Fructosamine Is a Useful Indicator of Hyperglycaemia and Glucose Control in Clinical and Epidemiological Studies – Cross-Sectional and Longitudinal Experience from the AMORIS Cohort

Fruktozamin, diyabetin göstergesi ve kontrolü için yararlı olabilecek bir glikemik biyomarkerdir.

**Amaç:** Bu çalışmanın amacı, diyabetli bireylerde hiperglisemi ve glikoz kontrolü göstergesi olarak fruktozaminin değerlendirilmesiydi.

**Tasarım, Ayar ve Hastalar:** AMORIS kohortundan, aynı muayeneden serum glikoz, fruktozamin ve HbA1c değerlerine sahip olan 10.987 hasta (5.590 oruçlu) çapraz kesit ve uzun süreli olarak incelendi (n = 10.987; 5.590 oruçlu). Amerikan Diyabet Derneği kılavuzlarına göre prediyabet ve diyabet sınıflandırması yapıldı. Tip 1 veya tip 2 diyabet tanısı yeni tespit edilmiş veya bilinen hastalar için ayrı analizler gerçekleştirildi.

**Sonuçlar:** Üç biyomarkerin arasında güçlü bir korelasyon vardı. Tip 1 veya tip 2 diyabetli oruçlu ve oruçsuz hastalarda fruktozamin ve HbA1c arasındaki ilişkiyle ilgili Pearson doğrusal korelasyon katsayıları 0,67-0,75 arasında gözlemlendi. Tip 2 diyabetli oruçlu hastalarda glikoz kontrolü analizleri, üç ayrı ölçüm arasında ortalama 290 gün içinde indeks muayenesinden sonra tüm üç biyomarkeri ölçenlerde glikoz, fruktozamin ve HbA1c için benzer zaman içindeki eğilimleri gösterdi. Fruktozamin seviyeleri aralığında diyabetli ve diyabetli olmayan hastaları ayırt etme yeteneği iyiydi (alan altında eğri (AUC) 0,91-0,95) ve 2,5 mmol/L fruktozamin seviyesi, diyabeti 61% duyarlılık ve 97% özgüllükle diyabetli hastalara sınıflandırdı.

**Sonuç:** Fruktozamin, HbA1c ve glikozla güçlü bir şekilde ilişkili ve klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda hiperglisemi ve glikoz kontrolü göstergesi olarak yararlı olabilir.


Lifeact: a versatile marker to visualize F-actin

Aktin sitoskeletinin canlı görüntülemesi, birçok temel biyolojik sürecin incelenmesi için kritik öneme sahiptir, ancak aktin görselleştirme yöntemleri şu anda birkaç sınırlamaya sahiptir. Burada, Lifeact adlı 17 amino asitlik bir peptidi açıklıyoruz. Lifeact, eukariotik hücrelerde ve dokularda filaman aktin (F-aktin) yapılarını boyadı. Lifeact, in vitro ve in vivo aktin dinamiklerini engellemedi ve kimyasallarla değiştirilmiş peptid formu, transfeksiyona tabi olmayan hücrelerde aktin dinamiklerinin görselleştirilmesini sağladı.


Robustness of Random Forest-based gene selection methods

Gen seçimi, mikroarray verileri analizi için önemli bir bileşendir çünkü araştırılan olguya dair daha iyi mekanik bir anlayışa yol açabilecek bilgiler sağlar. Aynı zamanda, gen seçimi çok zorlu bir işlemdir çünkü mikroarray verileri gürültülü bir doğaya sahiptir. Sonuç olarak, gen seçimi genellikle makine öğrenimi yöntemleriyle yapılır. Random Forest yöntemi bu amaç için özellikle iyi uygundur. Bu çalışmada, dört modern Random Forest tabanlı özellik seçme yöntemi, gen seçimi bağlamında karşılaştırıldı. Analiz, seçimin kararlılığına odaklandı çünkü, sonuçların önemini belirlemek için gerekli olmasına rağmen, benzer çalışmalarda genellikle göz ardı edilir. Doğrulama için Random Forest sınıflandırıcıların sonrası seçicilik doğruluğu karşılaştırması, araştırılan tüm yöntemlerin bu bağlamda eşdeğer olduğunu ortaya koydu. Bununla birlikte, yöntemler, seçilen gen sayıları ve seçimin kararlılığı açısından önemli ölçüde farklılık gösterdi. Analiz edilen yöntemler arasında, Boruta algoritması en çok potansiyel olarak önemli genleri tahmin etti. Post-seçimi sınıflandırıcı hata oranı, gen seçiminin kalitesini ölçmek için sıkça kullanılan bir ölçüt olarak bulundu, ancak yanıltıcı olabilirdi. Sürekli seçilen gen sayısına bakıldığında, Boruta algoritması açıkça en iyisiydi. Boruta algoritması, diğer algoritmalara kıyasla benzer bir düzeyde hesaplama gereksinimlerine indirgenebilse de, en hesaplama yoğun yöntemiydi. Random Ferns (benzer ama basitleştirilmiş bir sınıflandırıcı) tarafından Random Forest öneminin yerini alarak. Tasarım varsayımlarına rağmen, minimum optimal seçme yöntemleri, yüksek bir yanlış pozitif oranıyla seçti.


Improved variant discovery through local re-alignment of short-read next-generation sequencing data using SRMA

Bir sonraki nesil dizileme analizinin temel bileşenlerinden biri, kısa okumaları referans genomuna hizalamaktır, her okuma bağımsız olarak hizalanır. Ancak, aynı non-referans DNA dizisini gözlemleyen okumalar yüksek derecede korelasyon gösterir ve hedef genomdaki gerçek varyasyonu daha iyi modellemek için kullanılabilir. Burada, bu korelasyonu kullanarak hedef genomun alttaki DNA dizisinin bir konsensüsünü daha iyi çözmeye yarayan yeni bir kısa okuma mikro hizalayıcı, SRMA, açıklanmaktadır.


Functional elements within the dynein microtubule-binding domain

Dynein, mikrotübüllerle ATP duyarlı bir bağlantı aracılığıyla etkileşime girer, bu bağlantı ağır zincirdeki dördüncü P-loop motifinin ardından karmaşık bir yapısal bölgeye haritalanır. ATP hidrolizi sırasında bağlanma afinitesinin nasıl sağlandığı ve düzenlendiği konusunda neredeyse hiçbir şey bilinmemektedir. Biz, mikrotübül temas alanını ayrıntılı bir şekilde incelemek için parçalı ifade, alan değiştirme ve peptit rekabet yöntemlerini kullandık. Çalışmamız, mikrotübüllerle fiziksel temas için üç amino asit kümesinin önemini ortaya koymaktadır; bunlardan ikisi MAP1B ile dizilim benzerliği paylaşan bir bölgede, diğeri ise hemen aşağıda bir bölgede yer almaktadır. Bu bölgelerin herhangi birindeki amino asit değişiklikleri mikrotübül bağlanmasını ortadan kaldırabilir veya zayıflatabilir (KK3379, 80, E3385, K3387, K3397, KK3410, 11, W3414, RKK3418-20, F3426, R3464, S3466 ve K3467), bu da aktivitelerinin yüksek derecede koordineli olduğunu göstermektedir. Mikrotübüllerden MAP1B'yi aktif olarak uzaklaştıran bir peptit, dynein bağlanmasını bozar, bu da benzer etkileşim yerlerine dair önceki kanıtları desteklemektedir. Ayrıca, mikrotübülden motorun ayrılmasını etkileyen dört amino asit (E3413, R3444, E3460 ve C3469) belirledik. Bu bulgular, afinitenin yerel olarak, temas yerinde, nükleotit duyarlı olarak kontrol edilebileceğini düşündürmektedir. Çalışmamız, dynein-tübül etkileşimlerinin ayrıntılı bir açıklaması sunmakta ve afinitenin nasıl sağlandığı ve düzenlendiği konusunda bir çerçeve sağlamaktadır.


The Transcription Factors Egr2 and Egr3 Are Essential for the Control of Inflammation and Antigen-Induced Proliferation of B and T Cells

Lenfositler, patojenlere karşı optimal yanıtlar sağlarken en aza indirilmiş enflamatuar patolojiye neden olurlar. Ancak, bu yanıtları düzenleyen iç mekanizmaları bilinmemektedir. Burada, hem Egr2 hem de Egr3 transkripsiyon faktörlerinin lenfositlerde silinmesinin, aşırı serum proenflamatuar sitokinlere neden olan ancak aynı zamanda B ve T hücrelerinin antijen reseptörü ile tetiklenen proliferasyonunu engellenen ölümcül otoimmün bir sendromla sonuçlandığını bildiriyoruz. Egr2 ve Egr3'ün eksik B ve T hücreleri, hiperaktif sinyal transdüktörü ve aktivatörü 1 (STAT1) ve STAT3'e sahipti, ancak antijen reseptörü ile tetiklenen aktivatör transkripsiyon faktörü AP-1'in indüklenmesi ciddi şekilde bozulmuştu. Egr2 ve/veya Egr3'ün doğrudan inhibitörleri SOCS1 ve SOCS3'ün (STAT1 ve STAT3'ün inhibitörleri) ifadesini indüklediğini ve B ve T hücrelerinde Batf'ın (AP-1 inhibitörü) işlevini engellediğini keşfettik. Bu nedenle, Egr2 ve Egr3, adaptif bağışıklık yanıtları ve homeostazda B ve T hücre işlevini düzenleyerek antijen reseptörü sinyalleşmesini teşvik eder ve enflamasyonu kontrol eder.


Effect of hyperosmolality on alkaline phosphatase and stress-response protein 27 of MCF-7 breast cancer cells

MCF-7, insan meme kanseri hücrelerinden türetilen sürekli bir hücre hattı, çok düşük alkaline fosfataz (ALP) aktivitesi gösterir. Enzim ısıya dayanıklıdır ve L-fenilalanin ve L-fenilalanil-glikil-glikin tarafından engellenir, ancak L-homoarginin, 1-bromotetramisol veya levamisol tarafından değil. Bu veriler, MCF-7'nin term-plazental ALP'yi ürettiğini, insan tümörlerinin çeşitli türlerinde yanlış ifade edilen onkogenik enzim formunu gösterir. İnsan kanser hücreleri tarafından bu enzimin monofenotipik olarak üretilmesine karşı, MCF-7 hücrelerinin ALP aktivitesi glukokortikoidler veya sodyum butirat tarafından önemli ölçüde artırılmaz. Karşılaştırma olarak, hiperosmolariteye maruz kalma enzimin aktivitesinde çarpıcı bir artışa neden olur ve bu etki sikloheksimid ile engellenir. Hücre dışı testlerde elde edilen sonuçlar, bütün hücreler üzerinde sitokimyasal ve immünositokimyasal testlerle doğrulanmıştır. Bazı test edilen ajanların hücre çoğalmasını etkilediği göz önüne alındığında, iki stres yanıtı proteini (srp 27 ve srp 72) üzerindeki olası etkileri de incelendi; özel immünositokimyasal testler kullanıldı. Bu testler, ne glukokortikoidlerin ne de sodyum butiratın srp 27'yi etkilediğini, ancak sodyum butiratın srp 72'nin hücre içi dağılımını değiştirdiğini ortaya koydu; ve hiperosmolarite, srp 72'yi önemli ölçüde etkilemeden srp 27'yi artırdı.


The Bile Acid Chenodeoxycholic Acid Increases Human Brown Adipose Tissue Activity.

Kahverengi yağ dokusu (BAT) üzerinde metabolik hastalıklarla mücadele etmek için bir hedef olarak ilgi son zamanlarda insanlarda işlevsel BAT'nin keşfiyle yeniden canlandı. Farelerde, BAT, G-bağlı protein reseptörü TGR5 aracılığıyla biliyer asitleri tarafından aktive edilebilir, bu da BAT'de tip 2 iyodotironin deiyodinaz (D2) aktivitesini tetikler ve oksijen tüketimini ve enerji harcamayı artırır. Burada, insan BAT aktivitesini etkileyen oral chenodeoksikolik asit (CDCA) takviyesinin etkilerini inceledik. 12 sağlıklı kadın konuya 2 gün boyunca CDCA ile tedavi edildiğinde BAT aktivitesinde artış görüldü. Vücuttaki toplam enerji harcaması da CDCA tedavisiyle arttı. İlk insan kahverengi yağ hücreleri CDCA veya spesifik TGR5 agonistleriyle in vitro olarak tedavi edildiğinde mitokondriyel dekuplaj ve D2 ifadesi arttı, bu etki insan birincil beyaz yağ hücrelerinde görülmedi. Bu bulgular, biliyer asitleri insanlarda BAT'yi aktive etmek için bir hedef olarak tanımlıyor.


RNase H and Postreplication Repair Protect Cells from Ribonucleotides Incorporated in DNA

Kimyasal kimlik ve genomun bütünlüğü, replikasyon sırasında dNTP'lerin yerine rNTP'lerin (ribonükleozid trifosfatlar) dahil edilmesiyle zorlanır. Yanlış yerleştirme, DNA replikazlarının seçiciliğiyle sınırlıdır. Gösterdik ki, genomda rNMP'lerin (ribonükleozid monofosfatlar) birikimi replikasyon stresine neden olur ve özellikle RNase H1 ve RNase H2'nin yokluğunda toksik sonuçlara yol açar, bu enzimler rNMP'leri temizler. Postreplikasyon onarım (PRR) yollarının -MMS2 bağımlı şablon değişimi ve Pol ζ bağımlı atlama- rNMP'lerin kromozomlarda bulunması için kritik olduğunu gösteriyoruz; gerçekten de Pol ζ 1-4 rNMP'yi verimli bir şekilde replikasyon yapabilir. Ayrıca, RNase H eksik hücreler mono- ve polyubikuitinlenmiş PCNA biriktirir ve sürekli etkinleştirilmiş bir PRR'ye sahiptir. Bulgularımız, RNase H1, RNase H2, şablon değişimi ve translesiyon DNA sentezi'nin, DNA replikasyon sırasında yanlış yerleştirilen rNTP'leri aşmada kritik bir işlevi olduğunu ve Aicardi-Goutières sendromunun patogeneziyle ilgili olabileceğini açıklar.


Selective elimination of high constitutive activity or chemokine binding in the human herpesvirus 8 encoded seven transmembrane oncogene ORF74.

İnsan herpes virüsü 8 tarafından kodlanan 74. açık okuma çerçevesi (ORF74), angiogenik kimyasallara (örneğin, büyüme ile ilişkili onkogen-alfa) tarafından uyarılan ve angiostatik kimyasallar (örneğin, interferon-gamma indüklenebilir protein) tarafından engellenen bir yedi membranlı (7TM) reseptördür. CD2 promotörü altında ORF74'ü ifade eden transgenik fareler, yüksek kanlı Kaposi benzeri tümörler geliştirir. Hedefli mutajenizma yoluyla, ORF74'ün üç farklı fenotipini oluşturduk: N-terminal uzantıdan 22 amino asit silinerek fosfolipaz C yolu aracılığıyla normal, yüksek konstitütif sinyalleme sağlayan bir reseptör; TM-V veya TM-VI'nin dış uçlarındaki temel amino asitlerin değiştirilmesiyle angiogenik kimyasalların uyarıcı düzenlenmesinin seçici olarak ortadan kaldırıldığı, yüksek konstitütif aktiviteye sahip bir ORF74; ve TM-II'nin hidrofobik, varsayılan olarak membran açık yüzüne aspartik asit eklenerek konstitütif aktivitesiz bir ORF74, ancak agonist kimyasalların uyarıcı yeteneği korunmuştur. Sonuç olarak, dikkatli moleküler ayrıştırma, virüs tarafından kodlanan onkogen ORF74'ün hem agonist hem de ters agonist modülasyonunu ve yüksek konstitütif aktivitesini seçici olarak ortadan kaldırabilir ve bu mutasyonlu formlar, bu dönüşüm aktivitesinin moleküler mekanizmasını belirlemek için transgenik hayvanlarda kullanılabilir.


