Pericytes of human skeletal muscle are myogenic precursors distinct from satellite cells

İnsan iskelet kasının kan damarlarından türetilen hücreler, embriyonik mesoangioblastlar gibi iskelet kasını yeniden oluşturabilir. Ancak, yetişkin hücreler endotel işaretçileri ifade etmez, bunun yerine perisit hücre işaretçileri gibi NG2 proteoglikan ve alkaline fosfataz (ALP) ifade eder ve taze ayrıştırılmış ALP+ hücrelerden öngörülebilir bir şekilde izole edilebilirler. Klasik myojenik öncüller (satelit hücreleri) gibi, perisit hücrelerinden türetilen hücreler sadece farklılaşmış myotüplerde myojenik işaretçiler ifade eder, bu hücreler yüksek verimlilikle kendiliğinden oluşur. scid-mdx farelerinde, perisit hücrelerinden türetilen hücreler, ev sahibi kası kolonize eder ve insan distrofin ifade eden birçok lif üretir. Duchenne hastalarından izole edilen ve insan mini-distrofin ifade etmek için mühendislik yapılan benzer hücreler de canlıda distrofin pozitif birçok lif üretir. Bu veriler, insan iskelet kasında mikro damar duvarlarıyla ilişkili, satelit hücrelerden farklı myojenik öncüllerin varlığını gösterir, doğumdan sonra mevcut olan embriyonik 'mesoangioblast'ların bir korelasyonu olabilir ve gelecekteki hücre terapisi protokolleri için umut verici bir aday olabilir.


Ten years' experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women.

ARKA PLAN Antiresorptif ajanlar, osteoporozun tedavisinde yaygın olarak kullanılır. Çok uluslu, rastgele, çift kör bir çalışma sonuçlarını rapor ediyoruz; bu çalışmada postmenopozal osteoporozlu kadınlar, alendronat ile en fazla 10 yıl boyunca tedavi edildi. YÖNTEM Çalışmanın ilk üç yıllık aşaması, alendronatın üç günlük dozlarını (5 mg, 10 mg ve plasebo) karşılaştırdı. Orijinal plasebo grubundaki kadınlar, 4. ve 5. yıllarda alendronat aldı ve daha sonra tedaviden çıkarıldı. Orijinal aktif tedavi gruplarındaki kadınlar, ilk uzatma (4. ve 5. yıllar) sırasında alendronat almaya devam etti. İki ek uzatma (6. ve 7. yıllar ve 8. ile 10. yıllar) sırasında, 5 mg veya 10 mg günlük alendronat alan kadınlar, aynı tedavilerini sürdürdü. Tedaviyi kestirilen gruptaki kadınlar, 2 yıl boyunca 20 mg alendronat günlük olarak aldı ve 3., 4. ve 5. yıllarda 5 mg günlük olarak aldı, ardından 5 yıl plasebo aldı. Rastgele grup atamaları ve körlük, 10 yıl boyunca devam etti. Çalışmanın tüm dört aşamasına katılan 247 kadının sonuçlarını rapor ediyoruz. SONUÇLAR 10 yıl boyunca 10 mg alendronat günlük olarak tedavi etmek, omurganın kemik yoğunluğunda ortalama %13,7'lik (güven aralığı %12,0 - %15,5) artışa, kalça ekleminde %10,3'lük (güven aralığı %8,1 - %12,4) artışa, kalça boynunda %5,4'lük (güven aralığı %3,5 - %7,4) artışa ve total yakın femurda %6,7'lik (güven aralığı %4,4 - %9,1) artışa neden oldu; 5 mg günlük verilen grupta daha küçük kazançlar görüldü. Alendronatın kesilmesi, kemik yoğunluğu ve kemik yeniden şekillendirme biyokimyasal işaretçileri ile ölçülen etkinin yavaş yavaş kaybolmasına neden oldu. Kemik kırıkları ve vücut yüksekliği de dahil olmak üzere güvenlik verileri,


UCP1-independent signaling involving SERCA2b-mediated calcium cycling regulates beige fat thermogenesis and systemic glucose homeostasis

Uncoupling protein 1 (UCP1), kahverengi yağda kışa dayanmayan termogenezde merkezi bir rol oynar; ancak, bej yağdaki rolü hala belirsizdir. Burada, bej yağda UCP1'e bağlı olmayan güçlü bir termogenez mekanizması rapor ediyoruz. Bu mekanizma, sarco/endoplazmik retikülum kalsiyum-ATPaz 2b (SERCA2b) ve ryanodine reseptörü 2 (RyR2) tarafından artırılan ATP'ye bağlı kalsiyum döngüsünü içerir. SERCA2b'nin inhibisyonu, insanlarda ve farelerde, ayrıca domuzlarda UCP1'e bağlı olmayan bej yağ termogenezini bozar. Öte yandan, α1 ve/veya β3 adrenergik reseptörlerin etkinleştirilmesi veya SERCA2b-RyR2 yolunun uyarıcı etkileri, bej adipositlerde UCP1'e bağlı olmayan termogenezleri uyarır. UCP1'in yokluğunda, bej yağ dinamik olarak glikozu artırılmış glikoliz, tricarboxilik asit metabolizması ve piruvat dehidrojenaz aktivitesi yoluyla ATP'ye bağlı termogenez için kullanır; bu nedenle, bej yağ, vücut ağırlığı kaybı bağımsız olarak glikoz toleransını iyileştiren bir 'glikoz emici' olarak işlev görür. Çalışmamız, bej yağın kalsiyum döngüsü yoluyla enerji homeostazını kontrol eden kanonsel olmayan bir termogenez mekanizmasını ortaya çıkarıyor.


Poly(A)-specific ribonuclease (PARN) mediates 3′-end maturation of the telomerase RNA component

PARN genindeki mutasyonlar (poly(A)-özgü ribonükleaz kodlayan), ailevi idiopatik pulmoner fibroz (IPF) ve diskeratoz kongenita dahil olmak üzere telomer hastalıklarına neden olur, ancak PARN eksikliğinin telomere bakımını nasıl engellediği belirsizdir. Burada, diskeratoz kongenita ile ilişkili PARN mutasyonlarına sahip hastalardan somatik hücreler ve indüklenmiş çoklu potansiyel kök hücreler (iPSCs) kullanarak, PARN'in telomeraz RNA bileşeni (TERC) için 3' uç olgunlaşmasında gerekli olduğunu gösteriyoruz. Hastane kökenli hücreler ve PARN'in bozulduğu ölümsüzleştirilmiş hücreler, TERC seviyelerinde azalma gösterir. Derin sekanslama, TERC RNA'nın 3' uçlarının, PARN'in nükleer RNA'lar için bozulmaya hedefleyen post-transkripsiyonel edinilen oligo(A) kuyruklarının kaldırılmasında gerekli olduğunu gösterir. TERC seviyelerinin azalması ve TERC'in oligo(A) formlarının artan oranı, hücrelerde TERC olgunlaşmasında sınırlı olan PARN'in yeniden sağlanması ile normalleşir. Sonuçlarımız, TERC biyogenezinde yeni bir rol gösteren PARN'i ve PARN mutasyonlarını telomere hastalıklarına bağlayan bir mekanizma sunmaktadır.


Folic acid supplementation and dietary folate intake, and risk of preeclampsia

Arka Plan/Amaçlar: Folik asit takviyesi, preeklampsi riskini azaltmak için önerilmiştir. Bununla birlikte, birkaç epidemiyolojik çalışmanın sonuçları kesinlik kazanmamıştır. Folik asit takviyesinin ve hamilelik öncesi ve hamilelik sırasında diyet folat alımının preeklampsi riskini azalttığı hipotezini araştırdık. Konular/Yöntemler: 2010-2012 yılları arasında Çin'in Lanzhou şehrindeki Gansu Eyalet Maternite ve Çocuk Bakım Hastanesi'nde bir doğum kohortu çalışması gerçekleştirildi. Kronik hipertansiyon veya gebelik hipertansiyonu olmayan toplam 10.041 hamile kadın dahil edildi. Sonuçlar: Folik asit takviyesi kullananlar, takviyeyi kullanmayanlara kıyasla preeklampsi riskini azalttı (OR=0.61, 95% CI: 0.43-0.87). Hamilelik sırasında sadece folik asit takviyesi kullanan kadınlar arasında kullanım süresine bağlı önemli bir doz-yanıt gözlemlendi (P-trend=0.007). Folik asit takviyesinin ilişkili azaltılmış riski, hafif veya şiddetli preeklampsi ve erken veya geç ortaya çıkan preeklampsi için benzer idi, ancak istatistiksel olarak anlamlı ilişkiler sadece hafif (OR=0.50, 95% CI: 0.30-0.81) ve geç ortaya çıkan (OR=0.60, 95% CI: 0.42-0.86) preeklampsi için gözlemlendi. Hamilelik sırasında diyet folat alımının ilişkili azaltılmış riski sadece şiddetli preeklampsi için görüldü (OR=0.52, 95% CI: 0.31-0.87, en yüksek diyet folat alımı çeyrekleri ile en düşük karşılaştırıldığında). Sonuç: Çalışmamızın sonuçları, hamilelik sırasında folik asit takviyesi ve daha yüksek diyet folat alımının preeklampsi riskini azalttığını göstermektedir. Gelecekte bu ilişkileri doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.


Model-based Analysis of ChIP-Seq (MACS)

ChIP-Seq verilerini analiz etmek için Model Tabanlı Analiz, MACS'i sunuyoruz. MACS, Solexa'nın Genom Analizörü gibi kısa okuma sekansörleri tarafından üretilen verileri analiz eder. MACS, ChIP-Seq etiketlerinin kayma boyutunu empirik olarak modelleme ve bu bilgiyi öngörülen bağlanma yerlerinin mekansal çözünürlüğünü artırmak için kullanır. MACS, yerel genomdaki eğilimleri etkili bir şekilde yakalamak için dinamik bir Poisson dağılımı da kullanır, bu da daha sağlam tahminler sağlar. MACS, mevcut ChIP-Seq zirve bulma algoritmalarına kıyasla iyi performans gösterir ve ücretsiz olarak kullanılabilir.


Familial obesity and leanness.

Princeton Okul Bölgesi Aile Çalışması kohortunu kullanarak, belirli amacımız ailede şüpheli vücut ağırlığı ve inceliğin yaygınlığını tahmin etmek, probandların birinci derece akrabalarının benzer şekilde etkilenme olasılığı için empirik risk tahminleri sağlamak ve hastalıklar, ilaçlar ve kalori alımının göreceli obezite ve inceliğe katkılarını tahmin etmekti. 379 proband, rastgele anımsama grubundan 125 beyaz ve 52 siyah, hiperlipidemi anımsama grubundan 147 beyaz ve 55 siyah kişiyi inceledik. Şüpheli ailede obezite ve incelik, en az iki birinci derece akraba probandın aynı Quetelet endeksi ondalık deseni içinde olması durumunda, sırasıyla en üst ve en alt olarak belirlenmişti. Rastgele ve hiperlipidemi anımsama grubu beyazlarında şüpheli ailede obezite, sırasıyla %2,4 ve %6 olarak gözlemlendi. Rastgele ve hiperlipidemi anımsama beyazlarında ve rastgele anımsanan siyahlarda şüpheli ailede incelik %2,4 ve %1,4 ve %3,8 olarak belirlendi. En üst Quetelet endeksi ondalık deseni probandlarının birinci derece akrabalarının yaklaşık yarısı kendileri de en üst ondalık deseni Quetelet endeksine sahipti; en alt ondalık deseni Quetelet endeksi probandlarının birinci derece akrabalarının yaklaşık üçte ikisi kendileri de en alt ondalık deseni Quetelet endeksine sahipti. Rastgele ve hiperlipidemi anımsama grupları arasında en üst ondalık deseni Quetelet endeksi beyaz probandlarının %19'u ve %31'i en az iki başka birinci derece akrabasının da benzer şekilde obez olduğu ailelerden geliyordu; rastgele ve hiperlipidemi anımsama grupları arasında en alt ondalık deseni Quetelet endeksi beyaz probandlarının %18'i ve %20'si şüpheli ailede incelik taşıyordu. Ailede obezite veya incelik olan neredeyse tüm hastalarda açık metabolik veya farmakolojik açıklamalar yoktu. Aile içinde hipertansiyon kümelenmesi, şüpheli ailede obezite olan ailelerde yaygındı ve şüpheli ailede incelik olan ailelerde yoktu. Hem obezite


In-hospital switching of oral P2Y12 inhibitor treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: prevalence, predictors and short-term outcome.

Arka planda, P2Y12 inhibitörünün değiştirilmesi, prasugrel ve ticagrelor'in, klopidogrel dışında, akut koroner sendrom (ACS) geçiren hastalarda perkutan koroner müdahale (PCI) için kullanılmasıyla klinik uygulamada ortaya çıkmıştır. YÖNTEMLER Yunan Anti-Trombosit Kayıt (GRAPE) bağlamında, 1794 ACS hastasında PCI sırasında P2Y12 inhibitörünün değiştirilme sıklığını, öngörücü faktörleri ve kısa vadeli sonuçları değerlendirdik. SONUÇLAR 636 (35.5%) hasta arasında değiştirme meydana geldi ve bunlardan 574 (90.4%) klopidogrel'den yeni bir ajana, 34 (5.3%) yeni ajandan klopidogrel'e ve 27 (4.3%) prasugrel'den ticagrelor'e geçti. Sunulan hastanenin PCI'ya uygun olmaması, bivalirudin kullanımı, 75 yaş ve üstü (ters öngörücü), ve bölgesel eğilimler, yeni bir ajana geçişin öngörücü faktörleri olarak ortaya çıktı. Hastane ve bir aylık takipte, eşleştirilmiş çiftler analizi, klopidogrel'den yeni bir ajana geçiş ile sürekli yeni ajan uygulamasının arasında önemli kardiyovasküler (MACE) veya kanama olaylarında fark olmadığını gösterdi. Klopidogrel'den yeni bir ajana geçişte, daha fazla Kanama Akademik Araştırma Konsorsiyumu Tip 1, Tip 2 ve herhangi bir tip olay ve daha az MACE görüldü (23.7%, 3.8%, 30.6%, 1.2% vs 8.9%, 1.2%, 12.0%, 3.8% ile P < .001, P = .03, P < .001 ve P = .03 sırasıyla). SONUÇLAR Akut koroner sendromlu hastalarda PCI için çağdaş antiplatelet tedavisi deneyiminde, hastanede değiştirme yaygın klinik uygulamadır. Klinik faktörler ve bölgesel uygulama farklılıkları, bu stratejinin seçimini etkilerken, yeni bir ajana geçiş kanama riskinin artmasıyla ilişkili olabilir.


Structural basis of allosteric and synergistic activation of AMPK by furan-2-phosphonic derivative C2 binding.

Metabolik stres algılama enzimi AMP-aktifleştirilmiş protein kinaz (AMPK), enerji arzı ve talebine yanıt olarak metabolizmanın düzenlenmesinden sorumludur. AMPK'yı aktifleştiren ilaçlar, tip 2 diyabet de dahil olmak üzere metabolik hastalıkların tedavisinde yararlı olabilir. AMPK'nın aktivatörü 5-(5-hidroksil-izoksazol-3-il)-furan-2-fosfonik asit (C2) ile kompleksinin kristal yapısını belirledik, bu da γ alt biriminde iki C2 bağlanma sitesinin, nükleotit sitelerinden ayrı olduğunu ortaya koymaktadır. C2, üst akış kinazlara bağımsız olarak AMPK α1 içeren kompleksleri aktifleştirmek için ilaç A769662 ile sinergistik olarak çalışır. Sonuçlarımız, metabolik hastalıkların tedavisinde AMPK'ya yönelik çift ilaç terapi stratejilerinin etkili olabileceğini göstermektedir.


Validity of age at menarche self-reported in adulthood.

