Child maltreatment, other trauma exposure, and posttraumatic symptomatology among children with oppositional defiant and attention deficit hyperactivity disorders.

Sürekli çocuk psikiyatri poliklinik kabulleri, yıkıcı davranış veya uyum bozuklukları ile değerlendirildi. Geçerli enstrümanlar kullanılarak travma maruziyeti ve posttravmatik stres bozukluğu (PTSD) semptomları ile diğer psikopatolojiler için değerlendirme yapıldı. Retrospektif vaka-kontrol tasarımı içinde dört güvenilir teşhis grubu belirlendi: Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD), Karşıtlık Dirençli Bozukluk (ODD), ADHD-ODD komorbiditesi ve uyum bozukluğu kontrol grubu. ODD ve (daha az ölçüde) ADHD, fiziksel veya cinsel istismara dair bir geçmişle ilişkilendirildi. PTSD semptomları, (a) ADHD ve istismarın birlikte meydana gelmesi veya (b) ODD ve kaza/hastalık travmasının birlikte meydana gelmesi durumunda en şiddetliydi. ODD ve PTSD Kriter D (hiperuyanıklık/hipervigilanlık) semptomları arasındaki ilişki, örtüşen semptomları kontrol ettikten sonra kaldı, ancak ADHD ve PTSD semptomları arasındaki ilişki büyük ölçüde bir örtüşen semptomdan kaynaklanıyordu. Bu bulgular, çocuk yıkıcı davranış bozuklukları konusunda önleme, tedavi ve araştırmayı geliştirmek için istismar, diğer travmalar ve PTSD semptomlarının taramasının faydalı olabileceğini göstermektedir.


Exercise-induced asthma screening of elite athletes: field versus laboratory exercise challenge.

AMAÇ Bu çalışmanın amacı, laboratuvar temelli egzersiz zorlaması (LBC) ile saha temelli egzersiz zorlaması (FBC) arasında solunum fonksiyon testi (SFT) egzersiz indüklenmiş astım (EIA) taraması için karşılaştırmaktır. YÖNTEMLER Yirmi üç üst düzey soğuk hava sporcusu (14 erkek, 9 kadın), EIA belirtileri için SFT pozitif (FBC ile taranmış) olarak hizmet etti. Yirmi üç cinsiyet ve spor eşleştirilmiş kontrol (astım olmayanlar) rastgele seçilerek normal üst düzey sporcular için SFT referans değerleri belirlendi. FBC'den önce, sporcular EIA semptomları için bir tıbbi anket doldurdu. FBC değerlendirmeleri, temel spirometri, gerçek veya simüle edilmiş yarış ve 5, 10 ve 15 dakika egzersiz sonrası spirometriyi içeriyordu. SFT pozitif sporcular, yarış yoğunluğunu simüle eden bir egzersiz zorlaması ile laboratuvarda değerlendirildi (ambiyant koşullar: 21 derece C, %60 nispi nem). SFT prosedürleri FBC ile aynıydı. SONUÇLAR SFT pozitif ve normal kontrollerde en az bir EIA semptomu bildiren sporcuların %91'i ve %48'i, yarış sonrası öksürük en sık görülen semptomdu. Temel spirometri, SFT pozitifleri ve normal kontrolleri için aynıydı. Kontroller için FEV1 alt sınır referans aralığı (MN - 2 SD), bu nüfusta egzersiz sonrası %7'nin üzerindeki düşüşlerin anormal hava yolu tepkisini gösterdiğini öne sürüyor. Egzersiz süresi, bronşiyal reaktiviteyi etkilemedi; FBC'den sonra SFT normal olan SFT pozitif sporcuların %78'i LBC'den sonra da SFT normaldi. SONUÇ Egzersiz sonrası semptomları bildiren üst düzey sporcuların EIA'yı tanımlamak için güvenilir olmadığını gösteriyor. Üst düzey sporcular için egzersiz sonrası FEV1 düşüşü için referans aralığı kriteri, mevcut önerilen kılavuzlarla çelişiyor. Ayrıca, bu nüfusta yetersiz egzersiz ve çevresel stresle yapılan EIA taramasında çok sayıda yanlış negatif ortaya çıkabilir.


Use of a targeted oncolytic poxvirus, JX-594, in patients with refractory primary or metastatic liver cancer: a phase I trial.

ARKA PLAN JX-594, belirli kanser hücrelerini seçici olarak çoğaltmak ve yok etmek için tasarlanmış hedefli bir onkolitik pox virüsüdür. Doğrudan onkoliz ve granülosit-makrofaj kolonizasyon faktörü (GM-CSF) ifadesi, tümör damarlarının kapanmasını ve antitumoral bağışıklığı da teşvik eder. Bu çalışmada, dirençli primer veya metastatik karaciğer kanseri olan hastalarda JX-594'ün intratumoral enjekte edilmesini değerlendirmeyi amaçladık. YÖNTEMLER 4 Ocak 2006 ile 4 Temmuz 2007 tarihleri arasında, histopatolojik olarak doğrulanmış, dirençli primer veya metastatik karaciğer tümörleri (en fazla 10,9 cm toplam çap) olan ve görüntü rehberliği ile intratumoral enjekte edilebilen 14 hasta bu açık etiketli, faz I doz artışı denemesine (standart 3x3 tasarım; her doz için 2-6 hasta, tahmini toplam hasta sayısı 12-18) dahil edildi. Hastalar, Dong-A Üniversitesi Hastanesi (Busan, Güney Kore)de her 3 haftada bir JX-594'ün intratumoral enjekte edilmesini aldı. Tedavi sonrası hastalar, en az 48 saat hastanede ve en az 4 hafta hasta olarak izlendi. Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Toksisite Kriterleri (sürüm 3) ve standart laboratuvar toksisite derecelendirmesi, kan hücreleri, karaciğer ve böbrek fonksiyonu, pıhtılaşma testleri, serum kimyası ve idrar analizi için yapıldı. Ana hedefler, JX-594 tedavisinin maksimum tolerans dozunu (MTD) ve güvenliğini belirlemekti. Ayrıca, farmakokinetik, farmakodinamik ve etkililik verileri de toplandı. Analiz, protokol bazında yapıldı. Bu çalışma, ClinicalTrials.gov'da kayıtlı, NCT00629759 numarasıyla listelenmiştir. BULGULAR 22 karaciğer tümör hastasından oluşan adayların değerlendirilmesi sırasında, sekiz hasta dahil etme kriterlerini karşılamadı. Bu nedenle, 14 hasta (hepatocellüler, kolorektal, melanom ve akciğer


PTH Signaling in Osteoprogenitors Is Essential for B-Lymphocyte Differentiation and Mobilization.

Kemik iliğinde (BM) osteoblastik hücrelerin paratiroid hormon (PTH) sinyalleşmesi, hematopoetik kök hücrelerin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar; ancak B lenfopoezisinin düzenlenmesindeki rolü net değildir. Burada, osteoprogenitörlerde PPR'nin (PTH reseptörü) silinmesinin, trabeküler ve kabuklu kemikte önemli bir kayıpla sonuçlandığını gösteriyoruz. Osteoprogenitörlerde PPR sinyalleşmesi, olgun osteoblastlarda veya osteositlerde değil, B ön hücre farklılaşmasını IL-7 üretimi yoluyla düzenler. İlginç bir şekilde, BM'deki B ön hücrelerde ciddi bir azalma olmasına rağmen, PPR'nin osteoprogenitörlerde eksik olduğu farelerde BM'deki olgun B lenfositleri 3,5 kat arttı. Bu olgun IgD(+) B hücrelerinin BM'de tutulması, PPR eksik osteoprogenitörlerde VCAM1'in (vasküler hücre yapışma molekülü 1) artan ifadesiyle ilişkilidir ve VCAM1 nötralize edici antikor tedavisi, mutant BM'den B lenfositlerinin mobilizasyonunu artırır. Sonuçlarımız, erken osteoblastlarda PPR sinyalleşmesinin, B hücre farklılaşmasını IL-7 salgılayarak ve VCAM1 yoluyla B lenfositlerinin mobilizasyonunu sağlayarak gerekli olduğunu göstermektedir.


Snail coordinately regulates downstream pathways to control multiple aspects of mammalian neural precursor development.

Salyangoz transkripsiyon faktörü, çeşitli gelişimsel süreçleri düzenlemede kritik bir rol oynar, ancak memelilerin nöral öncüllerinde bir rol oynamadığı düşünülür. Burada, embriyofik farenin korteksindeki radyal glial öncül hücreleri üzerinde inceleme yaptık ve Snail'in bu hücrelerin hayatta kalmasını, öz yenilemesini ve ara öncül ve nöronlara farklılaşmasını iki ayrı ve ayrılabilir hedef yolu ile düzenlediğini gösteriyoruz. İlk olarak, Snail, p53'e bağlı ölüm yolunu engelleyerek hücre hayatta kalmasını teşvik eder, çünkü p53 eşzamanlı baskılanması, Snail baskılanmasıyla oluşan hayatta kalma eksikliklerini kurtarır. İkinci olarak, hücre döngüsü fosfataz Cdc25b'nin Snail tarafından radyal öncüllerde düzenlendiğini gösteriyoruz ve Cdc25b'nin eşzamanlı ifadesi, Snail baskılanmasıyla gözlemlenen radyal öncül çoğalması ve farklılaşmasının azalmasını kurtarmaya yetecek kadar etkilidir. Bu nedenle, Snail, p53 ve Cdc25b yoluyla memelilerin embriyofik nöral öncül biyolojisinin birden fazla yönünü koordine ederek düzenler.


Endothelial KLF2 links local arterial shear stress levels to the expression of vascular tone-regulating genes.

Akciğer Krüppel benzeri faktör (LKLF/KLF2), endoteliyel bir transkripsiyon faktörüdür ve farelerde vaskülojenezde kritik bir rol oynar ve in vitro akış tarafından özel olarak düzenlenir. Şimdi, yetişkin insan vaskülarında yerel akış değişiklikleriyle bir ilişki gösterdiğimizi bildiriyoruz: aortun iliak ve karotid arterlere bölünmelerine doğru LKLF ifadesi azaldı, bu da neointima oluşumuyla eşleşti. LKLF'nin doğrudan shear stresiyle in vivo ifadesine katılımı, bir farenin karotid arter kol modeli içinde in situ hibridizasyon ve lazer mikro ışın kesme/revers transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu ile bağımsız olarak belirlendi. Bu modelde, yüksek shear noktalarında 4-30 kat LKLF indüklenmesi görüldü. In vitro LKLF düzenlemenin biyomekanikleri, sabit akış ve pulsatif akışın, yaklaşık 5 dyne/cm2'den büyük shear streslerinde bazal LKLF ifadesini 15 ve 36 kat artırdığını, döngüsel gerilmenin ise hiçbir etkisi olmadığını gösterdi. Akışsız uzun süreli LKLF indüklenmesi, endotelin konvertmen enzimi, endotelin-1, adrenomedullin ve endotel nitrik oksit sintezinin ifadesini, uzun süreli akışla gözlemlenen seviyelere benzer şekilde değiştirdi. LKLF'nin siRNA ile baskılanması, endotelin-1, adrenomedullin ve endotel nitrik oksit sintezinin akışa yanıtını (P < 0.05) baskıladı. Bu nedenle, endoteliyel LKLF'nin in vivo akışla düzenlendiğini ve akışa yanıt olarak vasküler tonu kontrol eden birkaç endotel geninin transkripsiyonal düzenleyicisi olduğunu gösteriyoruz.


Synapsin I Cre transgene expression in male mice produces germline recombination in progeny.

Cre/LoxP sistemi, spesifik hücre tiplerinde, örneğin nöronlarda koşullu gen işlevinin kaybını üretebilir. Bir dizi çalışmada kullanılan transgenik bir fare hattı, Synapsin I promotörü ile cre'nin (SynCre) ifadesini sağlayarak nöronal spesifik cre ifadesini elde etti. Burada, cre ifadesinin SynCre farelerinde testislerde de gözlemlenebileceğini açıklıyoruz. Testislerde cre transkripti ifadesi, testislerde floxed substratın rekombinasyonuna neden oldu. Çoğu durumda, SynCre erkek farelerinin yavruları germline rekombine edilmiş floxed aleli miras alırken, bu durum SynCre aleli taşıyan dişi farelerin yavrularında hiç gözlemlenmedi. Bu gözlem, bu fareleri kullanan araştırmacıları potansiyel bir karışıklığa karşı uyarmalı ve erkek germ hücre "silme" stratejilerini mümkün kılar.


Hospital mortality, length of stay, and preventable complications among critically ill patients before and after tele-ICU reengineering of critical care processes.

Bağlantılı bir yetişkin tele-intansif bakım birimi (ICU) müdahalesinin bir akademik tıbbi merkezdeki hastane ölüm oranı, hastanede kalma süresi, en iyi uygulama uyumu ve önlenebilir komplikasyonlar üzerindeki etkisi rapor edilmemiştir.

Amaç: Tele-ICU müdahalesinin hastane ölüm oranı, hastanede kalma süresi ve en iyi uygulamalara uyulmasıyla önlenebilir komplikasyonlar üzerindeki etkisini nicel olarak belirlemek.

Tasarım, Ayar ve Hastalar: 2005 yılı 26 Nisan ile 2007 yılı 30 Eylül tarihleri arasında 7 ICU'nun (3 tıbbi, 3 cerrahi ve 1 karma kardiyovasküler) herhangi birine kabul edilen 6290 yetişkin hastayı içeren adım adım klinik uygulama çalışması. Elektronik destek ve izleme ile en iyi uygulama uyumu, bakım planı oluşturma ve klinisyen alarmlara yanıt verme süreleri değerlendirildi.

Ana Sonuç Ölçümleri: Cinsiyet ve durum ayarlanmış hastane ölüm oranı. Diğer sonuçlar arasında hastanede ve ICU'da kalma süresi, en iyi uygulama uyumu ve komplikasyon oranları yer aldı.

Sonuçlar: Ön müdahale dönemiyle karşılaştırıldığında tele-ICU müdahale döneminde hastane ölüm oranı %13.6 (güven aralığı %95, %11.9-%15.4) iken, müdahale dönemi %11.8 (güven aralığı %95, %10.9-%12.8) idi (ayarlanmış olasılık oranı [OR], 0.40 [güven aralığı %95, %0.31-%0.52]). Tele-ICU müdahale dönemi, derin ven trombozu önleme için en iyi klinik uygulamaya uyum oranının (85% vs. 99%, OR, 15.4 [güven aralığı %95, %11.3-%21.1]) ve stres ülserleri önleme için (83% vs. 96%, OR, 4.57 [güven aralığı %95, %3.91-%5.77]) artmasıyla, kardiyovasküler koruma için en iyi uygulamaya uyum oranının (80% vs. 99%, OR, 30.7 [güven aralığı %95, %19.3


CD11b+ monocytes abrogate Th17 CD4+ T cell-mediated experimental autoimmune myocarditis.

