G1 arrest and differentiation can occur independently of Rb family function

Projenci hücrelerin hücre döngüsünden çıkabilme yeteneği, normal embriyonik gelişim ve homeostaz için kritik öneme sahiptir, ancak hücre döngüsünü yöneten mekanizmalar hala tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, memelilerde G0/G1 tutuklamasında ve farklılaşmada retinoblastoma (Rb) proteini ve aile üyeleri p107 ve p130'un gerekliliğini test ettik. Bulduklarımıza göre, Rb ailesi üçlü negatif (TKO) fare embriyoları gebeliğin 9-11. günlerine kadar hayatta kalır. Şaşırtıcı bir şekilde, bazı TKO hücreleri, epitel ve sinir hatlarında da dahil olmak üzere, G0/G1'de hücre döngüsünden çıkabilir ve teratomlarda ve kültürde farklılaşabilir. Bu TKO hücrelerinin G1 tutuklamasına olan yeteneği, anahtar E2F hedef genlerinin baskılanmasıyla ilişkilidir. Bu nedenle, G1 tutuklaması her zaman Rb ailesi üyelerine bağlı değildir, bu da hücre döngüsü düzenleyici ağların farklılaşma sırasında ne kadar sağlam olduğunu gösterir ve Rb yolunda mutasyonları olan kanser hücrelerinin genişlemesini engellemek için aday yolların belirlenmesine olanak tanır.


Induction of ectopic eyes by targeted expression of the eyeless gene in Drosophila.

Drosophila'da bulunan *eyeless* (ey) geni, hem bir paired alan hem de bir homeodomain içeren bir transkripsiyon faktörünü kodlar. Bu gen, fare'deki *Small eye* (Pax-6) geni ve insanlardaki *Aniridia* genine homologdur. Bu genler, yüksek düzeyde dizin kimliği paylaşır, üç intron ekleme sitelerinin konumu korunur ve bu genler, gelişen sinir sistemi ve morfogenez sırasında gözde benzer şekilde ifade edilir. Hem böceklerde hem de memelilerde işlevsizlik mutasyonları, göz yapılarının azalması veya yokluğuna neden olduğu gösterilmiştir, bu da *ey*'in göz morfogenezinde işlev gördüğünü düşündürmektedir. *Drosophila* imajinal disk primordi'nde *ey* komplementer DNA'nın hedefli ifadesi, kanatlarda, bacaklarda ve antenlerde ektopik göz yapılarının oluşmasına neden oldu. Bu ektopik gözler, morfolojik olarak normal görünüyor ve tam bir fotoreseptör hücre setine sahip tam olarak farklılaşmış ommatidilerin gruplarından oluşuyor. Bu sonuçlar, *ey*'in göz morfogenezinin ana kontrol geni olduğu hipotezini destekliyor. Homolog genler omurgasızlar, asidiler, böcekler, kafalopodlar ve nemerteanlar dahil olmak üzere metazoa'da bulunduğundan, *ey* tüm metazoa'da bir ana kontrol geni olarak işlev görebilir.


mir-1-mediated paracrine effect of cancer-associated fibroblasts on lung cancer cell proliferation and chemoresistance.

Akciğer kanseri, dünya çapında insanlarda kanserle ilişkili ölümlerin önde gelen nedenidir. Ayrıca, genel 5 yıllık hayatta kalma oranı sadece %15'tir. Patolojik olarak, tüm akciğer kanseri vakalarının neredeyse %80'i küçük hücreli akciğer kanseri (NSCLC) olarak sınıflandırılır. Kanser ilişkili fibroblastlar (CAF'lar), çoğu katı tümörde parakrin etkiler yoluyla tümör ilerlemesini, metastazı ve tedaviye direnci teşvik ettikleri kanıtlanmıştır. Bu çalışmada öncelikle, hastadan alınan dokulardan CAF'ları izole ettik ve A549 ve 95D akciğer kanseri hücre hatlarında hücre proliferasyonunu ve cisplatin'e karşı dirençlerini parakrin bir şekilde teşvik ettiklerini gösterdik. İkincisi, ELISA ve nicel PCR kullanarak, CAF'larda normal fibroblastlar (NF'lar) göre daha yüksek miktarda stromal hücre türetilmiş faktör 1 (SDF-1) bulunduğunu tespit ettik. Üçüncüsü, SDF-1'in, NF-κB ve Bcl-xL dahil olmak üzere CXCR4 ile ilişkili sinyal yolunu yoluyla akciğer kanseri hücrelerinin proliferasyonunu ve ilaç direncini kolaylaştırdığını tespit ettik. Ayrıca, CAF'larda SDF-1'in mikroRNA mir-1 tarafından negatif olarak düzenlendiğini, mikroRNA aşırı ifadesi ve nicel PCR ile doğruladık. Genel olarak, verilerimiz, CAF'ların akciğer kanseri hücreleri üzerindeki etkilerine dair bir açıklama sunmaktadır. Aynı zamanda, sonuçlarımız, tümör tedavisinde potansiyel bir hedef olarak CAF'ları da önermektedir.


Genome-wide association analyses in East Asians identify new susceptibility loci for colorectal cancer

Kolon ve rektum kanseri (CRC) için yeni genetik faktörleri belirlemek amacıyla, doğu Asya'da bir genom genişlikli ilişkilendirme çalışması gerçekleştirdik. 2.098 vaka ve 5.749 kontrol için genom genişlikli verileri analiz ederek, 64 vaat eden SNP'leri, 5.358 vaka ve 5.922 kontrol içeren bağımsız bir örnek kümesinde tekrarlama için seçtik. Tüm doğu Asya örnekleri birleştirilmiş analizinde 4 SNP'yi, 8,58 × 10(-7) ile 3,77 × 10(-10) arasında ilişkilendirme P değerleriyle belirledik. Bu dört SNP'den üçü, Avrupa soylu 26.060 bireyin bir çalışmasında tekrarlanmıştı, 5q31.1'deki rs647161 için 1,22 × 10(-10) birleştirilmiş P değeri, 20p12.3'deki rs2423279 için 6,64 × 10(-9) ve 12p13.32'deki rs10774214 (CCND2 geninin yakınında) için 3,06 × 10(-8) birleştirilmiş P değeri, hem doğu Asya hem de Avrupa soylu nüfus verilerinin meta analizinden elde edildi. Bu çalışma, üç yeni CRC hassasiyeti lokusunu belirledi ve CRC'nin genetikleri ve biyolojisi hakkında ek bilgi sağladı.


Long non-coding RNAs as novel players in β cell function and type 1 diabetes

ARKA PLAN Uzun olmayan kodlamayan RNA'lar (lncRNA'lar), gen ifadesinin çeşitli patolojik durumlar içinde kritik düzenleyicileri olarak ortaya çıkan, kodlamayan RNA repertuvarının bir alt sınıfıdır. lncRNA'lar, RNA, DNA veya proteinlerle etkileşimleri yoluyla işlevlerini sergileyen dikkat çekici bir esnekliğe sahiptir. Bir çok çalışmanın temelinde biriken kanıtlar, birçok otoimmün ve enflamatuar hastalığın, bunlardan biri de tip 1 diyabet (T1D) dahilinde lncRNA'ların rolünü vurgulamıştır. Bu inceleme, bağışıklık ve islet β hücre fonksiyonu ile birlikte T1D'nin patogenezini ve komplikasyonlarını anlamada bazı zorluklar ve fırsatları vurgulamaktadır. SONUÇ: T1D gen lokuslarında bulunan lncRNA'lar, düzenleyici varyantlar ve aktivatör kümeleriyle birlikte kromatin yeniden düzenlenmesini β hücrelerinde yönetir ve bu nedenle islet hücre transkripsiyonal programlarının cis/trans-düzenleyici belirleyicileri olarak hareket eder.


Costs of the COPD. Differences between intensive care unit and respiratory intermediate care unit.

GİRİŞ Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) nın kötüleşmesinin yoğun bakım üniteleri (YBU) yerine solunum ara bakım üniteleri (SABU) için maliyet etkin bir alternatif olup olmadığını değerlendirmek için.

HASTALAR VE YÖNTEMLER 15 YBU ve 6 SABU'da yapılan çok merkezli, ön görülü, alt yukarı maliyet çalışması. 48 saatten fazla kalan KOAH hastaları işe alındı; diğer YBU/SABU'lardan gelenler, bağışıklık eksikliği veya felç olanlar hariç tutuldu. YBU numunesi, kabulde neden-giriş ve kabulde damar aktif ilacın infüzyonuna göre SABU dağılımına standartlaştırıldıktan sonra, orijinal 164 işe alınan hastadan 60 YBU hastası ve 65 SABU hastası kaldı. Her hasta için, kabul ve taburcu klinik verileri yanı sıra, tüketilen kaynaklarla ilgili günlük bilgiler kaydedildi ve maliyetleri açısından analiz edildi.

SONUÇLAR Hasta başına toplam maliyet, SABU'da YBU'dan daha düşük oldu (754 vs. 1507 Euro; P < 0.0001). Tüm öğelerde, ilaç ve beslenme dışında, SABU'larda önemli ölçüde daha düşük maliyetler bulduk. Ölen hastalar, YBU ve SABU'lar arasında hastalığın şiddetinde belirgin farklılıklar gösterirken, hayatta kalanlar böyle değildi.

SONUÇLAR Çalışmamız, bazı KOAH hastalarının, daha az şiddetli ve sadece solunum yetmezliği olanların, SABU'larda başarıyla ve daha düşük maliyetle tedavi edilebileceğini öne sürmektedir.


eRNAs are required for p53-dependent enhancer activity and gene transcription.

Hedef genlerin içinde veya yakınında bağlanma, hücre proliferasyonu ve hayatta kalma ile ilişkili olan p53 tümör baskılayıcı geninin transkripsiyonunu ve hücre döngüsü ilerlemesini düzenler. Genom çapında kromatin bağlanma profilleri kullanarak, p53'ün ayrıca bilinen p53 hedef genlerinden uzakta bulunan bölgelere bağlandığını açıklıyoruz. İlginç bir şekilde, bu bölgelerin çoğu korunmuş p53 bağlanma sitelerine ve tüm bilinen güçlendirici bölgelerin özelliklerine sahiptir. Bu p53 bağlı güçlendirici bölgeler (p53BER'ler) gerçekten de güçlendirici aktivite içerir ve birden fazla komşu genle iç kromozomik etkileşim kurarak uzun mesafeli p53 bağımlı transkripsiyon düzenlenmesini iletir. Ayrıca, p53BER'ler, p53 bağımlı bir şekilde, güçlendirici RNA'lar (eRNA'lar) üretir ve bu da etkileşimli hedef genlerin verimli transkripsiyonel güçlendirilmesini ve p53 bağımlı hücre döngüsü duraklamasının indüklenmesini sağlar. Bu nedenle, sonuçlarımız p53'ün transkripsiyonel güçlendirme aktivitesini atfeder ve tek bir genomik bağlanma sitesinden birden fazla geni düzenleyebilme kapasitesine sahiptir. Ayrıca, p53BER'lerden eRNA üretimi p53'ün transkripsiyonel güçlendirme etkinliği için gereklidir.


Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic fibroblasts by Oct4 and Klf4 with small-molecule compounds.

Somatik hücreler, dört transkripsiyon faktörünün (Oct4/Sox2/Klf4/c-Myc veya Oct4/Sox2/Nanog/LIN28) bir kombinasyonu ile pluripotent kök hücrelere (iPSCs) indirgenebilir. Bu, çeşitli terapötik ve araştırma uygulamalarında hastaya özgü hücreler elde etmek için bir platform sağlar. Bununla birlikte, bu yaklaşımın terapötik olarak anlamlı olması için çözülmesi gereken birkaç sorun vardır, çünkü verimlilik ve viral genom entegrasyonu ile ilgili eksiklikler vardır. Son zamanlarda, Oct4/Klf4 ile transdüke edilen nöral kök hücrelerin (NPCs) iPSCs'ye yeniden programlanabildiği gösterilmiştir. Ancak, NPC'ler Sox2'yi endojen olarak ifade eder, bu da Sox2'nin dışsal olarak eklenmemesine rağmen yeniden programlamayı kolaylaştırabilir. Bu çalışmada, Oct4/Klf4 ile transdüke edilen, yeniden programlama için gerekli faktörleri endojen olarak ifade etmeyen fareli fibroblastların yeniden programlanmasını sağlayan küçük molekül kombinasyonu BIX-01294 ve BayK8644 tanımladık. Bu çalışma, fenotipik tarama yoluyla tespit edilen küçük moleküllerin, Sox2 gibi kritik faktörlerin viral transdüksiyonunu telafi edebileceğini ve yeniden programlama verimliliğini artırabileceğini göstermektedir.


Vps22/EAP30 in ESCRT-II mediates endosomal sorting of growth factor and chemokine receptors destined for lysosomal degradation.

Ubikutin bağlayıcı protein Hrs ve endosomal sıralama kompleksi gerektiren taşıma (ESCRT)-I ve ESCRT-III, endosit edilen ve ubikutinlenmiş reseptörlerin lizozomlara sıralanması ve parçalanması yoluyla sinyal iletiminin verimli bir şekilde sonlandırılmasına dahil olur. Bu çalışmada, ubikutinlenmiş reseptörlerin parçalanmasında Vps22/EAP30 adlı ESCRT-II alt biriminin rolünü araştırdık. HeLa hücrelerinde geçici olarak ifade edilen Vps22, endosit edilen epidermal büyüme faktörü reseptörleri (EGFR'ler) içeren endosomlarda, ayrıca Hrs ve ESCRT-I ve ESCRT-III ile birlikte tespit edildi. Vps22'nin küçük müdahale RNA (siRNA) ile yok edilmesi, diğer ESCRT-II alt birimlerinin seviyelerinin azalmasıyla birlikte, EGFR ve ligandı EGF'nin yanı sıra kemokin reseptörü CXCR4'ün parçalanmasını büyük ölçüde azalttı. EGFR, Vps22'nin yok edildiği hücrelerde erken endosomların sınır membranlarında ve anormal derecede küçük çoklu vesiküler yapılara birikti. Dış ortamda sinyal iletimi düzenleyici kinaz 1/2'nin (ERK1/2) fosforilasyonu ve EGFR'nin aktivasyonundan kaynaklanan reseptörün çekirdeğe taşınması, Hrs veya ESCRT-I alt birimi Tsg101'in yok edilmesiyle devam etti. Buna karşın, bu durum Vps22'nin yok edilmesiyle ilgili değildi. Bu sonuçlar, Vps22'nin EGFR ve CXCR4'ün ligand indüklenmiş parçalanmasında önemli bir rol oynadığını ve EGF sinyal iletiminin ESCRT-II'nin katılmadan önce sonlandırıldığını göstermektedir.


XPG stabilizes TFIIH, allowing transactivation of nuclear receptors: implications for Cockayne syndrome in XP-G/CS patients.

İnsan XPG genindeki mutasyonlar, Cockayne sendromu (XP-G/CS) ile ilişkili bir kalıtsal fotosensitif bozukluk olan xeroderma pigmentosum'a (XP) neden olur. XP-G/CS hastalarında Cockayne sendromunun klinik özellikleri, nükleotit çıkarma onarımı (NER) bozukluğuna dayanarak açıklanamaz. XPG'nin TFIIH ile istikrarlı bir kompleks oluşturduğunu bulduk, bu kompleks transkripsiyon ve NER'de aktiftir. XP-G/CS hasta hücrelerinde bulunan ve TFIIH ile birleşmeyi engelleyen XPG mutasyonları, aynı zamanda CAK ve XPD'nin çekirdek TFIIH'den ayrılmasına da neden oldu. Sonuç olarak, XP-G/CS'de ve xpg(-/-) MEF hücrelerinde nükleer reseptörlerin fosforileşmesi ve transaktifleşmesi bozuldu ve bu durum, vahsi tip XPG'nin ifadesiyle geri kazanılabildi. Bu sonuçlar, XPG'nin TFIIH'nin istikrarını sağlama ve gen ifadesinin düzenlenmesinde oynadığı rol hakkında içgörüler sunar ve XP-G/CS'nin bazı klinik özelliklerini açıklamaya yardımcı olur.


