Glucose repression in Saccharomyces cerevisiae

Glukoz, mayıs mayısı maya Saccharomyces cerevisiae için birincil enerji kaynağıdır. Maya hücreleri çeşitli karbon kaynaklarını kullanabilir, ancak glukozun varlığı alternatif karbon kaynaklarının kullanımıyla ilişkili moleküler aktiviteleri baskılar ve aynı zamanda solunum ve glukoneojenizi de baskılar. Bu glukozun mayanın karbon metabolizması üzerindeki baskın etkisi, çoğunlukla transkripsiyonel aktiviteyi düzenleyen ancak post-transkripsiyonel ve post-translasyonel seviyelerde de etkili olan çeşitli sinyal ve metabolik etkileşimlerle koordine edilir. Bu inceleme, glukoz baskılamasının mayanın karbon metabolizması üzerindeki etkilerini, Snf3/Rgt2 glikoz algılama yolunun ve Snf1 sinyal iletiminin glukoz baskılamasının kurulması ve hafifletilmesinde oynadığı rollere odaklanarak açıklar.


The p21 Cdk-interacting protein Cip1 is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases.

Cdk2, siklinlere bağlı kinaz, siklin A, D ve E ile etkileşime girer ve memelilerde G1'den S fazına geçişin düzenlenmesinde rol oynadığı bildirilmiştir. Potansiyel Cdk2 düzenleyicilerini belirlemek için, geliştirdiğimiz iki hibrit sistemini kullanarak insanlarda Cdk'yla etkileşime giren proteinleri (CIP'ler) kodlayan genleri izole ettik. CIP1, siklin A, siklin D1, siklin E ve Cdk2 immünopresipitlerinde bulunan yeni bir 21 kd protein kodlar. p21CIP1, Cdks'i güçlü ve sıkı bir şekilde bağlayan bir inhibitördür ve siklin A-Cdk2, siklin E-Cdk2, siklin D1-Cdk4 ve siklin D2-Cdk4 kompleksleri tarafından Rb'nin fosforlanmasını engelleyebilir. Cotransfeksiyon deneyleri, CIP1 ve SV40 T antijeninin hücre döngüsü ilerlemesini kontrol etmek için birbirlerine karşıt bir şekilde işlev gördüğünü göstermektedir.


Exploring the temporal structure of heterochronous sequences using TempEst (formerly Path-O-Gen)

Zaman içinde farklı noktalarda alınan gen dizileri, ölçülmüş evrimsel değişim miktarları olduğu sürece, doğal zaman ölçeğinde aylar veya yıllar boyunca moleküler filojeni çıkarılmasında kullanılabilir. Bu özelliğe sahip veri kümeleri, özellikle hızla evrimleşen virüslerin moleküler epidemiyolojisi alanında giderek daha yaygın hale gelmiştir. Burada, zaman içinde örneklenmiş diziler için görselleştirme ve analiz yapmak üzere çapraz platform yazılım aracı TempEst'i (eski adıyla Path-O-Gen) sunuyoruz. Bir moleküler filojeni ve her dizinin örneklenme tarihleri verildiğinde, TempEst, genetik ayrışma ve örneklenme tarihleri arasındaki ilişkiyi keşfetmek için etkileşimli bir regresyon yaklaşımı kullanır. TempEst, (1) verilerde moleküler saat analizi için yeterli zaman sinyali olup olmadığını değerlendirmek ve (2) genetik ayrışma ve örneklenme tarihi arasında tutarsızlık gösteren dizileri tanımlamak için kullanılabilir. Sonuncusunun incelenmesi, veri kalite sorunlarını, örneğin veri etiketleme hataları, örnek kontaminasyonu, dizgi yeniden kombinasyonu veya hizalama hatalarını belirlemeye yardımcı olabilir. Tüm moleküler saat modellerini BEAST'te kullananların, analiz etmeden önce verilerini TempEst ile kontrol etmelerini öneririz.


Diabetes treatments and risk of amputation, blindness, severe kidney failure, hyperglycaemia, and hypoglycaemia: open cohort study in primary care

# Amaç: Tip 2 diyabetli hastalarda reçete edilen diyabet ilaçları, özellikle yeni ajanlar da dahil olmak üzere gliptinler veya glitazonlar (tiyazolidinodiyonlar) ile ilişkili amputasyon, körlük, şiddetli böbrek yetmezliği, hiperglisemi ve hipoglisemi risklerini değerlendirmek.

# Tasarım: İlk bakım ortamında açık kohort çalışması.

# Çalışma Alanı: İngiltere'deki QResearch veritabanına veri sağlayan 1243 aile hekimliği uygulaması.

# Katılımcılar: 25-84 yaşları arasında 469.688 tip 2 diyabetli hasta, 1 Nisan 2007 ile 31 Ocak 2015 tarihleri arasında.

# Maruz Kalma: Hipoglisemik ajanlar (glitazonlar, gliptinler, metformin, sülfonilurealar, insülin ve diğerleri) tek başına ve kombinasyon halinde.

# Ana Sonuç Ölçümleri: Hastaların aile hekimliği, ölüm veya hastanelik kayıtlarında ilk kaydedilen amputasyon, körlük, şiddetli böbrek yetmezliği, hiperglisemi ve hipoglisemi tanıları. Cox modeller, diyabet tedavileri için potansiyel karışıklıkları ayarlayarak risk oranlarını tahmin etti.

# Sonuçlar: Takip döneminde 21.308 (4,5%) ve 32.533 (6,9%) hasta glitazonlar ve gliptinler için reçete aldı. Reçetesizlere kıyasla, glitazonlar körlük riskini azalttı (ayarlanmış risk oranı 0,71, %95 güven aralığı 0,57-0,89; 14,4/10.000 kişi-yıl maruziyeti) ve hipoglisemi riskini artırdı (1,22, 1,10-1,37; 65,1); gliptinler hipoglisemi riskini azalttı (0,86, 0,77-0,96; 45,8). Gliptin tek terapisi veya glitazon tek terapisi için reçete edilen hasta sayıları nispeten düşüktü, ancak metformin tek terapisine kıyasla


Vertebrate rod photoreceptors express both BK and IK calcium-activated potassium channels, but only BK channels are involved in receptor potential regulation.

Salamander çubuklarında, Ca(2+)-aktif K(+) akımı (I(KCa)) karanlık membran potansiyelini normal dinlenme seviyesine etkili bir şekilde "sıkıştırır". Elektrofizyolojik, farmakolojik ve immünohistokimyasal yaklaşımları bir araya getirerek, salamander çubuklarının büyük iletkenliğe sahip Ca(2+)- ve gerilim bağımlı potasyum (BK) kanalını ve orta iletkenliğe sahip Ca(2+)-bağımlı potasyum (IK) kanalını işlevsel olarak ifade ettiklerini, ancak küçük iletkenliğe sahip Ca(2+)-bağımlı potasyum (SK) alt türlerini ifade etmediklerini gösteriyoruz. 100 nM iberiotoksin ve 100 nM clotrimazol uygulamasının net I(KCa)'yı sırasıyla %36 ve %63'e düşürdüğünü, ancak akımı 1 mikroM apamin uygulamasından etkilenmediğini gördük. Tutarlı olarak, SK1, -SK2 ve -SK3 antikorları çubuk fotoreceptorları üzerinde boya yapamadı, ancak hem BK hem de SK4/IK1 antikorları çubukların iç segmentlerinin ellipsoid bölgesinde yoğun olarak boyadı. Ayrıca, akım kilitleme deneyleri kullanarak, toplam I(KCa)'nın güçlü kilitleme etkisinin ibetoksin uygulandığında, ancak clotrimazol değil, kaybolduğunu açıkça gördük. Bu davranış, BK ve IK kanallarının sadece ilkinin fotoreceptor membran potansiyelinde kilitleme etkisine sorumlu olduğunu güçlü bir şekilde öne sürüyor.


Ondansetron reduces nausea and vomiting after paediatric adenotonsillectomy.

Ondansetronun (0.1 mg.kg-1, maksimum 4 mg) tek doz intravenöz etkinliği, güvenliği ve kaynak etkileri, 1-12 yaş arası 427 çocukta, tonsillektomi ile/veya adenoidektomi geçiren çok uluslu, çok merkezli, rastgele, çift kör, plasebo kontrollü bir deneme ile değerlendirildi. Bulantı (retçik ve/veya kusma) ve mide bulantısı ayrı ayrı analiz edildi. Ondansetron tedavisi gören çocuklarda emezlik epizodlarının olmaması (127/212 (60%) vs 100/215 (47%); P = 0.004) ve ilk 24 saatte postoperatif mide bulantısı yaşamaması (135/211 (64%) vs 108/213 (51%); P = 0.004) daha sık görüldü. Ondansetron ayrıca emetik epizodların sayısını (P < 0.001), ilk emetik epizodun süresini (P < 0.001) ve genel mide bulantısı şiddetini (P = 0.003) azalttı. Ondansetron tedavisi gören çocuklarda denemenin kurtarılması veya çekilmesi (5% vs 10%; P = 0.042) daha az oldu. Ondansetron tedavisi gören hastalarda hemşirelik müdahalesine ihtiyaç duyanlar (34% vs 45%; P = 0.007) daha az oldu ve ortalama müdahale süresi önemli ölçüde daha kısa (4.6 vs 8.1 dakika; P = 0.001) oldu. PONV'yi yönetmek için kullanılan kaynaklar ondansetronla (43% vs 57%; P = 0.014) önemli ölçüde azaltıldı.


Assessing the cost effectiveness of using prognostic biomarkers with decision models: case study in prioritising patients waiting for coronary artery surgery

**Amaç:** Koruyucu biyomarkerlerden elde edilen bilgilerin, karıncalı angina ile bekleyen koroner arter bypass cerrahisi (KAB) ameliyatı öncesi hastaların önceliklendirme sürecini bilgilendirmedeki etkinliğini ve maliyet etkinliğini belirlemek.

**Tasarım:** Bir karar analizi modeli, dört önceliklendirme stratejisi ile karşılaştırıyor: biomarkerler olmadan (resmi olmayan önceliklendirme, iki aciliyet puanı ve bir risk puanı) ve üç strateji biyomarkerler ile bir risk puanı kullanıyor: rutin olarak değerlendirilen bir biyomarker (estimelenen glomerüler filtrasyon oranı), yeni bir biyomarker (C reaktif protein) veya ikisinin birleşimi. KAB ameliyatı sırasındaki hastaların sırasını belirlemek için her önceliklendirme stratejisi kullanıldı ve ortalama ömür boyu maliyetler ve kalite ayarlı yaşam yılları (QALY) karşılaştırıldı.

**Veri Kaynakları:** İsveç Koroner Anjiyografi ve Angioplasti Kayıtları (karıncalı angina ile bekleyen KAB ameliyatı için 9935 hasta ve prosedürden sonra kardiyovasküler olaylar için 3,8 yıl takip), ve biyomarkerlerin (ilgili riskler) tahminsel etkilerini (relatif riskler) inceleyen meta analizler.

**Sonuçlar:** KAB ameliyatı beklerken kardiyovasküler olayların gözlemlenen riski, ilk 90 günde 10.000 hastada 3/gün (9935 hastada 184 olay) idi. 20.000-30.000 pound (22.000-33.000 euro; 32.000-48.000 dolar) ekstra QALY için maliyet etkinliği eşiğinde, glomerüler filtrasyon oranını içeren bir risk puanı kullanan önceliklendirme stratejisi en maliyet etkin stratejiydi (ekstra QALY için <410 pound maliyetle Ontario aciliyet puanına kıyasla). Bu stratejinin uygulanmasının nüfus sağlığı üzerindeki etkisi, 100.000 hastada 800 QALY'ye ekstra maliyet olarak 245.000 pound (N


Cytokine control of memory T-cell development and survival

Kanıtlar, sitokinlerin hafıza T hücrelerinin farklılaşmasında temel bir rol oynadıklarını biriktirdi. Burada, CD8+ T hücresini ilk aktivasyondan hafıza hücrelerinin oluşmasına kadar takip ediyoruz, bu da sitokinlerin T hücresinin kaderini nasıl belirlediğini gösteren kontrol noktalarını gösteriyor. Ortak sitokin-receptor γ-zincir (γc) sitokin ailesine ait üyeler — özellikle interleukin-7 (IL-7) ve IL-15 — bağışıklık yanıtının her aşamasında proliferasyonu ve hayatta kalmayı teşvik eder. Bu şekilde, istikrarlı ve koruyucu, uzun ömürlü hafıza CD8+ T hücre havuzu yayılabilir ve korunabilir.


Histone Methylation-Dependent Mechanisms Impose Ligand Dependency for Gene Activation by Nuclear Receptors

Nükleer reseptörler, liganda bağımlı konformasyon değişiklikleri geçirir, bu değişiklikler çekirdek baskılayıcı-koaktivatör değişimi için gereklidir, ancak gen etkinleşmesi için liganda bağımlılığın gerçekten belirli epigenetik işaretlere ihtiyacı olup olmadığı bilinmemektedir. Burada, unligandlı nükleer reseptörler ve diğer düzenlenmiş transkripsiyon faktörlerinin hedef gen promotörlerine bağlanmasını ve yapılandırılmamış gen etkinleşmesine neden olmasını önleyen, belirli bir inhibe edici histon metiltransferaz (HMT) kohortunun gerekliliğine dayanan beklenmedik ve genel bir strateji rapor ediyoruz. Bu strateji, en azından bir kısmıyla HMT bağımlı inhibe edici histon koduna dayanmaktadır ve belirli histon demetilazlar, LSD1 dahil, liganda ve sinyala bağımlı gen ifadesinin etkinleşmesini sağlamak için gereklidir. Bu olaylar, histon kodunun inhibe edici metilasyon bileşenini, fizyolojik olarak düzenlenmiş transkripsiyon faktörlerinin yapılandırılmamış gen indüklemesini önlemek için yaygın olarak kullanılan bir stratejiyle birleştirir.


Human IRGM Regulates Autophagy and Its Cell-Autonomous Immunity Functions Through Mitochondria

IRGM, insan bağışıklık ile ilişkili bir GTPaz, bilinmeyen bir mekanizma ile hücre içi patojenlere karşı otofajik savunma sağlar. Burada, IRGM'nin beklenmedik bir eylem modunu rapor ediyoruz. IRGM, mitokondriyal lipit kardiolipin'e farklı bir bağlılık gösterdi, mitokondrilere taşındığında, mitokondriyal bölünmeyi etkiledi ve otofajiyi indükledi. Mitokondriyal bölünme, IRGM'nin hücre içi mykobakteriyel kontrolü için otofajik düzenlemede gerekliydi. IRGM, mitokondriyal zar polarizasyonunu ve hücre ölümünü etkiledi. IRGMd'nin aşırı ifadesi, ancak IRGMb'nin alternatif splice izolarının aşırı ifadesi, mitokondriyal depolarizasyonu ve otofajiden bağımsız, ancak Bax/Bak'a bağlı, hücre ölümünü tetikledi. Mitokondrilere etki ederek, IRGM otofajik koruma veya hücre ölümü sağlar, bu da IRGM'nin hem tüberküloz karşı savunmada hem de Crohn hastalığı tarafından oluşturulan zararlı enflamasyonda eylemini açıklar.


