Biofeedback and relaxation in the treatment of migraine headaches: comparative effectiveness and physiological correlates.

Yirmi yedi migren baş ağrısı hastası, termal biofeedback, önalın EMG biofeedback veya gevşeme eğitimi alan üç eşit gruba ayrıldı. Eğitim, "toplu" uygulama koşullarında (hafta içinde dokuz oturum) verildi ve 18 eğitim oturumu ve altı test-genelleme oturumu içeriyordu. Tüm gruplarda baş ağrılarında iyileşmeler gözlemlendi, ancak en iyi iyileşmeler termal biofeedback grubunda gerçekleşti, bu grup eğitim sonunda neredeyse tamamen migren ataklarından kurtuldu ve eğitimi sonrası altı ay boyunca bu performansı korudu. Üç grubun eğitim süresince cilt sıcaklığı ve EMG değişikliklerinin desenlerinin incelenmesi de cilt sıcaklığı kontrolünün migren baş ağrısı semptomolojisinde azalmayla ilişkili olduğunu ve bu ilişkinin daha fazla araştırmaya değer olduğunu göstermektedir.


Fine-scale chromatin interaction maps reveal the cis-regulatory landscape of human lincRNA genes

Yüksek verimli kromatin konformasyon yakalama yöntemleri, genomun üç boyutlu (3D) organizasyonumuzun anlaşılmasında büyük ilerlemeler kaydetti, ancak kısıtlılıkları, kısıtlama enzimlerine bağımlılıkları nedeniyle çözünürlükte sınırlıdır. Burada, küresel kromatin temaslarını kapsamlı bir şekilde haritalamak için "DNase Hi-C" adı verilen bir yöntem açıklıyoruz. DNase Hi-C, kromatin parçalanması için DNase I kullanır, bu da Hi-C'ye kıyasla çok daha yüksek verimlilik ve çözünürlük sağlar. Bu yöntemi DNA yakalama teknolojisiyle birleştirerek, ince ölçekli kromatin mimarisi için hedefli haritalama için yüksek verimli bir yaklaşım sunuyoruz. Hedefli DNase Hi-C'yi, iki insan hücre hattında 998 büyük iç gen olmayan RNA (lincRNA) promotörünü karakterize etmek için uyguladık. Sonuçlarımız, lincRNA'ların ifadesinin, hem süper-enhansörler hem de Polycomb baskılayıcı kompleksi içeren karmaşık mekanizmalar tarafından sıkı bir şekilde düzenlendiğini ortaya koydu. Sonuçlarımız, lincRNA genlerinin hücre tipi spesifik 3D organizasyonunun ilk bakışını sunuyor.


BASOPHILS AND THE T HELPER 2 ENVIRONMENT CAN PROMOTE THE DEVELOPMENT OF LUPUS NEPHRITIS

Sistemik lüpus eritematoz (SLE) durumunda, oto-reaktif antikorlar, böbreğe (lüpus nefritisi) hedefleyebilir, bu da işlevsel başarısızlığa ve olası ölüme yol açabilir. Otoreaktif IgE'nin bazofilleri aktivasyonunu rapor ediyoruz, bu da bazofillerin lenf düğümlerine yerleşmesine ve T yardımcı tip 2 (Th2) hücre farklılaşmasını teşvik etmesine ve SLE'de lüpus benzeri nefritize neden olan oto-reaktif antikorların üretimini artırmasına yol açar. SLE'de de serum IgE, oto-reaktif IgE'ler ve aktive edilmiş bazofil seviyeleri yüksektir ve CD62 bağlayıcı (CD62L) ve ana histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıf II molekülü insan leukosit antigeni-DR (HLA-DR) ifade eder, bu parametreler, artan hastalık aktivitesi ve aktif lüpus nefritisi ile ilişkilidir. Bazofiller de SLE hastalarında lenf düğümleri ve dalaklarda bulunur. Bu nedenle, Lyn(-/-) farelerinde, bazofiller ve oto-reaktif IgE antikorları, lüpus nefritisine yol açan oto-antikor üretimini artırır ve SLE'de, IgE oto-antikorları ve aktive edilmiş bazofiller, hastalık aktivitesi ve nefrit ile ilişkili faktörlerdir.


Behavioral treatment of obesity in patients encountered in primary care settings: a systematic review.

ÖNEM 2011 yılında, Medicare ve Medicaid Hizmetleri (CMS) merkezi davranışsal kilo verme danışmanlığı için yaklaşık 14 yüz yüze, 10-15 dakikalık oturumlar için onay verdi, bu oturumlar 6 ay boyunca obez yararlananlar için birincil bakım ortamlarında, doktorlar ve diğer CMS tarafından tanımlanan birincil bakım uygulayıcıları tarafından sağlanır.

HEDEF Birincil bakım ortamlarından işe alınan aşırı kilolu ve obez hastalar için davranışsal danışmanlığın sistematik bir incelemesini yapmak, bu danışmanlığı birincil bakım uygulayıcıları tek başlarına veya eğitilmiş müdahalecilerle (örneğin, tıbbi asistanlar, kayıtlı diyetisyenler) birlikte veya sadece eğitilmiş müdahaleciler tarafından sağlamak.

EVDENLEME PubMed, CINAHL ve EMBASE veritabanlarını, 1980 Ocak'tan 2014 Haziran'a kadar yayınlanan ve birincil bakım ortamlarından işe alınan aşırı kilolu ve obez hastalar için davranışsal danışmanlık (yani diyet, egzersiz ve davranış terapisi) sağlayan en az 3 aylık, en az 6 aylık takip süresi olan rastgele kontrollü denemeleri aramak için kullandık. Denemelerin en az 15 katılımcıya sahip olması, objektif olarak ölçülen ağırlıkları içermesi ve niyetli tedavi analizi ve 1 yıl veya daha uzun takip süresinde %30'un altında veya daha uzun takip süresinde %40'ın altında atlama oranına sahip olması gerekiyordu.

ARAMALAR 3304 özet incelemesi sonucunda, 12 deneme ve 3893 katılımcı içeren 12 deneme, dahil etme-hariç etme kriterlerini ve önceden belirlenmiş kalite değerlendirmelerini karşıladı. CMS yönergelerine uygun danışmanlık sağlayan birincil bakım uygulayıcıları için herhangi bir çalışma bulunmadı.

Intervansiyon gruplarında 6 aylık baz çizgiden ortalama ağırlık değişiklikleri 0.3 kg'dan 6.6 kg'a kadar değişti. Kontrol grubunda ortalama değişim 0.9 kg'lık bir artıştan 2.0 kg'lık bir kayıptı. Her iki grupta da daha uzun takip süreleri (12-24 ay) ile ağırlık kaybı genel olarak azaldı.

Hem azaltılmış enerji alımı (


Guanylate binding protein 1 is a novel effector of EGFR-driven invasion in glioblastoma

GBP1 (guanylat bağlayıcı protein 1), ilk interferon indüklenebilir proteinler arasında yer alsa da işlevi hala büyük ölçüde bilinmemektedir. Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) aktivasyonu, amplifikasyon veya mutasyon yoluyla, çeşitli insan tümörlerinde en sık görülen genetik lezyonlardan biridir. Bunlar glioblastoma multiforme (GBM) içerir, ki bu da normal beyin parankimine yaygın bir şekilde yayılan, hızlı büyüme, nekroz ve anjiyogenez gibi bağımsız ancak birbirine bağlı özelliklere sahip bir tümördür. Bu çalışmada, EGFR aktivasyonunun GBM hücre hatlarında Src ve p38 mitojen etkinleştirilmiş protein kinaz içeren bir sinyalleme yolu yoluyla GBP1 ifadeyi artırdığını gösteriyoruz. Ayrıca, EGFR tarafından yönlendirilen GBP1 ifadesini düzenleyen aşağı akış transkripsiyonel düzenleyici YY1 (Yin Yang 1) olarak tanımladık. GBP1, EGFR ile medyada MMP1 (matris metaloproteinaz 1) ifadesini ve in vitro glioblastoma hücrelerinin invazyonunu gerektiriyordu. GBP1 ifadesinin düzenlenmesinin glioblastoma hücrelerinin proliferasyonunu etkilemediği, ancak GBP1'in aşırı ifadesinin MMP1 indüklemesi yoluyla glioblastoma hücrelerinin invazyonunu artırdığını ve bu durumun C-sonlu sarmal alanına ve GTPaz aktivitesine bağımlı olmadığını gösteriyoruz. Invazif GBM hücrelerinde GBP1 seviyelerini RNA müdahalesi ile azaltmak, farelerde beyin parankimine nüfuz etme yeteneklerini belirgin şekilde inhibe etti. İnsan GBM tümörleri ve özellikle nöral alt tipteki hücre hatlarında GBP1 ifadesi yüksekti ve EGFR ifadesi ile pozitif bir korelasyon gösteriyordu. Bu bulgular, EGFR aktivitesi ve MMP1 ifadesi arasındaki daha önce bilinmeyen bir bağlantıyı ortaya koyuyor ve GBM invazyonunu inhibe etmek için yeni bir potansiyel tedavi hedefi olarak GBP1'i öneriyor.


ATP binding to PAN or the 26S ATPases causes association with the 20S proteasome, gate opening, and translocation of unfolded proteins.

Arkeal ATPaz kompleksi PAN, eukariotik 26S proteasom düzenleyici ATPazlarının homologu, ATP veya ATPγS'ye bağlandığında, ancak ADP'ye bağlanmadığında 20S proteasomla geçici olarak ilişkili olduğu gösterilmiştir. Elektron mikroskobu (EM) ile, PAN, 20S'yi kaplayan iki halkalı bir yapı olarak görünür ve 19S komplekste iki yoğunluk benzetir. Arkeal 20S alfa alt birimlerinin N uçları, yedi amino asitlik peptitlerin girişini engelleyen bir kapı olarak işlev görür, ancak tetrapeptidlerin girişini sağlar. 20S parçacığına PAN'ın ilişkili olması, kapının açılmasını uyarır. Küresel proteinlerin parçalanması ATP hidrolizine bağlıdır, ancak PAN-20S kompleksi ATPγS ile birlikte, katlanmamış ve bozulmuş proteinleri taşır ve parçalar. Tavşan 26S proteasomları da ATP bağlandığında bu katlanmamış proteinleri parçalar, hidroliz yapmadan. Bu nedenle, katlanmanın ATP hidrolizinden enerji gerektirdiği halde, ATP bağlanması tek başına ATPaz-20S ilişkisini, kapının açılmasını ve katlanmamış altların proteasoma taşınmasını destekler, bu da ATPaz aracılığıyla kolaylaştırılmış difüzyon yoluyla gerçekleşebilir.


Cytokines and anti-cytokine biologicals in autoimmunity: present and future.

Son yıllarda, otoimmünite rolündeki sitokinlerin daha iyi anlaşılması ve tümör nekroz faktörü alfa (TNFalfa) ile ilişkili enflamatuar ve yıkıcı sürecin, insan otoimmün hastalıklarının çoğunda merkezi bir rol oynadığı gözlemlenmesi, yeni bir tedavi neslinin ortaya çıkmasına yol açtı: TNFalfa bloke eden ajanlar. Bu makalede, laboratuvar ve klinik çalışmalarla ortaya çıkarılan otoimmünite rolündeki sitokinlerin mevcut bilgilerini inceliyoruz. Ayrıca, NF-kappaB ve p38 MAPK gibi TNFalfa üretimine dahil olan moleküller hedefleyen küçük kimyasalların kullanımı gibi, diğer anti-sitokin veya anti-T hücre biyolojikleriyle kombinasyon tedavisi veya anti-TNFalfa tedavisinin gelecekteki olasılıklarını tartışıyoruz. TNFalfa ve genel olarak anti-sitokin tedavisinin gelecekteki gelişmeleri ilgi çekici olacak.


Vegetarian dietary patterns and mortality in Adventist Health Study 2.

ÖNEMLİLİK Bazı kanıtlar, sebze ağırlıklı diyet modellerinin ölüm oranlarını düşürebileceğini öne sürüyor, ancak ilişki net olarak kurulmamıştır.

HEDEF Sebze ağırlıklı diyet modellerinin ölümle olan ilişkisini değerlendirmek.

YÖNTEM Prospektif kohort çalışması; Cox orantılı risk regresyonu ile ölüm analizi, önemli demografik ve yaşam tarzı kafa karıştırıcı değişkenleri kontrol ederek.

KAYNAK Adventist Sağlık Çalışması 2 (AHS-2), Kuzey Amerika'da büyük bir kohort.

KATILIMCI Toplam 96.469 Yedinci Gün Adventist erkek ve kadınları, 2002-2007 yılları arasında işe alınmış, analiz için 73.308 katılımcı kaldıktan sonra bazı dışlamalar yapıldı.

MARUZ KALMA Beslenme, temel değerlendirme anında nicel gıda sıklığı anketiyle değerlendirildi ve 5 diyet modeline ayrıldı: etçil olmayan, yarı etçil, balıkçıl-sebzeçil, süt-yumurta sebzeçil ve vegan.

ANA SONUÇ VE Ölçüm Sebze ağırlıklı diyet modellerinin tüm nedenli ve nedenlere özgü ölümle olan ilişkisi; 2009'a kadar ölümler Ulusal Ölüm Endeksi'nden belirlendi.

SONUÇLAR 73.308 katılımcı arasında 2570 ölüm, ortalama takip süresi 5,79 yıl boyunca kaydedildi. Ölüm oranı 6,05 (Güven Aralığı %95, 5,82-6,29) ölüm/1000 kişi-yıl idi. Tüm sebzeçillerin birleşimi ile etçiller karşılaştırıldığında tüm nedenli ölüm için ayarlanmış risk oranı (HR) 0,88 (Güven Aralığı %95, 0,80-0,97) idi. Veganlar için ayarlanmış tüm nedenli ölüm HR'si 0,85 (Güven Aralığı %95, 0,73-1,01) idi; süt-yumurta sebzeçilleri için 0,91 (Güven Aralığı %95, 0,82-1,00); balıkçıl-sebzeçilleri için 0,


TEAD mediates YAP-dependent gene induction and growth control.

YAP transkripsiyon koaktivatörü, bir onkogen olarak rol oynadığı ve insan kanserlerinde amplifiye olduğu için araştırılmıştır. Son çalışmalar, YAP'ın Hippo tümör baskılayıcı yolak tarafından fosforile edildiğini ve inhibe edildiğini göstermiştir. Burada, TEAD aile transkripsiyon faktörlerinin YAP bağımlı gen ifadesini medyede etmenin hayati olduğunu gösteriyoruz. TEAD aynı zamanda YAP tarafından tetiklenen hücre büyümesi, onkogenik dönüşüm ve epitel-mesenkim geçiş için de gereklidir. CTGF, hücre büyümesi için önemli olan doğrudan YAP hedef geni olarak belirlenmiştir. Ayrıca, YAP ve TEAD arasındaki işlevsel ilişki, Drosophila'da Yki (YAP'ın homologu) ve Scalloped (TEAD'in homologu) gibi korunmuştur. Çalışmamız, Hippo yolakında yeni bir bileşen olarak TEAD'i ortaya çıkarıyor ve YAP'ın biyolojik işlevlerini medyede etmede hayati rollerini ortaya koyuyor.


Direct isolation of human central nervous system stem cells.

