Microstructural development of human newborn cerebral white matter assessed in vivo by diffusion tensor magnetic resonance imaging.

Beyin beyaz madde mimarisindeki değişiklikler, gelişen insan beyninin korteks gelişimini etkileyebilir ve işlevsel engellere neden olabilir. Bir difüzyon ağırlıklı manyetik rezonans görüntüleme (MRI) sekansı, difüzyon tensör analizi ile birlikte, görünen difüzyon katsayısını ölçmek, göreli anizotropi hesaplamak ve beyin beyaz maddesinde üç boyutlu lif mimarisini belirlemek için uygulandı. Beyin beyaz madde gelişiminin prematürite etkilerini değerlendirmek için, erken gebelikte prematür bebekler (n = 17) ve tam terim bebekler (n = 7) incelendi. Erken gebelikte prematür bebekler (n = 10) bir ikinci kez tam terimde incelendi. Merkezi beyaz maddede, 28. haftada ortalama görünen difüzyon katsayısı yüksekti, 1,8 mikrom2/ms, ve tam terime doğru 1,2 mikrom2/ms'ye azaldı. Arka kısımdaki iç kapsülün iç kısmında, her iki zamanda da ortalama görünen difüzyon katsayıları benziyordu (1,2 vs. 1,1 mikrom2/ms). Göreli anizotropi, doğumun tam terime yakın olduğu durumlarda daha yüksekti ve iç kapsülde merkezi beyaz maddeden daha yüksek mutlak değerlere sahipti. Tam terimde prematür bebekler, merkezi beyaz maddede (1,4 +/- 0,24 vs. 1,15 +/- 0,09 mikrom2/ms, p = 0,016) daha yüksek ortalama difüzyon katsayıları ve her iki bölgede tam terim bebeklere kıyasla daha düşük göreli anizotropi (beyaz madde, 10,9 +/- 0,6 vs. 22,9 +/- 3,0%, p = 0,001; iç kapsül, 24,0 +/- 4,44 vs. 33,1 +/- 0,6%, p = 0,006) gösterdi. Korumasız lifler korus callosum'da difüzyon tensör MRI ile en erken 28. haftada görülebilir; tam terim ve prematür bebekler tam terimde beyaz madde lif organizasyonunda belirgin farklılıklar gösterdi. Veriler, difüzyon tens


Induction of myelodysplasia by myeloid-derived suppressor cells.

Myelodysplastik sendromlar (MDS), yaşa bağlı kök hücre malignanslarıdır ve adaptif bağışıklık yanıtının etkinleştirilmesi ve etkisiz hematopoezis gibi biyolojik özellikleri paylaşırlar. Burada, MDS hastalarının kemik iliğinde belirgin şekilde genişlemiş olan myeloid kaynaklı baskılayıcı hücreler (MDSC) rapor ediyoruz ve bu hücrelerin, etkisiz hematopoezisin gelişmesinde patojenik bir rol oynadığını gösteriyoruz. Bu klonal olarak farklı MDSC, hematopoetik baskılayıcı sitokinleri aşırı üretir ve kendi hematopoetik öncüllerini hedefleyen güçlü apoptotik etkiliörler olarak işlev görürler. Birden fazla transfect edilmiş hücre modellerini kullanarak, MDSC genişlemesinin S100A9 ile CD33 arasındaki proenflamatuar molekülün etkileşimiyle yönlendirildiğini bulduk. Bu 2 protein, CD33'ün bağışıklık reseptör tirosin bazlı inhibisyon motifi (ITIM) bölgesine bileşenleri çeken işlevsel bir ligand/receptor ikilisi oluşturdu, bu da olgunlaşmamış myeloid hücreler tarafından IL-10 ve TGF-β gibi baskılayıcı sitokinlerin salınımını tetikledi. S100A9 transgenik fareler, MDSC'lerin kemik iliği birikimiyle birlikte, ilerleyici çok satırlı sitopeni ve sitolojik displazi gelişimi gösterdi. Önemli olan, MDSC'lerin erken zorla olgunlaştırılması, ya tüm-trans-retinoik asit tedavisiyle ya da aktif bağışıklık reseptör tirosin bazlı aktivasyon motifi taşıyan (ITAM-taşıyan) adaptör protein (DAP12) ile CD33 sinyalizasyonunun kesintisiyle, hematolojik fenotipin kurtarılmasını sağladı. Bu bulgular, S100A9/CD33 yolunun birincil kemik iliği genişlemesiyle yönlendirilen MDSC'lerin hematopoezisi bozduğunu ve MDS'nin gelişimine katkıda bulunduğunu göstermektedir.


BC1 RNA, the transcript from a master gene for ID element amplification, is able to prime its own reverse transcription.

Kimlik öğeleri, birçok memeli genomlarında yüksek kopya sayısında bulunan kısa aralıklı öğelerdir (SINE'ler). BC1 RNA, kimlik ile ilişkili bir transkript, tek kopya BC1 RNA geninden türetilir. BC1 RNA geninin, memeli genomlarında kimlik öğesi amplifikasyonu için bir ana gen olduğu gösterilmiştir. Kimlik öğeleri, retropozisyon adı verilen bir süreç aracılığıyla dağılır. Retropozisyon süreci, bir dizi potansiyel düzenleyici adımı içerir. Bu düzenleyici adımlar, uygun dokuda transkripsiyonu, transkript kararlılığını, RNA transkriptinin ters transkripsiyonu için hazırlanmasını ve entegrasyonunu içerebilir. Bu çalışma, RNA transkriptinin ters transkripsiyonu için hazırlanmasına odaklanır. BC1 RNA geni transkriptleri, kendi ters transkripsiyonlarını verimli ve iç moleküler ve yerleşik bir şekilde başlatabildikleri gösterilmiştir. Bu kendi kendine başlatma yeteneği, 3' benzersiz bölgenin ikincil yapısının bir sonucudur. Memelilerde evrim boyunca aktif olarak amplifiye edilen bir genin RNA'sının verimli kendi kendine başlatma ters transkripsiyonu yapabilmesi, kendi kendine başlatmanın en az bir özelliği olarak, BC1 RNA geninin kimlik öğesi amplifikasyonu için bir ana gen olarak kurulmasını güçlü bir şekilde öne sürmektedir.


The DNA Methylome of Human Peripheral Blood Mononuclear Cells

DNA metilasyonu insan sağlığı ve hastalıklarda biyolojik süreçlerde önemli bir rol oynar. Son teknolojik gelişmeler, insan hücrelerinde tarafsız bütün genom DNA metilasyonu (metilom) analizinin gerçekleştirilmesini sağlar. 24.7 kat (her iplik için 12.3 kat) kapsama sahip bütün genom bisülfit dizileme kullanarak, aynı Asya bireyin YH projesinde çözülen genomuna ek olarak, insan periferik kan mononükleat hücreleri (PBMC) için kapsamlı (92.62%) bir metilom ve benzersiz dizilerin analizini rapor ediyoruz. PBMC, dünya çapında klinik kan testleri için önemli bir kaynaktır. 68.4% CpG sitelerinin ve <0.2% non-CpG sitelerinin metilasyonunu bulduk, bu da insan PBMC'de non-CpG sitosin metilasyonunun az olduğunu gösteriyor. PBMC metilomunun analizi, 20 farklı genomik özellik için zengin bir epigenomik manzara ortaya çıkardı, bunlar düzenleyici, protein kodlayan, non-kodlayan, RNA kodlayan ve tekrar diziler içerir. YH genom dizisi ile metilom verilerimizi bütünleştirerek, herhangi bir bireyin iki haploid metilom arasındaki allel-özel metilasyon (ASM) hakkında ilk kapsamlı değerlendirme sağladık ve 287 geni kapsayan 599 haploid farklı metil edilmiş bölgeler (hDMR) tanımladık. Bu genlerden 76'sı, transkripsiyon başlangıç noktalarının 2 kb içindeki hDMR'lara sahipti ve bunlardan %80'i allel-özel ifade (ASE) gösteriyordu. Bu veriler, ASM'nin insan PBMC'lerde tekrarlanan bir fenomen olduğunu ve ASE ile güçlü bir korelasyon olduğunu gösteriyor. Son zamanlarda rapor edilen benzer çalışmalarla birlikte, çalışmamız gelecekteki epigenomik araştırmaları için kapsamlı bir kaynak sağlar ve yeni dizileme teknolojisinin büyük ölçekli epigenomik çalışmalar için bir paradigma olduğunu teyit eder.


The human myelin basic protein gene is included within a 179-kilobase transcription unit: expression in the immune and central nervous systems.

İki insan Golli (oligodendrocyt soy çizgisinde ifade edilen gen için) - MBP (myelin temel proteini için) cDNA'ları, insan oligodendroglioma hücre hattından izole edilmiştir. Bu cDNA'ların analizi, insan Golli-MBP geninin tamamını belirlememizi sağlamıştır. Golli-MBP geni, MBP transkripsiyon birimini içeren yaklaşık 179 kb uzunluğundadır ve 10 eksonu içerir, bunlardan 7'si MBP genini oluşturur. İnsan Golli-MBP geni, her biri alternatif splice edilmiş transkriptler üreten iki transkripsiyon başlangıç noktası içerir. En az iki Golli-MBP transkripti, genin ilk üç eksonunu ve bir veya daha fazla MBP eksonunu içeren, ilk transkripsiyon başlangıç noktasından üretilir. İkinci transkript ailesi sadece MBP eksonlarını içerir ve iyi bilinen MBP'leri üretir. İnsanlarda, RNA blot analizi, Golli-MBP transkriptlerinin fetüs timusu, dalak ve insan B hücre ve makrofaj hücre hatlarında, ayrıca fetüs omurilikte ifade edildiğini göstermiştir. Bu bulgular, merkezi sinir sisteminde MBP'yi kodlayan eksonların ifadesini normal olarak ifade eden hücre ve dokularla bağlayarak, bu genin normal ifadesi yoluyla merkezi sinir sistemi ve bağışıklık sistemi hücreleri ve dokuları arasında bir bağlantı kurar. Ayrıca, bu genetik konumun, MBP genini içeren, türler arasında korunduğunu ve bu yapısal düzenlemenin bu genlerin genetik işlevi ve/veya düzenlemesi için önemli olabileceğini gösteren ek kanıt sağlar.


Targeting A20 Decreases Glioma Stem Cell Survival and Tumor Growth

Glioblastomlar, işlevsel bir hücre hiyerarşisiyle karakterize edilen ve kendini yenileyen glioblastoma kök hücreleri (GSC) tarafından desteklenen ölümcül kanserlerdir. GSC'ler, ana tümörden farklı moleküler yolaklar tarafından düzenlenir ve bu yolaklar potansiyel olarak terapötik hedefler olarak kullanılabilir. A20 (TNFAIP3), hücre hayatta kalmasını ve NF-kappaB yolunu düzenleyen bir düzenleyici, hem mRNA hem de protein düzeylerinde GSC'lerde normal glioblastoma hücrelerine kıyasla aşırı ifade edilmiştir. A20'nin GSC'lerdeki işlevsel önemini belirlemek için, kısa saçlı RNA (shRNA) ile A20 ifadesini hedefledik. A20 ifadesini baskılamak, GSC büyümesini ve hayatta kalmasını, hücre döngüsü ilerlemesinin azalması ve p65/RelA fosforlamasının azalması ile ilişkili mekanizmalar yoluyla azalttı. GSC'lerdeki A20'nin yüksek seviyeleri, apoptoz direncine katkıda bulundu: GSC'ler, eşleşen non-kök glioma hücrelerine kıyasla TNFalpha'ya karşı daha az duyarlıydı, ancak A20'nin baskılanması, GSC'leri TNFalpha ile medyasyonda apoptoza duyarlı hale getirdi. GSC'lerin hayatta kalmasının azalması, bu hücrelerin birincil ve ikincil nörospere oluşum testlerinde kendini yenileme yeteneğini azalttı. A20 hedeflemesi, insan glioma xenograft'ları taşıyan farelerde hayatta kalmayı artırdı. Glioma hastası genomik veritabanı analizi, A20'nin aşırı ifadesi ve amplifikasyonunun hayatta kalma ile ters orantılı olduğunu göstermektedir. Bu veriler birlikte, A20'nin glioma alt popülasyonu olan glioblastoma kök hücrelerinin korunmasında rol oynadığını göstermektedir. Lymphoma'da inaktifleştiren mutasyonlar olmasına rağmen, A20'nin tümör baskılayıcı bir gen olarak işlev görebileceğini gösteren benzer nokta mutasyonları glioma genomik dizilemede tanımlanmamıştır. Aslında, verilerimiz, A20'nin glioma'da tümör artıcısı olarak işlev görebileceğini, GSC hayatta kalmasını teşvik ederek göstermektedir. Bu nedenle, A20 antikanser terapileri dikkat


Efficient targeting of expressed and silent genes in human ESCs and iPSCs using zinc-finger nucleases

İnsan embriyofik kök hücrelerin (hESCs) ve indüklenmiş çoklu potansiyel kök hücrelerin (hiPSCs) tam potansiyelini gerçekleştirmek, genetik modifikasyon için verimli yöntemlere ihtiyaç duyar. Ancak, hücre tipi spesifik silsile raporörleri oluşturmak ve güvenilir araçlar ile gen hedefleme yoluyla genleri kesmek, onarmak veya aşırı ifade etmek için kullanılan teknikler, en iyi durumda bile verimsizdir ve bu nedenle rutin olarak kullanılmazlar. Burada, insan çoklu hücrelerde yüksek verimlilikle üç genin hedeflenmesini sağlayan zinc-parmak nükleaz (ZFN) ile gen düzenleme hakkında rapor veriyoruz. İlk olarak, hESCs'in çoklu hücre durumunu izlemek için OCT4 (POU5F1) lokusuna özgü ZFN'ler kullanarak OCT4-eGFP raporör hücreleri oluşturduk. İkinci olarak, hESCs'de güçlü ilaç indüklenebilir aşırı ifade sistemi oluşturmak için AAVS1 lokusuna bir transgen ekledik. Son olarak, PITX3 genini hedefleyerek ZFN'lerin hESCs ve hiPSCs'de ifade edilmeyen genlere hedeflenerek raporör hücreler oluşturmak için kullanılabilirliğini gösterdik.


Empirical Bayesian models for analysing molecular serotyping microarrays

ARKA PLAN Mikroarray'ler, moleküler tanılama platformu olarak büyük potansiyele sahiptir, klinik örneklerde birçok biyomarkerin varlığını test etmek için yüksek derecede çoklu analizler gerçekleştirir. Bu çalışmada, enfeksiyon hastalıkları için uygulanan bir mikroarray'e odaklanıyoruz, Streptococcus pneumoniae'nin moleküler serotiplemesi için tasarlanmış veriler kullanılarak, DNA ekstraktlarından herhangi birinin 91 bilinen pnömonik serotipin varlığını belirler. Bu mikroarray, tüm bilinen kapsül polisakkarit sentez genleri için oligonükleotit sondaları içerir ve mikroarray yoğunluk verilerinin istatistiksel analizini gerektirir, böylece bir örnekte hangi serotipin veya serotiplerin bulunduğunu, tespit edilen genlerin kombinasyonuna dayanarak belirlemek için.

SONUÇLAR Önerilen bir empirisel Bayes modeli, mikroarray verilerinden serotip kombinasyonlarının olasılıklarını hesaplamak için sunuyoruz. Model, serotipler arasında bağımlılıkları dikkate alır, ortak genler tarafından ve benzer bir diziye sahip ancak tamamen aynı olmayan homolog genler tarafından tetiklenir. Kapsül gen kompozisyonu çok benzer serotipler için, mikroarray'e ek sondalar eklenir, bu ek bilgi Bayes modeline entegre edilir. Her yüksek olasılıklı serotip kombinasyonu için, bir Bayes rastgele etkiler modeli uygulanır, böylece her serotipin göreceli bolluğu belirlenir.

