A novel Ku70 function in colorectal homeostasis separate from nonhomologous end joining

Ku70, bilinen bir son birleştirme (NHEJ) faktörü, aynı zamanda tümör baskılamada da işlev görür, ancak bu moleküler mekanizma henüz karakterize edilmemiştir. Daha önce, DNA ligaz IV (Lig4) eksikliği olan farelerin, p53 tümör baskılayıcı proteini olmaksızın agresif lenfoma geliştirdiğini gösterdik. Bununla birlikte, tümör fenotipini, p53R172P hipomorfik mutanta ile, p53 tarafından yönetilen apoptozu engelleyen ancak hücre döngüsünü durdurmayı engellemeyen bir şekilde ortadan kaldırdık. Ancak, Lig4-/-p53R172P fareleri şiddetli diyabete yatkındı. Ku70-/- p53R172P fareleri, NHEJ ve p53 tarafından yönetilen apoptozun in vivo rolünü daha da aydınlatmak için yetiştirildi. Beklenmedik bir şekilde, bu fareler diyabete karşı dirençliydi, ancak mutlu farelerin %80'inde anormal derecede genişlemiş kolonlar ve belirgin iltihaplanma vardı. Şaşırtıcı bir şekilde, bu mutlu farelerin çoğu, displazi, adenoma ve adenokarsinoma'ya ilerledi; bu, Lig4-/-p53R172P fenotipine güçlü bir şekilde zıt, bu da Ku70'in NHEJ bağımsız bir işlevi olduğunu güçlü bir şekilde öne sürüyor. Önemli olarak, Ku70-/- p53R172P kolonik epitel hücrelerinin analizleri, β-katenin'in nükleer istikrarını, etkilenen kolon bölümlerinde kontrol örneklerine kıyasla daha yüksek cyclin D1 ve c-Myc ifadesini ortaya koymaktadır. Bu, p53 mutasyonu nedeniyle değildir, çünkü Ku70-/- fareler bu fenotipini paylaşmaktadır. Sonuçlarımız, kolon homeostazisi için Ku70'in yeni bir işlevini ortaya çıkarır ve kolon kanseri gelişimi ve ilerlemesini incelemek için mükemmel bir in vivo modeli sağlar.


Association of Sickle Cell Trait With Hemoglobin A1c in African Americans

## Önem
Hemoglobin A1c (HbA1c), geçmiş glikoz konsantrasyonlarını yansıtır, ancak bu ilişki, sickle hücre özelliği (SCT) olan kişiler ve olmayan kişiler arasında farklılık gösterebilir.

## Amaç
Afrika Amerikalı bireyler arasında SCT ve HbA1c arasındaki ilişkiyi, oruç veya 2 saatlik glikoz seviyeleri için belirli HbA1c seviyeleri göz önünde bulundurarak değerlendirmek.

## Yöntem, Ortam ve Katılımcılar
Geriye dönük kohort çalışması, CARDIA (Koroner Arter Riski Gelişimi Genç Yetişkinler Çalışması) ve JHS (Jackson Kalp Çalışması) adlı 2 topluluk temelli kohorttan toplanan veriler kullanılarak gerçekleştirildi. CARDIA çalışmasından 2637 hasta, 2005-2011 yılları arasında en fazla 2 ziyaret sağladı; JHS'den 5301 katılımcı, 2000-2013 yılları arasında en fazla 3 ziyaret sağladı. Tüm ziyaretler yaklaşık 5 yıllık aralıklarla planlandı. SCT verileri yoktu, herhangi bir eşzamanlı HbA1c ve glikoz ölçümü yoktu veya hemoglobin çeşitleri HbSS, HbCC veya HbAC olan bireyler hariç tutuldu. Ana sonuç analizi, oruç veya 2 saatlik glikoz ölçümlerini kontrol ederek SCT ile HbA1c seviyeleri arasındaki ilişkiyi incelemek için genelize edilmiş tahmin denklemleri (GEE) kullanılarak gerçekleştirildi.

## Sergiler
SCT varlığı.

## Ana Çıktılar ve Ölçümler
HbA1c, SCT varlığına göre ayrılmış olarak, ana sonuç ölçümü olarak kullanıldı.

## Bulgular
Analitik örneklem, 4620 katılımcıyı (ortalama yaş 52,3 [SD 11,8] yıl; 2835 kadın [61,3%]; 367 [7,9%] SCT) içeriyordu ve 9062 eşzamanlı oruç glikoz ve HbA1c seviyesi ölçümü sağladı. GEE analizlerinde, belirli bir oruç glikoz seviyesi için, HbA1c değerleri SCT'li bireylerde (5,72%)


PGAP2 mutations, affecting the GPI-anchor-synthesis pathway, cause hyperphosphatasia with mental retardation syndrome.

Son zamanlarda, glikozilfosfatidilinositol (GPI) iskeletinin sentezinde rol oynayan genlerdeki mutasyonlar, farklı bir klinik özellik yelpazesine sahip yeni bir kongenital glikozilasyon bozuklukları (CDG) alt sınıfında tespit edilmiştir. Bugüne kadar, şiddetli nörolojik özellikler, özellikle nöbetler, kas hipotonisi ve zihinsel engelli bireylerde GPI-ankor sentez yolunda proteinleri kodlayan altı gen (PIGA, PIGL, PIGM, PIGN, PIGO ve PIGV) mutasyonları tanımlanmıştır. Bu özellikler için eşleşen bireyleri taramak amacıyla tüm bilinen GPI-ankor sentez yolunda proteinleri kodlayan genleri hedefleyen bir tanısal gen paneli geliştirdik ve HPMRS (hiperfosfataz ile zihinsel gerileme sendromu) tanısı konulan iki ilişkili bireyde PGAP2 geninde üç nokta mutasyonu (c.46C>T, c.380T>C ve c.479C>T) tespit ettik. Mutasyonlar araştırılan ailelerde kosejgrege etti. PGAP2, Golgi aparatı'nda gerçekleşen ve GPI-ankorlu proteinlerin hücre yüzeyine kararlı bir şekilde bağlanmasını gerektiren yağ asitleri GPI-ankor yeniden düzenlenmesinde rol oynar. Değiştirilmiş protein yapıları (p. Arg16Trp (NP_001243169.1), p. Leu127Ser ve p. Thr160Ile) PGAP2-sıfır hücrelerine transfekte edildiğinde, sadece CD55 ve CD59 gibi GPI-ankorlu işaretçi proteinlerin hücre yüzeyinde kısmi bir restorasyonu görüldü. Bu çalışmada, GPI-ankor yeniden düzenlenmesinin bozukluğunun da HPMRS'ye neden olduğunu gösteriyoruz ve GPI-ankor sentez yolunda proteinleri kodlayan genlerin hedefli dizilemesinin bu CDG alt sınıfının tanısı için etkili bir yaklaşım olduğunu sonuçlandırıyoruz.


Screening for Lung Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement

## Öneri:
ABD Önleyici Hizmetler Görev Gücü (USPSTF), hastalarda ilgili belirtiler veya semptomlar olmaksızın belirli önleyici bakım hizmetlerinin etkinliği hakkında öneriler sunar. Önerilerini, hizmetin faydaları ve zararlarının hem yararları hem de zararları arasındaki dengeyi değerlendirerek oluşturur. USPSTF, hizmetin maliyetini bu değerlendirmede dikkate almaz. Görev gücü, klinik kararların yalnızca kanıtlara dayanmamakla birlikte, klinisyenlerin kanıtları anlamalarını ve belirli hasta veya duruma göre karar vermelerini önerir. Benzer şekilde, USPSTF, politika ve kapsama kararlarının klinik faydaların ve zararın ötesinde kanıtlara dayandığını belirtir.

## Öneri Özeti ve Kanıtlar:
USPSTF, 55-80 yaşları arasında 30 paket yıllık sigara içme geçmişine sahip ve halen sigara içen veya son 15 yıl içinde bırakmış olan yetişkinlerde yıllık düşük doz bilgisayarlı tomografi (LDCT) ile akciğer kanseri taramasını önermektedir. Tarama, kişi 15 yıl sigarayı bıraktıktan sonra veya yaşam beklentisini önemli ölçüde sınırlayan veya cerrahi akciğer ameliyatına istekli olmayan bir sağlık sorunu geliştirdiğinde durdurulmalıdır. (B önerisi) Uygulama önerileri için Klinik Düşünceler bölümüne bakın. Uygulama için önerilerin özetini gösteren Şekil'e bakın.

## Ek Tablolar:
- **Ek Tablo 1: USPSTF Dereceleri ve Uygulama Önerileri**
- **Ek Tablo 2: USPSTF Net Fayda Sınıflandırması**

## Taramanın Mantığı:
Akciğer kanseri, ABD'de en yaygın üçüncü kanser ve kanserle ilişkili ölümlerin önde gelen nedenidir (1). Akciğer kanseri için en önemli risk faktörü sigaradır ve ABD'deki tüm akciğer kanser vakalarının yaklaşık %85'i sigara içenlerden kaynaklanmaktadır (2). Sigara içme yaygınlığı azalsa da, ABD'deki yetişkinlerin yaklaşık %37'si mevcut veya eski sigara içicisidir (2). Akciğer kanseri vakalarının sayısı yaşla birlikte artar ve en yaygın olarak 55 yaş ve üstü kişilerde görülür. Yaşlanma ve tütün dumanına bir


Dual role of interleukin-10 in the regulation of respiratory syncitial virus (RSV)-induced lung inflammation.

RSV alt solunum yolu enfeksiyonları (ASYE), çocuklarda hastaneye yatış gerektiren en yaygın hastalıklardan biridir. Akut solunum yetmezliğine neden olmalarının yanı sıra, RSV enfeksiyonları ikincil bakteriyel enfeksiyonlar ve reaktif hava yolu hastalığı gibi komplikasyonlarla da ilişkilidir. Ciddi RSV tarafından tetiklenen ASYE ve/veya astımın sonraki gelişimi ile ilişkili karakteristik bir ev sahibi yanıtı, iltihaplanmayı azaltan interleukin (IL)-10'un artmış ifadesidir. Bununla birlikte, IL-10'un astimatik yanıtları inhibe edip etmediği veya hastalığı şiddetlendirdiği konusunda çelişkili sonuçlar rapor edilmiştir. Bu çelişkili gözlemleri uzlaştırmayı amaçladık ve RSV ASYE'ye karşı ev sahibi yanıtı düzenlemedeki IL-10'un rolünü açıklamayı hedefledik. Bu çalışmada, RSV enfeksiyonu sırasında IL-10'un varlığını incelemek için akciğer spesifik, indüklenebilir IL-10 aşırı ifade (OE) transgenik bir fare modeli kullandık. Sonuçlarmız, RSV enfeksiyonu sırasında IL-10'un varlığı, sadece akut iltihaplanma sürecini (örneğin, enfeksiyonun 24 saat sonrası) azaltmakla kalmadı, aynı zamanda geç iltihaplanma değişikliklerini de [T yardımcı tipi 2 (Th2) sitokin ve kemokinin ifadesi ile karakterize edildi]. Bu sonuç, bazı klinik gözlemlerde astimatik hastalarda yükseltilmiş IL-10 seviyelerinin gözlemlendiği gerçeğiyle çelişiyor gibi görünse de, IL-10 OE'yi RSV enfeksiyonunun geç bağışıklık yanıtına kadar ertelediğimizde, ekleyici etkiler yerine inhibe edici etkilerin gözlemlendiğini de bulduk. Önemli olan, IL-10 OE'li, enfeksiyon görmemiş farelerde, IL-10 OE'nin tek başına Th2 sitokin (IL-13 ve IL-5) ve Th2 ile ilişkili kemokinin (monosit çekici protein 1 (MCP-1), kemokin (C-C motif) ligand 3 (CCL3) ve düzenlenmiş aktivasyonda normal T hücre tarafından ifade ve salınan (RANTES)) ifadesini tetiklediğiydi. CD11b(+)CD11c(


Latent membrane protein 1 of Epstein–Barr virus coordinately regulates proliferation with control of apoptosis

Latent membran protein 1 (LMP1), Epstein-Barr virüsü (EBV) tarafından kodlanan bir onkoprotein, bütünsel bir membran proteini olarak işlev görür ve sürekli aktif bir reseptör gibi davranır. LMP1, EBV'nin indüklenmesi ve enfekte B hücrelerinin çoğalmasının sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir. Kısmen CD40 reseptörü tarafından verilen sinyalleri taklit eder ve EBV'li hücrelerin çoğalması, hayatta kalması veya her ikisinin düzenlenmesinde rol oynadığı düşünülmektedir. Bütünsel EBV genomunun bağlamında koşullu bir LMP1 aleli oluşturduk, böylece LMP1 tarafından düzenlenen anlık erken hücre hedef genlerini tanımlamak ve enfekte insan B hücrelerine katkılarını değerlendirmek için. Bu koşullu sistemin fonksiyonel analizi, LMP1'in özellikle c-myc ve Jun/AP1 ailesindeki üyeler aracılığıyla mitojenik B hücre aktivitesini indüklediğini ve çok sayıda hücre hayatta kalma ile ilişkili genin ifade düzeyini yükseltmede doğrudan rol oynadığını doğruladı. LMP1'in sinyalleri, insan B hücrelerinde G1/S geçişinin esastır; LMP1 sinyallerinden yoksun hücreler hücre döngüsünde tutuklanır ve sakin bir şekilde hayatta kalır. Bu nedenle, LMP1'in hayatta kalmayı sürdürmek için aktiviteleri gerekli değildir. LMP1, hem pro- hem de anti-apoptotik genleri indükler ve bu genlerin dengesi, LMP1'in indüklenmesi ve B hücrelerinin çoğalmasının sürdürülmesi sırasında hayatta kalmayı sağlar.


Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer.

ARKA PLAN Arka planda, ROS1 proto-onkogen reseptör tirozin kinazını (ROS1) kodlayan kromozomal yeniden düzenlemeler, non-küçük hücreli akciğer kanserlerinin (NSCLC'ler) ayrı bir moleküler alt grubunu tanımlar ve bu alt grup, ROS1 kinaz inhibitörüne terapötik olarak duyarlı olabilir. Crizotinib, anaplastik lösemi kinaz (ALK), ROS1 ve başka bir proto-onkogen reseptör tirozin kinazı olan MET'i inhibe eden küçük molekül bir tirozin kinaz inhibitörüdür. YÖNTEMLER Biz, ileri evre NSCLC'li 50 hastayı, ROS1 yeniden düzenlemesine pozitif olan bir genişleme kohortuna dahil ettik, bu da crizotinib faz 1 çalışmasının bir parçasıdır. Hastalar, standart oral dozda 250 mg iki kez günde crizotinib ile tedavi edildi ve güvenlik, farmakokinetik ve tedaviye yanıtları değerlendirildi. ROS1 füzyon ortakları, sonraki nesil dizileme veya ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyon (RT-PCR) testleri kullanılarak belirlendi. SONUÇLAR Nesne yanıt oranı %72 (güven aralığı [CI], %58 ile %84) idi, 3 tam yanıt ve 33 kısmi yanıt vardı. Yanıtın medyan süresi 17,6 ay (CI, %14,5 ile ulaşılmayan) idi. Progresyon-serbest hayatta kalma medyanı 19,2 ay (CI, %14,4 ile ulaşılmayan) idi ve 25 hasta (yüzde 50) hala ilerleme için takipteydi. 30 tümörden 7 ROS1 füzyon ortağı belirlendi: 5 bilinen ve 2 yeni ortak gen. ROS1 yeniden düzenlemenin türüne göre crizotinib'e klinik yanıt arasında bir korelasyon gözlemlenmedi. Crizotinib'in güvenlik profili, ALK yeniden düzenlemiş NSCLC'li hastalarda görülenle benzerlik gösterdi. SONUÇLAR Bu çalışmada, ileri evre ROS1 yeniden düzenlemiş NSCLC'li hastalarda crizotinib önemli antitumor etkinliği gösterdi. ROS1 yeniden düzenleme, crizotinib'in yüksek etkinliği için NSCLC'nin ikinci bir moleküler


The S. cerevisiae Rrm3p DNA helicase moves with the replication fork and affects replication of all yeast chromosomes.

