriler, Blimp-1'i T hücre homeostazisinin önemli bir düzenleyicisi olarak tanımlıyor ve Blimp-1'in hem B hücre hem de T hücre farklılaşmasını düzenlediğini öne sürüyor.


Nuclear repositioning of the VSG promoter during developmental silencing in Trypanosoma brucei

İnterfaz nükleer yeniden konumlandırma, kromozomların epigenetik RNA polimeraz (pol) II transkripsiyonu düzenlenmesinde rol oynadığı bulunmuştur. Bununla birlikte, RNA pol I tarafından transkribe edilen nükleer konum bağımlı transkripsiyon düzenlemesi hakkında çok az bilgi vardır. Trypanosoma brucei, bu soruyu ele almak için mükemmel bir model sistemi çünkü iki ana yüzey proteini geni, prosiklin ve varyant yüzey glikoproteini (VSG), pol I tarafından transkribe edilir ve gelişimsel farklılaşmada farklı transkripsiyon etkinleştirme veya baskılama olaylarına uğrar. Monallelikte ifade edilen VSG geni, kan formu için tamamen ekstranükleolar vücutta konumlandırılırken, bu çalışmada, prosiklin genlerinin, nükleer çevreye konumlandırıldığını bildiriyoruz. İlginç bir şekilde, ribozom DNA lokaları ve pol I transkripsiyon aktivitesi, benzer perinükleolar konumlarda kısıtlıdır. Bununla birlikte, gelişimsel transkripsiyon baskılamasında, aktif VSG promotörü, nükleer zarın içine hızlı ve dramatik bir yeniden konumlandırmaya uğrar. Daha sonra, VSG promotörü bölgesi kromatin kondensasyonu ile karşı karşıya kalır. Önerilen bir model, VSG ifade sitesi pol I promotörünün, gelişimsel susturma sırasında zaman içinde nükleer yeniden konumlandırma yoluyla seçici olarak hedeflendiğidir.


An administrative claims measure suitable for profiling hospital performance on the basis of 30-day all-cause readmission rates among patients with heart failure.

Arka Plan: Hastaneden kısa süre sonra yeniden yatış, kalp yetmezliği olan hastalar için pahalı ve genellikle önlenebilir bir olaydır. Ulusal Kalite Forumu tarafından onaylanan bir model sunuyoruz, bu model, Merkezler için Medicare ve Medicaid Hizmetleri tarafından hastanelerin yeniden yatış oranlarının kamuya açık raporlanması amacıyla hazırlanmıştır. YÖNTEM VE SONUÇLAR: Kalp yetmezliği ile hastaneye yatırılan hastalar için 30 günlük tüm nedenlerle yeniden yatış oranlarını hesaplamak amacıyla hiyerarşik bir lojistik regresyon modeli geliştirdik. Model, 2004 dönemi için Medicare talep verileri kullanılarak oluşturulmuş ve talep ve tıbbi kayıt verileri kullanılarak doğrulanmıştır. Yeniden yatış oranı düzeltilmemiş olarak %23.6'dır. Final model 37 değişkeni içeriyordu, ayrımcılık aralığı, en düşük tahminli ondalıkta gözlemlenen %30 günlük yeniden yatış oranının %15'i ile üst ondalıkta %37'si arasında değişti ve c-istatistiği 0.60 idi. 4669 hastane arasında risk standartlaştırılmış yeniden yatış oranlarının 25. ve 75. percentilleri sırasıyla %23.1 ve %24.0 idi, 5. ve 95. percentiller ise sırasıyla %22.2 ve %25.1 idi. Ortalamadan 1 standart sapma yukarıda olan bir hastanenin tüm nedenlerle yeniden yatış olasılığı, ortalamadan 1 standart sapma aşağıda olan bir hastanenin olasılığının 1.30 katı idi. Eyalet düzeyinde ayarlanmış yeniden yatış oranları, talep modeli kullanılarak oluşturulan oranlarla, aynı kohort için tıbbi kayıt modeli kullanılarak üretilen oranlar arasında benzerlik göstermektedir (korelasyon 0.97; orta fark 0.06 oran noktası). SONUÇLAR: Kalp yetmezliği hastaları için hastanelerin risk standartlaştırılmış yeniden yatış oranlarını tahmin eden bu talep tabanlı model, tıbbi kayıt modeliyle elde edilen tahminlerin yerine geçebilecek tahminler üretebilir.


Queueing up for enzymatic processing: correlated signaling through coupled degradation

Yüksek verimli teknolojiler, büyük ve çeşitli hücresel türler arasındaki etkileşimleri tasvir etmek için bir sonraki dizileme paradigması olarak karmaşık bağlantı diyagramlarının oluşumuna yol açtı. Bu diyagramlar, biyolojik sistemlerin büyük ölçekli analizinde yararlı olsa da, gözlemlenen ağ bağlantılarının arkasındaki moleküler mekanizmaların ayrıntılı bir anlayışı, sistem biyolojisinin ve sentetik biyolojinin daha da gelişimi için kritik öneme sahiptir. Burada, kuyruk teorisi kullanarak, 'bekleyen sıralar'ın protein 'müşterileri' arasında korelasyonlara nasıl yol açabileceğini inceliyoruz, bu müşteriler yalnızca bir alt dizi enzimatik 'sunucular' aracılığıyla birbirine bağlıdır. E. coli ClpXP bozulma makinesini bir model işleme sistemi olarak kullanarak, doğrudan bağlı olmayan ancak ortak bir dizi işleyici aracılığıyla birbirine bağlı iki ağ arasında önemli çapraz konuşma gözlemliyoruz. Ayrıca, enzim kuyruğunun etkilerini sentetik biyoloji uygulamasıyla da gösteriyoruz; iki bağımsız sentetik ağ, ortak ClpXP makinesinin aşırı yüklendiği durumlarda senkronize davranış sergilediğinde. Sonuçlarımız, bu tür post-translasyon süreçlerinin hücresel ağlarda dinamik bağlantılara yol açabileceğini ve mevcut ancak şu anda açıklanamayan bağlantıların mekanizmik bir anlayışını sağlayabileceğini gösteriyor.


The histone demethylases Jhdm1a/1b enhance somatic cell reprogramming in a vitamin-C-dependent manner.

Somatik hücrelerin indüklenmiş çoklu potansiyel kök hücrelere (iPSCs) yeniden programlanması epigenomun embriyonik benzeri bir duruma sıfırlanmasını sağlar. Vitamin C yeniden programlama sürecini artırır, ancak alt mekanizmalar net değildir. Burada, vitamin C'nin aşağısında Jhdm1a/1b histon demetilazlarının somatik hücre yeniden programlamasının anahtar düzenleyicileri olduğunu gösteriyoruz. İlk olarak, vitamin C'nin kültürdeki ve yeniden programlama sırasında fare embriyofibroblastlarında H3K36me2/3 demetilasyonunu indüklediğini gözlemledik. Ardından, bilinen vitamin-C bağımlı H3K36 demetilazları olan Jhdm1a/1b'yi, kazanım ve kayıp işlev yaklaşımları ile güçlü yeniden programlama düzenleyicileri olarak tanımladık. Ayrıca, Jhdm1b'nin yeniden programlama sırasında hücre döngüsünün ilerlemesini hızlandırdığını ve hücre yaşlanmasını baskıladığını, Ink4/Arf lokusunu bastırarak bulduğumuzu belirttik. Jhdm1b, Oct4 ile birlikte çalışarak mikroRNA kümesi 302/367'yi etkinleştirir, bu da çoklu potansiyellik makineğinin önemli bir bileşenidir. Sonuç olarak, H3K36me2/3'ün hücre kaderi belirlemedeki rolünü ortaya koyuyoruz ve histon demetilazlarının vitamin-C'li yeniden programlamayla bağlantısını kuruyoruz.


Preexisting helminth infection induces inhibition of innate pulmonary anti-tuberculosis defense by engaging the IL-4 receptor pathway

Tüberküloz ve helminthik enfeksiyonlar dünyanın birçok bölgesinde birlikte görülür, ancak helminth tarafından tetiklenen Th2 yanıtlarının ev sahibinin Mycobacterium tuberculosis (Mtb) enfeksiyonunu kontrol etme yeteneğine etkisini tam olarak araştırılmamıştır. Gösteriyoruz ki, bağırsak paraziti Nippostrongylus brasiliensis (Nb) ile enfekte fareler, havada Mtb enfeksiyonuna karşı direnci geçici olarak zayıflatır. Ayrıca, ikinci bir Nb enfeksiyonu, birlikte enfekte farelerin akciğerlerindeki bakteri yükünü önemli ölçüde artırır. İlginçtir ki, birlikte enfekte hayvanlardaki Th2 yanıtı, koruyucu Mtb-özgü Th1 hücre bağışıklığı yanıtlarının başlangıcını ve gelişimini engellemedi. Bununla birlikte, helminth tarafından oluşturulan Th2 ortamı, akciğerde alternatif olarak etkinleştirilmiş makrofajların (AAM) birikmesine neden oldu. AAM birikimini önemli ölçüde azaltan IL-4Rα eksikliği olan birlikte enfekte fareler, Mtb enfeksiyonunu daha iyi kontrol etme yeteneğine sahipti. Ayrıca, IL-4Rα(-/-) farelere normal makrofajlar yerine IL-4Rα(-/-) makrofajlar nakledildiğinde, bu makrofajları alan farelerin akciğerlerindeki Mtb yükü, IL-4Rα(-/-) makrofajları alanlara kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti, bu da IL-4R yolunun, birlikte enfekte hayvanların artan hassasiyetine doğrudan katkıda bulunduğunu gösteriyor. Th2 yanıtı, kısmen IL-4Rα sinyalleme yoluyla makrofajların alternatif etkinleştirilmesini aracılayarak Mtb'nin hücre içi persisteini artırabilir.


Archaea in biogeochemical cycles.

Arkealar, Dünya'daki mikro biyik kütlenin önemli bir kısmını oluşturur. Bakteriler gibi, organik ve/veya inorganik elektron bağışçıları ve kabul edicileri kullanarak çeşitli enerji metabolizmaları geliştirmişlerdir ve bunlardan birçokları, inorganik kaynaklardan karbonu sabitleme yeteneğine sahiptir. Bu nedenle, arkealar, Dünya'nın küresel jeokimyasal döngülerinde kritik roller oynar ve sera gazı emisyonlarını etkiler. Metan oluşumu ve anaerobik metan oksidasyonu, karbon döngüsünün önemli aşamalarıdır; her ikisi de yalnızca anaerobik arkealar tarafından gerçekleştirilir. Amonyakın nitritlere oksidasyonu, Thaumarchaeota tarafından yapılır. Bu, Dünya'daki küresel aerobik kara ve deniz ortamlarında büyük miktarlarda bulunan tek arkeal gruptur. Sülfür bağımlı arkealar, çoğunlukla sıcak ortamlarda bulunur, ancak asit severlerin metal çözeltisi ve anaerobik, termofilik olmayan metan oksitleyicilerin sülfatın indirgenmesi, çevre üzerinde potansiyel bir etkiye sahiptir. Özellikle yeraltı baskın olan çok sayıda arkeanın metabolizmaları hala keşfedilmeyi beklemektedir.


Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie.

Enfeksiyon ve uzun bir inkübasyon periyodundan sonra, scrapie ajanı, koyun ve keçilerde merkezi sinir sistemini etkileyen bir dejeneratif hastalık neden olur. Altı kanıt hattı, proteazlara duyarlılık da dahil olmak üzere, bu ajanın enfektifliği gerektiren bir proteini içerdiğini gösterir. Ajan, alkali tarafından kalıcı olarak etkisiz hale getirilmesine rağmen, DNA'yı değiştirmek için daha spesifik beş prosedür de etkisiz kaldı. Ajan, boyut açısından heterojenlik gösterir, muhtemelen hidrofobikliği sonucu; en küçük formun moleküler ağırlığı 50.000 veya daha az olabilir. Scrapie ajanının yeni özellikleri, virüsler, plazmidler ve viroidlerden onu ayırt ettiği için, yeni bir terim olan "prion" öneriliyor, bu da çoğu DNA değiştirme prosedürü tarafından etkisiz hale getirilen küçük, protein benzeri enfeksiyöz bir parçacığı tanımlar. Scrapie ajanının yapısı hakkında bilgi, birkaç dejeneratif hastalığın nedenlerini anlamada önem taşıyabilir.


Viral Carcinogenesis.

