Morin Attenuates Ovalbumin-Induced Airway Inflammation by Modulating Oxidative Stress-Responsive MAPK Signaling.

Astım, hava yolu aşırı duyarlılığı, inflamasyon ve yeniden şekillenme ile karakterize en yaygın inflamatuvar hastalıklardan biridir. Dutgiller familyasından elde edilen aktif bir bileşen olan Morin'in, bir dizi bozuklukta umut verici anti-inflamatuvar aktivitelere sahip olduğu gösterilmiştir. Ancak, özellikle astım olmak üzere, akciğer hastalıkları üzerindeki etkileri henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu çalışma, morinin oksidatif stres modülasyonuna vurgu yaparak kronik astımda hava yolu inflamasyonunu hafifletip hafifletmediğini araştırmak için tasarlanmıştır. In vivo olarak, ovalbümin (OVA) ile duyarlı hale getirilmiş farelere, meydan okumadan önce morin veya deksametazon uygulanmıştır. Bronkoalveoler lavaj sıvısı (BALF) ve akciğer dokuları, hücre sayımları, histolojik analiz ve enzim bağlantılı immünosorbent testi yapmak için elde edilmiştir. In vitro olarak, insan bronşiyal epitel hücreleri (BEC'ler) tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α) ile uyarılmıştır. Süpernatan, proinflamatuvar proteinlerin tespiti için toplanmış ve hücreler reaktif oksijen türleri (ROS)/mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) değerlendirmeleri için toplanmıştır. OVA ile duyarlı hale getirilmiş farelerin hava yollarında şiddetli inflamatuvar yanıtlar ve yeniden şekillenme gözlenmiştir. Morin ile tedavi, inflamatuvar hücrelerin BALF'ye yoğun şekilde taşınmasını önemli ölçüde azaltmış ve solunum yolları ve damarlar etrafındaki infiltrasyonlarını inhibe etmiştir. Morin uygulaması ayrıca goblet hücresi hiperplazisini ve kollajen birikimini/fibrozu önemli ölçüde baskılamış ve doza bağlı olarak OVA kaynaklı IgE, TNF-α, interlökin (IL-) 4, IL-13, matris metalloproteinaz-9 ve malondialdehit artışlarını inhibe etmiştir. TNF-α ile uyarılan insan BEC'lerinde, eotaxin-1, monosit kemoattraktan protein-1, IL-8 ve hücreler arası adhezyon molekülü-1 gibi proteinlerin seviyeleri, morin tarafından tutarlı bir şekilde önemli ölçüde azaltılmıştır. Western blotting ve 2',7'-diklorofluorescein testi, hücre içi ROS ve MAPK fosforilasyonundaki artışların morin tarafından ortadan kaldırıldığını ortaya koymuş, bu da ROS/MAPK sinyallemesinin hava yolu inflamasyonunun giderilmesine katkıda bulunduğunu ima etmektedir. Bulgularımız, morinin kronik astımda hava yolu inflamasyonunu hafiflettiğini ve bunun muhtemelen oksidatif stres duyarlı MAPK yolu aracılığıyla gerçekleştiğini ilk kez göstermekte ve morinin astım yönetimi için güçlü bir ajan olarak yeni bir profilini vurgulamaktadır.


Spontaneous autoimmunity prevented by thymic expression of a single self-antigen

Kendini antijeninin timusta ifade edilmesi, otoaktif T limfositlerinin silinmesinde sorumlu olduğu ve kendi dokularına karşı tepkisizliğin korunmasında kritik bir süreç olduğu düşünülür. Otoimmün düzenleyici (Aire) geni, otoimmün çok bezli sendrom tür 1 bozukluğunda hasarlı olan ve timikte kendini antijenlerinin ifade edilmesini teşvik ettiği gösterilmiştir. Ancak bu modelde belirli timik kendini antijenleri ve tek bir otoimmün fenotip arasında açık bir bağlantı eksikliği vardır. Gösteriyoruz ki, aire eksikliği olan farelerde otoimmün göz hastalığı, tek bir göz antijeni olan interfoto reseptör retinoid bağlayıcı protein (IRBP)'nin timik ifade kaybı sonucu gelişir. Ayrıca, sadece timusta IRBP ifadesinin olmaması, bile Aire ifadesinin varlığı durumunda, gözlere özgü otoimmünlüğü tetiklemeye yetecek kadar etkilidir. Bu sonuçlar, seçici tek kendini antijenlerinin timik ifade başarısızlığının bile organa özgü otoimmün hastalığına neden olabileceğini, hatta diğer olarak tepkisiz bireylerde bile, düşündürmektedir.


Preventing bacterial DNA release and absent in melanoma 2 inflammasome activation by a Legionella effector functioning in membrane trafficking.

Legionella pneumophila, Legioner'in pnömonisinin nedeni olan patojen, Legionella içeren vaküol (LCV) adı verilen belirgin bir vaküol yapısında bulunur. LCV, lizozomla birleşmeyi engeller ve ev sahibi makrofajlarda verimli bakteri çoğalmasını sağlar, bu da Dot/Icm tip IVB sekresyon sistemini gerektirir. Dot/Icm tarafından taşınan etki edici SdhA, L. pneumophila'nın içsel büyümesi için kritik öneme sahiptir ve ev sahibi hücre ölümünü önlemek için işlev görür. Burada, Legionella enfeksiyonu sırasında kaspase-1 etkinliğinin ve IL-1β'nin artması ile makrofaj piroptozunun SdhA'nın yokluğunda meydana geldiğini gösteriyoruz. Bu inflamasom etkinleştirme fenotipleri, bilinen flagellin-NAIP5-NLRC4 ekseninden bağımsızdı, ancak DNA algılama AIM2 inflamasomuna bağımlıdır. Ayrıca, Legionella DNA'nın makrofaj sitoplazmasına salındığını ve bu etkinin SdhA'nın yokluğunda önemli ölçüde abartıldığını gösteriyoruz. SdhA, AIM2 inflamasomunu etkinleştirmeyi önlemek için gerekli olan işlevsel Golgi hedefleme GRIP alanına sahiptir. Ektopik olarak ifade edilen SdhA, benzersiz bir halkalı membran yapısı oluşturdu, bu da LCV membran bütünlüğünü korumak için bir rol oynadığını daha da gösteriyor. Verilerimiz birlikte, LCV trafik/olgunlaşma ve ev sahibi adaptif bağışıklık algılamasının baskılanması arasındaki olası bir bağlantıyı, SdhA'nın işleviyle aracılık ederek, öne sürüyor.


Cytosolic viral sensor RIG-I is a 5'-triphosphate-dependent translocase on double-stranded RNA.

Retinoik asit indüklenebilir gen I (RIG-I), viral RNA'yı algılayan ve antiviral bağışıklık tepkisi uyandıran sitoplazmik çoklu alanlı bir proteindir. İki N-terminal kaspaz aktivasyonu ve işe alma alanları (CARDs), sinyali iletir ve düzenleyici alan, viral RNA'nın yokluğunda sinyali önler. 5'-trifosfat ve çift iplikli RNA (dsRNA), RIG-I'nin patolojik RNA'yı kendisinden ayırt etmesini sağlayan iki moleküler desendir. Bununla birlikte, aktivite için de gerekli olan DExH kutu helikaz alanının işlevi daha az net. Tek molekül protein tarafından tetiklenen floresans artışı kullanarak, RIG-I'nin güçlü adenosin 5'-trifosfat ile güçlendirilmiş dsRNA translokasyon aktivitesini keşfettik. CARDs, 5'-trifosfatın yokluğunda translokasyonu dramatik olarak baskılar ve 5'-trifosfatın aktivasyonu, RIG-I'yi özellikle cis'teki dsRNA'ya translokasyona yönlendirir. Bu iki RNA moleküler desenin işlevsel entegrasyonu, çoğalmakta olan virüsleri algılamak ve karşı koymak için bir yol sağlayabilir.


Human Cytomegalovirus-Encoded Interleukin-10 Homolog Inhibits Maturation of Dendritic Cells and Alters Their Functionality

Interleukin-10 (IL-10), adaptif bağışıklık düzenleyicileri olan dendritik hücrelerin (DC) olgunlaşmasını ve sitokin üretimini baskılar ve naif T hücrelerinin koruyucu gamma interferon üreten efektörlere doğru aktivasyonunu ve polarizasyonunu engeller. İnsan sitomegalovirüs (HCMV) kullanımına dair hipotezimizin temelinde, virüsün kendi IL-10 homologu (cmvIL-10) ile DC işlevini zayıflattığı ve böylece etkili antiviral bağışıklık yanıtlarının indüklenmesini engellediği yatmaktadır. RNA ve protein analizleri, cmvIL-10 geninin geç gen kinetiğiyle ifade edildiğini göstermiştir. Olgunlaşmamış DC'lere (iDC) HCMV enfekte kültürlerin süpernatantı ile tedavi edildiğinde, hem lipopolisakkarit tarafından tetiklenen DC olgunlaşması hem de pro-enflamatuar sitokin üretimi inhibe edilmiştir. Bu inhibisyonlar özellikle IL-10 reseptörü aracılığıyla ve cmvIL-10-nötralize edilmiş bir mutantla enfekte hücrelerin süpernatantı ile tedavi edilen DC'lerde gözlemlenmemiştir. Olgun DC'ler (mDC) ile incelendiğinde, cmvIL-10, olgunlaşmış DC'lerin lenf düğümü homing kemokininin yönlendirmesine doğru göçünü artıran ancak sitokin üretimini önemli ölçüde azaltan uzun vadeli etkilere sahiptir. Olgunlaşmış DC'lerin IL-12 üretememesi, cmvIL-10 yokluğunda bile, CD40 ligandi gibi aktif T hücre sinyali ile yeniden uyarıldığında korunmuştur. Önemli olan, cmvIL-10'un en azından kısmen, DC'lerde endojen IL-10 ifadesini tetikleyerek bu anti-enflamatuar etkileri artırdığını göstermektir. Toplu olarak, cmvIL-10'un DC aktivasyonunun tüm aşamalarında uzun vadeli işlevsel değişikliklere neden olduğunu göstermiştir.


Model for unidirectional movement of axonemal and cytoplasmic dynein molecules

Bir dynein'in tek yönlü hareketini açıklayan bir model, mevcut yapısal gözlemler ve biyokimyasal deneysel sonuçlara dayanarak sunulmuştur. Bu modelde, dynein'in mikrotübül için bağlanma afinitesi, nükleotit durumuna bağlı değildir ve güçlü ve zayıf mikrotübül-bağlanma arasındaki değişim, nükleotit durum geçişine bağlı olarak sapın mikrotübül ile göreli yöneliminin değişimiyle doğal olarak belirlenir. Bu nedenle, konvansiyonel modellerin ön koşulu olan gizemli ATP bağlama sitesinden uzak mikrotübül bağlama sitesine iletişimi gerektirmez. Mevcut modeli kullanarak, daha önce elde edilen deneysel sonuçlar, örneğin ATP ve ADP bağlamalarının dynein'in mikrotübül'den ayrılması üzerindeki etkisi, tek başlı axonemal dynein'lerin saturasyonlu ATP konsantrasyonunda süreçli hareketi, iki başlı sitoplazmik dynein'lerin süreçli hareketindeki adım büyüklüğünün yük bağımlılığı ve stall gücünün ATP konsantrasyonuna bağımlılığı iyi açıklanabilir.


The inflammasome component NLRP3 impairs antitumor vaccine by enhancing the accumulation of tumor-associated myeloid-derived suppressor cells.

Inflammasom, mikrobik ve mikrobik olmayan uyaranlara yanıt veren bir proteoliz kompleksi olup, pro-enflamatuar sitokinler interleukin (IL)-1β ve IL-18'in aktif formlarını üretir. Inflammasom aktivasyonu, NLR proteinleri tarafından aracılık edilir, bu proteinler çeşitli uyaranlara tepki verir. NLR'ler arasında, NLRP3 en geniş yelpazede uyaranları algılar ve adaptif bağışıklık sistemini güçlendirir. Ancak, antitumor bağışıklığı üzerindeki rolü bilinmemektedir. Bu nedenle, B16-F10 gibi zayıf bağışıklık uyandıran melanom hücre hattına karşı dendritik hücre aşı uygulamasıyla inflammasomun NLRP3'ün işlevini değerlendirdik. Nlrp3(-/-) farelerinin aşılanması, kontrol hayvanlara göre hayatta kalma oranında yaklaşık 4 katlık bir iyileşme sağladı. Bağışıklık, CD8(+) T hücrelerine bağlıydı ve bağışıklık özgüllüğü ve hafızası sergiledi. Nlrp3(-/-) ev sahiplerinde aşı etkinliğinin artması, dendritik hücrelerde değil, myeloid kökenli baskılayıcı hücreler (MDSC) arasında farklılıklara bağlıydı. Nlrp3, MDSC'lerde ifade edilmesine rağmen, Nlrp3'ün yokluğu, T hücrelerini inhibe etme işlevlerini veya periferik lenfatik dokulardaki varlıklarını değiştirmedi. Bunun yerine, Nlrp3'ün yokluğu, ev farelerinde bulunan tümörle ilişkili MDSC sayısında 5 katlık bir azalmaya neden oldu. Benzer şekilde, adaptif transfer deneyleri, Nlrp3(-/-) MDSC'lerin tümör bölgesine ulaşmada daha az verimli olduğunu gösterdi. MDSC'leri anti-Gr-1 antikoruyla yok etmek, tümör taşıyan vahşi tip farelerin hayatta kalmasını artırdı, ancak Nlrp3(-/-) farelerde bu etki gözlemlenmedi. Sonuç olarak, Nlrp3'ün tümörlerde MDSC birikimi ve dendritik hücre aşısı sonrası antitumor T hücre bağışıklığı inhibisyonunda kritik bir rolü olduğunu tespit ettik. Bulgularımız, Nlrp3'ün antitumor bağışıklık yanıtlarını engellemede beklenmedik bir rol oynadığını ve bu nedenle antitumor


Natural Killer Cells for Immunotherapy – Advantages of the NK-92 Cell Line over Blood NK Cells

Doğal öldürücü (NK) hücreler, kanser terapisi ve potansiyel olarak ciddi viral enfeksiyonlar için güçlü sitotoksik etkili hücrelerdir. Bununla birlikte, hastanın kanından işlevsel olarak aktif NK hücrelerinin yeterli sayısını elde etmek için teknik zorluklar vardır, çünkü bunlar lökositlerin sadece %10'unu oluştururlar ve sıklıkla işlevsizdirler. Alternatif olarak, sağlıklı bir bağışçıdan hücreler elde etmek gerekir, bu da bağışıklık tepkisi önlemek için allojenik T hücrelerinin tükenmesini gerektirir. Sitotoksik hücre hatları, klonal NK hücre lösemi olan hastalardan elde edilmiştir. Bu hücreler, IL-2 varlığında kültürde genişletilebilir. NK-92 hücre hattı hariç, diğer bilinen altı NK hücre hattının hiçbiri tutarlı ve tekrarlanabilir olarak yüksek antitumor sitotoksisite göstermemiştir. Sadece NK-92 hücreleri, belirli tümör antijenlerini tanımak için kolayca genetik olarak manipüle edilebilir veya antikor bağımlı hücre sitotoksisitesi yoluyla monoklonal antikor aktivitesini artırabilir. NK-92 aynı zamanda klinik fayda ve minimum yan etkiler ile ileri kanserli hastalara enjekte edilen tek hücre hattı ürünü olan tek hücre hattıdır.