Deneysel otoimmün miokardit (EAM), postenflamatuar kalp hastalığı için Th17 T hücreleri tarafından aracılık edilen bir fareler modeli temsil eder. BALB/c vahşi tip farelerde, EAM kendiliğinden sınırlı bir hastalıktır, alfa-miosin H zinciri peptidi (MyHC-alfa)/CFA aşılamasından 21 gün sonra zirveye ulaşır ve daha sonra büyük ölçüde iyileşir. Bununla birlikte, IFN-gammaR(-/-) farelerde, EAM kötüleşir ve kronik ilerleyici bir hastalık kursuna sahiptir. Bu ilerleyici hastalık kursunun, aşılamadan 30 gün sonra IFN-gammaR(-/-) farelerin kalplerine sızan T hücrelerinden sürekli artan IL-17 salınımı ile paralel olduğunu bulduk. Aslında, IL-17, EAM'de kalbe sızan ana hücreler olan CD11b(+) monositlerin rekrut edilmesini teşvik etti. Sırada, CD11b(+) monositler, in vitro'da IFN-gamma bağımlı olarak MyHC-alfa'ya özgü Th17 T hücre yanıtlarını baskıladı. Farelerde, IFN-gammaR(+/+)CD11b(+) ancak IFN-gammaR(-/-)CD11b(+) monositlerin enjekte edilmesi, MyHC-alfa'ya özgü T hücreleri baskıladı ve IFN-gammaR(-/-) farelerde ilerleyici hastalık kursunu engelledi. Son olarak, MyHC-alfa'ya özgü ancak OVA transgenik olmayan IFN-gamma salan CD4(+) Th1 T hücre hatlarının, MyHC-alfa'ya özgü Th17 T hücreleriyle birlikte RAG2(-/-) farelere enjekte edilmesi, EAM'den onları korudu. Sonuç olarak, CD11b(+) monositler, EAM'de çift bir rol oynar: IL-17 ile tetiklenen iltihabın ana hücresel alt yapısı ve IFN-gamma bağımlı bir negatif geri besleme döngüsünün aracıları, hastalığın ilerlemesini sınırlar.


The cytokine RANKL produced by positively selected thymocytes fosters medullary thymic epithelial cells that express autoimmune regulator.

Tymik medulla, otoimmün düzenleyici ve çeşitli dokuya özgü genleri ifade eden medullar tymik epitel hücreleri (mTEC) için bir mikro ortam sağlar, bu da kendi toleransının başlatılmasına katkıda bulunur. Pozitif seçilim, daha önce bilinmeyen bir mekanizma aracılığıyla tymik medulla oluşumunun temelini oluşturur. Burada, pozitif olarak seçilmiş tymositlerin sitokin RANK ligandı (RANKL) ürettiğini ve RANK ve osteoprotegerin ile etkileşerek mTEC'in hücreliliğini düzenlediğini gösteriyoruz. Zorunlu RANKL ifadesi, pozitif seçilimden yoksun farelerde tymik medulla'yı geri kazandırırken, RANKL bozulması medulla oluşumunu engeller. Bu sonuçlar, pozitif olarak seçilmiş tymositler tarafından üretilen RANKL'nin tymik medulla oluşumunu desteklediğini ve böylece merkezi toleransı kurduğunu göstermektedir.


Fibrosis and adipogenesis originate from a common mesenchymal progenitor in skeletal muscle.

Adipositlerin ve kolajen tip-I üreten hücrelerin (fibroz) kas distrofilerinde birikimi gözlemlenmektedir. Bu hücrelerin kökeni büyük ölçüde bilinmiyordu, ancak son zamanlarda, kemik iliği mesenkimal öncüllerinin, kaslarda adipositlerin kökeni olduğunu belirttik. Ancak, kas fibrozunun kökeni büyük ölçüde bilinmemektedir. Bu çalışmada, klonal analizler, PDGFRα(+) hücrelerin de kolajen tip-I üreten hücrelere farklılaştığını göstermektedir. Aslında, PDGFRα(+) hücreler, Duchenne kas distrofisi modeli olan mdx fare diyaframının fibrotik alanlarda birikmiştir. Ayrıca, diyaframda PDGFRα(+) hücre fraksiyonunda sadece fibroz işaretleyicilerinin mRNA'sı ifade edilmiştir. Önemli olan, güçlü profibrotik sitokinler olarak bilinen TGF-β izomorflarının, PDGFRα(+) hücrelerde, ancak myojenik hücrelerde değil, fibroz işaretleyicilerinin ifadelerini indüklediği gerçeğidir. Nakil çalışmaları, fibrogenik PDGFRα(+) hücrelerin büyük ölçüde mevcut PDGFRα(+) hücrelerden kaynaklandığını ve PDGFRα(-) hücrelerin ve dolaşımdaki hücrelerin katkısının sınırlı olduğunu ortaya koymuştur. Bu sonuçlar, mesenkimal öncüllerin, sadece yağ birikimi değil, aynı zamanda kas iliğinde de fibrozun ana kökeni olduğunu göstermektedir.


The pecking order of free radicals and antioxidants: lipid peroxidation, alpha-tocopherol, and ascorbate.

Serbest radikallerin termodinamik özellikleri büyük ölçüde değişir, çok oksitleyici olandan çok indirgeyici olana kadar. Bu termodinamik özellikler, serbest radikal reaksiyonları için bir sıralama veya hiyerarşi tahmin etmek için kullanılabilir. Tek elektron indirgeme potansiyelleri kullanılarak tahmin edilen sıralama, deneysel olarak gözlemlenen serbest radikal elektron (hidrojen atomu) transfer reaksiyonlarıyla uyumludur. Bu potansiyeller ayrıca, vitamin E'nin (ana lipid çözünen küçük molekül antioksidan) ve vitamin C'nin (son nokta su çözünen küçük molekül antioksidan) lipidler ve lipid yapılarını peroksidasyona karşı korumada işbirliği yaptığına dair deneysel verilerle de uyumludur. Vitamin E, membranlarda bulunurken vitamin C su fazlarında bulunur, ancak vitamin C, vitamin E'yi geri yükleyebilir; yani, vitamin C, vitamin E'nin tokopheroksil (kromanoksil) radikali onarır, bu da vitamin E'nin serbest radikal zincir kesici antioksidan olarak tekrar işlev görmesine izin verir. Bu inceleme aşağıdaki konuları ele almaktadır: (i) sağlık bilimlerine ilgi duyan serbest radikal reaksiyonlarının termodinamiği; (ii) zincir kesici antioksidanlarla ilişkili temel termodinamik ve kinetik özellikler; (iii) tokopherol serbest radikali (vitamin E radicali) ve vitamin C'nin görünüşteki reaksiyonunun benzersiz arayüz doğası; ve (iv) serbest radikal elektron (hidrojen atomu) transfer reaksiyonları için bir hiyerarşi veya sıralama sunmaktadır.


Mitochondrial respiration in subcutaneous and visceral adipose tissue from patients with morbid obesity.

Vücut dokusu sağlıklı ve hastalıklı durumlarda önemli endokrin ve metabolik işlevler gerçekleştirir. Bununla birlikte, bu dokunun biyoenerjisi insanlar üzerinde karakterize edilmemiştir ve olası bölgesel farklılıklar açıklanmamıştır. Yüksek çözünürlüklü solunum ölçümleri kullanarak, insan karın alt deri ve intra-karın omentum majus yağ dokusundaki mitokondriyal solunum nicel olarak belirlendi. Mitokondriyal DNA (mtDNA) ve genomik DNA (gDNA) PCR tekniği ile belirlenerek mitokondri yoğunluğu tahmin edildi. Yağ dokusu örnekleri permeabilize edildi ve 37 derecede çiftli olarak solunum ölçümleri yapıldı. Substratlar (glutamat (G) + malat (M) + oktanil karnitin (O) + sükrinat (S)) sırasıyla kompleks I + II'ye elektron sağlamak için ardışık olarak eklendi. ADP (D) için durum 3 solunumu eklendikten sonra GM eklendi. FCCP eklendikten sonra decoupled solunum ölçüldü. Omentum majus, gram dokuya kıyasla miligram başına daha fazla mitokondriye sahipti, ancak hücreler daha küçüktü. Her iki dokuda da sağlam ve kararlı oksijen akımları bulundu ve durum 3 (GMOS(D)) ve decoupled solunum, omentum majus (0.95 +/- 0.05 ve 1.15 +/- 0.06 pmol O(2) s(1) mg(1), sırasıyla) ile karşılaştırıldığında alt deri (0.76 +/- 0.04 ve 0.98 +/- 0.05 pmol O(2) s(1) mg(1), sırasıyla) yağ dokusunda önemli ölçüde (P < 0.05) daha yüksekti. mtDNA'ya göre ifade edildiğinde, omentum majus yağ dokusunun mitokondriyal solunumu önemli ölçüde (P < 0.05) daha düşüktü. Omentum majus ile karşılaştırıldığında alt deri yağ dokusunda substrat kontrol oranları daha yüksek ve decoupling kontrol oranı daha düşüktü (P < 0.05). Sonuç olarak, omentum majus alt deriye kıyasla daha aktif ve mitokondriyel substrat tedarikine daha


Endogenous gamma-H2AX-ATM-Chk2 checkpoint activation in Bloom's syndrome helicase deficient cells is related to DNA replication arrested forks.

Bloom sendromlu helikaz (BLM), genomik kararlılık için kritik öneme sahiptir. BLM aktivitesinde bir kusur, kanser yatkınlığı gösteren Bloom sendromuna (BS) yol açar. Burada, BLM eksikliği olan hücre hatları ve birincil fibroblastların, endojen olarak etkinleştirilmiş DNA çift iplikli kırık kontrol noktası yanıtını sergilediğini bildiriyoruz. İlginç bir şekilde, BLM eksikliği olan hücrelerde mitotik fraksiyonu daha yüksek görünmeyen gamma-H2AX odakları, p(T68)Chk2 ve p(S1981)ATM'nin (H2AX, Chk2 ve ATM'nin fosforile edilmiş formları) nükleer foklarda kolokale olduğunu gösteriyor. Ayrıca, bu hasarların mitoz sırasında geçici olarak oluştuğunu gösteriyor. Iododeoksiyuridin (iodu içeren bir nükleotit) pulslü etiketleme ve immifluoresans mikroskopisi, gamma-H2AX, ATM ve Chk2'nin replikasyon foklarıyla birlikte kolokale olduğunu gösterdi. Bu foklar, Rad51 ile birlikte boyandı, bu da bu replikasyon noktalarında homolog rekombinasyonun meydana geldiğini gösteriyor. Bu nedenle, BS hücrelerindeki replikasyonu tek molekül yaklaşımı ile kombe DNA lifleri üzerinde analiz ettik. Yüksek replikasyon forki engelleri frekansı dışında, BS hücreleri daha düşük ortalama fork hızı ve genel olarak daha kısa inter-nükleus mesafeleri ile karakterize edildi, bu da bu replikasyon noktalarında ateşleme sıklığının arttığını gösteriyor. BS, en yüksek penetrasyona sahip kanser yatkınlığı gösteren kalıtsal hastalıklardan biri olduğu için, BLM eksikliğinin hücreleri precanser dokulara benzer bir replikasyon stresi durumuna soktuğu muhtemeldir. Bildiğimiz kadarıyla, bu, yüksek ATM-Chk2 kinaz aktivitesinin ve bu replikasyon hatalarıyla bağlantısının BS modeli için ilk raporudur.


Impact of TNF-alpha and IL-6 levels on development of cachexia in newly diagnosed NSCLC patients.

## Amaçlar
Yeni teşhis edilmiş küçük hücreli akciğer kanseri (NSCLC) hastalarda kacheksinin gelişimi rolündeki sitokinler olan TNF-alfa ve IL-6'yı araştırdık.

## Yöntemler
44 (erkek/kadın: 41/3) NSCLC hastası ve 12 (erkek/kadın: 10/2) yaş eşleştirilmiş sağlıklı sigara içenleri değerlendirdik. NSCLC vakalarının %10 veya daha fazla ağırlık kaybı olanları kachektik grup (n: 23, erkek/kadın: 21/2) ve %10'dan az ağırlık kaybı olanları ise nonkachektik grup (n: 21, erkek/kadın: 19/2) oluşturdu.

## Sonuçlar
Kachektik hastaların vücut kitle indeksi (VKİ) nonkachektiklere ve kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düşüktü (21.0 ± 2.9 vs. 24.5 ± 3.6, P = 0.02 ve 21.0 ± 2.9 vs. 25.5 ± 2.6, P = 0.01). Serum TNF-alfa seviyesi kachektik ve nonkachektik gruplar arasında farklılık göstermedi (37.3 ± 39.1 ve 51.6 ± 84.2 pg/mL, sırasıyla). Bununla birlikte, NSCLC hastalarında kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksekti (44.1 ± 64.3 ve 15.1 ± 14.3 pg/mL, P = 0.03). Serum IL-6 seviyesi üç grup arasında farklılık göstermedi (6.4 ± 4.1, 8.9 ± 16.3 ve 4.1 ± 3.5 pg/mL, sırasıyla) ancak TNF-alfa (r = 0.4, P = 0.006) ve VKİ (r = -0.3, P = 0.03) ile anlamlı bir korelasyon gösterdi. Eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) TNF-alfa (r = 0.4, P = 0


Treatment of antidepressant-associated sexual dysfunction with sildenafil: a randomized controlled trial.

Cinsel işlev bozukluğu, antidepresanların yaygın bir yan etkisidir ve sık sık tedavi uyumsuzluğuna neden olur.

**Amaç:** Seçici ve non-seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SRI) antidepresan kullanımı ile ilişkili cinsel işlev bozukluğu olan erkeklerde sildenafil sodyumun etkinliğini değerlendirmek.

**Tasarım, Ay ve Hastalar:** 2000 Kasım 1'den 2001 Ocak 1'e kadar, ABD'deki 3 üniversite tıp merkezinde, 90 erkek hasta (ortalama [SD] yaş, 45 [8] yaş) arasında yapılan, paralel grup, rastgele, çift kör, plasebo kontrollü, ön görülü bir çalışma. Bu hastalar, SRI antidepresan tedavisi ile ilişkili cinsel işlev bozukluğu olan, büyük depresyonun remisyonunda olan 45'i sildenafil (n = 45) ve 45'i plasebo (n = 45) almaya rastgele atandı.

** Müdahale:** Hastalar, cinsel aktivite öncesi 50 mg'dan başlayıp 100 mg'a kadar ayarlanabilen esnek dozlarda sildenafil (n = 45) veya plasebo (n = 45) almaya başladı.

**Ana Sonuç Ölçümleri:** Ana sonuç ölçümü, Klinik Küresel Algı-Cinsel Fonksiyon (CGI-SF) puanıydı; ikincil ölçümler ise Uluslararası Erekte Fonksiyon Endeksi, Arizona Cinsel Deneyim Ölçeği, Massachusetts Genel Hastanesi-Cinsel Fonksiyonlama Anketı ve Hamilton Depresyon Ölçeği (HAM-D) puanlarıydı.

**Sonuçlar:** 90 rastgele atanan hastadan 93% (83/89) sildenafil tedavisine uygun şekilde en az bir doz ilaç aldı ve 85% (76/89) 6. hafta son nokta değerlendirmelerini tamamladı, son gözlem taşıma analizleri ile. CGI-SF puanı 2 veya daha düşükte, sildenafil alan hastaların %54.5'i (24/44) çok veya çok çok iyileşti (P < .001), plasebo alan hastaların %4.4'ü (2/45) ise iyileşti. Erekte


Noncoding transcription at enhancers: general principles and functional models.

Memelilerin genomları, protein kodlamayan genlerin sınırlarının ötesinde yoğun bir şekilde transkripsiyon geçirir. Genom çapında çalışmalar, son zamanlarda, transkripsiyonda kontrol eden cis-düzenleyici genomik elemanlar, örneğin, aktifleştiriciler ve lokus kontrol bölgeleri gibi, extragenik transkripsiyonda önemli siteler olduğunu göstermiştir. Aktifleştirici tarafından şablonlu transkriptler, hücresel nonribosomal RNA'nın toplam miktarına nicel olarak küçük bir katkı sağlar; ancak, aktifleştirici transkripsiyonu ve sonuçta elde edilen aktifleştirici RNA'ların, bazı durumlarda, sadece erişilebilir genomik bölgelerde bulunan transkripsiyondaki gürültüden ziyade işlevsel rollere sahip olabileceği olasılığı, artan deneysel verilerle desteklenmektedir. Bu makalede, aktifleştirici transkripsiyonu ve işlevsel sonuçları hakkında mevcut bilgileri inceliyoruz.


