Stem cell transplantation in patients with autonomic neuropathy due to primary (AL) amyloidosis.

## Amaçlar
AL amiloizisli hastalar yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre nakli (ASCT) ile fayda sağlayabilir. Nakil, sıvı kaymaları, sepsis ve kardiyak aritmi nedeniyle zorlayıcı olabilir. Amilozis, peritransplant bakımını sorunlu hale getirebilecek otonom sinir hastalığı (AN) ile birlikte ortaya çıkabilir. Bu çalışmanın amacı, ASCT sırasında ve sonrasında AN'li hastaların sonuçlarını belirlemekti.

## Yöntemler
AL amiloizisli ve ilişkili AN'li hastalar üzerinde vaka-kontrol çalışması gerçekleştirdik ve bu hastaları AN'i olmayan ve de ASCT'yi geçiren büyük eşleştirilmiş bir hasta grubuyla karşılaştırdık.

## Sonuçlar
AN'li ASCT'yi geçiren 13 hastayı ve AN'i olmayan 95 hastadan oluşan eşleştirilmiş kontrol grubunu belirledik. AN'li hastalarda daha fazla organın etkilenmesi (ortalama 2.5 vs 1, p < 0.001) ve kontrol grubunda AN olmayan hastalara kıyasla melphalan kondisyon dozunun %30'a kadar azaltılması (p = 0.0015) gözlemlendi. Her iki kohortun da ortalama hastanede kalma süresi ve kök hücre nakli kinetikleri benzer idi. Atriyal fibrilasyon, AN'li tüm hastalarda ancak kontrol grubunda sadece bir hastada görüldü (p < 0.0001). AN'li hastalarda ortalama tüm ömür (OS) 29 ay iken kontrol grubunda >60 ay idi (p < 0.0001). Tek değişkenli analizde, kardiyak etkilenme (p = 0.0132), AN (p = 0.0011), glomerüler filtrasyon oranı (p = 0.038), etkilenen organ sayısı (p = 0.0064) ve NT-pro-BNP (p = 0.039) hepsi OS üzerinde etki gösterdi. Çok değişkenli analizde, AN OS üzerinde bağımsız bir olumsuz belirleyici olarak kaldı.

## Sonuç
AL amiloizisinden kaynaklanan otonom sinir hastalığı olan hastalar otolog kök hücre nakli ile nispeten güvenli bir şekilde uygulanabilir. Otonom sinir


MicroRNA-148a regulates LDL receptor and ABCA1 expression to control circulating lipoprotein levels

Hepatik düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) yolu, dolaşım içindeki LDL kolesterol (LDL-C) temizlenmesinde kritik öneme sahiptir. LDLR'nin transkripsiyonel düzenlemesi iyi karakterize edilmiştir, ancak LDLR ifadesini düzenleyen post-transkripsiyonel mekanizmalar sadece son zamanlarda ortaya çıkmaya başlamıştır. Burada, insan hepatik hücrelerde LDLR aktivitesini düzenleyen mikroRNA'ları (miRNA'lar) tanımlamak için yüksek verimli genomu geniş kapsamlı bir tarama testi geliştirdik. Bu tarama sonucunda, LDLR ifadesini ve aktivitesini düzenleyen miR-148a'yı belirledik ve LDL-C alımını düzenleyen SREBP1 (sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 1) ile ilişkili bir yol tanımladık. Farelerde miR-148a'nın inhibisyonu, hepatik LDLR ifadesini artırdı ve plazma LDL-C'yi azalttı. Ayrıca, miR-148a'nın, ABCA1 (ATP bağlayıcı protein, alt aile A, üye 1) ifadesini hepatikte düzenlediğini ve canlılarda yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) seviyelerini etkilediğini bulduk. Bu çalışmalar, LDL-C temizlenmesinde LDLR'yi doğrudan modüle ederek kritik bir düzenleyici olarak miR-148a'nın rolünü ortaya çıkardı ve miR-148a'nın inhibisyonunun kardiyovasküler hastalığın önemli bir risk faktörü olan LDL-C/HDL-C oranını iyileştirme potansiyeli olduğunu gösterdi.


BRACHYURY and CDX2 Mediate BMP-Induced Differentiation of Human and Mouse Pluripotent Stem Cells into Embryonic and Extraembryonic Lineages

BMP, insan ve fare embriyonik kök hücrelerinin (hESCs) çoklu hücre çizgilerine, mesoderm ve trofoblast dahil olmak üzere, farklılaşmasını tetiklediği düşünülür. BMP ile indüklenen trofoblast fenotipi, kök hücre biyolojisinde uzun süredir devam eden bir paradokstur. Burada, hESCs ve fare epiblastından elde edilen hücrelerde BMP işlevini yeniden ele aldık. BMP4'ün FGF2 (ERK vasıtasıyla) ile işbirliği yaparak mesodermi indüklediğini ve endodermi inhibe ettiğini bulduk. Bu koşullar, yüksek BRACHYURY (BRA) seviyelerine sahip hücreleri indükledi ve CDX2 ile birlikte ifade etti. BRA, CDX2 ifadesinin önkoşulu ve öncüsüydü; her iki gen de mesodermal genlerin yanı sıra trofoblastla ilişkili genlerin ifadesi için gereklidir. Sonuncusu, FGF'nin yokluğunda maksimum düzeyde ifade edildi, ancak bu hücreler mesodermal genleri de ifade etti ve ayrıca plasental trofoblasttan farklı yüzey ve epigenetik özelliklere sahipti. Sonuç olarak, BMP'nin insan ve fare pluripotent kök hücrelerini öncelikle mesoderm oluşturmak için indüklediğini, BRA ve CDX2 aracılığıyla ve trofoblast yerine, çıkarıyoruz.


Degradation of Cellular miR-27 by a Novel, Highly Abundant Viral Transcript Is Important for Efficient Virus Replication In Vivo

Sitomegalovirüsler (CMV) litik enfeksiyon sırasında büyük miktarda viral miRNA ifade eder, ancak hücre miRNA profilini sadece hafifçe değiştirir. Litik murin sitomegalovirüs (MCMV) enfeksiyonunda en belirgin değişiklik, hücre miR-27a ve miR-27b'nin hızlı bozulmasıdır. Burada, bu düzenlemenin yaklaşık 1,7 kb'lık ve yüksek oranda bol olan MCMV m169 transkripti tarafından medyalandığını bildiriyoruz. MiR-27a/b'ye özgülük, 3'-UTR'da tek bir, muhtemelen optimize edilmiş, miRNA bağlanma sitesine bağlıdır. Bu site, hedef sitenin değiştirilmesiyle diğer hücreli ve viral miRNA'lara kolay ve verimli bir şekilde yeniden hedeflenebilir. m169'un 3'-UTR'sının bir adenoviral vektörle ifade edilmesi, işlevini medyalamak için yeterliydi, bu da bu süreçte başka viral faktörlere ihtiyaç olmadığını gösteriyor. MiR-27a/b'nin bozulması, 3'-tailing ve -trimming ile eşlik etti. MiRNA kararlılığını dramatik bir şekilde etkisine rağmen, bu etkileşim karşılıklı olduğunu bulduk, bu da m169'un miR-27a/b tarafından düzenlenebileceğini gösteriyor. En ilginç olarak, miR-27a/b'yi hedefleyemeyen üç mutasyonlu virüs, ya miRNA hedef sitesinin bozulması ya da hedef sitenin değiştirilmesi nedeniyle, enfeksiyonun 4. günden itibaren birden fazla organlarda önemli bir zayıflık gösterdi, bu da miR-27a/b'nin bozulmasının MCMV'nin canlı organizmada verimli çoğalması için önemli olduğunu gösteriyor.


Social and geographical factors affecting access to treatment of colorectal cancer: a cancer registry study

# Amaç:
Kanser sonuçları, ülkeler arası ve ülkeler içindeki hastalar arasında değişir ve dezavantajlı arka planlara sahip hastaların hayatta kalma oranlarının daha düşük olduğu bilinmektedir. Yazarlar, tanı ve tedavi hizmetlerini sunan hastanelerin erişilebilirliği ile yoksulluk arasındaki ilişkiyi ve sunulan aşamanın tanı anındaki ve tedavinin alınmasındaki etkisini araştırmaya çalıştılar.

# Tasarım:
Kanser Envanter Veritabanı'nın analizi. Veriler, ilk 6 ay boyunca aşama ve tedavi ayrıntılarını içeriyordu. Yakın yerleşim yerinin sosyoekonomik durumu ve evden hastaneye seyahat süresi, posta kodundan türetildi.

# Çalışma Alanı:
Kuzey İngiltere'nin büyük bir bölgesinde yaşayan hastalar için nüfus tabanlı çalışma.

# Katılımcılar:
1994-2002 yılları arasında kolon kanseri teşhisi konan 39.619 hasta.

# Çıktı Ölçütleri:
Tanı aşaması ve yoksulluk ve hastaneden uzaklık ile tedavi alınması.

# Sonuçlar:
En yoksul çeyrekteki hastalar, rektum kanseri için aşama 4'te tanı konma olasılığının önemli ölçüde daha yüksek olduğu (OR 1.516, p<0.05) ancak kolon kanseri için bu kadar yüksek değildi. Her iki kanser türü için de en yoksul çeyrekteki hastalar, aşama 4 hastalığı için kemoterapi almaları konusunda daha az eğilimliydi. Kolon kanseri olan hastalar, en zengin bölgeden başka herhangi bir bölgeden gelen hastalar için çok daha az tedavi alma olasılığına sahipti (OR'lar sırasıyla 0.639, 0.603 ve 0.544, giderek daha dezavantajlı çeyreklerde), bu durum, hastanenin ikametgâhlarından uzak olması durumunda daha da kötüleşebilir (hem seyahat hem de yoksulluk için dördüncü çeyrek OR'si 0.731, anlamlı değil). Etki, rektum kanseri için daha azdı ve mesafe üzerinde hiçbir etki görülmedi.

# Sonuç:
Dezavantajlı bir bölgede yaşamak, özellikle kolon kanseri için tanı aşamasında daha yüksek aşamalarda olma ve tedavi almada azalmaya eğilimlidir. Bu gözlemler, diğer bulgularla tut


Development of candidate genomic markers to select breast cancer patients for dasatinib therapy.

Hedefli terapiler için hasta seçimi önemlidir, ancak faz I/II denemeleri genellikle ilaç yanıtı tahmincileri geliştirmek için yeterli güce sahip değildir. Bu araştırmanın amacı, dasatinib için genomik tahmincileri tanımlamak ve bunları erken aşama klinik denemelerde öngörüsel olarak test etmekti. Dasatinib duyarlı ve dasatinib direnci olan hücre hatlarının gen ifade profilleri (n = 23) karşılaştırılarak dasatinib duyarlılığı endeksi (modifiye DS endeksi) geliştirildi. Src yolunun aktivite endeksi (revize Src endeksi) mamari epitel hücrelerinde Src transfeksiyonu ile indüklenen genler kullanılarak tanımlandı ve hücre hatları ve insan örnekleri arasında tekrarlanabilirliği optimize etmek için ayarlandı. Dasatinib hedef endeksi, dasatinib'e değişken bağlılıkla bağlanan 19 kinazın ağırlıklı toplamı kullanılarak tasarlandı. Bu tahmin modellerinin performansı, bilinen dasatinib duyarlılığı olan bağımsız hücre hatlarında değerlendirildi. Bu genomik testlerin insan örneklerine uygulanabilirliği 133 primer meme kanseri biyopsisi üzerinde değerlendirildi. Modifiye DS endeksi, bağımsız meme kanseri hücre hatlarında (n = 12) %90 doğruluk gösterdi ve hedef endeksi, ancak revize Src endeksi imzası, dasatinib duyarlı ve dasatinib direnci olan hücreleri ayırt etti (P = 0.0024). Genomik tahminciler, hücre hattı ve insan gen ifade verilerinde kabul edilebilir tekrarlanabilirlik gösterdi. Tüm üç tahminci aynı 133 hasta örneğine uygulandığında, tahminciler farklı hasta alt gruplarını potansiyel olarak duyarlı olarak tanımladı. Üç farklı kavramsal dasatinib yanıtı tahmincisi tanımladık ve bunlar hücre hatları ve insan verileri arasında tekrarlanabilir. Bu aday işaretçiler, yararlılıklarını belirlemek için klinik denemede test ediliyor.


BEDTools: a flexible suite of utilities for comparing genomic features

# Motivasyon
Genomik özelliklerin farklı kümeleri arasındaki korelasyonları test etmek, genomik araştırmada temel bir görevdir. Ancak, mevcut web tabanlı yöntemlerle özelliklerin örtüşmelerini aramak, modern sıralama teknolojileriyle rutin olarak üretilen devasa veri kümeleri nedeniyle karmaşıklaşır. Bu nedenle, bu verilere karmaşık sorular sormak için verimli bir şekilde kullanılabilecek hızlı ve esnek araçlara ihtiyaç vardır.

# Sonuçlar
Bu makale, genomik özelliklerin karşılaştırılması, manipülasyonu ve etiketlenmesi için yeni bir yazılım paketi sunmaktadır. BEDTools ayrıca BED ve GFF biçimindeki özelliklere karşı BAM biçimindeki sıralama alignmanlarını karşılaştırmayı da destekler. Araçlar son derece verimlidir ve kullanıcının hem kamu hem de özel genomik etiketleme izleri ile büyük veri kümelerini karşılaştırmasına olanak tanır. BEDTools, birbirleriyle birlikte kullanılabildiği gibi standart UNIX komutlarıyla da birleştirilebilir, bu da rutin genomik görevleri kolaylaştırır ve büyük genomik veri kümeleriyle ilgili karmaşık soruları hızlı bir şekilde yanıtlayabilen boru hatları oluşturur.

# Kullanılabilirlik ve Uygulama
BEDTools C++ dilinde yazılmıştır. Kaynak kodu ve kapsamlı bir kullanıcı el kitabı, http://code.google.com/p/bedtools adresinde ücretsiz olarak mevcuttur.

# İletişim
aaronquinlan@gmail.com; imh4y@virginia.edu

# Ek Bilgiler
Ek veriler Bioinformatics çevrimiçi olarak mevcuttur.


Vegetarian diet improves insulin resistance and oxidative stress markers more than conventional diet in subjects with Type 2 diabetes

## Amaçlar
Bu çalışmanın amacı, tip 2 diyabetli bireylerde insülin direnci, viseral yağ ve oksidatif stres işaretçileri üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için kalori kısıtlı ve geleneksel diyabetik diyetlerin tek başına ve egzersizle birlikte etkilerini incelemektir.

## Yöntemler
24 haftalık, rastgele, açık, paralel bir tasarım kullanıldı. 74 tip 2 diyabetli hasta, deneysel grup (n=37) ve kontrol grubu (n=37) olmak üzere rastgele atandı. Her iki diyet de isokalorik ve kalori kısıtlı (-500 kcal/gün) idi. Çalışma süresince tüm öğünler sağlandı. Diyetin ikinci 12 haftası aerobik egzersizle birleştirildi. Katılımcılar temelde, 12. haftada ve 24. haftada muayene edildi. Birincil sonuçlar: hiperinsülinemik isoglikemik klamp ile ölçülen insülin duyarlılığı; manyetik rezonans görüntüleme ile ölçülen viseral ve altkütleli yağ hacmi; ve thiobarbitürik asit reaktif maddeleri ile ölçülen oksidatif stres. Analizler niyet-eşleme temelinde yapıldı.

