Menstrual and reproductive factors in relation to mammographic density: the Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN)

Menstruasyon ve üreme faktörleri, artan meme yoğunluğu yoluyla meme kanseri riskini artırabilir. Biz, bilinen veya şüphelenilen meme kanseri riskini artıran menstruasyon ve üreme faktörlerinin, 801 katılımcının meme gramları ve toplam meme alanı ölçümlerini içeren SWAN (Kadın Sağlığı Ulusal Çalışması) çalışmasında, menopoz öncesi ve erken menopozal kadınlarda meme yoğunluğu ile çapraz kesital olarak ilişkili olup olmadığını değerlendirdik. Çok değişkenli doğrusal regresyondan elde edilen sonuçlara göre, aşağıdaki menstruasyon veya üreme faktörleri, meme yoğunluk yüzdesi (yoğun meme alanı/meme alanı) ile bağımsız olarak ilişkiliydi: menarşe yaşının artması (β = 10.3, P < 0.01, >13 vs. <12 yaş), adet öncesi iştah ve şişkinlik (β = -3.36, P = 0.02), ilk tam süreli doğum yaşının gençliği (β = -8.12, P < 0.01, ≤23 yaş vs. doğum yok), doğum sayısının artması (β = -6.80, P < 0.01, ≥3 doğum vs. doğum yok) ve menopoz öncesi durum (β = 3.78, P < 0.01, erken menopozal vs.). Sadece doğum sayısı, yaş, ırk/etnik köken, çalışma yeri, vücut kitle indeksi (VKI) ve sigara içme gibi faktörler ayarlandıktan sonra meme yoğunluğu yüzdesi ile ilişkili kaldı. Ayrıca, stratifikasyon analizleri, doğum sayısının, en alt VKI tertilinde bulunan kadınlarda (β = -12.2, P < 0.01, ≥3 doğum vs. doğum yok) meme yoğunluğu ile ilişkili olduğunu ortaya koydu. Verilerimiz, vücut boyutunun modifiye edebileceği, menopoz öncesi ve erken menopozal kadınlarda doğum ve meme kanseri arasındaki ilişkiyi içeren meme yoğunluğu mekanizmasını destekliyor.


Genetic and environmental determinants of 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D levels in Hispanic and African Americans.

Vitamin D eksikliği birçok olumsuz sağlık sonucuyla ilişkilidir, ancak vitamin D veya metabolitleriyle ilgili genetik epidemiyoloji hakkında çok az şey bilinir.

Amaç: Çalışmamızın amacı, Hispanik (H) ve Afrika Amerikalı (AA) bireylerde üç vitamin D ile ilişkili genin 25-hidroksivitamin D (25(OH)D) ve 1,25-dihidroksivitamin D (1,25(OH)2D) seviyeleri arasındaki ilişkiyi incelemekti.

Tasarım ve Yer: İnsülin Direnci Ateroskleroz Aile Çalışması, Los Angeles, Kaliforniya (AA; 42 aileden 513 birey), Colorado'daki San Luis Vadisi (SLV) (H; 30 aileden 513 birey) ve Teksas'taki San Antonio (SA) (H; 58 aileden 504 birey) şehirlerinde katılımcıları işe aldı ve inceledi.

Ana Çıktı Ölçümleri: Kan 25(OH)D ve 1,25(OH)2D seviyeleri ölçüldü.

Sonuçlar: 25(OH)D seviyeleri SLV'deki H'lerde en yüksekti (18,3 ± 7,7 ng/ml (45,7 ± 19,2 nmol/L)), SA'daki H'lerde daha düşüktü (14,6 ± 6,4 ng/ml (36,4 ± 16,0 nmol/L)) ve AA'larda en düşüktü (11,0 ± 5,4 ng/ml (27,5 ± 13,5 nmol/L)). 1,25(OH)2D seviyeleri AA'larda (43,5 ± 13,9 pg/ml (113,1 ± 36,1 pmol/L)) ve SLV'deki H'lerde (43,2 ± 13,3 pg/ml (112,3 ± 34,6 pmol/L)) benzerken, SA'daki H'lerde (48,6 ± 17,0 pg/ml (126,4 ± 44,2 pmol/L)) daha yüksekti. Cins


Changes in the levels of inositol phosphates after agonist-dependent hydrolysis of membrane phosphoinositides.

Inositol fosfatlarının, agonistlere yanıt olarak beyin dilimlerinde, parotid bez parçalarında ve böcek salya bezinde oluşumu incelendi. Dokular önce [3H]inositol ile inkübe edildi, bu da fosfoinositidlere entegre edildi. Tüm dokularda, gliserofosfoinositol, inositol 1-fosfat, inositol 1,4-bisfosfat ve inositol 1,4,5-trisfosfat, aniyon değişimi ve yüksek çözünürlüklü aniyon değişimi kromatografisi, yüksek voltajlı kağıt iyonoforları ve kağıt kromatografisi kullanılarak belirlendi. Inositol 1:2-siklik fosfatın varlığına dair hiçbir kanıt bulunmadı. Bu inositol fosfatları için nicel analiz için basit bir aniyon değişimi kromatografik yöntem geliştirildi. Uyarı, herhangi bir dokuda gliserofosfoinositol seviyelerinde bir değişiklik yaratmadı. En belirgin değişiklik, inositol 1,4-bisfosfatla ilgiliydi, bu da sırasıyla 5-hidroksitriptamin ve karbokol ile uyarı aldıktan sonra böcek salya bezinde ve parotid bezinde büyük ölçüde arttı. Karbokol ayrıca parotid bezinde inositol 1,4,5-trisfosfat seviyesinde büyük bir artışa neden oldu. Beyin dilimlerine karbokolle uyarı, bis- ve tris-fosfatlarda mütevazı bir artışa neden oldu. Tüm incelenen dokularda, inositol 1-fosfat seviyelerinde önemli bir agonist bağımlı artış gözlemlendi. Sonuncusu, inositol 1,4-bisfosfatın hidroliziyle ilişkili olabilir, çünkü böcek salya bezinin homojenleri bir bisfosfataz ve bir trisfosfataz içerir. Bu sonuçlar, uyarı-yanıt yolunun en erken olayının, bir fosfoinositidin polifosfatidleri bir fosfatidaz tarafından hidrolize edilerek inositol 1,4,5-trisfosfat ve inositol 1,4-bisfosfat üretmesi olduğunu ve bunların daha sonra inositol 1-fosfat ve inositol'a hidrolize edildiğini öne sürüyor. Inositol 1:2-siklik fosfatın olmaması, uy


RNA editing in brain controls a determinant of ion flow in glutamate-gated channels.

L-Glutamat, beynin ana uyarıcı nörotransmiteri, hızlı nörotransmisyonu sağlayan iyon kanallarını düzenler. İki ilişkili glutamat reseptör kanalı sınıfının alt birim bileşenleri cDNA klonlama yöntemiyle karakterize edilmiş ve bu alt birimlerin potansiyel kanal oluşturucu segmentlerinde ya arginin ya da glutamin kalıntısı taşıdığı gösterilmiştir. Bu segmentteki arginin kalıntısı, bir kanal sınıfında gösterildiği gibi iyon akışının özelliklerini derinlemesine değiştirir ve baskın hale gelir. Şimdi, tüm alt birimlerin bu özel kanal segmentini kodlayan genomik DNA dizilerinin bir glutamin kodonu (CAG) içerdiğini, ancak üç alt birimde bulunan mRNA'larda arginin kodonu (CGG) olduğunu gösteriyoruz. Çoklu genler ve alternatif eksonlar, arginin kodonunun kaynağı olarak dışlanmıştır; bu nedenle, üç alt birim için transkriptlerin RNA düzenlemesiyle değiştirildiğini öneriyoruz. Bu süreç, iki glutamat reseptör sınıfının alt birim transkriptlerini farklı verimlilik ve seçicilikle düzenler gibi görünüyor.


Post-translational modifications of the beta-1 subunit of AMP-activated protein kinase affect enzyme activity and cellular localization.

AMP-aktifleştirilmiş protein kinaz (AMPK), hücrelerin metabolik strese uyum sağlamasında önemli rol oynayan yaygın bir memeli protein kinazdır. Enzim, katalitik alfa alt birim ve düzenleyici beta ve gamma alt birimlerden oluşan bir heterotrimerdir, her biri daha büyük bir izofor ailesine aittir. Enzim, AMP'nin allosterik düzenlemesi ve alfa alt birimin fosforilasyonu ile düzenlenir. Beta alt birimi, post-translasyonel modifikasyonlar olarak miristoylasyon ve çoklu siteli fosforilasyonla değiştirilir. Bu çalışmada, site yönlü mutajeniz ve memeli hücrelerde alt birimlerin ifadesi yoluyla beta-1 alt biriminin post-translasyonel modifikasyonunun enzim aktivitesi, heterotrimer toplanması ve hücre içi lokalizasyonu üzerindeki etkilerini inceledik. Miristoylasyon sitesinin (G2A mutasyonu) kaldırılması, enzimin 4 kat aktifleşmesine ve beta alt biriminin partiküler dışnükleer dağılımından daha homojen hücre dağılımına kaymasına neden olur. Serin-108 fosforilasyon sitesinin alanine dönüştürülmesi, enzimin inhibisyonu ile ilişkilidir, ancak hücre lokalizasyonunda bir değişiklik yoktur. Buna karşılık, SS24, 25AA ve S182A fosforilasyon sitesi mutasyonları, enzim aktivitesini etkilemese de, alt birimin nükleer yeniden dağılımıyla ilişkilidir. Bu sonuçlar birlikte, beta alt biriminin hem miristoylasyonu hem de fosforilasyonunun AMPK enzim aktivitesini ve alt birimlerin hücre içi lokalizasyonunu modüle ettiğini ve AMPK düzenlenmesinin karmaşıklığını artırdığını göstermektedir.


Caloric restriction delays age-related methylation drift

Memelilerde, kalori kısıtlaması tutarlı olarak yaşam süresini uzatır. DNA metilasyonu ile kodlanan epigenetik bilgi sıkı bir şekilde düzenlenir, ancak yaşla ilişkili çarpıcı bir sapma gösterir, bu da çeşitli sitelerde hem metilasyonun kazanımlarını hem de kayıplarını içerir. Burada, epigenetik sapmanın türler arasında korunduğunu ve yaşam süresini karşılaştırırken, fare, rhesus maymunu ve insanlarda sapma oranının korelasyonunu bildiren bir araştırma sunuyoruz. 22-30 yaşlarındaki rhesus maymunları, 7-14 yaşlarında 30% kalori kısıtlamasına maruz bırakıldıklarında, yaşa bağlı metilasyon sapmasının bastırıldığını, bu nedenle kan metilasyon yaşlarının kronolojik yaşlarından 7 yıl daha genç göründüğünü gösteren ad libitum beslenen kontrol gruplarına kıyasla gösterdi. Hatta daha belirgin etkiler, 2,7-3,2 yaşlarındaki fareler, 0,3 yaşından itibaren %40 kalori kısıtlamasına maruz bırakıldığında gözlemlendi. Kalori kısıtlamasının DNA metilasyonu üzerindeki etkileri, farklı dokularda tespit edilebilir ve gen ifadesi ile korelasyon gösterir. Öneriyoruz ki, epigenetik sapma memelilerde yaşam süresinin belirleyicisidir. Kalori kısıtlaması, memelilerde yaşam süresini artırdığını göstermiştir. Yazarlar burada, yaşa bağlı metilasyon sapmasının yaşam süresi ile korelasyon gösterdiğini ve kalori kısıtlamasının fare ve rhesus maymunlarında yaşa bağlı metilasyon sapmasını bastırdığını kanıtlayan deliller sunuyor.


Structural analysis of multiprotein complexes by cross-linking, mass spectrometry, and database searching.

Çoğu protein kompleksi, yüksek çözünürlüklü yapısal analiz için erişilemez. İki insan kompleksi olan NDEL1 homodimer ve NDC80 heterotetrameri üzerine, çapraz bağlama, kütle spektrometrisi ve biyoinformatik kombine bir yaklaşımın sonuçlarını rapor ediyoruz. Çapraz bağlama yaklaşımının önemli bir sınırlaması, şimdiye kadar, parçalanma spektrumlarından çapraz bağlanmış peptitlerin tanımlanmasıydı. Yeni yaklaşımımız, çapraz bağlama ve kütle spektrometrisi verilerinin analizindeki veri işleme darboğazını aşar. Özel olarak tasarlanmış bir veritabanı oluşturduk, spektrumları çapraz bağlanmış peptitlerle eşleştirir, tanımlama kalitesini ifade eden bir puan tanımlar ve yanlış pozitif oranlarını tahmin eder. Analizimizin, NDEL1 homodimerik coiled coil'in yönlülüğü, NDC80 kompleksi heterodimerik coiled coil'lerin kaydı ve NDC80 kompleksi tetramerizasyon bölgesindeki organizasyonu gibi kritik yapısal parametreler hakkında ışık tuttuğunu gösteriyoruz. Yaklaşımımız, standart yapısal yöntemlerle zorla ele alınabilen kompleksler için özellikle yararlıdır.


The long non-coding RNA H19-derived miR-675 modulates human gastric cancer cell proliferation by targeting tumor suppressor RUNX1.

Son zamanlarda, lncRNA H19'ün mide kanseri tümör oluşumunda önemli roller oynadığı ve yüksek düzeyde ifade edildiği gösterilmiştir. Ancak, H19 ve olgun ürünü miR-675'in mide kanseri oluşumundaki kesin moleküler mekanizması hala belirsizdir. Bu çalışmada, miR-675'in H19 ile pozitif olarak ifade edildiğini ve mide kanseri hücre büyümesini teşvik etmede H19 tarafından tetiklenen kritik bir arabulucu olduğunu bulduk. Daha sonra, bir luciferaz raporlu deney ve batı blot analizleri ile doğrudan hedefi olan Runt Alanı Transkripsiyon Faktörü 1 (RUNX1) doğrulanmıştır. Bir dizi kurtarma deneyleri, RUNX1'in H19/miR-675 tarafından tetiklenen mide kanseri hücre fenotipik değişiklikleri aracıladığını göstermiştir. Ayrıca, mide kanseri dokularında ve mide kanseri hücre hatlarında RUNX1 ve H19/miR-675 ifadeleri arasındaki ters ilişki de ortaya çıkmıştır. Birlikte, çalışmamız, yeni yol H19/miR-675/RUNX1'in mide kanseri gelişimini düzenlediğini ve mide kanseri terapisi için potansiyel bir hedef olabileceğini göstermiştir.


Methylphenidate-induced erections in a prepubertal child.

Metilfenidat, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunun (DEHB) tedavisinde rutin olarak kullanılan bir ilaçtır. Rapor ettiğimiz bir vaka, uzun süreli metilfenidat'ın yanıt ayarlı doz rejimine başladıktan sonra istenmeyen ereksiyonlar geliştirdi. Metilfenidat ile ilişkili nadir yan etkilerden biri olan priapizm olmasına rağmen, doktorlar ve ebeveynlerin farkında olmaları gerekir, çünkü uzun vadeli önemli komplikasyonlara neden olabilir.


Mechanism of NO-mediated oxidative and nitrative DNA damage in hamsters infected with Opisthorchis viverrini: a model of inflammation-mediated carcinogenesis.