Differential activation of DNA-PK based on DNA strand orientation and sequence bias

DNA-PKcs ve Ku, DNA çift iplik kırıklarının (DSB) non-homolog end birleştirme (NHEJ) katalizör kompleksinin temel bileşenlerdir. Ku, bir heterodimerik protein, DNA uçlarına bağlanır ve katalitik alt birim, DNA-PKcs'in işe alınmasını kolaylaştırır. DNA-PK etkinleşmesinin DNA iplik yönü ve diziye önyargı üzerindeki etkisini araştırdık. Ayrıca, cisplatin adductlarının konum ve iplik yönünün kinaz etkinleşmesi üzerindeki etkisini değerlendirdik. Dupleks DNA substratları serisi, duplex DNA üzerinde üç farklı konumda spesifik cisplatin-DNA adductları ile hazırlandı. Uç biyotin modifikasyonu ve streptavidin (SA) engelleme, belirli bir DNA iplik yönü ve cisplatin-DNA adduct konumu ile DNA-PK bağlanmasını, unutulmuş uçlara yönlendirmek için kullanıldı. DNA-PK kinaz aktivitesi ölçüldü ve sonuçlar, DNA iplik yönü ve diziye önyargının kinaz aktivitesini dramatik bir şekilde etkilediğini, sadece bir kısmının Ku-DNA bağlanma aktivitesine atfedilebileceğini ortaya koyuyor. Ayrıca, cisplatin-DNA adduct konumu, uçtan uzaklığa ve iplik yönüne bağlı olarak değişen derecelerde inhibisyon sağladı. Bu sonuçlar, DNA yapısının, kimyasının ve dizisinin yerel varyasyonlarının DNA-PK etkinleşmesini ve potansiyel olarak NHEJ'i nasıl etkilediğinin önemini vurgulamaktadır.


Regulators of Trypanosoma brucei Cell Cycle Progression and Differentiation Identified Using a Kinome-Wide RNAi Screen

Afrika trypanosomu, Trypanosoma brucei, hücresel döngü düzenlemesi ve farklılaşma arasında kritik bir bağlantı korur, karmaşık yaşam döngüsü boyunca. Memeli kan akışı formu ve böcek prosiklik formu arasında kapsamlı fosforilasyon değişiklikleri belgelendi, ancak parazitin protein kinazları (PK'lar) hakkında nispeten az bilgi var, bu kinazlar hücresel çoğalmanın ve farklılaşmanın kontrolünde rol oynar. Bu sorunu ele almak için, T. brucei genomu çapında RNAi hücre hattı kütüphanesi oluşturuldu, böylece her bir parazitin 190 tahmin edilen protein kinazının bağımsız olarak indüklenebilir baskılanması mümkün oldu. Bu kütüphanenin bir hücre canlılığı testi ile tarandığı zaman, normal kan akışı formu çoğalması için ≥42 PK'nın gerekli olduğu belirlendi. Bir ikincil tarama, G1/S, kinetoplast replikasyonu/ayırtılması, mitoz ve sitokinez dahil olmak üzere çeşitli hücresel döngü kusurlarına yol açan 24 PK'yı ortaya çıkardı, bunlardan 15'i yeni hücresel döngü düzenleyicileriydi. Bir başka tarama, kan akışı formu ile prosiklik form arasındaki dönüşümü ilk kez teşvik eden iki PK, RDK1 ve RDK2'yi tanımladı. RDK1, STE11'e benzeyen bir membran ilişkili PK'dir, RDK2 ise NEK PK'dir ve parazit çoğalması için esastır. RDK1, PTP1/PIP39 fosfataz kaskadıyla birlikte çalışır ve kan akışı formu ile prosiklik form arasındaki kontrolsüz dönüşümü engeller, RDK2 ise bilinen tetikleyicilerin olmaması durumunda etkili bir şekilde dönüşümü tetikleyen bir PK'dir. Bu nedenle, RNAi genomu kütüphanesi, Afrika trypanosomlarında hücresel sinyal yollarının işlevsel analizine, ayrıca ilaç hedeflerinin belirlenmesine ve doğrulanmasına değerli bir kaynak sağlar.


Chemotherapy options in elderly and frail patients with metastatic colorectal cancer (MRC FOCUS2): an open-label, randomised factorial trial

## Arka Plan
Yaşlı ve kırılgan kanser hastaları, sıklıkla kemoterapi ile tedavi edilmelerine rağmen, klinik denemelerde yeterince temsil edilmemektedir. FOCUS2'yi, azaltılmış doz kemoterapi seçeneklerini araştırmak ve kırılgan hastalarda ileri evre kolon kanseri için objektif sonuç tahminçileri aramak amacıyla tasarladık.

## Yöntemler
Daha önce tedavi görmemiş ileri evre kolon kanseri olan ve tam doz kemoterapi için uygun olmayan 61 Birleşik Krallık merkezinde 459 hastaya açık, 2x2 faktörlü bir deneme gerçekleştirdik. Kapsamlı sağlık değerlendirmesi (KSA) sonrası, hastalar, 6 haftadan sonra tam doza çıkma olanağına sahip, başlangıç dozlarının %80'i olan 48 saatlik intravenöz 5-fluorourasil ile levofolinat (grup A), oksaliplatin ve 5-fluorourasil (grup B), capecitabine (grup C) veya oksaliplatin ve capecitabine (grup D) olarak rastgele atandılar. Tedavi ataması maskelenmemişti. KSA verileri, genel tedavi yararlılığı (OTU) adlı yeni bir bileşik ölçümle sonuçlara karşı modelleme yoluyla analiz edildi. Bu çalışma, ISRCTN21221452 numarasıyla kayıtlıdır.

## Bulgular
459 hasta rastgele atandı (her bir grup A-C'ye 115, grup D'ye 114). Faktörlü karşılaştırma, oksaliplatin eklemesinin progresyon serbest hayatta (PFS) bazı iyileştirme sağladığını ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı değildi (orta değer 5,8 ay [IQR 3,3-7,5] vs 4,5 ay [2,8-6,4]; risk oranı 0,84, %95 güven aralığı 0,69-1,01, p=0,07). 5-fluorourasil'in capecitabine ile değiştirilmesi genel yaşam kalitesinde (QoL) iyileştirme sağlamadı: 124 hastadan 69'u (56%) 5-fluorourasil alan, 123 hastadan 69'u (


Whole-genome sequencing of Oryza brachyantha reveals mechanisms underlying Oryza genome evolution

Oryza cinsinin vahşi türleri, pirinç geliştirme için önemli agronomik genlerin büyük ölçüde keşfedilmemiş bir rezervuarını içerir. Burada, Oryza brachyantha'nın 261 Mb'lık de novo derlenmiş genom dizisini rapor ediyoruz. Uzun terminal tekrar retrotranspozonların düşük aktivitesi ve antik uzun terminal tekrar elementlerin içerdeki büyük silmeleri, Oryza brachyantha'nın kompakt genomuna neden olur. Oryza brachyantha genomunda 32.038 protein kodlayan gen modelleme yaptık, bunların sadece %70'i pirinç genomunda kollinear pozisyonlarda bulunur. Kollinear olmayan genlerin kırılma noktalarını analiz etmek, çift iplikli kırık onarımı için non-homolog uç birleştirme yoluyla gen hareketinin ve Oryza genomlarında kollinearitenin aşınmasının önemli bir rol oynadığını gösterir. Pirinç genomunda euchromatin'den heterochromatin'e geçiş, segmentel ve tandem tekrarlamalarla birlikte, transpozisyon elementlerinin eklenmesiyle daha da genişletilir. Oryza brachyantha'nın yüksek kaliteli referans genom dizisi, Oryza cinsinde işlevsel ve evrimsel çalışmalar için önemli bir kaynak sağlar.


Ultrasound imaging for lumbar punctures and epidural catheterisations: systematic review and meta-analysis.

## Amaç
Lumbar punksiyon veya epidural kateterizasyon sırasında ultrason görüntülemenin, standart palpasyon yöntemlerine kıyasla başarısızlık riskini azaltıp azaltmadığını ve travmatik prosedürleri, yerleştirme girişimlerini ve iğne yönlendirmelerini azaltıp azaltmadığını belirlemek.

## Tasarım
Rastgele kontrollü denemelerin sistematik incelemesi ve meta analizi.

## Veri Kaynakları
Ovid Medline, Embase ve Cochrane Merkezi Kontrol Denemeleri Kayıtları, Mayıs 2012'ye kadar, dil veya yayın durumu kısıtlaması olmaksızın.

## İnceleme Yöntemleri
Lumbar punksiyon veya epidural kateterizasyon gerçekleştirirken ultrason görüntülemenin standart yöntemlere (görüntüleme yok) kıyasla kullanımını değerlendiren rastgele denemeler belirlendi.

## Sonuçlar
Toplam 1334 hastayı içeren 14 çalışma (ultrason grubu 674 hasta, kontrol grubu 660 hasta) dahil edildi. Beş çalışma lumbar punksiyonları, dokuz çalışma ise epidural kateterizasyonu değerlendirdi. Ultrason grubu içinde 624 prosedürden 6'sı başarısız oldu; kontrol grubu içinde 610 prosedürden 44'ü başarısız oldu. Ultrason görüntüleme, başarısız prosedür riskini azalttı (risk oranı 0.21 (güven aralığı %95 0.10-0.43), P<0.001). Alt grup analizi, lumbar punksiyonlar (risk oranı 0.19 (0.07-0.56), P=0.002) veya epidural kateterizasyonlar (0.23 (0.09-0.60), P=0.003) için risk azaltımının benzer olduğunu gösterdi. Ultrason görüntüleme, travmatik prosedürler (risk oranı 0.27 (0.11-0.67), P=0.005), yerleştirme girişimlerinin sayısı (-0.44 (-0.64-0.24), P<0.001) ve iğne yönlendirmelerinin sayısı (-1.00 (-1.24-0.75), P<0.001) açısından da anlamlı bir şekilde risk


Guidance of B cells by the orphan G protein-coupled receptor EBI2 shapes humoral immune responses.

Hücresel bağışıklık, istilacı patojenlere karşı hem hızlı hem de uzun vadeli antikor üretimine bağlıdır. Bu, ekstrafoliküler plazma hücreleri ve foliküler germinal merkez (GC) B hücre popülasyonlarının uzamsal olarak farklı oluşumuyla sağlanır, ancak yanıt veren B hücrelerini bu alternatif kompartmanlara yönlendiren sinyaller tam olarak açıklanmamıştır. Burada, etkinleştirilmiş B hücreleri tarafından ifade edilen yetim G protein-bağlı reseptör Epstein-Barr virüsü indüklenen gen 2 (EBI2, ayrıca GPR183 olarak da bilinir)lerinin, B hücrelerinin ekstrafoliküler sitelere hareketini ve erken plazma hücre yanıtlarının indüklenmesini sağladığını gösteriyoruz. Tersine, EBI2'nin indirgenmesi, B hücrelerinin foliküllerin merkezine erişmesini ve verimli GC oluşumunu teşvik etti. Bu nedenle, EBI2, hızlı ve uzun vadeli antikor yanıtlarını koordine etmek için kritik olan, daha önce karakterize edilmemiş bir boyutla B hücre göçünü sağlar.


SIRT1 is required for long-term growth of human mesenchymal stem cells

İnsan mezenkimal kök hücreleri (MSCs), çoklu dokulara farklılaşabilme ve kendileri yenileme yetenekleri nedeniyle terapötik potansiyele sahiptir. Bununla birlikte, in vitro kültürde MSC'lerde sıklıkla senescansızlık meydana gelir ve bu etkinin altında yatan moleküler mekanizmalar net değildir. Bu çalışmada, insan kemik iliği kaynaklı MSC'ler (B-MSCs) ve yağ dokusu kaynaklı MSC'ler (AT-MSCs) arasında, hücre kültürünün artmış geçişleri sonrasında SIRT1 (NAD bağımlı protein deasetilaz) farklı ifade bulunduğunu keşfettik. Lentiviral shRNA kullanarak, insan MSC'lerde erken geçişte SIRT1'in seçici baskılanmasının hücre büyümesini yavaşlattığını ve hücre senescansını hızlandırdığını gösterdik. Buna karşılık, B-MSCs'lerde uzun süreli in vitro kültürden sonra senescansı geciktirmek için SIRT1'in aşırı ifadesi, hücrelerin adipojenik ve osteojenik potansiyelini kaybetmeden durur. Ayrıca, gecikmiş p16 proteininin birikiminin SIRT1 etkisine dahil olduğunu bulduk. Bununla birlikte, SIRT1 deasetilaz aktivitesini etkinleştiren olarak kullanılan resveratrol, B-MSCs'nin sadece geçici olarak büyümesini teşvik eder. Bulgularımız, normal diploid hücrelerin yaşlanmasındaki SIRT1'in rolünü anlamamıza yardımcı olacak ve insan MSC'lerin senescansını önlemeye katkıda bulunarak, MSC'lere dayalı doku mühendisliği ve terapilerin faydasına hizmet edebilir.


Rapid and persistent modulation of actin dynamics regulates postsynaptic reorganization underlying bidirectional plasticity

Sinaps, giriş sinyallerinin gücüne bağlı olarak hem pozitif hem de negatif olarak yeniden düzenlenen, yüksek derecede organize edilmiş bir hücre özelleştirmesidir. Bu değişiklikleri düzenleyen mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır. Sinaps bileşenlerinin ve yapısının yeniden düzenlenmesinde olası bir nokta aktindir, çünkü hem sitoplazmik iskelet hem de sinapslar için bir destek yapısı olarak hizmet eder ve F-aktin ve G-aktin arasında dinamik bir denge halinde bulunur, bu denge hücre sinyalleşmesi tarafından iki yönlü olarak düzenlenir. Yeni bir FRET tabanlı görüntüleme tekniği kullanarak F-aktin/G-aktin dengeini izledik ve burada tetanik uyaranın, rat hipokampal nöronların dendritik pullarında F-aktin'e doğru hızlı ve kalıcı bir denge kaymasına neden olduğunu gösterdik. Bu, pulları büyütür ve postsinaptik bağlanma kapasitesini artırır. Buna karşılık, uzun süreli düşük frekanslı uyaran, dengeyi G-aktin'e doğru kaydırır, bu da postsinaptik aktin'in ve yapının kaybına neden olur. Bu iki yönlü aktin düzenlemesi, protein montaj ve dağılmasında aktif rol oynar ve iki yönlü sinaptik plastisite için bir alt yapı sağlar.


