Cancer chemoprevention: a rapidly evolving field

Kanser kemoprevenksiyonu, malignite oluşumunu azaltmak veya geciktirmek için sentetik, doğal veya biyolojik bir ajanın kronik olarak verilmesini içerir. Bu yaklaşımın potansiyel değeri, meme, prostat ve kolon kanseri üzerinde yapılan denemelerle gösterilmiştir. Yeni kemopreventif ajanların geliştirilmesi için paradigma, son on yılda önemli ölçüde değişti ve şimdi klinik denemeler başlamadan önce ajanların kapsamlı ön klinik mekanizmik değerlendirmesini içerir ve etkinliğin erken tahmincileri olarak kullanılabilecek biyomarkerlerin tanımlanmasına odaklanır. Bu inceleme, kemoprevenksiyon alanındaki mevcut durumu özetleyecek ve potansiyel yeni gelişmeleri vurgulayacaktır.


Dengue is still an imported disease in China: a case study in Guangzhou.

Dengue virüsü ve dört serotipi (DENV 1-4), her yıl dünya çapında yaklaşık 390 milyon kişiyi enfekte eder, çoğunlukla tropikal ve subtropikal bölgelerde. Epidemik bölgelerden tekrarlanan DENV'in girişi ve uygun hava koşulları nedeniyle, birçok bölge son birkaç on yılda hipoendemiklikten hiperendemikliğe kaydı. 1978'deki ilk dengue salgınından bu yana, Çin'deki mevcut durumu yaklaşık 40 yıl boyunca anlamak kritik öneme sahiptir. Çalışmanın amacı, Çin'de dengue'nin endemik olup olmadığını incelemekti, bu da Çin'de ilgili dengue kontrol ve önleme stratejilerinin uygulanması için esastır. Çalışma, hastalık bildirim sisteminden elde edilen dengue epidemiyolojik özelliklerini, filogenetik ve filogeografik analizlerle birleştirerek, Guangzhou, Çin'de tüm dört serotipin tespit edildiğini gösterdi. Maksimum Olasılık ağacı analizi sonuçları, Guangzhou'da tespit edilen virüsün farklı klanlarda yer aldığını, 2002 ve 2003 virüslerinin birlikte kümelendiğini ortaya koydu. Guangzhou ve Güneydoğu Asya arasında karşılıklı girişimler vardı. Virüslerin çoğu Güneydoğu Asya'dan ithal edildi ve Guangzhou'daki salgınların kaynakları öncelikle Tayland, Endonezya ve Filipinler'den kaynaklanıyordu. Çalışma, Çin'deki dengue'nin hala ithal bir hastalık olduğunu, ancak yerelleşmenin olasılığını gösteriyor.


The UNAIDS Estimation and Projection Package: a software package to estimate and project national HIV epidemics.

Bu makale, genel epidemilerde HIV yaygınlık seviyelerini tahmin etmek ve tahmin etmek için Estimasyon ve Tahmin Paketi'ni (EPP) açıklar. Makale, yazılım ve arayüzün genel bir özetini sunar. Yerel olarak ilgili alt epidemileri ve epidemiyi tanımlamak ve modellemek için kullanılan dört epidemiyolojik parametre ile bir eğri uydurarak yaygınlık eğilimlerini üretmek için bir süreç tanımlar. Ayrıca, genel bir epidemiye sahip bir ülkede EPP'nin kullanımının bir örneğini de sağlar. Makale, yazılımın avantajlarını ve dezavantajlarını tartışır ve öngörülen gelecek geliştirmeleri hakkında bilgi verir.


Oncolytic adenovirus armed with IL-24 Inhibits the growth of breast cancer in vitro and in vivo

ARKA PLAN Interleukin-24 (IL-24), IL-10 ailesine ait bir sitokin olup, kanser hücre apoptozunu seçici olarak tetikleyebilir, bu da kanser gen terapisi stratejilerinde kullanılmıştır. YÖNTEMLER IL-24 genini içeren rekombine tip 5 adenovirus (CNHK600-IL24 olarak adlandırıldı) oluşturuldu; bu virüsün çoğalması sadece tümör hücrelerinde etkinleştirilir. CNHK600-IL24'ün çoğalması, TCID50 ve MTT testi ile meme tümör hücrelerinde ve fibroblastlarda değerlendirildi; IL-24'ün salınımı ELISA ve batı blottu ile ölçüldü. CNHK600-IL24'ün in vivo tümör karşıtı etkisi, ortotopik veya metastatik meme tümörü taşıyan çıplak farelerde incelendi. SONUÇLAR İnsan meme kanseri hücresi MDA-MB-231'de CNHK600-IL24'ün verimli bir şekilde çoğaldığını ve yüksek seviyede IL-24 ifadesine ve kitlesel hücre ölümüne neden olduğunu, ancak normal fibroblast hücresi MRC-5'de böyle bir etki olmadığını gözlemledik. Ayrıca, çıplak farelerde ortotopik meme tümör büyümesi, CNHK600-IL24'ün uygulanmasıyla önemli ölçüde bastırıldı. Tail vein enjeksiyonu ile oluşturulan metastatik modelde, CNHK600-IL24 viroterapisi, aynı virüsün EGFP'yi ifade eden versiyonuna kıyasla hayatta kalma süresini önemli ölçüde artırdı (CNHK600-IL24 medyan hayatta kalma süresi, 55 gün vs. CNHK600-EGFP, 41 gün, p < 0.05 Mantel-Cox testi). Benzer bir fenomen, sol ventrikül enjeksiyonu ile elde edilen metastatik modelde de in vivo tümör büyümesi görüntülemesi ile önerildiği gibi gözlemlendi. SONUÇ CNHK600-IL24, gelişmiş tümör karşıtı aktivite ve iyileştirilmiş hayatta kalma süresi gösteren onkolitik adenovirus, meme kanseri için viroterapinin umut verici bir adayıdır.


Brain stem and cerebellar hyperintense lesions in migraine.

ARKA PLAN VE AMAC Migrenli bireyler, cerebellar infarkt ve supratentorial beyaz madde lezyonlarına maruz kalma riski altındadır. Migrenlerde infratentorial hiperintansif lezyonların yaygınlığı, sıklığı ve dağılımı bilinmemektedir. YÖNTEM Migrenli (n=161) ve migren olmayan (n=134) bireyler ile kontrol grubu (n=140) bir yetişkin nüfus örnekleminden (30-60 yaş arası) MRI ile değerlendirildi. SONUÇLAR Infratentorial hiperintansif lezyonlar, 295 migrenli bireyden 13'ünde (4.4%) ve 140 kontrol bireyden 1'inde (0.7%) tespit edildi (P=0.04). 12 vaka, çoğunlukla iki taraflı olarak, dorsal basis pontis'te hiperintansif lezyonlara sahipti. Infratentorial hiperintansif lezyonları olan bireyler, supratentorial beyaz madde lezyonlarına daha sık sahipti. SONUÇ Migrenli genel nüfustan alınan örneklemde infratentorial (çoğunlukla pontin) hiperintansif lezyonların daha yüksek bir yaygınlığını bulduk. Bu, migren beyinlerinde hassas beyin bölgeleri ve lezyon tipleri hakkında bilgi birikimini genişletir. Hemodinamik bir izoleme patogenezi muhtemeldir, ancak daha fazla araştırma gerekmektedir.


NDRG1 promotes growth of hepatocellular carcinoma cells by directly interacting with GSK-3β and Nur77 to prevent β-catenin degradation

N-myc aşağı akış düzenlenmiş gen 1 (NDRG1), karaciğer hücre kanseri (HCC) türünün ileri evreleriyle ve kötü prognozla güçlü bir şekilde ilişkili olduğu için, HCC tedavisi için potansiyel bir hedef olarak işaretleniyor. Amacımız, karaciğer kanseri oluşumunda biyolojik rollerini daha iyi anlamak ve bunları terapötik amaçlar için kullanmaktır. ProtoArray® İnsan Protein Mikroarray'leri kullanarak bir tarama yaparak, glikojen sentaz kinaz 3β (GSK-3β) ve yetim nükleer reseptör (Nur77) gibi NDRG1'in potansiyel etkileşim ortaklarını belirledik. Bu etkileşimler, HCC hücre hatlarında in vitro co-immunopresipitasyonla onaylandı; ve NDRG1, GSK-3β ve Nur77'nin birlikte lokalizasyonu, immünoflüoresans boyama ile gözlemlendi. Ayrıca, yüksek NDRG1 seviyeleri, GSK-3β ve Nur77'ye rekabetçi bir şekilde bağlanarak β-katenin'in parçalanmasını önler ve bu da aşağı akış onkogenik genlerin artan seviyelerine yol açar. Hayvan deneylerinde, HCC xenograft'larda NDRG1'in baskılanması, β-katenin seviyelerini ve aşağı akış hedefi Cyclin D1'i azalttı ve bu da tümör büyümesini inhibe etti. Klinik olarak, HCC hastası örneklerinde NDRG1'in aşırı ifadesi, GSK-3β-9ser (| R | = 0.28, p = 0.01), Nur77 (| R | = 0.42, p < 0.001) ve β-katenin (| R |= 0.32, p = 0.003) ifadelerinin pozitif korelasyonunu gösterdi. Sonuç olarak, GSK-3β ve Nur77'yi, NDRG1'in yeni etkileşim ortakları olarak tanımladık. Bu protein-protein etkileşimleri, β-katenin'in dönüşümünü ve β-katenin tarafından aracılık edilen aşağı akış sinyalleşmeyi HCC hücrelerinde düzenler ve gelecekteki terapötik müdahaleler için potansiyel hedefler sunar.


A tutorial on statistical methods for population association studies

Genetik ilişkilendirme çalışmaları birçok yıldır yanımızda olsa da, en basit analizler için bile en uygun istatistiksel prosedürlerde az bir fikir birliği vardır. Burada, nüfus ilişkilendirme çalışmalarında istatistiksel yaklaşımlara genel bir bakış sunuyorum, bu da ön analizleri (Hardy-Weinberg denge testi, faz ve eksik verilerin çıkarımı ve SNP etiketleme) ve tek SNP ve çok nokta ilişkilendirme testlerini içerir. Hedefim, temel yöntemleri özetlemek ve nüfus yapısı ve çoklu test gibi sorunlar hakkında kısa bir tartışma sunmak, çözüm yolları ve devam eden gelişmeler.


Identification and Characterization of Multiple TRIM Proteins That Inhibit Hepatitis B Virus Transcription

Üçlü motif (TRIM) proteinleri, 100'den fazla üyesi olan ve korunmuş üçlü motifler paylaşan ve çeşitli biyolojik işlevler sergileyen bir protein ailesini oluşturur. Birkaç TRIM proteini, viral enfeksiyonları kısıtlamak ve ev sahibi hücresel doğal bağışıklık yanıtlarını düzenlemek için gösterilmiştir. Hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonunu modüle eden TRIM proteinlerini belirlemek için, 38 insan TRIM'i üzerinde HBV gen ifadesi, kabuk montajı ve DNA sentezi üzerindeki etkilerini test ettik. Çalışma, 8 TRIM proteininin HepG2 hücrelerinde ektoik olarak ifade edilmesinin, HBV yüzey ve e antijenlerinin yanı sıra hücre içi kabuk ve kabuk DNA'sının miktarlarını güçlü bir şekilde azalttığını ortaya koydu. Mekanistik analizler, bu 8 TRIM'in sadece HBV mRNA'larının ifadesini azalttığını, aynı zamanda HBV uyarıcı I ve uyarıcı II aktivitelerini de engellediğini gösterdi. TRIM41 üzerine odaklanan çalışmalar, TRIM41 tarafından HBV uyarıcı II aktivitesinin engellenmesinde kritik öneme sahip olan HBV DNA'nın 1638'den 1763'e kadar olan bir segmenti olduğunu ortaya koydu. Ayrıca, endojen TRIM41'in bir HepG2 türevi istikrarlı hücre hattında indirgenmesi, HBV preC/C RNA seviyesinde önemli bir artışa neden oldu, bu da viral çekirdek proteini, kabuk ve kabuk DNA'sında bir artışa yol açtı. Çalışmalarımız, HBV transkripsiyonunu engelleyebilen 8 TRIM proteini tanımladı ve TRIM41'in insan hepatoma hücrelerinde HBV transkripsiyonunu düzenleyen endojen bir rol için güçlü kanıtlar sağladı.


A mouse Mecp2-null mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome

Rett sendromu (RTT), 10.000-15.000 doğumda bir görülen, kadınlarda kalıtsal nörogelişimsel bir bozukluktur. Etkilenen kadınlar ilk 6-18 ay boyunca normal gelişme gösterir, ancak daha sonra gönüllü hareketleri, konuşma ve el becerilerini kaybederler. Çoğu RTT hastası, genomik DNA'daki metilasyonlu sitelerde bağlanan ve gen susturmasını kolaylaştıran X-bağlı gen MECP2'de (3-12 referanslarda belirtildiği gibi) heterozigot mutasyonlara sahiptir. Önceki Mecp2-null embriyomik hücre çalışmaları, MeCP2'nin fareler için embriyogenezde hayati olduğunu göstermiştir. Burada, Cre-loxP teknolojisi kullanılarak Mecp2'den yoksun fareler üretiriz. Hem Mecp2-null fareler hem de beyinlerinde Mecp2 silinen fareler, yaklaşık altı hafta yaşında şiddetli nörolojik semptomlar gösterir. Diğer dokularda MeCP2'nin yokluğuna karşı MeCP1 (19,20 referanslarında belirtildiği gibi) tarafından bir telafi görülmedi, genetik veya biyokimyasal testlerde. Birkaç ay sonra, heterozigot kadın fareler de davranışsal semptomlar gösterir. İnsanlarda ve farelerde semptomların ortaya çıkışındaki örtüşen gecikme, gelişim hızlarının büyük ölçüde farklı olmasına rağmen, MeCP2'nin yokluğunun beyin fonksiyonunun istikrarının, beyin gelişimi değil, bozulduğunu düşündürmektedir.


The p38/MK2-Driven Exchange between Tristetraprolin and HuR Regulates AU–Rich Element–Dependent Translation

Makrofajlarda TNF (Tumor Nekroz Faktörü) ifadesi sıkı bir çeviri kontrolüne tabidir ve bu kontrol p38 MAPK/MK2 yolu ve TNF mRNA'daki AU-zengin elemanı (ARE) bağımlıdır. Burada, TNF'nin fosforilasyonla düzenlenmiş çevirisi için moleküler mekanizmayı açıklıyoruz. Gösteriyoruz ki, ER'de TNF öncülünün çevirisi, ARE bağlayıcı ve istikrarı sağlayan faktör insan antijen R (HuR) ile birlikte ya p38 MAPK/MK2 yolunun etkinliği ya da ARE bağlayıcı ve istikrarı bozan faktör tristetraprolin (TTP) eksikliği gerektirir. İşte, MK2 tarafından TTP'nin fosforlanması, ARE'ye bağlanmasını azaltır, HuR'un yerini alabilme yeteneğini engeller ve HuR'un TNF mRNA'nın çevirisini başlatmasına izin verir. TTP'nin kendi mRNA'nın çevirisi de bu mekanizma tarafından düzenlendiğinden, iltihaplı yanıtın içsel geri besleme kontrolü sağlanır. Hedef mRNA'larda TTP/HuR değişimi, istikrarsız/çevirilemez ve istikrarlı/etkili çevrilmiş mRNA'lar arasında geri dönüşlü bir anahtar sağlar.


miR-205 hinders the malignant interplay between prostate cancer cells and associated fibroblasts.