Kanser binlerce yıldır tanınmaktadır. Mısırlılar, kanserin tanrıların iradesiyle meydana geldiğine inanıyorlardı. Hipokrat, insan hastalıklarının dört humorun (kan, balgam, sarı safra ve kara safra) dengesizliğinden kaynaklandığını ve kanser de fazla kara safra nedeniyle oluştuğunu düşünüyordu. Kanser için lenf teorisi, humor teorisi yerine geçti ve blastema teorisi, lenf teorisi yerine geçti. Rudolph Virchow, kanser hücrelerinin tüm hücreler gibi diğer hücrelerden geldiğini ve kronik tahrişin kanseri nedenlediğini ilk kez tanıyan kişiydi. Aynı zamanda travmanın kanseri nedenlediği de düşünülüyordu, ancak birçok travma indükleme deneyinden sonra bu hiçbir zaman gelişmedi. Virolojinin doğuşu 1892'de Dimitri Ivanofsky'nin hastalıklı tütün bitkilerinin sularının filtrelenmesinden sonra bile enfektif kaldığını gösterdiğinde gerçekleşti. Martinus Beijerinck, küçük enfektif ajanı bir virüs olarak adlandıracaktı ve hem Dimitri Ivanofsky hem de Marinus Beijerinck, virolojinin babaları olarak anılacaktı. Kısa bir süre sonra, 1911'de Payton Rous, tavuklarda bulaşıcı sarkomayı keşfetti ve bu da daha sonra Rous sarcoma virüsü (RSV) olarak adlandırılacaktı. İlk insan tümör virüsü, 1965'te Tony Epstein ve Yvonne Barr'ın elektron mikroskobuyla Burkitt lenfoma hücrelerinde virüs parçacıklarını gördükleri Epstein-Barr virüsü (EBV) olarak adlandırıldı. O zamandan beri, kanser oluşumuna katkıda bulunan birçok virüs tespit edildi, bunlardan en çok araştırılanı insan papilloma virüsü (HPV), servikal kanser, diğer anogenital kanserler ve orofaringeal kanserle ilişkilendirildi. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, dünya çapında kanserlerin yaklaşık %22'si bulaşıcı etkenlere atfedilebilir ve bunlardan virüs etkenleri %15-20'lik bir oranla tahmin edilmektedir. Tümör virolojisi/viral kanser oluşumu alanı, insan kanserlerinin etyolojik ajanları olarak virüsleri tanımlamış ve tüm insan kanserleri için moleküler içgörüler sağlamıştır, bunlara onkogen aktivasyonu ve tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonu da dahildir.


Monitoring spatiotemporal biogenesis of macromolecular assemblies by pulse-chase epitope labeling.

Birçok hücre proteini, makromoleküler yapılar içinde rollerini yerine getirir. Bu nedenle, bu çok proteimli komplekslerin nasıl oluştuğunu anlamak, hücre biyolojisinde temel bir sorudur. Biz, kimyasal miktarlarda yeni oluşan çok proteimli kompleksleri zaman içinde izole etmemizi sağlayan bir çeviri kontrollü pul-kovalamaca sistemi geliştirdik, bu miktarlar biyokimya ve hücre biyolojisi analizleri için uygundur. "Pul", bir yapay amino asit tarafından tetiklenir ve bu, ilgi alanındaki proteini kodlayan, durdurulmuş bir amber durak kodunu içeren mRNA'nın hemen çevirisini tetikler. "Kovalamaca", bu tuzak proteinin çevirisini durdurarak ilgili mRNA'daki bir riboswitch ile sağlanır. Yöntemimizi doğrulama sürecinde, NPC oluşumunda belirgin bir zaman içinde bir montaj adımı keşfettik ve pul etiketlenmiş ribozomik proteini immifluoresans algılama ve saflaştırma yoluyla preribozomların spatiyemporal olgunlaşmasını doğrudan izleyebildik. Bu nedenle, hücre ağları içinde dinamik protein montajını incelemek için yenilikçi bir strateji sunuyoruz.


Statins in the primary prevention of cardiovascular disease

Statinler, kardiyovasküler hastalık (KVD) riskinin kanıt temelli azaltılmasında yaygın olarak kullanılır. KVD'nin ikincil önlenmesinde bu ilaçların kullanımı iyi temellidir, ancak birincil önlemede - belgelendirilmiş KVD olmayan bireylerde - kullanımlarının genişlemesi bazı endişeleri gündeme getirmiştir. Öncelikle, kanıtlar, birincil önlemede statinlerin KVD morbiditesini önemli ölçüde azalttığını, ancak sadece KVD mortalitesini hafifçe azalttığını göstermektedir. İkincisi, uzun süreli statin kullanımı, diyabet melitüsü gibi olumsuz etkilere neden olabilir. Üçüncüsü, bu stratejinin maliyet etkinliği belirsizdir ve genel nüfusa 'aşırı ilaçlama' riskiyle dengelenmelidir. Veriler, yüksek riskli bireylerde birincil önleme için statin kullanımını açıkça desteklemektedir, bu strateji burada maliyet etkin ve faydalar risklerden daha fazladır. Düşük veya orta riskli bireylerde birincil önlemenin faydalı olup olmadığı kesin değildir. Bu nedenle, birincil önleme için statin reçetesi, özellikle düşük riskli bireyler için klinik yargıya göre bireysel olarak verilmelidir. Uygun seçilmiş bireylerde, iskemik felç ve geçici iskemik atak için birincil önleme amacıyla da statinler kullanılmalıdır.


Acetylation of apurinic/apyrimidinic endonuclease-1 regulates Helicobacter pylori-mediated gastric epithelial cell apoptosis.

## Arka Plan ve Amaçlar
Helikobakter pylori tarafından tetiklenen gastrik epitel hücre (GEC) apoptozu karmaşık bir süreçtir ve p53 tümör baskılayıcısının aktivitesini içerir. p53 ile medyasyon edilen apoptoz, p53 aktivasyonu, Bax transkripsiyonu ve sitokrom c'nin mitokondrilerden salınımını içerir. Apurinik/apirimidinik endonükleaz-1 (APE-1), p53'ün transkripsiyonel aktivitesini düzenler ve H. pylori insan GEC'lerinde APE-1 ifadesini tetikler. H. pylori enfeksiyonu, GEC'lerde içsel kalsiyum iyon konsantrasyonu [Ca2+]i'yi artırır, bu da APE-1'in asetilasyonunu tetikler. H. pylori enfeksiyonu ve APE-1 asetilasyonunun GEC apoptozuna etkilerini inceledik.

## Yöntemler
AGS hücreleri (ape-1 baskılanmış veya doğal tip), KATO III hücreleri ve gastrik biyopsi örneklerinden izole edilen hücreler, H. pylori ile enfekte edildi. Etkiler, immuno-blot, gerçek zamanlı ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu, immünopresipitasyon, immünofluoresans mikroskopisi, kromatin immünopresipitasyonu, hareketlilik kayması, DNA bağlama ve luciferaz testleri ile incelendi.

## Sonuçlar
H. pylori enfeksiyonu, GEC'lerde [Ca2+]i'yi ve APE-1'in asetilasyonunu artırdı, ancak APE-1'in asetilasyon durumu p53'ün transkripsiyonel aktivitesini etkilemedi. GEC'lerde, asetilasyon yapılamayan bir APE-1 formu, Bax'ın toplam ve mitokondriel seviyelerini artırdı ve sitokrom c'nin salınımını ve DNA'nın parçalanmasını tetikledi; doğal tip APE-1'in ifadesi bu apoptoz olaylarını azalttı. İnsan Bax promotöründe bir negatif kalsiyum yanıt elemanı tanımladık ve poly (adenosin difosfat-riboz) polimeraz 1'in, asetil APE-1


A beginning of the end: new insights into the functional organization of telomeres

Telomerler, ilk tekrarlı dizilerini ve benzersiz çoğaltma yollarını gösteren gösterimden bu yana, kromozom uçlarını koruyan işlevleriyle araştırmacıları büyülemişlerdir. Tabii ki, yıllar içinde çok şey öğrenildi ve şimdi telomerlerin çoklu protein/DNA sığınak kompleksiyle oluştuğunu ve t-loopların oluşumunun DNA hasar makinesine karşı korumayı sağladığını anlıyoruz. D-loop'lardan türetilen t-loop'lar, TRF2'nin bağlanmasıyla telomerik tekrarlara 3' uç sargısının eklenmesiyle oluşur. Son araştırmalar, telomere düzenlenmesinin ötesinde temel rollerinin ötesinde hücresel süreçlere dahil olabilecek yeni kromozom uç yapısı biçimlerini ortaya çıkardı. Özellikle, son zamanlarda, interstitial telomere tekrar dizilerinde TRF2 bağımlı olarak oluşan t-loop'ları tanımladık ve bunlara interstitial telomere döngüleri (ITL) dedik. Bu yapılar, lamin A/C'nin de dahil olmasıyla da bağımlıdır, bu da insan segmental progeroid sendromları da dahil olmak üzere çeşitli insan hastalıklarında mutasyona uğrayan klasik bir nükleoskelet bileşenidir. ITL'lerin telomere kararlılığıyla ilişkili olduğu ve işlevsel lamin A/C gerektirdiği göz önüne alındığında, çalışmamız hücre yaşlanması (telomere kısalması tarafından tetiklenen çoğaltıcı senescans) ve organizma yaşlanması (Hutchinson Gilford Progeria Sendromu ile modellenen) arasındaki mekanik bir bağlantı önermektedir. Burada, ITL oluşumunun olası diğer sonuçlarından, gen ifadesine, genom kararlılığına ve kromozom yapısına kadar spekülasyon yapıyoruz.


Biochemical analysis of TssK, a core component of the bacterial Type VI secretion system, reveals distinct oligomeric states of TssK and identifies a TssK–TssFG subcomplex

Gram negatif bakteriler, rakip bakterilere veya eukariotik hücrelere toksik proteinler enjekte etmek için Tip VI sekresyon sistemi (T6SS) kullanır. Ancak, T6SS mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Bu çalışmada, Serratia marcescens'in antibakteriyel T6SS'yi model sistem olarak kullanarak T6SS'nin korunmuş bir bileşeni olan TssK'yı araştırdık. TssK'nın T6SS tarafından etkiliör sekresyonu için gerekli olduğu doğrulandı. Doğal protein, bütün bir membran proteini olmasa da, iç zarda lokalize olduğu görüldü, bu da onun zar bağlı bir toplanma içinde bulunduğunu gösterir. S. marcescens'ten saflaştırılan rekombine TssK, istikrarlı birkaç oligomerik forma, yani trimer, hexamer ve daha yüksek dereceli türlere sahiptir. Doğal seviyede TssK saflaştırma, TssF ve TssG'yi etkileşimli proteinler olarak belirledi. TssF ve TssG, T6SS'nin bilinmeyen işlevine sahip korunmuş T6SS bileşenleri, T6SS aktivitesi için gereklidir, ancak TssK'nın doğru lokalizasyonu için değildir. Daha sonra, TssK, TssF ve TssG içeren bir kompleks saflaştırıldı, bu da bu üç proteinin T6SS içinde bir alt kompleks oluşturduğunu doğrular. Bulgularımız, T6SS montajı hakkında yeni bir içgörü sağlar ve sistemin dinamik mekanizmasına katkıda bulunan farklı TssK oligomerik durumları öneren bir model sunar.


Involvement of ER Stress in Dysmyelination of Pelizaeus-Merzbacher Disease with PLP1 Missense Mutations Shown by iPSC-Derived Oligodendrocytes

Pelizaeus-Merzbacher hastalığı (PMD), X-bağlı leydistrofinin bir formu olup, proteolipid protein 1 (PLP1) genindeki mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkar. PLP1 proteinlerinde anlam değiştiren mutasyonlar, hastalık modeli hayvanlarda ve mutant PLP1 genleri ile transfekte edilmiş hücre hatlarında endoplazmik retikülum (ER) içinde biriktiği gösterilmiştir, ancak PMD'nin kesin patojenetik mekanizması daha önce açıklanmamıştı. Bu çalışmada, iki PMD hastasında anlam değiştiren mutasyonu taşıyan indüklenmiş çoklu potansiyel kök hücreler (iPSCs) oluşturduk ve bunları in vitro'da oligondendrocitlere farklılaştırdık. PMD'den kaynaklanan iPSC'lerden elde edilen oligondendrocitlerde, mutlu PLP1 proteinlerinin ER'ye yanlış yerleştirmesi ve artan ER stresi duyarlılığı ile artan sayıda apoptoz oligondendrocitleri arasında bir ilişki gözlemlendi. Ayrıca, elektron mikroskobik analiz, ciddi şekilde azaltılmış myelin oluşumunu ve anormal ER morfolojisini gösterdi. Bu nedenle, bu çalışma, PLP1 anlam değiştiren mutasyonu olan PMD hastalarının oligondendrocitlerinde patojenik dismielinasyonda ER stresinin dahil olduğunu göstermektedir.


Using Routine Surveillance Data to Estimate the Epidemic Potential of Emerging Zoonoses: Application to the Emergence of US Swine Origin Influenza A H3N2v Virus

# Arka Plan
SARS gibi zoonozlar, insan popülasyonlarına geçmeden önce, rezervuar türlerine maruz kalan insan popülasyonlarında ara sıra enfeksiyonlara neden olur. İnsanlarda yaygın epidemilerin riskinin değerlendirilmesi, enfekte olmuş her insan vakası tarafından enfekte edilen ortalama kişi sayısını temsil eden yeniden üreme sayısı R'yi izleyerek yapılabilir. Ancak şimdiye kadar, R'yi tahmin etmek, insan kümelerinde ayrıntılı salgın araştırmaları gerektirdi ve bu kaynaklar ve uzmanlık her zaman mevcut olmayabilir. Ayrıca mevcut yöntemler, önemli seçici ve eksik tespit önyargılarını düzeltmez. Burada, bu sınırlamaların çoğunu aşan basit tahmin yöntemleri sunuyoruz.

