Prediction of coronary artery disease by a systemic atherosclerosis score index derived from whole-body MR angiography

## Arka Plan

Bütün vücut manyetik rezonans anjiyografisi (WB-MRA), tek bir taramada neredeyse tüm arter vasküler sistemin değerlendirilmesi için potansiyelini göstermiştir. Ek kardiyak aterosklerozun koroner olaylara olan artan riskle ilişkili olduğu göz önüne alındığında, amacımız WB-MRA bulguları, sistemik ateroskleroz skoru endeksi de dahil olmak üzere, önemli koroner arter hastalığı (KAD) varlığının belirlenmesindeki ilişkisini kurmaktı.

## Yöntemler

WB-MRA, 1.5T tarayıcıda 50 hastada, şüpheli KAD için planlanmış elektif kardiyak kateterizasyona tabi tutulan hastalarda gerçekleştirildi. Her hasta için, 40 ek kardiyak damar segmenti değerlendirildi ve lüminal daralma derecesine göre puanlandı. Ateroskleroz skoru endeksi (ASI), analiz edilebilir segmentlerin toplam puanlarına oran olarak hesaplandı.

## Bulgular

ASI, önemli (>50% stenoz) KAD'ye sahip hastalarda (n=27) vs. KAD'ye sahip olmayan hastalarda (n=22; 1.56 vs. 1.28, p=0.004) daha yüksekti. ASI, PROCAM (R=0.57, p<0.001) ve Framingham (R=0.36, p=0.01) risk puanları gibi koroner olaylara olan 10 yıllık risk tahminleri olarak kullanılan risk puanlarıyla korelasyon gösterdi. ROC'den türetilen ASI'nin >1.54'ü, önemli KAD'yi tahmin etmek için duyarlılık %59, özgüllük %86 ve pozitif tahmin değeri %84 ile bir duyarlılık ve özgüllük eğrisi ile öngörüldü. Lojik regresyon, ASI'nin >1.54'ünün KAD'ye sahip olma olasılığını 11 kat artıran en güçlü bağımsız tahminci olduğunu ortaya koydu. Öte yandan, KAD'li hastaların %55'i (15/27) en az bir ek kardiyak stenozun %50'den fazlasına sahipti, ancak KAD'li olmayan hastaların sadece %14'ü


Analysis of re-replication from deregulated origin licensing by DNA fiber spreading

Her insan hücre bölünme döngüsünün temel zorluğu, DNA replikasyon başlangıçlarının tekrardan başlamasını önlemektir, bu da yeniden replikasyon olarak bilinir. Akut replikasyon kontrolünün bozulması nihayetinde kapsamlı DNA hasarına, hücre döngüsü kontrol noktasının etkinleşmesine ve hücre ölümüne neden olurken, ılımlı bozulma genom istikrarsızlığı ve tümör oluşumunu teşvik eder. Ancak, hücresel DNA içeriğinde gözle görülür artışlar olmaması durumunda, yeniden replikasyonu doğrudan göstermek veya yeniden replikasyon yeteneğinin belirli bir hücre döngüsü evresine kısıtlı olup olmadığını belirlemek zor olmuştur. DNA lif yayılımı için bir uyarlama kullanarak, insan kromozomlarından tek tek DNA moleküllerinde yeniden replikasyonu doğrudan tespit ettik. Bu yöntemi kullanarak, hücrelerin Cdt1 replikasyon faktörünü aşırı ürettiği durumlarda S evresine girişten 1 saat sonra önemli ölçüde yeniden replikasyon olduğunu gösterdik. Ayrıca, HeLa kanser hücre hattının normal fibroblastlerden karşılaştırılması, HeLa hücrelerinin normal hücre döngülerinde düşük seviyede yeniden replikasyona işaret eden replikasyon sinyalleri ürettiğini öne sürüyor. Geminin, Cdt1 inhibitörü tükenmesinden sonra normal bir fibroblast hücre hattında yeniden replikasyon, standart testler tarafından tespit edilemez, ancak DNA lif yayılımı analiziyle kolayca ölçülebilir. Tek tek yeniden replikasyonlu DNA moleküllerinin doğrudan değerlendirilmesi, genom istikrarını teşvik eden veya bozan olaylara dair daha iyi bir anlayış sağlayacaktır.


Liver receptor homolog-1 is essential for pregnancy

Başarılı bir gebelik, çok sayıda sinyalin ve faktörlerin koordinasyonunu gerektirir, bu faktörler birden fazla dokudan gelir. Bu unsurlar arasında, karaciğer reseptör homologu-1 (Lrh-1), metabolizma ve hormon sentezi düzenleyen bir yetim nükleer reseptördür. Ovarian foliküllerin granulosa hücrelerinde ve memeliler ve insanlar da dahil olmak üzere korpus luteumda güçlü bir şekilde ifade edilir. Nr5a2 (Lrh-1 kodlayan gen olarak da bilinir) geninin germline ablasyonu, farelerde gastrülasyon aşamasında embriyonik ölüme neden olur. Ovarik foliküldeki Lrh-1'in yokluğu, hem steroid sentezi hem de ovülasyon için gerekli genlerin düzenlenmesinde rol oynadığını gösterir. Fare gebeliğinin etkilerini incelemek için, korpus luteumdaki Lrh-1 ifadesini genetik olarak bozduk, bu da luteal yetersizliğe yol açtı. Hormon takviyesi embriyonun implantasyonunu mümkün kıldı, ancak bu, endometrial dejenerasyonun bozulması, plasenta oluşumunun zayıflaması, fetüs büyümesinin gerilemesi ve fetüs ölümünün izlenmesiyle sonuçlandı. Lrh-1 ayrıca fare ve insan endometriumunda da ifade edilir ve insan endometrial stromal hücrelerinin birincil kültüründe, NR5A2 transkript yoğunluğunun RNA müdahalesiyle azaltılması dejenerasyonu önler. Bu bulgular, Lrh-1'in korpus luteumun korunmasında, dejenerasyonun teşvik edilmesinde ve plasentanın oluşumunda gerekli olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, gebeliğin kurulması ve sürdürülmesi için çok sayıda vazgeçilmez rol oynar.


Transcriptional Signature and Memory Retention of Human-Induced Pluripotent Stem Cells

Somatik hücrelerin belirli genlerin aşırı ifadesi yoluyla pluripotent bir duruma yeniden programlanması (indüklenmiş pluripotent kök hücreler veya iPSCs) fareler ve insan hücrelerinde başarıyla gerçekleştirilmiştir. Bununla birlikte, insan iPSCs'lerin insan Embriyonik Kök Hücreleri (hESCs) ile ne kadar benzer olduğu hala belirsizdir. Burada, viral vektörler veya genomik eklemeler olmadan üretilen insan iPSCs'lerin transkripsiyonel profilini açıklıyoruz, bu hücrelerin genel olarak hESCs'lere benzediğini ancak önemli farklılıklar olduğunu gösteriyor. Viral vektörler veya genomik eklemeler olmadan insan iPSCs'leri üretmek için, pluripotent faktörler Oct4 ve Nanog episomik vektörlere klonlandı ve insan fetal nöral öncül hücrelere transfekte edildi. Bu iki faktörün (veya sadece Oct4'den) geçici ifadesi, insan iPSCs'lerinin verimli bir şekilde üretilmesini sağladı. Açıklanan yeniden programlama stratejisi, viral ve transgen müdahalesi olmadan insan yeniden programlanmış hücrelerde donör hücrelerin gen ifadesini koruyan potansiyel bir transkripsiyonel imza ortaya koydu. Ayrıca, episomik yeniden programlama stratejisi, klinik amaçlar ve temel araştırma için insan iPSCs üretmek için güvenli bir yol sunmaktadır.


A CXCL1 Paracrine Network Links Cancer Chemoresistance and Metastasis

Metastaz ve kimyasallara dirençli kanser, birbirine bağlı olgular olsa da, bu bağlantının moleküler temeli bilinmemektedir. Biz, karcinom, myeloid ve endotel hücreleri arasında bir parakrin sinyal ağı keşfettik, bu ağ hem metastaz hem de meme kanseri sürecini tetiklemektedir. Transkripsiyonel hiperaktiflik veya 4q21 amplifikasyonu yoluyla CXCL1 ve 2'yi aşırı ifade eden kanser hücreleri, metastatik sitelerde hayatta kalmak için hazırlanmıştır. CXCL1/2, CD11b(+)Gr1(+) myeloid hücrelerini tümöre çeker, bu hücreler S100A8/9 gibi kemokinler üretir, bu da kanser hücrelerinin hayatta kalmasını artırır. Kimyoterapi ilaçları kanser hücrelerini öldürür, ancak bu tedaviler aynı zamanda endotel ve diğer stromal hücrelerde TNF-α üretimine neden olan paralel bir stromal tepki tetikler. TNF-α, NF-kB yoluyla kanser hücrelerinde CXCL1/2 ifadesini artırır, bu da CXCL1/2-S100A8/9 döngüsünü güçlendirir ve kimyasallara direnç yaratır. CXCR2 engelleyicileri bu döngüyü kırar ve meme tümörlerine, özellikle metastazlara karşı kemoterapinin etkisini artırır. Bu endotel-karsinom-myeloid sinyal etkileşimi ağı, kimyasallara direnç ve metastaz arasındaki bağlantıyı açıklayan ve müdahale fırsatları sunan bir mekanizma sağlar.


Prophylaxis of postoperative vomiting in children undergoing tonsillectomy: a systematic review and meta-analysis.

Postoperatif bulantı (POB), çocuklarda tonsilektomi sonrası en sık görülen ve önemli morbiditeye neden olan durumlardan biridir. Çeşitli önleyici antiemetik müdahaleler bildirilmiştir, ancak bu hasta grubunda sistematik olarak sınırlı bir inceleme yapılmıştır. Cochrane Kontrol Edilmiş Denemeler Kayıtları, MEDLINE ve EMBASE veritabanlarını kullanarak, tonsilektomi sırasında veya birlikte adenoidektomi yapılan çocuklarda önleyici antiemetik müdahaleleri içeren çift kör, rastgele, plasebo kontrollü denemeler tanımlamak için sistematik bir arama gerçekleştirildi. İlgi sonucu, ilk 24 saatte postoperatif bulantıydı. Her önleyici antiemetik stratejinin etkisinin özet tahminleri, sabit etki meta analizi kullanılarak hesaplandı. Uygun olduğunda, doz-yanıt etkileri, logistik regresyon kullanılarak tahmin edildi ve 22 makale belirlendi. Dexamethasonun (OR 0.23, %95 CI 0.16-0.33) ve serotonin antagonistleri ondansetron (OR 0.36, %95 CI 0.29-0.46), granisetron (OR 0.11, %95 CI 0.06-0.19), tropisetron (OR 0.15, %95 CI 0.06-0.35) ve dolasetron (OR 0.25, %95 CI 0.1-0.59) önleyici antiemetik etkisinin iyi kanıtları bulundu. Metoklopramid de etkili olduğu (OR 0.51, %95 CI 0.34-0.77) belirlendi. Dimenhidrinat, perfenazin veya droperidolün, araştırılan dozlarda etkili olduğu konusunda yeterli kanıt bulunmadı, ne de gastrik aspirasyon veya akupunktur. Sonuç olarak, dexamethason ve anti-serotonik ajanlar, tonsilektomi sırasında postoperatif bulantının önlenmesinde en etkili ajanlar gibi görünüyor.


A method of comparing the areas under receiver operating characteristic curves derived from the same cases.

Alıcı çalışma özelliği (ROC) eğrileri, tanı teknolojisinin ve tanı algoritmalarının performansını tanımlamak ve karşılaştırmak için kullanılır. Bu makale, aynı hasta grubundan elde edilen iki ROC eğrisinin alanlarının istatistiksel karşılaştırmasını iyileştirir ve verilerin eşleştirilmiş doğasından kaynaklanan alanlar arasındaki korelasyonu dikkate alır. ROC eğrisi altındaki alan ve Wilcoxon istatistiği arasındaki ilişki kullanılır ve alt yatan normal dağılımlar (binormal) varsayılır, bu da eşleştirilmiş derecelendirmelerin gözlemlenen korelasyonlarını iki ROC alanı arasındaki korelasyona dönüştürmek için bir tablo sağlar. Bu alan arasındaki korelasyon, gözlemlenen alan farkı hakkındaki standart hatayı (kesinlik) azaltmak için kullanılabilir. Eşleştirme için bu düzeltme, eşleştirilmiş t-testinde kullanılan analojiye benzer ve karşılaştırmanın istatistiksel duyarlılığını (güç) önemli ölçüde artırabilir. Çoklu okuyucu içeren çalışmalar için, bu yöntem, elde edilmesi zor olan örnekleme varyasyonunun bir bileşenini ölçer.


Transient inactivation of Rb and ARF yields regenerative cells from postmitotic mammalian muscle.

Biyolojide çözülmeyi bekleyen önemli bir soru, memelilerde dokuların yenilenmesinin neden sınırlı olduğu, ancak urodele amfibi ve teleost balıklarda büyük yapıların büyük ölçüde hücre döngüsüne yeniden girerek yenilenmesidir. Rb'nin devre dışı bırakılması, urodele iskelet kasının postmitotik çoğalmasını tetikler, ancak memelilerin kasında bu mekanizma yoktur. Hipotezimiz, memelilerde ancak yenilenen omurgalılarda bulunmayan bir tümör baskılayıcı olan Ink4a ürünü ARF (alternatif okuma çerçevesi), yenilenmeyi baskılayan bir faktördür. Arf ve Rb'nin birlikte devre dışı bırakılması, memelilerin kas hücrelerinin hücre döngüsüne yeniden girmesine, farklılaşma özelliklerinin kaybına ve sitokinetik makinenin düzenlenmesine neden oldu. Tek postmitotik kas hücreleri, lazer mikro-kesme-katapultlama ile izole edildi ve geçici Arf ve Rb baskılaması, in vivo nakledildiğinde farklılaşma ve füzyon yeteneğini koruyan myoblast kolonileri verdi. Bu sonuçlar, memelilerin hücre farklılaşmasının Arf ve Rb'nin devre dışı bırakılmasıyla tersine çevrildiğini ve Arf'ın yenilenme yerine evrimleştiğini desteklemektedir.


CENP-B Controls Centromere Formation Depending on the Chromatin Context

Sentromer, hücre bölünmeleri sırasında kromozomların doğru mirası için bir askı bağlantı noktası olarak hizmet eden ve kromatin bölgesinde bulunan bir bölgedir. Ancak, sentromerin belirli bir genomik bölgede nasıl bir araya geldiği ve istikrarlı hale geldiği mekanizma net değildir. İnsan/memeli yapay kromozomların (HAC/MAC) işlevsel sentromer birikimi için de novo oluşum, alfa-satelit DNA'sının içermesi ve sentromerik CENP-B proteini için bağlanma motiflerine sahip olması gerekmektedir. Burada, HAC/MAC üzerinde de novo sentromer birikiminin CENP-B'ye bağlı olduğunu gösteriyoruz. Buna karşılık, alfa-satelit DNA'nın bir kromozom sitesine entegre edildiği hücrelerde sentromer oluşumu CENP-B ifadesini baskılar. İlginç bir şekilde, bu entegre sitelerde CENP-B, histon H3-K9 trimetilasyonu ve DNA metilasyonunu artırarak heterokromatin oluşumunu uyarır. Bu nedenle, CENP-B'nin sentromer oluşumunda çift bir rolü olduğunu öneriyoruz; DNA'da işlevsel bir sentromer olmaması durumunda de novo oluşumunu sağlamak, ancak kromozomlarda fazla sentromer oluşumunu önlemek.


Improved tools for biological sequence comparison.