AMAC Tumor mikro ortamı, kanser hücrelerinin metastatik potansiyeli kazanması için güçlü bir belirleyicidir. Son zamanlarda, kanser ilişkili fibroblastların (CAF'lar) prostat kanseri (PCa) hücrelerinde redoks bağımlı epitel-mesenkim geçişini (EMT) tetiklediğini, bu da siklooksijenaz-2/hipoksya indüklenebilir faktör-1 (HIF-1)/nükleik faktör-κB yolu ile sürüklendiğini ve tümör agresifliğini artırdığını gösterdik. Burada, oksidatif stresi ve metastaz yayılımını karşı dengelemek için olası araçlar belirlemek amacıyla tümör-stroma etkileşiminin dahilini inceledik.

BULGULAR Bulduk ki, PCa hücrelerinde CAF uyarımında en çok indirgenen miRNA miR-205'tir, bu da bilinen redoks duyarlı transkripsiyon faktörü HIF-1 tarafından doğrudan transkripsiyona karşı bastırılmasından kaynaklanmaktadır. Kurtarma deneyleri, PCa hücrelerinde eksojik miR-205'in aşırı ifadesinin CAF tarafından tetiklenen EMT'yi karşı dengelediğini, bu da hücre istilası artışı, kök hücre özelliklerinin kazanımı, tümörjenikite ve metastaz yayılımının engellenmesiyle sonuçlandığını göstermiştir. Ayrıca, miR-205 çevredeki fibroblastların tümör tarafından tetiklenen aktivitesini engeller, bu da pro-enflamatuar sitokinlerin salınımını azaltarak gerçekleşir.

YENİLİK Özetle, bu bulgular miR-205'i PCa metastazını önlemek ve tedavi etmek için miRNA tabanlı yaklaşımların geliştirilmesi için bir fren olarak önerir, böylece tümör hücreleri ve ilişkili fibroblastlar arasındaki devrelerin hem giriş hem de çıkış kollarını keserek pro-oksidatif ve pro-enflamatuar devreleri devre dışı bırakır.

Sonuç: miR-205'in PCa hücrelerine geri yerleştirilmesi, sadece metastatik hastalığı önlemekle kalmaz, aynı zamanda CAF'lar tarafından tetiklenen oksidatif/enflamatuar eksene karşı da tersine çevirebilir. Bu, miRNA'lara dayalı yaklaşımları geliştirmek için bir temel oluşturur, böylece metastatik hastalığı önlemek ve tedavi etmek mümkündür.


The prevention of type 2 diabetes

Tip 2 diyabet melitüsü (T2DM), ABD'deki yetişkinlerin %7'den fazlasını etkiler ve önemli kişisel ve ekonomik yüklere neden olur. Ön diyabetik durumlarda, önleyici müdahalelerin potansiyel hedefleri olan insülin sekresyonu ve eylemi bozulur. Denemelerde, yaşam tarzı değişikliği (yani kilo kaybı ve egzersiz) yüksek riskli gruplar arasında ortaya çıkan T2DM'yi önlemede etkili olduğunu kanıtlamıştır, ancak kilo kaybı en büyük etkiye sahiptir. Çeşitli ilaçlar (örneğin metformin, tiazolidinodiyonlar ve acarboz) de T2DM'yi önleyebilir veya geciktirebilir. Diyabet önleme stratejilerinin son olarak diyabetik vasküler komplikasyonların gelişimini de önleyip önlemediği bilinmemektedir, ancak kardiyovasküler risk faktörleri olumlu etkilenir. Rutin klinik ortamlarda uygulanabilen önleyici stratejiler geliştirilmiş ve değerlendirilmiştir. Ancak, yerel finansal düşünceler nedeniyle yaygın uygulama sınırlı kalmıştır, hatta nüfus düzeyinde maliyet etkinliği sağlanabilir.


The transcriptional landscape of the mammalian genome.

Bu çalışma, fare genomundan elde edilen tam uzunlukta tamamlayıcı DNA'ların analizini içeren, transkripsiyon başlangıç ve bitiş sitelerinin kapsamlı bir anketini açıklar. 181.047 transkriptin 5' ve 3' sınırlarını belirledik ve alternatif promotör kullanımı, splis ve poliadenilasyondan kaynaklanan transkriptlerde geniş varyasyonları tespit ettik. 16.247 yeni fare protein kodlayan transkripti tanımladık, bunlardan 5154'ü daha önce bilinmeyen proteinleri kodluyor. Genomik olarak transkriptomun haritalanması, her iki iplikte de örtüşen transkripsiyonu, az sayıda transkriptin gözlemlendiği çöllerle ayıran ormanlar olarak ortaya koyuyor. Veriler, farklılaşma ve gelişimde memelilerin transkripsiyonal düzenlemenin karşılaştırmalı analizine kapsamlı bir platform sağlar.


The Protein Data Bank

Protein Veri Bankası [PDB; Berman, Westbrook ve diğerleri (2000), Nucleik Asit Araştırmaları 28, 235-242; http://www.pdb.org/], biyolojik makromoleküllerin birincil yapısal verilerinin tek küresel arşividir. PDB verilerinden türetilen birçok ikincil bilgi kaynağı vardır. Yapısal biyoinformatik çalışmalarının başlangıç noktası olarak hizmet eder. Bu makale, PDB'nin hedeflerini, veri yatırımı ve erişimi için mevcut sistemleri, nasıl daha fazla bilgi edinebileceğinizi ve kaynağın gelecekteki gelişimi için planları açıklar. Okuyucu, PDB'nin kapsamını ve kaynağın sağladığı şeyleri anlamalıdır.


Cell-State-Specific Metabolic Dependency in Hematopoiesis and Leukemogenesis

Oksidatif ve nonoksidatif glikoz metabolizmasının dengesi, çeşitli patofizyolojik süreçler için kritik öneme sahiptir. Farklı güçlüklerde aerobik glikoliz üzerinde etki eden enzimlerin silinmesiyle, glikoz metabolizmasını özel olarak nasıl etkilediğini incelediğimiz hematopoetik ve lösemik hücre popülasyonları. Bulgularımız, M2 piruvat kinaz izoformu (PKM2) eksikliğinin, biyosentez için önemli olan metabolik ara ürünlerin seviyelerini azalttığını ve hematopoetik kök hücreleri (HSC) bozmadan öncül işlevi engellediğini gösteriyor. Öte yandan, laktat dehidrojenaz A (LDHA) silinimi, hem HSC'ler hem de öncüllerin işlevini hematopoezis sırasında önemli ölçüde inhibe ediyor. Buna karşılık, hem HSC'leri hem de öncülleri etkileyen dönüşümlü alellerin lejyonerliği, PKM2 veya LDHA'nın yokluğunda engelleniyor, bu da hematopoezis ortamında hücre durumu özelleşmiş metabolik manipülasyonun lejyonerliğe uygulanmadığını gösteriyor. Bu bulgu, lejyonerliği tedavi etmek için glikoliz seviyesini hassas bir şekilde ayarlamanın, HSC işlevini korurken araştırılabileceğini öne sürüyor.


A transition in brain state during propofol-induced unconsciousness.

Ritmik osilasyonlar aktif davranış, uyku ve genel anestezi sırasında korteks dinamiklerini şekillendirir. Çapraz frekans faz-genlik koplaması, korteks osilasyonlarının belirgin bir özelliğidir, ancak bilinçli ve bilinçsiz beyin durumlarını düzenlemedeki rolü iyi anlaşılmamıştır. İnsanlarda propofol genel anestezinin kademeli indüklenmesinde yüksek yoğunluklu EEG ve intra kraniyal elektrokortikografi kullanarak, farklı durumlar arasında hızlı ilaçla tetiklenen bir geçiş keşfettik. Bir durum, bilinçsizlik sırasında meydana gelir ve uyku yavaş osilasyonlarına benzer olabilir. İkinci bir durum, bilinç kaybı veya geri kazanımı sırasında ortaya çıkar ve yavaş korteks potansiyeline benzer şekilde artmış bir yavaş osilasyona sahiptir. Bu sonuçlar, genel anestezi için EEG tabanlı izlemede kullanılabilecek farklı bilinçsiz beyin durumlarının objektif elektrofizyolojik işaretlerini sağlar.


Cohesins and condensins orchestrate the 4D dynamics of yeast chromosomes during the cell cycle

Kromozomların çoğaltılması ve ayrılması, kromozomların iç yapısının korunmuş mimari proteinler tarafından dinamik yeniden düzenlenmesini içerir; bunlara kromozom yapısının korunması (SMC) kompleksleri olan kohesin ve kondensin dahildir. Bu faktörlerin rolleri üzerine aktif araştırmalara rağmen, hücre bölünmesi sırasında küçük ve büyük ölçeklerde kromozom mimarisi dinamiklerinin genel bir görünümü hala eksik. Burada, hücre döngüsü boyunca Saccharomyces cerevisiae genomunun üst düzey organizasyonunun ilk kapsamlı 4D analizini rapor ediyoruz ve SMC komplekslerinin yapısal geçişleri kontrol etmedeki rollerini araştırıyoruz. Replikasyon sırasında, kohesin kurulması birçok uzun menzilli intra-kromozomal teması teşvik eder ve kromozomların bireysel hale gelmesiyle ilişkilendirilir, bu da metafazda zirveye ulaşır. Anafazda, mitotik kromozomlar mitotik spindelin uyguladığı mekanik kuvvetlere bağlı olarak ani bir şekilde yeniden düzenlenir. Kondensin bağımlı bir döngünün, sentromer kümesi ile rDNA lokusları arasında köprü oluşturması, kondensin ile aracılık edilen kuvvetlerin da doğrudan ayrışmayı kolaylaştırdığını düşündürmektedir. Bu nedenle, bu çalışma, bir tek hücreli eukariyotta hücre döngüsüne bağlı kromozom dinamiklerini kapsamlı bir şekilde özetlerken, aynı zamanda hücre bölünmesinin çok korunmuş aşamalarında kromozom yapısal yeniden düzenlenmesinin yeni özelliklerini de ortaya çıkarıyor.


Genome-wide patterns of divergence and gene flow across a butterfly radiation.

Helikonya kelebekleri, çok çeşitli ve yakın zamanda meydana gelen bir radyasyon grubu olup, türler arasında devam eden gen akışı ile birden fazla ayrılma seviyesi içerir. Son zamanlarda dizilenmiş Heliconius melpomene genomu, bu grubun genomik evrimini incelemek için yoğun RAD işaretleme dizileme tekniğini kullanmamızı sağladı. 54 bireyin filogenetik analizi, H. melpomene ve Heliconius cydno'nun karşılıklı monofiliğini güçlü bir şekilde destekledi ve daha önce H. melpomene'nin H. cydno'ya karşı parapilektik olabileceği önceki filogenetik hipotezleri çürüttü. Heliconius timareta da H. cydno ile yakından ilişkili ancak ondan ayrı bir monofilik klan oluşturdu ve Heliconius heurippa bu klanın içinde yer aldı. Genetik karışım kanıtları, H. melpomene ve H. cydno/timareta'nın kardeş klanlarının eşzamanlı popülasyonları arasında, özellikle de Orta Amerika'dan H. cydno ve H. melpomene arasında ve And'ların doğu eğimlerinden H. timareta ve H. melpomene arasında bulundu. Yarışlar arasında ayrılma, öncelikle izolasyonla açıklanır ve parapatrik yarışlar arasında hiçbir tespit edilebilir genetik popülasyon yapısı yoktur, bu da yarışlar arasındaki hibrit bölgelerin ikincil temas bölgeleri olmadığını gösterir. Sonuçlarımız ayrıca daha önce bulunan bulguları da destekler; renk desen genleri, benzer renk desen öğelerine sahip popülasyonlar ve türler arasında paylaşılır. Ayrıca, bu desen neredeyse bu genomik bölgelere özgüdür, sadece benzer renk desenleri olan popülasyonlar ve türler arasında önemli benzerlik gösteren çok az başka lokus vardır.


Randomized, double-blind study of the safety, tolerability, and efficacy of tafenoquine versus mefloquine for malaria prophylaxis in nonimmune subjects.

Bu çalışma, sıtma önleme için tafenoquine'in güvenliği, tolerabilitesi ve etkinliğinin III. aşamasını temsil eden ilk klinik deneme. Rastgeleleştirilmiş (3:1), çift kör bir çalışma içinde, Avustralya askerleri, 6 ay süreyle Doğu Timor'da barış gücü görevinde haftalık sıtma önleme tedavisi olarak 200 mg tafenoquine (492 hasta) veya 250 mg mefloquine (162 hasta) aldılar. Avustralya'ya döndükten sonra, tafenoquine alan hastalar plasebo ve mefloquine alan hastalar ise 14 gün boyunca günde 30 mg primaquine aldılar. Tedavi grupları arasında kan ve biyokimyasal parametrelerde klinik olarak anlamlı farklılıklar bulunmadı. İki grupta tedavi ile ilişkili yan etkiler benziyordu (tafenoquine %13.4; mefloquine %11.7). Tafenoquine alan üç hasta (0.6%) ve mefloquine alan hiç bir hasta, olası ilaçla ilişkili yan etkiler nedeniyle önleme tedavisini bıraktı. Görev süresi boyunca hiçbir grupta sıtma tanısı konmadı, ancak tafenoquine ve mefloquine grupları arasında, ilaç kesilmesinden 20 hafta sonra 4 (0.9%) ve 1 (0.7%) Plasmodium vivax enfeksiyonu görüldü. Detaylı güvenlik değerlendirmeleri için işe alınan hastaların alt kümesinde, tafenoquine alan hastaların %93'ünde (74/74) tedavi ile ilişkili hafif vorteks keratopati tespit edildi, ancak mefloquine alan 21 hastada hiç bir tane yoktu. Vortex keratopati, görme keskinliğinde herhangi bir etkiye bağlı değildi ve tüm hastalarda 1 yıl içinde tamamen iyileşti. Tafenoquine, sıtma önleme için güvenli ve iyi tolere edilen bir ilaç gibi görünüyor. Gönüllülerdeki sıtmaya maruz kalma kesinliği bu çalışmada kanıtlanamasa da, tafenoquine sıtma önleme için çok etkili bir ilaç gibi görünüyor.


Domain-wide regulation of DNA replication timing during mammalian development

Çoğaltma zamanı çalışmaları, daha önce erişilemez olan kromozom organizasyonunun daha yüksek düzeylerine ve gelişim sırasında esnekliğine bir tutamak sunar. Çoğaltma zamanını düzenleyen mekanizmalar net olmasa da, yeni genom çapında çalışmalar, memelilerde erken hücre kader geçişlerinin çoğunda çoğaltma zamanının nasıl düzenlendiğine dair kapsamlı bir anket sağlar, en az yarısı genomu içeren tanımlanmış bir set 400–800 kb kromozom segmentlerinde koordineli değişiklikleri ortaya koyar. Ayrıca, çoğaltma süresi değişiklikleri, alt-nükleus organizasyonunda değişikliklerle ve tüm alan transkripsiyonel potansiyelle ilişkilidir ve dokuya özgü çoğaltma zamanı profilleri, fare'den insana korunur, bu da programın gelişimsel önemi olduğunu düşündürmektedir. Bu nedenle, bu çalışmalar, megabaz düzeyindeki kromozom yapısını işlevle bağlamak için sağlam bir temel sağlamıştır ve çoğaltmanın alan düzeyindeki genom organizasyonunda merkezi bir rol oynadığını öne sürmektedir.


