Cost-effectiveness of options for the diagnosis of high blood pressure in primary care: a modelling study.

Arka Plan: Hipertansiyon tanısı geleneksel olarak klinikte kan basıncı ölçümlerine dayanmaktadır, ancak ev ve ambulant ölçümler kardiyovasküler sonuç açısından daha iyi korelasyon gösterir ve ambulant izleme hem klinik hem de ev izlemesinden daha doğrudur. Hipertansiyonun farklı tanısal stratejilerinin maliyet etkinliğini karşılaştırmayı amaçladık. Yöntemler: Bir Markov modeli temelli olasılıklı maliyet-etkinlik analizi gerçekleştirdik. 40 yaş ve üstü bir birincil bakım nüfusunu kullandık, bu nüfus, 140/90 mmHg'den fazla bir ilk kan basıncı ölçümüne sahip ve genel nüfusa eşdeğer risk faktörü prevalansına sahip. Üç tanısal stratejiyi (klinikte, evde ve ambulant izleyici ile ek kan basıncı ölçümü) ömür boyu maliyetler, kalite ayarlı yaşam yılları ve maliyet etkinliği açısından karşılaştırdık. Bulgular: Ambulant izleme, tüm yaş grupları için hipertansiyon tanısı için en maliyet etkin stratejiydi. Tüm gruplar için maliyet tasarrufu sağladı (75 yaşındaki erkeklerde -56 £ [95% CI -105 ila -10] ile 40 yaşındaki kadınlarda -323 £ [-389 ila -222]) ve 50 yaş ve üstü erkek ve kadınlarda kalite ayarlı yaşam yıllarını artırdı (60 yaşındaki kadınlarda 0,006 [0,000 ila 0,015] ile 70 yaşındaki erkeklerde 0,022 [0,012 ila 0,035]). Bu bulgu, temel vaka etrafında geniş bir belirleyici duyarlılık analizi ile incelendiğinde sağlamdı, ancak ev izlemenin ambulant izlemeye eşit test performansına sahip olduğu veya tedavinin hipertansiyonlu bireylerde etkili olduğu varsayılırsa duyarlıydı. Yorum: Klinik bir ilk yükselişten sonra hipertansiyon tanısı için ambulant izleme stratejisi yanlış tanıyı azaltacak ve maliyetleri düşürecektir. Ambulant izlemeden kaynaklanan ek maliyetler, daha iyi hedeflenmiş tedaviden kaynaklanan tasarruflarla dengelenir. Çoğu hastaya antihipertansif ilaçlara başlamadan önce ambulant izleme önerilir. Finansman: Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü ve Ulusal Sağlık


Folic acid improves endothelial function in coronary artery disease via mechanisms largely independent of homocysteine lowering.

ARKA PLAN Homocistein, koroner arter hastalığı (KAH) için bir risk faktörüdür, ancak nedensel bir ilişki henüz kanıtlanmamıştır. Nedeni belirlemenin önemi, plazma homocisteinin güvenli ve ekonomik olarak %25 azaltılabildiği gerçeğindedir. Bu azalma, 0.4 mg/gün dozlarında maksimum olarak elde edilir. Yüksek doz folik asit (5 mg/gün), KAH'de endotel fonksiyonunu iyileştirir, ancak mekanizma tartışmalıdır. Homocisteinin toplam (tHcy) veya serbest (proteinlere bağlı olmayan) formunun (fHcy) azalmasıyla iyileşmenin gerçekleştiği öne sürülmüştür. Folik asidin endotel fonksiyonu üzerindeki etkilerini, KAH'deki hastalarda homocistein değişmeden önce araştırdık. YÖNTEM VE SONUÇLAR 33 hastada, 6 hafta boyunca 5 mg/gün folik asit içeren rastgele, plasebo kontrollü bir çalışma yapıldı. Endotel fonksiyonu, akışa bağlı dilatasyon (FMD) ile değerlendirildi. Plazma folat, ilk folik asit dozundan 1 saat sonra önemli ölçüde arttı (200 nmol/L'ye karşı 25.8 nmol/L; P<0.001). FMD, 2 saatte (83 mikrom'a karşı 47 mikrom; P<0.001) ve 4 saatte büyük ölçüde tamamlandı (101 mikrom'a karşı 51 mikrom; P<0.001). tHcy, akut olarak (4 saatlik tHcy, 9.56 mikromol/L'ye karşı 9.79 mikromol/L; P=NS) önemli ölçüde değişmedi. fHcy, 3 saatte değişmedi ancak 4 saatte hafifçe azaldı (1.55 mikromol/L'ye karşı 1.78 mikromol/L; P=0.02). FMD'nin iyileşmesi, ne fHcy ne de tHcy'de herhangi bir zamanda azalma ile ilişkili değildi. SONUÇ Bu veriler, folik asidin KAH'de endotel fonksiyonunu akut olarak iyileştirdiğini ve homocistein mekanizmasından büyük ölçüde bağımsız olduğunu göstermektedir.


Focal adhesion kinase links mechanical force to skin fibrosis via inflammatory signaling

Enerjik fibroproliferasyon, yaralanma sonrası ortaya çıkan ve tam olarak anlaşılmayan nedenlerle yaygın bir komplikasyondur. Yaralanma sonrası iyileşme sürecinde genellikle göz ardı edilen bir anahtar bileşen, mekanik güçtür. Bu güç, içsel odaklı bağlanma bileşenleri aracılığıyla hücre-matris etkileşimleri düzenler, bunlardan biri de odaklı bağlanma kinazıdır (FAK). Burada rapor ettiğimiz gibi, FAK, deri yaralanması sonrası etkinleşir ve bu süreç, mekanik yükleme ile güçlendirilir. Fibroblast spesifik FAK geni silme fareleri, hipertrofik yara oluşumu modeli ile kontrol farelerine kıyasla çok daha az iltihaplanma ve fibrozis gösterir. Gösteriyoruz ki FAK, ekstraselüler ilişkili kinaz (ERK) aracılığıyla mekanik olarak monosit çekici protein-1 (MCP-1, ayrıca CCL2 olarak da bilinir) salgılanmasını tetikler, bu da insan fibrotik bozukluklarla bağlantılı güçlü bir kemokindir. Benzer şekilde, MCP-1 geni silme fareleri, en ufak yara izleri oluşturur, bu da iltihaplı kemokin yollarının, FAK mekanik iletimi ile fibrozis indüklemedeki ana mekanizma olduğunu gösterir. Küçük moleküllü FAK inhibitörleri, insan hücrelerinde bu etkileri engeller ve in vivo'da yara oluşumunu azaltır, bu da MCP-1 sinyalizasyonunun ve iltihaplı hücrelerin rekabeti azalmasıyla ilişkilidir. Bu bulgular, fiziksel gücün fibrozisi, iltihaplı FAK-ERK-MCP-1 yolları aracılığıyla düzenlediğini ve moleküler stratejilerin FAK'a hedeflenerek patolojik yara oluşumundan etkili bir şekilde ayrıştırılabileceğini gösterir.


Prognostic Accuracy of the SOFA Score, SIRS Criteria, and qSOFA Score for In-Hospital Mortality Among Adults With Suspected Infection Admitted to the Intensive Care Unit

## Önem
Sepsis-3 Kriterleri, Sekansel [Sepsis ile İlgili] Organ Yetmezliği Değerlendirme (SOFA) puanında 2 veya daha fazla nokta değişiminin değerini vurguladı, hızlı SOFA (qSOFA) tanı yöntemini tanıttı ve sistemik enflamatuar yanıt sendromu (SIRS) kriterlerini sepsis tanısından çıkardı.

## Amaç
Dış doğrulama ve kritik hasta popülasyonunda enfeksiyon şüphesi olan hastalarda sonuçlara yönelik olarak SOFA puanında 2 veya daha fazla nokta artışı, 2 veya daha fazla SIRS kriteri veya qSOFA puanında 2 veya daha fazla nokta artışının ayrım gücünü değerlendirmek.

## Tasarım, Ortam ve Katılımcılar
2000-2015 yılları arasında Avustralya ve Yeni Zelanda'daki 182 yoğun bakım ünitesinde (ICU) 184.875 enfeksiyonla ilişkili birincil kabul tanısı olan hastalar üzerinde geriye dönük kohort analizi.

## Maruz Kalma
SOFA, qSOFA ve SIRS kriterleri, ICU kabulünden 24 saat içinde toplanan verilere uygulandı.

## Ana Çıktılar ve Ölçümler
Ana sonuç, hastanede ölüm idi. Hastanede ölüm veya 3 gün veya daha fazla ICU kalış süresi, bileşik bir ikincil sonuçtu. Ayrım gücü, alıcı işletme karakteristik eğrisi (AUROC) kullanılarak değerlendirildi. Temel risk, puanlama sistemlerinden bağımsız değişkenler kullanılarak belirlenen bir model kullanılarak ayarlanmış analizler yapıldı.

## Bulgular
184.875 hasta (ortalama yaş 62,9 yıl [SD, 17,4]; kadın 82.540 [44,6%]; en yaygın tanı bakteriyel pnömoni 32.634 [17,7%]) üzerinde, toplam 34.578 hasta (18,7%) hastanede öldü ve 102.976 hasta (55,7%) hastanede ölüm veya 3 gün veya daha fazla ICU kalış süresi yaşadı. SOFA puanı 2 veya daha fazla nokta arttı (90,1%); 86,7% hastada 2 veya daha fazla SIRS krit


Predictors of mammographic density: insights gained from a novel regression analysis of a twin study.

Mammografik yoğun ve yoğun olmayan alanların hangi faktörlerden etkilendiğini anlamak önemlidir, çünkü yaşa göre ayarlanmış meme grafik yoğunluk yüzdesi, özellikle ağırlık veya vücut kitle indeksiyle ayarlandığında, meme kanseri için güçlü ve sürekli bir risk faktörüdür. Bilgisayar destekli yöntemler kullanarak, 40-70 yaşları arasındaki 571 monozigotik ve 380 dizigotik Avustralya ve Kuzey Amerika ikiz çiftlerinin meme grafik yoğun alanlarını ölçtük. Her ikizin yoğun ve yoğun olmayan alan ölçümlerini, ikizinin veya eşik ikizinin bir veya her ikisinin kovaryantlarına karşı regresyon modelleme yaklaşımını kullandık. Regresyon tahminlerindeki değişikliklerin doğasını, nedenli ve/veya diğer modellerle tutarlılık için değerlendirebilirsiniz. Nedenli olarak, bir kovaryant deneysel olarak değişebilirse, sonuç ölçümünün beklenen değerinin değişeceğini anlıyoruz. Bireyin ağırlığını ayarladıktan sonra, eşik ikizinin ağırlık ile olan ilişkileri zayıfladı, bu da ağırlığın meme grafik ölçümlerine nedenli bir etkiye sahip olduğunu ve bu etkenin, mutlak log cm(2)/kg cinsinden, yoğun alanlara kıyasla yoğun olmayan alanlarda üç kat daha güçlü olduğunu gösteriyor. Ağırlığı, menarşe yaşının geçliği ve daha yüksek boy ile ayarladıktan sonra, hem yoğun hem de yoğun olmayan alanlar daha büyük ve daha az oldu, bu da nedenlilikle tutarsızdı. Yoğun ve yoğun olmayan alanlar ile doğum sayısı arasındaki ilişkiler, nedenli bir etkiye ve/veya içsel karışıklığa işaret ediyor. Meme grafik yoğunluğu ölçümleri ile boy arasındaki ilişkiler, her ikisinin de yüksekliğe ve meme grafik yoğunluk yüzdesine ve belki de meme kanseri riskine yatkınlığı etkileyen ortak erken yaşam çevresel faktörlere bağlı olduğunu gösteriyor.


Shaping the landscape of the Escherichia coli chromosome: replication-transcription encounters in cells with an ectopic replication origin

Her hücre bölünmesi, kromozom çoğaltımı ve gen transkripsiyonu için milyonlarca DNA baz çiftinin açılması gerektirir. DNA çoğaltılması ve transkripsiyonu aynı şablonu paylaştığı için, her iki sürecin arasında çatışmalardan kaçınılamaz ve doğrudan çarpışmalar özellikle sorunlu olarak kabul edilir. Şaşırtıcı bir şekilde, son bir çalışma, yüksek transkripsiyonlu rrn operonlarının normalden zıt yönde çoğaltılmasına zorlanan ektopik bir çoğaltım kökenine sahip Escherichia coli hücrelerinde bozulmamış hücre döngüsü ilerlemesini bildirdi. Bu çalışmada, benzer bir suş yeniden oluşturduk ve normal hücrelere kıyasla iki kat daha uzun bir çoğaltma süresine sahip olduğunu bulduk. Bu arka planın çoğaltma profilleri, özellikle yüksek transkripsiyonlu bölgelerde ve sonlanma bölgesinde önemli sapmalarla normal tip profillerine kıyasla ortaya çıktı. Bu sapmalar, sonlanma bölgesini devre dışı bırakan veya RNA polimeraz komplekslerini istikrarsızlaştıran ve çoğaltma kolu tarafından daha kolay yer değiştirmelerine izin veren mutasyonlar ile hafifletildi. Verilerimiz, başa baş çoğaltma-transkripsiyon çatışmalarının oldukça sorunlu olduğunu gösterir. Aslında, daha önce yayınlanan E. coli yapısının çoğaltma profilinin analizi, çoğaltma-transkripsiyon çatışmalarını basit bir şekilde hafifleten bir kromozom yeniden düzenlemesi ortaya çıkardı. Verilerimiz, başa baş çarpışmaların bakteriyel kromozomların farklı mimarisinin şekillenmesinde önemli ölçüde katkıda bulunduğunu desteklemektedir.


Epithelial–mesenchymal transitions in tumour progression

Epitelyal-mesenkimal geçişler olmadan, polarize epitel hücreleri hareketli hücrelere dönüştürülen, çok hücreli organizmalar embriyonik gelişimin blastula aşamasının ötesine geçemeyecek. Ancak bu önemli gelişim programı, tümör ilerlemesinde daha karanlık bir rol oynar. Epitelyal-mesenkimal geçiş, karcinomun dediferente olmuş ve daha kötücül durumlara ilerlemesini anlamak için yeni bir temel sağlar.


Platelets at the interface of thrombosis, inflammation, and cancer.

Hemostaz ve tromboz rollerinin yanı sıra, plaketin çok yönlü bir hücre olarak tanınması giderek artmaktadır. Aslında, dolaşımdaki plaketler, hemostaz ve bağışıklık rolleri olan alt omurgalı bir hücre tipinden türediği için, çeşitli görünüşte alakasız patofizyolojik olaylara etki etme yeteneğine sahiptir. Burada, hemostaz ve inflamasyon arasındaki bağlantıları vurgulayan ve plaketin bu süreçlerdeki önemini pekiştiren bazı dikkat çekici gözlemleri vurguluyoruz. Ayrıca, plaketlerin kanser biyolojisi içindeki önemini göz önünde bulundurarak, kanserlerin çok aşamalı gelişimi üzerinde etkilerini inceliyoruz. Geleneksel hemostaz ve tromboz rollerinin ötesine geçerek, plaketin bu hastalık süreçleri içindeki karmaşık etkileşime dahil olma olasılığı son derece önemlidir. Plaket disfonksiyonu için hayvan modelleri ve şu anda kullanılan antiplatelet terapileri, patofizyolojik olayların mekanik anlayışına bir çerçeve sağlar. Bu nedenle, plaket fonksiyonunu araştıran temel bilimci, geleneksel hemostaz ve tromboz paradigmalarının ötesini düşünebilirken, klinik hematolog, çeşitli hastalık süreçlerinde plaketin önemini takdir etmelidir.