Üç protein ve DNA dizisi karşılaştırmaları için üç bilgisayar programı geliştirdik. Bu programlar, dizi veri tabanlarını aramak, benzerlik puanlarını değerlendirmek ve yerel dizi benzerliğine dayalı periyodik yapılar tanımlamak için kullanılabilir. FASTA programı, daha duyarlı bir FASTP programının türevi olup, protein veya DNA dizisi veri tabanlarını aramak ve bir protein dizisini bir DNA dizisi veri tabanıyla karşılaştırmak için DNA veri tabanını çevirerek arama yapabilir. FASTA, ilişkili dizilerin puanını artırmak için benzerlik bölgelerini birleştirmeye izin veren bir başlangıç çift benzerlik puanı hesaplamasında ek bir adım içerir. RDF2 programı, yerel dizi kompozisyonunu koruyan bir karıştırma yöntemi kullanarak benzerlik puanlarının önemini değerlendirmek için kullanılabilir. LFASTA programı, eşik değerinden büyük puanlara sahip tüm yerel benzerlik bölgelerini, aynı puanlama parametreleri ve benzer bir hizalama algoritması kullanarak görüntüleyebilir; bu yerel benzerlikler, "grafik matris" grafiği olarak veya bireysel hizalamalar olarak görüntülenebilir. Ayrıca, bu programlar, çeşitli alternatif puanlama matrislerine dayalı olarak DNA veya protein dizilerini karşılaştırmak için genelleştirilmiştir.


The adverse consequences of unmet need among older persons living in the community: dual-eligible versus Medicare-only beneficiaries.

HEDEFIMİZ Seçilen olumsuz sonuçların önemi ve Medicare ve Medicaid'e aynı anda hak kazananlar ile sadece Medicare'e hak kazananlar arasında unutulmuş yardım ihtiyacının yaygınlığını tahmin etmek ve karşılaştırmaktır.

YÖNTEM Ulusal Sağlık ve Yaşlanma Eğilimleri Araştırması (NHATS) verilerini kullanarak, yaşlı Medicare nüfusunu temsil eden bir anketten, kendi bakımlarına, ev işlerine ve hareketlilik aktivitelerine yardım ihtiyacının engelli ile ilişkili yaygınlığını ve unutulmuş ihtiyacın olumsuz sonuçlarının Medicare ve sadece Medicare hak kazananları arasında yaygınlığını hesapladık.

SONUÇLAR 2 milyondan fazla toplulukta yaşayan yaşlı kişi, kendi bakımlarına (örneğin, kıyafetlerini kirletmeleri) yardım edilmemesi nedeniyle olumsuz bir sonuç yaşadı, 2 milyondan fazla kişi ev işlerine (örneğin, gıda alışverişi yapamaması) yardım edilmemesi nedeniyle olumsuz sonuçlar yaşadı ve 3 milyondan fazla kişi hareketlilikle ilgili yardım edilmemesi nedeniyle (örneğin, yatakta kalmak zorunda kalmaları) en az bir olumsuz sonuç yaşadı, bu durum NHATS görüşmesinden önceki ay içinde meydana geldi. Aynı haklara sahip olanlar, incelenen 11 olumsuz sonuçtan 6'sında daha yüksek oranlar yaşadı ve diğerlerinden daha olasıydı en az bir olumsuz sonucu tüm 3 alanda yaşasınlar.

TARTIŞMA Çift haklara sahip nüfusa tıbbi bakım, davranışsal sağlık ve uzun süreli hizmetlerin entegrasyonunu hedefleyen birkaç bakım modeli ortaya çıkıyor. Unutulmuş ihtiyacın olumsuz sonuçlarının göstergeleri, bu bakım sistemlerinin kalitesini ve yeterliliğini izlemek için kullanılabilir.


Supplementary information: ‘MesoRD User’s Guide ’ and other

UNLABELLED MesoRD, kimyasal reaksiyonlar ve yayılımın rastgele simülasyonu için bir araçtır. Özellikle, reaksiyon-yayılım usta denkleminin karşılık gelen Markov sürecini simüle eden bir sonraki alt hacim yöntemi uygulamasıdır.

MEZUNİYET MesoRD, GNU genel kamu lisansı (GPL) altında lisanslı ücretsiz bir yazılımdır, C++'da yazılmıştır. Linux, Mac OS X, NetBSD, Solaris ve Windows XP üzerinde çalışır. http://mesord.sourceforge.net adresinden indirilebilir.

İLETİŞİM johan.elf@icm.uu.se; johan.hattne@embl-hamburg.de

DİĞER BİLGİLER 'MesoRD Kullanıcı Rehberi' ve diğer belgeler http://mesord.sourceforge.net adresinde mevcuttur.


Functional anatomy of T cell activation and synapse formation.

T hücre aktivasyonu ve işlevi, antijen sunan hücrelerin yapılandırılmış etkileşimi gerektirir. Bu hücre etkileşimleri, iki farklı dinamikle karakterize edilir: kısa süreli etkileşimler, immünolojik kinapslar olarak bilinen promigratory birleşimlerden kaynaklanır veya uzun süreli etkileşimler, immünolojik sinapslar olarak bilinen kararlı birleşimlerden kaynaklanır. Kinapslar, sabit durumda çalışarak kendiliğinden peptit-MHC (pMHC) referansına izin verir ve patojen kaynaklı pMHC'yi arar. Sinapslar, belirli koşullarda T hücre reseptörü (TCR) ile agonist pMHC'nin etkileşimiyle tetiklenir ve etkili ve hafıza T hücreleri üreten güçlü bağışıklık yanıtlarıyla ilişkilendirilir. Yüksek çözünürlüklü görüntüleme, sinapsın hücre yapışımı, TCR'nin pMHC komplekslerinin tanınması ve aktivasyon ve inhibisyon ligandlarının bir dizi entegrasyonuyla son derece koordine edildiğini ortaya koymuştur. Bu incelemede, kinapslar ve sinapslar için moleküler bileşenler, geometri ve zamanlamayı inceliyoruz. Son moleküler ve fizyolojik verileri entegre ederek bir sentez sunuyor ve ileriye yönelik yollar öneriyoruz.


Modulation of Replicative Lifespan in Cryptococcus neoformans: Implications for Virulence

Fungal patojen Cryptococcus neoformans, çoğaltıcı yaşlanma geçirdiği gösterilmiştir. Yaşlı hücreler, gelişmiş kuşak yaşı ve fenotipik değişikliklerle karakterize edilir ve bu değişiklikler, ev sahibi ve antifungal temelli öldürmeye karşı artmış direnci gibi görünmektedir. Bu yaşa bağlı dayanıklılığın bir sonucu olarak, kronik enfeksiyon sırasında yaşlı hücreler birikir. Bu bulgulara dayanarak, patojenik maya popülasyonunun kuşak yaşını değiştirmek, ev sahibine karşı savunmasızlığını ve virülansını etkileyebileceğini hipotezleştik. SIR2, iyi korunmuş bir histon deasetilaz ve anti-yaşlanma ilaçlarının geliştirilmesinde kritik bir hedeftir. Cryptococcus neoformans'ın çoğaltıcı ömür süresi (ÇÖS) üzerindeki etkisini test ettik. İlk olarak, C. neoformans'ın bir mutant türü (sir2Δ) oluşturuldu ve SIR2'nin bilinen rolüne uygun olarak, sir2Δ hücrelerinde kısaltılmış bir ÇÖS olduğu doğrulandı. Bir sonraki adımda, ÇÖS analizi, C. neoformans'ın Sir2p agonistiyle tedavi edilmesinin ÇÖS'ü önemli ölçüde uzattığını, bir Sir2p antagonistinin ise ÇÖS'ü kısalttığını gösterdi. ÇÖS'ü düzenleyen etkiler, SIR2'ye bağlıydı ve sir2Δ hücrelerinde gözlemlenmedi. Çünkü SIR2 kaybı hafif bir fitness bozukluğuna neden oldu, bu nedenle genetik ÇÖS düzenlemenin virülans üzerindeki etkileri, normal hücrelerle karşılaştırılamadı. Bunun yerine, kimyasal olarak ÇÖS'ü düzenlemek ve Sir2p düzenleyici ilaçların C. neoformans hücreleri üzerindeki etkisini, Galleria mellonella enfeksiyon modeliyle araştırdık. Hipotezimizin, enfekte eden maya popülasyonunun kuşak yaşındaki değişikliklerin, ev sahibi hücrelere karşı savunmasızlığını değiştirdiğini öngördüğü gibi, Galleria'da C. neoformans'ın virülansı, Sir2p agonistiyle tedavi edildiğinde azaldı. Buna karşılık, Sir2p antagonistinin, ÇÖS'ü kısalttığı, Galleria'da virülansı artırdı. Ayrıca, Sir2p agonistleri ile antifungal tedavisinin birleşimi, antifungalun etkisini artırdı. Ö


Pf4-Cre transgenic mice allow the generation of lineage-restricted gene knockouts for studying megakaryocyte and platelet function in vivo.

Transjenik fareleri oluşturmak için, megakaryositik çizgide yalnızca Cre-reorganizasyonunu ifade eden bir yöntem geliştirdik. Bu amaçla, bir farenin bakteriyel yapay kromozom (BAC) klonunu homolog rekombinasyonla değiştirdik ve plaket faktörü 4 (Pf4), ayrıca CXCL4 olarak da bilinen, ilk eksenini kodon iyileştirilmiş Cre cDNA ile değiştirdik. Birkaç transjenik fareler elde edildi ve bunlardan biri, Q3, ayrıntılı olarak incelendi. Q3 farelerini ROSA26-lacZ raporör fareleriyle çaprazlama, Cre-reorganizasyon aktivitesinin yalnızca megakaryositlerde olduğunu gösterdi. Bu sonuçlar, integrin beta1'in loxP ile çevrili koşullu alelinin megakaryositlerde eksisyonunu doğrulamak için Q3 farelerini bir integrin beta1 içeren farelerle çaprazlayarak daha da teyit edildi. Bu DNA düzeyinde tam eksisyon, plaketlerde integrin beta1 proteininin neredeyse tamamen yok olmasına neden oldu. Pf4-Cre transjenik faresi, megakaryopoezis, plaket oluşumu ve plaket fonksiyonunu incelemek için değerli bir araç olacaktır.


LIN-44/Wnt Directs Dendrite Outgrowth through LIN-17/Frizzled in C. elegans Neurons

Sinir sistemi işlevi, nöronların iki işlevsel ve morfolojik alanının - aksonlar ve dendritler - doğru gelişimine bağlıdır. Her iki alan da sinyal iletimi için eşit derecede önemlidir, ancak dendrit gelişimi konusunda anlayışımız nispeten azdır. Burada, C. elegans'ta Wnt ligandı LIN-44 ve Frizzled reseptörü LIN-17'nin PQR oksijen duyarlı nöronun dendrit gelişimini düzenlediğini gösteriyoruz. lin-44 ve lin-17 mutasyonlarında, PQR dendritleri oluşmaz, kısmi büyüme gösterir veya yanlış yönlendirilir. Zaman ve mekanda LIN-44'ün ifade manipülasyonu, hücre ablasyon deneyleriyle birleştirildiğinde, bu molekülün embriyonik dönemde şekillendirildiğini ve dendritin ortaya çıktığı yeri tanımlamak için çekici bir işaret olarak hareket ettiğini gösterir. lin-44 ve lin-17 arasındaki genetik etkileşim, LIN-44 sinyalinin LIN-17 reseptörü aracılığıyla iletildiğini ve PQR'de hücre özerk olarak hareket ettiğini gösterir. Ayrıca, LIN-17'nin başka bir Wnt molekülü olan EGL-20 ile etkileşim kurduğunu ve bu süreçte MIG-1/Frizzled ile paralel olarak çalıştığını gösteren kanıtlar sunuyoruz. Sonuç olarak, sonuçlarımız Wnt ve Frizzled moleküllerinin dendrit gelişimini düzenlemedeki kritik rollerini ortaya koyuyor.


Why do general practitioners prescribe antibiotics for upper respiratory tract infections to meet patient expectations: a mixed methods study

## Amaçlar
Üst solunum yolu enfeksiyonları (ÜSÜE) için genel pratisyenler (GP) tarafından antibiyotik reçete etme rolünü tanımlamaktır.

## Yöntemler
Çakışan açıklayıcı karma yöntem yaklaşımı, çapraz kesit anket ve yarı yapılandırılmış görüşmeler kullanılarak uygulanmıştır.

## Çalışma Alanı
Avustralya'daki ilk bakım GP'leri.

## Katılımcılar
584 GP (yanıt oranı %23,6%) çapraz kesit anketini tamamlamıştır. 32 GP bireysel olarak görüşülmüştür.

## Sonuç Ölçümü
ÜSÜE için antibiyotik reçete etme.

## Sonuçlar
Anketine katılan Avustralya'daki GP'lerin yarısından fazlası, ÜSÜE için antibiyotik reçete etmenin hasta beklentilerini karşılamak için olduğunu bildirdiler. Kalitatif bulgularımız, 'hasta beklentileri'nin uygunsuz reçetelemenin ana nedeni olarak belirtildiği, ancak bu kapsamlı bir ifadedir ve diğer nedenleri de içerir. Bunlar sınırlı zaman, doktor-hasta iletişimi ve tanı belirsizlikleri gibi nedenleri içerir. Üç rol arketipi belirledik, GP'lerin ÜSÜE için antibiyotik reçete etme davranışlarını açıklamak için. Kalitatif bileşenin ana temaları, birçok GP'nin antibiyotik reçete etmenin ilk bakım için sorumluluk sahibi olmadığını, antibiyotik direncinin gelişimine katkıda bulunmadığını veya bireysel reçetelerinin diğer daha büyük sorunlara (örneğin, hastanenin reçetesi veya veteriner kullanımı) ışık tutmayacağını düşündüklerini ortaya koydu. Onlar için uygunsuz reçetelemenin çok az olumsuz sonucu vardı.

## Sonuç
Antibiyotik direncinin kapsamı ve büyüklüğü ve ilk bakım reçetelerinin rolünün farkındalığını artırmak ve antibiyotik direncine katkıda bulunan bireysel reçete kararlarının önemini anlamak gerekmektedir.


Migraine and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis.

## Amaç
Migren ve kardiyovasküler hastalık, özellikle inme, miokard enfarktüsü ve kardiyovasküler hastalık nedeniyle ölüm arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.

## Çalışma Tasarımı
Sistematik inceleme ve meta-analiz.

## Veri Kaynakları
Elektronik veritabanları (PubMed, Embase, Cochrane Kütüphanesi) ve Ocak 2009'a kadar yayınlanan dahil edilen çalışmaların ve incelemelerin referans listelerini içeren kaynaklar.

## Seçme Kriterleri
Migren veya belirli migren alt tipleri ile kardiyovasküler hastalık arasındaki ilişkiyi araştıran vaka-kontrol ve kohort çalışmaları.

## İnceleme Yöntemleri
İki araştırmacı, belirlenen çalışmaların uygunluğunu iki aşamalı bir yaklaşımla bağımsız olarak değerlendirdi. Uyuşmazlıklar konsensüsle çözüldü. Migren ve kardiyovasküler hastalık kategorilerine göre çalışmalar gruplandırıldı.