Metabolic cycling in single yeast cells from unsynchronized steady-state populations limited on glucose or phosphate.

Yeast genlerinin ifade kalıplarındaki dalgalanmalar, genellikle sadece prestorved, sürekli kültürlerde görülen "metabolik döngü" ile ilişkilidir. Tek hücrelerde mRNA'nın FISH'ini kullanarak, bu dalgalanmaların, chemostatlarda eksponansiyel olarak büyüyen, senkronize edilmemiş kültürlerden alınan tek hücrelerde meydana geldiğini test ettik. Senkronize kültürlerden elde edilen gen ifade verileri, unsynchronize hücrelerde aynı anda ortaya çıkan mRNA'ları tahmin etmek için kullanıldı. FISH sonuçlarının nicel analizi, glikoz veya fosfat sınırlaması nedeniyle yavaş büyüyen tek hücrelerin, tahmin edilen dalgalanmaları gösterdiğini ortaya koymaktadır. Sonuç olarak, maya metabolik döngüsünün, maya metabolizmasının içsel bir özelliği olduğunu ve senkronizasyon veya karbon kaynağı tarafından dışa kaynaklı büyüme sınırlamasından bağımsız olduğunu çıkarıyoruz.


in polyploid species

Yastık Gen Sıralama Tarayıcısı (YGOB; http://wolfe.gen.tcd.ie/ygob), sentetik karşılaştırmalar ve hesaplamalı analizleri kolaylaştırmak için geliştirildi. YGOB'da sunulan veriler, şu anda yedi tür için, hem dizilim benzerliği hem de genomik bağlam (sentetiklik) temelinde yoğun bir şekilde el ile düzenlenmiş homolog gen kümelerine dayanmaktadır. Farklı laboratuvarların Saccharomyces cerevisiae gen çiftleri listelerini (ohnologlar) bütünleştirerek, S. cerevisiae'de (551, bunlardan 22'si daha önce tanımlanmamış), Saccharomyces castellii (599) ve Candida glabrata (404) türlerinde tutulan ohnolog çiftleri için neredeyse kapsamlı listeler sunuyoruz.


Immune complex relay by subcapsular sinus macrophages and non-cognate B cells drives antibody affinity maturation

Altkapak sinüs (SCS) makrofagları lenften antijenleri yakalar ve bunları B hücre etkileşimi ve foliküler teslimat için bütün olarak sunar. Ancak SCS makrofaglarının özellikleri iyi tanımlanmamıştır. Burada, SCS makrofaglarının gelişiminin lymphotoksin-alfa1beta2'ye bağlı olduğunu ve hücrelerin düşük lizozomal enzim ekspresyonuna sahip olduğunu ve yüzeylerinde opsonize antijenleri koruduğunu gösteriyoruz. Canlı görüntüleme, immün komplekslerinin makrofaj süreçleri boyunca foliküle doğru hareket ettiğini ortaya koydu. Ayrıca, yabancı B hücreleri, altkapak bölgeden yeni üretilen antikorlarla opsonize edilmiş antijeni germinal merkeze ileten rol oynadı ve bu taşıma sürecinin bozulması afiniteli olgunlaşmayı engelledi. Bu nedenle, SCS makrofaglarını, humoral bağışıklığı teşvik eden bir antijen taşıma zincirinin tepesinde işlev gören uzman antijen sunan hücreler olarak karakterize ediyoruz.


Promoter decoding of transcription factor dynamics involves a trade-off between noise and control of gene expression

Birçok transkripsiyon faktörü (TF), yukarı akış sinyallerinin dinamiklerini kodlayan bilgiler içerir, ancak bu dinamiklerin aşağı akış genleri tarafından nasıl çözülmesi gerektiği hala iyi anlaşılmamıştır. Budamış maya TF Msn2'nin nükleosit-sitoplazma translokasyon dinamiklerini mikro akışkanlık kullanarak kontrol ederek, farklı promotörlerin dinamik Msn2 girdisini tek hücrelerde gen ifade çıktısına nasıl dönüştürdüğünü açıklıyoruz. Modelleme ve deneyleri birleştirerek, sinyalleme davranışına göre promotörleri sınıflandırıyoruz ve Msn2'nin dinamiklerinde birden fazla, farklı gen ifade programlarının kodlanabileceğini gösteriyoruz. Hem osilatör TF dinamikleri hem de yavaş promotör kinetikleri, gen ifade gürültüsünün artmasına neden olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, promotör etkinleştirme zaman ölçeğinin nükleozom yeniden düzenlemesiyle ilişkili olduğunu gösteriyoruz. Bulgularımız, farklı promotör sınıflarını kullanarak TF dinamikleriyle gen ifade kontrolünü farklı şekilde gerçekleştirebileceğimizi, ancak gen ifade gürültüsünün tek bir TF'nin dinamiklerinde kodlanabilecek bilgi miktarını ve promotörler tarafından güvenilir bir şekilde çözülebilmesini temel olarak sınırladığını ima eder.


GaAs nanopillar-array solar cells employing in situ surface passivation

III-V doğrudan bant açıklığı yarı iletken nanopilarlar, yüksek optik emilim katsayıları ve ışık yakalama nedeniyle azaltılmış yansıma, radyal yönde verimli şarj toplama ve düşük maliyetli platformlarda sentezlenebilme özellikleri nedeniyle güneş enerjisi için umut verici adaylar olarak öne çıkmaktadır. Ancak, artan yüzey alanı yüzey durumlarına neden olur, bu da güç dönüşüm verimliliğini azaltır. Burada, yüzey durum etkilerini hafifletmek için radyal p-n birleşmelerini kaplayan yüksek bant açıklığı epitaksiyel InGaP kabuklarının in situ büyümesiyle çalışan ilk GaAs nanopilar dizisi fotovoltaiklerinin raporunu sunuyoruz. Işık altında, fotovoltaik cihazlar 0.44 V açık devre gerilimi, 24.3 mA cm(-2) kısa devre akımı yoğunluğu ve %62 doldurma faktörü ile 6.63% küresel güç dönüşüm verimliliğine sahiptir. Yeni bir titanyum/indiyum tin oksit annealize alaşımı, yüksek dış kuantum verimliliği >70% ile ilgi alanındaki spektrum rejiminde şeffaf ohmik anoda kullanılır.


Roles of histone acetylation and chromatin remodeling factor in a meiotic recombination hotspot.

Histon aketiltransferazlar (HAT'lar) ve ATP'ye bağımlı kromatin yeniden yapılandırma faktörleri (ADCR'lar), yerel kromatin yapılandırmasını düzenleyerek seçici gen düzenlenmesinde rol oynar. Schizosaccharomyces pombe'deki rekombinasyon sıcak noktası ade6-M26'nın aktivasyonu, bir cAMP yanıt öğesi (CRE) benzeri dizgi olan M26 ve bir heterodimerik ATF/CREB transkripsiyon faktörü olan Atf1.Pcr1 tarafından aracılık edilir. Kromatin yeniden yapılandırması, M26 etrafında meiyozda gerçekleşir. HAT'lar ve ADCR'ların M26 etrafında kromatin yeniden yapılandırmasındaki rollerini inceledik. M26 ve Atf1 bağımlı bir şekilde, erken meiyozda histon H3 ve H4 etrafında M26'da hiperaksilasyon gözlemlendi. SpGcn5, S. pombe'nin Gcn5p homologu, M26 etrafında çoğu histon H3 aksilasyonunu canlı organizmada gerektirir. gcn5+'ın silinmesi, kromatin yeniden yapılandırmasında önemli bir gecikmeye neden oldu, ancak M26'daki meiyotik rekombinasyon sıklığını sadece kısmen azalttı. snf22+ (Swi2/Snf2-ADCR homologu) silinmesi ve snf22+ gcn5+ çift silinmesi, M26 etrafında kromatin yeniden yapılandırmasını ve meiyotik rekombinasyonu önemli ölçüde azalttı. Bu sonuçlar, HAT'lar ve ADCR'ların, seçici transkripsiyon aktivitesinde olduğu gibi, yerel kromatin yapısını değiştirerek M26'da meiyotik rekombinasyonu belirli bir şekilde etkinleştirdiğini öne sürmektedir.


The Somatic Genomic Landscape of Glioblastoma

Somatik genomik değişikliklerin manzarasını, 500'den fazla glioblastoma tümörü (GBM) üzerinde çok boyutlu ve kapsamlı karakterizasyon temelinde açıklıyoruz. Birkaç yeni mutasyona sahip genleri ve EGFR ve PDGFRA gibi imza reseptörlerinin karmaşık yeniden düzenlenmelerini belirledik. TERT promotör mutasyonlarının, telomeraz yeniden etkinleşmesiyle ilişkili yüksek mRNA ifadesiyle korel ettiği gösterildi. Korelasyon analizleri, proneural alt tipin hayatta kalma avantajının G-CIMP fenotipinden kaynaklandığını ve MGMT DNA metilasyonunun sadece klasik alt tip GBM'de tedavi yanıtı için öngörücü bir biyomarker olabileceğini doğruluyor. Genomik ve proteomik profillerin entegre analizi, bir yolun terapötik inhibisyonunun hedefin kendisi yerine inhibe edilmesinin fikrine meydan okuyor. Bu veriler, terapötik ve tanı hedef adaylarının keşfini, araştırma ve klinik gözlemlerin doğrulanmasını ve bu ölümcül kanserin moleküler anlayışımızı ilerleten beklenmedik hipotezlerin oluşumunu kolaylaştıracaktır.


Radioiodine treatment of multinodular non-toxic goitre.

## Amaç
Radyoiyotun uzun vadeli etkisini, toksisite olmayan çok nodlu goitreli hastalarda tiroid fonksiyonu ve boyutunda araştırmak.

## Yöntem
Tekrarlanan, çok nodlu toksisite olmayan goitreli hastalar, 3.7 MBq/g tiroid dokusu için amaçlanan dozda 131I (iyot-131) tedavisi için seçildiler ve en az 12 ay (ortalama 48 ay) boyunca takip edildiler.

## Hastalar
69 hasta, yerel sıkışma semptomlarına veya kozmetik rahatsızlıklara neden olan büyüyen çok nodlu toksisite olmayan goitre ile. Tedavi, yüksek cerrahi risk, önceki tiroidektomi veya ameliyat olmama tercihi nedeniyle seçildi.

## Ana Sonuç Ölçümleri
Tedavi öncesi ve sonrası 1, 2, 3, 6 ve 12 ay ve daha sonra yılda bir kez standart tiroid fonksiyon değişkenleri ve ultrasonik olarak belirlenen tiroid hacmi.

## Sonuçlar
131I ile tek doz olarak 56 hasta, 12 hasta iki doz ve biri dört doz olarak tedavi edildi. Tek dozla tedavi edilen ve tiroid fonksiyonu normal kalan 45 hastada, 24 ay boyunca takip edilen 39 hastada tiroid hacmi medyanı 73 ml (50-106 ml aralığı)dan 29 ml (23-48 ml)a düştü. Medyan azalma 40 ml (22-48 ml) idi (yüzde 60 azalma, p < 0.0001), bunun yarısı üç ayda gerçekleşti. İki dozla tedavi edilen hastalar ve hipotiroidizm ve hipertiroidizm gelişen hastalar da tiroid hacminde önemli bir azalma gösterdi. On bir hasta hipotiroidizm geliştirdi (beş yıllık birikimli risk yüzde 22, %4.8-38.4 güven aralığı). Yan etkiler azdı: üç hipertiroidizm vakası ve iki radyasyon tiroiditi vakası. Sadece bir hasta sonuçtan memnun kalmadı; altı ay sonra ameliyat için yönlendirildi.

## Sonuç
Tiroid hacminde önemli bir azalma,


Alterations in microRNA-124 and AMPA receptors contribute to social behavioral deficits in frontotemporal dementia

Nörodejeneratif hastalıklar, örneğin ön temporal demans (FTD), sıklıkla davranışsal bozukluklarla ilişkilendirilir, ancak altta yatan anatomik ve moleküler nedenler iyi anlaşılmamıştır. Burada, farelerde ön beyin spesifik olarak ifade edilen FTD ile ilişkili mutant CHMP2B'nin birkaç yaşa bağlı nörodejeneratif fenotiplere neden olduğunu gösteriyoruz. Sosyal davranış bozuklukları, AMPA reseptörü (AMPAR) kompozisyonundaki bir değişime eşlik ediyordu, bu da Ca(2+)-permeable ve Ca(2+)-impermeable AMPARlar arasında bir dengesizliğe yol açıyordu. Çoğu AMPAR alt biriminin ifadesi, beyin zengin mikroRNA miR-124 tarafından düzenleniyordu, miR-124 miktarı, mutlu CHMP2B'yi ifade eden farelerin yüzeysel korteks katmanlarında belirgin şekilde azalmıştı. Benzer miR-124 ve AMPAR seviyelerindeki değişiklikleri, davranışlı varyant FTD'den alınan ön frontal korteks ve indüklenmiş pluripotent kök hücrelerden türetilen nöronlarda bulduk. Ayrıca, mutlu farelerde orta ön frontal korteks'e eksojik miR-124 ifadesi, AMPAR seviyelerini azalttı ve sosyal davranış bozukluklarını kısmen kurtardı. Gria2 AMPAR alt biriminin baskılanması da sosyal bozuklukları hafifletti. Sonuçlarımız, FTD'de sosyal davranışı düzenleyen daha önce bilinmeyen bir mekanizma olan miR-124 ve AMPAR'ları tanımlıyor ve potansiyel bir tedavi yolu öneriyor.


Activated AMPK boosts the Nrf2/HO-1 signaling axis—A role for the unfolded protein response

Yeni ortaya çıkan redoks ve metabolik sinyalleşme yolları arasındaki etkileşim ışığında, hücre içi redoks ve enerji dengesi üzerinde merkezi düzenleyiciler olan nükleer faktör E2-ilişkili faktör 2 (Nrf2) ve AMP-aktifleştirilmiş kinaz (AMPK) arasındaki olası çapraz konuşmayı araştırdık. Xanthohumol (XN) hem AMPK hem de Nrf2 sinyalleşme yolunu etkinleştiren bir aktivatör olarak kullanarak, AMPK'nin fare embriyofibroblastlarında Nrf2/heme oksijenaz (HO)-1 sinyalleşmesini olumlu etkilediğini gösterdik. AMPK'nin genetik yok edilmesi ve farmakolojik inhibisyonu, XN'in HO-1'in mRNA düzeyinde Nrf2 bağımlı ifadesini zaten bloke ettiğini ortaya koyuyor. XN, mitokondri fonksiyonunu bozar ve üst akış AMPK kinaz olarak liver kinaz B1'i aktive ederek AMPK'yi etkinleştirir. Daha sonra AMPK tarafından medyasyona tabi tutulan Nrf2/HO-1 yanıtı, mamali hedefi rapamisin inhibisyonu, glikojen sintez kinaz 3β inhibisyonu veya Nrf2 (toplam ve nükleer) bolluğunda değişiklik olmamasına bağlı değildir. Bununla birlikte, azaltılmış endoplazmik retikulum stresi, AMPK tarafından güçlendirilen Nrf2/HO-1 yanıtının bir adımı olarak belirlendi ve ayrıntılı olarak incelendi. Genel olarak, daha önce tam olarak anlaşılmayan LKB1/AMPK ve Nrf2/HO-1 eksenleri arasındaki çapraz konuşmaya daha fazla ışık tuttuk ve ilk kez katlanmamış protein yanıtının da dahil olduğunu ortaya koyarak, hücre içi redoks, enerji veya protein homeostazı kontrol eden sinyalleşme yolları arasındaki sıkı işbirliğini önerdik.