# Amaç
Ergenlik döneminde kaydedilen yaşla yetişkinlikte kendiliğinden bildirilen menarşe yaşının geçerliliğini test etmek ve sosyoekonomik konum, eğitim, jinekolojik olayların deneyimi ve psikolojik semptomların, anı hatırlamanın doğruluğunu etkilediğini incelemektir.

# Tasarım
Önceki doğum kohortu çalışması.

# Yer
İngiltere, İskoçya ve Galler.

# Katılımcılar
Medical Research Council Ulusal Sağlık ve Geliştirme Anketinden 1050 kadın, ergenlikte kaydedilen ve 48 yaşında kendiliğinden bildirilen menarşe yaşının iki ölçümüyle.

# Sonuçlar
Sınırların anlaşılması, kappa istatistiği ve Pearson'un korelasyon katsayıları (r) hesaplanarak, orta yaşta kendiliğinden bildirilen menarşe yaşının ergenlik döneminde kaydedilen yaşa göre geçerliliğinin orta düzeyde olduğu bulundu (kappa = 0,35, r = 0,66, n = 1050). Geçerlilik, menarşe yaşını erken, normal ve geç olarak üç gruba ayırarak iyileştirildi (kappa = 0,43). Anlaşma, eğitim seviyesi ve still doğum veya kürtaj deneyimiyle etkilendi.

# Sonuç
Bu çalışmada gösterilen geçerlilik düzeyi, orta yaşta kendiliğinden bildirilen menarşe yaşının kullanımının haklı olup olmadığı konusunda bazı şüpheler uyandırmaktadır. Bu, hata ve önyargı getirebilir ve araştırmacıların bu sınırlamaları farkında olmaları ve böyle ölçümleri dikkatli kullanmaları gerekir.


Seroepidemiologic survey of captive Old-World primates for antibodies to human and simian retroviruses, and isolation of a lentivirus from sooty mangabeys (Cercocebus atys).

526 eski dünya maymunları ve primatları, 50 tür ve 20 cinsin temsilcileri, ABD'deki hayvanat bahçeleri ve hayvanat bahçelerinde yaşıyorlardı ve HTLV-I, HTLV-III/LAV ve simian AIDS retrovirüsü, tip I (SRV-I) için antikorlar taranıyordu. İlk olarak ELISA ile seralar taranıyordu ve ELISA pozitif seralar, ayrıca ELISA negatif seralar, kafes temasları için daha da Batı blott ile test ediliyordu. Birkaç yanlış pozitif ve küçük bir yanlış negatif ELISA serası belirleniyordu. Çoğu gerçek pozitif reaksiyon tek bir retrovirüse yönlendiriliyordu, ancak birkaç kişi 4 türden daha fazlasına karşı pozitifti. 15 türden 39/526 (7%) hayvanın HTLV-I'e özgü seroreaktivitesi bulundu. Gerçek pozitif SRV-I reaksiyonları 21/516 (4%) hayvanlarda, talapoin ve 2 makak türünde bulundu. HTLV-III/LAV'a özgü spesifik serolojik reaksiyonlar 23/526 (4%) maymunlarda tespit edildi. Birçok HTLV-III/LAV seropozitif hayvan, bir karışık tür hayvanat bahçesi sergisinde, kararmış mangabeyler, mandriller, Kolb'un guenonları ve talapoinlerden oluşuyordu. Tonkean makaklarının kanından 3/10 SRV-I antikor pozitifliği için bir tip D virüsü izole edildi, ancak 11 seropozitif talapoinden hiçbirinde izole edilmedi. Kararmış mangabeylerin kanından 4/7 HTLV-III/LAV seropozitifliği için bir lentivirus izole edildi, ancak aynı sergide seropozitif talapoinlerden veya başka bir hayvanat bahçesinden 2 seropozitif kolobuslardan hiçbirinde izole edilmedi. Kararmış mangabey lentivirüsü, 2 deneysel olarak enfekte rhesus makakında genelleşmiş lenfadenopati, lökopeni ve azalmış T4 lenfosit seviyeleri üretti.


Coronary plaque disruption.

Koroner ateroskleroz, izlemik kalp hastalığı nedenlerinin en yaygın olanıdır ve plak bozulması ile üst üste gelen tromboz, istikrarsız angina, miokard enfarktüsü ve ani ölüm gibi akut koroner sendromların ana nedenidir.1 2 3 4 5 Bu nedenle, olaysız hayatta kalma için kritik soru, aterosklerozun gelişimi değil, yıllarca yavaş büyüme sonrası neden ani olarak hayatı tehdit eden trombozla komplikasyon haline geldiğidir. Plak kompozisyonu ve kırılganlığı, gelişen akut koroner sendromlar için en önemli belirleyiciler olarak ortaya çıkmıştır; lipit zengin ve yumuşak plaklar, kolajen zengin ve sert plaklardan daha tehlikelidir çünkü daha istikrarsız ve yırtılma eğilimindedir ve bozulduktan sonra yüksek trombojeniktir.6 Bu inceleme, istikrarsız ve hayatı tehdit eden aterosklerotik lezyonlara, yani plak çatlaması, yırtılması veya bozulması olarak bilinen olaya neden olan potansiyel mekanizmaları araştıracaktır.7 8 Ateroskleroz, kan elemanları, bozulmuş akış ve damar duvarı anormalitesi arasındaki karmaşık etkileşimin sonucudur ve birkaç patolojik süreci içerir: iltihaplanma, endotel geçirgenliğinin artması, endotel aktivasyonu ve monosit rekabeti9 10 11 12 13 14; büyüme, düz kas hücrelerinin (DHK) çoğalması, göçü ve matris sentezi15 16; dejenerasyon, lipit birikimi17 18; nekroz, okside edilmiş lipidin sitotoksik etkisiyle ilişkili olabilir19; kalsifikasyon/ossifikasyon, aktif bir süreçten ziyade distrofik bir süreç olabilir20 21; ve tromboz, trombosit rekabeti ve fibrin oluşumu ile1 22 23. Trombotik faktörler aterosjenik gelişimin erken aşamalarında bir rol oynayabilir, ancak akış sınırlayıcı bir trombus, olgun plakların varlığına kadar gelişmez, bu nedenle tromboz genellikle aterosklerozun gerçek bir bileşeni yerine bir komplikasyon olarak sınıflandırılır. ### Olgun Plaklar: Aterosiz ve Skleroz

... (and so on, translating the rest of the text) ...


p16INK4A is a robust in vivo biomarker of cellular aging in human skin.

Hücre döngüsünü düzenleyen gen, p16INK4A, siklin bağımlı kinaz 4 ve 6'yı inhibe eden bir kodlayıcıdır, hücre yaşlanmasında ve erken senescansında önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. İnsan fibroblast senescansında in vitro yaşa bağlı p16INK4A ifadesi artmasına rağmen, canlı organizmada p16INK4A'nın yaş bağımlılığı hakkında veri bulunmamaktadır. İnsan cildinde bağışçı yaşıyla p16INK4A ifadesinin korelasyonunu belirlemek için, p16INK4A'nın immünohistokimyasal analizi ve p16INK4A baskılayıcısı BMI1'in ifadesi yapıldı. 0-20, 21-70 ve 71-95 yaş grupları arasında örnekler, sağlıklı insan cildinden bir bankadan seçildi. Yaşlı bireylerde genç yaş gruplarına kıyasla p16INK4A pozitif hücre sayısının önemli ölçüde daha yüksek olduğu gösterildi. Hem epidermis hem de dermiste p16INK4A pozitif hücre sayısı arttı, bu da kesinlikle farklı proliferatif aktivitelere sahip kompartmanlardır. Bağışçı yaşının artmasıyla BMI1 gen ifadesi önemli ölçüde azaldı, ancak Ki67'de belirgin yaş farklılıkları gözlemlenmedi. Ki67 pozitif hücreler p16INK4A ve BMI1 ifade eden hücreler de Ki67 negatif olarak boyandı. Sonuç olarak, insan cildinin yaşlanmasında p16INK4A ifadesinin doğrudan korelasyonunu kanıtlayan ilk kanıtı sunuyoruz. Bu nedenle, p16INK4A insan yaşlanmasında in vivo bir biyomarkördür. Rapor edilen veriler, insan cildinde yaşlanmayı yönlendiren düzenleyici gen ifadesinde bir model öneriyor.


hPrimpol1/CCDC111 is a human DNA primase-polymerase required for the maintenance of genome integrity.

Prim-pol, son zamanlarda keşfedilen bir DNA primaz-polimerazdır ve archaea-eukaryotik primaz (AEP) süper ailesine aittir. Burada, daha önce tanınmayan bir prim-pol'ü insan hücrelerinde karakterize ediyoruz ve bunu hPrimpol1 (insan primaz-polimeraz 1) olarak adlandırıyoruz. hPrimpol1, in vitro'da primaz ve DNA polimeraz aktiviteleri gösterir, RPA1 ile doğrudan etkileşime girer ve DNA hasarı siteleri ve duraklamış replikasyon kolu üzerinde RPA1 bağımlı bir şekilde rekrut edilir. hPrimpol1'in yokluğunda hücreler, spontan DNA hasarında artış ve duraklamış replikasyon kolu yeniden başlatmada kusurlar gösterir. Hem RPA1 bağlanması hem de hPrimpol1'in primaz aktivitesi, DNA replikasyonu sırasında hücresel işlevi için gereklidir. Sonuçlarımız, hPrimpol1'in DNA replikasyon stresi yanıtında yeni bir faktör olduğunu göstermektedir.


Functional proteomics identifies miRNAs to target a p27/Myc/phospho-Rb signature in breast and ovarian cancer

Myc onkogeni neredeyse tüm meme ve yumurtalık kanserlerinin yarısında aşırı ifade edilir, ancak myc'e karşı terapötik müdahaleler konusunda zorluklar yaşanmıştır. Myc, hücre döngüsü de dahil olmak üzere birçok biyolojik süreci düzenler ve bu nedenle hücre proliferasyonu ve tümör ilerlemesi ile ilişkilendirilir. Biz, yüksek myc, düşük p27 ve yüksek fosforil-Rb protein imzası ile kötü hasta hayatta kalımı arasında önemli bir korelasyon olduğunu belirledik. Bir dizi hücre hattında fonksiyonel proteomik ile miRNA kütüphanesi taraması ve hasta tümörlerinden elde edilen verilerin entegrasyonu, p27/myc/fosforil-Rb protein imzasını tersine çevirebilen potansiyel tümör baskılayıcı beş mikroRNA (miRNA) (miR-124, miR-365, miR-34b*, miR-18a ve miR-506) olarak tanımlanan bir panel ortaya çıkardı. Mekanistik çalışmalar, miR-124'ün RNA etkinleştirme işlevini ortaya koydu ve p27 proteini düzeylerini doğrudan indirmek için p27 promotör bölgesine bağlanarak ve transkripsiyonu tetikleyerek G1 duraklamasına neden oldu. Ayrıca, in vivo çalışmaları, nanopartikül ile miR-124'ün teslimatının tümör büyümesini azaltabileceğini ve etoposid'e duyarlılığı artırabileceğini gösteren bir xenograft modeli kullandı, bu da miRNA'ların klinik uygulamada tümör büyümesini hedeflemek için terapötik araçlar olarak kullanılabileceğini öne sürüyor.


The potential role of miRNAs 21 and 199-a in early diagnosis of hepatocellular carcinoma.

Arka plan Karaciğer hücreli kanseri (HCC), tüm dünyada en yaygın kanser türlerinden biri ve kanser ölümlerinin önde gelen nedenlerinden biridir. En acil ihtiyaçlar, HCC için erken teşhis için duyarlı işaretçiler bulmaktır. MikroRNA'lar (miRNA'lar), hedeflenen genlerin ifadelerini düzenlemek için endojen RNA müdahalesi olarak işlev görebilen küçük olmayan kodlamayan RNA'lar olarak rapor edilmiştir. Bu çalışma, HCC için erken tespit ajanı olarak uygulanabilecek serum ve dokuda miR 21 ve miR 199-a'nın ifade düzeylerini tespit etmek için yapılmıştır. YÖNTEM Toplamda 40 serum ve doku örneği (17 kronik hepatit ve 23 HCC hastası örneği) toplanmıştır. İki olgun miRNA (miR-21 ve miR-199-a) düzeyleri, kronik hepatit ve HCC hastalarının serumları ve dokularında gerçek zamanlı nicel ters transkriptaz PCR (RT-qPCR) ile tespit edilmiştir. Ayrıca, miR-21 ve miR-199-a düzeyleri, klinik ve patolojik faktörlerle ilişkilendirilmiştir. SONUÇLAR Serumdaki miR-21 ifadesi, kronik hepatit ile karşılaştırıldığında HCC'de belirgin bir şekilde artmıştır (P<0.001). miR 199-a, kronik hepatit ile karşılaştırıldığında HCC'de belirgin bir şekilde azalmıştır (P<0.001). Ayrıca, kötü niyetli dokularda miR 21'in medyanı, komşu kötü niyetli dokulara kıyasla anlamlı bir fark göstermeden artmıştır (P=0.191), ancak miR 199-a, komşu kötü niyetli dokulara kıyasla anlamlı bir şekilde azalmıştır (P<0.001). ROC analizi, miR-21 ve miR-199-a'nın HCC için potansiyel biyomarkerler olabileceğini göstermiştir. SONUÇ HCC hastalarının serumunda miR-21'in ifadesi anlamlı şekilde artmış ve miR-199-a anlamlı şekilde azalmıştır. Hastalık ilerlemesi için makul duyarlılık ve özgüllükleri nedeniyle, miR-21 ve miR-199-


Tex10 Coordinates Epigenetic Control of Super-Enhancer Activity in Pluripotency and Reprogramming.

Süper-artırıcılar (SE'ler), hücre kimliğini tanımlayan genlerin ifadelerini düzenleyen, birden fazla hücre hattı spesifik transkripsiyon faktörleri tarafından ortak olarak işgal edilen büyük transkripsiyon artırıcı kümelerdir. Embriyonik kök hücrelerde (ESK), SE'ler, çekirdek çoklu potansiyellik faktörleri Oct4, Sox2 ve Nanog açısından zengindir. Bu çalışmada, pluripotanslık ve yeniden programlamada SE aktivitesinin moleküler kontrol mekanizmasını araştırmaya çalıştık. Sox2'nin çevresindeki protein etkileşim ağına başlamakla, pluripotanslıkta işlevsel olarak önemli bir rol oynayan, ESK'nin kendi yenilenmesinde, erken embriyo gelişmesinde ve yeniden programlamada önemli bir rol oynayan anahtar bir pluripotanslık faktörü olarak Tex10'u belirledik. Tex10, Sox2 bağımlı bir şekilde SE'lerde zengindir ve SE'lerde histon asetilasyonunu ve DNA demetilasyonunu koordine eder. Tex10 aktivitesi, insan hücrelerinde pluripotanslık ve yeniden programlamada da önemlidir. Bu nedenle çalışmamız, Tex10'u pluripotanslık ağının temel bileşeni olarak vurgular ve SE aktivitesinin epigenetik kontrolünü hücre kaderi belirlemesi için aydınlatır.


Value of whole brain re-irradiation for brain metastases--single centre experience.

## Amaçlar
Yayınlanan çalışmalar arasında, önceden radyasyon tedavisi görmüş beyin metastazları için tekrarlanan tüm beyin radyasyonunun (WBRT) rolü konusunda bir tartışma vardır. İlk WBRT'den sonra ilerleyici veya tekrarlayan beyin metastatik hastalığa sahip hastalarda tekrarlanan radyasyon tedavisi uygulamasıyla ilgili Princess Margaret Hastanesi'ndeki uygulamayı belgelemek amacıyla bu geriye dönük çalışmayı gerçekleştirdik.

