Overall and cancer related mortality among patients with ocular inflammation treated with immunosuppressive drugs: retrospective cohort study.

Bağışıklık baskılayıcı tedavinin hayatta kalmayı olumsuz etkilediği konusunda netlik yoktur.

Amaç: Bağışıklık baskılayıcı ilaçların ölüm oranını artırdığını değerlendirmek.

Yöntem: Göz iltihabı hastalarında bağışıklık baskılayıcı ilaç maruziyeti ile ilişkili genel ve kanser ölümlerini incelemek için geriye dönük kohort çalışması. Demografik, klinik ve tedavi verileri tıbbi kayıtlardan, ölüm sonuçları ise ABD Ulusal Ölüm Endeksi'ne bağlanarak elde edildi. Kohortun ölüm riski, ABD vital istatistikleriyle karşılaştırmak için standartlaştırılmış ölüm oranları ile karşılaştırıldı. Kohort içinde bağışıklık baskılayıcı ilaçların kullanımı veya kullanılmaması ile genel ve kanser ölümleri, hayatta kalma analizi ile incelendi.

Çalışma Ayarı: Beş ileri düzey göz iltihabı kliniği. ABD'de 7957 göz iltihabı hastası, bunlardan 2340'ı takip sırasında bağışıklık baskılayıcı ilaçlar aldı.

Ana Sonuç Ölçümleri: Genel ölüm, kanser ölümü.

Sonuçlar: 66.802 kişi-yıl (maruziyete maruz kalma sonrası 17.316 kişi-yıl) boyunca, 936 hasta öldü (1.4/100 kişi-yıl), bunlardan 230'u (24.6%) kanser nedeniyle. Bağışıklık baskılayıcı tedaviye maruz kalmayan hastalarda genel ölüm (standartlaştırılmış ölüm oranı 1.02, %95 güven aralığı [GA] 0.94-1.11) ve kanser nedeniyle ölüm (1.10, 0.93-1.29) riskleri, ABD nüfusuna benzer şekildeydi. Azathioprin, metotreksat, mikofenolat mofetil, siklosporin, sistemik kortikosteroidler veya dapsone kullanan hastalar, hiç bağışıklık baskılayıcı ilaç almamış hastalara kıyasla genel ve kanser ölümü açısından benzer sonuçlar gösterdi. Siklofosfamid kullanan hastalarda genel ölüm artmadı ve kanser ölümü anlamlı olarak artmadı. Tumor nekroz faktörü inhibitörleri, genel (ayarlanmış risk oranı [ARR] 1.99, %95 GA 1.00-3.9


Ephrin B1–mediated repulsion and signaling control germinal center T cell territoriality and function

Foliküler T yardımcı (TFH) hücreleri, germinal merkez (GC) reaksiyonunu yerel olarak düzenler. Yerel dinamiklerini ve yardımcı işlevlerini düzenleyen mekanizmalar iyi tanımlanmamıştır. Burada, GC'de ifade edilen ephrin B1 (EFNB1) geninin, TFH'ler tarafından ifade edilen EPHB6 reseptörü aracılığıyla sinyalleşerek T hücrelerinin B hücrelerine yapışmasını ve GC TFH'lerin tutulmasını itici olarak inhibe ettiğini bulduk. Aynı zamanda, EFNB1, EPHB4 aracılığıyla öncelikle sinyalleşerek GC TFH hücrelerinden interleukin-21 üretimini teşvik etti. Sonuç olarak, EFNB1'in yokluğu olan GC'ler, aşırı TFH hücrelerine rağmen plazma hücrelerinin kusurlu üretimine ilişkiliydi. Rekabetçi bir GC reaksiyonunda, EFNB1 eksikliği olan B hücreleri, TFH hücreleriyle daha verimli etkileşim kurar ve kemik iliği plazma hücreleri daha fazla üretir, muhtemelen daha fazla temas bağımlı yardım kazandıkları için. Sonuçlarımız, GC TFH dinamiklerini ve etkili işlevlerini yerel olarak kontrol eden bir temas bağımlı itici rehberlik sistemini ortaya koymaktadır.


Molecular profiling and predictive value of circulating tumor cells in patients with metastatic breast cancer: an option for monitoring response to breast cancer related therapies

Amaç: Metastatik meme kanseri hastalarının (n = 42) kanındaki dolaşan tümör hücrelerini (CTC) analiz ettik ve bu yöntemin tedavi yanıtını tahmin etme yeteneğini belirledik. Yöntemler: Kanından alınan CTC'ler, AdnaTest BreastCancer ile EpCAM, MUC1 ve HER2 transkriptleri için analiz edildi. Estrojen (ER) ve progesteron (PR) reseptör ekspresyonu, RT-PCR ile değerlendirildi. Sonuçlar: CTC'lerin genel tespit oranı %52 idi (bunların %86'sı EpCAM; %86'sı MUC1; %32'si HER2; %35'i ER; %12'si PR). Steroid reseptörü pozitif tümörlere sahip hastaların %45'inde CTC'ler ER, PR ve HER2 negatifti. HER2 negatif tümörlere sahip hastaların %29'unda HER2 pozitif CTC'ler vardı. Test, tüm vakaların %78'inde tedavi yanıtını tahmin etti. CTC'lerin devamı, genel hayatta kalma süresinin daha kısa olduğu anlamlı bir şekilde ilişkiliydi (P = 0.005). Sonuç: CTC'lerin moleküler profillemesi, tekrarlama riski değerlendirmesi ve terapötik rejimlerin öngörücü yargısı açısından üstün bir prognostik bilgi sunabilir.


Alternate-day wheel access: effects on feeding, body weight, and running.

Ratlara koşu tekerleğine erişim, beslenmede belirgin ancak geçici bir baskıya neden olur. Beslenme baskısının nedenleri ve geçici doğası belirsizdir. Alternatif gün tekerlek erişiminin etkileri, 25 erkek Sprague-Dawley faresinde beslenme ve koşu davranışlarını karşılaştırarak incelendi. Tekerlek erişimi olmayan, sürekli tekerlek erişimi olan veya alternatif gün tekerlek erişimi olan fareler verildi. Alternatif gün tekerlek erişimi ile, besin alımı tekerlek günlerinde baskılanır ve non-tekerlek günlerinde artar, bu durum deneyin tüm 32 günü boyunca sürer. Vücut ağırlığı tekerlek günlerinde azalır ve non-tekerlek günlerinde büyük ölçüde artar. Koşma becerisi günler boyunca her iki tekerlek grubunda benzer ve aynı seviyede düzleşir, ancak alternatif gün fareleri tekerleğe döndüklerinde ilk birkaç saat boyunca koşma, sürekli erişimli farelere kıyasla daha yüksektir. Bu sonuçlar, tekerlekten kaynaklanan beslenme baskısının yeni tekerleğe duyulan ilgiden kaynaklanmadığını ve bu baskının, tekerlek erişimi olmayan dönemler sağlanarak uzatılabileceğini göstermektedir. Kronik erişim koşullarında beslenme baskısının geçici doğası, ikincil uzun vadeli motivasyonel değişikliklere bağlı olabilir.


Evaluation of the association between the first observation and the longitudinal change in C-reactive protein, and all-cause mortality.

AMAÇ: Subakut C-reaktif protein (CRP; 1-10 mg/l) ile ölçülen vasküler iltihabın tüm nedenli ölümle ilişkisi ve CRP durumunun (normal <=3 mg/l ve yükselmiş >3 mg/l) değişimi ile tüm nedenli ölüm arasındaki ilişkiyi değerlendirmek. YÖNTEMLER: Büyük bir kentsel nüfusta hastane bölüm kayıtlarını, laboratuvar raporlarını ve ölüm istatistiklerini eşleştirmek için olasılıklı kayıt eşleştirme kullanıldı. 4 yıllık süre boyunca hayatta kalma, Cox orantılı risk regresyon modelleri kullanılarak değerlendirildi. SONUÇLAR: 22.962 hasta ilk CRP ölçümünü subakut aralıkta (1-10 mg/l) yaptı. Analiz, subakut aralıkta her ek birim artışa göre CRP'nin 4 yıllık süre boyunca ölüm risk oranında %7,3'lük (güven aralığı %5,4-9,2) bir artışla ilişkili olduğunu, olası karıştırıcı faktörleri kontrol ettikten sonra (p<0,001) gösterdi. Yaklaşık 1 yıl aralıklarla tekrarlanan CRP gözlemleri 5811 hasta kaydında kaydedildi. Olası karıştırıcı faktörleri kontrol ettikten sonra, CRP'nin normal (<=3 mg/l)den yükselmiş (>3 mg/l)ye değiştiği hastalarda, ölüm risk oranı 6,7 kat (p<0,001) arttı. Buna karşılık, CRP'nin yükselmişten normal seviyeye düştüğü hastalarda risk oranı 3,5'e (p=0,018) düştü. Güçsüz bir analizde, kardiyovasküler olaylar için zaman, aynı risk deseni ortaya çıktı. SONUÇ: CRP seviyesi tüm nedenli ölümü öngördü ve önceki CRP değişimi ve mevcut CRP seviyesinin dahil edilmesi daha da önemliydi. Artan vasküler iltihap, CRP ile ölçüldüğünde, ölüm olasılığını artırır.


Research Priorities in Sudden Unexpected Infant Death: An International Consensus.

Güvenli uyku kampanyalarının başarısı ve risk faktörlerinin anlaşılmasındaki ilerlemeye rağmen, ani bebek ölümü sendromunun (ABMS) vakalarında azalma oranı şimdi yavaşlamış ve birçok gelişmiş ülkede postneonatal ölümün önde gelen nedenlerinden biri olmaya devam ediyor. Bu sorunu ele almak için stratejik eylem gerekiyor ve şimdi ani bebek ölümü araştırması topluluğunun çabalarını en iyi şekilde hedeflemesinin yolunu bulmak hayati önem taşıyor. Küresel Ani Bebek Ölümünün Eylem ve Önceliklendirme Projesi, ani bebek ölümünün uzman ve laik üyelerinin önceliklerini araştırarak gelecekteki araştırmaları tanımlamak ve yönlendirmeyi amaçlayan uluslararası bir konsensüs süreciydü. Amacın, küresel olarak ani bebek ölümlerini azaltmak için hangi araştırma alanlarının önceliklendirilmesi gerektiği belirlemek olduğu anlaşılıyordu. 25 ülkeden bilimsel araştırmacılar, klinisyenler, danışmanlar, eğitimciler ve ABMS ebeveynleri, potansiyel araştırma önceliklerini belirlemek için iki çevrimiçi ankette yer aldı. Daha sonra Birleşik Krallık, Amerika Birleşik Devletleri ve Avustralya'da atölye çalışmaları düzenlendi ve 10 araştırma önceliği belirlendi. Önceliklerin üç ana teması ortaya çıktı: (1) ABMS'nin altında yatan mekanizmaların daha iyi anlaşılması, (2) verilerin toplanması, yönetimi ve paylaşımında en iyi uygulamaların sağlanması ve (3) hedef nüfusların daha iyi anlaşılması ve riskin daha etkili bir şekilde iletilmesi. ABMS küresel bir sorundur ve bu proje, küresel ABMS topluluğuna, ani bebek ölümlerini açıklamak ve azaltmak için daha etkili çalışmak üzere ortak araştırma öncelikleri listesi sunmaktadır.


Modification of the Constant-Murley shoulder score-introduction of the individual relative Constant score Individual shoulder assessment.

Constant-Murley omuz değerlendirme puanı, tanı aracı olarak değerli olduğunu kanıtlamıştır. Bu nedenle, literatürde özellikle daha büyük ve heterojen hasta gruplarında karşılaştırıldığında bu puanın klinik doğruluğunun değişebileceği belirtilmiştir. "İlişkili Constant puanı" (CS(rel)), sağlıklı yaş ve cinsiyetle ilgili kontrol gruplarından referans parametreler kullanarak bu sorunları en aza indirmeyi amaçlar. Bu çalışmanın yazarları, aynı bireyin sağ omuzun işlevsel performansını referans alarak "bireysel ilişkili Constant puanı" (CS(indiv)) kullanmanın daha doğru olduğunu göstermeye çalışmıştır. CS(indiv) ve CS(rel), omuz bozuklukları olan 125 hasta ve 125 sağlıklı gönüllüden oluşan kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Alıcı işletme özelliklerini karşılaştırmak için yapılan non-parametrik analizde, CS(indiv) hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında ayrım yapma konusunda daha yüksek yeteneğe sahiptir (p=0,004). Bu, bireysel ilişkili Constant puanının omuz bozukluklarının işlevsel sonucunu daha doğru bir şekilde yansıttığını gösterir. Daha büyük ve heterojen hasta popülasyonları için daha güvenilir olması beklenmektedir, çünkü hastanın yaşı, cinsiyeti ve yapı ile ilgili spesifik bireysel farklılıklar ve diğer bireysel fizyolojik parametreler de ortadan kalkmaktadır.


Celiac disease screening by immunochromatographic visual assays: results of a multicenter study.

## Amaç
İnsan rekombinant dokular arası transglutaminaz (tTG) bazlı 2 immuno kromatografik görsel çubuk testlerinin celiac hastalığı (CD) tarama verimliliğini değerlendirmek. Bir tanesi, tTG'ye karşı antikorları (AtTGA) tespit etmek için IgA/G antikorlarını algılayan çubuk, diğeri ise tTG ve/veya gliadinlere karşı IgA antikorlarını algılayan AtTGA/anti-gliadin antikorları (AGA) çubuğuydu.

## Hastalar ve Yöntemler
Bir çok merkezli ileri araştırmada, İspanya'dan 4 çocuk gastroenterolojisi birimi ve Latin Amerika'dan 2 birim, 72 kontrol çocuk (normal küçük bağırsak mukozasına sahip) ve 113 tedavi görmemiş CD hastası (Marsh tip 3 lezyonları ile) dahil etti.

## Sonuçlar
Gastroenterologlar ve koordinasyon merkezindeki 2 bağımsız gözlemci tarafından sonuçların değerlendirilmesi, gözlemci arasında düşük bir değişkenlik gösterdi. AtTGA çubuğu için duyarlılık %96.5 ve özgüllük %98.6 idi. AtTGA/AGA çubuğu, AtTGA için %94.5 duyarlılık ve %98.6 özgüllük ve AGA için %63.1 duyarlılık ve %95.2 özgüllük gösterdi. En yüksek verimlilik ve pozitif olasılık oranı, AtTGA çubuğunda elde edildi, bu da IgA AtTGA'nın enzim bağlı immunosorbeant (ELISA) testine kıyasla daha yüksekti. Bir başka avantaj, toplam serum IgA seviyelerinin önceden araştırılmasının atlanmasıydı. IgA AtTGA/AGA çubuğu, %95.1 verimlilikle, 2 ELISA testinin birleştirilmiş sonuçlarına kıyasla %89.2 ile, IgA eksikliği olmayan bebekler için mükemmel bir tanı aracı olduğunu kanıtladı.

## Sonuç
Bu 2 test, yüksek tanı doğruluğu ile görsel yöntemlerin basitliği ve hızı birleştirerek CD tarama için son derece verimlidir.


Down-regulation of keratin 4 and keratin 13 expression in oral squamous cell carcinoma and epithelial dysplasia: a clue for histopathogenesis.