Cellular roles of DNA topoisomerases: a molecular perspective

DNA topoizomerazları, DNA dünyasının sihirbazlarıdır - DNA iplikleri veya çift sarmalın birbirinden geçmesine izin vererek, onlar replikasyon, transkripsiyon ve diğer hücresel işlemlerde DNA'nın tüm topoizomerik sorunlarını çözebilirler. Son otuz yılda yapılan kapsamlı biyokimyasal ve yapısal çalışmalar, DNA topoizomerazının çeşitli alt ailelerinin DNA'yı nasıl manipüle ettiğini açıklayan moleküler modeller sağlamıştır. Bu incelemede, bu enzimlerin hücresel rolleri, moleküler bir bakış açısıyla incelenmektedir.


MicroRNA sponges: progress and possibilities.

MikroRNA (miRNA) "emici" yöntemi, üç yıl önce hücre hatları ve transgenik organizmalarda sürekli miRNA işlev kaybı sağlamak için bir yöntem olarak tanıtıldı. Emici RNA'lar, ilgi alanındaki bir miRNA için tamamlayıcı bağlanma sitelerine sahip ve hücrelerde transgenlerden üretilir. Çoğu miRNA hedef genleri gibi, bir emicinin bağlanma siteleri, miRNA tohum bölgesine özgüdür, bu da onları bir bütün aileyi engelleyebilen ilgili miRNA'ları engelleyebilir. Bu transgenik yaklaşım, çeşitli deneysel sistemlerde miRNA işlevlerini araştırmak için yararlı bir araç olduğunu kanıtladı. Burada, emici ve ilişkili yapıların nasıl optimize edilebileceğini ve bu yöntemin son uygulamalarını tartışacağız, özellikle kanser çalışmaları ve transgenik hayvanlarda kararlı ifade üzerinde duracağız.


Wip1 phosphatase regulates p53-dependent apoptosis of stem cells and tumorigenesis in the mouse intestine.

Kolorektal kanser, kanserle ilişkili ölümlerin başlıca nedenlerinden biridir. Bu gelişmenin altında yatan mekanizmalar hakkında daha fazla içgörü elde etmek için, APC(Min)-güdümlü polipozis fare modelinde Wip1 fosfatazın rolünü araştırdık. Wip1'in kaldırılmasının APC(Min) farelerinin ömrünü önemli ölçüde baskılayarak polip oluşumunu azalttığını bulduk. Bu koruma, p53 tümör baskılayıcısının, bağırsak kök hücrelerinin apoptozisinin düzenlenmesinde olası bir rol oynadığı için p53'e bağımlıydı. Wip1-eksik farelerde, ancak normal APC(Min) farelerinde, Wnt yolunun sürekli etkinleştirilmesiyle apoptozun aktivitesi arttı. Bu nedenle, Wip1 fosfatazın bağırsak kök hücrelerinin homeostazını düzenlediğini öne sürüyoruz. Buna karşılık, Wip1 kaybı, kök hücrelerin p53'e bağımlı apoptozinin eşiğini düşürerek APC(Min)-güdümlü polipozisi baskılar ve böylece kanser başlatıcı kök hücrelere dönüşmelerini önler.


The shunt problem: control of functional shunting in normal and tumour vasculature

Normal ve tümör dokularındaki kan damar ağlarının yapısı heterojenlik gösterir, kan akış yolu uzunlukları büyük ölçüde değişir. Verimli kan akışı dağılımı sağlamak için, damar çaplarının yapısal adaptasyon mekanizmaları, kısa yolların genişlemesine ve akışın uzun yolları atlamasına neden olan işlevsel şantların oluşumunu engellemelidir. Bu adaptasyon, dokunun metabolik durumuyla ilgili bilgilerin besleyici damarlara üst akışta iletilmesini gerektiren iletilen yanıtlar yoluyla gerçekleştirilir. Tümör mikro damar ağlarındaki bozulmuş kan damarı iletişiminin, işlevsel şantlara yol açması, kanserde mikro dolaşımın ve yerel hipoksinin birincil nedeninin bir sonucu olduğunu öneriyoruz. Tümörlerin anti-anjiojenik tedavisinin, kan damarı iletişiminin yeniden sağlanmasına ve bu sayede tümör damar sisteminde akış dağılımının iyileştirilmesine veya normalleşmesine yardımcı olabileceğini düşünüyoruz.


Pharmacological Blockade of ASCT2-dependent Glutamine Transport Leads To Anti-tumor Efficacy in Preclinical Models

Kanser hücrelerinin benzersiz metabolik ihtiyaçları, hassas tıp çağında ilaç keşfi için potansiyel olarak verimli fırsatları vurgular. Bununla birlikte, kanser metabolizmasının terapötik hedeflenmesi, bugüne kadar çok az yeni ilaca yol açtı. Nötr amino asit glutamin, kanser hücreleri tarafından kullanılan birçok metabolik işleminde anahtar bir ara madde olarak hizmet eder, bunlara biyosentez, hücre sinyali ve oksidatif koruma dahildir. Burada, transmembran glutamin akışı için rekabetçi küçük molekül bir antagonist olan V-9302'nin ön klinik gelişimini rapor ediyoruz. ASCT2 amino asit taşıyıcısını seçici ve güçlü bir şekilde hedefleyen V-9302, kanser hücre büyümesi ve çoğalmasını azaltır, hücre ölümünü artırır ve oksidatif stresi artırır, bu da in vitro ve in vivo'da antitumor yanıtlarına katkıda bulunur. Bu, bilindiğimiz kadarıyla, bir onkoloji ilaçında glutamin taşıma inhibitörünün yararlılığını gösteren ilk çalışmadır, hedefli terapi için yeni bir sınıf temsil eder ve kanser hücre metabolizmasına yönelik devrim niteliğinde terapiler için bir çerçeve oluşturur.


An Antidepressant Decreases CSF Aβ Production in Healthy Individuals and in Transgenic AD Mice

Serotonin sinyali, Alzheimer hastalığı (AD) için hayvan modellerinde ve in vitro'da amiloid-β (Aβ) üretimini baskılar. Çalışmamızda, yaşlanmış transjenik AD fare modeli (APP/PS1 plaklı fareler) üzerinde, seçici serotonin geri alım inhibitörü olan antidepresan citalopramın, doz bağımlı olarak beyin interstisiyel sıvıda Aβ'yi azalttığını gösterdik. Bireysel amiloid plaklarının büyümesi, kronik citalopram uygulanan plaklı farelerde değerlendirildi. Citalopram, mevcut plakların büyümesini durdurdu ve yeni plakların oluşumunu %78 oranında azalttı. Sağlıklı insan gönüllüler üzerinde, citalopramın Aβ üretimi ve cerebrospinal sıvıda (CSF) Aβ konsantrasyonları üzerindeki etkileri, istikrarlı izotop etiketleme kinetikleri kullanılarak öngörüsel olarak ölçüldü. Citalopram grubunda CSF'de Aβ üretimi %37 oranında yavaşlarken, plaka tedavisinde kontrol grubuna kıyasla toplam CSF Aβ konsantrasyonlarında %38'lik bir azalma gözlemlendi. Aβ konsantrasyonlarını güvenli bir şekilde azaltma yeteneği, AD'nin önleme stratejisi olarak potansiyel olarak önemlidir. Bu çalışma, gelecekteki AD önleme denemeleri için anahtar hedef etkileşimi gösterir.


Variations in the quality and sustainability of long-term glycaemic control with continuous subcutaneous insulin infusion.

## Amaçlar
Uzun süreli sürekli alt cilt insülin infüzyonu ile yönetilen Tip 1 diyabetli bireylerde HbA1c'deki değişim kalıplarını araştırmak.

## Yöntemler
Bilgisayarlı klinik kayıtları kullanarak HbA1c değişimlerini inceledik. 35 yetişkin Tip 1 diyabetli birey incelendi, bu bireyler çoklu günlük insülin enjeksiyonları ile yüksek HbA1c (≥ 64 mmol/mol, 8.0%) seviyelerine sahipti ve daha sonra en az 5 yıl boyunca sürekli alt cilt insülin infüzyonu (CSII) ile değiştirildiler.

## Sonuçlar
Üç alt gruba ayrıldık: Grup A - iyileşme ve daha sonra kötüleşme (57%), Grup B - 5 yıl boyunca devam eden iyileşme (31%) ve Grup C - baz çizgiden önemli bir değişiklik olmayan HbA1c (12%). Grup C'deki hastalar daha yüksek bir BMI'ya sahipti: 31.0 ± 5.2 kg/m² vs. 25.9 ± 3.3 kg/m² vs. 25.2 ± 3.1 kg/m² (Grup C vs. Grup A ve Grup B; P = 0.02).

## Sonuç
Bu çalışmada Tip 1 diyabetli bireylerin %88'i, sürekli alt cilt insülin infüzyonu ile 5 yıl boyunca iyileştirilmiş glikemik kontrolü sürdürdü, ancak uzun vadeli etkilerde çeşitlilikler vardı; bazı bireyler iyileşti ve kötüleşti, diğerleri sıkı kontrolü sürdürdü ve birkaç alt cilt insülin infüzyonu 'yanıt vermeyen' kişi vardı.


Historical review: megakaryopoiesis and thrombopoiesis.

Trombopoezis araştırması, yaklaşık 100 yıl önce "kanın tozu" olarak adlandırılan plaketlerin bir dönemden bu yana büyük ölçüde gelişti. Bu süre zarfında, megakaryositlerin kan plaketlerinin kökeni olduğu belirlendi; kemik iliği kökenli megakaryosit öncül hücreleri işlevsel olarak tanımlandı ve daha sonra saflaştırıldı; ve süreçteki ana düzenleyici faktör olan trombopoietin klonlandı, karakterize edildi ve terapötik trombopoetik ajanlar geliştirildi. Bu yolculukta, proplaket oluşumunu tekrarlayabilen hücre dışı sistemlerde fizyolojik mekanizmaların öğrenmeye devam ediyoruz ve biyokimyasını değerlendirebiliyoruz; endomitosisin moleküler temelleri giderek daha iyi anlaşılıyor; çok sayıda megakaryosit yüzey reseptörlerinin etkileşimiyle gönderilen iç sinyaller tanımlanmış; ve megakaryotik kader belirlemede rol oynayan birçok transkripsiyon faktörü tespit edilmiş ve deneysel olarak manipüle edilmiş. Bu biyolojik süreçlerin bazıları diğer hücre tiplerinde görülen süreçleri taklit etse de, megakaryositler ve plaketlerin benzersiz gelişimsel özellikleri, trombopoezisin devam eden araştırmalarının gelecek birkaç on yıl boyunca sayısız klinik ve bilimsel içgörü sağlayacağına dair güvence veriyor.


Obesity and Its Metabolic Complications: The Role of Adipokines and the Relationship between Obesity, Inflammation, Insulin Resistance, Dyslipidemia and Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Birikmekte olan kanıtlar, obezitenin insülin direnci, tip 2 diyabet, dislipidemi ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı gibi metabolik hastalıkların artmış riskle yakından ilişkili olduğunu göstermektedir. Obezite, gıda alımıyla enerji harcaması arasındaki dengesizliğin sonucu olarak, aşırı yağ dokusu birikimiyle ortaya çıkar. Yağ dokusu, artık sadece gıda alımından elde edilen fazladan enerjinin ana depolama yeri olarak değil, aynı zamanda bir endokrin organ olarak da tanınmaktadır. Yağ dokusunun genişlemesi, bir dizi biyoaktif madde olan adiposit sitokinleri veya adipokinler üretir, bu maddeler kronik düşük dereceli iltihabı tetikler ve birçok farklı organın çeşitli süreçleriyle etkileşime girer. Belirli mekanizmalar hala net olmasa da, fazla yağ dokusu ve yağ dokusu disfonksiyonundan kaynaklanan adipokinlerin düzenlenmemiş üretimi veya sekresyonu, obeziteyle ilişkili metabolik hastalıkların gelişimine katkıda bulunabilir. Bu incelemede, obeziteyle ilişkili metabolik hastalıklar üzerindeki potansiyel etkisine odaklanıyoruz. Birkaç yeni tespit edilen adipokinin metabolik eylemleri üzerindeki mekanizmaların tam olarak anlaşılması için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.


Combating trastuzumab resistance by targeting SRC, a common node downstream of multiple resistance pathways

Trastuzumab, ERBB2 hedefli mantıksal olarak tasarlanmış başarılı bir terapi. Bununla birlikte, ERBB2 aşırı ifade eden meme kanseri hastalarının yaklaşık yarısı, çeşitli direnç mekanizmalarına bağlı olarak trastuzumab tabanlı terapiye yanıt vermiyor. Farklı mekanizmalarla trastuzumab direncini aşmak için klinik olarak uygulanabilir rejimler henüz mevcut değil. Gösteriyoruz ki, nonreceptor tirozin kinaz c-SRC (SRC), trastuzumab yanıtının ana düzenleyicisi ve birden fazla trastuzumab direncinin alt akışındaki ortak bir düğüm. SRC'nin hem edinilmiş hem de de novo trastuzumab direncinde aktif olduğunu bulduk ve PTEN tarafından defosforilleşmeyi içeren SRC düzenlenmesinin yeni bir mekanizmasını ortaya çıkardık. Artan SRC aktivitesi, meme kanseri hücrelerinde önemli ölçüde trastuzumab direnci kazandırdı ve hastalarda trastuzumab direnciyle ilişkiliydi. Trastuzumab ile birlikte SRC'yi hedeflemek, birden fazla trastuzumab direncili hücre hattını trastuzumab'a duyarlı hale getirdi ve in vivo trastuzumab direncili tümörleri ortadan kaldırdı, bu da bu stratejinin trastuzumab direncini aşmak için potansiyel klinik uygulamasını öne sürüyor.


MicroRNAs: new tools for diagnosis, prognosis, and therapy in hepatocellular carcinoma?

MikroRNA'lar (miRNA'lar), evrimsel olarak korunan küçük, kodlamayan RNA'lardır ve gen ifadesinin düzenlenmesinde ve protein çevirisinde rol oynarlar. Birçok çalışma, onların embriyonik gelişim sırasında organ ve dokuların farklılaşmasında ve proliferasyon ve apoptoz gibi temel biyolojik süreçlerin hassas ayarlanmasında kritik bir rol oynadıklarını göstermiştir. Artan kanıtlar, onların düzenlenmesindeki bozulmanın kanser başlangıcı ve ilerlemesinde önemli bir rol oynadığını, burada onkogenler veya onkosupresörler olarak davrandıklarını göstermektedir. Bu incelemede, HCC'de (hepatocelüler karsinom) miRNA'ların rolüne ilişkin en son bulguları vurguluyoruz, olası mekanizmalarını analiz ederek bu neoplazma'ya nasıl katkıda bulunduklarını inceliyoruz. Ayrıca, dolaşımdaki miRNA'ların biyomarkerler olarak olası rollerini tartışıyoruz, bu alanın HCC'nin klinik gözetimi için acilen geliştirilmesi gereken bir alandır ve onları terapötik hedefler olarak kullanma veya kendileri ilaçlar olarak kullanma ilginç olasılığını da ele alıyoruz.


A vertebrate gene, ticrr, is an essential checkpoint and replication regulator.