Klonojenik hücreler, kendileri yenileyebilen ve çoklu hücre çizgisine farklılaşabilen hücrelerdir ve hasarlı dokunun yerini alabilir veya onarabilir. Taze insan fetüs beyin dokusundan, hücre yüzey işaretçileri için antikorlar ve floresan aktif hücre ayrımı kullanarak klonojenik insan merkezi sinir sistemi kök hücreleri (hCNS-SC) doğrudan izole ettik. Bu hCNS-SC, fenotipik olarak 5F3 (CD133)(+), 5E12(+), CD34(-), CD45(-) ve CD24(-/lo) olarak belirlenmiştir. Tek CD133(+) CD34(-) CD45(-) sıralanmış hücreler, klonojenik hücrelerin projeninin hem nöronlar hem de glial hücrelere farklılaşabileceğini gösteren nörospere kültürleri başlattı. Tek hücreler, CD133(+) CD34(-) CD45(-) hücrelerinden başlatılan nörospere kültürlerinden tekrar replate edildi ve bu yüksek zenginleştirilmiş popülasyonda kendileri yenileme potansiyeli olduğunu gösteren nörospere kültürlerini yeniden kurabildiler. Sıralanmış/genişletilmiş hCNS-SC, bağışıklık eksikliği olan yenidoğan farelerin beyinlerine nakledildiğinde güçlü entegrasyon, proliferasyon, göç ve sinirsel farklılaşma gösterdi.


p53 mutation in breast cancer. Correlation with cell kinetics and cell of origin.

Çok sayıda çalışma, meme kanseri üzerinde sitokeratinler (CK'lar), vimentin, epitel büyüme faktörü reseptörü (EGFR), östrojen reseptörü (ER) ve progesteron reseptörü (PgR) ifadesini inceledi, ancak hiç bir çalışma p53 mutasyonlarını bu fenotipik ve farklılaşma işaretçileriyle doğrudan karşılaştırmadı. Bu çalışma, bu konuda bazı bilgiler sağlamayı amaçladı.

Yöntemler: p53 ve bcl-2 proteinlerinin ifadesi, 37 duktal karsinoid in situ (DCIS) ve 27 invazif duktal meme kanseri (IDC) vakasında fenotipik özellikler ve hücre kinetiği parametreleri (mitotik endeks ve apoptoz endeksi) ile birlikte immünohistokimya yöntemiyle değerlendirildi. Ayrıca, p53 gen mutasyonu, polimeraz zincir reaksiyon tek iplik şekil polimorfizmi analizi (SSCP) ile incelendi.

Sonuçlar: 13 vaka (8 DCIS ve 5 IDC), bir kök hücre fenotipini yansıtan CK8, CK14, CK18, vimentin ve EGFR'nin ifadesine sahipti, 44 vaka (27 DCIS ve 17 IDC) ise CK8 ve CK1'in zayıf veya negatif ifadesine, ancak vimentin ve EGFR'nin negatifliğine sahipti ve bu da bir luminal hücre fenotipini yansıtıyordu. Kök hücre fenotipine sahip DCIS ve IDC vakaları, ER/PgR negatif ve orta veya kötü farklılaşmışdı. Buna karşılık, luminal hücre fenotipine sahip vakalar, ER/PgR pozitif ve iyi veya orta farklılaşmışdı. Ayrıca, orta veya kötü farklılaşmış ve kök hücre fenotipine sahip vakalar, orta veya iyi farklılaşmış ve luminal hücre fenotipine sahip vakalara kıyasla daha yüksek proliferatif aktiviteye (MIB-1 pozitif hücrelerin yüzdesi) sahipti. Hem DCIS hem de IDC vakalarında, kök hücre fenotipine sahip vakalar, immünohistokimya yöntemiyle p53 pozitif ve bcl-2 negatifdi. IDC'de, p53 ifadesi, DCIS'e kıyasla mitotik endeks ve apoptoz endeksinin azalmasıyla ilişkiliydi. Daha farklılaşmış fen


Cardiorespiratory fitness and body mass index as predictors of cardiovascular disease mortality among men with diabetes.

ARKA PLAN Sorular, daha yüksek kardiyovasküler fitness seviyelerinin, düzenli fiziksel aktiviteyi gösteren bir ölçüm olarak, diyabetli aşırı kilolu ve obez bireylerde kardiyovasküler hastalık (KVD) ölüm riskini düşürdüğüne dair olup olmadığı konusunda hala devam etmektedir. Amacımız, diyabetli erkeklerde KVD ölümü ile kardiyovasküler fitness (bundan sonra "fitness" olarak anılacaktır) ve vücut kitle indeksi (VKI; kilogram başına metre kare olarak hesaplanan ağırlık) arasındaki bağımsız ve ortak ilişkileri nicel olarak belirlemekti. YÖNTEM Bu çalışma, Aerobik Merkez Uzun Süreli Çalışma'nın (ACLS) öngörücü gözlem verileri kullanılarak gerçekleştirildi. Çalışma katılımcıları, 1970 ile 1997 yılları arasında bir tıbbi muayene, maksimum egzersiz testi ve 31 Aralık 1998'e kadar ölüm izleme dahil olmak üzere bir tıbbi muayene, maksimum egzersiz testi ve 31 Aralık 1998'e kadar ölüm izleme dahil olmak üzere 2316 diyabetli erkeği (ortalama [SD] yaş, 50 [10] yıl) içeriyordu. Ana sonuç ölçümü, fitness seviyelerine göre KVD ölümü ve VKI'ya göre alt bölümlendirme idi. SONUÇLAR 179 KVD ölümü ve 36.710 kişi-yıl maruz kalma süresini 15,9 (7,9) yıl ortalama (SD) takip süresinde belirledik. Yaş, muayene yılı, oruçtaki kan şekeri seviyesi, sistolik kan basıncı, erken KVD aile öyküsü, toplam kolesterol seviyesi, sigara içme, anormal istirahat ve egzersiz elektrokardiyogramları içeren bir modele göre, normal kiloda düşük fitness seviyesi olan erkeklerde (risk oranı, 2,7 [95% güven aralığı, 1,3-5,7]), aşırı kiloda (risk oranı, 2,7 [95% güven aralığı, 1,4-5,1]) ve sınıf 1 obezite (risk oranı, 2,8 [95% güven aralığı, 1,4-5,1]) önemli ölçüde daha yüksek ayarlanmış ölüm riski gözlemlendi. SONUÇ Bu


Effect of screening on cervical cancer mortality in England and Wales: analysis of trends with an age period cohort model.

1997 yılında servikal kanser nedeniyle ölen kadınların sayısı, 1996'ya göre %7 daha düşüktü ve 1992'den bu yana %25'ten fazla azaldı.1 Bu hızlı değişim, en azından kısmen, servikal tarama nedeniyle olmalıdır, ancak güçlü kohort etkileri geçmişte servikal ölüm oranlarında büyük dalgalanmalara neden olmuştur.2 Ölüm verilerini, yaş ve doğum yılının etkilerini dikkate alarak modelleme yaptık ve dört yaş grubu içinde zaman içindeki eğilimleri araştırarak servikal taramanın yararlı etkilerini tahmin ettik. Beş yıllık yaş aralıklarında İngiltere ve Galler'deki ölüm kayıtlarından ölüm verileri aldık ve nüfus tahminleri kullanılarak oranları hesapladık. 1993'ten sonraki ölümler, ölüm nedeninin sınıflandırmasındaki değişiklikler nedeniyle %4 oranında yukarı doğru ayarlandı.3 Verileri, yaşa özgü ölümün, pürüzsüzce değişen bir yaş etkisi, doğum kohort etkisi ve yaşa bağlı bir ...


The regulation of N-methyl-D-aspartate receptors by Src kinase.

Src ailesi kinazları (SFK'lar), büyüme faktörleri, G protein bağlantılı reseptörler ve ligand kapılı iyon kanalları tarafından düzenlenen birçok hücresel işlevde kritik roller oynar. Son veriler, SFK'ların merkezi sinir sistemindeki N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerini düzenleyen çoklu sinyal yollarının bir birleşim noktası olarak hizmet ettiğini göstermiştir. Src ve Fyn gibi çoklu SFK molekülleri, dolaylı ve doğrudan bağlanma mekanizmaları yoluyla NMDA reseptörleri ile yakın bir şekilde ilişkilidir. NMDA reseptörü, SFK sinyalleme kompleksinin bir parçası olan SFK'lar, SFK aktivasyon fosfatazı protein tirozin fosfataz α ve SFK inaktivasyon kinazı C-sonlu Src kinaz ile ilişkilidir. Erken çalışmalar, SFK'ların SH2 veya SH3 alanlarıyla iç moleküler etkileşimlerinin SFK'ları kapalı bir konformasyonda kilitlediğini göstermiştir. Ara bölge etkileşimlerinin bozulması, çoklu sinyal yollarının dahil olduğu bu süreci düzenleyen SFK'ların aktivitesini tetikleyebilir. SFK'ların enzimatik aktivitesi 'düzeyli' görünmektedir, aktivite durumlarıyla eşleşen farklı seviyeler sergilemektedir. Ayrıca, SH2 ve SH3 alanlarının Abl gibi protein tirozin kinazlarının katalitik aktivitesini uyardığı önerilmiştir. Son zamanlarda, nöral Src proteininin enzimatik aktivitesinin kararlılığıyla ilişkili olduğu ve SH2 ve SH3 alanlarının etkileşimleri sadece nöral Src'nin aktivitesini kısıtlamakla kalmayıp aynı zamanda aktif nöral Src'nin enzimatik aktivitesini düzenlemekle de ilgilendiği bulunmuştur. Bu bulgular, SFK'ların düzenlenmesinde yatan yeni mekanizmaları ortaya koymaktadır.


The art and design of genetic screens: RNA interference

RNAi'nin etkileyici gen baskılama tekniği, model organizmalar ve insan hücrelerinde genetik tarama için heyecan verici yeni yollar açtı. Burada, RNAi tarama alanındaki mevcut durumu ve büyük ölçekli tarama deneyleri için iyi tasarlanmış testler ve analitik yaklaşımların önemini açıklıyoruz. Yüksek verimli tarama için basitleştirilmiş homojen testlerden mikroskopiye ve bütün hayvan deneylerine kadar geniş bir yelpazede tarama deneyleri için. Geçmişte klasik genetik taramalarda olduğu gibi, büyük ölçekli RNAi anketlerinin başarısı, dikkatli bir şekilde geliştirilen fenotipik testlerin ve bu testlerin ilgili biyolojik bağlamda yorumlanmasının geliştirilmesine bağlıdır.


Computer assisted learning in undergraduate medical education.

Artık "herkesin kabul ettiği bir gerçeklik" olarak, ön lisans tıp öğrencilerinin eğitimi bilgisayar destekli öğrenme kullanımıyla geliştirilecektir. Geniş çevrimiçi seçeneklere erişimin (resimde gösterildiği gibi) öğrenmeyi daha heyecan verici, etkili ve hatırlanmaya daha yatkın hale getirmesi kaçınılmazdır. Bu varsayım potansiyel olarak doğrudur, ancak kesinlikle değil. ### Kutu 1: Bilgisayar destekli öğrenmeye neden fon sağlanmalı?

Bilgisayar destekli öğrenme kaçınılmazdır - Bireysel öğretim üyeleri ve bölümler zaten çeşitli bilgisayar tabanlı uygulamaları, bazen düzensiz bir şekilde, tanıtmaya başlamıştır. Planlı ve koordineli geliştirme, rastgele genişlemeden daha iyidir.

Pratik ve esnektir - Bilgisayar destekli öğrenme uygulamaları, yüz yüze ders ve seminerlerin sayısını azaltan ve personel ve öğrenciler için coğrafi ve zaman kısıtlamalarını azaltan kurslar gerektirebilir. Özellikle periferik hastanelerde veya birincil bakım merkezlerinde öğrenciler faydalanabilir.

Benzersiz sunum avantajları - Bilgisayar sunumu, karmaşık biyokimyasal süreçler veya mikroskopik görüntüler gibi görsel yoğun, ayrıntılı odaklı ve kavramsallaştırması zor olan konulara özellikle uygundur. Ayrıca, "sanal" vakalar, öğrenmede hayvan veya insan dokusunun kullanımını azaltabilir.

Kişiselleştirilmiş öğrenme - Her öğrenci kendi tercih ettikleri tempoda ilerleyebilir. İsteğe bağlı olarak tekrarlayabilir, kesebilir ve devam ettirebilirler, bu da özellikle zayıf öğrenciler için avantajlı olabilir.

Ölçek ekonomileri - Bir uygulama kurulduktan sonra, ek öğrencilere sunulması için ek maliyet nispeten küçüktür.

Rekabetçi avantaj - Potansiyel başvuru sahipleri, bilgi teknolojisinin kalitesini kullanarak tıp okulları arasında ayrım yapabilir. "Öncü kenarda" bir sanal kampüs, iyi öğrencileri çekmeye yatkın olacaktır.

Yüksek öğrenimun nihai amacını gerçekleştirir - Amaç, insanları öğrenme topluluklarına bağlamaktır. Bilgisayar uygulamaları, özellikle internet ve dünya çapında web, bunu yapmak için son derece verimli bir yoldur.2

Pedagojik ufukları genişletir - En tartışmalı argüman... DÖNÜŞÜNÜZ METNE<EOS_TOKEN>


Combined Impact of Health Behaviours and Mortality in Men and Women: The EPIC-Norfolk Prospective Population Study

Arka plan: Davranışsal faktörlerin sağlığı etkilediğine dair kesin kanıtlar var, ancak genel nüfusta bunların birleştirilmiş etkisinin daha az belgelendirildiği bilinmektedir. Dört sağlık davranışının potansiyel birleştirilmiş etkisini, Birleşik Krallık'ta yaşayan ve 1993-1997'deki temel ankette bilinen kardiyovasküler hastalık veya kanserleri olmayan 45-79 yaş arası 20.244 erkek ve kadın üzerinde inceleyerek belirlemeyi amaçladık. Yöntem ve Bulgular: Genel toplulukta yaşayan Birleşik Krallık'ta yaşayan, 1993-1997'deki temel ankette bilinen kardiyovasküler hastalık veya kanserleri olmayan 45-79 yaş arası 20.244 erkek ve kadının yaşam tarzı ve ölüm arasındaki ileri ilişkisini inceleyen bir ileri nüfus çalışmasında araştırdık. Katılımcılar, haftada 1-14 birim alkol tüketimi (1-14 birim/hafta) ve kan vitamin C seviyesi >50 mmol/l (günlük en az 5 porsiyon meyve ve sebze tüketimini gösteren), sigara içmemesi, fiziksel hareketsizlik olmaması ve meyve ve sebze tüketimi en az 5 porsiyon/gün gibi dört sağlık davranışından her biri için bir puan aldı. Ortalama 11 yıllık takipte, yaş, cinsiyet, vücut kütlesi ve sosyal sınıf ayarlamalarına göre, tüm nedenlerden ölüm (1.987 ölüm) için erkek ve kadınlarda üç, iki, bir ve sıfır sağlık davranışına sahip olanlara kıyasla dört sağlık davranışına sahip olanların göreceli riskleri (95% güven aralıkları) sırasıyla 1.39 (1.21-1.60), 1.95 (1.70-2.25), 2.52 (2.13-3.00) ve 4.04 (2.95-5.54) p < 0.001 eğilimi olarak bulundu. İlişkiler, cinsiyet, yaş, vücut kitle indeksi ve sosyal sınıf alt gruplarında tutarlıydı ve 2 yıl içinde meydana gelen ölümler hariç tutulduktan sonra. Eğilimler kardiyovasküler nedenler için en güçlüydü. Dört sağlık davranışına sahip olanlar ile sıfır sağlık davranışına sahip


Increased Cell Bond Tension Governs Cell Sorting at the Drosophila Anteroposterior Compartment Boundary

Bölünen ve yayılan dokuları bölümlere ayırmak, hayvan gelişiminin evrimsel olarak korunan bir stratejisidir [1-6]. Bölümler arasındaki sınırlar boyunca sinyaller, dokuların büyümesini ve desenlemesini düzenleyen sırasız salgılanan proteinlerin yerel ifadesine neden olabilir [1-6]. Keskin ve düz arayüzler, bu düzenleyicilerin konumunu istikrarlı hale getirmek ve bu nedenle vücut planlarının hassas uygulanması için kritik öneme sahiptir. Yayılan dokulardaki sınırları korumak, hücre bölünmesi nedeniyle oluşan hücre yeniden düzenlemelerine karşı koyan mekanizmalara ihtiyaç duyar; ancak bu mekanizmaların doğası hala belirsizdir. Burada, gelişmekte olan Drosophila kanatlarındaki ön-arka bölüm sınırı yakınındaki hücre bağlarının morfolojisini ve lazerle hücre bağlarının alımını sayısal olarak analiz ettik. Bulgularımıza göre, bu bölüm sınırı boyunca hücre bağlarının gerilimi, kalan dokudaki gerilimin yaklaşık 2,5 katıdır. Hücre bağlarının gerilimi, Y-27632'nin [7] varlığıyla azalır, bu da Rho-kinazın ana etkili ajanı olan Myosin II'yi [8] inhibe eder. Bir köşeli model [9] kullanarak yapılan simülasyonlar, yerel hücre bağlarının geriliminin 2,5 kat artmasının, hücre bölünmesinden sonra hücre yeniden düzenlemesini yönlendirerek bölümlere sınırların korunmasını sağladığını göstermektedir. Sonuçlarımız, yerel Myosin II bağımlı hücre bağlarının geriliminin artmasının, bölümlere sınırlarda hücre sıralamasını yönlendiren fiziksel bir mekanizma sağladığını göstermektedir.