PU.1-mediated upregulation of CSF1R is crucial for leukemia stem cell potential induced by MOZ-TIF2

Leukemiler ve diğer kanserler, kanseri sürdürmeye yardımcı olan kendini yenileyen kök hücrelere sahiptir. Kanser kök hücrelerinin ortadan kaldırılması, başarılı antikanser tedavisinin kritik olduğu düşünülür. Burada, MOZ-TIF2 füzyon proteini tarafından tetiklenen akut miyeloid lejyoner (AML) modeli kullanarak, AML'nin leukemia kök hücrelerinin yok edilmesiyle tedavi edilebileceğini gösteriyoruz. MOZ füzyon proteinleri MOZ-TIF2 ve MOZ-CBP, transkripsiyon faktörü PU.1 ile etkileşime girerek makrofaj kolonizasyon faktörü reseptörü (CSF1R, ayrıca M-CSFR, c-FMS veya CD115 olarak da bilinir) ifadesini uyarır. PU.1-eksik fareler üzerine yapılan çalışmalar, MOZ-TIF2'nin AML kök hücrelerini kurma ve sürdürme yeteneğinin PU.1'e bağlı olduğunu göstermiştir. Yüksek miktarda CSF1R ifade eden hücreler (CSF1R yüksek hücreler), ancak düşük miktarda CSF1R ifade eden hücreler (CSF1R düşük hücreler), güçlü leukemia başlatma aktivitesine sahiptir. CSF1R promotörü tarafından kontrol edilen ilaç indüklenebilir bir ölümcül gen ifade eden transgenik fareler kullanarak, CSF1R yüksek hücrelerin yok edilmesiyle AML'yi tedavi ettik. Ayrıca, CSF1R eksikliği olan farelerde AML'nin indüklenmesi bastırıldı ve CSF1R inhibitörleri, MOZ-TIF2 tarafından tetiklenen lejyonerlerin ilerlemesini yavaşlattı. Bu AML alt türünde, leukemia kök hücreleri CSF1R yüksek hücre popülasyonda bulunur ve PU.1'in yönlendirdiği CSF1R ifadesinin artmasını hedeflemek, yararlı bir tedavi yaklaşımı olabilir.


Pharmacological blockage of fibro/adipogenic progenitor expansion and suppression of regenerative fibrogenesis is associated with impaired skeletal muscle regeneration.

Akut iskelet kas yaralanması, fibro/adipojenik öncüllerin (FAP'ler) genişlemesini tetikler ve ekstrasellüler matris birikimi ile karakterize edilen geçici bir fibrozis aşaması. Bu aşamanın devamı kalıcı doku yara izlerine yol açabilir, ancak bu aşamanın baskılanmasının sonuçları hala araştırılmaktadır. Akut kas hasarı modeli kullanarak, güçlü antifibrotik aktiviteye sahip bir tirozin kinaz inhibitörü olan Nilotinib'in FAP genişlemesini farmakolojik olarak baskılamasının, yenileme sırasında myojenize üzerinde zararlı bir etkisi olduğunu belirleyebildik. Bulduklarımıza göre, Nilotinib, yaralanmaya bağlı FAP genişlemesini in vivo engeller, ancak in vitro çoğalmayı etkilemez, bu da bir hücre dışı etkiyi ima eder. Nilotinib, yenileme fibrozisini, yerleşik CD45(-):CD31(-):α7integrin(-):Sca1(+) mesenkimal FAP'lerin yaralanmaya bağlı genişlemesini ve farklılaşmasını önleyerek bozar. Verilerimiz, yenileme sırasında gözlemlenen FAP genişlemesi ve geçici fibrozisin, doku özgül kök hücrelere önemli bir trofik rol oynadığını desteklemektedir.


Deregulation of Scribble Promotes Mammary Tumorigenesis and Reveals a Role for Cell Polarity in Carcinoma

Hücre polarite proteinlerinin, örneğin Scribble'ın kaybı, Drosophila'da kontrolsüz proliferasyonu teşvik ederek neoplaziya (kanserleşme) ile sonuçlanır. Memelilerde, tümör oluşumunda polarite proteinlerinin rolü iyi anlaşılmamıştır. Burada, memeli epitel hücrelerinde Scribble'ın yokluğunun hücre polaritesini bozduğunu, üç boyutlu morfojeni engellediğini, apoptozu (programlı hücre ölümü) engellediğini ve uzun bir gecikmeden sonra tümörlere dönüşen in vivo dysplazi (anormallik) indüklediğini gösteriyoruz. Scribble'ın kaybı, c-myc gibi onkogenlerle işbirliği yaparak epitel hücrelerini dönüştürür ve in vivo tümörleri indükler, bu da bir apoptoz yolunun etkinleşmesini engeller. Benzer şekilde, hücre-hücre birleşiminden uzaklaştırılmış Scribble'ın yanlış yerelleştirilmesi de hücre dönüşümünü teşvik eder. İlginç bir şekilde, fare ve insanlarda spontan meme tümörleri hem Scribble'ın indirgenmiş hem de yanlış yerelleştirilmiş durumlarını gösterir. Bu nedenle, Scribble'ın meme kanseri oluşumunu engellediğini ve polarite yollarının bozulmasının morfojeni ve hücre ölümünü inhibe ederek anormallik ve neoplazi büyümesini memeli organizmalarda teşvik ettiğini gösteriyoruz.


The Polymeal: a more natural, safer, and probably tastier (than the Polypill) strategy to reduce cardiovascular disease by more than 75%.

# Amaç
Polypill kavramı (2003'te önerildi), kardiyovasküler risk yönetimi açısından faydalı olma potansiyeli açısından umut verici olsa da, potansiyel maliyetler ve olumsuz etkiler ana engelleri oluşturuyor. Bu çalışmanın amacı, daha lezzetli ve güvenli bir alternatif olarak Polymeal'i tanımlamaktı.

# Yöntemler
Polymeal'in içerikleriyle ilgili veriler literatürden alındı. Kanıt tabanlı tarif, şarap, balık, koyu çikolata, meyve, sebze, sarımsak ve bademi içeriyordu. Framingham Kalp Çalışması ve Framingham Çocukları Çalışması verileri, genel nüfusta 50 yaşından itibaren Polymeal'in faydalarını modellemek için yaşam tablolarının oluşturulmasında kullanıldı, çoklu korelasyonlar varsayıldı.

# Sonuçlar
Polymeal'in bileşenlerini birleştirmek, kardiyovasküler hastalık olaylarını %76 azaltacaktı. Erkekler için, Polymeal'i günde almak, toplam yaşam süresinde 6,6 yıl artış, kardiyovasküler hastalık olmadan yaşam süresinde 9,0 yıl artış ve kardiyovasküler hastalıkla yaşam süresinde 2,4 yıl azalma anlamına geliyordu. Kadınlarda karşılık gelen farklılıklar 4,8, 8,1 ve 3,3 yıl idi.

# Sonuç
Polymeal, genel nüfusta kardiyovasküler morbiditeyi azaltmak ve yaşam süresini artırmak için etkili, farmakolojik olmayan, güvenli, ucuz ve lezzetli bir alternatif olarak vaat ediyor.


Islet-Like Clusters Derived from Mesenchymal Stem Cells in Wharton's Jelly of the Human Umbilical Cord for Transplantation to Control Type 1 Diabetes

ARKA PLAN: Tip 1 diyabet melitüs için islet-değiştirme dokusu kaynaklarının geliştirilmesine yönelik yaygın bir ilgi vardır. İnsan mezenkimal hücreler, embriyonik ve kemik iliği kök hücrelerine kıyasla kolayca elde edilebilir ve işlenebilir olan, Wharton jelinden (HUMSCs) izole edilir. Bu hücreler, kök hücre özelliklerine sahiptir. HUMSCs, isletlerin üretilmesi için değerli bir kaynak olabilir. YÖNTEM VE ANA BULGULAR: HUMSCs, nöron koşullu ortamda adım adım kültürlendirilerek in vitro islet benzeri hücre kümelerine dönüştürülmüştür. Bu hücre kümelerinin in vivo işlevsel istikrarını değerlendirmek için, bu hücre kümeleri, laparotomi ile streptozotokin ile diyabetli farelere karaciğere nakledilmiştir. 12. hafta nakledilmesinden sonra glikoz toleransı, immünohistokimya ve elektron mikroskopisi analizi ile ölçülmüştür. Bu islet benzeri hücre kümeleri, insan C-peptid ve fizyolojik glikoz seviyelerine yanıt olarak insan insülin salgıladıklarını göstermiştir. Gerçek zamanlı RT-PCR, bu islet benzeri hücre kümelerinde insülin ve diğer pankreas beta hücresi ile ilişkili genlerin (Pdx1, Hlxb9, Nkx2.2, Nkx6.1 ve Glut-2) ifadelerini tespit etmiştir. Streptozotokin ile diyabetli farelerde, islet benzeri hücre kümelerinin xenotransplantasyonu, immünosupresifler kullanılmadan hiperglikemi ve glikoz intoleransının önemli ölçüde hafifletilmesine neden olmuştur. Karaciğerde islet benzeri hücre kümelerinin yanı sıra, bazı özel birleşmiş karaciğer hücreleri de bulunmuştur. Bu hücreler, insan insülin ve çekirdek pozitif boyama ile karakterize edilmiş ve sekresyon granülleri içermektedir. SONUÇLAR VE ÖNEM: Bu çalışmada, HUMSCs'leri olgun islet benzeri hücre kümelerine başarıyla farklılaştırdık ve bu islet benzeri hücre kümeleri, in vitro ve in vivo insülin üretebilme yeteneğine sahiptir. Wharton jelindeki HUMSCs, insülin üreten hücrelere dönüştürülmek için tercih edilen kök hücre kaynağı gibi görünmektedir, çünkü büyük bir bağışçı havuzu, hızlı bir şekilde mevcutlık, bağışçı için herhangi bir rahatsızlık ris


Use of perioperative hydroxyethyl starch 6% and albumin 5% in elective joint arthroplasty and association with adverse outcomes: a retrospective population based analysis

HEDEFLİK: Elektif eklem artroplastilerinde perioperatif hidroksietil nişasta %6 ve albumin %5 kullanımının, perioperatif komplikasyon riskini artırdığını belirlemek.

YÖNTEM: 2006-2013 yılları arasında nüfus temelli verileri içeren bir retrospektif kohort çalışması.

YER: Birleşik Devletler'deki 510 farklı hastaneden veriler, Premier Perspective veritabanında.

KATILIMCI: Elektif toplam kalça ve diz artroplastileri için 1.051.441 hasta.

EŞLEŞTİRİLER: Perioperatif sıvı yeniden dolgusu hidroksietil nişasta %6 veya albumin %5 ile veya hiçbiriyle.

ANA SONUÇ DEĞİŞKENLERİ: Akut böbrek yetmezliği ve tromboembolik, kardiyak ve akciğer komplikasyonları.

SONUÇLAR: Hiçbir kolloid almayan hastalara kıyasla, perioperatif sıvı yeniden dolgusu hidroksietil nişasta %6 veya albumin %5 ile ilişkili akut böbrek yetmezliği artışı (odds oranları 1.23 (güven aralığı %95 1.13-1.34) ve 1.56 (1.36-1.78), sırasıyla) ve çoğu diğer komplikasyon. Son zamanlarda hidroksietil nişasta %6 kullanımında bir azalma, ancak albumin %5 kullanımında bir artış gözlemlendi.

SONUÇ: Kritik hasta popülasyonlarında yapılan çalışmalara benzer şekilde, elektif perioperatif ortopedi ortamında hidroksietil nişasta %6 kullanımının akut böbrek yetmezliği ve diğer komplikasyonlar riskini artırdığını gösterdik. Bu artan risk albumin %5 için de geçerliydi. Bu bulgular, bu kolloidlerin elektif eklem artroplasti prosedürlerinde yaygın kullanımıyla ilgili soruları gündeme getiriyor.


BMAL1 and CLOCK, Two Essential Components of the Circadian Clock, Are Involved in Glucose Homeostasis

Saatli düzen, moleküler saat olarak adlandırılan benzersiz bir dizi otoregülatif etkileşimle oluşturulur. Moleküler saate tabi davranışsal ritimler iyi karakterize edilmiştir. Bmal1 ve Clock'un glikoz homeostazinin düzenlenmesindeki rolünü gösteriyoruz. Bilinen saat bileşenleri Bmal1 (Mop3) ve Clock'un devre dışı bırakılması, glikoz ve trigliseritlerde günlük değişimi baskılar. Bmal1'in silinmesi glikoneojenezini ortadan kaldırır ve Clock mutasyonlarında baskılanır, ancak insülin ile indüklenen hipoglikemi'ye karşı kortikosteron ve glukagonun karşı düzenleyici yanıtı korunur. Ayrıca, yüksek yağlı diyet, karbonhidrat metabolizmasını, glikoz toleransındaki ve insülin duyarlılığındaki günlük değişimi artıran şekilde düzenler ve Clock mutasyonu, beslenmemiş fenotipini geri getirir. Bmal1 ve Clock, çekirdek moleküler saatte işlev gören genler, insülin ile indüklenen hipoglikemi'den toparlanmada derin kontrol sağlar. Ayrıca, eşzamanlı olmayan beslenme ipuçları, periferik moleküler saatlerle etkileşimleri yoluyla glikoz homeostazini değiştirebilir.


Mechanisms of progression and regression of renal lesions of chronic nephropathies and diabetes.

Kronik böbrek hastalıklarının dünya çapında görülme sıklığı artmaktadır ve bu durumlar önemli bir halk sağlığı sorunu olarak ortaya çıkmaktadır. Genetik faktörler böbrek hastalığının duyarlılığı ve ilerlemesine katkıda bulunurken, proteinüri, sonuç tahmininde bağımsız bir faktör olarak iddia edilmiştir. Çeşitli ilaçlar ve düşük proteinli diyetle idrar protein seviyelerinin azaltılması, diyabetik ve diyabet olmayan nefropati hastalarında böbrek fonksiyonu azalmasını sınırlayabilir. Deneysel hayvanlarda ve hatta insanlarda hastalığın remisyonunu ve böbrek lezyonlarının gerilemesini gözlemlemek mümkündür. Hayvan modellerinde, glomerül yapısal değişikliklerin gerilemesi, glomerül mimarisinin yeniden düzenlenmesiyle ilişkilidir. Bu keşfin temelini, tedavi sonrası skleroz hacmi azalması ve kılcal damar yenilenmesini nicelleştirmeye izin veren glomerül kapılı tünel 3B yeniden yapılandırma çalışmaları oluşturmuştur. Kılcal damar segmentlerinin yenilenmesi, yerleşik hücrelerin katkısından kaynaklanabilir, ancak böbrek veya böbrek dışı kökenli öncül hücreler de rol oynayabilir. Bu inceleme, nihai olarak böbrek yarısının gerilemesinden sorumlu olan böbrek dokusu onarım mekanizmalarının ve aracılarının son gelişmelerini açıklamaktadır.


Contemporary type 1 diabetes pregnancy outcomes: impact of obesity and glycaemic control.

# Amaç: Tip 1 diyabetli ve diyabeti olmayan kadınlar arasında çağdaş gebelik sonuçlarını karşılaştırmak ve obezite ve glikemik kontrolün bu sonuçlara etkilerini incelemek.

# Tasarım ve Ayar: Victoria'da bir diyabet ve doğum ağı içinde tarihsel kohort çalışması.

# Katılımcılar: 2010-2013 yılları arasında en az 20 haftalık gebelikte tek yumurta doğumları: 107 tip 1 diyabetli kadının gebeliği ve 27.075 diyabeti olmayan kadının gebeliği. Tip 2 diyabet veya gebelik diyabeti olan kadınlar dışlandı.