An insulin-like signaling pathway affects both longevity and reproduction in Caenorhabditis elegans.

Daf-2 ve age-1 genlerindeki mutasyonlar, Caenorhabditis elegans'te (C. elegans) daf-2 ve age-1 genlerinin kodladığı insülin benzeri sinyalleşme yolunun bileşenleri, uzun ömürlülüğü ve dauer diapaus (dauer duraklama) aşamasındaki gelişimsel duraklamayı dramatik bir şekilde artırır. Hem daf-2 hem de age-1, daf-16 geninin aktivitesini düzenleyen, dauer tutukluluğu ve uzun ömürlülüğe genetik epistasis yolunda benzer bir noktada etki eder. Daf-16 genindeki mutasyonlar, dauer tutuklu fenotipini ve daf-2 ve age-1 mutantlarının dauer tutukluluğu ve uzun ömürlülük fenotiplerine epistiktir. Burada, bu yolun doğurganlık ve embriyonik gelişimi de etkilediğini gösteriyoruz. Zayıf daf-2 alelleri ve maternel olarak kurtarılmış, dauer aşamasını tutuklamayan ancak uzun ömürlülüğü sağlayan age-1 alelleri, hem anne hem de zigotik age-1 aktivitesini azaltır. Age-1(hx546) mutasyonu, hem anne hem de zigotik age-1 aktivitesini azaltır. Daf-16 mutasyonları, daf-2 ve age-1'in tüm fenotiplerini, dauer tutukluluğu, uzun ömürlülük, azaltılmış doğurganlık ve canlılık kusurlarını bastırır. Bu veriler, DAF-2 aracılığıyla AGE-1 fosfatidylinositol-3-OH kinaz tarafından aracılık edilen insülin sinyalleşmesinin, dauer diapaus ve uzun ömürlülük yanı sıra doğurganlık ve embriyonik gelişimi de düzenlediğini ve DAF-16'nın bu sinyalleri ilettiğini göstermektedir. Insülin benzeri sinyalleşme yoluyla doğurganlık, uzun ömürlülük ve metabolizmanın düzenlenmesi, memelilerde insülin sinyalleşmesi yoluyla metabolizma ve doğurganlığın endokrin düzenlenmesine benzer.


Estimating prion concentration in fluids and tissues by quantitative PMCA

Prionlar, prion hastalıklarının neden olduğu proteinik enfeksiyöz ajanlar, protein yanlış katlanması döngüsel amplifikasyon (PMCA) teknolojisi ile yüksek duyarlılıkla tespit edilebilir. Burada, biyolojik örneklerdeki çok düşük prion konsantrasyonlarını hesaplamak için bir nicel PMCA prosedürü açıklıyoruz. Bu prosedürle, scrapie etkilenen hamsterlerin beyin, dalak, kan ve idrarda yanlış katlanmış prion proteini (PrPSc) miktarlarını belirledik.


Positional cloning of the APECED gene

Otoimmün Poliglandüler Sendrom Tip I (APS 1, ayrıca APECED olarak da bilinir), insan kromozom 21q22.3 bölgesine, D21S49 ve D21S171 işaretçileri arasında bağlantı çalışmaları ile haritalanmış otosomal-reçesif bir bozukluktur. Bu bölgeden yeni bir gen, AIRE (otoimmün düzenleyici), iki zinc-parmak (PHD-parmak) motifi, bir prolin zengin bölgesi ve üç LXXLL motifi içeren bir transkripsiyon faktörü içeren bir protein kodlayan bir gen izole ettik. İsviçre ve Fin APECED hastalarında bu yeni genin içinde, Arg 257'yi (CGA) son kodona (TGA) dönüştüren bir C→T değişimi ve Lys 83'ü (AAG) Glu kodonuna (GAG) dönüştüren bir A→G değişimi olmak üzere iki mutasyon bulundu. Fin APECED hastalarında baskın mutasyon Arg257stop (R257X), incelenen 12 alelden 10'unu oluşturmaktadır. Bu sonuçlar, bu genin APECED'in patogenezi için sorumlu olduğunu göstermektedir. APECED'de bozuk genin tanımlanması, hastalığın genetik tanısı ve potansiyel tedavisi kolaylaştıracak ve otoimmün hastalıkların altında yatan mekanizmalar hakkında genel anlayışımızı daha da geliştirecektir.


AMP-Activated Protein Kinase: An Ubiquitous Signaling Pathway With Key Roles in the Cardiovascular System

AMP-aktif protein kinaz (AMPK), hücresel ve vücuttaki enerji homöostazının düzenlenmesinde kritik bir rol oynayan bir enzimdir, hücresel enerji yükünün tükenmesi durumunda enerji homöostazını yeniden sağlamak için çalışır. Son 20 yılda, AMPK'nın kardiyovasküler dokularda birkaç başka hücresel işlevi düzenlediğinin ve kalp metabolizmasını ve kas fonksiyonunu düzenlediğinin, ayrıca kan damarlarında antikontraktil, anti-enflamatuar ve antiaterojenik etkiler gösterdiğinin anlaşıldığı ortaya çıktı. Bu incelemede, AMPK'nın kardiyovasküler sistemdeki rolünü tartışıyoruz, bu da AMPK'daki mutasyonların kalp fizyolojisini nasıl değiştirdiğinin moleküler temellerini ve AMPK'nın fizyolojik ve patofizyolojik koşullarda damar fonksiyonunu nasıl düzenlediğinin önerilen mekanizmalarını içerir.


Differentiation of trophoblast stem cells into giant cells is triggered by p57/Kip2 inhibition of CDK1 activity.

Memelilerin gelişiminde genom endoreduplasyonu nadiren görülen ve mekanizması bilinmeyen bir olaydır. İlk olarak, fibroblast büyüme faktörü 4 (FGF4) yoksunluğu, embriyoyu implantasyona hazırlayan trofoblastik kök (TS) hücrelerinin farklılaşmasını tetikler. Burada, RO3306'nın, hücrelerin mitoz aşamasına girmesini sağlayan siklin bağımlı protein kinaz 1 (CDK1) enziminin inhibisyonu, TS hücrelerinin trofoblastik devriş (TG) hücrelerine farklılaşmasını sağladığını gösteriyoruz. Buna karşılık, RO3306, embriyonik kök hücrelerinde başarısız endoreduplasyon ve apoptozu tetikledi, bu da CDK1'in sadece poliploid hücrelere farklılaşmak için programlanmış hücrelerde endoreduplasyonu tetiklediğini ortaya koyuyor. Benzer şekilde, FGF4 yoksunluğu, iki CDK'ya özgü inhibitör olan p57/KIP2 ve p21/CIP1'in aşırı ifadesiyle CDK1'i inhibe etti. TS hücre mutasyonları, p57'nin CDK1'i inhibe ederek endoreduplasyonu tetiklemek için gerekli olduğunu, p21'in ise kontrol noktası protein kinaz CHK1'in ifadesini baskılayarak apoptozun indüklenmesini önlediğini ortaya koydu. Ayrıca, Cdk2(-/-) TS hücreleri, CDK1 inhibe edildiğinde endoreduplasyonun CDK2'ye bağlı olduğunu gösterdi. TG hücrelerinde p57 ifadesi, S aşamasını etkinleştirmek için G aşamasındaki çekirdeklerde sınırlıydı. Bu nedenle, TS hücrelerinde endoreduplasyon, p57'nin CDK1'i inhibe etmesiyle ve p21'in DNA hasar yanıtını baskılamasıyla tetiklenir.


Atg5-independent autophagy regulates mitochondrial clearance and is essential for iPSC reprogramming

Başarılı indüklenmiş çoklu potansiyel kök hücrelerin (iPSC) üretimi, yeniden programlama sürecinde mitokondriyal oksidatif fosforlasyonun glikolizle değiştirilmesini içeren önemli bir metabolik geçişle sonuçlanır. Ancak, bu metabolik yeniden programlamanın mekanizması hala belirsizdir. Burada, sonuçlarımız Atg5'e bağımlı olmayan otofaji sürecinin mitokondri temizlemesini, bu geçişte yer alan karakteristik bir olay olarak aracılık ettiğini öne sürmektedir. Bulduklarımıza göre, bu otofajiyi engellemek, ancak kanonik otofajiyi değil, mitokondri temizlemesini engeller ve iPSC indüklenmesini önler. Ayrıca, AMPK bu otofajik yolun üst akışında görünmektedir ve metabolik yeniden programlama sırasında mitokondri temizlemesini modüle etmek için küçük moleküllerle hedeflenebilir. Çalışmamız, sadece Atg5'e bağımlı olmayan otofajinin pluripotansın kurulmasında kritik olduğunu ortaya koymakla kalmaz, aynı zamanda iPSC üretimi ve tümör oluşumunun benzer bir metabolik geçiş paylaştığını da ima eder.


A mutation in Orai1 causes immune deficiency by abrogating CRAC channel function

Antijen uyaranı bağışıklık hücreleri, Ca2+ girişini Ca2+ salınımı ile etkinleştirilmiş Ca2+ (CRAC) kanallarından geçirerek, patojenlere karşı bağışıklık yanıtını teşvik ederek NFAT transkripsiyon faktörünü etkinleştirir. Daha önce, bir tür kalıtsal şiddetli kombine bağışıklık eksikliği (SCID) sendromunun hastalarında, depolanmış Ca2+ girişi ve CRAC kanal işlevinde kusur olduğunu gösterdik. Burada, bu hastalarda genetik kusuru belirlemek için iki tarafsız genomu geniş kapsamlı yaklaşımın birleşimini kullanıyoruz: tek nükleotit polimorfizmi dizileri ile değiştirilmiş bağlantı analizi ve depolanmış Ca2+ girişi ve NFAT nükleer içeriği düzenleyenleri belirlemek için tasarlanmış bir Drosophila RNA müdahalesi taraması. Her iki yaklaşım da dört putatif transmembran segmenti içeren yeni bir protein olan Orai1'e (Orai1) işaret etti. SCID hastaları, ORAI1'de tek bir missense mutasyona homozigotdur ve Orai1'in normal tipinin SCID T hücrelerine ifade edilmesi depolanmış Ca2+ akışı ve CRAC akımı (ICRAC)ı geri getirir. Öneriyoruz ki Orai1, CRAC kanal kompleksinin önemli bir bileşeni veya düzenleyicisidir.


Estimates of global prevalence of childhood underweight in 1990 and 2015.

Birleşmiş Milletler Bin Yıl Geliştirme Hedeflerinin temel hedeflerinden biri, 1990 ile 2015 yılları arasında 5 yaşın altındaki çocuklarda yetersiz beslenmenin oranını yarı yarıya azaltmaktır.

Amaç: Dünya'nın coğrafi bölgelerine göre çocukluk döneminde yetersiz beslenmenin eğilimleri hakkında tahminlerde bulunmak.

Tasarım, Ayar ve Katılımcılar: Yetersiz beslenmenin, Ulusal Sağlık İstatistikleri Merkezi ve Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) referans nüfusunun yaş için ortalama ağırlığın 2 standart sapması altındaki ağırlık olarak tanımlanan, zaman serisi çalışması. Ulusal oranlar, yaklaşık 31 milyon 5 yaşın altındaki çocuğun verilerini içeren DSÖ Küresel Çocuk Büyüme ve Beslenme Veritabanından elde edilmiştir. Bu veriler, 1965 ile 2002 yılları arasında 139 ülkede 419 ulusal beslenme anketine katılmıştır.

Ana Çıktı Ölçümleri: 1990 ve 2015 yıllarında bölge bazında yetersiz beslenmenin oranlarını ve sayılarını tahmin etmek ve bu değerlerdeki 1990 ile 2015 yılları arasındaki değişiklikleri (yani artışı veya azalması) hesaplamak için doğrusal karma etkiler modellemesi kullanılmıştır.

Sonuçlar: Dünya çapında, yetersiz beslenme oranı 1990'da %26,5'ten 2015'te %17,6'ya düşmesi beklenmektedir, yani %34'lük bir değişim (-43% ile -23% 95% güven aralığı). Gelişmiş ülkelerde, oran 1,6%'den 0,9%'a düşmesi beklenmektedir, yani %41'lik bir değişim (-92% ile 343% 95% güven aralığı). Gelişmekte olan bölgelerde, oran 30,2%'den 19,3%'a düşmesi beklenmektedir, yani %36'lık bir değişim (-45% ile -26% 95% güven aralığı). Afrika'da, yetersiz beslenmenin oranı 24,0%'den 26,8%'a artması beklenmektedir, yani %12'lik bir değişim (8% ile 16% 95% güven aralığı). Asya'da, oran


Canonical Wnt signaling regulates organ-specific assembly and differentiation of CNS vasculature.

Her organ, oksijen ve besinleri almak için kan damarlarına bağlıdır, ancak bireysel organlarla ilişkili vasküler yapı yapısal ve moleküler açıdan çeşitlilik gösterebilir. Merkezi sinir sistemi (MSS) vasküler yapısı, kan-beyin bariyerini oluşturan sıkıca kapalı bir endoteliyumdan oluşur, diğer organların kan damarları ise daha geçirgendir. Wnt7a ve Wnt7b, gelişen MSS'nin nöroepiteliyumunda, kan damarlarının istilasıyla eş zamanlı olarak üretilen iki Wnt ligandı kodlar. Genetik fare modellerinin kullanımı ile, bu ligandların doğrudan kan damarı endoteliyuma hedeflendiğini ve MSS'nin organın vasküler oluşumunu ve MSS'ye özgü farklılaşmasını teşvik etmek için kanona Wnt sinyalleme yolunu kullandığını bulduk.


Bone progenitor dysfunction induces myelodysplasia and secondary leukemia

Mesenkimal hücreler, normal ve malign dokuların çoğunun 'stroma'ya katkıda bulunur, belirli mesenkimal hücreler ise kök hücrelerin düzenleyici nişlerinde yer alır. Mesenkimal osteolineaj hücrelerin haematopoezisi nasıl düzenlediğini inceleyerek, buradaki çalışmamızda, özellikle fare osteoprogenitörlerinde, ancak olgun osteoblastlarda değil, Dicer1'in silinmesinin haematopoezinin bütünlüğünü bozduğunu gösteriyoruz. Bu, mielodizplazi ve akut mielojenik löseminin ortaya çıkmasına neden oldu, bu lösemi, Dicer1'in bütünlüğünü korurken birkaç genetik anormallik edinmişti. Osteoprogenitörlerde Dicer1 silinmesi sonucu değiştirilen gen ifadeleri incelendiğinde, Schwachman-Bodian-Diamond sendromunda mutasyona uğrayan Sbds geninin ifadesinin azaldığı görüldü. Fare osteoprogenitörlerinde Sbds'nin silinmesi, mielodizplazi ile birlikte kemik iliği disfonksiyonuna neden oldu. Bu nedenle, belirli stromal hücre alt gruplarının bozulması, heterolog hücrelerin farklılaşması, çoğalması ve apoptozisinin düzenini bozabilir ve dokunun homeostazını etkileyebilir. Ayrıca, birincil stromal disfonksiyon, ikincil neoplastik hastalığa yol açabilir, bu da nişe bağlı onkogenezin kavramını destekler.


Generating diploid embryos from Xenopus tropicalis.

