Leptin regulates glutamate and glucose transporters in hypothalamic astrocytes.

Glial hücreler, nöronların metabolizmasını ve aktivitesini değiştiren kritik işlevler gerçekleştirir ve iştah ve enerji dengesi üzerindeki rolleri konusunda artan bir ilgi vardır. İştahı ve metabolizmayı düzenleyen önemli bir faktör olan leptin, daha önce glial yapısal proteinleri ve morfolojisini etkilediği bildirilmiştir. Burada, metabolik durum ve leptin'in de astrosit-özgü glutamat ve glikoz taşıyıcılarını değiştirdiğini gösteriyoruz, bu da metabolik sinyallerin sinaptik etkinliği ve glikoz alımını ve nihayetinde nöronal işlevi etkilediğini gösteriyor. Hipotalamuslardaki proopiomelanokortin (POMC) nöronlarının temel ve glikozla uyarılmış elektrik aktivitesinin, yüksek yağlı diyetle beslenen annelerin yavrularında değiştiğini bulduk. Yetişkinlikte, artan vücut ağırlığı ve oruç, glikoz ve glutamat taşıyıcılarının ifadelerini de değiştirdi. Bu sonuçlar, hipotalamuslardaki glial hücre aktivitesinin tüm organizma metabolizması tarafından değiştirildiği ve bu hücrelerin obezitenin patolojisinde önemli bir rol oynadığı gösteriyor.


Metabolic phenotyping of human blood plasma: a powerful tool to discriminate between cancer types?

## Arka Plan
Birikmiş kanıtlar, kanser hücre metabolizmasının normal hücrelerden farklı olduğunu göstermiştir. Ancak, şimdiye kadar farklı kanser türlerinin spesifik metabolit profillerine sahip olup olmadığı net değildir. Bu nedenle, bu çalışma, plazma metabolik fenotipin akciğer ve meme kanseri arasında ayrım yapıp yapamayacağını değerlendirmeyi amaçlamaktadır.

## Hastalar ve Yöntemler
Plazma proton nükleer manyetik rezonans spektrumu, metabolik fenotipi temsil eden 110 entegrasyon bölgesine bölünmüştür. Bu entegrasyon bölgeleri, metabolit konsantrasyonlarının göreceli dağılımını yansıtır ve bu bölgeler, 80 kadın meme kanseri hastası ve 54 kadın akciğer kanseri hastası (hepsi adenokarcinomlu) arasında ayrım yapmak için sınıflandırma modeli eğitmek için kullanılmıştır. Modelin geçerliliği, permütasyon testi ve bağımsız doğrulama kümesi olarak 60 kadın meme kanseri hastası ve 81 erkek akciğer kanseri hastası (hepsi adenokarcinomlu) üzerinde sınıflandırma yaparak incelenmiştir.

## Sonuçlar
Model, meme kanseri hastalarının %99'unu ve akciğer kanseri hastalarının %93'ünü doğru bir şekilde sınıflandırır ve alan altında eğri (AUC) 0.96 ile doğrulanabilir. Bağımsız kümede, duyarlılık %89, özgüllük %82 ve AUC 0.94 ile doğrulanabilir. Sphingomiyelin ve fosfatidilkolin (kolin baş grubuna sahip fosfolipidler) seviyelerinin azalması ve kısa, doymamış yağ asit zincirlerine sahip fosfolipidlerin artması, akciğer tümörlerinin hücre zarlarının daha sert ve lipit peroksidasyona karşı daha az duyarlı olduğunu göstermektedir. Diğer ayırt edici metabolitler, akciğer kanseri için daha belirgin bir Warburg etkisi yanıtına işaret etmektedir.

## Sonuç
Plazma metabolik fenotip analizi, akciğer ve meme kanseri arasında ayrım yapabilir, bu da metabolit profilinin genel kanser işaretçisi ötesine geçtiğini göstermektedir.

## Klinik Deneme Kayıt Numarası
NCT02362776.


Direct in vivo assessment of microcirculatory dysfunction in severe falciparum malaria.

ARKA PLAN Bu çalışma, şiddetli malaryaya sahip hastaların mukozal yüzeylerdeki mikrokanallık değişikliklerini tanımlamak ve nicel olarak ölçmek amacıyla, doğrudan in vivo gözlem için ortogonal polarizasyon spektroskopisi (OPS) görüntüleme tekniğini kullanmayı amaçladı. YÖNTEM Şiddetli falciparum malaryaya sahip yetişkin hastalarda, OPS görüntüleme kullanılarak rektal mukozadaki mikrokanallık dolaşım değerlendirildi. Karşılaştırma grupları, basit falciparum malaryaya sahip hastalar, bakteriyel sepseye sahip hastalar ve sağlıklı bireyleri içeriyordu. SONUÇLAR Eritrosit hızları, 43 yetişkin şiddetli falciparum malarya hastasında doğrudan ölçüldü, bunlardan 20'si öldü. Mikrokanallık kan akışı, hastalığın şiddetine orantılı olarak önemli ölçüde bozuldu ve heterojen tıkanıklık gösterdi. 29 hastada (67%) tıkalı kılcal damarlar bulundu ve bu durum, 27 hastada (93%) yanındaki damarlarda eş zamanlı hiper dinamik kan akışı (erytrocyt hızı, 750 mm/s'den fazla) ile ilişkiliydi. Tıkalı kılcal damarların yüzdesi, plazmadaki baz defisitinde ve laktat konsantrasyonunda korelasyon gösterdi. Hastalar iyileştikçe anormallikler ortadan kalktı. Sağlıklı bireylerde ve basit malarya veya sepseye sahip hastalarda hiçbir hareketsiz eritosit tespit edilmedi ve sepseye sahip hastalarda hiper dinamik kan akışı belirginleşti. SONUÇ Şiddetli falciparum malaryaya sahip hastalar, hastalığın şiddetine orantılı olarak geniş çapta mikrovasküler tıkanıklık gösterirler. Bu bulgu, şiddetli malaryanın patofizyolojisinde mikrovasküler tıkanıklığın önemli rolünü vurgular ve malaryanın mikrovasküler patofizyolojisinin bakteriyel sepsenin patofizyolojisinden temel farklılıkları resmeder.


Multiple archaeal groups mediate methane oxidation in anoxic cold seep sediments.

Henüz tek karbon kaynağı olarak metan üzerinde anaerobik büyüme yapabilen herhangi bir mikroorganizma yetiştirilmedi. Bu nedenle, bu mikroorganizmalar hakkında bilgi, alan örneklerinden jeokimyasal ve mikrobiyolojik gözlemler yoluyla çıkarıldı. Lipid biyomarkerlerinin kararlı izotop analizi ve 16S rRNA geni araştırmaları, metan anaerobik oksidasyonunda (AOM) belirli mikroorganizmaların rolüne işaret etti. Burada, deniz metan sızıntı sedimanlarında anaerobik metanotrofları tanımlamak için birleştirilmiş floresan in situ hibridizasyon ve sekonder iyon kütle spektrometrisi analizleri kullandık. Sonuçlar, en az iki farklı arke grup (ANME-1 ve ANME-2)ın metan sızıntılarında AOM'ye dahil olduğunu gösteren doğrudan kanıtlar sağlıyor. Her iki arke grubu da genellikle bakterilerle doğrudan fiziksel ilişkilide olsa da, tek hücreli kümeler ve tek hücreler olarak da gözlemlendiler. ANME-1 arke grubu, daha sık olarak tek hücreli kümeler veya tek filamentler halinde, bir bakteri ortağı olmadan var oldu. Her iki arke grubuyla ilişkili bakteriler, Desulfosarcina türlerinin yakın akrabaları da dahil olmak üzere, ancak bunlarla sınırlı olmamak üzereydi. İzotopik analizler, tek hücreli arke hücreleri ve hücre kümelerinin, çok türlü konsortiyumlarla birlikte, anaerobik metanotrof olarak aktif olduğunu gösteriyor. Toplamda, veriler, anaerobik metanotrofiyi düzenleyen mikroorganizma türleri ve biyotik etkileşimlerin çeşitli ve karmaşık olduğunu gösteriyor. Veriler aynı zamanda, yüksek derecede yapılandırılmış ANME-2/Desulfosarcina konsortiyumlarının, deniz metan sızıntılarında AOM'ye tek başına sorumlu olan tek varlıklar olmadığını açıkça gösteriyor. Diğer mikroorganizma grupları, ANME-1 arkeoları da dahil olmak üzere, tek hücreler, tek hücreli kümeler veya çok türlü konsortiyumlarda anaerobik metan tüketimi yapabiliyor.


N-cadherin in the spotlight of cell-cell adhesion, differentiation, embryogenesis, invasion and signalling.

Hücre göçü, embriyonik gelişim boyunca, yetişkin yaşamda ve bazı patolojik durumlarda hayati öneme sahip bir süreçtir. Kadherinler ve daha spesifik olarak sinir hücresi yapışması molekülü N-kadherin, göçte önemli bir rol oynar. Embriyonik gelişimde, N-kadherin gastrülasyon ve sinir kütlesi gelişimi sırasında anahtar moleküldür. N-kadherin tarafından aracılık edilen temaslar, Rho GTPazları gibi birkaç yolu etkinleştirir ve tirozin kinaz sinyalleşmesinde (örneğin fibroblast büyüme faktörü reseptörü aracılığıyla) işlev görür. Kanserde, kadherinler, istilayı baskılamak ve teşvik etmek arasındaki dengeyi kontrol eder. E-kadherin, istilayı baskılayan bir molekül olarak işlev görür ve çoğu kanserde aşağı düzenlenirken, N-kadherin, istilayı teşvik eden bir molekül olarak sık sık yukarı düzenlenir. Epitel hücrelerinde N-kadherin ifadesi, hücrelerin daha hareketli ve istilacı hale gelmesine neden olan morfolojik değişikliklere yol açar. Bununla birlikte, bazı kanserlerde, örneğin osteosaromda, N-kadherin tümör baskılayıcı olarak davranabilir. N-kadherin, hücresel bağlamına bağlı olarak hem yapışımı teşvik eden hem de göçü indükleyen çoklu işlevlere sahip olabilir.


Role of fascin in filopodial protrusion

Bu çalışmada, filopodlarda aktin bağlama mekanizmaları incelendi. Mouse melanom B16F1 hücrelerinde bilinen aktin çapraz bağlayıcı proteinlerin hücre içi lokalizasyonunun analizi, fascin'in tüm filopodların uzunluğuna boyunca özel olarak lokalize olduğunu, diğer aktin çapraz bağlayıcıların ise bu şekilde lokalize olmadığını ortaya koydu. Fascin'e RNA müdahalesi filopodların sayısını azalttı ve kalan filopodlar, dalgalı ve gevşek aktin organizasyonu ile anormal morfolojiye sahipti. Serin 39'un defosforylasyonu muhtemelen hücre içi filopodların sıklığını belirledi. S39A fascin'in yapılandırılmış aktif mutasyonu, filopodların sayısını ve uzunluğunu artırdı, oysa S39E fascin'in hareketsiz mutasyonu filopodların sıklığını azalttı. GFP etiketli vahsi tip ve S39A fascin'in fotobloklamadan sonra floresans geri kazanımı, defosforyle edilmiş fascin'in filopodlardaki aktin iplikçiklerine hızlı döngülerle bağlanıp ayrıldığını, t1/2'nin 10 saniyeden az olduğunu gösterdi. Öneriyoruz ki fascin, filopodal iplikçiklerin sertliğini sağlayan ana özel aktin çapraz bağlayıcıdır ve dinamik davranışı, filopodal aktin iplikçiklerinin uzama ve bağlanma verimliliğini koordine etmesine olanak tanır.


TOR Signaling in Growth and Metabolism

Rapamisin hedefi (TOR), çevresel uyaranlara yanıt olarak hücre büyümesini ve metabolizmasını düzenleyen korunmuş bir Ser/Thr kinazdır. Burada, model organizmalardan gelen katkıları vurgulayarak, memelilerdeki TOR komplekslerini ve onlar tarafından aracılık edilen sinyal dallarını inceliyoruz. TOR, duyarlı olan TOR kompleks 1 (TORC1) ve rapamisin duyarsız olan TORC2 olmak üzere iki ayrı çok proteini kompleksin bir parçasıdır. Memelilerdeki TORC1'in disfonksiyonunun fizyolojik sonuçları, memelilerdeki TOR inhibitörlerinin kanser, kardiyovasküler hastalık, otoimmünite ve metabolik bozuklukların tedavisinde yararlı olabileceğini göstermektedir.


Self-Organization of the Escherichia coli Chemotaxis Network Imaged with Super-Resolution Light Microscopy

Escherichia coli'nin (E. coli) kemotaksis ağı, biyolojik sinyal işleme için model bir sistemdir. E. coli'de, sinyal iletimi için sorumlu transmembran reseptörleri, birkaç bin proteini içeren büyük kümeler halinde toplanır. Bu duyusal kümeler, hücre kutuplarında ve gelecekteki bölünme yerlerinde gözlemlenmiştir. Geniş kapsamlı araştırmalara rağmen, kemotaksis kümelerinin nasıl oluştuğu, küme boyutunu ve yoğunluğunu kontrol eden faktörler ve hücre büyümesi ve bölünmesi sırasında kümelerin hücresel konumunun nasıl sağlam bir şekilde korunduğu hala belirsizdir. Burada, 15 nm hassasiyetle üç bakteriyel kemotaksis proteininin (Tar reseptörü, CheY ve CheW) hücresel konumlarını fotoaktif lokalizasyon mikroskopisi (PALM) kullanarak haritalandırıyoruz. Bulduklarımıza göre, küme boyutları yaklaşık olarak üstel olarak dağılır, belirgin bir küme boyutu yoktur. Tar reseptörlerinin üçte biri daha küçük yan kümelerin bir parçası olup büyük kutup kümelerinin parçası değildir. 326 hücreden elde edilen 1,1 milyon bireysel proteinin (hücrelerin) göreli hücresel konumlarının analizi, kümelerin rastgele kendi-toplanma yoluyla oluştuğunu ve korunduğunu öne sürmektedir. E. coli reseptörleri için süper çözünürlüklü PALM haritaları, rastgele kendi-toplanmanın biyolojik membranlarda yaklaşık olarak periyodik yapılar oluşturup koruyabileceğini, doğrudan sitoskeletin katılımı veya aktif taşıma olmadan desteklemektedir.


Ciliary Extracellular Vesicles: Txt Msg Organelles

Kılcal zarlar, çevrelerini izlemek için hücre yüzeylerinden çıkan duyusal organellerdir. Duyu alıcısı olarak rolünün yanı sıra, kılcal zar aynı zamanda dış hücre zarları (EV'ler) salar. Mikronun altında boyutlardaki EV'lerin salınımı, tüm üç yaşam krallığının kullandığı korunmuş bir hücre içi iletişim biçimidir. Bu dış organeller, hem kısa hem de uzun mesafeli sinyal iletimi sırasında bağışçı ve hedef hücreler arasında önemli roller oynar ve bir organizmanın normal ve hastalıklı durumlarında sistemik yanıtları koordine edebilir. Kılcal hücrelerden EV atılımı ve EV-kılcal zar etkileşimleri evrimsel olarak korunmuş olgular olsa da, bu iki organel arasındaki ilişki ve temel EV biyolojisi hakkında çok az şey bilinmektedir. Chlamydomonas ve Caenorhabditis elegans gibi model organizmalarda yapılan çalışmalar, kılcal zar EV'leri hakkında ışık tutmaya başladı. Chlamydomonas EV'leri, flagellerin uçlarından atılır ve biyoaktiftir. Caenorhabditis elegans EV'leri, intraflagellar taşıma bağımlı bir şekilde atılır ve salınır. Caenorhabditis elegans EV'leri, hayvan-dan-hayvana iletişimi düzenlemede bir rol oynar ve bu EV biyoaktivitesi, EV yükü içeriğine bağlıdır. Bazı kılcal zar hastalıkları veya ciliopatiler, anormal EV atılımı veya anormal kılcal zar-EV etkileşimleri ile ilişkilidir. 21. yüzyıla kadar hem kılcal zarlar hem de EV'ler, atıl veya hücre atıkları olarak göz ardı edildi. Bu iki organel üzerine araştırma ilgisi devam ettikçe, yeni bir hücre biyolojisi alanının ortaya çıkacağını öngörüyoruz. Burada, kılcal zarın EV biyojeni ve EV alımı için özel bir organel olduğunu öneriyoruz. Ayrıca, EV'lerin biyoaktivite nasıl sağladığını açıklayacak ve model organizmalarda EV biyojeni ve işlevi hakkında öğrenilenlerin, insan ciliopatileri hakkında içgörüler sağlayabileceğini açıklayacağız.