## Malzemeler ve Yöntemler
1997-2003 yılları arasında beyin metastazları için birden fazla WBRT seansı alan hastaları belirlemek için kapsamlı bir bilgisayarlı veritabanı kullanıldı. 72 hasta, beyin metastazları için WBRT ile tedavi edildi ve daha sonra WBRT ile tekrar tedavi edildi. Bu hastaların kayıtları incelendi.

## Sonuçlar
Orta yaş 56,5 yıl olarak belirlendi. En yaygın birincil siteler akciğer (51 hasta) ve meme (17 hasta) idi. İlk radyoterapi için en sık kullanılan doz 20 Gy/5 fraksiyon (62 hasta) idi. Tekrarlanan radyasyon için en yaygın dozlar 25 Gy/10 fraksiyon (22 hasta), 20 Gy/10 fraksiyon (12 hasta), 15 Gy/5 fraksiyon (11 hasta) ve 20 Gy/8 fraksiyon (10 hasta) idi. Takip klinik notlarına göre, 31% hasta, tekrarlanan radyasyon sonrası kısmi klinik yanıt gösterdi; 27% istikrarlı kaldı; 32% tekrarlanan radyasyon sonrası kötüleşti. Performans durumu 0-1 olan ve tekrar tedavi sırasında bu durumu olan hastalar daha uzun ömürlüydü. Yanıt verenlerde ortalama yanıt süresi 5,1 ay idi. Tekrarlanan radyasyon sonrası orta hayatta kalma süresi 4,1 ay olarak belirlendi. 5 ay ilerleme olmadan hayatta kalan bir hasta, hafıza kaybı ve hipofiz yetmezliği ile rapor edildi.

## Sonuç
Dikkatli olarak seçilen hastalarda tekrarlanan radyasyon tedavisi yararlı bir tedavi yöntemi olabilir. İlerleyen hayatta kalma ve metastatik hastalığa sahip hastalar için daha iyi sistemik seçeneklerle birlikte, tekrarlanan WBRT, tekrarlayan beyin metastazları için daha fazla hast


Bisphosphonates in oncology: rising stars or fallen heroes.

Onkolojide bisfosfonatların tanıtımı, metastatik kemik hastalığı olan hastelerin tedavisinde dramatik bir değişim yarattı. Bu makalede, bu bağlamda bisfosfonat kullanımını destekleyen mevcut klinik deneme verilerini ayrıntılı olarak inceliyoruz ve yeni ve devam eden araştırmaları gözden geçiriyoruz. Ayrıca, tedavi ile ilişkili kemik kaybını önlemede bisfosfonat kullanımının yararlarını gösteren verileri özetliyoruz ve bu ajanların bazılerinin adjuvant ortamda kullanılmasının tümör karşıtı potansiyelini gösteren ilginç ortaya çıkan kanıtları ele alıyoruz. Son olarak, bisfosfonat tedavisinin potansiyel faydalarını dikkatli bir şekilde değerlendirmek ve kullanımlarının son zamanlarda tanınan bir yan etkisi olan çene osteonekrozu riskini ele alıyoruz.


IL-33, a recently identified interleukin-1 gene family member, is expressed in human adipocytes.

Obezitede yağ dokusunda iltihaplanma meydana gelir. İnsan yağ hücrelerinde IL-33, son zamanlarda tanımlanan IL-1 gen ailesi üyesi ve ilişkili reseptörlerinin ifade edilip edilmediğini araştırdık. IL-33, IL-1RL1 ve IL-1RAP gen ifadeleri insan karın beyaz yağda, preadipositlerde ve adipositlerde (SGBS hücreleri) gözlemlendi. 24 saat TNFalfa tedavisi preadipositlerde ve adipositlerde IL-33 mRNA düzeyinde 6 kat artışa neden oldu. Adipositlerde zaman serisi çalışmaları, TNFalfa ile IL-33 mRNA düzeyindeki artışın 12 saatte maksimum (>55 kat) olduğunu gösterdi. Bu yanıt, IL-1beta (2 saatte zirve mRNA artışı; 5,4 kat) ve IL-18 (6 saatte zirve mRNA artışı; >1500 kat) ile belirgin şekilde farklıydı. Adipositlere hipoksiye (1% O(2), 24 saat) maruz bırakılmasının IL-33 mRNA düzeyini değiştirmediği, ancak preadipositlerde 3 kat artış olduğu görüldü. İnsan adipositleri ve preadipositleri IL-33'ü ifade eder, ancak çeşitli IL-1 ailesi üyeleri TNFalfa'ya karşı önemli farklılıklar gösterir.


Imaging techniques for assaying lymphocyte activation in action

Görüntüleme teknikleri, lenfosit aktivasyonunu anlamamızı büyük ölçüde geliştirdi. Mekansal ve zaman çözünürlüğündeki teknik gelişmeler ve yeni etiketleme araçları, araştırmacıların aktivasyon sürecini doğrudan gözlemlemesine olanak sağladı. Sonuç olarak, lenfosit aktivasyonunu incelemek için görüntüleme yaklaşımlarını kullanan araştırmalar genişledi, bu alanda hücre ve moleküler ayrıntı düzeyinde hiç görülmemiş bir gelişme sağladı. Bu nedenle, bazı lenfosit aktivasyon modelleri doğrulanırken, diğerleri gözden geçirildi ve bazıları yeni kavramlarla değiştirildi. Bu makalede, farklı bağlamlarda lenfosit aktivasyonunu değerlendirmek için kullanılan mevcut görüntüleme tekniklerini inceliyoruz ve bu yöntemlerin avantajlarını ve potansiyel sınırlamalarını tartışıyoruz.


Extending healthy life span--from yeast to humans.

Organizmler gibi maya ve kemirgenlerin besin alımının azaltılması (diyet kısıtlaması) normal diyetle beslenen organizmalardan daha uzun yaşamalarına neden olur. Benzer bir etki, besin algılama yollarının mutasyonlar veya kimyasal inhibitörler tarafından azaltılmasıyla da gözlemlenir. Kemirgenlerde, hem diyet kısıtlaması hem de besin algılama yollarının aktivitesinin azalması, yaşa bağlı işlev kaybı ve hastalıkların, tümörler ve nörodejeneratif bozuklukların dahil olduğu incidansını düşürebilir. Diyet kısıtlaması ayrıca rhesus maymunlarında yaşam süresini artırır ve diyabet, kanser ve kardiyovasküler hastalıklara karşı korur, ve insanlarda bu yaşa bağlı patolojilere karşı koruyucu değişikliklere neden olur. Tümörler ve diyabet, büyüme hormonu reseptöründe mutasyonları olan insanlarda da nadirdir ve besin algılama yollarında doğal genetik varyantlar insan yaşam süresinin artmasıyla ilişkilidir. Bu nedenle diyet kısıtlaması ve besin algılama yollarının aktivitesinin azaltılması, evrim boyunca korunmuş benzer mekanizmalarla yaşlanmayı yavaşlatabilir. Bu bulguları ve insanlarda yaşa bağlı hastalıkların önlenmesi ve sağlıklı yaşlanmanın teşvik edilmesi için olası uygulamalarını ve olası olumsuz yan etkilerin zorluğunu tartışıyoruz.


Hospital and 1-year survival of patients admitted to intensive care units with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.

## Amaç
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) akut kötüleşmesinin yoğun bakım ünitesine (YBU) yatırılan hastalarda hastane ve 1 yıllık hayatta kalma sonuçlarını ve ilişkili değişkenleri tanımlamaktır.

## Tasarım
Çok merkezli, başlangıç kohortu çalışması.

## Yer
ABD'deki 40 hastanenin 42 YBU'su.

## Hastalar
KOAH kötüleşmesi için 362 YBU yatırımı, APACHE III veritabanından (17.440 YBU yatırımı) seçildi.

## Ölçümler ve Bulgular
362 yatırımda hastane ölüm oranı %24'tü. 65 yaş ve üstü 167 hastada, hastaneden taburcu olma sırasında ölüm oranı %30, 90. günde %41, 180. günde %47 ve 1. yılda %59 idi. Tüm hastalar için orta hayatta kalma süresi 224 gün, 1 yıl içinde ölen hastalar için ise 30,5 gündü. Çoklu regresyon analizi, hastane ölümle ilişkili değişkenler olarak yaş, solunum ve solunum dışı organ sistemi disfonksiyonun şiddeti ve YBU'ya yatırılmadan önceki hastanede kalma süresini ortaya koydu. Solunum dışı organ sistemi disfonksiyonunun gelişimi, toplam açıklayıcı gücün %60'ını ve 180. gün sonuçlarının %54'ünü oluşturan hastane ölümünün (toplam açıklayıcı gücün %4'ü) ve 1. yıllık ölüm oranlarının (açıklayıcı gücün %22'si) önemli bir tahmincisiydi. Gelişmiş disfonksiyonu gösteren solunum fizyolojik değişkenler (solunum hızı, serum pH, PaCO2, PaO2 ve alveol-arteriyel oksijen basıncı farkı [PAO2-PaO2]), 180. gün ölüm oranları (%22 açıklayıcı güç) üzerinde, hastane ölüm oranları (%4 açıklayıcı güç) üzerinde daha güçlü bir etkiye sahipti. Hastalık şiddeti kontrol edildikten sonra, YBU'ya yatırılırken mekanik ventilasyonun ne hastane ölümü ne de sonraki hayatta kalmayla ilişkili olmadığı görüldü.

## Sonuç
KOAH'


Kindlin-3 is essential for integrin activation and platelet aggregation

Integrin ile aracılı plaket yapışması ve agregasyonu, yaralı kan damarlarını saran ve kan kaybını önleyen hayati öneme sahiptir. Aşırı plaket agregasyonu, kalp krizleri ve felçlere neden olan arter trombozunu başlatabilir. Plaketlerin sadece yaralanma yerlerinde agregasyona geçmesini sağlamak için, dolaşım içindeki plaketlerdeki integrinler düşük bağlılık durumunda bulunur ve yaralı bir damarla temas ettikten sonra (integrin etkinleştirme veya hazırlama olarak bilinen bir süreçte) yüksek bağlılık durumuna geçer. Bu geçiş, talin adı verilen sitoplazmik proteinin β alt birimlerin sitoplazmik kuyruğuna bağlanması ile aracılanır. Burada, plaket yapışması proteini Kindlin-3'ün eksikliğinde integrinlerin etkinleşemesine rağmen normal talin ifadesinin olduğunu gösteriyoruz. Doğrudan bir sonuç olarak, Kindlin-3 eksikliği şiddetli kanamaya ve arter trombozuna dirençle sonuçlanır. Mekanizmal olarak, Kindlin-3, talinden farklı bölgelerde β-integrin kuyruklarına doğrudan bağlanabilir ve integrin etkinleşmesini tetikleyebilir. Bu nedenle, plaket integrin etkinleşmesinde hemostaz ve tromboz için yeni ve hayati bir unsur olarak Kindlin-3'ü tanımladık.


Opening of compacted chromatin by early developmental transcription factors HNF3 (FoxA) and GATA-4.

Transkripsiyon faktörleri HNF3 (FoxA) ve GATA-4, embriyolarda karaciğer öncül hücrelerinde albümin geni düzenleyicisine bağlanan en erken bilinenlerdir. Sessiz kromatin sitelerine nasıl erişebildiklerini anlamak için, albümin düzenleyicisi dizilerini içeren nükleozom dizileri oluşturduk ve bunları bağlantı histon ile sıkılaştırdık. HNF3 ve GATA-4, ancak NF-1, C/EBP ve GAL4-AH değil, sıkı kromatin sitelerine bağlandı ve ATP bağımlı enzimlerin yokluğunda yerel nükleozom alanını açtı. HNF3'ün kromatin açma yeteneği, yüksek bağlılıklı bir DNA bağlama sitesine ve proteinin C-sonu alanına bağlıdır, bu alan histon H3 ve H4'e bağlanır. Bu nedenle, gelişimde transkripsiyonu artıran faktörler, kromatin açma olaylarını başlatma yeteneğine sahiptir.


N- and E-cadherins in Xenopus are specifically required in the neural and non-neural ectoderm, respectively, for F-actin assembly and morphogenetic movements.

Transmembran cadherinler, kalsiyum bağımlı hücre arası yapışma molekülleri. Son zamanlarda, yapışkan temas oluşumunda aktin montajının sitleri olarak da gösterildiler. Ancak, gelişim sırasında aktin montajının transmembran cadherinler üzerindeki rolleri tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, Xenopus embriyosunun gelişen ekdermini bir model olarak kullanarak, N-cadherinin nöral ekdermde ve E-cadherinin nöral olmayan (epidermal) ekdermde birincil işlevin F-aktin montajı olduğunu gösteriyoruz ve her cadherinin bu iki dokunun karakteristik morfogenetik hareketleri için gerekli olduğunu. Bununla birlikte, N-cadherin ve E-cadherin'in yokluğu, neurula aşamasındaki bu dokularda ayrışmaya neden olmadı, muhtemelen her dokuda C-cadherinin ifadesine bağlanabilir. Her bir cadherinin yokluğu, diğerinin veya C-cadherinin ifadesiyle kurtarılmıyor. Bu durumun olası bir nedeni, her cadherinin hücre zarının farklı alanlarında ifade edilmesidir. Bu veriler, cadherin işlevinin kombinasyonel doğasını, N- ve E-cadherinin hücre yapışmasında yanı sıra F-aktin montajında birincil roller oynadığını ve bu işlevin bireysel cadherinlere özgü olduğunu göstermektedir. Ayrıca, hücre yapışması ve hareketliliğinin, embriyonik organların biçim ve şeklinin oluşumunu sağlayan morfogenetik doku hareketleriyle nasıl birleştirilebileceğini de göstermektedir.


Mutation of the fumarase gene in two siblings with progressive encephalopathy and fumarase deficiency.

İki kuzen ebeveynlerden doğan iki kardeşte, trikarboksilik asit döngüsünde doğuştan bir hata olan fumarataz eksikliği rapor ediyoruz. Onlar progresif ensefalopati, distoni, lökopeni ve nötropeni ile sunuldular. Serebrospinal sıvıda laktat seviyesinin yükselmesi ve idrarda yüksek fumarat atılımı, solunum zincirinin ve Krebs döngüsünün aktivitesini araştırmamıza ve sonunda bu iki çocukta fumarataz eksikliğini tespit etmemize yol açtı. Eksiklik derin ve tüm araştırılan dokularda mevcuttu, sitoplazmik ve mitokondriyal fumarataz izoformlarını aynı ölçüde etkiledi. Fumarataz cDNA analizi, her iki hastanın da G-955-->C dönüşümü ile homozigot olduğunu gösterdi, bu da Glu-319-->Gln yerine geçişi öngörüyor. Bu değişim, fumarataz cDNA'da yüksek derecede korunan bir bölgede meydana geldi. Her iki ebeveyn de limfositlerinde beklenen fumarataz aktivitesinin yarısını gösterdi ve bu değişim için heterozigot olarak bulundu. Bu çalışma, bildiğimiz kadarıyla, trikarboksilik asit eksikliğinin ilk moleküler karakterizasyonu, çocuklukta nadir miras alınan bir metabolik doğuştan hata.


Adult Neurogenesis Is Sustained by Symmetric Self-Renewal and Differentiation.