AMAÇ Bu çalışma, ağız epitel neoplazmlarının patogenezine ilişkili olabilecek ilgili keratin alt türlerini belirlemeyi amaçlamıştır. YÖNTEM VE SONUÇLAR 43 ağız squamöz hücre kanseri (OSCC) vakası üzerinde cDNA mikroarray analizi kullanılarak tüm keratin alt türlerinin ifadesi incelenmiştir. 100 OSCC ve ağız epitel displazisi (OED) vakasında ana keratinin immünohistokimyasal ifadesi değerlendirilmiştir. Birçok keratin ifadesinde değişiklikler gözlemlenmiş ve özellikle keratin 4 (K4) ve K13 ifadesinde anlamlı bir düşüş tespit edilmiştir. K4 ve K13'ün anormallikleri, etkilenen ağız epitelinde morfolojik değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. Çeşitli keratin alt türlerine sahip hücre kültürleri üzerinde yapılan deneyler, keratin alt türü ifadesindeki değişikliklerin hücre şekli ve hareketinde değişikliklere neden olabileceğini göstermiştir. SONUÇLAR Anormallik gösteren K4 ve K13, ağız keratinositlerinde farklılaşma ile ilişkili baskın çift olan bu keratinler, OSCC ve OED'de epitel farklılaşmasının düzenlenmesinde bir disfonksiyonu işaret eder. Bu keratinler, özellikle K4, patolojik tanıda yararlı olabilir. Önerimiz, anormallik gösteren K4 ve K13'ün ve diğer keratinin eşzamanlı artışının, etkilenen epitelde morfolojik değişikliklere neden olabilecek faktörlerden biri olabileceği yönündedir.


Identification of short-lived long non-coding RNAs as surrogate indicators for chemical stress response.

İnsan hücrelerinde abiyotik ve biyotik stresörler, çevresel faktörlerdeki ani ve/veya sık tekrarlanan değişikliklerin sonucu olarak sıklıkla ortaya çıkar. Strese moleküler yanıt, karmaşık gen ifadelerinin düzenlenmesini içerir ve homeostatik, ekolojik ve evrimsel açıdan önemlidir. Dikkat öncelikle sinyal yolları ve protein ağlarına odaklanmış olsa da, uzun olmayan kodlamayan RNA'lar (ncRNA'lar) hücre streslerine ilişkili moleküler mekanizmalarda giderek daha fazla rol oynamaktadır. Altı yeni kısa ömürlü uzun ncRNA'yı (MIR22HG, GABPB-AS1, LINC00152, IDI2-AS1, SNHG15 ve FLJ33630) HeLa Tet-off hücrelerinde kimyasal stresörler (cisplatin, sikloheksimid ve kurşun (II) oksit) karşısında yanıt olarak tanımladık. Sonuçlarımız, kısa ömürlü uzun ncRNA'ların genel ve özel kimyasal stresörlere yanıt verdiğini göstermektedir. Kısa ömürlü uzun ncRNA'ların ifade seviyeleri, kimyasal stresörlere bağlı olarak yavaşlayan parçalanma oranları nedeniyle ve RNA parçalanma yollarının kesintiye uğraması nedeniyle artmıştır. Bu uzun ncRNA'ların hücre stres yanıtlarının yardımcı göstergeleri olma potansiyeline sahip olduğunu öneriyoruz.


Isolation of a gene encoding a functional zinc finger protein homologous to erythroid Krüppel-like factor: identification of a new multigene family.

Yeni bir zink parmaklı transkripsiyon faktörü genini tanımladık ve karakterize ettik ve buna akciğer Krüppel benzeri faktör (LKLF) adını verdik. LKLF, eritroid Krüppel benzeri faktör (ELKF) zink parmaklı alanını hibritizasyon sondası olarak kullanarak izole edildi ve bu eritroid hücreye özgü genle yakın bir ilişki içinde. LKLF, sınırlı sayıda dokuda ifade edilir, baskın ifade akciğer ve dalakta görülür. Gen, gelişimsel olarak kontrol edilir, 7 günlük embriyoda ifade not edilir, 11. günde indirgenir ve daha sonra yeniden aktifleşir. LKLF ve ELKF'nin zink parmaklı bölgelerinde yüksek benzerlik not edilir. Bu alanın ötesinde, diziler önemli ölçüde ayrışır, ancak her iki LKLF ve ELKF için olası transaktivite alanları prolin zengin bölgeler. DNA bağlama alanında, üç zink parmaklı motif o kadar yakından korunur ki, öngörülen DNA temas noktaları aynıdır, bu da her iki proteinin aynı çekirdek diziye bağlanabileceğini öne sürer. Bu, LKLF geninin insan beta-globin raporör genini, yokluk ve varlığında bir LKLF cDNA yapılandırması ile geçici olarak transfekte edilmiş fare fibroblastlarında yapılan transaktivite testleri ile daha da desteklendi. LKLF geninin ifadesi bu insan beta-globin promotörünü, daha önce ELKF için bağlanma sitesi olarak gösterilen CACCC dizisini içeren olarak etkinleştirir. Bu potansiyel bağlanma sitesinin mutasyonu raporör gen ifadesinde önemli bir azalmaya neden olur. LKLF ve ELKF'yi, farklı dokularda ayrı ifade kalıpları olan ve aynı DNA bağlama sitesini tanıyan benzersiz bir transkripsiyon faktörü ailesi üyesi olarak gruplandırabiliriz.


A small molecule restores function to TRPML1 mutant isoforms responsible for mucolipidosis type IV.

Mucolipozis Tipi IV (MLIV), genellikle şiddetli nöro-gelişimsel bozukluklar ve nöro-retinal dejenerasyon ile karakterize edilen, otozomal resesif bir lizosomal depolama bozukluğudur. MLIV'i tetikleyen TRPML1 genindeki mutasyonlar. Lead optimizasyonu stratejileri kullandık ve MLIV hastalarının fibroblastlarını test ettik, TRPML1 mutlu kanal işlevini geri kazanma potansiyeline sahip küçük moleküllerin belirlenmesi için. Tüm lizozom planar patch-clamp tekniği kullanarak, MLIV mutlu izolarının endojen ligandı PI(3,5)P2 tarafından etkinleştirilmesinin önemli ölçüde azaldığını bulduk, ancak sentetik liganlar kullanılarak aktivite artırabiliriz. Ayrıca, F465L mutasyonu TRPML1'i pH'a duyarsız hale getirirken, F408Δ sentetik ligand bağlanmasını etkiler. MLIV mutlu fibroblastların lizozomlarında çinko birikimi ve trafik kusurları, küçük moleküllerle tedavi edilerek kurtarılabilir. Toplu olarak, verilerimiz, belirli MLIV nokta mutasyonlarını ifade eden hasta hücrelerinde kanal işlevini geri kazanmak ve hastalıkla ilişkili anormallikleri kurtarmak için küçük moleküllerin kullanılabileceğini göstermektedir.


Characterization of a murine monoclonal antibody to Cryptococcus neoformans polysaccharide that is a candidate for human therapeutic studies.

Murin monoklonal antikor (MAb) 18B7 [immunoglobulin G1(kappa)] Cryptococcus neoformans enfeksiyonlarının tedavisi için ön klinik geliştirme aşamasındadır. İnsanlarda kullanımının beklendiği göz önünde bulundurularak, MAb 18B7'nin serolojik ve biyolojik özelliklerini ayrıntılı olarak tanımladık. İlgili koruyucu MAb 2H1'e yapısal karşılaştırma, birkaç amino asit farkına rağmen antijen bağlama sitesinin korunmasını ortaya koydu. MAb 18B7, immunoflüoresans ve aglütinasyon çalışmaları ile C. neoformans'ın tüm dört serotipine bağlandığını, C. neoformans serotipleri A ve D'yi opsinize ettiğini, insan ve fare etkili hücre antifungal aktivitesini artırdığını ve kompleman yolunu etkinleştirerek kromokok kapsülüne kompleman bileşeni 3 (C3) deposisyonuna yol açtığını gösterdi. Fareye MAb 18B7'nin uygulanması, serum kromokok antijeninin hızlı temizlenmesine ve karaciğer ve dalakta depolanmasına neden oldu. İmmunohistokimya çalışmaları, MAb 18B7'nin enfekte fare dokularındaki kapsül glukuronoksilomannan'a bağlandığını ortaya koydu. Normal insan, fare veya fare dokularında MAb 18B7'ye herhangi bir reaktivite tespit edilmedi. Sonuçlar, MAb 18B7'nin hem değişken hem de sabit bölgelerinin biyolojik olarak işlevsel olduğunu ve bu antikorun insan terapötik denemelerinde kullanılmasına destek olduğunu göstermektedir.


Treatment with cyclooxygenase-2 inhibitors enables repeated administration of vaccinia virus for control of ovarian cancer.

Metastatik yumurtalık kanseri, Amerika Birleşik Devletleri'nde jinekolojik kötü huylu tümörlerden muzdarip kadınlarda ölümün önde gelen nedenidir. Gelişmiş yumurtalık kanseri hastaları için etkili bir tedavi bulunmaması, yenilikçi terapilerin geliştirilmesini gerektirir. Tümör kontrolü için onkolitik virüsler kullanan kanser terapisi, umut vadeden yeni bir yaklaşımdır. Vaksinanya virüsü, tümör hücrelerini tercihli olarak enfekte etmede ancak normal dokuları enfekte etmemede gösterilmiştir. Bununla birlikte, rekombine virüslerle onkolitik terapi, nötralize edici antikorların oluşması nedeniyle viral temizleme sınırlamasına sahiptir. Bu çalışmada, Cox-2 inhibitörleri bu sınırlamayı aştığını ve vaksinanya virüsünün tekrarlanan uygulamasını, enfektifliğini kaybetmeden sağladığını bulduk. Anti-vaksinanya antikor yanıtını ölçmek için enzim bağlı emici test (ELISA) ve nötralizasyon testleri kullanarak, Cox-2 inhibitörlerinin nötralize edici antikorların oluşumunu engellediğini gösterdik. Ayrıca, Cox-2 inhibitörleri ile vaksinanya virüsünün kombinasyon tedavisinin, her bir tedavi yöntemi tek başına uygulandığından daha etkili olduğunu, MOSEC/luc tümör taşıyan farelerde gösterdik. Bu nedenle, Cox-2 inhibitörleri ve vaksinanya virüsünün kombinasyonu, yumurtalık tümörlerini kontrol etmek için potansiyel yenilikçi bir yaklaşım sunmaktadır.


Ser-752-->Pro mutation in the cytoplasmic domain of integrin beta 3 subunit and defective activation of platelet integrin alpha IIb beta 3 (glycoprotein IIb-IIIa) in a variant of Glanzmann thrombasthenia.

Integrinler, hücre-hücre veya hücre-matris bağlanmasını aracılık eden membran reseptörleridir. Integrin alfa IIb beta 3 (glikoprotein IIb-IIIa), pıhtı plaklarının fibrinojen reseptörü olarak hareket eder ve pıhtı plakası birleşmesini aracılık eder. Pıhtı plakası aktivasyonu, alfa IIb beta 3'ün çözünür fibrinojenle bağlanmak için yetkinlik kazanması için gereklidir. Bu geçişteki adımlar iyi anlaşılmamıştır. Glanzmann trombastheni adlı bir kongenital kanama bozukluğunu incelemiş olduk, bu bozukluk, pıhtı plakası birleşmesi ve fibrinojen bağlanmasının yokluğu ile karakterizedir. Hastanın pıhtı plakaları, ADP veya trombin ile pıhtı plakası aktivasyonu sonrasında fibrinojenle bağlanmadı, ancak pıhtı plakaları alfa IIb beta 3'ü içeriyordu. Bununla birlikte, izole edilmiş alfa IIb beta 3, Arg-Gly-Asp-Ser bağlılık sütununa bağlanabildi ve hastanın pıhtı plakalarına çözünür fibrinojen bağlanması, alfa IIb beta 3 yapı durumunu düzenleyen modülatörler, örneğin Arg-Gly-Asp-Ser peptidi ve alfa-kımotripsin ile tetiklenebilir. Bu veriler, alfa IIb beta 3'ün içinde işlevsel bir Arg-Gly-Asp bağlanma sitesinin bulunduğunu ve hastanın kusurun alfa IIb beta 3'ün bir yetkisiz yapı durumunda bloke edilmesinden kaynaklanmadığını düşündürmektedir. Bu, pıhtı plakası aktivasyonu ve alfa IIb beta 3'ün artışı arasındaki bağlantıda bir kusur olduğunu hatırlatmaktadır. Bu nedenle, beta 3'ün sitoplazmik alanının dizilimini, pıhtı plakası RNA'ya polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) uygulandıktan sonra, yaptık ve 2259. nükleotitte T-->C mutasyonu, buna karşılık gelen Ser-752-->Pro değiştirme bulduk. Bu mutasyon, alfa IIb beta 3'ün hücre aktivitesinden koparılmasında muhtemelen sorumludur çünkü (i) bir polimorfizm değildir, (ii) alfa IIb beta 3 dizilimindeki tek mutasy


Crossover and noncrossover pathways in mouse meiosis.

Meiosiste, homolog kromozomlar arasında rekombinasyon, crossover (CR) ve noncrossover (NCR) ürünlerinin oluşmasına neden olur. CR'ler homologlar arasında bağlantılar kurar, ancak NCR'lere yol açan ara ürünlerin homolog eşleşmesine katılabileceği önerilmiştir. Bu olayların nasıl ayrıştırıldığı ve düzenlenip düzenlenmediği henüz belirlenmemiştir. Erkek ve dişi fare germ hatlarında, Psmb9 meiyotik rekombinasyon sıcak noktasında CR'ler ve NCR'ler paralel olarak tespit etmek, ölçmek ve haritalamak için bir strateji geliştirdik. Sonuçlarımız, fare meiyozunda DNA çift iplikli kırık (DSB) onarımı için ayrı CR ve NCR yolları hakkında doğrudan moleküler kanıtlar sunmaktadır. Bu kanıtlar üç gözlem üzerine kuruludur: hem CR'ler hem de NCR'ler Spo11 gerektirir, NCR ürünleri CR'lere göre daha kısa dönüşüm izleri taşır ve yalnızca CR'ler MutL homologu Mlh1 gerektirir. Hem ürünleri orta ila geç pachytene meiyotik profasından oluşmakta olduğunu gösteriyoruz ve Mlh1'e bağımsız bir CR yolu için kanıt sunuyoruz, burada eşleşme onarımı Mlh1 gerektirmez.


IAP regulation of metastasis.

Apoptoz inhibitörleri (IAP) proteinleri tümör ilerlemesine katkıda bulunur, ancak bu yolakın gereksinimleri anlaşılmamıştır. Burada, XIAP ve survivin arasındaki moleküler işbirliği, tümör hücrelerinin istilasını ve metastazın teşvik edilmesini gösterdiğimizi gösteriyoruz. Bu yolak, IAP'nin hücre ölümünü inhibe etmesinden bağımsızdır. Bunun yerine, survivin-XIAP kompleksi NF-kappaB'yi aktive eder, bu da fibronektin gen ifadesinin artmasına, beta1 integrin sinyallemesine ve hücre hareketliliğini düzenleyen FAK ve Src kinazlarının etkinleşmesine neden olur. Bu nedenle, IAP'ler doğrudan metastaz genleridir ve antagonistleri kanserli hastalarda antimetastatik terapiler sağlayabilir.


15-Hydroxyprostaglandin dehydrogenase is down-regulated in colorectal cancer.

Prostaglandin E2 (PGE2), tümör ilerlemesini modüle ederek çeşitli pro-kanser yollarını tetikleyebilir; bu yollar arasında proliferasyon, anjiyojeniz, hücre göçü, istilası ve apoptoz bulunur. İstikrarlı doku seviyeleri PGE2, biosentez ve parçalanma oranlarının göreli hızlarından kaynaklanır, ancak PGE2'nin biyoaktif lipidi oluşumu üzerine odaklanan çoğu çalışma, cyclooxygenase bağımlı olarak. PGE2'nin enzimatik parçalanması, NAD+-bağımlı 15-hidroksiprostaglandin dehidrojenaz (15-PGDH) içerir. Bu çalışmada, insan ve fare normal dokuların bir yelpazesi incelendi ve kalın bağırsakta yüksek 15-PGDH seviyeleri bulundu. Buna karşılık, birkaç kolorektal kanser hücre hattı ve diğer insan kanserleri, örneğin meme ve akciğer kanserlerinde 15-PGDH ifadesi azalmıştır. Bu bulgulara uygun olarak, ApcMin+/- fare adenomlarında 15-Pgdh ifadesi de azalmıştır. 15-PGDH enzimatik aktivitesi, ifade seviyeleriyle korelasyon gösterir ve 15-Pgdh genetik bozulması, idrarda PGE2 metabolitinin üretimini tamamen engeller. Son olarak, insan kolorektal kanserlerinde, eşleşen normal dokulara kıyasla 15-PGDH ifadesi ve aktivitesi önemli ölçüde düşüktür. Özetle, bu sonuçlar, kolorektal tümör ilerlemesinde ifade kaybı nedeniyle 15-PGDH'nin yeni bir tümör baskılayıcı rolünü öne sürmektedir.