Microarray analysis of pneumococcal gene expression during invasive disease.

Streptococcus pneumoniae, invazif bakteriyel hastalığın önde gelen nedenidir. Bu, The Institute for Genomic Research'ten elde edilen tam genom mikroarray'leri kullanarak S. pneumoniae genlerinin in vivo ifade edilmesini inceleyen ilk çalışmadır. Enfekte kan, enfekte serebrospinal sıvı ve in vitro farenks epitel hücre hattına tutunmuş bakterilerden toplam RNA toplanmıştır. Bu modellerde ifade edilen pneumokok genleri üzerine mikroarray analizi, virülans faktörleri, taşıyıcılar, transkripsiyon faktörleri, çeviri ilişkili proteinler, metabolizma ve bilinmeyen işlevi olan genler için vücut bölgesi spesifik ifade kalıpları belirledi. Birkaç bilinmeyen genin in vivo'da artmış ifade edilmesiyle virülansa katkıları öngörülmüş ve bu mutasyonlar, fareye meydan okunmasıyla doğrulanmıştır. Son olarak, daha önce imza etiketli mutageniz ve diferansiyel floresans indüklemesi kullanarak invazif hastalık için potansiyel olarak gerekli genleri belirleyen çalışmalarla sonuçlarınızı karşılaştırdık.


Integration of Smad and MAPK pathways: a link and a linker revisited.

Hücreler, karışık sinyalleri okuyarak gelişir. Bu, embriyogenezi harekete geçiren son derece dinamik süreçlerde olduğundan daha net değildir; bu süreçlerde kritik hücre kaderi kararları, iyi orkestrasyonlu büyüme faktörü kombinasyonlarına yanıt olarak hızla verilir. Çeşitli sinyal yollarının nasıl entegre edildiğini öğrenmek, bu nedenle fizyolojiyi anlamak için esastır. Bu, in vivo olarak çalışan yol entegrasyonu için temel düğümlerin somut moleküler terimlerle tanımlanmasını gerektirir. Bu sayıda yer alan bir rapor, sinir indüksiyonu sırasında Smad ve Ras/MAPK yollarının entegrasyonu (Pera ve diğerleri 2003) üzerine, bu tür bir düğümün önemi hakkında zamanında bilgiler sunmaktadır. Pera ve diğerleri (2003), Ras/MAPK yolunu aktive eden iki büyüme faktörü olan FGF8 ve IGF2'nin, BMP (Kemik Morfogenetik Protein) sinyalini inhibe ederek Xenopus'ta nöral farklılaşmayı ve mezoderm dorsalizasyonunu desteklediğini bildirmektedir. Mezoderm, blastula aşamasında ve sonrasında endodermden gelen Nodal ile ilgili sinyallere yanıt olarak ektodermden oluşur (Şekil 1; inceleme için bkz. De Robertis ve diğerleri 2000). BMP, ektodermin nöral kaderler pahasına epidermal hücre kaderlerine farklılaşmasını indükler ve mezodermi dorsal kaderler pahasına ventralize eder (inceleme için bkz. Weinstein ve HemmatiBrivanlou 1999; De Robertis ve diğerleri 2000). Buna göre, BMP sinyali zayıflatıldığında nöral farklılaşma ve dorsal mezoderm oluşumu desteklenir. Gastrula aşamasında dorsal taraftaki Spemann organizatörü tarafından salgılanan Noggin, Chordin, Cerberus ve Follistatin, BMP'yi bağlayarak nöral doku oluşumunu kolaylaştırır (Weinstein ve Hemmati-Brivanlou 1999; De Robertis ve diğerleri 2000). Deneysel olarak baskın-negatif bir BMP reseptörü ile BMP sinyalini bloke etmek, ektoderm nöralizasyonunu teşvik etme konusunda benzer bir etkiye sahiptir (Weinstein ve Hemmati-Brivanlou 1999). Görünen o ki, nöral indüksiyon FGF (fibroblast büyüme faktörü; Kengaku ve Okamoto 1993; Lamb ve Harland 1995; Hongo ve diğerleri 1999; Hardcastle ve diğerleri 2000; Streit ve diğerleri 2000; Wilson ve diğerleri 2000) ve IGF (insülin benzeri büyüme faktörü; Pera ve diğerleri 2001; Richard-Parpaillon ve diğerleri 2002) ile de elde edilebilir. Dört ila sekiz hücreli bir embriyonun bir hayvan kutbu blastomerine FGF8 veya IFG2 kodlayan transkriptlerin enjekte edilmesi, enjekte edilen tarafta genişlemiş bir nöral plak ile sonuçlanır (Pera ve diğerleri 2003). Şaşırtıcı bir şekilde, baskın-negatif bir FGF reseptörünün ekspresyonu, ektoderm eksplantlarının BMP blokeri Noggin tarafından nöralleşmesini engeller (Launay ve diğerleri 1996). Aynı şekilde, Chordin'in güçlü nöralleştirici etkisi, baskın-negatif bir FGF reseptörü veya IGF reseptörünü hedefleyen bir morfolino oligonükleotit ile bloke edilebilir (Pera ve diğerleri 2003). Bu nedenle, BMP inhibitörlerinin nöralleştirici etkisi bir şekilde FGF ve IFG sinyaline bağlıdır. Soru şu: nasıl? FGF8 ve IFG2 MAPK'yi aktive ettiği için, Pera ve diğerleri (2003), MAPK'nin BMP sinyal iletim faktörü Smad1'i inhibe ettiğini gösteren önceki çalışmalardan (Kretzschmar ve diğerleri 1997a) ders aldı. Smad1, BMP reseptörü tarafından doğrudan fosforillenerek Smad1 aktivasyonuna (Kretzschmar ve diğerleri 1997b) ve EGF'ye yanıt olarak MAPK tarafından fosforillenerek Smad1 inhibisyonuna neden olur (Kretzschmar ve diğerleri 1997a; Şekil 2). Smad transkripsiyon faktörleri, BMP'lerin ait olduğu tüm TGF (Dönüştürücü Büyüme Faktörü) ailesine gen yanıtlarına aracılık eder (inceleme için bkz. Massague 2000; Derynck ve Zhang 2003). Smad 1, 5 ve 8 öncelikle BMP reseptörlerinin ve Smad 2 ve 3 TGF , Activin ve Nodal reseptörlerinin aşağısında etki eder. Smad proteinlerinin iki korunmuş küresel alanı vardır—MH1 ve MH2 alanları (Şekil 2). MH1 alanı DNA bağlanmasında ve MH2 alanı sitoplazmik tutma faktörlerine, aktive edilmiş reseptörlere, nükleer pordaki nükleoporinlere ve çekirdekteki DNA bağlayıcı kofaktörlere, koaktivatörlere ve korepresörlere bağlanmada rol oynar (inceleme için bkz. Shi ve Massague 2003). Reseptör aracılı fosforilasyon, karboksi-terminal dizisi SXS'de meydana gelir. Bu, Smadların nükleer birikimini ve bağlama göre hücre tarafından yorumlanan transkripsiyonel kompleksler oluşturmak için paylaşılan ortak Smad4 ile ilişkilerini sağlar (Massague 2000). MH1 ve MH2 alanları arasında, değişken dizi ve uzunlukta bir bağlayıcı bölge bulunur. Ras/MAPK yolunun klasik bir aktivatörü olan EGF'nin (epidermal büyüme faktörü), Smad1 bağlayıcısının dört MAPK bölgesinde (PXSP dizileri; Kretzschmar ve diğerleri 1997a) fosforilasyonuna neden olduğu bulunduğunda bu bölgeye dikkat çekildi. Bu, Smad1'in nükleer lokalizasyonunu engeller ve BMP sinyalini inhibe eder. Bu E-POSTA j-massague@ski.mskcc.org; FAKS (212) 717-3298. Makale ve yayın şu adrestedir: http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/ gad.1167003.


A brief analysis of clinical pharmacy interventions undertaken in an Australian teaching hospital.

Seçilen klinik farmasötik müdahaleler, 30 günlük veri yakalama döneminin sırasında analiz edildi, bu müdahalelerin doğasını daha iyi anlamak amacıyla. Farmacistler, potansiyel olarak büyük öneme sahip müdahaleleri kaydetmeleri istendi. Toplamda 67 müdahale analiz için gönderildi. Başlangıçtaki toplamın %41.7'si (28 vaka) ilk incelemeden sonra daha fazla analizden dışlandı. Kalan 39 müdahale için, 20 hasta (yüzde 51) tıbbi bir birim altında bakım görüyordu ve kardiyovasküler/antitrombotik ajanlar 17 raporun (yüzde 43.5'i) nedenini oluşturuyordu. Müdahalelerin çoğunluğu, klinik eczacı tarafından yatışlı ilaç siparişlerinin gözden geçirildiği anda gerçekleştirildi (n=25, %64). Müdahalelerin en yaygın kategorisi, hastaya yanlış ilaç için aşırı dozda reçete edilen ilaçla ilgiliydi (n=17, %43.6). Teknik bilgi eksiklikleri tüm vakaların %25'inden azını oluşturdu.


Lethal complications of typhoid-cholera-vaccination. (Case report and review of the literature).

36 yaşındaki bir erkekte, tifoid ve kolera için eşzamanlı parenteral aşılama, anafilaktik şok veya endotoksik şok yoluyla ölüme neden oldu. Otopside, şokun karakteristik özellikleri ve kronik interstisiyel miokardit not edildi. Ayrıca, karaciğer, kalp ve menenjlerde taze histiyositik ve lenfositik nodüller bulundu. Debilite (emaciation, stres, soğuk) olan kişilerde parenteral tifoid aşılamasının ölümcül komplikasyonlara yol açtığına dair literatür incelemesi, riskin arttığını gösteriyor. Çoğu ölüm, önceden kardiyovasküler sistem bozuklukları olan kişilerde meydana geldi, burada incelenen vaka da buna bir örnek. Kalp yetmezliği, Landry felci, böbrek yetmezliği ve cilt, eklem ve bağırsak bozuklukları da tifoid aşılamasından sonra ortaya çıkabilir. Ancak bu son komplikasyonlar genellikle ölümcül değildir. Burada sunulan hastalar, durumu kötüleştiren ve ölümcül bir sonuca yol açan birçok duruma sahipti. Bu vakanın incelenmesi ve ardından gelen tartışma, sadece sağlıklı kişilerin parenteral tifoid aşısı alması gerektiğini gösteriyor. Umarız bu materyalin sunulması, gelecekte bu tür ölümleri önlemeye yardımcı olur.


Functional genomics and proteomics approaches to study the ERBB network in cancer.

Fonksiyonel genomik ve proteomik teknolojilerinde önemli gelişmeler, biyomedikal araştırmalarda yeni perspektifler açmıştır. İnsan genomunun dizisi büyük ölçüde belirlenmiş ve karmaşıklığı ve düzenlemesi hakkında yeni görüşler sunmuştur. RNAi ve protein dizileri gibi yeni teknolojiler, tek gen analizi ötesinde bilgi edinmeyi mümkün kılar. Biyolojik süreçler, sistem biyolojisi yaklaşımları kullanılarak giderek daha fazla incelenmektedir, burada bileşenler hakkında nitel ve nicel veriler, ilgili süreçleri modellemek, bozulmaların etkilerini tahmin etmek ve ardından deneysel testlerden sonra bu modelleri iyileştirmek için kullanılır. Burada, ERBB büyüme faktörü reseptör ailesinin sinyalleme ağı ve kanser üzerindeki etkisini incelemek için fonksiyonel genomik ve proteomik uygulamalarının potansiyelini açıklıyoruz.


Evaluation of spatial filters to create smoothed maps of health data.

Uzamsal filtreler, hastalık haritalarını pürüzsüzleştirmek için kolay ve sezgisel bir yöntem olarak kullanılmıştır. 1994 ve 1995 yılları için New York Eyaleti'nden doğum ağırlığı verileri, geleneksel sabit coğrafi büyüklüğün filtre türü ile sabit veya neredeyse sabit nüfus büyüklüğüne sahip bir filtre arasında karşılaştırmak için kullanılır. Sonuncusu, New York Eyaleti gibi nüfus yoğunluğu büyük ölçüde değişen coğrafi alanlarda hastalığı haritalamak için daha uygundur. Filtre için nüfus büyüklüğünün seçimi, pürüzsüzleştirme ölçeği, gerçek uzamsal değişimin algılanabilme yeteneği ve rastgele uzamsal gürültünün pürüzsüzleştirilmesi yeteneği gibi konular değerlendirilir ve tartışılır.


Glucose tolerance and blood pressure: long term follow up in middle aged men.

# Amaç
Glukoz toleransının hipertansiyon gelişimi üzerindeki rolünü araştırmak.

# Çalışma Tasarımı
1960'ların sonlarında (ortalama yıl 1968) klinik olarak sağlıklı orta yaşlı erkeklerin sağlık kontrol sonuçlarını içeren bir retrospektif analiz. Bu bireyler, 1974'te kardiyovasküler hastalık birincil önleme denemesine katılmaya davet edildiğinde, risk faktörleri için klinik muayeneye tabi tutuldu. Deneme 1979'da tamamlandı ve erkekler o yıl yeniden muayene edildi. Takip 1986'da yapıldı.

# Çalışma Ortamı
Finlandiya Helsinki'deki İş Sağlığı Enstitüsü ve Helsinki Üniversitesi Tıp Fakültesi'nin ikinci bölümü.

# Katılımcılar
1919-34 yılları arasında doğan 3490 erkek, 1960'ların sonlarında sağlık kontrolüne katıldı. 1974'te, bu bireylerden 1815'i klinik olarak sağlıklıydı ve kardiyovasküler hastalık birincil önleme denemesine dahil edildi. Klinik muayenede, 1222 erkek kardiyovasküler hastalık için yüksek risk altında değerlendirildi. Bu gruptan 612'si müdahale aldı ve çalışmadan çıkarıldı. Risk faktörü olmayan toplam 593 erkek kaldı. Çalışma, müdahale almayan tüm erkekleri (n = 1203) içeriyordu. 1979'da 1120 erkek yeniden muayene edildi ve 1986'da 945 erkek takip kontrolüne katıldı. Analiz için iki grup oluşturuldu: biri tüm katılımcıları ve diğeri 1968'de normotansif olan ve tam verilere sahip olan erkekleri içeriyordu.

# Müdahaleler
1979'a gelindiğinde, 103 erkek antihipertansif ilaç kullanıyordu ve 1986'ya gelindiğinde, 131'i antihipertansif ilaç ve 12'si hiperglisemi için ilaç kullanıyordu.

# Ana Sonuç Ölçümleri
1968, 1974 ve 1979'da kan glikoz konsantrasyonu (bir glikoz yükünden bir saat sonra),


At the gates of death.

Mitozis yoluyla gerçekleşen apoptoz, mitokondri dış zarının geçirgenleşmesi (MOMP) ile ilgilidir, bu da sitokrom c ve mitokondri iç zar alanındaki diğer proteinlerin salınmasına neden olur. Bu kritik adım, Bcl-2 ailesindeki proteinler tarafından kontrol edilir ve aracılık edilir. Proapoptotik proteinler Bax ve Bak, MOMP için gereklidir, oysa antiapoptotik Bcl-2 proteinleri, Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 ve diğerleri, MOMP'u önler. Farklı proapoptotik BH3-sadece proteinler, antiapoptotik Bcl-2 üyelerinin işlevini bozmaya veya Bax ve Bak'ı etkinleştirmeye çalışır. Burada, bu etkileşimlerin MOMP ve apoptoza nasıl yol açtığı konusunda yeni bir bakış açısı tartışıyoruz, bu bakış açısı Certo ve ark. tarafından bu sayıda Cancer Cell dergisinde önerilmiştir.