Plant products as antimicrobial agents.

Son yıllarda bitkiden türetilen ilaçlar ve diyetik takviyelerin kullanımı ve araştırılması hızlanmıştır. Etnofarmakologlar, botanikçiler, mikrobiyologlar ve doğal ürün kimyagerleri, enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde kullanılabilecek fitokimyasallar ve "potansiyel bileşenler" aramak için dünyayı tarıyorlar. Mevcut ilaçların %25 ila %50'si bitkiden türetilmiş olsa da, bunların hiçbiri antimikrobiyal olarak kullanılmıyor. Geleneksel şifacılar uzun zamandır enfeksiyonel durumları önlemek veya tedavi etmek için bitkileri kullanıyor; batı tıbbı da başarılarını taklit etmeye çalışıyor. Bitkiler, tanenler, terpinoidler, alkaloidler ve flavonoidler gibi çeşitli ikincil metabolitlerle zengindir ve bu bileşiklerin in vitro antimikrobiyal özellikleri bulunmuştur. Bu inceleme, botanik tarama çabalarının mevcut durumunu özetlemeye ve bunların etkinliği ve toksisitesi üzerine in vivo çalışmaların sonuçlarını sunmaya çalışır. Ayrıca fitokimyasalların yapısı ve antimikrobiyal özellikleri de ele alınır. Bu bileşiklerin çoğu şu anda düzenlenmemiş botanik hazırlamalar olarak mevcut ve halkın bu hazırlamaları kullanma oranı hızla artıyor, bu nedenle klinisyenlerin hastaların bu hazırlamalarla kendi kendine ilaç kullanma sonuçlarını göz önünde bulundurması gerekir.


Nature, Nurture, or Chance: Stochastic Gene Expression and Its Consequences

Gen ifadesi temel olarak rastgele bir süreçtir, transkripsiyon ve çeviri sırasında rastgelelik, mRNA ve protein seviyelerinde hücreden hücreye farklılıklara neden olur. Bu çeşitlilik, mikroplardan metazoanlara kadar organizmalarda görülür ve gen ifadesini yöneten biyofiziksel parametreler ve gen ağı yapısı üzerine bağlıdır. Rastgele gen ifadesi, hücre fonksiyonu için önemli sonuçlara sahiptir, bazı bağlamlarda yararlı ve diğerlerinde zararlıdır. Bu durumlar stres tepkisi, metabolizma, gelişim, hücre döngüsü, sirkadiyen ritimler ve yaşlanmayı içerir.


Nuclear Hormone Receptor NHR-49 Controls Fat Consumption and Fatty Acid Composition in C. elegans

Memeli nükleer hormon reseptörleri (NHR'ler), örneğin karaciğer X reseptörü, farnesoid X reseptörü ve peroksizom proliferatör aktifleştirilmiş reseptörler (PPAR'lar), enerji metabolizmasını hassas bir şekilde kontrol eder. Bu nedenle, bu reseptörler, diyabet ve obezite de dahil olmak üzere metabolik hastalıkların tedavisinde önemli hedeflerdir. Ancak, NHR yağ düzenleyici ağlarını kapsamlı bir şekilde anlamak, genetik olarak manipüle edilebilir deneysel sistemlerin eksikliği nedeniyle sınırlı kalmıştır. Burada, Caenorhabditis elegans NHR geni nhr-49'un silinmesinin, yüksek yağ içeriğine ve kısaltılmış ömre sahip solucanlar ürettiğini gösteriyoruz. Nicel RT-PCR taraması kullanarak, nhr-49'un enerji metabolizması ile ilişkili 13 genin ifadelerini etkilediğini bulduk. Aslında, nhr-49, normal yağ dengesi üzerinde kontrol eden yolakları düzenleyerek yağ kullanımının ana düzenleyicisi olarak hizmet etti. Bulduk ki, nhr-49'un iki fenotipi, farklı yolaklarla bağlantılıydı ve ayrılabilir: Yüksek yağ fenotipi, yağ asit β-oksidasyon enzimleri ifadesinin azalmasından kaynaklandı ve kısaltılmış yetişkin ömrü, stearoyl-CoA desaturaz ifadesinin bozulmasından kaynaklandı. Memeli hepatosit nükleer faktör 4 reseptörü ile amino asit ilişkisi olmasına rağmen, nhr-49'un biyolojik aktiviteleri, memeli PPAR'lara en çok benziyordu, bu da NHR'lerin yağ tüketimini ve kompozisyonunu düzenlemede evrimsel olarak korunmuş bir rol olduğunu ima ediyor. C. elegans'taki bulgularımız, NHR düzenleyici ağlarının nasıl koordine edildiğini ve yağ metabolizmasını yönettiğini yeni bir bakış açısı sunuyor.


Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women.

Hiperkolesterolemi, genetik ve yaşam tarzı etkenleri nedeniyle ortaya çıkar, bunlara düşük folat ve vitamin B6 alımları da dahildir. Bununla birlikte, bu vitaminlerin alımının koroner kalp hastalığı (KCH) riskine olan ilişkisini gösteren veriler henüz mevcut değildir.

Amaç: Folat ve vitamin B6 alımlarını, ölümcül olmayan kalp krizi (MK) ve ölümcül koroner kalp hastalığı (KCH) oluşumuna olan ilişkilerini incelemek.

Yöntem: Prospektif kohort çalışması.

Katılımcılar ve Ayar: 1980'de, herhangi bir kardiyovasküler hastalık, kanser, hiperkolesterolemi veya diyabet geçmişi olmayan 80.082 kadın, Hemşireler Sağlığı Çalışması'nda ayrıntılı bir gıda sıklığı anketini doldurdu. Bu anketten, folat ve vitamin B6'nın alışılmadık alımları elde edildi.

Ana Değerlendirme: Ölümcül olmayan MK ve ölümcül KCH, Dünya Sağlık Örgütü kriterleriyle doğrulanmıştır.

Sonuçlar: 14 yıllık takip döneminde, 658 ölümcül olmayan MK ve 281 ölümcül KCH vakası belirlendi. Kardiyovasküler risk faktörleri, sigara içme ve hipertansiyon ve alkol, lif, vitamin E ve doymuş, çok doymuş ve trans yağ alımları dahil olmak üzere kontrol edildikten sonra, KCH'nin ekstrem beşli arasındaki göreceli riskleri (RR) 0,69 (güven aralığı [CI], 0,55-0,87) folat için (ortalama alım 696 mikrogram/gün vs 158 mikrogram/gün) ve 0,67 (CI, 0,53-0,85) vitamin B6 için (ortalama alım 4,6 mg/gün vs 1,1 mg/gün) idi. Aynı değişkenleri kontrol eden RR, en yüksek folat ve vitamin B6 alımının en düşükü arasında 0,55 (CI, 0,41-0,74) idi. KCH riski, düzenli olarak çoklu vitaminler kullanan kadınlarda (RR=0,76; CI, 0,65-0


Control of oocyte meiotic maturation and fertilization.

Cinsel üreme, haploid gamet çekirdeklerinin oluşumu için mayoz bağımlıdır, bu çekirdekler döllenme sonrasında diploid zigot oluşturmak için birleşir. Çoğu hayvan türünün oositleri mayoz profazda durur ve oositin mayoz olgunlaşmasını hücreler arası sinyalleşmeye yanıt olarak gerçekleştirir, bu süreç meiotik olgunlaşma olarak adlandırılır. Oositin meiotik olgunlaşması, mayoz I'in diakinis ve metafaz arasındaki geçişle tanımlanır ve bu süreç, nükleer zarın bozulması, kortikal sitoskeletin yeniden düzenlenmesi ve meiotik mikrotubül düzenlemesiyle birlikte gerçekleşir. Bu nedenle, meiotik olgunlaşma süreci, mayoz için esastır ve oositin döllenme için hazırlanmasını sağlar. C. elegans'ta, meiotik olgunlaşma, ovülasyon ve döllenme süreçleri zaman açısından birbirine bağlıdır: sperm, ana sperm proteini hormonunu kullanarak oositin meiotik olgunlaşmasını tetikler ve buna karşılık, olgunlaşan oosit kendi ovülasyonunu sinyalleştirerek döllenmeyi kolaylaştırır. Bu bölüm, meiotik olgunlaşma sinyalleşmesi ve döllenme için gerekli gamet etkileşimleri hakkında son gelişmeleri vurgular.


From Cell Differentiation to Cell Collectives: Bacillus subtilis Uses Division of Labor to Migrate

Hücrelerin organizasyonu, hücreler arası etkileşimlerden ortaya çıkabilir ve kolektif özelliklere neden olabilir. Bu özellikler, hücrelerin ayrı olarak baş edemeyeceği çevresel zorluklarla başa çıkmak için birlikte hareket ettiklerinde adaptif olur. Mikroorganizmalar için önemli olan bir zorluk, göçtür. Bu çalışmada, Bacillus subtilis kayma hareketinde ortaya çıkan iki hücre tipinin işbölümünün sürüklenmez göçü nasıl yönlendirdiğini gösteriyoruz. Hücre toplulukları, "Van Gogh demetleri" olarak adlandırılan, sıkı bir şekilde hizalanmış hücre zincirlerinden oluşan demetlere organize olurlar ve koloninin kenarında filaman benzeri döngüler oluştururlar. Zaman serisi mikroskopisi ile gösterdiğimiz gibi, bu döngüler, koloniden kendilerini iterek göç eder. Van Gogh demetlerinin oluşumu, surfaktin üreten ve matris üreten hücreler arasındaki sinergik etkileşime kritik bir şekilde bağlıdır. Öneriyoruz ki, surfaktin üreten hücreler, hücrelerin ve altlarının arasındaki sürtünmeyi azaltarak, matris üreten hücrelerin demet oluşturmasını kolaylaştırır. Bu demetlerin katlama özellikleri, koloninin genişleme hızını belirler. Çalışmamız, basit bir topluluk içindeki hücrelerin organizasyonunun güçlü bir ekolojik avantaj sağlayabileceğini göstermektedir. Bu, çok hücreliliğin çeşitli kökenlerinin arkasındaki temel bir faktördür.


Tissue-resident macrophages self-maintain locally throughout adult life with minimal contribution from circulating monocytes.

Steady durumda doku makrofajlarının yerel kendi bakımını gösteren biriken kanıtlara rağmen, doku makrofajlarının monositlerden kaynaklandığı dogması hala geçerlidir. Parabiyoz ve kader haritalama yaklaşımları kullanarak, monositlerin steady durumda doku makrofajlarına önemli bir katkı göstermediğini doğruladık. Benzer şekilde, akciğer makrofajlarının yok edilmesinden sonra, çoğunun M-Csf ve GM-CSF bağımlı bir şekilde, ancak interleukin-4 bağımsız olarak, yerinde rastgele hücre çoğalması ile yeniden doldurulduğunu bulduk. Ayrıca, kemik iliği nakli sonrasında, ev sahibi makrofajların, bağışçı makrofajların gelişimi engellendiğinde genişleme kapasitesini koruduğunu bulduk. Ev sahibi makrofajların genişlemesi işlevseldi ve GM-Csf reseptörü eksik projenlerden nakledilen farelerde alveolar proteinosisin gelişimini önledi. Toplu olarak, bu sonuçlar, doku ikamet eden makrofajların ve dolaşım yapan monositlerin, steady durumda bağımsız olarak korunan mononükleer fagosit hatları olarak sınıflandırılması gerektiğini göstermektedir.


Registration and real-time visualization of transcranial magnetic stimulation with 3-D MR images

Bu makale, manyetik alan sensörü kullanılarak hastanın kafa derisini fiziksel alanda dijitalleştiren ve ardından manyetik rezonans görüntüsünden çıkarılan segmentlenmiş bir kafa yüzeyiyle karşılaştırarak transkraniyal manyetik uyarım (TMS) sonuçlarını gerçek zamanlı olarak kaydedip görselleştirmek için bir yöntem tanımlar. Yöntem üç ana adımdan oluşur. İlk olarak, hasta kafa derisi, belirli bir dijitalleştirme deseni izleyerek bir manyetik alan dijitalleştirici kullanılarak fiziksel alanda dijitalleştirilir. İkinci olarak, kayıt süreci, bu noktalara ve manyetik rezonans görüntüsünden çıkarılan segmentlenmiş kafa yüzeyi arasında ortalama kare mesafesini en aza indirmeye odaklanır. Bu kayıttan sonra, doktor, gerçek zamanlı olarak bobin pozisyonundaki değişimi takip edebilir ve istenen anatomik konuma göre bobini ayarlayabilir. Üçüncü olarak, motor uyarı potansiyellerinin amplitüdü, segmentlenmiş beyin üzerine projeksiyonu yoluyla işlevsel beyin haritaları oluşturmak için kullanılabilir. Kayıt, simüle edilmiş verilerle subpiksel doğrulukta, 24 konulu bir çalışma için ise nokta-yüzey kök ortalaması kare hatası 1.17 ± 0.38 mm olarak elde edilmiştir.


Enzymatic targeting of the stroma ablates physical barriers to treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma.

Pankreas duktal adenokarsinomlar (PDAs), güçlü bir fibroenflamatuar yanıtla karakterize edilir. Burada, bu desmoplastik reaksiyonun, daha önce katı tümörler için ölçülen veya teorize edilenlerden çok daha yüksek interstisiyel sıvı basınçları (IFPs) ürettiğini ve kan damarlarının çökmesine neden olduğunu, aynı zamanda küçük molekül ilaçlarının perfüzyon, difüzyon ve konveksiyonu için önemli engeller oluşturduğunu gösteriyoruz. Bu engellerin birincil matris belirleyicisi olarak hyaluronan veya hialuronik asit (HA) tanımladık ve otohomen murin PDA'dan stromal HA'yı ortadan kaldırmak için sistemik bir enzim ajanının verilebileceğini gösterdik. IFP'yi normalleştirir ve mikro damar yapısını yeniden genişletir. Standart kemoterapötik gemcitabine ile birlikte, tedavi tümör mikro ortamını kalıcı olarak yeniden şekillendirir ve tutarlı objektif tümör yanıtları elde eder, bu da genel hayatta kalmanın neredeyse iki katına çıkarır.


Circulating adiponectin, leptin and adiponectin-leptin ratio and endometrial cancer risk: Evidence from a meta-analysis of epidemiologic studies.

