Inflammatory cytokines in depression: neurobiological mechanisms and therapeutic implications.

Artan kanıtlar, iltihaplı sitokinlerin hem tıbbi olarak hasta hem de tıbbi olarak sağlıklı bireylerde depresyonun gelişimine katkıda bulunduğunu göstermektedir. Sitokinler, gelişim ve normal beyin fonksiyonu için önemlidir ve nörodevlet ve nörotransmiter sistemlerini etkileyerek davranış değişikliklerine yol açma yeteneğine sahiptir. Akut olarak, iltihaplı sitokin yönetimi veya doğuştan bağışıklık sisteminin etkinleştirilmesi, enerji tasarrufu sağlayarak enfeksiyonla mücadele veya yaralanma sonrası iyileşmeyi teşvik eden adaptif davranış yanıtları üretir. Bununla birlikte, kronik yüksek iltihaplı sitokin maruziyeti ve nörotransmiter sistemlerindeki kalıcı değişiklikler, nöropsikiyatrik bozukluklar ve depresyona yol açabilir. Sitokin davranış etkilerinin mekanizmaları, beyinlerde iltihaplı sinyal yollarının etkinleştirilmesine ve monoamin, glutamat ve nöropeptit sistemlerindeki değişikliklere ve beyin türetilmiş nörotrofik faktör gibi büyüme faktörlerinin azalmasına neden olur. Ayrıca, iltihaplı sitokinler, depresyonun gelişimine katkıda bulunan çevresel (örneğin, çocukluk travması, obezite, stres ve kötü uyku) ve genetik (fonksiyonel gen polimorfizmleri) faktörlerin aracıları olabilir. Bu inceleme, spesifik gen polimorfizmlerinin ve nörotransmiter sistemlerinin, sitinle ilişkili depresyonun belirli semptom boyutlarına karşı koruma veya savunmasızlık sağladığını araştırmaktadır. Ayrıca, iltihaplı sitokin sinyalizasyonunu hedefleyen veya sitokinlerin beyinlerdeki nörotransmiter sistemlerine etkilerinin önlenmesini veya tersine çevrilmesini tartışan potansiyel terapötik stratejiler de ele alınmaktadır.


Sputum inflammation predicts exacerbations after cessation of inhaled corticosteroids in COPD.

GOLD Kılavuzları, hafif ila orta derecede KOAH olan hastalarda inhalasyon kortikosteroidleri (İKS) uygulamamasını önerir. Bununla birlikte, birçok hasta İKS kullanmakta ve bazı hastalarda, İKS tedavisi durdurulması, solunum fonksiyonunda bozulmaya ve eksantrasyon oranlarının artmasına neden olabilmektedir. Ne yazık ki, doktorlar, İKS tedavisini güvenle durdurabilecekleri hastaları bilmemektedirler.

AMAÇ: İKS durdurulmasının ardından KOAH eksantrasyonlarını öngören faktörleri belirlemek.

YÖNTEMLER: İKS tedavisi sırasında, 68 KOAH hastasında bronkodilatör sonrası spirometri, göğüs boşluğu ölçümü ve sağlık durumu değerlendirmesi gerçekleştirilmiştir. Ayrıca, balgam hücre farklılaşmaları, leukotrien B(4) süpernatantı, eozinofil katyonik protein, mieloperoksidaz, serum C-reaktif protein ve çözünür iç hücre bağlanma molekülü, idrarda desmosin ve balgamda hemoksijenaz-1, TNF-α, RANTES, IL-5, IL-10, IL-12, IL-13, TGF-β ve IFN-γ mRNA seviyeleri değerlendirilmiştir.

İstatistiksel Analiz: Eksantrasyon süresini sonuç değişkeni olarak kullanarak Cox regresyon analizleri, İKS durdurulmasının ardından KOAH eksantrasyonlarını öngören önemli risk faktörlerini belirlemek için gerçekleştirilmiştir.

SONUÇLAR: Daha yüksek balgam % eozinofil, daha yüksek balgam MPO/nötrofil seviyesi, KOAH semptomlarının daha uzun sürmesi, 40 paket-yıl sigara içme ve İKS'nin Kasım, Aralık veya Ocak aylarında durdurulması, İKS durdurulmasının ardından KOAH eksantrasyonlarını yaşamaya yönelik tek değişkenli modelde anlamlı risk faktörleri (hepsi p<0,05) olarak bulunmuştur. Çok değişkenli modelde, tüm faktörler, balgam MPO/nötrofil seviyesi hariç, bağımsız tahminciler olarak kanıtlanmıştır.

SONUÇ: Hafif ila orta derecede KOAH'da inhalasyon kortikosteroidlerinin güvenle durdurulup durdurulamayacağına dair kararlar, özellikle eozinofil sayıları


Peroxisome proliferator-activated receptor alpha activation decreases metastatic potential of melanoma cells in vitro via down-regulation of Akt.

AMAÇ Peroksizom proliferatör aktif reseptörleri (PPAR), lipit ve glikoz metabolizmasını düzenler, ancak son zamanlarda kanser karşıtı özellikleri de araştırılmaktadır. Daha önce, PPARα liganı fenofibratın, canlı organizmada melanom tümörlerinin metastazını önleyen etkisini bildirdik. Burada, fenofibratın olası moleküler mekanizmalarını araştırdık. DENEYSEL YÖNTEM Bu çalışmada, fare (B16F10) ve insan (SkMell88) melanom hücre hatlarının monolayer kültürleri, yumuşak agar deneyi ve hücre göçü deneyi kullanıldı. Ayrıca, fenofibrate'in etkisine yanıt olarak PPARα ifadesini ve transkripsiyonel aktivitesini analiz etmek için Batı blot ve liciferaz tabanlı raporör sistemi kullanıldı. SONUÇLAR Fenofibrat, B16F10 ve SkMel188 hücrelerinin Transwell kameralarında göçünü ve yumuşak agar'da kolon oluşumunu engelledi. Bu etkiler, PPAR inhibitörü GW9662 ile tersine çevrildi. Batı blot analizi, fenofibrat uygulanan hücrelerde zaman bağımlı olarak Akt ve dış sinyal düzenlenmiş kinaz 1/2 (ERK1/2) fosforilasyonunun azalmasını ortaya koydu. B16F10 hücre hattında sürekli aktif Akt mutantu ifade eden bir hücre hattı, fenofibrata dirençliydi. Buna karşılık, Akt geninin siRNA ile susturulması, B16F10 hücrelerinin göç yeteneğini azalttı. Ayrıca, fenofibrat, proapoptotik ilaç staurosporin'e karşı B16F10 hücrelerini güçlü bir şekilde hassaslaştırdı, bu da fenofibrat'in indüklediği Akt işlevinin azalmasının, bu deneysel modelde metastatik potansiyeli engellemedeki rolünü desteklemektedir. SONUÇlar, PPAR'a bağlı fenofibrat'in antimetastatik etkinliğinin, Akt fosforilasyonunun azalmasını içerdiğini göstermektedir ve bu ilacın takviyesinin, melanom kemoterapisinin etkinliğini artırabileceğini öne sürmektedir.


PHC3, a component of the hPRC-H complex, associates with E2F6 during G0 and is lost in osteosarcoma tumors

Polyhomeotik-benzer 3 (PHC3), insan polikrom gen ailesinin yaygın olarak ifade eden bir üyesi ve insan polikrom kompleksi hPRC-H'nin bir parçasıdır. Normal hücrelerde, PHC3 hem hPRC-H kompleksi bileşenleriyle hem de transkripsiyon faktörü E2F6 ile ilişkili olduğunu bulduk. Farklıleşen ve tam olarak dolu hücrelerde, PHC3 ve E2F6, heterokromatin'e bağlanan polikrom cisimlerine benzeyen nokta benzeri bir desende nükleer kolokalizasyon gösterdi. Bu nokta benzeri desen, proliferatif hücrelerde görülmedi, bu da PHC3'ün G0'da hedef promotörleri işgal edip susturduğu bilinen E2F6-polikrom kompleksi'nin bir parçası olabileceğini düşündürmektedir. Önceki gen kaybı heterozigotliği (LoH) analizleri, PHC3'ün içeren bölgenin insan osteosarcoma tümörlerinde sık sık LoH geçirdiğini göstermiştir. Normal kemik ve insan osteosarcoma tümörlerini inceledikğinde, 56 osteosarcoma tümörünün 36'sında PHC3 ifadesinin kaybını bulduk. Sekans analizi, 15 primer osteosarcoma tümörünün 9'unda PHC3'ün mutasyona uğradığını ortaya koydu. Bu bulgular, PHC3'ün kaybının tümör oluşumunu teşvik edebileceğini ve hücrelerin G0'da kalabilme yeteneğini bozabileceğini öne sürmektedir.


Germinal center T follicular helper cell IL-4 production is dependent on signaling lymphocytic activation molecule receptor (CD150).

CD4 T hücre yardımı, germinal merkezlerin (GC) oluşumu ve bakımı için kritik öneme sahiptir ve T foliküler yardımcı (T(FH)) hücreler, bu süreçte gerekli olan CD4 T hücre alt kümesidir. CD4 T hücrelerinde Sinyal Lenfosit Aktivasyon Molekülü (SLAM)-ilişkili protein (SAP [SH2D1A]) ifadesi, GC gelişimi için esastır. Bununla birlikte, SAP eksikliği olan fareler, ortak T(FH) yüzey işaretçileri olarak tanımlanan T(FH) farklılaşmasında sadece hafif bir kusur gösterir. CXCR5(+) T(FH) hücreleri, GC'ler içinde ve T/B hücre bölgeleri sınır bölgelerinde bulunur. Bu çalışmada, GC ile ilişkili T foliküler yardımcı (GC T(FH)) hücrelerin, CXCR5 ve GL7 epitopunun eşzamanlı ifadesi ile tanımlanabileceğini gösteriyoruz, bu da T(FH) ve GC T(FH) popülasyonlarının fenotipik ve işlevsel analizini mümkün kılıyor. GC T(FH) hücreleri, daha da polarize T(FH) hücrelerinin işlevsel olarak ayrı bir alt kümesidir, B hücre yardım kapasitesi artırılmış ve T(H)2 bağımsız bir şekilde IL-4 üretme yeteneği özelleştirilmiştir. Şaşırtıcı bir şekilde, SAP eksikliği olan farelerde GC T(FH) hücre alt kümesi yoktur ve SAP(-) T(FH) hücreleri, IL-4 ve IL-21 üretmede kusurludur. Ayrıca, SLAM (Slamf1, CD150), SAP sinyalleşimi kullanan bir yüzey reseptörü, GC T(FH) hücreleri tarafından IL-4 üretimi için özellikle gerekli olduğunu gösteriyoruz. GC T(FH) hücreleri, B hücrelere en iyi yardım için IL-4 ve -21 üretimine ihtiyaç duyar. Bu veriler, SAP bağımlı SLAM aile reseptörü sinyalleşmesinin karmaşıklığını ortaya koyar ve GC CD4 T hücrelerinde IL-4 üretimini sağlamak için SLAM reseptör bağlanmasının önemli bir rol oynadığını ancak T(FH) hücre ve GC T(FH) hücre farklılaşmasında rol oynamadığını gösterir.


High cardiovascular mortality in Russia cannot be explained by the classical risk factors. The Arkhangelsk study 2000

1990'ların başından beri, Rusya'da halk sağlığı durumu, son derece yüksek bir ölüm oranı ve önemli ölçüde azalan yaşam beklentisi ile karakterize edilmiştir. Kardiyovasküler hastalıklar, ölümün ana nedeni olarak kalmıştır. Bu dönemde Rusya'da sadece birkaç büyük nüfus çalışması gerçekleştirilmiştir. 1999-2000 yılları arasında Rusya'nın Arkhangelsk şehrinde, 18-75 yaşları arasında toplam 1968 erkek ve 1737 kadın, sağlık anketine katılmıştır. Araştırma, klasik kardiyovasküler risk faktörlerinin (aile öyküsü, sigara kullanımı, kan basıncı ve kan lipidleri) yanı sıra genel sağlık değişkenlerinin değerlendirilmesini içermektedir. Makale, koroner kalp hastalığı için cinsiyet özel risk faktörlerine ilişkin verileri sunmaktadır. Kardiyovasküler ölüm oranı Rusya'da yüksek olsa da, Arkhangelsk'deki tüm yaş gruplarındaki erkek ve kadınların koroner kalp hastalığı riski (Framingham risk skoru ve Norveç risk skoru), Batı Avrupa ve ABD'deki çalışmalarla karşılaştırıldığında daha düşüktür. Verilerimiz, Rusya'daki yüksek kardiyovasküler ölüm oranının sadece klasik koroner kalp hastalığı risk faktörleri tarafından değil, aynı zamanda diğer faktörler tarafından da yönlendirilebileceğini göstermektedir.


Wnt7a/Fzd7 Signalling Directly Activates the Akt/mTOR Anabolic Growth Pathway in Skeletal Muscle

Wnt7a, reseptörü Fzd7 aracılığıyla sinyaller, düzlemsel hücre polaritesi yolunu etkinleştirir ve kemik kasının simetrik genişlemesini sağlayarak onarımını artırır. Olgunlaşmış kas liflerinde, Wnt7a'nın Fzd7'ye bağlanmasının doğrudan Akt/mTOR büyüme yolunu etkinleştirdiğini gözlemledik, bu da kas lifinin hiperplazisini tetikler. Önemli olan, Fzd7 reseptör kompleksinin Gα(s) ve PI(3)K ile ilişkili olduğu ve bu bileşenlerin Wnt7a'nın Akt/mTOR büyüme yolunu myotublarda etkinleştirmesi için gerekli olduğu yönündedir. Wnt7a-Fzd7'nin bu yolu etkinleştirmesi, IGF reseptörünün etkinleştirilmesinden tamamen bağımsızdır. Bu deneyler birlikte, Wnt7a-Fzd7'nin kas genetiği ilerleme aşamalarında farklı yolları etkinleştirdiğini ve kemik kasında Wnt7a ve reseptörü Fzd7 için bir non-kanonik anabolik sinyal yolunu tanımladığını gösterir.


Four newly located pseudouridylate residues in Escherichia coli 23S ribosomal RNA are all at the peptidyltransferase center: analysis by the application of a new sequencing technique.

Yeni bir teknik, herhangi bir RNA molekülünde pseudouridil (psi) kalıntılarının kolayca belirlenmesi için geliştirildi. Yöntem, psi kalıntılarını benzersiz bir şekilde tanımlamak için iki bilinen modifikasyon işlemini kullanır. İlk prosedür, tüm U benzeri ve G benzeri kalıntıların N-siklohexil-N'-beta-(4-metilmorfolinium)etilkarbodiimid p-tosilat (CMC) ile reaksiyona sokulmasını ve ardından tüm CMC gruplarının, psi'nin N3'üne bağlı olanlar hariç, alkali ile kaldırılmasını içerir. Bu, ters transkripsiyonu durdurur ve bir jel bandı oluşturur, bu da U kalıntısını tanımlar. İkinci prosedür, uridin spesifik hidrazinolizidir, bu da RNA zincirini tüm U kalıntılarında kırar ve ters transkripsiyonu yaptıktan sonra bir jel bandı oluşturur. Psi kalıntıları, hidrazinolizine dirençli olduğu için kırılmaz ve ters transkripsiyonu durdurmaz. Bu, psi kalıntılarının bir bandın olmamasına yol açar. Birleştirilmiş yöntem, psi'yi 5-metiluridin, 4-tiouridin, uridin-5-oksiasetik asit ve 2-tio-5-metilaminometiluridin'den de ayırt edebilir, bu da E. coli 23S RNA ve tRNA türlerinde bu modifiye bazların belirli konumlarda bulunduğu bilinen örneklerin işlenmesiyle gösterilir. Bu prosedürle, E. coli 23S RNA'da dört yeni psi konumu keşfedildi ve biri çürütüldü. Dört yeni psi kalıntısı, hepsi peptidil transferaz halkası içinde veya 2-3 kalıntı mesafesinde bulunur, bu nedenle peptidil transferaz merkezinde işlevsel ve/veya yapısal bir rol oynayabilirler. (ÖZET 250 KELİMEYLE KESİLDİ)


Pharmacological characterization of 1-(5-chloro-6-(trifluoromethoxy)-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (JNJ-42041935), a potent and selective hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor.