Structure of human RNase H1 complexed with an RNA/DNA hybrid: insight into HIV reverse transcription.

Burada, insan RNase H1'in bir RNA/DNA alt yapısı ile kompleks halindeki kristal yapılarını rapor ediyoruz. B. halodurans RNase H1'den farklı olarak, insan RNase H1'in bir temel çıkıntısı vardır, bu da bir DNA bağlama kanalı oluşturur ve korunmuş fosfat bağlama cepleri ile B formu ve 2'-deoksiy DNA'ya özgülüğü sağlar. RNA ipliği, dört ardışık 2'-OH grupları tarafından tanınır ve iki metal iyon mekanizması ile kesilir. RNase H1 genel olarak pozitif yüklüyse de, alt yapı arayüzü nötral ila asidik karakterdedir, bu da muhtemelen katalitik özgüllüğü katkıda bulunur. Kesme fosfatının ve iki katalitik metal iyonunun konumu birbirlerine bağlıdır ve oldukça bağlantılıdır. HIV ters transkriptaz (RT) RNA/DNA'yı RNase H aktif sitesinde modellemek, alt yapının aynı anda polimeraz aktif sitesinde bulunamayacağını ve iki katalitik merkez arasında geçiş yapmak için konformasyonel bir değişim geçirmesi gerektiğini öne sürüyor. Bu konformasyonel değişimi barındıracak bölge, HIV'e özgü inhibitörlerin geliştirilmesi için bir hedef sunuyor.


A diffusion tensor magnetic resonance imaging study of brain tissue from patients with migraine.

# Amaç: Migrenli hastalarda normal görünen beyin dokusunun (NABT) patolojik hasarının in vivo ölçümünü, difüzyon tensör manyetik rezonans görüntüleme (DT-MRI) kullanarak yapmak.

# Yöntemler: 34 migrenli hasta ve 17 yaş ve cinsiyete eşleştirilmiş sağlıklı gönüllüden beyin çift yankı ve DT-MRI taramaları alındı. Tüm hastalarda NABT için ortalama difüzyon katsayısı (MD) ve fraksiyonel anizotropi (FA) histogramları elde edildi ve histogramların zirve yükseklikleri ve ortalama NABT MD ve FA ölçüldü. T2 görünür lezyonlar varsa, bu lezyonların ortalama MD ve FA değerleri de ölçüldü.

# Sonuçlar: Sağlıklı gönüllülere kıyasla, migrenli hastalarda NABT için histogram zirve yüksekliği daha düşüktü (p=0.02). Migren hastaları ve sağlıklı bireyler arasında FA histogramından elde edilen ölçümler arasında fark bulunmadı. Migrenli hastalarda beyin MRI lezyonları olup olmaması veya aura olup olmaması arasında NABT için histogramdan elde edilen herhangi bir MD ve FA ölçümünde fark bulunmadı.

# Sonuç: Bu çalışma, migrenli hastalarda beyin hasarının, T2 ağırlıklı anormalliklerin ötesine uzanabileceğini, ancak bu "gizli" değişikliklerin diğer beyaz madde anormalliği ile ilişkili hastalıklarda bulunanlara kıyasla hafif olduğunu göstermektedir.


Determination of chloramphenicol residues in milk by enzyme-linked immunosorbent assay: improvement by biotin-streptavidin-amplified system.

Bir duyarlı biotin-streptavidin amplifiye edilmiş enzim bağlı immünosorbeant test (BA-ELISA) yöntemi, süt içinde kloramphenikol kalıntılarının belirlenmesi için geliştirildi. Biotin-streptavidin sistemi, duyarlılığı artırmak için uygulandı. Optimizasyonun ardından, yöntemin algılama limiti 0.042 +/- 0.006 ng/mL olarak bulundu, bu da aynı antikor ve kaplama antijeni kullanan geleneksel rekabetçi ELISA'ya kıyasla 8 kat daha hassastır. Biotin-streptavidin sisteminin amplifikasyon mekanizması ve algılama duyarlılığını etkileyen başlıca faktörler tartışılmaktadır. Bu yöntem, basit ve hızlı bir ekstraksiyon prosedürü ile süt örneklerinde kloramphenikol kalıntılarının belirlenmesinde başarıyla uygulandı ve iyi geri kazanımlar (85.66-109.67%) elde edildi. Sonuç, biotin-streptavidin sisteminin iz miktarlarda veteriner ilaç kalıntılarının spesifik algılamasında değerli bir araç olabileceğini ve gıda örneklerinin rutin izleme için yaygın olarak kullanılabileceğini göstermektedir.


Wedelolactone exhibits anti-fibrotic effects on human hepatic stellate cell line LX-2.

Wedelolakton, Eclipta prostrata bitkisinin ana kumarini olup, karaciğer hasarını önlemek için kullanılır. Ancak, wedelolaktonun karaciğer fibrozisi üzerindeki etkileri araştırılmamıştı. Bu çalışmanın amacı, wedelolaktonun aktif insan karaciğer yıldız hücre hattı LX-2 üzerindeki anti-fibrotik etkilerini ve olası alt mekanizmalarını göstermekti. Bu amaçla, MTT testi, Hoechst boyama, gerçek zamanlı nicel PCR ve batı blot kullanılarak deneyler gerçekleştirildi. Sonuçlar, wedelolaktonun LX-2 hücrelerinin hücre yaşamasını zaman ve doz bağımlı olarak azalttığını gösterdi. Wedelolakton tedavisi sonrası, karaciğer yıldız hücrelerinin aktivitesinin iki biyomarkörü olan kolajen I ve α-düz kas aktini (SMA) önemli ölçüde azaldı. Wedelolakton, anti-apoptotik Bcl-2'nin azalması ve pro-apoptotik Bax'ın artmasıyla birlikte LX-2 hücrelerinin apoptozunu tetikledi. Ayrıca, dış sinyal düzenlenmiş kinaz (ERK) ve c-Jun N-terminal kinaz (JNK) fosforilasyon durumu artarken, p38 değil. Wedelolakton, TNF-α uyaranına rağmen nükleusta fosforilasyona uğramış inhibitör nükleoforik faktör κB (IκB) ve p65 düzeylerini de önemli ölçüde baskıladı. Sonuç olarak, wedelolakton, LX-2 hücrelerinin aktivitesini önemli ölçüde inhibe edebilir ve bu mekanizmalar arasında Bcl-2 ailesini içeren apoptozun tetiklenmesi, ERK ve JNK ifadelerinin fosforilasyonunun artması ve NF-κB ile ilişkili aktivitenin inhibisyonu yer alıyor. Wedelolakton, karaciğer fibrozisinin önlenmesi ve tedavisinde yararlı bir araç olabilir.


Adipose stem cells originate from perivascular cells.

Son araştırmalar, yağ dokularının içinde bol miktarda mezenşimal kök hücreler (MSCs) içerdiğini göstermiştir. Ancak, yağ dokularındaki kök hücrelerin kökeni ve konumu bilinmemektedir, bu da bu hücrelerin daha fazla saflaştırılması ve incelenmesi konusunda bir engel oluşturmaktadır. Bu çalışmada, yağ dokularındaki kök hücrelerin kökenlerini araştırmayı amaçladık. α-SMA (alfa düz kas aktini), perisitlerin işaretçilerinden biridir. α-SMA-GFP (yeşil floresan protein) transgenik farelerden ASC'ler (yağ dokusu stromal hücreler) elde ettik ve FACS ile GFP pozitif ve negatif hücreleri ayırdık. Çoklu çizgili farklılaşma testleri, α-SMA-GFP pozitif ve negatif hücrelerin çoklu potansiyellerini incelemek için uygulandı. α-SMA ve PDGF-Rβ (platelet kaynaklı büyüme faktörü reseptörü β) için immifluoresan boyama, α-SMA-GFP pozitif hücreleri tanımlamak için yapıldı. Daha sonra, α-SMA-GFP pozitif hücreler, endotel hücreleriyle birlikte kolajen-fibronektin jelinde yüklendi ve in vitro ve in vivo'da vaskülerizasyon yetenekleri test edildi. Sonuçlar, yağ dokusunda tüm α-SMA-GFP pozitif hücrelerin kan damarları etrafında toplandığını göstermektedir. Sadece α-SMA-GFP pozitif hücreler çoklu çizgili farklılaşma yeteneğine sahiptir, α-SMA-GFP negatif hücreler sadece adipojenik yönde farklılaşabilir. α-SMA-GFP pozitif hücreler, çoklu çizgili farklılaşırken α-SMA'yı korumuştur. α-SMA-GFP pozitif hücreler, hem in vitro hem de in vivo'da üç boyutlu kültürde endotel hücrelerinin vaskülerizasyonunu teşvik edebilir. Sonuç olarak, yağ dokusu kök hücrelerinin perivasküler hücrelerden kaynaklandığını ve kan damarları etrafında toplandığını düşünüyoruz.


Interferon alpha and zidovudine therapy in adult T-cell leukaemia lymphoma: response and outcome in 15 patients.

Yetişkin T hücre lenfoma lösemi (ATLL), insan T lenfotropik virüs 1 (HTLV-I) tarafından neden olunan ve kısa bir hayatta kalma süresi olan agresif bir hastalıktır. Interferon alfa (IFN-alfa) ve zidovudin (AZT) tedavisine yanıtlar kaydedildi ancak uzun süreli takip yok. 15 ATLL hastasını IFN ve AZT ile tedavi ettik. On bir hastanın akut ATLL, iki hastanın lenfoma ve iki hastanın sinsi ATLL ile ilerlemesi vardı. Ana özellikler organomegali (14), cilt lezyonları (10), yüksek beyaz kan hücresi (WBC) sayısı (11) ve hiperkalsemi (9)'dir. On bir hasta daha önce kemoterapi almıştı ve biri otolog nakil almıştı. Çalışma zamanı, yedi hastada ilerleyici hastalık ve sekizinde kısmi veya tam klinik remisyon vardı. 2+ ila 44+ ay süren yanıtlar (PR) %67'de görüldü; %26 yanıt vermedi (NR) ve bir hasta değerlendirilemedi. Hiperkalsemi kötü bir sonucu öngörüyordu ancak farklılıklar anlamlı değildi. 15 hastadan 8'i tanıdan 3-41 ay sonra öldü. 15 hastanın orta hayatta kalma süresi 18 aydı. NR'nin hayatta kalma süresi 4-20 ay arasında değişirken, PR hastalarının 6-82 ay boyunca hayatta kalması sağlandı. NR (orta: 6 ay) ve PR (4 yılda %55'i hayatta) arasındaki hayatta kalma farklılıkları istatistiksel olarak anlamlıydı (P = 0.002). Sonuç olarak, IFN ve AZT ATLL hastalarının sonuçlarını iyileştirir ve yanıtları sürdürmeye yardımcı olur.


Replisome stalling and stabilization at CGG repeats, which are responsible for chromosomal fragility

Genişletilmiş CGG tekrarları, insanlarda kromozomal kırılganlık ve kalıtsal nörolojik bozukluklara neden olur. Primat hücrelerinde ve mayada, CGG tekrarlarında replikasyon kolu uzunluğu bağımlı olarak durur. *Saccharomyces cerevisiae* proteinleri Tof1 ve Mrc1, CGG tekrarları aracılığıyla replikasyon kolu ilerlemesini kolaylaştırır. İlginç bir şekilde, Mrc1'in kolu sabitleme rolü, kontrol noktasını içermez. Bu nedenle, kromozomal kırılganlık, genişlemiş CGG tekrarlarında duran kollardan kaçan S-faz kontrol noktasını atladığında meydana gelebilir.


Direct reprogramming of fibroblasts into neural stem cells by defined factors.

Son araştırmalar, tanımlanmış transkripsiyon faktör kümelerinin farklı bir farklılaşmış hücre tipine doğrudan farklılaşmış somatik hücreleri yeniden programlayabileceğini, ancak sonuçta elde edilen hücrelerin sınırlı proliferatif ve farklılaşma potansiyeli nedeniyle potansiyel uygulama alanlarının sınırlı kaldığını göstermiştir. Burada, Brn4/Pou3f4, Sox2, Klf4, c-Myc ve E47/Tcf3 gibi transkripsiyon faktörlerinin bir kombinasyonunun, fareli fibroblastları doğrudan nöral kök hücre kimliğine (indüklenmiş nöral kök hücreler olarak adlandırdığımız) dönüştürdüğünü gösteriyoruz. Fibroblastları iNSC'lere (indüklenmiş nöral kök hücreler) doğrudan dönüştürmek, zaman içinde bağışçı transkripsiyon programının sessizleştiği kademeli bir süreçtir. iNSC'ler, hücre morfolojisi, gen ifadesi, epigenetik özellikler, farklılaşma potansiyeli ve kendini yenileyen kapasite gibi özelliklere sahiptir ve in vitro ve in vivo işlevleri, doğal nöral kök hücrelere benzer. Sonuç olarak, farklılaşmış hücrelerin belirli somatik kök hücre tiplerine doğrudan yeniden programlanabileceğini, tanımlanmış ve özel transkripsiyon faktör kümeleri kullanılarak çıkarıyoruz.


Epigenetics in lung fibrosis: from pathobiology to treatment perspective.

İDİOPATİK PULMONER FİBROZ (IPF) ÖLÜMLE SONLANAN BİR HASTALIK VE Sınırlı Tedavi Seçenekleri İle Birlikte, Akciğer Parankiminde Gen İfadesi Değişiklikleri Olarak Tanımlanmıştır. Birkaç Kanıt, IPF Akciğerinde Gen İfadesinin Bozulmasında Epigenetik Faktörlerin Katkısını Öneriyor. En Önemlisi, IPF'ye Eğilimi Artıran Risk Faktörleri - Yaş, Cinsiyet, Sigara Dumanı ve Genetik Değişiklikler - Hepsi Epigenetik İşaretleri Etkiler. Bu İnceleme, DNA Metilasyonu ve Histon Modifikasyonları ile Hastalığın Varlığı ve Fibroproliferasyon Arasındaki Son Bağlantıları Özetlemektedir. SON BULGULAR Belirli Gen Lokuslarına Odaklanan Hedefli Çalışmaların yanı sıra, Genom Geneli DNA Metilasyon Profilleri, IPF Akciğer Dokusunda Yaygın DNA Metilasyon Değişikliklerini Gösterir ve Bu Metilasyon Değişikliklerinin Gen İfadesi Üzerindeki Önemli Etkisini. Son zamanlarda IPF ile İlişkilen Genetik Lokuslar da Farklı Metilasyon Bölgelerine Sahip, Bu da Genetik ve Epigenetik Faktörlerin IPF Akciğerinde Gen İfadesinin Bozulmasında Birlikte Çalıştığını Öneriyor. ÖZET Epigenetikin IPF'deki Rolünü Anlama Aşamalarında Olsak da, Epigenetik İşaretleri Biyomarkerler ve Tedavi Hedefleri Olarak Kullanma Potansiyeli Yüksek ve Bu Alanın Keşifleri, Bu Öldürücü Hastalığın Daha İyi Tahmin Edilmesi ve Tedavisi İçin Bizi Yakınlaştıracaktır.


Novel roles for KLF1 in erythropoiesis revealed by mRNA-seq.