Eukaryotlar, normal hücre bölünmesi sırasında ve DNA hasarına yanıt olarak genom bütünlüğünü korumak için birçok kontrol noktası yoluna sahiptir. Zebrafish'te G2/M kontrol noktası düzenleyicileri için bir ekranda, iyonizan radyasyona maruz kaldıktan sonra mitotik girişi önlemek için gerekli olan, daha önce karakterize edilmemiş bir gen olan *ticrr* (TopBP1 etkileşimli, kontrol noktası ve replikasyon düzenleyicisi için) tanımladık. *Ticrr* eksikliği, eksojen DNA hasarı olmadan embriyonik ölümle sonuçlanır, çünkü normal hücre döngüsü ilerlemesi için hayati öneme sahiptir. Özellikle, *ticrr*'ın kaybı DNA replikasyonunu bozar ve S/M kontrol noktasını bozarak erken mitotik giriş ve mitotik felakete yol açar. Gösteriyoruz ki, insan *TICRR* ortologu, bilinen kontrol noktası proteini ve DNA replikasyon ön başlatma kompleksinin (pre-IC) temel bileşeni olan TopBP1 ile ilişkilidir ve TICRR-TopBP1 etkileşimi, kromatin olmadan kararlı olup, TopBP1'in replikasyon ve kontrol noktası işlevleri için gerekli olan BRCT motiflerine bağlıdır. En önemlisi, *ticrr* eksikliğinin kromatin bağlama pre-IC bileşenlerini bozduğunu, ancak prereplikasyon kompleks bileşenlerini bozmadığını bulduk. Birlikte, verilerimiz, TICRR'ın TopBP1 ile ilişkili olarak hareket ettiğini ve pre-IC oluşumunda temel bir rol oynadığını göstermektedir. *Ticrr*'ın, mayadaki pre-IC bileşeni Sld3'ün memeli ortologu olup olmadığı veya daha önce bilinmeyen bir metazoan replikasyon ve kontrol noktası düzenleyicisi olup olmadığı henüz belirlenmemiştir.


A maternally methylated CpG island in KvLQT1 is associated with an antisense paternal transcript and loss of imprinting in Beckwith-Wiedemann syndrome.

IGF2'nin (insülin benzeri büyüme faktörü 2) izolasyon kaybı, genellikle H19'a bağlı olmayan bir mekanizma yoluyla, Beckwith-Wiedemann sendromuna (BWS) sahip hastaların büyük bir yüzdesinde gözlemlenen aşırı büyüme ve kanser yatkınlığı durumuyla ilişkilidir. Imprinting kontrol öğelerinin KvLQT1 lokusunda var olduğu öne sürülmüştür, çünkü BWS ile ilişkili birden fazla kromozom yeniden düzenlemesi bu geni bozar. KvLQT1 geninin bir içerdeki evrimsel olarak korunmuş, anneden metil edilmiş CpG adası (KvDMR1) tanımladık. 12 BWS vakasından 5'inde, H19 metilasyonunun normal olduğu 12 BWS vakasından 5'inde, fibroblast veya lenfosit DNA'sında KvDMR1 demetilasyonu gözlemlendi; 4 BWS vakasında ise H19 hipermetilasyonu vardı ve KvDMR1 metilasyonu normaldi. Bu nedenle, H19'un inaktivasyonu ve KvDMR1'in (veya ilişkili bir olgunun) hipometilasyonu, IGF2'nin biallelikli ifadesini sağlayan farklı epigenetik anormallikleri temsil eder. İnsan ve farenin sentetik lokuslarını içeren ters transkripsiyon-PCR analizi, KvDMR1'e ilişkili ve KvLQT1 geninin anneden ifade ettiği yöne ters yönde ifade edilen bir RNA'nın varlığını ortaya koydu. KvDMR1 ve/veya ilişkili antisense RNA'sı (KvLQT1-AS), insan 11p15.5 ve farenin uzak 7 imprinted alanlarında ek bir imprinting kontrol öğesi veya merkezi olarak öneriyoruz.


Alarming levels of drug-resistant tuberculosis in Belarus: results of a survey in Minsk

Eski Sovyet Birliği'ndeki (SSB) çoğu ülkede anti-tüberküloz (TB) ilaçlarına direnç, önemli bir halk sağlığı tehdidi oluşturmaktadır. Belarus'ta bu sorunun boyutuna dair temsilci ve kalite güvenceli bilgi bulunmadığından, Minsk başkentinde bir anket gerçekleştirilmiştir. 2009 Kasım ve 2010 Aralık tarihleri arasında, 156 yeni teşhis edilmiş ve 68 daha önce tedavi edilmiş kültür pozitif TB hastası, Minsk'te anket için dahil edilmiştir. Her hastadan Mycobacterium tuberculosis izolatları alınmış ve ilk ve ikinci nesil anti-TB ilaçlarına karşı duyarlılıkları test edilmiştir. Yeni hastalarda 35.3% (27.7-42.8 % 95 güven aralığı) ve daha önce tedavi edilmiş hastalarda 76.5% (66.1-86.8 % 95 güven aralığı) çok ilaç dirençli (MDR) TB bulunmuştur. Genel olarak, dahil edilen hastaların neredeyse yarısı MDR-TB'den muzdaripti. 15 MDR-TB hastasından 14'ünde (14.0%, 7.3-20.7 % 95 güven aralığı) aşırı ilaç dirençli TB bildirilmiştir. 35 yaşın altındaki hastalar, 35 yaşın üstündeki hastalara kıyasla MDR-TB'ye karşı iki kat daha yüksek bir risk oranına sahiptir. Minsk şehrinde yapılan bu anketin sonuçları endişe verici ve dünyanın en yüksek MDR-TB oranlarını temsil etmektedir. Bu çalışma, Belarus'un kentsel alanlarında ilaç dirençli TB'nin yükünü anlamaya büyük katkı sağlamaktadır.


Partitioning regulatory mechanisms of within-host malaria dynamics using the effective propagation number.

Bağışıklık temizleme ve kaynak sınırlaması (kırmızı kan hücreleri tüketimi yoluyla) sıtma parazitemi dalgalanmalarını ve düşüşlerini şekillendirir, bu da hastalığın şiddetini ve bulaşmasını etkiler. Bu etkilerin zaman içindeki göreceli rollerini nicel olarak ayırmak zordur. Fareler üzerinde sıtma verileri kullanarak, etkili yayılma sayısını tahmin ettik, bu da zaman içindeki zıt iç ev sahibi kontrol mekanizmalarının göreceli önemini yansıtır ve parazit dozuna duyarlıdır. Analizimiz, doğal yanıtların ilk parazit büyümesini sınırlama kapasitesinin parazit dozuna bağlı olarak doyduğunu ve deneysel olarak artırılmış doğal bağışıklığın kaynak tüketimi yoluyla dolaylı olarak parazit yoğunluğunu etkileyebileceğini gösterdi. Bu istatistiksel yaklaşım, iç ev sahibi düzenleyici mekanizmaların dinamiklerini ve etkileşimlerini ortaya çıkararak insan tedavisi için ilaç veya aşı hedeflemesini geliştirmek için bir araç sunar.


Life is sweet: candy consumption and longevity.

Şekerle ilgili tutumumuz - "eğer o kadar lezzetliyse, sağlıklı olamaz" - toplumun zevk karşısındaki puritanik tutumunu ele verir. Şeker çeşitli rahatsızlıklar için suçlanmıştır, örneğin çocuklarda hiperaktivite; ancak klinik denemeler bunu desteklememiştir.1 Şeker - şekerleme ve çikolata - yeni bir icat değildir: antik Araplar, Çinliler ve Mısırlılar bal içinde meyve ve fındıkları şekerlemişler ve Aztekler kakao ağacının fasulyesinden bir çikolata içeceği yapmışlardır. Bugün, Amerikalılar yılda ortalama 5,4 kg şekerleme ve 6,5 kg çikolata tüketmektedir.2 Şekerin yüzyıllardır var olduğu göz önüne alındığında, tamamen sağlıksız olamayacağı sonucuna vardık. Şeker tüketiminin uzun ömürlülükle ilişkili olup olmadığını araştırmaya karar verdik. Konular Harvard mezunları sağlık çalışması, 1916 ve 1950 yılları arasında Harvard Üniversitesi'ne üniversite öğrencisi olarak giren erkeklerin sürekli bir çalışmasıdır. 7841 erkek, kardiyovasküler hastalık ve kanserden arınmış, bir sağlık anketine yanıt verenleri dahil ettik...


Inter-individual variability and genetic influences on cytokine responses to bacteria and fungi

Sağlıklı bireylerde farklı patojenlere karşı sitokin yanıtlarının inter-bireysel varyasyonu hakkında çok az bilgi vardır. Farklı patojenler tarafından tetiklenen sitokin yanıtlarını sistematik olarak tanımlamak ve genetik varyasyonun sitokin üretimine etkisini belirlemek için, 200 Functional Genomics (200FG) kohortundan 197 Avrupa kökenli bireyin periferik kan mononükleer hücreleri tarafından üretilen sitokin profillerini analiz ettik. Bakteri ve mantar tarafından tetiklenen sitokin profillerini karşılaştırdık ve çoğu sitokin yanıtının belirli patojenlere karşı fizyolojik bir yanıt etrafında düzenlendiğini, belirli bir bağışıklık yolu veya sitokin etrafında değil, bulduğumuz. Daha sonra, genom çapında tek nükleotit polimorfizm (SNP) genotiplerini sitokin bolluğu ile korelattık ve altı sitokin nicel özellik loci (QTL) tanımladık. Bu QTL'lerden biri, NAA35-GOLM1 lokusunda bir sitokin QTL, birden fazla patojene karşı il-6 üretimini önemli ölçüde düzenledi ve candidemiya yatkınlığıyla ilişkiliydi. Ayrıca, tanımladığımız sitokin QTL'leri, daha önce bulaşıcı hastalıklar ve kalp hastalıkları ile ilişkili olan SNP'ler arasında zenginleşti. Bu veriler, insan bağışıklık hücrelerinin patojenlere karşı sitokin üretiminin değişkenliğini ortaya çıkarır ve açıklamaya başlar.


Integrins promote cytokinesis through the RSK signaling axis.

Cytokinez, hücre bölünmesinin son aşamasıdır. Integrinler, cytokinezi düzenleyebilir, ancak ilişkili mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır. Bu çalışmada, integrin tarafından düzenlenen ERK (dış sinyal ile ilişkili kinaz) ve RSK (p90 ribozomik S6 kinaz) sinyalizasyonunun başarılı cytokinezi teşvik ettiğini gösteriyoruz. CHO hücrelerinde integrin β1 sitoplazmik kuyruğundaki bir mutasyon veya farmakolojik inhibitörlerle ERK ve RSK aktivitesini engellemek, midbody birikimi ve binüklü hücrelerin oluşumuyla sonuçlanır. RAF1'in konstitütif olarak aktif formunun ifade edilmesi ERK ve RSK sinyalizasyonunu aktive eder ve mutan fenotipin RSK bağımlı bir şekilde bastırılmasını sağlar. Konstitütif olarak aktif RSK2, mutan integrin tarafından engellenen cytokinezi de geri getirir. Önemli olan, RSK yolunun düzenleyici rolünün sadece CHO hücrelerine özgü olmadığıdır. MCF-10A insan meme epitel hücreleri ve HPNE insan pankreas duktal epitel hücreleri de başarılı cytokinezi sağlamak için RSK'ya benzer bir bağımlılığa sahiptir. Ayrıca, mitotik MCF10A hücrelerinin integrin ile medyasyon edilen yapışımını yoksun bırakarak onları asılı olarak inkübe etmek, ERK ve RSK aktivitesini baskıladı ve cytokinezin başarısız olmasına neden oldu. Dahası, RSK veya integrinlerin 3 boyutlu bağlamda gelişen bir salya bez organ eksplantasında inhibisyonu da epitel hücrelerinde midbody birikimine yol açar, bu da benzer bir cytokinez kusurunu ima eder. İlginç bir şekilde, ne ERK ne de RSK, insan fibroblastlarında cytokinezi düzenlemez, bu da hücre tipi özgülllüğünü gösterir. Birlikte, sonuçlarımız, integrin-RSK sinyalizasyon ekseninin epitel hücrelerinde cytokinezin önemli bir düzenleyicisi olduğunu ortaya koyuyor. Öneriyoruz ki, hücrelerin mikro ortamlarıyla uygun etkileşimi, integrinler aracılığıyla genomik istikrarı korumak için başarılı cytokinezin tamamlanmasını teşvik eder.


Sympathetic neural mechanisms in normal and hypertensive pregnancy in humans.

ARKA PLAN Direk periferik sempatik sinir kayıtları, hamilelik indüklenmiş hipertansiyon (PIH) ve preeklampside (PE) artmış sempatik sürüklenmeyi gösterdi. Normal hamilelikte sempatik sürüklenmenin değişip değişmediği bilinmemektedir, özellikle de arteriyel kan basıncı normal veya nispeten düşük olabilir. Bu çalışmanın amacı, hamilelik ve doğum sonrası dönemde normal hamilelik (NP), PIH ve normotansif olmayan hamile olmayan (NN) kadınlarda periferik sempatik salınımını, vaskokonstriktör etkisini ve baroreceptor kontrolünü ölçmek ve karşılaştırmaktı. YÖNTEM VE SONUÇLAR 21 NP, 18 PIH ve 21 NN kadın, çok birimli salınımlar (MSNA) ve tek birimlerle tanımlanmış vaskokonstriktör özelliklere sahip (s-MSNA) kas sempatik sinir aktivitesini değerlendirdi. NP'deki s-MSNA (38 +/- 6.6 impuls/100 vuruş) NN kadınlara (19 +/- 1.8 impuls/100 vuruş) göre daha yüksek (P<0.05) olmasına rağmen, yaş ve vücut ağırlığı açısından benzer olmasına rağmen, PIH kadınlarında (P<0.001) (146 +/- 23.5 impuls/100 vuruş) daha düşüktü. MSNA benzer bir eğilimi takip etti. Kalp baroreceptor refleks duyarlılığı (BRS) NP ve PIH kadınlarında NN'e göre bozulmuştu. Doğumdan sonra sempatik aktivite NN'de elde edilen değerlere benzer şekilde azaldı ve BRS arttı. NP'deki kadınlarda sempatik çıkışın azalması kan basıncında önemli bir değişiklik olmamasına rağmen gerçekleşti. SONUÇLAR Merkezi sempatik çıkış, normal hamilelikte artmış ve hipertansif hamilelik grubunda daha da yüksekti. Bulgular, son aylarda normal hamilelikte hafif sempatik hiperaktivitenin arteriyel basıncı NN seviyelerine geri döndürmeye yardımcı olabileceğini, ancak aşırı aktivite arttığında hipertansiyonun ortaya çıkabileceğini göstermektedir.


Barriers to recruiting urban African American women into research studies in community settings.

Bu nitelik araştırması, Afrika kökenli Amerikalı kadınların bir topluluk temelli davranışsal müdahale denemesine katılmasını engelleyen faktörleri belirledi. Topluluk ajansı sağlayıcıları ve araştırma ekibi üyelerinin odak grubu tartışmalarından dört tema ortaya çıktı. Bu temalar şunlardı: (1) kapı bekçileriyle gitmek; (2) kültürü bilmek; (3) konum her şeydir; ve (4) protokoller, politikalar ve olasılıklar. Afrika kökenli Amerikalı kadınların topluluk denemelerine katılımını artırmak için hemşire araştırmacıların göz önünde bulundurabileceği bir eylem kontrol listesi sunulmaktadır.


Geographical access to healthcare in Northern England and post-mortem diagnosis of cancer.