Hipoksiye duyarlı faktör (HIF) prolyl hidroksilaz (PHD) enzimler, anemi, ülseratif kolit ve izkemik ve metabolik hastalıklar dahil olmak üzere çeşitli hastalıkların tedavisinde yeni hedefler temsil eder. PHD'nin yeni bir küçük molekül inhibitörü, 1-(5-kloro-6-(triflorometoksi)-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilik asit (JNJ-42041935), yapı temelli ilaç tasarım yöntemleri aracılığıyla tanımladık. JNJ-42041935'in farmakolojisi, enzim, hücre ve bütün hayvan sistemlerinde araştırıldı ve diğer literatürde tanımlanan PHD inhibitörleri ile karşılaştırıldı. JNJ-42041935, 2-oksoglutarat rekabetçi, tersine çevrilebilir ve seçici bir PHD enzimi inhibitörü olarak güçlü bir aktiviteye (pK(I) = 7.3-7.9) sahipti. Ayrıca, JNJ-42041935, seçici PHD inhibisyonunun, yüksek dozlarda (50 μg/kg i.p.) bir dış kaynaklı eritropoietin reseptör agonisinin etkisini karşılaştırmak için bir enflamasyon indüklenmiş anemi modelinde ratlarda kullanıldı. JNJ-42041935 (100 μmol/kg, 14 gün boyunca günde bir kez) enflamasyon indüklenmiş anemiyi tersine çevirmede etkiliydi, oysa eritropoietin hiçbir etki göstermedi. Sonuçlar, JNJ-42041935'in yeni bir farmakolojik araç olduğunu ve PHD inhibisyonunu araştırmak için kullanılabileceğini ve PHD inhibitörlerinin enflamasyon indüklenmiş aneminin tedavisinde büyük bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.


Three-Dimensional Modeling and Quantitative Analysis of Gap Junction Distributions in Cardiac Tissue

Gap bağlantılar, kalp dokusundaki hücreler arası iletişimin temel bir rolünü oynar. Hipertrofi ve iskemiye dahil çeşitli kalp hastalıkları, gap bağlantılarının mekansal düzenlenmesindeki değişikliklerle ilişkilidir. Önceki çalışmalar, gap bağlantı düzenlemelerini görselleştirmek için iki boyutlu optik ve elektron mikroskopisi uyguladı. Normal kardiyomiyositlerde, gap bağlantılarının öncelikle hücre uçlarında bulunduğu, ancak daha merkezi bölgelerde de bulunabileceği tespit edildi. Bu çalışmada, yüksek çözünürlüklü tarama konfokal mikroskopisi ve görüntü işleme tekniklerini kullanarak bu yaklaşımları üç boyutlu gap bağlantı yeniden yapılandırması yönünde genişlettik. Kardiyomiyositlerin ana eksenleri boyunca yoğunluk profillerinin analizine dayalı olarak gap bağlantı dağılımlarının nicel karakterizasyonu için yöntemler geliştirdik. Analizler, hücre uçlarındaki gap bağlantı polarizasyonunu ve yoğunluk profillerinin istatistiksel görüntü anlık momentlerini karakterize etti. Yöntemimiz, rat ventriküler myokardda test edildi. Analizimiz, gap bağlantı dağılımları hakkında yeni nicel veriler sağladı. Özellikle, analiz, polarizasyon, sapma ve kurtosis açısından dağılımların önemli değişkenlik gösterdiğini ortaya koydu. Bu yöntemin, mevcut görsel incelemeye dayalı yaklaşımların bir nicel alternatifini sağladığını ve özellikle mühendislik ve hastalıklı myokardın karakterizasyonu için uygulamalara sahip olduğunu düşünüyoruz. Ayrıca, bu verilerin kardiyak iletimin hesaplamalı modellemesinde iyileştirilmiş girdi sağlayacağını öneriyoruz.


Clonally derived human embryonic stem cell lines maintain pluripotency and proliferative potential for prolonged periods of culture.

Embriyonik kök (EK) hücre hatları, insan blastositlerden türetilmiştir ve tüm üç embriyonik germ tabakasından türeçler oluşturma gelişimsel potansiyele sahiptir, hatta uzun süreli kültürden sonra bile. Burada, H9.1 ve H9.2 insan EK hücre hatlarının klonal türetilmesini açıklıyoruz. H9.1 ve H9.2 EK hücre hatlarının klonal türetildiği sırada, ebeveyn EK hücre hattı H9, zaten 6 ay boyunca sürekli olarak kültürlenmişti. Ek 8 aylık kültürden sonra, H9.1 ve H9.2 EK hücre hatları: (1) aktif olarak çoğalmaya devam etti, (2) yüksek seviyelerde telomeraz ifade etti ve (3) normal kromozom yapısını korudu. Telomer uzunlukları, biraz değişken olsa da, yüksek geçişli H9.1 ve H9.2 hücrelerde 8-12 kb arasında tutuldu. Yüksek geçişli H9.1 ve H9.2 hücreleri, SCID-beige farelerinde tüm üç embriyonik germ tabakasından türeçler içeren teratomlar oluşturdu. Bu sonuçlar, tek insan EK hücresinin çoklu potansiyeli, uzun süreli kültür sırasında çoklu potansiyelin korunması ve kültürlenmiş insan EK hücrelerinin uzun süreli kendini yenileme özelliklerini göstermektedir. İnsan EK hücrelerinin olağanüstü gelişimsel potansiyeli, çoğalabilme kapasitesi ve kromozom istikrarı, onları yetişkin hücrelerden ayırmaktadır.


Autosomal dominant lateral temporal epilepsy: two families with novel mutations in the LGI1 gene.

AMAÇ LGI1 genindeki lezyonlar, otosomal baskın yan temporal epilepsi (ADLTE) ile ilişkili birkaç ailede son zamanlarda tanımlanmıştır. ADLTE, yan temporal başlangıç belirtileri gösteren kısmi nöbetlerle karakterizedir, bunlara sık tekrarlayan işitsel aura dahildir. Burada, iki yeni tespit edilen ADLTE ailesinde klinik ve genetik analizlerin sonuçlarını rapor ediyoruz. YÖNTEMLER ADLTE semiyolojisine işaret eden iki aile tanımladık. Değerlendirme, ayrıntılı bir tıbbi öykü ve nörolojik muayene ile birlikte DNA koleksiyonunu içeriyordu. Her iki ailedeki etkilenen bireylerin LGI1 geninin kodlayıcı dizisinin mutasyonları için incelendi. SONUÇLAR Her hasta kısmi nöbetlerin bir geçmişine sahipti, genellikle daha erken dönemde ikincil genelleme ile birlikte. Her iki ailedeki etkilenen bireylerin yaklaşık üçte ikisi, semiyolojinin yan temporal lobun başlangıç belirtisiyle tutarlı olduğu durumlarda, işitsel aura bildirdi. Her iki ailede de LGI1'de yeni mutasyonlar tespit edildi. Bir ailedeki etkilenen bireylerde 329. konumda tek nükleotit silme (del 329C) tespit edilirken, ikinci ailedeki hastalar 435. konumda nonsinonim bir varyasyon, C435G'ye sahipti. SONUÇlar, LGI1 geninde iki yeni mutasyonu tanımladık. Bu iki ailenin fenotipleri, diğer ADLTE akrabalarıyla benzerlik gösteriyor, çünkü etkilenen bireylerin yaklaşık üçte biri işitsel aura yoktu. Sonuçlarımız, kısmi nöbetlerin öyküsü varsa ve semiyoloji yan temporal lobun başlangıç belirtisiyle tutarlıysa, LGI1 mutasyonlarının düşünülmesi gerektiğini daha da destekliyor.


Identification of Senescent Cells in the Bone Microenvironment.

Hücre yaşlanması, hücrelerin metabolik olarak aktif kalmasına rağmen bölünmeyi durdurup ve farklı fenotipik değişikliklere uğrayan temel bir mekanizmadır, bunlar arasında p16Ink4a'nın upregülasyonu, derin sekretorik değişiklikler, telomerin kısalması ve perisentromerik satelit DNA'nın dekondeşmesi yer alır. Yaşlanma ile birlikte çoklu dokularda biriken bu hücreler ve işlevsiz faktörleri, yani yaşlanma ilişkili sekretorik fenotip (SASP), yaşa bağlı dejeneratif patolojilerin önlenmesinde umut verici hedefler olarak giderek daha fazla tanınmaktadır, bunlara kemik erimesi de dahildir. Ancak, kemik mikroortamında yaşlanma ile birlikte senescansız hale gelen hücre türü (türleri) büyük ölçüde anlaşılamamıştır, çünkü önceki çalışmalar hücre kültürüne odaklanmıştır. Bu nedenle, genç (6 ay) ve yaşlı (24 ay) farelerde, kemik/kemik iliğinden hızlıca izole edilmiş, in vitro kültür olmadan yüksek oranda zenginleştirilmiş hücre popülasyonlarında senesans ve SASP işaretçileri ölçüldü. Hem dişi hem de erkeklerde, gerçek zamanlı nicel polimeraz zincir reaksiyonu (rt-qPCR) ile p16Ink4a ifadesi yaşlanma ile birlikte anlamlı şekilde arttı; B hücreleri, T hücreleri, myeloid hücreler, osteoblast öncülleri, osteoblastlar ve osteositler dahil. Ayrıca, perisentromerik satelit DNA'nın büyük ölçekli açılması olan yaşlanma ilişkili distansiyonun (SADS) in vivo ölçümü, yaşlı kemik kabuklarında gençlere kıyasla daha fazla senesanslı osteosit olduğunu (11% vs. 2%, p < 0.001) ortaya koydu. Ayrıca, yaşlı farelerin birincil osteositleri, gençlere kıyasla altı kat daha fazla (p < 0.001) telomer işlev bozukluğu odakları (TIF) içeriyordu. Yaşlı kemiklerde senesanslı osteositlerin birikimiyle uyumlu olarak, osteositlerden ve bazı myeloid hücrelerden birden fazla SASP işaretçisi, yaşlanma ile birlikte genç kemiklere kıyasla anlamlı şekilde arttı. Bu veriler, yaşlanma ile birlikte kemik mikroortamındaki çeşitli hücre hatlarından bir alt kümenin senesc


Changes in white blood cells and platelets in children with falciparum malaria: relationship to disease outcome.

Falciparum sıtmaya sahip endemik bölgelerde beyaz kan hücreleri ve trombositlerdeki değişiklikler hakkında çok az bilgi vardır. 230 sağlıklı çocuktan, 1369 hastaneye yatırılan semptomatik sıtma olan çocuktan ve 1461 diğer tıbbi durumları olan çocuktan beyaz kan hücresi sayımı (WCC) ve trombositleri ölçtük. Sıtma olan çocuklar, topluluk kontrol grubuna kıyasla daha yüksek bir WCC'ye sahipti ve lökositoz, daha genç yaş, derin nefes alma, şiddetli anemi, trombositopeni ve ölümle güçlü bir şekilde ilişkiliydi. WCC, pozitif kan kültürüyle ilişkili değildi. Sıtma olan çocuklarda, yüksek lenfosit ve düşük monosit sayıları, ölümle bağımsız olarak ilişkiliydi. Sıtma olan çocuklarda, 56,7%inde trombosit sayısı 150 x 109/l'den azdı ve bu, yaş, prostrasyon ve parazit yoğunluğu ile ilişkiliydi, ancak kanama problemleri veya ölümle ilişkili değildi. Ayrıca, sıtma olan çocuklarda ortalama trombosit hacmi, diğer tıbbi durumları olan çocuklara kıyasla daha yüksekti. Bu, periferik trombosit yıkımına yanıt olarak kemik iliğinden erken salınımı yansıtabilir. Bu nedenle, lökositoz, falciparum sıtmada hem şiddeti hem de ölümü, bakteriyemi olup olmamasına bakılmaksızın, ilişkiliydi; oysa trombositopeni, çok yaygın olmasına rağmen, kötü sonuçla ilişkili değildi.


Microenvironmental regulation of biomacromolecular therapies

Moleküler terapilerin çeşitli hastalıkların tedavisinde büyük bir ilgisi vardır ve bu, akıllı ilaç taşıyıcıları tasarlayarak hedefe özgü ve kontrollü bir şekilde biyoaktif makromoleküllerin (örneğin, proteinler, antikorlar, DNA ve küçük müdahale edici RNA) teslim edilmesini sağlamak için kapsamlı çabalar yapılmasına neden olmuştur. Buna karşılık, hedef hücrenin bulunduğu mikro ortamın etkisi ve bu etkinin biyomakromoleküler terapilerin başarısına nasıl etki edebileceği yeterince takdir edilmemiştir. Hücre nişinin dış hücre matrisi (ECM) bileşeni özellikle önemlidir, çünkü birçok hastalık ve yaralanma normal ECM mimarisini, hücrelerin ECM'ye bağlanmasını ve sonraki hücre aktivitelerini bozar. Bu inceleme, ECM ve ECM-hücre etkileşimlerinin hücrelerin biyoaktif makromoleküllere verdiği tepki üzerindeki önemini tartışacak ve bu bilgilerin yeni ilaç teslim sistemleri tasarımı için yeni kriterlere nasıl yol açabileceğini önerecektir.


Homocysteine Induces Trophoblast Cell Death with Apoptotic Features1

Hipermetilcisteinemi, alışılmadık kürtajlar, plasental ayrışma veya enfarktüsler, preeklampsi ve/veya intrauterin büyüme gecikmesi yaşayan kadınlarda olası bir risk faktörü olarak önerilmiştir. Ancak, homocisteinin altında yatan patojenik mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir. Bu çalışmada, homocisteinin in vitro trofoblast gonadotropin salgısını etkileme ve hücre ölümünü tetikleme yeteneği araştırılmıştır. İlk insan trofoblast hücrelerinde, homocistein tedavisi (20 μmol/L) hücre düzleşmesi ve büyümesi, psedopodların uzanması ve hücre vaküolizasyonu ile sonuçlanmıştır. Hücre ayrışması, apoptoz ve nekroz teşvik edilmiştir. In situ nick uç etiketlemesi ile DNA bozulması araştırılmış ve M30 CytoDEATH, apoptoz hücrelerinin sitoplazmasında seçici olarak boyanmak için kullanılmıştır. Mitokondrilerden sitoplazmaya sitokrom c'nin salınımı ve agaroz jelde DNA kırılması araştırılmıştır. Homocistein, cistein değil, trofoblast apoptozunu tetiklemiş ve insan korionik gonadotropin salgısını önemli ölçüde azaltmıştır. Bu bulgular, trofoblast hücre ölümünün, homocisteinin plasental hastalıklarla ilişkili gebelik komplikasyonlarına neden olabilecek patojenik bir mekanizma olabileceğini düşündürmektedir.


Intrahippocampal administration of an androgen receptor antagonist, flutamide, can increase anxiety-like behavior in intact and DHT-replaced male rats.