The IDEAL recommendations and urological innovation

Diğer cerrahi dalları gibi, Üroloji de yeni müdahalelerin değerlendirildiği araştırma süreçlerini Kanıt Temelli Tıp ilkeleriyle uyumlu hale getirmede önemli zorluklarla karşılaştı. Bu makalede IDEAL çerçevesini ve önerilerini açıklıyor ve bunların mevcut tartışmalı ürolojik prosedürlerin değerlendirmesine nasıl etki edebileceğini gösteriyoruz. İçten bir bakış açısıyla, Üroloji alanındaki IDEAL Çalışma Grubu'nun bugüne kadar yaptığı çabaların genel bir özetini sunuyoruz, özellikle de Üroloji alanına özel olarak. İlaçlar ve müdahaleler arasındaki doğal tarihin açık farklılıkları var. Geleneksel olarak yeni tedavilerin deneme çerçevesinin büyük ölçüde ilkine dayanması nedeniyle, cerrahi yeniliklerin aynı şablonu kullanarak değerlendirilmesi önemli sorunlarla karşılaşabilir. Cerrahi tekniklerin rastgele kontrollü denemelerinin gerçekleştirilmesinde zorluklar ve bilimsel literatürde vaka serilerinin önemli bir özellik olarak devam etmesi, bu araştırma konusu ve kullanılan metodoloji arasındaki uyumsuzluğun en tartışmalı iki yönüdür. IDEAL çerçevesi, cerrahi denemeler için yenilik ve geliştirme sürecini tanımlar ve ilişkili öneriler, yeni teknikler için uygun olan çalışma tasarımlarının geliştirilmesi için önerilen alternatif bir yaklaşım sunar. IDEAL, cerrahi yenilik için yeni bir çerçeve sağlıyor ve bu çerçeve, cerrahi topluluğundan geniş paydaş katkılarıyla geliştirildi ve üroloji uzmanlarının klinik araştırmaları yapma biçimini dönüştürmesi bekleniyor.


Prolonged conservative care versus early surgery in patients with sciatica caused by lumbar disc herniation: two year results of a randomised controlled trial.

## Amaçlar
Lumbar disk cerrahisinin erken etkilerini, iki yıllık takip süresince sciatik hastalarda uzun süreli muhafazakar bakımla karşılaştırmak için değerlendirmek.

## Tasarım
Rastgele kontrollü deneme.

## Yer
Hollanda'daki dokuz hastane.

## Katılımcılar
6-12 hafta süren sciatik şikayeti olan 283 hasta.

## Müdahaleler
Erken cerrahi veya altı ay boyunca devam eden muhafazakar tedavi ile niyet edilen, gerektiğinde gecikmeli cerrahi.

## Ana Sonuç Ölçümleri
Sciatik için Roland engellilik anket puanları, bacak ağrısı için görsel analog ölçekleri ve genel iyileşme algısı için Likert kendini derecelendirme ölçeği.

## Sonuçlar
141 hastadan 125'i (89%) erken cerrahi için atanan 141 hastadan, 142 hastadan 62'si (44%) muhafazakar tedavi için atanan hastalar sonunda cerrahi gerektirdi, bunlardan yedi tanesi ikinci yıl takip süresince. İlk iki yıl boyunca tedavi kolları arasında engellilik puanlarında genel olarak anlamlı bir fark yoktu (P=0,25). Bacak ağrısında iyileşme erken cerrahi için atanan hastalarda daha hızlıydı, iki yıllık "alanlar altındaki eğriler" arasında anlamlı bir fark vardı (P=0,05). Bu erken cerrahinin kısa vadeli faydası altı ay sonra kayboldu ve 24 ay ile altı ay arasında daraldı. Her iki grupta da hastaların memnuniyeti bir yıldan iki yıla biraz azaldı. İki yıl sonra tüm hastaların %20'si tatmin edici olmayan bir sonuç bildirdi.

## Sonuç
Erken cerrahi, muhafazakar bakımla karşılaştırıldığında sciatikte daha hızlı bir rahatlama sağladı, ancak sonuçlar bir yıl sonra benzerleşti ve ikinci yılda değişmedi.

## Deneme Kayıt Numarası
ISRCT No 26872154.


Human papillomavirus testing for the detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cancer: final results of the POBASCAM randomised controlled trial.

## Arka Plan
İnsan Papillomavirüsü (HPV) testi, yüksek dereceli servikal lezyonların tespitinde sitoloji'den daha duyarlıdır, ancak 5 yıl aralıklarla iki tarama turunda HPV'nin DNA taraması ile tespit edilmesi değerlendirilmemiştir. Bu çalışmanın amacı, ilk taramada HPV DNA testinin servikal intraepiteliyal neoplazi (CIN) 3 veya daha yüksek derecelerdeki, CIN 2 veya daha yüksek derecelerdeki ve servikal kanserlerin ikinci taramada tespitinde azalmaya neden olup olmadığını değerlendirmektir.

## Yöntemler
Bu rastgele deneme, 1999 Ocak'tan 2002 Eylül'e kadar Hollanda'daki servikal tarama programına katılan 29-56 yaş arası kadınları içerir. Kadınları, HPV DNA (GP5+/6+-PCR yöntemi) ve sitoloji ko-testi veya sadece sitoloji testi arasında rastgele ayırdık (1:1 oranında). Rastgeleleme, servikal örnek alınmasından sonra bilgisayar tarafından oluşturulan rastgele sayılarla yapıldı. İkinci taramada, her iki grupta da HPV DNA ve sitoloji ko-testi yapıldı; araştırmacılar hasta atamasına körlerdi. Birincil son nokta, CIN 3 veya daha yüksek derecelerde tespit edilen sayıdır. Analiz, niyetle tarama temelinde yapıldı. Deneme şimdi tamamlandı ve ISRCTN20781131 numarasıyla kaydedildi.

## Bulgular
22.420 kadın, müdahale grubuna ve 22.518 kadın kontrol grubuna rastgele atandı. İlk taramada analiz için uygun olan 19.999 müdahale grubu ve 20.106 kontrol grubu üyesi vardı. İkinci taramada, 19.579 müdahale grubu ve 19.731 kontrol grubu üyesi analiz için uyguntu, bunlardan 16.750 ve 16.743'ü sırasıyla ikinci tarama için katıldı. İkinci turda, müdahale grubunda CIN 3 veya daha yüksek derecelerdeki vakalar kontrol grubuna göre daha az sıklıkta görüldü (19.579'da 88 vs 19.731'de 122; göreli risk 0,73, 9


Epigenetic therapy activates type I interferon signaling in murine ovarian cancer to reduce immunosuppression and tumor burden.

Yumurtalık kanseri, tüm jinekolojik kanserler arasında en ölümcül olanıdır ve yeni terapi geliştirme konusunda acil ve karşılanmamış bir ihtiyaç vardır. Epiteliyal yumurtalık kanseri (EOC), immün baskılayıcı bir mikro ortamla karakterize edilir ve şu ana kadar yumurtalık kanserlerinin immün terapi yanıtı hayal kırıklığı verici olmuştur. Şimdi, EOC için bir fare modelinde, klinik olarak ilgili dozlarda DNA metiltransferaz ve histon deasetilaz inhibitörleri (DNMTi ve HDACi, sırasıyla) bulduk ki, bunlar tip I IFN sinyalleşmesi yoluyla immün baskılayıcı mikro ortamı azaltır ve immün kontrol noktası terapisine yanıtı iyileştirir. Bu veriler, etkili in vivo antitumorik eylemler için tip I IFN yanıtının AZA (5-azacytidin) için gerekli olduğunu gösterir. Tip I IFN sinyalleşmesi yoluyla, AZA, tümör mikro ortamında CD45+ immün hücre sayılarını ve aktif CD8+ T ve doğal öldürücü (NK) hücre yüzdesini artırırken, tümör yükünü azaltır ve hayatta kalma süresini uzatır. AZA ayrıca, hem tümör hem de immün hücrelerde viral savunma gen ifadelerini artırır ve tümör mikro ortamında makrofaj ve myeloid baskılayıcı hücre yüzdesini azaltır. HDACi'nin AZA'ya eklenmesi, özellikle T ve NK hücre aktivitesini artırarak ve AZA tedavisinden tek başına daha fazla makrofaj azaltarak immün mikro ortamın düzenlenmesini güçlendirir, aynı zamanda fare hayatta kalmasını daha da artırır. Son olarak, DNMTi/HDACi'ye ek olarak α-PD-1 immün kontrol noktası inhibitörü içeren üçlü bir kombinasyon, en iyi antitumor etkisi ve en uzun genel hayatta kalma sağlar ve yumurtalık kanseri için gelecekteki klinik denemeler için çekici bir aday olabilir.


IGF2 is parentally imprinted during human embryogenesis and in the Beckwith–Wiedemann syndrome

Anne-baba izleme fenomeni, kromozomik genlerin bir alt kümesindeki bir ebeveyn alelinin tercihli ifadesini içerir ve şimdiye kadar sadece farelerde belgelenmiştir. Burada, insan insülin benzeri büyüme faktörü 2 (IGF2) geninin dokuzuncu eksonundaki dizilim polimorfizmlerini kullanarak, ilk trimester hamileliklerden elde edilen embriyofik ve ekstra-embriyofik hücrelerde sadece anne tarafından miras alınan alelin aktif olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, Beckwith-Wiedemann sendromundan muzdarip bir hastadan alınan dokularda sadece baba tarafından miras alınan alelin ifade edildiğini gözlemliyoruz. Bu nedenle, IGF2'nin anne-baba izlemesi, fareyi insana kadar evrimsel olarak korunmuş gibi görünüyor ve Beckwith-Wiedemann sendromunun oluşumu için önem taşıyor.


Safety and reliability of Radio Frequency Identification Devices in Magnetic Resonance Imaging and Computed Tomography

Arka Plan Radyo Frekansı Tanımlama (RFID) cihazları, hastane ortamında hasta güvenliği için giderek daha önemli hale geliyor. Bu çalışmanın amacı, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve bilgisayarlı tomografi (CT) taraması sırasında deri üzerindeki RFID cihazlarının giyilmesi sırasında hasta güvenliği, veri güvenilirliği ve sinyal kaybını belirlemekti. Yöntemler 13.56 MHz, ISO 18000-3.1 standartlarına uyan I-Code SLI tipi 60 RFID etiketi test edildi: 30 adet tip 1, 76 x 45 mm alüminyum etiketli bir antene sahip RFID etiketi ve 30 adet tip 2, 31 x 14 mm bakır etiketli bir antene sahip etiket. Sinyal kaybı, malzeme hareketi ve ısı testleri, 1.5 T ve 3 T MRI sisteminde gerçekleştirildi. Veri bütünlüğü için, etiketler ayrıca CT taraması sırasında da test edildi. Tüm transponderler, tüm görüntüleme çalışmaları öncesi ve sonrası standartlaştırılmış işlev testlerine tabi tutuldu. Sonuçlar MRI ve CT taramasından sonra RFID etiketlerinde bellek kaybı veya veri değişikliği olmadı. Isıtma (maksimum 3.6 °C) ve cihaz hareketi (1 N/kg'ın altında) konusunda önemli bir etkiye rastlanmadı. Sinyal kaybı (2-4 mm büyüklüğünde sanat eserleri) konusunda, deri, alt deri dokuları veya tendonlar gibi yüzeysel yapılar değerlendirilirken MRI görüntülerinin yorumlanmasında bozulma görüldü. Sonuçları, test edilen RFID etiketlerine özgüdür.


LXR-Dependent Gene Expression Is Important for Macrophage Survival and the Innate Immune Response

Liver X reseptörleri (LXRs), lipid metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynayan bilinen nükleer reseptörlerdir. Şimdi, LXR sinyalizasyonunun sadece makrofaj kolesterol metabolizmasını düzenlemediğini, aynı zamanda antimikrobiyal yanıtları da etkilediğini gösteriyoruz. LXR'lerden yoksun fareler, içsel bakteri Listeria monocytogenes (LM) ile enfeksiyona karşı son derece duyarlıdır. Kemik iliği nakli çalışmaları, bu duyarlılığın ana belirleyicisinin makrofaj fonksiyonunda bir değişiklik olduğunu göstermektedir. LXR-eksik makrofajlar, LM ile zorlandıklarında hızlandırılmış apoptoza uğrar ve canlıda bakteri temizleme yeteneğinde kusur gösterir. Bu kusurlar, en azından bir kısmına, antiapoptotik faktör SPalpha'nın düzenlenmesinde LXRalpha'nın kaybından kaynaklanmaktadır. Makrofajlarda LXRalpha veya SPalpha'nın ifadesi, LM enfeksiyonu ortamında apoptozu inhibe eder. Sonuçlarımız, LXR'ye bağlı gen ifadesinin, beklenmedik bir şekilde, doğal bağışıklıkta bir rol oynadığını ve ortak nükleer reseptör yollarının, modifiye lipoproteinlere ve içsel patojenlere karşı makrofaj yanıtlarını medyada bulunduğunu göstermektedir.


Alterations on peripheral B cell subsets following an acute uncomplicated clinical malaria infection in children

ARKA PLAN Plasmodium falciparum'un B hücre homeostazisi üzerindeki etkileri iyi karakterize edilmemiştir. Bu çalışma, genç çocuklarda akut malaryanın bir epizodunun periferik B hücre fenotipinde değişikliklere yol açıp açmadığını araştırdı. YÖNTEM Akut basit klinik malarya epizodunun ortasında ve iyileşmeden dört hafta sonra, 2-5 yaşlarındaki çocukların periferik kanındaki B hücre fenotipleri, akış sitoflorimetrik analiz kullanılarak karakterize edildi ve sağlıklı yaşa eşleşen kontrol grubuyla karşılaştırıldı. SONUÇLAR Akut malarya sırasında CD19+ B lenfositlerinde anlamlı bir azalma görüldü. CD19+ B hücre alt kümelerini, IgD ve CD38 ifadesine göre periferik kanında karakterize etmek, akut malarya sırasında CD38-IgD+ naif 1 B hücre sayılarında anlamlı bir azalma ve CD38+IgD- bellek 3 B hücrelerinde bir artış olduğunu ortaya koydu. Periferik B hücre fenotipinin daha ileri analizi, çocuklarda akut malarya epizodundan sonra geçişsel CD10+CD19+ B hücrelerinin genişlemesini de belirledi; toplam CD19+ B hücre havuzunun %25'i bu alt kümede bulunuyordu. SONUÇ Çocuklar akut basit klinik malarya epizodunu yaşadıklarında, B hücre homeostazisinde derin bozulmalar yaşadılar.