ARKA PLAN Bazı önceki kanıtlar, ölümde kanser tanısı, sadece kayıtlı ölüm sertifikası kayıtları olarak kaydedilen, bakım erişimi sorunlarıyla ilişkili olduğunu göstermektedir. YÖNTEM Kuzey ve Yorkshire Kanser Kaydı'ndan, 1994-2002 yılları arasında kayıtlı meme, kolon, akciğer, yumurtalık veya prostat kanseri olan hastaların kayıtları, genel pratisyen ve hastane hizmetlerine seyahat süresi ve sosyal yoksulluk ölçümleriyle tamamlandı. Logistik regresyon, ölümde tanısı olan kayıtları belirlemek için kullanıldı. SONUÇLAR Ölümde tanısı olan olasılıklar ile birincil bakım erişimi arasında bir ilişki bulunmadı. Tüm siteler için, en yüksek ölümde kanser tanısı olasılığı, en yüksek hastaneye seyahat süresi çeyrekte yaşayanlarda görüldü, ancak sadece kolon ve yumurtalık tümörleri için istatistiksel olarak anlamlıydı. En yoksul ve en uzak hastaneye seyahat süresi çeyrekte yaşayanlar, en zengin ve en yakın bölgelerde yaşayanlara kıyasla ölümde tanısı olan vaka olma olasılığı 2,6 kat daha yüksekti. SONUÇ Kanser tedavisi için daha az coğrafi erişim, özellikle sosyal dezavantajlarla birleştirildiğinde, ölümde tanısı olan olasılığının artmasıyla ilişkili olabileceği konusunda bazı kanıtlar vardır.


Enhanced monocyte Fc phagocytosis by a homologue of interleukin-10 encoded by human cytomegalovirus.

İnsan sitomegalovirüs (HCMV), insan interleukin 10 (hIL-10) homologlarını ifade eder ve bu homologlar, myeloid hücrelerin işlevini düzenleyerek viral enfeksiyonu destekleyebilecek immünomodülatör özelliklere sahiptir. HCMV'nin üretken aşamada ifade edilen hIL-10 homologu (cmvIL-10) ve farklı bir şekilde birleştirilmiş formu (LAcmvIL-10), insan monositlerinin fenotipini ve fagositik kapasitesini incelemek için araştırdık. hIL-10 ve cmvIL-10, Fcgamma reseptörlerinin ifadelerini artırdı, IgG ile opsonize edilmiş kırmızı kan hücrelerinin fagositikliğini uyardı ve 24 saat içinde saflaştırılmış monositlerdeki MHC sınıf II (HLA-DR) ifadelerini azalttı. Buna karşılık, LAcmvIL-10, daha sonraki zamanlarda (48 saat ve 72 saat) HLA-DR ifadelerini azalttı ancak Fcgamma reseptörlerinin ifadelerini artırmadı. Sonuç olarak, cmvIL-10, monositlerin pro-fagositik fenotipine doğru farklılaşmasını teşvik eder ve LAcmvIL-10, cmvIL-10'un aynı mekanizma ile monositleri etkilemediğini gösterir. Bu özelliklerin sitomegalovirüs patogenezi üzerindeki etkileri tartışılmaktadır.


3D Chromosome Regulatory Landscape of Human Pluripotent Cells.

Bu çalışmada, insan naif ve hazırlanmış embriyonik kök hücrelerin 3B kromozom düzenleyici manzarasını açıklıyoruz. Bu haritayı oluşturmak için, bu hücrelerde transkripsiyonel güçlendiriciler ve yalıtıcılar belirledik ve bunları kohesinle ilişkili CTCF-CTCF döngüleri bağlamında yerleştirdik, kohesin ChIA-PET verilerini kullandık. Belirlediğimiz CTCF-CTCF döngüleri, izole mahalleler oluşturan kromozomik bir çerçeve oluşturur, bu mahalleler ise naif ve hazırlanmış durumlar arasında geçiş sırasında büyük ölçüde korunarak topolojik ilişkilendirme alanları (TAD'lar) oluşturur. Güçlendirici-promotör etkileşimleri sırasında hücre durumu geçişinde yalıtılmış mahallelerde düzenleyici değişiklikler meydana gelir. Belirlediğimiz CTCF bağlantı bölgeleri, türler arasında korunur, gen ifadesini etkiler ve kanser hücrelerinde sık sık mutasyonlara neden olur, bu da hücre düzenlenmesinde işlevsel önemlerini vurgular. Bu nedenle, insan çoklu potansiyel hücrelerin 3B düzenleyici haritaları, gelişim ve hastalıkta kromozom yapısı ve gen kontrolü arasındaki ilişkileri araştırmak için gelecekteki araştırmalara temel oluşturuyor.


Functional analysis via standardized whole-blood stimulation systems defines the boundaries of a healthy immune response to complex stimuli.

İmmünofenotipleme prosedürlerinin standartlaştırılması yüksek bir öncelik haline geldi. Bütün kan, şırıngaya dayalı bir dizi test sistemi geliştirdik, bu sistemler, indüklenmiş doğal veya adaptif bağışıklık yanıtlarını tutarlı bir şekilde değerlendirmek için kullanılabilir. Bağışıklık izleme ile ilişkili ön analiz hatalarını ortadan kaldırarak, (1) tıbbi açıdan önemli bakteriler, mantarlar ve virüsler, (2) belirli ev sahibi sensörlere özgü agonistler, (3) klinik olarak kullanılan sitokinler ve (4) T hücre bağışıklığı aktivatörleri tarafından indüklenen protein imzalarını tanımladık. Sonuçlarımız, sağlıklı bağışçı referans değerleri için indüklenmiş sitokin ve kemokinlerin ilk değerlendirmesini sağlar ve interleukin-1α'nın salınamamasını yaygın bir bağışıklık fenotip olarak rapor eder. Gözlenen doğal bağışıklık yanıtının değişkenliği, hastalıklara karşı farklı duyarlılık veya terapötik müdahaleye yanıtın açıklamasına yardımcı olabilir. Fonksiyonel bağışıklık yanıtlarının değerlendirilmesi için genel bir çözümün uygulanması, klinik çalışmaların uyumlu hale gelmesine ve verilerin paylaşılmasına destek olacaktır.


SATB1 Expression Governs Epigenetic Repression of PD‐1 in Tumor‐Reactive T Cells

&NA; Programlı hücre ölümü 1 (PD-1) ifadesinin düzenlemesiyle ilgili mekanizmalar hala iyi tanımlanmamıştır. Araştırmamızda, kromatin düzenleyicisi özel AT-zengin sekans bağlayıcı protein 1 (Satb1), T hücre aktivasyonu sonucu oluşan PD-1 ifadesini kısıtlamak için kromatin yeniden düzenleyici deasetilaz (NuRD) kompleksini Pdcd1 düzenleyici bölgelerine çeker olduğunu bulduk. Satb1 eksikliği olan T hücreleri, PD-1 ifadesinde 40 kat artış gösterdi. Tümörden kaynaklanan dönüşüm büyüme faktörü (TGF-β), Satb1 ifadesini Smad proteinlerinin Satb1 promotörüne bağlanması yoluyla azalttı. Smad proteinleri ayrıca Pdcd1 düzenleyicilerine Satb1-NuRD kompleksinden bağlanmak için rekabet ederek, Satb1 ile medyasyona bağlı PD-1 ifadesini serbest bıraktı. Satb1-eksik tümör reaktif T hücreleri, PD-1 ligandı (CD274) ifade eden tümör yataklarında normal tipli lenfositlere kıyasla daha hızlı etkili aktiviteyi kaybetti ve bu farklar sürekli CD274 blokajıyla ortadan kalktı. Bulgularımız, Satb1'in T hücre aktivasyonu sonucu PD-1 ifadesini düzenleyerek erken T hücre yorgunluğunu önlediğini göstermektedir. Tümör içi T hücrelerdeki bu yolun düzenlenmesinde bozulma, anti-tumor bağışıklığı azaltır. Grafik Özet Şekil. Açıklama bulunmamaktadır. Öne Çıkanlar T hücre aktivasyonu, olgun CD8+ ve CD4+ T hücrelerde Satb1 ifadesini artırdı. Satb1, NuRD baskılama kompleksini çekerek Pdcd1 ifadesini inhibe eder. Tümörlerde, TGF-β, T hücrelerde Satb1 ifadesini inhibe ederek PD-1 ifadesini artırır. Satb1-/- T hücreleri yüksek miktarda PD-1 ifade eder ve anti-tumor aktivitesinde azalmaya sahiptir. Stephen ve ark. (Stephen et al.), kromatin düzenleyicisi Satb1'in T hücre aktivasyonu sonucu PD-1 ifadesini kontrol ettiğini, Pdcd1 geninin düzenleyici bölgelerine deasetilaz kompleksinin çekilmesiyle gösterdi. Tümörden kaynaklanan TGF-β


Activation of the NLRP3 inflammasome in dendritic cells induces IL-1β–dependent adaptive immunity against tumors

Kanser tedavisi için antikanser kemoterapilerinin terapötik etkinliği, kanser hücrelerinin ölmesiyle ortaya çıkan antijenleri sunan dendritik hücrelere (DC'ler) bağlı olabilir. Burada, ölmekte olan tümör hücrelerinin adenosin trifosfat (ATP) salgıladıklarını ve bu ATP'nin DC'lerdeki P2X7 purinik reseptörlerine etki ederek NLRP3 bağımlı kaspas-1 aktivasyon kompleksine ('inflammasom') neden olduğunu gösteriyoruz. Bu inflammasom, interleukin-1β (IL-1β) salgılanmasını sağlar. Ölen tümör hücreleri tarafından CD8+ T hücrelerinin IFN-γ üretenlerinin uyarlanması, IL-1 reseptör 1'in işlevsel olmaması veya Nlrp3-eksik (Nlrp3−/−) veya kaspas-1 eksik (Casp-1−/−) farelerde başarısız olur, eğer exojen IL-1β sağlanmazsa. Buna göre, antikanser kemoterapisi, P2rx7−/− veya Nlrp3−/− veya Casp1−/− ev sahiplerinde kurulan tümörlere karşı verimsizdir. Anthracyklin tedavisi gören meme kanseri hastalarında P2RX7 işlevsiz bir alele taşıyanlar, normal alele taşıyan hastalara kıyasla daha hızlı metastatik hastalık geliştirdiler. Bu sonuçlar, NLRP3 inflammasomun, ölmekte olan tümör hücrelerine karşı yerli ve adaptif bağışıklık yanıtlarını birbirine bağladığını göstermektedir.


Mfge8 promotes obesity by mediating the uptake of dietary fats and serum fatty acids

Yağ asitleri, enerji depolama, zar oluşumu ve hücre sinyalleşmesinde kritik rol oynayan aracılardır. Yağ asitlerinin alınmasında düzenleyen yollar tam olarak anlaşılmamıştır. İnsan obezitesinde ve yüksek yağlı diyetle beslenen farelerde integrin liganı Mfge8'in ifadesi artar, ancak obezitedeki rolü bilinmemektedir. Burada, Mfge8'in diyetik trigliseritlerin emilimini ve yağ asitlerinin hücre içine alınmasını teşvik ettiğini ve Mfge8-eksik (Mfge8−/−) farelerin diyetle ilişkili obeziteden, steatohepatit ve insülin direncinden korunduğunu gösteriyoruz. Mekanizmal olarak, Mfge8'in αvβ3 integrini ve αvβ5 integrini bağımlı olarak Akt'in fosfatidilinositol-3 kinaz ve mTOR kompleksi 2 tarafından fosforile edilmesini ve Cd36 ve Fatp1'in sitoplazmik veziküllerden hücre yüzeyine taşınmasını sağladığını bulduk. Toplu olarak, sonuçlarımız Mfge8'in diyetik yağların emilimi ve depolanmasında bir rol oynadığını ve obezitenin gelişimi ve komplikasyonlarında etkili olduğunu ima etmektedir.


RAD52 Facilitates Mitotic DNA Synthesis Following Replication Stress.

Homologous rekombinasyon (HR), DNA replikasyon stresini telafi etmek için gereklidir. Ortak kırılgan siteler (CFS), replikasyon stresine özellikle duyarlı olan ve tümörlerde patolojik yeniden düzenlemelere uğrayan lokalardır. Bu lokallerde, replikasyon stresi sık sık mitozda DNA onarım sentezini aktive eder. Bu mitotik DNA sentezi, MiDAS olarak adlandırılır ve MUS81-EME1 endonükleaz ve Pol-delta kompleksinin katalitik olmayan bir alt birimi olan POLD3'ü gerektirir. Burada, insan hücrelerinde MiDAS'ı teşvik eden HR faktörlerinin katkısını inceliyoruz. RAD51 ve BRCA2'nin MiDAS için gerekli olmadığını ancak S-fazasında replikasyon stresini CFS lokallerinde telafi etmek için gerekli olduğunu bildiriyoruz. Buna karşılık, MiDAS RAD52 bağımlıdır ve RAD52, erken mitozda CFS'lere MUS81 ve POLD3'ün zamanında toplanması için gereklidir. Sonuçlarımız, MiDAS hakkında daha fazla mekanik anlayış sağlar ve insan RAD52'nin belirli bir işlevini tanımlar. Ayrıca, seçici MiDAS inhibisyonu, replikatif strese uğrayan kanser hücrelerini hassas hale getirmek için potansiyel bir tedavi stratejisi oluşturabilir.


Excitotoxic brain injury in adult zebrafish stimulates neurogenesis and long-distance neuronal integration.

Zebrafish'ler, yaralanma sonrası merkezi sinir sistemi onarımı konusunda memelilerden daha büyük bir kapasiteye sahiptir. Farklı omurgalı türler arasındaki yenileme yanıtlarındaki farklılıkları anlamak, insan onarımı için mekanizmaları aydınlatabilir. Quinolinik asit, Huntington hastalığı ve felç modellemek için farelerde kullanılan bir nörotoksindir. Yetişkin farenin striatuma enjekte edildiğinde, bu toksin yaralanmaya doğru altventriküler bölge nörojenesi ve nöroblast göçünü uyarır. Ancak, çoğu yeni nöron hayatta kalmaz ve lezyon onarımı en aza indirilir. Biz, zebrafish telencefalonunu yaralamak için quinolinik asit kullandık ve yaralanma sonrası yenileme süreçlerini incelemek için kondisyona bağlı transgenik hücre haritalama yöntemini kullandık. Ayrıca, yaralanma sonrası üretilen nöronların hayatta kalma ve entegrasyonunu araştırmak için yetişkin radyal glial kök hücrelerin kondisyona bağlı transgenik haritalamasını yaptık. Quinolinik asit ve daha az ölçüde araç enjekte edilmesi, yaralı yarımkürede hücre ölümü, mikroglial infiltrasyonu, artmış hücre proliferasyonu ve güçlendirilmiş nörojenesi tetikledi. Araç enjekte edilmesinden sonra, quinolinik asit enjekte edilmesiyle yaralanma onarımı daha eksiksizdi. Her4'ü ifade eden radyal glial hücrelerin kader haritalaması, yaralanmaya neden olan radyal glial kök hücrelerin genişlemesini gösterdi ve bu hücreler yaralanmaya göç etti, en az 8 hafta hayatta kaldı ve uzun mesafeli projeksiyonlar oluşturdu, bu projeksiyonlar ön komizörün ötesine geçti ve karşı yarımkürede sinaps oluşturdu. Bu bulgular, zebrafish beyininde quinolinik asit yaralanmasının yetişkin nöral kök hücreleri uyarıp güçlü yenileme ile yeni nöronların uzun mesafeli entegrasyonunu sağladığını öne sürmektedir. Bu model, memelilerin beyin yaralanması için restoratif terapiler geliştirmek için yenileme mekanizmaları hakkında aydınlatıcı olmalıdır.


Germinal Center T Follicular Helper Cells Are Highly Permissive to HIV-1 and Alter Their Phenotype during Virus Replication.