The Developmental Transcriptome of the Mosquito Aedes aegypti, an Invasive Species and Major Arbovirus Vector

Sinekler, insan ve hayvan hastalıklarının bir dizi önemli vektörüdür. Yeni vektör kontrol stratejilerinin geliştirilmesi, sinek biyolojisi konusunda kapsamlı bir anlayış gerektirir. Bu amaca ulaşmak için, Dengue ve sarı humma gibi insan hastalıklarının birincil vektörü olan bir insan hastalığı sinek vektörü olan *Aedes aegypti* üzerinde RNA-seq kullanarak yeni genleri tanımladık ve yüksek çözünürlükte bir transkriptom görünümü sağladık. *Aedes* gelişimi boyunca ve kan emme yanıtında 34 ayrı zaman noktasında mRNA ifadelerini karakterize etmek için polyA+ RNA-seq kullandık. Toplamda, 12.597 yeni lokuslara karşılık gelen 14.238 yeni transkripsiyon bölgeleri tanımladık, ayrıca daha önce not edilen genlerin birçok yeni transkript izoları da bulduk. Bu sonuçlar, uzun polyA+ RNA'lara transkripsiyon yapan genomun not edilen kısmının oranını iki katından fazla artırır. Ayrıca, paylaşılan gen ifadeleri de dahil olmak üzere, cinsiyet özel veya cinsiyet farklılıklı olarak ifade edilen genler ve/veya eksonlar da belirledik. Ovaryalar, erken embriyolar, testisler ve yetişkin erkek ve dişi somatik dokularında küçük RNA'ların ifade profilleri de belirlendi, bu da 38 yeni *Aedes*-özgü miRNA'nın ve yaklaşık 291.000 yeni transkripsiyon bölgelerinin tanımlanmasına yol açtı, bunların çoğu muhtemelen endojen küçük müdahale RNA'ları ve Piwi etkileşim RNA'larıdır. Transgen tabanlı vektör kontrol stratejileri için potansiyel olarak ilginç genler de vurgulanmıştır. Verilerimiz, Vectorbase (www.vectorbase.org) ile ilgili bağlantılara sahip kullanıcı dostu bir genom tarayıcısına entegre edilmiştir ve bu tarayıcıya www.Aedes.caltech.edu adresinden erişilebilir.


Gut microbial diversity is associated with lower arterial stiffness in women

Amaç: Bağırsak mikrobiyomu metabolik sendrom (MetS) ve iltihabı etkiler ve terapötik olarak değiştirilebilir. Arteriyel sertlik, çoğu geleneksel risk faktörüyle zayıf korelasyon gösterir. Amacımız, bağırsak mikrobiyomunun arteriyel sertlikle ilişkili olup olmadığını incelemekti. Yöntemler ve Bulgular: 617 orta yaşlı kadından oluşan TwinsUK kohortundan alınan karotid-femoral puls dalga hızı (PWV), arteriyel sertliği ölçen bir parametre ve bağırsak mikrobiyomu kompozisyonu verilerini değerlendirdik. PWV, bağırsak mikrobiyomu alfa çeşitliliği (Shannon endeksi, Beta(SE) = -0.25(0.07), P = 1 × 10-4) ile negatif korelasyon gösterdi. İki Ruminococcaceae ailesine ait yedi operasyonel taksonik birim, PWV ile ilişkili bulundu. Mikrobiyal çeşitlilik, mikrobiyal bolluk ve PWV arasındaki ilişkiler, gut kaynaklı metabolitlerin (indolpropionat, trimetilamin oksit ve fenilasetilglutamin) seviyelerine göre ayarlandıktan sonra hala anlamlıydı. PWV ile ilişkili bağırsak mikrobiyomu kaynaklı değişkenleri lineer olarak birleştirdik ve bu faktörlerin PWV'nin varyansının %8.3'ünü (güven aralığı %4.3-12.4%) açıkladığını bulduk. Resmi bir aracılık analizi, sadece küçük bir oranda (5.51%) toplam etkinin, yaş, vücut kitle indeksi ve ortalama arteriyel basınç ayarlandıktan sonra MetS, karın yağ dokusu, c-reaktif protein ve kardiyovasküler risk faktörleri aracılığıyla bağırsak mikrobiyomu kompozisyonundan kaynaklandığını ortaya koydu.

Sonuç: Bağırsak mikrobiyomu çeşitliliği, kadınlarda arteriyel sertlikle ters orantılıdır. Bağırsak mikrobiyomu kompozisyonu üzerindeki PWV etkisi, MetS ile sadece çok az aracılanır. Bu ilk insan arteriyel sertlikle bağırsak mikrobiyomu arasındaki ilişkiyi gösteren gözlem, mikrobiyomu hedefleyerek arteriyel yaşlanmayı tedavi etmenin bir yolunu önerebilir.


ALS-FUS pathology revisited: singleton FUS mutations and an unusual case with both a FUS and TARDBP mutation

# Giriş
FUS genindeki mutasyonlar, nadir bir neden olarak amyotrofik lateral skleroz (ALS-FUS) ile ilişkilendirilmiştir ve klinik ve genetik açıdan iyi belgelenmelerine rağmen, nöropatolojik çalışmalar nispeten azdır. Son araştırmalar, patolojik özelliklerle klinik düşüş oranları arasında olası bir korelasyon önermiştir. Diğer çalışmalar, klinikte tespit edilen üst motor nöron özellikleri ile ilişkili patoloji arasında bir tutarsızlık ortaya koymuştur. Bu çalışmanın amacı, daha yeni keşfedilen FUS mutasyonlarıyla ilişkili patolojik özellikleri tanımlamak ve iyi bilinen mutasyonlara sahip vakaları yeniden araştırarak patolojiyi mutasyon ve/veya klinik fenotiple ilişkilendirmektir. ALS-FUS'un yedi vakasının beyin ve omurilikleri nöropatolojik olarak incelendi, bunlara yeni tanımlanan p. K510E mutasyonu olan vakalar ve hem bilinen p. P525L FUS gen mutasyonu hem de sonlandırıcı p. Y374X TARDBP gen mutasyonu olan bir vaka dahildir.

# Sonuçlar
Tüm vakalarda, omurilikte bazofilik ve FUS dahiline sahip nöropatoloji gözlemlendi. Dahilenin yoğunluğu ve türü vakalar arasında önemli ölçüde değişti, ancak klinik ilerleme ile net bir korelasyon sağlamadı. Yalnızca bir vaka, üst motor nöron klinik özelliklerine rağmen önemli motor korteks patolojisi gösterdi. Hem FUS hem de TARDBP mutasyonu olan vaka, FUS pozitif dahiline sahip olsa da TDP-43 patolojisi yoktu. Bunun yerine, çok alışılmadık p62 pozitif, FUS negatif nöronal ve glial dahiline ve nokta benzeri aksonlar vardı.

# Sonuç
Çalışma, ALS-FUS vakalarının esas olarak alt motor nöron hastalığı olduğunu ve klinik özelliklere veya genetiklere düzgün bir şekilde korelasyon göstermeyen patolojiye sahip olduğunu doğrular. Ayrıca, hem FUS hem de TARDBP mutasyonu olan vaka, en azından bir kısmının çok alışılmadık bir boyama deseni olan ubiquitin bağlayıcı protein p62 ile ilgili ilginç bir patolojik profile sahip olduğunu ortaya koymaktadır.


Coronary heart disease in south Asians overseas: a review.

Koroner kalp hastalığı oranları, dünyanın çeşitli bölgelerinde, Hint alt kıtasından gelen kişilerde alışılmadık derecede yüksek olarak bildirilmiştir. Yüksek koroner hastalık oranları, farklı coğrafi köken, din ve dil gruplarına sahip Güney Asya toplulukları arasında yaygın görünmektedir. Bu, koroner kalp hastalığı anlayışında bir zorluk sunmaktadır: Güney Asya'daki yüksek oranlar, yüksek serum kolesterolü, sigara içme veya hipertansiyon temelinde açıklanmamaktadır. Güney Asya'lıların yurt dışında düşük plazma HDL kolesterolü, yüksek plazma trigliserit seviyeleri ve yüksek oranda insülin bağımlı olmayan diyabet bulundurmaları tutarlı olarak bulunmuştur: Bu muhtemelen alt yatan insülin direncini yansıtmaktadır. Bu metabolik bozukluğun, Güney Asya'daki koroner kalp hastalığı yüksek oranlarını açıklayıp açıklayamayacağı ve önleme olasılıklarını belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.


A systematic review of parent and clinician views and perceptions that influence prescribing decisions in relation to acute childhood infections in primary care

## Amaçlar
Ana bakım ortamında akut çocuk enfeksiyonları için reçete kararlarına ilişkin ebeveyn, klinisyen ve çocukların görüşlerini araştırmak.

## Yöntemler
Kalitatif çalışmaların sistematik incelemesi. Meta-etnografik yöntemler, yorumlayıcı bir analiz için birincil çalışmalardan elde edilen verilerle uygulandı.

## Sonuçlar
Kapsam kriterlerini karşılayan toplam 15 çalışma bulundu. Literatür, antibiyotik aşırı reçetesi konusunda endişelerle hakimdi. Çocukların görüşleri raporlanmamıştı. Klinisyenler, ebeveynlerin veya başkalarının (örneğin işverenlerin) baskısı altında hissettiklerinde, net bir klinik göstergesi olduğuna inandıklarında veya belirsiz klinik veya sosyal sonuçlardan endişe duyduklarında antibiyotikler reçete ettiler. Ebeveynler, mevcut hastalığı iyileştireceğine inandıklarında ve işyerleri veya işverenler tarafından baskı altında hissettiklerinde antibiyotikler istediler. Klinisyenler, yan etkilerden veya ilaç direncinden endişe duyduklarında, kesinlikle gerekli olmadıklarında ve ebeveynlerin baskısı olmadığını düşündüklerinde antibiyotikleri önlediler. Bazı ebeveynler, ilaçları tamamen önlemeyi tercih ettiler. Pediatrik muayenelerde, ebeveynler tıbbi değerlendirme ve karar istediler. Ana bakım klinisyenleri, memnun ebeveynler ve kısa muayeneler istiyorlar.

## Sonuç
Ana bakım ortamında çocuk enfeksiyonları için antibiyotik reçeteleri, "yanında olması için" reçete etme eğiliminden kaynaklanıyor. Bu bulgular, klinisyenlerin sosyal veya klinik sonuçlarla ilgili belirsizliklerini azaltan ve ebeveynlerin ihtiyaçlarını kısa bir muayene içinde karşılayan müdahalelerin antibiyotik reçete oranını azaltma olasılığının en yüksek olduğunu göstermektedir.


Prevalent abnormal prion protein in human appendixes after bovine spongiform encephalopathy epizootic: large scale survey

## Amaçlar
Bovin spongiform ensefalopati (BSE) salgınından sonra alt klinik prion enfeksiyonunun yaygınlığı hakkında mevcut tahminleri daha iyi anlamak ve daha geniş bir doğum kohortunun etkilenip etkilenmediğini görmek, ayrıca kan ve kan ürünleri yönetimi ve cerrahi aletlerin işlenmesiyle ilgili sonuçları daha iyi anlamak için arşivlenmiş apandisit örnekleri üzerine ek bir anket yapmak.

## Tasarım
Büyük ölçekli, kalıcı olarak bağlantısı kesilmiş ve anonimleştirilmiş arşivlenmiş apandisit örnekleri anketini tekrarlamak.

## Çalışma Alanı
Daha önceki anketin katılımının daha düşük olduğu bölgelerde ek hastaneler dahil olmak üzere, Birleşik Krallık'taki 41 hastanenin patoloji bölümlerinden arşivlenmiş apandisit örnekleri.

## Örnek
32.441 arşivlenmiş apandisit örneği, formalin ile sabitlenmiş ve parafinle gömülmüş ve anormal prion proteini (PrP) varlığı için test edilmiş.

## Sonuçlar
32.441 apandisit örneğinin 16'sı anormal PrP için pozitif çıktı, bu da genel bir yaygınlık oranı 493/milyon (güven aralığı %95, 282-801/milyon) anlamına geliyor. 1941-1960 yılları arasında doğanlar (733/milyon, 269-1596/milyon) ve 1961-1985 yılları arasında doğanlar (412/milyon, 198-758/milyon) arasındaki yaygınlık farkı istatistiksel olarak anlamlı değildi ve cinsiyet ve örneklenen üç coğrafi bölge arasında benzerlik gösteriyordu. PRNP 129. kodonunda genetik testler, pozitif örneklerin yüksek bir kısmının valin homozigot olduğunu, sağlıklı nüfusta görülen sıklığa kıyasla ve doğrulanmış klinik vCJD vakalarında görülen metionin homozigotlığına kesinlikle zıt olarak ortaya koydu.

## Sonuç
Bu çalışma, önceki araştırmaları destekliyor ve anormal PrP enfeksiyonunun yüksek yaygınlığını gösteriyor, bu da vCJD taşıyıcısı durumuna sahip nüfusun popülasyonda 177 vCJD vakasına kıyasla daha


Involvement of cortical fast-spiking parvalbumin-positive basket cells in epilepsy.

Parvalbumin pozitif hızlı ateşli sepet hücre alt tipinin GABA'rik iç nöronları (PV IN'ler), kortikal ağın uyarıcılığı ve gama osilasyonlarının düzenlenmesinde önemli rol oynar, sinyal işleme ve bilişle ilgilidir. PV IN'lerin gelişimi veya işlevindeki bozulma, çeşitli epilepsi hayvan modellerinde, ayrıca insanlarda bazı genetik epilepsi biçimlerinde epilepsi ile ilişkilendirilmiştir. Bu incelemede, PV IN'lerin işlev bozukluğunu epilepsi ile ilişkilendiren bazı deneysel verilerin genel bir özetini sunuyoruz, özellikle PV IN'lerin belirlenmesinde, göçünde, olgunlaşmasında, sinaptik işlevinde veya bağlantısında bozukluklar üzerine odaklanıyoruz. Ayrıca, aktif ağlarda PV IN'lere özgü uyarıcılığın potansiyel terapötik kullanımını ve epilepsi ve komorbiditeleri tedavisinde PV IN öncüllerinin naklini düşünüyoruz.


Dynamic Gene Regulatory Networks of Human Myeloid Differentiation.

Hücre farklılaşmasının altında yatan gen düzenleyici ağlarının yeniden yapılandırılması, yüksek verimli gen ifadesi ve kromatin verilerinden elde edilen veriler açısından hala bir zorluktur. Burada, insan myeloid farklılaşması için dinamik gen düzenleyici ağları elde etmek amacıyla 5 günlük bir zaman serisi RNA-seq ve ATAC-seq verileri kullanıyoruz. HL-60 promyelositlerin makrofaj, nötrofil, monosit ve monosit türevi makrofajlara farklılaşmasını inceliyoruz. Anahtar transkripsiyon faktörlerinin ve farklılaşma işaretçilerinin hızlı ifadesini buluyoruz ve bu faktörlerin sadece belirli hedeflerini belirli bir zamanda düzenlediğini, daha sonra kromatin erişilebilirliği değişikliklerinin ve daha fazla gen ifadesi değişikliklerinin meydana geldiğini gözlemliyoruz. Hem transkripsiyon hem de kromatin manzarası düzeyinde promyelosit ve monosit türevi makrofajlar arasında farklılıklar gözlemliyoruz, ancak aynı farklılaşma uyarıcısını kullandığımız halde, bu, hücrelerin farklılaşma manzarasında izlediği yolun son hücre durumunu tanımladığını gösteriyor. Daha genel olarak, komşu zaman noktalarını ve replikaları birleştirerek daha derin bir sıralama derinliği elde etme yaklaşımımız, uzun seri verilerinden ayak izi tabanlı düzenleyici ağları çıkarmanın verimli bir yolu olabilir.


Canonical transient receptor potential 5 channel in conjunction with Orai1 and STIM1 allows Sr2+ entry, optimal influx of Ca2+, and degranulation in a rat mast cell line.