KLF1 (eski adıyla EKLF), eritroit hücrelerin gelişimini, bipotent öncül hücrelerden transkripsiyonel aktivite yoluyla düzenler. KLF1'den yoksun fareler, E15'den önce intrauterin olarak ölür, şiddetli anemi nedeniyle, hemoglobin üretimini kontrol eden genlerin, hücre zar ve sitoplazma bütünlüğünün ve hücre döngüsünün yetersiz ifadesi nedeniyle. Son zamanlarda, birincil eritroit dokuda (E14.5 fetüs karaciğeri) KLF1 ChIP-seq yaparak KLF1 bağlanma sitelerini in vivo belirledik. Burada, Klf1(+/+) ve Klf1(-/-) eritroit dokusundaki mRNA-seq'i karşılaştırarak KLF1 bağımlı eritroit transkriptomunu açıklıyoruz. Bu, geleneksel mikroarray teknolojisiyle daha önce elde edilemeyen yeni hedef genleri ortaya çıkardı ve KLF1'in transkripsiyonel aktivatör olarak işlevi hakkında yeni içgörüler sağladı. KLF1, GATA1, TAL1 ve EP300 tarafından bağlanan bir cis-düzenleyici modül tanımladık, bu da eritroit genlerinin bir çekirdek kümesini koordine eder. Ayrıca, eritroit hücrelerinde yüksek seviyede ifade eden, aksi takdirde evrensel olarak ifade edilen genleri yönlendiren yeni bir dizi eritroit spesifik promotörü de açıkladık. Çalışmamız, eritroit farklılaşması sırasında dinamik olarak ifade edilen iki yeni lncRNA belirledi ve KLF1'in terminal eritroit olgunlaşma aşamalarını yönlendirmek için apoptotik gen ifadesini yönettiğini keşfetti.


Self-assembling peptides optimize the post-traumatic milieu and synergistically enhance the effects of neural stem cell therapy after cervical spinal cord injury.

GÖRÜNÜM ÖZETİ: Omurilik yaralanması (OY) sonrası düşman çevre, yenileyici tedavilerin etkilerini tehlikeye atabilir. Hipotezimiz, sinir öncüsü hücre (NPC) nakli öncesi travmatik ortamı optimize etmek için QL6 kendi kendine toplayan peptitleri (SAP) kullanmanın, hücre hayatta kalması, farklılaşması ve işlevsel iyileşmeyi artırabileceği yönündeydi. YÖNTEMLER: Toplamda 90 Wistar fare, C7'de bir sıkıştırma-klem takma OY ile yaralandı. Her iki çalışma kolunda, hayvanlar rastgele 5 gruba (NPC, SAP, NPC+SAP, araç ve sahte) ayrıldı. SAP'ler ve NPC'ler, sırasıyla 1 gün ve 14 gün sonra omuriliğe enjekte edildi. Hayvanlar 7 gün boyunca büyüme faktörleri aldı ve immünosupresif hale getirildi. Fareler 4 hafta sonra kurban edildi ve boyun omurilik bölümünden immünohistokimya için kesitler hazırlandı (ilk çalışma kolunda). Sinirsel işlev, 8 hafta boyunca haftalık olarak davranış testleri bataryası kullanılarak değerlendirildi. OY'den 9 hafta sonra, kortikospinal trakt, fiber izleme ile değerlendirildi (ikinci kol). SONUÇLAR: SAP tedavisi gören hayvanlarda, kontrol grubuna kıyasla daha fazla hayatta kalan NPC vardı ve bu NPC'ler nöron ve oligodendroositlere daha fazla farklılaşmıştı. SAP'ler tek başına veya NPC'lerle birlikte kullanıldığında, diğer gruplara kıyasla daha küçük intramedullary kistlere ve daha büyük korunmuş doku hacmine neden oldu. Kombine tedavi grubu, astroglioz ve kondroitin sülfat proteoglikan birikimini azalttı. Sinaptik bağlantı, NPC ve kombine tedavi grupları arasında arttı. Kortikospinal traktın korunması ve davranışsal sonuçlar, kombine tedavi ile iyileşti. SONUÇ: OY sonrası SAP enjekte etmek, sonraki NPC hayatta kalmasını, entegrasyonunu ve farklılaşmasını artırır ve işlevsel iyileşmeyi geliştirir. ÖNEMLİLİK BEYANİ: Omurilik yaralanması (OY) sonrası düşman çevre, yenileyici tedavilerin etkilerini tehlikeye atabilir. Hipotezimiz, bu


A direct role for IFN-gamma in regulation of Th1 cell development.

IL-12, CD4 hücrelerinin Th1 fenotipine dönüşümünü etkileyen önemli bir sitokin olarak belirlenmiştir, ancak IFN-gamma'nın rolü tartışmalıdır. Pigeon sitokrom c'ye karşı TCR transjeniklerinden ve KLH ile in vivo uyaran hafıza CD4 hücrelerinden elde edilen naif CD4 hücreleri kullanarak Th1 yanıtlarını teşvik eden IL-12 ve IFN-gamma arasındaki ilişkiyi araştırdık. Exogen rIL-12 veya rIFN-gamma eklenmeden, Ag veya anti-CD3 ve anti-CD28 ile uyaran birincil ve hafıza etkili hücreler değişken seviyelerde IL-2 ve IFN-gamma salgıladı. Etkili hücreler tarafından salgılanan IFN-gamma seviyesi, birincil kültürlerde üretilen endojen IFN-gamma ile korelasyon gösterdi ve anti-IFN-gamma, IFN-gamma üreten etkili hücrelerin gelişimini büyük ölçüde inhibe etti. Optimal TCR uyarı ve kostimülasyonu ile, endojen IFN-gamma, IL-12 olmadan, otokrin mekanizma yoluyla Th1 hücrelerini uyarmak için yeterliydi, ancak suboptimal uyarıda, exogen rIFN-gamma veya rIL-12 Th1 gelişimi için gereklidir. Bununla birlikte, rIL-12, rIFN-gamma'dan daha etkilidir, kısmen çünkü rIL-12, otokrin IFN-gamma üretimini büyük ölçüde artırır ve optimal Th1 fenotipinin gelişimi, her iki sitokinlerin sinergik eylemleri tarafından medyasyona uğrar. Bu nedenle, hem IFN-gamma hem de IL-12, Th1 gelişimini bağımsız olarak düzenleyebilir, ancak IFN-gamma tarafından medyasyona uğrayan geri besleme nedeniyle, katkıları T hücre uyarının koşullarına bağlıdır. Bu nedenle, Th1 fenotipine dönüşümün derecesi, APC'lerden gelen IL-12 ve otokrin IFN-gamma'nın mevcudiyetine, genel T hücre uyarının gücüne bağlı olabilir.


Neuregulin 1 promotes excitatory synapse development and function in GABAergic interneurons.

Neuregulin 1 (NRG1) ve reseptörü ErbB4, şizofreni risk genleri olarak her ikisi de bilinir. Ancak, işlevlerinin arkasındaki mekanizmalar hakkında çok az bilgi vardır. ErbB4, GABAik sinapsik nöronlarda zengindir, ancak NRG1'in bu nöronlardaki uyarıcı sinaps oluşumundaki rolü iyi anlaşılmamıştır. Gösterdik ki NRG1, GABAik sinapsik nöronlarda PSD-95 noktasının sayısını ve boyutunu ve küçük EPSC'lerin (mEPSC'ler) sıklığını ve büyüklüğünü artırdı, bu da NRG1'in yeni sinaps oluşumunu uyardığını ve mevcut sinapsları güçlendirdiğini gösterir. Buna karşılık, NRG1 tedavisi, glutamatik nöronlardaki uyarıcı sinapsların sayısında veya boyutunda hiçbir etki göstermedi, bu da NRG1'in sinaptojenik etkisinin GABAik sinapsik nöronlara özgü olduğunu düşündürmektedir. Ekto-ErbB4 tedavisi, hem uyarıcı sinapsların sayısını hem de boyutunu azalttı, bu da endojen NRG1'in temel sinaps oluşumunda kritik olabileceğini düşündürmektedir. NRG1, PSD-95'in istikrarını, ErbB4'ün tirosin kinaz aktivitesini gerektiren bir şekilde uyarabilir. Son olarak, parvalbumin pozitif nöronlarda ErbB4'ün silinmesi, mEPSC'lerin sıklığını ve büyüklüğünü azalttı, bu da in vivo kanıtı sağlayarak interneuronlardaki uyarıcı sinaptojenizde ErbB4'ün önemini gösterir. Birlikte, bulgularımız, NRG1'in uyarıcı sinaps gelişimi sırasında yeni bir sinaptojenik rolüne işaret ediyor, muhtemelen PSD-95'i istikrara kavuşturarak, ve bu etki GABAik sinapsik nöronlara özgüdür. NRG1 ve ErbB4 genlerinin şizofreni ile ilişkili olması ve bu bozukluğun GABAik sistemdeki disfonksiyonu göz önüne alındığında, bu sonuçlar potansiyel patolojik mekanizmasına dair içgörüler sunmaktadır.


Tolerance rather than immunity protects from Helicobacter pylori-induced gastric preneoplasia.

# Arka Plan ve Amaçlar
Kronik bakteriyel patojen Helicobacter pylori'nin enfeksiyonu, kronik gastritiden gastrik adenokarsinomaya kadar çeşitli gastrik bozukluklara neden olur. Enfekte olan kişilerin sadece bir alt grubu açık hastalıklar geliştirir; çoğu ömür boyu kolonizasyona rağmen semptomsuz kalır. Bu çalışma, popülasyonlar arası ve popülasyonlar içindeki farklı H. pylori duyarlılığını açıklamayı amaçlamaktadır.

# Yöntemler
H. pylori enfeksiyonu için bir C57BL/6 fare modeli kurduk ve bu modelde, ev sahibi hücrelere virülans faktörü sitotoksik ilişkili gen A (CagA) teslim edebilen, bir Cag patogenlik adası tarafından kodlanan tip IV sekresyon sistemine sahip bir suş kullandık.

# Sonuçlar
CagA(+)H. pylori ile 5-6 haftalık yaşta enfekte edilen fareler, tip IV sekresyon sistemine bağlı olarak hızlı bir şekilde gastrit, gastrik atrofı, epitel hiperplazisi ve metaplazisi geliştirir. Buna karşılık, aynı suşla yenidoğan dönemde enfekte edilen fareler, preneoplazik lezyonlardan korunmaktadır. Bu koruma, H. pylori'ye özgü periferik bağışıklık toleransının gelişmesinden kaynaklanmaktadır, bu tolerans transformasyon büyüme faktörü sinyalleşmesine ve uzun ömürlü, indüklenebilir düzenleyici T hücreleri aracılığında gerçekleşir ve lokal CD4(+) T hücre yanıtlarını kontrol eder, bu yanıtlar premalignant dönüşümü tetikler. H. pylori'ye karşı tolerans, yeni doğan dönemde, T düzenleyici ve T efektör hücrelerinin dengesiz oranı ve uzun süreli düşük doz antijen maruziyeti nedeniyle gelişir.

# Sonuç
Yeni bir CagA(+)H. pylori enfeksiyon modeli kullanarak, H. pylori'ye karşı toleransın, gastrik kanser öncüsü lezyonları önlemede koruyucu olduğunu bildirdik. Bu nedenle, ilk enfeksiyonun yaşı, H. pylori ile ilişkili hastalık semptomlarının farklı duyarlılıklarını açıklayabilir.


Impaired mitochondrial fatty acid oxidation and insulin resistance in aging: novel protective role of glutathione.

Yaşlanma, hızlı oruçtaki nötralize edilmemiş yağ asitlerinin (NEFA) oksidasyonunun bozulmasıyla ilişkilidir, bu da mitokondriyel bir bozukluğu ima eder. Yaşlanma aynı zamanda önemli bir mitokondriyel antioksidan olan glütatyon (GSH) eksikliği ve insülin direnciyle de ilişkilidir. Bu çalışma, yaşlanma sürecinde GSH eksikliğinin mitokondriyel NEFA oksidasyonunun bozulmasına ve insülin direncine katkıda bulunup bulunmadığını ve GSH'nin geri kazanımının bu bozuklukları tersine çevirip çevirmediğini test etti. Üç çalışma gerçekleştirildi: (i) 82 haftalık C57BL/6 farelerinde, doğal olarak oluşan GSH eksikliği ve geri kazanımı, 22 haftalık C57BL/6 farelerle karşılaştırılarak mitokondriyel (13) C1-palmitat oksidasyonu ve glikoz metabolizması incelendi; (ii) 20 haftalık C57BL/6 farelerinde, GSH'nin mitokondriyel palmitat oksidasyonu ve glikoz metabolizması üzerindeki etkisi araştırıldı; (iii) GSH eksikliği ve geri kazanımının oruçtaki NEFA oksidasyonu ve insülin direnci üzerindeki etkisi, GSH'li genç insanlarla karşılaştırılarak GSH eksikliği olan yaşlı insanlarda incelendi. Yaşlı farelerde ve insanlarda kronik GSH eksikliği, oruçtaki mitokondriyel NEFA oksidasyonunun azalması ve insülin direnciyle ilişkiliydi ve bu bozukluklar GSH'nin geri kazanımıyla tersine çevrildi. Genç farelerde akut GSH tükenmesi, mitokondriyel NEFA oksidasyonunu düşürdü, ancak glikoz metabolizmasını etkilemedi. Bu veriler, GSH'nin yaşlanma sürecinde mitokondriyel NEFA oksidasyonu ve insülin direnci üzerinde yeni bir düzenleyici olduğunu öne sürüyor. Kronik GSH eksikliği, NEFA oksidasyonunun bozulmasına ve insülin direncine neden olur ve GSH'nin geri kazanımı bu bozuklukları tersine çevirir. Yaşlı insanlarda diyetlere cistein ve glisin ekleyerek GSH eksikliğini düzeltmek, önemli metabolik faydalar sağlayabilir.


Control of central and peripheral tolerance by Aire.

Kendini reaktif timositlerin negatif seçimi, meduller timik epitel hücreleri tarafından dokuya özgü antijenlerin ifadesine bağlıdır. Otoimmün düzenleyici (Aire) proteini bu antijenlerin etkinleştirilmesinde önemli bir rol oynar ve timusta bile tek bir Aire tarafından tetiklenen dokuya özgü antijenin olmaması, antijen ifade eden hedef organlarda otoimmüniteye yol açabilir. Son zamanlarda, Aire proteini periferik lenfatik organlarda da tespit edilmiştir, bu da periferik Aire'nin burada tamamlayıcı bir rol oynadığını göstermektedir. Bu periferik noktalarda, Aire'nin timusta ifade edilenlerden farklı bir grup dokuya özgü antijenin ifadesini düzenlediği bulunmuştur. Ayrıca, ekstratimik Aire ifade eden hücrelerde (eTAC) transjenik antijen ifadesi, silinme toleransı sağlayabilir, ancak Aire bağımlı, endojen dokuya özgü antijenlerin immünolojik önemi henüz belirlenmemiştir.


Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism: A Trait Shared by Several Complex Neurodevelopmental Disorders.

Üreme fonksiyonu, hipotalamik bir sinir ağı tarafından kontrol edilen gonadotropik eksenin aktivitesine bağlıdır. Bu ağın ana işlevi, gonadotropin salınım hormonu (GnRH) salgılanmasını düzenlemektir. Bu endokrin ağ, doğumda olgunlaşmamışdır ve normal gelişimi için gonadotropik eksenin aktivasyon-inaktivasyon aşamalarının geçmesi gerekir. GnRH ağı, fetüs yaşamından ergenliğe kadar süren bir nörogelişimsel programın kontrolü altındadır. Bu programın kesintiye uğraması, kongenital hipogonadotropik hipogonadizm (CHH) ve ergenlik eksikliğine yol açan birçok klinik duruma neden olur. Yıllarca, CHH'nin izole vakalarında genetiklere odaklanılmıştır. Son zamanlarda, yeni genomik tekniklerin ortaya çıkması, CHH ile ilişkili karmaşık nörolojik disfonksiyonlara sahip çok nadir sendromlarda genetik bozuklukların tanımlanmasına yol açmıştır. Burada, bu sendromik CHH ile ilişkili klinik fenotip ve genetik bozuklukları inceliyoruz. Bu analiz, ubiquitin yolu, sinaptik proteinler ve CHH arasındaki yakın bağlantıyı ve nucleol proteinleri kodlayan genlerde beklenmedik mutasyonları vurgulamaktadır.