## Veri Çıkarımı
İki araştırmacı verileri çıkardı. Toplu göreceli riskler ve %95 güven aralıkları hesaplandı.

## Sonuçlar
Çalışmalar, katılımcı özellikleri ve kardiyovasküler hastalık tanımı açısından heterojenlik gösterdi. Dokuz çalışma, herhangi bir migren ile iskemik inme arasındaki ilişkiyi (toplu göreceli risk 1.73, %95 güven aralığı 1.31-2.29) inceledi. Ek analizler, migren ile aura belirtileri olan kişiler arasında (2.16, 1.53-3.03) migren olmadan aura belirtileri olan kişiler (1.23, 0.90-1.69; aura durumu için meta-regresyon P=0.02) arasında anlamlı olarak daha yüksek bir risk olduğunu gösterdi. Ayrıca sonuçlar, kadınlarda (2.08, 1.13-3.84) erkeklere (1.37, 0.89-2.11) göre daha yüksek bir risk olduğunu öne sürüyor. 45 yaşın altındaki yaş, sigara içme ve oral kontraseptif kullanımı riski daha da artırdı. Sekiz çalışma, migren ile miokard enfarktüsü (1.12, 0.95-1.32) arasındaki ilişkiyi ve beş


Effect of Duration and Intermittency of Rifampin on Tuberculosis Treatment Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis

## Arka Plan
Aktif tüberküloz (TB) için aralıklı tedavi rejimleri veya yalnızca başlangıç aşamasında rifampin kullanımı pratik avantajlar sunar, ancak etkinliği sorgulanmıştır. Aktif TB için tedavi rejimlerini değerlendiren sistematik bir inceleme gerçekleştirdik, böylece rifampinin kullanım süresinin ve aralıklılığının TB tedavi sonuçlarına etkisini değerlendirdik.

## Yöntem ve Bulgular
PubMed, Embase ve Cochrane CENTRAL klinik denemeler veritabanı, 1965 ve Haziran 2008 tarihleri arasında yayınlanan İngilizce, Fransızca veya İspanyolca yayınlanmış rastgele kontrollü denemeler için aranmıştır. Seçilen çalışmalar, rifampin içeren rejimlerde standartlaştırılmış tedavi kullanmıştır. Çalışmalar, önceden tedavi görmemiş hastalarda bakteriolojik olarak doğrulanmış başarısızlık ve/veya tekrarı rapor eden, bakteriolojik olarak doğrulanmış akciğer tüberkülozu olan hastaları içermiştir. Tedavi sonuçlarının birikimli incidansları ve risk faktörleri ile ilişkisi, stratifiye edilmiş rastgele etkiler meta-analizleri ile hesaplanmıştır. Meta-regresyon, negatif binomial regresyon modeli kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Toplamda 57 deneme, 312 kol ve 21.472 katılımcı içeren analiz dahil edilmiştir. Rifampini yalnızca ilk 1-2 ay için kullanan rejimler, 6 ay boyunca rifampin kullanan rejimlere kıyasla daha yüksek başarısızlık, tekrarlama ve edinilen ilaç direnci oranlarına sahipti. Bu, özellikle başlangıçtaki izoniazid, streptomisin veya her ikisine karşı ilaç direnci olduğunda daha belirgin hale geliyordu. Öte yandan, günlük veya aralıklı tedavi yönetim şemaları arasında başarısızlık veya tekrarlama açısından çok az fark vardı, ancak rifampinin tedavinin tamamında haftada iki kez verilmesi etkinliği hakkında yeterli yayınlanmış kanıt bulunmuyordu.

## Sonuç
TB tedavi sonuçları, rifampinin daha kısa süreli kullanımı veya başlangıçtaki izoniazid ve/veya streptomisin direnci olduğunda önemli ölçüde daha kötüydü. Tüm değerlendirilen aralıklı programlar arasında tedavi sonuçları benzerlik gösteriyordu, ancak tedavinin tamamında haftada iki kez rifampin verilmesi konusunda desteklemek için yeterli kanıt bulunmuyordu.


A novel set of DNA methylation markers in urine sediments for sensitive/specific detection of bladder cancer.

AMAÇ Bu çalışma, mesane kanseri için hassas ve spesifik bir tespit için idrar sedimantlarında daha iyi bir dizi DNA metilasyon işaretçisi sağlamayı amaçlamaktadır.

DENEYİM TASARIMI 59 tümör ilişkili gen, metilasyon-özgü PCR ile üç mesane kanseri hücre hattı, küçük bir kanser biyopsisi grubu ve idrar sedimantlarında profilleştirildi. Daha sonra, 132 mesane kanseri hastası (0a aşaması için 8 vaka; 1. aşama için 68 vaka; 2. aşama için 50 vaka; 3. aşama için 4 vaka; ve 4. aşama için 2 vaka), 23 yaş eşleşen hastalar ile kansersiz idrar lezyonları, 6 nörolojik hastalık ve 7 sağlıklı gönüllüden oluşan idrar sedimantlarında 21 aday gen profilleştirildi.

SONUÇLAR 23 kansersiz idrar lezyonlu hastadan analiz edilen 3'ünde 4 genin 6 vakası olmasına rağmen, 15 genin (P < 0.05) idrar sedimantlarında kanser spesifik hipermetilasyonu rapor edildi. 11 gen seti (SALL3, CFTR, ABCC6, HPR1, RASSF1A, MT1A, RUNX3, ITGA4, BCL2, ALX4, MYOD1, DRM, CDH13, BMP3B, CCNA1, RPRM, MINT1 ve BRCA1) metilasyon değerlendirmesi, 132 mesane kanseri vakasından 121'inin (duyarlılık %91.7) mevcut teşhisini doğruladı ve %87 doğruluk sağladı. Önemli olan, %75'ten fazlası 0a aşaması ve %88'i 1. aşamada tespit edildi, bu da mesane kanseri erken teşhisinde değerini gösteriyor. İlginç bir şekilde, ABD mesane kanserlerinde kullanılan rapor edilen metilasyon işaretçileri, bu çalışmada belirlenen işaretçilerden belirgin şekilde farklıdır, bu da Amerikan ve Çinli vakalar arasında epigenetik bir farklılık olabileceğini düşündürmektedir.

SONUÇLAR İdrar sedimantlarında 11


Posttranslational Acetylation of α-Tubulin Constrains Protofilament Number in Native Microtubules

ARKA PLAN Mikrotubüller, α-β tubulin dimer (protofilamentler) olarak bilinen lineer polimerlerden inşa edilir ve bu polimerler tüplü bir yapı oluşturur. In vitro olarak saflaştırılmış tubulinlerden oluşturulan mikrotubüller arasında 10 ve 16 protofilament bulunur; ancak bu tür yapısal polimorfizmler hücrelerde bulunmaz. Bu tutarsızlık, tubulin'in ötesinde faktörlerin mikrotubül protofilament sayısını sınırladığını, ancak bu sınırlamaların doğasının bilinmediğini ima eder.

SONUÇLAR Burada, C. elegans dokunma reseptör nöronlarında (TRN'ler) α-tubulin'in asetilasyonunun protofilament sayısını sınırladığını gösteriyoruz. Normal TRN'lerin duyusal dendritinde, uzun, 15 protofilamentli çapraz bağlantılı bir mikrotubül demeti bulunurken, mec-17;atat-2 mutasyonları, α-tubulin asetiltransferaz aktivitesini eksik olanlarda kısa mikrotubüller, yaygın ızgara kusurları ve hem mikrotubüller arasında hem de içinde protofilament sayısının değişkenliği vardır. Tüm atomlu moleküler dinamik simülasyonları, asetilasyonun lizin 40'ın oluşumunu teşvik ederek, protofilamentler arasındaki yan tuz köprülerinin istikrarlı yan etkileşimleri sağlamasını ve bu da canlılarda istikrarlı ve yapısal olarak tek tip mikrotubüllerin oluşumunu sağladığını öne süren bir model öneriyor.

SONUÇLAR Asetilasyon, canlılarda protofilament sayısının önemli bir sınırlamasıdır. Protofilamentler arasındaki yan tuz köprülerinin oluşumunu teşvik ederek ve bu da tek tip mikrotubül popülasyonlarının oluşumunu sağlayarak bu posttranslasyonel modifikasyonun yapısal bir modelini öneriyoruz.


A KEY ROLE FOR OREXIN IN PANIC ANXIETY

Panik bozukluğu, tekrarlayan ve yıpratıcı panik ataklarla ilişkili ciddi bir kaygı bozukluğudur. Panik bozukluğu olan bireylerde, merkezi gama-aminobütirik asit (GABA) aktivitesinde azalma ve hipertonik sodyum laktoat intravenöz infüzyonlarından sonra otonomik ve solunumsal yanıtlarda belirgin artışlar olduğu gözlemlenmiştir. Panik bozukluğu modelinde bir fare üzerinde, dorsomedial-perifornikal hipotalamuslardaki GABA sentezinin kronik inhibisyonu, farelerde kaygı benzeri durumlara ve sodyum laktoat tarafından tetiklenen kardiyosentrik yanıtlara benzer bir yatkınlığa neden olur. Dorsomedial-perifornikal hipotalamus, uyanıklık, dikkat ve merkezi otonom mobilizasyonda kritik bir rol oynayan orexin (ORX, ayrıca hipokretin olarak da bilinir) içeren nöronlarla zengindir, tüm bunlar panik bozukluğunun temel bileşenleri arasında yer alır. Burada, ORX sentezleyen nöronların etkinleşmesinin, fare panik modelinde panik eğilimli duruma gelişmek için gerekli olduğunu gösteriyoruz ve hipotalamustaki ORX kodlayan geni (Hcrt) RNAi ile susturulması veya sistemik ORX-1 reseptör antagonistleri panik yanıtlarını engeller. Ayrıca, insan panik kaygısı olan bireylerde, panik kaygısı olmayanlara kıyasla serebrospinal sıvıda ORX seviyelerinin yükseldiğini gösteriyoruz. Bu bulgular, ORX sisteminin panik kaygısının patofizyolojisinde rol oynayabileceğini ve ORX antagonistlerinin panik bozukluğu için potansiyel yeni bir tedavi stratejisi olabileceğini öne sürmektedir.


Local Increases in Mechanical Tension Shape Compartment Boundaries by Biasing Cell Intercalations

Mekanik kuvvetler, gelişen hayvanlarda dokuların organizasyonu sırasında önemli roller oynar. Birçok doku, kompartıman adı verilen yan yana, karışıma uğramayan hücre gruplarına organize olur. Kompartıman sınırları arasındaki sınırlar düz bir morfolojiye sahiptir ve dokunun büyümesi ve şekillendirilmesinde önemli olan sinyal merkezleriyle ilişkilidir. Kompartıman sınırları boyunca hücre birleşimlerinde yerel mekanik gerginlik artışları, son zamanlarda hücre karışımını önlemek ve düz sınırları korumak için gösterildi. Ancak, yerel mekanik gerginlik artışlarının hücre karışımını önlemek için hücre mekanizmalarının nasıl çalıştığı, iyi anlaşılmamıştır. Burada, canlı görüntüleme ve nicel görüntü analizi kullanarak, Drosophila pupal abdominal epidermisinin anteroposterior kompartıman sınırlarındaki hücre dinamiklerini belirledik. Gösteriyoruz ki, kompartıman içindeki hücre karışımı, birden fazla hücre intercalasyonu içerir. Hücre intercalasyonlarının sıklığı ve yönü, kompartıman sınırları boyunca değişmez; bunun yerine, intercalasyon sırasında birleşimlerin küçülmesinde bir asimetri, hücre yeniden düzenlemelerine yol açarak hücre karışımını baskılar. Dokunun büyümesini simüle eden modeller, bu asimetrinin yerel mekanik gerginlik artışları tarafından açıklanabileceğini gösterir. Sonuç olarak, yerel mekanik gerginlik artışları, hücre popülasyonlarını ayrı tutmak için hücre birleşimlerini etkileyerek sınırların düz kalmasını sağlar.


MDA5 and PTPN2, two candidate genes for type 1 diabetes, modify pancreatic β-cell responses to the viral by-product double-stranded RNA

Tip 1 diyabette (T1D) beta-hücre yıkımı, en azından kısmen beta-hücreleri ve bağışıklık sistemi arasındaki bir 'diyaloğun' sonucudur. Bu diyalog, bireyin genetik altyapısından etkilenebilir. Şu anda, T1D için iki aday gen olan MDA5 ve PTPN2'nin modülasyonunun, viral replikasyonun bir yan ürünü olan çift sarmallı RNA'ya (dsRNA) beta-hücre yanıtlarını etkileyip etkilemediğini değerlendirdik. Bu genler, daha önceki dizi analizinde tanımlandığı gibi, T1D için bilinen aday genler ve pankreas beta-hücrelerinde ifade edilen genler arasındaki karşılaştırmanın ardından seçildi. INS-1E hücreleri ve birincil floresanla etkinleştirilmiş hücre sıralama (FACS) ile saflaştırılmış sıçan beta-hücreleri, MDA5 veya PTPN2'yi hedefleyen küçük interferans RNA'ları (siRNA'lar) ile transfekte edildi ve ardından hücre içi sentetik dsRNA'ya (poliinosinik-polisitidilik asit-PIC) maruz bırakıldı. Gen/protein ekspresyonunu ve canlılığını karakterize etmek için gerçek zamanlı RT-PCR, western blot ve canlılık testleri yapıldı. PIC, spesifik siRNA'lar tarafından inhibe edilen MDA5 ve PTPN2 mRNA ekspresyonunu artırdı. PIC, INS-1E ve birincil beta-hücrelerinde apoptozu tetikledi ve bu, MDA5 inhibisyonu PIC kaynaklı apoptozu değiştirmezken, PTPN2 knockdown (KD) ile arttırıldı. Aksine, MDA5 susturulması PIC kaynaklı sitokin ve kemokin ekspresyonunu azalttı, ancak PTPN2 inhibisyonu bu inflamatuar mediyatörlerde küçük veya hiç değişiklik yaratmadı. Bu bulgular, MDA5 ve PTPN2 ekspresyonundaki değişikliklerin, beta-hücrelerinin dsRNA'ya yanıtlarını değiştirdiğini göstermektedir. MDA5 inflamatuar sinyalleri düzenlerken, PTPN2 dsRNA tarafından üretilen pro-apoptotik sinyallere karşı bir savunma mekanizması olarak işlev görebilir. T1D için bu iki aday gen, bu nedenle, en azından kısmen pankreas beta-hücre seviyesinde etki ederek, viral bir enfeksiyon sırasında beta-hücre apoptozunu ve/veya inflamatuar mediyatörlerin lokal salınımını modüle edebilir.


Tumor necrosis factor signaling mediates resistance to mycobacteria by inhibiting bacterial growth and macrophage death.

Tumor nekroz faktörü (TNF), tüberküloz kontrolü için önemli bir düzenleyici olarak kabul edilir, granülom oluşumunu yönlendirerek koruma sağladığı düşünülmektedir. TNF sinyalizasyonunun kaybı, insanlarda tüberkülozun ilerlemesine neden olur ve Mycobacterium tuberculosis ile enfekte farelerin ölüm oranının artması, düzensiz nekrotik granülomlarla ilişkilidir, ancak bu son noktanın önündeki TNF sinyalizasyonunun kesin rolleri tanımlanmamıştır. Şeffaf Mycobacterium marinum ile enfekte zebrafish'leri canlı olarak izleyerek, tüberküloz patogenezinde TNF sinyalizasyonunun nasıl çalıştığını adım adım inceledik. İncelememizde, yalnızca doğuştan gelen bağışıklık çalışırken bile TNF sinyalizasyonunun kaybının artan ölüm oranına neden olduğunu bulduk. TNF'nin yokluğunda, içsel bakteri büyümesi ve granülom oluşumu hızlandı ve bu da aşırı yüklenmiş makrofajların nekrotik ölümüne ve granülomun bozulmasına yol açtı. Bu nedenle, TNF, tüberküloz granülomunun oluşumuna ihtiyaç duymaz, ancak makrofajlarda bakteri büyümesini sınırlayarak ve makrofajların nekrozunu önleyerek dolaylı olarak granülom bütünlüğünü korur.