# Yöntem ve Bulgular
Yakınsak bir hastalık yayılımı matematiksel modeli temel alan yaklaşımımız, sadece rutin gözetim ve standart vaka araştırmaları yoluyla toplanan verileri gerektirir. ABD'de domuz kökenli A H3N2v-M virüsünün bulaşabilirliğini, Malezya ve Bangladeş'te Nipah virüsünü ve ayrıca bir zoonotik olmayan örnek (Dominik Cumhuriyeti'ndeki kolera) değerlendirmek için uyguluyoruz. Tahmin, doğal rezervuar arasında enfekte olanların oranını (G) ve her kümedeki ilk tespit edilen vakaların alt kümesindeki enfekte olanların oranını (F) içeren iki basit özet istatistik üzerine kurulur. Bir vakanın tespitinin diğer vaka tespitlerini etkilemediği durumlarda, R'yi 1-G ile tahmin edebiliriz; aksi takdirde, vaka tespit oranı düşükse, R'yi 1-F ile tahmin edebiliriz. Daha genel durumlarda, R'ye sınırlar hala türetilebilir.

# Sonuç
Sınırlı veri gereksinimleriyle basit bir yaklaşım geliştirdik, bu da yeni ortaya çıkan zoonozların risklerinin sağlam bir değerlendirmesini mümkün kılar. H3N2v-M virüsünün bulaşabilirliği için bu yaklaşımı kullanarak, bu virüsün olası pandemi tehdidini değerlendirmede önemli bir adım atıyoruz. Makalenin sonundaki Editörlerin Özeti'ne bakın.


Independently Evolving Species in Asexual Bdelloid Rotifers

Aseksüel bireyler, türlerin neden var olduğu konusunda teorilerin önemli bir test vakasıdır. Eğer aseksüel klanlar, cinsel klanlarda görülen ayrı ayrı değişim desenini gösterirse, bu, cinsin türlere çeşitlenmek için gerekli olmadığı geleneksel görüşü zorlayacaktır. Ancak kritik kanıtlar eksikti: tüm olası örnekler, son zamanlarda veya devam eden rekombinasyon geçmişine sahip organizmalarla ilgilendi ve genetik ve fenotipik değişim desenlerinin görsel yorumuna dayanıyordu, alternatif evrimsel senaryoları test etmek için değil. Burada, klasik bir aseksüel klan olan bdelloid rotiferlerin, ayrı ayrı evrimsel türlere çeşitlendiğini gösteriyoruz. Rotaria cinsine yoğun örnekleme, bağımsız evrimin göstergesi olan iyi ayrılmış genetik kümelerin varlığını ortaya koyuyor. Ayrıca, genetik ve morfolojik analizlerin birleşimi, beslenme morfolojisinde farklı seçimin varlığını ortaya koyuyor, bu da nişlerin ayrıştığını gösteriyor. Morfolojik olarak tutarlı ve farklı seçime uğrayan bazı gruplar, cinsel organizmalarda gizlenmiş türlerle aynı şekilde birkaç genetik kümeyi içeriyor. Sonuçlarımız, cinsel organizmalarda popülasyon izolasyonu ve farklı seçimin ana nedenleri, bir aseksüel klanın evriminde aynı nitelik etkilerine sahip olduğunu gösteriyor. Çalışma aynı zamanda, moleküler ve morfolojik analizlerin birleşiminin, türlerin evrimsel doğasına yeni ışık tutabileceğini de gösteriyor.


The Ribosome Biogenesis Factor Nol11 Is Required for Optimal rDNA Transcription and Craniofacial Development in Xenopus

Ribozom üretimi evrensel ve yaşamın temel bir özelliğidir. Bu nedenle, ribozom biyogenezindeki kusurların, ribosomopati olarak bilinen, semptomatik olarak farklı bir dizi kalıtsal bozukluğa neden olması şaşırtıcıdır. Daha önce, insan dokuda kültür hücrelerinde optimal pre-rRNA transkripsiyonu ve işlenmesinde kritik öneme sahip bir nükleol proteini olan NOL11'in varlığını belirledik. Ancak, NOL11'in çok hücreli bir organizmanın gelişimi üzerindeki rolü bilinmemektedir. Burada, omurgalı ribozom biyogenezinde ve kraniyofasiyal gelişmede kritik bir işlevi olduğunu ortaya koyuyoruz. Nol11, hem amfibi hem de memeli gelişen kraniyal sinir kütlesinde güçlü bir şekilde ifade edilir ve Xenopus nol11'in baskılanması, pre-rRNA transkripsiyonu ve işlenmesinde bozulmaya, artmış apoptoza ve kraniyofasiyal kıkırdakların anormal gelişimine neden olur. p53'ün inhibisyonu bu kemik yüzü fenotipini kurtarır, ancak temel ribozom biyogenezindeki kusuru değil, bu, ribozom bozukluğu olan kraniyofasiyal hücrelerin ortadan kaldırılması için evrimsel olarak korunmuş bir kontrol mekanizmasını gösterir. Bu mekanizmanın aşırı etkinliği kraniyofasiyal gelişimi bozar. Birlikte, bulgularımız kraniyofasiyal gelişmede Nol11'in yeni bir gerekliliğini ortaya koyar, ilk kurbağa ribosomopati modelini sunar ve klinik olarak önemli olan, belirli ribozom biyogenez proteinleri ve kraniyofasiyal hücre hayatta kalması arasındaki ilişki hakkında daha fazla içgörü sağlar.


Genomic Nucleosome Organization Reconstituted with Pure Proteins

kromatin yeniden düzenleyicileri, promotörlerin etrafında nükleozomlar düzenleyerek genleri düzenlerler, ancak karmaşık in vivo ortamı faktörlerin tekrarı ve dolaylı etkiler nedeniyle bireysel katkıları gizler. Genom çapında promotör nükleozom organizasyonunun saf proteinlerle yeniden yapılandırılması bu sorunu çözer ve bu nedenle kritik bir hedeftir. Burada, saf bileşenlerle dört nükleozom mimarisi aşamasını yeniden yapılandırıyoruz: maya genomik DNA, histonlar, spesifik diziye sahip Abf1/Reb1 ve yeniden düzenleyiciler RSC, ISW2, INO80 ve ISW1a. Doğrudan, özel ve yeterli katkıları belirtiyor ve bu katkılar in vivo gözlemler tarafından doğrulanıyor. İlk olarak, RSC promotörleri temizler, poly(dA:dT) dizisini yönlü nükleozom kaldırımına çevirir. İkinci olarak, kısmi tekrarlananlık, INO80'in tek başına veya Abf1/Reb1 sitelerinde ISW2'nin konumlandırmasıyla yeniden oluşturulur. Üçüncü olarak, INO80 ve ISW2 her biri aşağı akış nükleozom dizilerini hizalar. Dördüncü olarak, ISW1a kanonik tekrar uzunluklarına göre nükleozom aralığını sıkılaştırır. Bu minimal kural ve protein seti, promotör kromatin mimarisi için temel mekanizmaları, tekrarlamanın ve uzmanlaşmanın bir karışımı aracılığıyla ortaya çıkarır.


Identification of splenic reservoir monocytes and their deployment to inflammatory sites.

Güncel bir paradigma, monositlerin kan damarlarında serbestçe dolaştığını ve dolaşırken ancak dokuya girdiğinde dendritik hücrelere (DC) veya makrofajlara kalıcı olarak farklılaştığını belirtir. Burada, gerçekten de farklılaşmamış monositlerin karaciğerde bulunduğunu ve dolaşımdaki eşdeğerlerinden daha fazla olduğunu gösteriyoruz. Rezerv monositler, subkapsüler kırmızı pulpa kordlarında kümeler halinde toplanır ve makrofajlar ve dendritik hücrelerden farklıdır. İşemik kalp hasarına yanıt olarak, karaciğer monositleri hareketliliklerini artırır, karaciğerden kitlesel olarak çıkar, yaralı dokuda birikir ve yara iyileşmesine katılır. Bu gözlemler, monositlerin depolanması ve hızlı dağıtımı için bir yer olarak karaciğerin rolünü ortaya çıkarır ve karaciğer monositlerini, vücudun iltihabı düzenlemek için kullandığı bir kaynak olarak tanımlar.


Prox1 Is Required for Granule Cell Maturation and Intermediate Progenitor Maintenance During Brain Neurogenesis

Dantel girintili bölge, öğrenme ve bellekte önemli bir rol oynar ve yetişkin nörogenez, dantel girintili bölgenin alt tabakalı bölgesinde yeni belleklerin ediniminde rol oynayabilir. Homeobox geni Prox1, embriyonik gelişim ve yetişkin nörogenez sırasında dantel girintili bölgede ifade edilir. Burada, Prox1'in gelişim sırasında granül hücrelerin olgunlaşmasında ve yetişkin nörogenez sırasında orta düzey öncüllerin korunmasında gerekli olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, Prox1'i ifade eden orta düzey öncüllerin, alt tabakalı bölgede yetişkin sinir kök hücrelerinin kendi kendini korumasında gerekli olduğunu da kanıtlıyoruz. Bu nedenle, memelilerin beyninin bu bölgesinde yetişkin nörogenez üzerinde kontrol eden, daha önce bilinmeyen bir özerk düzenleyici geri besleme mekanizması tanımladık. Son olarak, Prox1'in ektopik ifadesi, sinir kök hücrelerinin erken farklılaşmasını tetikler.


The abbreviated pluripotent cell cycle.

İnsan embriyosal kök hücreleri (hESCs) ve indüklenmiş çoklu potansiyel kök hücreler hızlı bir şekilde çoğalır ve simetrik olarak bölünür, eşdeğer projen hücreler üretir. Buna karşılık, hücre hattı belirlenmiş hücreler uzamış simetrik bir hücre döngüsüne sahiptir. Dokuya özgü kök hücrelerin öz yenilemesi, bir projen hücresinin bir öncül olarak kalması ve partner projen hücresinin hücre döngüsünden çıkıp farklılaşması ile sağlanan asimmetrik hücre bölünmesi ile sürer. Pluripotent hücre döngüsünün işleyişi ve düzenlenmesiyle ilgili üç ana bağlam vardır: zaman, düzenleyici ve yapısal. hESCs'nin pluripotent öz yenileme hücre döngüsünün birincil zaman bağlamı, kısa bir G1 dönemi ve S aşaması, G2 ve mitoz için azaltılmış zaman dilimleri olmadan bir döngüdür. hESCs'deki çoğalmanın kurallarını kapsamlı olarak belirlemek için hala çok şey yapılmalıdır. Bununla birlikte, birkaç kanıt, hESCs'nin saf transkriptomunun, sıkı bir şekilde hücre döngüsünü düzenleyen bir rol oynadığını göstermektedir. Bu, pluripotent hücrelerin kendiliğinden çoğalmasını sağlarken, hücre hattı belirleme ve/veya dokuya özgü genlerin ifadelerini baskılamalarını gerektirir. Ancak, ilk kez, pluripotansın parametrelerini tanımlayan nükleer mikro ortamların düzenleyici makine organizasyonunun ve montajının benzersiz boyutlarını inceliyoruz. Hem temel biyolojik hem de klinik açıdan, ESC hücre döngüsünün kontrolünün anlaşılması, çoğalma ile farklılaşma arasındaki kontrolü koordine etmek için seçenekler sunabilir. Yaralanma iyileşmesi, doku mühendisliği ve hücre temelli terapi, gelişimsel sapmaları azaltmak için uygulamalar, pluripotent hücre döngüsünün biyolojisi hakkında bilgiden yararlanır.


Senescent growth arrest in mesenchymal stem cells is bypassed by Wip1-mediated downregulation of intrinsic stress signaling pathways.

İnsan mezenşimal kök hücreleri (hMSCs), çok yönlü farklılaşma potansiyelleri nedeniyle yetişkin birincil kök hücreleri için hücre terapisi kaynağı olarak yaygın olarak incelenmiştir; ancak, in vitro kültürde hMSCs'de sıkça görülen büyüme durması (veya "önemli yaşlanma") bu hücrelerin derin karakterizasyonunu engelleyen önemli bir engeldir. Ayrıca, sürekli hücre büyümesinin sağlanamaması, belirli dokulara istenen düzeyde farklılaşmayı elde etmek için ek genetik modifikasyonların geliştirilmesini engeller; ancak, bu olguyu yöneten moleküler mekanizmalar hala belirsizdir, birkaç çalışma dışında, p16INK4a'nın bu yaşlanma benzeri olaydan sorumlu olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Burada, hMSCs'de erken büyüme durmasının p16INK4a'nın indüklenmesiyle paralel olarak, retinoblastoma proteininin inhibe edici fosforlamasının kaldırılmasıyla birlikte meydana geldiğini gözlemledik. Bu stres yanıtları, mitokondrilerden artan reaktif oksijen türleri (ROS) oluşumu ve artan p38 mitojen aktif protein kinaz (MAPK) aktivitesiyle eşzamanlıydı. İyi incelenmiş bir stres düzenleyicisi olan Wip1 (doğal p53 indüklenebilir fosfataz-1), p16INK4a ifadesini önemli ölçüde düşürdü ve p38 MAPK'yı inaktive etti, ancak ROS seviyelerini etkilemedi. Ayrıca, Wip1 ile stres yanıtlarının baskılanması, kontrol koşullarına kıyasla hMSCs'nin ömrünü uzattı, ancak çok yönlü farklılaşma potansiyellerini korudu. Bu sonuçlara dayanarak, hMSCs'deki yaşlanma büyüme durmasının, kısmen ROS üretimi sırasında uzun süreli in vitro kültür sırasında ortaya çıkan stres sinyali yollarının etkinleşmesi ve ardından stres yanıtlarının başlamasından kaynaklandığını öne sürüyoruz.