Enfeksiyon ile aracılık eden iltihap, kanserin oluşmasında önemli bir faktördür. Opisthorchis viverrini (OV) enfeksiyonu, muhtemelen kronik iltihap yoluyla, safra kanalı kanseri (CHCA) risk faktörüdür. 8-Nitroguanin ve 8-okso-7,8-dihidro-2'-deoksiguanosin (8-oxodG) oluşumunun yanı sıra, indüklenebilir azot oksit sentaz (iNOS) ve heme oksijenaz-1 (HO-1) ifadesi, hamsterlerin karaciğerinde OV ile enfekte edildiğinde değerlendirildi. Yeni, çapraz tepki göstermeyen özel 8-nitroguanin antikorunu ürettik. Çift immifluoresans boyama, 8-oxodG ve 8-nitroguaninin çoğunlukla aynı iltihaplı hücrelerde ve safra kanalı epitelinde, 7. günden itibaren oluştuğunu ve 21. ve 30. günlerde en güçlü immünoreaktivite gösterdiğini ortaya koydu. Dikkat çekici olan, 8-oxodG ve 8-nitroguaninin, alanin aminotransferaz aktivitesinin normal seviyeye döndüğü 180. günde bile safra kanalı epitelinde hala kaldığıdır. 8-Nitroguaninin zaman içindeki değişimi, iNOS ifadesiyle ilişkiliydi. Ayrıca, bu çalışma, HO-1 ifadesi ve sonraki demir birikiminin, küçük safra kanalı epitelindeki oksidatif DNA hasarının artmasında rol oynayabileceğini gösterdi. Sonuç olarak, OV ile enfekte hamsterlerde iNOS ifadesi yoluyla nitrat ve oksidatif DNA hasarı, CHCA kanseri oluşmasında rol oynayabilir.


Monte Carlo tests for associations between disease and alleles at highly polymorphic loci.

Bir çok polimorfik lokusta alel frekanslarını karşılaştırarak vaka ve kontrol grupları arasında bir ilişki analizi yaparken olası bir sorun, geleneksel ki-kare testinin büyük, seyrek bir kontenjans tablosu için geçerliliğinin olmayabilir. Ancak, bilinen asimptotik dağılımına sahip istatistiklere güvenmek artık gereksizdir, çünkü herhangi bir test istatistiklerinin önem düzeyini tahmin etmek için Monte Carlo simülasyonları gerçekleştirilebilir. Dört 'ki-kare' test istatistiği için bir Monte Carlo yöntemi uyguladık, bunlardan üçü alel kombinasyonlarını içeriyordu ve gerçek bir veri setinde performanslarını değerlendirdik. Nadir alelleri birleştirerek küçük beklenen hücre sayılarını önlemeye çalışmak ve her bir aleli diğerleriyle birlikte ele almak, çok büyük alel sayısında gerçek bir ilişkiyi tespit etme gücünü azalttı. Ya alelleri hiç birleştirmemeliyiz ya da bir ilişkinin kanıtını koruyan bir şekilde birleştirmeliyiz.


KLF4-dependent phenotypic modulation of smooth muscle cells has a key role in atherosclerotic plaque pathogenesis

Önceki çalışmalar, pürüzsüz kas hücreleri (SMC'ler) ve makrofajların aterosklerozun patogenezi üzerindeki rollerini araştırırken, her bir hücre tipini net bir şekilde tanımlamak için güvenilmez yöntemlerin kullanılması nedeniyle çelişkili sonuçlar verdi. Burada, Myh11-CreERT2 ROSA floxed STOP eYFP Apoe−/− farelerinde SMC soyu izleme yapmak için, geleneksel SMC'leri tespit etmek için kullanılan immünostain yöntemlerinin, gelişmiş aterosklerotik lezyonlarda SMC'lerden kaynaklanan hücrelerin %80'den fazlasını tespit edemediğini bulduk. Bu tespit edilmeyen SMC'lerden kaynaklanan hücreler, makrofajlar ve mezenkimal kök hücreler (MSH'ler) gibi diğer hücre soylarının fenotiplerini sergiliyor. SMC'ye özgü koşullu knockout'u, Krüppel-like faktör 4 (Klf4) ile sonuçlandı, bu da SMC'lerden kaynaklanan MSH ve makrofaj benzeri hücrelerin sayısında azalmaya, lezyon boyutunda belirgin bir azalmaya ve plak istikrarının birden fazla endeksinde artışa neden oldu. In vivo KLF4 kromatin immünopresipitasyon-sekans (ChIP-seq) analizlerine ve kollu SMC'lerin sterol tedavisi üzerine yapılan çalışmalara dayanarak, %800'den fazla KLF4 hedef geni belirledik, bunlardan birçokları, SMC'lerin pro-enflamatuar yanıtlarını düzenleyen genlerdir. Bulgularımız, aterosklerotik plaklara SMC'lerin katkısının büyük ölçüde abartıldığını ve KLF4'e bağlı SMC fenotipindeki geçişlerin lezyon patogenezi için kritik olduğunu göstermektedir.


Late-life depression and microstructural abnormalities in dorsolateral prefrontal cortex white matter.

AMAC Bu çalışmanın amacı, yaşlı bireylerde depresyonla ilişkili olabilecek dorsolateral ön korteks beyaz maddenin mikro yapısal bozukluklarını belirlemektir. YÖNTEM 17 depresif yaşlı birey, 16 depresif olmayan yaşlı bireyle karşılaştırıldı. Difüzyon tensör görüntülemesi, dorsolateral ön korteks'in üst ve orta frontal giruslarında ve sol okcipital lobda (kontrol bölgesi) beyaz maddenin fraksiyonel anizotropisini ölçmek için kullanıldı. Yazarlar, yaş, cinsiyet ve eşlik eden tıbbi bozuklukları kontrol ederek gruplar arasında sonuçları karşılaştırdı. SONUÇLAR Yaş, cinsiyet, hipertansiyon ve kalp hastalığı kontrol edildikten sonra, depresif hastalarda karşılaştırma bireylerine kıyasla sağ üst frontal girus beyaz madde fraksiyonel anizotropi değerlerinde anlamlı olarak daha düşük değerler bulundu. SONUÇLAR Sağ üst frontal girus beyaz maddesindeki mikro yapısal değişiklikler, yaşlı bireylerde depresyonla ilişkilidir. Bu değişikliklerin depresyon sonuçlarına nasıl katkıda bulunduğunu belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.


Pioglitazone prevents tau oligomerization.

Tau agregasyonu ve amiloid β proteini (Aβ) birikimi, Alzheimer hastalığı (AD) için ana nedenlerdir. Peroksizom proliferatör aktifleştirici reseptör γ (PPARγ) aktivasyonu, Aβ üretimini düzenler. Tau agregasyonunu önlemede PPARγ aktivasyoncu pioglitazon (PIO) da etkili olup olmadığını test etmek için, AD'de wild-tip tau proteini (4R0N) aşırı ifade eden bir hücre modeli (M1C hücreleri) (Hamano ve ark., 2012) ve birincil nöron kültürleri kullandık. PIO, hem fosforile edilmiş hem de toplam tau seviyelerini azalttı ve ana tau kinaz olan glikojen sintez kinaz 3β'yi etkisiz hale getirdi, bu da Akt'in etkinleşiyle ilişkilidir. Ayrıca, PIO, caspaz tarafından parçalanan ve tau agregasyonunu azaltması beklenen kırık caspaz 3 ve C-son ucu kısaltılmış tau türlerini azalttı. Bir fraksiyonasyon çalışması, PIO'nun sarkosil-çözünür fraksiyonlarda yüksek moleküler ağırlık (120 kDa), oligomerik tau türlerini azalttığını gösterdi. Tau azalması, PPARγ antagonist GW9662 eklenerek tersine çevrildi. Güncel sonuçlarımız, PPARγ agonistlerinin AD için yararlı tedavi ajanları olabileceği fikrini desteklemektedir.


Prognostic impact of the mean platelet volume/platelet count ratio in terms of survival in advanced non-small cell lung cancer.

ARKA PLAN Ortalama plaket hacmi (MPV), plaket hacmi endeksi olarak bilinir. Klasik olarak, MPV, plaket aktivitesinin bir göstergesi olarak tanınmıştır. Son araştırmalar, MPV ve MPV/plaket sayısı (PC) oranının, iskemik kardiyovasküler hastalığa sahip hastalarda uzun vadeli mortaliteyi tahmin edebileceğini ortaya koymuştur. Ayrıca, bu endeksler, çeşitli bozukluklarda, örneğin kötü huylu tümörlerde, hastaların patofizyolojik özellikleriyle korelasyon göstermiştir. HASTALAR VE YÖNTEMLER Gelişmiş olmayan küçük hücreli akciğer kanseri (NSCLC) hastalarında çeşitli kan hücreleri endekslerini retrospektif olarak analiz ettik. Bu çalışmanın amacı, bu hastalardaki hayatta kalma üzerine plaket hacmi endekslerinin katkısını değerlendirmekti. SONUÇLAR Toplam 268 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların orta yaşı 68 yaş (31-87 yaş aralığı) idi. NSCLC grubuyla ve yaş ve cinsiyet eşleştirilmiş kontrol grubuyla çeşitli kan hücreleri endeksleri arasında karşılaştırma yaptık. MPV, NSCLC grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşüktü. Buna karşılık, PC NSCLC grubunda anlamlı olarak arttı. Sonuç olarak, NSCLC grubunda MPV/PC oranı da düştü (0.397 vs. 0.501). ROC eğrisi analizi, MPV/PC oranının, 0.408730 kesme değeriyle 62.3% duyarlılık ve 74.6% özgüllükle ilişkili olduğunu gösterdi (alan altında eğri [AUC], 0.72492). Tek değişkenli analiz, düşük MPV/PC oranına sahip grubun diğer gruba göre genel hayatta kalma (OS) süresinin anlamlı olarak daha kısa olduğunu ortaya koydu (orta hayatta kalma süresi [MST]: 10.3 ay vs. 14.5 ay, log-rank, P=0.0245). Çok değişkenli analiz, düşük MPV/PC oranının OS için bağımsız bir olumsuz tahmin faktörü olduğunu doğruladı (tehlike oranı [HR]: 1.668, 95% güven aralığı [CI]: 1.235-2.271, P


Traceability of biologicals: present challenges in pharmacovigilance.

GİRİŞ Takiplebilirlik, biyolojiklerin pazarlama sonrası gözetiminde önemlidir, çünkü üretim sürecindeki değişiklikler ürün veya parti spesifik risklere neden olabilir. Biyosimilar pazarının beklenen genişlemesi, ilaç gözetim veritabanlarında bireysel ürünlerin izlenebilme yeteneği konusunda endişelere yol açtı. KAPSAMINDA KAPALI Konu, biyolojiklerin ilaç gözetimindeki takiplebilirlikle ilgili mevcut zorlukları, takiplebilirlik sağlamak için dahil olan süreçleri araştırarak tartışmaktadır. Hem klinik uygulamada maruz kalma bilgilerinin kaydedilmesi için mevcut sistemler hem de maruz kalma verilerinin çeşitli ilaç gözetim veritabanlarına aktarılması için kritik adımlar araştırılmaktadır. UZMAN GÖRÜŞÜ Mevcut sistemler, eczane kayıtlarında biyolojiklerin üreticisine kadar takiplebilirlik sağlar, ancak parti bilgilerini rutin olarak kaydetmeyi desteklemez. Tedarik zinciri standartlarında beklenen değişiklikler, ayrıntılı maruz kalma bilgilerinin sistematik olarak kaydedilmesi için fırsatlar sunmaktadır. Spontane raporlama sistemleri, verilerin el ile aktarılması nedeniyle takiplebilirlik sağlamak için en kırılgan bağlantıdır. Takiplebilirlik iyileştirmeye yönelik çabalar, kısa vadede sağlık uzmanlarını ve hastaları ayrıntılı maruz kalma bilgilerini sistematik olarak kaydetmeye ve bildirmeye teşvik etmeye odaklanmalıdır. Uzun vadeli çözümler, maruz kalma verilerine erişimi genişletmeye ve elektronik değişimi artırmaya dayanmaktadır.


Regulation of self-ligands for activating natural killer cell receptors.

Doğal öldürücü (NK) hücreler, enfekte ve tümör hücrelerini parçalayabilirken sağlıklı hücreleri korur. NK hücrelerinde bulunan ve bazı T hücrelerinde de bulunan NKG2D, DNAM-1, LFA-1, NKp30, NKp44, NKp46, NKp65 ve NKp80 gibi aktivasyon reseptörleri için kendiliğinden bağlanan reseptörler tarafından hastalıklı hücrelerin tanınması, birkaç yolla düzenlenir. Kendiliğinden kodlanan ligand ifadesinin düzenlenmesiyle ilgili birçok yol incelediğimizde, enfeksiyonlar ve kanser için gelecekteki tedavi yaklaşımlarında yeni yollar sunabilir.


A core Klf circuitry regulates self-renewal of embryonic stem cells

Embriyosal kök (ES) hücreleri, sonsuza dek kendileri yenileyebilme ve çoklu potansiyellerini koruma yetenekleri bakımından benzersizdir. Bu özellikler, ES hücrelerinin gen ifade programını belirleyen transkripsiyon faktörlerine bağlıdır. Somatik hücrelerin çoklu potansiyellerine geri dönüştürülebilmesi, dört transkripsiyon faktörünün bir kombinasyonu ile mümkün olmuştur: Klf4, bu yeniden programlama faktörlerinden biridir ve Oct4, Sox2 ve c-Myc ile birlikte kullanılır. ES hücrelerinin kendileri yenileme ve çoklu potansiyellerinin korunması için Oct4, Sox2 ve c-Myc gereklidir, ancak Klf4 gereksizdir. Burada, ES hücrelerinin kendileri yenilemesi için Krüppel benzeri faktörlerin (Klf) gerekli olduğunu gösteriyoruz. Klf2, Klf4 ve Klf5'in aynı anda yok edilmesi, ES hücrelerinin farklılaşmasına neden olur. Kromatin immünopresipitasyonu ile mikroarray analizi, bu Klf proteinlerinin Nanog'un birçok ortak hedefini paylaştığını ortaya koymaktadır, bu da bu faktörler arasında yakın bir işlevsel ilişki olduğunu düşündürmektedir. Klf'lere yönelik üçlü RNA müdahalesi (RNAi) sonrası ifade analizi, bu faktörlerin Nanog gibi çoklu potansiyellik genlerini düzenlediğini göstermektedir. Birlikte, çalışmamız, ES hücrelerinin benzersiz gen ifade programını belirleyen çekirdek Klf devrelerinin Nanog transkripsiyon ağına nasıl entegre olduğunu anlamamıza yeni bir bakış açısı sunmaktadır.


A myeloid hypoxia-inducible factor 1α-Krüppel-like factor 2 pathway regulates gram-positive endotoxin-mediated sepsis.

Gram-pozitif enfeksiyonlar, sepse vakalarının çoğunluğunu oluşturmasına rağmen, bu etkilerin arkasındaki moleküler mekanizmalar hala iyi anlaşılamamıştır. Gram-pozitif bakterilerin hücre duvar bileşenlerinin sepse gelişimine katkısını araştırdık. Kültürlenmiş birincil makrofajlar ve hücre hattı deneysel gözlemleri, gram-pozitif bakteriyel endotoksinlerin hipoksiye duyarlı faktör 1α (HIF-1α) mRNA ve protein ifadelerini indüklediğini göstermiştir. Canlı veya ısıtılmış gram-pozitif bakterilerin makrofajlara enjekte edilmesi, makrofajlarda HIF-1 transkripsiyonal aktivitesini tetikledi. Bu sonuçlara paralel olarak, myeloid HIF-1α eksikliği, gram-pozitif bakteriyel endotoksinlere bağlı hücre hareketliliğini ve makrofajlarda pro-enflamatuar gen ifadelerini azalttı. Tersine, gram-pozitif bakteriler ve endotoksinleri, myeloid anti-enflamatuar transkripsiyon faktörü Krüppel-benzer transkripsiyon faktörü 2 (KLF2) ifadelerini azalttı. Sürekli KLF2 ifadesi, gram-pozitif endotoksinlere bağlı HIF-1α mRNA ve protein ifadelerini makrofajlarda azalttı ve KLF2 eksikliği, bu ifadeyi artırdı. Daha da önemlisi, KLF2, gram-pozitif endotoksinlere bağlı hücre hareketliliğini ve myeloid hücrelerde pro-enflamatuar gen ifadelerini azalttı. Bu sonuçlara uygun olarak, myeloid HIF-1α eksikliği olan fareler, gram-pozitif endotoksinlere bağlı sepse ölüm ve klinik semptomlardan korundu. Buna karşılık, myeloid KLF2 eksikliği olan fareler, gram-pozitif sepsise bağlı ölüm ve klinik semptomlara karşı hassas kaldı. Toplu olarak, bu gözlemler, gram-pozitif endotoksinlere bağlı sepsisin kritik düzenleyicileri olarak HIF-1α ve KLF2'yi ortaya koymaktadır.