HIV-1 replikasyonu, asemptomatik hastalık sırasında, B hücre foliküllerindeki ikincil lenf dokularındaki CD4(+) T hücreleri içinde yoğunlaşır. Sınırlı veriler, germinal merkezlerdeki (GC) bir alt küme T foliküler yardımcı hücrelerinin (TFH) HIV-1'e karşı son derece izin verici olduğunu öne sürmektedir. GC TFH'lerin HIV-1 virüsü üreten ana hücreler olduğu henüz kanıtlanmamıştır. Bu çalışmada, TFH'lerin HIV-1'e karşı izin vericiliğini ex vivo araştırdık. Tonil hücrelerini HIV-1 GFP rapor virüsleriyle spinokülasyon ve kültürleyerek bu araştırmayı gerçekleştirdik. Akış sitometrisi kullanarak, GC TFH'ler (CXCR5(high)PD-1(high)) ve CXCR5(+)PD-1(low) hücreleri, non-GC TFH'ler (CXCR5(+)PD-1(intermediate)) veya ekstrafoliküler (EF) hücrelerden (CXCR5(-)) daha yüksek oranlarda GFP(+) idi. Ancak, spinokülasyondan önce sıralandıklarında, GC TFH'ler CXCR5(+)PD-1(low) veya EF hücrelerine kıyasla çok daha izin vericiydi, bu da birçok GC TFH'nin üretken enfeksiyon sırasında CXCR5(+)PD-1(low) fenotipine geçiş yaptığını gösteriyor. Tedavi edilmemiş HIV-1 enfekte bireylerin inginal lenf düğümü kesitlerinde in situ hibridizasyon, GC bölgelerinin foliküler veya EF bölgelerine kıyasla daha yüksek HIV-1 RNA frekanslarına sahip olduğunu ortaya koydu. HIV-1 enfekte bireylerin lenf düğümü hücrelerine GFP rapor virüsü ile süper enfeksiyon, foliküler hücrelerin ex vivo izin vericiliğini doğruladı. Lenf düğümü immünostain, CXCR5(+)CD4(+) hücrelerin %96'sının foliküllerde yer aldığını gösterdi. Dört HIV enfekte bireyin sıralanmış lenf düğümü hücreleri arasında, CXCR5(+) alt kümeler, RT-PCR ile belirlendiğinde, CXCR5(-) alt kümelere kıyasla 11-66 kat daha fazla HIV-1 RNA içeriyordu. Bu nedenle, GC TFH'ler HIV-1'e karşı


Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials.

Atipik antipsikotik ilaçlar, Alzheimer hastalığı ve diğer demanslı hastalarda delüsyonlar, saldırganlık ve huzursuzluk tedavisinde yaygın olarak kullanılır; ancak, bu ilaçların kullanımıyla ilişkili artan cerebrovasküler olumsuz olaylar, hızlı bilişsel düşüş ve ölüm riskleri konusunda endişeler ortaya çıkmıştır.

Amaç: Demanslı hastalarda atipik antipsikotik ilaç tedavisiyle ilişkili artan ölüm riskini değerlendirmek.

Veri Kaynakları: MEDLINE (1966'dan Nisan 2005'e kadar), Cochrane Kontrol Deneyleri Kayıt (2005, 1. Sayı), toplantı sunumları (1997-2004) ve sponsorlardan elde edilen bilgiler, atipik antipsikotik ilaçlar (aripiprazol, klozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon ve ziprasidon), demans, Alzheimer hastalığı ve klinik deneme terimleri kullanılarak aranmıştır.

Çalışma Seçimi: Amerika Birleşik Devletleri'nde pazarlanan Alzheimer hastalığı veya demanslı hastaları tedavi etmek için atipik antipsikotik ilaçlar için yayınlanan ve yayınlanmayan rastgele, çift kör, paralel grup klinik denemeler, yazarların fikir birliğiyle seçilmiştir.

Veri Çıkarımı: Denemeler, temel özellikler, sonuçlar, tüm nedenlerle düşüşler ve ölümler, tek bir gözden geçirici tarafından çıkarılmıştır; tedavi maruziyeti elde edilmiştir veya tahmin edilmiştir. Veriler, ikinci bir gözden geçirici tarafından kontrol edilmiştir.

Veri Senkronizasyonu: 15 deneme (9 yayınlanmamış), genellikle 10-12 hafta sürmüştür, 16 atipik antipsikotik ilaç ile plasebo karşılaştırması (aripiprazol [n = 3], olanzapin [n = 5], quetiapin [n = 3], risperidon [n = 5]) kriterleri karşılamıştır. Toplamda 3353 hasta ilaçlara ve 1757 hasta plaseboya rastgele atanmıştır. Sonuçlar, hastalara rastgele atanma ve toplam tedavi maruziyetine göre göreli riskler temelinde standart yöntemlerle değerlendirilmiştir (rastgele veya sabit etkiler modelleri kullanılarak). Ölüm, ilaçlara atanan hastalarda daha sık meydana gelmiştir (1


PI3K in cancer: divergent roles of isoforms, modes of activation and therapeutic targeting

Fosfatidilinositol 3-kinazlar (PI3K'lar), dış uyaranlara yanıt olarak hücre içi sinyalleşmenin kritik koordineçileridir. PI3K sinyalleşme kaskadlarının hiperaktifliği, insan kanserlerinde en yaygın olaylardan biridir. Bu incelemede, normal ve onkogenik sinyalleşmede belirli PI3K izomerlerinin rollerini tartışıyoruz, PI3K'nın farklı şekillerde nasıl artırabileceğini inceliyoruz ve bu yolun klinikte hedeflenmesiyle ilgili mevcut durumu ve gelecekteki potansiyeli ele alıyoruz.


Amphiregulin enhances regulatory T cell-suppressive function via the epidermal growth factor receptor.

Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), dokuların gelişimi ve homeostazı ile kanser patogenezinde kritik bir rol oynadığı bilinen bir faktördür. Burada, inflamatuar koşullarda Foxp3(+) düzenleyici T (Treg) hücrelerinin EGFR ifade ettiğini gösterdik. EGF benzeri büyüme faktörü Amphiregulin (AREG) ile uyarı, in vitro Treg hücre fonksiyonunu önemli ölçüde artırdı ve kolit ve tümör aşılama modeli ile in vivo gösterdiğimizde, AREG'in etkili Treg hücre fonksiyonu için kritik olduğunu kanıtladık. Ayrıca, mast hücrelerden kaynaklanan AREG, optimal Treg hücre fonksiyonunu tamamen geri kazandırdı. Bu bulgular, yerel bağışıklık yanıtlarının düzenlenmesinde EGFR'nin bir bileşen olduğunu ortaya koyuyor ve mast hücreleri ile Treg hücreleri arasında bir bağlantı kuruyor. Bu bağışıklık düzenleyici mekanizmanın hedeflenmesi, kanser hastalarında EGFR hedefleyen tedavilerin terapötik başarısına katkıda bulunabilir.


Gonadotrope-specific deletion of Dicer results in severely suppressed gonadotropins and fertility defects.

Hipofiz gonadotropinler (folikül uyarıcı hormon ve luteinleştirici hormon) gonadotrop hücrelerinde ifade edilen heterodimerik glikoproteinlerdir. Gonadlar üzerinde etki ederler ve bunların gelişimi ve işlevleri, steroidogenez ve gametogenez dahil olmak üzere, teşvik ederler. Gonadotropin alt birimlerinin transkripsiyonel düzenlemesi iyi incelenmiştir, ancak gonadotropin alt birimlerinin post-transkripsiyonel düzenlemesi iyi anlaşılmamıştır. MikroRNA'ların in vivo hormon spesifik gonadotropin β alt birimlerini düzenlediğini test etmek için, gonadotrop hücrelerinde Dicer'i Cre-lox genetik yaklaşımı ile sildik. Mutant farelerde saflaştırılmış gonadotrop hücrelerinde, Dicer bağımlı birçok mikroRNA'nın, gonadotropin β alt birimi mRNA'larına bağlanması için in silico tahmin edilen, baskılanmış olduğunu bulduk. Dicer bağımlı mikroRNA'ların gonadotrop hücrelerinden kaybolması, gonadotropin-β alt birimi proteinlerinin ve dolayısıyla heterodimerik hormon salınımının derinlemesine baskılanmasına neden oldu. Temel seviyelerin baskılanmasının yanı sıra, ilginç bir şekilde, post-gonadektomi indüklenen hipofiz gonadotropin sentezi ve salınımındaki artış hem mutantlarda hem de kontrol farelerde ortadan kalktı, bu da gonadal negatif geri besleme kontrolünün bozukluğunu gösteriyor. Ayrıca, gonadotrop hücrelerinde Dicer'i eksik olan mutantlar, bastırılmış gonadotropinler nedeniyle ciddi şekilde azaltılmış verimlilik gösterdi ve dışsal hormonlarla kurtarıldı, bu da verimlilik bozukluklarının ikincil olduğunu doğruladı. Çalışmalarımız, Dicer bağımlı mikroRNA'ların, farelerde gonadotropin homeostazı ve verimliliğinde hayati önem taşıdığını ortaya koyuyor. Çalışmalarımız ayrıca mikroRNA'ların, gonadotropin sentezi ve salınımının hipofiz-hipotalamus-gonadal eksen fizyolojisini düzenlemede rol oynadığını ima ediyor. Bu nedenle, Dicer bağımlı mikroRNA'lar, hipofiz-gonadotrop hücrelerini düzenlemede yeni bir transkripsiyonel ve post-transkripsiyonel düzenlemenin katmanını sağlıyor.


Sequential histone-modifying activities determine the robustness of transdifferentiation

Farklı somatik hücre tipleri arasında doğal dönüşümler olduğu, jellefişlerinden farelere kadar çeşitli türlerde rapor edilmiştir. Bazı yeniden programlama olaylarının verimliliği ve tekrarlanabilirliği, sağlam hücre dönüşümünü sağlamak için araştırılmamış yollar sunmaktadır. Rapor ediyoruz ki, korunmuş H3K27me3/me2 demetilaz JMJD-3.1 ve H3K4 metiltransferaz Set1 kompleksi, postmitotik Caenorhabditis elegans hindgut hücrelerinin motor nöronlara sabit transdiferansiyasyonunu (Td) sağlamak için işbirliği yapmaktadır. Tek hücre çözünürlüğünde, sağlam dönüşüm, JMJD-3.1'in nükleer bozulması ve Td'nin farklı aşamalarında özel etkileşimlerle işlevsel olarak ayrılmış aşamalı histon değiştirme etkinlikleri gerektirmektedir. Sonuçlarımız, doğadaki sağlam Td'yi destekleyen epigenetik mekanizmalar ve laboratuvarda verimli hücre yeniden programlamayı karşılaştırmaktadır.


Normal and leukemic stem cell niches: insights and therapeutic opportunities.

Kan hücrelerinin kök hücreleri (HSC'ler), kan üretimini organizmanın ihtiyaçlarına göre uyarlamak için kemik iliği (BM) nişinden yönlendirici ipuçları alır. Kemik iliği nişindeki değişiklikler, kan kanserlerinde yaygın olarak gözlemlenir ve doğrudan hastalık başlatıcı lösemi kök hücrelerinin (LSC'ler) düzensiz işlevine katkıda bulunur. Burada, normal HSC nişinin hücresel ve moleküler belirleyicilerine dair son gelişmeleri inceleriz ve genetik değişikliklerin stromal hücrelerde ve lösemi ile ilişkili kemik iliği nişinin yeniden şekillenmesinde nasıl kan kanserlerine katkıda bulunduğunu açıklarız. Ayrıca, bu bulguların LSC nişini hedefleyen hücre dışı terapilere nasıl uygulanabileceğini tartışırız.


Role of common hypnotics on the phenotypic causes of obstructive sleep apnoea: paradoxical effects of zolpidem.

Hipnotikler, farenks kas gevşemesi ve gecikmiş uyanma nedeniyle hipoksemi riskini artırdığı için uyku apnesi (OSA) tedavisinde kontrendikedir. Ancak, insan verileri yetersizdir. Bu çalışma, üç yaygın hipnotik ilacın uyku sırasında solunum uyanma eşiği, genioglossus kas duyarlılığı ve üst hava yolunun çökmesi üzerindeki etkilerini belirlemeyi amaçlamıştır. 21 OSA'ya ve OSA olmayan kişilere (18-65 yaş arası) 84 ayrıntılı uyku çalışması tamamlamaları için temazepam (10 mg), zolpidem (10 mg), zopiklon (7.5 mg) ve plasebo dört kez rastgele, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz deneme (ACTRN12612001004853) olarak verildi. Uyanma eşiği, zolpidem ve zopiklon ile plaseboya kıyasla artmıştır (-18.3 ± 10 ve -19.1 ± 9 cmH2O'ya karşı -14.6 ± 7 cmH2O; p=0.02 ve p<0.001). Ancak temazepam (-16.8 ± 9 cmH2O; p=0.17) ile bu artış gözlenmemiştir. Genioglossus kas aktivitesi, istikrarlı REM uykusu sırasında ve hava yolu daralması sırasında duyarlılık, temazepam ve zopiklon ile plaseboya kıyasla farklılık göstermemiştir. Tersine, zolpidem hava yolu daralması sırasında kas duyarlılığını üç kat artırmıştır (-0.15 (0.29-0.03) % maksimum EMG/cmH2O epiglotik basınç; p=0.03). Üst hava yolunun kritik kapanma basıncı, herhangi bir hipnotik ile değişmemiştir. Yaygın olarak kullanılan bu hipnotik ilaçların farklı uyanma eşiği etkileri vardır, ancak üst hava yolu kas aktivitesini azaltmaz veya hava yolunun çökmesini değiştirmez. Aksine, hava yolu daralması sırasında kas aktivitesi zolpidem ile artmaktadır.


Clinical human papillomavirus detection forecasts cervical cancer risk in women over 18 years of follow-up.

AMAÇ: Boyun kanseri riskinin tahmininde ≥10 yıllık klinik insan papilomavirüsü (HPV) DNA testinin uzun vadeli faydalarını açıklamak. YÖNTEMLER: 19.512 kadının sağlık bakım programına katılımı sırasında alınan servikovajinal lavaj örnekleri, klinik test kullanılarak HPV için retrospektif olarak test edildi. HPV pozitifleri, HPV16 ve HPV18'i ayrı ayrı tespit etmek için bir araştırma testi kullanılarak test edildi. Pap sonucu, ASC-US veya daha şiddetli olarak sınıflandırılan atipik squamöz hücreler olarak kabul edildi. Kadınlar, rutin yıllık Pap testleri ile 18 yıl boyunca takip edildi. En az 3. dereceden boyun intraepiteliyal neoplazi (CIN3+) veya kanser için kayıtlı test sonuçlarının birikimsel incidans oranları (CIR) hesaplandı. SONUÇLAR: Temel negatif HPV testi, 18 yıllık takipte CIN3+ için daha fazla güvence sağladı (CIR, %0,90 vs %1,27) bir normal Pap'a kıyasla. Hem temel Pap hem de HPV testleri, ilk 2 yıl takipte CIN3+ gelişenleri tahmin etti, ancak sadece HPV testleri 10-18 yıl sonra CIN3+ gelişenleri tahmin etti (P = 0,004). HPV16 ve HPV18 pozitifliği olan ve Pap normal olan kadınlar, diğer HPV pozitif kadınlar arasında normal Pap'a sahip olanlara kıyasla CIN3+ için daha yüksek riske sahipti ve düşük dereceli squamöz intraepiteliyal Pap'a sahip olanlarla benzer CIN3+ riski taşıyordu. SONUÇ: HPV testini boyun hastalığı için dışlama takip eden Pap testleri ve belki de HPV16 ve HPV18'in HPV pozitifleri arasında tespit edilmesi, özellikle 30 yaş ve üstü kadınlarda boyun kanseri tarama için verimli bir algoritma olacaktır.


