Diaphragm Atrophy and Contractile Dysfunction in a Murine Model of Pulmonary Hypertension

Pulmoner hipertansiyon (PH), vücut ağırlığının kaybına ve solunum (diyafram) kasının işlev bozukluğuna neden olur. Pulmoner hipertansiyonu tetikleyen ilaç (monokrotalin, MCT) modeli, bu hastalığın etiolojisini incelemek için farelerde yaygın olarak kullanılmıştır. Ancak, MCT ile farelerde tetiklenen pulmoner hipertansiyonun, hastalarda gözlemlenen vücut ağırlığının kaybı ve diyafram kasının işlev bozukluğunu yeniden ürettiği açık değildir. Bu, pulmoner hipertansiyonu incelemek için farelerin yaygın olarak kullanılmasının ön koşuludur. Bu nedenle, farelerde 6-8 hafta boyunca tuzlu su (kontrol) veya MCT (600 mg/kg) enjeksiyonlarından sonra vücut ve solus kas ağırlığı, gıda alımı ve diyafram kasıltı özelliklerini ölçtük. PH farelerinde vücut ağırlığı kademeli olarak azaldı, ancak her iki grupta da gıda alımı benzer idi. PH, diyafram maksimum izometrik spesifik kuvveti, maksimum kısalma hızı ve zirve gücünü azalttı (P<0.05). Bütün diyafram lizatlarında protein karbonilleri ve seçili myofibril proteinlerinin bolluğu, PH tarafından değişmedi. Bulgularımız, bir fareler modelinde MCT ile tetiklenen pulmoner hipertansiyonun diyafram izometrik ve izotonik kasıltı bozukluklarını gösterir. Genel olarak, MCT ile tetiklenen fareler pulmoner hipertansiyonu modeli, pulmoner hipertansiyon hastalarında rapor edilen vücut ağırlığının kaybı ve diyafram kasının zayıflığını taklit eder.


Identification of an anti-inflammatory protein from Faecalibacterium prausnitzii, a commensal bacterium deficient in Crohn's disease.

ARKA PLAN Crohn hastalığı (CD) ile ilişkili disbiyoz, Faecalibacterium prausnitzii'nin kaybı ile karakterizedir, kültür üstü sıvısı hem in vitro hem de in vivo anti-enflamatuar bir etkiye sahiptir. Bununla birlikte, anti-enflamatuar bileşiklerin kimyasal doğası henüz belirlenmemiştir. YÖNTEM Peptidomik analiz, kütle spektrometresi kullanılarak F. prausnitzii üstü sıvısında uygulandı. Tanımlanan peptitlerin anti-enflamatuar etkileri, doğrudan bağırsak epitel hücre hatları ve bu peptitleri içeren aday proteinin plasmidik bir yapıya transfekte edilmiş hücre hatları üzerinde in vitro test edildi. In vivo, aday proteinin cDNA'sı, rekombine laktik asit bakterileri kullanılarak bağırsakta dinitrobenzen sülfonik asit (DNBS) kolitini önlemek için farelere verildi. SONUÇLAR F. prausnitzii kültür üstü sıvılarında yedi peptit, tek bir mikrobiel anti-enflamatuar molekül (MAM) olan 15 kDa'lık bir proteinden türetildi ve bu peptitlerin %53'ü non-polar kalıntılardan oluşuyor. Bu son özellik, MAM'in türetilen peptitlerinin olası anti-enflamatuar aktivitesinin doğrudan karakterizasyonunu engelledi. MAM cDNA'nın epitel hücrelerine transfektesi, dozaj bağımlı bir etkiyle nükleer faktör (NF)-κB yolunun aktivitesinde önemli bir azalma ile sonuçlandı. Son olarak, gıda sınıfı bir bakteri olan Lactococcus lactis, MAM'i kodlayan bir plasmid teslim ederek, farelerde DNBS ile tetiklenen koliti hafifletmeyi başardı. SONUÇLAR F. prausnitzii, CD patogenezine dahil olan bir komensal bakteri, 15 kDa anti-enflamatuar özelliklere sahip bir protein üretir. Bu protein, bağırsak epitel hücrelerinde NF-κB yolunu inhibe edebilir ve bir hayvan modelinde koliti önleyebilir.


Calcium store sensor stromal-interaction molecule 1-dependent signaling plays an important role in cervical cancer growth, migration, and angiogenesis.

Depolama tarafından yönetilen Kalsiyum (2+) girişi (SOCE), hiçsiniz hücrelerde ana Kalsiyum (2+) giriş mekanizmasıdır. Stromal etkileşim molekülü 1 (STIM1), endoplazmik retikülum Kalsiyum (2+) sensörü olup SOCE etkinleşmesini tetikler. Bununla birlikte, STIM1'in kanser ilerlemesini düzenlemedeki rolü tartışmalı ve klinik önemi belirsizdir. Burada, STIM1 bağımlı sinyalin, servikal kanser hücrelerinin çoğalması, göçü ve anjiyojenezi için önemli olduğunu gösteriyoruz. Erken evre servikal kanser vakalarının %71'inde STIM1 aşırı ifadesi gözlemlenmektedir. Tümör dokularında, STIM1 ifade seviyesi metastaz riski ve hayatta kalma ile anlamlı bir şekilde ilişkilidir. EGF ile uyaran kanser hücrelerinin göçü STIM1 ifadesine bağlıdır ve EGF, STIM1 ve Orai1'in jüktumembran alanlarında etkileşimini artırarak Kalsiyum (2+) akışı tetikler. STIM1, Ca(2+)-düzenlenmiş proteaz kalpainin etkinleşmesini ve Ca(2+)-düzenlenmiş sitoplazmik kinaz Pyk2'yi içerir, bu da göç eden servikal kanser hücrelerinin odaklı bağlanma dinamiklerini düzenler. p21 protein seviyelerinin artması ve Cdc25C protein seviyelerinin azalması nedeniyle, STIM1'in servikal kanser hücrelerinde susturulması hücre döngüsünü S ve G2/M aşamalarında durdurarak hücre çoğalmasını önemli ölçüde inhibe eder. STIM1 ayrıca servikal kanser hücrelerinde VEGF üretimini düzenler. STIM1 ifade müdahalesi veya SOCE aktivitesinin bloke edilmesi, hayvan modellerinde tümör anjiyojenezi ve büyümesini inhibe ederek, STIM1 tarafından aracılık edilen Kalsiyum (2+) akışının canlılarda tümör gelişimini ağırlaştırmadaki kritik rolünü doğrular. Bu sonuçlar, STIM1 bağımlı sinyalin terapötik müdahale için çekici bir hedef olduğunu gösterir.


A feasibility study for a randomised controlled trial of the Positive Reappraisal Coping Intervention, a novel supportive technique for recurrent miscarriage

GİRİŞ Tekrarlanan kürtaj (RK), bir kadının üç veya daha fazla kürtaj geçirmiş olması durumunda teşhis edilir. Herhangi bir sonraki hamileliğin bekleme döneminde artan stres ve kaygı seviyeleri psikolojik refah için önemli bir tehdit oluşturur. Bununla birlikte, bu kadınlara yalnızca sınırlı destek ve terapi sunulmakta ve birçok kişi yalnız başlarına başa çıkmak zorunda kalmaktadır. Pozitif Yeniden Değerlendirme Destek Müdahalesi (PRCI), in vitro döllenme tedavisi sonucunu bekleyen hastalarda etkili olduğu kanıtlanmış yenilikçi bir kendiliğinden destek tekniğidir. Bu çalışmanın birincil amacı, önceki RK'yi yaşayan kadınların zorlu bekleme dönemindeki yaşam kalitesini iyileştirmek için PRCI'ın uygulanabilirliğini ve etkililiğini değerlendirmektir. YÖNTEM VE DEĞERLENDİRME Bir rastgele kontrollü deneme (RCD) uygulanabilirliği çalışması, çok merkezli bir RCD'nin kesinlikle PRCI'ın psikolojik refah üzerindeki etkilerini test etmek için gerçekleştirilebilirliğini belirleyecektir. Çalışmanın ikinci bileşeni, tekrarlanan kürtajlar sonrası ilk hamilelik deneyimini araştıran niteliksel bir süreç değerlendirmesini içerir. Katılımcılar (n=50), yeni hamileliğin bekleme dönemindeki psikolojik refahlarını değerlendirmek için PRCI kartı ve haftalık anketler alan PRCI müdahale grubuna veya aynı haftalık anketleri tamamlayan kontrol grubuna rastgele ayrılacaktır. Niteliksel süreç analizi, ilgili çalışma amaçlarını ele almak için 20 katılımcı ile yarı yapılandırılmış mülakatlar kullanacaktır. ETİK VE DAĞITIM Ulusal Araştırma Etik Hizmeti Komitesi Güney Merkez-Hampshire A'dan etik onay alınmıştır. Katılan merkezler, Ulusal Sağlık Hizmeti Ar-Ge onayını vermiştir. Çalışma sonuçları, uzman incelemeli dergiler, ulusal ve uluslararası konferanslar ve halk kullanıcı grupları aracılığıyla dağıtılacaktır. DENEYİN KAYIT NUMARASI ISRCTN43571276'dır. Bu çalışma, 18/02/2014 tarihinde Birleşik Krallık Klinik Araştırma Ağı (UKCRN) portföyüne dahil edildikten sonra 18/02/2014 tarihinde kayıt edilmiştir. İlk katılımcı 04/02/20


Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease: recent advances and future directions.

Yaklaşık %37'lik bir ABD nüfusu, Ulusal Kolesterol Eğitimi Programı kılavuzlarına göre koroner arter hastalığı (KAH) geliştirme riski yüksek olarak değerlendirilirken lipoprotein(a) [Lp(a)] plazma seviyelerinde artış gösterdiği tahmin edilmiştir. Öte yandan, Lp(a) sadece %14'lük düşük risk grubunda artış gösterir. Bu nedenle, KAH ve diğer vasküler hastalıkların risk yükünü Lp(a)'nın göreceli katkısının ve altta yatan mekanizmaların daha iyi anlaşılması gerektiği açıkça ortadadır. Ancak, Lp(a)'nın yapısal karmaşıklığı ve boyut çeşitliliği, plazmada Lp(a) konsantrasyonlarını doğru bir şekilde ölçmek için immunoassay geliştirme sürecini engellemiştir. Lp(a) değerleri arasındaki büyük yöntemsel çeşitlilik, farklı klinik çalışmaların verilerini karşılaştırmayı ve klinik verilerin tutarlı bir şekilde yorumlanmasını zorlaştırmıştır. Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (NHLBI), Lp(a)'nın aterosklerotik bozukluklar için risk faktörü olarak mevcut anlayışımızı değerlendirmek, gelecekteki çalışmaların tasarımını belirlemek ve Lp(a) immunoassay'ların değerlendirme ve standartlaştırma programının sonuçlarını sunmak amacıyla bir atölye çalışması düzenledi. Bu rapor, atölye katılımcılarının sunduğu en yeni verileri ve pratik ve araştırma önerilerini içerir.


Classification, functions, and clinical relevance of extracellular vesicles.

Hem eukariotik hem de prokariotik hücreler, küçük, fosfolipid ile çevrili vesikülleri çevrelerine salarlar. Hücreler neden vesiküller salar? İlk çalışmalar, eukariotik vesiküllerin, hücre içinde artık kullanılmayan moleküllerin atılması için kullanıldığını göstermiştir. Bu vesiküllerin salınımı hücre için faydalıdır, ancak aynı zamanda çevreleri için de tehlikeli olabilir, örneğin kan içinde, burada vesiküller pıhtılaşmayı destekleyen bir yüzey sağlayabilir. Artan kanıtlar, vesiküllerin, eukariotik hücrelerin transmembran reseptörleri ve genetik bilgi olarak biyomoleküllerin değişimi için kargo konteynırları olarak kullanıldığını göstermektedir. Ayrıca bakteriler de birbirleriyle dış ortamda vesiküller aracılığıyla iletişim kurar, bu nedenle dış ortamda kargo taşıyıcılar aracılığıyla hücreler arası iletişim evrim boyunca korunmuş gibi görünmektedir ve bu nedenle vesiküller, hücreler arasında bilgi değişimi için son derece verimli, sağlam ve ekonomik bir yol olabilir. Ayrıca, vesiküller hücreleri atık veya ilaç birikiminden korur, fizyoloji ve patolojiye katkıda bulunur ve çok çeşitli potansiyel klinik uygulamalara sahiptir, bunlar biyomarkerlerden antikanser terapisine kadar uzanır. Vesiküller kan-beyin bariyerini geçebileceğinden, belki de doğal olarak oluşan lipozomlar olarak bile düşünülebilirler. Ne yazık ki, vesikül salım yolları ve kendileri de tümörler ve enfeksiyöz hastalıklar tarafından yayılmayı kolaylaştırmak ve bağışıklık gözetiminden kaçmak için kullanılır. Bu incelemede, farklı vesikül türleri, adlandırmaları, işlevleri ve klinik önemi tartışılacaktır.


Estimating the sample mean and standard deviation from the sample size, median, range and/or interquartile range

Sistematik incelemeler ve meta-analizlerde, araştırmacılar genellikle benzer klinik denemelerden elde edilen örnek ortalama ve standart sapmanın sonuçlarını bir araya getirirler. Ancak, bir dizi deneme, çalışma için medyan, minimum ve maksimum değerler ve/veya ilk ve üçüncü çeyrekleri rapor etmiştir. Bu nedenle, sonuçları birleştirmek için, bu denemeler için örnek ortalama ve standart sapma tahmin etmek gerekebilir. Bu makalede, mevcut literatürü birkaç yönde geliştirmeyi öneriyoruz. İlk olarak, Hozo ve ark. (2005) tarafından önerilen örnek standart sapma tahmin yönteminin pratikte bazı ciddi sınırlamaları olduğunu ve her zaman daha tatmin edici olmadığını gösteriyoruz. Bu ilhamla, örnek boyutunu dahil ederek yeni bir tahmin yöntemi öneriyoruz. İkinci olarak, denemeler için örnek ortalama ve standart sapma tahmin sorunu daha genel ayarlarda sistematik olarak inceliyoruz, burada ilk ve üçüncü çeyrekler de mevcuttur. Simülasyon çalışmaları aracılığıyla, önerilen yöntemlerin mevcut yöntemleri büyük ölçüde geliştirdiğini ve literatürü zenginleştirdiğini gösteriyoruz. Çalışmamızı, farklı durumlarda meta-analiz yaparken kapsamlı bir rehberlik sağlayan özet bir tabloyla sonlandırıyoruz.


Fascin protein is critical for transforming growth factor β protein-induced invasion and filopodia formation in spindle-shaped tumor cells.

Fascin, tüm karcinomlarda aşırı ifade edilen bir aktin bağlayıcı proteini, kötü prognoz, daha kısa hayatta kalma ve daha fazla metastatik hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Fascin'in tümör metastazını teşvik etmek için istila edici membran çıkıntılarının oluşumunu teşvik ettiği düşünülür. Ancak, tümörlerde fascin'in aşırı ifade edilmesinin mekanizmaları net değildir. TGFβ, tümör ve mezenkimal hücreler tarafından salgılanan bir sitokin ve birçok ileri aşama tümörde metastazı teşvik eder. TGFβ'nin pro-metastatik mekanizmaları tam olarak açıklanmamıştır. Burada, TGFβ'nin kanona Smad bağımlı yolla, silindirik şekilli tümör hücrelerinde fascin ifadesini indüklediğimizi gösterdik. Fascin, TGFβ'nin teşvik ettiği filopodların, göç ve istila oluşumunda kritik öneme sahipti. Daha da önemlisi, ilkel meme tümör örneklerinde TGFβ1 ve TGFβ reseptörü I seviyeleri ile fascin ifadesi arasında önemli bir korelasyon vardır. Sonuçlarımız, tümör mikro ortamındaki artan TGFβ seviyelerinin bazı metastatik tümörlerde fascin'in aşırı ifade edilmesinden sorumlu olabileceğini göstermektedir. Verilerimiz ayrıca fascin'in TGFβ'nin teşvik ettiği tümör metastazında merkezi bir rol oynayabileceğini de göstermektedir.