Testosteron (T) ve 5α indirgenmiş metaboliti dihidrotestosteron (DHT), kaygı benzeri davranışları azaltabilir; ancak bu etkilerin altında yatan mekanizmalar henüz belirlenmemiştir. İlk olarak, T'nin kaygı benzeri davranışları, DHT'nin eylemleri aracılığıyla azalttığını varsaydık, o zaman gonadektomi (GDX) kaygı benzeri davranışları artırır, bu etki sistemik DHT yönetimiyle tersine çevrilebilirdi. İkinci olarak, T ve DHT'nin kısmen hippocampusta içsel androgen reseptörleri aracılığıyla kaygı benzeri davranışları azalttığını varsaydık, o zaman androgen reseptörü antagonisti flutamid, doğrudan hippocampusa uygulandığında, bütün ve DHT değiştirilmiş, ancak GDX olmayan erkek sıçanların kaygı benzeri davranışlarını artırmalıydı. Boş veya flutamid içeren eklemeler, bütün, GDX veya GDX ve DHT değiştirilmiş sıçanların dorsal hippocampusa doğrudan uygulandı, 2 saat test edilmeden önce açık alan, yükseltilmiş artı labirent veya savunma dondurmada. GDX sıçanları, bütün veya DHT değiştirilmiş sıçanlara kıyasla daha fazla kaygı benzeri davranış sergiledi. Bütün ve DHT değiştirilmiş sıçanlarda hippocampusa flutamid uygulandı, bu da bütün ve DHT değiştirilmiş kontrol gruplarına kıyasla daha fazla kaygı benzeri davranışa neden oldu. Bununla birlikte, flutamid tek başına GDX sıçanlarının kaygı benzeri davranışlarını artırmadı. Bu bulgular birlikte, androjenlerin erkek sıçanların kaygı benzeri davranışlarını kısmen DHT'nin hippocampusta androgen reseptörleri üzerindeki eylemleri aracılığıyla azalttığını göstermektedir.


Cardiovascular risk and events in 17 low-, middle-, and high-income countries.

ARKA PLAN Daha fazla %80'i kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklanan ölümler, düşük ve orta gelirli ülkelerde meydana geldiği tahmin edilmektedir, ancak nedenleri bilinmemektedir. YÖNTEMLER 17 ülkede (3 yüksek gelirli, 10 orta gelirli ve 4 düşük gelirli ülke) 628 kentsel ve kırsal topluluktan 156.424 kişi işe aldık ve laboratuvar testleri kullanmadan risk faktörü yükünü nicel olarak ölçmek için geçerli bir puan olan INTERHEART Risk Puanı ile kardiyovasküler risklerini değerlendirdik (yüksek puanlar daha fazla risk faktörü yükünü gösterir). Katılımcılar, ortalama 4.1 yıl boyunca kardiyovasküler hastalık ve ölüm olaylarını izlemek için takip edildi. SONUÇLAR INTERHEART Risk Puanının ortalaması yüksek gelirli ülkelerde en yüksekti, orta gelirli ülkelerde orta seviyedeydi ve düşük gelirli ülkelerde en düşüktü (P<0,001). Bununla birlikte, kardiyovasküler nedenlerden kaynaklanan ölüm, miokard enfarktüsü, inme veya kalp yetmezliği gibi büyük kardiyovasküler olayların oranları, yüksek gelirli ülkelerde orta ve düşük gelirli ülkelere kıyasla daha düşüktü (3.99 olay/1000 kişi-yıl vs. 5.38 ve 6.43 olay/1000 kişi-yıl, sırasıyla; P<0,001). Ölüm oranları da yüksek gelirli ülkelerde en düşüktü (yüksek gelirli, orta gelirli ve düşük gelirli ülkelerde sırasıyla %6.5, %15.9 ve %17.3; P=0.01). Kentsel topluluklar, kırsal topluluklara kıyasla daha yüksek bir risk faktörü yüküne sahipti, ancak kardiyovasküler olayların oranları daha düşüktü (4.83 olay/1000 kişi-yıl vs. 6.25 olay/1000 kişi-yıl, P<0.001) ve ölüm oranları (13.52% vs. 17.25%, P<0.001). Önleyici ilaçların kullanımı ve revaskülarizasyon prosedürleri, yüksek gelirli ülkelerde orta ve düşük gelirli ülkelere kıyasla


Increased density of tumor-associated macrophages is associated with decreased survival in advanced thyroid cancer.

tiroid kanserlerinde tümörle ilişkili makrofajlar (TAM'lar) bulunur, ancak kanser ilerlemesindeki rolleri bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı, iyi farklılaşmış (WDTC), kötü farklılaşmış (PDTC) ve anaplastik tiroid kanserleri (ATC) örneklerinde TAM yoğunluğunu karakterize etmek ve TAM yoğunluğunu klinik patolojik parametrelerle ilişkilendirmektir. İmmunohistokimya, WDTC (n=33), PDTC (n=37) ve ATC (n=20) örneklerinden makrofaj spesifik işaretçiler kullanılarak doku mikroarray kesitlerinde gerçekleştirildi. Elektronik tıbbi kayıtlar, klinik ve patolojik verilerin toplanması için kullanıldı. PDTC hastalarının takip bilgileri 0-12 yıl boyunca mevcuttu. Toplamda, 33 WDTC'den 9'u (27%), 37 PDTC'den 20'si (54%) ve 20 ATC'den 19'u (95%) CD68(+) TAM yoğunluğunda artış gösterdi (> veya = 10/0.28 mm(2); WDTC vs. PDTC, P=0.03; WDTC vs. ATC, P<0.0001; PDTC vs. ATC, P<0.002). PDTC'de artan TAM'lar, PDTC'de düşük yoğunluklu TAM'lara kıyasla kapsül istilası (P=0.034), ekstranodal yayılma (P=0.009) ve kanserle ilişkili daha düşük hayatta kalma (P=0.009) ile ilişkilendirildi. Sonuç olarak, gelişmiş tiroid kanserlerinde TAM yoğunluğu artmaktadır. PDTC'de yüksek yoğunluklu TAM'ların varlığı, istila ve kanserle ilişkili daha düşük hayatta kalma ile ilişkilidir. Bu sonuçlar, TAM'ların tümör ilerlemesini kolaylaştırabileceğini öne sürmektedir. Tiroid tümör hücrelerine özgü hedeflere yönelik yeni tedaviler test edilirken, TAM'ların tiroid kanseri davranışını modüle etme potansiyelini göz önünde bulundurmak gerekecektir.


Blockade of Tim-1 and Tim-4 Enhances Atherosclerosis in Low-Density Lipoprotein Receptor-Deficient Mice.

## Amaç
T hücre immünoglobulin ve mukozal alan (Tim) proteinleri, birçok bağışıklık hücresinde ifade edilir, apoptotik hücrelerdeki fosfatidilserin (PS) tanır ve maliyetimleyici veya koinhibitör olarak işlev görür. Tim-1, aktif T hücreleri tarafından ifade edilir, ancak dendritik hücreler ve B hücrelerinde de bulunur. Tim-4, makrofajlar ve dendritik hücrelerde bulunur ve apoptotik hücre temizlemede kritik bir rol oynar, aktif T hücrelerinin PS ifade eden sayısını düzenler ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve trigliserit seviyeleriyle genetik olarak ilişkilidir. Bu Tim-1 ve Tim-4'ün işlevlerinin ateroskleroz üzerinde etkisi olabileceği göz önüne alındığında, bu proteinlerin modülasyonu kardiyovasküler hastalıklarda potansiyel terapötik değere sahiptir.

## Yöntem ve Sonuçlar
*ldlr(-/-)* fareleri, 4 hafta boyunca yüksek yağlı diyetle beslenirken kontrol (rat immünoglobulin G1) veya anti-Tim-1 (3D10) veya anti-Tim-4 (21H12) monoklonal antikorlarla tedavi edildi. Hem anti-Tim-1 hem de anti-Tim-4 tedavileri, kontrol grubuna kıyasla %45'lik bir artışla aterosklerozu artırdı, bu da eferozit (apoptotik hücrelerin yutulması) yeteneğinin bozulmasıyla ve aorttaki CD4(+) T hücrelerinin artmasıyla ilişkiliydi. Benzer şekilde, anti-Tim-4 tedavi edilen farelerde dolaşım içindeki aktif T hücreleri ve geç apoptotik hücrelerin yüzdesi arttı. Ayrıca, in vitro Tim-4'ün blokajı, okside edilmiş LDL'ye maruz kalan apoptotik makrofajların eferozitini inhibe etti. Anti-Tim-4 tedavisi, Th1 ve Th2 yanıtlarını artırdı, ancak anti-Tim-1 Th2 yanıtlarını tetikledi ve düzenleyici T hücre sayısını dramatik olarak azalttı. Son olarak, Tim-1 ve Tim-4'ün birlikte blokajı, aterosklerotik lezyon boyutunu %59 artırdı.

## Sonuç
Tim-4'ün blokajı, muhtemelen fosfatidilserin ifade eden apoptotik hücreleri ve aktif


Genetic and physical analysis of double-strand break repair and recombination in Saccharomyces cerevisiae.

HO endonükleaz tarafından indüklenen çift iplikli kırık (DSB) rekombinasyonu ve onarımı, mayada bir LACZ duplikasyon plazmidinde araştırıldı. Bir 117-bp MATa parçacığı, LACZ'in bir kopyasında gömülü olarak, HO endonükleazın ifadesiyle DSB'nin başlangıç noktası olarak hizmet etti. DSB, aynı plazmida bulunan, promotörsüz ikinci bir LACZ kopyasındaki normal-tipli diziler kullanılarak onarılabilirdi. Normal eşleşmeyle karşılaştırıldığında, gen dönüşümüyle ilişkili çaprazlama en az %50 zaman meydana geldi. İki LACZ kopyasının doğrudan hizalanması durumunda (80%), ters hizalanmış durumda (50%) olduğundan daha fazla dönüşüm olayı eşlik etti. Ayrıca, ters hizalanmış durumda plazmid kaybı oranı da önemli ölçüde daha yüksekti. Ara ürünlerin ve son ürünlerin kinetiği de izlendi. DSB'nin onarımı en az bir saat sürüyor, HO kesik parçalarının tespitinden onarımın tamamlanmasına kadar. Şaşırtıcı bir şekilde, çaprazlamanın iki karşılıklı ürününün görünüşü aynı kinetikle gerçekleşmedi. Örneğin, iki LACZ dizilerinin doğrudan hizalanmış olduğu durumlarda, HO tarafından oluşturulan büyük dairesel silinme ürünü, küçük dairesel karşılıklı ürünün görünüşüyle birlikte değildi. Bu farklılıkların, tek kesik ucu içeren ve DSB'nin her iki ucunun birlikte katıldığı iki ayrı kinetik süreci yansıtabileceğini öneriyoruz.


Nitroxergic nerves mediate vagally induced relaxation in the isolated stomach of the guinea pig.

Burada, vagus sinirin uyaranı ile birlikte, kolinerjik (muskarinik) ve adrenergik blokajın varlığında izole edilmiş domuz faresinin midesinde gevşeme ile ilişkili rahatlamanın nitrik oksit (NO) tarafından aracılık edildiğini gösteriyoruz. Bu, NO sentezini engelleyen NG-monometil-L-arginin ile vagus gevşemesinin engellenmesiyle desteklenmektedir. NG-monometil-L-argininin etkisi, L-arginin ile eşzamanlı olarak incelendiğinde kısmen tersine çevrildi, ancak D-arginin ile değil. NO, çözünür guanylat siklazı etkinleştirir ve vagus uyaranı ile ilişkili mide gevşemesi, çözünür guanylat siklazı inhibitörü olan metilen mavi ile engellendi, bu da sonuçlarınızıza daha fazla destek sağlar. Vagus uyaranının gevşeme etkisi, gangliyonik nikotinik reseptör inhibitörü olan hexamethonium ile de engellendi, bu da gangliyonik iletimin NO'ya, ön gangliyonik nöronlardan salınan NO yoluyla bağımlı olmadığını gösterdi. Bununla birlikte, hexamethonium, artan intra-gastrik basınçla ilişkili mide gevşemesini engellemedi, bu da daha önce açıkladığımız gibi NO tarafından da aracılık edildi. Hexamethonium'un sadece vagus ile ilişkili gevşemeyi, ancak basınçla ilişkili gevşemeyi engellemesi, en az iki ayrı nöral yolun var olduğunu ve bu yolların NO üretme ve yiyecek veya sıvının mideye yerleştirilmesinde rol oynayabileceğini göstermektedir.


Efficient T cell activation requires an optimal dwell-time of interaction between the TCR and the pMHC complex

Antijenle spesifik olarak etkileşime giren sitotoksik T hücre (CTL) aktivasyonu, T hücre reseptörü (TCR) tarafından hedef hücre yüzeyindeki peptid-büyük histokompatibilite sınıfı I (pMHC) moleküllerinin tespit edilmesiyle gerçekleşir. Bu çalışmada, bir Kb kısıtlı TCR'nin antijen bağlama bölgesinde meydana gelen mutasyonların T hücre aktivasyonu, antijen bağlanması ve antijenden ayrılma üzerindeki etkilerini inceledik. Benzer şekilde, Kd kısıtlı bir peptiden türetilen ve bir CTL klon tarafından tanınan varyantlar için de bu parametreleri değerlendirdik. Bu iki bağımsız sistem kullanarak, TCR-pMHC etkileşiminin bağlanma yarısı ömrünü azaltan veya artıran mutasyonların T hücre aktivasyonunu bozduğunu gösterdik. Verilerimiz, verimli T hücre aktivasyonunun TCR-pMHC etkileşiminin ideal bir konaklama süresi aralığında gerçekleştiğini göstermektedir. Bu kısıtlı konaklama süresi aralığı, bağışıklık yanıtları sırasında düşük veya yüksek bağlılıklı T hücrelerin genişlemiş popülasyondan dışlanmasıyla tutarlıdır.


Crystal structure of human insulin-regulated aminopeptidase with specificity for cyclic peptides.

İnsülin düzenlenmiş aminopeptidaz (IRAP veya oksitosinaz), beyin içinde nöroaktif peptitleri kesen ve inhibe edildiğinde hafıza iyileştirici etkiler üreten, membran bağlı bir çinko metalopeptidazdır. İnsan IRAP'ın kristal yapısını belirledik ve bu yapı, aktif sitenin yanındaki büyük, çoğunlukla gömülü bir boşluk ile dört alan düzeninde kapalı bir yapı olduğunu ortaya koymaktadır. Yapı, GAMEN dış peptidaz döngüsünün diğer aminopeptidazlardan çok farklı bir konformasyonda olduğunu ortaya koymaktadır, bu da IRAP'ın oksitosin ve vasopresin gibi döngüsel peptitlere karşı benzersiz spesifikitesini açıklamaktadır. IRAP'a özgü bilişsel güçlendiricileri kristal yapıya bilgisayar tabanlı olarak bağlama, bu güçlendiricilerin yapı-etkinlik ilişkileri için bir moleküler temel sağlar ve bu yapının Alzheimer hastalığı gibi çeşitli hafıza bozukluklarının tedavisinde yeni bilişsel güçlendirici sınıflarının geliştirilmesinde güçlü bir araç olacağını gösterir.


Glutathione and glutathione-dependent enzymes represent a co-ordinately regulated defence against oxidative stress.