MG53 nucleates assembly of cell membrane repair machinery

Dinamik zar onarımı ve yeniden şekillendirme, hücre bütünlüğünü koruyan ve hücresel işlevin verimli bir şekilde gerçekleşmesini sağlayan temel bir süreçtir. Burada, MG53'ün, kas-özgü üçlü motif ailesi proteini (TRIM72), sarkolemal zar onarım makinesinin bir bileşeni olduğunu bildiriyoruz. MG53, fosfatidilserin ile etkileşime girerek, sarkolemal zarlara trafiği ve birleşmesi için içsel vesiküllere bağlanır. MG53'ü yok eden fareler, kademeli kas hastalığı ve egzersiz yeteneği azalması gösterir, bu da zar onarım kapasitesinin bozukluğuyla ilişkilidir. Sarkolemal zarın yaralanması, dış oksidatif ortama girişini ve MG53'ün oligomerleşmesini tetikler, bu da yaralanma yerine MG53'ün içeren vesiküllerin toplanmasını sağlar. Vesikül yerleştikten sonra, dışkalardan gelen kalsiyum, zarın yeniden kapatılması için vesiküllerin birleşmesine yardımcı olur. Verilerimiz, içsel vesikül yerleştirmesi ve kalsiyum bağımlı zar birleşmesinin, zar hasarının onarılmasında ayrı adımlar olduğunu ve MG53'ün, oksidasyona bağlı bir şekilde, zar onarım makinesinin montajını başlatabileceğini göstermektedir.


A large-scale replication study identifies TNIP1, PRDM1, JAZF1, UHRF1BP1 and IL10 as risk loci for systemic lupus erythematosus

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, sistemik lüpus eritematoz (SLE) için en az 15 duyarlılık lokusunun varlığını son zamanlarda ortaya koydu. Ek risk lokuslarını doğrulamak için, genom çapında bir çalışmada SLE'ye nominal olarak ilişkili (P < 0.05) 2.466 bölgeden SNPs seçtik ve bunları bağımsız bir örnekte 1.963 vaka ve 4.329 kontrolde tiplendirdik. Bu yeniden doğrulama çabası, TNIP1 (odds oranı (OR) = 1.27), PRDM1 (OR = 1.20), JAZF1 (OR = 1.20), UHRF1BP1 (OR = 1.17) ve IL10 (OR = 1.19) olmak üzere beş yeni SLE duyarlılık lokusunu (P < 5 × 10−8) belirledi. Ayrıca P≤ 1 × 10−5 ile 21 ek aday lokus belirledik. Diğer otoimmün hastalıklarla ilişkili alelleri içeren bir aday taraması, SLE'ye katkıda bulunabilecek beş lokusu (P < 1 × 10−3) ortaya çıkardı: IFIH1, CFB, CLEC16A, IL12B ve SH2B3. Bu sonuçlar, doğrulanmış ve aday SLE duyarlılık lokuslarının sayısını artırır ve SLE patogenezi için birkaç önemli immünolojik yolu işaret eder.


ARID1A-mutated ovarian cancers depend on HDAC6 activity

ARID1A, SWI/SNF kromatin yeniden yapılandırma kompleksinin bir alt birimi kodlayan, tüm insan kanserlerinde en sık mutasyona uğrayan epigenetik düzenleyicidir. ARID1A ve TP53 mutasyonları tipik olarak birbirini dışlar. Bu genetik özelliğe bağlı terapötik yaklaşımlar henüz keşfedilmeyi beklemektedir. Burada, ARID1A mutasyonlu yumurtalık kanserlerinde HDAC6 aktivitesinin hayati önem taşıdığını gösteriyoruz. Klinik olarak uygulanabilir bir küçük molekül inhibitörü ile HDAC6 aktivitesinin inhibisyonu, ARID1A mutasyonlu tümörlere sahip farelerin hayatta kalmasını önemli ölçüde artırdı. Bu, ARID1A mutasyonlu, ancak tipik tümörlerde olmayan, tümörlerin büyümesi ve yayılmasının baskılanmasıyla korelasyona sahipti. ARID1A mutasyonlu hücrelerde HDAC6 aktivitesine bağımlılık, ARID1A'nın doğrudan transkripsiyonel baskılamasıyla HDAC6'nın baskılanmasıyla korelasyona sahipti. HDAC6 inhibisyonu, ARID1A mutasyonlu hücrelerin seçici olarak apoptozini teşvik etti. HDAC6, p53'ün pro-apoptotik bir post-translasyonel modifikasyonu olan Lys120'yi doğrudan deasetil eder. Bu nedenle, ARID1A mutasyonu, p53'ün apoptozü teşvik eden fonksiyonunu, HDAC6'nın düzenlenmesiyle artırarak devre dışı bırakır. Bu sonuçlar, ARID1A mutasyonlu kanserler için farmakolojik HDAC6 inhibisyonunun bir terapötik strateji olduğunu göstermektedir.


Solution NMR structure of the TatA component of the twin-arginine protein transport system from gram-positive bacterium Bacillus subtilis.

İkili arginin taşıma (Tat) sistemi, bakteriyel sitoplazmik veya bitkisel kloroplast tilakoid zarında katlanmış proteinlerin translokasyonunu gerçekleştirir. Çoğu Gram-pozitif bakteride Tat sistemi, TatA ve TatC proteinlerinin iki temel bileşeninden oluşur. TatA, kendiliğinden oligomerleşerek protein taşıyıcı kanal oluşturabilen ve aynı zamanda substrat tanıma sürecine katılabilen bifunkksiyonel bir alt birim olarak kabul edilir. Ancak, protein translokasyonu için yatan moleküler mekanizma hala gizemini koruyor. Burada, Bacillus subtilis'ten TatA(d) proteininin NMR spektroskopisi ile çözülen çözüm yapısını rapor ediyoruz, Tat sisteminde atomik çözünürlükte elde edilen ilk yapı. TatA(d), bir transmembran heliks ve amfipatik bir heliks tarafından oluşturulan L şeklinde bir yapı sergilerken, C-sonu kuyruğu büyük ölçüde düzensizdir. Sonuçlarmız, transmembran heliksinin lipid çift katmanına yerleştirildiği ve amfipatik heliksin membran-su arayüzünde yattığı varsayılan TatA(d) topolojisini güçlü bir şekilde desteklemektedir. Ayrıca, TatA(d)'nin yapısı, birkaç korunan kalıntının yapısal önemini ortaya koyarak, Tat sisteminin protein taşıma mekanizmasının daha da anlaşılmasına yeni bir ışık tutmaktadır.


Autoimmunity due to molecular mimicry as a cause of neurological disease

Moleküler taklit hipotezi, enfeksiyon ve otoimmün hastalığın bir araya gelmesiyle bağlantılı bir hipotezdir. Moleküler taklit, çevresel bir ajana karşı bağışıklık tepkisinin, ev sahibi antijeniyle çapraz tepki göstererek hastalığa yol açmasıyla karakterizedir. Bu hipotez, diyabet, lupus ve çoklu skleroz (MS) gibi hastalıkların patogenezinde rol oynamıştır. Bu hastalıkların nedenleri ile patolojik bağışıklık tepkileri arasında doğrudan kanıtlar sınırlıdır. Çalışmamız, viral enfeksiyon, otoimmünite ve insan nörolojik hastalıklar arasında açık bir bağlantı kurmaktadır. Moleküler taklit modeli olarak, insan T-lenfotropik virüs tipi 1 (HTLV-1)-ilişkili mielopati/tropikal spastik paraparezi (HAM/TSP) hastalarını incelemiş olduk. HAM/TSP, MS ile ayırt edilemeyecek kadar benzer bir hastalıktır (referanslar 5, 6, 7). HAM/TSP hastaları, nöronlara karşı antikorlar geliştirir. Bu antikorların, merkezi sinir sistemi (CNS) otoantijenini belirleyeceğini varsaydık. HAM/TSP hastalarından izole edilen immunoglobulin G, heterojen nükleer ribonükleoprotein-A1 (hnRNP-A1) olarak bilinen otoantijeni belirledi. hnRNP-A1'e karşı antikorlar, HTLV-1-tax'a karşı bağışıklık tepkisiyle ilişkilendirilen HTLV-1-tax ile çapraz tepki gösterdi (referanslar 5, 9). Özellikle insan Betz hücrelerini boyayan immunoglobulin G, bu hücrelerin aksonlarının tercih edilen şekilde hasar gördüğü yerlerdir. Beyin kesitlerine otoantikorlar enjekte etmek, nöronal ateşlemeyi engelledi, bu da onların patolojik doğasını işaret etmektedir. Bu veriler, enfekte ajan ve hnRNP-A1 arasındaki moleküler taklidin, CNS otoimmün hastalığının önemini göstermektedir.


Altered recognition of antigen is a mechanism of CD8+ T cell tolerance in cancer

Antijenlere özgü CD8+ T hücre toleransı, myeloid kökenli baskılayıcı hücreler (MDSC'ler) tarafından oluşturulan ana kaçış mekanizmalarından biridir. Canlı modeller kullanarak burada, MDSC'lerin spesifik peptit-majör histokompatibilite kompleksi (pMHC) dimerlerinin CD8 ifade eden T hücrelerine bağlanmasını doğrudan bozduğunu gösteriyoruz. Bu süreç, T hücre reseptörü (TCR)-CD8 kompleksi içindeki tirosinlerin nitrasyonunu sağlayarak CD8 ifade eden T hücrelerinin pMHC'ye bağlanmasını ve spesifik peptide yanıt vermesini engeller, ancak aynı zamanda onların spesifik olmayan uyarıya yanıt verme yeteneklerini korur. TCR-CD8'in nitrasyonu, MDSC'ler tarafından doğrudan hücre-hücre temas sırasında aşırı üretilen reaktif oksijen türleri ve peroksinitrit yoluyla tetiklenir. Moleküler modelleme, TCR-CD8'in konformasyonel esnekliğini etkileyebilecek ve pMHC ile etkileşimini etkileyebilecek nitrasyonun spesifik sitelerini öne sürmektedir. Bu veriler, kanserle ilişkili MDSC birikimiyle ilişkili birçok patolojik durumda da geçerli olan, daha önce bilinmeyen bir T hücre toleransı mekanizmasını tanımlamaktadır.


A new genetic subgroup of chronic granulomatous disease with autosomal recessive mutations in p40 phox and selective defects in neutrophil NADPH oxidase activity.

Kronik granülomatöz hastalık (CGD), tekrarlayan piogenik enfeksiyonlar ve granülomatöz iltihaplanmayla ilişkili bir bağışıklık eksikliği durumudur. Bu durum, fagosit süperoksit üretimini engelleyen recesif mutasyonlar nedeniyle 4 genin herhangi birinde meydana gelir ve bu genler fagosit NADPH oksidazının alt birimlerini kodlar. Bunlar gp91(phox) ve p22(phox) içerir, bunlar membran entegre edilmiş flavokromtin b'yi oluşturur ve p47(phox) ve p67(phox) gibi sitoplazmik alt birimler. Beşinci bir alt birim olan p40(phox), PtdIns(3)P'ye bağlanan bir PX alanına sahip olduğu için fagositozla tetiklenen süperoksit üretimine önemli bir rol oynar. İlk olarak, NCF4 geninde, yani p40(phox) kodlayan geninde otosomal recesif mutasyonlar olan bir vakanın raporunu sunuyoruz. Bu vaka, granülomatöz kolit ile sunulan bir erkek çocuktu. Fagositoz sırasında içsel süperoksit üretiminde önemli bir defekt gösteren nötrofileri vardı, ancak dışsal süperoksit salınımı, fahorbol ester veya formil-metiyonil-leusil-fenilalanin (fMLF) ile tetiklendiğinde etkilenmedi. NCF4 geninin genetik analizi, bir çerçeve kayması ile erken son kodon içeren bir mutasyon ve PX alanında R105Q yerine geçmesi beklenen bir anlamlı mutasyon gösterdi. Ebeveynler ve bir kardeş sağlıklı heterozigot taşıyıcılardı. p40(phox)R105Q, PtdIns(3)P'ye bağlanamadı ve fagositozla tetiklenen oksidaz aktivitesini p40(phox)-eksik granülositlerde yeniden oluşturamadı, ayrıca p40(phox)R105Q, fagosomlardan erken kayboldu. Bu nedenle, p40(phox)in PtdIns(3)P'ye bağlanması, insan nötrofilinde fagositozla tetiklenen oksidan üretiminin temelidir ve eksikliği hastalığa ilişkili olabilir.


Birth weight and mammographic density among postmenopausal women in Sweden.

Doğum ağırlığı, yetişkin yaşamda meme kanseri riskinin önemli bir belirleyicisidir ve meme bezinin kütlesi bu uzun süreçte bir ara aşama olabilir. Meme bezinin kütlesini gösteren meme grafisi yoğunluğu ile doğum boyutlarının ilişkisini inceledik. İsveç'te 893 menopoz sonrası kadınlardan oluşan nüfus temelli bir örneklemde, doğum kayıtlarından doğum boyutları ve en son meme grafisi bilgileri alındı. Meme grafisi filmlerinin orta yan yatış görünümü dijitalleştirildi ve Cumulus yazılımı, meme grafisi yoğunluğunun bilgisayar destekli yarı otomatik eşik belirlemesi için kullanıldı. Sonuçlar, olası karıştırıcı değişkenleri kontrol eden genelize edilmiş doğrusal modellerle analiz edildi. Ortalama meme grafisi yoğunluğu, doğum ağırlığı (15.6%'den 18.6%'a) ve baş çevresi (15.5%'den 20.4%'e) kategorilerinin uç noktalarıyla karşılaştırıldığında arttı ve karşılık gelen doğrusal eğilimler istatistiksel olarak anlamlıydı (p değerleri 0.02 ve 0.007, sırasıyla). İlişkiler, yüksek meme grafisi yoğunluğu ile düşük meme grafisi yoğunluğu arasındaki kesme değerini 50% gibi nispeten yüksek bir değere ayarladığında özellikle güçlüydü. Doğumda 3001-3500 gram arasında ağırlıkta olan kadınlara kıyasla, 4000 gram'dan fazla doğum ağırlığına sahip kadınlar, yüksek meme grafisi yoğunluğunun gelişme riski açısından neredeyse 3 kat daha fazla risk altındaydı (odds oranı: 2.9, %95 güven aralığı 1.1-7.9). Doğum uzunluğuyla meme grafisi yoğunluğu arasında belirgin bir ilişki görülmedi, ancak doğum uzunluğu daha az doğru bir şekilde ölçüldüğü bilinir. Bu sonuçlar, yetişkin meme yoğunluğu, meme kanseri riskinin güçlü bir belirleyicisi olarak, doğum boyutlarında intrauterin kökleri yansıttığını göstermektedir.


Oral ciclopirox olamine displays biological activity in a phase I study in patients with advanced hematologic malignancies.