Understanding the Odd Science of Aging

Evrimsel düşünceler, yaşlanmanın aktif gen programlamasından değil, somatik bakımın evrimleşen sınırlamalarından kaynaklandığını öne sürer. Bu, birikiminde hasar nedeniyle yaşlanmaya neden olur. Ekolojik faktörler, tehlike oranları ve gıda mevcudiyeti, büyüme, üreme ve somatik hayatta kalma arasında yapılan takasları etkiler, bu da türlerin farklı ömür sürelerine evrimleşmesini ve bazen diyet kısıtlamaları gibi faktörlerle yaşlanma hızının değiştirilebilmesini açıklar. Hücre ve moleküler düzeyde yaşlanmanın temelini anlamak, hasarın birikmesine neden olan çok yönlü mekanizmaları ve hasarı önlemek için çalışan karmaşık sistemleri çözmek demektir.


Fate mapping reveals origins and dynamics of monocytes and tissue macrophages under homeostasis.

Tek çekirdekli fagositler, monositler, makrofajlar ve dendritik hücreler dahil, dokusal bütünlük ve doğuştan ve adaptif bağışıklık savunması sağlama konusunda rol oynar. Gelişen kanıtlar, bu hücrelerin manipülasyonunun terapötik potansiyele sahip olabileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, bireysel popülasyonların spesifik ontogenileri ve bu hücre ağının genel işlevsel organizasyonu iyi tanımlanmamıştır. Burada, murin monosit ve makrofaj kompartmanının kader haritalama çalışmasını rapor ediyoruz. Bu çalışmada, CX(3)CR1 promotörü altında sürekli ve koşullu Cre rekombinasyonu ifadesinden yararlanıyoruz. Gösterdik ki, ana dokusal makrofaj popülasyonları, karaciğer Kupffer hücreleri ve akciğer alveolar, splenik ve peritonal makrofajlar, doğumdan önce kurulur ve yetişkinlikte bağımsız olarak kendi kendilerini korur, kan monositlerinin yenilenmesinden etkilenmez. Ayrıca, kan içinde bulunan Ly6C(-) hücrelerin zorunlu sabit durum öncüllerini oluşturan kısa ömürlü Ly6C(+) monositleri belirledik ve kan içinde bulunan Ly6C(+) monositlerin bolluğunun, onların yavrularının dolaşım ömrünü dinamik olarak kontrol ettiğini kanıtladık.


Dealing with substantial heterogeneity in Cochrane reviews. Cross-sectional study

ARKA PLAN Meta analizlerde heterojenliği ele almak genellikle zorlu bir iştir ve yazarlar ne yapmaları gerektiği konusunda sınırlı tavsiyeye sahiptir. Heterojenliğin farklı derecelerini nasıl ele aldıklarını araştırdık, özellikle sabit etki modeli kullandıklarını, bu model tüm dahil edilen çalışmaların aynı gerçek etkiyi tahmin ettiğini varsayar veya rastgele etkiler modeli, bu varsayımı yapmaz. YÖNTEMLER 2008'den 60 Cochrane incelemesini rastgele örnekledik, bu incelemeler ilk meta analizlerinde önemli heterojenliğe (I2 %50'den fazla, yani varyasyonun %50'den fazlası rastgelelikten değil heterojenlikten kaynaklanıyor) sahip sonuçlar sundu. İstatistiksel model seçimi, heterojenliği nasıl ele aldıkları ve bu konuda incelemelerin yöntemsel kalitesini değerlendirdik. SONUÇLAR Heterojenliğin dağılımı I2 aralığında oldukça eşitti, %50-100 arasında. 33 incelemede (yüzde 55) sabit etki modeli kullanıldı, ancak I2 ile model seçimi arasında korelasyon yoktu (P=0.79). 20 incelemenin (yüzde 33) ciddi sorunları olduğunu düşündük, bunlardan 16'sı sabit etki modeli kullanmıştı. En yaygın sorunlar şunlardı: sabit etki modeli kullanmak ve bu modelin seçimine dair bir gerekçe eksikliği, hatta ciddi heterojenliğe dair yorum eksikliği ve olası nedenlerine dair tereddüt ve açıklamalar eksikliği. Sorunlu incelemeler, diğer incelemelerden önemli ölçüde daha az dahil edilen deneme sayısına sahipti (4.3 vs. 8.0, P=0.024). Sorunlar zamanla daha az belirginleşti, en son güncellenen incelemeler rastgele etkiler modeli kullanma olasılığı daha yüksekti. SONUÇ Bir üçüncü Cochrane incelemesi önemli heterojenliğe sahipti ve heterojenliği ele alma konusunda ciddi sorunları vardı. Bu konuya daha fazla dikkat edilmelidir, çünkü tespit ettiğimiz sorunlar incelemelerin sonuçlarını etkileyebilir.


Antagonistic Controls of Autophagy and Glycogen Accumulation by Snf1p, the Yeast Homolog of AMP-Activated Protein Kinase, and the Cyclin-Dependent

Yeast organizması Saccharomyces cerevisiae'de, hücreler besinlerden yoksun kaldığında glikojen, karbonhidrat bir rezerv olarak birikir. SNF1'de mutasyona uğramış maya, glikozun baskılanması için gerekli bir protein kinaz kodlayan bir gen, azalan glikojen birikimi ve glikojen sentazın eşzamanlı inaktifleşmesiyle sonuçlanır. snf1 çifti üzerinde sentezin yeniden sağlanması sadece geçici glikojen birikimine neden olur, bu da glikojen depolamasında SNF1'e bağlı diğer kontrol mekanizmalarının varlığını ima eder. Genetik bir tarama, SNF1 tarafından düzenlenebilecek iki otofaji ile ilişkili gen, APG1 ve APG13'ün varlığını ortaya çıkardı. Normal hücrelerde istasyoner evrede otofajik aktivite artışı gözlemlendi, ancak bu indükleme snf1 çifti üzerinde engellendi. Otofaji bozukluğu olan mutasyonlar, istasyoner evrede yaklaştıkça glikojen sentezleyebildiler, ancak glikojen depolarını koruyamadılar, çünkü sonraki sentez engellendi ve Gph1p tarafından glikojenin parçalanması arttı. Bu nedenle, GPH1'in silinmesi, otofaji bozukluğu olan mutasyonlarda glikojen birikiminin kaybını kısmen tersine çevirdi. SGA1, vaküol glikozidazın kaybı da glikojen depolarını korudu, ancak sadece istasyoner evrenin çok geç aşamalarında. Gph1p ve Sga1p, fiziksel olarak farklı glikojen havuzlarını parçalayabilir. Pho85p, bir siklin bağımlı protein kinazdır ve SNF1'in glikojen sentezi üzerindeki kontrolünü karşıtlaştırır. Pho85 mutantlarında istasyoner evrede otofajinin indüklenmesi, normal hücrelere kıyasla abartılıydı, ancak apg1 pho85 mutantlarında engellendi. Öneriyoruz ki Snf1p ve Pho85p, sırasıyla otofajiyi düzenleyen pozitif ve negatif düzenleyicilerdir, muhtemelen Apg1 ve/veya Apg13 yoluyla. snf1 hücrelerindeki bozuk glikojen depolaması, hem istasyoner evrede sentezin bozukluğuna hem de glikojen seviyelerinin korunmasındaki eksik


Preferential binding of a kinesin-1 motor to GTP-tubulin–rich microtubules underlies polarized vesicle transport

Sinir hücrelerinde polarize ulaşım, sinir devrelerinin oluşumunda temel bir rol oynar. Motor etki alanına sahip kısaltılmış KIF5 (kinesin-1 ailesinden bir protein), aksonal mikrotübülleri tanır, bu mikrotübüller EB1 bağlanma siteleri açısından zengindir ve akson uçlarında seçici bir şekilde birikir. Ancak, KIF5'in bu seçici birikime neden olan uyarıcıyı neyin tanıdığı bilinmemektedir. Axonal mikrotübüllerin hMB11 (anti-GTP-tubulin antikoruna) tercihli olarak boyandığını bulduk. Süper çözünürlük mikroskopisi ve elektron mikroskopi immünokimyası birleştirilerek, hMB11'in KIF5 bağlanma sitelerinde lokalize olduğu belirlendi. Ayrıca, EB1 (in vitro'da GMPCPP mikrotübüllere tercihli olarak bağlanan protein), aksonal mikrotübüller üzerindeki hMB11 bağlanma sitelerini tanıdı. Dahası, sinir hücrelerinde hMB11 antikorunun ifade edilmesi, kısaltılmış KIF5'in akson uçlarında seçici birikimini bozdu. In vitro çalışmalar, KIF5 motor başının GMPCPP mikrotübüllere, GDP mikrotübüllere göre yaklaşık üç kat daha güçlü bir şekilde bağlandığını ortaya koydu. Bu bulgular, aksonal mikrotübüllerdeki GTP-tubulin bolluğunun, KIF5'in seçici lokalizasyonunu ve polarize aksonal vesiküler taşımayı açıklayabileceğini düşündürmektedir.


Developmental biology of the pancreas.

Pankreas, iki farklı hücre popülasyonunu içeren bir organdır: dış sekresyon hücreleri, sindirim kanalına enzimler salgılayanlar ve endokrin hücreler, kan dolaşımına hormonlar salgılayanlar. Endodermden bir dorsal ve bir ventral bud olarak ortaya çıkar ve bunlar birleşerek tek bir organ oluşturur. Memeliler, kuşlar, sürüngenler ve amfibilerde pankreas benzer bir histolojiye ve gelişme moduna sahiptir, ancak bazı balıklarda islet hücreleri Brockmann vücutları olarak ayrılmış olarak bulunur. Omurgasızlarda pankreas yoktur, ancak bağırsakta veya beyinde karşılaştırılabilir endokrin hücreler bulunabilir. Erken pankreas budunda, homeobox geni IPF-1 (aynı zamanda IDX-1, STF-1 veya PDX olarak da bilinir) evrensel olarak ifade edilir ve bu genin hareketsiz hale gelmesi organın tamamen yok olmasına neden olur. Embriyoda heterotopik pankreasın oluşması ve yetişkin bir pankreasın yenilenmesi sırasında görülebilen metaplaziler, sadece birkaç gen ürününün pankreas hücre durumunu çevre dokulardan ayırdığını (duydu, safra kesesi ve karaciğer) gösterir. Gelişen pankreas budlarında, endokrin hücreler sekresyon hücrelerinden önce farklılaşmaya başlar ve erken aşamalarda aynı hücre tarafından farklı hormonların ko-ifadesi sıklıkla gözlemlenir. Pankreas endokrin hücreleri, sinir hücreleri de üreten birçok gen ürününe sahiptir, ancak in vitro kültürleri ve kuğulardan nakledilen kanıtlar, bunların endojen ve sinir kemiği kökeni olmadığını göstermektedir. Gözlem çalışmaları, hem endokrin hem de sekresyon hücrelerinin aynı endodermal kalıntıdan kaynaklandığını güçlü bir şekilde öne sürmektedir. Embriyonik yaşamda pankreasın gelişimi, ilişkili mezenşimden trofik bir uyarıcıya ihtiyaç duyar. Doğumdan sonra, pankreastaki tüm hücre türleri büyümeye devam eder. Akın dokusunun yıkımı, dukt ligasyonu veya etiyonin tedavisiyle takip edilen hızlı yenilenme. Pankreasın bir kısmının cerrahi olarak çıkarılması, akın ve isletlerin her ikisinin de kısmen yenilenmesine neden olur. Alloksan veya streptozotokin zehirlenmesi, beta hücrelerinin kalıcı


Long term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis.

**Amaç**: Anti-obezite ilaçlarının uzun vadeli etkinliğini, kilo vermeyi ve sağlık durumunu iyileştirmeyi özetlemek.

**Tasarım**: Güncellenmiş rastgele kontrollü deneme meta analizi.

**Veri Kaynakları**: Medline, Embase, Cochrane kontrollü denemeler kaydı, Current Science meta-denemeler kaydı ve tanımlanan makalelerin referans listeleri. Tüm veri kaynakları, Aralık 2002 (son arama tarihi) ile Aralık 2006 arasında arandı.

**İncelenen Çalışmalar**: Yetişkinlerde (18 yaş ve üzeri) bir yıldan uzun süre kullanılan onaylanmış anti-obezite ilaçları için çift kör rastgele plasebo kontrollü denemeler.