SETD2: an epigenetic modifier with tumor suppressor functionality

Geçtiğimiz on yılda epigenetik düzenleyici makineyi anlamamızda önemli ilerlemeler kaydedildi. Çeşitli kanser türleriyle ilişkili çoklu epigenetik değiştirici proteinlerdeki genetik sapmaların açık olduğu gibi, epigenomun hedeflenmesi kanser hastalarının tedavisinde yeni bir araç olarak ortaya çıktı. Son zamanlarda, özellikle SETD2 negatif tümörlere hedeflenen ilk ilaçlar rapor edildi. Bu incelemede, SETD2 ile ilişkili proteini, Set alanına sahip 2 (SETD2) hakkında tartışıyoruz, bir histon değiştirici için mutasyonlar sadece son zamanlarda kanser gelişimi ile ilişkilendirildi. İncelememiz SETD2'nin yapısal özellikleriyle başlar ve mayada, Drosophila, Caenorhabditis elegans, farelerde ve insanlarda SETD2 işlevini birleştirerek işlevine kadar uzanır. SETD2, H3K36'da histon H3'ün trimetilasyonu (H3K36me3) için tek insan geni olarak şimdi genel olarak bilinir. H3K36me3 okuyucuları, transkripsiyon uzaması, RNA işleme ve DNA onarımı gibi belirli süreçleri gerçekleştirmek için protein komplekslerini işe alan okuyucular, bu histon değişikliğinin etkisini belirler. Son olarak, kanserlerde SETD2'yi devre dışı bırakan mutasyonların yaygınlığını, en yüksek frekansı net hücreli böbrek hücre kanseriyle birlikte, ve SETD2'nin devre dışı bırakılmasının tümör gelişimine nasıl katkıda bulunabileceğini inceliyoruz.


Updated energy budgets for neural computation in the neocortex and cerebellum.

Beynin enerji temini, bilgi işleme kapasitesini belirler ve işlevsel görüntüleme sinyalleri üretir. Beyin ve cerebellar korteksin gri madde içindeki farklı alt hücresel süreçlerdeki enerji kullanımı, daha önce tahmin edilmişti. Ancak, son çalışmalar, memelilerin nöronlarındaki aksiyon potansiyellerinin daha önce düşünüldüğünden çok daha enerji verimli olduğunu gösterdiğinden, bu tahminler yeniden değerlendirilmelidir. Bu yeni bilgiye dayanarak, bu makale, basit bir beyin korteksi modeli ve ayrıntılı bir cerebellar korteks modeli için nöral hesaplama enerji harcamasına ilişkin güncellenmiş tahminler sunar. Beyin korteksinde, sinyal enerjisinin çoğu (50%) postsinaptik glutamat reseptörlerinde kullanılır, %21 aksiyon potansiyellerinde, %20 istirahat potansiyellerinde, %5 presinaptik nörotransmitter salınımında ve %4 nörotransmitter geri dönüşümünde kullanılır. Cerebellar korteksinde, uyarıcı nöronlar sinyal enerjisinin %75'ini ve inhibe edici nöronlar %25'ini kullanır, ve çoğu enerji, ana nöronlar tarafından değil, bilgi işleme tarafından sağlanır: Purkinje hücreleri sadece sinyal enerjisinin %15'ini kullanır. Cerebellar sinyal enerjisi kullanımının çoğu, istirahat potansiyellerinin (54%) ve postsinaptik reseptörlerin (22%) korunmasında kullanılır, aksiyon potansiyelleri ise sadece sinyal enerjisinin %17'sini oluşturur.


Plasma homocysteine is a risk factor for recurrent vascular events in young patients with an ischaemic stroke or TIA

İshemik felç veya geçici iskemik atak (TIA) olan genç hastalarda genellikle hiçbir vasküler risk faktörü yoktur. Homositin yüksekliği, yaşlı hastalarda felç için bilinen bir risk faktörüdür, ancak genç iskemik felç ve TIA hastalarının prognozunda da önemli olup olmadığı belirsizdir. 18-45 yaş arası hastalarda tekrarlayan vasküler olay riski üzerindeki olası etkisini inceledik. Çalışma nüfusu, son beyin inme veya TIA'yı olan 161 akut hastadan oluşuyordu. İlk olay ve homositin seviyesi verileri, hastane kayıtlarından geriye dönük olarak toplandı. Genel pratisyenler ve hastalar, takip döneminde vasküler olayların kaydedilmesi ve kullanılan ilaç türlerinin belirlenmesi için telefonla iletişime geçirildi. Vasküler olaylar, beyin inmesi, TIA, akciğer embolisi, venöz tromboz, miokard enfarktüsü ve periferik arter hastalığıydı. Kaplan-Meier eğrisi, homositin seviyesinin terçillerine göre olaysız kalma süresinde doz etkisi ilişkisini gösterdi (Log rank istatistiği 5.91; p = 0.05). Homositin azaltıcı tedavi için ayarlamadan sonra Cox risk oranı, herhangi bir vasküler sonuç olayı için 1.7 (95 % güven aralığı, 1.1-2.8), arterel sonuç olayları için 1.9 (95 % güven aralığı, 1.1-3.0) ve beyin sonuç olayları için 1.8 (95 % güven aralığı, 1.1-2.9) idi. Sonuç olaylarının küçük sayısına rağmen, genç bir hastada iskemik felç veya TIA olması durumunda tekrarlayan vasküler olay riski ile homositin seviyesi arasında %95 güven düzeyinde önemli bir ilişki bulduk. İlişki, yaşlı insanlarda olduğu gibi aynı büyüklükte.


LDL inhibits the mediation of cholesterol efflux from macrophage foam cells by apoA-I-containing lipoproteins. A putative mechanism for foam cell formation.

Kolesterolün makrofajlarda birikimi, aterosklerozun oluşumunun ilk adımı gibi görünse de, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), ateroskleroz için önemli bir risk faktörü olmasına rağmen, makrofajlarda kolesterol birikimini teşvik etmez. Öte yandan, apolipoprotein (apo) A-I içeren lipoprotein, kolesterol yüklü makrofajlardan ( köpük hücreleri) kolesterolü çıkarır ve hücrelerde kolesterol birikimini önler. Lipoproteinlerin LDL üzerindeki etkisini iki tür apoA-I içeren lipoproteinle inceledik: biri sadece apoA-I içeren (LpA-I) ve diğeri apoA-I ve apoA-II içeren (LpA-I/A-II). Köpük hücreleri LpA-I veya LpA-I/A-II ile incelendiğinde, hücre içi kolesterol kütlesi azaldı. Buna karşılık, LDL eklendiğinde, bu lipoproteinlerin kolesterol azaltma kapasiteleri, LDL'nin doz bağımlı olarak inhibe edilmesiyle engellendi. LDL varlığında, LpA-I ve LpA-I/A-II, LDL'den ziyade köpük hücrelerinin plazma zarından serbest kolesterolü çıkarmayı tercih etti. Ayrıca, hücre içi kolesterolün bir kısmı doğrudan LDL'ye taşındı, LpA-I veya LpA-I/A-II'ye değil. LDL'ye taşınan hücre içi kolesterol, köpük hücrelerine LDL'den gelen kolesterol akışı ile tamamen telafi edildi. Bu nedenle, köpük hücrelerinden net kolesterol akışı (akış ve çıkışın bir kombinasyonu) LDL tarafından engellendi. Bu sonuçlar birlikte alındığında, LDL'nin köpük hücre oluşumunu hızlandırabileceğini ve kan plazmasında LDL seviyelerinin artmasının, LpA-I ve LpA-I/A-II'nin hücre düzeyindeki işlevini inhibe ederek ateroskleroz için bir risk faktörü olabileceğini göstermektedir.


Sugar-sweetened beverages, weight gain, and incidence of type 2 diabetes in young and middle-aged women.

Şekerli içecekler, örneğin gazlı içecekler ve meyve suları, büyük miktarda kolayca emilebilir şeker içerir ve kilo alımına ve tip 2 diyabet riskinin artmasına katkıda bulunabilir, ancak bu ilişkiler yetişkinler arasında en aza indirgenmiştir.

Amaç: Şekerli içeceklerin tüketimi ile kilo değişimi ve tip 2 diyabet riski arasındaki ilişkiyi incelemek.

Tasarım, Ayar ve Katılımcılar: 1991-1999 yılları arasında "Nurse' Health Study II" adlı kadınlarda yapılan önsel kohort analizleri. Diyabet analizi, 1991'de diyabete veya diğer önemli kronik hastalıklara sahip olmayan 91.249 kadını içeriyordu. Kilo değişimi analizi, 1991, 1995 ve 1999'da tam diyet bilgisi ve vücut ağırlığı elde edilen 51.603 kadını içeriyordu. 716.300 kişi-yıl takip süresi boyunca 741 vaka doğrulanmış tip 2 diyabet vakası tanımladık.

Ana Sonuç Ölçümleri: Kilo alımı ve tip 2 diyabet oluşumu.

Sonuçlar: Sabit tüketim kalıplarına sahip olanlar arasında kilo alımı farkı yoktu, ancak 4 yıllık bir dönemde en yüksek kilo alımı, haftada 1 veya daha az içecek tüketimi ile günde 1 veya daha fazla şekerli gazlı içecek tüketimini artıran kadınlarda (çoklu ayarlanmış ortalamalar, 1991-1995 için 4.69 kg ve 1995-1999 için 4.20 kg) gözlemlendi ve en düşük kilo alımı, tüketimi azaltan kadınlarda (her iki dönem için sırasıyla 1.34 ve 0.15 kg) görüldü. Yaşam tarzı ve diyetik kafa karıştırıcı faktörleri ayarladıktan sonra meyve sularının tüketiminin artması da daha fazla kilo alımı ile ilişkilendirildi. Potansiyel kafa karıştırıcı faktörleri ayarladıktan sonra, günde 1 veya daha fazla şekerli gazlı içecek tüketen kadınlar, tüketmeyenlere kıyasla tip 2 diyabet için göreceli risk (RR) 1.83 (


Pancreatic stellate cells: partners in crime with pancreatic cancer cells.

Pankreas yıldız hücreleri (PSC), pankreas kanseri stromal reaksiyonunu üretir, ancak kanser ilerlemesindeki rolleri tam olarak açıklanmamıştır. Pankreas kanseri büyümesinin pankreas yıldız hücrelerinin etkisini incelemek için (a) bir ortotopik pankreas kanseri modeli ve (b) kültürlenmiş insan pankreas yıldız hücreleri (hPSC) ve insan pankreas kanseri hücre hatları MiaPaCa-2 ve Panc-1 kullandık. Athymik fareler, intrapankreatik enjeksiyon için tuzlu su, hPSC, MiaPaCa-2 hücreleri veya hPSC + MiaPaCa-2 aldı. 7 hafta sonra, tümör boyutu, metastazlar ve tümör histolojisi değerlendirildi. In vitro çalışmalar, kanser hücre sekresyonlarının pankreas yıldız hücresi göçünü ve hPSC sekresyonlarının kanser hücresi proliferasyonu, apoptozu ve göçünü etkilediğini inceledi. Olası hPSC sekresyonlarının kanser hücresi proliferasyonuna etkilerini incelemek için nötralize edici antikorlar kullanıldı. Sadece MiaPaCa-2 hücreleri alan farelerle karşılaştırıldığında, hPSC + MiaPaCa-2 enjekte edilen fareler (a) artan tümör boyutu ve bölgesel ve uzak metastazlar, (b) tümörlerde aktif pankreas yıldız hücreleri içeren fibrotik bantlar (desmoplasia) ve (c) artan tümör hücre sayıları gösterdi. In vitro çalışmalar, pankreas kanseri hücrelerinin varlığında pankreas yıldız hücresi göçünün önemli ölçüde arttığını gösterdi. Ayrıca, hPSC sekresyonları MiaPaCa-2 ve Panc-1 hücrelerinin proliferasyonunu ve göçünü, ancak apoptozunu engelledi. Pankreas kanseri hücreleri üzerindeki hPSC sekresyonlarının proliferatif etkisi, plazma büyüme faktörüne yönelik nötralize edici antikorun varlığında engellendi. Çalışmalarımız, pankreas kanseri hücreleri ve stromal hücreler (PSC) arasında önemli bir etkileşim olduğunu ve pankreas kanseri hücrelerinin stromal hücreleri kanser ilerlemesini teşvik eden bir ortama çekmek için işe aldığını ima ediyor.


Preoperative statin treatment reduces systemic inflammatory response and myocardial damage in cardiac surgery.

## Amaç
Preoperatif statin tedavisi, kardiyak cerrahi ile kardiyopulmoner bypass (CPB) sonrası sistemik enflamatuar yanıt (SIR) ve miokard hasarı işaretçilerinde bir azalma ile ilişkili midir?

## Yöntemler
Koronary ve valvüler cerrahi ile CPB geçiren 138 hastadan oluşan bir prospektif kohortu inceliyoruz. İki çalışma grubuna ayırdık: statinler alan (grup A, n=72) veya almayan (grup B, n=66) hastalar. Cerrahi öncesi ve sonrası 1, 6, 24 ve >72 saatte plazma düzeyleri pro-enflamatuar interleukinler (tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa), interleukin (IL)-6, IL-8 ve IL-2R), kreatin kinaz (CPK), CPK-MB ve troponin I'i ölçtük.

## Sonuçlar
Temel, cerrahi ve postoperatif morbidite ve mortalite özellikleri her iki grupta da benzerdi. Grup A, cerrahi sonrası 6 saatte (68.8+/-5 pg ml(-1) vs 108.9+/-108 pg ml(-1), p=0.01), 24 saatte (71.7+/-7 pg ml(-1) vs 110.4+/-106 pg ml(-1), p=0.01) ve hastaneden taburcu edilmeden önce (21.6+/-12 pg ml(-1) vs 32.8+/-27 pg ml(-1), p=0.005) IL-6 düzeylerinde anlamlı olarak daha düşük düzeylere sahipti. Ayrıca, cerrahi sonrası ilk 24 saatte ortalama IL-6 düzeyleri (71.8+/-5 pg ml(-1) vs 112.8+/-82 pg ml(-1), p=0.002) de anlamlı olarak daha düşüktü. Postoperatif CPK-MB 24 saatte (19.7+/-23 ng ml(-1) vs 33.1+/-32 ng ml(-1), p=0


MEGA7: Molecular Evolutionary Genetics Analysis Version 7.0 for Bigger Datasets.

En son Molecular Evolutionary Genetics Analysis (Mega) yazılımının sürümünü sunuyoruz, filojenomik ve filomedisin için birçok gelişmiş yöntem ve araç içeren. Bu büyük güncellemede, Mega, daha büyük veri kümelerini analiz etmek için 64-bit hesaplama sistemlerinde optimize edilmiştir. Araştırmacılar şimdi Mega'da on binlerce diziyi keşfedebilir ve analiz edebilir. Yeni sürüm ayrıca zaman ağaçları oluşturmak için gelişmiş bir sihirbaz sağlar ve gen aile ağaçlarında otomatik olarak gen çoğaltma olaylarını tahmin etmek için yeni bir işlevsellik içerir. 64-bit Mega, iki arayüzde kullanılabilir: grafiksel ve komut satırı. Grafik kullanıcı arayüzü (GUI), Microsoft Windows'a özgü bir uygulamadır ve Mac OS X'de de kullanılabilir. Komut satırı Mega, Windows, Linux ve Mac OS X için yerel uygulamalar olarak mevcuttur. Yüksek verimlilikli ve betiklenmiş analizler için tasarlanmışlardır. Her iki sürüm de ücretsiz olarak www.megasoftware.net'ten edinilebilir.


DNA replication fidelity

DNA replikasyon sadakati, genom kararlılığı için kritik bir belirleyicidir ve türlerin evrimi ve insan hastalıklarının kökenleri için merkezidir. Burada, replikasyon sadakati hakkındaki mevcut anlayışımızı inceliyoruz, özellikle de DNA polimerazlarının yapısal ve biyokimyasal çalışmalarıyla, sadakatin önemini yeni içgörülerle ortaya koyuyoruz. Bu çalışmalar, hidrojen bağlarının, baz çiftinin geometrisinin ve substrat tarafından tetiklenen yapı değişikliklerinin sadakati nasıl etkilediğini ortaya koymaktadır. Ayrıca, bu çalışmalar, polimerazın DNA'nın küçük kanalındaki ve aktif sitenin yukarı akışındaki etkileşimleri, nükleotit seçiciliğini, eksenel düzeltme verimliliğini ve iplik yanlış hizalamaları yoluyla oluşan hataların oranını etkilediğini de ortaya koymaktadır. Ortak özelliklere dikkat çekiyoruz, bu özellikler herhangi bir DNA sentez reaksiyonunun sadakati ile ilgilidir ve neden sadakatin enzimler, hata ve yerel dizin ortamı nedeniyle değişebileceğini düşünüyoruz.