The NOD-like receptor NLRP12 attenuates colon inflammation and tumorigenesis.

NLRP12, içsel Nod benzeri reseptör (NLR) ailesinin bir üyesidir ve iltihaplı sitokinlerin üretimini azaltmada rol oynadığı önerilmiştir, ancak iltihap düzenlemedeki fizyolojik rolü karakterize edilmemiştir. Kolit ve kolon kanser oluşumu gibi iltihaplı hastalıklarda Nlrp12'nin rolünü incelemek için Nlrp12 eksik fareleri analiz ettik. Gösteriyoruz ki Nlrp12 eksik fareler, kolon iltihabı ve kanser oluşumu konusunda çok hassastır, bu da iltihaplı sitokinler, kemokinler ve kanserogenik faktörlerin artmış üretimine ilişkilidir. Nlrp12 eksik farelerde kolon iltihabının ve kolon kanserinin artması, makrofajlarda NF-κB ve ERK aktivitesinin bastırılamamasından kaynaklanmaktadır. Bu sonuçlar, NLRP12'nin bağırsak homeostazını korumada ve kolon kanser oluşumu karşı koruma sağlamada kritik bir rol oynadığını ortaya koymaktadır.


Ionic mechanism of ouabain-induced concurrent apoptosis and necrosis in individual cultured cortical neurons

Enerji eksikliği ve Na+, K+-ATPazın işlev bozukluğu, birçok patolojik hasarın yaygın sonuçlarıdır. Ancak, Na+, K+-ATPazın işlev bozukluğundan kaynaklanan hücre yaralanmasının doğası ve mekanizması iyi tanımlanmamıştır. Kültürel korteks nöronlarını kullanarak, engellenen Na+, K+-ATPazın, hücre içi K+ tüketerek apoptozu tetiklediğini ve aynı hücrelerde içsel kalsiyum ve sodyum artışı ile birlikte nekrotik yaralanmaya da neden olduğunu incelemek için hipotezi test ettik. Na+, K+-ATPaz inhibitörü ouabain, konsantrasyon bağımlı nöronal ölüme neden oldu. Ouabain, nöronal hücre şişmesine geçici olarak neden oldu, ardından hücre küçülmesi ile birlikte, içsel kalsiyum ve sodyum artışı, K+ azalması, sitokrom c salınımı, kaspaz-3 etkinleşmesi ve DNA merdivenlemesi ile sonuçlandı. Elektron mikroskobu, tek hücrelerde hem apoptoz hem de nekrozun ultrastratik özelliklerinin birlikte var olduğunu ortaya koydu. Kaspaz inhibitörü Z-Val-Ala-Asp(OMe)-fluorometil keton (Z-VAD-FMK), ouabain ile indüklenen nöronal ölümün %50'den fazlasını engelledi. Potasyum kanal blokerleri veya yüksek K+ ortam, ancak kalsiyum kanalı engellemesi, sitokrom c salınımını, kaspaz etkinleşmesini ve DNA hasarını önledi. K+, kalsiyum veya sodyum kanallarının engellenmesi veya yüksek K+ ortamı, her biri ouabain ile indüklenen hücre ölümünü azalttı; K+ kanalları ve kalsiyum veya sodyum kanallarının birlikte engellenmesi, ek koruma sağladı. Ayrıca, Z-VAD-FMK ve nifedipin birlikte uygulanması neredeyse tam nöroproteksiyon sağladı. Bu sonuçlar, Na+, K+-pompa başarısızlığı ile ilişkili nöronal ölümün, içsel K+ tükenmesi ve kalsiyum ve sodyum birikimi ile sırasıyla ilişkili apoptojik ve nekrotik bileşenleri içerdiğini öne sürmektedir. Ouabain ile indüklenen hibrit ölüm, beyin yaralanmasında yetersiz enerji tedariki ve iyon dengesizliği bozulması


Potential consequences of replacing a retail alcohol monopoly with a private licence system: results from Sweden.

## Amaç
İsveç alkol perakende sistemini özel lisanslama sistemiyle değiştirmesinin alkol tüketimi ve alkolla ilişkili zarara olası etkilerini incelemek.

## Tasarım
İki olası senaryo analiz edildi: (1) Mevcut alkol perakende tekeli özel lisanslı mağazalarla değiştirme veya (2) Tüm alkolu süpermarketlerde mevcut hale getirme. Bir çoklu model kullanarak, satış saatleri, perakende fiyatları, tanıtım ve reklam ve mağaza yoğunluğu gibi bir dizi anahtar faktördeki değişikliklerin etkilerini projekte ettik. Ardından, projekte edilen tüketim artışının zarara işaretler üzerindeki etkisini tahmin ettik. Model parametreleri için bilimsel araştırmalardan elde edilen değerler kullanıldı.

## Ölçümler
Alkolla ilişkili zararın ölçümleri, açıkça alkolle ilişkili ölüm, kaza ölümü, intihar, cinayet, saldırılar, alkollü araç kullanma ve hastalık izni gibi öğeleri içeriyordu.

## Bulgular
Proje sonuçlarına göre, senaryo 1, tüketimi %17 (1.4 litre/kişi) artırır ve bu da ek olarak her yıl 770 ölüm, 8500 saldırı, 2700 alkollü araç kullanma suçu ve 4.5 milyon hastalık günü getirir. Senaryo 2 için karşılık gelen rakamlar, tüketimin %37.4 (3.1 litre/kişi) artışına ve her yıl ek olarak 2000 ölüm, 20.000 saldırı, 6600 alkollü araç kullanma suçu ve 11.1 milyon hastalık günü ile sonuçlanır.

## Sonuç
Araştırma literatürüne dayalı projeksiyonlar, İsveç alkol perakende pazarının özelleştirilmesinin alkol tüketimini ve alkolla ilişkili zararı önemli ölçüde artıracağını göstermektedir.


A comprehensive genomic binding map of gene and chromatin regulatory proteins in Saccharomyces.

Yüzlerce farklı protein, Saccharomyces'te transkripsiyonu düzenler ve gerçekleştirir. Ancak bu proteinler arasındaki ilişkiler kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır. Burada, normal ve şiddetli ısı şoku koşullarında 200 transkripsiyonla ilişkili proteinin genomu çapında bağlanma konumlarını belirledik. Bu çalışma, neredeyse tüm mRNA ve tRNA genlerinin uzak ve yakın promotör bölgeleri ile 3' uçları arasında ayrım yapar. Bu çalışma şu sonuçları ortaya koyar: (1) SAGA transkripsiyon yoluyla ilişkili daha büyük çeşitlilik ve uzmanlaşma, TFIID yoluna kıyasla, (2) tRNA genlerinde zenginleşen yeni düzenleyiciler, (3) 20.000'den fazla benzersiz düzenleyici kombinasyonundan oluşan küresel eşgüdüm ağı, düşük ifade edilen genler arasında yüksek dereceli düzenleyici bağlantılar gösterir, (4) SAGA yolundaki düzenleyiciler büyük ölçüde çekirdek promotörün uzakında bulunurken, TFIID yolundaki düzenleyiciler yakın konumdadır ve (5) şiddetli ısı şoku sırasında SAGA'ya ve TFIID'ye bağlı düzenleyicilerin farklı hareketleri.


Tie2/Angiopoietin-1 Signaling Regulates Hematopoietic Stem Cell Quiescence in the Bone Marrow Niche

Pasif durum, kan hücre kök hücrelerinin (HSC) korunması için vazgeçilmez bir özellik olarak kabul edilir. HSC'lerin özel mikro çevreleriyle etkileşimi, yani kök hücre nişleri, kemik iliğinde (BM) yetişkin kan oluşumunun kritik öneme sahiptir. Burada, Tie2 reseptör tirosin kinazını ifade eden HSC'lerin pasif ve antiapoptotik olduğunu ve BM nişinde osteoblastlara (OB) tutunan bir HSC yan popülasyonu (SP) oluşturduğunu gösteriyoruz. Tie2'nin ligandı Angiopoietin-1 (Ang-1) ile etkileşimi, HSC'lerin in vitro cobblestone oluşumunu ve in vivo uzun süreli repopülasyon aktivitesini korur. Ayrıca, Ang-1, HSC'lerin pasifleşmesine ve kemiklere tutunmasına yardımcı olur, bu da myelosupresif strese karşı HSC kompartmanının korunmasını sağlar. Bu veriler, Tie2/Ang-1 sinyal yolunun BM nişinde HSC'lerin pasif durumda korunmasında kritik bir rol oynadığını öne sürmektedir.


Thirty-One Novel Biomarkers as Predictors for Clinically Incident Diabetes

ARKA PLAN Diabetin yaygınlığı tüm sanayileşmiş ülkelerde artmaktadır ve önlemi halk sağlığı önceliği haline gelmiştir. Bununla birlikte, diyabet riskini tahmin eden belirleyiciler yeterince anlaşılmamıştır. 31 yeni biyomarkerin diyabetin ortaya çıkma riskini tahmin etmede yardımcı olup olmadığını değerlendirdik. YÖNTEM VE BULGULAR Biyomarkerinler öncelikle FINRISK97 kohortunda (n = 7.827; 417 klinik diyabet vakası takip sırasında ortaya çıktı) değerlendirildi. Bulgular Health 2000 kohortunda (n = 4.977; 179 klinik diyabet vakası takip sırasında ortaya çıktı) tekrarlanmıştır. Her bir biyomarkerin için klasik risk faktörlerini ayarlayarak Cox orantılı risk modellerini kullanarak diyabetin göreceli riskini hesapladık. Daha sonra, tek biyomarkerin ayırt etme yeteneğini alıcı işlev karakteristik eğrileri ve C-istatistikleri, entegre ayrım iyileştirmesi (IDI) ve net yeniden sınıflandırma iyileştirmesi (NRI) kullanarak değerlendirdik. Son olarak, FINRISK97 kohortunda bir biyomarker puanı türetip Health 2000 kohortunda doğruladık. Adiponektin, apolipoprotein B, C-reaktif protein ve ferritin içeren bir puan, doğrulama kohortunda diyabetin göreceli riskini neredeyse iki katına çıkardı (bir standart sapma artışı için HR 1,88, p = 2,8 e-5). Ayrıca modelin ayırt etme yeteneğini (IDI = 0,0149, p < 0,0001) ve diyabet riskinin yeniden sınıflandırmasını (NRI = 11,8%, p = 0,006) geliştirdi. Cinsiyet spesifik analizler, erkek ve kadınlarda en iyi puanın farklı olduğunu gösterdi. Erkeklerde, en iyi sonuçlar dört biyomarkeri içeren bir puanla elde edildi: adiponektin, apolipoprotein B, ferritin ve interleukin-1 reseptör antagonisti, bu da NRI'yi %25,4'e (p < 0,0001) çıkardı. Kadınlarda, en iyi puan adiponektin, apolipoprotein


Exploiting lymphatic transport and complement activation in nanoparticle vaccines

Antijen hedefleme ve adjuvans stratejileri, sırasıyla dendritik hücrelere antijenin teslimatını kolaylaştırmak ve bu hücrelerin aktivasyonunu sağlamak amacıyla aşı geliştirme çalışmalarında araştırılmıştır. Burada, interstisyal akış yoluyla lenf düğümü içinde bulunan dendritik hücrelere hedefleme ve bu hücreleri yerinde kompleman aktivasyonu ile aktivasyon sağlayarak nanopartiküllerin aşı platformu olarak kullanılup kullanılamayacağını araştırıyoruz. İntra dermik enjeksiyonun ardından, interstisyal akış, 25 nm'lik ultra küçük nanopartikülleri çok verimli bir şekilde lenfatik kılcal damarlara ve bunları boşaltan lenf düğümlerine taşıdı, bu nanopartiküllerin yarısı lenf düğümü içinde bulunan dendritik hücreleri hedefledi, ancak 100 nm'lik nanopartiküllerin verimliliği sadece %10'u kadardı. Bu nanopartiküllerin yüzey kimyası kompleman kaskadını aktive etti, yerinde tehlike sinyali oluşturarak dendritik hücreleri güçlü bir şekilde aktivasyon sağladı. Ovalbumin model antijeni ile konjuge edilmiş nanopartiküller kullanarak, boyut ve kompleman bağımlılığı ile humoral ve hücresel bağışıklık oluşturma yeteneğimizi kanıtladık.


The sheddase ADAM10 is a potent modulator of prion disease

Prion proteini (PrP(C)), sinir sisteminde yüksek düzeyde ifade edilir ve prion hastalıklarında kritik bir rol oynar, burada yanlış katlanır ve patogenik PrP(Sc) oluşturur. Ayrıca, Alzheimer hastalığı gibi yaygın nörodejeneratif proteinopatiyalarda nörotoksisiteyi araştıran bir reseptör olarak önerilmiştir. PrP(C), plazma zarında metalloproteaz ADAM10 tarafından atılır, ancak bu durumun prion hastalığı üzerindeki etkisi hala gizemini korumaktadır. Koşullu knockout fareleri kullanılarak, ön beyin nöronlarında ADAM10'un yokluğunun PrP(C) seviyelerinin post-translasyonel olarak artmasına neden olduğunu gösterdik. Bu farelerin prion enfeksiyonu üzerine klinik, biyokimyasal ve morfolojik veriler, ADAM10 eksikliğinin inkübasyon sürelerini önemli ölçüde azalttığını ve PrP(Sc) oluşumunu artırdığını ortaya koymaktadır. Buna karşılık, mekansal ve zaman analizi, atılımın yokluğunun prion patolojisinin yayılmasını engellediğini göstermektedir. Verilerimiz, ADAM10'un atılımının ve proteolitik işlenmenin prion hastalığı üzerindeki çift rolünü desteklemektedir.


High-affinity zinc inhibition of NMDA NR1-NR2A receptors

Mikromolar konsantrasyonlarda dış ortamda Zn2+ iyonları, hem voltaj bağımsız hem de voltaj bağımlı bir mekanizma yoluyla yerli NMDA reseptörlerini antagonize ettiği bilinmektedir. Bu iki etkinin göreceli önemini ve alt birim özgülüğünü değerlendirmeye çalıştık. NR1a-NR2A ve NR1a-NR2B reseptörlerinin karşılaştırılması, voltaj bağımlı inhibisyonun her iki reseptör türünde benzer olduğunu, ancak NR1a-NR2A reseptörlerinde (nanomolar aralıkta IC50) voltaj bağımsız inhibisyonun NR1a-NR2B reseptörlerine (mikromolar aralıkta IC50) kıyasla çok daha düşük Zn2+ konsantrasyonlarında meydana geldiğini gösterdi. NR1a-NR2A reseptörlerinde gözlemlenen yüksek afinite, çoğunlukla Zn2+'nin bağlanma sitesinden yavaşça ayrılması nedeniyle bulunmuştur. Çeşitli NR1 (NR1a veya NR1b) ve NR2 (NR2A, NR2B, NR2C) alt birim kombinasyonlarına Zn2+'nin etkilerini analiz ederek, hem NR1 hem de NR2 alt birimlerinin voltaj bağımsız Zn2+ inhibisyonuna katkıda bulunduğunu gösterdik. Ayrıca, kontrol koşullarında, yani sıfır nominal Zn2+ çözeltilerinde, düşük konsantrasyonlarda ağır metal bağlayıcı eklemenin NR1a-NR2A reseptörlerinin yanıtlarını belirgin şekilde artırdığını, ancak NR1a-NR2B reseptörlerinin yanıtlarını artırmadığını gözlemledik. Bu sonuç, standart çözeltilerde izlenebilen ağır metal (muhtemelen Zn2+) kalıntılarının NR1a-NR2A reseptörlerini tonik olarak inhibe edebileceğini öne sürmektedir. Bir kontaminant metali bağlamak da, DTT veya glutatyon gibi indirgenmiş bileşiklerin NR2A alt biriminde hızlı ve özgül artışı açıklayabilir.


