LXRS and FXR: the yin and yang of cholesterol and fat metabolism.

Karaciğer X reseptörleri (LXRs) ve farnesoid X reseptörü (FXR), sterol ve safra asitleri için hücre içi sensörler olarak işlev gören nükleer reseptörlerdir. Ligandlarına yanıt olarak, bu reseptörler, kolesterol ve safra asit metabolizmasının dengeli ve hassas bir şekilde düzenlenmesini sağlayan transkripsiyonel yanıtları tetiklerler. LXRs ayrıca karbonhidrat ve yağdan elde edilen enerjiyi verimli bir şekilde depolamayı sağlar, oysa FXR aktivasyonu genel olarak trigliserit seviyelerini düşürür ve glikoz metabolizmasını düzenler. Bu iki reseptör sisteminin zarif, ikili etkileşimi, onların toplam vücut yağ ve kolesterol homeostazını korumak için yüksek hassasiyet ve verimlilikle birlikte evrimleştiğini düşündürmektedir. Yeni kanıtlar, bu reseptörlerin dokuya özgü eylemlerinin de kardiyovasküler, bağışıklık, üreme, endokrin pankreas, böbrek ve merkezi sinir sistemlerinin düzgün işlevi için kritik olduğunu göstermektedir. Birlikte, LXRs ve FXR, birçok metabolik ve lipitle ilgili hastalığın tedavisinde ve önlenmesinde potansiyel tedavi hedefleri temsil etmektedir.


Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus/human herpesvirus type 8-positive solid lymphomas: a tissue-based variant of primary effusion lymphoma.

Kaposi sarkomasına ilişkili herpes virüsü (KSHV), ayrıca insan herpes virüsü türü 8 olarak da bilinir, Kaposi sarkoması, primer efüzyon lösemi (PEL) ve çok merkezli Castleman hastalığı gibi hastalıklarda tutarlı olarak belirlenmiştir. Burada, AIDS hastalarında (vaka 1-3) ve HIV negatif bir kişi (vaka 4) olan dört KSHV içeren sağlam lenfoma vakasını bildiriyoruz. Hastalar, karın (vaka 1, 3 ve 4) veya cilt (vaka 2) gibi ekranal kütleler ve lenf düğümleri ile birlikte Kaposi sarkoması (vaka 3) sunumu gösterdi. İki hasta (vaka 1 ve 3) gastrointestinal sistemi dahil etti. Hastalar, lenfatik efüzyona sahip olmadılar. KSHV, tüm vakalarda immünohistokimya ve polimeraz zincir reaksiyonu ile tümör hücrelerinde tespit edildi. Epstein-Barr virüsü, HIV ile ilişkili iki vakada tespit edildi. Tüm KSHV pozitif sağlam lenfomalar, PEL benzeri hücre morfolojisine sahipti. Bu bozuklukların PEL ve diğer AIDS ilişkili difüz büyük hücre lenfomaları ile ilişkisini araştırmak için, KSHV pozitif sağlam lenfomalar, daha önce gen profilleme analizi ile PEL tümör hücrelerini tanımlamak için gösterilen bir dizi genin ifadesini test etti. Sonuçlar, KSHV pozitif lenfomalarda bu gen kümesinin ifadesinin PEL'e benzer olduğunu, ancak HIV negatif AIDS ilişkili difüz büyük hücre lenfomalarından farklı olduğunu gösterdi. KSHV pozitif sağlam lenfomaların patolojik özellikleri, PEL'e çok yakın olduğu için, sonuçlarımız, KSHV pozitif sağlam lenfomaların, HIV durumuna bakılmaksızın klasik PEL'in doku temelli bir varyantı olarak düşünülmesi gerektiğini öne sürüyor.


STAR: ultrafast universal RNA-seq aligner.

MOTİVASYON Yüksek verimli RNA-seq verilerinin doğru hizalanması, sürekli artan dizileme teknolojileri nedeniyle, kesintisiz transkript yapısı, nispeten kısa okuma uzunlukları ve hizalama hataları, düşük hizalama hızı, okuma uzunluğu sınırlamaları ve hizalama önyargıları nedeniyle zorlu ve çözülmemiş bir sorundur. Şu anda mevcut RNA-seq hizalayıcıları, yüksek haritalama hata oranları, düşük haritalama hızı, okuma uzunluğu sınırlamaları ve haritalama önyargıları ile mücadele etmektedir.

SONUÇLAR Büyük (80 milyar okuma üzerinde) ENCODE Transkriptom RNA-seq veri kümesini hizalamak için, önceden tanımlanmamış bir RNA-seq hizalama algoritması temelinde STAR (Spliced Transcripts Alignment to a Reference - Referansa Spliced Transkriptlerin Hizalanması) yazılımını geliştirdik. STAR, 12 çekirdekli bir sunucuda saatte 550 milyon çift uçlu 76 bp okuma uzunluğunda insan genomuna hizalanarak, diğer hizalayıcılara göre hizalama hızında 50 kat daha iyi performans gösterir. Aynı zamanda, hizalama hassasiyetini ve doğruluğunu geliştirirken, önyargısız de novo kanonik birleşimlerin tespitini de sağlar. STAR, önyargısız de novo kanonik birleşimlerin yanı sıra, non-kanonik birleşimler ve chimerik (füzyon) transkriptleri de keşfedebilir ve tam uzunlukta RNA dizilerinin hizalanması için de yetkin olabilir. Roche 454 dizileme ile RT-PCR ampliconlarının ters transkripsiyonu, STAR haritalama stratejisinin yüksek doğruluğunu doğrulamak için 1960 yeni intergenik birleşim noktasını deneysel olarak doğruladık ve %80-%90 başarı oranına ulaştık.

MEVZUAT VE UYGULAMA STAR, C++ dilinde bağımsız bir kod olarak uygulanmıştır. STAR, GPLv3 lisansı altında dağıtılan ücretsiz açık kaynaklı bir yazılımdır ve http://code.google.com/p/rna-star/ adresinden indirilebilir.


Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial.

KONTEKST Alendronat sodyum, postmenopozal kadınlarda omurga kırıklarının riskini azaltır, ancak kırık riski üzerinde, omurga kırığı olmayan kadınlar üzerinde çalışılmamıştır.

HEDEF Hipotezi test etmek: 4 yıl alendronat kullanımının, düşük kemik mineral yoğunluğu (BMD) olan ancak omurga kırığı olmayan kadınlarda klinik ve omurga kırıklarının riskini azalttığını.

Tasarım Rastgele, kör, plasebo kontrollü deneme.

AYAKLAR On bir topluluk temelli klinik araştırma merkezi.

KATILIMCI 54-81 yaşları arasında, femoral boyun BMD'si 0.68 g/cm2 veya daha az (Hologic Inc, Waltham, Massachusetts) olan ancak omurga kırığı olmayan 4432 kadın; 4272 (96%) katılımcı, son ziyarette (ortalama 4.2 yıl sonra) sonuç ölçümlerini tamamladı.

BİRİM KATILIMI Tüm 1000 mg/gün veya daha az kalsiyum alımı bildiren katılımcılara, 500 mg kalsiyum ve 250 IU kolikalsiferol içeren bir takviye verildi. Katılımcılar, 2 yıl boyunca plasebo veya 5 mg/gün alendronat sodyum rastgele atandılar ve denemenin geri kalanında 10 mg/gün için atandılar.

ANA SONUÇ DEĞERLERİ Klinik kırıklar, röntgen raporları tarafından onaylanan, yeni omurga deformiteleri, radyograflarda morfometrik ölçümler ile tespit edilen ve çift ışın emilim ölçümü ile ölçülen BMD.

SONUÇLAR Alendronat, tüm incelenen bölgelerde BMD'yi artırdı (P<.001) ve klinik kırıkları, plasebo grubunda 312'den müdahale grubunda 272'ye düşürdü, ancak anlamlı bir şekilde değil (14% azalma; göreli tehlike [RH], 0.86; 95% güven aralığı [CI], 0.73-1.01). Alendronat, temel osteoporozu olan (femoral boyun >2.5 standart sapma altında genç yetişkin ortalamasından; RH


AP-1/sigma1B-adaptin mediates endosomal synaptic vesicle recycling, learning and memory.

Sinaptik vesikül geri dönüşümü, AP-2/klatrin-aracılı endositozunu içerir, ancak endosomal yolun da gerekli olup olmadığı bilinmemektedir. AP-1-sigma1B spesifik dokusal kompleksinden yoksun fareler, hipokampal sinapslarda sinaptik vesikül geri dönüşümünün bozulmasına sahiptir. Evrensel olarak ifade edilen AP-1-sigma1A kompleksi, trans-Golgi ağı ve erken endosomlar arasında protein sıralamasını medyat eder. Omurgalılar, sigma1 alt birim izoformlarını üçü ifade eder: A, B ve C. Sigma1A ve sigma1B'nin ifadeleri beynin en yüksek seviyededir. Sigma1B eksikliği olan farelerin kültürlenmiş nöronlarında, uyarımdan sonra sinaptik vesikül yeniden oluşumu azalır ve büyük endosomal ara ürünler birikir. Sigma1B eksikliği olan fareler, motor koordinasyonunda azalmaya ve ciddi şekilde bozulmuş uzun süreli mekansal hafızaya sahiptir. Bu veriler, şiddetli insan X kromozomlu zihinsel gerilik için bir moleküler mekanizma ortaya koymaktadır.


Update of the FANTOM web resource: high resolution transcriptome of diverse cell types in mammals

FANTOM5 projesinin beşinci iterasyonunun ilk yayınından sonra, memelilerin genom işlevsel notasyonu işbirliği projesi, bir dizi birincil veri ve veritabanı sistemlerini FANTOM web kaynağına (http://fantom.gsc.riken.jp) birleştirdik. İşbirliği sürecinde, birincil veriler ve analiz sonuçları genişletildi ve veritabanı sistemlerinin işlevleri geliştirildi. Verilerimiz ve web sistemlerimizin değerli kaynaklar olduğuna inanıyoruz ve bilimsel topluluğun bu son güncellemeyle memelilerin hücresel organizasyonunu daha derinlemesine anlamalarına yardımcı olacağına düşünüyoruz. Burada FANTOM5'in içeriğini tanıtıyoruz, web kaynağındaki son güncellemeleri raporluyoruz ve gelecek bakış açılarını sunuyoruz.


Adverse Events Associated With the Treatment of Multidrug-Resistant Tuberculosis: A Systematic Review and Meta-analysis.

Çoklu ilaç direnci tüberküloz (MDR-TB), artan bir halk sağlığı sorunudur. Uzun süreli tedavi süresi ve birden fazla ikinci satır ilacının eşzamanlı kullanımı nedeniyle, MDR-TB tedavisinde tedavi ile ilişkili olumsuz ilaç olaylarının (ADEs) en önemli klinik dikkate alınması olarak kabul edilir. MDR-TB tedavisinde tedavi ile ilişkili ADElerin sıklığını ve türünü değerlendirmek. Cochrane Kütüphanesi, MEDLINE ve EMBASE, 2012 yılının 1 Ekim'ine kadar olan dönemde araştırıldı; ayrıca Uluslararası Tüberküloz ve Akciğer Hastalıkları Dergisi'nde el ile arama yapıldı. MDR-TB hastalarında ikinci satır ilaçları içeren rejimle tedavi edilen ve ADE verilerine sahip olan çalışmalar seçildi. Her belirli ADE türü için 95% güven aralıkları ile birleştirilmiş tahminler, rastgele etkiler modeli kullanılarak hesaplandı. 5346 hasta dahil edildi ve bunlardan 2602'si (57.3%) en az bir ADE deneyimledi. En yaygın üç yan etki gastrointestinal bozukluklar (32.1%), ototoksisite (14.6%) ve psikiyatrik bozukluklar (13.2%) idi. Her bir özellik (çalışma nüfusu, daha önce tedavi edilmiş tüberküloz, insan bağışıklık eksikliği virüsü yaygınlığı ve tedavi süresi) için alt grup analizleri, gruplar arasında herhangi bir anlamlı fark göstermedi. Ayrıca, 1519 hasta arasında ADE'ler için verileri olan ve MDR-TB tedavisini etkileyen 70.4% hasta, MDR-TB tedavisinde değişiklik gerektirdi. Olumsuz olaylar, MDR-TB vakalarında yaygındı, vakaların yarısından fazlasında meydana geldi ve iki üçünde birinde anti-MDR-TB tedavisinde değişiklik gerektiriyordu. MDR-TB hastaları, özellikle ototoksisite ve psikiyatrik bozukluklar için tedavi sırasında yan etkilere yakından izlenmeli ve agresif bir şekilde yönetilmelidir.


Presynaptically Localized Cyclic GMP-Dependent Protein Kinase 1 Is a Key Determinant of Spinal Synaptic Potentiation and Pain Hypersensitivity

Sinaptik uzun süreli potansiyel (LTP) spinal nöronlarda, periferiden beyne ağrı spesifik girdileri ileten doğrudan iletişim kuran nöronlarda, patolojik durumlar sırasında ağrı hipersensitivitesini tetiklemek için önerilmiştir. Önceki çalışmalar, NMDA reseptörü-NO yolu ve bu süreçlerde aşağı akış ikinci mesajcı olan cGMP'nin işlevsel olarak dahil olduğunu göstermiştir. cGMP, çeşitli iyon kanalları, kinazlar ve fosfat diesterazları üzerinde geniş bir etki gösterebileceği için, hem pre- hem de post-sinaptik olarak, spinal LTP'nin tam kimliği, eylem mekanizmaları ve spinal devredeki konumu hala belirsizdir. Burada, spinal LTP'nin ifadesinde kritik bir rol oynayan, ağrı reseptör terminallerinde lokalize Protein Kinaz G1 (PKG-I) olduğunu bulduk. Cre-lox P sistemi kullanılarak, spinal korddaki nociceptor terminallerinde özellikle pre-sinaptik olarak PKG-I'yi nötralize eden, ancak post-sinaptik nöronlarda veya başka yerlerde olmayan nociceptor-özgü knockout fareleri (SNS-PKG-I(-/-) fareleri) oluşturduk. Parçalı klamp kayıtları, tanımlanmış sinapslar arasında nociceptor ve spinal-periaqueductal gri (PAG) nöronlarına projeksiyon yapan nöronlarda aktivite ile tetiklenen LTP'nin tamamen SNS-PKG-I(-/-) farelerde kaybolduğunu, ancak bazal sinaptik iletim etkilendiğini gösterdi. Sinaptik başarısızlık oranları ve çift pul oranlarının analizleri, pre-sinaptik PKG-I'nin nörotransmitter salım olasılığını düzenlemede bir rolü olduğunu gösterdi. Inositol 1,4,5-triphosphate reseptörü 1 ve myosin hafif zincir kinaz, nociceptif nöronlarda pre-sinaptik PKG-I'nin ana fosforilasyon hedefleri olarak işe alındı. Son olarak, in vivo davranışsal analizler, SNS-PKG-I(-/-) farelerde birkaç aktivite ile tetiklenen nociceptive hipersensitivite modelinde belirgin kusurlar gösterdi ve farmakolojik çalışmalar, spinal terminallerdeki PKG-I'nin açık bir katkısını belirledi. Sonuç olarak, pre-sinaptik mekanizmaların,


A Sleeping Beauty mutagenesis screen reveals a tumor suppressor role for Ncoa2/Src-2 in liver cancer.