# Yöntemler: Veriler, Doğum Sonuçları Sistemi veritabanından çıkarıldı; tip 1 diyabet ve gebelik sonuçları arasındaki ilişkiler, çok değişkenli regresyonla analiz edildi.

# Ana Sonuç Ölçütleri: Doğum şekli; anne ve yenidoğan sonuçları.

# Sonuçlar: Tip 1 diyabetli kadınlar, diyabeti olmayan kadınlara kıyasla daha yüksek ortalama vücut kitle indeksine sahipti (ortalama, 27.3 kg/m² [SD, 5.0] v 25.7 kg/m² [SD, 5.9]; P = 0.01); bebeklerinin gebelik süresi orta değer olarak daha kısaydı (orta değer, 37.3 hafta [IQR, 34.6-38.1] v 39.4 hafta [IQR, 38.4-40.4]; P < 0.001) ve daha fazla doğum ağırlığı için büyük (LGA) olma olasılığına sahipti (düzenlenmiş olasılık oranı [aOR], 7.9; 95% güven aralığı [CI], 5.3-11.8). Tip 1 diyabetli kadınlar, indüklenmiş emzirme (aOR, 3.0; 95% CI, 2.0-4.5), sezaryen doğum (aOR, 4.6; 95% CI, 3.1-7.0) veya erken doğum (aOR, 6.7; 95% CI, 4.5-10.0) geçirme olasılığına sahipti;


Molecular Mechanisms of Vitamin D Action

Vitamin D'in hormon metaboliti olan 1α,25-dihidroksivitamin D3 (1,25D), vitamin D reseptörü (VDR) ile bağlanarak biyolojik yanıtları başlatır. 1,25D ile işgal edildiğinde, VDR, retinoid X reseptörü (RXR) ile etkileşime girerek bir heterodimer oluşturur ve bu heterodimer, 1,25D tarafından doğrudan kontrol edilen genlerin vitamin D duyarlı elemanlarına bağlanır. Ligand-aktifleştirilmiş VDR-RXR, koaktivatör veya baskılayıcı kompleksleri işe alarak, 1,25D tarafından doğrudan kontrol edilen genlerin transkripsiyonunu düzenler ve bu genler, kemik ve kalsiyum homeostazını etkileyen vitamin D'in geleneksel işlevlerini yerine getiren proteinleri kodlar. Bu nedenle, belirli bir hücredeki vitamin D eylemi, 1,25D ligandının yeterli konsantrasyonlarının metabolik üretimi veya teslimatı, yeterli VDR ve RXR ko-receptor proteinlerinin ifadesi ve hücreye özgü transkripsiyonel yanıtların programlanmasına bağlıdır. Örneğin, 1,25D, kemik mineral yeniden düzenlemesini yönetmek için RANKL, SPP1 (osteopontin) ve BGP (osteocalcin) indükler; bağırsak kalsiyum emilimini teşvik etmek için TRPV6, CaBP9k ve klaudin 2'yi; ve Npt2c, klotho ve TRPV5'i düzenleyerek böbrekte kalsiyum ve fosfat yeniden emilimini düzenler. VDR, keratinositlerde 1,25D ile ligansız olarak işlev görür ve Wnt sinyalizasyonunu etkileyen CASP14, S100A8, SOSTDC1 ve diğer genleri düzenleyerek memelilerin saç döngüsünü sürükler. Son olarak, alternatif, düşük-affinite, vitamin D olmayan VDR ligandları, örneğin, lithocholic asit, dokosaheksaenoik asit ve kurkumin bildirilmiştir. Alternatif VDR ligand(lar) ve 1,25D/VDR'nin gen ifadesi kontrolü, osteoporoz, tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalık ve kanser gibi kronik yaşlanma bozukluklarını geciktirebilir.


Quantitative Temporal Viromics: An Approach to Investigate Host-Pathogen Interaction

Bir üretken enfeksiyonun seyrinde ev sahibi ve viral proteinlerdeki zaman içinde meydana gelen değişiklikleri sistematik nicel analiz, virüs-ev sahibi etkileşimi hakkında dinamik içgörüler sağlayabilir. "Nicel Zamanlı Viromik" (QTV) olarak adlandırdığımız bir proteomik teknik geliştirdik, bu teknik, çoklu tandem kütle etiketine dayalı kütle spektrometrisi kullanır. İnsan sitomegalovirüsü (HCMV), hem önemli bir patojen hem de viral bağışıklık kaçınma için bir paradigmadır. QTV, HCMV'nin 8.000'den fazla hücre proteininin düzenlenmesinde nasıl bir rol oynadığını ayrıntılı olarak ortaya koydu, bunlardan 1.200'ü hücre yüzeyinde bulunan proteinlerdir ve bu proteinler sinyalleşme yollarını manipüle etmek ve içsel, doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık savunmalarını karşı koymak için kullanılır. QTV, doğal öldürücü ve T hücre ligandlarını tahmin etti, ayrıca hücre yüzeyinde bulunan 29 viral proteini, potansiyel tedavi hedefleri olarak belirledi. HCMV'nin klasik genlerinin ve 14 non-klasik HCMV açık okuma çerçevelerinin zaman profilleri tanımlanmış oldu. QTV, viral enfeksiyon hakkında önemli içgörüler sağlayabilen güçlü bir yöntemdir ve sağlam in vitro modeli olan herhangi bir virüs için uygulanabilir.


Interactions between sleep, circadian function, and glucose metabolism: implications for risk and severity of diabetes.

Uyku bozuklukları, uyku yetersizliği ve uyku parçalanması da dahil olmak üzere, anormal glikoz metabolizması ve diyabet riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. İyi kontrol edilmiş laboratuvar çalışmaları, alt mekanizmalar hakkında içgörüler sağlamıştır. Birkaç büyük ileri dönük çalışma, bu uyku bozukluklarının yeni diyabet gelişimi ile ilişkili olduğunu öne sürmektedir. Uyku apnesi, uyku parçalanması ve hipoksemi'yi birleştiren, insülin direnci ve belki de diyabet için önemli bir risk faktörüdür. Tip 2 diyabet hastalarında uyku apnesi tedavisinin glikemik kontrolü iyileştirebileceği fikri tartışmalıdır. Son zamanlarda, hamilelik sırasında uyku bozuklukları ve bu durumun gebelik diyabeti ve hiperglisemi ile olan ilişkisi, annenin ve fetusun sağlığı üzerindeki potansiyel olumsuz etkilerinden dolayı önemli ölçüde dikkat çekmiştir. Ayrıca, hayvan modellerinden elde edilen kanıtlar, sirkadiyen sistemin bozulmasının olumsuz metabolik sonuçlara bir risk faktörü olabileceğini ortaya koymuştur. Bu incelemenin amacı, uyku bozuklukları, sirkadiyen disfonksiyon ve glikoz metabolizması arasındaki mevcut bilgi durumunu güncellemektir. Deneysel, ileri dönük ve müdahaleci çalışmalar tartışılmaktadır.


Antibody-Based HIV-1 Vaccines: Recent Developments and Future Directions

Küresel HIV Aşı Girişimi, 2007 Mayıs'ında iki günlük bir atölye çalışması düzenledi ve HIV'e karşı humoral bağışıklık yanıtlarını ve viral nötralize edici ve diğer potansiyel koruyucu antikor yanıtlarını tetikleyen aşı tasarım yaklaşımlarını tartıştı. Bu atölye çalışmasının amacı, 2005'te ilk kez yayınlanan Girişim Stratejik Planı'ndan bu yana ortaya çıkan temel bilimsel sorunları, boşlukları ve fırsatları belirlemek ve Girişim paydaşlarının yeni faaliyetleri planlamalarına yardımcı olacak önerilerde bulunmaktı. En etkili viral aşılar, en azından kısmen, enfekte eden virüsü inaktif eden veya nötralize eden antikorlar üreterek çalışır ve mevcut veriler, en etkili HIV-1 aşısının güçlü antiviral nötralize edici antikorlar uyandırması gerektiği konusunda güçlü bir şekilde işaret etmektedir. Bununla birlikte, akut viral patojenler gibi HIV-1 kronik olarak ev sahibi içinde çoğalır ve antikor yanıtını atlatır. Bu bağışıklık kaçışı, dünya çapında HIV-1 suşlarının büyük genetik varyasyonu ile birlikte, aşı geliştirmesinde büyük engeller oluşturmuştur. Mevcut HIV aşı adayları, çoğu dolaşan virüs suşlarına karşı nötralize edici antikorlar uyandırmaz ve bu nedenle HIV-1 aşı geliştirmesinde koruyucu antikor yanıtının indüklenmesi önemli bir önceliğe kalmıştır. Antibaz tabanlı HIV-1 aşıları için, aşı tasarımında ilerleme genellikle in vitro testler aracılığıyla ölçülür ve bu testler, aşı tarafından indüklenen antikorların geniş bir virüs izoleleri yelpazesini nötralize etme yeteneğini değerlendirir, bu izoleler HIV-1'in ana genetik alt türlerini (klanları) temsil eder [2]. Nötralize etme yeteneğinin ne büyüklüğü ve genişliği koruyucu aşı alıcıları için tahmin edeceğini bilmiyoruz, ancak mevcut aşı immünojenleri sadece bir azınlık dolaşan izoleleri nötralize edebilmektedir. Bu nedenle bu alanda çok ilerleme kaydetmek gerekmektedir. Ayrıca, virüs nötralize edilmesi bir aşı için kritik bir ölçüt olarak kabul edilmesine rağmen, bu HIV-1 aşı immünojenleri için tahminde tek ölçüt olmayabilir. HIV-1


Targeted therapy for cancer stem cells: the patched pathway and ABC transporters

Bazı lösemilerden, beyin ve meme kanserinden elde edilen veriler, "kök hücre" özelliklerine sahip ve kendiliğinden yenilenme yeteneğine sahip küçük bir tümör hücre popülasyonunun varlığını göstermektedir. Kendiliğinden yenilenen hücreler, normal kök hücrelerin birçok özelliğine sahiptir ve "kanser kök hücreleri" olarak adlandırılmıştır. Bu kanser kök hücreleri, tümörün hücrelerinin %1'ini oluşturabilir, bu da onları tespit etmeyi ve araştırmayı zorlaştırır. Normal kök hücreler gibi, kanser kök hücreleri de geleneksel kanser kemoterapisi ve radyasyon tedavisinden hayatta kalmalarını sağlayan bir dizi özelliğe sahiptir. Bu hücreler, ATP bağlayıcı kas (ABC) ilaç taşıyıcılarını yüksek seviyelerde ifade eder, bu da direnç düzeyini sağlar; nispeten hareketsizdir; daha yüksek DNA onarım seviyelerine sahiptir ve apoptoza girme yeteneği daha düşüktür. Kanser kök hücrelerini ve non-kök hücreleri hedefleyen kombine kanser terapisi yaklaşımları geliştirilebilir, bu da etkinliği artırabilir. Hedgehog/Patched yolu, embriyonik büyüme ve farklılaşmaya kritik olan ve ABCG2 ilaç atım taşıyıcısını hedefleyen çabalar sunulacaktır.


Increased in vivo amyloid-β42 production, exchange, and loss in presenilin mutation carriers.

Alzheimer hastalığı (AD), β-amiloid (Aβ) peptidinin aşırı üretimi veya azalmış temizlenmesinin neden olduğu hipotezlerle açıklanmaktadır. Otosomal baskın Alzheimer hastalığı (ADAD), presenilin (PSEN) genindeki mutasyonlara bağlı olarak, merkezi sinir sistemi (CNS) içinde Aβ42'nin Aβ40'a kıyasla artan üretimine neden olduğu öne sürülmüştür. Bu, ADAD farenj modelleri ve insan mutasyon taşıyıcılarında, ancak insan mutasyon taşıyıcılarında gösterilmemiştir. İnsan PSEN mutasyon taşıyıcılarında ve ilişkili taşıyıcılar olmayanlarda stabil izotop etiketleme kinetiği (SILK) çalışmalarının kompartmanlı modellemesini kullanarak Aβ izomerlerinin üretimi ve dönüşümünün patolojik etkilerini değerlendirdik. Bu bulguları mutasyon durumuna ve pozitron emisyon tomografisi (PET) ile ölçülen fibriller amiloid birikimi miktarına göre karşılaştırdık. CNS'de Aβ42 ve Aβ40 üretim oranları, mutasyon taşıyıcılarında taşıyıcılar olmayanlara kıyasla %24 daha yüksekti ve bu, fibriller amiloid birikimleri PET PIB görüntüleme ile ölçülenlerden bağımsızdı. Solüble Aβ42'nin Aβ40'a göre fraksiyonel dönüşüm oranı, mutasyon taşıyıcılarında %65 daha hızlıdı ve amiloid birikimiyle korelasyon gösteriyordu, bu da Aβ42'nin plakalara daha fazla birikimi ve cerebrospinal sıvıda (CSF) Aβ42'nin azalmış geri kazanımı ile tutarlıydı. Plakalar varlığında Aβ42 peptidlerinin önceden mevcut etiketlenmemiş peptitlerle geri dönüşülebilir değişimi gözlemlendi. Bu bulgular, insanlarda PSEN mutasyonlarına bağlı AD'de Aβ42'nin CNS'de aşırı üretildiğini desteklemektedir ve amiloid plakaların varlığında solüble Aβ42 dönüşüm ve değişimi süreçlerinin değiştiğini ve CSF'de Aβ42 konsantrasyonlarının azalmasına neden olduğunu göstermektedir.


Basic residues in the T-cell receptor ζ cytoplasmic domain mediate membrane association and modulate signaling.

T-hücre reseptörü (TCR), TCRαβ heterodimer, TCRζ homodimer ve CD3γε ve CD3δε heterodimerden oluşur. TCR ligandı ile etkileşime girdikten sonra T-hücreyi tetikleyen kesin mekanizma hala belirsizdir. Önceki çalışmalar, CD3ε'nin sitoplazmik kuyruğunun temel amino asitlerden zengin bir uzantı (BRS) ile plazma zarına bağlandığını ve bu ayrışmanın fosforilasyonu için gerekli olduğunu bildirmiştir. Bu raporumuzda, TCRζ'nin sitoplazmik kuyruğundaki BRS motiflerinin plazma zarına bağlanmasını sağladığını ve TCR'nin etkileşiminin TCRζ'nin zarından ayrışmasına yol açtığını gösteriyoruz. Bu ayrışma, Lck (lenfosit spesifik protein tirozin kinaz) tarafından TCRζ'nin immün reseptör tirozin bazlı aktivasyon motiflerinin fosforilasyonu ile ancak ζ-zincir ilişkili protein kinaz 70'in bağlanmasıyla gerçekleşmez. TCRζ BRS motiflerine yönelik mutasyonlar, bu zar bağlanmasını bozarak, TCR etkileşimi ile tetiklenen yakın ve uzak tepkileri azaltır. Bu mutasyonlar, TCRζ'nin Lck ile konumunu ve TCR kompleksinin hareketliliğini de değiştirdiği gibi görünüyor. Bu çalışma, TCRζ sitoplazmik alanının tirozin fosforilasyonunun zar bağlanmasını düzenlediğini ve TCRζ BRS motiflerinin işlevsel önemini ortaya koymaktadır.


Policies for alcohol restriction and their association with interpersonal violence: a time-series analysis of homicides in Cali, Colombia.