PrimPol, an Archaic Primase/Polymerase Operating in Human Cells

İnsan hücrelerinde ikinci bir primeraz, PrimPol, tanımlıyoruz, ki bu da deoksinükleotitlerle DNA zincirlerini başlatma yeteneğine sahiptir, normal primerazlar yalnızca ribonükleotitleri kullanır. Ayrıca, PrimPol aynı zamanda DNA polimeraz olarak da işlev görür ve DNA'daki en yaygın oksidatif hasarları, örneğin abazik siteler ve 8-oksoguanin atlatmak için özelleştirilmiştir. Subselerler ayrımı ve immün deteksiyon çalışmaları, PrimPol'un hem nükleer hem de mitokondriyal DNA bölmelerinde bulunduğunu göstermiştir. PrimPol aktivitesi, insan ve fare hücrelerinden elde edilen mitokondriyal lizatlarda tespit edilebilir, ancak PRIMPOL geni silinmiş veya farelerde yok edilen mitokondrilerden elde edilen lizatlarda bulunmaz. İnsan ve fare hücrelerinde PRIMPOL geninin susturulması veya yok edilmesi, mitokondriyal DNA replikasyonunu bozdu. Polγ ve Polε replikatif DNA polimerazlarıyla gözlemlenen sinerjiye dayanarak, PrimPol'un mitokondriyal ve nükleer DNA replikasyonunda sentezi engellenen yerlerin aşağısında yeniden başlatmak için özel bir DNA primeraz olarak veya translesiyon DNA polimeraz olarak replikasyon kolu ilerlemesini kolaylaştırdığı önerilmektedir.


Predictors of Attrition and Academic Success of Medical Students: A 30-Year Retrospective Study

Amaç: Split Üniversitesi, Hırvatistan'daki tıp öğrencileri arasında devamsızlık ve akademik başarı öngörücülerini belirlemek.

Yöntemler: 1979-2008 yılları arasında kayıtlı 2054 öğrencinin akademik kayıtlarını analiz ettik.

Sonuç: Kayıtlı öğrencilerin %26'sı (533/2054) mezun olmadı. Devamsızlığın en yaygın nedenleri 'kişisel' (36,4%), başka bir tıp fakültesine transfer (35,6%) ve tatmin edici olmayan akademik kayıt nedeniyle çıkarılma (21,2%) idi. Devamsız öğrencilerin ortalama not ortalaması (GPA) ve eğitim süresi, ebeveynlerinin eğitimi ile önemli bir şekilde ilişkiliydi. 1126 mezun vardı, 395'i erkek ve 731'i kadın. Ortalama mezuniyet GPA'sı 3,67 ± 0,53 ve eğitim süresi 7,6 ± 2,44 yıl idi. 5 yıllık müfredat sırasında sadece %6,4'ü (42/654) zamanında mezun oldu ve müfredat 6 yıla uzatıldıktan sonra %55'i (240/472) zamanında mezun oldu. Öğrencinin mezun olup olmamasını öngören değişkenler, lise notları, giriş sınav puanı ve kayıt yılı idi. Mezuniyet notlarını öngören önemli değişkenler, lise notları ve giriş sınav puanı idi. Giriş sınav puanı, çalışma süresini öngördü.

Sonuç: Ön kabul akademik nitelikleri ve kayıt yılı, tıp okulunda akademik başarıyı öngörür. Yüksek devamsızlık oranına daha fazla dikkat edilmelidir.


Mechanical regulation of cell function with geometrically modulated elastomeric substrates

Mikromoldelenmiş elastik mikropost dizilerinin bir kütüphanesinin kurulmasını rapor ediyoruz, böylece altlık sertliği, yapıştırıcı ve diğer malzeme yüzey özelliklerine etki etmeksizin bağımsız olarak düzenlenebilir. Mikropost sertliğinin hücre morfolojisi, odaklı bağlar, sitoskelet kontratilitesi ve kök hücre farklılaşmasını etkilediğini gösterdik. Ayrıca, sitoskelet kontratilitesindeki erken değişiklikler, tek hücrelerde daha sonra kök hücre kader kararlarını öngördü.


THE EMBO JOURNAL

Glutamat kontrollü iyon kanalları (iyonotropik glutamat reseptörleri, iGluR'ler) dış ortamdan bilgi alma işlevini, iki kabuk şeklinde segmentten oluşan geniş bir dış kısım aracılığıyla gerçekleştirir. Uzak, N-terminal alan (NTD), NMDA tipi iGluR'lerde allosterik potansiyele sahiptir, ancak bu özellik AMPA reseptörleri (AMPAR'lar) için karşılıklı alana atfedilmemiştir. Bu çalışmada, GluA2 ve GluA3 AMPAR NTD'lerinin dinamik özelliklerini ortaya çıkaran yeni yapısal veriler sunuyoruz. GluA3, mGluR'lere benzeyen, alt kabuk loblarının kısıtlanmamış bir şekilde açık olduğu bir zipli-açık dimer arayüzü sergiler. Bu, sonuçta elde edilen istikrarsız arayüz, protomerler arası dönüşümleri iletebilir. Normal mod analizi, AMPAR NTD hareketinin iki baskın mekanizmasını ortaya koyar: protomer kabuk hareketleri ve protomerler arası karşı dönmeler, ayrıca AMPAR ve mGluR şekillerinin erişilebilir dönüşümlerini de içerir. Ayrıca, GluA2 aralık lobunda potansiyel bir liganın elektron yoğunluğunu tespit ettik, bu da lob hareketlerini tetikleyebilir. Bu veriler birlikte, AMPAR NTD'lerinin dinamik rolünü destekler, bu da reseptörün allosterik manzarasını genişletir ve ligant geliştirme için yeni bir hedef sunabilir.


A complex secretory program orchestrated by the inflammasome controls paracrine senescence

Onkogen tarafından tetiklenen yaşlanma (OIS), tümör baskısı için kritik öneme sahiptir. Yaşlı hücreler, senesans ile ilişkili sekresyon fenotipini (SASP) olarak adlandırılan karmaşık bir pro-enflamatuar yanıt gerçekleştirir. SASP, senesansı pekiştirir, immün gözetimini etkinleştirir ve paradoksal olarak da tümörjenik özelliklere sahiptir. Burada, OIS'de in vivo ve insan ve fare modellerinde, SASP'nin de normal hücrelerde parakrin yaşlanmaya neden olabileceğini gösteren kanıtlar sunuyoruz. Kuantitatif proteomik ile küçük molekül ekranlamalarını birleştirerek, parakrin yaşlanmayı araştıran çoklu SASP bileşenlerini belirledik, bunlara TGF-β ailesi ligandları, VEGF, CCL2 ve CCL20 dahildir. Bu bileşenler arasında, TGF-β ligandları p15(INK4b) ve p21(CIP1) düzenleyerek önemli bir rol oynar. SASP'nin ifadesi, inflamasom tarafından aracılanan IL-1 sinyalleşmesiyle kontrol edilir. İnflamasom ve IL-1 sinyalleşmesi, yaşlı hücrelerde etkinleştirilir ve IL-1α ifadesi, SASP etkinleşmesini yeniden yaratabilir, bu da yaşlanmaya neden olur. Sonuçlarımız, SASP'nin parakrin yaşlanmaya neden olabileceğini ve tümör baskısı ve yaşlanma üzerinde etkisini in vivo gösteriyor.


Prospective Study of One Million Deaths in India: Rationale, Design, and Validation Results

Hindistan'da her yıl tahmini 9,5 milyon ölümün %75'inden fazlası evde gerçekleşir ve bunların büyük çoğunluğu sertifikalı bir nedene sahip değildir. Hindistan ve diğer gelişmekte olan ülkeler, ölüm nedenleri hakkında güvenilir bir nicel analiz acilen gerektirir. Ayrıca, bireylerde veya nüfuslarda hastalık gelişimiyle ilgili olabilecek fiziksel (örneğin, kan basıncı ve obezite), davranışsal (örneğin, sigara içme, alkol, HIV-1 risk alma ve aşılama geçmişi) ve biyolojik (örneğin, kan lipitleri ve gen polimorfizmleri) ölçümlerin önemi hakkında daha iyi epidemiyolojik kanıtlara ihtiyaç duyarlar. Bu rapor, dünyanın en büyük ölüm nedenleri ve ilişkili faktörler üzerine ileri düzey bir incelemenin mantığı, tasarımı ve uygulanması hakkındadır. Yaklaşık 14 milyon kişi, 2,4 milyon ulusal olarak temsilci Hint hanelerinde (hayat durumu izleme ve eğer ölmüşlerse ölüm nedenleri, iyi doğrulanmış sözlü otopsi (VA) aracı aracılığıyla) izlenecek. Bu çalışma, sadece çocuk ve yetişkin ölümlerinin temel nedenini değil, aynı zamanda önemli risk faktörlerini (davranışsal, fiziksel, çevresel ve sonunda genetik) güvenilir bir şekilde belgeleyecektir. Bu çalışma, VA kullanarak nedenlere özgü ölüm oranlarını güvenilir bir şekilde tahmin etme konusunda küresel olarak tekrarlanabilir bir model sunar ve Hindistan'ın ölüm izleme sistemini güçlendirir. Beklenen yanlış sınıflandırmalara rağmen, yeni ölüm nedeni verileri, daha önce mevcut olanlardan çok daha iyi olacaktır.[PLoS Medicine, Şubat 2006.]


Genome-wide identification of genes directly regulated by the pleiotropic transcription factor Spx in Bacillus subtilis

Transkripsiyonel düzenleyici Spx, Bacillus subtilis hücrelerinin disülfit stresine maruz kaldıklarında redoks homeostazının korunmasında kritik bir rol oynar. Spx'de (Spx-RNA polimerazı, Spx-RNAP) kompleksi tarafından bağlanabilecek 283 ayrı kromozomik siteyi belirleyerek Spx'in doğrudan ve dolaylı düzenleyici etkilerini ayırt edemeyen daha önceki çalışmaların aksine, Spx'in bağlanma yerlerini tespit ettik. Bu sitelerin üçte ikisi, Sigma(A) bağımlı promotörlerin yakınında yer almaktadır ve diamide tedavisi sırasında, Spx-RNAP kompleksinin yüzdesi, DNA sitelerinin sayısı ve işgal oranıyla paralel olarak artmaktadır. Spx-RNAP bağlanma siteleri ile diamide'ye maruz bırakılmış veya maruz bırakılmamış vahsi tip ve Δspx sülünleri arasında farklı ifade edilen genler arasındaki korelasyon, 144 transkripsiyonel birimden oluşan 275 genin potansiyel olarak doğrudan Spx tarafından düzenlendiğini ortaya koymaktadır. Spx tarafından kontrol edilen promotörler, gözlemlenen etkinleşmeyle güçlü bir korelasyon gösteren genişletilmiş bir -35 kutusu içermektedir. In vitro transkripsiyon deneyleri, yedi yeni tespit edilen promotörün okside edilmiş Spx tarafından etkinleştirildiğini, bunlardan birinin de indirgenmiş Spx tarafından etkinleştirildiğini doğrulamaktadır. Çalışmamız, Spx düzenleyici ağını küresel olarak karakterize ederek, bazı genlerin temel ifadesindeki rolünü ve diğer stres yanıtları ile karmaşık etkileşimini ortaya koymaktadır.


Expression of interleukin-18 in human atherosclerotic plaques and relation to plaque instability.

ARKA PLAN Interleukin (IL)-18, güçlü bir proenflamatuar sitokin olup potansiyel ateroskleroz özelliklerine sahiptir. Ancak, aterosklerozda ifadesi ve rolü bilinmemektedir. YÖNTEM VE SONUÇLAR Bu çalışmada, endarterektomi ile alınan istikrarlı ve istikrarsız insan karotid ateroskleroz plakalarında IL-18'in varlığını incelemek için ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu (PCR), batı blot ve immünohistokimya tekniklerini kullandık. Ateroskleroz plakalarında IL-18, kontrol normal arterlere kıyasla yüksek derecede ifade edildi ve öncelikle plak makrofajlarında lokalize edildi. IL-18 reseptörü de plak makrofajlarında ve endotel hücrelerinde yükseltildi, bu da potansiyel biyolojik etkiler olduğunu düşündürmektedir. Aterosklerozda IL-18'in rolünü incelemek için, gerçek zamanlı nicel PCR ile IL-18 mRNA ifadesi ve plak istikrarsızlığının işaretleri arasındaki ilişkiyi belirledik. İlginç bir şekilde, semptomatik (istikrarsız) plakalarda, semptomatik (istikrarlı) plakalara kıyasla anlamlı olarak daha yüksek IL-18 mRNA seviyeleri bulundu (P<0.01). SONUÇLAR Bu sonuçlar, ilk kez, ateroskleroz plakasının istikrarsızlaşmasında önemli bir rol oynayan IL-18'i öne sürmektedir, bu da akut iskemik sendromlara yol açabilir.


US-SOMO HPLC-SAXS module: dealing with capillary fouling and extraction of pure component patterns from poorly resolved SEC-SAXS data

Boyut dışlama kromatografisi, küçük açılı X-ışını saçılımı (SAXS) ile birleştirildiğinde, genellikle akışlı bir kapılı kullanarak, monodisperse örnek verilerinin doğrudan toplanmasını sağlamalıdır. Bununla birlikte, kapılı tıkanıklığı sorunları ve temel çizgiye çözülmemiş zirveler, etkinliğini engelleyebilir. UltraScan çözüm modeli (US-SOMO) HPLC-SAXS (yüksek performanslı sıvı kromatografisi ile SAXS) modülü, bu tür verilerin analizini sağlayan kapsamlı bir çerçeve sunar, basit bir doğrusal temel düzeltmesi ve simetrik Gaussian ayrıştırma araçları ile başlar [Brookes, Pérez, Cardinali, Profumo, Vachette ve Rocco (2013). J. Uygulamalı Kristalografi 46, 1823-1833]. Birkaç yeni özelliğin yanı sıra, her iki rutinin de önemli iyileştirmeleri şimdi uygulanmıştır, sonuçların değerlendirilmesi için gelişmiş istatistiksel araçlar da dahil olmak üzere. Yeni entegre temel düzeltme prosedürü, daha sağlam bir varsayım üzerine kuruludur ki, kapılı tıkanıklığının saçılma yoğunluğu tarafından yayılan malzemenin X-ışını demeti içindeki etkisi monotonik olarak artar. Çakışan zirveler, genellikle örnek-kolon matris etkileşimi nedeniyle çarpık, artık yeni değiştirilmiş Gaussian fonksiyonları kullanılarak doğru bir şekilde ayrıştırılabilir. Örneğin, aldolazın polidispers bir çözeltisi analizi: yoğun konvolüte zirvelerden, tetramer, oktaamer ve dodekaamerin bireysel SAXS profilleri çıkarılır ve güvenilir bir şekilde modelleme yapılır.