Uyku Güzeli (SB) transpozon mutajeniz sistemi, tümör oluşumunu hızlandıran mutasyonların keşfini kolaylaştıran güçlü bir araçtır. Bu çalışmada, insan malignitede en sık bozulmuş genlerden biri olan MYC ile işbirliği yapan mutasyonları belirlemeyi amaçladık. MYC'nin tetiklediği karaciğer kanseri için bir fare modeli kullanarak SB ile medyasyon edilen mutajeniz üzerine ileri genetik bir ekran gerçekleştirdik. 63 karaciğer tümör düğümündeki eklemeleri sekansladık ve hızlandırılmış tümör gelişimine katkıda bulunan en az 16 gen/lokus belirledik. Karaciğer öncüsü hücre hattında RNAi ile yapılan baskılama, bu genlerin üçünü, Ncoa2/Src-2, Zfx ve Dtnb'yi, karaciğer kanseri için tümör baskılayıcıları olarak daha da doğruladı. Ayrıca, farelerde Ncoa2/Src-2'nin silinmesi dietilnitrosamin ile tetiklenen karaciğer tümörjenizine yatkınlık gösterir. Bu bulgular, MYC ile medyasyon edilen karaciğer tümörjenizini işlevsel olarak sınırlayan genler ve yolları ortaya çıkarır ve bu nedenle kanser terapisi için hedefler sağlayabilir.


Protein-Protein Interaction Inhibition (2P2I)-Oriented Chemical Library Accelerates Hit Discovery.

Protein-protein etkileşimleri (PPI'ler), terapötik müdahale için muazzam bir fırsat kaynağıdır. Biz ve diğerleri, bu zorlu hedef sınıfını gelecek on yıl içinde ele alacak yenilikçi ilaçların bir sonraki neslini belirlemeye yardımcı olacak temel kuralları son zamanlarda belirledik. Bu kurallara dayanarak, terapötiklerde ayrıcalıklı yapılar olarak belirlenen çeşitli "PPI benzeri" düzenleyicilerin bir kümesine karşılık gelen yönlendirilmiş bir kimyasal kütüphane tasarladık. Bu çalışmada, 1664 yapıca çeşitli bileşikleri satın aldık ve bunları farklı "ilaçlanabilirlik" potansiyeline sahip bir dizi temsilci protein-protein arayüzünde, homojen zaman çözünürlüklü floresans (HTRF) teknolojisi kullanılarak test ettik. Belirli PPI sınıfları için, hit oranlarının analizi, yönlendirilmemiş kimyasal kütüphanelerle karşılaştırıldığında 100 zenginlik faktörü kadar artışı ortaya koydu. Bu gözlem, hedeflerin öngörülen "ilaçlanabilirlik" ile korelasyon göstermektedir. Seçicilik profillerine özel bir odaklanma, X-ışını kristalografisi ile çözülen 3B moleküler eylem modları ve belirlenmiş "ilaçlanabilirlik" bromodomlarını hedefleyen tespit edilen hitlerin biyolojik aktiviteleri, bu yöntemin kanıtı olarak sunulmaktadır. Genel olarak, mevcut çalışmamız, makine öğrenimi tabanlı yönlendirilmiş kimyasal kütüphanelerin, PPI'leri hedefleyen hitlerin belirlenmesini hızlandırmadaki potansiyelini göstermektedir. Daha büyük bir bileşik kümesine bu yöntemin genelleştirilmesi, bu zorlu hedef sınıfı için orijinal ve güçlü sondalar keşfetmeyi hızlandıracaktır.


Molecular characterization of endometrial cancer: a correlative study assessing microsatellite instability, MLH1 hypermethylation, DNA mismatch repair protein expression, and PTEN, PIK3CA, KRAS, and BRAF mutation analysis.

Endometrium kanseri, sayısal ve yapısal kromozomal anormalliklerle, mikrosatelit istikrarsızlığı (MSI), ve onkogenleri etkinleştiren ve tümör baskılayıcı genleri devre dışı bırakan değişikliklerle ilişkilidir. Bu çalışmanın amacı, çoklu moleküler genetik ve immünohistokimyasal teknikler kullanarak bir dizi endometrium kanseri karakterize etmekti. 96 vaka, MSI, MLH1 promotör hipermetilasyonu, p53 ve eşleşmesiz onarım proteini (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ifadesi ve PTEN, PIK3CA, KRAS ve BRAF mutasyon analizi için incelendi. Test edilen 87 vakanın en az 1 değişikliği olan 48'si (55%) PTEN'de tespit edildi, bu da çalışmada en yaygın anormallik oldu. 16 (17%) vaka PIK3CA değişikliği gösterdi. 94 vakanın 29'u (31%) MSI testinde MSI-H fenotipine sahipti. 29 MSI-H vakasından 24'ü (83%) MLH1 promotör bölgesinin metilasyonunda pozitifti. 28 MSI-H vakasından 23'ü (82%) immünohistokimya sonuçlarında MLH1/PMS2 (n=19), MSH2/MSH6 (n=2) veya MSH6'nın (n=2) kaybını gösterdi. 19 MSI-H vakasından 18'i MLH1/PMS2 immünohistokimya kaybında pozitifti ve 1'i MLH1 promotör hipermetilasyonunda şüpheliydi. 94 vakadan 12'si (13%) KRAS mutasyonları için analiz edildi ve mutasyon bulundu. BRAF V600E mutasyonları tespit edilmedi. Bu çalışma, endometrium kanserlerinde yaygın olarak analiz edilen hedeflere kapsamlı bir moleküler genetik analiz sunar.


Identification of indole-3-carboxylic acid as mediator of priming against Plectosphaerella cucumerina.

Plectosphaerella cucumerina'ya karşı bitkisel direnç, birkaç hormon kontrollü sinyal yollarının bir kombinasyonu ile aracılık edilir. Priming ajanı β-aminobütirik asit (BABA), bu patojene karşı etkili direnç geliştirmek için hücre duvarında kalloz zengin birikimlerin uyarılmasını teşvik edebilir. Bu araştırmada, Arabidopsis'te P. cucumerina'ya karşı BABA ile indüklenen direnç (BABA-IR)'in, indolik türevler tarafından aracılık edilen savunmaların indüklenmesini de içeren ek bileşenleri olduğu gösterilmiştir. BABA'nın güçlendirdiği metabolitleri tespit etmek ve karakterize etmek için kromatografik yaklaşım geliştirilmiştir. Bu kriterlere uyan metabolitler, BABA tarafından hazırlanmış olarak kabul edilir. Analitik prosedür, ön iyon tarama modunda sıvı kromatografisi (LC) ile üçlü dörtlü (TQD) algılayıcısının bir kombinasyonuna dayanmaktadır. Bu analitik sistem, enfekte bitkilerde 160 m/z'de bir sinyal, negatif elektro-sprey modunda BABA tarafından hazırlanmıştır. Daha sonra, bir dörtlü zaman-uçan kütle spektrometresinde tam kütle analizi, bu iyonun indol türevi metabolit indol-3-karboksilik asit (I3CA) olduğunu göstermiştir. I3CA'nın kimliği, ticari bir standartla karşılaştırılan tutunma süresi ve parçalanma spektrumları ile kesin olarak doğrulanmıştır. Primlenmiş bitkilerde I3CA'nın nicelleştirilmesi, bu indolik metabolitin, P. cucumerina enfeksiyonu sırasında BABA tarafından özel olarak hazırlandığını, diğer indolik bileşenler gibi IAA ve kamaleksin'in ise hazırlanmadığını göstermiştir. Bu gözlemler, kallozun bu patojenin karşı hazırlanmasındaki bilinen rolü ile birlikte, hazırlamanın tek bir mekanizma değil, çok bileşenli bir savunma olduğunu düşündürmektedir.


Evaluation of networks of randomized trials.

Rastgele denemeler tek deneyler olarak tasarlanabilir ve yorumlanabilir veya diğer benzer veya ilgili kanıtların bağlamında görülebilir. Farklı konular için mevcut rastgele kanıtların miktarı ve karmaşıklığı değişir. Sistematik incelemeler, mevcut rastgele kanıtlarda boşlukları belirlemede, denemeler arasında tutarsızlıkları işaret etmede ve gelecek denemeleri planlamada yararlı olabilir. Sistematik incelemelerin yeni, umut verici ancak aynı zamanda çok tartışılan bir uzantısı, karma tedavi karşılaştırma (MTC) meta analizi son zamanlarda giderek popüler hale geldi. MTC meta analizi, deneme ağlarından mevcut rastgele kanıtları yorumlamada değer sağlayabilir ve birçok farklı tedaviyi sıralayabilir, basit çift karşılaştırmalara odaklanmanın ötesine geçebilir. Bununla birlikte, ağların değerlendirilmesi de özel zorluklar ve sakıncalar sunar. Bu makalede, MTC meta analizi için istatistiksel yöntemleri inceliyoruz. Tutarsızlık kavramını ve tutarsızlığı değerlendirmek için önerilen yöntemleri tartışıyoruz, ayrıca kalan metodolojik boşlukları ele alıyoruz. Ağ geometrisi ve asimetri kavramlarını tanıtıyoruz ve asimetrinin değerlendirilmesi için ölçümler öneriyoruz. Son olarak, tutarsızlık, ağ geometrisi ve asimetrinin gelecek denemelerin planlanmasında nasıl bilgi sağlayabileceğini tartışıyoruz.


Metabolic regulation by the mitochondrial phosphatase PTPMT1 is required for hematopoietic stem cell differentiation.

Mitozomal metabolizmanın ve kan hücreleri kök hücre (HSC) kendi yenileme ve farklılaşma süreçlerinin düzenlenmesi ve koordinasyonu tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, indüklenebilir veya kan hücrelerine özgü knockout farelerinde PTPMT1, PTEN benzeri bir mitozomal fosfatazın yokluğunun, hücre döngüsündeki değişiklikler ve HSC'lerin farklılaşmasında bir engel nedeniyle kan hücreleri yetmezliğine yol açtığını bildirdik. Şaşırtıcı bir şekilde, PTPMT1 knockout farelerinde HSC havuzu yaklaşık 40 kat arttı. PTPMT1'in sağlıklı tipinin yeniden tanıtılması, ancak katalitik olarak yetersiz PTPMT1 veya mitozomal lokasyondan yoksun kesik PTPMT1 değil, PTPMT1 knockout HSC'lerin farklılaşma yeteneklerini geri kazandırdı. Daha ileri analizler, PTPMT1 eksikliğinin mitozomal metabolizmayı değiştirdiğini ve PTPMT1'in fosfatidylinositol fosfat substratlarının, mitozomal dekuplaj proteini 2'nin yağ asidi ile tetiklenen aktivitesini doğrudan artırdığını gösterdi. İlginç bir şekilde, myeloid, T lenfosit veya B lenfosit öncüllerinden PTPMT1'in yokluğu, herhangi bir kusur oluşturmadan, belirli lenfosit knockout farelerinde görüldü. Bu çalışma, HSC işlevinin metabolik düzenlemedeki kritik PTPMT1 rolünü ortaya koymaktadır.


GSK-3-mediated phosphorylation enhances Maf-transforming activity.

Maf onkoproteinleri, AP-1 süper ailesine ait b-Zip transkripsiyon faktörleridir. Gelişimsel, metabolik ve tümörjenik süreçlerde rol oynarlar. Maf proteinleri, insan çoklu mielomunun yaklaşık %50'sinde aşırı ifade edilir. Burada, Maf'ın dönüşüm aktivitesinin GSK-3 bağımlı fosforilasyona bağlı olduğunu gösteriyoruz ve GSK-3 tarafından yapılan fosforilasyonun bir proteinin onkogenik aktivitesini artırabileceğini kanıtlıyoruz. Mikroarray analizi kullanarak, GSK-3 tarafından medyasyona tabi Maf fosforilasyonu ile düzenlenen bir gen ifade alt programı tanımladık. Ayrıca, GSK-3'ün MafA'yı ardışık olarak S61, T57, T53 ve S49 kalıntılarında fosforile ettiğini, bu da proteinin ubiquitinasyonunu ve degradasyonunu indüklediğini gösteriyoruz. Tuhaf bir şekilde, bu fosforilasyon MafA'nın transkripsiyonel aktivitesini artırır, çünkü koaktivatör P/CAF'ın rekrut edilmesini sağlar. Ayrıca, P/CAF'ın MafA'yı ubiquitinasyon ve degradasyondan koruduğunu gösteriyoruz, bu da koaktivatör kompleksinin serbest bırakılmasının ardından MafA'nın polyubiquitinlenip degradasyona uğrayarak yanıtın sonlandırılmasına izin verdiğini öne sürüyor.


NETs are a source of citrullinated autoantigens and stimulate inflammatory responses in rheumatoid arthritis.

Rheumatik artrit (RA) gelişimine yol açan erken olaylar hala belirsizdir, ancak sitrüline edilmiş protein antijenlerine (ACPAs) karşı otoantikor oluşumunun patogenezdeki kritik bir olay olduğu düşünülür. Çeşitli otoimmün hastalıklardan izole edilmiş nötrofil hücreleri, bağışıklık uyarıcı moleküllerin bağlamında otoantikorları ortaya çıkaran nötrofil dış hücre ağı (NET) oluşumunda artmışlık gösterir. RA'da anormal NETosis'in olup olmadığını, tetikleyicilerini ve zararlı enflamatuar sonuçlarını araştırdık. Sirkülasyon ve RA sinoviyal sıvı nötrofil hücrelerinde artmış NETosis gözlemlendi, sağlıklı kontrol ve osteoartrit (OA) hastalarından alınan nötrofil hücrelerine kıyasla. Ayrıca, NETosis, RA sinoviyal dokuda, romatoid düğümlerde ve deride nötrofil hücrelerinin göçüyle ilişkiliydi. NETosis, ACPA varlığı ve seviyeleri ile sistemik enflamatuar işaretçilerle korelasyon gösterdi. RA serumları ve RA hastalarından alınan immünoglobulin fraksiyonları, yüksek ACPA ve/veya romatoid faktör seviyelerine sahip hastalarda NETosis'i önemli ölçüde artırdı ve bu otoantikorlar tarafından tetiklenen NET'ler farklı protein içeriğine sahipti. Aslında, NETosis sırasında nötrofil hücreleri, RA patogenezinde rol oynayan sitrüline edilmiş otoantikorları dışa aktardı ve anti-sitrüline edilmiş vimentin antikorları güçlü bir şekilde NET oluşumunu tetikledi. Ayrıca, enflamatuar sitokinler interleukin-17A (IL-17A) ve tumor nekroz faktörü-α (TNF-α) RA nötrofil hücrelerinde NETosis'i tetikledi. Öte yandan, NET'ler RA ve OA sinoviyal fibroblastlarında önemli ölçüde enflamatuar yanıtları artırdı, bu da IL-6, IL-8, kemokinler ve bağlanma moleküllerinin indüklenmesini içeriyordu. Bu gözlemler, RA patogenezinde hızlanmış NETosis'in, sitrüline edilmiş otoantikorların ve bağışıklık uyarıcı moleküllerin dışa aktarımı yoluyla, eklem ve çevrede anormal adaptif ve doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarını teşvik edebileceğini ve bu hastalı


Is autoimmunity the Achilles' heel of cancer immunotherapy?

İmmün-onkolinin, metastatik kanser için ilk geniş kapsamlı başarılı strateji olarak ortaya çıkması, klinisyenlerin bu yeni tıbbın temel taşını kemoterapi, radyasyon ve hedefli küçük molekül bileşikleriyle entegre etmelerini gerektirecek. İmmünoterapinin sınırlamaları ve toksisiteleri konusunda anlayış kazanmak da eşit derecede önemlidir. Başlangıçta, immünoterapi, diğer mevcut tedavilere kıyasla kanser tedavisinde nispeten daha az toksik bir yaklaşım olarak algılanmıştı - ve kesinlikle öyle, onlarla karşılaştırıldığında. Ancak, immünoterapinin kullanımı özellikle ilk ve ikinci satır tedavileri olarak yaygınlaştıkça, immünotoksisite ve otoimmünite, immünoterapinin Achilles'in topu olarak ortaya çıkmaktadır. Bu Yansıtma'da, immünotoksisitenin hastanın iyiliğiyle ilişkili olduğuna dair kanıtları tartışıyoruz ve otoimmüniteyi tetikleyebilecek mekanizmalar hakkında konuşuyoruz. Ardından, immünotoksisiteyi sınırlamak için yaklaşımları keşfediyoruz ve onu azaltmak için gerekli araştırma ve raporlama yönlerini inceliyoruz.