Bu epidemiyolojik çalışmaların meta analizini, dolaşım içindeki adiponektin, leptin ve adiponektin-leptin (A/L) oranı ile endometrial kanser riski arasındaki ilişkileri araştırmak amacıyla gerçekleştirdik. İlgili makaleler, PubMed ve ISI Web of Science veritabanlarında arama yaparak ve elde edilen makalelerin referanslarında el ile arama yaparak belirlendi. Rastgele etkiler modelleri, yukarıda bahsedilen ilişkiler için özet olasılık oranı (SOR) ve %95 güven aralıkları (CI) tahmin etmek için kullanıldı. 14 makale ile 13 çalışma (beş iç içe geçmiş vaka-kontrol ve sekiz vaka-kontrol çalışması) toplamda 1.963 endometrial kanser vakası ve 3.503 kontrol dahil olmak üzere analizlere alındı. Genel olarak, dolaşım içindeki adiponektin, leptin ve A/L oranı terçillerinin üst kısmında bulunan kişiler ile bu biyomarkörlerin konsantrasyonlarının alt kısmında bulunan kişiler arasında karşılaştırıldığında, SOR'lar sırasıyla 0.47 (%95 CI: 0.34-0.65; I(2) = 63.7%; n = 13), 2.19 (%95 CI: 1.44-3.31; I(2) = 64.2%; n = 7) ve 0.45 (%95 CI: 0.24-0.86; I(2) = 90.1%; n = 5) olarak bulundu. Önemli olan, dolaşım içindeki adiponektin konsantrasyonlarında her 5 μg/mL artış için riskin %18 oranında azaldığıydı (SOR = 0.82; %95 CI: 0.74-0.90; I(2) = 49%; n = 8). Çalışmaların özelliklerine göre ayrıştırma ve bu çalışmaların potansiyel karıştırıcı faktörleri dikkate alması veya düzeltmesi durumunda, dolaşım içindeki adiponektin ve leptin ile ilgili bulgular sağlamdı. Yayın önyargısı için hiçbir kanıt bulunmadı. Sonuç olarak, bu meta analizden elde edilen bulgular, artan dolaşım içindeki adiponektin ve A/L oranı veya azalan leptin konsant


CDE-1 Affects Chromosome Segregation through Uridylation of CSR-1-Bound siRNAs

Biz, C. elegans'te RNAi ve kromozom ayrışmasında CDE-1 adlı korunmuş germline-özgü nükleotitil transferaz proteininin işlevini inceledik. CDE-1, embriyolarda özellikle mitotik kromozomlara lokalize olur. Bu lokalizasyon, fiziksel olarak CDE-1 ile etkileşime giren RdRP EGO-1'e ve Argonaute proteini CSR-1'e bağlıdır. Bulduklarımıza göre, CDE-1, CSR-1'e bağlanmış siRNA'ların uridilasyonunu gerektirir ve CDE-1'in yokluğunda bu siRNA'lar, hem meiotik hem de mitotik kromozom ayrışmasında hatalar ile birlikte uygunsuz seviyelere birikir. Yükselen siRNA seviyeleri, muhtemelen CSR-1 siRNA'larının diğer Argonaute proteinlerine uygunsuz yüklenmesiyle ilişkili hatalı gen susturma ile ilişkilidir. Önerilen bir modelde, CDE-1, EGO-1 tarafından üretilen belirli siRNA'ları, CSR-1 tarafından aracılanan kromozomla ilişkili RNAi yoluna sınırlar, böylece onu diğer endojen RNAi yollarından ayırır. CDE-1'in korunmuş doğası, bu tür sıralama mekanizmalarının diğer hayvanlarda da, örneğin memelilerde de var olabileceğini düşündürmektedir.


Localized diacylglycerol drives the polarization of the microtubule-organizing center in T cells

T hücre mikrotübül-organize merkezi (MTOC) reorientasyonu, antijen sunan hücreye doğru yönlendirildiğinde, sitokin ve lizik faktörlerin yönlü sekresyonunu sağlar. Tek hücre fotoaktifleşmeyle T hücre antijen reseptörünü aktive ederek, MTOC polarizasyonunun diasetilgliserol (DAG) lokal birikimiyle yönlendirildiğini gösteriyoruz. MTOC reorientasyonu, öncelikle DAG üretimiyle ve ardından mikrotübül motor proteini dynein'in toplanmasıyla yakından takip edildi. DAG üretimi engellenmesi veya DAG'ın lokalizasyonunun bozulması MTOC'nin toplanmasını engelledi. Yerel DAG birikimi, sitotoksik T hücre'ler tarafından gerçekleştirilen öldürme için de gereklidir. Ayrıca, DAG'ın kendisi fotoaktifleştirilmesi, geçici polarizasyonu indüklemek için yeterliydi. Verilerimiz, DAG'a bağlı bir yolu belirler; bu yol, dynein aracılığıyla mikrotübül polaritesini T hücre'lerde kontrol eder.


Dual roles of plcA in Listeria monocytogenes pathogenesis.

Listeria monocytogenes'in plcA geni, fosfatidylinositol-özgü fosfolipaz C (Pl-PLC) olarak bilinen bir sıradışı fosfolipaz kodlar. Son araştırmalar, plcA içindeki transpozon mutasyonlarının, fare ve doku kültürü enfeksiyon modelleri incelendiğinde pleiotropik etkilere neden olduğunu ortaya koymuştur. Genetik analizler, transpozon eklemelerinin birçok etkisinin, plcA'dan sonraki gen prfA'ya okuma geçişi transkripsiyonunun kaybından kaynaklandığını ortaya koymaktadır. prfA, L. monocytogenes'in birçok virülans geninin temel transkripsiyon faktörünü kodlar. plcA içindeki çerçeve içi bir silinmenin prfA'nın ifadesini etkilemediği tespit edilmiştir, bu da Pl-PLC'nin patogenezdeki rolünü doğrudan atamayı mümkün kılmaktadır. Pl-PLC'nin, L. monocytogenes'in birincil fare makrofajlarının fagosomlarından kaçışını aracılayan önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. İlginç bir şekilde, bu kusur, enfekte farelerde karaciğerde, ancak splende kendini göstermemiştir.


Fine-tuning in regulation of Clp protein content in Bacillus subtilis.

Bacillus subtilis'te Clp kontrollü proteoliz, özellikle stres koşullarında önemli bir rol oynar gibi görünüyor. Kalibre edilmiş Batı blot analizleri, tek bir hücre içinde ısı indüklenebilir Clp moleküllerinin yaklaşık sayılarını tahmin etmek için kullanıldı. Bu sayılara göre, farklı Clp ATPazları, proteolitik birim ClpP için rekabet etmiyor gibi görünüyor. Koimünopresipitasyon deneyleri, öngörülen ClpX-ClpP, ClpC-ClpP ve ClpE-ClpP etkileşimlerini ortaya çıkardı. ClpE ve ClpX, kalıcı ısı stresi sırasında vahşi tip hücrelerde hızlı bir şekilde bozulur ancak ClpP mutantında neredeyse kararlı kalır, bu da ClpP bağımlı bozulmayı ima eder. Özellikle, ClpCP, kısa ömürlü ClpE ATPazının bozulmasında rol oynar gibi görünüyor, bu da bu belirli Clp ATPazının posttranslasyonel düzeyde negatif "otoregülasyon" devresini gösterir. Stres indüklenebilir clp mRNA'ların yarı ömrünün, eksponansiyel büyüme ve ısı şoku sırasında analizi, her Clp proteininin sentezinin, B. subtilis'in ihtiyaçlarını karşılamak için posttranskripsiyonel düzeyde hassas bir şekilde düzenlendiğini ortaya koydu.


A C-Type Lectin Collaborates with a CD45 Phosphatase Homolog to Facilitate West Nile Virus Infection of Mosquitoes

Batı Nil virüsü (WNV), Amerika Birleşik Devletleri'nde en yaygın taşıyıcı böceklerden kaynaklanan flavivirus'tur; ancak enfeksiyona katılan vektör ligandı(lar) bilinmemektedir. Şimdi, WNV tarafından tetiklenen bir Aedes aegypti C-tipi lektin, mosGCTL-1'in, kalsiyum bağımlı bir şekilde WNV ile etkileşimde bulunduğunu ve in vivo ve in vitro enfeksiyonu kolaylaştırdığını gösteriyoruz. Bir sivrisinek insan CD45'e benzer bir homologu, A. aegypti'de mosPTP-1 olarak adlandırılıyor, mosGCTL-1'i hücrelere viral bağlanmasını sağlamak ve viral girişi artırmak için işe alıyor. Canlı deneyler, mosGCTL-1 ve mosPTP-1'in aynı yolun parçası olarak işlev gördüğünü ve WNV'nin sivrisinek enfeksiyonunda kritik olduğunu gösteriyor. Benzer bir fenomen, WNV'nin doğal taşıyıcısı olan Culex quinquefasciatus'ta da gözlemlendi, bu da bu genlerin WNV enfeksiyonuna katıldığına dair daha fazla kanıt sağlıyor. Sivrisinek kan emme sürecinde, mosGCTL-1 antikorları ile WNV enfeksiyonu in vivo engellendi. Flaviviral-sivrisinek etkileşimleri hakkında moleküler bir anlayış, doğada viral yayılımın kontrolüne yönelik stratejilere yol açabilir.


Use of human embryonic stem cells to model pediatric gliomas with H3.3K27M histone mutation

Yüzden fazla difüz içsel çocuk gliomları, agresif bir beyin sapı tümörü, histon H3.3'ün kuyruğunda K27M amino asit değişimine (lisin 27 yerine metionin) neden olan heterozigot mutasyonları barındırır. H3.3K27M mutasyonunun tümör oluşumundaki rolü tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, bu tümörü modellemek için insan embriyosal kök hücre sistemini kullanıyoruz. Gösteriyoruz ki H3.3K27M ifadesi, p53 kaybı ve PDGFRA etkinleşmesiyle birlikte insan embriyosal kök hücrelerinden türetilen nöral öncül hücrelerde senopatik dönüşüme yol açar. Genom geniş analizler, dönüştürülmüş öncüllerin gelişimsel olarak daha ilkel bir kök hücre durumuna geri ayarlandığını ve birkaç ana düzenleyici gen üzerinde önemli histon işaretlemeleri değişikliklerine dair kanıtlar sunmaktadır. İlaç tarama testleri, menin proteinini hedefleyen bir bileşenin, fare ve in vitro'da tümör hücre büyümesini inhibe eden bir tümör hücre büyümesi inhibitörü olduğunu göstermiştir.


Basis for avid homologous DNA strand exchange by human Rad51 and RPA.

İnsan Rad51 (hRad51), korunmuş genel rekombinasyon ailelerinin bir üyesi, burada homolog DNA molekülleri arasında DNA birleşimleri oluşturma konusunda güçlü bir yeteneğe sahip olduğunu ve en az 5,4 kilobaz çiftinde eşleşen DNA'nın yüksek verimli değişimini teşvik ettiğini göstermektedir. Ayrıca, maksimum homolog DNA eşleşmesi ve değişim verimliliği, hRPA adlı heterotrimerik tek iplikli DNA bağlayıcı faktörün varlığına ve hRad51-tek iplikli DNA nükleoprotein filamanı ile homolog çiftin etkileşiminin azaltılmasına bağlı olarak güçlü bir şekilde etkilenmektedir. Açıklanan homolog DNA eşleşmesi ve değişim sistemi, hRad51'in eylem mekanizmasını incelemek ve diğer rekombinasyon faktörleri ile işlevsel etkileşimlerini çözmek için değerli olmalıdır.


A multiple indicators multiple causes model of late-life depression in Latin American countries

ARKA PLAN Euro-D depresyon ölçeği, yaşlı yetişkinlerde demografik ve bilişsel özelliklerle farklı şekilde ilişkili olabilecek semptom kümelerinden oluşur. Bu hipotezin daha fazla araştırılması gerekmektedir ve ölçüm yanlılığının önemli sonuçlara etkisinin belirlenmesi gerekmektedir. YÖNTEM Çalışma örneğimiz, altı Latin Amerika ülkesinden 10.405 toplulukta yaşayan yaşlı yetişkinlerden oluşuyordu. Euro-D semptom kümeleri ve arka plan değişkenleri arasındaki ilişkiyi araştırmak için çok göstergeli çok nedenli (MIMIC) bir model uyguladık. SONUÇLAR Euro-D'nin faktöriel geçerliliği, duygusal acı ve motivasyon bozukluğu olarak iki boyutlu bir yapıya sahip olarak tüm ülkelerde tutarlı bir şekilde desteklendi. Ülkeler arasında tam ölçüm eşsizliği varsayılamasa da, ölçüm yanlılığı önemsizdi. Euro-D'nin her iki faktörü yaşla ilişkili değildi, ancak cinsiyetle ve hafıza ve sözel akıcılıkta bozulmayla ilişkiliydi. Cinsiyet farklılıkları, duygusal acı için motivasyon bozukluğundan daha büyüktü, sözel akıcılık bozukluğu farklılıkları ise motivasyon bozukluğu ile daha güçlü bir şekilde ilişkiliydi. Sınırlamalar Analiz stratejilerimiz sadece göstergenin eşik seviyelerindeki eşsizliği inceleyebildi. Mevcut bulguların genel geçerliliğinin klinik popülasyonlarda incelenmesi gerekmektedir. Daha geniş bir bilişsel test seti gerekmektedir. Bu çalışmada, Euro-D puanlarındaki farklılıkları açıklayabilecek bileşik faktörleri incelemedik, çünkü bu, makalenin amaçlarının ötesindeydi. SONUÇ Euro-D'nin yapısal geçerliliğine dair mevcut çalışma, depresyon semptom kümelerinin yaşlılarda cinsiyete ve sözel akıcılığa olası farklı ilişkilere dair kanıt sağlar. Yaşlılıkta depresyonun heterojenliğinin anlaşılması, depresyonun teşhisi ve tedavisinde klinik öneme sahip olabilir.


Microvesicles derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells stimulated by hypoxia promote angiogenesis both in vitro and in vivo.

Mesenkimal kök hücreler (MKK), çeşitli hastalıkların tedavisinde giderek daha fazla denenmesine rağmen, alt mekanizmalar hala gizemini koruyor. Bu çalışmada, insan umbilikal kord (UK) kökenli MKK'lar, hipoksiye maruz bırakılarak uyarıldı ve ultracentrifüjasyonla süpernatantlarda bulunan membran mikrovesiküller (MV'ler) toplandı, elektron mikroskobuyla gözlemlendi ve akış sitometri tekniğiyle kökeni belirlendi. Sonuçlar, hipoksik uyarıya maruz kaldığında, MKK'ların yaklaşık 100 nm çapta büyük miktarda MV'yi serbest bıraktığını gösterdi. MV'ler, ana MKK'lara fenotipik olarak benziyordu, ancak çoğunun trombosit kaynaklı büyüme faktörü reseptörü negatif olduğu gözlemlendi. DiI etiketleme testi, MSC-MV'lerin insan UK endotel hücrelerine (UK-EC'ler) 8 saat içinde kültür ortamına eklendikten sonra içe alınabileceğini ortaya koydu. Karboksimetilen süksinimidil ester etiketleme tekniği ve MTT testi, MSC-MV'lerin UK-EC'lerin doz bağımlı olarak çoğalmasını teşvik ettiğini gösterdi. Ayrıca, MV'ler, Matrigel matrisinde UK-EC'lerin in vitro damar ağı oluşumunu artırabildi. Bir fare arka bacak izemi modelinde, hem MKK'lar hem de MSC-MV'ler, kontrol ortamına kıyasla kan akışı iyileşmesinde önemli ölçüde (P<0.0001) gelişme gösterdi, lazer Doppler görüntüleme analiziyle değerlendirildi. Bu veriler, MV salınımının, MKK tedavisinin etkililiğinin altında yatan ana mekanizmalardan biri olduğunu, kan damarlarının oluşumunu teşvik ederek gösterdi.