SONUÇlar Önerilen analizimizin doğruluğunu değerlendirmek için, bireysel serotipler ve bilinen bolluk seviyelerine sahip serotip kombinasyonları içeren deneysel verilere yöntemlerimizi uyguladık. Test edilen tüm ancak iki S. pneumoniae'nin bilinen serotipleri, Bayes modeli tarafından benzersiz olarak belirlenebilir. Model ayrıca örneklerde serotip kombinasyonlarının varlığını da belirleyebilir. Serotip kombinasyonlarında çok düşük bolluktaki serotipler (bu çalışmada %2 bolluğa kadar) tespit edilebilir. Serotip kombinasyonlarının varlığını tespit etmekle kalmaz, aynı zamanda kombinasyon içindeki serotiplerin yüzdesel bolluğunu da yaklaşık olarak ölçebilirsiniz.


Bayesian measures of model complexity and fit

Özet. Karmaşık hiyerarşik modellerin karşılaştırılması sorununu inceliyoruz, burada parametre sayısının net bir şekilde tanımlanmadığı durumlar söz konusudur. Bilgi teorisine dayalı bir argüman kullanarak, bir modelin etkili parametre sayısını ölçen pD ölçüsünü türetiriz. Bu, arka plan ortalama sapmanın parametrelerin ilgilendiği arka plan ortalama sapmalarındaki sapmadan farkı olarak tanımlanır. Genel olarak, pD genellikle Fisher bilgisi ve arka plan kovaryansının ürününün izine karşılık gelir, bu da normal modellerde gözlemleri tahmini değerlere projekte eden 'şapka' matrisinin izine eşdeğerdir. Eksponansiyel ailelerdeki özellikleri araştırıyoruz. Arka plan ortalama sapma, Bayesian uyum veya yeterlilik ölçüsü olarak önerilir ve bireysel gözlemlerin uyuma ve karmaşıklığa katkıları, sapma kalıntıları ve etkililikler arasındaki tanısal bir grafik oluşturabilir. pD'yi arka plan ortalama sapmaya eklemek, modellerin karşılaştırılması için bir sapma bilgisi kriteri verir, bu da diğer bilgi kriterleriyle ilişkilidir ve yaklaşık karar teorisi temelli bir haklı çıkarma sahiptir. Prosedür, bazı örneklerde gösterilir ve alternatif Bayesian ve klasik önerilerle karşılaştırmalar yapılır. Tüm boyunca, Markov zincir Monte Carlo analizinde hesaplanması kolay olan gerekli miktarların vurgulanması önemlidir.


Simplifying likelihood ratios

Olasılık oranları tanı doğruluğu ölçümlerinin en iyi yöntemlerinden biridir, ancak nadiren kullanılırlar, çünkü yorumlamak için bir hesap makinesi gerektirirler, "hastalık olasılığı" ve "hastalık ihtimali" arasında gidip gelmek için. Bu makale, hesap makineleri, nomogramlar ve "hastalık ihtimali" dönüşümlerine ihtiyaç duymadan olasılık oranlarını yorumlamak için daha basit bir yöntem açıklar. Birkaç örnek, klinisyenin bu yöntemi kullanarak yan yatakta tanı kararlarını nasıl inceleyebileceğini göstermektedir.


induction of early IFN-inducible genes in the absence of type

TLR7'nin influenza virüsü (Flu) tarafından tanınması üzerine, plasmacytoid dendritik hücreler (pDC'ler), önemli miktarlarda tip I IFN üretir. Sentetik TLR7 liganları pDC'lerin olgunlaşmasını tetikler, bu da maliyetli moleküllerin ifadesi ve pro-enflamatuar sitokinlerin üretimi ile kanıtlanır; ancak sadece düşük seviyede IFN-alfa üretimine neden olurlar. pDC'lerdeki TLR7 sinyalizasyonunu ayrıştırmak ve bu farklı profillerin nasıl tetiklendiğini anlamak için, kan izole edilmiş pDC'ler ve insan GEN2.2 pDC hücre hattının 2 TLR7 liganı (Flu ve CL097) ile etkinleştirilmesinin etkilerini inceledik. pDC'ler tarafından üretilen tip I IFN, bu iki TLR7 liganı tarafından tetiklenen farklı interferon düzenleyici faktör 7 (IRF7) çekirdeğe taşıma ile korelasyon gösterir. Şaşırtıcı bir şekilde, her iki tetikleyiciyle de 4 saatlik uyarıdan sonra hızlı bir şekilde ifade edilen mxa, cxcl10 ve trail gibi IFN indüklenebilir genler gözlemledik. Bu ifade, STAT1'in fosforilasyonu ile kontrol edilir ve tip I IFN'e bağlı değildir. STAT1 aktivasyonu, PI3K-p38MAPK yolunun sıkı bir bağımlılığı olarak bulundu, bu da TLR7 tetiklendikten sonra IFN indüklenebilir genlerin hızlı ifadesine yol açan yeni bir sinyalleme yolu gösterir. Bu nedenle, pDC'ler, bu alışılmadık TLR7 sinyalizasyonu yoluyla, erken aşamalarda viral enfeksiyona hızlı bir şekilde yanıt verme kapasitesine sahiptir.


Arteriolar function in visceral adipose tissue is impaired in human obesity.

# Amaç:
Bu çalışmanın amacı, yağ dokusu fenotipini ve depo-özgü mikrovasküler işlevi arasındaki ilişkiyi karakterize etmekti.

# Yöntemler ve Bulgular:
30 obez hasta (yaş 42 ± 11 yıl, vücut kitle indeksi 46 ± 11 kg/m²) üzerinde bariatrik cerrahi uygulanan 30 obez hastada, intraoperatif olarak karın içi ve alt cilt yağ dokusu topladık ve depo-özgü yağ dokusu fenotiplerini karakterize ettik. Farklı yağ bölümlerinden izole edilmiş küçük arteriol (75-250 μm) videomikroskopisi kullanarak yağ dokusunun mikrovasküler vasküler işlevini değerlendirdik. Karın arteriollerinde, alt cilt deposuna kıyasla, endotel bağımlı, aketilkolin ile medyasyonda vasodilatasyon ciddi şekilde bozuldu (P < 0.001, ANOVA). Papaverin ve nitroprussid ile nonendotel bağımlı yanıtlar benzerydi. Endotel nitrik oksit sentezinin inhibisyonu, N(ω)-nitro-l-arginin metil ester ile alt cilt vasodilatasyonunu azalttı, ancak karın arteriollerindeki ciddi olarak bastırılmış yanıtlara hiçbir etkisi olmadı. Karın yağı, proenflamatuar, oksidatif stresle ilgili, hipoksiye bağlı ve proangiogenik genlerin daha yüksek ifadesini gösterdi; aktif makrofaj popülasyonları arttı ve ex vivo sitokin üretimi kapasitesi daha yüksekti.

# Sonuç:
Bulgularımız, karın mikro ortamının içsel olarak damar sağlığına toksik olabileceğini klinik kanıtlar sağlayarak, karın yağ yükünün aterosklerotik vasküler hastalığa nasıl bağlı olduğunu açıklayan potansiyel bir mekanizma sunmaktadır. Bulgularımız ayrıca, hem yağ dokusu kalitesinin hem de miktarının insan obezitesinde kardiyovasküler fenotipleri şekillendirmede önemli roller oynayabileceğini destekleyen gelişen kavramı da desteklemektedir.


Common Carotid Intima Media Thickness and Ankle-Brachial Pressure Index Correlate with Local but Not Global Atheroma Burden: A Cross Sectional Study Using Whole Body Magnetic Resonance Angiography

ARKA PLAN Ortak karotid intima-medya kalınlığı (CIMT) ve ayak bilek-kol basınç endeksi (ABPI), aterosklerozun yer değiştirici işaretçileri olarak kullanılır ve damar sertliği ile korelasyon gösterdiği gösterilmiştir, ancak küresel aterosklerotik yükleriyle korelasyonunun daha önce değerlendirilmediği bulunmuştur. CIMT ve ABPI'yi, bütün vücut manyetik rezonans anjiyografisi (WB-MRA) ile ölçülen aterosom yükü ile karşılaştırıyoruz. YÖNTEM 50, semptomatik periferik arter hastalığı olan hasta işe alındı. CIMT, ultrason ile dinlenme ve egzersiz sırasında ABPI ölçüldü. 1,5T MRI tarayıcısında, bölünmüş doz intravenöz gadolinium gadoterat meglumine (Dotarem, Guerbet, FR) ile 4 hacim alımı kullanılarak WB-MRA gerçekleştirildi. WB-MRA verileri, her birinde lumen daralmasının derecesine göre puanlanan 31 anatomik arter segmentine bölündü: 0 = normal, 1 = <50%, 2 = 50-70%, 3 = 70-99%, 4 = vasküler tıkanıklık. Segment puanları toplandı ve bu, standartlaştırılmış bir aterosom puanı hesaplamak için kullanıldı. SONUÇ Aterosklerotik yük yüksekti, standartlaştırılmış aterosom puanı 39,5±11 idi. Ortak CIMT, bütün vücut aterosom puanı ile pozitif korelasyon gösterdi (β 0,32, p = 0,045), ancak bu, boyun ve göğüs segmentleri ile güçlü korelasyonuna (β 0,42, p = 0,01) bağlıydı ve vücudun geri kalanıyla korelasyonu yoktu. ABPI, bütün vücut aterosom puanı ile korelasyon gösterdi (β -0,39, p = 0,012), bu da ilio-femoral damarlar ile güçlü korelasyonuna (β -0,45, p = 0,005) bağlıydı ve göğüs veya boyun damarları ile korelasyonu yoktu. Çoklu doğrusal regresyon analizinde, CIMT ve küresel aterosom yükü arasında korelasyon bulunmadı (β


Loss of immune escape mutations during persistent HCV infection in pregnancy enhances replication of vertically transmitted viruses

Küresel olarak, hamile kadınların yaklaşık %1'i karaciğer virüsü C (HCV) ile sürekli enfekte olmuştur. Anne-çocuk HCV bulaşması, hamileliğin %3-5'inde gerçekleşir ve çocukluk çağda yeni enfeksiyonların çoğuna neden olur. HCV'ye özgü CD8(+) sitotoksik T lenfositler (CTL'ler), akut HCV enfeksiyonlarının temizlenmesinde hayati önem taşır, ancak %60-80'lik kronik enfeksiyonlarda bu hücreler işlevsel olarak yorgun düşer veya T hücresi tanıdan kaçan virüs mutasyonları seçer. Hamilelik sırasında HCV'nin artmış çoğalması, anneden fetüse bağışıklık toleransı mekanizmalarının HCV'ye özgü CTL'leri daha da zayıflatabileceğini ve kronik virüsler üzerindeki seçici baskıyı sınırlayabileceğini düşündürmektedir. Bu olasılığı değerlendirmek için, iki kadında ardışık hamilelik dönemleri boyunca ve sonrasında dolaşımdaki viral quasi-türleri karakterize ettik. Bu, hamilelik sırasında bazı kaçış mutasyonlarının HLA sınıf I epitoplarında kaybolduğunu ve daha uygun virüslerin ortaya çıktığını ortaya koydu. Hamilelik sonrası doğumdan sonra, CTL seçici baskısı yeniden sağlandı ve bu epitoplarda kaçış mutasyonları tekrar baskın hale geldi ve viral yük keskin bir şekilde düştü. Önemli olan, perinatal olarak bulaşan virüslerin bu kaçış mutasyonlarının tersine dönmesiyle daha uygun çoğalım fitness'ına sahip olduğu yönündeydi. Bulgularımız, hamileliğin bağışıklık düzenleyici değişikliklerinin HCV sınıf I epitopları üzerindeki CTL seçici baskısını azalttığını ve bu da optimize edilmiş çoğalım fitness'ına sahip virüslerin anne-çocuk bulaşmasını kolaylaştırdığını göstermektedir.


The journey of developing hematopoietic stem cells.

Kan oluşturucu kök hücreler (HSC'ler), embriyonik gelişim sırasında karmaşık bir süreçte, birden fazla anatomik bölgede gelişir. Mesodermden HSC öncülleri belirlendikten sonra, işlevsel HSC'lere olgunlaşmalı ve kendi yenileyen bölünmelere katılarak HSC havuzunu oluşturmak için geçmelidirler. Bu süreçte, gelişen HSC'ler çeşitli embriyonik nişler arasında göç eder, bu nişler onların kurulması ve kendi yenileme yeteneğinin korunması için sinyaller sağlar. Bu süreçlerin tekrarlanması, embriyonik kök hücrelerden HSC'ler üretmek ve genişletmek için gereklidir. Gelişen HSC'ler ve nişleri arasındaki etkileşimleri aydınlatmak, klinik potansiyellerini kullanmak için HSC'lerin in vitro üretimini ve genişlemesini kolaylaştırmalıdır.


The sacroiliac joint in the spondyloarthropathies.

Spondiloartrit (SpA), HLA-B27 molekülü ile ilişkili olan ve ortak klinik özellikler paylaşan ilişkili enflamatuar eklem hastalıklarını tanımlayan ve tanımlayan bir terimdir. Beş alt grup ayırt edilebilir: ankilozan spondilit, reaktif artrit, psoriatik artrit, enflamatuar bağırsak hastalığı ile ilişkili artrit ve sınıflandırılmamış SpA. SpA'da, sakroiliak eklemler merkezi rol oynar, en belirgin ve patognomonik şekilde ankilozan spondilitte, hastalığın başlarında çoğu hasta etkilenir. Erken sakroiliit'in tanısal zorluklarını aşmak için, dinamik manyetik rezonans görüntüleme, sakroiliak eklemlerdeki hem akut hem de kronik değişiklikleri görselleştirmek için kullanılmıştır. SpA'daki sakroiliak eklemlerdeki enflamasyon, son zamanlarda daha ayrıntılı olarak incelenmiştir; immünohistoloji ve in situ hibridizasyon kullanılarak, T hücreleri, makrofajlar ve çeşitli sitokinler, infiltratlarda bulunmuştur. Bilgisayarlı tomografi ile yönlendirilen biyopsi örnekleri elde edilmiştir ve aynı çalışmada, intraartiküler kortikosteroid tedavisi başarıyla uygulanmıştır. Bu biyopsi örneklerinin daha ileri araştırması, reaktif artrit ile ilişkili bakterilerin DNA'sının yokluğunu göstermiştir. SpA'nın patogenezi ve sakroiliak eklemlerdeki tropizminin nedeni hala belirsizdir. SpA'nın genetik arka planının başlangıçta tetikleyen bakteriyel enfeksiyonlarla ilişkisi, belirlenmeyi beklemektedir. Kronik hastalıkta, otoimmün mekanizmalar daha önemli olabilir.


A rapid method for extraction of cotton (Gossypium spp.) genomic DNA suitable for RFLP or PCR analysis

Gossypium (pamuk) türlerinden yüksek kaliteli genomik DNA çıkarmak, polisakkarit, okside edilebilir kinonlar ve diğer müdahale eden maddelerin yüksek seviyeleri nedeniyle zordur. Biz, RFLP ve PCR analizi için tatmin edici boyutta ve kalitede pamuk genomik DNA'nın tutarlı olarak izolasyonunu sağlayan bir prosedür tarif ediyoruz, ayrıca çoğu rutin klonlama uygulaması için de uygundur. Prosedür boyunca çeşitli antioksidanlar, fenol bağlama reaktifleri ve fenol oksidaz inhibitörleri kullanılır ve çoğu polisakkarit, çekirdeklerin izolasyonu ile erken aşamada prosedürden çıkarılır.