İçsel reaktif oksijen türleri (ROS) seviyelerindeki artışlar, sık sık oksidatif stres olarak adlandırılan, hücre zar işlev bozukluğuna, DNA hasarına ve protein inaktivitesine yol açabilecek potansiyel bir toksik hasara işaret eder. Kronik oksidatif stres, kanser, artrit ve nörodejeneratif hastalık gibi birçok patolojik sonuçla ilişkilidir. Glutatyon ile ilişkili metabolizma, oksidatif stresi oluşturan ajanlara karşı hücre koruma için önemli bir mekanizmadır. Artan bir şekilde, glutatyon üçlü peptidi, karmaşık çok yönlü bir detoksifikasyon sisteminde merkezi bir rol oynamaktadır ve ayrı bileşen üyelerinin arasında önemli bir bağımlılık vardır. Glutatyon, oksidatif stresi oluşturan ajanlara karşı hücreyi korumak için birkaç farklı düzeyde detoksifikasyona katılır ve serbest radikalleri yakalayabilir, peroksitleri azaltabilir veya elektrofili bileşiklerle birleşebilir. Bu nedenle, glutatyon, sadece ROS'a karşı değil, aynı zamanda onların toksik ürünlerine karşı hücreye çoklu savunmalar sağlar. Bu makale, glutatyon sentezi, glutatyon peroksidazları, glutatyon S-transferazları ve glutatyon S-bağlı atık pompalarının, oksidatif strese uyum sağlamak için entegre bir şekilde nasıl çalıştığını tartışmaktadır. Bu yanıtın koordinasyonu, en azından bir kısmıyla, oksidatif ve kimyasal strese karşı indüklenebilir birçok genin promotörlerinde bulunan antioksidan yanıt öğesi (ARE) aracılığıyla sağlanmaktadır. Bu düzenleyici aracılığıyla transkripsiyonel aktivasyon, Nrf ve küçük Maf proteinleri gibi temel lezyonlu zip protein transkripsiyon faktörleri tarafından görünüşe göre medyalandırılır. İçsel ROS ve tiol aktif kimyasallara duyarlı sensörlerin (ARE'yi indükleyen) doğası açıklanmaktadır. ARE aracılığıyla gen aktivasyonu, birçok kanser önleyici ajanın normal hücreleri etkilediği gibi, normal hücrelerin artan antioksidan ve detoksifikasyon kapasitesini açıklamaktadır. Bazı durumlarda, bu, tümörlerin kanser kemoterapi ilaçlarına karşı edinilen direncini de açıklayabilir. Bu nedenle, ARE tarafından yönlendirilen gen ifadesinin düzenlenmesindeki mekanizmaların belirlenmesi, tıbbi açıdan muazzam sonuçları olan bir konudur.


Does socioeconomic status matter? A meta-analysis on parent training effectiveness for disruptive child behavior.

Dezavantajlı ailelerin sosyoekonomik durumu (SES), ebeveyn eğitim programının etkinliğinin azaldığı varsayılır. SES etkilerini incelerken, başlangıç sorunu şiddetinin etkileri büyük ölçüde göz ardı edilmiştir. Bu meta-analizde, (a) ebeveyn eğitim etkinliği üzerindeki SES'in, başlangıç sorunu şiddetinin seviyelerini kontrol ederek, hemen sonrası tedavi ve 1 yıllık takipte farklı etkiler olup olmadığını inceledik ve (b) SES'in, başlangıç sorunu şiddetinin program etkinliği üzerindeki etkisiyle etkileşim olup olmadığını araştırdık. Ebeveyn eğitim programının, çocuklarda rahatsız edici davranışları azaltmak için 75 çalışma dahil edildi. Hemen sonrası tedavi ve yaklaşık 1 yıllık takip değerlendirmeleri için ayrı analizler yapıldı. Hemen sonrası tedavi sırasında, dezavantajlı örnekler, başlangıç sorunu şiddeti düşük olduğunda ebeveyn eğitiminden daha az yararlandı. Takipte, dezavantajlı örnekler, başlangıç sorunu şiddeti ne olursa olsun ebeveyn eğitiminden daha az yararlandı. Başlangıç sorunu şiddeti, hem hemen sonrası tedavi hem de takipte etkili boyutların güçlü bir tahmincisiydi. Ebeveyn eğitim programları, en az başlangıçta şiddetli sorunlar olduğunda, dezavantajlı ve dezavantajlı olmayan aileler için hemen sonrası tedavi sırasında eşit derecede etkilidir. Bununla birlikte, dezavantajlı ailelerin tedavi kazancını sürdürmesi daha zordur, bu da daha sürdürülebilir aile desteğine ihtiyaç duyulabileceğini göstermektedir.


Infectiousness of malaria-endemic human populations to vectors.

İnsan popülasyonlarının sivrisineklere bulaşma derecesinin, sıtma bulaşma istikrarını ve şiddetini belirlemedeki kritik rolü olmasına rağmen, insan popülasyonlarının sivrisinekler için bulaşıcılığı nadiren ölçülmüştür. Sıtma bulaşma analizleri genellikle aseksüel parazitler veya gametositlerin yaygınlığı üzerinden yapılmıştır. Şimdi, Afrika ve Papua Yeni Gine'den insan bulaşıcılığına dair deneysel verileri özetliyoruz. Yaygın bulaşma şiddetlerinde, insan popülasyonlarının sivrisinekler için bulaşıcılığı ile sivrisinek-insan bulaşma şiddeti arasında az bir ilişki vardır. Bu verileri, Plasmodium falciparum epidemiyolojisi için bir stokastik simülasyon modeli ile karşılaştırıyoruz. Bu model, EIR'nin (entomolojik enfeksiyon oranı) yaklaşık 10 bulaşıcı ısırık/yıl'dan büyük değerler için insan popülasyonunun bulaşıcılığının çok az değişeceğini öngörüyor, bu da edinilen bulaşmayı engelleyen bağışıklık etkilerinin olmadığını gösteriyor. EIR'nin 10/yıl'dan az olduğu alanlar için alan verilerinin olmaması, modelin bu düşük EIR değerleri için öngörülerini doğrulamayı engelledi. Bu sonuçlar, sivrisinek-insan bulaşmasını azaltan müdahalelerin, alt Sahra Afrika'nın çoğu kırsal bölgesinde bulunan bulaşma seviyelerinde insan bulaşıcılığını çok az veya hiç etkilemeyeceğini düşündürmektedir. Büyük ölçüde azaltılamayan bulaşma olmazsa, sivrisinek-insan bulaşmasını önlemek için alınan önlemlerin yanında, kan aşaması parazitlerin yoğunluğunu veya bulaşıcılığını azaltan müdahaleler de gereklidir.


Molecular analysis of circulating tumour cells—biology and biomarkers

Artan kanıtlar, tümördeki heterojenliği bize tek nokta biyopsilerin tümörün genomik manzarasını ortaya çıkarmakta yetersiz kaldığını bildiriyor. Hedefli ajanların klinikteki genişleyen repertuarı, hastalık ilerlemesi sırasında tümörlerde genomik anormallikleri taramanın ve direnç mekanizmalarını sorgulamanın giderek daha önemli hale geldiği bir dönemde, çoklu biyopsilerin mekansal ve zamanlamasal olarak ayrılması pratik değil, hastalar için rahatsız edici ve riskli değil. Burada, kan testinden elde edilen dolaşım tümör hücreleri (CTCs) hakkında nasıl bilgi verebileceğini ve tümör heterojenliği ve tümör evriminin anlaşılmasına nasıl katkıda bulunabileceğini açıklıyoruz, ancak klinikte ne kadar yararlı olacağı henüz belirlenmedi. CTC'leri tespit etmek ve izole etmek için teknolojiler, doğrulanmış CellSearch® sistemi içerir, ancak diğer teknolojiler öne çıkıyor. Ayrıca, son CTC keşiflerinin, önceden klinik modellerde açıklanan kanlı yayılma mekanizmaları ile nasıl ilişkili olduğunu da tartışıyoruz, bunlara epitel-mesenkim geçiş, kolektif hücre göçü ve dolaşım içindeki tümör başlatma kapasitesine sahip hücreler de dahildir. Tek hücre moleküler analizdeki gelişmeler, metastaz mekanizmalarını keşfetme yeteneğimizi artırıyor ve CTC ve hücre serbest DNA testlerinin birleşimi, gerçek zamanlı hasta izleme ve tedavi ayrımı için değerli kan kaynaklı biyomarkerler sağlaması bekleniyor.


Endoplasmic reticulum stress contributes to beta cell apoptosis in type 2 diabetes

Artan lipit tedariki beta hücre ölümüne neden olur, bu da tip 2 diyabette beta hücre kütlesinin azalmasına katkıda bulunabilir. Lipitlere bağlı apoptozda endoplazmik retikulum (ER) stresinin gerekli olup olmadığını araştırdık ve aynı zamanda ER stresinin diyabet hayvan modeli ve tip 2 diyabeti olan insanlarda izletlerde de var olup olmadığını inceledik. ER stresine dahil olan genlerin ifadesi, yüksek lipitlere maruz bırakılan insülin salgılayan MIN6 hücrelerinde, db/db fare izletlerinde izole edilmiş ve tip 2 diyabeti olan insanlarda pankreas kesitlerinde değerlendirildi. ER chaperon ısı şoku 70 kDa protein 5 (HSPA5, daha önce bağışıklık globülini ağır zincir bağlayıcı protein [BIP] olarak biliniyordu) aşırı üretildi ve ER stresinin azaltılmasının lipidlere bağlı apoptoza etkisini değerlendirmek için kullanıldı. MIN6 hücrelerinde pro-apoptotik doymuş yağ asidi palmitatın kapsamlı bir ER stres yanıtını tetiklediğini ve bu yanıtın oleat (apoptotik olmayan yağ asidi) kullanıldığında neredeyse tamamen yok olduğunu gösterdik. Zamanla ATF4, DIT3 (önceden C/EBP homolog protein [CHOP] olarak biliniyordu) ve DNAJC3 (önceden p58 olarak biliniyordu) genlerinin mRNA seviyelerindeki artışlar palmitatla, ancak oleatla tedavi edilen MIN6 hücrelerinde apoptozun artmasıyla korelasyon gösterdi. ER stresini azaltmak için HSPA5'in aşırı üretimi MIN6 hücrelerinde lipidlere bağlı apoptoza karşı önemli koruma sağladı. Db/db fare izletlerinde de çeşitli ER stres işaret genleri uyarıldı. X-kutu bağlayıcı protein 1 (Xbp1) mRNA'nın işlenmesi (aktifleştirilmesi) de arttı, bu da ER stresinin varlığını doğruladı. Son olarak, tip 2 diyabetli insan pankreas kesitlerinde HSPA5, DIT3, DNAJC3 ve BCL2 ilişkili X proteini protein üretiminin arttığını gözlemledik. Bulgularımız, tip 2 diyabette ER stresinin meydana geldiğini ve temelindeki beta hücre başarısızlığının bazı yönlerine ihtiyaç duyulduğunu kanıtlamaktadır.


Coactivator SRC-2-dependent metabolic reprogramming mediates prostate cancer survival and metastasis.

Metabolik yol yeniden programlanması, kanser hücre büyümesi ve hayatta kalmasının bir işaretidir ve bu hızla bölünen hücrelerin anabolik ve enerji taleplerini destekler. Tümör metabolik programının altta yatan düzenleyicileri tam olarak anlaşılmamıştır; ancak bu faktörler kanser terapisi hedefleri olarak potansiyel taşır. Burada, upregülasyonun, onkogenik transkripsiyonel ko-düzenleyici steroid reseptör koaktivatörü 2 (SRC-2), ayrıca NCOA2 olarak da bilinir, glutamin bağımlı de novo lipojenizi sürüklediğini belirledik, bu da tümör hücrelerinin hayatta kalmasını ve nihai metastazını destekler. SRC-2, özellikle prostat kanseri dahil çeşitli tümörlerde yüksek düzeyde ifade edildi, burada SRC-2, değerlendirilen metastatik tümörlerin %37'sinde amplifiye ve aşırı ifade edildi. Prostat kanseri hücrelerinde, SRC-2, α-ketoglutaratın geri döngüsel TCA döngüsü yoluyla sitrat üretmek için indirgenmiş karboksilasyonu uyardı, bu da lipojenizi ve glutamin metabolizmasının yeniden programlanmasını teşvik etti. Glutamin ile ilişkili besin sinyali, mTORC1 bağımlı fosforilasyon yoluyla SRC-2'yi etkinleştirerek, daha sonra SREBP-1'i koaktivatör olarak kullanarak aşağı akış transkripsiyonel yanıtları tetikledi, bu da lipojenik enzim ifadesini artırdı. İnsan prostat tümörlerinin metabolik profillemesi, metastatik tümörlerde, yerleşik tümörlere kıyasla, SRC-2 tarafından sürüklenen metabolik imzanın dramatik bir artışını ortaya çıkardı, bu da SRC-2'nin kanser metastazının önemli bir metabolik koordineci olduğunu daha da doğruladı. Ayrıca, murin modellerde SRC-2 inhibisyonu, prostat kanseri büyümesi, hayatta kalması ve metastazını ciddi şekilde azalttı. Bu sonuçlar, SRC-2 yolunun prostat kanseri için potansiyel bir terapötik hedef olduğunu öne sürmektedir.


In vitro substrate specificity of protein tyrosine kinases

Sentetik peptidler, örneğin P60stc otofosforilasyon sitesi peptidleri ve angiotensin, protein tirozin kinazları tarafından rastgele fosforile edilir. Gözlem, protein tirozin kinazlarının yüksek derecede sapkın olduğu ve in vitro sit spesifikliği göstermediği genel inancına yol açtı. Son yıllarda, bu inancın dikkatli bir şekilde incelenmesi gerektiği yönünde kanıtlar birikmektedir. Belirli protein tirozin kinaz grupları için yüksek substrat aktivitesi gösteren sentetik peptidler elde edilmiştir. Belirli substrat peptidlerinin sistematik modifikasyonu, kinaz substrat belirleyicilerinin hedef tirozinin yakınındaki belirli amino asit kalıntılarında yer aldığını göstermektedir. Birkaç protein kinaz, belirli sitelerde spesifik protein tirozin kinazları tarafından tirozin fosforilasyonu ile düzenlenmiştir. Bu ve in vitro substrat spesifikliği konusunda gelişen görüşe katkıda bulunan diğer seçilmiş biyokimya çalışmaları gözden geçirilmiştir.


Relative effectiveness of clinic and home blood pressure monitoring compared with ambulatory blood pressure monitoring in diagnosis of hypertension: systematic review

# Amaç: Klinik ölçümler ve evde kan basıncı izleme yöntemlerinin, ambulatuvar kan basıncı izleme yöntemine kıyasla hipertansiyon teşhisi için referans standart olarak ne kadar doğru olduğunu belirlemek.

# Tasarım: Sistematik inceleme ve meta-analiz, hiyerarşik özet alıcı işlev modeli kullanılarak. Metotolojik kalite, kan basıncı ölçüm cihazlarının doğrulama kanıtlarının incelenmesi de dahil olmak üzere değerlendirildi.

# Veri Kaynakları: Medline (1966'dan itibaren), Embase (1980'den itibaren), Cochrane Veri Tabanı Sistemik İncelemeleri, DARE, Medion, ARIF ve TRIP, Mayıs 2010'a kadar.

# Seçme Kriterleri: Çalışmaların Seçilmesi: Yetkili çalışmalar, ev ve/veya klinik kan basıncı ölçümünü kullanarak hipertansiyon teşhisi yapan yetişkinlerde tüm yaş grupları için ambulatuvar izleme ile karşılaştırıldı ve net bir şekilde hipertansiyon teşhisi için eşik değerleri tanımladı.

# Sonuçlar: 20 yetkili çalışma, hipertansiyon teşhisi için çeşitli eşik değerleri kullandı ve sadece 7 çalışma (klinik) ve 3 çalışma (ev) doğrudan ambulatuvar izleme ile karşılaştırılabildi. Ambulatuvar izleme eşik değerleri 135/85 mmHg ile karşılaştırıldığında, klinik ölçümler 140/90 mmHg'den fazla, ortalama duyarlılık ve özgüllük sırasıyla %74.6 (güven aralığı %60.7-84.8) ve %74.6 (%47.9-90.4) iken, ev ölçümleri 135/85 mmHg'den fazla, ortalama duyarlılık ve özgüllük sırasıyla %85.7 (%78.0-91.0) ve %62.4 (%48.0-75.0) idi.

