the Development of Autoimmune Myocarditis in Mice by an

ARKA PLAN Interleukin (IL)-12, T-yardımcı (Th) 1 yanıtlarını uyaran güçlü bir proenflamatuar etkiye sahiptir. Bu etki, öncelikle STAT4'ün etkinleştirilmesiyle ve daha sonra interferon (IFN)-gamma'nın üretilmesiyle aracılanır. Yöntemler ve Bulgular - Murin deneysel otoimmün miokardit (EAM) gelişiminin IL-12 reseptörü (IL-12R) sinyalleşmesinin rolünü inceledik. Hem IL-12Rbeta1-eksik fareler hem de STAT4-eksik fareler, kardiyak miosin aşılamasıyla tetiklenen miokardite karşı dirençliydi. Dışa dönük IL-12 tedavisi hastalığı kötüleştirdi. IFN-gamma'nın, IL-12'nin hastalığı teşvik eden etkinliği için gerekli olup olmadığını sorguladık. Aksine, bulduk ki IFN-gamma, EAM'i bastırır. IFN-gamma eksikliği, ya bir antikorla veya genetik bir eksiklikle, miokarditi kötüleştirdi. IFN-gamma eksik farelerin kardiyak miosin aşılanmış spleeni, artmış hücreliliği; CD3+, CD4+, CD8+ ve IL-2 üreten hücrelerin daha yüksek sayıları; ve in vitro uyarımda daha yüksek sitokin üretme yeteneği gösterdi. Farelere rekombinant IFN-gamma tedavisi, miokarditin gelişimini bastırdı. SONUÇLAR IL-12/IL-12R/STAT4 sinyalleşmesi, EAM'in gelişimini teşvik eder. Buna karşılık, IFN-gamma koruyucu bir rol oynar. Hastalığı sınırlayan IFN-gamma'nın etkileri, etkinleştirilmiş T lenfositlerinin genişlemesini kontrol etme yeteneğiyle açıklanabilir.


The Viral and Cellular MicroRNA Targetome in Lymphoblastoid Cell Lines

Epstein-Barr virüsü (EBV), insan herpesvirüslerinin yaygın bir türüdür ve çeşitli B hücre kanserleri ve lenfoproliferatif bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. Latent enfeksiyon sırasında, EBV 25 viral pre-mikroRNA'yı (miRNA) ifade eder ve spesifik ev sahibi miRNA'ların, örneğin miR-155 ve miR-21'in ifadesini tetikler, bu da potansiyel olarak viral onkogenezi rol oynayabilir. Bugüne kadar, EBV miRNA'larının hedefleri olarak yalnızca sınırlı sayıda belirlenmiştir; bu nedenle, EBV miRNA'larının viral patogenez ve/veya lenfomagenizdeki rolü iyi tanımlanmamıştır. Burada, B95-8 EBV suşuna enfekte lenfoblastik hücre hatlarında (LCL) viral ve hücre miRNA hedefomini kapsamlı bir şekilde incelemek için fotoaktif ribonükleotit-artırılmış çapraz bağlama ve immünopresipitasyon (PAR-CLIP) tekniğini derin dizileme ve hesaplamalı analizle birleştirdik. 3.492 hücre 3'UTR'larında 7.827 miRNA etkileşim noktası belirledik. Bu noktalardan 531'i viral miRNA'larla tohum eşleşmeleri içeriyordu. 24 PAR-CLIP ile belirlenen miRNA:3'UTR etkileşimleri, raporör denemeleriyle doğrulandı. Sonuçlarımız, latent enfeksiyon sırasında EBV miRNA'larının öncelikle hücre transkriptlerini hedeflediğini ve bu şekilde ev sahibi ortamı manipüle ettiğini ortaya koyuyor. Ayrıca, EBV miRNA'larının hedefleri, viral enfeksiyonla doğrudan ilgili çoklu hücre süreçlerine dahil olan transkriptlerdir, bunlar arasında doğal bağışıklık, hücre hayatta kalması ve hücre proliferasyonu yer alır. Son olarak, miR-17/92 kümesinden myc tarafından düzenlenmiş ev sahibi miRNA'ların, latent viral gen ifadesini düzenleyebileceğini gösteren kanıtlar sunuyoruz. EBV'li B hücrelerinde miRNA hedefomini kapsamlı bir şekilde incelemek, EBV'nin kodladığı miRNA'ların işlevlerini tanımlamak ve potansiyel olarak EBV ile ilişkili kanserler için yeni tedavi hedefleri belirlemek için önemli bir adımdır.


Mitochondrial Dysfunction Leads to Nuclear Genome Instability via an Iron-Sulfur Cluster Defect

Mitozomal DNA (mtDNA)'daki mutasyonlar ve silinmeler, ayrıca nükleer genom istikrarsızlığı, çok sayıda insan hastalığında rol oynar. Burada, Saccharomyces cerevisiae'de mtDNA'nın kaybının nükleer genom istikrarsızlığına yol açtığını bildiriyoruz. Bu süreç, hücre döngüsünde duraklama ve tanımladığımız bir hücre krizi aracılığıyla gerçekleşir. Bu kriz, solunumun yokluğu tarafından değil, aksine mitokondriyal membran potansiyelinin azalmasıyla korelasyon gösterir. Bu krize uğrayan hücrelerin analizi, demir-kükürt küme (ISC) biyojenizminin bir kusurunu ortaya çıkardı, bu da normal mitokondriyal işlevin gerektirdiği bir süreçtir. İncelemelerimiz, non-mitokondriyal ISC proteini biyojenizminin aşağı düzenlenmesinin, bütün mitokondriyal işlevi olan hücrelerde genomik istikrarsızlığı artırmak için yeterli olduğunu gösterdi. Bu sonuçlar, mitokondriyal işlev bozukluğunun, nükleer genom istikrarsızlığını uyarmak için, nükleer genom bütünlüğünü korumak için gerekli olan ISC içeren proteinin(lerin) üretimini inhibe ettiğini öne sürmektedir. Makalenin video özeti için, çevrimiçi Ek Veriler'deki PaperFlick dosyasına bakın.


Replisome stall events have shaped the distribution of replication origins in the genomes of yeasts

S fazında, tüm genomun hassas bir şekilde çoğaltılması gerekir, hiçbir DNA bölümü çoğaltılmamış olarak bırakılmamalıdır. Burada, çoğaltma başarısızlığının olasılığını açıklayan basit bir matematiksel model geliştiriyoruz. Çoğaltma kolu duraklamasının geri dönüşü olmayan durumuna bağlı olarak çoğaltmanın başarısız olma olasılığını gösteriyoruz. Tam genom çoğaltma olasılığının maksimuma ulaştığını gösteriyoruz, eğer çoğaltma başlangıçları eşit aralıklarla yerleştirilirse, en büyük aralıklar en küçük hale getirilirse ve en uç başlangıçlar kromozom uçlarına yakın konumlandırılırsa. Çoğaltma başlangıçlarının Saccharomyces cerevisiae mayasında bu üç öngörüye uyduğunu gösteriyoruz, bu da çoğaltma kolu duraklamasında tam çoğaltma olasılığını maksimuma çıkarır. Dört başka maya türü - Kluyveromyces lactis, Lachancea kluyveri, Lachancea waltii ve Schizosaccharomyces pombe - de bu öngörüye uyuyor. Kromozom uçlarındaki başarısızlık oranlarını kromozom iç kısımlarındaki oranlarla eşitleştirerek, her bir nükleotit başına kolu duraklatma ortalama oranını yaklaşık 5 × 10(-8) olarak hesaplıyoruz, bu da deneysel tahminlerle tutarlıdır. Bu değeri teorik tahminlerimize uygulayarak, çoğaltma başlangıç noktasının silinmesi deneylerinden elde edilen verilerle tutarlı çoğaltma başarısızlık oranları elde ediyoruz. Teorimiz ayrıca, memelilerin gibi çok daha büyük genomların genel olarak çoğaltma başarısızlığı olasılığının çok daha yüksek olacağını ve bu nedenle ek telafi mekanizmalarına ihtiyaç duyabileceğini öngörüyor.


Regulation of chromatin by histone modifications

kromatin, pasif bir yapı değil, DNA'nın birçok kullanımını düzenlemek için dış uyaranlara yanıt verebilen talimat verici bir DNA iskeletidir. Bu düzenlemede temel bir rol oynayan kromatin bileşenlerinden biri, histon modifikasyonlarıdır. Bu modifikasyonlar için giderek artan bir liste vardır ve eylemlerinin karmaşıklığı sadece şimdi anlaşılmaya başlanmaktadır. Ancak, histon modifikasyonlarının çoğu biyolojik sürecin temel rollerini oynadığı açıktır, bu süreçler DNA'nın manipülasyonu ve ifadesini içerir. Burada, bilinen histon modifikasyonlarını, genomik konumlarını ve bazı işlevsel sonuçlarını açıklıyoruz, çoğunlukla transkripsiyona odaklanıyoruz, çünkü karakterizasyonun çoğu bu alanda yapılmıştır.


Single-Cell Expression Analyses during Cellular Reprogramming Reveal an Early Stochastic and a Late Hierarchic Phase

Hücre yeniden programlamasında, sadece küçük bir hücre kesimi indüklenmiş çoklu kök hücrelere (iPSCs) dönüşür. Önceki yeniden programlama sırasında gen ifadesi analizleri, hücre popülasyonlarına dayanıyordu, bu da tek hücre düzeyinde yeniden programlama olaylarının belirlenmesini engelliyordu. Tek hücre düzeyinde 48 geni profillemek için iki gen ifadesi teknolojisi kullandık. Erken aşamaların analizi, hücreler arasında gen ifadesinde önemli farklılıklar olduğunu ortaya koydu, bu da son aşamalarla tezat oluşturuyordu. Esrrb, Utf1, Lin28 ve Dppa2'nin ifadesi, Fbxo15, Fgf4 ve Oct4'ün daha önce önerilen yeniden programlama işaretçileri yerine, hücrelerin iPSCs'ye ilerlemesini daha iyi tahmin eder. Yeniden programlamanın erken aşamalarında rastgele gen ifadesi, daha sonra Sox2'nin üst akış faktörü olduğu bir gen ifadesi hiyerarşik aşama ile takip edilir. Son olarak, son aşamada türetilen aşağı akış faktörleri, Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc ve Nanog içermeyenler, çoklu kök hücre devrelerini etkinleştirebilir.


Scaffold-based three-dimensional human fibroblast culture provides a structural matrix that supports angiogenesis in infarcted heart tissue.

ARKA PLAN Öğrencilerimiz, kalp dokusundaki hasar görmüş bölgeye revaskülarizasyonu uyarmak amacıyla epikardiyuma anjiyojenik yamalar eklemek için teknikler geliştirdik. Bu deneyler, epikardiyal yama olarak kullanılmak üzere bir destek tabanlı 3 boyutlu insan deri fibroblast kültürü (3DFC) kullandı. 3DFC, canlı hücreler içerir ve anjiyojenik büyüme faktörleri salgılar ve daha önce anjiyojenik aktiviteyi uyardığı gösterilmiştir. Test edilen hipotez, canlı bir 3DFC kalp yamasının, kalp dokusundaki hasar görmüş bölgeye anjiyojenik bir yanıt uyandıracağıydı. YÖNTEM VE SONUÇLAR Sert kombine bağışıklık eksikliği farelerinde sol ön inme damarının bir dalının termal bağlanmasıyla koroner tıkanıklığı gerçekleştirildi. Hasar görmüş alana uyacak şekilde boyutlandırılmış 3DFC'ler, doku yaralanması yerinde epikardiyuma implant edildi ve implant almayan hayvanlarla karşılaştırıldı. Cerrahi 14 ve 30 gün sonra, kalpler açığa çıkarıldı ve fotoğraflandı, doku örnekleri histoloji ve sitokimya için hazırlandı. Cerrahi 14 ve 30 gün sonra, canlı 3DFC'yi alan hasar görmüş miokard, canlı olmayan ve tedavi edilmemiş kontrol gruplarına kıyasla önemli ölçüde daha fazla anjiyojenik yanıt (arteroller, venüller ve kılcal damarlar dahil) gösterdi. SONUÇLAR Bu hayvan modelinde, canlı 3DFC, kalp enfarktüsünün bir bölgesinde anjiyogenez uyarır ve hasar görmüş dokunun onarım yanıtını artırabilir. Bu nedenle, 3DFC'nin potansiyel kullanımı, enfarktüsle hasar gören kalp dokusunun onarımı olabilir.


Global tuberculosis control: lessons learnt and future prospects

Tüberküloz (TB), eski bir hastalıktır, ancak geçmişin hastalığı değildir. 1960'lar ve 1970'lerde dünya halk sağlığı gündeminden kaybolduktan sonra, 1990'ların başlarında HIV/AIDS pandemisinin ortaya çıkması ve ilaç direncinin artması gibi çeşitli nedenlerle TB geri döndü. Robert Koch tarafından tüberküloz bakterisinin keşfi sonrası 100 yıldan fazla bir süredir, dünya çapında TB kontrolü durumu nedir? Burada, DOTS (doğrudan gözlemlenmiş tedavi, kısa kurs) ve Stop TB Stratejisi de dahil olmak üzere küresel TB kontrol politikalarının evrimini inceliyoruz ve bu stratejinin geliştirilmesi ve uygulanması konusunda dünya çapında halk sağlığı topluluğunun karşılaştığı zorluklar ve engellerin, TB'nin ortadan kaldırılması için gelecekteki eylemleri nasıl destekleyebileceğini değerlendiriyoruz.


Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis.

Amaç Glokom, küresel kalıcı körlüğün önde gelen nedenidir. Küresel glokom yaygınlığı üzerine güncel tahminler, çoğunlukla Avrupa kökenli nüfuslara odaklandığı için güncel değildir. Küresel birincil açık açılı glokom (POAG) ve birincil kapalı açılı glokom (PACG) yaygınlığını sistematik olarak inceledik ve 2020 ve 2040'da etkilenen insan sayısını tahmin ettik.

Yöntem Sistematik inceleme ve meta-analiz. Katılımcılar, 140.496 kişi arasında 3770 POAG vakası ve 112.398 kişi arasında 786 PACG vakası bulunan 50 nüfus temelli çalışma verileri (3770 POAG vakası ve 786 PACG vakası).

Yöntemler, 25 Mart 2013'e kadar PubMed, Medline ve Web of Science'da yayınlanan nüfus temelli glokom yaygınlığı üzerine çalışmalar için arama yapıldı. Hiyerarşik Bayes yaklaşımı, 40-80 yaş arası nüfusta glokom yaygınlığı için birleştirilmiş yaygınlığı ve 95% güven aralıklarını (CrI) tahmin etmek için kullanıldı. Glokom tahminleri, Birleşmiş Milletler Dünya Nüfus Tahminleri'ne dayanarak yapıldı. Bayes meta-regresyon modelleri, POAG yaygınlığı ile ilgili faktörler arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için uygulandı.

Ana Çıktı Ölçütleri: Glokom vakalarının yaygınlığı ve tahmini sayıları.

Sonuçlar, 40-80 yaş arası küresel nüfusta glokom yaygınlığının %3.54 (95% CrI, 2.09-5.82) olduğunu göstermektedir. POAG yaygınlığı Afrika'da en yüksektir (%4.20; 95% CrI, 2.08-7.35), PACG yaygınlığı ise Asya'da en yüksektir (%1.09; 95% CrI, 0.43-2.32). 2013'te, küresel olarak 40-80 yaş arası nüfusta glokomlu insan sayısı yaklaşık 64.3 milyon olarak tahmin edildi ve bu sayı 2020


Gastrointestinal tract as a major site of CD4+ T cell depletion and viral replication in SIV infection.