Mast hücrelerin Ag veya kalsiyum mobilize eden ajan thapsigargin'e yanıt olarak degranülasyonu, hücre içi Ca(2+) depolarının boşalması ve ardından dış Ca(2+) akışı, yani depolanmış kalsiyum girişine bağlıdır. Ancak, kalsiyum salınımı ile etkinleştirilen kalsiyum kanalı tek mekanizma olarak Ca(2+) girişi için olası değildir, çünkü Sr(2+) ve diğer iki değerli iyonlar da uyarılmış mast hücrelerde degranülasyonu desteklemek için geçirgenlik gösterir. Bu çalışmada, STIM1 ve Orai1'in yanı sıra kanoni geçici reseptör potansiyeli (TRPC) kanal proteini TRPC5'in varlığının, Ca(2+) ve Sr(2+) akışı ile degranülasyonda kritik rol oynadığını, RBL-2H3 rat mast hücre hattında her bir proteinin inhibe edici RNA'lar ile indirgenmesiyle gösteriyoruz. STIM1 ve Orai1'in aşırı ifadesi, kalsiyum salınımı ile etkinleştirilen kalsiyum kanalının bilinen temel bileşenleri, Ca(2+) girişini sağlar ancak Sr(2+)'ı sağlamaz, oysa STIM1 ve TRPC5'in aşırı ifadesi hem Ca(2+) hem de Sr(2+) girişini sağlar. Bu ve diğer gözlemler, Sr(2+)'ın geçirgen TRPC5'in STIM1 ve Orai1 ile stoikometrik bir şekilde ilişkili olduğunu ve Ca(2+) girişini artırarak degranülasyon için bir sinyal ürettiğini öne sürüyor.


LincRNA-p21 suppresses target mRNA translation.

Memelilerin uzun interjenik transkripsiyonu olmayan RNA'ları (lincRNA'lar), en çok transkripsiyonu düzenlemekle bilinirler. Burada, lincRNA-p21'in bir çeviri düzenleyicisi olarak posttranskripsiyonel bir işlevi olduğunu rapor ediyoruz. RNA bağlayıcı protein HuR'un lincRNA-p21 ile etkileşimi, let-7/Ago2'nin lincRNA-p21'e rekrut edilmesini sağladı, bu da lincRNA-p21'in istikrarını azalttı. HuR seviyeleri azaldığında, lincRNA-p21 insan servikal kanseri HeLa hücrelerinde birikti, JUNB ve CTNNB1 mRNA'larıyla olan etkileşimini artırdı ve bu mRNA'ların çevirisini seçici olarak azalttı. Yükseltilmiş HuR seviyelerinde, lincRNA-p21 seviyeleri düştü, bu da JunB ve β-katenin çevirisini serbest bıraktı ve bu proteinlerin seviyelerini artırdı. Öneriyoruz ki, HuR, lincRNA-p21 seviyelerini etkileyerek, hedef mRNA'larının bir alt kümesinin çevirisini kontrol eder. Bulgularımız, lincRNA'nın çeviri baskılayıcı bir rol oynadığını ortaya koyuyor.


Large intestine-targeted nanoparticle-releasing oral vaccine to control genitorectal viral infection

Hem rektal hem de vajinal mukozal yüzeyler patojen mikroorganizmaların bulaşma yolları olarak hizmet eder. Daha önce hayvan çalışmalarında her iki mukozal bölge için koruyucu olduğunu kanıtlanmış olan büyük bağırsak mukozasından aşı, doğrudan kolorektal (i.c.r.) yönetimle başarıyla sağlanabilir, ancak bu yol klinik olarak pratik değildir. Oral aşı tedariki tercih edilebilir gibi görünüyor, ancak üst gastrointestinal traktte aşı parçacıklarının yok olma riski vardır. Bu nedenle, pH'a bağlı mikropartiküller içeren aşı nanopartikülleri içeren bir büyük bağırsak hedefli oral teslimat tasarladık, bu da farelerde kolorektal bağışıklığa neden oldu ve rektal ve vajinal viral meydan okumaya karşı korudu. Öte yandan, küçük bağırsak hedefli aşı sadece küçük bağırsak bağışıklığı indirdi ve rektal veya vajinal korumayı sağlamadı, bu da bağırsak mukozal bağışıklık sisteminin işlevsel bölümlenmesini gösterdi. Bu nedenle, bu oral aşı teslimat sistemini büyük bağırsağa hedeflemek, ancak küçük bağırsağa değil, rektal ve vajinal mukozanın bağışıklık koruması için uygulanabilir yeni bir stratejiyi temsil edebilir.


Timing of menarche and first full-term birth in relation to breast cancer risk.

Menarşe ve ilk doğum yaşları meme kanseri risk faktörleri olarak belirlenmiştir. Bu yaşlar arasındaki aralık da riski etkileyebilir, çünkü bu dönemde meme, menopoz dönemine kıyasla karsinojenik etkenlere karşı daha hassastır. Ancak bu ilişkiyi inceleyen az sayıda araştırmacı vardır. Yazarlar, 4.013 vaka ve 4.069 kontrol dahilinde, ABD'de çok merkezli, nüfus temelli bir vaka-kontrol çalışmasında Beyaz ve Afrika kökenli Amerikalı kadınlarda üreme olaylarının zamanlamasının meme kanseri riski ile ilişkilerini değerlendirmek için lojistik regresyon kullandılar (1994-1998). Beyaz, menopoz öncesi ve sonrası parous kadınlarda, menarşe ve ilk doğum yaşları arasındaki aralığın 16 yıldan fazla olması, sırasıyla 1.5 kat (95% güven aralığı: 1.0, 2.2) ve 1.4 kat (95% güven aralığı: 1.1, 1.8) artmış meme kanseri riski ile ilişkilendirildi. İlk doğum yaşına göre yaş ayarlaması bu risk tahminlerini biraz değiştirdi, sırasıyla 1.5 (95% güven aralığı: 0.8, 2.9) ve 1.0 (95% güven aralığı: 0.6, 1.5) oran oranlarına. Bu ilişkiler lobüler ve hormon reseptörü pozitif tümörlerde daha güçlüydü, ancak menopoz öncesi Afrika kökenli Amerikalı kadınlarda yoktu. Yazarlar, menarşe ve ilk doğum yaşları arasındaki aralığın özellikle Beyaz kadınlar arasında hormon duyarlı tip meme kanserinin riskinde ilişkili olduğunu sonucuna varırlar.


Prognostic Value of Late Gadolinium Enhancement Cardiovascular Magnetic Resonance in Cardiac Amyloidosis

ARKA PLAN The 2 ana kardiyak amiloidoz tiplerinin (immunoglobulin hafif zincir (AL) ve transthyretin (ATTR) amiloidoz) prognozu ve tedavisi, kardiyak katılımı tarafından büyük ölçüde etkilenir. Kardiyovasküler manyetik rezonans ile geç gadolinyum artışı (LGE), kardiyak amiloidozun teşhisi için referans standarttır, ancak risk stratifikasyonu potansiyeli bilinmemektedir. YÖNTEM VE SONUÇLAR 250 kişi, 122 ATTR amiloidoz hastası, 9 asemptomatik mutasyon taşıyıcısı ve 119 AL amiloidoz hastası, LGE kardiyovasküler manyetik rezonans ile araştırıldı. Konular, ortalama 24±13 ay boyunca takip edildi. LGE, faz duyarlı inversiyon iyileştirme (PSIR) ve sadece (kütle) inversiyon iyileştirme ile gerçekleştirildi. Bunlar, T1 haritalama ile ölçülen dış hücre hacmi ile karşılaştırıldı. PSIR, sadece inversiyon iyileştirme ile karşılaştırıldığında, en uzun T1'e (en az gadolinyum) sahip dokuyu (kan veya myokard) her zaman sıfırladı. LGE, 3 desene sınıflandırıldı: hiç, altendokardiyal ve transmural, artan amiloid yükü ile ilişkiliydi (P<0.0001), ve hiçten altendokardiyale LGE'ye geçiş, AL'de 0.40-0.43 ve ATTR'da 0.39-0.40 ve transmural'a 0.48-0.55 (AL) ve 0.47-0.59 (ATTR) dış hücre hacmi aralıklarında gerçekleşti. 67 hasta (27%) öldü. Transmural LGE, ölümü öngördü (tehlike oranı, 5.4; 95% güven aralığı, 2.1-13.7; P<0.0001) ve N-terminal pro-brain natriuretic peptid, pompa çıkışı, atım hacmi endeksi, E/E' ve sol ventrikül kütlesi endeksi (tehlike oranı, 4.1; 95% güven aralığı, 1.3-


Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015

## Arka Plan

Küresel Hastalıklar, Yaralanmalar ve Risk Faktörleri Çalışması 2015, risk faktörü maruziyeti ve atfedilen hastalık yükü hakkında güncel bir sentez sağlar. Geçmiş 25 yıla yayılan ulusal ve alt ulusal değerlendirmeler sunarak, bu çalışma riskleri bağlamda ele alma önemini tartışmalarda bilgilendirebilir.

## Yöntemler

Önceki Küresel Hastalık Yükü Çalışması'nda geliştirilen karşılaştırmalı risk değerlendirmesi çerçevesini kullanarak, 1990-2015 yılları arasında 79 davranışsal, çevresel ve mesleki, ve metabolik riskler veya risk kümeleri için atfedilen ölümler, engelli yaşam yılları (DALY'lar) ve eğilimleri yaş grubu, cinsiyet, yıl ve coğrafya açısından tahmin ettik. Bu çalışma, Dünya Kanser Araştırmaları Vakfı tarafından tanımlanan ikna edici veya olası kanıt kriterlerini karşılayan 388 risk-sonuç çiftini içeriyordu. İyileştirilmiş kontrollü denemelerden, kohortlardan, birleştirilmiş kohortlardan, anketlerden, nüfus sayım verilerinden, uydu verilerinden ve diğer kaynaklardan göreceli risk ve maruziyet tahminlerini çıkardık. Verileri havuzlamak, önyargıları düzeltmek ve kovaryatörleri dahil etmek için istatistiksel modeller kullandık. Risk maruziyetini karşılaştırmak için bir özet maruziyet değeri metrikı geliştirdik. Teorik minimum risk seviyesi senaryosuna dayanarak, belirli bir riske atfedilen ölüm ve DALY'ların yüzdesini tahmin ettik. Atfedilen yük eğilimleri, nüfus büyümesi, nüfus yaş yapısı, risk maruziyeti ve riskten arındırılmış nedenlere özgü DALY oranları arasındaki katkıları ayrıştırdık. Risk maruziyetini sosyo-demografik endeks (SDI) ile karakterize ettik.

## Bulgular

1990 ve 2015 yılları arasında, küresel olarak, tehlikeli sanitasyon, ev içi hava kirliliği, çocuk alt beslenme, çocuk kısırlık ve sigara içme her biri %25'ten fazla azaldı. Birkaç mesleki risk, yüksek vücut kitle indeksi (BMI) ve uyuşturucu kullanımı da aynı dönemde %25'ten fazla arttı.


Human RecQ helicases in DNA repair, recombination, and replication.

RecQ helikazları, bakterilerden insanlara kadar korunan genom gözetim proteinlerinin önemli bir ailesidir. Beş insan RecQ helikazından her biri, genom bakımı ve kararlılığı için kritik roller oynar ve RecQ protein ailesi üyeleri genellikle genomun koruyucuları olarak adlandırılır. Bu proteinlerin hücresel homeostazideki önemini, BLM, WRN ve RECQL4 mutasyonlarının farklı kalıtsal insan hastalık sendromlarıyla ilişkili olduğu gerçeği vurgular. Her insan RecQ helikazı, DNA onarımı, rekombinasyon, çoğalma ve transkripsiyon gibi genom bakımı için uzman işlevleri belirleyen benzersiz bir protein etkileşimi kümesine sahiptir. İnsan RecQ helikazları birbirleriyle de etkileşime girer ve bu etkileşimler enzimatik işlev üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Bu alandaki gelecekteki araştırma hedefleri arasında, insan RecQ helikazları arasındaki iş bölümüne dair daha iyi bir anlayış ve insan RecQ helikazlarının genom kararlılığını artırmak için nasıl işbirliği ve işbirliği yaptığını öğrenme yer alır.


Metabolomics study of the therapeutic mechanism of Schisandra Chinensis lignans in diet-induced hyperlipidemia mice

ARKA PLAN Schisandra, küresel olarak dağıtılan bir bitki, Çin'de hiperlipidemi, yağlı karaciğer ve obezite gibi hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılmıştır. Bu çalışmada, hızlı çözünürlüklü sıvı kromatografisi ile dört zamanlı kütle spektrometresi (RRLC-Q-TOF-MS) tabanlı metabolomik analiz, yüksek yağlı diyet (HFD) ile tetiklenen hiperlipidemi farelerinde Schisandra chinensis lignanları (SCL) müdahale etkisini araştırmak için gerçekleştirilmiştir. YÖNTEMLER Hiperlipidemi fareleri, 4 hafta boyunca günde bir kez 100 mg/kg SCL ağızdan verilerek tedavi edilmiştir. Serum biyokimya testi, trigliserit (TG), toplam kolesterol (TC), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-c) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL-c) dahil olmak üzere lipid düzenlemesi üzerinde SCL'nin etkisini doğrulamak için gerçekleştirilmiştir. Serum örnekleri üzerinde metabolomik analiz yapılmış ve ana bileşen analizi (PCA) ve kısmi en az kareler diskriminant analizi (PLS-DA) için desen tanıma ve karakteristik metabolitlerin belirlenmesi amacıyla uygulanmıştır. Kritik lipid metabolizması düzenleyici faktörleri olan sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinler (SREBPs) ve ilişkili gen ifadelerinin seviyeleri, alt sınırlı gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile ölçüldü ve temel mekanizmanın araştırılması için incelendi. SONUÇLAR Oral SCL yönetimi, hiperlipidemi farelerinde serum TC, TG ve LDL-c seviyelerini önemli ölçüde düşürürken HDL-c seviyesini artırmıştır ve kontrol farelerinde SCL'nin kan lipit seviyeleri üzerindeki herhangi bir etkisi gözlemlenmemiştir. Serum örnekleri, PCA puan grafiklerinde kontrol, HFD ve SCL grupları arasında dağılmıştır. Toplamda, 13 biyomarker belirlenmiş ve bunlardan 9'u SCL tedavisi sonrasında normal seviyelerine geri dönmüştür. Kyoto Enzimatik Genler ve Genomlar (KEGG) yolları analizi, SCL'nin hiperlipidemi mekanizmalarını aşağıdaki metabolik yollara dahil edebileceğini göstermektedir: tricarboxilik asit (TCA) döngüsü, keton vücut sentezi ve kolesterol, kolin


Tet1 and Tet2 regulate 5-hydroxymethylcytosine production and cell lineage specification in mouse embryonic stem cells.

TET ailesi enzimler, DNA'da 5-metil sitosin (5mC)'yi 5-hidroksimetil sitosine (5hmC)'ye dönüştürür. Burada, Tet1 ve Tet2'nin Oct4 tarafından düzenlenen enzimler olduğunu ve birlikte fareli embriyone hücreleri (ESCs) içinde 5hmC'yi koruduğunu ve 5hmC'nin yeniden programlama sırasında fibroblastları indüklenmiş çoklu potansiyel kök hücrelere dönüştürürken birlikte uyarıldığını gösteriyoruz. RNAi ile Tet1'den yoksun bırakılan ESC'ler, Nodal antagonisti Lefty1'in azalmış ifadesini gösterir ve in vitro embriyoid cisimlerde Nodal sinyalizasyonunu hiperaktif hale getirir ve endoderm-mesoderm çizgisi içine eğimli bir şekilde farklılaşır. Fgf4 ve heparin takviyeli kültür koşullarında, Tet1'den yoksun bırakılan ESC'ler, tropik plazma hücre hattı belirleyici Elf5'i etkinleştirir ve orta gebelik embriyomik chimeralarda plasentayı kolonize edebilir. Bu bulgulara dayanarak, Tet1'den yoksun bırakılan ESC'ler, artan endoderm, azaltılmış nöroektoderm ve tropik plazma hücrelerinin ektopik görünümüne sahip agresif kanama teratomları oluşturur. Bu nedenle, 5hmC, çoklu potansiyel durumla ilişkili bir epigenetik modifikasyondur ve Tet1, ESC'lerin çizgiye farklılaşma potansiyelini düzenlemek için işlev görür.