Saccharomyces cerevisiae DNA helikazı Rrm3p, genomun boyunca dağılmış 1000'den fazla ayrı sitede normal kollaj ilerlemesini sağlamak için gereklidir. Burada, rrm3 hücrelerinde tüm maya kromozomlarının çoğalmasının belirgin şekilde geciktiğini gösteriyoruz. Bu gecikme, herhangi bir Rrm3p bağımlı sitenin öngörülmediği bir bölgede bile gözlemlendi. 2 boyutlu jellerdeki çoğalma ara ürünleri deseni temelinde, rrm3 hücrelerindeki kollaj hızının, normal tipten farklı olarak sadece bilinen Rrm3p bağımlı sitelerde yavaşladığı görüldü. Bu veriler, Rrm3p'nin DNA çoğalmasında genel bir rolü olmasına rağmen, sadece veya öncelikle belirli, çoğaltılması zor sitelerde etkinliğinin gerekli olduğunu öne sürmektedir. Kromatin immünprecipitasyon kriterine göre, Rrm3p hem Rrm3p bağımlı hem de bağımlı olmayan sitelerle ilişkiliydi ve hem Rrm3p bağımlı hem de bağımlı olmayan sitelerde çoğalma kolu ile birlikte hareket etti. Ayrıca, Rrm3p, DNA polimeraz epsilon'un katalitik alt birimi olan Pol2p ile in vivo etkileşim gösterdi. Bu nedenle, Rrm3p'nin, çoğalma kolu durduğunda bu sitelerde işe alınmak yerine, çoğalma kolu cihazının bir bileşeni olduğu muhtemeldir.


The pathophysiology of protein-overload proteinuria.

Protein yükü nefrozu olan farelerde böbrek fonksiyonu ve yapısındaki değişiklikler, inülin ve farklı moleküler ağırlık ve yükte iz proteinleri kullanarak böbrek temizleme oran (C/GFR) çalışmaları ile incelendi. Proteinüri olan farelerde 1) böbrek filtrasyon oranı ve böbrek plazma akışı değişmedi; 2) fareler serum albuminin C/GFR'i 34 kat arttı ve bu değerler BSA'ya benzer hale geldi; 3) aniyonik atık peroksidaz (HRP) için C/GFR 2 kat arttı, ancak nötr ve katyonik HRP için normal değerler görüldü ve 4) heterolog IgG ve IgM için sırasıyla 11 ve 3 kat artış görüldü. Glomerüler epitel hücreleri dejeneratif değişiklikler gösterdi, ancak glomerüler bazal membranın aniyonik sitelerin dağılımı, polietilenimina bağlanma çalışmaları ile değişmemiş bulundu. Özetle, serum albumin konsantrasyonundaki artış, transkapiller albumin taşınımını artırdı. Bu durum, glomerüler epitel hücrelerinde dejeneratif değişikliklere ve büyük delik kusurlarının gelişmesine yol açtı, ancak bu kusurlar tamamen geri dönüştürülebilir.


Effects of aging on central and peripheral mammalian clocks.

Yaşlanma ile birlikte sirkadiyen organizasyon değişir, ancak yaşa bağlı değişikliklerin merkezi saatlerin, periferik osilatörlerin veya sistemi birlikte tutan koplama mekanizmalarının değişikliklerine ne kadar bağlı olduğunu bilmiyoruz. Transgenik fareler kullanarak, yaşlanma ile birlikte suprachiasmatic çekirdek (SCN) ve periferik dokularda Per1 geninin ifade ritminin etkilerini değerlendirdik. 2 aylık ve 24-26 aylık Per1-luc transgenik fareler, ışık-karanlık döngülerine uydurulmuş olarak öldürüldü ve dokular alındı ve kültürlendi. 10 dokuda Per1-luc ifadesi ölçüldü. SCN'de, merkezi memeliler saatinde, Per1-luc ifadesi kültürde 7 haftadan fazla güçlü ritmikti. Genç ve yaşlı fareler arasındaki SCN ritmikliği arasındaki tek fark, serbest koşullu dönemin yaşa bağlı küçük ama anlamlı bir şekilde kısalmasıydı. Bazı periferik dokulardaki sirkadiyen ritmiklik yaşlanmayla etkilenmedi, oysa diğer dokulardaki ritmiklik ışık döngüsüne göre faz ileriydi ya da yoktu. Arrhythmik olan dokular, forskolin uygulanmasıyla osilasyonlara indirgenebiliyordu, bu da onların osilasyon yeteneğini koruduğunu ancak in vivo olarak uygun şekilde sürüklenmediğini gösteriyordu. Genel olarak, sonuçlar memelilerin sirkadiyen sistemine yaşlanmanın etkilerine dair yeni içgörüler sunuyor. Yaşlanma, tüm dokularda değil ama bazı dokularda ritimleri etkiliyor ve muhtemelen SCN'nin periferik osilatörleri sürükleme yeteneğini azaltarak etki ediyor.


CtBP3/BARS drives membrane fission in dynamin-independent transport pathways

Membran fişyonu, membran taşımacılığının temel bir adımıdır. Bugüne kadar, canlı içinde taşımacılıkta yer alan tek fişyon proteini makineyi dynamin içerir ve birkaç, ancak tüm taşımacılık yollarında işlev görür. Bu nedenle, diğer fişyon makineleri de bulunabilir. Burada, CtBP3/Brefeldin A-ribosil edilmiş substrat (CtBP3/BARS), Golgi'den plazma zarına bazolateral taşımacılıktan ve sıvı fazlı endositizden fişyonu kontrol ettiğini bildiriyoruz ve bu süreçlerde dynamin dahil değildir. Öte yandan, CtBP3/BARS proteini, plazma zarına apikal taşımacılıkta ve reseptörle ilişkili endositizde etkisizdir, her iki adım da dynamin tarafından kontrol edilir. Bu, CtBP3/BARS'ın, dynamin gerektirmeyen endositik ve ekzositik taşımacılık yollarında membran fişyonunu kontrol ettiğini gösterir.


Influenza A myocarditis developing in an adult liver transplant recipient despite vaccination: a case report and review of the literature.

Kronik immünosupresif ajanlar alan katı organ nakil alıcıları, aşı olmasına rağmen grip virüsü edinme riski altındadır. Myokardit, grip enfeksiyonunun bilinen ancak nadiren görülen bir komplikasyonudur. İlk kez, önleyici aşı almasına rağmen grip A myokarditi gelişen yetişkin karaciğer nakil alıcısını sunuyoruz. Bu, katı organ nakil alıcıları için ortaya çıkabilir, çünkü onlar protein aşılarına karşı azaltılmış bir yanıt gösterirler, bu da onları enfeksiyonlara karşı savunmasız bırakabilir. Grip mevsiminde katı organ nakil alıcılarına antiviral kimyasallarla önleyici tedavi uygulamanın bu yüksek riskli nüfusta grip için etkili bir önleyici tedavi olup olmadığını değerlendirmek için çalışmalar gerekmektedir.


Extrapulmonary effects of chronic obstructive pulmonary disease on physical activity: a cross-sectional study.

# Neden Fiziksel Aktivite COPD Hastalarında Azalır?

Kronik Obstrüktif Pulmoner Hastalık (COPD), hastalarda önemli ekstrapulmoner etkilere sahip sistemik bir bileşene sahiptir ve bu etkiler, bireysel hastalarda hastalığın şiddetini artırabilir.

# Amaçlar

COPD'nin ekstrapulmoner etkileri ve komorbiditeleri ile hastalarda fiziksel aktivite azalması arasındaki ilişkiyi araştırmak.

# Yöntemler

Çapraz kesitli bir çalışma kapsamında, 170 COPD hastası (GOLD evreleri I-IV; BODE skoru 0-10) değerlendirildi. Fiziksel aktivite, 5-6 gün boyunca bir çok sensörlü hızlandırıcı kol bandı kullanılarak izlendi. Bu cihaz, günlük adım sayısını ve fiziksel aktivite seviyesini (toplam günlük enerji harcaması ile gece boyunca uyku sırasında enerji harcamasının oranı) kaydeder. Kardiyovasküler durum, ekokardiyografi, damar Doppler ultrasonografisi ve N-terminal pro-B-tipi natriürik peptid (NT-proBNP) seviyeleri ile değerlendirildi. Ruh hali, metabolik/kas durumu, sistemik iltihap ve anemi, Beck Depresyon Envanteri, biyoelektrik impedans analizi, el sıkma kuvveti, yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein/fibrinogen ve hemoglobin seviyeleri ile belirlendi.

# Ölçümler ve Ana Bulgular

Adım sayısı veya fiziksel aktivite seviyesi bağımlı değişken olarak kullanılan çoklu doğrusal regresyon analizinde, COPD hastalarında fiziksel aktiviteyi azaltan ekstrapulmoner parametreler, NT-proBNP seviyeleri, ekokardiyografide ölçülen sol ventrikül diastolik fonksiyonu ve sistemik iltihap olarak belirlendi. Bu faktörler, GOLD evreleri veya BODE skoru ile bağımsız olarak ilişkiliydi.

# Sonuç

Daha yüksek sistemik iltihap ve sol kalp fonksiyon bozukluğu değerleri, COPD hastalarında fiziksel aktivite azalmasıyla ilişkilidir.


Cleavage efficient 2A peptides for high level monoclonal antibody expression in CHO cells.

2A peptitleri kullanarak tek bir kasette ağır zincir (HC) ve hafif zincir (LC) genlerinin bağlanması, monoklonal antikor (mAb) üretimi için HC ve LC oranı üzerinde kontrol sağlar ve hücrelerin ifade etmemesini azaltır. Foot-and-mouth hastalığı virüsü (F2A), at riniti A virüsü (E2A), domuz teş virüsü-1 (P2A) ve Thosea asigna virüsü (T2A) kaynaklı dört farklı 2A peptidi, Çin hamster ovary (CHO) hücre hatlarında 3 biyosimiler IgG1 mAb'lerin ifadesi için karşılaştırıldı. HC ve LC, hem 2A peptitleri hem de GSG bağlayıcıları kullanılarak farklı şekilde bağlandı. 2A'nın üst akışında bir furin tanı sitesinin eklenmesi, aksi takdirde HC'ye bağlanacak olan 2A kalıntılarının çıkarılmasını sağladı. Farklı 2A peptitleri, mAb ifade düzeyine göre farklı kestirme verimliliklerine sahipti. Her 2A peptidinin göreceli kestirme verimliliği, farklı IgG1 mAb'lerin farklı CHO hücrelerinde ifade edilmesi için benzer kaldı. Herhangi bir 2A peptidinde tam kestirme gözlemlenmedi, ancak GSG bağlayıcıları kestirme verimliliğini ve dolayısıyla mAb ifade düzeyini artırdı. GSG bağlayıcılı T2A (GT2A), en yüksek kestirme verimliliğine ve mAb ifade düzeyine sahipti. GT2A ile oluşturulan istikrarlı amplifiye edilmiş CHO DG44 havuzları, 3 mAb için 357, 416 ve 600 mg/L titrelere sahipti. Tamamlanmayan kestirme, yanlış işlenmiş mAb türlerine ve agregatlara neden oldu, bunlar kromatin yönlendirilmiş berraklaştırma yöntemi ve protein A saflaştırma ile çıkarıldı. Sunulan vektör ve yöntemler, hem mAb geliştirme hem de üretim için kolay bir süreç sağlar.


The complexity of human ribosome biogenesis revealed by systematic nucleolar screening of Pre-rRNA processing factors.

Olgun ribozomal RNA'lar (rRNA'lar), karmaşık işleme tabi olduktan sonra, polikistronik öncüllerden üretilir. Öncü (ön)-rRNA işleme, mayada kapsamlı bir şekilde karakterize edilmiş ve insanlarda korunmuş olduğu varsayılmıştır. HeLa hücrelerinde 625 nükleol proteini işlevsel olarak karakterize ettik ve işleme için 286'sını belirledik, bunlardan 74'ü mayada bir homologu olmayanlar. Seçilen adaylar için, ön-rRNA işleme kusurlarının farklı hücre tiplerinde (bunlar da birincil hücreler dahil) korunduğunu, bu kusurların p53'e bağlı nükleol tümör gözetim yolunun etkinleştirilmesinden kaynaklanmadığını ve hücre döngüsü duraklamasından ve apoptozdan önce geldiğini gösterdik. Ayrıca, iç transkripsiyon aralıklarının (ITS'ler) işlenmesinde exosomların rolünü araştırdık ve 18S rRNA'nın 3' uç olgunlaşmasında EXOSC10/Rrp6'nın, mayadaki ITS2 işleme faktörünün yer aldığını bildirdik. Sonuç olarak, insan hücreleri, temel anlama açısından ribozomopatiyaları moleküler düzeyde anlamak ve etkili tedavi ajanları geliştirmek için benzersiz stratejiler benimsemiş ve farklı trans-etken faktörleri işe almıştır.


Maximal aerobic capacity in African-American and Caucasian prepubertal children.

Bu çalışmanın amacı, 5-10 yaş arası Afrika kökenli Amerikalı (n = 44) ve Beyaz (n = 31) ön ergen çocuklarda dinlenme, alt maksimum ve maksimum (VO2max) oksijen tüketimi (VO2) arasındaki farklılıkları incelemekti. Dinlenme VO2, oruç halinde doğrudan kalorimetre ile ölçüldü. Alt maksimum ve VO2max, çocuklar için uygun tüm çıkarıcı, ilerleyici koşu egzersiz testi sırasında belirlendi. Çift enerjili röntgen absorptometresi, toplam yağ kütlesi (FM), yumuşak kas kütlesi (LTM) ve bacak yumuşak LTM'yi belirlemek için kullanıldı. Etiketli su, toplam enerji harcaması (TEE) ve aktivite enerji harcaması (AEE) belirlemek için kullanıldı. Etniklik (P < 0.01) üzerinde anlamlı bir etki bulundu, ancak dinlenme veya alt maksimum VO2 için değil, Afrika kökenli Amerikalı çocukların mutlak VO2max'ının yaklaşık %15 daha düşük olduğu belirlendi (1.21 ± 0.032 vs. 1.43 ± 0.031 l/dak, sırasıyla). Daha düşük VO2max, Afrika kökenli Amerikalı çocuklarda yumuşak LTM'ye (1.23 ± 0.025 vs. 1.39 ± 0.031 l/dak; P < 0.01), bacak yumuşak LTM'ye (1.20 ± 0.031 vs. 1.43 ± 0.042 l/dak; P < 0.01) ve yumuşak LTM ve FM'ye (1.23 ± 0.025 vs. 1.39 ± 0.031 l/dak; P < 0.01) göre ayarlandıktan sonra da devam etti. TEE (1.20 ± 0.02 vs. 1.38 ± 0.0028 l/dak; P < 0.001) ve AEE (1.20 ± 0.024 vs. 1.38 ± 0.028 l/dak; P < 0.001) ayarlandıktan sonra da daha düşük VO2max


Penaeus monodon Dscam (PmDscam) has a highly diverse cytoplasmic tail and is the first membrane-bound shrimp Dscam to be reported.