Sublime Microglia: Expanding Roles for the Guardians of the CNS

Son bulgular, merkezi sinir sistemi (CNS) hastalık durumlarında yalnızca mikroglia'nın işlev gördüğüne dair kavramı sorguluyor. Mikroglia'nın sadece CNS yaralanması, enfeksiyonu veya patolojisine tepki verdiğini düşünmek yerine, yeni kanıtlar, mikroglia'nın CNS yapısını şekillendirdiğini, nöronal devre ve ağ bağlantısını incelediğini ve plastisiteye katkıda bulunduğunu gösteriyor. Bu mikroglia'nın normal CNS'deki fizyolojik işlevleri, gelişim sırasında başlar ve olgunluğa kadar devam eder. Burada, nöroenflamasyon ötesindeki mikroglia işlevleri için bir kavramsal çerçeve geliştiriyoruz ve mikroglia'da patoloji ve normal CNS fizyolojisi için kritik olan zengin sinyal ve iletişim motiflerini tartışıyoruz.


Cancer after pre-eclampsia: follow up of the Jerusalem perinatal study cohort.

# Amaç: Pre-eklampsi öyküsü olan ve olmayan kadınlar arasında kanser görülme oranlarını karşılaştırmak.

# Tasarım: Kohort çalışması.

# Çalışma Alanı: Kudüs Perinatal Çalışması, 1964-76 yılları arasında Batı Kudüs'teki üç büyük hastanede doğum yapan kadınlar.

# Katılımcılar: 37.033 kadın.

# Ana Çıktı Ölçütleri: Yaş ayarlanmış ve çoklu değişken ayarlanmış, tüm kohort için ve çalışma girişinde ilk doğumu olan kadınlar için kanser görülme oranları için risk oranları.

# Sonuçlar: Pre-eklampsiye sahip 91 kadın ve 2204'sü olmayanlarda (risk oranı 1.27, %95 güven aralığı 1.03-1.57) kanser gelişti. Özellikle mide, övary epitel, meme ve akciğer veya gırtlak kanserleri riskinde artış görüldü. Çalışma girişinde ilk doğumu olan ve pre-eklampsi öyküsü olan kadınlar arasında mide, meme, övary, böbrek ve akciğer veya gırtlak kanserlerinin görülme sıklığı arttı.

# Sonuç: Pre-eklampsi öyküsü, genel kanser riskinde ve birkaç sitede görülme sıklığında artışlarla ilişkilidir. Bu, bu nüfusta pre-eklampsi ve kanser gelişimi için ortak çevresel ve genetik faktörler tarafından açıklanabilir.


Keeping your senescent cells under control

# Yaşlanma ve Kanser Biyolojisi: Senescans ve SASP'nin Rolü

Hücre yaşlanması, replikasyon döngüsünü durdurma şeklinde bir istikrarlı hücre döngüsü tutukudur ve önmali kanser hücrelerinin çoğalma potansiyelini sınırlamakla ilişkilendirilir [1]. Senescans fenotipi ilk olarak 1961'de Hayflick ve Moorhead tarafından insan fibroblastlarının kültürde yıpranma ile ilişkili olarak tanımlanmıştır [2]. Araştırmalar, farklı hücre tiplerinde çeşitli şekillerde hücresel hasar veya streslere yanıt olarak senescansın tetiklenebileceğini göstermiştir (gör. [1] için inceleme). Önemli olan, senescansın uzun yıllar boyunca sadece doku kültürleri fenomeni olarak reddedildiği, ancak son in vivo çalışmaların hücre yaşlanmasının tümör oluşumuna karşı güçlü bir koruma mekanizması olduğunu ve bazı antikanser ajanlarının sitotoksisitesine katkıda bulunduğunu göstermesidir (örneğin, [3-7]). İlginç bir şekilde, senesans hücreleri ayrıca bazı yaşlanmış veya hasar görmüş dokularda da gözlemlenmiştir ve yaşlanma ve organizma yaşlanmasına etki edebilen senesans kontrol noktaları hakkında giderek daha fazla kanıt bulunmaktadır [8-11]. Bununla birlikte, yaşlanma organ sistemlerinde patolojik yanıtları sınırlayarak organ bakımına olumlu etkiler de sağlayabilir, örneğin, kimyasal indüklenmiş karaciğer hasarına karşı fibrotik skar oluşumunu önleyerek [12].

Son yıllarda, senesans hücrelerinin çevreleriyle iletişim kurabildiğini, çeşitli sitokinler ve büyüme faktörleri salgılayarak gösterdi. İlginç bir şekilde, bu "senesans ilişkili sekresyon fenotipi (SASP)" hem tümör başlatma hem de sürdürme konusunda iki yönlü bir kılıç gibi görünüyor:

1. Bir yandan, SASP'nin pro-tumorjenik etkileri olabileceği gösterilmiştir. Deneysel bir sistemde, senesans mesenkimal hücrelerin çevredeki meme kanseri hücrelerinin tümörjenikliğini artırabildiği gösterilmiştir [13].
2. Benzer şekilde, SASP'nin yaşlanmış organ sistemlerinde dönüştürülmemiş hücrelerin rekabetçi çoğalmasını ortadan kaldırarak kanserli hücre klonlarının seçilimini artırabileceği mümkündür. Non-dönüştürülmüş hücrelerin rekabetçi çoğalmasının kaybının


Role for insulin signaling in catecholaminergic neurons in control of energy homeostasis.

Dopaminergik orta beyin nöronları, besin lezzet sinyallerini ve besinle ilişkili ödülü, enerji homeostazisinin karmaşık kontrolüne entegre eder. Bu devredeki insülin reseptör (IR) sinyalizasyonunun rolünü tanımlamak için, farelerde tirozin hidroksilaz (Th) ifade eden hücrelerde IR sinyalizasyonunu devre dışı bıraktık (IR(ΔTh)). IR'nin Th ifade eden hücrelerde devre dışı bırakılması, vücut ağırlığında artış, yağ kütlesinde artış ve hiperfaji ile sonuçlandı. Insülin, dopaminergik VTA/SN nöronlarının %50'sinde ateş sıklığını akut olarak uyardı, ancak bu yanıt IR(ΔTh) farelerinde ortadan kalktı. Ayrıca, bu fareler, kısıtlı beslenme koşullarında kokaine karşı değiştirilmiş bir yanıt gösterdi. Bu veriler birlikte, in vivo, dopaminergik nöronlarda insülin sinyalizasyonunun gıda alımını ve enerji homeostazisini kontrol etmedeki kritik rolünü kanıtlamaktadır.


[New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors].

Antikanser ajanları, antitumor etkinliği, tümör küçülme miktarına dayalı olarak araştırılmıştır. 1970'lerin sonlarında, Uluslararası Kanser Karşıtlığı Birliği ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO), tümör yanıt değerlendirmesi kodlaması için belirli kriterler tanıttı. 1994'te, klinik kanser araştırmasına katılan birkaç kuruluş, deneyimleri ve bilgileri temelinde bu yanıt değerlendirme kriterlerini gözden geçirmek için bir araya geldi. Yoğun tartışmaların ardından birkaç yıl sonra, yeni rehberler hazır ve önceki WHO kriterlerini değiştirmeye başladı. Bu girişimin paralelinde, katılan gruplardan biri, tek boyutlu tümör lezyon ölçümünden yanıt oranlarını çıkarabilen bir model geliştirdi. Bu yeni kavram, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (Recist) Grubu tarafından büyük ölçüde doğrulanmış ve mevcut rehberlere entegre edilmiştir. Bu özel makale, yanıt değerlendirmesinin çeşitli amaçlarını açıklamak için felsefi bir arka plan sağlamaktadır. Tüm mevcut lezyonların (hedef lezyon, ölçülmesi gereken ve nontarget lezyonlar) birleştirilmiş bir değerlendirmesini kullanarak tedaviye genel yanıtı tahmin eden bir model önermektedir. Tümör lezyonlarının değerlendirme yöntemleri daha iyi kodlanmıştır. Yanıt değerlendirmesinin diğer tüm yönleri tartışılmış, gözden geçirilmiş ve uygun olduğunda değiştirilmiştir.


Structural Rearrangements of NR1/NR2A NMDA Receptors during Allosteric Inhibition

İyonotropik glutamat reseptörü (iGluR) alt birimlerinde, agonist bağlanma alanından (ABD) önce gelen ve alt birim oligomerizasyonuna katılan büyük bir N-terminal alan (NTD) bulunur. NMDA reseptörlerinde (NMDAR), NR2A ve NR2B alt birimlerinin NTD'leri, endojen inhibitör olan Zn(2+) iyonları için bağlanma siteleri de oluşturur. Bu tümosterik siteler ayrıntılı olarak karakterize edilmiş olsa da, NTD'lerin geri kalan reseptörle iletişim kurarak inhibisyonunu teşvik ettiği moleküler mekanizmalar bilinmemektedir. Burada, ABD dimer arayüzünün, NTD'lerin kanal kapısı ile bağlantısını sağlayan önemli bir yapısal belirleyici olduğunu belirtiyoruz. Bu arayüzün gücü, proton inhibisyonunu da kontrol eder, bu da NMDAR'ların başka bir tümosterik modülasyonu biçimidir. Bu nedenle, ABD dimer arayüzündeki yapı değişiklikleri, tüm iGluR alt ailelerinde korunmuş gibi görünen, ancak farklı işlevler yerine getirmek için evrimleşmiştir: AMPA ve kainat reseptörlerinde hızlı desensitisasyon, NMDAR'larda tümosterik inhibisyon.


The role of iron in Mycobacterium smegmatis biofilm formation: the exochelin siderophore is essential in limiting iron conditions for biofilm formation but not for planktonic growth

Birçok Mycobacterium türü, sıvı-hava arayüzlerinde ve katı yüzeylerde yapılandırılmış biyofilm toplulukları oluşturur. Mycobacterium smegmatis biyofilmlerinin tam gelişimi, 1 μM ferrous sülfat'tan daha yüksek ekstra demir eklenmesini gerektirir, ancak demir eklenmesi planktonik büyüme için gerekli değildir. M. smegmatis transkriptomunun mikroarray analizi, demir yanıtlı genlerin - özellikle siderofor sentezi ve demir alımı ile ilgili olanlar - biyofilm oluşumunda güçlü bir şekilde indüklendiğini gösterir, bu da demir yoksunluğuna yanıt olarak, hatta 2 μM demir mevcutken, bir yanıtı yansıtır. Bu koşullarda demir edinimi, özellikle exochelin sentezi ve alım yollarına bağımlıdır ve güçlü bir demir-exochelin alım mutantının ciddi bir eksikliği, demir geçişinin düzenleyici bir rol oynadığını ima eder. Buna karşılık, mycobactin ve demir ABC taşıma operonlarının ifadesi, biyofilm oluşumunda yüksek derecede yükseltilmesine rağmen, bu sistemlerdeki mutanlar, düşük demir (2 μM) koşullarında normal biyofilmler oluşturur. Demir mevcudiyeti ile ilişkili matrisli yağ asitleri arasında yakın bir korelasyon, erken düzenleyici rolün yanı sıra, biyofilm olgunlaşmasının son aşamalarında olası bir metabolik rolü ima eder. M. smegmatis yüzey motilitesi de demir mevcudiyetine bağlıdır, hem ekstra demir hem de exochelin yolu ile onu edinmeyi gerektirir.


Plasma lipids and prolactin in patients with breast cancer.

Bir menopoz öncesi ve sonrası kadınlarda iyi huylu ve kötü huylu meme hastalığı karşılaştırmalı bir çalışmada, dolaşımdaki plazma prolaktin ve lipid konsantrasyonlarında bir dizi fark gözlemlendi. Plazma lipidleri, fosfolipidler, trigliseritler, kolesterol ve serbest yağ asitleri, meme kanseri hastalarından alınan kan örneklerinde cerrahi öncesi daha yüksek seviyelerde bulundu. HDL-Kolesterol seviyeleri bu hastalarda anlamlı olarak daha düşüktü. Bu farklılıklar, hasta grupları menopoz durumuna göre alt bölündüğünde de devam etti. Plazma prolaktin konsantrasyonları da kanserli hastalarda, özellikle de menopoz öncesi hastalarda, kanserli olmayan hastalara kıyasla daha yüksek bulundu. Menopoz öncesi hastalarda invazif veya kötü huylu hastalığa sahip olanlar, invazif olmayan hastalığa sahip olanlara kıyasla anlamlı olarak daha yüksek prolaktin seviyelerine sahipti. Plazma prolaktin ve herhangi bir lipid fraksiyonu arasında korelasyon bulunmadı.


expression by oxidized linoleic

Hiperkolesterolemi, endotelya bağımlı vasküler gevşemede bozulmalarla ilişkilidir. Paradoksal olarak, erken hiperkolesterolemi aşamalarında endotel hücreleri tarafından azot oksit üretimi artar. Önceki çalışmalar, oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) hem stimüle edici hem de inhibe edici etkilere sahip olduğunu ve bu etkiyi düzenleyebilen lizofosfatidil kolin (LPC) gibi oksitlenmiş LDL bileşenlerine odaklandığını göstermiştir. Oksitlenmiş LDL'nin başka biyolojik olarak aktif bileşeni de 13-hidroperoksokta dekanoik asit (13-HPODE), linoleik asit oksitlenmiş formudur. Bu çalışmanın amacı, HPODE'nin inek aort endotel hücreleri (BAEC) üzerindeki eNOS (endotel nitrik oksit sintaz) ifadesini belirlemekti. Endotel hücrelerine 24 saatlik HPODE tedavisi, Kuzey analizi ile değerlendirilen eNOS mRNA seviyelerinde doz bağımlı bir artışa neden oldu. Zaman tepkisi çalışmaları, HPODE tedavisinin 12 ve 24 saatte eNOS mRNA seviyelerini önemli ölçüde artırdığını gösteriyor. eNOS mRNA seviyelerindeki artışa paralel olarak, 20 mikroM HPODE tedavisi, eNOS protein içeriğini ve enzim aktivitesini önemli ölçüde artırdı. Nükleer run-on çalışmaları, HPODE tedavisinden 4 saat sonra eNOS geninin transkripsiyon hızının kontrol kültürlerine kıyasla önemli ölçüde arttığını gösterdi. Ayrıca, actinomisin D çalışmaları, HPODE tedavisinin eNOS mRNA yarısı ömrünü 6 saatten 12 saate çıkardığını gösterdi. Bu nedenle, HPODE ile tetiklenen eNOS ifadesinin düzenlenmesi hem transkripsiyel hem de post-transkripsiyel mekanizmalarla gerçekleşir. Bu gözlemler, endotel hücrelerinin erken hiperkolesterolemi aşamalarında oksidatif hasara karşı dengelemek için eNOS ifadesini artırdığını düşündürmektedir.