Trophoblast differentiation defect in human embryonic stem cells lacking PIG-A and GPI-anchored cell-surface proteins.

Çok yönlü insan embriyosel kök (hES) hücreleri, trofoblastlar gibi ekstraembriyofik dokular da dahil olmak üzere üç embriyofik germ tabakasından çeşitli hücre tiplerine farklılaşabilir. hES hücrelerinin farklılaşma yollarını yöneten mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada, iki bağımsız hES hücre klonunun, glikozil-fosfatidil-inositol-bağlı proteinler (GPI-AP'ler) olarak bilinen bir grup hücre yüzey molekülünün eksikliğini kurduğumuzu bildiriyoruz. Bu iki hES klonunda GPI-AP eksikliği, ilk GPI sentez adımında gerekli olan PIG-A (fosfatidil-inositol-glikan sınıf A) gen ifadesinin eksikliğinden kaynaklanmaktadır. GPI-AP eksikliği olan hES hücreleri, embriyoid cisimler oluşturabilir ve üç embriyofik germ tabakasına hücre farklılaşmasını başlatabilir. Bununla birlikte, GPI-AP eksikliği olan hES hücreleri, embriyoid cisim oluşturma veya eksojenik BMP4 ekleme yoluyla farklılaştırma indüklendikten sonra trofoblast oluşturmada başarısız oldu. Trofoblast oluşumundaki bu kusur, GPI-bağlı BMP çekirdek reseptörlerinin eksikliğinden kaynaklanıyordu, bu da GPI-AP eksikliği olan hES hücrelerinde tam BMP4 sinyalizasyonunun etkinleşmesini engelliyordu. Bu veriler, insan trofoblast oluşumunda GPI-AP'nin tam BMP sinyalizasyonunun etkinleştirilmesinin gerekli olduğunu ortaya koymaktadır.


CRISPR Interference Limits Horizontal Gene Transfer in Staphylococci by Targeting DNA

Bakteriler ve arkelerdeki yatay gen transferi (YGT), faj transdüksiyonu, dönüşüm veya konjügasyon yoluyla gerçekleşir ve sonuncusu özellikle antibiyotik direncinin yayılması için önemlidir. Kümeleşmiş, düzenli aralıklarla kısa palindromik tekrar (CRISPR) lokusları, fajlara karşı diziye yönlendirilmiş bağışıklık sağlar. Bir klinik izole Staphylococcus epidermidis, neredeyse tüm stapilokok konjüktif plazmitlerde bulunan nükleaz genine uyan bir CRISPR spacer içerir. Burada, CRISPR müdahalesinin S. epidermidis'te konjügasyon ve plazmit dönüşümünü engellediğini gösteriyoruz. Nükleaz için kendi kendini kesen bir intronun eklenmesi, hedef diziyi yeniden yapılandırılmış mRNA'da yeniden oluşturmasına rağmen müdahalenin engellenmesine neden olur, bu da müdahale makinesinin DNA'yı doğrudan hedeflediğini gösterir. Sonuç olarak, CRISPR lokusları çoklu YGT yollarına karşı koyar ve patojenik bakterilerde antibiyotik direncinin yayılmasını sınırlayabilir.


Development of leukemia in donor cells after allogeneic stem cell transplantation--a survey of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

Donör hücrelerde leukemi (donör hücre leukemisi; DCL), tümöral kök hücre nakli (SCT) alıcılarının nadir ancak ciddi bir komplikasyonu olarak bildirilmiştir. Bununla birlikte, DCL'den muzdarip hastaların incidansı, potansiyel patojenetik faktörler, tedavi seçenekleri ve sonuçları, ve donörlerinin leukemi riski iyi tanımlanmamıştır. Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli Grubu (EBMT) merkezleri arasında bir anket araştırması gerçekleştirildi. Bu araştırmaya 91 EBMT merkezi katıldı ve 12/1982 ile 09/2003 tarihleri arasında 10489 allojenik SCT kapsadı. DCL, çoğunlukla myeloid fenotipte (akut myeloid leukemi 7 vaka, akut lenfositik leukemi 3'er vaka ve kronik myeloid leukemi 1 vaka) olmak üzere 14 vaka tespit edildi. Donör hücre kökeninin kanıtlanması, çoğu vakada moleküler analiz yoluyla chimerizmde yer aldı. DCL tipi ve sitogenetik değişiklikler, orijinal hastalıktan bağımsızdı. DCL tanısının nakil sonrası ortalama süresi 17 ay (4-164) idi. Hiçbir tür kondisyonlama, donör, nakil manipülasyonu, graft-versus-host hastalığı önleme veya sonraki komplikasyonlar, DCL için risk faktörleri olarak belirlenmedi. DCL'de kemoterapi indüklenmiş remisyonlar ve 5 hastadan 2'si, ikinci bir nakilden sonra remisyonda hayatta kaldı. Hiçbir kök hücre donörü, kan hastalıkları (ortalama takip süresi 9 yıl; 6-30 yıl aralığı) geliştirmedi. DCL, tümojenik SCT'nin nadiren görülen bir komplikasyonu olup, kemoterapi ve ikinci bir SCT ile tedavi denemeleri haklı görülebilir. Donörler, kan hastalıkları geliştirmek için artmış bir riske sahip değildir.


Lack of evidence of transfusion transmission of Creutzfeldt-Jakob disease in a US surveillance study.

ARKA PLAN 2004'ten beri, Birleşik Krallık'ta bildirilen birkaç kan yoluyla bulaşan varyant Creutzfeldt-Jakob hastalığı (vCJD) vakası, benzer bulaşmaların olası riski konusunda endişeleri yeniden alevlendirdi. STUDY TASARIMI VE YÖNTEMLER CJD tanısı konmuş ve kan bağışçılığı geçmişi olan hastalar, çalışma koordinatörüne bildirildi. Kan dağıtım ve hastane kayıtlarının incelenmesi yoluyla, bu bağışçılardan kan bileşenlerini alan alıcılar belirlendi. Daha sonra, her alıcının vital durumunu belirledik ve eğer ölmüşlerse, Ulusal Ölüm Endeksi veritabanı ile eşleştirerek alıcının kişisel tanımlayıcılarını kullanarak ölüm nedenlerini belirledik. Bu aramaları, alıcılar bu çalışmaya dahil edildikten sonra ve her yıl daha önce hayatta kalanlar için tekrarladık. SONUÇLAR Çalışma, daha sonra CJD geliştiren toplam 36 kan bağışçısını ve 436 alıcıyı içeriyordu. 2006'ya kadar, bu alıcıların 91'i hala hayatta, 329'u ölmüş ve 16'sı izlenememişti. Kan transfüzyondan sonra bu üç grupta toplam 2096.0 kişi-yıl hayatta kaldı. Toplamda 144 alıcı, transfüzyondan 5 yıl veya daha uzun süre hayatta kaldı ve bunlardan 68'i, donörde CJD'nin başlamasından 60 ay veya daha az önce kan almıştı. CJD'li bir alıcı tespit etmedik. SONUÇlar Bu büyük, devam eden geriye dönük çalışmanın mevcut sonuçları, kan yoluyla CJD'nin bulaşmasına dair hiçbir kanıt göstermiyor. Bunlar, CJD bağışçılarının kan yoluyla prion hastalığı bulaştırma riskinin, vCJD bağışçılarının buna benzer bir riske kıyasla önemli ölçüde daha düşük olduğunu güçlendiren sonuçlara işaret ediyor.


Large-scale hypomethylated blocks associated with Epstein-Barr virus-induced B-cell immortalization.

Değişik DNA metilasyonu, insan kanserinde en erken ölçülebilir aşamalardan itibaren yaygın olarak görülür. Değişik DNA metilasyonunun mekanizmasını ve zamanlamasını anlamak için etkili bir yaklaşım, onu belirli bir karsinojenik ajanın karsinogenesi bağlamında analiz etmektir. Epstein-Barr virüsü (EBV), lenfoma ve nazofarenks kanseri ile ilişkili insan onkogenik bir herpesvirüsüdür, ancak aynı zamanda laboratuvarda insan B hücrelerini kültürde ölümsüzleştirmek için de yaygın olarak kullanılır. Burada, üç bireyin normal B hücreleri, aktive B hücreleri ve EBV ile ölümsüzleştirilmiş B hücreleri üzerinde tam genom bisülfit dizilemesi gerçekleştirdik, böylece dönüşümün metilom üzerindeki etkisini belirlemeye çalıştık. Şaşırtıcı bir şekilde, EBV ölümsüzleştirme tarafından indüklenen, genomun üçte ikisini oluşturan büyük ölçekli hipometilasyon blokları, B hücrelerinin aktif hale gelmesi tarafından kendiliğinden değil. Bu bölgeler, insan kanserinde gözlemlediğimiz hipometilasyon bloklarıyla büyük ölçüde uyuşuyor ve insan kanseri gibi gen ifadesi hiperdeğişkenliği ile ilişkilendiriliyor, bu da epigenomik değişikliğin tümör hücre heterojenliğini teşvik eden bir model ile tutarlı. Ayrıca, CpG adalarında yakın küçük ölçekli DNA metilasyon değişiklikleri de açıklıyoruz. Bu sonuçlar, metilasyon bozukluğunun malign dönüşümün erken ve kritik bir adım olduğunu göstermektedir.


Stem cell self-renewal specified by JAK-STAT activation in response to a support cell cue.

Kök hücreler, yetişkin yaşam boyunca kan, cilt ve sperm gibi birçok farklı, kısa ömürlü hücre tipini üretir. Kök hücreler, uzun vadeli bölünme kapasitesini korur ve üreme hücrelerini ya kendileri yeniler ya da farklılaşmaya başlar. Çevresindeki mikro ortam veya "niche" kök hücre kader kararlarını etkiler, ancak niche'den kaynaklanan ve kök hücrelerin kendi yenilenmesini belirleyen az sayıda sinyal tanımlanmıştır. Burada, Drosophila testisinde apikal hub hücrelerinin kök hücrelerin kendi yenilenmesini destekleyen bir hücre niche olduğunu gösteriyoruz. Hub hücreleri, komşu germ hücrelerinde kendini yenileme ve sürekli germ hücre kök hücre popülasyonunun korunmasını belirlemek için JAK-STAT yolunu etkinleştiren ligand Unpaired (Upd) ifade eder.


Effects of interventions in pregnancy on maternal weight and obstetric outcomes: meta-analysis of randomised evidence

# Amaç: Hamilelik sırasında diyet ve yaşam tarzı müdahalelerinin annenin ve fetüsün ağırlığı üzerindeki etkilerini değerlendirmek ve bu müdahalelerin obstetrik sonuçlara etkisini nicel olarak ölçmektir.

# Tasarım: Sistematik inceleme ve meta-analiz.

# Veri Kaynakları: Başlangıçtan Ocak 2012'ye kadar, dil kısıtlamaları olmadan büyük veritabanları.

# Çalışma Seçimi: Hamilelik sırasında annenin ağırlığını etkileyebilecek herhangi bir diyet veya yaşam tarzı müdahalelerini değerlendiren rastgele kontrollü denemeler.

# Veri Senkronizasyonu: Sonuçları, ikili veriler için göreli riskler ve sürekli veriler için ortalama farklar olarak özetledik.

# Sonuçlar: 44 ilgili rastgele kontrollü deneme (7278 kadın) üç kategori müdahaleyi değerlendirdi: diyet, fiziksel aktivite ve karma yaklaşım. Genel olarak, herhangi bir müdahale ile kontrol grubuna kıyasla gebelikte 1,42 kg (0,95-1,89 kg) azalma oldu. Tüm müdahaleleri bir araya getirdiğimizde, doğum ağırlığı (ortalama fark -50 g, -100 g ile 0 g) ve gebelik yaşına göre büyük (relatif risk 0,85, 0,66-1,09) veya küçük (1,00, 0,78-1,28) bebeklerin oluşma oranı arasında gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu, ancak fiziksel aktivite tek başına doğum ağırlığını azalttı (ortalama fark -60 g, -120 g ile -10 g). Müdahaleler pre-eklampsi (0,74, 0,60-0,92) ve omuz distoksi (0,39, 0,22-0,70) riskini azalttı, ancak diğer kritik sonuçlara önemli bir etki olmadı. Diyet müdahalesi, annenin gebelikte kazanılan ağırlığında en büyük azalmaya (3,84 kg, 2,45-5,22 kg) neden oldu ve diğer müdahalelere kıyasla daha iyi hamilelik sonuçları sağladı. Önemli sonuçlara, örneğin pre-eklampsi, gebelik diyab


Tetraspanin 3 Is Required for the Development and Propagation of Acute Myelogenous Leukemia.

Akut Lenfositik Leukemi (ALL), hem yetişkinlerde hem de çocuklarda görülen ve sıklıkla tedaviye dirençli olan agresif bir kanserdir. Bu nedenle, ALL'ın yayılması için gerekli sinyalleri belirlemek, bu hastalığı tedavi etmek için yeni yaklaşımlar geliştirmek açısından kritik bir adımdır. Burada, Tetraspanin 3'ün (Tspan3) RNA bağlayıcı protein Musashi 2'nin hedefi olduğunu gösteriyoruz, bu protein ALL'da önemli bir rol oynar. Tspan3 geni silinmiş fare modelleri oluşturduk ve bu fareler açık kusurlar olmadan doğdu. Bununla birlikte, Tspan3'ün silinmesi, lenfoma kök hücrelerinin kendini yenileme ve hastalık yayılımını engelledi ve farelerde ALL modellerinde hayatta kalma süresini önemli ölçüde artırdı. Ayrıca, Tspan3'ün inhibisyonu, ALL hastalarının örneklerinde büyümeyi engelledi, bu da Tspan3'ün insan hastalığında da önemli olduğunu gösteriyor. Mekanizmanın bir parçası olarak, Tspan3 eksikliğinin CXCL12/SDF-1'e yanıtları devre dışı bıraktığını ve ALL'ın niş içindeki konumlanmasında kusurlara yol açtığını gösteriyoruz. Bu bulgular, agresif lenfomaların önemli bir düzenleyicisi olarak Tspan3'ü tanımlar ve onkogenezi için Tspan3'ün rolünü vurgular.


Reorganization of enhancer patterns in transition from naive to primed pluripotency.

Naif ve hazırlanmış çoklu potansiyellik, farklı işaretleme gereksinimleri, transkriptomlar ve gelişimsel özelliklerle karakterize edilir, ancak her iki hücre durumu da anahtar transkripsiyonel düzenleyiciler olan Oct4, Sox2 ve Nanog'u paylaşır. Burada, bu iki çoklu potansiyellik durumu arasında geçişin yaygın Oct4 yeniden konumlandırmasıyla ilişkili olduğunu gösteriyoruz, bu da genel olarak düzenleyici kromatin manzaralarının yeniden düzenlenmesiyle eşleşir. Genomik ve biyokimyasal analizlerimiz, hazırlanmış durum için spesifik Oct4 bağlama adayları olan Otx2 ve Zic2/3'ü belirledi. Farklılaştırma ipuçları engellendiğinde bile, erken Otx2 aşırı ifadesi, naif durumu terk etmenin yanı sıra, önemli bir alt küme hazırlanmış çoklu potansiyellik ile ilişkili genlerin transkripsiyonunu indüklemek ve Oct4'ü daha önce erişilemez düzenleyici sitelere yönlendirmek için yeterlidir. Bununla birlikte, Otx2'nin yeni düzenleyici bölgelere bağlanabilme yeteneği, seviyelerine, sitelerin cis-kodlanmış özelliklerine ve işaretleme ortamına bağlıdır. Sonuçlarımız, çoklu potansiyellikteki düzenleyici mekanizmaların aydınlatılmasını sağlar ve Otx2 ve Oct4 gibi transkripsiyonel faktörlerin yeni düzenleyici siteleri keşfetme kapasitesinin bağlam bağımlı olduğunu öne sürer.


