The Antiretroviral Therapy in Lower Income Countries (ART-LINC) Collaboration and ART Cohort Collaboration (ART-CC) groups Summary

ARKA PLAN Yüksek aktif antiretroviral terapi (HAART), gelişmekte olan ülkelerde ölçeklendiriliyor. Düşük gelirli ve yüksek gelirli ortamlarda HIV-1 enfekte hastalarda HAART'ın başlangıçtaki özelliklerini ve sonuçlarını karşılaştırdık. YÖNTEM 18 Afrika, Asya ve Güney Amerika'daki HAART programları (düşük gelirli ortamlar) ve Avrupa ve Kuzey Amerika'dan 12 HIV kohort çalışmaları (yüksek gelirli ortamlar), sırasıyla 4810 ve 22.217 tedavi naif yetişkin hastanın HAART'a başlaması için veriler sağladı. Yüksek gelirli ortamlardaki tüm hastalar ve düşük gelirli ortamlardan 2725 (yüzde 57) hasta aktif takip edildi ve hayatta kalma analizlerine dahil edildi. BULGULAR Düşük gelirli ortamlarda HAART'a başlayan hastalar, yüksek gelirli ülkelere kıyasla daha düşük CD4 hücre sayıları (orta 108 hücre/μL vs 234 hücre/μL), daha yüksek kadın olma olasılığı (yüzde 51 vs 25%) ve NNRTI (nükleozid ters transkriptaz inhibitörü) içermeyen bir rejimle başlamaya daha yatkınlık (yüzde 70 vs 23%) gösterdi. 6. ayda, CD4 hücrelerinde kazanılan orta değer (106 hücre/μL vs 103 hücre/μL) ve HIV-1 RNA seviyelerinin 500 kopya/mL'nin altına ulaşan hastaların yüzdesi (yüzde 76 vs 77%) benzer oldu. Düşük gelirli ortamlarda (2236 takip yılı boyunca 124 ölüm) yüksek gelirli ortamlardan (20.532 takip yılı boyunca 414 ölüm) daha yüksek bir ölüm oranı görüldü. Düşük gelirli ortamlarla yüksek gelirli ortamları karşılaştırırken ölüm oranının ayarlamalı risk oranı (HR), ilk ayda 4.3 (1.6-11.8) iken 7-12. aylar arasında 1.5 (0.7-3.0)'a düştü. Düşük gelirli ortamlarda ücretsiz olarak sağlanan tedavi, ölüm oranını düşürdü (ayarlamalı HR 0.23; 95


A family of phosphoinositide 3-kinases in Drosophila identifies a new mediator of signal transduction

Arka plan Memel fosfatidilinositid 3-kinazları (PI 3-kinazları), reseptör aracılı sinyal iletimi ile ilgilidir ve hücre içi fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfat seviyelerini yükselterek dönüşüm ve mitogenez gibi süreçlerde rol oynadıkları için önemlidir. Ayrıca, maya'da protein trafiğinin gerekliliği için fosfatidilinositol 3-fosfat üreten bir PI 3-kinaz aktivitesi de gösterilmiştir.

Sonuçlarımız:

Drosophila'da üç farklı PI 3-kinaz ailesini tanımladık, bu tanımlama, PI 3-kinazların korunmuş katalitik alanına karşılık gelen bir bölgeyi amplifiye etmek için polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yaklaşımı üzerine kuruludur. Bu aile üyelerinden biri olan PI3K_92D, prototipik PI 3-kinaz p110 alfa ile yakından ilişkilidir; PI3K_59F, Vps34p ile homologdur, ancak üçüncü üye olan PI3K_68D, yaygın olarak Drosophila yaşam döngüsü boyunca ifade edilen yeni bir PI 3-kinazdır. PI3K_68D cDNA, 210 kDa ağırlığında bir protein kodlar, p110 PI 3-kinazlarını p85 adaptör proteinlerine bağlayan dizilere sahip değildir, ancak SH3 alanlarına bağlanabilen bir amino-terminal prolin zengin dizisi ve bir karboksi-terminal C2 domeni içerir. Biyokimyasal analizler, PI3K_68D'nin fosfatidilinositol ve fosfatidilinositol 4-fosfat gibi belirli bir in vitro substrat spesifikliğine sahip olduğunu, ancak p110'un in vivo substratı olan fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfat'ı fosforile edemediğini gösterir.

Sonuçlarımız:

Drosophila'da bir PI 3-kinaz ailesi tanımlanmıştır, bu ailede PI3K_68D gibi yeni bir sınıf da yer almaktadır. PI3K_68D, SH3 alanlarına sahip sinyal molekülleriyle bağlanabilecek potansiyele sahiptir, p85 adaptör bağlama dizilerine sahip değildir, kalsiyum bağımsız bir fosfat


Mammalian RAD52 Functions in Break-Induced Replication Repair of Collapsed DNA Replication Forks

İnsan kanserleri, onkogen tarafından indüklenen DNA replikasyon stresi (DRS) ile karakterizedir, bu da onları hasarlı DNA replikasyon kolu onarımı için BIR (break-induced replikasyon) gibi onarım yollarına bağımlı kılar. BIR'i daha iyi anlamak için, onkogenik cyclin E'nin aşırı ifade edildiği durumda G1'den S fazına geçişini engelleyen genleri hedefleyen bir siRNA ekranı gerçekleştirdik. RAD52, normal gelişimde farelerde dispensable olan bir gen, en üst sıralarda yer aldı. Onkogenler veya kimyasallar tarafından indüklenen kolu çöküşe uğrayan hücrelerde, Rad52 proteini DRS odaklarına lokalize oldu. RAD52'nin siRNA ile silinmesi veya CRISPR/Cas9 ile genin kesilmesi, çöken kollardan yeniden başlama ve DRS'yi yaşayan hücrelerde DNA hasarına yol açtı. Ayrıca, kansere yatkın, heterozigot APC mutasyonu olan farelerde, Rad52 geninin homozigot silinmesi tümör büyümesini baskıladı ve ömür süresini uzattı. Bu nedenle, memelilerde RAD52'nin, kanser hücrelerinde çöken DNA replikasyon kollarının onarımını kolaylaştırdığını öne sürüyoruz.


Neural crest cell lineage segregation in the mouse neural tube.

Nöral krest (NK) hücreleri, sırtlı nöral tüp (NT) içinde ortaya çıkar ve embriyoya göç ederek birçok farklı hücre tipine dönüşürler. Ana çözülmemiş soru, NK hücrelerinin kaderinin ne zaman ve nasıl belirlendiğidir. Çok sayıda kanıt, çok yönlü NK hücreleri için vardır, onların kaderleri göç sırasında veya sonrasında belirlenir. Ayrıca, NT içinde diskret öncüllerin alt popülasyonlarına ayrıldığına dair bazı kanıtlar da vardır. Bu soruyu fareli embriyoda araştırdık. Bulgularımız, NT'nin en dorsomedyal kısmındaki bir alt hücre popülasyonunun, önceden c-kit olarak bilinen reseptör tirosin kinaz Kit'i ifade ettiğini, sadece gelişen deriye göç ettiğini ve daha sonra melanosit hattı için kesin işaretçiler olarak melanosit öncüsü hücreleri ifade ettiğini gösteriyor. Bu nedenle, bunlar melanosit öncüsü hücrelerdir. Onlar öncelikle orta beyin-omurilik birleşimi ve servikal gövde bölgesinde, alt gövde'de de önemli sayılarla üretilirler. NT içindeki diğer hücreler, Kit'i ifade eder, ventral olarak göç eder ve embriyodaki 9.5. günden itibaren nörotrofin reseptörü p75'i ifade eder. Bu hücreler, muhtemelen sadece ventral NK türevi hücreleri, örneğin nöronlar ve glial hücreler üretebilir. p75+ hücreler, bu iki hücre tipinin bulunduğu NT alanlarının ventrolateral tarafında yer alır. Bu veriler, fareli nöral tüp içindeki NK hattı ayrışması için doğrudan in vivo kanıtları sağlar.


How absolute is zero? An evaluation of historical and current definitions of malaria elimination

Malaridenin tüm veya bir kısmından bir ülkede ortadan kaldırılmasına yönelik kararlar, karmaşık bir dizi faktörü içerir ve bu karmaşıklık, "kontrol" ve "ortadan kaldırma" gibi bazı temel terimlerin belirsizliğiyle daha da artar. Net bir şekilde tanımlanmamış son noktalar varsa, kaynak ve operasyonel gereksinimleri doğru bir şekilde tahmin etmek imkansızdır, ancak Küresel Malarya Ortadan Kaldırma Programı sırasında bile, "ortadan kaldırma"nın kesin tanımı üzerine tartışmalar sürüyordu. "Eliminasyon" ve "kontrol"un anlamları hakkında bugün benzer tartışmalar neredeyse hiç yoktur, ancak bu terimler program planlamasında kritik öneme sahiptir. Bu konudaki çağdaş tartışmayı ilerletmek amacıyla, bu makale, kontrol, eliminasyon ve ortadan kaldırma gibi yaygın olarak kullanılan terimlerin tarihsel bir incelemesini sunar ve bu kavramların günümüzdeki anlayışını bağlamlandırmaya yardımcı olur. İnceleme, bu tanımları destekleyen temel matematiksel kavramların analizini, basit dallanma süreci modellerini kullanarak, ithal edilen enfeksiyonlardan kaynaklanan malarya vakalarının yayılmasını tanımlamıştır. Bu analiz, pragmatik tanımların önemini vurgular, bu tanımlar, malarya kontrolü ve ortadan kaldırma programlarına pratik bir dizi stratejik kilometre taşı sağlamak için yararlıdır ve özellikle mevcut eliminasyon kavramlarının bu gereksinimleri karşılamadığını savunur. Tüm ülkelere kesin hedefler sağlamak için, eski "kontrol" hedeflerini (burada daha doğru bir şekilde "düşük endemik malarya kontrolü" olarak adlandırılmıştır) ve "ortadan kaldırma" için yeni kavramsal tanımlar önerilir. Ayrıca, endemik bulaşmanın kesintiye uğramış olduğu, ancak ithal enfeksiyonlardan kaynaklanan devam eden yayılım nedeniyle malarya vakalarının hala yeterince yüksek seviyelerde meydana geldiği epidemiyolojik durumu tanımlamak için "kontrol edilmiş olmayan endemik malarya" olarak adlandırılan üçüncü bir durumun gerekli olduğu savunulur. Son olarak, bu kavramları ilgili, ölçülebilir ve ulaşılabilir hale getirmek için gerekli ayrı operasyonel tanımlar ve ölçütler hakkında rehberlikler tartışılır.


Fission Yeast Scm3: A CENP-A Receptor Required for Integrity of Subkinetochore Chromatin

CENP-A'nın kromozom merkezlerinde belirli bir şekilde dahil edilmesini sağlayan mekanizmalar hakkında sınırlı bilgi vardır. Mis16 ve Mis18, kromozom merkezlerinde CENP-A'nın konumlandırılmasında gereklidir ve fission maya'dan insana kadar korunan bir kompleks oluşturur. Fission maya sim1 mutasyonları, kinetokor alanının susturulmasını hafifletir ve bu mutasyonlar, mayada Scm3(Sc)'nin ortologu olan Scm3(Sp)'yi bozar. Scm3(Sp), Mis16/18'e bağımlı olarak kromozom merkezlerine konumlanır ve onlar gibi geç anafazda kromozom merkezlerine rekrut edilir. Önemli olan, Scm3(Sp)'nin CENP-A(Cnp1) ile birlikte ko-afinite saflaştırılmasıdır ve Scm3(Sp), in vitro CENP-A(Cnp1) ile birlikte ilişkilendirilir, ancak bütün CENP-A(Cnp1) kromatininden bağımsız olarak konumlanır ve kromatinden farklı bir şekilde salınır. Scm3(Sc), mayada nokta kromozom merkezlerinde benzersiz bir heksamerik nükleozom oluşturmak için CENP-A(Cse4) ve histon H4 ile önerilmiştir, ancak biz, Scm3(Sp)'nin CENP-A(Cnp1) reseptörü/toplama faktörü olarak hareket ettiğini ve Mis16 ve Mis18 ile birlikte CENP-A(Cnp1)'yi Sim3 eşliğinde alan ve CENP-A(Cnp1)'nin alt kinetokor kromatinine montajını aracılık eden bir modelden yanayız.


The Molecular Basis for Oat Intolerance in Patients with Celiac Disease

Arka Plan: Celiak hastalık, malabsorpsiyon, besin eksikliği ve çeşitli klinik belirtiler ile karakterize edilen ince bağırsak iltihabı olan bir durumdur. Bu hastalık, diyet glütene karşı uygunsuz bir bağışıklık tepkisi nedeniyle oluşur ve glüten içermeyen diyetle tedavi edilir. Son beslenme çalışmaları, celiak hastaları için yulafın güvenli olduğunu ve yulafın artık celiak hastalığı diyetinde sıkça yer aldığını göstermiştir. Bu çalışmanın amacı, celiak hastalığında yulaf intoleransının var olup olmadığını araştırmak ve bu intoleransın temelindeki hücreleri ve süreçleri karakterize etmektir. Yöntem ve Bulgular: Çalışmamızda, yulaf maruziyeti olan celiak hastalığı olan dokuz yetişkin incelendi. Bu hastaların dördü, yulaf içeren diyet sırasında klinik semptomlar gösterdi ve bu dört hastadan üçü, yulaf maruziyeti sırasında tipik celiak hastalığı bağırsak iltihabına sahipti. Bu üç hastadan ve yulafı tolere eden görünen iki hastadan yulaf-avenin-özgü ve -reaktif bağırsak T hücre hatları kurduk. Avenin-reaktif T hücre hatları, HLA-DQ2 bağlamında avenin peptidlerine karşı tanıklık etti. Bu peptidler, prolin ve glutamin kalıntılarının bol olduğu ve buğday glüten epitope'lerine benzeyen dizilere sahiptir. Dokular arası transglutaminaz tarafından deamidasyon (glutamin'in glutamik asit'e dönüşümü) avenin epitope oluşumunda rol oynamıştır. Sonuç: Sonuç olarak, bazı celiak hastalığı hastalarında avenin-reaktif mukozal T hücreleri olduğunu ve bu hücrelerin mukozal iltihaplanmaya neden olabileceğini belirtiyoruz. Yulaf intoleransı, glüten içermeyen diyetin sıkı bir şekilde takip edilmesine rağmen celiak hastalığı olan hastalarda villus atrofisi ve iltihaplanmaya neden olabilir. Celiak hastalığı olan hastaların yulaf tüketimi konusunda klinik takip önerilir.


A comparison of continuous and bi-level positive airway pressure non-invasive ventilation in patients with acute cardiogenic pulmonary oedema: a meta-analysis

Giriş
Bu çalışmayı, kardiyojenik pulmoner ödemli hastalarda sürekli pozitif hava basıncı (CPAP) ile biy-seviyeli pozitif hava basıncı (BiPAP) olmayan invaziv solunumun potansiyel faydalı ve zararlı etkilerini araştırmak amacıyla gerçekleştirdik.

Yöntem
Cochrane Kontrol Edilmiş Denemeler Kayıtları (2005, 3. sayı), EMBASE ve MEDLINE veritabanları (1966-1 Aralık 2005) dahilinde, dil kısıtlaması olmaksızın, kardiyojenik pulmoner ödemli hastalarda CPAP ve BiPAP tedavisi ile ilgili rastgele kontrol edilmiş denemeleri dahil ettik. İki inceleyici, denemelerin kalitesini değerlendirdi ve verileri bağımsız olarak çıkardı.