İnsan ve maymun bağışıklık eksikliği virüsü (HIV ve SIV), en iyi şekilde aktif bellek CD4(+) T hücrelerinde çoğalır, bu hücre türü bağırsaklarda bol miktarda bulunur. Rhesus maymunlarında SIV enfeksiyonu, enfeksiyonun ilk günlerinde periferik lenf dokularında herhangi bir değişiklik olmadan bağırsaklarda CD4+ T hücrelerinin derin ve seçici bir şekilde tükenmesine neden oldu. Bağırsaklardaki CD4+ T hücrelerinin kaybı, bu bölgede büyük sayıda mononükleer hücrelerin verimli enfeksiyonu ile aynı anda gerçekleşti. Bağırsak, SIV çoğalması için ana hedef gibi görünüyor ve erken SIV enfeksiyonunda CD4+ T hücre kaybının ana yeri.


Interaction of streptavidin-based peptide-MHC oligomers (tetramers) with cell-surface TCRs.

Oligomerik peptid-MHC (pMHC) komplekslerinin hücre yüzeyindeki T hücre reseptörlerine (TCR) bağlanması, hücre-hücre etkileşimlerinde TCR-pMHC etkileşimlerini taklit edebilir. Bu çalışmada, 2C-TCR transgenik fareler ve 2C TCR'yi veya bu TCR'nin yüksek afinite mutasyonu (m33) ifade eden T hücre hibritomlarından CD8(+) T hücrelerine streptavidin tabanlı pMHC oligomerleri (tetramerler) ve bunların hücre yüzeyinden ayrışma kinetiklerini analiz ettik. Sonuçlarımız, tetramerlerin hücre yüzeyindeki TCR'leri neredeyse doyurmadığını (sadece hücre yüzeyindeki reseptörlerin %10-30'unu bağlayarak), genel olarak afinite değerleri (KD) türetilirken varsayıldığı gibi, kısmen tetramer ile boyanmış hücrelerden ayrışma kayıpları nedeniyle olduğunu gösteriyor. Bir kinetik model rehberliğinde, oligomer ayrışma hızı ve denge sabitleri, sadece tekvalent bağlanma ve ayrışma oranları (koff ve kon) değil, aynı zamanda çoklu bağlanma hızı (μ) ve TCR hücre yüzey yoğunluğu da dahil olmak üzere çeşitli faktörlere bağlı olarak görülüyor. Sonuçlarımız, ayrışma hızlarının, bazı T hücre yanıtlarında son zamanlarda gözlemlenen, beklenmedik derecede yüksek sıklıkta tetramer negatif, işlevsel olarak yetkin T hücrelerinin varlığını açıklayabileceğini öne sürüyor.


Human monocyte characteristics are altered in hypercholesterolaemia.

Aterojenizde rol oynayan periferik kan monositleri, endotelyaya tutunarak, altendotelik alana göç ederek ve lipoproteinleri alarak makrofaj/kütle hücrelerine dönüşürler. İnsan hiperlipidemi hastalarında, yaş/cinsiyet/sigara içme durumuna eşleştirilmiş çiftler ve kontrol grubunda periferik kan monositlerinin özelliklerinin değişip değişmediğini değerlendirdik. Hiperkolesterolemi hastalarının monositleri, kontrol grubuna kıyasla, N-formil-metiyonil-leusil-fenilalanin gibi uyarıcıya daha duyarlıydı, özellikle de kemokinize (uyarıcı endeksi 1.48 ± 0.17 vs. 1.10 ± 0.14), kemotaksis (4.05 ± 0.55 vs. 2.72 ± 0.24) ve domuz aort endotel monolaylarına tutunma (1.26 ± 0.05 vs. 1.17 ± 0.06) konusunda. Hastaların monositlerinin toplam yüzeyinde, bağlanma glikoproteini CD11b/CD18'in (37.5 ± 7.1 vs. 36.0 ± 7.1) ifadesi, ancak CD11c/CD18 (31.6 ± 7.2 vs. 31.4 ± 6.8) ifadesi değişmemişti; buna karşın, hiperlipidemi monositleri daha büyüktü (9.15 ± 0.11 mikron vs. 8.98 ± 0.11 mikron), bu nedenle CD11b/CD18 yüzey yoğunluğu değişmemişti (0.144 ± 0.029 vs. 0.142 ± 0.029). Veriler, dolaşımdaki monositlerin hiperkolesterolemi durumunda işlevsel olarak farklı olduğunu göstermektedir. Bu, hiperkolesterolemi ile ilişkili aterojenizde monositlerin artan katılımını açıklayabilir.


Adult Mammalian Neural Stem Cells and Neurogenesis: Five Decades Later.

Yetişkin somatik kök hücreleri çeşitli organlarda dokusal homeostazı sürdürür ve esnekliği artırır. Yaklaşık beş on yıl önce yapılan ilk keşfin ardından, yetişkin nörojenesi ve nöral kök hücreleri üzerine araştırmalar, nöroloji, gelişimsel biyoloji ve yenileyici tıpın birçok yönünü önemli ölçüde etkileyen, sağlamlaşan ve genişleyen bir alana dönüşmüştür. Burada, son gelişmeleri inceliyoruz ve yetişkin memelilerin nöral kök hücreleriyle ilgili sorulara odaklanıyoruz, bu sorular aynı zamanda diğer somatik kök hücreleri için de geçerlidir. Ayrıca, bu konuyu daha iyi anlamak için yetişkin nöral kök hücreleri üzerine yeni ortaya çıkan konuları ve bu ilkeleri insan sağlığını iyileştirmek için uygulamayı tartışıyoruz.


Relationship of ambulatory blood pressure and the heart rate profile with renal function parameters in hypertensive patients with chronic kidney disease.

Sıkı kan basıncı (BP) kontrolü, kronik böbrek hastalığı (CKD) olan hipertansif hastaların yönetimi için önemli olduğu bildirilmiştir. Bu çapraz kesitli çalışmanın amacı, 25'i ardışık olarak hastaneye yatırılan hipertansif CKD hastalarında gözlemlenen böbrek fonksiyon parametreleri (idrar albümin atılımı oranı [UACR] ve tahmin edilen glomerüler filtreleme hızı [eGFR]) ile ambulatuvar kan basıncı ve kalp atış hızı (HR) profili, merkezi hemodinamik ve arterel sertlik arasındaki yakın ilişkiyi incelemekti. UACR ile 24 saatlik, gündüz ve gece ambulatuvar sistolik BP arasında anlamlı pozitif ilişkiler vardı. Ayrıca, UACR ile 24 saatlik ve gündüz HR değişkenliği arasında anlamlı negatif ilişkiler vardı. B-tipi natriürik peptid dolaşım seviyesi ve hemoglobin A1c de UACR ile pozitif ilişkiliydi. eGFR'ye gelince, 24 saatlik ve gece HR değişkenliği eGFR ile pozitif ilişkiliyken, dolaşım pentosidini ve gece HR eGFR ile negatif ilişkiliydi. Öte yandan, merkezi hemodinamik ve arterel sertlik böbrek fonksiyon parametreleriyle anlamlı bir ilişkiye sahip değildi. Bu sonuçlar, ambulatuvar BP ve HR profilinin böbrek fonksiyonunun kötüleşmesiyle yakın bir şekilde düzenlendiğini göstermektedir. Hipertansif CKD hastalarında ambulatuvar BP ve HR profilinin böbrek fonksiyon parametreleriyle nedensel ilişkiyi araştırmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.


The frequency and immunodominance of islet-specific CD8+ T-cell responses change after type 1 diabetes diagnosis and treatment.

HEDEFI Isletlere karşı tepki gösteren CD8(+) T hücreleri, NOD farelerinde tip 1 diyabetin patogenezinde önemli bir rol oynar. Predominan T hücre spesifikiteleri zamanla değişir, ancak tip 1 diyabetli hastalarda klinik tanı ve insülin tedavisi sonrası benzer kaymaların olup olmadığı bilinmemektedir.

Araştırma Tasarımı ve Yöntemleri:

Son zamanlarda doğrulanmış bir islet spesifik CD8(+) T hücre gamma-interferon enzimatik bağlı immünospot (ISL8Spot) testini kullanarak, 15 HLA-A2(+) yetişkin tip 1 diyabetli hastalarda yakın tanı ve daha sonraki bir zaman noktasında 7-16 ay sonra preproinsülin (PPI), GAD, insülinoma ilişkili protein 2 (IA-2) ve islet spesifik glikoz-6-fosfataz katalitik alt birimle ilişkili protein (IGRP) epitoplarına karşı tepkileri izledik.

Sonuçlarımız:

Takip ziyaretinde CD8(+) T hücre tepkileri daha az sıklıkta görülüyordu, çünkü tip 1 diyabet tanısı konulduğunda testlerin %28,6'sı pozitif sonuç verirken, 11 ay (ortalama) sonra %13,2'si pozitif çıktı (P = 0,003). GAD ve IA-2 otoantikor (aAb) seviyeleri %75'te değişmedi, ancak PPI ve/veya GAD epitoplarına karşı ISL8Spot ile tepki gösteren hastaların oranı %60-67'den %20'ye (P < 0,02) düştü. Daha önce alt baskın olan IA-2(206-214) ve IGRP(265-273) peptidi yeni hedefler haline geldi ve böylece bağışıklık sisteminin baskın epitopları haline geldi.

Sonuçlarımız:

CD8(+) T hücre tepkilerinin hem sıklığı hem de bağışıklık dominansı açısından kaymaları, otoantikor seviyelerindeki değişikliklerden daha hızlı gerçekleşir. Bu farklı kinetikler, T hücre ve otoantikor ölçümleri için farklı klinik uygulamalar önerebilir.


A Protein Inventory of Human Ribosome Biogenesis Reveals an Essential Function of Exportin 5 in 60S Subunit Export

Eukaryotlarda ribozom alt birimlerinin montajı karmaşık, çok aşamalı bir süreçtir ve şimdiye kadar çoğunlukla maya (S. cerevisiae) üzerinde çalışılmıştır. S. cerevisiae'de, 40S ve 60S ribozom alt birimlerinin düzenli montajı için 200'den fazla faktör, ribozom proteinleri ve trans-etkileyici faktörler gerekmektedir. Bugüne kadar, bu maya ribozom sentez faktörlerinin sadece birkaç insan homologu karakterize edilmiştir. Burada, insan hücrelerinde ribosomal alt birim biyogenezine katkıda bulunan 464 aday faktörü analiz etmek için sistematik bir RNA müdahalesi (RNAi) yaklaşımı kullandık. Ekran, indüklenebilir, floresan ribozom proteinlerini raporörler olarak kullanan görsel okumalara dayanıyordu. Bilgisayarlı görüntü analizi, denetimli makine öğrenimi teknikleri kullanarak, 153 insan proteininin ribozom sentezi ile işlevsel bir bağlantısı olduğunu elde ettik. Verilerimiz, maya'dan insana ribozom montajının temel özelliklerinin korunduğunu, ancak örneğin 60S alt birimin ihracatı ile ilgili farklılıklar olduğunu göstermektedir. Beklenmedik bir şekilde, RNAi ekranımız, insan hücrelerinde 60S alt birimlerinin nükleer ihracatı için ihracat reseptörü Exportin 5'in (Exp5) bir gerekliliğini ortaya çıkardı. Gösteriyoruz ki, Exp5, bilinen 60S ihracatını yapan Crm1 gibi, RanGTP bağımlı bir şekilde pre-60S parçalarına bağlanır. Hem insan hücrelerinde hem de kurbağa yumurtalarında Exp5 veya Crm1 işlevinin müdahalesi, 60S ihracatını engellerken, 40S ihracatı sadece Crm1'in inhibisyonu ile zayıflamış olur. Bu nedenle, 60S alt biriminin ihracatı, en az iki RanGTP bağlayan ihracat proteini (Exp5 ve Crm1) bağımlıdır.


Binding of the winged-helix transcription factor HNF3 to a linker histone site on the nucleosome.

Transkripsiyon faktörü HNF3 ve bağlayıcı histonlar H1 ve H5, kanatlı-heliks DNA bağlama alanlarına sahiptir, ancak HNF3 ve diğer fork head ile ilişkili proteinler, gelişim sırasında genleri aktive ederken, bağlayıcı histonlar kromatinde DNA'yı sıkılaştırır ve gen ifadelerini baskılar. İki sınıf faktörün kromatin şablonları ile etkileşimlerini karşılaştırdık ve HNF3'ün, benzer şekilde bağlayıcı histon gibi, nükleozom çekirdeklerinin yanında DNA'ya bağlandığını bulduk. HNF3 için bir nükleozom yapısal bağlanma sitesi, aktif ve potansiyel olarak aktif kromatinde albümin transkripsiyonu düzenleyicisinde işgal edilmiştir, ancak inaktif kromatinde canlı olarak değil. Normal HNF3 proteini, nükleozomdan uzayan DNA'yı sıkılaştırmaz, bağlayıcı histon gibi, ancak HNF3 için yönlendirilmiş mutasyonlar, daha önce bağlayıcı histonların nükleozom DNA'sını sıkılaştırması için gerekli olduğu bilinen temel amino asitleri içeriyorsa, nükleozom DNA'sını sıkılaştırabilir. Sonuçlar, transkripsiyon faktörlerinin, faktörlerin serbest DNA ile etkileşimleri üzerine yapılan çalışmalardan tahmin edilmeyen özel nükleozom bağlanma aktivitelerine sahip olabileceğini göstermektedir.


Rapid recent growth and divergence of rice nuclear genomes.

Afrika pirinçinin (Oryza glaberrima) nükleer DNA'sını referans genom olarak kullanarak, Oryza sativa'nın indica ve japonica alt türlerinde son sıralama evriminin zamanlaması, doğası, mekanizmaları ve özelleşmeleri belirlendi. Veriler, hem indica hem de japonica genom boyutlarının, ortak atadan ayrılmaları sonrası sırasıyla %2 ve %6 oranında önemli ölçüde arttığını göstermektedir, öncelikle LTR-retrotranspozonların çoğalması nedeniyle. Bununla birlikte, eşsiz homolog rekombinasyon ve yasadışı rekombinasyon yoluyla tüm DNA sıralarının kaybı, pirinç genomunun büyümesini zayıflatmıştır. Genomun her yerinde küçük silinmeler özellikle sık görülenlerdir. Analiz ettiğimiz >1 Mb ortolog bölgelerinde, ne indica'da ne de japonica'ta tam gen kazanımı veya kaybı vakaları bulunmadı, ne de herhangi bir hassas transpozon çıkarma örneği tespit edildi. Genler arasındaki sıralar, transpozonlar için en az 2 kat daha hızlı olan sinonim baz değişimleri içindeki genler içindeki baz değişimlerinden çok daha yüksek bir ayrılma oranına sahip olduğu gözlemlendi, bu da moleküler bir saat olduğunu göstermektedir. Ayrıca, sık sık eklemeler ve silinmeler eğiliminde olan bölgeler, nokta mutasyonlarının daha yüksek seviyelerine de sahiptir. Bu sonuçlar, genetik değişimin oluşması ve ortadan kaldırılması için rekabet eden süreçlere sahip dinamik bir pirinç genomu olduğunu göstermektedir.


Detection of an autoreactive T-cell population within the polyclonal repertoire that undergoes distinct autoimmune regulator (Aire)-mediated selection.