Autophagy controls Salmonella infection in response to damage to the Salmonella-containing vacuole.

Salmonella enterika serovari Typhimurium (S. Typhimurium), bir fakültatif içsel patojen olup çeşitli ev sahiplerinde hastalıklara neden olur. S. Typhimurium, ev sahiplerinin hücrelerine aktif olarak girer ve tipik olarak Salmonella içeren vaküol (SCV) adı verilen zarla çevrili bir bölmede bulunur. Bakteriler, SCV'nin kaderini değiştirmek için iki bağımsız tip III sekresyon sistemi (TTSS) kullanır. TTSS'ler, eukariotik hücre zarlarını hasara uğratmasıyla bilinir ve S. Typhimurium'un SPI-1 kodlamalı TTSS'i ile SCV'yi hasara uğrattığı öne sürülmüştür. Burada, bu hasarın, in vitro enfeksiyon sırasında otofaji sistemi tarafından hedeflenen bir içsel bakteriyel popülasyona yol açtığını gösteriyoruz. Yaklaşık %20'si, 1 saatlik enfeksiyon sonrası GFP-LC3 otofaji işaretçisiyle birlikte içsel S. Typhimurium kolokaleziyordu. S. Typhimurium'un otofajisi, SPI-1 TTSS ve bakteriyel protein sentezine bağlıydı. Otofajiye maruz kalan bakteriler genellikle ubikuitinlenmiş proteinlerle ilişkilendiriliyordu, bu da onların sitoplazmaya maruz kaldığını gösteriyor. Şaşırtıcı bir şekilde, bu bakteriler aynı zamanda SCV işaretçileriyle de kolokaleziyordu. Otofaji eksik (atg5-/-) hücreler, normal hücrelere kıyasla S. Typhimurium'un içsel büyümesine daha izin veriyordu, bu da bakterilerin sitoplazmada daha fazla büyümesine olanak sağlıyordu. Önerilen bir modelde, ev sahibinin otofaji sistemi, SPI-1 TTSS tarafından hasar gören SCV'lerdeki bakterileri hedefler. Bu, enfeksiyonun erken aşamalarında içsel S. Typhimurium'un vaküollerde kalmasını sağlayarak sitoplazmayı bakteriyel kolonizasyondan korur. Bulgularımız, otofajinin innatif bağışıklıkta bir rolü olduğunu destekliyor ve Salmonella enfeksiyonunun otofaji sürecini incelemek için güçlü bir model olduğunu gösteriyor.


PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2 axis controls Th17 differentiation by regulating Gfi1 expression and nuclear translocation of RORγ.

PI3K-Akt-mTORC1 ekseni, T hücrelerinin TCR ve CD28 uyarımıyla aktivasyonu, hayatta kalması ve proliferasyonu için katkıda bulunur. Burada, bu eksenin p85α'nın silinmesi, PI3K/mTORC1 inhibitörleri veya T hücrelerine özgü raptor (mTORC1'in temel bileşeni) silinmesiyle engellendiğini ve Th17 farklılaşmasının in vitro ve in vivo'da S6K1/2 bağımlı bir şekilde bozulduğunu gösteriyoruz. PI3K-Akt-mTORC1-S6K1 ekseninin inhibisyonu, Gfi1'in (Th17 farklılaşmasını düzenleyen negatif düzenleyici) indirgenmesini engeller. Ayrıca, S6K2'nin (nükleer S6K1'in eşdeğeri) PI3K-Akt-mTORC1 ekseni tarafından tetiklendiğini, RORγ'a bağlandığını ve RORγ'u çekirdeğe taşıdığını gösteriyoruz. Bu sonuçlar, PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2 ekseninin Th17 farklılaşmasında kritik bir rol oynadığını işaret ediyor.


Disrupted-in-schizophrenia 1 and neuregulin 1 are required for the specification of oligodendrocytes and neurones in the zebrafish brain.

Şizofreni, DISC1 (Disrupted-in-schizophrenia 1) ve NRG1 (Neuregulin 1) gibi aday duyarlılık genlerindeki işlevsel değişiklikler nedeniyle beyin gelişiminin ince anomalilerinden kaynaklanabilir. DISC1'in beyin gelişimi üzerindeki işlevleri hakkında yeni içgörüler sağlamak amacıyla, zebrafish disc1'in ifadelerini haritaladık ve morfolino antisense yöntemleri kullanarak erken embriyonik gelişimi karakterize etmek için yola çıktık. Bu çalışmalar, disc1'in oligodendroosit gelişimi için kritik bir gereklilik olduğunu, özellikle hindbeyin ve diğer beyin bölgelerinde olig2 pozitif hücrelerin spesifikasyonunu teşvik ederek ortaya çıkardı. NRG1'in myelinizasyon üzerindeki iyi belgelenmiş rolleri göz önüne alındığında, nrg1 ve ErbB sinyalizasyonunun zebrafish beyin gelişimi üzerindeki rollerini de analiz ettik ve disc1 morfant embriyolarında gözlemlenen benzer kusurları fark ettik. Ayrıca, disc1 veya nrg1'in baskılanması, olig2 pozitif cerebellar nöronların neredeyse tamamen kaybına neden olurken, spinal motor nöronlarının görünüşte hiçbir kaybına neden olmaz. Bu bulgular, disc1 ve nrg1'in oligodendroisit ve nöronların gelişimi üzerinde ortak veya ilişkili yolaklar üzerinde işlev gördüğünü öne sürmektedir. DISC1 ve NRG1'e benzer şekilde, OLIG2 ve ERBB4 de şizofreni için umut verici aday duyarlılık genleridir. Bu nedenle, zebrafish embriyosunda yaptığımız bulgular, insan şizofreni duyarlılık genlerinin anahtarı arasındaki henüz anlaşılmamış nörolojik bağlantıları öne sürmektedir. Bu bağlantılar, Disc1 ve Nrg1 fare modellerinde ve genetik olarak tanımlanmış hasta gruplarında araştırılabilir, böylece şizofreninin patobiyolojisiyle ilgili olup olmadıkları belirlenebilir. Danio rerio disc1 için GenBank erişim numarası: EU273350.


Monoclonal antibody targeting of N-cadherin inhibits prostate cancer growth, metastasis and castration resistance

Androjen bağımlıdan kastrasyon direnci prostat kanserine (CRPC) geçiş, belirsiz moleküler etiolojiye sahip ölümcül bir olaydır. Isojenik androjen bağımlı ve CRPC xenograft'larda gen ifadesini karşılaştırarak, tekrarlanabilir bir N-kadherin ifadesi artışını bulduk, bu da CRPC'li bireylerin birincil ve metastatik tümörlerinde de yükseltilmişti. N-kadherini nonmetastatik, androjen bağımlı prostat kanseri modellerinde ektopik olarak ifade etmek, kastrasyon direnci, istilası ve metastazını tetikledi. N-kadherinin ekto domenine karşı monoklonal antikorlar, prostat kanseri hücrelerinin in vitro'da çoğalmasını, yapışmasını ve istilasını azalttı. In vivo'da, bu antikorlar, çoklu kurulmuş CRPC xenograft'ların büyümesini yavaşlattı, yerel istilayı ve metastazı engelledi ve daha yüksek dozlarda, tam gerilemeye yol açtı. N-kadherin'e özgü antikorlar, kastrasyon direncinin ortaya çıkış süresini önemli ölçüde geciktirdi, tümör histolojisini ve angiogenezi etkiledi ve AKT serin-treon kinaz aktivitesini ve serum interlekin-8 (IL-8) sekresyonunu azalttı. Bu veriler, hem prostat kanseri metastazının hem de kastrasyon direncinin ana nedeninin N-kadherin olduğunu göstermektedir. Bu faktöre karşı monoklonal antikorlarla terapötik hedefleme, önemli klinik fayda sağlayabilir.


PP2A regulates tau phosphorylation directly and also indirectly via activating GSK-3beta.

Alzheimer Hastalığı'nda (AD) nörofibriller dejenerasyonda kritik bir rol oynayan anormal tau hipofosforilasyonu gibi görünüyor. Önceki çalışmalar, insan beyninde ana tau fosfataz olan protein fosfataz 2A'nın (PP2A) baskılanmasının, AD'de tau hipofosforilasyonuna katkıda bulunduğunu öne sürüyor. Bununla birlikte, PP2A baskılanmasının site-özgü tau hipofosforilasyonuna etkileri iyi anlaşılmamıştır. Bu çalışmada, PP2A'nın birkaç fosforilasyon sitesinde farklı verimliliklerle tau'yu defosforile ettiğini gösterdik. Çalıştığımız siteler arasında, Thr205, Thr212, Ser214 ve Ser262 en uygun siteler, Ser199 ve Ser404 ise PP2A için en az uygun sitelerdi. Metabolik olarak aktif rat beyin dilimlerinde okadaik asit ile PP2A baskılanması, GSK-3beta'nın Ser9 fosforilasyonunu artırarak GSK-3beta'yı baskıladı. GSK-3beta, hücrelerde tau'yu birçok sitede fosforile etti, Ser199, Thr205 ve Ser396 en uygun sitelerdi. PP2A baskılanması nedeniyle tau'nun defosforilasyonu azalması ve GSK-3beta'nın baskılanması nedeniyle fosforilasyonu azalması, genel tau fosforilasyonundaki değişikliklere neden oldu. Tau fosforilasyonunun biyolojik aktivitesi ve nörofibriller dejenerasyon üzerindeki etkileri site-özgü olduğu için, bu çalışma, AD'de nörofibriller dejenerasyonda PP2A baskılanmasının rolünü yeni bir bakış açısıyla ortaya koymaktadır.


Human artificial chromosomes containing chromosome 17 alphoid DNA maintain an active centromere in murine cells but are not stable.

İnsan yapay kromozomları (YAK), insan hücrelerinde normal kromozomlar gibi işlev görebilen ve ayrıştırabilen özerk moleküllerdir. De novo YAK'lar, insan kültürlenmiş hücrelerdeki genetik eksiklikleri tamamlamak için gen ifadesi vektörleri olarak başarıyla kullanılmıştır. YAK'lar şimdi, farklı dokulardan çeşitli hücre tiplerinde büyük genlerin düzenlenmesini ve ifadelerini inceleme ve insan kalıtsal hastalıklardan kaynaklanan gen eksikliklerini düzeltme olasılığını sunmaktadır. Özellikle insan genetik hastalıklarının fare modellerinde tamamlayıcı gen ifadesi çalışmaları da, büyük insan transgenlerinin yapay kromozomlardan uygun şekilde ifade edilip edilmediğini belirlemek için önemlidir. Bu amaca ulaşmak için, yeni gen ifade vektörleri olarak fare hücrelerine yapay kromozomlar kuruyoruz. Başlangıçta, HAC vektörlerini fare hücrelerine aktardık, ancak makul bir frekansta de novo YAK'lar oluşturamadık. Daha sonra, HT1080 insan hücrelerinde önceden kurulan YAK'ları mikro hücre füzyonu ile üç farklı fare hücre tipine aktardık ve pozitif seçim uyguladık. Gözlemlerimiz, fare hücrelerindeki YAK'ların sentromer proteini C (CENP-C), aktif sentromerlerin bir işaretçisi, ile bağlandığını ve seçim altında tespit edildiğini, ancak seçim kaldırıldığında hızla kaybolduğunu gösterdi. Bu sonuçlar, YAK'ların en azından kısmen işlevsel bir sentromer kompleksi sağladığını, ancak istikrar ve ayrışma için diğer faktörlere ihtiyaç duyulduğunu düşündürmektedir. Fare sentromer dizilerini içeren yapay kromozomlar, fare hücrelerinde daha iyi istikrar ve koruma sağlamak için gerekli olabilir.


How nascent phagosomes mature to become phagolysosomes.

Apoptotik hücre kalıntılarının temizlenmesinde ve mikroorganizma patojenlerinin ortadan kaldırılmasında fagositoz aracılık eder. Parçacıkların yutulmasıyla oluşan yeni fagositik vakum, mikroorganizma öldürme ve parçalama aktivitesine sahip değildir. Bu yetenekler, fagosomun olgunlaşmasıyla kazanılır; fagosomun zarının ve içeriğinin kademeli olarak yeniden düzenlenmesiyle sonuçlanan bir süreçtir. Olgunlaşma, fagosomal vakumun özel endositik ve sekresyon kompartmanlarıyla ardışık ve düzenli bir şekilde birleşmesiyle gerçekleşir. Aynı zamanda, fagosomal zar hem içe hem de dışa doğru vezikülasyon ve tüplenme geçirir ve daha sonra bölünerek bileşenleri geri dönüştürür ve zarın genel boyutunu korur. Burada, fagosom olgunlaşmasını yöneten moleküler makine hakkında bilinenleri özetliyoruz.


Purification and structural characterization of bovine cathelicidins, precursors of antimicrobial peptides.

Cathelicidinler, memelilerin myeloid hücrelerinden elde edilen yeni bir antimikrobiyal peptit öncüsü ailesidir. Bunlar, korunmuş bir N-terminal bölge ile karakterize edilirken, antimikrobiyal etki alanlarının birincil dizisi ve uzunluğu önemli ölçüde değişebilir. Dört cathelicidin, proBac5, proBac7, prododecapeptide ve proBMAP-28, basit ve hızlı yöntemler kullanılarak sığır nötrofillerinden eşzamanlı olarak saflaştırıldı. Saflaştırılmış proteinlerin ES-MS verilerinin, cDNA'dan çıkarılan diziler ile karşılaştırılması, cathelicidinların birincil dizisindeki birkaç ortak özelliği ortaya çıkardı, örneğin N-terminal 5-oksoprolin (pyroglutamat) kalıntılarının ve 1-2, 3-4 düzeninde iki disülfür köprüsünün varlığı. Cathelicidinlerin N-terminal bölgeleri, bir veya iki Asp-Pro bağları içerir, bu bağlar özellikle proBac5 ve proBac7'de asitlere karşı hassastır, ancak prododecapeptide'de kararlıdır. Bu, farklı cathelicidinler arasında bu bağların uzaysal düzeninin değişebileceğini ve bazı durumlarda hidrolize neden olabileceğini gösterir. Prododecapeptide'in beklenmedik bir özelliği, iki izomerinin üç olası kombinasyonunda dimerler halinde var olmasıdır. Bu proteinin kesilmiş, monomerik bir formu, antimikrobiyal dodecapeptid içermeyen, dimerleşmenin C-terminal alanda disülfür köprüsü oluşumu ile gerçekleştiğini ve dodecapeptidin muhtemelen öncüsünden dimer olarak serbest bırakıldığını gösterir. Diziye dayalı ikincil yapı tahminleri ve CD sonuçları, cathelicidinler için 30-50% uzanmış yapı ve <20% alfa-heliks yapı içeriği olduğunu, alfa-heliks segmentinin N-terminal yakınında yer aldığını gösterir. Son olarak, benzerlik arama ve topoloji tabanlı yapı tahmini, cathelicidinlerin korunmuş N-terminal alanının kistatin benzeri alanlarla önemli bir dizisel ve yapısal benzerlik gösterdiğini ve bu ailenin kistatin süper ailesine dahil edildiğini ortaya koyar. Kathepsin L'ye karşı test edildiğinde, güçlü kistatin inhibitörleri gibi, dört cathelicidinden üçü sadece zayıf bir inhibisyon etkinliği (Ki = 0.6-3 mikroM


Tuberculosis mortality in England and Wales during 1982-1992: its association with poverty, ethnicity and AIDS.