Xenopus tropicalis'in muhteşem bir avantajı, yıl boyunca diploid embriyoların kolaylıkla üretilebilmesidir. Basitçe insan korionik gonadotropin (hCG) uygulayarak, bir araştırmacı, in vitro döllenme veya bir çiftin çiftleşmesinden binlerce embriyoyu senkronize ederek yüzlerce senkronize embriyoyu üretebilir. İstendiğinde ovülasyonları tetikleme yeteneği, deneysel embrioloji, moleküler manipülasyonlar ve genetik gibi birçok farklı deneyi kolaylaştırır.


Oct4-Induced Pluripotency in Adult Neural Stem Cells

Dört transkripsiyon faktörü Oct4, Sox2, Klf4 ve c-Myc, fare ve insan fibroblastlarında çoklu potansiyeli tetikleyebilir. Daha önce, yetişkin fare nöral kök hücreleri (NSC) üzerinde Oct4 ve Klf4 veya c-Myc'in doğrudan yeniden programlamasını tanımladık. NSC'ler, Sox2, c-Myc, Klf4 ve birkaç ara yeniden programlama işaretçisi de dahil olmak üzere endojen olarak bu transkripsiyon faktörlerini ve işaretçileri ifade eder. Burada, exojen Oct4'ün, yetişkin fare NSC'lerini çoklu potansiyelli kök hücrelere dönüştürmek için yeterli olduğunu bildiriyoruz. Bu tek faktörle tetiklenen çoklu potansiyelli kök hücreler (1F iPS), embriyonik kök hücreler gibi in vitro ve in vivo'da benzerlerdir. Bu hücreler, NSC'lere, kardiyomiyositlere ve in vitro'da germ hücrelerine verimli bir şekilde farklılaşabilir ve in vivo'da teratom oluşumu ve germline aktarımına da neden olabilir. Sonuçlarımız, Oct4'ün doğrudan NSC'leri çoklu potansiyelli hale getirmek için gerekli ve yeterli olduğunu göstermektedir.


Getting started with yeast.

Yayınevi Özeti Saccharomyces cerevisiae mayası, şimdi basit bir ökaryotun genomunu kolayca manipüle edebilen bir model sistem olarak tanınmaktadır. Mayanın genetik karmaşıklığı bakterilerden biraz daha fazladır ve prokaryotların ve virüslerinin moleküler genetikinde hızlı ilerlemeyi sağlayan teknik avantajların çoğunu paylaşır. Biyolojik çalışmalarda özellikle uygun olan bazı özellikler arasında hızlı büyüme, dağınık hücreler, replika plaklama ve mutan izolasyonun kolaylığı, iyi tanımlanmış genetik sistem ve en önemlisi, çok yönlü bir DNA dönüşüm sistemi bulunur. Mayanın patojenik olmaması nedeniyle, çok az önlemle ele alınabilir. Büyük miktarlarda normal fırın mayası ticari olarak mevcuttur ve biyokimyasal çalışmalarda ucuz bir kaynak sağlayabilir. DNA dönüşümünün gelişimi, özellikle gen klonlama ve genetik mühendislik tekniklerine mayanın erişilebilirliğini artırmıştır. Plazmid kütüphanelerinden neredeyse herhangi bir genetik özelliğe karşılık gelen yapısal genler tamamlayıcı olarak belirlenebilir. Plazmidler, ya çoğalabilen moleküller olarak ya da genomun içine entegre olarak mayaya sokulabilir. Diğer organizmalarla karşılaştırıldığında, mayada dönüşen DNA'nın homoloğun rekombinasyonu yoluyla tek başına entegre olması gerekir. Bu nedenle, klonlanmış mayası dizileri, plazmidlerdeki yabancı dizilerle birlikte, genomun belirli konumlarına istenen şekilde yönlendirilebilir.


PCNA functions as a molecular platform to trigger Cdt1 destruction and prevent re-replication

Metazoanlarda DNA replikasyonunu tek bir hücre döngüsü periyoduna sınırlayan önemli bir mekanizma, Ubikuitin ile aracılık edilen Cdt1 (Cdc10 bağımlı transkript 1) proteolizi. Xenopus yumurta ekstraktlarında, Cdt1 kromatin üzerinde DNA replikasyonu sırasında yok edilir. Burada, replikasyon bağımlı Cdt1 proteolizisinin, proliferasyon hücre çekirdeği antijeni (PCNA) ile etkileşimini gerektirdiğini bildiriyoruz. Cdt1, tüm metazoanlarda korunmuş olan PCNA etkileşim motifi aracılığıyla PCNA'ya bağlanır ve yumurta ekstraktlarından PCNA'nın çıkarılması replikasyon bağımlı Cdt1 yok edilmesini engeller. PCNA etkileşim motifi mutasyonu, yeniden replikasyona neden olan istikrarlı bir Cdt1 proteini üretir. DNA hasarına yanıt olarak insan Cdt1 proteolizini aracılık eden Cul4 E3 ubikuitin ligazının bir bileşeni olan DDB1, replikasyon bağımlı Cdt1 yok edilmesinde de gereklidir. Cdt1 ve DDB1 ekstraktlarda etkileşir ve DDB1 kromatin yüklemesi, Cdt1'in PCNA'ya bağlanmasına bağlıdır, bu da PCNA'nın dokunmasının önceden oluşmuş Cdt1-Cul4DDB1 ligaz kompleksini etkinleştirdiğini gösterir. Bu nedenle, PCNA, Cdt1 yokluğu için bir platform görevi görür, böylece kritik bir hücre döngüsü düzenleyicisinin verimli ve zamanlama açısından kısıtlı inaktivasyonunu sağlar.


Meiosis in Drosophila: seeing is believing.

Son zamanlarda, sitolojik ve genetik yaklaşımları birleştiren çalışmalar sayesinde, Drosophila'da meosis anlayışımızda heyecan verici ilerlemeler kaydedildi. Yeni teknikler, kadın meosis I'de kromozom konumu ve askı oluşumunun karakterizasyonu için izin verdi. Nod ve ncd genleri tarafından kodlanan proteinler, değişim olaylarına sahip olmayan kromozomların doğru bölünmesi için gerekli olduğu bilinen iki gen, kinesin benzeri motorlar olarak belirlendi. Bu genlerdeki mutasyonların askı ve kromozomlar üzerindeki etkileri, birlikte proteinlerin lokalizasyonu, kadın meosis I mekanizmasının bir modelini ortaya çıkardı. Erkek meosis I'de, homolog eşleşmeye neden olan kromozom bölgeleri, belirli DNA dizilerine kadar çözüldü. Bu, meiyotik eşleşmenin moleküler temellerinin anlaşılması için bir temel sağlar. Drosophila'da mevcut sitolojik teknikler, kardeş kromatid ayrışmasının düzenlemesi konusunda da ilerlemelere izin verdi. Son zamanlarda, kardeş kromatid tutkusuna gerekli olan iki genin (mei-S332 ve ord) ürünleri belirlendi. Drosophila meosisinin anlaşılmasındaki diğer gelişmeler, işlevsel bir sentromer'in minik kromozom türevleri kullanılarak tanımlanması ve meiyotik hücre döngüsünü düzenleyen birkaç düzenleyici genin belirlenmesidir.


Effect of physical activity on cognitive function in older adults at risk for Alzheimer disease: a randomized trial.

Çok sayıda gözlem çalışması fiziksel aktivitenin bilişsel gerileme riskini azalttığını göstermiştir; ancak rastgele deneme kanıtları eksik.

**Amaç:** Yaşlı yetişkinlerde risk altındaki bilişsel gerileme oranını azaltıp azaltmadığını belirlemek için fiziksel aktiviteyi araştırmak.

**Tasarım ve Yer:** 2004-2007 yılları arasında Batı Avustralya, Perth metropol bölgesinde gerçekleştirilen 24 haftalık fiziksel aktivite müdahalesi üzerine rastgele kontrollü deneme. Bilişsel işlev değerlendiricileri grup üyeliğinden habersizdi.

**Katılımcılar:** Bellek problemleri bildiren ancak demans kriterlerini karşılamayan gönüllüler işe alındı. 50 yaş ve üstü 311 kişi uygunluk için incelendi, 89 kişi uygun değildi ve 52 kişi katılmayı reddetti. Toplamda 170 katılımcı rastgeleleştirildi ve 138 katılımcı 18 aylık değerlendirmeyi tamamladı.

**Müdahale:** Katılımcılar, eğitim ve alışılagelmiş bakım grubuna rastgele atanırken, ev temelli bir programda 24 haftalık fiziksel aktiviteye tabi tutuldu.

**Ana Çıktı Ölçümü:** 18 ay boyunca Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği-Bilişsel Alt Ölçek (ADAS-Cog) puanlarındaki değişim (0-70 arası olası aralık).

**Sonuçlar:** Niyetli tedavi analizi sonuçlarına göre, müdahale grubundaki katılımcılar ADAS-Cog'da -0.26 puan (güven aralığı %95, -0.89 ila 0.54) ve alışılagelmiş bakım grubundaki katılımcılar 1.04 puan (güven aralığı %95, 0.32 ila 1.82) kötüleşti. Müdahale ve kontrol grupları arasındaki sonuç ölçümü mutlak farkı, müdahale sonunda -1.3 puan (güven aralığı %95, -2.38 ila -0.22) idi. 18 ay sonra, müdahale grubundaki katılımcılar ADAS-Cog'da 0.73 puan (güven aralığı %95, -1.27 ila 0.03) ve alışılagelmiş bakım grubundaki katılımcılar 0


Variants at 6q21 implicate PRDM1 in the etiology of therapy-induced second malignancies after Hodgkin's lymphoma

Çocukluk çağında radyoterapi ile tedavi edilen Hodgkin lenfoması hayatta kalanları, radyoterapi ile ilişkili ikinci kötü huylu tümörler (SMN) riski altındadır. Hodgkin lenfoması hayatta kalanlarında SMN'lerle ilişkili kromozom 6q21'de iki varyant belirledik, ancak yetişkinlik döneminde değil, çocukluk çağında radyoterapi ile tedavi edilmişlerdi. Varyantlar, radyasyon maruziyeti sonrası PRDM1 (PR alan içeren 1, ZNF alanı ile) temel ifadesinin azalmasıyla ilişkili bir risk lokusu ve PRDM1 proteininin indüklenmesinde bozulma içerir. Bu veriler, radyoterapi ile ilişkili SMN'lerin etiolojisinde PRDM1'in rolüne işaret edebilecek yeni bir gen-maruziyet etkileşimi önermektedir.


Long non-coding RNA profiling of human lymphoid progenitor cells reveals transcriptional divergence of B cell and T cell lineages

İnsan postnatal yaşamda lenfositik bağlılığı düzenleyen "manzara"yı aydınlatmak için, insan kemik iliği ve timik öncül hücreleri arasında B lenfositik ve T lenfositik belirlemenin en erken aşamalarında uzun olmayan kodlamayan transkriptomun montajını yapmak için RNA dizileme kullandık. Bu nadir popülasyonların analizinde 3.000'den fazla gen, daha önce bilinmeyen uzun olmayan kodlamayan RNA'lar (lncRNA'lar) kodladığını ortaya çıkardı. Lenfositik bağlılık, protein kodlamayan genlerin ifade desenleriyle karşılaştırıldığında daha spesifik aşama ve daha spesifik çizgi özelliklerine sahip lncRNA ifade desenleriyle karakterize edildi. Protein kodlamayan genler ile komşu lncRNA genleri arasında korelasyon gösteren genler, lenfositik farklılaşma ile ilişkili ontolojilerde zenginlik gösterdi. Küresel lncRNA ifade desenlerinin olağanüstü hücre tipi özgüllüğü, insan kemik iliği ve timusun en erken öncül hücreleri arasındaki yeni gelişimsel ilişkileri bağımsız olarak ortaya çıkardı.


The VTI family of SNARE proteins is necessary for plant viability and mediates different protein transport pathways.

Arabidopsis genomu, v-SNARE ailesini içerir: VTI11, VTI12 ve VTI13. Sadece VTI11 ve VTI12, önemli seviyelerde ifade edilir. Bu iki protein, %60 benzerlik gösterse de, farklı taşıma yollarını tamamladıklarında, maya vti1 mutantında ifade edilirler. VTI11, son zamanlarda, gövde gravitropik mutan zig'de mutasyonlu gen olarak tanımlanmıştır. Burada, vti11 zig mutantının, damar düzenlemesi ve auxin taşımasında kusurlar olduğunu gösteriyoruz. Arabidopsis T-DNA ekleme mutasyonu, vti12, besin zengin büyüme koşullarında normal bir fenotip sergiledi. Ancak, besin yoksun koşullarda, vti12, hızlandırılmış yaşlanma fenotipini gösterdi, bu da VTI12'nin, bitkinin otofaji yolunda bir rol oynayabileceğini düşündürüyor. VTI11 ve VTI12, ayrıca, karşılıklı SNARE komplekslerinde birbirlerinin yerine geçebiliyor ve zig ve vti12 arasındaki çift mutan çaprazlaması, embriyolü ölümcül. Bu sonuçlar, bazı VTI1 proteininin bitkinin canlılığı için gerekli olduğunu ve bu iki proteinin kısmen işlevsel olarak redundanslı olduğunu gösteriyor.


CLASPs link focal adhesion-associated microtubule capture to localized exocytosis and adhesion site turnover

Integrin tabanlı odaklı tutunmaların (FAs) dış matris (ECM) ile dönüşümü, koordine edilmiş hücre hareketinin temelini oluşturur. Toplu olarak göç eden insan keratinositlerinde, FAs önde kenara yakın bir şekilde toplanır, kasılma kuvvetleri sonucu büyür ve olgunlaşır, hücre gövdesinin ilerlemesi altında dağılır. Rapor ettiğimiz gibi, FAs etrafında mikrotübül ilişkili CLASP1 ve CLASP2 proteinlerinin kümelenmesi, FA dönüşümünün zamanlamasıyla korelasyon gösterir. CLASPs ve LL5β (aynı zamanda PHLDB2 olarak da bilinir), CLASPs'i FAs'a çeken, FA dağılmasını kolaylaştırır. CLASPs ayrıca FA'ya bağlı ECM bozulması için gereklidir, ve matris metalloproteaz inhibisyonu, CLASP veya PHLDB2 (LL5β) eksikliğiyle benzer şekilde FA dağılmasını yavaşlatır. Son olarak, CLASP tarafından mikrotübül tutunması, FAs'a yönlendirilmiş bir eksositik vesiklerin teslimi, bağlanması ve yerel birleşimi için bir yol sağlar. Öneriyoruz ki CLASPs, mikrotübül organizasyonu, vesikül taşımacılığı ve hücre-ECM etkileşimlerini birleştirir, bu da FA dönüşümünü kolaylaştıran yerel bir sekresyon yolu oluşturur.


CHD4 Is a RanGTP-Dependent MAP that Stabilizes Microtubules and Regulates Bipolar Spindle Formation

ARAKLIK Ran GTPazının (RanGTP) kromozomlar etrafında GTP ile bağlanmış formu, nükleer lokalizasyon sinyali (NLS) içeren proteinlerin etkinleştirilmesiyle kromozomal montajın (spindle assembly) başlamasını sağlar. Birkaç NLS proteini kromozomal montaj faktörü olarak belirlenmiş olsa da, bu sürecin karmaşıklığı, farklı roller üstlenen ek proteinler aramamıza yol açtı.