DNA methylation age of human tissues and cell types

ARKA PLAN Bu noktada, DNA metilasyon seviyelerinin insan dokuları ve hücre türleri arasında geniş bir spektrumda yaşı doğru bir şekilde tahmin etmek için kullanılabilir olup olmadığı veya elde edilen yaş tahmini biyolojik olarak anlamlı bir ölçüm olup olmadığı bilinmemektedir.

SONUÇLAR Ben, çoğu doku ve hücre türünün DNA metilasyon yaşını tahmin edebilen çok dokulu bir yaş tahminçisi geliştirdim. Ücretsiz olarak erişilebilen bu tahminci, 51 sağlıklı doku ve hücre türü içeren 82 Illumina DNA metilasyon dizisi veri kümesi olan 8.000 örnek kullanılarak geliştirildi. DNA metilasyon yaşının aşağıdaki özelliklere sahip olduğunu buldum: öncelikle, embriyonik ve indüklenmiş çoklu kök hücreler için neredeyse sıfırdır; ikincisi, hücre geçişi sayısıyla korelasyon gösterir; üçüncüsü, yaş hızlandırmasının yüksek derecede kalıtsal bir ölçümüne yol açar; ve dördüncüsü, şempanze dokularında uygulanabilir. 32 veri kümesindeki 6.000 kanser örneği analiz edildiğinde, dikkate alınan 20 kanser türünün hepsinin önemli yaş hızlandırması olduğu görüldü, ortalama 36 yıl. Kanser dokusunun düşük yaş hızlandırması, yüksek sayıda somatik mutasyon ve TP53 mutasyonlarıyla ilişkilidir, oysa steroid reseptörlerinde mutasyonlar meme kanserinde DNA metilasyon yaşını büyük ölçüde hızlandırır. Son olarak, yaşlanma saati oluşturan 353 CpG sitesinin kromatin durumları ve doku varyansı açısından karakterizasyonu yapılır.

SONUÇLAR DNA metilasyon yaşının bir epigenetik bakım sisteminin birikimli etkisini ölçtüğünü öneriyorum. Bu yeni epigenetik saat, gelişim biyolojisi, kanser ve yaşlanma araştırmasında birçok soruya cevap vermek için kullanılabilir.


Whole-body MR vascular screening detects unsuspected concomitant vascular disease in coronary heart disease patients

Koroner kalp hastalığı (KKD) hastaları sıklıkla diğer vasküler bölgelerde aterosklerotik vasküler hastalık gösterir. KKD hastalarında bütün vücut MR görüntülemenin ne sıklıkta eş zamanlı arteri patolojilerini tespit ettiğini ve bu patolojilerin hastalara daha önce bilinmediğini değerlendirdik. Heinz Nixdorf Geri Çağırma Çalışması'nın nüfus tabanlı 4.814 katılımcısından 327'si KKD (yani önceki koroner bypass cerrahisi, angioplasti) bildirdi; bunlardan 160 hasta (ortalama yaş 66,4) beyin, kalp (koroner arterleri hariç) ve bütün vücut MR anjiyografisi için MR ile incelendi. Her vasküler patolojinin yaygınlığı, diğerleriyle ilişkili olup olmadığı ve hastaların geçmişleriyle karşılaştırıldı. 160 KKD hastasından 16'sı (10%) MR işaretleri olan bir inme gösterdi ve 77'si (48,1%) en az bir ekstraserebral periferik arterde (%50'den fazla) stenoz vardı (koroner arterler hariç), bunlardan 28'i (17,5%) önemli renal arter stenozları ve 20'si (12,5%) önemli ekstraserebral iç karotid arter stenozları vardı. 81 vaka kalp krizi ve 16 vaka beyin vasküler krizi olan 12'si ve 11'i yanlış negatif geçmişler bildirdi. Bu bütün vücut ateroskleroz MR taraması programı, koroner kalp hastalığı hastalarında daha önce bilinmeyen eş zamanlı vasküler hastalığı tespit etmeyi sağlar. Gelecekteki değeri, daha fazla çalışmada değerlendirilmelidir.


Key role of Ubc5 and lysine-63 polyubiquitination in viral activation of IRF3.

Mitochondriyal antiviral sinyal proteini (MAVS; ayrıca IPS-1, VISA ve CARDIF olarak da bilinir) RNA virüslerine karşı doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin temel bileşenidir. MAVS, sitoplazmada bulunan RIG-I benzeri reseptörlerden gelen sinyalleri iletir, bu reseptörler viral RNA'lara bağlanır. Ancak MAVS'nin aşağı akış transkripsiyon faktörleri gibi IRF3'ü etkinleştirerek tip-I interferonları indüklemesi mekanizması iyi anlaşılmamıştır. Virüs enfekte hücrelerden türetilen mitokondrilerin sitoplazmada IRF3'ü etkinleştirdiği bir hücre dışı sistem kurduk. Sitoplazmanın fraksiyonlandırılması, IRF3'ün etkinleşmesi için gerekli olan Ubc5'i (ubikotin bağlayan enzim, E2) tanımlamamıza yol açtı. Indüklenebilir RNAi stratejisi kullanarak, virüs enfeksiyonu sırasında IRF3'ü etkinleştirmek için katalitik olarak aktif Ubc5'in gerekli olduğunu gösterdik. IRF3'ün etkinleşmesi, NEMO'nun iki ubikotin bağlama alanını da gerektirir. Ayrıca, endojen ubikotin yerine K63R mutasyonu olan ubikotinün değiştirilmesiyle IRF3'ün viral aktivitesi tarafından etkinleştirilmesinin engellendiğini göstererek, K63 poliyubikotinleşmenin IRF3'ün etkinleşmesinde önemli bir rol oynadığını kanıtladık.


Profiling of residual breast cancers after neoadjuvant chemotherapy identifies DUSP4 deficiency as a mechanism of drug resistance

Neoajuvant kemoterapi (NAC), meme kanseri hastalarının yaklaşık %30'unda patolojik tam yanıt (pCR) indükler. Bununla birlikte, birçok hasta kemoterapiden sonra kalıntı kanserle kalır, bu da daha yüksek metastatik tekrarlama riski ve pCR'yi elde edenlere kıyasla daha kötü bir sonuçla ilişkilidir. Hipotezimiz, NAC sonrası tümörlerin moleküler profilinin ilaç direnciyle ilişkili genleri belirleyebileceğiydi. Dijital transkript sayımı, NAC sonrası cerrahi olarak çıkarılan meme kanserlerinin profilini oluşturmak için kullanıldı. Düşük DUSP4 konsantrasyonları, ERK fosfatazı olan bir çift özellikli protein fosfatazı, NAC sonrası yüksek tümör hücre proliferasyonu ve bazal benzeri meme kanseri (BLBC) durumuyla korelasyon gösterdi. BLBC, diğer meme kanseri alt tiplerine kıyasla daha yüksek DUSP4 promotör metilasyonu ve Ras-ERK yolunun aktivasyonuna özgü gen ifade kalıpları sergiledi. DUSP4'ün aşırı ifadesi, kemoterapi ile indüklenen apoptozu artırdı, ancak DUSP4'ün baskılanması kemoterapiye karşı tepkinin zayıflamasına neden oldu. NAC sonrası primer tümörlerde DUSP4 ifadesinin azalması, yüksek Ki-67 skorları ve daha kısa tekrarlama serbesti ile ilişkiliydi. Son olarak, mitogen aktif protein kinaz kinaz (MEK) inhibisyonu, BLBC xenograftlarında docetaksil tedavisiyle sinerji gösterdi. Bu nedenle, DUSP4'ün indirgenmesi, BLBC'de Ras-ERK yolunu aktive eder ve anti-kanser kemoterapisine karşı tepkinin zayıflamasına neden olur.


Age-related behaviors have distinct transcriptional profiles in Caenorhabditis elegans.

Yaşlanmayla ilgili potansiyel biyomarkörlerin belirlenmesine yönelik büyük bir ilgi vardır. Yaşlanmayla ilgili biyomarkörler, bir bireyin, kronolojik olarak beklenenden çok önce ortaya çıkabilecek potansiyel zayıflıklarını tahmin etmek için yararlı olacaktır, çünkü bireyler arasında farklı yaşlanma oranları meydana gelir. Yaşlanmayla ilgili biyomarkörler belirlemeye yönelik önceki çalışmalar, genellikle uzun ömürlü hayvanlarla normal kontrol hayvanlarının karşılaştırılmasına dayanmıştır. Ancak, yaşam süresini uzatan model sistemlerdeki müdahalelerin (örneğin tek gen mutasyonları veya kalori kısıtlaması) etkilerini yorumlamak bazen zor olabilir, çünkü manipülasyonun kendisi, yaşlanmayla ilgili olmayan fizyolojide birden fazla öngörülemeyen sonucu doğurabilir. Bu nedenle, yaşlanmayla ilgili tahmin edici biyomarkörlerin araştırılması sorunludur ve ya fizyolojik ya da kronolojik yaşı tahmin etmek için kullanılabilecek ölçütlerin belirlenmesi büyük değer taşır. Bir dizi patolojide biyomarkörler belirlemek için kullanılan bir yöntem olan gen ifadesi profilleme, burada, tüm genomu kapsayan, tek tek normal Caenorhabditis elegans'in yaşam süresi boyunca ifade profilleri rapor ediyoruz. Bireysel nematoidler, ya yaşa bağlı davranışsal fenotipler için puanlandı ya da hayatta kalma, daha sonra da ilgili gen ifade profilleriyle ilişkilendirildi. Bu, ya fizyolojik ya da kronolojik yaşla güçlü bir şekilde ilişkili transkripsiyon profillerinin belirlenmesini kolaylaştırdı. Genel olarak, yaklaşımımız, daha yüksek organizmalarda yaşlanmayla ilgili potansiyel biyomarkörlerin belirlenmesinde bir model görevi görür ve yaşamları boyunca tekrar tekrar örnek alınabilir.


Synchronization of Diffusively-Connected Nonlinear Systems: Results Based on Contractions with Respect to General Norms

Kontrakasyon teorisi, belirli doğrusal olmayan dinamik sistemlerin davranışını analiz etmek için zarif bir yöntem sunar. Bu makalede, doğrusal olmayan diferansiyel denklemlerle tanımlanan yayılımla birbirine bağlı bileşenlerin senkronizasyonuna kontrakasyonun uygulanmasını tartışıyoruz. Bileşenlerin durum farkının yakınsama tahminlerini, çizgi, tam, yıldız grafikleri ve bu grafiklerin kartesyen ürünleri için sunuyoruz. Yaklaşımımız, iç ürünler tarafından indüklenmeyen normlardan türetilen matris ölçütlerine dayanan kontrakasyon teorisine dayanmaktadır. Bu normlar, birçok uygulamada en uygun olanlardır, ancak kanıtlar Lyapunov benzeri doğrusal matris eşitsizliklerine dayanamaz ve L1 veya L∞ normları için Perron-Frobenius Teoremi'nin kullanımı gibi farklı teknikler getirilmelidir.


GeneTrack--a genomic data processing and visualization framework.

MOTİVASYON Yüksek verimli "ChIP-chip" ve "ChIP-seq" yöntemleri, analiz için önemli bilgi teknolojisi zorlukları yaratan, yeterince büyük veri kümeleri üretir, özellikle de sınırlı hesaplama desteğine sahip araştırma grupları için. Bu zorluğa çözüm olarak, yüksek çözünürlüklü genomik bağlanma verilerini depolamak, analiz etmek ve görselleştirmek için bir yazılım platformu geliştirdik. GeneTrack, pürüzsüzleştirme ve zirve algılama gibi tipik veri işleme boru hattının birkaç adımını otomatikleştirir ve sonuçları web üzerinden dağıtımını kolaylaştırır. Yazılımımız, Google Project Hosting ortamı üzerinden ücretsiz olarak kullanılabilir: http://genetrack.googlecode.com


Multisite optical recording of excitability in the enteric nervous system.

Bir çoklu site optik kayıt tekniği, 464 fotodiyotlardan oluşan bir diziyi kullanarak, tavşan ve fare enterik nöronlarının zar içi potansiyellerindeki (Vm) dinamik değişiklikleri ölçmek için uygulandı. Di-8-ANEPPS adlı voltaj duyarlı boya ile boyanmış nöronlarda optik Vm kayıtları, aynı nöronlarda iç zar ölçümlerinde gözlemlenen Vm değişikliklerini yansıttı. Eylem potansiyelleri, -0.09 ± 0.06% olarak ölçülen floresan değişim oranına sahipti ve zirve-zirve gürültü seviyeleri, eylem potansiyeli büyüklüğünün %20 ± 14'ü kadardı. Ganglionlar arasındaki sinir liflerine elektrik uyarıcı uygulamasından sonra yapılan optik kayıtlar, yavaş EPSP'ler, nikotinik üst ve alt eşik hızlı EPSP'ler ve ganglionlar arasındaki lifler boyunca yayılan eylem potansiyelleri ortaya koydu. Tek bir gangliona yerel olarak uygulanan asetilkolin, tekrarlanabilir ve doz bağımlı olarak eylem potansiyeli salınımını tetikleyerek nörofarmakolojik çalışmanın uygulanabilirliğini gösterdi. Optik haritalama, konvansiyonel tekniklerle elde edilemeyen yüksek mekansal ve zaman çözünürlüğünde, aynı anda çok sayıda nöronun eylem potansiyellerini kaydetmeyi mümkün kıldı. Bu teknik, enterik devrelerdeki uyarı yayılımını incelemek ve çeşitli uyaranlara yanıt olarak enterik popülasyonların farklı aktivasyonlarını değerlendirmek için güçlü bir araç sunmaktadır.


Telomere-bound TRF1 and TRF2 stall the replication fork at telomeric repeats.

Omurgalı hayvanların telomerleri, T2AG3'ün tekrarlayan dizileri ve bunlarla ilişkili proteinler, telomerik DNA bağlayıcı proteinler TRF1 ve TRF2'den oluşur. Telomerlerin iki değiştirilebilir duruma sahip olduğu öne sürülmüştür: açık durum, çeşitli trans-etken faktörlere erişilebilir olduğu durum ve kapalı durum, bu faktörlerin dışlandığı durum. TRF1 ve TRF2'nin kapalı durumu teşvik ettiği düşünülmektedir. Bununla birlikte, bu iki durumun DNA çoğaltılmasını nasıl etkilediği hakkında çok az bilgi vardır. TRF1 ve TRF2'nin telomerik çoğaltma üzerindeki etkilerini hem in vitro hem de in vivo analiz ettik. SV40 DNA'nın in vitro çoğaltma sistemini kullanarak, telomerik tekrarların kötü bir çoğaltma şablonu olduğunu bulduk. Ayrıca, rekombine TRF1 ve TRF2'nin telomerik tekrarlar üzerinde çoğaltma kolu ilerlemesini önemli ölçüde durdurduğunu gözlemledik. TRF1'in HeLa hücrelerinde aşırı ifade edilmesi, 4N DNA içeriğine sahip hücrelerin birikmesine neden oldu. Ayrıca, sitolojik analizler, TRF1'in aşırı ifade edildiği hücrelerde, kontrol hücrelerine kıyasla telomere sinyalleriyle çoğaltma odaklarının önemli ölçüde daha sık çakıştığını ortaya koydu. Sonuçlar, TRF1 ve TRF2'nin çoğaltma kolu ilerlemesini inhibe eden etkilere sahip olduğunu göstermektedir.