Topoisomerase II plays an essential role as a swivelase in the late stage of SV40 chromosome replication in vitro.

Topoisomerazlar I ve II'nin SV40 DNA'nın replikasyonu üzerindeki etkileri, saflaştırılmış proteinlerden oluşan in vitro replikasyon sistemi kullanılarak incelendi. İki topoisomerazın varlığıyla, iki farklı yeni DNA oluştu. Bir ürün, önde gelen şablon ipliği replikasyonundan kaynaklandı ve şablon DNA'sının yaklaşık yarısı büyüklüğündeydi, diğer ürün ise geriye kalan şablon ipliğinden türetildi ve kısa DN'lardan oluşuyordu. Bu ürünler, hem SV40 çıplak DNA'sından hem de SV40 kromozomlarından sentezlendi. SV40 çıplak DNA'nın replikasyonu için, ya topoisomeraz I ya da II, replikasyon kolu hareketini korudu ve önde gelen iplik sentezini destekledi. SV40 kromozomlarının aynı proteinlerle replikasyonu sırasında, sadece topoisomeraz I içeren reaksiyonlarda daha kısa önde gelen iplikler oluştu. Bununla birlikte, olgun boyutunda DNA ürünleri, topoisomeraz II içeren reaksiyonlarda ve sadece topoisomeraz II içeren reaksiyonlarda birikti. HeLa hücreleri ham ekstraktlarının varlığına rağmen, VP-16, topoisomeraz II'nin özel bir inhibitörü, SV40 kromozomlarının replikasyonu sırasında yeni DNA'nın uzamasını engelledi. Bu sonuçlar, topoisomeraz II'nin in vitro SV40 kromozom replikasyonunun son aşamalarında kritik bir rol oynadığını göstermektedir.


Bromodomain Proteins Contribute to Maintenance of Bloodstream Form Stage Identity in the African Trypanosome

Trypanosoma brucei, Afrika uyku hastalığına neden olan patojen, tsetse böceği tarafından memeliye aktarılır. Böcekte, parazitin yüzeyini sabit prosiklinle kaplar, ancak memelide kan akışı formunda (BF) dış ortamda bulunur ve yüksek bağışıklık uyandıran Değişken Yüzey Glikoproteini (VSG) ile yoğun bir şekilde kaplıdır. BF'de, parazit bu yüksek bağışıklık uyandıran yüzey VSG'sini, yaklaşık 2500 farklı VSG geninin bir repertuarı kullanarak değiştirir. Son zamanlarda memelilerde yapılan raporlar, histon asetil-lisin tanıyan bromodom alanlı proteinlerin kök hücre kaderinin korunmasındaki rolünü işaret ediyor, bu da bizi trypanosomlarda BF hücre kaderinin korunmasında bromodom alanlı proteinlerin olabileceğini düşünmeye yönlendiriyor. Bireysel bromodom alanlı proteinler için küçük molekül inhibitörleri ve genetik mutantlar kullanarak, RNA-seq deneyleri yaptık ve bu deneyler, hücrelerin BF'den böcek aşamasına farklılaşmasıyla benzer değişiklikleri ortaya çıkaran transkriptomda değişiklikleri ortaya koydu. Bu, hücre yüzeyinde böcek aşamasındaki proteinlerin görünmesiyle protein düzeyinde de tekrarlandı. Ayrıca, bromodom inhibitörleri iki ana BF-özgü bağışıklık kaçınma mekanizmasını bozar, bu da trypanosomların memelik ev sahibi antikor yanıtlarına karşı kaçınma yöntemleridir. İlk olarak, antijenik olarak değişen VSG'nin tek alelik ifadesi bozulur. İkinci olarak, trypanosom yüzeyinde VSG'ye bağlı antikorların hızlı içe alınımı engellenir. Bu nedenle, çalışmalarımız trypanosom bromodom alanlı proteinlerin kan akışı aşaması kimliğini ve bağışıklık kaçınma mekanizmalarını koruduğunu ortaya koyuyor. Önemli olan, bromodom inhibitörlerinin bir fare enfeksiyon modeliyle virülansı azalttığı, bu proteinlerin potansiyel terapötik ilaç hedefleri olduğunu gösteriyor. 1.25Å çözünürlükte bir trypanosom bromodom alanlı proteinin I-BET151 ile kompleksinin kristal yapısı, inhibitörün yeni bir bağlanma modunu ortaya koyuyor, bu da akılcı ilaç tasarımının umut verici bir başlangıç noktası.


Timing requirements for insulin/IGF-1 signaling in C. elegans.

İnsülin/IGF-1 (IGF-1, insülin benzeri büyüme faktörü-1 olarak da bilinir) sinyalleme yolu, birçok organizmada uzun ömürlülük, üreme ve uyku durumunu etkiler. Hayvan fizyolojisinde bu sistemin temel önemi göz önüne alındığında, bu farklı süreçleri ne zaman düzenlemek gerektiği sorusunu sorduk. Bulgularımıza göre, *Caenorhabditis elegans*'ta, yol, yetişkinlikte, nispeten ileri yaşlara kadar, yaşlanmayı etkilemek için çalışır. Buna karşılık, gelişim sırasında uyku durumunu düzenler. Ayrıca, yol, uzun ömürlülüğü ve üremeyi birbirinden bağımsız olarak kontrol eder. Bulgularımız birlikte, yaşam süresinin düzenlenmesinin, yaşam kalitesini azaltan gibi görünen fenotiplerden zaman açısından ayrılabilir olduğunu gösterir.


Predominance of Type 1 Innate Lymphoid Cells in the Rectal Mucosa of Patients With Non-Celiac Wheat Sensitivity: Reversal After a Wheat-Free Diet

## Amaçlar
Glütensiz buğday hassasiyeti (NCWS), çölyak hastalığı ve buğday alerjisi dışlanmasının ardından yutulmuş buğdaya karşı bir tepki olarak tanımlanır. Patogenezinin tam olarak anlaşılmaması nedeniyle, iyi tanımlanmış NCWS'li hastalarda rektal mukozadaki iltihaplanma yanıtını değerlendirdik.

## Yöntemler
İleri düzey, 22 hastayı içeren bir prospektif çalışma, irritabl bağırsak sendromu (IBS) benzeri klinik tabloya sahip, çift kör, plasebo kontrollü meydan okuma ile NCWS tanısı konan hastaları içeriyordu. Sekiz IBS hastası, buğday içermeyen diyetle iyileşmeyenler, kontrol grubu olarak kullanıldı. İki hafta boyunca, günde 80 gram buğdayla ağızdan meydan okuma yapıldıktan sonra, rektal biyopsilerden hücreler izole edildi ve akıcı hücre ayrıştırma analizi ile ayrıntılı olarak karakterize edildi.

## Sonuçlar
Buğdayla meydan okunan NCWS hastalarının rektal biyopsileri, önemli bir mukozal CD45(+) infiltrasyonunun CD3(+) ve CD3(-) lenfositlerden oluştuğunu gösterdi. CD3(-) lenfositler, IBS kontrollerine kıyasla daha fazla interferon (IFN)-γ üretme eğilimindeydi. Yaklaşık %30'u IFN-γ üreten CD45(+) hücreler, T-bet(+) idi, CD56(-), NKP44(-) ve CD117(-) idi, bu da onları tip 1 doğal lenfosit hücreleri (ILC1) olarak tanımladı. Analiz edilen 10 hastada, buğday içermeyen diyetin yeniden başlatılmasından iki hafta sonra IFN-γ üreten ILC1 hücreleri önemli ölçüde azaldı.

## Sonuç
Bu veriler, aktif NCWS'li hastalarda IFN-γ üreten ILC1 hücrelerinin rektal mukozaya infiltrasyonunu gösterir ve bu doğal lenfosit hücre popülasyonunun NCWS'nin patogenezindeki rolünü destekler.


Folding and Self-Assembly of the TatA Translocation Pore Based on a Charge Zipper Mechanism

TatA kompleksi ve diğer zar proteinlerinin katlanması ve kendi kendine montajını, elektrostatik "şarj fermuarları" temelinde öneren bir kavram sunuyoruz. TatA'nın her alt birimi, bir zar segmenti, amfipatik bir heliks (APH) ve bir C-sonlu yoğun şarjlı bölge (DCR) içerir. DCR'deki şarj dizilimi, APH üzerindeki şarj desenine tamamlayıcıdır, bu da proteinin yedi tuz köprüsü ile "fermuarlandığı" anlamına gelir. Oluşan saçpinin uzunluğu, lipid çift katmanının kalınlığına eşleşir, bu nedenle bir zar porosu, intra- ve intermoleküler tuz köprüler aracılığıyla kendi kendine montajlanabilir. Sterik uygulanabilirlik, moleküler dinamik simülasyonları ile açıklanmıştır ve belirli şarj mutantlarının monomer-oligomer dengelemesini izleyerek deneysel kanıtlar elde edilmiştir. Benzer "şarj fermuarları" diğer zar ilişkili proteinler için de önerilmektedir, örneğin, biyofilm indükleyen peptid TisB, insan antimikrobiyal peptid dermcidin ve pestiviral E(RNS) proteini.


Molecular mechanisms of ribosomal protein gene coregulation.

Saccharomyces'in 137 ribozomal protein genleri (RPG'ler), gen ko-düzenlemesinin bir modelini sağlar. RPG'lerin düzenleyicilerinin (Rap1 [represör aktivatör proteini 1], Fhl1, Ifh1, Sfp1 ve Hmo1), transkripsiyon makinesinin (TFIIB, TFIID ve RNA polimeraz II) ve kromatinin yakın baz çift çözünürlüğünde ChIP-exo ile incelendiğini bulduk, çünkü RPG'ler koordineli olarak yeniden programlanır. Hmo1 zenginleştiğinde, Fhl1, Ifh1, Sfp1 ve Hmo1, genel küçük groove genişlemesine işaret eden RPG'ye özgü bir şekilde promotör DNA'sına geniş çapta bağlanır. Önemli olan, Hmo1'in Fhl1'in 20-50 baz çift (bp) aşağısında uzandığıydı. RPG'lerin baskılanması sırasında, Fhl1 yerinde kaldı, ancak Hmo1 ayrıştı ve +1 nükleozomun üst akışa kaymasına neden oldu, bu da Hmo1 uzantısı ve çekirdek promotör bölgesi tarafından yansıtıldı. Fhl1 ve Hmo1, kromatin yeniden düzenleyicileri +1 nükleozomu etkinleştirici veya baskılayıcı bir duruma konumlandırmak için iki düzenlenebilir ve konumsal olarak ayrı engeller oluşturabilir. In vitro çalışmalarla tutarlı olarak, belirli TFIID alt birimlerinin, çekirdek promotörde çapraz bağlanmanın yanı sıra, Rap1 sitelerinde de hassas çapraz bağlar oluşturduğunu bulduk, bunu Rap1-TFIID'nin doğal etkileşimleri olarak yorumluyoruz. Bulgularımız, dizin spesifik DNA bağlılığının nükleozom konumlandırmasını ve transkripsiyon kompleksinin 300 bp ötesinde montajını nasıl düzenlediğini ve gen ko-evriminin kodlama dizileriyle nasıl birlikte geliştiğini gösterir.


Lipoatrophy and severe metabolic disturbance in mice with fat-specific deletion of PPARγ.

Yağ dokusu, obezite, diyabet melitüsü ve kardiyovasküler hastalıkların gelişimiyle ilişkili önemli bir metabolik organdır. Nükleer reseptör peroksisom proliferatör-aktifleştirilmiş reseptör gamma (PPARγ), adiposit farklıyasyonu ve işlevinin ana düzenleyicisi olarak kabul edilir. Hücre özerk rolü, hücre kültürlerinde açıkça kanıtlanmış olsa da, önceki farelerdeki PPARγ geninin yağ dokusuna özgü silinmesi, in vivo'da dramatik bir fenotip göstermedi. Burada, Adipoq-Cre fareleri kullanarak yağ dokusuna özgü rekombinasyonu tetikleyen, neredeyse 3 aylık yaşta hiçbir görünür kahverengi ve beyaz yağ dokusu olmayan benzersiz bir PPARγ geni yağ dokusuna özgü silinmesi (PPARγ FKO) faresi modeli rapor ediyoruz. Sonuç olarak, PPARγ FKO fareleri, büyük pankreas ilitleri, devasa yağlı karaciğerler ve kan şekeri ve serum insülininin dramatik olarak yüksek seviyeleri ile birlikte aşırı insülin direnci gösterdi. PPARγ FKO fareleri ayrıca, deri yağının yokluğu ile ilişkili gecikmiş tüy oluşumu, meme bezinin gelişiminin bozulması ve kemik iliğinin yağının kaybı ile birlikte yüksek kemik kütlesi gösterdi, bu da bu dokularda yağ dokusundaki PPARγ'ın kritik rollerini işaret ediyor. Birlikte, verilerimiz yağ dokusundaki PPARγ'ın adipoz oluşum, genel metabolik homeostaz ve yağ içeren dokuların normal gelişimi için gerekliliğini ortaya koyuyor.


Fluconazole prophylaxis: can we eliminate invasive Candida infections in the neonatal ICU?

DEĞERLENDİRME NİYETİ
Yeni doğanlarda yüksek ölüm oranı, nörogelişimsel bozukluk riski ve mantar enfeksiyonları nedeniyle son organların etkilenmesi göz önüne alındığında, aşırı preterm bebeklerde invaziv Candida enfeksiyonlarının önlenmesinin her yeni doğan yoğun bakım ünitesinin önceliği olması gerekir.

Son Araştırmalar
Hızlı veya empirik tedavi olmasına rağmen, 1000 g'den küçük bebeklerde ölüm oranı ve nörogelişimsel bozukluk %57'dir. Flukonazol proflaksisi hakkında çok sayıda çalışma yapılmıştır, bunlardan biri son zamanlarda yapılan çok merkezli rastgele kontrollü bir deneme çalışmasıdır. Tüm çalışmaların etkinliği ve güvenliği olduğunu ve mantar direncinin artmadığını veya ortaya çıkmadığını göstermiştir. Bu çalışmalardan elde edilen analizler, flukonazol proflaksisinin, 1000 g'den küçük yüksek riskli bebeklerde invaziv Candida enfeksiyonlarının incidansını %91 oranında azalttığını (P=0.0004) ve 1500 g'den küçük tüm bebeklerde %85 oranında (P<0.0001) azalttığını göstermektedir. Tüm nedenlerden kaynaklanan ölüm oranı %25 daha düşüktü (P=0.029). Ayrıca, çalışmalar, tüm Candida ile ilişkili ölümlerin, 1000 g'den küçük bebeklere flukonazol proflaksisi hedefleyerek, bir yeni doğan yoğun bakım ünitesinde tamamen ortadan kaldırılabileceğini göstermiştir.

ÖZET
1000 g veya 27 haftadan küçük veya eşit olan bebeklere flukonazol proflaksisi hedeflemek, yüksek etkili, güvenli ve ucuzdur ve bu enfeksiyonları nörogelişimsel bozukluk ve ölüm nedenleri olarak ortadan kaldırabilir.


