Oxidative stress in renal dysfunction: mechanisms, clinical sequelae and therapeutic options

Oksidatif stres, özellikle geleneksel kardiyovasküler risk faktörlerinin bu nüfusta yüksek kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi açıklayamadığı için kronik böbrek hastalığı (CKD) hastalarında artan kardiyovasküler olaylarla giderek daha fazla ilişkilendirilmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda oksidatif stres artar, çünkü oksidan aktivitesi artar ve antioksidan kapasite azalır, ve bu, artan böbrek disfonksiyonu ile orantılı olarak artar. CKD'de de mevcut olan iltihap, oksidan üretme sürecini daha da artıran bir faktördür. Oksidatif stresin iki klinik sonucu, endotel disfonksiyonu ve sol ventrikül hipertrofi'dir, bu da kardiyovasküler olumsuz sonuçlara yol açar. Oksidatif strese dair yeni anlayışımızla birlikte, bu bozuklukların klinik sonuçlarını tersine çevirmeyi umarak bu stresi azaltan tedavi seçeneklerini değerlendirmek önemlidir.


Effect of age, sex, and sites on the cellularity of the adipose tissue in mice and rats rendered obese by a high-fat diet.

Hücre boyutu ve parametral yağ dokusu sayısı, yüksek yağlı diyetle (yağ içeriği %40 lard w/w) ad libite beslenen İsviçre farelerinde belirlendi. Bu diyet ve kontrol, gebelik ve emzirme dönemlerinde iki grup annenin beslenmesine sunuldu ve yavru fareler, annelerinin beslendiği diyetleri emzirme ve yaşamlarının geri kalanında aldılar. 2 haftalık fareler, anneleri yüksek yağlı diyetle beslenen farelerin parametral yağ dokuları daha yağlıdır. Bu fark, yalnızca yağ hücresi boyutunda bir artışa bağlıdır. Emzirme sonrası, 18. haftaya kadar, iki grup arasında obez grubun yağ hücrelerinde çarpıcı bir büyüme gözlemlendi. Daha sonra, kontrol grubunda hücre sayılarında bir değişiklik olmazken, obez farelerin hücre sayısında sürekli ve kesintisiz bir artış gözlendi, 52. haftaya kadar. Hipertrofi sadece yetişkinlerde gözlemlendi. Yetişkin farelere yüksek yağlı diyet verildiğinde, yağ hücresi sayısı da arttı. 32. haftada her iki cinsiyette üç yağ dokusu yeri karşılaştırıldı. Tüm yerler, yüksek yağlı diyetle beslenen grubun ağırlığında artış gösterdi. Bu, perirenal yerde hipertrofi, epididymal ve alt ciltte hipertrofi ve parametral yerde hem hipertrofi hem de hipertrofi nedeniyleydi. Bu nedenle, her cinsiyette, obez farelerin yağ dokusu yerleri, diyetin etkisine spesifik bir şekilde tepki verdi. Sonuç olarak, diyetin yağ seviyesi, yeni yağ hücrelerinin oluşumu ve olgunlaşmasında ve yağ hücresi lipid içeriğinin düzenlenmesinde rol oynar. Bu iki süreç, yağ dokusu yerine göre ayrılabilir veya birlikte çalışabilir.


Transcriptional integration of mitochondrial biogenesis.

Nükleer genom tarafından kodlanan gen düzenleyici faktörler, mitokondri biyogenez ve işlevi için esastır. Bu faktörlerden bazıları, mitokondrinin içinde yalnızca mitokondriyal transkripsiyon, çeviri ve diğer işlevleri düzenlemek için hareket eder. Diğerleri, mitokondriyal metabolizma ve organel biyogenez için gerekli olan nükleer genlerin ifadelerini yönetir. Peroksisom proliferatörü etkinleştirilmiş reseptör γ koaktivatör-1 (PGC-1) ailesindeki transkripsiyonel koaktivatörler, metabolizma, farklılaşma ve hücre büyümesi ile ilgili fizyolojik sinyalleri transkripsiyonel makineye ileten ve entegre eden önemli bir rol oynar. Bu nedenle, PGC-1 koaktivatörleri, değişen fizyolojik koşullara, yaşlanmaya ve hastalığa bağlı olarak mitokondrinin enerji üreten işlevlerini koordine eden transkripsiyonel düzenleyici devrelerin merkezi bir bileşeni olarak hizmet eder.


RFID system evaluation against radiated transient noise

Bu makalede, ISO/IEC 14443 tip-B'ye göre bir radyo frekansı tanımlama (RFID) sistemine, geçişsel gürültünün varlığı altında değerlendirme yapılır. Bu 13.56 MHz'de çalışan gerçek zamanlı iletişim sistemi, kontrol edilen bir ortamda, seviyeleri, frekansları ve süreleri değişen farklı geçişsel patlamalarla müdahale edilir. Geçişsel patlama müdahalesi, sistemin yakınında bir AC ana kabloda uygulanır ve dijital iletişim sisteminin üzerindeki etkisi, iki farklı yöntemle değerlendirilir. İlk yöntem, geçişsel sinyallerin varlığı altında doğrudan bir RFID ekipmanı gözlemlemektir; ikinci yöntem ise zaman alanında müdahale yakalamak ve etkisini simülasyon yoluyla değerlendirmektir. RFID sistemi, bu geçişsel gürültüler nedeniyle farklı türlerde hatalara maruz kalır. Makalede, RFID sisteminin herhangi bir hassasiyet sorunu yaşamaması için geçişsel olguların zaman alanında ölçülmesi ve değerlendirilmesinin öneminin gösterildiği belirtilir.


Musculoskeletal pain in Europe: its impact and a comparison of population and medical perceptions of treatment in eight European countries.

## Amaçlar

- Muskel-iskelet ağrısının (MP) etkisini tanımlamak,
- Popülasyon ve ilk bakım hekimleri tarafından MP'nin yönetimini karşılaştırmak ve
- Tedaviyle ilgili yanlış inanışları belirlemek.

## Yöntemler

Sekiz Avrupa ülkesinde, 5803 MP'li kişi ve 1483 ilk bakım hekimi rastgele seçildi ve telefonla anket yapıldı. Yapılandırılmış bir anket, MP'nin tipik yönetimi ve tedaviyle ilgili algılanan faydalar ve riskler hakkında sorular sormak için kullanıldı. Güncel sağlık durumu (SF-12) da değerlendirildi.

## Sonuçlar

İlk bakım hekimlerinin algısına göre, MP iyi yönetiliyor gibi görünüyor. Tüm sunulan hastalar, yaşam kalitelerini iyileştirmeye çalışan %90'ın üzerinde doktorlar tarafından tedavi teklif ediliyor ve çoğu NSAID tedavisi risklerinden haberdar ve bunlardan endişe duyuyor.

Popülasyon açısından, ağrısı olan kişilerin %27'si tıbbi yardım aramıyor ve bunlardan olanlar, doktoru görmeden önce aylar/yıllar bekliyor. Doktoru gören %55'i veya daha azı, ağrıları için reçeteli tedavi alıyor. Doktorlar ve hastalar arasındaki iletişim kötü; az sayıda hasta durumları hakkında bilgi alıyor ve birçok kişi tedavinin faydaları ve riskleri hakkında yanlış inanışlara sahip, bu da aktif olarak bakım kararlarına katılma yeteneklerini sınırlıyor.

## Sonuç

MP'nin yönetimi sekiz Avrupa ülkesinde benzer olsa da, doktor ve hasta bakış açıları arasında bakımla ilgili bir uyumsuzluk var. Bazı ağrılı kişiler, sürekli/günlük ağrı olmasına rağmen asla tıbbi yardım aramadı. Tedavi arayanlar, az miktarda yazılı bilgi veya açıklama alıyor ve birçok kişi, tedavinin faydaları ve riskleri hakkındaki yanlış inanışları nedeniyle bakım kararlarına aktif olarak katılamıyor.


[Palliative care in Germany].

Almanya'da palyatif bakımın sağlanması hala hem yatılı hem de yatılı olmayan hastalar için yaygın bir şekilde yetersizlik ile karakterize edilmektedir. Bununla birlikte, son 15 yılda, özellikle kronik hastaların ve ölümcül hastalığı olanların durumuna profesyonel ve kamu dikkatinin giderek artması da dahil olmak üzere, Almanya'da da ilerlemeler kaydedilmiştir. Bu gelişmenin bir parçası olarak, ilk uzman palyatif bakım yapıları kurulmuştur. Özellikle hastaneler ve huzurevlerinde yatılı hastaların durumu memnuniyet vericidir, ancak tam kapsama memnuniyeti henüz sağlanmamıştır. Ancak, yatılı olmayan hastalar için talep daha ciddi bir şekilde ele alınmalıdır. Palyatif bakıma şu ana kadar sadece temel düzeyde finansal kaynaklar tahsis edilmiştir; bu nedenle, uygun yapısal tekliflerle talebi karşılamak için yeterli miktarda finansal kaynak sağlanmalıdır. Kronik hastaların ve ölümcül hastalığı olanların ihtiyaçlarının ve ailelerinin ve arkadaşlarının ihtiyaçlarının farkında olmak önemlidir. Toplumumuz bu konuya dikkat çekmeli ve en yüksek öncelik düzeyinde sağlık politikası gündemine yerleştirilmelidir. Federal ve eyalet düzeyindeki mevcut gelişmeler umut verici ve gelecek yıllarda tüm ihtiyaç duyanlar (sadece hastalar değil) için palyatif bakımın sağlanmasının daha da gelişeceğini göstermektedir.


A view to a kill: the bacterial type VI secretion system.

Bakteri Tip VI Sekresyon Sistemi (T6SS), bir organeldir ve yapısal ve mekanizmik olarak bir içsel, membran bağlı, kasılabilen faj kuyruğuna benzer. Son araştırmalar, bir kılıf proteini kompleksi yapısındaki hızlı konformasyon değişikliğinin, T6SS iğne ve tüp bileşenlerini, antibakteriyel ve antieukaryotik etkili maddeleri, av hücrelerine iten avcı T6SS(+) hücrelerinden dışarıya ittiğini belirledi. Daha sonra, bu kontrat edilmiş organel, ATP bağımlı bir süreçte geri dönüştürülür. T6SS, transkripsiyonel ve posttranslasyonel seviyelerde düzenlenir, bu sonuncusu bazı türlerde membran bozulmasının algılanmasını içerir. Sadece doğrudan eukariotik hücreleri hedeflemekle kalmaz, aynı zamanda bir memeli konakta birlikte enfekte olan diğer bakterileri de hedefleyebilir, bu da T6SS'nin sadece çevresel ekosistemlerdeki bakteri hayatta kalması için değil, aynı zamanda enfeksiyon ve hastalık bağlamında da önemli olduğunu vurgular. Bu inceleme, T6SS'nin yapısı, mekanik işlevi, montajı ve düzenlenmesiyle ilgili bu ve diğer gelişmeleri vurgular.


Open Access Increases Citation Rate

PLoS Biology bugün Gunther Eysenbach tarafından biyoloji hakkında olmayan bir araştırma makalesi yayınlıyor. Bu makale atıflarla ilgili. Açık erişimli makalelerin (AE makaleleri), açık erişimli olmayan makalelerden daha hızlı tanındığı ve alıntılandığı konusunda güçlü kanıtlar sunuyor. Bu haliyle, açık erişim yayıncılığının araştırmacılar arasındaki bilimsel diyaloğu hızlandırdığı ve sonuç olarak tüm bilimsel literatüre mümkün olan en kısa sürede yayılması gerektiği yönündeki her zaman sahip olduğumuz inanca objektif destek sağlıyor. Bu nedenle böyle bir makale yayınlamamız uygun. Uzun zamandır bir dergide ücretsiz olarak erişilebilen makalelerin, abonelik engeli arkasında olanlardan daha sık okunacağını ve alıntılanacağını savunduk. Ancak, böyle bir iddiayı destekleyecek veya çürütecek sağlam kanıt bulmak şaşırtıcı derecede zor oldu. Açık erişimli dergilerin çoğu yeni olduğundan, açık erişimin etkilerini yerleşik abonelik tabanlı dergilerle karşılaştırmak, yaş ve itibar nedeniyle kolayca karışabiliyor. Mevcut çalışmada, Eysenbach, Thomson Scientific (eski adıyla Thomson ISI) tarafından derlenen alıntıları, aynı dergide - yani, Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri (PNAS) - Haziran 2004 ile Aralık 2004 arasında yayınlanan bireysel makalelerle karşılaştırdı. PNAS, yazarlarına yönelik açık erişim seçeneğini o yılın 8 Haziran'ında, 1.000 ABD doları tutarında bir yayın ücretiyle birlikte duyurmuştu. PNAS'deki açık erişimli olmayan makaleler, makale kamuya açık hale gelmeden önce altı aylık bir "ücretli erişim" gecikmesine tabidir. Bu doğal deneyin sonuçları açık: yayınlanmayı takip eden 4 ila 16 ay içinde, AE makaleleri aynı dönemdeki açık erişimli olmayan makalelere göre önemli bir atıf avantajı elde etti. Yayınlanmasından 4 ila 10 ay sonra alıntılanma olasılıkları iki kat daha fazla ve 10 ila 16 ay arasında neredeyse üç kat daha fazla. PNAS'nin açık erişimi yalnızca altı ay geciktirdiği göz önüne alındığında, gecikmenin daha uzun olduğu veya makalelerin "ücretli erişimde" kaldığı dergilerdeki AE ve açık erişimli olmayan makaleler arasındaki farkın daha da büyük olması muhtemeldir. Eysenbach ayrıca açık erişimli olmayan makalelerin kendi kendine arşivlenmesinin etkisini de inceledi. İddia edildiğine göre, açık erişime giden bir yol, yazarların yayınlanmış makalelerini kendi Web sitelerinde veya kurumsal depolarda arşivlemeleridir, ancak bu, hakem incelemesi ve yayıncılık maliyetini karşılayacak açık bir iş modeli içermez. Analiz, kendi kendine arşivlenmiş makalelerin de aynı dergideki AE makalelerinden daha az alıntılandığını ortaya koydu. Evet, haklısınız; varlığımızı bu kadar açıkça destekleyen sonuçları yayınlamakta güçlü ve çıkar odaklı bir ilgimiz var. Dahası, makalenin yazarı aynı zamanda bir açık erişim dergisinin editörüdür. Ancak bazen potansiyel bir çıkar çatışması aslında titizliği sağlamaya yardımcı olabilir. Bu durumda, makalenin yayınladığımız diğer herhangi bir araştırma makalesiyle aynı, hatta daha yüksek standartları karşılamasını sağlamak için büyük bir ilgimiz var. Sonuçlar yalnızca alan için önemli bir ilerleme sağlamakla kalmamalı, aynı zamanda çalışma teknik olarak sağlam olmalı ve bu sonuçları destekleyecek uygun kanıtlar sunmalıdır. Tüm araştırma makalelerimizde olduğu gibi, değerlendirme süreci boyunca uygun uzmanlığa sahip bir akademik editöre - bu durumda, Tennessee Üniversitesi'nde (Knoxville, Tennessee, Amerika Birleşik Devletleri) bilgi bilimleri profesörü Carol Tenopir'e danıştık. Makale, bibliyometrik analizler ve bilgi bilimi alanında iki uzman ve istatistik konusunda uzmanlığa sahip deneyimli bir araştırma biyoloğu tarafından incelendi. Hepsi yayınlamayı coşkuyla destekledi, ancak bunlardan biri anlaşılır bir şekilde PLoS Biology'nin yayın yeri olarak uygunluğunu sorguladı. PLoS Biology'yi bibliyometrik çalışmalar için düzenli bir yuva yapmaya niyetimiz yok (açık erişim hakkında olsa bile). Bu çalışmayı PLoS Biology'de yayınlamaya değer kılan şey, yalnızca iddiayı destekleyen kanıtların göreli gücü değil, aynı zamanda birçok kişinin (özellikle diğer yayıncıların) böyle bir analizi ne kadar öngördüğüdür. Bildiğimiz kadarıyla, başka hiçbir çalışma aynı dergideki AE ve açık erişimli olmayan makaleleri karşılaştırmadı ve bu kadar çok potansiyel karıştırıcı faktörü kontrol etmedi. Eysenbach'ın çok değişkenli analizi, yayınlanma tarihinden itibaren geçen gün sayısını, yazar sayısını, makale türünü, sorumlu yazarın ülkesini, fon türünü, konu alanını, gönderim yolunu (PNAS'nin yazarların bir makale gönderebileceği üç farklı yolu vardır) ve ilk ve son yazarların önceki alıntı kayıtlarını dikkate aldı. Hatta yazarların PNAS'de AE seçeneğini yalnızca en önemli araştırmaları için seçip seçmediklerini değerlendirmek için ek bir anket uyguladı (seçmediler). University College London Yayıncılık Merkezi'nden Ian Rowlands'ın -ve bu makalede kimliğinin açıklanmasını kabul eden hakemlerden biri- incelemesinin başında söylediği gibi: "Bu konuda okuduğum/gördüğüm makale ve sunumların çoğu, burada ikna edici bir şekilde ele alınan türden karıştırıcı sorunları ele almayı tamamen başaramadı. Sırf bu nedenle bile, bu makale yayınlanmayı ve mümkün olan en geniş kitleye duyurulmayı hak ediyor." Açık erişimin anlık avantajına dair kanıt sağlamanın yanı sıra, Eysenbach'ın analizi uzun vadeli geleceğine yönelik çeşitli potansiyel zorlukları da vurguluyor. Sınırlı bir veri kümesi olmasına rağmen, ilk ve son yazarların alıntı geçmişi, açık erişim seçeneğini seçenler ve seçmeyenler arasında farklılık gösteriyordu. Açık erişimi seçen grupta, son yazarların daha "güçlü" bir önceki alıntı kaydına sahip olma eğilimindeydi; oysa bu durum açık erişim seçeneğini reddeden grupta tersine dönmüştü - burada, ilk yazarlar daha güçlü olma eğilimindeydi. Bu, kariyerlerinin farklı aşamalarındaki yazarların farklı tutumlarını, belirli bir grubun liderinden gelen daha güçlü bir etkiyi veya yayın ücretini ödeme yeteneğindeki yaş veya kariyerle ilgili bir farkı yansıtabilir (örneğin, [1]). Gerçekten de, uygun fonlara erişim, Avrupalı yazarların daha düşük bir oranda açık erişim seçeneğini seçmesinin bir nedeni olabilir. Bu ülkelerin çoğunda, sayfa ücretleri ve dolayısıyla açık erişim yayın ücretleri için fonlar genellikle araştırma hibelerine dahil edilmemektedir. PNAS, yazarlarına açık erişim seçeneği sunan ilk dergilerden biriydi. Ancak, bu tür hibrit dergiler artmaktadır: Blackwell, Springer ve Oxford University Press de artık bu seçeneği sunmaktadır. Bu, benzer deneylerin tekrarlanabileceği anlamına geliyor. Dahası, mevcut analizden elde edilen kanıtlar, AE makaleleri için atıfta bulunma konusunda en güçlü şekilde bir zaman avantajı olduğunu savunsa da, daha uzun süreler boyunca yapılan bir çalışma, bunun alıntı sayısında sürekli bir artışa dönüşüp dönüşmediğini ortaya çıkaracaktır. Bu arada, açık erişim savunucuları, başından beri bariz görünen şey için somut kanıtlarla cesaretlenmelidir.