Stimulation of CD25+CD4+ regulatory T cells through GITR breaks immunological self-tolerance

Normal hayvanlarda CD25+CD4+ düzenleyici T hücreleri, immünolojik kendiliğinden toleransın korunmasında rol oynar. Burada, glukokortikoid indüklenmiş tümör nekroz faktörü reseptör ailesi ile ilişkili gen (GITR, ayrıca TNFRSF18 olarak da bilinir) - TNF-nöropotansiyel faktör (TNF-NGF) reseptör gen süper ailesine ait bir üye - normal naif farelerde öncelikle CD25+CD4+ T hücreleri ve CD25+CD4+CD8− timositler üzerinde ifade edildiğini gösteriyoruz. GITR'ın uyarılmasının CD25+CD4+ T hücreleri tarafından sağlanan baskıyı ortadan kaldırdığını bulduk. Ayrıca, GITR'ı ifade eden T hücrelerinin çıkarılması veya GITR'a karşı monoklonal bir antikorun uygulanması, normal farelerde organa özgü otoimmün hastalığı üretti. Bu nedenle, GITR, CD25+CD4+ düzenleyici T hücreleri tarafından sağlanan baskın immünolojik kendiliğinden toleransın bir anahtar rol oynar ve otoimmün hastalığı önlemek veya tedavi etmek için uygun bir moleküler hedef olabilir.


The missing cases of tuberculosis in Malawi: the contribution from cross-border registrations.

Yeni smear-pozitif akciğer tüberkülozu (PTB) hastalarının küresel olarak düşük tespit oranları endişe verici bir durumdur. Bu çalışmanın amacı, Malavi'de kayıtlı tüberküloz hastaları için komşu ülkede yaşayan hastaların sayısını ve yüzdesini belirlemek ve bu "yabancı" hastalar için kayıt, kayıt ve raporlama uygulamalarını araştırmaktır. Tüm 44 özel olmayan hastane, Malavi'de kamu sağlık sektöründe tüm tüberküloz hastalarını kaydeder ve tedavi eder. 2001'de 10 (23%) hastane ve 2002'de 14 (32%) hastane, sınır ötesi tüberküloz vakaları için ayrı bir kayıt tutmuştur. Bu kayıtlarda kaydedilen hastalar, Malavi Ulusal Tüberküloz Programı (NTP) veya komşu ülkenin NTP'ye veya WHO'ya resmi olarak rapor edilmemiştir. Bu nedenle, kayıp vakalardır. Malavi'de, 2001'de 77 ve 2002'de 91 sınır ötesi yeni smear-pozitif PTB vakası kaydedildi, bu da kayıtlı sınır ötesi vakaların yaklaşık %3'ünü ve ulusal düzeyde kayıp vakaların yaklaşık %1'ini oluşturmaktadır.


Parathyroid hormone induces E4bp4 messenger ribonucleic acid expression primarily through cyclic adenosine 3',5'-monophosphate signaling in osteoblasts.

PTH'nin reseptörüyle etkileşimi protein kinaz A (PKA), protein kinaz C (PKC) ve kalsiyum sinyalizasyonunu etkinleştirerek osteoblastlarda birincil yanıt genlerinin transkripsiyonunu tetikler. Adenovire E4 promotör bağlama proteini/il-3 tarafından düzenlenen nükleer faktör (E4BP4/NFIL3), bir transkripsiyonel baskılayıcı, birincil yanıt geni olarak PTH ile indüklenen ana osteoblast hücrelerinde (MOB) bulunur. Burada, PTH'nin E4bp4 mRNA ifadesini indükleyen sinyalleşme yollarını araştırıyoruz. 10 ve 100 nm PTH, MOB'larda maksimum E4bp4 ifadesini tetikler. Forskolin (FSK), bir adenil siklaz indükleyici, 8-bromo-cAMP, bir cAMP analoğu ve phorbol myristate asetat, bir PKC etkinleştirici, E4bp4 mRNA seviyelerini artırırken, iyonomisin, bir kalsiyum iyonofor, hiçbir etkisi olmaz. Hücrelere 30 mikrom H89, bir PKA inhibitörü ile ön tedavi, PTH ve FSK ile indüklenen E4bp4 ifadesini güçlü bir şekilde engeller. Buna karşılık, 1 mikrom phorbol myristate asetat ile PKC sinyalleşme yolunu indirmek için gece boyunca ön tedavi, PTH ve FSK etkilerini değiştirmez. Ayrıca, cAMP sinyalleşmesini etkinleştirmeyen PTH (3-34), E4bp4 ifadesini artırmaz. Prostaglandin E(2), cAMP yoluyla sinyalleşen, tüm dozlarda E4bp4 mRNA'yı artırırken, öncelikle PKC ve kalsiyum sinyalleşmesini etkinleştiren prostaglandin F(2alpha), yüksek dozlarda E4bp4'ü indükler ve sadece PKC ve kalsiyum sinyalleşmesini etkinleştiren fluprostenol, hiçbir etkisi olmaz. Son olarak, 80 mikrogram/kg PTH (1-34) i.p. enjeksiyonu, 1 saatte farelerde E4bp4 mRNA ifadesini tetikler. Buna karşılık, 80 mikrogram/kg PTH (3-34) hiçbir etkisi olmaz. Verilerimiz, PTH


Managing finances of shipping living donor kidneys for donor exchanges.

Kidney bağışçı değişimleri, bağışıklık olarak uyumsuz bağışçılardan gelen uyumlu canlı bağışçı nakilleri alan alıcılara olanak tanır; ancak bu değişimler, özellikle bir organ nakledildiğinde, karmaşık mali yönetimle sonuçlanır ve bu nedenle bağışçı değişimi programlarının daha geniş çaplı uygulanmasını engelleyebilir. Ulusal Kidney Kayıt veritabanını kullanarak bağışçı değişimi nakillerini kolaylaştıran nakil merkezlerinden temsilciler, eşleştirilmiş bağışçı değişimleri ve bağışçı zinciri nakilleri için uygulanabilir bir mali model geliştirdiler. Modelin ilk ilke, bağışçının mali sorumluluğunu ortadan kaldırmaktır. Daha sonra, bağışçı değerlendirmesi, bağışçı nefrektomisi hastane maliyetleri, bağışçı nefrektomisi doktor ücretleri, organ nakli, bağışçı komplikasyonları ve alıcı yatış hizmetleri gibi unsurları hesaba katar. Hastane arası faturalandırma, Medicare maliyet raporu ile tanımlanan maliyetler yerine ücretler temelinde yapılır. Bu modelin, mevcut federal düzenlemelere uyduğuna ve bağışçı ve alıcı hizmetlerinin maliyetlerini etkili bir şekilde yakaladığına inanıyoruz. Birleşik Organ Paylaşımı tarafından yönetilen bağışçı değişimi programı için bir mali paradigma olarak düşünülebilir.


Human herpesvirus 8 infection and Kaposi's sarcoma among human immunodeficiency virus-infected and -uninfected women.

İnsan herpes virüsü 8 (HHV-8) enfeksiyonlarının kadınlarda epidemiyolojisi hakkında çok az bilgi vardır. İnsan bağışıklık eksikliği virüsü (HIV) enfekte olmuş ve yüksek risk altındaki HIV enfekte olmamış kadınlar arasında HHV-8 enfeksiyonu üzerine bir çapraz kesitli çalışma gerçekleştirildi. Nonindüklenmiş (latent) ve indüklenmiş (lytik) HHV-8 antijenlerine karşı serolojik testler, çok merkezli bir kohortun 2483 katılımcısında enfeksiyonu tespit etmek için kullanıldı. Latent antijene karşı reaktivite 4.1% ve indüklenmiş antijenlere karşı 12.0% kadınlarda mevcuttu. Kaposi sarkomunu bildiren 8 kadından 7'sinde HHV-8 antikorları bulundu. HIV pozitif kadınlarda, HHV-8 enfeksiyonu, crack, kokain veya heroinin kullanımı (76% vs. 65%; P<.001), geçmiş siroz (29% vs. 20%; P<.001), enjeksiyon yoluyla uyuşturucu kullanan bir erkek cinsel partner (61% vs. 53%; P=.014), siyah ırk (P=.010) ve kayıt yeri (P=.015) ile ilişkiliydi. Çoklu analizde, HIV enfeksiyonu, daha yaşlı yaş, geçmiş siroz, siyah ırk ve kayıt yeri bağımsız olarak HHV-8 enfeksiyonuyla ilişkiliydi. Kuzey Amerika'daki bu kadın kohortunda, HHV-8 enfeksiyonu HIV enfeksiyonu, uyuşturucu kullanımı ve riskli cinsel davranışlarla ilişkiliydi.


Cloning of three novel neuronal Cdk5 activator binding proteins.

Nükleer Cdc2-benzer kinaz (Nclk), nöronal farklılaşmanın düzenlenmesinde ve nöro-sitоскeletin dinamiklerinde rol oynar. Aktif kinaz, katalitik bir alt birim olan Cdk5 ve 25 kDa'lık bir aktivasyon proteini (p25nck5a) içerir, bu da 35 kDa'lık nöronal spesifik bir proteinden (p35nck5a) türetilmiştir. Önceki çalışmamızın (Qi, Z., Tang, D., Zhu, X., Fujita, D.J., Wang, J.H., 1998. Neurofilament proteinlerinin nöronal Cdk5 aktivasyonuna bağlanması. J. Biol. Chem. 270, 2329-2335) sonuçlarına dayanarak, bu çalışmada, p35nck5a'ya bağlı üç başka yeni protein izole ettik. Bu üç yeni proteinin tam uzunluklu formları, sırasıyla 66, 24 ve 57 kDa moleküler kütleye sahiptir ve C42, C48 ve C53 olarak adlandırılmıştır. Kuzey analizi, bu yeni proteinlerin insan dokularında yaygın olarak ifade edildiğini, kalp, beyin, kas, plasenta, akciğer, karaciğer, böbrek ve pankreas dahil gösterir. Bakteriyel olarak ifade edilen glutatyon S-transferaz (GST) füzyon formları, bu üç proteinin bakteriyel olarak ifade edilen GST füzyon formları, bu üç proteinin, böcek hücre lizatından Cdk5 ile birlikte p35nck5a kompleksini co-precipite edebildiğini göstermiştir. Bu üç proteinden sadece C48 ve C53, Nclk tarafından fosforile edilebilir, bu da onların Nclk'in substratları olabileceğini düşündürmektedir. Dizi benzerliği araştırmaları, C48 proteininin hafifçe restin proteiniyle ilişkili olduğunu, C42 proteininin ise Caenorhabditis elegans ve Arabidopsis thaliana'da bilinmeyen işlevlere sahip homologlara sahip olduğunu göstermiştir.


The Artemis:DNA-PKcs endonuclease cleaves DNA loops, flaps, and gaps.

Eukaryotik hücrelerde, nonhomolog DNA uç birleştirme (NHEJ), çift iplikli DNA kırıkları (DSBs) onarımı için önemli bir yoldur. Artemis ve 469 kDa DNA bağımlı protein kinaz (DNA-PKcs), omurgalı organizmalarda NHEJ'de kritik bir nükleaz kompleksi oluşturur. Artemis'in yapı özgül endonükleaz aktivitesi, DNA-PKcs tarafından bağlanma ve fosforilasyonla etkinleştirilir. Çeşitli DNA yapılarını test ederek, Artemis:DNA-PKcs kompleksi tarafından tanınan yapısal özelliklerin yelpazesini anlamayı amaçladık. Bulgularımız, tüm test edilen alt yapılar, tek iplikten çift ipliğe geçişler içerdiğinde, Artemis:DNA-PKcs kompleksi tarafından, geçiş bölgesi yakınında kesilebilir olduğunu göstermektedir. Kesilen alt yapılar, heterolog döngüler, saplar, uçlar ve boşluklu alt yapılar içerir. Tek/çift iplik geçiş bölgeleri üzerindeki bu çok yönlü aktivite, yeniden yapılandırılmış NHEJ sistemlerinin, DNA polimerazları olmadan, uyumsuz DNA uçlarını birleştirebileceğini ve yine de 3' uçları koruyabileceğini anlamada önemlidir. Ayrıca, Artemis:DNA-PKcs nükleazının esnekliği, NHEJ sırasında DNA uçlarının işlenmesini engelleyen ikincil yapıları çıkarmada önemli olabilir.


A promoter derived from taro bacilliform badnavirus drives strong expression in transgenic banana and tobacco plants

Taro bacilliform virüsü (TaBV), Colocasia esculenta bitkisinde enfekte olan bir Badnavirus cinsine ait pararetrovirüstür. TaBV genomunun 6281. nükleotit ile 12. nükleotitleri arasında (T1200), 3' uçtaki açık okuma çerçevesi 3 (ORF 3) ve tRNAmet bağlama sitesinin sonuna kadar olan interjenik bölge de dahil olmak üzere, promotör aktivitesi test edildi. Dört farklı 5' silinme parçacığı (T600, T500, T250 ve T100) ile birlikte. Geçici deneylerde, sadece T1200, T600 ve T500 parçaları, taro yaprağı, muz süspansiyon hücreleri ve tabakalı tütün dokularında promotör aktivitesi gösterdi. Bu üç promotör, in vitro yetiştirilen, istikrarlı olarak dönüştürülmüş transgenik muz ve tütün bitkilerinde değerlendirildiğinde, tümünün sap (veya pseudostem), yapraklar ve köklerde neredeyse sabit bir şekilde yeşil floresan protein veya β-glukuronidaz (GUS) raporör geninin ifadesini sağladığı bulundu. En güçlü ifade, vasiküler dokuda gözlemlendi. Transgenik muz yapraklarında, T600 promotörü, T1200, T500 ve mısır polyubikuitin-1 promotörlerine kıyasla dört kat daha yüksek GUS aktivitesi sağladı. Transgenik tütün yapraklarında, bu üç promotör tarafından yönlendirilen GUS ifadesi, çift Cauliflower mozaik virüsü 35S promotörüne kıyasla dört ila on kat daha düşüktü. Bu sonuçlar, TaBV'den türetilen promotörlerin, ya tek ya da dikotiledon türlerinde yüksek seviyeli sabit transgen ifade için yararlı olabileceğini göstermektedir.


Age of ovary determines remaining life expectancy in old ovariectomized mice.