# Sonuç: Klinik veya ev ölçümleri tek tanı testi olarak önerilemeyecek kadar duyarlılık veya özgüllükte yetersizdi. Ambulatuvar izleme referans standart olarak kabul ediliyorsa, klinik veya ev kan basıncı tek başına kullanılan tedavi kararları önemli bir aşırı teşhisle sonuçlanabilir. Yaşam boyu ilaç


Purification and characterization of mouse hematopoietic stem cells.

Farenin kemik iliği hematopoietik kök hücreleri, çeşitli fenotipik işaretçiler kullanılarak izole edildi. Bu hücreler, yaklaşık birim verimlilikle, mielomonositik hücreler, B hücreleri veya T hücrelerine proliferasyon ve farklılaşma yeteneğine sahiptir. Bu hücrelerin 30'u, ölümcül radyasyona maruz kalan farelerin %50'sini kurtarmak ve hayatta kalanlarda tüm kan hücre tiplerini yeniden oluşturmak için yeterlidir.


Regulation of arabinose and xylose metabolism in Escherichia coli.

Escherichia coli gibi bakteriler, birden fazla şekere beslendiğinde genellikle tek bir şekeri tüketir, bu da karbon katabolit baskılaması olarak bilinen bir süreçtir. Klasik örnek, glikoz ve laktozdur; E. coli önce glikozu tüketir ve tüm glikozu tükettiğinde laktoza başlar. Laktozun yanı sıra, glikoz ayrıca arabinoz ve xilozun tüketimini de baskılar. Bu çalışmada, E. coli'de arabinoz ve xiloz arasında ikinci bir hiyerarşi karakterize ettik. Çalışmamızda, iki pentozun karışımında yetiştirildiğinde E. coli'nin arabinozu önce tüketeceğini gösterdik. Katabolit baskılaması mekanizmasıyla tutarlı olarak, xiloz metabolik genlerinin ifadesi arabinozun varlığında baskılanır. Bu baskılamanın AraC'ye bağlı olduğunu ve arabinozla bağlı AraC'nin xiloz promotörlerine bağlanarak gen ifadesini baskılayan bir mekanizma içerdiğini bulduk. Toplu olarak, bu sonuçlar E. coli'de şeker kullanımının birden fazla düzenleyici katman içerdiğini gösterir; hücreler önce glikozu, sonra arabinozu ve nihayetinde xilozu tüketir. Bu sonuçlar, bitkisel biyomastan türetilen hexoz ve pentoz şekerlerinin karışımlarından kimyasal ve biyoyakıtlar üretebilen E. coli sülblerinin metabolik mühendisliği için alakalı olabilir.


MicroRNA expression profiling of human metastatic cancers identifies cancer gene targets.

Küçük kodlamayan mikroRNA'lar (miRNA'lar) kanser gelişimi ve ilerlemesine katkıda bulunur ve normal dokularda ve kanserlerde farklı ifade edilirler. Bununla birlikte, metastaz sürecinde miRNA'ların özel rolü hala bilinmemektedir. Solid tümörlerin metastatik fenotipini karakterize eden özel bir miRNA ifade imzası aramak için, 43 çift birincil tümör (on kolon, on mesane, 13 meme ve on akciğer kanseri) ve bunlardan birine ilişkili metastatik lenf düğümleri üzerinde miRNA mikroarray analizi gerçekleştirdik. 15'i aşırı ifade edilen ve 17'si alt ifade edilen miRNA'lardan oluşan bir metastatik kanser miRNA imzası tanımladık. Bulgularımız, qRT-PCR analizi ile doğrulandı. Tanımlanan miRNA'lardan bazıları, kanser ilerlemesi ile iyi karakterize edilmiş bir ilişkilere sahiptir, örneğin miR-10b, miR-21, miR-30a, miR-30e, miR-125b, miR-141, miR-200b, miR-200c ve miR-205. Verilerimizi daha da desteklemek için, üç iyi tanımlanmış miRNA gen hedefi (PDCD4, DHFR ve HOXD10 genleri) üzerinde küçük bir dizi kolon, meme ve mesane kanseri ve bunlardan birine ilişkili metastatik lenf düğümleri üzerinde immünohistokimyasal analiz gerçekleştirdik. Bu hedeflerin immünohistokimyasal ifadelerini, karşılık gelen miRNA düzenlenmesinin izlediği şekilde bulduk. Bulgularımız, özel miRNA'ların kanser metastazında doğrudan rol oynayabileceğini ve metastatik kanser gen hedeflerinin karakterizasyonu için yeni bir tanı aracı olabileceklerini öne sürmektedir.


Circos: an information aesthetic for comparative genomics.

Genom karşılaştırmalarından kaynaklanan benzerlik ve farklılıkları tanımlamayı ve analiz etmeyi kolaylaştırmak amacıyla "Circos" adında bir görselleştirme aracı geliştirdik. Aracımız, genom yapısındaki varyasyonları ve genel olarak genomik aralıklar arasındaki konumsal ilişkileri göstermek için etkilidir. Bu tür veriler, dizileme sıralamaları, hibridizasyon dizileri, genom haritalama ve genotiplendirme çalışmaları gibi rutin olarak üretilir. Circos, ilişkili genomik öğelerin konumunu, boyutunu ve yönünü kodlayan şeritler kullanarak çift konumlar arasındaki ilişkileri göstermek için dairesel ideogram düzenini kullanır. Circos, dağınık, çizgi ve histogram grafikleri, ısı haritaları, tuğlalar, bağlayıcılar ve metin gibi verileri görüntüleyebilir. GFF tarzı verilerden ve hiyerarşik yapılandırma dosyalarından bitmap veya vektör görüntüleri oluşturulabilir, bu dosyalar otomatik araçlar tarafından kolayca oluşturulabilir, bu da Circos'un veri analizi ve raporlama boru hatlarında hızlı dağıtım için uygun olmasını sağlar.


Pharmacokinetic, pharmacodynamic and clinical profile of novel antiplatelet drugs targeting vascular diseases.

Plaket inhibitörleri, vasküler hastalıkları olan hastalar için ana tedavi yöntemidir. Mevcut 'altın standart' antiplatelet ajanı clopidogrel, birkaç farmakolojik ve klinik sınırlamalara sahiptir, bu da daha etkili plaket antagonisti arayışına yol açmıştır. Adaylar arasında, purinergik P2Y12 reseptörünü engelleyen çeşitli blokörler; ağızdan alınabilen irreversibil thienopyridin prasugrel; P2Y12 reseptörüne reversibel bağlanan iki adenosin trifosfat analoğu: ticagrelor (ağzından) ve cangrelor (intravenöz); elinogrel, doğrudan etkili ve reversibel P2Y12 reseptör inhibitörü (sadece intravenöz ve ağızdan alınabilen antiplatelet bileşik); BX 667, aktif ve reversibel küçük molekül P2Y12 reseptör antagonisti; SCH 530348, SCH 205831, SCH 602539 ve E5555, yüksek seçiciliğe ve ağızdan etkinliğe sahip proteaz etkinleştirilmiş reseptör 1 antagonisti. Birkaç ilaç da yeni hedeflere vuruyor: terutroban, ağızdan alınan, seçici ve spesifik bir tromboksan reseptörü inhibitörü; ARC1779, ikinci nesil, nükleaz direnci olan bir aptamer, von Willebrand faktörü bağımlı plaket agregasyonunu engeller; ALX-0081, von Willebrand faktörünün GPIb bağlama sitesini hedefleyen bir insanlaştırılmış bivalan nanobody ve AJW200, von Willebrand faktörünün IgG4 monoklonal antikorudur. Yeni plaket antagonistlerinin farmakolojisi ve klinik profilleri, bu ajanların mevcut kullanılanlara göre daha tutarlı, daha hızlı ve daha güçlü plaket inhibisyonu sağladığını göstermektedir. Bu potansiyel avantajların klinik avantajlara dönüşüp dönüşmeyeceği, uygun güçte, rastgeleleştirilmiş, kontrollü denemelerde ek karşılaştırmalara ihtiyaç duyacaktır.


BLM is required for faithful chromosome segregation and its localization defines a class of ultrafine anaphase bridges.

BLM mutasyonları Bloom sendromuna neden olur, bu da kanser yatkınlığı ve kromozom istikrarsızlığı ile ilişkili bir bozukluktur. İnsan hücrelerinde kromozom ayrışmasının sadık bir şekilde sağlanmasında BLM'nin bir rolü olup olmadığını araştırdık. BLM-eksik hücrelerin, eptopik olarak BLM proteini ifade eden izogenik düzeltilmiş türevlerine kıyasla anafaz köprüleri ve geride kalan kromatin daha yüksek bir sıklıkta görüldüğünü gösterdik. Normal hücrelerde mitoz sırasında, BLM proteini anafaz köprülerine lokalize olur, burada hücre içi ortakları topoizomeraz III alfa ve hRMI1 (BLAP75) ile kolokallez eder. BLM boyamayı bir işaretçi olarak kullanarak, normal insan hücrelerinin anafaz popülasyonunda şaşırtıcı derecede yaygın olan ultrafine DNA köprüleri tanımladık. Bu şekilde adlandırılan BLM-DNA köprüleri, PICH proteiniyle de boyanır ve sık sık sentromerik lokusları bağlar ve BLM eksikliği olan hücrelerde daha yüksek bir sıklıkta bulunur. Bu sonuçlara dayanarak, insan hücrelerinde bile anafazın başlamasından sonra bile kardeş kromatid ayrışmasının sıklıkla tamamlanmadığını öneriyoruz. Anafazda tam kardeş kromatid dekatenasyonunu sağlamak için BLM'nin eylem modeli sunuyoruz.


Association Between High Serum Soluble Corin and Hypertension: A Cross-Sectional Study in a General Population of China.

ARKA PLAN Corin'in hipertansiyonla ilişkili olabileceği, hücre ve hayvan bazlı çalışmalarla gösterilmiştir. Ancak, bu ilişki hala nüfus temelli kanıtlardan yoksun, bu da temel araştırmadan klinik ve önleyici uygulamaya çevirmenin kritik önemini vurgulamaktadır. Burada, Çin'deki genel bir nüfusta bu ilişkiyi araştırmayı amaçladık. YÖNTEM 2010 yılının Ocak'tan Mayıs'ına kadar, Suzhou'nun Gusu ilçesinde ikamet eden 2.498 katılımcıdan oluşan 30 yaş ve üstü bir nüfusta çapraz kesitli bir çalışma gerçekleştirdik. Serum çözünür corin ve kan basıncı ölçüldü. SONUÇLAR Hipertansiyonlu katılımcılar, hipertansiyonlu olmayan katılımcılara kıyasla daha yüksek serum corin seviyelerine sahipti (ortalamalar (çapraz aralık): 1.836,83 (1.497,85-2.327,87) pg/ml vs. 1.579,14 (1.322,18-1.956,82) pg/ml, P < 0,001). Daha yüksek serum corin, yaygın hipertansiyonla pozitif bir ilişki içindeydi (odans oranı (OR) = 2,01, P < 0,001). Çoklu analizde, serum corin'in üçüncü (OR = 1,43, P = 0,007) ve dördüncü (OR = 1,96, P < 0,001) çeyreklerindeki katılımcılar, en düşük çeyrekteki serum corin seviyesindeki katılımcılara kıyasla hipertansiyon için önemli ölçüde daha yüksek risk oranlarına sahipti. Serum corin seviyeleri arttıkça hipertansiyon risk oranları pozitif ve anlamlı bir şekilde artıyordu (P için trend <0,001). Daha ileri alt grup analizi, yüksek corin (serum corin seviyesi ortalamanın üzerinde: 1.689,20 pg/ml) ile ilişkili hipertansiyon risk oranlarının, yaş, vücut kitle indeksi, toplam kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve oruçlu plazma glikoz seviyelerine göre alt gruplar arasında hala anlamlı olduğunu gösterdi (hepsi P < 0,05). SONUÇ


Shared and distinct genetic variants in type 1 diabetes and celiac disease.

ARKA PLAN İki enflamatuar bozukluk, tip 1 diyabet ve celiyak hastalık, popülasyonlarda birlikte görülür, bu da ortak bir genetik kökeni ima eder. Her iki hastalık da kromozom 6p21'deki HLA sınıf II genleriyle ilişkilendirildiği için, non-HLA lokuslarının paylaşılıp paylaşılmadığını test ettik. YÖNTEMLER Tip 1 diyabet ve celiyak hastalığa ilişkili risk için 8 lokusun ilişkili olup olmadığını değerlendirmek için, 8064 tip 1 diyabetli hasta, 9339 kontrol ve 2828 aileden 3064 ebeveyn-çocuk ikililerinden oluşan 3064 ebeveyn-çocuk ikilisi (bir etkilenen çocuk ve her iki biyolojik ebeveyn) için DNA örnekleri üzerinde genotipleme ve istatistiksel analizler gerçekleştirdik. Ayrıca, 2560 celiyak hastasında ve 9339 kontrolde tip 1 diyabetle ilişkili 18 lokusu da inceledik. SONUÇLAR Üç celiyak hastalığı lokusu - kromozom 1q31'deki RGS1, kromozom 2q12'deki IL18RAP ve kromozom 6q25'deki TAGAP - tip 1 diyabetle ilişkiliydi (P < 1.00x10(-4)). Kromozom 3p21'deki 32 bazlık ekleme-silme varyantı yeni olarak tip 1 diyabet lokusu olarak belirlendi (P = 1.81x10(-8)) ve aynı zamanda celiyak hastalığıyla da ilişkiliydi, PTPN2 kromozom 18p11 ve CTLA4 kromozom 2q33 ile birlikte, paylaşılan ilişkili olduğu kanıtı olan toplam lokus sayısının yediye çıkmasını sağladı, bunlara kromozom 12q24'deki SH2B3 de dahildir. IL18RAP ve TAGAP alelleri tip 1 diyabette koruma etkisine sahipken, celiyak hastalığında susuzluğa neden olur. Her iki hastalığın da farklı etkileri olan lokuslar arasında tip 1 diyabet için kromozom 11p15'teki INS, kromozom 10p15'teki IL2RA ve kromozom 1p13


Promotion of tumorigenesis by heterozygous disruption of the beclin 1 autophagy gene.

Kötü huylu hücreler genellikle otofaji adı verilen, uzun ömürlü proteinleri ve sitoplazmik organelleri parçalamak için evrimsel olarak korunan bir yolun kusurlarını sergiler. Ancak, şu ana kadar, otofaji genlerinin tümör baskılamada bir rolü olduğunu gösteren genetik bir kanıt bulunmamıştır. Beclin 1 otofaji geni, insan sporik meme, yumurtalık ve prostat kanseri vakalarının %40-75'inde tek alel olarak silinmiştir. Bu nedenle, bu hipotezi test etmek için hedefli bir mutan fare modeli kullandık. Burada, beclin 1'in heteoriz bir şekilde bozulmasının, kendiliğinden malignansların sıklığını artırdığını ve hepatit B virüsü ile tetiklenen premalignant lezyonların gelişimini hızlandırdığını gösteriyoruz. Beclin 1 heteoriz farelerindeki tümörlerin moleküler analizleri, kalan sağlıklı alelin ne mutasyona uğradığını ne de susturulduğunu gösteriyor. Ayrıca, beclin 1 heteoriz bozulması, canlı organizmada hücre proliferasyonunu artırıyor ve otofajiyi azaltıyor. Bu bulgular, beclin 1'in haplo-insansif bir tümör baskılayıcı gen olduğunu ve otofajinin hücre büyüme kontrolü ve tümör baskılamada yeni bir mekanizma olduğunu gösteren genetik kanıtlar sağlıyor. Bu nedenle, beclin 1 veya diğer otofaji genlerinin mutasyonu insan kanserlerinin patogenezine katkıda bulunabilir.


Treatment-related mortality with bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis.

Ölümcül yan etkiler (OYE), kanser hastalarında yaygın olarak kullanılan angiogenez inhibitörü bevacizumab ile kemoterapi kombinasyon tedavisi gören hastalarda bildirilmiştir. Şu anda, bevacizumab'ın tedavi ile ilişkili ölüm üzerindeki rolü net değildir.