Determination of Malaria Epidemiological Status in Iran’s Malarious Areas as Baseline Information for Implementation of Malaria Elimination Program in Iran

# Arka Plan
Sağlık Bakanlığı'nın istekliliği, İran'da uygun hastalık ortadan kaldırma koşulları ve ulusal sıtma kontrol programının 2007'de sıtma durumunu netleştirmek ve ortadan kaldırma programını yürütmek için gerekli bilgileri sağlamak amacıyla bir araştırma yapma kararı almasıyla, 2010'da başlayan 2025 vizyonuna dayalı ulusal sıtma ortadan kaldırma programının temelleri bu incelemenin kapsamını oluşturmaktadır.

# Yöntemler
Bu betimsel çalışmada, ilçe düzeyinde uygulanan farklı değişkenler kullanılarak veriler analiz edilmiştir. Sıtmanın yerel bulaşım gösterdiği üç güneydoğu ilindeki tüm ilçeler dikkate alınmıştır. Sıtma vakaları, ulusal sıtma izleme sistemi temelinde belirlenmiş ve incelenmiştir.

# Sonuçlar
Sistan ve Baluchestan ilinde vivax sıtması baskın olduğundan, vivax vakalarının sayısı yaklaşık olarak sıtma pozitif vakalarıyla eşleşmektedir. Önemli nokta, Nikshahr ilinin bu ilde yerel vivax vakalarının en yüksek sayısına sahip olması ve Sarbaz ilçesinin falciparum vakalarının en yüksek sayısına sahip olmasıdır. Hormozgan ilindeki tüm ilçelerde, Bandar Jask ve Minab'da her biri bir vaka hariç, yerli falciparum vakası tespit edilmemiştir. Kerman ilinde, Kahnoj ve Ghale Ganj'da her biri 2007'de bir vaka hariç, yerli falciparum vakası bulunmamıştır.

# Sonuç
İran'da yerel bulaşan vakaların bildirimi son birkaç yılda artmaktadır, bu da sıtma ortadan kaldırma planının başlamasından önce meydana gelmektedir. Afgan mültecilerin kendi ülkelerine geri dönmeye başlamasıyla, bildirilen ithal sıtma vakalarının ana kaynağı azalmıştır ve yerel vakalar daha net bir şekilde ortaya çıkacaktır.


Local neuroinflammation and the progression of Alzheimer’s disease

Postmortem immünohistokimya çalışmaları, Alzheimer hastalığında beyin hasarında sınırlı kronik iltihap durumunu ortaya çıkardı. Bu iltihapta kilit rol oynayan faktörler arasında aktif mikroglia (beyin makrofajları), klasik kompleman kaskadının proteinleri, pentraksinler, sitokinler ve kemokinler bulunur. Bu iltihap, adaptif bağışıklık sistemini veya periferik organları içermez, ancak daha eski evrimsel olarak inatçı bağışıklık sistemine bağlıdır, bu sistem vücudun çoğu dokusunda çalışır gibi görünmektedir. Kronik iltihap, ev sahibi dokuyu hasara uğratabilir ve nöronların postmitotik doğası nedeniyle beyin özellikle savunmasız olabilir. Birçok iltihaplı aracın, Alzheimer hastalığının etkilenen bölgelerinde yerel olarak üretildiği ve seçici olarak yükseldiği gösterilmiştir. Ayrıca, ateroskleroz ve kalp enfarktüsü gibi dejeneratif süreçlerdeki dokulara yapılan çalışmalar, bu koşullarda benzer yerel inatçı bağışıklık reaksiyonunun önemli olabileceğini öne sürmektedir. Birçok epidemiyolojik ve sınırlı klinik kanıt, nonsteroidal anti-enflamatuar ilaçların (NSAID'ler) Alzheimer hastalığının başlangıcını önleyebileceğini ve ilerlemesini yavaşlatabileceğini göstermektedir. Ancak bu ilaçlar iltihap reaksiyonunun periferisinde etki eder. Daha iyi sonuçlar elde etmek için mikroglia veya beyin kompleman sisteminin aktivitesini engelleyebilen ilaçlar bulunursa, farklı iltihap hedeflerine yönelik ilaç kombinasyonları tek ajanlardan çok daha etkili olabilir.


BLAST+: architecture and applications

ARKA PLAN Arka sıralık dizi benzerliği arama, biyoinformatikte çok önemli bir görevdir. Temel Yerel Eşleştirme Arama Aracı (BLAST), heuristiklerin kullanımıyla kesin yöntemlerden daha iyi performans gösterir, ancak mevcut BLAST yazılımının çok uzun sorgular veya veritabanı dizileri için hızı alt optimaldir. Mevcut komut satırı uygulamalarının kullanıcı arayüzünde de bazı eksiklikler vardır. SONUÇLAR Yeniden yazılmış BLAST yazılımının özellikleri ve iyileştirmeleri hakkında konuşuyoruz ve yeni komut satırı uygulamalarını tanıtıyoruz. Uzun sorgu dizileri, işleme için parçalara bölünür, bazı durumlarda bu, çalıştırma sürelerini dramatik olarak kısaltır. Uzun veritabanı dizileri için, sorgu dizilerinin yalnızca ilgili kısımları alınabilir, bu da kısa sorguların kontig veya kromozom veritabanları üzerindeki aramalarında CPU ve bellek kullanımını azaltır. Program artık BLAST veritabanlarından veritabanı dizileri için maskeleme bilgilerini alabilir. Artık herhangi bir veri kaynağından konu dizisi verilerine erişebilen yeni bir modüler yazılım kütüphanesi var. Birkaç yeni özellik de sunuyoruz, bunlara kullanıcı, en sevdikleri seçenekleri kaydetmelerine ve yeniden kullanmalarına olanak tanıyan strateji dosyaları dahildir. Strateji dosyaları, NCBI BLAST web sitesine yüklenebilir ve indirilebilir. SONUÇ Yeni BLAST komut satırı uygulamaları, mevcut BLAST araçlarına kıyasla uzun sorgular ve kromozom uzunluğundaki veritabanı dizileri için önemli hız iyileştirmeleri gösterir. Ayrıca komut satırı uygulamalarının kullanıcı arayüzünü de geliştirdik.


Intrauterine environments and breast cancer risk: meta-analysis and systematic review

GİRİŞ Doğum öncesi çeşitli faktörler, doğum ağırlığı, doğum sırası, anne yaşı, gebelik süresi, ikiz durumu ve ebeveynlerin sigara kullanması gibi, kızlarda meme kanseri riskini etkileyebileceği öne sürülmüştür, gelişmekte olan fetüs meme bezlerinin hormonal ortamını değiştirerek. Geniş biyolojik olası olmasına rağmen, bugüne kadar yapılan epidemiyolojik çalışmalar çelişkili sonuçlar göstermiştir. Perinatal faktörlerin meme kanseri riskine olan ilişkilerini incelemek için meta analizler yaptık.

YÖNTEMLER 1966 Ocak'tan 2007 Şubat'a kadar yayınlanan ve doğum ağırlığı, doğum sırası, anne yaşı, gebelik süresi, ikiz durumu ve anne veya babanın sigara kullanmasıyla ilgili verileri içeren meme kanseri üzerine yapılan çalışmaları gözden geçirdik. Rastgele etki modellerini kullanarak sonuçları özetlemek için meta analizler uyguladık.

SONUÇLAR Doğum ağırlığının meme kanseri riskini artırdığını bulduk, 4000 g veya daha fazla olan kategorileri içeren çalışmalar 2500-2599 g'lik doğum ağırlığına göre 1.24 (güven aralığı [GR] % 1.04-1.48) ve 3500 g-3999 g için 1.15 (GR % 1.04-1.26) oranları ile ilişkiliydi. Bu çalışmalar doğum ağırlığı ile risk arasındaki J şekilli bir ilişkiyi desteklemedi. Doğum ağırlığı ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar ayrıca üç doğum ağırlığı kategorisi (4000 g veya daha fazla için OR 1.15 [GR % 1.01-1.31] <3000 g'e göre) ve iki doğum ağırlığı kategorisi (3000 g veya daha fazla için OR 1.09 [GR % 1.02-1.18] <3000 g'e göre) üzerine kuruluydu. Yaşlı annelerden doğan ve ikiz olan kadınlar da belirli bir artmış riske sahipti, ancak sonuçlar çalışmalar ve yayın yılları arasında tutarsızdı. Doğum sırası, erken doğum ve anne sigara kullanımı meme kanseri riski ile ilişkili değildi.

SONUÇ Daha fazla bulgumuz, intra


Epidemiologic studies on Dengue in Santiago de Cuba, 1997.

1997 yılında Küba'nın Santiago de Cuba şehrinde, Küba adasında küçük ve izole bir dengue kanamalı ateş/dengue şok sendromu (DHF/DSS) salgını, dengue virüsü türü 2 (DEN-2) nedeniyle belirlendi. 205 DHF/DSS vakası kaydedildi, bunların hepsi 15 yaş ve üstü kişilerdi. Onlardan sadece üçünde daha önce dengue enfeksiyonu olduğuna dair kanıtlar vardı, tek bilinen fırsat 1977-1979 yılları arasında adada yaşanan dengue virüsü türü 1 (DEN-1) salgınıydı. Açık hastalıklar için neredeyse tam klinik ve laboratuvar gözetimi sağlandı. Aralık 1997 ile Ocak 1998 arasında, Santiago'daki 40 yerleşim kümesinde 1.151 kişiden rastgele, yaş katmanlarına göre serum örnekleri alındı. Serumlar, DEN-1 ve DEN-2 nötralizasyon antikorları için test edildi. 1997'deki DEN-2 enfeksiyon oranının, 1981'deki DEN-2 salgını sonrasında doğan 15 yaş ve altındaki çocuklarda DEN-2 antikorlarının prevalansı olarak hesaplanması amaçlandı. Bu, gözlemlenen vakaları hesaba katarak biraz ayarlandı ve yaklaşık %4,3'lük bir enfeksiyon oranı elde edildi. Dengue ateşi ve DHF/DSS saldırı oranları, tahmin edilen toplam ilk ve ikincil DEN-2 enfeksiyonlarına dayanarak hesaplandı. İlk enfeksiyonların sadece %3'ü açık oldu. Tüm yaş gruplarındaki yetişkinlerde DHF/DSS saldırı oranı, 10.000 ikincil DEN-2 enfeksiyonu başına 420 idi.


Prognostic and Predictive Value of KRAS Mutations in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer

KRAS mutasyonlarının ileri evre olmayan küçük hücreli akciğer kanseri üzerindeki klinik etkileri hala net değil. İleri evre NSCLC'de (non-small cell lung cancer) KRAS mutasyonlarının prognostik ve öngörücü değerini retrospektif olarak değerlendirdik. 484 hasta için hem KRAS hem de EGFR mutasyonlarının sonuçlarına sahip olanlardan, 39'u (8%) KRAS ve 182'si (38%) EGFR mutasyonu taşıyordu, iki vaka her iki mutasyonu da taşıyordu. KRAS mutasyonu, EGFR mutasyonu, veya her ikisi de normal tip olan hastalar arasında, sırasıyla 7.7, 38.0 ve 15.0 ay olan genel hayatta kalma sürelerinin medyanları (P<0.001) vardı. KRAS mutasyonu, çoklu varyant analizi (multivariate analysis)de bağımsız kötü bir prognostik faktör olarak ortaya çıktı (tehlike oranı = 2.6, %95 güven aralığı: 1.8-3.7). Pemetrexed temelli rejimde KRAS mutasyonlu grupta yanıt oranları ve progresyon-serbest hayatta kalma (PFS) 14% ve 2.1 ay, KRAS normal tip grubunda (28% ve 3.9 ay) olanlara göre daha düşüktü. KRAS mutasyonu, gemcitabine temelli kemoterapide daha kötü tedavi sonuçlarıyla ilişkiliydi, ancak taxan temelli rejimde bir fark yoktu. EGFR (epidermal growth factor receptor) tirosin kinaz inhibitörleri (TKIs) ile klinik sonuçlar, KRAS normal tipli hastalarda EGFR mutasyonlu hastalara göre daha iyi görünse de, KRAS mutasyon durumuna göre yanıt oranları ve PFS'de istatistiksel bir fark yoktu, EGFR mutasyon durumu göz önüne alındığında. Hem KRAS hem de EGFR mutasyonları olan iki hasta, EGFR TKIs'a kısmi yanıt gösterdi. G12D mutasyonu, asla sigara içmemişlerde daha sık görülmesine rağmen, KRAS genotiplerine göre klinik sonuçlar arasında bir fark yoktu. Bu sonuçlar, KRAS mutasyonlarının bağımsız bir prognostik değer taşıdığını, ancak EGFR TKIs veya sitotoksik kemoterapide sınırlı bir öngörücü rol


A Heteroskedasticity-Consistent Covariance Matrix Estimator And A Direct Test For Heteroskedasticity

Bu makale, lineer regresyon modelindeki hataların heteroskedastik olduğunda bile tutarlı bir parametre kovaryans matris tahmini sunar. Bu tahminci, heteroskedastikitenin yapısını açıklayan resmi bir modele bağlı değildir. Yeni tahmincinin elemanlarını alışılmadık kovaryans tahmincinin elemanlarıyla karşılaştırarak, heteroskedastikiteye doğrudan bir test elde edilir, çünkü heteroskedastikite yoksa iki tahminci yaklaşık olarak eşit olacaktır, ancak genel olarak farklılaşacaktır. Test, en küçük kareler yorumu ile çekicidir.


Two Subsets of Naive T Helper Cells with Distinct T Cell Receptor Excision Circle Content in Human Adult Peripheral Blood

Yaşlanma sürecinde timik fonksiyon azalır ve periferik T yardımcı (Th) hücre takviyesinin talebini karşılayamaz. Bu nedenle, naif Th hücrelerinin popülasyonunu en azından kısmen periferik olarak korumak gerekir. Yaşlanma sırasında bu tür periferik sonrası timik genişleme, son timik göçmenler (RTE'ler) için sonuç olarak, naif T hücrelerinin bir alt kümesinden T hücre reseptör çıkarma halkaları (TREC'ler) kaybına veya seyreltilmesine neden olmalıdır. İnsan yetişkin periferik kanında iki naif Th hücre alt kümesi tanımladık, bu alt küme, naif periferik Th hücre havuzunda farklı periferik proliferasyon geçmişlerini gösteren çarpıcı olarak eşitsiz TREC içeriğine sahiptir. Periferik naif CD45RA+ Th hücreleri, CD31'i koekspresyon yapanlara kıyasla, CD31 ifadesiz periferik naif CD45RA+ Th hücrelerinden çok daha yüksek oranda TREC'lere sahiptir, bu hücrelerde TREC'ler neredeyse tespit edilemez. Ayrıca, CD31−CD45RA+ Th hücrelerinin, yaşlanma sırasında naif periferik Th hücre havuzunun artan yüzdesini oluşturduğunu, ancak naif Th hücrelerinin fenotipik ve işlevsel özelliklerini koruduğunu gösteriyoruz. CD31, T hücre reseptörünün (TCR) in vitro tetiklenmesiyle kaybolduğundan, TCR uyaranının insan naif RTE'lerin homeostatik olarak yönlendirilen periferik sonrası genişlemesinin önkoşulu olduğunu varsayıyoruz. Burada, CD31 ifadesini kaybetmiş ve TREC içeriği önemli ölçüde azaltılmış periferik genişlemiş naif Th hücrelerinin tanımlanmasını açıklıyoruz.