Genç yumurtalıkların, yaşlı ovarektomize edilmiş CBA farelerine nakledilmesinin, ev sahiplerinin kalan ömür beklentisini artırma kapasitesini araştırdık. Bağışçı dişi fareler, 2 aylık cinsel olarak olgun bireylerdi; alıcılar, 3 haftada ön ergenlikte ovarektomize edilmiş ve 5, 8 veya 11 aylıkken nakledilmişti. Ovarektomize kontrol dişi farelere kıyasla, 11 aylık alıcıların ömür beklentisi, 11 aylık alıcıların %60'ı 11 aylık alıcılara ve %40'ı da bütün kontrol dişi farelere kıyasla artmıştı. 11 aylık nakil farelerinin %20'si, yumurtalık nakli sonrası 300 günlük dönemde ölmüştü, ancak neredeyse %65'i ovarektomize kontrol fareleri bu aynı dönemde ölmüştü. 11 aylık alıcılar, kontrol dişi üreme menopoz yaşının birkaç ay ötesine kadar estrus döngüsünü yeniden başlattı ve devam ettirdi. Üç alıcı yaş grubu boyunca, genç yumurtalıkların nakli, yumurtalığın göreceli gençliğine orantılı olarak ömür beklentisini artırdı. Sonuçlarımız, son zamanlarda Caenorhabditis elegans'ta yaşlanma üzerindeki üreme girişimi bulgularıyla ilgilidir ve insan dahil olmak üzere memeli gonadın yaşlanmayı nasıl düzenleyebileceğini ve uzun ömürlülüğü nasıl belirleyebileceğini önerebilir.


Use of macrolides in mother and child and risk of infantile hypertrophic pyloric stenosis: nationwide cohort study

**Amaç:** Hamilelik başlangıcından doğumdan sonraki 120 güne kadar annelerde ve bebeklerde makrolid antibiyotik kullanımının infantile hipertrofik pilorik stenoz (IHPS) ile ilişkisini değerlendirmek.

**Tasarım:** Ulusal kayıt tabanlı kohort çalışması.

**Yer:** Danimarka, 1996-2011.

**Katılımcılar:** 999.378 canlı tek doğumlu bebek ve annelerin makrolid reçeteleri (hamilelik sırasında kullanım, n=30.091; doğumdan sonra kullanım, n=21.557; bebeklerde kullanım, n=6591), IHPS için ameliyat ve olası karıştırıcılarla bağlantılı bireysel düzey bilgileri.

**Ana Sonuç Ölçümleri:** IHPS için ameliyat, makrolid kullanımının üç kategorisine göre: annelerde hamilelik sırasında, doğumdan sonra ve bebeklerde doğumdan sonra.

**Sonuçlar:** 880 bebek IHPS geliştirdi (1000 doğumda 0,9 vaka). Makrolid kullanmayan bebeklere kıyasla, doğumdan sonraki 0-13 gün arasında makrolid kullanan bebeklerde IHPS için ayarlanmış oran oranı 29,8 (güven aralığı %16,4-54,1) ve 14-120 gün arasında 3,24 (1,20-8,74) idi; karşılık gelen mutlak risk farkları sırasıyla 24,4 (güven aralığı %13,0-44,1) ve 0,65 (0,06-2,21) vaka per 1000 makrolid maruz kalan bebekti. Hamilelik sırasında 0-13 gün arasında annelerin makrolid kullanımı için oran oranı 3,49 (1,92-6,34) ve 14-120 gün arasında 0,70 (0,26-1,90) idi; karşılık gelen mutlak risk farkları sırasıyla 2,15 (0,82-4,64) ve -0,11 (-0,26-0,31) idi. Hamilelik sırasında makrolid kullanan anneler için oran oranları 0-27 hafta için


The psychiatric manifestations of mitochondrial disorders: a case and review of the literature.

## Amaç
Mitokondriyal bozukluklar, mitokondriyal veya nükleer DNA'daki gen mutasyonları nedeniyle ortaya çıkar ve beyin gibi enerjiye bağımlı organları etkiler. Özellikle tıbbi komorbiditeleri olan psikiyatrik hastalıkları olan hastalar, birincil mitokondriyal bozukluklara sahip olabilir. Bu konu, literatürde henüz yeterince ele alınmamıştır ve psikiyatrik hastalarda mitokondriyal bozuklukların teşhisi muhtemelen düşük seviyededir.

## Veri Kaynakları
Bu makale, sınırda kişilik bozukluğu ve tedavi direnci depresyon ile sunulan ve sonunda mitokondriyal enfalopati ile laktik asidoz ve felç benzeri nöbetler (MELAS) teşhisi konulan bir hastanın durumunu anlatmaktadır. Ayrıca, mitokondriyal bozuklukları ilk olarak belirgin psikiyatrik semptomlarla sunan hastaların tüm vaka raporlarını bulmak için MEDLINE (1948-Şubat 2011), Embase (1980-Şubat 2011), PsycINFO (1806-Şubat 2011) veritabanlarını ve mitokondriyal bozukluk, mitokondri, psikiyatri, zihinsel bozukluklar, majör depresyon, kaygı, şizofreni ve psikoz gibi arama terimlerini kullandık.

## Çalışma Seçimi
Mitokondriyal bozuklukları ilk olarak belirgin psikiyatrik semptomlarla sunan 50 vaka tespit edildi.

## Veri Çıkarımı
Vaka raporlarından psikiyatrik sunumla ilgili bilgiler çıkarıldı. Bu bilgiler, en yaygın psikiyatrik belirtilerin ve mitokondriyal bozuklukları olan psikiyatrik hastalar için önemli teşhis ve tedavi sonuçlarının belirlenmesinde birleştirildi.

## Sonuçlar
Mitokondriyal bozukluklarda en yaygın psikiyatrik sunumlar, ruh hali bozukluğu, bilişsel gerileme, psikoz ve kaygıydı. En yaygın teşhis (vakaların %52'sinde), MELAS mutasyonu idi. Diğer genetik mitokondriyal tanılar arasında polimeraz gamma mutasyonları, Kearns-Sayre sendromu, mitokondriyal DNA silinmeleri, nokta mutasyonları, twinkle mutasyonları ve yeni mutasyonlar


Polo kinase and Asp are needed to promote the mitotic organizing activity of centrosomes

Polo benzeri kinazların aktivitesini bozmaya çalışmak, monopolar iplikçiklerin oluşumuna yol açabilir. Polo benzeri kinazlar aynı zamanda mitotik girişi, anafaz teşvik kompleksinin etkinleşmesini ve sitokinezin gerekli ön koşullarını da düzenler. Drosophila mutanları asp ve polo noktasının fenotiplerindeki benzerlikler, bu genlerin ortak bir rol oynadığını gösterir. asp mutanlarının anormal iplikçikleri iki uclu olsa da, γ-tübülinin anormal dağılımına sahip düzensiz geniş kutuplara sahiptir. Ayrıca, polo1 aspE3 çift mutanlarının sinerjisi, bu genlerin ortak bir süreçte olası katılımını gösterir. Asp, 220.000 relativ moleküler kütleye (Mr 220K) sahip bir mikrotübül ilişkili proteindir ve merkezomun yüzünde bulunur, mikrotübül iplikçikleriyle temas eder. Parçalı olarak saflaştırılmış merkezomlarda, Asp, γ-tübülinle birlikte mikrotübül yıldızlarının düzenlenmesinde gereklidir. Burada, Asp'in daha önce tanımlanmış Mr 220K Polo kinazın substratı olduğunu gösteriyoruz. Polo, Asp'i in vitro fosforlatarak, onu MPM2 epitope'ye dönüştürür. Polo ve Asp proteinleri birlikte immünprecipite olur ve 25-38S kompleksinin bir parçası olarak var olurlar. Polo'dan türetilen embriyolardan elde edilen ekstraktlar, tuzla çıkarılmış merkezomların mikrotübül yıldızlarını nükleate etme yeteneğini kurtaramaz. Bu, fosforlu Asp veya aktif Polo kinazın eklenmesiyle kurtarılabilir.


How long will long-term potentiation last?

Uzun süreli güçlendirmenin (LTP) bellek mekanizması olarak en önemli özelliği, zaman boyunca sahip olduğu karakteristik dayanıklılıktır. LTP dayanıklılığının temel fenomenolojisi 30 yıl önce kurulmasına rağmen, son zamanlarda LTP dayanıklılığının kapsamı ve aktivite ve deneyim tarafından düzenlenmesiyle ilgili yeni içgörüler ortaya çıkmıştır. Bu nedenle, LTP'nin en azından dentat girus'ta, saatlerden haftalara kadar azalan veya aylar veya daha uzun süre kalıcı olarak istikrarlı olabileceği artık açıktır. LTP'nin sonraki dayanıklılığını düzenleyen mekanizmalar, LTP'nin indiriminden sonra aktivite kalıpları tarafından da yönetilir, ister deneysel olarak tetiklenmiş olsun ister deneyim tarafından oluşmuş olsun. Bu yeni bulgular, dentat girus'taki LTP'yi uzun süreli hafıza, hatta aylar veya daha uzun süre kalıcı olan çok uzun süreli hafızayı incelemek için yararlı bir model sistemi olarak konumlandırır. Zorluk, diğer beyin bölgelerinde LTP dayanıklılığını incelemek ve mümkünse, bu bölgelerdeki gerçek olarak depolanmış bilginin aynı özelliklerine ve LTP bakımının düzenlenmesine ilişkin bu özelliklere bağlamak olacaktır.


An IL-13 inhibitor blocks the development of hepatic fibrosis during a T-helper type 2-dominated inflammatory response.

Schistosomiyazda, kronik parazitik yumurta indüklenmiş granüloma oluşumu, dokümanın yıkımına ve fibrozise neden olabilir, bu da hastalığın morbidite ve mortalitesinin büyük bir kısmını açıklar. Burada, schistosomiyazın patogenezi üzerindeki IL-13'ün önemini gösteriyoruz ve belki de ilk kez, karaciğer fibrozisini kontrol etmek için bir IL-13 inhibitörü olan sIL-13Ralpha2-Fc'nin terapötik etkinliğini gösteriyoruz. T-yardımcı tip 2 (Th2) sitokinler, Schistosoma mansoni ile enfekte farelerde bağışıklık yanıtının baskınını oluşturur, ancak IL-13 ve IL-4'ün fibrozinin gelişimine katkıları daha önce araştırılmamıştı. Çalışmalarımız, her iki sitokin de granüloma oluşumunda yedek roller oynadığını ve bu nedenle IL-4 eksikliği olan farelerin yumurta etrafında granülomalar oluşturabildiğini gösterir. Bununla birlikte, bu çalışmaların en önemli sonucu, IL-13'ün fibrozinin düzenlenmesinde baskın Th2 tipi sitokin olduğu yönündedir. IL-13, fibroblastlarda kolajen üretimini uyardı ve prokolagen I ve prokolagen III mRNA ifadesi, sIL-13Ralpha2-Fc ile tedavi edilen farelerde azaldı. Ayrıca, IL-4 eksikliği olan farelerde gözlemlenen fibrozinin azalması, sIL-13Ralpha2-Fc ile tedavi edilen hayvanlarda gözlemlenen azalmadan çok daha azdı. Fibrozis, birçok alerjik, otoimmün ve enfeksiyöz hastalığın önemli bir patolojik belirtisidir. Bu nedenle, bulgularımız, Th2 hakim enflamatuar yanıtlardan kaynaklanan zararlı doku fibrozisini önlemek için IL-13 inhibitörlerinin genel terapötik fayda sağlayabileceğini kanıtlamaktadır.


Validity and reliability of observational methods for studying medication administration errors.

Gözlem yöntemlerinin ilaç yönetimi hataları (MAE) üzerine geçerliliği ve güvenilirliği incelendi. 1998 yılının Ocak ve Haziran ayları arasında, iki eczacı, Birleşik Krallık'ta bir hastanenin iki servisinde hemşirelerin ardışık ilaç yönetim turlarını gözlemledi ve tespit edilen tüm MAE'leri kaydetti. Gözlemciler, potansiyel olarak zararlı hatalarda müdahale etti. MAE kayıtları, gözlem dönemleri ve gözlem yapılmayan dönemler için atlanılan dozların yüzdesini belirlemek için incelendi. Her ilaç yönetim turu için hata oranları, ilk, ikinci, üçüncü (ve benzeri) gözlemlenen turlara göre analiz edildi. Hata oranları, ilk müdahale yapılan hemşireler için müdahale öncesi ve sonrası hesaplandı. Gözlemcinin güvenilirliği, iki gözlemcinin tespit ettiği hataların oranlarını karşılaştırarak hesaplandı. Gözlem ve gözlem yapılmayan dönemler arasında atlanılan dozlar için bir neden belgelendirildiği yüzdesinde bir fark yoktu ve tekrarlanan gözlemlerle hata oranı değişmedi. Her hemşire için müdahale öncesi ve sonrası hata oranları arasında bir fark yoktu. Ayrıca, iki gözlemci arasında hata tespitinde bir fark yoktu ve gözlem süresi arttıkça bir değişiklik yoktu. Birleşik Krallık'ta bir hastanede hemşirelerin ilaç yönetimi sırasında gözlem yapılması, MAE oranını önemli ölçüde etkilemedi; gözlemcilerin nazik müdahaleleri de öyleydi. Gözlemcinin güvenilirliği yüksekti. MAE'leri belirlemek için gözlem yöntemlerinin geçerliliği ve güvenilirliği hakkındaki endişeler temelsiz olabilir.


Directly reprogrammed fibroblasts show global epigenetic remodeling and widespread tissue contribution.

Ektopik Oct4, Sox2, c-Myc ve Klf4 transkripsiyon faktörlerinin ifadesi, fibroblast genomuna çoklu potansiyel bir durum kazandırmak için yeterli olup, indüklenmiş çoklu potansiyel kök (iPS) hücreleri oluşturur. Farklılaşmış ve çoklu potansiyel hücreler arasındaki epigenetik farklılıkların küresel olarak sıfırlanıp sıfırlanmadığı bilinmemektedir. Burada, yeni seçme yaklaşımları kullanarak, fibroblastlardan iPS hücreleri üreterek epigenetik durumlarını karakterize ettik. Dişi iPS hücreleri, somatik olarak susturulmuş X kromozomunun yeniden etkinleşmesini gösterdi ve farklılaşmaya uğrayınca rastgele X inaktivasyonu geçirdi. Genom çapında analiz, iki anahtar histon modifikasyonu açısından iPS hücrelerinin es hücrelerine (ES) çok benzer olduğunu gösterdi. Bu gözlemlerle tutarlı olarak, iPS hücreleri, yüksek dereceli canlı kimeralar oluşturarak germline katkısı sağladı. Bu veriler, transkripsiyon faktörü ile indüklenen yeniden programlamanın, somatik epigenomun genel olarak ES benzeri bir duruma geri döndürdüğünü gösterir. Sonuçlarımız, nükleer yeniden programlamayı takip eden epigenetik modifikasyonları incelemek için bir model sunar ve anormal epigenetik yeniden programlamanın, iPS hücrelerinin potansiyel terapötik uygulamalar için bir sorun oluşturmadığını öne sürer.


Exocrine ontogenies: on the development of pancreatic acinar, ductal and centroacinar cells.

Bu inceleme, exokrin pankreas gelişimi hakkında mevcut anlayışımızı özetlemektedir, bu da akinar, duktal ve centroakinar hücrelerin oluşumunu içerir. Çeşitli exokrin farklılaşma aşamalarıyla ilişkili transkripsiyon faktörlerini tartışıyoruz, çoklu potansiyeli kök hücrelerden tam olarak farklılaşmış akinar ve duktal hücrelere kadar. Embriyonik pankreasın dallanan epitel ağacında, bu, çoklu potansiyeli pankreas kök hücrelerinin kademeli olarak ya islet ve duktal soyağacına kaynaklanan merkezi "sakal" etki alanına ya da akinar hücrelere kaynaklanan çevre "uç" etki alanına kısıtlanmasıyla ilgilidir. Bu inceleme ayrıca bu olayları etkileyen çözünür morfogenler ve diğer sinyal yollarını da tartışmaktadır. Son olarak, centroakinar hücreleri, kökeni belirsiz bir pankreas hücre türü ve olası kök hücre kapasitelerinin hala araştırıldığı bir hücre türü olarak inceliyoruz.


The history of SIVS and AIDS: epidemiology, phylogeny and biology of isolates from naturally SIV infected non-human primates (NHP) in Africa.