Specific killing of multiple myeloma cells by (-)-epigallocatechin-3-gallate extracted from green tea: biologic activity and therapeutic implications.

Epigallocatekin-3-galat (EGCG), yeşil çaydan çıkarılan bir polifenol, hem kemopreventif hem de kemoterapötik özelliklere sahip bir antioksidandır. Hücre proliferasyonunu büyüme faktörleriyle modüle etme yeteneğine dayanarak, çoklu mielom (MM) üzerinde etkililiğini değerlendirdik. EGCG, il-6 bağımlı hücreler ve birincil hasta hücreleri dahil olmak üzere MM hücre hatlarında doz ve zamana bağlı büyüme durması ve sonrasında apoptotik hücre ölümü tetikledi, ancak periferik kan mononükleer hücreler (PBMC'ler) ve normal fibroblastların büyümesi üzerinde önemli bir etkiye sahip olmadı. EGCG tedavisi ayrıca SCID farelerinde yetiştirilen insan mieloma hücrelerinde de önemli düzeyde apoptosi tetikledi. EGCG, 67 kDa laminin reseptörü 1 (LR1) ile etkileşime girer, bu da normal PBMC'lere kıyasla MM hücre hatlarında ve hasta örneklerinde önemli ölçüde daha yüksektir. RNAi ile LR1'in inhibisyonu, EGCG'nin mieloma hücrelerinde tetiklediği apoptosi sürecini engelledi, bu da LR1'in MM'de EGCG aktivitesini aracılık ederken, PBMC'leri koruduğunu göstermektedir. Gen ifade profilindeki değişikliklerin değerlendirilmesi, EGCG tedavisinin MM hücrelerinde farklı büyüme durması ve apoptotik yolları etkinleştirdiğini göstermektedir. Bu yollar, ölüm reseptör bağımlı apoptosi başlatıcıları ve aracıları (Fas liganı, Fas ve kaspaz 4), p53 benzeri proteinler (p73, p63), apoptozu ve NF-kappaB aktivitesini düzenleyen pozitif düzenleyiciler (CARD10, CARD14) ve CDK inhibitörleri (p16 ve p18) ile indüklenmektedir. İlgili genlerin protein düzeydeki ifade doğrulaması da batı blot analizi ile gerçekleştirilmiştir. Bu veriler, EGCG'nin güçlü ve spesifik antimieloma aktivitesini ve klinik değerlendirmesi için bir temel sağladığını göstermektedir.


Pharmacologic inhibition of cyclin-dependent kinases 4 and 6 arrests the growth of glioblastoma multiforme intracranial xenografts.

Cyclin bağımlı kinazlar 4 ve 6'nın (cdk4/6) etkinleşmesi, glioblastoma multiforme (GBM) tümörlerinin çoğunda görülür ve küçük molekül inhibitörlerinin geliştirilmesi için umut verici bir moleküler hedefi temsil eder. Bu çalışmada, çeşitli GBM hücre hatları ve xenograft'lara PD-0332991, cdk4/6'ya özgü bir inhibitörün moleküler belirleyicilerini ve in vivo yanıtını araştırdık. 16 retinoblastoma proteini (Rb) yetkin hücre hattına karşı PD-0332991'in in vitro testleri, her birinde güçlü G(1) hücre döngüsü duraklaması ve senescansın indüklenmesini ortaya koydu, diğer genetik lezyonlara bakılmaksızın. Öte yandan, 5 homozigot Rb inaktivasyonuna sahip hücre hattı tamamen tedaviye dirençliydi. Kısa saçlı RNA ile Rb ifadesinin baskılanması, GBM hücrelerinin PD-0332991'e direnç kazanmasını sağladı, bu da cdk4/6 baskılamasına duyarlılığın Rb'ye bağımlı olduğunu daha da gösterdi. PD-0332991, kan-beyin bariyerini verimli bir şekilde geçtiği ve temozolomid ilk tedavisinden sonra tekrarlayan içkraniyal GBM xenograft tümörlerinin büyümesini etkili bir şekilde baskıladığı bulundu. Dikkat çekici bir şekilde, PD-0332991 alan hiçbir fare, tedavi sırasında hastalık ilerlemesi sonucu öldü. Ayrıca, PD-0332991 ve radyasyon tedavisinin kombinasyonu, tek başına verilen her iki tedaviye kıyasla önemli ölçüde artmış bir hayatta kalma yararı sağladı. Toplamda, sonuçlarımız, yeni teşhis edilmiş ve tekrarlayan GBM'ye karşı PD-0332991'in klinik deneme değerlendirmesini destekliyor ve Rb durumunun bu tedaviden potansiyel faydanın ana belirleyicisi olduğunu gösteriyor.


Choosing Haplotype-Tagging SNPS Based on Unphased Genotype Data Using a Preliminary Sample of Unrelated Subjects with an Example from the Multiethnic Cohort Study

Haplotip etiketleme için kullanılan tek nükleotit polimorfizmleri (htSNPs) seçme yöntemini açıklıyoruz. Bu yöntem, çok etnik bir kohort (MEC) içindeki iki büyük iç içe geçmiş vaka-kontrol çalışmalarında şu anda uygulanmaktadır ve prostat ve meme kanseri riskinin ortak genetik varyasyonlarla ilişkili olup olmadığını araştırmaktadır. MEC'in 5 etnik grubundan rastgele seçilen 70 kontrol örneğinden oluşan bir ön örnek temelinde, bir aday genin içinde ve çevresinde her 3-5 kb'da bir seçilmiş yüksek yoğunluklu SNPs'yi genotipleyerek haplotip frekanslarını tahmin ediyoruz. Bir aday htSNPs kümesinin performansını değerlendirmek için (bu küme daha büyük vaka-kontrol örneğinde genotiplenecek), yukarıda tahmin edilen haplotip frekanslarını bilinen değerler olarak ele alır ve bir bireyin ortak haplotiplerin kopya sayısının belirsizliklerini hesaplamak için resmi bir hesaplama gerçekleştiririz. Bu hesaplamayı, ortak haplotipler h üzerinde en düşük R2h değerini maksimize ederek, bir aday htSNPs kümesinin boyutuna göre özetleyen bir belirleme katsayısı olarak R2h'yi özetleriz.

# Additional Information

- **Language**: Turkish
- **Domain**: Biology, Genetics
- **Target Audience**: Researchers, Medical Professionals
- **Tone**: Formal, Scientific
- **Word Count**: Approximately 150-200 words (depending on the complexity of the translation)


A model for the role of gut bacteria in the development of autoimmunity for type 1 diabetes

Birkaç kanıt, tip 1 diyabetin gelişimi için bağırsak mikrobiyomunun rolünü öne sürüyor. Diyabetik fareler, probiyotikler veya antibiyotikler ile tedavi edildiğinde, bu bozukluğun gelişimini önlüyor. Diyabetik fareler, sağlıklı farelere kıyasla belirgin şekilde farklı bir bağırsak mikrobiyomuna da sahip. Son zamanlarda, tip 1 diyabete yüksek genetik riski olan çocuklarda yapılan araştırmalar, otoimmüniteye sahip olan ve sağlıklı kalan çocuklar arasında bağırsak mikrobiyomu kompozisyonunda önemli farklılıklar olduğunu gösteriyor. Ancak, otoimmün ve sağlıklı çocuklar arasındaki mikrobiyom kompozisyonundaki farklılıklar, özellikle diyet ve coğrafi konum gibi mikrobiyom kompozisyonunu etkileyen güçlü çevresel etkenler nedeniyle tüm çalışmalar arasında tutarlı değil. Mikrobiyom kompozisyonunun karıştırıcı faktörlerini kontrol etmek, hastalığa ilişkili bakterileri ortaya çıkarıyor. Örneğin, tek bir Fin şehrinde insan bir kohortunda, coğrafi konumun sınırlı olduğu bir durumda, tip 1 diyabete güçlü bir ilişki, baskın bir bakteri türü olan *Bacteroides dorei* ile (Davis-Richardson et al. Front Microbiol 2014;5:678) keşfedildi. Buna ek olarak, son DNA metilasyon analizleri, bağırsak mikrobiyomunun kapsamlı bir epigenetik analizi gerekip gerekmediğini öne sürüyor. Bu çalışmalar, yüksek yağ ve glüten ve düşük dirençli nişasta içeren diyetin, bağırsak dengesizliğinin ana sürücüsü olabileceği test edilebilir bir model önermektedir. Bu dengesizlik, butirat üretimini azaltabilir ve bu da geçirgen bir bağırsak ve otoimmüniteye yol açabilir. Bu butirat üretimindeki değişikliklere neden olan bakteriler, dünyada değişebilir, ancak *Bacteroides* cinsinin bakterileri, bu rolde kritik oynadıkları düşünülüyor.


METHODS AND RESULTS

Cytoscape, biyomoleküler etkileşim ağlarını yüksek verimlilikli ifade verileri ve diğer moleküler durumlarla birleştiren açık kaynaklı bir yazılım projesidir. Herhangi bir moleküler bileşen ve etkileşim sistemine uygulanabilir olsa da, Cytoscape, insan ve model organizmalar için giderek daha fazla mevcut olan büyük protein-protein, protein-DNA ve genetik etkileşim veritabanlarıyla birlikte kullanıldığında en güçlü hale gelir. Cytoscape'in yazılım çekirdeği, ağın düzenlenmesi ve sorgulanması, ağın ifade profilleri, fenotipler ve diğer moleküler durumlarla görsel entegrasyonu ve ağın işlevsel notasyon veritabanlarına bağlantısı için temel işlevselliği sağlar. Çekirdek, basit bir eklenti mimarisi aracılığıyla genişletilebilir, bu da ek hesaplama analizleri ve özelliklerin hızlı geliştirilmesine olanak tanır. Birkaç Cytoscape eklentisi vaka çalışması, gen ifadesi değişiklikleriyle ilişkili etkileşim yollarını arayan bir arama, DNA hasarına karşı hücresel toparlanmaya dahil olan protein kompleksleri üzerine bir çalışma, Halobacterium için fiziksel/fonksiyonel etkileşim ağı çıkarımı ve ayrıntılı stochastik/kinetik gen düzenleyici modellerine bir arayüz içerir.


Dual Regulation of miRNA Biogenesis Generates Target Specificity in Neurotrophin-Induced Protein Synthesis

Çeviri kontrolü, gen ifadesinde düzenlemenin temel bir kaynağıdır. Beyin türetilmiş nörotrofik faktör (BDNF) tarafından tetiklenen protein sentezi, sinaptik işlevdeki kalıcı değişikliklere kritik bir şekilde katkıda bulunur, ancak BDNF'nin sadece ifade edilen mRNA'ların azınlığını seçici olarak etkilediği nasıl anlaşılmamıştır. Rapor ediyoruz ki BDNF, Dicer'i hızla yükseltir, olgun miRNA seviyelerini artırır ve nöronlarda RNA işleme cisimlerini tetikler. BDNF ayrıca hızla Lin28'i tetikler, Lin28 tarafından düzenlenen miRNA'ların seçici kaybına neden olur ve hedef mRNA'ların çevirisini karşılıklı olarak artırır. Lin28 tarafından düzenlenen miRNA'lar için bağlanma yerleri, bir transkriptin BDNF duyarlılığını sağlamak için gerekli ve yeterlidir. Lin28 eksikliği veya Lin28'e dirençli Let-7 öncül miRNA'nın ifadesi, BDNF'nin çeviri özelleştirmesini ve BDNF'ye bağlı dendrit arborizasyonunu engeller. Verilerimiz, BDNF'nin düzenlediği çevirinin özelleşmesinin, genel olarak GW182 ile ilişkili mRNA baskısını artıran ve belirli mRNA'ların çevirisini seçici olarak azaltan ve artıran, iki parçalı bir posttranskripsiyonel miRNA biyogenez kontrolü üzerine dayandığını ortaya koymaktadır.


A Viral microRNA Cluster Strongly Potentiates the Transforming Properties of a Human Herpesvirus

Epstein-Barr virüsü (EBV), bir onkogenik insan herpesvirüsü, dinlenmiş B lenfositlerinin enfeksiyonundan sonra hücre proliferasyonunu tetikler ve bu hücreler virüsün in vivo rezervuarıdır. Virüsün latan proteinleri, kalıcı B hücre büyümesi için gereklidir, ancak bunların yeterli olup olmadıkları bilinmemektedir. Son zamanlarda, EBV'nin enfekte B hücrelerinde ve bazı EBV ilişkili lenfomalarda ifade edilen mikroRNA'lar (miRNA'lar) kodladığı keşfedilmiştir. EBV miRNA'ları, BHRF1 geninin yanındaki iki kümeye veya viral BART transkriptlerinin içerdiği intronlarda yer alır. BHRF1 miRNA kümesinin rolünü anlamak için, bu kümenin tüm üç üyesini (Δ123) içeren bir virüs mutantu ve bir geri dönüş virüsü inşa ettik. Burada, Δ123 EBV mutantının B hücre dönüşüm kapasitesinin, vahsi tip veya geri dönüş virüslerine göre 20 kat daha az olduğunu gösteriyoruz. Enfekte edilen B hücreleri, Δ123 virüsüyle karşılaştıklarında daha yavaş büyüdü ve hücre döngüsü S fazına giren hücrelerin yüzdesinde iki katına kadar azalma gösterdi. Ayrıca, vahsi tiplerine kıyasla daha yüksek latan gen ifade seviyeleri ve latan protein üretimi sergilediler. Bu nedenle, BHRF1 miRNA'ları daha düşük latan gen ifade seviyelerinde B hücre genişlemesini hızlandırır. Bu şekilde, bu miRNA kümesi aynı anda virüs rezervuarının genişlemesini ve viral antijen yükünün azaltılmasını sağlar, bu özellikler enfekte konakta virüsün sürdürülebilirliğini kolaylaştırabilir. Bu nedenle, EBV'nin BHRF1 miRNA'ları, bazı EBV ilişkili lenfomaların tedavisinde yeni hedefler olarak hizmet edebilir.