## Sonuçlar
Deneysel grubun %43'ü ve kontrol grubunun %5'i diyabet ilaçlarını azalttı (P < 0.001). Deneysel grupta kontrol grubuna kıyasla daha fazla vücut ağırlığı kaybı görüldü (-6.2 kg (95% CI -6.6 ila -5.3) vs. -3.2 kg (95% CI -3.7 ila -2.5); grup × zaman etkileşimi P = 0.001). Deneysel grupta kontrol grubuna kıyasla insülin duyarlılığında önemli ölçüde daha büyük bir artış görüldü [30% (95% CI 24.5-39) vs. 20% (95% CI 14-25), P = 0.04]. Hem viseral hem de altkütleli yağda deneysel grubun kontrol grubuna kıyasla daha büyük bir azalma görüldü (P = 0.007 ve P = 0.02, sırasıyla). Deney


Antidepressant use and risk of adverse outcomes in older people: population based cohort study

## Amaçlar
Antidepresan tedavisi ile yaşlı bireylerde depresyonun çeşitli potansiyel olumsuz sonuçlarının ilişkili olup olmadığını araştırmak ve antidepresan sınıfına, kullanım süresine ve dozuna göre riskleri incelemektir.

## Çalışma Tasarımı
65 ve üzeri yaşlarında depresyon teşhisi konan bireyleri içeren kohort çalışması.

## Çalışma Ayarı
Birleşik Krallık'taki 570 genel uygulama, QResearch birincil bakım veritabanına veri sağlayanlar.

## Katılımcılar
1 Ocak 1996 ile 31 Aralık 2007 tarihleri arasında 65-100 yaşları arasında yeni bir depresyon epizodu teşhisi konan ve 31 Aralık 2008'e kadar takip edilen 60.746 hasta.

## Ana Çıktı Ölçütleri
Tüm nedenli ölüm, intihar/kendine zarar verme girişimi, miokard enfarktüsü, inme/geçici iskemik atak, düşmeler, kırıklar, üst gastrointestinal kanama, epilepsi/nöbetler, trafik kazaları, olumsuz ilaç reaksiyonları ve hiponatremi ile ilişkili risk oranları, çeşitli potansiyel kafa karıştırıcı değişkenler için ayarlanmıştır. Antidepresan sınıfı (tricyklik ve ilişkili antidepresanlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri, diğer antidepresanlar), doz ve kullanım süresi için ve yaygın olarak reçete edilen bireysel ilaçlar için risk oranları hesaplanmıştır.

## Bulgular
Takip döneminde en az bir antidepresan reçetesi alan 54.038 (89.0%) hasta vardı. Toplam 1.398.359 antidepresan reçetesi verildi: 764.659 (54.7%) seçici serotonin geri alım inhibitörleri için, 442.192 (31.6%) tricyklik antidepresanlar için, 2.203 (0.2%) monoamin oksidaz inhibitörleri için ve 189.305 (13.5%) diğer antidepresanlar grubu için. Olumsuz sonuçlarla ilişkili olan antidepresan sınıfları arasında yedi sonuç için anlamlı farklılıklar vardı. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri, düşmeler (1.66, %95 güven ar


The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials

## Amaçlar
Statinlerin, kardiyovasküler hastalığı olmayan ancak kardiyovasküler risk faktörlerine sahip bireylerde tüm nedenli ölüm ve büyük koroner ve vasküler beyin olaylarını azaltıp azaltmadığını araştırmak ve bu etkilerin erkek ve kadınlarda, genç ve yaşlı (>65 yaş) bireylerde ve diyabet melitüsü olan bireylerde benzer olup olmadığını incelemek.

## Tasarım
Rastgele kontrollü denemelerin meta analizi.

## Veri Kaynakları
Cochrane kontrollü denemeler kaydı, Embase ve Medline.

## Veri Çıkarımı
İki bağımsız araştırmacı, en az bir yıllık takip süresi, en az %80 veya daha fazla katılımcının kardiyovasküler hastalığı olmayan ve ölüm ve büyük kardiyovasküler hastalık olaylarına ilişkin sonuç verilerine sahip statinlerin klinik etkilerini plasebo veya kontrol grubuyla karşılaştırdığı denemeleri belirledi. Heterojenliği Q ve I(2) istatistikleri kullanılarak değerlendirildi. Yayın önyargısı, funnel grafiklerinin görsel incelemesi ve Egger regresyon testi kullanılarak değerlendirildi.

## Sonuçlar
10 deneme, 70 388 kişiyi dahil etti, bunlardan 23 681'i (34%) kadın ve 16 078'i (23%) diyabet melitüsü olanlardı. Ortalama takip süresi 4.1 yıl idi. Statin tedavisi, tüm nedenli ölüm riskini (0.88, %95 güven aralığı 0.81-0.96), büyük koroner olayları (0.70, 0.61-0.81) ve büyük vasküler beyin olaylarını (0.81, 0.71-0.93) önemli ölçüde azalttı. Kanser riskinde artışa dair bir kanıt gözlemlenmedi. Klinik alt gruplar arasında tedavi etkisinde anlamlı heterojenlik yoktu.

## Sonuç
Kardiyovasküler hastalığı olmayan ancak kardiyovasküler risk faktörlerine sahip hastalarda statin kullanımı, önemli ölçüde iyileştirilmiş hayatta kalma ve büyük kardiyovasküler olay riskinde büyük azalmayla ilişkilendirildi.


Mechanical coupling between transsynaptic N-cadherin adhesions and actin flow stabilizes dendritic spines

Sinirsel aksonun dendritik dikenlerinin morfolojisi, sinaptik işlevin kritik bir göstergesidir. Bu, içsel aktin/myosin sitoplazmik iskelet ve transselüler N-kadherin bağlanmaları da dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından düzenlenir. Bu moleküler bileşenlerin mekanik ilişkisini incelemek için, birincil hipokampal nöronlarda nicel canlı görüntüleme deneyleri gerçekleştirdik. Aktin dönüşümü ve yapısal hareketliliğin, olgunlaşmamış filopodlar ve N-kadherin mutantu ifade edildiğinde artarak, diken motilitesi ve aktin zenginliği arasında ters bir ilişki bulduğumuzu keşfettik. Ayrıca, myosin II'nin farmakolojik uyarımı, aktin yapılarının dikenlerde geriye doğru hareketini gösterdi, bu da myosin II'nin aktin ağına gerilme uyguladığını ortaya koydu. Şaşırtıcı bir şekilde, dendritik filopodların N-kadherin kaplı toplar veya mikropatternlerle temasında, aktin zenginliğiyle istikrarlı, diken benzeri yapılar oluşması sağlandı. Son olarak, aktin dinamiklerinin bilgisayar simülasyonları, çeşitli deneysel koşulları taklit etti, bu da aktin akış hızının, dendritik dikenlerde aktin zenginliğini kontrol eden önemli bir parametre olduğunu gösterdi. Bu veriler birlikte, N-kadherin bağlanmaları ve aktin akışı arasındaki tutma mekanizmasının, dendritik filopodların olgun dikenlere dönüşmesini sağladığını ve bu mekanizmanın, gelişen beyin'de sinapsın başlatılması, olgunlaşması ve esnekliği üzerinde önemli sonuçları olabileceğini göstermektedir.


Phosphate and R2D2 restrict the substrate specificity of Dicer-2, an ATP-driven ribonuclease.

Drosophila'da Dicer-2, uzun çift iplikli RNA'dan (dsRNA) küçük müdahale edici RNA'lar (siRNA'lar) üretir, Dicer-1 ise pre-miRNA'dan mikroRNA'lar (miRNA'lar) üretir. İki Dicer'ın biyolojik alt yapıları için neden özelleştiği anlaşılır mı? Saflaştırılmış Dicer-2'nin pre-miRNA'yı verimli bir şekilde kesebildiğini bulduk, ancak inorganik fosfat ve Dicer-2'nin ortak proteini R2D2 pre-miRNA kesimini engeller. Dicer-2, RNA kesimini araştıran C-sonlu RNase III alanlarına ve belirsiz bir işlevi olan N-sonlu bir helikaz motifi içerir. Gösteriyoruz ki Dicer-2, dsRNA'yı uyaran bir ATPazdır ve ATP'yi ADP'ye hidrolize eder; ATP hidrolizi, Dicer-2'nin uzun dsRNA'yı işlemek için, ancak pre-miRNA'yı değil, gereklidir. Wild-tip Dicer-2, ancak ATP hidrolizinde kusurlu bir mutasyona sahip olmayan, bir uzun dsRNA alt yapısıdan daha hızlı siRNA'lar üretebilir. Öneriyoruz ki Dicer-2 helikaz alanı, bir dsRNA molekülünden birçok siRNA üretmek için ATP'yi kullanır ve daha sonra alt yapısından ayrılır.


Therapeutic potential of mood stabilizers lithium and valproic acid: beyond bipolar disorder.

Lityum ve valproik asit (VPA), geleneksel olarak bipolar bozukluk (BD) tedavisinde kullanılan stabilizatörlerdir, bu ciddi zihinsel hastalık karmaşık gen-çevre etkileşimleri sonucu ortaya çıkar ve hücre plastisitesi ve dirençliliğinde eksikliklere neden olur. Bu ilaçların diğer merkezi sinir sistemi hastalıklarında terapötik potansiyeli de giderek desteklenmektedir. Bu makale, nörolojik, nörodejeneratif ve nöropsikiyatrik bozuklukların hücre ve hayvan modellerinden elde edilen lityum ve VPA'nın çeşitli eylem mekanizmalarını inceler. Mevcut klinik kanıtlar, bu alanda kapsamlı bir bakış açısı sağlamak ve bu tedavilerin bazı sınırlamalarını tanımak için dahil edilmiştir. İlk olarak, makale bu ilaçların birincil hedeflerine, lityum için glikojen sintez kinaz-3'e ve VPA için histon deasetilazlara nasıl etki ettiklerini açıklar. Bu, nörotrofik, anjiyojenik ve nöroprotektif proteinlerin transkripsiyonu ve ifadesini tetikler. Hücre hayatta kalma sinyalleme yolları, oksidatif stres mekanizmaları ve protein kalite kontrolü, lityum ve VPA'nın faydalı eylemlerinin altında yatan diğer faktörler olabilir. Kombin tedavi, nöroproteksiyonu artırma ve kök hücre evrimi ve göçünü iyileştirme yeteneği de tartışılmaktadır. Ayrıca, mikroRNA'lar yeni terapötik hedefler olarak ele alınmaktadır. Son olarak, ön klinik bulgular, bu ajanların nöroprotektif faydalarının anti-enflamasyon, anjiyojeniz, nörogenez, kan-beyin bariyeri bütünlüğü ve hastalık spesifik nöroproteksiyonu kolaylaştırdığını göstermiştir. Bu mekanizmalar, düzenlenmemiş hastalık mekanizmalarıyla karşılaştırılabilir ve belirli risk biyomarkerleri aracılığıyla tanımlanabilecek temel hücre ve moleküler bozuklukları önerebilir. Bu bozuklukların tedavisinde lityum ve VPA'nın terapötik potansiyelini belirlemek için gelecekteki klinik çalışmalar haklı görünmektedir, özellikle de bu bozuklukları tedavi etmek için kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımına vurgu yapmaktadır.


The feasibility of malaria elimination in South Africa

## Arka Plan

Son büyük sıtma salgını 2000'de yaşandıktan sonra, Güney Afrika'da sıtma vakaları belirgin şekilde azaldı. Azalma o kadar güçlüydü ki, Güney Afrika şimdi Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından sıtma ortadan kaldırma eşiğine ulaştı. 2015 yılına kadar sıtmanın yayılmasını tersine çevirme hedefi doğrultusunda, Güney Afrika'ya sıtma ortadan kaldırma gündemini benimsemesi çağrısında bulunuluyor. Bu çalışmanın amacı, günümüz Güney Afrika'sında bir sıtma ortadan kaldırma programının uygulanmasının uygunluğunu belirlemekti.

## Yöntemler

Güney Afrika'nın üç sıtma endemik eyaletinde entegre sıtma kontrolü programının uygulanması konusunda yapılan ilerlemeyi değerlendirmek için bir çalışma gerçekleştirildi. 2000 ile 2011 yılları arasında vektör kontrolü ve vaka yönetimi verileri analiz edildi.

## Sonuçlar

Sıtma ile ilişkili morbidite ve mortalite, 2000 yılından bu yana Güney Afrika'nın üç sıtma endemik eyaletinde önemli ölçüde azaldı. En büyük düşüş KwaZulu-Natal'da görüldü; vakalar 2000'de 42.276'dan 2010'da 380'e ve ölümler 2000'de 122'den 2010'da 6'ya düştü. Limpopo eyaletinde rapor edilen sıtma vakalarında %49,2'lik (8.553 vs 4.214) bir azalma olmasına rağmen, şu anda Güney Afrika'daki sıtma vakalarının en büyük katkıda bulunanı olmaya devam ediyor. Tüm üç eyalette ortalama böcek spreyi kaplama oranı %80'den fazla olsa da, Mpumalanga ve Limpopo'daki sıtma vakaları hala ortadan kaldırma eşiğinin üzerinde. Yerel olarak bulaşmış vaka sayıları üç sıtma eyaletinde azaldı, ancak ithal vaka sayıları arttı. Vektör dağılımı, böcek ilacı direnci durumu ve ilaç kullanımı hakkında bilgi eksiklikleri de belirlendi.

## Sonuç

Güney Afrika'da sıtma ortadan kaldırma gerçekçi bir olasılık, belirli kriterler sağlandığında. Öncelikle, mevcut sıtma kontrol


The epidemiology of sexually transmitted co-infections in HIV-positive and HIV-negative African-Caribbean women in Toronto

ARKA PLAN HIV, Kanada'da Afrika-Karayipli kadınları arasında orantısız olarak etkili olsa da, bu topluluktaki cinsel yolla bulaşan enfeksiyonların sıklığı ve dağılımı daha önce araştırılmamıştı. YÖNTEMLER Toronto'daki bir toplum sağlığı merkezi aracılığıyla HIV durumuna göre kadınları işe aldık. Katılımcılar, Audio Bilgisayar Destekli Kendini Anlatan Anket (ACASI) kullanarak bir sosyo-davranışsal anket doldurdular ve sifilis, HIV, hepatit B ve C, herpes basit virüsü tipi 1 (HSV-1), herpes basit virüsü tipi 2 (HSV-2) ve insan sitomegalovirüsü (CMV) serolojisi için kan, klamidya ve gonore moleküler testi için idrar ve bakteriyel vaginosis (BV) ve insan papillomavirüsü (HPV) için vajinal sekresyonlar sağladı. İstatistiksel anlamlılık için farklılıklar chi-kare ile değerlendirildi. SONUÇLAR 126 HIV pozitif ve 291 HIV negatif kadın işe aldık, orta yaşları sırasıyla 40 ve 31 yaş (p < 0.001). Aktif HBV enfeksiyonu ve yaşam boyu HBV enfeksiyonu maruz kalımı HIV pozitif kadınlarda daha yaygındı (4.8% vs. 0.34%, p = 0.004; ve 47.6% vs. 21.2%, p < 0.0001), aynı şekilde HBV aşısı hakkında kendiliğinden rapor edilen bir geçmiş (66.1% vs. 44.0%, p = 0.0001). Klasik cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlar her iki grupta da nadirdi; BV yaygınlığı düşüktü ve HIV durumuna göre değişmedi. HSV-2 enfeksiyonu HIV pozitif (86.3%) kadınlarda HIV negatif (46.6%) kadınlara göre belirgin şekilde daha sık görüldü (p < 0.0001). Vajinal HPV enfeksiyonu da HIV pozitif kadınlarda HIV negatif kadınlara göre daha yaygındı (50.8% vs. 22.6%, p < 0.0001) aynı şekilde yüksek riskli onkogenik HPV türlerine enfeksiyon (48.4% vs.