Amaç: Yayınlanmış rastgele kontrollü denemeler (RKT'ler) üzerinde sistematik bir inceleme ve meta-analiz gerçekleştirerek, bevacizumab ile ilişkili genel OYE riskini belirlemek.

Veri Kaynakları: PubMed, EMBASE ve Web of Science veritabanları ile Amerikan Klinik Onkoloji Derneği konferanslarında sunulan özetler, Ocak 1966'dan Ekim 2010'a kadar ilgili çalışmaları tanımlamak için aranmıştır.

Çalışma Seçimi ve Veri Çıkarımı: Bevacizumab ile kemoterapi veya biyolojik tedavi kombinasyonunda tek başına kemoterapi veya biyolojik tedavi ile karşılaştırıldığında, ileri evre katı tümör hastalarında ön prospektif RKT'leri dahil etmek için uygun çalışmalar seçilmiştir. Özetlenebilen OYE oranları, göreli riskler (GR) ve %95 güven aralıkları (GI) sabit veya rastgele etkiler modelleri kullanılarak hesaplanmıştır.

Veri Sentetikleşmesi: 16 RKT'ten 10.217 çeşitli ileri evre katı tümör hastası dahil olmak üzere toplam 10.217 hasta analizde yer almıştır. Bevacizumab ile OYE genel incidesi %2,5 (%95 CI, 1,7-3,9)'dir. Tek başına kemoterapi ile karşılaştırıldığında, bevacizumab'ın eklenmesi OYE riskini %1,46 (95% CI, 1,09-1,94; P = .01; incide, %2,5 vs %1,7) ile artırmıştır. Bu ilişki, kemoterapötik ajanlar arasında (P = .045) önemli ölçüde değişirken, tümör türleri (P = .13) veya bevacizumab dozları (P = .16) arasında anlamlı bir farklılık göstermemiştir. Bevacizumab, taxan veya platin ajanları alan hastalarda OYE riskini artırmıştır (GR, 3,49; %95 CI, 1,82-6,66; incide, %3


Quiescent and active hippocampal neural stem cells with distinct morphologies respond selectively to physiological and pathological stimuli and aging.

Yetişkin hipokampüste yeni nöronlar, tüm ömür boyunca nöral kök hücreleri/öncü hücreleri (NSC'ler) tarafından üretilir ve nörogenez dış uyaranlara yanıt veren plastik bir süreçtir. Kanıtlarımız, hipokampal nörogenez için kanonik Notch sinyalizasyonunun RBP-J aracılığıyla gerekli olduğunu göstermektedir. Notch sinyalizasyonu, morfolojik olarak farklı Sox2(+) NSC'leri ayırır ve bu havuzlar içinde mitotik olarak aktif veya uyku halinde olan alt gruplar arasında geçiş yapılabilir. Radyal ve yatay NSC'ler, nörogenez uyaranlarına seçici olarak yanıt verir. Fiziksel egzersiz, uyku halinde olan radyal popülasyonu etkinleştirirken, epileptik nöbetler yatay NSC havuzunun genişlemesine neden olur. Şaşırtıcı bir şekilde, azaltılmış nörogenez, yaşlı farelerde aktif yatay NSC'lerin kaybıyla ilişkili olup, tamamen kök hücrelerin kaybıyla değil; ve uyku halinden çıkarılarak beyin nörogenezini canlandırmak için geçişin geri döndürülebilir olduğu ortaya çıkmıştır. Birkaç NSC popülasyonunun Notch bağımlılığına sahip olması ancak uyaranlara seçici yanıtları ve geri döndürülebilir uyku durumu olması, adaptif öğrenme mekanizmaları ve regeneratif terapi için önemli sonuçlar doğurmaktadır.


Low serum vitamin D is associated with high risk of diabetes in Korean adults.

Vitamin D, glikoz metabolizmasında bir rol oynayabilir. Düşük vitamin D seviyesi, diyabet melitüs riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir, ancak bu ilişki Asya'da doğrulanmamıştır. Amacımız, büyük bir nüfus temelli anket temelinde, Kore yetişkinlerinde serum 25-hidroksivitamin D (25(OH)D) seviyelerinin insülin direnci ve diyabet melitüs ile ilişkisini incelemekti. 2008'de yapılan Dördüncü Kore NHANES'te 20 yaş ve üstü 5787 Kore yetişkininde (2453 erkek ve 3334 kadın) çapraz kesit analizleri gerçekleştirildi. Diyabet melitüs, oruçlu plazma glikoz seviyesi ≥7 mmol/L veya ağızdan hipoglikemik ilaçlar kullanma veya insülin kullanımı olarak tanımlandı. Insülin direnci, homeostatik model değerlendirmesi için insülin direnci (HOMA-IR) ve nicel insülin duyarlılık kontrol endeksi (QUICKI) ile tahmin edildi. Yeterli serum 25(OH)D konsantrasyonuna sahip olanlara kıyasla (<75 nmol/L), diyabet melitüs için risk oranları (95% güven aralığı) <25, 25-50 ve 50-75 nmol/L serum 25(OH)D seviyeleri için sırasıyla 1.73 (1.09-2.74), 1.30 (0.91-1.84) ve 1.40 (0.99-1.98) olarak bulundu (P-trend <0.0001). Ayrıca, serum 25(OH)D seviyesi, aşırı kilolu veya obez katılımcılarda HOMA-IR'ye (β = -0.061; P = 0.001) ters oranda ve QUICKI'ye (β = 0.059; P = 0.001) pozitif oranda ilişkiliydi. Sonuç olarak, düşük serum vitamin D konsantrasyonu, Kore yetişkinlerinde diyabet melitüs riskinin yüksekliği ile ilişkilidir ve bu konsantrasyon, aşırı kilolu veya obez olanlarda insülin dir


When NK cells overcome their lack of education.

Bağışıklık sisteminin hücreleri, çevrelerini algılamak ve kendi yapılarındaki değişikliklere tepki vermek için çeşitli moleküler mekanizmalar geliştirmiştir. NK hücreleri, hem etkili hem de düzenleyici işlevlere sahip lenfositlerdir ve kendi yapılarındaki değişikliklere karşı olağanüstü derecede uyum sağlayabilirler. Bu dergide yayınlanan bir çalışmada, Tarek ve meslektaşları, nöroblastoma (NB) tedavisinde yenilikçi bir mAb tabanlı terapi kullanarak NK hücre adaptasyonunu kendi yapılara göre manipüle etmenin klinik faydalarını rapor ediyorlar. Bu yeni tedavi stratejisi, NK hücre terapileri üzerine daha fazla araştırmayı teşvik etmelidir.


Toll-like receptor-3 mediates HIV-1 transactivation via NFκB and JNK pathways and histone acetylation, but prolonged activation suppresses Tat and HIV-1 replication.

TLR3, çeşitli viral enfeksiyonların patogenezinde rol oynadığı bilinen bir reseptördür, bunlara SIV ve HIV-1 ile ilişkili iltihaplanma ve AIDS dahildir. Ancak bu TLR3'ün aracılık ettiği etkilerin moleküler mekanizmaları bilinmemektedir ve HIV'in hücresel TLR3 ile etkileşime girip hastalığın sürecini etkilediği bilinmemektedir. Burada, hem insan makrofajları hem de HIV-1 promotörünün entegre kopyalarına sahip hücreler üzerinde TLR3 ligandlarının HIV-1 transaktif etkilerini araştırıyoruz. Gösteriyoruz ki, TLR3 uyarıcı aktivitesi, c-Jun, CEBPA, STAT-1, STAT-2, RELB ve NFκB1 gibi transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunu arttırır, bunların çoğu HIV promotör aktivitesini düzenleyenler olarak bilinir. Ayrıca, TLR3 uyarıcısının JNK ve NFκB yolakları aracılığıyla HIV-1 transaktifliğini arttırdığını gösteriyoruz. Bu, histon deasetilaz aktivitesinde azalma, histon asetil transferaz (HAT) aktivitesinde artış ve HIV-1 promotörünün nükleozom-0 ve nükleozom-1'deki histon H3 ve H4'ün lizin kalıntılarının asetilasyonunda artış gibi epigenetik değişikliklerle ilişkilidir. Bununla birlikte, uzun süreli TLR3 aktivitesi HIV-1 transaktifliğini azaltır, HAT aktivitesini ve Tat transkripsiyonunu düşürür ve viral replikasyonu baskılar. Genel olarak, veriler, TLR3'ün HIV'li insanlarda viral transaktifliği, hücre sinyalleşmesini, doğal bağışıklık yanıtını ve iltihabı aracılık edebileceğini öne sürmektedir. Çalışmamız, bu TLR3'ün aracılık ettiği etkilerin moleküler temellerine dair yeni bilgiler sunmaktadır.


Patent ductus arteriosus: are current neonatal treatment options better or worse than no treatment at all?

Orta büyüklükte bir patent duktus arteriosus (PDA), bir çocuk 1-2 yaşına geldiğinde kapatılması gerektiği konusunda büyük bir belirsizlik var, ancak ne zaman kapatılması gerektiği konusunda netlik yok. 95% neonatolog, orta büyüklükte bir PDA'nın, hala mekanik solunum gerektiren (28 haftadan önce doğan) bebeklerde devam ederse kapatılması gerektiğine inanıyor. Ancak, mekanik solunum gerektirmeyen bebeklerde PDA'yı tedavi eden neonatologların sayısı büyük ölçüde değişiyor. Yüksek spontan duktus kapanma olasılığı ve özellikle risk ve faydaları ele alan rastgele kontrol edilen denemelerin olmaması, mevcut belirsizliklere katkıda bulunuyor. Yeni bilgiler, erken farmakolojik tedavinın prematür bebek için birkaç önemli kısa vadeli fayda sağladığını gösteriyor. Buna karşılık, duktus ligasyonu, PDA'nın akciğer gelişimi üzerindeki zararlı etkilerini ortadan kaldırırken, kendi bir dizi morbidite yaratabilir ki bu da duktus kapanmasından elde edilen faydaların çoğunu karşıtlaştırabilir.


A conserved phosphatase cascade that regulates nuclear membrane biogenesis.

Yeni ortaya çıkan bir fosfataz ailesi, haloasit dehalojenaz süper ailesine üyeler içerir ve DXDX(T/V) katalitik motifi içerir. Bu DXDX(T/V) fosfataz ailesinden bir üye olan Dullard, Xenopus'ta nöral tüp gelişiminin potansiyel düzenleyicisi olarak son zamanlarda gösterilmiştir [Satow R, Chan TC, Asashima M (2002) Biochem Biophys Res Commun 295:85-91]. Burada, insan Dullard'ın ve maya proteini Nem1p'nin sırasıyla memeliler ve maya hücrelerinde benzer işlevler gösterdiğini kanıtlıyoruz. Hem birincil dizide benzerliklerin yanı sıra, Dullard ve Nem1p benzer alanlara ve benzer substrat tercihlerine sahiptir ve her ikisi de nükleer zarın lokalize olur. Ayrıca, insan Dullard'ın nem1Delta maya hücrelerinin anormallik gösteren nükleer zar morfolojisini kurtarabileceğini ve Nem1p'nin işlevini yerine getirebileceğini gösteriyoruz. Son olarak, Nem1p, maya fosfatidik asit fosfatazı Smp2p'yi defosforile ettiği gösterilmiştir [Santos-Rosa H, Leung J, Grimsey N, Peak-Chew S, Siniossoglou S (2005) EMBO J 24:1931-1941], ve Dullard'ın memelilerin fosfatidik asit fosfatazı lipin'i defosforile ettiğini gösteriyoruz. Bu nedenle, Dullard'ın nükleer zar biyogenezini düzenleyen benzersiz bir fosfataz kaskadına katıldığını ve bu kaskadın maya'dan memelilere kadar korunduğunu öneriyoruz.


Increased expression of CYP1A1 and CYP1B1 in ovarian/peritoneal endometriotic lesions.

Endometrioz, östrojen bağımlı bir hastalıktır ve tüm premenopozal kadınların %10'una kadar etki eder. Farklı endometrioz sitelerinin yerel östrojen konsantrasyonunun farklı olduğunu gösteren kanıtlar vardır, bu da benzersiz yerel östrojen metabolizması nedeniyle olabilir. Biz, seçili östrojen oksidatif metabolizması için sorumlu enzimlerin sitöspatik düzenlenmesinin farklı sitelerde olup olmadığını araştırmayı amaçladık. Derin nüfuz eden (rektal, retosigmoidal ve uterosakral) lezyonlar, yüzeysel (ovary ve periton) lezyonlar ve eutopik ve sağlıklı (kontrol) endometriumda sitokrom P450 (CYP) 1A1 ve CYP1B1 mRNA ve protein ifadelerini gerçek zamanlı PCR ve batı blot ile değerlendirdik. 58 premenopozal kadının çapraz kesitli bir çalışma tasarımı ile hormonal tedavi almayan kadınlar arasında, yüzeysel lezyonlarda sağlıklı endometriumdan genel olarak CYP1A1 ve CYP1B1 mRNA ifadesinin arttığını belirleyebildik. Yüzeysel lezyonlarda CYP1A1 mRNA ifadesi, eutopik endometriumdan da daha yüksekti. İlginç bir şekilde, ovary lezyonlarından (n=3) izole edilen in vitro stromal hücrelerde CYP1A1 ve CYP1B1 ifadesinin rectum lezyonları veya eutopik endometriumdan izole edilen stromal hücrelerle karşılaştırıldığında benzer bir desene sahip olduğunu bulduk. Buna karşılık, ovary endometrioz stromal hücrelerinde estradiolün (HPLC-MS-MS ile ölçülen) yarı ömrünün, eşleşen eutopik stromal endometrial hücrelere kıyasla arttığını gözlemledik. Sonuçlarımız, ovary/periton lezyonlarında ve ovary endometrioz stromal hücrelerinde CYP1A1 ve CYP1B1'in sitöspatik düzenlenmesinin, bu hücrelerde daha yavaş bir metabolizma gerçekleştiği anlamına geldiğini göstermektedir.


Eset partners with Oct4 to restrict extraembryonic trophoblast lineage potential in embryonic stem cells.

Histon H3 Lys 9 (H3K9) metiltransferaz Eset, iç hücre kütlesi (ICM) gelişimi için kritik öneme sahip bir epigenetik düzenleyicidir. Normalde ICM'den türetilen embriyojenik kök (ES) hücreleri, blastositlerdeki trophektoderm (TE) katkıda bulunamazlar, ancak Eset'in shRNA'lar ile tükenmesi, trophektoderm benzeri hücrelerin oluşumu ve trophektoderm ilişkili gen ifadesinin indüklenmesiyle sonuçlanan bir farklılaşmaya neden olur. Kromatin immünopresipitasyon (ChIP) ve dizileme (ChIP-seq) analizleri ile, Eset'in hedef genlerini, Eset bağımlı H3K9 trimetilasyon ile belirledik. Tcfap2a ve Cdx2 gibi TE'de tercih edilen ifadeye sahip genlerin Eset tarafından bağlandığını ve bastırıldığını doğruladık. Tek hücre PCR analizi, Eset'in tükenmesiyle Cdx2 ve Tcfap2a'nın da morula hücrelerinde indüklendiğini gösterir. Önemli olan, Eset'in tükenmiş hücrelerinin bir blastositin TE'ye ve daha sonra plasental dokulara dahil olabilmesidir. Koimünopresipitasyon ve ChIP deneyleri, Eset'in Oct4 ile etkileşime girdiğini ve bu da Oct4'ün Eset'i bu trophektoderm ilişkili genleri susturmak için işe aldığını gösterir. Sonuçlarımız, Eset'in çoklu potansiyelli hücrelerde ekstraembriyofik trophektoderm hattı potansiyelini kısıtladığını ve çoklu potansiyelli bir faktör aracılığıyla bir epigenetik düzenleyiciyi temel bir hücre kader kararına bağladığını öne sürmektedir.