Otomatik bağışıklık düzenleyici (Aire) merkezi toleransın sağlanmasında kritik bir rol oynar, bu da dokusal spesifik antijenlerin timozda sergilenmesini teşvik eder. Fizyolojik bir ortamda Aire'nin etkisini incelemek için, Aire bağımlı dokusal spesifik antijen interfoto reseptör retinoid bağlayıcı proteini (IRBP) için otoaktif T hücrelerini tespit etmek amacıyla tetramer reaktifleri kullandık. İki sınıf II tetramer reaktifi, IRBP'nin iki farklı peptit epitopeye özgü T hücrelerini tanımlamak için tasarlandı. Poliklonal T hücre repertuarının analizleri, Aire(-/-) farelerde her iki IRBP tetrameri için de aktif T hücrelerinin yüksek sıklıkta bulunduğunu, ancak Aire(+/+) farelerde böyle olmadığını gösterdi. Şaşırtıcı bir şekilde, bir tetramer bağlayan T hücre popülasyonu, Aire'ye bağlı bir şekilde timozda verimli bir şekilde silinirken, ikinci tetramer bağlayan popülasyon silinmedi ve hem Aire(-/-) hem de Aire(+/+) T hücre repertuarlarında tespit edildi. Bulduklarımıza göre, IRBP'ye özgü T hücrelerinin Aire'ye bağlı timozda silinmesi, timoz stroması ve kemik iliği kökenli antijen sunan hücreler arasında IRBP'nin hücreler arası transferine bağlıdır. Ayrıca verilerimiz, Aire'nin medyasyonu ile silinmenin sadece timozda IRBP'nin ifadesiyle değil, aynı zamanda uygun antijen işleme ve sunumuyla da ilişkili olduğunu öne sürüyor.


Spatial and temporal heterogeneity of Anopheles mosquitoes and Plasmodium falciparum transmission along the Kenyan coast.

Bir yıllık süre boyunca Kenya kıyısındaki Malindi, Kilifi ve Kwale ilçelerindeki 30 köyde mevsimsel dinamikler ve mekansal dağılımları Anopheles sivri sinekleri ve Plasmodium falciparum parazitleri üzerinde incelendi. Anophelin sivri sinekleri her iki ayda bir kez her bir yerde evlerin içinde örneklendi ve entomolojik anketin sonunda yerel okul çocuklarında malarya parazitlerinin yaygınlığı belirlendi. Toplamda 5.476 Anopheles gambiae s.l. ve 3.461 An. funestus toplandı. An. gambiae kompleksindeki türler, polimeraz zincir reaksiyonu ile tanımlanırken, %81,9'u An. gambiae s.s., %12,8'i An. arabiensis ve %5,3'ü An. merus idi. An. gambiae s.s., kıyı boyunca genel olarak P. falciparum'un bulaşmasını en çok sağlayan türken, An. funestus, Kwale ilçesinde tüm bulaşmanın %50'den fazlasını sağladı. Bulaşma yoğunluğunun büyük mekansal heterojenliği (<1 ile 120 enfekte ısırık kişi başına yılda), buna karşılık gelen ve önemli ölçüde ilişkili parazit yaygınlığı değişikliklerine (aralık = 38-83%) neden oldu. Malarya yaygınlıkları %38 ile %70 arasında değişen 22 sitenin %32'si (7 site), yıllık entomolojik aşılama oranları (EIR) kişi başına yılda beş enfekte ısırıktan azı olan yerlerdi. Kwale'deki An. gambiae s.l. ve An. funestus yoğunlukları yağış tarafından önemli ölçüde etkilenmedi. Bununla birlikte, her ikisi de Malindi ve Kilifi ilçelerinde, sırasıyla bir ve üç ay önceki yağışla pozitif bir korelasyon gösterdi. Bu beklenmedik sinek popülasyonları ve yağış arasındaki ilişki değişiklikleri, her ilçedeki baskın su habitatlarının çevresel heterojenliğini gösteriyor. Önemli bir sonuç, EIR'ler ve yaygınlık arasındaki çok doğrusal olmayan ilişkinin, yüksek yaygınlığın tutarlı deseninin, entomolojik anketlerle ölçülen bulaşma yoğunluğundaki önemli değişiklikler tarafından yönetilebileceğini gösteriyor. Bu çalışmada, ilçe düzeyinde alan tabanlı entomolojik parametrelerin tahmini, bulaş


Myelodysplasia and leukemia of Fanconi anemia are associated with a specific pattern of genomic abnormalities that includes cryptic RUNX1/AML1 lesions.

Fanconi anemisi (FA), kemik iliği (BM) yetmezliği, mielodizplazi (MDS) ve akut myeloid lösemi (AML) ile ilişkili genetik bir durumdur. 57 FA hastasını inceledik; hipoplastik veya aplastik anemi (n = 20), MDS (n = 18), AML (n = 11) veya BM anormallikleri olmayan (n = 8). BM örnekleri kromozom analizi, yüksek yoğunluklu DNA dizilim tabloları ve seçili onkogen dizileme ile incelendi. MDS/AML'de spesifik bir kromozom anormallikleri deseni bulundu, bunlar 1q+ (44.8%), 3q+ (41.4%), -7/7q (17.2%) ve 11q- (13.8%)'i içeriyordu. Ayrıca, FA'da ilk kez (20.7%) gizli RUNX1/AML1 lezyonları (translasyonlar, silinmeler veya mutasyonlar) gözlemlendi. NRAS, FLT3-ITD, MLL-PTD, ERG amplifikasyonu ve ZFP36L2-PRDM16 translokasyonu gibi nadir mutasyonlar bulundu, ancak TP53, TET2, CBL, NPM1 ve CEBPα mutasyonları yoktu. Sık görülen homozigotik bölgeler, somatik kopya nötral kaybı değil, kan bağımlılığı ile ilişkiliydi, bu da homolog rekombinasyonun FA'da yaygın bir ilerleme mekanizması olmadığını gösteriyor. Önemli olan, RUNX1 ve diğer kromozom/genomik lezyonların MDS/AML aşamalarında, 1q+ hariç, tüm aşamalarda bulunduğudur. Bu veriler, FA hastalarında evreleme ve tedavi yönetimi ile ilgili sonuçları ve genomik istikrarsızlık ve BM yetmezliği arka planında klonal evrim ve onkogenezi analiz etmek için önemlidir.


Molecular and Cellular Approaches for Diversifying and Extending Optogenetics

Optojenetik teknolojiler, hedeflenen hücrelerdeki biyolojik süreçleri yüksek zaman hassasiyetiyle canlı organizmalarda ışıkla kontrol etmek için kullanılır. Burada, moleküler trafik ilkelerinin uygulanmasının optojenetik repertuarını birkaç uzun süredir arzulanan boyutta genişletebileceğini gösteriyoruz. Alt hücreler arası ve trans hücreler arası trafik stratejileri şu an için (1) kırmızı uç/infrared sınırında optik düzenlemenin ve optogenetik kontrolün tüm görünür spektrum boyunca genişletilmesini, (2) optik inhibisyonun gücü artırılmadan ışık gücü gereksiniminin artmamasını (nanoampere ölçeğinde klorür tarafından medyalı fotokurentler, daha önceki araçların ışık duyarlılığını ve geri dönüştürülebilir, adım adım kinetik kararlılığı korur) ve (3) genetik kimlikten ziyade morfoloji ve doku topolojisine dayalı hücrelere hedefleme için genelleştirilebilir stratejiler sağlayarak, promotörler bilinmediğinde veya genetik olarak erişilemez organizmalarda esnek hedefleme imkanı sunar. Bu sonuçlar birlikte, hücre biyolojik ilkelerin, bütün sistem biyolojisi ve davranış için uygun, esnek hızlı optojenetik teknolojilerin genişletilmesi için kullanılabileceğini gösteriyor.


An analysis of the Caenorhabditis elegans lipid raft proteome using geLC-MS/MS.

Lipid rafları, fosfolipid çift katmanının mikroalanlarıdır ve yarı kalıcı "adalar" oluşturarak birkaç önemli hücresel işlemin platformu olarak hareket ettikleri öne sürülmüştür; ana raft sakinleri protein sınıfları arasında sinyal iletimi proteinleri ve glikozilfosfatidylinositol (GPI)-bağlı proteinler bulunur. Lipid rafları üzerine proteomik çalışmalar öncelikle memeli hücre hatları ve tek hücreli organizmalarda gerçekleştirilmiştir. İyi tanımlanmış bir gelişim profiline sahip model organizma olan Caenorhabditis elegans, bu alt hücresel konumu karmaşık bir gelişim bağlamında incelemek için ideal bir şekilde uygundur. Burada, C. elegans'ın lipid raft proteomunun incelenmesi sunulmaktadır. geLC-MS/MS kullanılarak lipid raft fraksiyonundan toplam 44 protein tespit edildi ve bunlardan 40'ı, tahmin edilen işlevlerine göre raft proteinleri olarak belirlendi. Bulunan proteinlerin GPI bağlama tahminleri, 21'inin bu şekilde potansiyel olarak değiştirilebileceğini ortaya koydu, ve bunlardan ikisi deneysel olarak GPI bağlı olduğu doğrulandı. Bu çalışma, C. elegans'ta lipid raft proteomunun incelenmesi olarak ilk rapor edilen çalışmadır. Sonuçlar, raft proteinlerinin, bunlardan da birçok GPI bağlı proteinin, nematoda çeşitli potansiyel olarak önemli roller oynayabileceğini göstermektedir ve umarım C. elegans'ın lipid rafları üzerine çalışmalar için yararlı bir model haline gelmesine yol açacaktır.


Geographic distribution of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus soft tissue infections.

AMAÇ: Bu çalışmanın amacı, yerel bölgemizde topluma bağlı metisilin dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) enfeksiyonlarının coğrafi büyüme desenlerini incelemek ve belirli coğrafi alanların artan risk altında olup olmadığını belirlemektir. YÖNTEMLER: Kurum Etik Kurulu'nun (132603-3) onayından sonra, 2004 Ocak'tan 2008 Aralık'a kadar tek bir çocuk cerrahi uygulaması tarafından drenaj ve kesme işlemi geçirmiş 614 hastanın retrospektif kayıtları incelendi. Ayrıca, 2000 Ocak'tan 2003 Aralık'a kadar drenaj ve kesme işlemi geçirmiş 195 hastanın verileri de incelendi. SONUÇLAR: Drenaj ve kesme işlemi gören çocuk popülasyonunda en yaygın olarak kültürlenen organizma S. aureus'tu (n = 388), bunlardan 258'i (66%) metisilin dirençliydi. Bu, 2000-2003 yılları arasında tespit edilen MRSA kültür oranında %21'lik bir artışa işaret ediyor. Coğrafi Bilgi Sistemi (CBS) mekansal-zaman analizi, 2000-2003 yılları arasında 1,44 km yarıçapında 14 MRSA vakasının bulunduğu bir küme olduğunu gösterdi ve CBS mekansal analizi kullanılarak 8 yıllık zaman diliminde 3 ayrı şehirde her biri 20'den fazla MRSA enfeksiyon vakası içeren 5 ayrı küme tespit edildi (P değeri = 0,001). SONUÇ: Metisilin dirençli S. aureus, yerel bölgemizdeki çocuk popülasyonunda topluma bağlı abseslerin drenaj ve kesme işlemleri için kültürlerde en yaygın izole edilen organizma haline gelmiştir. Birkaç farklı şehirde MRSA enfeksiyonlarında önemli kümelere rastlandı.


The right place at the right time: chaperoning core histone variants.

Histon proteinleri kromatin yapısını ve epigenetik sinyalleşmeyi dinamik olarak düzenleyerek hücre homeostazisini korur. Bu süreçler, histonların kontrollü uzamsal ve zamansal birikimi ve atılmasını sağlamak için özel chaperonlar gerektirir. Histon varyantlarının evrimiyle birlikte, işlevsel olarak özel histon chaperonları içeren bir ağ ortaya çıktı. Farklı histon varyantları için chaperon spesifikitesini belirleyen moleküler ayrıntılar yavaş yavaş çözülmektedir. Bu süreçlerin tam bir anlayışı, histon varyantlarının gerçek biyolojik rollerini, chaperonlarını ve kromatin dinamikleri üzerindeki etkilerini aydınlatmak için esastır.


Phosphorylation site mutations in heterochromatin protein 1 (HP1) reduce or eliminate silencing activity.

HP1, Drosophila'da heterokromatin ile ilişkili önemli bir proteindir. HP1, heterokromatin'e yanlış yerleşmiş eukromatik genlerin susturulmasında doz bağımlı etkilere sahiptir ve en az iki heterokromatik genin normal ifadesini gerektirir. HP1, gelişimin sırasında heterokromatin montajıyla ilişkili olarak in vivo çoklu fosforile edilir. Bu çalışmanın amacı, HP1'in fosforilasyonunun biyolojik aktiviteyi ve HP1'in biyokimyasal özelliklerini nasıl değiştirdiğini test etmekti. HP1'in in vivo fosforilasyon sitelerini belirlemek ve fosforilasyonun HP1'in herhangi bir biyokimyasal özelliğini etkilediğini incelemek için, bir rekombinant baculovirus vektörü kullanarak lepidopteran kültür hücrelerinde Drosophila HP1'i ifade ettik. Fosfopeptidler, matris destekli lazer desorpsiyon iyonizasyonu/zaman uçuşu kütle spektrometresi ile belirlendi; bu peptidler, casein kinaz II, protein tirozin kinaz ve PIM-1 kinaz için hedef siteleri içerir. Bakteriyel (fosforile edilmemiş) ve lepidopteran (fosforile edilmiş) hücrelerden saflaştırılmış HP1'in benzer ikincil yapısı vardır. Fosforilasyon, HP1'in öz-birleşmesini etkilemez ancak HP1'in DNA bağlama özelliklerini değiştirir, bu da fosforilasyonun HP1'in bağımlı etkileşimlerini farklı şekilde düzenleyebileceğini düşündürmektedir. Konsensüs protein kinaz motiflerinde serin-alanin ve serin-glutamat yerine koyma, transgenik sineklerde mutant HP1'in susturma aktivitesinde azalmaya veya kaybına neden oldu. Bu sonuçlar, dinamik fosforilasyon/defosforilasyonun heterokromatik susturmada HP1 aktivitesini düzenlediğini öne sürmektedir.


Elimination of paternal mitochondria in mouse embryos occurs through autophagic degradation dependent on PARKIN and MUL1

Mitokondrilerin tanımlayıcı bir özelliği, anneden gelen mirasıdır. Bununla birlikte, erken memelilerin embriyolarında spermden gelen paternal mitokondrilerin hücre mekanizması aracılığıyla nasıl ortadan kaldırıldığı hakkında çok az şey bilinmektedir. Nematodlarda otofaji dahil edilmiştir, ancak bu mekanizmanın memelilerde korunup korunmadığı tartışılmıştır. Burada, kültürlenmiş fare fibroblastları ve ön implantasyon embriyoları, mitokondrilerin ortadan kaldırılması için ortak bir yol kullandığını gösteriyoruz. Her iki durum da mitofaji kullanır, mitokondriler otofagosomlar tarafından toplanır ve lizozomlar için parçalanmak üzere teslim edilir. E3 ubiquitin ligazları PARKIN ve MUL1, paternal mitokondrilerin ortadan kaldırılmasında redundanslı roller oynar. Süreç, paternal mitokondrilerin depolarisasyonuyla ilişkilidir ve ayrıca mitokondri dış zar proteini FIS1, otofaji adaptörü P62 ve PINK1 kinazını gerektirir. Sonuçlarımız, mitofajinin katı anneden gelen mitokondri aktarımına dayandığını ve MUL1 ve PARKIN'in bu süreçte işbirliği yaptığını ortaya koymaktadır.