Polycomb Associates Genome-wide with a Specific RNA Polymerase II Variant, and Regulates Metabolic Genes in ESCs

Polykomb baskılayıcı kompleksleri (PRK'lar), çoklu potansiyellik ve kanserle temel olarak ilişkili önemli kromatin değiştiricilerdir. Embriyonik kök hücrelerinde (ESK'lar) Polykomb susturma, aktif kromatin ve hazır RNA polimeraz II (RNAPII) ile birlikte olabilir, ancak PRK'lar ve RNAPII arasındaki ilişki genomu çapında net değildir. Biz, ESK'larda PRK baskılama işaretçileri ve dört RNAPII durumu için ChIP-seq kullanarak haritaladık ve PRK hedeflerinin bir dizi RNAPII varyantı sergilediğini bulduk. İlk olarak, gelişimsel PRK hedefleri genomu çapında üretiksiz RNAPII (S5p(+)S7p(-)S2p(-)) ile bağlanır. Sıralı ChIP, Ring1B tüketimi ve genomu çapında korelasyonlar, PRK'ların ve RNAPII-S5p'nin aynı kromatinde fiziksel olarak bağlandığını ve işlevsel olarak senkronize olduğunu gösterir. İkinci olarak, PRK'lar ve ilerleyen RNAPII (S5p(+)S7p(+)S2p(+)) ile işaretlenmiş bir gen grubu tanımladık; bunlar mRNA ve protein üretir ve PRK1'in baskılanması üzerine ifadeleri artar. Gösteriyoruz ki bu PRK hedefleri grubu, ESK popülasyonunda aktif ve PRK baskılanmış durumlar arasında geçiş yapar ve birçok metabolizma rolüne sahiptir.


Chemokine-like receptor 1 (CMKLR1) and chemokine (C-C motif) receptor-like 2 (CCRL2); two multifunctional receptors with unusual properties.

Kimyokin benzeri reseptör 1 (CMKLR1), ayrıca ChemR23 olarak da bilinir ve kimyokin (C-C motifi) reseptörü benzeri 2 (CCRL2) 7-transmembran reseptörlerdir. Bu reseptörler, bilinen G-protein bağlı reseptörlere benzerlikleri nedeniyle 1990'ların sonlarında klonlanmıştır. Daha önce bu reseptörler yetim reseptörler olarak biliniyor ve herhangi bir bilinen biyolojik rolleri yoktu; ancak son araştırmalar bu reseptörlerin ligandlarını ve işlevlerini ortaya çıkarmaya başladı. Kan proteinlerinden türetilen çekici kimyasallar olan chemerin, CMKLR1'in ligandır ve chemerin ile CMKLR1'in etkinleştirilmesi, makrofaj ve dendritik hücrelerin (DC'ler) in vitro'da göçünü tetikler, bu da proenflamatuar bir rolün işaretidir. Bununla birlikte, CMKLR-eksik fareler üzerinde yapılan in vivo çalışmaları, bu reseptörün antienflamatuar bir rolüne işaret ediyor, belki de tolerjik plasmacytoid DC'lerin işe alınması nedeniyle. Chemerin/CMKLR1 etkileşimi ayrıca adipogenezi ve anjiyogenezi teşvik ediyor. Anti-enflamatuar lipid aracı, çözülme E1, CMKLR1'in başka bir ligandır ve leukosit göçünü ve proenflamatuar gen ifadesini engeller. Bu çelişkili sonuçlar, CMKLR1'in çok işlevli bir reseptör olduğunu gösteriyor. Kimyokinler CCL5 ve CCL19, CCRL2'ye bağlandığı bildirildi. Duffy antijeni kimyokin reseptörü (DARC), D6 ve CCX-CKR gibi, CCRL2 sinyallemez, ancak sürekli geri dönüşüm yapar, bu da yerel CCL5 ve CCL19 konsantrasyonunu ve sonraki bağışıklık yanıtlarını azaltabilir. Şaşırtıcı bir şekilde, CMKLR1'in liganı olan chemerin, CCRL2'nin liganıdır. CCRL2, chemerin'i bağlar ve yerel chemerin konsantrasyonunu artırabilir, böylece CMKLR1'e yakın hücrelerdeki CMKLR1'e verimli bir şekilde sunabilir, bu da CCRL2 ve CMKLR1 arasındaki


Identification of vitronectin as an extrinsic inducer of cancer stem cell differentiation and tumor formation.

Artık tümörlerin bir alt hücre kümesi olan kanser kök hücreleri (KKH) tarafından başlatıldığına dair artan kanıtlar var. KKH'ler genellikle hareketsizdir, kendileri yeniler, düşük sayılarda tümörleri oluşturur ve tümör içinde bulunan heterojen hücre türlerine neden olur. Birden fazla tümör türünden izole edilen KKH'ler, serumda kültürlendiğinde hem in vivo hem de in vitro olarak farklılaşır, ancak bu farklılaşmayı tetikleyen faktörler henüz belirlenmemiştir. Burada, insan serumunun bir bileşeni olan vitronektinin, integrin alfa V beta 3 bağımlı bir mekanizma yoluyla kök hücre farklılaşmasını tetiklediğini gösteriyoruz. Vitronektine kültürlenen KKH'ler, kök hücre genlerinin indirgenmesi, farklılaşma işaretçilerinin düzenlenmesi ve beta-katenin'in nükleer lokalizasyonunun kaybına neden olur. Integrin alfa V beta 3'ün engellenmesi, farklılaşmayı ve daha sonra tümör oluşumunu engeller. Bu nedenle, KKH'lerin bir veya daha fazla dış sinyal ile etkileşime girmesi gerekir, böylece farklılaşır ve tümör oluşumunu başlatır, bu da hem dış hem de iç yollar için yeni terapiler geliştirmek için yeni bir eksen tanımlar.


STIM1 Is a Calcium Sensor Specialized for Digital Signaling

Hücreler, düşük fizyolojik konsantrasyonlarda kalsiyum mobilize eden tetikleyiciler tarafından uyarıldığında, ortaya çıkan kalsiyum sinyalleri genellikle depolanmış kalsiyumun tekrarlayan yenilenen salınımları olarak adlandırılan kalsiyum osilasyonlarının biçimini alır [1]. Bu içsel kalsiyum osilasyonları, dijital içsel sinyalleme modu olarak uzun süredir biyologları cezbetmiştir. Son çalışmalar, kalsiyum akımının kalsiyum osilasyonlarının temel bileşeni olarak rolünü vurgulamıştır [2]. Bu akım, depolama opereli kalsiyum girişi olarak bilinen bir süreçle gerçekleşir, bu süreç endoplazmik retikülumdaki kalsiyum sensör proteinleri STIM1 ve STIM2 tarafından başlatılır [3]. STIM2, endoplazmik retikülum kalsiyumu dinlenme seviyesine yakın değişiklikler tarafından etkinleştirilirken, STIM1'in etkinleşmesi için kalsiyumun belirli bir miktarla tükenmesi gerekir [4]. Burada, şaşırtıcı bir şekilde, STIM1'in, kalsiyum osilasyonları sırasında kalsiyum girişi için STIM2'den tamamen sorumlu olduğunu gösteriyoruz. İmplikasyon, her osilasyonun endoplazmik retikülum kalsiyumu düzeyinde geçici bir düşüşe neden olduğu ve bu düşüşün STIM1'i geçici olarak etkinleştirmek için yeterli olduğu yönündedir. Bu geçici STIM1 etkinleşmesi, bazı hücrelerde toplam iç yansıma floresan mikroskopisi ile gözlemlenebilir. Bu düzenlemenin, dijital kalsiyum salınım sinyalini kalsiyum akımına çeviren, net ve kesin olmayan bir sinyalleme sistemi sağladığı güzel bir şekilde gösteriliyor.


Trends in the use of complementary health approaches among adults: United States, 2002-2012.

AMAÇ: Bu rapor, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki yetişkinler arasında üç zaman noktasında tamamlayıcı sağlık yaklaşımlarının kullanımıyla ilgili ulusal tahminleri sunmaktadır. 2002, 2007 ve 2012 yılları için seçilen tamamlayıcı sağlık yaklaşımlarının kullanımındaki eğilimler karşılaştırılmaktadır ve seçilen demografik özellikler arasında farklılıklar da incelenmektedir. YÖNTEMLER: Bu rapor için analiz edilen veriler, 2002, 2007 ve 2012 Ulusal Sağlık Görüşme Anketinden 88.962 yetişkin (18 yaş ve üstü) olarak toplanmıştır. Örnek verileri, ABD'deki sivil olmayan yetişkin nüfusunu temsil etmek için ağırlıklandırılmıştır. Yüzdelik değerler arasındaki farklılıklar, 0,05 seviyesinde iki taraflı anlamlılık testleri kullanılarak değerlendirilmiştir. SONUÇLAR: Bireysel yaklaşımlar arasındaki kullanım, üç zaman noktasında değişmekle birlikte, non-vitamin, non-mineral diyet takviyeleri en popüler tamamlayıcı sağlık yaklaşımı olarak kalmıştır. Yoga, Tai Chi ve Qi Gong'un kullanımı, üç zaman noktasında doğrusal olarak artmıştır; bu üç yaklaşım arasında, yoga yaklaşık %80'lik bir yaygınlığa sahiptir. Herhangi bir tamamlayıcı sağlık yaklaşımının kullanımı, belirli sosyo-demografik özellikler arasında da farklılık göstermiştir. Gözlenen en belirgin kullanım farklılıkları, yaş ve Hispanik veya Latin kökeni ve ırk açısından olmuştur.


Histone structure and nucleosome stability.

Histon proteinleri, aktif ve pasif kromatin durumları arasında geçişte kritik yapısal ve işlevsel roller oynar. Histonlar, nucleosomal oktamerik çekirdeğin genel yapısını korumak için kısıtlamalara tabi oldukları için yüksek bir koruma derecesine sahiptir, ancak çeşitlilikler, gen düzenlemesi ve epigenetik susturmada farklı roller üstlenmek için evrimleşmiştir. Histon varyantları, post-translasyonel modifikasyonlar ve kromatin yeniden düzenleme kompleksleriyle etkileşimleri, DNA çoğalması, transkripsiyon, onarım ve rekombinasyonu etkiler. Yazarlar, kromatin yapısının son bulgularını inceler ve daha önce kristal yapılarında gözlemlenen parçacıklar arası etkileşimleri teyit eder.


Cerebral palsy among term and postterm births.

Çok erken doğum, serebral paralizi (SP) için iyi bilinen bir risk faktörü olsa da, erken doğumlar etkilenen bebeklerin sadece azınlığını oluşturur. Gebelik haftası açısından SP riskinin ilişkisi hakkında çok az bilgi vardır, çünkü çoğu SP bu aralıkta meydana gelir.

Amaç: Doğumun zamanlamasının (terim ve sonrası dönem) SP riskine etkisi olup olmadığını belirlemek.

Tasarım, Ayar ve Katılımcılar: Norveç Tıbbi Doğum Kayıtları'nı kullanarak 1.682.441 tek çocuklu bebekleri tanımlayan nüfus tabanlı takip çalışması. 1967-2001 yılları arasında 37 ile 44 hafta gebelik haftası ve herhangi bir kongenital anormallik olmayan 1.682.441 bebek. Bu kohort, 2005 yılına kadar diğer ulusal kayıtlara bağlanarak takip edildi.

Ana Sonuç Ölçümleri: En az 4 yaşına kadar hayatta kalan çocuklar için mutlak ve göreli SP riski.

Sonuç: Terim ve sonrası dönemdeki kohortun 1938'i Ulusal Sigorta Sistemi'nde SP ile kayıtlıydı. 40. haftada doğan bebeklerde SP riski en düşüktü, yaygınlığı 0,99/1000 (95% güven aralığı [GA], 0,90-1,08) idi. Erken veya geç doğumla ilişkili SP riski daha yüksekti; 37. haftada yaygınlık 1,91/1000 (95% GA, 1,58-2,25) ve göreli risk (GR) 1,9 (95% GA, 1,6-2,4), 38. haftada 1,25/1000 (95% GA, 1,07-1,42) ve GR 1,3 (95% GA, 1,1-1,6), 42. haftada 1,36/1000 (95% GA, 1,19-1,53) ve GR 1,4 (95% GA, 1,2-1,6), ve 42 haftadan sonra 1,44 (95%


53BP1 Inhibits Homologous Recombination in Brca1-Deficient Cells by Blocking Resection of DNA Breaks

Homolojik rekombinasyon (HR) yoluyla kusurlu DNA onarımının, Brca1 mutasyonları taşıyan bireylerde tümör oluşumuna katkıda bulunduğu düşünülüyor. Burada, Brca1 eksik hücrelerdeki DNA kırıklarının, 53BP1 ve DNA ligaz 4 gibi nonhomolog uç birleştirme (NHEJ) faktörlerine bağımlı olarak karmaşık kromozom yeniden düzenlenmelerine anormal olarak birleştirildiğini gösteriyoruz. 53BP1 kaybı, Brca1 mutasyonlu hücrelerin PARP inhibisyonuna karşı aşırı duyarlılığını hafifletir ve HR ile hata içermeyen onarımı geri getirir. Mekanik olarak, 53BP1 silinmesi, kırık DNA uçlarının ATM'ye bağlı işlenmesini teşvik ederek, HR için yetkin tek iplikli DNA üretir. Buna karşılık, Lig4 eksikliği, Brca1 mutasyonlu hücrelerdeki HR kusurunu kurtarmaz ancak kromatid kırıklarının kromozom yeniden düzenlenmelerine birleşmesini engeller. Sonuçlarımız, HR ve NHEJ'in, DNA replikasyonu sırasında ortaya çıkan DNA kırıklarının işlenmesinde rekabet ettiğini ve bu yollar arasındaki dengeyi değiştirmenin, Brca1 mutasyonlu hücreleri seçici olarak korumayı veya öldürmeyi sağlayabileceğini gösteriyor.


The genetics of Mexico recapitulates Native American substructure and affects biomedical traits

Meksika, büyük kültürel ve etnik çeşitliliğe sahip olmasına rağmen, bu bölgenin insan genomu çapında varyasyonunun ince ölçekli desenleri büyük ölçüde karakterize edilmemiştir. 1000'den fazla bireyin verilerini analiz ederek, 20 yerli ve 11 mestizo nüfusunu temsil eden Meksika'daki gen varyasyonunu inceledik. Yerli nüfuslar arasında Meksika'da coğrafi izolasyonun farklı derecelerinde çarpıcı genetik stratifikasyon bulduk. Bazı gruplar, Avrupalılarla Doğu Asyalılar arasındaki ayrımla kıyaslanabilir düzeyde ayrılmıştı. Kolomb öncesi genetik alt yapı, ülkenin her yerinde karışmış mestizo bireylerin yerli soyunda yeniden ortaya çıkmaktadır. Ayrıca, bağımsız olarak fenotiplendirilen iki Meksikalı ve Meksikalı Amerikalı kohortu, alt kıtasal soyun akciğer fonksiyonu ile önemli bir ilişkilendirme göstermiştir. Bu nedenle, ince ölçekli soy desenlerini hesaba katmak, Meksika'daki tıbbi ve nüfus genetiği çalışmalarında, Meksika kökenli nüfuslarda ve muhtemelen dünyanın birçok başka nüfusunda kritik öneme sahiptir.