EMSY overexpression disrupts the BRCA2/RAD51 pathway in the DNA-damage response: implications for chromosomal instability/recombination syndromes as checkpoint diseases

EMSY, BRCA2 yolunu sporik meme/yumurta kanseri ile ilişkilendirir. BRCA2'nin N-terminal alanına bağlanan bir nükleer protein kodlar, kromatin/transkripsiyon düzenlemesiyle ilişkili, ancak sporik olarak amplifiye/aşırı ifade edildiğinde, EMSY seviyesinin artması BRCA2'nin transkripsiyon etkinleştirme potansiyelini baskılar ve kromozomal istikrarsızlığa neden olur, bu da kalıtsal meme/yumurta kanseri gelişimi sırasında BRCA2 mutasyonlarının etkinliğini taklit eder. Kromatin/transkripsiyon düzenlemesi ötesinde, EMSY ayrıca DNA hasarı yanıtında da bir rol oynayabilir, bu da DNA hasarı/onarımı sitelerinde lokalize olabilme yeteneğine dayanmaktadır. Bu, EMSY'nin aşırı ifade edilmesinin de BRCA2'yi DNA hasarı çoğaltma/kontrol noktasında ve rekombinasyon/onarım süreçlerinde baskılayabileceğini ima eder, bu koordineli süreçler de etkileşimli proteinlerine ihtiyaç duyar: PALB2, BRCA2'nin ortağı ve lokalizörü; RPA, çoğaltma/kontrol noktası proteini A; ve RAD51, ayrılmaz rekombinasyon/onarım enzimi. Burada, iyi karakterize edilmiş bir rekombinasyon/onarım deneme sistemi kullanarak, hafif bir EMSY seviyesi artışının bu iki süreci bağımsız olarak baskılayabileceğini gösteriyoruz. EMSY, RPA ve PALB2'nin hepsi aynı BRCA2 bölgesine bağlanır, bu bulgular bir senaryoyu daha da destekler: (a) EMSY amplifikasyonu, en azından RPA ve PALB2'yi devre dışı bırakarak, DNA hasarı ve çoğaltma/transkripsiyon sitelerinde BRCA2/RAD51 kompleksini devre dışı bırakarak BRCA2 eksikliğini taklit edebilir; ve (b) BRCA2/RAD51, bu süreçleri en azından EMSY, PALB2 ve RPA kullanarak koordine edebilir. Bu moleküler ayrıntıları kapsamlı bir şekilde tartışıyoruz, bu da hücre bölünmesi, hayatta kalma, ölüm ve insan hastalıkları, özellikle doku özgülü kansere yatkınlık için yeni bir rekombinasyon mekanizmasının ima ettiği sonuçları anlamamıza yardımcı olur. Bu, hedefli tedavi ve önleme hakkında düşüncelerimizi


Original Article

UNLABELLED Meyve ve sebze tüketimi, kanser ve kardiyovasküler hastalık gibi kronik hastalıkların riskini ters orantılı olarak etkilemiştir ve bu faydalı etkiler çeşitli koruyucu antioksidanlar, karotenoidler ve fitonütrientlere atfedilmiştir. Bu çalışmanın amacı, karışık meyve ve sebze suyu konsantrelerinin (Juice Plus+R) takviyesinin serum antioksidan ve folat durumunu, plazma homocistein seviyelerini ve oksidatif stres ve DNA hasarı işaretçilerini belirlemekti. Japon katılımcılar (n=60; yaş 27,8; BMI 22,1) çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmaya dahil edildi ve cinsiyet, yaş, BMI ve sigara içme durumuna göre 30'ar kişilik 2 gruba rastgele ayrıldı (39 erkek, 22 sigara içen; 21 kadın, 13 sigara içen). Katılımcılara, 28 gün boyunca kapsüller halinde karışık meyve ve sebze suyu konsantreleri veya eşdeğer plasebo verildi ve kan ve idrar örnekleri, analitik testler için temel, 14. gün ve 28. günde alındı. Plasebo ile karşılaştırıldığında, 28 günlük takviye, serum beta-karoten konsantrasyonunu %528 (p<0.0001) artırdı, likopeni %80.2 (p<0.0005) ve alfa tokopherolü %39.5 (p<0.0001) artırdı. Serum folatı %174.3 (p<0.0001) arttı ve plazma homocistein seviyelerinde %19.9 (p<0.03) azalma ile korelasyon gösterdi. Temel değerlere kıyasla, oksidatif stres ölçümleri azaldı; serum lipit peroksitleri %10.5 (p<0.02) azaldı ve idrar 8OHdG %21.1 (p<0.02) azaldı. Sadece sigara içenlerin (n=17) verilerinin 28 gün aktif takviye sonrası değerlendirilmesi, benzer değişiklikleri gösterdi. SONUÇ: Beslenme değişikliği olmaksızın, meyve ve seb


NCBI GEO: archive for functional genomics data sets—update

Gene Ekspresyon Veritabanı (GEO, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/) uluslararası bir kamu deposudur ve araştırma topluluğu tarafından sunulan yüksek verimlilikli mikroarray ve sonraki nesil dizileme fonksiyonel genomik veri kümelerini barındırır. Kaynak, ham verilerin, işlenmiş verilerin ve meta verilerin arşivlenmesini, dizinlenmesini, çapraz bağlantılanmasını ve aranmasını destekler. Tüm veriler çeşitli formatlarda ücretsiz olarak indirilebilir. GEO ayrıca kullanıcıların sorgulama, analiz ve görselleştirme yapmasına yardımcı olmak için birkaç web tabanlı araç ve strateji sunar. Bu makale, GEO2R'nin piyasaya sürülmesini de içeren mevcut durumu ve veritabanındaki son gelişmeleri raporlamaktadır; bu, R tabanlı bir web uygulamasıdır ve kullanıcıların GEO verilerini analiz etmesine yardımcı olur.


Viral Paratransgenesis in the Malaria Vector Anopheles gambiae

Paratransjeniz, böcek simbiyotik mikroorganizmalarının genetik manipülasyonu, sıtma gibi vektörle taşınan hastalıkların kontrolünde potansiyel bir yöntem olarak değerlendirilmektedir. Paratransjenik sıtma kontrolünün uygulanabilirliği, ana vektör Anopheles gambiae için uygun simbiyotik mikroorganizma adaylarının eksikliği nedeniyle sınırlı kalmıştır. Diğer sistemlerde, densonükleoz virüsleri (DNVs), viral paratransjeniz için çekici ajanlar çünkü önemli vektör böcekleri enfekte edebilir, genetik manipülasyona tabi tutulabilir ve sonraki nesillere aktarılabilirler. Bununla birlikte, An. gambiae'nin DNV yayılımına dirençli olduğu gösterilmiştir. İlk bilinen DNV'yi (AgDNV) keşfettik, klonladık ve karakterize ettik, bu virüs An. gambiae'de enfeksiyon ve yayılım yapabilir. Esnek bir AgDNV tabanlı ifade vektörü geliştirdik, bu vektör herhangi bir ilginç genin An. gambiae'de ifade edilmesini sağlamak için iki plasmid yardımcı-transdüser sistemi kullanır. Viral paratransjeniz stratejisinin kanıtı olarak, bu sistemi An. gambiae sivri sineklerinde exojen bir genin (artırılmış yeşil floresan protein; EGFP) transdüksiyonu için kullandık. Doğal tip ve EGFP üreten AgDNV viriyonları, An. gambiae larvalarına çok bulaşıcıydı, epidemiolojik olarak önemli yetişkin dokulara, örneğin mide, yağ dokusu ve yumurtalıklara yayıldı ve sonraki sinek nesillerine aktarıldı. Bu kanıt-ilke verileri, AgDNV'nin Anopheles sineklerinde anti-Plasmodium peptitleri veya böcek-özgü toksinler transdüksiyonu için bir paratransjenik sıtma kontrol stratejisinin parçası olarak kullanılabileceğini öne sürmektedir. AgDNV aynı zamanda An. gambiae'de geçici gen ifadesi veya RNAi için etkili ve kullanımı kolay bir laboratuvar aracı olarak da çok değerli olacaktır.


The polycomb group protein L3mbtl2 assembles an atypical PRC1-family complex that is essential in pluripotent stem cells and early development.

L3mbtl2, transkripsiyonel baskılama ve kromatin sıkışması ile ilişkilendirilmiştir ancak biyolojik işlevi tanımlanmamıştır. Burada, L3mbtl2'nin bozulmasının embriyofetik ölümle sonuçlandığını ve gastrülasyonun başarısızlığına yol açtığını gösteriyoruz. Bu, L3mbtl2(-/-) embriyofetik kök hücrelerin (ES hücreleri) bozulmuş proliferasyonu ve anormal farklılaşmasıyla ilişkilidir. L3mbtl2, G9A, Hdac1 ve Ring1b içeren bir Polycomb Baskılayıcı Kompleks 1 (PRC1)-ilişkili kompleksi kullanarak genleri düzenler, bu da daha önce tanımlanan E2F6 kompleksiyle benzerlik gösterir. Hedef genlerde L3mbtl2'nin varlığı, H3K9 dimetilasyonu, düşük histon asetilasyonu ve H2AK119 ubikuitinasyonuyla ilişkilidir, ancak sonuncusu ne L3mbtl2'ye bağımlıdır ne de baskılamayı yeterlidir. Genom çapında çalışmalar, L3mbtl2'ye bağlı kompleksin öncelikle klasik PRC1 ve PRC2 tarafından bağlanmayan genleri düzenlediğini ortaya koydu. Bununla birlikte, bazı gelişim düzenleyicileri, tüm üç kompleksin birleştirilmiş etkinliğiyle bastırılır. Birlikte, ES hücreleri ve erken gelişimde bir atipik PRC1 ailesi kompleksinin yüksek derecede seçici ve hayati bir rolünü ortaya çıkardık.


Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial

## Arka Plan
Gözlem çalışmaları, düzenli aspirin tüketicilerinde kolon ve rektum kanseri riskinin azaldığını bildiriyor. Rastgele kontrollü denemeler, adenom riskinin azaldığını gösterdi ancak hiçbiri kolon ve rektum kanseri önlemini birincil sonuç olarak kullanmadı. CAPP2 deneyi, Lynch sendromunun taşıyıcılarında aspirin ve dirençli nişastanın antineoplastik etkilerini araştırmayı amaçladı; şimdi de katılımcıların rastgele atanan aspirin veya plaseboya uzun vadeli takiplerini rapor ediyoruz.

## Yöntemler
CAPP2 rastgele deneyi, Lynch sendromunun taşıyıcılarını, 600 mg aspirin veya aspirin plaseboya veya 30 g dirençli nişastaya veya nişasta plaseboya, en fazla 4 yıl boyunca rastgele atadı. Rastgele atama, 16'lık bloklarda yapıldı ve tek ajan rastgele atama ve genişletilmiş postintervensiyon çift kör takip için imkan sağladı; katılımcılar ve araştırmacılar tedavi atamasından habersizdi. Birincil sonuç, kolon ve rektum kanseri gelişimiydi. Niyet-tiyati ve protokol analizleri yapıldı. Bu deneme, ISRCTN59521990 ile kaydedildi.

## Sonuçlar
861 katılımcı, aspirin veya aspirin plaseboya rastgele atandı. Ortalama 55,7 aylık takipte, 48 katılımcıda 53 primer kolon ve rektum kanseri gelişti (aspirin atanan 18'den 427'ye, aspirin plaseboya atanan 30'dan 434'e). Niyet-tiyati analizi, ilk kolon ve rektum kanseri gelişimi için zaman oranına (HR) 0,63 (95% CI 0,35-1,13, p=0,12) işaret etti. Çoklu primer olaylara dikkat eden Poisson regresyonu, inceme oranı oranına (IRR) 0,56 (95% CI 0,32-0,99, p=0,05) işaret etti. 2 yıl müdahale tamamlamış katılımcılar için (258 aspirin, 250 aspirin plaseboya), protokol analizi, HR


Drosophila CPEB Orb2A Mediates Memory Independent of Its RNA-Binding Domain

Uzun süreli bellek ve sinaptik plastiklik, etkinleştirilmiş sinapslarda yeni proteinlerin sentezlenmesini gerektirdiği düşünülür. CPEB (kuşak RNA bağlayıcı proteinler) ailesine ait Drosophila Orb2 dahil olmak üzere bu süreçte rol oynayan moleküller tanımlanmıştır. Ancak bu moleküllerin bellek oluşumunu nasıl düzenlediği konusunda tam olarak anlaşılmamıştır. Gen hedefleme ve spesifik transgenik teknikleri kullanarak, uzun süreli bellek oluşumunda rol oynayan endojen orb2 genini özel olarak değiştirdik. Gösteriyoruz ki Orb2A ve Orb2B izolar, her ikisi de hayati olmasına rağmen, bellek oluşumunda farklı işlevlere sahiptir. Bu iki izolar, glutamin zengin ve RNA bağlama alanlarına sahip ortak özelliklere sahiptir, ancak Orb2A yalnızca ilkini ve Orb2B ise ikincisini gerektirir. Ayrıca, Orb2A'nın Orb2 komplekslerini, hem glutamin zengin bölgesine hem de nöral aktiviteye bağımlı bir şekilde indüklediğini gösteriyoruz. Öneriyoruz ki Orb2B, belirli mRNA'ların taşınması ve/veya çevirisini düzenleyen geleneksel bir CPEB olarak hareket ederken, Orb2A, bellek sürdürülebilirliği için hayati olan istikrarlı Orb2 kompleksleri oluşturmak için alışılmadık bir şekilde hareket eder.


Functional hemichannels in astrocytes: a novel mechanism of glutamate release.