Antimikotik ciclopirox olamin, hücre içi demir bağlayıcı bir maddedir ve in vitro ve in vivo kanser karşıtı aktivite gösterir. Biz, oral formülasyonu geliştirdik ve bu ilacın ilk insanlarda faz I çalışmasını, tekrarlayan veya dirençli hematolojik kanser hastalarında (Deney Kayıt Kimliği: NCT00990587) gerçekleştirdik. Hastalar, 5-80 mg/m² oral ciclopirox olamin, beş gün boyunca günde bir kez, 21 günlük tedavi döngülerinde tedavi edildi. Farmakokinetik ve farmakodinamik eşlik çalışmaları, bir alt hasta grubunda gerçekleştirildi. Ciclopirox olaminin yarısı ömürünün tanımlanmasının ardından, ek bir hasta grubu işe alındı ve günde dört kez 80 mg/m² ciclopirox olamin tedavi edildi. Tüm süreçte yan etkiler ve klinik yanıt izlendi. Çalışmaya 23 hasta katıldı. Ciclopirox hızlı emildi ve kısa bir yarı ömürle temizlendi. Anaktif ciclopirox glukuronid metabolitinin plazma konsantrasyonları, ciclopirox'tan daha yüksekti. Hastalardan günde bir kez, 10 mg/m²'den fazla dozlarda tedavi edilen periferik kan hücrelerinde survivin ifadesinin baskılanması gözlemlendi, bu da ilacın biyolojik etkinliğini gösterdi. 80 mg/m² dört kez günde alan hastalarda doz sınırlayıcı gastrointestinal toksisite gözlemlendi, 40 mg/m² günde bir kez alan hastalarda ise hiçbir doz sınırlayıcı toksisite gözlemlenmedi. İki hastada kan hücrelerinde iyileşme gözlemlendi. Günde bir kez oral ciclopirox olamin dozu, tekrarlayan veya dirençli hematolojik kanser hastalarında iyi tolere edildi ve bu hasta grubunda doz rejimlerinin daha fazla iyileştirilmesi gerekmektedir.


Cancer cell–autonomous contribution of type I interferon signaling to the efficacy of chemotherapy

Bazı antineoplazik etkiler antrasiklinlerin farelerdeki kökeni, doğal ve T hücre tarafından aracılık edilen antikanser bağışıklık yanıtlarının indüklenmesinden kaynaklanmaktadır. Burada, antrasiklinlerin endosomal kalıp tanı alıcısı Toll-like reseptör 3'ü (TLR3) aktive ettikten sonra malign hücrelerde hızlı tip I interferon (IFN) üretimi uyandırdığını gösteriyoruz. IFN-α ve IFN-β reseptörleri (IFNAR) üzerine bağlanarak neoplazik hücrelerde, tip I IFN'ler otokrin ve parakrin devreleri tetikler ve bu da CXCL10 (C-X-C motifi ligand 10) salınımını sonuçlandırır. Tlr3 veya Ifnar'ı eksik olan tümörler, tip I IFN veya Cxcl10'un yapay olarak sağlanmadığı sürece kemoterapiye yanıt vermedi. Ayrıca, birkaç bağımsız hasta grubunda, kötü prognozlu meme kanseri karakterize eden bir tip I IFN ile ilişkili imza, antrasiklin temelli kemoterapiye klinik yanıtları öngörmüştür. Verilerimiz, antrasiklinler tarafından aracılık edilen bağışıklık yanıtlarının viral patojenler tarafından indüklenen yanıtlara benzediğini öne sürüyor. Bu tür 'viral taklit'in başarılı kemoterapinin bir işaret taşı olduğunu varsayıyoruz.


alphaE-catenin controls cerebral cortical size by regulating the hedgehog signaling pathway.

Geliştirme sırasında hücreler, organların önceden belirlenmiş boyutlarda oluşmasını sağlamak için birikim hızlarını izler ve ayarlarlar. Burada, merkezi sinir sistemi için spesifik olarak silinen önemli bağ dokusu geni, alfaE-katenin'in anormal aktivitesini, sonuçta hücre döngüsünün kısalması, apoptozun azalması ve korteks hiperplazisi ile ortaya çıktığını gösteriyoruz. AlfaE-katenin'in hücre yoğunluğuna bağlı bağ dokusu birleşimleri ile gelişimsel hedgehog yolunu birleştirdiğini ve bu birleşimin, gelişen korteks boyutunu kontrol eden negatif geri besleme döngüsünü sağlayabileceğini öneriyoruz.


Molecular regulation of effector and memory T cell differentiation

Bağışıklık hafızası, adaptif bağışıklığın temel bir özelliği ve aşı stratejilerinin önemli bir hedefidir. Burada, enfeksiyonlardan akut ve uzun süreli koruma sağlayan çeşitli T lenfosit alt kümelerinin anlaşılmasındaki gelişmeleri vurguluyoruz. Bu, transkripsiyon faktörleri ve bu faktörlere erişimini düzenleyen üst akış 'yaratıcı' faktörler hakkında yeni içgörüler içerir, ayrıca etkili ve hafıza alt kümelerinin farklılaşmasında rol oynayan metabolik düzenleyiciler; dokuda yerleşik hafıza lenfositlerinin ontogeni ve tanımlayıcı özellikleri; ve etkinleştirilmiş T hücrelerin sergilediği olağanüstü heterojenliğin kaynakları. Toplu olarak, bu bulgular, T hücre yanıtlarının altında yatan yolakları belirlemedeki ilerlemeyi vurgular, ancak aynı zamanda bilgi boşluklarını ve bu bilgiyi aşı ve immünoterapi yoluyla arzu edilen T hücre yanıtlarını akılcı bir şekilde uyandırmak için ortaya çıkan zorlukları da ortaya koyar.


Liver-resident macrophage necroptosis orchestrates type 1 microbicidal inflammation and type-2-mediated tissue repair during bacterial infection.

Kupfer hücreleri, fetüs kökenli fagositler ve karaciğer sinüsoidlarını kaplayan, enteroinvazif bakterilere karşı ana savunma mekanizmalarından biridir. Burada, Listeria monocytogenes enfeksiyonunun, Kupffer hücrelerinin erken nekroptotik ölümünü tetiklediğini, ardından monositlerin toplanmasını ve antibakteriyel tip 1 iltihaplanmaya yol açtığını bulduk. Kupffer hücrelerinin ölümü, aynı zamanda tip 2 yanıtı da tetikledi; bu yanıt, karaciğer hücrelerinden kaynaklanan alarmini interleukin-33 (IL-33) ve bazofillerden kaynaklanan interleukin-4 (IL-4) içeriyordu. Bu, karaciğerde toplanan monositlerden türetilen makrofajların alternatif aktivasyonuna yol açtı, bu da yok edilen Kupffer hücrelerini değiştirerek karaciğer homeostazını geri kazandırdı. Bu nedenle, Kupffer hücre ölümü, enfeksiyon sırasında mikrobiyal yok etme tip 1 iltihaplanmasını ve tip 2'li karaciğer onarımını düzenleyen ana bir sinyaldir. Bu, klasik tip 1 ve tip 2 yanıtlarının ötesine geçerek, bakteriyel enfeksiyon bağlamında bu yanıtların ardışık olarak gelişebileceğini ve birbirlerine bağımlı olarak karaciğer bağışıklık yanıtlarını ve homeostazın geri kazanılmasını düzenleyebileceğini gösterir.


Gene regulation in the immune system by long noncoding RNAs

Uzun olmayan kodlamayan RNA'lar (lncRNA'lar), bağışıklık sisteminde gen ifadesinin kritik düzenleyicileri olarak ortaya çıkmaktadır. Çalışmalar, lncRNA'ların doğal ve uyarlanabilir hücre tiplerinin farklılaşmasını ve işlevini kontrol eden, yüksek düzeyde hücre hattı özgü bir şekilde ifade edildiğini göstermiştir. Bu incelemede, kromatinle doğrudan etkileşimler, RNA ve proteinlerle etkileşimler de dahil olmak üzere, lncRNA'ların genleri düzenlemedeki mekanizmalarına odaklanıyoruz. Ayrıca, lncRNA biyolojisinde yeni alanları ele alıyoruz, örneğin, aktivasyon RNA'ları, döngüsel RNA'lar ve hücre süreçlerinde RNA'ya kimyasal modifikasyonlar. LncRNA'ların bağışıklık sistemi ve otoimmün hastalıklardaki rollerindeki kritik bilgi boşluklarını ve gelecekteki perspektifleri vurguluyoruz.


The Ly49Q receptor plays a crucial role in neutrophil polarization and migration by regulating raft trafficking.

Nötrofiller, enfeksiyon ve iltihaplanma sitelerine hızlı bir şekilde polarizasyon ve yönlü hareket geçirerek hızla polarize olurlar ve dokuya nüfuz ederler. Burada, inhibe edici MHC I reseptörü Ly49Q'nun nötrofil polarizasyonunda ve dokuya nüfuz etmesinde kritik önem taşıdığını gösteriyoruz. Denge durumunda, Ly49Q, odak kompleksinin oluşumunu önleyerek nötrofil bağlanmasını inhibe eder, muhtemelen Src ve PI3 kinazları inhibe ederek. Bununla birlikte, enflamatuar uyaranların varlığı durumunda, Ly49Q, ITIM alanına bağımlı olarak hızlı nötrofil polarizasyonunu ve dokuya nüfuzunu aracılık eder. Bu zıt işlevler, farklı bir şekilde SHP-1 ve SHP-2 efektor fosfatazının kullanımıyla görünüyor. Ly49Q bağımlı polarizasyon ve göç, Ly49Q'nun membran raft fonksiyonlarını düzenlemesiyle etkilenir. Öneriyoruz ki Ly49Q, enflamasyonda nötrofil polarizasyonuna ve hızlı göçüne geçişte kritik bir rol oynar, bu da membran raftlarının ve raft ile ilişkili sinyal moleküllerinin spatiotemporal düzenlemesi yoluyla gerçekleşir.


Prevalence of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infection in homosexual men at beginning of and during the HIV epidemic.

Kapsom Sarkoma ile ilişkili Herpesvirüs (KSHV) enfeksiyonunun, Amerika Birleşik Devletleri'nde eşcinsel erkeklerde insan bağışıklık eksikliği virüsü (HIV) enfeksiyonuyla aynı dönemde meydana geldiği sonucuna varan bazı çalışmalar olmasına rağmen, HIV epidemisinin başlangıcında KSHV'nin yaygınlığı için doğrudan ölçümler yapılmamıştır.

Amaçlar: San Francisco, Kaliforniya'daki eşcinsel erkeklerde 1978 ve 1979'da KSHV enfeksiyonunun yaygınlığını belirlemek ve 1978'den 1996'ya kadar cinsel davranışlardaki değişiklikler ışığında KSHV'nin yaygınlığındaki değişiklikleri incelemektir.

Tasarım, Ayar ve Katılımcılar: San Francisco Şehir Kliniği Kohortu (18-66 yaş arası 2666 kişi için analizler) (n = 2666) ve San Francisco Erkek Sağlığı Çalışması (MHS) (25-54 yaş arası 825 ve 252 kişi) ve San Francisco Genç Erkek Sağlığı Çalışması (YMHS) (18-29 yaş arası 428-976 ve 557 kişi) nüfus tabanlı örneklerinden alınan klinik tabanlı bir örnek (n = 398) ve davranışsal çalışmalar uzun süreli, KSHV yaygınlığı çalışmaları ise kesitseldir.

Ana Çıktı Ölçümleri: KSHV ve HIV'e karşı antikorlar; cinsel davranışlar.

Sonuçlar: 1978 ve 1979'da San Francisco Şehir Kliniği Kohortu örneğinde 235'in (rastgele bir örnek) %26,5'i (255) KSHV enfeksiyonuna sahipti (HIV enfeksiyonu için ağırlıklandırılmış). MHS örneğinde 1984-1985'te 252 kişi arasında %29,6 ve YMHS örneğinde 1995-1996'da 557 kişi arasında %26,4'lük KSHV enfeksiyonu yaygınlığı görüldü. HIV yaygınlığı ise MHS'te 1984-1985'te 825 kişinin %49,5'inden 1992-19


Nortriptyline for smoking cessation: a review.

Bu makale, Cochrane Kütüphanesi'ndeki meta-analizlere dayanarak nortriptylinin sigara bırakma etkinliğini inceliyor. Altı plasebo kontrollü deneme, nortriptylinin (75-100 mg) sigara bırakma oranlarını iki katına çıkardığını (OR = 2.1) gösterdi. Sigara içenlerin %4 ile %12'si olumsuz etkiler nedeniyle deneme dışı kaldı, ancak ciddi olumsuz etkiler meydana gelmedi. Nortriptylinin etkinliği, antidepresan etkilerine bağlı görünmüyordu. Nortriptylin, bupropion ve nikotin değiştirme terapilerine benzer bir etki büyüklüğüne sahip etkili bir sigara bırakma yardımıdır. Sağlıklı, depresyonda olmayan sigara içenlerde nortriptylinin bu dozlarda ciddi yan etkiler ürettiği açık değil, çünkü sadece 500 sigara içen üzerinde test edildi. Nortriptylin ve bupropionun sigara bırakma için etkili olduğu, ancak seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin etkili olmadığı bulunması, sigara bırakma etkinliği için dopaminerjik veya adrenergik, ancak serotoninergik aktivitenin önemli olduğunu göstermektedir. Daha fazla çalışma, önemli olumsuz etkilerin düşük bir oranını doğrulayana kadar, nortriptylinin sigara bırakma tedavisi için ikinci sıra bir tedavi olarak kullanılmalıdır.


Emotion dysregulation in attention deficit hyperactivity disorder.

Uzun zamandır dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (ADHD) olan birçok bireyin duygusal düzenleme konusunda da zorluklar yaşadığı tanınmasına rağmen, bu klinik açıdan zorlu alanı nasıl kavramak konusunda bir fikir birliği sağlanamadı. Yazarlar, hem nicel hem de nitel yöntemler kullanarak mevcut literatürü inceliyor. Üç önemli bulgu ortaya çıkıyor. İlk olarak, ömür boyu ADHD'de duygusal düzenleme bozukluğu yaygın ve önemli bir sakatlığa katkıda bulunuyor. İkinci olarak, ADHD'deki duygusal düzenleme bozukluğu, duygusal uyaranlara yönelme, tanıma ve/veya dikkat dağıtma eksikliklerinden kaynaklanabilir; bu eksiklikler, striato-amigdalo-medial prefrontal korteks ağındaki bir işlev bozukluğunu ima eder. Üçüncü olarak, mevcut ADHD tedavileri genellikle aynı zamanda duygusal düzenleme bozukluğunu da iyileştirir, ancak bu semptomların birleşimine odaklanmak, klinik soruları yeniden şekillendirir ve yeni tedavi yaklaşımları geliştirebilir. Yazarlar daha sonra duygusal düzenleme bozukluğu ve ADHD arasındaki örtüşmeyi açıklamak için üç modeli inceliyor: Duygusal düzenleme bozukluğu ve ADHD ilişkili ancak ayrı boyutlardır; duygusal düzenleme bozukluğu, ADHD'nin temel tanısal özelliğidir; ve kombinasyon, ADHD ve duygusal düzenleme bozukluğu'ndan ayrı bir nosolojik varlık oluşturur. Her modelin farklı öngörüleri, ADHD ve duygusal düzenleme bozukluğu olan ihmal edilen bir hasta popülasyonuna yönelik araştırmaları yönlendirebilir.


Use of serum C reactive protein and procalcitonin concentrations in addition to symptoms and signs to predict pneumonia in patients presenting to primary care with acute cough: diagnostic study

## Amaçlar
Seçilen inflamatuar işaretçilerin tanı doğruluğunu, semptom ve bulgularla birlikte, pnömoni tahmin etmek için nicel olarak belirlemek ve bir tanı aracı geliştirmektir.

## Çalışma Tasarımı
2007-2010 yılları arasında gerçekleştirilen tanı çalışması. Katılımcıların tıbbi geçmişleri alındı, fiziksel muayeneleri ve venöz kanlarında C-reaktif protein (CRP) ve prokalcitonin ölçümleri ilk muayene gününde yapıldı ve 7 gün içinde göğüs röntgeni çekildi.