Bu makale, İngiltere ve Galler'deki çağdaş tüberküloz (TB) ile birkaç olası etyolojik faktör arasındaki güçlü ilişkiyi belirlemeyi amaçlamaktadır. 1982-1992 yılları arasında 403 yerel yönetim bölgesi için standartlaştırılmış yıllık TB ölüm oranlarını, yaş ve cinsiyetlere göre ayrıştırarak ekolojik bir analiz sunmaktadır. 1981 ve 1991 nüfus sayımlarından sosyal, demografik ve etnik ölçümler ve standartlaştırılmış yıllık AIDS ile ilişkili ölüm oranları, Poisson regresyon modelleri hesaplamak için kullanılmıştır. Tüm TB ölüm grupları ile ev düzeyinde aşırı kalabalık arasında güçlü bir ilişki bulunmuştur. Kadınlar için, modellerin açıklayıcı gücünü artıran başka ölçümler bulunmamıştır. Çoklu regresyonlarda, hem yoksulluk hem de AIDS ile ilişkili ölüm, daha genç erkeklerin modelindeki ek değişkenliği açıklamaktadır. Etniklik ve TB bildirimlerinin ilişkisi, bu ölüm analizi içinde yansıtılmamıştır. Tüm gruplar için, aşırı kalabalık hesaba alındıktan sonra etniklikle pozitif bir ilişki bulunmamıştır. Ev düzeyinde aşırı kalabalığın önemi, hastalık bulaşması için uzun süreli temasın gerekli olduğunu göstermektedir. Regresyon analizi, etnik nüfuslarda aşırı kalabalık ve yoksulluğun, TB ölümleri için önemli olduğunu göstermektedir. AIDS ve TB arasındaki ilişki, AIDS hastaları grubuna en tipik olanlarla sınırlı olduğu için, AIDS'in genel nüfusta TB ölüm düzeyine çok az etkisi olduğu kanıtlanmaktadır. Gözlenen ilişki için olası açıklamalar, tercihli sertifikasyon, tedavi için göç ve sağlık hizmeti sunumundaki eksiklikleri içerir.


Noncognate interaction with MHC class II molecules is essential for maintenance of T cell metabolism to establish optimal memory CD4 T cell function.

MHC sınıf II ile temasın olmaması durumunda hayatta kalan CD4 hafıza T hücreleri tipik hafıza fonksiyonlarını kaybetme eğilimindedir. MHC sınıf II moleküllerinin yokluğunda hafıza T hücrelerinin işlev bozukluğunun arkasındaki mekanizmaları araştırmak için, MHC sınıf II yetkin veya yetkisiz konaklardan izole edilmiş dinlenmiş hafıza T hücrelerinin gen ifade profillerini analiz ettik. Analiz, T hücre aktivasyonu, metabolizma ve hayatta kalma ile ilişkili beş transkripti kapsadı; bu transkriptler, MHC sınıf II yetkisiz konaklardan izole edilmiş dinlenmiş hafıza T hücrelerinde, MHC sınıf II yetkin konaklara kıyasla daha az ifade edilir. MHC sınıf II yetkisiz konaklardan izole edilmiş CD4 hafıza hücreleri, farklılaşma derecesinde ve metabolik aktivitede değişiklikler gösterir ve bu değişiklikler, Ag ifade eden dendritik hücrelerin varlığına rağmen, etkili aşamada zaten belirgindir. Verilerimiz, MHC sınıf II ile eşleşmeyen moleküllerle etkileşimin yokluğunun, en iyi hayatta kalmayı ve metabolik aktiviteyi sürdürmek için gerekli sinyallerin kademeli birikimini bozduğunu ve gelecekteki hafıza bölümünün işlevsel kapasitesini şekillendirdiğini öne sürmektedir. AKT sinyalleri hayatta kalmayı ve metabolik yolları koordine eder ve MHC sınıf II molekülleriyle etkileşimin başarılı bir uzun süreli işlevsel CD4 hafıza T hücre popülasyonunun oluşmasına bağlanan kritik olaylardan biri olabilir.


The kinase TAK1 integrates antigen and cytokine receptor signaling for T cell development, survival and function

TAK1 kinazı, doğal ve B lenfosit bağışıklığı için kritik öneme sahiptir. Ancak T hücrelerindeki TAK1 işlevi net değildir. Burada, T hücrelerine özgü TAK1 geninin silinmesi, özellikle Foxp3 transkripsiyon faktörü ifade eden düzenleyici T hücrelerinin gelişimini azalttığını gösteriyoruz. Olgun timus hücrelerinde, TAK1, interlekin 7 ile ilişkili hayatta kalma ve T hücre reseptörü bağımlı transkripsiyon faktörü NF-κB ve kinaz Jnk'nin aktivasyonu için gereklidir. Etkili T hücrelerinde, TAK1, T hücre reseptörü bağımlı NF-κB aktivasyonu ve sitokin üretimi için gerekli değildir, ancak interlekinler 2, 7 ve 15'e yanıt olarak kinaz p38'in proliferasyonu ve aktivasyonu için önemlidir. Bu nedenle, TAK1, T hücre reseptörü ve sitokin sinyallerinin entegrasyonu için esastır ve bu da T hücrelerinin gelişimi, hayatta kalması ve işlevini düzenler.


Caregiver burden in HIV-positive and HIV-negative partners of men with AIDS.

Bu çalışma, AIDS'li erkeklerin eşleri olan 82 HIV pozitif (HIV+) ve 162 HIV negatif (HIV-) eşlerde bakım yükü ile ilişkili faktörleri inceler. HIV+ bakım verenlerin, hastalıklarının kaynaklarını tüketmesi nedeniyle HIV- bakım verenlerden daha fazla yük bildiklerini bekliyorduk. HIV+ bakım verenler gerçekten daha fazla yük bildiler ve HIV- bakım verenlere kıyasla daha dini veya manevi, daha az gelire sahiplerdi ve pozitif yeniden değerlendirme ve bilişsel kaçınma-kaçınma ve sosyal destek aramayı kullanarak başa çıkıyorlardı. HIV+ bakım verenlerle sağlıklı erkeklerin eşleri olan 61 HIV+ kişi arasındaki karşılaştırmalar, HIV+ ve HIV- bakım verenler arasındaki çoğu farkın HIV seropozitifliği ile ilişkili olduğunu, ancak bakım yükü ile ilişkili tek değişkenin dini veya manevi inançlar olduğunu gösterdi, bu da HIV seropozitifliği ile bakım yükü arasında nispeten zayıf bir bağlantı olduğunu ima eder. Model, HIV+ bakım verenler arasında bakım yükünün %62'sini ve HIV- bakım verenler arasında %36'lık bir değişimi açıklıyor.


Renal Disease and Pregnancy

Hamilelik, farklı böbrek hastalıkları olan kadınlarda gelişen fetüs ve anne sağlığı üzerinde önemli sonuçlara sahiptir. Böbrekler ve idrar yolu, hamilelik durumuna uyum sağlamak zorundadır ve bu nedenle önemli anatomik, hemodinamik ve endokrin değişiklikler yaşarlar. Uyum sağlanamaması, var olan anne hastalığının kötüleşmesine neden olabilir ve aynı zamanda fetüsün gelişimi için suboptimal bir ortam yaratabilir ve obstetrik komplikasyon riskini artırabilir. Modern obstetrikçi için böbrek işlev testlerinin bilgisi ve doğru yorumlanması gereklidir, böylece sadece hamilelik sırasında belirli böbrek değişiklikleri olduğunda yanlış bir böbrek hastalığı tanısı konulmasını önlerken, aynı zamanda böbrek işlevinin ve değişikliklerinin doğru değerlendirilmesi ile hem annenin hem de bebeğin durumunu kötüleştirebilecek bir patoloji tespit edilebilir. Hamilelik sırasında böbrek patofizyolojisinin iyileştirilmesi ve daha iyi anlaşılması, hamile kadınların iyi bir sonuç beklentisi içinde olmalarını mümkün kılmıştır, bu durumda böbrek nakli olan kadınlar da dahil. Günümüzde çok önemli bir modern tıp kavramı olan çok disiplinli ekip çalışmasının vurgulanması önemlidir. Obstetrikçi, ekibin anahtar oyuncularından biri olarak nefrologları göz önünde bulundurmalı ve rutin olarak böbrek durumunun kontrolünü yapmak için 2. veya 3. trimesterin başında ultrason ile hamile kadınları onlara yönlendirmelidir, yanı sıra alışılagelmiş kan ve idrar analizleri. Nefrologlar ve urologlar, şiddetli tıbbi durumların yönetimi, örneğin preeklampsi, akut ve kronik böbrek yetmezliği ve elbette diyaliz veya böbrek nakli hastalarının karmaşık yönetimi gibi konularda dahil olmalıdır. Hamilelik sırasında çeşitli böbrek hastalıkları karşılaşılabilir, bunlardan bazıları hamilelikten önce var olan ve diğerleri hamileliğin doğrudan etkisi altında gelişen veya etkilenen hastalıklardır. Bu bölüm, hamilelik sırasında akut ve kronik böbrek bozukluklarının temel değerlendirmesini kısaca ele alarak böbrek durumunun temel değerlendirmesini sunacak ve daha iyi anlayacaktır. Bölüm, hamilelik sırasında en yaygın var olan hastalıklara odaklanacak, örneğin: kronik glomerülonefrit, ikincil glomerüler nefropatiler, interstisiyel nefropatiler


Integrin beta1-mediated matrix assembly and signaling are critical for the normal development and function of the kidney glomerulus.

İnsan böbrekleri her gün yaklaşık 2,5 milyon glomerül aracılığıyla 180 litre kanı filtreler. Glomerüler filtreleme cihazının üç katmanı fenestreli endotel, glomerüler bazal membran (GBM) olarak bilinen özel dış matris ve podosit ayak süreçleri ile değiştirilmiş bağlayıcı birleşimler olarak bilinen slit diyafram (SD) içerir. Bu çalışmada, normal glomerüler fonksiyon için podosit beta1 integrin sinyalizasyonunun katkısını araştırdık. Podosit spesifik olarak integrin beta1'i silen fareler (podocin-Cre beta1-fl/fl fareleri), normal olarak doğarlar ancak postnatal böbrek gelişimini tamamlayamazlar. Onlar 1. günden itibaren tespit edilebilir proteinüriye sahip olurlar ve bir hafta içinde ölürler. Podocin-Cre beta1-fl/fl farelerinin böbreklerinde normal glomerüler endotel bulunur ancak çok katmanlı ve çatlaklar da dahil olmak üzere GBM ciddi kusurlar gösterir, podosit ayak süreçlerinin çökmesi. Integrin bağlı kinaz (ILK), epitel hücrelerinde integrin beta1 aktivitesinin aşağı akış medyatörüdür. Podositlerde ILK'nin eksikliğini araştırarak, integrin beta1 ile medyate edilen sinyalizasyonun uygun glomerüler filtrelemeyi nasıl kolaylaştırdığını daha da araştırmak için fareler oluşturduk (podocin-Cre ILK-fl/fl fareleri). Bu fareler normal olarak gelişir ancak doğumda postnatal proteinüriye sahip olurlar ve 15 hafta içinde böbrek yetmezliği nedeniyle ölürler. Toplu olarak, çalışmalarımız, podosit beta1 integrin ve ILK sinyalizasyonunun postnatal glomerüler filtreleme cihazının gelişimi ve fonksiyonu için kritik olduğunu göstermektedir.


The Aging Epigenome.

Yaşlanma sürecinde, sağlığı ve stres direncini normal olarak koruyan mekanizmalar çarpıcı bir şekilde azalır, bu da yıpranma, kırılganlık ve nihayetinde ölüme yol açar. Bu azalinın tam olarak ne zaman ve nasıl gerçekleştiği bilinmemektedir. Yaşa bağlı azalinın merkezinde transkripsiyonel ağlar ve kromatin durumu değişiklikleri yatmaktadır. Bu epigenomik değişiklikler sadece yaşlanma sırasında gözlemlenmekle kalmaz, aynı zamanda hücre fonksiyonunu ve stres direncini derinlemesine etkiler, böylece yaşlanmanın ilerlemesine katkıda bulunur. Yaşlanmanın kritik bir bileşeni olarak transkripsiyonel ve kromatin ağlarının düzenlenmesinin bozulmasını öneriyoruz. Yaşa bağlı epigenomik değişikliklerin anlaşılması, yaşlanmanın nasıl başladığını ve ilerlediğini ortaya çıkaran ve hatta yaşlanmayı ve yaşa bağlı hastalıkları geciktirmek veya tersine çevirmek için yeni terapötiklerin geliştirilmesine yol açmalıdır.


Cancer chemoprevention: Much has been done, but there is still much to do. State of the art and possible new approaches.

Son 30 yılda kanser önleme stratejileri arayışında büyük çaba sarf edildi. Normal hücreden kansere dönüşümün uzun sürecine dair bilgi birikiminin artması, yaşam tarzı değişiklikleri, doğal bileşenler veya ilaçlar aracılığıyla süreci engelleme veya tersine çevirme müdahalelerini mümkün kıldı. Özellikle meme ve kolon kanseri için büyük başarılar elde edildi. Ancak bu stratejiler henüz büyük ölçekli klinik uygulamaya ulaşmadı. Bu makalede, kanser önleme stratejilerinin etkinliğini ve uygulanabilirliğini geliştirmek için elde edilen başarıları, tuzakları ve alınacak sonraki adımları belirtiyoruz. Uygulanması gereken kritik anahtar noktalardan biri, doktorlar için eğitim faaliyetleri, kanser önlemenin amacını ve hatta kültürünü uygun şekilde yaymak için. Risk-fayda dengesini iyileştirmek, aktif en düşük dozları aramak, aralıklı programlar, bireysel özelliklere dayalı daha kişiselleştirilmiş bir müdahale ile risk kategorilerini daha iyi karakterize etmek ve kamu ve özel sağlık önleme programlarının maliyetlerini kontrol etmek önemlidir.


Secreted Frizzled-related Protein 5 Diminishes Cardiac Inflammation and Protects the Heart from Ischemia/Reperfusion Injury.

Wnt sinyalizasyonu kardiyovasküler gelişim ve hastalık süreçlerinde çeşitli etkilere sahiptir. Secreted frizzled-ilişkili protein 5 (Sfrp5), beyaz yağ dokusunda nispeten yüksek seviyelerde ifade edilen, non-kanonik Wnt sinyalizasyonunun bir dış inhibitörü olarak işlev gördüğü gösterilmiştir. Bu çalışmanın amacı, izole stres altında kalbi etkileyen Sfrp5'in rolünü araştırmaktı. Sfrp5 KO ve WT fareleri, izole/yeniden perfüzyon (I/R) prosedürüne tabi tutuldu. Sfrp5-KO farelerinde, I/R sonrası daha büyük nekroz boyutları, artmış kardiyak myosit apoptozu ve azalmış kardiyak fonksiyon gözlemlendi, ancak temel seviyede WT kontrol fareleriyle karşılaştırıldığında herhangi bir belirleyici fenotip görülmedi. Sfrp5-KO farelerinin izole lezyonlarında, Wnt5a pozitif makrofajlarda daha fazla birikim ve WT farelerine kıyasla daha yüksek inflamatuar sitokin ve kemokin gen ifadesi görüldü. Kemik iliği kökenli makrofajlarda, Wnt5a JNK aktivitesini teşvik etti ve inflamatuar gen ifadesini artırdı, ancak Sfrp5 tedavisi bu etkileri engelledi. Bu sonuçlar, Sfrp5'in I/R sonrası kalpte inflamatuar yanıtları engellemede, muhtemelen non-kanonik Wnt5a/JNK sinyalizasyonunu içeren bir mekanizma yoluyla rol oynadığını göstermektedir.