Characterization of Programmed Death-1 Homologue-1 (PD-1H) Expression and Function in Normal and HIV Infected Individuals

Kronik bağışıklık aktivasyonu, anti-retroviral terapi (ART) rağmen devam ediyorsa, HIV enfeksiyonunda hastalık ilerlemesinin en güçlü tahmincisi olur. HIV enfekte bireylerdeki monosit/makrofajlar, bilinmesine rağmen, ne mekanizmanın ne de dahil olan moleküllerin bilinmediği şekilde kendiliğinden sitokinler salgılarlar. Burada, insan monosit/makrofajlarında yeni tanımlanan ko-stimulatör molekülü PD1 homoloğu (PD-1H)'nin aşırı ifadesinin çok sayıda sitokinlerin kendiliğinden salınımını indüklediğini gösteriyoruz. Süreç, PD-1H sinyalleşmesi gerektirir, çünkü sitokin salınımı PD-1H'nin sitil alanının silinmesiyle durdurulabilir. Bu tür PD-1H aşırı ifadesi, kronik HIV enfekte bireylerdeki monositlerde görülür ve bu bağışıklık aktivasyonu ve CD4 hücreleri tükenmesiyle, ancak viral yükle korelasyon gösterir. Ayrıca, PD-1H'yi aşırı ifade eden monositler tarafından sunulan antijen, HIV'e özgü T hücrelerinin sitokin salınımını artırır. Bu sonuçlar, PD-1H'nin HIV enfeksiyonunda bağışıklık aktivasyonunu ve bağışıklık yanıtını düzenlemede kritik bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.


A conserved mechanism for centromeric nucleosome recognition by centromere protein CENP-C.

Mitosis sırasında kromozom ayrımı, sentromer bölgesinde kinetokor kompleksi montajını gerektirir. Kinetokor montajı, sentromer proteini C (CENP-C) tarafından spesifik olarak CENP-A histon varyantının sentromer nükleozomu tarafından tanınmasına bağlıdır. Bu tanıma mekanizmasının belirleyicilerini tanımladık ve CENP-C'nin CENP-A kuyruğundaki hidrofobik bir bölgeye bağlandığını ve histon H2A ve H2B'nin asitik parçasına oturduğunu keşfettik. Ayrıca, daha geniş olarak korunmuş CENP-C motifinin CENP-A nükleozomu tanıması için aynı mekanizmayı kullandığını bulduk. Bulgularımız, proteinlerin sentromerlere toplanması için korunmuş bir mekanizma ve bir histon tanıma modu ortaya koymaktadır; burada bir düzensiz peptid, nükleozom bağlama yoluyla hidrofobik etkileşimleri kolaylaştıran hidrofobik etkileşimlerle histon kuyruğuna bağlanır.


Chemical tools for biomolecular imaging.

Biyolojik olarak önemli moleküllerin ve hücre içindeki faaliyetlerin görselleştirilmesi, hücre biyolojisini gerçekten nicel bir bilim haline getirmeye devam ediyor. Ancak, hücre biyolojisinin bazı alanlarında elde edilen muhteşem başarılara rağmen, çoğu hücresel süreç hala görünmez bir şekilde çalışıyor, en parlak lazer ışınlarımız bile onları aydınlatmıyor. Bu nedenle ilerleme, sadece enstrümantasyonun iyileştirilmesine değil, aynı zamanda bu faaliyetleri hedeflemek için yeni floresan boyalar ve floresan sensörlerin geliştirilmesine de bağlı olacak. Aşağıda, bu sensörleri üretmek için son yaklaşımları, seçilmiş biyomoleküllere bağlamak için yöntemleri ve çeşitli biyolojik sorunlara uygulamalarını gözden geçiriyoruz.


Reactive oxygen species, DNA damage, and error-prone repair: a model for genomic instability with progression in myeloid leukemia?

Myelodysplastik sendromlar (MDS), etkili kan üretimi ile karakterize edilen, heterojen bir hastalık grubunu içerir ve akut mielojenik lösemi (AML) gelişme olasılığını artırır. MDS ilerlemesinin moleküler temeli bilinmemekle birlikte, hastalık ilerlemesinde kritik bir faktör kromozomal materyal kaybıdır (genomik istikrarsızlık). İnsan mutan NRAS ve BCL2 genlerinin aşırı ifadesini içeren, mieloid lejyonik hastalık ilerlemesini iki aşamalı bir fare modeli kullanarak incelediğimizde, DNA hasarının adım adım artmakta olduğunu ve çift iplikli kırıkların (DSB) hata eğilimli onarımının artmakta olduğunu gösteriyoruz. Bu transgenik farelerde, hastalık ilerlemesi ile birlikte reaktif oksijen türleri (ROS) seviyelerinde de artış gözlemleniyor. Önemli olan, ROS üreten NADPH oksidazın temel bileşeni olan RAC1'in, RAS'in aşağı akışında yer almasıdır ve ROS üretiminin NRAS/BCL2 farelerinde bir kısmının RAC1 aktivitesine bağlı olduğunu gösteriyoruz. DNA hasarı ve hata eğilimli onarım, in vivo N-asetil-L-cistein antioksidan tedavisi ile azaltılabilir veya tersine çevrilebilir. Verilerimiz, gen anormalliklerinin, in vivo sürekli DNA hasarına ve DSB onarımında artan hatalara bağlandığını ve MDS hastalık ilerlemesi sırasında DNA onarım oranının artmasının bir mekanizmasını sağladığını gösteriyor. Bu veriler, insan MDS/AML'de RAS/RAC yolları ve ROS üretimine yönelik tedavi stratejilerini öneriyor.


A link between inflammation and metastasis: serum amyloid A1 and A3 induce metastasis, and are targets of metastasis-inducing S100A4

S100A4, metastaz ve kronik iltihapla ilişkilendirilmiştir, ancak işlevi belirsizdir. Burada, iltihap ve metastatik tümör ilerlemesinin S100A4 bağımlı bir bağlantısını kuruyoruz. Bulduklarımıza göre, akut faz yanıtı proteinleri serum amyloid A (SAA) 1 ve SAA3, S100A4 tarafından Toll-like reseptör 4 (TLR4)/nükleik faktör-k (NF-κB) sinyalleşmesi yoluyla transkripsiyonel hedeflerdir. SAA proteinleri, RANTES (düzenlendiğinde aktifleştirilen normal T hücrelerde ifade edilen ve muhtemelen salgılanan), G-CSF (granülosit kolonisi uyaran faktör) ve MMP2 (matris metaloproteinaz 2), MMP3, MMP9 ve MMP13'ün transkripsiyonunu uyardılar. Ayrıca, SAA'ların kendi transkripsiyonlarını ve pro-enflamatuar S100A8 ve S100A9 proteinlerinin transkripsiyonunu ilk kez gösterdik. Ayrıca, fibronektin üzerine tümör hücrelerinin yapışmasını güçlü bir şekilde artırdı ve insan ve fare tümör hücrelerinin göçünü ve istilasını uyardı. Intravenöz olarak enjekte edilen S100A4 proteini, organa özgü bir şekilde SAA proteinleri ve sitokinlerin ekspresyonunu indükledi. Bir meme kanseri hayvan modeli içinde, tümör hücrelerinde SAA1 veya SAA3'ün ektopik ifadesi, yaygın metastaz oluşumunu ve bağışıklık hücrelerinin yoğun bir şekilde nüfuz etmesini takip etti. Ayrıca, S100A4 ve SAA'nın koordineli ifadesi, kolon kanseri hastalarında tümör örneklerinde genel hayatta kalma süresinde önemli bir korelasyon gösterdi. Bu veriler, SAA proteinlerinin S100A4'ün metastaz teşvik eden işlevlerinin etkili aktörleri olduğunu ve iltihap ve tümör ilerlemesi arasındaki bağlantıyı sağladığını göstermektedir.


Pyruvate dehydrogenase activity and acetyl group accumulation during exercise after different diets.

Pyruvat dehidrojenaz aktivitesi (PDHa) ve asetil grup birikimi, farklı diyetler sonrası insan iskelet kasında dinlenme ve egzersiz sırasında incelendi. Beş erkek, düşük karbonhidrat diyet (LCD) tüketiminden sonra 3 gün ve daha sonra aynı süre için yüksek karbonhidrat diyet (HCD) tüketiminden sonra 1-2 hafta boyunca 75% maksimum oksijen alımı (VO2 max) ile yorgunluğa kadar bisiklet sürdü. Dinlenme PDHa, LCD sonrası daha düşük oldu (0.20 ± 0.04 vs. 0.69 ± 0.05 mmol.dakika-1.kg ıslak ağırlık-1; P < 0.05) ve daha yüksek intramuscular asetil-CoA-to-CoASH oranı, asetil-CoA içeriği ve asetil karnitin içeriği ile eşleşti. Egzersiz sırasında PDHa her iki koşulda da arttı, ancak LCD koşulunda HCD koşuluna kıyasla daha düşük bir oranda (1.46 ± 0.25 vs. 2.65 ± 0.23 mmol.dakika-1.kg ıslak ağırlık-1 16. dakikada ve 1.88 ± 0.20 vs. 3.11 ± 0.14 egzersizin sonunda; P < 0.05). Egzersiz sırasında kaslardaki asetil-CoA ve asetil karnitin içeriği ve asetil-CoA-to-CoASH oranı LCD koşulunda azaldı, ancak HCD koşulunda arttı. Dinlenme koşullarında PDHa, yağ veya karbonhidrat yakıtlarının kullanılabilirliği aracılığıyla asetil-CoA-to-CoASH oranındaki değişiklikler tarafından etkilendi. Bununla birlikte, egzersiz sırasında PDHa'nın aktivasyonu, asetil-CoA-to-CoASH oranındaki değişikliklerden bağımsız olarak gerçekleşti, bu da diğer faktörlerin daha önemli olduğunu gösteriyor.


Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes.

Son genetik analizler, büyük nüfuslarda somatik mutasyonların, kan hücrelerinde klonal genişlemeye yol açan hücrelerin somatik mutasyonlarının yaşlanma sırasında yaygın olarak edinildiğini ortaya koymuştur. Klonal kısıtlı hematopoezis, sonraki tanı için myeloid veya lenfositik neoplazi riski ile ilişkilidir ve tüm nedenli ölüm oranlarını artırır. Myelodispastik sendromlar (MDS), sitopeni, kan ve kemik iliği hücrelerinin düzensiz morfolojisi ve klonal hematopoezis ile tanımlanmasına rağmen, yaşlanma sırasında klonal hematopoezis edinimi olan çoğu birey asla MDS geliştirmeyecektir. Bu nedenle, sitopeni ve düzensiz hematopoezis olmaksızın klonal genişlemeye yol açan somatik mutasyonların edinimi, genellikle iyi huylu ve ilerlemeyen hematolojik neoplazmalara öncül durumlar olan indeterminat potansiyel klonal hematopoezis (CHIP) olarak düşünülebilir. Mutasyonlar sağlıklı yaşlı kişilerde sıkça gözlemlendiği için, sitopeni olan bir hastada MDS ile ilişkili bir somatik mutasyonun tespit edilmesi, MDS'nin diğer kanıtları olmaksızın tanı belirsizliğine neden olabilir. Burada, CHIP'in doğası ve yaygınlığı, bu durumun MDS'den ayrımı ve myeloid malignansların tanı kriterleriyle ilgili mevcut belirsizlikler hakkında tartışıyoruz.


DNA Methylation mediated down-regulating of MicroRNA-33b and its role in gastric cancer

MikroRNA'ların (miRNA'lar) keşfi, insan kanserlerinin mekanizmasını, teşhisini ve tedavisini incelemek için yeni ve güçlü bir araç sağlar. Şu anda, tümör baskılayıcı miRNA'ların CpG adası hipermetilasyonu yoluyla aşağı düzenlenmesi, kanserde ortak bir özellik olarak ortaya çıkmaktadır. Burada, pM evresinde mide kanseri (GC) hastalarında miR-33b'nin aşağı düzenlenmesinin ilişkili olduğunu bildirdik. HGC-27 ve MGC-803 hücrelerinde miR-33b'nin ektopik ifadesi, hücre proliferasyonunu, göçünü ve istilasını inhibe etti, bu da miR-33b'nin onkogen c-Myc'i hedeflemesi nedeniyle olabilir. Ayrıca, GC hastalarında miR-33b'nin aşağı düzenlenmesiyle ilişkili olarak, miR-33b'nin üstündeki CpG adasının metilasyon seviyesinin artışı, metilasyon-özgü PCR (MSP) amplifikasyonu ile teyit edildi. Ayrıca, miR-33b'nin yeniden tanıtımı, çıplak farelerde GC hücrelerinin tümörjenikliğini önemli ölçüde baskıladı. Sonuç olarak, miR-33b bir tümör baskılayıcı olarak işlev görür ve miR-33b'nin üstündeki CpG adasının hipermetilasyonu, mide kanserinde miR-33b'nin aşağı düzenlenmesinden sorumludur.


Modulation of glucose metabolism in macrophages by products of nitric oxide synthase.

Nitrik oksit (NO), L-arginin metabolizmasının bir ürünü olup, hücre oksidatif metabolizmasını, trikarboksilik asit döngüsü ve elektron taşıma zinciri enzimlerinin inhibisyonu yoluyla baskılar. Taze alınan ve gece boyunca kültürlenmiş sıçan yerleşik peritonal makrofajlarda, dinlenme ve zymosan uyarıcı ile, spesifik glikoz metabolizması yolları üzerindeki NO sentez (NOS) aktivitesinin etkisi, radyolabellenmiş glikoz kullanılarak araştırıldı. NOS aktivitesi, kültür ortamındaki L-arginin konsantrasyonu ve spesifik inhibitörü NG-monometil-L-arginin kullanımı ile düzenlendi ve radyolabellenmiş L-arginin kullanılarak ölçümlendi. Sonuçlar, NOS aktivitesinin glikoz kayboluşu, glikoliz ve heksoz monofosfat şunt aktivitesinde artışla ilişkili olduğunu gösterdi ve oksidatif metabolizmanın bilinen inhibisyonu, NO üretimine bağlı olarak, glikoz ve butirat karbon akışının trikarboksilik asit döngüsünde azalmasıyla uyumlu oldu. Ayrıca, zymosan uyarıcı sonrası glikoz kullanımındaki göreceli artış, NOS aktivitesini baskılayan tedavilerle güçlendirildi. Bu sonuçlar, makrofajların glikoz metabolizmasının özelliklerinin, önemli ölçüde, NOS ürünlerine bağlı olduğunu göstermektedir.


SOCS1/JAB is a negative regulator of LPS-induced macrophage activation.

Bakteriyel lipopolisakkarit (LPS), Toll-like reseptör (TLR) 4 aracılığıyla doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarını tetikler. Burada, LPS'nin hızlı bir şekilde indüklediği baskılayıcı sitokin sinyali-1 (SOCS1/JAB) olduğunu gösteriyoruz ve LPS sinyalleşmesini negatif olarak düzenler. SOCS1(+/-) fareleri veya SOCS1(-/-) fareleri, interferon-gamma (IFNgamma) eksikliği arka planında daha duyarlı LPS'ye bağlı ölümcül etkilere, tipik yavru eşdeğerlerine kıyasla. LPS'ye bağlı NO(2)(-) sentezi ve TNFalfa üretimi, SOCS1(-/-) makrofajlarda arttı. Ayrıca, endotoksin şoku karşı koruma mekanizması olan LPS toleransı da SOCS1(-/-) hücrelerde çarpıcı şekilde azaldı. LPS'ye bağlı I-kappaB ve p38 fosforilasyonu, SOCS1(-/-) makrofajlarda yükseldi ve zorla ifade edilen SOCS1, LPS'ye bağlı NF-kappaB etkinleşmesini bastırdı. Bu nedenle, SOCS1 doğrudan TLR4 sinyalleşmesini baskılar ve doğuştan gelen bağışıklığı düzenler.