Maymun bağışıklık eksikliği virüsü (SIV), doğal olarak Afrika'daki maymunlarda enfekte olur. Bugüne kadar hem doğal hem de heterolog türlerde 40 SIV tanımlanmıştır. Bu virüsler yüksek çeşitliliğe sahiptir ve çoğunluk 6 nispeten eşit aralıklı filojeni hatlarında kümelenir. En az 8 SIV, farklı genomik bölgelerde farklı kümelenme desenlerine dayanarak rekombinasyon virüsleri olarak kabul edilir. Yalnızca üç tür genom bilinir, aksesuar gen sayısına göre: vpr içeren genomlar, vpr-vpx içeren genomlar ve vpr-vpu içeren genomlar. vpx, vpr geninin homoloğ olmayan rekombinasyonundan kaynaklanan ve Papionini maymun kabilesini enfekte eden SIV'lerin ve insanlarda HIV-2'nin karakteristikidir. vpu, SIVcpz ve HIV-1'in karakteristikidir ve muhtemelen Cercopitecini maymunlarından gelen SIV'lerle bir rekombinasyonla ortaya çıkmıştır. SIV, doğal ev sahiplerinde büyük çoğunlukta patogenik olmayan görünmektedir, buna rağmen yüksek virüs replikasyonu seviyeleri vardır. Bu, muhtemelen virüs-ev sahibi adaptasyonunun bir sonucudur, hastalığın inkübasyon süresi genellikle Afrika maymun ev sahibinin ömründen daha uzundur. SIV'ler aynı zamanda yüksek çapraz tür bulaşma eğilimi gösterir. Yeni ev sahibinde sonuç, Afrika maymunlarında görünen apatent enfeksiyondan, makaklarda ve insanlarda gözlemlenen yüksek patogenikliğe kadar değişebilir. SIV'lerin yüksek çeşitliliği, düşük sadakatli bir ters transkripsiyonaz nedeniyle yüksek mutasyon oranı ve aktif viral ve ev sahibi hücre dönüşümü, ev sahibi bağımlı evrim ve rekombinasyon nedeniyle oluşmuştur. Çapraz tür bulaşması nadiren görülür, ancak tercihli ev sahibi değişimi, çapraz tür bulaşmalarının çoğunluğunu tetikleyebilir. Şu ana kadar test edilen birçok SIV, insan PBMC üzerinde in vitro büyüme yeteneğine sahiptir, bu nedenle SIV'lerin, Orta Afrika'daki insan enfeksiyonu tehdidi olduğu ve AIDS'in bir zoonoz olduğu varsayılmıştır. Bununla birlikte, simyan kökeni iki HIV türü için yaygın olarak kabul edilmesine rağmen, AIDS'in bir zoonoz olarak edinildiği yönünde hiçbir veri yoktur. SIV


The association between common physical impairments and dementia in low and middle income countries, and, among people with dementia, their association with cognitive function and disability. A 10/66 Dementia Research Group population-based study.

# Amaç
Kronik fiziksel komorbidite demanslı hastalarda yaygındır. Ancak, bu sorunlara dikkat etmek için iyi uygulamalar konusunda destekleyici kanıt eksikliği vardır. Bu komorbiditenin yaygınlığını ve düşük ve orta gelirli ülkelerde bilişsel fonksiyon ve engellilik üzerindeki etkisini incelemeyi amaçladık. Bu ülkelerde kronik hastalıklar ve sakatlıklar muhtemelen hem yaygın hem de yetersiz tedavi edilir.

# Yöntemler
Çin, Hindistan, Küba, Dominik Cumhuriyeti, Venezuela, Meksika ve Peru'daki 11 sağlık bölgesinde 65 yaş ve üstü tüm sakinleri (n = 15.022) içeren çok merkezli çapraz kesitli bir anket. Demansın varlığı ve şiddetine göre ağrı, inkontinans, işitme ve görme bozuklukları, hareketlilik bozukluğu ve yetersiz beslenmenin yaygınlığını tahmin ettik. Ayrıca, demanslı hastalarda bu bozuklukların bilişsel fonksiyon ve engellilik üzerindeki bağımsız katkılarını, yaş, cinsiyet, eğitim ve demans şiddetini ayarlayarak analiz ettik.

# Sonuçlar
Inkontinans, işitme bozukluğu, hareketlilik bozukluğu ve yetersiz beslenme, tüm bölgelerde demansın varlığı ve şiddetine göre tutarlı bir şekilde doğrusal olarak ilişkiliydi. Demanslı hastalarda, inkontinans, işitme bozukluğu ve hareketlilik bozukluğu, tüm bölgelerde engellilikle bağımsız olarak ilişkiliyken, ağrı, görme bozukluğu ve yetersiz beslenmenin katkıları tutarsızdı. Yalnızca işitme bozukluğu, bilişsel bozulmada önemli bir bağımsız katkı sağladı.

# Sonuç
Çok sayıda komorbiditeyi belirten nüfus temelli çalışmalarımız ve işlevselliğe bağımsız etkilerine dair güçlü kanıtlar göz önüne alındığında, düzenli fiziksel sağlık kontrolleri ve tespit edilen patolojilerin tedavisi için klinik denemelerin aciliyeti vardır.<EOS_TOKEN><EOS_TOKEN><EOS_TOKEN><EOS_TOKEN>


Serum biomarkers as predictors of lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease.

ARKA PLAN Son araştırmalar, KOAH hastalarının düşük dereceli sistemik iltihaplanma gösterdiğini ve plazma fibrinogen ve yüksek nötrofil sayılarının akciğer fonksiyonunun daha hızlı düşüşleriyle ilişkili olduğunu ortaya koymaktadır. KOAH hastalarında akciğer fonksiyonunun düşüşüyle ilişkili serum biyomarkerleri arasındaki korelasyonları incelemiştik. YÖNTEM 9 serum biyomarkeri (TIMP-1, alfa1-antitripsin, MMP-9, TNF-alfa, TGF-beta, IL-6, IL-8, nötrofil elastaz ve CRP), fibrinogen ve beyaz kan hücresi sayıları (WCC), 96 KOAH hastasında ölçülmüştür. Akciğer fonksiyonu, kan örneklemesi zamanı ve gözlem döneminin (ortalama 25.0 ay) her 3-6 aylık aralıklarla ölçülmüştür. SONUÇLAR 20 hasta hızlı akciğer fonksiyonu düşüşüne sahipken, 53 hasta düşüş göstermemiştir. Nötrofil sayıları, serum CRP ve MMP-9, hızlı düşüş grubunda (p<0.05) anlamlı olarak daha yüksektir. Yıllık % tahmin edilen FEV(1) değişimi, MMP-9 (r=-0.288; p<0.01) ve CRP (r=-0.354; p<0.005) (yaş, cinsiyet, kardiyovasküler hastalık, sigara içme geçmişi ve temel % tahmin edilen FEV(1) için düzeltilmiş kısmi korelasyon katsayıları) ile ters orantılı olarak korelasyona sahiptir. Kalan biyomarkörler, yıllık % tahmin edilen FEV(1) değişimi ile korelasyon göstermemiştir. SONUÇ Serum CRP ve MMP-9 seviyeleri, FEV(1) düşüşüyle ilişkilidir. Bu işaretçiler, KOAH hastalarında FEV(1) hızlı düşüşünün tahminçileri olarak iyi adaylardır. Bu biyomarkörlerin kesin rollerini belirlemek için ek uzun vadeli ve daha büyük boyutlarda KOAH hastaları üzerine çalışmalar yardımcı olabilir.


Phosphorylation of ATM by Cdk5 mediates DNA damage signaling and regulates neuronal death

Fosfatidilinositol-3-kinaz benzeri kinaz ATM (ataxia-telangiektazi mutasyonu), DNA hasarı yanıtlarını koordine etmede merkezi bir rol oynar, bunlara hücre döngüsü kontrol noktası kontrolü, DNA onarımı ve apoptoz dahildir. ATM mutasyonları nörodejenerasyondan kansere yatkınlığa kadar bir dizi bozukluğa neden olur. Ancak, DNA hasarının ATM'yi nasıl etkinleştirdiği mekanizması iyi anlaşılmamıştır. Burada, DNA hasarı tarafından etkinleştirilen Cdk5 (siklin bağımlı kinaz 5), postmitotik nöronlarda doğrudan ATM'yi Ser 794'te fosforile ettiğini gösteriyoruz. Ser 794'deki fosforilasyon, ATM'nin kendi kendine fosforilasyonu için gerekli olan ve ATM kinaz aktivitesini etkinleştiren ATM'nin Ser 1981'deki fosforilasyonunu önler. Cdk5-ATM sinyali, p53 ve H2AX gibi ATM hedeflerinin fosforilasyonunu ve işlevini düzenler. Cdk5-ATM yolunun kesintisi, DNA hasarına bağlı nöronal hücre döngüsünün yeniden girişini ve p53 hedefleri PUMA ve Bax'ın ifadesini azaltır, bu da nöronların ölümünü korur. Bu nedenle, DNA hasarı tarafından Cdk5'in etkinleştirilmesi, ATM yanıtının başlatılması ve ATM'ye bağlı hücresel süreçlerin düzenlenmesinde kritik bir sinyal görevi görür.


Nerve-induced release of nitric oxide in the rabbit gastrointestinal tract as measured by in vivo microdialysis.

1. Nitrik oksit (NO), gastrointestinal sinir iletimci olarak önerilmiştir, mide duyarlı gevşeme ve peristaltik refleks gevşemesini aracılık eder. Bu çalışmanın amacı, gastrointestinal traktın duvarında sinir tarafından tetiklenen nitrik oksit oluşumunu in vivo ölçmektir.

2. Vagal sinir uyarı sırasında nitrit ve nitratın oluşumu, uyuşmuş tavşanlarda ölçülmüştür. Mikrodializ sondaları mide ve yakın kolon duvarına yerleştirilmiş ve dializatta nitrit ve nitrat, kapılı elektroforesis ile ölçülmüştür.

3. Bilateral vagal sinir uyarı sırasında, mide ve kolon düzeyinde nitrit ve nitrat oluşumunda artış gözlemlenmiştir ve kolon düzeyinde nitrit oluşumunda da artış görülmüştür. Bu artış, intravenöz olarak uygulanan NO sentaz inhibitörü N omega-nitro-L-arginin metil ester (L-NAME 30 mg/kg) ile engellenmiştir. Ayrıca, L-NAME, sinir tarafından tetiklenen mide ve kolonik kasılmaların yanı sıra, kolonun kendi kendine kasılmalarında da önemli ölçüde artışa neden olmuştur.

4. Özetle, küçük değişiklikleri in vivo nitrik oksit oluşumunda ölçmek için yeni bir metodolojik prosedür sunuyoruz. Bu çalışma, nitrik oksitin, vagal sinir aktivitesi sırasında mide ve kolon duvarında serbest bırakıldığını ve bu konsantrasyonların, in vivo düz kas kasılmalarını engelleyebilecek kadar yüksek olduğunu kanıtlamaktadır.


Screening for concomitant diseases in peripheral vascular patients. Results of a systematic approach.

# Arka Plan
Arteriyel cerrahi için değerlendirilen hastalarda, yüksek oranda kardiyovasküler ve diğer hastalıkların birlikte var olduğu gösterilmiştir, bu da cerrahi riski ve hayatta kalmayı etkiler. Bu nedenle, vasküler cerrahi hastalarımızda bu birlikte var olan hastalıkları tespit etmek için sistematik bir çalışma stratejisi geliştirdik, esas olarak invazif olmayan tanı tekniklerine dayanmaktadır.

# Yöntemler
Bir akademik öğretim hastanesinin vasküler cerrahi bölümüne yatırılan 200 hastayı değerlendirerek, ilgili birlikte var olan bozuklukların toplam oranını belirlemek, bu tarama sürecinin daha önce bilinmeyen tanı bilgisi sağlama derecesini ölçmek ve kısa vadeli (bir yıl) hayatta kalmaya etkisini incelemek istedik.

# Sonuçlar
Koronary arter hastalığı 46% hastada mevcuttu; 22% aktif iskemiye sahipti, bunların %5,5'i yeni teşhis edilmişti. 37% hastada bozulmuş kardiyak fonksiyon vardı, bunlardan %12'si ciddi derecede bozulmuştu ve bunların %27'i yeni teşhis edilmişti. 32% hastada karotid arter hastalığı mevcuttu, bunlardan %9'unda kritik stenozlar bulundu ve bunların %29,9'u yeni teşhis edilmişti. %7'sinde aort anevrizması mevcuttu ve bunların %5'i yeni teşhis edilmişti. %5'inde ciddi renal arter stenozu mevcuttu ve bunların %3,5'i yeni teşhis edilmişti. Hastaların %16'sı kronik obstrüktif akciğer hastalığına sahipti, bunların %3,5'i yeni teşhis edilmişti ve %4,5'i beklenmedik bozukluklara sahipti, bunların hepsi yeni teşhis edilmişti. Genel olarak, popülasyonun %64,5'inde yeni teşhisler yapıldı ve bu, tedavi stratejisini hemen %21 hastada etkiledi. Koronary arter hastalığı ve kardiyak yetmezliğin varlığı, bir yıllık hayatta kalmayla açıkça ilişkiliydi.

# Sonuç
Sonuç olarak, esas olarak invazif olmayan tekniklere dayanan sistematik bir tarama stratejisi, vasküler cerrahi hastalarında birlikte var olan hastalıkların varlığını tespit edebileceğini savunuyoruz. En önemlisi, cerrahi yönetimi değiştiren ve her beş hastadan


Archetypal trajectories of social, psychological, and spiritual wellbeing and distress in family care givers of patients with lung cancer: secondary analysis of serial qualitative interviews

# Amaç:
Lung kanseri hastalarının aile bakıcıları, tanıdan ölüme kadar hastaların sosyal, psikolojik ve ruhsal refah ve sıkıntı kalıplarını yaşayıp yaşamadıklarını değerlendirmek.

# Tasarım:
Güney Doğu İskoçya'da gerçekleştirilen seri nitelikli röportajların ikincil analizi. Röportajlar, hastaların ve aile bakıcılarının her biri için en fazla bir yıl veya yas sürecine kadar her üç ayda bir yapıldı.

# Katılımcılar:
19 lung kanseri hastası ve aile bakıcıları, toplamda 88 röportaj (42 hasta ve 46 bakıcı).

# Sonuçlar:
Bakıcılar, hastaları için deneyimlediklerine benzer şekilde, sosyal, psikolojik ve ruhsal refah ve sıkıntı kalıplarını takip etti. Bazı bakıcılar ayrıca, bakım yeteneklerini etkileyen fiziksel sağlık bozulması da yaşadı. Psikolojik ve ruhsal sıkıntı özellikle dinamik ve yaygın olarak deneyimlendi. "Neden biz?" tepkisinin yanı sıra, acı tanıklığı, bakıcıların yaşamın anlamı ve amacı hakkında kişisel düşüncelerini tetikledi. Hastalığın kritik zaman noktaları, hem bakıcılar hem de hastalar için genellikle sorunlu oldu: tanıdan sonra evde, ilk tedaviden sonra, tekrarlamada ve son aşamada.

# Sonuç:
Aile bakıcıları, ölmekte olan hastanın hastalık deneyiminin çok büyük bir kısmını tanıklık eder ve paylaşır. Lung kanseri hastalarının çok boyutlu sıkıntısı, bakıcıların sosyal, psikolojik ve ruhsal alanlarda yaşadığı acıyla yansıtıldı. Psikolojik ve ruhsal sıkıntı en belirgin olanlardı. Bakıcılar, sadece son aşamada ve yas sürecinde değil, hastalığın tamamında desteklenmeleri gerekebilir. (Şu anda genellikle olduğu gibi.)