Loss of negative regulation by Numb over Notch is relevant to human breast carcinogenesis

Biyolojik olarak Notch ve Numb arasındaki düşmanlık, gelişim ve homeostazda proliferatif/diferansiyel dengeyi kontrol eder. İnsan hastalıkları, özellikle kanser dahil olmak üzere, değiştirilmiş Notch sinyalizasyonunun ilişkilendirilmesine rağmen, insan tümörlerinde Notch'un önemli ölçüde dahil olduğu kanıtı hala kaçınıldı. Burada, Numb'un Notch sinyalizasyonunu kontrol etmesinin, insan meme kanserlerinin yaklaşık %50'sinde, Numb'un spesifik ubiquitinasyonu ve proteasomal bozulması nedeniyle kaybolduğunu gösteriyoruz. Mekanik olarak, Numb bir onkosupressör olarak çalışır, çünkü Numb'un ektopik ifadesi, Numb negatif ancak Numb pozitif olmayan tümör hücrelerinde proliferasyonu inhibe eder. Numb negatif tümörlerde Notch sinyalizasyonunun artması gözlemlenir, ancak Numb'un zorla ifadesiyle temel seviyelere geri döner. Aksine, Numb'un susturulması, normal meme hücrelerinde ve Numb pozitif meme tümörlerinde Notch sinyalizasyonunu artırır. Son olarak, Numb negatif, ancak Numb pozitif olmayan meme tümörlerinin büyüme baskılanması, Notch'un farmakolojik inhibisyonu ile sağlanabilir. Bu nedenle, Numb/Notch biyolojik düşmanlığı, normal meme parankiminin homeostazına ilgilidir ve alt edilmesi insan meme kanserinin gelişimine katkıda bulunur.


Cortical Dynein Controls Microtubule Dynamics to Generate Pulling Forces that Position Microtubule Asters

Kortikal dynein, embriyonik hücre bölünmesi sırasında spindle konumlandırması ve fibroblast göçü sırasında merkezsom konumlandırması gibi mikrotübül tabanlı konumlandırma süreçlerine katkıda bulunur. Bu işlevsel etkileşimin mikrotübül sonlarına nasıl güç ürettiğini ve bu etkileşimlerin konumlandırmayı nasıl etkilediğini araştırmak için, mikrofabrikat edilmiş bariyerler kullanılarak in vitro bir sistemde 'kortikal' dynein ve dinamik mikrotübül sonları arasındaki etkileşimi yeniden oluşturduk. Gösteriyoruz ki, bariyerlere bağlı dynein, mikrotübül sonlarını yakalar, büyümesini engeller ve mikrotübül felaketlerini tetikler, bu da mikrotübül uzunluğunu kontrol eder. Daha sonra, küçülmekte olan mikrotübül sonları ile etkileşim, birkaç pN'ye kadar çeken kuvvetler üretir. Mikrokamera deneylerini aster mekaniği teorik açıklamasıyla birleştirerek, dynein tarafından üretilen çekme kuvvetlerinin, basit kısıtlı geometrilerde mikrotübül asterlerinin güvenilir bir şekilde merkezlenmesine yol açtığını gösteriyoruz. Sonuçlarımız, kortikal mikrotübül-dynein etkileşimlerinin, canlı hücrelerde konumlandırma süreçlerini yönlendirmede içsel bir yeteneğe sahip olduğunu gösteriyor.


Breast cancer risk factors in relation to breast density (United States)

Bilinen meme kanseri risk faktörlerini meme yoğunluğu ile ilişkilendirin. 144.018 New Hampshire (NH) kadının en az bir mamografi kaydının bulunduğu eyalet çapında mamografi kayıtlarında meme yoğunluğunu faktörlerle ilişkilendirdik. Meme yoğunluğu, radyologlar tarafından BI-RADS sınıflandırması kullanılarak ölçüldü; ilgi alanındaki risk faktörleri hasta giriş formlarından ve anketlerden elde edildi. İlk analizler, yaş ve vücut kitle indeksi (VKI) üzerinde güçlü ters bir etkiye sahip olduğunu gösterdi. Ayrıca, geç yaşta menarşe olan, geç yaşta ilk doğum yapan, menopoz öncesi kadınlar ve şu anda hormon tedavisi (HT) kullananlar daha yüksek meme yoğunluğuna sahipti, daha fazla doğumu olan kadınlar ise daha az yoğun meme eğilimindeydi. Yaş ve VKI'ye göre ayrılmış analizler, etkileşimlere işaret etti, bu da çok değişkenli bir modelde resmi olarak değerlendirildi. Şu anda HT kullananların, kullanmayanlara göre etkisi, yaş grupları arasında farklıydı; daha genç kadınlar arasında ters bir ilişki, daha yaşlı kadınlar arasında ise pozitif bir ilişki vardı (p < 0.0001 için etkileşim). Menarşe ve ilk doğum yaşının pozitif etkileri ve doğum sayısının ters etkisi, düşük VKI'ye sahip kadınlarda yüksek VKI'ye sahip kadınlara göre daha az belirginleşti (p = 0.04, p < 0.0001 ve p = 0.01, sırasıyla etkileşim için). Ayrıca, menopoz sonrası kadınlarda ilk doğum yaşının daha güçlü pozitif etkilerini not ettik (p = 0.004 için etkileşim). Çok değişkenli model, ailede meme kanseri öyküsünün hafif pozitif etkisini gösterdi. Yaş ve üreme faktörlerinin meme yoğunluğu üzerindeki etkisi, yüksek VKI'ye sahip kadınlarda daha az belirginleşir. Genç kadınlar HT kullanırken yoğunluk azalır, ancak 50 yaş ve üstü HT kullanıcıları arasında yoğunluk artar.


Perspective: repression of competition and the evolution of cooperation.

Gruplar içindeki rekabetin baskılanması, yaşamın tarihinde işbirliğinin evrimini şekillendiren ikinci önemli güç olan akrabalık seçimine katılır. Gruplar içindeki komşulara karşı rekabet fırsatları sınırlı olduğunda, bireyler sadece gruplarının verimliliğini ve üretkenliğini artırarak kendi başarılarını artırabilirler. Bu nedenle, gruplar içindeki rekabeti baskılayan özellikler, işbirliğini teşvik eder ve grup başarısını artırır. Leigh, bu fikri ilk olarak adil meiyoz bağlamında ifade etti, burada her kromozomun gametleri aracılığıyla eşit bir şansla aktarılması vardır. Rastgele başarı, genomun her parçasının sadece toplam yavruların sayısını artırarak ve böylece grubun başarısını artırarak kendi başarısını artırabileceği anlamına gelir. Alexander, adil meiyozdaki rekabetin baskılanması hakkındaki bu içgörüyü, insan sosyalitesinin evrimine dair teorilerini geliştirmek için kullandı. Alexander, insan sosyal yapıların, gruplar içindeki rekabeti baskıladıklarında ve gruptan gruba başarılı rekabet teşvik ettiklerinde yayıldığını savundu. Buss, metazoan başarısının hücresel hatlar arasındaki rekabeti baskılamaya bağlı olduğunu öne sürerek yeni bir örnek getirdi. Maynard Smith, rekabetin baskılanması hakkındaki farklı düşünceleri sentezledi. Bu makalede, rekabetin baskılanmasının evrimini açıklayan basit matematiksel modeller geliştirmeyi amaçlamaktayım. Kavramlar netleştirildikten sonra, fikrin tarihini açıklayacağım. Son olarak, bu konudaki yeni gelişmeleri özetleyecek ve gelecekteki araştırmanın en umut verici yönlerini belirleyeceğim.


Article

IBD, iltihaplı mukozada kontrolsüz bağışıklık tepkileri ile karakterize edilir, IL-17 üreten hücrelerin hakimiyeti ve T-reg hücrelerinin eksikliği ile. Bu çalışmanın amacı, insan ve fare kolitinde RA'nın (RARalpha'nın ligandı) bağışıklık tepkileri üzerindeki etkisini ve mekanizmalarını araştırmaktı. UC hastalarından kolon biyopsileri alındı ve RA (RARalpha'nın aktivasyonu için) veya LE135 (RARalpha'nın antagonisti) ile tedavi edildi. İmmunohistokimya ile IL-17 ve FOXP3 ifadeleri tespit edildi. Fare koliti, 1. günde rektal TNBS yönetimi ile indüklendi. Fareler, 7 gün boyunca günde bir kez i.p. (intravenöz) RA veya LE135 ile tedavi edildi. Fare LPMC'lerinin kültürlerinde sitokin seviyeleri ölçüldü. Kolon dokularında veya MLN'de (lenf düğümü) FOXP3 ve IL-17 ifadeleri immünohistolojik analizle tespit edildi. Vücut ağırlığı ve kolon iltihabı değerlendirildi. RA tedavisi, hastaların kolon biyopsilerinde ve farelerin kolitli kolon dokularında ve MLN'de FOXP3 ifadesini artırdı ve IL-17 ifadesini azalttı; kontrol grubuna kıyasla. RA ile tedavi edilen farelerin LPMC'leri, TNF-alfa, IL-1 beta ve IL-17 gibi pro-enflamatuar sitokinlerin daha düşük seviyeleri ve IL-10 ve TGF-beta gibi düzenleyici sitokinlerin daha yüksek seviyeleri üretti. LE135, RA'nın ters etkisini gösterdi. Ayrıca, RA, TNBS ile indüklenen koliti doz bağımlı olarak iyileştirdi, bu da vücut ağırlığının ve kolon iltihabının iyileşmesiyle görüldü. RA, in vitro insan IBD kolon iltihabı tepkilerini ve in vivo fare kolitini baskılayarak, IBD tedavisinde potansiyel bir yaklaşım olarak öne çıkıyor.


Multiple RNA surveillance pathways limit aberrant expression of iron uptake mRNAs and prevent iron toxicity in S. cerevisiae.

Demir alım proteinlerini kodlayan mRNA'ların ifadesini sıkı bir şekilde düzenlemek, demir homeostazisini kontrol etmek ve hücre içi demir toksisitesini önlemek için esastır. Gösteriyoruz ki, birçok demir alım veya demir mobilizasyon proteinlerini kodlayan mRNA'lar, S. cerevisiae RNase III ortologu Rnt1p veya nükleer eksosom bileşeni Rrp6p'nin yokluğunda demir zengin koşullarda ifade edilir. Bu mRNA'ların uzanmış formları, Rnt1p veya 5'-->3' eksonükleazlar Xrn1p ve Rat1p'nin yokluğunda birikir, bu da çoklu parçalama yollarının bu transkriptlerin anormal formlarının gözetimine katkıda bulunduğunu gösterir. RNase III eksik hücreler, yüksek demir konsantrasyonlarına karşı aşırı duyarlıdır, bu da Rnt1p tarafından aracılık edilen RNA gözetiminin demir toksisitesini önlemek için gerekli olduğunu ima eder. Bu sonuçlar, çoklu ribonükleaz yolları aracılığıyla RNA gözetiminin, maya'da demir homeostazisinde rol oynadığını ve demir yoksun koşullarda demir açlık yanıtının ifadesinin potansiyel olarak toksik etkilerini önlediğini gösterir.


Differential regulation of adherens junction dynamics during apical-basal polarization.

Epitelyum hücrelerindeki yapışkan birleşimler (AJ'ler), çeşitli fizyolojik ve gelişimsel bağlamlarda yapışma özelliklerini modüle etmek için sürekli yenilenmektedir, ancak birincil epitellerin apikal-bazal polarizasyonu sırasında bu AJ dinamiklerinin nasıl düzenlendiği net değildir. Burada, Drosophila E-kadherin (DE-kadherin, daha sonra DE-Cad olarak anılacaktır) ve β-katenin (Armadillo, Arm) için yeni ve genetik olarak doğrulanmış GFP işaretçileri kullanarak, canlı içinde biyosentez dönüşümünü ve membran yeniden dağıtımını nicel olarak ölçmek için floresan geri kazanım sonrası fotoblokaj (FRAP) analizleri gerçekleştirdik. Verilerimiz, polarize eden epitel hücrelerindeki AJ'lerdeki membran DE-Cad ve Arm'ın, polarize hücrelere kıyasla çok daha hızlı bir biyosentez dönüşümüne sahip olduğunu gösterdi. Membran DE-Cad'in hızlı biyosentez dönüşümü, aktin ve dinamin tabanlı trafikten bağımsızdır, ancak mikrotübül bağımlıdır. Ayrıca, polarize hücrelerdeki AJ'lerdeki Arm, daha hızlı ve difüzyon tabanlı bir membran yeniden dağıtımına sahipti, bu da DE-Cad'in membran dağılımından nicel ve nitel olarak farklıydı, bu da Arm'ın DE-Cad ile birleşiminin polarize hücrelerde daha dinamik olduğunu ve sadece polarize epitel hücrelerinde kararlı hale geldiğini gösteriyor. Uyumlu olarak, biyokimyasal analizler, polarize hücrelerde DE-Cad ile Arm'ın bağlılığının polarize hücrelere kıyasla daha zayıf olduğunu gösterdi. Verilerimiz, DE-Cad ve Arm arasındaki moleküler etkileşimin apikal-bazal polarizasyonda modüle edildiğini ortaya koydu, bu da AJ dinamiklerini düzenleyerek apikal-bazal polariteyi kurmanın yeni bir mekanizmasını önermektedir.


Phylogenetic analysis of mRNA polyadenylation sites reveals a role of transposable elements in evolution of the 3′-end of genes

mRNA'nın olgunlaşmasında neredeyse tüm ökaryotik mRNA'lar için kritik bir adım olan mRNA poliadenilasyonu, genlerin 3' uçlarının tanımlanmasında transkripsiyonun sonlanmasıyla sıkı bir şekilde bağlantılıdır. İnsan ve fare genlerinde alternatif poliadenilasyon siteleri (poly(A) siteleri) içeren çok sayıda gen vardır, bu da farklı 3' uçlu bölgeler (UTR'ler) ve/veya farklı protein dizileri içeren mRNA varyantlarına yol açar. Burada, insan, fare, sıçan ve tavuk arasında farklı türlerdeki alternatif poly(A) sitelerinin korunmasını ve ayrılmasını inceledik. 3' uçtaki en uçtaki poly(A) sitelerinin daha korunduğunu, üst akımdaki sitelerin ise çok daha az korunduğunu bulduk. Daha uzun evrimsel geçmişe sahip genler, alternatif poliadenilasyona sahip olma olasılığı daha yüksektir, bu da evrim boyunca poliadenilasyon sitelerinin kazanılmasına işaret eder. Ayrıca, korunmamış poly(A) sitelerinin transpozisyonlu öğelerle (TE'ler) çok daha fazla ilişkili olduğunu, ancak daha az sıklıkla kullanıldığını bulduk. Farklı TE sınıfları, poliadenilasyon elemanlarına TE dizilerinin exaptasyonu yoluyla farklı özelliklere sahiptir. Sonuçlarımız, birkaç omurgalı türde alternatif poly(A) siteleri için bir koruma deseni kurar ve genlerin 3' uçlarının evrim boyunca TE'ler tarafından dinamik olarak değiştirilebileceğini gösterir.