**Sonuç**: Bir ila dört yıl süren 30 çalışma, dahil etme kriterlerini karşıladı: 16 orlistat (10.631 katılımcı), 10 sibutramin (2623 katılımcı) ve 4 rimonabant (6365 katılımcı). Bu çalışmaların 14'ü yeniydi ve 16'sı daha önce tanımlanmıştı. Ortalama atılma oranları %30-40 idi. Plasebo ile karşılaştırıldığında, orlistat 2.9 kg (güven aralığı %95: 2.5 kg - 3.2 kg) kilo kaybı sağladı, sibutramin 4.2 kg (3.6 kg - 4.7 kg) ve rimonabant 4.7 kg (4.1 kg - 5.3 kg). Aktif ilaç tedavisi alan hastalar, %5 ve %10 kilo kaybı eşiklerine ulaşma açısından anlamlı ölçüde daha yüksek bir olasılığa sahipti. Orlistat, diyabet hastalarında diyabet ve toplam kolesterol ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, kan basıncı ve glikemik kontrolün iyileşmesini sağladı ancak gastrointestinal yan etkilerin oranlarını artırdı ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolini hafifçe düşürdü. Sibutramin, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliseridlerin düzeltilmiş konsantrasyonlarını iyileştirdi. Rimonabant, diyabet hastalarında yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliseridlerin konsantrasyonlarını, kan basınc


The centrosome cycle: Centriole biogenesis, duplication and inherent asymmetries

Centrosomlar, hayvan hücrelerinin mikrotübül-organize merkezleridir. Mikrotübül sitoskeletinin morfolojisini etkilerler, birincil kılıcın tabanı olarak işlev görürler ve önemli sinyal yolları için bir bağlantı noktası olarak hizmet ederler. Tipik bir centrosominin çekirdeğinde, mikrotübül bazlı iki silindirik yapı olan sentrioller bulunur, bu yapılar ilişkili perisentrik materyal matrisini çeker. Hücreler hücre döngüsünü tam olarak bir centrosomla başlatır ve sentriollerin çoğaltılması, hücre döngüsünde sadece bir kez ve hücrede belirli bir yerde gerçekleşir. Bu çoğaltma mekanizması sonucunda, iki sentriol farklı yaş ve olgunluğa sahiptir ve bu nedenle farklı işlevlere sahiptir; örneğin, daha yaşlı olan sentriol, kılıcın aksonemi oluşumunu başlatabilir. Sentrosom çoğaltma döngüsünün mekansal yönlerini, sentriol montaj mekanizmasını ve sentriol ve sentrosomların doğuştan gelen asimetrisinin olası sonuçlarını tartışıyoruz.


Osteoclasts control reactivation of dormant myeloma cells by remodelling the endosteal niche

Çoklu lenfoma büyük ölçüde tedavi edilemez, ancak lenfoma hücre içi yolları hedefleyen terapilerin geliştirilmesine rağmen. Hastalık nüksetmesi, dirençli terapi ve tümörün yeniden kolonileşmesine neden olan uykuda bekleyen lenfoma hücrelerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Ancak, bu niş hakkında çok az şey bilinir ve bu nişin lenfoma hücrelerinin uykuya dalması ve uyanması üzerinde hücre dışı kontrol nasıl sağladığı konusunda da az bilgi vardır. Bu çalışmada, endosteal nişe kolonize olurken, uykuya dalar ve daha sonra koloniler oluşturmak için aktif hale gelirken bireysel lenfoma hücrelerini intravital görüntüleme ile takip ediyoruz. Gösteriyoruz ki, uyku bir geri döndürülebilir durumdur ve kemik yüzey hücreleri veya osteoblastlarla etkileşime girerek 'açılır' ve osteositler tarafından endosteal nişin yeniden şekillendirilmesiyle 'kapanır'. Uykuda bekleyen lenfoma hücreleri, bölünen hücreleri hedefleyen kemoterapiye dirençlidir. Endosteal nişin lenfoma hücrelerinin uykuya dalmasını kontrol etmede kritik olduğu gösterilmesi, hücre dışı mekanizmaları hedefleyerek hücre içi ilaç direncini aşmak ve hastalığın nüksetmesini önlemek için potansiyel sunmaktadır.


Human embryonic stem cells with biological and epigenetic characteristics similar to those of mouse ESCs.

İnsan ve fare embriyosel kök hücreleri (ESCs), blastosist aşamasındaki embriyolardan türetilir ancak çok farklı biyolojik özelliklere sahiptir ve moleküler analizler, şimdiye kadar izole edilen insan ESC'lerin çoklu potansiyel durumunun fare türetilmiş epiblast kök hücreleri (EpiSCs) ile uyuştuğunu öne sürmektedir. Burada, geleneksel insan ESC'lerin kimliğini daha az olgun bir duruma yeniden yapılandırıyoruz, bu da fare çoklu potansiyel ESC'leriyle tanımlayıcı özelliklerin büyük ölçüde paylaşmaktadır. Bu, Oct4, Klf4 ve Klf2 faktörlerinin ektoik indüklenmesiyle, LIF ve GSK3beta ve ERK1/2 yolunu inhibe edenler ile başarıldı. Forskolin, protein kinaz A yolunu uyaran bir ajan, Klf4 ve Klf2 ifadesini tetikleyebilir ve ektoik transgen ifadesinin gerekliliğini geçici olarak yerine getirebilir. Geleneksel insan ESC'lerden farklı olarak, bu epigenetik olarak dönüştürülmüş hücreler, büyüme özellikleri, X kromozomu aktivasyon durumu (XaXa), gen ifade profili ve sinyal yolu bağımlılığı açısından fare ESC'lerine çok benzemektedir. Son olarak, aynı büyüme koşulları, insan indüklenmiş çoklu potansiyel kök (iPS) hücrelerinin, fare iPS hücrelerine benzer özelliklerle türetilmesini sağlar. Doğrulanmış "naif" insan ESC'lerinin oluşturulması, daha önce tanımlanmamış bir çoklu potansiyel durumu olan insanlarda moleküler bir analiz imkanı sağlayacak ve hastaya özgü, hastalıkla ilgili araştırmalarda yeni fırsatlar açabilir.


IDEAL in meshes for prolapse, urinary incontinence, and hernia repair.

AMAÇ Mesh cerrahisi, en sık uygulanan cerrahi prosedürlerden biridir. Mesh uygulayan cerrahilerin küresel yayılmasına rağmen, implantasyon sonrası olası olumsuz olayların incelendiği ve önlenmesine yönelik mevcut sistematik bir analiz yoktur. MALZEMELER VE YÖNTEMLER IDEAL önerilerine dayanarak, cerrahi meshlerin biyokompatibilitesini test etmek için bir in vitro test sistemi geliştirilmiştir (Yenilik). Biyokompatibiliteyi optimize etmek için kaplama stratejileri geliştirilmiştir (Geliştirme). Doğal ve değiştirilmiş tümoplastik malzemeler, 2 yıl boyunca bir hayvan modelinde test edilmiştir (Keşif ve Değerlendirme ve Uzun Vadeli Çalışma). SONUÇLAR 24 ay boyunca 3 mesh, koyunlarda implant edilmiş ve 4 farklı zaman noktasında (a) 3 ay; (b) 6 ay; (c) 12 ay; ve (d) 24 ay çıkarılmıştır. Enflamatuar dokunun kalınlığı (TVT a'da 35 µm; b'de 32 µm; c'de 33 µm; d'de 28 µm; UltraPro a'da 25 µm; b'de 24 µm; c'de 21 µm; d'de 22 µm; PVDF a'da 20 µm; b'de 21 µm; c'de 14 µm; d'de 15 µm), bağ dokusu (TVT a'da 37 µm; b'de 36 µm; c'de 43 µm; d'de 41 µm; UltraPro a'da 33 µm; b'de 32 µm; c'de 40 µm; d'de 38 µm; PVDF a'da 25 µm; b'de 22 µm; c'de 22 µm; d'de 24 µm) ve makrofaj infiltrasyonu (TVT a'da %36; b'de %33; c'de %23; d'de %20; UltraPro a'da %34; b'de %28; c'de %25; d'de %22; PVDF a'da %24; b'de %18; c'd


Heterotopic of bone marrow. Analysis of precursor cells for osteogenic and hematopoietic tissues.

Semisyngeneik heterotopik kemik iliği nakillerinde, osteojenik ve hematopoietik dokuların hücrelerinin donör veya alıcı kökeni, kromozom işaretçileri (T6) ve başlangıç donör hattına ters nakil ile belirlendi. Syngeneik ve semisyngeneik kemik iliği greftleri, böbrek kabuğunun altında kemik ve kemik iliği oluşturur. Allojenik greftlerde sadece kemik oluşur; bu kemik daha sonra emilir. 14 aylık semisyngeneik nakillerde, kemik iliği, alıcı hücrelerden oluşur. Bu, hem proliferatif havuz hem de hematopoietik dokunun kök hücreleri için geçerlidir. Aynı zamanda, bu nakillerde osteojenik öncül hücreler ve kemik dokusu, donör kökenindedir. Osteojenik öncül hücreler (preosteoblastlar) ve hematopoietik kök hücreleri (veya onların soyundan gelenler) arasındaki etkileşim ve osteojenin indüklenebilirliği üzerine bir tartışma sunulmaktadır.


TRPM7 is required for breast tumor cell metastasis.

TRPM7, bir kalsiyum iyonuna geçirgen, seçici olmayan katyon kanalını kodlayan bir gen. TRPM7, hücre yapışımı ve göçü üzerinde kontrolün yanı sıra kanser ilerlemesine katkıda bulunup bulunmadığını belirlemek için araştırılmıştır. Burada, yüksek TRPM7 ifade düzeylerinin meme kanseri hastalarında kötü sonuçla bağımsız olarak ilişkili olduğunu ve bir insan meme kanseri xenograft modelinde metastaz oluşumunda işlevsel olarak gerekli olduğunu bildiriyoruz. Mekanistik araştırma, TRPM7'nin hücre içi gerilimi düzenlediğini ve bu sayede odaklı bağ sayısı, hücre-hücre bağlılığı ve polarize hücre hareketini değiştirdiğini ortaya koydu. Bu nedenle bulgularımız, TRPM7'nin kanser hücreleri tarafından metastaz oluşumunu sürüklemek için kullanılan bir mekanik duyarlı kompleksin parçası olduğunu öne sürüyor.


Frailty Syndrome: A Transitional State in a Dynamic Process

Zayıflık uzun zamandır engellilik ve çoklu hastalıklarla eşanlamlı olarak görülmüş, yaşlılıkta oldukça yaygın olduğu ve düşmeler, hastaneye yatış ve ölüm riskini artırdığını kabul edilmiştir. Ancak, zayıflığın biyolojik bir temele sahip ayrı bir klinik sendrom olabileceği giderek daha fazla tanınmaktadır. Zayıflık süreci, sağlamlıktan işlevsel azalma dinamik ilerlemesine geçiş halindeki bir durum gibi görünmektedir. Bu süreçte, toplam fizyolojik rezervler azalmakta ve yaşlanan vücudun korunması ve onarımı için yeterli olma olasılığı düşmektedir. Zayıflığın klinik kavramının merkezinde, tek bir bozulmuş sistemin onu tanımlamadığı, ancak çoklu sistemlerin dahil olduğu fikri yer almaktadır. Klinik konsensüs, frailiteyi oluşturan fenotiple ilgili, birçok yazarın görüşlerine dayanarak, bu özelliklerin küçülme (hem kas kütlesi ve gücü hem de kilo kaybı), dayanıklılığın kaybı, denge ve hareketliliğin azalması, yavaş performans, göreceli hareketsizlik ve potansiyel olarak bilişsel işlevin azalması gibi unsurları içerdiğini göstermektedir. Zayıflık, klinisyenler tarafından kolayca tanınabilen ayrı bir varlıktır, çoklu belirtileri vardır ve tek bir semptom onun sunumunda yeterli veya zorunlu değildir. Belirtiler, görünüm (yaşa uygun veya uygun olmayan), beslenme durumu (ince, kilo kaybı), subjektif sağlık derecelendirmesi (sağlık algısı), performans (biliş, yorgunluk), duyusal/fiziksel bozukluklar (görme, işitme, güç) ve mevcut bakım (ilaç, hastane) gibi unsurları içerir. Frailitenin erken evreleri klinik olarak sessiz olabilir, ancak tükenmiş rezervler ciddi kırılganlığa yol açan bir eşik seviyesine ulaştığında, klinik, işlevsel, davranışsal ve biyolojik işaretçiler aracılığıyla sendrom tespit edilebilir. Bu nedenle, bu klinik değişikliklerin ve alt mekanizmaların daha iyi anlaşılması, ön frailite durumundan başlayarak, birçok geriatri uzmanı tarafından tutulan, artan zayıflığın yaşlanmadan ayırt edilebileceği ve dolayısıyla potansiyel olarak tersine çevrilebileceği izlenimini doğrulayabilir. Bu nedenle, frailite sürecinin fizyopatolojisi ve klinik ve biyolojik özellikleri hakkında güncelleme sun


Progression of preclinical diastolic dysfunction to the development of symptoms.