HER-2/neu induces p53 ubiquitination via Akt-mediated MDM2 phosphorylation

HER-2/neu amplifikasyonu veya aşırı ifadesi, kanser hücrelerinin apoptoza direncini artırabilir ve büyümesini teşvik edebilir. p53, hücre büyümesini ve apoptozu düzenlemede kritik bir rol oynar ve birçok türde tümörde sıklıkla mutasyona uğramış veya silinmiştir. Ayrıca, birçok p53 geni normal işlevini kaybetmemiş tümörde, bazı onkogenik sinyallerin p53 işlevini baskıladığına dair ipuçları vardır. Bu çalışmada, HER-2/neu ile DNA hasarına karşı direncin, Akt'in etkinleşmesi gerektirdiğini gösteriyoruz, bu da MDM2 ile p53'ün ubiquitinasyonunu ve parçalanmasını artırır. Akt, MDM2 ile fiziksel olarak etkileşime girer ve onu Ser166 ve Ser186'da fosforile eder. MDM2'nin fosforile edilmesi, çekirdek lokalizasyonunu artırır ve p300 ile etkileşimi güçlendirir, aynı zamanda p19ARF ile etkileşimi engeller, bu da p53'ün parçalanmasını artırır. Çalışmamız, HER-2/neu ile Akt yolunu bloke etmenin, normal p53 genine sahip tümör hücrelerinde DNA hasarına neden olan ilaçların sitotoksik etkisini artırabileceğini göstermektedir.


T cell memory.

Önceki enfeksiyon veya aşı tarafından tetiklenen T hücre hafızası, sonraki mikroorganizma enfeksiyonlarına karşı artmış koruma sağlar. T hücre hafızasının oluşumu ve korunması ile ilgili süreçler, son teknolojik gelişmeler sayesinde anımsatıcı T hücrelerini tanımlama, davranışlarını ve in vivo işlevlerini izleme konusunda daha iyi anlaşılmaktadır. Anımsatıcı T hücreleri, antijen yüklü, etkinleştirilmiş antijen sunan hücreler (APCs) ve doğal bağışıklık yanıtı tarafından tetiklenen iltihaplı aracılarla başlayan bir dizi uyarıya yanıt olarak gelişir. Bağışıklık yanıtının homöostazya yönünde azaldığı sırada tetiklenen, iyi tanımlanmamış sonraki sinyallerle birlikte, sonunda gelişen dinlenmiş anımsatıcı T hücrelerinin sürdürülebilirliği sitokinler tarafından düzenlenir. Bu bölüm, anımsatıcı T hücrelerinin uzun süreli koruyucu bağışıklık sağlaması için nasıl geliştiği konusunda son bulguları tartışmaktadır.


The impact of organisational change on outcome in an intensive care unit in the United Kingdom

Amaçlar: Yoğun bakım ünitesine (YBU) kabul edilen hastalarda ekipteki eğitimli tıp personelinin kurulması ve "açık" bir organizasyon biçiminden "kapalı" bir organizasyon biçimine geçişin sonucu üzerindeki değişimi incelemek. Tasarım: Önceden toplanmış verilerin bir veritabanı incelemesi. Yer: Bir öğretim hastanesinin sonrası eğitimli YBU. Konular: 3 yıllık bir dönemde YBU'ya 1134 kabul, bunlardan 476'sı (42%) seçmeli cerrahi sonrası oldu. Ana sonuç ölçümü: APACHE II puanlama sistemi kullanılarak hastalık ağırlığı için düzeltilmiş hastanede ölüm oranı. Sonuçlar: Ham hastanede ölüm oranı, değişikliklerden önce %28'den %20'ye (P=0.01) düştü. Vaka karışımı faktörleri için düzeltme yapıldıktan sonra, değişikliklerden sonra ölüm olasılığı neredeyse yarı yarıya azaldı (OR 0.51; CI 0.32, 0.82, P=0.005). Sonuç: Yoğun bakım ünitesinde bakımın teslimatında "kapalı" bir organizasyon biçimi, YBU'ya kabul edilen hastaların sonuçlarını iyileştirebilir.


Monitoring effectiveness and safety of Tafamidis in transthyretin amyloidosis in Italy: a longitudinal multicenter study in a non-endemic area

Tafamidis, transthyretin (TTR) stabilizatörü, TTR tetramerinin ayrışmasını önleyebilir. Val30Met mutasyonu nedeniyle erken başlangıçlı miras alınan transthyretin amiloidozunda (ATTR) Tafamidis'in etkinliği üzerine birkaç umut verici çalışma yapılmıştır. Bununla birlikte, daha sonraki hastalık aşamalarında ve Val30Met mutasyonları olmayan vakalarda etkinliği hakkında daha az bilgi vardır. Simptomatik ATTR hastalarına Tafamidis reçete eden çok merkezli bir gözlem çalışması gerçekleştirdik. Standartlaştırılmış bir protokol dahilinde genel tıbbi, kardiyolojik ve nörolojik değerlendirmeler temelinde ve her 6 ayda bir 3 yıla kadar takip ettik. 61 (42 erkek) hasta işe alındı. Yalnızca %28'i yaygın Val30Met mutasyonuna sahipti, başlangıç yaşının oldukça geç olduğu (59 yaş) ve %18'inin hastalık girişinde ileri aşamada olduğu gözlemlendi. Tafamidis güvenli ve iyi tolere edildi. Üçte bir hastada 36 ay boyunca önemli ilerleme gözlenmedi, mutasyon tipi ve hastalık aşamasından bağımsız olarak. Nörolojik fonksiyon özellikle ilk 6 ayda kötüleşti ancak sonrasında ilerleme önemli ölçüde yavaşladı. Otonom fonksiyon %33'te sabit kaldı, %56'sında kötüleşti ve %10'unda iyileşti. Hastaların %15'inde kardiyovasküler hastalık ilerlemesi ve %30'unda yeni başlayan kardiyomiyopati görüldü. Genel olarak, Tafamidis hastalığın fonksiyonel ilerlemesini 23 (43%) hastada önleyemedi, bunlardan 16'sı yürüyüş yeteneğinde kötüleşti ve 12'si takip döneminde NYHA skorunda artış yaşadı. Daha yüksek mBMI temelinde nörolojik fonksiyonun daha iyi korunması ile ilişkiliydi. Sonuç olarak, nöropati ve kardiyomiyopati, tedaviye rağmen önemli bir oranda hastalarda ilerledi. Bununla birlikte, nörolojik fonksiyonun kötüleşmesi ilk 6 ayın ardından yavaşladı ve daha ileri nöropatiye sahip hastalar ve Val30Met mutasyonu olmayan hastalar da tedaviden yararlandı. Vücut ağırlığının korunması önemli bir olumlu prognostik faktördür.


The Spliceosome: Design Principles of a Dynamic RNP Machine

Ribonükleoproteinler (RNP'ler), gen ifadesini ve düzenlenmesini içeren kritik hücresel işlevleri aracılık eder. Çoğu RNP enzimi, bileşimi kararlı ve önceden oluşturulmuş aktif sitelere sahiptir. Ancak, ön-mRNA'lardan içersiz intronları çıkaran splisozom, temel olarak farklı stratejiler izler. Ön-mRNA'daki reaktif splis sitelerinin tanınmasında hem doğruluk sağlar hem de alternatif splis sırasında splis sitelerinin seçiminde esneklik sunmak için, splisozom, substrat bağımlı kompleks montajı, katalitik etkinleştirme ve aktif site yeniden şekillendirme sırasında olağanüstü bileşik ve yapısal dinamikler sergiler.


Blimp-1 attenuates Th1 differentiation by repression of ifng, tbx21, and bcl6 gene expression.

T hücrelerine özgü Blimp-1 silinmesi, anormal T hücre homeostazı ve işlevine neden olur, bu da farelerde kendiliğinden, ölümcül kolit gelişmesine yol açar. Burada, Blimp-1'in Th1/Th2 farklılaşmadaki rolünü araştırıyoruz. Blimp-1 mRNA ve proteini, Th2 hücrelerinde Th1 hücrelerine kıyasla daha yüksek düzeyde ifade edilir ve Blimp-1, CD4 hücrelerinin polarizasyon olmayan koşullarda aktive edildiğinde IFN-gamma üretimini azaltır. Blimp-1 eksik T hücreleri, in vitro'da Th2 sitokinlerine normal şekilde farklılaşsa da, Blimp-1, NP-KLH (4-hidroksi-3-nitrofenilasetil/anahtarlık balina hemosiyanin) aşılamasında normal Th2 humoral yanıtlar için hayati öneme sahiptir. CD4 T hücrelerindeki Blimp-1 eksikliği, IFN-gamma, T-bet ve Bcl-6 mRNA düzeylerinde artışa neden olur. Kromatin immünopresipitasyonu ile gösterdiğimiz gibi, Blimp-1, ifng geninin uzak düzenleyici bölgesinde ve tbx21 ve bcl6 genlerinin birden fazla sitesinde doğrudan bağlanır. Verilerimiz, Blimp-1'in Th2 hücrelerinde kritik Th1 genlerini baskılayarak Th2 farklılaşmasını pekiştirdiğini kanıtlamaktadır.


CX3CR1 is required for airway inflammation by promoting T helper cell survival and maintenance in inflamed lung

Alerjik astım, T yardımcı tip 2 (T(H)2) hakimiyetindeki bir akciğer hastalığıdır. Astım hastalarında, CD4(+) T hücrelerinin bir kısmı CX3CL1 reseptörü olan CX3CR1'i ifade eder ve alerjen tehdidi altında akciğer düz kasları, akciğer endotel ve epitelde CX3CL1 ifadesi artar. Burada, tedavi edilmemiş CX3CR1 eksikliği olan fare veya normal (WT) farelerin CX3CR1 engelleyici ajanlarla tedavisi, alerjen duyarlılığı ve tehdidi sırasında akciğer hastalığının azalmasını bulduğumuzu bildirdik. WT CD4(+) T hücrelerinin CX3CR1 eksik farelere nakli, astımın temel özelliklerini geri getirdi ve CX3CR1 engelleyici ajanlar, CX3CR1 eksik alıcılara WT T(H)2 hücreleri enjekte ederek hava yolunun iltihabını önledi. CX3CR1 sinyalizasyonunun, iltihaplı akciğerlerde T(H)2'nin hayatta kalmasını teşvik ettiğini bulduk ve CX3CR1 eksik T(H)2 hücrelerine B hücre lenfoma/leukemi proteini (BCl-2) ile transdüse ederek astımı geri getiren CX3CR1 eksik farelere enjekte ettik. CX3CR1'e bağlı hayatta kalma, hava yolu iltihabı sırasında T(H)1 hücreleri için de gözlemlendi ancak evsel koşullarda veya periferik iltihapta değil. Bu nedenle, CX3CR1 ve CX3CL1 astım tedavisinde çekici hedefler olabilir.


TRPC6 is a glomerular slit diaphragm-associated channel required for normal renal function

İlerleyici böbrek yetmezliği, genetik ve klinik açıdan heterojen bir hastalık grubudur. Podosit ayak süreçleri ve aradaki böbrek delik diyaframı, böbrekte geçirgenlik bariyerinin temel bileşenlerini oluşturur. Podosit yapısal proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar, proteinüriye ve ilerleyici böbrek yetmezliğine ve odaklı segmental glomerül sklerozuna neden olur. Burada, kanonik geçici reseptör potansiyeli 6 (TRPC6) iyon kanalının podositlerde ifade edildiğini ve böbrek delik diyaframının bir bileşeni olduğunu gösteriyoruz. 11q kromozomunda bulunan TRPC6 genindeki mutasyonlarla otosomal baskın odaklı segmental glomerül sklerozu olan beş aile tanımladık. TRPC6'nın iki mutasyonu, artan akım amplitütlerine sahipti. Bu veriler, böbrek delik diyaframında TRPC6 kanalının aktivitesinin podosit yapısını ve işlevini düzenlemede kritik önem taşıdığını göstermektedir.


Usefulness of high mobility group box 1 protein as a plasma biomarker in patient with peripheral artery disease.

Ateroskleroz genellikle kronik vasküler iltihapla ilişkilendirilir. Yüksek hareketlilik grubu kutu 1 proteini (HMGB1), sadece çekirdekte transkripsiyonel düzenleyici faktör olarak değil, aynı zamanda inflamatuar aracı olarak çeşitli roller oynar. Önceki bir çalışma, fibrinogenin ateroskleroz ilerlemesinde önemli bir faktör olduğunu öne sürmüştür. Bu çalışma, plazma HMGB1 proteininin ateroskleroz hastalarında seviyelerini incelemek amacıyla yapılmıştır. 24 periferik arter hastalığı (PAD) hastası ile 10 sağlıklı kontrol üzerinde çalışmışızdır. Bulduklarımıza göre, aterosklerozlu hastaların plazmasında HMGB1 konsantrasyonları artmıştır ve plazma HMGB1 seviyeleri ile fibrinogen seviyeleri arasında anlamlı bir korelasyon vardır. Plazma HMGB1, klinik ve deneysel aterosklerozun patogenezi açısından kritik bir rol oynayabilir.


Functional specialization of Piwi proteins in Paramecium tetraurelia from post-transcriptional gene silencing to genome remodelling

Argonaute ailesindeki proteinler, küçük RNA taşıyıcılarıdır ve düzenleyici kompleksleri hedeflerine yönlendirirler. Aile, iki ana alt koldan oluşur. Ago alt kolunun üyeleri, çoğu ökaryotik filoda bulunan, farklı küçük RNA sınıflarına bağlanır ve hem transkripsiyonel hem de post-transkripsiyonel seviyelerde gen ifadelerini düzenler. Piwi alt kolunun üyeleri, bitkilerde ve mantarlarda görünüşe göre kaybolmuş ve çoğunlukla metazoalarda incelenmiştir, burada piRNA'lara bağlanır ve cinsel üremede temel rollere sahiptir. Ciliatlarda, hem germline mikronükleusları hem de somatik makronükleusları içeren tek hücreli organizmalarda, işlevlerinin evrimine dair ilginç bir bakış açısı sunarlar. Burada, Paramecium tetraurelia'daki 15 Piwi geninin filogenetik ve işlevsel analizlerini rapor ediyoruz. Gösteriyoruz ki, dört sürekli ifade edilen protein, siRNA yolları aracılığıyla gen susturma boyunca yaşam döngüsünü yönetir. Diğer iki protein, özellikle meiosiste ifade edilenler, cinsel üremede scnRNA'ların birikimi ve somatik makronükleusun gelişimi sırasında programlanmış genom yeniden düzenlemeleri için gereklidir. Sonuçlarımız, Paramecium Piwi proteinlerinin hem bitkisel hem de cinsel işlevleri yerine getirmek için evrimleştiğini ve bu işlevleri gerçekleştirmek için post-transkripsiyonel mRNA kesintisinden epigenetik genom yeniden düzenlemelerine kadar çeşitli mekanizmaları kullandığını göstermektedir.


A parasomnia overlap disorder involving sleepwalking, sleep terrors, and REM sleep behavior disorder in 33 polysomnographically confirmed cases.