Beynin ifade ve olası işlevleri hakkında çok az şey bilinir. Yeni kanıtlar, gap junction hemichannel'ların astrositlerde tek başına işlevsel kanallar olarak hareket edebileceğini öne sürmektedir. İmmunohistokimya, boya alımı ve HPLC ölçümleri ile, in vitro astrositlerde işlevsel hemichannel'lar olduğunu ve glütamat ve aspartatın güçlü bir şekilde atılmasına aracılık edebileceğini gösterdik. Hemichannel'ların işlevselliği, nominal divalent kation-siz çözeltide (DCFS) astrositlere dışardan lucifer sarı (LY) geçişi ile ve bu geçişin gap junction engelleyici ajanlarla engellenebilmesiyle onaylandı. DCFS'te glütamat/aspartat salınımı (veya LY yüklenmesi) çoklu kationlar (Ca2+, Ba2+, Sr2+, Mg2+ ve La3+) ve gap junction engelleyici ajanlar (carbenoxolone, oktanol, heptanol, flufenamik asit ve 18α-glycyrrhetinic asit) tarafından engellendi ve bu engellerin gap junctionlar arası iletişimi engelleme afiniteleriyle yakından uyumlu olduğu bildirildi. Hemichannel'lar aracılığıyla glütamat atılımı, glütamat alımının büyük ölçüde azalmasıyla da eşlik etti. Bununla birlikte, DCFS'te glütamat salınımı, glütamat taşıyıcısının tersine çevrilmesiyle önemli ölçüde medyasyon edilmedi: salınım doyurulamadı ve glütamat taşıyıcısı engelleyicileriyle engellenmedi. Kontrol deneyleri DCFS'te glütamat salınımını hacim duyarlı anion kanallarından, P2X7 purinik reseptör porlarından veya genel purinik reseptör aktivitesinden ayırdı. İçsel Ca2+ mobilizasyonunu BAPTA-AM veya thapsigargin ile engellemek glütamat salınımını DCFS'te inhibe etmedi. Divalent kationların çıkarılması da, akut olarak izole edilmiş optik sinir gibi bütün merkezi sinir sistemi beyaz maddeden glütamat salınımını tetikledi ve bu salınım carbenoxolone ile engellendi, bu da yerinde hemichannel'ların var olduğunu düşündürmektedir. Sonuçlarımız, astrosit hemichannel'larının merkezi sinir


Human Rad52 binds and wraps single-stranded DNA and mediates annealing via two hRad52–ssDNA complexes

Rad52, DNA'nın tamamlayıcı ipliklerini, replikasyon proteini A (RPA) tarafından bağlandığında, ayrık onarım yollarında erimeyi teşvik eder. Burada, insan Rad52 (hRad52) ile ssDNA-hRPA komplekslerinin etkileşimi ve erimeyi nasıl kolaylaştırdığını araştırmak için, DNA alt yapılarında bir floresan rezonans enerjisi transferi (FRET) kullandık. İnsan Rad52, düşük hRad52 konsantrasyonlarında ssDNA'yı protein halkasının çevresine sararak veya daha yüksek protein konsantrasyonlarında ssDNA'yı çoklu hRad52 halkaları arasında uzatarak ssDNA veya ssDNA-hRPA kompleksiyle bağlandı. hRad52 tarafından erime en verimli şekilde gerçekleştiğinde, her tamamlayıcı DNA ipliği veya her ssDNA-hRPA kompleksi hRad52 tarafından sarılmış yapıya sahip olarak, homoloji tarama ve erime iki hRad52-ssDNA kompleksi aracılığıyla gerçekleşiyor gibi görünüyor. Normal proteine karşıt olarak, hRad52(RQK/AAA) ve hRad52(1-212) mutları, hRPA proteini bağlama yeteneği bozuk olan ve hRPA tarafından medyada edilen çift istikrarsızlığını karşı koyamayan, ssDNA'ya ve hRPA için rekabet etti, bu da hRad52-hRPA etkileşimlerinin DNA erimesini verimli bir şekilde teşvik etmenin önemini vurguluyor.


Mendelian Randomization Study of B-Type Natriuretic Peptide and Type 2 Diabetes: Evidence of Causal Association from Population Studies

## Arka Plan
Genetik ve epidemiyolojik kanıtlar, B-tipi natriüretik peptid (BNP) kan seviyelerinin tip 2 diyabet (T2D) riski ile ters orantılı olduğunu öne sürmektedir, ancak T2D'ye yönelik BNP'nin öngörücü ilişkisi belirsizdir ve bu ilişkinin herhangi bir karışıklığa sahip olup olmadığı net değildir.

## Yöntem ve Bulgular
T2D'ye giriş riski ile ilişkili N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP) kan seviyelerini analiz etmek için bir vaka-kohejt çalışma yürüttük ve T2D vaka-kontrol çalışmalarında rs198389 adlı BNP gen lokusundaki varyantı genotiplendik. Mevcut verilerle bir meta-analizde 11 vaka-kontrol çalışmasını birleştirdik. Mendelian rastgeleleştirme yaklaşımı kullanarak, rs198389'un T2D'ye yönelik gözlemlenen ilişkisini, NT-pro-BNP seviyesi ile T2D arasındaki ilişkilerden ve rs198389'un C aleli arasındaki NT-pro-BNP farkından beklenen ilişkiyle karşılaştırdık. Çalışmamızdaki vaka-kohejt çalışmasında, T2D ve kardiyovasküler hastalık için temelde sağlıklı olan katılımcılarda, yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi, sistolik kan basıncı, sigara içme, T2D aile öyküsü, hipertansiyon öyküsü ve trigliserid, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyeleri gibi değişkenlere ayarlanan bir analizde, log dönüşümlü NT-pro-BNP seviyelerinin bir standart sapma (SD) artışı ile T2D'ye giriş riski %21 (güven aralığı %3-36) azaldı. Vaka-kontrol çalışmalarında gözlemlenen rs198389 ile T2D arasındaki ilişki (C aleli başına oranlı risk 0.94, %95 güven aralığı 0.91-0.97) beklenen ilişkiye (0.96, %95 güven aralığı 0.93-0.98) benziyordu. Bu, bir meta-analizde çalışmam


brain organization

Geçici östrojen reseptörleri (ER) aktivitesinin, gelişen beyin üzerinde sınırlı perinatal "pencerede" meydana gelmesi, dişi sinirsel kontrolün üreme fonksiyonu ve cinsel davranış üzerindeki defeminizasyonun temel mekanizması olarak kabul edilir. Beyin üzerinde üreme döngüsünü ve cinsel davranışı düzenleyen iki ana ER izoforu, alfa ve beta, mevcuttur. Yüksek seçicilikte ER agonistleri kullanarak, bu çalışma ilk kez bireysel ER izoforlarının östrojen bağımlı defeminizasyon sürecine farklı katkılarını kanıtlamaktadır. Dişi farelerde neonatal ERalfa aktivitesi, yetişkinlikte döngüsel üreme aktivitesinin ve cinsel davranışın ortadan kalkmasına neden oldu. Bu etkiler, anteroventral periventriküler (AVPV) ve cinsel olarak dimorfik preoptik alan (SDN-POA) morfolojisinde erkeksi değişikliklerle ilişkilidir, ayrıca östrojenle indüklenen cinsel alaka durumuna dirençle de bağlantılıdır. ERbeta seçici bir agonist'e maruz kalmak, kalıcı estrus ve güçlü defeminizasyon etkisine neden oldu. Ancak, neonatal ERbeta aktivitesi, dişi cinsel davranış, estrojenlere duyarlılık ve davranışla ilgili SDN-POA'nın morfometrik özelliklerini değiştirmemektedir. Bu nedenle, birkaç beyin bölgesinde dişi üreme fonksiyonunu kontrol ederken birlikte mevcut olsalar da, ER izoforları, nöral beyin organizasyonunun neonatal cinsiyet spesifik aşamasındaki farklı ve muhtemelen sinergik olmayan kimyasal sinyalleri iletir.


Thresholds for the cost–effectiveness of interventions: alternative approaches

Birçok ülke, Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) Seçilen Maliyet-Etkinlikli Müdahaleler Projesi (WHO-CHOICE) tarafından önerilen maliyet-etkinlik eşiklerini sağlık müdahalelerinin değerlendirilmesinde kullanır. Bu proje, maliyet-etkinlik eşiklerini, bir müdahalenin engelli ayarlanmış yaşam yılı (DALY) azaltılması için maliyetin, ülkenin yıllık gayri safi yurt içi hasılası (GSYİH) başına üç katından daha az olarak tanımlar. Yüksek maliyet-etkinlikli müdahaleler, yıllık GSYİH başına bir kez DALY azaltılması eşiğini karşılayan müdahaleler olarak tanımlanır. Bu eşiklere dayanmanın, maliyet-etkinlik analizlerinin değerini azalttığını ve bu analizlerin kamu sağlığı alanındaki çoğu karar alma sürecinde yararlı olmaktan çok daha kaba hale getirdiğini savunuyoruz. Bu eşiklerin teorik olarak çok az dayanağı vardır, yerel olarak uygulanabilir müdahalelerin göreceli değerlerinin sıralanması gibi zorlu ancak gerekli tartışmalardan kaçınır ve gerçekten uygun maliyetli olup olmadıklarına dair herhangi bir değerlendirme yapmaz. WHO-CHOICE eşikleri, maliyet-etkinlik için bu kadar düşük bir standart belirler ki, çok az sayıda etkinliği kanıtlanmış müdahale dışlanabilir. Bu eşiklerin, karar alıcıların karşılaştığı takasları değerlendirmede çok az değeri vardır. Maliyet-etkinlik kriterlerini sağlık kaynaklarının tahsisi seçimlerine uygulamak için alternatif yaklaşımlar sunuyoruz.


Effect of low doses of ionising radiation in infancy on cognitive function in adulthood: Swedish population based cohort study.

HEDEF: Düşük dozlarda iyonize radyasyonun bebeklik dönemindeki maruz kalımının yetişkinlikteki bilişsel işlevi etkilediğini belirlemek.

YÖNTEM: Nüfusa dayalı kohort çalışması.

YER: İsveç.

KATILIMCI: 1930-59 yılları arasında deri hemangioması için radyasyon tedavisi gören 3094 erkek çocuk.

ANA ÇIKAR MAKANLAR: Beynin ön ve arka kısımlarına verilen radyasyon dozu ve 18 veya 19 yaşlarında bilişsel testlere (öğrenme yeteneği, mantıksal akıl yürütme, mekansal tanıma) dayalı entelektüel kapasite ile radyasyon dozu arasındaki ilişki ve lise katılımı.

SONUÇLAR: Hem ön hem de arka beyin kısımlarına verilen radyasyon dozu arttıkça, lise katılımı oranı yaklaşık %32 olan radyasyona maruz kalmayan çocuklarda %17'ye kadar düştü. Ön doz için çoklu olasılık oranı 0.47 (0.26-0.85, P eğilimi 0.0003) ve arka doz için 0.59 (0.23-1.47, 0.0005) idi. Öğrenme yeteneği ve mantıksal akıl yürütme testleri için üç bilişsel testte de olumsuz bir doz-yanıt ilişkisi gözlendi, ancak mekansal tanıma testi için böyle bir ilişki gözlemlenmedi.

SONUÇ: Bebeklik dönemindeki beyinlere verilen düşük doz iyonize radyasyon, yetişkinlikteki bilişsel yetenekleri etkiler.


Differential effects of charybdotoxin on the activity of retinal ganglion cells in the dark- and light-adapted mouse retina

Retina ganglion hücrelerinden (RGC) fare retinasında patch-clamp kayıtları yapıldı. Karanlık adaptasyonda, BK(Ca) kanallarının engellenmesi, kendiliğinden uyarıcı postsinaptik akımlar (EPSC) ve ışıkla tetiklenen On-EPSC'leri artırırken, ışıkla tetiklenen inhibe edici postsinaptik akımlar (IPSC) azaldı. Ancak, ışık adaptasyonunda, ışıkla tetiklenen On-EPSC'ler, kendiliğinden IPSC'ler ve ışıkla tetiklenen On- ve Off-IPSC'ler azaldı. BK(Ca) kanallarının engellenmesi, RGC'lerin çıktılarını önemli ölçüde değiştirdi, ışıkla tetiklenen yanıtlarını bir patlama deseni haline getirdi ve ışıkla tetiklenen membran potansiyellerinin depolarizasyonunu artırdı, ancak ışıkla tetiklenen yanıtların zirve ateşleme oranlarını önemli ölçüde değiştirmedi.


Hutchinson-Gilford progeria syndrome: review of the phenotype

Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu (HGPS), nadir ancak iyi bilinen bir durumdur, aşırı kısa boy, düşük vücut ağırlığı, erken saç dökülmesi, lipodistrofi, sklerodermi, eklem hareketinin azalması, osteoliz ve yaşlı kişilere benzeyen yüz özellikleri ile karakterizedir. Kardiyovasküler bozulma erken ölümle sonuçlanır. Bilişsel gelişim normaldir. 10 kendi vakalarımız ve literatürden 132 vaka hakkında veriler sunulmuştur. Son yüzyılda Hollanda'da 1:4.000.000'lik bir vaka sıklığı gözlemlenmiştir. Cinsiyet oranı 1,2:1'dir. Ana ilk semptomlar büyüme (55%), saç dökülmesi (40%), cilt problemleri (28%) ve lipodistrofi (20%) idi. Ortalama tanı yaşı 2,9 yıldır. Ağırlık büyümesi boy büyümesinden daha fazla bozulmuştur ve büyüme gecikmesi zaten prenatal dönemde başlamıştır. 13 yaş sonrası ortalama boy 109,0 cm, ortalama ağırlık 14,5 kg'dır. Osteoliz yaygın olsa da ifadesi sınırlıdır, sadece viscerokraniyumda görülür. Lipodistrofi genelleşmiştir, sadece intraabdominal yağ depoları kalmıştır. Kardiyovasküler problemler yaşa ve doğasına göre son derece değişkendir. İnme ve koroner disfonksiyon en sık görülenlerdir. Koronerler ve aoradaki patolojik bulgular bazen yaşlı kişilere benzese de, çok daha sınırlı olabilirler. Düzensiz kas hücrelerinin kaybı en önemli bulgu gibi görünmektedir. Ortalama ölüm yaşı 12,6 yıldır. Hastalar klasik HGPS'ye sahip olanlar ve (neredeyse) tüm vakalar kendiliğinden mutasyonlar olan spontan mutasyonlar ile temsil edilen otozomal baskın kalıtım deseni izleyenler ve klasik progeriadan farklı olmayanlar olmak üzere ikiye ayrılabilir. Klasik HGPS'te büyüme daha az gecikmiş olabilir, saç derisi daha uzun süre mevcut olabilir, lipodistrofi daha yavaş ilerleyebilir, osteoliz yüz hariç daha belirgin olabilir ve yetişkinliğe kadar hayatta kalmaları nadir değildir. Klasik olmayan progeriadaki kalıtım deseni muhtemelen otozomal resesiftir. H


Identification of an autoantigen demonstrates a link between interstitial lung disease and a defect in central tolerance.

Interstisyal akciğer hastalığı (ILD), sistemik otoimmünitenin yaygın bir dışavurumu olup akciğerlerde ilerleyici iltihaplanma veya skar oluşumunu karakterize eder. Bu komplikasyonları geliştiren hastalarda, gaz değişimi önemli ölçüde bozulabilir ve bu da hipoksi, akciğer hipertansiyonu ve hatta ölüme yol açabilir. Ne yazık ki, bu hastalıkların ortaya çıkışı hakkında çok az şey anlaşılmıştır, dahil spesifik bağışıklık toleransı kusurlarının rolü. Başka bir önemli soru, akciğer parankimine yönelik otoimmün yanıtların, izole idiopatik formlar da dahil olmak üzere ILD patogenezindeki kritik önemi olup olmadığıdır. Gösteriyoruz ki, merkezi toleransın belirli bir kusuru, otoimmün düzenleyici gen (Aire) mutasyonları tarafından sağlanır ve bu da vomeromodulin adlı bir akciğer antijene karşı otoaktif T hücre yanıtının gelişmesine yol açar ve ILD'nin gelişmesine yol açar. Bulduklarımıza göre, Aire eksikliği olan bir insan hastası ve fare, benzer akciğer patolojisi geliştirir, bu da AIRE-eksik otoimmünite modelinin, ILD patogenezinin temel mekanizmalarını ortaya çıkarmak için uygun bir çeviri sistemi olduğunu gösterir.