Ribosome Profiling Provides Evidence that Large Noncoding RNAs Do Not Encode Proteins

Büyük olmayan kodlamayan RNA'lar, hücresel düzenlemede önemli bir bileşen olarak ortaya çıkmaktadır. Çoğunluk kanıtları, bu transkriptlerin doğrudan işlevsel RNA'lar olarak hareket ettiklerini, kodlanmış bir protein ürünü aracılığıyla değil, gösteriyor. Bununla birlikte, son zamanlarda ribozom işgali üzerine yapılan bir çalışma, birçok büyük iç gen dışı kodlamayan RNA'ların (lincRNA'lar) ribozomlar tarafından bağlandığını bildirdi, bu da onların proteinlere çevrildiğine dair bir olasılık doğuruyor. Burada, klasik kodlamayan RNA'lar ve 5' UTR'lerin lincRNA'lar ile aynı ribozom işgaline sahip olduğunu gösteriyoruz, bu da sadece ribozom işgalinin transkriptleri kodlu veya kodlanmamış olarak sınıflandırmak için yeterli olmadığını kanıtlıyor. Bunun yerine, bir ölçüt tanımlıyoruz, bilinen bir çeviri özelliği üzerine kurulu, çeviren ribozomlar, gerçek bir durma koduna rastladıklarında serbest bırakılır. Gösteriyoruz ki bu ölçüt, protein kodlayan transkriptler ve tüm bilinen kodlanmamış transkript sınıfları, lincRNA'lar dahil olmak üzere, arasında doğru bir ayrım yapıyor. Bu sonuçlar, büyük çoğunluğun lincRNA'ların kodlanmış proteinler aracılığıyla işlev görmediğini öne sürüyor.


Isolation of a Fusion Transcript, AMLl IETO, With Similarity to

Chromosom 21'in t(8;21)(q22;q22.3) akut mielojenik lösemi (AML) ile ilişkili kırılma noktası bölgesi için bir kısıtlama haritası geliştirdik ve kromozom 8 ve 21 materyalini içeren bir genomik birleşim klonu izole ettik. Bu bölgelerdeki sondalardan yararlanılarak, incelenen dokuz t(8;21) AML vakasında yeniden düzenlemeler tespit edildi. Ayrıca, t(8;21) AML cDNA kütüphanesi için bir cDNA klonu izole ettik, bu klonlar kromozom 8 ve 21'den birleştirilmiş diziler içerir. Kromozom 8 bileşeni, ETO (sekiz yirmi bir) olarak adlandırılır ve analiz edilen karşılık gelen yapay maya kromozomları (YAC'lar) tarafından önerildiği gibi büyük bir genomik bölgede kodlanır. Birleşim transkriptinin kromozom 21 kısmının DNA dizisi, normal AML1 geninden türetilmiştir. AML1 ve Drosophila segmentasyon geni runt arasında çarpıcı bir benzerlik (387 bp üzerinde %67 kimlik, buna karşılık %69 amino asit kimliği) tespit edildi. Translasyonun kritik sonucu, der(8) kromozomunda telomerden sentromere, AML1'in 5' dizilerinin ETO'nun 3' dizilerine yerleştirilmesidir.


Treatment of spondyloarthropathy with 5-aminosalicylic acid (mesalazine): an open trial.

# Amaç
Ankilozan spondilit (AS) ve spondiloartropati (SpA), bilinmeyen bir etyolojiye sahip enflamatuar hastalıklardır. Bu hastalıkların gelişmesinde çeşitli dışsal ve içsel (miras) faktörler rol oynar. Sulfasalazin (SSZ), AS ve SpA tedavisinde hastalık değiştirici bir ilaç olarak yaygın olarak kabul edilir. SSZ'nin etkili bileşeni, 5-asetilsalisilik asit (5-ASA, mesalazin) mu yoksa sülfapiridin (SP) mi olduğu bilinmemektedir. Bağırsak, kolon ve ilyum, AS ve SpA'nın gelişmesinde önemli bir rol oynadığından, 5-ASA'nın etkili bileşeni olabileceği ve enflamatuar bağırsak hastalığı tedavisinde olduğu gibi benzer bir etki mekanizmasına sahip olabileceği düşünülür. 5-ASA'nın etkinliğini belirlemek için, SpA'da iki hasta grubunda açık bir pilot çalışma yapıldı.

# Yöntemler
SSZ alan 20 SpA hastası, 5-ASA'ya (Pentasa) değiştirildi ve aktif SpA'dan 19 hasta, önceden SSZ almadan 5-ASA ile tedavi edildi.

# Sonuçlar
İlk grupta, 17 (85%) hasta, önceki SSZ tedavi dönemine kıyasla doktorun genel klinik değerlendirmesine göre yanıt verdi; ikinci hasta grubunda ise eritrosit sedimantasyon oranında istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme sağlandı.

# Sonuç
Sonuçlar, 5-ASA'nın SpA tedavisinde SSZ'nin aktif bileşeni olabileceği hipotezimizi desteklemektedir.


Relationship of physical activity and television watching with body weight and level of fatness among children: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey.

Fiziksel hareketsizlik yetişkinlerde kilo alımına katkıda bulunur, ancak bu ilişkinin farklı etnik gruplardaki çocuklar için de geçerli olup olmadığı iyi belirlenmemiştir.

Amaç: ABD çocuklarında yoğun aktivite katılımı ve televizyon izleme alışkanlıklarını ve bunların vücut ağırlığı ve yağlanmayla ilişkisini değerlendirmek.

Tasarım: Ulusal olarak temsili bir kesitsel anket, yüz yüze görüşme ve tıbbi muayene içeren.

Yer ve Katılımcılar: 1988-1994 yılları arasında, 8-16 yaşları arasındaki 4063 çocuk, Ulusal Sağlık ve Beslenme Taraması III'ün bir parçası olarak muayene edildi. Meksikalı Amerikalılar ve olmayan Hispanik siyahlar, bu gruplar için güvenilir tahminler elde etmek amacıyla aşırı örneklendi.

Ana Çıkar Ölçümleri: Haftalık yoğun aktivite bölümlerinin ve günlük televizyon izleme saatlerinin, vücut kitle endeksi ve yağlanmayla ilişkisi.

Sonuç: ABD'nin %80'i haftada 3 veya daha fazla yoğun aktivite bölümü gerçekleştirdiğini bildirdi. Bu oran, olmayan Hispanik siyah ve Meksikalı Amerikalı kızlarda (69% ve 73% sırasıyla) daha düşüktü. ABD'nin %20'si haftada 2 veya daha az yoğun aktivite bölümüne katıldı ve bu oran kızlarda (26%) erkeklerden (17%) daha yüksekti.

Genel olarak, ABD'nin %26'sı günde 4 veya daha fazla saat televizyon izledi ve %67'si günde en az 2 saat izledi. Olmayan Hispanik siyah çocuklar, günde 4 veya daha fazla saat televizyon izlemede en yüksek oranlara sahipti (42%). Günde 4 veya daha fazla saat televizyon izleyen erkekler ve kızlar, günde 2 saatten az izleyenlere kıyasla daha fazla vücut yağı (P<.001) ve daha yüksek vücut kitle endeksi (P<.001) değerlerine sahipti.

Sonuç: ABD'deki birçok çocuk çok fazla televizyon izliyor ve yoğun aktivitede yetersiz kalıyor. Yoğun aktivite seviyeleri kızlar, olmayan Hispanik siyahlar ve Meksikalı Amerikalılar arasında en düşüktür. ABD çocuklarında yaşam boyu fiziksel aktiviteyi teşvik etmek için müdahale stratejilerine ihtiyaç vardır,


Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease is Induced by Bone Morphogenetic Protein-2 via a Mechanism Involving the Wnt/β-Catenin Pathway

Arka plan: Vasküler kalsifikasyon (VC), vasküler düz kas hücreleri (VSMC'ler) osteoblast benzeri hücrelere dönüşen fenotipik bir değişim geçirdikleri süreçtir ve kronik böbrek hastalığı (KBH) karakteristik hızlandırılmış ateroskleroz sürecinin ortaya çıkan risk faktörlerinden biridir. Fosfat, VC'yi düzenlemede önemli bir rol oynar. Yöntemler: Yüksek fosfat konsantrasyonları veya exojen kemik morfogenetik protein 2 (BMP-2) ile farklı düz kas hücresi veya osteogenez işaretçilerinin ifadesi, rat VSMC'lerde qRT-PCR ve batı blott ile incelendi. Osteokalcin salınımı radyokimya immunoassay ile ölçüldü. VSMC'lerin farklılaşması ve kalsifikasyonu, alkalik fosfataz (ALP) aktivitesi testi ve Alizarin boyama ile incelendi. β-katenin'in kısa saçlı RNA'lı susturulması, yüksek fosfat veya BMP-2 ile tetiklenen VSMC kalsifikasyonu ve osteoblastik farklılaşmada Wnt/β-katenin sinyalizasyonunun dahilini incelemek için yapıldı. Apoptoz, TUNEL testi ve immünoflüoresans görüntüleme ile belirlendi. Sonuçlar: KBH hastalarında BMP-2 serum seviyeleri kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksekti. Yüksek fosfat konsantrasyonları ve BMP-2, VSMC apoptozunu tetikledi ve β-katenin, Msx2, Runx2 ve fosfat taşıyıcısı Pit1'in ifadesini artırdı, ancak BMP-2 nötralizasyon antikor bu etkileri tersine çevirdi. β-katenin susturulması, yüksek fosfat ve BMP-2 ile tetiklenen VSMC apoptozu ve kalsifikasyonu üzerinde etkisini ortadan kaldırdı. Sonuç: BMP-2, KBH hastalarında VSMC'lerde kalsiyum birikimi ve VC'de kritik bir rol oynar ve bu mekanizma Wnt/β-katenin yolu ile gerçekleşir.


Advances in brain tumor surgery.

Moleküler ve çeviri araştırmaları, onkoloji ve cerrahi alanlarındaki gelişmeler, beyin tümörlerinin tedavi edilebilir olabileceği inancını tıp topluluğuna güçlendirdi. Cerrahi sırasında görüntüleme ve beyin haritalama, dilin işlevsel bölgelerine yakın operasyonlar ve tümörlerin daha radikal bir şekilde çıkarılmasını artan güven ve güvenlikle mümkün kılmaktadır. Bu gelişmelere rağmen, bir neoplazmanın yayılma kenarı ve uzakta mikroskopik uydu lezyonları asla cerrahi bir tedaviye uygun olmayacaktır. Aslında, bu birincil tedavi başarısızlığının nedenini yönetmek için etkili bir kimyo-biolojik ajanın teslimatına yönelik devam eden araştırmalar, sonunda bize bu sorunu ele almamızı sağlayacaktır.


Systematic review of controlled clinical trials of gastric lavage in acute organophosphorus pesticide poisoning.

ARKA PLAN Organofosforlu pestisit (OP) kendi zehirlenmesi, gelişmekte olan kırsal dünyada büyük bir sorundur. Tedavi konusunda rehberlik edecek klinik deneme verisi azdır, bu da en iyi tedavinin belirlenmesini engeller. Zarar verici etkilerin tanınmasına rağmen, Asya'da yaygın olarak mide yıkama uygulanmaktadır. Amacımız, bu müdahaleyi değerlendiren çalışmaları tanımlamaktı. YÖNTEM Literatürde, OP pestisit kendi zehirlenmesinde mide yıkama etkisini değerlendiren kontrollü klinik çalışmalar için sistematik bir arama yaptık. SONUÇLAR Tanımlanan tüm 56 çalışma Çinliydi ve incelenen müdahalelerden (birden fazla mide yıkaması, norepinefrin veya pralidoksimin yıkama sıvısında kullanımı, nalokson veya skopolaminin eş zamanlı tedavisi, laparotomi kesiklerinden geçirilen mide tüpünün yerleştirilmesi ve 12 saatten sonra yıkama) yarar sağladığını bildirdi. Bununla birlikte, sadece 23 tanesi rastgele kontrollü denemeler (RCT) idi ve kalitelerini değerlendirmek için yeterli yöntem sunmadılar. Hastalık popülasyonu ve çalışma tedavi protokolü tanımlanmamıştı - çalışmalar arasında (kontrol kolunda %4,5 ile %93 arasında değişen) ölümcül vakalarda büyük bir çeşitlilik, çalışmalar ve muhtemelen çalışma kolları arasında önemli farklılıklar olduğunu gösteriyor. Hiçbir çalışma, bir müdahaleyi kontrol grubuna (mideleri yıkanmayan) karşı karşılaştırmadı veya önemli miktarda zehirin çıkarılıp çıkarılmadığını gösteren herhangi bir veri sağlamadı. SONUÇ Organofosforlu pestisit zehirlenmesinde birden fazla mide yıkamasının yaygın kullanımı Asya'da olmasına rağmen, şu anda klinik etkinliğini destekleyecek yüksek kaliteli kanıt yok. Mide yıkamasının hangi hastalarda ve ne kadar süreyle etkili olduğu ve önemli miktarda zehirin çıkarılıp çıkarılmadığı belirlemek için çalışmaların yapılması gerekiyor. Bu çalışmaların ardından, akut OP pestisit zehirlenmesinde (tek veya birden fazla) mide yıkamasının etkinliği ve güvenliği konusunda büyük klinik denemeler yapılması gerekecek.


Integrin activation by Fam38A uses a novel mechanism of R-Ras targeting to the endoplasmic reticulum.

Integrin ailesindeki heterodimerik hücre yüzey reseptörleri, hücre-hücre ve hücre-matris bağlanmasında temel rol oynar. Integrin-ligand bağlılığına yönelik yeni aktivasyoncuların taramasında, daha önce karakterize edilmemiş çok membranlı alan proteini Fam38A'yı, endoplazmik retikülum (ER) konumunda tespit ettik. Epitelyal hücrelerde Fam38A'ya yönelik siRNA indirgeme, endojen beta1 integrini pasifleştirir ve hücre bağlanmasını azaltır. Fam38A, ER'de R-Ras küçük GTPazını toplayarak integrini aktivasyonunu sağlar, bu da sitoplazmik depolarından kalsiyum (Ca2+) salınımını artırarak kalsiyum aktivasyonlu proteaz calpain'i aktive eder. Fam38A tarafından tetiklenen integrin aktivasyonu, R-Ras veya calpain aktivitesinin inhibisyonu veya talin'in (kalsiyum aktivasyonlu proteazın iyi bilinen bir alt ürünü) siRNA indirgeme ile engellenir. Bu, Fam38A'nın ER'den R-Ras sinyalleşimi ve calpain sinyalleşimi ile integrin-ligand bağlılığını modüle eden yeni bir mekanizma vurgular. Bu veriler, ER'de R-Ras'ın yeni bir mekansal düzenleyicisi, doğrudan R-Ras'ın ER'ye yeniden konumlandırılmasına dayalı alternatif integrin aktivasyon-supresyon yolu ve ER'den R-Ras ve calpain sinyalleşimi ile integrin-ligand bağlılığının düzenlenmesiyle ilgili ilk tanımlamayı temsil eder.


Convergence of 9-cis retinoic acid and peroxisome proliferator signalling pathways through heterodimer formation of their receptors

Peroksizomlar, lipit homeostazının düzenlenmesinde memelilerde önemli rol oynayan sitoplazmik organellerdir, bu da uzun zincirli yağ asitlerinin metabolizması ve kolesterolün safra tuzlarına dönüştürülmesi gibi süreçleri içerir (1 ve 2 numaralı referanslarda incelenmiştir). Clofibrik asit gibi amfipatik karboksilatlar, insanlarda hipolipidemi ajanları olarak kullanılmıştır ve farelerde peroksizomların çoğalmasını uyarırlar. Bu ajanlar, peroksizom proliferatörleri olarak bilinenler ve tüm trans retinoik asit, yağ asitlerinin peroksizomal-aracılı β-oksidasyonunu içeren genlerin etkinleşmesini tetikler1-4. Burada, peroksizom proliferatörü tarafından etkinleştirilen reseptör5 ve retinoid X reseptörü-α (6 numaralı referans) bir heterodimer oluşturur ve ya clofibrik asit ya da retinoid X reseptörü-α'nın liganı olan 9-cis retinoik asit (7 ve 8 numaralı referanslarda belirtildiği gibi, tüm trans retinoik asitin bir metaboliti) ile yanıt olarak akil-CoA oksidaz gen ifadelerini etkinleştirir; her iki uyarıcının da eşzamanlı maruz kalması, gen ifadelerinin sinergik indüklenmesine yol açar. Bu veriler, peroksizom proliferatör ve retinoid sinyalleme yollarının birbirine bağlandığını ve 9-cis retinoik asitin lipit metabolizmasını düzenlemede fizyolojik bir rol oynadığını kanıtlar.