Serum immunoglobulin A from patients with celiac disease inhibits human T84 intestinal crypt epithelial cell differentiation.

# Arka Plan ve Amaçlar
Celiac hastalığı, jejunum kript-vilus ekseninde bozulmuş biyoloji ile karakterize edilir ve epitelyumun altında immunoglobulin (Ig) A depoları bulunur. Bu çalışmanın amacı, celiac hastalığı serum IgA'nın (retikulin/endomysial otoantikorları) mesenkimal-epitelyal hücre çapraz konuşmasını engellediğini test etmektir.

# Yöntemler
IMR-90 fibroblastları veya transformasyon büyüme faktörü beta ile T84 epitel hücrelerinin farklılaşması, üç boyutlu kolajen jel kültürlerinde indüklendi. Antibodların etkilerini incelemek için, saf celiac IgA ve monoklonal doku transglutaminaz antikorları (CUB7402), kokültürlere eklendi.

# Sonuçlar
Aktif celiac hastalığı IgA, doku transglutaminaz için reaktif olarak, T84 epitel hücrelerinin farklılaşmasını önemli ölçüde engelledi (P < 0.001) ve epitel hücre proliferasyonunu artırdı (P = 0.024). Benzer etkiler, doku transglutaminaz antikorları ile de elde edildi.

# Sonuç
Celiac hastalığı ile ilişkili IgA sınıf antikorları, bu in vitro kript-vilus eksen modelinde fibroblast-epitelyal hücre çapraz konuşmasını bozar. Bu birincil bulgu, celiac hastalığına özgü otoantikorların, glütene bağlı jejunal mukozal lezyonun oluşumuna da katkıda bulunabileceğini göstermektedir.


Pathogenesis of diseases associated with antineutrophil cytoplasm autoantibodies.

Hastalıkların etiolojileri hakkında çok az bilgi vardır, bu hastalıklar dolaşım antineutrofil sitoplazma otoantikorları (ANCA) ile ilişkilidir, örneğin birincil vaskülit ve enflamatuar bağırsak hastalıkları. Bununla birlikte, bu hastalıkların patogenezinde yer alan bağışıklık mekanizmalarının anlaşılması hala gelişmektedir. Bu incelemede öncelikle ANCA'nın gelişimini tetikleyen mekanizmaları inceliyoruz, bu da potansiyel olarak mikroorganizmaların süperantijenlerinin rolünü ve apoptoz ilerlemesindeki olası kusurları veya apoptoz hücrelerinin temizlenmesindeki kusurları içerir. Ardından, ANCA'nın klinik semptomlara katkısını ve ANCA'nın patolojik rolünü inceliyoruz, bu da ANCA antijenlerine karşı dolaşım antikorlarının erişilebilirliği ve ANCA'nın çalışma şeklini içerir. ANCA'nın nötrofil aktivasyon mekanizmaları, Fcgamma reseptörlerinin etkileşimi, nötrofil tarafından aracılanan doku hasarının olası mekanizmaları ve nötrofil-endotel etkileşimi içerir.


The common marmoset as a novel animal model system for biomedical and neuroscience research applications.

Ortak marmoset (Callithrix jacchus), Yeni Dünya primatları arasında küçük bir tür, biyomedikal bilim ve nörobilim araştırma alanlarında çok ilgi görmektedir. Bunun nedenleri şunlardır: (i) insan sitokinleri veya hormonlarına karşı çapraz reaktivite, (ii) küçük boyutları nedeniyle kolay manipülasyon, (iii) yüksek üreme verimliliği, (iv) temel araştırma araçlarının kurulması ve (v) benzersiz davranışsal ve bilişsel özelliklerinin avantajları. Ortak marmoset için çeşitli nörolojik hastalık modelleri geliştirilmiştir, bunlara Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı, Alzheimer hastalığı, inme, çoklu skleroz ve omurilik yaralanması dahildir. Son zamanlarda, germline ile transgenik ortak marmoset geliştirdik, bu da insan hastalıklarının incelenmesi için yeni bir hayvan modeli olarak beklentiler yaratmaktadır. Bu incelemede, ortak marmoseti mükemmel bir model sistemi olarak kullanan biyomedikal araştırmadaki ve nörobilimdeki son gelişmeleri özetliyoruz.


Liver receptor homolog-1 regulates the transcription of steroidogenic enzymes and induces the differentiation of mesenchymal stem cells into steroidogenic cells.

Steroid Oluşturucu Faktör-1 (SF-1, ayrıca Ad4BP olarak da bilinir) steroidojenik ilişkili genlerin birincil transkripsiyon düzenleyicisi olarak gösterilmiştir. Bununla birlikte, insan gonada SF-1 mRNA'dan çok daha yüksek seviyelerde liver reseptörü homolog-1 (LRH-1) mRNA'sı ifade edilir. Önceki çalışmalarımızda, SF-1'in kemik iliği kökenli mezenkimal kök hücrelerinin (MSCs) Leydig veya adrenokortikal hücreler gibi steroidojenik hücrelere farklılaşmasını tetiklediğini gösterdik. cAMP yardımıyla insan MSC'lere (hMSCs) LRH-1'in eklenmesi, CYP17 gibi steroidojenik enzimlerin ifade edilmesini ve steroid hormon üreten hücrelere farklılaşmasını da tetikledi. LRH-1 ile transdüse edilmiş hMSCs'de yapılan promotör analizi, EMSA ve kromatin immünopresipitasyon testi, CYP17'nin aktivasyonunda üç LRH-1 bağlanma sitesinin sorumlu olduğunu gösterdi. İmmunohistokimik çalışmalar, insan Leydig hücrelerinde LRH-1 proteininin ifade edildiğini ortaya koydu. hMSCs'de CYP17 promotör bölgesi yüksek derecede metilasyona uğramışken, LRH-1'in eklenmesi ve cAMP tedavisi ile demetilasyona uğramıştır. Bu sonuçlar, LRH-1'in MSC'lerde steroidojenik çizgiyi düzenlemede başka bir anahtar düzenleyici olabileceğini ve insan Leydig hücrelerinde steroid hormon üretiminin önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.


Checkpoint responses to replication fork barriers.

DNA replikasyonunun sadakati, genom bütünlüğünün korunması açısından hayati önem taşımaktadır. Aktif bir replikasyon kolu bozulduğunda, birden fazla hücresel yol, replikasyon makinesini stabilize etmek ve sorunu düzeltmeye veya atlatmaya yardımcı olmak için işe alınır. Ancak, sorun düzeltilmezse, kolu çökebilir, serbest DNA uçlarını potansiyel olarak uygunsuz işleme maruz bırakabilir. Prokaryotlarda, replikasyon kolu çöküşü, replikasyon kolu yeniden kurmak için rekombinasyon proteinlerinin aktivitesini teşvik eder. Son çalışmalar, rekombinasyonun da ökaryotik hücrelerde replikasyonla iç içe geçtiğini ve rekombinasyon proteinlerinin çöken ancak durmayan replikasyon kollarına karşı işe alındığını göstermiştir. Bu incelemede, olası replikasyon kolu engellerinin (RFB) farklı türlerini ve bu farklı RFB'lerin durgun replikasyon kolunda farklı DNA yapılarına nasıl yol açabileceğini tartışıyoruz. S fazında çalışan DNA yapısı kontrol noktaları, farklı RFB'lere farklı şekillerde yanıt verir ve bu nedenle, DNA replikasyon kontrol noktaları tarafından yönetilen süreçleri tartışıyoruz, özellikle de durgun kolu stabilize eden intra-S faz kontrol noktasının işlevine dikkat çekiyoruz.


Ecology, economics and political will: the vicissitudes of malaria strategies in Asia.

Malarya'nın Asya'daki belgelendirilmiş tarihi, 2.000 yıldan fazla bir süredir devam etmektedir, bu süre zarfında hastalık, birçok ulus devletlerin güç ve refahlarında yükselip alçaldıkları sosyoekonomik arenada önemli bir rol oynamıştır. Daha kısa bir zaman diliminde, son yarım yüzyıl, pirinç tarlaları ve yağmur ormanlarından dağlara ve ovalara kadar geniş bir ekolojik çeşitliliğin içinde yaşayan çoğunluğun çoğunda malaryanın endemikliği ve etkisinde büyük dalgalanmaların bir mikrokozmosunu yansıtmıştır. Bu dönem, tarihin en dramatik sosyal ve ekonomik yapı, nüfus büyüklüğü, yoğunluğu ve hareketliliği ve siyasi yapı değişikliklerinden bazılarını görmüştür. Hepsi, bu geniş dünyanın yüzünü değiştiren malaryanın değişen halini etkilemiştir. Küresel malarya vakalarının çoğu şu anda Afrika'da olsa da, bu yüzyılın başlarında Asya'da daha fazla insan yaşıyordu ve malarya programları önemli başarılar elde etmeden önce, Asya şimdi küresel bir tehdit olarak çok ilaç direnci olan Plasmodium falciparum'un merkezini barındırıyor, bu da yavaş yavaş tropik dünyayı sarmaktadır. Sonuncusu, son birkaç on yılda ekonomik değişimdeki dalgalanmaları doğrudan yansıtır, özellikle ticareti, ticareti ve kişisel servetleri aramak için hareket eden nüfusları veya fiziksel çatışmalardan kaynaklanan talihsizliklere yakalananları. 1950'lerden 1990'lara kadar olan dönem, Sri Lanka'da neredeyse "eradikasyon"un ardından malaryanın yeniden ortaya çıkması, Hindistan'da kontrol ve yeniden ortaya çıkması, Kamboçya'da savaş ve savaş sonrası istikrarsızlığın ilaç direncine etkisi, Myanmar'da uzun süreli siyasi kargaşada şiddetli ve serebral malaryanın artması, Tayland'ın orman sınır bölgelerinde hastalığın neredeyse tamamen ortadan kalkması (şu anda bu bölgelerde inatçı olarak kalmaya devam ediyor), merkezi Çin'deki vivax malaryasının birçok ilden temel olarak ortadan kalkması gibi olayları görmüştür. Hem olumlu hem de olumsuz deneyimler, ortadan kaldırma ve kontrolün alternatif stratejiler olarak tartışmasında dersler sunmaktadır. Çin, yıllardır "temel ortadan kaldırma" (eradikasyonun başka bir adı) hedefini yüksek sesle tutmuştur, bu da WHO yönergelerine mantıklı bir şekilde karşı çıkmaktadır. Çin deneyimi,


Global and regional risk of disabling sequelae from bacterial meningitis: a systematic review and meta-analysis.

Az sayıda veri kaynağı, bakteriyel menenjitin küresel ve bölgesel komplikasyon riskini değerlendirmek için mevcuttur. Bakteriyel menenjitin neden olduğu önemli ve az önemli komplikasyon risklerini tahmin etmeyi, farklı komplikasyon türlerinin dağılımını tahmin etmeyi ve bölge ve gelir düzeyine göre riski karşılaştırmayı amaçladık. 1980 ile 2008 yılları arasında yayınlanan makaleleri sistematik olarak inceledik. Standart küresel hastalık yükü kategorileri (bilişsel eksiklik, çift taraflı işitme kaybı, motor eksiklik, nöbetler, görme bozukluğu, hidrosefali) önemli komplikasyonlar olarak etiketlendi. Daha az şiddetli, az önemli komplikasyonlar (davranışsal sorunlar, öğrenme güçlükleri, tek taraflı işitme kaybı, hipotoni, diplopi) ve çoklu sakatlıklar da dahil edildi. 132 makale dahil edildi. Hastaneden taburcu olduktan sonra en az bir önemli veya az önemli komplikasyona sahip olma riski (IQR) 19.9% (12.3-35.3%) olarak belirlendi. En az bir önemli komplikasyona sahip olma riski 12.8% (7.2-21.1%) ve en az bir az önemli komplikasyona sahip olma riski 8.6% (4.4-15.3%) idi. En az bir önemli komplikasyona sahip olma riski (IQR) pnömonik menenjitte 24.7% (16.2-35.3%), Haemophilus influenzae tip b (Hib) menenjitinde 9.5% (7.1-15.3%) ve menenjit menenjitinde 7.2% (4.3-11.2%) idi. En yaygın önemli komplikasyon işitme kaybı (33.9%) idi ve 19.7% çoklu sakatlıklara sahipti. Rastgele etkiler meta analizi, Afrika (toplam risk tahmini 25.1% [95% CI 18.9-32.0%]) ve Güneydoğu Asya (21.6% [95% CI 13.1-31.5%]) bölgelerinde Avrupa bölgesindeki (9.4% [95% CI 7.0-


Efficacy of human papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia: a randomised controlled trial.