Asymptomatic spinal cord lesions predict disease progression in radiologically isolated syndrome.

Arka plan: Beyin görüntüleme teknolojisindeki gelişmeler ve bu tanı yöntemlerinin artan kullanımı, merkezi sinir sistemi (CNS) içinde kazara tespit edilen anormalliklerin keşfine neden oluyor. Sadece çoklu skleroz (MS) değerlendirmesi dışında tıbbi bir nedenle beyin MRI'si yapılan hastalarda, beklenmedik beyin MRI anormallikleri, demyelinizasyon hastalığına işaret edebilir. Ayrıca, asemptomatik omurilik lezyonları da zaman zaman tespit edilir.

Amaç: Radiolojik izole sendrom (RIS) olan bireylerde asemptomatik omurilik lezyonlarının klinik ilerleme ile ilişkili olup olmadığını belirlemek.

Yöntemler: Kaliforniya Üniversitesi, San Francisco'daki Çoklu Skleroz Merkezi'nde RIS vakalarının retrospektif bir incelemesi yapıldı. Asemptomatik boyun omurilik MRI lezyonlarının, klinik ilerlemenin olası bir öncüsü olup olmadığı analiz edildi.

Sonuçlar: 71 RIS vakasından 25'inde, boyun omuriliğinde demyelinizasyon hastalığına çok benzer bulgular vardı. Bu vakaların 21'i (84%) klinik olarak ilerleyerek klinik izole sendrom (n=19) veya birincil ilerleyici çoklu skleroz (n=2) geliştirerek, RIS tanısı tarihinden ortalama 1.6 yıl (0.8-3.8 arası çeyreklik aralık) sonra ilerledi. Asemptomatik omurilik lezyonlarının, ilk demyelinizasyon atakları veya birincil ilerleyici MS gelişimi için duyarlılık, özgüllük ve pozitif tahmin değeri sırasıyla %87.5, %91.5 ve %84'tü. Klinik ilerlemenin olasılığı 75.3 (16.1-350.0 arasında %95 güven aralığı, p < 0.0001) idi. Bu ilişki, potansiyel karıştırıcılara göre ayarlandıktan sonra da anlamlı kaldı.

Sonuç: Bu bulgular, RIS olan bireylerde asemptomatik omurilik lezyonlarının, akut veya ilerleyici bir olaya klinik geçişte önemli bir risk taşıdığını, beyin MRI'sinde görülen lezyonlardan bağımsız olarak, öne sürmektedir.


YqhC regulates transcription of the adjacent Escherichia coli genes yqhD and dkgA that are involved in furfural tolerance

Önceki çalışmalar, NADPH bağımlı furfural oksidoredüktazları (yqhD, dkgA) kodlayan komşu genlerin susturulmasının, *E. coli* su hattı EMFR9'da furfural toleransının artmasında sorumlu olduğunu göstermiştir [Miller et al., *Appl Environ Microbiol* 75:4315–4323, 2009]. Bu gen susturması, yqhC adlı üst akış geninin kodlama bölgesine spontan olarak IS10'un eklenmesinden kaynaklandığı bildirilmiştir. YqhC, AraC/XylS ailesine ait transkripsiyonel düzenleyicilerle homoloji gösterir ve komşu operonun (yqhD ve dkgA'yı kodlayan) pozitif düzenleyicisi olarak gösterilmiştir. Düzenlemenin kanıtı, yqhC'nin kromozomal bir silinmesiyle, yqhC için bir ateş böceği luciferaz raporör plazmidinin ve furfural direnci ve NADPH bağımlı furfural indirgenme aktivitesi arasındaki doğrudan karşılaştırmayla sağlanmıştır. Yakın akraba bakteriler, *E. coli* LY180'de olduğu gibi yqhC, yqhD ve dkgA'nın ortologlarını aynı düzenlemede içerir. YqhC'nin ortologları, daha uzak akraba Gram negatif bakterilerde de bulunur. YqhC'nin bozulması, bakterilerde furfural toleransını artırmak için yararlı bir yaklaşım sunar.


A direct role for Met endocytosis in tumorigenesis

Receptor tirosin kinazının (RTK) endositizasyonu tarafından üretilen sinyallerin bölümlenmesi, çeşitli hücre fonksiyonlarının önemli bir belirleyicisi olarak ortaya çıkmıştır. Burada, tümörle ilişkili Met aktivasyon mutasyonları kullanarak, endositizasyon ve tümörjeniklik arasında doğrudan bir bağlantı gösterdiğimizi kanıtlıyoruz. Met mutantları, artmış endositizasyon/geri dönüşüm aktivitesi ve azalan parçalanma seviyeleri sergiler, bu da endosomlarda birikime, GTPaz Rac1'in etkinleşmesine, aktin stres liflerinin kaybına ve hücre göçünün artmasına yol açar. Endositizasyonu engellemek, mutanların bağımsız büyümesini, in vivo tümörjenikliğini ve metastazını engellerken, aktivelerini korur. Bir Met spesifik tirosin kinaz inhibitörüne karşı dirençli bir mutan, endositizasyon inhibisyonuna karşı duyarlıydı. Bu nedenle, Met mutantlarının onkogenikliği, sadece aktivelerinden değil, aynı zamanda değiştirilmiş endositik trafiklerinden de kaynaklanmaktadır, bu da endosomal sinyalizasyonun, RTK bağımlı tümörjenikliğin düzenlenmesinde kritik bir mekanizma olabileceğini göstermektedir.


Immediate effects of droperidol

20 sağlıklı gönüllünün droperidol 5 mg alımının subjektif ve davranışsal yanıtları, bir bilişsel zorlama programı kapsamında kaydedildi. Herkes akatizya türlerinden birini deneyimledi. Konuların yarısı δυσforik hissetti, ancak δυσforiklerinin çeşitli girdileri olduğu ve sedasyon, ayrık deneyimler, duyusal değişiklikler ve yüz ifadesinde ince değişiklikler de dahil olmak üzere diğer çeşitli etkilerin gözlemlendiği görüldü. Bu etkilerin süresi birkaç saatten bir haftadan fazla değişti. Akut aşamada, ne olduğunu anlama konusunda içgörüleri karışıktı. Sonuçlar, bilişsel zorlama testlerinin yorumlanması, akatizyanın doğası, klinik terapi ve ilaç geliştirme konularında önem taşımaktadır. © 1998 John Wiley & Sons, Ltd.


Toxicity of Nerium oleander in the monkey (Cebus apella).

Nerium oleander'in toksik etkileri, kapuçin maymunları (Cebus apella) üzerinde klinik bulgular, kan ve serum kimyasal değerleri ve makroskobik ve mikroskobik lezyonların incelenmesiyle değerlendirildi. Kurutulmuş ve öğütülmüş oleander yaprakları, 48 saat aralıklarla 30, 7,5 ve 3 mg/kg vücut ağırlığı dozlarında verildi. Birikimli ölümcül doz, 30-60 mg/kg vücut ağırlığı aralığında, 30 ve 7,5 mg/kg vücut ağırlığı dozlarında verilen maymunlarda bulundu. 3 mg/kg vücut ağırlığı dozunu (toplam birikimli doz: 60 mg/kg) alan maymunlar hayatta kaldı. Klinik bulgular arasında kusma, salya akışı, polidipsi, bradikardi, vajinal kanama, kürtaj, anoreksi, kabızlık, vücut ağırlığı kaybı, narkoz, huzursuzluk, zayıflık ve sığ ve hızlı solunumlar yer aldı. Kan değerlerinde beyaz kan hücresi artışı; nötrofilia; potasyum, glutamik-oksalatik transaminaz, glutamik-piruvik transaminaz, kan urea nitratı ve α-globulinlerin artışı; retikülositopeni; ve kalsiyum, glikoz, toplam serum proteini, albümin, γ-globulin düzeylerinde azalma görüldü. Makroskobik lezyonlar arasında karaciğer ve dalakta şişlik, kalp ve akciğerlerde koyu renklendirme ve böbreklerde kanama vardı. Mikroskobik lezyonlar arasında karaciğer ve dalakta nekroz, kalp ve akciğerlerde inflamasyon ve böbreklerde üremik değişiklikler yer aldı. Bu bulgular, Nerium oleander'in maymunlarda ciddi toksik etkilere sahip olduğunu göstermektedir.


Plzf regulates limb and axial skeletal patterning

Promyelositik lösemi zinc parmaklı (Plzf) proteini (Zfp145 geni tarafından kodlanan) POZ/zinc parmaklı transkripsiyon faktörü ailesine aittir. Burada, Zfp145−/− fareleri oluşturduk ve Plzf'in uzuv ve eksen kemik iskeletinin düzenlenmesinde hayati olduğunu gösteriyoruz. Plzf'in devre dışı kalması, tüm uzuv kemik yapılarını etkileyen düzenlenme kusurlarına yol açar, bunlara ön kemik elemanlarının arkaya doğru dönüşümü de dahildir. Gösteriyoruz ki Plzf, uzuv budunda büyüme baskılayıcı ve pro-apoptotik bir faktördür. Zfp145−/− farelerindeki gelişen uzuvda abdominal b (Abdb) Hox gen kompleksi üyelerinin yanı sıra kemik morfogenetik protein (Bmp) kodlayan genlerin ifadesi değişir. Plzf, bu genlerin ifadesini anormal polarizasyon aktivitesi olmaksızın ve bilinen düzenlenme genleri bağımsız olarak düzenler. Zfp145−/− fareler ayrıca eksen kemik boyunca ön yönlü homeotik dönüşüm ve ilişkili Hox gen ifadesi değişiklikleri gösterir. Bu nedenle Plzf, hem eksen hem de eklem kemiklerinde ön-arka (AP) düzenlenmesinin bir aracıdır ve Hox gen ifadesini düzenler.


Requirement for the ERI/DICER complex in endogenous RNA interference and sperm development in Caenorhabditis elegans.

Küçük düzenleyici RNA'lar gen ifadesinin ana düzenleyicileridir. Küçük düzenleyici RNA'ların bir sınıfı, endojen küçük müdahale RNA'ları (endo siRNA'lar) olarak adlandırılır ve endojen RNAi (endo RNAi) adı verilen bir RNA müdahalesi (RNAi) mekanizması yoluyla hücre transkriptlerini olumsuz düzenlediği düşünülmektedir. ERI-1/3/5, RRF-3 ve DICER'den oluşan bir protein kompleksi (ERI/DICER kompleksi), Caenorhabditis elegans'ta endo RNAi süreçlerini aracılık eder. Ek bileşenleri tanımlamak amacıyla bir genetik ekranda endo RNAi makinesinin bileşenlerini belirledik. Ekranımız, eri-9'un alellerini, yeni bir DICER etkileşimli protein kodlayan, ve DICER'in (DCR-1) helikaz alanındaki bir mutasyonu (G492R) kurtardı. ERI-9(-) ve DCR-1(G492) hayvanları, endo siRNA ifadesinde kusurlar ve bu endo siRNA'lara homoloji gösteren mRNA'ların düzenlenmesinde başarısızlık gösterir, bu da ERI-9 ve DCR-1 helikaz alanının C. elegans endo RNAi yolunda işlev gördüğünü gösterir. Eri mutasyonlu bir alt grup tanımladık (eri-1, rrf-3, eri-3 ve dcr-1, ancak eri-9 veya ergo-1 değil), bu hayvanlar sıcaklığa duyarlı, sperm spesifik kısırlık ve X kromozomu ayrışmasında kusurlar gösterir. Bu mutantlar arasında, sperm gelişiminin ilk hücre bölünmesinden son farklılaşmaya kadar birçok anormallik buluruz. Bu sonuçlar, endo RNAi makinesinin yeni bileşenlerini tanımlar, sperm üreten germlin'de Eri faktörlerinin farklı gereksinimlerini gösterir ve sperm gelişimi için ERI/DICER kompleksi işlevsel gereksinimini başlatır.


Drug-induced thrombocytopenia: pathogenesis, evaluation, and management.

Uyuşturucular, yetişkinlerde akut immün-yönlendirilmiş trombositopeninin yaygın bir nedenidir, ancak ilaç etiolojisi genellikle başlangıçta tanınmaz. Çoğu ilaç indüklenmiş trombositopeni (DITP) vakası, ilaç bağımlı antikorlar tarafından neden olur, bu antikorlar ilacın yapısına özgüdür ve sadece ilacın varlığında, Fab bölgeleriyle birlikte trombositlere sıkıca bağlanır. www.ouhsc.edu/platelets adresinde bulunan, 317 ilacı açıklayan 1301 yayınlanmış rapor içeren kapsamlı bir veritabanı, trombositopeniye neden olma konusunda kanıt düzeyine ilişkin bilgiler sağlar. Tipik olarak, DITP, yeni bir ilaca başlama veya daha önce aralıklı olarak alınan bir ilacın tek dozundan hemen sonra 1-2 hafta içinde meydana gelir. Bununla birlikte, şiddetli trombositopeni, fibrinogenin plaket GP IIb-IIIa'ya bağlanmasını engelleyen antithrombotik ajanların ilk uygulamasından hemen sonra da ortaya çıkabilir, örneğin abciximab, tirofiban ve eptifibatide. DITP'den iyileşme, ilacın kesilmesinden 1-2 gün sonra başlar ve genellikle bir hafta içinde tamamlanır. İlaç bağımlı antikorlar birçok yıl boyunca kalıcı olabilir; bu nedenle, ilaç etiolojisinin doğrulanması ve daha sonra ilacın kaçınılması önemlidir.


Costs and financial feasibility of malaria elimination

Malarya programlarını kontrol hedefinden ortadan kaldırma hedefine dönüştürmenin marjinal maliyetleri ve faydaları stratejik kararların merkezinde yer alsa da, deneysel kanıtlar sınırlıdır. Ortaya koyduğumuz kavramsal çerçeve, ortadan kaldırmanın ekonomisini değerlendirmeyi ve bu çerçevenin merkezi bir bileşeni olan kısa vadeli ve orta vadeli potansiyel finansal tasarrufları analiz etmeyi içerir. Mevcut kanıtların eksikliğini gösteren bir incelemeden sonra, beş alanda ortadan kaldırmanın net mevcut değerini hesapladık ve etkili kontrolle karşılaştırdık. Ortadan kaldırmanın 50 yıl boyunca maliyet tasarrufu sağlayacağı olasılığı %0 ile %42 arasında değişti, sadece bir alan temel durumda maliyet tasarrufu sağladı. Bu bulgular, finansal tasarrufların ortadan kaldırma için birincil bir gerekçe olmaması gerektiğini, ancak toplam faydaların marjinal maliyetleri aşacak kadar yüksek olması durumunda ortadan kaldırmanın hala değerli bir yatırım olabileceğini göstermektedir. Bu ortadan kaldırma faydaları üzerine sağlam araştırmalar acilen gereklidir.