Margination of white blood cells in microcapillary flow.

Beyin kan hücrelerinin (WBC'ler) damar duvarlarına kenetlenmesi, onların damar iç zarına verimli bir şekilde yapışmaları için temel bir ön koşuldur. İki boyutlu kan akışı modeli kullanarak sayısal simülasyonlar gerçekleştiriyoruz, böylece kan hücrelerinin damar duvarlarıyla hidrodinamik etkileşimleri, kolektif davranışları ve deformabiliteleri üzerindeki etkilerini araştırıyoruz. WBC kenetlenmesinin, kırmızı kan hücreleri (RBC) hacim oranları ve akış hızlarının orta aralıklarında en iyi olduğunu bulduk. Bu aralıkların ötesinde, kenetlenme önemli ölçüde azalır. RBC kümelenmesi WBC kenetlenmesini artırırken, WBC deformabilitesi onu azaltır. Bu sonuçlar, akış ve hücre süspansiyon koşulları için geniş bir aralıkta WBC kenetlenmesini belirleyen durum diyagramlarında birleştirilir.


Lung cancer treatment waiting times and tumour growth.

Bir tek merkezde yapılan bir ön denetim raporunu sunuyoruz. Bu denetim, 1999 yılında bir danışman tarafından radikal (potansiyel olarak iyileştirici) radyoterapi için uygun olarak değerlendirilen 29 akciğer kanseri hastasını kapsıyor. Değerlendirme zamanı, yeni teşhis edilmiş ve göğüs bilgisayarlı tomografi (BT) taramasıyla evrelenmiş hastalardı. Tedavi başlamadan önce bir sonraki BT taraması, radyasyon alanlarının planlanması amacıyla yapıldı. Şimdi, tanı taramalarında tümör boyutunu ölçtük ve bunu planlama taramalarındaki boyutla karşılaştırdık. Tanı ve planlama BT taramaları arasındaki gecikmeyi ve ilk hastaneye ziyaretten tedavinin başlangıcına kadar geçen toplam süreyi belgelendirdik. Bekleme listesindeyken iki hasta semptomlarının ilerlemesi nedeniyle radikal tedaviye uygun hale gelmedi ve başka dört hasta planlama BT'sinde tümörün ilerlemesi nedeniyle radikal tedaviye uygun olmayan kadar büyük bir tümör hacmine sahipti. Bu nedenle, potansiyel olarak iyileştirilebilir hastaların %21'si bekleme listesinde iyileştirilemez hale geldi. Tanı ve planlama BT taramaları arasındaki gecikme 18 ile 131 gün arasında değişti (ortalaması 54), bu süre zarfında tümör çapraz kesit boyutundaki artışlar sıfırdan %373'e kadar değişti. İlk hastaneye ziyaretten tedavinin başlangıcına kadar gecikme 35 ile 187 gün arasında değişti (ortalaması 94); radyoterapi talebinin tarihi ile tedavinin başlangıç tarihi arasında 23 ile 61 gün (ortalaması 44) gecikme vardı. Akciğer kanseri tedavisinde İngiltere'nin kötü performansının en sık ileri sürülen nedeni, uzmanlara sınırlı erişimdir. Bu çalışma, hatta potansiyel olarak iyileştirici tedaviye uygun olarak değerlendirilen seçkin azınlık hastaları için bile, tümör ilerlemesine izin veren bekleme süreleri nedeniyle sonuçların etkilendiğini göstermektedir.


Functional coupling of RNAP II transcription to spliceosome assembly.

Yüksek ökaryotlarda gen ifadesinin yolunu oluşturan karmaşık bir fiziksel ve işlevsel etkileşim ağı, bu yolun her adımında yer alan farklı makineler arasında vardır. Burada, RNA polimeraz II (RNAP II) transkripsiyonunun işlevsel olarak splisom montaj yoluna nasıl bağlı olduğunu belirlemek için verimli bir in vitro sistem kurduk. Verilerimiz, RNAP II tarafından sentezlenen olgunlaşmamış pre-mesaj RNA'nın (pre-mRNA) hemen ve nicel olarak splisom montaj yoluna yönlendirildiğini çarpıcı bir şekilde gösteriyor. Buna karşılık, T7 RNA polimeraz tarafından sentezlenen olgunlaşmamış pre-mRNA, heterojen nükleer ribonükleoprotein (hnRNP) proteinlerinden oluşan ve splisom montajını inhibe eden H kompleksine nicel olarak monte edilir. Sonuç olarak, RNAP II transkripsiyonu, splisom hızını ve genel olarak splislenmiş mRNA verimliliğini, T7 transkripsiyonuna kıyasla dramatik bir şekilde artırır. Sonuç olarak, RNAP II, transkripsiyonu splismana işlevsel olarak bağlayarak, olgunlaşmamış pre-mRNA'yı splisom montajına yönlendirir ve bu sayede pre-mRNA'nın inhibe edici hnRNP proteinleriyle etkileşimini atlar.


Calicum microdomains form within neutrophils at the neutrophil–tumor cell synapse: role in antibody-dependent target cell apoptosis

Kalsiyum (Ca2+) mesajları, hücre sinyalleme transdüksiyonunda genel olarak önemlidir. Bağışıklık hücrelerinde, kalsiyum sinyalleme, birçok aktivasyon biçiminde kritik bir adımdır. Antibodi bağımlı hücre içi toksisite (ADCC), leukosit aktivasyonunun önemli bir biçimi olup, in vitro ve hasta bakımında tümör hücrelerinin yok edilmesinde rol oynar. Floresans yöntemleri kullanarak, nötrofilin ADCC'ye karşı meme fibrosarcoma hücrelerine yönelik kalsiyum sinyallerini gözlemledik. Önemli olan, bu sinyallerin nötrofil-tümör hücresi arayüzünde kalsiyum mikroalanlara lokalize olduğu ve hareket, birleşme ve bölünme gibi dinamik özelliklere sahip olduğu yönündeydi. Bu sinyaller, içsel kalsiyum tamponu BAPTA ile engellendi. Nötrofil-tümör hücresi sinapsında, nötrofilin sitoplazması STIM1 ile zenginleştirilmişti, bu da kalsiyum sinyallemede kritik bir aracıdır, ancak kalsiyum bağlayıcı proteinler calbindin ve parvalbumin etkilenmemişti. Bulgularımız, kalsiyum mikroalanlarının aktif bir sinyalleme sürecinin sonucu olduğunu göstermektedir. Nötrofil içindeki kalsiyum sinyalleri, belirli tümör hücre apoptozisi için gerekli olduğundan, mikroalanların leukosit tarafından yönetilen tümör hücre yok edilmesindeki merkezi rolü gösterilmektedir.


Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors reduce mortality in diabetic patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes.

ARKA PLAN Diyabet melitusu, akut koroner sendromları (ACS) sonrası olumsuz sonuçlara yol açan önemli bir risk faktörüdür. Bu hastalık, artmış plaket agregasyonuyla ilişkili olabileceğinden, diyabetli hastalarda plaket glikoprotein (GP) IIb/IIIa reseptörü inhibisyonunun özellikle faydalı olup olmadığını araştırdık. YÖNTEM VE SONUÇLAR 6 büyük ölçekli plaket GP IIb/IIIa inhibitörü ACS denemelerinden (PRISM, PRISM-PLUS, PARAGON A, PARAGON B, PURSUIT ve GUSTO IV) diyabetli popülasyonları içeren bir meta-analiz gerçekleştirdik. 6458 diyabetli hastada, plaket GP IIb/IIIa inhibisyonu, 30. günde önemli bir ölüm oranında azalma ile ilişkiliydi, 6.2%'ten 4.6%'a (OR 0.74; %95 CI 0.59-0.92; P=0.007). Öte yandan, 23 072 diyabetli olmayan hastada hayatta kalma faydası yoktu (3.0% vs 3.0%). Plaket GP IIb/IIIa inhibisyonu ve diyabet durumu arasındaki etkileşim istatistiksel olarak anlamlıydı (P=0.036). 1279 diyabetli hasta, indeks hastanede percutan koroner müdahale (PCI) sırasında, bu ajanların kullanımı 30. günde ölüm oranında 4.0%'tan 1.2%'a (OR 0.30; %95 CI 0.14-0.69; P=0.002) azalma ile ilişkiliydi. SONUÇLAR Bu meta-analiz, intravenöz plaket GP IIb/IIIa inhibitörlerinin tıbbi yönetimi için büyük ölçekli deneme deneyimlerini içeren, ST-segment yükselmesi olmayan ACS için, bu ajanların diyabetli hastalarda 30. günde ölüm oranını önemli ölçüde azaltabileceğini göstermektedir. Rastgele değerlendirme temelinde olmamasına rağmen, hayatta kalma faydası, PCI'yi olan hastalarda daha büyük görünüyor. Bu nedenle, diyabetli hastalarda ACS için plaket GP IIb/IIIa inhibitorlarının kullanımı güçlü bir şekilde düşünülmelidir.


Glucose deprivation-induced cytotoxicity and alterations in mitogen-activated protein kinase activation are mediated by oxidative stress in multidrug-resistant human breast carcinoma cells.

Daha önce, glikoz yoksunluğunun çok dirençli insan meme kanseri hücreleri (MCF-7/ADR) üzerinde hücre ölümü indüklediğini gözlemlemiştik. Bu takip çalışmasında, metabolik oksidatif stresin, glikoz yoksunluğunun arkasında yatan toksisiteye neden olan veya en azından bu toksisiteye bağlı olan süreçlerin arkasındaki temel mekanizma olduğunu test etmek istedik. Burada açıkladığımız çalışmalarda, mitogen aktive edilmiş protein kinaz (MAPK) sisteminin, glikoz içermeyen ortama konulduktan sadece 3 dakika sonra aktifleştiğini ve 3 saat boyunca aktif kaldığını gösteriyoruz. 2-4 saatlik glikoz yoksunluğu, oksidatif stresi de tetikledi, bu da okside edilmiş glutatyonun sabit durum konsantrasyonunun 3 kat artmasına ve pro-oksidan üretiminin 3 kat artmasına neden oldu. Glikoz ve glutamat tedavisi, MAPK aktivitesini hızla baskıladı ve hücreleri toksisiteden kurtardı. Glutamat ve peroksit nötralizatörü piruvat, hem hücre ölümünü önledi hem de pro-oksidan üretimini baskıladı. Ayrıca, tiyol antioksidanı N-asetil-L-cistein, glikoz yoksunluğundan kaynaklanan toksisiteyi önledi ve MAPK aktivitesini baskıladı. Bu sonuçlar, glikoz yoksunluğunun indüklediği toksisite ve MAPK sinyalleme yolundaki değişikliklerin, MCF-7/ADR hücrelerinde oksidatif stres tarafından medyalandığını öne sürüyor. Bu sonuçlar ayrıca, memelilerde glikoz yoksunluğunun indüklediği toksisiteye ortak bir mekanizmanın, metabolik oksidatif stres içerebileceği spekülasyonunu da destekliyor.


A structural basis for kinetochore recruitment of the Ndc80 complex via two distinct centromere receptors.

Ndc80 kompleksi, kinetokorun ana mikrotübül bağlama elemanıdır. Mikrotübüllere Ndc80-Nuf2 başlarının iyi karakterize edilmiş etkileşimiyle karşılaştırıldığında, Spc24-25 heterodimer'in sentromerik kromatin'e nasıl bağlandığı hakkında çok az bilgi vardır. Burada, mikrotübülleri kromozomlara bağlayan bu bağlantının nihai moleküler ayrıntılarını sunuyoruz. Cnn1/CENP-T'nin histon-katlı proteini ile Spc24-25'in kompleksi, Ndc80 reseptör motifi olarak korunan Cnn1'in α heliks olarak bir hidrofobik oyukta Spc24 ve Spc25'in arayüzünde bağlandığını gösteriyor. Ndc80-Cnn1 etkileşimini bozan nokta mutasyonları, Mtw1 kompleksi'ne bağlanmayı da engeller ve maya'da ölümcül olur. Mtw1 kompleksi'nin Dsn1 biriminin Cnn1 ile ilişkili bir motifi, Ndc80 bağlanması için gerekli ve maya büyümesi için esastır. Bu bölgeyi Cnn1 peptidi ile değiştirerek farklı moleküler bağlamlarda Ndc80 bağlanma modülünün işlevselliğini geri kazanıyoruz. Son olarak, Cnn1'in N-terminalinin fosforlanması, iki rekabet eden Ndc80 etkileşim ortaklarının bağlanmasını koordine ediyor. Verilerimiz, Ndc80 kompleksi'nin sentromer rekrutörleri'ne bağlanma modülünün modüler bağlanma mekanizmasına dair yapısal içgörüler sağlıyor.


Feedback Circuit among INK4 Tumor Suppressors Constrains Human Glioblastoma Development

İnsan glioblastoma (GBM) için genomik değişiklik desenlerini karakterize etmek amacıyla, heuristik olmayan bir genomik topoğrafya tarama (GTS) algoritması geliştirdik. Bu algoritma, sık görülen p18(INK4C) ve p16(INK4A) kodeleksiyonunu tespit etti. Hem p16(INK4A) hem de p18(INK4C) genlerini taşıyan GBM hücrelerinde p18(INK4C)'nin işlevsel yeniden yapılandırılması, hücre döngüsü ilerlemesinin bozulmasına ve tümörjenik potansiyelin azalmasına neden oldu. Buna karşılık, p18(INK4C)'ye yönelik RNAi ile p16(INK4A)'si eksik birincil astrositlerde veya kurulmuş GBM hücrelerinde, in vitro ve in vivo'da tümörjenikliği artırdı. Ayrıca, birincil astrositlerde p16(INK4A)'nın ani baskılanması, p18(INK4C)'nin eş zamanlı artışına neden oldu. Bu bulgular, astrositik soyağacında geri besleme düzenleyici bir devre olduğunu ortaya koyuyor ve p18(INK4C)'nin insan GBM'de gerçek bir tümör baskılayıcı rol oynadığını, diğer INK4 ailesindeki üyelerle işbirliği içinde, uygunsuz proliferasyonu kısıtladığını gösteriyor.


The SMC5/6 complex maintains telomere length in ALT cancer cells through SUMOylation of telomere-binding proteins

Çoğu kanser hücresi, telomerleri uzatarak sınırsız çoğaltma potansiyeli elde etmek için telomeraz aktivitesini aktive eder. Bazı kanser hücreleri telomeraz'ı aktive edemez ve telomeri uzatma amacıyla homolog rekombinasyon (HR) kullanır, bu mekanizma alternatif telomer uzatma (ALT) olarak adlandırılır. ALT hücrelerinin bir özelliği, telomerlerin PML cisimlerine (APB'ler olarak adlandırılır) toplanmasıdır. Burada, ALT hücrelerinde APB'lere hedeflenen telomerlerin SMC5/6 kompleksi'nin yer aldığını gösteriyoruz. SMC5/6 kompleksi'nin MMS21 SUMO ligaz'ı, TRF1 ve TRF2 de dahil olmak üzere çoklu telomere bağlayıcı proteinleri SUMOyler. TRF1 veya TRF2'nin SUMOylenmesinin engellenmesi APB oluşumunu engeller. RNA müdahalesi ile SMC5/6 alt birimlerinin yok edilmesi, ALT hücrelerinde telomere HR'yi engeller, telomerlerin kısalmasına ve senescansa neden olur. Bu nedenle, SMC5/6 kompleksi, ALT hücrelerinde telomere HR'yi ve uzamayı, telomere bağlayıcı proteinlerin SUMOylenmesiyle APB oluşumunu teşvik ederek kolaylaştırır.