Cross sectional stature and weight reference curves for the UK, 1990.

İngiltere için mevcut boy ve ağırlık referans eğrileri ilk olarak 1966'da yayınlandı ve o zamandan beri, günümüz İngiliz çocuklarının büyümesini yeterince tanımlamayabilecekleri endişeleri artmasına rağmen kullanılmaya devam edildi. 1990'daki çocuklar için doğumdan 20 yaşına kadar yeni referans eğrileri, yedi kaynaktan güncel veriler kullanılarak tahmin edildi. Verilerin büyük çoğunluğu ulusal temsiliyetlidir. Analiz, Cole'un LMS yöntemini kullandı ve geleneksel yüzdelik değerleri verimli bir şekilde tahmin etti ve verilere iyi uydu. Bu eğriler, mevcut olarak kullanılan eğrilerden hem boy hem de ağırlık açısından önemli yaşlarda farklılık gösterir. Mevcut eğriler hakkında dile getirilen endişeler ve yeni eğriler ile arasındaki farklılıklar göz önüne alındığında, burada sunulan eğrilerin yeni İngiltere referans eğrileri olarak benimsenmesi önerilmektedir.


The suture provides a niche for mesenchymal stem cells of craniofacial bones

Kemik dokusu, kök hücreler tarafından desteklenen sürekli bir yenilenme sürecinden geçer. Son araştırmalar, perivasküler mezenkimal kök hücrelerin (MSCs) uzun kemiklerin yenilenmesinde rol oynadıklarını göstermiştir. Kafatası kemikleri, uzun kemiklerden farklı bir embriyonik kökene sahip düz kemiklerdir. Kafatası kemiklerinin MSC kimliği ve düzenleyici nişi henüz bilinmemektedir. Burada, kafatası kemiklerinin ana MSC popülasyonunu, kafatası kemiklerinin içinden geçen süreç dokusundaki Gli1+ hücreler olarak tanımlıyoruz. Bu hücreler, damarlarla ilişkili değildir, yetişkinlikte tüm kafatası kemiklerinin kökenini oluştururlar ve yaralanma onarımı sırasında aktive olurlar. Gli1+ hücreler, in vitro tipik MSC'lerdir. Gli1+ hücrelerinin yok edilmesi kafatası sinostozuna ve kafatası büyümesinin durmasına neden olur, bu da bu hücrelerin vazgeçilmez bir kök hücre popülasyonu olduğunu gösterir. Twist1(+/-) kafatası sinostozlu fareler, süreçlerde azalan Gli1+ MSC'lere sahiptir, bu da kafatası sinostozunun azalmış süreç kök hücrelerinden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamız, kafatası süreçlerinin kafatası kemiklerinin homeostazı ve onarımı için benzersiz bir MSC nişi sağladığını göstermektedir.


Cardiac neural crest cells contribute to the dormant multipotent stem cell in the mammalian heart

Kardiyak yan popülasyon hücre fraksiyonu, serum içermeyen ortamda klonal sferoidler oluşturdu ve nestin, Musashi-1 ve çok ilaç direnci taşıyıcısı gen 1 (MDR1) gibi, undiferenmiş nöral öncü hücrelerin işaretçilerini ifade etti. Bu işaretçiler, farklılaşmanın ardından kayboldu ve nöronlar, glial hücreler, düz kas hücreleri veya kardiyomiyositler gibi spesifik hücre proteinleri ile değiştirildi. Cardiosferlerden türetilen hücreler, tavuk embriyolarına nakledildiğinde, truncus arteriosus ve kardiyak çıkış traktına göç etti ve dorsal kök ganglileri, omurilik sinirleri ve aort düz kas hücrelerine katkıda bulundu. Protein 0-Cre/Floxed-EGFP ile çift transgenik fareler kullanılarak yapılan soy araştırmaları, fetüs kardiyomiyumunda undiferenmiş ve farklılaşmış nöral krest türevi hücreleri ortaya koydu. Undiferenmiş hücreler, GATA bağlayıcı protein 4 ve nestin'i ifade etti, ancak aktinini ifade etmedi, farklılaşmış hücreler ise kardiyomiyositler olarak belirlendi. Bu sonuçlar, kardiyak nöral krest türevi hücrelerin kalbe göç ettiğini, orada uyuyan çoklu potansiyel kök hücreler olarak kaldığını ve uygun koşullarda kardiyomiyositlere ve tipik nöral krest türevi hücrelere, örneğin nöronlara, glial hücrelere ve düz kas hücrelerine farklılaşabileceğini öne sürmektedir.


The mammalian target of rapamycin signaling pathway mediates epileptogenesis in a model of temporal lobe epilepsy.

Epilepsi mekanizmalarını araştıran moleküler mekanizmaların anlaşılması, epilepsi için daha etkili tedavilerin geliştirilmesi açısından kritik öneme sahiptir. Son zamanlarda, memelide rapamisin hedefi (mTOR) sinyal yolunun epileptogeneziyle ilişkili olduğunu bulduk ve mTOR inhibitörleri, tuberöz skleroz kompleksinin bir fare modelinde epilepsi önlemede etkilidir. Burada, temporal lob epilepsisi başlatılan bir fare modelinde mTOR'un potansiyel rolünü araştırdık. Akut kainat indüklenmiş nöbetler, mTOR yolunun biphasik aktivitesine neden oldu, bu da fosforil-S6 (P-S6) ifadesinde artışla belirginleşti. İlk P-S6 ifadesi artışı, nöbet başlangıcından yaklaşık 1 saat sonra başladı, 3-6 saatte zirveye ulaştı ve 24 saat içinde hipokampüs ve neokortekste normal seviyelerine geri döndü, bu da akut nöbet aktivitesi tarafından yaygın olarak uyarılan mTOR sinyal yolunu yansıttı. Status epileptikusun çözülmesinden sonra, hipokampüste sadece ikinci bir P-S6 artışı gözlemlendi, bu da 3. günden başladı, 5-10. günde zirveye ulaştı ve kainat enjeksiyonundan birkaç hafta sonra devam etti, bu da hipokampüste kronik epileptogenezin gelişimiyle ilişkiliydi. mTOR inhibitörü rapamisin, kainatından önce yönetildiğinde, hem akut hem de kronik nöbet indüklenmiş mTOR aktivitesini engelledi ve kainatla ilişkili nöronal hücre ölümü, nörojeniz, mossy fiber büyümesi ve spontan epilepsinin gelişimini azalttı. Geç rapamisin tedavisi, status epileptikusun sona ermesinden sonra uygulandığında, kronik mTOR aktivitesini engelledi ve mossy fiber büyümesini ve epilepsiyi azalttı, ancak nörojeniz veya nöronal ölümü engellemedi. Bu bulgular, kainat faresi modelinde epileptogenezi araştıran mTOR sinyal yolunun ve mTOR inhibitörlerinin bu modelde antiepileptojenik etkilerin potansiyeline işaret ediyor.


Acute administration of recombinant Angiopoietin-1 ameliorates multiple-organ dysfunction syndrome and improves survival in murine sepsis.

GİRİŞ Endoteliyel aktivasyonun, çok organlı disfonksiyon sendromuna (MODS) yol açan vasküler bariyerin bozulmasında kritik bir rolü vardır. Artan kanıtlar, sepsis sırasında vaskül koruyucu faktör Angiopoietin-1'in (Ang-1), endoteliyel spesifik Tie2 reseptörünün liganı işlevinin, Angiopoietin-2'nin (Ang-2) antagonistinin inhibisyonu tarafından engellendiğini öne sürmektedir. Sepsis ile indüklenen Ang-1'in baskılanması ve Ang-2'nin yükselişinin etkilerini tersine çevirmek amacıyla, murine sepsis'te MODS'e karşı rhAng-1'in koruyucu etkilerini araştırmayı amaçladık.

YÖNTEMler Abdominal polimikrobiyal sepsis, cecal ligasyon ve delinme (CLP) ile indüklendi. Fareler, CLP indüklenmesinden hemen sonra ve her 8 saatte bir 1 μg intravenöz rhAng-1 veya kontrol tampon ile tedavi edildi. Sham operasyonu yapılmış hayvanlar, zaman eşleştirilmiş kontroller olarak hizmet etti.

SONUÇLAR Kontrol tampon ile tedavi edilen farelere kıyasla, rhAng-1 ile tedavi edilen septik fareler, MODS'in çeşitli kan ve biyokimyasal göstergelerinde önemli iyileşmeler gösterdi. Ayrıca, rhAng-1, akciğer kılcal damarlardan alveol bölmesine sızan protein sızıntısını inhibe ederek endotel bariyer fonksiyonunu stabilize etti. Histolojik analiz, rhAng-1 tedavisinin, septik farelerin akciğer ve böbreklerdeki leukosit infiltrasyonunu azalttığını, muhtemelen rhAng-1 ile tedavi edilen farelerde endotelik bağlanma molekülü ifadesinin azalmasından kaynaklandığını ortaya koydu. Son olarak, rhAng-1 tedavisinin koruyucu etkileri, ölümcül CLP modelinde iyileştirilmiş hayatta kalma süresinde yansıtıldı.

SONUÇlar Klinik olarak ilgili bir murine sepsis modelinde, intravenöz rhAng-1 tedavisi tek başına, çeşitli sepsis ile ilişkili organ disfonksiyonlarında ve hayatta kalma süresinde önemli iyileştirmeler sağlayabilir, muhtemelen endotel bariyer fonksiyonunu koruyan yoluyla. Bu terapi kavramının klinik uygulaması için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.


Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes

Obezite, insülin direnci ve tip 2 diyabet gelişme riskiyle ilişkilidir. Obez bireylerde, yağ dokusu, insülin direncine katkıda bulunan artan miktarlarda non-esterif yağ asitleri, gliserol, hormonlar, pro-enflamatuar sitokinler ve diğer faktörler salar. Insülin direnci, pankreas izlet β hücrelerinin işlev bozukluğu ile birlikte olduğunda, kan glikoz seviyelerinin kontrolü başarısız olur. Bu nedenle, β hücre işlevindeki bozukluklar, tip 2 diyabetin riskini ve gelişimini tanımlamada kritik öneme sahiptir. Bu bilgi, hastalığın moleküler ve genetik temelini araştırmayı ve tedavisi ve önlenmesinde yeni yaklaşımları teşvik etmektedir.


Tracking the fate of glomerular epithelial cells in vivo using serial multiphoton imaging in novel mouse models with fluorescent lineage tags

Podositler, sağlıklı bir glomerüler filtreyi korumak için kritik öneme sahiptir; ancak, teknik sınırlamalar nedeniyle bütün böbrekte incelemek zordur. Burada, aynı glomerülleri birkaç gün boyunca seri çoklu foton mikroskopisi (MPM) kullanarak in vivo podosit ve parietal epitel hücrelerinin (PEC) hareketliliğini görselleştirdiğimizi bildiriyoruz. Podocin-GFP farelerinde, tek taraflı üreter ligasyonu sonrası podositler sporadik çok hücreli kümeler oluşturur ve parietal Bowman kabuğuna göç eder. Podocin-confetti farelerinde, tek hücrelerin izlenmesi, CFP, GFP, YFP veya RFP'nin hücreye özgü ifadesi sayesinde birden fazla podositin eşzamanlı göçünü ortaya koydu. PEPCK-GFP farelerinde, seri MPM, PEC'den podositlere göçü ve nanotübül bağlantıları buldu. Verilerimiz, glomerüler ortam ve hücre kompozisyonunun dinamik ve sabit olmayan doğasını desteklemektedir. Bu yeni yaklaşımın gelecekteki uygulamaları, glomerüler hasar ve yenilenme mekanizmalarının anlaşılmasında ilerlememize yardımcı olmalıdır.


CTCF binding at the H19 imprinting control region mediates maternally inherited higher-order chromatin conformation to restrict enhancer access to Igf2.

H19 imlemi kontrol bölgesi (ICR), anne tarafından miras alınan Igf2 alelinin susturulmasında CTCF bağımlı kromatin izolasyonunu yönlendirdiği düşünülüyor. ICR'nin, Igf2'deki bir susturucu bölge olan farklı metilasyon bölgesi (DMR)1 ile fiziksel olarak etkileşimde bulunduğu gösterilmiştir, ancak bu kromatin döngüsündeki CTCF'nin rolü ve uzak düzenleyicilerin Igf2'ye fiziksel erişimini kısıtlayıp kısıtlamadığı bilinmemektedir. Igf2/H19 bölgesinde >160 kb'lık sistematik kromatin yapı yakalama analizleri gerçekleştirdik ve ICR ile uzak düzenleyicilerin fiziksel olarak etkileşimde bulunduğu dizileri belirledik. Bulduğumuzna göre, babalı kromozomda düzenleyiciler Igf2 promotörleriyle etkileşime girer, ancak anneli kromozomda bu, H19 ICR içindeki CTCF bağlanmasıyla engellenir. Anneli ICR'deki CTCF bağlanması, Igf2'deki MAR3 ve DMR1 ile ICR'nin etkileşimini düzenler, böylece anneli Igf2 lokusu etrafında sıkı bir döngü oluşturur, bu da susturuculuğa katkıda bulunabilir. H19 ICR'deki CTCF bağlanma sitelerinin mutasyonu, CTCF bağlanmasının kaybına ve Igf2 DMR1 içindeki bir CTCF hedef sitesinin de novo metilasyonuna yol açar, bu da CTCF'nin bölgesel epigenetik işaretleri koordine edebileceğini gösterir. Bu, bir imlemi kümesinde sistematik kromatin yapı yakalama analizi, CTCF'nin kromatin yüksek düzen yapısının epigenetik düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığını ve gen susturuculuğunu genomun önemli uzaklıklarında sağladığını ortaya koymaktadır.


De novo assembly of a PML nuclear subcompartment occurs through multiple pathways and induces telomere elongation.

Telomerazsız kanser hücreleri, telomerleri uzatmak için alternatif telomer uzatma (ALT) yolunu kullanır, bu da DNA yeniden kombinasyonu ve onarımı içerir. Bu sürecin sitolojik işaretçisi, telomerik DNA'da promyelocitik lösemi (PML) nükleer proteinin birikimiyle oluşan ALT ile ilişkili PML cisimcikleri (APB'ler)dir. Burada, APB protein bileşenlerinin rekrut edilmesiyle de novo bir telomerik PML nükleer alt bölmenin oluşumu incelendi. Gösteriyoruz ki, işlevsel olarak farklı proteinler, yüksek verimlilikte, kendi kendine düzenleyen ve kendi kendine yayılan bir şekilde, iyi tanımlanmış APB'lerin oluşumunu başlatabildi. Bunlar şunları içeriyordu: (1) PML ve Sp100, PML nükleer cisimciklerinin yapı taşları, (2) telomer tekrarı bağlayıcı faktörler 1 ve 2 (TRF1 ve TRF2, sırasıyla), (3) DNA onarımı proteini NBS1 ve (4) SUMO E3 ligaz MMS21, ayrıca başka bir protein faktörünün etkileşim alanından izole edilmiş SUMO1 alanı. Buna karşılık, onarım faktörleri Rad9, Rad17 ve Rad51, APB nükleasyonu konusunda daha az verimliydi ancak önceden toplanmış APB'lere rekrut edildi. Yapay olarak oluşturulan APB'ler, DNA onarım mekanizması yoluyla telomerik uzantı indükledi, bu da onların, çoğalamayan DNA sentezi siteleri ve histon H2A.X fosforilasyonu ile kolokalleşmeleri ve telomer tekrarı uzunluğunda artışla sonuçlandı. Bu aktiviteler, APB faktörlerinin bir pericentrik lokusa rekrut edilmesinden sonra yoktu ve APB'leri ALT yolunun işlevsel ara ürünlerini olarak konumlandırdı.