A Role for the Vacuolating Cytotoxin, VacA, in Colonization and Helicobacter pylori–Induced Metaplasia in the Stomach

Helikobakter pylori'nin (H. pylori) daha aktif (s1/i1) VakA formlarını üreten suşlarının, mide adenokarsinoması ile güçlü bir ilişkisi vardır. Bildiğimiz kadarıyla, farklı VakA polimorfik formlarının enflamasyon ve metaplazide etkilerini belirlemek için ilk kez çalışıyoruz. Daha az aktif s2/i2 formunu üreten bakteriler, VacA geni için null mutanlar veya daha aktif formları üretenler gibi, fare midesinde daha verimli bir kolonizasyon sağladı, bu da en az aktif s2/i2 toksinin olumlu bir rolüne dair ilk kanıtı sunuyor. Daha aktif toksik formları üreten suşlar, fare midesinde daha şiddetli ve yaygın metaplaziye ve enflamasyona neden oldu. Ayrıca, insanlarda bu ilişkiyi de inceledik, cagPAI durumunu kontrol ederek. İnsan mide biyopsi örneklerinde, vacA i1 aleli, özellikle s1, cagA(+) arka planında bile, neredeyse tamamen yok olan intestinal metaplazide güçlü bir ilişki gösterdi.


Systematic review of role of bisphosphonates on skeletal morbidity in metastatic cancer.

**Amaç:** Kanser hastalarında kemik metastazları olan hastalarda kemik morbiditesini azaltmak için bisfosfonat kullanımının kanıtlarını incelemek.

**Veri Kaynakları:** Elektronik veritabanları, referans listelerinin taranması ve uzmanlar ve ilaç şirketleri ile danışma. Yabancı dil makaleleri de dahil edildi.

**Çalışma Seçimi:** Dahil edilen denemeler, malign hastalık ve kemik metastazları olan hastalarda ağız veya intravenöz bisfosfonat tedavisi alan ve başka bir bisfosfonat, plasebo veya standart bakımla karşılaştırılan rastgele kontrollü denemelerdi. Tüm denemeler en az bir kemik morbiditesi sonucunu ölçtü.

**Sonuçlar:** 95 makale belirlendi; 30 çalışma dahil etme kriterlerini karşıladı. En az 6 ay süren çalışmalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında bisfosfonatlar kırıkların (omurilik 0.69, %95 güven aralığı 0.57-0.84, P < 0.0001; non-omurilik 0.65, 0.54-0.79, P < 0.0001; birleştirilmiş 0.65, 0.55-0.78, P < 0.0001), radyoterapi (0.67, 0.57-0.79, P < 0.0001) ve hiperkalcemi (0.54, 0.36-0.81, P = 0.003) riskini önemli ölçüde azalttı ancak ortopedik cerrahi (0.70, 0.46-1.05, P = 0.086) veya omurilik sıkışması (0.71, 0.47-1.08, P = 0.113) için değil. Ortopedik cerrahide azalma, bir yıldan fazla süren çalışmalarda anlamlıydı (0.59, 0.39-0.88, P = 0.009). Bisfosfonat kullanımı ilk kemik ilişkili olayın süresini önemli ölçüde artırdı ancak hayatta kalmayı artırmadı. Alt analizler,


Rodent Models of Depression: Neurotrophic and Neuroinflammatory Biomarkers

Farla (sırtlan) modelleri, depresyonun etiolojisini ve ilerlemesini incelemek için vazgeçilmez bir araçtır. Beyin plastisitesini kontrol eden ana düzenleyici mekanizmalar, nörotrofik faktörler ve sitokinlerin birbirine bağlı sistemleri olduğu için, bu sistemlerdeki aksaklıklar, zihinsel hastalıklar da dahil olmak üzere beyin patolojilerinin gelişiminin temelini oluşturur. Bu inceleme, erken yaşam (rahim içi dönem dahil) veya yetişkinlikte farklı stres faktörleri (dışsal ve içsel) tarafından tetiklenen birçok deneysel farla depresyon modeli üzerine odaklanır ve beyindeki nörotrofik faktörler ve nöroenflamatuar göstergelerdeki değişikliklerle ilgili verilere vurgu yapar. Bu parametreler, davranışsal depresyon benzeri semptomlarla ve nöronal plastisite bozukluklarıyla yakından ilişkilidir ve hem cinsiyet hem de genetik bağımlıdır. Faralarda stresle ilişkili nörotrofin ve sitokinlerin ifadesindeki değişiklikler, bölgesel olarak özgüdür. Farklı gruplar tarafından rapor edilen bazı çelişkili veriler, stres paradigmalarındaki farklılıklar veya farklı laboratuvarlarda gerçekleştirilmeleri nedeniyle olabilir. Tüm deneysel modeller gibi, stresle tetiklenen depresyon benzeri durumlar, klinik depresyon durumlarının deneysel basitleştirmeleridir; ancak, bu modeller, nörotrofik faktörler ve sitokinlerin hastalığın patogenezi içindeki rolünün anlaşılması için uygundur - bu da klinik gerçeklikte ulaşılması imkansız bir hedeftir. Bu ana düzenleyici sistemler, depresyon durumlarının tedavisinde hem terapötik önlemler hem de tedavi ilaçlarının geliştirilmesinde önemli hedefler olabilir.


The docking domain of histone H2A is required for H1 binding and RSC-mediated nucleosome remodeling

H2A ailesindeki histon varyantları, C-terminal bölgelerinde yüksek düzeyde farklılıklar gösterir. Bu çalışmada, bu farklılıkların ve özellikle H2A'nın COOH-terminusundaki bağlanma alanının, nükleozomun yapısal ve işlevsel özelliklerine nasıl dahil olduğunu incelemiş olduk. Biyokimya yöntemlerini, Atomik Güç Mikroskobu ve Elektron Soğuk Mikroskobu ile birleştirerek, H2A'nın bağlanma alanının nükleozomdaki ana yapısal özellik olduğunu gösterdik. Bu alanın silinmesi veya H2A.Bbd varyantının eksik bağlanma alanıyla değiştirilmesi, nükleozomda önemli yapısal değişikliklere yol açar, bunlar arasında nükleazlara genel erişimin artması, nükleozomun her ucundan yaklaşık 10 bp DNA'nın açılması ve ilişkili DNA uçlarının giriş/çıkış açısındaki değişiklikler bulunur. Bu yapısal değişiklikler, kromatin yeniden düzenleyicisi RSC'nin hem yeniden düzenlemesi hem de nükleozomları hareket ettirmesi yeteneğinin azalmasıyla ilişkilidir. Bağlayıcı histon H1 bağlanması da, H2A.Bbd'nin eksik bağlanma alanına sahip nükleozomlarda ortadan kalkar. Verilerimiz, H2A-bağlanma alanının nükleozomun yapısal-işlevsel yönlerini koordine etme benzersiz rolünü ve ayrıca kromatin içindeki 'bozuk' bir bağlanma alanının H2A.Bbd'nin birincil yapısal rolünü öne sürmektedir.


Regulation of poly(A) site choice of several yeast mRNAs

Birkaç maya geni, farklı 3'-sonlara sahip çoklu transkriptler üretir. Bu genlerden dördü, daha uzun transkriptlerin kodlama dizisinin içinde biten kısaltılmış transkriptler ürettiği bilinir: CBP1, AEP2/ATP13, RNA14 ve SIR1. Bu fenomenin sadece CBP1'e özgü olup olmadığını belirlemek için, karbon kaynağı tarafından düzenlenmesinde benzer şekilde diğer kısaltılmış transkriptlerin seviyelerinin belirlenmesi amacıyla kuzey analizi kullanıldı. AEP2/ATP13 ve RNA14'ün en kısa transkriptlerinin solunum sırasında seviyeleri arttı, en kısa SIR1 transkripti ise sabit kaldı. Bununla birlikte, iki daha uzun SIR1 transkripti karbon kaynağı tarafından tersine düzenlendi. Her transkriptin 3'-sonlarını haritalamak için kısmi cDNA klonlarının dizilenmesi, her transkript için çoklu 3'-sonlar olduğunu ortaya çıkardı. İndirilen transkriptlerin 3'-sonlarının çevresindeki dizilerin incelenmesi, bir konsensüs diziyi ortaya çıkarmadı ancak tüm transkriptlerde zayıf olası 3'-son oluşumu sinyalleri olduğunu gösterdi. Benzer şekilde, en uzun transkriptlerin 3'-sonlarının çevresindeki dizilerin karşılaştırılmasında da bir konsensüs dizi bulunmadı, ancak yine de zayıf olası 3'-son oluşumu sinyalleri belirlendi. Bu veriler, mayada alternatif poly(A) sitesi seçiminin karbon kaynağı tarafından düzenlenebileceğini düşündürmektedir.


Circular RNA and miR-7 in cancer.

MikroRNA'lar (miRNA), gen ifadesinin hassas ayarlanmasında önemli roller oynar ve kanserlerde sıklıkla düzenlenmez. Rekabetçi endojen RNA ve dairesel RNA (circRNA) gibi miRNA aktivitesini düzenleyen önemli düzenleyicilerin tanımlanması, ncRNA ile yönetilen düzenleyici ağların giderek artan karmaşıklığını vurgular. Özellikle, son zamanlarda tanımlanan dairesel RNA, ciRS-7, miR-7'nin özel bir inhibitörü/emici olarak hareket eder ve bu da miRNA ağlarının mekanizmatik anlayışını kavramsal olarak değiştirdi. MiR-7, birkaç onkogenin ifadesini düzenler, bu nedenle miR-7 aktivitesinin düzenlenmesinin çeşitli kanser etiolojilerinin anlaşılmasına katkıda bulunacağı tahmin edilmektedir. Burada, kanserle ilişkili yolaklarda ciRS-7/miR-7 eksenine ilişkin mevcut bilgileri inceliyoruz ve birlikte bir circRNA inhibitörü olarak ifade edilen miR-7'nin alakasını açıklayan olası modelleri tartışıyoruz.


Angiotensin II Evokes Angiogenic Signals within Skeletal Muscle through Co-ordinated Effects on Skeletal Myocytes and Endothelial Cells

Skeletal kas aşırı yükü, kan damarı büyümesine yol açan vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) ve matris metaloproteinaz (MMP)-2 gibi anjiyojenik faktörlerin ifadesini tetikler. Araştırmamızda, aşırı yükle ilişkili anjiyogenez artışı ve VEGF, MMP-2 ve MT1-MMP transkript düzeylerindeki artışların, kas VEGF geni silinmiş (KO) farelerde engellendiğini bulduk, bu da myositlerden kaynaklanan VEGF'in bu süreci kontrol etmedeki kritik rolünü vurgulamaktadır. Aşırı yükle ilişkili VEGF ifadesine katkıda bulunan üst düzey düzenleyicilerin belirlenmesi gerekmektedir. Kas aşırı yükünün, angiotensinogen ifadesini artırdığını, bu da angiotensin (Ang) II'nin öncüsü olduğunu ve Ang II sinyalizasyonunun C2C12 hücrelerinde temel VEGF üretimine önemli bir rol oynadığını bulduk. Ayrıca, matris bağlı VEGF'in myoblastlardan salınımı, endotel hücrelerinin aktivasyonunu tetikledi, bu da endotel hücrelerinde fosforile edilmiş p38 düzeylerinde artışa işaret etti. Ayrıca, exogen Ang II'nin C2C12 myotublarda VEGF ifadesini ve MMP-2 transkript düzeylerini artırdığını bulduk. İlginç bir şekilde, bu yanıtlar, Ang II tedavisinde de kas endotel hücrelerinde gözlemlendi, bu da bu hücrelerin doğrudan uyarıcıya yanıt verebileceğini gösteriyor. Kas aşırı yükle ilişkili anjiyogenezdeki Ang II'nin rolünün değerlendirilmesi yapıldı. Losartan kullanarak AT1R'ye bağlı Ang II sinyalizasyonunu bloke etmenin, kan damarı büyümesini engellemediğini bulduk. Şaşırtıcı bir şekilde, losartan tedavili farelerde aşırı yüklenmiş kaslarda VEGF protein düzeylerinde artış tespit edildi. Benzer şekilde, losartan tek başına veya Ang II ile birlikte kullanılan kültürlenmiş endotel hücrelerinde artan VEGF üretimi gözlemlendi. Bu çalışmalar, aşırı yükle ilişkili anjiyogenezde kas kaynaklı VEGF'in gerekliliğini kesin olarak ortaya koymaktadır ve kaslarda temel VEGF üretiminin Ang II ile ilişkili olduğunu vurgulamaktadır. Bununla birlikte, Ang II sinyalizasyonu aşırı yükten sonra aktive olur ve kas VEGF üret


A specific loop in human DNA polymerase mu allows switching between creative and DNA-instructed synthesis

İnsan DNA polimeraz mu (Polμ), X ailesine ait bir üyedir ve terminal transferaz aktivitesi gösterir, ancak şablon bilgisi seçimi alışılmadık olsa da, DNA şablonlu reaksiyonlarda maksimum katalitik verimliliğini sergiler. Terminal deoksinükleotit transferaz (TdT) olarak, Polμ'un spesifik bir döngüsü (döngü 1) vardır, bu da bu enzimin terminal transferaz aktivitesini sağlayabilir. Döngü 1'in silinmesi, insan Polμ'un TdT aktivitesini yok etti ancak DNA bağlama ve DNA şablonuna bağlı polimerizasyonunu geliştirdi. İlginç bir şekilde, TdT'den döngü 1 Polμ'a (onun eşdeğer döngüsüyle değiştirerek) eklendiğinde, sonuçta elde edilen kimera, dGTP kalıntılarını tercih ederek TdT aktivitesi gösterdi, ancak şablon bağımlı polimerizasyon aktivitesini önemli ölçüde azalttı. Bu nedenle, Polμ'da alternatif şekiller alabilen bir uzman döngüsü, bu enzimin çift bir kapasitesini sağlar: (i) şablona bağımsızlık, yeni DNA bilgisi oluşturmak için, döngü 1'in aktif bir rol oynayacağı 'sahte şablon' olarak; (ii) şablon bağımlı polimerizasyon, döngü 1'in şablon ipliğinin bağlanmasını sağlaması gerektiği için. Son in vivo ve in vitro veriler, bu çift kapasitenin mikrohomoloji aracılı bitiş birleştirme reaksiyonlarını çözmek için avantajlı olabileceğini öne sürüyor.


Dnmt1-Independent CG Methylation Contributes to Nucleosome Positioning in Diverse Eukaryotes

Dnmt1, birçok ökaryotlarda epigenetik olarak simetrik CG metilasyonunu yayar. Genomları tipik olarak CG dinükleotitlerinden yoksundur, çünkü deaminasyon geçirmiş metil sitosinlerin onarımı kusurlu olur. Burada, çeşitli Dnmt1 eksik türler üzerinde kapsamlı bir araştırma yapıyoruz ve şaşırtıcı bir şekilde simetrik CG metilasyonunun yine de sık sık mevcut olduğunu ve farklı bir DNA metiltransferaz ailesi, Dnmt5 tarafından katalize edildiğini gösteriyoruz. Milyonlarca Dnmt5 içeren organizmalar, bir milyar yıldan fazla önce ayrışmış olmasına rağmen, özellikle nükleozom bağlantı bölgelerinde kümelenmiş metilasyon sergiler. Kümelenmiş metilasyon, önceden görülmemiş yoğunluklarda gerçekleşir ve doğrudan nükleozomları dezavantajlandırır, kümeler arasındaki nükleozom pozisyonlamasını etkiler. Yoğun metilasyon, CG dinükleotitlerini zenginleştiren ve en yüksek CG sıklıklarını bilinen bir genomik sıralama rejimi sayesinde mümkün olur. Bağlantı metilasyonu olan türler, küçük, transkripsiyonel olarak aktif çekirdeklere sahiptir ve kromatin sıkıştırma fiziksel sınırlarına yaklaşır. Bu özellikler, yoğun metilasyonun nükleozom pozisyonlarını etkilediği ve muhtemelen aşırı mekansal kısıtlamalar altında nükleer süreçleri kolaylaştırdığı, daha önce takdir edilmeyen bir genom mimarisi oluşturur.