ARKA PLAN Preklinik diastolik disfonksiyon (PDD), normal sistolik fonksiyonu olan ancak semptomları olmayan kalp yetmezliği (HF) ile diastolik disfonksiyonu olan bireyleri tanımlayan bir durum olarak tanımlanmıştır. Sendromun klinik fenotip ve doğal tarihi hala iyi tanımlanmamıştır. Bu çalışmanın amacı, normal sistolik fonksiyonu olan ve Doppler kriterlerine göre orta veya şiddetli diastolik disfonksiyonu olan ancak herhangi bir klinik kalp yetmezliği tanısı veya HF semptomları (özellikle nefes darlığı, ödem veya yorgunluk) olmayan bir grup hastada klinik fenotip ve HF'ye ilerlemeyi belirlemektir. YÖNTEM Yazarlar, 2005'te bir ekokardiyogramı olan hastaların Mayo Klinik ekokardiyografi veritabanı kaynaklarını kullanarak, bir kohortu ardışık olarak seçti; bu kohort, Doppler kriterlerine göre orta veya şiddetli diastolik disfonksiyonu olan ve EF ≥50% olan hastalardan oluşuyordu. Hastalar, ekokardiyografide nefes darlığı, ödem veya yorgunluk gibi herhangi bir HF semptomu veya 3 veya daha yüksek derecedeki valvüler disfonksiyon (triküspid valf hariç) olmamalıydı. Toplamda 82 hastanın tıbbi kayıtları incelendi. Birincil son nokta, Framingham kriterlerine göre HF'nin gelişimi veya nefes darlığı, ödem veya yorgunluk gibi herhangi bir semptomun gelişimiydi. SONUÇlar PDD hastalarının ortalama yaşı 69 ± 10 yıl ve kadın baskınlığı (67%) idi. Hipertansiyonun varlığı %76, koroner arter hastalığı %29, paroksismal atriyal fibrilasyon %26, tahmini kreatinin temizliği <60 ml/min %51 idi. 2 yıllık birikimli olasılık, Framingham kriterlerine göre HF'nin gelişimi %1,9 idi; Bununla birlikte, 2 yıllık birikimli olasılık, herhangi bir semptomun gelişimi %31,1 idi. 2 yıllık birikimli olasılık, kardiyak hastaneye yatış %21,2 idi. Periferik vasküler hastalık ve hipertansiyon, PDD'de semptomların gelişimi olasılığını art


Aspirin in the chemoprevention of colorectal neoplasia: an overview.

Çok sayıda kanıt, aspirinun kolon ve rektum kanseri (CRC) için kimyasallık önleminde etkililiğini, ayrıca damar hastalığı önleminde iyi bilinen faydalarını desteklemektedir. Epidemiyolojik çalışmalar, aspirin kullanımının CRC riskinde ters bir ilişki gösterdiğini tutarlı bir şekilde gözlemlemiştir. Son zamanlarda, neredeyse 14.000 hastadan oluşan dört rastgele, kardiyovasküler hastalık önleme denemesinin uzun süreli sonrası takip analizinde yapılan bir birleştirilmiş analiz, yaklaşık beş yıl boyunca günlük aspirin tedavisinin 20 yıllık CRC ölüm oranını %34 oranında azalttığını göstermiştir. Yaklaşık 3.000 hastayı içeren dört rastgele adenom önleme denemesinde yapılan ayrı bir meta-analiz, aspirinun ileri aşama adenomların oluşumunu %28 oranında azalttığını ve herhangi bir adenomun oluşumunu %17 oranında azalttığını göstermiştir. Aspirin, Lynch sendromu olarak bilinen kalıtsal CRC sendromlu hastalarda da faydalı olduğu gösterilmiştir; en az iki yıl aspirinle tedavi edilenlerde, rastgeleleştirme sonrası beş yıl sonra ve aspirin kesildikten sonra CRC başlaması riski %50 veya daha fazla azalmıştır. Birkaç gözlem çalışması, CRC'li hastalarda aspirin kullananlarda hayatta kalma oranının arttığını göstermiştir. Bu bulgular, uzun süreli aspirin kullanımının CRC önleminde dikkate alınması gerektiği argümanını güçlendirir. Bu ikna edici verilere rağmen, özellikle düşük riskli nüfuslarda uzun süreli aspirin kullanımıyla ilişkili risk ve faydaların dengesi konusunda bir fikir birliği yoktur. Kanser önleminde kullanılacak ideal doz ve aspirinin antikanser etkisinin arkasındaki kesin mekanizma daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyar.


Chemokine receptor trio: CXCR3, CXCR4 and CXCR7 crosstalk via CXCL11 and CXCL12.

Chemokinler, bağışıklık ve endotel hücre aktivasyonu ve proliferasyonunda iyi bilinen işlevlerine rağmen, hızla büyüyen bir literatür, CXC Chemokin reseptörleri CXCR3, CXCR4 ve CXCR7'nin sağlam tümörlerin gelişimi ve ilerlemesinde kritik olduğunu öne sürmektedir. Bu chemokin reseptörlerinin tümörjenizinde etkisi, ortak ligandlar I-TAC (CXCL11) ve SDF-1 (CXCL12) ile etkileşimlerine bağlıdır. Son on yılda, CXCR4'ün çoğu insan sağlam tümörlerde aşırı ifade edildiği ve kanser metastazındaki rolünü açıklamak için önemli ilgi gördüğü kapsamlı raporlar olmuştur. Mevcut anti-kanser ajanlarının silah deposunu zenginleştirmek için, CXCL12-CXCR4 ekseninin inhibitörleri, neo-ajuvant tedaviler için ek veya alternatif ajanlar olarak ve hatta bunlardan birçoğu ön klinik ve klinik geliştirme aşamalarında olmuştur. Bununla birlikte, CXCR7'nin başka bir CXCL12 reseptörü olarak keşfedilmesi ve son raporların kanser ilerlemesindeki katılımı hakkında, "seçici bloke" olarak CXCR4'ün potansiyelini sorgulamıştır. İlginç bir şekilde, CXCR7 aynı zamanda başka bir chemokin CXCL11'i de bağlayabilir, ki bu da CXCR3'ün bilinen ligandır. Son raporlar, CXCR3 ve ligandlarının çeşitli sağlam tümörlerde aşırı ifade edildiğini ve tümör büyümesini ve metastazı düzenlediğini belgelemiştir. Bu nedenle, bu üç chemokin reseptörü ve ortak ligandları tarafından aracılık edilen sinyal yolları arasındaki etkileşimleri ve çapraz konuşmaları, etkili anti-kanser terapilerinin geliştirilmesi için dikkate alınmalıdır. Yükselen kanıtlar ayrıca bu reseptörlerin tümör endotel hücreleri ve hatta kanser kök hücrelerinde farklı ifadeye sahip olduğunu, bu da doğrudan tümör anjiyojeni ve metastazı düzenlemedeki rollerini öne sürmektedir. Bu incelemede, bu reseptör üçlüsünün ortak ligandları aracılığıyla aracılık edilen sinyalleri ve tümör büyümesi ve ilerlemesindeki rollerine odaklanacağız.


Human Cyclin a Is Required for Mitosis until Mid Prophase

Mitosis rolünü incelemek için mikro enjekte ve zaman atlamalı video mikroskopisi kullandık. Eşzamanlı hücrelere belirli hücre döngüsü aşamalarında saflaştırılmış, aktif cyclin A/cyclin bağımlı kinaz 2 (CDK2) enjekte ettik ve hücre bölünmesinin etkisini ölçtük. Bulgularımız, cyclin A/CDK2'nin mikro enjekte edildikten 30 dakika içinde G2 fazındaki hücreleri mitozise sürükleyeceğini, kontrol hücrelerinin mitozise girmesinden 4 saat önceye kadar gösteriyor. Bu erken mitoz genellikle anormaldir; kromozomlar tamamen sıkışmaz ve kız hücreler birleşmez. Dikkat çekici bir şekilde, S fazındaki hücrelere cyclin A/CDK2 enjekte etmek, sonraki G2 fazı veya mitozis ilerlemesine hiçbir etkisi yoktur. Tamamlayıcı deneylerde, hücrelere p21Cip1/Waf1/Sdi1 (p21N) amino ucunu mikro enjekte ettik, böylece cyclin A/CDK2 aktivitesini engelledik. Bulgularımız, p21N'in S fazı veya G2 fazındaki hücrelerin mitozise girmesini engelleyeceğini ve erken profaz hücrelerinin interfaze'ye geri dönmesine neden olacağını gösteriyor. Bu sonuçlar, cyclin A/CDK2'nin mitozise giriş için bir hız sınırlayıcı bileşen olduğunu ve profazın sonlarına kadar mitozisin ilerlemesi için gerekli olduğunu öne sürüyor. Ayrıca, bu bulgular, son zamanlarda tanımlanan profaz kontrol noktasının hedefinin cyclin A/CDK2 olabileceğini de öne sürüyor.


Brief, four-session group CBT reduces binge eating behaviors among bariatric surgery candidates.

ARKA PLAN Bu çalışmanın amacı, akademik bir tıp merkezinde bariatrik cerrahi adaylarında 4 oturumluk kısa süreli bilişsel davranışçı grup psikoterapisinin etkili olup olmadığını değerlendirmekti. Binge yeme davranışları, bariatrik cerrahi hastalarında daha kötü sonuçlarla ilişkilendirilmiştir ve binge yeme bozukluğu, bazı programlarda cerrahi öncesi binge yeme tedavisinin bir kontrendikasyonu olarak kabul edilmiştir. Bununla birlikte, önceden hiç bir çalışma, ciddi obez bariatrik cerrahi adayları arasında preoperatif binge yeme müdahalesinin binge yeme davranışlarını başarıyla azaltıp azaltamayacağını incelememiştir. YÖNTEM Toplamda 243 bariatrik cerrahi adayı, binge yeme davranışları için kısa süreli bilişsel davranışçı grup tedavisi tamamlamış ve Binge Yeme Ölçeği'ni doldurmuş ve grup seanslarından önce ve sonra haftalık binge yeme epizodlarını bildirmişlerdir. Çalışma, ön-sonra müdahale tasarımı kullanmıştır. SONUÇLAR Sonuçlar, hem binge yeme davranışları hem de bilişler ve binge yeme epizodlarında grup müdahalesinden sonra önemli azalmalar olduğunu göstermiştir. Müdahalenin etkinliği, cinsiyet veya etnik köken (siyah ile beyaz) açısından farklılık göstermemiştir. SONUÇ Bir kısa süreli bilişsel davranışçı müdahale, bariatrik cerrahi adayları arasında binge yeme davranışlarını azaltabilir. Binge yeme, sonuçlara olası etkisini göz önünde bulundurarak, bariatrik cerrahi programlarının cerrahi öncesi binge yeme tedavisini uygulaması faydalı olabilir.


Influence of smoking cessation after diagnosis of early stage lung cancer on prognosis: systematic review of observational studies with meta-analysis

## Amaç:
Ana akciğer tümörü tanısı konduktan sonra sigara bırakma eyleminin prognoza etkisini sistematik olarak incelemek.

## Tasarım:
Sistematik inceleme ve meta-analiz.

## Veri Kaynakları:
CINAHL (1981'den itibaren), Embase (1980'den itibaren), Medline (1966'dan itibaren), Web of Science (1966'dan itibaren), CENTRAL (1977'den itibaren) ve Aralık 2008'e kadar yapılan referans listeleri dahil.

## Çalışma Seçimi:
Lung kanseri tanısı konduktan sonra sigara bırakma etkisini ölçen rastgele kontrollü denemeler veya gözlemci uzun süreli çalışmalar, sunum aşamasında veya tümör histolojisi ne olursa olsun, dahil edildi.

## Veri Çıkarımı:
İki araştırmacı bağımsız olarak dahil edilecek çalışmaları belirledi ve verileri çıkardı. Tahminler, rastgele etkiler modeli kullanılarak birleştirildi ve I(2) istatistiği heterojenliği incelemek için kullanıldı. Beş yıllık hayatta kalma için erken evre olmayan akciğer kanseri ve sınırlı evre küçük hücreli akciğer kanseri için yaşam tabloları, bu incelemeden elde edilen devam eden sigara içenler ve sigarayı bırakanların ölüm oranları kullanılarak modelleme yapıldı.

## Sonuçlar:
Dahi dahil edilen 10 çalışmadan 9'unda, çoğu hasta erken evre akciğer tümörü tanısı konmuştu. Devam eden sigara içmek, erken evre olmayan akciğer kanseri için tüm nedenlere bağlı ölüm (tehlike oranı 2.94, %95 güven aralığı 1.15-7.54) ve tekrarlamayı (1.86, 1.01-3.41) ve sınırlı evre küçük hücreli akciğer kanseri için tüm nedenlere bağlı ölüm (1.86, 1.33-2.59), ikinci bir primer tümörün gelişimi (4.31, 1.09-16.98) ve tekrarlamayı (1.26, 1.06-1.50) önemli ölçüde artırdı. Hiçbir çalışma, sigarayı bırakmanın kanser spesifik ölüme veya non-small hücreli akci


Epigenetic reprogramming and induced pluripotency.

Hayvanların yetişkin hücrelerinden klonlanması, oosit içindeki karakterize edilmemiş faktörler tarafından yetişkin hücrelerin gelişimsel durumunun embriyosal hücrelerin durumuna yeniden programlanabileceğini göstermiştir. Daha yakın zamanda, oosit kullanmadan somatik hücrelerde pluripotansı indükleyebilen transkripsiyon faktörleri belirlenmiştir, bu da indüklenmiş pluripotan kök (iPS) hücreleri üretir. iPS hücreleri, epigenetik yeniden programlamanın altında yatan moleküler mekanizmaları ayırt etmek için benzersiz bir platform sağlar. Ayrıca, iPS hücreleri normal gelişim ve hastalık ilkeleri hakkında bize öğretebilir ve sonunda hastaların tedavisini özelleştirilmiş hücre terapisiyle kolaylaştırabilir.


Sex differences in mortality following acute coronary syndromes.

Çelişkili bilgiler, akut koroner sendromlar (ACS) sonrası kısa süreli ölümde cinsiyet farklılıklarının var olup olmadığı konusunda mevcuttur.

**Amaçlar:** ACS'de cinsiyet ve 30 günlük ölüm arasındaki ilişkiyi araştırmak ve bu ilişkinin klinik sendrom veya koroner anatomi tarafından modüle edilip edilmediğini belirlemek için büyük bir veritabanı kullanmak ve potansiyel kafa karıştırıcı klinik kovaryatörleri ayarlamak.