Fumarase deficiency in dichorionic diamniotic twins.

Fumaraz eksikliği, Krebs Trikarboksilik Asit döngüsünün otosomal resesif bir doğuştan metabolik bozukluğudur. Fumaraz eksikliği, mikrosefalide, distoniada, küresel gelişimsel gecikmede, nöbetlerde ve bebeklik döneminde ölümcül olma eğiliminde ağır bir nörolojik hastalık yükü getirir. Heterozigot taşıyıcılar, kalıtsal leiomyomatoz ve böbrek hücre kanseri geliştirme riskinde de artışı taşır. Bu durumda, bir di-koriyonik di-amniotik ikiz gebeliğinin sonucu olarak, fumaraz eksikliği biyokimyasal, enzimatik ve moleküler seviyelerde kanıtlanmış olan ikiz erkek çocuklara yol açtı. Klinik fenotiplerinde karaciğer katılımı da vardı. Bu ailede yeni bir fumarat hidrataz geninde mutasyon tespit edildi.


Angiopoietin-2 is increased in sepsis and inversely associated with nitric oxide-dependent microvascular reactivity

GİRİŞ Angiopoietin-2 (ang-2), endotel hücrelerinin Weibel-Palade organelleri (WPB) tarafından salınan bir angiogenik peptid, endotel aktivasyonunu ve vasküler geçirgenliği artırır. Ang-2, şiddetli sepsis'te yükselir ancak bu durumun altında yatan mekanizmalar bilinmemektedir. Nitrik oksit (NO), WPB eksositosunu inhibe eder ve sepsis'te endotel NO'nun biyo kullanılabilirliği azalır. Hipotezimiz, sepsis'te endotel NO biyo kullanılabilirliğinin ang-2 konsantrasyonlarıyla ters orantılı olacağını önermektedir.

YÖNTEM Plazma ang-2, vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) ve endotel aktivitesini artıran sitokinler, 83 erken sepsis hastasında ve 41 hastane kontrolunda değerlendirildi ve reaktif hiperemi-periferik arter tonometresi (RH-PAT), endotel NO biyo kullanılabilirliğini ölçen bir yöntemle ilişkili bulundu.

SONUÇLAR Plazma ang-2, sepsis'te yükseldi (orta [interkuartil aralık (IQR)], ng/ml: şiddetli sepsis 12.4 [8.5-33.4], sepsis organ yetmezliği olmadan 6.1 [5.0-10.4], kontrol 2.7 [2.2-3.6], P < 0.0001). RH-PAT ile ters orantılı (r = -0.38, P < 0.0001) ve IL-6 (r = 0.57, P < 0.0001) ve organ yetmezliği derecesi (döngüsel organ fonksiyonu değerlendirme skoru) (r = 0.58, P < 0.0001) ile pozitif korelasyon gösterdi. Ang-2'nin RH-PAT ile korelasyonu, sepsis şiddetini kontrol ettikten sonra da devam etti. Zaman içinde RH-PAT'ın iyileşmesi, ang-2'nin azalmasıyla ilişkili bulundu.

SONUÇ Ang-2, sepsis şiddetine orantılı olarak yükselir ve NO bağımlı mikrovasküler reaktivite ile ters orantılı korelasyon gösterir. Azalmış


Ecologic versus individual-level sources of bias in ecologic estimates of contextual health effects.

Birkaç yazar, ekolojik (toplam) çalışmaların savunmasını yapmak için, bu çalışmaların amacının bireysel seviyedeki etkiler yerine ekolojik (bağlam veya grup seviyesi) etkileri tahmin etmek olduğunu iddia etmiştir. Bu girişimlerin eleştirmenleri, ekolojik etki tahminlerinin, açıklama yapmalarına rağmen, bireysel etkilerin tahminleri olarak kullanılmaktan kaçamadığını belirtmektedir. Daha ince bir sorun, bireysel etkilerin dağılımındaki ekolojik değişimin, ekolojik bağlam etkilerinin tahminlerini yanıltmasıdır. Bu yanıltmaya yol açan koşullar, tipik analiz birimlerinde (idari bölgeler) sosyal bağlamın rastgeleleştirilmediği ekososyal faktörler ve sağlık sonuçları çalışmalarında bile makul ve belki de yaygındır. Ekolojik veriler, bireysel olarak tanımlanmış kafa karıştırıcılar ve sonuçların ortak dağılımının kenar gözlemlerini içerdiği için, ne bağlam ne de bireysel seviyedeki etkileri belirler. Ekolojik çalışmalar, uygun uyarılarla hala yararlı olabilir, ancak sorunları çok seviyeli çalışma tasarımları tarafından daha iyi ele alınmalıdır, bu tasarımlar hem bireysel hem de grup seviyesindeki verileri elde eder ve kullanır. Bununla birlikte, bu tür çalışmalar genellikle ekolojik çalışmalarla paylaşan belirli özel sorunlara sahiptir, bunlardan biri yanlış toplama ve diğeri zaman içinde kafa karıştırıcı dağılımların değişmesidir.


Left–right asymmetry in the vertebrate embryo: from early information to higher-level integration

Hayvanlar dış görünüşte esasen iki taraflı simetrik görünseler de, iç organların yerleşimi ve konumu açısından sayısız sol–sağ asimetrisi vardır. Bu asimetriler, karmaşık epigenetik ve genetik diziler tarafından embriyonik gelişim sırasında kurulur. Son zamanlarda çeşitli model organizmalarda yapılan çalışmalar, bu laterallik bilgisi nasıl üretildiğini ve embriyonun büyük bölgelerine nasıl iletildiğini anlamada önemli ilerlemeler kaydetti. Farklı omurgalılarda sol–sağ eksen belirlemede kullanılan mekanizmalarda hem ortaklıklar hem de farklılıklar ortaya çıkmaktadır. Son kanıtlar, sol–sağ asimetrilerin kurulması ile ön–arka ekseninin simetrik uzamasıyla da ilginç bağlantılar sağlamaktadır.


Obesity, type 2 diabetes, and cancer: the insulin and IGF connection.

Epidemiolojik çalışmalar, obezite ile tip 2 diyabet melitüsü (T2D) arasında olumlu bir ilişki olduğunu ve bu durumun kanser ve kanser ile ilişkili ölüm riskini artırdığını öne sürmektedir. İnsülin direnci, yüksek insülin seviyeleri, IGF seviyelerinin artması, steroid ve peptit hormonlarının yükselmesi ve inflamatuar işaretçilerin varlığı, bu farklı hastalıklar arasındaki bağlantıda rol oynamaktadır. T2D tedavisinde kullanılan ilaçlar, örneğin metformin ve exojen insülin, kanser ve kanser ile ilişkili ölüm riskini etkileyebilir. Kanser tedavisinde kullanılmak üzere insülin ve IGF1 sistemlerine yönelik yeni terapiler geliştirilmektedir.


Non-coding RNAs: Functions and applications in endocrine-related cancer.

İnsan genomunun önemli bir kesimi, non-kodlayan RNA'lar (ncRNA'lar) olarak transkribe edilir. Bu non-kodlayan transkriptom, merkezi dogma fikrini zorladı ve gen ifadesinin transkripsiyonel ve post-transkripsiyonel düzenlenmesinde rol oynadığı iyi belgelenmiştir. İlginçtir ki, birkaç ncRNA kanserlerde düzensizleşir ve mevcut non-kodlayan transkriptom araştırmasının amacı, bu ncRNA'lar hakkındaki artan bilgimizi kullanarak kanser biyomarkerleri ve anti-kanser ilaçlarının geliştirilmesi için kullanmaktır. Endokrinle ilişkili kanserler için, hayatta kalma oranları nispeten düşük olabileceğinden, bu tür gelişmelere ihtiyaç vardır. Bu incelemede, son zamanlarda keşfedilen ncRNA'ların, uzun ncRNA'lar, PIWI etkileşimli RNA'lar, tRNA ve Y RNA türevi ncRNA'lar ve küçük nükleolar RNA'lar dahil olmak üzere, her iki cinsiyeti de etkileyen endokrinle ilişkili kanserlerdeki rollerini ve klinik uygulamalarını özetlemeyi amaçladık. Son araştırmaları vurgulayan ncRNA biyolojisi ve kanserdeki ifade keşiflerine odaklanıyoruz ve klinik uygulama da dahil olmak üzere zorluklar ve gelecek yönler hakkında bir tartışma ile sonuçlandırıyoruz. ncRNA'lar, tanısal araçlar ve terapötik hedefler olarak büyük vaat gösteriyor, ancak bu alışılmadık transkriptlerin potansiyelini gerçekleştirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.


NMR structural and kinetic characterization of a homeodomain diffusing and hopping on nonspecific DNA.

Belirsiz protein-DNA etkileşimleri özünde dinamiktir ve hem proteinin DNA boyunca yayılması hem de proteinin bir DNA molekülü veya segmentten diğerine atlamasını içerir. Hem yapı hem de dinamikler açısından gen düzenleyici proteinlerin DNA'ya belirsiz şekilde etkileşimi anlamak zorlu bir görevdir çünkü deneysel gözlemlenebilirler birçok hızlı değişen durumun bir ensemble ortalamasıdır. NMR spektroskopik tekniklerin çeşitliliğini kullanarak, rahatlama analizi, paramagnetik rahatlama artışı ve kalıntı dipol kopuşları dahil, HoxD9 homeodomain'in 24 baz çiftlikli bir DNA dupleksiyle etkileşiminin yapısal ve kinetik yönlerini karakterize ettik. Veriler, HoxD9'un spesifik komplekste gözlemlenenle aynı bağlanma modu ve yönlendirmeyle belirsiz DNA'ya bağlandığını ortaya koymaktadır. Ancak, DNA ile temas eden Arg yan zincirlerinin hareketliliği, spesifik komplektekiyle karşılaştırıldığında belirsiz komplekte daha yüksektir. Ayrıca, iki farklı belirsiz DNA molekülü arasındaki intermoleküler geçişin kinetiği de analiz edilmiştir ve yüksek DNA konsantrasyonlarında (örneğin, in vivo'da bulunanlar) doğrudan bir belirsiz kompleksten diğer belirsiz DNA molekülüne transferin, serbest proteinin aracılığı olmadan gerçekleştiği bulunmuştur. Bu bulgu, in vivo'da belirli bir siteyi aramayı hızlandırmak için basit bir mekanizma sağlar, çünkü protein bir segmentten diğerine atlayarak mevcut DNA sitelerini daha etkili bir şekilde örnekleyebilir.


MHC Haplotype Matching for Unrelated Hematopoietic Cell Transplantation

Arka Plan  Hematopoietik hücre nakli (HCT) için eşsiz bağışçıların seçimi için mevcut kriterler, ana uyumluluğu kompleksi (MHC) içindeki her insan lökosit antijen (HLA) lokusunun uyumu içerir. Bağışçıya karşı hastalık (GVHD), ancak HLA'ya benzeyen eşsiz HCT'den sonra bile önemli ve potansiyel olarak ölümcül bir komplikasyondur. MHC, 400'den fazla gen barındırır, ancak nakil antijenlerinin toplam sayısı bilinmemektedir. Nakil sonucunu etkileyen genler, eğer eşsiz bağışçı ve alıcının genişletilmiş MHC haplotipleri tanımlanabilirse, bağlantı bozukluğu (LD) haritalama yaklaşımları kullanılarak belirlenebilir.


The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms. Genes Dev 13

SIR genleri, maydanoz ana hücrelerinin ömür süresini belirleyen faktörlerdir. Burada, SIR proteinlerinin ömür süresini düzenlemedeki bağımsızlıklarını, aynı zamanda homoloğuz olmayan uç birleştirmede rollerinden bağımsız olarak gösteriyoruz. sir3 veya sir4 mutasyonlarının kısa ömürleri, a ve alfa üreme tür bilgilerinin eşzamanlı ifadesi nedeniyle ortaya çıkar, bu da rDNA rekombinasyonunu dolaylı olarak artırır ve muhtemelen ekstrachromosomal rDNA dairelerinin üretimini artırır. sir2 mutasyonunun kısa ömürü, Fob1p tarafından aracılık edilen rDNA'da bir replikasyon engeli nedeniyle oluşan rekombinasyonu baskılamadığını da ortaya koyar. Sir2p, maydanozun uzun ömürlülüğünü teşvik eden sınırlayıcı bir bileşendir ve gen dozajını artırmak, normal hücrelerde ömür süresini uzatır. Korunmuş SIR2'nin memelilerde yaşlanma üzerindeki olası rolü tartışılmaktadır.


Meta-analysis identifies common variants associated with body mass index in East Asians

Çok sayıda genetik lokus, özellikle obezite veya vücut kitle indeksi (VKİ) ile ilişkili olanlar, çoğunlukla Avrupa kökenli nüfuslar üzerinde yapılan genom genişlikli ilişkilendirme çalışmaları ile belirlenmiştir. Yaklaşık 2,4 milyon SNP üzerinde 27.715 Doğu Asyalı üzerinde VKİ ile ilişkilendirme meta analizi gerçekleştirdik. Bu, 37.691 ve 17.642 ekstra Doğu Asyalı üzerinde in silico ve de novo doğrulama çalışmaları ile takip edildi. Genom genişlikli önemde (P < 5,0 × 10(-8)) on VKİ ilişkili lokus belirledik, bunlardan yedi tanesi (FTO, SEC16B, MC4R, GIPR-QPCTL, ADCY3-DNAJC27, BDNF ve MAP2K5) daha önce belirlenmiş lokuslardı ve üçü de CDKAL1, PCSK1 ve GP2 genleri yakınında yeni bulunan lokuslardı. VKİ ile ilişkili olabilecek üç ek lokus neredeyse genom genişlikli önem eşiğine ulaştı, bunlardan ikisi daha önce belirlenmiş GNPDA2 ve TFAP2B genlerindeki lokuslardı ve biri de PAX6 yakınında yeni bulunan bir sinyaldi, hepsi de P < 5,0 × 10(-7) ile VKİ ile ilişkiliydi. Bu çalışmanın sonuçları, obezite ile ilişkili yeni yolları aydınlatabilir ve genetik çalışmaların, yalnızca Avrupa kökenli nüfuslar yerine, diğer nüfuslarda da değerini gösterebilir.


Phosphorylation of histone H3(T118) alters nucleosome dynamics and remodeling

Nükleozomlar, kromatin yapısının temel birimlerini oluşturan, transkripsiyon, replikasyon ve onarım süreçlerini düzenleyen ve engelleyen düzenleyicilerdir. Histon proteinlerindeki post-translasyonel modifikasyonlar (PTM'ler), bu DNA süreçlerini düzenler. Histon H3(T118) bir fosforilasyon sitesi [H3(T118ph)]'dir ve transkripsiyon ve DNA onarımı düzenlemesiyle ilişkilendirilmiştir. H3(T118ph)'yi ifade protein ligasyonu ile hazırladık ve nükleozom dinamikleri üzerindeki etkisini belirledik. Bulgularımız, H3(T118ph)'nin DNA-histon bağlanmasını 2 kcal/mol azaltmasını, nükleozom hareketliliğini 28 kat artırmasını ve dyad bölgesine yakın DNA erişilebilirliğini 6 kat artırmasını göstermektedir. Ayrıca, H3(T118ph), hMSH2-hMSH6 nükleozom ayrışmasını hızlandırır ve SWI/SNF kromatin yeniden düzenleyici tarafından nükleozom ayrışmasını sağlar. Bu çalışmalar, H3(T118ph)'nin doğrudan kromatin yeniden düzenleme reaksiyonlarını artırdığını ve belki de yeniden programladığını öne sürmektedir.


Mechanosignaling through YAP and TAZ drives fibroblast activation and fibrosis.