Dynein pulls microtubules without rotating its stalk.

Dynein, mikrotübül motoru, cililerin ve flagellaların hareketliliğini sağlar. Mikrotübül çiftlerinin göreceli kaymasının, motor alanındaki yapı değişikliğine bağlı olduğu yönünde kanıtlar vardır. Bu yapı değişikliği, bir uzantı olarak bilinen sapın ucuna bağlı mikrotübüle hareket ettirir. Predominan hareket modeli, baş alanının, sapıyla birlikte, mikrotübülün artı ucuna doğru dönmesini içerir. Ancak, mikrotübüllere bağlı saplar gözlemlemek zordur. Burada, "kryo-pozitif boyama" elektron mikroskopisi ile şimdiye kadarki en net görüntüleri sunuyoruz. Deneysel motilite testlerinde aktif olduğu gösterilen deniz yosunu, dış kol dynein molekülleri mikrotübüllere bağlanmıştır. Elektron mikrograflarının analizi, ADP.vanadyum ve nükleotidsiz durumlar arasında sap açılarının mikrotübüllere göre önemli ölçüde değişmediğini, ancak başların, saplarıyla birlikte, A-tübül bağlılıklarına göre yer değiştirdiğini gösterir. Sonuçlarımız, sapın yapısal değişiklikleri artırmak için bir levya kolu olarak hareket ettiği modellerle çelişir. Gözlemlenen baş ve sapın, kuyruğa (bağlayıcı) karşı hareketinin, dynein'in sapını bir tutamak olarak kullanarak, 8 nm ileride bir tubulin alt birimi yakalamasını ve kuyruğun bir kısmını gererek onu çekmesini içeren yeni bir mekanizma olasılığını gösterir.


The INO80 chromatin remodeling complex in transcription, replication and repair.

Ino80 ATPaz, SNF2 ailesine ait bir ATPazdır ve çok alt birimli bir ATP bağımlı kromatin yeniden düzenleme kompleksinin entegre bir bileşeni olarak işlev görür. Yeast ve daha yüksek ökaryotlardan elde edilen INO80 kompleksleri, korunan alt birimlerin ortak bir çekirdeğine sahiptir, ancak evrim sırasında kompleksler önemli ölçüde ayrışmıştır ve tür-özgü işlevlere sahip yeni alt birimler kazanmıştır. Son araştırmalar, INO80 kompleksinin transkripsiyon, DNA onarımı ve DNA çoğaltımı gibi kromatin bağımlı nükleer işlemlerin geniş bir yelpazesine katkıda bulunduğunu göstermiştir.


VEX1 controls the allelic exclusion required for antigenic variation in trypanosomes.

Allelik dışlanması, Afrika trypanosomlarında antijenik çeşitlilik ve bağışıklık kaçışının temelini oluşturur. Bu kan paraziti, tek bir telomerik varyant yüzey glikoprotein (VSG) genini aynı anda transkripsiyonu yapmak için RNA polimeraz-I (pol-I) kullanır, bu da çok bol ve değiştirilebilir VSG kaplamaları üretir. Trypanosom VSG dışlanması-1 (VEX1) genini, telomere özel ifade kusurları için bir genetik ekranla tanımladık. VEX1, aktif VSG tarafından ele geçirildi ve diğer VSG'lerin susturulması, VEX1'in ya ektopik olarak ifade edilmesi ya da tüketilmesi durumunda başarısız oldu, bu da pozitif ve negatif düzenlemenin varlığını gösterdi. Pozitif düzenleme, VSG'leri ve pol-I tarafından transkripsiyonu yapılan nontelomerik genleri etkiledi, ancak negatif düzenleme öncelikle VSG'leri etkiledi. VEX1 tarafından sağlanan negatif düzenleme, aynı zamanda pol-I tarafından transkripsiyonu yapılan telomerik raporör yapıları üzerinde de etki gösterdi, ancak sadece pol-I transkripsiyonlu bir lokusla paylaşan diziler içeren yapılar olduğunda. Sonuç olarak, VEX1 tarafından sağlanan kısıtlı pozitif düzenleme ve VEX1 bağımlı, belki de homoloji bağımlı susturma, "kazanan tümünü alır" mekanizmasını sürükleyen allelik dışlanmasını sağlar.


Kruppel-like factor 2 (KLF2) regulates monocyte differentiation and functions in mBSA and IL-1β-induced arthritis.

Krupel benzeri faktör 2 (KLF2), çeşitli bağışıklık hücrelerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar, bunlara monositler de dahildir. Daha önce, KLF2'nin proenflamatuar aktiviteyi monositlerde inhibe ettiğini gösterdik. Bununla birlikte, artrit üzerindeki KLF2'nin rolü henüz araştırılmamıştır. Bu çalışmada, KLF2 hemizigot farelerde enflamasyon yerlerine önemli ölçüde daha fazla sayıda enflamatuar CD11b(+)F4/80(+)Ly6C+ monositin rekrut olduğunu gösteriyoruz. Paralel olarak, enflamatuar aracılar MCP-1, COX-2 ve PAI-1, KLF2 hemizigot farelerden elde edilen kemik iliği kökenli monositlerde, tipik kontrol farelerine kıyasla önemli ölçüde daha yüksek seviyelerde ifade ediliyor. Metil-BSA ve IL-1β ile tetiklenen artrit, KLF2 hemizigot farelerde, eşleştirilmiş tipik kontrol farelerine kıyasla daha şiddetliydi. Bu gözlemle tutarlı olarak, KLF2 hemizigot farelerden elde edilen monositler, osteositik çizgiye olgunlaşmış ve farklılaşmış daha fazla hücreye sahipti, bu da tetiklenen artritik farelerde kıkırdak ve kemik hasarının şiddetine katkıda bulunabilir. Artritin şiddeti, artritik KLF2 hemizigot farelerin kemik iliği hücrelerinde, tipik eşleştirilmiş kontrol farelerine kıyasla daha yüksek ifade düzeylerine sahip proteinler HSP60, HSP90 ve MMP13 ile ilişkiliydi ve pPTEN, p21, p38 ve HSP25/27 moleküllerinin bastırılmış seviyeleriyle. Veriler, KLF2'nin artrit üzerindeki transkripsiyonel düzenlenmesini, monositlerin farklılaşmasını ve işlevini modüle ederek sağladığı yeni içgörüler ve kanıtlar sunuyor.


Relationship of collegiate football experience and concussion with hippocampal volume and cognitive outcomes.

ÖNEMLİLİK Beyin sarsıntısı ve alt sarsıntı etkileri, üniversite sporcularında kısa vadede bozulmuş bilişsel performansla ilişkilendirilmiştir, ancak uzun vadeli nöroanatomik ve bilişsel sonuçları hakkında sınırlı veriler vardır.

HEDEF Üniversite futbolu sporcularında beyin sarsıntısı geçmişi ve futbol deneyimi yıllarının hipokampal hacim ve bilişsel performans üzerindeki ilişkilerini değerlendirmek.

YÖNTEM, AYAK VE KATILIMCILAR 2011 Haziran ve 2013 Ağustos tarihleri arasında bir ABD psikiyatri araştırma enstitüsünde, klinisyen tarafından teşhis edilmiş beyin sarsıntısı geçmişi olan üniversite futbolu oyuncuları (n = 25), beyin sarsıntısı geçmişi olmayan üniversite futbolu oyuncuları (n = 25) ve yaş, cinsiyet ve eğitim açısından eşleştirilmiş sağ kontrol grubu (n = 25) arasında yapılan çapraz kesitli bir çalışma.

MARUZ KALMA Beyin sarsıntısı geçmişi ve futbol deneyimi yılları.

ANA SONUÇLAR VE DEĞERLENDİRMELER Yüksek çözünürlüklü anatomik manyetik rezonans görüntülemesi kullanılarak beyin hacimleri nicel olarak belirlendi. Sporcuların bilişsel değerlendirmesi için bilgisayar tabanlı beyin sarsıntısı ile ilgili bir test bataryasının temel puanları kullanıldı.

SONUÇLAR Beyin sarsıntısı geçmişi olan ve olmayan oyuncuların hipokampal hacimleri sağ kontrol grubuna göre daha küçüktü (beyin sarsıntısı ile: t48 = 7.58; P < .001; ortalama fark, 1788 μL; %95 güven aralığı, 1317-2258 μL; beyin sarsıntısı yok: t48 = 4.35; P < .001; ortalama fark, 1027 μL; %95 güven aralığı, 556-1498 μL). Beyin sarsıntısı geçmişi olan oyuncuların hipokampal hacimleri beyin sarsıntısı olmayan oyunculara göre daha küçüktü (t48 = 3.15; P < .001; ortalama fark, 761 μL; %95


STING and the innate immune response to nucleic acids in the cytosol

Vücuttaki patojen kaynaklı nükleik asitlerin tespit edilmesi, çeşitli bakteriler, virüsler ve ökaryot patojenlere karşı doğuştan gelen bağışıklık savunmasının başlatılması açısından kritik öneme sahiptir. Tersine, hücre içi nükleik asitlere karşı uygunsuz yanıtlar, ciddi otoimmün patolojiye neden olabilir. Konak protein STING, hücre içi nükleik asitlere karşı doğuştan gelen bağışıklık yanıtında merkezi bir sinyal molekülü olarak tanımlanmıştır. STING, özellikle hücre içi DNA'ya ve bakteriyel nükleik asitlere, yani 'döngüsel dinükleotitler'e karşı yanıtlarda kritik öneme sahip gibi görünmektedir. Burada, STING'in anlaşılmasındaki gelişmeleri tartışıyoruz ve bu alandaki birçok çözülmemiş soruyu vurguluyoruz.


Global Assessment of Genomic Regions Required for Growth in Mycobacterium tuberculosis

Genomik elementlerin canlılığın sağlanması için gerekli olduğunu belirlemek, bakteriyel patojenlerin temel fizyolojisini anlamamızın merkezinde yer alır. Son zamanlarda, yüksek yoğunluklu mutajenizasyon ve derin dizileme kombinasyonu, birçok bakteride gerekli ve koşullu olarak gerekli genlerin belirlenmesini sağlamıştır. Ancak genler, önemli bakteriyel patojenlerin karmaşık genomlarının sadece bir kısmını oluşturur. Burada, Mycobacterium tuberculosis'in (dünya çapında önemli bir sağlık patojeni) optimal büyümesi için gerekli olan genomik bölgeleri, genler, alanlar ve interjenik öğeleri kapsamlı bir şekilde belirlemek için tarafsız bir analiz kullanıyoruz. Bulduğumuz sonuçlara göre, birkaç protein hem optimal büyüme için gerekli alanlara hem de gereksiz alanlara sahiptir. Ayrıca, birçok non-kodlayıcı bölge, düzenleyici öğeler ve non-kodlayıcı RNA'lar da mykobakteriyel büyüme için kritik öneme sahiptir. Analizimiz, büyüme için genetik gereksinimlerin, gen merkezli analizlerle anlaşılamayacak kadar karmaşık olduğunu göstermektedir.


Cyclooxygenase-Dependent Tumor Growth through Evasion of Immunity

Melanom ve diğer kanser hücrelerinin anti-tumor bağışıklığı kaçma mekanizmaları tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, mutant Braf(V600E) fare melanom hücrelerinden oluşan tümörlerin, bağışıklık yetkin bir ev sahibi içinde büyümesi için prostaglandin E2'nin üretiminin gerekli olduğunu gösteriyoruz. Bu, bağışıklığı baskılar ve tümör destekleyen iltihabı besler. Braf(V600E) fare melanom hücrelerinde, Nras(G12D) melanom veya meme veya kolon kanseri hücrelerinde siklooksijenazlar (COX) veya prostaglandin E sentazlarının genetik yok edilmesi, bunları bağışıklık kontrolüne karşı duyarlı hale getirir ve tümör iltihabı profilinde klasik anti-kanser bağışıklık yollarına doğru bir kaymaya neden olur. Bu fare COX bağımlı iltihap imzası, insan cilt melanom biyopsilerinde dikkat çekici bir şekilde korunmaktadır, bu da COX aktivitesinin farklı türler arasında bağışıklık baskılamasını tetiklediğini öne sürmektedir. Ön klinik veriler, COX'un anti-PD-1 engellemesiyle birlikte tümörlerin yok edilmesini indüklemede sinerjik olduğunu göstermektedir, bu da COX inhibitörlerinin kanser hastalarında bağışıklık temelli tedavilerin yardımcı ilaçları olarak yararlı olabileceğini ima etmektedir.


Anti-alphav integrin monoclonal antibody intetumumab enhances the efficacy of radiation therapy and reduces metastasis of human cancer xenografts in nude rats.

Daha önce, tamamen insan anti-αv entegrin monoklonal antikor olan intetumumab (CNTO 95)'un, farelerde xenograft tümörlerinde bir radyosensitizatör olduğunu bildirdik. Intetumumab, fare entegrinleriyle çapraz tepki göstermediği, ancak fare entegrinleriyle çapraz duyarlılığı olduğu için, insan kanser xenograft modellerinde çıplak sıçanlarda radyoterapi ve intetumumab'ın olası birleştirilmiş kullanımını araştırdık, böylece hem tümör hücreleri hem de tümör mikro ortamı üzerindeki etkileri değerlendirildi. Çıplak sıçanlarda insan baş ve boyun kanseri ve küçük hücreli akciğer kanseri (NSCLC) xenograftları olan sıçanlar, intetumumab ve parçalanmış yerel tümör radyoterapisiyle tedavi edildi. Tümör büyümesi ve metastaz, kan perfüzyonu, oksijenasyonu ve gastrointestinal toksisite üzerindeki etkileri incelendi. Intetumumab tek başına tümör büyümesi üzerinde orta derecede bir etkiye sahipti. Parçalanmış radyoterapiyle birleştirildiğinde, intetumumab tümör büyümesini önemli ölçüde inhibe etti ve radyoterapi tek başına uygulandığında elde edilenden önemli ölçüde daha iyi bir tümör yanıt oranı sağladı. Intetumumab tedavisi, A549 NSCLC xenograft modelinde akciğer metastazını da önemli ölçüde azalttı. Xenograft tümörlerinde mikro köpük destekli ultrason görüntülemesi ile ölçülen oksijenasyon ve kan perfüzyonu, intetumumab tedavisi sonrası önemli ölçüde arttı. Intetumumab ve radyoterapi birleştirilmiş kullanımı, tümör hücrelerinde ve tümör mikro ortamında mikro damar yoğunluğunu azalttı ve apoptozu artırdı. Toksisite çalışmaları, intetumumab tedavisinin akciğerlerde histopatolojik değişikliklere neden olmadığını ve hassas gastrointestinal epitelini radyoterapi etkisine duyarlı hale getirmediğini gösterdi. Intetumumab, çıplak sıçanlarda insan kanser xenograft tümörlerinde parçalanmış radyoterapi etkinliğini artırabilir, ancak artan toksisite olmadan.


Methylomic trajectories across human fetal brain development.