Expression of the angiogenic factors vascular endothelial cell growth factor, acidic and basic fibroblast growth factor, tumor growth factor beta-1, platelet-derived endothelial cell growth factor, placenta growth factor, and pleiotrophin in human primary breast cancer and its relation to angiogenes

Angiojeniz, meme kanseri için önemli bir prognotik faktördür, ancak in vivo angiojenizi kontrol eden faktörler iyi tanımlanmamıştır. Birden fazla angiojenik polipeptit bilinmektedir ve biz, bu polipeptitlerin yedi tanesinin birincil insan meme kanserlerinde ifade edildiğini belirlemiştik; estrojen reseptörü ve vasküler yoğunluk ile ifade ilişkisinin de incelenmesi. Vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) ve dört izomerinin (121, 165, 189 ve 206 amino asit), transformasyon büyüme faktörü (TGF)-beta1, pleiotrofin, asit ve temel fibroblast büyüme faktörü (FGF), plasental büyüme faktörü ve timidin fosforilaz (trombosit kökenli endotel hücre büyüme faktörü) miktarı, RNAse koruma analizi ile ölçülmüştür. beta-FGF ayrıca ELISA ile ölçülmüştür. Estrojen reseptörü (ER), epidermal büyüme faktörü reseptörü ve vasküler yoğunluk, 64 birincil meme kanseri örneğinde analiz edilmiştir. Tüm tümörler en az altı farklı vasküler büyüme faktörünü ifade etmiştir. VEGF en bol miktarda bulunmuş ve 121 amino asitlik formun transkripti hakim olmuştur. Yüksek seviyelerde ifade edilen diğer angiojenik faktörler timidin fosforilaz ve TGF-beta1'dir. Çoğu angiojenik faktörün ifade düzeyleri ER veya vasküler yoğunlukla korelasyon göstermemiştir. Ancak, timidin fosforilaz, 0,3 korelasyon katsayısı ile (P = 0,03) korelasyon göstermiştir. Pleiotrofin, asit FGF ifade düzeyleriyle (P = 0,001) ve TGF-beta, trombosit kökenli endotel hücre büyüme faktörü ifade düzeyleriyle (P = 0,001) anlamlı ilişkilere sahiptir. Bu nedenle, angiojeniz, bazı vasküler büyüme faktörlerinin koordineli düzenlenmesini içerebilir. Yüksek VEGF ifade düzeyi, tek değişkenli analizde kötü prognozla ilişkilendirilmiştir (P = 0,03), ER ve epidermal büyüme faktörü reseptörü ifade düzeyi de aynı şekilde ilişkilendirilmiştir. Temel FGF, ELISA ile de değerlendirilmiş ve tümör


Cnn1 inhibits the interactions between the KMN complexes of the yeast kinetochore

Kinetokorlar, çoğalmış kromozomları mitotik spindel ile birleştirir ve bunları kız hücrelere aktarmayı düzenler. Kinetokor-spindel bağlanması ve kromozom ayrımı, çok kopyalı KNL1Spc105, MIS12Mtw1 ve NDC80Ndc80 kompleksleri tarafından aracılık edilir ve bu kompleksler, öyle ki, KMN ağı olarak bilinen bir ağı oluştururlar. KMN-spindel bağlantısı, Aurora BIpl1 ve MPS1Mps1 kinazları tarafından düzenlenir. Hücre döngüsü boyunca KMN aktivitesini destekleyen diğer mekanizmaların var olup olmadığı belirsizdir. Budamış mayada, kinetokor proteini Cnn1'in, NDC80 kompleksinin tabanına yerleştiğini ve KMN ağının işlevsel bir yapıya sahip olmasını sağladığını gösteriyoruz. Cnn1, kompleksleri arasındaki etkileşimi engelleyerek, zaman ve mekanda KMN aktivitesini düzenler. Cnn1 aktivitesi, anafazda zirveye ulaşır ve Cdc28, Mps1 ve Ipl1 kinazları tarafından yönlendirilir.


Origin and functions of tissue macrophages.

Makrofajlar, vücudun dokularında dağılmış olarak bulunurlar ve hem homeostazda hem de hastalıkta rol oynarlar. Son zamanlarda, yetişkin dokularındaki çoğu makrofajın embriyonik gelişim sırasında, dolaşımdaki monositlerden değil, ortaya çıktığı açıklığa varmıştır. Her dokunun kendi embriyonik kökenli ve yetişkin kökenli makrofaj kompozisyonu vardır, ancak farklı kökenlere sahip makrofajların işlevsel olarak birbirinin yerine geçip geçmediğinin veya sabit durumda benzersiz rollerinin olup olmadığı belirsizdir. Bu yeni anlayış, dolaşımdaki monositlerin işlevini de yeniden düşünmeyi teşvik eder. Klasik Ly6c(hi) monositler, dinlenme organlarının dışvasküler alanda devriye gezerken, Ly6c(lo) nonklasik monositler, vasküler alanda devriye gezer. İltihap, monitlerin makrofajlara farklılaşmasını tetikler, ancak sabit durumda ve iltihap sırasında yeni işe alınan ve yerleşik makrofajların benzer işlevlere sahip olup olmadığı belirsizdir. Burada, dokusal makrofajların karmaşık kökenini tanımlamak için kullanılan araçları ve sabit durumda ve iltihap sırasında makrofaj işlevlerinin düzenlenmesinde dokusal nişin ve ontolojik kökenin göreceli katkılarını tartışıyoruz.


Treatment outcome of an unselected cohort of tuberculosis patients in relation to human immunodeficiency virus serostatus in Zomba Hospital, Malawi.

Subsaharan Afrika'da rutin program koşullarında tedavi gören smear negatif akciğer tüberkülozu (PTB) veya ekstrapulmoner tüberküloz (EPTB) olan hastalar hakkında çok az bilgi vardır. Zomba, Malawi'deki Zomba Genel Hastanesi'ne yatırılan tüberküloz hastaları arasında tedavi sonucunu belirlemek için bir ön araştırma yapıldı. 1 Temmuz ve 31 Aralık 1995 tarihleri arasında 827 yetişkin tüberküloz hastası (451 erkek ve 376 kadın) kayıt altına alındı. Standartlaştırılmış tedavi sonuçları, tedavi tamamlanması, ölüm, terk etme ve başka bir ilçeye transfer olma durumlarını, tüberküloz türü, insan bağışıklık yetmezliği virüsü (HIV) serostatı, yaş ve cinsiyetle ilişkilendirdi. 254 hasta (31%) tedavi sonunda öldü, ölümlerin yarısı ilk ayda gerçekleşti. Ölüm oranları, 386 smear pozitif PTB hastası arasında %19, 211 smear negatif PTB hastası arasında %46 ve 230 EPTB hastası arasında %37 idi; hastaların %77'si HIV seropozitifti. Yeni hastalar arasında, HIV pozitif hastalar HIV negatif hastalara kıyasla daha yüksek ölüm oranlarına sahipti (tehlike oranı [HR] 2.5; %95 güven aralığı [95% CI] 1.6-3.8). Smear negatif hastalar en yüksek ölüm oranlarına sahipti (HR 3.9; %95 CI 2.7-5.5 smear pozitif hastalara kıyasla), ardından EPTB hastaları (HR 2.6, %95 CI 1.8-3.7 smear pozitif hastalara kıyasla). Ölüm oranları yaşla artıyordu ancak erkek ve kadınlarda benzer idi. Malawi'deki yetişkin hastalarda smear negatif PTB ve EPTB, yüksek HIV enfeksiyon seviyeleriyle ilişkili olarak düşük tedavi tamamlanma ve yüksek ölüm oranlarına sahiptir. Yüksek HIV prevalansı olan bölgelerde ulusal tüberküloz kontrol programları artık smear negatif PTB veya EPTB hastalarının tedavi sonuçlarını göz ardı etmemelidir.


Statin use and risk of gallstone disease followed by cholecystectomy.

Gallstone hastalığı, batı ülkelerinde morbiditenin önde gelen nedenlerinden biridir ve yüksek ekonomik yük getirir. Statinler, karaciğerde kolesterol biyosentezini azaltır ve bu nedenle, safra çamurunda kolesterol konsantrasyonunu düşürerek kolesterol safra taşlarının riskini düşürebilir. İnsanlarda bu ilişki hakkında veriler azdır.

Amaç: Statinler, fibratlar veya diğer lipit düşürücü ajanların kullanımının, safra taşı hastalığına gelişme riskini ve bu durumun ardından kolesistektomi uygulanmasını incelemek.

Tasarım, Ayar ve Katılımcılar: Birleşik Krallık'taki Genel Pratik Araştırma Veritabanı'nda vaka-kontrol analizi. 1994-2008 yılları arasında meydana gelen hastalar ve her hasta için 4 kontrol, yaş, cinsiyet, genel pratik, takvim zamanı ve veritabanında geçmiş yıllara göre eşleştirildi. Çalışma nüfusu %76 kadın ve ortalama (SD) yaş 53.4 (15.0) yıl, referans tarihi itibarıyla. Koşullu lojistik regresyon kullanılarak, lipid düşürücü ajanlara maruz kalmanın, safra taşı hastalığına gelişme riskini ve bu durumun ardından kolesistektomi uygulanmasını tahmin etmek için olasılık oranı (OR) hesaplandı. OR'lar ve %95 güven aralıkları (CI), sigara içme, vücut kitle indeksi, iskemik kalp hastalığı, felç ve östrojen kullanımı gibi faktörler için ayarlandı.

Ana Sonuç Ölçümü: Lipit düşürücü ajanlara maruz kalmanın, safra taşı hastalığına gelişme riskini ve bu durumun ardından kolesistektomi uygulanmasını takip eden ayarlanmış olasılık oranı (AOR).

Sonuçlar: Toplam 27.035 kolesistektomi hastası ve 106.531 eşleştirilmiş kontrol tespit edildi, bunlardan 2396 hasta ve 8868 kontrol statin kullanıyordu. Geçerli statin kullanımı (son reçete 90 gün içinde kaydedildi), hastalarda %1 ve kontrollerde %0,8 (AOR, 1,10; %95 CI, 0,95-1,27) idi, 1-4 reçete için;


Chromatin remodeling in embryonic stem cells: regulating the balance between pluripotency and differentiation.

Embriyonik kök hücreleri, kendileri yenilenme potansiyeli sınırsızdır ancak çoklu potansiyellidirler, üç farklı germ tabakasına ve nihayetinde çoklu hücre hatlarına farklılaşabilirler. Ana çoklu potansiyellik faktörleri, ES hücrelerinin undiferense edilmiş fenotipini korurken, hücre özelleşmesini teşvik eden, karşıt yönde çalışan hat özelleştirme faktörleri vardır. Bu önemli transkripsiyonel düzenleyicilerin yanı sıra, epigenetik değiştiriciler, çoklu potansiyellik ve farklılaşma arasındaki dengeyi düzenlemede belirleyici bir rol oynar, kromatin yapısındaki değişiklikleri teşvik ederek.


The National Advisory Group on Immunization (NAGI) of the Republic of South Africa.

Güney Afrika'da Ulusal Bağışıklama Teknik Danışmanlık Grubu (NITAG), Ulusal Bağışıklama Danışmanlık Grubu (NAGI) olarak da bilinir, 1993 yılında aşılarla ilgili konularda Ulusal Sağlık Bakanlığı'na (DoH) danışmanlık yapmak için kurulmuştur. Gerektiğinde toplantılar yapılır, ancak en az yılda iki kez düzenlenir. Kapsam aşıları ve bağışıklama ile ilgili diğer ilgili bulaşıcı hastalık konularını içerir. NAGI ayrıca aşı programları ve formülasyonları hakkında önerilerde bulunur. Gündemler DoH ve NAGI Başkanı tarafından belirlenir. NAGI, aşı ve aşılama ile ilgili çeşitli farklı alanlarda uzmanları bir araya getirir ve Güney Afrika'daki Genişletilmiş Bağışıklama Programı'nı (EPI) yönlendirmede önemli bir kaynak olmuştur.


Effect of n-3 long chain polyunsaturated fatty acid supplementation in pregnancy on infants’ allergies in first year of life: randomised controlled trial

**Amaç:** Hamile kadınların fetüsünde alerjik hastalık riski yüksek olanlara n-3 uzun zincir çoklu doymamış yağ asitleri (LCPUFA) diyet takviyesinin, 1 yaşına geldiğinde IgE ilişkili ekzema veya gıda alerjisini azaltıp azaltmadığını belirlemek.

**Tasarım:** DOMInO (Docosahexaenoic Acid to Optimise Mother Infant Outcome) rastgele kontrollü denemenin yüksek kalıtsal alerjik hastalık riski taşıyan bebeklerin takip çalışması.

**Yer:** Güney Avustralya, Adelaide.

**Katılımcılar:** DOMInO denemesine katılan hamilelerin çocuklarında yüksek kalıtsal alerjik hastalık riski bulunan 706 bebek.

** müdahaleler:** Müdahale grubu (n=368), 21. haftadan doğumuna kadar her gün 900 mg n-3 LCPUFA içeren balık yağı kapsülleri alanlara rastgele atandı; kontrol grubu (n=338), n-3 LCPUFA içermeyen eşdeğer bitkisel yağ kapsülleri alanlara.

**Ana Sonuç Ölçümü:** 1 yaşına geldiğinde IgE ilişkili alerjik hastalık (ekzema veya gıda alerjisi ile ilişkili sensibilizasyon).

**Sonuçlar:** n-3 LCPUFA ve kontrol grupları arasında IgE ilişkili alerjik hastalığa sahip bebeklerin genel yüzdesi arasında fark görülmedi (32/368 (9%) v 43/338 (13%); ayarlanmamış göreceli risk 0.68, 0.43-1.05, P=0.08; ayarlanmış göreceli risk 0.70, 0.45-1.09, P=0.12), ancak atopik ekzema tanısı konan bebeklerin yüzdesi n-3 LCPUFA grubunda daha düşüktü (26/368 (7%) v 39/338 (12%); ayarlanmamış göreceli risk 0.61, 0.38-0.98, P=0.04; ayarlanmış göreceli risk 0.64, 0.40-1.02, P=0.06). Yumurta sensibilizasyonu


ModLoop: automated modeling of loops in protein structures.

ÖZET ModLoop, protein yapılarındaki döngüleri otomatik olarak modellemek için bir web sunucusudur. Giriş, Protein Veri Bankası formatında protein yapısı atomik koordinatları ve modellemek istenen bir veya daha fazla segmentin başlangıç ve bitiş kalıntılarının belirtilmesidir. Toplamda 20 kalıntıdan fazla içermemelidir. Çıktı, modelleşen segmentlerdeki hidrojen dışı atomların koordinatlarıdır. Kullanıcı, basit bir web arayüzü aracılığıyla sunucuya giriş sağlar ve e-posta yoluyla çıktıyı alır. Sunucu, bilinen protein yapılarının bir veritabanına dayanmadan, uzay kısıtlamalarını karşılayarak döngü konformasyonlarını tahmin eden MODELLER programındaki döngü modelleme rutinine dayanır. Hızlı bir yanıt için, ModLoop bir Linux masaüstü bilgisayar kümesinde çalışır. ERİŞİLEBİLİRLİK Sunucu, akademik kullanıcılar için ücretsiz olarak http://salilab.org/modloop adresinde erişilebilir.


What is the best way to help caregivers in cancer and palliative care? A systematic literature review of interventions and their effectiveness.

Kan ve palyatif bakım hizmetlerini evde kullanan kanser hastalarının bakıcıları, yüksek ihtiyaç ve psikolojik morbidite ile bilinir, ancak bir literatür incelemesi az sayıda hedefli müdahaleyi belirledi. Evde kanser ve palyatif bakım hizmeti kullanan hastaların bakıcıları için müdahaleleri araştıran bu sistematik inceleme, Medline, CancerLit, Psycinfo ve Cinahl veritabanlarını kullandı. Kullanılan terimler bakıcı(lar), evde bakım (nursing), palyatif ve kanser idi. Aktif olarak evde kanser ve palyatif bakım hastaları için gayri resmi bakım sağlayan yetişkinlerin rapor ettiği makaleler incelendi. 22 müdahale belirlendi, bunları evde hemşirelik bakımı (dört), dinlenme hizmetleri (üç), sosyal ağlar ve etkinlik artışı (iki), problem çözme ve eğitim (üç) ve grup çalışması (on) oluşturdu. Bu müdahalelerden dokuzu yalnızca bakıcıları hedefleyen hizmetlerdi (yani hedefli müdahalelerdi). Bu bakıcı müdahalelerinin sadece altı tanesi değerlendirilmişti, bunlardan ikisi rastgele kontrol deneyi (RCT; IB sınıfı) kullanmıştı, üçü tek grup yöntemi (üçü IIIC sınıfı ilerici ve biri IIIC sınıfı geriye dönük) kullanmıştı ve biri kolaylaştırıcı geri bildirimle değerlendirilmişti. Sonuç değerlendirmesi tasarımları, küçük örnek boyutları ve müdahale açıklamaları ve biçimsel değerlendirmelere bağımlılık eksikliği vardı. Yöntemsel zorluklar, 'saf' RCT'lerin alternatiflerini düşünmeyi gerektirebilir. Mevcut kanıt, etkinliğe değil, uygulanabilirliğe ve kabul edilebilirliğe daha çok katkıda bulunur. Uygulayıcılar ve değerlendiriciler, müdahale çalışmalarının daha ileri geliştirilmesine öncelik vermelidir.