## Arka Plan
İnsan papilomavirüsü (HPV) testi, servikal intraepiteliyal neoplazi (CIN) tespitinde sitolojiye göre daha duyarlı ancak daha az özgüdür. Servis kanseri tarama politikalarının HPV testine dayalı etkinliğini değerlendirdik.

## Yöntemler
2004 Mart ve 2004 Aralık tarihleri arasında, iki ayrı işe alım aşamasında, 25-60 yaşları arasındaki kadınlar, konvansiyonel sitoloji veya HPV testine sıvı temelli sitoloji ile birlikte (ilk aşama) veya tek başına (ikinci aşama) rastgele atandı. Rastgeleleme, iki tarama merkezinde bilgisayar tarafından ve kalan yedi merkezde numaralandırılmış mühürlü zarfların ard arda açılması ile yapıldı. İlk aşamada, HPV pozitif ve 35-60 yaşları arasındaki kadınlar kolposkopiye yönlendirilirken, 25-34 yaşları arasındaki kadınlar, sitoloji de anormalse veya HPV testi sürekli pozitifse kolposkopiye yönlendirildi. İkinci aşamada, HPV grubundaki kadınlar, HPV testi pozitifse kolposkopiye yönlendirildi. Her aşamada iki tarama turu gerçekleşti ve tüm kadınlar ikinci turda sadece sitoloji testi yaptılar. İlk ve ikinci tarama turlarında tespit edilen grade 2 ve 3 CIN ve invaziv servikal kanserler birincil son nokta olarak alındı. Niyetli tarama analizi yapıldı. Bu deneme, ISRCTN81678807 numarası ile kayıtlıdır.

## Bulgular
Her iki aşama için toplam 47.001 kadın sitoloji grubuna ve 47.369'u HPV testine rastgele atandı. 33.851 sitoloji grubundan ve 32.998 HPV testinden ikinci turda tarama yaptı. Ayrıca, başka yerlerde yapılan tarama için histolojik tanıları da elde ettik. İlk turda invaziv servikal kanserlerin tespitinde iki grup arasında benzerlik vardı (sitoloji grubu 9, HPV grubu 7, p=0.62); ikinci turda HPV grubunda hiçbir vaka tespit edilmedi, ancak sitoloji grubu 9 (p=0.004) vaka tespit etti. İki tarama turunda, 18 invaziv kanser sitoloji grubunda tespit edilirken, HPV grubunda 7 (


Microcytosis, iron deficiency and thalassaemia in a multi-ethnic community: a pilot study.

Mikro sitopenin (burada ortalama hücre hemoglobininin <27 pg olarak tanımlanması) diğer herhangi bir anormallik olmaksızın yüksek yaygınlığı, hemoglobin bozuklukları için tarama sırasında kafa karışıklığına neden olan ana etkenlerden biridir. Burada, mikro sitopeni tespit edildiğinde, orijinal kan örneğini kullanarak plazma ferritin ve HPLC analizi rutin olarak ilerleyerek bu kafa karışıklığını çözmeyi amaçlayan küçük bir pilot çalışmanın sonuçlarını rapor ediyoruz. Katılımcılar, genel pratisyenleri (GP) tarafından tam kan sayımı için laboratuvara yönlendirilen, Kuzey Londra'daki bir bölgesel genel hastanenin laboratuvarına rastgele bir örnek olarak 1.302 kişiydi. Etnik köken, anket yoluyla belirlendi. Kuzey Avrupalılar'da, mikro sitopeni erkeklerde %3'te (yarı sayısı demir eksikliğinde) ve kadınlarda %11'de (çoğunluğu demir eksikliğinde) gözlemlendi. Etnik azınlıklar arasında, mikro sitopeni erkeklerde %35'te (onun onda biri demir eksikliğinde), kadınlarda ise %45'te (neredeyse yarısı demir eksikliğinde) görüldü: kalanlarda "muhtemel alfa talasemi" tanısı konuldu. Sonuç olarak, mikro sitopeni olduğunda, orijinal kan örneğinin plazma ferritin analizi ve hemoglobinopati tarama ile rutin olarak daha ileri analizinin, birincil bakım ve doğum hizmetleri için daha verimli ve maliyet etkin bir laboratuvar hizmeti sağlayabileceğini düşünüyoruz.


Crystal structure of the human AAA+ protein RuvBL1.

RuvBL1, evrimsel olarak yüksek derecede korunmuş bir eukariotik proteindir ve çeşitli hücresel aktivitelerle ilişkili ATPaz (ATPaz ile ilişkili AAA(+) ailesi) ailesine aittir. c-Myc ve Wnt yolları gibi önemli sinyal yollarında kromatin yeniden düzenlemesi, transkripsiyonel ve gelişimsel düzenleme ve DNA onarımı ve apoptozda kritik roller oynar. Burada, insan RuvBL1'in selenometiyonin varyantının 2.2A çözünürlükte difraksiyon verileri kullanılarak iyileştirilmiş 3B yapısını sunuyoruz. Kristal yapının heksameri, ADP bağlı RuvBL1 monomerlerinden oluşur. Monomerler, ATP bağlama ve hidrolizine dahil olan üç alan içerir. ATPaz aktivitesinin RuvBL1 için birkaç in vivo işlevi için gerekli olduğu gösterilmesine rağmen, saf proteinle sadece marjinal bir aktivite tespit edebildik. Yapısal homoloji ve DNA bağlama çalışmaları, ikinci alanın AAA(+) proteinler arasında benzersiz olduğunu ve bakteriyel homolog RuvB'de bulunmadığını göstermektedir. Bu, yeni bir DNA/RNA bağlama alanıdır. RuvBL1'in tek iplikli DNA/RNA ve çift iplikli DNA ile etkileşime girdiğini gösterebildik. RuvBL1.ADP kompleksinin yapısı ve biyokimyasal sonuçlarımız, RuvBL1'in tüm moleküler motor özelliklerine sahip olduğunu, hatta ATP tarafından sürülen bir helikaz bile olabileceğini, ancak bir veya daha fazla henüz belirlenmemiş kofaktörün aktivitesi için gerekli olduğunu göstermektedir.


Characteristics of a monoclonal antibody (RM124) against acute myelocytic leukemia cells.

Bir monoklonal antikor, deneysel bir fare mielositik lösemi (BNML) hücrelerinden üretildi. Fare lösemi modeli, insan akut mielositik lösemiye benzeyen önemli özelliklere sahiptir. Monoklonal antikor (MCA) RM124, akış sitometri yöntemleri ve kompleman bağımlı sitotoksisite testleri kullanılarak BNML lösemi hücreleri, normal fare kemik iliği hücreleri ve hemopoietik kök hücre (HSC) üzerindeki etiketleme deseni açısından karakterize edildi. Akış sitometresi, MCA-RM124'ün normal kemik iliği hücrelerine kıyasla lösemik hücreleri çok daha yüksek etiketlediğini ortaya koydu, bu da CFU-S ve CFU-C dahil olmak üzere normal granülosit alt popülasyonlarında daha düşük etiketlenme yoğunluğuyla çapraz reaktivite gösterdi. Sitotoksisite testleri kullanılarak, lösemik hücrelerin normal hemopoietik kök hücrelerine (CFU-S) kıyasla seçici olarak öldürüldüğü belirlendi.


Quantitative assessment of T-cell repertoire recovery after hematopoietic stem cell transplantation

Allojenik hematopoetik kök hücre nakli (allo-HSCT) sonrası gecikmiş T hücre iyileşmesi ve kısıtlı T hücre reseptörü (TCR) çeşitliliği, enfeksiyon ve kanser tekrarı riskinin artmasıyla ilişkilidir. Teknik zorluklar, allo-HSCT sonrası TCR çeşitliliğinin sadık bir şekilde ölçülmesini sınırlamıştır. Burada, 5' ucu tamamlayıcı DNA uçlarının hızlı amplifikasyonu ile derin dizilemeyi birleştirerek, tek bir oligonükleotit çiftini kullanarak 28 allo-HSCT alıcısında TCR çeşitliliğini nicel olarak belirledik. Kan örneklerinin çoğaltılması analizi, bireysel TCR sıklıklarının doğru belirlendiğini doğruladı. 6 ay sonra, kordon kanı nakli alıcıları sağlıklı bireylerin TCR çeşitliliğine yaklaştı, ancak T hücreleri tükenmiş periferik kan kök hücre nakli alıcıları, CD4(+) ve CD8(+) T hücre çeşitliliklerinde sırasıyla 28 ve 14 kat daha düşük değerlere sahipti. 12 ay sonra, bu eksiklikler CD4(+) T hücre kompartmanında iyileşmiş olsa da, CD8(+) T hücre kompartmanında iyileşmemişti. Genel olarak, bu yöntem, allo-HSCT sonrası T hücre repertuarı iyileşmesi hakkında önceden görülmemiş görüşler sunar ve enfeksiyon veya tekrarlama riski yüksek olan hastaları belirlemede yardımcı olabilir.


Silver sulfadiazine for the treatment of partial-thickness burns and venous stasis ulcers.

ARKA PLAN Onlarca yıldır, gümüş içeren antibiyotikler, örneğin gümüş sülfadiazin (SSD), kısmi kalınlık yanıkları ve venöz staz ülserleri olan hastalarda standart üst düzey tedavi olarak uygulanmaktadır. Bu kanıt temelli inceleme, aşağıdaki araştırma sorusuna cevap vermek amacıyla hazırlanmıştır: Ambulatuvar hastalarda kısmi kalınlık yanıkları veya staz dermatiti ülserleri olan hastalarda, üst düzey SSD kullanımı, nonantibiyotik bandajlara kıyasla ölüm oranlarını, yara iyileşmesini, yeniden epitelizasyon hızını veya enfeksiyon oranlarını iyileştirir mi?

YÖNTEMLER MEDLINE, EMBASE, Cochrane Kütüphanesi ve diğer veritabanları arandı. Kısmi kalınlık yanıkları veya venöz staz ülserleri olan ve üst düzey SSD veya plasebo, tuzlu bezelye sargısı, parafin bezelye, steril kuru bandaj veya nonantibiyotik nemli bandaj gibi diğer üst düzey tedavi seçeneklerine rastgele ayrılan hastaları içeren denemeleri değerlendirdik. Çıktılar ölüm oranları, yara iyileşmesi, yeniden epitelizasyon hızı ve enfeksiyon oranlarını içeriyordu.

SONUÇLAR Yanıklarla ilgili aramamızda 400 potansiyel makale bulundu. İnsan çalışmaları için hiçbir tane dahil etme kriterlerini karşılamadı. Sadece 7 hayvan çalışması (1 fare, 4 sıçan ve 2 domuz) soruya ilgiliydi. Bu hayvan çalışmaları çelişkili sonuçlar verdi. Bazıları SSD'nin kısmi kalınlık yanıklarının tedavisinde kullanılmasını desteklerken, diğerleri etkililiğini sorguluyor.

Staz dermatiti ülseri için aramızda 50 makale gözden geçirildi, bunlardan 20 özeti incelendi ve sadece 1 makale dahil etme kriterlerini karşıladı. Bu çalışma, SSD grubunun plaseboya kıyasla 4 hafta (nispi risk 6.2, %95 güven aralığı 0.8-48) veya 1 yıl (nispi risk 5.2, %95 güven aralığı 0.6-41.6) takipte tam iyileşme oranında herhangi bir anlamlı iyileşme göstermediğini ortaya koydu.

SONUÇ SSD'nin ambulatuvar hastalarda ya kısmi kalınlık yanıkları veya st


Putting p53 in Context

TP53, insan kanserinde en sık mutasyona uğrayan gen. Fonksiyonel olarak, p53 bir dizi stres uyarıcısı tarafından etkinleştirilir ve buna karşılık, hücre çoğalmasını durdurmak için son derece karmaşık bir transkripsiyonel programı düzenler. p53 ağının birçok açısı açığa çıkarılmasına rağmen, p53'ün çeşitli etkilerini nasıl ve hangi bağlamlarda gösterdiğinin net bir anlayışı hala belirsizdir. p53'ün farklı aktivitelerini nasıl yorumlayabilir ve işlevsizliğinin sonuçlarını nasıl anlayabiliriz? Bu, hücre tipi, mutasyon profili ve epigenetik hücre durumunun sonuçlarını nasıl belirlediğini ve kanserlerde p53'ün tümör baskılayıcı aktivitelerini nasıl geri kazanabileceğimizi anlamamıza nasıl yardımcı olabilir?


Modeling the evolution of culture-adapted human embryonic stem cells.

İnsan embriyosel kök hücrelerinin (ES hücreleri) uzun süreli kültürü, herhangi bir büyüme avantajına sahip ortaya çıkan mutasyonların seçici olarak çoğaltılması nedeniyle kaçınılmaz olarak evrimleşmeye tabidir. Ancak, nüfus büyüklüğü, mutasyon oranı ve seçilim baskısı gibi faktörlerin evrimsel etkileri genellikle göz ardı edilir. Biz, bu faktörlerin değişikliklerinin mutlu ES hücrelerinin ortaya çıkışını ve yayılmasını nasıl etkileyebileceğini tahmin etmek için bir Monte Carlo simülasyon modeli oluşturduk ve bu modelin uygulanabilirliğini, in vitro verilerle karşılaştırarak doğruladık. Bu simülasyon, anahtar parametreler için farklı varsayımlar altında beklenen kültür uyarlanmış ES hücrelerinin oluşma oranını tahmin eder. Özellikle, nüfus büyüklüğünün etkisini vurgular ve küçük nüfuslarda hücrelerin korunmasının anormal kültürlerin gelişme olasılığını azalttığını gösterir.


CD28 delivers a unique signal leading to the selective recruitment of RelA and p52 NF-kappaB subunits on IL-8 and Bcl-xL gene promoters.