Sonuç
Toplamda 290 kardiyojenik pulmoner ödemli hastayı içeren 7 rastgele kontrol edilmiş deneme değerlendirildi. Hastane ölüm oranı (nispi risk [RR] 0.76, %95 güven aralığı [CI] 0.32-1.78; P = 0.52; I2 = 0%) ve invaziv solunum gerektirme riski (RR 0.80, %95 CI 0.33-1.94; P = 0.62; I2 = 0%) CPAP ile tedavi edilen hastalarla BiPAP ile tedavi edilen hastalar arasında anlamlı bir fark göstermedi. BiPAP tedavisinde sabit veya ayarlanabilir basınç kullanılan denemelere ve hiperkapni ile hipokapni olan hastalara ayrıştırma sonuçları değiştirmedi. Pulmoner ödemin çözülmesi için gerekli olmayan invaziv solunum süresi (ağırlıklı ortalama fark [WMD] = 3.65 saat, %95 CI -12.12 ile +19.43; P = 0.65, I2 = 0%) ve hastanede kalma süresi (WMD = -0.04 gün, %95 CI -2.57 ile +2.48; P = 0.97, I2 = 0%) de iki grup arasında anlamlı bir fark göstermedi. Mevcut verilere dayanarak, BiPAP ile tedavi edilen hastalarda yeni başlayan akut miokard enfarktüsü oranında anlam


CaMKII induces permeability transition through Drp1 phosphorylation during chronic β-AR stimulation

Mitokondriyal geçirgenlik geçiş poru (mPTP), kronik β-adrenerjik reseptör (β-AR) uyarıcısının kalp disfonksiyonuna dahil olduğunu gösterir. Kronik β-AR uyarıcısının mPTP'nin açılmasına yol açan mekanizma gizemini koruyor. Burada, kronik izoprenolin (ISO) uygulamasının mPTP'nin sıklığını artırdığını ve ardından mitokondriyel hasara ve kalp disfonksiyonuna yol açtığını gösteriyoruz. Mekanizma açısından, bu etki Ca2+/kalmodulin bağımlı kinaz II (CaMKII) tarafından mitokondriyal bölünme proteini, dinamin-ilişkili protein 1 (Drp1) fosforilasyonu yoluyla aracılık edilir. Serin 616 (S616) sitesinde bu fosforilasyonun değiştirilmesi veya Drp1 aktivitesinin inhibisyonu, CaMKII'nin veya ISO'nun mPTP'nin açılmasına ve myosit ölümüne in vitro engeller ve in vivo kalp hipertrofisini kurtarır. İnsan başarısız kalplerde, Drp1'in S616'daki fosforilasyonu artar. Bu sonuçlar, kronik β-AR uyarıcısının aşağısında bir yolu ortaya çıkarır ve CaMKII, Drp1 ve mPTP'yi, sitoplazmik stres sinyalini mitokondriyal disfonksiyonla kalpte birleştirir.


MicroRNA Response of Primary Human Macrophages to Arcobacter Butzleri Infection

MikroRNA'ların (miRNA'lar) enfeksiyöz hastalıklardaki rolü giderek daha belirgin hale geliyor ve miRNA'ların tanısal araç olarak kullanımı ve terapötik uygulamaları, araştırmanın ana odak noktası haline geldi. Bu çalışmanın amacı, Arcobacter (A.) butzleri enfeksiyonuna karşı insan makrofajlarının bağışıklık sinyalleşmesinde dahil olan miRNA'ları belirlemekti. Bu nedenle, birincil insan makrofajları izole edildi ve enfekte edildi, ve RNA dizileme yoluyla miRNA ifadesi incelendi. Veri analizi, daha önce bakteriyel enfeksiyonlarla ilişkili olduğu bilinen birkaç miRNA'nın ifadesini ortaya çıkardı: miR-155, miR-125 ve miR-212. Bu miRNA'lar, Toll-like reseptör sinyalleşmesinde anahtar bir rol oynadıklarında, dengeli bir bağışıklık yanıtını düzenlemek için ince ayarcılar olarak işlev görürler. Ayrıca, bakteriyel enfeksiyonlar sırasında henüz tanımlanmamış olan miRNA'lar, örneğin miR-3613, miR-2116, miR-671, miR-30d ve miR-629, A. butzleri enfekte hücrelerde farklıyalı olarak düzenlenmişti. Bu miRNA'ların hedefleri, apoptoz ve endositiz gibi süreçlerde birikti - bu süreçler, A. butzleri patojenizminin altında yatan mekanizmalarla ilişkili olabilir. Çalışmamız, A. butzleri ile insan doğuştan gelen bağışıklık hücreleri arasındaki etkileşime dair yeni bulgular sunarak, enfeksiyon sırasında makrofajlarda yatan düzenleyici mekanizmaların anlaşılmasına katkıda bulunuyor.


The circadian factor Period 2 modulates p53 stability and transcriptional activity in unstressed cells

İnsan Periyodu 2 (hPer2), sirkadiyen saat mekanizmasının merkezinde yer alan bir transkripsiyon düzenleyicisidir ve saati sürdüren negatif geri besleme döngüsünü oluşturan sorumludur. İnsan hastalıkları üzerindeki önemi, işlevindeki değişikliklerin sayısız biyokimyasal ve fizyolojik süreçleri etkilediği gerçeğiyle vurgulanmaktadır. Eksik olduğunda, çeşitli kanserlerin gelişmesine ve hücrelerin genotoksik strese karşı duyarlılığının artmasına neden olur. Bu nedenle, sirkadiyen bileşenlerin çevresel stres sinyallerini DNA hasarı yanıtına entegre ettiği henüz karakterize edilmemiş bir kontrol düğümü tanımlamaya çalıştık. Bulduklarımıza göre, hPer2 insan p53'ün (hp53) C-sonlu yarısının bağlanır ve hp53'ün negatif düzenleyicisi Mdm2 ile istikrarlı bir trimerik kompleks oluşturur. Belirlediğimiz gibi, hPer2'nin hp53'e bağlanması, Mdm2'nin ubikuitinlenmesini ve hp53'ü proteazom tarafından hedeflemesini engeller. hPer2 ifadesinin indirgenmesi doğrudan hp53 seviyelerini etkiler, ancak aşırı ifadesi hem hp53 protein kararlılığını hem de hedeflenen genlerin transkripsiyonunu etkiler. Genel olarak, bulgularımız hPer2'nin doğrudan hp53 tarafından yönetilen yanıtın kalbinde yer aldığını, temel hp53 seviyelerinin mevcut olmasını sağlayarak hücreyi hızlı ve hp53 tarafından yönetilen transkripsiyonel bir yanıt gerektiğinde önkoşullandırmayı garanti ettiğini göstermektedir.


Properties of Commelina yellow mottle virus's complete DNA sequence, genomic discontinuities and transcript suggest that it is a pararetrovirus.

Kapsamsız bacilliform virüsler, çift iplikli DNA'dan oluşan bir genomla bilinen ikinci bitki virüsleri grubudur. Bu grubun bir üyesi olan Commelina mellow mottle virüsü (CoYMV) için viral transkripti karakterize ettik ve tam genom dizisini belirledik. Viral transkript analizine göre, virüs tek bir sonlu-redundant genom uzunluğunda plus 120 nükleotit transkript kodlar. Transkriptlerin bir kısmı poliadenilasyona uğramış, ancak transkriptin çoğu poliadenilasyona uğramamıştır. Genom dizisi analizi, genomun 7489 nükleotit uzunluğunda olduğunu ve transkripsiyonlu ipliğin üç açık okuma çerçevesi içerdiğini göstermektedir; bu çerçeveler 23, 15 ve 216 kd ağırlığındaki proteinleri kodlar. 25 ve 15 kd proteinlerinin işlevi bilinmemektedir. 216 kd polipeptidin, brokoli mozaik virüsü kabuk proteini ve proteaz/revers transkriptaz polipeptidi ile benzerlikleri, 216 kd polipeptidin'in bir polipeptid olduğunu ve proteolitik olarak işlenip viryon kabuk proteini, bir proteaz ve replikaz (revers transkriptaz ve ribonükleaz H) üretmek için parçalara ayrıldığını göstermektedir. CoYMV genomunun her ipliği, spesifik konumlarda kesintilerle kesilmiştir. Bu kesintilerin 5' uçlarının yerleri ve CoYMV transkriptinde sitoplazmik başlatıcı metiyonin tRNA'nın 3' ucuna bağlanabilen bir bölge bulunması, ters transkripsiyonla replikasyonunu desteklemektedir. CoYMV'nin 1.3 genomunu içeren bir yapı, Agrobacterium ile yapılan enfeksiyon yoluyla Commelina diffusa'ya (CoYMV'nin ev sahibi) başarıyla aktarılmıştır.


The Glucocorticoid Receptor Inhibits

Glukokortikoidler, NFkappaB tarafından medyasyon edilen proenflamatuar genlerin, örneğin interleukin-8 (IL-8) ve ICAM-1'in etkinleştirilmesini baskılar. Deneylerimiz, glukokortikoid reseptörünün (GR) bu etkiyi, her bir gen üzerinde NFkappaB'ye bağlanan protein-protein etkileşimleri yoluyla sağladığını öne sürüyor. Yani, GR'nin zink bağlama bölgesi (ZBR), reseptörün DNA bağlama ve dimerizasyon işlevlerini içerir, in vitro'da NFkappaB'nin RelA alt biriminin dimerizasyon alanına doğrudan bağlandığını ve ZBR'nin RelA'ya NFkappaB yanıt elemanlarına bağlanmak için yeterli olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, in vivo ve in vitro'da GR'nin DNA bağlama yeteneğini bozmadığını kanıtlıyoruz. Geçici transfeksiyonlarda, GR'nin ligand bağlama alanının NFkappaB'nin baskılanması için gerekli olduğunu, ancak ona bağlanmak için değil ve GR'nin bir heterolog aktivasyon alanına sahip NFkappaB türevi baskılayabileceğini bulduk. A549 hücrelerinde kromatin immünopresipitasyon analizleri kullanarak, bağlı GR'nin NFkappaB'nin aktive edilmiş transkripsiyonu nasıl bastırdığını inandırdık. Beklendiği gibi, enflamatuar sinyal TNFalpha'nın, IL-8 ve ICAM-1 promotörlerinde ön inisiyasyon kompleksi (PIC) oluşumunu uyardığını ve bu komplekslerdeki en büyük RNA polimeraz II (pol II) biriminin karboksi-terminal alanındaki (CTD) heptapeptit tekrarlarında (YSPTSPS) serin 2 ve 5'in fosforile edildiğini bulduk; bu modifikasyonlar transkripsiyon başlatımı için gereklidir. Dikkat çekici bir şekilde, GR baskılayıcı koşullarda PIC oluşumunu engellemedi, aksine pol II CTD'nin serin 2'nin fosforile edilmesini engelledi.


Regulation of myeloid cell function through the CD200 receptor.

Myeloid hücreler, kronik enflamatuar hastalıklarda kritik roller oynar, geniş kapsamlı proenflamatuar, yıkıcı ve yeniden yapılandırma yetenekleri sayesinde. CD200, çeşitli hücre tiplerinde yaygın olarak ifade edilirken, son zamanlarda tanımlanan CD200R, myeloid hücreler ve T hücrelerinde ifade edilir. CD200'ün in vivo silinmesi, myeloid hücrelerin düzenlenmesinde bozulmaya ve otoimmün enflamasyona karşı artmış duyarlılığa yol açar, bu da CD200-CD200R etkileşiminin immün baskılamada rol oynadığını gösterir. Bu çalışmada, CD200R agonistlerinin, hem fare hem de insan myeloid hücre fonksiyonunu in vitro baskıladığını gösteriyoruz ve aynı zamanda reseptör ifadesi ile hücre inhibisyonu arasındaki doz ilişkisini tanımlıyoruz. IFN-gamma ve IL-17 ile uyaran fare peritonik makrofajlardan sitokin salgısı, CD200R'nin etkileşimi ile inhibe edildi. Bu etkiler evrensel değildi, çünkü LPS ile uyaran yanıtlar etkilenmedi. U937 hücresinin sitokin üretiminin inhibisyonu, CD200R ifade seviyeleriyle korelasyon gösterdi ve sadece düşük CD200R ifade eden hücrelerde, CD200R agonistlerinin daha fazla çapraz bağlanmasıyla inhibisyon gözlemlendi. Tetanus toksoidi ile uyaran insan PBMC'lerden IL-5 ve IL-13 salgısı, CD200R agonistleri tarafından inhibe edildi. Bu inhibisyon, monositlerde CD200R'nin çapraz bağlanmasına bağlıydı, ancak CD4+ T hücrelerinde CD200R'nin çapraz bağlanmasına bağlı değildi. Özetle, CD200-CD200R etkileşiminin, hem fare hem de insan sistemlerinde monosit/makrofaj fonksiyonunu kontrol ettiğini doğrudan kanıtlıyoruz, bu da kronik enflamatuar hastalıkların tedavisinde CD200R agonistlerinin potansiyel klinik uygulamasını daha da destekliyor.


Management of hepatitis C disease among VA patients with schizophrenia and substance use disorders.

AMAÇ Hepatit C (HCV) enfeksiyonu, test etme ve tedavi oranları, şizofreni, madde kullanım bozukluğu veya şizofreni ve madde kullanım bozukluğu veya şizoafektif bozukluk ile birlikte olan hastalar arasında karşılaştırıldı. YÖNTEMLER Kuzeybatı Gazi Sağlık İdaresi'nden 293.445 hastaya ilişkin bilgiler elde edildi. SONUÇLAR Madde kullanım bozukluğu grubu, örneklemde %13,6'yı oluşturdu; şizofreni grubu %1,6; ve birlikte bozukluklar grubu %1,4. Bu gruplar, kontrol grubuna kıyasla HCV testine yaklaşık dört, iki ve altı kat daha fazla maruz kaldılar ve enfekte olma olasılıkları sırasıyla yaklaşık yedi, iki ve sekiz kat daha yüksekti. Interferon (IFN) tedavisi oranı, madde kullanım grubu ve birlikte bozukluklar grubu için önemli ölçüde daha düşüktü. Bununla birlikte, farkların büyüklüğü önemli değildi, bu yüksek riskli grupların IFN tedavisinden dışlanmadığını gösteriyor.


Equity in adherence to antiretroviral therapy among economically vulnerable adolescents living with HIV in Uganda

Afrika'nın alt sahrasındaki çalışmalar, yoksulluk nedeniyle savunmasız hale gelen çocukların HIV'e karşı orantısız şekilde etkilendiğini ve birçok çocuğun anneden çocuğa bulaşma yoluyla maruz kaldığını göstermektedir. HIV ile yaşayan gençler için, yaşam kurtaran tedavi rejimlerine uyumu, ailelerini zorlayan ve sağlık sorunlarını da artıran karmaşık ekonomik ve sosyal koşulların etkisiyle şekillenebilir. Suubi+Adherence çalışmasının temel verilerini kullanarak, Ulusal Çocuk ve İnsan Gelişimi Enstitüsü (NICHD) tarafından finanse edilen çalışmamızda, Uganda'da HIV ile yaşayan 10-16 yaş arası (n = 702) gençlerin kendileri tarafından bildirilen uyumu etkileyen bireysel ve bileşik eşitlik ölçütlerinin kapsamını inceledik. Sonuçlar, özellikle ailesel yedi veya daha fazla somut varlığa sahip olma gibi daha fazla varlık sahipliğinin, kendileri tarafından bildirilen uyuma daha yüksek ihtimalle ilişkili olduğunu (OR 1.69, 95% CI: 1.00-2.85) gösterdi. Analizlerimiz ayrıca, en yakın sağlık kliniğine olan mesafenin gençlerin ARV rejimine uyumu üzerinde etkisini de ortaya koydu. En yakın kliniğe yakın yaşayan gençler, en iyi uyumu bildirme konusunda önemli ölçüde daha yüksek ihtimalle (OR 1.49, 95% CI: 0.92-2.40) rapor verdiler. Ayrıca, bileşik eşitlik puanlarını uygulayarak, ev içi varlık sahipliği, finansal tasarruflar ve bakıcı istihdamı gibi ekonomik avantajın daha yüksek düzeyde olduğu ergenlerin uyuma ihtimalinin 1.70 kat daha yüksek olduğunu (95% CI: 1.07-2.70) bulduk. Bu bulgular, ekonomik ve sosyal eşitsizliklere yönelik müdahalelerin, özellikle alt Afrika'da ekonomik olarak savunmasız gençler arasında antiretroviral terapi (ART) alımını artırmada yararlı olabileceğini öne sürmektedir. Bu, HIV ile yaşayan ekonomik olarak savunmasız gençler arasında ART uyumu konusunda eşitliği ele alan ilk çalışmalardan biridir.