Effects of an opal termination codon preceding the nsP4 gene sequence in the O'Nyong-Nyong virus genome on Anopheles gambiae infectivity.

Genomik RNA bir alfa virüsünün dört farklı non-yapısal proteini kodlar: nsP1, nsP2, nsP3 ve nsP4. nsP3 ve nsP4 arasında bir opal sonlandırma kodonunda terminasyonla üretilen polyprotein P123. Polyprotein P1234, ya çeviri geçişi olduğunda ya da opal sonlandırma kodonu alfa virüs genomunda bir anlam kodonuyla değiştirildiğinde üretilir. Evrimsel baskılar, O'nyong-nyong virüsü (ONNV) genomunda hem bir sonlandırma kodonu (opal) hem de bir açık okuma çerçevesi (arginin) içeren genel bir özellik olarak görünüyor, bu da her ikisinin de belirli bir noktada gerekli olduğunu gösteriyor. ONNV'lerin hem omurgalı hem de omurgasız ev sahiplerinde alternatif çoğaltımı, bu konumda belirli bir kodonun baskınlığını belirleyebilir. Ancak, bu hipotezi bütün hayvanlarda test eden sistematik bir çalışma daha önce yapılmamıştı. Burada, bir doğal sivri sinek ev sahibi üzerinde opal sonlandırma kodunun alfa virüs genomundaki işlevsel önemini araştıran ilk çalışmanın sonuçlarını sunuyoruz. ONNV'nin tam uzunlukta bir cDNA klonunu kullanarak, nsP3 ve nsP4 arasında argininin opal, ochre veya amber sonlandırma kodonuyla değiştirildiği bir dizi mutant oluşturduk. nsP4'ün üstünde bir opal sonlandırma kodunun varlığı, ONNV'nin bulaşma oranını (75.5%) arginin içeren virüse kıyasla (39.8%) neredeyse ikiye katladı. Opal virüsün sivri sinek bağırsağından yayılma sıklığı, arginin virüsüyle karşılaştırıldığında 8. ve 10. günlerde önemli ölçüde farklı değildi, ancak opal virüsün bulaşması sivri sineklerde daha erken başladı. Anopheles gambiae'de, ONNV'nin nsP3 ve nsP4 arasında opal kodonun varlığı net bir fitness avantajı sağlıyor, ancak sivri sinek vücut ve başlarından çıkarılan ONNV RNA'nın dizileme analizi, bu konumdaki kod kullanımının kan öğünüyle verilen virüsün kod kullanımıyla uyuştuğunu gösterdi. Bu sonuçlar, ONNV varyantlarının seçiminin gerçekleştiğini, ancak bu konumda de novo mutasyonun sivri sinek


Down-regulation of a host microRNA by a Herpesvirus saimiri noncoding RNA.

Saimiri Herpesvirüsü ile dönüştürülmüş T hücreleri, bilinmeyen işlevlere sahip yedi viral U-zengin nonsansürlü RNA'yı (HSUR) ifade eder. HSUR'ların 1 ve 2'nin korunmuş dizileri, üç ev sahibi hücre mikroRNA'sı (miRNA) için potansiyel bağlanma siteleri olduğunu gözlemledik. Koimünopresipitasyon deneyleri, HSUR'ların 1 ve 2'nin virüsle dönüştürülmüş T hücrelerinde öngörülen miRNA'larla etkileşimde bulunduğunu doğruladı. Bu miRNA'lardan biri, miR-27'nin bolluğu dönüştürülmüş hücrelerde dramatik olarak düşer ve bu da miR-27 hedef genlerinin ifadelerini etkiler. Geçici baskılama ve eksojen ifade, HSUR 1'in olgun miR-27'yi dizinlere özgü ve bağlanma bağımlı bir şekilde parçaladığını gösterir. Bu viral strateji, ev sahibi hücre gen ifadelerini manipüle etmek için miRNA yolunu kullanan bir ncRNA'nın kullanımını resmeder.


HTRF: A Technology Tailored for Drug Discovery –A Review of Theoretical Aspects and Recent Applications

HTRF (Homojen Zaman Çözünür Floresan) en sık kullanılan genel analiz teknolojisi, analizlerin homojen formatta ölçülmesi için, yüksek verimlilikli tarama (YVT) için ideal platform olarak kullanılan hedef ilaç çalışmalarıdır. Bu teknoloji, zaman çözümlenmiş ölçüm (TR) ile floresan rezonans enerji transferi (FRET) teknolojisini birleştirir. TR-FRET testlerinde, bir sinyal, yakın mesafede bulunan bir bağışçı ve kabul edici molekül arasında floresan rezonans enerji transferi yoluyla üretilir. Çift dalga boyu algılama, tampon ve ortam müdahalesini önemli ölçüde azaltır ve son sinyal, ürünün oluşumunun derecesine orantılıdır. HTRF testi genellikle hassas ve sağlamdır ve 384 ve 1536 delikli plak formatlarına minyatürleştirilebilir. Bu analiz teknolojisi, GPCR sinyalizasyonu (cAMP ve IP-One), kinazlar, sitokinler ve biyomarkerler, biyoproses (antibiyotik ve protein üretimi), protein-protein, protein-peptit ve protein-DNA/RNA etkileşimleri gibi birçok antikor tabanlı testlere uygulanmıştır. On yıldan fazla bir süredir ilaç tarama dünyasına tanıtıldıktan sonra, araştırmacılar HTRF'yi GPCRL'ler, kinazlar, yeni biyomarkerler, protein-protein etkileşimleri ve diğer ilgi alanlarındaki hedeflerin çalışmasını hızlandırmak için kullandılar. HTRF aynı zamanda biyoproses izleme için alternatif bir yöntem olarak da kullanılmıştır. İlk nesil HTRF teknolojisi, biyomoleküller arasındaki reaksiyonları izlemek için Avrupa kryptat'ı bir floresan bağışçı olarak kullanan, 2008'de ikinci nesil bir bağışçı olan Terbiyum kryptat (Tb) ile geliştirildi. Terbiyum kryptat, Avrupa'ya kıyasla farklı fotofiziksel özelliklere sahiptir, bunlar arasında artan kuantum verimi ve daha yüksek molar emilim katsayısı bulunur. Ayrıca, Avrupa ile uyumlu aynı kabul edici floroforları kullanmanın yanı sıra, yeşil çıkaran floroforlara bir bağışçı florofor olarak da hizmet edebilir, çünkü 490 nm'de birden fazla emisyon zirvesi vardır. Ayrıca, tüm Terbiyum HTRF testleri, Avrupa HTRF testleri için kullanılan aynı HTRF uyumlu


Chk1 inhibits replication factory activation but allows dormant origin firing in existing factories

Yinelemeli kökenler, S fazına girmeden önce MCM2-7 heksamerleri yüklenerek lisanslanır. Ancak, normalde S fazında kullanılan lisanslı kökenlerin sadece %10'u vardır, diğerleri uykuda kalır. Fork ilerlemesi engellendiğinde, uykuda kalan kökenler, tüm DNA'nın sonunda çoğaltılmasını sağlamak için yakındaki bölgelerde aktif olurlar. Görünüşte bununla zıt olarak, çoğaltıcı stres ataxia telangiectasia ve rad-3 ile ilişkili (ATR) ve Chk1 kontrol noktası kinazlarını aktive eder ve bu da köken ateşlemesini engeller. Bu çalışmada, düşük seviyelerde çoğaltıcı stresin, ATR/Chk1'in yeni çoğaltma fabrikalarının etkinleşmesini inhibe ederek köken başlatmasını öncelikle bastırdığını gösteriyoruz. Aynı zamanda, çoğaltma kolu ilerlemesinin inhibisyonu, mevcut çoğaltma fabrikalarında uykuda kalan kökenlerin başlatılmasına izin verir. Bu nedenle, ATR/Chk1'in yeni fabrika etkinleşmesini inhibe etmesi, aktif fabrikalarda çoğaltmayı yönlendirir, burada kollar inhibe edilir ve henüz çoğaltmaya başlamamış bölgeler için sorunlar ortaya çıkmaz. Bu, kolların duraklamasının zararlı sonuçlarını en aza indirir ve genomun çoğaltılmamış bölgelerinde benzer sorunların ortaya çıkmasını engeller.


Fra-1 protooncogene regulates IL-6 expression in macrophages and promotes the generation of M2d macrophages

Tumor mikro ortamı (TME), tümör hücrelerinin büyümesinde önemli bir rol oynar. TME'nin ana enflamatuar bileşeni olan M2d makrofajlar, TME tarafından eğitilir ve tümör metastazını ve ilerlemesini teşvik eden immün baskılayıcı bir rol benimser. Fra-1, Jun ortakları ile aktivatör protein-1 heterodimerleri oluşturur ve gen transkripsiyonunu tetikler. Fra-1'in tümörjenesi ve ilerlemeyi dramatik şekilde indirdiği düşünülmektedir. Ancak, Fra-1'in M2d makrofajların oluşumundaki işlevsel rolü, bugüne kadar az anlaşılmıştır. Burada, 4T1 meme kanseri hücrelerinin, RAW264.7 makrofaj hücreleriyle birlikte kültürlendiğinde, RAW264.7 makrofaj hücrelerinin M2d makrofajlara doğru farklılaşmasını yönlendirdiğini gösteriyoruz. 4T1 hücreleri, RAW264.7 hücrelerinde Fra-1'in de novo aşırı ifadelerini uyarır ve daha sonra Fra-1, interleukin 6 (IL-6) promotörüne bağlanarak RAW264.7 hücrelerinde bu sitokin olan IL-6'nın üretimini artırır. IL-6, otokrinik bir şekilde RAW264.7 makrofaj hücrelerinin M2d makrofajlara doğru farklılaşmasını yönlendirir. Bu bulgular, immün toleransı tersine çevirmek için yeni içgörüler sunar ve bu da immünoterapi yaklaşımlarının etkinliğini geliştirmeye yardımcı olur.


Analysis of SiO2 nanoparticles binding proteins in rat blood and brain homogenate

Birçok kimyasal, kozmetik, ilaç ve elektronik üründe çok sayıda nanopartikül bulunur, örneğin titanyum dioksit (TiO2), çinko oksit, alüminyum oksit, altın oksit, gümüş oksit, demir oksit ve silika oksit. Son zamanlarda, SiO2 nanopartiküllerinin hayvan modellerinde kalıcı toksikolojik bir değişiklikle ilişkili olmayan pasif bir toksisite profili olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle, SiO2 nanopartiküllerine maruz kalma artmaktadır. SiO2 nanopartikülleri, beton ve diğer yapı kompozitlerinde güçlendirici dolgu maddesi olarak ve ilaç teslimatı ve terapötik uygulamalar gibi toksik olmayan biyomedikal platformlar için yaygın olarak kullanılmaktadır. Öte yandan, son in vitro deneyler, SiO2 nanopartiküllerinin sitotoksik olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, bu nanopartikülleri potansiyel olarak toksik yolları belirlemek için incelemiş ve ratın kanı ve beyni üzerindeki SiO2 nanopartiküllerinin yüzeyinde adsorbe olmuş protein koronu analiz ettik. İnceleme için dört tür SiO2 nanopartikül seçildi ve her bir türün protein koronu, sıvı kromatografisi-yükseltilmiş kütle spektrometresi teknolojisi kullanılarak analiz edildi. Toplamda, 115 ve 48 plazma proteini, sırasıyla 20 nm ve 100 nm negatif yüklü SiO2 nanopartiküllerine bağlı olarak tespit edildi ve 50 ve 36 protein, sırasıyla 20 nm ve 100 nm arginin kaplı SiO2 nanopartiküllerinde bulundu. 20 nm boyutundaki SiO2 nanopartiküllerine, 100 nm boyutundaki nanopartiküllere kıyasla daha fazla protein adsorbe edildi, yük ne olursa olsun. Yükler arasında karşılaştırıldığında, argininle kaplı pozitif yüklü SiO2 nanopartiküllerinde daha fazla protein, negatif yüklü nanopartiküllere kıyasla tespit edildi. SiO2 nanopartiküllerinin koronu içinde tespit edilen proteinler daha sonra ClueGO, protein ontolojisi ve biyolojik etkileşim yollarını belirlemek için kullanılan Cytoscape eklentisi ile analiz edildi. Nanopartiküllerin yüzeyinde bağlı proteinler, karmaşık biyolojik süreç


Inferring nucleosome positions with their histone mark annotation from ChIP data

MOTİVASYON Nükleozom, kromatinin temel tekrarlayan birimidir. İki kopya her birinde H2A, H2B, H3 ve H4'ün dört çekirdek histonunu ve yaklaşık 147 bp DNA içerir. Histon proteinlerinin kalıntıları, metilasyon veya asetilasyon gibi çeşitli post-translasyonel modifikasyonlara tabidir. Kromatin immünopresipitasyonu takip eden dizileme (ChIP-seq), bu modifiye histon proteinlerinin genom genişliği verilerini sağlayan bir tekniktir ve uygun hesaplama yöntemleri gerektirir.

SONUÇLARımızda, birçok histon modifikasyonu üzerine yönlendirilen ChIP-seq deneylerinden elde edilen verileri kullanarak konumlanmış nükleozomları çıkaracak bir algoritma olan NucHunter'ı sunuyoruz. NucHunter, her bir nükleozomu histon modifikasyonlarının yoğunluklarıyla etiketler. Bu etiketlemelerin, transkripsiyonel başlangıç noktaları, güçlendiriciler, RNA polimeraz II'nin uzantısı ve kromatin ile ilişkili süreçler gibi alt yatan genomik özelliklere farklı korelasyonlara sahip nükleosomal durumları çıkarılabileceğini gösteriyoruz. Bu nedenle, NucHunter, farklı kromatin durumlarına ilişkili farklı histon modifikasyon desenlerini tahmin etmek için bir dizi histon modifikasyonu ChIP-seq deneyinden konumlanmış nükleozomları tahmin etmek için çok yönlü bir araçtır.

MEVZUAT NucHunter yazılımı http://epigen.molgen.mpg.de/nuchunter/ adresinde mevcuttur.


Generation of large numbers of dendritic cells from mouse bone marrow cultures supplemented with granulocyte/macrophage colony-stimulating factor

Antijen sunan, ana hist uyumluluk kompleksi (MHC) sınıfı II'li zengin dendritik hücreler, kemik iliğinden kaynaklandığı bilinir. Ancak, ilikte olgun dendritik hücreler bulunmaz ve önemli sayıda daha az olgun hücrelerin çoğalması henüz belirlenmemiştir. Son zamanlarda fare kanında dendritik hücre büyümesini indüklemek için açıklanan metodoloji, kemik iliğinde MHC sınıfı II negatif öncüllere uyarlanmıştır. Ana adım, ilk 2-4 gün boyunca hafif yıkamalarla yeni oluşan granülositlerin çoğunluğunu çıkarmaktır. Bu, daha sağlam bir "stroma"ya sıkıca bağlı olan, gevşek bir şekilde bağlı çoğalan kümeleri bırakır. 4-6. günlerde kümeler sökülebilir, 1 g sedimante ile izole edilebilir ve yeniden kültüre konulduğunda, büyük sayıda dendritik hücre serbest bırakılır. Bu sonuncular, farklı hücre şekli, ultrastrüktur ve antijen repertuarı temelinde kolayca belirlenebilir, bir monoklonal antikor paneli ile tespit edilir. Dendritik hücreler, yüksek seviyelerde MHC sınıfı II ürünleri ifade eder ve karışık lökosit tepkisini başlatmak için güçlü yardımcı hücreler olarak hareket eder. Ne kümeler ne de olgun dendritik hücreler, makrofaj kolonizasyon faktörü yerine granülosit/makrofaj kolonizasyon faktörü (GM-CSF) uygulanırsa oluşmaz. Bu nedenle, GM-CSF, granülositler, makrofajlar ve dendritik hücreler dahil olmak üzere üç myeloid hücre hattını oluşturur. Tek bir hayvanın büyük arka bacak kemiklerinde 1 haftada 5 x 10(6) dendritik hücre geliştiği göz önüne alındığında, ilik öncülleri, bu aksi izlenebilen hücre tipinin gelecekteki moleküler ve klinik çalışmalar için önemli bir kaynak olabilir.