Epigenetik süreçler, gelişim sırasında transkripsiyonel düzenlemenin orkestrasyonunda kritik bir rol oynar. DNA metilasyonunun fetüs beyninin gelişimi üzerindeki önemi, perinatal dönemde de novo DNA metiltransferazlarının dinamik ifadesi ve metil-CpG bağlayıcı protein 2 (MECP2) genindeki mutasyonlarla ilişkili nörogelişimsel bozukluklar tarafından vurgulanır. Ancak, fetüs beyninin gelişiminde epigenomdaki zaman içindeki değişiklikler hakkında bugüne kadar sınırlı bilgilerimiz vardır. Yaklaşık 400.000 sitede genom çapında DNA metilasyon desenlerini 179 insan fetüs beyni numunesinde (100 erkek, 79 kadın) 23 ile 184 gün arası postkonsepsiyonda ölçtük. 7'den fazla sitede fetüs yaşı ile birlikte DNA metilasyonunda önemli değişiklikler olduğunu belirledik ve bu sitelerin birçoğu hipometilasyonla ilişkiliydi. Fetüs beyninin gelişiminde DNA metilasyonunda değişikliklerle ilişkili siteler, önemli ölçüde promotör düzenleyici bölgelerde yetersizdi, ancak CpG adalarının (kıyılar ve raflar) ve gen gövdeleri çevreleyen bölgelerde önemli ölçüde fazla temsili vardı. Birkaç otozomal sitede erkek ve kadın arasında önemli DNA metilasyon farklılıkları gözlemlendi ve beyin gelişimi boyunca cinsel özelliklere özgü DNA metilasyon eğilimleri gösteren birkaç bölge vardı. Ağırlıklı gen cometilasyon ağı analizi (WGCNA), fetüs yaşıyla ilişkili ve nörogelişimsel süreçlerle ilişkili genlerin önemli ölçüde zenginleştiği cometilasyonlu lokusların ayrı modüllerini ortaya çıkardı. Bu, insan fetüs beyninin gelişiminde DNA metilasyonunu en kapsamlı inceleme ve prenatal dönemin önemli epigenomik plastisiteye sahip bir dönem olduğunu doğrulayan, bugüne kadar bilinen en kapsamlı çalışmadır.


Synaptic Determinants of Rett Syndrome

Artan kanıtlar, insan hastalarında ve nörolojik ve psikiyatrik hastalıkların hayvan modellerinde sinaptik bağlantıların yapısal ve moleküler organizasyonunun etkilendiğini göstermektedir. Bu deneysel gözlemlerin bir sonucu olarak, sinapsopati kavramı, sinaptik işlev ve plastisite bozukluklarını tanımlayan bir kavram olarak tanıtıldı. Özellikle, nörolojik hastalıklar ve sinaptik anormallikler arasında yakın bir korelasyon, Rett sendromu (RS) gibi zihinsel gerileme semptomlarını da içeren sendromlar için özellikle alakalıdır. RS (MIM312750), çoğu durumda metil-CpG bağlayıcı protein 2 (MeCP2) genindeki mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkan X-bağlı baskın bir nörolojik bozukluktur. Bu inceleme, fare modellerinde RS'de MeCP2 genindeki mutasyonların neden olduğu sinaptik değişiklikler hakkındaki mevcut bilgilere odaklanacak ve şu anda kullanılan deneysel terapi perspektiflerini vurgulayacaktır. Farklı deneysel yaklaşımlar, RS'nin belirli beyin bölgelerinde sinaptik iletim homeostazının bozulmasının bir sonucu olabileceğini ortaya koymuştur. Aslında, MeCP2'nin yokluğunda birkaç deneyimle tetiklenen nöronal plastisite biçimi bozulmuştur. Bu incelemede sunulan sonuçlara dayanarak, beyin hastalıkları gibi RS'nin nasıl etkilendiğini anlamanın mümkün olduğu önerilebilir. Bu çaba, insan bilişinin nörobiyolojik temellerini belirlemede bizi daha da yaklaştıracaktır.


Depressive symptoms and physical decline in community-dwelling older persons.

Depresyonun önemli semptomları, yaşlı toplulukta yaşayan nüfusta yaygındır. Depresif semptomlar ve engellilik, aynı kişinin içinde yaygın olarak ortaya çıkabilir, ancak depresif semptomların sonraki işlevsel düşüşe katkıda bulunup bulunmadığı netleştirilmemiştir.

Amaç, yaşlı kişilerde depresif semptomların sonraki fiziksel işlevdeki düşüşü artırıp artırmadığını belirlemektir.

Yöntem, Iowa ve Washington ilçelerinin topluluklarında yapılan 4 yıllık bir kohort çalışmasıdır. Katılımcılar, 1988'de ve 4 yıl sonra tekrar fiziksel performans testleri tamamlayan 1286 kişiydi.

Ana Çıktı Ölçütleri, başlangıç depresif semptomları, Epidemiyolojik Çalışmalar Merkezi Depresyon Ölçeği ile değerlendirildi. Fiziksel performans testleri, duruş dengesi değerlendirmesi, 2.4 metre (8 fit) zamanlanmış yürüyüş ve 5 kez sandalyeden kalkıp oturma hareketinin zamanlanmış testi içeriyordu.

Sonuçlar, başlangıç performans puanı, sağlık durumu ve sosyo-demografik faktörler ayarlandıktan sonra, artan depresif semptom seviyelerinin 4 yıl boyunca fiziksel performansın daha fazla düşüşünü öngördüğü (depresif ruh hali olanlarla olmayanlar arasında düşüş için oran, 1.55; %95 güven aralığı [CI], 1.02-2.34) görüldü. En yüksek işlevsel spektrumun ucunda olan ve hiçbir engeli bildirmeyen kişiler arasında bile, depresif semptomların şiddeti sonraki fiziksel performansın düşüşünü öngördü (düşüş için oran, 1.03; %95 CI, 1.00-1.08).

Sonuç, yaşlı kişilerin depresif semptom bildirenlerinin sonraki fiziksel düşüş riski daha yüksek olduğunu göstermektedir. Bu sonuçlar, depresif ruh halinin önlenmesi veya azaltılmasının yaşlı kişilerde işlevsel düşüşü azaltmada rol oynayabileceğini öne sürmektedir.


Foxk proteins repress the initiation of starvation-induced atrophy and autophagy programs

Otofaji, açlık durumuna yanıt olarak tetiklenen birincil katabolik süreçtir. Sitoplazmik bölmede otofajik düzenlemenin iyi anlaşıldığına rağmen, nükleer olayların da otofajinin indüklenmesi veya baskılanmasında rol oynadığı giderek daha netleşmektedir. Bununla birlikte, belirli bir diziye sahip transkripsiyon faktörlerinin otofaj gerektiren genlerin ifadesini nasıl düzenlediği konusunda kapsamlı bir anlayış eksikliği vardır. Burada, kas hücrelerinde ve fibroblastlarda otofajik transkripsiyon baskılayıcıları olarak Foxk proteinlerini (Foxk1 ve Foxk2) tanımlıyoruz. İlginç bir şekilde, Foxk1/2, kaslarda başka bir forkhead transkripsiyon faktörü olan Foxo3'ü dengelemek için hizmet eder, bu da otofajik ve atrofik hedeflerin bir kısmını indükler. Foxk1/2, kritik otofajik genlerin ifadesini sınırlamak için Sin3A-HDAC komplekslerini özelleştirerek histon H4'ün asetilasyonunu ve ifadesini kısıtlar. Şaşırtıcı bir şekilde, mTOR, Foxk1'in transkripsiyonal etkinliğini kolaylaştırarak özellikle besin zengin koşullarda temel otofaji seviyelerini sınırlamak için nükleer girişini kolaylaştırır. Çalışmamız, besin durumunu yorumlamak için mTOR'un antik bir, korunmuş mekanizmasını vurgular, bu da otofajiyi baskılamak için Foxk-Sin3 ile transkripsiyonel kontrol yoluyla esansiyel otofajik genlerin baskılanmasını sınırlar.


PRRSV receptors and their roles in virus infection

Porcin Reprodüktif ve Solunum Sendromu Virüsü (PRRSV), sınırlı bir hücre tropizmine sahiptir ve iyi farklılaşmış monosit/makrofaj hattındaki hücreleri, örneğin akciğer alveolar makrofajları ve Afrika yeşil maymun safra kesesi hücre hattı MA-104 ve türevleri, örneğin Marc-145, Vero ve CL-2621'i istila etmekten hoşlanır. Konak hücrelerine PRRSV enfeksiyonu aslında reseptör medyasyonlu endositoz ve çoğalma sürecidir. Hücre hatlarının PRRSV enfeksiyonuna izin verip vermemesi, hücresel reseptörlerin varlığı ve yokluğu tarafından belirlenir. Birkaç PRRSV izin vermeyen hücre hattı, örneğin BHK-21, PK-15 ve CHO-K1, rekombine reseptör proteinlerinin ifade edilmesiyle virüs enfeksiyonuna duyarlı hale geldiği gösterilmiştir. Bugüne kadar, heparin sülfat, sialoadhesin, CD163, CD151 ve vimentin, virüs bağlanması, içe alma veya kabuk çıkarma aşamalarında yer aldıkları için önemli PRRSV reseptörleri olarak belirlenmiştir. Her reseptör, farklı hücrelerde dağılım, virüs farklı enfeksiyon aşamalarında işlev ve viral proteinler veya genlerle etkileşim modeli ile karakterize edilir. Reseptörlerin ortak güçleri son zamanlarda özel işlevleri nedeniyle dikkat çekmektedir. PRRSV reseptörleri, virüs izolasyonu veya daha etkili aşı geliştirme için yeni antiviral reaktifler tasarlamak veya rekombine hücre hatları geliştirmek için hedefler haline gelmiştir, çünkü bu reseptörler virüsün genetik varyasyonuna kıyasla daha korunmuş dizilere sahiptir. Bu makalede, PRRSV reseptörlerinin rolü ve virüs ve reseptörler arasındaki moleküler etkileşim mekanizması incelenmektedir.


Kinetic Analysis Reveals the Fate of a MicroRNA following Target Regulation in Mammalian Cells

MikroRNA (miRNA) biyojeniği ve düzenlenmesiyle ilgili önemli ayrıntılar açığa çıkarıldı, ancak miRNA'nın hedef düzenledikten sonraki kaderi hakkında çok az şey biliniyor. Bu süreç hakkında içgörü elde etmek için, bir miRNA'nın biyojeniğinin sona ermesinden sonra ve bir hedefin düzenlenmesinde, Ago2 ile katalitik kesme olmayan bir hedefin düzenlenmesinde kinetik analiz gerçekleştirdik. Sürekli durumda ve bozulma sırasında miRNA ve hedef moleküllerinin sayısını nicel olarak ölçerek, her miRNA molekülünün en az iki hedef transkripti düzenleyebildiğini bulduk, bu da miRNA'nın hedefiyle birlikte kalıcı olarak ele geçirilmediğini ve miRNA düzenlemenin kesintisiz çoklu dönüşüm yolu olduğunu gösteren in vivo kanıtlar sağladı. Derin dizileme kullanarak, hedef düzenlemesi miRNA geri dönüşümünü sınırladığını ve miRNA'nın 3' ucuna posttranskripsiyonel modifikasyonlar teşvik ederek ve miRNA'nın bozulma hızını hızlandırarak miRNA'nın bozulma hızını hızlandırdığını gösterdik. Bu çalışmalar, miRNA düzenlemenin verimliliğine dair yeni içgörüler sağlıyor ve bir miRNA'nın çok sayıda transkripti nasıl düzenleyebileceğini açıklamaya yardımcı oluyor ve memelilerde miRNA bozulmasında özgüllüğü sağlayan mekanizmalardan birini belirtiyor.


Estimation of nuclear DNA content in plants using flow cytometry

Akış sitometri (FCM), DNA'ya seçici floresan kromlar kullanılarak bitkilerde nükleer DNA içeriğinin ölçülmesi için yaygın olarak kullanılan bir yöntemdir. Örnek hazırlama kolaylığı ve yüksek örnek işleme hızı, diğer yöntemlere kıyasla, örneğin Feulgen yoğunluk ölçümüne, genom boyutunun, üreme çokploidinin seviyesinin, nükleer replikasyon durumunun ve endopoliploidinin (polisomati) tahmininde genellikle daha uygundur. Burada, örnek hazırlama için dört protokol (tam hücre çekirdeklerinden oluşan suspansiyonlar) sunuyoruz ve FCM ile nükleer DNA miktarlarının analizini açıklıyoruz. Gerekli kimyasallar ve ekipman, ölçüm süreci, veri analizi ve bitkisel materyal ile karşılaşılan en sık sorunlar, örneğin ikincil metabolik maddelerin müdahalesi hakkında konuşuyoruz. İç ve dış standartlaşmanın amacı ve gerekliliği tartışılıyor. DNA miktarları ve genom boyutları için doğru terminolojinin kullanımının önemi vurgulanıyor ve temel ilkeleri açıklanıyor.


Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zoledronic acid.

AMAÇ Kemik metastazları olan hastalarda yapılan üç büyük, rastgeleleştirilmiş çalışma, zoledronik asit kullanımının kemikle ilgili olay riskini azalttığını son zamanlarda göstermiştir. Bu çalışmalar, bisfosfonat tedavisi sırasında kemik metabolizması ve klinik sonuç arasındaki ilişkiyi araştırmak için bir fırsat sunmaktadır. HASTALAR VE YÖNTEMLER 1.824 bisfosfonat tedavisi gören hastada idrarda N-telopeptid (Ntx) ve serum kemik alkaline fosfataz (BAP) ölçümleri alındı - 1.462 zoledronik asit alan (memeli, 490; prostat, 411; lenfoma, 210; küçük hücreli akciğer, 183; diğer, 168) ve 362 pamidronat alan (memeli, 254; lenfoma, 108). Bu keşifsel kohort analizi, hastaları Ntx'in temel ve en son seviyelerine göre düşük (< 50 nmol/mmol kreatinin), orta (50-99 nmol/mmol kreatinin) veya yüksek (> veya = 100 nmol/mmol kreatinin) olarak ve BAP'yi düşük (< 146 U/L) veya yüksek (> veya = 146 U/L) olarak gruplandırdı. Her grup için olumsuz klinik sonuçlara göre göreli riskler, çoklu olay ve Cox regresyon modelleri ile zaman içinde değişen kovaryantlar kullanılarak tahmin edildi. SONUÇLAR Yüksek ve orta Ntx seviyelerine sahip hastalar, düşük Ntx seviyelerine sahip hastalara kıyasla kemik komplikasyonları ve hastalığın ilerlemesi riskinde 2 kat artış gösterdi (tümleri için P < .001). Her kanser türü için yüksek Ntx seviyeleri, çalışmanın süresince ölüm riskinde 4-6 kat artışa ve orta Ntx seviyeleri, düşük Ntx seviyelerine kıyasla 2-4 kat artışa neden oldu (tümleri için P < .001). Kemik alkaline fosfataz da olumsuz klinik sonuçlara karşı riskte bazı korelasyon gösterdi. SONUÇ Kemik erimesi işaretçisi Ntx, bisfosfonat alan kemik metastazı hastalarında değerli bir prognost


Role of CD28-B7 interactions in generation and maintenance of CD8 T cell memory.