CD28, T lenfositlerinin tam aktivasyonu için en önemli ko-stimulatör reseptörlerinden biridir. CD28 reseptörü, T hücre antijen reseptörü (TCR) sinyallerini artırabilir ve ayrıca bağımsız sinyaller verebilir. Aslında, B7 ile CD28'in etkileşimi, TCR'ye bağımsız sinyaller üreterek IkappaB kinaz ve NF-kappaB aktivitesine yol açabilir. Burada, TCR'ye bağımsız CD28 sinyali, NF-kappaB bağımlı bir şekilde, hayatta kalma (Bcl-xL) ve inflamatuar (IL-8 ve B hücre aktivasyon faktörü, ancak proliferatif (IL-2) genler değil) genlerin seçici transkripsiyonuna yol açtığını gösteriyoruz. CD28 ile uyarılan T hücreler aktif olarak IL-8 salgılar ve Bcl-xL'nin düzenlenmesi, radyasyon kaynaklı apoptozden T hücrelerini korur. CD28 tarafından tetiklenen genlerin transkripsiyonu, hedef promotörlere RelA ve p52 NF-kappaB alt birimlerinin spesifik rekrutmanıyla sağlanır. Buna karşılık, p50 ve c-Rel, anti-CD3 uyarımından sonra IL-2 gen promotöründeki NF-kappaB sitelerine tercihli olarak bağlananlar, dahil değildir. Bu nedenle, CD28'i hem hayatta kalma hem de inflamasyon için önemli genleri düzenleyen bir anahtar düzenleyici olarak tanımlıyoruz.


Netting neutrophils are major inducers of type I IFN production in pediatric systemic lupus erythematosus.

Sistemik Lupus Eritematozu (SLE), nükleer antijenlere karşı toleransın bozulmasıyla karakterize edilen bir sistemik otoimmün hastalıktır ve bağışıklık komplekslerinin gelişmesiyle sonuçlanır. Genomik yaklaşımlar, insan SLE leukositlerinin tip I interferon (IFN) indüklenmiş ve nötrofil ile ilişkili transkriptleri homojen olarak ifade ettiğini göstermiştir. IFN-α'nın artmış üretimi ve/veya biyoyararlılığı ve dendritik hücre (DC) homeostazındaki ilişkili değişiklikler, lupus patogeneziyle bağlantılıdır. Nötrofil, lupusla uzun süredir ilişkilendirilmiş olsa da, hastalığın patogenezi üzerindeki potansiyel rolleri hala belirsizdir. Burada, olgun SLE nötrofilinin tip I IFN tarafından in vivo olarak hazırlandığını ve SLE'ye özgü anti-ribonükleoprotein antikorlarına maruz kaldıklarında öldüğünü ve nötrofil dış hücre tuzakları (NETs) salgıladığını gösteriyoruz. SLE NET'leri, DNA'nın yanı sıra büyük miktarda LL37 ve HMGB1 içerir, bu da nötrofil proteinleridir ve memelilerin DNA'sını almak ve tanımak için plazmacitoid DC'ler (pDC'ler) tarafından kullanılır. Elbette, SLE NET'leri, DNA ve TLR9 (Toll-like reseptör 9) bağımlı bir şekilde yüksek seviyelerde IFN-α üretmeye pDC'leri aktive eder. Sonuçlarımız, SLE patogenezi için beklenmedik bir nötrofil rolü ortaya koyuyor ve bu hastalıktaki nükleik asit tanıyan antikorlar ve tip I IFN üretimi arasındaki yeni bir bağlantıyı belirtiyor.


Assessment for selection for the health care professions and specialty training: consensus statement and recommendations from the Ottawa 2010 Conference.

Tıpta ve sağlık meslekleri için seçim değerlendirmesi, ders içi değerlendirme için kullanılan aynı kalite güvence süreçlerini takip etmelidir. Seçimle ilgili literatür sınırlıdır ve güçlü teorik veya kavramsel bir temele sahip değildir. Yazılı testler için, Medical College Admission Test'in (MCAT) tıp fakültesi ve lisans sınav performansı için öngörücü geçerliliğine dair kanıtlar vardır. Ayrıca, özellikle yüksek lisans girişinde MCAT ile birlikte kullanıldığında mezuniyet puanlarının öngörücü geçerliliğine de kanıtlar vardır, ancak okul bırakma puanlarının öngörücü geçerliliği hakkında çok az kanıt vardır. Görüşmeler, sağlam bir seçim ölçütü olarak kanıtlanmamıştır. Çoklu mini görüşme çalışmaları, iyi öngörücü geçerlilik ve güvenilirliğe işaret etmiştir. Seçimde kullanılan diğer ölçümlerden, sadece kişilik testlerine yönelik artan ilgi gelecekteki çalışmayı hak etmektedir. Tıbbi ve sağlık meslekleri programlarına erişimin genişletilmesi giderek artan bir önceliktir ve tıbbi ve sağlık meslekleri okullarının sosyal hesap verebilirlik mandasına bağlıdır. Geleneksel seçim ölçütleri çeşitli nüfus gruplarını ayrımcı olsa da, genişletme için etkisinin az kanıtı vardır. Hazırlık ve ulaşım programları en çok umut vadedenlerdir. Özetle, seçim değerlendirmesi için ortak alanlar çok azdır. Gelecekteki eylem önerileri, iyi değerlendirme ve müfredat uyumu ilkelerinin benimsenmesi, çok yöntemli program yaklaşımlarının kullanımı, çok disiplinli çerçevelerin geliştirilmesi ve gelişmiş ölçüm modellerinin uygulanması üzerine odaklanmaktadır. Tıbbi ve sağlık meslekleri okullarının sosyal hesap verebilirlik mandası, sosyal dahil olma, işgücü sorunları ve erişimin genişletilmesi gibi konuları, iyi seçim değerlendirmesi ilkelerine gömülmesini gerektirir.


THE GLYOXAL BIS(2-HYDROXYANIL) METHOD MODIFIED FOR LOCALIZING INSOLUBLE CALCIUM SALTS.

İnsolüble kalsiyum tuzlarını glioksal bis(2-hidroksianil) (GBHA) ile boyamak için, orijinal çözeltisi 0.4% GBHA'yı mutlak etanolde 2 ml ve 0.3 ml'lik su bazlı 5% NaOH'yu içeren ve sadece çözünür kalsiyum tuzlarını boyamaya sınırlı olan, aşağıdaki şekilde değiştirilmiştir: 1, mutlak etanolde 0.4% GBHA'yı 0.6 ml'lik 10% su bazlı NaOH içinde 2 ml olarak; 11, 0.1 gram GBHA'yı 75% etanolde 3.4% NaOH içinde 2 ml olarak. Kalsiyumun yayılmasını ve kaybını önlemek için, dokular dondurma-alt değiştirme veya dondurma-kurutma yöntemiyle işlenmiştir ve parafin çıkarılmadan kesitler boyanmıştır. Değişiklik I, 1 veya 2 damla kesite yerleştirildiğinde yavaşça kuruyup GBHA ve NaOH'yu çözünmez kalsiyum tuzlarına konsantre ettiğinde etkilidir. Değişiklik II, kesite döküldüğünde ve 5 dakika boyunca boyanmasına izin verildiğinde etkilidir. Boyanmış kaydırıcılar, kalsiyum için özgüllüğü sağlamak amacıyla 90% etanolde 15 dakika boyunca KCN ve Na2CO3'le doygunlaştırılır, ardından 95% etanolde 0.1% her birinden hızlı kırmızı ve safranin ile karşı boyanır.


Detecting selective sweeps: a new approach based on hidden markov models.

Seçici sürüşlerin SNP verilerine dayalı olarak tespit edilmesi ve konumlandırılması son zamanlarda önemli bir ilgi odağı haline geldi. Burada, DNA dizilerinde seçici sürüşlerin tespitinde gizli Markov modellerinin (HMM'ler) kullanımını sunuyoruz. Daha önce yayınlanan yöntemler gibi, HMM'lerimiz sit frekans spektrumunu ve dizideki çeşitliliğin mekansal desenini kullanarak seçimi belirler. Daha önceki yaklaşımlara kıyasla, HMM'lerimiz bağlantılı sitler arasındaki korelasyon yapısını açık bir şekilde modellemektedir. Yöntemlerimizin tespit gücü ve seçilmiş site konumunu tahmin etme doğruluğu, sabit boyutlu nüfuslar için rekabet eden yöntemlerle karşılaştırılabilir. Ancak, nüfus darbeleri durumunda, yöntemlerimiz genellikle daha az yanlış pozitif gösterdi.


A Balance between Secreted Inhibitors and Edge Sensing Controls Gastruloid Self-Organization.

İnsan embriyonik gelişimin en erken yönleri hala gizemini koruyor. İnsan embriyosunda desen olaylarını modellemek için, mikropatternli bir alt yapı üzerinde yetiştirilen ve BMP4 ile farklılaştırılan insan embriyosel kök hücre (hESCs) kolonileri kullandık. Bu gastruloidler, memelilerin germ katmanlarının embriyonik düzenini yeniden canlandırır ve insan gastrulayı şekillendiren yapısal ve sinyalleşme mekanizmalarını değerlendirmek için bir test sağlar. Yapısal olarak, yüksek yoğunluklu hESCs, koloninin ortasında yanlarında dönüşüm büyüme faktörü β'nin (TGF-β) reseptörlerini lokalize ederken, kenarda apikal lokalizasyonda reseptörleri korur. Bu yeniden konumlandırma, merkezi hücreleri apikal uygulanan ligandalardan yalıtırken, alt kısımdan sunulanlara yanıt vermelerini sağlar. Ayrıca, BMP4 kendi inhibitörü NOGGIN'i doğrudan tetikler, bu da desenlemeyi sağlayan bir reaksiyon-yayılım mekanizması oluşturur. Gastruloidlerde insan kader konumlandırmasını tahmin etmek için kenarı algılama ve inhibitörlerin entegrasyonunu içeren bir nicel model geliştiriyoruz ve potansiyel olarak insan embriyosunda da.


Tenectin is a novel alphaPS2betaPS integrin ligand required for wing morphogenesis and male genital looping in Drosophila.

Yetişkin yapıların morfogenezisi, holometabolus böceklerde ecdysteroidler ve gençlik hormonları tarafından düzenlenir ve hücre yüzey entegrin reseptörleri ve bunların dış hücre matrisi (ECM) ligandları tarafından aracılanan hücre-hücre etkileşimleri içerir. Bu bağlanma molekülleri ve hormonlar tarafından düzenlenmeleri iyi karakterize edilmemiştir. Yeni tanımlanan bir ECM molekülü olan tenektinin gen yapısını açıklıyoruz ve bu molekülün, yetişkin kanat ve erkek üreme organlarının doğru morfogenezisi için gerekli hormonla düzenlenmiş bir ECM proteini olduğunu gösteriyoruz. Tenektinin PS2 entegrin reseptörleri için yeni bir ligand olarak işlevi, hem sineklerde genetik etkileşimlerle hem de kültürlenmiş hücrelerde hücre yayılması ve hücre bağlanması deneyleriyle gösterilmektedir. PS2 entegrin reseptörleri ile etkileşimi, RGD ve RGD benzeri motiflere bağlıdır. Tenektinin erkek üreme organlarının döngüsel morfogenezisinde oynadığı rol, sol-sağ asimetrinin gerçekleştirilmesinde PS entegrin reseptörlerinin rolüne dair deneylere yol açtı.


Schedule-dependent interaction between anticancer treatments

Onkogen MDMX, birçok kanser türünde aşırı ifade edilir ve bu da tümör baskılayıcısı p53'ün baskılanmasına neden olur. MDMX'in ürününü engelleyen inhibitörler, p53'ü yeniden etkinleştirerek DNA hasarına neden olan ilaçların etkisini artırabilir. Ancak, şu anda MDMX inhibisyonunun p53 sinyal yolunu ve DNA hasarına karşı hücre duyarlılığını nasıl etkilediği konusunda nicel bir anlayışımız yok. Canlı hücre görüntülemesi, MDMX'in yokluğunun tek hücrelerde p53 birikiminin iki farklı evresini tetiklediğini gösterdi: İlk olarak, hücre bölünmesinden sonraki bir ilkel salınım, ardından düşük ampirlikte salınımlar. DNA hasarına verilen yanıt bu iki evrede keskin şekilde farklıydı; ilk evrede, MDMX'in yokluğu, DNA hasarı ile birlikte hücre ölümünü tetiklemek için sinerjikti, ancak ikinci evrede, MDMX'in yokluğu hücre ölümünü engelledi. Bu nedenle, sinyal dinamikleri ve hücre durumları hakkında nicel bir anlayış, çift ilaç yönetiminin en uygun zamanlamasını tasarlamak için önemlidir.


Potent, Selective, and Orally Bioavailable Inhibitors of VPS34 Provide Chemical Tools to Modulate Autophagy in Vivo.

Otofaji, hücre bileşenlerinin lizosom bağımlı parçalanmasını düzenleyen dinamik bir süreçtir. Son zamanlarda otofaji üzerine çalışma, güvenilir farmakolojik araçların eksikliği nedeniyle zorlaşmış olsa da, şimdi otofaji için gerekli olan PI 3-kinaz VPS34'ü modüle etmek için seçici inhibitörler mevcuttur. Burada, güçlü ve seçici VPS34 inhibitörlerinin keşfini, farmakokinetik (PK) özelliklerini ve hücre ve fare modellerinde otofajiyi inhibe etme yeteneklerini açıklıyoruz.


The role of neutrophils in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus.

DEĞERLENDİRME Son keşifler, nötrofilerin sistemik otoimmün hastalıklar, özellikle sistemik lupus eritematozus (SLE) de dahil olmak üzere organ hasarının gelişimi ve bağışıklık ve adaptif bağışıklık düzenlenmesinde önemli düzenleyiciler olarak rol oynadıklarını göstermektedir.

SON BULGULAR Çeşitli olası SLE biyomarker'ları nötrofil ile ilgilidir, bunlara nötrofil granül proteinleri ve histonlar, nötrofil dış hücre tuzağı (NET) oluşumu sırasında post-translasyonel modifikasyonlar geçirerek dahil edilir. Kemik iliğinde, lupus nötrofileri, en azından kısmen, artmış tip-I interferon, TNF-alfa (TNFα) ve B hücre uyarıcı faktörler B hücre aktivasyon faktörü (BAFF) ve proliferasyon tetikleyici ligand (APRIL) üretimi yoluyla B ve T hücre bozukluklarını tetikleyebilir. Lupus nötrofileri ve özellikle lupus düşük yoğunluklu granülositleri (bir ayrı patogenik alt küme), SLE'deki zararlı rollerine ilgili olabilecek epigenetik modifikasyonlar ve genomik değişiklikler sergiler. Lupus NET'leri tarafından dışa salınan proteinler ve enzimler, endoteliyel apoptozu tetikleyerek ve lipoproteinleri oksitleyerek vasküler sağlığı etkileyebilir. Peptidilarginin deiminaz inhibitörleri aracılığıyla NET oluşumu engellenmesi, fare çalışmalarında lupus fenotipini ve aterosklerozu ortadan kaldırır.

ÖZET Son keşifler, nötrofilerin, düşük yoğunluklu granülositler ve anormal NET oluşumu ve temizlenmesinin SLE patogenezi için önemli roller oynadığını desteklemektedir. Gelecekteki çalışmalar, bu hastalığın tedavisinde bu uyarıcı bağışıklık yollarına nasıl seçici olarak hedeflenebileceğini odaklamalıdır.


Enhancement of proteasome function by PA28α overexpression protects against oxidative stress.