Bacteria-triggered CD4+ T Regulatory Cells Suppress Helicobacter hepaticus–induced Colitis

Daha önce, interleukin (IL)-10 eksikliği (IL-10 knockout [KO]) ancak sağlıklı tip (WT) farelerde Helicobacter hepaticus enfeksiyonu sonrası kolit geliştiğini gösterdik. Burada, enfekte rekombinasyon aktivasyon geni (RAG) KO farelerde, IL-10 KO hayvanlardan alınan CD4+ T hücreleriyle yeniden yapılandırıldıktan sonra bağırsak iltihabının geliştiğini gösteriyoruz. Bu koliti önleyen WT CD4+ hücreler, CD45RB düşük fraksiyonunda ve beklenmedik olarak hem CD25+ hem de CD25− alt gruplarında bulunurlar, bu hücrelerin sıklığı ikincisinde daha yüksektir. Koliti engelleme mekanizması, CD25+ ve CD25− CD45RB düşük CD4+ hücreler tarafından, IL-10 ve değil, dönüşüm büyüme faktörü (TGF)-β ile ilgilidir, çünkü anti–IL-10R monoklonal antikorun, ancak anti–TGF-β antikorunun koruyucu etkisini ortadan kaldırır. In vitro olarak, enfekte WT farelerinden alınan CD45RB düşük CD4+ hücreler, H. hepaticus antijenine özgü bir şekilde IL-10 üretir ve IL-10 KO CD4+ hücrelerin interferon-γ üretimini baskılar. Birlikte, verilerimiz, H. hepaticus enfeksiyonunun, normal farelerde bakteriye bağlı koliti önleyen düzenleyici T hücrelerinin indüklenmesine yol açtığını desteklemektedir. Bağırsak florasına yanıt olarak bu hücrelerin indüklenmesi, normal bireyleri inflamatuar bağırsak hastalığına karşı koruyan bir mekanizma olabilir.


The NLRP12 Sensor Negatively Regulates Autoinflammatory Disease by Modulating Interleukin-4 Production in T Cells.

Nükleotit bağlama oligomerizasyon domeni (NOD)-benzer reseptör pirin domeni içeren aile 12 (Nlrp12) genindeki sensiz mutasyonlar, insanlarda periyodik ateş sendromları ve atopik dermatit ile ilişkilidir. Burada, NLRP12'nin patolojik T hücre yanıtlarını olumsuz düzenlemede kritik bir rol oynadığını gösterdik. Nlrp12(-/-) fareleri antijen aşılamasına yanıt olarak hiperenflamatuar T hücre yanıtları gösterdi. Ayrıca, CD4(+)CD45RB(hi)Nlrp12(-/-) T hücrelerinin bağışıklık eksikliği farelerine nakli, daha şiddetli kolit ve atopik dermatitle sonuçlandı. Bununla birlikte, NLRP12 eksikliği, deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) sırasında yükselme felciyi kötüleştirmedi; bunun yerine, Nlrp12(-/-) fareleri ataksi ve denge kaybı ile karakterize edilen atipik nöroenflamatuar semptomlar geliştirdi. Artan T hücre tarafından aracılık edilen interleukin-4 (IL-4) üretimi, Nlrp12(-/-) farelerinde atipik EAE hastalığı gelişimini teşvik eder. Bu sonuçlar, NLRP12'nin T hücre tarafından aracılık edilen bağışıklık düzenlemede beklenmedik bir negatif düzenleyici olarak rolünü tanımlar ve NLRP12 ile ilişkili hastalığın ana aracılarının değiştirilmiş NF-κB düzenlemesi ve IL-4 üretimi olduğunu belirler.


Shc coordinates signals from intercellular junctions and integrins to regulate flow-induced inflammation

Aterosklerotik plaklar, akış düzenindeki bozulmalar nedeniyle kronik enflamasyona bağlı olarak vasküler yapının belirli bölgelerinde gelişir. Akış tarafından modüle edilen endotel fenotipinin entegrasyonu, birçok mekanotransdüksiyon yolunun birleştirilmesini gerektirir, ancak bu nasıl sağlandığı iyi anlaşılmamıştır. Burada, akışa yanıt olarak adaptör protein Shc'nin aktif hale geldiğini ve hücre-hücre ve hücre-matris bağlanmalarıyla ilişkili olduğunu gösteriyoruz. Shc'nin aktivasyonu, vasküler endotel büyüme faktörü reseptörü 2 ve Src tirozin kinazlarına bağlıdır. Shc'nin aktivasyonu ve VE-kadherin (vasküler endotel kadherin) ile ilişkisi matris bağımsızdır. Buna karşılık, Shc'nin integrinlere bağlanması VE-kadherine bağlıdır ancak sadece belirli matrislerde gerçekleşir. Shc'nin susturulması, hem matris bağımsız hem de matris bağımlı sinyallerde azalmaya neden olur. Ayrıca, Shc, akışa bağlı enflamatuar sinyali düzenleyerek, aterojenik sonuçlara yol açan NF-kappaB bağımlı sinyalleri aktive eder. Canlı organizmalarda, Shc, arterlerdeki ateroskleroz eğilimli bölgelerde aktif hale gelir ve aktivitesi ateroskleroz alanlarıyla korelasyon gösterir. Sonuçlarımız, Shc'nin hücre-hücre ve hücre-matris bağlanmalarından gelen sinyalleri entegre ederek akışa bağlı enflamatuar sinyali düzenlediği bir modeli desteklemektedir.


SIRT1 Redistribution on Chromatin Promotes Genomic Stability but Alters Gene Expression during Aging

Genom istikrarsızlığı ve gen ifadesindeki değişiklikler, ökaryotik yaşlanmanın temel özellikleridır. Mayada histon deasetilaz Sir2, transkripsiyonu susturur ve tekrarlayan DNA'yı stabilize eder, ancak yaşlanma sırasında veya DNA kırığı yanıtında, Sir kompleksi genom istikrarsızlık noktalarına yeniden konumlanır, bu da kısırlığa neden olan genlerin desilansını sağlar, bu da mayanın yaşlanma özelliğidir. Embriyonik kök hücreler kullanarak, memelilerde Sir2, SIRT1'in tekrarlayan DNA'yı bastırdığını ve fare genomunda işlevsel olarak çeşitli bir dizi genin susturulduğunu gösteriyoruz. DNA hasarına yanıt olarak, SIRT1 bu lokallerden ayrışır ve DNA kırıklarına yeniden konumlanır, böylece onarımı teşvik eder ve yaşlanma farenin beyininde görülen transkripsiyonel değişikliklere paralel olan değişikliklere neden olur. Artan SIRT1 ifadesi, genom istikrarsızlığı modelinde farelerde hayatta kalmayı teşvik eder ve yaşa bağlı transkripsiyonel değişiklikleri baskılar. Bu nedenle, DNA hasarı ile tetiklenen SIRT1 ve diğer kromatin değiştiren proteinlerin yeniden dağılımı, ökaryotlarda yaşlanmanın korunmuş bir mekanizması olabilir.


Bariatric Surgery in the United Kingdom: A Cohort Study of Weight Loss and Clinical Outcomes in Routine Clinical Care.

## Arka Plan
Bariatrik cerrahi, obezite tedavisinde giderek daha yaygın bir uygulama haline geliyor. Günümüz cerrahisinin geniş bir klinik sonuç yelpazesi üzerindeki uzun vadeli etkilerine dair kapsamlı kanıtlar eksik. Bu çalışmanın amacı, bariatrik cerrahinin, vücut ağırlığı, vücut kitle indeksi (VKİ) ve obezite ile ilişkili komorbiditeler arasındaki ilişkisini ölçmekti.

## Yöntem ve Bulgular
Bu, Birleşik Krallık Klinik Uygulama Araştırma Veri Ağından (UKCPD) verileri kullanarak yapılan bir retrospektif kohort çalışmasıydı. Veri tabanında 31 Aralık 2014'e kadar bariatrik cerrahi olan 3.882 hasta kaydedildi ve obeziteye sahip ancak cerrahi olmayan 3.882 hasta ile eşleştirildi. Ana sonuç ölçümleri, 4 yıl boyunca vücut ağırlığı ve VKİ'deki değişiklik, tip 2 diyabet (T2D), hipertansiyon, angina, miokard enfarktüsü (ME), felç, kırıklar, obstrüktif uyku apnesi ve kanserin yeni tanıları, ölüm ve hipertansiyon ve T2D'nin iyileşmesiydi. Ağırlık ölçümleri, 1-4 ay arasında 3.847 hasta, 5-12 ay arasında 2.884 hasta ve 13-48 ay arasında 2.258 hasta için mevcuttu. Bariatrik cerrahi hastaları, ilk dört ameliyat sonrası ay içinde hızlı kilo kaybı yaşadı, bu da 4,98 kg/ay (95% güven aralığı %95 CI 4,88-5,08) oranında gerçekleşti. Daha yavaş kilo kaybı, 4 yılın sonuna kadar devam etti. Gastrik bypass (6,56 kg/ay) ve sleev gastrektomi (6,29 kg/ay), gastrik bantlama (2,77 kg/ay) ile karşılaştırıldığında daha büyük ilk kilo kaybına neden oldu. Bariatrik cerrahinin, T2D, hipertansiyon, angina, ME ve obstrüktif uyku apnesi için koruyucu risk oranları (HR) tespit edildi. Bariatrik cerrahi ve T2D'nin çözülmesi arasında güçlü bir ilişki bulundu, HR 9,2


Notch signalling acts in postmitotic avian myogenic cells to control MyoD activation.

Drosophila'da kas oluşumu sırasında Notch sinyalleşmesi, kas farklılaşma sürecinin birden fazla aşamasında etki eder. Omurgalılarda, Notch'un etkinleştirilmesi, in vitro'da MyoD etkinleşmesini ve kas farklılaşmasını engellediği gösterilmiştir, bu da bu yolun hücreleri bölünme ve farklılaşma durumundan alıkoymak için kullanılabileceğini düşündürmektedir. Bu makalede, tavuk kas oluşumu sırasında Notch sinyalleşmesinin rolünü inceliyoruz. Öncelikle, Notch1 reseptörünün kas tabakasının postmitotik hücrelerinde ifade edildiğini ve Delta1 ve Serrate2 gibi Notch ligandlarının, farklılaşan kas hücrelerinin alt kümelerinde tespit edildiğini gösteriyoruz, bu da bu ligandların, kas oluşumu sırasında Notch1'e sinyal vermeye uygun konumda olduklarını gösteriyor. Ayrıca, kuş kas oluşumu sırasında MyoD ve Myf5'in ifadelerini yeniden inceliyoruz ve Myf5'in, fare sonuçlarıyla tutarlı olarak, MyoD'dan daha erken ifade edildiğini gözlemliyoruz. Daha sonra, erken kas oluşumu sırasında retroviral bir sistemle zorla ifade edilen Notch liganı Delta1'in, Pax3 ve Myf5 gibi erken kas işaretçilerinin ifadelerini etkilemediğini, ancak enfekte somitlerde MyoD'nun güçlü bir şekilde indirgenmesine neden olduğunu gösteriyoruz. Delta1 aşırı ifadesi, farklılaşmış kasların tamamen yok olmasına neden olsa da, enfekte embriyoların ayrıntılı incelemesi, kas tabakasının ilk oluşumunun engellenmediğini, bu da hücre döngüsünün bloke edilmediğini göstermektedir. Bu sonuçlar, Notch sinyalleşmesinin, kas farklılaşmasında kritik bir aşamada, postmitotik kas hücrelerinde etki ettiğini düşündürmektedir.


Hepatitis C virus infection in a large cohort of homosexually active men: independent associations with HIV-1 infection and injecting drug use but not sexual behaviour.

**Amaç:** Hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonunun bir grup eşcinsel aktif erkekte yaygınlığını ve risk faktörlerini belirlemek, özellikle cinsel bulaşımın değerlendirilmesi açısından.

**Tasarım:** HCV (c100 protein) antikoruna karşı çapraz kesit testine dayalı yaygınlık araştırması ve HCV pozitif ve negatif bireyler arasındaki risk faktörlerinin değerlendirilmesi için vaka-kontrol analizi, anket verilerine dayanarak.

**Katılımcılar/Ayar:** 1038 eşcinsel aktif erkek, AIDS risk faktörlerini belirlemek için kurulan bir öngörücü çalışmanın parçası olarak katılanlar. Onlar, Sydney'in merkezinde özel ve kamu birincil bakım ve cinsel yolla bulaşan hastalık (CYBH) hizmetleri aracılığıyla işe alınmıştı.

**Ana Çıktı Ölçütleri:** HCV antikorunun yaygınlığı ve insan bağışıklık eksikliği virüsü 1 (HIV-1) enfeksiyonu ve diğer CYBH'ler, cinsel ortakların sayısı, cinsel uygulamalar ve eğlence amaçlı uyuşturucu kullanımı ile ilişkisi.

**Sonuçlar:** Genel olarak, katılımcıların %7.6'sı HCV antikoruna karşı seropozitifti. Tek değişkenli analizde, HCV enfeksiyonu, enjeksiyon yoluyla uyuşturucu kullanımı (IDU) (OR = 8.18, p < 0.0001) ve HIV enfeksiyonu (OR = 3.14, p < 0.0001) ile ve sifilis (OR = 1.88, p = 0.016), anojenital herpes (OR = 1.93, p = 0.017), gonore (OR = 2.43, p = 0.009) ve hepatit B (OR = 1.92, p = 0.010) gibi diğer CYBH'ler ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi. Vaka-kontrol analizinde, HCV pozitif ve negatif bireyler arasında benzer cinsel davranışlar (ortakların sayısı ve uygulamaları) bildirildi, ancak HCV negatif bireyler, HCV pozitif bireylerden daha sık korunmasız reaktif anal cinsel ilişki (OR = 0.61, p = 0.034) ve


Analysis of human cytomegalovirus-encoded microRNA activity during infection.

MikroRNA'lar (miRNA'lar), bitkilerden hayvanlara kadar geniş bir organizma yelpazesinde ifade edilir ve gen ifadesinin posttranskripsiyonel düzenlenmesinde anahtar rol oynar. Virüs tarafından kodlanan miRNA'lar benzersizdir, çünkü hem viral hem de ev sahibi genleri hedefleyebilirler. Aslında, daha önce bir insan sitomegalovirüs (HCMV) tarafından kodlanan miRNA, miR-UL112'nin bir ev sahibi bağışıklık geni olan MICB'nin ifadesini indirgediğini gösterdik. Dikkat çekici bir şekilde, aynı miRNA'nın da erken dönem viral genleri indirgediği ve ektopik ifadesinin viral replikasyonu ve virüs miktarlarını azalttığı gösterilmiştir. Çoğu viral miRNA'nın hedefleri ve dolayısıyla işlevleri hala bilinmemektedir. Burada, miR-UL112'nin UL114 genini de hedeflediğini gösteriyoruz ve UL114'ün miR-UL112 tarafından indirgenmesinin urasil DNA glikozidaz aktivitesini azalttığını, ancak virüs büyümesini sadece hafifçe etkilediğini gösteren kanıtlar sunuyoruz. Ayrıca, HCMV tarafından kodlanan iki ek miRNA, miR-US25-1 ve miR-US25-2'nin sadece HCMV değil, aynı zamanda diğer virüslerin replikasyonu ve DNA sentezini azalttığını gösteriyoruz, bu da bu iki miRNA'nın hücre genlerini hedeflediğini ve virüs büyümesinin temelini oluşturduğunu öne sürüyor. Bu nedenle, HCMV yaşam döngüsünü kontrol eden ek olarak miR-UL112'ye ek olarak iki ek HCMV miRNA'sı olduğunu öneriyoruz.