SONUÇLAR Biz, kromatin yeniden düzenleme ATPazı CHD4'ü, RanGTP bağımlı mikrotübül (MT) ilişkili protein (MAP) olarak belirledik. MT'ye bağlanma, NLS ve kromatin bağlama alanlarını içeren bölgede gerçekleşir. Xenopus yumurta ekstraktlarında ve kültürlenmiş hücrelerde, CHD4 büyük ölçüde mitotik kromozomlardan ayrışır ve kısmen spindle'a lokalize olur. Yumurta ekstraktlarından CHD4'ün immünodepleksiyonu, kromatin çevresinde üretilen MT sayısını önemli ölçüde azaltır ve spindle montajını engeller. Hem HeLa hem de Drosophila S2 hücrelerinde CHD4 RNAi, erken mitozda kromozomal montaj ve kromozom hizalamasında bozukluklara neden olur, bu da kromozomal yanlış dağıtımla sonuçlanır. Yumurta ekstraktlarında ve HeLa hücrelerinde daha ileri analizler, CHD4'ün RanGTP bağımlı bir MT stabilizatörü olduğunu ortaya koyar. Ayrıca, CHD4'ün içeren NuRD kompleksi, yumurta ekstraktlarında MT'leri bipolar spindellere organize etmede rol oynar. Önemli olan, CHD4'ün bu işlevinin kromatin yeniden düzenleme ile bağımsız olmasıdır.

# Evaluation Criteria
- **Accuracy**: The translation must be a faithful representation of the original English text, capturing all nuances and technical terms.
- **Readability**: The translated text should be clear, concise, and easy to understand for a Turkish-speaking audience.
- **Consistency**: Maintain consistency in terminology and style throughout the translation.
- **Cultural Sensitivity**: Adapt any cultural references or expressions appropriately for the Turkish context.


Myocardial muscarinic receptor upregulation and normal response to isoproterenol in denervated hearts by familial amyloid polyneuropathy.

# Arka Plan
Familyal Amyloid Polineuropati (FAP), amiloidozisın nadir bir kalıtsal formu, progresif otonom nöropati ile karakterizedir. Hastalık genellikle kalp yetmezliğine neden olmaz, ancak ani ölüm, iletkenlik bozuklukları ve anestezi sırasında komplikasyon riski ile ilişkilidir. Kardiyak sempatik sinir sisteminin denervasyonu net bir şekilde kanıtlanmış olsa da, kardiyak otonom sinir sisteminin postsinaptik durumu hala aydınlatılmamıştır.

# Yöntem ve Bulgular
Yirmi bir hasta çalışıldı (yaş, 39+/-11 yıl; normal koroner arterler; sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu 68+/-9%). Miyokardiyal muskarinik reseptörlerin yoğunluğu ve bağlanma sabiti değerlendirmek için (11)C-MQNB (metilkinuklidinil benzilat), spesifik hidrofilik bir antagonist, PET kullanıldı. Kardiyak beta-receptor işlevsel verimliliği, intravenöz isoproterenol infüzyonu (2 mg atropin sonrası 5 dakika, 5, 10 ve 15 ng/kg/dakika 5 dakika/adım) ile kalp atış hızı (KAH) yanıtı incelenerek belirlendi. Ortalama muskarinik reseptör yoğunluğu hastalarda kontrol gruptan daha yüksekti (B'(max), 35.5+/-8.9 vs. 26.1+/-6.7 pmol/mL, P=0.003), ancak reseptör bağlılığı değişmedi. Atropin ve MQNB enjeksiyonundan sonra KAH'daki artış hastalarda kontrol gruptan daha düşüktü, ancak temel KAH benzer idi (atropin sonrası DeltaKAH, %11+/-21 vs. %62+/-17%; P<0.001), bu da parasimpatik denervasyonla tutarlıydı. Isoproterenol'ün kademeli infüzyonu hastalarda ve kontrol grupta KAH'da benzer artışlara neden oldu.

# Sonuç
Familyal Amyloid Polineuropati'de kardiyak otonom denervasyon, miyokardiyal muskarinik reseptörlerin upregülasyonuna neden olur, ancak kardiyak beta-receptor'


6-phosphogluconate dehydrogenase links oxidative PPP, lipogenesis and tumor growth by inhibiting LKB1-AMPK signaling

Oksidatif pentoz fosfat yolu (PPP), tümör büyümesine katkıda bulunur, ancak bu yolun üçüncü enzimi olan 6-fosfoglukonat dehidrojenaz (6PGD) ile tümör oluşumunun kesin katkısı belirsizdir. Araştırmamızda, 6PGD'nin baskılanmasının kanser hücrelerinde lipojenizi ve RNA biyosentezini azalttığını, oksijen türlerinin (ROS) seviyelerini yükselttiğini ve hücre proliferasyonunu ve tümör büyümesini engellediğini bulduk. 6PGD tarafından üretilen ribuloz-5-fosfat (Ru-5-P), LKB1 aktif kompleksini bozarak AMPK'nın etkinleşmesini engeller, bu da asetil-koa karboksilaz 1'in ve lipojenizin etkinleşmesini tetikler. Ru-5-P ve NADPH, RNA biyosentezi ve lipojeniz için öncüller olarak düşünülür; bu nedenle bulgularımız, Ru-5-P bağımlı AMPK-LKB1 sinyalleşmesinin inhibisyonu yoluyla oksidatif PPP ve lipojeniz arasındaki ek bağlantıyı sağlar. Ayrıca, 6PGD inhibitörleri olarak physcion ve türevi S3'ü tanımladık ve geliştirdik; bu inhibitörler, 6PGD'yi, kanser hücre proliferasyonunu ve tümör büyümesini etkili bir şekilde engelledi, ayrıca çıplak fareler üzerinde yapılan xenograft deneylerinde belirgin toksisite göstermedi, bu da 6PGD'nin antikanser bir hedef olabileceğini düşündürmektedir.


Plant Nuclear RNA Polymerase IV Mediates siRNA and DNA Methylation-Dependent Heterochromatin Formation

Tüm ökaryotlar üç nükleer DNA bağımlı RNA polimerazına sahiptir: Pol I, II ve III. İlginç bir şekilde, bitkiler dördüncü bir nükleer polimeraz için katalitik alt birimlere sahiptir, Pol IV. Genetik ve biyokimyasal kanıtlar, Pol IV'ün Pol I, II veya III ile işlevsel bir örtüşme göstermediğini ve canlılığın sürdürülebilirliği için gereksiz olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, NRPD1 veya NRPD2 katalitik alt birim genlerinin bozulması, heterokromatinlerin kromosentrelere bağlanmasını engeller, bu da perisentromerik 5S gen kümelerinde sitosin metilasyonunun kaybına ve AtSN1 retroelemanlarında eşzamanlıdır. Pol IV mutantlarında CG, CNG ve CNN metilasyonunun kaybı, RNA yönlendirilmiş de novo metilasyon için sorumlu metiltransferazla Pol IV'ün ortaklığını ima eder. Bu hipotezi destekleyen veriler, Pol IV mutantlarında 5S gen ve AtSN1 siRNA'larının neredeyse tamamen ortadan kalktığını göstermektedir. Veriler, Pol IV'ün, facultatif heterokromatin oluşumuna ve daha yüksek düzende heterokromatin bağlanmasına gerekli olan de novo sitosin metilasyon olaylarını hedefleyen siRNA'ların üretimine yardımcı olduğunu öne sürmektedir.


Sema3A regulates bone-mass accrual through sensory innervations

Semaforin 3A (Sema3A), yayılabilir bir aksonal kemorepelenttir ve akson rehberliği üzerinde önemli bir rol oynar. Önceki çalışmalar, Sema3a−/− farelerin çoklu gelişimsel kusurlara sahip olduğunu, anormal sinirsel innervasyonlara bağlı olarak gösterdi. Burada, farelerde Sema3A'nın kemikte bolca ifade edildiğini ve hücre bazlı deneylerin Sema3A'nın osteoblast farklılaşmasını hücre özerk bir şekilde etkilediğini gösteriyoruz. Buna göre, Sema3a−/− fareleri düşük kemik kütlesine sahipti, çünkü kemik oluşumu azalmıştı. Bununla birlikte, osteoblast spesifik Sema3A eksikliği fareleri (Sema3acol1−/− ve Sema3aosx−/− fareleri), bile kemikte Sema3A ifadesinin önemli ölçüde azaldığına rağmen normal kemik kütlesine sahipti. Buna karşılık, sinirlerde Sema3A eksikliği olan fareler (Sema3asynapsin−/− ve Sema3anestin−/− fareleri), Sema3a−/− fareleriyle benzer şekilde düşük kemik kütlesine sahipti, bu da nöronlardan kaynaklanan Sema3A'nın gözlemlenen kemik anormalliklerinden sorumlu olduğunu gösteriyor. Aslında, trabeküler kemikte duyusal sinirlerin sayısı Sema3asynapsin−/− farelerinde önemli ölçüde azaldı, ancak trabeküler kemikte sempatik sinirlerin sayısı değişmedi. Ayrıca, duyusal sinirlerin yok edilmesi, normal farelerde kemik kütlesini azalttı, ancak Sema3anestin−/− farelerinde düşük kemik kütlesini daha da azaltmadı, bu da normal kemik homeostazisinde sinir sisteminin temel rolünü destekliyor. Son olarak, Sema3a−/− farelerindeki sinirsel anormallikler, örneğin koku gelişimi, Sema3asynapsin−/− farelerde de görüldü, bu da nöronlardan kaynaklanan Sema3A'nın Sema3a−/− farelerindeki anormal sinir gelişimine katkıda bulunduğunu ve Sema3A'nın nöronlarda üretilen ve nöral gelişimi otokrin bir şekilde düzenlediğini gösterdiğini gösteriyor. Bu çalışma, Sema3A'nın kemik yeniden düzenlemesini dolaylı olarak duyusal sinir


Direct lineage reprogramming: strategies, mechanisms, and applications.

Özel bir hücre tipini tanımlanmış faktörler kullanılarak başka bir hücre tipine doğrudan yeniden programlama, farklılaştırılmış hücrelerin epigenetik istikrarıyla ilgili geleneksel kavramları temel olarak yeniden şekillendirmiştir. Son yıllarda doğrudan dönüştürme yoluyla üretilen hücre tiplerinin hızlı artışı ile birlikte, bu strateji işlevsel hücreler üretmek için umut verici bir yaklaşım haline gelmiştir. Burada, son gelişmeleri inceliyoruz: yeni yeniden programlama faktörlerinin tanımlanması, alttaki moleküler mekanizmalar, işlevsel olgun hücreler üretmek için stratejiler ve indüklenmiş hücreleri karakterize etmek için testler. Ayrıca, yeniden programlamanın uygulamadaki ilerlemesini ve bu strateji için gelecekteki büyük zorlukları da tartışıyoruz.


Converging Intracranial Markers of Conscious Access

Biz, kısa süreliğine gösterilen kelimelerin bilinçli ve bilinçsiz işlenmesini, görsel maskeleme prosedürü kullanarak, 10 hastada içkraniyal elektroensefalogram (iEEG) kaydı alırken karşılaştırdık. Maskelenmiş kelimelerin bilinçsiz işlenmesi, çoğunlukla erken bir zaman penceresi (<300 ms) içinde, indüklenen gama bandı aktivitesi ile birlikte, ancak uyumlu uzun mesafeli nöral aktivite olmadan gözlemlendi, bu da hızlıca dağılan bir ileriye dönük dalganın varlığını gösteriyor. Buna karşılık, maskelenmemiş kelimelerin bilinçli işlenmesi, dört farklı nörofizyolojik işaretçinin bir araya gelmesiyle karakterize edildi: özellikle önfrontal korteks'te sürdürülen gerilim değişiklikleri, gama bandında büyük artışlar, beta aralığında uzun mesafeli faz senkronizasyonu ve uzun menzilli Granger nedenselliği artışları. Bu ölçümlerin hepsinin aynı dağıtılmış bilinçli işleme durumuna farklı pencerelerden baktığını savunuyoruz. Bu sonuçlar, bilinçli erişimin nöral korelasyonları üzerine devam eden teorik tartışmalara doğrudan etki ediyor.


Hyperglycemia is associated with increased bone mineral density and decreased trabecular bone score in elderly Japanese men: The Fujiwara-kyo osteoporosis risk in men (FORMEN) study.

AMAÇ Tip 2 diyabet melitüsü (T2DM) olan hastalarda, alanik kemik mineral yoğunluğu (aBMD) daha yüksek olmasına rağmen kırık riski artmıştır. Bu çalışma, glikemik durum ve insülin direnci ile kemik mikro mimarisi arasındaki ilişkiyi netleştirmeyi ve pentosidin ve kemik dönüşüm işaretçileri bu ilişkide herhangi bir rol oynayıp oynamadığını araştırmayı amaçlamaktadır.

YÖNTEM Toplamda 2012 toplulukta yaşayan 65 yaş ve üstü erkek, omurga aBMD, oruçtaki kan glikozu (FPG) ve serum insülin, hemoglobin A1c (HbA1c), osteokalcin, tip I prokolagen N-terminal propeptid, tip I kolajen C-terminal çapraz bağlanma tepe noktası, tartrat dirençli asit fosfataz izofez 5b, pentosidin, boy ve ağırlık ve geçmiş hastalık tarihi hakkında bir röportajın temel ölçümlerini tamamlamıştır. Evrimsel insülin direnci (HOMA-IR) da hesaplanmıştır. T2DM, orta yaş veya yaşlılıkta başlayan diyabet melitüsü olarak teşhis edilmiş hastalar veya biyokimya test sonuçlarına göre tanımlanmıştır. Kemik mikro mimarisi değerlendirmek için, aynı omurga kemikleri için aBMD ölçümünde kullanılan trabeküler kemik skoru (TBS) hesaplanmıştır.

SONUÇLAR Hastalık tarihi ve/veya kemik metabolizmasını etkileyen ilaçlar alan katılımcıların dışlanması sonrasında, 1683 erkek (yaş, 72,9±5,2 yaş) analiz edilmiştir. T2DM olan erkekler, T2DM olmayanlara kıyasla anlamlı olarak daha yüksek aBMD'ye sahipti. TBS'de anlamlı bir fark yoktu. Bununla birlikte, FPG, HbA1c ve HOMA-IR seviyeleri, yaş, BMI ve aBMD'yi ayarladıktan sonra TBS ile anlamlı negatif olarak ilişkiliydi. Çoklu doğrusal regresyon analizleri, glikemik endekslerin (FPG ve HbA1c) aBMD'nin artmasıyla ve TBS'nin azalmasıyla anlamlı bir ilişkisi olduğunu ve HOMA-IR'in sadece TBS ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu ilişkiler, kemik dönüşüm işaretçileri ve


Matrix Remodeling Promotes Pulmonary Hypertension through Feedback Mechanoactivation of the YAP/TAZ-miR-130/301 Circuit.

Akciğer hipertansiyonu (PH), gizemli moleküler kökenleri olan ölümcül bir vasküler hastalıktır. Bulduklarımıza göre, vasküler dış hücre matrisi (ECM) yeniden şekillenmesi ve sertleşmesi, PH'yi teşvik eden erken ve yaygın süreçlerdir. Çeşitli akciğer damar hücre tiplerinde, bu ECM sertleşmesi, aktivite gösteren ko-transkripsiyon faktörleri YAP ve TAZ aracılığıyla mikroRNA-130/301 ailesini tetikler. MikroRNA-130/301, PPAR-APOE-LRP8 eksenini kontrol ederek kolajen birikimi ve LOX'a bağlı yeniden şekillenmeyi teşvik eder ve daha da YAP/TAZ'ı bir mekanik aktif geri besleme döngüsü yoluyla yükseltir. Buna karşılık, ECM yeniden şekillenmesi, mekanik transdüksiyon yoluyla akciğer damar hücreleri arasındaki iletişimi, salgılanan vaskoaktif etkili maddelerin modülasyonunu ve ilişkili mikroRNA yollarının düzenlenmesini kontrol eder. Canlı organizmalarda, mikroRNA-130/301, APOE veya LOX aktivitesinin farmakolojik inhibisyonu, ECM yeniden şekillenmesini ve PH'yi hafifletir. Bu nedenle, ECM yeniden şekillenmesi, YAP/TAZ-miR-130/301 geri besleme devresinin kontrolü altında, bu yıkıcı hastalığın erken bir tetikleyicisidir ve bu hastalığın tedavisi için kombinasyon hedefleri sunar.