Inter- and Intra-Host Viral Diversity in a Large Seasonal DENV2 Outbreak

ARKA PLANLAMA Yüksek genetik çeşitlilik, hem inter-hem de intra-ev sahibi düzeylerde, RNA virüslerinin karakteristik özellikleridir, çünkü genom çoğaltma hatalı bir doğaya sahiptir. Birkaç grup, farklı RNA virüs derin dizileme yöntemleri kullanarak viral değişkenliğin kapsamını değerlendirdi. Bu çabanın çoğu, insanlarda kronik enfeksiyonlara neden olan patojenlere adanmış olsa da, az sayıda çalışma, böceklerle taşınan, akut viral enfeksiyonları inceledi. YÖNTEM VE ANA BULGULAR Dengue virüsü 2 (DENV2) izolatlarının tam genomlarını, Brezilya'da büyük bir patlakta temsilci klasik ve şiddetli vakalardan alınan 10 izolatla derin dizileme yaptık iki farklı yaklaşım kullanarak. Konsensüs genomlarının analizi, 2010 epidemisinin, iki yıl önce aynı virüsler tarafından başka bir şehirde neden olduğu önceki epidemiye kıyasla daha geniş olduğunu doğruladı (genetik mesafe = 0.002 ve 0.0008 sırasıyla). Ev sahibi içindeki viral popülasyonların analizi, yüksek bir koruma seviyesi ortaya koydu. 454/Roche tarafından üretilen dizileme verilerinden homopolimer bölgeleri hariç tutulduktan sonra, her genom popülasyonu için 10 ila 44 değişken nokta bulduk, bu da >1% frekansta, çok düşük intra-ev sahibi genetik çeşitliliğe yol açtı. Tüm intra-ev sahibi değişkenlikteki %60'ı, sadece %10'u ise inter-ev sahibi değişkenlikten kaynaklanan nonsinonim değişikliklerdi, bu da nüfus düzeyinde seçici baskının bir göstergesidir. SONUÇLAR VE ÖNEMİ RNA bağımlı RNA polimerazın hatalı doğasına rağmen, dengue virüsleri, intra-ev sahibi değişkenlik seviyelerini düşük tutmaktadır.


Serum Soluble Corin Deficiency Predicts Major Disability within 3 Months after Acute Stroke

## Amaç
Serum çözünür korin, inme ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, inmenin prognozu ile ilişkisi henüz araştırılmamıştır. Bu nedenle, inmenin 3 ay içinde kötü sonuç riski ile serum çözünür korinin ilişkisini incelemeyi amaçladık.

## Yöntemler
522 inme hastasını 3 ay boyunca takip ederek önemli engellilik, ölüm ve vasküler olayları belirledik. Tüm katılımcıların bazilinde serum çözünür korin ölçümü yapıldı. Yaş, cinsiyet, bazilinde NIHSS skoru, başlangıçtan hastaneye yatışa kadar geçen saatler, sigara içme, alkol tüketimi, hipertansiyon, diyabet, koroner kalp hastalığı, atriyal fibrilasyon, inme aile öyküsü ve inme alt türü gibi faktörleri ayarlayan lojistik regresyon kullanılarak inmenin sonuçlarıyla serum bazilinde çözünür korinin ilişkileri incelendi.

## Sonuçlar
Yüksek korin seviyesine sahip hastalar, düşük korin seviyesine sahip hastalara kıyasla önemli engellilik veya ölümün bileşik sonucunun ham riskinde anlamlı olarak daha düşük bir riske sahipti (OR = 0,64, %95 CI: 0,43-0,96). Yaş ve bazilinde NIHSS skoru ayarlamalarından sonra, yüksek korin seviyesine sahip hastalar hala önemli engellilik veya ölümün bileşik sonucunun riskinde anlamlı olarak daha düşüktü (OR = 0,60, %95 CI: 0,36-0,99). Diğer geleneksel faktörleri de ayarladıktan sonra bu ilişki istatistiksel olarak anlamlı hale geldi (OR = 0,61, P = 0,058). Serum çözünür korin ile diğer bileşik sonuçların arasında ilişki bulunmadı.

## Sonuç
Serum çözünür korin eksikliği, inmenin 3 ay içinde önemli engellilik riski ile ilişkiliydi, bazilinde nörolojik eksiklikten bağımsız olarak. Sonuçlarımız, korinin inmenin prognozunda muhtemelen bir rolü olabileceğini gösterebilir.


Altered PTEN expression; a diagnostic marker for differentiating normal, hyperplastic and neoplastic endometrium

ARKA PLAN Endometrioid endometral kanser (EECA) için çeşitli moleküler değişiklikler tanımlanmıştır. Bu değişiklikler arasında en sık görülen, PTEN proteininin kaybıdır, bu bir tümör baskılayıcı genidir. Bu çalışmanın amacı, normal, hiperplastik ve neoplastik endometrium'da PTEN geninin ifade kalıplarını değerlendirmektir. YÖNTEM Bu çalışmada, İran'ın Tahran'daki bir referans jinekoloji hastanesinde, 87 ardışık örnek üzerinde PTEN'in immünohistokimyasal (IHC) değerlendirmesi yapılmıştır. Örnekler üç gruba ayrılmıştır: Grup A - Normal proliferatif endometrium (n = 29), Grup B - Hiperplastik endometrium (basit hiperplazi (n = 21) ve karmaşık hiperplazi ile atipik (n = 8)) ve Grup C - EECA (n = 29). Hücrelerin immünostainliği, hem leke alanına göre hem de renk reaksiyonunun yoğunluğuna göre rastgele nicel yöntemlerle analiz edilmiştir. SONUÇLAR PTEN immünoreaktivitesi, tüm normal proliferatif endometrium, tüm basit hiperplazi, atipik karmaşık hiperplazinin %75'inde ve EECA'nın %48'inde (P < 0.001) mevcuttur. PTEN reaksiyonunun yoğunluğu, hiperplastik endometrium ve EECA grubuna kıyasla proliferatif endometrium grubunda anlamlı olarak daha yüksektir (P < 0.001). SONUÇ PTEN ifadesi, atipik hiperplazi ve endometrioid kanserdeki döngüsel endometrium'dan anlamlı olarak daha yüksektir.


Care Seeking for Neonatal Illness in Low- and Middle-Income Countries: A Systematic Review

## Arka Plan
Son yıllarda çocuk ölüm oranlarını azaltma başarılarına rağmen, yenidoğan ölüm oranları hala yüksek düzeyde kalıyor ve dünya çapında tüm 5 yaş altı çocuk ölümlerinin %41'ini oluşturuyor, bunların %90'dan fazlası düşük ve orta gelirli ülkelerde (LMİ'ler) gerçekleşiyor. Enfeksiyonlar ölümlerin önde gelen nedeni ve hasta yenidoğanlar için sağlık hizmeti arama sınırlamaları yüksek ölüm oranlarına katkıda bulunuyor. LMİ'lerde sağlık hizmeti arama davranışları hakkında tahminler araştırılmadığı için, bu inceleme, LMİ'lerde yenidoğan hastalıkları için sağlık hizmeti arama davranışlarını, özellikle de aranan bakım türüne odaklanarak açıklıyor.

## Yöntem ve Bulgular
LMİ'lerde hasta veya şüpheli olarak hasta yenidoğanlar için bakım arayan bakıcıların oranlarını bildiren çalışmaları inceleyen sistematik bir literatür incelemesi gerçekleştirdik. İlk arama 784 çalışma üretti, bunlardan 22'si topluluk evi anketleri, tesis tabanlı anketler ve müdahale denemeleri gibi ilgili verileri tanımladı. Çalışmaların çoğu Güney Asya'dan (n = 17/22), kırsal alanlarda (n = 17/22) ve son 4 yıl içinde (n = 18/22) yayınlandı. 9.098 hasta veya şüpheli olarak hasta yenidoğanlardan 4.320 bakıcı bazı türde bakım aradı, bunlar arasında bir sağlık tesisi (n = 370) veya sağlayıcı (n = 1.813) tarafından sağlanan bakım da dahil. Bakım araması bakıcılar arasında %10 ile %100 arasında değişti ve medyan %59'du. Sağlayıcıdan bakım araması ve bakım sağlayıcısı tarafından sağlanan bakım araması benzer aralık ve medyan değerlerine sahipti, ancak sağlık tesisinde bakım araması %1 ile %100 arasında değişti ve medyan %20'di. Bakım arama tahminleri, şehir merkezlerinde ve Güney Asya dışındaki bölgelerde yapılan az sayıda çalışma nedeniyle sınırlandırıldı. Hastalık, bakım arama ve bakım sağlayıcısı tanımları konusunda tutarsızlıklar vardı.

## Sonuç
Yenidoğan bakım arama davranışları hakkında veri eksikliği var; Güney Asya'da, yenidoğan hastalıkları için bakım arama düşük, özellikle de sağlık tesisleri ve tıbbi


Synaptic Incorporation of AMPA Receptors during LTP Is Controlled by a PKC Phosphorylation Site on GluR1

GluR1 içeren AMPA reseptörlerinin sinapslara entegrasyonu, uzun süreli potansiyel (LTP) de dahil olmak üzere çeşitli nöral plastisite biçimlerinin temelini oluşturur. Bu süreci tetikleyen birçok sinyal yolu belirlenmiştir, ancak GluR1'in sinapslara entegrasyonunu kontrol eden doğrudan modifikasyonları net değildir. Burada, LTP ifadesinde kritik olan LTP sırasında PKC tarafından GluR1'in serin 818 numaralı amino asitinin fosforilasyonunun arttığını gösteriyoruz. GluR1, bu sitede in vitro ve in vivo PKC tarafından fosforil edilir. Ayrıca, akut PKC tarafından GluR1 S818'in fosforilasyonu ve fosfor taklitçi bir mutasyon, GluR1'in sinapslara entegrasyonunu teşvik eder. Öte yandan, GluR1 S818 fosforilasyonunu önlemek, LTP'yi azaltır ve PKC tarafından sürüklenen GluR1'in sinapslara entegrasyonunu engeller. Sonuç olarak, PKC tarafından GluR1 S818'in fosforilasyonu, AMPA reseptörlerinin plastisite tarafından yönlendirilen sinapslara entegrasyonu için kritik bir olaydır.


The Bloom's syndrome helicase promotes the annealing of complementary single-stranded DNA

Bloom sendromunda mutasyona uğramış genin ürünü, yüksek derecede korunmuş RecQ ailesine ait bir 3′–5′ DNA helikazdır. Geleneksel DNA iplik ayrıştırma aktivitesinin yanı sıra, BLM, G-dizileri gibi non-B formu DNA'nın bozulmasını ve Holliday birleşmelerinin dal göçünü katalize eder. Burada, BLM'nin yeni bir aktivitesini karakterize ettik: tek iplikli DNA (ssDNA) birleştirme teşvik etme. Bu aktivite, Mg2+ gerektirmez, ssDNA bağlayıcı proteinler ve ATP tarafından engellenir ve DNA uzunluğuna bağlıdır. Çeşitli BLM kesme mutantlarının analizinden, C-sonlu alanın iplik birleştirme için gerekli olduğunu ve bu alanın 60 amino asitlik bir parçasının hem ssDNA bağlama hem de iplik birleştirme için önemli olduğunu gösteriyoruz. Sunulan modelde, BLM'nin ssDNA birleştirme aktivitesi, hasar görmüş replikasyon kolu onarımı sırasında ortaya çıkan DNA ara ürünlerinin işlenmesinde onun rolünü kolaylaştırır.


Bayesian selection of continuous-time Markov chain evolutionary models.

Biz, birkaç hiyerarşik evrimsel model altında DNA/RNA dizilerinin hizalanmış verilerine dayalı filojenlik sonrası dağılımını tahmin etmek için ters atlama Markov zincir Monte Carlo yaklaşımı geliştiriyoruz. Uygun, ancak kesilmemiş ve bilgilendirici olmayan bir ön bilgi kullanarak, farklı modellerin karşılaştırılması ve filojenetik hipotez test etme ve tahmin etme yöntemlerindeki avantajları göstermek için Bayes yaklaşımı, nükleotitlerdeki sonsuz küçük değişim oranları, oran sınıflarının sayısı ve dal uzunlukları arasındaki ilişkiler için farklı modeller arasında karşılaştırıyoruz. Bu modellerin göreceli olasılıklarını ve moleküler saatin uygunluğunu Bayes faktörleri ile karşılaştırıyoruz. En genel modelimiz, ilk olarak Tamura ve Nei tarafından önerilen, nükleotitlerdeki sonsuz küçük değişim olasılıklarını (A, G, C, T/U) altı parametreye parametreleyen bir modeldir; bunlar, nükleotit sabit dağılım için üç parametre, nükleotit geçişler için iki oran parametresi ve nükleotit transversiyonlar için başka bir parametre içerir. İç içe modeller, eşit geçiş oranlarına sahip Hasegawa, Kishino ve Yano modeli ve eşit sabit dağılım ve eşit geçiş oranlarına sahip Kimura modelini içerir. Yöntemlerimizi göstermek için, simüle edilmiş verileri, 15 çağdaş eubakteri, halobakteri, eokit ve eukaritler, 9 primat ve 11 izole HIV genomu inceliyoruz. Bulgularımıza göre, Kimura modeli çok kısıtlayıcıdır, Hasegawa, Kishino ve Yano modeli bazı veri kümeleri için reddedilebilir, benzer taksonlar arasında daha fazla oran sınıfı ve moleküler saatin kanıtı vardır ve daha uzak ilişkili taksonlar için moleküler saat reddedilebilir.


The intersection between aging and cardiovascular disease.

İnsanların ortalama ömrü artıyor ve bu durum, 65 ve üzeri yaş grubuna giren kişilerin sayısının hızlı bir şekilde artmasına ve önümüzdeki 20 yıl boyunca da bu artışın devam etmesine neden oluyor. Bu yaş grubunda, kardiyovasküler hastalık ölümlerin önde gelen nedeni olmaya devam edecek ve tedavisiyle ilişkili maliyetler de artmaya devam edecek. Yaşlanma, yaşamın kaçınılmaz bir parçasıdır ve ne yazık ki kardiyovasküler hastalık için en büyük risk faktörüdür. Kardiyovasküler alanda yapılan birçok çalışma, hem genç hem de yaşlı insanlara odaklanmıştır, ancak bu model organizmalarda yaşlanmayı düzenleyen genetik yolların kardiyovasküler yaşlanmaya etkisine dair birçok soru hala yanıtlanmamıştır. Benzer şekilde, yaşlanma moleküler biyolojisi alanında, bu yaşlanma yollarının kardiyovasküler sağlıktaki rollerini tam olarak değerlendiren az sayıda çalışma vardır. Neyse ki bu boşluk kapanmaya başlıyor ve bu iki alan birleşiyor. Sirtuinler, AMP-aktifleştirilmiş protein kinaz, memeli hedefi rapamisin ve insülin benzeri büyüme faktörü 1 gibi yaşam süresini ve sağlıklı ömür süresini düzenleyen bazı anahtar genler hakkında genel bir bakış sunuyoruz. Ardından, yaşlanma genleri ve kardiyovasküler sağlık arasındaki bağlantıları daha kapsamlı bir şekilde analiz eden ve bu iki iç içe geçmiş alanın gelecekteki yönleriyle ilgili görüşler sunan bir dizi inceleme makalesi hakkında tartışıyoruz.


Single-RNA counting reveals alternative modes of gene expression in yeast

Doğru transkripsiyon programlarının yürütülmesi, gen ifadesi düzenlemenin temel bir gerekliliğidir, doğru zamanlama ve büyüklük kontrolü talep eder. Transkripsiyon makinesinin bu görevi ne kadar kesin bir şekilde yerine getirdiğini bilmiyoruz. Tek mRNA moleküllerini tespit eden in situ hibridizasyon yaklaşımı kullanarak, tek Saccharomyces cerevisiae hücrelerinde mRNA bolluğu ve transkripsiyon aktivitesini ölçtük. Belirli genlerin ifade seviyelerinin daha yüksek olduğunu ve hücreler arasında önemli ölçüde değişebileceğini bulduk. Ancak, çoğu sabit ifade geni için değişkenlik beklenenden çok küçük. Tek transkripsiyon ölçümlerini hesaplamalı modelleme ile birleştirerek, düşük ifade değişkenliğinin, zaman içinde açıkça ayrılmış tek transkripsiyon başlangıç olaylarını kullanarak genleri transkripsiyonla ifade etmekle sağlandığını gösteriyoruz, değil de transkripsiyon patlamaları ile. Buna karşılık, SAGA transkripsiyon koaktivatör kompleksi tarafından düzenlenen PDR5 geni, daha büyük değişkenlik ile transkripsiyon patlamaları ile ifade ediliyor. Bu veriler, transkromı modüle etmek için kullanılan birden fazla ifade modunun doğrudan varlığını gösteriyor.