Arka Plan: Kolombiya'nın Cali şehrinde, kişilerarası şiddet ölümleri yüksek bir orana sahiptir. Alkolla ilgili sorunları azaltmak için çeşitli alkol kontrol politikaları uygulanmıştır. Bu çalışmanın amacı, farklı alkol kontrol politikalarının homcinlik oranındaki değişikliklerle ilişkili olup olmadığını belirlemektir. Yöntemler: 2004-2008 yılları arasında yapılan ekolojik çalışma, zaman serisi tasarımı kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Politikalar, alkol satış ve tüketim kısıtlamalarında değişikliklerle uygulanmıştır. En kısıtlayıcı politikalar, 446 ardışık olmayan gün boyunca 2:00 ile 10:00 saatleri arasında alkolü yasaklamıştır. Orta derecede kısıtlayıcı politikalar, 1277 ardışık olmayan gün boyunca 3:00 ile 10:00 saatleri arasında alkolü yasaklamıştır. Hafif politikalar, 104 ardışık olmayan gün boyunca 4:00 ile 10:00 saatleri arasında alkolü yasaklamıştır. Koşullu otoregresif negatif binomial regresyonlarda, farklı politikaların etkili olduğu farklı dönemlerdeki cinayet ve kazasız yaralanma ölüm oranları karşılaştırılmıştır (trafik olayları hariç). Sonuçlar: Orta derecede kısıtlayıcı politikaların etkili olduğu dönemlerde, en kısıtlayıcı politikaların etkili olduğu dönemlere kıyasla cinayet riski artmıştır [oransal risk oranı (IRR) 1.15, %90 güven aralığı (CI) 1.05-1.26, P=0.012], ve hafif politikaların etkili olduğu dönemlerde, en kısıtlayıcı politikaların etkili olduğu dönemlere kıyasla cinayet riski daha da artmıştır (IRR 1.42, %90 CI 1.26-1.61, P<0.001). Daha az kısıtlayıcı politikalar, kazasız yaralanma ölümleriyle ilişkili değildir. Sonuç: Genişletilmiş alkol satış ve tüketim saatleri, cinayet riskini artırmıştır. Alkolun mevcudiyetine güçlü kısıtlamalar, yüksek cinayet oranlarına sahip topluluklarda kişilerarası şiddet olaylarının incelmesini sağlayabilir.


Effects of SNF1 on Maltose Metabolism and Leavening Ability of Baker's Yeast in Lean Dough.

Yangın mayası (Saccharomyces cerevisiae) için ince hamurda maltoz metabolizması, glikoz baskısı nedeniyle olumsuz etkilenir ve bu da hamurun mayalanmasını geciktirmeye neden olur. Maltoz metabolizmasını iyileştirmek ve mayalama yeteneğini artırmak için glikoz baskısının hafifletilmesi gereklidir. Snf1 protein kinaz, glikoz baskısına yanıt vermek için iyi bilinen ve glikoz baskılı genlerin transkripsiyonu için gerekli olan bir faktördür, bunlar arasında maltoz kullanım genleri (MAL) de bulunur. Bu çalışmada, maltoz kullanım, büyüme ve mayalama özellikleri, MAL genlerinin (MAL62, maltaz kodlayan ve MAL61, maltoz geçirgenliği kodlayan) mRNA seviyeleri ve maltaz ve maltoz geçirgenliği aktiviteleri açısından SNF1'in aşırı ifade ve silinmiş endüstriyel fırın mayası soyağıları inşa edilmiş ve karakterize edilmiştir. Sonuçlar, SNF1'in aşırı ifadesinin glikoz derepresyonunu hafifletmek ve MAL ifade seviyelerini ve enzim aktiviteleri (maltaz ve maltoz geçirgenliği) artırmak için etkili olduğunu göstermektedir. Bu artışlar, endüstriyel fırın mayasının LSMLD ortamı (düşük şekerli model sıvı hamur mayalama ortamı) içinde glikoz ve maltoz içeren bir ortamda maltoz metabolizmasında %18'lik bir artışa ve ince hamurda mayalama yeteneğinde %15'lik bir artışa neden olabilir. Bu bulgular, hızlı mayalama için endüstriyel fırın mayası yetiştirme konusunda değerli içgörüler sunmaktadır.


Review article

Ribozom patolojileri, genetik anormalliklerin ribozom biyogenezinin ve işlevinin bozulmasına neden olduğu, belirli klinik fenotiplere yol açan bir dizi bozukluktur. RPS19 ve diğer ribozom proteinlerini kodlayan genlerde doğuştan mutasyonlar, Diamond-Blackfan anemisi olarak bilinen bir bozukluğa neden olur, bu da hipoplastik, makroositik anemiyi karakterize eder. Normal ribozom biyogenezini gerektiren diğer genlerdeki mutasyonlar, Schwachman-Diamond sendromu, dyskeratoz kongenita, kartilaj saç hipoplazisi ve Treacher Collins sendromu gibi diğer nadir doğuştan sendromlarla ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, 5q- sendromu, mielodispastik sendromun bir alt türü, kromozom 5q'da somatik olarak edinilen bir silinme nedeniyle RPS14 ribozom proteininin haploinsuffisansı ve Diamond-Blackfan anemisine çok benzer bir eritroit fenotiple sonuçlanır. Edinilmiş ribozom işlevindeki anormallikler, insan kanserlerinde daha geniş bir şekilde araştırılmıştır. p53 yolu, protein çevirisi ve genom bütünlüğü için bir gözetim mekanizması sağlar ve ribozom biyogenezindeki kusurlardan kaynaklanır; bu yol, ribosom patolojilerinin birçok klinik özelliğinin kritik bir aracısı gibi görünmektedir. Seçici ribozom biyogenezindeki anormalliklerin belirli klinik sendromlara neden olma mekanizmaları hakkında aydınlatma, bu hastalıklar için yeni tedavi stratejilerine yol açabilir.


PD-L1 expression in human cancers and its association with clinical outcomes

PD-L1, immün baskılayıcı bir molekül olup T hücrelerinin aktivitesini baskılayarak tümörlerin ilerlemesine yol açar. Gastrik kanser, hepatoselüler karcinom, böbrek hücre karcinomu, özofagik kanser, pankreas kanseri, yumurtalık kanseri ve mesane kanseri gibi kanserlerde PD-L1'in aşırı ifadesi, kötü klinik sonuçlarla ilişkilidir. Buna karşılık, meme kanseri ve merkel hücre kanseri gibi kanserlerde PD-L1 ifadesi daha iyi klinik sonuçlarla ilişkilidir. PD-L1 ifadesinin akciğer kanseri, kolon kanseri ve melanomda prognostik değeri tartışmalıdır. PD-1 ve PD-L1'e hedeflenen engelleyici antikorlar, PD-L1'i aşırı ifade eden tümörlere sahip kanser hastalarında çarpıcı yanıt oranları elde etmiştir. Bununla birlikte, kanser immünoterapisi için tek başına öngörücü biyomarker olarak PD-L1'i kullanmak tartışmalıdır, çünkü PD-L1 immünohistokimya boyama tekniğinin düşük doğruluğu vardır. PD-L1 immünohistokimya boyama tekniğinin doğruluğunu etkileyen faktörler şunlardır: İlk olarak, farklı çalışmalarda kullanılan antikorlar farklı duyarlılığa sahiptir. İkinci olarak, farklı çalışmalarda PD-L1 boyama pozitifliği için farklı kesme değerleri kullanılır. Üçüncü olarak, tümörlerde PD-L1 ifadesi homojen değildir ve örnekleme zamanı ve yeri sonuçları etkileyebilir. Bu nedenle, tümör mikro ortamının daha iyi anlaşılması ve gen işaretçisi ve birleştirilmiş endeks gibi diğer biyomarkerlerin kullanımı, PD-1/PD-L1 kontrol noktası engelleyici terapiden yararlanacak hastaları daha iyi tanımlamak için gereklidir.


Primate cytomegaloviruses encode and express an IL-10-like protein.

Bir açık okuma çerçevesi (ORF) ile insan interleukin-10'a (IL-10) benzerlik gösterdiği tespit edildi. IL-10 benzeri protein, insan CMV'nin (HCMV) karşılık gelen UL111A ORF'sinin bir kısmına sahip çoklu splice edilmiş, poliadenilize edilmiş erken gen transkriptinden üretilir. Bağışıklık analizleri, hem doku kültürü hem de RhCMV ile enfekte rhesus makaklarında IL-10 benzeri proteinin ifade edildiğini doğrular. Daha sonra insan, maymun ve Afrika yeşil maymun CMV'lerinde korunmuş ORF'ler tespit edildi ve Towne cinsi HCMV ile enfekte fibroblastlarda tam işlenmiş bir transkript haritalandı. Bu daha önce tanınmayan ORF'nin korunması, proteinin primat CMV'nin persistanlığı ve patogenezinde önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.


Genome Sequencing and Analysis of the Tasmanian Devil and Its Transmissible Cancer

Tasmanya şeytani (Sarcophilus harrisii), en büyük keseli etçil, doğrudan canlı kanser hücrelerinin aktarılması yoluyla ısırık yoluyla yayılan bulaşıcı yüz kanseri nedeniyle tehlike altındadır. Burada, tasmanya şeytani genomunun dizilemesi, montajı ve etiketlenmesini ve bu kanser için iki coğrafi olarak farklı alt klonun tam genom dizilerini açıklıyoruz. Genomik analiz, kanserin ilk olarak bir dişi tasmanya şeytani'den kaynaklandığını ve klonun daha sonra Tasmania'da yayılırken genetik olarak ayrıldığını göstermektedir. Şeytan kanseri genomu, 17.000'den fazla somatik baz değiştirme mutasyonu içerir ve farklı bir mutasyon sürecinin izini taşır. 104 coğrafi ve zaman olarak dağılmış tasmanya şeytani tümörlerinde somatik mutasyonların genotiplendirilmesi, bu parazitik klonal soyağacının evrimini ve yayılımını ortaya koyar, bir coğrafi alanda seçici bir süpürme ile ve diğer nüfuslarda paralel soyağacların varlığı ile kanıtlanmaktadır.


A Temporarily Distinct Subpopulation of Slow-Cycling Melanoma Cells Is Required for Continuous Tumor Growth

Melanomlar yüksek derecede heterojen tümörlerdir, ancak farklı alt popülasyonlarının biyolojik önemi net değildir. H3K4 demetilaz JARID1B (KDM5B/PLU-1/RBP2-H1) biyomarkeri kullanarak, hızla çoğalan ana popülasyondaki yavaş döngülü melanom hücrelerinin küçük bir alt popülasyonunu karakterize ettik. Yalıtılmış JARID1B pozitif melanom hücreleri, yüksek çoğalım yeteneğine sahip bir projenin oluşmasına neden olur. JARID1B'nin baskılanması, ilk olarak tümör büyümesinin hızlanmasına, ardından tükenmeye yol açar, bu da JARID1B pozitif alt popülasyonun sürekli tümör büyümesi için hayati olduğunu gösterir. JARID1B'nin ifadesi dinamik olarak düzenlenir ve hiyerarşik kanser kök hücre modeli izlemez çünkü JARID1B negatif hücreler pozitif hale gelebilir ve hatta seçime bağlı olarak tek bir melanom hücresi bile tümörjenik olabilir. Bu sonuçlar, melanom heterojenliği hakkında yeni bir anlayış ve tümör bakımının dinamik bir süreç olarak, geçici olarak farklı bir alt popülasyon tarafından medyalandığını öne sürmektedir.


A map of human circular RNAs in clinically relevant tissues

Hücresel dairesel RNA'lar (circRNA'lar), baş-son ekleme yoluyla üretilir ve şimdiye kadar incelenen tüm çok hücreli organizmalarda bulunur. Son zamanlarda, circRNA'lar, post-transkripsiyonel düzenleyiciler olarak işlev görebilen büyük bir RNA sınıfı olarak ortaya çıkmıştır. Ayrıca, birçok circRNA'nın dokuya ve aşamaya özgü olarak ifade edildiği gösterilmiştir. Dahası, alışılmadık istikrarı ve ifade özgüllüğü, circRNA'ları klinik biyomarker araştırmaları için önemli adaylar haline getirir. Burada, 20 insan dokusunun bir circRNA ifade kaynağı sunuyoruz: kan damar düz kas hücreleri (VSMC), insan umbilikal damar hücreleri (HUVEC), arter endotel hücreleri (HUAEC), atrium, ven kava, nötrofil, trombosit, beyin kabuğu, plasenta ve mesenkimal kök hücre farklılaşmasında örnekler. Tek bir bağışçının sekiz farklı örneğinde, yüksek dokuya özgü circRNA ifade bulduk. Çemberdışı-çerçeve RNA oranları, birçok circRNA'nın lineer ana transkriptlerinden daha yüksek ifade edildiğini ortaya koydu. Doğrulanmış 71 circRNA'dan bazıları potansiyel biyomarkerler olarak dikkat çekti. Adenosin deaminaz-eksik, şiddetli kombine bağışıklık eksikliği (ADA-SCID) hastalarında ve Wiskott-Aldrich sendromu (WAS) hastalarının örneklerinde, her iki fenotipin moleküler patogeneziyle ilişkili genlerin farklı ifade edilen circRNA'larına dair kanıtlar bulduk. Bulgularımız, insan hastalık mekanizmalarında circRNA'ların değerlendirilmesinin gerekliliğini vurgular. ANA MESAJLAR: 20 klinik olarak ilgili dokunun circRNA kaynağı kataloğu. circRNA ifadesi yüksek dokuya özgüdür. circRNA transkriptleri genellikle lineer ana RNA'lardan daha yüksektir. circRNA'lar, hastalıkla ilişkili genlerde farklı ifade edilebilir.


Arp2/3 complex inhibition radically alters lamellipodial actin architecture, suspended cell shape, and the cell spreading process

Son araştırmalar, hücre kenarının lamellipodal (LP) bölgesinde dendritik aktin sitoskeletini incelemek için aktin filaman nükleatörü ve dal oluşturucusu olan Arp2/3 kompleksinin aktivitesini deneysel olarak azalttı. Burada, bu araştırmaları deniz yıldızı koelomositlerinde farmakolojik olarak Arp2/3 kompleksini inhibe ederek genişletiyoruz; bu hücreler, özellikle geniş LP bölgesine sahip olup buna bağlı olarak aşırı merkezi akış sergileyen hücrelerdir. Işık ve elektron mikroskopisi kullanarak, Arp2/3 kompleksini CK666 ilacı ile inhibe etmenin, LP aktin mimarisini dramatik olarak değiştirdiğini, merkezi akışı yavaşlattığını, askıda tutulan hücrelerde lamellipodal-filopodal şekil değişimine yol açtığını ve hücre yayılmasında yeni bir aktin yapısal düzenlemesi indüklediğini gösteriyoruz. Coelomositlerde CK666 fenotipinin genel bir özelliği, çapraz aktin arklarıydı ve arkanın oluşumu, formin inhibitörü ile engellendi. Ayrıca, CK666 tedavisinin, geniş LP bölgesine sahip diğer hücrelerde, örneğin balık keratositlerinde ve Drosophila S2 hücrelerinde aktin arkları ürettiğini gösteriyoruz. Hipotezimiz, koelomositlerde Arp2/3 kompleksinin inhibisyonu ile görünür hale gelen aktin arklarının, muhtemelen dendritik aktin ağı için bir iskelet görevi gören uzun ana filamanların abartılı bir ifadesi olabileceği yönündedir.