Insulin action and resistance in obesity and type 2 diabetes

Beslenme aşırı, tip 2 diyabetin önemli bir öncüsüdür. İnsülin salgısını artırır, ancak karaciğer, iskelet kası ve yağ dokusunda insülinin metabolik etkilerini zayıflatır. Bununla birlikte, çelişkili kanıtlar, obezite ve diyabetin gelişimi sırasında bu olayların zamanlamasının eksikliği konusunda bir bilgi boşluğu olduğunu göstermektedir, bu da metabolik hastalığın anlayışımızda kritik bir boşluğa işaret etmektedir. Bu bakış açısı, hiperinsülinemi, obezite ve insülin direncinin zamanlama ve mekanizmik bağlantıları hakkında alternatif görüşleri ve son sonuçları inceler. İnsülin sinyalleme aşamasının erken adımları üzerine çok dikkat çekilmesine rağmen, obezitede insülin direnci büyük ölçüde bu adımların aşağısında tetiklenen gibi görünmektedir. Yeni bulgular ayrıca insülin direncini karaciğer, yağ dokusu, pankreas ve iskelet kası arasında yoğun metabolik diyalogla da ilişkilendirmektedir. Bu ve son 5 yılda elde edilen diğer ilerlemeler, tip 2 diyabetin tedavisi için yeni terapi stratejilerinin geliştirilmesi için heyecan verici fırsatlar ve zorlu zorluklar sunmaktadır.


Effect of lowering blood pressure on cardiovascular events and mortality in patients on dialysis: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials

ARKA PLAN Hastalıkla mücadele eden diyaliz hastaları, kardiyovasküler ölüm ve hastalık riski açısından önemli ölçüde artmış durumdadır. Genel nüfusta kan basıncını düşürmenin kardiyovasküler faydaları hakkında birkaç çalışma olmasına rağmen, diyaliz hastalarında kan basıncını düşürmenin etkinliği ve tolere edilebilirliği konusunda belirsizlikler vardır. Bu nedenle, diyaliz hastalarında kan basıncını düşürmenin etkisini değerlendirmek amacıyla sistematik bir inceleme ve meta-analiz gerçekleştirdik. YÖNTEM Medline, Embase ve Cochrane Kütüphanesi veritabanlarını, 1950'den Kasım 2008'e kadar rapor edilen denemeler için sistematik olarak aradık. Kan basıncını düşürmede diyaliz hastalarında rastgele kontrollü denemelerden standartlaştırılmış bir veri kümesi çıkardık ve kardiyovasküler sonuçlara ilişkin verileri analiz ettik. Meta-analiz, rastgele etkiler modeli kullanılarak yapıldı. BULGULAR İlgili sekiz deneme belirledik ve 1679 hastadan ve 495 kardiyovasküler olaydan veri sağladılar. Aktif tedavi gören hastalarda sistolik kan basıncı 4,5 mm Hg ve diyastolik kan basıncı 2,3 mm Hg daha düşüktü. Kan basıncını düşürme tedavisi, kontrol rejimlerine kıyasla kardiyovasküler olaylar (RR 0,71, %95 CI 0,55-0,92; p=0,009), tüm nedenlerle ölüm (RR 0,80, 0,66-0,96; p=0,014) ve kardiyovasküler ölüm (RR 0,71, 0,50-0,99; p=0,044) riskini düşürdü. Etkiler, çalışmalara dahil edilen çeşitli hasta gruplarında tutarlı görünüyor. YORUM Kan basıncını düşüren ajanlarla tedavi, diyaliz gören bireylerde kardiyovasküler morbidite ve ölüm oranının çok yüksek olduğu bu nüfusta rutin olarak düşünülmelidir.


Interaction of an adenovirus E3 14.7-kilodalton protein with a novel tumor necrosis factor alpha-inducible cellular protein containing leucine zipper domains.

Erken bölge 3 (E3) insan adenovirüsleri (Ad) grubunun C grubunda, TNF-alfa (TNF-α) sitotoksisitesini engelleyen birkaç inhibitör kodlar, bunlara 14,7 kDa'lık E3-14,7K proteini (E3-14,7K) ve 10,4 ve 14,5 kDa'lık iki polipeptit içeren bir heterodimer dahildir. Viral proteinlerin TNF-α işlevlerini nasıl engellediği mekanizmasını anlamak için, E3-14,7K proteini, maya iki hibrit sisteminde HeLa hücre kDNA kütüphanesini taramak için kullanıldı. Bir yeni protein, bilinen herhangi bir proteinle önemli bir benzemeye sahip olmayan çoklu lezyonlu alanlara sahip olarak tanımlandı ve 14,7K-etkileşen protein (FIP-2) olarak adlandırıldı. FIP-2, hem in vitro hem de in vivo E3-14,7K ile etkileşime girdi. Ad E3-14,7K ile birlikte sitoplazmada, özellikle nükleer zarın yakınında kolokalezdiler ve viral proteinin yeniden dağılımına neden oldular. FIP-2 tek başına hücre ölümüne neden olmaz; ancak, E3-14,7K'nın hücre öldürmeyi önleyici etkisini tersine çevirebilir, bu da 55 kDa TNF reseptörünün iç domaininin aşırı ifadesi veya RIP, TNF-α ve Fas apoptoz yolaklarına dahil olan bir ölüm proteini tarafından tetiklenir. Silinme analizi, FIP-2'nin tersine çevirme etkisinin E3-14,7K ile etkileşimine bağlı olduğunu göstermektedir. FIP-2'nin üç ana mRNA formu, çeşitli insan dokularında tespit edilmiştir ve bu transkriptlerin ifadesi, iki farklı hücre hattında, TNF-α tedavisinde zaman içinde artmıştır. FIP-2, birkaç potansiyel post-translasyonel modifikasyon için konsensüs dizilere sahiptir. Bu veriler, FIP-2'nin Ad E3-14,7K'nın hücresel hedeflerinden biri olduğunu ve hücre ölümünü etkileyen mekanizmasının TNF reseptörü, RIP veya bu iki molekülün herhangi birinin etkilediği aşağı akış molekülleri içerdiğini öne sürmektedir.


PML induces compaction, TRF2 depletion and DNA damage signaling at telomeres and promotes their alternative lengthening.

Alternatif telomer uzatma (ALT) mekanizması, aktif telomerazın olmaması durumunda kanser hücrelerinin senescans ve apoptozdan kaçmasını sağlar. Bu yolun karakteristik bir özelliği, ALT ile ilişkili promyelositik lösemi (PML) nükleer cisimlerin (APB'ler) telomerlerde toplanmasıdır. Burada, insan ALT hücre hattında APB'lerin rolünü incelemek için otomatik 3D floresan mikroskopiye ve gelişmiş 3D görüntü analizine dayalı bir RNA müdahalesi ekranı gerçekleştirdik. APB oluşumunu etkileyen 29 protein belirledik, bunlar telomere ve kromatin organizasyonu, protein sumoylasyonu ve DNA onarımı ile ilişkili proteinleri içeriyordu. Bu bulguları entegre ederek ve genişleterek, APB oluşumunun telomere tekrarlarının kümelenmesine, telomerin sıkışmasına ve buna paralel olarak TRF2 (aynı zamanda TERF2 olarak da bilinir) adlı shelterin proteininin tükenmesine neden olduğunu bulduk. Bu APB bağımlı değişiklikler, APB'lerde telomerlerde DNA hasarı yanıtının indüklenmesiyle ilişkiliydi, bu da ATM (ataxia telangiectasia değiştirilmiş) kinazın fosforil edilmiş formunun güçlü bir zenginliğiyle kanıtlandı. Bu nedenle, APB'lerin telomere bakımı teşvik ettiğini ve ALT pozitif tümör hücrelerinde ATM fosforilasyonunu tetiklemek için telomerik kromatin durumunu değiştirerek DNA hasarı yanıtını indüklediğini öneriyoruz.


Gr-1+CD11b+ myeloid cells tip the balance of immune protection to tumor promotion in the premetastatic lung.

Bir primer tümörün, tümör hücrelerinin varolmadan önce seçilmiş uzak bir organı nasıl etkilediği mekanizmalar hala açıklanmayı beklemektedir. Bu rapor, meme adenokarsinoması taşıyan farelerde, tümör hücrelerinin varolmadan önce akciğerlerde Gr-1+CD11b+ hücrelerinin önemli ölçüde arttığını göstermektedir. Premetastatik akciğerlerde bu olgunlaşmamış myeloid hücreler, IFN-gamma üretimini önemli ölçüde azaltır ve pro-enflamatuar sitokinleri arttırır. Ayrıca, büyük miktarlarda matris metalloproteinaz 9 (MMP9) üretirler ve vasküler yeniden yapılandırmayı teşvik ederler. MMP9'un silinmesi, premetastatik akciğerdeki anormal damar yapısını normalleştirir ve akciğer metastazını azaltır. MMP9'un üretimi ve aktivitesi, akciğerler ve Gr-1+CD11b+ hücrelerinin sayısının yüksek olduğu organlarda seçici olarak kısıtlanmıştır. Çalışmamız, Gr-1+CD11b+ hücrelerin, premetastatik akciğeri enflamatuar ve proliferatif bir ortama dönüştürerek, bağışıklık korumasını azaltarak ve anormal damar oluşumu yoluyla metastazı teşvik eden yeni bir tümör mekanizmasını ortaya koymaktadır. Bu nedenle, Gr-1+CD11b+ hücrelerinin inhibisyonu, premetastatik akciğer ortamını normalleştirebilir, ev sahibi bağışıklık gözetimini geliştirebilir ve tümör metastazını engelleyebilir.


Activin/Nodal signalling in stem cells.

Aktivin/Nodal büyüme faktörleri, erken hücre kader kararları, organogenez ve yetişkin dokusu homeostazı dahil olmak üzere biyolojik süreçlerin geniş bir yelpazesini kontrol eder. Burada, bu farklı gelişim aşamalarında kök hücre işlevini yöneten Aktivin/Nodal sinyal yolunun mekanizmalarını özetleyen bir genel bakış sunuyoruz. Son zamanlarda, kanser kök hücreleri ve tümör oluşumunda Activin/Nodal sinyal yolunun ilişkili olduğu bulguları açıklıyoruz ve bu yolun terapi hedefi olarak potansiyelini vurguluyoruz. Ayrıca, kök hücre kendini yenileme, farklılaşma ve çoğalmada Aktivin/Nodal sinyal yolunun rolü ile ilgili gelecekteki yönler ve şu anda cevaplanmayı bekleyen sorular hakkında da tartışacağız.


Distinct RNA-dependent RNA polymerases are required for RNAi triggered by double-stranded RNA versus truncated transgenes in Paramecium tetraurelia

Birçok ökaryotlarda, RNA'ya bağımlı RNA polimerazları (RdRPs), RNAi yolunda kritik roller oynar. Bu enzimler, anormallik gösteren transkriptlerin tanınması ve işlenmesinde, susturma yanıtının güçlendirilmesinde rol oynadıkları için araştırılmıştır. Deneysel olarak tetiklenen ve endojen mekanizmalarda gen susturma işlevlerini test etmek için Paramecium tetraurelia'dan (P.t.) RdRP genlerinin işlevlerini inceledik. Bu organizmada, RNAi, yüksek kopya sayısına sahip, kesik transgenler veya hücrelere çift iplikli RNA (dsRNA) beslemesi yoluyla doğrudan tetiklenebilir. Şaşırtıcı bir şekilde, dsRNA'ya bağlı susturma, işlevsel olduğu düşünülen RDR1 ve RDR2 genlerine bağlıdır; bu genler hem birincil siRNA'ların hem de ikincil siRNA'lara benzeyen ayrı bir küçük RNA sınıfının birikimi için gereklidir. Buna karşılık, üçüncü bir gen, RDR3, kesik transgenlerle tetiklenen RNAi'ye bağlı siRNA birikimi için gereklidir. Verilerimiz ayrıca RDR3'ün daha önce tanımlanan endojen siRNA'ların birikimi ve yüzey antijen gen ailesi düzenlemesiyle ilişkili olduğunu da gösterir. Normalde herhangi bir klonal hücre hattında sadece bir tane bu gen ifade edilirken, RDR3'ün baskılanması çok sayıda antijenin eşzamanlı ifadesine yol açar. Bu sonuçlar, P.t.'deki RdRP genlerinin farklı RNAi yollarında işlevsel bir özelleşmeye sahip olduğunu ve bu yolların bitkisel büyüme sırasında çalıştığını kanıtlar.


Mechanisms of Renal Cell Apoptosis Induced by Cyclosporine A: A Systematic Review of in vitro Studies

Arka plan: Kronik siklosporin A (CsA) nefrotoksisitesi (CCN), kronik böbrek disfonksiyonunun önemli bir nedenidir ve henüz etkili klinik müdahaleleri yoktur. Amaç: CCN'de böbrek hücre apoptozunun mekanizmalarını ortaya çıkarmak için, bu mekanizmalarla ilgili tüm in vitro çalışmaları analiz ettik. Yöntemler: Medline (1966'dan Temmuz 2010'a kadar), Embase (1980'den Temmuz 2010'a kadar) ve ISI (1986'dan Temmuz 2010'a kadar) veritabanlarında CsA tarafından tetiklenen böbrek hücre apoptozu mekanizmalarıyla ilgili tüm in vitro çalışmaları toplayıp, kalitelerini in vitro standartlarına göre değerlendirdik ve verileri PICOS ilkelerine göre ayıkladık ve verileri sentezledik. Sonuçlar: Öncelikle, CsA Fas ve Fas-L ifadelerini artırabilir, FADD ve apoptoz enzimlerini (kaspaz-2, -3, -4, -7, -8, -9 ve -10) artırabilir, Bcl-2 ve Bcl-xL'yi indirgeyebilir. İkincisi, CsA oksidatif stresi tetikleyebilir ve antioksidan savunma sistemini bozabilir. Üçüncüsü, CsA HERP, GRP78 ve CHOP ifadelerini artırabilir. Dördüncüsü, CsA kültür hücrelerinde böbrek hücre apoptozunu tetikleyebilir ve iNOS ve p53 ifadelerini artırabilir. Sonuç: En az dört yol, farklı hücre türleri arasında CsA tarafından tetiklenen böbrek hücre apoptozunda rol oynar. Kaspazlar, en azından in vitro'da son ortak yollarımız olabilir. Hepsi potansiyel müdahale noktaları sağlayabilir, ancak bunları canlı organizmalarda doğrulamak gerekir.