A complete landscape of post-transcriptional modifications in mammalian mitochondrial tRNAs

Memeli mitokondrilerde, mitokondriyal DNA'da kodlanan 22 tRNA türü, oksidatif fosforilasyonun dahil olduğu solunum zinciri komplekslerinin 13 temel birimini çevirmede kritik roller oynar. Transkripsiyonun ardından, mitokondriyal tRNA'lar, nükleer tarafından kodlanan tRNA modifiye enzimleri tarafından modifiye edilir. Bu modifikasyonlar, mitokondriyal tRNA'ların (mt tRNA'lar) düzgün çalışmasını gerektirir ve bu modifikasyonların eksikliği patolojik sonuçlara neden olabilir. Bununla birlikte, bu modifikasyonlar hakkında mevcut bilgilere kadar eksikti. Bu sorunu ele almak için, sığır karaciğerinden tüm 22 tür mt tRNA'yı izole ettik ve her bir tRNA'da post-transkripsiyonel modifikasyonları kütle spektrometrisi ile kapsamlı bir şekilde belirledik. Burada, daha önce karakterize edilmemiş yedi tür mt tRNA'nın birincil yapılarını ve post-transkripsiyonel modifikasyonlarını açıklıyoruz ve beş diğer mt tRNA'da baz modifikasyonları hakkında güncellenmiş bilgileri sağlıyoruz. Sığır mt tRNA'larının tamamında, 118 konumda (toplam bazların %7.48'i) 15 tür modifiye nükleotit bulduk. Bu sonuç, memelilerin mitokondrilerindeki çevirme sisteminin moleküler mekanizmalarına ışık tutar ve her bir mt tRNA modifikasyonu için sorumlu olabilecek tRNA modifiye enzimlerinin tahmin edilmesine olanak tanır.


Preventing coronary heart disease: B vitamins and homocysteine.

Aterosklerotik kardiyovasküler hastalığın (AKVD) önlenebilir ve tersine çevrilebilir risk faktörlerinin listesi sürekli büyümeye devam ediyor. Sigara içmek, yüksek kan basıncı, fiziksel hareketsizlik, yüksek kolesterol, temel lipoprotein anormallikleri, lipoprotein(a), diyabet, aşırı kilo, erkek cinsiyeti ve yaş iyi kurulmuş risk faktörleridir. 1990'larda, plazma homocistein seviyelerinin arteriosklerotik kardiyovasküler hastalıkla ilişkili olduğu birçok rapor yayınlandı ve diyet ve takviyeli folik asidin homocistein seviyelerini azaltabileceği tutarlı kanıtlar elde edildi.1 2 Robinson ve meslektaşlarının bu sayıda *Circulation* dergisinde yayınlanan makalesi3, homocistein ve plazma folat ve plazma piridoksal-l-fosfat (B6 vitamini) gibi koruyucu faktörler hakkında daha fazla kanıt sunmaktadır. Çalışmaları, Avrupa Konsantre Eylem Projesi'nin4 bir parçasıdır, bu proje, koroner, cerebrovasküler veya periferik vasküler hastalık tanısı konulan son 12 ay içinde 750 hasta ve 800 sağlıklı kontrol hastasını incelemiştir. Hastalık grupları genç (47 yaş için vakalar ve 44 yaş için kontrol grupları) ve heterojen, arteriosklerotik kardiyovasküler hastalığın klinik olaylarını veya semptomlarını destekleyen ECG, anjiyografik veya Doppler kanıtlarıyla birlikte; çalışma 9 Avrupa ülkesindeki 19 merkezde gerçekleştirilmiştir. En yüksek oranda oruçtaki toplam homocistein (tHcy) seviyesine sahip erkekler, diğer nüfusa kıyasla, vasküler hastalık riskinde yaklaşık 2.2 kat (güven aralığı [GR], 1.6-2.9) risk oranına sahipti; sigara içme ve yüksek kan basıncı gibi vasküler hastalık riskini artıran faktörlerle çarpıcı bir doz-yanıt ilişkisi ve çoklu etkileşim vardı.4 Koroner kalp hastalığı için karşılık gelen tahmin edilen risk oranı da benzer idi (2.0; 95% GR 1.6-2.8). (tHcy, homocistein ve homocysteinil moietilerin toplamıdır, okside disülfitler, homoksitin ve sistein-homoksitin.)


Relationship between serum parathyroid hormone levels, vitamin D sufficiency, and calcium intake.

Son yıllarda en iyi kemik sağlığı için yeterli vitamin D durumunun önemi giderek daha fazla tanınmaktadır; ancak ideal alım miktarı bilinmemektedir. Serum 25-hidroksivitamin D, genel olarak kabul edilen vitamin D durumu göstergesidir, ancak evrensel bir referans seviyesi belirlenmemiştir.

Amaç: Serum bütün paratiroid hormon (PTH) seviyelerini belirleyerek kalsiyum homeostaz üzerindeki yüksek kalsiyum alımı ve serum 25-hidroksivitamin D'nin göreceli önemini araştırmak.

Tasarım, Ay ve Katılımcılar: 2001 Şubat'tan 2003 Ocak'a kadar İzlanda'dan alınan 2310 sağlıklı yetişkin üzerinde yapılan çapraz kesitli bir çalışma. Katılımcılara yarı nicel gıda sıklığı anketini doldurmaları istendi, bu anket vitamin D ve kalsiyum alımını değerlendirdi. Katılımcılar ayrıca kalsiyum alımına göre (<800 mg/gün, 800-1200 mg/gün ve >1200 mg/gün) ve serum 25-hidroksivitamin D seviyesine göre (<10 ng/mL, 10-18 ng/mL ve >18 ng/mL) gruplara ayrıldı.

Ana Sonuç Ölçümü: Kalsiyum alımı ve vitamin D'ye göre belirlenen serum bütün PTH.

Sonuçlar: Çalışmanın tüm kısımlarını tamamlayan sağlıklı katılımcıların toplamı 944'tü. İlgili faktörler ayarlandıktan sonra, serum PTH en düşük seviyesi 18 ng/mL'den fazla serum 25-hidroksivitamin D seviyesi olan grupta, en yüksek seviyesi ise 10 ng/mL'den az serum 25-hidroksivitamin D seviyesi olan grupta gözlemlendi. 10 ng/mL'den az serum 25-hidroksivitamin D seviyesinde, 800 mg/gün'den az kalsiyum alımı ile 1200 mg/gün'den fazla kalsiyum alımı arasında anlamlı bir ilişki vardı (P = .04); ve 1200 mg/gün'den fazla kalsiyum alımında, en düşük ve en yüksek vitamin D grupları arasında anlamlı


Sex-specific effects of the DAF-12 steroid receptor on aging in Caenorhabditis elegans.

Hayvan krallığında uzun ömürlülük ve yaşlanma farklılıkları görülür. Bu farklılıkların kısmen cinsiyet farklılıklarına bağlı endokrinolojideki farklılıklardan kaynaklandığı muhtemeldir. Nematod Caenorhabditis elegans'ta erkekler daha uzun ömürlü cinsiyet. Burada, bu cinsiyet farklılıklarının yaşlanmaya katkısını araştırmak için C. elegans popülasyonlarını sıvı kültürde inceliyoruz. Rapor ediyoruz ki, dişi popülasyonlarda, DAF-12 steroid reseptörünün mutasyonu, önceki plak kültür çalışmalarında olduğu gibi yaşam süresini etkiler: mutasyonlu uzun ömürlülük, zayıf daf-2 insülin/IGF-1 reseptörü mutantında bastırılır, ancak daha güçlü daf-2 mutantında artar. Ancak, erkeklerde, daf-12'nin mutasyonu, zayıf veya güçlü daf-2 mutantlarında yaşlanmaya çok az etki eder. Ayrıca, daf-12'nin mutasyonu, daf-2(+) dişi popülasyonlarında yaşam süresini hafifçe azaltırken, plak kültür popülasyonlarında olduğu gibi, daf-2(+) erkeklerde bunu yapmaz. Bu sonuçlar, C. elegans'ta, memelilerde olduğu gibi, steroid endokrinolojisindeki cinsiyet farklılıklarının yaşlanma farklılıklarına katkıda bulunduğunu ima edebilir.


Nonclassical binding of formylated peptide in crystal structure of the MHC class lb molecule H2-M3

H2-M3, fare türündeki bir sınıf Ib MHC molekülü olup, N-formilize edilmiş peptitlere 10(4) kat daha fazla bağlanma eğilimi gösterir. Bu alışılmadık özgülllüğün temelini açıklamak için, formilize edilmiş bir nonamer peptit, fMYFINILTL ile birlikte çözünür bir M3 formu ifade ettik ve X-ışını kristalografisi ile yapısı belirledik. 2.1 A çözünürlükte hizalanmış M3, genel yapısında sınıf la MHC moleküllerine benzer, ancak peptit bağlama yarıkta farklılık gösterir. A cepleri, genellikle bağlı peptidin serbest N-terminalini barındıran cep, kapatılmıştır ve peptit bir amino asit ileri kaydırılarak, P1 yan zinciri B ceplerine yerleştirilmiştir. Formil grubu, His-9 ve yarıkta yer alan bir bağlı su tarafından koordine edilir.


Sequential signals toward podosome formation in NIH-src cells

Podozomlar (veya kanser hücrelerinde invadopod olarak da adlandırılır) aktin açısından zengin tutunma yapılarıdır ve matris bozulma aktivitesine sahiptir ve çeşitli hücre tiplerinde gelişir. Fizyolojik önemi göz önüne alındığında, podozom oluşumunun moleküler mekanizması büyük ölçüde bilinmemektedir. Bu çalışmada, podozom oluşumunun moleküler mekanizmalarını araştırdık. Çeşitli fosfolipid bağlayıcı alanların ifadesi, Src dönüştürülmüş NIH3T3 (NIH-src) hücrelerindeki podozomların PtdIns(3,4)P2 ile zenginleştirildiğini ortaya koydu, bu da bu fosfolipidin podozom oluşumunda önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir. Canlı hücre görüntüleme analizi, Src ifadesinin, PtdIns(3,4)P2 birikiminden sonra NIH3T3 hücrelerinin odaklı tutunma noktalarında podozom oluşumunu uyardığını ortaya koydu. Podozom oluşumunda kritik rol oynayan adaptör protein Tks5/FISH, Src bağımlı bir şekilde tutunma noktalarında bir Grb2 kompleksi ile birleşti. Ayrıca, N-WASP'in Tks5/FISH'in tüm SH3 alanlarına bağlandığı ve bu da dairesel podozom oluşumunu kolaylaştırdığı bulundu. Bu sonuçlar, Tks5/FISH-Grb2 kompleksinin platformunda N-WASP-Arp2/3 sinyalinin artmasının, PtdIns(3,4)P2 ile istikrarlanmış odaklı tutunma noktalarında gerçekleştiğini göstermektedir.


Forebrain engraftment by human glial progenitor cells enhances synaptic plasticity and learning in adult mice.

İnsan astrositleri alt primat memelilerinin astrositlerinden daha büyüktür ve daha karmaşıktır, bu da evrimle birlikte sinir işleme rollerinin genişlediğini düşündürmektedir. İnsan glial ön hücrelerin (GPC) hücre özerk ve tür seçici özelliklerini değerlendirmek için, bu hücreleri yeni doğmuş bağışıklık eksikliği farelerine nakleddik. Olgunlaştıklarında, alıcı beyinlerde hem insan glial ön hücreler hem de astrositlerin büyük sayıları ve yüksek oranları gözlemlendi. Nakledilen insan gliali, ev sahibi astrositlerle gap-junksiyon bağlantısı kurdu, ancak hominid astrositlerinin boyut ve polimorfizm özelliklerini korudu ve ev sahiplerinin 3 kat daha hızlı Ca2+ sinyallerini yaydı. Uzun süreli potansiyel (LTP) ve öğrenme, Barnes labirenti navigasyonu, nesne konumu hafızası ve hem bağlam hem de ton korkutma koşullandırma testlerinde insan glial chimeric farelerde keskin bir şekilde güçlendirildi. Murin GPC'lerle allograft edilen farelerde ne LTP ne de öğrenme güçlendirilmedi. Bu bulgular, insan glialinin hem aktivite bağımlı plastikliği hem de öğrenmeyi farelerde farklı şekilde güçlendirdiğini göstermektedir.


Reprogramming of human fibroblasts to pluripotency with lineage specifiers.

İlk olarak OCT4, SOX2, KLF4 ve c-MYC'nin aşırı ifadesi ile somatik hücrelerde çoklu potansiyelin indüklenmesinde yeterli olduğu keşfedildiğinden beri, orijinal faktörleri değiştiren yöntemler, yeniden programlama sürecinin anlaşılmasında anlayışımızı geliştirdi. Ancak, fare ile karşılaştırıldığında, insan hücrelerinin yeniden programlanmasında OCT4'ün başarıyla değiştirilmediği gözlemlendi. Burada, bu değişimi gerçekleştirmek için bir strateji raporluyoruz. Transkriptom ve biyoinformatik analizi kombinasyonu ile, daha önce çoklu potansiyel belirleyicileri olarak karakterize edilen faktörleri belirledik ve bu faktörler, insan fibroblastlarının yeniden programlanmasında OCT4 ve SOX2'yi değiştirebiliyor. Sonuçlarımız, insan hücrelerinin yeniden programlanmasında OCT4 ve SOX2'yi alternatif çoklu potansiyel belirleyicileriyle aynı anda değiştirmek mümkün olduğunu gösteriyor. Daha geniş bir bakış açısıyla, bu sonuçlar, çoklu potansiyelin indüklenmesinde karşıt çoklu potansiyel belirleme ağlarının yer aldığını destekleyen bir modeli de destekliyor.


Mechanisms of endocytosis.

Endokitik mekanizmalar, hücrelerin çevreleriyle etkileşimlerini düzenleyen plazma zarının lipid ve protein kompozisyonunu kontrol eder. Burada, memelilerde endokitik mekanizmalar hakkında bilinenleri inceliyoruz, özellikle bu olayları kontrol eden hücre proteinlerine odaklanıyoruz. İyi araştırılmış klatrin-aralı endokitik mekanizmalar hakkında konuşuyor ve klatrin bağımsız endokitik yolları inceliyoruz. Bu klatrin bağımsız yollar arasında CLIC/GEEC endokitik yolu, arf6 bağımlı endositiz, flotillin bağımlı endositiz, makropinositiz, dairesel doral kıvrımları, fagositiz ve trans-endositiz bulunur. Ayrıca, caveola ve caveolin1'in endositizdeki rolünü eleştirel olarak inceliyoruz. Lipidlerin, membran eğriliğini düzenleyen proteinlerin, küçük G proteinlerinin, aktinin ve dinaminin endokitik yollar üzerindeki rollerini vurguluyoruz. Farklı endokitik yolların işlevsel önemini tartışıyoruz ve bu yolları araştırmanın insan hastalık süreçlerini anlamak için ne kadar önemli olduğunu vurguluyoruz.


Birth Size and Breast Cancer Risk: Re-analysis of Individual Participant Data from 32 Studies

## Arka Plan
Doğum ağırlığı, belki de intrauterin ortamı için bir proxy olarak, sonraki meme kanseri riskinin ilişkili olabileceği ancak epidemiyolojik çalışmaların bulguları tutarsız olmuştur. Yayınlanmış ve yayınlanmamış çalışmaların bireysel katılımcı verilerini yeniden analiz ederek doğum boyutuyla meme kanseri arasındaki ilişki için daha kesin tahminler elde ettik.