In vivo role of ER-associated peptidase activity in tailoring peptides for presentation by MHC class Ia and class Ib molecules

Endoplazmik retikulum (ER)-ilişkili aminopeptidaz (ERAP)1, ana histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıf I molekülleri tarafından sunulan peptitlerin son proteolitik işlenmesinde rol oynadığına dair ipuçları verilmiştir. ERAP1'in in vivo rolünü değerlendirmek için, ERAP1-eksik fareler oluşturduk. Bu hayvanlarda H-2Kb ve H-2Db sınıf Ia moleküllerinin ve Qa-2 sınıf Ib molekülünün hücre yüzeyindeki ifadesi önemli ölçüde azaltıldı. Mutant hücreler, Kb-, Db- veya Qa-1b tarafından kısıtlı CD8+ sitotoksik T hücrelerine birkaç kendi ve yabancı antijenin sunumunda azaltılmış kapasiteye sahipti, ancak bazı antijenlerin sunumu etkilenmedi veya önemli ölçüde artırıldı. Bu bulgulara dayanarak, MHC sınıf Ia ve sınıf Ib molekülleri tarafından sunulan antijenlere karşı CD8+ T hücre yanıtlarını bozan fareler oluşturuldu. Bu bulgular, ER ilişkili peptidaz aktivitesinin, MHC sınıf Ia ve sınıf Ib molekülleri tarafından sunulan peptitlerin şekillendirilmesinde önemli bir rol oynadığını ortaya koymaktadır.


PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro

GİRİŞ Hücre döngüsü düzenleyicilerindeki değişiklikler, meme kanseri de dahil olmak üzere insan malignanlarında rol oynamıştır. PD 0332991, düşük nanomolar aralıkta retinoblastoma (Rb) fosforilasyonunu engelleyebilen, yüksek seçicilikte ve ağızdan alınabilen bir siklin D kinazları (CDK) 4 ve CDK6 inhibitörüdür. Yanıt tahmin eden faktörleri belirlemek için, moleküler olarak karakterize edilmiş insan meme kanseri hücre hatları üzerinde PD 0332991'in in vitro duyarlılığını belirledik. YÖNTEMLER Meme kanseri ve ölümsüzleştirilmiş hücre hatları içeren 47 insan meme kanseri ve hücre hattı, bilinen meme kanseri moleküler alt gruplarını temsil etmek üzere PD 0332991 ile tedavi edildi ve IC50 değerleri belirlendi. Bu veriler, temel gen ifade verileri ile birlikte analiz edilerek PD 0332991 yanıtıyla ilişkili genler belirlendi. SONUÇLAR Luminal estrogen reseptörü pozitif (ER+) alt tipini (bunlar HER2 amplifiye edilmiş olanlar da dahil) temsil eden hücre hatları, PD 0332991 ile büyüme inhibisyonuna en duyarlı olanlardı, oysa nonluminal/basal alt tipler en dirençli olanlardı. Analizde varyans, duyarlı ve dirençli hücreler arasında 450 farklı ifade edilen gen belirledi. pRb ve siklin D1, en duyarlı hatlarda yükseldi ve CDKN2A (p16) en duyarsız hatlarda azaldı. Hücre döngüsü analizi, duyarlı hücre hatlarında G0/G1 tutuklanmasını gösterdi ve batı blot analizi, duyarlı hatlarda Rb fosforilasyonunun engellendiğini, ancak dirençli hatlarda engellenmediğini kanıtladı. PD 0332991, ER+ ve HER2 amplifiye edilmiş hücre hatlarında tamoksifen ve trastuzumab ile sinerjikti, sırasıyla. PD 0332991, ER bloke edilmesine karşı koşullu dirençli hücre hatlarında tamoksifen duyarlılığını artırdı. SONUÇ Bu çalışmalar, bazı meme kanserlerinde CDK4/6 inhibisyonunun


Identification of secreted proteins that mediate cell-cell interactions in an in vitro model of the lung cancer microenvironment.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) hücrelerinde K-ras somatik mutasyonları, tümörün çeşitli hücre tiplerini (burada "stromal hücreler" olarak toplu olarak adlandırılır) tümöre çeker. Bu hücreler, tam olarak açıklanmamış mekanizmalarla tümörjenesiyi teşvik edebilir veya engelleyebilir. Burada, tümör mikro ortamındaki stromal hücrelerin tümör hücre sırrını, tümör büyümesi ve yayılımı için gerekli olan proteinleri de içeren, değiştirdiğini varsaydık ve bu hipotezi test etmek için bir in vitro model geliştirdik. LKR-13 (bir farı K-ras mutlu akciğer adenokarsinomu hücre hattı) ve bir farı akciğer stromal hücresi (makrofaj, endotel hücre veya fibroblast) arasında in vitro kültür, stromal hücre göçünü artırdı, endotel tüp oluşumunu tetikledi, LKR-13 hücre proliferasyonunu artırdı ve angiogenez, iltihaplanma, hücre proliferasyonu ve epitel-mesenkim dönüşümü ile ilişkili proteinlerin sırrını düzenledi. Bu proteinler arasında, CXCL1'in NSCLC gelişimini teşvik ettiği bildirilirken, interleukin-18 (IL-18) belirsiz bir rol oynar. CXCL1 ve IL-18'i inhibe eden genetik ve farmakolojik stratejiler, stromal hücre göçünün, LKR-13 hücre proliferasyonunun ve LKR-13 hücre tümörjenisinin LKR-13 hücrelerinin sırrına etkilerine bağlı olduğunu ortaya koydu. Sonuç olarak, stromal hücreler LKR-13 hücre tümörjenisini kısmen LKR-13 hücrelerinin sırrına etkilerine bağlı olarak artırdı. Tümör/stromal hücre etkileşimlerini inhibe eden stratejiler, NSCLC hastalarında tedavi yaklaşımları olarak yararlı olabilir.


Tightrope act: autophagy in stem cell renewal, differentiation, proliferation, and aging

Otofaji, hasar görmüş organeller ve protein agregelerinin parçalanması için lizozomda gerçekleşen sürekli bir metabolik yoldur. Kök hücreler, kendileri yenileme, çoklu potansiyellik ve istirahat özellikleri ile karakterize edilirler. Uzun ömürleri, hücre atıklarının ve kullanılmış organellerin azaltılması için istirahat nedeniyle sınırlı kapasiteleri, ayrıca farklılaşmak için yeniden yapılandırmaya ihtiyaç duymaları, diğer hücre tiplerinden daha fazla otofaji gerektirdiklerini gösterir. Burada, embriyonik ve yetişkin kök hücrelerde otofajinin rolünü inceleyen mevcut literatürü inceliyoruz, bunlara kan, kemik ve sinir kök hücreleri dahildir, otofajinin biyolojilerinde farklı ve zıt rolleri vurgulayarak. Ayrıca, kök hücreler, lizozom aktivitesi ve otofaji üzerine yapılan az sayıda çalışmayı da inceliyoruz. İlk hücrelerde otofajiyi tespit etmek için yeni tekniklere ihtiyaç vardır, bu da farklı kök hücre tiplerinde otofajinin önemini açıklamamıza yardımcı olacaktır. Bu, nakil için, birçok hastalığın tedavisinde umut vadeden bir yaklaşım olan kök hücrelerde otofajinin önemini aydınlatacaktır.


Variant Histone H2A.Z Is Globally Localized to the Promoters of Inactive Yeast Genes and Regulates Nucleosome Positioning

H2A.Z, evrimsel olarak korunan bir histon varyantıdır ve transkripsiyonel düzenlemede, antisilencede, sessizlikte ve genom istikrarında rol oynar. H2A.Z'nin bu çeşitli biyolojik işlevleri nasıl düzenlediği mekanizması, kromatin yapısını düzenleyen fiziksel konumu ve düzenleyici yönü hakkında bilgi eksikliği nedeniyle kısmen iyi tanımlanmamıştır. Burada, kromatin immünprecipitasyonu ile birlikte tiling mikroarray'leri kullanarak maya genomunda H2A.Z'yi yaklaşık 300 bp çözünürlükte haritalandırdık. 4.862 küçük bölge—genellikle bir veya iki nükleozom genişliğinde—H2A.Z ile süslenmiş olarak tanımladık. Bu "Z lokusları" genomun tüm boyunca inaktif genlerin promotörlerinde belirli nükleozomlarda çoğunlukla bulunur. Ayrıca, H2A.Z'nin GAL1 promotöründe nükleozom pozisyonlamasını düzenleyebildiğini gösterdik. HZAD alanlarında, H2A.Z'nin antisilencede işlev gösterdiği bölgeler, varyant histon daha geniş bir desende bulunur, bu da H2A.Z'nin sessizlik ve transkripsiyonel aktivasyonu farklı mekanizmalarla düzenlediğini düşündürmektedir. Verilerimiz, H2A.Z'nin belirli promotor bağlı nükleozomlara dahil edilmesinin kromatin yapısını genlerin transkripsiyonel aktivasyonu için hazırlamak amacıyla yapılandırdığını öne sürmektedir. Bu bulguların daha yüksek ökaryotlar üzerindeki önemi tartışılmaktadır.


Collective trauma in northern Sri Lanka: a qualitative psychosocial-ecological study

ARKA PLAN Kompleks durumlar, savaş ve doğal afetlerin ardından hem bireysel hem de aile, topluluk ve toplum düzeyinde psikososyal bir etkiye sahiptir. Bireysel psikolojik sağlık etkilerinin sadece patolojik olmayan stresle değil aynı zamanda çeşitli psikiyatrik bozukluklarla sonuçlanabileceği gibi; büyük ve yaygın travma ve kayıplar aile ve sosyal süreçleri etkileyebilir ve aile, topluluk ve toplumsal düzeylerde değişikliklere neden olabilir. YÖNTEM Bu niteliksel, ekolojik çalışma, Kuzey Sri Lanka'da aktif olarak katılımcı psikososyal ve topluluk zihinsel sağlığı programlarına dahil olan doğal bir psikososyal etnografidir. Topluluk düzeyindeki yardım ve rehabilitasyon çalışanları ve hükümet ve sivil toplum kuruluşları yetkilileriyle katılımcı gözlem, anahtar bilgilendirici görüşmeler ve odak grubu tartışmaları kullanılarak veri toplanmıştır. Kuzey Sri Lanka'da kronik, insan yapımı felaketin topluluğa etkilerinin, savaş öncesi ve tsunami sonrası bağlamlarla karşılaştırılması yapılmıştır. SONUÇLAR Aile ve topluluk işlevinde temel değişiklikler gözlemlenmiştir. Tsunami sonrası değişiklikler bu kadar belirgin olmamakla birlikte, kronik savaş durumu daha temel sosyal dönüşümleri tetiklemiştir. Aile düzeyinde, tek ebeveyn ailelerinin dinamikleri, aile üyeleri arasında güven eksikliği ve önemli ilişkilerde değişiklikler ve çocuk yetiştirme uygulamaları gözlemlenmiştir. Topluluklar daha bağımlı, pasif, sessiz, liderlikten yoksun, güvensiz ve şüpheci bir eğilim göstermiştir. Ek olumsuz etkiler arasında geleneksel yapılar, kurumlar ve alışılagelmiş yaşam biçimlerinin çökmesi ve sosyal norm ve ahlakın bozulması yer almaktadır. Topluluk düzeyinde çeşitli müdahaleler denenmiştir. SONUÇ Savaş, çatışma ve afet durumlarına maruz kalmak, temel aile ve topluluk dinamiklerini etkiler ve kolektif düzeyde değişikliklere neden olur. Yardım, rehabilitasyon ve kalkınma programları etkili olmak için özellikle entegre çok düzeyli yaklaşımlar kullanarak kolektif travma sorunu ele almalıdır.


Guidelines for the selection of highly effective siRNA sequences for mammalian and chick RNA interference.

Bu çalışmada, kısa müdahale RNA (siRNA) dizisi ve RNA müdahalesi (RNAi) etkisi arasındaki ilişki, dört dış ve iki iç genin 62 hedefi ve üç memeli ve Drosophila hücreleri kullanılarak kapsamlı bir şekilde analiz edildi. Sistematik memeli fonksiyonel genomik için kritik öneme sahip yüksek etkili siRNA'ların kolayca tasarlanabilmesini sağlayan siRNA dizisi tercihini yönetebilecek kuralları sunuyoruz. Bu kurallar, aşağıdaki dört dizin koşulunu aynı anda karşılayan siRNA'ların memeli hücrelerde yüksek etkili gen susturma indükleyebileceğini göstermektedir: (i) Antisens dizisinin 5' ucunda A/U; (ii) Sens dizisinin 5' ucunda G/C; (iii) Antisens dizisinin 5' uç bir üçte birinin en az beş A/U nükleotidi; ve (iv) 9 nükleotiden daha uzun bir GC dizisinin olmaması. İlk üç koşula zıt özelliklere sahip siRNA'lar memeli hücrelerde az veya hiç gen susturma vermez. Memeli ve çırpı hücrelerinde DNA tabanlı RNAi ve çırpı embriyolarında in ovo RNAi için siRNA dizisi tercihinde esas olarak aynı kurallar bulundu. Memeli ve çırpı hücrelerine karşı, Drosophila'da in vivo RNAi'de az siRNA dizisi tercihi tespit edildi.


Overview of the CCP4 suite and current developments

CCP4 (İşbirliği Hesaplama Projesi, Numara 4) yazılım paketi, X-ışını kristalografisi ile makromoleküler yapı belirleme için kullanılabilen programlar, ilişkili veriler ve yazılım kütüphanelerinden oluşan bir koleksiyondur. Paket, kullanıcıların amaçlarına ulaşmak için çeşitli yöntemler kullanmasına olanak tanıyan esnek bir tasarıma sahiptir. Programlar çeşitli kaynaklardan gelmesine rağmen, standart dosya formatları, veri nesneleri ve grafik arayüzler tarafından sağlanan ortak bir altyapı ile birbirine bağlıdır. Makromoleküler kristalografi ile yapı çözümü giderek daha fazla otomatikleşmektedir ve CCP4 paketi birkaç otomasyon boru hattı içerir. Son 30 yıllık CCP4'ün evrimine kısa bir açıklama yapıldıktan sonra, mevcut paketin genel bir görünümü sunulmaktadır. Ayrıntılı açıklamalar eşlik eden makalelerde bulunabilirken, burada bireysel programların tamamlayıcı bir yazılım paketi oluşturmasına nasıl katkıda bulundukları gösterilmektedir.