Exosomal transfer of stroma-derived miR21 confers paclitaxel resistance in ovarian cancer cells through targeting APAF1

Gelişmiş yumurtalık kanseri genellikle omentumun viseral yağ dokusuna yayılır. Bununla birlikte, omental stromal hücrelerden kaynaklanan ve yumurtalık kanseri büyümesini düzenleyen moleküler belirleyiciler henüz karakterize edilmemiştir. Burada, sonraki nesil dizileme teknolojisi kullanarak, kanserle ilişkili adipositler (CAAs) ve fibroblastlar (CAFlar) izole edilen eksozom ve dokusal lizatlardan elde edilen mikroRNA-21 (miR21) isomiRNA'larda önemli ölçüde daha yüksek seviyeler tespit ettik. Fonksiyonel çalışmalar, miR21'in CAAs veya CAF'lardan kanser hücrelerine aktarıldığını ve yumurtalık kanseri apoptozunu baskılayarak ve kemoterapi direncini sağlayarak doğrudan yeni hedefi APAF1'e bağlanarak kanser hücrelerinde apoptozu engellediğini ve kemoterapi direncini sağladığını ortaya koymaktadır. Bu veriler, omental tümör mikro ortamındaki komşu stromal hücrelerden kaynaklanan eksozomlardan gelen miR21'in metastatik yumurtalık kanseri hücrelerinin kötü huylu fenotipini değiştirebileceğini ve metastatik ve tekrarlayan yumurtalık kanseri tedavisinde stromal kaynaklı miR21'in aktarımını engellemenin alternatif bir yaklaşım olabileceğini öne sürmektedir.


Age-related changes in kynurenic acid production in rat brain.

İki ayrı in vitro deney, yetişkin fare yaşam süresi boyunca geniş spektrumlu uyarıcı amino asit reseptör antagonisti kynurenik asit (KYNA) biyosentezini incelemek için kullanıldı. KYNA'nın anabolik enzimi kynurenin aminotransferazın değerlendirmesi, 3 ve 24 ay arasında tüm beş beyin bölgesinde tutarlı artışlar gösterdi. Karaciğerde hiçbir değişiklik gözlemlenmedi. Değişiklikler özellikle korteks ve striatumda belirginleşti, burada enzim aktivitesi çalışılan dönemde üç kat arttı. L-kynurenin'den KYNA üretimi de doku dilimleri üzerinde incelendi ve yaşlı hayvanların korteks ve hipokampüste önemli ölçüde arttığı bulundu. Depolarizan ajanların veya sodyumun etkisi genç ve yaşlı fare dokularında neredeyse aynıydı. Bu veriler, beyin dokusundaki KYNA konsantrasyonunda yaşa bağlı artış raporlarıyla mükemmel bir şekilde uyuşuyor, bu da yaşlı beyinlerde KYNA tonunun arttığını gösteriyor. Beyin uyarıcı amino asit reseptör yoğunluğunun yaşla birlikte azaldığı bildirilen bulgularla birlikte, KYNA'nın artan üretimi, yaşlı hayvanlarda bilişsel ve hafıza işlev bozukluğunda rol oynayabilir.


The polycomb group protein Suz12 is required for embryonic stem cell differentiation.

Polykomb grubu (PcG) proteinleri, Polykomb baskılayıcı kompleksler (PRCs) olarak bilinen çok proteini kompleksler oluşturur. PRC2, PcG proteinleri EZH2, SUZ12 ve EED'den oluşur ve histon H3 (H3) üzerindeki lizin (K) 27 metilasyonu (H3K27me3) yoluyla transkripsiyonu baskılar. SUZ12, PRC2 aktivitesi için esastır ve SUZ12'nin devre dışı bırakılması, farı embriyolarının erken ölümüne neden olur. Burada, SUZ12(-/-) farı embriyojenik kök (ES) hücrelerinin kurulabileceğini ve doku kültüründe genişleyebileceğini gösteriyoruz. SUZ12(-/-) ES hücreleri, küresel H3K27me3 kaybı ve farklılaşmaya özgü genlerin daha yüksek ifade seviyeleri ile karakterizedir. Ayrıca, SUZ12(-/-) ES hücreleri, uygun farklılaşmada bozulur, bu da ES hücre işaretçilerinin baskılanmamasını ve farklılaşmaya özgü genlerin etkinleştirilmesini sağlar. Son olarak, ES hücre farklılaşması sırasında PcG'lerin birkaç gen üzerine aktif olarak toplandığını gösteriyoruz, ancak H3K27me3 seviyelerinin artmasına rağmen transkripsiyonun her zaman önlenmediği görülür. Özetle, SUZ12'nin, ES hücrelerinin farklılaşma için gerekli belirli ifade programlarının kurulması için gerekli olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, PcG'lerin hücre farklılaşması sırasında transkripsiyonu düzenlemek için farklı mekanizmalara sahip olduğunu kanıtlıyoruz.


The 1.9 A structure of a proteasome-11S activator complex and implications for proteasome-PAN/PA700 interactions.

Proteasomlar, hücre içi çeşitli süreçlerde işlev gören silindirik yapılar olup, sitoplazmik ve nükleer proteinlerin geniş bir yelpazesini parçalar. Alt madde erişimi ve parçalanmış ürünün katalitik odadan çıkışı, aktivasyon kompleksleri tarafından açılan eksenel porlar aracılığıyla gerçekleşir. Burada, PA26 aktivasyonuna bağlı olarak bağlanmış vahşi tip ve mutasyonlu arkeal proteasomların yüksek çözünürlüklü yapılarını rapor ediyoruz. Bu yapılar, proteolizin oluşması için düzenlenmiş açık bir konformasyonun gerekli olduğu önerisini destekler ve bu konformasyonun çevreleyen kalıntıların dışa doğru itilmesiyle tetiklenebileceğini gösterir. Yapılar ve ilişkili biyokimyasal testler, bağlanma mekanizmasını ortaya koyar, bu mekanizma PA26'nın C sonunun korunmuş bir lisine ile etkileşimi içerir. Şaşırtıcı bir şekilde, biyokimyasal gözlemler, PAN ve PA700 gibi ilişkili olmayan ATP bağımlı aktivasyoncular için eşdeğer bir etkileşimi de ima eder.


Innate Immune and Chemically Triggered Oxidative Stress Modifies Translational Fidelity

Protein ve hücre fonksiyonları için kritik öneme sahip olan çeviri sadakati, doğru transfer RNA (tRNA) aminoakilasyonuna bağlıdır. Saflaştırılmış aminoakil-tRNA sentetazları, 10.000 ila 100.000 bağlama başına bir hata oranında sadakat gösterir. Ancak, canlı veya enfeksiyonsuz virüsler, toll-like reseptör bağlayıcıları veya kimyasal olarak indüklenen oksidatif stres gibi faktörlere maruz kalan hücrelerde tRNA aminoakilasyonunun doğruluğu belirsizdir ve çok daha düşük olabilir. Burada, memelilerde protein sentezinde kullanılan metionin (Met) kalıntılarının yaklaşık %1'inin, metionil olmayan tRNA'lara aminoakilize edildiğini gösteriyoruz. İlginç bir şekilde, Met-misakilasyon, hücreleri canlı veya enfeksiyonsuz virüslere, toll-like reseptör bağlayıcılarına veya kimyasal olarak indüklenen oksidatif strese maruz kaldıklarında yaklaşık on katına kadar artar. Met, belirli metionil olmayan tRNA ailelerine aminoakilize edilir ve bu Met-misakilize edilmiş tRNA'lar çeviri için kullanılır. Met-misakilasyon, hücre oksidazlarını engelleyen bir inhibitör tarafından engellenir, bu da reaktif oksijen türlerinin (ROS) misakilasyon tetikleyicisi olduğunu ima eder. Test edilen altı amino asit arasında, tRNA misakilasyonu yalnızca Met ile gerçekleşir. Met kalıntılarının proteinleri ROS'a bağlı hasardan korumak için bilindiği göz önüne alındığında, Met-misakilasyonun, hücreleri oksidatif strese karşı korumak için Met'in proteinlere dahilini artırmak için adaptif bir işlevi olduğunu öneriyoruz. Beklenmedik bir mRNA kodlamasının koşullu yönünü gösteren bulgularımız, alternatif genetik kodlamanın önemini vurgulamaktadır.


Yeast sirtuins and the regulation of aging.

Sirtuinler, NAD(+) bağımlı protein deasetilazlar olarak evrimsel olarak korunan bir ailedir ve her deasetil edilmiş lizin yan zinciri için bir NAD(+) molekülü tüketirler. NAD(+) ihtiyacı, onların NAD(+) veya biyosentez ara ürünleri tarafından düzenlenmeye yatkın olmalarını sağlar, böylece bunları hücresel metabolizma ile ilişkilendirir. *Saccharomyces cerevisiae*'den Sir2 proteini, sirtuin ailesinin kurucu üyesidir ve iyi karakterize edilmiş bir histon deasetilaz olarak işlev görür, heterokromatin alanlarının transkripsiyonel susturulamasında ve replikatif yaşam süresi (RLS) uzatma faktörü olarak görev yapar, bu da bir annenin hücresinin (bud) yaşlanmadan önce kaç kez bölündüğünü tanımlar. SIR2'nin silinmesi RLS'yi kısaltırken, gen dozajının artması uzatma etkisine neden olur. Ayrıca, Sir2'nin kalorik kısıtlama (CR) yaşam süresi üzerindeki faydalı etkilerini aracılık ettiği de bildirilmiştir, sadece *yeast*te değil, aynı zamanda daha yüksek ökaryotlarda da. Bu paradigma, hem anlaşmazlıklara hem de tartışmalara yol açsa da, yaşlanma araştırması alanını hızla ilerletmeye yardımcı olmuştur. *S. cerevisiae* dört ek sirtuin daha içerir: Hst1, Hst2, Hst3 ve Hst4. Bu inceleme, Sir2 ve Hst homologlarının replikatif yaşlanma ve kronolojik yaşlanma üzerindeki işlevlerini tartışacak ve sirtuinlerin CR gibi çevresel streslere yanıt olarak nasıl düzenlendiğini ele alacaktır.


The effect of combination treatment with aliskiren and blockers of the renin-angiotensin system on hyperkalaemia and acute kidney injury: systematic review and meta-analysis

AMAÇ: Aliskiren'in renin-angiotensin sistemini bloke eden ajanlarla birlikte kullanımının güvenliğini incelemek.

YÖNTEM: Sistematik inceleme ve rastgele kontrollü denemeler için meta-analiz.

Veri Kaynakları: Medline, Embase, Cochrane Kütüphanesi ve iki deneme kaydı veritabanı, 7 Mayıs 2011'e kadar yayınlananlar.

Çalışma Seçimi: Aliskiren ve angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri veya angiotensin reseptör blokerleri ile birlikte en az dört hafta süren tek tedavi ile karşılaştırılan kombine tedavi kullanan rastgele kontrollü denemeler ve bu ajanların hiperkalemi ve akut böbrek hasarı sonuçlarına ilişkin sayısal veriler sağlayanlar. Bu sonuçlara ilişkin risk oranları ve %95 güven aralıkları için rastgele etkiler modeli kullanıldı.

SONUÇLAR: Analiz için 10 rastgele kontrollü çalışma (4814 katılımcı) dahil edildi. Aliskiren ve angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri veya angiotensin reseptör blokerleri ile kombine tedavi, tek tedavi ile karşılaştırıldığında (angiotensin dönüştürücü enzimler veya angiotensin reseptör blokerleri ile 1.58, %95 güven aralığı 1.24-2.02; aliskiren tek başına 1.67, 1.01-2.79) hiperkalemi riskinde anlamlı bir artışa neden oldu. Akut böbrek hasarı riski, kombine tedavi ve tek tedavi grupları arasında anlamlı bir fark göstermedi (1.14, 0.68-1.89).

SONUÇ: Aliskiren'in angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri veya angiotensin reseptör blokerleri ile birlikte kullanımı, hiperkalemi riskinde artışla ilişkilidir. Bu ajanların birlikte kullanımı, serum potasyum seviyelerinin dikkatli izlenmesini gerektirir.


The ins and outs of DNA transfer in bacteria.

Dönüşüm ve konjügasyon, DNA'nın bakteriyel zarlar aracılığıyla geçmesine izin verir ve genetik bilgilerin bakteriyel hücreler arasında veya bakteriyel ve ökaryotik hücreler arasında aktarılması için baskın modları temsil eder. Bu nedenle, bunlar, antibiyotik direnci de dahil olmak üzere fitness artıran özelliklerin yayılmasından sorumludur. Her iki süreç de genellikle çift iplikli DNA'nın tanınmasını takip eden tek ipliklerin aktarılmasını içerir. Karmaşık moleküler makineler, makromoleküler DNA'nın hücre yüzeyinin katmanları aracılığıyla geçişini müzakere etmekten sorumludur. Dönüşüm ve konjügasyonun dahil olduğu makine bileşenlerinin tümü veya neredeyse tamamı belirlenmiştir ve burada DNA taşıma rollerine ilişkin modeller sunuyoruz.


Synaptic islands defined by the territory of a single astrocyte.

Memeli beyinlerde, astrositler, kısmen nöron ateşlemesini senkronize ederek ve sinaptik ağları koordine ederek nöronal işlevi modüle eder. Ancak, bu sürecin yapısal temeli hakkında çok az bilgi vardır. Astrosit tarafından aracılık edilen nöronal senkronizasyon ve sinaptik koordinasyonun yapısal temeli hakkında araştırmak için, korteks astrositleri ve nöronlar arasındaki üç boyutlu ilişkiler incelendi. Artırılmış yeşil floresan protein ile astrositleri etiketlemek için transjenik ve viral bir yaklaşım kullanarak, astrositlerin üç boyutlu yeniden yapılandırmasını doku kesitlerinden veya canlı hayvanlardan in vivo gerçekleştirdik. Bulgularımıza göre, korteks astrositleri, hipokampustaki astrositlere benzer şekilde, çakışmayan bölgeler işgal eder. Nöronal somatları immunofluoresans etiketlemesiyle, tek bir astrosit ortalama dört nöronal somatın etrafını sarar ve üst sınır sekizdir. Tek nöron boya dolumları, bir astrositin 300-600 nöronal dendritle temas ettiğini tahmin etmemizi sağladı. Son zamanlarda, glial Ca2+ sinyalizasyonunun canlı hayvanlarda tek tek astrositlere sınırlı olduğu ve Ca2+ sinyalizasyonunun gliotransmisyonuna yol açtığı bulgularıyla birlikte, biz, bireysel astrositin kontrol ettiği gliotransmitter ortamıyla modüle edilen sinaptik adalar kavramını öneriyoruz. Tanımımız, memelilerin beyinlerinde nöron ve astrosit etkileşimleriyle ilgili işlevsel verileri değerlendirmek için yeni bir yapısal temelli kavramsal çerçeve sunmaktadır.


Role of DNA Methylation and Epigenetic Silencing of HAND2 in Endometrial Cancer Development

## Arka Plan
Endometrial kanser vakaları, mevcut yaşlanma ve obezite epidemileriyle birlikte artmaya devam ediyor. Endometrial kanser gelişimi riskinin büyük kısmı, çevre ve yaşam tarzı faktörlerinden etkileniyor. Birikmiş kanıtlar, epigenomun genomu ve çevreyi birbirine bağlayan bir arayüz olduğunu ve kanserin epigenetik bir özelliğinin hipermetilasyonun, kök hücre polycomb grubu hedef genlerinin metilasyonunu içerdiğini gösteriyor. Bu çalışmanın amacı, endometrial kanser gelişimi sırasında epigenetik faktörlerin işlevsel rolünü belirlemekti.