Blood stem cells emerge from aortic endothelium by a novel type of cell transition

Kan hücrelerinin ontogeni, özellikle kan hücreleri ile kan damarı endotel hücreleri arasındaki olası soy ilişkisi, embriyonik gelişim sırasında hala yoğun tartışma konusudur. Uzun süreli kan hücreleri potansiyeline sahip hücrelerin ilk anatomik kaynağı, daha spesifik olarak dorsal aort zemininin yakınındaki aort-gonad-mesonefros (AGM) bölgesidir. Ancak bazı yazarlar, kan hücrelerinin doğrudan aort zemininden dorsal aort lumen'e ortaya çıktığını gösteren kanıtlar sunarken, diğerleri kan hücrelerinin önce alt yastık dokusunda ortaya çıktığını desteklemektedir. Burada, canlı zebrafish embriyolarında yüksek çözünürlüklü, non-invaziv görüntüleme kullanarak, kan hücrelerinin doğrudan aort zemininden, hücre bölünmesi içermeyen, ancak güçlü bir bükülme ve tek endotel hücrelerinin aort ventral duvarından sub-aortik alana çıkışını ve aynı zamanda kan hücrelerine dönüşümünü içeren stereotipik bir süreçle ortaya çıktığını gösteriyoruz. Süreç, sadece dorso-ventral yönde değil, aynı zamanda rostro-caudal ve medio-lateral yönlerde de kutuplaşmıştır ve Runx1 ifadesine bağlıdır: Runx1 eksikliği olan embriyolarda, çıkış olayları başlangıçta benzer olsa da, çok daha nadirdir ve çıkan hücre şiddetli bir ölümle sonuçlanır. Bu sonuçlar, aort zemininin kan oluşturucu olduğunu ve kan hücrelerinin sub-aortik alana, simetrik hücre bölünmesi değil, yeni bir hücre davranışı yoluyla, yani endotel kan hücre geçişini ortaya çıktığını göstermektedir.


Probable person to person transmission of novel avian influenza A (H7N9) virus in Eastern China, 2013: epidemiological investigation

## Amaç
Yeni kuş gribi H7N9 virüsünün insanlardan insana bulaşma ve verimliliğini belirlemek.

## Tasarım
Mart 2013'te, iki kuş gribi H7N9 hastası olan bir aile kümesinde yapılan epidemiyolojik araştırmalar.

## Çalışma Alanı
Çin'in Doğu bölgesi Wuxi.

## Katılımcılar
İki hasta, yakın teması olan kişiler ve ilgili ortamlar. Hastalardan ve ortamlardan örnekler toplanıp gerçek zamanlı ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu (rRT-PCR), viral kültür ve hemagglutinasyon inhibisyon testi ile test edildi. Hastalık geçiren yakın teması olan kişilerin örnekleri, kuş gribi H7N9 için rRT-PCR ile test edildi. Yakın temastaki kişilerden eşleşen serum örnekleri, hemagglutinasyon inhibisyon testleri ile serolojik test için alındı.

## Ana Sonuç Ölçümleri
Klinik veriler, hastalık başlangıcından önce maruz kalma tarihi ve patojenlerin laboratuvar test sonuçları ile daha ileri analizler ve izole edilmiş sülaleler için diziler ve filojenik ağaçların oluşturulması.

## Sonuçlar
Başlangıç hastası, son tavuk maruziyetinden beş ila altı gün sonra hasta oldu. İkinci hasta, 32 yaşında kızı, hastanede babasına bakarken korunmasız yan yana yatıyordu ve tavuklara maruz kalma konusunda bilinen bir maruziyeti yoktu. Kızı, babasıyla son temasından altı gün sonra semptomlar geliştirdi. İki hasta hastasından başarıyla iki sülale izole edildi. Genom dizileri ve filojenik ağaçların analizi, her iki virüsün neredeyse genetik olarak aynı olduğunu gösterdi. Her iki hastanın yakın teması olarak 43 kişi belirlendi. Bir kişi hafif bir hastalık geçirdi ancak kuş gribi H7N9 için rRT-PCR negatif sonuç aldı. 43 yakın temasın hepsi, kuş gribi H7N9 için spesifik hemagglutinasyon inhibisyon antikorları için negatif test sonuçlarına sahipti.

## Sonuçları
Kızın enfeksiyonu, korunmasız maruziyet sırasında babasıyla (başlangıç hastası) temasından kaynaklanmış olabilirdi, bu da bu kümede virüsün insanlardan insana bulaşabildiğini gösteriyor.


Genetic Variation in the Interleukin-28B Gene Is Associated with Spontaneous Clearance and Progression of Hepatitis C Virus in Moroccan Patients

ARKA PLAN Genetik varyasyon, IL28B geninde HCV enfeksiyonu (hepatit C virüsü) tedavi sonuçlarıyla, kendiliğinden iyileşme ve ilerlemesi güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir. Bu çalışmanın amacı, Moritanyalı bir nüfusta HCV enfeksiyonunun ilerlemesi ve sonucunu etkileyen bu lokustaki polimorfizmlerin rolünü araştırmaktır. YÖNTEMLER 438 bireyden oluşan bir kohort analiz ettik; bunlardan 232'si kronik HCV enfeksiyonu olan hastalardı, 115'i hafif kronik hepatit ve 117'si ileri safha karaciğer hastalığı (sirkozis ve hepatoselüler karsinom) olan hastalardı, 68'i doğal olarak HCV'den arınmış olan bireylerdi ve 138'i sağlıklı kontrol grubundan oluşuyordu. IL28B SNPleri rs12979860 ve rs8099917, TaqMan 5' allelik ayrım testi kullanılarak genotiplendirildi. SONUÇLAR Koruyucu rs12979860-C ve rs8099917-T alelleri, kendiliğinden iyileşen bireylerde (77.9% vs 55.2%; p = 0.00001 ve 95.6% vs 83.2%; p = 0.0025, sırasıyla) daha yaygındı. Kendiliğinden iyileşen kişiler, rs12979860 polimorfizminin C/C genotipine sahip olma olasılığı 4.69 kat (95% güven aralığı, 1.99-11.07; p = 0.0017) ve rs8099917 için T/T genotipine sahip olma olasılığı 3.55 kat (95% güven aralığı, 0.19-66.89; p = 0.0532) daha yüksekti. İleri safha karaciğer hastalığı olan hastalar, hafif kronik HCV hepatitine sahip hastalara kıyasla (OR = 1.89; 95% güven aralığı, 0.99-3.61; p


CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ T reg cells

Düzenleyici T hücreleri (T reg hücreleri), bağışıklık toleransının kritik düzenleyicileridir. Çoğu T reg hücresi, CD4, CD25 ve transkripsiyon faktörü FoxP3'ün ifadesi temelinde tanımlanır. Bununla birlikte, bu işaretçiler, insanlarda bu uzmanlaşmış T hücre alt kümesini benzersiz bir şekilde tanımlamak için sorunlu olmuştur. Kan damarındaki bir alt küme CD4+ T hücrelerinde IL-7 reseptörü (CD127) indirgentiğini bulduk. Gösteriyoruz ki bu hücrelerin çoğu FoxP3+dir, hatta düşük seviyelerde veya hiç CD25 ifade etmeyenler de dahil. CD4, CD25 ve CD127'nin bir kombinasyonu, daha önce diğer yüzey işaretçileri temelinde tanımlananlardan önemli ölçüde daha fazla hücreyi içeren yüksek saflaştırılmış bir T reg hücresi popülasyonu elde etti. Bu hücreler, işlevsel baskılayıcı testlerde çok baskılayıcıydı. Aslında, sadece CD4 ve CD127 ifadesi temelinde ayrıştırılan hücreler anergikti ve CD25+CD4+ ve CD25−CD4+ T hücre alt kümelerini içeren en az üç kat daha fazla hücreye sahip olsalar da, "klasik" CD4+CD25hi T reg hücre alt kümesi kadar baskılayıcıydı. Son olarak, CD127'nin tip 1 diyabetli bireylerde T reg hücre alt kümelerini nicelleştirmek için kullanılabileceğini gösteriyoruz, bu da insan T reg hücreleri için CD127'nin bir biyomarker olarak kullanılabileceğini destekliyor.


Environmental factors that influence the cutaneous production of vitamin D

Tüm omurgalılar, insanlar dahil, günlük vitamin D gereksinimlerinin çoğunu güneşe rastgele maruz kalmaktan alırlar. Güneşe maruz kaldıklarında, güneşin ultraviyole B fotonları (290-315 nm) cilde nüfuz eder ve 7-dehidrokolesterolün fotolizi ile prekolikalciferol oluşturur. Oluştuktan sonra, prekolikalciferol, çift bağlarının yeniden düzenlenmesiyle kolikalciferol haline gelir. Cilt pigmentasyonundaki artış, yaşlanma ve güneş kremi gibi topikal uygulamalar, cildin kolikalciferol üretimini azaltır. Enlem, mevsim ve günün saati, atmosferdeki ozon kirliliği, yeryüzüne ulaşan güneş ultraviyole B fotonlarının sayısını etkiler ve bu da cildin kolikalciferol üretimini değiştirir. Boston'da, Kasım'dan Şubat'a kadar olan aylarda güneşe maruz kalmak, cilde önemli miktarda kolikalciferol üretmeyecektir. Pencere camı, ultraviyole B radyasyonunu emdiği için, güneşin cam pencereler aracılığıyla girmesi, kolikalciferol üretimine neden olmayacaktır. Şimdi, yaşlılarda vitamin D yetersizliği ve vitamin D eksikliğinin yaygın olduğu kabul ediliyor, özellikle de engelli ve güneşe maruz kalmayanlar veya kış ayları boyunca güneşten kaynaklı kolikalciferol alamayan enlemlerde yaşayanlar. Vitamin D yetersizliği ve eksikliği, osteoporozu kötüleştirir, osteomalaciye neden olur ve kemik kırıklarının riskini artırır. Vitamin D yetersizliği ve eksikliği, sorumlu güneşe maruz kalma teşvik edilmesi ve/veya 10 mikrogram (400 IU) vitamin D içeren çoklu vitamin tabletinin tüketilmesiyle önlenebilir.


Genomic imprinting in development, growth, behavior and stem cells.

Genomik imleç altında olan memelilerde bulunan genler, tek ebeveynsel alelden tercih edilerek ifade edilirler. Bu imleçli genlerin küçük bir sayısının normal gelişim için kritik öneme sahip olan imleçli ifadesi, bu genlerin genellikle fetüs büyümesini doğrudan düzenlemesiyle ilgilidir. Son çalışmalar, imprinted genlerin beyninde de karmaşık roller oynadığını ve davranış ve nöronal işlev üzerinde önemli etkilere sahip olduğunu göstermiştir. Son olarak, yeni araştırmalar, belirli imprinted genlerin uygun şekilde ifade edilmesinin indüklenmiş pluripotent kök hücrelerde ve yetişkin kök hücrelerde önemini ortaya koymuştur. Burada incelediğimiz gibi, bu bulgular, imprinted genlerin karmaşık doğasını ve gelişimsel önemini vurgulamaktadır.


Quantitative Detection of Hepatitis C Virus RNA by Light Cycler PCR and Comparison with Two Different PCR Assays

Yeni Light Cycler teknolojisi, klinik örneklerde hepatit C virüsü (HCV) RNA'sının tespitine uyarlanmıştır. 81 hastanın serumu, Light Cycler PCR, AMPLICOR HCV Monitor testi ve iç mekan PCR ile test edildi. Verilerimiz, Light Cycler'ın HCV RNA'nın tespit ve nicel belirlenmesinde hızlı ve güvenilir bir yöntem olduğunu göstermektedir.


Targeting arginine metabolism pathway to treat arginine-dependent cancers.

Tumor ve normal hücreler arasındaki önemli metabolizma farklılıkları, metabolizma temelli anti-tumor terapilerin geliştirilmesine ilham verdi. Arginin, normal hücrelerin hem arginini de novo sentezleyebilmesi hem de dışardan arginin alabilmesi nedeniyle yarı esansiyel bir amino asittir. Çeşitli türlerdeki tümörler, arginin metabolizması enzimlerinde bozukluklar gösterir ve gerekli biyolojik süreçleri desteklemek için tamamen dışardan arginin bağımlıdır. Bu özellik, arginin ototrofisi olarak bilinir. Tümörlerde karakteristik arginin ototrofisini kullanarak, arginin yoksunluğu, genellikle arginin deiminaz (ADI) ve arginaz I kullanımı ile tetiklenir ve kanser tedavisi için yeni bir strateji olarak araştırılmıştır. Arginin yoksunluğu, arginin ototrofik tümörlere karşı umut verici etkililik gösterdi. Klinik onkologların ve laboratuvar bilim insanlarının bakış açılarını birleştirerek, bu makale arginin yoksunluğunun umut verici bir anti-kanser terapisi olarak önemli yönlerini inceliyor.


Rank Signaling Links the Development of Invariant γδ T Cell Progenitors and Aire+ Medullary Epithelium

Tymik medulla, T hücrelerinin negatif seçimi için uzmanlaşmış bir mikro ortam sağlar, embriyonik-neonatal dönemde otoimmün düzenleyici (Aire) ifade eden medullar thymik epitel hücreleri (mTEC) varlığının hem gerekli hem de yeterli olduğu, uzun süreli toleransı kurmak için. Burada, bu kritik gelişimsel aşamada, αβ T hücre repertuarı seçimi öncesi ilk Aire(+) mTEC kohortlarının ortaya çıkışının, Rankl(+) lenf dokusu inducer hücreleri ve sabit Vγ5(+) dendritik epidermal T hücre (DETC) öncüllerinin ortak yönlendirmesiyle yönlendirildiğini gösterdik. Buna karşılık, Aire(+) mTEC'lerin oluşumu daha sonra Skint-1 bağımlı, ancak Aire bağımsız, DETC öncüllerinin olgunlaşmasını ve sabit bir DETC repertuarının ortaya çıkışını sağladı. Bu nedenle, verilerimiz, αβ T hücre toleransının indüklenmesinde tymik medulla oluşumunda Vγ5(+) γδ T hücrelerin zamanlamalı gelişiminin işlevsel önemini atfetti ve DETC ve Aire(+) mTEC olgunlaşmasının Rank ile birbirine bağlı olduğunu gösterdi.


Long-term immune deficiency after allogeneic stem cell transplantation: B-cell deficiency is associated with late infections.

Bağışıklık yeniden yapılandırması, 2 yıl hastalıksız olan ve kemik iliği allojenik nakliyat geçiren 140 ardışık hastada analiz edildi. Naif, son derece farklılaşmış, hafıza ve yetkin hücreleri ve etkin alt gruplar için sınır değerlerin üzerindeki bir CD4 ve CD8 eksikliği gözlemlendi. Doğal öldürücü hücreler altı ayda normalleşirken, üç aydan sonra CD19(+)/CD5(+) B hücrelerinin genişlemesi ve hafıza B hücrelerinin kalıcı eksikliği gözlemlendi. Kronik nakil-ev sahibi hastalığı bu parametreler üzerinde CD8 alt grupları üzerinde önemli bir etkiye sahip olmazken, naif ve yetkin CD4 alt grupları güçlü bir şekilde etkilendi. Ancak kronik nakil-ev sahibi hastalığının en derin etkisi B hücre alt grupları üzerinde, özellikle hafıza B nüfusu üzerindeydi. Geç ciddi enfeksiyonların kümülatif oluşumu düşük idi (4 yılda %14). Cox modellerini kullanarak, sadece 12 (P=0.02) ve 24 (P=0.001) aylık düşük B hücre sayıları, özellikle hastaların kronik nakil-ev sahibi hastalığı geliştirmemesi durumunda, geç enfeksiyon gelişme riskiyle ilişkili bulundu.


The stimulatory potency of T cell antigens is influenced by the formation of the immunological synapse.