Viable neutrophils release mitochondrial DNA to form neutrophil extracellular traps

Neutrofil dış hücre duvarları (NET'ler), mikroorganizmaları bağlayıp öldürebilen dış yapılar olarak tanımlanır. Bu yapıların, ölü veya ölen nötrofil hücreleri tarafından üretildiği ve bu hücrelerin mikropları öldürmede yardımcı olduğu düşünülür. Çalışmamızda, granülosit/makrofaj kolonizasyon faktörü (GM-CSF) ile ön hazırlık yapıldıktan sonra, kısa süreli toll-like reseptör 4 (TLR4) veya kompleman faktörü 5a (C5a) reseptörü uyarımıyla canlı nötrofil hücrelerinin NET'ler üretebildiğini gösterdik. İlginç bir şekilde, canlı hücreler tarafından oluşturulan NET'ler mitokondriyal, ancak nükleer DNA içermez. Reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini engelleyen farmakolojik veya genetik yaklaşımlar, NET oluşumunun ROS bağımlı olduğunu gösterdi. Ayrıca, GM-CSF ve C5a ile uyarılan nötrofil popülasyonları, dinlenmiş nötrofil hücrelerine kıyasla daha yüksek hayatta kalma oranları gösterdi, bu hücreler NET'ler üretmedi. Sonuç olarak, nötrofil hücreleri tarafından salınan mitokondriyal DNA ve NET oluşumu, nötrofil ölümünü gerektirmez ve bu hücrelerin ömrünü de sınırlamaz.


ATP-driven exchange of histone H2AZ variant catalyzed by SWR1 chromatin remodeling complex.

Korunmuş histon varyantı H2AZ, gen ifadesinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar ve sessiz heterokromatinin yayılmasını bir tampon olarak kurmada. Histon varyantları gibi H2AZ'ın nükleozomlara nasıl entegre edildiği belirsiz kalmıştı. Bulduklarımıza göre, Swr1, Swi2/Snf2 ile ilişkili bir adenosin trifosfataz (ATPaz), çok alt birimli bir histon varyantı değiştirici kompleksin katalitik çekirdeğidir, bu kompleks, geleneksel histon H2A'yı verimli bir şekilde histon H2AZ ile değiştirir. Swr1, in vivo'da belirli kromozom konumlarına histon H2AZ'ın birikimi için gereklidir ve Swr1 ve H2AZ, maya genlerinin bir alt kümesini düzenler. Bu bulgular, ATP bağımlı kromatin yeniden yapılandırma makinesinin daha önce bilinmeyen bir rolünü tanımlar.


FACT Disrupts Nucleosome Structure by Binding H2A-H2B with Conserved Peptide Motifs.

FACT, Spt16 ve Pob3'ün heterodimeridir ve önemli bir histon kapıcıdır. Gösteriyoruz ki, FACT işlevinin merkezinde yer alan H2A-H2B bağlama aktivitesi, her alt birimdeki C terminlerinin yakınındaki kısa asidik bölgelerde yer almaktadır. Bu bölgelerde yapılan mutasyonlar bağlama ve korelasyonlu fenotiplere neden olur, bu fenotipler hafiften ölümcül olana kadar değişir, en büyük bireysel katkılar beklenmedik şekilde her bir alandaki aromatik bir kalıntı ve yakınındaki karboksilat kalıntısından gelmektedir. Spt16 ve Pob3, H2A-H2B'ye çakışan sitelerde bağlanır ve Spt16-Pob3 heterodimerleri aynı stoikiyometreyle iki H2A-H2B dimeri bağlar, bu da bir nükleozomun bileşenleri olan bileşenlerimizin sayısıdır. Spt16:H2A-H2B'nin bir kristali, biyokimyasal ve genetik verileri açıklar, Pob3'ün bağlanma modelini sağlar ve FACT yeniden düzenlenmesinin bir mekanizmasını ima eder, bu mekanizma biyokimyasal olarak onaylanmıştır. Ayrıca, H2A.Z-H2B'ye ANP32E ve Swr1'in bağlanmasıyla beklenmedik benzerlik, çeşitli H2A-H2B kapıcıların ortak histon bağlama mekanizmaları ve nükleozom işlevlerini düzenleyen mekanizmalar kullandığını ortaya koymaktadır.


Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action.

Metformin, tip 2 diyabetin tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır ve hücresel mekanizması tanımlanmamıştır. Glikoz seviyelerini düşürme etkisi, karaciğerdeki glikoz üretiminin azalması ve glikoz kullanımının artmasıyla ilişkilidir. Metforminin kan dolaşımındaki yağ asitleri üzerindeki yararlı etkileri, yağlı karaciğerin azalmasıyla bağlantılıdır. AMP-aktifleştirilmiş protein kinaz (AMPK), yağ ve glikoz metabolizmasında önemli bir hücresel düzenleyicidir. Burada, metforminin karaciğerdeki hücrelerde AMPK'yı aktifleştirdiğini bildiriyoruz; sonuç olarak, asetil-koenzim A karboksilaz (ACC) aktivitesi azalır, yağ asidi oksidasyonu tetiklenir ve lipojenik enzimlerin ifadesi bastırılır. AMPK'nın metformin veya bir adenosin analogu tarafından aktifleştirilmesi, lipojenik transkripsiyon faktörü olan SREBP-1'in ifadesini baskılar. Metformin ile tedavi edilen farelerde, karaciğerdeki SREBP-1 (ve diğer lipojenik) mRNA'ları ve proteini azalır; AMPK hedefi olan ACC aktivitesi de azalır. Yeni bir AMPK inhibitörü kullanarak, AMPK'nın aktifleştirilmesinin, metforminin karaciğerdeki glikoz üretimini inhibe etmesindeki etkisinin gerekli olduğunu bulduk. İzole edilmiş farelerin kaslarında, metformin glikoz alımını uyarıp AMPK'yı aktifleştirir. AMPK'nın aktifleştirilmesi, bu ilacın çok yönlü yararlı etkilerine tek bir açıklama sağlar; bu sonuçlar ayrıca, AMPK'yı düzenlemenin alternatif yollarının metabolik bozuklukların tedavisinde yararlı olabileceğini de önerir.


Interferon alfa therapy for chronic hepatitis B in children: a multinational randomized controlled trial.

# Arka Plan ve Amaçlar
Kronik hepatit B'nin tedavisi için interferon alfa, çocuklarda onaylanmamıştır. Bu çalışmanın amacı, kronik hepatit B'li ve transaminaz seviyeleri yüksek olan çocuklarda interferon alfa'nın (IFN-alfa) güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmekti.

# Yöntemler
Çocuklar ya IFN-alfa2b (m2 başına 6 mega birim, haftada üç kez, 24 hafta boyunca) aldılar ya da tedavi almadılar. Tedavi sonrası 24. haftada ve kontrol grubu için 48. haftada viral replikasyon işaretçilerinin ortadan kalkması değerlendirildi.

# Sonuçlar
149 çocuktan 144'ü değerlendirilebildi (70 tedavi edilmiş ve 74 kontrol). Tedavi edilmiş çocukların %26'sında ve kontrol grubunda %11'inde serum hepatit B e antijeni ve viral DNA negatif hale geldi (P < 0.05). Serum aminotransferaz seviyeleri yanıtlayanlar arasında normalleşti ve karaciğer histolojisi iyileşti. Tedavi edilmiş hastalarda hepatit B yüzey antijeni %10'unda ve kontrol grubunda %1'inde tespit edilemez hale geldi. Cinsiyet ve interferon tedavisi, yanıt için tek önemli tahmin faktörleriydi. Etnik köken, bazında aminotransferaz seviyesi, başlangıç DNA seviyeleri ve histoloji, yanıtla ilişkili değildi. Çoğu yan etki hafif veya orta şiddetti ve çocukların %24'ünde doz azaltıldı.

# Sonuç
Kronik hepatit B'li çocuklarda, IFN-alfa viral replikasyon işaretçilerinin kaybını ve yüzey antijenin ortadan kalkmasını teşvik eder, aminotransferazları ve histolojisi iyileştirir.


ImmTACs for targeted cancer therapy: Why, what, how, and which.

Bağışıklık baskısını aşmak ve sitotoksik T hücre yanıtını tetiklemek, kanser ilerlemesini durdurma ve bazı durumlarda onu ortadan kaldırma potansiyeline sahiptir. Bu hedefe ulaşmak için terapötik müdahaleler tasarlamak zorlu bir görev olarak kanıtlanmıştır, ancak şimdi bağışıklık yanıtlarının karmaşıklıklarına dair artan bir anlayış, bazı dikkat çekici gelişmelere yol açmaya başlamıştır. ImmTAC'lar (bağışıklık harekete geçiren monoklonal T hücre reseptörleri karşı kanser), çözünebilir monoklonal T hücre reseptörleri temelinde inşa edilmiş yeni bir bispeksif reaktif sınıftır, bu reseptörler, ilişkili tümör antijenine karşı son derece yüksek bağlılıkla tasarlanmıştır. Bu şekilde, ImmTAC'lar, timik seçimin getirdiği düşük bağlılıklı tümör spesifik T hücreleri sorununu aşar ve peptit-HLA kompleksleri olarak sunulan çok sayıda antijene erişim sağlar. Tümör hücrelerine bağlandıktan sonra, ImmTAC'ın anti-CD3 etkili ucu, tümör yerine poliklonal T hücrelerinin rekrut edilmesini tetikler, bu da güçlü yönlendirilmiş T hücre yanıtına ve tümör hücresi yok edilmesine yol açar. Geniş kapsamlı in vitro testler ve umut verici erken klinik veriler, ImmTAC işlevinin in vivo'da daha iyi anlaşılmasını sağlamıştır ve bu da kalıcı bir yanıt ve nihayetinde T hücre toleransının kırılması açısından potansiyel terapötik faydalarını işaret etmektedir. Bu inceleme, bağışıklık terapisi bağlamında ImmTAC'ları tanıtmaktadır ve tasarımları, yapıları ve mekanizmalarının yanı sıra hedef seçimi ve ön klinik güvenlik testlerinin bazı yönlerini ele almaktadır.


Angiopoietin-like protein 3 supports the activity of hematopoietic stem cells in the bone marrow niche.

Angiopoietin benzeri proteinlerin (Angptls) hematopoetik sistemdeki fizyolojik rolleri hala bilinmemektedir. Burada, Angptl3 geninin silinmiş farelerinde hematopoetik kök hücrelerinin (HSC) sayısının ve uyku durumunun azaldığını gösteriyoruz. Angptl3-null alıcı farelere nakledilen HSC'ler, yeniden doldurma yeteneğinde bozulma gösterdi. Kemik iliği sinüs endotel hücreleri yüksek seviyelerde Angptl3 ifade eder ve HSC'lerin yanında yer alır. Önemli olan, Angptl3'den yoksun kemik iliği stromal hücreleri veya endotelinin, yeniden dolduran HSC'lerin genişlemesini destekleme yeteneğinin önemli ölçüde azaldığıdır. Angptl3, transkripsiyon faktörü Ikaros'un ifadeyi baskılar, onun düzenlenmemiş aşırı ifadesi ise HSC'lerin yeniden doldurma aktivitesini azaltır. Bu nedenle, Angptl3, ekstrinsik bir faktör olarak, kemik iliği nişinde HSC'lerin kök hücre özelliklerini destekler.


Subsequent chemotherapy reverses acquired tyrosine kinase inhibitor resistance and restores response to tyrosine kinase inhibitor in advanced non-small-cell lung cancer

ARKA PLAN: İleri evre veya metastatik olmayan küçük hücreli kanser (NSCLC) hastaları, epidermal büyüme faktörü reseptörü tirozin kinaz inhibitörleri (TKIs) erlotinib ve gefitinib'e karşı edinilmiş direnç geliştirebilir. Burada, iki ileri evre NSCLC vakasında edinilmiş TKI direncine karşı alternatif kemoterapi ve TKIs ile başarılı tedavinin raporunu sunuyoruz. VAKA SUNUMU İleri evre veya metastatik NSCLC'li iki hasta, palyatif kemoterapi ile takip edilen erlotinib/gefitinib ile tedavi edildi. TKI tedavisi başarısız olduğunda, iki kemoterapi döngüsü sağlandı, ardından erlotinib veya gefitinib ile yeniden meydan okundu. SONUÇ: Edinilmiş TKI direnci olan NSCLC hastalarının mümkün olduğunca agresif bir şekilde yönetilmesi gerekir. Sonraki kemoterapi ve hedef tedavisi, erlotinib/gefitinib tedavisi ile ilk dramatik klinik yanıtı olan hastalar için makul bir seçenektir. Edinilmiş TKI başarısızlığı olan NSCLC hastalarında erlotinib/gefitinib tedavisi ile etkinliğin ilişkisini doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.


Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer

DNA metilaz inhibitörleri (DNA metiltransferaz inhibitörleri [DNMTis]) ile histon deasetilaz inhibitörleri (HDACis) birleştirilmesi, kanser immün terapisi için umut verici bir yaklaşım sunmaktadır. Burada, HDACis'in farmakolojik ve izoform spesifikliği araştırılarak, DNMTi'ye eklenmesine rehberlik edilmektedir, böylece yeni, düşük dozlu, ardışık bir rejim geliştirilmektedir; bu rejim, non-küçük hücreli akciğer kanseri (NSCLC) için güçlü anti-tumor etkisine sahiptir. In vitro tedavi edilmiş NSCLC hücre hatları kullanılarak, interferon α/β tabanlı bir transkripsiyonel programın açıklanmasında, buna eşlik eden antijen sunum makinesinin (ASM) yükseltilmesinde, çift sarmal RNA (dsRNA) indüklenmesinin bir parçası olarak rol oynamaktadır. Bu, MYC sinyalizasyonunun baskılanması ve T hücre çekici madde CCL5'in artmasıyla birlikte gerçekleşmektedir. Bu kombinasyon tedavi şeması, NSCLC için bir fare modelinde tümör immün kaçışını tersine çevirir ve T hücre yorgunluk durumunu hafıza ve etkili T hücre fenotiplerine modüle eder. Yaklaşan bir klinik deneme için önemli korelasyon bilimi metrikleri ortaya çıkmaktadır, bu deneme, NSCLC için immün kontrol noktası terapisinin geliştirilmesini test etmektedir.


The Role of PPARγ in Advanced Glycation End Products-Induced Inflammatory Response in Human Chondrocytes

# Amaç
Son on yılda yapılan ilerlemeler, peroksizom proliferatör aktivasyon reseptörleri gama (PPARγ)ın osteoartrit (OA) patofizyolojisinde koruyucu özelliklere sahip olduğu fikrini vurgulamaktadır. Bu çalışmanın amacı, insan kondroцитlerdeki AGEs (avans edilmiş glikasyon son ürünleri) ile tetiklenen inflamatuar tepkinin rollerini tanımlamaktı.

# Yöntemler
İlk insan kondroцитleri, AGEs ile uyarılarak, RAGE (avans edilmiş glikasyon son ürünleri reseptörü) nötralize edici antikorunun (anti-RAGE), MAPK (mitogen aktivasyon protein kinazları) spesifik inhibitörlerinin ve PPARγ aktivasyoncu pioglitazonun varlığı veya yokluğunda uyarıldı. IL-1, MMP-13, TNF-α, PPARγ, nükleer NF-κB p65 ve sitoplazmik IκBα ifadelerinin belirlenmesi için batı blot ve gerçek zamanlı PCR teknikleri kullanıldı.