Elevated expression of miR-24-3p is a potentially adverse prognostic factor in colorectal adenocarcinoma.

## Amaçlar
Birkaç mikroRNA kanserlerde anormal olarak ifade edilir. miR-24-3p, hücre döngüsü kontrolü, hücre büyümesi, proliferasyon ve apoptoz dahil olmak üzere kanserle ilişkili hücresel süreçlerde rol oynar. Bu çalışmada, kolon kanserinde miR-24-3p ifadesinin potansiyel tanı ve prognostik önemini inceledik.

## Tasarım ve Yöntemler
182 kolon kanser örneği ve 86 eşleşen kanserli olmayan kolon mukozası için toplam RNA izole edildi. 2μg toplam RNA'yı poliadenilasyona tabi tutup, oligo-dT adaptör primer kullanarak ilk zincir cDNA'ya dönüştürdükten sonra, miR-24-3p ifadesini ölçmek için in-house geliştirilmiş ters transkripsiyon gerçek zamanlı nicel PCR yöntemi kullanıldı. SNORD43 (RNU43) referans gen olarak kullanıldı.

## Sonuçlar
Kolon kanserinde ve kanserli olmayan kolon mukozası arasında miR-24-3p seviyelerinde anlamlı bir fark bulunmadı. Bu nedenle, miR-24-3p ifadesi tanı amaçlı kullanılamaz. Ancak, yüksek miR-24-3p ifadesi, kolon kanser hastalarında hastalık serbest kalma (DFS) ve genel hayatta kalma (OS) açısından kötü bir öngörücüdür. Çoklu Cox regresyon analizi, miR-24-3p aşırı ifadesinin kolon kanserinde tekrarlamayı öngörmede önemli bir faktör olduğunu ve diğer bilinen öngörücü faktörlerden ve hastaların tedavisi bağımsız olarak öngörücü önemini koruduğunu doğruladı. Önemli olan, miR-24-3p aşırı ifadesinin, ileri ancak yerel olarak sınırlı kolon kanseri (T3) olan ve uzak metastaz (M0) olmayan hastalarda bile kötü bir öngörücü değerini koruduğudur. Ayrıca, miR-24-3p aşırı ifadesi, radyoterapi almayan hastalar için de kötü bir öngörücü faktördür.

## Sonuç
miR-24-3p'nin güçlü ifadesi, kolon kanser hastalarında DFS ve OS'yi kötü bir şekilde öngörür ve bu insan malignitesinde şu anda kullanılan klinikopatolojik parametrelere bağımsızdır.


Reforming the health sector in developing countries: the central role of policy analysis.

Politika analizi, sanayileşmiş dünyada kurulmuş bir disiplindir, ancak gelişmekte olan ülkelere uygulanması sınırlı kalmıştır. Özellikle sağlık sektörü, ihmal edilmiş gibi görünmektedir. Bu şaşırtıcıdır çünkü sağlık sistemlerinde iyi bilinen bir kriz vardır ve ülkelerin hangi sağlık politikası reformlarını benimsemesi gerektiği konusunda bolca tavsiye bulunmaktadır. Bununla birlikte, ülkelerin nasıl reform yapması gerektiğine çok az dikkat edilmiştir, daha az da bu politikalara kimlerin destekleyeceği veya karşı çıkacağına. Bu makale, sağlık politikasının çokluğunun içeriğine odaklanarak ve politika reformuna dahil olan aktörleri (uluslararası, ulusal ve alt ulusal seviyelerde), değişimi geliştirmeye ve uygulamaya bağlı süreçleri ve politika geliştirildiği bağlamı ihmal ederek yanlış yönlendirildiğini savunmaktadır. Politika içeriğine odaklanmak, arzu edilen politika sonuçlarının ortaya çıkmamasını açıklayan süreçleri anlamaktan dikkatleri dağıtmaktadır. Makale, dört bölümden oluşmaktadır. İlk bölüm, sağlık politikasında konsensustan çatışmaya geçişin, politika analizine daha fazla vurgu yapma ihtiyacını nasıl yarattığını göstermektedir. İkinci bölüm, politika analizinin ne anlama geldiğini araştırmaktadır. Üçüncü bölüm, politika analizini geliştirmeye yardımcı olan diğer disiplinlerin yazdıklarını inceliyor. Son bölüm ise politika analizinin, sadece politika sürecini analiz etmekle kalmayıp aynı zamanda planlama için de nasıl kullanılabileceğini öneriyor.


The processing of Holliday junctions by BLM and WRN helicases is regulated by p53.

BLM, WRN ve p53, homologik DNA yeniden kombinasyon yolunda rol oynayan faktörlerdir. DNA yapısına özgü helikazlar olan BLM ve WRN, Holliday düğümleri (HJ) çözerek, DNA çoğaltımı sırasında istenmeyen homologik yeniden kombinasyonu baskılayabilir. Burada, saflaştırılmış, rekombine edilmiş p53'ün, BLM ve WRN helikazlarına bağlandığını ve bunları in vitro'da sentetik HJ'leri çözme yeteneklerini azalttığını gösteriyoruz. p53 248W mutasyonu, her ikisinin de HJ'ye bağlanma ve helikaz aktiviteleri inhibisyon yeteneklerini azaltır, oysa p53 273H mutasyonu bu yetenekleri kaybeder. Ayrıca, tam uzunlukta p53 ve bir C-terminal polipeptit (373-383 kalıntıları), BLM ve WRN helikaz aktivitelerini inhibe eder, ancak Ser(376) veya Ser(378) fosforilasyonu bu inhibisyonu tamamen ortadan kaldırır. DNA çoğaltımı engellendikten sonra, Ser(15) fosfo-p53, BLM ve RAD51, hücrelerde muhtemelen DNA çoğaltım ara ürünlerini içeren sitelerde nükleer foklarda kolokale olur. Sonuçlarımız, p53'ün DNA yeniden kombinasyon onarımını düzenleyen yeni bir mekanizma ile tutarlı olup, bu mekanizma, p53 sonrası translasyonik modifikasyonlar ve BLM ve WRN DNA helikazları ile işlevsel protein-protein etkileşimleri içerir.


Trim and fill: A simple funnel-plot-based method of testing and adjusting for publication bias in meta-analysis.

Son zamanlarda meta analizlerde eksik olabilecek çalışmaların sayısını ve bu çalışmaların sonuçlara olası etkisini tahmin etmek için geliştirilen parametresiz yöntemleri inceliyoruz. Bunlar, funnel grafiklerinin kullanımını resmiyete döken basit sıralama tabanlı veri artırma teknikleridir. Bu tekniklerin, bu tür yayın önyargısının varlığını değerlendirmek için etkili ve nispeten güçlü testler sağladığını gösteriyoruz. Eksik çalışmaları ayarladıktan sonra, genel etki boyutunun nokta tahmininin yaklaşık olarak doğru olduğunu ve etki boyutunun güven aralığının kapsamının önemli ölçüde iyileştiğini, birçok durumda nominal güven seviyelerini tamamen geri kazandığını buluyoruz. Klinik denemeler ve psikometrik çalışmaların mevcut meta analizlerinde trim ve fill yöntemini gösteriyoruz.


Familial Barrett's esophagus associated with adenocarcinoma.

Üç nesilde altı Barrett özofagi vakası olan bir aile betimlenmiştir. Barrett özofagisi sadece erkekleri etkiledi ve üç ilişkili adenokarsinom vardı. Miras mekanizması, neredeyse tam penetrasyonla otozomal baskın bir kalıtım deseniyle uyumludur. Literatürdeki diğer vakalar bu ailede Barrett özofagisi ile ilişkili adenokarsinomlara sahip aile vakasıyla karşılaştırılmıştır.


Development of an insect model for the in vivo pathogenicity testing of yeasts.

Geleneksel olarak, maya izolatlarının göreceli patojenitesini belirlemek için in vivo deneyleri, çeşitli memeli türlerinin kullanımını içerir. Burada sunulan çalışma, bir böcek (Galleria mellonella) model sistemini in vivo patojenlik testleri için kullanma olasılığını araştırmayı amaçlamaktadır. Galleria mellonella larvalarının kanı, farklı konsantrasyonlarda sabit evre mayaları içeren PBS ile enjektyon yoluyla son pro-bacaklarına enjekte edildi. Larvalar 30 derece C'de inkübe edildi ve 72 saat boyunca izlendi. Sonuçlar, Galleria mellonella'nın Candida albicans ve çeşitli diğer Candida türleri tarafından patogenik maya Candida albicans ve çeşitli diğer Candida türleri tarafından öldürülebileceğini, ancak Saccharomyces cerevisiae maya tarafından önemli ölçüde öldürülmediğini göstermektedir. Klinik ve laboratuvar izolatları olan C. albicans'a enjekte edilen larvaların ölüm kinetiği, bu son sınıf izolatların daha patogenik olduğunu göstermektedir. Bir dizi Candida türünün göreceli patojenliği arasındaki farklılıklar, Galleria mellonella modelini kullanarak ayırt edilebilir. Bu çalışma, Galleria mellonella'nın, geleneksel in vivo patojenlik testlerinde daha önce elde edilen verilerle tutarlı sonuçlar sağlayabileceğini göstermektedir. Galleria mellonella larvaları, yetiştirilmesi ucuz, manipülasyonu kolaydır ve rutin in vivo patojenlik testlerinde memelilerin kullanım ihtiyacını azaltabilir ve bu da memeli acısını azaltabilir.


Use of TLS parameters to model anisotropic displacements in macromolecular refinement.

Makro moleküler incelemenin temel adımları arasında, deneysel verileri mümkün olduğunca iyi tanımlarken gerçekçi bir veri-parametre oranı koruyan model parametrelerinin seçimi yer alır. Bu, özellikle atomik yer değiştirme parametrelerinin seçiminde geçerlidir, çünkü bireysel izotropik yer değiştirme parametrelerinden bireysel anizotropik yer değiştirme parametrelerine geçiş, gerekli yer değiştirme parametrelerinin sayısını altı katına çıkarır. İnceleme parametrelerinin sayısı, bireysel atomik değişkenler yerine kolektif değişkenler kullanılarak azaltılabilir ve bunun en basit örneklerinden biri, pseudo-sert bir cismin çeviri, salınım ve tornavida dönüşü yer değiştirme parametrelerini tanımlamak için TLS parametreleşmesidir. Bu makale, makro moleküler inceleme programı REFMAC'te TLS parametreleşmesinin uygulanmasını açıklar. TLS parametrelerine ilişkin kalıntı türevleri, bireysel anizotropik U değerlerine ilişkin türevlerin genişlemesine göre genişletilir, bu türevler ise hızlı Fourier dönüşümü tekniği kullanılarak hesaplanır. Bu nedenle TLS incelemesi hızlıdır ve rutin olarak kullanılabilir. TLS incelemesinin örnekleri, sadece 2.0 A verilerine sahip glikeraldehit-3-fosfat dehidrojenaz (GAPDH) ve bir transkripsiyon aktivasyon faktörü olan GerE için verilmiştir. Her ikisi için de bireysel anizotropik inceleme mümkün değildir. GAPDH, 1 ila 4 TLS grubu arasında, GerE ise 6 TLS grubu ile incelenmiştir. Her iki durumda da TLS parametrelerinin dahil edilmesi, inceleme istatistiklerini iyileştirir ve özellikle R ve serbest R değerlerinde birkaç yüzdelik bir iyileşme sağlar. Ayrıca, GAPDH ve GerE, sırasıyla 2 ve 6 molekül içeren bir asimetrik birim içerir ve her durumda moleküller arasındaki yer değiştirme parametreleri önemli ölçüde farklılık gösterir. Bu farklılıklar, TLS parametreleşmesi ile iyi açıklanır ve NCS kısıtlamalarına uygulanabilecek kalıntı yerel yer değiştirme parametreleri bırakır.


Sequence features surrounding the translation initiation sites assigned on the genome sequence of Synechocystis sp. strain PCC6803 by amino-terminal protein sequencing.

Synechocystis sp. 6803 genomundaki çeviri başlangıç sitelerinin çevresindeki dizilik özelliklerini karakterize etmek için, hücrelerden elde edilen toplam proteinler iki boyutlu elektroforesis ile ayrıştırıldı ve nispeten bol miktarda bulunan protein noktalarının amino-terminal dizileri belirlendi. Belirlenen amino-terminal diziler ile genomun tamamının nükleotit dizisi karşılaştırıldığında, toplam 72 proteinin genom üzerindeki çeviri başlangıç siteleri başarıyla belirlendi. Çeviri başlangıç sitelerinin nükleotit dizilerindeki ve çevresindeki dizilik özellikleri aşağıdaki gibi ortaya çıktı:

1) Başlangıç kodonları ATG, GTG ve TTG'nin yanı sıra, nadir olarak kullanılan bir başlangıç kodonu olarak ATT'nin de kanıtı elde edildi;

2) Shine-Dalgarno dizisinin çekirdek dizileri (GAGG, GGAG ve AGGA), uygun konumda 35 başlangıç sitesinin (48.6%) önünde belirlendi;

3) Başlangıç kodonlarının çevresindeki tercihen dizilimi 5'-YY[...]R-3' olarak formüle edildi, burada Y ve R, sırasıyla pirimidin ve purin nükleotitlerini temsil eder ve üç nokta başlangıç kodonlarını gösterir. Elde edilen sonuç, gen bulma yazılımının iyileştirilmesi için değerli bilgiler sağlayacak ve bu çalışmada kullanılan yaklaşım, hücre proteinlerinin ifade profillerinin kapsamlı analizine uygulanabilir.


Deregulated DNA polymerase beta induces chromosome instability and tumorigenesis.

Biyolojik değişikliklere ulaşmak için, tümör hücrelerinin genomu, hücre döngüsü duruşu, DNA onarımı ve DNA çoğaltımı sırasında yüksek doğrulukta DNA sentezi gibi gen istikrar sistemlerinin bir ağın işlev bozukluğundan kaynaklanan artmış mutabilite kazanmalıdır. Sayısal kromozom dengesizliği, aneuploidi olarak bilinen, birçok katı tümör türlerinde kaydedilen en yaygın genetik değişikliklerdir. Burada, insan tümörlerinde sık sık aşırı düzenlenmiş bir hata yapıcı enzim olan DNA polimeraz beta'nın hücrelerde ektopik ifadesinin aneuploidi, mitoz sırasında merkez vücutla ilişkili gamma-tubulin proteininin anormal lokalizasyonu, yetersiz mitotik kontrol noktası ve çıplak immün yetmezlik farelerinde tümörjenizis'i teşvik ettiğini bildiriyoruz. Bu nedenle, polimeraz beta ifadesinin değişikliğinin kötücül fenotiple ilişkili önemli genetik değişikliklere neden olduğu sonucuna varıyoruz.


Combinatorial signaling by Sonic hedgehog and Wnt family members induces myogenic bHLH gene expression in the somite.