COPI Complex Is a Regulator of Lipid Homeostasis

Lipid damlacıkları, enerji depolama, homeostaz ve biyosentez için gerekli olan trigliserit ve sterol ester depolama organelleri olarak evrensel olarak bulunur. Lipid damlacığı oluşumu ve düzenlenmesiyle ilgili çok az bilgi olsa da, bu süreçte perilipin, adiposit farklılaşmayla ilişkili protein ve 47 kDa kuyruk etkileşim proteini gibi PAT protein ailesinin üyelerinin damlacık yüzeyini kapladıkları ve depolanmış lipidleri yeniden mobilize eden lipazlarla etkileşimleri arabuldukları açıktır. RNA müdahalesi (RNAi) ekranı ile bir görüntü segmentasyonu tabanlı optik okuma sistemi kullanarak, Drosophila'da lipid damlacığı düzenlemesi için anahtar genleri belirledik ve bu düzenleyici işlevlerin farede de korunduğunu gösterdik. Bunlar, lipid depolamayı sınırlamak için gerekli olan Kapsül Protein Kompleksi I (COPI) taşıma kompleksi gibi genleri içerir. COPI bileşenleri, lipid damlacığı yüzeyinde PAT protein kompozisyonunu düzenler ve lipazın lipid damlacığı yüzeyine bağlanmasını teşvik ederek lipolizi arabulur. COPI işlevini inhibe eden bilinen iki bileşik, Exo1 ve Brefeldin A, COPI silinimlerini fenokopya eder. Ayrıca, ATGL (adiposit trigliserit lipazı) ve eş zamanlı ilaç tedavisinin RNAi inhibisyonu, COPI ve ATGL'nin aynı yolakta işlev gördüğünü gösterir. Bu veriler, COPI kompleksinin evrensel olarak korunmuş bir lipid homeostazı düzenleyicisi olduğunu ve lipid damlacıkları ile vesikül taşıma sistemleri arasındaki etkileşimi vurguladığını gösterir.


Differentiation of effector CD4 T cell populations (*).

CD4 T hücreleri, çeşitli patojenlere karşı adaptif bağışıklığı aracılamakta kritik roller oynar. Ayrıca otoimmünite, astım, alerjik tepkiler ve tümör bağışıklığı da dahil olmak üzere birçok durumda rol oynarlar. Belirli bir sitokin ortamı içinde TCR aktivasyonu sırasında, saf CD4 T hücreleri, Th1, Th2, Th17 ve iTreg olarak tanımlanan, sitokin üretimi ve işlevleri açısından çeşitli T yardımcı (Th) hücre hatlarına farklılaşabilir. Bu incelemede, Th hücrelerinin keşfini, işlevlerini ve birbirleriyle olan ilişkilerini özetliyoruz; gelişimlerini sağlayan sitokin ve sinyal gereksinimlerini; farklılaşmalarına dahil olan transkripsiyon faktörü ağlarını; anahtar sitokin ve transkripsiyon faktörlerinin epigenetik düzenlenmesini; ve hatalı CD4 T hücre farklılaşmasıyla ilişkili insan hastalıklarını inceliyoruz.


Homocysteine and other thiols in plasma and urine: automated determination and sample stability.

Plazma homokisitin toplamını belirlemek için tam otomasyonlu sütun değiştirme HPLC yöntemimizin modifiye edilmiş bir versiyonunu geliştirdik. Plazmada (toplam konsantrasyonlar), asit önlenmiş plazmada (proteinlere bağlı olmayan konsantrasyonlar) ve idrarda homokisitin, sistein ve sisteinilglikin tespit edilebilir. Derivatizasyon ve kromatografi, örnek işleyicisi tarafından otomatik olarak gerçekleştirilmiştir. Mobil fazın pH'sının dikkatli bir şekilde 3.65 (plazma) veya 3.50 (asit önlenmiş plazma, idrar) olarak ayarlanması ile tüm tiol türlerinin (15 dakika içinde) başarılı bir şekilde ayrıştırılması sağlanmıştır. Sistein, sisteinilglikin ve homokisitin (daha az ölçüde) maksimum floresans verimi, EDTA ve ditioleritrolün (NaBH4 ile indirgenme ve derivatizasyon sırasında) ve monobromobimane ile derivatizasyon sırasında optimal konsantrasyonlarına bağlı olarak elde edilmiştir. Yöntem hassastır (yaklaşık 0.05 pmol tespit sınırı) ve yüksek bir hassasiyete sahiptir (CV < 5%). Örnek çıkışı yaklaşık 70 örnek 24 saatte tamamlanmaktadır. Serum ve heparin plazması da analiz edilebilir. Hemoliz, yaklaşık 2.0 g/L hemoglobin ile plazmanın tamamından kanın ayrıştırılması ve asit önlemesinden kaynaklanan tiol sonuçlarının tekrarlanabilirliği etkilenmemiştir. Kan toplama, tam kanın plazmadan ayrıştırılması ve asit önlemesinin standartlaştırılması, tekrarlanabilir tiol sonuçları elde etmek için gereklidir. Bizim modifikasyonlarımız ve kan örnekleme prosedürlerinin standartlaştırılması, yöntemi önemli ölçüde geliştirmiş ve uygulamalarını genişletmiştir.


Induced pluripotent stem cells in Alzheimer’s disease: applications for disease modeling and cell-replacement therapy

Alzheimer Hastalığı (AD), 65 yaş ve üstü kişilerde en yaygın demans nedenidir. Bir çok hastalığa neden olan gen ve risk faktörü belirlenmesine rağmen, AD'nin kesin etyolojik mekanizmaları henüz tamamen anlaşılmamıştır, çünkü teorik hipotezleri test etmek için postmortem olmayan ve hasta özgü araştırma sistemlerinde çalışmak mümkün değildir. Son zamanlarda geliştirilen ve iyileştirilen indüklenmiş çoklu potansiyel kök hücreler (iPSCs) teknolojisi, AD'nin etiopatolojik sürecini daha iyi anlamak ve etkili AD ilaçları taraması yapmak için güvenilir modeller oluşturmak için umut verici bir platform sağlayabilir. Önemli olan, insan kaynaklı iPSCs'lerin AD'ye karşı hücre değiştirme terapisi için de yararlı bir araç sağlayabileceği gerçeğidir. Çözülmesi gereken bir dizi önemli zorluk olmasına rağmen, iPSCs araştırmasında önemli ilerlemeler kaydedildi, bunlar AD modellemesinde sağlam hastalık fenotiplerinin belirlenmesi ve iPSCs'ye dayalı hücre değiştirme terapisinin insanlarda klinik olarak kullanılabilir hale getirilmesi konularını içerir. Bu incelemede, iPSCs araştırmasındaki son gelişmeleri vurguluyoruz ve AD hastalarından elde edilen iPSCs'lerin hastalık modellemesinde ve hücre değiştirme terapisinde çeviri zorluklarını tartışıyoruz.


Nitrite protects against morbidity and mortality associated with TNF- or LPS-induced shock in a soluble guanylate cyclase–dependent manner

Nitrit (NO(2)(-)), daha önce fizyolojik olarak inert bir metabolit ve endojen vaskodilatör NO'nun biyomarkörü olarak görülüyordu, ancak son zamanlarda damar ve dokularda önemli bir biyolojik NO rezervi olarak belirlendi, burada hipoksik sinyalleme, vaskodilasyon ve iskemi-reperfüzyon hasarı sonrası sitoproteksiyonu katkıda bulunuyor. Nitrit, düşük pH ve oksijen gerilimi altında enzimatik olarak indirgenebilir, deoksihemoglobin, deoksimyoglobin, xantin oksidaz, mitokondri kompleksleri veya NO sentez enzimi (NOS) tarafından. Gösteriyoruz ki nitrit tedavisi, NOS inhibisyonunun kötüleşen etkisine keskin bir şekilde karşıt olarak, bir ölümcül TNF zorlamasıyla tetiklenen bir fare şoku modelinde hipotermi, mitokondri hasarı, oksidatif stres ve disfonksiyon, dokusal infarktüs ve mortaliteyi önemli ölçüde azaltıyor. Mekanik olarak, nitrit bağımlı koruma, daha önce iskemi-reperfüzyon için gösterilen mitokondri kompleks I aktivitesinin inhibisyonu ile ilişkili değildi, ancak büyük ölçüde sGC (solunabilir guanylat siklası) alfa 1 alt biriminin eksikliği olan farelerde silinmişti, bu da kardiyovasküler sistemde ana içsel NO reseptörleri ve sinyal ileteçlerindendir. Nitrit, Gram-negatif lipopolisakkarit toksisitesine karşı da koruma sağlayabilir, ancak daha yüksek dozlar gerekiyordu. Sonuç olarak, nitritin şok toksisitesine karşı koruma sağladığını, bu da hipoksik vaskodilasyonun korunmasını ve mikrokanal dolaşımını ve organ fonksiyonunu sürdürmeyi içerebilecek sGC bağımlı sinyalleme yoluyla yaptığını gösteriyoruz.


Mammographic density and the risk and detection of breast cancer.

ARKA PLAN Geniş meme yoğunluğu, meme kanseri riskini artırır ve meme grafisi ile kanserin tespitini zorlaştırır, ancak kanser tespit yöntemine göre risk üzerindeki yoğunluğun etkisi bilinmemektedir. YÖNTEMLER Ekranlanmış nüfuslarda üç iç içe geçmiş vaka-kontrol çalışmaları gerçekleştirdik ve 1112 eşleştirilmiş vaka-kontrol çiftine sahip olduk. Meme grafisinde ölçülen yoğunluk yüzdesinin, kanser tespit yöntemine, tarama başlangıcından sonraki süreye ve yaşa göre meme kanseri riskindeki ilişkisini inceledik. SONUÇLAR Meme grafisinde %10'un altında yoğunluğa sahip kadınlara kıyasla, %75 veya daha fazla yoğunluğa sahip kadınlar, tarama ile (odds oranı 3.5; %95 güven aralığı [CI], 2.0-6.2) veya tarama sonrası 12 aydan az bir süre içinde (odds oranı 17.8; %95 CI, 4.8-65.9) tespit edilen kanser için artırılmış bir meme kanseri riskine sahipti. Tarama ile veya diğer yollarla tespit edilen meme kanseri riski, en az 8 yıl boyunca çalışma girişinden sonra devam etti ve daha genç kadınlarda daha büyüktü. 56 yaşın altındaki kadınlar için, tüm meme kanserlerinin %26'sı ve tarama testi negatif çıktıktan sonra 12 aydan az bir süre içinde tespit edilen kanserlerin %50'si, meme grafisinde %50 veya daha fazla yoğunluğa atfedilebilir. SONUÇ Geniş meme yoğunluğu, tarama ile veya tarama testleri arasında tespit edilen meme kanseri riskiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir. Bu risk faktörüne atfedilebilen önemli bir meme kanseri payı vardır.


Pooled analysis of prospective cohort studies on height, weight, and breast cancer risk.

Antropometrik endeksler ve meme kanseri riski arasındaki ilişki, yedi prospektif kohort çalışmasının birleştirilmiş verileri kullanılarak analiz edildi. Bu kohortlar birlikte 337.819 kadını ve 4.385 vaka inciden invaziv meme kanseri vakasını kapsıyor. Çok değişkenli analizlerde, üreme, diyet ve diğer risk faktörleri kontrol edildiğinde, birleştirilmiş göreceli risk (RR) meme kanseri için boy yüksekliği artışı 5 cm için premenopozal kadınlarda 1.02 (95% güven aralığı (CI): 0.96, 1.10) ve postmenopozal kadınlarda 1.07 (95% CI: 1.03, 1.12) idi. Vücut kitle indeksi (BMI), pre- ve postmenopozal kadınlarda meme kanseri ile sırasıyla ters ve pozitif anlamlı ilişkilere sahipti; bu ilişkiler doğrusal değildi. Premenopozal kadınlarda BMI 21 kg/m2'den az olanlarla karşılaştırıldığında, BMI 31 kg/m2'den fazla olan kadınlar 0.54 (95% CI: 0.34, 0.85) RR'ye sahipti. Postmenopozal kadınlarda, BMI 28 kg/m2'yi aştığında RR'ler daha da artmadı; bu kadınların RR'si 1.26 (95% CI: 1.09, 1.46) idi. Yazarlar, diğer meme kanseri risk faktörleri ile etkileşim için az kanıt buldu. Verileri, boyun meme kanseri için bağımsız bir risk faktörü olduğunu ve premenopozal kadınlarda bu ilişkinin daha az net olduğunu gösteriyor. BMI ve meme kanseri arasındaki ilişki, menopoz durumuna göre değişiyor. Ağırlık kontrolü, postmenopozal kadınlarda riski azaltabilir.


Cost effectiveness of ward based non-invasive ventilation for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: economic analysis of randomised controlled trial.

## Amaç
Kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH) akut nükseti nedeniyle hastaneye yatırılan hastalarda standart tedavinın yanı sıra yatağa dayalı olmayan ventilasyonun eklenmesinin maliyet etkinliğini değerlendirmek.

## Tasarım
Bir rastgele kontrollü denemenin artımlı maliyet etkinliği analizi.

## Çalışma Ayarı
Birleşik Krallık'ta 14 hastanenin tıbbi bölümleri.

## Katılımcılar
Deneme, KOAH'ın akut nükseti nedeniyle hastaneye yatırılan ve solunum yetmezliği nedeniyle hafif ila orta asitoz (pH 7.25-7.35) olan 236 hastayı içeriyordu. Ekonomik analiz, bu hastaların rastgeleleştirildikten sonra aldıkları tedavi maliyetlerini karşılaştırdı.

## Ana Sonuç Ölçümü
Hastanede ölen her bir hasta için artımlı maliyet.

## Sonuçlar
Standart tedavi alan grupta 24/118 hasta öldü, yatağa dayalı olmayan ventilasyon alan grupta ise 12/118 hasta öldü (P=0.05). Yatağa dayalı olmayan ventilasyon alan gruba atanmak, yoğun bakım birimlerinin daha az kullanımıyla ilişkili olarak 49362 sterlin (78741 dolar; 73109 euro) maliyet tasarrufu sağladı. Artımlı maliyet etkinliği oranı, önlenen her ölüm için -645 sterlin (güven aralığı %95 -2310 sterlin ile 386 sterlin) olarak hesaplandı, bu da daha etkili ve daha az maliyetli bir strateji olduğunu gösteriyor. Bu verilerin modellemesi, tipik bir Birleşik Krallık hastanesinin yatağa dayalı olmayan ventilasyon hizmeti sağladığı takdirde yılda altı ölüm ve üç ila dokuz yoğun bakım birimi yatışı önleyeceğini ve buna bağlı olarak yılda 12000-53000 sterlin maliyet tasarrufu sağlayacağını gösteriyor.

## Sonuç
Yatağa dayalı olmayan ventilasyon, hem toplam maliyetleri azaltan hem de hastanede ölüm oranını iyileştiren son derece maliyet etkin bir tedavi yöntemidir.


Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia: a systematic review and meta-analysis.