**Tasarım, Ayar ve Katılımcılar:** 1993-2006 yılları arasında 11 bağımsız uluslararası, rastgeleleştirilmiş ACS klinik deneme veritabanları arasında bir araya getirilen bir uygunluk örneği. 136.247 hasta arasında, 38.048'i (28%) kadın; 102.004'ü (26% kadın) ST segment yükselmesi miokard enfarktüsü (STEMI), 14.466'sı (29% kadın) non-STEMI (NSTEMI) ve 19.777'si (40% kadın) istikrarsız anjina.

**Ana Sonuç Ölçümü:** ACS sonrası 30 günlük ölüm.

**Sonuçlar:** 30 günlük ölüm oranı kadınlarda %9.6 ve erkeklerde %5.3'tü (odds oranı [OR], 1.91; %95 güven aralığı [CI], 1.83-2.00). Çoklu değişkenli ayarlamadan sonra, ölüm oranında kadın ve erkek arasında anlamlı bir fark yoktu (düzenlenmiş OR, 1.06; %95 CI, 0.99-1.15). Cinsiyet ve ACS tipi arasındaki anlamlı bir etkileşim gösterildi (%0.001'den küçük). STEMI'de, 30 günlük ölüm oranı kadınlarda daha yüksekti (düzenlenmiş OR, 1.15; %95 CI, 1.06-1.24), NSTEMI'de (düzenlenmiş OR, 0.77; %95 CI, 0.63-0.95) ve istikrarsız anjina'da ölüm oranı kadınlarda daha düşüktü (düzenlenmiş OR, 0.


Membrane topology of the 60-kDa Oxa1p homologue from Escherichia coli.

Biz, Escherichia coli'den 60 kDa iç zar proteini için zar topolojisini karakterize ettik, bu protein Saccharomyces cerevisiae mitokondrilerinde bulunan ve mitokondriyel iç zar proteinlerinin montajında rol oynayan Oxa1p proteiniyle homologdur. Hidrofobiklik ve alkalik fosfataz füzyon analizleri, altı zar geçişi içeren bir zar topolojisi önermektedir, bu da N-terminal sinyal-ankor dizisinin mitokondriyel Oxa1p'de bulunmadığı anlamına gelir. Parçalı N-terminal füzyon protein yapılarıyla aksine, tam uzunluklu protein, proteaz direnci bir yapıya katlanır, bu da molekülün C-terminal kısmının önemli katlanma belirteçlerine sahip olduğunu göstermektedir.


Identifying and Characterizing Interplay between Hepatitis B Virus X Protein and Smc5/6

Hepatit B X proteini (HBx), hepatit B virüsü (HBV) replikasyon döngüsünde kritik bir rol oynar, ancak HBx'in işlevi son zamanlarda netleşti. Son araştırmalar, HBV genomundan (kovalent kapalı dairesel DNA, cccDNA) transkripsiyonun kromozom 5/6 yapısal bakım kompleksi (Smc5/6) tarafından engellendiğini gösterdi ve HBx'in temel işlevinin bu kompleksi hedeflemek için DNA hasarı bağlama proteini 1 (DDB1) E3 ubiquitin ligazını yönlendirmek olduğunu ortaya koydu. Bu şekilde, HBx Smc5/6 tarafından uygulanan transkripsiyon baskısını hafifletir ve HBV gen ifadesini uyarır. Bu incelemede, HBx ve Smc5/6 arasındaki etkileşimin nasıl belirlendiğini ve karakterize edildiğini ayrıntılı olarak tartışıyoruz. Ayrıca, Smc5/6'nın cccDNA transkripsiyonunu baskılaması, HBx'in ifade zamanlaması ve HBx'in hepatoselüler karcinom (HCC) teşvik etme potansiyel rolü hakkında bilinenleri de ele alıyoruz.


Hepatitis C Virus (HCV) Vertical Transmission in 12-Month-Old Infants Born to HCV-Infected Women and Assessment of Maternal Risk Factors

Arka Plan. Hepatit C virüsü (HCV), pediatrik karaciğer hastalıklarının az bilinen bir nedeni olup, en sık yatay bulaşım yoluyla (VT) edinilir. Mevcut kılavuzlar, 1-2 aylık bebeklerde HCV RNA taraması yapma seçeneğini içerir, ancak bu veriler, mevcut gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tabanlı testlere dayanmaktadır. Önceki çalışmalar, VT oranlarının %4-%15 arasında olduğunu ve yüksek annenin viral yükü ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Kahire, Mısır'da, bebeklerde HCV yatay bulaşımını ve annenin risk faktörlerini değerlendirdik. Yöntemler. 2012 Aralık'tan 2014 Mart'a kadar hamile kadınlar için HCV taraması yapıldı. HCV viremi olan annelerin bebekleri, 12. ayda gerçek zamanlı PCR kullanarak HCV RNA testi için değerlendirildi. HCV yatay bulaşımla ilişkili annenin risk faktörleri arasında HCV RNA seviyeleri, doğum şekli ve annenin IL28B genotipleri değerlendirildi. Sonuçlar. 2514 kadından 54'ü viremikti (2,1%) ve 56 bebek doğurdu. Bu bebeklerden 51'i, 49 kadının 12. ayda test edildi. Sadece 7 bebek viremikti, bu da 49 anneden %14,3'lük bir yatay bulaşım oranına karşılık geliyor. Bebeklerdeki HCV RNA'nın medyanı 2100 IU/mL idi. Analiz edilen annenin hiçbir risk faktörü, bulaşımla ilişkili değildi. Sonuç. Mısır'da HCV'nin yüksek endemik olduğu bir bölgede, 12. ayda %14,3'lük bir HCV yatay bulaşım oranı gözlemledik. Gelecekteki çalışmalar, HCV'yi yatay olarak bulaştıran hamile kadınları daha iyi tanımlamaya ve bebeklerin kronik olma olasılığı olanları daha erken test etmeye odaklanmalıdır.


Long-term follow-up of cervical disease in women screened by cytology and HPV testing: results from the HART study

Arka plan: Birkaç çalışma, yüksek riskli insan papillomavirüsü (HPV) tiplerinin test edilmesinin, sitolojiye kıyasla CIN2+ için daha yüksek duyarlılık sağladığını, ancak biraz daha düşük özgüllükle gösterdi. Yöntemler: HART çalışmasına katılarak HC-II ile HPV testini ve sitolojiyi birincil tarama yöntemi olarak karşılaştıran takip sonuçlarını elde ettik. Sonuçlar: Ortalama 6 yıllık takipte, 42 ek CIN2+ vakası tespit edildi; temelde HPV pozitif olan kadınlar, HPV negatif olanlara kıyasla CIN2+ gelişme olasılığı daha yüksekti (tehlike oranı (HR) 17.2; %95 güven aralığı (CI) (9.3-31.6)) ve viral yük arttıkça risk de arttı. HPV negatif kadınlara (RLU <1) kıyasla, 1-10 RLU için HR (95% CI) 5.4 (1.6, 18.2) ve 10'dan fazla RLU için 25.5 (13.6, 47.9)'di. Pozitif sitoloji (negatifle kıyasla sınırda veya daha kötü) de CIN2 gelişimi için tahmin ediciydi, ancak daha az ölçüde (HR 8.7; 95% CI (4.5-17.1)). Sadece bir CIN3 ve üç CIN2 vakası, temelinde HPV negatif olan ancak pozitif sitoloji sonucu gösteren kadınlarda bulundu. Sonuç: 5 yıllık takipten sonra, temelinde HPV negatif olan kadınların %0.23'ünde CIN2+ meydana geldi, bu da HPV testinden sonra CIN2+ için çok daha uzun düşük risk aralığına işaret ediyor.


The Burden of Trachoma in Ayod County of Southern Sudan

## Arka Plan
Trachoma kaynaklı körlük, Cerrahi, Antibiyotikler, Yüz Hijyeni ve Çevresel Geliştirmeler (SAFE) yoluyla önlenebilir. Son anketler, Güney Sudan'da körlüğe ciddi bir neden olan trachoma'nın varlığını göstermiştir. Bu anket, Jonglei Eyaleti'nin Ayod İlçesinde, körleştirici trachoma'yı ortadan kaldırmak için müdahale faaliyetlerinin gerekliliğini tahmin etmek amacıyla gerçekleştirilmiştir.

## Yöntem ve Bulgular
Kasım 2006'da iki aşamalı bir kümeler arası kesitsel anket gerçekleştirilmiştir. Seçilen hane halklarının tüm üyeleri, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) basitleştirilmiş derecelendirme şeması kullanılarak klinik olarak trachoma için değerlendirilmiştir. 392 hane halkından 2.335 kişi incelenmiş, bunlardan 1.107 kişi 14 yaş ve üzeri yaş grubundandı. 1-9 yaş arası çocuklarda aktif trachoma'nın (TF ve/veya TI) önemi: trachomatöz iltihaplama foliküler (TF) = %80,1 (Güven Aralığı [GA], %73,9 - %86,3); trachomatöz iltihaplama şiddetli (TI) = %60,7 (GA, %54,6 - %66,8); ve TF ve/veya TI (aktif trachoma) = %88,3 (GA, %83,7 - %92,9). 14 yaş ve üzeri yetişkinlerde trachomatöz trichiasis (TT) önemi %14,6 (GA, %10,9 - %18,3); 1-14 yaş arası çocuklarda %2,9 (GA, %0,4 - %5,3) ve genel olarak %8,4 (GA, %5,5 - %11,3)'tü. TT'li 14 yaş ve üzeri kişilerde korneal opasite önemi %6,4 (GA, %4,5 - %8,3)'tü. Cinsiyetler arasında trachoma belirtilerinin önemi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlemlenmedi. Anket edilen neredeyse tüm hane halkları trachoma


A Century of Cholesterol and Coronaries: From Plaques to Genes to Statins

Endüstriyel ülkelerde tüm ölümlerin dörtte biri koroner kalp hastalığı nedeniyle meydana gelir. Bir asırlık araştırma, temel neden olan ajanı ortaya çıkardı: kolesterol taşıyan düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL). LDL, kanından çıkarmak için karaciğerdeki özel reseptörler (LDLR'ler) tarafından kontrol edilir. LDLR'leri ortadan kaldıran mutasyonlar LDL'yi yükseltir ve çocuklukta kalp krizlerine neden olur, ancak LDLR'leri artıran mutasyonlar LDL'yi azaltır ve kalp krizlerini azaltır. Koroner hastalığı ortadan kaldırmak istiyorsak, LDL'yi düşürmek birincil hedef olmalıdır. Bu hedefe ulaşmak için etkili yöntemler şu anda mevcuttur. Ana sorular şunlardır: kimi tedavi etmek, ne zaman tedavi etmek ve ne kadar süre tedavi etmek.


Perinatal mortality in rural China: retrospective cohort study.

## Amaçlar
1999-2000 yılları arasında Çin'in daha az gelişmiş bir eyaletinde tipik bir kırsal ilçede perinatal ölüm oranını değerlendirmek için yerel sivil kayıt verilerinin kullanımını araştırmak.

## Tasarım
Geriye dönük kohort çalışması. Yerel aile planlaması sistemi tarafından kaydedilen hamileliklerden hamileliğin kayıtlanmasından bebek doğumundan yedi gün sonra sonuçlarına kadar takip edilen bir kadın kohortu.

## Çalışma Alanı
Doğu Çin'de 20 kırsal kasabada rutin aile planlama kayıtları.

## Katılımcılar
1999 yılında yerel aile planlama sistemi tarafından kaydedilen 3697 hamilelik.

## Ana Sonuç Ölçümleri
Kürtajlar, ölü doğumlar, erken neonatal ölüm, perinatal ölüm.

## Sonuçlar
Sadece üç vaka takipten kayboldu. Hamilelikteki kadınların ortalama yaşı 25,9 yaştı. 312 hamilelik kürtajla sonuçlandı ve 240'ı (toplam 552, %15) kürtaj veya ölü doğumla sona erdi. Perinatal ölüm oranı 1000 doğumda 69, ölü doğum oranı 1000 doğumda 24 ve erken neonatal ölüm oranı 1000 canlı doğumda 46 idi. Erken neonatal ölüm oranı erkeklerde 1000 canlı doğumda 29, kızlarda ise 1000 canlı doğumda 69 idi. Parite ile perinatal ölüm oranı belirgin şekilde arttı ve daha düşük kişi başına gelirle ilişkili kasabalar daha yüksek oranlara sahipti.

## Sonuç
En alt düzeyde aile planlama sistemi, Çin'in kırsal bölgelerinde perinatal ölüm oranını incelemek için yararlı bir veri kaynağıdır. Çalışma ilçesindeki perinatal ölüm oranı, hem kırsal hem de kentsel alanlarda Çin'de daha önce bildirilenlerden daha yüksekti. Parite ve bebek cinsiyeti sonuçlarına göre elde edilen sonuçlar, tek çocuk politikasının etkisine dair endişeleri artırmaktadır.


Genetic disruption of aurora B uncovers an essential role for aurora C during early mammalian development.