The Immunogenicity and Safety of the Live-attenuated SA 14-14-2 Japanese Encephalitis Vaccine Given with a Two-dose Primary Schedule in Children

Etkin ve toleranslı aşı, endemik bölgelerde Japon ensefalitinin (JE) önlenmesinde temel bir stratejidir. Canlı zayıflatılmış SA 14-14-2 JE aşı (LAJEV), tanıtıldığından beri yaygın olarak kullanılmasına rağmen, Kore'de LAJEV'in sistemik verileri çok nadiren mevcuttu. Bu aşıya ilişkin immünogeniklik ve güvenliği değerlendirmek için açık etiketli, ileri gözetimli bir kohort çalışması gerçekleştirdik. 90 katılımcı işe alındı ve 12 aylık bir aralıkla 2 dozda birincil seriye LAJEV uygulandı. Nötralizasyon antikorları, her aşılamadan önce ve sonra ölçüldü ve aktif olarak yan etkiler için gözetim yapıldı. İlk dozdan sonra, katılımcıların %91,1'i seroproteksiyon altında kaldı ve geometrik ortalama titre (GMT) 40,9 idi. İkinci dozdan sonra seroproteksiyon oranı %97'ydi ve GMT 6,5 kat artmıştı. Aşıdan sonra meydana gelen çoğu yan etki kendiliğinden sınırlıydı ve her dozdan 42 gün sonra ciddi yan etki bildirilmedi. 2 doz LAJEV'in birincil aşılama programında yüksek derecede immünogenik ve güvenli olduğu görüldü.


Centrosome-dependent asymmetric inheritance of the midbody ring in Drosophila germline stem cell division

Çok sayıda kök hücre, Drosophila germinel kök hücreleri (GSC'ler) de dahil, asimetrik olarak bölünür, bir kök hücre ve bir farklılaşan kız kardeş üreterek. Sitokinezi genellikle asimetriktir, yani sadece bir kız kardeş hücre, ayrılma tamamlandıktan sonra orta gövde halkasını (MR) miras alır, hatta görünüşte simetrik olarak bölünen hücrelerde bile. Ancak, sitokinezi asimetrisinin hücre kaderi ile ilişkili olup olmadığı veya işlevsel önemi olup olmadığı iyi araştırılmamıştır. Burada, GSC bölünmelerinde MR'ın merkezsomen yaşa bağlı olarak asimetrik olarak ayrıldığını gösteriyoruz: erkek GSC'ler, annenin merkezsomenini miras alan, MR'ı dışlar, ancak dişi GSC'ler, burada gösterdiğimiz gibi, kız kardeş merkezsomenini miras alan, MR'ı miras alır. Ayrıca, kök hücre kimliğinin MR miras alma modu ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz. Verilerimiz birlikte, MR'ın kök hücre kimliğini belirlemediğini, ancak stereotipik mirasının köklük ve potansiyel olarak belirli faktörlerin asimetrik ayrımı için bir platform sağladığına işaret ediyor.


Penile Curvature Incidence in Hypospadias: Can It Be Determined?

Amaç, çeşitli hipospadias şekillerinde kongenital penil eğriliğin gerçek sıklığını geriye dönük olarak belirlemek ve eğriliğin intraoperatif değerlendirmesi ve düzeltilmesi hakkında ipuçları vermekti. 2003 ile 2010 yılları arasında cerrahi müdahale gören 842 hipospadias hastasını analiz ettik ve iki gruba ayırdık. İlk grup, eğriliğin rutin bir prosedür olarak intraoperatif olarak kontrol edildiği bir gruptu, ikinci grupta eğriliğin çoğunlukla şiddetli hipospadias vakalarında değerlendirildiği gözlemlendi. Sonuçlar, Fisher ve ki-kare testleri kullanılarak analiz edildi. Toplamda, 238 vaka (28.3%) ilişkili eğriliğin doğrulanması sağlandı. Eğriliğin, genel hipospadias (P < 0.01), distal (P < 0.05) ve orta boyun (P < 0.01) şekillerinde ilk grupta daha sık olduğu görüldü. Penil eğriliği, distal tipleri de içeren hipospadias vakalarında yaygın bir durumdur. Hipospadias onarımı sırasında ilişkili eğriliğin intraoperatif test edilmesi, rutin bir prosedür olarak düşünülmelidir.


Home birth and barriers to referring women with obstetric complications to hospitals: a mixed-methods study in Zahedan, southeastern Iran

## Arka Plan
Gelişmekte olan ülkelerde yüksek anne ölüm oranlarına katkıda bulunan bir faktör, Acil Jinekolojik Bakım (AJB) tesislerinin gecikmeli kullanımıdır. Bu çalışmanın amacı, Sistan ve Belucistan eyaletinde, İran'da, tüm doğumların %23'ünün evde gerçekleştiği bir yerde, evde doğum sırasında komplikasyonlar meydana geldiğinde hastaneleri kullanmaktan midyeler ve hamile kadınlar neden uzak durduklarını belirlemektir.

## Yöntemler
Çalışmada ve veri yönetiminde karma yöntemler kullanılmıştır. Nicel aşamada, mevcut sağlık sektörü verileri ile Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) standartları arasında AJB hizmetlerinin mevcudiyeti ve kullanımı karşılaştırılmıştır. Kalitatif aşama, hemşireler ve geleneksel doğum yardımcıları ile yapılan röportajların toplanması ve analizini ve hamile annelerin yirmi bir derinlemesine röportajını içeriyordu. Bu aşamada toplanan veriler, nitel veri analizi ilkelerine göre yönetilmiştir.

## Bulgular
Bulgular, çalışmanın kapsadığı hemşireler ve anneler üzerinde üç farklı faktörün kararsızlık ve AJB'yi kullanmada gecikmeye yol açtığını göstermektedir. Sosyo-kültürel ve ailevi nedenler, bazı kadınların evde doğum yapmayı tercih etmesine ve doğum komplikasyonları için profesyonel acil bakım aramaktan çekinmesine neden olur. Doktorlar tarafından aşağılanma korkusu, hastalara karşı profesyonel bütünlüklerini korumaları ve hastalarını hastaneye göndermekten çekinmeleri, hemşirelerin doğumları annelerin evlerinde tamamlamasına ve hastalarını hastaneye göndermekten kaçınmasına yol açar. AJB'nin düşük kalitesi ve masrafı ve annelerin sağlık sigortası olmaması da hastaneye başvuruda gecikmelere katkıda bulunur.

## Sonuç
Evde doğum yapan kadınlar, komplikasyonlar meydana gelme riskini kabul eder. Hemşireleri eğitmek ve hamile anneleri ve karar verenleri, ölümcül komplikasyonlar başladığında kadınları hastanelere göndermenin değerini ikna etmek, mevcut hastanelerin kullanımını artırmak için merkezi faktörlerdir. Hastaneler, doğum için güvenli, rahat ve çekici ortamlar olmalı ve kadınların etik ve kültürel endişelerine uygun şekilde dikkat göstermelidir. Finansal ve sigorta ile ilgili sorunları uygun şekilde yönetmek, hemşirelerin ve annelerin komplikasyonlar meydana geldiğinde


ATPase-Dependent Control of the Mms21 SUMO Ligase during DNA Repair

Proteinlerin SUMO ile modifikasyonu, genom bütünlüğünün korunması için hayati öneme sahiptir. DNA replikasyonu sırasında, Mms21-dalgası SUMO yolu, hasar görmüş replikasyon kolu boyunca rekombinasyon ara ürünlerine karşı koyar ve böylece kız kardeş kromatid ayrışmasını kolaylaştırır. Mms21 SUMO ligaz, Smc5 proteininin kol bölgesine bağlanarak Smc5/6 kompleksi içinde çalışır; birlikte, rekombinasyonel DNA onarımı sırasında işbirliği yaparlar. Ancak SUMO ligazının etkinliğinin nasıl kontrol edildiği bilinmemektedir. Burada, SUMO ligazının ve Mms21'in kromozom ayrışması işlevlerinin, Smc5/6 kompleksiyle bütün ve aktif bir şekilde bağlanmasına bağlı olduğunu gösteriyoruz, bu da Smc5/6-Mms21 kompleksinin canlı ortamda büyük bir SUMO ligaz olarak çalıştığını gösteriyor. Smc5/6'daki E3 ve nükleotit bağlama alanlarının fiziksel mesafesine rağmen, Mms21'e bağlı sumoylasyon, Smc5'in ATP'ye bağlanmasını gerektirir, bu da Ubc9 işlevine yardımcı olan ligaz mekanizmasının bir parçasıdır. İletişim, Smc5'in kıvrımlı kolu alanındaki korunmuş bir bozulma sayesinde sağlanır, bu da SUMO ligazının etkinleşmesi için potansiyel yapı değişikliklerine işaret eder. Buna göre, Smc5-Mms21 heterodimer'in taramalı kuvvet mikroskopisine göre, molekülün ATP bağımlı olarak fiziksel olarak yeniden düzenlendiği görülür. Sonuçlarımız, Smc5/6 kompleksinin ATP bağlama etkinliğinin, SUMO ligazıyla koordineli olarak, Smc5'in kıvrımlı kolu alanından ve molekülün fiziksel yeniden düzenlenmesinden geçerek sumoylasyonu ve DNA onarımında kromozom ayrışmasını teşvik ettiğini göstermektedir.


Cadherins in brain morphogenesis and wiring.

Cadherinler, kalsiyum (Ca2+) bağımlı hücre-hücre bağlanma molekülleri olup, hayvan morfojenizminde kritik roller oynarlar. Çeşitli cadherin ilişkili moleküller de tanımlanmıştır, bunlar sadece hücre bağlanmasının düzenlenmesinde değil, aynı zamanda hücre çoğalması ve düzlemsel hücre polaritesinin düzenlenmesinde de çeşitli işlevler gösterirler. Geçen on yılda, bu moleküllerin sinir sistemindeki rollerinin anlaşılması önemli ölçüde ilerledi. Onlar sadece sinir sisteminin gelişimi için değil, aynı zamanda işlevleri ve nöral bozukluklar için de önemlidir. Bu incelemede, omurgalı beyindeki sinir gelişimi ve işlevinde cadherinler ve ilişkili moleküllerin rollerini tartışıyoruz.


Autocrine WNT signaling contributes to breast cancer cell proliferation via the canonical WNT pathway and EGFR transactivation

Kanlı ve entegrasyon sitesi büyüme faktörü (WNT) sinyal yolunun apc ve axin proteinleri aracılığıyla düzenlenmesinin bozulması, çeşitli insan kanser türleriyle ilişkilendirilmiştir. Bu genetik değişiklikler, meme tümörlerinde nadiren, eğer hiç gözlemlenmez. Bununla birlikte, çeşitli kanıtlar, WNT sinyal yolunun meme kanseri de dahil olmak üzere kanserlerde de düzenlenebileceğini öne sürmektedir. Çoğu meme tümörü, gizli Frizzled-ilişkili protein 1 (sFRP1), WNT yolunu negatif olarak düzenleyen bir düzenleyici, promotör bölgesinin metilasyonunu gösterir, bu da ifadesinin indirgenmesine yol açar. Sonuç olarak, WNT sinyali güçlendirilir ve insan meme tümör hücrelerinin çoğalmasına katkıda bulunabilir. Daha önce, kanlı WNT/β-catenin yolunun yanı sıra, WNT sinyali, fareler meme epitel hücrelerinde epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) aktivasyonu yoluyla dışsal sinyal düzenlenmiş kinaz 1/2 (ERK1/2) yolunu aktive ettiğini gösterdik. sFRP1 modülatörü ve Dishevelled (DVL) kısa müdahale RNA (siRNA) kullanarak, ligand-receptor düzeyinde otokrinik WNT sinyaliyle müdahale ettik. Proliferasyonun etkisi, hücre sayımı, YOPRO ve MTT (3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-diphenil-tetrazolium bromür) testi ile ölçüldü; β-catenin, EGFR, ERK1/2 aktivasyonu ve PARP (poly [ADP-riboz] polimeraz) kırıkları, insan meme kanseri hücre hatları, koşullu medya, saflaştırılmış proteinler, küçük molekül inhibitörleri veya bloke edici antikorlarla tedavi edildikten sonra Batı blottı ile değerlendirildi. Fosforil DVL ve istikrarlı β-catenin, birçok meme tümör hücre hattında bulunur, bu da otokrinik WNT sinyali aktivitesini gösterir. Bu döngüye müdahale etmek, aktif β-catenin seviyelerini düşürür, ERK1/2 aktivitesini azaltır, çoğalmayı ve apoptozu MDA-MB-231, BT474, SkBr3, J


Alternative Markers of Hyperglycemia and Risk of Diabetes

# Amaç
Fruktozamin, glikasyonlu albumin ve 1,5-anhidroglisitol (1,5-AG), diyabetli hastalarda kısa süreli glikemik kontrolü izlemek için ilgi çekici bileşenler olsa da, diyabet riskiyle olan ilişkileri karakterize edilmemiştir.

# Araştırma Tasarımı ve Yöntemleri
Cox orantılı risk modellerini kullanarak, 1299 katılımcının (Ateroskleroz Riskinde Topluluklar Çalışması [ARIC] Çalışması'ndan, 2005-2006), temelinde diyabet teşhisi olmamış olanların, fruktozamin, glikasyonlu albumin ve 1,5-AG'nin diyabet gelişimi ile olan ilişkilerini inceledik. Diyabet vakaları, yıllık telefon görüşmelerinde kendiliğinden bildirildi.

# Sonuçlar
Orta takip süresi 3.3 yıl boyunca 119 yeni diyabet vakası tespit edildi. En alt çeyrekle karşılaştırıldığında, fruktozamin ve glikasyonlu albuminin dördüncü çeyrekleri diyabet riskiyle önemli ölçüde ilişkiliydi (risk oranı [HR] 3.99 [%95 güven aralığı 1.93-8.28] ve 5.22 [2.49-10.94], sırasıyla). 1,5-AG'nin dördüncü çeyreği diyabet riskini önemli ölçüde düşürdü (0.27 [0.14-0.55]). Hem glikoz hem de A1C (hemoglobin A1c) için ayarlamalar yapıldıktan sonra ilişkiler zayıflasa da hala anlamlıydı.

# Sonuç
Fruktozamin, glikasyonlu albumin ve 1,5-AG, temel A1C ve oruç glikoz seviyelerinden bağımsız olarak sonraki diyabet gelişimiyle ilişkiliydi. Sonuçlarımız bu alternatif biyomarkerlerin diyabet riski olan kişileri belirlemede yararlı olabileceğini öne sürüyor.


ROR-γ drives androgen receptor expression and represents a therapeutic target in castration-resistant prostate cancer

Androjen reseptörü (AR), insan dirençli prostat kanseri (CRPC) tümörlerinde aşırı ifade edilir ve hiperaktif hale gelir. Bununla birlikte, CRPC'de AR aşırı ifadesinin belirleyicileri iyi tanımlanmamıştır. Burada, metastatik CRPC tümörlerinde retinoik asit reseptörü ile ilişkili yetim reseptör γ (ROR-γ) aşırı ifade edildiğini ve amplifiye edildiğini gösteriyoruz. ROR-γ, nükleer reseptör koaktivatörleri 1 ve 3'ü (NCOA1 ve NCOA3, ayrıca SRC-1 ve SRC-3 olarak da bilinir) AR-ROR yanıt elemanına (RORE) çekerek AR gen transkripsiyonunu uyarır. ROR-γ antagonisti, prostat kanseri (PCa) hücre hatları ve tümörlerde hem AR hem de AR varyantı AR-V7'nin ifadesini baskılar. ROR-γ antagonisti ayrıca genom çapında AR bağlanmasını, H3K27ac bolluğunu ve AR hedef gen ağı ifadesini önemli ölçüde azaltır. Son olarak, ROR-γ antagonisti, birden fazla AR'li, ancak AR'li olmayan PCa xenograft modellerinde tümör büyümesini baskıladı ve CRPC tümörlerini enzalutamide'e karşı duyarlı hale getirdi, herhangi bir aşırı toksisite olmadan, farelerde. Bu sonuçlar birlikte, ROR-γ'yi CRPC'de kritik bir oyuncu olarak ve ileri evre PCa için potansiyel bir tedavi hedefi olarak ortaya koyuyor.


affy--analysis of Affymetrix GeneChip data at the probe level.