Down sendrom hücre yapışma molekülü (Dscam), omurgasızlarda bildirilen "alternatif adaptif bağışıklık"ta önemli bir rol oynayabilir gibi görünüyor. Dscam, sinyal iletimiyle ilişkili bir sitoplazmik kuyruk ve olası bir patojen tanı mekanizmasına sahip hiper değişken bir dış bölge içeren bir moleküldür. Önceki çalışmamızda, Litopenaeus vannamei'den benzersiz bir kuyruklu olmayan Dscam formu izole ettik. Bu çalışmada, ilk kez karides Dscam'ın membran bağlı formunu rapor ediyoruz: PmDscam, Penaeus monodon'dan izole edildi ve hem membran bağlı hem de kuyruklu olmayan formlarda mevcuttu. Filogenetik analiz, karides ve su böceği omurgasız Dscam'ların tek bir alt klanı paylaşmadığını, ancak böcek Dscam'lardan ve omurgasız Dscam benzeri moleküllerden farklı olduğunu gösterdi. Dış bölge içinde, PmDscam değişken bölgeleri N-terminal Ig2, N-terminal Ig3 ve tüm Ig7 alanına yayılmıştı. PmDscam dış bölge varyantları ve membran bağlı alan varyantları, karşılıklı olarak müteakip alternatif splice olaylarıyla üretildi. Sitoplazmik kuyruk varyantları, ekleme/çıkarma eksenleriyle üretildi. Daphnia Dscam'ın sitoplazmik kuyruğunun genomik organizasyonu temelinde, karides Dscam genomik lokusunun hem kuyruklu olmayan hem de membran bağlı formları üretmek için Tip III polyadenilasyon kullanabileceğini öneren bir model geliştirdik.


The different biological effects of telomestatin and TMPyP4 can be attributed to their selectivity for interaction with intramolecular or intermolecular G-quadruplex structures.

G-dörtgen yapılarının telomerlerde Stylonychia macronuclei'nin ve insan hücrelerindeki c-myc geninin promotöründe var olduğu gösterimi, bu ikincil DNA yapılarını ilaç tasarımı için potansiyel hedefler olarak doğruladı. Sonraki önemli nokta, G-dörtgen yapılarıyla etkileşen ajanların farklı G-dörtgen yapı türlerine karşı seçiciliğidir. Bu çalışmada, telomerlerdeki intermoleküler veya intramoleküler G-dörtgen yapılar arasında seçici etkileşimle ilişkili belirli biyolojik etkileri bu ilaçlarla ilişkilendirmek için önemli bir adım attık. Telomestatin, Streptomyces anulatus 3533-SV4'ten izole edilmiş doğal bir üründür ve G-dörtgen etkileşimi yoluyla çok güçlü bir telomeraz inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Telomestatin'in intramoleküler G-dörtgen yapılara karşı intermoleküler G-dörtgen yapılara karşı tercihli etkileşim gösterdiğini ve ayrıca duplex DNA'ya kıyasla intramoleküler G-dörtgen yapılara karşı 70 kat daha seçici olduğunu kanıtladık. Telomestatin, insan telomerik DNA'dan oluşan G-dörtgen yapılarını ve tek iplikli DNA'dan oluşanları kararlı hale getirebilir. Önemli olan, telomestatin bu G-dörtgen yapılarını monovalan katyonlar olmadan kararlı hale getirebilmesidir, bu da G-dörtgen etkileşen bileşiklerin arasında benzersiz bir özelliktir. Toksik olmayan konsantrasyonlarda, telomestatin birkaç hafta içinde telomeraz pozitif hücrelerin çoğalmasını baskılar. Buna karşılık, TMPyP4, intermoleküler G-dörtgen yapıların oluşumunu kolaylaştıran bir bileşik, hem telomeraz pozitif hücrelerin hem de alternatif telomer uzatma (ALT) pozitif hücrelerin çoğalmasını baskılar. Ayrıca, TMPyP4'ün deniz yengeç yumurta hücrelerinde anafaz köprüleri indüklediğini, ancak telomestatin'in bu etkiyi göstermediğini kanıtladık, bu da telomestatin'in intramoleküler G-dörtgen yapılara ve TMPyP4'ün intermoleküler G-dörtgen yapılara karşı seçiciliğinin farklı biyolojik etkilerin aracılamasındaki önemini


Targeting oxidative stress to treat endometriosis.

GİRİŞ Endometrioz, üreme çağındaki kadınların %10'unu etkileyen bir durumdur. Tanımı, rahim boşluğu dışında yerleştirilmiş aktif endometrial dokunun varlığıdır. Endometriozun kesin patofizyolojisi hala belirsiz olsa da, birkaç olası etyolojik teori önerilmiştir. Bu kadar yaygın olması nedeniyle, endometrioz için yeni bir tedavi yöntemi arzusu yaygındır. Son zamanlarda, endometriozun patolojik özelliklerine odaklanan çalışmalar, oksidatif stresin (OS) oluşturulduğu ve bunun tersine ektopik endometriumun yerleştirilmesini kolaylaştırdığı bir döngü ortaya koymuştur. Aynı zamanda, yüksek miktarda reaktif oksijen türlerinin oluşması, OS durumunu daha da tetikler. KAPSAYAN ALANLAR Yazar, OS ile endometrioz arasındaki ilişkiyi destekleyen kanıtları incelemiştir. İlişki kurulduktan sonra, endometrioz hastalarında özellikle araştırılan antioksidan ajanlar, C ve E vitaminleri, melatonin, resveratrol, xanthohumol ve epigallocatechin-3-gallate (EGCG) hakkında bir arama yapılmıştır. İncelenen tüm antioksidanların endometrioz üzerinde önemli bir etkisi olduğu bildirilmiştir. UZMAN GÖRÜŞÜ Endometrioz tedavisinde OS'nin azaltılmasını hedeflemek umut verici görünüyor. Bununla birlikte, çoğu çalışma in vitro veya hayvan temelli olduğundan, endometriozlu hastalarda OS azaltımının etkisini aydınlatmak için insan konulu çalışmaların gerekli olduğu düşünülüyor.


Interferon alpha for the treatment of chronic hepatitis C in patients infected with human immunodeficiency virus. Hepatitis-HIV Spanish Study Group.

Hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonundan kaynaklanan karaciğer hastalığı, parenteral yolla insan bağışıklık yetmezliği virüsü (HIV) ile enfekte olmuş bireyler arasında artan bir morbidite ve mortalite nedeni haline gelmektedir. Bu hastalarda interferon (IFN) alfa tedavisinin etkinliğini ve bu ilaca yanıt vermenin öngörücülerini analiz ettik. Toplamda 119 kronik hepatit C hastası (bunlardan 90'ı HIV enfekte ve 29'u HIV enfekte olmayan) çok merkezli, öngörülebilir, açık, rastgele olmayan gözlemli bir çalışmaya dahil edildi. IFN-alfa, 3 ay boyunca haftada üç kez alt ekstremiteye 5 milyon birim dozda subkütan olarak verildi; yanıt gösteren hastalar, ek olarak 9 ay boyunca haftada üç kez 3 milyon birim dozda alt ekstremiteye subkütan olarak verildi. Çalışmayı tamamlayan 107 hasta vardı; aminotransferaz seviyeleri normalleşti ve HCV RNA serumu negatif (tam yanıt) hale geldi 80 HIV enfekte hastadan 26 (32.5%) ve 27 HIV enfekte olmayan hastadan 10 (37.0%) (P = .666) tedavi tamamlandıktan sonra. HIV enfekte hastalarda yanıtla ilişkili iki bağımsız değişken vardı: CD4+ T lenfosit sayısı 500 x 10(6)/L'den fazla ve temel HCV viremi seviyesi 10(7) kopyalar/mL'den az. Tedavi sonrası 12 ay içinde, HIV enfekte hastalarda 30.8% ve HIV enfekte olmayan hastalarda 12.5% (P = .403) tekrarlamalar oldu.


Vanishing cerebellar infarcts in a migraine patient.

Son nüfus temelli çalışmalar, migrenin, arka dolaşım bölgesinin infarkt benzeri lezyonlarının gelişimi için bir risk faktörü olduğunu öne sürmüştür. Bu lezyonlar, boyutları, yerleri ve manyetik rezonans görüntüleme (MRI) özellikleri göz önüne alındığında, gerçek vasküler infarktlar olarak düşünülmektedir. Ancak, bu MRI bulgularının patolojisini belirleyen herhangi bir otopsi çalışması olmadığı için, gerçek nedenleri bilinmemektedir. Bir vaka hastası, MRI'de görünen, ancak 16 gün sonra tekrarlanan görüntülemede kaybolan, bu nedenle vasküler iskemik bazlı infarktlar olarak kabul edilen görünüşte cerebellar infarktlar geliştiren migrenli bir hasta olarak sunulmaktadır.


A novel viral transcript with homology to human interleukin-10 is expressed during latent human cytomegalovirus infection.

İnsan sitomegalovirüs (CMV), granülosit-makrofaj öncülleri (GM-Ps) gibi hematopoetik hücrelerde latent enfeksiyonlar oluşturur. Latans sırasında virüs, çoğalamayan bir durumda hapsolur, ancak daha önce sınırlı transkripsiyonel aktivite rapor edilmiştir. Bu çalışmada, enfeksiyonun latent evresinde viral gen ifadesini daha da incelemek amacıyla bir deneysel latent model kullandık. Primer insan GM-Ps, CMV Toledo suşuyla latent olarak enfekte edildi ve RNA, CMV geni spesifik primerleri kullanarak ters transkripsiyon-PCR ile çıkarıldı. Bu yaklaşımla, viral genomun UL111.5A bölgesinden transkripsiyonu tespit ettik. Bu transkripsiyon, AD169 ve Towne suşlarıyla latent olarak enfekte edilmiş GM-Ps'te de tespit edildi, bu da ifadenin CMV suşuna bağımsız olduğunu gösterdi. Önemli olarak, sağlıklı kemik iliği ve mobilize periferik kan alloğrafı donörlerinden mononükleer hücrelerde UL111.5A bölgesi transkripsiyonlarını tespit ettik, bu da doğal latent enfeksiyon sırasında ifadenin varlığını gösterdi. Latent olarak enfekte edilmiş GM-Ps'ten çıkarılan RNA ile haritalama deneyleri, üretken enfeksiyon sırasında rapor edilenlerden farklı bir splice deseni olan yeni bir UL111.5A bölgesi transkripsiyonunun ifadesini ortaya çıkardı. Bu latent enfeksiyon sırasında ifade edilen UL111.5A bölgesi transkripsiyonu, güçlü immün baskılayıcı interleukin-10 (IL-10) ile homolojiye sahip 139 amino asitlik bir proteini kodlamak için öngörülmektedir ve üretken CMV enfeksiyonu sırasında ifade edilen viral IL-10 homologudur. Latans ile ilişkili cmvIL-10 ifadesi, virüsün latent evrede bağışıklık tanıma ve temizleme kaçışını sağlayabilir.


Treatments for somnambulism in adults: assessing the evidence.

Somnambulizm, veya uyku yürüyüşü, hızlı göz hareketi olmayan (NREM) uykuda, genellikle uyanıklıkta görülen hareket davranışlarının uykuda sergilenmesidir. Genel olarak, uyku yürüyüşü, güvenlik önlemlerine rağmen rahatsızlık veya tehlike oluşturuyorsa, tıbbi veya psikolojik tedavi gösterge olarak değerlendirilmelidir. Klinikçiler, tedavi seçenekleri için kanıtları değerlendirmek zorunda kalacaklardır. MEDLINE, EMBASE, PsycINFO ve Ovid Evidence-Based Medicine Reviews (EBM) çoklu dosya veritabanları arandı. Yetişkinlerde uyku yürüyüşü tedavisi için herhangi bir düzgün güçlendirilmiş kontrol edilen deneme bulunmadı. Yedi rapor, kontrol koluna sahip küçük denemeleri veya 30 veya daha fazla hastayı içeren geriye dönük vaka serilerini tanımladı. Somnambulizm için tedavi önerilerini destekleyecek yüksek kaliteli kanıt olmadığı için, hastalarla kapsamlı bir tartışma tavsiye edilir. Şimdi, tam güçlendirilmiş, iyi tasarlanmış klinik denemeler gerekiyor ve çok merkezli işbirlikleri, gerekli örnek boyutlarını elde etmek için gerekebilir.


Premature chromosome condensation: evidence for in vivo cell fusion in human malignant tumours.

Erken kromozom kondensasyonu (PCC), kan hastalıkları ve çeşitli histolojik tiplerdeki karcinomlardan doğrudan alınan dokular üzerinde çalışıldı. GTG tekniği ile analiz edilen 166 malignansten 6'sında (128 kan hastalığı vakaları, 35 karcinom ve 3 kötü huylu efüzyon) PCC tespit edildi. Kromozom analizi, her vakada S evresi ve G1 evresi PCC'lerini ortaya koydu; analiz edilen metafazların arasında PCC sıklığı 1, 4 ve 8.6% arasında değişti. PCC kromozomları, in vivo hücre birleşmesini temsil ettikleri için, doğal olarak oluşan insan malignanslarında çok nadir değildir ve hücre birleşmesi, kötü huylu fenotip üzerinde etki edebilir. Diğer faktörlerle birlikte, tümör hücre popülasyonlarının heterojenliğini de açıklayabilir.


Blockade of the angiotensin system improves mental health domain of quality of life: A meta-analysis of randomized clinical trials

Amaç: Angiotensin sisteminin bloke edilmesinin zihinsel sağlığa etkileri belirsizdir. Amacımız, angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve angiotensin II tip 1 reseptör (AT1R) blokerlerinin zihinsel sağlık alanını içeren yaşam kalitesinin etkisini belirlemekti. Çalışma Tasarımı: Yayınlanmış literatür üzerinde yapılan meta-analiz. Veri Kaynakları: PubMed ve klinikdeneyler.gov veritabanları. Son arama Ocak 2017'de yapıldı. Çalışma Seçimi: Herhangi bir angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü veya AT1R blokerini plasebo veya non-angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü veya non-AT1R bloker ile karşılaştırarak seçtiğimiz rastgele kontrollü denemeler. Çalışma katılımcıları herhangi bir önemli fiziksel semptomdan yoksun yetişkinlerdi. PRISMA ve Cochrane İşbirliği'ne göre meta-analiz raporlama yöntemlerine uyduk. Veri Sentetikleşmesi: On bir çalışma analize dahil edildi. Plasebo veya diğer antihipertansif ilaçlarla karşılaştırıldığında, AT1R blokerleri ve angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri genel yaşam kalitesinde (standart ortalama fark = 0.11, %95 güven aralığı = [0.08, 0.14], p < 0.0001), olumlu refah (standart ortalama fark = 0.11, %95 güven aralığı = [0.05, 0.17], p < 0.0001), zihinsel (standart ortalama fark = 0.15, %95 güven aralığı = [0.06, 0.25], p < 0.0001) ve kaygı (standart ortalama fark = 0.08, %95 güven aralığı = [0.01, 0.16], p < 0.0001) yaşam kalitesi alanlarında iyileşme ile ilişkilendirildi. Depresyon alanı için önemli bir fark bulunmadı (standart ortalama fark = 0.05, %95 güven aralığı = [0.02, 0.12], p = 0.15). Sonuç: Hipertansiyon tedavisinde sağlıklı yetişkinlerde


The role of epigenetics in aging and autoimmunity.