Synergistic Activation of HIV-1 Expression by Deacetylase Inhibitors and Prostratin: Implications for Treatment of Latent Infection

HAART ile tedavi edilen enfekte bireylerde, transkripsiyonel olarak sessiz ancak replikasyon yeteneğine sahip HIV-1 rezervlerinin varlığı, virüsün ortadan kaldırılması konusunda büyük bir engel oluşturmaktadır. Bu hücrelerde HIV-1 gen ifadesinin etkinleştirilmesi ve HAART'ın verimli kullanımı, latent viral rezerv havuzunu azaltmayı amaçlayan bir ek tedavi olarak önerilmiştir. Latent olarak enfekte U1 monositik hücre hattı ve J-Lat T hücre klonları kullanarak, klinik olarak kullanılan histon deasetilaz inhibitörleri (HDACIs) ile prostratin (NF-kappaB'yi indükleyen, tümör oluşturmayan bir nükleer faktör)ın kombinasyonunun güçlü bir sinerjik HIV-1 üretimini etkinleştirdiğimizi gösterdik. J-Lat hücrelerinde, bu sinerjinin en azından kısmen, yanıt vermeyen hücrelerin ifade eden hücre popülasyonuna katılmasıyla ilişkili olduğunu kanıtladık. Prostratin+HDACI kombinasyonu, HIV-1 Majör grup alt türlerini temsil eden en yaygın viral genetik formların 5' Uzun Terminal Tekrar (5'LTR)'ını etkinleştirdi, bu da geçici transfüzyon raporör deneyleri ile gösterildi. Mekanik olarak, HDACIs, prostratin'in indüklediği nükleer NF-kappaB'nin DNA bağlama etkinliğini artırdı ve sitoplazmik NF-kappaB inhibitörü IkappaBalpha'nın parçalanmasını teşvik etti. Ayrıca, prostratin+HDACI tedavisi, U1 viral promotör bölgesinde daha belirgin bir nükleozomal yeniden düzenlemeye neden oldu. Bu daha belirgin yeniden düzenleme, prostratin+HDACI kombinasyon tedavisinden sonra HIV-1 transkripsiyonunun yeniden etkinleştirilmesiyle ilişkiliydi, bu da 5'LTR'ye RNA polimeraz II'nin rekrut edilmesini ve hem başlatılmış hem de uzanmış transkriptleri ölçerek gösterildi. Prostratin+HDACI sinerjisinin fizyolojik önemi, HAART ile tedavi edilen ve virüs yükü tespit edilemeyen hastalardan CD8(+) zenginleştirilmiş periferik kan mononükleer hücrelerde gösterildi. Ayrıca, bu kombine tedavi, benzer hastalardan izole edilmiş dinlenmiş CD4(+) T hücrelerinde viral replikasyonu yeniden etkinleştirdi. Sonuçlarımız, farklı türden proviral aktivatörlerin komb


Centrosome aberrations: cause or consequence of cancer progression?

Birçok insan tümörü, merkezsom anomalilerini gösterir, bu da merkezsom yapısının, çoğaltımının veya ayrışmasının altında yatan bir düzensizliği işaret eder. Merkezsomerler, hücre döngüsü boyunca mikrotübül dizilerini düzenler, böylece hem dokusal mimariyi hem de kromozom ayrışmasının doğruluğunu etkiler. Peki, tümörlerdeki merkezsomal anomalilerin kaynakları nedir ve bunlar kanser ilerlemesi sırasında invazif, genetik olarak dengesiz hücrelerin oluşumuna ne etki eder?


Autonomic neuropathy, QT interval lengthening, and unexpected deaths in male diabetic patients

QT aralıkları, 500 ms ile 1000 ms arasında değişen RR aralıkları üzerinde 13 sağlıklı erkek, 13 diyabetli erkek (otonomik sinir hasarı olmadan ve ile birlikte) ve 13 otonomik sinir hasarı olan erkeklerde ölçüldü. Tüm hastalarda QT ve RR arasında yakın bir doğrusal ilişki vardı. Regresyon çizgisinin eğimi, normal gruptan otonomik sinir hasarı olan grupta anlamlı şekilde daha büyüktü. 32 diyabetli erkek hastada, otonomik disfonksiyonun çeşitli derecelerinde, 3 (2-6 yıl aralığında) yıl sonra tekrarlanan QT ölçümleri yapıldı. QT ve QTC, yaş veya kayıtlar arasındaki zamana bağlı olmaksızın, ikinci ziyarette anlamlı şekilde uzadı, ancak otonomik işlevdeki değişikliklerle ilişkiliydi. 60 yaşın altındaki 71 diyabetli erkeğin izlenmesi 3 yıl sürdü, 13'ü öldü, 8'i beklenmedik şekilde. Otonomik sinir hasarı olan hastalarda, daha sonra ölenlerde QT ve QTC, benzer yaşlara ve diyabet süresine rağmen anlamlı şekilde daha uzundu. Sonuç olarak, diyabetik otonomik sinir hasarında QT/RR aralığı ilişkileri bozulur ve QT uzunluğundaki değişiklikler otonomik işlevdeki değişikliklerle paraleldir. QT aralığı uzamasıyla diyabetik otonomik sinir hasarında beklenmedik ölüm riski arasında bir ilişki olabilir.


Incidence of cancer after immunosuppressive treatment for heart transplantation.

Organ nakli sonrası kullanılan uzun süreli veya yoğun immünosupresif terapi, kanser gelişme riskinin artması ile karmaşıklaşır. Kalp ve kalp-akciğer nakli alıcıları ile böbrek nakli hastaları arasında gözlemlenen çarpıcı farklılıklar, bu durumun önemini vurgular. Kalp hastaları ile böbrek hastaları arasında en belirgin artış, lenfoma vakalarında gözlemlenmiştir. Ayrıca, kalp alıcıları arasında tüm neoplazmaların iki kat daha fazla artışı bulunmuştur, özellikle iç organ tümörleri neredeyse altı kat daha fazla artmıştır. Bu farklılıkların birkaç nedeni olabilir. Kalp allograft alıcıları arasında, akut reddi tersine çevirmek için yoğun immünosupresyon sıkça kullanılır ve en yüksek sayıda kalp nakli, genellikle üçlü tedavi içeren polifarmasinin yaygın olduğu dönemde gerçekleştirilmiştir.


Nucleating actin for invasion

Kanser hücrelerinin çevre dokuya yayılması, metastazın ön koşulu ve ilk adımıdır, ki bu da kanserden kaynaklanan ölümlerin önde gelen nedenidir. İstila edici hücre göçü, invadopodlar ve pseudopodlar gibi çeşitli yapıların oluşumunu gerektirir, bu da özel actin nükleasyon faktörleri tarafından düzenlenen actin montajını gerektirir. İnsan hücrelerinde farklı actin nükleatörleri çeşitliliği vardır, örneğin forminler, spire ve Arp2/3 düzenleyen proteinler, ve liste muhtemelen büyümeye devam edecektir. Kanser hücre fonksiyonunda yer alan çeşitli actin nükleasyon faktörlerinin mekanizmaları üzerine yapılan çalışmalar, nihayetinde istila edici ve metastatik hastalıklar için yeni tedaviler sağlayabilir.


GFI1 and GFI1B control the loss of endothelial identity of hemogenic endothelium during hematopoietic commitment.

Son araştırmalar, embriyonik gelişim sırasında kan hücreleri ve kök hücrelerinin hemajenik endoteliyum öncüllerinden bir süreç olan endoteliyal-kan hücre geçiş (EHT) yoluyla üretildiğini ortaya koymuştur. Bu süreçte hayati öneme sahip olan transkripsiyon faktörü RUNX1'in ana aşağı akıcıları büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada, RUNX1'in doğrudan hedefleri olarak Gfi1 ve Gfi1b'nin tespit edildiğini ve EHT'yi düzenlemede kritik rol oynadıklarını bildiriyoruz. GFI1 ve GFI1B, RUNX1'in yokluğunda, endotel işaretçilerinin aşağı düzenlenmesini ve yuvarlak hücrelerin oluşumunu tetikleyebilir, bu da EHT'yi karakterize eden morfolojik bir değişimdir. Tersine, Gfi1 ve Gfi1b eksikliği olan embriyolardaki kan öncülleri, endotel genlerinin ifadelerini korur. Ayrıca, bu hücreler yumurta kesesi dışına salınmaz ve embriyo dokularına dağılmaz. Birlikte, bulgularımız, hemajenik endoteliyum'dan kan hücreleri üretimine giden ilk adımlarda GFI1 transkripsiyon faktörlerinin kritik ve özel bir rol oynadıklarını göstermektedir.


An RNA-directed nuclease mediates post-transcriptional gene silencing in Drosophila cells.

Çok çeşitli organizmalardan oluşan bir grupta, Caenorhabditis elegans, Drosophila, planaria, hidra, trypanosomlar, mantarlar ve bitkiler yer alır. Bu grupta çift iplikli RNA'ların girişimi, belirli bir diziye bağlı olarak gen ifadelerini inhibe eder. Bu tepkiler, RNA müdahalesi veya post-transkripsiyonel gen susturma olarak adlandırılır ve antiviral savunma, transpozisyonun düzenlenmesi veya gen ifadesinin düzenlenmesinde rol oynayabilir. Bu genetik olgunun arkasındaki mekanizmaları açıklamak için biyokimyasal bir yaklaşım benimsedik. Burada, belirli çift iplikli RNA'ların transfeksiyonu ile kültürlenmiş Drosophila hücrelerinde 'fonksiyon kaybı' fenotiplerinin yaratılabileceğini gösteriyoruz. Bu, eşdeğer hücresel mesaj RNA seviyelerinde belirgin bir azalmayla eşleşir. Transfekte edilmiş hücrelerin özsuyu, yabancı transkriptleri, transfekte edilmiş çift iplikli RNA'ya homolog olarak spesifik olarak parçalayan bir nükleaz aktivitesi içerir. Bu enzim, esansiyel bir RNA bileşeni içerir. Parçalı saflaştırıldıktan sonra, diziye özgü nükleaz, yaklaşık 25 nükleotitlik bir RNA türüne ko-fraksiyonlaşır, bu da enzimin substrat mRNA'larına homoloji yoluyla özgüllüğü sağlayabilir.


Expression of basal cell keratin 15 and keratin 19 in oral squamous neoplasms represents diverse pathophysiologies.

İnsan epitel dokusu, farklı hücre tipi hedeflerine bağlı olarak, farklı tiplerde keratin ifade eder ve bu keratinlerin değişiklikleri hücre özelliklerindeki değişiklikleri temsil eder gibi görünüyor. Oral epitelin temel hücreleri keratin 5 (K5), K14, K15 ve K19'u ifade eder, ancak tümörlerde değişiklikleri net değildir. Bu sorunu ele almak ve olası tanı uygulamalarını araştırmak için, oral squamous hücre kanseri (OSCC) ve squamous intraepithelial neoplazi (SIN) örneklerinde bu keratinin ifadelerini inceledik. 43 OSCC örneği içeren cDNA mikroarray analizi, KRT14'ün hafif derecede upregülasyonunu, KRT15 ve KRT19'un downregülasyonunu ve KRT5'in değişmeyen ifadelerini ortaya koydu. KRT15 ve KRT19'un her kanser örneği arasında büyük farklılıklar vardı. İyi farklılaşmış OSCC, daha fazla KRT15 ve daha az KRT19 ifade etme eğilimindeyken, orta veya kötü farklılaşmış OSCC'de bu durum tersine dönüyordu. KRT15, farklılaşma ile ilişkili keratin KRT13 ile pozitif bir korelasyon içindeydi. Bu gözlemler, immünohistokimyasal inceleme ile daha da araştırıldı. K5 ve K14, tüm 50 OSCC ve 50 SIN örneğinde evrensel olarak ifade edildi. K15 ve K19 genellikle downregüle edilmişti, ancak yaklaşık yarısı örneklerde önemli ölçüde korunmuştu ve farklı ifade desenlerine sahipti. K15'li kanserde iyi farklılaşmış bir fenotip gözlemlendi ve K19'lu kanserde daha invazif tümör önleri daha sık görüldü. Çoğu K19'lu kanser, az SIN ile birlikte gelişti gibi görünüyordu. K19, SIN'da sürekli downregüle edilirken, K15 öncelikle yüksek dereceli SIN'da downregüle edildi. Özetle, K15 ve K19, K5 veya K14'e aksine, hem SIN hem de OSCC'de değişken ifade gösterirler, bu da patogenezi ve biyolojik davranışlarındaki farklılıkları yansıtır ve OSCC ve SIN'ın alt sınıflandırılması için potansiyel işaretçi uygulamaları önerir.


Exosomes in Plasma of Patients with Ovarian Carcinoma: Potential Biomarkers of Tumor Progression and Response to Therapy.

## Arka Plan

Yumurtalık Kanseri (OvCa) olan hastalarda, tümör hücreleri tarafından salınan eksosomlar plazmada bulunur ve tümör ilerlemesinde rol oynayabilir. Bu çalışma, OvCa hastalarının plazmadaki eksosom varlığı/protein içeriği ile hastalık sonucu, standart tedaviye yanıt ve/veya tedaviye direnç arasındaki ilişkiyi inceler.

## Tasarım ve Yöntemler

OvCa hastalarının plazmasından (n=22), iyi huylu tümör hastalarının plazmasından (n=10) veya sağlıklı kontrol grubundan (n=10) eksosomlar ultracentrifüjleme ile saflaştırıldı. Eksosomlar, taramalı elektron mikroskobu ile görüntülendi. Protein içeriği ölçüldü. MAGE 3/6 ve TGF-β1'in eksosomlarda varlığı, batı blot analizleri ile değerlendirildi.

## Sonuçlar

OvCa hastalarının plazmaları, iyi huylu tümör hastaları veya sağlıklı kontrol grubuna kıyasla daha yüksek eksosom protein seviyelerine sahipti (p<0.05). OvCa hastalarının plazmasından izole edilen eksosomlar, TGF-β1 ve MAGE3/6 taşıyordu ve bu, OvCa hastalarını iyi huylu tümör ve sağlıklı kontrol gruplarından ayırıyordu. Yeni teşhis edilmiş hastalarda yüksek eksosom protein seviyeleri gözlemlendi; ancak OvCa'nın ileri evrelerinde, izole edilen eksosomların protein içeriği, erken evrelerdeki hastalara kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti. Kimyoterapi sırasında/sonrasında eksosom seviyeleri değişkenlik gösterdi ve klinik veriler ile eksosom protein seviyelerindeki değişiklikler arasındaki korelasyonlar, eksosom protein içeriğinin OvCa hastalarında tedaviye yanıt ve prognozu tahmin etmede yararlı olabileceğini düşündürmektedir.

## Sonuç

Plazma eksosom seviyelerinin analizi, OvCa hastalarında teşhis ve tedaviye yanıtın izlenmesinde yeni bir yaklaşım sunmaktadır.


Insecticide impregnated curtains to control domestic transmission of cutaneous leishmaniasis in Venezuela: cluster randomised trial.

## Amaç
Leşmaniyazın bulaşımını ölçmek için böcek ilacı ile işlenmiş perdeler kullanmanın etkisini değerlendirmek.

## Tasarım
Kümeler arası rastgele kontrollü deneme: hane halkı anketleri, insanların davranışlarını gözlemleyen bir çalışma, evlerdeki kum sineklerinin yakalama ile entomolojik çalışma.

## Çalışma Alanı
Venezuela'daki Trujillo'nun 14 kentsel sektörü.

## Katılımcılar
Trujillo'daki 569 evin 2913 sakini.

## Müdahale
Sektorler, 12 aylık kütle incidansı temelinde deri leşmaniyazı için kümelenmiş olarak eşleştirildi. Her bir çiftin bir sektörü, lambdacyhalothrin ile işlenmiş polyester perdeler (müdahale grubu) alacak şekilde rastgele atanırken, diğer sektöre böcek ilacı içermeyen perdeler veya hiç perde verilmedi (kontrol grupları). 12 ay sonra bir takip hane halkı anketi gerçekleştirildi.