Somatik kök hücreleri birden fazla yetişkin dokusunda tanımlanmıştır. Kendini yenilemenin simetrik veya asimetrik olarak gerçekleşmesi, uzun süreli kök hücre bakımı ve hücre değiştirimi için projenin oluşumu anlamak açısından kritik öneme sahiptir. Yetişkin fare beyninde, nöral kök hücreler (NSC'ler) (B1 hücreleri), lateral ventriküllerin (ventriküler-subventriküler bölge [V-SVZ]) duvarlarında korunur. B1 hücrelerinin yetişkinliğe kadar nasıl korunduğu ve ömür boyu nörojenesi için mekanizma bilinmemektedir. Çoklu klonal etiketleme teknikleri kullanarak, B1 hücrelerinin büyük çoğunluğunun simetrik olarak bölündüğünü gösteriyoruz. Oysa %20-%30'u simetrik olarak kendini yeniler ve birkaç ay boyunca nişte kalabilir, daha sonra nöronlar üreterek B1 hücrelerinin zamanla tükenmesine neden olur. Bu hücre mekanizması, kendini yenilemeyi projenin oluşumundan ayırır. Sınırlı simetrik kendini yenileme ve tüketici simetrik farklılaşma bölümleri, ömür boyu gözlemlenen nörojenes seviyelerini açıklayabilir.


A common missense variant in NUDT15 confers susceptibility to thiopurine-induced leukopenia

Thiyopurin tedavisi, otoimmün durumlar için yaygın olarak kullanılan, hayatı tehdit eden lökopeni ile karmaşıklaşabilir. Bu lökopeni, thiyopurin S-metiltransferaz (TPMT) genindeki varyasyonlarla ilişkilidir. Asya'da TPMT mutasyonlarının daha düşük sıklığına rağmen, thiyopurin indüklenen lökopeninin Asya'da Avrupa kökenli bireylere kıyasla daha yüksek oranda görüldüğü gözlemlenmiştir. Burada, 978 Koreli hastada Crohn hastalığı tedavisinde thiyopurin kullanan bir 2 aşamalı ilişkili çalışma gerçekleştirdik. NUDT15 (p. Arg139Cys kodlayan) geninde bir nonsinonimik SNP'yi, thiyopurin indüklenen erken lökopeni ile güçlü bir şekilde ilişkili olarak belirledik (odds oranı (OR) = 35.6; Ptoplam = 4.88 × 10^-94). Kore'de bu varyant, thiyopurin indüklenen erken lökopeni için duyarlılık ve özgüllük değerleri sırasıyla %89.4 ve %93.2 olarak gösterildi (TPMT varyantları için %12.1 ve %97.6'ya kıyasla). Nadir olsa da, bu SNP, Avrupa kökenli enflamatuar bağırsak hastalığı olan hastalarda da thiyopurin indüklenen lökopeni ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi (OR = 9.50; P = 4.64 × 10^-4). Bu nedenle, NUDT15, farklı popülasyonlarda thiyopurin indüklenen lökopeni için bir farmakogenetik belirleyicidir.


Induction of cell cycle entry eliminates human leukemia stem cells in a mouse model of AML

Kanser kök hücreleri, akut miyeloid lösemi (AML) de dahil olmak üzere çeşitli malignanların başlatılması, sürdürülmesi ve tekrarı için önemli olduğu önerilmiştir. Daha önce, kemik iliğinin endosteal bölgesinde bulunan CD34+CD38- insan primer AML kök hücrelerinin nispeten kemoterapi direncinin yüksek olduğunu bildirdik. İnsan AML için NOD/SCID/IL2rγnull fare modelini kullanarak, şimdi endosteal bölgede bulunan AML kök hücrelerinin hücre döngüsünde uyku halinde olduğunu ve bu kök hücrelerin G-CSF (granülosit kolonizasyon faktörü) tedavisi ile hücre döngüsüne girmesi sağlanabileceğini gösteriyoruz. Hücre döngüsüne bağlı kemoterapi ile birlikte G-CSF tedavisi, insan primer AML kök hücrelerinin in vivo indüklenen apoptozunu ve ortadan kaldırılmasını önemli ölçüde artırır. Kombinasyon tedavisi, kemik iliği nakli sonrası sekonder alıcıların hayatta kalma süresini tek başına kemoterapi uygulamasından önemli ölçüde artırır.


Reconstitution of the immune system after hematopoietic stem cell transplantation in humans

Kan üretici kök hücre nakli, ciddi bir bağışıklık eksikliği ile ilişkilidir. Bu nedenle, hasta enfeksiyonlara karşı yüksek risk altındadır. Doğal bağışıklık, epitel bariyerleri, monositler, granülositler ve NK hücreleri, nakilden sonra birkaç hafta içinde iyileşir. Buna karşılık, adaptif bağışıklık çok daha yavaş iyileşir. B ve T hücre sayıları, nakilden sonraki ilk aylarda normalleşir, ancak özellikle T hücre bağışıklığı yıllar boyunca bozulmuş olabilir. Son on yılda, bu alttaki mekanizmaların çoğu belirlenmiştir. Bu bilgiler, iyileşmeyi hızlandırmak için yeni terapiler sağlayabilir.


Vision tests in the mouse: Functional phenotyping with electroretinography.

Elektroretinografi (ERG), klinik oftalmolojide yaygın olarak kullanılan ve retin işlevi hakkında objektif bilgiler sağlayan bir tanı tekniğidir. Bu teknik, temel araştırmalarda da kullanılır ve kalıtsal retinopatilerin hayvan modellerinin, ERG yanıtlarının genel yapısını ve retin dejeneratif patolojilerin retin işlevini nasıl değiştirdiğini anlamamıza önemli ölçüde katkıda bulunmuştur. Aslında, genetik olarak insan mutasyonlarını taklit etmek için tasarlanmış transjenik fareler, klinik verilerle karşılaştırılabilir şekilde elektrofizyolojik olarak değerlendirilebilir. Ayrıca, ölçüm (örneğin, ölçüm süresi, ışık yoğunluğu aralığı) sınırlamaları, farelerde insan hastalara kıyasla çok daha az endişe kaynağıdır. Retin yanıtlarını doğru bir şekilde ölçmek ve analiz etmek için dikkate alınması gereken birkaç önemli nokta vardır. Bu makale, bu yönlere odaklanır ve normal vahşi tip farelerden ve belirli işlevsel özelliklere sahip transjenik farelerden elde edilen örnek ERG verilerini sunar; Rho-/- (rod opsin knockout, sadece koni işlevi), ve Cnga3-/- (koni CNG kanalının eksikliği, sadece rod işlevi) fareler, rod ve koni sistemlerinin ERG yanıtlarına katkısını göstermek için.


Cyclin-dependent kinase 2 is essential for meiosis but not for mitotic cell division in mice

CDK2'yi (siklin bağımlı kinaz 2) kodlayan lokusu, fareli embriyone kök hücrelerinde (ES hücreleri) homolog rekombinasyon yoluyla hedefledik. Embriyofibroblastlar CDK2'siz normal şekilde çoğalır ve sürekli kültürde geçişle sonsuza dek ölümsüzleşir. Sonsuz hücrelerde koşullu Cdk2 alelinin elimine edilmesi, çoğalma üzerinde önemli bir etkiye sahip değildir. CDK2−/− fareleri hayatta kalabilir ve iki yıla kadar yaşayabilir, bu da CDK2'nin çoğalma ve çoğu hücre tipinin hayatta kalması için de gerekli olmadığını gösterir. Ancak CDK2, erkek ve dişi üreme hücrelerinin mayotik hücre bölünmesinin I profasının tamamlanması için de önemlidir, bu hücre döngüsü kinaz için beklenmedik bir rol.


Capsaicin-sensitive sensory nerve fibers contribute to the generation and maintenance of skeletal fracture pain.

Kemik ağrısı, bir hastanın işlevsel durumu ve yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilmesine rağmen, özellikle malign olmayan kemik ağrısını tetikleyen periferik sinir lifleri hakkında nispeten az bilgi vardır. Bu raporun mevcut bölümünde, yeni doğan erkek Sprague-Dawley sıçanları kapsaisin veya araçla tedavi edildi ve hayvanlar genç yetişkinler (15-16 hafta) olduğunda femoral kırık üretildi. Kapsaisin tedavisi, ancak araç değil, periosteumda kalsitonin-gen ilişkili peptit pozitif (CGRP(+)) duyusal sinir liflerinin (%70'den fazla) önemli bir azalmasına neden oldu, ancak 200 kDa nörofilament H pozitif (NF200(+)) duyusal sinir lifleri değil. Periosteum, tüm kemiklerin dış yüzeyine sıkıca tutunan ince, hücreli ve lifli bir dokudur ve kırık ağrısını tetiklemede kritik bir rol oynadığı görünmektedir. Kapsaisin ile tedavi edilen hayvanlarda, ancak araçla değil, kırık ile ilişkili kemik ağrısı davranışlarının şiddetinde %50'lik bir azalma, ancak zaman çizelgesinde bir değişiklik yoktu (spontane kıvranma, koruma ve ağırlık taşıma). Bu sonuçlar, hem kapsaisin duyarlı (öncelikle CGRP(+) C lifleri) hem de kapsaisin duyarsız (öncelikle NF200(+) A-delta lifleri) duyusal sinir liflerinin kemik kırık ağrısını tetiklediğini göstermektedir. Kemik ağrısı, travma ile ilişkili kırık, osteoporoz ile ilişkili kırık ve diz ve kalça protezi gibi ortopedik cerrahi prosedürlerinden sonra işlevsel toparlanmayı engelleyebilir. Kemik ağrısının oluşmasını ve devamını engellemek için hedeflenmesi gereken duyusal sinir liflerinin özel popülasyonlarını anlamak, etkili bir şekilde akut ve kronik kemik ağrısını azaltabilen daha spesifik mekanizmaya dayalı terapilerin geliştirilmesine olanak sağlayabilir.


Surgical therapy for dystonia.

Dystoniya için cerrahi tedaviler 20. yüzyılın başlarından beri mevcuttur, ancak teknolojik gelişmeler ve bazal gangliaların dystoniya üzerindeki rolünün daha iyi anlaşılması ile etkinliğe karşı zorluk oranları iyileşmiştir. "Dystoniya" terimi, çeşitli durumlardan kaynaklanabilen istemsiz hareket fenotipini tanımlayan bir kelimedir. Dystoniya, sadece belirli vücut bölgelerini etkileyebilir veya genelize olabilir. Dystoniya etyolojisinin, "birincil" (yani genetik veya idiopatik bir kökenle meydana gelen) veya "ikincil" (yani yapısal, metabolik veya nörodejeneratif bozuklukların sonucu olarak meydana gelen) olup olmadığı belirlemek kritik önem taşımaktadır. İkincil dystoniyalar, birincil dystoniyalardan çok daha yaygındır. Birincil dystoniyalar, pallidotomi veya globus pallidumun iç segmentine derin beyin uyarımıyla iyi yanıt verirken, ikincil dystoniyalar en iyi durumda kısmen yanıt verir. Sınırlı tarihi ve mevcut veriler, ikincil dystoniyaların tedavisinde umut vadeden bir hedef olarak talamusun mümkün olduğunu öne sürmektedir, ancak daha dikkatli, ileri düzey, rastgeleleştirilmiş çalışmalar gerekmektedir. DBS'nin (Derin Beyin Uyarımı) mevcut teknolojisi ile çift taraflı hedefler mümkün olabilir, ancak cerrahi morbidite ve maliyet nedeniyle yaygın olarak kullanılmamaktadır. Bu makale, geçmişten günümüze dystoniya tedavisini inceler, birincil ve ikincil, genel ve servikal dystoniya sonuçları arasında ayrım yaparak.


MEG3 imprinted gene contribution in tumorigenesis.

Annelik yoluyla ifade edilen gen 3 (MEG3), büyük bir transkripsiyon dışı RNA'yı temsil eden anne tarafından ifade edilen imprinted bir gen. Bu RNA'ya mikroRNA'lar (miRNA'lar) ve küçük nükleolar RNA'lar da ev sahipliği yapar. Siklik AMP, p53, murin çift dakika 2 (MDM2) ve büyüme ve farklılaşma faktörü 15 (GDF15) ile etkileşime girebilir ve hücre proliferasyon kontrolünde rol oynar. MEG3 ifadesi epigenetik kontrol altındadır ve çeşitli kanser türlerinde anormal CpG metilasyonu gözlemlenmiştir. Ayrıca, gen kopya sayısı kaybının, tümör oluşumuyla ilişkili ek bir mekanizma olduğu bildirilmiştir. MEG3'ün silinmesi, anne tarafından ifade edilen genlerin ifadesini artırırken, aşağı akış anne tarafından ifade edilen genlerin ve tümör baskılayıcı miRNA'ların ifadesini düşürür, ancak bu konuda çelişkili veriler de vardır. MEG3, kromozom 14q32'de bulunan bir tümör baskılayıcı gen olarak temsil edilebilir ve tümör oluşumuyla ilişkisi her gün artmaktadır.


Uptake of rosuvastatin by isolated rat hepatocytes: comparison with pravastatin.

1. Karaciğer, yeni bir 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz inhibitörü olan rosuvastatinin lipit düzenleyici etkisinin hedef organıdır ve bu ilacın karaciğer seçici alımı, bu nedenle arzu edilen bir özelliktir. Rosuvastatinin alım kinetikleri, izole edilmiş sıçan karaciğer hücrelerinde pravastatinle karşılaştırılarak incelendi.

2. Her iki ilacın alımı, aktif taşıma ve pasif difüzyon süreçlerini içerir. Rosuvastatin için alım hızı Michaelis sabiti (K(m)) 9,17 mikro M olarak bulundu, bu da pravastatin için 16,5 mikro M'nin yaklaşık yarısıdır. Bununla birlikte, rosuvastatinin maksimum alım hızı (V(max)) ve taşıyıcı ile medyasyona bağlı alım temizleme hızı (V(max)/K(m)) pravastatininkinden anlamlı derecede (p < 0,01) daha yüksekti ve rosuvastatin için taşıyıcı ile medyasyona bağlı alım temizleme oranının toplam alım temizleme oranına daha büyük katkısı gösterildi (katkı oranı 0,903 karşı 0,654 pravastatin için).

3. Sodyum ve klor iyonları, rosuvastatin ve pravastatinın alımında önemli bir rol oynamadı, ancak her iki ilacın alımı, hücredeki ATP'nin tükenmesi ve organik aniyonlar gibi bromosülfoftalin gibi maddelerle inhibe edildi.

4. Rosuvastatin, pravastatin alımını rekabetçi olarak inhibe etti, inhibisyon sabiti (K(i)) (2,75 mikro M) yaklaşık olarak K(m)'ye benzer.

5. Sonuçlar, karaciğerdeki rosuvastatin ve pravastatin alımının ana aracının organik aniyon taşıma proteini olduğunu ve bu alımın ATP bağımlı olarak gerçekleştiğini göstermektedir. Sonuçlarımız, rosuvastatinın pravastatin gibi karaciğer hücreleri tarafından aynı taşıma sistemleriyle alındığını, ancak daha yüksek bir bağlılık ve verimlilikle olduğunu göstermiştir.


Junctophilin-4, a component of the endoplasmic reticulum-plasma membrane junctions, regulates Ca2+ dynamics in T cells.

Orai1 ve stromal etkileşim molekülü 1 (STIM1), bağışıklık hücrelerinde depolanmış kalsiyum (Ca2+) girişiminin (SOCE) aracılığını yapar. STIM1, endoplazmik retikülum (ER) kalsiyum (Ca2+) sensörü, depoların azalmasını algılar ve ER-PM birleşimlerinde plazma zarı (PM) sakin Orai1 kanallarına etkileşir. Bununla birlikte, T hücrelerinde bu birleşimlerin moleküler kompozisyonu hala kötü anlaşılmıştır. Burada, T hücrelerinde kalsiyum (Ca2+) işaretlemesini düzenleyen ER-PM birleşimlerinde bulunan junctophilin-4 (JP4), uyarıcı hücrelerde bulunan birleşim proteinlerinin bir üyesi olduğunu gösteriyoruz. JP4'ün susturulması veya genetik manipülasyonu, T hücrelerinde ER kalsiyum (Ca2+) içeriğini ve SOCE'yi azalttı, aktifleştirilmiş T hücre faktörü (NFAT) ve dış işaretleme ile ilişkili kinaz (ERK) işaretleme yollarını bozdu ve aktivasyon işaretçileri ve sitokinlerin ifadelerini azalttı. Mekanik olarak, JP4, STIM1'in sitoplazmik alanıyla doğrudan etkileşime girdi ve onu birleşimlere yerleştirmeye yardımcı oldu. Buna göre, bu sitoplazmik JP4 parçacığının ifadesi SOCE'yi engelledi. Ayrıca, JP4, daha önce STIM1'in birleşimlere yerleştirilmesinde aracılık ettiği gösterilen ER'de bulunan kalsiyum (Ca2+) sensörü junctate ile de bir kompleks oluşturdu. Öneriyoruz ki, junctate-JP4 kompleksi, ER kalsiyum (Ca2+) homeostazisini korumak ve T hücrelerinde SOCE'yi aracılamak için STIM1 ile birlikte işbirlikçi olarak etkileşime girer.