Ana işlevi, hücre içi proteinlerin hedefli parçalanması olan proteazomdur. Proteazom işlev bozukluğu, deneysel kardiyomiopatilerde gözlemlenmiş ve insan kongestif kalp yetmezliği ile ilişkilendirilmiştir. Şu anda, proteazom parçalayıcı işlevini artıran önlemler bulunmamaktadır, ancak bu, proteazom işlev bozukluğunun patojenik rolünü test etmek için yararlı olabilir ve önemli tedavi potansiyeline sahip olabilir. 20S proteazomla ilişkili proteazom aktivasyon faktörü 28 (PA28) bu antijen işleme rolüne katkıda bulunabilir. Bununla birlikte, PA28'in antijen sunumunun ötesinde herhangi bir önemli rolü olup olmadığı belirsizdir, ancak belirli tip kardiyomiopatilerde PA28'in ifadesinin artması gözlemlenmiştir. Burada, PA28α'nın aşırı ifadesi (PA28αOE), PA28β'yi istikrara kavuşturduğunu, 11S proteazomların sayısını artırdığını ve kültürlenmiş yeni doğan sıçan kardiyomiyositlerde daha önce doğrulanmış bir proteazom yer değiştirme substratı (GFPu) olan bir proteazomun parçalanmasını artırdığını gösteriyoruz. PA28αOE, H2O2 ile indüklenen protein karbonil artışlarını önemli ölçüde azalttı ve kültürlenmiş kardiyomiyositlerde temel koşullarda veya H2O2 stresi altında önemli ölçüde apoptozu bastırdı. Sonuç olarak, PA28αOE'nin 11S proteazomları artırabileceğini, hatalı ve oksitlenmiş proteinlerin proteazom tarafından ortadan kaldırılmasını artırabileceğini ve kardiyomiyositlerde oksidatif strese karşı koruyabileceğini düşünüyoruz, bu da anormal hücre proteinlerinin proteazomik parçalanmasını artırmak için çok arzulanan bir yol sağlar.


A unified concept of species and its consequences for the future of taxonomy

Günümüz tür kavramları çeşitlidir. Bununla birlikte, hepsi türlerin popülasyon düzeyinde biyolojik organizasyonun ayrı evrimleşen bir bölüm segmenti olduğu temel fikriyle paylaşır. İkincil özellikler (örneğin, içsel üreme izolasyonu, monofili, tanılayabilirlik) tür olarak kabul edilmeleri için gerekli olan özelliklerdir. Birleşik tür kavramı, ortak temel fikri olan ayrı evrimleşen bir bölüm segmenti olarak türlerin tek gerekli özelliğini yorumlayarak ve çeşitli ikincil özellikleri ya ilgili kanıtlar olarak tür ayrılığı değerlendirmesi için ya da farklı alt kategorileri tanımlayan özellikler olarak (örneğin, üreme izole türler, monofilik türler, tanılayabilir türler) ele alarak elde edilebilir. Bu birleşik tür kavramı, taksonomi için bir dizi sonuç doğurur, bunlara şunlar dahildir: ayırt edilmemiş ve tanılanamayan çizgilerin türler olarak tanınması gerektiği, türlerin birleşebileceği, türlerin diğer türlerin içinde gömülebileceği, tür kategorisinin bir taksonomik sıralama olmadığını ve bu sonuçlara uyum sağlamak için yeni taksonomik uygulamalar ve kurallara ihtiyaç duyulduğu. Birleşik tür kavramına kabul, taksonomi için bazı radikal sonuçlara sahiptir, ancak aynı zamanda tür kategorisinin genel kavramsallaştırmasında yarım yüzyıldan fazla süredir devam eden bir değişimi de yansıtır; taksonomik sıralamaların bir üyesi olarak tür kategorisini görmekten, biyolojik organizasyonun bir düzeyi olan doğal bir tür olarak üyelerini görmeye doğru bir kayma. Bu değişim, sınıflandırma organizmaların yararlı faaliyetinden, evrimsel sınırlar ve filogenetik ilişkiler hakkındaki hipotezleri test etme bilimsel faaliyetine odaklanan sistematik (taksonomi dahil) disiplinindeki daha genel bir kaymaya bağlıdır. Birleşik tür kavramı, bu kavramsal değişimin doğal bir sonucudur ve türlerin biyolojinin temel birimlerinden biri olarak daha tam kabulünü temsil eder. Bu nedenle, birleşik tür kavramı, taksonominin geleceği için merkezidir.


Regulation of the small GTP-binding protein Rho by cell adhesion and the cytoskeleton.

Serumdan gelen çözünür faktörler, örneğin lisofosfatik asit (LPA), bu faktörlerin aktin stres lifleri ve odaklı bağlar oluşturmada Rho'ya bağımlı bir şekilde etkide bulunma yeteneklerine dayanarak küçük GTP bağlayıcı protein Rho'yu aktive ettiği düşünülür. Dış ortam matrislerine (ECM) hücre bağlılığı da Rho'yu aktive ettiği öne sürülmüştür, ancak bu nokta tartışmalı olmuştur, çünkü Rho aktivitesindeki değişiklikleri ECM'nin odaklı bağların oluşumuna yapısal katkılarından ayırt etmek zordur. Bu soruları ele almak için, hücre içi Rho'nun GTP bağlı durumunu belirlemek için bir test geliştirdik. Fibronektin kaplı tabaklara Swiss 3T3 hücrelerinin yerleştirilmesi, geçici bir Rho inhibisyonu ile sonuçlandı, ardından Rho aktivite fazı geldi. Bu aktivite fazı, serumla büyük ölçüde artırıldı. Serum yoksun bağlı hücrelerde, LPA geçici Rho aktivitesini indüklerken, askıda hücrelerde Rho aktivitesi sürdürüldü. Ayrıca, askıda hücrelerde serum varlığında bağlı hücrelere kıyasla daha yüksek Rho aktivitesi gözlemlendi. Bu veriler, bağlılığa bağımlı bir negatif geri besleme döngüsünün varlığını gösterir. Ayrıca, hem sitokalsin D hem de kolşisin, stres lifleri ve odaklı bağlar üzerindeki zıt etkilerine rağmen Rho aktivitesini tetiklediğini gözlemledik. Sonuçlarımız, ECM, sitotik iskelet yapıları ve çözünür faktörlerin Rho aktivitesinin düzenlenmesinde hepsinin katkıda bulunduğunu gösterir.


Core binding factors are necessary for natural killer cell development and cooperate with Notch signaling during T-cell specification.

CBFbeta, çekirdek bağlama faktörlerinin (CBF'ler) DNA'ya bağlanmayan alt birimidir. CBFbeta seviyeleri azaltılmış fareler, T-lenfosit ancak B-lenfosit gelişimi konusunda erken ve ciddi kusurlar gösterir. Burada, CBFbeta'nın doğal öldürücü (NK) hücre gelişiminin çok erken aşamalarında da gerekli olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, T-lenfosit gelişiminin belirleme aşamasında abort olduğunu kanıtlıyoruz, çünkü Gata3 ve Tcf7'nin ifadesi, T lenfosit belirleme için anahtar düzenleyicileri kodlayan, önemli ölçüde azalır ve işlevsel timik öncüller de azalır. Sürekli aktif Notch veya IL-7 sinyali, CBFbeta yetersiz hücrelerin T-lenfosit genişlemesi veya farklılaşmasını geri getiremez ve Notch sinyalizasyonunun eksikliğini telafi etmek için Runx1 veya CBFbeta'nın aşırı ifadesi de işe yaramaz. Bu nedenle, pretimik hücrelerin Notch'a uygun şekilde yanıt verme yeteneği, CBFbeta'ya bağlıdır ve her iki sinyal de T-lenfosit gelişim programını etkinleştirmek için birleşir.


VEGF and podocytes in diabetic nephropathy.

Vasküler endotel büyüme faktörü-A (VEGF-A), podositler tarafından salgılanan bir proteindir ve endotel hücreleri, podositler ve mesangiyal hücrelerin hayatta kalması için gereklidir. VEGF-A, slit-diafragma sinyalini düzenler ve podosit şeklinin VEGF reseptörü 2-nefrin-nck-aktin etkileşimleri yoluyla kontrolünü sağlar. Kronik hiperglisemi ile ilişkili aşırı podosit VEGF-A ve düşük endotel nitrik oksit, diyabetik nefropati gelişimi ve ilerlemesini tetikler. Diyabetik ortam, VEGF-A ve nitrik oksit yolları arasındaki anormal diyalogun artmasına neden olarak oksidatif stresi arttırır. Bu patojenik moleküler mekanizmalar hakkındaki son bulgular, diyabetik böbrek hastalığı için yeni tedavi hedefleri sunmaktadır.


Detection and distribution patterns of telomerase activity in insects.

Çoğu böceğin telomerleri pentanükleotit (TTAGG)n tekrarlarından oluşur, ancak bu tekrarlar Dipteralar ve bazı diğer böcek türlerinde yoktur, burada telomere bölgeleri belki de telomeraz olmadan korunmaktadır. Böceklerde çeşitli ve alışılmadık telomere oluşumunu anlamak için, daha önce açıklanmamış bir böcek telomerazın karakteristik özelliklerini incelemiş olduk. Modifiye edilmiş telomerik tekrar amplifikasyon protokolü (TRAP) kullanarak, ilk olarak kriketlerde, karıncalarında ve iki Lepidoptera böceği türünde telomeraz aktivitesi tespit ettik. Kriket ve karıncaların telomerazları dATP, dGTP ve dTTP'yi alt madde olarak gerektirirken, dCTP'yi gerektirmez ve TRAP ürünlerinin dizilemesi, (TTAGG)n tekrarlarının telomeraz tarafından sentezlendiğini ortaya koydu. Karıncaların telomerazı hem somatik (yağ dokusu, kas ve sinir dokuları) hem de germ hattı (testis) hücrelerinde tespit edildi, bu da bu enzimin yetişkin aşamada dokuya özgü bir şekilde düzenlenmediğini düşündürmektedir. Kriketlerde ve karıncalarında yüksek seviyelerde telomeraz aktivitesi tespit ederken, Bombyx mori'nin (ipek böceği) tüm dokuları ve hücre kültürlerinde ve iki Drosophila ve bir Sarcophaga hücre hattında aktivite tespit edemedik. Bu, Dipteralar böceklerinin telomerlerini telomeraz olmadan koruduğu teorisini desteklemektedir.


Conversion of the lac repressor into an allosterically regulated transcriptional activator for mammalian cells.

Yeni bir memeliye özgü düzenleyici sistem, Escherichia coli lac baskılayıcısının kullanımı ile oluşturuldu. Lac baskılayıcısının kodlama bölgesini, simian virüsü 40 (SV40) büyük tümör antijeni ve herpes basit virüs tipi 1 viriyon proteini 16'dan transkripsiyon aktivite alanını ve nükleer lokalizasyon sinyalini içerecek şekilde değiştirerek memeliye özgü bir transkripsiyon aktivatörüne dönüştürdük. Lac aktivatör proteini (LAP) füzyonları, birkaç promotörün güçlü aktivatörleriydi, bu promotörler lac operatör dizilerini transkripsiyon biriminin yukarı veya aşağı akışında içeriyordu. Tek bir lac operatörü transaktiviteyi sağlarken, birkaç operatör kısa bir mesafeyle ayrıldığında sinergistik bir şekilde çalışıyordu. 14 veya 21 operatör dizisine sahip promotörler, LAP'e yanıt olarak en az 1.000 kat kadar indüklendi, HeLa hücrelerinde SV40 erken promotörünün aktivitesinin 20-30 katına ulaştı. Aktivite, isopropil-beta-D-tiogalaktosid (IPTG) ile güçlü bir şekilde baskılanarak, LAP'in tümosterik düzenlemede gerekli işlevleri koruduğunu gösterdi. LAP, aynı zamanda bir baskılayıcı olarak da işlev gördü, bir SV40 promotörünün ekspresyonunu, TATA kutusunun hemen aşağısında bir operatör içeren bir operatörle baskıladı. Son olarak, genetik seçme yöntemleri geliştirildi, böylece LAP'i ifade eden hücre hatları, ya sabit ya da birincil hücre kültürlerinden yüksek sıklıkta elde edilebilir.


Antigen availability determines CD8⁺ T cell-dendritic cell interaction kinetics and memory fate decisions.

T hücreleri, antijen (Ag) taşıyan dendritik hücreler (DC) tarafından lenf düğümlerinde üç aşamada aktive edilir. İlk aşamanın geçici ve seri DC-T hücresi etkileşimlerinin süresi, Ag dozu ile ters orantılıdır. İkinci aşama, kararlı DC-T hücresi temasları ile karakterize edilir ve tam anlamıyla T hücresi aktive edilmesi için gerekli olduğuna inanılır. Burada, bu durumun böyle olmadığını gösterdik. CD8⁺ T hücreleri, düşük doz, kısa ömürlü Ag sunan DC'lerle etkileşime girdiğinde, aşama 2'ye geçiş yapmadı, ancak daha yüksek Ag dozu aşama 2 geçişini sağladı. Her iki antijenik konstelasyon da T hücre proliferasyonu ve etkili farklılaşmayı teşvik etti ancak 12 saat ve 24 saatte farklı transkriptom imzaları verdi. Aşama 2'yi deneyimleyen T hücreleri uzun süreli hafıza geliştirdi, ancak kararlı temasları olmayan koşullar bağışıklık unutkanlığına yol açtı. Bu nedenle, T hücreleri Ag maruziyetinden saatler sonra kader kararları verir, uzun süreli hafıza veya başarısız etkili yanıtlara yol açar, bu da DC-T hücre etkileşim kinetikleriyle ilişkilidir.


BAX/BAK-independent mitoptosis during cell death induced by proteasome inhibition?

Proteasom inhibitörleri, kanser hücrelerinin hızlı ölümünü tetikler. Gösteriyoruz ki, epitel kanser hücrelerinde, bu ölüm, BIK, BIM, MCL-1S, NOXA ve PUMA gibi birkaç BH3-sadece proteinin dramatik ve eşzamanlı artmasıyla ilişkilidir, ayrıca p53. Bu proteinlerin yüksek seviyeleri, doğrudan proteazomal parçalanmalarının inhibisyonu, transkripsiyonun indüklenmesi ve aktif çevirinin sonucu gibi görünüyor. Sonraki hücre ölümü, BAX ve muhtemelen BAK'dan bağımsızdır ve içsel mitokondriyal apoptoz yolunu takip eder. MG132 gibi bir prototipik proteasom inhibitörünün neden olduğu hücre ölümünü başlatan moleküler olayların zincirini tanımlıyoruz, bu da hızlı bir şekilde mitokondrilerde BH3-sadece proteinlerin birikimiyle başlar, mitokondriyal zarın geçirgenleşmesiyle devam eder ve daha sonra DeltaPsi(m)'nin kaybıyla sonuçlanır, bu da mitokondriyal ultra yapıda kalıcı değişikliklere, mitokondriyal ağın parçalanmasına ve kritik mitokondriyal işlevlerin zararlı bozulmasına yol açar. Sonuçlarımız ayrıca, BAX/BAK proteinlerinin işlevsel olmayan kanser hücrelerini öldürmek için proteasom inhibitörlerinin daha geniş kullanımının bir mantığını da ortaya koymaktadır.


Site of action of a ribosomal RNA methylase responsible for resistance to erythromycin and other antibiotics.

Erytrokin direnci sağlayan enzim, üretici organizma Streptomyces erythraeus'ta bir adenin kalıntısını dimetil eder. Bu, Bacillus stearothermophilus 23S rRNA'da Escherichia coli 23S RNA'daki Ade 2058 kalıntısına karşılık gelir. Makrolidlere, linkomikine ve streptogramin B ile ilişkili antibiyotiklere direnci sağlayan Staphylococcus aureus'daki metilaz, aynı sitede etki gösterir.