## Ana Çıktı Ölçümleri
Ev içi kum sineklerinin yoğunluğunda azalma ve 12 aylık klinik vaka incidansı deri leşmaniyazı.

## Sonuçlar
Deri leşmaniyazının bulaşımı ev ortamında gerçekleşti ve 12 aylık incidansı %4'tü. Yakalama başına gece başına ortalama kum sinekleri sayısı 16 idi. Takipten sonra, müdahale grubunda 12 aylık deri leşmaniyazı incidansı %0 iken, kontrol grubunda böcek ilacı içermeyen perdeler alan altı çiftte %8'lik bir incidans görüldü (ortalama fark 8, %95 güven aralığı 4.22-11.78; P=0.001). Müdahale grubunda kum sinekleri sayısında önemli bir azalma görüldü (2 v 15, ortalama fark 13 kum sinekleri yakalama başına; 9-17; P<0.001).

## Sonuç
Böcek ilacı ile işlenmiş perdeler, ev içi deri leşmaniyazı bulaşımını önlemede yüksek bir koruma derecesi sağlar.


Chronic pancreatitis is essential for induction of pancreatic ductal adenocarcinoma by K-Ras oncogenes in adult mice.

Pankreas duktal adenokarsinom (PDA), insanlarda en ölümcül kanser türlerinden biri, sıklıkla somatik K-Ras onkogenlerinin etkinleşmesiyle ilişkilidir. Rapor ettiğimizde, endojen K-Ras(G12V) onkogeninin embriyotik akinar/centroakinar hücrelerinde seçici ifadesi, pankreas intraepitel neoplazıları (PanIN) ve invazif PDA'ya yol açar, bu da PDA'nın akinar/centroakinar hücreleri veya öncüllerinin duktal benzeri hücrelere farklılaşmasıyla ortaya çıktığını öne sürer. Şaşırtıcı bir şekilde, yetişkin fareler K-Ras(G12V)-indüklenen PanIN'ler ve PDA'ya karşı dirençlidir. Ancak bu fareler hafif kronik pankreatitle zorlanırsa, tam spektrum PanIN'ler ve invazif PDA geliştirirler. Bu gözlemler, yetişkinlikte PDA'nın genetik (örneğin, somatik K-Ras mutasyonları) ve nongenetik (örneğin, doku hasarı) olayların bir kombinasyonundan kaynaklandığını öne sürmektedir.


Relative roles of direct regeneration versus paracrine effects of human cardiosphere-derived cells transplanted into infarcted mice.

# Neden Çoklu Biyolojik Mekanizmalar Kardiyak Hücre Tedavisinin Etkinliğine Katkıda Bulunur?

En belirginleri, nakledilen hücrelerden doğrudan kalp kası ve kan damarı rejenerasyonu ile karşılaştırıldığında, dokunun korunmasını ve/veya endojen onarımın işe alınmasını teşvik eden parakrin güçlendirme.

# Amaç

İnsan kardiyak öncül hücreleri, kardiosferler (CSps) olarak veya CSp'den türetilen hücreler (CDCs) olarak kültürlenmiş olarak, canlı organizmalarda doğrudan kardiyak rejenerasyon yeteneğine sahip oldukları gösterilmiştir. Burada, CDC nakli sırasında parakrin etkiler ve doğrudan hayatta kalan nakledilen hücrelerin farklılaşmasının göreceli önemini karakterize ettik ve araştırdık.

# Yöntem ve Bulgular

In vitro, insan yetişkin CSps ve CDCs'nin medyasında birçok büyüme faktörü bulundu; CDC'li medya, yeni doğan sıçan ventrikül myositleri üzerinde antiapoptotik etkiler gösterdi ve insan atık damar endotel hücreleri üzerinde proangiojenik etkiler. Canlı organizmalarda, insan CDCs, akut miokard enfarktüsü modeli olan aynı SCID fare modeline nakledildiklerinde, daha önce işlev iyileştirmesi ve dokusal rejenerasyon üretmesi olduğu gösterildiği için, vascular endotel büyüme faktörü, hepatosit büyüme faktörü ve insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) salgıladılar. Peri-enfarkt bölgeye CDC enjeksiyonu, Akt'in ifadesini artırdı, apoptotik oranı ve caspase 3 seviyesini azalttı ve kılcal damar yoğunluğunu artırdı, bu da genel olarak daha yüksek dokusal direnç gösterdi. Gözlenen etkilerin insan-özgü hücre sayısına göre genel kılcal damar yoğunluğu ve miokardiyel yaşayabilirlik artışlarına göre, doğrudan farklılaşma, gözlemlenen etkilerin %20 ile %50'sini nicel olarak açıklıyor.

# Sonuç

Nakledilen CDCs'ler, kardiyak ve angiojenik farklılaşmaya kendiliğinden bağlılıkları ile birlikte, "rol modelleri" olarak hizmet eder, endojen rejenerasyonu işe alır ve dokunun izemik strese karşı direncini iyileştirir


The IC(50) of anti-Pfs25 antibody in membrane-feeding assay varies among species.

Plasmodium falciparum yüzey proteini 25 (Pfs25), bulaşıcı engelleme aşıları (TBV'ler) için bir adaydır. Pfs25'e karşı antikorlar, membran besleme testlerinde oosit gelişimini engeller ve biz antikor seviyesi ile aktivite arasında bir korelasyon gösterdiğimizi kanıtladık. Bu çalışmada, Pfs25'e özgü IgG'leri saflaştırdık, antikor seviyesini mikrogram/mililitreye dönüştürdük ve oosit gelişiminin %50'sini engellemek için gereken antikor miktarını (IC50) belirledik. Mouse, tavşan, maymun ve insan için IC50 değerleri sırasıyla 15,9, 4,2, 41,2 ve 85,6 mikrogram/mililitre olarak bulundu ve türler arası farklılıklar anlamlıydı. Tavşan, maymun ve insan kaynaklı Pfs25 antikorları, 6 fare monoklonal antikoruna karşı farklı rekabet kalıpları gösterdi ve dört türdeki antikorların aviditesi de farklıydı. Bu veriler, hayvan çalışmalarından elde edilen TBV adaylarının etkinliği hakkındaki bilgilerin insan aşılamasına aktarılmasının zor olabileceğini göstermektedir.


Single-Cell RNA-Seq Reveals Dynamic, Random Monoallelic Gene Expression in Mammalian Cells

Her iki alelin ifadesi, genellikle diploid hücre popülasyonlarının analizlerinde gözlemlenir, ancak tek hücre düzeyinde genomu geniş çapta ele alan alel ifade desenleri üzerine çalışmalar eksiklik gösterir. Burada, CAST/EiJ × C57BL/6J arka planı olan fare preimplantasyon embriyolarının bireysel hücrelerinde küresel alel ifade analizlerini sunuyoruz. Otosomal genlerin %12 ile %24'ü arasında tek alellik ifade keşfettik ve iki alelin ifadesi bağımsız olarak gerçekleşiyor. Tek alellik ifade rastgele ve dinamik görünüyor çünkü yakından ilişkili embriyonik hücreler arasında önemli varyasyon var. Olgun hücrelerde benzer tek alellik ifade desenleri de gözlemlendi. Alel ifade analizimiz ayrıca babanın X kromozomunun de novo inaktivitesini de gösteriyor. Sonuç olarak, bağımsız ve rastgele alel transkripsiyonu, memelilerde bol miktarda rastgele tek alellik ifadeyi üretir.


Lipopolysaccharide-dependent prostaglandin E(2) production is regulated by the glutathione-dependent prostaglandin E(2) synthase gene induced by the Toll-like receptor 4/MyD88/NF-IL6 pathway.

Makrofajlar iltihap sırasında büyük miktarda PGE(2) üretir. Bu lipit aracı çeşitli bağışıklık yanıtlarını düzenler. PGE(2), makrofajları etkiler ve TNF-alfa ve IL-12 gibi sitokinlerin üretimini inhibe eder. Membran bağlı glutatyon bağımlı PGE(2) sentaz (mPGES), siklooksijenaz-2 ile PGE(2) biyosentezinin son enzimi olarak gösterilmiştir. Burada, mPGES'i, makrofajlarda LPS tarafından indüklenen bir molekül olarak tanımladık. mPGES ifadesi, Toll-like reseptör 4 veya MyD88 eksikliği olan farelerde LPS tarafından indüklenmedi. Ayrıca, NF-IL6 eksikliği olan farelerde ne mPGES ifadesi ne de LPS'ye yanıt olarak PGE(2) biyosentezi gözlemlendi, bu da mPGES'in LPS'ye yanıt olarak ifadesinin Toll-like reseptör 4/MyD88/NF-IL6 bağımlı bir sinyal yoluyla düzenlendiğini gösterir. mPGES-eksik fareler yarattık ve mPGES'in in vivo rolünü inceledik. Fareler, LPS'ye yanıt olarak PGE(2) üretiminin artmasında bir artış göstermedi. Bununla birlikte, LPS'ye bağlı enflamatuar sitokin üretiminin azalmasında veya LPS'ye bağlı şok yanıtında normal bir tepki göstermediler. Bu nedenle, mPGES, LPS tarafından indüklenen PGE(2) biyosentezinde kritik bir rol oynar, ancak enflamatuar yanıtların düzenlenmesinde gereksizdir.


A microRNA feedback loop regulates global microRNA abundance during aging.

Yaşlanma sırasında birçok mikroRNA (miRNA) ifadeleri değişir, özellikle çeşitli organizmalar ve dokularda küresel olarak azalır. Ancak, bu değişimin mekanizmaları veya biyolojik önemi hakkında çok az bilgi vardır. Biz, C. elegans yaşlanmasında miRNA transkripsiyonu ve işlenmesini kontrol eden gen ağını araştırdık. Bulduklarımıza göre, miRNA biyosentezi genleri, transkripsiyon faktörleri ve yaşlanma ile ilişkili miRNA'larla yüksek düzeyde ağ oluşturur. Özellikle, yaşam süresini etkileyen ve kendisi yaşlanma sırasında yukarı düzenlenen miR-71, yaşlanma sırasında alg-1/Argonaute'un post-transkripsiyonel olarak baskılamasını sağlar. mir-71 işlev kaybı mutantlarında ALG-1 miktarının artması, küresel miRNA ifadesinin artmasına neden olur. İlginç bir şekilde, bu mutanlar, gen ifadesinde yaygın bir düzenlenmedeki artış ve genel yaşam süresinde değişkenlik miktarının azalması da dahil olmak üzere, yaygın bir mRNA ifade bozukluğu gösterir. Bu nedenle, bir organizmanın ömrü boyunca birikmiş hasarın sonucu olarak sıklıkla düşünülen ilerleyici moleküler düşüş, kısmen yaşlanma ile ilişkili düşüşe yönelik miRNA yönlendirilmiş bir mekanizma tarafından açıklanabilir.


Early lymphocyte expansion is severely impaired in interleukin 7 receptor-deficient mice

Interleukin 7 (IL-7), B hücre öncüllerinin, timo hücrelerinin ve olgun T hücrelerinin çoğalmasını, yüksek afinite alıcısı (IL-7R) ile etkileşime girerek uyarır. Ayrıca, B ve T hücre gelişimi sırasında IL-7 ve alıcısının rolünü araştırmak için IL-7R geni açısından eksiklikli fareler oluşturduk. Mutasyonlu fareler, timik ve periferik lenfosit hücreliliğinde önemli bir azalmaya sahiptir. IL-7R-eksiklikli farelerde lenfosit öncül popülasyonlarının analizleri, mutasyonun etkilediği tam gelişim aşamalarını tanımlar ve erken lenfosit gelişimi sırasında IL-7R'nin kritik bir rol oynadığını ortaya koyar. Önemli olarak, bu çalışmalar, T hücre reseptörü gen yeniden düzenlenmesinin başlamasından önce gerçekleşen timosit genişleme aşamasının, yüksek afinite IL-7 alıcısına bağımlı ve bu alıcı tarafından medyalandığını gösterir.


Immune Activation with HIV Vaccines

HIV'e karşı güvenli ve etkili bir aşı geliştirmek, HIV-AIDS araştırmasındaki en önemli ve zorlu hedeflerden belki de biridir. Son zamanlarda, poxvirüs vektör prime ve kabuk proteini artırma stratejisi kullanılarak yapılan ilerlemeler, HIV enfeksiyonunu önleyebilecek bir aşı kavramını kanıtladı (1) ve dayanıklılığı ve etkinliği artırmak için yaklaşımlar şu anda planlama aşamasında (2). Ancak, rAd5 (3-5) bazlı iki aşı kavramının sonuçları, bu tür aşıların HIV enfeksiyonuna karşı duyarlılığı artırabileceği potansiyel büyük bir soruna işaret etti. Bu, aynı zamanda, bu sorunun diğer geliştirilmekte olan rAd5 vektörlerine veya diğer vektör tabanlı aşılara da yayılıp yayılmayacağı sorusunu da gündeme getirdi.


Distribution of dystrophin- and utrophin-associated protein complexes during activation of human neutrophils.

## Amaç
Dystrofinler, utrofinler ve ilişkili proteinleri, non-kas dokularında yapısal ve sinyalleme rolleri oynar; ancak nötrofillerde bu proteinlerin tanımlanması araştırılmamıştı. Bu nedenle, dinlenmiş ve formil-metiyonil-leu-fenilalanin (fMLP) ile aktive edilmiş insan nötrofillerinde dystrofin ve utrofin gen ürünlerinin ve dystrofine ilişkili proteinlerin (yani beta-dystroglikan, alfa-sintrofin ve alfa-dystrobrevin-1 ve -2) aktin filamentleri ile ilişkisini karakterize ettik.

## Malzemeler ve Yöntemler
Dinlenmiş ve fMLP ile aktive edilmiş insan nötrofilleri, immuno-blot ve konfokal mikroskop analizi ile incelendi. Protein komplekslerinin varlığını doğrulamak için immuno-precipitasyon testleri yapıldı.

## Sonuçlar
Immuno-precipitasyon testleri ve konfokal analiz, dinlenmiş ve aktive edilmiş nötrofillerde iki dystrofine ilişkili protein kompleksi olduğunu gösterdi: İlkinde Dp71d/Dp71Delta(110)(m) ve dystrofine ilişkili proteinler (beta-dystroglikan, alfa-sintrofin, alfa-dystrobrevin-1 ve -2) bulunurken, ikincisinde Up400, Dp71d/Dp71Delta(110)(m) yerine, dystrofine ilişkili protein komplekslerinin (DAPC) merkezi bileşeni olarak yer alır. Konfokal analiz ayrıca, fMLP ile aktive olma sürecinde F-aktin tabanlı yapılar içinde Dp71d/Dp71Delta(110)(m) ve DAPC'nin, Up400 ise DAPC'nin alt hücrelere yeniden dağıtıldığını gösterdi.

## Sonuç
Çalışmamız, dinlenmiş ve fMLP ile tedavi edilmiş insan polimorfonüklearlarda Dp71d/Dp71Delta(110)(m) veya Up400 ile ilişkili DAP'lerden oluşan iki protein kompleksinin varlığını ortaya koydu. Bu komplekslerin aktin sitoplazmik iskeleti ile etkileşimi, chemotaksis sürecine dinamik katılımlarını gösterir.