T hücre aktivasyonu, T hücre reseptörü ve peptid-majör histokompatibilite (pMHC) liganları arasındaki etkileşime dayanır. pMHC molekülünün uyarıcı gücünü belirleyen faktörler hala belirsizdir. Peptid, birçok zayıf agonistin özelliğini sergileyerek, vahşi tip agonist liganına kıyasla T hücrelerinin daha fazla proliferasyonunu uyardığını gösteren sonuçları açıklıyoruz. Bir bilgisayar simülasyonu yaklaşımı, merkezi supramoleküler aktivite kümesi (cSMAC) oluşumunun eksikliğinin, artan proliferasyona neden olabileceğini öne sürüyor. Bu sonuç, cSMAC oluşumunu artırarak zayıf peptidin uyarıcı kapasitesini azalttığını gösteren deneylerle destekleniyor. Çalışmalarımız, T hücre antijen kalitesinin karmaşık bir faktörlerin etkileşimiyle belirlendiğini vurgulamaktadır.


Control of glutamate clearance and synaptic efficacy by glial coverage of neurons.

Rattaki hipotalamik supraoptik çekirdekte uyarıcı sinaptik iletim analizi, glutamat temizliğinin ve bu nedenle glutamat konsantrasyonu ve ekstrasel uzayda yayılımının, çekirdekteki nöronlarının astrosit örtüsünün derecesine bağlı olduğunu ortaya koydu. Glutamat temizliğinin azalması, ya farmakolojik olarak tetiklenir ya da sinapsların yakınındaki glial örtüsünün nispi azalmasıyla ilişkilendirilir, presinaptik metabolik glutamat reseptörlerini modüle ederek nörotransmiter salınımını etkiler. Bu nedenle, astrositlerin nöronları sarması, merkezi sinir sisteminde sinaptik etkinliğin düzenlenmesinde katkıda bulunur.


Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer.

ARKA PLAN Radioterapi ve uzun süreli androjen baskılama (> veya = 2 yıl) kombinasyonu, yerel olarak ileri düzeyde prostat kanseri olan hastalarda genel hayatta kalmayı iyileştirir. Yerel olarak ileri düzeyde prostat kanseri olan hastalarda, radyoterapi ve kısa süreli androjen baskılama kullanımını, radyoterapi ve uzun süreli androjen baskılama kullanımıyla karşılaştırdık. YÖNTEMLER Yerel olarak ileri düzeyde prostat kanseri olan ve dış ışın tedavisi ile birlikte 6 ay androjen baskılama tedavisi alan hastalar, iki gruba rastgele atandılar: bir gruba daha fazla tedavi yapılmayacak (kısa süreli baskılama) ve diğer gruba 2,5 yıl boyunca bir luteinleştirici hormon salınım hormonu (LHRH) uyarıcısı ile devam eden tedavi (uzun süreli baskılama). Genel hayatta kalmada kısa süreli androjen baskılamanın uzun süreli baskılamadan daha az etkili olmadığı sonucuna varmak için, daha fazla hayatta kalma oranında 1.35'ten fazla bir risk oranına ihtiyaç vardı, tek taraflı alfa seviyesi 0.05 olarak ayarlandı. Ara analiz sonuçsuz olduğunu gösterdi ve sonuçlar 0.0429'a ayarlanmış tek taraflı alfa seviyesiyle sunulmaktadır. SONUÇLAR Toplam 1113 erkek kayıtlı, bunlardan 970'i rastgele atandı, 483'ü kısa süreli baskılamaya ve 487'si uzun süreli baskılamaya. Ortalama takip süresi 6.4 yıl sonra, kısa süreli grupta 132 ve uzun süreli grupta 98 hasta öldü; prostat kanseri nedeniyle ölenlerin sayısı kısa süreli grupta 47 ve uzun süreli grupta 29'du. Kısa süreli ve uzun süreli baskılama için 5 yıllık genel ölüm oranı sırasıyla %19.0 ve %15.2 idi; gözlemlenen risk oranı 1.42 idi (üst 95.71% güven aralığı, 1.79; P=0.65 için non-inferiorite). Her iki grupta görülen olumsuz olaylar arasında yorgunluk, cinsel fonksiyon bozukluğu ve sıcak kızarıklık vardı. SONUÇLAR Radioterapi ve 6 ay androjen baskılama kombinasyonu, yerel olarak ileri düzeyde prostat kanseri


A Functional Neuroimaging Study of Sound Localization: Visual Cortex Activity Predicts Performance in Early-Blind Individuals

Görme engelli bireyler sıklıkla gelişmiş duyusal algılama yetenekleri sergilerler. Ancak, bu geliştirilmiş performansı destekleyen nöral alt yapı tam olarak anlaşılmamıştır. Daha önce bir davranışsal çalışma, bazı erken kör bireylerin monaural ipuçlarını kullanarak görme kontrolüne kıyasla daha doğru bir şekilde sesleri lokalize edebildiklerini göstermiştir. İnsanlarda bu davranışsal farklılıkların nöral temellerini araştırmak için, pozitron emisyon tomografisi ve bir hoparlör dizisi kullanarak fonksiyonel görüntüleme çalışmaları gerçekleştirdik. Binaural ses lokalizasyonu sırasında, görme kontrol grubu okçul lobunda azalmış kan akışı gösterdi, ancak erken kör bireylerde bu gözlem yapılmadı. Monaural ses lokalizasyonu (bir kulak tıkalı) sırasında, davranışsal olarak ses lokalizasyonu konusunda üstün olan erken kör alt grup, okçul korteksin iki aktivasyon odakında artış gösterdi. Bu etki, ses lokalizasyonu yetenekleri üstün olmayan kör kişilerde veya görme kontrolünde görülmedi. Bu odaklardan birinin aktivasyon derecesi, tüm kör bireyler arasında ses lokalizasyonu doğruluğu ile güçlü bir şekilde korelasyon gösterdi. Sonuçlar, görme engelli bireylerin, görme kontrolünden daha iyi performans gösterenlerin, monaural koşullarda duyusal lokalizasyonu gerçekleştirmek için okçul alanları kullandıklarını göstermektedir. Bu nedenle, monaural ipuçlarını kullanma kapasitesinin artmasında özellikle okçul korteksin hesaplamalarının yattığını sonuçlandırıyoruz. Bulgularımız, sadece çoklu modlu telafi mekanizmalarını aydınlatmakla kalmaz, aynı zamanda bu mekanizmalarda bireysel farklılıkları ve görme engelli bireylerle görme kontrolüne sahip bireyler arasındaki inhibe edici kalıpları da ortaya koymaktadır.


High-Infiltration of Tumor-Associated Macrophages Predicts Unfavorable Clinical Outcome for Node-Negative Breast Cancer

Tümör mikro ortamı, tümör hücreleri, fibroblastlar, endotel hücreleri ve tümöre sızan bağışıklık hücrelerinden oluşur, bu hücreler tümör büyümesini ve ilerlemesini inhibe edebilir veya teşvik edebilir. Bu retrospektif çalışmanın amacı, meme kanseri hastalarında tümör ilişkili makrofaj (TAM) yoğunluğunu karakterize etmek ve TAM yoğunluğunu klinik patolojik parametrelerle ilişkilendirmekti. 172 meme kanseri hastasından parafinle sabitleştirilmiş örnekler ve klinik patolojik veriler, 5 yıllık takip bilgilerini de içeren, elde edildi. CD68 (makrofajlar için işaretçi) için immünohistokimyasal boyama yapıldı ve kör bir şekilde değerlendirildi. TAM'ların meme kanseri hastalarında, özellikle yüksek histopatolojik dereceli hastalarda önemli ölçüde sık görüldüğünü bulduk. Yüksek TAM yoğunluğuna sahip meme kanseri hastaları, düşük TAM yoğunluğuna sahip hastalara kıyasla hastalıksız hayatta kalma ve 5 yıllık genel hayatta kalma oranlarında önemli ölçüde daha düşük oranlara sahipti. Ayrıca, yüksek TAM sızması, düğüm negatif meme kanseri hastalarında daha kötü bir hayatta kalma oranı ile ilişkiliydi. Sonuç olarak, tümör stromasında TAM sayısı, meme kanseri hastalarının hayatta kalma süresini tahmin eden bağımsız bir faktördür. Yüksek TAM sızması, invazif meme kanseri hastaları için önemli bir olumsuz prognoz faktörü olup, bu nedenle meme kanseri için potansiyel olarak yararlı bir prognoz işaretçisi olabilir.


Murine Dishevelled 3 Functions in Redundant Pathways with Dishevelled 1 and 2 in Normal Cardiac Outflow Tract, Cochlea, and Neural Tube Development

Saçlı (Dvl) proteinler, hem kanoni beta-catenin/Wnt yolu, hücre proliferasyonu ve desenlemeyi kontrol eden, hem de düzlemsel hücre polaritesi (PCP) yolu, hücre polaritesini bir hücre tabakasında koordine eden ve dokunun daralması ve uzaması için birleştirici uzatma (CE) hareketlerini yönlendiren bir sinyal bileşeni olarak önemlidir. Üç memeli Dvl geni tanımlanmıştır ve Dvl1 ve Dvl2'nin gelişimsel rolleri daha önce belirlenmiştir. Burada, Dvl3'ün gelişimdeki işlevlerini belirleriz ve üç memeli Dvl'ler arasında işlevsel benzerlik olduğunu kanıtlarız. Dvl3(-/-) fareleri perinatal dönemde kalp çıkış traktı bozuklukları ile birlikte öldü, bunlar arasında çift çıkışlı sağ ventrikül ve kalıcı truncus arteriosis bulunur. Bu mutanlar ayrıca organ of Corti'de yanlış yönlendirilmiş stereocilya da gösterdi, bu fenotip, ek olarak tek bir Vangl2/Ltap (LtapLp/+) alelinin kaybıyla güçlendirildi. Hem Dvl3(-/-) hem de LtapLp/+ mutantlarında nöralizasyon normal görünse de, Dvl3(+/-);LtapLp/+ kombine mutantlarda nöral tüpün kısmi kapanması görüldü. Önemli olan, Dvl3'ün birçok rolünün Dvl1 ve Dvl2 tarafından da paylaşıldığını göstermektir. Daha şiddetli fenotipler, başka bir Dvl eksikliğiyle birlikte Dvl3 mutantlarında gözlemlendi ve Dvl genleri ile genetik olarak Dvl dozajını artıran Dvl transgenleri, Dvllerin birbirlerini telafi ederek normal gelişimi sağladığını gösterdi. İlginç bir şekilde, çift Dvl mutantlarında genel kanoni Wnt sinyali büyük ölçüde etkilenmemiş gibi görünüyor, bu da düşük Dvl seviyelerinin kanoni Wnt sinyallerinin işlevi için yeterli olduğunu gösteriyor. Özetle, Dvl3'ün kalp çıkış traktı gelişimi için gerekli olduğunu ve PCP yolu sırasında nöralizasyon ve iç kulak gelişimi sırasında önemini gösteriyoruz. Son olarak, üç Dvl'nin birkaç gelişimsel süreçte işlevsel benzerlik kurduğunu belirtiyoruz.


Dynamics of adherens junctions in epithelial establishment, maintenance, and remodeling

Epitel cadherin (E-cadherin) - katenin kompleksi, sitoplazmik bileşenler ve düzenleyici ve sinyal molekülleriyle bağlanarak olgun bir yapışkan bağlantı (AJ) oluşturur. Bu dinamik yapı, komşu epitel hücrelerini fiziksel olarak bağlar, hücreler arası yapışkan temasları sitoplazma iskeletine bağlar ve her hücrenin apikal-bazal eksenini tanımlamaya yardımcı olur. Bu aktiviteler birlikte tüm epitel hücrelerinin şekli, kutupluğu ve işlevini koordine eder. AJ oluşumunu ve bütünlüğünü düzenleyen birkaç molekül vardır, bunlara Rho ailesi GTPazları ve Par kutupluk proteinleri dahildir. Ancak, son zamanlarda, canlı hücre görüntülemenin geliştirilmesiyle, E-cadherin'in aktif olarak AJ'de yenilenme oranının ne kadar yüksek olduğu anlaşılmaya başlandı. Bu yenilenme, bağlantı oluşumuna ve epitel bütünlüğünün dokusal homeostaz ve yeniden şekillenme sırasında korunmasına katkıda bulunur.


Long-term outcome of patients with asystole induced by head-up tilt test.

## Amaçlar
Baş yukarı eğilme testinde rapor edilen en büyük hasta grubunun uzun vadeli sonuçlarını analiz etmek.

## Yöntemler ve Bulgular
1990 yılından bu yana, 1322 hasta, bilinçsiz sersemlik geçiren hastalar eğilme tablosu testinden geçti. Bu hastaların 330'u (yüzde 24) anormal bir tepki (sersemlik veya ön sersemlik) gösterdi. Ayrıca, bu hastaların 58'i (yüzde 5) test sırasında bir süre boyunca asistoli (3000 milisaniye veya daha fazla) yaşadı. Asistoli (orta (çapraz aralık)) 10 saniye (4, 19 2) sürdü (aralık 3-90). Farklı eğilme protokolleri (Westminster (60 derece) n=1124; isoproterenol (80 derece) n=198)) sersemlik olayına ulaşma süresini (13 (6 5, 20 5) dakika vs 2 (1, 6 5) dakika, P=0,0005) etkiledi ancak asistolinin süresini etkilemedi. Bu dönemde, asistoli tedavisi üç farklı aşamadan oluşuyordu: ilk olarak pacemaker tedavisi; daha sonra metoprolol ve/veya etilefrin gibi ilaç tedavisi önerildi; son olarak (1995'ten itibaren), belirli bir tedavi uygulanmadı. Eş yaş ve cinsiyet eşleştirilmiş bir hasta grubunda, asistoli olan hastalar ile olmayan hastalar 2:1 oranında karşılaştırıldı. 40 7 ay (17 7, 66 8) takip süresi boyunca, 12 (yüzde 6) asistoli olan hastada sersemlik tekrarı oldu. Ayrıca, 34 (yüzde 8) asistoli olmayan hastada takip süresi 51 6 ay (29 3, 73 1) boyunca sersemlik olayları yaşandı (P=ns). Kaplan-Meier analizi, asistoli olan ve olmayan hastalarda tekrarsızlık için ortalama süreleri 92 6 +/- 6 ay vs 82 6 +/- 4 7 ay (P=ns) olarak gösterdi


ZINC 15 – Ligand Discovery for Everyone

Biyolojik aktivite ve küçük moleküllerin kullanılabilirliği hakkında birçok soru, bu soruların cevaplarına en çok ihtiyaç duyan araştırmacılara kapalı kalmaya devam ediyor. Kimyasal bilgi ve biyoloji arasındaki boşluğu daraltmak için, bilgisayar uzmanları olmayan araştırmacılar için tasarlanmış bir dizi ligand etiketleme, satın alabilirlik, hedef ve biyoloji ilişkilendirme araçları geliştirdik ve bunları ZINC'e entegre ettik. Yeni sürüm, 120 milyondan fazla satın alınabilir "ilaç benzeri" bileşik içerir - etkili olarak tüm organik moleküllerin satışı - bunların yarısı da anında teslimat için mevcuttur. ZINC, satın alınabilir bileşikleri yüksek değere sahip olanlarla, metabolitler, ilaçlar, doğal ürünler ve literatürden etiketlenmiş bileşiklerle birleştirir. Bileşikler, etiketlendiği genler ve bu genlere ait ana ve ikincil hedef sınıfları aracılığıyla erişilebilir. Hem uzmanlar için sınırlı olmayan hem de uzman olmayanlar için kolay kullanımlı yeni analiz araçları sunar. ZINC, biyolojik olarak ilgili ve bağlama hazır formatlarda tüm molekülleri korur. ZINC, http://zinc15.docking.org adresinde ücretsiz olarak kullanılabilir.