Brief Internet-Based Intervention Reduces Posttraumatic Stress and Prolonged Grief in Parents after the Loss of a Child during Pregnancy: A Randomized Controlled Trial

Arka plan: Hamilelik sırasında bir çocuğun kaybı, birçok kadının ve eşlerinin önemli psikolojik sıkıntısına neden olur ve uzun süreli ruhsal bozukluklara yol açabilir. İnternet tabanlı müdahaleler, travma sonrası stres bozukluğu (TSSB) ve uzanmış keder için maruz kalma teknikleri ve bilişsel yeniden yapılandırma kullanmış olarak etkili olmuştur. Bu çalışma, hamilelik sonrası ebeveynler için bir İnternet tabanlı müdahalenin, bekleme listesi (BL) koşuluyla etkilerini karşılaştırdı. Yöntemler: Etki Ölçeği - Gözden Geçirilmiş, TSSB semptomlarını; Karmaşık Keder Envanteri ve Kısa Belirtiler Envanteri depresyon, kaygı ve genel ruh sağlığını değerlendirdi. 228 katılımcıdan (kadınların %92'si) 115'i tedavi grubuna (TG), 113'ü ise BL grubuna (BLG) rastgele atandı. TG, 5 haftalık bilişsel davranışçı bir müdahale aldı ki bu müdahale şunları içeriyordu: (1) öz-karşılaştırma, (2) bilişsel yeniden yapılandırma ve (3) sosyal paylaşım. Sonuçlar: TG, BL kontrol grubuna göre hamilelik sonrası travma sonrası stres, uzanmış keder, depresyon ve kaygı semptomlarında önemli bir azalma gösterdi. Niyet-e-tedavi analizi, hamilelik sonrası travma sonrası stres ve uzanmış keder için d = 0.84 ile d = 1.02 arasında tedavi etkilerini ortaya koydu. Tüm TSSB ve uzanmış keder semptomlarında, tedaviden 12 aylık takip değerlendirmesine kadar önemli bir iyileşme daha bulundu. %14'lük kayıp oranı nispeten düşüktü. Sonuç: İnternet tabanlı müdahale, hamilelik sonrası travma sonrası stres, keder, depresyon, kaygı ve genel ruh sağlığı semptomlarını azaltan uygulanabilir ve maliyet etkin bir tedavi olduğunu kanıtladı. Düşük eşik e-sağlık müdahaleleri, hamilelik sonrası psikolojik desteği iyileştirmek için daha fazla değerlendirilmeli ve rutin olarak uygulanmalıdır.


Up-regulation of PPAR-gamma mRNA expression in the liver of obese patients: an additional reinforcing lipogenic mechanism to SREBP-1c induction.

GİRİŞ Karaciğerde trigliserit birikimi, insan obezitesiyle ilişkili alkolik olmayan karaciğer yağlanması (NAFLD) gelişiminde erken bir özelliktir. NAFLD, çok faktörlü bir sendromdur ve altta yatan mekanizmaları anlaşılmaya başlanmıştır.

AMAÇLAR Karaciğer peroksizom proliferatörle aktive olan reseptör-γ (PPAR-γ) mRNA ekspresyonu, NAFLD'li obez hastalarda steatoz ile ilişkili bir sinyal mekanizması olarak ölçülmüştür.

YÖNTEMLER Karaciğer PPAR-γ ve sterol reseptör elementine bağlanan protein 1c (SREBP-1c) mRNA (gerçek zamanlı RT-PCR), serum total adiponektin (RIA) ve yüksek moleküler ağırlıklı (HMW)-adiponektin (ELISA) düzeyleri ve insülin direnci (İR) evrimi (homeostaz model değerlendirmesi-İR), Roux-en-Y'de gastrojejunal anastomozlu subtotal gastrektomi geçiren 22 obez NAFLD hastasında (16'sı steatozlu ve altısı steatohepatitli) ve laparoskopik kolesistektomi geçiren 16 obez olmayan denekte (kontroller) belirlenmiştir.

SONUÇLAR Karaciğer PPAR-γ mRNA düzeyleri, steatozlu ve steatohepatitli obez hastalarda kontrol değerlerine göre sırasıyla %112 ve %188 daha yüksekti (P < 0.05). Ayrıca bu hastalarda SREBP-1c düzeylerinde %70 ve %62'lik artışlar gözlenirken, eş zamanlı olarak İR ve serum total adiponektin ve HMW-adiponektin düzeylerinde düşüşler saptanmıştır (P < 0.05). Karaciğer PPAR-γ ekspresyonu, SREBP-1c mRNA düzeyleri (r = 0.86; P < 0.0001), serum insülin düzeyleri (r = 0.39; P < 0.01) ve homeostaz model değerlendirmesi-İR (r = 0.60; P < 0.0001) ile pozitif ilişkiler ve total adiponektin (r = -0.37; P < 0.01) ve HMW-adiponektin (r = -0.51; P < 0.001) düzeyleri ile negatif korelasyonlar göstermiştir.

SONUÇLAR PPAR-γ, NAFLD'li obez hastaların karaciğerinde yukarı regüle edilir ve hepatik steatoz gelişiminde SREBP-1c indüksiyonuna ek bir güçlendirici lipojenik mekanizmayı temsil eder.


Ribosomal protein S17 gene (RPS17) is mutated in Diamond-Blackfan anemia.

Diamond-Blackfan anemisi (DBA), normal hücreli kemik iliğinde kırmızı kan hücresi öncüllerinde seçici bir eksiklik ile karakterize edilen, normokromik makroositik anemidir. DBA hastalarının %40'ında çeşitli fiziksel anormallikler de mevcuttur. Şu anda DBA fenotipine ilişkili iki gen vardır - ribozomal protein (RP) S19, DBA hastalarının %25'inde mutasyona uğramış ve RPS24, yaklaşık %1,4'ünde mutasyona uğramış. Burada, başka bir ribozomal proteinde, RPS17'de bir mutasyonun tespit edildiğini bildiriyoruz. Mutasyon, çeviri başlangıç kodonunu etkiler, T'yi G'ye (c.2T>G) değiştirir ve böylece RPS17 protein sentezinin doğal başlangıç noktasını ortadan kaldırır. RNA analizi, mutasyona uğramış alelin ifade edildiğini ortaya koydu ve bir sonraki aşağı akış başlangıç kodonu, konum +158'de, sadece dört amino asitten oluşan kısa bir peptit (Met-Ser-Arg-Ile) vermelidir. Mutasyon, sağlıklı aile üyelerinde vahsi tip alelleri taşıyor olduğu için de yeni ortaya çıkmıştır. DBA hastalarında RPS17'nin küçük ribozom alt birimindeki üçüncü RP'te bir mutasyonun tespit edilmesi, bozuk çevirinin DBA patogenezinin ana nedeni olabileceği teorisini daha da desteklemektedir.


An overview of the effective combination therapies for the treatment of breast cancer.

Göğüs kanseri (BC), hücre çekirdeğinde aşırı ifade edilen reseptörlere göre genel olarak sınıflandırılır, bunlar arasında progesteron (PR) ve östrojen (ER) gibi hormon reseptörleri ve HER2 bulunur. Üçlü negatif göğüs kanseri (TNBC), bu üç tür reseptör proteini (ER/PR/HER2) eksik olan bir kanser türüdür. Tümör hücreleri, kemoterapi tedavilerinin etkinliğini azaltan ilaç direnci fenotipleri gösterir. Genel olarak, ilaç direnci genetik bir temele sahiptir ve anormal gen ifadesi nedeniyle ortaya çıkar, ancak birkaç tür ilaç direnci vardır: ilacı hücre konsantrasyonunu azaltan pompalama pompaları, hücre alımını azaltan membran lipidlerindeki değişiklikler, artmış veya değiştirilmiş ilaç hedefleri, ilacın metabolik değişikliği, apoptozun inhibisyonu, hasarlı DNA'nın onarımı ve hücre döngüsü kontrol noktalarının değişikliği. "Kombinasyon terapisi" kullanımının, özellikle göğüs kanseri gibi insan hastalıklarının tedavisinde etkili bir çözüm olduğu tanınmaktadır. Bu incelemede, farklı nanokapsüllerin örneklerini veriyoruz, bu nanokapsüller birden fazla terapiyi (kemoterapi ajanı ve nükleik asit) ilaç direnci olan tümör hücrelerine birlikte teslim eder ve son olarak, birlikte teslimat tedavileri için gelecekteki yönler konusunda önerilerimizi sunuyoruz.


Disturbed sleep in bipolar disorder is related to an elevation of IL-6 in peripheral monocytes.

Bipolar bozukluk, sürekli uyku kalitesinde, süresinde ve yapısında değişikliklerle ilişkili ciddi bir psikiyatrik bozukluktur. Şu anda bipolar bozukluğu olan hastalarda gözlemlenen uyku değişikliklerini açıklayan birleştirici bir hipotez yok ve yönetim genellikle zor olsa da hayati önem taşıyor. Uyku, çeşitli sitokinler tarafından değiştirilir, bunlardan biri de IL-6'dır. IL-6'nın yüksek seviyeleri, daha kötü uyku kalitesi ve bipolar bozuklıkta gözlemlenen uyku yapısındaki değişikliklerle ilişkilidir. Tedavi amaçlı Interferon'un uygulanması, omurilikteki IL-6 konsantrasyonlarında yükselmelere neden olur ve uyku kalitesinde kötüleşmeye yol açar gibi görünüyor. Romatizmal artritte tocilizumab ile IL-6'nın engellenmesi, uyku kalitesinde iyileşmelerle ilişkilidir. Bipolar bozukluk, özellikle periferik monositlerde IL-6'yı kodlayan mRNA'nın yüksek seviyeleriyle ilişkilidir. Önerimiz, bipolar bozukluğu olan hastalarda gözlemlenen uyku değişikliklerinin IL-6'nın yükselmesiyle ilişkili olduğu ve bu durumun periferik monositlerde IL-6'yı kodlayan mRNA'nın yüksek ifadesiyle korelasyona sahip olduğu yönündedir.


Targeted blockade of TGF-β and IL-6/JAK2/STAT3 pathways inhibits lung cancer growth promoted by bone marrow-derived myofibroblasts

TGF-β ve IL-6'nin akciğer kanseri hücreleri ile myofibroblast (MF) etkileşimleri üzerindeki rolünü araştırmak için, akciğer kanseri hücreleri (Lewis ve CTM-167 hücre hatları), IL-6, MF koşullu orta (MF-CM) veya MF'ler ile uyarıldı, TGF-β sinyalleme inhibitörü SB431542 ve/veya JAK2/STAT3 inhibitörü JSI-124 ile birlikte veya ayrı olarak. MF'ler TGF-β, kanser hücreleri koşullu orta veya kanser hücreleri ile uyarıldı, SB431542 ve JSI-124 ile birlikte veya ayrı olarak. Hücre proliferasyonu, sitokin seviyeleri, mRNA ve protein ifadesi belirlendi. JSI-124 veya SB431542 ile intraperitoneal olarak tedavi edilen ve 45 gün boyunca izlenen xenograft tümörleri olan fareler de izlendi. Ko-kültür sistemlerinde, MF'ler yüksek seviyelerde IL-6 salgılarken, kanser hücreleri yüksek seviyelerde TGF-β üretiyordu. Rekombinant IL-6 ve MF-CM, STAT3'ü etkinleştirerek kanser hücrelerinde TGF-β'yi arttırıyordu. Buna karşılık, kanser hücreleri koşullu orta veya TGF-β ile uyarılan MF'ler, IL-6 üretmeye teşvik ediliyordu. JAK2/STAT3 ve TGF-β sinyalleme yollarını spesifik inhibitörler ile engelleme, akciğer kanseri hücrelerinin in vitro proliferasyonunu ve in vivo tümör büyümesini önemli ölçüde engelledi. Çalışmamız, TGF-β ve IL-6/JAK2/STAT3 sinyalleme yollarının, MF'ler ve akciğer kanseri hücreleri arasındaki etkileşimleri aracılayan pozitif geri besleme sinyalleme döngüsünü kanıtladı. Bu sinyalleme döngüsünün hedeflenen inhibisyonu, akciğer kanseri önleme ve tedavisi için yeni bir yaklaşım olabilir.


Production of cloned mice and ES cells from adult somatic cells by nuclear transfer: how to improve cloning efficiency?

10 yıl önce, ilk klonlanmış memeliler, somatik hücrelerden nükleer transfer (NT) yöntemiyle üretildiğinden beri geçti. Ancak, çoğu klonlanmış embriyolar, implantasyondan önce veya hemen sonrasında gelişimsel duraklamaya uğrar ve klonlama yoluyla canlı yavru üretme başarı oranı %5'in altında kalır. Düşük başarı oranının, anormal DNA hipermetilasyonu da dahil olmak üzere epigenetik hatalarla ilişkili olduğuna inanılmaktadır, ancak "reprogramlama" mekanizması net değildir.

Biz, bir piezo-aktüatör mikromanipülatör kullanılarak oositlere donör çekirdeklerin doğrudan enjekte edildiği, stabil bir NT yöntemi geliştirmeyi başardık. Özellikle fare için, sadece birkaç laboratuvar, yetişkin somatik hücrelerden klonlar üretebilir ve çoğu fare cinsi için klonlanmış fareler asla başarıyla üretilemez. Ancak bu teknik, gelecekteki temel biyoloji araştırmaları için önemli bir araç vaat etmektedir. Örneğin, NT, bir hastanın kendi somatik hücrelerinden embriyonik kök hücre (NT-ES) hatları üretmek için kullanılabilir. Gösterdik ki NT-ES hücreleri, fertilizasyondan elde edilen ES hücrelerine eşdeğerdir ve çeşitli fare genotiplerinden ve her iki cinsiyetten hücre türlerinden nispeten kolayca üretilebilirler, hatta klonları doğrudan üretmek daha zor olabilir. Genel olarak, NT-ES hücre teknikleri, rejeneratif tıbbın uygulanması için bekleniyor; ancak bu teknik, embriyolar, oositler ve spermatozoitler yerine fare cinsi genetik kaynaklarının korunması için de kullanılabilir. Bu inceleme, klonlama verimliliğini artırma ve NT-ES hücre kurulumunu iyileştirme ve daha ileri uygulamaları hakkında bilgi vermektedir.


Recruitment of Tat to heterochromatin protein HP1 via interaction with CTIP2 inhibits human immunodeficiency virus type 1 replication in microglial cells.