Patolojik fibroz, fibrotik dış hücre matrisinin hem fibroblast aktivitesinin nedeni hem de sonucu olduğu geri bildirim döngüsünü yöneten bir mekanizma tarafından yönlendirilir. Bununla birlikte, bu sürecin arkasındaki moleküler mekanizmalar hala iyi anlaşılmamıştır. Burada, Hippo yolunun transkripsiyonel etkiliörleri olan yes ilişkili protein (YAP) (drosophila Yki'nin homologu) ve transkripsiyonel koaktivatörle PDZ bağlanma motifi (TAZ) (aynı zamanda Wwtr1 olarak da bilinir), fibroblast aktivitesinin ve matris sentezinin düzenlenmesinde kritik matris sertliği düzenleyicileri olarak tanımlanır. YAP ve TAZ, sağlıklı akciğer dokusunda değil, fibrotik dokuda belirgin şekilde ifade edilir ve özellikle spindilli şekilli fibroblastik hücrelerde TAZ'ın çekirdekte aşırı ifadesi görülür. Kültür ortamında, hem YAP hem de TAZ, patolojik derecede sert matrislerde yetiştirilen fibroblastların çekirdeklerinde birikir, ancak fizyolojik olarak esnek matrislerde böyle bir birikim görülmez. YAP ve TAZ'ın birlikte indirgenmesi, in vitro'da, matris sentezi, kasılma ve proliferasyon gibi anahtar fibroblast fonksiyonlarını zayıflatır ve bu etki yalnızca patolojik derecede sert matrislerde görülür. YAP ve TAZ'ın profibrotik etkileri, kısmen, transkripsiyonel hedefleri plasminogen aktivatör inhibitörü-1'i (PAI-1) aracılığıyla çalışır ve bu düzen, matris sertliği tarafından bağımsız olarak transformasyon büyüme faktörü-β (TGF-β) sinyalinden etkilenir. YAP veya TAZ aktif mutant proteinleri ifade eden koşullu immortalize fibroblastlar, yumuşak matris sınırlamalarını aşar ve murin akciğere nakledildiğinde fibrozü teşvik eder, bu da fibroblast YAP/TAZ aktivitesinin in vivo'da profibrotik bir yanıtı yönlendirebileceğini gösterir. Bu sonuçlar, YAP ve TAZ'ın matris tarafından yönlendirilen geri bildirim döngüsünü amplifiye etmek ve sürdürmek için mechanoaktif koordineciler olduğunu ortaya koyar.


Control of cellular cholesterol efflux by the nuclear oxysterol receptor LXR alpha.

LXR alfa, bir nükleer reseptördür ve daha önce kolesterolün safra asitlerine metabolik dönüşümünü düzenlediği gösterilmiştir. Burada, bu transkripsiyon faktörünün hücre içi kolesterol atımını kontrol etme rolünü tanımlıyoruz. Gösteriyoruz ki, retroviral LXR alfa'nın NIH 3T3 fibroblastları veya RAW264.7 makrofajları veya/ve bu hücrelerin LXR oksisterol ligandları ile tedavisi, ATP-bağımlı kasa (ABC)A1'in mRNA'sının 7-30 kat indüklenmesine yol açar. Buna karşılık, oksisterollere yanıt olarak ABCA1 mRNA'sının indüklenmesi, LXR alfa veya LXR beta'nın dominant-negatif formlarının sürekli ifade edildiği hücrelerde azalır, bu formlar AF2 transkripsiyon etkinleştirme alanına sahip değildir. Ayrıca, NIH 3T3 fibroblastlarında LXR alfa'nın ifade edilmesi ve/veya bu hücrelerin oksisterollerle tedavisi, dışa apolipoprotein AI'ye kolesterol atımını uyarmak için yeterlidir. LXR oksisterol ligandlarının atımı uyarma yeteneği, Tangier fibroblastlarında dramatik olarak azalır, bu hücreler ABCA1 geninde işlevsellik kaybı mutasyonu taşır. Bu sonuçlar birlikte, hücre içi kolesterol atımının en azından bir kısmının transkripsiyon düzeyinde nükleer reseptör-sinyal yoluyla kontrol edildiğini gösterir. Bu, aktivasyonunun oksisteroller tarafından LXRs'e, hücre sterol yüklenmesine yanıt olarak, ABCA1 taşıyıcısının indüklenmesine ve lipid atımının dışa kabul edicilere uyarılarak gerçekleştiği bir modeli önerir. Bu bulgular, memelilerin kolesterol homeostazı anlayışımız için önemli sonuçlar doğurur ve hücreli lipid metabolizmasının farmakolojik düzenlemesine yeni fırsatlar sunar.


Circadian regulation of intracellular G-protein signalling mediates intercellular synchrony and rhythmicity in the suprachiasmatic nucleus

Suprachiasmatik çekirdek (SCN), sirkadiyen merkezin binlerce hücresel saatin senkronik osilasyonları, kesin zamanlanmış hücre içi iletişimin koordinasyonu ile düzenlenir, bu ilkenin büyük ölçüde bilinmezliği vardır. Burada, RGS16 (G protein sinyalleme düzenleyicisi 16), Gαi'yi inaktifleştiren bir protein olarak bilinen miktarının, sirkadiyen zamanlama ile seçici olarak arttığını gösteriyoruz. Rgs16 geninin yok edilmesi, SCN'de cAMP'in sirkadiyen üretiminin kaybına ve sonuç olarak davranışsal ritmin sirkadiyen döneminin uzamasına neden olur. İçsel cAMP sinyalinin RGS16 tarafından zaman içinde düzenlenmesi, dorsomedial SCN'nin ventrolateral SCN'ye normal faz ilişkisini koruması için gereklidir. Bu nedenle, RGS16 bağımlı içsel G protein sinyalleme düzenlemesi, SCN ritimleyici nöronların hücre içi senkronizasyonunu koordine eder ve bu da davranışta 24 saatlik ritmi tanımlar.


MDC1 collaborates with TopBP1 in DNA replication checkpoint control

İnsan TopBP1, DNA çoğaltma kontrol noktasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan bir faktördür. Bu çalışmada, hücre yanıtında DNA çift iplikli kırıklara dahil olan kritik kontrol noktası proteini MDC1'i, TopBP1 ile ilişkili bir protein olarak tanımladık. Belirli TopBP1-MDC1 etkileşimi, TopBP1'in beşinci BRCT domeni ve MDC1'in Ser-Asp-Thr (SDT) tekrarları tarafından aracılık edilmektedir. Ayrıca, durgun çoğaltma kolu üzerinde TopBP1'in birikimini, H2AX/MDC1 sinyalleme kaskadının teşvik ettiğini gösterdik. Dahası, MDC1, çoğaltma stresine yanıt olarak ATR bağımlı Chk1 etkinleşmesinde önemlidir. Toplam olarak, verilerimiz, MDC1'in hem hücre DNA hasar yanıtında hem de DNA çoğaltma kontrol noktasının birkaç önemli adımını kolaylaştırdığını öne sürmektedir.


Deregulated DNA polymerase β strengthens ionizing radiation-induced nucleotidic and chromosomal instabilities

DNA polimer β (Pol β), hatalı bir enzimdir ve çeşitli insan tümörlerinde aşırı ifade edildiği bulunmuştur. Birkaç rekombinasyonlu CHO hücresi kullanarak, sadece Pol β'nin dışsal ifadesinde farklılık gösteren hücreler arasında, Pol β'yi aşırı ifade eden hücrelerin radyasyon tedavilerine karşı çok daha duyarlı olduğunu gösterdik. Ayrıca, hayatta kalan hücrelerin hiper mutatör bir fenotip sergilediğini bulduk, bu da Pol β'yi içeren farklı yollarla açıklanabilir: (i) DNA'ya mutajenik dGTP analogu, 8-oksodGTP'nin daha fazla entegrasyonu, radyasyona maruz kalan en bol purin türevi nükleotitlerden biri, (ii) radyasyona bağlı DNA kırıklarının indüklenmesi ve (iii) radyasyonla ilişkili kromozom anormalliklerinin birikimi. Radyasyona maruz kalan hücrelerdeki Pol β ifade düzeyindeki değişiklik, hem hücre ölümünü hem de malign fenotiple ilişkili genetik değişiklikleri güçlendiriyor gibi görünüyor. Bu veriler, radyasyona karşı hücresel yanıt ve ilişkili karsinojenik sonuçlara dair yeni içgörüler sunuyor.


Chromosome 7 gain and DNA hypermethylation at the HOXA10 locus are associated with expression of a stem cell related HOX-signature in glioblastoma

ARKA PLAN HOX genleri, gelişimsel genler ailesidir ve ne gelişen ön beyinlerde ne de normal beyinlerde ifade edilmezler. Glioblastoma'da bir HOX geni hakim olan kök hücre imzasında anormal ifade, kemoterapi-radyoterapi'ye karşı artan direnç ve glioblastoma başlatıcı hücrelerin sürekli çoğalmasıyla ilişkilendirilmiştir. Burada, bu imzanın glioblastoma'da ifade ile ilişkili epigenetik ve genetik değişiklikleri ve bunların etkileşimlerini açıklıyoruz.

Sonuçlarda, glioblastoma'da hipermetilasyonun glioblastoma'da aksine normal beyinlerde görülmeyen HOXA lokusu 7p15.2'de belirgin olduğunu gözlemliyoruz. Hipermetilasyon, glioblastoma'nın bir işaretini oluşturan kromozom 7 kazancı ile ilişkilidir ve olası bir kurtarma mekanizması olarak, aşırı gen ifadesini önlemek için gereksiz gen ifadesini engelleyebilir. HOXA10'un alternatif promotöründeki CpG adası, glioblastoma'da HOX yüksekliğinde görünen hipermetilasyondan kaçınır. 7p15.2'deki gen kopyası artışı ve HOXA10'daki anahtar düzenleyici CpG'lerdeki DNA metilasyonu arasındaki eklemsel etki, HOX imzası ifadesi ile önemli ölçüde ilişkilidir. Ayrıca, metilasyon durumunun glioblastoma'dan elde edilen kürelerde aktif veya inaktif kromatin işaretleri varlığı ile uyumlu olduğunu gösteriyoruz.

Sonuç olarak, bu bulgulara dayanarak, glioblastoma'da koordineli ancak uygunsuz bir HOX transkripsiyon programı tetikleyen, kromozom 7 kazancı ile ilişkili gen kopyası artışı ve ek epigenetik değişiklikler arasındaki evrimleşen ve etkileşimli mekanizmaları önermekteyiz.


Probing the phenomenon of trained immunity in invertebrates during a transgenerational study, using brine shrimp Artemia as a model system

Omurgasızların doğuştan gelen bağışıklık sistemi, "eğitilmiş bağışıklık" olarak adlandırılan bazı adaptif özelliklere sahip olduğu bildirildi. Bununla birlikte, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin hafıza özellikleri ve bu fenomenlerin arkasındaki mekanizmalar hala net değil. Artemia adlı omurgasız modeli kullanarak, transgenerasyonel bir çalışma sırasında homolog ve heterolog antijenlere (Vibrio türleri) karşı kalıcı hafızanın varlığı veya yokluğunu inceleyerek eğitilmiş bağışıklığın mümkün olup olmadığını doğruladık. Ayrıca, bu fenomenin arkasındaki mekanizmaları belirledik. Sonuçlarımız, Artemia'nın bağışıklık sisteminde hafıza ve kısmi ayrımcılığın meydana geldiğini, Vibrio'ya maruz kalmış ataların torunlarının bir homolog bakteriyel türüne karşı artan direnç gösterdiğini, ancak bir heterolog türüne karşı değil, gösterdi. Bu artan direnç fenotipini, hsp70 ve hmgb1 sinyalleme moleküllerinin yüksek seviyeleri ve önemli bağışıklık sistemi ile ilişkili genlerin ifadesinde değişikliklerle ilişkilendirdik. Sonuçlarımız ayrıca, ataların zorlanmasının torunlarında H4 ve H3K4me3 histonlarının asetilasyon ve metilasyon seviyelerinde rastgele bir desen gösterdi. Genel olarak sonuçlar, omurgasızların doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarının eğitilebileceğini ve eğitilmiş bağışıklığa yol açan mekanizmalarda (seçilen) doğuştan gelen bağışıklık etkili faktörlerinin epigenetik yeniden programlamasının merkezi bir rol oynayabileceğini öne sürüyor.


Using Structural Information to Change the Phosphotransfer Specificity of a Two-Component Chemotaxis Signalling Complex

İki bileşenli sinyal iletme yolları, histidin protein kinazları (HPK'lar) ve yanıt düzenleyicileri (RR'lar) içeren geniş ölçüde bakterilerin çevresel zorluklara yanıtlarını kontrol etmek için kullanılır. Bazı bakterilerde 150'den fazla farklı iki bileşenli yol vardır ve bu sistemlerdeki fosftransfer reaksiyonlarının özgüllüğü, istenmeyen çapraz konuşmayı önlemek için sıkı bir şekilde düzenlenir. En iyi anlaşılan iki bileşenli sinyal iletme yollarından biri, chemotaksis yoludur. Burada, 1.40 Å çözünürlükte, chemotaksis HPK, CheA(3),'ın fosftransfer alanının, eşdeğer RR, CheY(6) ile kompleks halindeki kristal yapısını sunuyoruz. CheY(6)'daki bir metiyonin parmağı, CheA(3)'ta bir hidrofobik cebin içine yerleşerek etkileşim için önemli olduğunu gösterdi ve yalnızca CheA(3)'un eşdeğer RR'ları olan CheY(6) ve CheB(2)'de bulundu. Bu metiyonine ve iki bitişik amino asitine yönelik yönlendirilmiş mutajeniz, yüzey plasmon rezonansı çalışmaları ile gösterildiği gibi bağlanmayı ve CheA(3)-P'den CheY(6)'ya fosftransfer'i ortadan kaldırdı. Bir dizi eşdeğer olmayan CheY'ye bu metiyonin ve bitişik alanin alanının eklenmesi, protein etkileşimini ve CheA(3)-P'den hızlı fosftransfer'i dramatik bir şekilde değiştirdi. Sunulan yapı, CheA-CheY etkileşimi için özgüllük belirleyicilerini tanımlamamıza ve daha sonra fosftransfer sinyal iletme'yi başarıyla yeniden tasarlamamıza olanak sağladı. Özetle, sonuçlarımız biyolojide en yaygın sinyal iletme yollarından biri olan iki bileşenli sinyal iletme yollarında özgüllüğü nasıl medyase ettiğini anlamak için değerli içgörüler sunuyor.


Combination varenicline and bupropion SR for tobacco-dependence treatment in cigarette smokers: a randomized trial.

ÖNEM Sigara bağımlılığı tedavisi için farmakoterapi kombinasyonları kullanmak sigara içmeyi bırakmada artışı sağlayabilir.

HEDEF Sigara içen yetişkinlerde (18 yaş ve üstü) vareniklin ve bupropion uzun süreli (SR; kombinasyon tedavisi) ile vareniklin (monoterapi) arasında etkinliği ve güvenliğini belirlemek.

TİP, AYAK VE KATILIMCI Tasarım, ayaktan çok merkezli klinik araştırma sitelerinde 12 haftalık tedavi dönemi ve 52. haftaya kadar takip içeren rastgele, kör, plasebo kontrollü çok merkezli klinik deneme. Deneme, Ekim 2009 ile Nisan 2013 tarihleri arasında gerçekleştirildi. 506 yetişkin sigara içen kişi rastgele atandı ve 315'i (yüzde 62) deneyi tamamladı.

BİRLEŞİM Tedavisi 12 haftalık vareniklin ve bupropion SR veya vareniklin ve plasebo.