53BP1 nuclear bodies form around DNA lesions generated by mitotic transmission of chromosomes under replication stress

Genomun tamamlanması, replikasyon kolu ilerlemesini engelleyen yapısal ve topolojik engellerle zorlanır. Bu, genom bütünlüğünü ciddi şekilde bozabilir, ancak çözülmemiş replikasyon ara ürünlerinin DNA'sının kaderi bilinmemektedir. Burada, hafif replikasyon stresinin, kız kardeş hücrelere aktarılan kromozomal hasarların sıklığını artırdığını gösteriyoruz. G1 boyunca, bu hasarların, p53 bağlama proteini 1 (53BP1) ve diğer kromatin ilişkili genom koruyucular tarafından işaretlenen nükleer bölümlere hapsedildiğini gösteriyoruz. BLM'nin (DNA helikazıyla ilişkili bir protein) genetik silinmesiyle, bu tür 53BP1 nükleer gövdeleri sayısının arttığını gösteriyoruz. Buna karşılık, SMC2'nin (mitotik kromozomların mekanik istikrarını gerektiren kondensin bir alt birimi) indirgenmesiyle 53BP1 nükleer gövdeleri kısmen bastırılmıştır. Son olarak, kromozomal kırılgan sitelerin bu bölümlere karşı aşınmayı önlemek için 53BP1 nükleer gövdeleri tarafından korunduğuna dair kanıtlar sunuyoruz. Bu veriler birlikte, replikasyon problemlerine eğilimli lokallerdeki DNA veya kromatin bütünlüğünü geri kazanmak için sonraki hücre nesillerine mitotik iletim gerektirdiğini göstermektedir.


Targeted inhibition of tumor-specific glutaminase diminishes cell-autonomous tumorigenesis.

Glutaminaz (GLS), glutaminı glutamat'a dönüştüren bir enzimdir ve kanser hücre metabolizması, büyümesi ve çoğalmasında kritik bir rol oynar. GLS, kanser terapisi hedefi olarak araştırılmaktadır, ancak GLS inhibitörlerinin kanser hücre özerk büyümesi, ev sahibi mikro ortamı veya yan etki yaratıp yaratmadığı bilinmemektedir. Burada, bir immün yetkin MYC ile medyada hepatoselüler karcinoma modeli olan bir fare modelinde tek kopya Gls'nin kaybının tümör ilerlemesini yavaşlattığını bildiriyoruz. Tedavi görmemiş MYC'li hepatoselüler karcinoma ile karşılaştırıldığında, GLS'ye özgü inhibitör bis-2-(5-fenilasetamido-1,3,4-tiazol-2-il)etil sülfür (BPTES) verilmesi hayatta uzamayı uzattı ve herhangi bir belirgin toksisite belirtisi göstermedi. BPTES ayrıca, DNA replikasyonunu engelleyerek P493 adlı MYC bağımlı insan B hücre lösemi hücre hattının büyümesini inhibe etti, bu da hücre ölümü ve parçalanmaya yol açtı. Farelerde P493 tümör xenograft'ları olan hayvanlarda BPTES tedavisi tümör hücre büyümesini inhibe etti; ancak P493 xenograft'ları GLS-K325A mutasyonu ile ifade eden veya GLS'yi aşırı ifade edenler BPTES tedavisine etkilenmedi. Ayrıca, insan GLS mRNA'sına hedefleyen özelleştirilmiş Vivo-Morpholino, P493 xenograft büyümesini belirgin şekilde inhibe etti ve fare Gls ifadesini etkilemedi. Öte yandan, fare Gls'ye hedeflenen Vivo-Morpholino in vivo'da antitumor aktivitesi göstermedi. Toplu olarak çalışmalarımız, GLS'nin tümörijenizde gerekli olduğunu ve küçük molekül ve genetik GLS inhibisyonunun kanser terapisi için kanser hücre özerk GLS bağımlılığını hedeflemek için potansiyel yaklaşımlar olduğunu desteklemektedir.


Dominant optic atrophy, deafness, ptosis, ophthalmoplegia, dystaxia, and myopathy. A new syndrome.

Yirmi üç üye, 96 üyeli bir ailede, daha önce açıklanmamış bir otosomal baskın bozukluk gösterdi. Bu bozukluk, ilerleyici optik atrofiye, anormal elektroretinografiye (retinal pigment değişiklikleri olmadan) ve genellikle ilk veya ikinci yaşam दशकında görülen ilerleyici sensorineural işitme kaybına dahil olur. Orta yaşta, ptozis, oftalmopleji, distaksia ve spesifik olmayan bir myopati ortaya çıkar.


Dynein is required for polarized dendritic transport and uniform microtubule orientation in axons

Axonlar ve dendritler hem mikrotübül organizasyonu hem de içerdikleri organeller ve proteinler bakımından farklılık gösterir. Burada, *Drosophila melanogaster* dendritik arborizasyon (da) nöronlarında polarize taşıma ve axonal mikrotübüllerin yönünü kontrol etme konusunda kritik bir rol oynayan mikrotübül motoru dynein'in varlığını gösteriyoruz. Dynein mutantu nöronların dendritik arbörlerindeki organel dağılımındaki değişiklikler, dendritik dal konumunun yakından ilişkili olduğu bir yakından uzaklaşmayla ilişkilidir. Dynein aynı zamanda dendritte spesifik olarak yer alan Golgi ön postlarının ve iyon kanalı Pickpocket'un lokalizasyonu için de gereklidir. Normalde axonal mikrotübüller plus ucu uzakta tekdüze bir şekilde yönlendirilir; ancak dynein olmadan, axonlar hem plus hem de minus ucu uzakta mikrotübüller içerir. Bu veriler, dynein'in axon ve dendritlerin ayırt edici özelliklerine ihtiyaç duyulduğunu öne sürer: dynein olmadan, dendritik organeller ve proteinler axona girer ve axonal mikrotübüller artık polarite açısından tekdüze değildir.


Small molecule screening in human induced pluripotent stem cell-derived terminal cell types.

Daha iyi klinik sonuçlara olan ihtiyaç, ilaç keşfi sürecinde fizyolojik olarak ilgili insan hücrelerinin kullanımıyla ilgili ilgiyi artırdı. Hastalık spesifik insan indüklenmiş pluripotent kök hücreler, insan hastalığı fizyolojisini modellemek için ilgili, sağlam, ölçeklenebilir ve maliyet etkin bir yöntem sunabilir. Küçük molekül yüksek verimlilik taraması, insan indüklenmiş pluripotent kök hücrelerden elde edilen hücrelerde, yeni terapötik bileşiklerin belirlenmesiyle ilaç keşfi sürecini etkilemeye başladı; ancak bu hücrelerin kullanımı birçok yüksek verimlilik tarama geliştirme zorluğu sunmaktadır. Bu teknoloji, ilaç keşfi nasıl gerçekleştirildiği konusunda dönüşüm potansiyeline sahiptir.


Gene expression during gonadogenesis in the chicken embryo.

Vertebratlarda cinsel belirleme ve farklılaşma ile ilişkili genler, embriyonik tavuk gonadlarında ters transkripsiyon ve polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) kullanılarak incelendi. Gonadların cinsel farklılaşması sırasında AMH, SOX9, SOX3, Wilms tümörü geni, WT1 ve yetim nükleer reseptör genleri SF1 ve DAX1'in ifade profilleri elde edildi. Bu genlerin bazıları gonad gelişimi sırasında cinsel olarak dimorfik ifade profillerine sahipken, diğerleri her iki cinsiyette benzer seviyelerde ifade edildi. Anti-Müllerian hormon (AMH) kodlayan gen, hem erkeklerde hem de kadınlarda cinsel farklılaşmadan önce ve sırasında ifade edildi, ancak ifade seviyeleri erkeklerde sürekli olarak dişilerden daha yüksekti. SOX9 ifadesi erkeklerde özgündü ve AMH transkriptlerinin tespitinden sonra yükseldi. SOX3 ifadesi, net SOX9 ifadesinden önce gözlemlendi ve her iki cinsiyette de gonad cinsel farklılaşmasının başlangıcında yükseldi (ama daha sonra gelişimin ilerleyen aşamalarında azaldı). WT1 geni hem erkeklerde hem de kadınlarda yüksek düzeyde ifade edildi, oysa SF1 ifadesi gelişen yumurtalıklarda testislere kıyasla açıkça daha yüksekti. DAX1 transkriptleri tüm aşamalarda her iki cinsiyette de gözlemlendi, ancak ifade erkeklerde ve kadınlarda biraz daha yüksekti. Bu ifade profilleri, mevcut vertebrat cinsel belirleme teorileri açısından analiz edildi.


Organ-resident, nonlymphoid cells suppress proliferation of autoimmune T-helper lymphocytes.

Yerel otoantijen sunumu, organa özgü otoimmüniteyi tetikleyen organ ikamet eden hücrelerin uygunsuz şekilde Ia belirleyicilerini ifade etmesiyle ilişkilendirilmiştir. Deneysel otoimmün uveit, ratlarda retinal çözünür antijenin aşılamasıyla tetiklenir ve bu, organa özgü otoimmünitenin bir modeli olarak kullanılır. Bu modelden türetilen bir in vitro sistemde, retinal çözünür antijene özgü rat T-yardımcı lenfositler veya kontrol T-yardımcı lenfositler (tüberkülinin saflaştırılmış protein türeviyle reaksiyona girenler), Ia'yı ifade eden syngeneik retinal glial hücreler (Müller hücreleri) ile birlikte spesifik antijen varlığında kokültür yapılır. Normal kültür koşullarında antijen sunumu belirgin değildir ve Müller hücreleri, antijeni sunan geleneksel antijen sunan hücrelerde olduğu gibi, önceden uyarılmış T-yardımcı lenfositlerin proliferatif yanıtını ve daha sonraki IL-2 bağımlı genişlemesini derinlemesine baskılar. Proliferasyon baskısı, antijene yanıt olarak IL-2 üretiminin inhibisyonu ve yüksek bağlılıklı IL-2 reseptör ifadesinin azalmasıyla birlikte gerçekleşir ve temas bağımlı bir mekanizma yoluyla ilerler. Bu sonuçlar, yerel etki eden baskılama mekanizmalarının bağışıklık düzenlemesi ve dokusal homeostazın korunmasında bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.


Drug induced refractory headache--clinical features and management.

İki yüz hasta, günlük semptomatik veya anlık rahatlatıcı ilaçlar alıyor, genellikle aşırı miktarlarda, ancak günlük veya neredeyse günlük şiddetli baş ağrılarından muzdaripler. On altı (58%)'i de eş zamanlı koruyucu ilaçlar alıyordu ve bunlar etkisizdi. Tüm hastalara düşük tiramin, düşük kafein diyet talimatları ve biyo geri bildirim eğitimi verildi. Çeşitli tedavi grupları arasında devam eden semptomatik ilaçların etkisi, semptomatik ilaçların kesilmesi ve koruyucu ilaçların eklenmesi veya değiştirilmesi incelendi. Sonuç olarak; 1.) Günlük semptomatik veya anlık rahatlatıcı ilaçların kullanımı kronik günlük baş ağrısına neden olur. 2.) Günlük semptomatik ilaçların kesilmesi baş ağrısının iyileşmesine neden olur. 3.) Eş zamanlı semptomatik ilaçların kullanımı koruyucu ilaçların etkisini ortadan kaldırır. 4.) Günlük semptomatik ilaçların kesilmesi koruyucu ilaçların yararlı etkisini artırır.


Neuromodulation of neurons and synapses.

Nöromodülasyon, sinir devrelerinin çalışma ve davranış esnekliğinin temelini oluşturur. Bireysel nöromodülatörler, birden fazla fizyolojik mekanizmaya hedeflenerek bir nöron üzerinde farklı eylemler gösterebilir. Tersine, birden fazla nöromodülatör, örtüşen hedefler aracılığıyla birlikte eylem gösterebilir. Nöromodülatörlerin ayrık ve birlikte eylemleri, kesinlikle sinergik veya karşıt olabilir, ancak nöromodülasyon genellikle iyon kanal ve sinaptik dinamikleri hedefleyerek doğrusal olmayan zar ve sinaptik özelliklerin dengeli ayarlanmasını içerir, sadece nöroplastisite veya sinaptik güçten çok. Ayrıca, nöromodülatörler, nöron ve sinaps fonksiyonunun kısa vadeli ayarlamalarından kalıcı uzun vadeli düzenlemeye kadar birden fazla zaman ölçeğinde etki gösterebilir. Bu kısa inceleme, nöromodülatörlerin iyon kanal ve sinaptik özelliklere etkilerinin bazı önemli noktalarını özetler.


Mutation frequency and specificity with age in liver, bladder and brain of lacI transgenic mice.

Yaşa bağlı olarak nükleer DNA'da mutasyon sıklığı ve özgüllüğü, 1,5-25 ay arasında değişen yaşlarda Big Blue lacI transjenik farelerin karaciğer, mesane ve beyin dokularında belirlendi. Karaciğerde yaşla birlikte mutasyonlar birikirken, mesanede daha hızlı bir birikim gözlemlendi. Beyinde, genç hayvanlarda küçük bir mutasyon sıklığı artışı görüldü; ancak yetişkin farelerde daha fazla artış gözlemlenmedi. Mutasyonların kökenini araştırmak için, her dokuda ve yaşta mutasyon spektrumları belirlendi. Mutasyonlu lacI transjenlerinin DNA dizilemesi, herhangi bir dokuda veya yaşta mutasyon özgülllüğünde önemli değişiklikler olmadığını ortaya koydu. Yaşlı hayvanlarda bulunan mutasyonların spektrumları, daha genç hayvanlarda bulunanlarla aynıydı, bu da mutasyonların DNA çoğaltımı sırasında ortaya çıkan ortak DNA hasarlarından kaynaklandığını düşündürmektedir. Veriler ayrıca, oksidatif hasar veya DNA polimerazın sadakati veya DNA onarımı verimliliğindeki değişikliklerden kaynaklanan yaşa bağlı önemli mutasyon değişiklikleri olmadığını da gösterdi. Bu nedenle, nükleer DNA'da oksidatif hasar veya mutasyon birikiminin yaşlanma sürecine önemli ölçüde katkıda bulunduğu hipotezlerini destekleyecek herhangi bir kanıt bulunmadı, en azından bu üç somatik dokuda.


Breaching the basement membrane: who, when and how?

Zemin membranı (BM), özel bir dış hücre zarı makromolekül ağı, epitel, endotel, kas, yağ ve sinir hücrelerini çevreler. Gelişim sırasında, bağışıklık gözetimi ve kanser'den fibroz'a kadar çeşitli hastalık durumlarında, ev sahibi hücreler, dokuya nüfuz eden programlara girerek BM bariyerlerini aşar, bu programların çoğu büyük ölçüde tanımlanmamıştır. Tüm hücrelerin BM bariyerlerini geçmek için benzer mekanizmaları kullandıkları yaygın olarak varsayılsa da, birikmiş kanıtlar, hücrelerin seçici olarak proteaz bağımlı veya bağımsız istila programlarını harekete geçirebileceğini göstermektedir. Yeni veriler, proteaz bağımlı geçişin büyük ölçüde, BM yapısını kalıcı olarak yeniden şekillendiren bir grup membran bağlı metaloz enzim, yani membran tipi matris metaloproteinazlar tarafından sağlandığını göstermektedir. Buna karşılık, proteaz bağımsız geçişe olanak tanıyan mekanizmalar tanımlanmamıştır ve potansiyel olarak, BM ağının geri dönüşümlü dağılmasıyla ilgilidir. BM geçişinin altta yatan moleküler mekanizmalarının daha iyi karakterize edilmesi, patolojik doku yeniden şekillendirme olaylarına önemli içgörüler sağlamalı ve aynı zamanda yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine olanak tanımalıdır.