Evaluation of oxidative status and depression-like responses in Brown Norway rats with acute myeloid leukemia

Araştırma, akut mieloid lejyonemiyel (AML) ile birlikte depresyonun oksidatif strese neden olabileceğini kanıtlamıştır. Bu gerçek, kanser hastalarında depresyonun gelişmesinde oksidatif stresin rolüne işaret edebilir. Bu çalışmanın amacı, Brown Norway farelerinde AML'nin, oksidatif stresle birlikte, depresyon modellerinde görülen değişikliklere benzeyen davranışsal ve reseptör değişikliklerine neden olup olmadığını belirlemektir. Fareler iki gruba ayrıldı: AML fareleri ve sağlıklı kontrol grubu. AML, Brown Norway farelerine intraperitoneal olarak 10(7) promyelositik lejyonemiyel hücrelerinin enjekte edilmesiyle indüklendi. Depresyon benzeri davranış, 30 veya 34 gün sonra leukemik hücrelerin enjekte edilmesinden sonra zorlu yüzme testinde değerlendirildi. Değerlendirmeden sonra fareler öldürüldü ve splen, korteks ve hipokampüs çıkarıldı. Tüketim durumunu değerlendirmek için dokulara ait homojenatlarda toplam glutation (GSH) içeriği, ferrik iyon azaltma yeteneği (FRAP) seviyesi, heme oksijenaz-1 (HO-1), biliverdin redüktaz (BvR) ve ferritin mRNA ifadesi, süperoksit dismutaz (SOD) aktivitesi ve malondialdehit (MDA) konsantrasyonu ölçüldü. Kortikal reseptörlerin etkisini değerlendirmek için radyolabel bağlanma testi kullanıldı. Leukemik hücreler, RM-124 antikoruyla FACS Calibur akış sitometri kullanılarak belirlendi. AML, 34 günlük bir dizi deneylerde hareketlilik ve zorlu yüzme testi davranışını etkiledi. Leukemik farelerde her aşamada oksidatif stres belirtileri gözlemlendi. FRAP değerleri ve glutation içeriği önemli ölçüde düştü, HO-1 mRNA ifadesi ve malondialdehit konsantrasyonu ise önemli ölçüde arttı. 30 ve 34 günlük deney serilerinde, kortikal homojenatlarda [(3)H]L-689,560'ın strychnine duyarsız glisin sitesinden ayrılması için glisin gücünün önemli ölçüde arttığı görüldü. 30 gün sonra depresyon gelişimi sonrası rat korteksinde 5-HT(2A) reseptörlerinin upregülasyonu


Distinct roles for DNA-PK, ATM and ATR in RPA phosphorylation and checkpoint activation in response to replication stress

DNA replikasyon kolu tarafından karşılaşılan DNA hasarı, genom istikrarsızlığına yol açma riski taşır, bu da karsinojenese öncüsüdür. Hasar kontrol sistemleri, ciddi hasar durumunda hücre döngüsünü durdurur, onarımı teşvik eder ve programlı hücre ölümünü tetikler. Kontrol noktaları, DNA hasar yanıt ağı içinde kritik parçalardır ve kanseri bastırmak için çalışır. DNA hasarı ve replikasyon makinesinin bozulması, replikasyon stresine neden olur, bu da tek iplikli DNA'nın birikimiyle karakterize edilir ve replikasyon proteini A (RPA) tarafından bağlanır, bu da ataxia telangiectasia ve Rad3 ilişkili (ATR) ve RPA32'nin (RPA'nın bir alt birimi) fosforilasyonunu tetikler, bu da Chk1'in etkinleşmesine ve duraklamasına yol açar. DNA bağımlı protein kinaz katalitik alt birimi (DNA-PKcs) [ataxia telangiectasia mutasyona (ATM) ve ATR ile ilişkili bir kinaz], çift iplikli DNA kırığı onarımı konusunda iyi karakterize edilmiş rollere sahiptir, ancak replikasyon stresine bağlı RPA fosforilasyonu konusunda anlaşılmamış rollere sahiptir. Gösteriyoruz ki, DNA-PKcs mutasyonlu hücreler, stres sonrası replikasyonu durduramaz ve DNA-PKcs tarafından hedeflenen RPA32 fosforilasyon siteleri üzerindeki mutasyonlar, mitozis aşamasında hücrelerin oranını artırır, ATR'nin Chk1'e sinyal vermesini engeller ve G2/M duraklama kusuruna neden olur. ATR ve DNA-PK'nin (ama ATM değil) inhibisyonu, hücrelerde gözlemlenen kusurları taklit eder. Mutant RPA32 veya DNA-PKcs ifade eden hücreler, replikasyon stresine yanıt olarak H2AX'in sürdürülen fosforilasyonunu gösterir, bu da mitozise giren hücrelerde onarılmamış hasar ile uygunsuz mitotik girişi gösterir.


The essential Schizosaccharomyces pombe Pfh1 DNA helicase promotes fork movement past G-quadruplex motifs to prevent DNA damage

Arka plan G-dörtgenler (G4'ler), Hoogsteen hidrojen bağları ile birbirine tutunan, her biri dört guanin dizisinden oluşan istikrarlı olmayan DNA ikincil yapılarıdır. Bakteri ve ökaryote genomlarında bu yapıları oluşturabilen diziler, G4 motifleri olarak bilinir. Bud maya Pif1 DNA helikazı ve birkaç bakteri Pif1 ailesi helikazları, in vitro güçlü bir şekilde G4 yapılarını açabilir ve S. cerevisiae'de G4'ler tarafından tetiklenen DNA hasarını in vivo baskılayabilir.

Sonuçlarda, dört bölünmüş maya türünde G4 motiflerinin genomik dağılımını ve evrimsel korunmasını belirledik ve Pfh1, tek S. pombe Pif1 ailesi helikazıyla G4 motifleri arasındaki ilişkiyi inceledik. Kromatin immünprecipitasyonu ile derin dizileme birleştirerek, S. pombe genomunda birçok G4 motifinin Pfh1 ile ilişkili olduğunu bulduk. Pfh1'in eksikliği olan hücrelerde, G4 motifleri yakınında krosing kolu duraklaması ve DNA hasarı, yüksek DNA polimeraz yoğunluğu ve fosforile edilmiş histon H2A'nın göstergesi olarak artmıştır. Genel olarak, G4 motifleri genlerde az temsil edilmiştir. Ancak, Pfh1 ile ilişkili G4 motifleri, yüksek transkripsiyonlu genlerin transkripsiyonlu zincirinde çok daha sık bulunmuştur, bu da Pfh1'in bu noktalarda çoğalma veya transkripsiyonda bir işlevi olabileceğini düşündürmektedir.

Sonuç olarak, işlevsel Pfh1'in yokluğunda, çözülmemiş G4 yapıları insan tümörleriyle ilişkili türde krosing kolu duraklaması ve DNA hasarına neden olur.


Wnt7a signaling promotes dendritic spine growth and synaptic strength through Ca²⁺/Calmodulin-dependent protein kinase II.

Sinir sisteminin normal işlevi için uyarıcı ve baskılayıcı sinapslar arasındaki denge kritik öneme sahiptir. Wnt proteinleri, sinaps oluşumunu artırarak sinaptik montajı teşvik eder. Bununla birlikte, Wnt sinyalizasyonunun uyarıcı ve baskılayıcı sinaps oluşumunu farklı şekilde düzenlediğinin olup olmadığı net değildir. Burada, Wnt7a'nın uyarıcı sinaps oluşumunu ve işlevini tercihçi olarak uyardığını gösteriyoruz. Hipokampal nöronlarda, Wnt7a uyarıcı sinapsların sayısını artırırken, baskılayıcı sinapslar etkilenmez. Wnt7a veya postsinaptik Dishevelled-1 (Dvl1) ifadesi (bir temel Wnt sinyalizasyon bileşeni), küçük uyarıcı postsinaptik akımlar (mEPSCs) sıklığını ve amplitüdünü, ancak küçük baskılayıcı postsinaptik akımlar (mIPSCs) artırmaz. Wnt7a dendritik dikenlerin yoğunluğunu ve olgunluğunu artırırken, Wnt7a-Dvl1 eksikliği fareleri diken morfogenezi ve hipokampusta mossy fiber-CA3 sinaptik iletiminde kusurlar gösterir. Bir postsinaptik Ca(2+)/Calmodulin-bağımlı protein kinaz II (CaMKII) aktivitesi raporörü kullanarak, Wnt7a'nın dikenlerde CaMKII'yi hızlı bir şekilde etkinleştirdiğini gösteriyoruz. Önemli olan, CaMKII'nin inhibisyonu Wnt7a'nın diken büyümesi ve uyarıcı sinaptik güç üzerindeki etkilerini ortadan kaldırır. Bu veriler, Wnt7a sinyalizasyonunun dendritik dikenlerde yerel CaMKII'yi etkinleştirerek spine büyümesi ve sinaptik gücü düzenlemede kritik olduğunu gösterir. Bu nedenle, Wnt7a sinyalizasyonundaki bozukluklar, uyarıcı sinyalizasyonun bozulduğu nörolojik bozukluklara katkıda bulunabilir.


Bitter taste receptors and α-gustducin regulate the secretion of ghrelin with functional effects on food intake and gastric emptying.

Ghrelin, bir açlık hormonu ve gastroprokinetik özelliklere sahip olsa da, mide tarafından salgılanan ghrelinin kontrol eden faktörler bilinmemektedir. Tat alıcıları (T2R) ve tat G proteinleri, α-gustducin (gust) ve α-transducin, bağırsakta ifade edilir ve besinlerin kimyasal duyumunda rol oynar. Bu çalışma, T2R agonistlerinin (i) α-gustducin aracılığıyla ghrelin salınımını ve (ii) besin alımını ve mide boşaltımını ghrelin salınımı yoluyla nasıl etkilediğini araştırmayı amaçlamıştır. Farenin midesi, iki ghrelin hücre popülasyonu içerir: octanoyl ve desoctanoyl ghrelin içeren hücreler, α-gustducin ve α-transducin ile kolokalezdir ve desoctanoyl ghrelin ile boyanmış hücrelerdir. T2R agonistlerinin gavajı, WT farelerde plazma octanoyl ghrelin seviyelerini artırmıştır, ancak bu etki, gust(-/-) farelerde kısmen bastırılmıştır. Mideye T2R agonistlerinin intragastrik yönetimi, WT farelerde ilk 30 dakikada besin alımını artırmıştır, ancak gust(-/-) ve ghrelin reseptörü knockout farelerde bu etki gözlemlenmemiştir. Bu artış, WT farelerde agouti-ilişkili peptid (AIP) hipotalamusundaki mRNA ifade düzeyinde bir artışa eşlik etmiştir, ancak gust(-/-) farelerde bu gözlem yapılmamıştır. Geçici besin alımındaki artış, bir sonraki 4 saatte uzun süreli bir azalma ile takip edilmiştir, bu da mide boşaltımının inhibisyonuyla ilişkilendirilmiştir. Boşaltım gecikmesi, ghrelin tarafından kısmen karşılandırılmış olsa da, kolikokin ve GLP-1 ile ilişkili değildir ve T2R agonistlerinin doğrudan mide kasılmasının inhibisyonu ile ilgilidir. Bu çalışma, tat alıcılarının uyarılmasının ghrelin salınımını uyardığına dair işlevsel kanıtlar sunmasıyla benzersizdir. Tatlandırıcılarla endojen ghrelin düzeylerinin düzenlenmesi, kilo ve gastrointestinal motilite bozukluklarının tedavisinde yeni tedavi uygulamaları sağlayabilir.


Ca2+-permeable AMPA receptors regulate growth of human glioblastoma via Akt activation.

Glioblastoma hücreleri için glütamatın salınımı ve yayılımı ile ilgili kanıtlar birikmiştir. Bu hücreler, Ca2+-permeable AMPA tipi glütamat reseptörleri aracılığıyla otokronik veya parakronik döngülerle glütamati çoğalma ve göç için kullanır. Burada, Ca2+ sinyalizasyonunu düzenleyen AMPA reseptörünün glioblastoma hücrelerinin büyümesi ve hareketliliğini Akt'in etkinleştirilmesiyle sağladığını gösteriyoruz. Ca2+-permeable AMPA reseptörü yoluyla sağlanan Ca2+, Akt'i Ser-473'de fosforile ederek, bu da çoğalma ve hareketliliğin kolaylaşmasını sağlar. Dominant-negatif bir Akt formu, Ca2+-permeable AMPA reseptörünün aşırı ifadesiyle hızlandırılan hücre çoğalması ve göçünü engeller. Buna karşılık, konstitütif olarak aktif bir Akt formunun, GluR2 cDNA'nın teslimiyle Ca2+-permeable AMPA reseptörünün Ca2+-impermeable reseptörlere dönüşmesiyle tetiklenen apoptozu kurtarmak için tümör hücrelerini kurtardığını gözlemledik. Bu nedenle, Akt, glioblastoma hücrelerinde Ca2+-sinyalizasyonunu düzenleyen AMPA reseptörünün aşağı akış efektörleri olarak işlev görür. Glütamat-AMPA reseptörü-Akt yolunun etkinleştirilmesi, insan glioblastomunun yüksek dereceli anaplasisi ve invazif büyümesine katkıda bulunabilir. Bu yeni yol, alternatif bir tedavi hedefi sağlayabilir.


The Extracellular Surface of the GLP-1 Receptor Is a Molecular Trigger for Biased Agonism

Ligand yönlendirilmiş sinyal önyargısı, daha iyi ve daha güvenli terapötikler vaat eden moleküler olayları şekillendirmek için fırsatlar sunar. Sinyal önyargısının sömürülmesinde kritik öneme sahip olan, ligand bağlanmasının içsel sinyalleme olaylarına bağlandığı moleküler olayların anlaşılmasıdır. Sınıf B G protein-bağlı reseptörlerin aktivasyonu, peptidin N ucunun reseptör çekirdeğiyle etkileşimiyle sürer. Bu etkileşimin sinyalleme üzerindeki etkilerini anlamak için, yollara özgü sinyalleme etkilerinden, agonistin bağlılık etkilerini ayıran gelişmiş analitik yöntemler kullandık ve reseptör modifikasyonunun işlevsel sonuçlarını üç boyutlu bir reseptör-ligand kompleksi modeline haritaladık. Bu, reseptör aktivitesinin başlatılmasıyla ilgili moleküler içgörüler ve önyargılı agonizmin mekanizma temeli sağlar. Verilerimiz, peptit agonistlerinin farklı reseptör dış yüz öğeleriyle etkileşime girerek etkili bağlantıyı ve önyargılı sinyallemeyi sağladığını ortaya koymaktadır, bu da önyargılı agonistlerin akılcı tasarımının temeli oluşturur.


A local macrophage chemokine network sustains protective tissue-resident memory CD4 T cells

CD8 dokuda yerleşik bellek T (TRM) hücreleri viral enfeksiyonu yerel olarak etkili bir şekilde kontrol eder, ancak CD4 TRM'nin rolü daha az net. Burada, parabiotik fareler kullanarak, genital mukozada önceden var olan bir CD4 TRM havuzunun ölümcül herpes simplex virüsü 2 (HSV-2) enfeksiyonuna karşı tam koruma sağlaması gerektiğini gösteriyoruz. Yerel bir makrofaj ağından salgılanan kimotaktik faktörler, vajinal CD4 TRM'yi hafıza lenfosit kümeleri (MLC'ler) içinde tutar, dolaşımdaki hafıza T hücrelerinden bağımsız olarak. HSV-2'ye yanıt olarak genişleyen klonlarda zenginleşen CD4 TRM hücreleri MLC'ler içinde bulunur. Sonuçlarımız, cinsel yolla bulaşan bir virüse karşı koruma sağlamak için TRM hücrelerinin kurulması için stratejilerin gerekliliğini vurgular ve bu havuzun nasıl kurulabileceği konusunda içgörüler sağlar.


Influence of smoking and plasma factors on patency of femoropopliteal vein grafts.

## Amaç
Bir yıl sonra saphenus ven femoropopliteal bypass greftlerinin patency etkilerini belirlemek: sigara içme, plazma lipitleri, lipoproteinler, apolipoproteinler ve fibrinogen.

## Çalışma Tasarımı
Londra ve Birmingham'daki iki sekter referans merkezinde koordine edilen çok merkezli bir deneme kapsamında saphenus ven femoropopliteal bypass greftleri olan hastaların prospektif bir çalışması.