ANA SONUÇLAR VE ÖlÇÜLER Ana sonuç, 12. haftada uzun süreli sigara içmeyi bırakmak ve 7 günlük nokta yaygınlığı (son 7 günde sigara içmemiş olmak) olarak tanımlanan bırakma oranlarıydı. İkincil sonuçlar, 26. ve 52. haftalarda uzun süreli ve nokta yaygınlığı sigara içmeyi bırakmak oranlarıydı. Sonuçlar biyokimyasal olarak onaylandı.

SONUÇLAR 12. haftada, kombinasyon tedavisi grubunda 53.0% uzun süreli sigara içmeyi bıraktı ve 56.2% 7 günlük nokta yaygınlığı sigara içmeyi bıraktı, bu da vareniklin monoterapisi grubunda 43.2% ve 48.6% ile karşılaştırıldığında (odans oran [OR], 1.49; 95% güven aralığı [CI], 1.05-2.12; P = .03 ve OR, 1.36; 95% CI, 0.95-1.93; P = .09, sırasıyla). 26. haftada, kombinasyon tedavisi grubunda 36.6% uzun süreli


Effect of a C/EBP gene replacement on mitochondrial biogenesis in fat cells.

CCAAT/enhancer bağlayıcı proteinler, C/EBPalfa ve C/EBPbeta, yağ hücresi farklılaşması ve olgunlaşması için gereklidir. Önceki çalışmalar, C/EBPalfa'nın C/EBPbeta ile değiştirilmesinin, fare genomunda beta/beta alelleri oluşturarak, beyaz yağ dokusunda (WAT) lipit birikimini önlediğini göstermiştir. Bu çalışmada, beta/beta fareleri, kontrol yavrularına kıyasla daha uzun yaşadılar ve daha yüksek enerji harcamaları vardı, çünkü WAT'da enerji oksidasyonu artmıştı. Beta/beta farelerinin WAT'sı, enerji yakma ile bilinen metabolik olarak aktif, termojenik mitokondrilerle zenginleştirilmişti. Beta/beta aleli, WAT'da Galphas (G proteini alfa uyarıcı alt birimi) ifadesinin yükselmesiyle etkisini gösteriyordu. Galphas, yağlı 3T3-L1 hücrelerinde aşırı ifade edildiğinde, beta/beta farelerinin WAT'sında görülen benzer şekilde mitokondri biyogenezini uyarıp, depolanan lipit havuzunu etkili bir şekilde azalttı.


Variable breakpoints target PAX5 in patients with dicentric chromosomes: a model for the basis of unbalanced translocations in cancer.

Hedef genlerin araştırması, bu yeniden düzenlemelerin kırılma noktaları çok değişken olduğu için büyük ölçüde başarısız olmuştur. Burada, B hücre öncülü akut lenfositik kanserde dikentrik kromozomların örneğini kullanarak, bu heterojenliğe rağmen tek tek genlerin çeşitli mekanizmalar aracılığıyla hedeflendiğini gösteriyoruz. FISH, kırılma noktalarının 9p'de, PAX5'in kısmi veya tam silinmesine yol açtığını, ancak heterojen olduklarını gösterdi. Moleküler kopya sayısı sayımı, kırılma noktalarını daha ayrıntılı olarak belirledi ve uzun mesafeli ters PCR ile klonlamayı kolaylaştırdı. Bu yaklaşım, PAX5 ile birleşen 5 füzyon gen ortağını tanımladı: LOC392027 (7p12.1), SLCO1B3 (12p12), ASXL1 (20q11.1), KIF3B (20q11.21) ve C20orf112 (20q11.1). Her öngörülen füzyon proteinde, PAX5'in DNA bağlama çift domeni mevcuttu. Nicel PCR ile, hem silme hem de gen füzyonu olaylarının aynı şekilde PAX5'in düşük ifadeye yol açtığını, bu da EBF1, ALDH1A1, ATP9A ve FLT3 gibi PAX5 hedef genlerinin farklı ifade düzeylerine uzandı. Daha ileri moleküler analiz, homolog PAX5 alelinin silinmesi ve mutasyonu gösterdi, bu da PAX5'in kritik rolünü daha da destekledi. Burada, insan kanserinde heterojen translokasyon kırılma noktalarının belirli gen loklarının hedefi olabileceğini ve çeşitli mekanizmalar aracılığıyla çalıştığını gösteriyoruz. Bu yaklaşım, özellikle dengesiz kromozomal yeniden düzenlemelerin yaygın olduğu katı tümörlerde kanser genlerinin tanımlanması için bir uygulama sunuyor. Bu stratejinin genel kanser patogenezinde aynı mekanizmaların çalıştığını ortaya çıkaracağı varsayılabilir.


Copyright � 1996, American Society for Microbiology Endotoxin-Induced Enhancement of Glucose Influx into

Hipoglisemi, endotokseminin neden olduğu en zararlı metabolik bozukluklardan biridir. Hayvanlarda lipopolisakkarit (LPS) ile deneysel endotoksemide, makrofaj zengin organlarda belirgin bir glikoz tüketimi gözlemlenir. Ancak, LPS'nin makrofajlar tarafından glikoz alımını doğrudan etkilediği tam olarak anlaşılmamıştır ve bu noktayı aydınlatmak amacıyla bu çalışma yapılmıştır. 2-Deoksi-D-[3H]glikoz ile ölçülen glikoz tüketimi ve alımı, 3 ng/ml LPS ile uyaran murin periton eksudat makrofajları kültüründe iki ila üç kat hızlandırılmıştır. Glikoz alım hızı, uyaranın 20 dakika sonra bir düzeye ulaşması ve LPS mevcut olduğu sürece maksimumda kalması ile belirlenmiştir. Kuzey (RNA) blot analizi, bilinen beş glikoz taşıyıcısı (GLUT) izoforları için cDNA sondaları kullanılarak, makrofajların GLUT ifadesinin LPS uyaranı sırasında GLUT1 izoforuna kısıtlı olduğu ve uyaranın GLUT1 mRNA miktarının arttığı ortaya koymuştur. Bu sonuçlar, makrofajların LPS'ye yanıtının GLUT1 aracılığıyla hızlı ve sürekli glikoz akışı ile desteklendiğini ve bu faktörün, endotoksemi uzadığında sistemik hipogliseminin gelişmesinde rol oynadığını göstermektedir.


Factors associated with American Board of Medical Specialties member board certification among US medical school graduates.

**Bağlam** Amerika Birleşik Devletleri Tıp Uzmanlık Kurulları (ABMS) üyesi bir kurul tarafından sertifikalandırma, doktor kalitesi için bir ölçüt olarak ortaya çıkmaktadır.

**Amaç** ABD tıp fakültesi mezunlarının ABMS üyesi kurul tarafından sertifikalandırılması ile ilişkili demografik ve eğitim faktörlerini belirlemek.

**Yöntem, Ortam ve Katılımcılar** 1997-2000 yılları arasında mezun olan ABD tıp fakültesi mezunlarının ulusal bir kohortu üzerine geriye dönük bir çalışma. Mezuniyette uzmanlık dalı seçimlerine göre gruplandırılan bu kohort, 2 Mart 2009'a kadar takip edildi. Her uzmanlık kategorisi için ayrı çok değişkenli lojistik regresyon modellerinde, ABMS üyesi kurul sertifikalandırılması ile ilişkili faktörler belirlendi.

**Ana Sonuç Ölçütü** ABMS üyesi kurul sertifikalandırılması.

**Sonuçlar** Çalışma örneklemindeki 42.440 mezunun 37.054'ü (87,3%) kurul tarafından sertifikalandırıldı. Tüm uzmanlık kategorilerinde, ABD Tıp Lisanslama Sınavı Adım 2 Klinik Bilgi'de ilk denemede en üst üçte bir (ilk denemede başarısız sonuçlara kıyasla) alan mezunlar, kurul tarafından sertifikalandırılma olasılığı daha yüksekti; uzmanlık kategorisine göre ayarlanan olasılık oranları (AOR'lar) değişti, acil tıp için en düşük olasılık (73,6% vs 87,4%; AOR, 1,82; %95 Güven Aralığı, 1,03-3,20) ve radyoloji için en yüksek olasılık (74,9% vs 98,1%; AOR, 13,19; %95 Güven Aralığı, 5,55-31,32) gözlemlendi. Aile hekimliği dışında her uzmanlık kategorisinde, kendilerini az temsil edilen ırksal/etnik azınlıklar olarak tanımlayan mezunlar (beyazlara kıyasla) kurul tarafından sertifikalandırılma olasılığı daha düşüktü, pediatri kategorisinde 83,5% vs 95,6% (AOR, 0,44; %95 Güven Aralığı, 0,33-0,58) ve diğer


Body-mass index and mortality in Korean men and women.

ARKA PLAN Obezite, çeşitli sağlık riskleriyle ilişkilidir, ancak vücut ağırlığının ölüm riski faktörü olarak rolü tartışmalıdır. YÖNTEMLER 30-95 yaşları arasında 1.213.829 Koreli'yi içeren 12 yıllık bir prospektif kohort çalışmasında vücut ağırlığı ve ölüm riski arasındaki ilişkiyi inceledik. Herhangi bir nedenden 82.372 ölüm ve spesifik hastalıklardan 48.731 ölüm (bunlar arasında 29.123 kanser, 16.426 aterosklerotik kardiyovasküler hastalık ve 3.362 solunum hastalığı) ile ilgili olarak vücut kitle indeksi (VKİ) (kilogramlarda ağırlık ve metrelerde boyun karesine bölünmüş) ile ilgilendik. SONUÇLAR Her iki cinsiyette de ortalama temel VKİ 23,2 idi ve herhangi bir nedenden ölüm oranı VKİ'ye J şekilli bir ilişki gösterdi, sigara içme geçmişi ne olursa olsun. Herhangi bir nedenden ölüm riski en düşük, VKİ'nin 23,0-24,9 aralığındaki hastalarda görüldü. Tüm gruplarda solunum nedenlerinden ölüm riski daha yüksekti ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık veya kanser nedenlerinden ölüm riski daha yüksekti, daha yüksek VKİ'li hastalarda. Ölümle ilişkili göreli risk, yaşla birlikte arttı. SONUÇ Olan erkek ve kadınların, normal kilodaki erkek ve kadınlara kıyasla daha yüksek ölüm oranları vardı. VKİ ile ölüm arasındaki ilişki, ölüm nedenine göre değişti ve yaş, cinsiyet ve sigara içme geçmişi tarafından değiştirildi.


Human iPSC-based modeling of late-onset disease via progerin-induced aging.

Somatik hücreleri indüklenmiş çoklu kök hücrelere (iPSCs) yeniden programlamak, onların kimliklerini embriyonik döneme geri sıfırlar ve bu nedenle, geç başlangıçlı bozuklukları modellemek için önemli bir engel oluşturur. Bu çalışmada, insan iPSC'lerden türetilen silsilelerde yaşa bağlı özellikleri indüklemek için bir strateji tanımlıyoruz ve bunu Parkinson Hastalığı (PD) modellemesi için uyguluyoruz. Yaklaşımımız, progerin ifadesini içerir, lamin A'nın kısaltılmış bir formu ve erken yaşlanmayla ilişkilidir. iPSC'lerden türetilen fibroblast ve nöronlarda progerin ifadesini bulduk ki, bu, çok sayıda yaşa bağlı işaretçi ve özelliklerin indüklenmesine neden olur, bunlara dopamin spesifik fenotipleri de dahildir, örneğin neuromelanin birikimi. PD iPSC'lerden türetilen dopamin nöronlarında indüklenen yaşlanma, hem yaşlanma hem de genetik duyarlılık gerektiren hastalık fenotiplerini ortaya çıkardı, örneğin belirgin dendrit dejenerasyonu, progresif tirozin hidroksilaz (TH) ifadesinin kaybı ve genişlemiş mitokondriler veya Lewy vücut öncüsü dahilatları. Bu nedenle, çalışmamız, progerin ile indüklenen yaşlanmanın, hiPSC tabanlı hastalık modellerinde geç başlangıçlı yaşa bağlı hastalık özelliklerini ortaya çıkarmak için kullanılabileceğini öne sürüyor.


SNAREs — engines for membrane fusion

SNARE proteinlerinin 1980'lerin sonlarında keşfedilmesinden bu yana, SNAREs, membran füzyonunu sağlayan protein komplekslerinin temel bileşenleri olarak tanınmıştır. SNARE proteinleri arasında önemli bir sekans farklılıklarına rağmen, mekanizmaları korunmuş gibi görünüyor ve büyüme hücreleri, membran onarımı, hücre bölünmesi ve sinaptik iletim gibi çeşitli füzyon reaksiyonları için uyarlanabilir. Bu sağlam nanomakinelerin büyüleyici bir resmi ortaya çıkıyor.


Maintaining the norm: T-cell homeostasis

Naif ve hafıza T hücrelerinin dayanıklılığı uzun zamandır immünologların ilgisini çekmiştir, ancak bu alt grupların hayatta kalması ve homeostazı üzerinde etki eden faktörler belirsiz kalmıştır. Son yıllarda, hem naif hem de hafıza T hücre havuzlarının homeostazı son derece dinamik ve iç uyaranlar, sitokinler ve T hücre reseptörü için kendi peptit-MHC ligandları gibi tarafından sıkı bir şekilde düzenlendiği anlaşılmıştır. Bu homeostatik mekanizmalar, T hücre havuzunun hem yabancı hem de kendi antijenlerine yanıt verme kapasitesinde hayati bir etkiye sahip olabilir.


Cell type of origin influences the molecular and functional properties of mouse induced pluripotent stem cells

İndüklenmiş çoklu potansiyel kök hücreler (iPSCs), tanımlanmış faktörlerin ektoik ifadesi yoluyla çeşitli somatik hücre popülasyonlarından elde edilmiştir. Farklı hücre tiplerinden elde edilen iPSCs'lerin moleküler ve işlevsel olarak benzer olup olmadığı hala belirsizdir. Burada, fare fibroblastlarından, hematopoietik ve myojenik hücrelerden elde edilen iPSCs'lerin farklı transkripsiyonel ve epigenetik desenler sergilediğini gösteriyoruz. Ayrıca, hücre kökeninin iPSCs'lerin in vitro embriyoid cisimciklere ve farklı hematopoietik hücre tiplerine farklılaşma potansiyellerini etkilediğini kanıtlıyoruz. Önemli olan, iPSCs'lerin sürekli geçirilmesi bu farklılıkları büyük ölçüde azaltır. Sonuçlarımız, erken geçişli iPSCs'lerin somatik hücrelerinin kökenine geçici bir epigenetik hafızayı koruduğunu, bu da farklı gen ifadesi ve değiştirilmiş farklılaşma kapasitesi olarak kendini gösterir. Bu gözlemler, hastalık modellemesi için iPSCs'lerin kullanımındaki devam eden çabaları etkileyebilir ve potansiyel terapötik uygulamalarda arzu edilen hücre hatlarına farklılaşmayı artırmak için de kullanılabilir.


Spatiotemporal control of mitosis by the conserved spindle matrix protein Megator

Potansiyel bir spindel matrisi, kromozom hareketini aracılık etmek için hipotezleştirilmiştir, ancak varlığı ve işlevi tartışmalıdır. Bu raporda, Megator (Mtor), insan nükleer por kompleks proteini translokasyonlu promotör bölgesi (Tpr) ve spindel montaj kontrol noktası (SAC) proteini Mad2'nin bir korunmuş kompleks oluşturduğunu gösteriyoruz. Canlı hücrelerde nükleer kökenli bir spindel matrisiye yerelize olduklarını destekleyen floresan geri kazanım sonrası fotobloklama deneyleri. Mtor, spindel mikrotubülleri etrafında tutulur ve farklı dinamik özellikler gösterir. Mtor/Tpr, Mad2 ve Mps1'in ancak Mad1'in değil, ayrılmamış kinetokorlara (KT) rekrut edilmesini teşvik eder, normal mitotik süresi ve SAC yanıtını sağlar. Anafazda, Mtor, kromozom hareketini etkili bir şekilde etkileyen spindel uzamasında bir rol oynar. Öneriyoruz ki Mtor/Tpr, SAC'ın mekansal düzenleyicisi olarak işlev görür, bu da mitozun başlangıcında Mad2'nin ayrılmamış KT'lere verimli bir şekilde rekrut edilmesini ve uygun spindel olgunlaşmasını sağlar, ancak Mad2'nin bir spindel matrisi içinde zenginleşmesi, "bekle anafaz" sinyali etki alanını spindelin yakınına sınırlar.