Soluble MD-2 is an acute-phase protein and an opsonin for Gram-negative bacteria.

Myeloid Farklılaşma Faktörü-2 (MD-2), genellikle Toll-like Receptor 4 (TLR4) ile birlikte ifade edilen ve lipopolisakkarit (LPS) bağlayan bir proteindir, bağışıklık hücrelerinin LPS'ye duyarlılığını sağlar. MD-2 aynı zamanda çözünür bir protein olarak da bulunur. Çözünür MD-2 (sMD-2) seviyeleri, şiddetli enfeksiyonlarda hastaların kanında ve iltihaplı dokulardan diğer sıvılarda belirgin şekilde yüksektir. Gösteriyoruz ki sMD-2, tip II akut-faz proteini türüdür. Çözünür MD-2 mRNA ve protein seviyeleri, akut-faz yanıtının tetiklenmesinden sonra fare karaciğerinde yükselir. İnsan karaciğer hücreleri tarafından sırlanır ve interleukin-6 tarafından yükseltilir. Çözünür MD-2, Gram-negatif bakterilerle ancak Gram-pozitif bakterilerle bağlanmaz ve karaciğer hücreleri tarafından sırlanan sMD-2, Gram-negatif bakterilerin TLR4 ifade eden hücreleri aktivasyonu için gerekli bir ko-faktördür. Çözünür MD-2 ile Gram-negatif bakterilerin opsonizasyonu, öncelikle polimorfonükleer nötrofiller tarafından, fagositozu hızlandırır ve güçlendirir. Özetle, sonuçlarımız, sMD-2'nin yeni tanınan bir tip II akut-faz reaktanı, Gram-negatif bakteriler için opsonin ve TLR4 ifade eden hücrelerin aktivasyonu için gerekli bir ko-faktör olduğunu göstermektedir. Bu, sMD-2'nin Gram-negatif enfeksiyonlara karşı konak bağışıklık yanıtında önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir.


Division-coupled astrocytic differentiation and age-related depletion of neural stem cells in the adult hippocampus.

Yetişkin hipokampusta yeni nöronların üretimi yaşla birlikte azalır; bu azalma yaşa bağlı bilişsel bozulmanın altında yatan bir faktör olabilir. Burada, nöral kök hücre havuzunun sürekli tükenmesinin, bölünmelerinin bir sonucu olarak, yaşa bağlı hipokampal nörojenesin azalmasına katkıda bulunabileceğini gösteriyoruz. Sonuçlarımız, yetişkin hipokampal kök hücrelerin, istirahat durumlarından çıktıklarında, yeni nöronlara dönüşen ve daha sonra olgun astrositlere dönüşen olmak üzere bir dizi asimetrik bölünme geçirerek hızla çoğaldığını göstermektedir. Bu nedenle, nöral kök hücre sayısındaki azalma, bölünme ile bağlantılı bir süreçtir ve yeni nöronların üretilmesiyle doğrudan ilgilidir. Yetişkin hipokampusta nörojenetik kaskadın bir şemasını sunuyoruz ve bu şema, hipokampal nöral kök hücrelerin yok oluşunu, yeni astrositlerin ortaya çıkışını ve yaşa bağlı yeni nöronların üretimindeki azalmayı açıklayan "kullanılabilir kök hücre" modelini içermektedir.


P19 embryonal carcinoma cells.

P19 hücreleri, serum takviyeli medyada sürekli büyüme yeteneğine sahip çoklu potansiyelli embriyonik karcinom bir hattıdır. Bu hücrelerin farklılaşması, toksik olmayan ilaçlarla kontrol edilebilir. Retinoik asit, nöronlar, astroglia ve mikroglia gibi normalde nöroektodermden türetilen hücre tiplerinin gelişimini etkili bir şekilde tetikler. P19 hücre kümeleri, dimetil sülfokside maruz kaldıklarında, kardiyak ve iskelet kası gibi endodermal ve mezodermal türevler de dahil olmak üzere farklılaşır. P19 hücreleri, rekombine genleri kodlayan DNA'ya etkili bir şekilde transfekte edilebilir ve bu genleri ifade eden istikrarlı hatlar kolayca izole edilebilir. Bu manipülasyonlar, farklılaşan çoklu potansiyelli hücrelerin kontrol eden moleküler mekanizmaları araştırmak için P19 hücrelerini uygun malzeme haline getirir.


Iguanas and Salmonella marina infection in children: a reflection of the increasing incidence of reptile-associated salmonellosis in the United States.

# Amaç: Amerika Birleşik Devletleri'nde Salmonella serotipi Marina enfeksiyonunun klinik yönlerini ve risk faktörlerini araştırmak.

# Yöntemler: 1994'te Ulusal Salmonella Gözlem Sistemi'ne rapor edilen tüm S Marina izolatlarını belirledik. Hastalar, demografik bilgiler, klinik seyir, diyet, seyahat geçmişi ve hasta olma öncesi sürüngenlerle temas hakkında sorgulandı.

# Sonuçlar: 32 hastadan 26'sı (81%) bebekti (<1 yaş) ve 24'ü (75%) erkekti. Bu, 1994'te Amerika Birleşik Devletleri'nde Merkez Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerine rapor edilen diğer Salmonella izolatlarına kıyasla farklılık gösteriyor; bu izolatların %14'ü bebeklerden ve %49'u erkek hastalardan oluşuyordu. On bir hasta (34%) hastaneye yatırıldı ve ortalama 3.5 gün (2-21 gün) kaldı; bunlardan biri öldü. 28 hastadan (88%) iguana temasının bildirildiği 4'ü (14%) sürüngeni dokundu ve sadece 12 yanıt veren (43%) enfeksiyonun kaynağı olabileceğini fark etti. 22 ailenin 7'si (32%) hasta olduğunda bir iguana sahibiydi ve 28 hafta sonra iletişime geçildiğinde hala bir iguana sahibiydi. Iguana kaynaklı enfeksiyonun kaynağı olduğunu düşünen kişiler, bu evcil hayvanı bağışlamayı veya satmayı, bunu yapmayanlara kıyasla daha olası buldular. Kan izolatları 4'ü (13%) idi. Kan bakteriyemi, S Marina enfeksiyonundan önceki 30 günde antibiyotik kullanmayla ilişkiliydi (odds oranı: 24; %95 güven aralığı: 1.2-1309).

# Sonuç: S Marina enfeksiyonu, iguana teması ile ilişkili potansiyel olarak ciddi bir hastalıktır ve sürüngen kaynaklı salmonellozun daha büyük sorununu yansıtır. Birçok ebeveyn, iguana sahipliğinin çocuklarını Salmonella enfeksiyonu riski altına aldığını bilmiyor. Pediatriler, veterinerler ve evcil hayvan mağaza sahipleri, hastalarına ve müşterilerine sürüngen sahipliğinin potansiyel riskleri hakkında bilgi vermeli ve uygun önleyici eğitim sağlamalıdır.


Siblings with opposite chromosome constitutions, dup(2q)/del(7q) and del(2q)/dup(7q).

7q36 mikrodelet sendromu, beyin gelişiminin yetersizliği, mikrosefalide, cinsel organ anormallikleri ve dil sorunları ile karakterize edilen nadir bir genomik bozukluktur. Gelişimsel gecikme, zihinsel engelli, otistik spektrum bozuklukları, BDMR sendromu ve alışılmadık yüz morfolojisi, 2q37 mikrodelet sendromunun temel özellikleridır. Yüksek çözünürlüklü kromozomal analiz ve alt telomerik çoklu ligasyon bağımlı prob amplifikasyonu kullanarak küresel gelişimsel gecikme ile ilişkili iki erkek kardeş için genetik tarama, 2q37.2 ve 7q35'deki aynı yerlerde alt telomerik yeniden düzenlemeler ortaya koydu, ters silme ve çoğalma ile. Her ikisi de dismorfik yüz özellikleri, ciddi fiziksel ve zihinsel gelişim engeli ve farklı fenotiplerde anormal genital organlar gösterdi. Ailede anormal genetik fenotipler yoktu. Ebeveynlerinin genetik analizine göre, annelerinden gelen komşu-1'in segregasyonu, onların gen mutasyonunun mekanizması olarak önerildi. Benzer hastalar hakkında önceki raporlarla karşılaştırarak hastalarımızın fenotiplerini inceleyerek, ilişkili genler ve kromozom konumları hakkında bilgi edinmeye çalıştık.


Methods for quantifying follicular numbers within the mouse ovary.

Ovarik folikül sayısının çeşitli gelişim aşamalarında doğru tahmini, oositlerin büyümesi ve olgunlaşmasında kontrol eden endokrin sinyaller ve parakrin/otokrin mekanizmalarla ilgili folikül oluşum sürecinin önemli bir göstergesidir. Daha önceki çalışmalar, benzer yaşlarda ve/veya ırklarda 10 kat veya daha fazla farklılıklar olduğunu bildiren çeşitli yöntemlerle foliküler sayılarda raporlar, kontrol koşullarında vs. deneysel koşullarda yumurtalık fonksiyonunun yorumlanmasında zorluklara yol açmaktadır. Bu çalışma, fare yumurtalıklarında erken ve büyüyen folikül sayılarını ölçmek için önyargısız, varsayım içermeyen stereolojik yöntemler açıklar. Bir kesici yaklaşım, yetişkin normal yumurtalıkların histolojik kesitlerinin tanımlanmış bir kısmını örneklemek için kullanılmıştır. Primordial ve birincil foliküller, optik ve fiziksel kesici yöntemlerle bağımsız olarak sayılmıştır. Kesici/kesici yöntemler, folikül boyutuna veya şekline bağlı olmaksızın, 70 ve 100 gün yaşlarında sırasıyla 1930 +/- 286 (SEM) ve 2227 +/- 101 primordial folikül, 137 +/- 25 ve 265 +/- 32 birincil folikül tahmini sağlamaktadır. Seri kesitlerden yapılan kesin sayımlar, 100 gün yaşlarında ikincil ve daha sonraki folikül sayılarının yumurtalık başına 135 olarak tahmin edilmesine olanak tanımıştır. Zona pellucidae kalıntıları (önceki foliküler atresinin bir işaretçisi), kesici/fiziksel kesici yaklaşımı kullanılarak tahmin edilmiş ve yumurtalık başına yaklaşık 500 olarak tahmin edilmiştir. Açıklanan nicel yöntemlerin uygulanması, foliküler dinamiklerin ve büyümesini ve olgunlaşmasını medyatan faktörlerin daha iyi anlaşılmasını ve farklı çalışmalar arasında karşılaştırmanın iyileştirilmesini sağlayacaktır.


Identification of functional cooperative mutations of SETD2 in human acute leukemia

Kromozom yeniden düzenlemeleriyle karakterize edilen akut lenfoma, tam gelişmiş malignite haline gelmek için ek moleküler bozulmalara ihtiyaç duyar, ancak işbirlikçi mekanizmalar hala gizemini koruyor. MLL (aynı zamanda KMT2A olarak da bilinir) gen yeniden düzenlemeleriyle ilişkili lenfoma olan bir çift monozigot ikiz için tam genom dizilemesi kullanarak, bir dönüşümcü MLL-NRIP3 füzyon genini ve SETD2'de (histon H3K36 metiltransferaz kodlayan) bialel mutasyonları belirledik. Ayrıca, 241 akut lenfoma hastasında görülen 6,2% oranında SETD2'de işlevsellik kaybına neden olan nokta mutasyonları vardı ve bu mutasyonlar çoklu büyük kromozom anormallikleriyle ilişkilendirildi. SETD2 mutasyonlu lenfatik blastlarda H3K36 trimetilasyonunun (H3K36me3) küresel bir kaybını gözlemledik. Bir genetik lezyon varlığında, SETD2'nin indirgenmesi, lenfoma gelişiminin hem başlatılması hem de ilerlemesi için katkıda bulundu, bu da lenfoma kök hücrelerinin kendini yenileme potansiyelini teşvik etti. Bu nedenle, çalışmamız, SETD2'nin yeni bir tümör baskılayıcısı olarak güçlü kanıtlar sunmaktadır. SETD2-H3K36me3 yolunun bozulması, akut lenfoma gelişimi için benzersiz bir epigenetik mekanizma.


Evidence regarding human papillomavirus testing in secondary prevention of cervical cancer.

Daha önce hiç olmadığı kadar, klinisyenler yenilikçi servikal kanser önleme yöntemleri hakkında sürekli artan yeni bilgiler ışığında düzenli olarak güncellenen incelemelere ihtiyaç duyuyorlar. Son meta-analizler ve sistematik incelemelerden özet, insan papillomavirüsü (HPV) testinin üç olası klinik uygulamasını sunmaktadır: şüpheli veya düşük dereceli sitolojik anormallikleri olan kadınları triyajlamak; servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) lezyonlarının tedavi sonrası terapötik sonucunu tahmin etmek ve en önemlisi, servikal kanser ve ön kanser için birincil tarama. Tutarlı kanıtlar, Hybrid Capture(®) 2 testi (Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, ABD [önceden Digene Corp.] (HC2) ile HPV triyajının, tekrarlanan sitolojiye kıyasla, şüpheli Pap smear sonuçlarını triyajlamak için daha doğru (yüksek duyarlılık, benzer özgüllük) olduğunu göstermektedir. Diğer birkaç test, HC2'ye benzer veya en az benzer doğruluk göstermektedir, ancak APTIMA(®) (Gen-Probe Inc., San Diego, CA, ABD) testi, HC2'ye kıyasla benzer duyarlılıkta ancak daha yüksek özgüllükte RNA'dan beş en kanserojen HPV türünü tespit eder. LSIL'de (düşük dereceli squamöz intraepitelyal lezyon) HC2, daha yüksek duyarlılığa sahip olsa da, özgüllüğü tekrarlanan sitolojiye kıyasla önemli ölçüde düşüktür. APTIMA(®) testi, HC2'ye kıyasla daha yüksek özgüllükte ancak duyarlılık kaybı olmadan, daha az spesifik değildir. HPV tipleri 16 ve/veya 18'in veya beş en kanserojen HPV türünden RNA'nın DNA'sının tanımlanması, CIN3+ riskinin en yüksekte olan kadınları seçmek için yararlıdır, ancak bu işaretleyicilerin duyarlılığı ve negatif tahmin değeri, tam aralıklı yüksek risk HPV (hrHPV) testinden daha düşüktür. Servikal ön kanser için muhafazakar tedavi sonrası, HPV testi, yüksek dereceli CIN'in kalıntısı veya tekrarı için daha hızlı, daha yüksek duyarlılıkla ve daha düşük özgüllük olmadan takip sitolojisinden daha fazlasını tespit eder


International standards for fetal growth based on serial ultrasound measurements: the Fetal Growth Longitudinal Study of the INTERGROWTH-21st Project.

## Arka Plan
2006 yılında, WHO, bebek ve 5 yaşına kadar çocuklar için uluslararası büyüme standartları üretti; bu standartlar, WHO uzman komitesinin tavsiyelerine dayanıyordu. Benzer yöntemler ve kavramsal yaklaşım kullanarak, INTERGROWTH-21(st) Projesi'nin bir parçası olan Uzunlamalı Fetal Büyüme Çalışması (FGLS), fetüsler için uluslararası büyüme ve boyut standartları geliştirmeyi amaçladı.