Yaşlanmayla birlikte bağışıklık yeteneğinin azalması, otoimmün hastalıkların sıklığının artmasıyla ilişkilidir. Bağışıklık sisteminin yaşlanması veya immunosenescans, hem T hem de B hücre fonksiyonunun azalmasıyla karakterizedir ve paradoksal olarak kronik düşük dereceli iltihabın varlığıyla. Yaşlanma ile birlikte epigenetik değişikliklerin, özellikle DNA metilasyonu ve histon asetilasyonunun, biriktiği ve bu olayların otoimmünite riskine nasıl katkıda bulunduğu konusunda giderek artan kanıtlar vardır. İlginç bir şekilde, ortaya çıkan kanıtlar, insan patolojilerinde, özellikle enflamatuar ve neoplastik bozukluklarda, epigenetiğin önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Burada, yaşlanma sırasında otoimmün yanıtların artmasına katkıda bulunan potansiyel mekanizmaları inceleyeceğiz. Özellikle, epigenetik değişikliklerin, özellikle DNA metilasyonu ve histon asetilasyonunun, yaşlanma sırasında nasıl biriktiğini ve bu olayların otoimmünite riskine nasıl katkıda bulunduğunu tartışacağız.


A framework for understanding and targeting residual disease in oncogene-driven solid cancers

Moleküler hedefli terapi, kanserli hastalarda hayatta kalmayı dramatik olarak artırabilme potansiyeline sahiptir. Bununla birlikte, ileri aşama katı kanserli bireylerde tam ve kalıcı hedefli terapi yanıtları nadirdir. En etkili hedefli terapiler bile genellikle tümörde tam bir yanıt indüklemez, bu da kalan hastalık ve tümör ilerlemesi ile sonuçlanır ve bu da hastaların hayatta kalmasını sınırlar. Residual hastalığın moleküler temellerini daha iyi anlamanın aciliyetini tartışıyoruz, bu da ileri aşama katı kanserli hastalarda geçici kontrol yerine kronik kontrol veya iyileşmeye geçmek için terapötik stratejiler tasarlamanın ön koşuludur. Sonunda, mevcut edinilen ilaç direncini analiz etmek ve tedavi etmek için reaktif paradigma yerine, kalan hastalığın mekanizmalarını tanımlayarak ve bu hastalık havuzunu hedef alarak ve sınırlayarak önlemci bir paradigma önermekteyiz.


Long-term inhibition of dipeptidyl peptidase-4 in Alzheimer's prone mice.

Burada, Alzheimer hastalığı (AD) modeli olan B6*Cg-Tg(APPswe,PSEN1dE9)85Dbo/J farelerinde uzun süreli dipiptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibisyonu ile sitagliptinin beyindeki amiloid-beta birikimi ve hafıza ile ilgili davranışsal paradigmalarda defisitler üzerindeki etkisini test ettik. Fareler 7 aylıkken sitagliptin almaya başladılar. Üç farklı sitagliptin dozu (5, 10 ve 20 mg/kg), 12 hafta boyunca günde bir kez gıdalı enjeksiyon yoluyla verildi. Tedaviler aşağıdaki etkileri tersine çevirdi: (i) bağlamlı korku koşullama testinde hafıza bozukluğu; (ii) beyindeki GLP-1 seviyelerini artırdı; (iii) nitrosatif stres ve beyin içindeki iltihap işaretçilerinde önemli azalmalar sağladı ve (iv) betaAPP ve Abeta depolarının son sayısını ve toplam alanını önemli ölçüde azalttı. Tüm bu etkiler, 20 mg/kg sitagliptin dozunda çok daha belirgin oldu. Endojen DPP-4 enzimlerini uzun süreli inhibisyonu ile sitagliptin, AD'nin hastalığın erken aşamalarında transgenik bir AD modeli farelerinde amiloid birikimi de dahil olmak üzere bazı AD patolojilerini önemli ölçüde geciktirebilir.


Structural and mechanistic insights into phospholipid transfer by Ups1–Mdm35 in mitochondria

Eukaryotik hücreler, işlevleri lipit trafiğine bağlı olarak lipitlerin membran-özgü kompozisyonlarını elde etmek için membranlarla sınırlı organellere bölünmüştür. Burada, dış ve iç mitokondriyal membranlar arasında fosfatidik asit (PA) transferini arabuluyan Ups1-Mdm35 sistemine odaklandık ve PA ile ve olmadan Mdm35 ve Ups1-Mdm35'in röntgen yapılarını belirledik. Ups1-Mdm35 kompleksi, derin bir ceve ve esnek Ω-loop kapağa sahip tek bir alan oluşturur. Yapı temelli mutasyon analizleri, cebe tabanındaki temel bir amino asit ve Ω-loop kapağın PA'yı membranlardan Ups1 bağlanmasından sonra çıkarmak için önemli olduğunu ortaya koydu. Mdm35'in ayrılması, Ups1'in membranla bağlanmasını artırır. Ayrıca, cebe girişinin çevresindeki temel amino asitlerin Ups1'in membranla bağlanmasını ve PA'yı çıkarmasını sağladığını da gösteriyoruz. Bu sonuçlar, mitokondriyal membranlar arasında PA transferi mekanizmasını anlamak için bir yapı temeli sağlar.


Redox regulation of cell migration and adhesion.

Reaktif oksijen türleri (ROS), özellikle hidrojen peroksit ve bunları düzenleyen proteinler, hücre göçü ve yapışımında önemli roller oynar. Hücre yüzeyindeki reseptörlerin büyüme faktörleri ve kemoçekici maddeler ile uyarılması, hücre yüzeyinden anahtar sinyal proteinlerine sinyal ileten ROS'u üretir. ROS, hücre içinde göçü teşvik eder ve aynı zamanda göç etmeyen hücrelerde göç eden hücrelerin davranışını etkilemek için de çalışır. Hidrojen peroksit, yaralara bağışıklık hücrelerini çekmek için kendi başına bir kemoçekici olarak da önerilmiştir. Organizmaların hücre göçü ve yapışımıyla ilgili süreçlerde ROS'u nasıl kullandığını ve ne kadar bağımlı olduklarını anlamaya yönelik son gelişmeleri tartışıyoruz.


Systemic Inflammatory Response Syndrome, Quick Sequential Organ Function Assessment, and Organ Dysfunction: Insights From a Prospective Database of ED Patients With Infection

ARKA PLAN: Sepsis tanımları üzerinde önerilen bir revizyon, sistemik enflamatuar yanıt sendromu (SIRS) kavramını terk etti, organ disfonksiyonunu toplam Sekansel Organ Fonksiyon Değerlendirme (SOFA) puanında ≥ 2'lik bir artış olarak tanımladı ve "qSOFA" (hızlı SOFA) kavramını organ disfonksiyonu için bir yatak tarafı göstergesi olarak geliştirdi. Amacımız (1) SIRS'in prognostik etkisini belirlemek, (2) SIRS ve qSOFA'nın organ disfonksiyonu için tanı doğruluğunu karşılaştırmak ve (3) standart (Sepsis-2) ve gözden geçirilmiş (Sepsis-3) tanımlar arasında acil serviste enfeksiyonu olan hastalarda organ disfonksiyonu için karşılaştırma yapmaktı. YÖNTEM: Sürekli acil servis hastaları, varsayılan enfeksiyonla birlikte kabul edildi ve 3 yıl boyunca prospektif olarak kaydedildi. Yeterli gözlem verileri, SIRS, qSOFA, SOFA, komorbidite ve ölüm hesaplamak için toplandı. SONUÇLAR: 8.871 hasta kaydettiğimizde, 4.176'sında (47.1%) SIRS mevcuttu. SIRS, organ disfonksiyonu riskini artırdı (relatif risk [RR] 3.5) ve organ disfonksiyonu olmayan hastalarda (OR 3.2) ölüm riskini artırdı. SIRS ve qSOFA, organ disfonksiyonu için benzer ayrım gücü gösterdi (alan altında alıcı işletme karakteristik eğrisi, 0.72 vs 0.73). qSOFA, organ disfonksiyonu için yüksek özgüllükte (96.1%) ancak düşük duyarlılıkta (29.7%)ydi. Organ disfonksiyonu olan hastalarda ölüm oranları Sepsis-2 ve Sepsis-3 için benzer (12.5% ve 11.4% sırasıyla) olmasına rağmen, Sepsis-3 organ disfonksiyonu olan hastaların %29'u Sepsis-2 kriterlerini karşılamadı. Sepsis-2 organ sistem disfonksiyonlarının artması ile ölüm oranı arttı. SONUÇLAR: SIRS, organ disfonksiyonu ve ölümle ilişkiliydi ve kavramı terk


Requirement of NAD and SIR2 for life-span extension by calorie restriction in Saccharomyces cerevisiae.

Kalori kısıtlaması, çeşitli organizmalarda yaşam süresini uzatır. Kalori kısıtlamasının, solunum sırasında oluşan reaktif oksijen türlerinin seviyelerini azaltarak çalıştığını öne sürülmesine rağmen, bu rejimin yaşlanmayı nasıl yavaşlattığı konusunda kesin bir mekanizma bilinmemektedir. Burada, mayada fizyolojik veya genetik yollarla kalori kısıtlamasını taklit ettik ve yaşam süresinin önemli ölçüde uzadığını gösterdik. Bu uzama, SIR2 (Sir2p'yi kodlayan susturma proteini) veya NPT1 (NAD sentezinde yer alan bir gen) mutantlarında gözlemlenmedi. Bu bulgular, kalori kısıtlamasının uzun ömürlülüğü artırması için NAD tarafından Sir2p'nin etkinleştirilmesinin gerekli olduğunu düşündürmektedir.


Pathways disrupted in human ALS motor neurons identified through genetic correction of mutant SOD1.

Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS) ile ilişkili birçok farklı gen mutasyonu bilinmektedir, ancak bu mutasyonların motor nöron biyolojisini seçici olarak nasıl etkilediği ve nöronal dejenerasyona neden olmak için ortak yollara mı kavuştuğu hala kötü anlaşılmıştır. Burada, yeniden programlama ve kök hücre farklılaştırma yaklaşımlarını genom mühendisliği ve RNA dizileme ile birleştirerek, insan motor nöronlarında mutant SOD1 tarafından tetiklenen transkripsiyonel ve işlevsel değişiklikleri tanımladık. Mutant SOD1 proteini, oksidatif strese artışı, mitokondri fonksiyonunun azalması, alt hücre taşımasının değişimi ve ER stresi ve katlanmamış protein yanıtının aktivasyonu ile ilişkili bir transkripsiyonel imza tetikledi. Fonksiyonel çalışmalar, bu yolların SOD1 mutasyonu bağımlı bir şekilde bozulduğunu gösterdi. Son olarak, ALS hastalarında bulunan C9orf72 tekrarlamalı genişlemeden kaynaklanan kök hücrelerden türetilen motor nöronların incelenmesi, bu değişikliklerin en az bir alt kümesinde ALS'de daha geniş olarak korunduğunu göstermektedir.


Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study.

ARKA PLAN Solvent Solunum Bozukluğu (SOLVD) çalışmalarında, enalapril, semptomatik ancak asemptomatik sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda deneme sırasında mortaliteyi azalttı. SOLVD'nin 12 yıllık takip çalışmasını yaparak, kalp yetmezliği olan hastalarda enalaprilin mortaliteyi azaltma etkisinin sürdürülebilir olup olmadığını ve asemptomatik ventrikül fonksiyon bozukluğu olan hastalarda daha sonraki bir mortalite azalmasının ortaya çıkıp çıkmayacağını belirlemeye çalıştık. YÖNTEM SolVD önleme ve tedavi denemelerine katılan 6797 hastadan, denemelerin tamamlandığı sırada hayatta olan 5165 bireyin sonraki hayati durumunu belirledik. Takip, Belçika'da doğrudan temas yoluyla ve ABD ve Kanada'da ulusal ölüm kayıtları ve federal yararlanıcı veya tarihi vergi özet dosyalarıyla bağlantı kurarak yapıldı. BULGULAR Takip, %99.8'i (6784/6797) tamamlandı. Önleme denemesinde, enalapril grubunda %50.9'u (1074/2111) öldü, bu da plasebo grubunda %56.4'ü (1195/2117) (genelleştirilmiş Wilcoxon p=0.001) ile karşılaştırıldığında önemli bir düşüşe işaret ediyordu. Tedavi denemesinde, enalapril grubunda %79.8'i (1025/1285) öldü, bu da plasebo grubunda %80.8'i (1038/1284) ile karşılaştırıldığında önemli bir düşüşe işaret ediyordu (genelleştirilmiş Wilcoxon p=0.01). Kardiyak ölümlerde görülen azalma her iki denemede de önemli ve benzer şekildeydi. Önleme ve tedavi denemelerinin verilerini birleştirdiğimizde, enalapril grubunda plasebo grubuna kıyasla ölüm için risk oranı 0.90'dı (95% güven aralığı 0.84-0.95, genelleştirilmiş Wilcoxon p=0.0003). Birleştirilmiş denemelerde enalapril, ortalama hayatta kalma süresini 9.4 ay uzattı (95% güven aralığı 2.8


TGFbeta/activin/nodal signaling is necessary for the maintenance of pluripotency in human embryonic stem cells.

İnsan embriyosal kök hücreler (hESCs), sınırsız bir şekilde kendini yeniler ve tüm üç ana germ tabakasından türeçler oluşturur, ancak bu hücrelerin çoklu potansiyellerini düzenleyen sinyalleşme yolları hakkında çok az şey bilinir. Embriyofik gelişimin erken hücre kader kararlarında önemli bir rol oynadığı için, hESCs'de TGFbeta süper ailesi sinyalleşmesinin rolünü inceledik. Bulduklarımız arasında, undiferente hücrelerde TGFbeta/aktivin/nodal dalı (sinyal iletici SMAD2/3 aracılığıyla) etkinleştirilirken, BMP/GDF dalı (SMAD1/5) sadece izole mitotik hücrelerde aktif olur. Erken farklılaşmaya geçildiğinde, SMAD2/3 sinyalleşimi azalırken, SMAD1/5 sinyalleşimi etkinleştirilir. Daha sonra, hESCs'de TGFbeta/aktivin/nodal sinyalleşiminin işlevsel rolünü test ettik ve bu sinyalleşimin undiferente durum işaretçilerinin korunması için gerekli olduğunu bulduk. Bu bulguları genişletmek için, SMAD2/3'ün aktivasyonunun WNT sinyalleşiminin aşağı akışında, daha önce hESCs'nin undiferente durumunu korumak için yeterli olduğunu gösterdiğimiz bağlamda gerekli olduğunu gösterdik. İlginç bir şekilde, ex vivo fare blastosit kültürlerinde, SMAD2/3 sinyalleşiminin iç hücre kütlesini (kök hücrelerden türetilen) korumak için de gerekli olduğunu gösterdik. Bu veriler, en erken hücre kader belirleme aşamalarında TGFbeta sinyalleşiminin kritik bir rol oynadığını ve bu bağlamlarda TGFbeta ve WNT sinyalleşimi arasında bir etkileşim olduğunu ortaya koymaktadır.


The structure and expression of a novel gene activated in early mouse embryogenesis.