High-Resolution Phenotypic Profiling Defines Genes Essential for Mycobacterial Growth and Cholesterol Catabolism

Hücre metabolizmasının oluşturan yollar yüksek derecede birbirine bağlıdır ve bireysel enzimlerdeki değişiklikler geniş çaplı etkilere neden olabilir. Bu nedenle, gen ifadesi ölçen küresel profil oluşturma yöntemleri, tek bir işlevin kaybının hücreye nasıl etki edeceğini tahmin etmek için sınırlı değerdir. Bu çalışmada, Mycobacterium tuberculosis'in büyümesi için gerekli olan genleri doğrudan tanımlamak amacıyla yeni bir küresel fenotipik profil oluşturma yöntemi kullandık. Yüksek yoğunluklu mutajeniz ve derin dizileme kombinasyonu, farklı koşullara maruz kalmış karmaşık mutant kütüphanelerinin kompozisyonunu karakterize etmek için kullanıldı. Bu, in vitro'da Mtb'in büyümesi için gerekli olan genlerin kesin bir şekilde tanımlanmasını sağladı ve önceki yaklaşımlara kıyasla önemli bir gelişme olduğunu kanıtladı. Konakta tutunmak için gerekli olan işlevleri daha da araştırmak amacıyla, enfeksiyon sırasında kritik bir karbon kaynağı olan kolesterolün kullanımıyla ilgili gerekli yolları tanımladık. Daha önce transkripsiyonel profil oluşturma ile bu adaptasyona dahil olan az sayıda gen tespit edilmişti ve sadece bir kısmı bilinen sterol katabolik işlevleri kodlayan kromozomik bölgede kodlanıyordu. Bu genler, daha önce fareli dokuda bakteri büyümesi için gerekli olan genlerin büyük bir yüzdesini oluşturdukları gösterilen, beklenmedik bir büyüklükte bir yüzdelik oluşturuyor. Bu nedenle, tek bir besin değişikliği, konak adaptasyonunun önemli bir yüzdesini açıklıyor. Bu çalışma, tarihteki en kapsamlı sterol katabolik yol genetik karakterizasyonu sağlar, karakterize edilmemiş virülans genleri için olası rolleri öne sürer ve potansiyel ilaç hedefleri kodlayan genleri hassas bir şekilde haritalar.


Tyrosine phosphorylation regulates the endocytosis and surface expression of GluN3A-containing NMDA receptors.

Seçici reseptör trafiğinin kontrolü, uyarıcı sinapsların reseptör kompozisyonunu yeniden düzenlemek için bir mekanizma sağlar ve bu da sinaptik iletim, plastisite ve gelişimi destekler. GluN3A (eski adıyla NR3A), NMDA reseptörü (NMDAR) alt birim ailesinin bir nonkonvansiyonel üyesidir, bu da NMDAR kanallarına düşük kalsiyum geçirgenliği ve NMDAR'ların sadece GluN1 ve GluN2 alt birimlerinden oluşanlara kıyasla azaltılmış magnezyum duyarlılığı kazandırır. Bu özel özelliklere sahip olmalarından dolayı, GluN3A alt birimleri, uyarıcı sinapsların plastisitesi ve olgunlaşmasını sınırlamak için moleküler bir fren görevi görür, bu da GluN3A'nın çıkarılmasının nöronal devrelerin gelişimi için kritik bir adım olduğunu gösterir. Ancak, GluN3A'nın endositik çıkarılmasını araştıran moleküler sinyaller hala belirsizdir. Burada, GluN3A'nın bağlanmasını sağlayan yeni bir endositik motif (YWL) tanımladık, bu da GluN3A'nın sitoplazmik C-sonlu kuyruğunda yer alır. Alanin mutasyonları, GluN3A endositik motifinde, klathrin adaptörü AP2'ye bağlanmasını engeller ve hücre yüzeyinde GluN3A içeren NMDAR'ların birikmesine neden olurken, tyrozin kalıntığının taklit edilmesi, endositik çıkarımı teşvik eder ve hücre yüzeyindeki ifade miktarını azaltır, bu da immünohistokimyasal ve elektrofizyolojik yaklaşımlar kullanılarak rekombinant sistemlerde ve rat nöronları primer kültürde gösterilmiştir. Ayrıca, tyrozin kalıntığının Src aile kinazları tarafından fosforile edildiğini ve Src'nin etkinliğinin nöronlarda yüzey GluN3A ifadesini sınırladığını kanıtladık. Birlikte, sonuçlarımız, GluN3A'nın içerme için yeni bir moleküler sinyali tanımlar, bu da GluN3A içeren reseptörlerin işlevsel yüzey ifadesini, GluN3A alt birimlerinin fosforilasyon durumuna bağlar ve sinaptik plastisite ve nörogelişimin düzenlenmesi için moleküler bir çerçeve sağlar.


Myeloid-specific Krüppel-like factor 2 inactivation increases macrophage and neutrophil adhesion and promotes atherosclerosis.

## Rasyonel
Hemizigot Krüppel-benzer faktör 2 (KLF2) transkripsiyon faktörünün eksikliği, hiperkolesterolemik farelerde aterosklerozun artmasına neden olduğu önceden gösterilmiştir. Bununla birlikte, aterosklerozun artmasında rol oynayan hücre türü belirlenmemiştir. Bu çalışma, myeloid hücrelerde spesifik KLF2 inaktifliğinin ateroskleroz üzerindeki etkilerini incelemiştir.

## Yöntem ve Bulgular
Cell-specific knockout fareleri, Cre/loxP rekombinasyonu ile oluşturulmuştur. Myeloid-spesifik Klf2 knockout (myeKlf2(-/-)) farelerinden izole edilen makrofajlar, myeKlf2(+/+) makrofajlarına benzer şekilde uyarı, polarizasyon ve lipit birikimi konusunda yanıt vermiştir. Ancak, myeKlf2(-/-) makrofajları, myeKlf2(+/+) makrofajlarına kıyasla endotel hücrelerine daha güçlü bir şekilde tutunmuştur. MyeKlf2(-/-) farelerinden elde edilen nötrofil hücreleri de endotel hücrelerine daha güçlü bir şekilde tutunmuş ve myeKlf2(-/-) nötrofil hücrelerinin, myeKlf2(+/+) nötrofil hücrelerine kıyasla 24 saatlik bir kültür süresi boyunca daha az hayatta kaldığı gözlemlenmiştir. MyeKlf2(-/-) fareleri, Ldlr(-/-) fareleriyle çiftleştirilmiş ve ardından yüksek yağ ve yüksek kolesterol diyetine tabi tutulduğunda, myeKlf2(-/-)Ldlr(-/-) farelerde myeKlf2(+/+)Ldlr(-/-) yavrulara kıyasla önemli ölçüde artan ateroskleroz gözlemlenmiştir. MyeKlf2(-/-)Ldlr(-/-) farelerdeki artan ateroskleroz, nötrofil ve makrofajların daha yüksek varlığı ile ilişkilendirilmiş ve bu bölgelerde, myeKlf2(+/+)Ldlr(-/-) farelere kıyasla myeloperoksidazın yanı sıra klorlanmış ve nitrosil edilmiş tirozin epitoplarının da artmasıyla bağlantılıdır.

## Sonuç
Bu çalışma, myeloid KLF2 ifadesinin aterosklerozun düzenlenmesinde bir rol oynadığını belgelemektedir. Myelo


Epidemiology of Staphylococcus aureus blood and skin and soft tissue infections in the US military health system, 2005-2010.

KAMU SAĞLIĞI SİSTEMİNDE BÜTÜN VE YILLIK S. aureus kan ve deri veya abses enfeksiyonlarının incidans oranlarını karakterize etmek ve S. aureus kan enfeksiyonu ve deri ve yumuşak dokular enfeksiyonlarının (SSTIs) incidans oranlarındaki eğilimleri ve MRSA'ya (metisilin dirençli Staphylococcus aureus) bağlı olanların oranlarını değerlendirmek amacıyla bir gözlem çalışması yapıldı.

**YÖNTEM, KONUM VE KATILIMCILAR**: 2005 Ocak'tan 2010 Aralık'a kadar Savunma Bakanlığı TRICARE yararlanıcılarının tamamını içeren bir gözlem çalışması. Tıbbi kayıt veritabanları, tüm yıllık ilk pozitif S. aureus kan ve yaralar veya abses kültürlerini tanımlamak ve sınıflandırmak için kullanıldı; bu kültürler metisilin duyarlı S. aureus veya MRSA olarak etiketlendi ve topluluk başlangıcı veya hastane başlangıcı enfeksiyonlar (3 gün sonrası hastaneye kabulden alınan izoleler) olarak sınıflandırıldı.

**ANA SONUÇ DEĞERLENDİRMELERİ**: 56 milyon kişi-yıl (aktif görev dışı: 47 milyon kişi-yıl; aktif görev: 9 milyon kişi-yıl) boyunca, 2643 kan ve 80.281 yaralar veya abses yıllık ilk pozitif S. aureus kültürleri vardı. Yıllık incidans oranları, S. aureus kan enfeksiyonu için 3,6 ila 6,0 kişi-yıl başına ve S. aureus SSTIs için 122,7 ila 168,9 kişi-yıl başına değişti. Topluluk başlangıcı MRSA kan enfeksiyonu yıllık incidans oranları, 2005'te 1.7 kişi-yıl başına (95% güven aralığı, 1.5-2.0 kişi-yıl başına) düşerek 2010'da 1.2 kişi-yıl başına (95% güven aralığı, 0.9-1.4 kişi-yıl başına) (P = 0,005 trend için) düştü. Hastane başlangıcı MRSA kan enfeksiyonu yıllık incidans oranları da 2005'te 0


Potentiation of NMDA currents by pituitary adenylate cyclase activating polypeptide in neonatal rat sympathetic preganglionic neurons.

Tam hücreli patch-clamp kayıtları, 12-16 günlük yavru sıçanların torakal-lombar omurilik dilimlerinden simpatik ön gangliyon nöronlarından (SPN) yapıldı ve pituitary adenilat siklas aktivatör polipeptidi (PACAP)-38'in N-metil-D-aspartat (NMDA) ve kainat (KA) tarafından tetiklenen iç akımlara etkileri incelendi. PACAP, tutma akımlarında önemli bir değişiklik yaratmayan (10-30 nM) konsantrasyonlarda, NMDA tarafından tetiklenen akımları tersine çevirdi ancak KA tarafından tetiklenen akımları etkilemedi. Daha yüksek konsantrasyonlarda (>30 nM), peptid sürekli bir iç akım üretti. PACAP'in güçlendirme etkisi, dilimlerin MDL-12,330A (25 mikroM) ile önceden inkübe edilmesiyle ortadan kaldırıldı. Ayrıca, dilimleri N6,2'-O-dibutyryladenosin 3':5'-siklik monofosfat (100-300 mikroM) ile süzerken, fosfat diesteraz inhibitörü 3-isobütil-1-metilksantin (700 mikroM) ile birlikte, NMDA akımları arttı. Bu sonuç, PACAP'in muhtemelen siklik AMP-bağımlı bir mekanizma yoluyla NMDA reseptörü ile ilişkili yanıtları seçici olarak artırdığını, bu da peptidin sinaptik plastisiteye dahil olabileceğini göstermektedir.


Aberrant Expression of RCAN1 in Alzheimer’s Pathogenesis: A New Molecular Mechanism and a Novel Drug Target

AD, yıkıcı bir nörodejeneratif bozukluk, yaşlı nüfusta demansın en yaygın nedenidir. AD hastaları, nöropatolojinin üç belirleyici özelliği olan nöritik plak birikimi, nörofibriller tangle oluşumu ve nöron kaybı ile karakterizedir. Artan kanıtlar, düzenleyici kalkineurin 1 (RCAN1) proteininin disregulasyonunun AD'nin patogenezinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Yanlış ifade edilen RCAN1, nöronal apoptozu ve Tau hipofosforilasyonunu kolaylaştırarak nöronal kaybı ve nörofibriller tangle oluşumuna yol açar. Bu inceleme, RCAN1 ifade düzenlenmesinin son gelişmelerini ve fizyolojik işlevlerini açıklamayı amaçlamaktadır. Ayrıca, AD risk faktörleri tarafından tetiklenen RCAN1 disregulasyonu ve nöronal kaybı, sinaptik bozukluklar ve nörofibriller tangle oluşumunu teşvik etme rolü özetlenmiştir. Ayrıca, RCAN1 disregulasyonunun beta-amiloid (Aβ) üretimi, nöritik plak oluşumu ve APP işleme üzerindeki etkileri ve olası alt mekanizmalar hakkında bir bakış sunuyoruz, ayrıca RCAN1'i hedefleyen yeni bir tedavi yaklaşımı olarak potansiyelini tartışıyoruz.


Congruent Visual Speech Enhances Cortical Entrainment to Continuous Auditory Speech in Noise-Free Conditions.

Etkin görsel-işitsel konuşma, bir konuşmacıyı anlamamızı sağlayan yeteneğimizi güçlendirir, hatta gürültüsüz koşullarda bile. Çelişkili işitsel ve görsel bilgi aynı anda sunulursa, bir dinleyicinin algısını engelleyebilir ve hatta ona sunulmayan bilgileri algılamasına neden olabilir. Bu etkilerin nöral temeli üzerine yapılan araştırmalar genellikle ayrıcalıklı bir vaka olan uzay ve zaman olarak uyumlu diskret görsel-işitsel sescilerin incelenmesine odaklanmıştır; doğal, sürekli konuşmaya yönelik daha az çalışma yapılmıştır. Son elektrofizyolojik çalışmalar, sürekli işitsel konuşmaya yönelik kortikal yanıt ölçümlerinin çok değişken analiz yöntemleri kullanılarak kolayca elde edilebileceğini göstermiştir. Burada, bu yöntemleri görsel-işitsel konuşmaya uyguluyoruz ve özellikle, sürekli konuşmada çok duyusal bütünleşmeyi indekslemek için yeni bir çerçeve sunuyoruz. Özellikle, devam eden görsel-işitsel konuşmanın zaman ve bağlam uyumluluğunun insanlarda konuşma kabuğunun kortikal kodlamasını nasıl etkilediğini elektroensefalografi kullanarak inceliyoruz. Gösteriyoruz ki, konuşma kabuğunun kortikal temsili, gürültüsüz koşullarda uyumlu görsel-işitsel konuşmanın sunulmasıyla güçlendirilir. Ayrıca, bu katkının özellikle tek modlu uyaran sırasında aktif olmayan nöral jeneratörlere bağlı olduğunu ve en belirgin 2-6 Hz zaman ölçeğinde, yani heceleme hızına karşılık gelen zaman ölçeğinde olduğunu gösteriyoruz. Son olarak, verilerimiz, konuşma kabuğuna nöral uyarının, işitsel ve görsel akışların hem zaman hem de bağlam olarak çelişkili olduğu durumlarda engellendiğini öne sürüyor. ÖNEMLİLİK BEYANIMI Bir konuşmacının yüzünü izlemek, ne dediğini anlamamıza büyük ölçüde yardımcı olabilir. Bunun nedeni, konuşmacının yüz hareketlerinin ne söylediğini ileten bilgiyi iletmesi ve aynı zamanda ne zaman söylediğini de iletmesidir. Sürekli işitsel ve görsel konuşmanın zaman ilişkisini kullanarak bilgi birleştirmeyi incelemek geleneksel olarak metodolojik olarak zordur. Burada bu konuda yeni bir yaklaşım sunuyoruz, nispeten ucuz ve invaziv olmayan kafa kayıtları kullanarak. Özellikle, eşlik eden görsel konuşma sinyali aynı zamanlamayı paylaştığında işitsel konuşmanın beyin temsili


Telomere tethering at the nuclear periphery is essential for efficient DNA double strand break repair in subtelomeric region

Yastık mayası Saccharomyces cerevisiae'de laminler eksikliğinde, nükleer por kompleksinin (NPC) kromatin düzenlemede bir rol oynadığı önerilmiştir. Burada, canlı hücrelerde floresans mikroskopisi kullanarak, Nup84 çekirdek kompleksinin nükleer por proteinleri Nup84p, Nup145Cp, Nup120p ve Nup133p'nin, telomer XI-L'yi nükleer çevreye sabitlemek için hizmet ettiğini gösteriyoruz. Bu kompleksin bütünlüğünün, bu kromozom ucunun alt telomerik bölgede yer alan URA3 geninin baskılanması için gerekli olduğu gösteriliyor. Ayrıca, bu kompleksin bütünlüğünün değiştirilmesi, sadece alt telomerik bölgede oluşturulan DNA çift iplikli kırık (DSB) onarımının verimliliğini azaltır, hatta onarım makinesi işlevsel olsa bile. Bu etkiler, Nup84 kompleksine özgüdür. Gözlemlerimiz, NPC'nin, Nup84 kompleksini aracılığıyla, kromatin işlevsel düzenlemedeki rolünü onaylar ve genişletir. Ayrıca, telomerlerin sabitlemesinin, bu bölgelerde oluşan DSB'lerin verimli onarımı için gerekli olduğunu ve genom bütünlüğünü korumada önemli olduğunu gösterir.


p63 Regulates adult neural precursor and newly born neuron survival to control hippocampal-dependent Behavior.