Suicides after pregnancy in Finland, 1987-94: register linkage study.

# Amaç: Hamilelik ile ilişkili intihar oranlarını, hamileliğin türüne göre belirlemek.

# Tasarım: Kayıt bağlantısı çalışması. Üreme çağındaki kadınların intiharları ile ilgili bilgiler, Fin doğum, kürtaj ve hastaneden taburcu kayıtları ile birleştirilerek, son yaşamlarında tamamlanmış bir hamileliğe sahip olan kaç kadının intihar ettiği belirlendi.

# Çalışma Alanı: Finlandiya'nın ülke çapında verileri.

# Konular: 1987-94 yılları arasında intihar eden kadınlar.

# Sonuçlar: Hamilelik ile ilişkili 73 intihar vakası vardı, bu da bu yaş grubundaki tüm kadın intiharlarının %5,4'ünü oluşturuyordu. Ortalama yıllık intihar oranı 100.000'de 11,3'tü. Doğumla ilişkili intihar oranı (5,9) önemli ölçüde daha düşüktü ve kürtaj (18,1) ve kasıtlı kürtaj (34,7) ile ilişkili oranlar, nüfusun oranlarından önemli ölçüde daha yüksekti. Doğumla ilişkili risk, ergenler arasında daha yüksekti ve kürtajla ilişkili risk, tüm yaş grupları arasında artmıştı. İntihar eden kadınlar, diğer tamamlanmış hamilelikleri olan kadınlara kıyasla daha düşük sosyal sınıflardan gelme ve daha az olasılıkla bekar olma eğilimindeydi.

# Sonuç: Kasıtlı kürtaj sonrası artan intihar riski, hem ortak risk faktörleri hem de kasıtlı kürtajın zihinsel sağlığa zararlı etkileri olabileceğini göstermektedir.


Metformin-associated lactic acidosis: a rare or very rare clinical entity?

**Amaçlar** Laktik asidoz, büyükünid terapiyle ilişkili iyi bilinen bir komplikasyondur ve potansiyel olarak ciddi olabilir. Metformin ile ilişkili laktik asidoz (MALA) yaygınlığı, fenformin ile ilişkili olanın çok daha düşüktür, ancak nadiren bildirilmeye devam etmektedir, bu da uygulayan klinisyenler için endişe kaynağıdır. Dünya çapında mevcut verileri, MALA'nın yaygınlığı, gelişimi için risk faktörleri ve bu potansiyel tehlikeyi en aza indirmek için metformin kullanımıyla ilgili pratik kılavuzları gözden geçiriyoruz.

**Yöntemler** Hem Medline hem de Ovid'den (1965-98) kapsamlı bir literatür taraması yapıldı. Aşağıdaki anahtar kelimeler kullanılarak arama yapıldı: "Tip 2 diyabet melitüsü", "oral hipoglisemik ilaçlar", "büyükünid", "metformin ile ilişkili laktik asidoz" ve "renal bozulma".

**Sonuçlar** MALA, fenformin ile ilişkili laktik asidozun 20 kat daha nadir olduğu bulundu. Tüm risk faktörlerinden, renal bozulma, metformin tedavisi gören hastalarda MALA gelişimi için ana tetikleyici faktör gibi görünüyor. Ayrıca, hiçbir tetikleyici faktör belirlenmeyen MALA vakaları da bulduk ve bu vakalarda temel mekanizma hala belirsizdir. MALA riskini en aza indirmek için metformin kullanımıyla ilgili pratik öneriler, önceki raporlara dayanarak listelendi.

**Sonuç** MALA'nın düşük yaygınlığı, sulfonilürea ile ilişkili hipoglisemi yaygınlığına benzer. Metformin, Tip 2 diyabet melitüsünün tedavisinde birçok yararlı metabolik etkiye sahiptir. Önerilen metformin kullanım kılavuzlarına sıkı sıkıya uyulduğunda, yaygın kullanımı güvenli olacaktır ve MALA vakaları daha da azalacaktır.


Inborn errors of human JAKs and STATs.

İnsanlarda JAK'ların (JAK3 ve TYK2) ve STAT'ların (STAT1, STAT3 ve STAT5B) kodlayan dört genin doğuştan gelen hataları tanımlanmıştır. Bu beş genin mutasyonlarından kaynaklanan bozuklukları inceliyoruz ve bu durumların moleküler ve hücresel patogenezi hakkında, sitokinler, hormonlar ve reseptörleri de dahil olmak üzere JAK'lar ve STAT'larla etkileşime girenlerin keşfiyle nasıl aydınlatıldığını vurguluyoruz. JAK-STAT bileşenlerinden yoksun olan fareler ve insanlar arasındaki fenotipik benzerlikler, JAK'ların ve STAT'ların memelilerde büyük ölçüde korunmuş işlevlerine işaret etmektedir. Bununla birlikte, JAK3, TYK2, STAT1 veya STAT5B'nin bialelik sıfır alelleri taşıyan fareler ve insanlar arasında geniş bir fenotipik farklılık ortaya çıkmıştır. Ayrıca, insan JAK3, TYK2, STAT1 ve STAT3 lokuslarında yüksek düzeyde alel heterojenliği, önceden beklenmeyen çok çeşitli immünolojik ve klinik fenotipleri ortaya çıkarmıştır.


Mental health problems of homeless children and families: longitudinal study.

# Amaç: Evsiz çocuklar ve ailelerin yeniden konutlandırılmadan önce ve sonra zihinsel sağlık ihtiyaçlarını belirlemek.

# Tasarım: Kesitsel, uzun süreli çalışma.

# Yer: Birmingham şehri.

# Katılımcılar: 58 yeniden konutlandırılmış aile, 103 (2-16 yaş arası) çocuk ve 21 düşük sosyoekonomik statüdeki istikrarlı konutta yaşayan karşılaştırma ailesi, 54 çocuk.

# Ana Çıktı Ölçümleri: Çocukların zihinsel sağlık sorunları ve iletişim düzeyi; annelerin zihinsel sağlık sorunları ve bir yıl sonra yeniden konutlandırma sonrası sosyal destek.

# Sonuçlar: Yeniden konutlandırılmış anneler ve çocuklarında karşılaştırma grubuna kıyasla zihinsel sağlık sorunları önemli ölçüde daha yüksek kaldı (anneler %26 v %5, P = 0,04; çocuklar %39 v %11, P = 0,0003). Evsiz anneler takipte hala önemli ölçüde daha az sosyal desteğe sahipti. İstismar geçmişi olan ve sosyal entegrasyonu zayıf anneler, çocuklarında kalıcı zihinsel sağlık sorunlarına sahip olma olasılığı daha yüksekti.

# Sonuç: Evsiz aileler, geleneksel sağlık hizmetleri ve düzenlemeleriyle karşılanamayacak kadar karmaşık ihtiyaçlara sahiptir. Yerel stratejiler, kalıcı konutlara hızlı yeniden konutlandırma, ebeveynler ve çocuklar için etkili sosyal destek ve sağlık hizmeti ve şiddetten ve tehditten korunma geliştirilmeli ve uygulanmalıdır.


The flip side of perception-action coupling: locomotor experience and the ontogeny of visual-postural coupling.

Motor gelişimin psikolojik işlevler üzerindeki olası rolü, bir kez daha büyük teorik ve pratik önem taşıyan bir konu. Bu konuya farklı bir yaklaşımla yeniden ilgi duymak, Gesell'in erken motorik değerlendirmelerden uzun vadeli psikolojik işlevleri tahmin etme ilgisinden uzaklaşarak, motor becerilerin ediniminin psikolojik değişiklikleri nasıl düzenlediğini anlamaya yönelik bir çaba olarak ortaya çıktı. Bu makale, bir bebekteki duruş düzenlemesi yeteneğindeki gelişimsel değişikliklerle ilişkili olarak, yan yatma hareketinin ediniminin optik akış desenlerinden elde edilen bilgilere dayalı olarak nasıl bağlantılı olduğunu açıklıyor. Argüman, yan yatma hareketinin başlangıcının, bebeklerin önemli alt görevleri, yani yönlendirme, destek yüzeyi dikkatini ve duruş kontrolünü etkili ve verimli bir şekilde kontrol etmek için ayrılmış mekansal optik akış bölgelerini ayırt etmeye zorladığını öne sürüyor. Bu argümana dayanarak, bir araştırma programı açıklanıyor, bu programın amacı, motor deneyimlerin postür kontrolünde periferik optik akışı işlevselleştirme yeteneğine neden olarak geliştiğinin ya da sadece bu gelişmeleri öngören olgunlaşma habercisi olup olmadığını belirlemektir. Son olarak, yükseklikten korkunun ortaya çıkışını, bebeklerin periferik optik akışa dayalı duruş düzenlemesi yeteneğine bağlayan bir hipotez ileri sürülüyor. Makalenin genel teorik noktası, bir gelişimsel edinimin deneyimleri doğurduğu ve aynı ve farklı alanlarda bir dizi yeni gelişimsel değişikliğe yol açtığı probabilistik epijenetik ilkesidir.


Crystal structure of the first plant urease from jack bean: 83 years of journey from its first crystal to molecular structure.

Ureaz, nikel bağımlı bir metaloz enzim, bitkiler, bazı bakteriler ve mantarlar tarafından sentezlenir. Urea'yı amonyak ve karbondioksite hidroliz ederek katalize eder. Bitki ve bakteriyel ureazların amino asit dizileri yakından ilişkili olsa da, bazı biyolojik aktiviteler önemli ölçüde farklılık gösterir. Bitki ureazları, bakteriyel ureazları gibi, böcek öldürücü özelliklere sahiptir, ancak bu özellik, ureoliz aktivitesinden bağımsızdır. Bugüne kadar, sadece bakteriyel ureazlar için yapısal bilgi mevcuttur, ancak en iyi çalışılmış bitki ureazı olan jack fasulyesi ureazı (Canavalia ensiformis; JBU), 1926'da ilk olarak kristalleştirilen enzimdir. Bitki ureazlarının biyolojik özelliklerini, özellikle böcek öldürücü aktivitenin mekanizmasını daha iyi anlamak için bu enzimlerin yapısal çalışmalarında başladık. Burada, JBU'nun 2.05 Å çözünürlükte kristal yapısını rapor ediyoruz. JBU'nun aktif site mimarisi, iki nikel merkezi içeren bakteriyel ureazlara benzer. JBU, aktif sitesinde bir fosfat ve beta-merkaptoetanol ile modifiye edilmiş bir kalıntı (Cys592) içerir ve çoklu inhibitörlerin (fosfat ve beta-merkaptoetanol) bağlanması şimdiye kadar bakteriyel ureazlarda gözlemlenmemiştir. JBU'nun yapısal bilgilerini, bitki ureazlarının böcek öldürücü özelliklerine ilişkin mevcut biyofiziksel ve biyokimyasal verilerle ilişkilendirerek, bitki ureazlarının entomotoksik peptid bölgesinde bulunan amfipatik beta-saçının, beta-por oluşturucu toksinler gibi bir membran ekleme beta-barel oluşturabileceğini varsayıyoruz.


Studies of nuclear and cytoplasmic behaviour during the five mitotic cycles that precede gastrulation in Drosophila embryogenesis.

Farklı müdahale kontrast optik, sinematografi ile birlikte kullanılarak, canlı, sinkiyal embriyonun 10. aşamadan 14. aşamaya kadar olan morfolojik değişiklikleri incelendi. Bu çalışmalara, sabitlenmiş, boyanmış bütün embriyoların verileri de eklendi. Aşağıda belirtilen bilgiler elde edildi. 10., 11., 12. ve 13. nükleer döngülerin ortalama süreleri sırasıyla yaklaşık 9, 10, 12 ve 21 dakika (25 derece C) olarak ölçüldü. Bu dört döngüde, mitotik dönemde belirgin bir nükleer zar olmadan geçen süre sırasıyla 3, 3, 3 ve 5 dakika olarak belirlendi. 14. nükleer döngünün süresi embriyonun farklı bölgelerinde konum bazlı olarak değişir, en kısa döngüler 65 dakika sürer. 10. ile 13. nükleer döngülerde, canlı embriyolarda yaygın olarak gözlemlenen bir durum, sinkiyal blastoderm nüklelerinin (ve ayrılmaları) neredeyse aynı anda embriyonun ön ve arka kutuplarından kaynaklanarak ve ortadaki bölgeye sona ererek mitozda girmesi ve çıkmasıdır. Hızlı dondurulmuş embriyolarımızdan elde ettiğimiz verilere göre, bu mitotik dalgalar ortalama olarak yaklaşık yarım dakika sürer ve embriyonun yüzeyinden kutuplardan ekvatora kadar yayılır. Yumurta nükleleri, geri kalan nükleler periferiye göç ederken çekirdeğin içinde kalır ve 8. ve 9. nükleer döngülerde göç eden nüklelerle senkronize olarak bölünür, ve 10. nükleer döngüde şimdi periferide bulunan nüklelerin hemen ardından. 10. döngüden sonra, bu yumurta nükleleri bölünmeyi durdurur ve poliploid hale gelir. Sinkiyal embriyoda en az üç farklı sitoplazmik organizasyon düzeyi vardır: her blastoderm nükleinin çevresinde yapılandırılmış sitoplazma alanları; radyal yönlendirilmiş izler, periferik sitoplazmada kolkisin duyarlı atlama taşımalarını yönlendirir; ve embriyonun çekirdeğinin uzun menzilli organizasyonu, büyük iç yumurta kütlesinin her nükleer döngüyle birlikte uyumlu hareketini sağlar. Bu yüksek derecede organize edilmiş sitoplazma, bu aşamal


Activation of liver X receptors and retinoid X receptors prevents bacterial-induced macrophage apoptosis.

Mikroorganizma-makrofaj etkileşimleri, birçok enfeksiyonun patogenezinde merkezi bir rol oynar. Bazı bakteriyel patojenlerin makrofaj apoptozunu tetikleme yeteneği, doğal bağışıklık yanıtlarından kaçınmalarına ve ev sahibinde başarılı bir şekilde kolonileşmelerine katkıda bulunabileceği öne sürülmüştür. Burada, makrofaj kolonizasyon faktörü (M-CSF) çekilmesinden ve çeşitli apoptoz indükleyicilerinden kaynaklanan makrofaj apoptoz yanıtlarını baskılayan liver X reseptörleri (LXRs) ve retinoid X reseptörleri (RXRs) etkinleştirildiğine dair kanıtlar sunuyoruz. Ayrıca, LXR ve RXR'lerin birleştirilmiş etkinleştirilmesi, Bacillus anthracis, Escherichia coli ve Salmonella typhimurium enfeksiyonlarından kaynaklanan makrofaj apoptozunu korudu. İfade profilleme çalışmaları, LXR ve RXR agonistlerinin antiapoptoz düzenleyicileri, örneğin AIM/CT2, Bcl-X(L) ve Birc1a'nın ifadelerini indüklediğini gösterdi. Öte yandan, LXR ve RXR agonistleri, proapoptoz düzenleyicileri ve etkinleştiricileri, örneğin kaspaslar 1, 4/11, 7 ve 12; Fas ligandı; ve Dnase1l3'ün ifadelerini baskıladı. LXR ve RXR agonistlerinin kombinasyonu, çeşitli apoptoz indükleyicilerine yanıt olarak apoptozu inhibe etmede tek başına her bir agonistten daha etkiliydi ve AIM/CT2'nin ifadelerini indüklemede sinerjik bir etki gösterdi. LXR/RXR agonistlerine karşı AIM/CT2 ifadesinin baskılanması, antiapoptoz etkilerini kısmen tersine çevirdi. Bu bulgular, LXRs ve RXRs'nin makrofaj hayatta kalmasını kontrol etmedeki beklenmedik rollerini ortaya koyuyor ve LXR/RXR agonistlerinin, ev sahibi yanıtlarından kaçınmak için apoptoz programlarını tetikleyen bakteriyel patojenlere karşı doğal bağışıklığı güçlendirmek için kullanılabileceği olasılığını doğuruyor.


p53 binding to nucleosomal DNA depends on the rotational positioning of DNA response element.