Anti-obesity drugs: past, present and future

İdeal anti-obezite ilacı, minimal yan etkilerle sürdürülebilir kilo kaybı sağlayacaktır. Enerji dengesi düzenleyen mekanizmalar önemli ölçüde içsel yedeklilik içerir, diğer fizyolojik işlevlerle önemli ölçüde çakışır ve sosyal, haz ve psikolojik faktörler tarafından etkilenir, bu da farmakolojik müdahalelerin etkililiğini sınırlar. Bu nedenle, anti-obezite ilacı keşif programlarının yanlış başlangıçlar, klinik geliştirme başarısızlıkları ve piyasaya sürülme sırasında tam olarak anlaşılmayan yan etkiler nedeniyle çekilmelerle dolu olduğu şaşırtıcı değildir. Adipositler, karaciğer ve iskelet kasları gibi metabolik dokulardaki yolakları hedefleyen ilaçlar, ön klinik çalışmalarda potansiyellerini göstermiştir ancak hiçbiri henüz klinik geliştirme aşamasına ulaşmamıştır. Son zamanlarda, gastrointestinal tracttan gelen açlık ve doygunluk sinyallerinin peptidergik sinyalizasyonu ve ghrelin, kolikokinin (CCK), peptid YY (PYY) ve glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1) ile ilgili mekanizmaların, ayrıca hipotalamustaki leptin ve üst akış yolları ile ilgili homeostatik mekanizmaların daha iyi anlaşılması, yeni olasılıklar açmıştır. Bazı ilaçlar artık klinik geliştirme aşamasında olsa da, anti-obezite ilacının lisanslanması için gerekli sıkı düzenleyici engelleri karşılayıp karşılamayacakları belirsizdir. Bununla birlikte, GLP-1 reseptör agonistleri, diyabet tedavisinde zaten başarı elde etmiş ve insanlarda çekici vücut ağırlığı azaltma etkileri nedeniyle, diğer anti-obezite ajanlarının yolunu da açabilir. Cerrahi müdahaleye benzer ölçüde vücut ağırlığını kontrol etmek için ilaçlar geliştirmek için, yeni bir paradigma gerektiği açık görünüyor. Diğer terapötik alanlarda, diyabet ve hipertansiyon gibi, farklı yolları hedefleyen çoklu ajanların daha düşük dozlarında tek bir yolun değiştirilmesine kıyasla daha iyi sonuçlar elde edilmiştir. Bazı peptit ve küçük moleküllerin kombinasyon yaklaşımları artık klinik denemelerde, ancak son düzenleyici deneyim, önlerinde büyük zorluklar olduğunu göstermektedir. Gelecekte, bu politerapötik strateji, etkili, güvenli ve sürdürülebilir kilo kaybı açısından cerrahiye rakip olabilir.


Cytochemical Analysis of Pollen Development in Wild-Type Arabidopsis and a Male-Sterile Mutant.

Mikrosporogenez, vahşi tip Arabidopsis thaliana ve nükleer erkek kısır mutan BM3'te sitokimyasal boyama ile incelendi. Mutant, purin kurtarma yolunda, adenini AMP'ye dönüştüren bir enzim olan adenozin fosforylotransferaz eksikliği taşır. Mutantta polen gelişimi, meiosisten hemen sonra, tetradların kalloz duvarlarından serbest bırakıldığı anda vahşi tipten sapmaya başladı. Mutantta anormal polen gelişiminin ilk göstergesi, intenin eksik sentezi nedeniyle mikrospor duvarının daha koyu boyanmasıydı. Vakuol oluşumu mutanda gecikmiş ve düzensizdi, ve mutan mikrosporların çoğu mitotik bölünmelerden geçemedi. Alkol dehidrojenaz ve esteraz enzim aktiviteleri, meiosisten hemen sonra mutanda azaldı ve olgun polen tanelerinde tespit edilemedi. RNA birikimi de azaldı. Bu sonuçlar, adenin kurtarma yolunun polen gelişimi üzerindeki olası rol(ler) ile ilgili olarak tartışılmaktadır.


Prevalence, risk factors, and uptake of interventions for sexually transmitted infections in Britain: findings from the National Surveys of Sexual Attitudes and Lifestyles (Natsal)

## Arka Plan

Nüfus temelli prevalans, risk dağılımı ve müdahale kullanım oranları, cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlar (CYBE) için kontrol programlarının uygulanmasında kritik öneme sahiptir. Ulusal Cinsel Tutumlar ve Yaşam Tarzları Anketinin (Natsal-3) üçüncü turunu, ulusal cinsel sağlık stratejilerinin uygulanmasının ardından gerçekleştirdik ve İngiltere, İskoçya ve Galler'de dört CYBE'nin epidemiyolojisini ve müdahale kullanım oranlarını açıklıyoruz.

## Yöntemler

6 Eylül 2010 ile 31 Ağustos 2012 tarihleri arasında, 16-74 yaşları arasındaki 15.162 kadın ve erkeğe yönelik bir olasılık örneklem anketini gerçekleştirdik. Katılımcılar, yüz yüze ve kendi kendine doldurulmuş bilgisayar destekli anketlerle röportaj yapıldı. 16-44 yaşları arasındaki ve en az bir cinsel partnerinin olduğunu bildiren örneklemden alınan idrar örnekleri, *Chlamydia trachomatis*, tip spesifik insan papillomavirüsü (HPV), *Neisseria gonorrhoeae* ve HIV antikorları için test edildi. Yaşa ve cinsiyete özgü enfeksiyon ve müdahale kullanım oranlarını, demografik ve davranışsal faktörlerle ilişkilendirerek açıklıyoruz ve Natsal-1 (1990-91) ve Natsal-2 (1999-2001) ile karşılaştırıyoruz.

## Bulgular

Elde edebileceğimiz 8047 uygun katılımcıyı davet ettiğimizden, 4828'i (60%) idrar örneği vermeye kabul etti. 278 örnek hariç tutulduktan sonra, 4550 (94%) katılımcının CYBE test sonuçları kaldı. Kadınlarda chlamydia prevalansı %1,5 (95% güven aralığı 1,1-2,0) ve erkeklerde %1,1 (0,7-1,6) idi. 16-24 yaşlarındaki bireylerde prevalanslar, kadınlarda %3,1 (2,2-4,3) ve erkeklerde %2,3 (1,5-3,4) idi. Bölge düzeyindeki yoksulluk ve daha fazla partner, özellikle kondom kullanmadan, risk faktörleri


Cancer Pharmacogenomics and Pharmacoepidemiology: Setting a Research Agenda to Accelerate Translation

Genom araştırmasındaki son gelişmeler, kanser tedavilerine yanıtı tahmin etmede genomik faktörlerin önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Kanser farmakogenomik ve farmakoepidemioloji alanlarındaki araştırmacılar, bireylerin ilaç tedavisine farklı yanıt vermelerinin nedenlerini, hem yan etkiler hem de tedavi etkinliği açısından anlamaya çalışmaktadırlar. Bu alanları ilerletmek için gerekli araştırma önceliklerini ve kaynakları belirlemek amacıyla, Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI), 21 Temmuz 2009'da Bethesda, MD'de "Kanser Farmakogenomik: Çeviriyi Hızlandırmak İçin Bir Araştırma Programı Belirleme" başlıklı bir atölye çalışması düzenledi. Bu yorumda, atölyede yapılan tartışmalar sonucunda belirlenen beş bilim temelli öneriyi ve dört altyapı önerisini özetleyip tartışıyoruz. Ana öneriler şunlardır: 1) NCI tarafından desteklenen klinik denemelerde ve bazı gözlemci ve nüfus tabanlı çalışmalarda germline ve tümör biyosamplarının rutin toplanmasını desteklemek; 2) klinik denemelere farmakogenomik işaretçileri dahil etmek; 3) farmakogenomik ve farmakoepidemiolojik araştırmanın etik, yasal, sosyal ve biyosamp ve veri paylaşım sonuçlarını ele almak; ve 4) NCI içinde, diğer federal kurumlarla ve endüstriyle ortaklıklar kurmak. Bu öneriler birlikte, kanser tedavisi yanıtı ve yan etkilerle ilgili klinik, sosyo-demografik, yaşam tarzı ve genomik işaretçilerin keşfini ve doğrulanmasını kolaylaştıracak ve yeni farmakogenomik ve farmakoepidemiolojik bilgilerin klinik uygulamaya çevrilme hızını ve verimliliğini artıracaktır.


Differential transcription of the orphan receptor RORbeta in nuclear extracts derived from Neuro2A and HeLa cells.

Nükleer reseptörlerin süper ailesi, üretken transkripsiyon sürecini incelemek için önemli bir model sistem sağlar ve bunlar büyük ölçüde ligand kontrollü transkripsiyon faktörleridir. Geçtiğimiz yıllarda, henüz bir ligand bulunmamış olan birkaç "kalıtsız" nükleer reseptör izole edilmiştir. Bu "kalıtsız" reseptörlerin transkripsiyonu nasıl düzenlediği hakkında çok az bilgi vardır. Bu çalışmada, nöral olarak ifade edilen kalıtsız nükleer reseptör RORbeta (NR1F2)'nin biyokimyasal ve transkripsiyonel özelliklerini analiz ettik ve bunları retinoik asit reseptörü heterodimer RXRalpha-RARalpha (NR2B1-NR1B1) ve Gal-VP16 ile karşılaştırdık. RORbeta, DNA bağlanma sitelerine nispeten düşük bağlanma afinitesine sahip olmasına rağmen, nöral hücre hattı Neuro2A'dan elde edilen nükleer ekstraktlarda verimli bir şekilde transkripsiyonu yönlendirir, ancak kalıtsız HeLa hücrelerinden elde edilen nükleer ekstraktlarda değildir. Buna karşılık, RXRalpha-RARalpha ve asidik transkripsiyon faktörü Gal-VP16, Neuro2A ve HeLa nükleer ekstraktlarında eşit derecede verimli bir şekilde transkripsiyonu destekler. Bu gözlemler, NR1 alt ailesi nükleer reseptörlerinin transaktivite için farklı (ko)faktör gereksinimlerine işaret etmektedir.


Estrogens, progestogens, normal breast cell proliferation, and breast cancer risk.

Epidemiolojik çalışmalar, yumurtalık hormonlarının tüm evrelerde meme kanseri gelişimine katkıda bulunduğunu öne sürüyor. Erken menopoz ve premenopoz obezitesi riski azaltırken, postmenopoz obezitesi ve menopoz sonrası östrojen değiştirme terapisi riski artırıyor. Kombineli oral kontraseptifler ve Depo-Provera riski azaltmıyor. Estrojenler ve progestojenlerin proto-oncogenler ve büyüme faktörleri aracılığıyla ve birlikte etki ederek meme hücre proliferasyonunu ve meme kanseri etiolojisini etkilediği görülüyor. Hayvan çalışmaları, estrojenin interlobüler duktal hücre bölünmesine neden olduğunu ve progesteronun luteal fazda terminal duktal lobüler birim hücre bölünmesini artırdığını gösteriyor. Çoğu meme kanseri, terminal duktal lobüler birim hücrelerinden kaynaklanıyor. Hamilelik sırasında bu hücreler tam olarak çoğalıyor. Luteal fazda da çoğalmaları artıyor. Ancak, bireyler arasında önemli farklılıklar var. Hücre bölünme oranlarını serum hormon konsantrasyonlarıyla karşılaştırmayan hücre bölünmesi üzerine yapılan çalışmalar yok. Mitosisin zirve noktası, meme hücre ölümünün son luteal ve çok erken foliküler fazlarda yaklaşık 3 gün önce gerçekleşiyor. Diğer araştırmalar, meme kök hücre proliferasyonunun meme kanseri gelişimiyle ilişkili olduğunu öne sürüyor. Endokrin terapi, mitotik aktiviteyi azaltıyor, bu da meme kanserlerinin östrojen ve progesteron reseptör içeriğinin olduğunu gösteriyor. Hormon bağımlı meme kanseri hücre hatları hepsi östrojen bağımlıdır. Progesteron, endometrial hücreler gibi davranan östrojen bağımlı hücre hatlarını engelleyebilir. Meme hücre proliferasyonu ile ilgili meme kanseri üzerine yapılan çeşitli çalışmaların sonuçları net değil ve moleküler bir açıklama belirleyen araştırmalar, farklı bulguları anlamada yardımcı olacaktır.


Analysis of the interaction of primate retroviruses with the human RNA interference machinery.

Hücresel RNA müdahale makinesinin retrovirüsler, özellikle insan bağışıklık eksikliği virüsü tipi 1 (HIV-1) ile etkileşimi olup olmadığı sorusu tartışmalı olmuştur. Burada, HIV-1 ve insan T-lenfoma virüsü tipi 1 (HTLV-1) gibi retrovirüslerin, kalıcı olarak enfekte olmuş T hücrelerinde küçük müdahale RNA'ları veya mikroRNA'ları önemli seviyelerde ifade etmediğini gösteren veriler sunuyoruz. Ayrıca, HIV-1 Tat ve HTLV-1 Tax gibi retroviral nükleer transkripsiyon faktörleri ve primat foamy virüsünden kodlanan Tas transaktivatörün, insan hücrelerinde RNA müdahalesini inhibe etmediğini de gösteriyoruz. Dahası, enfekte insan hücrelerinde fizyolojik seviyelerde HIV-1 Tat'ın sabit ifadesi, mikroRNA üretimini veya ifadesini küresel olarak inhibe etmedi. Bu veriler birlikte, HIV-1 ve HTLV-1'in enfekte hücrelerde viral küçük müdahale RNA'ları veya mikroRNA'ları üretmediğini ve hücresel RNA müdahale makinesini baskılamadığını savunuyor.


Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) Registry.

## Arka Plan

Koroner arter hastalığı (KAD) istikrarsızlığı, koroner bakım birimine kabul edilmenin en yaygın nedeni olmasına rağmen, bu tanıyla teşhis edilmiş hastaların uzun vadeli prognozu bilinmemektedir. Özellikle, diyabet melitüsü olan hastalar, akut miokard enfarktüsünden sonra yüksek morbidite ve mortalite oranlarına sahip oldukları bilinen hastalardır.

## Yöntem ve Bulgular

Organizasyonun Ischemik Sendromlar Stratejilerini Değerlendirme (OASIS) kayıtından 6 farklı ülkeden prospektif olarak toplanan veriler, diyabetli ve diyabetli olmayan hastaların 2 yıllık prognozunu belirlemek için analiz edildi. Kayıtta toplam 8013 hastadan 1718'i (21%) diyabetliydi. Diyabetli hastalar, diyabetli olmayan hastalara kıyasla koroner bypass cerrahisi oranında daha yüksekti (23% vs. 20%, P < 0,001), ancak kateterizasyon ve angioplasti oranları benzer idi. Diyabet, ölüm (relatif risk [RR], 1,57; %95 güven aralığı [CI], 1,38-1,81; P < 0,001) ve kardiyovasküler ölüm, yeni miokard enfarktüsü, felç ve yeni kongestif kalp yetmezliği gibi diğer kardiyovasküler sonuçların bağımsız bir öngörücüsü olarak bulundu. Ayrıca, kadın diyabetli hastalar, erkek diyabetli hastalara kıyasla (RR, 1,98; %95 CI, 1,60-2,44 ve RR, 1,28; %95 CI, 1,06-1,56, sırasıyla) önemli ölçüde daha yüksek bir riske sahipti. İlginç bir şekilde, önceden kardiyovasküler hastalığı olmayan diyabetli hastalar, önceden vasküler hastalığı olan diyabetli olmayan hastalara kıyasla tüm sonuçlarda aynı olay oranlarına sahipti.