Biz, fare H19 geninin klonlamasını ve dizileme sonucunu rapor ediyoruz. Bu gen, fare'de iki trans-etkileyici lokusta, yani raf ve Rif'te genetik kontrol altındadır. Bu lokuslar, H19 mRNA'nın yetişkin temel ve indüklenebilir seviyelerini, ayrıca alfa-fetoprotein mRNA'sını belirler. H19 geninin dizisini ve yapısını açıklayarak, bu genin alfa-fetoprotein geniyle ilişkili olmadığını ve bu nedenle raf ve Rif tarafından düzenlenmesinin bağımsız olarak edindiğini gösteriyoruz. Dizi ayrıca H19 geninin çok alışılmadık bir yapıya sahip olduğunu gösterir. Gen, 1307, 135, 119, 127 ve 560 bp boyutlarında beş eksondan oluşur, ayrıca 270 baz uzunluğunda dört çok küçük intron içerir. Genin en büyük açık okuma çerçevesi, yaklaşık 14 kd ağırlığında bir protein kodlamak için yeterli olan, mRNA'nın kap sitesi 680 baz aşağısında tamamen ilk büyük eksonda yer alır. Çevrim başlangıç kodonundan önce dört ATG kodonu bulunur ve her biri kısa bir süre sonra çevrim sonlandırıcı kodonları takip eder. Genin geri kalanı, tüm beş eksonu kapsar ve çevirilmediği varsayılır. Uzun 5' uç çevrim bölgesi, mRNA'nın çevrimini düzenlemek için kullanılabileceğini, in vitro çevrim deneylerinden önerilir. Mesodermal soylu hücre hatlarında yapılan deneyler, genin kas hücresi farklılaşmasında çok erken bir zamanda aktifleştiğini gösterir.


Diminished linear growth during intermittent calcitriol therapy in children undergoing CCPD.

Günlük kalkitriol tedavisi, böbrek kemik hastalığı olan çocuklarda lineer büyümenin iyileşmesine yardımcı olduğu bildirilmiştir ve 1,25-dihidroksivitamin D, kondrosit çoğalması ve farklılaşmasında önemli bir düzenleyicidir. Büyük aralıklı dozlarda kalkitriol, serum paratiroid hormon (PTH) seviyelerini düşürebilir ve ikincil hipoparatiroidizmin kemik değişikliklerini tersine çevirebilir, ancak aralıklı kalkitriol tedavisi ile çocuklarda lineer büyümenin etkisi bilinmemektedir. Bu nedenle, 16 ön ergenlik çağındaki hastayı incelemek için 12 aylık bir klinik deneme gerçekleştirdik; bu hastalar, sekonder hipoparatiroidizmin kemik biyopsisi ile kanıtlanmıştı ve günlük kalkitriol tedavisi yerine aralıklı kalkitriol tedavisi tamamlamıştı. Aralıklı kalkitriol tedavisi sırasında elde edilen biyokimyasal sonuçlar ve büyüme verileri, her bir hasta için önceki 12 ay boyunca günlük kalkitriol tedavisi sırasında belirlenen değerlerle karşılaştırıldı; kemik histolojisindeki değişiklikler, bir yıllık aralıklı kalkitriol tedavisi sonrasında değerlendirildi. Boy yüksekliği Z-skorları, 12 ay boyunca günlük kalkitriol tedavisi sırasında değişmedi. Çoğu hastada ikincil hipoparatiroidizmin kemik lezyonları iyileşse de, aralıklı kalkitriol tedavisi sırasında boy yüksekliği Z-skorları -1,8 ± 0,32'den -2,0 ± 0,33'e, P < 0,01 düştü. En büyük azalmalar, 12 ay tedavisi sonrasında adinamik kemik lezyonları gelişen hastalarda görüldü. Boy yüksekliği Z-skorlarındaki değişim, aralıklı kalkitriol tedavisi sırasında serum PTH ve alkaline fosfataz seviyeleri ile korelasyon gösterdi (r = 0,71, P < 0,01 ve r = 0,67, P < 0,01), ancak günlük kalkitriol tedavisi sırasında böyle bir korelasyon görülmedi. Veriler, yüksek doz aralıklı kalkitriol tedavisinin, özellikle adinamik lezyonları olan hastalarda lineer büyüme üzerinde olumsuz etkilere sahip olduğunu göstermektedir. Daha yüksek dozlarda kalkitriol veya kalkitriol


Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4)

Az sayıda çalışma, nöropatik ve nöropatik olmayan ağrıların klinik özelliklerini doğrudan karşılaştırdı. Bu amaçla, Fransız Nöropatik Ağrı Grubu, yatakta duyusal muayene ile ilişkili duyusal tanımlayıcılar ve işaretleri içeren bir klinisyen tarafından uygulanan anket olan DN4'ü geliştirdi. Bu anket, belirli bir sinirsel veya somatik lezyonla ilişkili ağrı sunan 160 hastada bir ön çalışmada kullanıldı. Sinirsel lezyonların (n=89) en yaygın nedenleri travmatik sinir yaralanması, postherpetik nöropati ve felç sonrası ağrıydı. Nörolojik olmayan lezyonlar (n=71), osteoartrit, enflamatuar eklem hastalıkları ve mekanik bel ağrısı gibi hastalıkları içeriyordu. Her hasta, nöropatik veya nöropatik olmayan ağrı tanısı doğrulamak için bağımsız olarak iki uzman tarafından görülüyordu. Ağrı tanımlayıcıları ve duyusal işlev bozukluklarının iki hasta grubu arasında sistematik olarak karşılaştırılması yapıldı. DN4 anketinin psikometrik özelliklerinin analizi şunları içeriyordu: yüz geçerliliği, rater arası güvenilirlik, faktör analizi ve logistik regresyon, nöropatik ağrı tanısı için öğe veya öğe kombinasyonlarının ayırt edici özelliklerini belirlemek için kullanıldı. Bulgularımız, nöropatik ağrıyı ayırt etmek için nispeten az sayıda öğe yeterli olduğunu gösterdi. Bu çalışmada geliştirilen 10 öğelik anket, klinik araştırmalarda ve günlük uygulamalarda yararlı olabilecek yeni bir tanısal araçtır.


Changing the density of alcohol outlets to reduce alcohol-related problems.

Artan bir şekilde, görünüşe göre, yeni içki lisanslarının verilmesiyle ilgili yasal ve siyasi tartışmalar, alkol tüketim oranları ve alkolle ilgili zararlarda fark yaratan alkol satış noktalarının sayısı ve yoğunluğuna odaklanıyor. Peki bu konudaki kanıtlar ne durumda? Bu Harm Reduction Digest'de Livingston, Chikritzhs ve Room, alkol tüketimi ve alkolle ilgili sorunlar üzerindeki alkol satış noktalarının yoğunluğunun etkilerini inceleyen araştırma literatürünü inceler; bu ilişkileri kavramsallaştırmanın yeni bir yolunu önerir ve alkolle ilgili zararı azaltmak için sonuçları tartışır.


[Pharmacokinetics and biotransformation of the antimycotic drug ciclopiroxolamine in animals and man after topical and systemic administration].

1. Deri uygulaması sonrası karbon-14 etiketli geniş spektrumlu antimikotik 6-siklohexil-1-hidroksi-4-metil-2(1H)-piridona, 2-aminoetanol sülfat (ciclopiroxolamin, Hoe 296, Batrafen) 1% su bazlı krem formunda sağlıklı insan sırt derisine (penetrasyon süresi: 6 saat; 5 saat boyunca ocaklı bandaj), deri yoluyla emilim ortalama olarak uygulanan dozun %1.3'ünü oluşturdu. Atık madde böbrekler yoluyla atıldı ve biyolojik yarısı 1.7 saatti. Ölü deri penetrasyon çalışmalarından anlaşıldığı üzere, en yüksek konsantrasyonlar kabuk tabakasında bulundu, değerler 2300-4500 mikrogram/cm3 arasında değişti. Korumada belirlenen seviyeler hala minimum inhibisyon konsantrasyonlarının üzerindeydi. Bu konsantrasyonlar ilk test aşamasında (uygulamadan 1.5 saat sonra) elde edilmişti ve uzun penetrasyon süresi boyunca neredeyse hiç değişmedi. Histoautoradiografi çalışmaları, ciclopirox'un deriyi epiderm ve saç folikülleri yoluyla geçebileceğini gösterdi. Ciclopirox-14C-olamin su bazlı kremi tırnak yüzeyine uygulandığında, radyoaktif etiketli bileşik tırnağın tamamını geçti. Köpeklerde deri yoluyla emilim, %5-15'lik bir doyuma ulaşarak insanlardan daha yüksekti.

2. Çeneler üzerine (1 mg/kg) ciclopirox-14C-olamin 1% su bazlı krem formunda uygulandıktan sonra, dişi köpeklerde dozun %42 ile %97'si (hayvana göre değişir) idrar ve dışkıda bulundu, geri kalanı vajina kapatmak için kullanılan tampon içine emilmişti.

3. Ciclopirox, köpeklerde ve insanlarda idrar yoluyla atılır, öncelikle glukuronid olarak. İnsanlarda orijinal maddenin özelliklerine benzer başka bir glukuronid de tespit edildi. Küçük miktarlarda iki konjuge, nispeten az polar metabolit de mevcuttu. Oral ve deri uygulamalarından sonra metabolit desenleri benzerydi.


Maximizing the diagnostic utility of endoscopic biopsy in dogs and cats with gastrointestinal disease.

Esnek endoskopi, birçok küçük hayvan gastrointestinal (GI) hastalığının teşhisinde değerli bir araç haline gelmiştir, ancak teknikler, sonuçların anlamlı olmasını sağlamak için dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Bu makale, esnek endoskopinin mevcut teşhissel yararlılığını inceler, endoskopik biyopsi için pratik/teknik hususlar, mukozal örnek toplama için optimal enstrümantasyon, endoskopik endekslerin klinik aktiviteye ve histopatolojik bulgulara korelasyonu ve GI hastalığı teşhisinde endoskopinin yeni gelişmeleri hakkında bilgi verir. Son çalışmalar, farklı bağırsak bölgelerinden teşhis amaçlı en uygun sayıda ve kalitedeki örnekler için endoskopik biyopsi kılavuzları tanımlamıştır. Ayrıca, köpek ve kedi kronik enteropati teşhisinde ilial biyopsinin değerini ve rutin hematoxinin ve eozin histopatolojik analizlerin ötesine geçen endoskopik biyopsi örneklerinin yararlılığını da göstermiştir. Bu örnekler, immünohistokimya, mikrobioloji ve moleküler çalışmalar için de kullanılabilir.


Age-structured red blood cell susceptibility and the dynamics of malaria infections.

Malarya paraziteleri ve insanlarda enfekte olma durumundaki bağışıklık yanıtları, dinamik bir manzara üzerinde etkileşime girer. Bu manzara, çoğalabilen parazit popülasyonunun yenileyen kırmızı kan hücreleri (RBC) popülasyonunu tüketmesiyle şekillenir. Bu temel dinamikler nispeten az ilgi görse de, malarya enfeksiyonlarını kontrol eden süreçler hakkında benzersiz içgörüler sunarlar. Burada, insanlarda enfekte olan dört malarya parazit türünden üçünün belirli RBC yaş sınıflarına kısıtlı olduğu gözlemine odaklanıyoruz. Bu gözlemi enfeksiyon dinamikleri modellerine açıkça dahil ederek, ortak ve tür-özgü baskıların ev sahibi bağışıklık yanıtlarını nasıl etkilediğini ayırt ediyoruz ve yaş yapısının enfeksiyonun seyrine derin etkileri olduğunu buluyoruz. Dört tür için de parazitler düşük yoğunluklarda kalıcı olabilir veya bağışıklık yanıtı olmadan bile temizlenebilir. En genç RBC'leri hedefleyen iki türde bile felaket anemisi oluşabilir, ancak herhangi bir anda sadece küçük bir hücre fraksiyonu parazitleşir. Ayrıca, bu iki türde ev sahibi kompensatuvar eritropoetik yanıtlar parazit popülasyonunun büyümesini hızlandırır. Bu farklılıkları açıklayan "temel üreme oranı" vardır.


Helicobacter pylori AlpA and AlpB bind host laminin and influence gastric inflammation in gerbils.

Helikobakter pylori, insanlarda kronik olarak kolonize olur, gastrit, ülser ve mide kanseri gibi hastalıklara neden olur. Mide epiteline bağlanma, iltihabı artıran bir özellik olarak gösterilmiştir, ancak sadece birkaç H. pylori bağlayıcı proteini, ev sahibi dokudaki hedeflerle ilişkilendirilmiştir. alpAB gen lokusu, insan mide dokusuna bağlanma ile ilişkili bağlayıcı proteinleri kodladığı bildirilmiştir. Rapor ediyoruz ki, H. pylori AlpA ve AlpB'nin silinmesi, lamininle bağlanmayı azaltırken, plasmid tarafından taşınan alpA veya alpB genlerinin ifadesi, Escherichia coli'ye laminin bağlama yeteneği kazandırıyor. Sadece AlpB'siz bir H. pylori suşunun laminin bağlama yeteneği de yok. Bu nedenle, hem AlpA hem de AlpB'nin H. pylori'nin lamininle bağlanmasında rol oynadığını sonucuna varıyoruz. Beklenmedik bir şekilde, H. pylori SS1 mutasyonu, AlpA ve AlpB'den yoksun, gerbillerde isojenik tipine kıyasla daha şiddetli bir iltihaplanmaya neden oluyor. AlpA ve AlpB'nin laminin hedefi olarak tanımlanması, H. pylori enfeksiyonu sırasında ev sahibi-patogen etkileşimlerini araştırmak için gelecekteki çalışmalara yol açacaktır.


A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity

Kinaz inhibitörleri, birden fazla hedefi inhibe etme eğilimi gösteren yeni bir terapi sınıfıdır. Çoklu kinaz aktivitesinin biyolojik sonuçları iyi tanımlanmamıştır ve seçicilik, etkili ve güvenli olma arasındaki ilişkiyi anlamak için önemli bir adım, inhibitörlerin insan kinom ile etkileşimlerini keşfetmektir. 38 kinaz inhibitörü için 317 kinaz paneli üzerinde etkileşim haritaları sunuyoruz, bu da insan protein kinomunun %50'den fazlasını temsil eder. Veriler, bugüne kadarki en kapsamlı kinaz inhibitörü seçiciliği çalışmasıdır ve geniş bir etkileşim deseni çeşitliliğini ortaya koymaktadır. Sonuçları küresel olarak analiz etmek için, gözlemlenen etkileşim desenlerini nicel olarak ölçmek ve ayırt etmek için genel bir araç olarak seçicilik puanı kavramını tanıtıyoruz. Ayrıca, panel boyutunun etkisini araştırıyoruz ve küçük test panellerinin seçiciliği sağlam bir şekilde ölçmediğini buluyoruz.


Ribosomal protein S9 is a novel B23/NPM-binding protein required for normal cell proliferation.

B23 (NPM/nükleofosmin), nükleolarda bulunan çok işlevli bir protein ve nükleoplasmin süper ailesine ait asidik histon kapıcı proteinlerin bir üyesidir. B23, normal embriyonik gelişimin yanı sıra genomik istikrarda, ribozom oluşumunda ve anti-apoptotik sinyallemede önemli bir rol oynar. B23'ün protein ifadesindeki değişiklikler veya genomik mutasyonlar birçok farklı kanser türünde gözlemlenir. Çok işlevli olarak tanımlanmasına rağmen, B23'ün gerçek moleküler işlevi tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, B23'ün ribozom proteinleri ve ribozomla ilişkili RNA helikazlarından oluşan bir protein kompleksiyle ilişkili olduğunu gösteriyoruz. Ribozom proteini S9 (RPS9) ve B23 arasındaki yeni, RNA'ya bağımlı olmayan bir etkileşim daha ayrıntılı olarak incelendi. Bulgularımız, S9'un bağlanmasının B23'ün bütün oligomerizasyon alanına ihtiyacı olduğunu ortaya koydu. S9'u küçük müdahale RNA ile azaltmak, protein sentezini azalttı ve G1 hücre döngüsü tutuklanmasına neden oldu, aynı zamanda p53 hedef genlerinin indüklenmesiyle ilişkiliydi. Belirledik ki S9, ribozom oluşumunun yokluğunda kısa ömürlü bir proteindir ve proteaz inhibisyonu, S9 protein seviyesini önemli ölçüde artırdı. B23'ün aşırı ifadesi, S9'un nükleolarda depolanmasını kolaylaştırırken, B23'ün baskılanması, nükleolardaki S9 seviyelerini azalttı. Sonuçlarımız, B23'ün S9'u seçici olarak nükleolarda depoladığını ve koruduğunu ve bu sayede ribozom oluşumunu kolaylaştırabileceğini öne sürüyor.