CD28-B7 etkileşiminin naif T hücrelerinin aktivasyonundaki rolü iyi bilinmektedir, ancak T hücre hafızasının oluşumu ve korunmasındaki önemi iyi anlaşılmamıştır. Bu çalışmada, birincil T hücre aktivasyonu ve bağışıklık hafızasının oluşumu ve korunmasında CD28-B7 etkileşimlerinin gerekliliğini inceledik. LCMV'ye özgü CD8 T hücre yanıtları, vahsi tip (+/+) ve CD28 eksik (CD28(-/-)) fareler arasında, akut bir LCMV enfeksiyonu sonrasında karşılaştırıldı. Birincil yanıt sırasında, her iki (+/+) ve CD28(-/-) farelerde LCMV'ye özgü CD8 T hücrelerinin önemli bir aktivasyonu ve genişlemesi görüldü. Bununla birlikte, hem baskın hem de alt baskın LCMV CTL epitoplarına karşı CD8 T hücre yanıtlarının büyüklüğü, CD28(-/-) farelerde +/+ farelere kıyasla yaklaşık 2-3 kat daha düşüktü; CD28 ile medyasyon edilen kostimülasyonun eksikliği, daha zayıf alt baskın epitoplara karşı CD8 T hücre yanıtlarının tercihli baskılanmasına yol açmadı. CD28(-/-) farelerde olduğu gibi, +/+ farelerde B7 ile medyasyon edilen kostimülasyonu engellemek için CTLA4-Ig tedavisi uygulandığında, anti-LCMV CD8 T hücre yanıtları da yaklaşık 2 kat azaldı. CD28/B7 etkileşimlerinin kaybı, CD8 T hücre hafızasının oluşumu ve korunmasında önemli bir etkiye sahip değildi; CD8 T hücre hafızasının büyüklüğü, CD28(-/-) farelerde +/+ farelere kıyasla yaklaşık 2 kat daha düşüktü. Ayrıca, CD28(-/-) farelerde, LCMV'ye özgü hafıza CD8 T hücreleri, in vivo normal homöostatik çoğalmaya sahipti ve koruyucu bağışıklık sağlıyordu. Bu nedenle, CD28 sinyalizasyonu, hafıza CD8 T hücrelerinin çoğalması ve korunması için gerekli değildir.


Systematic reviews from astronomy to zoology: myths and misconceptions.

Sistematik literatür incelemeleri, kanıt temelli karar vermeye yardımcı olmak için yaygın olarak kullanılır. Örneğin, rastgele kontrollü denemelerin incelemeleri, sağlık müdahalelerinin etkinliği hakkında soruları yanıtlamak için düzenli olarak kullanılır. Sistematik incelemelerin kanıt temelli tıptaki temel taşı olarak yüksek profilli olmalarına rağmen, amaçları ve yöntemleri hakkında birkaç yanlış anlayış ortaya çıkmıştır. Bunlar arasında, sistematik incelemelerin yalnızca rastgele kontrollü denemelere uygulanabileceği ve diğer kanıt türleriyle, örneğin, rastgele olmayan çalışmalar veya nitel araştırma sonuçlarından başa çıkamayacağına dair inanç yer alır. Sistematik literatür incelemesi, kanıtları bulma, değerlendirme ve sentezleme yöntemidir. Sağlık müdahalelerinin etkinliğinin değerlendirilmesinde düzenli olarak güncellenen sistematik incelemelerin değeri, Antman ve meslektaşları tarafından çarpıcı bir şekilde gösterilmiştir. Onlar, inceleme makalelerinin, güncellenmiş bir sistematik inceleme tarafından belirlenen tedavi gelişmelerini belirtmediğini göstermiştir.1 Yaklaşık bir çeyrek yüzyıl önce, Gene Glass, birincil çalışmaların sonuçlarının nicel sentezi için "meta-analiz" terimini ortaya atmıştır.2 Bununla birlikte, literatür incelemesinde önyargıyı sınırlamak için açık çabaların önemi, sosyal bilimciler tarafından en azından 1960'lardan beri vurgulanmıştır.3 Son yıllarda, sistematik incelemeler sağlık hizmetleri araştırmasında önemli bir rol bulmuş ve kanıt temelli yaklaşımlardan karar vermeye olan artan ilgi, kullanımlarının artmasını muhtemel kılmaktadır. Herkes sistematik incelemelerin gerekli veya arzu edilir olduğuna katılmıyor ve klinik uygulamalardan uzaklaştıkça sistematik incelemeler hakkında şüphecilik artmaktadır. Sistematik incelemelerin daha geniş bir rolüne karşı çıkan birkaç yaygın argüman vardır ve bu argümanlar genellikle sistematik incelemelerin tarihi, amacı, yöntemleri ve kullanımları hakkında büyük yanlış anlamalara dayanmaktadır. Ben sekiz yaygın miti …


Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model.

Pertusis, bakteriyel patojen Bordetella pertussis tarafından neden olan yüksek derecede bulaşıcı bir solunum hastalığıdır. Amerika Birleşik Devletleri'nde pertusis oranları yükseliyor ve 2012'de 42.000 vaka ile 50 yıllık zirveye ulaştı. Pertussis'in yeniden ortaya çıkışının tam olarak anlaşılmadığı düşünülse de, mevcut akselerlu pertussis (aP) aşılarının kolonizasyonu ve bulaşmayı önlemede başarısız olduğu hipotezini öne sürüyoruz. Hipotezimizi test etmek için, bebek maymunlar 2, 4 ve 6 aylık yaşlarda aP veya bütün hücreli pertussis (wP) aşıları ile aşılanmış ve 7 aylıkken Bordetella pertussis ile zorlanmışlardır. Enfeksiyon, nazofarenks yıkıntılarında kolonizasyonun ölçülmesi, leukositozun ve semptomların izlenmesi ile takip edilmiştir. aP ile aşılanan maymunlar şiddetli pertussis ile ilişkili semptomlardan korunmuş olsa da kolonizasyondan korunmamış, enfeksiyonu daha hızlı temizlemediler ve aşı almamış temaslara kolayca B. pertussis ile bulaştılar. wP ile aşılama, naif ve aP ile aşılanan hayvanlara kıyasla daha hızlı temizlenmeye neden oldu. Karşılaştırma olarak, daha önce enfekte olmuş hayvanlar sekonder enfeksiyon sırasında kolonize olmadılar. Tüm aşılanmış ve daha önce enfekte olmuş hayvanlarda güçlü serum antikor yanıtları olmasına rağmen, T hücre bağışıklığı açısından önemli farklılıklar bulduk. Daha önce enfekte olmuş hayvanlar ve wP ile aşılanan hayvanlar, B. pertussis'e özgü güçlü Th17 ve Th1 hafıza hücrelerine sahipken, aP aşısı Th1/Th2 yanıtı indükledi. aP'nin, doğal enfeksiyona neden olan bağışıklık yanıtına uymayan bir yanıt indüklemesi, kolonizasyonu veya bulaşmayı önlemede başarısız olmasının olası bir açıklamasını sunuyor ve pertussis'in kontrolünün iyileştirilmiş aşıların geliştirilmesi gerekliliğini öne sürüyor.


Specific and cooperative binding of E. coli single-stranded DNA binding protein to mRNA.

E. coli'nin tek iplikli DNA bağlayıcı proteininin çeşitli RNA'lar ile florometrik titrasyonu, proteinin kendi mRNA'sına özel ve işbirlikçi bir şekilde bağlandığını gösterdi. Bağlanma, ssb ve bla'nın in vitro ifadesini inhibe etti ancak nusA'yı inhibe etmedi. Bu inhibisyon, SSB'nin fizyolojik konsantrasyonunda gerçekleşir. Proteinin gen düzenlemedeki işlevi tartışılır.


ACAM2000™: The new smallpox vaccine for United States Strategic National Stockpile

Çok küçük veba, 30 yıldan fazla bir süre önce ortadan kaldırıldı, ancak biyoterörle ilgili artan endişeler, çok küçük veba ve çok küçük veba aşısını yeniden ön plana çıkardı. Amerika Birleşik Devletleri'nde daha önce lisanslı çok küçük veba aşısı, Dryvax (Wyeth Laboratuvarları, Inc.), çok etkiliydi, ancak tüm mevcut ABD nüfusunu aşılamak için yeterli tedarik yoktu. Ayrıca, Dryvax'ın virülansı değişen bir virüs havuzundan oluştuğu ve inek derisinde yetiştirildiği için tartışmalı bir güvenlik profiline sahipti, bu da gereksiz bir kontaminasyon riski oluşturuyordu. Bu nedenle, ABD hükümeti son zamanlarda geliştirilmiş bir canlı vaccinia virüsü çok küçük veba aşıları destekledi. Bu girişim, Dryvax'ın tek plakalı saflaştırılmış bir vaccinia virüsü türevi olan ACAM2000'in (Acambis, Inc.) geliştirilmesine yol açtı, bu da hücre kültüründe aseptik olarak çoğaltıldı. 2008'de raporlanan ön klinik ve klinik denemeler, ACAM2000'in Dryvax'a kıyasla benzer bir bağışıklık uyandırdığını ve benzer bir sıklıkta yan etkilere neden olduğunu gösterdi. Ayrıca, Dryvax gibi, dikkatli kardiyak taramadan sonra ACAM2000 aşılamasının miokardit ve perikardit oranının beklenenden yüksek olduğu görüldü. ACAM2000, Ağustos 2007'de ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylandı ve Şubat 2008'de tüm çok küçük veba aşılamaları için Dryvax'ın yerini aldı. Şu anda, ABD Stratejik Ulusal Stokta 200 milyondan fazla ACAM2000 dozu üretildi. Bu ACAM2000 incelemesi, bu yeni çok küçük veba aşısının üretimi, karakterizasyonu, klinik denemeleri ve yan etkilerini ele almaktadır.


Risk of malignant neoplasms in patients with pulmonary sarcoidosis.

ARKA PLAN 20 yıldan fazla bir süredir, sarkozoz ve kötücül hastalıklar arasındaki ilişki, özellikle lenfoma ve akciğer kanseri, yanlış sınıflandırma endişesi ile tartışılmaktadır. Bu çalışmanın amacı, ulusal nüfus tabanlı kanser kayıtlarına bağlanarak, sarkozozlu bir hasta grubunda kötücül hastalıkların incidansını analiz etmektir. YÖNTEM Çalışma grubu, 254 hasta ile oluşmuştur ve bu hastalar, ölüm, göç veya 31 Aralık 1992 (önceki tarihe göre hangisi daha erken gelirse) tarihine kadar orta değer 25 yıl boyunca takip edilmiştir. Beklenen kanser vakalarının sayısı, Danimarka Kanser Kaydı'ndan alınan yıllık yaş ve cinsiyet spesifik kanser oranları kullanılarak hesaplanmıştır. SONUÇLAR 36 kanser kaydı yapılmıştır, bunlardan 3'ü sarkozoz olarak yanlış sınıflandırılmıştır, bu da 33 gerçek kanseri 23 beklenen kansere (standartlaştırılmış incidans oranı (SIR) = 1.4; %95 güven aralığı 0.99-2.0) kıyasla bırakır. Beş akciğer kanseri gözlemlenmiştir, bu da 2.5 beklenen vakaya kıyasla 2.0 SIR ( %95 güven aralığı 0.7-4.7) verir. Lenfoma vakası olmamıştır ve sadece bir lösemi vakası vardır. İki vaka ile farenks kanserlerinde önemli bir fazla sayı gözlemlenmiştir (SIR = 15.4; %95 güven aralığı 1.7-56). SONUÇ Bu çalışma, sarkozoz ve kötücül hastalıklar arasındaki ilişki teorisini desteklemez ve diğer çalışmaların böyle bir ilişki gösterdiğinin ana nedeni, seçici önyargı ve yanlış sınıflandırma olmalıdır.


Rps14 haploinsufficiency causes a block in erythroid differentiation mediated by S100A8 and S100A9

5q silinmesi (del(5q)) alt tip myelodispastik sendromda (MDS) bozulmuş eritropoezis, RPS14'ün heterozigot silinmesiyle bağlantılıdır, bu gen ribozomal protein küçük alt birim 14'ü kodlar. Rps14'ün koşullu inaktivitesini sağlayan fareler ürettik ve p53 (farelerde Trp53 tarafından kodlanır) bağımlı bir eritroid farklılaşma bozukluğu olduğunu kanıtladık, bu da polikromatikten ortokromatik eritroblastlara geçişte apoptoza neden olur. Bu bozukluk, yaşa bağlı ilerleyici anemi, megakaryosit displazisi ve hematopoetik kök hücre (HSC) istirahatinin kaybına yol açtı. Nicel proteomik değerlendirmesine göre, mutlu eritroblastlar, özellikle S100a8 ve S100a9 heterodimerik kalsiyum bağlayıcı proteinleri içeren bağışıklık sistemi işaretleme proteinlerinin daha yüksek seviyelerini ifade etti. S100a8, mutlu eritroblastlarda, monositlerde ve makrofajlarda ifadesinin artmasıyla, Rps14 silinmesiyle neden olan eritroid bozukluğun işlevsel olarak dahilidir, ve rekombinan S100a8'in eklenmesi, normal eritroid hücrelerde farklılaşma bozukluğuna yetecek kadar güçlüydü, ve S100a8 ifadesinin genetik inaktivasyonu, Rps14-haploinsüficient HSC'lerin eritroid farklılaşma bozukluğunu kurtardı. Verilerimiz, del(5q) MDS'deki Rps14 haploinsuffisansı, bağışıklık sisteminin etkinleşmesiyle ve S100A8-S100A9 ifadesinin indüklenmesiyle, p53 bağımlı eritroid farklılaşma bozukluğuna bağlıdır.


A Microtubule Interactome: Complexes with Roles in Cell Cycle and Mitosis

Mikrotüplü (MT) sitoplazmik iskelet, hücre fonksiyonunun birçok yönünü desteklemek için gereklidir, bunlara içsel maddelerin taşınması, hücre polaritesinin korunması ve mitozun düzenlenmesi dahildir. Bu fonksiyonlar, MT'lere bağlanarak özelliklerini değiştiren MT ilişkili proteinler (MAP'ler) tarafından koordine edilir. Drosophila embriyolarının erken aşamalarında, MT kosedimentasyon testi ile birlikte 1D ve 2D PAGE ve kütle spektrometresi kullanarak 250'den fazla MAP tanımladık. Bu yaklaşımla izole edilen yeni MAP'lerin hücresel fonksiyonlarını analiz etmek için iki tamamlayıcı yöntem kullandık. İlk olarak, MT organizasyonunda rol oynayan 21 daha önce karakterize edilmemiş geni belirlemek için RNA müdahalesi (RNAi) ekranı gerçekleştirdik. İkinci olarak, protein etkileşim verilerine dayalı ikili protein etkileşim analizi yaparak MAP'lerin olası etkileşim ağlarını ürettik. Her iki yaklaşımı da birleştirerek, hücre döngüsü düzenlemesi ve mitozda potansiyel olarak önemli rollere sahip MAP komplekslerini tanımladık ve doğruladık. Bu çalışma, bu çok disiplinli yaklaşımla biyolojik olarak anlamlı verilerin elde edilebileceğini ve hücre bölünmesinde önemli görünen birçok yeni MAP'in tanımlandığını göstermektedir.


Structure of the Guanine Nucleotide Exchange Factor Sec7 Domain of Human Arno and Analysis of the Interaction with ARF GTPase

Sec7 ile ilişkili guanin nükleotit değişimi faktörleri (GEF'ler), ARF GTPazını GTP bağlı, membran ilişkili bir forma dönüştürerek Golgi zar yüzeyinden vesikül oluşumu başlatırlar. Burada, insan ARF1 için bir GEF olan Arno'nun katalitik Sec7 homoloji alanının 2.2 Å çözünürlükte kristal yapısını rapor ediyoruz. Sec7 alanı, filogenetik olarak korunmuş belirgin bir hidrofobik oyukla birlikte, tüm helikslerden oluşan uzanmış bir proteindir. Yapı temelli mutajeniz, oyuk ve bir yanındaki korunmuş döngüyü ARF ile etkileşim yüzeyi olarak belirler. ARF1 üzerindeki Sec7 alanının etkileşim yerleri daha sonra protein ayak izleme deneyimleriyle haritalanmıştır, bu da ARF GTPazları ve Sec7 alan değişimi faktörleri arasındaki etkileşimi açıklayan bir modele yol açmıştır.