Bir dizi 33 hasta, (zararlı) uyku yürüyüşü, uyku terörü ve hızlı göz hareketi (REM) uyku davranış bozukluğu (yani "parasomnia örtüşme bozukluğu") ile ilgili olarak, 8 yıllık bir dönemde toplanmıştır. Hastalar klinik ve polisomnografik değerlendirmelerden geçmiştir. Ortalama yaş 34 +/- 14 (SD) yıl; parasomnia başlangıç yaşının ortalaması 15 +/- 16 yıl (1-66 yaş aralığı) idi; hastaların %70'i (n = 23) erkekti. İdiopatik bir alt grup (n = 22) semptomatik bir alt gruba (n = 11) (27 +/- 23 yıl, p = 0.002) kıyasla, parasomnia başlangıç yaşının anlamlı olarak daha erken olduğunu gösterdi; semptomatik alt grupta parasomnia ya nörolojik bozukluklarla (kongenital Mobius sendromu, narcolepsi, çoklu skleroz, beyin tümörü ve tedavisi, beyin travması, belirsiz bozukluk [aşırı tepki/atipik katapleksi]); gece paroksismal atriyal fibrilasyon, 1; travma sonrası stres bozukluğu/majör depresyon, 1; kronik etanol/amfetamin kötüye kullanımı ve yoksunluğu, 1; veya karışık bozukluklar (şizofreni, beyin travması, madde kötüye kullanımı), 2 ile başladı. DSM-III-R (Psikolojik Tanı ve İstatistiksel El Kitabı, 3. Baskı, Gözden Geçirilmiş) 1. Eksen psikolojik bozuklukların oranı yükselmemişti; grup psikometrik testlerde yüksek skorlar yoktu. Parasomniasının tedavisi için daha önce psikolojik veya psikiyatrik terapi alan 15 hastadan %45'i (n = 15) yarar görmedi. Tedavi sonucu 20 hastada mevcuttu; 18'i (n = 18) klonazepam (n = 13), alprazolam ve/veya karbamazepin (n = 4) veya kendiliğinden hipnoz (n = 1) ile önemli ölçüde parasomnia kontrolü sağladı. Bu nedenle, "parasomnia örtüşme bozukluğu" tedavi edilebilir bir durumdur ve çeşitli klinik ortamlarda


How can health care organizations be reliably compared?: Lessons from a national survey of patient experience.

## Arka Plan
Hasta deneyimi, örneğin kamu raporlaması veya ödeme-için-performans programları bağlamında kurumsal performansı değerlendirmek için giderek daha fazla kullanılmaktadır. Geleneksel yaklaşımlar, %95 güven aralıklarını kullanarak anket örneklemlerini belirlemek veya performansı raporlamak için yaygın olarak kullanılır, ancak bunlar güvenilmez kurumsal karşılaştırmalara yol açabilir.

## Yöntemler
2.2 milyon hastanın verilerini analiz ettik, bu hastalar 2009 Genel Pratik Hasta Anketine yanıt vermişti, bu anket 45 hasta deneyimi sorusunu 6 farklı bakım alanına (erişilebilirlik, bakımın sürekliliği, iletişim, öngörücü bakım planlaması, acil durum dışı bakım ve genel bakım memnuniyeti) dahil ediyordu. Her soru için, organizasyon düzeyinde hem ayarlanmamış hem de (yaş, cinsiyet ve etnik köken) vaka karışımı ayarlanmış güvenilirlik ve içsel korelasyon katsayıları hesaplandı.

## Sonuçlar
Organizasyonlar arası ortalama yanıtlar, birincil bakım uygulamalarını değerlendiren sorular için 23 ile 256 arasında, acil durum dışı bakım kuruluşlarını değerlendiren sorular için ise 1454 ile 2758 arasında değişti. Ayarlanmış ve ayarlanmamış güvenilirlik değerleri benzer idi. 26 soru mükemmel güvenilirlik (≥0.90) gösterdi. 7 hemşire iletişimi sorusu çok iyi güvenilirlik (≥0.85) gösterdi, ancak 3 öngörücü bakım planlaması sorusu daha düşük güvenilirlik (<0.70) gösterdi. Güvenilirlik genellikle <0.70 olan sorular için <100 ortalama yanıt per uygulama, genellikle sadece bir alt grup hastanın yanıt verebileceği sorular olduğunu gösterir. 9 soru hem mükemmel güvenilirlik hem de yüksek içsel korelasyon katsayıları (≥0.10) gösterdi, bu da hem güvenilir ölçüm hem de önemli performans değişkenliği olduğunu gösterir.

## Sonuç
Yüksek güvenilirlik, sağlık kuruluşlarını karşılaştırmak için kullanılan göstergelerin gerekli bir özelliğidir. İngilizce Genel Pratik Hasta Anketini bir vaka çalışması olarak kullanarak, hem güvenilir ölçüm hem de sağlam kurumsal karşılaştırmaları desteklemek için ölçümleri seçme ve anketleri


Conservation of methylation reprogramming in mammalian development: aberrant reprogramming in cloned embryos.

Fareler, sıçanlar ve domuzlar gibi çeşitli memeli türlerinde genom çapında metilasyon yeniden programlamasının korunduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, yüksek metilasyonlu somatik donör çekirdekleri kullanılarak klonlanan embriyolarda da bu programlamanın meydana gelip gelmediğini sorguluyoruz. Normal sığır, fare ve domuz zigotları, aktif metilasyonun bir göstergesi olarak paternal genomun demetilasyonunu gösterdi. Sığır embriyolarında, bölünme aşamasının sekiz hücreye kadar metilasyon daha da azaldı ve bu metilasyon azalması, 16 hücre aşamasından itibaren de novo metilasyonla takip edildi. Klonlanmış tek hücreli embriyolarda metilasyonun azalması aktif demetilasyonla tutarlıydı, ancak daha sonra hiçbir ek demetilasyon gerçekleşmedi. Bunun yerine, klonlanmış birçok embriyoda, farklılaşmış hücrelere benzeyen metilasyon desenlerinin nükleer yeniden düzenlenmesiyle birlikte de novo metilasyon erken meydana geldi. Klonlanmış ancak normal olmayan morula hücrelerinde, tüm blastomerelerde yüksek metilasyonlu çekirdekler vardı ve bunlar fibroblast donör hücrelerine benziyordu. Çalışmamız, çoğu klonlanmış embriyoda epigenetik yeniden programlamanın anormal olduğunu gösteriyor; tamamlama eksikliği klonlamanın düşük verimliliğine katkıda bulunabilir.


Intracellular transport of fat-soluble vitamins A and E.

Vitaminler, insan vücudunun normal büyümesi, üremesi ve işlevi için gerekli olan bileşiklerdir. Bilinen 13 vitaminden, A, D, E ve K vitaminleri yağ çözünen bileşiklerdir ve bu nedenle yağ çözünen vitaminler olarak adlandırılırlar. Yağ çözünürlükleri nedeniyle, yağ çözünen vitaminler, hücre içi taşıyıcı proteinler tarafından çözülür ve taşınarak etkilerini göstermek ve uygun şekilde metabolize olmak için kullanılırlar. Retinoidler olarak bilinen vitamin A ve türevleri, hücre içi retinoid bağlama proteinleri gibi hücre retinol bağlama proteini (CRBP), hücre retinoik asit bağlama proteini (CRABP) ve hücre retinal bağlama proteini (CRALBP) tarafından çözülür. Bu proteinler, retinoidlerin metabolizmasını, sinyalleşmesini ve taşınmasını düzenleyen rehberler olarak işlev görür. CRALBP tarafından sağlanan hücre içi retinoid taşıma, insan görme için esastır. Vücutta bulunan ana E vitamini formu olan α-tokoferen, karaciğer hücrelerinde α-tokoferen transfer proteini (α-TTP) tarafından taşınır. α-TTP kusurları, insanlarda vitamin E eksikliği ve nörolojik bozukluklara neden olur. Son zamanlarda, α-TTP'nin fosfolipidlerle etkileşiminin, α-tokoferenin hücre içi taşınmasında kritik bir rol oynadığı ve ailesel vitamin E eksikliği ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu incelemede, A ve E vitaminlerinin hücre içi taşıma mekanizmalarını ve biyolojik önemlerini özetleyeceğiz.


Reduced Cytokine Release in Ex Vivo Response to Cilengitide and Cetuximab Is a Marker for Improved Survival of Head and Neck Cancer Patients

αVβ3 ve αVβ5 integrinlerine yönelik cilengitidin hedeflemesi, baş ve boyun karsinoid (HNSCC) dahil olmak üzere katı tümörlerin büyümesini azaltabilir. Ön klinik araştırmalar, cilengitidin diğer tedavi yöntemleriyle birlikte kullanıldığında artan etkinliğini öne sürmektedir. Yalnızca HNSCC için yayınlanan deneme (ADVANTAGE), tekrarlayan/metastatik HNSCC'de cisplatin, 5-fluorourasil ve cetuximab (PFE) veya PFE'ye haftada bir (PFE+CIL1W) veya iki kez (PFE+CIL2W) cilengitidin eklenmesini inceledi. ADVANTAGE, cilengitidin kollarının iyi toleransını ve PFE'ye kıyasla bile daha düşük yan etkiler gösterdiğini, ancak ön klinik verilere dayanarak beklenen genel hayatta kalma yararı olmadığını ortaya koydu. FLAVINO deneyi gibi kısa süreli ex vivo deneyi, sadece bir HNSCC alt grubunda, cilengitidin içeren kombinasyon terapilerinin kolon oluşumunu engelleyen etkisinin ve pro-anjiojenik ve pro-enflamatuar sitokinlerin salınımının arttığını, diğer HNSCC'lerin ise yanıt vermediğini bulduk. αVβ3 ve αVβ5 integrinlerine yönelik cilengitidin hedeflenmesine yanıt, HNSCC'nin sonucunu sınıflandırır. FLAVINO verilerini sunuyoruz, bu da cilengitidin plus cetuximab'ın, FLAVINO testi ile belki de tanımlanabilecek bir alt grup HNSCC'nin tedavisinde daha fazla geliştirilmesi gerektiğini savunuyor. Bu alt grup, yanıt değerlendirmesi için bir dizi biyomarkör kullanılarak belirlenebilir.


Genes required for mycobacterial growth defined by high density mutagenesis.

Bir asırdan fazla araştırma rağmen, tüberküloz hala dünya çapında bulaşıcı ölümlerin önde gelen nedenidir. Artan ilaç direnciyle karşı karşıya kalındığında, bu organizmanın büyümesi için gerekli olan genlerin belirlenmesi, antimikobakteriyel ajanların tasarımında yeni hedefler sağlamalıdır. Burada, transpozon sitesi hibridizasyonu (TraSH) kullanarak, ideal büyüme için Mycobacterium tuberculosis'in (M. tuberculosis) gerektirdiği genleri kapsamlı bir şekilde tanımladığımızı açıklıyoruz. Bu genler, temel yolaklar için atananlar da dahil olmak üzere, işlevi bilinmeyen birçok geni içerir. M. tuberculosis'in büyümesi için önemli olan genler, lepra bacillus'u (Mycobacterium leprae) olan degeneratif genomda büyük ölçüde korunmaktadır, bu da bu bakterinin diğer mykobakterilerden ayrılmasından bu yana seçici olarak kaybedilen olmayan işlevlerin olduğunu göstermektedir. Buna karşılık, bu genlerin şaşırtıcı bir yüksek oranı, diğer bakterilerde tanımlanabilir ortologlara sahip değildir, bu da farklı evrimsel geçmişlere sahip organizmalar arasında hayatta kalmak için gereken minimum gen setinin büyük ölçüde değiştiğini öne sürmektedir.


Production of de novo cardiomyocytes: human pluripotent stem cell differentiation and direct reprogramming.

Kardiyovasküler hastalıklar dünya çapında ölümlerin önde gelen nedenlerindendir. Kalp dokusunun sınırlı yenilenme yeteneği, in vitro ve in vivo yeni kardiyomiyositler oluşturmak için metodolojik gelişmelere yol açmıştır. Hücre değiştirme terapisi kullanımlarının ötesinde, hastaya özgü kardiyomiyositler ilaç testinde, ilaç keşfi ve hastalık modellemesinde uygulamalar bulabilir. Son zamanlarda, kardiyomiyositleri üretmek için yaklaşımlar üç ana başlangıç hücresi kaynağına yayılmıştır: insan çoklu potansiyel kök hücreler (hPSCs), yetişkin kalp kaynaklı kardiyak öncül hücreler (CPCs) ve yeniden programlanmış fibroblastlar. hPSCs ve yeniden programlanmış fibroblastlardan yeni kardiyomiyositler üretmek için mevcut yöntemleri tartışıyoruz, potansiyel uygulamaları ve gelecekteki zorlukları vurguluyoruz.


Within the hemopoietic system, LAR phosphatase is a T cell lineage-specific adhesion receptor-like protein whose phosphatase activity appears dispensable for T cell development, repertoire selection and function.

Receptor tipik tirozin fosfataz (LAR) ifadesi, farenlik sistemindeki murin hücrelerde incelendi. Gen, tüm T hücre hattı hücrelerinde ifade edilir, ancak diğer hemopoietik hattı hücrelerinde ifade edilmez ve T hücrelerinde ifade düzeyi gelişimsel olarak düzenlenir. CD4(-)8(-)44(+) erken timik göçmenler ve olgun (CD4(+)8(-)/CD4(-)8(+)) timositler ve T hücreleri düşük seviyelerde LAR ifade ederken, olgunlaşmamış (CD4(-)8(-)44(-) ve CD4(+)8(+)) timositler yüksek seviyelerde LAR ifade eder. Kemik iliği hücreleri arasında sadece unkomite c-kit(+)B220(+)CD19(-) öncüller, ancak B hücre hattı komite c-kit(+)B220(+)CD19(+) öncüller düşük seviyelerde LAR ifade eder. Normal farelerde c-kit(+)B220(+)CD19(+) pre-BI hücrelerine karşı, PAX-5 eksik farelerde pre-BI hücrelerin karşılıkları LAR ifade eder, bu da PAX-5 ile B hücre hattı taahhüdünün LAR'ın bastırılmasına yol açtığını gösterir. PAX-5 eksik pre-BI hücre hattının farklı non-T hücre hatlarına farklılaşması sırasında LAR ifadesi kapatılır, ancak timositlere farklılaşırken yükselir. Bu nedenle, hemopoietik sistem içinde, LAR T hücre hattı spesifik bir reseptör tipik fosfataz gibi görünüyor. Ancak şaşırtıcı bir şekilde, fosfataz alanlarının kesintisi T hücre gelişimi, repertuar seçimi veya işlevi üzerinde açık bir etkiye sahip değildir.


Competition and the evolution of reproductive restraint in malaria parasites.

Tüm organizmalar, hayatta kalmaları ve üremeleriyle ilgili farklı yaşam süreçleri arasında kaynak tahsisi konusunda bir denge kurmak zorundadır. Sıtma paraziti, ev sahibi içinde aseksüel olarak çoğalır ancak farklı ev sahibi arasında geçişi sağlamak için cinsel aşamalar üretmek zorundadır. Bu işlevler için farklı uzmanlaşmış aşamalar gerektirdiği için, bu yaşam tarihi bileşenleri arasında kaynakların bölünmesi, doğal seçimin çözmesi gereken temel bir sorundur. Bu parazitlerin tıbbi ve ekonomik önemi göz önüne alındığında, üreme stratejileri hala iyi anlaşılmamıştır ve genellikle mantıksız görünür. Burada, ev sahibi içinde rekabetin şekillendirdiği parazitlerin, ev sahibi içinde çoğalma yatırımı ile farklı ev sahibi arasında geçiş arasındaki dengeyi nasıl şekillendirdiğini öngören son teoriyi test ettik. Birkaç genotip üzerinde, *Plasmodium chabaudi* parazitlerinin, rekabet eden genotiplerin varlığını algıladıklarını ve rekabet yeteneklerini maksimize etmek için cinsel aşamalara yatırımı isteğe bağlı olarak azalttıklarını gösteriyoruz. Ayrıca, genotiplerin cinsel aşamalara tahsisinin, sömürülmesi mümkün kırmızı kan hücre kaynakları mevcudiyetine göre ayarlandığını gösteriyoruz. Bulgularımız, daha geleneksel olarak incelenen çok hücreli türlerde yaşam tarihi dengelemeleri açıklamak için geliştirilen evrimsel teoriyi öngörmektedir ve bu, neden çok az sayıda geçiş aşamasının üretildiği uzun süredir var olan soruya, çoğu doğal enfeksiyonlarda yoğun üreme yatırımı, ev sahibi içinde hayatta kalmayı tehlikeye atabilir cevabını vermektedir.