Vasculature-associated cells expressing nestin in developing bones encompass early cells in the osteoblast and endothelial lineage.

Nestin-pozitif (Nes(+)) hücreler, yetişkin kemik iliğinde hematopoezis destekleyen önemli yapı taşlarıdır. Ancak, bu hücrelerin endochondral kemik gelişimi sırasında nasıl ortaya çıktığı bilinmemektedir. Nestin promotörü/artırıcı (Nes-GFP) altında GFP ifade eden fareler üzerine yapılan çalışmalar, embriyonik perichondrium'da farklı endotel ve endotel olmayan Nes(+) hücrelerin varlığını ortaya koydu; sonuncuları, erken osteoblastik hücreler olarak, Indian hedgehog eylemi ve Runx2 ifadesi üzerine anında ebeveynlerinden türemişlerdi. Kan damarının istilası ve osteifikasyon merkezlerinin oluşumu sırasında, bu Nes(+) hücreler birbirlerine yakın olarak ilişkiliydi ve sayıları kademeli olarak artıyordu. İlginç bir şekilde, Nes-creER'in tamoksifen indüklenebilir kre rekombinasyonunu, nestin artırıcısında yönlendiren ve gelişmekte olan kemik iliğinde hedeflenen hücreler çoğunlukla endotel hücreleriydi. Ayrıca, postnatal kemiklerdeki Nes(+) hücreler, osteoblast ve endotelik çizgideki bir dizi hücreyi içeren heterojen nüfuslardı. Bu bulgular, stromal popülasyonların ortaya çıkan karmaşıklığını ortaya koyuyor, Nes(+) hücreleri, osteoblast ve endotelik çizgideki erken hücreler olarak, kan damarı ile ilişkili olarak barındırıyor.


Public health, academic medicine, and the alcohol industry's corporate social responsibility activities.

Alkol endüstrisi, akademik tıp ve halk sağlığı topluluğu arasındaki gelişen ilişkileri, kurumsal sosyal sorumlulukla ilgili halk sağlığı teorisi bağlamında araştırdık. Bilimsel araştırmanın sponsorluğunu, kamu algısını etkileme çabalarını, bilimsel bilgilerin yayılmasını ve endüstri tarafından finanse edilen politika girişimlerini inceledik. Bilimsel kanıtlar, alkol tüketiminin düzenleyici ve yasal önlemlerle azaltılmasına destek veriyorsa, akademik çevre, alkol endüstrisinin görüşleriyle giderek artan bir çatışmaya girdi. Sonuç olarak, alkol endüstrisi, kurumsal sosyal sorumluluk girişimlerinin genel çerçevesinde bilimsel ve politika ile ilgili faaliyetlerini yoğunlaştırdı, bunların çoğu endüstriyel ekonomik çıkarlara hizmet eden araçsal olarak tanımlanabilir.


RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer

Bir entegre moleküler ve histopatoloji tabanlı tarama sistemi aracılığıyla, 1.529 akciğer kanseri üzerinde ALK (anaplastik lenfoma kinaz) ve c-ros onkogen 1, reseptör tiroid kinaz (ROS1) füzyonlarının taramasını gerçekleştirdik ve 44 ALK füzyon pozitif ve 13 ROS1 füzyon pozitif adenokarsinomları belirledik, bunlara ROS1 için bilinmeyen füzyon ortakları da dahil. Ayrıca, 14 adenokarsinomda daha önce bilinmeyen kinaz füzyonlarını keşfettik; Kinesin aile üyesi 5B (KIF5B) - ret proto-oncogen (RET) ve Coiled-coil domain içeren 6 (CCDC6) - RET. 1.116 adenokarsinomun çoklu değişken analizi, bu 71 kinaz füzyon pozitif adenokarsinomları içeren, kötü prognozun dört bağımsız göstergesini belirledi: 50 yaş ve üstü, erkek cinsiyeti, yüksek patolojik evre ve kinaz füzyon negatifliği.


Genetic and biochemical interactions among Yar1, Ltv1 and Rps3 define novel links between environmental stress and ribosome biogenesis in Saccharomyces cerevisiae.

Yastık mayası S. cerevisiae'de, ribozom montajı çevresel koşullara bağlı olarak, ribozom biyojeni için gerekli genlerin koordineli transkripsiyonel düzenlemesiyle bağlantılıdır. Bu çalışmada, iki gereksiz stres yanıtı geni, YAR1 ve LTV1'in 40S alt birim üretimi için işlev gördüğünü gösteriyoruz. Genetik ve biyokimyasal kanıtlar sağlıyoruz ki Yar1, küçük bir ankyrin tekrar proteini, 40S alt biriminin bir bileşeni olan RpS3 ile fiziksel olarak etkileşime girer ve Ltv1, son zamanlarda bir 43S pre-ribozomik parçacığın alt stoikometrik bileşeni olarak tanımlanan bir proteinle de etkileşime girer. Hücrelerin YAR1 veya LTV1 eksikliği, belirli protein sentez inhibitörlerine karşı hipersensitiflik ve anormallik polisom profilleri gösterir, 40S alt birimlerinin mutlak sayısının azalması ve serbest 60S alt birimlerinin fazlalığı ile. Şaşırtıcı bir şekilde, her iki mutasyon da çeşitli çevresel stres koşullarına karşı da hipersensitiflik gösterir. RPS3'ün aşırı ifadesi, Deltayar1 mutasyonlarının hem stres duyarlılığını hem de ribozom biyojeni kusurunu bastırır, ancak Deltaltv1 mutasyonlarının hiçbirini bastırmaz. YAR1 ve LTV1'in 40S alt birim üretimi için ayrı, gereksiz roller oynadıklarını öneriyoruz. Bu genlerin eksikliğindeki stres duyarlı fenotipler, daha önce bilinmeyen ribozom biyojeni faktörleri ve çevresel stres duyarlılığı arasındaki bağlantıyı ortaya koymaktadır.


Rational design of acridine-based ligands with selectivity for human telomeric quadruplexes.

Yapısal temelli modelleme yöntemleri, insan telomerik dörtgen DNA'lara seçicilik gösteren bir dizi disubstitüsyonlu triazol bağlantılı akridin bileşiklerinin tasarımında kullanılmıştır. Bu bileşiklerden oluşan odaklı bir kütüphane, tıklama kimyası kullanılarak hazırlanmıştır ve seçicilik kavramı, bilinen moleküler yapılara sahip iki promotör dörtgeninden, c-kit geninden, ayrıca bir FRET tabanlı erime yöntemi kullanılarak çift iplikli DNA ile doğrulanmıştır. Lider bileşikler, c-kit dörtgenlerinin ve çift iplikli DNA yapılarının termal kararlılığını azaltan daha az etkiye sahip bulunmuştur. Bu etkiler, bir dizi rekabet deneyimi ile daha da araştırılmıştır, bu da çift iplikli DNA'ya bağlanmanın çok düşük olduğunu, hatta yüksek çift iplikli:telomerik dörtgenli oranlarda bile olduğunu doğrulamıştır. C-kit dörtgenlerine seçicilik daha karmaşıktır, insan telomerik dörtgenli DNA'ya göre artan fazla ile bazı istikrara dair kanıtlar vardır. Seçicilik, triazol-akridin bileşiklerinin boyutlarından, özellikle iki alkil-amino son grupların ayrışmasından kaynaklanmaktadır. Her iki lider bileşik de, normal bir hücre hattına kıyasla, kanser hücre hatlarının çoğalmasını seçici olarak inhibe eder ve biri, telomeraz enziminin aktivitesini inhibe ettiği gösterilmiştir, bu enzim, tümör hücrelerinde seçici olarak ifade edilir ve telomere bütünlüğünü ve hücre ölümsüzlüğünü korumada rol oynar.


Hospital volume and the outcomes of mechanical ventilation.

ARKA PLAN Artan hasta hacmi, birçok yüksek riskli tıbbi ve cerrahi durumda hayatta kalma oranının artmasıyla ilişkilidir. Kritik hastalıkları olan hastalarda hasta kabulü (hastane hacmi) ile sonuç arasındaki ilişki bilinmemektedir. YÖNTEMLER 2002-2003 yılları arasında 37 acil bakım hastanesinin Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirme (APKSD) klinik bilgi sisteminde 20.241 mekanik solunum alan, cerrahi olmayan hastanın verileri analiz edildi. Hastalık şiddetinin ve diğer vaka karışımındaki farklılıkları ayarlamak için çoklu analizler yapıldı. SONUÇLAR Hastane hacmindeki artış, yoğun bakım ünitesinde (YMU) ve hastanede mekanik solunum alan hastalarda hayatta kalmayı iyileştirdi. En yüksek hacme göre hastaneye kabul (yani yılda 400'den fazla mekanik solunum alan hasta) alımının, en düşük hacme göre hastanelere (< veya =150 yılda mekanik solunum alan hasta, P<0.001) kabul edilen hastalarda ayarlanmış ölüm olasılığının %37'lik bir azalmayla ilişkili olduğu bulundu. Hastane içinde ölüm oranları da benzer şekilde azaldı (ayarlanmış oran riski, 0.66; %95 güven aralığı, 0.52-0.83; P<0.001). Tipik bir hasta, düşük hacimli bir hastanede %34.2'lik ayarlanmış hastanede ölüm oranına sahip olurken, yüksek hacimli bir hastanede bu oran %25.5'tir. Hayatta kalanlar arasında YMU veya hastanede kalma süresi konusunda önemli eğilimler bulunmadı. SONUÇ Mekanik solunum alan hastaların yüksek vaka hacmine sahip bir hastanede tedavisi, ölüm oranlarının azalmasıyla ilişkilidir. Kritik hastalıkları olan hastalarda hacim ve sonuç arasındaki ilişkiyi belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.


A meta-analysis of depression during pregnancy and the risk of preterm birth, low birth weight, and intrauterine growth restriction.

Anne depresif semptomları hamilelik sırasında bazı, ancak tüm çalışmaların değil, araştırmalarda erken doğum (PTB), düşük doğum ağırlığı (LBW) ve intrauterin büyüme geriliği (IUGR) ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.

**Amaç:** Antenatal depresyonun erken doğum, düşük doğum ağırlığı ve intrauterin büyüme geriliği ile ilişkili riskini tahmin etmek.

**Veri Kaynakları ve Çalışma Seçimi:** MEDLINE, PsycINFO, CINAHL, Sosyal Çalışma Özetleri, Sosyal Hizmetler Özetleri ve Disertasyonlar Uluslararası veritabanlarında (Ocak 1980 - Aralık 2009) İngilizce ve İngilizce olmayan makaleler aradık. Antenatal depresyon ve en az bir olumsuz doğum sonucu (PTB (<37 hafta gebelik), LBW (<2500 g) veya IUGR (<10. percentil için gebelik yaşı)) hakkında veriler bildiren önsel çalışmaları dahil etmek istedik. 862 incelenen çalışmadan 29 ABD ve ABD dışındaki çalışmalar seçim kriterlerini karşıladı.

**Veri Çıkarımı:** Çalışma özellikleri, antenatal depresyon ölçümü ve diğer biyopsikososyal risk faktörleri hakkında bilgiler çıkarıldı ve hataları en aza indirmek için iki kez gözden geçirildi.

**Veri Senkronizasyonu:** Her doğum sonucu için antenatal depresyonun etkisini gösteren toplanan göreceli riskler (RR) rastgele etkiler yöntemleri kullanılarak hesaplandı. PTB, LBW ve IUGR için kategorik depresyon ölçümü kullanan çalışmaların toplanan etki boyutları (toplam RR [95% güven aralığı] = 1.39 [1.19-1.61], 1.49 [1.25-1.77] ve 1.45 [1.05-2.02], sırasıyla) sürekli depresyon ölçümü kullanan çalışmalardan (1.03 [1.00-1.06], 1.04 [0.99-1.09] ve 1.02 [1.00-1.04], sırasıyla) önemli ölçüde daha büyüktü. Kategorik olarak tanımlanan antenatal depresyon ve PTB ve LBW riskleri, yayın önyargısını düzeltmek için trim-


ES cell pluripotency and germ-layer formation require the SWI/SNF chromatin remodeling component BAF250a.

ATP'ye bağlı kromatin yeniden düzenleme kompleksleri, kromatin yapısını değiştirerek nükleer faktörlerin erişilebilirliğini değiştiren, ATP hidrolizinin enerjisini kullanan dikkat çekici bir epigenetik değiştirici gruptur. BAF250a (ARID1a), BAF kromatin yeniden düzenleme kompleksinin benzersiz ve tanımlayıcı bir alt birimidir ve gelişim sırasında kritik değişiklikleri kolaylaştırabilir. Çalışmalarımız, erken farı embriyolarında BAF250a'nın yokluğunun (yaklaşık embriyofik gün 6.5) gelişimsel duraklamaya ve mezodermal tabakanın yokluğuna neden olduğunu göstermektedir, bu da erken germ tabakası oluşumunda kritik rolünü işaret etmektedir. Ayrıca, BAF250a eksikliği, normal besleyici olmadan kültür koşullarında es hücre pluripotansını zayıflatır, kendini yenilemeyi ciddi şekilde engeller ve ilkel endoderm benzeri hücrelere farklılaşmaya yönlendirir. İlginç bir şekilde, bu fenotip kısmen embriyofik fibroblast hücrelerinin varlığında kurtarılabilir. DNA mikroarray, immün lekeleme ve RNA analizleri, BAF250a tarafından yönetilen kromatin yeniden düzenlemenin, es hücre kendini yenileme ile ilişkili birçok genin düzgün ifadesine katkıda bulunduğunu ortaya koymuştur, bunlara Sox2, Utf1 ve Oct4 dahildir. Ayrıca, BAF250a mutlu es hücrelerindeki pluripotans bozuklukları, hücre soyu spesifik görünmektedir. Örneğin, embriyoid cisim temelli analizler, BAF250a'lı hücrelerin, tam işlevli kardiyomiyositler ve adipositler türetilmesinde kusurlu olduğunu, ancak nöronlar türetilmesinde yetkin olduğunu göstermiştir. Sonuçlarımız, BAF250a'nın es hücrelerindeki gen düzenleyici makinenin anahtar bir bileşeni olduğunu ve kendini yenileme, farklılaşma ve hücre soyu kararlarını kontrol ettiğini öne sürmektedir.


Metabolic shutdown in Escherichia coli cells lacking the outer membrane channel TolC.

Dış zar kanal TolC, Escherichia coli'deki çoklu ilaç atım ve tip I sekresyon taşıyıcılarının önemli bir bileşenidir. TolC'nin mutasyona uğraması, hücrelerin antibiyotiklere karşı yüksek duyarlılığa neden olur ve protein zehiri sekresyonunda bozukluklara yol açar. Çeşitli taşıma işlevlerinin bozulmasına rağmen, TolC'yi eksik hücrelerde büyüme bozuklukları rapor edilmemiştir. Beklenmedik bir şekilde, TolC'nin kaybının minimal glikoz ortamı içinde hücre bölünmesi ve büyümesini önemli ölçüde engellediğini bulduk. TolC'ye bağlı fenotip, aynı operonda tolC ile birlikte ifade edilen ygiB ve ygiC genlerinin ve kromozomun başka yerlerinde bulunan yjfM ve yjfC'nin homologlarının kaybıyla daha da kötüleşti. Sonuçlarımız, bu büyüme eksikliğinin kritik metabolit NAD(+) ve yüksek NADH/NAD(+) oranlarının tükenmesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Delta tolC zarlarında PspA'nın artan miktarları ve NADH oksidasyonunun azalan oranları, zar stresine ve proton itici gücünün tüketilmesine işaret etmektedir. Sonuç olarak, TolC'nin inaktivasyonu, minimal glikoz ortamı içinde yetiştirilen E. coli hücrelerinde metabolik duruşu tetikler. Delta tolC fenotipi, TolC'den bağımsız paralel işlevlere sahip YgiBC ve YjfMC tarafından kısmen kurtarılır.