MOTİVASYON Affymetrix GeneChip verilerinin işlenmesi, son zamanlarda veri analistleri için odak noktası olmuştur. Orijinal prosedürün yerine geçebilecek alternatifler önerilmiş ve bu yeni yöntemlerden bazıları yaygın olarak kullanılmaktadır.

SONUÇlar affy paketi, Affymetrix tarafından üretilen oligonükleotit dizilerinin analizine yönelik işlevler ve sınıflar içeren bir R paketidir. Paket şu anda ikinci sürümündedir, affy kullanıcıya analiz gerçekleştirirken son derece esneklik sağlar ve sond seviyesi verilerine erişmek ve manipüle etmek mümkün kılar. Bu makalede, paketin ana sınıflarını ve işlevlerini sunarız ve bu sınıfların ve işlevlerin sond seviyesi verilerin işlenmesinde nasıl kullanılabileceğini gösteririz. Ayrıca, Affymetrix GeneChip platformu kullanırken sond seviyesi analizinin önemini de vurgularız.


Inducible caspase-9 suicide gene controls adverse effects from alloreplete T cells after haploidentical stem cell transplantation.

Tümoreaktiviteyi ortadan kaldırırken antiviral ve antitumor T hücrelerini korumayı amaçlayan tek bir T hücre manipülasyonunun uygulanabilirliğini test etmek için, 12 haploidentik kemik iliği nakil hastasına artan sayıda tümorefektif haploidentik T hücreleri, indüklenebilir kaspaz 9 intihar geni (iC9-T hücreleri) ifadesiyle enjekte ettik. İC9-T hücrelerinin bağışıklık yeniden yapılandırmasını sağladığını ve herhangi bir sonuçta ortaya çıkabilecek bağışıklık karşıtlığı hastalığı (GVHD) nin AP1903/Rimiducid adlı kimyasal dimerleştirici (CID) ile kontrol edilebileceğini belirledik. Kilogram başına 10(4) tümorefektif iC9-T lymfositten fazla alan tüm hastalar, 5 ana patojenik virüse karşı bağışıklık yanıtlarının hızlı yeniden yapılandırılmasını ve aktif enfeksiyonların kontrolünü elde etti. Dört hasta tek bir AP1903 dozu aldı. CID infüzyonu, 30 dakika içinde dolaşımdaki CD3(+)CD19(+) T hücrelerinin %85-95'ini ortadan kaldırdı ve 90 gün içinde GVHD'nin tekrarı olmadı. Bir hastada, AP1903 infüzyonu sonrası 2 saat içinde GVHD ile ilişkili sitokin salınım sendromu (CRS-hiperpireksisi, yüksek seviyelerde proenflamatuar sitokinler ve döküntü) semptomları ve bulguları iyileşti. Bir hastada varisella zoster virüsü menenjit ve akut GVHD vardı ve iC9-T hücreleri beyin omurilik sıvısında bulunuyordu, bu hücreler CID sonrası %90'dan fazla azaldı. Önemli olan, virüs spesifik T hücrelerinin bile AP1903 uygulanmasından sonra toparlandığı ve enfeksiyonlara karşı koruma sağlamaya devam ettiğiydi. Bu nedenle, tümorefektif iC9-T hücreleri, nakil sonrası bağışıklığı yeniden yapılandırabilir ve CID'in hem periferik kan hem de merkezi sinir sisteminden (CNS) bu hücreleri ortadan kaldırabileceği, bu da GVHD ve CRS'nin hızlı iyileşmesine yol açar. Yaklaşım, mühendislik yapılmış T lymfositlerin


Clonal analysis of epiblast fate during germ layer formation in the mouse embryo.

Epiblast hücrelerinin kaderi, 6.7 günlük farı embriyolarında tek hücrelere in situ horseradish peroksit (HRP) enjekte ederek ve bir gün kültürden sonra midstreak'ten neural plate aşamalarına kadar etiketli torunları belirleyerek prestreak ve erken primitive streak aşamalarında incelenmiştir. Ekstroderm, embriyik eksen boyunca yer alan epiblast öncüllerinin torunlarından oluşmuştur. Embriyik mesoderm, primitive streak'in hemen arkasında ve en üste yer alan epiblast bölgelerinin dışında tüm epiblast alanlarından türetilmiştir. En ön mesoderm hücreleri, erken aşamada primitive streak'i aşarak geriye doğru oluşmuştur. Neural plate aşamasında etiketli hücreler, en ön eksen ve paraksial epiblast öncüllerinden türetilmiştir. Baş süreci hücreleri, primitive streak'in en ön ucunda veya yakınında yer alan epiblast'tan türetilmiştir. Endoderm torunları, genellikle baş süreci bölgesini, ancak bu bölgenin ötesini de içeren bir bölgeden türetilmiştir: epiblast torunları, midstreak aşamasında ve daha sonraki aşamalarda endodermde de mevcuttur. Yolk sac ve amnion mesoderm, epiblast'ın posterolateral ve arka bölgelerinden gelişmiştir. Elde edilen kader haritası, tavuk ve urodele'nin kader haritalarıyla aynı temelde olup, bu omurgalıların geometrik farklılıklara rağmen topolojik kader ilişkilerinin korunduğunu göstermektedir. Klonal torunlar, mutlaka tek bir germ tabakasına veya ekstraembriyik mesodermde sınırlı değildir, bu da bu hatların başlangıçtaki gastrülasyonla ayrılmadığını göstermektedir. Embriyik eksen, neural plate aşamasına kadar (1) primitive streak'in uzaması ve yan ve başlangıçta daha ön epiblast bölgelerinin genişlemesinin kademeli entegrasyonu ile ve (2) epiblast'ın hemen önündeki bölgenin genişlemesi ile uzamıştır. Etiketli hücrelerin nüfus ikilendirme süresi 7.5 saattir; hesaplanan %43'ü, 4. hücre döngüsünde idi veya tamamlamıştı ve istatistiksel olarak anlamlı bölgesel farklılıklar bulunmadı. Bu klonal analiz ayrıca (1) epiblast'ta büyümenin, çoğu bölgede anizotropik ve primitive streak'e doğru yönlendirilmiş olduğunu ve (


Effects of a High-Intensity Functional Exercise Program on Dependence in Activities of Daily Living and Balance in Older Adults with Dementia

## Amaçlar
Bir yüksek yoğunluklu işlevsel egzersiz programının, demanslı yaşlılarda günlük yaşam aktivitelerinde (ADL) bağımsızlık ve denge üzerindeki etkilerini araştırmak ve demans türlerine göre egzersiz etkilerinin farklı olup olmadığını belirlemek.

## Çalışma Tasarımı
Umeå Demans ve Egzersiz (UMDEX) çalışması için kümelenmiş rastgele kontrol deneyi.

## Çalışma Ayarı
Umeå, İsveç'teki bakım evleri.

## Katılımcılar
65 yaş ve üstü, demans tanısı konmuş, Mini-Mental Durum Muayenesi puanı 10 veya daha yüksek veADL'de bağımlılık gösteren bireyler (N=186).

## Müdahale
Her 93 katılımcı, alt ekstremite gücü ve denge egzersizlerinden oluşan yüksek yoğunluklu işlevsel egzersiz programına ve 93'ü de oturma kontrol etkinliğine tahsis edildi.

## Ölçümler
Kör değerlendiriciler, Fonksiyonel Bağımsızlık Ölçümü (FIM) ve Barthel Endeksi (BI) ile ADL bağımsızlığını ve Berg Denge Ölçümü (BBS) ile dengeyi baz çizgide ve 4 (intervenden doğrudan sonra) ve 7 ay sonra ölçtü.

## Sonuçlar
Doğrusal karma modeller, 4 (FIM=-1.6-4.3; BI=-0.2-1.4) ve 7 (FIM=-2.2-3.8; BI=-0.3-1.4) aylık dönemlerde ADL bağımsızlığı üzerinde grup arası etki olmadığını gösterdi. 4 aylık dönemde egzersizle denge üzerinde anlamlı bir grup arası etki (BBS=1.8-6.6) gözlemlendi. Etki analizlerinde, demans türleri arasında egzersiz etkilerinin önemli ölçüde farklılık gösterdiği tespit edildi. 7 aylık dönemde FIM'ye göre non-Alzheimer demansı olan katılımcılarda ve 4 ve 7 aylık dönemlerde BI ve BBS'te olumlu grup arası egzersiz etkileri bulundu.

## Sonuç
Umeå Demans ve Egzersiz (UMDEX) çalışması, bakım evlerinde yaşayan hafif ila orta dereceli demanslı yaşlılarda 4 aylık yüksek yoğunluklu işlevsel egzersiz programının, ADL bağımsızlığının yavaşlamasını


Effect of Health Literacy on Quality of Life amongst Patients with Ischaemic Heart Disease in Australian General Practice

## Arka Plan
Kardiyovasküler hastalık (KVD) olan hastalar için uygun sağlık bilgisi anlayışı, risk faktörlerinin daha iyi yönetimi ve iyileştirilmiş morbidite ile daha iyi bir yaşam kalitesine katkıda bulunabilir.

## Amaçlar
Işemik kalp hastalığı (IHD) olan hastalarda sağlık okuryazarlığı ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesi (HRQoL) arasındaki ilişkiyi değerlendirmek ve sosyo-demografik ve klinik değişkenlerin olası karıştırıcı değişkenler olarak rolünü araştırmak.

## Yöntemler
2007-2009 yılları arasında Avustralya'nın Queensland ve Güney Avustralya eyaletlerindeki genel uygulamalardan alınan, stratifikasyonlu bir örneklemden seçilen IHD hastaları üzerinde yapılan çapraz kesitli bir çalışma. Sağlık okuryazarlığı, doğrulanmış bir anketle ölçüldü ve yetersiz, marjinal veya yeterli olarak sınıflandırıldı. Fiziksel ve zihinsel HRQoL bileşenleri, Medical Outcomes Study Kısa Form (SF12) anketiyle değerlendirildi. Analizler, çoklu doğrusal regresyonla olası karıştırıcı değişkenlere (sosyo-demografik değişkenler, IHD'nin klinik geçmişi, KVD'nin komorbiditeleri sayısı ve KVD risk faktörleri) ayarlandı.

## Sonuçlar
Toplam 587 IHD hastası (ortalama yaş 72.0±8.4) değerlendirildi: %76.8 erkek, %84.2 emekli veya emeklilik maaşı alan ve %51.4'ü en fazla ortaöğretim seviyesinde eğitim almış. Sağlık okuryazarlığının ortalama puanı 39.6±6.7 idi ve %14.3'ü (95% güven aralığı 11.8-17.3) yetersiz olarak sınıflandırıldı. Fiziksel bileşen HRQoL puanları, yetersiz, marjinal ve yeterli sağlık okuryazarlığı için sırasıyla 39.6 (95% güven aralığı 37.1-42.1), 42.1 (95% güven aralığı 40.8-43.3) ve 44.8 (95% güven aralığı 43.3-46.2) idi (trend için p-değeri = 0.001). Bu ilişki,


in

Transglutaminaz 2 (TGase 2), kalsiyum +2 bağımlı bir enzimdir ve spesifik glutamin kalıntılarının transamidasyon yoluyla hem hücre içi hem de hücre dışı çapraz bağlanma reaksiyonlarını katalize eder. TGase 2, pankreas beta hücrelerinden glikoz uyarılı insülin salınımını gerektiren membran ile ilişkili olaylarda rol oynadığı bilinmektedir. Burada, hedeflenmiş TGase 2 bozulmasının glikoz uyarılı insülin salınımını bozduğunu gösteriyoruz. TGase 2-/- fareler, intraperitoneal glikoz yüklendikten sonra glikoz intoleransı gösterir. TGase 2-/- fareler, exogen insülin uygulamasından sonra hipoglisemi gelişme eğilimi sergiler, bu da artmış insülin reseptör sübstratı 2 (IRS-2) fosforilasyonunun bir sonucu olarak ortaya çıkar. Bu hayvan modelinde bozuk salınımın kısmen çevresel insülin duyarlılığının artmasıyla telafi edildiğini öne sürüyoruz. TGase 2-/- fare fenotip, erken yaşta başlayan diyabet (MODY) hastalarında görülen fenotiple benzerlik gösterir. İtalyan MODY klinik özelliklerine sahip bireylerde insan TGase 2 geni taraması sırasında, enzimin aktif bölgesinde bir missense mutasyon (N333S) tespit ettik. Bu sonuçlar, tip 2 diyabette potansiyel bir aday gen olarak TGase 2'yi tanımlamaktadır.


Chromatin structure and gene expression programs of human embryonic and induced pluripotent stem cells.

Hem küresel kromatin yapısı hem de insan embriyosal kök hücreleri (ESCs) ve indüklenmiş çoklu potansiyel hücreler (iPSCs) için gen ifade programları hakkında bilgi, bu hücrelerin genomlarının benzer çoklu potansiyel durumlara sahip olup olmadığını değerlendirmek için güçlü bir yöntem sağlamalıdır. Son araştırmalar, ESCs ve iPSCs'nin önemli ölçüde farklı gen ifade profillerine sahip farklı çoklu potansiyel durumları temsil ettiğini öne sürmüştür. Burada, insan ESCs ve iPSCs için küresel kromatin yapısı ve gen ifade verilerinin bir paneli karşılaştırıyoruz. Genom çapında nükleozom haritaları, histon H3K4me3 ve H3K27me3 modifikasyonları ile gösterir ki, bu işaretler açısından ESCs ve iPSCs arasında çok az fark vardır. Gen ifade profilleri, ESCs ve iPSCs'nin transkripsiyonel programlarının çok az tutarlı fark gösterdiğini doğrular. ESCs ve iPSCs arasında kromatin yapısı ve gen ifade değişkenliği gözlemlenmesine rağmen, bu değişkenlikler ESCs'yi iPSCs'den ayırt etmek için kullanılmamıştır.