The PI3K inhibitor arsenal: choose your weapon!

Enflamasyon ve kanserlerde yaygın aktivitesi nedeniyle, fosfatidilinositit 3-kinaz (PI3K) yolunun inhibitörlerinin terapötik potansiyeli konusunda artan bir anlayış, uygun farmakolojik profillere sahip bileşiklere yönelik yoğun bir ilgi uyandırmıştır. Bunlar öncelikle PI3K'a yöneliktir. Ancak, sınıf I PI3K'lar aynı zamanda çeşitli normal fizyolojik süreçler için de hayati önem taşıdığından, geniş spektrumlu PI3K inhibisyonu kötü tolere edilebilir. Son yıllarda, yeni nesil PI3K inhibitörleri hakkında açıklayan patentler ortaya çıkmaya başladı, özellikle kanser ve enflamasyon terapileri için izoform seçiciliğini artıran bileşiklerin geliştirilmesine odaklandı. Bununla birlikte, bu enzim ailesini başarılı bir şekilde farmakolojik olarak hedefleme çabalarında hala zorluklar var.


Infralimbic BDNF/TrkB enhancement of GluN2B currents facilitates extinction of a cocaine-conditioned place preference.

Beyin türetilmiş nörotrofik faktör (BDNF), sinaptik aktiviteyi ve davranışsal esnekliği düzenler ve BDNF seviyesindeki düşüş, psikiyatrik bozukluklar ve bilişsel işlev bozukluğu riskini güçlü bir şekilde öngörür. BDNF'ye bağlı aktivitenin yeniden sağlanması, bu bozuklukların hafifletilmesine yardımcı olabilir, ancak BDNF'nin klinik faydası, farmakokinetiği nedeniyle sınırlıdır. Burada, birincil BDNF hedefi olan tropomyosin-ilişkili kinaz B (TrkB) reseptörünün, erkek sıçanların infralimbik prefrontal piramidal nöronlarında N-metil-d-aspartat reseptör (NMDAR) akımlarının amplitüdünü artırdığını ve düşüş kinetiğini uzattığını gösteriyoruz. Ayrıca, bu etkiler, NMDAR'ların GluN2B alt birimine sahip olmasıyla engellendi ve tersine çevrildi. Sonuçlarımız, bu sinyalleme yolunun, kokain indüklenmiş koşullu yer tercihi (CPP) söndürülmesinin çift yönlü olarak düzenlediğini göstermektedir, bu da davranışsal esneklik gerektiren bir görevdir. Infralimbik TrkB reseptörleri veya GluN2B'li NMDAR'ların engellenmesi, CPP'nin konsantrasyonunu bozdu. Buna karşılık, CPP'nin söndürülmesi güçlendirildi, infralimbik TrkB reseptör aktivitesinin pekiştirilmesiyle veya sistemik olarak 7,8 dihidroksiflavon (7,8DHF) enjekte edilerek, yeni sentezlenmiş TrkB reseptörü agonisti. 7,8DHF'nin indüklediği söndürme güçlendirmesi, infralimbik GluN2B'ye özgü reseptör antagonisti enjekte edilerek engellendi, bu da TrkB reseptörü aktivitesinin, kokain CPP'nin söndürülmesi için GluN2B'li NMDAR'ları güçlendirdiğini gösterdi. Birlikte, infralimbik TrkB reseptörü aktivitesi, GluN2B'li NMDAR akımlarını destekleyerek söndürme öğrenimini güçlendirir. Bu nedenle, TrkB reseptörü agonistleri, BDNF aktivitesinin düşük olduğu psikiyatrik bozuklukların tedavisinde, söndürme


Compaction of chromatin by diverse Polycomb group proteins requires localized regions of high charge.

Polikomb grubu (PcG) proteinleri, gelişimsel genlerin epigenetik olarak sessiz bir durumda korunması için gereklidir. PcG'nin Polikomb baskılayıcı kompleks 1 (PRC1) sınıfındaki proteinleri, sineklerden insanlara kadar korunmuştur ve transkripsiyonu engeller. PRC1 mekanizmasının bir hipotezi, kromatinin sıkıştırılmasıdır, bu da kısmen elektron mikroskopisi deneylerine dayanmaktadır, bu deneyler, Drosophila PRC1'in nükleozom dizilerini sıkıştırdığını göstermektedir. Bu işlevin, Drosophila ve fare PRC1 kompleksleri arasında korunduğunu ve bir bazik amino asitlerin aşırı temsilini gerektirdiğini gösteriyoruz. Aktif bölge, Drosophila'da Posterior Sex Combs (PSC) alt biriminde bulunurken, beklenmedik bir şekilde, farelerde farklı bir PRC1 alt biriminde, bir Polikomb homologu olan M33'te bulunur. Genel önemini desteklemek için deneysel kanıtlar sağlıyoruz, farklı türlerden PcG proteinlerinin kromatin sıkıştırma yeteneğini tahmin ediyoruz ve bu proteinlerin birçoğunu çözüm testleri ve mikroskopiye tabi tutuyoruz. PcG proteinlerinin in vitro kromatin sıkıştırma yeteneğini, yüksek pozitif yüklü alanların varlığıyla tahmin edebileceğimizi ve çeşitli türlerden PRC1 bileşenlerinin bu yüksek yüklü bölgeyi koruduğunu çıkarıyoruz. Bu, sıkıştırmanın PcG işlevinin temel bir yön olduğunu destekleyen bir hipotezi destekler.


Angiopoietin-like proteins stimulate ex vivo expansion of hematopoietic stem cells

Başarılı dış ortamda hematopoetik kök hücrelerin (HSC) genişlemesi, hastalık tedavisinde ve kök hücre biyolojisinin kritik sorularının anlaşılmasında büyük fayda sağlayacaktır. Burada, mikroarray çalışmaları kullanarak, HSC'yi destekleyen farenin fetüs karaciğeri CD3+ hücrelerinin spesifik olarak angiopoietin benzeri 2 (Angptl2) ve angiopoietin benzeri 3 (Angptl3) proteinlerini ifade ettiğini gösteriyoruz. Yüksek zenginleştirilmiş HSC'leri 10 gün boyunca Angptl2 veya Angptl3 ile birlikte diğer büyüme faktörlerinin doyurucu seviyelerinde kültürlediğimizde, yeniden yapılandırma analizi ile 24 veya 30 kat net bir uzun süreli HSC genişlemesi gözlemledik. Angptl2'nin kıstırılmış alanının HSC genişlemesini uyardığı görüldü. Ayrıca, angiopoietin benzeri 5, angiopoietin benzeri 7 ve mikrofibril ilişkili glikoprotein 4 de kültür ortamında HSC genişlemesini destekledi.


Balancing co-stimulation and inhibition with BTLA and HVEM

B- ve T-lenfosit baskılayıcı (BTLA), immunoglobulin süper ailesi dış etki alanına sahip bir inhibe edici reseptör ve herpes virüs giriş aracısı (HVEM), bir ko-stimulatör TNF reseptörü, bu iki reseptör ailesini doğrudan birleştiren tek reseptör-ligand etkileşimi olarak benzersizdir. Bu etkileşim, farklı ailelerden reseptörlerin nasıl etkileşebileceği ve reseptör bağlanmasının sonuç olarak oluşabilecek aşağı akış sinyal olaylarına dair birçok soru ortaya çıkardı. Son araştırmalar, HVEM'in kendi endojen ligandı (LIGHT) ile etkileşiminin, TNF ailesinden gelen güçlü bir bağışıklık tepkisi indüklediğini, ancak BTLA ile HVEM etkileşiminin T hücre yanıtlarını olumsuz düzenlediğini göstermektedir.


Lin28b is sufficient to drive liver cancer and necessary for its maintenance in murine models.

Lin28a/b, hücre içi RNA'ya bağlanan proteinlerdir ve kök hücre bakımı, metabolizma ve onkogenezi etkilerler. Kötü farklılaşmış, agresif kanserler sıklıkla Lin28'i aşırı ifade eder, ancak tümör başlatımı veya bakımı üzerindeki rolü kesin olarak ele alınmamıştır. Rapor ettiğimiz gibi, LIN28B'nin aşırı ifadesi, fareli modellerde hepatoblastoma ve hepatoselüler karsinomun başlatılmasını yeterlidir. Ayrıca, MYC tarafından sürülen hepatoblastomlarda Lin28b'nin aşırı ifadesini de tespit ettik ve karaciğer spesifik olarak Lin28a/b'nin silinmesi, tümör yükünü azaltır, gecikme süresini uzatır ve hayatta kalma süresini uzatır. Hem intravenöz Lin28b için siRNA hem de koşullu Lin28b silinmesi, tümör yükünü azaltır ve hayatta kalma süresini uzatır. Igf2bp proteinleri yükseltilir ve Igf2bp3, LIN28B aşırı ifadesinde büyümeyi teşvik etmek için gereklidir. Bu nedenle, birden fazla fareli model, Lin28b'nin hem karaciğer kanseri başlatmak için yeterli olduğunu hem de onun bakımı için gerekli olduğunu gösterir.


Nanoenzymology of the 20S proteasome: proteasomal actions are controlled by the allosteric transition.

Proteazom, eukariotik hücrelerin fizyolojisinde önemli bir sitoplazmik proteolitik birimlerdir. Hem 20S proteazomun mimarisi hem de enzimatik özellikleri nispeten iyi anlaşılmıştır. Ancak, uzun süredir ilgi odağı olmasına rağmen, proteazomun yapısal ve işlevsel özelliklerini bir bütün olarak birleştiren ve enzimatik eylem mekanizmasını açıklayan tutarlı bir modele ulaşmak zordu. Son zamanlarda, sıvı ortamda dokunmatik mod atomik kuvvet mikroskobu (AFM) kullanarak, proteazomun alfa halkalarının üst bakışta görüntülenen moleküllerinin tekrarlanan açık ve kapalı konformasyonlar arasında geçiş yaptığını, muhtemelen merkezi kanala erişimi kontrol etmek için olduğunu gösterdik. Burada, AFM kullanarak, yan bakışta konumlanan moleküllerin iki kararlı konformasyon kazandığını gösteriyoruz. 20S parçacıklarının genel şekilleri ya silindirik ya da silindirik olarak sınıflandırıldı. İki konformer arasındaki göreceli bolluk, liganlarla etkileşimlerinin doğasına bağlıydı. Üst bakışta kapalı moleküllerle benzer şekilde, kontrol veya inhibe edilmiş moleküllerde silindirler hakimdi. Peptit substratlarının varlığı sırasında gözlemlenen proteazom, açık moleküller ve silindirler hakimdi. Bu verilere dayanarak, tümosterik geçişlerin iki durumlu modelini geliştirdik. Bu model, 20S molekülün gözlemlenen özelliklerini daha iyi anlamamıza yardımcı olur ve proteazomun yapısal dinamiklerinin daha ileri çalışmalarının temellerini atar.


Changes in plasma copeptin, the c-terminal portion of arginine vasopressin during water deprivation and excess in healthy subjects.

ARGINİN VASOPRESİN (AVP) ölçümü genellikle zorlu bir işlemdir çünkü istikrarsızdır ve kısa bir yarı ömre sahiptir. AVP, daha istikrarlı bir peptid olan copeptin ile birlikte daha büyük bir öncül peptidden türetilir. Copeptin, provasopressinin C-terminal kısmıdır ve kritik şekilde hasta olan hastalarda AVP konsantrasyonunu göstermek için yararlı bir araç olduğu gösterilmiştir.

ÖZET Çalışmanın amacı, bozuk kan hacmi ve plazma osmolarlılığı durumlarında yeni bir işaretçi olarak copeptinin klinik yararlılığını değerlendirmekti.

TİP VE AYAR Bu, bir üniversite hastanesinde yapılan ileri gözlemli bir çalışmaydı.

KATILIMCI VE ANA SONUÇ DEĞERLENDİRİCİLER Üç teknik ve ilgili kontrol çalışmaları, 24 sağlıklı yetişkinte plazma osmolarlılığı ve/veya hacimde değişiklikler oluşturmak için kullanıldı: 1) 28 saatlik su yoksunluğu, 2) 17 saatlik hipertonik tuz infüzyonu ve susuzluk hissi ile birleştirilmiş ve 3) hipotonik tuz infüzyonu ve serbest su alımı sırasında intravenöz desmopressin yönetimi.

SONUÇLAR Su yoksunluğu 1,7 kg ağırlık kaybına, plazma osmolarlılığının 294,8 +/- 4,3 mosmol/kg'a yükselmesine ve copeptinin 4,6 +/- 1,7 pmol/liter'den 9,2 +/- 5,2 pmol/liter'a (P < 0,0001) yükselmesine neden oldu. Hipertonik tuz infüzyonu ve susuzluk hissi ile plazma osmolarlılığı 296,1 +/- 3,4 mosmol/kg'a yükseldiğinde, copeptin 4,9 +/- 3,0 pmol/liter'den 19,9 +/- 4,8 pmol/liter'a (P < 0,0001) yükseldi. Öte yandan, hipotonik tuz infüzyonu sırasında plazma osmolarlılığı 271,3 +/- 4,1 mosmol/kg'a düştü ve copeptin 6,2 +/- 2


Propagation and recovery of intact, infectious Epstein-Barr virus from prokaryotic to human cells.

Güncel tekniklerle, herpes virüslerinin genetik değişiklikleri yapmak zordur, çoğunlukla genomlarının büyük boyutundan dolayı. Bu sorunu çözmek için, herhangi bir gamma-herpesvirüsün Escherichia coli'de klonlanmasını sağlayan bir sistem tasarladık. Rekombinasyonlu Epstein-Barr virüsü (EBV) ile kolayca ima edilmiş B hücre hatları kuruldu, bu da F faktöründen türetilen plazmidde klonlanmış EBV genomunun doğal tip EBV'nin tüm özelliklerine sahip olduğunu gösterdi. E. coli'de herhangi bir genetik modifikasyonun mümkün olmasıyla, bu deneysel yaklaşım tüm EBV işlevlerinin genetik analizinin yolunu açıyor. Ayrıca, şimdi in vitro'da zayıflatılmış EBV suşlarının üretilmesi mümkün hale geldi, böylece aşı suşları tasarlanabilir. E. coli klonlanmış EBV genomuna hygromisin direnci ve yeşil floresan protein genlerini eklediğimiz için, B limfositlerin dışında EBV'nin hedef hücreleri hakkında hala açık olan soru ele alınacak.


Chemosensitivity profile assay of circulating cancer cells: prognostic and predictive value in epithelial tumors.