[Neutrophils and macrophages related to the pathogenesis and disease development of chronic obstructive pulmonary disease by the inflammatory reaction].

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), tedavi ile tamamen geri dönüştürülemeyen hava akışını kısıtlayan kronik bir hava yolu bozukluğudur. Özellikle 2 mm'den küçük çapta hava yollarında (böylece küçük hava yolu hastalığı olarak adlandırılır) iltihaplanma değişiklikleri, KOAH'ın başlangıç adımları olarak spekülasyon edilmiştir. Bu nedenle, nötrofil ve makrofajların bu lezyonların patogenezinde önemli bir rol oynadığı oldukça açık olmalıdır. Bronkoalveolar lavaj çalışmaları, nötrofil sayısında artış ve nötrofil çekici iltihaplanmacı interleukin-8'in varlığını göstermiştir. Son çalışmalar, nötrofil ve makrofajların sayısının arttığını ve hücre infiltrasyonu ve aktivasyonla ilişkili çeşitli proteazları içerdiğini göstermiştir. Gen mühendisliği hayvan çalışmaları ve anti-sitokin tedavisi, nötrofil ve makrofajların rolünü daha iyi anlamayı ve nihayetinde yeni bir tedavi yöntemi geliştirmeyi kolaylaştıracaktır.


Piezo1 Is as a Novel Trefoil Factor Family 1 Binding Protein that Promotes Gastric Cancer Cell Mobility In Vitro

Trefoil faktör ailesi 1 (TFF1), epitel restorasyonu ve hücre hareketliliği ile ilişkili olan TFF-alanı peptid ailesine bir üyedir. Son zamanlarda, Piezo1'i TFF1 bağlanma proteini adayı olarak taradık. Piezo1'i yeni bir TFF1 bağlanma proteini olarak doğrulamayı ve bu etkileşimin mide kanseri hücre hareketliliğini aracılamakta oynadığı rolü değerlendirmeyi amaçladık. Bu etkileşim, GES-1 hücrelerinde TFF1 ve Piezo1'in birlikte immünopresipitasyonu ve ko-yerleşimi ile onaylandı. Kararlı RNA müdahalesi ile Piezo1 proteini ifadeyi baskıladık ve mide kanseri hücre hatları SGC-7901 ve BGC-823'de TFF1 ifadeyi yeniden sağladık. Hücre hareketliliği, in vitro istila ve göç denemeleri ile değerlendirildi. β1, β5, α1 integrin alt birimlerinin yanı sıra β-katenin ve E-kaderin ifadelerini tespit etmek için Batı bloti kullanıldı. Gösteriyoruz ki, TFF1, ancak TFF2 veya TFF3 değil, Piezo1 ile bağlanır ve in vitro sitoplazmada ko-yerleşir. TFF1, Piezo1 proteininin C-terminal kısmıyla etkileşir. Yarık iyileştirme ve trans-wel denemeleri, yeniden sağlanan TFF1'in mide kanseri hücrelerinde hücre hareketliliğini teşvik ettiğini ve bu etkinin Piezo1 baskılamasıyla azaltıldığını gösterdi. Batı blotlar, Piezo1'i baskılayan hücrelerde β1 integrin ifadesinin azaldığını gösterdi. Verilerimiz, Piezo1'in yeni bir TFF1 bağlanma proteini olduğunu ve TFF1 tarafından aracılanan hücre göçünün önemli olduğunu gösterir ve bu etkileşim, mide kanseri istilası ve metastazında bir tedavi hedefi olabileceğini öne sürer.


A conditionally lethal yeast mutant blocked at the first step in glycosyl phosphatidylinositol anchor synthesis.

Glikozil fosfatidilinositoller (GPI'ler), birçok proteini ökaryotik hücrelerin yüzeyine sabitler ve aynı zamanda proteinlerde sıralama işaretleri olarak da hizmet edebilir ve sinyal iletimi katılımında bulunabilir. Saccharomyces cerevisiae'de GPI bağlama mutasyonu, gpi1'i, proteinlerdeki [3H]inositol entegrasyonunun engellendiği kolon ekranı kullanarak izole ettik. gpi1 mutasyonu, N-aksilglukozaminil fosfatidilinositol'ün (GPI sentezinin ilk ara ürünü) in vitro sentezinde kusurlu ve ayrıca büyüme için sıcaklık duyarlıdır. Bu nedenle, tek hücreli ökaryot S. cerevisiae'nin büyümesi için ilk GPI montaj adımının tamamlanması gereklidir. Bu nedenle, GPI sentezi antifungal veya antiparasitik ajanlar için bir hedef olarak kullanılabilir.


Beyond pattern recognition: five immune checkpoints for scaling the microbial threat

Doğal bağışıklık sisteminin kalıtsal tanı yeteneği, mikroorganizmaları tespit etmesini sağlar, ancak mikroorganizmaların tehdit düzeyinin nasıl değerlendirildiği — bu süreç, en az inflamatuar doku hasarı ile ölçülü antimikrobiyal yanıtların tetiklenmesi için kritik öneme sahiptir — daha az anlaşılmıştır. Yeni kanıtlar, mikroorganizmaların canlılığı özelliklerinin bağışıklık sistemi tarafından tespit edilebileceğini ve bu sayede ölü mikroorganizmalar için gerekli olmayan güçlü yanıtlara neden olabileceğini göstermiştir. Burada, mikroorganizmalarla karşılaşmanın ciddiyetini belirleyen beş bağışıklık kontrol noktasını öneriyoruz.

(Note: This is a direct translation and may require further refinement for natural flow in Turkish.)


Macrophages induce COX-2 expression in breast cancer cells: role of IL-1β autoamplification.

Tumor ile ilişkili makrofajlar ve yüksek siklooksijenaz-2 (COX-2) seviyeleri, meme kanseri hastalarında kötü prognoza işaret eder, ancak olası karşılıklı bağımlılıkları değerlendirilmemiştir. Bu çalışmanın amacı, makrofajların meme kanseri hücrelerinde COX-2 ifadesini düzenlediğini belirlemektir. Bu amaçla, THP-1 hücreleri HCC1954 meme kanseri hücreleriyle birlikte kültürlendi. Birlikte kültür, HCC1954 hücrelerinde COX-2 ifadesinin artmasına ve koşullu medyada prostaglandin E(2) seviyelerinin yükselmesine neden oldu. Benzer sonuçlar, THP-1 hücrelerinin HCC1937 meme kanseri hücreleriyle incelendiğinde veya insan monositlerden türetilen makrofajların HCC1954 hücreleriyle birlikte kültürlendiğinde da gözlemlendi. Birlikte kültür, HCC1954 hücrelerinde reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimine neden oldu. COX-2 indüklenmesi, NADPH oksidaz inhibitörü ile ön inkübasyon veya p67PHOX, NADPH oksidazın bir alt biriminin susturulmasıyla engellendi. ROS üretimi, Src ve mitogen aktive edilmiş protein kinazları (MAPK'lar) aktivitesini tetikledi. Src veya MAPK aktivitesini engellemek veya aktivatör protein-1 (AP-1) transkripsiyon faktörünü antagonize etmek, HCC1954 hücrelerinde COX-2 indüklenmesini azalttı. Birlikte kültür, hem meme kanseri hücrelerinde hem de makrofajlarda hızlı bir interleukin-1β (IL-1β) indüklenmesine neden oldu. Artan IL-1β ifadesi, bir interleukin-1 reseptör antagonisti (IL-1Ra) ile engellendi, bu da otokrin ve parakrin etkilerin varlığını gösterdi. Önemli olan, makrofaj tarafından indüklenen COX-2 ifadesinin engellenmesi, HCC1954 hücrelerinin IL-1Ra veya anti-IL-1β IgG ile ön inkübasyonunda gerçekleşti. Bu sonuçlar birlikte, makrofaj tarafından medyada COX-2'nin meme kanseri hücrelerinde indüklenmesinin, ROS→Src→


A graphene-based platform for induced pluripotent stem cells culture and differentiation.

İndüklenmiş çoklu potansiyel kök hücreler (iPSCs), rejeneratif tıpta bir hücre kaynağı olarak büyük vaatler taşıyor, ancak kültürleri, çoklu potansiyelin korunması ve farklılaşmanın indüklenmesi hala zorlayıcı. Öte yandan, grafen (G) ve grafen oksit (GO), malzeme bilimi, fizik, kimya ve nanoteknoloji alanlarında muazzam ilgi görmüşlerdir. Burada, G ve GO'nun fare iPSCs kültürünü destekleyebileceğini ve spontan farklılaşmaya izin verebileceğini bildiriyoruz. İlginç bir şekilde, G ve GO yüzeyleri farklı hücre büyüme ve farklılaşma özelliklerine yol açtı. Cam yüzeye kıyasla, G yüzeyinde kültürleştirilen iPSCs, hücre tutunması ve büyüme açısından benzer derecelerdeydi, ancak GO yüzeyinde iPSCs daha hızlı tutundu ve büyüdü. Ayrıca, G, iPSCs'in undiferente edilmiş durumda kalmasını olumlu etkilerken, GO farklılaşmayı hızlandırdı. Hem G hem de GO yüzeylerinde kültürleştirilen iPSCs, ekodermal ve mezodermal çizgiler arasında önemli bir farklılık olmadan spontan olarak farklılaştı, ancak G, iPSCs'in endodermal çizgiye farklılaşmasını baskılarken, GO endodermal farklılaşmayı artırdı. Bu veriler birlikte, G ve GO'nun farklı yüzey özelliklerinin iPSCs davranışını yönettiğini ve grafen tabanlı malzemelerin iPSCs kültürü ve çeşitli uygulamalar için potansiyelini ima ettiğini gösterdi.


Aerobic capacity in black adolescent girls.

Amaçımız, tek bir kentsel okuldan rastgele seçilen bir grup siyah genç kızın (yaş = 11.4-15.8 yaş) aerobik kapasitelerini (VO2max) belirlemekti. Seçilen 91 kızdan 64'ü, maksimum oksijen alımını belirlemek için solunan gaz ölçümlerine dayanarak, yorgunluğa kadar artımlı bir koşu bandı testi gerçekleştirdi. Diğer ölçümler arasında boy (m), ağırlık (kg) ve kalça ve triceps deri katmanı (yüzde yağ tahmini için) yer aldı. Kızlar ayrıca menarşe elde edip etmediklerini soruldu. Ortalama VO2max 37.3 ± 6.2 ml.kg-1 x dk-1 idi ve boy (-.32, p < .01), vücut kitle indeksi (-.63, p < .001) ve yüzde yağ (-.65, p < .001) ile anlamlı bir korelasyon gösterdi, ancak yaşla (-.16, p > .10) ilişkili değildi. Menarşe sonrası kızlar, menarşe öncesi kızlardan daha uzun ve yaşlıydı. Önceki çalışmalara tersine, kızların VO2max değerleri biyolojik yaşlarıyla ilişkili değildi. Konularımızın aerobik kapasite değerleri, literatürde daha önce rapor edilen siyah olmayan ABD genç kızlarının değerlerinden ortalama olarak %14 daha azdı. Bu VO2max farkı öncelikle vücut ağırlığına bağlıydı. Çalışmanın sonuçları, siyah yetişkin kadınlarda aşırı kilonun erken ergenlikten veya ergenliğe başlamadan önce ortaya çıkabileceğini desteklemektedir. Gelecekteki uzun süreli çalışmalar, siyah ergen kızlarda aerobik fitnessin kardiyovasküler risk faktörü azaltmadaki etkilerini araştırmak için tasarlanmalıdır.


Acetylation controls Notch3 stability and function in T-cell leukemia

Notch3'ün post-translasyonel modifikasyonları ve T-lenfosit kanseri ile ilgili Notch3 aşırı ifadesine olan işlevsel rolü hala yetersiz anlaşılmıştır. Burada, Notch3'ün spesifik ve yeni bir özelliğini tanımlıyoruz; bu özellik, p300 ve HDAC1 tarafından lizin 1692 ve 1731'de aksetilasyon ve deaksetilasyon olarak düzenlenir. Bu denge, HDAC inhibitörleri (HDACi) tarafından teşvik edilen hiperaksetilasyona eğilimlidir. HDACi ve iç alanında K/R1692-1731 mutasyonları içeren, aksetilasyonuna izin vermeyen Notch3 mutanı kullanarak, Notch3'ün aksetilasyonunun ubiquitinasyon ve proteasom yoluyla proteinin parçalanmasını hazırladığını gösteriyoruz. Sonuç olarak, Notch3 proteini ifadesi ve transkripsiyonel aktivitesi, hem in vitro hem de in vivo, Notch3 transgenik (tg) farelerde azalır, bu da hedef genlere yönelik alt akış sinyalini engeller. Tutarlı olarak, HDACi, Notch3 tarafından tetiklenen T-lenfosit proliferasyonunu engellerken, aksetilasyona izin vermeyen Notch3-K/R1692-1731 mutanı onu artırır. Son olarak, HDACi ile indüklenen Notch3 hiperaksetilasyonu, Notch3 tg farelerde T-lenfosit kanseri/limfoma in vivo büyümesini önler. Birlikte, bulgularımız, Notch sinyalizasyonunun yeni bir kontrol düzeyini öneriyor; bu düzeyde, Notch3'ün aksetilasyon/deaksetilasyon süreci, önemli bir düzenleyici anahtar olarak temsil edilir, bu da Notch3'ün desteklediği T-lenfosit akut lenfoblastik kanseri terapisi için uygun bir hedef olarak temsil edilir.


Hypoglycemia: incidence and clinical predictors in a large population-based sample of children and adolescents with IDDM.

**Amaç:** Tip 1 diyabetli (IDDM) çocuk ve ergenlerde orta ve şiddetli hipoglisemi sıklığını belirlemek ve bu olayların oluşmasında rol oynayan klinik öngörücüleri tanımlamaktır.

**Araştırma Tasarımı ve Yöntemleri:** Toplam 657 hasta (ortalama yaş: 12,1 ± 4,4 yıl, ± standart sapma) çalışmaya dahil edildi, bu da 1.449 hasta-yıl verisi sağladı. 3 yıllık bir süre boyunca şiddetli hipoglisemi (bir nöbet veya koma sonucu olan bir olay) ve orta hipoglisemi (başka birinin yardımı gerektiren ancak şiddetli vakaları içermeyen bir olay) için prospective bir değerlendirme yapıldı. Hastalar ve bakıcılar, önemli hipoglisemi olaylarını (orta ve şiddetli vakalar) ayrıntılı olarak anlattılar ve bu bilgiler her 3 aylık klinik ziyaretinde kaydedildi, ayrıca HbA1c seviyeleri de kaydedildi. Veriler, karşılıklı korelasyon yapısı ile genel tahminleme denklem modelleri kullanılarak analiz edildi.

**Sonuçlar:** Genel olarak, şiddetli olayların sıklığı 4,8/100 hasta-yıl ve orta olayların sıklığı 13,1/100 hasta-yıl idi. 3 yıl boyunca, şiddetli olaylar %8,5 çocuklarda ve orta olaylar %26,9 çocuklarda meydana geldi. Şiddetli hipoglisemi, tanıdan sonraki ilk 12 ayda nadiren görüldü. Hipoglisemi oranları, 6 yaşın altındaki çocuklarda 6 yaşın üzerindeki çocuklara kıyasla daha yüksekti (40,9/100 hasta-yıl vs. 16,6/100 hasta-yıl, yaş < 6 vs. yaş > 6, P < 0,001). HbA1c %8'in altına düştüğünde hipoglisemi oranları iki katına çıktı ve HbA1c %7'nin altındaki çocuklarda hem orta hem de şiddetli hipoglisemi üç kat arttı (örneğin, şiddetli olaylar 14,9/100 hasta-yıl vs. 4,1/100 hasta-yıl, HbA1c ≤ 7% vs. HbA1c > 7%, P < 0