Yetişkin nöral öncül hücre (NPC) hayatta kalmasını düzenleyen moleküler mekanizmalar iyi tanımlanmamıştır. Burada, farelerde yetişkin NPC işlevinde p63'ün rolünü araştırıyoruz. Yetişkin NPC'lerde koşullu p63 imha veya p63 haploinsuffisansı, hipokampüs ve lateral ventriküllerin nörojenik bölgelerinde ve koku bezinde NPC ve yeni doğan nöron sayısında azalmaya neden oldu. Bu azalmalar, NPC'ler ve yeni doğan nöronların artmış apoptozuna atfedildi ve kaspaz aktivitesinin, p53'ün veya p53 apoptoz etkili faktörü PUMA'nın (p53-upregulated modulator of apoptosis) inhibisyonu ile kurtarıldı. Ayrıca, bu hücresel eksiklikler, hipokampüs bağımlı bellek oluşumunda bozulmalara yol açtığı için işlevsel olarak önemliydi. Bu sonuçlar, p63'ün yetişkin NPC ve yetişkin doğan nöron sayısını düzenlediğini, ayrıca nöral kök hücre bağımlı bilişsel işlevleri etkilediğini ve en azından kısmen p53'e bağlı hücre ölümünü inhibe ederek bunu yaptığını göstermektedir.


Tyrosine-Phosphorylated Caveolin-1 Blocks Bacterial Uptake by Inducing Vav2-RhoA-Mediated Cytoskeletal Rearrangements

Bazı bakteriyel yapışkanlar, patojenin dış ortamda yaşam tarzını teşvik eden ve ev sahibi hücrelere girişini önleyen gibi görünüyor. Bununla birlikte, bu patojen-ev sahibi hücre etkileşimleri sonucunda tetiklenen uyaranlar hakkında çok az şey biliniyor. Burada, Neisseria gonorrhoeae (P(+)GC) tür IV pili (Tfp) üretenlerinin, ev sahibi hücrede anında kavinolin-1 (Cav1) rekrutmanını indüklediğini bildiriyoruz. Bu, daha sonra aşağı akış fosforilasyon yoluyla sitoplazmik yeniden düzenlemeleri tetikleyerek bakteriyel içe alma önler. Potansiyel etkileşim ortakları için geniş ve tarafsız bir analiz, fosforilasyonlu Cav1 ile doğrudan etkileşim gösteren Rho ailesinden guanin nükleotit değişimi faktörü Vav2'yi ortaya çıkardı. Hem Vav2 hem de küçük GTPaz RhoA, Cav1 tarafından bakteriyel alımın önlenmesinde doğrudan bir rol oynadığı bulundu. Bulgularımız, enteropatojenik Escherichia coli'ye de genişletildi ve Tfp üreten bakterilerin ev sahibi hücre alımını nasıl önlediğini vurguluyor. Ayrıca, verilerimiz Cav1 fosforilasyonu ve patojen tarafından tetiklenen sitoplazmik yeniden düzenleme arasındaki mekanizmik bağlantıyı kuruyor ve kavinolin işlevi hakkında anlayışımızı ilerletiyor.


Effects of GC Bias in Next-Generation-Sequencing Data on De Novo Genome Assembly

Son nesil dizileme (NGS), geleneksel Sanger dizilemesine kıyasla çok daha yüksek veri aktarım hızı ve çok daha düşük maliyet sunması nedeniyle genom montaj alanını devrimleştirmiştir. Bununla birlikte, NGS, de novo genom montajı için yeni hesaplama zorlukları sunmaktadır. Bu zorluklar arasında, NGS verilerinde bilinen GC önyargısı, genom montajını ağırlaştırmaktadır. Ancak, GC önyargısının genel olarak genom montajını ne ölçüde etkilediği net değildir. Bu çalışmada, GC önyargısının genom montajına etkilerini sistematik olarak inceliyoruz. Analizlerimiz, GC önyargısının, önyargının derecesinin bir eşik üzerinde olduğunda sadece montaj tamamlanmasını düşürdüğünü ortaya koymaktadır. Güçlü bir GC önyargısında, genomun GC-az veya GC-zengin bölgelerinde düşük okuma kapsamı nedeniyle oluşan montaj parçalanması açıklanabilir. Bu etki, tüm incelenen montajcılar için gözlemlenmektedir. NGS verilerinin toplam miktarını artırmak, GC önyargısı nedeniyle oluşan montaj parçalanmasını kurtarabilir. Ancak, tam bir kurtarma için gereken veri miktarı, genomun GC içeriğinin dağılımına bağlıdır. Hem düşük hem de yüksek GC önyargısı nedeniyle okuma kapsamı, montajın doğruluğunu düşürmektedir. Bu bilgiler, GC önyargısı varlığında daha iyi de novo genom montajı için rehberlik sağlamaktadır.


Cancer inhibition through circadian reprogramming of tumor transcriptome with meal timing.

Günlük ritimlerin bozulması kanser ilerlemesini hızlandırırken, günlük ritimlerin güçlendirilmesi onu durdurabilir. P03 pankreas adenokarsinomu olan fareler (n = 77), Zaman Verici Zaman (ZT) 2'den ZT6'ya kadar normal veya yağlı diyetle ad libitum (AL) veya yemek zamanlaması (MT) ile senkronize edildi. Endogen günlük zaman (CT) 4 ve CT16'da tümör gen ifade profilleri DNA mikroarray'leri ile belirlendi. Saat genleri Rev-erbalpha, Per2 ve Bmal1, hücre stresi genleri Hspa8 ve Cirbp ve hücre döngüsü geni Ccna2'nin günlük mRNA ifade desenleri karaciğer ve tümörde belirlendi. 24 saatlik dinlenme-aktivite ve vücut sıcaklığı telemetresi ve plazma kortizol ve insülin benzeri büyüme faktörü-I (IGF-I) düzeyleri değerlendirildi. MT, AL'ye kıyasla kanser büyümesini yaklaşık %40 oranında inhibe etti (P = 0.011), kalori alımı ne olursa olsun. Saat geninin transkripsiyonu tümörlerde beslenme programına veya diyetine bakılmaksızın düzensiz kaldı. Bununla birlikte, MT, CT'ye göre 423 tümör geninin ifade düzeyini artırdı veya azalttı. Ayrıca, hücre stresi, hücre döngüsü ve metabolizma ile ilişkili 36 gen, bir CT'de ifade artışı ve 12 saat sonra ifade azalması gösterdi. MT, tümörlerde Hspa8, Cirbp ve Ccna2 genlerinin günlük ifade düzeyini 10 kat artırdı. Kortizol veya IGF-I desenleri tümör büyümesi inhibisyonunda rol oynamadı. Öte yandan, MT, vücut sıcaklığının günlük ampulünü sürekli olarak iki katına çıkardı. Zirve ve dip sırasıyla Hspa8 ve Cirbp'nin tümörlerde zirve ifade düzeylerine karşılık geldi. Ev sahibinin günlük zamanlama sistemini güçlendiren MT, saat eksikliği olan tümörlerde kritik genlerin 24 saatlik ritmik ifade düzeyini tetikledi, bu da kanser büyümesi inhibisyonuna dönüştü. Saatlere yönelik hedefleme, kanser terapötiklerinde yeni bir potansiyel meydan okuma sunuyor.


Role of chicken melanoma differentiation-associated gene 5 in induction and activation of innate and adaptive immune responses to infectious bursal disease virus in cultured macrophages

Bu çalışmanın amacı, tavuk melanom farklıasyon ilişkili gen 5 (MDA5)’in enfeksiyöz bursal hastalık virüsü (IBDV) enfeksiyonunu algılayıp algılamadığını ve bu algılamanın adaptif bağışıklığa köprü kuran doğuştan bağışıklık tepkisini tetikleyip tetiklemediğini belirlemekti. HD11 hücrelerinde IBDV enfeksiyonu sırasında, IBDV titreleri ve RNA yükleri 24 saat sonrası (hsp) 3,4 x 107 plak oluşturucu birim (PFU)/mL ve 1114 ng/µL’ye kadar yükseldi. HD11 hücrelerinde IBDV enfeksiyonu, tavuk MDA5 (59 kat), interferon-β (IFN-β) (693 kat), dsRNA bağımlı protein kinaz (PKR) (4 kat), 2’, 5’-oligoadenilat sentetaz (OAS) (286 kat), myxovirus direnci geni (Mx) (22 kat), interleukin-1β (IL-1β) (5 kat), IL-6 (146 kat), IL-8 (4 kat), IL-10 (4 kat), indüklenebilir azot oksit sintaz (iNOS) (15 kat) ve MHC sınıf I (MHC sınıf I) (4 kat) gibi genlerin ifade düzeylerinde anlamlı (p < 0.05) bir artışa neden oldu. Kültür süpernatantlarında azot oksit üretimi 24 hsp’de 6.5 µM’ye kadar anlamlı (p < 0.05) bir şekilde arttı. Enfeksiyon sırasında HD11 hücrelerinin sitoplazmasında ifade edilen chMDA5 ve IBDV’den kaynaklanan dsRNA bulundu. chMDA5’in indirgenmesi HD11 hücrelerinde 24 hsp’de IBDV RNA yüklerinde anlamlı (p < 0.05) bir artışa ve 24 hsp’de azot oksit üretimi ve tavuk MDA5, IFN-β, PKR, OAS, Mx, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12(p40), IL-18, IL-10, iNOS, MHC sınıf I ve CD86 gibi gen


Age-Associated Sperm DNA Methylation Alterations: Possible Implications in Offspring Disease Susceptibility

Son kanıtlar, baba yaşlanmasının yavru hastalık duyarlılığı üzerindeki rolünü göstermektedir. Çeşitli nöropsikiyatrik bozukluklar (şizofreni, otizm vb.), trinükleotit genişlemesi ile ilişkili hastalıklar (myotonik distrofi, Huntington hastalığı vb.) ve hatta bazı kanser türleri, daha yaşlı babaların yavrularında daha sık görüldüğü iyi bilinen epidemiyolojik kanıtlara rağmen, bu süreçleri tetikleyen mekanizmaların çoğu belirsizdir. Bununla birlikte, bu değişikliklerin epigenetik, özellikle de DNA metilasyon değişiklikleri ile ilişkili olabileceği yaygın olarak kabul edilir. Bu çalışmada, olgun insan spermindeki yaşlanmanın etkisini araştırdık. Metilasyon dizisi yaklaşımı kullanarak, 17 verimli bağışçıdan alınan 2 örnek arasında 9-19 yıl aralıklarla sperm DNA metilasyon desenlerinde değişiklikleri değerlendirdik. Bu tasarımla, yaşla birlikte önemli ve tutarlı şekilde hipometilasyona uğrayan 139 bölge ve yaşla birlikte önemli hipermetilasyona uğrayan 8 bölge belirledik. Bu değişikliklerin bir temsilci alt kümesi, bağımsız bir kohortta doğrulanmıştır. Bu metilasyon değişiklikleriyle ilişkili toplam 117 gen vardır (promoter veya gen gövdesi). İlginç bir şekilde, sperm DNA metilasyonundaki yaşa bağlı değişikliklerin bir kısmı, şizofreni ve bipolar bozuklukla ilişkili olduğu bilinen genlerle örtüşmektedir. Verilerimiz, yaşla ilişkili sperm DNA metilasyonundaki aday genlerde gözlemlediğimiz değişikliklerin, daha yaşlı erkeklerin yavrularında nöropsikiyatrik ve diğer bozuklukların artmasına katkıda bulunabileceğini öne sürse de, bir nedensel ilişkiyi kanıtlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.


Mutations in the nuclear bile acid receptor FXR cause progressive familial intrahepatic cholestasis

Neonatal kolestaz, potansiyel olarak ölümcül bir durum olup hızlı tanıya ihtiyaç duyar. Çeşitli farklı genlerdeki mutasyonlar, ilerleyici aile içi intrahepatik kolestazın nedeni olabilir, ancak bilinen genler tüm aile vakalarını açıklayamaz. Burada, iki ayrı aileden dört bireyin neonatal kolestaz ve NR1H4 genindeki mutasyonları rapor ediyoruz, bu gen farnezoid X reseptörünü (FXR) kodlar, safra asitleri aktivitesiyle tetiklenen bir nükleer hormon reseptörü, safra asitleri metabolizmasını düzenler. Ciddi ve kalıcı NR1H4 ile ilişkili kolestazın klinik özellikleri, neonatal başlangıç ile karaciğer hastalığı son aşamasına hızlı ilerlemeyi içerir, vitamin K bağımlılığı olmayan kanama bozukluğu, serum gama-glutamil transferaz aktivitesinin düşük veya normal seviyeleri, yüksek serum alfa-fetoprotein ve karaciğer safra tuzları dışlama pompası (ABCB11) ifadesinin tespit edilemezliği. Bulgularımız, FXR'nin safra asidi homöostazında ve karaciğer korumasında kritik bir işlevi olduğunu göstermektedir.


Phase II study of panobinostat in combination with bevacizumab for recurrent glioblastoma and anaplastic glioma.

ARKA PLAN Panobinostat, bir histon deasetilaz inhibitörü olup, glioomda antineoplastik ve antiangiogenik etkilere sahiptir ve bevacizumab ile senkronistik olarak çalışabilir. Yüksek dereceli glioomun (HGG) tekrarlayan vakalarında panobinostat ve bevacizumab'ın kombinasyonunu inceleyen çok merkezli bir faz II deneyi gerçekleştirdik. YÖNTEMLER Tekrarlayan HGG'li hastalar, haftada 3 kez 30 mg oral panobinostat ve her iki haftada bir 10 mg/kg bevacizumab ile tedavi edildi. Ana son nokta, tekrarlayan glioblastom (GBM) olan katılımcıların 6 aylık ilerleme serbest hayatta kalma (PFS6) oranıydı. Anaplastik glioom (AG) olan hastalar, çalışmanın keşif kolunun bir parçası olarak değerlendirildi. SONUÇLAR Ön analizde, GBM kolunun devam eden birikim için kriterleri karşılamadığı ve GBM kolunun kapatıldığı belirlendi. Kapatılmadan önce, 24 GBM hastası birikti. PFS6 oranı %30.4 (12.4%-50.7% 95% güven aralığı), orta PFS 5 ay (3-9 ay aralığı) ve orta genel hayatta kalma (OS) 9 ay (6-19 ay aralığı) idi. AG kolu için birikim devam etti ve 15 hasta dahil edildi. PFS6 oranı %46.7 (21%-73% aralığı), orta PFS 7 ay (2-10 ay aralığı) ve orta OS 17 ay (5 ay-27 ay aralığı) idi. SONUÇ Bu faz II çalışması, tekrarlayan GBM'li katılımcılara panobinostat ve bevacizumab'ın verilmesi, devam eden birikim için kriterleri karşılamadığı ve çalışmanın GBM grubunun kapatıldığı sonucuna vardı. Olası yan etkilerine rağmen, panobinostat'ın bevacizumab'a eklenmesi, herhangi bir kolda tarihsel kontrol olan tek tedavi ile karşılaştırıldığında PFS6'da önemli bir iyileştirme sağlamadı.