Daha önce, nöral tüp ve zemin plak/notokord kompleksi sinyallerinin bir kombinasyonunun, belirsiz somitlerde myojenik bHLH genlerinin ve myojenik farklılaşma işaretçilerinin ifadesini indüklediğini gösterdik. Bu çalışmada, zemin plak/notokord'da ifade edilen Sonic hedgehog (Shh) ve nöral tüpün dorsal bölgelerinde ifade edilen Wnt ailesinden bir alt küme üyelerinin (Wnt-1, Wnt-3 ve Wnt-4), bu dokuların kas indükleme etkinliğini taklit ettiğini gösteriyoruz. Birbirleriyle birleştirildiğinde, Shh ve Wnt-1 veya Wnt-3, somitik dokuda in vitro kas oluşumunu indüklemek için yeterli. Bu nedenle, ventral orta çizgi dokuları (zemin plak ve notokord) tarafından salgılanan Shh ve dorsal nöral tüp tarafından salgılanan Wnt ligandlarının kombinasyonel etkinliğinin, in vivo'da myotom oluşumunu yönlendirebileceğini öneriyoruz.


Advances in osteoclast biology: old findings and new insights from mouse models

Yeterli kemik kütlesinin korunması, eski ve hasar görmüş kemiklerin kontrollü ve zamanında çıkarılmasına bağlıdır. Bu karmaşık süreç, çok çekirdekli, yüksek derecede uzmanlaşmış osteosit tarafından gerçekleştirilir. Son 15 yılda, normal osteosit fonksiyonuna katkıda bulunan kökenler, farklılaşma yolları ve aktivasyon aşamaları hakkında ayrıntılı bir tablo ortaya çıktı. Bu bilgiler öncelikle genetik olarak değiştirilmiş fare modellerinin geliştirilmesi ve kemik analizleri yoluyla elde edildi. Belirli genetik lokuslarda mutasyonlar olan fareler, normal osteosit rekrutasyonu, oluşumu veya fonksiyonunda sapmaların doğrudan sonucu olarak kemik kusurları sergiler. Bu bulgular arasında, osteoklastojenezin birincil aracısı olarak RANK-RANKL-OPG sisteminin tanımlanması, iyon taşıma ve hücre bağlanma mekanizmalarının karakterize edilmesi ve matris parçalayan enzimlerin resorptif aktivite için esansiyel bileşenler olduğu tanınması yer alır. Bu inceleme, genetik fare modellerinden elde edilen osteosit biyolojisi hakkındaki temel gözlemleri odaklar ve yaşam boyu yeterli kemik kütlesi ve bütünlüğünün korunmasında osteositin nasıl katkıda bulunduğu hakkında ortaya çıkan yeni kavramları vurgular.


DNA methylation in embryonic stem cells.

Embriyonik kök hücreler (ESK), çoklu potansiyelli, kendiliğinden yenilenen hücrelerdir. Bu hücreler, hücre terapisi, ilaç geliştirme, hastalık modellemesi ve hücre farklılaşmasının incelenmesi gibi uygulamalarda kullanılabilir. Pluripotansın ve farklılaşmanın kontrolünde epigenetik, genetik ve gen ifadesinin etkileşimini araştırmak, bu hücrelerin işlevi hakkında önemli içgörüler sağlayabilir. En iyi bilinen epigenetik faktörlerden biri DNA metilasyonudur, bu da gen ifadesinin düzenlenmesinde önemli bir mekanizmadır. Bu fenomen, çoğunlukla kalıtsal genler ve X kromozom inaktifliğinde görülür, burada promotör bölgelerinin DNA metilasyonu gen ifadesinin baskılanmasına neden olur. Pluripotan hücreler ve farklılaşmış hücreler arasında Nanog ve Oct4/Pou5f1 gibi pluripotansla ilişkili genlerde farklı DNA metilasyonları gözlemlenmiştir. Normal gelişimin için sıkı bir DNA metilasyon düzenlemesi gerektiği açıktır. Rapor edilen anormal DNA metilasyonu ve hastalıklar arasındaki daha fazla ilişkiyle birlikte, DNA metilasyon analizi için yüksek verimli yaklaşımlar talebi artmıştır. Bu makalede, bu yöntemleri vurgular ve ESC'ler üzerine yapılan son DNA metilasyon çalışmalarından bahsederiz.


Reserves, functional, immunoregulatory, and cytogenetic properties of bone marrow mesenchymal stem cells in patients with myelodysplastic syndromes.

Hasar görmüş kemik iliği (KI) stroma'nın destekleyici kapasitesi, mielodispastik sendromların (MDS) patofizyolojisinde rol oynadığı düşünülmektedir. Bu çalışmanın amacı, de novo MDS hastalarında (n = 13) kemik iliği stroma öncülleri, özellikle mezenkimal kök hücreleri (MKK), ile kemik iliği hematopoietik hücreleri arasında rezervler, işlevsel özellikler ve sitogenetik özellikler açısından karşılaştırma yaparak MDS'de MKK'ların öncelikle etkilenip etkilenmediğini araştırmaktır. Hasta ve normal (n = 20) MKK'ların sayıları, adiposit/kondroisit/osteoblast farklılasyon potansiyelleri ve mitojen ile tetiklenen T-hücre proliferasyonunu inhibe etme immünosupresif işlevleri arasında anlamlı bir fark bulunmadı. Hasta MKK'lar, proenflamatuar veya büyüme teşvik edici sitokinlerin üretimini göstermedi ve hematopoietik hücrelerde bulunan sitogenetik anormalliklere sahip değildi. Ancak, hastanın ve normal MKK kültürlerinin bir kısmı, belirsiz patofizyolojik önemi olan trisomiler 5 ve 7 gibi alakasız kromozomal değişiklikler geliştirdi. Kontrollere kıyasla, hasta MKK'lar, hastaların kemik iliğinde mevcut kronik enflamatuar süreçle ilişkili olabilecek, geçişlerle birlikte bozulmuş proliferatif ve klonojenik potansiyele sahipti. Bu veriler, MDS hastalarının kemik iliği MKK'larının anormal klonun parçası olmadığını ve enflamatuar kemik iliği mikro ortamına katkıda bulunan ana hücre kaynağı olmadığını göstermektedir.


Symmetric signalling within asymmetric dimers of the Staphylococcus aureus receptor histidine kinase AgrC.

Staphylococcus aureus'in virülansı büyük ölçüde aksesuar gen düzenleyici (agr) quorum algılama sisteminin kontrolü altındadır. AgrC reseptör histidinkinaz, kendi indükleyici peptidi (AIP) liganı algılar ve hücre içinde bir sinyal üretir, bu da virülans faktörlerinin sekresyonuna yol açar. Agr, iyi araştırılmış bir quorum algılama sistemi olmasına rağmen, AgrC'nin etkinleştirme mekanizması hakkında çok az şey bilinmektedir. Ko-immunopresipitasyon analizi ve intermoleküler tamamlayıcı reseptör mutantları ile, AgrC'nin AIP ile etkileşime girdiğinde trans-fosforilasyona uğrayan ligand bağımsız dimerler oluşturduğunu gösterdik. İlginç bir şekilde, belirli AIP'lerin eklenmesi, sadece bir işlevsel sensör alanına sahip AgrC mutant dimerlerine, sensörün asimetrisine rağmen, her iki kinaz alanının simetrik etkinleşmesine neden oldu. Ayrıca, tek sabit protomer içeren mutant dimerler, ligand bağımsız aktivite gösterdi, hangi protomerin kinaz yeteneği eksik olursa olsun. Bu sonuçlar, her bir AgrC protomerinin sinyalleşmesinin her iki kinaz alanının simetrik etkinleşmesine neden olduğunu göstermektedir. Bu tür dimer arayüzünde sinyalleşmenin, dimerik quorum algılama reseptörlerinin sinyali algıladıklarında hızlı bir yanıt üretmek için önemli bir mekanizma olabileceğini öne sürüyoruz.


Attachment of the ubiquitin-related protein Urm1p to the antioxidant protein Ahp1p.

Urm1p, diğer proteinlerin posttranslasyonel modifikasyonu olarak hizmet veren, ubiquitin ile ilişkili bir proteindir. Urm1p'nin bağlanması, bölünme sürecine ve besin algılamasına dahil olmuştur. Burada, ilk in vivo hedefi urmilasyon yolu için Urm1p'nin bağlanmasını, antioksidan protein Ahp1p olarak tanımladık. Ahp1p'ye Urm1p'nin bağlanması, urmilasyon yolu için E1, Uba4p'yi gerektirir. Urm1p ve Ahp1p yolunun bileşenlerinin kaybı, bir tiyol-özgü oksidan duyarlılığına neden olur, bu da Ahp1p'nin kaybına benzer, bu da urmilasyonun oksidatif stres yanıtında bir rol oynadığını ima eder. Ayrıca, hücrelere tiyol-özgü oksidanlar uygulanması, Ahp1p-Urm1p konjugatlarının bolluğunu etkiler. Bu sonuçlar, Urm1p'nin Ahp1p'ye bağlanmasının, Saccharomyces cerevisiae'de antioksidan stres yanıtında Ahp1p'nin işlevini düzenleyebileceğini öne sürmektedir.


Sulfasalazine in the treatment of spondylarthropathy. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study.

## Amaç
Spondilartropati tedavisinde sülfasalazin (SSZ) etkinliğini ve toleransını değerlendirmek.

## Yöntemler
Aktif spondilartropati olan, nonsteroidal antienflamatuar ilaçlarla tedavi edilmesine rağmen hastalığı devam eden hastalarda SSZ'nin etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek amacıyla 6 ay süreyle çok merkezli, çift kör, rastgele, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirdik. Hastalar, SSZ (günlük 3 gram) veya plasebo tedavisine tabi tutuldu. Ana etkin değişkenler, doktorun ve hastanın genel değerlendirmesi, ağrı ve sabah sertliğiydi. Bitiş noktaları, niyet-tedavi ve tamamlayıcı hasta popülasyonlarında analiz edildi; etki zaman çizelgesi, tamamlayıcı hasta popülasyonunda analiz edildi.

## Sonuçlar
351 hasta kayıtlı olan çalışmada, 263'ü (75%) 6 aylık tedavi dönemini tamamladı. Çekilme oranları, plasebo ve SSZ grupları arasında sırasıyla 35 (20%) ve 53 (30%) olarak gerçekleşti. Niyet-tedavi analizinde bitiş noktalarının etkinliği açısından, tek bir ana sonuç değişkeni arasında tedavi grupları arasında istatistiksel anlamlılık yalnızca hastaların genel hastalık aktivitesi değerlendirmesinde görüldü, burada SSZ alan hastaların %60'ı, 5 noktalık bir ölçekte en az 1 puan iyileşirken, plasebo alan hastaların %44'ü iyileşti. Enflamasyonun laboratuvar işaretçileri de SSZ lehine istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik gösterdi. Alt grup analizi, en etkileyici etkilerin psoriatik artritli hastalarda, hem 4 ana etkin değişken hem de sekonder etkin değişkenler, örneğin enflameli eklem sayısı gibi görüldü. SSZ grubu ile plasebo grubu arasında daha sık görülen yan etkiler, ancak tüm bunlar tedavi kesildikten sonra geçici veya geri dönüştürülebilir oldu.

## Sonuç
Bu çalışmanın sonuçları, aktif spondilartropati tedavisinde SSZ'nin plasebo'ya kıyasla daha etkili olduğunu göstermektedir, özellikle psoriatik artritli hastalarda.


A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer.

# Arka Plan
Hayvanlarda deneysel çalışmalar ve insanlarda gözlem çalışmaları, düzenli aspirin kullanımının kolon kanserinin çoğu için öncül olan kolon adenomlarının riskini azaltabileceğini öne sürmektedir.

# Yöntemler
Kolon adenomlarının etkisini belirlemek için çift kör, rastgele bir deneme gerçekleştirdik. Önceki kolon kanseri olan 635 hastayı, günde 325 mg aspirin veya plasebo alacak şekilde rastgele ayırdık. Adenomların varlığı, tekrarlayan adenomların sayısı ve rastgeleleşmeden sonraki kolonoskopik muayenelerde adenomun gelişme zamanını belirledik. Göreceli riskler, yaş, cinsiyet, kanser evresi, kolonoskopik muayenelerin sayısı ve ilk kolonoskopiye kadar geçen süre gibi faktörlere göre ayarlandı. Bağımsız veri ve güvenlik izleme kurulu, planlanan ara analizin sırasında istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar raporlandığında deneyi erken sonlandırdı.

# Sonuçlar
Rastgeleleştirilen 517 hastadan en az bir kolonoskopik muayene, rastgeleleşmeden ortalama 12,8 ay sonra yapıldı. Aspirin grubunda bir veya daha fazla adenom bulunan hastaların oranı, plasebo grubuna kıyasla %17 iken (%27), bu fark istatistiksel olarak anlamlıydı (P=0,004). Aspirin grubunda plasebo grubuna kıyasla adenomların ortalaması (-0,30+/-0,87 vs. 0,49+/-0,99, P=0,003, Wilcoxon testi ile) daha düşüktü. Aspirin grubunda plasebo grubuna kıyasla herhangi bir tekrarlayan adenomun göreceli riski 0,65 (46-91% güven aralığı) olarak ayarlandı. İlk adenomun tespitine kadar geçen süre, aspirin grubunda plasebo grubuna kıyasla daha uzundu (yeni bir polipin tespitine yönelik risk oranı 0,64; 43-94% güven aralığı; P=0,022).

# Sonuç
Günlük aspirin kullanımı, önceki kolon kanseri olan hastalarda kolon adenomlarının oluşumunu önemli ölçüde azaltmaktadır.


The Wilms tumour suppressor protein WT1 (+KTS isoform) binds alpha-actinin 1 mRNA via its zinc-finger domain.

WT1 mutasyonları, ürogenital sistem ve tümörler üzerinde etkili olan, Wilms tümörü, akut miyeloid lösemi ve meme ve prostat kanserleri de dahil olmak üzere gelişimsel sendromlarla ilişkilidir. WT1 proteini, erken büyüme yanıtı ailesine ait bir zink parmaklı transkripsiyon faktörüdür. WT1'e özgü olarak, evrimsel olarak korunmuş alternatif bir ekleme olayı, zink parmakları 3 ve 4 arasında tripeptit KTS'yi ekler. -KTS izoforları DNA'ya bağlanır ve transkripsiyonu etkinleştirir veya baskılar, +KTS izoforları ise DNA'ya daha az verimli bağlanır ve in vitro ve in vivo'da splis faktörleri ve RNA ile etkileşime girer. Olası DNA hedefleri belirlense de, fizyolojik mRNA hedefleri henüz tanımlanmamıştır. M15 hücreleri, bir fare mesane fütüren kanda hücre hattı olan nükleer ekstrakt hazırlamada WT1'in dağılımını inceledik. WT1, 2 MDa'dan büyük RNP parçacıklarında PSF (splis faktörü) ile birlikte fraksiyonatize oldu. Ayrıca PSF'nin WT1 ile birlikte immünopresipite edildiğini bulduk, bu da bu iki çok işlevli proteinin işlevsel etkileşimini öne sürüyor. Co-immünopresipite edilen RNA'dan inşa edilen bir maya üçlü hibrit kütüphanesi kullanarak, WT1'in (+KTS) ACTN1 (alfa-aktinin 1) mRNA'nın başlangıç kodonuna yakın veya başlangıç kodonunda bağlandığını bulduk. Bir band kayması testi, WT1'in (+KTS) zink parmaklık alanının bu diziyi in vitro'da bağlayabildiğini doğruladı. ACTN1, WT1'in olası ilk fizyolojik mRNA hedefidir.


How safe are psychiatric medications after a voluntary overdose?