## Yöntem ve Bulgular
Çalışmalar, bilgisayar destekli ve manuel aramalar ile araştırmacılarla kişisel iletişim yoluyla belirlenmiştir. 22.058 meme kanseri vakasını içeren 32 çalışmadan bireysel katılımcı verileri elde edildi. Gerekli olduğunda, çalışma özel tahminlerin etkisini birleştirmek için rastgele etkiler modelleri kullanıldı. Doğum ağırlığı, doğum kayıtlarına dayalı çalışmalar (bir standart sapma [SD] = 0.5 kg artışında doğum ağırlığı için birleştirilmiş göreceli risk [RR]: 1.06; 95% güven aralığı [CI] 1.02-1.09) ve katılımcıların çocukken anılarına dayanan çalışmalar (1.02; 95% CI 0.99-1.05) ile meme kanseri riski arasında pozitif bir ilişki göstermiştir, ancak yetişkinlik dönemindeki kendi raporlarına veya annelerinin anılarına dayanan çalışmalar (0.98; 95% CI 0.95-1.01) (veri kaynakları arasında heterojenlik için p değeri = 0.003) arasında değil. 3.000-3.499 kg arasında doğan kadınlara kıyasla, < 2.500 kg doğanların riski 0.96 (CI 0.80-1.16) ve 4.000 kg ve üzeri doğanların riski 1.12 (95% CI 1.00-1.25) (p için doğrusal eğilim = 0.001) idi, doğum kayıt verilerine göre. Doğum uzunluğu ve baş çevresi de meme kanseri riski ile pozitif bir ilişki göstermiştir (bir SD artış için birleştirilmiş RR: 1.06 [95% CI 1.03-1.10] ve 1.09 [95% CI 1.03-1.15], sırasıyla). Bu üç


LncRNA-GAS5 induces PTEN expression through inhibiting miR-103 in endometrial cancer cells

ARKA PLAN Büyüme durdurma spesifik 5 (GAS5), çeşitli kanserlerde dahil ve anormal olarak ifade edildiği bildirilmiştir. Bununla birlikte, endometrial kanser hücrelerinde GAS5'in ifadesi ve işlev mekanizması büyük ölçüde az anlaşılmıştır.

SONUÇLAR Gerçek zamanlı ters transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ve akış sitometri analizi sonuçlarına göre, endometrial kanser hücrelerinde GAS5'in aşağı düzenlendiğini ve endometrial kanser hücrelerinin apoptozunu uyardığını belirledik. GAS5, PTEN ve miR-103'ün ifadesini araştırmak için RT-PCR yapıldı. Endometrial kanser hücrelerinin GAS5'i aşırı ifade ettiği durumlarda PTEN'in ifadesinin arttığını bulduk. Biyoinformatik çevrimiçi tahminler, GAS5'in miR-103 ile bağlanabileceğini ortaya koydu, ki bu da daha sonra GAS5 tarafından düzenlendiği bulundu. Son olarak, miR-103 mimik'in, luciferaz raporörü testi ve batı blotlama ile PTEN'in mRNA ve protein düzeylerini azalttığını ve GAS5 plazmid'in bu düzenleyici etkisi endometrial kanser hücrelerinde tersine çevirebileceğini bulduk.

SONUÇ Endometrial kanserde bir tümör baskılayıcı lncRNA olarak GAS5'in rolünü özetle gösteriyoruz. miR-103'ün ifadesini inhibe ederek, GAS5, kanser hücrelerinin apoptozunu teşvik etmek için PTEN'in ifadesini önemli ölçüde artırdı ve bu nedenle endometrial kanserin patogenezinde önemli bir aracı olabilir.


Modification of kidney barrier function by the urokinase receptor

Podosit işlev bozukluğu, ayak süreçleri çökmesi ve proteinüri ile temsil edilir ve sıklıkla ilerleyici böbrek hastalığına başlangıç noktası olur. Hastalığın hücre düzeyine yönelik terapiler şu anda mevcut değildir. Burada, podositlerde urokinaz reseptörü (uPAR) sinyallerinin tetiklenmesinin ayak süreçleri çökmesine ve idrarda protein kaybına yol açtığını gösteriyoruz. Bu mekanizma, αvβ3 entegrin'in lipid bağımlı etkinleşmesiyle ilgilidir. uPAR eksikliği olan fareler (Plaur-/-), lipopolizakkarit (LPS) ile ilişkili proteinüriye karşı korunurlar, ancak aktif β3 entegrin ifadesiyle hastalık geliştirirler. Gen transfer çalışmaları, LPS ile ilişkili proteinüri gelişimi için podositlerde uPAR ifadesinin gerekli olduğunu, ancak endotel hücrelerinde değil olduğunu ortaya koymaktadır. Mekanik olarak, uPAR, podositlerde αvβ3 entegrin'i etkinleştirerek hücre hareketliliğini ve küçük GTPazları Cdc42 ve Rac1'in etkinleşmesini teşvik eder. αvβ3 entegrin'in blokajı, in vitro podosit hareketliliğini azaltır ve farelerde proteinüriyi düşürür. Bulgularımız, böbrek geçirgenliğinin düzenlenmesinde uPAR sinyallerinin fizyolojik bir rol oynadığını göstermektedir.


Jagged1-induced Notch signaling drives proliferation of multiple myeloma cells.

Kan hücreleri kök hücrelerinde ifade edilen notch reseptörleri, kemik iliği stromal hücrelerindeki ligandlarıyla etkileşime girer ve bu da hücre kader kararlarını ve hayatta kalmalarını kontrol eder. Son zamanlarda, klasik Hodgkin hastalığına ait B hücre türevi tümör hücrelerinin çoğalması ve hayatta kalması için notch sinyalizasyonunun rolünü gösterdik ve notch'un onkogenik kapasitesi için yeni bir mekanizma tanımladık. Bu çalışmada, neoplazik plazma hücreleri ve kemik iliği mikro ortamları arasındaki sıkı etkileşimlerde notch sinyalizasyonunun rolünü araştırdık, bu etkileşimlerin çoklu mielom (MM) hücrelerinin büyümesi için hayati olduğu biliniyor. Burada, kültürlenmiş ve birincil MM hücrelerinde notch reseptörleri ve ligandı Jagged1'in yüksek düzeyde ifade edildiğini, ancak normal hücrelerde düşük veya tespit edilemez seviyelerde olduğunu gösteriyoruz. Fonksiyonel veriler, liganda tetiklenen notch sinyalizasyonunun MM hücreleri için büyüme faktörü olduğunu ve bu etkileşimlerin in vivo mielomajenizde katkıda bulunduğunu öne sürüyor.


An Extensive MicroRNA-Mediated Network of RNA-RNA Interactions Regulates Established Oncogenic Pathways in Glioblastoma

Glioblastoma'da gen ifadesi verilerini eş zamanlı olarak analiz ederek ve eşleşen mikroRNA profilleriyle birleştirerek, şaşırtıcı büyüklükte bir posttranskripsiyonel düzenleyici katman ortaya çıkardık. Bu katman, 248.000'den fazla mikroRNA (miR)-aracılı etkileşimi içerir. Bunlar, miR "emici" olarak işlev gören yaklaşık 7.000 gen transkripti ve 148 genin alternatif, emici olmayan etkileşimleri içerir. Hücre hatlarında yapılan biyokimyasal analizler, bu ağın tümör başlatma ve alt tip uygulama için bilinen sürücüleri düzenlediğini doğruladı, bunlara PTEN, PDGFRA, RB1, VEGFA, STAT3 ve RUNX1 dahildir. Bu etkileşimler, kanona onkogenik yollar arasında iletişim aracılık ettiği öne sürülmektedir. 13 miR-aracılı PTEN düzenleyicilerinin siRNA susturuculuğu, PTEN geninin lokus siliklerinin PTEN ifade değişkenliği tahmininde öngörülü olduğu, 3'UTR bağımlı bir şekilde PTEN'i aşağı düzenlemek ve tümör hücre büyüme oranlarını artırmak yeterliydi. Bu nedenle, miR-aracılı etkileşimler, glioblastoma örneklerinin çoğunda PTEN ifadesinin kaybı için mekanik ve deneysel olarak doğrulanmış bir gerekçe sağlar.


Direct reprogramming of mouse fibroblasts to neural progenitors.

İndüklenmiş çoklu potansiyellik, hücre terapisi ve ilaç geliştirme için çeşitli farklı hücreler sağlayabilecek basit ama güçlü bir teknik olabilir. Ancak, indüklenmiş çoklu potansiyentli hücreler (iPSCs) yoluyla uygun hücreleri üretmek, somatik hücrelerin yeniden programlanmasını ve sonraki yeniden farklılaşmasını gerektirir. Bu süreç ne kadar zorlu ve uzun olabileceğinden, somatik hücreleri bir adımda başka bir germ tabakasından soyut kök/öncü hücrelere dönüştürebilip dönüşemeyeceğini belirlemek istedik, böylece ara çoklu potansiyentli aşaması atlanır. Burada, dört yeniden programlama faktörünün (Oct4, Sox2, Klf4 ve c-Myc) geçici indüklenmesinin, uygun sinyalleme girdileriyle birlikte, fibroblastları işlevsel sinir kök/öncü hücrelerine (NPC'ler) verimli bir şekilde dönüştürebildiğimizi gösteriyoruz. İndüklenmiş nöronlara (veya iN hücreleri, doğrudan fibroblastlardan dönüştürülen) kıyasla, yeniden farklılaşmış NPC'ler, in vitro genişletilebilirlik ve birden fazla nöronal alt tip ve glial hücre üretme yeteneği gibi belirgin avantajlara sahiptir. Sonuçlarımız, iPSC faktörlerine dayalı yeniden programlamanın benzersiz bir paradigmasını sağlayarak, transdiferansiyasyon için genel bir platform olarak kolayca değiştirilebileceğini göstermektedir.


Tissue-Specific Knockout of the Insulin Receptor in Pancreatic β Cells Creates an Insulin Secretory Defect Similar to that in Type 2 Diabetes

Pankreas beta hücresinin işlev bozukluğu, tip 2 diyabetin patogenezinde önemli bir kusurdur, ancak insülin direnci ile arasındaki kesin ilişki belirsizdir. Beta hücrelerinde insülin reseptör genini spesifik olarak devre dışı bırakmak için Cre-loxP sistemini kullanarak insülin sinyalizasyonunun işlevsel bir rolünün olup olmadığını belirlemek istedik. Sonuç olarak elde edilen fareler, glikoz karşısında insülin salınımında seçici bir kayıp ve glikoz toleransında ilerleyici bir bozulma gösterir. Bu veriler, pankreas beta hücresinin glikoz algılamasında insülin reseptörünün önemli bir işlevsel rolüne işaret eder ve beta hücrelerindeki insülin sinyalizasyonundaki kusurların, tip 2 diyabette gözlemlenen insülin salınımındaki değişikliklere katkıda bulunabileceğini öne sürer.


Social variations in access to hospital care for patients with colorectal, breast, and lung cancer between 1999 and 2006: retrospective analysis of hospital episode statistics

## Amaçlar
Kolorektal, meme ve akciğer kanseri teşhisiyle hastaneye yatırılan hastaların tipine (acil kıyasla planlı) ve cerrahi prosedürün sosyoekonomik koşullar, yaş, cinsiyet ve yatırılma yılına göre ne ölçüde değiştiğini belirlemek.

## Tasarım
1 Nisan 1999 ile 31 Mart 2006 tarihleri arasında bireysel hastaların verilerini içeren tekrarlanan kesitsel çalışma.

## Çalışma Alanı
Hastane Bölüm İstatistikleri (HES) veri seti.

## Katılımcılar
50 yaş ve üstü 564.821 hasta, kolorektal, meme veya akciğer kanseri teşhisiyle hastaneye yatırıldı.

## Ana Çıktı Ölçümleri
Acil olarak yatırılan hastaların oranı ve önerilen cerrahi tedaviyi alan hastaların oranı.

## Bulgular
Depriveli bölgelerdeki hastalar, yaşlılar ve kadınlar acil olarak yatırılma olasılığı daha yüksekti. Örneğin, en yoksul beşinci ile en zengin beşinci arasında meme kanseri olan hastalar için ayarlanmış oran 0.63 (0.60-0.66) ve 80-89 yaşlarında akciğer kanseri olan hastalar ile 50-59 yaşlarındaki hastalar arasında ayarlanmış oran 3.13 (2.93-3.34) idi. Yaş grupları arasındaki eşitsizliklerde bazı iyileşmeler olsa da, zaman içinde yoksul bölgelerde yaşayan hastalar arasında iyileşme gözlenmedi. Yoksul bölgelerde yaşayan hastalar, rektal, meme ve akciğer kanseri için tercih edilen prosedürleri daha az alıyordu. Bu bulgular zamanla iyileşmedi. Örneğin, en yoksul beşinci içinde 67.4% (3529/5237) rektal kanser için ön reseksiyonu olan hastalarla en zengin beşinci içinde 75.5% (4497/5959) hastalar (1.34, 1.22-1.47) vardı. En yoksul beşinci içinde 54.0% (11.256/20.849) meme koruyucu cerrahiyi olan hastalarla en zengin beşinci içinde 63.7% (


Identification of Gene Positioning Factors Using High-Throughput Imaging Mapping

Genomlar hücre çekirdeğinin 3B uzayında rastgele olmayan bir şekilde düzenlenir. Burada, büyük ölçekte genom bölgelerinin mekansal konumunu haritalamak için yüksek hassasiyetli, yüksek verimli, otomatik floresan in situ hibridizasyon görüntüleme boru hattı olan HIPMap'i geliştirdik. Yüksek verimli görüntüleme konum haritalama (HIPMap), insan hücrelerinde genom düzenlemesiyle ilgili faktörleri belirlemek için tarafsız bir siRNA ekranına olanak sağladı. 50 hücre faktörünü, çeşitli işlevlere sahip bir dizi genomik lokusun doğru konumlandırılması için gerekli olarak tanımladık. Konumlandırma faktörleri kromatin yeniden düzenleyicileri, histon değiştiricileri ve nükleer zar ve delik proteinlerini içerir. Replikasyon ve post-replikasyon kromatin yeniden montaj makinesinin bileşenleri, konumlandırma faktörleri arasında belirgin bir şekilde temsil edilir ve hücrelerin replikasyonun zamanında ilerlemesi, ancak mitozis değil, doğru gen konumlandırması için gereklidir. Sonuçlarımız, genom konumlarını büyük ölçekte haritalamak için bir yöntem kurar ve mekansal genom düzenlemesiyle ilgili hücre faktörlerinin bir derlemesiyle sonuçlandı.


Astrocyte-Mediated Distributed Plasticity at Hypothalamic Glutamate Synapses

Aferent aktivite, sinaptik etkinliğin hızlı, ileriye dönük değişikliklerine neden olabilir, bu değişiklikler sinapsa özgüdür. Elektrofizyoloji, caged molekül fotolizi ve Ca(2+) görüntüleme tekniklerini birleştirerek, aferent aktiviteye yanıt olarak astrositlerin rekrutasyonuna bağlı olarak, hipotalamik paraventriküler çekirdekteki magnokelüler nörosekreter hücrelerdeki çoklu glutamat sinapslarında kuantal sinaptik akımların amplitüdünde hızlı ve ileriye dönük, ancak dağıtılmış bir artışa sahip bir plastisiteyi açıklıyoruz. Plastisite büyük ölçüde çarpımla ilişkilidir, bu da nöron üzerindeki tüm sinapsların gücünde orantılı bir artış veya "ölçeklendirme" anlamına gelir. Bu etki, nöronun çevresindeki astrosit süreçlerinde metabotik glutamat reseptörü aracılığıyla Ca(2+) seviyesinde artış ve gliotransmitter ATP'nin salınımı ile gereklidir, bu da post-sinaptik purinergik reseptörlere etki eder. Bu veriler, komşu astrositlerin sinaptik aktivitesiyle aracılık edilen, hızlı ifade edilen ve ileriye dönük bir dağıtılmış sinaptik plastisite biçimine dair kanıt sağlar.