## Çalışma Alanları
Cerrahi bölümler, poliklinik muayeneleri ve ev ziyaretlerini içeren iki sekter referans merkezi.

## Hastalar
157 hasta (ortalama yaş 66.6 (SD 8.2) yıl), 113'ü bir yıl sonra greftleri açık olan ve 44'ü greftleri tıkalı olan hastalar.

## Ana Sonuç Ölçümü
Bir yıl sonrası kümülatif açıklık yüzdesi.

## Sonuçlar
Sigara içme (kan karboksihemoglobin konsantrasyonu (p < 0.05) ve plazma tiyosiyanat konsantrasyonu (p < 0.01) ve plazma fibrinogen (p < 0.001) ve apolipoprotein AI (p < 0.04) ve (a) (p < 0.05) konsantrasyonları, tıkalı greftlere sahip hastalarda anlamlı olarak daha yüksekti. Bir yıl sonra bypassten sonra greftleri açık kalan hastalarda serum kolesterol konsantrasyonları anlamlı olarak daha yüksekti (p < 0.005). Sigara içme işaretleri analizine göre, hastaların dörtte biri (40) sigarayı bıraktıklarını iddia etmelerinde dürüst değildi. Sigara içme işaretlerine dayanarak, sigara içenlerde bir yıl sonrası greft açıklığı, yaşam tablosu analiziyle, sigara içmeyenlere kıyasla anlamlı olarak daha düşüktü (63% v 84%, p < 0.02). Greft açıklığı, plazma fibrinogen konsantrasyonu altında olanlarda yaşam tablosu analiziyle, konsantrasyonu üstte olanlarda (90% v 57%, p < 0.0002)


No effect of dietary fat on short-term weight gain in mice treated with atypical antipsychotic drugs

Rasyonel: Atipik antipsikotik ilaçlar (AAD), C57BL/6J dişi farelerde önemli bir kilo alımına neden olur. Bu modelde diyet yağının kilo alımı ve kan yağları üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Amaçlar: Hipotezi test etmek ki bu ilaçların obeziteye yol açan etkileri yüksek yağlı diyetin varlığı durumunda daha büyüktür. Yöntemler: C57BL/6J dişi fareler, 3 hafta boyunca atipik antipsikotikler ile tedavi edildi ve ya düşük yağlı (4.6% yağ ağırlığı ile) ya da yüksek yağlı (15.6% yağ ağırlığı ile) diyetle beslendiler. Yiyecek alımı (Yİ), vücut ağırlığı (VAG), vücut kompozisyonu ve kan yağları ölçülerek tedavi sırasında optimize dozlarda olanzapin, kvetiapin ve risperidon ile tedavi edildi. Enerji alımı (EA) ve besin verimliliği (BV) hesaplandı. Grup farklılıkları, tekrarlanan ölçümler analizi ile varyans analizi (ANOVA) ile analiz edildi. Kan yağ konsantrasyonları, EA ve BV, iki yönlü ANOVA ile karşılaştırıldı.

Sonuç: AAD ile tedavi edilen fareler, kontrol grubuna göre 3 hafta sonra önemli ölçüde daha fazla kilo aldı (P<0.001). Tedavi ve diyet, zaman içinde Yİ ve EA üzerinde önemli etkilere sahipti (P<0.001). AAD ile tedavi edilen fareler, kontrol grubuna göre önemli ölçüde daha yüksek BV'ye sahipti (P<0.05); ancak ilaç ve diyet arasında anlamlı bir etkileşim yoktu (P=0.65). Risperidon düşük yağlı fareler, placebo düşük yağlı farelere göre mutlak yağ kütlesinde önemli ölçüde daha fazla artış gösterdi (P<0.05). Tüm tedavi grupları, kvetiapin düşük yağlı ve olanzapin yüksek yağlı dışında, placebo kontrol grubuna göre mutlak kas kütlesinde önemli ölçüde daha fazla artış gösterdi (P<0.05). Kolesterol seviyeleri, placebo'ya kıyasla kvetiapin ve risperidon ile anlamlı olarak daha düşüktü (P<0.05). Risperidon düşük yağlı fareler, placebo ve risperidon yüksek yağlı far


The role of free radicals in cold injuries.

Soğuk yaralanması, dondurucu sıcaklıklarda maruz kalma ve hatta şiddetli soğuk ve rüzgarlı bir ortamda kısa süreli maruz kalmayla oluşan dokusal bir travmadır. Dondurulmuş dokunun yeniden ısıtılması, kan yeniden akışı ve aynı anda serbest oksijen radikallerinin oluşmasıyla ilişkilidir. Bu incelemede, yeniden ısıtma sırasında soğuk yaralanması ile ilgili serbest oksijen radikallerinin mekanizması hakkında mevcut anlayış tartışılmaktadır. İşlem sırasında enerji depolarının azalması, adenozin nükleotitlerin birikmesine ve serbest yağ asitlerinin serbest kalmasına neden olur, bu da lipid membranların parçalanmasından kaynaklanır. Yeniden ısıtma sırasında, serbest yağ asitleri siklooksijenaz yoluyla metabolize edilir ve adenozin nükleotitleri xantin oksidaz yolu ile metabolize edilir. Bunlar serbest oksijen radikallerinin kaynağı olabilir. Beyaz kan hücreleri de soğuk yaralanmasının patogenezinde önemli bir rol oynayabilir. Superoksit dismutaz ve katalaz gibi oksijen radikal avcıları, soğuk indüklenen yaralanmayı azaltmaya yardımcı olabilir, ancak eylemleri plazma zarının kolayca geçememesi nedeniyle sınırlıdır. Lipit çözünen antioksidanlar, peroksidasyon reaksiyonlarını durdurmak için membranlarda mevcut oldukları için daha etkili avcılar olabilir.


SIRT1 deacetylase in SF1 neurons protects against metabolic imbalance.

Yüksek kalorili diyetlerle kronik beslenme obezite ve tip 2 diyabet melitüsü (T2DM) gibi, milyonlarca insanı etkileyen hastalıklara neden olur. Bu nedenle, diyetle ilişkili metabolik dengesizliğe karşı koruyucu yolları anlamak kritik tıbbi öneme sahiptir. Burada, steroidojen faktör 1 (SF1) nöronlarında SIRT1 eksikliği olan fare örneklerinde, maladaptif enerji harcamasına bağlı olarak diyetle ilişkili obeziteye karşı aşırı duyarlılık gösterdiğimizi gösteriyoruz. Ayrıca, mutasyonlu fareler, skeletal kaslarda insülin direnci nedeniyle diyetle ilişkili T2DM'ye daha yatkın hale gelir. Mekanik olarak, bu bozukluklar, orexin-A'nın ve leptinin metabolik eylemlerinin bozulmasından, kısmen de kaynaklanmaktadır. Buna karşılık, SF1 nöronlarında SIRT1'i aşırı ifade eden fareler, diyetle ilişkili obezite ve insülin direncine karşı daha dirençlidir, çünkü enerji harcamaları artar ve skeletal kaslarda insülin duyarlılığı güçlenir. Sonuçlarımız, SF1 nöronlarında SIRT1'in diyetle ilişkili metabolik dengesizliklere karşı önemli koruyucu rollerini ortaya koymaktadır.


mTOR supports long-term self-renewal and suppresses mesoderm and endoderm activities of human embryonic stem cells.

SOX2, NANOG ve OCT-4 içeren transkripsiyon düzenleyici devrelerin son zamanlarda tanımlanmasına rağmen, insan embriyojenik kök hücrelerin (hESCs) pluripotansını kontrol eden içsel sinyal ağları büyük ölçüde tanımlanmamıştır. Burada, hESC'lerin uzun süreli undiferente büyümesini düzenlemede mamali hedefi rapamisin (mTOR) serin/treonin protein kinazının kritik bir rol gösterdiğimizi gösteriyoruz. mTOR'un inhibisyonu pluripotansı bozar, hücre proliferasyonunu engeller ve hESCs'de mezoderm ve endoderm aktivitelerini artırır. Moleküler düzeyde, mTOR dışsal pluripotansı destekleyen faktörlerden gelen sinyalleri entegre eder ve bir dizi gelişimsel ve büyüme baskılayıcı genin transkripsiyonel aktivitelerini baskılar, bu da genom geniş çaplı mikroarray analizleri ile ortaya çıkarılmıştır. mTOR tarafından gelişimsel genlerin baskılanması, hESC pluripotansının korunması için gereklidir. Bu sonuçlar, hESC'lerde kader kararlarını kontrol eden yeni bir sinyal mekanizmasını ortaya çıkarıyor. Buluşlarımız, doku onarımı ve yenilenmesi için etkili stratejilere katkıda bulunabilir.


Intrinsic genetic characteristics determine tumor-modifying capacity of fibroblasts: matrix metalloproteinase-3 5A/5A genotype enhances breast cancer cell invasion

Stromal fibroblastlar, matris metaloproteinazları (MMP'ler) salınımı yoluyla tümör istilasına katkıda bulunabilir. Popülasyon çalışmaları, tek nükleotit polimorfizmleri (SNPs) olan MMP genlerinin ifade düzeylerini etkilediğini ve meme kanseri riskini ve hastalığın ilerlemesini ile ilişkili olabileceğini öne sürmüştür. Bu çalışma, MMP SNP genotipinin ev sahibi fibroblastların tümör hücre istilasını teşvik etme yeteneğine olan etkisini doğrudan incelemiştir. Primer meme fibroblastları, meme kanseri olan (n = 13) veya olmayan (n = 19) hastalardan izole edilmiş ve in vitro istila deneylerinde tümör hücre istilasını teşvik etme yetenekleri ölçülmüştür. Fibroblast istila teşvik etme kapasitesi (IPC), bağışçı türü (tumor veya normal hasta), MMP-1, MMP-3 ve MMP-9 SNP genotipleri ve MMP aktivitesi ile ilişkilendirilerek analiz edilmiştir. Tüm istatistiksel testler iki taraflıdır. Tumor kökenli fibroblastlar, normal fibroblastlardan daha yüksek istila düzeyleri teşvik etmiştir (p = 0.041). Genotip ile IPC arasındaki ilişkide, yüksek ifade eden MMP-3 5A/5A genotipine sahip tumor fibroblastları, 5A/6A ve 6A/6A genotiplerine kıyasla daha yüksek IPC düzeyleri üretmiştir (p = 0.05 ve 0.07, sırasıyla), ve bu, artmış MMP-3 salınımı ile ilişkilendirilmiştir. MMP-3'ün işlevsel önemi, rekombine MMP-3 varlığında artmış istila ile ve spesifik MMP-3 inhibitör varlığında azalmış istila ile gösterilmiştir. Fibroblast IPC ve yüksek ifade eden MMP-1 genotip arasında ters bir ilişki (p = 0.031) gözlemlenmiş, ancak MMP-9 SNP durumu ile hiçbir ilişki görülmemiştir. Buna karşılık, normal fibroblastlar, MMP genotiplerine göre IPC'de hiçbir değişiklik göstermemiş, MMP-3 5A/5A fibroblastları, tumor kökenli karşılıklarına kıyasla anlamlı olarak daha düşük IPC düzeylerine sahip olmuştur (p = 0.04). Bu çalışma, tumor kökenli fibroblastların normal fibroblastlardan daha yüksek IPC düzeylerine sahip olduğunu ve


Hallmarks of Cancer: The Next Generation

Kanserin temel özellikleri, insan tümörlerinin çok aşamalı gelişimi sırasında edinilen altı biyolojik yeteneğin varlığını içerir. Bu özellikler, neoplastik hastalığın karmaşıklığını akılcı bir şekilde açıklamak için bir düzenleyici ilke görevi görür. Bunlar, proliferatif sinyali sürdürme, büyüme baskılayıcılarını atlatma, hücre ölümünü engelleme, çoğaltıcı ölümsüzlük sağlama, anjiyojeni tetikleme ve istila ve metastaz etkinleştirme yeteneğini içerir. Bu özelliklerin altında yatanlar, genom istikrarsızlığıdır, bu da bu özelliklerin edinilmesini hızlandıran genetik çeşitliliğin kaynağıdır ve iltihaplanma, birden fazla özellik işlevini destekleyen bir faktördür. Son on yılda yapılan kavramsal ilerlemeler, bu listeye potansiyel genelliği olan iki yeni ortaya çıkan özellik ekledi-enerji metabolizmasının yeniden programlanması ve bağışıklık yıkımından kaçınma. Tümör hücrelerinin yanı sıra, tümörler başka bir karmaşıklık boyutuna da sahiptir: onlar, "tumor mikro ortamı" oluşturarak temel özellik özelliklerini edinmeye katkıda bulunan, işe alınmış, görünüşte normal hücrelerin bir repertuarını içerirler. Bu kavramların yaygın uygulanabilirliğinin tanınması, insan kanserinin tedavisinde yeni yolların geliştirilmesinde giderek daha fazla etki edecektir.


BCR/ABL oncogenic kinase promotes unfaithful repair of the reactive oxygen species-dependent DNA double-strand breaks.

Onkogenik BCR/ABL tirozin kinazı, Philadelphia kromozomu (Ph)-pozitif lenfositik kanser hücrelerinde sürekli DNA hasarına neden olur. Araştırmamızda, BCR/ABL tarafından indüklenen reaktif oksijen türleri (ROS'lar), S ve G(2)/M hücre döngüsü aşamalarında çift iplikli kırıklara (DSB'ler) yol açan kronik oksidatif DNA hasarına neden olduğunu bulduk. Bu hasarların onarımı, BCR/ABL tarafından uyarılan homolog rekombinasyon onarımı (HRR) ve non-homolog uç birleştirme (NHEJ) mekanizmaları ile sağlanır. BCR/ABL pozitif hücrelerde yüksek bir mutasyon oranı, ancak normal hücrelerde böyle bir oran tespit edilmemiştir. Ayrıca, yalnızca BCR/ABL hücrelerinde büyük silinmeler, NHEJ ürünleri arasında bulunmuştur. Önerimiz, Ph-pozitif lenfositik kanserdeki genetik istikrarsızlığın aşağıdaki olay serisine bağlı olabileceği yönündedir: BCR/ABL --> ROS'lar --> oksidatif DNA hasarı --> proliferatif hücrelerde DSB'ler --> dürüst olmayan HRR ve NHEJ onarımı.


Cancer risks attributable to low doses of ionizing radiation: assessing what we really know.

Yüksek dozda iyonize radyasyonun insanlarda kesinlikle zararlı sonuçları vardır, bunlara ancak kanser indüklemesiyle sınırlı değildir. Çok düşük radyasyon dozlarında durum çok daha belirsizdir, ancak düşük doz radyasyonun riskleri toplum için önemlidir; kanser taraması testleri, nükleer gücün geleceği, mesleki radyasyon maruziyeti, sık uçan riskleri, insanlı uzay keşfi ve radyolojik terörizm gibi çeşitli konularla ilgilidir. Düşük doz radyasyonun risklerini nicel olarak belirlemedeki zorlukları inceliyoruz ve iki özel soruya cevap veriyoruz. İlk olarak, insanlarda kanser risklerini artırdığına dair iyi kanıtların olduğu en düşük x- veya gama radyasyonu dozu nedir? Epidemiyolojik veriler, yaklaşık 10-50 mSv'lik bir akut maruziyet ve yaklaşık 50-100 mSv'lik bir uzun süreli maruziyet için yaklaşık 10-50 mSv ve 50-100 mSv olduğunu göstermektedir. İkinci olarak, bu kanser risk tahminlerini hala daha düşük dozlara nasıl en uygun şekilde genelleştirebiliriz? Deneysel temelli, nicel olarak ölçülebilir biyofiziksel argümanlar tarafından desteklendiği için, orta dozlardan çok düşük dozlara kanser risklerinin doğrusal bir şekilde genelleştirilmesi şu anda en uygun yöntem gibi görünüyor. Bu doğrusal varsayım mutlaka en muhafazakar yaklaşım değildir ve bazı radyasyonla indüklenen kanser risklerinin alt tahminine ve diğerlerinin aşırı tahminine yol açabilir.