Condensin-mediated remodeling of the mitotic chromatin landscape in fission yeast

Eukariotik genom, hücrelerinden çok daha uzun DNA moleküllerinden oluşur. Bu moleküller, mitozis sırasında kromozom sıkıştırma sürecinde en yüksek yoğunluklarına ulaşır. Bu süreç, kondensin adı verilen, kromozom yapısal bakımı (SMC) ailesine ait bir protein tarafından desteklenir. Mitotik kromozomların uzay organizasyonu ve kondensinin kromatin mimarisini nasıl şekillendirdiği henüz tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, fission mayası Schizosaccharomyces pombe'de mitotik kromozom sıkıştırmasını incelemek için kromatin bağlanma yakalaması (Hi-C) tekniğini kullanıyoruz. Bu analiz, interfasik aşamada küçük kromatin alanlarıyla karakterize edilen manzaranın, mitoziste daha az sayıda ancak daha büyük alanlarla değiştirildiğini gösterdi. Kondensin, kromozomları sıkıştırmak ve bireysel hale getirmek için daha uzun menzilli, kromozom içi DNA etkileşimleri kurarak bu değişimi sağlar. Aynı zamanda, yerel kromatin teması kondensin tarafından kısıtlanır, bu da mitozis sırasında yerel kromatin işlevi üzerinde derin etkileri vardır. Bulgularımız, hücre bölünmesi için genomlarını hazırlarken kromatin manzarasını değiştiren önemli bir belirleyici olarak kondensini vurgulamaktadır.


Efficacy of the 6-month thrice-weekly regimen in the treatment of new sputum smear-positive pulmonary tuberculosis under clinical trial conditions.

## Arka Plan
Hindistan'da Gözden Geçirilen Ulusal Tüberküloz Kontrol Programı kapsamında, yeni smear pozitif akciğer tüberkülozu olan hastalar, 6 ay boyunca haftada üç kez uygulanan antitüberkülotik ilaç rejimi (2H(3)R(3)Z(3)E(3)/4H(3)R(3) [H isoniazid, R rifampisin, Z pyrazinamide ve E ethambutol]) ile tedavi edilir. HIV negatif hastalarda yeni teşhis edilmiş smear pozitif akciğer tüberkülozu için bu rejimin etkinliği ve toleransını değerlendirmek amacıyla bir retrospektif analiz gerçekleştirdik.

## Yöntemler
2001-06 yılları arasında Hindistan'daki Ulusal Tüberküloz Araştırma Enstitüsü'nde iki klinik deneme sırasında kontrol rejimine (2H(3)R(3)Z(3)E(3)/4H(3)R(3)) atanan hastaların verilerini retrospektif olarak analiz ettik.

## Sonuçlar
Bu rejimle tedavi edilen 268 hastadan, 249'unun etkinlik analizi için verileri mevcuttu. Tedavi sonunda, 249 hastadan 238'i (96%) olumlu durumdaydı. Kalan 11 hastada tedavi başarısızlığı meydana geldi: bunlardan 7'si başlangıçta ilaç duyarlı organizmalara sahipti ve 4'ü başlangıçta ilaç direncine sahipti. Tedavi sonunda olumlu durumdaki 238 hastadan 14'ü (6%) sonraki 24 ayda tüberküloz tekrarı yaşadı. Niyetli tedavi analizi sonucunda, 262 hastadan 245'i (94%) tedavi sonunda olumlu durumdaydı. Başlangıçta ilaç direncine sahip 28 hastadan 24'ü (86%) olumlu sonuç aldı. Bu 24 hastadan sadece 4'ü 2 yıllık takipte tüberküloz tekrarı yaşadı. Başlangıçta ilaç duyarlı organizmalara sahip 221 hastadan hiçbiri tedavi başarısızlığı veya tüberküloz tekrarı yaşamadı. Ayrıca, tedavi başarısızlığı yaşayan 7 hastadan 5'i 6. ayda ilaç duyarlı bacilleri dışkılamaya devam etti. 262 hast


Curcumin attenuates inflammatory response in IL-1beta-induced human synovial fibroblasts and collagen-induced arthritis in mouse model.

Kurkumin, zerdeçalın ana bileşeni, antioksidan ve anti-enflamatuar etkiler gösterdiği bulunmuştur. Bu çalışma, kurkuminin hem farelerde kolajen indüklenmiş artrit (CIA) ve hem de il-1beta ile indüklenen fibroblast benzeri sinoviosit (FLS) hücrelerinde aktivite gösterip göstermediğini belirlemek amacıyla yapılmıştır. DBA/1 fareleri, sığır tip II kolajen (CII) ile aşılandı ve başlangıç aşamasından sonra her iki günde bir iki hafta boyunca kurkumin tedavisi uygulandı. Artrit için, hastalık oluşma sıklığı ve ayak kalınlığına dayalı bir artrit endeksi değerlendirildi. In vitro olarak, CII veya konkanavalin A ile indüklenen splenik T hücrelerinin proliferasyonu, IFN-gamma üretimi ile incelendi. Ankle ekleminde TNF-alfa ve IL-1beta gibi pro-enflamatuar sitokinler ve serumda IgG1 ve IgG2a izotipleri analiz edildi. Ayrıca, insan FLS'lerde prostaglandin E(2) (PGE(2)), siklooksijenaz-2 (COX-2) ve matris metaloproteinaz (MMP) ifade seviyeleri de belirlendi. Sonuçlar, tedavi edilmiş CIA farelerinin, tedavi edilmemiş CIA farelerine kıyasla klinik artrit puanını, splenik T hücrelerinin proliferasyonunu, ankle ekleminde TNF-alfa ve IL-1beta ifade seviyelerini ve serumda IgG2a ifade seviyelerini düşürdüğünü göstermiştir. Ayrıca, FLS'lerde nükleer faktör (NF)-kappaB transkripsiyon aktivitesini değiştirerek, kurkumin PGE(2) üretimi, COX-2 ifadesi ve MMP salgısını inhibe etmiştir. Bu sonuçlar, kurkuminin pro-enflamatuar aracıları inhibe ederek ve humoral ve hücresel bağışıklık yanıtlarını düzenleyerek enflamatuar yanıtı etkili bir şekilde baskılayabileceğini öne sürmektedir.


Loss of IGF-IEa or IGF-IEb impairs myogenic differentiation.

Son yıllarda alternatif splisajın sonucu olarak ortaya çıkan protein ürünleri olan Igf1 geninin eylemleri giderek artan bir ilgi görmüştür. Bununla birlikte, bu gözlemlerin önemi ve işlevsel önemi hala kötü tanımlanmıştır. IGF-I splis varyantlarının işlevlerini araştırmak için, kültürlenmiş fareli myoblastların çoğalması ve farklılaşması üzerindeki IGF-IEa ve IGF-IEb kaybının etkisini inceledik. RNA müdahalesi ile toplam IGF-I, IGF-IEa'nın tek başına veya IGF-IEb'nin tek başına azaltılması, büyüme ortamında hücre hayatta kalmasında hiçbir etkiye sahip değildi. Bununla birlikte, toplam IGF-I veya IGF-IEa'nın tek başına eksikliği olan hücreler, kontrol hücreleri veya IGF-IEb'nin eksikliği olan hücrelere kıyasla serum içermeyen ortamlarda önemli ölçüde daha yavaş çoğalmıştır (P < 0.01). Her ikisinin veya belirli bir splis varyantının özel kaybı, 48 saat boyunca 2% atık atık ortamında (P < 0.01) belirlenen farklılaşma koşullarında (48 saat) myosin ağır zinciri (MyHC) immünoreaktivitesini %70-80'lik bir oranda (P < 0.01) inhibe etmiştir. Bu protein kaybı, MyHC izofor mRNA'larının azalmasıyla ilişkilidir, çünkü toplam IGF-I veya IGF-IEa mRNA'larının azaltılması, MyHC mRNA'larını yaklaşık %50-75'lik bir oranda (P < 0.05) azaltmıştır. IGF-IEb'nin kaybı da MyHC izofor mRNA'larını önemli ölçüde azaltmıştır, ancak Myh7 hariç, daha az derecede (yaklaşık %20-40, P < 0.05). Olgun IGF-I'nin sağlanması, ancak sentetik E peptitlerinin sağlanmaması, IGF-IEa veya IGF-IEb eksikliğindeki hücrelerde Myh3 ifadesini kontrol düzeylerine geri getirmiştir. Toplu olarak, bu veriler, IGF-I splis varyantlarının, olgun IGF-I'nin eylemleri ve değil, E peptitlerinin eylemleri yoluyla myoblast farklılaşmasını düzenleyebileceğini öne sürmektedir.


Antimicrobial peptide pleurocidin synergizes with antibiotics through hydroxyl radical formation and membrane damage, and exerts antibiofilm activity.

ARKA PLAN Pleurocidin, 25 merlik bir antimikrobiyal peptid (AMP), bakterisid aktivite sergilediği bilinir. Ancak, pleurocidin ile geleneksel antibiyotiklerin kombinasyonunda sinerjik aktivite ve mekanizmalar, ve peptidin antibiyofilm etkisinin anlaşılması yetersizdir. YÖNTEMLER Pleurocidin ve antibiyotiklerin etkileşimi, kontrol tablosu yöntemiyle değerlendirildi. Sinerjinin mekanizmalarını incelemek için, 3'-(p-hidroksifenil) fluorescein ile hidroksil radikali oluşumu tespit edildi, NAD(+)/NADH oranı NAD(+) döngü testi ile ölçüldü, hidroksil radikali yutucu thiourea ile bakteriyel yaşamda değişiklik gözlemlendi ve propidium iyot ile sitoplazmik zar hasarı incelendi. Ayrıca, pleurocidin'in antibiyofilm etkisi doku kültürü plak yöntemiyle incelendi. SONUÇLAR Tüm pleurocidin ve antibiyotik kombinasyonları bakteriyel türler üzerinde sinerjik etkileşim gösterdi (FICI≤0.5), istisna olarak Enterococcus faecium, pleurocidin ve ampicillin kombinasyonuyla tedavi edildiğinde (FICI=0.75). Pleurocidin'in tek başına ve antibiyotiklerle kombinasyonlarında hidroksil radikallerin oluşumu indüklediği belirlendi. Oksidasyon stresi, geçici NADH tüketimiyle ve thiourea eklenmesiyle, özellikle pleurocidin ve ampicillin'in kombinasyon tedavisinde bakteriyel ölümün önlenmesiyle sağlandı. Pleurocidin ve eritromisin kombinasyonu bakteriyel sitoplazmik zarın geçirgenliğini artırdı. Ayrıca, pleurocidin, önceden oluşmuş bakteriyel organizmaların biyofilmi üzerinde güçlü bir inhibisyon etkisi gösterdi. ÖZETLE, pleurocidin, hidroksil radikal oluşumu ve zar aktif mekanizması yoluyla antibiyotiklerle sinerjik etki gösterdi ve antibiyofilm aktivitesi sergiledi. GENEL ÖNEM Pleurocidin ve antibiyotiklerin sinerjik etkisi, AMP'nin potansiyel bir tedavi ajanı ve antimikrobiyal kemoterapide yardımcı madde olabileceğini göstermektedir.


Outcome of pregnancy in women with moderate or severe renal insufficiency.

ARKA PLAN Hamilelik sırasında hafif önceden var olan böbrek hastalığı olan hamile kadınlar nispeten az komplikasyona sahiptir, ancak orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan kadınlar arasında anne ve obstetrik komplikasyon riskleri belirsizliğini koruyor. YÖNTEMLER 67 adet birincil böbrek hastalığı olan kadın (82 hamilelik) üzerinde anne ve obstetrik komplikasyonların sıklığı ve tiplerini ve hamileliğin sonuçlarını belirledik. Tüm kadınlar en az 1.4 mg/dl (124 µmol/L) ilk serum kreatinin konsantrasyonlarına sahipti ve ilk üç aydan sonra gebelikleri devam etti. SONUÇLAR Ortalama (+/- SD) serum kreatinin konsantrasyonu erken gebelikte 1.9 +/- 0.8 mg/dl (168 +/- 71 µmol/L) iken üçüncü gebelik döneminde 2.5 +/- 1.3 mg/dl (221 +/- 115 µmol/L) olarak arttı. Hipertansiyon sıklığı baz çizgide %28'den üçüncü gebelik döneminde %48'e, yüksek dereceli proteinüri (idrar protein atılımı, > 3000 mg/L) sıklığı ise %23'ten %41'e yükseldi. 70 hamilelik (57 kadın) için mevcut olan hamilelik ve doğum sonrası hemen sonraki veriler için, hamilelik ile ilişkili anne böbrek fonksiyonu kaybı %43'te gerçekleşti. Bu hamileliklerin %10'u (8 adet) hızlı bir şekilde anne böbrek yetmezliğinin kötüleşmesiyle ilişkiliydi. Obstetrik komplikasyonlar erken doğum oranının yüksekliği (%59) ve büyüme gecikmesi (%37) içeriyordu. Bebek hayatta kalma oranı %93'tü. SONUÇ Hamilelik sırasında orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan anne adaylarında, kötüleşen böbrek fonksiyonu, hipertansiyon ve obstetrik komplikasyonlar nedeniyle komplikasyon oranları artarken, fetüs hayatta kalma oranı yüksektir.


High-mobility group box-1 protein induces osteogenic phenotype changes in aortic valve interstitial cells.

## Amaçlar
Kalsifik aortik kapak (AK) hastalığı, iltihapla ilişkili bir süreç olarak bilinir. Yüksek hareketlilik grubu kutu-1 (HMGB1) proteini ve Toll-like reseptör 4 (TLR4), çeşitli iltihaplı hastalıklarda yer aldığı bildirilmiştir. Bu çalışmanın amacı, HMGB1-TLR4 ekseninin kalsifik AK hastalığına dahil olup olmadığını belirlemek ve HMGB1'in ve potansiyel mekanizmalarının, valvüler interstisyel hücrelerin (VIK'lar) pro-osteojenik fenotip değişikliği üzerindeki etkisini değerlendirmektir.

## Yöntemler
İnsan kalsifik AK'larda HMGB1 ve TLR4'ün ifadesi, immünohistokimyasal boyama ve immünoblot kullanılarak değerlendirildi. VIK'lar, in vitro model olarak kullanıldı. VIK'lar, HMGB1 ile uyarılarak analiz edildi, TLR4 küçük müdahale RNA (siRNA), c-Jun N-terminal kinaz mitojen aktif protein kinaz (JNK MAPK) ve nükleer faktör kappa-B (NF-κB) inhibitörleri ile birlikte.

## Sonuçlar
Kalsifik kapaklarda HMGB1 ve TLR4'ün artmış birikimi gözlemlendi. Ayrıca, HMGB1'in yüksek seviyelerde pro-enflamatuar sitokin üretimi ve VIK'ların osteoblastik farklılaşmasını ve kalsifikasyonunu teşvik ettiğini bulduk. Ayrıca, HMGB1 JNK MAPK ve NF-κB'nin fosforilasyonunu tetikledi. Ancak, bu etkiler, TLR4 siRNA ile belirgin bir şekilde bastırıldı. Ayrıca, JNK MAPK ve NF-κB fosforilasyonunun engellenmesi, HMGB1'in pro-osteojenik faktörlerin üretimi ve VIK'ların mineralizasyonunu önledi.

## Sonuç
HMGB1 proteini, VIK'ların osteoblastik farklılaşmasını ve kalsifikasyonunu, TLR4-JNK-NF-κB sinyalleme yoluyla teşvik edebilir.