Effect of smoking reduction on lung cancer risk.

ÇOK SAYIDA sigara içen, tamamen sigarayı bırakmak istemez veya bunu yapamaz. Önerilen bir zararı azaltma yöntemi, günde sigara içilen sayıyı azaltmaktır. Ancak, bu stratejinin tütünle ilişkili hastalıklar için riski azalttığı açık değildir.

HEDEF: Sigara azaltımının akciğer kanseri oluşumu üzerindeki etkilerini değerlendirmek.

TİP, KONUM VE KATILIMCILAR: Kopenhag Merkezi Öncelikli Nüfus Çalışmaları tarafından yönetilen, Kopenhag ve banliyölerinde yapılan 3 uzun süreli çalışmanın verilerini içeren, 31 yıla kadar takip edilen bir nüfus temelli gözlemli kohort çalışması. Katılımcılar, 1964-1988 yılları arasında 2 ardışık muayeneye katılan, 20-93 yaşları arasında 11.151 erkek ve 8.563 kadın (N = 19.714) idi. Katılımcıların fiziksel muayeneleri yapıldı ve yaşam tarzı alışkanlıkları hakkında doldurdukları anketler tamamlandı. Nüfus grubu, sigara alışkanlıklarına göre 6 gruba ayrıldı: devam eden ağır sigara içenler (günlük 15 sigara ve üzeri), azaltanlar (günlük 15 sigaradan en az %50 azaldı ancak bırakmadılar), devam eden hafif sigara içenler (günlük 1-14 sigara), bırakanlar (ilk ve ikinci muayeneler arasında bıraktılar), istikrarlı eski sigara içenler ve hiç sigara içmemişler.

ANA SONUÇ DEĞERLENDİRMESİ: Ulusal Kanser Kayıtına kadar 31 Aralık 2003'e kadar yapılan kayıt eşleştirme ile değerlendirilen birincil akciğer kanseri vakaları.

SONUÇLAR: Takip sırasında 864 akciğer kanseri vakası görüldü. Cox regresyonuna göre, azaltanlar ile devam eden ağır sigara içenler arasında, akciğer kanseri için ayarlanmış risk oranı (HR) 0,73 (güven aralığı [CI], 0,54-0,98) idi. Hafif sigara içenler için HR 0,44 (95% CI, 0,35-0,56), bırakanlar


Facilities for macromolecular crystallography at the Helmholtz-Zentrum Berlin

Berlin'deki Helmholtz Merkezi (HZB)'de üç makromoleküler kristalografi (MX) ışın hattı, bölgesel, ulusal ve uluslararası yapısal biyoloji kullanıcı topluluğuna açıktır. Gelişmiş sincrotron ışın hatları BL14.1, BL14.2 ve BL14.3, BESSY II elektron depolama halkasının düşük β bölümünde yer almaktadır. Tüm ışın hatları, süper iletken 7 T dalga boyu değiştirici bir cihazdan beslenmektedir. BL14.1 ve BL14.2, 5-16 keV aralığında enerji ayarlanabilirken, BL14.3 13.8 keV'de çalışan sabit enerji yan istasyonudur. Tüm üç ışın hattı CCD dedektörleriyle donatılmıştır. BL14.1 ve BL14.2, yılda yaklaşık 200 ışın günü ve yaklaşık 600 kullanıcı değişimi sağlayarak Avrupa'daki yaklaşık 50 araştırma grubuna hizmet vermektedir. BL14.3, başlangıçta test tesisi olarak kullanılmış ve 2010 yılında düzenli kullanıcı moduna getirilmiştir. BL14.1, son zamanlarda bir mikro difraktometre ile yükseltilmiştir, bu da mini-κ goniometre ve otomatik örnek değiştirici içerir. Ek kullanıcı tesisleri arasında ışın hatlarına bitişik ofis alanları, bir örnek hazırlama laboratuvarı, bir biyoloji laboratuvarı (güvenlik seviyesi 1) ve yüksek performanslı hesaplama kaynakları bulunur. Bu makalede, ışın hatlarının enstrümantasyonu açıklanmaktadır ve ışın hatlarının ve kullanıcı topluluğuna sağlanan yardımcı ekipmanların özeti verilmektedir.


PHENIX: a comprehensive Python-based system for macromolecular structure solution

Makromoleküler X-ışını kristalografisi, biyolojik süreçleri moleküler düzeyde anlamak için rutin olarak uygulanır. Bununla birlikte, bu yapıların çözülmesi ve tamamlanması için önemli zaman ve çaba hala gereklidir, çünkü karmaşık sayısal verilerin manuel yorumlanması ve birçok yazılım paketinin kullanımı ve etkileşimli üç boyutlu grafiklerin tekrarlı kullanımı gereklidir. PHENIX, tüm prosedürlerin otomasyonuna vurgu yaparak makromoleküler kristalografik yapı çözümünde kapsamlı bir sistem sağlamak için geliştirilmiştir. Bu, öznel girdiyi en aza indiren veya ortadan kaldıran algoritmaların geliştirilmesine, geleneksel olarak elle yapılan prosedürlerin otomasyonuna ve algoritmaların sıkı bir entegrasyonunu sağlayan bir çerçeve geliştirilmesine dayanmaktadır.


Telomeric 3′ Overhangs Derive from Resection by Exo1 and Apollo and Fill-In by POT1b-Associated CST

Bir 3' uzantı, memelilerin telomerlerinin korunması ve bakımı için kritik öneme sahiptir, ancak sentezi, 5' ucunun aşırı kesilmesini önlemek için düzenlenmelidir, bu da telomerin kısalmasına neden olabilir. Memelilerde bu denge nasıl sağlandığı henüz çözülmemiştir. Burada, fare hücrelerinde 3' uzantının sentez mekanizmasını belirlemek için, hücre döngüsü boyunca ve önde ve geride uçlarda telomerik uzantılarda değişiklikleri değerlendirerek çalışıyoruz. Apollo, TRF2'nin bir nükleazına bağlı olarak, önde uçlarda, ancak geride uçlarda 3' uzantısının oluşumunu başlatır. Apollo tarafından aşırı kesilme, her iki uçta da shelterin proteini POT1b tarafından engellenir. Exo1, her iki telomer ucunu da yoğun bir şekilde keser, S/G2'de geçici olarak uzun 3' uzantıları oluşturur. CST/AAF, DNA polα.primase aksesuar faktörü, POT1b'ye bağlanır ve Exo1 tarafından oluşturulan uzanmış uzantıları kısaltır, muhtemelen doldurma sentezi yoluyla. Bu nedenle, 3' uzantısının oluşumu, shelterin kontrolü altında çok aşamalı bir süreçtir ve kromozom uçlarında işlevsel telomerik uzantıları sağlar.


Targeting BRCA1 and BRCA2 Deficiencies with G-Quadruplex-Interacting Compounds

G-dörtgenler (G4'ler) oluşturan genomik diziler, telomerler de dahil, doğal replikasyon kolu bariyerlerini temsil eder. Duraklayan replikasyon kolları, homolog rekombinasyon (HR) ile istikrarlı hale getirilebilir ve yeniden başlatılabilir, aynı zamanda da çöken kollardan kaynaklanan DNA çift iplikli kırıkları (DSBK'lar) onarır. Daha önce, HR'nin telomere replikasyonunu kolaylaştırdığını gösterdik. Burada, HR'siz hücrelerde guanin zengin (G-zengin) telomerik tekrarların replikasyon verimliliğinin önemli ölçüde azaldığını gösteriyoruz. BRCA2 eksik hücrelerde pyridostatin (PDS) gibi G4'leri kararlı hale getiren bir bileşik ile tedavi, telomerin kırılganlığını artırır, bu da G4 oluşumunun telomer istikrarsızlığına yol açtığını düşündürmektedir. Dikkat çekici bir şekilde, PDS, HR bozuk hücrelerin çoğalmasını azaltarak, DSBK'ların birikmesine, kontrol noktasının etkinleşmesine ve düzenlenmemiş G2/M ilerlemesine neden olur ve aynı zamanda HR eksikliğinin içsel replikasyon kusurunu artırır. PDS toksisitesi, 53BP1 veya REV7 kaybı yoluyla olaparib direnci edinen HR bozuk hücrelere de uzanır. Bu sonuçlar, G4'leri kararlı hale getiren ilaçların, özellikle de PARP inhibisyonu direncine sahip hücreleri ve tümörleri seçici olarak ortadan kaldırma potansiyeline sahip olduğunu vurgulamaktadır.


Downloaded from

Fiziksel aktivite, kısmen lökositler tarafından aracılık edilen alt klinik bir enflamatuar yanıtı tetikler ve bu da dolaşımdaki proenflamatuar sitokinlerin, interleukin (IL)-1β, IL-6 ve tümör nekroz faktörü-α (TNF-α) gibi artmış konsantrasyonlarıyla kendini gösterir. Bununla birlikte, egzersiz sırasında ortaya çıkan sitokinlerin kaynağı hala bilinmemektedir. Bu çalışmada, egzersizle ilişkili plazma sitokin konsantrasyonlarındaki değişiklikleri ve bunların periferik kan mononüküler hücrelerdeki karşılık gelen mRNA ifadelerini inceledik. On sağlıklı [dönüm oksijen alımı = 48,8 ± 6,5 (SD) ml · kg-1 · dk-1] ancak eğitim görmemiş erkekler [yaş = 25 ± 5 (SD) yıl], 60-65% zirve oksijen alımında 3 saatlik egzersiz (bisiklet ve eğimli yürüyüş) yaptılar. Dolaşımdaki lökosit alt kümelerinin sayıları egzersiz sırasında ve 2 saat sonrasında yükseldi ancak 24 saat içinde normal seviyelerine geri döndü. Plazma IL-1β, IL-6 ve TNF-α konsantrasyonları egzersizin sonunda zirveye ulaştı ve egzersiz sonrası 2 saatte (IL-6) ve 24 saate kadar (IL-1β ve TNF-α) yüksek seviyelerde kaldı. Dolaşımdaki mononüküler hücrelerdeki sitokin gen ifadelerinde egzersiz sonrası değişiklikler gözlemlendi. Özellikle, IL-6 ve TNF-α gen ifadelerinde artma, egzersizle ilişkili enflamatuar yanıtın...


Receptor tyrosine kinases endocytosis in endothelium: biology and signaling.

Receptor tirosin kinazları, endoteliyum biyolojisinin temel süreçlerinin düzenlenmesinde rol oynar, bunlar arasında proliferasyon, göç ve anjiyojeniz bulunur. Şimdi genel olarak kabul gören bir gerçek, reseptör tirosin kinaz sinyalizasyonunun iç hücrelerde ve plazma membranında gerçekleşmesidir, ancak birçok önemli ayrıntı hala çözülmeyi beklemektedir. Endosit ve sonraki iç hücre içi taşıma, reseptör tirosin kinaz sinyalizasyonunu spatiotemporal olarak düzenlerken, sinyalleme endosomları sinyalleme olaylarının bölümlenmesi için bir platform sağlar. Bu inceleme, son gelişmeleri özetleyerek, endoteliyum reseptör tirosin kinazının endositik ve sinyalleme özelliklerini kullanarak vascular endoteliyum büyüme faktörü reseptörü-2'yi bir model olarak inceler.


Ethnographic study of incidence and severity of intravenous drug errors.

## Amaçlar
Intravenöz ilaçların hazırlanması ve uygulanmasında hataların sıklığını ve klinik önemini belirlemek ve hataların meydana geldiği süreç aşamalarını tespit etmektir.

## Tasarım
Gizli gözlem yöntemini kullanan prospektif etnografik çalışma.

## Katılımcılar
Intravenöz ilaçları hazırlayan ve uygulayan hemşireler.

## Çalışma Ortamı
Birleşik Krallık'ta bir öğretim ve öğretim dışı hastanenin 10 bölümü.

## Ana Sonuç Ölçümleri
Hataların sayısı, türü ve klinik önemi.

## Sonuçlar
Toplam 249 hata tespit edildi. 430 intravenöz ilaç dozundan 212'sinde (49%, %95 güven aralığı 45% - 54%) en az bir hata meydana geldi. Üç dozda (1%) potansiyel olarak ciddi hatalar, 126'sında (29%) potansiyel olarak orta derecede hatalar ve 83'ünde (19%) potansiyel olarak hafif hatalar vardı. Çoğu hata, bolus dozları verirken veya çok aşamalı hazırlama gerektiren ilaçlar hazırlanırken meydana geldi.

## Sonuç
Intravenöz ilaç hatalarının oranı yüksekti. Çoğu hata sadece kısa süreli olumsuz etkilere neden olurken, birkaçının ciddi olabileceği düşünülüyor. Hazırlık miktarını azaltmak, eğitim ve yavaş bolus dozlarını yönetmek için teknoloji kullanmak, hata oranlarını muhtemelen en çok etkileyen faktörler olacaktır.


Feature Selection with the Boruta Package

Bu makale, tüm ilgili değişkenleri bulmak için yeni bir özellik seçimi algoritması uygulayan R paketi Boruta'yı açıklar. Algoritma, rastgele orman sınıflandırma algoritmasının bir sarıcı olarak tasarlanmıştır. İstatistiksel bir test tarafından daha az ilgili olduğu kanıtlanan özellikler, yinelemeli olarak kaldırılır. Boruta paketi, algoritmaya erişmek için kullanışlı bir arayüz sağlar. Algoritmanın kısa bir açıklaması ve uygulama örnekleri sunulmuştur.


Integrin-linked kinase expression is elevated in human cardiac hypertrophy and induces hypertrophy in transgenic mice.

Arka plan: Deneysel kardiyak hipertrofide etkinleştirilen sayısız sinyalleme yolu olmasına rağmen, insan kalp hastalıklarında yer alan hipertrofik yanıtın moleküler temeli büyük ölçüde bilinmemektedir. Integrin-bağlı kinaz (ILK), beta-integrin'leri aktin sitoplazmik iskeletiyle fiziksel olarak bağlayan çok işlevli bir protein kinazdır, bu da potansiyel bir mekanoreseptör rolü önermektedir. YÖNTEM VE SONUÇLAR Burada, kongenital ve edinilmiş çıkıntı tıkanıklığı olan hastaların hipertrofik ventriküllerde ILK protein düzeylerinde belirgin bir artış olduğunu gösteriyoruz. Bu ILK artış, Rho ailesi guanin trifosfatazları Rac1 ve Cdc42'nin ve bilinen hipertrofik sinyalleme kinazlarının etkinleşmesiyle ilişkilidir, bunlar da dış sinyal ile ilişkili kinazlar (ERK1/2) ve p70 S6 kinazdır. ILK(S343D) veya ILK(WT) geni kardiyak spesifik olarak ifade eden transgenik fareler, kompense edilmiş ventriküler hipertrofi fenotipine sahipti ve insan hipertrofisinde görülen guanin trifosfatazları ve aşağı akış protein kinazlarının etkinleştirme profilini gösteriyordu. Buna karşılık, kardiyomiyositlerde kısıtlı ifade edilen bir kinazsız ILK (ILK(R211A)) geni taşıyan transgenik fareler, angiotensin II'ye in vivo'da bir kompense edici hipertrofi yanıtı gösteremedi.

# Additional Notes
- Ensure the translation is grammatically correct and flows naturally in Turkish.
- Maintain a formal and scientific tone throughout the translation.