Blood monocytes consist of two principal subsets with distinct migratory properties

Periferik kan monositleri, dolaşım içinde bulunan lökositlerden oluşan heterojen bir nüfustur. Murin adaptif transfer sistemi kullanarak monositlerin in vivo homing ve farklılaşmasını araştırdık ve murin kan monositleri arasında iki işlevsel alt grup tanımladık: kısa ömürlü CX(3)CR1(düşük)CCR2(+)Gr1(+) alt grubu, iltihaplı dokulara aktif olarak rekrut edilen ve CX(3)CR1 bağımlı olarak iltihaplanmamış dokulara rekrut edilen CX(3)CR1(yüksek)CCR2(-)Gr1(-) alt grubu. Her iki alt grup da in vivo dendritik hücrelere farklılaşabilme potansiyeline sahiptir. CX(3)CR1 ifade seviyesi, insan monositlerinin iki ana alt grubunu da tanımlar: CD14(+)CD16(-) ve CD14(düşük)CD16(+) monositler, bu alt gruplar, fare alt gruplarıyla aynı fenotip ve homing potansiyelini paylaşır. Bu bulgular, enflamatuar hastalıklar için yeni tedavi stratejileri geliştirme potansiyeli taşır.


The Spemann Organizer Signal noggin Binds and Inactivates Bone Morphogenetic Protein 4

Spemann düzenleyicisi tarafından salınan sinyaller, amfibi gastrula'nın ekderminden doğrudan sinir dokusu oluşturabilir ve ventral mesodermi kas oluşturmak üzere dorsalizasyona uğratabilir. Sıradan polipeptit noggin, bu aktiviteleri taklit eder ve düzenleyici sinyalin uygun zamanda ve yerde ifade edilir şekilde katılır. Sinir indüklemesi ve mesoderm dorsalizasyonu, kemik morfogenetik proteinleri (BMP'ler) tarafından karşıt hale getirilir, bu proteinler yerine epiderm ve ventral mesoderm oluşturur. Burada bildirdiğimiz gibi, noggin proteini, yüksek bağlılıkla BMP4'e bağlanır ve BMP4'ün aktivitesini, ilgili hücre yüzey reseptörlerine bağlanmasını engelleyerek ortadan kaldırabilir. Bu veriler, düzenleyiciden salgılanan noggin'in, BMP işaretlemesini keserek embriyoyu şekillendirdiğini öne sürmektedir.


A Conserved MST-FOXO Signaling Pathway Mediates Oxidative-Stress Responses and Extends Life Span

Oksidatif stres hücre hayatta kalması ve homeostazı etkiler, ancak oksidatif stresin biyolojik etkilerini açıklayan mekanizmalar hala aydınlatılmayı beklemektedir. Burada, birincil memeli nöronlarda oksidatif stresle tetiklenen hücre ölümünü aracılık eden protein kinaz MST1'i gösteriyoruz. MST1, FOXO transkripsiyon faktörlerini doğrudan etkinleştirerek oksidatif strese bağlı hücre ölümünü tetikler. MST1, FOXO proteinlerini forkhead alanındaki korunmuş bir sitede fosforilayarak, 14-3-3 proteinleriyle etkileşimlerini bozar, FOXO'nun nükleer translokasyonunu teşvik eder ve bu da nöronlarda hücre ölümünü tetikler. Ayrıca, MST-FOXO sinyal bağlantısını solucanlar için de genişletiyoruz. C. elegans MST1 ortologu CST-1'in indirgenmesi yaşam süresini kısaltır ve doku yaşlanmasını hızlandırırken, cst-1'in aşırı ifadesi yaşam süresini uzatır ve yaşlanmayı geciktirir. CST-1 tarafından tetiklenen yaşam süresi uzaması daf-16'ya bağlıdır. MST1'in ana ve evrimsel olarak korunmuş hedefleri olarak FOXO transkripsiyon faktörlerinin belirlenmesi, MST kinazlarının hücre yanıtlarına oksidatif stres ve uzun ömür gibi çeşitli biyolojik süreçlerde önemli roller oynadığını göstermektedir.


Physician Emigration from Sub-Saharan Africa to the United States: Analysis of the 2011 AMA Physician Masterfile

ARKA PLAN The büyük ölçekli doktorların alt Sahra Afrika'dan (SSA) yüksek gelirli ülkelere göçü, ciddi bir kalkınma kaygısıdır. Amacımız, ABD'de çalışan SSA doktorlarının mevcut göç eğilimlerini belirlemektir. YÖNTEM VE BULGULAR Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Küresel Sağlık Çalışma İstatistikleri'nden doktor verilerini ve 2011 Amerikan Tıp Derneği (AMA) Doktor Ana Dosyası'ndan (AMA-PM) mezuniyet ve staj verilerini analiz ettik. SSA ülkelerinde eğitim görmüş veya doğan ve şu anda ABD'de pratik yapan doktorları belirledik. Göç oranlarını, ABD'ye giriş yılını, göç öncesi pratik yıllarını ve ABD'deki kalma sürelerini tahmin ettik. 2011 AMA-PM'ye göre, 28 SSA ülkesinde doğan veya eğitim gören 10.819 doktor vardı. Bu doktorların %68'i (n = 7.370) SSA'da eğitim görmüş, %20'si (n = 2.126) ABD'de eğitim görmüş ve %12'si (n = 1.323) hem SSA hem de ABD dışında eğitim görmüştü. Toplamın %96'sını (n = 10.377) aktif doktorlar (yaş ≤ 70) oluşturuyordu. SSA'da eğitim görmüş doktorların göç eğilimleri 2002'den 2011'e kadar tüm kaynak ülkelerden artmış, tek istisna Güney Afrika'dı. Güney Afrika'dan ABD'ye doktor göçü %8 (-156) azaldı. Geçen on yılda göç %50'den fazla arttı: Nijerya (%1.113) ve Gana (%243), %100'den fazla arttı: Etiyopya (%274), ve %200'den fazla arttı: Sudan (%244). Liberya, ABD'ye göç eden doktorların en çok etkilendiği ülkeydi, 2011 AMA-PM'de tahmini doktorlarının %77'si (n = 175) burada bulunuyordu. Ortalama olarak, SSA'da eğitim görmüş doktorlar ABD'de 18 yıl kaldı. ABD'ye girmeden önce


Kynurenic Acid Is a Nutritional Cue that Enables Behavioral Plasticity

Kynurenin yolu, triptofan metabolizmasının bir parçası olarak, birkaç beyin hastalığının patogenezinde rol oynar, ancak fizyolojik işlevleri hala belirsizdir. Rapor ettiğimizde, bu yolun bir metaboliti olan kynurenik asit, C. elegans'ta gıda bağımlı davranış plastisitesini düzenleyen bir düzenleyici olarak işlev görür. C. elegans'ın oruç deneyimi, oruçtan sonra gıda ile karşılaşıldığında beslenme hızı da dahil olmak üzere çeşitli davranışları değiştirir. Beyinde üretilen kynurenik asit seviyeleri oruçla birlikte tükenir, bu da NMDA reseptörü ifade eden sinir hücrelerinin etkinleşmesine ve yiyecekle yeniden karşılaşıldığında serotonin salınımını artırarak beslenmeyi teşvik eden nöropeptit-y benzeri bir sinyal ekseninin başlatılmasına neden olur. Yeniden beslenmeye geçtikten sonra, kynurenik asit seviyeleri sonunda yenilenir ve artan beslenme dönemi sona erer. Tryptofan, esansiyel bir amino asit olduğu için, bu bulgular, kynurenik asidin fizyolojik bir rolünün, NMDA ve serotoninik devrelerin aktivitesini doğrudan metabolizma ile bağlayarak, geniş bir davranış ve fizyolojiyi düzenleyen devreleri düzenlediğini öne sürmektedir.


Comprehensive Identification and Annotation of Cell Type-Specific and Ubiquitous CTCF-Binding Sites in the Human Genome

Kromatin yalıtıcılar, gen ifadeyi ya heterokromatin sınırlarını koruyarak susturma durumunu önleyerek ya da aktivatörler ve promotörler arasındaki etkileşimleri engelleyerek düzenleyen DNA elemanlarıdır. CCCTC bağlama faktörü (CTCF), evrensel olarak ifade edilen 11-zincir parmaklı bir DNA bağlama proteini, omurgalı organizmalarda yalıtıcıların kurulmasında tek protein olarak belirlenmiştir. CTCF'nin çeşitli düzenleyici işlevlerde yer aldığı bilinse de, insan genomunda sadece sınırlı sayıda hücre tipi üzerinde incelenmiştir. Bu nedenle, belirlenen hücre tipi spesifik CTCF bağlama sitelerinin işlevsel önemi net değildir. Burada, insan genomunda 38 farklı hücre tipi üzerinde ENCODE konsorsiyumu tarafından belirlenen ve karakterize edilen hücre tipi spesifik ve evrensel CTCF bağlama sitelerini tanımlıyor ve inceliyoruz. Bu hücre tipi spesifik ve evrensel CTCF bağlama siteleri, benzersiz ve çok yönlü transkripsiyonel işlevlere ve karakteristik kromatin özelliklerine sahiptir. Ayrıca, CTCF bağlama sitelerinin yalıtıcı bariyer işlevini teyit ediyor ve DNA çoğaltımında CTCF'nin yeni işlevini araştırıyoruz. Bu sonuçlar, CTCF bağımlı yalıtıcıların kapsamlı ve sistematik anlaşılmasına ve insan genomunda çok yönlü rollerine yönelik kritik bir adım temsil etmektedir.


Experimental and Theoretical Approaches to Conscious Processing

Son deneysel çalışmalar ve teorik modeller, öznel bilinç deneyimi ve ölçülebilir nöral aktivite arasındaki nedensel bağlantıyı kurma zorluğunu ele almaya başladı. Bu inceleme, dış veya iç bir bilgi parçasının bilinçli işleme erişimi kazanmak için bilinçsiz işleme ötesine nasıl geçtiğine odaklanıyor, bu geçiş, raporlanabilir bir öznel deneyim varlığıyla karakterize ediliyor. Bilinçli ve bilinçsiz işleme arasındaki minimal deneysel kontrastlar sırasında elde edilen nöroimajlama ve nörofizyolojik veriler, bilinçli erişimin objektif nöral ölçütlerine işaret ediyor: ilgili duyusal aktivitede geç amplifikasyon, beta ve gama frekanslarında korteks-korteks senkronizasyonu ve büyük ölçekli önfrontal-parietal ağın "yakılması". Bu bulguları, bilinçli işleme için mevcut teorik modellerle karşılaştırıyoruz, bunlara Global Nöral Çalışma Alanı (GNW) modeli de dahil, bu modele göre bilinçli erişim, gelen bilginin önfrontal, parieto-temporal ve cingulate kortekslerde yoğun olarak dağılmış uzun menzilli aksonlara sahip bir ağ aracılığıyla çoklu beyin sistemlerine küresel olarak sunulmasıyla gerçekleşir. Bu sonuçların genel anestezi, koma, vegetatif durum ve şizofreni gibi klinik durumlar için sonuçları tartışılıyor.


Reconstruction of the yeast Snf1 kinase regulatory network reveals its role as a global energy regulator

Eukaryotik hücrelerde yüksek derecede korunmuş olan AMP-aktifleştirilmiş kinaz (AMPK), karbon metabolizmasının merkezi düzenleyicisidir. AMPK'nın etrafındaki tam etkileşim ağını haritalamak ve düzenleyici alt birim Snf4'ün rolünü değerlendirmek için, Snf1 (yeast'te AMPK'ya eşdeğer) ve Snf4'ün tek ve çift gen silinmiş (Deltasnf1, Deltasnf4 ve Deltasnf1Deltasnf4) cephelerinde küresel mRNA, protein ve metabolit seviyelerini ölçtük. Dört yeni geliştirilen hesaplama aracı, bunlardan biri de yeni DOGMA alt ağ analizi kullanarak, dört seviyeli ome-veri entegrasyonunun Snf1 kinazının genel rolünü ortaya çıkarmadaki faydalarını gösterdik. İlk kez, Snf1'in gen ve protein ifade seviyeleri üzerindeki genel düzenleyici etkisini belirledik ve Snf1'in, daha önce bildirilenlerden çok daha geniş bir işlevi olduğunu gösterdik. Ayrıca, Snf1 ve Snf4'ün tamamlayıcı rollerini tanımladık. İnsanlarda AMPK'nın işlevine benzer şekilde, bulgularımız Snf1'in düşük enerji kontrol noktası olduğunu ve maya'nın, memelilerde AMPK'nın genel düzenlenmesinin moleküler mekanizmalarını incelemek için daha kapsamlı bir model sistem olarak kullanılabileceğini gösterdi. Bu başarısızlık, metabolik hastalıklara yol açabilir.


Influence of Steroid Hormone Signaling on Life Span Control by Caenorhabditis elegans Insulin-Like Signaling

Sterol algılayan nükleer reseptörler ve insülin benzeri büyüme faktörü sinyali, yaşlanmanın kontrolünde evrimsel olarak korunmuş rollere sahiptir. Nematod Caenorhabditis elegans'ta, dafachronik asit (DAs) adı verilen, safra asidi benzeri steroid hormonları, DAF-12 adlı korunmuş nükleer reseptöre bağlanarak ve aktivitesini düzenleyerek uzun ömürlülüğü etkiler. Insülin reseptörü (InsR) ortoloğu DAF-2, FoxO transkripsiyon faktörü DAF-16'yı inhibe ederek yaşam süresini kontrol eder. DA/DAF-12 yolunun, DAF-2/InsR sinyalizasyonu ile yaşam süresini nasıl kontrol ettiği iyi anlaşılmamıştır. Burada, özellikle ligandlı ve ligandsız DAF-12'nin yaşam süresini kontroldeki rollerini, azaltılmış DAF-2/InsR sinyalizasyonu bağlamında araştırdık. DAF-2/InsR aktivitesinin azaltıldığı hayvanlarda, ya daa asidi biosentezini azaltan veya DAF-12 aktivitesini tamamen engelleyen mutasyonlar, yaşam süresini kısaltır, bu da ligandlı DAF-12'nin uzun ömürlülüğü teşvik ettiğini gösterir. DAF-2/InsR aktivitesinin, daf-2/InsR RNAi ile indüklenen azaltılmış hayvanlarda, hem ligandlı hem de ligandsız DAF-12 uzun ömürlülüğü teşvik eder. Bununla birlikte, daf-2/InsR mutantlarında, ligandlı ve ligandsız DAF-12 yaşam süresini kontrol etmek için zıt yönde çalışır. Bu nedenle, azaltılmış DAF-2/InsR sinyalizasyonu bağlamlarında, DAF-12'nin çoklu aktiviteleri farklı şekillerde yaşam süresini etkiler. Bulgularımız, yaşlanmada bir korunmuş steroid sinyalizasyon yolunun yeni rollerini ortaya koyar ve yaşlanma sürecinde daa biosentez yolları, DAF-12 ve DAF-2/InsR sinyalizasyonu arasındaki etkileşimleri aydınlatır.