## Çalışma Alanı
12 Avrupa ülkesindeki aile hekimliği merkezleri.

## Katılımcılar
Akut öksürük ile sunulan yetişkinler.

## Ana Çıktı Ölçütleri
Radyologlar tarafından belirlenen pnömoni, tüm diğer bilgilerden habersiz olarak göğüs röntgenlerini değerlendirdiklerinde.

## Sonuçlar
3106 uygun hasta arasında, 286'sı eksik veya yetersiz göğüs röntgenleri nedeniyle dışlandı, bu da 2820 hastanın (ortalama yaş 50, %40 erkek) kalmasına neden oldu. Bu hastaların 140'ı (%5) pnömoniye sahipti. 1675 göğüs röntgeninin yeniden değerlendirilmesi, %94'te (κ 0.45, %95 güven aralığı 0.36-0.54) anlaşmada bulundu. Yayımlanan altı "semptom ve bulgu modeli" ayrım gücü açısından farklılık gösterdi (alanı alıcı karakteristik eğrisi (ROC) 0.55 (%95 güven aralığı 0.50-0.61) ile 0.71 (%0.66-0.76) arasında değişti). Hastalarımızdan elde edilen klinik tahmin öğelerinin en iyi kombinasyonu, akıntılı burun eksikliği ve nefes darlığı, auskultasyonda hışırtılar ve solunum seslerinin azalması, taşikardi ve ateş dahil olmak üzere, ROC alanı 0.70 (%0.65-0.75) ile 0.77 (%0.73-0.81) arasında değişen bir ROC alanına sahipti ve tanı sınıflandırmasını geliştirdi (net


Somatic Mutations of the Immunoglobulin Framework Are Generally Required for Broad and Potent HIV-1 Neutralization

Genellikle HIV-1'e karşı geniş nötralize edici antikorlar (bNAbs), enfeksiyonu önleyebilir ve bu nedenle HIV-1 aşı tasarımı için büyük önem taşır. Özellikle, bNAbs yüksek somatik mutasyonlara sahiptir ve enfeksiyonun birkaç yıl sonra HIV-1'e karşı enfekte olan bireylerin bir kesimi tarafından üretilir. Antikorlar genellikle antijene temas eden tamamlayıcı belirleyici bölge (CDR) döngülerinde mutasyonlar biriktirir. CDR döngüleri, genellikle hem dirençli hem de mutasyona daha az toleranslı olan kanonik çerçeve bölgeleri (FWR'ler) tarafından desteklenir. Burada, çoğu HIV-1 nötralizasyon etkinliği sınırlı olan antikorlar da dahil olmak üzere çoğu bNAb'in somatik mutasyonlara ihtiyacı olduğunu bildiriyoruz. Yapısal ve işlevsel analizler, somatik mutasyonların FWR kalıntılarında, artan esneklik ve/veya doğrudan antijene temas sağlayarak genişlik ve gücü artırdığını ortaya koyuyor. Bu nedenle, bNAb'lerde, CDR döngülerini desteklemenin ötesinde FWR'ler önemli bir rol oynar ve güç ve genişlikteki alışılmadık katkıları HIV-1 aşı tasarımı göz önünde bulundurulmalıdır.


Etiology of type 1 diabetes.

Son genetik haritalama ve gen-fenotip çalışmaları, tip 1 diyabetin genetik mimarisini ortaya çıkardı. En az on gen şimdiye kadar güçlü nedensel adaylar olarak belirlenebilir. Bu genlerin bilinen işlevleri, bu hastalığın birincil etyolojik yollarını gösterir, bunlar arasında HLA sınıf II ve I moleküllerinin preproinsülin peptitlerine bağlanması ve T hücre reseptörleri, T ve B hücre aktivasyonu, doğuştan gelen patojen-viral yanıtlar, kemokin ve sitokin sinyalleşmesi ve T düzenleyici ve antijen sunan hücre işlevleri yer alır. Bu inceleme, tip 1 diyabetin hastalık mekanizmalarını belirlemek için genetik yaklaşımlardaki araştırmalara odaklanır. Bu yolların ifadesi ve işlevleri, dolayısıyla hastalık duyarlılığı, epigenetik ve çevresel faktörlerden etkilenecektir. Belirli kalıtsal bağışıklık fenotipleri, tip 1 diyabetin erken öncülleri olacak ve gelecekteki klinik denemelerde yararlı olabilir.


Plasticity of epithelial stem cells in tissue regeneration

Dokular, homeostaz ve onarım için kök hücrelere bağlıdır. Son araştırmalar, epitel kök hücrelerinin kaderi ve çoklu hücre potansiyeli, kök hücrein konak nişi içinde olup olmadığı, normal doku homeostazına yanıt verip vermediği, bir yarayı onarmak için mobilize edilip edilmediği veya konakından çıkarılıp nakledildikten sonra de novo doku morfogenezi için zorlanıp zorlanmadığına bağlı olarak değişebileceğini göstermektedir. Bu İnceleme'de, doğal olarak çizgi kısıtlı farklı kök hücre popülasyonları ve kararlı öncüllerin, fizyolojik ve yenileyici koşullarda uzun vadeli kendini yenileyen kapasitelerini ve çoklu hücre farklılaşma potansiyelini nasıl sergileyebileceğini ve geri kazanabileceğini tartışıyoruz. Ayrıca, hücre plastisitesi ve kanser için yenileyici tıbbın sonuçları hakkında da konuşuyoruz.


Atm-deficient mice exhibit increased sensitivity to dextran sulfate sodium-induced colitis characterized by elevated DNA damage and persistent immune activation.

Ataxia telangiectasia mutasyonu (ATM) geninin, DNA çift iplik kırığı tanıma ve yanıt proteininin rolü, iltihaplanma ve iltihaplı hastalıklar konusunda net değildir. Daha önce, sağlıklı farelerde bağırsak iltihabının sistemik DNA hasarına yol açtığını gösterdik. Atm eksikliğinin iltihaplanma üzerindeki etkisini belirlemek için, dextran sülfat sodyum (DSS) yönetimi ile deneysel kolit, Atm(-/-) (ATM geni tamamen silinmiş), Atm(+/-), (ATM geni kısmen silinmiş) ve sağlıklı farelerde tetikledik. Atm(-/-) fareleri, homozigot ve sağlıklı farelere kıyasla daha yüksek hastalık aktivite endeksleri ve ölüm oranları gösterdi. Sistemik DNA hasarı ve bağışıklık yanıtı, tedavi döngüleri boyunca ve sonrasında periferik kan örneklerinde karakterize edildi. Atm(-/-) fareleri, periferik lökositlerdeki DNA iplik kırıklarının seviyelerinde ve eritroblastlarda mikronükleus oluşumunda, özellikle remisyon dönemleri ve tedavinin sonunda, homozigot ve sağlıklı farelere kıyasla daha yüksek duyarlılık gösterdi. 8-oksoguanin ve nitrotirozin gibi reaktif oksijen ve azot türlerinin hasar işaretçileri, hem uzak kolon hem de periferik lökositlerde mevcuttu, Atm(-/-) fareleri, sağlıklı farelere kıyasla daha fazla 8-oksoguanin oluşumu gösterdi. Atm(-/-) fareleri, tedavi boyunca periferik kan örneklerinde daha yüksek seviyelerde iltihaplı sitokinlerin ifade edilmesini ve CD69+ ve CD44+ T hücrelerinin aktifleştirilmesinde daha yüksek yüzdelik oranlarını gösterdi. ATM, bu nedenle, kronik DSS ile tetiklenen iltihaplanmanın zararlı etkilerini azaltan kritik bir bağışıklık düzenleyici faktör olabilir, bu da sistemik genomik istikrarı ve bağırsak epitel bariyerinin evsel dengesini sağlar.


Activin–like kinase–3 activity is important for kidney regeneration and reversal of fibrosis

TGF-β süper ailesine bağlı moleküller, örneğin kemik morfojenik proteinler (BMP'ler) ve TGF-β, iltihaplanma, apoptoz ve hücre geçişlerinin düzenlenmesinde anahtar rol oynayan faktörlerdir. Burada, yaralanma sonrası hastalıklı böbreklerde erken dönemde BMP reseptörü aktivin benzeri kinaz 3 (Alk3) seviyelerinin yükseldiğini gösteriyoruz. Ayrıca, tüplü epitelde silinmesiyle TGF-β1-Smad ailesi üyesi 3 (Smad3) sinyalizasyonunun artması, epitel hasarı ve fibrozis olduğunu bulduk, bu da Alk3 ile medyasyon edilen sinyalizasyonun böbrekte koruyucu bir rol oynadığını öne sürüyor. BMP-Alk3-BMP reseptörü, tip 2 (BMPR2) ligand-receptor kompleksinin yapısal-fonksiyonel analizi ve sentetik organik kimya, bize BMP sinyalizasyonunun küçük peptid aktivasyonları için bir kütüphane inşa etmemizi sağladı. Bu peptid aktivasyonlarından biri, THR-123, beş fare modelinde akut ve kronik böbrek yaralanmasının iltihaplanmasını, apoptozu ve epitel-mesenkim geçiş programını baskıladı ve mevcut fibrozisi tersine çevirdi. THR-123, özellikle Alk3 sinyalizasyonu yoluyla etki eder, çünkü Alk3'ün tüplü epitelinde hedefli silinmesiyle THR-123 tedavisine yanıt vermediler. THR-123 ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü captopril'in kombinasyonu, böbrek fibrozisini kontrol etmek için ek bir terapötik fayda sağladı. Çalışmalarımız, BMP sinyalizasyon aktivasyonlarının klinikte yenilikçi tedavi ajanları olarak potansiyel faydalarını gösteren yeni bir tedavi hattı olduğunu gösteriyor.


COHCAP: an integrative genomic pipeline for single-nucleotide resolution DNA methylation analysis

COHCAP (Umut Şehri CpG Ada Analizi Boru Hattı), tek nükleotit çözünürlüklü DNA metilasyon verilerini analiz etmek için bir algoritmadır. Bu veriler ya Illumina metilasyon dizisi veya hedefli bisülfit dizileme tarafından üretilir. COHCAP algoritmasının amacı, CpG siteleri arasında tutarlı bir metilasyon deseni gösteren CpG adalarını tanımlamaktır. COHCAP, şu anda DNA metilasyon paketleri arasında, gen ifadesi verileriyle entegrasyon sağlayan tek pakettir. Bu entegrasyon, aşağı akış gen ifadesini düzenlemek için en muhtemel CpG adalarının bir alt kümesini belirlemeye yardımcı olur. COHCAP, hem hücre hattı verilerinden hem de heterojen hasta verilerinden elde edilen gen ifadesi ile yaklaşık %50 uyumlulukla farklı metil edilmiş CpG adaları listeleri üretebilir. Örneğin, bu makale, DNA metilasyonu ile gen ifadesi arasında negatif bir korelasyon gösteren bilinen meme kanseri biyomarker'ları (örneğin, östrojen reseptörü) tanımlar. COHCAP ayrıca, kalite kontrol metrikleri, farklı metil edilmiş bölgeler ve metilasyon ile gen ifadesi arasındaki korelasyon için görselleştirme sağlar. Bu yazılım, https://sourceforge.net/projects/cohcap/ adresinde ücretsiz olarak mevcuttur.


Subgrouping of patients with neuropathic pain according to pain-related sensory abnormalities: a first step to a stratified treatment approach.

ARKA PLAN: Neuropatik ağrıdan muzdarip hastalarda çeşitli ağrı ile ilgili duyusal anormallikler görülür. Bu duyusal özellikler, bireysel hastalarda farklı desenler veya mozaikler - duyusal profil - oluşturur. Duyusal profillerin gelişimiyle ilgili bir hipotez, ağrı üretiminin farklı patofizyolojik mekanizmalarının belirli duyusal anormalliklere neden olduğu yönündedir. Birkaç umut verici yeni ilacın kontrollü denemeleri olumsuz sonuçlar verdi, ancak bu bulgular hasta popülasyonunun heterojenliğinden kaynaklanmış olabilirdi. Bireysel duyusal profillere göre hastaları alt gruplara ayırmak, bu heterojenliği azaltabilir ve deneme tasarımını iyileştirebilir.

YENİ GELİŞMELER: Neuropatik ağrı hastalarının istatistiksel sınıflandırması, farklı duyusal profillere sahip ve ağrılarını farklı algılayan alt gruplar olduğunu gösterdi, ancak bazı spesifik bozukluklara özgü profiller de tespit edildi. İlk klinik denemelerin bazılarında alt grup yaklaşımı kullanılarak elde edilen sonuçlar, belirli alt gruplarda araştırma ilaçlarının daha üstün etkisini gösterebilir, tüm hasta grubunda değil.

BİR SONRAKİ ADIM: Neuropatik ağrı için yeni bir sınıflandırma, farklı duyusal profillere sahip alt grupları dikkate almalıdır. Duyusal fenotipleme, potansiyel tedavi yanıtçılarla zenginleştirilmiş bir hasta popülasyonu sağlayarak klinik deneme tasarımını iyileştirebilir ve sonuçta kişiselleştirilmiş tedaviye yol açabilir.


The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3).

ÖNEMLİLİK Sepsis ve septik şok tanımları 2001'de son kez gözden geçirildi. O zamandan beri, sepsis patobiyolojisi (organ fonksiyonu, morfoloji, hücre biyolojisi, biyokimya, immünoloji ve dolaşım değişiklikleri), yönetimi ve epidemiyolojisi konusunda önemli ilerlemeler kaydedildi, bu da tanımları yeniden inceleme ihtiyacını ortaya koymaktadır.

HEDEF Sepsis ve septik şok tanımları değerlendirmek ve gerektiğinde güncellemek.

YÖNTEM Kritik Bakım Tıp Derneği ve Avrupa Yoğun Bakım Tıp Derneği tarafından, sepsis patobiyolojisi, klinik denemeler ve epidemiyoloji konusunda uzmanlaşmış 19 kişilik bir görev gücü toplandı. Tanımlar ve klinik kriterler, toplantılar, Delfi süreçleri, elektronik sağlık kayıtları veritabanı analizi ve oylama yoluyla oluşturuldu, ardından uluslararası profesyonel kuruluşlara dağıtıldı ve inceleme ve destek için istendi (31 toplum listelenen Tanıklık bölümünde).

ANA BULGULARIN KAYNAĞINDAN ÖNEMLİ BULGULAR Kısıtlamalar, önceki tanımlar arasında aşırı enflasyon odaklanması, sepsis'in ciddi sepsis'e ve şoka devam eden bir dizi olduğu yanıltıcı modeli ve sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS) kriterlerinin yetersiz özgüllüğü ve duyarlılığını içeriyordu. Sepsis, septik şok ve organ disfonksiyonu için şu anda çok sayıda tanım ve terminoloji kullanılıyor, bu da bildirilen ve gözlemlenen ölüm oranlarında tutarsızlıklara yol açıyor. Görev gücü, ciddi sepsisin gereksiz olduğunu sonuca vardı.

ÖNERİLER Sepsis, enfeksiyon nedeniyle hayati organ disfonksiyonuna neden olan ve disregüle edilmiş bir ev sahibi yanıtına bağlı olarak tanımlanmalıdır. Klinik operasyonel amaçlar için, organ disfonksiyonu, SOFA (Sepsis-İlişkili Organ Yetmezliği) puanında 2 puan veya daha fazla artışla temsil edilebilir, bu da hastanede %10'dan fazla ölümle ilişkilidir. Septik şok, özellikle derin dolaşım, hücre ve metabolik bozukluklarla ilişkili ve sepsis'ten tek başına daha yüksek ölüm riski taşıyan bir sepsis alt kümesi olarak tanımlanmalıdır. Septik şoklu hastalar,