Myeloid Cells Expressing VEGF and Arginase-1 Following Uptake of Damaged Retinal Pigment Epithelium Suggests Potential Mechanism That Drives the Onset of Choroidal Angiogenesis in Mice

Veri hem koroid neovaskülerizasyon (CNV) sırasında mieloid hücre birikimini hem de kompleman aktivitesini tanır, ancak hiçbir veri patolojik angiogenezi teşvik eden angiogenik itici gücü açık bir şekilde sunmamıştır. Bu itici güçlerden biri, erken ve özel bir şekilde kondisyonlanmış ve etkinleştirilmiş mieloid hücre infiltrasyonunun olabileceği ihtimaldir. Lazerle indüklenen CNV faresi modeli kullanarak, RPE (retinal pigment epiteli) ve Bruch membranının bozulmasının, makrofajların erken rekrutmanına, monositlerden ve mikroglialardan kaynaklandığını tespit ettik, bu da angiogeneze ve lesiyonda kompleman aktivitesine çağdaştı. Erken rekrutman yapan CD11b(+) hücreler, özellikle belirgin Arg-1 ifadesinde, seçici iltihaplı aracıların kesin gen imzasına sahipti. Retina ve periferik kanlardan gelen birikmiş makrofajlar, yaralanma yerinde etkinleştirildi, VEGF (vasküler endotel büyüme faktörü) ifadesini artırdı ve özellikle RPE'den aşırı VEGF ifadesinden veya angiogenezin en erken aşamalarından önceydi. Tüm bu ilk olaylar, ayrı VEGF(+) Arg-1(+) mieloid hücreler de dahil, CNV kurulduğunda ve RPE-VEGF ifadesi maksimum olduğunda azaldı. Enflamatuar CCR2(+) monositlerin yok edilmesi, infiltrasyonda monosit Arg-1 ifadesinin kaynağını doğruladı, çünkü yok edildikten sonra Arg-1 sinyali kayboldu ve CNV bastırıldı. Ayrıca, in vitro verilerimiz, hasar görmüş RPE'nin veya türevlerinin mieloid hücreler tarafından alınmasının, canlı organizmada VEGF(+) Arg-1(+) fenotipini üreten bir mekanizma olabileceğini destekledi. Sonuçlarımız, CNV'nin herhangi bir makula dejenerasyonunun herhangi bir aşamasında gelişebileceğini ve terapötik kazançlar için daha fazla araştırılabileceğini açıklayan, patolojik angiogenezi başlatmak için mieloid hücrelerden kaynaklanan VEGF itici gücünü ortaya koymaktadır.


Monitoring Tumorigenesis and Senescence In Vivo with a p16INK4a-Luciferase Model

Vücut içinde kanser ve yaşlanma izleme, deneysel açıdan hala zorlu bir görevdir. Burada, p16(LUC) adlı bir luciferaz knockin fare (p16(LUC)), p16(INK4a), bir tümör baskılayıcı ve yaşlanma biyomarkeri olan genin güvenilir bir şekilde rapor ettiğini açıklıyoruz. p16(+/LUC) farelerinde ömür boyu lüminesans değerlendirmesi, yaşlanma ile birlikte eksponansiyel bir artış gösterdi, bu da aynı anda barındırılan, aynı türden fareler arasında yüksek değişkenliğe sahipti. Yaşlanma ile birlikte p16(INK4a) geninin ifadesi, kanser gelişimini tahmin etmedi, bu da senesans hücrelerinin birleşmeinin kanserle ilişkili ölümün ana belirleyicisi olmadığına işaret ediyor. Test edilen 14 kanser modelinin tamamında, p16(LUC) geninin erken neoplazik olaylara odaklı olarak etkinleştirilmesi, diğer görüntüleme tekniklerinden daha yüksek duyarlılıkla tümörleri görselleştirme imkanı sağladı. p16(INK4a) geninin etkinleşmesi, ortaya çıkan tümörde ve çevresindeki stromal hücrelerde gözlemlendi. Bu çalışma, p16(INK4a) geninin etkinleşmesinin tüm ortaya çıkan kanserlerin bir özelliği olduğunu öne sürüyor, bu da p16(LUC) alelinin neoplazik dönüşümün tarafsız ve duyarlı bir raporörü olduğunu gösteriyor.


The Bacteroides sp. 3_1_23 Pif1 protein is a multifunctional helicase

ScPif1 DNA helikazı, bakterilerden insana kadar korunan 5'-3' helikaz süper ailesinin prototip üyesidir ve genomik homeostazın korunmasında çeşitli roller oynar. Birçok çalışma, yassı ve insan Pif1 helikazları da dahil olmak üzere yassı Pif1 helikazları üzerinde yapılmıştır, ancak prokaryotik Pif1 helikazlarının potansiyel işlevleri ve biyokimyasal özellikleri büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada, *Bacteroides* sp. 3_1_23'ten (BsPif1) Pif1 helikazının ifade edilmesini, saflaştırılmasını ve biyokimyasal analizini rapor ediyoruz. BsPif1, geniş bir DNA alt paneline bağlanır ve özellikle 5'-uçlu kısmi çift sarmal DNA'lar, kolu benzeri alt yapılar, D-döngüleri ve flap benzeri alt yapılar gibi çift sarmal DNA'ları verimli bir şekilde çözme yeteneğine sahiptir, bu da BsPif1'in DNA replikasyon kolu tıkanıklıklarında ve Okazaki parçacığının olgunlaşmasında rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Eukaryotik homologları gibi, BsPif1 R-loop yapılarını çözer ve DNA-RNA hibritlerini çözme yeteneğine sahiptir. Ayrıca, BsPif1 G-quadruplexleri verimli bir şekilde açar ve nükleoprotein komplekslerini bozar. Bu sonuçlar, prokaryotik Pif1 helikazlarının DNA işlemleri sırasında ortaya çıkan ortak sorunları çözebileceğini vurgulamaktadır. İlginç bir şekilde, BsPif1'in maya Pif1'den farklı olduğunu, ancak insan Pif1'e benzer şekilde alt yapı özgüllüğü, helikaz aktivitesi ve eylem modunda olduğunu bulduk. Bu bulgular, prokaryotik Pif1 helikazlarının olası canlı içindeki işlevleri bağlamında tartışılmaktadır.


Netting neutrophils in autoimmune small-vessel vasculitis

Küçük damar vaskülit (SVV), antineutrofil sitoplazma otoantikorları (ANCAs) ile ilişkili kronik bir otoenflamatuar durumdur. Burada, ANCA'lar tarafından uyarılan nötrofil hücrelerinden salınan kromatin lifleri, yani nötrofil dış hücre tuzakları (NETs) olduğunu gösteriyoruz. Bu NET'ler, hedeflenen otoantikorlar proteinaz-3 (PR3) ve mieloperoksidaz (MPO) içerir. İltihaplı böbreklere NET'lerin birikimi ve dolaşım içindeki MPO-DNA kompleksleri, NET oluşumunun vasküliti tetiklediğini ve SVV'de nötrofil bileşenlerine karşı otoimmün yanıtı teşvik ettiğini öne sürmektedir.


Control of Nutrient Stress-Induced Metabolic Reprogramming by PKCζ in Tumorigenesis

Tümör hücreleri yüksek enerji ve anabolik ihtiyaçlara sahiptir ve besin stres koşullarında hayatta kalmak ve devamlı çoğalmak için metabolizmalarını uyarladıkları bilinir. Gösteriyoruz ki, PKCζ eksikliği, glikozun yokluğunda glutamin kullanımını sağlamak için metabolik yolun serin biyosentez yolunu yeniden programlamak için kanser hücrelerinde gerekli olan esnekliği teşvik eder. PKCζ, bu yolun iki ana enzimi olan PHGDH ve PSAT1'in ifadelerini baskılar ve PHGDH'yi inhibe etmek için kritik kalıntılarda fosforil eder. İlginç bir şekilde, PKCζ'nin kaybı, bu iki metabolik enzimin seviyelerinin arttığı ve insan bağırsak tümörlerinde PKCζ ve kaspaz-3 aktiviteleri ile PHGDH seviyeleri arasında korelasyon görüldüğü farelerde bağırsak tümörjenizmini artırır, ancak PKCζ seviyeleri düşük olan hastalarda kötü bir prognoz vardır. Birlikte, bu, PKCζ'nin fare ve insan kanserinde kritik bir metabolik tümör baskılayıcı olduğunu gösterir.


XRCC4's interaction with XLF is required for coding (but not signal) end joining

XRCC4 ve XLF, DNA Ligaz IV işlevi için önemli yapısal olarak ilişkili proteinlerdir. XRCC4, DNA Ligaz IV ile sıkı bir kompleks oluştururken XLF, XRCC4 ile doğrudan etkileşime girer. Hem XRCC4 hem de XLF, DNA Ligaz IV'ün bağımsız olarak homodimerler oluşturmasına ve heterotipik filamentler olarak polimerize olmasına olanak tanır. Yeni ortaya çıkan yapısal ve in vitro biyokimyasal veriler, XRCC4 ve XLF'nin birlikte, DNA molekülleri arasında köprü kurmayı teşvik eden bir filament yapısı ürettiğini göstermektedir. Burada, XRCC4'ün XLF'ye olan bağlılığının ortadan kaldırılmasının, VDJ kodlamasında dahil olmak üzere DNA onarım eksikliklerine yol açtığını, ancak sinyal uç birleştirmede bir eksikliğe neden olmadığını gösteriyoruz. Bu veriler, XRCC4/XLF komplekslerinin DNA uçlarını bir arada tuttuğu bir modelle tutarlıdır - kodlamalı uç birleştirme için sıkı bir gereklilik, ancak sinyal uç birleştirme için gerekli değildir. Son olarak, DNA-PK'nin XRCC4/XLF komplekslerine yaptığı fosforilasyon, in vitro'da DNA köprülemesini bozar, bu da XRCC4/XLF komplekslerinin fosforilasyonunun düzenleyici bir rol oynadığını düşündürmektedir.


Loss of imprinting in colorectal cancer linked to hypomethylation of H19 and IGF2.

İnsan kanserlerinde epigenetik değişiklikler, küresel DNA hipometilasyonu, gen hipometilasyonu ve promotör hipermetilasyonu ile birlikte, insülin benzeri büyüme faktörü-II geninin (IGF2) imprinting kaybı (LOI) içerir. Daha önce açıklanan LOI mekanizması, H19 geninin yukarı akışındaki farklı metilasyon bölgesi (DMR) hipermetilasyonu ile ilgilidir, bu da normalde sessiz olan anneden gelen IGF2 alelinin etkinleşmesine izin verir. Burada, bu mekanizmanın kolon kanserlerinde geçerli olmadığını gösteriyoruz. Bu kanserler, hem H19 DMR'nin hem de IGF2 geninin 3. eksonunun yukarı akışındaki bir DMR'nin hipometilasyonunu gösterir. Bu hipometilasyon, aynı hastalardan normal mukozada ve somatik hücre knockout'u DNMT1 ve DNMT3B ile hücre hatlarında bulunur. Bu veriler, hipometilasyonun LOI mekanizması olduğunu, popüler IGF2-H19 arttırıcı rekabet modeli için IGF2 imprinting'in insan kolonunda geçerli olmadığını ve LOI için alternatif bir modelin, normalde sessiz anneden gelen IGF2 aleline etki eden bir transkripsiyonel baskılayıcı içerebileceğini öne sürmektedir.


Management of patients with sore throats in relation to guidelines: An interview study in Sweden

# Amaç:
İsveç'teki genel pratisyenler (GP) grubunun, mevcut kılavuzlara göre boğaz ağrısı olan hastaları nasıl yönettiğini keşfetmektir.

# Tasarım:
Yarım yapılandırılmış röportajları analiz etmek için nitel içerik analizi kullanılmıştır.

# Yer:
İsveç'teki ilk bakım.

# Katılımcılar:
Takım içinde mevcut kılavuzlara uyan GP'ler hakkında stratejik bir örneklemeden oluşan 25 GP.

# Ana Sonuç Ölçümleri:
Boğaz ağrısı hastalarının yönetimi algısı.

# Sonuçlar:
Röportaj yapılan GP'lerin dokuz tanesi mevcut boğaz ağrısı kılavuzlarına uyarken, 16'sı uymamaktaydı. İki grup, kılavuz bilgisi konusunda farklılık gösterdi; uyumlu GP'lerin ekibi içinde paylaşılan bilgi, uyumsuz GP'lerde ise bireysel bilgiye hakimdi. Uyumlu GP'ler, bakteriyel enfeksiyonlar ve farklı tanı konusunda endişeleri azdı veya yoktu, ancak uyumsuz GP'ler, boğaz ağrısı olan hastalarda herhangi bir bakteriyel enfeksiyonun tanımlanması ve antibiyotiklerle tedavisi gerektiğine inanıyordu. Hastanın geçmişi ve muayenesi, uyumlu GP'ler tarafından öncelikli olarak hedeflenirken, uyumsuz GP'ler için genellikle gereksizdi. Uyumsuz GP'ler, hastaları antibiyotiklerden uzak tutmakta sorun yaşarken, uyumlu GP'ler böyle bir sorundan bahsetmedi.

# Sonuç:
İsveç'teki GP'lerin boğaz ağrısı yönetimini inceleyen bu röportaj çalışması, üçte ikisi uyumsuz ve antibiyotiklere karşı liberal bir tutum sergilerken, üçte biri mevcut kılavuzlara uyan ve antibiyotiklere kısıtlı bir bakış açısına sahip olduğunu gösterdi. Uyumsuz GP'ler, önemli bilgi boşlukları ortaya koydu. Uyumlu GP'ler, ilk bakım ekibi içinde kılavuzları tartışırken, uyumsuz GP'ler bunu yapmamıştı. Kılavuzların uygulanması, ekip tartışmalarında paylaşılan bilgiyle teşvik edilmiş gibi görünüyor.


Catch and release: how do kinetochores hook the right microtubules during mitosis?

Spor balıkçıları, balıkların kancadan kurtulmasını önlemek için hatlarına gerginlik uygularlar. Bu balıkçının taktiği, kinetokorlarda çalışan moleküler bir versiyonla, mitoz sırasında doğruluğu sağlar: mitotik spindel, rastgele kromozomlara bağlanır ve ardından karşıt mikrotubüller tarafından uygulanan gerginliğe bağlı olarak doğru biyoriyantasyonlu bağlar istikrarlı hale gelir. Gerilmeksizin yanlış bağlar, istikrarsızdır ve hızla serbest bırakılır, bu da başka bir biyoriyantasyon şansı sağlar. Moleküler etkileşimleri gerginlik ile istikrarllaştırma da diğer fizyolojik bağlamlarda, hücre tutunması, hareketlilik, kanama durması ve dokü morfogenezi gibi gerçekleşir. Burada, kinetokor bağlarının istikrarlanması için modelleri gözden geçiriyoruz ve aynı zamanda yeni ortaya çıkan diğer kuvvet etkinleştirilmiş sistemler için modelleri de ele alıyoruz. Mitosis alanında dikkat öncelikle bir kinaz tabanlı mekanizmaya odaklanmış olsa da, birden fazla mekanizma birlikte doğru biyoriyantasyonlu kinetokorları istikrarllaştırabilir ve kinetokorlar için bazı ilkeler, diğer gerginlik duyarlı sistemler için de uygulanabilir.


Label-free in vivo imaging of myelinated axons in health and disease with spectral confocal reflectance microscopy

Yeni geliştirilen bir teknik hakkında rapor veriyoruz, bu teknik beyin, omurilik ve periferik sinirde yüksek çözünürlüklü in vivo mielinli akson görüntülemesi sağlar ve floresan etiketleme gerektirmez. Bu yöntem, spektral konfokal yansıtma mikroskopisi (SCoRe) temelinde, farklı dalga boylarında birden fazla lazerin aynı anda yansıtılan sinyallerini birleştirerek görüntüler oluşturacak şekilde tasarlanmış bir lazer tarama konfokal sistem üzerine kuruludur. Bireysel mielinli liflere özgü çarpıcı renk desenleri oluşturulur ve bu desenler yoğun akson alanlarında liflerin izlenmesini kolaylaştırır. Bu desenler, Ranvier düğümlerini ve Schmidt-Lanterman kesiklerini vurgular ve çeşitli mielin patolojilerinin tespitinde kullanılabilir. SCoRe kullanarak, 400 mikron derinliğe kadar kronik beyin görüntülemesi gerçekleştirdik ve fare korteksindeki aksonların in vivo de novo mielinizasyonunu yakaladık. Ayrıca, insan beyin korteksinde mielinli aksonların görüntülenmesinin uygulanabilirliğini de kanıtladık. SCoRe, canlı hayvanlarda ve potansiyel olarak insanlarda mielinlemeyi görüntülemek için gelişen araç kutusuna güçlü bir bileşen ekler.