## Sonuç

Istikrarsız angina veya non-Q-wave miokard enfarktüsü için hastaneye yatış, 2 yıllık yüksek morbidite ve mortaliteyi öngörmektedir; bu özellikle diyabetli hastalarda daha da belirgin hale gelmektedir. Önceden


Strain improvement by metabolic engineering: lysine production as a case study for systems biology.

Sistem biyolojisinin temel hedeflerinden biri, geniş tabanlı genomik ve fizyolojik verilerin entegre kullanımı yoluyla hücre fonksiyonu ve fizyolojisinin aydınlatılmasıdır. Bu sistemik yaklaşımlar, metabolik akış analizi, yolaklarda kinetik kontrolün dağılımı ve metabolik mühendisliğin temel ayırt edici özelliği olarak geçmişte yaygın olarak kullanılmıştır. Bir vaka çalışmasında, bu araçlar, lizin üreten Corynebacterium glutamicum türlerinin iyileştirilmesi için uygulanmıştır. Bu organizmanın fizyolojisinin sistematik çalışması, spesifik metabolik hedeflerin belirlenmesine olanak tanımış ve daha sonra ürün verimi ve verimliliğinde önemli iyileştirmelere yol açmıştır. Bu vaka çalışması, hücre ve genom geniş transkripsiyonel ve fizyolojik verilerin büyük hacimlerini kullanmak için sistem biyolojisi araçlarının geliştirilmesi konusunda bir rehber olarak hizmet edebilir.


Cognitive behavioral therapy vs zopiclone for treatment of chronic primary insomnia in older adults: a randomized controlled trial.

Uyku bozukluğu, yaşlı yetişkinlerde yaygın bir durumdur ve çeşitli olumsuz tıbbi, sosyal ve psikolojik sonuçlarla ilişkilidir. Önceki araştırmalar, hem psikolojik hem de farmakolojik tedavilerin yararlı sonuçlara sahip olduğunu önermiş olsa da, bu tedavilerin etkilerini karşılaştırmak için kör plasebo kontrollü denemeler eksik durumdadır.

Amaç: Yaşlı yetişkinlerde kronik birincil uyku bozukluğunun kısa ve uzun vadeli klinik etkililiğini incelemek.

Tasarım, Ayar ve Katılımcılar: 2004 Ocak ve 2005 Aralık tarihleri arasında tek bir Norveç üniversitesi tabanlı klinikte yetişkin ve yaşlılar için yapılan rastgele, çift kör, plasebo kontrollü bir deneme. 46 yetişkin (ortalama yaş 60,8; 22 kadın) kronik birincil uyku bozukluğu olan katılımcılar.

Intervansiyon: CBT (uyku hijyeni, uyku kısıtlaması, uyaran kontrolü, bilişsel terapi ve gevşeme; n=18), uyku ilacı (her gece 7,5 mg zopiklon; n=16) veya plasebo ilacı (n=12). Tüm tedavi süresi 6 hafta idi ve 2 aktif tedavi, 6 ay takip edildi.

Ana Çıktı Ölçümleri: Uyku günlükleri ve ambulant klinik polisomnografik veriler, toplam uyanıklık süresi, toplam uyku süresi, uyku verimliliği ve yavaş dalga uyku (sadece polisomnografi ile değerlendirilir) tüm 3 değerlendirme noktasında belirlendi.

Sonuçlar: CBT, zopiklon ile karşılaştırıldığında 3 sonuç ölçümünün 4'ünde kısa ve uzun vadeli iyileşmeye neden oldu. Çoğu sonuçta zopiklon plasebo ile karşılaştırılmadı. CBT grubundaki katılımcılar, ön tedavi'den 6 aylık takip noktasına kadar uyku verimliliğini 81,4%'den 90,1%'e yükselttiler, bu da zopiklon grubunda 82,3%'den 81,9%'e düşüşe karşılık geldi. CBT grubundaki katılımcılar, diğer gruplara kıyasla daha fazla zamanı yavaş dalga uyku (3 ve 4. aşamalar) içinde geçirdiler ve gecenin içinde daha az uyanık kaldılar


Local changes in lipid environment of TCR microclusters regulate membrane binding by the CD3ε cytoplasmic domain

CD3ε ve ζ sitoplazmik alanlarının T hücre reseptörü, plazma zarının (PM) iç katmanına bağlanır ve daha önceki nükleer manyetik rezonans yapısı, her iki tyrosininin de CD3ε immün reseptör tirosin bazlı aktivasyon motifi içinde bilayere ayrıldığını göstermiştir. Asitli fosfolipidler ve CD3ε'deki temel kümeler arasındaki elektrostatik etkileşimler, CD3ε ve ζ'nin zar bağlanmasında esastır. Fosfatidilserin (PS), PM'nin iç katmanında en bol bulunan negatif yüklü lipittir ve CD3ε sitoplazmik alanının zar bağlanmasında önemli bir katkı sağlar. Burada, peptit-MHC kompleksleri tarafından TCR'nin tetiklenmesinin, CD3ε sitoplazmik alanının plazma zarından ayrılmasına neden olduğunu gösteriyoruz. CD3ε sitoplazmik alanının zarından ayrılması, TCR mikro kümelerinde önemli bir negatif yük ve mevcut PS azalmasıyla birlikte gerçekleşir. Bu TCR mikro kümelerindeki lipid kompozisyonundaki değişiklikler, hatta TCR sinyalleşmesi bir Src kinaz inhibitörüyle engellendiğinde bile meydana gelir. Bu nedenle, TCR mikro kümelerindeki lipid kompozisyonundaki yerel değişiklikler, erken T hücre aktivasyon aşamalarında CD3ε sitoplazmik alanının erişilebilir olmasını sağlar.


Humans and great apes share a large frontal cortex

İnsanların bazı üstün bilişsel yetenekleri, evrimsel süreçte ön lobun orantısız bir şekilde büyümesiyle yaygın olarak açıklanmaktadır. Bu iddia, öncelikle insan beyinleriyle diğer primat beyinleri arasında yapılan karşılaştırmalara dayanmaktadır, ancak çoğu büyük maymun dışlanmıştır. Birkaç primat türünün canlı örneklerinde manyetik rezonans görüntüleme kullanarak ön kortekslerin göreceli boyutlarını karşılaştırdık. İnsan ön korteksleri, büyük maymunlarla karşılaştırıldığında orantısız derecede büyük değildi. Öneriyoruz ki, ön lob avantajına atfedilen özel bilişsel yetenekler, bireysel korteks alanlarındaki farklılıklar ve daha zengin bir bağlantıdan kaynaklanabilir, bu da hominid evriminde ön lobun genel göreceli boyutunun artmasına ihtiyaç duymadan gerçekleşebilir.


Virus-Plus-Susceptibility Gene Interaction Determines Crohn's Disease Gene Atg16L1 Phenotypes in Intestine

Neden hastalığın sadece küçük bir oranda risk faktörü olan hastalık duyarlılığı genlerinin ortak alelleri taşıyan kişilerde meydana geldiği açık değil. Burada, spesifik bir virüs enfeksiyonu ile Crohn hastalığı duyarlılığı geni Atg16L1'deki bir mutasyonun etkileşiminin, farelerde bağırsak patolojilerine neden olduğunu gösteriyoruz. Bu virüs-duyarlılık geni etkileşimi, Paneth hücrelerinde granül paketleme bozuklukları ve benzersiz gen ifade desenlerine yol açtı. Ayrıca, toksik madde dextran sodyum sülfat tarafından tetiklenen yaralanma yanıtı, Crohn hastalığının bazı yönlerini andıran patolojilere dönüştü. Bu virüs-duyarlılık geni etkileşimiyle tetiklenen patolojiler, TNFalfa ve IFNgamma'ya bağımlıydı ve geniş spektrumlu antibiyotiklerle önlendi. Bu nedenle, ortak risk alelleri olan enflamatuar hastalıklara sahip ev sahiplerinin fenotipini, ek çevresel faktörler ve komensal bakterilerle birlikte belirleyen bir virüs-duyarlılık geni etkileşiminin özel bir örneğini sağlıyoruz.


CaMKII Triggers the Diffusional Trapping of Surface AMPARs through Phosphorylation of Stargazin

Ca(2+)/kalmodulin bağımlı protein kinaz II (CaMKII), hem gelişim hem de plastisite sırasında AMPA tipli glutamat reseptörlerinin (AMPAR) sinaptik rekrutmanında kritik bir rol oynar. Ancak, alt mekanizma bilinmemektedir. AMPAR'ların tek parçacık takibi kullanarak, CaMKII'nin etkinleştirilmesi ve postsinaptik yer değiştirme, membran içinde yayılan AMPAR'ların sinaptik yakalama indüklediğini gösteriyoruz. AMPAR'ların hareketsizleştirilmesi, Stargazin yardımcı biriminin fosforilasyonu ve PDZ alan sarkıtlarına bağlanmasını gerektirir. Bu, GluA1 AMPAR alt biriminin PDZ bağlanma alanına veya Ser831'deki fosforilasyonuna bağımlı değildir. Son olarak, CaMKII bağımlı AMPAR hareketsizleştirme, kısa süreli plastisiteyi düzenler. Bu nedenle, NMDA bağımlı Ca(2+) post-sinaptik akışı, CaMKII ve Stargazin bağımlı bir şekilde sinapslarda AMPAR difüzyon değişimini azaltır ve bu da sinaptik işlevi kontrol eder.


Epigenetics in diabetic nephropathy, immunity and metabolism

Epigenom söz konusu olduğunda, açıklık ve kafa karışıklığı arasında ince bir çizgi vardır - bu çizgiyi izleyin ve başka bir ilginç transkripsiyon kontrol düzeyini keşfedeceksiniz. Genom düzeyinde kodlanan bilginin kuralları olan genetik kodun temeli üzerinde, kimyasal bilgi okunması için bir dizi kural vardır. Bu epigenetik değişiklikler, kısa ve uzun vadeli değişiklikler arasında değişen, genetik transkripsiyonu geçici olarak değiştiren, çeşitli ve düzenlenmiş genetik kodun farklı bir yönünü gösterir. Bu karmaşıklık, kusursuz kontrol getirir, ancak aynı zamanda karmaşık hastalıkların altında yatan mekanizmaları çözmek için çaba gösterenler için zorlu bir meydan okuma oluşturur. Son teknolojik ve hesaplama ilerlemeleri, karmaşık kromatin manzarasını anlamamızı geliştirmek için tarafsız epigenomik desenlerin edinimini iyileştirdi. Diabetik komplikasyonların farklı kromatin imzalarını çözmenin anahtarı, gerçek fizyolojik hedefleri belirlemek için düzenleyici proteinler, örneğin, belirli kimyasal moiteleri tanıyan okuyucu proteinler, bunları yatan yazıcı proteinler ve bunları kaldıran silici proteinler gibi proteinlerdir. Ama bu çeşitli bir protein grubu, diyabetik manzarayı epigenomik bir bakış açısıyla nasıl düzenleyebilir? Artan bir deneysel ve klinik çalışma koleksiyonundan yararlanılarak, bu inceleme mevcut durumu ve diyabetik komplikasyonlarda kromatin bağımlı mekanizmalarla ilgili bir bakış açısı sunar, özellikle diyabetik nefropatiye odaklanır. Diyabetik epigenomun kodlanmış bir imzasını varsayıyoruz ve kimyasal modifikasyon için potansiyel aday örnekler veriyoruz. Epigenetik işaretleri farmakolojik olarak kontrol etme konusunda, klinik olarak ilgili keşifleri hızlandırmak ve iyileştirmek için gelecekteki stratejileri araştırıyoruz. Ayrıca, epigenetik yolları hedefleyen terapötik stratejilerle ilgili zorlukları da ele alıyoruz.


Drinking pattern and mortality: the Italian Risk Factor and Life Expectancy pooling project.

AMAÇ: İçki içme alışkanlığının (örneğin, yemekle birlikte veya yemek dışında içki içmek) tüm nedenli ve belirli nedenli ölüm riski üzerindeki ilişkisini analiz etmek. YÖNTEMLER: Risk Faktörleri ve Yaşam Beklentisi Çalışması, İtalya'da gerçekleştirilen bir dizi epidemiyolojik çalışmanın bir araya getirilmesidir. 30-59 yaş arası ve kardiyovasküler hastalıklardan arınmış 8647 erkek ve 6521 kadın, ortalama 7 yıllık takip süresince tüm nedenlerden, kardiyovasküler ve kardiyovasküler olmayan ölümler nedeniyle takip edildi. SONUÇLAR: Yemek dışında şarap içen bireyler, tüm nedenlerden, kardiyovasküler hastalıklar ve kanser nedeniyle daha yüksek ölüm oranlarına sahipti, yemekle birlikte şarap içenlere kıyasla. Bu ilişki, bazilinde ölçülen kardiyovasküler hastalık (KVD) risk faktörleri ve tüketilen alkol miktarı bağımsız olarak ve erkeklere kıyasla kadınlarda daha güçlü görünüyordu. SONUÇ: Güncel sonuçlar, içki içme alışkanlıklarının önemli sağlık sonuçları olabileceğini ve bu yönüyle alkol kullanımının ve sağlık sonuçlarına olan ilişkisinin dikkat edilmesi gerektiğini göstermektedir. Alkol tüketimi ve sağlık sonuçları arasındaki ilişki yoğun bir bilimsel araştırmanın odak noktası olmuştur (1-9). Ancak, bugüne kadar yapılan çoğu çalışma sınırlamalara sahiptir. Bu sınırlamalardan biri, alkol tüketimiyle ilgili karmaşık konuyla ilgili sınırlı bilgi toplanmasıdır. Birçok çalışmada, alkol tüketiminin belirlenmesi genellikle sadece tüketilen alkol miktarına odaklanır, özellikle içki içme alışkanlığı gibi alkol tüketiminin birçok farklı bileşenini göz ardı eder (10-12). İçki içme alışkanlığının sağlık etkilerini belirlemede önemli etkilere sahip olabileceği hipotezi, özellikle ilkel veriler tarafından desteklenmektedir (13,14). Bu çalışma, bir büyük erkek ve kadın kohortunda, içki içme alışkanlığının (yemek dışında şarap içmek) ölümle ilişkisini inceler.


Pointing in the right direction: new developments in the field of planar cell polarity

Planar hücre polaritesi (PCP), toplu hücre hareketi ve dokü organizasyonu içeren çeşitli gelişimsel süreçlerde gözlemlenir ve bozulması ciddi gelişimsel bozukluklara yol açabilir. Son zamanlarda sinekler ve omurgalılar üzerinde yapılan çalışmalar, PCP'nin yeni işlevlerini ve yeni sinyal bileşenlerini belirledi ve yeni mekanizmik modeller önerdi. Ancak, bu ilerlemeye rağmen, anlayışın temel ilkelerini basitleştirme arayışı devam etmekte ve önemli mekanizmik belirsizlikler hala zorlu zorluklar oluşturmaktadır.