Kronik boyun kanserojen insan papillomavirüsü (HPV) DNA'nın tespiti, klinik denemelerde boyun kanseri riski için bir işaretçi olarak kullanılır. Yazarlar, kronik HPV DNA'sı ile yüksek dereceli boyun intraepiteliyal neoplazi (CIN2-3), yüksek dereceli squamous intraepiteliyal lezyonlar (HSIL) ve invazif boyun kanseri (birlikte CIN2-3/HSIL+ olarak adlandırılır) arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için sistematik bir inceleme ve meta-analiz gerçekleştirdiler. 30 Ocak 2006'ya kadar MEDLINE ve Current Contents veritabanları arandı. HPV karşılaştırma grubuna göre göreli riskler (RR'lar) ayrıştırıldı. 2035 özetten 41 çalışma meta-analize dahil edildi. 22.500'den fazla kadın, kronik HPV DNA tespitinin ve boyun neoplazisi için RR'ların hesaplanmasında kullanıldı. RR'lar, 12 aylık test aralıkları, daha geniş test aralıkları, CIN2-3/HSIL+ ve HPV negatif referans grubu kullanımı gibi faktörlerle birlikte, CIN2-3/HSIL+ için 1.3 (güven aralığı: 1.1, 1.5) ile 813.0 (güven aralığı: 168.2, 3229.2) arasında değişti. HPV'nin kronikliği, CIN2-3/HSIL+ ile güçlü ve tutarlı bir ilişki gösterdi, ancak tanımlar ve çalışma yöntemleri arasında geniş bir çeşitlilik vardı. İlişki şiddeti, kroniklik süresi ve test aralığına göre değişti. Güvenilir klinik testler için HPV testinin kesin tanımı ve standartlaştırılması, örnekleme prosedürü ve test aralığı gereklidir. Bu bulgular, HPV kronikliğinin klinik bir işaretçi ve son nokta olarak geçerliliğini doğrular.


Post-transcriptional Wnt Signaling Governs Epididymal Sperm Maturation

Kanonik Wnt sinyal yolu, gelişim ve hastalıklarda kritik öneme sahiptir. Yeni ortaya çıkan bir soru, kanonik Wnt yolunun üst akış kaskadının β-katenin ile medyasyon edilen transkripsiyonun ötesinde fizyolojik olarak anlamlı rolleri olup olmadığıdır, bu da bu proteinin yaygın rolünü nedeniyle zorlu bir çalışma konusudur. Burada, epididimden salınan Wnt sinyallerine yanıt veren transkripsiyon olarak sessiz spermatozoidlerin olduğunu ve Wnt düzenleyicisi Cyclin Y-benzeri 1 geni mutasyonu olan farelerin immotil ve şekilsiz spermatozoidler nedeniyle erkek steril olduğunu gösteriyoruz. Post-transkripsiyonel Wnt sinyali, GSK3 aracılığıyla spermatozoidleri etkiler: (1) genel protein poly-ubikuitinasyonunu azaltarak protein evrimi durumunu korur; (2) septin 4 fosforlamasını engelleyerek sperm kuyruğunda bir membran yayılma bariyeri oluşturur; ve (3) protein fosfataz 1'i inhibe ederek sperm hareketini başlatır. Sonuçlar, Wnt sinyalizasyonunun zengin bir post-transkripsiyonel sperm olgunlaşma programını koordine ettiğini ve transkripsiyon bağımsız Wnt sinyalizasyonunun somatik hücrelerde de yeniden değerlendirilmesini davet ettiğini göstermektedir.


CD28 Costimulation: From Mechanism to Therapy.

CD28 reseptörünün T hücreleri üzerindeki bağlanması, naif T hücre aktivasyonu için T hücre reseptörü (TCR) bağlanmasının yanı sıra kritik bir ikinci sinyali sağlar. Burada, CD28'in ve ligandlarının ifade, yapı ve biyokimyasını tartışıyoruz. CD28 sinyalleri, sitoplazmik yeniden şekillendirme, sitokin üretimi, hayatta kalma ve farklılaşma gibi birçok T hücre sürecinde önemli bir rol oynar. CD28 bağlanması, T hücrelerinde benzersiz epigenetik, transkripsiyonel ve post-translasyonel değişikliklere yol açar, bu değişiklikler tek başına TCR bağlanmasıyla tekrarlanamaz. Hem etkili hem de düzenleyici T hücrelerde CD28 ve ligandlarının işlevini tartışıyoruz. CD28, düzenleyici T hücrelerin hayatta kalması ve bağışıklık evrenin korunması için kritik öneme sahiptir. CD28 ve aile üyelerinin ve ligandlarının insan hastalıklarındaki rollerini özetliyoruz ve CD28 ligandlarını engelleyen ilaçların klinik etkililiğini inceliyoruz. CD28 ve aile üyelerinin ve ligandlarının bağışıklık fonksiyonuna merkezi önemine rağmen, CD28 biyolojisinin birçok yönü hala belirsizdir. Temel CD28 işlevinin immünomodülatör terapötiklere çevirisi tutarsız olmuştur, hem başarılar hem de başarısızlıklar vardır. Bu gerçek dünya sonuçları, CD28 aile üyeleri arasında karmaşık reseptör-ligand etkileşimleri, fare ve insan CD28 aileleri arasındaki farklılıklar ve CD28 aile üyelerinin hücre tipi spesifik rollerinden kaynaklanabilir.


Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis.

Uluslararası MS Tanı Paneli, çoklu skleroz (MS) için gözden geçirilmiş tanı kriterlerini sunmaktadır. Odak noktası, zaman ve mekanda yayılım gösteren lezyonların objektif kanıtlanmasıdır. Manyetik rezonans görüntüleme, klinik ve diğer paraklinik tanı yöntemleriyle entegre edilmiştir. Gözden geçirilmiş kriterler, "monosemptomatik" hastalık gibi çeşitli sunumlarda MS tanısını kolaylaştırır, bu da MS'e işaret eden tipik tekrarlayan-gerileme kursu ve yavaş yavaş ilerleyen, net ataklar ve gerilemeler olmadan bir hastalıktır. Daha önce kullanılan "klinik olarak kesin" ve "muhtemel MS" gibi terimler artık önerilmemektedir. Tanı değerlendirmesinin sonucu ya MS, "olası MS" (MS için risk altında olan, ancak tanı değerlendirmesi belirsiz olan kişiler için) ya da "MS değil" olabilir.


Regulation of radial glial survival by signals from the meninges.

Gelişen beyin kabuğunda bulunan radyal glial hücreler (RGC'ler), nöronlar ve glial hücrelerin öncülleridir ve süreçleri göç eden nöronlar için rehber işaretçiler olarak hizmet eder. Şimdiye kadar, RGC süreçlerinin daha doğrudan RGC işlevini kontrol edip etmediği belirsiz kalmıştı. Burada, beta1 entegrinlerin RGC'lerde eksikliği olan farelerde RGC sayılarının ve beyin kabuğu boyutunun azaldığını gösteriyoruz. TUNEL boyamaları ve zaman atlamalı video kayıtları, beta1-eksik RGC süreçlerinin meningeal temel membran (BM) dan kopduğunu ve RGC'lerin apoptozik ölümüne yol açtığını gösteriyor. Apoptoz, meningelerin cerrahi olarak çıkarılmasıyla da tetikleniyor. Son olarak, meningeal bileşenleri laminin alfa2 ve alfa4'den yoksun farelerde, RGC süreçlerinin meningeallere bağlanmasında bozukluklar, beyin kabuğu boyutunda azalma ve RGC hücrelerinde artmış apoptoz gözlemleniyor. Bulgularımız, RGC süreçlerinin meningeallere bağlanmasının RGC hayatta kalması ve beyin kabuğu boyutunun kontrolü için önemli olduğunu gösteriyor.


The sterol regulatory element binding proteins are essential for the metabolic programming of effector T cells and adaptive immunity

Yeni etkinleştirilen CD8(+) T hücreleri, klonal genişlemenin olağanüstü biyosentez taleplerini karşılamak için metabolizmalarını yeniden programlar; ancak metabolik yeniden programlamayı araştıran sinyaller hala kötü tanımlanmıştır. Burada, SREBP'lerin (Sterol Düzenleyici Eleman Bağlayıcı Proteinler) etkili hücre metabolizmasının kazanılmasındaki kritik rolünü gösteriyoruz. SREBP sinyalizasyonu olmadan, CD8(+) T hücreleri patlamayı başaramadı, bu da viral enfeksiyon sırasında klonal genişlemenin zayıflamasına neden oldu. Mekanistik çalışmalar, SREBP'lerin membran sentezi sırasında patlamanın artan yağ gereksinimlerini karşılamak için hayati olduğunu gösterdi. SREBP'ler, evsel çoğalım için gereksizdi, bu da SREBP'lerin etkili tepkilerde bağlam-özgü bir gereksinim olduğunu gösterdi. Çalışmalarımız, CD8(+) T hücrelerinin sessizlikten etkinliğe geçiş sırasında metabolik yeniden programlamayı destekleyen moleküler sinyalleri aydınlatmaktadır.


Human contribution to the European heatwave of 2003

2003 yazının, en az 1500 yılından bu yana Avrupa'da kaydedilen en sıcak yaz olduğu söylenebilir, ve Fransa, Almanya ve İtalya'da olağandışı sayıda ısı ile ilgili ölümler rapor edildi. 2003 sıcak hava dalgasının, basit bir nedensel anlamda, dış etkenlerin iklim üzerindeki etkilerinin değiştirilmesi (örneğin, atmosferdeki sera gazı konsantrasyonlarının artması) nedeniyle meydana geldiği sorusu iyi tanımlanmamıştır, çünkü bu tür herhangi bir hava olayı, değiştirilmemiş bir iklimde tesadüfen meydana gelmiş olabilirdi. Bununla birlikte, insan faaliyetlerinin bu tür bir sıcak hava dalgasının meydana gelme riskini ne ölçüde artırdığını tahmin etmek mümkündür. Bu kavramsal çerçeveyi kullanarak, insan kaynaklı atmosferik sera gazı ve diğer kirleticilerin konsantrasyonlarındaki artışların, büyük bir Avrupa kıtası bölgesindeki aşırı yüksek ortalama yaz sıcaklıklarının meydana gelme riskine katkısını tahmin ediyoruz. 2003 yılında bu eşiği aşan, ancak 1851'den bu yana enstrümantal kayıtların başlangıcından bu yana başka hiçbir yılda aşılmayan bir ortalama yaz sıcaklığı eşiği kullanarak, insan etkisinin bu eşiği aşan bir sıcak hava dalgası riskini en az iki katına çıkardığı sonucuna varıyoruz (güven düzeyi >90%).


Do Antidepressants Cure or Create Abnormal Brain States?

"Antidepresan" terimi, depresyonun semptomlarına neden olan belirli biyolojik anormaliteleri düzeltmeye yardımcı olan bir ilacı ifade eder. Bu, psikotropik ilacın eyleminin "hastalık merkezli" modelini örneklendirir [1]. Genel tıptaki paradigmatik durumlara benzer şekilde (örneğin, diyabette insülinin kullanımı, enfeksiyonda antibiyotiklerin kullanımı, kanserde kemoterapinin kullanımı), hastalık merkezli model, antidepresanların depresyonun nöropatolojisine veya depresif semptomların nöropatolojisine etki ederek normal işlevi geri kazandırmaya yardımcı olduğunu öne sürer. Buna karşılık, bu Deneme'de, alternatif bir "ilaç merkezli" modelin, gözlemlenen ilaç etkilerini psikiyatrik durumlarda daha iyi açıklayabileceğini savunuyoruz. Bu ilaç merkezli model, ilaçların hipotetik biyokimyasal bir anormaliteyi düzeltmek yerine, kendilerinin anormal durumlara neden olduğunu ve bu durumların tesadüfen psikiyatrik semptomları hafifletebileceğini öne sürer (Tablo 1). Alkolün inhibe edici etkileri, sosyal fobi semptomlarını hafifletebilir, ancak bu, alkolün sosyal fobinin altta yatan kimyasal dengesizliğini düzelttiği anlamına gelmez. Sedasyon, birçok akut psikiyatrik durumda yüksek uyarı durumunu azaltabilir. Neuroleptik veya opioidler gibi indifrenç yaratan ilaçlar, akut psikotik semptomların rahatsızlığını azaltmada yardımcı olabilir. Düşük dozlu uyarıcılar, kısa vadede dikkat ve konsantrasyonu iyileştirebilir.

Tablo 1    İki Psikotropik İlaç Eylemi Modelinin Ana Varsayımları

Psikiyatride hastalık merkezli model, araştırmacıların depresyonun belirtilerini değerlendirdiği varsayılan semptom derecelendirme ölçeklerinden elde edilen puanlara dayanarak antidepresan etkilerini çıkarmasına neden olur. İlaç merkezli model ise, ilaçların fizyolojik ve öznel etkilerinin kendi başlarına incelenmesi gerektiğini öne sürer. Bu etkiler, çeşitli sedasyon, uyarı ve biyopsikolojik durumların bir dizi şeklini içerir. Bireysel eğilimler ve bağlam (bir kişinin ilaç alımından sonra duygusal durumu dahil), bazı ilaçların sarhoşluğu mutluluk veya ruh hali yükselmesi ile sonuçlayabilir. Ancak, toler


Cancer exosomes trigger fibroblast to myofibroblast differentiation.

Son yıllarda, kanser tarafından aracılık edilen hücre iletişiminin hücreler arası iletişim rollerine yönelik artan bir ilgi vardır ve bu iletişim, dışa atılan ve "eksosomlar" olarak adlandırılan sekrete edilen vesiküller tarafından sağlanır. Bu çalışmada, kanser hücreleri tarafından üretilen eksosomların normal stromal fibroblastlara bilgi iletebilip bir hücre yanıtı tetikleyip tetikleyemeyeceğini araştırdık. Bulgularımız, bazı kanser kaynaklı eksosomların α-düz kas aktini ifadesini artırabileceğini ve fibroblastların myofibroblastlara farklılaşmasını tetikleyen diğer değişikliklere neden olabileceğini gösterdi. TGF-β'nin eksosom yüzeyinde transmembran proteoglikan beta-glikan ile ilişkili olduğunu ve bu kompleksin, SMAD bağımlı sinyalleşmeyi tetiklemek için tam olarak işlevsel olduğunu gösteriyoruz. Hem sinyalleşmeyi hem de beta-glikan ifadelerini inhibe etmek, farklılaşmayı azaltıyor. Solüble TGF-β ile elde edilen kinetik ve genel büyüklük benzer olsa da, eksosom yoluyla TGF-β'nin iletimiyle ilgili önemli nitelik farkları belirledik, örneğin, fibroblastlarda FGF2 üretiminin önemli ölçüde artması. Bu, hücre farklılaşmasını benzersiz bir şekilde tetikleyen daha önce bilinmeyen bir tetikleyici ve kanser tarafından işe alınan stroma mekanizmaları, fibrotik hastalıklar ve yaralanma iyileşme yanıtları için önemli sonuçlar taşır.


A model of multiple myeloma: culture of 5T33 murine myeloma cells and evaluation of tumorigenicity in the C57BL/KaLwRij mouse.

5T33 çoklu lenfoma, C57BL/KaLwRij farelerinde spontan olarak ortaya çıkan bir serinin parçası olan nakledilebilir fareli lenfomalardan biridir. Bu çalışma, 5T33 fareli lenfomasının in vitro kurulması ve karakterizasyonu ile ilgilidir. Çalışmada, morfoloji, büyüme hızı, paraprotein (IgG2b) ifadesi ve sinerjik hayvanlarda tümörjenikliği açısından incelenmiştir. 5T33 hücre hattı, 10 aydan fazla süredir sürekli kültürde tutulmuştur ve 34'ün üzerinde geçme sayısına ulaşmıştır. Kültürde, 5T33 lenfoma tek hücreler veya gevşek bağlı hücre kümeleri olarak, bağlı bir stromal hücre tabakasının üzerinde büyür. Maksimum ikili zaman yaklaşık 25 saattir ve hücrelerin %90'ından fazlası sitoplazmik IgG2b paraprotein ifade eder. Kültürlenmiş 5T33 lenfoma hücreleri, C57BL/KaLwRij farelerinde yüksek tümörjeniktir ve en az 500 hücre, 36. günden itibaren felç ve ölüme neden olur. Tümör gelişimi kinetiği ve IgG2b paraproteininin tespiti doz bağımlıdır. İntravenöz olarak 5 x 10(5) kültürlenmiş 5T33 lenfoma hücreleri ile enjekte edildikten iki hafta sonra, kemik iliğinde tümör hücreleri kolayca tespit edilmiştir. 3. haftadan itibaren, 5T33 lenfoma hücreleri hayvanın çeşitli dokularında bulunmuştur. Bu hücre hattının çeşitli tedavi yöntemlerine duyarlılığı belirlemek için çalışmalar devam etmektedir.