DNA'ya spesifik sıralı bağlanma, p53 tümör baskılayıcı fonksiyonu için kritik öneme sahiptir. Nukleozomal organizasyondan kaynaklanan p53-DNA tanıma üzerindeki kısıtlamaları araştırmak için, p53 DNA bağlanma alanının (p53DBD) ve tam uzunlukta doğal p53 proteininin, bir p53 yanıt elemanına (p53RE) yerleştirildiği altı döndürme ayarında bağlanmasını inceledik. En güçlü p53 bağlanmasının, p53RE'nin, çözeltide ve kristallerde gözlemlenen p53-DNA komplekslerinde olduğu gibi, aynı yönde bükülmesiyle meydana geldiğini gösteriyoruz. Ancak, p53RE'nin çekirdek parçacığında yaklaşık 180 derece değiştirilmesiyle, erişilemez hale geliyor. Gözlemlerimiz, bağlanma sitelerinin bir nukleozom üzerindeki yönünün, ilk p53-DNA tanıma ve sonraki ko-faktor işe alımında önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.


Diminished sympathetic nervous system activity in genetically obese (ob/ob) mouse.

Genetik obeziteye (ob/ob) sahip fareler, soğuk maruz kalmaya karşı bozuk termoregülasyon yanıtları gösterir. Bu olguya yol açan patofizyolojik açıklamalar, hücre içi metabolizmadaki anormalliklere veya periferik dokuların katabolik etkilere karşı duyarsızlığına odaklanmıştır. Simpatik sinir sistemi (SNS), geri besleme düzenlemesine tabi olduğu için, periferik termogenezdeki bozulma, SNS aktivitesinde bir telafi edici artışla ilişkili olmalıdır. ob/ob farelerinde SNS aktivitesini incelemek için, kalp ve interskapüler kahverengi yağ dokusu (IBAT) da dahil olmak üzere ob/ob ve normal farelerde norepinefrin (NE) dönüşümü ölçüldü. Etkili NE dönüşümünü ölçmek için radyolabelli NE veya NE sentezini inhibe etmek için alfa-metil-p-tirozin kullanan çalışmalar, ob/ob farelerinde kalp ve IBAT'da 33-56% ve 45-73% arasında azalmış SNS aktivitesi olduğunu gösterdi. Soğuk maruz kalım (4 derece C) sırasında, hem ob/ob hem de normal farelerde kalp ve IBAT'da NE dönüşümü benzer ölçüde arttı, ancak kalp ve muhtemelen IBAT'da da obez farelerde normal farelere kıyasla daha düşük NE dönüşüm oranları görüldü, bu da ob/ob farelerinde hipoterminin kademeli gelişimi sırasında meydana geldi. Uzun etkili opioid antagonist naltreksonun yönetimi, ob/ob farelerinde gözlemlenen SNS aktivitesinin baskısını tersine çeviremedi. Bu veriler, ob/ob farelerinde azalmış SNS aktivitesinin, bu hayvanların karakteristik olan bozuk termogenezde ek bir katkıda bulunabileceğini göstermektedir.


Quality of life of young adults with idiopathic short stature: effect of growth hormone treatment. Dutch Growth Hormone Working Group.

Bu çalışmanın amacı, idiopatik kısa boy (ISS) tanısı konulan çocukluk döneminden beri rekombine insan büyüme hormonu (rhGH) tedavisi alan genç yetişkinlerin yaşam kalitesini değerlendirmek ve onların yaşam kalitesinin ve kişilik özelliklerinin normalden farklı olup olmadığını araştırmaktı. Ayrıca, katılımcılar ve ebeveynlerinin rhGH tedavisi hakkındaki deneyimleri ve beklentileri de incelendi. Çalışmaya 89 kişi dahil edildi: 24 kişi (16 erkek, 8 kadın) çocukluk döneminden beri rhGH tedavisi aldı, 65 kişi (40 erkek, 25 kadın) ise hiç tedavi görmedi. Görüşme sırasında, tüm katılımcılar son boylarına ulaşmıştı [ortalama (SD) -2.3 (0.9) SDS Hollanda referansları için], ve tedavi gören kişilerin yaşı 20.5 (1.0) yaş, kontrol grubu kişilerin ise 25.7 (3.5) yaşındaydı (p < 0.001). Eğitim seviyeleri benzer olsa da, tedavi gören kişiler, kontrol grubuna kıyasla daha az sıklıkla bir ortakları olmuştu (yaş ve cinsiyetten arındırılmış olarak, p < 0.001). Nottingham Sağlık Profili ve Kısa Form 36 Sağlık Anketleri, tedavi gören ve kontrol grupları arasında genel sağlık durumu açısından bir fark olmadığını gösterdi ve sağlıklı Hollanda yaşa özgü referanslar (norm grubu) ile karşılaştırıldığında bu durum geçerliydi. Katılımcıların %74'ü, boylarıyla ilgili bir veya daha fazla olumsuz olay yaşadıklarını ve %61'i daha uzun olmak istediklerini bildirdiler, ancak sadece %22'si ve %11'i Zaman Takas ve Standart Risk oyunlarında karşılık vermeye istekliydi. Katılımcıların kişilik özellikleri, Minnesota Çok Fazlı Kişilik Envanteri ile ölçülmüş olsa da, norm grubundan farklı değildi. rhGH tedavisine yönelik memnuniyet yüksekti, çünkü bu tedavi, katılımcılara ve ebeveynlerine göre son boylarında sırasıyla 12 (8) cm ve 13 (7) cm artış sağlamıştı. Başlangıçtaki yetişkinlik tahmini boyuna (Bayley & Pinneau) dayanarak, bu artış sadece 3.3 (5.6) cm'ydi. Sonuç olarak, tedavi gören kişiler, kontrol grubuna kıyasla daha az sıklıkla ortakları olsalar


Neighborhood Racial/Ethnic Concentration, Social Disadvantage, and Homicide Risk: An Ecological Analysis of 10 U.S. Cities

Cinayet, Afrika kökenli Amerikalılar ve Hispanik erkekler arasında ölüm nedenleri arasında önde gelen bir nedendir. 10 ABD şehrinde sosyal dezavantajla ilişkili mahalle özelliklerinin ırksal/etnik cinayet boşluklarını nasıl açıkladığını araştırdık. Test hipotezleri şunlardı: (1) Daha yüksek Afrika kökenli Amerikalı ve Hispanik konsantrasyonları daha yüksek cinayet oranlarıyla ilişkili olacaktır ve (2) Mahalle ırksal/etnik konsantrasyonu ve cinayet arasındaki ilişki, işsizlik, orta aile geliri, düşük eğitim seviyesi ve kadın başa geçme gibi mahalle sosyal dezavantaj değişkenlerine ayarlandıktan sonra azaltılacaktır. Test hipotezleri, mekansal otokorelasyonu ayarlayan ayrı Poisson regresyon modelleri kullanılarak incelendi. Mahallelerde Afrika kökenli Amerikalı ve Hispanik konsantrasyonlarının daha yüksek olduğu yerlerde cinayet oranları daha yüksekti ve mahalle ırksal/etnik konsantrasyonu ve cinayet arasındaki ilişki, özellikle kadın başa geçme yüzdesi ve lise diploması olmayanlar yüzdesi ayarlandıktan sonra azaltıldı. Ayrıca, bazı şehirlerde mahalle ırksal/etnik konsantrasyonu ve cinayet arasındaki ilişki, diğerlerinden daha fazla sosyal dezavantaj değişkenleri tarafından açıklandığını bulduk. Bulgularımızdan yola çıkarak, politika yapıcıların (1) erken çocukluk eğitimi programlarını ve yüksek öğrenim fırsatlarını genişletmesi ve (2) sosyal dezavantajlı mahallelerde ekonomik ve topluluk geliştirme girişimlerini teşvik etmesi gerekebilir.


Preterm patent ductus arteriosus: A continuing conundrum for the neonatologist?

Preterm patolojik ductus arteriosus (PDA) yönetimi nasıl yapılacağı hala bir muamma. Bir yandan fizyoloji ve olumsuz sonuçlarla istatistiksel ilişkilendirme, bu durumun patolojik olduğunu gösteriyor. Öte yandan, tedavi stratejileri üzerine yapılan klinik denemeler, uzun vadeli herhangi bir fayda göstermedi. PDA üzerine yapılan ultrason araştırmaları, kan akışının etkisinin doğumdan sonraki ilk saatlerde, daha önce düşünüldüğünden çok daha erken olabileceğini öne sürüyor; ancak hala ne zaman PDA'yı tedavi etmemiz gerektiği bilmiyoruz. Simptomatik veya ön semptomatik tedaviyi test eden çalışmalar esasen tarihsel ve tedavi etmemenin etkisini test etmedi. Profilaktik tedavi, en çok araştırılan rejimdir; ancak bazı kısa vadeli sonuçlardaki iyileştirmeler, uzun vadeli sonuçlarda herhangi bir farka dönüşmüyor. Neonatologlar, neredeyse hiç tedavi etmeyenleri test eden denemelere katılmakta isteksizdi. Çok erken postnatal kan akışında önemli gözlemler, erken postnatal duktusun daralma yanıtına dayalı tedaviyi hedefleyerek faydaları optimize edebileceğimizi gösteriyor. Bu stratejinin pilot denemesi, akciğer kanamalarının incidansında azalmaya neden oldu; ancak bu stratejinin daha fazla denemesi gerekiyor.


Political and economic aspects of the transition to universal health coverage.

Ülkeler, farklı yollar ve çeşitli sağlık sistemleri aracılığıyla evrensel sağlık kapsamı elde etmiştir. Bununla birlikte, evrensel sağlık kapsamı hedefi doğrultusunda düzenli olarak üç ortak özellik gözlemlenebilir. İlk olarak, çeşitli sosyal güçlerin itici gücüyle oluşturulan kamu programları veya düzenlemeler aracılığıyla bakım erişimini genişleten, eşitliği geliştiren ve finansal riskleri havuza aktaran bir siyasi süreç vardır. İkincisi, gelirlerin artması ve buna paralel olarak sağlık harcamalarının yükselmesi, daha fazla sağlık hizmetini daha fazla kişiye satın alır. Üçüncüsü, sağlık harcamalarının havuza aktarılan payının, aile bütçelerinden nakit olarak ödenen paya kıyasla artmasıdır. Bu havuz payı bazen vergiler aracılığıyla toplanır ve bakım sağlaması veya bakımları sübvanse etmesi için hükümetler aracılığıyla yönlendirilir - diğer durumlarda ise zorunlu sigorta planlarına katkı olarak toplanır. Havuzlu harcamaların ön planda olması, evrensel sağlık kapsamı sağlanması için gerekli bir koşuldur (ancak yeterli değildir). Bu makale, evrensel sağlık erişimi sağlamada başarılı olan ülkelerdeki ortak kalıpları açıklar ve ekonomik büyüme, demografi, teknoloji, siyaset ve sağlık harcamalarının kesişerek bu önemli halk sağlığı gelişimini nasıl sağladığını inceler.


Wedelolactone protects human bronchial epithelial cell injury against cigarette smoke extract-induced oxidant stress and inflammation responses through Nrf2 pathway.

Sigara dumanı, normal insan bronş epitel (NHBE) hücresindeki lezyonlara katkıda bulunan oksidan stres ve enflamatuar yanıtları tetikleyerek çeşitli akciğer hastalıklarının, özellikle akciğer kanseri gelişiminin önde gelen nedenidir. *Eclipta prostrata* L.'den doğal bir bileşik olan Wedelolakton (WEL), kanserlerin çoğalması ve büyümesini önleyici etkilere sahip olduğu bulunmuştur. Bu çalışmada, WEL'in sigara dumanı ekstraktı (CSE) ile in vitro NHBE hücresi hasarına etkilerini araştırdık. Çalışma, WEL'in (2,5-20 μM) 10% CSE ile tetiklenen NHBE hücrelerinde önemli bir koruyucu etkiye sahip olduğunu göstermiştir. WEL, SOD, CAT, GSH ve MDA düzeylerini normal seviyelere geri döndürerek 10% CSE ile indüklenen hücre ölümünü önlemede doz bağımlı ve anlamlı bir şekilde etkili olmuştur. Ayrıca, enflamatuar yanıtla ilişkili COX-2 ve ICAM-1 protein ifade düzeyleri, 10% CSE tedavisine kıyasla WEL tarafından önemli ölçüde azaltılmıştır. WEL, ayrıca NAD(P)H dehidrojenaz: Kinin 1 (NQO1) ve heme oksijenaz-1 (HO-1) gibi antioksidanların ifade düzeylerini de azaltmıştır. Ayrıca, Nrf2 inhibitörü tüm trans retinoik asit (ATRA), bu ifade düzeylerini önemli ölçüde düşürmüştür. Bu sonuçlar, WEL'in NHBE hücrelerini CSE ile indüklenen hasara karşı koruduğunu ve Nrf2 yolunu düzenlediğini göstermektedir. Çalışmamız, WEL'in CSE ile indüklenen akciğer hasarına karşı yeni bir potansiyel koruyucu ajan olabileceğini öne sürmektedir.


IL-17 promotes tumor development through the induction of tumor promoting microenvironments at tumor sites and myeloid-derived suppressor cells.

Bağışıklık tepkilerinin tümör gelişimi üzerindeki rolü, tümör biyolojisi ve bağışıklık bilimi için merkezi bir konudur. IL-17, enflamatuar ve otoimmün hastalıklar için önemli bir sitokinidir. Tümör hastalarında ve tümör taşıyan farelerde IL-17 üreten hücreler tespit edilmesine rağmen, tümör gelişimi üzerindeki IL-17'nin rolü tartışmalı ve mekanizmalar tam olarak açıklanmamıştır. Bu çalışmada, IL-17R eksikliği olan farelerde tümör gelişiminin engellendiğini bulduk. IFN-gammaR'da bir eksiklik, tümör büyümesini artırdı, ancak hem IL-17R hem de IFN-gammaR'da eksiklik olan farelerde, vahsi tip hayvanlara kıyasla tümör büyümesi engellendi. Daha ileri deneyler, IL-17'yi nötralize eden antikorların (Abs) vahsi tip farelerde tümör büyümesini engellediğini, ancak sistemik olarak verilen IL-17'nin tümör büyümesini teşvik ettiğini gösterdi. IL-17R eksikliği, tümörlerde CD8 T hücrelerinin infiltrasyonunu artırdı, ancak myeloid kaynaklı baskılayıcı hücrelerin (MDSC'ler) infiltrasyonunu azalttı. Buna karşılık, IL-17'nin verilmesi, tümörlerde CD8 T hücrelerinin infiltrasyonunu inhibe etti ve MDSC'leri artırdı. Daha ileri analiz, IL-17'nin tümör taşıyan farelerde MDSC'lerin gelişimi ve tümör teşvik edici etkinliği için gerekli olduğunu gösterdi. Bu veriler, IL-17'nin aracılık ettiği tepkilerin, tümör sitelerinde tümör teşvik edici mikro ortamların indüklenmesiyle tümör gelişimini teşvik ettiğini ve IL-17'nin aracılık ettiği MDSC'lerin düzenlenmesinin, tümör teşvik edici etkilerinin ana mekanizması olduğunu göstermektedir. Çalışma, tümör gelişimi üzerindeki IL-17'nin rolünü ve tümörleri tedavi etmek için IL-17'yi hedefleme konusunda önemli sonuçlar sunmaktadır.