The Utilization of Extracellular Proteins as Nutrients Is Suppressed by mTORC1

Çok çeşitli besinlerle çevrili olmasına rağmen, memeliler glikoz ve serbest amino asitleri tercih ederek metabolize ederler. Son zamanlarda, Ras tarafından tetiklenen dış proteinlerin makropinositozunun, dönüştürülmüş bir hücrenin dış glutamin bağımlılığını azalttığı gösterilmiştir. Burada, protein makropinositozunun da esansiyel amino asit kaynağı olarak hizmet edebileceğini gösteriyoruz. Dış proteinlerin lizosomal parçalanması, hücre hayatta kalmasını destekleyebilir ve mTORC1'in etkinleşmesine neden olabilir, ancak önemli bir hücre birikimine neden olmaz. Dış proteinleri amino asit kaynağı olarak kullandıklarında, mTORC1'in büyüme teşvik edici etkinliği, amino asit bakımından zengin koşullar altında olduğu gibi değildir. Keşfettik ki, mTORC1'in etkinleşmesi, hücrelerin bu amino asit kaynağına bağımlı olduğu durumlarda proliferasyonu baskılar. mTORC1'in inhibisyonu, endosit edilen proteinlerin katabolizmasını artırır ve in vitro ve in vivo, vasküler olarak bozulmuş tümörlerde hücre proliferasyonunu artırır. Bu nedenle, mTORC1, serbest amino asitlerin mevcudiyetine bağlı olarak büyüme ile dış proteinlerin besin tüketimini önleyerek bağlar. Bu sonuçlar, mTOR inhibitörlerinin terapötik kullanımı için önemli sonuçlar içerebilir.


A general model to explore complex dominance patterns in plant sporophytic self-incompatibility systems.

Bir sporofitik kendini uyumsuzluk genel modelini, olumsuz frekans bağımlı seçilim altında geliştirdik ve bu model, alel frekanslarındaki denge etkilerini incelemek için deterministik olarak kullanıldı. Dominans sınıflarının sayısı, her dominans sınıfı içindeki alel sayısı, tohum ve dişi arasında dominans ifadesindeki asimetri ve seçilimin sadece erkek uyumluluğuna mı yoksa hem erkek hem de dişi uyumluluğuna da mı etki ettiği konusunda araştırdık. "Geriye dönük etki"nin çeşitli durumlarda meydana geldiğini gösterdik. Birkaç alel per dominans sınıfı içeren sonlu nüfus modellerinin ortaya çıkan özelliklerini bulduk, örneğin daha baskın sınıflar içinde daha fazla alelin korunması ve dominans sınıflarının sayısının evrimleşebileceği. Homozigot genotiplerin oluşumunu da inceledik ve en geri çekici aleller için önemli oranlarda oluşabileceğini bulduk. İki türün karmaşık dominans desenleri için modeli kullanarak, doğal popülasyonlardaki alel frekanslarının modelimiz tarafından öngörülen dağılımla uyumlu olup olmadığını test ettik. Modelin ek, alele özgü seçilimleri açıkça test etmek için kullanılabileceğini öneriyoruz.


Metabolic Reprograming in Macrophage Polarization

Son yıllarda bağışıklık hücrelerinin metabolizmasını incelemek, bu hücrelerin metabolik durum ve fenotipleri arasındaki sıkı bağlantıyı vurgulamıştır. Özellikle makrofajlar bu olgunun iyi bir örneğidir. Makrofajın enerjiyi glikoliz yoluyla mı yoksa oksidatif metabolizma yoluyla mı elde ettiği, farklı fenotiplere yol açabilir. Klasik olarak aktive edilmiş veya M1 makrofajlar, bakteriyel enfeksiyonlara karşı ilk savunma hattının ana aktörleri olup, glikoliz yoluyla enerji elde ettikleri bilinmektedir. Alternatif olarak aktive edilmiş veya M2 makrofajlar ise doku onarımı ve yaralanma iyileşmesinde rol alır ve uzun vadeli işlevleri için oksidatif metabolizma kullanır. Bununla birlikte, metabolik ara ürünler sadece enerji kaynağı değil, belirli bir makrofaj fenotipine doğrudan katkıda bulunabilirler. M1 makrofajlarda, Krebs döngüsü ara ürünü süksinat, HIF1α'yı düzenler, bu da sürekli pro-enflamatuar sitokin IL1β'nin üretimini sürükler. M2 makrofajlarda, sedoheptulose kinaz karbonhidrat kinaz benzeri protein, pentoz fosfat yolunu düzenlemek için kritik öneme sahiptir. Bu olaylara hedefleme potansiyeli ve hastalığa etkisi heyecan verici bir perspektiftir.


Characterization of constitutive CTCF/cohesin loci: a possible role in establishing topological domains in mammalian genomes

ARKA Planlı çalışmalar, insan/memeli genomlarının büyük, ayrık alanlara bölündüğünü, kromozom organizasyonunun birimlerini oluşturduğunu öne sürmüştür. CTCF, CCCTC bağlanma faktörü, gen düzenlemede çeşitli bir rol oynar, bu roller arasında transkripsiyonel düzenleme, kromozom sınır yalıtımı, DNA çoğaltma ve kromatin paketlemesi yer alır. CTCF bağlanma bölgelerinin bir alt kümesinin kromatin topolojik alanlarının kurulması/korunmasında işlevsel bir rol oynadığı açık değildir. SONUÇLAR ENCODE'dan 56 insan hücre hattının genomik, transkripsiyonel ve epigenetik profillerini sistematik olarak analiz ettik. ~24.000 CTCF sitesini (konstitütif siteler olarak adlandırılır) tanımladık, bu siteler 90'dan fazla hücre hattında bağlanmıştı. Analizimiz şu sonuçları ortaya koydu: 1) Konstitütif CTCF lokalleri, konstitütif açık kromatinde yer alıyor ve sıklıkla konstitütif kohesin lokalleriyle örtüşüyordu; 2) Çoğu konstitütif CTCF lokali, transkripsiyon başlangıç noktalarından uzaktaydı ve CpG adaları içermiyordu ancak tam spektrum CTCF motifleriyle zenginleştirilmişti: son zamanlarda bildirilen 33/34-mer ve iki potansiyel olarak yeni (22/26-mer) motif; 3) Önemli olan, çoğu konstitütif CTCF lokali, ChIA-PET ile tespit edilen CTCF'nin medyate ettiği kromatin etkileşimlerinde mevcuttu ve bu çiftlik etkileşimleri, Hi-C ile tanımlanan topolojik alanların içinde, ancak aralarında gerçekleşiyordu.   SONUÇLARımız, konstitütif CTCF sitelerinin, insan hücrelerinin çoğunda bulunan son zamanlarda tanımlanan topolojik alanların düzenlenmesinde/korunmasında bir rol oynayabileceğini öne sürmektedir.


Regulation of Bcl-2 expression by HuR in HL60 leukemia cells and A431 carcinoma cells.

Bcl-2 proto-onkogenin aşırı ifadesi, apoptozu engelleyerek anormal hücre hayatta kalmasını teşvik eder. Bcl-2'nin ifadesi, kısmen bcl-2 mRNA istikrarını kontrol eden düzenleyici mekanizmalar tarafından belirlenir. Bcl-2 mRNA'nın 3' uç bölgesindeki öğeler, mesajın istikrarını düzenlemede bir rol oynadığı gösterilmiştir. Daha önce, HL60 hücrelerinde bcl-2 mRNA'yı stabilize eden RNA bağlayıcı proteinler nucleolin ve Ebp1 olduğu bulunmuştur. Burada, bcl-2 mesaj ribonükleoprotein (mRNP) komplekslerinin bir bileşeni olarak HuR'u tanımladık. RNA koimünopresipitasyon deneyleri, HuR'un canlı organizmada bcl-2 mRNA'ya bağlandığını gösterdi. Ayrıca, HuR ve nucleolin'in RNA bağımlı olarak birlikte coprecipite edildiğini gözlemledik, bu da bu iki proteinin ortak mRNP komplekslerinde mevcut olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca, nucleolin ve HuR, bcl-2 AU zengin öğe (ARE) RNA'ya aynı anda bağlanır, bu da bu proteinlerin bcl-2 mRNA'da ayrı bağlanma alanlarına sahip olduğunu düşündürmektedir. A431 hücrelerinde HuR'un indirgenmesi, bcl-2 mRNA ve proteininin düzeylerini düşürür. Bcl-2 mRNA'ya heterojen nükleer RNA oranının azaldığını gözlemlemek, HuR'un bcl-2 istikrarını düzenlemede olumlu bir rol oynadığını doğruladı. HL60 hücrelerinden alınan ekstraktlerde bcl-2 ARE RNA'nın exosome ile ilişkili parçalanmasını engelleyen rekombine HuR, bu proteinlerin HL60 ve A431 hücrelerinde bcl-2 mRNA istikrarını düzenlemede bir rol oynadığını desteklemektedir. HL60 hücre ekstraktlerine nucleolin ve HuR eklenmesi, bcl-2 ARE RNA'nın parçalanmasını önlemede sinerjik bir koruyucu etkiye neden oldu. HuR'un indirgenmesi ayrıca bcl-2 mRNA'nın polisomlardan monosomlara yeniden dağılımına neden olur. Bu nedenle, HuR'un hem bcl-2 mRNA'nın çevirisini düzenlemede hem de mRNA istikrarında olumlu bir rol oynadığı anlaşılmaktadır.


The Worldwide Variation in Avian Clutch Size across Species and Space

Bireysel özellikler, örneğin yuva boyutu, türler ve çevresel eğriler arasında belirgin farklılıklar gösterir, ancak genellikle karşılaştırmalı veya coğrafi bir bakış açısıyla araştırılır. 5.290 kuş türü (brood parazitleri ve pelajik türler hariç) üzerinde küresel yuva boyutu çeşitliliğini analiz ettik. İçsel (morfolojik, davranışsal), dışsal (çevre) ve filogenetik etkenleri birleştiren bir model kullanarak, yuva boyutundaki türler arası çeşitliliğin %68'ini tahmin ettik. Daha sonra aynı tür düzeyindeki modeli, dünya çapında 2.521 toplulukta ortalama yuva boyutunu tahmin etmek için uyguladık ve bu, gözlemlenen ekolojik-coğrafi deseni çok iyi açıkladığını bulduk. Yuvalar, boşluk yuvaları ve mevsimsel ortamlarda yaşayan türlerde tutarlı olarak daha büyüktür, bu da yavru ve yetişkin ölümünün içsel ve dışsal korelasyonlarda birlikte ifade edildiğini vurgular. Bulgular, makroekoloji ve karşılaştırmalı biyoloji arasındaki kavramsal bir köprü sunar ve yuva boyutundaki ekolojik-coğrafi ve türler arası çeşitliliğe dair küresel ve entegre bir anlayış sağlar.


Diastolic heart failure--abnormalities in active relaxation and passive stiffness of the left ventricle.

ARKA PLAN Hastalık belirtileri ve semptomları olan ancak sol ventrikül atım fraksiyonu normal olan hastalarda diastolik kalp yetmezliği söz konusudur. Geleneksel olarak, bu hastalardaki kalp yetmezliğinin patofizyolojik nedeni sol ventrikülün diastolik özelliklerindeki anormalite olarak düşünülmüştür; ancak bu hipotez büyük ölçüde kanıtlanmamıştır. YÖNTEMLER, kesin diastolik kalp yetmezliği tanısı kriterlerini karşılayan 47 hastayı prospektif olarak belirledik; tüm hastalar kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları, normal atım fraksiyonu ve artmış sol ventrikül son diastolik basıncı ile tanılanmıştı. Kardiyovasküler hastalığı kanıtlamayan 10 hasta kontrol grubu olarak hizmet etti. Sol ventrikül diastolik fonksiyonu kardiyak kateterizasyon ve ekokardiyografi ile değerlendirildi. SONUÇLAR Diastolik kalp yetmezliği olan hastalarda sol ventrikül gevşeme ve odak sertliği anormalidir. İsvolümik basınç düşüşü için zaman sabiti (tau) diastolik kalp yetmezliği grubunda kontrol grubuna göre daha uzundur (59 +/- 14 msec vs. 35 +/- 10 msec, P=0.01). Hastalarda diastolik basınç-hacim ilişkisi kontrol grubuna göre yukarı ve sola kaydırılmıştır. Düzeltilmiş sol ventrikül pasif sertlik sabiti diastolik kalp yetmezliği grubunda kontrol grubuna göre önemli ölçüde daha yüksektir (0.03 +/- 0.01 vs. 0.01 +/- 0.01, P<0.001). SONUÇ Hastalık belirtileri ve semptomları olan ancak atım fraksiyonu normal olan kalp yetmezliği hastalarında aktif gevşeme ve pasif sertlikte önemli bozukluklar vardır. Bu hastalarda, diastolik basıncın ve kalp yetmezliğinin patofizyolojik nedeni anormal diastolik fonksiyondur.


The lncRNAs PCGEM1 and PRNCR1 are not implicated in castration resistant prostate cancer

Uzun olmayan kodlamayan RNA'lar (IncRNA'lar), kanser biyolojisi alanında giderek daha fazla rol oynamaktadır ve proliferasyon, invazyon ve metastaz gibi temel kanser hücre fonksiyonlarına katkıda bulunurlar. Prostat kanseri için, bu hastalık patogenezinde kritik oyuncular olarak kabul edilen birkaç lncRNA belirlenmiştir. Bu lncRNA'lar arasında, androgen reseptörü (AR) sinyalleşmesini koordine ederek hastalık ilerlemesine katkıda bulunabileceği düşünülen PCGEM1 ve PRNCR1'in ifadesinin bir bileşeni olduğu bulunmuştur (Yang et al., Nature 2013, referans [1]). Ancak, bu bulguların sağlamlığı konusunda endişeler dile getirilmiştir. Burada, PCGEM1 ve PRNCR1'in prostat kanseri ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmeye çalıştık. Kapsamlı bir RNA-sequencing (RNA-seq) verisi analizi sonucunda, PCGEM1'in ancak PRNCR1'in prostat kanseri ile ilişkili olduğunu gösteren kanıtlar bulduk. 230'dan fazla yüksek riskli prostat kanseri hastası içeren büyük bir kohortta uzun süreli sonuç verileri kullanarak, önceki raporlara tersine, ne PCGEM1 ne de PRNCR1'in kötü hasta sonuçlarıyla ilişkili olmadığını gösterdik. Ayrıca, PCGEM1 ve PRNCR1'in AR ile etkileşime girdiğine dair hiçbir kanıt bulmadık ve bu genlerin AR sinyalleşmesinin bir bileşeni olmadığını gözlemledik. Bu nedenle, PCGEM1 ve PRNCR1'in prostat kanseri için prognostik lncRNA'lar olmadığını kesin olarak kanıtladık ve bu lncRNA'ların AR sinyalleşimi ile etkileşim gösterdiği yönündeki önerileri çürütüyoruz.


p38MAPK controls expression of multiple cell cycle inhibitors and islet proliferation with advancing age.