HIV Treatment as Prevention: Systematic Comparison of Mathematical Models of the Potential Impact of Antiretroviral Therapy on HIV Incidence in South Africa

Arka plan: Antiretroviral terapi (ART) erişiminin genişletilmesinin yeni HIV enfeksiyonları üzerindeki etkisini inceleyen birçok matematiksel model var. Model sonuçlarını ve sonuçlarını karşılaştırmak zor, çünkü modeller hafifçe farklı sorulara odaklandı ve farklı sonuç ölçütleri bildirdi. Bu çalışma, aynı ART müdahale programlarını simüle eden birkaç matematiksel modelin tahminlerini karşılaştırarak genişletilmiş ART'nin epidemiyolojik etkisine ne ölçüde anlaşmada modellerin ne kadar uyumlu olduğunu belirlemeyi amaçlamaktadır. YÖNTEM VE BULGULAR: On iki bağımsız matematiksel model, Güney Afrika'da standartlaştırılmış ART müdahale senaryolarını değerlendirdi ve ortak bir dizi çıktılar bildirdi. Müdahale senaryoları, tedavi uygunluğu için CD4 sayısı eşiğini, tedaviye erişimi ve program sadakatini sistematik olarak değiştirdi. Bir senaryoda, HIV'li bireylerin %80'i ortalama 1 yıl sonra CD4 sayıları 350 hücre/µl'nin altına düştüğünde tedavi başlar ve %85'i 3 yıl sonra tedavide kalırsa, modeller, ART'nin uygulanmasından 8 yıl sonra HIV vaka sayısının %35 ila %54 daha düşük olacağını öngördü, karşılaştırmalı olarak, ART'nin yokluğunda bir senaryoya göre. Uzun vadeli (38 yıl) vaka sayısındaki azalmanın tahmini için daha fazla değişkenlik vardı. Optimist müdahaleler de dahil olmak üzere hemen ART başlatma etkisinin modellere göre büyük ölçüde değiştiği görüldü, bu da HIV'in önümüzdeki dört on yılda tek başına ART ile nüfuslardan ortadan kaldırılma teorik perspektifi hakkında önemli belirsizlikler bıraktı. 8 yıl boyunca her enfeksiyon için önlenen ART kişi-yılları 5,8 ile 18,7 arasında değişti. Güney Afrika'da ART'nin gerçek ölçeklendirilmesine bakıldığında, yedi model, mevcut HIV vaka sayısının ART olmadan %17 ila %32 daha düşük olacağını tahmin etti. Modellerin CD4 düşüşü ve HIV bulaşma süresi boyunca bulaşma hakkındaki varsayımları arasındaki farklılıklar, model sonuçlarındaki değişkenliğin sadece küçük bir kısmını açıklıyordu. SONUÇLAR: ART etkisini değerlendiren matematiksel modeller, yapı, karmaşıklık ve parametre seçimleri açısından büyük ölçüde farklılık gösterir, ancak hepsi, yüksek erişim ve yüksek uyumluluğa sahip ART'nin yeni HIV


Self-harm in prisons in England and Wales: an epidemiological study of prevalence, risk factors, clustering, and subsequent suicide

## Arka Plan

Kendine zarar verme ve intihar, mahkumlarda yaygındır, ancak kendinden zarar gören kişilerin tam kapsamını ve özelliklerini belirleyen sağlam veriler nadirdir. Ayrıca, kendinden zarar görmenin ardından intiharın ne sıklıkta gerçekleştiğini ve bu ilerlemenin en muhtemel olarak hangi mahkumlarda meydana geldiğini anlamak önemlidir. İngiltere ve Galler'deki tüm mahkumları içeren bir vaka-kontrol çalışması yaparak kendinden zarar görmenin bu nüfusta yaygınlığını, ilişkili risk faktörlerini, kümelenme etkilerini ve kendinden zarar gördükten sonra intihar riski belirledik.

## Yöntemler

İngiltere ve Galler'deki tüm hapishanelerde kendinden zarar görme vakalarının kayıtları, 2004 Ocak'tan 2009 Aralık'a kadar rutin olarak toplanmıştır. 2006 Ocak'tan 2009 Aralık'a kadar kendinden zarar gören mahkumlarla kendinden zarar görmeyenleri karşılaştırdık. Ayrıca, kendinden zarar gören kişilerin kümelenmesini incelemek için Bayesçi bir yaklaşım kullandık. Kendinden zarar gören ve hapishanede intihar eden mahkumlarla diğer kendinden zarar gören mahkumları karşılaştırdık.

## Bulgular

2004-2009 yılları arasında 26.510 bireysel mahkumda 139.195 kendinden zarar verme vakası kaydedildi; her yıl erkek mahkumların %5-6'sı ve kadın mahkumların %20-24'ü kendinden zarar verdi. Kendinden zarar verme oranları, erkek mahkumlara kıyasla kadın mahkumlarda on kat daha yüksekti. Kendinden zarar görmenin tekrarı, özellikle kadınlarda ve ergen kızlarda yaygındı; bu grupta 102 mahkum, 17.307 vaka ile bir alt grup oluşturdu. Her iki cinsiyette de kendinden zarar görme, daha genç yaş, beyaz etnik köken, hapishane türü ve ömür boyu hapis cezası veya mahkumiyetsizlikle ilişkilendirildi; kadın mahkumlarda, bireye yönelik bir şiddet suçunu işlemek de bir faktördü. Mahkumların kendinden zarar görme zamanı ve yeri açısından kümelenme konusunda önemli kanıtlar bulundu (ayarlanmış iç sınıf korelasyonu 0,15, %95 güven aralığı 0,


Elimination of HIV in South Africa through Expanded Access to Antiretroviral Therapy: A Model Comparison Study

## Arka Plan
Genişletilmiş antiretroviral terapi (ART) erişimi, Güney Afrika'da HIV'i 7 yıl içinde ortadan kaldırmak için evrensel test ve tedavi (UTT) stratejisinin önerildiği bir matematiksel modelleme çalışmasına dayanmaktadır. Ancak, temel deterministik model yaygın olarak eleştirildi ve diğer modelleme çalışmaları her zaman çalışmanın sonuçlarını doğrulamadı. Çalışmamızın amacı, farklı model yapılarını ve varsayımları daha iyi anlamak ve bu sayede UTT'nin uzun vadeli etkisine ve HIV'in ortadan kaldırılma olasılığına ilişkin en iyi tahminleri elde etmektir.

## Yöntem ve Bulgular
Güney Afrika'daki HIV epidemisini modellemek için dokuz farklı yapısal matematiksel model geliştirdik. En basit model, ilk deterministik modele benzerken, en kapsamlı model STDSIM adı verilen rastgele mikro simülasyon modelidir, bu model cinsel ağları ve HIV aşamalarını farklı bulaşıcılık derecelerine sahip olarak içerir. UTT'yi, tüm HIV'li yetişkinlerde yıllık tarama ve anında ART olarak tanımladık, başlangıç olarak 2012 Ocak'ta %13'lük bir kapsama ile ve 2019 Ocak'a kadar %90'a çıkarıldı. Tüm modeller ortadan kaldırmayı öngörüyor, ancak HIV bulaşım dinamiklerinin alt süreçlerini daha iyi yakalayan modeller, 20-25 yıl sonra ortadan kaldırmayı öngörüyor. Önemli olan, en kapsamlı modelin, mevcut CD4 sayacı ≤350 hücre/µl'de ART stratejisinin de HIV'i ortadan kaldıracağını, ancak UTT'ye kıyasla 10 yıl sonra öngördüğü. Bununla birlikte, UTT maliyet etkinliğini koruyor, çünkü birçok ek yaşam yılı kurtarılacak. Çalışmanın başlıca sınırlamaları, ortadan kaldırmayı 1/1.000 kişi-yıllık inceme oranının altında, yani %0 prevalans olarak tanımlaması ve ilaç direncini modellememesi.

## Sonuç
Sonuçlarımız, HIV epidemisinin Güney Afrika'da evrensel test ve anında tedavide %90 kapsama ile ortadan kaldırılabileceğini doğrulayan önceki tahminleri destekliyor. Ancak, daha gerçekçi modeller, başlangıç modelinin önerdiğinden çok daha geç bir zamanda ortadan kaldırmanın gerçekleşeceğini gösteriyor. Ayrıca, UTT


Bile acid receptor TGR5 agonism induces NO production and reduces monocyte adhesion in vascular endothelial cells.

OBJEKTİF TGR5, safra asitleri için bir G protein bağlantılı reseptördür. Bugüne kadar, TGR5'in damar içi endotel hücrelerindeki işlevi hakkında çok az bilgi vardır. YÖNTEM VE SONUÇLAR Sığır aortik endotel hücrelerinde, yüksek TGR5 bağlılığına sahip bir safra asidi olan taurolithocholik asit (TLCA) ile tedavi, azot oksit (NO) üretimini önemli ölçüde artırdı. Bu etki, küçük müdahale RNA ile TGR5'in yok edilmesiyle ortadan kaldırıldı. TLCA ile indüklenen NO üretimi, insan at nalı damar içi endotel hücrelerinde içsel cGMP birikimi yoluyla da gözlemlendi. TLCA, insan at nalı damar içi endotel hücrelerinde endotel NO sintaz (ser1177) fosforlamasını artırdı. Bu yanıt, Akt (ser473) fosforlamasının ve hücre içi kalsiyum (2+) seviyelerinin artmasıyla birlikte gerçekleşti. Bu sinyallerin inhibisyonu, TLCA ile indüklenen NO üretimini önemli ölçüde azalttı. Daha sonra, TGR5 ile medyasyon edilen NO üretiminin, endotel hücrelerinin inflamatuar yanıtlarını etkilediğini araştırdık. İnsan at nalı damar içi endotel hücrelerinde, TLCA, TNF-α ile indüklenen monosit yapışmasını, vasküler hücre yapışma molekülü-1 (VCAM-1) ifadelerini ve nükleer faktör-κB'nin aktivitesini önemli ölçüde azalttı. TLCA ayrıca, lipopolisakkarit ile indüklenen monositlerin mesenterik venüllere yapışmasını in vivo da inhibe etti. Bu TLCA'nın inhibisyon etkileri, NO sintaz inhibisyonu ile ortadan kaldırıldı. SONUÇLAR TGR5 agonizmi, damar içi endotel hücrelerinde NO üretimini Akt aktivasyonu ve hücre içi kalsiyum (2+) artışı yoluyla indükler ve bu işlev, inflamatuar uyaranlara yanıt olarak monosit yapışmasını inhibe eder.


Structural insights into calicivirus attachment and uncoating.

Caliciviridae ailesi, tıbbi ve veterinerlik açısından önemli olan pozitif duyarlı RNA virüslerinden oluşur. İnsanlarda, calicivirüsler akut gastroenteritin önemli bir nedenidir, hayvanlarda ise solunum hastalığı, konjonktivit, stomatit ve kanama hastalığı belgelenmiştir. Bu ailenin birçok virüsü için kültür sistemleri eksikliği nedeniyle virüs-ev sahibi etkileşimleri araştırması sınırlıdır. Kedi calicivirus'u (FCV), Vesivirus cinsinin bir üyesi olarak, hücre kültüründe çoğaltılabilen bir model sağlar. Kedi junctional adhesion molekülü 1 (fJAM-1) son zamanlarda FCV için işlevsel bir reseptör olarak belirlenmiştir. Bu virüs-receptor kompleksinin yapısını kriyo elektron mikroskobu ve üç boyutlu görüntü yeniden yapılandırması ile analiz ettik ve homoloji modelleme ile yüksek çözünürlüklü koordinatlara uydurduk. Gösteriyoruz ki, fJAM-1'in 1. domeni, FCV kabuk proteini VP1'in dış yüzüne bağlanarak viral kabuğun konformasyonel değişikliklerine neden olur. Bu çalışma, ilk kez bir doğal calicivirus-protein reseptör kompleksinin yapısal görünümünü sunar ve virüs bağlanması ve kabuk çözülmesi mekanizmaları hakkında içgörüler sağlar.


Human SNP Links Differential Outcomes in Inflammatory and Infectious Disease to a FOXO3-Regulated Pathway

Kompleks hastalıkların klinik seyri ve nihai sonucu, yani prognoz, etkilenen bireyler arasında muazzam farklılıklar gösterir. Bu değişkenlik, bir hastalığın bir hastanın hayatına etkisini kritik bir şekilde belirler ancak çok az anlaşılır. Burada, mevcut genom genişlikli ilişkilendirme çalışmaları verilerini kullanarak prognozda genetik rol hakkında içgörüler elde ediyoruz. FOXO3A (rs12212067: T > G) konumunda bir transkripsiyon dışı polimorfizm belirledik. Bu polimorfizmin az yaygın (G) aleli, hastalığa duyarlılıkla ilişkili olmamasına rağmen, Crohn hastalığı ve romatoid artritlerde daha hafif seyrle ve ciddi sıtma riskinde artışla ilişkilidir. Az yaygın alel taşıyıcılığı, monositlerde inflamatuar yanıtları sınırlamak için FOXO3 tarafından yönetilen bir yolla gösterilir. Bu yol, TGFβ1 aracılığıyla proinflamatuar sitokinlerin, örneğin TNFα'nın üretimini azaltır ve antiinflamatuar sitokinlerin, örneğin IL-10'un üretimini artırır. Bu nedenle, farklı hastalıklarda prognoza ortak genetik katkıyı, inflamatuar yanıtları düzenleyen FOXO3 tarafından yönetilen bir yolla ortaya çıkarıyoruz.