Asymmetric Cell Divisions Sustain Long-Term  Hematopoiesis from Single-sorted Human Fetal Liver Cells

Yetişkin kemik iliğinde bulunan hematopoetik kök hücreleri (HSC), fetüs karaciğer öncüllerinden kaynaklandığına inanılır. Uzun süreli hematopoezis ile ilişkili hücre kinetiğini incelemek için, fetüs karaciğerinden tek sıralı aday HSC'leri, uyarıcı sitokinlerin bir karışımı ile kültürde yetiştirildi. 8-10 gün sonra, birincil kültürlerde hücre sayısı 10.000 hücre arasında değişti. Yavaş büyüyen kolonilerde tek hücreler, 100-200 hücre aşamasına ulaştıklarında yeniden klonlandı. Şaşırtıcı bir şekilde, alt klonlarda hücre sayısı yine geniş bir aralıkta değişti. Bu sonuçlar, ilkel hematopoetik hücrelerde asimetik bölünmelerin göstergesidir; proliferatif potansiyel ve hücre döngüsü özellikleri, kız kardeş hücreler arasında eşsiz olarak dağıtılır. HSC'lerin klonal projenlerinin sürekli işlevsel heterojenliği, kök hücre kaderinin içsel kontrolünü destekler ve in vitro ve in vivo uzun süreli hematopoezisin sürdürülmesi için bir model sağlar.


Reprogramming factor expression initiates widespread targeted chromatin remodeling.

Somatik hücrelerin transkripsiyon faktörü ile yönlendirilen yeniden programlanmasının (indüklenmiş çoklu potansiyel kök hücre, iPSC durumuna) hızlı ilerlemesi rağmen, birçok mekanizmik soru hala cevap bekliyor. Yeniden programlama sürecinin en erken olaylarına dair içgörüler elde etmek için, erken faktör indüksiyonundan sonra belirli bölünme sayıları sırasında meydana gelen transkripsiyonel ve epigenetik değişiklikleri sistematik olarak analiz ettik. Binlerce lokusta, euchromatik histon modifikasyonu H3K4me2'nin hızlı genel değişimini gözlemledik, bu lokuslar arasında çok sayıda pluripotansya ile ilişkili veya gelişimsel olarak düzenlenmiş gen promotörleri ve düzenleyicileri yer alıyor. Buna karşılık, baskılayıcı H3K27me3 modifikasyonu kalıpları, H3K4 metilasyonunun kazanıldığı pozisyonlarda özel bir tükenme dışında büyük ölçüde değişmedi. Bu kromatin düzenleyici olaylar, karşılık gelen lokullardaki transkripsiyonel değişikliklerden önce gerçekleşiyor. Verilerimiz, somatik kimliğin yeniden programlama sırasında nasıl sıfırlandığını açıklayan erken, organize ve nüfus çapında bir epigenetik yanıtın varlığını gösteriyor.


Stroke and migraine--the spectrum of cause and effect.

Migren ve felç arasındaki ilişki karmaşıktır. Felç, migrenle tesadüfen birlikte olabilir, ancak migren, 45 yaşın altındaki kadınlarda felç riskini artırabilir ve belki de aura ile birlikte migren olan erkeklerde. Felç, migreni taklit edebilir, ancak migren sendromları, altta yatan cerebrovasküler bozuklukların semptomları olabilir. Gerçek migren kaynaklı felç nadirdir. Migren atakları sırasında felç indükleyen mekanizmalar henüz belirlenmemiştir, ancak muhtemelen beyindeki kan akışındaki dinamik değişiklikler ve felç risk faktörleri arasındaki etkileşimi içerir.


MicroRNA Regulation of Cbx7 Mediates a Switch of Polycomb Orthologs during ESC Differentiation

Polikrom Grup (PcG) kromatin düzenleyicileri, çoklu potansiyellik ve farklılaşmayı düzenler. Memeli genomları, Polikrom baskılayıcı kompleks 1 (PRC1) bileşenlerinin birden fazla homologunu kodlar, bunlara Drosophila Polikrom proteini (Cbx2, Cbx4, Cbx6, Cbx7 ve Cbx8) için beş ortolog dahildir. Biz, embriyonik kök hücrelerde (ESCs) PRC1 komplekslerinin birincil Polikrom ortologu olarak Cbx7'yi tanımladık. Cbx7 ifadesi, ESC farklılaşması sırasında aşağı düzenlenir, Cbx2, Cbx4 ve Cbx8'in yukarı düzenlenmesini önler, bunlar doğrudan Cbx7 tarafından baskılanır. Cbx7'nin eksoik ifadesi, farklılaşmayı engeller, X kromozomu inaktifleşmesini ve ESC kendini yenilemesini artırır. Öte yandan, Cbx7'nin indirgenmesi, farklılaşmayı tetikler ve hücre hatları için spesifik işaretçileri serbest bırakır. Fonksiyonel bir ekranda, Cbx7'yi düzenleyen miR-125 ve miR-181 ailelerini tanımladık, bunlar ESC farklılaşması sırasında indüklenir. Bu miRNA'ların eksoik ifadesi, Cbx7'yi düzenleyerek ESC farklılaşmasını hızlandırır. Bu gözlemler, Cbx7 ve düzenleyici miRNA'larının çoklu potansiyellik belirlemedeki kritik rollerini ortaya koymaktadır.


Differences in the Clinical Effects of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers: A Critical Review of the Evidence

Renin-angiotensin-aldosteron sistemi, hipertansiyonun ve yakından ilişkili kardiyovasküler ve beyin damar hastalıklarının patofizyolojisinde önemli bir rol oynar. Hipertansiyon tedavisinde hem angiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri hem de angiotensin reseptör antagonisti (angiotensin reseptör blokerleri; ARB'ler) eşit derecede önemlidir, ancak son yıllardaki sonuçlara göre, bu ilaçların kardiyovasküler koruyucu etkileri arasında önemli farklılıklar olabilir ve bu farklılıklar, eylem mekanizmaları kesişmeyen bu ilaçlar hakkında artan bilgimizle açıklanabilir. ACE inhibitörleri ve ARB ajanlarının nasıl farklılaştığını araştıran çalışmaların sayısı gelecekte kesinlikle artacaktır. ACE inhibitörleri, yüksek risk altındaki hipertansiyon hastaları için kardiyolojik komorbidite olan güvenli bir tedavi seçeneğidir.


A talin-dependent LFA-1 focal zone is formed by rapidly migrating T lymphocytes

Fibroblast ve endotel hücreleri gibi hücreler, diskret integrin içeren odaklı bağlanma ve komplekslerin koordineli yanıtları aracılığıyla göç eder. Buna karşılık, yüksek hareketlilik gösteren T lenfositlerde integrinlerin organizasyonu hakkında çok az bilgi vardır. İnsan T lenfositlerinin, endotel hücreleri ve ligandı intercelüler bağlanma molekülü-1 (ICAM-1) üzerinde göç ederken, LFA-1 (lenfosit fonksiyon ilişkili antijen-1) dağılımını, etkinliğini ve sitoplazmik iskelet bağlantısını inceledik. Toplam LFA-1 deseni, lamellipodlarda düşük ifade ile uropodlarda yüksek ifade arasında değişir. Bununla birlikte, yüksek afiniteli, kümelenmiş LFA-1, ICAM-1 yoğunluklarının bir aralığında zaman ve mekanda kararlı kalan orta hücre bölgesine sınırlıdır. Talin, LFA-1 bölgesinin kararlılığı ve oluşumunda esastır. Talin-integrin bağlantısının bozulması, ICAM-1 üzerinde göç hızında önemli bir azalma ile bölge bütünlüğünü kaybeder. Bu yapışkan yapı, daha önce birçok diğer hücre tipi tarafından gösterilen integrin içeren bağlanma yapılarından farklıdır ve "odak bölgesi" olarak adlandırdık.


Tricyclic antidepressants and headaches: systematic review and meta-analysis

**Amaç:** Migren, gerilim tipi ve karma baş ağrılarının tedavisinde tricyklik antidepresanların etkinliğini ve göreceli yan etkilerini değerlendirmek.

**Tasarım:** Meta-analiz.

**Veri Kaynakları:** Medline, Embase, Cochrane Deneyler Kayıtları ve PsycLIT. İncelenen Çalışmalar: Yetişkinlere en az dört hafta boyunca tek tedavi olarak tricyklikler veren rastgele denemeler.

**Veri Çıkarımı:** Baş ağrısı sıklığı (migren için baş ağrısı ataklarının sayısı ve gerilim tipi baş ağrıları için ağrı günlerinin sayısı), baş ağrısı şiddeti ve baş ağrısı endeksi.

**Sonuçlar:** 37 çalışma dahil kriterleri karşıladı. Tricyklikler, gerilim tipi baş ağrıları için ağrı günlerinin sayısı ve migren için baş ağrısı ataklarının sayısında plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı bir şekilde azaldı (-1.29, %95 güven aralığı -2.18 ile -0.39 ve -0.70, -0.93 ile -0.48) ancak seçici serotonin geri alım inhibitörleri ile karşılaştırıldığında değil (-0.80, -2.63 ile 0.02 ve -0.20, -0.60 ile 0.19). Tricykliklerin etkisi, tedavi süresinin uzamasıyla arttı (-0.11, %95 güven aralığı -0.63 ile -0.15; P<0.0005). Tricyklikler, plasebo (gerilim tipi: göreceli risk 1.41, %95 güven aralığı 1.02 ile 1.89; migren: 1.80, 1.24 ile 2.62) veya seçici serotonin geri alım inhibitörleri (1.73, 1.34 ile 2.22 ve 1.72, 1.15 ile 2.55) ile karşılaştırıldığında baş ağrısının şiddetinde en az %50 azalma olasılığı daha yüksekti. Tricyklikler, plasebo (1.53, %95 güven aralığı 1.11 ile 2.1


Functional Consequences of Splicing of the Antisense Transcript COOLAIR on FLC Transcription

Antisens transkripsiyon birçok genomda yaygındır; ancak ne kadarının işlevsel olduğu konusunda yoğun bir tartışma vardır. Arabidopsis'te FLOWERING LOCUS C (FLC) geni için üretilen bir dizi uzun transkripsiyonsuz antisens transkripti olan COOLAIR'in işlevselliğini araştırıyoruz. COOLAIR, ana sens transkriptin poly(A) sitesinin hemen aşağısında başlar ve ya erken sona erer ya da FLC promotör bölgesine uzanır. Şimdi, COOLAIR'in splislenmesinin işlevsel olarak önemli olduğunu gösteriyoruz. Bu, PRP8'in çekirdek splisozom bileşeninde bir hipermorfik mutasyonun analiz edilmesiyle ortaya çıktı. prp8 mutasyonu, COOLAIR işlenmesiyle FLC gen gövdesi histon demetilasyonunu ve azaltılmış FLC transkripsiyonunu birbirine bağlayan bir cotranskripsiyonel geri besleme mekanizmasını bozar. Bu baskılama mekanizmasında COOLAIR splislenmesinin önemi, COOLAIR üretimini bozarak ve COOLAIR'in yakındaki splis kabul sitesini mutasyona uğratarak teyit edildi. Bulgularımız, uzun transkripsiyonsuz bir transkriptin splislenmesinde meydana gelen değişikliklerin gen ifadelerini nicel olarak düzenleyebileceğini ve cotranskripsiyonel koplama mekanizmalarını kullanabileceğini öne sürüyor.


Nuclear Factor-�B Affects Tumor Progression in a Mouse Model of Malignant Pleural Effusion

Malignant pleural efüzyon (MPE) için yeni bir fare modeli geliştirdik, bu modelde Lewis akciğer kanseri (LLC) hücreleri, sinerjik C57B/6 farelerinin pleural boşluğuna doğrudan enjekte edildi. Bu modeldeki pleural efüzyonlar, insan MPE'lerinde görülen ortak hücresel ve biyokimyasal özelliklere sahiptir. Pleural tümörlerin yerleştirilmesi ve büyümesi, pleural sıvıda karışık bir enflamatuar hücre akışı ile ev sahibi enflamatuar bir yanıtı tetikler. LLC hücreleri, in vitro ve in vivo'da yüksek bazal nükleer faktör (NF)-κB aktivitesine sahiptir; bu aktiviteyi, NF-κB bağımlı yeşil floresan protein-firefly luciferaz füzyon raporör yapısının ifadesini sağlamak için kullandık. NF-κB bağımlı raporör ifadesi, pleural tümörlerin intravital takibini mümkün kıldı. LLC hücrelerindeki NF-κB'nin inhibisyonu, kültürde hücre yaşamına etki etmedi; ancak, dominant NF-κB inhibitörü ifade eden LLC hücrelerinin enjekte edilmesi, tümör yükünün, pleural efüzyon hacminin ve pleural efüzyon TNF-α seviyelerinin azalmasına neden oldu. Bu çalışmalar, tümör NF-κB aktivitesinin, MPE gelişimi ve ilerlemesinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir.


A phase I study of PF-04449913, an oral hedgehog inhibitor, in patients with advanced solid tumors.

AMAÇ: Tek ajan PF-04449913'in maksimum tolere edilebilir dozunu (MTD) tahmin etmek ve ileri aşama tümör hastalarında güvenlik, tolerabilite, farmakokinetik, farmakodinamik ve önleyici antitumor etkinliğini değerlendirmek.

DENEYİM TASARIMI: Bu açık etiketli, çok merkezli, Faz I çalışmasında 3+3 tasarım kullanıldı ve doz artışı/azaltımı, MTD'nin belirlenmesine kadar uygulandı. PF-04449913, 28 günlük tedavi döngüleri boyunca günde bir kez ağızdan verildi. Başlangıç dozu 80 mg idi.

SONUÇLAR: Toplamda 23 hasta dahil edildi; 19'u ilk döngü doz sınırlayıcı toksisite (DLT) için değerlendirilebilir durumdaydı. 640 mg doz seviyesinde ilk döngü DLT oranı %33,3 idi ve MTD'nin 320 mg günde bir kez olduğu tahmin edildi. Faz II için önerilen doz belirlenmedi. PF-04449913, 80-320 mg günde bir kez dozlarda genel olarak iyi tolere edildi. En yaygın tedavi ile ilişkili yan etkiler 1-2. dereceden disgeusia, yorgunluk, iştah azalması, bulantı, baş dönmesi, dehidrasyon ve ishal idi. Tedavi ile ilişkili 3. dereceden yan etkiler sadece 640 mg günde bir kez PF-04449913 alan hastalarda görüldü. Tedavi ile ilişkili 4-5. dereceden yan etki bildirilmedi. Farmakokinetik analiz, genel olarak doz orantılı kinetiği ve biphasik atılımla uyumlu olduğunu gösterdi, bu da günde bir kez dozlamayı destekliyor. PF-04449913, tedavi edilen hastaların cildinde GLI1 ifadesinin %80'in üzerinde indirgenmesiyle, test edilen doz seviyelerinde kaktüs sinyalizasyonunu modüle etti. Sekiz hasta (34,8%) kararlı hastalık elde etti; hiçbiri tam veya kısmi yanıt göstermedi. Hastane kayıtlarına göre ilerleme olan üç hasta, 6 aydan fazla hastalık istikrar


Histone levels are regulated by phosphorylation and ubiquitylation dependent proteolysis

Histon seviyeleri, DNA çoğalması yavaşladığında veya durduğunda bu yüksek derecede bazik proteinlerin birikimi nedeniyle genetik istikrarsızlık ve DNA hasarına karşı aşırı duyarlılık gibi zararlı etkilerden kaçınmak için sıkı bir şekilde düzenlenir. Kromozomal histonlar istikrarlıdır, ancak fazla (kromatin dışında bağlı olmayan) histonlar, Saccharomyces cerevisiae'de Rad53 (radyasyona duyarlı 53) kinaz bağımlı bir şekilde hızlıca parçalanır. Burada, fazla histonların Rad53 ile in vivo ilişkili olduğunu ve parçalanmadan önce modifikasyonlara, örneğin tirozin fosforilasyonu ve poliyubikuitinasyon gibi uğradığını gösteriyoruz. Bu histonun verimli ubikuitinasyon ve parçalanması için kritik olan histon H3'ün Tyr 99 kalıntısını belirledik. Ayrıca, ubikuitin bağlayıcı enzimler (E2) Ubc4 ve Ubc5'i ve ubikuitin ligaz (E3) Tom1'i (mitotik nükleusta sıcaklık bağımlı organizasyon 1), fazla histonların ubikuitinasyonunda dahil olan enzimler olarak belirledik. Düzenli histon parçalanması, kromatin üzerindeki epigenetik işaretlerin korunması, genetik istikrar ve sperm DNA'nın paketlenmesi için önemli sonuçları vardır.