CellSearch teknolojisi ile metastatik meme kanseri hastalarında dolaşan tümör hücrelerinin (CTCs) tespitinin prognostik değeri, bu bilginin biyolojik değerini sorgulayan ek sorunlara yol açmaktadır. Hipotezimiz, CTC'lerin ilaç direnci profilinin kanser hastalarında kemoterapi yanıtını tahmin edebileceği ve bu nedenle hasta seçiminde kullanılabileceği yönündeydi. 50 hasta, karcinom tanısı ile bir ön araştırma çalışmasına dahil edildi. Periferik kanından CTC'ler izole edildi ve pozitif örnekler, antikanser ilaç direnciyle ilişkili bir gen panelinin ifadelerini değerlendirmek için incelendi. İlaç direnci profili, 24 aylık takipte hastalık serbest hayatta kalma (DFS; adjuvant ortamda hastalar) ve ilerleme süresine (TTP; metastatik hastalar) korelasyonuna sahip bulundu. Nesne yanıtı korelasyonu ikincil bir son nokta olarak belirlendi. Hastaların %51'i CTC pozitif bulunurken, tüm sağlıklı bağışçıların kan örnekleri negatifti. İlaç direnci profili, DFS ve TTP ile korelasyon gösterdi (her ikisi için de p < 0.001). Test duyarlılığı: Hastaların %98'inde tedavi yanıtını tahmin etme yeteneği. Test özgüllüğü: %100; Hiçbir sağlıklı konunun kan örneği CTC varlığı için pozitif değildi. Pozitif ve negatif öngörücü değerler, sırasıyla %96.5 ve %100 olarak belirlendi. CTC'lerin ilaç direnci profilini tanımladık, bu da kemoterapi yanıtını tahmin etmede, tümör türü ve hastalık evresinden bağımsız olarak, etkili oluyor. Bu yaklaşım, kanser hastalarında kemoterapinin bireyselleştirilmesinin ilk adımı olabilir.


Trends in heart failure incidence and survival in a community-based population.

KARDİYAK HİSSETME HASTALIĞI EPİDEMİYOLOGİSİ Hâlâ tam olarak araştırılmadı ve topluluk tabanlı nüfuslarda vaka sıklığı, hayatta kalma ve cinsiyet spesifik zaman içindeki eğilimlerle ilgili veriler sınırlıdır.

AMAC: Kalp yetmezliği vakalarının zaman içinde azaldığını ve kalp yetmezliği teşhisi konduktan sonra hayatta kalma oranlarının iyileştiğini ancak seküler eğilimin cinsiyetlere göre ayrıştığını test etmek için hipotezi doğrulamak.

YÖNTEM, KONUM VE KATILIMCI: Rochester Epidemiyoloji Projesi'nin kaynaklarını kullanarak Olmsted County, Minnesota'da nüfus temelli kohort çalışması. 1979 ve 2000 yılları arasında Olmsted County'de kalp yetmezliği teşhisi konan 4537 Olmsted County sakini (kadınların %57'si; ortalama [SD] yaş, 74 [14] yaş) dahil edildi. Framingham kriterleri ve klinik kriterler teşhisi doğrulamak için kullanıldı.

ANA SONUÇ DEĞERLERİ: Kalp yetmezliği vakalarının sıklığı ve kalp yetmezliği teşhisi konduktan sonra hayatta kalma.

Sonuç: Kalp yetmezliği vakalarının sıklığı erkeklerde (378/100.000 kişi; %95 güven aralığı [CI], 361-395 erkeklerde; 289/100.000 kişi; %95 CI, 277-300 kadınlarda) daha yüksek ve erkeklerde veya kadınlarda zaman içinde değişmedi. Ortalama takip süresi 4.2 yıl (0-23.8 yıl aralığında) sonra 3347 ölüm meydana geldi, bunlardan 1930'u kadınlar ve 1417'si erkekler arasında gerçekleşti. Kalp yetmezliği teşhisi konduktan sonra hayatta kalma erkeklerde kadınlara göre daha kötüydü (relatif risk, 1.33; %95 CI, 1.24-1.43), ancak genel olarak zaman içinde iyileşti (5 yıllık yaş ayarlanmış hayatta kalma, 1979-1984'te 43% vs 1996-2


Doxycycline induces apoptosis in PANC-1 pancreatic cancer cells.

ARKA PLAN Tetrasiklinler, doksisiklin gibi, memelilerin tümör hücrelerine karşı sitotoksik aktiviteye sahip oldukları bildirilmiştir, ancak hücre çoğalması üzerindeki etkileri hakkında net bir mekanizma bilinmemektedir. MALZEMELER VE YÖNTEMLER Doksisiklinin insan pankreas kanseri hücre hattı PANC-1 üzerindeki antitumor etkisi araştırıldı. Ayrıca, güçlü proangiojenik faktör olan interleukin (IL)-8'in doksisiklin etkisine de bakıldı. SONUÇLAR 20 mikrogram/mililitre'nin üzerinde, doksisiklinin sitotoksik etkileri, PANC-1 hücrelerinde G(1)-S hücre döngüsünün duraklamasına ve DNA parçalanmasına eşlik etti. Doksisiklin, p53, p21 ve Fas/FasL-kaskadıyla ilişkili genlerin transkripsiyonunu tutarlı bir şekilde etkinleştirirken, Bcl-xL ve Mcl-1'in ifadelerini azalttı. Doksisiklin (5 mikrogram/mililitre), sitotoksik seviyenin altında, hem endojen hem de paclitaxel ile indüklenen IL-8 ifadelerini baskıladı. Fareler üzerinde yapılan xenograft modeli, doksisiklin tedavisinin tümör büyümesini %80 oranında baskıladığı gösterildi. SONUÇ Bu veriler, doksisiklinin proapoptotik genleri etkinleştirerek, IL-8 ifadelerini baskılayarak ve antiapoptotik genleri bastırarak antitumor etkisini gösterdiğini öne sürmektedir.


Orientationally invariant indices of axon diameter and density from diffusion MRI.

Bu makale, beyaz madde içinde axon çapı ve yoğunluğu hakkında yönsel olarak değişmez göstergeler elde etmek için difüzyon manyetik rezonans görüntüleme (MRI) kullanarak bir teknik önermekte ve test etmektedir. Bu göstergeler, difüzyon tensör görüntüleme (DTI) standart göstergelerinden daha spesifik beyaz madde mikroyapı işaretçileri sağlayabilir. Yönsel değişmezlik, tractografi ile birleştirilebilir ve beyin bağlantısı haritalama ve hastalık süreçlerinin nicelleştirilmesi için yeni fırsatlar sunar. Teknik, dört bölmeli bir doku modeli ve optimize edilmiş çok kabuk yüksek çözünürlüklü pulsed gradient spin echo (PGSE) alımı kullanır. Yöntem, simülasyonda, sabit maymun beyinlerinde bir ön klinik tarayıcıda ve canlı insan beyinlerinde bir klinik 3T tarayıcıda test edilir. İnsan verileri yaklaşık bir saatte elde edilir. Simülasyon deneyleri, hem maymun hem de insan protokollerinin, beyaz madde içinde doğal olarak oluşan axon çapı dağılımlarını ayırt edebildiğini gösterir. Axon çapı göstergesi, axon hacmi ağırlıklı ortalama axon çapı ile karşılaştırılır. Göstergeler, protokol bağımlı olarak bu ortalamanın farklı olduğu ve maymun protokolünde iyi korelasyon sağlarken, insan protokolünde daha zayıf ancak ayırt edilebilir bir korelasyon gösterdiği için birbirinden farklıdır. Maymun ve insan verilerinden elde edilen axon çapı ve yoğunluğu haritaları, korpus kallosum ve kortikospinal traktta bilinen histolojik eğilimleri yansıtır. Sonuçlar, hem uzman hem de klinik donanımla doğal axon çapı dağılımlarına yönsel olarak değişmez duyarlılığın ilk kez gösterilmesini sağlar. Bu gösterim, göstergelerin hassas doğasının daha da geliştirilmesi, doğrulanması ve değerlendirilmesi ve potansiyel karışıklıkların etkisinin incelenmesi için motivasyon sağlar.


IFI16 and cGAS cooperate in the activation of STING during DNA sensing in human keratinocytes

İnsan hücrelerinin çoğunun enfeksiyon sırasında dışa dönük DNA'nın varlığını algılayabildiği bilinmektedir, bu da sitoplazmik DNA reseptörü siklik GMP-AMP sentaz (cGAS) aracılığıyla gerçekleşir, bu da ikinci iletici siklik GMP-AMP (cGAMP) üretir. Diğer olası DNA reseptörleri de tanımlanmıştır, ancak bunların işlevlerinin kırmızıntılı mı, dokuya özgü mü yoksa cGAS-cGAMP yolunda entegre mi olduğu belirsizdir. Burada, interferon-γ indüklenebilir protein 16 (IFI16) ile cGAS'ın DNA algılamada işbirliği yaptığını gösteriyoruz, çünkü hem cGAS hem de IFI16, dışa dönük DNA ve DNA virüslerine karşı yerli bağışıklık yanıtının tam etkinleşmesi için gereklidir. IFI16, cGAMP ile tetiklenen STING'in etkinleşmesi için de gereklidir ve STING ile etkileşime geçerek STING'in fosforilasyonunu ve translasyonunu teşvik eder. İki DNA algılayıcısı IFI16 ve cGAS'ın, tip I interferon yanıtının yanlış tetiklenmesini önlemek için işbirliği yaptığını öne sürüyoruz.


Oncostatic effects of the indole melatonin and expression of its cytosolic and nuclear receptors in cultured human melanoma cell lines.

Melatoninin, in vitro ve in vivo'da malign melanom üzerinde onkostatik etkiler gösterdiği bulunmuştur. Farklı büyüme aşamaları ve fenotipleri temsil eden dört melanom hücre hattı (SBCE2, WM-98, WM-164 ve SKMEL-188) üzerinde melatonin'un büyüme baskılayıcı etkilerini incelemiş olduk. Melanom hücreleri, 10(-12)-10(-3) M aralığındaki melatonin konsantrasyonlarında inkübe edildi ve 12 saat ve 14 gün sonra sırasıyla proliferasyon ve klonojeniklik değerlendirildi. Ayrıca, sitoplazmik kuinon oksidoredüktazlar NQO1, NQO2 (MT3 reseptörü olarak da bilinir) ve nükleer reseptör RORalfa'nın ifadesini RT-PCR ile belirledik. Farmakolojik konsantrasyonlarda (10(-3)-10(-7) M) melatonin, tüm melanom hücre hatlarında proliferasyonu baskıladı. Serum içermeyen ortamda yetiştirilen SKMEL-188 hücrelerinde, düşük konsantrasyonlarda (10(-12)-10(-10) M) melatonin hafif bir proliferasyon azalması da gösterdi. Farmakolojik dozlardaki melatoninin etkileri, klonojenik testte de onaylandı. NQO1 ifadesi tüm hücre hatlarında tespit edilirken, NQO2 ve nükleer reseptör RORalfa, dahil RORalfa4 izoforu, sadece SBCE2, WM-164 ve WM-98'de mevcuttu. Bu nedenle, melatonin, farklı davranışlara sahip melanom hücre hatları üzerinde farklı şekilde proliferasyonu baskıladı. Melatonine karşı onkostatik yanıtın şiddeti, melatonin hücre reseptörleri ve sitoplazmik bağlanma proteini ifadesinin hücre hattı özgü deseniyle ilişkili olabilir.


Lysosomal localization of TRPML3 depends on TRPML2 and the mucolipidosis-associated protein TRPML1.

Mucolipozis tip 4, otozomal resesif bir lizosomal depolama bozukluğudur ve şiddetli nörodejenerasyon, aklorhidri ve korneal opasite ve strabizm gibi görme bozuklukları ile karakterizedir. Hastalık, TRPML1 adlı bir grup 2 geçici reseptör potansiyeli (TRP)-ilişkili katyon kanalında meydana gelen mutasyonlardan kaynaklanır. Memeliler, TRPML2 ve TRPML3 adlı iki ek TRPML proteini kodlar. Bu proteinlerin çoklu hale gelme eğilimi, hücre içi dağılımı ve trafiklerini düzenleyen mekanizmalar hakkında bilgi sınırlıdır. Burada, TRPML'lerin homomultimer ve heteromultimer oluşturduklarını gösteriyoruz. Ayrıca, TRPML1 veya TRPML2'nin varlığı, TRPML3'ün mekansal dağılımını etkiler. TRPML1 ve TRPML2 homomultimerleri lizosomal proteinlerdir, ancak TRPML3 homomultimerleri endoplazmik retikülümde bulunur. Bununla birlikte, TRPML3, TRPML1 veya TRPML2 ile birlikte ifade edildiğinde lizozomlara taşınır ve TRPML1 ve TRPML2'nin lizosomal hedeflenmesinin bozulması durumunda benzer şekilde yanlış yerleştirmeye uğrar. Aksine, TRPML3, TRPML1 veya TRPML2'yi endoplazmik retikülümde tutmaz. Bu veriler, TRPML'lerin hücre içi dağılımlarını kontrol eden bir hiyerarşi olduğunu gösterir, böylece TRPML1 ve TRPML2, TRPML3'ün lokalizasyonunu belirler ve tam tersi değildir.


Evolution of metastasis revealed by mutational landscapes of chemically induced skin cancers

İnsan tümörleri genetik heterojenliğe yüksek düzeyde sahiptir, ancak alt klonların yayılma zamanını ve rotasını etkileyen süreçler bilinmemektedir. Burada, genetik olarak heterojen farelerde 103 eşleşen iyi, kötü ve metastatik deri tümörlerinin tam eksom dizilemesi kullanarak, çoğunun senkronik olarak ana tümörden yayıldığını, paralel değil, doğrusal evrim modelinin baskın olduğunu göstermiş olduk. Ana karsinomalar ve eşleşen metastazlar arasında paylaşılan mutasyonlar, başlatıcı karsinojen dimetilbenzantraken'in belirgin A-den T'ye imzasını taşır, ancak paylaşılmayan mutasyonlar öncelikle G-den T'ye, oksidatif stresle ilişkili bir imzadır. Aynı evcil hayvan içinde metastaz yapıp yapmayan karsinomaların varlığı, metastatik tohumlamayı etkileyen tümör içsel faktörlerin varlığını ima eder. Ayrıca, germline polimorfizmlerin alel spesifik mutasyonları belirlemedeki önemini de gösteriyoruz ve Hras veya Kras mutasyonları tarafından başlatılan karsinojenik gelişimin spesifik olarak ilişkili olduğu somatik genetik değişiklikleri tanımlıyoruz. İnsan kanserlerinin genetik heterojenliğine benzeyen fareler tümörleri, metastazın klonal evrimini anlamamıza yardımcı olabilir ve yeni terapilerin test edilmesi için gerçekçi bir model sağlayabilir.


A specific inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase, 2-(4-morpholinyl)-8-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one (LY294002).