# Sonuçlar
AGEs, IL-1, TNF-α ve MMP-13 ifadelerini artırabilirken, PPARγ seviyeleri zaman ve doz bağımlı olarak azaldı, bu da anti-RAGE, SB203580 (P38 MAPK spesifik inhibitör) ve SP600125 (seçici JNK inhibitörü) ile engellendi. PPARγ aktivasyoncu pioglitazon, AGEs ile tetiklenen inflamatuar tepkinin ve PPARγ indirgenmesinin etkilerini engelleyebildi. İnsan kondroцитlerinde, AGEs, sitoplazmik IκBα'nın parçalanmasına ve nükleer NF-κB p65 seviyelerinin artmasına neden olabilir, bu da PPARγ aktivasyoncu pioglitazon ile engellendi.

# Sonuç
İlk insan kondroцитlerinde, AGEs, PPARγ ifadelerini indirgeyebilir ve inflamatuar aracıları artırabilir, bu da PPARγ aktivasyoncu pioglitazon ile tersine çevrilebilir. RAGE'in AGEs tarafından aktive edilmesi, MAPK (JNK/p38), PPARγ ve NF-κB dahil olmak üzere bir dizi alt akış sinyalizasyonunu tetikler


Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants.

## Arka Plan
Doğum öncesi bebeklerde önemli sol-sağ şantajla ilişkili olan patent ductus arteriosus (PDA), morbidite ve mortaliteyi artırır. Ductus arteriosusun erken kapatılması, siklooksijenaz inhibitörleri kullanılarak farmakolojik olarak veya cerrahi olarak gerçekleştirilebilir. Her iki tedavi yönteminin de etkinliği iyi belirlenmiştir. Bununla birlikte, preterm bebeklerde semptomatik PDA'nın ilk tedavisi olarak cerrahi bağlama veya indometasin ile tıbbi tedavi arasında tercih edilen bir tedavi yöntemi tam olarak belirlenmemiştir.

## Amaçlar
Semptomatik PDA'lı preterm bebeklerde neonatal ölüm oranlarını karşılaştırmak için cerrahi bağlama ve siklooksijenaz inhibitörleri (indometasin, ibuprofen veya mefenamik asit) ile tıbbi tedavi arasında, her biri ilk tedavi olarak kullanılan, tedavi etkilerini değerlendirmek.

## Arama Stratejisi
Cochrane Neonatal İnceleme Grubu'nun standart arama stratejisi kullanılmıştır. Bu, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, Cochrane Kütüphanesi, Sayı 2, 2007), MEDLINE (1966 - Temmuz 2007), CINAHL (1982 - Temmuz 2007), EMBASE (1980 - Temmuz 2007) elektronik veritabanlarının aranmasını ve 1990 - Nisan 2002 tarihleri arasında Pediatric Research dergisinde yayınlanan veya Mayıs 2002 - Temmuz 2007 tarihleri arasında çevrimiçi olarak bulunan Pediatrik Akademik Topluluk yıllık toplantılarının özetlerinin elle aranmasını içeriyordu. Dil kısıtlamaları uygulanmadı.

## Seçme Kriterleri
1. Rastgele veya neredeyse rastgele hasta ataması kullanan tüm denemeler,
2. 37 haftalık gebelik yaşı veya 2500 gramdan az doğum ağırlığına sahip semptomatik PDA'lı neonatal dönem (< 28 gün) içinde bulunan preterm bebekler ve
3. PDA'nın kapatılması için cerrahi bağlama ile tıbbi siklooksijenaz inhibitör tedavisi (indometasin, ibuprofen veya mefenamik asit) arasında ilk tedavi olarak kullanılanları karşılaştırmayı içeren denemeler.

## Veri Toplama ve Analiz
Metodolojik kalite değerlendirmesi ve dahil edilen denemelerden verilerin çıkarılması bağımsız olarak


The Effect of Collinearity on Parameter Estimates in Nonlinear Mixed Effect Models

Amaç. Bir popülasyon farmakokinetik modelindeki tahmin değişkenleri arasındaki korelasyonların, hangi kovariatların yapısal farmakokinetik modele dahil edilmesi gerektiği konusunda ne kadar ayrımcılık sağladığını göstermek. Yöntemler. Monte Carlo simülasyonu, bir Faz III klinik denemede gözlemlenebilecek çok doz konsantrasyon-zaman verilerine benzer veriler oluşturmak için kullanıldı. İlaçların farmakokinetikleri, iki kovariata bağlıydı. İki kovariat arasındaki korelasyonun artmasıyla artan korelasyonla beş veri kümesi simüle edildi. Tüm veri kümeleri, hem kovariatların yapısal farmakokinetik modele dahil edildiği hem de dahil edilmediği durumlarda NONMEM ile analiz edildi. Kötü koşullu ve duyarlılık analizi için özet ölçümler, artan kovariat korelasyonunun parametre tahminlerinin doğruluğu ve hassasiyeti üzerindeki etkisini incelemek için kullanıldı. Sonuçlar. Kovariatların yapısal farmakokinetik modele dahil edilmesi ve kovariat korelasyonunun artmasıyla, parametre tahminlerinin standart hatası arttı ve parametre tahminlerinin kendisi giderek önyargılı hale geldi. Kovariat korelasyonu 0,75 olduğunda, parametre tahminlerinin standart hataları istatistiksel anlamlılığı ilan etmek için çok büyüktü. Sonuç. Tahmin değişkenleri arasındaki korelasyonlar 0,5'ten büyük olduğunda, araştırmacıları uyarmalıdır çünkü (1) parametre tahminlerinin kendisi önyargılı olabilir ve (2) tahminlerin hassasiyeti kötü koşullu nedeniyle şişirilmiş olabilir.


An analysis of age and gender influences on the relative risk for suicide and psychotropic drug self-poisoning.

Psikiyatrik hastalık, hem başarısız hem de tamamlanmış intiharın önemli bir risk faktörüdür ve psikiyatrik ilaçlar, reçeteli ilaçlarla ilgili tüm aşırı dozların %80'ini oluşturur. Klinikacıların karşılaştığı bir zorluk, tedavinin faydalarını ilaç aşırı dozu riskine karşı dengelemektir. Bu çalışmanın amacı, psikiyatrik ilaçlar ile intihar etmeye veya tamamlamaya çalışan ve bu ilaçlarla intihar eden hastaların yaş ve cinsiyet dağılımını karşılaştırmaktı. Veriler, Avustralya nüfus sayımı ve genel pratisyen reçete verileri ile, belirli bir coğrafi alanda intihar eden veya kendini zehirleyen hastalardan elde edildi. Bu nüfusların özellikleri, farklı yaş ve cinsiyet grupları içinde intihar etmeye veya tamamlamaya çalışırken psikiyatrik ilaçlarla ilgili intihar oranlarını hesaplamak için karşılaştırıldı. Kendini zehirleme için olasılık oranları (OR'lar), 45 yaşın altındaki kişilerde daha yüksekti, ancak bu grup psikiyatrik ilaçlar açısından en az reçete edilen gruptu. Erkekler, daha ölümcül yöntemlerle tamamlanmış intihar için çok daha yüksek bir orana sahipti. 15-24 yaş arasındaki kişiler için, psikiyatrik ilaçlarla kendini zehirleme ve intihar için düzeltilmiş reçete oranlarına göre OR'lar sırasıyla 11.1 ve 1.7 idi. 25-44 yaş arasındaki kişilerde OR'lar 4.9 ve 4.3, buna karşılık 75 yaş ve üstü kişilerde OR'lar 0.03 ve 0.01 idi. Kadınlar, psikiyatrik ilaçlarla kendini zehirlemede biraz daha yüksek bir olasılığa sahipti (OR 1.2), ancak reçete oranları düzeltildikten sonra durum tersine döndü (OR 0.69). Sonuç olarak, 45 yaşın altındaki kişilere, ilaç aşırı dozu riski göz önüne alındığında, daha fazla dikkat gösterilmeli ve en az toksik bileşikler kullanılmalıdır. Yaşlıların kendini zehirleme riski abartılmış olabilir, bu nedenle bazı hastalar yeterli tedaviden mahrum bırakılabilir.


Cell death and immune privilege.

Konakçı, patojenlere karşı yanıtı karmaşık enflamatuar yanıtlar ve bağışıklık reaksiyonları içerir. Bu yanıtlar, enfeksiyonları temizlemede merkezi bir rol oynar ve konakçı savunmasında hayati önem taşır, ancak genellikle çevredeki dokuda yaralanmaya da neden olur. Çoğu organ sistemi, bu yanıtlara dayanabilir ve kalıcı sonuçlara sahip olmadan bunları tolere edebilir. Bununla birlikte, iltihabın yayılmasını sınırlayan bazı yerler vardır çünkü bu, organ işlevini tehdit edebilir. Bu tür en belirgin örnekler göz, beyin ve üreme organlarıdır (testis, yumurta kesesi), burada bile hafif enflamatuar nöbetler, organizmanın uzun vadeli hayatta kalması için ciddi sonuçlara neden olabilir. Bu organlarda, bağışıklık yanıtları ya ilerlemez ya da diğer alanlardan farklı bir şekilde ilerler; bu nedenle, "bağışıklık olarak ayrıcalıklı" olarak adlandırılırlar. Burada, işlevsel bir bağışıklık yanıtı, hastalığı tetikleyen suçlu olabilir.


Niche-Independent Symmetrical Self-Renewal of a Mammalian Tissue Stem Cell

Çok yönlü fareli embriyoneik (ES) hücreleri basit tek kültürde simetrik bölünmelerle çoğalır. Ancak, in vivo'da, kök hücrelerin genellikle özel hücre mikro ortamlarına bağımlı olduğu ve çoğunlukla asimmetrik bölünmeler geçirdiği düşünülür. Saf doküsel kök hücre popülasyonlarının ex vivo genişlemesi zorlu olmuştur. Sinir öncüsü hücreleri, nörospher adı verilen yüzen kümelerde farklılaşan progeny ile birlikte çoğalır. Ancak nörospherlerdeki kök hücre oranı düşüktür ve doğrudan gözlemlenemezler veya sorgulanamazlar. Burada, nörospher ortamının kök hücre bakımı için gerekli olmadığını ve FGF-2 ve EGF'nin (fibroblast büyüme faktörü 2 ve epidermal büyüme faktörü) saf nöral kök (NS) hücre kültürlerinin sürekli genişlemesi için yeterli olduğunu gösteriyoruz. İlk olarak, fareli ES hücrelerinden NS hücreleri türetildi. Sinir hattı indüklemesi, temel kültür ortamına büyüme faktörü eklenmesiyle takip edildi. Sadece EGF ve FGF-2 varlığında, elde edilen NS hücreleri sürekli çoğalır, diploiddir ve klonojendir. Uzun süreli genişleme sonrası, in vitro ve yetişkin beynine nakledildikten sonra verimli bir şekilde nöron ve astrositlere farklılaşabilirler. Tek NS hücrelerinden oluşturulan koloniler, büyüme faktörü çekildikten sonra nöronlar üretir. NS hücreleri, nöron ve glia öncüllerinin gelişimsel öncülleri olan radyal glia'nın morfolojik, hücre biyolojik ve moleküler özelliklerini tutarlı bir şekilde ifade eder. Bu profille uyumlu olarak, fetüs farenin beyninden elde edilen yapışkan NS hücre hatları kolayca kurulabilir. Benzer NS hücreleri, insan ES hücrelerinden ve insan fetüs beyninden de elde edilebilir. Dışsal faktörler EGF ve FGF-2, saf simetrik kendini yenileyen NS hücre bölünmelerini sürdürmek için yeterlidir. Elde edilen kültürler, eşlik eden farklılaşmayla birlikte çoğalabilen doküsel spesifik kök hücrelerin bilinen ilk örneğidir. Bu homojen kültürler, doküsel spesifik bir kök hücrenin moleküler mekanizmalarını belirlemek ve çok yönlü ES hücreleriyle doğrudan karşılaştırmak için olanak sağlayacaktır.


A Bivalent Chromatin Structure Marks Key Developmental Genes in Embryonic Stem Cells

En çok korunan transkripsiyonsuz öğeler (HCNEs) memeli genomlarında, gelişimsel olarak önemli transkripsiyon faktörleri (TFs) kodlayan genlerin zengin olduğu bölgelere kümelenir. Bu, HCNE-zengin bölgelerin gelişimde rol oynayan anahtar düzenleyici kontroller içerebileceğini düşündürmektedir. Bu hipotezi araştırmak için, 56 büyük HCNE-zengin lokus boyunca fareli embriyone kök hücrelerinde (ES hücreleri) histon metilasyonunu inceledik. "Bivalan alanlar" olarak adlandırdığımız, büyük H3 lisin 27 metilasyon bölgelerinin içinde daha küçük H3 lisin 4 metilasyon bölgeleri içeren belirli bir modifikasyon deseni tanımladık. Bivalan alanlar, düşük seviyede ifade edilen TF genleriyle eşleşme eğilimindedir. Öneriyoruz ki, bivalan alanlar, ES hücrelerinde gelişimsel genleri sustururken onları etkinleştirme için hazır tutar. Ayrıca, ES hücrelerinde genom dizisi ve histon metilasyonu arasında çarpıcı paralellikler bulduk, bu paralellikler özellikle farklılaşmış hücrelerde zayıflıyor. Bu sonuçlar, ilk epigenetik manzarayı tanımlamada DNA dizisinin önemini vurgulamakta ve pluripotansı korumak için yeni bir kromatin tabanlı mekanizma önermektedir.


Ovarian Surface Epithelium in Patients with Severe Ovarian Infertility: A Potential Source of Cells Expressing Markers of Pluripotent/Multipotent Stem Cells

Bu çalışmanın amacı, erken menopoz geçirmiş ve olgun folikül ve oositleri olmayan hastalarda yumurtalık yüzey epiteli içinde kök hücrelerin varlığını teyit etmekti. Bu hastalarda, yumurtalık yüzey epiteli kazıma işleminden hemen sonra, kökeni bilinmeyen küçük yuvarlak hücreler, çoklu potansiyelli SOX-2 işaretçisi ifade ederek epitel hücreleri arasında gözlemlendi. Bu hücreler, yumurtalık yüzey epiteli içinde bütünsel bir parçaydı. Kazınan hücreler, bazı yumurtalık mikro ortamı sağlamak için foliküler sıvının eklendiği bir ortamda kültürleştirildiğinde, ilkel oosit benzeri hücreler ve tipik yuvarlak şekilli hücre kümeleri, alkaline fosfataz ve çoklu potansiyelli işaretçileri, örneğin SOX-2 ve SSEA-4 üzerinde pozitif olarak renklendirildi. Bu işaretçiler, kültürün erken ve daha sonraki aşamalarında ifade edildi. Tek oosit benzeri hücreler, çoklu potansiyelli kök hücreleri karakterize eden genler OCT4A, SOX-2, NANOG, NANOS, STELLA, CD9, LIN28, KLF4, GDF3 ve MYC'yi ifade etti. Bu çalışmanın sonuçları, bu hastalarda yumurtalık yüzey epiteli içinde olası kök hücrelerin varlığını teyit etti ve gelecekte bir kök hücre hattı oluşturmak için bazı temel oluşturmayı sağladı.