AMAÇ Bu çalışma, intihar girişimlerinde kullanılan psikiyatrik ilaçlar ve potansiyel ölümcül etkileri üzerine bir örnek popülasyonda değerlendirildi. MALZEMELER VE YÖNTEMLER 1996-98 yılları arasında, Madrid (İspanya) genel bir hastanede 563 intihar girişimi incelendi. İlaç aşırı dozu, 456 intihar girişiminin (81%) büyük bir bölümünde kullanıldı. İlaç toksisitesi değerlendirmek için alınan doz ile önerilen maksimum reçete dozu oranı kullanıldı. SONUÇLAR Benzodiazepinler, zehirlenmelerde en sık kullanılan ilaçlardı (aşırı dozların %65'i), ardından yeni antidepresanlar (%11), üçlü döngülü antidepresanlar (TCA'lar) (%10) ve antipsikotikler (%8) sıralandı. Bu üç son psikiyatrik ilacın herhangi biriyle aşırı doz, reçete edilen ilaçları alan hastalarda daha sık görüldü. TCA'lar için aşırı dozlar, vakaların %47'sinde potansiyel olarak ölümcül oldu. Bununla birlikte, tüm psikiyatrik ilaçlarla aşırı doz yaşayan hastalar iyi toparlandı ve herhangi bir komplikasyonsuz taburcu edildiler. GÖRÜŞ Bu çalışma, özellikle benzodiazepinler, yeni antidepresanlar ve antipsikotikler gibi psikiyatrik ilaçların, zehirlenmeler için nispeten güvenli olduğunu göstermektedir. Ruhsal hastalıkları olan hastalarda yetersiz tedavi, intihar riski açısından açık ve belgelenmiş bir artışa neden olur. SONUÇ Psikiyatrik ilaçlar, özellikle yeni olanlar, ölümcül aşırı doz korkusundan dolayı saklanmak yerine reçete edilmelidir.


Health benefits, costs, and cost-effectiveness of earlier eligibility for adult antiretroviral therapy and expanded treatment coverage: a combined analysis of 12 mathematical models.

## Arka Plan
Yeni WHO kılavuzları, HIV pozitif kişilerde CD4 hücre sayısının 500 hücre/µL'yi veya daha azını olanların antiretroviral terapi (ART) başlatılması için tavsiye etmektedir, bu da daha önce önerilen seviyeden daha yüksektir. Ülke karar vericileri, buna göre ART uygunluk kriterlerini daha da genişletip genişletmeme konusunda düşünmelidir.

## Yöntemler
Güney Afrika, Zambiya, Hindistan ve Vietnam'da dört farklı ortamda, mevcut ve genişletilmiş tedavi kapsamı senaryolarında farklı yetişkin ART uygunluk kriterlerinin potansiyel sağlık etkisini, maliyetlerini ve maliyet etkinliğini değerlendirmek için birden fazla bağımsız matematiksel model kullandık. Analizler, CD4 ≤500 hücre/µL'ye veya tüm HIV pozitif yetişkinlere uygunluğu genişletmeyi, önceki CD4 ≤350 hücre/µL başlatma tavsiyesine karşı karşılaştırdı. Maliyetleri sağlık sistemi perspektifinden değerlendirdik ve elde edilen sonuçları 20 yıl boyunca projekte ettik.

## Bulgular
Güney Afrika'da, CD4 ≤500 hücre/µL'ye uygunluğu genişletmenin 2010 kılavuzlarına göre maliyet etkinliği, 237 ila 1691 $/DALY arasında değişti. Zambiya'da genişletilmiş uygunluk, mevcut kılavuzları aşarak sağlık sonuçlarını iyileştirirken maliyetleri düşürdü, yani hakimdi ve 749 $/DALY'ye mal oldu. Benzer sonuçlar, tedavi erişiminin önemli ölçüde genişletildiği senaryolarda ve tüm HIV pozitif yetişkinlere uygunluğu genişletmek için de görüldü. Bu nedenle, genel nüfusta tedavi kapsamı genişletmenin maliyet etkin olduğu bulundu.

Hindistan'da, tüm HIV pozitif kişilere uygunluk 131 ila 241 $/DALY arasında değişti ve Vietnam'da CD4 ≤500 hücre/µL'ye uygunluk 290 $/DALY'ye mal oldu. Odaklanmış epidemilerde, anahtar nüfuslara genişletilmiş erişimin de maliyet etkin olduğu görüldü.

## Yorum
Daha erken ART uygunluğu, düşük ve orta gelirli ortamlarda çok maliyet etkin olarak tahmin edilmektedir, ancak bu sorular, daha fazla bilgi mevcut olduğunda yeniden değerlendirilmelidir. ART'ın ölçeklendirilmesi, diğer yüksek


Chronic daily headache: long-term prognosis following inpatient treatment with repetitive IV DHE.

Biz, kronik günlük baş ağrısı (CDH) ile ilişkili analjezik, ergotamin veya her ikisinin aşırı kullanımından dolayı acil servise yatırılan 50 akut hastanın uzun vadeli (2 yıl) sonuçlarını geriye dönük olarak inceledik. Bu hastalar, programın bir parçası olarak detoksifiye edilmiş, tekrarlanan intravenöz dihydroergotamin (IV DHE) ve önleyici ilaçlar verilmiş ve bu rejimle baş ağrısız hale gelmişti. Yatırım zamanı, 50 hastadan 37'si dönüşümlü migren (TM), 12'si yeni günlük sürekli baş ağrısı (NDPH) ve 1'i kronik gerilim tipi baş ağrısı (CTBA) geçirmişti; 29 TM, 7 NDPH ve tek CTBA hastası da eş zamanlı migren geçiriyordu. Tek başına veya bir arada kullanılan madde türleri şunlardı: kafein, 39 hastada (günlük ortalama 441 mg), asetaminofen, 32 hastada (günlük ortalama 2187 mg), asetilsalisilik asit, 24 hastada (günlük ortalama 1807 mg), ibuprofen, 9 hastada (günlük ortalama 1156 mg), opioidler, 7 hastada (günlük ortalama 10.1 morfin eşdeğeri) ve ergotamin, 11 hastada (günlük ortalama 2.3 mg). 20 hasta yatırım zamanı önleyici ilaç kullanıyordu. Takip değerlendirmeleri, taburcu edilmesinden 3, 6, 12 ve 24 ay sonra yapıldı. 3 aylık takipte 43 hasta analiz edildi. Bu hastaların %44'ü mükemmel veya iyi bir sonuç elde etti ve %28'i makul bir sonuç elde etti; 3 hasta analjeziklerin aşırı kullanımını sürdürüyordu. 24 aylık takipte 39 hasta analiz edildi: %59'u iyi veya mükemmel bir sonuç elde etti ve %28'i makul bir sonuç elde etti; 5 hasta analjeziklerin aşırı kullanımını sürdürüyordu, bunlardan 4'ü kötü bir sonuç elde etti. (ÖZET KISALTILMIŞTIR)


Survival in a case of massive paraquat ingestion.

Paraquat'a ciddi maruz kalma genellikle ölümle sonuçlanır, ya gastrointestinal tahriş edici yaralanmalar, şok ve akut solunum sıkıntısı sendromundan ya da hipoksemi direnciyle ilişkili ilerleyici akciğer fibrozisinden kaynaklanır. 59 yaşında bir erkeğin intihar amaçlı paraquat alımını bildiren bir vaka sunuyoruz. Bu hastada kötü prognoz göstergelerinin çoğu gözlemlendi. Tedavi erken sindirim dekontaminasyonu ve hemodiyaliz ile başladı, ardından antioksidan tedavisi, deferoksamin (24 saatte 100 mg/kg) ve 3 hafta boyunca sürekli bir akilciste (300 mg/kg/gün) infüzyonu da dahil edildi. Hasta sadece oligurik olmayan akut böbrek yetmezliği, hafif karaciğer testleri değişikliği ve CO transfer faktörünün bozulması gibi herhangi bir solunum şikayeti olmadan gelişti. Böbrek ve karaciğer bozuklukları 1 ay içinde tamamen iyileşirken, CO transfer faktörü 14 ay sonra hala bozulmuştu. Bu gözlem, erken bir antioksidan terapisi, deferoksamin ve akilciste dahil olmak üzere, sindirim emilimini önlemek veya atılımı artırmak için önlemlerle birlikte sistemik toksisiteyi sınırlamak için potansiyel olarak ölümcül paraquat zehirlenmesinde yararlı olabileceğini düşündürmektedir.


Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway.

Memeli hücrelerin sitoplazmasında DNA'nın varlığı, tür I interferonların üretimini tetikleyen bir tehlike sinyali olarak işlev görür. Sitoplazmik DNA, ciklik guanosin monofosfat-adenosin monofosfat (ciklik GMP-AMP, veya cGAMP) üretimi yoluyla interferonları tetikler, bu molekül adaptör protein STING'e bağlanır ve onu etkinleştirir. Biyokimyasal ayrıştırma ve nicel kütle spektrometresi ile, cGAMP sentaz (cGAS) olarak bilinen bir enzim tanımladık, bu enzim nükleotit transferaz ailesine aittir. cGAS'ın aşırı ifadesi, STING bağımlı bir şekilde transkripsiyon faktörü IRF3'ü etkinleştirir ve interferon-β'yi tetikler. cGAS'ın indirgenmesi, DNA transfeksiyonu veya DNA virüsü enfeksiyonu yoluyla IRF3'ün etkinleşmesini ve interferon-β'nin indüklenmesini engeller. cGAS, sitoplazmada DNA'ya bağlanır ve cGAMP sentezini katalize eder. Bu sonuçlar, cGAS'ın interferonları üretmek için ikinci iletici cGAMP üreten sitoplazmik bir DNA sensörü olduğunu göstermektedir.


Eating pathology, emotion regulation, and emotional overeating in obese adults with Binge Eating Disorder.

AMAÇ: Bu çalışmanın amacı, duygusal düzenleme, duygusal aşırı yemek yeme ve genel yeme bozukluğu arasındaki ilişkiyi incelemekti. YÖNTEM: Örnek, Binge Yeme Bozukluğu (BYB) için tedavi arayan yetişkinlerden oluşuyordu. 326 yetişkin (248 kadın, 78 erkek) obeziteye sahipti ve DSM-IV-TR kriterlerini karşılıyordu. Tedavi öncesi, katılımcılar Zorluklarla Duygu Düzenlemesi Ölçeği (DERS), Duygusal Aşırı Yemek Yeme Soru Çerçevesi (EOQ), Beck Depresyon Envanteri (BDI) ve Yeme Bozukluğu Muayene-Soru Çerçevesi (EDE-Q) dahil olmak üzere daha büyük bir değerlendirme penceresi kapsamında tamamladılar. SONUÇLAR: Bir dizi hiyerarşik regresyon analizi, duygusal düzenleme zorluklarının, cinsiyet ve olumsuz etkiyi ötesinde, hem duygusal aşırı yemek yeme hem de genel yeme bozukluğu için benzersiz varyans açıkladığını gösterdi. TARTIŞMA: Duygusal düzenleme, obez yetişkinlerde BYB'de duygusal aşırı yemek yeme ve yeme bozukluğunun sürdürülmesinde önemli bir rol oynayabilir.


Monoallelic expression and methylation of imprinted genes in human and mouse embryonic germ cell lineages.

İmpriming, bazı genlerin monoallelik ifadesine yol açan bir epigenetik modifikasyondur ve bozulmuş impriming, farelerde embriyonik germ (EG) ve embriyonik kök hücre (ES) hücrelerinde epigenetik işaretlerin istikrarsız olduğu bulgularına dayanarak insan kök hücre naklinin bir engeli olarak kabul edilir. Bununla birlikte, insanlarda kök hücre impriming daha önce doğrudan incelenmemiştir. Üç imprinted gen, TSSC5, H19 ve SNRPN'in, insan EG'den elde edilen in vitro farklılaşmış hücrelerde monoallelik ifade gösterdiğini bulduk ve dördüncü bir gen, IGF2, normal somatik hücrelerde bulunan 4:1'den 5:1'e kadar değişen bir oranla kısmen gevşemiş impriming gösterir. Ayrıca, H19 ve IGF2 imprimingini düzenleyen bir impriming kontrol bölgesi (ICR) normal metilasyonunu bulduk, bu da impriming'in insan EG hücre nakline önemli bir epigenetik engel oluşturmayabileceğini düşündürmektedir. Son olarak, insan EG hücre nakli için deneysel manipülasyon yapmamızı sağlayacak bir in vitro fare modeli oluşturabildik, bu da 8.5 günlük embriyolardan elde edilen interspecific bir çaprazlamada EG hücreleri üreterek, undiferenmiş hücrelerin biallelik ifade göstermesini ve farklılaşmadan sonra tercih edilen ebeveyn alel ifade kazanmasını sağladık. Bu model, kültürlenmiş EG hücrelerinin epigenetik modifikasyonlarını deneysel olarak manipüle etmemizi sağlayabilir, ki bu da insan kök hücre çalışmalarında mümkün olmayabilir.


Functional in vivo interactions between JNK1 and JNK2 isoforms in obesity and insulin resistance.

c-Jun N-terminal kinazlar (JNK'ler), iltihap düzenlemede önemli rol oynayan ve kültürlenmiş hücrelerde ve bütün hayvanlarda insülin eylemini bozan anahtar düzenleyicilerdir. Obezite, JNK'lerin toplam aktivitesini artırır ve JNK1, ancak JNK2 eksikliği, yağlı dokuda azalma ve insülin duyarlılığında iyileşme ile sonuçlanır. İlginç bir şekilde, Jnk2(-/-) farelerde, özellikle karaciğerde, normalden daha yüksek JNK aktivitesi gözlemlenmektedir, bu da izoformlar arasındaki etkileşimin, izole edilmiş mutlu farelerde JNK2'nin metabolik aktivitesini gizleyebileceğini göstermektedir. JNK2 izoformunun metabolik homeostazdaki rolünü araştırmak için, Jnk1(-/-) ve Jnk2(-/-) fareleri çaprazladık ve elde edilen mutlu alel kombinasyonlarında vücut ağırlığı ve glikoz metabolizmasını inceledik. İncelediğimiz tüm canlı genotipler arasında, sadece Jnk1(-/-) ve Jnk1(+/-)Jnk2(-/-) farelerinde azaltılmış vücut ağırlığı ve artan insülin duyarlılığı gözlemlendi. Bu iki fare grubu ayrıca, diğer tüm genotiplerle karşılaştırıldığında karaciğerde toplam JNK aktivitesinde ve sitokin ifadelerinde azalmaya sahipti. Bu veriler, JNK2 izoformunun da metabolik düzenlemede rol oynadığını, ancak JNK1 tam olarak ifade edildiğinde işlevinin JNK izoformları arasındaki düzenleyici etkileşim nedeniyle belirgin olmadığını göstermektedir.


The immunological synapse of CTL contains a secretory domain and membrane bridges.

Sitotoksik T lenfositleri (CTL) hedeflerini hızla yok eder. Burada, CTL ve hedef hücre arasındaki temasta 5 dakika içinde hedef hücre ölümünün meydana geldiğini, ancak bir CD4 hücrelerinde görülenlere benzer bir bağışıklık sinapsının CTL'de hızla oluştuğunu gösteriyoruz. Bağlantı proteinlerinin bir halkası, iç sinyal molekülü alanını çevreler. Litik granül salınımı, bağlanma halkasının içindeki ayrı bir alanda gerçekleşir, bu da exoksitizasyonda sinyal proteinlerinin düzenlenmesini sağlar. Canlı ve sabit hücre çalışmaları, hedef hücre plazma zarının işaretleyicilerinin, hücreler ayrılırken CTL'ye aktarıldığını gösterir. Elektron mikroskobu, CTL ve hedef hücre zarları arasında membran köprüleri oluşturan süreklilikleri ortaya çıkarır, bu da bu aktarımın olası bir mekanizmasını öne sürer.