ADAR1 Forms a Complex with Dicer to Promote MicroRNA Processing and RNA-Induced Gene Silencing

Adenozin deaminazları RNA'ya (ADAR'lar) etki eden RNA düzenleme mekanizmasında rol oynar ve çift iplikli RNA'larda adenosin kalıntılarını inozin'e dönüştürür. Bu çalışmada, RNA düzenleme mekanizmasının RNA müdahalesi (RNAi) makineyle etkileşimini inceledik ve ADAR1'in Dicer ile doğrudan protein-protein etkileşimi yoluyla bir kompleks oluşturduğunu bulduk. En önemlisi, ADAR1, Dicer'in pre-mikroRNA (miRNA) kırma maksimum hızını (Vmax) artırır ve miRNA'nın RNA indüklenmiş susturma komplekslerine yüklenmesini kolaylaştırır, bu da ADAR1'in miRNA işleme ve RNAi mekanizmalarında yeni bir rolünü ortaya koyar. ADAR1, RNA düzenleme ve RNAi işlevlerini homodimer komplekslerin oluşmasıyla (ADAR1/ADAR1) veya heterodimer komplekslerin oluşmasıyla (Dicer/ADAR1) ayırt eder. Beklendiği gibi, ADAR1(-/-) fare embriyolarında miRNA ifadesi genel olarak inhibe edilmiştir, bu da hedef genlerinin ifadelerini değiştirir ve embriyoların ölümcül fenotipine katkıda bulunabilir.


Interchangeability of Biosimilars: A European Perspective

Avrupa Birliği'nde (AB) birçok en çok satan "blokbuster" biyolojik tıbbi ürün, ya da yakında benzer biyolojik tıbbi ürünler (biosimilars) ile rekabetle karşı karşıya kalacak. Biosimilarite, karşılaştırılabilirlik kavramına dayanır, bu kavram birkaç on yıldır, üretim değişikliği öncesi ve sonrası bir biyolojik ürünün yakın benzerliğini sağlamak için başarıyla kullanılmıştır. Son 10 yılda, biosimilars deneyimi, hatta karmaşık biyoteknoloji kökenli proteinlerin de başarıyla kopyalanabileceğini göstermiştir. En çok satan biyolojik ilaçların çoğu kronik tedavi için kullanılır. Bu durum, bir biosimilar'ın referans ürünüyle değiştirilebilirliği konusunda yoğun tartışmalara yol açtı, ana endişe immünogenikliktir. Biz, varsayılan risklerin teorik temellerini ve mevcut verileri araştırıyoruz, bir biosimilar ve referans ürünü arasında geçişin immünogenikliği tetikleyip artırabileceği konusunda. Sonuç olarak, AB yasalarına uygun olarak onaylanan aynı aktif maddenin karşılaştırılabilir versiyonları arasında geçişin, immünogenikliği tetiklemesi ya da artırması beklenmiyor. Mevcut bilgilere dayanarak, iki ürünün, nüfus düzeyinde karşılaştırılabilir olması durumunda, bireysel hastalarda geçiş sonrası farklı güvenlik ya da etkinliğe sahip olma ihtimali çok düşük ve kanıtlanması çok zordur. Sonuç olarak, AB'de lisanslı biosimilars değiştirilebilir.


Exome sequencing identifies somatic gain-of-function PPM1D mutations in brainstem gliomas

Beyin sapı ve talamus kaynaklı glioomlar, cerrahi olarak çıkarılması zor olan yıkıcı tümörlerdir. Bu tümörlerin genetik ve epigenetik manzarasını belirlemek için, 14 beyin sapı glioomu (BSG) ve 12 talamik glioomu üzerinde eksomik dizileme gerçekleştirdik. Ayrıca, bu tür 24 ek tümör üzerinde hedefli mutasyon analizi ve 45 glioom üzerinde genom geniş metilasyon profillemesi yaptık. Bu çalışma, p53'ün doğal tipli indüklenmiş protein fosfataz 1D (WIP1) kodlayan PPM1D'de tümör spesifik mutasyonların keşfedilmesine yol açtı. Bu mutasyonlar, p. Lys27Met değişiklikleri içeren H3F3A özellikli mutasyonları barındıran BSG'lerin %37,5'inde bulundu. PPM1D mutasyonları, BSG'de TP53 mutasyonlarıyla karşılıklı olarak dışlanıyordu ve in vitro p53 etkinleşmesini azaltıyordu. PPM1D mutasyonları, exon 6'da kesintili değişikliklerdi ve DNA hasarı yanıtı kontrol proteini CHK2'nin etkinleşmesini bastırma yeteneğini PPM1D'nin artırdı. Bu sonuçlar, PPM1D'yi somatik mutasyonun sık hedefi ve beyin sapı glioomlarında potansiyel bir tedavi hedefi olarak tanımlar.


Crystal structure of a nucleosome core particle containing the variant histone H2A.Z

kromatin içinde transkripsiyonun etkinleştirilmesi, esansiyel histon varyantı H2A.Z'nin nükleozomlara dahil edilmesiyle ilişkilendirilmiştir. H2A.Z ve diğer histon varyantları, yapısal olarak farklı kromozomal alanlar oluşturabilir; ancak bu varyantların moleküler işlevi büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada, H2A.Z içeren bir nükleozom çekirdek partikülünün 2.6 Å kristal yapısını rapor ediyoruz. Genel yapı, daha önce raporlanan 2.8 Å nükleozom yapısına benzer; ancak (H2A.Z-H2B) dimeri ve (H3-H4)2 tetrameri arasındaki etkileşimin hafif istikrarsızlaşmasına neden olan belirgin yerel değişiklikler vardır. Ayrıca, H2A.Z nükleozomları, metal iyonunu içeren değiştirilmiş bir yüzeye sahiptir. Bu değiştirilmiş yüzey, daha yüksek düzen yapısında değişikliklere veya/ve H2A.Z'ye özel nükleer proteinlerin bağlanmasına neden olabilir. Son olarak, H2A.Z ve H2A'nın aynı nükleozoma dahil edilmesi olası değildir, çünkü iki H2A.Z-H2B dimeri arasındaki arayüzde önemli değişiklikler vardır.


Dendritic Cell KLF2 Expression Regulates T Cell Activation and Proatherogenic Immune Responses.

Dendritik hücreler (DC'ler), birçok hastalığın, özellikle de aterosklerozun inflamatuar patogenezini düzenlemede önemli düzenleyiciler olarak öne çıkmıştır. Bununla birlikte, DC'lerin inflamatuar patogenezleri azaltması veya teşvik etmesi için moleküler mekanizmaların sadece kısmi olarak anlaşıldığı görülmektedir. Önceki çalışmalar, aterosklerotik lezyon gelişimine katılan çeşitli hücre tiplerinin aktivasyonunu düzenleyen transkripsiyon faktörü Krüppel-benzer faktör 2'nin (KLF2) önemli anti-inflamatuar bir rol oynadığını göstermiştir, bunlar arasında endotel hücreleri, makrofajlar ve T hücreleri yer almaktadır. Hyperkolesterolemi ve ateroskleroz bağlamında DC aktivasyonu, işlevi ve inflamasyonu kontrolünü değerlendirmek için bir pan-DC, CD11c'ye özgü cre-lox gen silme fare modeli kullandık. KLF2 eksikliği, DC'lerde CD40 ve CD86 gibi maliyetimleyici moleküllerin yüzey ekspresyonunu artırdı ve T hücre proliferasyonunu ve apoptozu artırdı. Ldlr-/- farelerine KLF2-eksik DC'lerden kemik iliği nakli, kontrol farelerine kıyasla aterosklerozu şiddetlendirdi, muhtemelen bu durum, DC'lerin lezyonlar içindeki varlığı, artmış T hücre aktivasyonu ve sitokin üretimi ve aterosklerotik lezyonlarda hücre ölümünün artması nedeniyle artan vasküler iltihaplanmaya bağlanabilir. Bu veriler birlikte, KLF2'nin DC aktivasyonunun derecesini ve bu nedenle pro-aterojenik T hücre yanıtlarının şiddetini düzenlediğini göstermektedir.


Targeting tumor-necrosis factor receptor pathways for tumor immunotherapy

İpilimumab'ın başarısı ve programlanmış ölüm 1 yolu hedefleyen ajanların vaatleriyle birlikte, tümör immünoterapisi alanı hızla genişliyor. Klinik geliştirme için yeni hedefler arasında tümör nekroz faktörü reseptörü (TNFR) ailesinin seçilmiş üyeleri yer alıyor. Bu ko-stimulatör molekülleri için agonist antikorlar hem T hem de B hücrelerini hedefler, T hücre aktivitesini düzenler ve bağışıklık yanıtlarını güçlendirir. In vitro ve in vivo ön klinik veriler, 4-1BB, OX40, glukokortikoid indüklenmiş TNFR ilişkili gen, herpes virüsü giriş aracısı ve CD27'nin potansiyel kanser hastaları için terapiler olarak devam eden gelişimi için temel oluşturmuştur. Bu incelemede, tümörlere karşı bağışıklık yanıtını özetliyoruz, seçilmiş TNFR ailesi üyelerine ilişkin ön klinik ve erken klinik verileri değerlendiriyoruz, olası çeviri zorluklarını tartışıyoruz ve kalıcı antitumor yanıtları indirmek amacıyla kombinasyon terapi önerileri sunuyoruz.


Plasma soluble corin in patients with heart failure.

ARKA PLAN Corin, kalp içinde natriuretik peptidleri işleyen bir transmembran proteazdır. Birçok membran proteini gibi, corin hücre yüzeyinden atılır. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Bu çalışmada, sağlıklı kontroller ve kalp yetmezliği (HF) ve akut miokard enfarktüsü (AME) hastalarından plazma örnekleri aldık. Plazmadaki çözünür corin seviyeleri bir ELISA yöntemiyle ölçüldü. Sağlıklı yetişkinlerde (n=198), plazma corin seviyeleri 690 pg/mL (SD, 260 pg/mL) idi. Corin seviyeleri farklı yaş grupları arasında anlamlı bir şekilde farklılık göstermedi. Kalp yetmezliği olan hastalarda (n=291), plazma corin seviyeleri sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha düşüktü (365 pg/mL [SD, 259]; P<0.001). Plazma corin seviyelerindeki azalma, kalp yetmezliğinin şiddetini yansıtan bir korelasyon gibi görünüyordu. New York Kalp Derneği sınıfları II, III ve IV'e sahip hastalarda, plazma corin seviyeleri sırasıyla 450 pg/mL (SD, 281 pg/mL; n=69), 377 pg/mL (SD, 270 pg/mL; n=132) ve 282 pg/mL (SD, 194 pg/mL; n=90) idi (sınıf II vs sınıf IV için P<0.001; sınıf III vs sınıf IV için P<0.05). Buna karşılık, akut miokard enfarktüsü olan hastalarda (n=73) plazma corin seviyeleri sağlıklı kontrollerle benzer idi (678 pg/mL [SD, 285 pg/mL]; P>0.05). SONUÇLAR Çözünür corin, insan plazmasında tespit edildi. Plazma corin seviyeleri, kalp yetmezliği olan hastalarda önemli ölçüde düşüktü ancak akut miokard enfarktüsü olan hastalarda böyle değildi. Sonuçlarımız, corin eksikliğinin kalp yetmezliğinin patogeneziye katkıda bulunabileceğini ve plazma corin'in HF tanısında bir biyomarker olarak kullanılabileceğini göstermektedir.


The NLRP3 inflammasome functions as a driver of the myelodysplastic syndrome phenotype.

Genetik heterojenliğe rağmen, mielodisplastik sendromlar (MDS'ler), sitolojik displazi ve etkisiz hematopoezis özelliklerini paylaşır. Rapor ettiğimiz gibi, MDS'lerin bir özelliği, NLRP3 inflammasomunun etkinleşmesidir, bu da klonal genişlemeyi ve piroptotik hücre ölümünü tetikler. Genotipten bağımsız olarak, MDS hematopoietik kök ve öncül hücreleri (HSPK'lar) inflammasom proteinlerini aşırı ifade eder ve etkinleştirilmiş NLRP3 komplekslerine sahip olur, bu da caspase-1'in etkinleşmesini, interleukin-1β (IL-1β) ve IL-18'in oluşmasını ve piroptotik hücre ölümünü yönlendirir. Mekanik olarak, piroptoz, MDS HSPK'larda ve kemik iliği plazmasında fazla bulunan alarmin S100A9 tarafından tetiklenir. Ayrıca, somatik gen mutasyonları gibi, S100A9 tarafından tetiklenen sinyalleme, NADPH oksidaz (NOX) aktivitesini artırır, bu da reaktif oksijen türlerinin (ROS) seviyelerini yükseltir, iyon akıntısını, hücre şişmesini ve β-katenin aktivitesini başlatır. Önemli olan, NLRP3 veya caspase-1'in baskılanması, S100A9'un nötralize edilmesi ve NLRP3 veya NOX'un farmakolojik inhibisyonu, MDS'lerde piroptoz, ROS oluşumu ve nükleer β-katenin'i bastırır ve etkili hematopoezisin yeniden sağlanmasında yeterli olur. Bu nedenle, alarminler ve MDS'lerde kurucu gen mutasyonları, ortak bir redoks duyarlı inflammasom devresini lisanslar, bu da yeni tedavi müdahaleleri için yollar önerir.


Structural Brain Correlates Associated with Professional Handball Playing

# Arka Plan
Elbette, iyi bimanüel performans, usta el topu oynamak için çok önemlidir. Etkili yakalama ve atma için her iki elin kullanılması gerektiğinden, baskın olmayan elin kontrolü özellikle zorlayıcıdır.

# Yöntem/Hipotezler
Profesyonel el topu oyuncularında eğitimle ilişkili yapısal nöroplastisiteyi araştırdık ve çeşitli yapısal nöroimaj teknikleri ve analitik yaklaşımları kullandık. Ayrıca, sporla ilişkili yapısal nöroplastisite değişiklikleri hakkında literatürü de gözden geçirdik. Motor ve somatosensör işleme ile ilgili bölgelerde yapısal beyin uyarlamaları, sol baskın olmayan eli kontrol eden beyin bölgelerinde daha güçlü olması beklenen gri madde (GM) ve beyaz madde (WM) adaptasyonları bekleniyordu.

# Sonuçlar
El topu oyuncularında kontrol grubuna kıyasla sağ MI/SI, her iki SMA/cingulate motor alanda ve sol intraparietal sulkusunda artan GM hacmi bulundu. Sağ CST'de (kortikospinal yol) el topu oyuncularında kontrol kadınlara kıyasla fraksiyonel anizotropi (FA) ve aksiyal difüzyon artmıştı. El topu eğitimine başlama yaşı, sağ ve sol MI/SI'deki GM hacmi ile ters orantılı olarak koreliyordu ve el topu eğitimi deneyimi, sağ CST'deki radyal difüzyon ile ters orantılı olarak koreliyordu. Alt beyin yapıları, el topu oyuncularında daha büyük eğilimi gösteriyordu. El topu oynamayla ilişkili beyin bölgelerinin anatomik ölçümleri, el topu oyuncularında pozitif korelasyon gösterirken, kontrol kadınlarda birbirleriyle ilişkili değildi.

# Tartışma/Sonuç
El topu oyuncularında somatosensör-motor ağda eğitimle ilişkili değişiklikler bulundu, özellikle baskın olmayan sol eli kontrol eden sağ yarımkürede daha belirgin. El topu eğitimiyle ilişkili ölçümler ve anatomik farklılıklar arasındaki korelasyonlar, nöroplastisite uyarlamalarını, genetik yatkınlıktan ziyade bir top oynamaya olan ilgiyi öne sürüyor. Sporculara özgü nöroplastisite araştırmalarının, uzmanlığın genel nöral mekanizmalarını anlamaya yardımcı olabileceği düşünülmektedir.