Structural Homeostasis: Compensatory Adjustments of Dendritic Arbor Geometry in Response to Variations of Synaptic Input

Sinir sistemi gelişirken, farklılaşan nöronlar arasında oluşan bağlantıların içsel değişkenliği vardır. Bu değişkenliğe rağmen, işlevsel ve oldukça sağlam nöral devreler oluşur. Nöronların girdi değişkenliğine karşı başa çıkma yöntemlerinden biri, elektrik özelliklerinde telafi edici, homeostatik değişikliklerdir. Burada, nöronların yapısında da telafi edici ayarlamalar yaptıklarını gösteriyoruz. Geç gelişen Drosophila embriyosunda merkezi bir nöron (aCC) üzerinde, ilk bağlantılarını aldığı ve ilk kez elektrik aktif olduğu aşamada dendritlerin gelişimini analiz ettik. Aynı zamanda, gelişen postsinaptik arbor üzerinde presinaptik sitelerin dağılımını haritalandırdık. Presinaptik ortakların genetik manipülasyonları, postsinaptik dendrit arborunun büyümesini, sinaptik sitelerin aktivitesi ve yoğunluğundaki değişikliklere telafi etmek için ayarladığını gösteriyor. Presinaptik nörotransmiterin sentezini veya uyarıcı salınımını engellemek, daha fazla dendrit uzantısına yol açar. Tersine, presinaptik salınım sitelerinin yoğunluğunda artış, dendrit arborunun kapsamını azaltır. Bu büyüme ayarlamaları, presinaptik sitelerin yakınındaki nöritlerin büyümesinin teşvik edilmesi veya engellenmesiyle yerel arbor üzerinde gerçekleşir. Bu yapısal ayarlamanın, sinaptik aktiviteye yanıt olarak dendrit büyümesini değiştiren postsinaptik protein kinaz A aktivite durumuna bir rol olduğunu gösteren kanıtlar sunuyoruz. Bu bulgular, en az erken bağlantı aşamalarında, dendrit arborunun girdi seviyesi ve dağılımına göre boyutunu ve geometrisini ayarlayan bir homeostatik cihaz olarak davrandığını öne sürüyor. Büyüyen arbor, doğal olarak oluşan sinaptik yoğunluk ve aktivite değişkenliklerine karşı dengeleyerek, uygun bir girdi seviyesinin sağlanmasını sağlar.


Nutrition and physical activity guidelines for cancer survivors.

Kanser hayatta kalanları, tedavi sonuçlarını, yaşam kalitesini ve genel hayatta kalmalarını iyileştirmek için gıda seçimleri, fiziksel aktivite ve diyet takviyeleri hakkında bilgi edinme konusunda sıklıkla yüksek derecede motive olurlar. Bu endişeleri ele almak için, Amerikan Kanser Derneği (ACS), beslenme, fiziksel aktivite ve kanser hayatta kalma konusunda uzman bir grup çağırdı ve kanser tanısı konduktan sonra optimal beslenme ve fiziksel aktivite ile ilgili bilimsel kanıtları ve en iyi klinik uygulamaları değerlendirdi. Bu rapor, bulduklarını özetlemektedir ve kanser hayatta kalanları ve ailelerine bilgilendirilmiş seçimler yapmalarına yardımcı etmek için sağlık hizmeti sağlayıcılara mümkün olan en iyi bilgileri sunmayı amaçlamaktadır. Rapor, kanser bakımı devamında beslenme ve fiziksel aktivite yönergelerini tartışmaktadır, kanser tedavisi sırasında ve ileri kanserli hastalar için önemli konulardan kısa bir şekilde bahsetmektedir, ancak büyük ölçüde tedaviden sonra hastalıksız veya kararlı hastalıkla kalan bireylerin ihtiyaçlarına odaklanmaktadır. Ayrıca, vücut ağırlığı, gıda seçimleri, gıda güvenliği ve diyet takviyeleri gibi seçili beslenme ve fiziksel aktivite konularını, belirli kanser siteleriyle ilgili konuları ve diyet, fiziksel aktivite ve kanser hayatta kalma hakkında yaygın soruları tartışmaktadır.


The role of protein clearance mechanisms in organismal ageing and age-related diseases.

Yaşlanma süreci boyunca işlevsel bir proteomun, veya proteostazın korunma yeteneği azalır. Yaşla birlikte hasar görmüş ve yanlış katlanmış proteinler birikir, hücre fonksiyonunu ve doku homeostazını bozar. Hasar görmüş proteinlerin birikimi, Alzheimer, Parkinson veya Huntington hastalığı gibi yaşa bağlı çok sayıda hastalığa katkıda bulunur. Hasar görmüş proteinler, ubiquitin-proteasom sistemi veya otofaji-lisozom yoluyla parçalanır, proteostaz ağının ana bileşenleri. Proteaz aktivitesini veya otofajik-lisosomal potansiyeli modüle etmek, organizmaları proteostaz bozukluklarıyla ilişkili semptomlardan korur ve yaşam süresini uzatır, bu da protein temizleme mekanizmalarının yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklarla doğrudan ilişkili olduğunu gösterir.


A distinctive DNA damage response in human hematopoietic stem cells reveals an apoptosis-independent role for p53 in self-renewal.

Yüksek derecede regeneratif dokular, örneğin kan, uzun vadeli regenerasyon ile leukemogenezden korunma arasında denge kuran etkili DNA hasar yanıtlarına (DDR) sahip olmalıdır. Kan üretimini ömür boyu sürdüren hematopoietik kök hücreleri (HSC), DNA hasarına verdikleri yanıt konusunda büyük ölçüde araştırılmamıştır. Rapor ettiğimiz gibi, insan HSC'ler, gamma radyasyona kıyasla projenlerde daha yavaş DNA çift iplikli kırıkların yeniden birleşmesini, kalıcı gamaH2AX odaklarını ve p53 ve ASPP1 bağımlı artmış apoptozu gösterir. p53'ün devre dışı bırakılması veya Bcl-2'nin aşırı ifadesi, radyasyona bağlı apoptozu azaltır ve in vivo repopüle eden HSC işlevini korur. Radyasyona bağlı apoptozdan korunmalarına rağmen, sadece Bcl-2'yi aşırı ifade eden HSC'ler daha yüksek öz yenileme kapasitesine sahiptir, bu da p53'ün apoptozdan bağımsız olarak öz yenilemeyi düzenlediğini ve desteklediğini gösterir. HSC'lerin p53'ün devre dışı bırakılmasıyla ilişkili azaltılmış öz yenilemesi, ikincil HSC nakillerinde gamaH2AX odaklarının artmasıyla bağlantılıdır. Verilerimiz, p53'ün optimal HSC işlevini sağlamak için birlikte çalıştığı farklı fizyolojik rolleri ortaya koymaktadır: apoptozun düzenlenmesi ve HSC öz yenilemesi sırasında gamaH2AX odaklarının birikiminin önlenmesi.


Behavioral characterization of neuropeptide Y knockout mice.

Gen için nöropeptid Y (NPY) eksikliği olan fareler üzerinde kapsamlı bir davranışsal karakterizasyon gerçekleştirildi, bu da 24 ve 48 saatlik oruç ve NPY reseptörlerinin küçük molekül antagonistiyle yapılan zorlamalara yanıtı içeriyordu. Ayrıca, vahşi tip (WT) ve NPY geni silinmiş (KO) fareler, hareket izleyicileri, yükseltilmiş artı labirent, inhibe edilmiş kaçınma, akustik şaşkınlık, prepulse inhibisyonu ve sıcak plak testlerinde test edildi. Önemli bulgulardan biri, NPY KO farelerin, oruçtan kaynaklanan besin alımının WT kontrollerine göre azaldığı yönündeydi. Ayrıca, davranışsal modeller verilerine dayanarak, NPY KO farelerin anksiyojenik benzeri bir fenotipte olabileceği ve sıcak plak paradigmasında hipoaljetik gibi göründüğü sonucuna varıldı. Bu çalışmaların verileri, NPY'nin enerji dengesi, anksiyete ve belki de nocisepsiyonla ilgili olduğunu gösteren ek kanıtlar sunmaktadır.


Epigenetic-induced repression of microRNA-205 is associated with MED1 activation and a poorer prognosis in localized prostate cancer

MikroRNA (miRNA) ifadesinin düzenlenmemesi, karsinojenik süreçte kritik bir rol oynayabilir. Burada, prostat kanseri üzerinde miRNA-205 (miR-205) transkripsiyonunun genellikle baskılanmış olduğunu ve MIR-205 lokusunun hipermetilasyon olduğunu gösteriyoruz. LOC642587, bilinmeyen işlevi olan miR-205'in ev sahibi geni, aynı zamanda uyumlu olarak devre dışı bırakılmıştır. miR-205'in normal prostat hücrelerinde transkripsiyonel susturma için MED1 (MED1, aynı zamanda TRAP220 ve PPARBP olarak da bilinir) hedeflediğini gösteriyoruz, bu da MED1 mRNA seviyelerinde azalma ve toplam ve aktif fosfo-MED1 proteini seviyelerinde azalmaya yol açar. Prostat kanseri hücrelerinde miR-205'in aşırı ifadesi, hücre yaşamsızlığı üzerinde olumsuz etkiler göstererek, bir tümör baskılayıcı işlevi olduğunu gösterir. İlk tümör örneklerinde (n=14), eşleşen normal prostat (n=7) ile karşılaştırıldığında, MIR-205 lokusunun hipermetilasyonu, miR-205 ifadesinde azalma ve MED1 ifadesinde artışla güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu bulduk. Genişletilmiş bir hasta kohortu (tumor n=149, eşleşen normal n=30) da, normallere kıyasla tümörlerde önemli düzeyde MIR-205 metilasyonunu gösterdi ve MIR-205 hipermetilasyonu, düşük ön operatif prostat spesifik antijen seviyelerine sahip hastalarda biyokimyasal geri dönüşümde (risk oranı=2.005, 95% güven aralığı (1.109, 3.625), P=0.02) anlamlı bir şekilde ilişkilidir. Özetle, bu sonuçlar, miR-205'in, MED1'i hedefleyerek, epigenetik olarak düzenlenmiş bir tümör baskılayıcı olduğunu ve prostat kanseri yönetimi için potansiyel bir biyomarkör sağlayabileceğini öne sürmektedir.


Th2 cytokine response in Major Depressive Disorder patients before treatment

Majör Depresif Bozukluk (MDD) ile ilişkili olarak, nöroendokrin ve bağışıklık sistemleri etkileşimleri bozulur. MDD hastalarında ve depresyonsuz kontrol grubunda pro/anti-enflamatuar Th1/Th2 sitokin dengesini araştırdık. MDD hastaları daha yüksek kortizol ve TNF-alfa seviyeleri, artmış CD3+CD8+ ve NK yüzdeleri, azalmış B hücre sayıları ve CD3+CD4+ lenfositlerde önemli değişiklikler göstermedi. Ayrıca, MDD grubunda Th2 sitokinleri IL-4 ve IL-13'ün daha yüksek seviyeleri ve Th1 sitokinleri IL-2 ve IFN-gamma'nın önemli ölçüde daha düşük ölçümleri de gözlemlendi. Genel olarak, bu değişikliklerin hepsinin MDD hastalarında gözlemlenen yüksek kortizol seviyeleriyle ilişkili olabileceğini öne sürüyoruz. Bu bulguların ve MDD hastaları için gelecekteki tedavi yaklaşımları üzerindeki etkilerinin araştırılması için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.


CDD: conserved domains and protein three-dimensional structure

CDD, Korunmuş Alan Veritabanı, NCBI'nin Entrez sorgu ve alma sisteminin bir parçasıdır ve aynı zamanda http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/cdd.shtml üzerinden de erişilebilir. CDD, protein dizilerinin korunmuş alan izlerini ve bu izlerden çıkarılan işlevsel siteleri içeren protein dizilerine notasyon sağlar. Önceden hesaplanmış notasyon, Entrez üzerinden erişilebilir ve etkileşimli arama hizmetleri, tek protein veya nükleotit sorguları, ayrıca protein sorgu dizilerinin toplu gönderimleri kabul eder, RPS-BLAST'ı kullanarak hızlı bir şekilde olası eşleşmeleri belirler. CDD, birkaç protein alanı ve tam uzunluklu protein modeli koleksiyonlarını içerir ve ana ve iyi karakterize edilmiş protein alanı aileleri için ince taneli sınıflandırmalar sağlamayı amaçlayan aktif bir düzenleme çabası sürdürür, bu da mevcut protein üç boyutlu (3D) yapı ve yayınlanan literatür tarafından desteklenir. Bugüne kadar, protein 3D yapılarının çoğunluğu, CDD tarafından takip edilen modellerle temsil edilir ve CDD düzenleyicileri, protein yapı belirleme çabalarından ortaya çıkan yeni aileleri karakterize etmektedir.


Extensive diversity of Ig-superfamily proteins in the immune system of insects.

Yüksek omurgalıların bağışıklık reseptörleri açısından geniş somatik çeşitliliği bir özellik olarak görülür. Ancak, moleküler çeşitliliğin omurgasızlarda bağışıklık korumasına katkıda bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Drosophila'nın bağışıklık yetkin hücrelerinin 18.000'den fazla izoformu ifade etme potansiyeline sahip olduğunu gösteren kanıtlar sunuyoruz. Dscam (Down sendrom hücre yapışma molekülü) immünoglobulin (Ig) süper ailesi reseptörünün sekresyonlu protein izoformları hemolinfte tespit edildi ve hemositlere özgü Dscam kaybı, bakterilerin fagositik alım verimliliğini, muhtemelen azaltılmış bakteriyel bağlanmaya bağlı olarak, bozdu. Önemli olan, alternatif splice yoluyla üretilen Dscam transkriptlerinin moleküler çeşitliliğinin, ana böcek düzenleri arasında yüksek derecede korunmasıdır, bu da böceklerin doğuştan gelen bağışıklık sisteminin beklenmedik moleküler karmaşıklığını göstermektedir.


Preparing the outbreak assistance laboratory network in the Netherlands for the detection of the influenza virus A(H1N1) variant.

## Arka Plan
2009'un Nisan ayı sonlarında, varyant grip virüsü A(H1N1)v'nin insan enfeksiyonu Kuzey Amerika'da ortaya çıkması, bu virüsün gelecekteki bir grip pandemisine dönüşebileceği konusunda bir tehdit oluşturdu.

## Amaçlar
Hollanda'da A(H1N1)v enfeksiyonu şüphesi olan hastalar için moleküler tanı kapasitesini hazırlamak.

## Çalışma Tasarımı
Bir panel, 10 kör örnekten oluşuyordu; bunlar mevsimsel A(H1N1) veya A(H3N2), A/Hollanda/602/2009(H1N1)v grip virüsü veya negatif kontrol içeriyordu. Bu panel, CDC Atlanta, ABD'den grip virüsü A (M-gen), domuz grip virüsü A (NP-gen) ve grip virüsü A(H1N1)v (H1v-gen) için özel primerler ve sondalar ile birlikte dağıtıldı. Laboratuvarlara, bu protokolü uygulamalarını ve test etmelerini istendi.

## Sonuçlar
Tüm yardım laboratuvarları (OAL), CDC M-gen reaktifleri kullanarak A(H1N1)v'yi tespit edebildi; bunların çoğu, evde geliştirilen M-gen tabanlı testlerle benzer duyarlılığa sahipti. Mevcut rutin tanı ortamlarında OAL'de kullanılan RT-PCR'ler, mevsimsel grip virüsü A'nın H1, H3 veya NS1'ini tespit etmek için özel olarak tasarlanmıştı; bunlar A(H1N1)v ile çok az veya hiç çapraz reaksiyona girmedi. CDC domuz NP-gen ve H1v-gen RT-PCR'leri, CDC ve evde geliştirilen M-gen RT-PCR'lerine kıyasla biraz daha düşük duyarlılığa sahipti. Buna karşılık, evde geliştirilen A(H1N1)v spesifik H1v-gen ve N1v-gen RT-PCR'leri, CDC ve evde geliştirilen M-gen RT-PCR'leriyle eşit duyarlılığa sahipti.