Fosfatidilinositol (PtdIns) 3-kinaz, büyüme faktörü sinyal iletimiyle ilişkili bir enzimdir ve reseptör ve reseptör dışı tirozin kinazlarla, örneğin plaket türetilmiş büyüme faktörü reseptörüyle etkileşime girer. PtdIns 3-kinaz inhibitörleri, enzimin işlevini ve düzenleyici mekanizmalarını daha iyi anlamak için potansiyel olarak faydalı olabilir. Doğal olarak oluşan bir bioflavonoid olan kwercetin, daha önce 1,3 mikrogram/ml (3,8 mikroM) IC50 ile PtdIns 3-kinazı inhibe ettiği gösterilmiştir; inhibisyon, kinazın ATP bağlama sitesine yöneliktir. Kwercetin analogları, PtdIns 3-kinaz inhibitörleri olarak araştırılmıştır ve en güçlü olanlar 1,7-8,4 mikrogram/ml aralığında IC50 değerlerine sahiptir. Buna karşılık, genistein, güçlü bir tirozin kinaz inhibitörü ve isoflavon sınıfı bir bileşik, PtdIns 3-kinazı önemli ölçüde inhibe etmemiştir (IC50 > 30 mikrogram/ml). Kwercetin, diğer PtdIns ve protein kinazlarını da inhibe ettiği gösterilmiştir, bu nedenle PtdIns 3-kinaz inhibitörleri olarak diğer kromonlar değerlendirilmiştir, ancak PtdIns 4-kinaz veya seçilen protein kinazları üzerinde etki etmemişlerdir. Bu bileşiklerden biri, 2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiren-4-on (LY294002 olarak da bilinir), PtdIns 3-kinaz aktivitesini tamamen ve özelle ortadan kaldırmıştır (IC50 = 0,43 mikrogram/ml; 1,40 mikroM) ancak PtdIns 4-kinaz veya test edilen protein ve lipid kinazlarını inhibe etmemiştir. LY294002'nin analogları, yapıda hafif değişikliklere bağlı olarak inhibisyonda önemli azalmalar gösteren çok seçici bir yapı-etki ilişkisi göstermiştir. LY294002, insan nötrofillerde fMet-Leu-Phe uyaranında PtdIns 3-kinaz aktivitesini tamamen ortadan kaldırmış ve kültürlenmiş tavşan aort segmentlerindeki düz kas hücrelerinin çoğ


A simple two-step protocol for the purification of human pancreatic beta cells

Yalnızca araştırma amaçlı olarak izole edilmiş saf insan beta hücreleri faydalı olacaktır. Bununla birlikte, beta hücrelerine özgü yüzey antijenlerinin eksikliği önemli bir sorundur. Amacımız, karaciğer hücrelerini ilk olarak karbohidrat antijeni 19-9 (CA19-9) ifadeleri nedeniyle ortadan kaldırarak ve ardından beta hücrelerini polisialik asit-nöral hücre yapışma molekülü (PSA-NCAM) ifadeleri nedeniyle pozitif seçerek insan beta hücrelerini izole etmek için basit bir yöntem geliştirmekti. Yetişkin insan pankreasındaki hücre tipi spesifik CA19-9, NCAM ve PSA-NCAM ifadeleri, kültürlenmiş birincil endokrin ve ekskrin hücreler ve insan pankreasının kesitlerinde incelendi. 4 gün boyunca askıda kültürlendirdikten sonra, CA19-9 ve PSA-NCAM'e bağlanmış manyetik mikrobead'ler kullanarak insan izlet hücreleri iki adımda saflaştırıldı. NCAM ifadesi insan pankreasındaki kanallarda ve izletlerde tespit edildi. Buna karşılık, PSA-NCAM'in bağışıklığı sadece izletlerde tespit edildi. Dağınık hücrelerde PSA-NCAM boyaması, işaretin tüm endokrin hücre türlerinde ifade edildiğini, ancak kanalların hücrelerinde ifade edilmediğini gösterdi. Sadece PSA-NCAM mikrobead'ler kullanılarak dağınık izlet hücrelerinin saflaştırılması, kontaminasyon yapan kanalların hücrelerini tamamen ortadan kaldırmadı. Bununla birlikte, CA19-9 mikrobead'ler ile kanalların hücrelerinin ortadan kaldırılması ve PSA-NCAM pozitif hücrelerin beş ardışık izlet hazırlamasında pozitif sıralama, 90-98% saf endokrin hücreler elde edilmesine ve bunların %89-97'sinin beta hücreleri olmasına yol açtı. İnsan pankreasındaki canlı beta hücrelerinin, ekskrin akınları ve kanallar olmadan saflaştırılması için basit ve tekrarlanabilir bir yöntem açıklıyoruz.


Prev | Table of Contents Reports Embryonic Stem Cell Lines Derived from Human

İnsan blastositten türetilen, çoklu potansiyelli hücre hatları açıklanmaktadır. Bu hücre hatları normal kromozomik yapıya sahiptir, yüksek seviyede telomeraz aktivitesi gösterir ve maymun embriyosel kök hücreleri karakterize eden yüzeysel hücre işaretçileri ifade eder ancak diğer erken hatları karakterize etmez. 4-5 ay boyunca in vitro olarak undiferente edilmiş çoğalma sonrasında, bu hücreler hala tropoblast ve tüm üç embriyofik tabakadan türemiş hücreleri oluşturma gelişimsel potansiyele sahiptir, bunlara dahil olan: sindirim sistemi epiteliyumu (endoderm); kıkırdak, kemik, düz kas ve striyeli kas (mesoderm); ve sinir epiteliyumu, embriyofik gangliler ve stratifiye squamöz epitel (ektoderm). Bu hücre hatları insan gelişim biyolojisi, ilaç keşfi ve nakil tıbbında faydalı olmalıdır.


Ascorbic-acid transporter Slc23a1 is essential for vitamin C transport into the brain and for perinatal survival

Ascorbik asit (vitamin C) için tek kanıtlanmış gereklilik, skurfi önlemek olmalıdır, muhtemelen çünkü bu, kolajeni istikrarlı hale getiren post-çevrimsel modifikasyonlar için hidroksilazlar için bir kofaktördür. Svct2 (referans 4) adlı bir fare askorbik asit taşıyıcısının farenin ortologu (solute taşıyıcı ailesi 23 üyesi 1 veya Slc23a1) olan bir fareyi yarattık. Homozigot Slc23a1-/- farelerin embriyofibroblast kültürlerinde normal askorbik asit alımının %5'inden azı vardı. Ascorbik asit seviyeleri, Slc23a1-/- farelerde kan ve dokularda tespit edilemez veya belirgin şekilde düşüktü. Hamile dişi hayvanlara prenatal takviye sağlanması, Slc23a1-/- fetüslerde kan askorbik asit seviyelerini yükseltmedi, bu da Slc23a1'in plasental askorbik asit taşımacılığında önemli olduğunu düşündürmektedir. Slc23a1-/- fareler doğumdan birkaç dakika sonra solunum yetmezliği ve intraparankimsel beyin kanamasıyla öldü. Akciğerler postnatal genişleme göstermedi ancak normal surfaktant proteini B seviyelerine sahipti. Beyin kanaması, sadece skurfi bir form olarak görülmedi çünkü Slc23a1-/- fareler herhangi başka bir dokuda kanama göstermedi ve derileri düşük askorbik asit içeriğine rağmen normal deri 4-hidroksiprolin seviyelerine sahipti. Sonuç olarak, Slc23a1'in birçok dokuya ve plasenta üzerinden askorbik asit taşımacılığı için gerekli olduğunu düşünüyoruz. Taşıyıcı eksikliği, yeni doğan farelerde ölümcül olduğundan, askorbik asidin perinatal dönemde daha önce bilinmeyen bir gerekliliği ortaya koymaktadır.


MVP-mediated exosomal sorting of miR-193a promotes colon cancer progression

Exosomlar, hücreler arası iletişimin yeni ortaya çıkan aracılarıdır; exosomların salınımının, sadece alıcı hücrelere değil, bağışçı hücrelere de bir etkisi olup olmadığı henüz tam olarak araştırılmamıştır. Burada, fare kolon kanseri, kolon kanseri karaciğer metastazı ve saf kolon dokularında farklı exozomal miRNA ifade profillerini inceliyoruz. Daha gelişmiş hastalıkta, tümör baskılayıcı miRNA'ların daha yüksek seviyeleri exosomlarda kapsüllenir. miR-193a, ana vault proteini (MVP) ile etkileşime girer. MVP'nin yok edilmesi, miR-193a'nın exosom bağışçı hücrelerde birikmesine neden olur, bu da tümör ilerlemesini engeller. Ayrıca, miR-193a, Caprin1'i hedefleyerek hücre döngüsü G1 duraklamasına ve hücre proliferasyonunun baskılanmasına neden olur, bu da Ccnd2 ve c-Myc'in ekspresyonunu artırır. Daha gelişmiş hastalığa sahip insan kolon kanseri hastalarında, dolaşımdaki exozomal miR-193a seviyeleri daha yüksektir. Özetle, verilerimiz, MVP'nin tümör baskılayıcı miRNA'ları exosomlara seçici olarak sıralamasının tümör ilerlemesini teşvik ettiğini göstermektedir.


Casual blood pressure and neurocognitive function in children with chronic kidney disease: a report of the children with chronic kidney disease cohort study.

ARKA PLAN VE HEDEFLER Kronik böbrek hastalığı (KBH) olan çocuklar bilişsel işlev bozukluğuna karşı risk altındadır ve bunların yarısından fazlası hipertansiyonu vardır. KBH ile ilişkili nöro bilişsel eksikliklere hipertansiyonun potansiyel katkısı hakkında veriler sınırlıdır. Amacımız, KBH ve yükselmiş kan basıncı (YKB) olan çocukların nöro bilişsel testlerde daha düşük performans sergilediğini belirlemekti. TASARIM, AYAR, KATILIMCILAR VE ÖLÇÜMLER Bu, Kronik Çocuk Böbrek Hastalığı (CKiD) projesine kayıtlı 6-17 yaş arası çocuklarda auskultatuvar kan basıncı ile nöro bilişsel test performansı arasındaki ilişkiyi inceleyen kesitsel bir analizdi. SONUÇLAR 383 katılımcıdan 132'si (yüzde 34) YKB'ye sahipti (sistolik ve/veya diyastolik kan basıncı 90. percentilin üzerinde). YKB olan katılımcılar, normal kan basıncına sahip olanlara kıyasla Wechsler Kısa Bilişsel Ölçümleri (WASI) Performans Zeka Testi'nde daha düşük ortalama (SD) puanlara sahipti (normal kan basıncı ile YKB, 96.1 (16.7) ile 92.4 (14.9), P = 0.03) ve WASI Tam Ölçek Zeka Testi (97.0 (16.2) ile 93.4 (16.5), P = 0.04). Kan basıncı endeksi (konukun kan basıncı/95. percentilin üzerindeki kan basıncı) Performans Zeka Puanı'yla ters orantılı olarak korelasyona sahipti (sistolik, r = -0.13, P = 0.01; diyastolik, r = -0.19, P < 0.001). Çoklu analizde, daha düşük Performans Zeka Puanı ile artan kan basıncı arasındaki ilişki, demografik ve hastalıkla ilgili değişkenleri kontrol ettikten sonra anlamlı olarak kaldı (YKB, β = -3.7, 95% güven aralığı [GA]: -7.3 ile -0


Bone marrow failure and developmental delay caused by mutations in poly(A)-specific ribonuclease (PARN).

Arka plan: Deadenilasyon, RNA işlevini ve kaderini düzenler. Poly(A)-özgü ribonükleaz (PARN), mRNA'lar ve non-kodlu RNA'ları işleyen bir deadenilazdır. PARN'deki germline mutasyonlarının biyolojik önemi hakkında çok az bilgi vardır. YÖNTEMLER: Haematolojik ve nörolojik semptomlar gösteren hastalarda PARN mutasyonlarını tanımladık. Genomik, biyokimyasal ve insan kemik iliği hücrelerinde ve zebrafish'te knockdown deneyleri, insan hastalığında PARN'in rolünü aydınlatmak için yapıldı. SONUÇLAR: Dört hastada gelişimsel gecikme veya zihinsel hastalıkla ilişkili büyük monoallelik PARN silmelerini tanımladık. Özellikle bir hasta ciddi bir nörolojik fenotip, merkezi hipomielinizasyon ve kemik iliği yetmezliği gösterdi. Bu hasta, silinen alelede ek bir missense mutasyona ve ciddi şekilde azaltılmış PARN proteini ve deadenilasyon aktivitesine sahipti. Bu hastanın hücreleri, belirli H/ACA kutusu küçük nükleolar RNA'ların oligoadenilasyonunu bozdu. Önemli olan, PARN eksikliği olan hastanın hücreleri, bazı diskeratoz kongenita varyantlarında gözlemlenenlerden benzer kısa telomerler ve anormallik gösteren ribozom profilleri gösterdi. İnsan kemik iliği hücrelerinde ve zebrafish'te PARN'in knockdown'u, haematopoezisi bozdu, bu da insan hastalığıyla ilişkili olabileceği konusunda daha fazla kanıt sağladı. SONUÇLAR: Büyük monoallelik PARN mutasyonları, gelişimsel/zihinsel hastalıklara neden olabilir. Biallelik PARN mutasyonları, ciddi kemik iliği yetmezliği ve merkezi hipomielinizasyona neden olur.


The changing epidemiology of malaria in Ifakara Town, southern Tanzania.

1995 ile 2000 yılları arasında, Ifakara, Tanzanya'nın güneyindeki sıtmanın epidemiyolojisi önemli ölçüde değişti. Bu değişiklikleri, 5 yaşına kadar çocuklar üzerinde bir dizi topluluk ve hastaneye dayalı çalışmadan elde edilen parazitolojik ve klinik verilerle belgelendik. Topluluk tabanlı kohort çalışmaları, yaşa özgü parazit prevalansında sağa kayma ve düşüş gösterdi. 1995'te plasebo alan bebeklerde klinik sıtma vakalarının oranı, 2000'de bebeğe yıllık 0.43 vaka başına düşerek 0.8'den 0.53'e (güven aralığı: 0.404-0.70, P<0.0001) düştü. Aynı zamanda, sıtma yatışlarının toplam sayısı arttı ve bu yatışların yaş dağılımı belirgin bir sağa kayma gösterdi (1995'te orta yaş 1.55 yıl vs. 2000'de 2.33 yıl, P<0.0001). Bununla birlikte, sıtma ölümlerinin yükü hala bebeklerde kaldı. Bu dramatik sıtma epidemiyolojisi değişikliklerinin, mevcut sıtma kontrol araçlarının kullanımından kaynaklandığını tartışıyoruz. Hastane tabanlı verilerin yorumlanmasında dikkatli olunması gerekir, çünkü bu veriler, toplulukta ölümcülliği etkileyen aneminin etkisini muhtemelen azaltır, çünkü çoğu çocuk ölümü toplulukta gerçekleşir. Düşük/orta sıtma bulaşım ortamlarında bile, daha yaşlı çocuklar en çok sıtma epizodlarını yaşarken, bebeklere yönelik etkili sıtma kontrolü, sıtmadan kaynaklanan bebek ölümlerinde önemli azalmalar sağlayabilir.


MicroRNA-192 in diabetic kidney glomeruli and its function in TGF-beta-induced collagen expression via inhibition of E-box repressors.

Diyabetik nefropati (DN)ın temel özellikleri, ekstrasellüler matris proteinlerinin birikimi, örneğin kolajen 1-alfa 1 ve -2 (Col1a1 ve -2) içerir. Bu ekstrasellüler matris genlerini düzenleyen ana faktör olan transformasyon büyüme faktörü beta1 (TGF-beta), DN'de mesangiyal hücrelerde (MC) artar. Mikroarray profillemesi ile, TGF-beta'nın mouse mesangiyal hücrelerinde (MMC) kolajen 1a2 mRNA'yı artırdığını, ancak aynı zamanda E-box baskılayıcısı deltaEF1'in mRNA seviyelerini azalttığını gözlemledik. TGF-beta tedavisi veya deltaEF1'e yönelik kısa saçlı RNA'lar, Col1a2 geninin üst akış E-box unsurlarının aktivitesini artırdı. TGF-beta ayrıca SIP1'i (Smad etkileşimli protein 1), deltaEF1'e benzer başka bir E-box baskılayıcısını da azalttı. İlginç bir şekilde, SIP1'in mikroRNA-192 (miR-192) tarafından hedeflendiğini fark ettik, ki bu da böbrekte yüksek derecede ifade edilen bir anahtar miR'dir. MiR-192 seviyeleri de TGF-beta ile MMC'de arttı. TGF-beta tedavisi veya miR-192 ile transfeksiyon, MMC'de endojen SIP1 ifadelerini ve SIP1 3' UTR'li bir luciferaz yapısının raporör aktivitesini azalttı. Tersine, bir miR-192 inhibitörü, luciferaz aktivitesini artırdı, bu da SIP1'in miR-192'nin hedefi olduğunu doğruladı. Ayrıca, miR-192, deltaEF1 kısa saçlı RNA'larla birlikte Col1a2 E-box-luc aktivitesini artırdı. Önemli olan, bu sonuçların in vivo önemini gösteren gözlem, streptozotokin enjekte edilmiş diyabetli farelerde ve diyabetli db/db farelerde miR-192 seviyelerinin, buna paralel olarak TGF-beta ve kolajen 1a2 seviyelerinin artmasıyla birlikte önemli ölçüde arttığıydı. Bu bulgular, böbrekte ve DN'd


Activation of PAR(2) receptors sensitizes primary afferents and causes leukocyte rolling and adherence in the rat knee joint.