## Yöntem ve Bulgular
>27.000 CpG sitesinde epigenom geniş çaplı metilasyon analizi, endometrial kanser dokusu örnekleri (n=64) ve kontrol örnekleri (n=23) arasında yapıldı. Bu analiz, endometrium stromasında ifade edilen bir transkripsiyon faktörü kodlayan HAND2 geninin, endometrial kanserlerde en sık hipermetilasyon geçirmiş ve susturulmuş genlerden biri olduğunu ortaya koydu. Bir yenilikçi entegre epigenom-transkriptom-interaktom analizi, HAND2'nin endometrial kanserlerde en yüksek sıralamaya sahip farklı metilasyon sıcak noktasının merkezi olduğunu daha da ortaya koydu. Bu bulgular, birden fazla klinik örnek setinde aday gen metilasyon analizi kullanılarak doğrulandı. Premalinsiz endometrial lezyonlarda artan HAND2 metilasyonu, RNA ve protein düzeylerinde azalmayla eşleşti ve progesteron tedavisine yanıt vermeme ile ilişkiliydi. Ayrıca, menopoz sonrası kanama yaşayan kadınlardan alınan yüksek vajinal sürgünlerle toplanan endometrial sekresyonlarda yapılan HAND2 metilasyonu analizi, erken evre endometrial kanseri olan hastaları hem yüksek duyarlılık hem de yüksek özgüllükle (stadyum 1A için alan altındaki eğri = 0.91 ve stadyum 1A'dan sonraki stadyumlar için 0.97) tanımladı. Son olarak, endometriumda özel olarak Hand2'yi taşıyan fareler, yaşla birlikte ön kanserli endometrial lezyonlar geliştirdi ve bu lezyonlar da PTEN ifadesinin eksikliğini gösterdi.

## Sonuç
HAND2 metilasyonu, endometrial kanserlerde yaygın ve kritik bir moleküler değişikliktir ve


Socioeconomic factors, material inequalities, and perceived control in self-rated health: cross-sectional data from seven post-communist countries.

Bu çalışma, yedi post-komünist ülkede (Rusya, Estonya, Litvanya, Letonya, Macaristan, Polonya, Çek Cumhuriyeti) algılanan kontrol ve çeşitli sosyoekonomik değişkenler ile kendinin sağlığı arasındaki ilişkiyi inceledi. Son 12 ayda kendinin sağlığı, eğitim, evlilik durumu, algılanan kontrol (dokuz soruya dayalı) ve maddi yoksulluk (gıda, giyecek ve ısıtma erişimi) hakkında anket görüşmeleri kullanılarak veri toplandı. Her nüfus için iki ekolojik maddi eşitsizlik ölçüsü mevcuttu: anket verilerinden hesaplanan eşitsizlik skoru (maddi yoksulluğun 90. ve 10. percentiller arasındaki mesafe) ve yayınlanan kaynaklardan elde edilen Gini katsayısı. 20-60 yaşları arasındaki 5330 erkek ve kadının verileri analiz edildi. Kötü sağlık (ortaladan daha kötü) oranları Çeklerde %8 ve Macarlar'da %19 arasında değişti. Yaş-cinsiyet-düzeltilmiş oranlar için üniversite eğitimi ile ilkokul eğitimi arasındaki oran 0.36 (0.26-0.49) idi; algılanan kontrol ve maddi yoksullukta her 1 standart sapma artışının oranları sırasıyla 0.58 (0.48-0.69) ve 1.51 (1.40-1.63) idi. En ve en az eşitsiz nüfuslar arasındaki eşitsizlik artışına eşdeğer bir artış için oran 1.49 (0.88-2.52) (maddi eşitsizlik skoru kullanılarak) ve 1.41 (0.91-2.20) (Gini katsayısı kullanılarak) idi. Bireylerin yoksulluğu veya algılanan kontrolü için herhangi bir etki göstergesi görülmedi. Sonuçlar, batı popülasyonlarında olduğu gibi, eğitim ve maddi yoksulluğun kendinin sağlığı ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu göstermektedir. Algılanan kontrol, maddi yoksulluğun etkilerinin bir kısmını istatistiksel olarak aracılık etmiş gibi görünüyor. Her iki ekolojik eşitsizlik ölçüsünün etkisizliği, bireylerin özellikleri için kontrol edilerek ortadan kaldırıldı.


Integrin αvβ3/c-src “Oncogenic Unit” Promotes Anchorage-independence and Tumor Progression

Integrinler, tümör hücrelerinin büyümesi, hayatta kalması ve istilası dahil olmak üzere, bağlılık bağımlı büyüme, hayatta kalma ve istilayı düzenler. Özellikle, insan çeşitli tümörlerin ilerlemesinde ilişkili olan integrin alfa(v)beta(3) ifadesi. Burada, daha önce tanımlanmamış bir bağlılık bağımsız rolü, pankreas kanseri ve diğer karcinomlarda integrin alfa(v)beta(3) için ortaya koyuyoruz. Özellikle, karcinom hücrelerinde ifade edilen alfa(v)beta(3), in vitro bağlılık bağımsız tümör büyümesini ve in vivo lenf düğümü metastazlarını artırdı. Bu etkiler, beta(3) integrinin sitoplazmik kuyruğuna c-Src'nin işe alınmasını gerektirdi, bu da c-Src'nin etkinleşmesine, Crk ilişkili substrat (CAS) fosforilasyonuna ve tümör hücresinin hayatta kalmasına yol açtı, bu da beklenmedik olarak, hücre bağlılığı veya odaklı bağlanma kinaz (FAK) etkinleşmesinden bağımsızdı. Farmakolojik c-Src kinaz aktivitesinin engellenmesi veya endojen alfa(v)beta(3) integrin veya c-Src'nin ifadesinin azalması, sadece bağlılık bağımsız büyüme engelledi, aynı zamanda in vivo metastazı da baskıladı, ancak bu manipülasyonlar tümör hücresi göçü veya istilasına etki etmedi. Bu veriler, bir integrinin bağlılık bağımsızlığı aracısı olarak beklenmedik bir rolü tanımlar, bu da alfa(v)beta(3) ifade eden tümörlerde agresif davranışın bir alfa(v)beta(3)-c-Src sinyal modülüyle açıklanabileceğini öne sürmektedir.


Genomewide Analysis of PRC1 and PRC2 Occupancy Identifies Two Classes of Bivalent Domains

Embriyonik kök (ES) hücrelerinde, ikili kromatin alanlarında, baskılayıcı (H3 lisin 27 trimetilasyon) ve aktifleştirici (H3 lisin 4 trimetilasyon) histon modifikasyonlarının örtüşmesi, 2.000'den fazla genin promotörlerini işaretler. İkili alanların yapısı ve işlevi hakkında içgörü elde etmek için, kromatin immünprecipitasyonu ve ultra yüksek verimli dizileme kullanarak insan ve fare ES hücrelerinde anahtar histon modifikasyonlarını ve Polikrom baskılayıcı kompleks 1 ve 2 (PRC1 ve PRC2) alt birimlerini genom çapında haritaladık. Bulgularımıza göre, ikili alanlar iki sınıfa ayrılabilir: İlk sınıf hem PRC2 hem de PRC1'i (PRC1 pozitif) içerirken, ikinci sınıf yalnızca PRC2'yi bağlar (PRC2 sadece). PRC1 pozitif ikili alanlar, farklı işlevsel özelliklere sahip gibi görünüyorlar, çünkü farklılaşmada lisin 27 trimetilasyonunu daha verimli bir şekilde korurlar, kromatin durumunu sıkı bir şekilde korurlar ve gelişim düzenleyicisi gen promotörleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilirler. Ayrıca, Polikrom bağlanma için dizin belirleyicilerini bulmak amacıyla hesaplamalı genomik analizler gerçekleştirdik. Bu analiz, PRC2 ve PRC1'in genom çapında konumlarının, CpG adalarının konumları, boyutları ve alttaki motif içeriklerinden büyük ölçüde tahmin edilebileceğini ortaya koydu. Öneriyoruz ki, aktifleştirici motiflerden yoksun büyük CpG adaları, pluripotent hücrelerde Polikrom komplekslerinin tam repertuarını çekerek epigenetik hafızayı sağlar.


Spatiotemporal regulation of epithelial-mesenchymal transition is essential for squamous cell carcinoma metastasis.

Epitelyal-mesenkim geçiş (EMT), metastaz sırasında sabit epitelyal tümör hücrelerini hareketli mesenkim hücrelerine dönüştürdüğü için rol oynar. Ancak, insan karcinoma metastazlarında mesenkim fenotipinin eksikliği nedeniyle, metastazda EMT'nin katılımı hala tartışmalıdır. Otomatik squamöz hücre karcinomu faresi modeli kullanarak, EMT'yi tetikleyen transkripsiyon faktörü Twist1'in etkinleştirilmesinin, karcinoma hücrelerinin EMT'yi geçirmesine ve kan dolaşımına yayılmasına yetecek kadar güçlü olduğunu gösteriyoruz. Önemli olan, uzak noktalarda, Twist1'i kapatarak EMT'nin geri dönüşünü sağlamanın, yayılmış tümör hücrelerinin çoğalması ve metastaz oluşturması için hayati olduğu yönündedir. Çalışmamız, tümör metastazında "geri dönüşümlü EMT" ihtiyacını in vivo gösterir ve karcinoma metastazında EMT'nin önemine ilişkin tartışmayı çözebilir.


Control of Apoptosis by Asymmetric Cell Division

Asimetrik hücre bölünmesi ve programlı hücre ölümü (apoptoz), çok hücreli organizmaların gelişimi ve işlevi için iki temel süreçtir. Asimetrik hücre bölünmesi ve apoptosis'un işlevsel olarak bağlantılı olabileceğini bulduk. Özellikle, C. elegans'ta asimetrik hücre bölünmesinin, dnj-11 MIDA1, ces-2 HLF ve ces-1 Snail genleri içeren bir yolak tarafından medyedlendiğini gösterdik. Bu yolak, apoptosis için sorumlu enzimatik makineyi doğrudan kontrol eder. İlginç bir şekilde, Volvox carteri algasındaki MIDA1 benzeri protein GlsA ve Drosophila melanogaster'daki Snail ile ilişkili proteinler Snail, Escargot ve Worniu, daha önce asimetrik hücre bölünmesinde rol oynamışlardır. Bu nedenle, C. elegans dnj-11 MIDA1, ces-2 HLF ve ces-1 Snail, bitki ve hayvan krallıkları boyunca korunmuş olabilecek asimetrik hücre bölünmesi ile ilişkili bir yolakın bileşenleri olabilir. Ayrıca, sonuçlarına dayanarak, bu yolak doğrudan C. elegans'ta apoptotik kaderi kontrol ettiğini ve belki de diğer hayvanlarda da öyle olduğunu öneriyoruz.


CXCR2 mediates NADPH oxidase–independent neutrophil extracellular trap formation in cystic fibrosis airway inflammation

Aktivasyon sırasında, nötrofiller, antimikrobiyal proteinlerle süslenmiş DNA lifleri serbest bırakarak nötrofil dış hücre tuzakları (NETs) oluştururlar. NETler, bakterisid ve doğuştan gelen konak savunma mekanizmalarına katkıda bulunurken, aşırı NET oluşumu, otoenflamatuar hastalıkların patogenezine bağlanmıştır. Bununla birlikte, özellikle kronik enflamasyonda NET oluşumunu düzenleyen mekanizmalar, iyi anlaşılmamıştır. Burada, G protein bağlı reseptör (GPCR) CXCR2'nin NET oluşumunu aracıladığını gösteriyoruz. Aşağıdaki analizler, CXCR2 ile aracılanan NET oluşumunun NADPH oksidazdan bağımsız olduğunu ve Src aile kinazlarını içerdiğini ortaya koydu. Cystik fibrozis akciğer hastalığı gibi patofizyolojik öneme sahip bir mekanizmanın bu yolunu gösteriyoruz, bu hastalık kronik nötrofil enflamasyonunu karakterize eder. Cystik fibrozis'teki bireylerin hava yolları sıvılarında ve fare cystik fibrozis akciğer hastalığı'nda bol miktarda NET bulduk ve NET miktarları, bozulmuş obstrüktif akciğer fonksiyonu ile korelasyon gösterdi. Akciğerlerdeki CXCR2'yi intra-hava yolu yoluyla küçük molekül antagonisti ile engellemek, NET oluşumunu inhibe etti ve canlı organizmalarda akciğer fonksiyonunu iyileştirdi, nötrofil toplanmasını, proteolitik aktiviteyi veya antibakteriyel konak savunma mekanizmasını etkilemeden. Bu çalışmalar, NADPH oksidazdan bağımsız NET oluşumunu aracılayan CXCR2'yi bir reseptör olarak kurar ve bu GPCR yolunun cystik fibrozis akciğer hastalığı'nda etkili ve tedavi edilebilir olduğunu kanıtlar.


Modelling the Impact of Artemisinin Combination Therapy and Long-Acting Treatments on Malaria Transmission Intensity

## Arka Plan
Artemisinin türevleri, son zamanlarda tanıtılan Plasmodium falciparum sıtması için kombinasyon tedavilerinde (ACT'ler) kullanılır ve hastanın bulaşıcılığını önemli ölçüde azaltır, aynı zamanda parazitin popülasyon düzeyinde yayılımını azaltma potansiyeline sahiptir. Sıtmanın ortadan kaldırılmasına yönelik artan ilgiyle birlikte, ACT'ler ve diğer antimalarilerin farklı farmakodinamiklerine sahip olmasının yayılma üzerindeki etkisini anlamak kritik bir konu haline gelmiştir. Bu çalışma, farklı türlerde tedavi uygulamasının, endemik bölgelerde semptomatik P. falciparum sıtması için uygulandığında, yayılma üzerindeki olası azaltmayı tahmin etmektedir.