Laparoscopic uterosacral nerve ablation for alleviating chronic pelvic pain: a randomized controlled trial.

Kronik pelvik ağrı, sağlıkla ilgili yaşam kalitesini, iş verimliliğini ve sağlık hizmetlerinin kullanımını önemli ölçüde etkileyen yaygın bir durumdur. Laparoskopik uterosakral sinir ablasyonu (LUNA), uterosakral ligamentlerdeki sinir köklerini keserek kronik pelvik ağrılı hastalar için tedavi seçeneği sunar.

**Amaç:** Kronik pelvik ağrılı hastalarda LUNA'nın etkinliğini değerlendirmek.

**Tasarım, Yer ve Katılımcılar:** 18 Birleşik Krallık hastanesinden danışman jinekolojik cerrahlar tarafından işe alınan, 6 aydan uzun süredir devam eden kronik pelvik ağrıya sahip 487 kadından oluşan rastgele kontrollü bir çalışma. Takip, 3 ve 6 ay ve 1, 2, 3 ve 5 yıl için anketler gönderilerek yapıldı.

**Intervansiyon:** İkili LUNA veya pelvik sinirlerin denervasyonu olmadan laparoskopi; katılımcılara tedavi atamasına dair körlük sağlandı.

**Ana Sonuç Ölçümleri:** Ana sonuç, bir görsel analog ölçeği ile değerlendirilen ağrıydı. Ağrının 3 türü (nonsiklik ağrı, dismenore ve dispareuni) için veriler ayrı ayrı analiz edildi. İkincil sonuç, sağlıkla ilgili yaşam kalitesiydi, bu da genel bir enstrüman (EuroQoL EQ-5D ve EQ-VAS) ile ölçüldü.

**Sonuçlar:** Ortalama takip süresi 69 ay sonra, en kötü ağrının görsel analog ölçeğinde LUNA grubu ve LUNA olmayan grup arasında anlamlı bir fark bildirilmedi (-0.04 cm [95% güven aralığı {GA}, -0.33 ila 0.25 cm]; P = .80). Nonsiklik ağrı (-0.11 cm [95% GA, -0.50 ila 0.29 cm]; P = .60), dismenore (-0.09 cm [95% GA, -0.49 ila 0.30 cm]; P = .60) veya dispareuni (0.18 cm [95% GA, -0.22 ila 0.62 cm]; P = .40) için de farklar


Identification of bone and liver metastases from breast cancer by measurement of plasma alkaline phosphatase isoenzyme activity.

Plazma alkalik fosfataz izoenzim aktiviteleri, kemik ve karaciğer metastazlarının teşhisi ve izlenmesinde meme kanseri hastalarında belirlendi. Kemik alkalik fosfataz aktivitesi, radyolojik olarak doğrulanmış kemik metastazları olan 50 hastadan 21'inde (42%) arttı, ancak toplam alkalik fosfataz aktivitesi sadece 10 hastada (20%) arttı; karaciğer alkalik fosfataz aktivitesi, karaciğer metastazları olan 25 hastadan 12'sinde (48%) yükseldi. Tüm karaciğer metastazı olan hastalar aynı zamanda kemik metastazları da gösteriyordu. Kemik alkalik fosfataz aktivitesi, semptomatik kemik hastalığı olan hastalarda anlamlı olarak daha yüksekti. Izoenzim belirlemesi, 20 hastadan 5'inde hasta yönetimini değiştiren ek bilgiler sağladı. Alkalik fosfataz izoenzim aktivitesinin ölçümü, görüntüleme prosedürlerinden daha az hassas olsa da, kemik ve karaciğer metastazlarının taramasında ve erken tespitinde yardımcı olabilir ve tedaviye yanıtları hakkında yararlı objektif kanıtlar sağlayabilir.


Recommendations on how to ensure the safety and effectiveness of biosimilars in Latin America: a point of view

Biyoteknoloji kaynaklı ilaçların kullanımı son birkaç on yılda önemli ölçüde arttı. Biosimilar'lar, güvenliğini ve etkinliğini belgelemek için sıkı bir karakterizasyona ve klinik çalışmalara tabi tutulmasına rağmen, bunlar yüksek derecede karmaşık moleküllerdir ve bir biosimilar'ın saflaştırma ve üretim sürecinde küçük değişiklikler, biyolojik orijinali ve biosimilar'ın güvenlik ve etkinliği profilinde büyük etkilere neden olabilir. Latin Amerika'da, düzenleyici makamlar, bir biosimilar'ın ticari lisans almasına izin veren iyi tanımlanmış ve standartlaştırılmış yollar kurmaya başladılar. Bir biosimilar'ın sıradan klinik kullanımda potansiyelini gerçekleştirmek için, lisans sonrası yoğun bir izleme sistemi kurulmalıdır, çünkü bu, orijinal biyolojik ve biosimilar'ın gerçek benzerliğini doğrulamak için tek yoldur. Farmakovigilan, ulusal makamların bir ilacın pazardaki performansını belirlemesine olanak tanır. Biyolojik ilaçlar için etkili bir takip ve farmakovigilan sistemi birçok adım ve işlemi içerir. Latin Amerika'daki politika yapıcıların, etkili bir farmakovigilan sisteminin kurulmasıyla ilgili birçok sorunu ele almalarına yardımcı olmak için, Amerika Sağlık Vakfı, konuyu tartışmak ve uygulama için öneriler geliştirmek üzere bir uzman grubu topladı. Grup, Latin Amerika'daki farmakovigilan'daki mevcut zorlukları ve boşlukları tartıştı, özellikle de onaylandıktan sonra biosimilar'ların izlenebilirliği ve farmakovigilan'la ilgili önemli sorunları dikkatle ele aldı. Geliştirilen öneriler, ülkelerin gerçek yaşam koşullarındaki hastalarda bir biosimilar'ın güvenliğini ve performansını doğru bir şekilde belgelemelerine ve bölgenin genelinde biosimilar'ların farmakovigilan'ının başarılı uygulanmasına önemli bir etki yaratmalıdır.


Coordinated regulation of sulfur and phospholipid metabolism reflects the importance of methylation in the growth of yeast

Met4p'nin eksikliği olan bir maya suşunun, sülfür alım yolunun birincil transkripsiyonel düzenleyicisi olarak, metiyonin sentezleyememesi. Bu, görünüşte basit bir auxotrof, zengin ortamlarda fazla metiyonin içeren ortamlarda iyi büyümedi, maya ekstrakt/pepton/dextroz plaklarında küçük koloniler oluşturdu. Gecelik kültürlerin plaklandığı durumlarda daha hızlı büyüyen büyük koloniler bol miktarda bulundu, bu da büyüme bozukluğuna karşı kendiliğinden bastırıcıların yüksek sıklıkta ortaya çıktığını düşündürüyor. Bastırıcı mutasyonları tanımlamak için genomu geniş tek nükleotit polimorfizmi ve standart genetik analizler kullandık. En yaygın bastırıcılar, fosfolipid metabolizmasını baskılayan transkripsiyonel baskılayıcı OPI1'in işlev kaybı mutasyonlarıydı. Met4p'nin hızlı ve özel olarak bozulmasını sağlayan yeni bir sistem kullanarak, Met4p'nin kaybından sonra tüm genlerin dinamik ifadesini inceleyebildik. Opi1p'nin varlığı veya yokluğu ile bu sistemin kullanıldığı deneyler, Met4'ün genleri aktifleştirdiğini ve Opi1p'nin S-adenosilmetiyonin (SAM), çoğu metiltransferaz reaksiyonunun substratının seviyelerini düzenleyen genleri bastırdığını gösterdi. Met4p'nin eksikliği olan hücreler, ya medyada SAM eklendi ya da SAM sentaz genlerinden biri aşırı ifade edildiğinde normal bir şekilde büyür. SAM, fosfatidilkolin gibi bol miktarda bulunan membran fosfolipidinin sentezinde kullanılan metil bağışçısı olarak üç Opi1p düzenlenmiş reaksiyonda kullanılır. Sonuçlarımız, hızlı büyüyen hücrelerin önemli bir metilasyon ihtiyacı olduğunu, muhtemelen fosfolipidlerin biyosentezi için gösteriyor.


Glossary of reference terms for alternative test methods and their validation.

Bu sözlük, hayvan testlerinin alternatiflerine ilişkin çalışmalara teknik referanslar sağlamak amacıyla geliştirildi. Farklı kaynaklardan gelen çeşitli mevcut referans belgelerinden derlendi ve hayvan testlerinin alternatiflerine ilişkin bir referans noktası olarak tasarlanmıştır. Son birkaç on yılda geliştirilen alternatif test yöntemleri ve yaklaşımları sayısının artmasıyla, daha önce yayınlanan terim koleksiyonlarının bir kombinasyonu, gözden geçirilmesi ve uyumu gereklidir. Önceki sözlük çabalarını güncelleme ihtiyacı, yeni yaklaşımların gelişmesiyle birlikte yeni kelimelerin ortaya çıkması, bazıları artık kullanışsız hale gelmesi ve bazı terimlerin zaman içinde anlamlarının kısmen değişmesi nedeniyle ortaya çıktı. Bu sözlükle, mevcut yaklaşımları tutarlı bir şekilde yeni veya güncellenmiş test yöntemlerinin doğrulanması ile ilgili konularda rehberlik sağlamayı amaçlıyoruz. Ayrıca, yeni gelişmeler ve teknolojiler nedeniyle, bir sözlük canlı ve sürekli güncellenen bir belge olmalıdır. Bu derlemeye dayalı internet tabanlı bir sürüm, http://altweb.jhsph.edu/ adresinde bulunabilir ve yeni materyalin eklenmesine olanak tanır.


Combinatorial transcriptional control in blood stem/progenitor cells: genome-wide analysis of ten major transcriptional regulators.

Kombinasyonel transkripsiyon faktörü (TF) etkileşimleri, hücre fenotiplerini kontrol eder ve bu nedenle kök hücre oluşumu, bakımı ve farklılaşmasını destekler. Burada, kan kök/öncü hücrelerin (SCL/TAL1, LYL1, LMO2, GATA2, RUNX1, MEIS1, PU.1, ERG, FLI-1 ve GFI1B) on anahtar düzenleyicinin genomu çapında bağlanma desenlerini ve kombinasyonel etkileşimlerini rapor ediyoruz, böylece şimdiye kadar herhangi bir yetişkin kök/öncü hücre türü için en kapsamlı TF veri setini sağlıyoruz. Genomu çapında karmaşık bağlanma desenlerine yönelik hesaplama analizi, ardından işlevsel doğrulama, aşağıdaki sonuçları ortaya çıkardı: öncelikle, daha önce tanınmayan bir kombinasyonel etkileşim, yedi TF'nin (SCL, LYL1, LMO2, GATA2, RUNX1, ERG ve FLI-1) arasında. İkincisi, doğrudan protein-protein etkileşimlerini dört anahtar düzenleyici (RUNX1, GATA2, SCL ve ERG) arasında, karmaşık DNA'ya bağlanmayı istikrarlı hale getirmede rol oynadıklarını öne sürüyoruz. Üçüncüsü, Runx1(+/-)::Gata2(+/-) bileşik heterozigot fareler, orta gebelikte ciddi hematopoietik kusurlar ile hayatta kalamazlar. Birlikte, bu çalışma, kök ve öncü hücrelerin transkripsiyonel kontrolüne ilişkin yeni işlevsel içgörüler elde etmek için genom çapında analizlerin gücünü göstermektedir.


Influence of CYP2D6 Polymorphisms on Serum Levels of Tamoxifen Metabolites in Spanish Women with Breast Cancer

ARKA PLAN Estrojen reseptörü pozitif meme kanseri tümörleri, büyüme ve çoğalmaları için estrojen sinyaline bağımlıdır ve tamoksifen ile anti-estrojen tedavisi ile tedavi edilebilir. CYP2D6 ve CYP2C19 genlerinin polimorfizmleri, tamoksifen tedavisine karşı zayıflıkla ilişkili olan tamoksifen metabolizmasını etkiler. Bu çalışmanın amacı, İspanyol kadınlarda estrojen reseptörü pozitif meme kanseri olan ve tamoksifen tedavisi adayı olan hastalarda CYP2D6 ve CYP2C19 genetik polimorfizmlerinin farmakokinetiğe etkisini araştırmaktı. YÖNTEM Çalışmamızda, 90 estrojen reseptörü pozitif meme kanseri hastası incelendi ve AmpliChip CYP450 testi ile CYP2D6 ve CYP2C19 gen varyantları belirlendi. Tamoksifen ve metabolitlerinin plazma seviyeleri, yüksek performanslı sıvı kromatografisi ile nicel olarak belirlendi. SONUÇLAR CYP2D6 fenotipinde hastaların %80'i geniş metabolizör, %12.2'si ara metabolizör, %2.2'si ultra hızlı metabolizör ve %5.6'sı zayıf metabolizördü. Hastalarda *1 aleli frekansı %35, *2 aleli frekansı %21 ve *4 aleli frekansı %18,9 idi. Tüm zayıf metabolizörler *4/*4 homozigottu ve endoksifen ve 4-hidroksi tamoksifen seviyeleri geniş metabolizörlere göre %25 daha düşüktü. Meme kanseri sonuçlarıyla ilişkili olduğu bilinen CYP2C19*2 aleli, çalışmamızda incelenen alellerde %15,6 oranında tespit edildi. SONUÇ CYP2D6*4/*4 genotipinin 4-hidroksi tamoksifen ve endoksifen seviyeleri ile ters orantılı olduğu görüldü. Bu sonuçlara göre, CYP2D6 ve CYP2C19 genotiplemesi, tamoksifen tedavisi öncesi reçete edilmeden önce tavsiye edilir.


Role of tumor associated macrophages in tumor angiogenesis and lymphangiogenesis

Tümör angiogenezi, hızla büyüyen malign dokulara gerekli besin ve oksijeni tedarik eden hayati bir süreçtir. Angiogenik anahtar, tümör hücrelerinin hayatta kalmasını ve büyümesini sağlar ve onları damar sistemine bağlayarak metastatik hastalığa yol açar. Monositlerden türetilen ve tümör hücreleri tarafından işe alınan makrofajlar, angiogenik faktörlerin önemli bir kaynağıdır ve bu da angiogenik anahtarı güçlendirir. Tümör endoteliyumu, angiopoietin-2'yi salgılar ve TIE2 reseptörü ifade eden monositlerin (TEM) tümör sitelerine toplanmasını daha da kolaylaştırır. Tümör ilişkili makrofajlar (TAM), tümörlerin avvasküler alanlarında hipoksiyi algılar ve VEGFA gibi angiogenik faktörlerin üretimine tepki verir. VEGFA, endotel hücrelerinin (EC) ve makrofajların kemotaksisini uyarır. Bazı tümörlerde, TAM'lar MMP9'un ana kaynağı olarak görünmektedir. TAM'ların yüksek MMP9 ifadesi, ekstraselüler matris (ECM) bozulmasını ve biyoaktif VEGFA'nın salınımını kolaylaştırır. TAM'lar tarafından salgılanan diğer angiogenik faktörler arasında temel fibroblast büyüme faktörü (bFGF), timidin fosfataz (TP), plazminojen aktivatör (uPA) ve adrenomedullin (ADM) bulunur. Aynı faktörler, makrofajların angiogenezi indüklemesi için kullanılan faktörler (örneğin, VEGFA ve MMP9) lenfangiogenezi de destekler. TAM'lar, LYVE-1'i ifade edebilir, lenfatik endotelinin bilinen bir işaretleyicisidir. TAM'lar, hem pro-lenfangiogenik faktörlerin sekresyonu hem de lenfatik EC'ye trans-diferansiyasyon yoluyla tümör lenfangiogenezi destekler. Yeni pro-angiogenik faktör YKL-40, memelilerde chitinaz benzeri protein (CLP) ailesine aittir ve sitokin veya büyüme faktörü olarak işlev görür. İnsan CLP ailesi, YKL-40, YKL-39 ve SI-CLP'yi içerir. Makrofajlarda bu üç CLP'nin üretimi, karşıt olarak düzenlenir. Son zamanlarda


The HIV Treatment Gap: Estimates of the Financial Resources Needed versus Available for Scale-Up of Antiretroviral Therapy in 97 Countries from 2015 to 2020

# Arka Plan
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), 2015'te tüm HIV'li bireylerin, CD4 sayısına bakılmaksızın, tanı konduktan sonra antiretroviral terapi (ART) başlatmasını öneren gözden geçirilmiş kılavuzlar yayınladı. Ancak, hızlı ART ölçeklendirmesi için küresel kaynaklara ihtiyaç duyan az sayıda çalışma yapıldı. Sağlık Politikası Projesi altında, 97 ülke için modelleme analizleri gerçekleştirdik, 2015-2020 yılları arasında ART'ye uygunluk ve sayıları, aynı zamanda tesis düzeyinde gerekli finansal kaynakları tahmin ettik. Tahmin edilen finansal gereksinimleri, tahmini olarak mevcut fonlarla karşılaştırdık.