TLR-activated B cells suppress T cell-mediated autoimmunity.

TLR'ler mikroorganizma enfeksiyonlarını algılar ve bağışıklık yanıtlarının etkinleşmesini düzenler. Dendritik hücreler, makrofajlar ve B lenfositleri TLR'yi ve TLR sinyalleme adaptör proteini MyD88'i ifade eder. TLR'ler tarafından etkinleştirilen B hücrelerinin T hücre tarafından aracılık edilen iltihaplanma üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Bu çalışmada, MyD88 veya farklı TLR'lerde B hücreleri için kısıtlı eksikliklere sahip fareler kullanarak, T hücre tarafından aracılık edilen otoimmün bir hastalık olan deneysel otoimmün ensefalomiyelitis (EAE) üzerinde TLR'ler tarafından etkinleştirilen B hücrelerinin etkisini incelemiş olduk. Gösteriyoruz ki, B hücrelerindeki TLR sinyalleme, hem Th1 hem de Th17 inflamatuar T hücre yanıtlarını baskılar ve EAE'den iyileşmeyi uyarır. EAE'nin çözülmesi için sadece belirli TLR'lere B hücrelerinde ihtiyaç vardır ve bunlar hastalığın başlatılması için gerekli değildir, bu da belirli bir TLR agonistlerinin B hücrelerinde baskılayıcı bir işlevi tetiklediğini ve bu sayede otoimmün hastalığı sınırladığını gösterir. B hücrelerinin düzenleyici işlevini kontrol eden TLR agonistleri, adjuvantta bulunan Mycobacterium tuberculosis bileşenleri tarafından sağlanır. Bu nedenle, B hücrelerindeki MyD88 sinyalleme, diğer hücrelerdeki MyD88 sinyallemesini antagonize eder, bu da Th17 hücrelerinin farklılaşmasını sürükler ve EAE'nin indüklenmesinde gereklidir. Birlikte, verilerimiz, mikroorganizma ürünlerinin tanınmasının B hücreleri aracılığıyla TLR ile otoimmün bir T hücre tarafından aracılık edilen hastalığın baskılanmasına bağlı olduğunu gösterir.


Successful expansion of functional and stable regulatory T cells for immunotherapy in liver transplantation

Organ nakli reddini önlemek ve uzun vadeli immünosupresyonu en aza indirmek için stratejiler şu anda yoğun bir şekilde araştırılmaktadır ve düzenleyici T hücreleri (Treg'ler) klinik uygulamaya yaklaşmaktadır. King's College London'da son zamanlarda başlatılan klinik deneme ThRIL, karaciğer nakli alıcıları arasında tolerans indirmek için Treg hücre terapisi kullanmayı öneriyor. Başarısı, bu hastaların yönetimini devrimleştirebilecek ve ilaçsız nakillerin geleceğini mümkün kılabilecek potansiyele sahiptir. Bu, potansiyel karaciğer nakli alıcılarından klinik sınıf Treg'ler üretmek için CliniMACS tabanlı GMP izolasyon tekniği ve anti-CD3/CD28 boncukları, IL-2 ve rapamisin kullanılarak genişletme ile ilgili ilk raporlamadır. CD4(+)CD25(+)FOXP3(+) olarak tanımlanabilen saf, istikrarlı bir Treg popülasyonu (>95%) rapor ediyoruz ve klinik uygulamalar için yeterli sayıya ulaşıyoruz. Protokolümüz, taze izole edilmiş hücrelere kıyasla üstün işlevsel Treg'lerin genişlemesini etkili bir şekilde etkilediğini ve pro-enflamatuar koşullarda Th17 hücrelerine dönüşümlerini önlediğini kanıtladı. Sonuç olarak, klinik araştırma tesisi (CRF) içinde nihai Treg ürününün üretimini başarıyla gerçekleştirdik, bu da bu hücrelerin klinik uygulaması için önkoşuldur. Bu makalede sunulan veriler ve çok beklenen ThRIL klinik sonuçları, karaciğer nakli alıcılarının yönetimini iyileştirmeye kesinlikle katkıda bulunacaktır.


A framework for improving microRNA prediction in non-human genomes

Yeni ön mikroRNA (miRNA) gen dizisinden tahmin edilmesi, son zamanlarda önemli ölçüde ilgi görmüştür. Bununla birlikte, çoğu çalışma insan genomu üzerine odaklanmıştır. Önceki çalışmalar, insan eğitimli yöntemlerin diğer türlere uygulandığında duyarlılığın (gerçek miRNA'yı doğru bir şekilde tespit etme) korunduğunu göstermiştir, ancak spesifikiteyi (yanlış olmayan miRNA dizilerini doğru bir şekilde reddetme yeteneği) olmayan tür genomlarında başarısız olduklarını bildirmişlerdir. Gerçek miRNA dizilerinin sahte miRNA dizilerine oranının yaklaşık 1:1000 olduğu göz önüne alındığında, bu düşük spesifikite, çoğu mevcut aracın olmayan tür genomlarına uygulanmasını engeller, çünkü yanlış pozitifler gerçek tahminleri boğar. Burada, tür-özel miRNA tahmin sistemleri oluşturmak için bir çerçeve (SMIRP) sunuyoruz, dizilim korunması ve filogenetik mesafe bilgilerini kullanarak. Üç farklı tahmin sistemine, iki tür sınıflandırıcı (destek vektör makinesi ve Rastgele Orman), üç farklı özellik kümesi ve hem insan-özel hem de takson-genel eğitim verileriyle uygulandığında, dört farklı olmayan tür test türü için önemli iyileştirmeler elde edilir. SMIRP çerçevesi, tüm miRNA tahmin sistemlerine potansiyel olarak uygulanabilir ve seçilen makine öğrenimi tekniğine bakılmaksızın duyarlılığı korurken, hassasiyet ve spesifikitede önemli iyileştirmeler bekliyoruz.


CD8 Cells of Patients with Diffuse Cutaneous Leishmaniasis Display Functional Exhaustion: The Latter Is Reversed, In Vitro, by TLR2 Agonists

Leishmania mexicana (Lm) tarafından yerel (LCL) ve yayılmış (DCL) deri leşmaniyası neden olur. DCL hastaları, kronikliğe yol açan zayıf hücre bağışıklığı yanıtına sahiptir. CD8 T lenfositlerinin (CD8) enfeksiyon temizliğinde kritik bir rol oynadığı önerilmiştir, ancak CD8 sitotoksisitesinin hastalık kontrolü üzerindeki rolü netleştirilmemiştir. DCL hastalarının lezyonlarında CD8 sayılarının LCL hastalarına kıyasla düşük olduğu gösterilmiştir ve leşmanisid tedavi CD8 sayılarını geri getirir. Leishmania parazitlerine karşı CD8'in belirgin yanıtı, LCL ve DCL hastalarından CD8'in olası işlevsel farklılıklarını analiz etmemize yol açtı. Biz, otolog makrofajlar (MO) Leishmania mexicana (MOi) ile enfekte edildiğinde, CD8'in IFNγ üretimi, antijen spesifik proliferasyonu ve sitotoksisitesini karşılaştırdık. Ayrıca, her iki hastalık grubundan doku biyopsilerini, lezyonlarda apoptoz hücreleriyle ilişkili sitotoksisite kanıtları için analiz ettik. DCL hastalarının CD8 hücreleri, MOi ile uyarıldığında, LCL hastalarına kıyasla düşük sitotoksisite, düşük antijen spesifik proliferasyon ve düşük IFNγ üretimi gösterdi. Ayrıca, DCL hastalarında lezyonlarda TUNEL+ hücrelerin sayısında anlamlı bir azalma görüldü. Bu özellikler kronik enfeksiyonlarda tanımlanan "hücresel yorgunluk"a benzer. DCL hastalarının CD8 hücrelerinin işlevsel kapasitesini geri kazanmak amacıyla, TLR2 agonistleri: Leishmania lipofosfoglikan (LPG) veya Pam3Cys ile ön inkübasyon kullanmayı amaçladık. MOi'ye karşı sitotoksisite, antijen spesifik proliferasyon ve IFNγ üretimi her iki uyarıcı ile de geri kazanıldı, ancak PD-1 (hücresel yorgunlukla ilişkili bir molekül) ifadesi azaltıldı. Çalışmamız, CD8 yanıtının LCL hastalarında Lm enfeksiyonunu kontrol etmede ilişkili olduğunu ve kronik enfeksiyonun DCL hastalarında CD8 işlevsel yorgunluğa yol açtığını, bu durumun hastalığın yayılmasını kolaylaştırabileceğini öne sürmektedir. Bu, DCL hastalarında işlevsel olarak yorgun


Enhancer Evolution across 20 Mammalian Species

Memelilerin radyasyonu, genomun nonsenkromik bölgelerinde hızlı değişikliklerle eşleşti, ancak memelilerde düzenleyici evrim hakkında kapsamlı bir anlayışımız yok. Burada, 20 memeli türünden altı farklı sırada karaciğerde aktif olan promotör ve düzenleyicilerin evrimini izliyoruz, H3K27 asetilasyonu ve H3K4 trimetilasyonu genomik zenginliğinin profilini çıkararak. Rapor ediyoruz ki, düzenleyici elementlerin hızlı evrimi memelilerin genomlarının evrensel bir özelliğidir. En son evrimleşen düzenleyicilerin çoğu, atasal DNA'nın yeniden kullanımı ile ortaya çıkar, tekrarlayıcı öğelerin tür-özgü genişlemeleri değil. Buna karşılık, karaciğer promotörlerinin çoğu, bu türler arasında kısmen veya tamamen korunmuştur. Verilerimiz ayrıca, son zamanlarda evrimleşen düzenleyicilerin pozitif seçilim altında olan genlerle ilişkili olabileceğini de ortaya koyuyor, bu yaklaşımın genomik dizilerde düzenleyici uyarlamaları belirlemedeki gücünü gösteriyor. Bu sonuçlar, memelilerin düzenleyici evrimini destekleyen fonksiyonel genetik temeller hakkında önemli içgörüler sunuyor.


IDH1 mutations alter citric acid cycle metabolism and increase dependence on oxidative mitochondrial metabolism.

Isokitrat dehidrojenaz 1 ve 2 (IDH1/2)'de onkogenik mutasyonlar çeşitli kanser türlerinde görülür, ancak bu genetik değişikliklerin metabolik sonuçları tam olarak anlaşılmamıştır. Bu çalışmada, izogenik hücre hatları içeren bir panel üzerinde (13)C metabolik akış analizi gerçekleştirdik, bu hücre hatlarında IDH1/2 mutasyonları homozigot olarak bulunur. Hipoksik koşullarda, IDH1 mutasyonlu hücreler oksidatif tricarboxilik asit metabolizmasını artırdı ve indirgenmiş glutamin metabolizmasını azalttı, ancak IDH2 mutasyonlu hücreler bunu yapmadı. Bununla birlikte, mutant IDH1 enzimi işlevini seçici olarak engellemek, indirgenmiş karboksilasyon aktivitesindeki kusuru tersine çeviremedi. Ayrıca, bu metabolik yeniden programlama, IDH1 mutasyonlu hücrelerin hipoksiye veya elektron taşıma zinciri inhibisyonuna in vitro duyarlılığını artırdı. Son olarak, IDH1 mutasyonlu hücreler, hipoksik in vivo mikro ortamı içinde subkütan xenograftlar olarak da kötü büyüdü. Birlikte, sonuçlarımız IDH1 mutasyonuna özgü metabolik zayıflıkları istismar etmek için tedavi fırsatları sunmaktadır.


The assessment of the prognostic value of tumor markers and cytokines as SCCAg, CYFRA 21.1, IL-6, VEGF and sTNF receptors in patients with squamous cell cervical cancer, particularly with early stage of the disease

Bu çalışmanın amacı, squamöz hücre kanseri (SHK) hastalarında, squamöz hücre kanseri antijeni (SCCAg) ve sitokeratin-19 parçacığı (CYFRA 21.1) ile interleukin 6 (IL-6), vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF), çözünür tümör nekroz faktörü reseptörü I (sTNF RI) ve sTNF RII'nin prognostik değerini belirlemektir. Analiz konusu, Uluslararası Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu (FIGO) sınıflandırmasına göre I-IVA evresinde 138 hasta olmuştur. Araştırma materyali, tek bir onkoloji merkezinden toplanmıştır. 10 yıllık takip döneminde, 56 tekrarlama ve 53 ölüm gözlemlenmiş, erken evrede tekrarlayan hastalık %45'lik hasta oranında onaylanmıştır. Tüm hastalarda, tedavi öncesi serum seviyeleri SCCAg ve CYFRA 21.1 ile birlikte sitokinler IL-6, VEGF, sTNF RI ve sTNF RII belirlenmiştir. Hastalarda hastalık-serin hayatta kalma (DFS) ve genel hayatta kalma (OS) olasılığı, log-rank testi ve Cox regresyon modeli kullanılarak değerlendirilmiştir. Tekrarlayan hastalar için ROC eğrisi analizi, SCCAg ve IL-6'nın en büyük alan altını göstermiştir, ve ölen hastalar için SCCAg ve VEGF. Cox analizi, DFS için tek bağımsız prognostik faktörün SCCAg olduğunu, OS için ise sitokin IL-6 ve SCCAg olduğunu göstermiştir, ancak erken evrede DFS için prognostik değer VEGF, OS için ise IL-6 ve CYFRA 21.1 olmuştur. Erken evre SHK hastalarında tedavi öncesi serum seviyeleri VEGF, CYFRA 21.1 ve IL-6, önemli prognostik faktörler gibi görünmektedir.


Combination of platelet count and mean platelet volume (COP-MPV) predicts postoperative prognosis in both resectable early and advanced stage esophageal squamous cell cancer patients

Bu çalışmanın amacı, esofageal squamous hücre kanseri (ESCC) hastaları için rutin kan testinden elde edilen en güçlü prognostik faktörü araştırmaktır. Kırmızı kan hücresi parametrelerini (hemoglobin (Hb), ortalama küre hacmi (MCV), ortalama küre hemoglobin konsantrasyonu (MCHC) ve kırmızı kan hücresi dağılım genişliği (RDW)), trombosit morfolojik parametrelerini (ortalama trombosit hacmi (MPV) ve trombosit sayısı (PLT)), kan pıhtılaşma durumu (D-dimer) ve tümör biyomarkeri (CA19-9) yansıtan çok sayıda laboratuvar testi değerlendirildi. Bilinen enflamatuar endeksler (NLR ve PLR) de hesaplandı. Bu çalışmada, 2005 Aralık ve 2008 Aralık tarihleri arasında tanı konan 468 ESCC hastası retrospektif olarak analiz edildi. Tek değişkenli ve çok değişkenli Cox orantılı risk analizleri kullanılarak, PLT ve MPV'nin ESCC hastalarının genel hayatta kalma (OS) ve hastalık serbest hayatta kalma (DFS) ile önemli bir ilişkisi olduğu bulundu, en uygun kesme değerleri sırasıyla 212 ve 10.6 olarak belirlendi. Ayrıca, ön operatif PLT ve MPV'nin (COP-MPV) kombinasyonu hesaplandı: hem PLT (≥212 × 10(9) L(-1)) ve MPV (≥10.6 fL) değerlerinde artış olan hastalar 2 puanlık bir skorla işaretlenirken, bir veya her ikisinde de artış olmayan hastalar 1 ve 0 puanlık skorlarla işaretlendi. COP-MPV, OS (tehlike oranı (HR) 0.378, %95 güven aralığı (CI) 0.241-0.593, P < 0.001, 0/2) ve DFS (HR 0.341, %95 CI 0.218-0.534, P < 0.001, 0/2) için bağımsız bir prognostik faktör olarak bulundu. Erken (1 ve 2. aşamalar) ve yerel (3. aşama) ileri aşama hastalar için alt grup analizlerinde, COP-MPV


Dementia incidence and mortality in middle-income countries, and associations with indicators of cognitive reserve: a 10/66 Dementia Research Group population-based cohort study

## Arka Plan
Düşük ve orta gelirli ülkelerde yapılan az sayıda kohort çalışmasının sonuçları, yüksek gelirli ülkelere kıyasla daha düşük bir demans vakası sıklığı gösterdiğini öne sürmektedir. 10/66 Demans Araştırma Grubu ve Tanı ve İstatistiksel El Kitabı (DSM) IV'e göre demansın incidansını değerlendirdik ve demansın temelindeki etkisini ölüm oranlarına ve yaş, cinsiyet, sosyoekonomik konum ve bilişsel rezerv göstergelerinin bağımsız etkilerine karşı analiz ettik.