Yaşlanma, genetik, çevresel ve davranışsal faktörlerin kontrolü altında gerçekleşen karmaşık bir organizma sürecidir. Farklı hücre döngüsü inhibitörlerinin memelilerde yaşlanmaya rol oynadığına dair biriken kanıtlar vardır. Ancak, bu inhibitörlerin ifadelerini tetikleyen üst akış sinyalleri hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada, p38MAPK'ın rolünü araştırıyoruz. Bu amaçla, etkinleştirme fosforilasyon siteleri Thr180 ve Tyr182'yi değiştiren baskın olumsuz alel (p38(AF)) oluşturduk. Heterozigot p38(AF) fareleri, p38 bağımlı sinyalleşmenin belirgin bir zayıflamasına ve farklı organlarda, örneğin pankreas ilaclarında, birden fazla hücre döngüsü inhibitörünün yaşa bağlı ifadesinde gözlemlenen değişikliklere sahiptir. Sonuç olarak, yaşlı p38(AF/+) fareleri, vahşi tip yavrulara kıyasla pankreas ilaclarının artmış proliferasyonu ve yenilenmesi gösterir. Ayrıca, p38'e özgü fosfataz Wip1'in yaşa bağlı bir şekilde azaldığını bulduk. Wip1 eksikliği fareleri, pankreas ilaclarının proliferasyonunda azalma gösterir, ancak Wip1'in aşırı ifadesi, yaşa bağlı proliferasyon ve yenilenme kapasitesindeki düşüşü kurtarır. p38MAPK aktivitesinin düzenlenmesinin, belirli yaşa bağlı dejeneratif hastalıkların tedavisinde yeni yollar sağlayabileceğini öneriyoruz.


ACTA PSYCHIATRICA

AMAÇ: Olanzapin, risperidon ve daha eski antipsikotiklerle ilişkili öznel etkileri araştırdık. YÖNTEM: Bir internet veritabanındaki reçete edilen ilaçlar hakkında yorumların içerik analizini gerçekleştirdik. SONUÇLAR: Risperidon için 223, olanzapin için 170 ve üç daha eski antipsikotik için 46 yorum analiz ettik. Tüm ilaçların baskın öznel etkileri sedasyon, bilişsel bozulma ve duygusal düzensizlik veya ilgisizlikti. Daha eski ilaçlarla Parkinson benzeri semptomlar arasında, risperidonla cinsel işlev bozukluğu ve olanzapinle metabolik etkiler arasında bağlantılar görüldü. Akatizya deneyimi sıklıkla intihar düşünceleriyle bağlantılıydı. Bazı katılımcılar, ilaçların öznel etkilerinin manik semptomları, psikozu ve kaygıyı azaltmada yardımcı olduğunu tarif etti. SONUÇ: İnternet verilerinin genelleştirilebilirliği belirsizdir. Ancak veriler, antipsikotik ilaçların alınmasında öznel olumsuz etkilerin merkezi bir rol oynadığını ve bu etkilerin ilaçların istenen faydalarıyla ilişkili olabileceğini göstermektedir.


White matter hyperintensities are a core feature of Alzheimer's disease: Evidence from the dominantly inherited Alzheimer network.

## Amaç
Beyin beyaz madde hiperintensiteleri (WMHs), T2 ağırlıklı manyetik rezonans görüntüleme (MRI) taramalarında artmış sinyal alanlarını ifade eder ve en yaygın olarak küçük damar cerabrovasküler hastalığı ile ilişkilendirilir. Artan WMH hacmi, Alzheimer hastalığının (AD) riski ve ilerlemesi ile ilişkilidir. Bu gözlemler, genellikle damar bozukluklarının semptom ortaya çıkışına katkı sağlayan ek ve bağımsız bir rol oynadığı, ancak AD'nin temel özelliklerini oluşturmadığı kanıtı olarak yorumlanır. Genetik olarak AD geliştirmeye mahkum olan bireylerde WMH'lerin şiddetini ve dağılımını inceledik.

## Yöntemler
Çalışma, Dominantly Inherited Alzheimer Network'ten (DIAN) 299 katılımcı (ortalama yaş = 39.03 ± 10.13) içeriyordu, bunlardan 184'ü (61.5%) AD'yi tetikleyen bir mutasyona sahip ve 115'i (38.5%) birinci derece akrabalar ve taşıyıcı kontrollerdi. Beklenen semptom başlangıç yaşından tahmini yıllar (EYO) hesaplamak için, etkilenen ebeveynin semptom başlangıç yaşını katılımcının yaşından çıkardık. Temel MRI verileri, toplam ve bölgesel WMH'ler için analiz edildi. EYO'ya göre taşıyıcı ve taşıyıcı olmayanlar arasındaki WMH farklılıklarını incelemek için parçalı doğrusal regresyon kullanıldı.

## Bulgular
Mutasyon taşıyıcıları, toplam WMH hacimlerinde daha yüksek değerlere sahipti ve bu, beklenen semptom başlangıcından yaklaşık 6 yıl önce artıyordu. Etkiler en belirgin şekilde parietal ve occipital loblarda görülüyordu ve bu bölgeler, tahmini başlangıçtan 22 yıl önce bile farklı etkiler gösteriyordu.

## Yorum
Otozomal baskın AD, beklenen semptom başlangıcından çok önce artan WMH'lerle ilişkilidir. Bulgular, WMH'lerin AD'nin temel bir özelliği olabileceğini, potansiyel bir tedavi hedefi olabileceğini ve hastalığın patogenik modellerine entegre edilmesi gereken bir faktör olabileceğini öne sürüyor. Ann Neurol 2016;79:929-939.


Maternal and child undernutrition: consequences for adult health and human capital

Bu makalede, düşük ve orta gelirli ülkelerde anne ve çocuk yetersiz beslenmesinin insan sermayesi ve yetişkin hastalık riski ile olan ilişkilerini inceliyoruz. Brezilya, Guatemala, Hindistan, Filipinler ve Güney Afrika'dan beş uzun süreli prospektif kohort çalışmasının verilerini analiz ettik ve anne ve çocuk yetersiz beslenme endekslerinin (anne boy uzunluğu, doğum ağırlığı, intrauterin büyüme kısıtlılığı ve 2 yaşındaki çocuklar için yeni WHO büyüme standartlarına göre ağırlık, boy ve vücut kitle indeksi) yetişkin sonuçlarıyla (boy, eğitim, gelir veya varlıklar, çocuk doğum ağırlığı, vücut kitle indeksi, glikoz konsantrasyonları, kan basıncı) ilişkili olduğunu gözlemledik. Düşük ve orta gelirli ülkelerde bu sonuçlara ve kan lipitleri, kardiyovasküler hastalık, akciğer ve bağışıklık fonksiyonu, kanserler, osteoporoz ve zihinsel hastalıklar ile ilgili göstergelere ilişkin çalışmaların sistematik incelemelerini gerçekleştirdik. Yetersiz beslenme, hem yayınlanan çalışmaların incelemesi hem de yeni analizlerde, daha kısa yetişkin boyu, daha az eğitim, azaltılmış ekonomik verimlilik ve -kadınlar için- daha düşük çocuk doğum ağırlığı ile güçlü bir şekilde ilişkiliydi. Yetişkin hastalık göstergeleri ile olan ilişkiler o kadar net değildi. Doğum ağırlığı ve çocuklukta daha büyük boyutlar, yetişkin vücut kitle indeksi ve kan basıncı değerlerine pozitif olarak ilişkiliydi, ancak kan glikoz konsantrasyonlarına değil. Yeni analizlerimiz ve yayınlanan çalışmalar, düşük doğum ağırlığı ve çocukluktaki yetersiz beslenmenin, yetişkin vücut kitle indeksi ve boyunun ayarlanmasından sonra yüksek glikoz konsantrasyonları, kan basıncı ve zararlı lipit profillerinin risk faktörleri olduğunu gösteriyor, bu da erken doğum sonrası ağırlık kazanımının, özellikle de bebeklikten sonra, bu durumlarla ilişkili olduğunu ima ediyor. Yayınlanan çalışmaların incelemesi, uzun vadeli bağışıklık fonksiyonu, kan lipitleri veya osteoporoz göstergeleri hakkında yeterli bilgi bulunmadığını gösteriyor. Doğum ağırlığı, akciğer fonksiyonu ve bazı kanserlerin oluşumu ile pozitif olarak ilişkili ve yetersiz beslenme zihinsel hastalıklarla ilişkili olabilir. Boy-yaşta 2 yaşında olanın insan sermayesi için en iyi tahminci olduğunu ve yetersiz beslenmenin daha düşük insan sermay


Ubiquitin-dependent intramembrane rhomboid protease promotes ERAD of membrane proteins.

ER ile ilişkili bozulma (ERAD) yolu, yanlış katlanmış ve bir araya gelmemiş proteinleri ER'den proteasoma yönlendirerek önemli bir hücresel koruma mekanizması görevi görür. Bununla birlikte, membran proteinlerinin ERAD'sini araştıran bileşenler hakkında çok az şey bilinir. Burada, evrimsel olarak korunan rhomboid ailesi proteini RHBDL4'ün, ER'de bulunan ve ubiquitin bağımlı bir intramembran proteaz olduğunu gösteriyoruz. RHBDL4, istikrarsız transmembran heliksleri olan tek katmanlı ve çoklu katmanlı membran proteinlerini kırar, bu da onları kanonik ERAD makine tarafından parçalanmasına yol açar. RHBDL4, AAA+-ATPaz p97'ye özel olarak bağlanır, bu da proteolitik işleme ve sitoplazma içine çıkarma işlevsel olarak bağlantılı olduğunu gösterir. Rhomboid'ler ve ERAD faktörü derlin arasındaki filojenetik ilişki, intramembran proteolizi ve protein çıkarma için substratların ortak bir mekanizma ile işe alındığını öne sürüyor.


Detection and function of nitric oxide during the hypersensitive response in Arabidopsis thaliana: where there's a will there's a way.

Nitrik oksit (NO), yaklaşık 20 yıl önce bitki savunma yanıtlarında önemli bir oyuncu olarak belirlenmiş ve o zamandan beri bu rolüne işaret eden büyük miktarda kanıt birikmiştir. Ancak, mevcut NO tespit testleri arasında birçok tutarsızlık vardır ve NO'nun senteziyle sorumlu enzim yolları henüz belirlenmemiştir. Bu durum, NO'nun bitkilerdeki işlevi hakkında güçlü tartışmalara yol açmış, hatta bitkilerde var olup olmadığı konusunda soru işaretleri doğurmuştur. Burada, Arabidopsis/Pseudomonas model patosistemi kullanılarak elde edilen verileri toplayarak hipersensitif yanıt sırasında NO'nun üretimini teyit ediyoruz ve hipersensitif hücre ölümünü tetikleyen ve savunma gen ifadelerini düzenleyen bir rol oynadığını destekliyoruz. Son olarak, NO sentezinin potansiyel kaynaklarına değiniyor ve uyumsuz etkileşimler sırasında nitritin NO üretimi için ana substrat olarak rolünü vurguluyoruz.


The Cytosolic Chaperonin CCT/TRiC and Cancer Cell Proliferation

Moleküler chaperon CCT/TRiC, hücre proteostazını korumak için merkezi bir rol oynar, çünkü tubulin ve aktin gibi büyük sitoplazmik proteinlerin katlanmasını kolaylaştırır. CCT/TRiC aynı zamanda onkogenik protein siklin E, Von Hippel-Lindau tümör baskılayıcı proteini, siklin B ve p21(ras) gibi proteinlerin katlanmasında da rol oynar. Bu, CCT/TRiC'in hücre çoğalması ve tümör oluşumuyla ilişkili olabileceğini güçlü bir şekilde öne sürer. Tümör oluşumundaki CCT/TRiC'in rolünü değerlendirmek için, 18 kanser, bir insan normal hücre ve insan karaciğer hücre hatlarında CCT/TRiC'in ifade seviyelerini ve aktivitesini ölçtük. Kanser hücre hatlarında CCT/TRiC'in ifade seviyelerinin normal hücrelere kıyasla daha yüksek olduğunu gösterdik. Bununla birlikte, CCT/TRiC aktivitesi her zaman ifade seviyeleriyle uyumlu değildir. Bu nedenle, CCT/TRiC düzenleyicileri ve ortakları PhLP3, Hop/P60, prefoldin ve Hsc/Hsp70'in ifade seviyelerini belgeledik. Analizimiz, moleküler chaperonlar arasındaki işlevsel etkileşimin, hücre çoğalmasında CCT/TRiC aktivitesinin hassas düzenlenmesinde prefoldin ve/veya Hsc/p70'in hücre içi seviyelerindeki değişiklikler ve CCT/TRiC'in istemci proteinlerin kullanılabilirliği yoluyla rol oynayabileceğini ortaya koymaktadır. Gözlemlerimiz ve yaklaşımlarımız, CCT/TRiC tarafından yönetilen protein katlama makinesinin kanser hücre gelişimi üzerindeki rolüne dair yeni içgörüler sunmaktadır.


RBP2 Belongs to a Family of Demethylases, Specific for Tri-and Dimethylated Lysine 4 on Histone 3

Histon metilasyonunun, kromatin yapısı ve transkripsiyonu düzenleyen epigenetik programın tanımı olarak kabul edilen kararlı bir modifikasyon olduğu düşünülmüştür. Ancak, son zamanlarda histon demetilazların keşfi, histon metilasyonunun kararlı doğasını sorgulamıştır. Burada, JARID1 proteinleri RBP2, PLU1 ve SMCX'in di- ve trimetil edilmiş histon 3 lisin 4'ü (H3K4) için spesifik histon demetilazlar olduğunu gösteriyoruz. Lid'in, gelişimin sırasında homöotik genlerin düzenlenmesinde bir rol oynayan *Drosophila* homologu olduğu tutarlı bir şekilde, RBP2'nin, embriyonik kök hücre farklılaşması sırasında Hox genlerinden ayrıldığını gösteriyoruz, bu da H3K4me3 seviyelerinin ve ifadesinin artmasıyla ilişkilidir. Ayrıca, *C. elegans* JARID1 homologu rbr-2'nin mutasyonu veya RNAi baskısı, larval gelişimi sırasında H3K4me3 seviyelerinin artmasına ve vulva oluşumunda kusurlara yol açtığını gösteriyoruz. Bu sonuçlar birlikte, JARID1 ailesinin H3K4me3/me2 demetilasyonunun gelişimin sırasında önemli bir rol oynadığını öne sürüyor.


Mitochondria: Dynamic Organelles in Disease, Aging, and Development

Mitokondriler, çoğu ökaryotik hücrelerde birincil enerji üretim sistemidir. Ayrıca, ara metabolizma, kalsiyum sinyali ve apoptozda da rol oynarlar. Bu iyi bilinen işlevler göz önüne alındığında, mitokondriyal disfonksiyonun tüm dokularda basit ve öngörülebilir bir dizi kusur oluşturması beklenebilir. Ancak, mitokondriyal disfonksiyon çok hücreli organizmalarda çok yönlü etkilere sahiptir. Kesin olarak, mitokondrilerin temel biyolojisinin hala anlaşılması gereken çok şeyi vardır. Burada, bu organellerin dinamiklerinin (birleşmesi ve bölünmesi) gelişim ve hastalıkta önemli olduğunu öne süren son çalışmaları tartışıyoruz.