The role of epigenetics in aging and age-related diseases

Epjenetikin yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklar üzerindeki rolü, moleküler fizyoloji ve tıp alanında kritik bir konudur, çünkü belirli epjenetik faktörlerin genomu ve çevre arasındaki ilişkiyi, en azından kısmen, arabuluculuk yaptığı düşünülmektedir. Yaşlanma sürecinde aktif bir rol oynayan epjenetikin iki ön koşulu olmalıdır: yaşlanma sırasında belirli epjenetik değişiklikler olmalı ve bunlar yaşlanma fenotipine işlevsel olarak ilişkili olmalıdır. Belirli epjenetik modifikasyonların yaşlanma sürecinde doğrudan işlevsel bir sonuca sahip olabileceği varsayımı altında, bunların genetik, çevresel veya rastgele faktörlere bağlı olup olmadığı ve bir sonraki nesile aktarılıp aktarılamayacağı da belirlenmelidir. Burada bu konulardaki mevcut bilgileri ve bu alandaki gelecek yönleri tartışıyoruz.


Effects of a high-fat diet exposure in utero on the metabolic syndrome-like phenomenon in mouse offspring through epigenetic changes in adipocytokine gene expression.

Anne ve yavrularındaki obezite ile genler ve paylaşılan çevre arasındaki bağlantılar tam olarak anlaşılmamıştır. Leptin ve adiponektin gibi adiposit sitokinleri glikoz ve lipit metabolizmasında önemli roller oynar. Bu nedenle, yüksek yağlı diyetle hamilelik sırasında maruz kalan annelerin yavrularının hipertansiyon, insülin direnci ve hiperlipidemi sergileyip sergilemediğini ve adiposit sitokin gen ifadelerinde epigenetik değişiklikler olup olmadığını araştırdık. OH fareleri (yüksek yağlı diyetle maruz kalan annelerin yavruları) 8. haftadan sonra artan kalori alımından sonra 14. haftadan itibaren OC farelerine (kontrol diyetle maruz kalan annelerin yavruları) göre önemli ölçüde daha ağırdı. OH fareleri, 24. haftada OC farelerine göre daha yüksek kan basıncı ve daha kötü glikoz toleransı sergiledi. 12. haftada toplam trigliserit ve leptin seviyeleri OH farelerinde OC farelerine göre önemli ölçüde daha yüksekken, adiponektin seviyesi daha düşüktü. Bu durum, beyaz yağ dokusundaki leptin ve adiponektin ifadelerinde değişikliklerle ilişkiliydi. OH farelerinin 2. haftada ve 12 ile 24. haftada adiponektin geninin promotöründeki histon H3'ün lizin 9'undaki aksetilasyon ve metilasyon seviyeleri OC farelerine göre daha düşüktü. Öte yandan, leptin geninin promotöründeki histon 4'ün lizin 20'sindeki metilasyon seviyesi OH farelerinde OC farelerine göre önemli ölçüde daha yüksekti. Bu nedenle, intrauterin yüksek yağlı diyetin metabolik sendrom benzeri bir olguya neden olabileceği ve adiponektin ve leptin gen ifadelerinin epigenetik değişiklikleri yoluyla ortaya çıktığı düşünülmektedir.


Highly efficient miRNA-mediated reprogramming of mouse and human somatic cells to pluripotency.

Hücre yeniden programlamasının transkripsiyon faktörü temelli yaklaşımı, somatik hücreleri çoklu potansiyelli bir duruma dönüştürme yolunu açtı, ancak transkripsiyon faktörlerinin gerekliliği ve sürecin nispeten düşük verimliliği nedeniyle bazı sınırlamalarla karşı karşıya kaldı. Burada, mouse ve insan somatik hücreleri, dış kaynaklı transkripsiyon faktörlerine ihtiyaç duymadan hızlı ve verimli bir şekilde çoklu potansiyelli hücrelere (iPSCs) yeniden programlamak için miR302/367 kümesinin ifade edildiğini gösteriyoruz. Bu miRNA tabanlı yeniden programlama yaklaşımı, standart Oct4/Sox2/Klf4/Myc yöntemlerine kıyasla iki kat daha verimlidir. Mouse ve insan miR302/367 iPSCs, çoklu potansiyellik işaretçisi ifadesi, teratoma oluşumu ve mouse hücreleri için çimera katkısı ve germline katkısı da dahil olmak üzere Oct4/Sox2/Klf4/Myc-iPSCs'lere benzer özellikler sergiler. MiR367'nin ifade edilmesi, miR302/367 ile yeniden programlamayı sağlar ve Oct4 geninin ifadesini aktive eder, ayrıca Hdac2'nin baskılanması da gereklidir. Bu nedenle verilerimiz, miRNA ve Hdac'lı yolların, somatik hücreleri çoklu potansiyelli duruma dönüştürmek için güçlü bir şekilde işbirliği yapabileceğini göstermektedir.


Unmet needs and depression among carers of people newly diagnosed with cancer.

## Amaçlar
Bu analizlerin amacı, yeni teşhis konan kanser hastalarının bakıcıları arasında unmet ihtiyaçlar ve depresyon seviyelerini incelemek ve demografik özellikler ile ilişkileri gözden geçirerek daha yüksek risk altında olabilecek grupları belirlemektir.

## Yöntemler
Avustralya'daki dört hastaneden 150 çift, en az 18 yaşında olan yeni kanser teşhisi konan kişiler ve bakıcıları işe alındı. Kanser tedavisi alan ve iyileştirici niyetle tedavi gören kanser hastaları katılmaya uygundu. Bakıcılar, Destekleyici Bakım İhtiyaçları Anketinin Bakıcılar ve Bakım Verenleri için 45'inci Sürümü'nü (SCNS-P&C45) doldurdu ve hem bakıcılar hem de hastalar Epidemiyolojik Depresyon Ölçeği'ni (CES-D) doldurdu.

## Sonuçlar
Genel olarak, bakıcıların %57'si en az bir, %37'si en az üç, %31'i en az beş ve %15'i en az 10 unmet ihtiyacı bildirdi; en yaygın olarak desteklenen unmet ihtiyaçlar bilgi ve sağlık hizmeti ihtiyaçları alanlarında idi. Bakıcıların %30'u ve hastaların %36'sı klinik depresyon riski altındaydı. Unmet ihtiyaçlar ve bakıcı depresyonu arasında zayıf ila orta derecede pozitif bir ilişki gözlemlendi (r=0.30, p<0.001). Bakıcı unmet ihtiyaç seviyeleri, bakıcı yaşı, hastane tipi, tedavi tipi, kanser tipi, yaşam durumu, ilişki durumu (hem tek hem de çoklu faktör analizinde); kanserli kişinin yaşı ve bakıcı eğitim düzeyi (tek faktör analizinde sadece); ancak bakıcı cinsiyeti veya hasta cinsiyeti (hem tek hem de çoklu faktör analizlerinde) ile anlamlı bir şekilde ilişkili değildi.

## Sonuç
Bulgular, kanser tedavisinin erken aşamalarında hastaları destekleyen bakıcılara sistematik olarak yardımcı olmak için özelleştirilmiş programların geliştirilmesinin önemini vurgulamaktadır.


Glucose Sensing in L Cells: A Primary Cell Study

Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1), sindirim sisteminden salınan bir hormon olup, tip 2 diyabetli hastalarda insülin salgısını uyarıp glikemiyi iyileştirir. GLP-1'e dayalı tedaviler klinikte mevcut olsa da, L hücrelerinden endojen GLP-1 salınımını artıran alternatif stratejiler, bu hücre tipinin sınırlı fizyolojik anlayışımız nedeniyle sınırlıdır. L hücrelerinde spesifik olarak bir floresan protein ifade eden transgenik fareler üreterek, elektrofizyoloji, floresan kalsiyum görüntüleme ve ifade analizi ile birincil L hücrelerinin özelliklerini inceledik ve tek L hücrelerinin elektrikli uyarılabilir ve glikoz duyarlı olduğunu gösterdik. Tolbutamid ve düşük milimolar konsantrasyonlarındaki glikoz ve alfa-metilglikozid'e duyarlılık, tek L hücrelerinde ve birincil kültürlerden salgılanan hormonla değerlendirildiğinde, GLP-1 salınımının sodyum-glikoz cotransporter 1 ve ATP duyarlı K+ kanallarının aktivitesiyle düzenlendiğini, bu da bu kanalların saf L hücrelerinde yüksek ifade düzeylerine sahip olduğunu gösteren nicel RT-PCR ile tutarlıdır. Bu ve bu yaklaşımla belirlenen diğer yollar, gelecekteki fizyolojik ve terapötik araştırmalar için heyecan verici fırsatlar sunacaktır.


Total atherosclerotic burden by whole body magnetic resonance angiography predicts major adverse cardiovascular events.

# Amaç: Bu çalışmanın amacı, toplam ateroskleroz skoru (TAS), tüm arter ağacındaki genel ateroskleroz yükünü ölçen tam vücut manyetik rezonans anjiyografisi (WBMRA) ile belirlenen ve kardiyak ölüm, miokard enfarktüsü, inme ve/veya koroner revaskülarizasyon gibi büyük kardiyovasküler olaylara (MACE) olan riski arasındaki ilişkiyi araştırmaktı. Varsayım, TAS'ın MACE'yi tahmin ettiği yönündedir.

# Yöntem ve Bulgular: 70 yaşında rastgele seçilen 305 kişi (kadınların %47'si) WBMRA geçirdi. Ateroskleroz yükleri değerlendirildi ve TAS > 0, yani aterosklerotik değişiklikler, katılımcıların %68'inde bulundu. Takip süresi (ortalama 4.8 yıl) boyunca, 25 kişi (8.2%) MACE yaşadı. Çoklu risk faktörlerine göre ayarlamalar yapıldıktan sonra, TAS, herhangi bir derecedeki damar lumen anormalitesi ile MACE arasında ilişkiliydi (OR 8.86, %95 CI 1.14-69.11, p = 0.037). Ayrıca, TAS, Framingham risk skoru (FRS) eklenince ayrım ve yeniden sınıflandırmayı geliştirdi ve ROC (Alıcı Operatör Eğrisi) 0.681'den 0.750'ye (p = 0.0421) yükseldi.

# Sonuç: 70 yaşındaki erkek ve kadınlardan oluşan bir nüfus tabanlı örnekte WBMRA ve TAS ile MACE'yi bağımsız olarak büyük kardiyovasküler risk faktörlerinden ayırt edebildi.


Regulation of ADMP and BMP2/4/7 at Opposite Embryonic Poles Generates a Self-Regulating Morphogenetic Field

Embriyolar, yarısı kesildiğinde bile normal yapıları yeniden düzenleyebilme ve oluşturabilme yeteneğine sahiptir. Bu morfogenetik alan nasıl kurulur? Xenopus embriyolarında ADMP ve BMP2/4/7'nin dörtlü baskılanmasının kendiliğinden düzenlenmeyi ortadan kaldırdığını ve ekstraderm boyunca yaygın sinir indüklemesine neden olduğunu keşfettik. Düşük BMP seviyelerinde Spemann organizatöründe ADMP transkripsiyonu etkinleştirilir. Ventral BMP2/4/7 sinyalleri tüketildiğinde, Admp ifadesi artar, kendiliğinden düzenlenmeyi sağlar. ADMP, BMP'ye benzer bir aktiviteye sahiptir ve ALK-2 reseptörü aracılığıyla sinyal verir. Sırt tarafına sinyal veremez çünkü Chordin tarafından engellenir. Ventral BMP antagonistleri Sizzled ve Bambi, deseni daha da inceler. ADMP/BMP2/4/7 baskılanmış ev sahiplerine sırt veya ventral tipli doğal nakillerin nakledilmesi, her iki kutbun da sinyalleme merkezleri olduğunu ve histotipik farklılaşmayı önemli mesafeler boyunca indükleyebileceğini gösterir. Sonuç olarak, dorsal ve ventral BMP sinyalleri ve dışsal antagonistleri, karşıt transkripsiyonel düzenlemeye göre ifade edilen, embriyonun kendiliğinden düzenlenmesinin moleküler mekanizmasını sağladığımızı düşünüyoruz.


Genetic control of mosquitoes.

Genetik, potansiyel olarak, sivrisinek kontrolü için yeni, tür-özgü ve çevre dostu yöntemler sağlayabilir. Genetik kontrol stratejileri, hedef popülasyonları baskılamak veya zararı azaltan yeni bir özellik tanıtmak amacıyla tasarlanmıştır. Farklı yaklaşımlar, özellikle kendi kendini sınırlayan stratejiler ve kendi kendini sürdüren stratejiler arasında, özelliklerine göre büyük farklılıklar gösterir. Kendi kendini sınırlayan stratejiler, modifikasyonun sınırlı bir süreliğine sürdüğü yerken, kendi kendini sürdüren stratejiler, hedef popülasyonda sonsuza dek sürmeyi amaçlar ve diğer popülasyonlara yayılabilir. Farklı moleküler biyoloji yöntemleri üzerinde çalışmalar devam etmekte ve ilk alan denemeleri başarıyla tamamlanmıştır.


Colorectal Cancers from Distinct Ancestral Populations Show Variations in BRAF Mutation Frequency

Bazı kanserler için, somatik onkogenik mutasyonların sıklığının atal popülasyonlarda değişebileceği gösterilmiştir. Kolorektal kanserde anahtar sürücü değişikliklerinin farklı sıklıklarda meydana gelip gelmediğini belirlemek için, 83 Asya, 149 Kara ve 195 Beyaz hastanın kolorektal kanser DNA'sında 33 bilinen kanser geninde 385 mutasyonu sorgulamak için yüksek verimlilikli bir genotip platformu (OncoMap) kullandık. Asya hastalarında test edilen genlerde kanonik onkogenik mutasyonların daha az olduğu bulundu (60% vs Kara'da %79 (P = 0.011) ve Beyaz'da %77 (P = 0.015)), ve BRAF mutasyonları Beyaz hastalarda daha yüksek sıklıkta meydana geldi (17% vs Asya'da %4 (P = 0.004) ve Kara'da %7 (P = 0.014)). Bu sonuçlar, hastaların popülasyonlarında barındırdıkları farklı atal belirleyicileri aydınlatmak için genomik yaklaşımları kullanmanın kolorektal kanseri daha kesin ve etkili bir şekilde tedavi etmede yardımcı olabileceğini öne sürmektedir.


Direct neuronal reprogramming: learning from and for development.

Ana sinyal yolları ve nöronal çeşitliliğin gelişimi sırasında yönlendiren transkripsiyonel programlar büyük ölçüde belirlenmiştir. Bu incelemede, bu bilgilerin çeşitli hücre tiplerini inanılmaz bir çeşitlilikte işlevsel nöron türlerine başarıyla yeniden programlamak için nasıl kullanıldığını tartışıyoruz. Ayrıca, doğrudan nöronal yeniden programlamanın embriyonik gelişimi ne ölçüde taklit ettiğini ve bir hücrenin benzersiz gelişim geçmişine bağlı olarak yeniden programlamada var olabilecek belirli engelleri inceliyoruz. Sonuç olarak, son zamanlarda önerilen 'Cook Adaları' modelini sunuyoruz ve doğrudan yeniden programlama alanındaki son sonuçlara dayanarak bu modelin hücre belirlemesi için uygun olup olmadığını değerlendiriyoruz.


Cell fusion hypothesis of the cancer stem cell.

Son kanser araştırmaları içindeki önemli bir gelişme, tümör hücrelerinde kök hücre benzeri özelliklere sahip hücrelerin belirlenmesidir. Kanser kök hücreleri (KKH), tümör kütlesinde nadiren bulunan ve heterojen bir tümörün büyümesini başlatma yeteneğine sahip özel bir nüfusa sahiptir. KKH'lerin kökeni hala gizemli ve muhtemelen kanser türüne özgüdür. KKH'lerin oluşumu için olası ancak yeterince takdir edilmemiş bir mekanizma, kök hücreler ve farklılaşmış hücreler arasındaki birleşmedir. KKH'lerin hücre birleşimi hipotezi, kanser başlatma ve ilerlemede hücre birleşiminin çok yönlü rollerine önemli bir işlevsel destek sağlar.