## Yöntemler
Küba, Dominik Cumhuriyeti ve Venezuela'daki kentsel alanlarda ve Peru, Meksika ve Çin'deki kırsal ve kentsel alanlarda 65 yaş ve üstü tüm bireyleri içeren nüfus tabanlı bir kohort çalışması gerçekleştirdik. 10/66 ve DSM-IV demansının 3-5 yıl sonra kohortun başlangıcından sonra belirlenmesi için anketler kullandık. Yaş, cinsiyet, eğitim düzeyi, okuryazarlık, mesleki başarı ve evdeki varlık sayısı hakkında bilgi toplamak için anketler kullandık. Tüm sitelerden ölüm hakkında bilgi aldık. Ölen katılımcılar için, demansın ölümden önce var olup olmadığını belirlemek için bir arkadaş veya akrabayla görüşme yaptık.

## Bulgular
12.887 katılımcı başlangıçtaki görüşmede görüşüldü. 11.718'i demanssızdı ve bunlardan 8.137'si (yüzde 69) yeniden görüşüldü, bu da 34.718 kişi-yıl takip süresi sağladı. 10/66 demansının incidansı 18,2 ile 30,4 arasında değişti ve DSM-IV demansının (9,9-15,7 kişi-1.000 başına) 1,4-2,7 kat daha yüksek olduğu görüldü. Temelinde demans olan bireylerin ölüm oranları, demanssız olanlara kıyasla 1,56-5,69 kat daha yüksekti. Raporlara göre, ölümden önce demans vakaları sıklığı yüksekti; genel incidasyon, bu verilerin dahil edilmesiyle yüzde 4-19 daha yüksek olabilir. 10/66 demansının incidansı, yaş (HR 1,6


Regulation of immune responses by extracellular vesicles

Dış hücre zarları, dahil exosomlar, çoklu zarlı vücutlardan veya plazma zarından kaynaklanan küçük zarlı vesiküllerdir. Çoğu, eğer değilse tüm hücre türleri, bu vesikülleri vücut sıvılarına salar. Bu vesiküller, ebeveyn hücreden türetilen bir alt küme protein, lipid ve nükleik asitleri içerir. Dış hücre zarlarının, hem yerel hem de sistemik hücre iletişimi için önemli roller oynadığı düşünülmektedir, çünkü protein, lipid ve RNA'ları gibi içeriklerini hücreler arasında aktarırlar. Dış hücre zarları, birçok fizyolojik süreçte rol oynar ve hem non-immün hem de immün hücrelerden gelen vesiküller, immün düzenlemede önemli rollere sahiptir. Ayrıca, dış hücre zarına dayalı terapiler, enflamatuar hastalıklar, otoimmün bozukluklar ve kanser için klinik olarak test edilmektedir. Dış hücre zarlarının muazzam terapötik potansiyeli göz önüne alındığında, bu inceleme, immün yanıtları modüle etme rollerine ve potansiyel terapötik uygulamalarına odaklanmaktadır.


Risk of cancer after low doses of ionising radiation: retrospective cohort study in 15 countries.

## Amaçlar
Uzun süreli düşük dozlarda iyonizan radyasyondan kaynaklanan kanser riskini doğrudan tahmin etmek ve çevresel, mesleki ve tıbbi tanı maruz kalımları için radyasyon koruma standartlarının bilimsel temelini güçlendirmektir.

## Tasarım
Kanser ölümleri için çok uluslu geriye dönük kohort çalışması.

## Çalışma Alanı
15 ülkede nükleer sanayi çalışanlarının kohortları.

## Katılımcılar
Dış radyasyonda bireysel olarak izlenen 407.391 çalışan, toplam 5,2 milyon kişi-yıl takip süresi.

## Ana Çıktı Ölçümleri
Radyasyon dozuna (Sv) göre ekstra göreli risk tahminleri, lösemi hariç diğer kanserlerden ölüm ve lösemiden (kronik lenfositik lösemi hariç) ölüm için, radyasyon koruma kurumları tarafından dikkate alınan başlıca ölüm nedenleri.

## Sonuçlar
Diğer kanserlerden ölüm için ekstra göreli risk 0,97 Sv'de, %95 güven aralığı 0,14-1,97'dir. Sigara içimiyle ilişkili veya ilişkili olmayan ölüm nedenleri analizleri, sigara içimiyle bir karışıklık olabileceğini, ancak tüm bu artmış riski açıklamasını beklemediğini göstermektedir. Lösemiden (kronik lenfositik lösemi hariç) ölüm için ekstra göreli risk 1,93 Sv'de (<0-8,47)'dir. Bu tahminlere dayanarak, bu kohorttaki çalışanlar arasında radyasyona atfedilebilen kanser ölümlerinin %1-2'si olabilir.

## Sonuç
Bu tahminler, şimdiki radyasyon koruma standartları için kullanılan risk tahminlerinden daha yüksektir, ancak istatistiksel olarak uyumludur. Sonuçlar, bu çalışmada incelenen nükleer çalışanlarda bile düşük dozlarda ve doz hızlarında küçük bir kanser riskinin olduğunu göstermektedir.


Gamma-Secretase Represents a Therapeutic Target for the Treatment of Invasive Glioma Mediated by the p75 Neurotrophin Receptor

Çok işlevli sinyal protein p75 nörotrofin reseptörü (p75(NTR)), kötü huylu glioomların yüksek derecede invazif doğasını düzenleyen ve katkıda bulunan merkezi bir düzenleyicidir. Burada, p75(NTR) ile ilişkili nörotrofin bağımlı iç zar proteolizi (RIP) gerektiren p75(NTR) tarafından aracılık edilen glioom invazyonunu gösterdiğimizi ve hedefli glioom terapisi için daha önce bilinmeyen bir süreci tanımladığımızı gösteriyoruz. p75(NTR) veya p75(NTR) pozitif intracranial tümörlere sahip hayvanlara klinik olarak uygulanabilir gamma-secretaz inhibitörleri ile tedavi etme veya p75(NTR) veya p75(NTR) dirençli kimerasların ifadesi, glioom invazyonunda dramatik bir azalmaya ve hayatta kalma süresinin uzamasına neden oldu. Önemli olan, p75(NTR) proteolizinin p75(NTR) pozitif hasta tümör örneklerinde ve beyin tümör başlatıcı hücrelerde gözlemlendiği gerçeğidir. Bu çalışma, p75(NTR)'nin terapötik hedef olarak önemini vurgulamakta ve gamma-secretaz inhibitörlerinin kötü huylu glioom tedavisinde doğrudan klinik uygulamaya sahip olabileceğini öne sürmektedir.


Preliminary assessment of inhaled nitric oxide for acute vaso-occlusive crisis in pediatric patients with sickle cell disease.

Vasküler tıkanıklık, sikl hücre hastalığı (SHD) hastalarında ağrılı krizlerin ve akut ve kronik organ hasarlarının merkezinde yer alır. Anormal nitrik oksit bağımlı vasküler tonus, bağlanma, trombosit aktivasyonu ve iltihap düzenlemesi, vasküler tıkanıklığın patofizyolojisine katkıda bulunur. Nitrik oksit, vasküler tıkanıklık tedavisinde mekanizmaya dayalı bir hastalık tedavisi olarak umut vadetebilir.

**Amaç:** SHD hastalarında vasküler tıkanıklık krizinin tedavisinde solunum yoluyla nitrik oksit (INO) etkinliğini ve güvenliğini araştırmak.

**Yöntem:** Eylül 1999 - Ekim 2001 tarihleri arasında ABD'de bir şehir hastanesinde yapılan, çift kör, plasebo kontrollü, rastgeleleştirilmiş klinik deneme.

**Katılımcılar:** 10-21 yaşları arasındaki 20 SHD hastası, şiddetli akut vasküler tıkanıklık krizi ile.

**Intervansiyon:** Hastalar, 4 saat boyunca 80 ppm (son konsantrasyon 21% ilham oksijeni) INO veya plasebo (21% ilham oksijeni) almaları için rastgeleleştirildi (n=10 her grup).

**Ana Değerlendirme Kriterleri:** 4 saatlik inhalasyon sonrası ağrıdaki değişim, 10 cm görsel analog ölçek (VAS) ile; ikincil değerlendirme ölçütleri ise 6 saatlik ağrı, 24 saatlik intravenöz morfin kullanımı, hastanede kalma süresi, kan basıncı, oksijen doygunluğu ve methemoglobin konsantrasyonu.

**Sonuçlar:** Pre-inhalasyon VAS ağrı puanları INO ve plasebo grupları arasında benzerlik gösterdi (P=.80). 4 saatlik VAS ağrıdaki azalma INO grubunda 2 cm, plasebo grubunda 1.2 cm idi (P=.37). Saatlik tekrarlanan varyans analizi, INO grubunda plaseboya göre 1 cm/saat daha fazla ağrı azalması olduğunu gösterdi (P=.02). 6 saatlik morfine kullanımı INO grubunda (0.29 vs 0.44 mg/


Corresponding author:

Yıllar içinde, sitogenetik analiz yöntemleri gelişti ve rutin laboratuvar testlerinin bir parçası haline geldi, kan hastalıklarında değerli tanı ve prognoz bilgisi sağlayarak. Karyotipik sapmalar, hastalığın moleküler patogenezi hakkında anlayışa katkıda bulunur ve bu da terapötik yaklaşımların rasyonel uygulamasına yol açar. Bu alandaki ilerlemenin çoğu, metafaz sitogenetiği (MC) uygulamasından kaynaklanmaktadır, ancak son zamanlarda, MC'yi tamamlayıcı ve geleneksel sitogenetiğin birçok sınırlamasını aşan yeni moleküler teknolojiler tanıtılmıştır, bunlara hücre kültürü ihtiyacı da dahildir. Karşılaştırmalı genomik hibridizasyon ve tek nükleotit polimorfizm dizileri (CGH-A; SNP-A) kullanarak tam genom tarama, somatik veya klonal dengesiz kromozom kusurlarının analizinde kullanılabilir. SNP-A'da, kopyalama sayısı algılama ve genotiplendirme kombinasyonu, MC ile tespit edilemeyen kopya nötral homozigotik kayıp gibi bir lezyonun tanısını sağlar, ancak bu patogenetik sonuçları önemli olabilir. Genel olarak, tam genom tarama dizileri, dengeli translokasyonları tespit edememe dezavantajına rağmen, kan kanserlerinde kromozom kusurlarının daha yüksek bir oranda keşfedilmesine olanak tanır. Yeni tespit edilen kromozom anormallikleri, somatik uniparental disomi gibi, birçok hastalığın daha kesin prognoz şemalarına yol açabilir.


Rare Variants Create Synthetic Genome-Wide Associations

Genom genişlikli ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), en az 2.000 yaygın varyantın, yaygın hastalıklar veya ilişkili özellikler ile ilişkili olduğunu belirledi (http://www.genome.gov/gwastudies), bunlardan yüzlercesi ikna edici bir şekilde tekrarlanmıştır. Genellikle, ilişkili işaretçilerin, yakınlardaki yaygın (küçük alel frekansı >0.05) nedenli sitenin etkisini yansıttığı ve işaretçiyle ilişkili olduğu düşünülür, bu da nedenli siteleri bulmak için geniş çaplı yeniden dizileme çabalarına yol açar. Biz, alternatif bir açıklama olarak, ilişkili varyantın çok daha az yaygın olabileceği ve rastgele olarak, ortak sitenin bir alelinin diğerinden daha sık ilişkili olduğu durumda "sintetik ilişkilendirmeler" oluşturabileceği öneriyoruz. Sintetik ilişkilendirmeler, teorik olarak açık bir olasılık olsa da, GWAS bulgularının bir olası açıklaması olarak sistematik olarak araştırılmamıştır. Burada, basit bilgisayar simülasyonlarını kullanarak, bu tür sintetik ilişkilendirmelerin ortaya çıkacağı koşulları ve nasıl tanınabileceğini gösteriyoruz. Gösteriyoruz ki, sadece mümkün değil, kaçınılmazdır ve basit ancak makul genetik modeller altında, onlar birçok son zamanlarda tanımlanan GWAS sinyallerini açıklamaya veya katkıda bulunmaya muhtemeldir. Ayrıca, gerçek veri kümelerinde sintetik ilişkilendirmelerin davranışını da gösteriyoruz, bu da hem işitme kaybı hem de sikl sel hücre anemisi için sorumlu olan nadir nedenli mutasyonların, bu son durumda 2,5 Mb'lik bir aralığa yayılan, onlarca "ilişkili blok" içeren, genom çapında anlamlı sintetik ilişkilendirmeler yarattığını gösteriyor. Sonuç olarak, nadir veya az yaygın genetik varyantlar, yaygın varyantlara atfedilen sintetik ilişkilendirmeler oluşturabilir ve bu olasılık, GWAS sinyallerinin yorumlanması ve takip çalışmalarında dikkatli bir şekilde düşünülmelidir.


Decoding of Cytoplasmic Ca2+ Oscillations through the Spatial Signature Drives Gene Expression

Sitoplazmik Kalsiyum (Ca2+) osilasyonları, birçok hücresel yanıtı etkinleştiren evrensel bir sinyal modudur [1, 2]. Osilasyonlar, düşük uyaran yoğunluğunda meydana geldiği için kalsiyum sinyalizasyonunun fizyolojik mekanizması olarak kabul edilir [3]. Ca2+ osilasyonları, amplitüdleri ve frekansları ile bilgi iletmekle önerilir, bu da belirli alt hedeflerin etkinleşmesine yol açar [4-6]. Burada, osilasyonun içindeki kalsiyum (Ca2+) gradyanının anahtar olduğunu bildiriyoruz. Mast hücrelerinde, dış kalsiyum (Ca2+) varlığında çeşitli agonist konsantrasyonlarında tetiklenen Ca2+ osilasyonları, kalsiyum (Ca2+) yokluğunda osilasyonlardan ayırt edilemezdi, plasmalemmal kalsiyum (Ca2+) dış atılımı bastırıldığında. Bununla birlikte, yalnızca eşlik eden kalsiyum (Ca2+) girişini içeren osilasyonlar, gen ifadesini tetikledi. Artan sitoplazmik kalsiyum (Ca2+) tamponlaması osilasyonları önledi, ancak gen etkinleşmesini engellemedi. Yerel kalsiyum (Ca2+) akışı, genel kalsiyum (Ca2+) osilasyonları değil, fizyolojik seviyelerde uyaran sırasında gen ifadesini tetikler. Osilasyonların, depoları yeniden doldurarak kalsiyum (Ca2+) osilasyonlarını sürdürmek yerine, CRAC kanallarını etkinleştirerek, böylece gen etkinleşmesini tetikleyen sınırlı alanlı fizyolojik kalsiyum (Ca2+) sinyallerinin oluşmasını sağladığını öne sürüyoruz. Ayrıca, kalsiyum (Ca2+) osilasyonunun alan profili, bir çok yönlü ileticiyi özellikle gen ifadesini tetiklemek için yeni bir mekanizma sağlar.