Mitosis, hücre döngüsünün ilerlemesini sağlayan ve kromozom yanlış ayrışmasını önleyen birden fazla kinaz tarafından kontrol edilir. Aurora kinaz B, survivin, borealin ve incenp ile etkileşime girerek kromozomal yolcu kompleksi (CPC) oluşturur, bu da mikrotübül-kinetokor bağlantılarının düzenlenmesinde ve sitokineziste rol oynar. Genetik olarak survivin, borealin veya incenp'in yok edilmesi morula aşamasının erken ölümüne neden olurken, burada aurora B'nin erken hücre bölünmelerindeki CPC işlevi için gerekli olmadığını ve aurora B'siz embriyoların normal olarak implantasyon yaptığını gösteriyoruz. Bunun nedeni, bu erken embriyonik döngülerde kritik bir işlev gören aurora C'dir. Aurora C'nin ifadesi, geç blastosit aşamalarında azalır ve bu da aurora B'siz embriyolarda post-implantasyon kusurlarına neden olur. Bu kusurlar, aurora B eksikliğindeki iç hücre kütlesinde bol miktarda prometafaz figürü ve apoptotik hücre ölümü ile ilişkilidir. Aurora B'yi somatik hücrelerde ifade etmeyen koşullu silinmesi, kromozom hizalanmasının yanlış olmasına ve kromozom ayrışmasının olmamasına neden olur. Bu kusuru, sadece kinaz ölü olmayan aurora C'nin yeniden ifadesi kurtarır, bu da bu iki kinaz arasında işlevsel bir örtüşme olduğunu gösterir. Son olarak, aurora B'siz hücreler, nocodazole varlığında kısmen duraklar, bu da bu kinazın spindle toplanma kontrolüne gerekli olmadığını gösterir.


NuSAP is essential for chromatin-induced spindle formation during early embryogenesis.

Mitotik spindelin montajı iki süreç tarafından düzenlenir: sentrosomal ve kromozomal yollar. RanGTP, son süreçte mikrotübül ilişkili proteinleri inhibe edici komplekslerden serbest bırakarak düzenler. NuSAP, mikrotübül ve DNA bağlayan bir protein, RanGTP'nin hedefidir ve kromozomların yakınında mikrotübül oluşumunu teşvik eder. Bununla birlikte, NuSAP'ın canlıdaki hücre proliferasyonuna katkısı bilinmemektedir. Burada, embriyonik ve yetişkin yaşam boyunca hücre proliferasyonu ile yüksek oranda korelasyon gösteren NuSAP'ın ifade düzeyinin, prolifer eden hücrelerin güvenilir bir işaretçisi olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, NuSAP eksikliği olan farelerde erken embriyonik ölüm olduğunu gösteriyoruz. NuSAP eksikliğindeki hücrelerde spindelin montajı çok verimsizdir ve kromozomlar mitotik sitoplazmada dağılmıştır. Sürekli spindelin kontrol noktasının faaliyeti sonucunda, hücreler mitozdan geçememekte ve sonunda kaspaz aktivasyonu ve apoptozik hücre ölümü ile sonuçlanmaktadır. Birlikte, bulgularımız NuSAP'ın embriyonik hücrelerin proliferasyonu için hayati önem taşıdığını ve aynı zamanda kromatin tarafından tetiklenen spindelin montajının önemini vurgulamaktadır.


E2F-6: a novel member of the E2F family is an inhibitor of E2F-dependent transcription

E2F ailesindeki transkripsiyon faktörleri, hücre döngüsünün uygun ilerlemesi için gerekli genlerin düzenlenmesinde hayati rol oynar. E2F ailesinde daha önce beş üye rapor edilmiştir, bunlar E2F1-5 olarak adlandırılır. Bu beş üye, temel transkripsiyonel düzenleyici unsurlar olup, önemli genlerin transkripsiyonel düzenlenmesinde rol oynar ve iki işlevsel gruba ayrılabilirler: S-faz ilerlemesini indükleyenler (E2F1-3) ve indüklemeyenler (E2F4-5). Burada, bu ailenin yeni bir üyesinin kimliğini açıklıyoruz ve ona E2F-6 diyoruz. E2F-6, E2F1-5'e kıyasla özellikle DNA bağlama, heterodimerizasyon ve belirgin kutu alanlarında önemli benzerlik gösterir. E2F1-5'e aksine, E2F-6 bir transaktivite ve cebin proteini bağlama alanına sahip değildir, bu nedenle E2F ailesinde benzersiz bir üçüncü gruba oluşturur. E2F-6, çekirdekte bulunan bir proteindir ve DP proteinleri (hem DP-1 hem de DP-2) ile in vitro ve in vivo'da heterodimerler oluşturabilir. Sonuçlarmız, E2F-6 ve DP proteinleri arasında oluşan kompleksin yüksek DNA bağlama aktivitesine sahip olduğunu, TTTCCCGC E2F tanıma sitesine bir tercih gösterdiğini, bu da E2F konsensüs sitesinden (TTTCGCGC) biraz farklıdır. Diğer E2F aile üyelerine zıt olarak, E2F-6'nın ektopik ifadesi, E2F tanıma siteleri içeren promotörlerin transkripsiyonunu inhibe eder, bunun yerine transkripsiyonu aktive etmez. Ayrıca, E2F-1 ve DP-1'in birlikte ifade edilmesinin transaktivite etkilerini, E2F-6'nın aşırı ifadesiyle baskılar. E2F-6'nın inhibisyon etkisi, DNA bağlama aktivitesine ve DP'lerle heterodimer oluşturma yeteneğine bağlıdır. İlginç bir şekilde, E2F-6'nın ektopik ifadesi, S-fazda hücre birikimine yol açar. Verilerimiz, E2F-6'nın S-fazdan çıkışı geciktirdiğini, S-faz ilerlem


Enhancement of hippocampal pyramidal cell excitability by the novel selective slow-afterhyperpolarization channel blocker 3-(triphenylmethylaminomethyl)pyridine (UCL2077).

Hipokampal nöronlarda görülen yavaş sonrası hiperpolarizasyon (sAHP), öğrenme ve hafıza ile ilişkilendirilmiştir. Ancak, hücre uyarıcılığı ve merkezi sinir sistemi işlevindeki kesin rolü, iki temel nedenden dolayı açıkça test edilmemiştir: 1) Şu anda, in vivo veya bütün hücre hazırlamalarında temel akımı etkili bir şekilde azaltabilen seçici inhibitörler yoktur ve 2) sAHP'nin altında yatan küçük kapasiteli K(+) kanalının, [Ca(2+)](i) yükselişinden sonra aktif olduğu bilinmektedir, ancak kesin moleküler kimlik henüz bilinmemektedir. Çalışmamızda, 3-(trifenilmetilaminometil)piridin (UCL2077), yeni bir bileşik, hipokampal nöronlarda kültürde (IC(50) = 0,5 mikroM) ve dil hazırlamasında (IC(50) yaklaşık 10 mikroM) sAHP'yi baskıladığını göstermiştir. UCL2077 seçiciydi, kalsiyum kanallarına, aksiyon potansiyellerine, giriş direncine ve orta sonrası hiperpolarizasyona minimum etkileri vardı. UCL2077, heterolog olarak ifade edilen küçük kapasiteli kalsiyum aktif K(+) (SK) kanallarına da az etkisi vardı. Ayrıca, UCL2077 ve apamin, seçici SK kanal bloker, hipokampal nöronlarda farklı şekillerde sıçrama ateşini etkiledi. Bu sonuçlar, SK kanallarının sAHP'nin altında yatan olamayacağına dair daha fazla kanıt sağlamaktadır. Bu çalışma, en güçlü ve seçici sAHP blokerlerinden biri olarak tanımlanan UCL2077'nin, bütün hücre hazırlamalarında ve potansiyel olarak in vivo hücre uyarıcılığının düzenlenmesinde yararlı bir farmakolojik araç olduğunu da göstermektedir.


Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions.

Bu inceleme, aterosklerotik lezyonların kritik ve son aşamalarını anlamak için mevcut paradigmayı yeniden değerlendirecektir. Bu şema, büyük ölçüde Davies ve meslektaşlarının otopsi dokuları gözlemlerine dayanarak, aterosklerotik koroner damar hastalığında ölüm nedeninin gelişmiş aterosklerotik bir lezyonun yırtılması olduğunu savunmaktadır. Bu varsayım kısmen doğru olabilir, ancak son otopsi çalışmaları bunun eksik olduğunu göstermektedir. Bu paradigmayı yeniden değerlendirmek için, Amerikan Kalp Derneği (AHA) tarafından önerilen lezyonlar için morfolojik sınıflandırma şemasını yeniden incelemiş olduk.3 4 Bu şema, iki nedenden dolayı kullanımı zor. İlk olarak, çok uzun bir Roma rakamları listesi kullanıyor ve bunları harf kodlarıyla değiştiriyor, bunları hatırlamak zor. İkinci olarak, lezyon ilerlemesinin düzenli, doğrusal bir deseni ima ediyor. Bu belirsizliğe yol açıyor, çünkü tüm lezyonların ilerlemesinde tek bir olay dizisi olup olmadığı net değil. Bu nedenle, AHA kategorileriyle tutarlı ancak kullanımı daha kolay, geniş morfolojik varyasyonlarla başa çıkabilen ve mekanik ima yükü olmayan daha basit bir sınıflandırma şeması geliştirmeye çalıştık. Mevcut paradigma, AHA tarafından tanımlanan tip IV lezyonları veya “ateromas”ın stabil olduğu inancına dayanmaktadır, çünkü yağlı, nekrotik çekirdek pürüzsüz kas hücreleri bakımından zengin bir fibroz kapla çevrili. Virchow'un analizi5 1858'de, tarihsel olarak "ateroma" teriminin deri kisti ("Grutzbalg") anlamına geldiğini, yağlı...


Loss of allergen 1 confers a hypervirulent phenotype that resembles mucoid switch variants of Cryptococcus neoformans.

Bir konakçıda mikroorganizmaların hayatta kalması genellikle bir patojenin savunma mekanizmalarından kaçmak için değişiklikler yapabilme yeteneğine bağlıdır. İnsan patojenik mantar Cryptococcus neoformans, dokuda tutunmayı teşvik eden fenotipik geçişler gerçekleştirir. Mikroarray ve gerçek zamanlı PCR analizleri, logaritimik büyüme ve makrofajlarda içsel büyüme sırasında hipervirülent mukoid geçiş varyantında allergen 1 geninin (ALL1) baskılanmış olduğunu ortaya koydu. ALL1 geni, kapsül oluşumunda rol oynayan küçük bir sitoplazmik proteini kodlar. all1Δ geni silinmiş bir mutantanın büyümesi normaldi. Mukoid geçiş varyantına benzer şekilde, all1Δ hücreleri, pürüzsüz ebeveynin ve tamamlanmış varyantın hücrelerine kıyasla daha büyük bir polisakkarit kapsül üretti. Genişletilmiş kapsül, makrofajların fagositozunu engelledi. Mutant, diğer varyantlara kıyasla kapsül indüklemede hafif bir eksiklik gösterdi. Hayvan modellerinde, all1Δ mutantanın fenotipi, azalan konakçı hayatta kalması ve artan içkraniyal basınçla karakterize edilen mukoid geçiş varyantının hipervirülent fenotipini taklit etti. Azalan hayatta kalma, hem hücre içi bağışıklık yanıtının etkisizliği hem de makrofajların fagositozunun bozulması ile sonuçlanıyor olabilir. Bu nedenle, konakçı-patogen etkileşiminin değiştirilmesi ve bu sayede temizlenmenin engellenmesi yoluyla virülansı artıran ALL1 geninin kaybının, çoğu virülansla ilişkili genin kaybına kıyasla farklı olduğunu sonuçlandırabiliriz. Verilerimiz, içkraniyal basıncı artıran ilk kriptokokal geni tanımladı ve bir çevresel fırsatçı patojenin, gen işlevinin epigenetik baskılanması yoluyla in vivo virülansını değiştirdiğini destekleyen hipotezi destekliyor.


Lessons from more than 80 structures of the GluA2 ligand-binding domain in complex with agonists, antagonists and allosteric modulators.

İyonotropik glutamat reseptörleri (iGluR), merkezi sinir sisteminde hızlı sinaptik iletimin aracılığını yapan, ligand-bağlı iyon kanallarından oluşan bir ailedir. Bu reseptörler, sinir sisteminin gelişimi ve işlevi için önemli bir rol oynar ve öğrenme ve hafıza için esastır. Bununla birlikte, iGluR'lar ayrıca birkaç beyin bozukluğunda rol oynar veya bunlara neden olur, örneğin epilepsi, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve şizofreni. Sinirsel hastalıklardaki katılımı, bu reseptörlerin yapısı ve işlevi konusunda geniş bir ilgi uyandırmıştır. 1998'de GluA2'nin ligand bağlama alanından oluşan rekombine çözünebilir bir proteinin yapısının ilk yayınlanmasından bu yana, birçok kristal yapı, doğal ve mutasyona uğramış proteinler, farklı ligandlar dahil olmak üzere elde edilmiştir. Elde edilen yapısal bilgiler ve işlevsel veriler, aktivasyon ve desensitisasyon için agonistlerin, antagonistlerin inhibisyonu ve desensitisasyonun pozitif tümosterik modülatörlerle engellenmesi için modeller oluşturmuştur. Ayrıca, yapısal ve işlevsel çalışmalar, yeni seçici bileşiklerin tasarımında güçlü bir platform oluşturmuştur.