Global and regional burden of hospital admissions for severe acute lower respiratory infections in young children in 2010: a systematic analysis

ARKA PLAN Dünya çapında genç çocuklarda şiddetli akut alt solunum yolu enfeksiyonlarından (ALRI) kaynaklanan yıllık hastane yatışları ve hastanede ölümlerin sayısı bilinmemektedir. 2010 yılında bu tür enfeksiyonlardan kaynaklanan yatış ve ölümlerin oranını tahmin etmeyi amaçladık. YÖNTEMLER Şiddetli ve çok şiddetli ALRI'dan kaynaklanan genç çocuklarda (5 yaşın altındakiler) yatış oranlarını, yaş ve bölgeye göre ayrıştırarak, 1 Ocak 1990 ile 31 Mart 2012 tarihleri arasında yayınlanan çalışmaların sistematik bir incelemesi ve 28 adet yayınlanmamış nüfus temelli çalışmaların verileriyle tahmin ettik. Bu yatış oranlarını 2010 yılı için nüfus tahminlerine uygulayarak, o yıl genç çocuklarda şiddetli ALRI nedeniyle dünya ve bölgesel yükü hesapladık. Şiddetli ve çok şiddetli ALRI nedeniyle hastanede ölüm oranlarını, hastaneye dayalı çalışmaların vaka ölüm oranlarıyla birleştirerek tahmin ettik. BULGULAR 89 uygun çalışma belirledik ve 2010 yılında dünya çapında genç çocuklarda 11,9 milyon (güven aralığı %95: 10,3-13,9 milyon) şiddetli ve 3,0 milyon (2,1-4,2 milyon) çok şiddetli ALRI vakasının hastaneye yatışına neden olduğunu tahmin ettik. Erkeklerde kızlara göre daha yüksek bir oran gözlemlendi, bu cinsiyet farkı Güney Asya çalışmalarında en belirgin şekilde görüldü. 37 hastane çalışmasından elde edilen vaka ölüm oranları verilerine dayanarak, genç çocuklarda yaklaşık 265.000 (güven aralığı %95: 160.000-450.000) hastanede ölüm olduğunu tahmin ettik. Bu ölümlerin %99'u gelişmekte olan ülkelerde gerçekleşti. Bu nedenle veriler, şiddetli ALRI'nin dünya çapında sağlık hizmetlerine önemli bir yük oluşturduğunu ve genç çocuklarda hastaneye yönlendirme ve yatışın önemli bir nedeni olduğunu göstermektedir. Hastane erişiminin iyileştirilmesi ve cinsiyet ve kırsal durumla ilgili eşitsizliklerin azaltılması, bu enfeksiyonla ilişkili ölümleri önemli ölçüde düşürebilir. Ciddi hastalığı toplum temelli yönetmek, pnömoni ölümlerini ve sağlık eşitsizliklerini azaltmak için önemli bir tamamlayıcı strate


Identification of a novel p53 functional domain that is necessary for mediating apoptosis.

p53'in apoptozu tetikleme yeteneği, spesifik DNA bağlama aktivitesine bağlıdır; ancak transaktivite eksik p53(Gln22-Ser23), hala apoptozu tetikleyebilir. Daha önce, p53'in 23 ve 97 arasındaki bölgede bu aktivite için gerekli olduğunu gösterdik. N-terminalin daha hassas bir alanını haritalamak için bir çaba içindeyken, N-terminalin ilk 23 amino asidinin silinmesi, p53'in apoptozu tetiklemesini zayıflatır, ancak tamamen ortadan kaldırmaz. Şaşırtıcı bir şekilde, p53(Delta1-42), N-terminalin ilk 42 amino asidini ve daha önce tanımlanan aktivasyon alanını içermeyen, apoptozu tetikleme yeteneğini, hatta vahşi tip p53'den daha yüksek bir seviyede korur. Daha kapsamlı bir silme, N-terminalin ilk 63 amino asidini ortadan kaldırır ve p53'i tamamen apoptozu aracılık etmekten alıkoyar. Ayrıca, hem p53(Delta1-42) hem de p53(Gln22-Ser23)'in, hücre içi p53 hedeflerinin bir alt kümesini aktive edebildiğini bulduk. Ayrıca, 53 ve 54 numaralı amino asitlerin, hem p53(Delta1-42) hem de p53(Gln22-Ser23)'in hem apoptoz hem de transkripsiyonel aktiviteleri için kritik olduğunu gösterdik. Bu veriler birlikte, 43-63 numaralı amino asitlerin arasında hem apoptoz alanı hem de başka bir transkripsiyonel aktivasyon alanı olduğunu öne sürüyor. Bu nedenle, p53(Gln22-Ser23) ve p53(Delta1-42)'nin apoptoz aktivitesinin hala transkripsiyona bağlı olduğunu varsayıyoruz.


Risk of breast cancer in relation to blood lipids: a prospective study of 31,209 Norwegian women

Bu ileri düzey çalışmada, kan lipidleri ve meme kanseri riski arasındaki ilişki incelendi. 1977 ve 1983 yılları arasında, 20 ila 54 yaşları arasındaki 31.209 Norveçli kadın, Norveç Ulusal Sağlık Kontrol Hizmetleri tarafından gerçekleştirilen bir sağlık taramasına katıldı. Tarama, bir anket, antropometrik ölçümler ve toplam serum kolesterol (TC), trigliserit (TG) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü analiz etmek için alınan oruçsuz kan örneklerini içeriyordu. Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, Friedewald formülü kullanılarak hesaplandı. Takip süresi yedi ila 13 yıl boyunca, Norveç Kanser Kaydı'na bağlanarak 302 meme kanseri vakası tespit edildi. Bazı bilinen meme kanseri risk faktörleri için ayarlamadan sonra, TC'nin en yüksek çeyrekte olan kadınların göreceli riski, en düşük çeyrekte olan kadınlara kıyasla 0.87 (95% güven aralığı [GA]=0.61-1.23) idi. Karşılıklı riskler ve GA'lar TG için 0.82 (GA=0.58-1.16), HDL için 1.02 (GA=0.73-1.42) ve LDL için 0.93 (GA=0.67-1.29) idi. Toplam nüfusta veya 50 yaşından önce veya sonra teşhis edilen verilere göre meme kanseri riski ve kan lipidleri arasında bir ilişki bulunamadı.


Involvement of lysosomal dysfunction in autophagosome accumulation and early pathologies in adipose tissue of obese mice

Obezitenin otofaji hızlandırıp hızlandırmadığı ya da baskılayıp baskılamadığı hala tartışmalı. Adipoz dokudaki otofajinin düzenlenmesinde bozulmayı ve obezite ile ilişkili adipoz dokunun patolojilerindeki rolünü aydınlatmak için, hem in vivo hem de in vitro lizozom fonksiyonu, proteaz olgunlaşması ve aktivitesi üzerine odaklandık. Öncelikle, obez adipoz dokuda otofagosom oluşumunun hızlandığını, ancak otofajik temizlemenin bozulduğunu gösterdik. Ayrıca, obez adipoz dokuda protein ve aktivite seviyeleri CTSL (katepsin L) baskılanırken, CTSB (katepsin B) aktivitesi önemli ölçüde arttı. Buna ek olarak, obez adipoz dokuda hücre yaşlanması ve inflamasomlar aktif hale geldi. 3T3L1 adipositlerinde CTSL'nin indirgenmesi otofajik temizlemenin bozulmasına, CTSB'nin ifadesinin artmasına, hücre yaşlanmasının teşvik edilmesine ve inflamasomların aktif hale gelmesine yol açtı. CTSB'nin artışı ek inflamasom aktivitesini teşvik etti. Bu nedenle, obez adipoz dokuda gözlemlenen lizozom bozukluğunun otofajik temizlemenin düşmesine ve otofagosom birikimine yol açtığını öneriyoruz. Aynı zamanda, lizozom anomalileri, CTSL fonksiyonunun bozulması ve CTSB'nin telafi edici aktivitesinin aktif hale gelmesi, hücre yaşlanmasına ve inflamasomların aktif hale gelmesine neden oldu. Bulgularımız, lizozom bozukluğunun obez adipoz dokunun erken patolojilerinde yer aldığını güçlü bir şekilde öne sürüyor.


ARNO regulates VEGF-dependent tissue responses by stabilizing endothelial VEGFR-2 surface expression.

## Amaçlar
Vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF), endotel hücrelerinin geçirgenliği, proliferasyonu ve göçü gibi süreçleri uyarıp, iskemik hastalıklarda önemli bir rol oynayan angiogenezi uyarır. ADP-ribozilasyon faktörü (ARF) nükleotit bağlanma sitesi açıcı (ARNO) (cytohesin-2), ARF GTPazlarının hücresel sinyalleşmesinde önemli rol oynayan bir guanin değişimi faktörüdür. Ancak, ARNO'nun VEGF bağımlı endotel süreçlerindeki rolü daha önce belgelenmemiştir. Bu nedenle, ARNO'nun VEGF bağımlı endotel hücre aktivitesinde ve dolayısıyla geçirgenlikte bir rolü olup olmadığını araştırdık.

## Yöntem ve Bulgular
ARNO ifadesi, in vitro endotel hücrelerinde RT-PCR, western blot ve immifluoresans ile, ayrıca ex vivo fare aortasında immünohistokimyasal boyama ile gözlemlendi. SecinH3 (cytohesin inhibitörü) veya ARNO siRNA ile tedavi, VEGF bağımlı Akt aktivitesini (fosforilasyonlu Akt algılayarak) ve in vitro endotel hücre proliferasyonunu (MTT azaltma ölçümü ile) engelledi. Ayrıca, ARNO baskılanması, fare (C57BL/6) kremaster kasındaki damarların (in vivo) VEGF ile indüklenen geçirgenliğini, FITC-dextran sızdırılmasıyla ölçerek azalttı. Dahası, ARNO baskılanması, bağlayıcı ile indüklenen vasküler endotel büyüme faktörü reseptörü-2 (VEGFR-2) yüzey ifadesinin, içerme ve parçalanmasının hızlanmasını, akış sitometri ve western blot ile değerlendirilerek sağladı.

## Sonuç
Bulgularımız, ARNO'nun endotel hücrelerde VEGFR-2 içerme düzenlemesi yoluyla VEGF bağımlı angiogenezin başlatılmasında önemli ve yeni bir rol oynadığını göstermektedir, bu da Akt yolunun aktivitesini, damar geçirgenliğini ve nihayetinde endotel hücre proliferasyonunu tetikler. Bu nedenle, ARNO, endotel sinyalleşmesinde ve angiogenezde yeni ve kritik bir oyuncu olabilir.


Effects of Hypoxia and Oxidative Stress on Expression of Neprilysin in Human Neuroblastoma Cells and Rat Cortical Neurones and Astrocytes

Alzheimer Hastalığı'nın (AD) patogenezinin, beyin içinde β-amyloid peptidi (Aβ) dıştaki birikimiyle karakterize edildiği son zamanlarda, iskemya ve inme gibi vasküler bozukluklarla bağlantısı bulunmuştur. Aβ, beyinde sürekli olarak amiloid öncül proteini (APP) tarafından üretilir ve β ve γ-secretazlar tarafından parçalanır, ve bazı Aβ türleri nöronlar için toksiktir. Beyin, proteolitik parçalanma yoluyla Aβ'yi ortadan kaldırmak için endojen bir mekanizmaya sahiptir ve zink metalloproteinaz neprilisin (NEP), Aβ konsantrasyonunu düzenlemede kritik bir düzenleyicidir. NEP'in baskılanması Alzheimer Hastalığı'na yatkınlığa neden olabilir. İnsan nöroblastoma NB7 hücreleri ve sıçan birincil korteks nöronlarında hipoksinin ve oksidatif stresin Aβ parçalayan enzim NEP'in ifade ve aktivitesine etkilerini karşılaştırarak, hipoksinin hem protein hem de mRNA düzeylerinde NEP ifade ve aktivitesini azalttığını, ancak astrositlerde hipoksinin NEP mRNA ifade düzeyini artırdığını gösterdik.


Genetics and Beyond – The Transcriptome of Human Monocytes and Disease Susceptibility

ARKA PLAN Variabilite insan gen ifadelerinde, gen dizisi değişkenliği ve fenotipler arasında bir bağlantı kurabilir; ancak, tek başına veya genetiklerle birlikte, ifade özellikleri üzerinde de etki edebilen ve fizyolojik ve hastalık süreçlerinde kritik bir rol oynayan nongenetik varyasyonlar da olabilir.

YÖNTEM/ANA BULGULAR Gen ifadelerinin genel variabilitesine daha iyi bir bakış açısı elde etmek için, bağışıklık ile ilişkili hastalıklar ve aterosklerozda önemli bir rol oynayan dolaşımdaki monositlerin transkriptomunu 1.490 akraba olmayan bireyde değerlendirdik ve 675.000'den fazla SNP ile 10 yaygın kardiyovasküler risk faktörü ile ilişkisini inceledik. 12.808 ifade edilen genin 2.745 ifade nicel özelliği loku (P<5,78x10(-12)) tespit edildi, bunların çoğu (yüzde 90) cis-düzenlenmişti. Geniş kapsamlı analizler, lipidler, vücut kitle indeksi veya kan basıncı ile ilgili genom genişlikli ilişki çalışmalarında tespit edilen ilişkilere, monosit ifade seviyesinin loku üzerinden bir aracılık sağladığı nadiren uyumlu olduğunu gösterdi. Çalışma düzeyinde (P<3,9x10(-7)), en az bir risk faktörü ile anlamlı olarak ilişkili 1.662 ifade özelliği (yüzde 13,0) tespit edildi. Genom genişlikli etkileşim analizleri, genetik değişkenlik ve risk faktörlerinin çoğunlukla eklemsel olarak gen ifadelerine etki ettiğini önerdi. İfade özelliklerinin korelasyon yapısı nedeniyle, risk faktörlerinin variabilitesi, biyolojik ve klinik öneme sahip olabilecek sınırlı sayıda bağımsız gen ifadesi ile karakterize edilebilir. Örneğin, sigara içme ile ilişkili ifade özellikleri, sigara içmekten çok daha güçlü bir şekilde karotid ateroskleroz ile ilişkiliydi.

SONUÇLAR/ÖNEM Bu çalışma, monosit transkriptomunun, hastalık patoloji ve risk değerlendirmesi için ilgili genetik ve nongenetik etkilerin güçlü bir entegratörü olduğunu göstermektedir.


Molecular mechanisms of (-)-epicatechin and chlorogenic acid on the regulation of the apoptotic and survival/proliferation pathways in a human hepatoma cell line.

Beslenme polifenolları, kronik hastalıkların riskinin azaltılmasıyla ilişkilendirilmiştir, ancak koruma için kesin moleküler mekanizmalar hala belirsizdir. Bu çalışma, (-)-epikatekin (EC) ve klorojenik asit (CGA) ile insan karaciğer kanseri hücre hattı (HepG2) üzerinde apoptoz ve hayatta kalma/proliferasyon yollarının düzenlenmesinin etkisini incelemeyi amaçlamıştır. 18 saatlik EC veya CGA tedavisi, hücre yaşanabilirliği üzerinde hafif bir etkiye sahipti ve reaktif oksijen türlerinin oluşumunu azalttı, ve EC tek başına hücre proliferasyonunu teşvik ederken, CGA glutatyon seviyelerini artırdı. Fenoller, apoptoz için kaspaz kaskadını tetiklemedi ve Bcl-xL veya Bax'ın ifade seviyelerini etkilemedi. Ana hayatta kalma sinyalleri AKT/PI-3-kinaz ve ERK'nin sürekli aktivasyonu, EC ile tedavi edilen hücrelerde, CGA ile maruz kalan hücrelerde değil, gösterilmiştir. Bu veriler, EC ve CGA'nın apoptozda hiçbir etkisi olmadığını ve HepG2'de oksidatif hasara karşı hücresel içsel toleransı ya proliferasyon yollarını etkinleştirerek veya antioksidan potansiyelini artırarak artırabileceğini göstermektedir.