Acyl and total ghrelin are suppressed strongly by ingested proteins, weakly by lipids, and biphasically by carbohydrates.

Ghrelin, vücut ağırlığını artırabilen oreksijenik bir hormondur. Kan dolaşımındaki seviyeleri yemekten önce artar ve yemek yendikten sonra bastırılır. Belirli makro besinlerin ghrelin düzenlemesi üzerindeki etkilerini anlamak, kilo azaltan diyetlerin tasarımını kolaylaştırabilir.

Amaç: İnsanlarda karbonhidrat, protein veya yağların alımının acil (bioaktif) ve toplam ghrelin seviyeleri üzerindeki etkilerini anlamak için çalıştık, hipotezimiz yağların ghrelin seviyelerini karbonhidrat veya proteinler kadar etkili bir şekilde bastırmayacağı yönündeydi.

Tasarım: Bu, rastgeleleştirilmiş, içe dönük bir çapraz araştırma çalışmasıydı.

Yer: Çalışma, bir üniversite klinik araştırma merkezinde gerçekleştirildi.

Katılımcılar: Çalışmaya 16 sağlıklı insan konuğu dahil edildi.

 Müdahaleler: Karbonhidrat, protein veya yağlardan oluşan eşit kalorili, eşit hacimli içecekler sağlandı.

Ana Çıkar Ölçümleri: Hem acil hem de toplam ghrelin seviyelerindeki postprandal baskının büyüklüğü (yeni bir acil seçici, iki noktalı ELISA ile ölçüldü) belirlendi.

Sonuçlar: Tüm içecekler kan acil ve toplam ghrelin seviyelerini bastırdı. Makro besin sınıfı için acil ve toplam ghrelinde azalmanın büyüklüğü üzerinde anlamlı bir etki gözlemlendi; baskının büyüklüğü sırası protein > karbonhidrat > yağdı. Toplam ghrelinin en düşük seviyeleri hem karbonhidrat hem de proteinli içeceklerden sonra yağlı içeceklere kıyasla anlamlı olarak daha düşüktü. İlk 3 postprandal saatte, acil ve toplam ghrelin baskısının sırası karbonhidrat > protein > yağdı. Sonraki 3 saatte, sadece karbonhidrat alımından sonra acil ve toplam ghrelin değerleri ön yemek değerlerinin üzerinde belirgin bir şekilde geri döndü.

Sonuç: Bu bulgular, yüksek protein/düşük karbonhidrat diyetlerinin kilo kaybını teşvik etme ve yüksek yağlı diyetlerin kilo alımını teşvik etme etkilerine katkıda bulunan olası mekanizmaları öne sürüyor.


Hydrogen sulfide increases nitric oxide production with calcium-dependent activation of endothelial nitric oxide synthase in endothelial cells.

Hidrojen sülfit (H2S), son zamanlarda birkaç farklı enzim tarafından memelide dokularda sentezlendiği keşfedildi. Birçok çalışma, H2S'nin kardiyovasküler sistemde vazodilatör ve antihipertansif etkilere sahip olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, H2S'nin indüklediği vazodilatasyonun içsel mekanizmaları ve diğer endoteliyum kaynaklı gevşeticiler, örneğin azot oksit (NO) ile etkileşimleri hala belirsizdir. Endoteliyum NO sintaz (eNOS) aktivitesinin ve NO üretiminin H2S ile doğrudan düzenlenip düzenlenmediğini araştırdık. NaHS, bir H2S bağışçısı, kültürlenmiş endotel hücrelerinde NO üretimini doz bağımlı olarak artırdı. Bu etki, bir kalsiyum bağlayıcısı (BAPTA-AM) tarafından engellendi, ancak dış kalsiyumun yokluğu tarafından değil. NaHS ile indüklenen NO üretimi, ryanodine reseptörü (dantrolen) veya inositol 1,4,5-trifosfat reseptörü (xestospongin C) inhibitörleri tarafından kısmen engellendi. NaHS, içsel kalsiyum konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırdı ve bu etki dantrolen veya xestospongin C ile hafifletildi. NaHS, eNOS'un aktifleştirici fosforil serin kalıntısı 1179'u fosforile etti. NaHS ile indüklenen eNOS fosforilasyonu ve NO üretimi, PI3K/Akt inhibitörü (wortmannin) tarafından etkilenmedi. Bu çalışmanın verileri, H2S'nin doğrudan endotel hücrelerine etki ederek eNOS aktivitesini ve NO üretimini indüklediğini ve bu da endoplazmik retikülumdaki içsel kalsiyum depolarından kalsiyum salınımıyla açıklanabilir, bu da vazodilatör işlevinin bir mekanizmasını açıklayabilir.


Fear of falling and visual field loss from glaucoma.

## Amaç
Glaucomdan kaynaklanan görsel alan kaybının düşme korkusunu artırıp artırmadığını belirlemek.

## Çalışma Tasarımı
Bilateral görsel alan kaybı olan 83 glokom hastası ve iyi görme akıcılığı ve önemli görsel alan kaybı olmayan 60 kontrol hastası arasında düşme korkusu karşılaştırıldı.

## Yöntemler
Katılımcılar, Chicago Üniversitesi Düşme Korkusu Anketini doldurdu. Düşme korkusunun derecesi Rasch analizi ile değerlendirildi.

## Ana Çıktı Ölçütleri
Görevleri korkusuz yapabilme yeteneği logit cinsinden ifade edildi, daha düşük skorlar daha az yeteneğin ve daha fazla düşme korkusunun göstergesiydi.

## Sonuçlar
Glaucom hastaları kontrol hastalarından daha fazla görsel alan kaybına sahipti (orta değer en iyi göz ortalama kayma -8.0 desibel [dB] vs. +0.2 dB; P<0.001), ancak yaş, ırk, cinsiyet, istihdam durumu, evde başka yetişkinlerin varlığı, vücut kitle indeksi (VKİ), kavrama kuvveti, bilişsel yetenek, ruh hali veya eşlik eden hastalık açısından farklılık göstermedi (P ≥ 0.1 için hepsi). Çoklu modellerde, glokom hastaları kontrol grubuna kıyasla daha fazla düşme korkusu bildirdi (β = -1.20 logit; 95% güven aralığı [GA], -1.87 ile -0.53; P = 0.001), ve görsel alan kaybının şiddeti arttıkça düşme korkusu da arttı (β = -0.52 logit/5 dB düşüş; 95% GA, -0.72 ile -0.33; P<0.001). Daha fazla düşme korkusunu tahmin eden diğer değişkenler şunlardı: kadın cinsiyet (β = -0.55 logit; 95% GA, -1.03 ile -0.06; P = 0.03), daha yüksek VKİ (β = -0.07 logit/birim artış; 95% GA, -0.13 ile -0.01; P = 0.02), başka bir yetişkinle


Repeat instability: mechanisms of dynamic mutations

Hastalıklara neden olan tekrarlayan istikrarsızlık, 40'dan fazla nörolojik, nörodejeneratif ve neuromusküler bozuklukla ilişkili önemli ve benzersiz bir mutasyon biçimidir. DNA tekrarlaması genişlemesi mutasyonları, dokular içinde ve nesiller arasında dinamik ve devam eden süreçlerdir. Mirası ve dokuya özgü istikrarsızlık kalıpları, hem gen spesifik cis öğeleri hem de DNA metabolik proteinler tarafından trans-eylemle belirlenir. Tekrarlanan istikrarsızlık, muhtemelen DNA çoğaltma, tamir ve rekombinasyon sırasında alışılmadık DNA yapılarının oluşumuyla ilgilidir. Tekrarlanan istikrarsızlığın mekanizmalarını açıklamaya yönelik deneysel ilerlemeler, bu mutasyon sürecinin anlayışımızı genişletmiştir. Onlar, metabolik yolların tekrarlanan istikrarsızlığı nasıl sürdürebileceğini veya koruyabileceğini şaşırtıcı yollarla ortaya çıkarmıştır.


Demographic Risk Factors for Alcohol-Related Aggression In and Around Licensed Venues.

AMAÇ Az sayıda çalışma, cinsiyetin ve hem alan düzeyindeki hem de bireysel sosyoekonomik durumun (SES), lisanslı mekanlarda ve çevresinde alkolle ilişkili saldırganlık (ARA) üzerinde bağımsız tahminciler olarak rolünü incelemiştir.

YÖNTEMLER Bu çalışmanın amacı, cinsiyet, alan düzeyindeki SES ve bireysel SES'in (mesleki kategori olarak operasyonelleştirilmiş) lisanslı mekanlarda ve çevresinde ARA ile ilişkisini araştırmaktı. Örnek, 16-47 yaşları arasında 697 erkek ve 649 kadın olmak üzere, gece ekonomisinde alkolle ilgili sorunlarla ilgili yerel topluluk düzeyindeki müdahaleler hakkında görüşlerini değerlendiren daha büyük bir çalışmanın bir parçası olarak müşteri anketini tamamlayan bir müşteri kesitini içeriyordu.

SONUÇLAR İkili lojistik regresyon analizleri, yaş, cinsiyet, mesleki kategori, alan düzeyindeki SES ve görüşme sırasında alkol tüketim düzeyinin tüm önemli ARA katılımı tahmincileri olduğunu gösterdi. Erkek olmak, ARA katılımı olasılığını iki katına çıkardı, yaş ise koruyucu bir faktördü. Mavi yaka çalışanları, profesyonellere kıyasla ARA katılımı olasılığı iki katından fazla olan, en dezavantajlı sosyoekonomik bölgelerde yaşayanlar ise en avantajlı bölgelere kıyasla ARA deneyimi bildirme olasılığı iki katından fazlaydı. Bununla birlikte, cinsiyetlere göre modelin tahmin gücünü değerlendirme, yaş, mesleki kategori ve alan düzeyindeki SES'in etkilerinin sadece erkek katılımcılara özgü olduğunu ortaya koydu, daha yüksek alkol tüketimi artık tahmin edici değildi.

SONUÇLAR ARA, müşteriler arasında erkeklerde, mavi yaka mesleklerinde ve düşük SES bölgelerinde yaşayan kişilerde daha sık görülüyordu, bu da hem bireysel hem de alan düzeyindeki dezavantajın ARA'da bir rol oynayabileceğini gösteriyor.


Schizophrenia susceptibility pathway neuregulin 1–ErbB4 suppresses Src upregulation of NMDA receptors

N-metil D-aspartat alt tür glutamat reseptörü (NMDAR) hipofunksiyonunun, şizofreni hastalarında görülen bilişsel disfonksiyonun altında yatan bir mekanizma olduğu hipotez edilmektedir. Şizofreni ile ilişkili genler NRG1 ve ERBB4 için, NMDAR hipofunksiyonu bu aşırı NRG1-ErbB4 sinyalizasyonunun şizofreni hastalarında görüldüğü için önemli bir zararlı sonuç olarak kabul edilir. Ancak burada, neuregulin 1β-ErbB4 (NRG1β-ErbB4) sinyalizasyonunun genel NMDAR hipofunksiyonuna neden olmadığını gösteriyoruz. Aksine, hipokampüs ve ön beyin korteksinde, NRG1β-ErbB4 sinyalizasyonu, nonreceptor tirozin kinaz Src tarafından sağlanan sinaptik NMDAR akımlarını artıran etkisini baskıladığımızı bulduk. NRG1β-ErbB4 sinyalizasyonu, hipokampal Schaffer kolaterali-CA1 sinapslarında uzun süreli potensiyasyonun indüklenmesini önledi ve theta-burst uyaranı sırasında Src bağımlı NMDAR yanıtlarının artmasını bastırdı. Ayrıca, NRG1β-ErbB4 sinyalizasyonu, theta burst'un neden olduğu GluN2B'nin fosforilasyonunu, Src kinaz aktivitesini inhibe ederek önledi. Öneriyoruz ki, NRG1-ErbB4 sinyalizasyonu, şizofrenide görülen bilişsel disfonksiyonu, Src tarafından sağlanan sinaptik NMDAR işlevinin anormal baskılaması yoluyla katılıyor.


Intestinal bacteria and the regulation of immune cell homeostasis.

İnsan bağırsağı, yaklaşık 100 trilyon bakteri ile kolonize edilir. Bu bakterilerin bazıları normal fizyoloji için esastır, diğerleri ise IBD ve astım gibi çok sayıda enflamatuar hastalığın patogenezinde rol oynamıştır. Bu inceleme, sağlıklı ve hastalıklı durumlarda memelilerin bağışıklık sisteminin homeostazına etki eden bağırsak bakterilerinden gelen sinyalleri inceler. Mamalilerin bağırsak kompozisyonunu, bilinen bakteriden türetilen bağışıklık düzenleyici molekülleri ve bunları tanıyan memelilerin doğuştan gelen bağışıklık reseptörlerini inceleriz. Bakteriden türetilen sinyallerin bağışıklık hücresi fonksiyonuna etkisini ve bu sinyallerin enflamatuar hastalığın gelişimi ve ilerlemesini nasıl modüle ettiğini tartışırız. Son olarak, insan hastalığının önlenmesi veya tedavisinde bakteriyel topluluklarını veya ürünlerini kullanmadaki başarılar ve gelecekteki zorlukları inceleriz.


Sympathetic activation during early pregnancy in humans.

Empati aktivitesi, normotansif hamile kadınlarda arttığı ve gestasyonel hipertansiyon ve preeklampsi olan hamile kadınlarda bile daha da fazla olduğu bildirilmiştir. Hipertansiyonun gelişiminin erken hamilelikte olup olmadığı, gebelik boyunca yüksek kalmaya devam edip etmediği veya sadece terminde hipertansiyon bozukluklarının alt yapısını sağladığı bilinmemektedir. İnsanlarda empati aktivitesinin erken hamilelikte meydana geldiğini test eden hipotezi doğruladık. On bir sağlıklı kadın (29 ± 3 (SD) yaş) daha önce hipertansif hamilelik geçmişi olmayanlar, orta luteal faz (PRE) ve erken hamilelik (EARLY; 6.2 ± 1.2 gebelik haftası) sırasında test edildi. Kas empati sinir aktivitesi (MSNA) ve hemodinamikler, yatarken, 30 derece ve 60 derece yatay eğilme pozisyonlarında 5'er dakika boyunca ölçüldü. Kan örnekleri, katekolaminler, doğrudan renin ve aldosteron için alındı. MSNA, EARLY'de PRE'den anlamlı olarak daha yüksekti (yatarken: 25 ± 8 vs. 14 ± 8 saniyenin tersi(-1), 60 derece eğilme: 49 ± 14 vs. 40 ± 10 saniyenin tersi(-1); ana etki, P < 0.05). Dinlenme diastolik basınç eğilimi gösterdi (P = 0.09), kalp atışı benzer, toplam periferik direnç azaldı (2172 ± 364 vs. 2543 ± 352 dyne s cm(-5); P < 0.05), empati damar transdüksiyonu zayıfladı (0.10 ± 0.05 vs. 0.36 ± 0.47 birim a.u.(-1) dakika(-1); P < 0.01), ve hem renin (yatarken: 27.9 ± 6.2 vs. 14.2 ± 8.7 pg ml(-1), P < 0.01) hem de aldosteron (yatarken: 16.7 ± 14.1 vs. 7.7 ± 6


Psychological adaptation in children with idiopathic short stature treated with growth hormone or placebo.