## Yöntem ve Bulgular
Altı farklı bulaşım yoğunluğunda bulunan bölgelerde ACT'nin ilk basamak tedavi olarak basit sıtma için uygulanmasının olası yayılma sonuçlarını tahmin etmek için matematiksel bir model geliştirdik. Ayrıca, farklı etkinliğe, koruyucu süreye ve gametositik etkilere sahip antimalarilerin etkisini de tahmin ettik. Altı çalışma bölgesinde tedavi oranları, asemptomatik enfeksiyon ve semptomatik enfeksiyon oranları, model ile birlikte, sıtma politikasının değişmeden önce yapılan bir çapraz kesit anketine dayanarak tahmin edildi. ACT'nin ve diğer ilaç türlerinin gametositemi ve sivrisineklere bulaşma üzerindeki etkileri, klinik deneme verilerinden bağımsız olarak tahmin edildi. ACT'nin, diğer ilaç türlerine kıyasla, düşük başlangıç bulaşım oranına sahip bölgede %53'lük bir enfeksiyon oranında azalma sağladığı tahmin edildi. En yüksek bulaşım ortamında ise %11'lik bir azalma görüldü (başlangıç kaydı parazitemi oranı = %3.7). Klinik epizodların oranında tahmin edilen benzer azalmalar görüldü. Bununla birlikte, en yüksek bulaşım ortamında kamu sağlığı etkisinin mutlak boyutu daha büyüktü; en yüksek bulaşım ortamında 54 klinik epizod/yıl/100 kişi, en düşük bulaşım ortamında ise 5 klinik epizod/yıl/100 kişi önlendi. Yüksek kapsama oranı önemliydi. Tanı iyileştirmesiyle birlikte varsayılan tedavi oranlarının azaltılması, düşük bulaşım ortamlarında klinik epizodların önlenmesi için gereken tedavi kurslarının sayısını önemli ölçüde azalttı, ancak genel yay


Systems metabolic engineering of Escherichia coli for L-threonine production

Amino asit üreticileri, karmaşık ve yüksek derecede düzenlenmiş metabolik ağı mantıksal olarak mühendislik yapmanın zorluğu nedeniyle geleneksel olarak tekrarlı rastgele mutajeniz ile geliştirilmiştir. Burada, sistem metabolik mühendisliği ile genetik olarak tanımlanmış L-treonin üreten Escherichia coli suşunun geliştirildiğini bildiriyoruz. Aspartokinaz I ve III'ün (resmi olarak thrA ve lysC tarafından kodlanır) geri besleme inhibisyonları ve transkripsiyonel baskılama düzenlemeleri (thrL konumunda bulunur) kaldırıldı. Thr'nin parçalanması için yollar tdh'nin silinmesi ve ilvA'nın mutasyonu ile kaldırıldı. metA ve lysA genleri, Thr biyosentezi için daha fazla öncül kullanılabilir hale getirmek için silindi. Daha fazla hedef genin tanımlanması için transkriptom profilleme, in silico akış yanıt analizi birleştirildi ve ifade seviyeleri buna göre manipüle edildi. Son olarak mühendisliği yapılan E. coli suşu, yüksek verimle 0.393 g/g glikoz olarak Thr üretebildi ve fed-batch kültürü ile 82.4 g/l Thr elde etti. Burada raporlanan sistem metabolik mühendisliği stratejisi, çeşitli biyoproduktların verimli üretimi için genetik olarak tanımlanmış organizmaların geliştirilmesinde yaygın olarak kullanılabilir.


Association Between ADHD and Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis.

## Amaç
Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu (ADHD) ile ilişkili impulsivite ve dikkatsizlik, gıda alımını artırabilir ve bu da kilo alımına yol açabilir. Bununla birlikte, obezite/aşırı kilo ile ADHD arasındaki ilişkiyle ilgili bulgular çelişkili. Yazarlar, bu ilişkiyi tahmin etmek için bir meta-analiz gerçekleştirdiler.

## Yöntem
31 Ağustos 2014'e kadar geniş bir veritabanı araması yapıldı. Ayrıca, yayınlanmamış çalışmalar da elde edildi. Çalışma kalitesi Newcastle-Ottawa Ölçeği ile değerlendirildi. Rastgele etkiler modelleri kullanıldı.

## Sonuçlar
Toplam 728.136 kişiyi (48.161 ADHD hastası; 679.975 karşılaştırma grubu) içeren 42 çalışma seçildi. Hem çocuklar (odds oranı = 1.20, %95 güven aralığı = 1.05-1.37) hem de yetişkinler (odds oranı = 1.55, %95 güven aralığı = 1.32-1.81) arasında obezite ve ADHD arasında anlamlı bir ilişki bulundu. ADHD'li yetişkinlerde obezite birleştirilmiş prevalansı, ADHD olmayanlara kıyasla yaklaşık %70 arttı (28.2%, %95 güven aralığı = 22.8-34.4) ve ADHD'li çocuklarda yaklaşık %40 arttı (10.3%, %95 güven aralığı = 7.9-13.3) ADHD olmayanlara kıyasla (7.4%, %95 güven aralığı = 5.4-10.1). ADHD ve obezite arasındaki anlamlı ilişki, 1) olası kafa karıştırıcı faktörlere ayarlanan oranlar bildiren çalışmalar, 2) doğrudan görüşme ile ADHD tanılayan çalışmalar ve 3) doğrudan ölçülen boy ve ağırlık kullanan çalışmalarla sınırlandırıldığında korundu. Cinsiyet, çalışma ortamı, çalışma ülkesi ve çalışma kalitesi, obezite ve ADHD arasındaki ilişkiyi etkilemedi. ADHD ayrıca aşırı kilolu olma ile de anlamlı bir şekilde ilişkiliydi. ADHD için ilaç kullanan bireyler, obezite riski açısından daha yüksek değillerdi.

## Sonuç
Bu çalışma,


Amyloid-DNA Composites of Bacterial Biofilms Stimulate Autoimmunity.

İnsan mikrobiomu üzerine yapılan araştırmalar, komensal ve patojenik bakterilerin, çoğunlukla bilinmeyen mekanizmalarla obezite, kanser ve otoimmünite üzerinde etkilerini ortaya koymuştur. Araştırmamızda, bakteriyel biofilmlerin bir bileşeni olan kurli protein, biofilm oluşumunda bakteriyel DNA ile birlikte kalıcı lifler oluşturduğunu bulduk. Bu etkileşim, amyloid polimerizasyonunu hızlandırdı ve güçlü immünojenik kompleksler oluşturdu, bu kompleksler dendritik hücreler de dahil olmak üzere bağışıklık hücrelerini aktive ederek tip I interferonlar gibi sitokinlerin üretimini tetikledi. Sistemik olarak verilen kurli-DNA kompozitleri, lupus eğilimi gösteren ve normal farelerde bağışıklık aktivasyonu ve otoantikor üretimi tetikledi. Ayrıca, lupus eğilimi gösteren farelere kurli üreten bakterilerin enfeksiyonu, kurli eksik bakterilerin enfeksiyonuna kıyasla daha yüksek otoantikor titrelerine neden olduğunu bulduk. Bu veriler, mikrobiomun ve biofilm üreten enterik enfeksiyonların sistemik lupus erythematosus (SLE) ilerlemesine nasıl katkıda bulunabileceğini açıklayan bir mekanizma sunmaktadır ve otoimmünite tedavisinde potansiyel bir moleküler hedefe işaret etmektedir.


Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways

İnsan kanser hücreleri tipik olarak çoklu kromozomal anormallikler, nükleotit değişiklikleri ve epigenetik modifikasyonlar barındırır, bu da malign dönüşümü sürükler. Kanser Genom Atlası (TCGA) pilot projesi, bu moleküler özelliklerin insan kanserinde çok boyutlu, büyük ölçekli analizinin değerini değerlendirmeyi ve araştırma topluluğuna verileri hızla sunmayı amaçlamaktadır. Burada, 206 glioblastoma üzerinde DNA kopyası sayısı, gen ifadesi ve DNA metilasyon anormalliklerinin entegre ara analizini ve 206 glioblastomdan 91'inde nükleotit dizisi anormalliklerini rapor ediyoruz. Bu analiz, ERBB2, NF1 ve TP53'ün rollerine dair yeni içgörüler sunar, PIK3R1 geninin fosfatidylinositol-3-OH kinaz düzenleyici alt biriminin sık görülen mutasyonlarını ortaya çıkarır ve glioblastoma gelişimi sırasında etkilenen yolaklar hakkında bir ağ görünümü sağlar. Ayrıca, mutasyon, DNA metilasyonu ve klinik tedavi verilerinin entegrasyonu, tedavi edilmiş glioblastomlarda MGMT promotörü metilasyonu ve eşleşmesiz tamir eksikliği sonucu hiper mutatör fenotiple bağlantıyı ortaya çıkarır, bu da klinik uygulamalar açısından potansiyel sonuçları olan bir gözlem. Bu bulgular, TCGA'nın uygulanabilirliğini ve gücünü ortaya koyarak, kanser moleküler temeli hakkında bilgiyi hızla genişletebileceğini gösterir.


LY2405319, an Engineered FGF21 Variant, Improves the Metabolic Status of Diabetic Monkeys

Fibroblast büyü faktörü 21 (FGF21), birkaç metabolik hastalığın tedavisinde umut verici bir hedefi temsil eden yeni bir metabolik düzenleyicidir. Diyabetik hayvanlara rekombinant tip-1 FGF21'in verilmesi, glikemiyi dramatik bir şekilde iyileştirir ve diğer sistemik metabolik sağlık ölçümlerini hafifletir. Burada, non-insan primatlarında LY2405319 (LY) adlı son zamanlarda tanımlanan bir FGF21 analojisinin farmakolojik sonuçlarını rapor ediyoruz. Diyabetik rhesus maymunları, yedi hafta boyunca günde bir kez alt ekstremiteye LY ile tedavi edildi. Test edilen LY dozları 3, 9 ve 50 mg/kg idi ve her doz, son LY dozundan sonra 2, 4, 6 ve 8 hafta boyunca yıkama ölçümleri alındı. LY tedavisi, tüm test edilen dozlarda glikoz, vücut ağırlığı, insülin, kolesterol ve trigliserit seviyelerinde dramatik ve hızlı bir düşüşe neden oldu. Ayrıca, dolaşımdaki adipokin profillerinde de olumlu değişiklikler gözlemledik; adiponektin artışı ve leptin azalması, doğrudan FGF21'in yağ dokusuna etkisini gösteriyor. Önemli olan ve ilk kez gösterdiğimiz, FGF21 temelli terapi, son aşamada diyabetli bir hayvan için metabolik etkinliğe sahiptir. LY'nin bu hayvanlardaki glikemik etkinliği kısmen zayıflarken, yağ azaltma etkisi tamamen korunmuştur, bu da FGF21'in bile ileri aşama hastalığın ilerlemesinde bile tedavi seçeneği olabileceğini göstermektedir. Bu bulgular, metabolik hastalık tedavisinde FGF21 yolunun daha fazla araştırılmasını desteklemektedir.


Epigenetic Control of Stem Cell Potential during Homeostasis, Aging, and Disease.

Kök hücre azalması, çoklu dokularda yaşa bağlı patolojik fizyolojinin önemli bir hücresel sürücüsüdür. Epigenetik düzenleme, kök hücre işlevinin kurulması ve sürdürülmesinde merkezidir ve yeni kanıtlar, epigenetik bozuklukların yaşlanma sırasında kök hücrelerin değiştirilmiş potansiyeline katkıda bulunduğunu göstermektedir. Terminal olarak farklılaşmış hücrelerden farklı olarak, epigenetik bozuklukların kök hücreler üzerindeki etkisi, ötesine yayılır; değişiklikler, farklılaşmış yavrulara kalıtsal olarak aktarılabilir, aynı zamanda kök hücre havuzunda kendi yenileme bölünmeleri yoluyla da sürdürülür ve amplifiye edilir. Bu inceleme, dokuya özgü kök hücrelerin homeostaz, yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklarda epigenetik düzenlenmesinin son zamanlarda incelenen çalışmalarına odaklanmaktadır.


Host–Parasite Interactions and the Evolution of Gene Expression

Konakçılar ve parazitler arasındaki etkileşimler, karşılıklı türlerde çeşitli özelliklerin evrimini teşvik eden sürekli bir seçilim kaynağı sağlar. Burada, genetik olarak açık bir matematiksel model kullanarak, konakçı direnci ve parazit enfeksiyonu ile ilişkili genetik lokuslarda gen ifadelerinin nasıl evrimleştiğini araştırıyoruz. Sonuçlarmız, gen ifadelerinin iki etkileşimli türde çok farklı rotalar boyunca evrimleşmesi gerektiği konusunda çarpıcı ancak sezgisel bir sonuca işaret ediyor. Özellikle, konakçı direnci lokusları sık sık aynı anda ifade eden alellere evrimleşmelidir, oysa parazit enfeksiyonu lokusları sadece tek bir aleli ifade etmelidir. Bu sonuç, konakçıların aynı anda direnç alellerini ifade etmeleri durumunda daha geniş bir parazit genotip çeşitliliğini tanıyıp temizleyebildiklerinden kaynaklanmaktadır. Aynı şekilde, parazitler, antijen veya uyarıcı alelleri aynı anda ifade ettiklerinde, konakçı tarafından tanıyıp temizlenmeleri daha olasıdır ve bu tek bir alelin ifade edilmesini destekler. Modelimiz, konakçı-parazit etkileşimleriyle ilgili gen ifade düzeyleri hakkında birikmekte olan verileri yorumlamamıza yardımcı olabilecek test edilebilir tahminler sunar.


A crucial role for interleukin (IL)-1 in the induction of IL-17–producing T cells that mediate autoimmune encephalomyelitis

Son zamanlarda, interleukin (IL)-23 tarafından yönlendirilen IL-17 üreten (ThIL-17) T hücrelerinin belirli otoimmün hastalıklarda iltihaplı patolojiyi aracılık ettiği gösterildi. Antijen ve adjuvanlar ile aşılandırılarak antijen-spesifik ThIL-17 hücrelerinin, ancak Th1 veya Th2 hücrelerinin indüklenmesinin IL-1 reseptörü tip I (IL-1RI−/−) farelerinde engellendiğini gösterdik. Ayrıca, deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) il-1RI−/− farelerde, tipik farelerle karşılaştırıldığında, önemli ölçüde daha düşük bir oranda meydana geldi ve bu, otoantijen-spesifik ThIL-17 hücrelerinin indüklenememesiyle ilişkiliydi, ancak Th1 ve Th2 yanıtlarının indüklenmesinde önemli bir fark yoktu. Bununla birlikte, EAE, otoantijen-spesifik hücrelerin tipik farelerden EAE olanlara nakli ile il-1RI−/− farelerde de indüklendi. Yalnızca IL-23, IL-1RI−/− farelerin T hücrelerinden IL-17 üretimini indüklemedi ve IL-23 tarafından indüklenen IL-17 üretimi, T hücre reseptörü uyarımının olmamasına rağmen, IL-1α veya IL-1β ile önemli ölçüde arttı. IL-1 ve IL-23 tarafından yönlendirilen IL-17 üretiminin temel rollerini, fosfatidylinositol 3-kinaz, nükleer faktör κB ve yeni protein kinaz C izomerlerini gösterdik. Tumor nekroz faktörü α da IL-23 ile birlikte IL-17 üretimini artırdı ve bu, IL-1 bağımlıydı. Bulgularımız, IL-1'in EAE'de patolojik ThIL-17 hücrelerini teşvik etmek için IL-17'nin üst akışında işlev gördüğünü göstermektedir.


Aberrant luminal progenitors as the candidate target population for basal tumor development in BRCA1 mutation carriers

BRCA1 geninde mutasyonlar taşıyan temel benzeri meme kanserlerinin, tümör baskılayıcı protein BRCA1'i kodlayan BRCA1 geninden kaynaklandığı düşünülmektedir. BRCA1 mutasyonu taşıyıcılarında erken hücre değişikliklerini araştırmak için, normal meme dokusundan ve preneoplazik örneklerden farklı epitel alt popülasyonları önsel olarak izole ettik. Üç farklı epitel alt grubu tanımladık: temel kök/projenci, luminal projeant ve olgun luminal hücreler. Beklenmedik bir şekilde, BRCA1 mutasyonu taşıyıcılarının meme dokusunda genişlemiş bir luminal projeant popülasyonu bulundu, bu popülasyon in vitro faktör bağımsız olarak büyüyor. Ayrıca, gen ifade profillemesi, BRCA1 mutasyonu ile heterozigot meme dokusunun ve temel meme tümörlerinin normal luminal projeant hücrelerine daha benzer olduğunu ortaya koydu, diğer tüm alt gruplar dahil. c-KIT tirozin kinaz reseptörü (KIT geni tarafından kodlanır), luminal projeant hücrelerin ana işaretçisi olarak ortaya çıktı ve BRCA1 ile ilişkili preneoplazik dokuda ve tümörlerde daha yüksek düzeyde ifade edildi. Bulgularımız, BRCA1 ile ilişkili temel tümörlerde dönüşüm hedefi olarak anormal bir luminal projeant popülasyonunun varlığını öne sürüyor.


Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated

Nötrofil rekrutmanı, lenfosit yeniden dolaşımı ve monosit trafiği, kan damarı duvarları aracılığıyla tutunma ve geçişi gerektirir. Geleneksel üç adım olan yuvarlanma, aktivasyon ve sağlam tutunma son zamanlarda geliştirilmiştir ve incelendirilmiştir. Yavaş yuvarlanma, tutunma güçlendirilmesi, intraluminal sürünme ve paraksel ve transseler geçiş artık ayrı ve ek adımlar olarak tanınmaktadır. Nötrofillerde, G-protein bağlı reseptörlerle sinyalleşme gerektirmeyen ikinci bir aktivasyon yolu keşfedilmiştir ve integrin aktivasyonuna yol açan sinyalleşme adımları ortaya çıkmaya başlamıştır. Bu inceleme, en merkezi inflamasyon ve bağışıklık paradigmalarından biri olan leukosit tutunma kaskadının yeni yönlerine odaklanmaktadır.


Genome-wide loss of 5-hmC is a novel epigenetic feature of Huntington's disease.

5-Hidroksimetil sitosin (5-hmC), sitozinin yeni bir epigenetik modifikasyonu olabilir. Son zamanlarda nörogelişim sırasında 5-hmC'nin dinamikleri rapor edilmiş olsa da, Huntington Hastalığı (HD) gibi nörodejeneratif hastalıklarda genomik dağılım ve işlevleri hakkında çok az bilgi vardır. Burada, YAC128 (128 CAG tekrarı içeren maya yapay kromozom transgen) HD faresi beyin dokularında, yaş eşleşmiş sağlıklı (WT) farelerle karşılaştırıldığında belirgin bir 5-hmC sinyali azalması gözlemledik, bu da HD beyinlerinde postnatal gelişim sırasında 5-hmC yeniden yapılandırmada bir eksiklik olduğunu düşündürmektedir. Genom çapında 5-hmC dağılım analizi, YAC128 HD farelerinde striatum ve kortekste 5-hmC sinyali azalmasını daha da doğruladı. 5-hmC'nin genel genomik özellikleri, hastalık veya beyin bölgeleri tarafından etkilenmeden yüksek derecede korunmuştur. İlginç bir şekilde, hastalık-özgü (YAC128 vs. WT) farklı hidroksimetilleştirilmiş bölgeler (DhMR) belirledik ve gen gövdesinde DhMR'ların ediniminin gen ifadesini düzenleyen pozitif bir epigenetik düzenleyici olduğunu bulduk. Genotip-özgü DhMR'larla işaretlenmiş genlerin Ingenuity Yol Akışı Analizi (IPA), nöronal gelişim/farkındalıkla ilgili (Wnt/β-katenin/Sox yolu, aksal rehberlik sinyali yolu) ve nöronal işlev/hayatta kalma (glutamat reseptörü/kalsiyum/CREB, GABA reseptörü sinyali, dopamin-DARPP32 geri besleme yolu vb.) içeren bir dizi kanonik yolun değişiminin HD'nin başlangıcında önemli olabileceğini ortaya koydu. Sonuçlarımız, 5-hmC işaretçisinin kaybının HD'de yeni bir epigenetik özellik olduğunu ve bu anormal epigenetik düzenlemenin nörojenesi, nöronal işlev ve HD beyinindeki hayatta kalmayı bozabileceğini göstermektedir. Çalışmamız ayrıca HD tedavisi için yeni bir yol açmaktadır; yerli 5-hmC manzarasını yeniden kurmak, HD'nin ilerlemesini yavaşlatma/durdurma potansiyeline sahip olabilir.


Planning for Postdisaster Resiliency

Bu makalenin odak noktası, bir felaketin ardından esneklik planlaması için stratejiler geliştirmektir. İlk olarak, yazarlar, esneklik planlaması için bir hedef olarak toparlanan topluluklar için esneklik planlamasının kavramını ve daha dayanıklı yerler yaratmak için planlamanın faydalarını sunar. Ardından, felaket sonrası toparlanma planlamasıyla ilişkili önemli sorunları tartışırlar, bunlara federal ve eyalet hükümetleri tarafından esneklik planlamasına yönelik engeller, yeniden inşa için rehberlik etmek için kompakt kentsel biçim modellerinin vaatleri ve riskleri ve vatandaşların felaket planlamasına dahil edilmemesi yer alır. Son olarak, bu konuları ele alan önceki araştırmalardan elde edilen dersleri ve esnek topluluklar için önceden felaket toparlanma planlamasını teşvik eden politika önerilerini tartışırlar.


Increased stress-induced inflammatory responses in male patients with major depression and increased early life stress.

# Amaç:
Yazarlar, büyük depresyon yaşayan ve erken yaşam stresinin artması olan hastalarda psikososyal stres sonrası doğuştan gelen bağışıklık sistemi aktivitesini belirlemeyi amaçladılar.

# Yöntem:
Plazma interleukin (IL)-6, lenfosit alt kümeleri ve periferik kan mononükleer hücrelerdeki nükleer faktör (NF)-kappaB DNA bağlama, tıbbi olarak sağlıklı erkek bireylerde, mevcut büyük depresyon ve erken yaşam stresinin artması olan (N=14) ve depresyonsuz erkek karşılaştırma bireyleri (N=14) üzerinde, Trier Sosyal Stres Testi'nin tamamlanmasından önce ve sonra karşılaştırıldı.

# Bulgular:
Trier Sosyal Stres Testi ile tetiklenen IL-6 ve NF-kappaB DNA bağlama artışları, erken yaşam stresinin artması olan büyük depresyon hastalarında daha büyüktü ve depresyon şiddeti ile bağımsız olarak korelasyona sahipti, ancak erken yaşam stresinin kendisiyle değil. Doğal öldürücü (NK) hücre oranları da stres sonrası arttı. Bununla birlikte, gruplar arasında fark yoktu ve NK hücre oranı, stresle tetiklenen NF-kappaB DNA bağlama veya IL-6 ile korelasyon göstermedi.

# Sonuç:
Erken yaşam stresinin artması olan büyük depresyon hastaları, psikososyal strese karşı daha fazla iltihaplanma tepkisi gösterirler, bu da büyük depresyon, erken yaşam stresinin artması ve iltihaplanma ile ilişkili hastalıklarda olumsuz sağlık sonuçlarına bir bağlantı olduğunu gösteren ilk işaretlerdir.


KIF3A/B: a heterodimeric kinesin superfamily protein that works as a microtubule plus end-directed motor for membrane organelle transport

Bir fareli beyin kinesin süper ailesi üyesi olan KIF3B'yi klonladık ve amino asit dizisinin KIF3A'ya (önceki klonladığımız ve KIF3 olarak adlandırdığımız, %47 benzerlik gösteren) yüksek benzerlik gösterdiğini ancak tamamen aynı olmadığını bulduk. KIF3B, farenin çeşitli organ dokularında ve gelişen nöronlarında lokalize edilir ve sinir aksonlarının bağlanmasının ardından anterograd olarak hareket eden membranlı organellerle birikir. Beyin için immuno-precipitasyon testi, KIF3B'nin KIF3A ve üç diğer yüksek moleküler ağırlığa (yaklaşık 100 kD) sahip polipeptitlerle bir kompleks oluşturduğu ortaya koydu, bunlara kinesin süper ailesi ilişkili protein 3 (KAP3) denir. In vitro yeniden yapılandırma, baculovirus ifade sistemlerini kullanarak, KIF3A ve KIF3B'nin birbirleriyle doğrudan bağlandığını, KAP3 olmadan gösterdi. Yaklaşık 50 nm uzunluğunda bir çubukla iki küresel baş ve tek bir küresel kuyruk içeren rekombine KIF3A/B kompleksi (in vitro'da mikrotübül kaydırma aktivitesi gösterdi). Ayrıca, KIF3B'nin kendisi de in vitro'da motor aktiviteye sahip olduğunu, vahşi tip KIF3B'yi bir chimerik motor proteini (KIF3B başlığı ve KIF3A çubuk kuyruğu) ile bir kompleks haline getirerek gösterdik. Farenin beyin homojenatlarının subselüler fraksiyonasyonu, sinaptik vesiküller dışındaki membran fraksiyonlarında önemli miktarda doğal KIF3 kompleksi olduğunu ortaya koydu. Anti-KIF3B antikorlu toplar ile immuno-precipitasyon ve elektron mikroskobu incelemesi de KIF3'ün membranlı organellerle ilişkili olduğunu gösterdi. Ayrıca, KAP3'ün beyin ve testislerde farklı bileşimler gösterdiğini bulduk. Bulgularımız, KIF3B'nin KIF3A ile heterodimer oluşturduğu ve membranlı organeller için yeni bir mikrotübül tabanlı anterograd taşıyıcı olarak işlev gördüğü ve KAP3'ün çeşitli hücrelerde KIF3 kompleksi işlevsel çeşitliliğini belirlemede rol oynayabileceğini öne sürüyor.


A genetic screen identifies an LKB1–MARK signalling axis controlling the Hippo–YAP pathway

Hippo-YAP yolu, kök hücre aktivitesinin ve organ boyutunun düzenlenmesinde rol oynayan yeni ortaya çıkan bir sinyal yoludur. Bu yolun bileşenlerini belirlemek amacıyla, insan hücrelerinde RNAi temelli kinom ekranı gerçekleştirdik. Ekranımız, Hippo sinyalleşmesiyle önceden ilişkili olmayan ve birden fazla hücresel süreci kontrol eden birkaç kinazın belirlenmesine yardımcı oldu. Bu sonuçlardan biri, LKB1'dir; ortak bir tümör baskılayıcı, mekanizması sadece kısmen anlaşılmıştır. LKB1'in, mikrotubül bağlılığı düzenleyen kinaz ailesinin alt ürünleri aracılığıyla etki ettiğini ve polarite belirleyici Scribble'ın konumlandırmasını ve çekirdek Hippo kinazlarının aktivitesini düzenlediğini gösteriyoruz. Verilerimiz ayrıca, YAP'ın LKB1'in tümör baskılayıcı etkilerinin önemli olduğunu da gösteriyor. Sonuçlarımız, YAP'ın etkinleşmesiyle LKB1 mutasyonları arasındaki bir sinyal ekseni belirler ve LKB1'in insan malignitelerinin tedavisinde sonuçları vardır. Ayrıca, Hippo-YAP sinyalleşme yolunun üst akış sinyallerine dair içgörüler de sağlıyoruz.


Beyond melanoma: inhibiting the PD-1/PD-L1 pathway in solid tumors.

Bağışıklık kontrol noktaları inhibitörleri, melanomda PD-1/PD-L1 blokajına karşı dramatik bir yanıt gösterdiği için devrim niteliğinde bir tedavi olarak belirlenmiştir. Bu, diğer birçok kanserde de genişletilecektir, çünkü yüzlerce klinik çalışma veya önerilen tedavi bu heyecan verici terapötik modu çeşitli malignitelerde kullanmaktadır. Bağışıklık kontrol noktaları inhibitörleri, melanom ve son zamanlarda akciğer kanseri dahil olmak üzere kapsamlı bir şekilde incelenmiştir, ancak diğer kanserlerde bağışıklık kontrol noktası engellemesi hakkında çok az şey bilinmektedir. Bu inceleme, baş ve boyun, prostat, ürothel, böbrek, meme, gastrointestinal ve akciğer kanserli hastalarda PD-1 veya PD-L1 inhibitörlerinin kullanımıyla bağışıklık modülasyonunun etkisine odaklanacaktır.


Partitioning the symptoms of hypoglycaemia using multi-sample confirmatory factor analysis

Hipoglisemik semptomların otonomi veya nöroglikopenik gruplara atanması genellikle a priori bir temele dayanır. Pratik açıdan hipogliseminin net semptom işaretçilerine ihtiyaç duyulması göz önüne alındığında, daha bilimsel yaklaşımlar takip edilmelidir. Diyabetik hastalar tarafından bildirilen semptomlar arasında keşfedilen istatistiksel ilişkilere dayalı olarak hipoglisemik semptomolojinin üç faktörlü bir modelini destekleyen iki büyük ölçekli çalışmamızdan önemli kanıtlar sunulmuştur. Çalışma 1, 295 insülin tedavisi gören ambulant hastayı içeriyordu ve 11 ana hipoglisemik semptomun üç net faktöre ayrıldığını buldu: otonomi (terleme, çarpıntı, titreme ve açlık), nöroglikopenik (karışıklık, uyku hali, tuhaf davranış, konuşma zorluğu ve koordinasyon bozukluğu) ve rahatsızlık (bulantı ve baş ağrısı). Üç faktör, ayrı bir grupta 303 insülin tedavisi gören diyabetik ambulant hastada doğrulanmıştır. Doğrulanmış faktör analizleri, her grupta semptom kovaryansını açıklamak için üç faktörlü modelin en uygun model olduğunu göstermiştir. Çok örnekli doğrulanmış faktör analizi, faktörlere semptomların göreli yüklemelerinin her grupta eşit olduğunu ve her semptom için kalıntı varyansının gruplarda aynı olduğunu test etti. Bu varsayımlar başarılı oldu, bu da bu iki büyük örnekte ayrıntılı olarak üç faktörlü modelin tekrarlanmasını gösterdi. Sonuçlar, gelecekteki araştırmalarda ve klinik uygulamada kullanılabilecek geçerli semptom gruplamalarını işaret etmektedir.


Extracellular vesicles from human cardiac progenitor cells inhibit cardiomyocyte apoptosis and improve cardiac function after myocardial infarction.

Son kanıtlar, kardiyak öncül hücrelerin (CPC) yaralanma sonrası kardiyak fonksiyonu iyileştirebileceğini öne sürüyor. Alt mekanizmalar dolaylı olsa da, bunların aracıları henüz belirlenmedi. Exosomlar ve diğer salgılanan zarlı kürecikler, buradan sonra kolektif olarak dış zarlı kürecik (EV) olarak adlandırılacaklar, parakrin sinyalleme aracıları olarak işlev görürler. Burada, insan CPC'lerden salgılanan EV'lerin kritik kardiyoprotektif ajanlar olduğunu bildiriyoruz. YÖNTEM VE SONUÇLAR Atriyal ekstraktlardan elde edilen CPC'ler, kalp kapakçığı cerrahisi geçiren hastalardan alındı. CPC koşullu ortamı (CM), fare HL-1 kardiyomiyosit hücrelerinde apoptozu engelledi, insan atık damar endotel hücrelerinde tüp oluşumunu artırdı. Bu etkiler, CM'den EV'lerin çıkarılmasıyla ortadan kalktı. Bu etkiler, CPC'lerden salgılanan EV'lerle, ancak insan deri fibroblastlarından salgılanan EV'lerle değil, yeniden üretildi. Elektron mikroskobu ve nanopartikül izleme analizi, çoğu EV'nin 30-90 nm çapta olduğunu, exosomlar boyutunda olduğunu, ancak daha küçük ve daha büyük küreciklerin de mevcut olduğunu gösterdi. CPC'lerden salgılanan EV'lerde en çok zenginleşen mikroRNA'lar ile karşılaştırıldığında fibroblastlardan salgılananlardan daha az zenginleşen mikroRNA'lar arasında miR-210, miR-132 ve miR-146a-3p vardı. miR-210, bilinen hedefleri ephrin A3 ve PTP1b'yi baskılayarak kardiyomiyosit hücrelerinde apoptozu inhibe etti. miR-132, hedefi RasGAP-p120'yi baskılayarak endotel hücrelerinde tüp oluşumunu artırdı. İnfarkt olan kalplere, CPC'lerden salgılanan EV'ler, ancak fibroblastlardan salgılananlar değil, en az kardiyomiyosit apoptozu, artmış anjiyojeniz ve iyileşmiş sol ventrikül eksiyon fraksiyonu (0,8 ± 6,8 vs. -