İnsan bağışıklık yetmezliği virüsü tipi 1 (HIV-1) Tat proteini, viral gen ifadesini tetikleyen önemli bir rol oynar. CTIP2 (kıkırdak reseptör ko-faktörü, tavuk ovalbumin üst akış promotör transkripsiyon faktörü-etkileşen protein 2) adlı, son zamanlarda tanımlanan bir nükleer reseptör ko-faktörü, insan mikroglial hücrelerde Tat işlevini güçlü bir şekilde inhibe edebildiğini bildirdik. CTIP2'nin aşırı ifadesi, HIV-1 çoğalmasını baskılamaya neden olur, bu da Tat'ın medyasyon ettiği transaktiviteyi inhibe eder. Buna karşılık, ilişkili CTIP1, Tat işlevini ve viral çoğalmasını etkileyemez. CTIP2'nin ve CTIP1'in Tat'ın alt hücresel dağılımını görselleştirmek için konfokal mikroskop kullanmak, CTIP2'nin, CTIP1'e kıyasla, Tat'ın nükleer lokalizasyonunu ve CTIP2 tarafından oluşturulan nükleer top benzeri yapılar içinde Tat'ın toplanmasını bozduğunu bulduğumuzda sonuçlandı. Ayrıca çalışmalarımız, CTIP2'nin heterokromatin ilişkili proteini HP1alpha ile kolokalleştirdiğini ve ilişkili olduğunu gösterdi. CTIP2 proteini, Tat ve HP1 ile etkileşime giren iki arayüz içerir: 145-434 ve 717-813 bölgeleri. CTIP2 ve HP1alpha, Tat ile birlikte bir üçlü protein kompleksi oluşturur, burada 145-434 CTIP2 bölgesi, Tat'ın N-terminal bölgesine bağlanırken, 717-813 bölgesi HP1'e bağlanır. Bu Tat bağlama arayüzünün ve Tat'ın alt nükleer yer değiştirmesinin önemi, CTIP2 silinme mutantlarının analizinde onaylandı. Bulgularımız, CTIP2'nin HIV-1 ifadesini inhibe etmesinin, Tat'ın CTIP2 tarafından oluşturulan yapılar içinde toplanması ve inaktif kromatin bölgelerine alt nükleer yer değiştirmesi ile ilişkili olduğunu öne sürüyor. Bu veriler, Tat'ın alt nükleer yer değiştirmesi yoluyla viral patogenezinin inhibisyonuna yol açabilecek yeni bir Tat inaktivasyon mekanizmasını vurgulamaktadır.


Cryptochrome Mediates Circadian Regulation of cAMP Signaling and Hepatic Gluconeogenesis

Oruc sırasında, memeliler normal glikoz homeostaziyi karaciğerdeki glukoneojenozun uyarılması ile korur. Kan dolaşımında glukagon ve epinefrin seviyelerindeki artış, karaciğerdeki glukoneojenozu uyaran iki hormon, cAMP ile medyasyon edilen cAMP yanıt öğesi-bağlama proteini (Creb) fosforilasyonunu ve Creb düzenlenmiş transkripsiyon koaktivatörü-2 (Crtc2) defosforilasyonunu tetikler - bu süreçte iki önemli transkripsiyonel düzenleyici. Altında yatan mekanizma belirsiz olsa da, karaciğerdeki glukoneojenoz ayrıca dış ortamdaki değişikliklerle uyumlu hale getirmek için sirkadiyen saatin tarafından da düzenlenir. Gen ifadesinin sirkadiyen kontrolü, iki transkripsiyonel aktivasör olan Clock ve Bmal1 tarafından sağlanır, bu aktivasörler cryptochrome (Cry1 ve Cry2) ve Period (Per1, Per2 ve Per3) baskılayıcılarını uyarır, bu baskılayıcılar da Clock-Bmal1 aktivitesine geri beslenir. Burada, oruc sırasında Creb aktivitesinin Cry1 ve Cry2 tarafından modüle edildiğini gösteriyoruz, bu proteinler karaciğerde ritmik olarak ifade edilir. Cry1 ifadesi, glukagonla medyasyon edilen içsel cAMP konsantrasyonlarındaki artışları ve protein kinaz A ile medyasyon edilen Creb fosforilasyonunu engelleyerek oruc sırasında glukoneojenik gen ifadesini düşürdüğü için gece-gündüz geçişinde yükseldi. Biyokimyasal yeniden yapılandırma çalışmalarımızda, Cry1'in G protein bağlı reseptör (GPCR) uyarılmasına yanıt olarak cAMP birikimini engellediğini ancak forskolin gibi adenil siklasinın doğrudan aktivasörüne değil, bulduğumuzu keşfettik. Cry proteinleri, GPCR aktivitesini doğrudan G(s)α ile etkileşime girerek modüle gibi görünüyor. Karaciğerdeki Cry1'in aşırı ifadesi, db/db diyabetli farelerde kan glikoz konsantrasyonlarını düşürdü ve insülin direncinde insülin duyarlılığını geliştirdi, bu da Cry aktivitesini artıran maddelerin tip 2 diyabetli


Toll-like receptor 4 gene Asp299Gly polymorphism in myocardial infarction: a meta-analysis of 15,148 subjects.

TLR4 geni Asp299Gly (+896 A/G) polimorfizminin miyokard enfarktüsü (MI) riski ile ilişkisi hala tartışmalıdır. Bu nedenle, bu gen varyantının MI riski ile olası ilişkisini değerlendirmek için büyük ölçekli bir meta-analiz gerekmektedir. PubMed, Embase, Web of Science, CBMdisc, CNKI ve Google Scholar, 6 Şubat 2013'e kadar araştırıldı. Tüm istatistiksel testler Stata 11.0 kullanılarak gerçekleştirildi. Son meta-analizde, 10 çalışmayı içeren 9 makale dahil edildi, toplamda 8299 MI vakası ve 6849 kontrol vardı. Genel olarak, TLR4 geni Asp299Gly polimorfizminin MI riski ile önemli bir ilişkisi bulunmadı (G aleli vs. A aleli: OR=0.95, %95 CI=0.74-1.22, p=0.71; G/G vs. A/A: OR=1.03, %95 CI=0.54-1.98, p=0.93; G/G vs. A/G+A/A: OR=1.05, %95 CI=0.55-2.03, p=0.87; G/G+A/G vs. A/A: OR=0.92, %95 CI=0.75-1.13, p=0.42). Kontrol kaynaklarına dayalı alt grup analizi, TLR4 geni Asp299Gly polimorfizminin MI riski ile önemli bir ilişkisi olmadığını da gösterdi. Özetle, mevcut meta-analiz, TLR4 geni Asp299Gly polimorfizminin MI riski ile ilişkili olmadığını ortaya koymaktadır.


Matrix metalloproteinase and proinflammatory cytokine production by chondrocytes of human osteoarthritic cartilage: associations with degenerative changes.

## Amaç:
Osteoartrit (OA) kıkırdakında 6 matris metaloproteinaz (MMP'ler 1, 2, 3, 8, 9 ve 13) ve 2 pro-enflamatuar sitokin interleukin-1 beta (IL-1β) ve tumor nekroz faktörü alfa (TNFα) göreli dağılımlarını immünohistokimyasal yöntemle incelemektir.

## Yöntemler:
OA dizlerinden artroskopik ameliyat sırasında çıkarılan ve normal, yaşa eşdeğer eklem kıkırdaklarından otopsi sırasında elde edilen artiküler kıkırdak örnekleri alındı. Örnekler hemen Carnoy sabitleyici içinde sabitlendi, işlendi, parafin içinde gömüldü, kesildi ve MMP ve sitokin üretimi için immünohistokimyasal yöntemle incelendi. Ayrıca, insan eklem chondrocytleri (HAC) in vitro olarak ya IL-1β, TNFα ya da fosfolipid asetil transferaz (PMA) ile tedavi edilerek her bir MMP'yi üretebilme potansiyelleri değerlendirildi. Bu, Western blot ve jelatin zymografi yöntemleriyle belirlendi.

## Bulgular:
Kolajenazlar (MMP'ler 1, 8 ve 13) ve stromelysin 1 (MMP-3) neredeyse tüm OA örneklerinde, dejeneratif matris değişiklikleri olan yüzey bölgesinde bir kısmının chondrocytlerinde immünodeteksiyonla belirlendi. Jelatinazlar (MMP'ler 2 ve 9) de immünohistokimyasal yöntemle belirlendi ancak bu kadar belirgin değillerdi. OA örneklerinin yüzey bölgelerinde bir kısmının chondrocytlerinde IL-1β ve TNFα pozitif hücreler de gözlemlendi. Tüm OA örneklerinin derin bölgesinde çok daha az MMP'ler ve sitokinler için immünostain gözlemlendi, burada kıkırdak matris ve chondrocyt morfolojisi normal görünüyordu. Buna karşılık, tam kalınlıkta normal kıkırdak örneklerinde bu MMP'ler ve sitokinler için neredeyse hiç immünostain gözlemlenmedi. HAC kültürlerini ya IL-1β, TNFα ya da PMA ile tedavi ederek bu 6 MMP'nin üretimini doğrul


β-catenin-independent WNT signaling in basal-like breast cancer and brain metastasis.

WNT sinyalizasyonunun, özellikle de temel benzeri alt tipteki primer meme kanserleri ve beyin metastazlarının tahmininde bir rolü olduğu açıklanmıştır. Bununla birlikte, sorumlu bir WNT liyagı belirlenmemiştir. Bu konuyu daha da aydınlatmak için, 22 insan meme kanseri beyin metastazını ve yüksek derecede invazif insan meme kanseri hücre hattı MDA-MB-231 ile zayıf hareket kabiliyetine sahip MCF-7'yi, temel benzeri ve luminal A alt tipleri için modeller olarak karşılaştırmalı olarak araştırdık. WNT5A ve B, MDA-MB-231 hücrelerinde MCF-7'ye kıyasla aşırı ifade edildi. Bu, MDA-MB-231'in invazivliğini WNT inhibitörleri ile azaltırken, MCF-7'nin invazivliğini rekombinant WNT5B ile artırdı ve WNT ve Jun-N-terminal kinaz (JNK) antagonisti ile ortadan kaldırdı. β-catenin'in ifade ve hücre içi dağılımı etkilenmedi. Benzer şekilde, beyin metastazlarında β-catenin çekirdekte lokalize edilmedi, ancak güçlü bir çekirdek c-Jun boyaması vardı. MDA-MB-231'e benzer şekilde, metastazlar WNT5A/B ve alternatif WNT reseptörleri ROR1 ve 2'yi ifade etti. Bu bulgular, farklı meme kanseri alt tipleri ve beyin metastazları için dış gen ifade veri kümeleri (Gene Expression Omnibus) kullanılarak doğrulandı. Hiyerarşik kümeleme analizi, temel benzeri kanserlerle beyin metastazları arasında yakın bir ilişki gösterdi. Gen set zenginlik analizleri, sadece temel benzeri primerler değil, aynı zamanda tüm alt tiplerdeki beyin metastazları için WNT yolunun zenginliğini doğruladı. Sonuç olarak, WNT sinyalizasyonu, özellikle de beyin metastazına eğilimli temel benzeri ve diğer meme kanseri alt tipleri için büyük önem taşıyor gibi görünüyor. β-catenin bağımsız WNT sinyalizasyonu, muhtemelen ROR1-2 yoluyla, bu bağlamda önemli bir rol oynuyor.


Retinal attenuates inflammatory arthritis by reciprocal regulation of IL-17-producing T cells and Foxp3(+) regulatory T cells and the inhibition of osteoclastogenesis.

Retinoidlerler (örneğin, vitamin A ve türevleri) bağışıklık tepkilerini düzenleyebilir. Bu çalışmanın amacı, tüm-trans retinaldehid (retinal), yani vitamin A türevi, kolajen indüklenmiş artrit (CIA) olan DBA/1J farelerinde iltihaplanma ve eklem tahribatını önleyip önleyemeyeceğini belirlemektir. Artrit skoru ve artrit oluşma oranı, retinal ile tedavi edilen farelerde pamuk tohumu yağı ile tedavi edilenlere kıyasla daha düşüktü. Eklem hasarının histopatolojik kanıtları, retinal ile tedavi edilen farelerde, retinal tip II kolajen (CII) uyaran splen hücrelerinde görülen bağışıklık hücrelerinin infiltrasyonunda azalma ile uyumlu olarak daha düşüktü. Ayrıca, pro-iltihaplayıcı sitokinlerin, oksidatif stres proteinlerinin ve osteoklast işaretleyicilerinin ifadesi, retinal ile tedavi edilen farelerde önemli ölçüde azaldı. In vitro çalışmalarda, retinal, Foxp3 ifadesini artırdı ve Th17 gelişimini engelledi. Retinal ile tedavi edilen farelerin splenlerinde Foxp3(+) düzenleyici T hücrelerinin oranı arttı, Th17 hücrelerinin oranı ise azaldı. Hem farelerde hem de insan kültür sisteminde, tartrat dirençli asit fosfataz (TRAP) pozitif mononükleer hücreler ve çoknüklü hücreler, retinal tedavisinden sonra önemli ölçüde azaldı. Osteoklast farklılaşma işaretleyicilerinin ifadesi, retinal eklenince dramatik olarak azaldı. Bu, bir otoimmün artrit modelinde retinalin terapötik etkisini gösteren ilk çalışmadır ve Th17 ve düzenleyici T hücrelerinin karşılıklı düzenlenmesini ve osteoklastların farklılaşması ve etkinleşmesinin korunmasını içerir. Birlikte, bulgularımız, retinalin derin bağışıklık düzenleyici işlevlere sahip olduğunu ve otoimmün iltihaplı bozuklukların tedavisinde potansiyel değer taşıdığını göstermektedir.


NRAGE promotes the malignant phenotype of hepatocellular carcinoma.

Hepatosit karcinomu (HCC), öncelikle ileri veya tekrarlayan evrelerde hastalarda sınırlı etkili terapi seçenekleri bulunması nedeniyle ölümcül bir hastalıktır. Bu nedenle, hasta prognozunu iyileştirmek için, HCC ilerlemesinde bilgilendirici bir biyomarkör ve terapi için moleküler hedef belirlemek önemlidir. Nörotrofin reseptörü ile etkileşen melanom antigeni kodlayan protein (NRAGE), tip II melanom ilişkili antigen ailesine ait bir üyedir ve geniş bir protein yelpazesiyle etkileşimler yoluyla apoptosis ve hücre ölümü aracılıyor, ve hücre tipine bağlı olarak bir tümör baskılayıcı veya onkoprotein olarak rol oynamaktadır. Ancak, HCC'deki NRAGE'nin rolü şu anda bilinmemektedir, bu nedenle bu çalışma HCC tümörjenizmin altında yatan NRAGE'nin işlevini belirlemeyi amaçlamıştır. 151 HCC hastasından resekte edilmiş tümör ve kansersiz karaciğer dokuları, ayrıca HCC hücre hatları, polimeraz zincir reaksiyonu ve immünohistokimya teknikleri kullanılarak NRAGE ekspresyon seviyeleri ve potansiyel olarak etkileşim proteinleri kodlayan genlerin ekspresyon seviyeleri analiz edilmiştir. NRAGE mRNA ekspresyon seviyeleri, apoptosis karşıtı transkripsiyon faktörü (AATF) ile anlamlı bir şekilde korelasyon gösterdiği, ve kansersiz karaciğer dokularında sirozun etkisinden bağımsız olarak HCC dokularında yükselmiş seviyelerde olduğu gösterilmiştir. NRAGE proteini ve mRNA'nın ifade desenleri 30 temsilci örnek çiftinde tutarlıdır. Ayrıca, HCC hastalarında artan NRAGE ifadesi, hastalık özel hayatta kalma süresinin daha kısa olmasıyla anlamlı bir şekilde korelasyon göstermiştir ve çoklu analizde bağımsız bir prognoz faktörü olarak belirlenmiştir (risk oranı, 2.23; 95% güven aralığı, 1.06-3.83; P=0.020). Bu nedenle, bu çalışmanın sonuçları, artan NRAGE ifadesinin HCC ilerlemesini AATF ile etkileşimi yoluyla etkilediğini ve HCC tedavisinde yeni bir biyomarkör ve moleküler hedef olarak hizmet edebileceğini göstermektedir.