Persistence of HIV-1 Receptor-Positive Cells after HSV-2 Reactivation: A Potential Mechanism for Increased HIV-1 Acquisition

Herpes simplex virüsü (HSV)-2 enfeksiyonunun HIV-1 edinimiyle olan ilişkinin mekanizmasını araştırmak için, HSV-2 lezyonlarından elde edilen ardışık biyopsilerin hücre infiltrasyonunu in situ analiz ettik. Antiviral tedavi altında ve olmadan HSV-2 lezyonlarında CD4(+) ve CD8(+) T hücreleri ve plazmacytoid ve myeloid dendritik hücreler (DC'ler) karışımı, DC-SIGN adlı C-tipi lektin reseptörü ifade eden hücreler, aylar boyunca iyileşmiş olmasına rağmen yeniden aktifleşen HSV-2 sitelerinde devam etti. İyileşmiş genital lezyon biyopsilerinden elde edilen hücrelerde, kontrol cilt biyopsilerinden elde edilen hücrelere kıyasla, CCR5 tropik bir HIV-1 suşuyla ex vivo enfeksiyon sonucunda daha yüksek HIV-1 DNA entegrasyon konsantrasyonları bulundu. Genital bölgede HIV reseptörü pozitif enflamatuar hücrelerin devamı ve zenginliği, HSV-2 tedavisine karşı HIV ediniminin azaltılamamasını açıklamaya yardımcı olur.


Chronic daily headache in Taipei, Taiwan: prevalence, follow-up and outcome predictors.

Taipei, Tayvan'da 15 yaş ve üstü bireyler arasında iki aşamalı bir baş ağrısı anketini gerçekleştirdik. Geçtiğimiz yıl kronik günlük baş ağrısı (CDH) olan bireyler belirlendi, röportaj yapıldı ve takip edildi. CDH, bir ayda 15 günden fazla ve günde 4 saatten fazla süren baş ağrısı olarak tanımlandı. 3377 katılımcının 108'i (3.2%) CDH kriterlerini karşıladı, kadınlarda (4.3%) erkeklerden (1.9%) daha yüksek bir öneme sahipti. TM en yaygın alt tip (55%) idi, ardından CTTH (44%) geldi. CDH hastalarının %34'ü ağrı kesiciyi aşırı kullandı. 2 yıllık takipte, CDH'li hastaların %35'i hala CDH'liydi. Takipte kalıcı CDH'nin önemli tahminçileri şunlardı: 40 yaş ve üstü (RR = 2.4), 32 yaşından sonra CDH başlangıcı (RR = 1.8), CDH süresi 6 yıldan fazla (RR = 2.0), ilaç aşırı kullanımı (RR = 1.8) ve "günlük" baş ağrısı (RR = 2.1). CDH'nin toplumda nadiren görülmediğini ve farklı nüfuslar arasında benzer bir yaygınlığa sahip olduğunu bulduk. Yaşlı bireyler ve ilaç aşırı kullananlar hastalığın daha uzun süreli bir seyrine sahip olabilir.


In vivo microtubules are copolymers of available beta-tubulin isotypes: localization of each of six vertebrate beta-tubulin isotypes using polyclonal antibodies elicited by synthetic peptide antigens

Beta-tubülin, daha yüksek hayvan genomlarında yaklaşık yedi işlevsel gen içeren küçük çok genli bir aile tarafından kodlanır. Bu genler, öncelikle yaklaşık 15 karboksi terminal amino asit kalıntılarının dizilerinde farklılık gösteren, yakından ilişkili ancak farklı polipeptit izotipleri üreten bir aile oluştururlar. Bu değişken alan dizilerini içeren kimyasal olarak sentezlenmiş peptitlere karşı tavşanları bağışıklaştırarak, şu anda altı farklı izotip için spesifik poliklonal antikorlar hazırladık. Her antiserumun spesifikliği, her izotip için bakteriyel olarak üretilen, klonlanmış proteinlere karşı antikor bağlanması ile kesin olarak kanıtlanmıştır ve bu bağlanma, her antiserumun sadece bağışıklaştırıcı peptit ile, ancak heterolog peptitlerle ön işleme ile engellenmiştir. Bilinen miktarlarda klonlanmış, izotipik olarak saf polipeptitlerin protein blotlamasına izin vererek, çeşitli hücrelerde her beta-tubülin izotipinin çözünür ve polimer formlarında miktarının kesin nicel ölçümü sağlanmıştır, ancak herhangi bir izotipin tercih edilen bir şekilde bir araya gelmesi için bir eğilim ortaya çıkmamıştır. Üç farklı hücre tipi üzerinde dolaylı immünoflüoresans kullanarak her izotipin konumu, hücre içinde her bir mikrotübül sınıfının, tek bir hücrede ifade edilen tüm izotiplerden oluşan kopolimerler halinde bir araya geldiğini göstermiştir.


Topiramate for smoking cessation: a randomized, placebo-controlled pilot study.

GİRİŞ Topiramat (TOP), glutamat reseptörlerini bloke eden ve GABA (γ-aminobütirik asit) nörotransmisyonunu kolaylaştıran bir ilaçtır, bu etkiler sigara bırakma sürecini kolaylaştırabilir. Davranışsal danışmanlık ile (a) TOP, (b) TOP/nikotin yaması (TOP/NIC) veya (c) plasebo (PLC) arasında sigara bırakma etkilerini karşılaştırdık.

YÖNTEMLER, 10 haftalık bir rastgele deneme gerçekleştirdik ve hem TOP ile PLC arasında, hem de TOP/NIC koşulu hakkında bilgilendirilmemiş olan katılımcılar ve araştırma personeli arasında körlük sağladık. TOP alan gruplarda, ilaç dozu yavaşça 200 mg/gün'e kadar artırıldı. Sigara bırakma tarihi (QD), ilaç tedavisinin 2 hafta sonra planlandı. QD'de, 21 mg nikotin (NIC) TOP/NIC koşuluna rastgele seçilen katılımcılara başladı. Ana sonuç ölçümü, tedavinin sonunda ve 4 haftalık süre boyunca sürekli sönüklük oranı (CAR; biyokimyasal olarak doğrulanmış) idi.

SONUÇLAR, 57 katılımcı tedavi için rastgele seçildi. 4 haftalık CAR, PLC grubunda 1'den 19'da (5%) iken, TOP grubunda 5'den 19'da (26%) ve TOP/NIC grubunda 7'den 19'da (37%) (p = .056) idi. Eşleştirilmiş karşılaştırmalar, TOP/NIC ve PLC arasında (p = .042) ve TOP ve PLC arasında anlamlı olmayan bir fark (p = .18) gösterdi. PLC grubu haftada 0.37 pound aldı, TOP grubu haftada 0.41 pound kaybetti ve TOP/NIC grubu haftada 0.07 pound kaybetti (p = .004). Eşleştirilmiş karşılaştırmalar, TOP ve PLC arasında (p < .001) ve TOP/NIC ve PLC grupları arasında (p = .035) bir fark gösterdi. Topiramat alan katılımcılarda plasebo alanlara göre parestezi daha sık görüldü (p = .011).

SONUÇLAR, TOP'un tek başına veya


Break-induced DNA replication.

Rekombinasyon bağımlı DNA replikasyonu, genellikle kırık indüklenmiş replikasyon (BIR) olarak adlandırılır, başlangıçta bakteriyofajlarda rekombinasyon olaylarını açıklamak için önerildi, ancak son zamanlarda eukariotlarda çift iplikli kromozom kırıklarının onarılmasında temel olarak önemli bir mekanizma olarak kabul edildi. Bu mekanizma, durgun ve kırık replikasyon kolu yeniden başlatılmasında ve aşınmış telomer bütünlüğünün korunmasında kritik öneme sahip gibi görünüyor. BIR, replikasyon sırasında genom bütünlüğünü korur, ancak aynı zamanda genom istikrarsızlığını teşvik eder, homozigot kaybı ve karşılıklı olmayan translokasyonlar üretir ve karmaşık kromozom yeniden düzenlemeleri oluşturur.


The state of US health, 1990-2010: burden of diseases, injuries, and risk factors.

ÖNEM Amerika Birleşik Devletleri'nde (ABD) önemli sağlık sorunlarını ve zaman içinde nasıl değiştiğini anlamak, ulusal sağlık politikalarını bilgilendirmek açısından kritik öneme sahiptir.

HEDEFLER 1990 ile 2010 yılları arasında ABD'de hastalıklar, yaralanmalar ve önde gelen risk faktörlerinin yükünü ölçmek ve bu ölçümleri OECD (Ekonomik İşbirliği ve Kalkınma Örgütü) ülkelerindeki 34 ülke ile karşılaştırmaktır.

YÖNTEM 1990 ile 2010 yılları arasında 291 hastalık ve yaralanma, 1160 sekansları ve 67 risk faktörü veya risk faktörü kümesi için sistematik epidemiyolojik analizler, 187 ülke için GBD 2010 Çalışması için geliştirilen verileri kullanarak ABD'nin sağlık durumunu tanımlamak ve ABD sağlık sonuçlarını 34 OECD ülkesi ile karşılaştırmak için kullandık. Erken ölümden kaynaklanan yıllar kaybı (YLL), her yaşta ölüm sayısını referans yaşam beklentisiyle çarparak hesaplandı. Engelli yaşam yılları (YLD), her sekans için yaygınlık (sistematik incelemeler temelinde) ve sakatlık ağırlığı (toplum temelli anketler temelinde) çarparak hesaplandı; bu çalışmada sakatlık, herhangi bir kısa veya uzun süreli sağlığın kaybını ifade eder. Engelli-ayarlanmış yaşam yılları (DALY), YLD ve YLL'nin toplamını temsil eder. Risk faktörlerine bağlı ölümler ve DALY'ler, risk-sonuç çiftleri için maruz kalma verileri ve göreli riskler üzerine sistematik incelemeler ve meta-analizler temelinde hesaplandı. Sağlıklı yaşam beklentisi (HALE), genel nüfus sağlığını özetlemek için hem yaşam süresini hem de farklı yaşlarda deneyimlenen sağlıksızlık seviyelerini hesaba katar.

SONUÇLAR 1990 ile 2010 yılları arasında her iki cinsiyeti de içeren ABD yaşam beklentisi 75.2 yıldan 78.2 yıla yükseldi; aynı dönemde HALE 65.8 yıldan 68.1 yıla çıktı. 2010'da en fazla YLL'ye neden olan hastalıklar ve yaralanmalar iskemik kalp hastalığı


Malaria risk perception, knowledge and prophylaxis practices among travellers of African ethnicity living in Paris and visiting their country of origin in sub-Saharan Africa.

Bir gözlemci proaktif kohort çalışması, Paris'te yaşayan ve arkadaşlarını veya akrabalarını ziyaret etmek için ülkelerine seyahat eden (VFR) Afrika kökenli bireyler arasında sıtma risk algısı, bilgi ve proksimal uygulamalar hakkında değerlendirdi. Çalışma, seyahat kliniği (TC; n=122) veya seyahat acentesi (TA; n=69) ziyaret ettikten sonra iki VFR grubunu karşılaştırdı. Sıtmanın bir sağlık endişesi olduğunu belirten VFR'lerin %47'si, sıtmanın sivrisinek tarafından taşındığını ve yatak ağlarının etkili bir önleyici önlem olduğunu bilen %75'i vardı. Yüksek sıtma riskinin algısı, TA grubunda (%33) TC grubundan (%7) daha fazlaydı. Sıtma aşığının mevcudiyeti, VFR'lerin %35'i tarafından belirtildi, ancak sarıhumma aşısı ve sıtma önleme arasındaki sık kafa karışıklığı vardı. Tam uyumlulukla uygun sıtma proksimali alan %29'u, TC grubunda (%41) TA grubundan (%12) daha yüksekti. Etkili anti-vektör koruma önlemleri kullanılanlar arasında yatak ağları (%16), gece boyunca uzun giysiler giymek (%14) ve klima (%8) vardı, ancak çalışma grupları arasında yatak ağlarının (TC grubunda %11, TA grubunda hiç) kullanımı dışında fark yoktu. Medya kapsamı, sıtma proksimali geri ödeme ve önleyici mesajların kültürel uyarlaması, VFR'ler arasında yetersiz sıtma proksimalinin yüksek oranını azaltmak için geliştirilmelidir.


Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype, homocysteine, and stroke risk: a meta-analysis of genetic studies and randomised trials

## Arka Plan
MTHFR 677C→T polimorfizmi, yüksek homocistein konsantrasyonu ile ilişkilendirilmiş ve inme riskini artırmıştır. Önceki bir genel bakış, etkilerin en belirgin olduğu bölgelerde, diyetik folat tüketiminin düşük olduğu bölgelerde olduğunu göstermiştir, ancak folat ile küçük çalışma yanılgısı arasında ayrım yapmak zordu. Homocistein azaltıcı müdahaleler üzerine yapılan rastgele kontrollü denemelerin meta-analizi, koroner kalp hastalığı olaylarında veya inmede herhangi bir azalma göstermedi, ancak denemeler genellikle yüksek folat tüketimi olan nüfuslarda gerçekleştirilmişti. Amacımız, küçük çalışma yanılgısını azaltmak ve MTHFR 677C→T ve inme arasındaki ilişkiyi genetik analiz ve rastgele kontrollü denemelerin meta-analizinde araştırmaktı.

## Yöntemler
Genetik çalışmaların bir işbirliği kurduk, 237 veri seti içeriyordu ve 59.995 birey için homocistein verileri ve 20.885 inme olayı vardı. Genetik bulguları, 13 homocistein azaltıcı tedavi ve inme riski üzerine rastgele kontrollü denemelerin meta-analizi (45.549 birey, 2314 inme olayı, 269 geçici iskemik atak) ile karşılaştırdık.

## Bulgular
MTHFR 677C→T varyantının homocistein konsantrasyonu üzerindeki etkisi, düşük folat bölgelerinde (Asya; TT ile CC genotipleri arasındaki fark, 3·12 μmol/L, %95 güven aralığı 2·23 - 4·01) yüksek folat zenginleştirme bölgelerine (Amerika, Avustralya ve Yeni Zelanda, yüksek; 0·13 μmol/L, -0·85 - 1·11) kıyasla daha büyüktü. Inme için risk oranı (OR) de Asya'da (1·68, %95 güven aralığı 1·44 - 1·97) Amerika, Avustralya ve Yeni Zelanda, yüksek (1·03, 0·84 - 1·25) bölgelerine kıyasla daha yüksekti. Çoğu rastgele kontrollü deneme, popülasyon folat konsantrasyonlarının yüksek veya


Porcine circovirus type 2 DNA influences cytoskeleton rearrangements in plasmacytoid and monocyte-derived dendritic cells.

Dendritik hücrelerin (DC) işlevsel bozukluğu, viral patojenlerin ev sahibi savunma mekanizmalarını atlatmak için önemli bir stratejidir. Bu bağlamda, tek iplikli DNA virüsü porcin sirkovirüs türü 2 (PCV2), belirli virüsler veya Toll-gibi reseptör (TLR) bağlayıcıları tarafından DC'lerin (plasmacytoid DC (pDC) ve geleneksel DC) etkinleştirilmesini engeller. Bu baskılayıcı kapasite viral DNA ile ilişkilidir, ancak tüm sinyal yollarını etkilemez; küçük kimyasal moleküllerle TLR7 bağlanması hala interleukin-6 (IL-6) ve tumor nekroz faktörü-α (TNF-α) salınımını tetikler, ancak interferon-α veya IL-12 değil. Bu çalışmada, sessizliğin meydana geldiği moleküler mekanizmalar incelendi. PP2, Lyn ve Hck kinazlarının güçlü bir inhibitörü, PCV2 DNA'nın pDC'de sitokin salınımını engellemesiyle benzer bir profil gösterdi ve TLR9 bağlanmasına karşı hücre etkinleştirilmesini etkili bir şekilde engelledi, ancak TLR7 bağlanmasına değil. Konfokal mikroskop ve sitometri analizi, PCV2 DNA'nın pDC ve monositlerden türetilen DC'de aktin polimerizasyonu ve endositizi bozduğunu güçlü bir şekilde önerdi. Birlikte, bu çalışma, PCV2'nin DC tehlike tanımasını bozan belirli moleküler mekanizmaları ilk kez ayrıntılı olarak ortaya koymaktadır ve bu mekanizmalar, enfekte domuzlarda gözlemlenen virüs tarafından tetiklenen immün baskılamadan sorumlu olabilir.