## Sonuç
Hollanda OAL'leri, A(H1N1)v'nin tespitini ve spesifik tanımlamasını gerçekleştirmeye hazırdır, ancak mevsimsel grip virüsleriyle bazı çapraz reaksiyonlar gözlemlendi. Ayrıca, rutin ortamlarda


Averting Obesity and Type 2 Diabetes in India through Sugar-Sweetened Beverage Taxation: An Economic-Epidemiologic Modeling Study

## Arka Plan
Şekerli içecekleri (SSB) vergilendirmek, yüksek gelirli ülkelerde obezite ve tip 2 diyabet riskini azaltmak amacıyla önerilmiştir. Hindistan'da, SSB tüketiminde çeşitlilik, vergilendirmelerden sonra SSB'ler ile diğer içecekler arasında yer değiştirme kalıpları ve nüfus içinde kronik hastalık riski açısından büyük farklılıklar göz önüne alındığında, bu mali stratejinin olası sağlık etkilerini değerlendirmeyi amaçladık.

## Yöntem ve Bulgular
Hindistan'daki 100.855 hane halkının ulusal temsili bir anketinden elde edilen tüketim ve fiyat değişiklikleri verilerini kullanarak, ilk olarak SSB fiyatındaki değişikliklerin kişi başına SSB tüketimini ve diğer içeceklerle yer değiştirme oranlarını nasıl etkilediğini hesapladık. Daha sonra, SSB satış eğilimleri, vücut kitle indeksi (VKİ) ve diyabet vakası verilerini yaş, cinsiyet, gelir ve kentsel/kırsal ikametgâhına göre ayrıştırarak, Hindistan'daki alt popülasyonlar üzerinde kalori tüketimi, glikemik yük, aşırı kilo/obezite yaygınlığı ve tip 2 diyabet vakası oluşumu hakkında doğrulanmış bir mikro simülasyona dahil ettik. %20 SSB vergisi, 2014-2023 dönemi boyunca çeşitli Hint alt popülasyonlarında aşırı kilo ve obezite yaygınlığını %3,0 (Güven Aralığı %1,6-5,9) ve tip 2 diyabet vakası oluşumunu %1,6 (Güven Aralığı %1,2-1,9) azaltması bekleniyordu, eğer SSB tüketimi seküler eğilimlerle uyumlu olarak doğrusal olarak devam ederse. Ancak, endüstri pazarlama modellerine uygun olarak SSB tüketim eğilimlerinin hızlanması, vergilendirmeyi daha etkili hale getirecek ve 2014-2023 arasında 4,2% (Güven Aralığı %2,5-10,0) yaygın aşırı kilo/obezite ve 2,5% (Güven Aralığı %1,0-2,8) yeni tip 2 diyabet vakasını önleyecekti. Mevcut tüketim ve VKİ dağılımlarına dayanarak, en büyük göreceli etki genç kırsal erkeklerde beklen


Acute myopericarditis after multiple vaccinations in an adolescent: case report and review of the literature.

Bir ergenlerde aşı sonrası akut myoperikardit vakasını rapor ediyoruz. Hasta, akut göğüs ağrısı, yaygın ST-segment yükselmesi ve yükseltilmiş kardiyak enzim seviyeleri ile sunuldu. Kardiyak MRI, akut miokardit ile tutarlıydı. Birkaç gün içinde nonsteroidal antienflamatuar tedavi ile iyileşti ve klinik olarak istikrarlı kaldı, MRI bulguları 10 haftalık takipte iyileşti. Pediatrik literatürde bildirilen aşı sonrası myoperikardit vakaları da incelendi.


Cardiovascular protection with antihypertensive drugs in dialysis patients: systematic review and meta-analysis.

Epidemiolojik çalışmalar, daha düşük kan basıncı ve aylar veya yıllar boyunca kan basıncında düşüşün, diyaliz hastalarında daha yüksek ölüm oranıyla ilişkili olduğunu göstermektedir. Buna karşılık, rastgele kontrollü denemeler, antihipertansif terapi yararlarını belirlemek için yeterli güce sahip değildir. Uzun süreli diyalizde olan ve antihipertansif ilaç tedavisi alan rastgele kontrollü denemelere katılan hastalar, bu meta-analizin konusu olmuştur. Değerlendirilen sonuçlar, tedavi grubunda kontrol grubuna kıyasla kardiyovasküler olaylar ve tüm nedenlere bağlı ölümün risk oranıdır. 5 çalışmada belirlediğimiz 1202 hastada, antihipertansif terapi kontrol veya plasebo grubuna kıyasla genel yarar, sabit etkiler modeliyle kardiyovasküler olaylar için birleştirilmiş bir risk oranı 0.69 (95% CI: 0.56-0.84) ve rastgele etkiler modeliyle 0.62 (95% CI: 0.45-0.86) olarak bulunmuştur. Duyarlılık analizinde, hipertansif grubun birleştirilmiş bir risk oranı 0.49 (95% CI: 0.35-0.67) olduğunu, ancak normotansiflerin deneme içinde yer alması durumunda daha az kardiyovasküler koruma görüldüğünü (birleştirilmiş risk oranı 0.86 [95% CI: 0.67-1.12]) tespit ettik. Hipertansif ve "normotansif dahil" gruplar arasında heterojenlik testi anlamlıydı (P<0.006). Ölüm ve kardiyovasküler olaylar için risk oranında benzer sonuçlar görüldü. Egger'in testi ve fonksiyonel grafikte yayın önyargısı kanıtı vardı. Rastgele denemeler, hemodiyaliz hastalarında antihipertansif terapi yararını önermektedir. Bu gözlemleri doğrulamak için, özellikle hipertansif olanlarda, yeterli güce sahip rastgele denemelere ihtiyaç vardır.


Protoplasmic astrocytes in CA1 stratum radiatum occupy separate anatomical domains.

Protoplasmik astrositlerin nöronal elemanlarla beyin içinde yoğun etkileşimde bulunduğu ve aktivitelerini etkilediği giderek daha fazla düşünülmektedir. Son raporlar da fizyolojik ve belki de işlevsel olarak farklı formlarda bu hücrelerin merkezi sinir sisteminde (CNS) mevcut olabileceğini öne sürmektedir. Günümüzdeki astrosit şekli ve dağılım anlayışımız öncelikle glial fibriller asitik protein (GFAP) astrositik işaretleyiciyi kullanan çalışmalar ve metal-impregnasyon tekniklerini kullanan çalışmalara dayanmaktadır. Yaygın görüş, bu yöntemleri kullanan çalışmalara dayanarak, astrosit süreçlerinin yoğun bir şekilde örtüştüğü ve öncelikle alt yatan nöropil paylaşıldığı yönündedir. Ancak, bu iki teknik de bu yapısal olarak karmaşık hücreler arasındaki etkileşimleri görselleştirmek için ciddi eksikliklere sahiptir. Bu çalışmada, içsel enjekte etme ve GFAP için immünohistokimya birleştirilerek, GFAP'nin sadece astrositin toplam hacminin yaklaşık %15'ini belirlediği gösterilmiştir. Sonuç olarak, GFAP tabanlı görüntüler, komşu astrosit süreçlerinin etkileşimi hakkında yanlış sonuçlara yol açmıştır. Bu etkileşimleri ayrıntılı olarak araştırmak için, CA1 stratum radiatum'daki yan yana protoplasmik astrosit gruplarına farklı emisyon dalga boylarında floresan içsel izleyiciler enjekte edilmiş ve üç boyutlu (3D) konfokal analiz ve elektron mikroskobu ile analiz edilmiştir. Bulgularımız, protoplasmik astrositlerin öncelikle özel bölgeler oluşturduğunu göstermektedir. Protoplasmik astrositlerin karmaşık morfolojisinin diğer astrositler, oligodendroglia, nöronlar ve beyin damarları ile 3D ilişkilerini nasıl etkilediğinin anlaşılması, sinir sistemi işlevi anlayışımız için önemli sonuçlar doğurabilir.


Leptin-receptor-expressing mesenchymal stromal cells represent the main source of bone formed by adult bone marrow.

Mesenkimal stromal hücrelerin (MSH) kimliği ve fizyolojik işlevi üzerine yapılan çalışmalar, hem öngörülebilir tanımlama hem de in vivo kader haritalama için izin veren işaretçiler eksikliği nedeniyle engellenmiştir. Leptin Receptor (LepR) olduğunu keşfettik, kemik iliği MSH'leri yüksek oranda zenginleştiren bir işaretçi. Kemik iliği hücrelerinin yaklaşık %0,3'ü LepR(+) idi, bunlardan %10'u CFU-Fs idi ve kemik iliği CFU-Fs'nin %94'ünü oluşturuyordu. LepR(+) hücreler, kültürde kemik, kıkırdak ve yağ hücreleri ve in vivo nakledilmelerinde oluşturur. LepR(+) hücreler Scf-GFP(+) , Cxcl12-DsRed(yüksek) ve Nestin-GFP(düşük) işaretçilerle de yüksek oranda zenginleştirilmiş CFU-Fs'yi, ancak Nestin-CreER ve NG2-CreER işaretçilerini negatif olarak, bu işaretçilerin CFU-Fs'te bulunması olası olmayan işaretçileri. Kader haritalama, LepR(+) hücrelerin postnatal olarak ortaya çıktığını ve yetişkin kemik iliğinde oluşan çoğu kemik ve yağ hücresinin kaynağı olduğunu gösterdi, bu da radyasyon veya kırık sonrası yenilenen kemik de dahil. LepR(+) hücreler istirahat halindeydi, ancak yaralanma sonrası çoğalıyordu. Bu nedenle, LepR(+) hücreler, yetişkin kemik iliğinde kemik ve yağ hücrelerinin ana kaynağıdır.


High-resolution sperm typing of meiotic recombination in the mouse MHC Ebeta gene.

Pedegri analizi ile farelerde MHC kümesinde mayoz çaprazlamaları tespit edildi. Sıcak noktaların özelliklerini araştırmak için, sınıf II E(beta) genini yüksek çözünürlüklü sperm çaprazlama analizi ile inceledik. İkinci E(beta) intronunda 1.0-1.6 kb genişliğinde yoğun bir sıcak nokta olduğunu doğruluyoruz ve bu sıcak noktanın neredeyse tamamen yeniden kombinasyon olarak inert DNA ile çevrili olduğunu gösteriyoruz. Haplotip s ile başka bir MHC haplotipinin homozigot olan farelerde, çaprazlama oranı önemli ölçüde haplotip bağımlı değişimler gösterir, ancak her zaman aynı sıcak nokta görülür, hatta yüksek derecede farklı p haplotipini içeren çaprazlamalarda bile. Ters yönlü çaprazlamalar benzer oranlarda gerçekleşir, ancak sıcak nokta boyunca farklı dağılımlar gösterir, iki yöndeki merkez noktalarının ortalama olarak 400 bp kayması ile. Bu asimetri, çaprazlama ürünleri için gen konversi eğilimini, başlatmayan haplotipten sıcak nokta işaretçileri lehine gösterir ve rekombinasyonun çift iplikçi kırık onarımı modelini destekler, haplotip s en verimli çaprazlama başlatıcısı olarak. E(beta) sıcak noktasının ayrıntılı davranışı, insan sıcak noktalarına benzer şekilde, yoğun yerel rekombinasyon başlatımına dair kanıtlar içerir.


Long-term survival of beta thalassemia major patients treated with hematopoietic stem cell transplantation compared with survival with conventional treatment.

Allojenik hematopoetik kök hücre nakli (HSCT), talasemi tedavisinde hala bir zorluktur. Tek merkezli bir vaka-kontrol çalışması, 516 çocuk ve yetişkin hastanın büyük bir grubunu, HSCT veya kan transfüzyonu desteği ve demir chelasyonu tedavisi ile tedavi eden bir çalışmayı bildirdik; 258 hasta (ortalama yaş 12, 1-45 yaş aralığı) kardeş (67%) veya yabancı (33%) HSCT geçirdi; 97 hasta yetişkin (16 yaş ve üstü) idi. HSCT sonrası ortalama takip süresi 11 yıl (1-30 yıl aralığı) idi. Koşullu rejim busulfan (80.6%) veya treosulfan temelli (19.4%) idi. 258 yaş-cinsiyet eşleştirilmiş, geleneksel tedavi (CT) ile tedavi edilmiş hastadan oluşan bir koful rastgele seçildi. Nakledilen hastalarda, 30 yıllık genel hayatta kalma (OS) ve talasemi serbest hayatta kalma (TFS) sırasıyla %82.6 ± 2.7% ve %77.8 ± 2.9% idi, bu da CT hastalarında %85.3 ± 2.7'lik OS ile karşılaştırıldığında anlamlı bir fark göstermedi (P = NS); Akut ve kronik graft versus host hastalığı (GvHD) dereceleri II-IV'ün incidi 23.6% ve 12.9% idi. Reddetme olasılığı %6.9 idi. Nakil ile ilişkili ölüm (TRM) (%13.8%), CT hastalarında kardiyovasküler olaylardan ölme olasılığına (%12.2%) benzer idi. Yüksek riskli Pesaro skoru (sınıf 3), daha düşük OS'ye (OR = 1.99, 95% güven aralığı = 1.31-3.03) ve TFS'ye (OR = 1.54, 95% güven aralığı = 1.12-2.12) bağlıydı. Yetişkin hastalarda, 23 yıllık OS ve TFS sonrası HSCT sırasıyla %70 ± 5% ve %67.3 ± 5% idi, bu da CT ile karşılaştırıldığında %71.


Global analysis of ATM polymorphism reveals significant functional constraint.

ATM, ataksia-telangiektazi sendromunda mutasyona uğrayan gen, serebellar dejenerasyon, küçük kan damarlarının anormal proliferasyonu ve kanser ile ilişkilidir. Bu klinik açıdan önemli bulgular, ATM genindeki dizilim varyasyonunu tanımlama ilgisini uyandırmıştır. Bu nedenle, çeşitli insan popülasyonlarında ATM'deki dizilim varyasyonunu kapsamlı bir şekilde incelemeye karar verdik. Genin protein kodlayan ekzonları (9.168 bp) ve komşu intron ve transkripsiyon dışı diziler (14.661 bp) 7 farklı insan popülasyonundan 93 bireyin analizinde incelendi. Ayrıca, kodlayıcı dizilimi bir şempanze, bir goril, bir orangutan ve bir Eski Dünya maymunu da dahil olmak üzere 4 primat türünde incelendi. İnsan ATM'de, DNA dizilim varyasyonunu tespit etmek için denatür yüksek performanslı sıvı kromatografisi kullanılarak 88 varyant nokta keşfedildi. ATM, 14 diğer otozomal genle karşılaştırılarak nükleotit çeşitliliği ile karşılaştırıldı. ATM'nin transkripsiyon dışı bölgeleri diğer genlerle karşılaştırılabilir çeşitlilik değerlerine sahipti, ancak kodlayıcı bölgeleri özellikle protein dizisinin son %29'unda çok düşük çeşitliliğe sahipti. Nötral evrim hipotezini test etmek için Hudson/Kreitman/Aguadé istatistiği kullanılarak, bu insan ATM geninin bölgesi, orangutan, Eski Dünya maymunu ve fare ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde kısıtlanmış olduğu, ancak şempanze veya goril ile karşılaştırıldığında kısıtlanmadığı belirlendi. ATM, bu lokusta meiyotik rekombinasyonun baskılanmasıyla tutarlı geniş bir bağlantı dengesizliği gösterdi. Yedi haplotip tanımlandı. İki haplotip, tüm büyük popülasyonlarda analiz edilen kromozomların %82'sini oluşturdu; aynı D126E sensiz polimorfizm taşıyan diğer iki haplotip ise Afrika'da kromozomların %33'ünü oluşturdu ancak Afrika dışında asla gözlemlenmedi. Bu polimorfizmin yüksek sıklığı, ya Afrika içindeki nüfus genişlemesi ya da seçici baskıya bağlı olabilir.