Brief Communication Repeated Cocaine Administration Increases Voltage-Sensitive Calcium Currents in Response to Membrane Depolarization in Medial Prefrontal Cortex Pyramidal Neurons

Medya ön frontal korteks (mPFC), kokain bağımlılığında kritik bir rol oynar. Bununla birlikte, kokain bağımlılığında mPFC'nin işlevsel olarak nasıl dahil olduğunu açıklayan kanıtlar hala eksiktir. Son araştırmalar, tekrarlanan kokain uygulamasının piramitli mPFC nöronlarında çeşitli nöroadaptasyonlar indirdiğini ortaya koymuştur, bunlara voltaj kapılı K+ akımları (VGK) ve olası bir voltaj duyarlı Ca2+ akımları (I(Ca)) artışı dahildir. Burada, hem beyin dilimlerinde hem de taze ayrıştırılmış hücrelerde kayıtlar yaparak, kronik kokain tedavisinden sonra kısa veya uzun süreli çekilme sırasında I(Ca) mPFC piramitli nöronlarda değişip değişmediğini belirledik. Ayrıca, VGK'ların Ca2+ plato potansiyellerinin oluşumunu düzenlemedeki kritik rolü de mPFC nöronlarında incelendi. Tekrarlanan kokain uygulaması, 3 günlük çekilmeden sonra mPFC nöronlarında uyaranla tetiklenen Ca2+ plato potansiyellerinin süresini önemli ölçüde uzattı ve hücre içi I(Ca) seviyesini artırdı. Seçici L-tipi Ca2+ kanal blokajı nifedipin, hem tuzlu hem de kokain çekilmesinden sonra mPFC nöronlarında Ca2+ plato potansiyellerinin eşik değerini önemli ölçüde artırdı ve süresini ve amplitüdünü azalttı. Bununla birlikte, tuzlu ve kokain çekilmesinden sonra L-tipi Ca2+ kanal blokajına maruz kalan nöronlar arasında Ca2+ potansiyellerinin artmış eşik değeri, azaltılmış süresi ve azalmış amplitüdü arasında anlamlı bir fark yoktu. Ayrıca, 2-3 haftalık çekilmeden sonra Ca2+ potansiyellerinde amplitüde artışı da gözlemlendi, ancak uzatılmış süre devam etti. Bu bulgular, kronik kokain maruziyetinin, özellikle aktif L-tipi Ca2+ kanalları aracılığıyla, rat mPFC piramitli nöronlarında uyaranlara karşı I(Ca) duyarlılığını kolaylaştırdığını göstermektedir.


Rational Extension of the Ribosome Biogenesis Pathway Using Network-Guided Genetics

Ribozomların biyojenesi, tüm ökaryotlarda korunmuş temel bir hücresel süreçtir ve ribozom bileşenlerinin montajı, modifikasyonu ve hücre içi çeşitli bölümlere taşınması için >170 genin gerektirdiği bilinmektedir. Yoğun çalışma rağmen, bu yolun birçok ek geni içerdiği tahmin edilmektedir. Burada, son fonksiyonel genomik ve proteomik çalışmaların avantajlarından yararlanan ve biyolojik süreçlerle aday genleri ilişkilendiren ağa yönlendirilmiş genetikler yaklaşımını kullanarak ek ribozom biyojenesi genlerini bilgisayar ortamında tanımlıyoruz. Yaklaşık 100 aday genin deneysel olarak değerlendirildiği bir dizi testte, en az 15 yeni genin katılımını doğruladık, bunlardan bazıları daha önce karakterize edilmemiş genlerdir (YDL063C, YIL091C, YOR287C, YOR006C/TSR3, YOL022C/TSR4). Yeni genleri, ribozom alt biriminin olgunlaşması, ribozom parçacığının ilişkili olması ve ribozom alt biriminin nükleer dışa çıkması gibi belirli yönlerle ilişkilendiriyoruz ve 5S, 7S, 20S, 27S ve 35S rRNA'ların işlenmesinde özellikle gerekli olan genleri belirtiyoruz. Bu sonuçlar, ribozom biyojenesi ile mRNA splisleme arasındaki yeni bağlantıları ortaya koyuyor ve bu yolun %10'un üzerinde yeni geni-çoğunlukla insan ortologlarına sahip-ekliyor, bu da evrensel olarak korunmuş bir ökaryotik sürecin anlayışımızı önemli ölçüde genişletiyor.


Quantifying Transmission Investment in Malaria Parasites

Birçok mikroparazit, yeni ev sahiplerini enfekte etmek için uzmanlaşmış yaşam evrelerine sahiptir, bu nedenle bir parazit popülasyonunun alt kümesi, çoğalmayı bırakıp iletim biçimlerine dönüşmek zorundadır. İletim evresi üretimi, enfekte edicilik, ev sahibi sömürme ve tıbbi müdahaleler gibi ilaç tedavisi etkisini etkiler. Halk sağlığı çabalarına hem epidemiyolojik hem de evrimsel zaman dilimlerinde nasıl yanıt vereceklerini tahmin etmek, iletim stratejilerini anlamayı gerektirir. Bu stratejiler nadiren doğrudan gözlemlenebilir ve genellikle enfeksiyon dinamiklerinden çıkarılmalıdır. Sıtma için bir vaka çalışması olarak, daha önce açıklanan yöntemleri, bir ev sahibi enfeksiyon dinamikleri modelinde oluşturulan simüle edilmiş verilere karşı test ediyoruz, burada gerçek iletim yatırımı bilinir. Mevcut yöntemlerin yetersiz ve potansiyel olarak çok yanıltıcı olduğunu gösteriyoruz. Ana zorluk, farklı parazit nesillerinden üretilen iletim evrelerini ayırmaktır. Yeni bir yaklaşım geliştiriyoruz ve bu, simüle edilmiş verilerde çok daha iyi performans gösteriyor. Bu yaklaşımı, tek bir Plasmodium chabaudi suşuyla enfekte farelerdeki gerçek verilere uyguluyoruz ve iletim yatırımı sıfırdan %20'ye kadar değiştiğini, bazı ev sahiplerde zaman içinde değişken yatırıma dair kanıtlar olduğunu tahmin ediyoruz. Bu desenler, hatta ev sahibi genetikleri ve diğer çevresel faktörler kontrol edilen deneysel enfeksiyonlarda bile parazitlerin iletim yatırımı konusunda çarpıcı farklılıklar gösterebileceğini öne sürüyor.


Roles of induced expression of MAPK phosphatase-2 in tumor development in RET-MEN2A transgenic mice

RET tirozin kinaz genindeki germin mutasyonları, çoklu endokrin neoplazi 2A ve 2B (MEN2A ve MEN2B) gelişiminin sorumlusu. Ancak, mutan RET tarafından aracılık edilen sinyal belirleyen temel ilkelerin bilgisi hala belirsizdir. Burada, transgenik farelerde gelişen karcinomlarda mitojen aktif edilmiş protein kinaz fosfataz-2 (MKP-2) seviyelerinin arttığını bildiren bir çalışma sunuyoruz. MKP-2 ifadesi, sadece RET-MEN2A veya RET-MEN2B mutan proteinler tarafından değil, aynı zamanda endojen RET'in liganı glial hücre hattı türetilmiş nörotrofik faktör (GDNF) tarafından etkinleştirilmesiyle de tetiklenmiştir. MKK-f hücre hattı, RET-MEN2A transgenik farede gelişen meme tümöründen türetilmiştir ve MKP-2 ifadesi de bu hücre hattında gözlemlenmiştir. MKP-2 inhibisyonu, hem in vitro hem de in vivo MKK-f hücrelerinin proliferasyonunu azaltmıştır ve bu etki, siklin B1 ifadesinin baskılanmasıyla aracılanmıştır. Ayrıca, MKP-2'nin MEN2A hastalarından türetilen medullary tiroid kanserlerinde yüksek düzeyde ifade edildiğini bulduk. Bu bulgular, mutan RET'in alt akışında onkogenik sinyaldeki artışın hücre döngüsünün düzenlenmesinde kritik bir rol oynayan MKP-2'nin artan ifadesini öne sürmektedir.


Effects of repeated social stress on leukocyte distribution in bone marrow, peripheral blood and spleen

Farklı vücut kompartmanları arasında lökosit dolaşımı, bir antijenin algılanmasını sağlayan ve bağışıklık sisteminin hızlı ve etkili bir tepki vermesini sağlayan önemli bir gözetim işlevine sahiptir. Grupta yaşayan erkek farelerin, her gün, şiddetli bir eş türüne karşı tekrarlanan sosyal yenilgi, lökosit dolaşımını önemli ölçüde değiştirdi ve kemik iliği, periferik kan ve dalakta bağışıklık hücrelerinin kademeli yeniden dağıtımına yol açtı. Stresörle tekrarlanan maruz kalma, 2, 4 veya 6 gün boyunca, kemik iliğinde hücre mobilizasyonu ve artmış mielopoezis ile ilişkiliydi ve bu da dolaşım ve dalakta nötrofil ve monositlerin birikimiyle eşleşti. Kemik iliği ve kanlarda B hücrelerinin önemli bir azalması, dalaktaki B hücrelerinin artışıyla ilişkiliydi, bu da bu hücre türünün dalaka yönlendirildiğini gösteriyordu. Buna karşılık, T hücreleri bu bağışıklık kompartmanlarında belirgin şekilde azaltıldı. Kemik iliğinden dalaka CD11b+ lökositlerin (yani monositler/makrofajlar ve nötrofil) rekrut edilmesi, tekrarlanan sosyal yenilgi bağlamında rapor edilen farenin dalaktaki işlevsel kortikosteroid direnci gelişmesinde kritik bir rol oynayabilir.


Lentivirally transduced dendritic cells as a tool for cancer immunotherapy.

ARKA PLAN Dendritik hücreler (DC), bağışıklık sisteminin profesyonel antijen sunan hücreleri olup, naif T hücrelerini etkin bir şekilde başlatmak için tam donanımlı ve bu nedenle kanser immünoterapisi için hayati öneme sahip bileşenlerdir. YÖNTEMLER İnsan DC'lerin transdüksiyon verimliliğini etkileyen birkaç öğe (cPPT, trip, WPRE, SIN) test ettik. İnsan ve fareli DC'ler, fenotip ve işlevlerini değerlendirmek için tNGFR'yi kodlayan lentiviral virüslerle transdüksiyonu aldı. İnsan DC'ler, huIi80MAGE-A3'ü kodlayan lentiviral virüslerle ve fareli DC'ler, huIi80tOVA ile transdüksiyonu test etmek için kullanıldı. SONUÇLAR Trip elementini içeren kendi inaktifleşen (SIN) bir lentiviral vektör, insan DC'leri transdüksiyon açısından en verimli olanıydı. DC'lerin trip/SIN tNGFR'yi kodlayan lentiviral vektörlerle MOI 15 ile transdüksiyonu, olgun DC'lerin %94,6'ya (fareli) ve %88,2'ye (insan) kadar istikrarlı gen ifadesine yol açtı, ancak canlılık, fenotip ve işlevi bozmadı. İnsan huIi80MAGE-A3 ile transdüksiyonu yapılan DC'ler, MAGE-A3'e özgü CD4(+) ve CD8(+) T hücre klonlarını uyarabildi ve hem MAGE-A3'e özgü CD4(+) hem de CD8(+) T hücrelerini in vitro başlatabildi. Fareli huIi80tOVA ile transdüksiyonu yapılan DC'ler, in vitro MHC sınıf I ve sınıf II bağlamında OVA peptidlerini sunabildi ve in vivo OVA'ya özgü sitotoksik T lenfosit tepkisini indükledi, bu da OVA'yı ifade eden tümör hücrelerine karşı sonraki meydan okumaya karşı koruyucuydu. SONUÇ İnsan ve fareli DC'lere lentiviral vektörler kullanılarak verimli gen transferi sağlandığını ve bu DC'lerin in vitro ve in vivo antijen-özgü bağışıklık tepkilerini uyarabildiğini gösterdik. Transfer vektörünün bileşimi, transdüksiyon verim


Global Reorganization of Replication Domains During Embryonic Stem Cell Differentiation

Memelilerde DNA çoğaltılması, S aşamasının belirli zamanlarında, megabaz boyutundaki kromozom bölümlerini çoğaltan replikon kümelerinin eşzamanlı ateşlenmesiyle düzenlenir. Sitogenetik çalışmalar, bu "replikon kümelerinin" alt kromozomal birimler olarak birleştiklerini ve birden fazla hücre nesli boyunca varlığını sürdürdüğünü gösterir, ancak bu birimlerin moleküler sınırları hala belirsizdir. Ayrıca, farklılaşma sırasında çoğaltma zamanındaki değişikliklerin ve bunların transkripsiyon değişiklikleriyle olan ilişkisinin ne ölçüde sistematik olarak araştırıldığı bilinmemektedir. Fareli embriyonik kök hücreler (mESCs) ve sinir öncüsü hücrelerine farklılaşmadan önce ve sonra yüksek çözünürlüklü çoğaltma zamanı profilleri oluşturduk. Çoğaltma alanlarını, "çoğaltma alanları" olarak adlandırdığımız, büyük başlangıçsız segmentler olarak ayırt ettiğimiz, geçiş bölgeleriyle birlikte kromozomları çok megabazlık alanlara bölme gösterdiğimizi kanıtlıyoruz. Çoğaltma alanlarının moleküler sınırları, uzak akraba kök hücre hatları ve indüklenmiş pluripotent kök hücreler arasında dikkat çekici bir şekilde korunmaktadır. Beklenmedik bir şekilde, kök hücre farklılaşması, daha büyük eşzamanlı çoğaltılan birimlere küçük farklı çoğaltan alanların konsolidasyonunu takiben, çoğaltma zamanı, isokor GC içeriği ve LINE-1 transpozisyon elementlerinin yoğunluğu ile daha iyi hizalanmış, ancak gen yoğunluğu ile değil. Çoğaltma zamanındaki değişiklikler, zayıf promotörlerde güçlü promotörlerden daha fazla, transkripsiyon değişiklikleriyle koordineliydi ve alt nükleer konumda yeniden düzenlemelerle birlikteydi. Sonuç olarak, çoğaltma profilleri hücre tipine özgüdür ve bu profillerdeki değişiklikler, farklılaşmanın sırasında büyük değişiklikler gösteren kromozom bölümlerini ortaya çıkarır. Ayrıca, daha küçük çoğaltma alanları ve isokor çoğaltma zamanı geçiş bölgelerinin daha yüksek yoğunluğu, pluripotent durumun yeni bir özelliğini tanımlar.


Molecular characterization of the yeast meiotic regulatory gene RIM1.

Yastık mayası Saccharomyces cerevisiae'de genetik çalışmalar, RIM1 geninin meiyozun pozitif düzenleyicisi kodladığını öne sürmektedir. rim1 mutasyonları, IME1'in ifadesini azaltır, bu da birçok meiyotik genin ifadesi için gereklidir ve bu nedenle meiyozda ve spor oluşumunda kısmi bir kusurlara yol açar. RIM1'in dizisini ve kodlamasının işlevsel analizini rapor ediyoruz. RIM1 gen ürünü (RIM1), C2H2 zink parmakları benzemeyen üç bölgeye sahiptir. Her bir olası zink parmakındaki cistein yerine serin koymak, RIM1 işlevini ortadan kaldırır. RIM1'in karboksil-sonu, asidik amino asitlerle zengindir ve tam RIM1 aktivitesi için gereklidir. RIM1 ayrıca cAMP bağımlı protein kinaz (cAPK) fosforilasyon siteleri için iki olası yere sahiptir. Bir sitede, serin yerine alanin koymak RIM1 aktivitesini etkilemez; diğer sitede, bu değiştirme aktiviteyi bozar. RIM1'in bu analizi, proteinin bir transkripsiyonel aktivatör olarak işlev görebileceğini öne sürmektedir. Klonlanmış RIM1 genini kullanarak, tam bir rim1 silinimi yarattık. Bu null alel, daha önce izole edilmiş rim1 mutasyonları gibi, meiyozda kısmi bir kusurlara neden olur. RIM1'in yanı sıra, IME1'in maksimum ifadesi, MCK1 ve IME4 gen ürünlerine bağlıdır. rim1, mck1 ve ime4 mutasyonlarıyla ilişkili kusurlar, bir meiyotik raporör geni (ime2-lacZ) ifadesinde ve sporülasyonunda gözlemlenen kusurlara eklenir. Bu bulgular, RIM1'in MCK1 ve IME4'den bağımsız olarak IME1 ifadesini uyarmada rol oynadığını öne sürmektedir.