Sympathetic neural and cardiovascular responses during static handgrip exercise in women with a history of hypertensive pregnancy

Hipertansif gebelik geçmişi olan kadınlar, gelecekteki kardiyovasküler olaylara daha fazla yatkınlık gösterirler; ancak bu artan riskin mekanizmaları bilinmemektedir. Kanıtlar, egzersiz uyarımının gizli hipertansif eğilimleri ortaya çıkardığını ve en yüksek kardiyovasküler hastalık gelişme riskine sahip olan bireyleri tanımladığını göstermektedir. Bu çalışmada, hipertansif gebelik geçmişi olan kadınların egzersiz basıncı yanıtının artmış olduğu hipotezini inceledik. Sağlıklı gebelik geçmişi olan normotansif kadınlar (Kontrol; n = 9) ve hipertansif gebelik (HP+; n = 12) olan kadınlar, adet döngüsünün orta luteal evresinde incelendi. Kalp atım hızı (KAH), sistolik ve diastolik kan basıncı (SBP, DBP) ve kas sempatik sinir aktivitesi (MSNA) ölçümleri, soğuk basıncı testi (CPT) sırasında, ardından yeterli bir iyileşme dönemi sonrası statik el sıkma yorgunluğuna (SHG) ve egzersiz sonrası dolaşım duruşuna (PECA) karşı alındı. BP, KAH ve MSNA'nın CPT'ye yanıtları gruplar arasında benzerlik gösterdi. SHG ve PECA'ya karşı SBP yanıtı gruplar arasında benzerlik gösterdi, ancak DBP ve KAH HP+ kadınlarda anlamlı olarak daha yüksekti (her ikisi de p < 0.05). MSNA patlama sıklığı, ancak patlama oluşumu veya toplam aktivite, stresör sırasında HP+ kadınlarda (temel değerlerden zirveye Δ'den 31 ± 13 vs. 23 ± 13 patlama/dakika; p için grup = 0.06) eğilimi artmıştı. Klinik hipertansiyon veya kardiyovasküler hastalık belirtileri olmamasına rağmen, hipertansif gebelik geçmişi olan kadınlar, sağlıklı gebelik geçmişi olan kadınlara kıyasla egzersiz uyarımına karşı artmış kardiyovasküler reaktivite gösterirler. Bu yanıt, hipertansiyonun veya kardiyovasküler olayların klinik belirtilerinin ortaya çıkmasından önce bozulmuş kardiyovasküler kontrolün göstergesi olabilir.


Exercise and the immune system: regulation, integration, and adaptation.

Stresle ilişkili bağışıklık tepkileri egzersize çok sayıda araştırma stres bağışıklığı ve nöroimünoloji alanlarında teşvik etti. Egzersizin şiddetli fiziksel stresin ardından meydana gelen geçici bağışıklık baskısını modellemek için kullanılabileceği öne sürülmektedir. Egzersiz-stres modeli, sinir, endokrin ve bağışıklık sistemlerinin etkileşimlerini incelemek için deneysel olarak kolayca manipüle edilebilir. Bu inceleme, egzersizle ilişkili bağışıklık değişikliklerinin altında yatan mekanizmalara odaklanır, bunlara nöroendokrinolojik faktörler arasında katabolaminler, büyüme hormonu, kortizol, beta-endorfin ve cinsel steroidler dahildir. Skelet kasları ve lenfatik sistem arasındaki metabolik bağlantının katkısı da incelendi. Egzersizle ilişkili kas hasarının mekanizmaları ve iltihaplanmaya yol açan sitokin kaskadının başlatılması tartışılmaktadır. Egzersizin sağlıklı bireylerde bağışıklık sistemini modüle ettiği göz önüne alındığında, bu sistemin rol oynadığı hastalıkların önlenmesinde egzersizin klinik sonuçlarının önemi vardır. Bu nedenle, deneysel, klinik ve epidemiyolojik literatürden yararlanarak, egzersiz ve bulaşıcı hastalıklar ile egzersiz ve tümör arasındaki etkileşimleri hem yaşlanma hem de beslenme bağlamında ele alıyoruz.


Positive feedback between PU.1 and the cell cycle controls myeloid differentiation.

Düzenleyici gen devreleri, pozitif geri besleme döngüleri ile kök hücre farklılaşmasını kontrol eder, ancak pozitif geri beslemeye katkıda bulunabilecek birkaç mekanizma vardır. Burada, PU.1 transkripsiyon faktörü tarafından kontrol edilen lenfosit ve myeloid farklılaşma için geri besleme mekanizmalarını inceliyoruz. Nicel canlı hücre görüntüleme, gelişen B hücrelerinin PU.1 seviyelerini azaltarak PU.1 transkripsiyonunu azalttığını, ancak gelişen makrofajların hücre döngülerini uzatarak PU.1 seviyelerini artırdığını ortaya koydu, bu da PU.1'in kararlı bir şekilde birikmesine neden olur. Projenlerde exogen PU.1 ifadesi, hücre döngü uzamasını tetikleyerek endojen PU.1 seviyelerini artırır, bu da bir düzenleyici faktör ve hücre döngüsü arasındaki pozitif geri beslenmeyi ima eder. Matematiksel modelleme, bu hücre döngüsü ile bağlantılı geri besleme mimarisinin yavaş bölünen farklılaşmış bir durumu kararlı bir şekilde stabilize etmede etkili olduğunu gösterdi. Bu sonuçlar, hücre döngüsü süresinin bir hücre kaderini kontrol etmek için bir pozitif otoregülasyon devresinin entegre bir parçası olarak işlev gördüğünü gösterir.


Peripheral B cell subsets.

Biz, farklı periferik B hücre alt kümelerinin kökenleri ve biyolojik işlevleri hakkında anlayışımızı sürekli geliştiriyoruz. BCR'den (B hücre reseptörü) kaynaklanan sinyaller ve diğer reseptörler ile sinyal yolları arasındaki sinerji konusunda bazı bilgiler edindik ve bu yollarla foliküler, marjinal bölge ve B-1 B hücrelerinin gelişimi yönlendirilir, ancak bu hala karmaşık ve kötü anlaşılmış bir konudur. Bu incelemede, B-1 ve B-2 B hücrelerinin kökenleri hakkında daha yeni bilgiler, foliküler B hücrelerinin hem kemik iliği hem de dalakta olgunlaşabilme yeteneği, marjinal bölge B hücreleri için tanımlanabilir bir öncülün varlığı ve foliküler B hücrelerinin iki farklı nişte bulunabilme yeteneği vurgulanmaktadır.


Human IL-10 is produced by both type 1 helper (Th1) and type 2 helper (Th2) T cell clones and inhibits their antigen-specific proliferation and cytokine production.

IL-10 gen transkripsiyonu ve IL-10 protein üretimi, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve ELISA gibi yöntemlerle, hem tip 1 (Th1) hem de tip 2 (Th2) insan CD4+ T hücre klonlarında değerlendirildi. Th2 klonlarında daha yüksek IL-10 mRNA seviyeleri gözlemlenmesine rağmen, IL-10 mRNA ifadesi Th1 klonlarında da tutarlı olarak bulundu. Benzer şekilde, hem Th1 hem de Th2 klonlarının süpernatantlarında ölçülebilir IL-10 seviyeleri tespit edildi. İnsan IL-10 (h-IL-10) ve viral IL-10 (v-IL-10) etkisinin, Th1 ve Th2 insan klonlarının proliferatif yanıtı ve sitokin üretimi üzerine de incelendi. Kültür ortamına h-IL-10 ve v-IL-10 eklenmesinin, spesifik antijen (Ag) ve PHA'ya karşı Th1 ve Th2 klonlarının proliferasyonunu önemli ölçüde azalttığı, ancak IL-2'ye karşı proliferatif yanıtı inhibe etmediği görüldü. h-IL-10 ve v-IL-10 ayrıca, Th1 klonlarında Ag'e bağlı gamma-interferon (IFN-gamma) üretimini ve Th2 klonlarında IL-4 ve IL-5 üretimini inhibe etti, ancak aynı klonları PMA ve anti-CD3 antikoruyla uyaran sitokin sentezini etkilemedi. APC'lerin h-IL-10 ile ön işlenmesi, ancak klonal T blastların işlenmemesi, hem Th1 hem de Th2 klonlarının Ag'e bağlı proliferasyonunu inhibe etti, bu da h-IL-10'un öncelikle APC'leri etkilediği fikrini destekliyor. Bu veriler, fare sisteminde IL-10'un Th2 (ama Th1) hücreleri tarafından üretildiği ve Th1 yanıtını çoğunlukla baskıladığına dair görüşe aksine, insan sisteminde IL-10'un hem Th1 hem de Th2 hücreleri tarafından üretildiği ve işlevlerini baskıladığı gösteriyor.


Evaluating strategies for improving ovarian response of the poor responder undergoing assisted reproductive techniques.

# Amaç
Standart COH rejimlerine karşı önceden zayıf yanıt gösteren hastalarda destekleyici üreme teknikleri için hazırlık sürecinde çeşitli kontrollü overi hiperstimülasyonu (COH) rejimlerinin etkinliğini değerlendirmek.

# Tasarım
İngilizce dilde literatür incelemesi.

# Hastalar
Standart COH rejimlerine karşı önceden zayıf yanıt gösteren ve destekleyici üreme teknikleri için aday olan hastalar.

# Müdahale(ler)
İncelenen çeşitli rejimler arasında artan gonadotropin dozları, gonadotropinlerin değiştirilmesi, ek büyüme hormonu (GH), luteal faz (uzun) GnRH agonist'i (GnRH-a) başlatma, erken foliküler faz (patlama) GnRH-a başlatma, düşük doz luteal faz (çok kısa) GnRH-a başlatma, progestin ön tedavisi ve mikro doz patlama GnRH-a başlatma yer almaktadır.

# Ana Sonuç Ölçümleri
Maksimum serum E(2) seviyeleri, folikül gelişimi, gonadotropin tedavisinin dozu ve süresi, döngü iptal oranları, alınan oositler, transfer edilen embriyolar ve klinik ve devam eden gebelik oranları.

# Sonuçlar
Zayıf yanıt verenin tanımı ve öngörülen rastgele kontrollü denemelerdeki tutarsızlık verilerin yorumlanmasını biraz zorlaştırıyor. Önerilen çeşitli stratejilerden, mikro doz GnRH-a patlaması ve kısa süreli düşük doz GnRH-a'nın luteal fazda geç başlatılması gibi daha tutarlı fayda sağlayanlar gibi görünüyor.

# Sonuç(lar)
Hiçbir tek rejim tüm zayıf yanıt verenler için faydalı olmayacak. Genel olarak kabul edilen tutarlı tanımlar ve büyük ölçekli öngörülen rastgele kontrollü denemelerin yapılması kritik öneme sahiptir. Güvenilir bir döngü öncesi ekran, normal yanıt verenler, zayıf yanıt verenler ve kendi oositleriyle gebelik elde etmeyecek olanlar arasında etkili bir ayrım yapılmasını sağlayacaktır.


Identification and Functional Characterization of N-Terminally Acetylated Proteins in Drosophila melanogaster

Protein modifikasyonları, canlı organizmaların çoğunda görülen çoğu biyolojik süreçte önemli bir rol oynar. Proteinlerin amino-terminal asetilasyonu, yaşam ağacında yaygın olarak bulunan yaygın bir modifikasyondur: yeni oluşmuş polipeptit zincirinin N-terminali, genellikle başlatıcı metiyonin kalıntısının çıkarılmasının ardından eşzamanlı olarak asetil edilir. Bu süreçlere dahil olan enzimler ve protein kompleksleri hakkında kapsamlı çalışmalar yapılmış olsa da, bu N-terminal modifikasyon olaylarının biyolojik işlevi hakkında çok az şey bilinmektedir. N-terminal asetilasyonun ortak ilkelerini belirlemek için, Drosophila Kc167 hücrelerinden proteinlerin amino-terminal peptitlerini analiz ettik. 1.200'den fazla olgun protein N-terminalini tespit ettik ve N-terminal asetilasyonun böceklerde insanlarda olduğu gibi sıklıkta meydana geldiğini gösterebildik. N-terminal asetilasyonun tek gerçek belirleyicisi olarak, (X)PX kuralını çıkarabildik, bu da tüm koşullarda asetilasyonun önlenmesini gösterir. Bu kuralın, bir proteinin biyolojik önemini incelemek için genetik olarak mühendisliğe açık bir şekilde uygulanabileceğini ve bu şekilde N-terminal asetilasyonun işlevsel önemini araştıran genel bir test oluşturabileceğini gösterebildik. Bu testi, hücre hatları ve sineklerde transgen olarak ifade edilen değiştirilmiş proteinlerle uyguladık. Burada, hücreler ve bütün organizmalarda N-terminal asetilasyonun işlevsel önemini sistematik olarak incelemek için basit bir strateji sunuyoruz. (X)PX kuralının alt ve üst ökaryotlarda genel geçerliliği göz önüne alındığında, tüm türlerde N-terminal asetilasyonun işlevini araştırmak için kullanılabileceğini öneriyoruz.


Bax translocation and mitochondrial fragmentation induced by Helicobacter pylori.

# Arka Plan ve Amaçlar
Önceki in vitro ve in vivo çalışmalar, Helicobacter pylori enfeksiyonu ile gastrik epitel hücrelerinde apoptoz arasındaki ilişkiyi ortaya çıkarmıştır. H. pylori ile tetiklenen hücre ölümünde Bcl-2 ailesindeki proteinlerin yanı sıra sitokrom c salınımının da rol oynadığı gösterilmiştir, ancak bu tür programlanmış hücre ölümünde mitokondrilerin kesin rolü tam olarak açıklanmamıştır. Bu nedenle, gastrik epitel hücrelerinin H. pylori'ye maruz kaldığında Bax'ın translokasyonu ve mitokondri parçalanmasının meydana gelip gelmediğini ve bu durumun hücre ölümüne yol açıp açmadığını belirlemek istedik.

# Yöntemler
İnsan gastrik adenokarsinom (AGS) hücreleri, HPV-E6 genine (p53 işlevini devre dışı bırakan) transfe edilmiş AGS hücreleri (AGS-neo), kontrol vektörüne transfe edilmiş AGS-neo hücreleri (AGS-neo), fareli embriyofibroblast (MEF) ve p19(ARF) null (ARF(-/-)) MEF hücreleri deneylerde kullanılmıştır. Hücreler, cag pozitif H. pylori suşuyla 24 saat kadar inkübe edilmiş, lize edilmiş ve sitoplazmik ve mitokondriyal membran fraksiyonları, Bax'ın translokasyonu için batı blot analiziyle incelenmiştir.

# Sonuçlar
AGS, AGS-neo ve normal MEF hücreleri, H. pylori'ye üç saat maruz kaldıktan sonra Bax'ın translokasyonunu göstermiştir, ancak ARF(-/-) MEF hücrelerinde bu durum gözlemlenmemiştir. H. pylori inkübasyonundan sonra Bax'ın translokasyonu, AGS-E6 hücrelerinde (devre dışı bırakılmış p53 geni) de tespit edilmiştir, ancak AGS-neo hücrelerine kıyasla daha az derecededir. Paralel çalışmalar, H. pylori ile enfekte olmuş canlı hücrelerin mitokondri morfolojisini konfokal mikroskopla değerlendirmiştir. AGS hücrelerinde 10 saat ve MEF hücrelerinde 7 saat sonra H. pylori inkübasyonu ile mitokondri parçalanması gözlemlenmiştir. Normal MEF'lerde, ARF null MEF'lere kıyasla mit