## Yöntem
FGLS, coğrafi olarak tanımlanmış kentsel nüfuslarda, annelerin çoğunun sağlık ve beslenme ihtiyaçlarının karşılandığı ve yeterli doğum öncesi bakımın sağlandığı sekiz ülkede çok merkezli, nüfus temelli bir çalışma olarak tasarlandı. Ultrason kullanarak, 14 hafta ve 0 günden itibaren gebelik süresince doğuma kadar, düşük intrauterin büyüme kısıtlaması riski olan sağlıklı ve besleyici durumu olan kadınların fetüs büyümesini izledik. Tüm kadınlar, ilk trimesterde fetüs korona-kalça uzunluğunun ultrason ölçümüyle doğrulanmış güvenilir bir gebelik yaşına sahipti. Beş temel ultrasonik fetüs büyüme ölçüsü (baş çevresi, biparietal çap, occipitofrontal çap, karın çevresi ve femur uzunluğu) 14 haftadan 42 haftaya kadar her 5 haftada (1 hafta içinde) alındı. En iyi uyan eğriler, ikinci dereceden fraksiyonel polinomlar kullanılarak seçildi ve daha sonra çok seviyeli bir çerçevede modellenerek çalışmanın uzunlamalı tasarımını hesaba kattı.

## Bulgular
13.108 kadının antenatal bakımını 14 hafta ve 0 günden önce başlayanları arasından taradık; bunlardan 4.607'si (35%) uygun koşullara sahipti. 4.321 (94%) uygun koşullara sahip kadın, önemli komplikasyon olmayan hamileliklere sahipti ve canlı tek yavru doğumu, kongenital deformasyona sahip olmayan (analiz popülasyonu) yaptı. Çok düşük anne ve perinatal ölüm ve morbidite oranlarını belgelendirdik, bu da katılımcıların olumsuz sonuçlara maruz kalma riski düşük olduğunu doğruladı. Her beş fetüs büyüme ölçüsü için, gözlemlenen ve pürüzsüzleştirilmiş centiller arasındaki ortalama fark


Role of NF-kappa B in cell survival and transcription of latent membrane protein 1-expressing or Epstein-Barr virus latency III-infected cells.

Epstein-Barr virüsü (EBV) latency III enfeksiyonu, B lenfositlerini linfoblastoid hücre hatları (LCL'ler) haline getirir ve EBV nükleik ve zar proteinlerini, EBNA'ları ve latent zar proteinlerini (LMP'ler) ifade ederek transkripsiyonu düzenler. LCL'lerde BAY11-7082 (BAY11) ile tedavi edilerek NF-kappa B'nin LMP1 ve genel EBV latency III transkripsiyondaki rolü araştırıldı. BAY11, NF-kappa B'yi hızlı ve geri dönüşümsüz bir şekilde inhibe etti, mitokondriyal zar potansiyelini azalttı, apoptozu tetikledi ve LCL gen ifadelerini değiştirdi. BAY11'in etkileri, bir NF-kappa B inhibitörü olan Delta N-I kappa B alfa ile elde edilen etkilere benziyordu; JNK1 ifadesini azalttı ve mikroarray analizlerinde değişikliklere neden oldu. Delta N-I kappa B alfa ifadesinin azaldığı 80'den fazla dizi öğesi, BAY11 tedavisiyle de azaldı. Yeni tanımlanan NF-kappa B'nin, LMP1'in ve EBV'nin indüklediği genler arasında plekstrin, Jun-B, c-FLIP, CIP4 ve I kappa B epsilon vardı. 776 önemli şekilde değişen dizi öğesinden 134'ü EBV latency III ile dört kat artmış, 74'ü sadece LMP1 ifadesiyle dört kat artmış, ancak sadece 28'i EBV latency III ile dört kat daha fazla azalmıştı. EBV latency III tarafından düzenlenen gen ürünleri, hücre göçünü (EBI2, CCR7, RGS1, RANTES, MIP1 alfa, MIP1 beta, CXCR5 ve RGS13), antijen sunumunu (majör histokompatibilite kompleksi proteinleri ve JAW1), mitogen-aktif edilmiş protein kinaz yolu (DUSP5 ve p62Dok) ve interferon (IFN) sinyal yolunu (IFN-gamma R alfa, IRF-4 ve STAT1) medyedir. EBV latency III LCL gen ifadesi ile IgM (imunoglobulin M) ile uyar


Endotoxin tolerance: new mechanisms, molecules and clinical significance.

Önceki endotoksine maruz kalma, monositler/makrofajlar gibi doğuştan gelen bağışıklık hücrelerini, sonraki endotoksin meydan okumasına karşı dirençli hale getirir, bu da "endotoksin toleransı" olarak bilinen bir olgudur. Klinik olarak, bu durum, sepsis hastalarında monositler/makrofajlarda görülen "bağışıklık baskılanması" ve ölümle ilişkilidir. Endotoksin toleransının altında yatan moleküler mekanizmalar hala gizemini korumaktadır. Enflasyonun kendi kendini düzenleyen bir süreç olarak son zamanlarda anlaşılması, MyD88'e kıyasla TRIF sinyal yollarının indüklemede etkinliği veya toleransa katkısı, NF-kappaB işlevinin esnekliği ve LPS'ye bağlı gen yeniden programlamada kromatin modifikasyonu ve mikroRNA'ların rolü, endotoksin toleransının yeniden değerlendirilmesini gerektirir. Bu inceleme, bu yeni bulguları, endotoksin toleransının güncel bir hesabına, moleküler temellerine ve farklı patolojilerdeki klinik uygulamalarına entegre eder.


Pancreatic tumor cells with mutant K-ras suppress ERK activity by MEK-dependent induction of MAP kinase phosphatase-2.

İnsan pankreas kanserlerinde K-ras genindeki etkinleştirme mutasyonları yüksek bir oranda görülür. Daha önce, insan pankreas kanser hücre hatlarında onkogenik, etkinleştirilmiş K-ras'ın varlığının dış sinyal düzenlenmiş kinazlar (ERK1 ve ERK2) sürekli etkinleşmesine neden olmadığını bildirdik. Bu çalışmada, pankreas tümör hücre hatlarında ERK sinyal yolunu daha da karakterize ederek, ERK yolunun bir telafi edici indirgenmeye tabi olup olmadığını belirlemeye çalıştık. Bulduklarımız, serumla tetiklenen ERK etkinleşmesinin gecikmiş fosforilasyon kinetiğine bağlı olmadığını gösterdi. Ortovanadat ile tedavi, ERK fosforilasyon seviyesini artırdı, bu da vanadate duyarlı bir tirozin fosfatazın negatif ERK düzenlenmesinde rol oynadığını ima etti. Ayrıca, ERK'yi inaktif edebilen, mitojen aktive edilmiş protein (MAP) kinaz fosfataz-2 (MKP-2) olarak bilinen bir çift özellikli fosfatazın ifadesinin çoğu pankreas tümör hücre hatlarında arttığını ve aktif MAP kinaz kinaz (MEK) varlığı ile ilişkili olduğunu bulduk. Bu sonuçlar birlikte, pankreas tümör hücrelerinin onkogenik K-ras'ı ifade etmeleri durumunda, ERK sinyal yolunu baskılamak için MKP-2 ifadesini kısmen arttırdıklarını öne sürüyor.


E2F3 is a mediator of DNA damage-induced apoptosis.

E2F transkripsiyon faktörleri, apoptoz etkinleştiricileri olarak kritik bir rol oynamışlardır. Burada, E2F ailesinden E2F3a'nın, DNA hasarı yoluyla hem transkripsiyonel hem de posttranslasyonel mekanizmalarla tetiklenebileceğini bildiriyoruz. Gösteriyoruz ki, insan E2F3a'nın posttranslasyonel tetiklenmesi, kontrol noktası kinazlarına bağlıdır. Ayrıca, insan E2F3a'nın kontrol noktası kinazları (chk kinazları) için bir substrat olduğunu ve chk fosforilasyon sitesinin mutasyonu, proteinin DNA hasarı indüklenebilirliğini ortadan kaldırdığını gösteriyoruz. Ayrıca, E2F1 ve E2F2'nin, E2f3'e bağımlı olarak, DNA hasarı yoluyla transkripsiyonel olarak tetiklendiğini gösteriyoruz. Son olarak, hem in vitro hem de in vivo yaklaşımları kullanarak, E2f3'ün DNA hasarı indüklenmiş apoptoz için gerekli olduğunu kanıtlıyoruz. Bu nedenle, verilerimiz, E2f3'ün DNA hasarı yanıtının ana düzenleyicisi olarak yeni bir yeteneğini ortaya koymaktadır.


miR-294/miR-302 promotes proliferation, suppresses G1-S restriction point, and inhibits ESC differentiation through separable mechanisms.

miR-294 ve miR-302 mikroRNA'ları, embriyojenik kök hücre (ESK) hücre döngüsünün kısaltılmış G1 fazını teşvik eder ve let-7 tarafından tetiklenen farklılaşmayı baskılar. Burada, bu bağlamlarda retinoblastoma (Rb) ailesi proteinlerinin rolünü değerlendirdik. Normal büyüme koşullarında, miR-294, Rb ailesine bağlı olmaksızın hızlı G1-S geçişini teşvik etti. Buna karşılık, miR-294, besin yoksunluğu ve hücre-hücre temasına yanıt olarak G1'de hücre birikiminin daha da artmasını inhibe etti, bu da Rb'ye bağlı bir şekilde gerçekleşti. Beş ek miRNA (miR-26a, miR-99b, miR-193, miR-199a-5p ve miR-218) keşfettik, bu miRNA'lar diğer miRNA'ların olmaması durumunda ESK kendini yenilemeyi susturdu, hepsi de miR-294 ve miR-302 tarafından karşılandı. Altı farklılaştırma tetikleyen miRNA'dan dördü, Rb'ye bağlı bir şekilde G1 birikimini indirdi. Bununla birlikte, hepsi hala Rb proteinleri olmaması durumunda kendini yenilemeyi susturdu. Bu sonuçlar, miR-294/miR-302 ailesinin G1 kısıtlama noktasını düzenlemek için Rb'ye bağlı ve bağımsız yollar aracılığıyla ve kendini yenilemeyi susturmak için sırasıyla çalıştığını göstermektedir.


Bacteriophage latent-period evolution as a response to resource availability.

Bakteriofajlar (fajlar) mikroorganizma topluluklarını lizis (hücrelerin parçalanması) yoluyla, genetik materyalin aktarılması ve lizojenik dönüşüm yoluyla değiştirir. Doğal toplulukların nasıl etkilendiğini anlamak için, öngörücü modeller geliştirmek önemlidir. Burada, modeller arasındaki varyasyonun (gölge dönemi, sessiz dönem, bağlanma sabiti, patlama boyutu, ev sahibi miktarı ve kalitesindeki farklılıkların ele alınması ve modelleme stratejisi) tahminleri nasıl etkileyebileceğini inceliyoruz. İlk olarak, iki yayınlanan faj büyü modeli karşılaştırıyoruz; bunlar öncelikle faj bağlanma kinetiğini modelleme biçimlerinde farklılık gösterir; biri bir bilgisayar simülasyonu, diğeri ise açık hesaplamadır. Daha yüksek ev sahibi miktarlarda (yaklaşık 10(8) hücre/ml), her iki model de deneysel olarak belirlenen faj popülasyonu büyüme oranlarını yakından tahmin eder. Daha düşük ev sahibi miktarlarda (10(7) hücre/ml), bilgisayar simülasyonu faj büyüme oranlarını hala yakından tahmin etmeye devam ederken, açık hesaplama modeli bunu yapmaz. Bir sonraki adımımız, sessiz dönem optimallerinin tahminlerine odaklanmaktır. Sessiz dönem optimi, belirli bir fajın belirli bir ev sahibi hücre miktarı ve kalitesinde büyüme sırasında maksimum popülasyon büyümesini sağlayan sessiz dönemdir. Her iki model de daha yüksek ev sahibi yoğunluklarında benzer sessiz dönem optimallerini tahmin eder (örneğin, 17 dakika 10(8) hücre/ml'de). Ancak daha düşük ev sahibi yoğunluklarında, bilgisayar simülasyonu, açık hesaplamalara kıyasla çok daha kısa sessiz dönem optimallerini tahmin eder (örneğin, 90 dakika 10(5) hücre/ml'de karşı 1.250 dakika). Son olarak, ev sahibi kalitesinin faj sessiz dönem evrimi üzerindeki etkisini inceliyoruz. Sessiz dönem fenotipik esnekliği ile sessiz dönem evrimi arasındaki farkı dikkatlice ayırarak, ev sahibi kalitesinin faj sessiz dönem evrimi üzerindeki etkisinin nispeten küçük olabileceğini savunuyoruz.


Neutrophil elastase-mediated lung disease.

Hem nötrofil hem de makrofaj elastazlarının, akciğer hastalığının başlatılması ve ilerlemesinde rol oynadığı bildirilmiştir. Bu proteazların, akciğer dokusunun elastin bakımından zengin bağ dokusu çerçevesine zarar vermek için evrimleştiği düşünülmüyor, ancak bu dokunun elastolitik proteazların eylemine karşı özellikle hassas olduğu görünüyor. Nötrofil elastazının, nötrofillerin bir enflamasyon bölgesine göçüne ve işgal eden organizmalardan veya enflamatuar yanıtın diğer ürünlerinden proteinlerin parçalanmasında muhtemelen bir rol oynadığı varsayılırsa, bu proteazın inhibitörlerinin, normal dokuların bu etkilerden korunmasını sağlaması gerekir. Alfa-1 antitripsin eksikliğinde, bu proteaz-anti-proteaz dengesini bozan ve yıkıcı akciğer hastalığı riskini artıran doğal bir deneyimle karşılaşıyoruz.


Role of TRPML and two-pore channels in endolysosomal cation homeostasis.

Geçici reseptör potansiyeli (TRP) kanalları TRPML1, TRPML2 ve TRPML3 (aynı zamanda mukolipinler 1-3 veya MCOLN1-3 olarak da bilinir) seçici olmayan katyon kanallarıdır. Trpml1 genindeki mutasyonlar insanlarda mukolipozis tip IV'e neden olur ve klinik özellikler arasında psikomotor gerileme, korneal bulutlanma ve retinal dejenerasyon bulunurken, Trpml3 genindeki mutasyonlar farelerde işitme kaybı, dönme davranışı ve kürk rengi solması ile sonuçlanır. Trpml2 geninde hastalık yapıcı mutasyonlar rapor edilmemiştir. TRPML kanalları gibi, endolizomal yolakta ifade edilen, iki delikli kanallar (TPC'ler), yani TPC1, TPC2 ve TPC3, özellikle endosomlar ve lizozomlarda bulunan iç organellerde bulunur. Hem TRPML kanalları hem de TPC'ler, endosomlar, lizozomlar ve lizozomla ilişkili organellerde kalsiyum/katyon salım kanalları olarak işlev görebilir. TRPML'ler, fosfatidylinositol 3,5-bisfosfat tarafından aktive edilir ve pH ve kalsiyum bağımlı bir şekilde düzenlenirken, TPC'ler nikotinik asit adenina dinükleotit fosfat tarafından aktive edilir. Ayrıca, endolizosomal taşıma ve füzyon süreçlerine katılabilirler, örneğin içsel kalsiyum kaynakları olarak. Ancak şu anda, TRPML kanalları ve TPC'lerin kesin fizyolojik rolleri oldukça belirsizdir ve TRPML kanallarının sadece endolizomal iyon kanalları mı yoksa canlı organizmalarda plazma membranında da işlevsel olarak aktif olup olmadıkları henüz belirlenmemiştir.