Randomized trial of folic acid supplementation and serum homocysteine levels.

ARKA PLAN Düşük serum homocistein seviyelerini folik asit ile düşürmek, iskemik kalp hastalığı nedeniyle meydana gelen ölüm oranlarını azaltması beklenmektedir. Homocistein azaltımı, 1 mg/gün dozunda folik asit ile maksimum olduğu bilinmektedir, ancak daha düşük dozların (gıda zenginleştirme ile ilgili) etkisi net değildir. YÖNTEMLER 151 iskemik kalp hastalığı olan hastayı, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 ve 1.0 mg/gün dozlarında folik asit veya plasebo alımına rastgele ayırdık. Açlık kan örnekleri, serum homocistein ve serum folat analizi için başlangıçta, takviyenin 3 ay sonra ve folik asit kullanımının durdurulmasının 3 ay sonra alındı. SONUÇLAR Serum homocistein seviyesi, artan folik asit dozu ile azaldı, maksimum 0.8 mg/gün folik asit dozunda, plasebo ile karşılaştırıldığında homocistein azaltımı (23%) 2.7 mikromol/L'ye ulaştı, bu da 1 mg/gün ve üzeri folik asit dozlarının bilinen etkisine benzer. Kişinin başlangıçtaki serum homocistein seviyesi ne kadar yüksek olursa, folik asite verdiği yanıt da o kadar büyük olur, ancak başlangıç seviyesine bakılmaksızın istatistiksel olarak anlamlı azalmalar görüldü. Serum folat seviyesi, her 0.1 mg folik asit için yaklaşık doğrusal olarak (5.5 nmol/L) arttı. Plasebo grubunda, zaman içinde serum homocistein seviyelerindeki dalgalanmalar, folik asit etkisine kıyasla büyük olduğu için, bireyin azaltımını izlemek pratik değildir. SONUÇLAR 0.8 mg/gün folik asit dozu, popülasyondaki homocistein seviyelerinin aralığında maksimum serum homocistein seviyesi azaltımını sağlamak için gerekli gibi görünüyor. Mevcut ABD gıda zenginleştirme seviyeleri, elde edilebilir homocistein azaltımının sadece küçük bir kısmını sağlayacaktır.


Adherens junctions in Drosophila retinal morphogenesis.

Bağlayıcı birleşimler ve temel moleküler bileşenleri, klasik kadherinler, hayvan morfogenezinde önemli katkılarda bulunur. Kadherinlerin gelişimdeki önemi genel olarak kabul görmüş olsa da, morfogenez sırasında bağlayıcı birleşim işlevini düzenleyen mekanizmalar hala yoğun araştırma konusu olmaya devam etmektedir. Bağlayıcı birleşimler, basit hücresel desenlerin düzenlenmesinde rol oynar ve daha karmaşık hücre şekli değişiklikleri ve hücre hareketleri, dinamik olarak düzenlenmiş bağlayıcı birleşimlere bağlıdır.


Multiple roles of vascular endothelial growth factor (VEGF) in skeletal development, growth, and repair.

Yayımlanan Özet Bu bölüm, kemik morfogenezindeki damar uç büyüme faktörü (VEGF)'nin gelişimsel rollerini tartışır, bu alandaki gelecek araştırma yönlerini spekülasyon eder ve bu alandaki bazı zorlukları açıklar. VEGF, osteosit farklılaşmasını, göçünü ve aktivitesini düzenler. Bu nedenle, VEGF tüm süreci koordine eden bir anahtar faktördür. VEGF, hem birincil osteifikasyon merkezinin kurulması aşamasında hem de daha sonraki kemik büyümesi sırasında osteosit aktivitesi için gereklidir. Birkaç çalışma, kondroositlerin hayatta kalması için kritik bir faktör olarak VEGF'in belirlenmesine yol açtı. Kemik oluşumunu düzenleyen birkaç önemli faktör, osteoblastlar tarafından VEGF'in ifade edilmesini de tetiklemektedir. Prostaglandin E1 ve E2, BMP-4, BMP-6, BMP-7, FGF-2, TGF-β, endotelin-1, IGF-1 ve vitamin D3, osteoblastlarda çeşitli sinyal yollarını etkinleştirerek VEGF ifade etmelerini sağlayabilir. Kemik kırıkları, embriyonik gelişim sırasında kemik oluşumu gibi iki farklı şekilde iyileşebilir. Sabit kırıklar, intramembranöz osteifikasyon yoluyla iyileşir, istikrarsız kırıklar ise endokondral osteifikasyon yoluyla iyileşir. Embriyonik kemik gelişimi ve kırık kemiklerin onarımı arasındaki benzerlik, VEGF'in kemik gelişimi ve onarımı üzerinde rol oynadığını düşündürmektedir.


Effectiveness of thigh-length graduated compression stockings to reduce the risk of deep vein thrombosis after stroke (CLOTS trial 1): a multicentre, randomised controlled trial

ARKA PLAN Derin ven trombozu (DVT) ve akciğer embolisi, inme sonrasında yaygın görülen durumlardır. Küçük hastalar grubundaki denemelerde, kademeli sıkıştırma çorapları (GCS) DVT riskini azaltır. Bu denemelerden çıkarılan ulusal inme kılavuzları, bu çorapların kullanımını inme hastalarında önerir, ancak bu konuda yeterli kanıt bulunmamaktadır. DVT'yi inme sonrasında azaltmada diz boyu GCS'lerin etkinliğini değerlendirdik. YÖNTEMLER Bu sonuç kör, rastgele kontrollü denemede, 64 merkezden (Birleşik Krallık, İtalya ve Avustralya) 1 hafta içinde akut inme ile hastaneye yatırılan ve hareket edemeyen 2518 hasta dahil edildi. Hastalar, merkezi rastgeleleme sistemi aracılığıyla rutin bakım ile diz boyu GCS'ler (n=1256) veya rutin bakım ile GCS'lerden kaçınmak (n=1262) arasında bölündü. Bir teknikçi, tedavi atamasına kör olan, her iki bacakta yaklaşık 7-10 gün ve mümkünse 25-30 gün sonra sıkıştırma Doppler ultrasonu gerçekleştirdi. Primer sonuç, popliteal veya femoral venlerde semptomatik veya semptomsuz DVT'nin oluşmasıydı. Analizler niyetle yapıldı. Bu çalışma, ISRCTN28163533 numarasıyla kayıtlıdır. BULGULAR Tüm hastalar analizlere dahil edildi. Primer sonuç, diz boyu GCS'lere atanan 126 (10.0%) hastada ve GCS'lerden kaçınanlara atanan 133 (10.5%) hastada görüldü, bu da riskte mutlak bir azalma olarak %0.5'lik (güven aralığı -1.9% ila 2.9%) bir sonuç verdi. Cilt çatlakları, yaralar, kabarcıklar ve cilt nekrozu, GCS'lere atanan hastalarda, GCS'lerden kaçınanlara atananlara göre önemli ölçüde daha sık görüldü (5% vs 1%; oran 4.18, %95 güven aralığı 2.40-7.27). YORUM Bu veriler, akut inme ile hastaneye yatırılan hastalarda diz boyu GCS'lerin kullanımını desteklemez. Ulusal inme kılavuzları,


Streptococcus pneumoniae early response genes to human lung epithelial cells

ARKA PLAN Streptokok pneumoniae enfeksiyonu, ev sahibi solunum yolunun kolonizasyonu ile başlar ve ev sahibi solunum yolu epitel hücreleri ile etkileşim gerçekleşir. Ev sahibi epitel hücreleriyle etkileşimde yer alan pneumokok genlerini araştırmak için, TIGR4 (kaplı patogenik pneumokok) suşunun insan akciğer epitel hücreleri A549'a 0,5 saat ve 1 saatlik zaman aralıklarında maruz bırakılması sırasında transkripsiyonel yanıtlar TIGR (JCVI) mikroarray teknolojisi kullanılarak incelendi. Gen ifade değişiklikleri, nicel gerçek zamanlı PCR (qRT-PCR) analizi ile doğrulanmıştır. BULGULAR 0,5 saatlik ve 1 saatlik inkübasyon zaman aralıklarında farklı transkripsiyon profilleri gözlemlendi. Çoğu gen ifadesi 0,5 saatte indirgenirken, 1 saatte yükseltildi. Ribonükleotit biosentezi ile ilişkili birçok gen her iki zaman noktasında da indirgenirken, hücre zarı, enerji metabolizması, taşıma ve protein sentezi ile ilişkili genler çoğunlukla 1 saatte yükseltildi. Ayrıca, bu profiller, aynı zaman aralıklarında insan makrofajlara maruz kalan TIGR4 türevi bir suşun transkriptomları ile karşılaştırıldı. Hem insan hücrelerine hem de makrofajlara maruz kaldıklarında benzer ifade değişiklikleri gösteren bir gen kümesi bulundu, bunlar arasında hücre zarı ile ilişkili bgaA (SP0648) ve nanA (SP1693) ve karakterize edilmemiş gen kümeleri SP1677-SP1680 ve SP1688-SP1690 yer almaktadır. SONUÇ Bu veriler, ev sahibi epitel hücreleriyle etkileşimde bulunan bakterilerde karmaşık bir gen düzenlemesi ve ifade değişikliğinin erken aşamada meydana geldiğini göstermektedir. Bunların bazıları, patojen-ev sahibi etkileşimleri sırasında ve enfeksiyonun kurulması sırasında önemli bir rol oynayabilir.


Proteomic identification of a novel isoform of collapsin response mediator protein-2 in spinal nerves peripheral to dorsal root ganglia.

Ana duyusal lifler, sırt kök ganglileri (DRG) içindeki pseudounipolar duyusal hücrelerden kaynaklanır ve cildin aldığı dış uyarıları omuriliklere iletir. Burada, ana duyusal liflerin polaritesini ortaya çıkarmak için bir proteomik yaklaşım benimsedik. 5 haftalık Wistar sıçanlarından lumbar omurilik sinir segmentleri, DRG'nin çevresel ve merkezi kısımları, proteomik analiz için disekte edildi. Yaklaşık 800 protein bandı, merkezi ve çevresel fraksiyonlarda tespit edildi. Çevresel fraksiyonda, 60 kDa moleküler ağırlığa ve 5.6 pI'ye sahip benzersiz bir band, MALDI-TOF MS ve anti-CRMP-2 antikorları ile batı blot analizleri ile CRMP-2'nin bir izomorfu olarak belirlendi. Bu yeni band, sadece çevresel fraksiyonda, ancak merkezi fraksiyonda, DRG ve beyin diğer bölgelerinde tespit edilmediği için "periCRMP-2" olarak adlandırıldı. MS analizleri, periCRMP-2'de CRMP-2'nin C-terminal parçasının bulunmadığını gösterdi. Sciatik sinir yaralanması sonrası periCRMP-2 ifadesi azaldı. Bu sonuçlar, periCRMP-2'nin omurilik sinirlerinin çevresel tarafında polarize edilmiş bir C-terminal kesilmiş izomorfu olduğunu ve sinir dejenerasyonu ve rejenerasyonu ile ilişkili olabileceğini öne sürüyor.


Empirical statistical estimates for sequence similarity searches

FASTA paketindeki dizgi karşılaştırma programlarının dizisi, boşluklarla yerel dizgi benzerliği puanları için doğru istatistiksel tahminler sağlamak üzere değiştirilmiştir. Bu tahminler, yerel benzerlik puanlarının ortalaması ve varyansından türetilen aşırı değer dağılımını kullanarak, kütüphane dizgi uzunluğunun beklenen etkisinden sonra düzeltilmiş olmayan dizgiler arasındaki yerel benzerlik puanlarının ortalamasından elde edilir. Bu yaklaşım, hem FASTA hem de Smith-Waterman benzerliği puanları için hem protein/protein hem de DNA/DNA ve protein/çevirilmiş DNA karşılaştırmaları için doğru tahminlerin hesaplanmasını sağlar. 54 protein ailesi için FASTA ve Smith-Waterman puanlarının istatistiksel tahminlerinin doğruluğu özetlenmiştir. Benzerlik puanlarının dağılımından hesaplanan olasılık tahminleri, Altschul-Gish lambda, kappa ve eta parametreleriyle hesaplanan olasılıklar gibi genellikle muhafazakar olma eğilimindedir. Birkaç alternatif yöntem, kütüphane dizgi uzunluğundan düzeltilmiş benzerlik puanlarının performansını değerlendirmek için 54 protein süper ailesi PIR39 veritabanından ve 110 protein ailesi Prosite/SwissProt rel. 34 veritabanından kullanılmıştır. Hem regresyon ölçeklendirilmiş hem de Altschul-Gish ölçeklendirilmiş puanlar, ölçeklenmemiş Smith-Waterman veya FASTA benzerlik puanlarından önemli ölçüde daha iyidir. Prosite/SwissProt test kümesi kullanıldığında, regresyon ölçeklendirilmiş puanlar biraz daha iyidir; PIR veritabanı kullanıldığında, Altschul-Gish ölçeklendirilmiş puanlar en iyisidir. Bu nedenle, uzunluk düzeltilmiş benzerlik puanları veritabanı aramalarının duyarlılığını artırır. Bir veritabanı aramasında genellikle karşılaşılan binlerce ilişkili olmayan dizgiden elde edilen benzerlik puanlarının dağılımından türetilen istatistiksel parametreler, dizgi homolojisi hakkında çıkarım yapmak için kullanılabilir doğru istatistiksel önem tahminleri sağlar.


Steroid hormone signalling links reproduction to lifespan in dietary-restricted Caenorhabditis elegans.

Diyet kısıtlaması (DK), birçok türde, primatlar da dahil olmak üzere, sağlıklı ömür ve uzun ömürlülüğü artırır, ancak genellikle bozulmuş üreme fonksiyonu ile birlikte gelir. Üreme sistemine ilişkili sinyallerin, DK'nın ömür üzerindeki etkilerine katkıda bulunup bulunmadığı veya bunlara ihtiyaç duyulup duyulmadığı henüz belirlenmemiştir. Burada, C. elegans'a uygulanan DK'da sitokrom P450 DAF-9/CYP450'nin ifadesinin ve Δ(7)-dafachronic asit (DA) steroid hormonunun üretiminin arttığını gösteriyoruz. DA, non-kanonik nükleer hormon reseptörü NHR-8/NHR ve besin duyarlı kinaz let-363/mTOR aracılığıyla sinyalleşmesi, DK'nın uzun ömürlülüğüne aracılık eder. Steroid sinyalleşmesi ayrıca, besin yoksunluğuna yanıt olarak germline plastisitesini etkiler ve bu, ömür uzamasını sağlamak için gereklidir. Bu veriler, steroid sinyalleşmesinin, besinlerin sınırlı olduğu durumlarda germline fizyolojisi ile ömür arasındaki bağlantıyı gösterdiğini ve let-363/mTOR'un, besinlerden ve steroid hormonlarından kaynaklanan sinyalleri bütünleştirmede merkezi bir rol oynadığını kanıtlıyor.