Butyrate greatly enhances derivation of human induced pluripotent stem cells by promoting epigenetic remodeling and the expression of pluripotency-associated genes.

Burada, doğal olarak oluşan bir yağ asidi olan butiratın, insan yetişkin veya fetüs fibroblastlarından indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPS) hücrelerinin elde edilmesinde büyük ölçüde verimliliği artırdığını bildiriyoruz. Geçici butirat tedavisi sonrası, 4 ila 5 yeniden programlama genini ifade eden retroviral veya piggyBac transpozon vektörleri kullanılarak iPS hücrelerinin elde etme verimliliği 15 ila 51 kat arttı. Butirat uyarıcı, KLF4 veya MYC transgeninin yokluğunda yeniden programlamada 100 ila 200 kat daha dikkat çekiciydi. Butirat tedavisi, 3 veya 4 retroviral vektör veya tek bir piggyBac DNA transpozon vektörü ile kurulan iPS hücre hatlarının özelliklerini olumsuz etkilemedi. Bu karakterize edilmiş iPS hücre hatları, hem piggyBac hem de retroviral vektörlerle elde edilen, normal karyotiplere ve pluripotansa sahip. Derinlemesine butirat uyarıcısının mekanizmalarını anlamak için, kurulan iPS hücreleri ve yeniden programlamanın ara aşamalarında hücreler üzerinde gen ifadesi ve promotör DNA metilasyonu mikroarray'leri ve diğer epigenetik analizler gerçekleştirdik. Yeniden programlamanın 6 ila 12. günleri arasında, butirat tedavisi histon H3 asetilasyonu, promotör DNA demetilasyonu ve endojen pluripotansya ile ilişkili genlerin ifadesini artırdı, bunlardan DPPA2, butirat uyarıcısının yerine kısmen geçebilen aşırı ifade edilen bir gen. Bu nedenle, hücre geçirgen bir küçük molekül olan butirat, hücresel yeniden programlamanın moleküler mekanizmalarını daha fazla araştırmak için basit bir araç sağlar. Ayrıca, butirat uyarıcı, daha az yeniden programlamaya dirençli olan çeşitli insan yetişkin somatik hücreleri, örneğin hastalardan alınan hücreler için verimli bir yeniden programlama yöntemi sunar.


Nanoparticle conjugation of CpG enhances adjuvancy for cellular immunity and memory recall at low dose.

Alt birim aşılarında güçlü CD8(+) T hücre yanıtları arzu edilir, ancak makul adjuvant dozlarında elde etmek zordur. Gösteriyoruz ki, adjuvanı lenf düğümü (LD) hedefleyerek, çok küçük polimerik nanopartiküller (NP'ler) aracılığıyla, intradermal enjeksiyonun ardından hızla LD'ye drenaj yapan, düşük dozlarda adjuvant etkinliğini önemli ölçüde artırır. CpG-B veya CpG-C oligonükleotitlerini NP'lere bağlamak, ayrı NP'lerde kodeliverilen adjuvant ve antijeni çapraz sunan dendritik hücrelerde daha iyi çift hedeflemeye yol açtı. Bu da dendritik hücre olgunlaşmasını ve T yardımcı 1 (Th1) sitokin sekresyonunu artırdı, bu da daha güçlü efektör CD8(+) T hücre etkinleşmesini, gelişmiş sitolitik profillerle ve özellikle daha güçlü hafıza geri çağırma ile tetikledi. Sadece 4 μg CpG ile, NP-CpG-B, 4 ay sonra aşılamadan sonra bile, sinerjik tümör zorlamasına karşı fareleri önemli ölçüde koruyabildi, serbest CpG-B'ye kıyasla. Birlikte, bu sonuçlar nanokapsüllerin, güçlü ve uzun süreli hücre bağışıklığı indüklemek için düşük dozda adjuvant etkinliğini artırabileceğini gösteriyor.


Induction of pluripotent stem cells by defined factors is greatly improved by small-molecule compounds

Fare ve insan somatik hücrelerin yeniden programlanması, transkripsiyon faktörlerinin ektoik ifadesi ile elde edilebilir, ancak düşük verimlilikte. Rapor ettiğimiz gibi, DNA metiltransferaz ve histon deasetilaz (HDAC) inhibitörleri yeniden programlama verimliliğini artırır. Özellikle, HDAC inhibitörü olan valproik asit (VPA), Oct4-GFP raporörü kullanarak yeniden programlama verimliliğini 100 kat daha artırır. VPA aynı zamanda onkogen c-Myc'in eklenmesine gerek kalmadan çok verimli bir şekilde çoklu potansiyel kök hücrelerin indüklenmesini sağlar.


Noninvasive ventilation for treatment of acute respiratory failure in patients undergoing solid organ transplantation: a randomized trial.

Noninvazif solunum desteği (NIV), akut solunum yetmezliği olan hastalarda endotracheal entübasyon oranlarının daha düşük olduğu ile ilişkilendirilmiştir.

Amaç: Akut hipoksik solunum yetmezliği olan organ nakli alıcılarında endotracheal entübasyonu önlemek için NIV'yi standart tedavi ile karşılaştırmak.

Tasarım ve Yer: 14 yataklı, genel yoğun bakım ünitesi olan bir üniversite hastanesindeki bir üniversite hastanesinde yapılan önsel rastgele bir çalışma.

Hastalar: 1995 Aralık'tan 1997 Ekim'e kadar yapılan 238 organ nakli hastasından 51'i akut solunum yetmezliği için tedavi edildi. Bu hastaların 40'ı uygun ve 20'si her gruba rastgele atandı.

Intervansiyon: Noninvazif solunum desteği vs. standart tedavi ile ek oksijen yönetimi.

Ana Sonuç Ölçümleri: Çalışma süresince herhangi bir zamanda endotracheal entübasyon ve mekanik solunum ihtiyacı, girişte mevcut olmayan komplikasyonlar, solunum desteği süresi, hastanede kalma süresi ve yoğun bakım ünitesi ölüm oranı.

Sonuçlar: Çalışmaya girişte iki grup benzerlik gösterdi. Tedavi başlangıcında, NIV grubundaki 14 hasta (70%) ve standart tedavi grubundaki 5 hasta (25%) PaO2/FiO2 oranında iyileşme gösterdi. Zamanla, NIV grubunda 12 hasta (60%) ve standart tedavi grubunda 5 hasta (25%) (P = 0,03) PaO2/FiO2 oranında istikrarlı bir iyileşme görüldü. NIV kullanımı, endotracheal entübasyon oranında (20% vs. 70%; P = 0,002), ölümcül komplikasyon oranında (20% vs. 50%; P = 0,05), hayatta kalanların yoğun bakım ünitesi kalma süresinde (ortalama [SD] gün, 5,5 [3] vs. 9 [4]; P = 0,03) ve yoğun bakım ünitesi ölüm oranında (20% vs. 50%; P = 0,05) anlamlı bir azalma ile ilişkilendirildi


BIOINFORMATICS APPLICATIONS NOTE

ÖZET YAPILMIŞ4, mikroarray ade4, mikroarray gen ifadesi verileri için çok değişkenli analizleri kolaylaştıran bir yazılım paketidir. MADE4, gen ifadesi verileri için çeşitli formatları kabul eder. MADE4, R paketindeki geniş çok değişkenli istatistiksel ve grafik işlevlerinden yararlanır ve bunları mikroarray verileri için genişletir. Ayrıca, MADE4, mikroarray verilerinin çok değişkenli analizinin yorumlanmasına yardımcı olmak için yeni grafik ve görselleştirme araçları sağlar.


Dual and opposing roles of primary cilia in medulloblastoma development

Son çalışmalar, birincil cililerin memelilerin gelişimi sırasında Hedgehog (Hh) sinyalizasyonunda hayati önem taşıdığını göstermiştir. Ayrıca, anormal Hh sinyalizasyonunun kansere yol açabileceği de bilinmektedir, ancak birincil cililerin onkogenezi üzerindeki rolü bilinmemektedir. Serebellum granül nöron öncülleri (GNP'ler), çocuklarda en yaygın kötü huylu beyin tümörü olan medulloblastomlara neden olabilir. Birincil cil ve Hh sinyalizasyonu, GNP'lerin çoğalması için gereklidir. Biz, GNP'lerdeki birincil cililerin, farelerde medulloblastom büyümesinde bir rolü olup olmadığını sorduk. Birincil cililerin genetik olarak yok edilmesi, bu tümörün, sürekli aktif bir Smoothened proteini (Smo) tarafından tetiklendiğinde, medulloblastom oluşumunu engelledi. Buna karşılık, cililerin kaldırılması, sürekli aktif bir glioma ilişkili onkogen ailesi zincir parmağı-2 (GLI2) tarafından tetiklenen medulloblastom büyümesi için gereklidir, bu da Hh sinyalizasyonunun aşağı akış transkripsiyon faktörüdür. Bu nedenle, birincil cililer, başlatılan onkogenik olaya bağlı olarak, medulloblastom oluşumunu ya gerektirir ya da engeller. İlginç bir şekilde, cililerin varlığı veya yokluğu, insan medulloblastomlarının belirli varyantlarıyla ilişkilendirilmiştir; birincil cililer, HH veya WNT sinyalizasyonunun etkinleşmesiyle ilişkili medulloblastomlarda bulunmuştur, ancak çoğu farklı moleküler alt gruptaki medulloblastomlarda görülmemiştir. Birincil cililer, tanı aracı olarak hizmet edebilir ve tümörjenizasyon mekanizmasına dair yeni içgörüler sağlayabilir.


RAS genes in Saccharomyces cerevisiae: signal transduction in search of a pathway.

Ras proteinleri ilk olarak mayalı mantarlarda hücre döngüsünün başlatılmasında besin mevcudiyetine yanıt olarak düzenleyici gibi görünüyordu. Daha yeni çalışmalar, Ras tarafından aracılık edilen sinyal iletimi mekanizmasını açıklarken, Ras'ın ilettiği sinyalin doğası hakkındaki anlayışımızı zayıflattı. Şimdi, Ras'ın hücre metabolizmasını ve kütle birikimini koordine etmeye yardımcı olduğunu düşünüyoruz, ancak Ras'ın yanıt verdiği şey net değil.


Use of synthetic peptides to locate novel integrin alpha2beta1-binding motifs in human collagen III.

İnsan kolajen III'ün tamamını kapsayan 57 sentetik peptit seti, kolajen bağlayan integrin alfa(2)beta(1) bağlanma yerlerinin belirlenmesinde kullanıldı. Peptitlerin Mg(2+)-bağımlılığında birkaç integrin hazırlamasının bağlanma kapasitesi incelendi. Vahşi tip integrinler (rekombinant alfa(2) I-alanı, alfa(2)beta(1) plaket membranlarından saflaştırılmış, ve rekombinant çözünür alfa(2)beta(1) Fos/beta(1)-Jun heterodimer olarak ifade edilen) sadece üç peptite iyi bağlandı; bunlardan ikisi GXX'GER motiflerini içeriyor (GROGER ve GMOGER, O hidroksiprolin) ve biri iki bitişik GXX'GEN motifini içeriyor (GLKGEN ve GLOGEN). İki alfa(2) I-alanı mutasyonu test edildi: hareketsiz T221A mutasyonu, hiçbir peptite tanımadı ve aktif E318W mutasyonu, daha büyük bir peptit alt kümesine bağlandı. Aktif insan plaketlerinin GER içeren peptitlere bağlanma kapasitesi, dinlenmiş plaketlerden daha yüksekti ve HT1080 hücreleri plaketlerden daha fazla peptite bağlandı. Hücre ve rekombinant proteinlerin bağlanması, 6F1 anti-alfa(2) monoklonal antikor ve Mg(2+)'nin chelasyonu ile engellendi. İnsan kolajen III'de iki yeni yüksek bağlılık integrin bağlanma motifi (GROGER ve GLOGEN) ve üçüncü bir motif (GLKGEN) tanımladık, bu da orta aktivitede. Her motif, daha kısa sentetik peptitler kullanılarak doğrulandı.


Locations of cerebral infarctions in tuberculous meningitis

Beyin apselerinin konumu, 14 hastada tüberküloz menenjiti (TBM) ve 173 hastada nötral olmayan izkemik felç (IS) olan hastalarda incelendi. TBM hastalarında, apselerin %75'i medial striat ve thalamoperforant damarlarından beslenen "TB bölgesi"nde meydana geldi; sadece %11'i lateral striat, ön koroid ve thalamogenikulat damarlarından beslenen "IS bölgesi"nde meydana geldi. IS hastalarında, apselerin %29'u IS bölgesinde, %29'u alt korteks beyaz madde bölgesinde ve %24'ü (veya bunları içeren) serebral korteks bölgesinde meydana geldi. Sadece %11'i TB bölgesinde meydana geldi. TBM'de (71%) yaygın olan, ancak IS'te (5%) nadiren görülen, TB bölgesi simetrik bilateral apseler vardı.


TRP channels of intracellular membranes.

İyon kanalları, çeşitli çevresel ve hücre içi uyaranlara yanıt olarak plazma zarında iyon akışını düzenlemek için klasik olarak anlaşılır. İyon kanalları, hücre içi zarlarda da bir dizi işlev görür. Bu kanallar, biyosentez veya sırlama yollarına bağlı olarak geçici olarak hücre içi zarlara yerelize olabilir, yani hedef konumlarına ulaşıncaya kadar. Hücre içi zarlardaki iyon kanalları, endoksitik yollara da yerleştirilebilir, ya plazma zarına geri geri kazanılır ya da lizozom için hedeflenir ve parçalanır. Birkaç kanal, hücre içi sinyal iletimi içinde yer alır; en iyi bilinen örnek, endoplazmik retikülumdaki inositol 1,4,5-trisfosfat reseptörü (IP(3)R)'dir. Bazı organel hücre içi zar kanalları, ikamet ettikleri organellerin iyon homeostazını sağlamak için gereklidir. Birkaç yeni keşfedilen hücre içi membran kalsiyum kanalı, aktif olarak membran trafiği içinde rol oynar. Geçici reseptör proteinleri (TRP), 28 üye içeren bir süper aile (memeli) kalsiyum geçirgen kanallarıdır ve çeşitli dokulara, hücre içi lokalizasyona ve fizyolojik işlevlere sahiptir. Şu ana kadar incelenen tüm memelilerin TRP kanalları, gibi onların atası maya TRP kanalı (TRPY1), vaküol kompartımanında yerelize olurken, aynı zamanda (plazma zarında yanı sıra) hücre içi zarlara da yerelize bulunurlar. Birikmiş kanıtlar, hücre içi yerelize TRP kanallarının aktif olarak membran trafiğini, sinyal iletimi ve veziküler iyon homeostazını düzenlediğini göstermektedir. Bu inceleme, bu son çalışmaların özetini sunmayı amaçlamaktadır. Tartışma, temel membran ve elektrik özelliklerine de genişletilecektir.