## Yöntem ve Bulgular
Mevcut tedavi kapsamı ve gelecekteki tedavi ihtiyacı, ülkelere özgü epidemiyolojik ve demografik verilere dayanmaktadır. Simüle edilen yıllık tedavi gören birey sayıları, (1) ülkelerin mevcut ART uygunluk politikalarını sürdürmesi, (2) DSÖ 2013 uygunluk kılavuzlarının bazı yönlerinin evrensel olarak benimsenmesi ve (3) DSÖ 2015 kılavuzlarına göre genişletilmiş uygunluk ve 2020'ye kadar ART'nin "90-90-90" hedeflerini karşılama senaryolarından elde edildi. Antiretroviral ilaçlar, laboratuvar testleri ve tesis düzeyinde personel ve genel giderler için yıllık kaynak gereksinimlerini modelleme yaptık. 2020'ye kadar, mevcut uygunluk planlarını sürdürür ve tarihsel oranlara dayalı olarak kapsamı artırırsa, 25,7 milyon (95% güven aralığı 25,5-26,0) yetişkin ve 1,57 milyon (95% güven aralığı 1,55-1,60) çocuk ART alabilir. Eğer ülkeler DSÖ 2013 kılavuzlarının bazı yönlerini evrensel olarak benimserlerse, 2020'ye kadar 26,5 milyon (95% güven aralığı 26,0-27,0) yetişkin ve 1,53 milyon (95% güven aralığı 1,52-1,55) çocuk ART alabilir. 90-90-90 senaryosunda,


Distinction and relationship between elongation rate and processivity of RNA polymerase II in vivo.

Birkaç protein ve ilaç, RNA polimeraz (Pol) II'nin transkripsiyonel uzatma sürecine dahil olmuştur, ancak in vivo uzatma hızını (dakikada nükleotit eklemeleri) ve işlevselliğini (inisiyasyon olayına göre nükleotit eklemeleri) düzenleyen faktörler hakkında az bilgi vardır. Burada, Pol II'nin Rpb2 alt biriminde bir mutasyonun hem uzatma hızını hem de in vivo işlevselliğini azalttığını gösteriyoruz. Buna karşılık, test edilen olası uzatma faktörlerinden hiçbiri uzatma hızını etkilemiyor, ancak THO kompleksi ve Spt4'teki mutasyonlar önemli ölçüde işlevselliği azaltıyor. 6-azaurasil ve mycophenolik asit ilaçları hem uzatma hızını hem de işlevselliği azaltıyor ve bu işlevsellik bozukluğu Spt4, TFIIS ve CTDK-1 mutasyonları ile kötüleşiyor. Sonuçlarımız, in vivo'da Pol II uzatma hızının azalmasının kromatin şablonu boyunca erken ayrışmaya yol açtığını ve Pol II işlevselliğinin uzatma hızından bağımsız olabileceğini öne sürüyor.


Neurite sprouting and synapse deterioration in the aging Caenorhabditis elegans nervous system.

Caenorhabditis elegans, sağlıklı yaşlanmanın düzenleyen korunmuş mekanizmaları analiz etmek için güçlü bir modeldir. Yaşlı solucanın sinir sisteminde, nöronal ölüm ve/veya süreçlerin tespit edilebilir kaybı açıkça görülmez, ancak dendrit yeniden yapılandırması ve sinaptik bütünlüğün kaybı insan beyninin düşüşü ve işlev bozukluğuna katkıda bulunacağı varsayıldığı için, yüksek çözünürlükte sinir sistemi değişiklikleri taramak için floresan mikroskopisi ve elektron mikroskopisi (EM) birleştirdik. Yaşlı C. elegans sinir sisteminde iki ana morfolojik değişim bileşeni rapor ediyoruz: (1) belirli nöronlardan yeni çıkıntıların birikimi ve (2) sinaptik bütünlüğün fiziksel gerilemesi. Yeni çıkıntı fenotipleri, ana dendritten dallanma veya somalardan yeni büyüme gibi, bazı yaşlı nöronlarda yüksek sıklıkta görülür, ancak tümünde değil. Mitokondri, yaşa bağlı dalma siteleriyle sıklıkla ilişkilidir. Düşük insülin sinyali, yaşlı yaşta ALM ve PLM nöronlarının yapısal bütünlüğünü korur ve hem DAF-16/FOXO hem de ısı şoku faktörü transkripsiyon faktörü HSF-1 nöroprotektif işlevler gösterir. hsf-1 bu kapasitede hücre otonom olarak hareket edebilir. Sinaps zengin bölgelerde EM değerlendirmesi, sinaptik vesikül sayılarında çarpıcı bir azalma ve presinaptik yoğunluk boyutunun küçülmesini ortaya koyar. İlginç bir şekilde, hareket kabiliyetini koruyan yaşlı hayvanlar, aynı yaşta zayıflamış hayvanlara kıyasla daha az sinaptik düşüş gösterir, bu da sinaptik bütünlüğün hareket kabiliyetiyle ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Verilerimiz, C. elegans sinir sisteminin yaşlanmasıyla memelilerin beyni arasında benzerlikler ortaya koymaktadır, bu da yaşa bağlı nöronal yanıtların korunmuş olabileceğini düşündürmektedir. C. elegans'da nöronal yaşlanma mekanizmaları üzerinde çalışmak, beyin sağlığı uzatma terapilerinin geliştirilmesine etki edebilir.


Determinants of adolescent physical activity and inactivity patterns.

## Amaçlar
Fiziksel aktivite kalıplarını şekillendiren çevresel belirleyicilerin önemli etkisinin tanınmasına rağmen, bu faktörlerin fiziksel aktivite üzerindeki etkisini değerlendirmek için çok az deneysel araştırma yapılmıştır. Bu makale, ABD'deki gençler arasında fiziksel aktivite ve hareketsizlik kalıplarını şekillendiren çevresel ve sosyo-demografik belirleyicileri araştırmayı amaçlamaktadır. Çevresel belirleyicileri, fiziksel aktivite fırsatlarına doğrudan etki eden ve değiştirilebilen fiziksel çevredeki faktörler olarak tanımlarız. Bu araştırma, fiziksel aktivite ve hareketsizlik üzerindeki çevresel ve sosyo-demografik belirleyicileri inceler ve bu bulguların, gençler arasında fiziksel aktiviteyi artırmak ve hareketsizliği azaltmak için toplum düzeyinde müdahale stratejilerine işaret edebileceğini ima eder.

## Çalışma Tasarımı ve Yöntemi
Çalışma nüfusu, 1996 Ulusal Uzun Süreli Ergen Sağlığı Çalışması'ndan elde edilen, ABD'deki orta ve lise öğrencileri arasında ulusal temsiliyetine sahip 17.766 ABD ergeninin verilerini içerir (3.933 olmayan Hispanik siyahlar, 3.148 Hispanik ve 1.337 Asyalılar dahil). Haftada saatlik hareketsizlik (TV/video izleme ve video/bilgisayar oyunları) ve haftada orta ila şiddetli fiziksel aktivite süresi anketlerle toplanmıştır. Çıktı değişkenleri, orta ila şiddetli fiziksel aktivite ve hareketsizlikti ve bunları kategorilere ayırdık: (Fiziksel aktivite: 0-2 kez/hafta, 3-4 kez/hafta ve >=5 kez/hafta; Hareketsizlik: 0-10 saat/hafta, 11-24 saat/hafta ve >=25 saat/hafta). Fiziksel aktivite ve hareketsizliğin sosyo-demografik ve çevresel korelasyonları, maruz kalma ve kontrol değişkenleri olarak kullanıldı ve cinsiyet, yaş, kentsel ikamet, okul fiziksel eğitim programına katılım, topluluk rekreasyon merkezinin kullanımı, mahallede ciddi suçların toplam bildirilen vakaları, sosyo-ekonomik durum, etnik köken, ABD'de ikamet eden nesil, evde anne/babanın varlığı, hamilelik durumu, çalışma durumu


Suicide prevention strategies: a systematic review.

2002 yılında dünya çapında yaklaşık 877.000 kişi intihar nedeniyle hayatını kaybetti. Bazı gelişmiş ülkeler ulusal intihar önleme planları uyguladı. Bu planlar genellikle birden fazla müdahale önermesine rağmen, etkinliği nadiren değerlendirilir.

Amaçlar: Belirli intihar önleyici müdahalelerin etkinliğini incelemek ve gelecekteki önleme programları ve araştırmalara yönelik önerilerde bulunmaktır.

Veri Kaynakları ve Çalışma Seçimi: İntihar önleme ile ilgili yayınları, MEDLINE, Cochrane Kütüphanesi ve PsychINFO veritabanlarında elektronik arama yaparak çoklu arama terimlerini kullanarak belirledik. 1966 ile Haziran 2005 yılları arasında yayınlanan ve önleyici müdahaleleri büyük alanlara değerlendiren çalışmalar dahil edildi: genel halk ve profesyoneller için eğitim ve farkındalık; risk altındaki bireyler için tarama araçları; psikiyatrik bozuklukların tedavisi; ölümcül erişimin kısıtlanması; ve sorumlu medya intihar raporlaması.

Veri Çıkarımı: İlgi alanındaki birincil sonuçlara ilişkin veriler: intihar davranışı (tamamlanma, girişim, düşünme), ara veya ikincil sonuçlar (tedavi arayışı, risk altındaki bireylerin belirlenmesi, antidepresan reçete/kullanım oranları, yönlendirmeler) veya her ikisi de çıkarıldı. 15 ülkeden uzmanlar tüm çalışmaları gözden geçirdi. Dahil edilen makaleler, tamamlanmış ve girişimsel intihar ve intihar düşüncesi ile ilgili raporlar veya, gerektiğinde, ara sonuçlar, yardım arama davranışı, risk altındaki bireylerin belirlenmesi, tedaviye giriş ve antidepresan reçete oranları gibi raporlar içeriyordu.

Net bir şekilde tanımlanan araştırma sorunu için üç ana çalışma türü dahil edildi: sistematik incelemeler ve meta-analizler (n=10), rastgele kontrollü denemeler (n=18) veya kohort çalışmaları (n=24) gibi nicel çalışmalar ve ekolojik veya nüfus temelli çalışmalar (n=41). Çalışma nüfusları ve yöntemlerdeki heterojenlik, resmi meta-analiz yapılmasını engelledi; bu nedenle, anlatım sentezi sunulmaktadır.

Veri Sentezi: Doktorların depresyon tanı ve tedavi eğitimi ve ölümcül erişimin kısıtlanması intihar oranlarını düşürdü. Kamu eğitimi, tarama programları ve medya eğitimi gibi diğer yöntemler daha fazla test edilmelidir.


Oxidative damage of DNA confers resistance to cytosolic nuclease TREX1 degradation and potentiates STING-dependent immune sensing.

DNA'ya karşı bağışıklık algılaması antiviral bağışıklık için kritik öneme sahiptir, ancak aynı zamanda lupus erythematosus (LE) gibi otoimmün hastalıkları da tetikleyebilir. Burada, sitoplazmik DNA algılamasında hasar ilişkili bir DNA modifikasyonunun rolüne dair kanıtlar sunduk. Okside edilmiş baz 8-hidroksiguanosin (8-OHG), DNA'daki oksidatif hasarın bir işaretçisi, 3' onarım exonükleaz 1 (TREX1) tarafından medyasyon edilen parçalanmaya karşı duyarlılığı azaltarak sitoplazmik bağışıklık algılamasını güçlendirdi. Oksidatif modifikasyonlar, patojen DNA'sında lizozomik reaktif oksijen türleri (ROS) maruziyeti sırasında fizyolojik olarak ortaya çıktı ve aynı zamanda nötrofil dış hücre tuzağı (NET) DNA'sında oksidatif patlama sırasında da görüldü. 8-OHG, LE hastalarının UV ile maruz kalmış cilt lezyonlarında da bol miktarda bulundu ve tip I interferon (IFN) ile kolokalezdi. Lupus yatkınlığı olan farelere okside edilmiş DNA enjekte etmek, hastalarda görülen ilgili lezyonlara çok benzeyen lezyonlara neden oldu. Bu nedenle, okside edilmiş DNA, enfeksiyon, steril iltihaplanma ve otoimmünlük için önemli sonuçlar taşıyan bir hasar ilişkili moleküler desen (DAMP) prototipi olarak hizmet eder.


IL-18 induction of osteopontin mediates cardiac fibrosis and diastolic dysfunction in mice.

Osteopontin (OPN), dış matrisin önemli bir bileşeni, dokuların yeniden şekillenmesi sırasında fibrotik süreçle ilişkilidir. OPN ve sitokin interleukin (IL)-18, çeşitli insan kardiyak patolojilerde aşırı ifade edildiği gösterilmiştir. Bu çalışmada, kardiyak OPN ifadesinin düzenlenmesindeki IL-18'in rolünü ve bunun sonucunda ortaya çıkan interstisiyel fibroz ve diastolik disfonksiyonu belirlemeye çalıştık. Murin modellerinde sol ventrikül basınç ve hacim yükü uygulamalarında IL-18, OPN ifadesi ve interstisiyel fibrozun paralel artışlarını gösterdik. 2 hafta boyunca uygulanan rekombine (r)IL-18, kardiyak OPN ifadesini, interstisiyel fibroz ve diastolik disfonksiyonu artırdı. Seçici toll-like reseptör (TLR)9 uyarıcısı ile T yardımcı (Th)1 fenotipini uyaran, kardiyak IL-18 ve OPN ifadesini artırdı, bu da kardiyak fibriller kolajen konsantrasyonlarında artışa ve interstisiyel fibroz ile sonuçlanan diastolik disfonksiyona neden oldu. rIL-18, kardiyak fibroblast kültürlerinde OPN ifadesini ve protein seviyelerini indükledi. TLR9 ile uyaran T lenfosit kültürlerinden gelen koşullu medya, kardiyak fibroblastlarda IL-18 ve OPN ifadesini uyandırdı, ancak IL-18 reseptörünü nötralize eden bir nötralize edici antikor ile engellenen OPN ifadesindeki artışı ortadan kaldırdı. Ayrıca, transkripsiyon faktörü interferon düzenleyici faktör (IRF)1 veya IRF1 küçük müdahale RNA (siRNA) ile IRF1 mutasyonu, kardiyak fibroblastlarda IL-18 ve OPN ifadesinin azalmasına neden oldu. Basınç yükü altında, IRF1 mutasyonu olan fareler, kardiyak dokuda IL-18 ve OPN ifadesinin aşağı düzenlenmesini, kardiyak fibrotik gelişimin azalmasını ve sol ventrikül fonksiyonunun artmasını gösterdi. Bu sonuçlar, IL-18'in indüklenmesinin OPN ile kardiyak fibroz ve diastolik disfonksiyon