Kısa boyun çocukluk ve ergenlik dönemindeki psikolojik uyum üzerindeki etkisi tartışmalı bir konudur. GH şu anda idiyopatik kısa boy (ISS, ayrıca GH eksikliği olmayan kısa boy olarak da bilinir) olan çocukları tedavi etmek için kullanılmaktadır. Bu çalışma, GH'nin ISS'li çocuklar ve ergenler üzerindeki psikolojik uyum etkilerini inceleyen ilk çift kör, plasebo kontrollü deneme temsil etmektedir. 68 çocuk (53 erkek, 15 kız), 9-16 yaş arası, belirgin ISS'ye (ölçülen boy veya öngörülen yetişkin boyu -2,5 SD veya daha az) sahip olanlar, GH 0,074 mg/kg veya plasebo, haftada üç kez alt ekstremiteye enjekte edilene kadar boy hızı 1,5 cm/yıl'ın altına düştüğünde tedavi edildi. Ebeveynler, başlangıç ve daha sonra her yıl Child Behavior Checklist (CBCL) ve çocuklar Self-Perception Profile (SPP) ve Silhouette Apperception Teknikini tamamladılar. Başlangıç davranışsal/duygusal uyum (CBCL) ve ISS'li çocuklar için kendilik algısı (SPP) puanları normatif aralıkta idi. İki çalışma grubu, ilk 2 yıl boyunca benzer davranışsal ve kendilik algısı profillerine (CBCL) sahipti. Bununla birlikte, CBCL davranış problemleri (içselleştiren, dışselleştiren ve toplam problemler), 3. ve 4. yılda GH tedavi edilen gruba göre plasebo tedavi edilen gruba kıyasla azaldı. CBCL yetkinlik alanlarında ve SPP'de grup farklılıkları çalışmanın herhangi bir noktasında gözlemlenmedi. Bu uzun süreli, plasebo kontrollü çalışmada ISS'li çocuklarda kısa boy, psikolojik uyum veya kendilik algısı problemleriyle ilişkili değildi. GH tedavisi, ebeveynlerin tamamladığı anketler (CBCL) aracılığıyla ölçülen problem davranışlarında bir iyileşme eğilimiyle ilişkiliydi. GH tedavisinin çocuklarda ISS ile uyum, psikososyal işlev veya yaşam kalitesini önemli ölçüde etkilediği belirlenmelidir.


Distinct and essential roles of transcription factors IRF-3 and IRF-7 in response to viruses for IFN-alpha/beta gene induction.

Virüs enfekte hücrelerde interferon (IFN)-alfa/beta gen transkripsiyonunun tetiklenmesi, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin merkezinde yer alan bir olaydır. IRF-3 transkripsiyon faktöründen yoksun fareler, virüs enfeksiyonlarına karşı daha savunmasızdır. Embriyonik fibroblastlarda, virüs tarafından tetiklenen IFN-alfa/beta gen ifadesi seviyeleri düşüktür ve IFN-alfa mRNA alt türlerinin spektrumu değiştirilmiştir. Ayrıca, IRF-7 ifadesinde de eksiklik olan hücreler, test edilen herhangi bir virüs türüne karşı enfeksiyonlara yanıt olarak bu genleri tamamen tetikleyemez. Bu hücrelerde, normal bir IFN-alfa/beta mRNA tetikleme profili, IRF-3 ve IRF-7'nin birlikte ifade edilmesiyle elde edilebilir. Bu sonuçlar, bu iki faktörün, antiviral yanıt için IFN-alfa/beta genlerinin transkripsiyon verimliliğini ve çeşitliliğini sağlamak için birlikte kritik ve farklı roller oynadıklarını göstermektedir.


Interleukin-2- and interferon-gamma-secreting T cells in normal and diseased human intestinal mucosa.

Bir duyarlı geri kanlı plak testi, T hücrelerinin liyokin salgılamasını tespit etmek ve Kuzey blot analizi, liyokin mesajcı RNA (mRNA) ifadelerini tespit etmek için kullanıldı. Crohn hastalığı veya ülseratif kolit (UC) olan çocukların mukozasında ve inflamatuar bağırsak hastalığı olmayan hastaların histolojik olarak normal mukozasından interferon-gamma (IFN-gamma) ve interleukin-2 (IL-2) üretimi incelenmiştir. Çoğu UC ve kontrol hastalarında IL-2 ve IFN-gamma salgılayan hücreler yoktu veya sadece düşük seviyelerde mevcuttu. Buna karşılık, Crohn hastalığı olan hastaların mukozasında liyokin salgılayan hücreler kolayca tespit edilebilir (3-18%). Kuzey blot analizi ile IFN-gamma mRNA, 6/6 Crohn dokularında tespit edildi, ancak sadece 1/5 UC örneklerinde ve kontrol mukozasından 9 örnekte tespit edilmedi. Bu çalışmalar, Crohn hastalığı olan mukozada devam eden hücre içi bağışıklık yanıtını ortaya koymaktadır.


Metabolic reprogramming of stromal fibroblasts through p62-mTORC1 signaling promotes inflammation and tumorigenesis.

Tümör mikro ortamı kanser ilerlemesinde kritik bir rol oynar, ancak stromal hücrelerin epitel üzerinde etkisini sağlayan kesin mekanizmaların anlaşılması zordur. Burada, birkaç tümörün stromasında p62 seviyelerinin azaldığını ve tümör mikro ortamında veya stromal fibroblastlarda p62'nin kaybının epitel prostat kanseri hücrelerinin tümörjenikliğini artırdığını gösteriyoruz. Mekanizma, stromal glikoz ve amino asit metabolizmasının mTORC1/c-Myc yolu ile hücresel redoksun düzenlenmesini içerir, bu da stromal IL-6 üretimini artırır ve epitel kompartımanında tümör teşvikinde gereklidir. Bu nedenle, p62 anti-enflamatuar bir tümör baskılayıcısıdır ve tümör stromasında metabolizmanın modülasyonu yoluyla etki eder.


Drosophila RNAi screen reveals CD36 family member required for mycobacterial infection.

Bazı patojenler, örneğin Mycobacterium tuberculosis, makrofajın zararlı içsel ortamında hayatta kalırlar. Makrofajlarda mykobakteriyel giriş ve hayatta kalma için gerekli ev sahibi faktörleri belirlemek için, Mycobacterium fortuitum kullanarak Drosophila benzeri makrofaj hücrelerinde genom genişletilmiş RNA müdahalesi ekranı gerçekleştirdik. Genel fagositoz için gerekli faktörleri, ayrıca mykobakteriyel enfeksiyon için özel olarak gerekli olanları belirledik. Belirli bir faktör, Peste (Pes), CD36 ailesine ait bir faktördür ve mykobakterilerin alınması için gereklidir, ancak Escherichia coli veya Staphylococcus aureus için değildir. Ayrıca, memelilerin sınıf B atık alıcı reseptörleri (SR'lar), bakterilerin nonfagositik hücrelere alınmasını sağladı, SR-BI ve SR-BII ise özellikle Mycobacterium fortuitum'un alınmasını medyedir, bu da sınıf B SR'ların kalıtsal bir rol oynadığını ve kalıtsal tanı ve doğal bağışıklıkta olduğunu gösterir.


Knowledge, attitudes, and practice on second primary cancer screening among cancer survivors: a qualitative study.

HEDEFLER Bu çalışmanın amacı, kanser hayatta kalanlarında ikinci kanser tarama hakkında bilgi, tutum ve uygulamaları incelemekti. YÖNTEM Üç odak grubu görüşmesi, on üç hastalıksız mide, kolon, meme ve tiroid kanseri hayatta kalanı ile gerçekleştirildi. Tekrarlayan konular belirlendi ve tematik kategorilere yerleştirildi. SONUÇLAR Çalışma katılımcılarından hiçbiri SPC (ikinci kanser tarama) hakkında bilgi duymamıştı ve SPC'yi 'tekrar' veya 'metastaz' ile ayırt edemiyorlardı. Hayatta kalanlar, kendilerinin iyileştiğini düşünüyor ve SPC riskinin arttığını farkında değillerdi. Kanser tarama konusunda yüksek farkındalıklarına rağmen, kanser tedavisi sonrası 'kanser tarama' ve 'rutin izleme testi' arasında ayrım yapamıyorlardı. Hayatta kalanlar, SPC taramasını bilseydiler yapacaklarını söylediler. En güvenilir bilgi kaynağı olarak doktorları tercih ettiler. SONUÇ Kanser hayatta kalanları, SPC hakkında sınırlı bilgiye sahipti ve SPC taraması için ana engel bilgi eksikliğiydi. UYGULAMA ÖNEMİ Bir eğitimsel müdahale, kanser hayatta kalanlarının SPC riskini anlamalarına ve ilk kanser sonrası tarama ihtiyaçlarını karşılamalarına yardımcı olacaktır.


LncRNA HANR Promotes Tumorigenesis and Increase of Chemoresistance in Hepatocellular Carcinoma

Arka Plan/Amaçlar: Hepatocelüler kanser (HCC), dünyada en yaygın beşinci kanser türüdür ve kanserle ilişkili üçüncü önde gelen ölüm nedenidir. Son zamanlarda çeşitli kanserler, özellikle hepatocelüler kanser için kritik roller oynayan uzun olmayan kodlamayan RNA'lar (lncRNA'lar) hakkında kanıtlar elde edilmiştir. Bununla birlikte, HCC tümör oluşumunda ve kemoterapi direncinde lncRNA'ların etkisi ve mekanizması kapsamlı bir şekilde karakterize edilmemiştir. Yöntemler: Bu çalışmada, HCC'de ifade edilen bir lncRNA olan HANR (Hepatocelüler Kanser ile ilişkili Uzun Olmayan Kodlamayan RNA) tanımladık. HANR'ı mikroarray analizi ile belirledik ve nicel PCR ile ifade düzeyini doğruladık. RNA pull-down ve yol analizi, HANR ile fiziksel ve işlevsel etkileşimleri değerlendirmek için yapıldı. Tümör oluşumunu ve kemoterapi direncinin artmasını değerlendirmek için in vivo deneyleri gerçekleştirildi. Ayrıca, HCC örneklerinde HANR ifadesini tespit etmek için FISH kullanıldı. Xenograft ve ortotopik fare modeli, HANR'ın tümör oluşumunu ve kemoterapi direncini in vivo etkisini gözlemlemek için inşa edildi. Sonuçlar: HCC hastalarında ve HCC hücre hatlarında HANR'ın artmış ifadesi gösterildi. Artan HANR ifadesi, HCC hastalarında kısa bir hayatta kalma ile ilişkiliydi. HANR'ın baskılanması, hücre proliferasyonunu yavaşlattı, HCC xenograft/ortotopik tümör büyümesini baskıladı, apoptozu indirdi ve doksorubisin kemoterapisine duyarlılığı artırdı, ancak HANR'ın aşırı ifadesi ters etkiler gösterdi. HANR'ın GSKIP'a bağlandığı ve HCC'de GSK3β'nin fosforlamasını düzenlediği bulundu. Sonuç: Sonuçlarımız, HANR'ın HCC gelişimine katkıda bulunduğunu ve doksorubisinle HCC hücrelerinin kemoterapiye duyarlılığını artıran umut verici bir hedef olduğunu göstermektedir. Bu, gelecekte umut verici bir tedavi hedefi olabilir.


Dissection of signaling cascades through gp130 in vivo: reciprocal roles for STAT3- and SHP2-mediated signals in immune responses.

Bir dizi knockin fare hattı ürettik, bu hatlarda gp130-bağımlı STAT3 ve/veya SHP2 sinyalleri, insan gp130 mutasyonlu cDNA'lar ile farenin gp130 geninin yerine koyularak bozuldu. SHP2 sinyali eksik fareler (gp130F759/F759), normal olarak doğdular ancak splenomegali ve lenfadenopati ile akut faz reaksiyonunu artırdı. Buna karşılık, STAT3 sinyali eksik fareler (gp130FXQ/FXXQ), gp130 eksik fareler (gp130D/D) gibi perinatal olarak öldüler. gp130F759/F759 fareleri, gp130 tarafından tetiklenen STAT3 aktivitesini uzattı, bu da SHP2'nin negatif düzenleyici rolünü gösterdi. Th1 tipi sitokin üretimi ve IgG2a ve IgG2b üretimi, gp130F759/F759 farelerinde arttı, ancak gp130FXXQ/FXXQ sisteminde azaldı. Bu sonuçlar, gp130 aracılığıyla oluşturulan pozitif ve negatif sinyallerin bağışıklık yanıtlarını düzenlediğini göstermektedir.


Viral interleukin-10 expressed by human cytomegalovirus during the latent phase of infection modulates latently infected myeloid cell differentiation.

İnsan sitomegalovirüs (CMV) UL111A geni, latent ve verimli enfeksiyonlar sırasında ifade edilir ve interleukin-10 (IL-10) homologlarını kodlar. Latent enfeksiyon sırasında virüs tarafından ifade edilen IL-10'un, latente enfekte olmuş myeloid öncüllerinin farklılaşmasını nasıl etkilediğini inceledik. Ebeveyn virüsle veya sahte enfeksiyonla karşılaştırıldığında, viral IL-10'un kodlanmasının silinmesiyle latent enfeksiyon, dendritik hücre (DC) oluşumuyla ilişkili sitokinlerin ekspresyonunu artırdı ve myeloid DC oranını yükseltti. Bu veriler, viral IL-10'un, latente enfekte olmuş myeloid öncüllerinin DC'lere farklılaşmasını sınırladığını ve latent virüsün temizlenmesini sınırlayabilecek bir immünomodülatör rolüne sahip olduğunu göstermektedir.


Bortezomib enhances dendritic cell (DC)-mediated induction of immunity to human myeloma via exposure of cell surface heat shock protein 90 on dying tumor cells: therapeutic implications.

Çoğu antikanser kemoterapisi immün baskılayıcıdır ve non-immunojenik tümör hücre ölümünü tetikler. Bortezomib, 26S proteasomun spesifik bir inhibitörü, insan mieloması dahil çeşitli insan tümörlerinde klinik aktivite göstermiştir. Burada, bortezomib ile ölü tümör hücrelerinin insan dendritik hücreler (DC) tarafından alınmasının, ancak gama ışınımı veya kortikosteroidlerle değil, tümör hücrelerinin bortezomib ile ölmesinden sonra antitümör bağışıklığı indüklediğini gösteriyoruz. Bortezomib öldürülen tümör hücrelerinden DC'lere aktivasyon sinyali, DC'ler ve ölen tümör hücreleri arasındaki hücre-hücre temasına bağlıdır ve bu, ölen hücrelerin yüzeyinde bortezomib ile indüklenen ısı şok proteini 90 (hsp90) tarafından aracılık edilir. Bortezomib ve geldanamisin (hsp90 inhibitörü) kombinasyonu, tümör hücrelerinin daha fazla apoptozisine neden olur ancak onların bağışıklık özelliklerini ortadan kaldırır. Bu veriler, ilaçla indüklenen endojen ısı şok proteinlerinin ölü hücrelerin yüzeyine maruz kalmasının, insan tümörlerinin bağışıklık özellikli ölümünün bir mekanizması olduğunu ortaya koymaktadır. Bortezomibin tümörlere özel hedeflenmesi, onların bağışıklık özelliklerini artırabilir ve antitümör bağışıklığı indüklemesine yardımcı olabilir.