Patient Outcomes with Teaching Versus Nonteaching Healthcare: A Systematic Review

Arka plan  Sağlık hizmetleri topluluğunda, öğretim hastaneleri ve diğer sağlık birimlerinde verilen tıbbi bakımın sonuçları, karşılıklı olmayan sağlık birimlerinde verilen sonuçlardan daha iyi mi yoksa daha kötü mü olduğu konusunda kapsamlı bir tartışma vardır. Bu nedenle, bu soruya ilişkin kanıtları sistematik olarak değerlendirmeyi amaçladık. Yöntemler ve Bulgular  Ölüme veya herhangi başka bir hasta sonucuna göre öğretim ve karşılıklı olmayan sağlık yapıları arasında karşılaştırma yapan tüm çalışmaları inceledik, sağlık durumu ne olursa olsun. Çalışmalar, PubMed'den, uzmanlarla iletişime geçmekten ve literatür çapraz referanslamadan elde edildi. Ayırt edilen veriler, ortam, hastalar, veri kaynakları, yazar bağlılıkları, karşılaştırılan gruplar tanımı, dikkate alınan tanı türleri, ayarlanan kovaryatörler ve ölüme ve diğer her bir sonuç için etki tahminleri hakkında idi. Toplamda, 132 uygun çalışma belirlendi, bunlardan 93'ü ölüme ve 61'i diğer uygun sonuçlara (22'si her ikisine de) odaklandı. Mevcut ayarlanmış ölüme tahminlerinin sentezi, öğretim ile karşılıklı olmayan sağlık yapıları arasında 0.96 (95% güven aralığı [GA], 0.93-1.00) özrel risk ve daha küçük öğretim ile karşılıklı olmayan sağlık yapıları arasında 1.04 (95% GA, 0.99-1.10) özrel risk verdi. Çalışmalar arasında önemli bir heterojenite vardı (I2 = 72% ana analiz için). Klinik ve idari veritabanları kullanan çalışmalar arasında sonuçlar benzer idi. Hacim/deneyim, şiddet ve komorbiditeyi tam olarak ayarlayan 14 çalışmada hiçbir fark görülmedi (özrel risk 1.01). Daha küçük çalışmalar, daha büyük çalışmalardan farklı sonuçlar vermedi. Bazı tanılar için (örneğin, öğretim hastanelerinde meme kanseri ve beyin damar hastalıklarında önemli ölçüde daha iyi hayatta kalma ve karşılıklı olmayan hastanelerde safra kesesi ameliyatından sonra önemli ölçüde daha iyi hayatta kalma) farklılıklar görüldü, ancak bunların etkisi küçüktü. Diğer sonuçlar çeşitlilik gösterdi, ancak tipik olarak öğretim sağlık yapıları, karşılıklı olmayan yapılardan daha iyi sonuç vermedi. Sonuç  Mevcut veriler, rastgele olmayan tasarımları nedeniyle sınırlıdır, ancak genel


DNA damage and Repair Modify DNA methylation and Chromatin Domain of the Targeted Locus: Mechanism of allele methylation polymorphism

Biz homologik DNA onarımı (HR) sırasında ve sonrasında kromatin yapısı, DNA metilasyonu ve transkripsiyon değişikliklerini karakterize ediyoruz. Bulduklarımıza göre, HR onarılan segmentin DNA metilasyon desenini değiştiriyor. HR aynı zamanda yerel histon H3 metilasyonunu ve kromatin yapısını da değiştiriyor, bu da 5' ve 3' uçlarını birbirine bağlayan DNA-kromatin döngüleri oluşturarak onarılan genin çevresini etkiliyor. Onarım sonrası iki haftalık bir dönemde, baz çıkarma onarımı enzimleri tarafından teşvik edilen transkripsiyonla ilişkili demetilasyon, onarılan DNA'nın metilasyonunu daha da değiştiriyor. Daha sonra, onarılan genler istikrarlı ancak çeşitli metilasyon profillerine sahip oluyor. Bu profiller, her klon içinde ifade düzeylerini belirliyor. Verilerimiz, DNA metilasyonu ve kromatin yeniden düzenlenmesinin HR tarafından indüklenmesinin, somatik hücrelerde gen ifadesinin kalıcı değişiminin kaynağı olabileceğini gösteriyor.


DNA repair factor APLF is a histone chaperone.

Poly(ADP-ribozilasyon), DNA onarımı sürecinde kritik bir olay olan kromatin gevşetilmesini düzenleyen önemli bir rol oynar. Ancak, poly(ADP-riboz)un kromatin üzerinde nasıl etki ettiği moleküler mekanizma hala iyi anlaşılamamıştır. Burada, poly(ADP-riboz) tarafından düzenlenen protein APLF'yi, DNA hasarına özgü bir histon kapıcı olarak tanımlıyoruz. APLF, C-sonlu asitik motifi aracılığıyla histon H3/H4 tetrameriyle tercihsel olarak bağlanır, bu motif NAP1L ailesindeki histon kapıcıları (NAP1L motifi) için korunan bir motiftir. Ayrıca, APLF'nin asitik alanına bağımlı bir şekilde histon kapıcı aktivite gösterdiğini ve NAP1L motifinin APLF'nin canlı organizmalarda onarım kapasitesinde kritik önem taşıdığını gösteriyoruz. Son olarak, DNA hasarına indüklenen poly(ADP-ribozilasyon)a yerleştikten sonra histonlara bağlanabilen daha düşük organizmalarda APLF'ye benzer yapısal analogları tanımlıyoruz. Bu bulgular, poly(ADP-ribozilasyon) düzenlenmiş DNA onarım reaksiyonlarında histon kapıcıların dahil edilmesini tanımlar.


Regulation of sympathetic nerve activity during the cold pressor test in normotensive pregnant and nonpregnant women.

Temel nörovasküler transdüksiyon, normotansif gebelikte azalır; ancak, artan sempatik aktivite dönemlerinde nörovasküler transdüksiyonun değişiklikleri hakkında çok az bilgi vardır. Hipotezi test ettik ki, soğuk presör uyarıcısına karşı mikroneurografide artmış kas sempatik sinir aktivitesi (SNA) yanıtına rağmen, normotansif hamile kadınlarda nörovasküler transdüksiyonun bastırılması, kan damar direnci ve ortalama arteriyel basınç (Finometer) açısından kontrol gruplarına kıyasla benzer değişikliklere yol açacaktır. Temel nörovasküler transdüksiyon, hamile kadınlarda kontrol grubuna kıyasla, toplam direncin ve ortalama arteriyel basıncın oranı ve sempatik patlam frekansı olarak ifade edildiğinde azaltıldı (0,32±0,07 mm Hg/L/dak/dak/patlama/dak/0,58±0,16 mm Hg/L/dak/dak/patlama/dak, P<0,001 ve 2,4±0,7 mm Hg/patlama/dak/3,6±0,8 mm Hg/patlama/dak, P=0,001). Soğuk presör uyarıcısının tüm 3 dakikada hamile kadınlarda kontrol grubuna kıyasla daha fazla sempatik aktivitesi vardı. Zirve sempatik uyarıda hamile kadınlarda kontrol grubuna kıyasla daha fazla sempatik patlama frekansı (+17±13 patlama/dak/+7±8 patlama/dak, P=0,049), patlama oranı (+17±9/100 kalp atışı/+6±11 patlama/100 kalp atışı, P=0,03) veya toplam aktivite (+950±660 arbitre birim/+363±414 arbitre birim, P=0,04) vardı. Bununla birlikte, soğuk presör indüklenen sempatik uyarıda zirve nörovasküler transdüksiyon hamile kadınlarda bastırıldı (0,25±0,11 mm Hg/L/dak/patlama/dak/0,45±0,08 mm Hg/L/dak/patlama/dak, P<0,00


The Germ Cell Determinant Blimp1 Is Not Required for Derivation of Pluripotent Stem Cells

Blimp1 (Prdm1), primordial germ hücrelerinin (PGC'ler) ana belirleyicisi, postimplantasyon epiblast hücrelerinden PGC belirlenmesinde Prdm14 ile kombinasyonel bir rol oynar. Birlikte, erken germ hücrelerinde epigenetik yeniden programlamayı başlatır, bu da embriyonik kök hücrelere (ESK) eşit bir çoklu potansiyelli duruma karşılık gelir. Prdm14 tek başına yeniden programlamayı teşvik edebilir ve çoklu potansiyelli durumun yayılması için önemlidir, ancak Blimp1'in benzer şekilde dahil olup olmadığı bilinmemektedir. Genetik bir yaklaşım kullanarak, Blimp1'in ESK'lerin ve postimplantasyon epiblast kök hücrelerinin (epiSC'ler) türetilmesi ve sürdürülmesi için gerekli olmadığını gösteriyoruz. Önemli olan, Blimp1'in epiSC'leri ESK'lere yeniden programlamada da gerekli olmadığıdır. Bu nedenle, Blimp1 PGC belirlenmesinde zorunludur, ancak epiSC'leri ESK'lere geri dönüştürmek ve daha sonra sürdürmek için gerekli değildir. Bu çalışma, yeniden programlamanın, özellikle somatik hücreleri ESK'lere dönüştürmenin, bir Blimp1 pozitif PGC benzeri durumda zorunlu bir rota içermeyebileceğini öne sürmektedir.


A Nexus for Gene Expression—Molecular Mechanisms of Spt5 and NusG in the Three Domains of Life

Evrimle ilişkili çok alt birimli RNA polimerazları (RNAP'lar), tüm canlı organizmaların genomlarını transkribe eder. RNAP'ların çekirdek alt birimleri, tüm üç yaşam alanındaki yaşam formlarında evrensel olarak korunur, bu da ortak bir evrimsel kökeni işaret eder; ancak bu, tek bir RNAP ilişkili transkripsiyon faktörü olan Spt5'e (bakterilerde NusG olarak da bilinir) için geçerlidir. Transkripsiyon döngüsünde RNAP'a yardımcı olan diğer faktörler, bireysel alanlara özgüdür veya sadece arkya ve ökaryotlar arasında korunur. Spt5 ve bakterideki homoloğu NusG, (i) transkripsiyon süreçliliğini ve promotör yakınındaki duraklamayı düzenleyerek, (ii) transkripsiyonu RNA işleme veya çeviriye bağlayarak ve (iii) sonlandırma faktörlerini işe alarak ve böylece yatay olarak aktarılan DNA'yı susturarak ve çift iplikli DNA kırıklarını önleyerek gen ifadesini çeşitli yollarla düzenler. Bu inceleme, Spt5 benzeri faktörlerin, hücre içindeki bilgi işleme makinelerinin düzenlemesi ve koordinasyonu için evrimsel olarak korunmuş bir bağlantı noktası olarak son zamanlarda yapılan keşifleri tartışmaktadır.


Haplotype estimation using sequencing reads.

Yüksek verimli dizileme teknolojileri, iki veya daha fazla heterozigot genotipleri kapsayan kısa dizileme okumaları üretir ve bu okumalar faz bilgisi içerebilir. Bu bilgi, mevcut yöntemler tarafından rutin olarak kullanılmaz, ki bu yöntemler haplotipleri genotip verilerinden çıkarır. SHAPEIT2 yöntemini, faz bilgilendirici dizileme okumalarını kullanarak fazlama doğruluğunu geliştirmek için genişlettik. Modelimiz, her okuma içindeki baz kalite puanları aracılığıyla okuma bilgilerini bir olasılık modeli içinde entegre eder. Yöntem öncelikle yüksek kapsama dizileme verileri veya zaten çağrılmış genotiplere sahip veri setleri için tasarlanmıştır. Önemli bir uygulama, yüksek kapsama altında tek örnekler için fazlama, tıbbi dizileme ve nadir hastalıkların araştırmaları için kullanılabilir. Yöntemimiz ayrıca mevcut referans haplotip panellerini de kullanabilir. Yöntemi test etmek için, Illumina tarafından yüksek kapsama altında dizilenmiş bir anne-baba-çocuk üçlüsü ve 1000 Genom Projesi (1000GP) verilerinden düşük kapsama dizileme verilerini kullandık. Faz bilgilendirici okumaların kullanımının, ortalama geçiş hataları arasındaki mesafeyi %22 artırdığını, 274.4 kb'den 328.6 kb'a çıktığını bulduk. Ayrıca, 1000GP örneklerinden alınan erkek kromozom X haplotiplerini kullanarak, değişen ekleme boyutu, okuma uzunluğu ve baz hata oranları ile simüle edilmiş dizileme okumaları oluşturduk. Kısa 100 bp çift uçlu okumalar kullanırken, farklı ekleme boyutlarının karışımının en iyi sonuçları verdiğini bulduk. Yüksek hata oranları (4%-15% baz başına hata) olan daha uzun okumalar (5-20 kb okuma) kullanırken fazlama performansı önemli ölçüde iyileşti.


Time and Money: The True Costs of Health Care Utilization for Patients Receiving "Free" HIV/Tuberculosis Care and Treatment in Rural KwaZulu-Natal.

## Arka Plan
HIV ve tüberküloz (TB) hizmetleri, birçok Alt Sahra Afrika ülkesinde ücretsiz olarak sağlanıyor olsa da, hastalar hala maliyetlerle karşılaşıyor.

## Yöntemler
Güney Afrika'nın kırsal bölgelerinde bulunan birincil sağlık bakım kliniklerinde, bir ön antiretroviral tedavi (ön ART) programına kayıtlı 200 HIV'li hasta, 300 antiretroviral tedavi (ART) alan hasta ve 300 TB tedavisi gören hastanın temsilci örnekleriyle hasta çıkış görüşmeleri gerçekleştirildi. Her grup için, farklı harcama kategorilerindeki sağlık harcamalarını, hizmetlere gitmek ve kullanmak için harcanan süreyi ve hastaların harcamalarını nasıl finanse ettiklerini hesapladık. Gruplar arasındaki maliyetlerle ilgili ilişkiler, çoklu regresyon modellerinde değerlendirildi.

## Sonuçlar
Aylık toplam sağlık harcamaları (1 ABD Doları = 7,3 Güney Afrika Randı - ZAR), ön ART için ZAR 171 (95% güven aralığı: 134-207), ART için ZAR 164 (95% güven aralığı: 141-187) ve TB hastaları için ZAR 122 (95% güven aralığı: 105-140) (P = 0,01) idi. Aylık toplam zaman maliyetleri (saatler) ön ART için 3,4 (95% güven aralığı: 3,3-3,5), ART için 5,0 (95% güven aralığı: 4,7-5,3) ve TB hastaları için 3,2 (95% güven aralığı: 2,9-3,4) idi (P < 0,01). Genel olarak hastaların maliyetleri gruplar arasında benzer olsa da, ön ART hastaları, ART hastalarına kıyasla geleneksel şifacılar için ortalama ZAR 29,2 ve eczaneler ve özel doktorlar için ZAR 25,9 daha fazla harcadı, buna karşılık ART hastaları, ön ART hastalarına kıyasla kliniklere ulaşım için ZAR 34,0 daha fazla harcadı (tüm sonuçlar için P < 0,05). Ön ART'nin %31'i, ART'nin %39


A new system for naming ribosomal proteins.

Bir ribozomal proteinlere isim verme sistemi açıklanmaktadır, yazarların gelecekte kullanmayı amaçladığı bir sistem. Diğerleri de bu sistemi benimsemeye teşvik edilmektedir. Amaç, farklı türlerden ve yapı ve işlev açısından ilişkili olmayan ribozomal proteinlere aynı isim verilmesi nedeniyle oluşan karışıklığı ortadan kaldırmaktır. Önerilen sistemde, homolog ribozomal proteinler, türden bağımsız olarak aynı isimle adlandırılır. Yeni isimlerin eski isimlere benzer şekilde kolayca tanınmasını sağlamak, ancak 'yeni sistem' isimleri olarak net bir şekilde tanımlanmasını sağlamak amacıyla tasarlanmıştır.


COSMIC: mining complete cancer genomes in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer

COSMIC (http://www.sanger.ac.uk/cosmic) insan kanserlerinde somatik mutasyonlar hakkında kapsamlı bilgiler derler. Sürüm 48 (Temmuz 2010), neredeyse 542.000 tümör örneklerinde 136.000'den fazla kodlayıcı mutasyonu tanımlar; 18.490 belgelenen genin 4.803'ü (yüzde 26'sı) bir veya daha fazla mutasyona sahiptir. 83 ana kanser geni ve 49 füzyon gen çifti (bu yıl 19 yeni kanser geni ve 30 yeni füzyon çifti) için tam bilimsel literatür derlemeleri mevcuttur ve bu sayı sürekli artmaktadır. Bu genler arasında TP53, IARC p53 veritabanı ile bir işbirliği sayesinde artık mevcuttur. Sanger Enstitüsü, Birleşik Krallık'taki Kanser Genom Projesi (CGP) ve Kanser Genom Atlas Projesi (TCGA) verilerinin yanı sıra, büyük sistematik tarama verileri de derlenir. Ana web sitesi yükseltmeleri, bu verileri çok daha madenlenebilir hale getirir, birçok yeni seçim filtresi ve grafikler ekler. Artık bir Biomart mevcuttur, bu da daha otomatik veri madenciliği ve diğer biyolojik veritabanları ile entegrasyonu sağlar. Genomik özelliklerin notasyonu önemli bir odak noktası haline gelmiştir; COSMIC, tam genom resekans deneylerini derlemeye, yeni web sayfaları, dışa aktarma formatları ve grafik stilleri geliştirmeye başlamıştır. Tüm genomik bilgiler son zamanlarda GRCh37'ye güncellendiğinden, COSMIC, birçok farklı türde mutasyon bilgisi entegre eder ve Ensembl ve diğer veri kaynaklarıyla çok daha yakın bağlantılar kurar.