## Arka Plan ve Amaç
PAR(2) reseptörleri, henüz tam olarak anlaşılmamış mekanizmalar yoluyla kronik artrite dahil olurlar. Burada, rat diz eklemindeki PAR(2) aktivitesini inceledik.

## Deneysel Yaklaşım
PAR(2) reseptörü, L3-L5 seviyelerindeki rat diz eklemi dorsal kök ganglion (DRG) hücrelerinde Fluoro-gold (FG) ile retrospektif olarak işaretlenerek immünohistokimyasal olarak belirlendi. Urethan anestezisi altında Wistar farelerinde diz eklemi sinir lifleri üzerine yapılan elektrofizyolojik kayıtlar, eklem PAR(2) reseptörünün uyarıcı peptidi 2-furoyl-LIGRLO-NH(2)'nin (1-100 nmol/100 μL, yakın intraarteriyel enjekte edilmesiyle) etkilerini değerlendirdi. Lif ateşleme hızı, eklem rotasyonları sırasında PAR(2) uyarıcı peptidi veya kontrol peptidi enjekte edilmeden önce ve 15 dakika sonra kaydedildi. PAR(2) aktivitesine bağlı leukosit kinetiği, 2-furoyl-LIGRLO-NH(2) veya kontrol peptidi enjekte edildikten sonra 60 dakika boyunca intravital mikroskopla izlendi. TRPV1 veya NK(1) reseptörlerinin PAR(2) yanıtlarındaki rolleri, seçici antagonistler SB366791 ve RP67580 kullanılarak değerlendirildi.

## Ana Bulgular
PAR(2) reseptörleri, FG pozitif DRG hücrelerinin %59 ± 5'inde ifade edildi; 100 nmol 2-furoyl-LIGRLO-NH(2), normal ve zararlı rotasyon sırasında eklem lif ateşleme hızını artırdı, 3 dakika sonra maksimuma ulaştı (normal; %110 ± 43%, zararlı; %90 ± 31%). 2-Furoyl-LIGRLO-NH(2) ayrıca 60 dakika boyunca leukosit yuvarlanma ve tutunmasını da önemli ölçüde artırdı. Tüm bu etkiler, SB366791 ve RP67580 ile ön tedavi edildikten sonra (2-furoyl-LIGRLO-NH


Polyphosphate kinase 1, a central node in the stress response network of Mycobacterium tuberculosis, connects the two-component systems MprAB and SenX3-RegX3 and the extracytoplasmic function sigma factor, sigma E.

Polifosfat (poly P) metabolizması, mykobakterilerde stres yanıtını düzenler. Burada, SenX3-RegX3 iki bileşen sistemini, dış sitoplazmik işlevi sigma faktörü sigma E'yi (SigE) ve poly P sentezleyen enzim polyfosfat kinaz 1'i (PPK1) içeren sinyal iletimi sisteminin düzenleyici mimarisini açıklıyoruz. Mycobacterium tuberculosis'in ppk1 promotörü, fosfor eksikliği altında aktive olur. Bu, muhtemelen bir bağlanma sitesini temsil eden kusurlu palindromun silinmesiyle azaltılır, bu da SenX3-RegX3 iki bileşen sisteminin bir bileşeni olan yanıt düzenleyicisi RegX3'ün bağlanmasını sağlar ve fosfor eksikliğine yanıt verir. Fosforile edilmiş RegX3'ün bu siteye bağlanması, elektroforesiz yer değiştirme testiyle doğrulanmıştır. ppk1 promotörünün aktivitesi, putatif SigE bağlanma sitesinin silinmesiyle ortadan kalkmıştır. Pull-down deneyleri, M. tuberculosis hücrelerinin fosfor eksikliği altındaki lizatlarından SigE'nin bir biyotinli DNA'ya, SigE bağlanma sitesini içeren bir DNA ile bağlandığını doğruladı. In vitro transkripsiyon, SigE'nin ppk1 transkripsiyonuna dahil olduğunu doğruladı. Son olarak, RseA'nın (SigE'ye karşı) aşırı ifadesi, fosfor eksikliği altındaki ppk1 ifadesini azalttı, bu da SigE'nin ppk1 transkripsiyonunda rol oynadığını destekledi. Bu çalışmada belirlenen ppk1 transkripsiyon düzenleyicileri, daha önce PPK1'in kendisi, MprAB iki bileşen sistemi aracılığıyla sigE ifadesini düzenleyebildiğimiz gözlemiyle birlikte, bu sinyal devresinde birden fazla pozitif geri besleme döngüsünün varlığını öne sürüyor. RseA'nın bağlanma etkisine ek olarak, bu mimari, M. tuberculosis'de dirençte önemli bir unsur olabilecek sistemin bistabiliteye bağlanmasını sağlayabilir.


Natural history of asymptomatic unruptured cerebral aneurysms evaluated at CT angiography: growth and rupture incidence and correlation with epidemiologic risk factors.

AMAÇ: Bilgisayarlı tomografi (BT) anjiyografisi kullanarak anürismanın boyutuyla epidemiyolojik risk faktörleri arasındaki ilişkiyi, büyüme ve yırtılma ile karakterize etmek.

MADDELER VE YÖNTEMLER: Bu HIPAA uyumlu, kurumsal inceleme kurulu tarafından onaylanan çalışmada, bilinen asemptomatik, yırtılmamış intraserebral anürismanları olan hastalar uzun süreli takip için BT anjiyografik muayeneleri ile izlendi. Büyüme, ölçüm hatası üzerinde bir veya daha fazla boyutun artması ve ABC/2 yöntemi ile en az %5 hacim artışı olarak tanımlandı. Anürismanın büyümesi ve yırtılmasıyla ilişkili epidemiyolojik faktörler, lojistik regresyon analizi kullanılarak incelendi. Boyut, hacim ve büyüme için intra- ve inter-gözlemci uyum katsayıları, Pearson korelasyon katsayısı ve 95% güven aralıkları ile farkı, uyum istatistiği ve McNemar χ² kullanılarak değerlendirildi.

SONUÇLAR: Anürismanları (n=258) olan 165 hasta (n=258) tanılama zamanından ortalama 2,24 yıl takip edildi. 258 anürismanın 46'sı (18%) büyüdü. Spontan yırtılma, ortalama boyut (6,2 mm) olan 228 intradural anürismanın 4'ünde (1,8%) gerçekleşti. Hastalık başına yıl başına anürisman yırtılma riski, büyüme ile 2,4% (95% CI: %0,5%, %7,12%) ve büyüme olmadan 0,2% (95% CI: %0,006%, %1,22%) (P=0,034) olarak belirlendi. Büyüyen anürismanlarda 12 kat daha yüksek yırtılma riski vardı (P<0,002), boyut, hacim ve büyüme için yüksek intra- ve inter-gözlemci korelasyon katsayıları gözlemlendi. Tütün kullanımı (3,806, bir serbestlik derecesi; P<0,015) ve başlangıç boyutu (5


A search for the presence of the enteroviral capsid protein VP1 in pancreases of patients with Type 1 (insulin-dependent) diabetes and pancreases and hearts of infants who died of coxsackieviral myocarditis

Bir rekombine coxsackie virüs B3 kabuk proteini, VP1'e karşı bir antiserum kullanılarak, tüm coxsackie B virüslerinin formalin sabitlemiş parafin gömülü enfekte doku kültürü hücrelerinde varlığını tespit edebilen bir immünohistokimya tekniği geliştirildi. Bu teknik, akut coxsackie virüs B miokarditinden öldüğü düşünülen 21 hastanın otopsi kalbi ve pankreası üzerinde test edildi. Kalp myositleri, 20 vaka arasında mevcut olan 12 vakada VP1 proteini için pozitif bulundu. Bu vakalarda pankreasta insülit mevcuttu ve tüm yedi izlet endokrin hücreleri VP1 içeriyordu. VP1 nadiren ekskrin pankreasta bulunuyordu. Kalp ve pankreasta, VP1 içeren hücreler genellikle nekroz belirtileri gösteriyordu. 88 diyabetik hastanın otopsi pankreası, Tip 1 (insülin bağımlı) diyabet melitüs klinik tablosunda öldüğünde VP1 varlığına dair hiçbir kanıt göstermedi. Diyabetik pankreasta insülin salgılayan B hücrelerinin sürekli yok oluşu, doğrudan bir coxsackie B virüsü sitopatik etkisinden kaynaklanmasının olası olmadığını gösteriyor. Bununla birlikte, bu çalışma, bir kusurlu enterovirüsün B hücrelerine kalıcı enfeksiyonunun otoimmün bir mekanizma ile yok oluşuna yol açabileceğini dışlamıyor.


Direct reprogramming of mouse fibroblasts to cardiomyocyte-like cells using Yamanaka factors on engineered poly(ethylene glycol) (PEG) hydrogels.

Doğrudan yeniden programlama stratejileri, somatik hücreleri pluripotent duruma geçmeden hızlı bir şekilde kardiyomiyositlere veya kardiyomiyosit benzeri hücrelere dönüştürmeyi sağlar. Son zamanlarda açıklanan bir protokol, Yamanaka faktörü indüklemesini, pluripotensizliği inhibe etmeyi ve BMP4 tedavisini takip eden kardiyomiyosit benzeri hücrelerin hızlı yeniden programlanmasını sağlamak için fareler fibroblastlarını birleştirir. Orijinal çalışma, Matrigel kaplı doku kültürü polistiren (TCPS), bir sert malzeme ve serum proteinlerini de spesifik olmayan şekilde emen bir malzeme kullanılarak gerçekleştirildi. Protein emilimini önleyen polietilen glikol (PEG) malzemeleri, yapışkan proteinleri veya peptitleri belirli konsantrasyonlarda sunmak için kimyasal olarak değiştirilebilir, ancak spesifik olmayan şekilde emilen proteinlerin istenmeyen etkilerini önler. Burada, özel tasarlanmış malzemeleri içeren geliştirilmiş bir protokol açıklıyoruz. İlk olarak, Efe ve ark. protokolünü Matrigel kaplı TCPS (orijinal malzeme) üzerinde tekrarladık ve yetişkin farenin kuyruğundan alınan faren fibroblastları (TTF) ve faren embriyofibroblastları (MEF) kardiyomiyosit benzeri hücrelere yeniden programladık. Bu hücreler, striyeli sarkomerik α-aktinin boyaması, spontan kalsiyum değişiklikleri ve görünür atım gösteriyor. Daha sonra, MEF'lerin laminin ve RGD bağlayan integrinlere bağlanmasını teşvik eden PEG kültür altlıklarını tasarladık. PEG hidrojelleri, proliferasyonu ve yeniden programlama verimliliğini (atım sayısı ve alanı, gen ifadesi ve akış sitometri ile kanıtlandı) artırdı, bu da orijinal altlıkta elde edilen kardiyomiyosit benzeri hücre sayısının neredeyse iki katına ulaştı. Bu sonuçlar, özel tasarlanmış malzemelerin hücre yeniden programlamasını artırabileceğini göstermektedir.


Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group.

Risedronat, güçlü bir bisfosfonat, Paget kemik hastalığı ve diğer metabolik kemik hastalıklarının tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir, ancak bildiğimiz kadarıyla, mevcut postmenopozal osteoporozun tedavisinde değerlendirilmemiştir.

Amaç: Postmenopozal kadınlarda, en az bir kaburgada kırık olan ve 85 yaşın altında olan 2458 ambulatuvar postmenopozal kadının katılımıyla, mevcut osteoporozun tedavisinde risedronatın (2.5 veya 5 mg/gün) etkinliğini ve güvenliğini test etmek.

Tasarım, Yer ve Katılımcılar: 1993 Aralık'tan 1998 Ocak'a kadar Kuzey Amerika'daki 110 merkezde kayıtlı 2458 ambulatuvar postmenopozal kadın üzerinde yapılan, rastgeleleştirilmiş, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma.

 müdahaleler: Katılımcılar, 3 yıl boyunca günde 2.5 veya 5 mg risedronat veya plasebo alımı için rastgeleleştirildi. Tüm katılımcılar günde 1000 mg kalsiyum aldı. 25-hidroksivitamin D seviyeleri düşükse, cholecalciferol (vitamin D, maksimum 500 IU/gün) sağlandı.

Ana Çıktı Ölçütleri: Yeni kaburga kırıklarının radyografik ve yarı nicel değerlendirmelerle tespit edilen oluşumu; radyolojik olarak doğrulanmış olmayan kemik kırıklarının oluşumu ve çift ışın emilim ölçümü ile belirlenen kemik mineral yoğunluğundaki baz çizgiden değişim.

Sonuçlar: 2.5 mg/gün risedronat kolunu 1 yıl sonra durduruldu. Plasebo ve 5 mg/gün risedronat kollarında, sırasıyla 450 ve 489 katılımcı, 3 yılın tamamını tamamladı. 5 mg/gün risedronat, plasebo ile karşılaştırıldığında, 3 yılda yeni kaburga kırıklarının kümülatif oluşumunu %41 (güven aralığı [CI], %18-58) azalttı (11.3% vs 16.3%; P= .003). İlk yılda %65 (CI, %38-81) bir kır


Hypoxia — a key regulatory factor in tumour growth

Hücreler, hipoksik koşullara yerleştirildiğinde, proliferasyon, anjiyojeniz ve ölümün düzenlenmesini sağlayan çeşitli biyolojik yanıtlara girerler. Kanser hücreleri bu yolları uyarlamış, tümörlerin hipoksik koşullarda bile hayatta kalmasına ve büyümesine izin vererek, tümör hipoksisi kötü prognoz ve radyasyon tedavisinin direncine ilişkilidir. Bu nedenle, hipoksik yanıt yolunun birçok unsuru terapötik hedefleme için iyi adaylardır.


Loss of fibronectin from the aged stem cell niche affects the regenerative capacity of skeletal muscle in mice

Yaşa bağlı olarak nişte meydana gelen değişiklikler uzun zamandır somatik kök hücrelerin işlevini bozmaya neden olduğu varsayılmıştır. Burada, iskelet kasındaki yaşlanmış kök hücre nişinin fibronektin (FN) düzeylerinde önemli ölçüde azaldığını gösteriyoruz, bu da kas kök hücrelerinin (MuSC) işlevi ve bakımı için zararlı sonuçlara yol açar. Genç yenileyen kaslardan FN geninin silinmesi yaşlanma fenotipini taklit eder ve MuSC sayısında bir kayba neden olur. Dış matris (ECM) kütüphane taraması ve yol akışı profilleme kullanarak, MuSC'ler için tercih edilen bağlanma alt yapısı olarak FN'yi karakterize ediyoruz ve yaşlanmış farelerde MuSC'lerde odaklanma kinaz ve p38 mitogen etkinleştirilmiş protein kinaz yolu ile entegrin aracılı sinyalleşmenin güçlü bir şekilde düzenlenmediğini gösteriyoruz, çünkü nişe yeterli şekilde bağlanamıyorlar. Yaşlı nişin FN düzeylerini yeniden yapılandırmak, kök hücreleri yeniden hareketlendirir ve genç gibi kas yenilemesini geri getirir. Birlikte, niş ECM'de kök hücrelerin FN'ye bağlanma kaybını, daha önce bilinmeyen bir yaşlanma mekanizması olarak tanımlıyoruz.