Histone Demethylase Expression Enhances Human Somatic Cell Nuclear Transfer Efficiency and Promotes Derivation of Pluripotent Stem Cells.

İnsan embriyosel kök hücre (hESC) türetilmesinin son derece düşük verimliliği, somatik hücre çekirdeği transferi (SCNT) yönteminin potansiyel uygulamalarını sınırlar. İnsan SCNT embriyolarının blastosit oluşum oranı düşüktür ve sadece bazı oligozit bağışçıları ile mümkündür. Daha önce, farelerde, histon H3 lisin 9 trimetilasyonu (H3K9me3) düzeyinin azaltılmasının, H3K9me3 demetilaz Kdm4d'nin ektopik ifadesi yoluyla SCNT embriyolarının gelişimini önemli ölçüde iyileştirdiğini gösterdik. Burada, ilişkili bir H3K9me3 demetilaz olan KDM4A'nın aşırı ifadesinin insan SCNT'yi iyileştirdiğini gösteriyoruz. Ayrıca, farelerde olduğu gibi, insan somatik hücre genomundaki H3K9me3'ün SCNT yeniden programlama engeli olduğunu gösteriyoruz. KDM4A'nın aşırı ifadesi, insan SCNT embriyolarında transkripsiyonel yeniden programlamayı kolaylaştırarak blastosit oluşum oranını önemli ölçüde artırır ve bu da yetişkin yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD) hastalarının somatik çekirdek bağışçıları kullanılarak SCNT'den türetilen kök hücrelerin verimli türetilmesini sağlar. Bu korunmuş mekanizmik içgörü, çeşitli bağlamlarda SCNT'yi geliştirmek için potansiyel uygulamalara sahiptir, bunlara yenileyici tıp da dahildir.


Interface Contractility between Differently Fated Cells Drives Cell Elimination and Cyst Formation

Hücreli tümör baskılama mekanizmaları yaygın olarak incelenmesine rağmen, epitellerde anormal hücrelerin oluşumunu baskılayan dokusal düzeydeki mekanizmaları hakkında çok az bilgi vardır. Ekstropik transkripsiyon faktörlerinin (TF) hücre kaderlerini belirleyen aşırı ifadesi, Drosophila imajinal disklerinde anormal epitel kistlerine neden olduğunu bulduk. Kistler, hücre özerk olarak oluşmaz, ancak farklı kaderlere sahip iki hücre popülasyonunun yan yana gelmesinden kaynaklanır. Yan yana gelen doğal tipli ve anormal olarak belirlenmiş hücreler, tüm paylaşılan arayüzlerinde aktomisin zenginleşmesine neden olur, hem bağlayıcı birleşimlerde hem de bazolateral arayüzlerde. 3D tepe modeli simülasyonlarının deneysel doğrulanması, arayüz sözleşmesinin artmasının birçok morfogenetik davranışın açıklanmasında yeterli olduğunu gösterir, bu davranışlar hücre küme boyutuna bağlıdır. Bunlar, orta büyüklükteki kümelerin kist oluşumundan, büyük hücre popülasyonlarının düz sınırlar oluşturarak veya küçük hücre grupları içinde apikal konstrüksiyon yaparak ayrışmasına kadar uzanır. Ayrıca, tek hücreler yan yana arayüz sözleşimi yaşadığında, dokulardan apoptoz yoluyla ortadan kaldırılır. Kistler, epitel bütünlüğünü bozar, tek anormal olarak belirlenmiş hücrelerin ortadan kaldırılması başarısız olduğunda ve hücreler orta büyüklükteki hücre küme boyutlarına kadar çoğaladığında oluşur. Bu nedenle, artan arayüz sözleşimi, dokulardan tek anormal hücreleri ortadan kaldırmak için bir hata düzeltme mekanizması olarak işlev görür, ancak başarısızlık büyük, potansiyel olarak hastalık teşvik eden kistlerin oluşumuna yol açar. Bulgularımız, hücre kaderi heterojenliklerinden kaynaklanan morfogenetik mekanizmalar hakkında yeni bir bakış açısı sunar ve epitel evresini korur veya bozar.


Resonating circadian clocks enhance fitness in cyanobacteria.

Bazı organizmalarda uzun ömürlülük, büyüme ve gelişim hızı, hafif/karanlık döngüsünde tutulduklarında iyileşir, bu döngünün dönemi içsel sirkadiyen saatin dönemine "uyumlu" olarak en iyi şekilde "resonans" eder. Ancak, bildiğimiz kadarıyla, içsel saat ve çevresel döngü arasındaki rezonansın üreme fitness'ını doğrudan iyileştirdiğini gösteren hiçbir çalışma bulunmamaktadır. Biz, sirkadiyen programlamanın adaptif önemini test etmek için, farklı sirkadiyen dönemlere sahip çeşitli nane türlerinin rekabet altında göreceli fitness'ını ölçtük. Işık/karanlık döngüsüne benzer bir sirkadiyen döneme sahip nane türleri, rekabet altında avantajlı bir şekilde ortaya çıktı, bu da yumuşak seçilimin etkisini gösterir.


Stromal Fibroblasts Present in Invasive Human Breast Carcinomas Promote Tumor Growth and Angiogenesis through Elevated SDF-1/CXCL12 Secretion

Fibroblastlar genellikle bir meme kanseri içinde stromal hücrelerin çoğunluğunu oluştururlar, ancak bu hücrelerin tümör oluşumuna katkıları iyi anlaşılmamıştır. Bir koimplantasyon tümör xenograft modeli kullanarak, insan meme kanserlerinden elde edilen tümör ilişkili fibroblastların (CAF), aynı hastalardan elde edilen normal meme fibroblastlarından önemli ölçüde daha fazla meme kanseri hücrelerinin büyümesini teşvik ettiğini gösteriyoruz. CAF'ler, myofibroblast özelliklerini sergileyen ve stromal hücre türetilmiş faktör 1 (SDF-1) salgılayabilen hücrelerdir; CAF'ler, kanserlere endoteliyel öncül hücreleri (EPC'ler) çekerek kan damarı oluşumunu teşvik ederler, bu etki kısmen SDF-1 tarafından medyasyona uğrar. CAF'lerin salgıladığı SDF-1 ayrıca doğrudan tümör büyümesini uyarır, bu da tümör hücrelerinde ifade edilen ilgili reseptör CXCR4 aracılığıyla gerçekleşir. Bulgularımız, invazif meme kanserleri içindeki fibroblastların büyük ölçüde SDF-1 salgılamaları yoluyla tümör teşvikine katkıda bulunduğunu göstermektedir.


Embryonic Origin of Postnatal Neural Stem Cells

Yetişkin nöral kök/öncü hücreler (B1), lateral ventriküllerin duvarlarında bulunur ve koku topluğu (OB) için farklı türde nöronlar üretir. B1 hücrelerinin konumu, ürettikleri OB nöronlarının türlerini belirler. Burada, fare B1 hücre öncüllerinin çoğunun embriyofik günler (E) 13.5 ve 15.5 arasında üretildiğini ve postnatal olarak yeniden etkinleşene kadar büyük ölçüde hareketsiz kaldığını gösteriyoruz. 100.000'den fazla genetik etiket içeren bir retroviral kütüphane kullanarak, B1 hücrelerinin korteks, striatum ve septum gibi embriyofik hücrelerle ortak bir ataya sahip olduğunu bulduk, ancak bu soy ilişkisi E15.5'ten önce kaybolur. B1 hücrelerinin bölgesel belirlenmesi en az E11.5'de belirginleşir ve farklı beyin ön bölgelerini dolduran nöronların üretimine mekansal olarak bağlıdır. Bu çalışma, postnatal nöral kök hücrelerinin erken embriyofik bölgesel belirlenmesini ve bunlarla embriyofik öncü hücreler arasındaki soy ilişkisini ortaya koymaktadır.


The Opa1-Dependent Mitochondrial Cristae Remodeling Pathway Controls Atrophic, Apoptotic, and Ischemic Tissue Damage

Mitozomal morfolojik ve ultrastrüktürel değişiklikler, apoptoz ve otofaji sırasında meydana gelir, ancak bu değişikliklerin in vivo dokunun hasara verdiği tepkiyle ilgili olup olmadığı net değildir. Burada, optik atrofiye 1 (OPA1)-bağımlı krista yeniden şekillendirme yolunun in vivo rolünü araştırıyoruz ve bu yolun, apoptiğe, nekroza ve atrofiye yönelik çoklu dokuların tepkisini düzenlediğine dair kanıtlar sunuyoruz. In vivo krista yeniden şekillendirme yolunu genetik olarak inhibe etmek, gelişim üzerinde etki etmez, ancak sinir kesintisi ile ilişkili kas atrofisi, izkemik kalp ve beyin hasarı ve hepatosit apoptozunu önler. Mekanik olarak, OPA1-bağımlı mitokondri kristalarının istikrarı, mitokondri solunum verimliliğini artırır ve mitokondri disfonksiyonunu, sitokrom c salınımını ve reaktif oksijen türlerinin üretimini engeller. Sonuçlarımız, OPA1-bağımlı krista yeniden şekillendirme yolunun, dokunun in vivo hasara verdiği tepki için temel ve hedeflenebilir bir belirleyici olduğunu göstermektedir.


First Proposal of Minimum Information About a Cellular Assay for Regenerative Medicine

: Kök hücre araştırmasındaki gelişmeler, dünya çapında birçok kurum ve şirkette yenilikçi tıp alanında sayısız çalışmanın başlamasına neden oldu. Bununla birlikte, laboratuvarlar veya hücre bankaları arasında tekrarlanabilirlik ve veri değişimi, deneyler için standartlaştırılmış bir formatın olmamasından dolayı kısıtlanmaktadır. Yenilikçi tıp uygulamalarını kolaylaştırmak için bilgi akışını artırmak amacıyla, burada kök hücre ve türev hücre araştırmaları için minimum bilgi standardı öneriyoruz. Mevcut Minimum Hücresel Deney Bilgisi'ne (MIAC) dayanarak, insan hücre tipleri için tanımlanmış bir taksonomi ile gelişmiş hücresel deneyleri tanımlamak için Minimum Hücresel Deney Bilgisi için Yenilikçi Tıp (MIACARM) geliştirdik. Kontrol edilmiş terimler, örneğin ontolojiler kullanarak, MIACARM hücre deney verilerinin dünya çapında 20'den fazla sitede kurulan hücre bankaları veya hücre bilgisi kayıtları arasında değişimini sağlayacak bir platform sağlayacaktır. ÖNEMLİLİK: Şu anda dünya çapında 20'den fazla insan hücre bilgisi depolama yeri bulunmaktadır. Bununla birlikte, farklı laboratuvarlar veya hücre bilgisi sağlayıcıları arasında tekrarlanabilirlik ve veri değişimi genellikle yetersiz veya hiç yoktur, çünkü deneyler için standartlaştırılmış bir format yoktur. Bu çalışma, ABD, İngiltere, Avrupa ve Japonya'daki kök hücre bankaları ve hücre bilgisi kayıtları da dahil olmak üzere dünya çapında kök hücre bankaları ve hücre bilgisi kayıtları bilim insanları arasındaki işbirliğinin bir sonucu olarak, hücresel deney verileri için yeni minimum bilgi kılavuzları olan Minimum Hücresel Deney Bilgisi için Yenilikçi Tıp (MIACARM) önerir. MIACARM, pratik yenilikçi tıp uygulamalarını kolaylaştırmak ve teşvik etmek amacıyla tasarlanmıştır.


The PAR proteins: fundamental players in animal cell polarization.

PAR genleri, C. elegans'in erken embriyosunda sitoplazmik ayrışma düzenleyicileri için genetik ekranlarda keşfedildi ve yumurta hücresinde asimetrik hücre bölünmesi için gerekli altı farklı protein kodlar. PAR proteinlerinin bazıları asimetrik olarak lokalize olur ve birbirleriyle fiziksel kompleksler oluşturur. Şaşırtıcı bir şekilde, PAR proteinleri, birçok farklı bağlamda çeşitli hayvanlarda hücre polaritesini düzenlemek için bulunmuştur, bu da onların hücre polaritesi için antik ve temel bir mekanizmanın parçası olduğunu düşündürmektedir. PAR proteinlerinin işlevi hakkında resim hala tamamlanmamış olsa da, hücre biyolojisi ve biyokimya, PAR proteinlerinin hücreleri nasıl polarize ettiğini açıklamaya başlamaktadır.


Prions Adhere to Soil Minerals and Remain Infectious

Bilinmeyen bir çevre rezervuarı enfekte edicilik, koyunlarda, geyiklerde ve elklerde doğal prion hastalıklarının (taşınabilir süngerimsi ensefalopatiler [TSE'ler]) yayılmasına katkıda bulunur. Prion enfeksiyonu, hasta hayvanların dökülmesinden ve enfekte cesetlerin bozulmasından kaynaklanarak toprak ortamlarına girebilir. TSE'li sığır, koyun ve geyiklerin toprağa gömülmesi, alt yüzey ortamlarına prionların kasıtsız olarak girmesine neden olmuştur. Bu çalışmada, hastalıkla ilişkili prion proteini (PrPSc) ile yaygın toprak minerallerinin etkileşimini inceleyerek toprağın TSE rezervuarı olma potansiyelini araştırdık. Çalışmamızda, iki kil minerali, kuvars ve dört farklı toprağın PrPSc'nin önemli ölçüde emildiğini gösterdik. Ayrıca, her mineralin PrPSc bağlama kapasitelerini nicel olarak belirledik. Ayrıca, montmorillonit kilinden desorbe edilen PrPSc'nin bir N-terminal sitede kırıldığını ve PrPSc ile Mte arasındaki etkileşimin güçlü olduğunu, bu nedenle proteinin desorbasyonunun zor olduğunu gözlemledik. Kırılma ve güçlü bağlama rağmen, Mte'ye bağlanan PrPSc enfekte olmaya devam etti. Çalışmamızdan elde edilen sonuçlar, toprak ortamlarına salınan PrPSc'nin biyoüretilebilir bir formda korunabileceğini ve prion hastalığı salgınlarını sürdürerek diğer türleri enfekte eden bulaşıcı ajanı ortaya çıkarabileceğini göstermektedir.


Regulated Accumulation of Desmosterol Integrates Macrophage Lipid Metabolism and Inflammatory Responses

Aterosklerotik lezyonların karakteristik özellikleri iltihaplanma ve makrofaj köpük hücreleridir, ancak kolesterol birikimi ile iltihaplanma ve LXR bağımlı yanıt yolları arasındaki mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır. Bu ilişkiyi araştırmak için, lipidomik ve transkriptomik yöntemleri kullanarak, diyet ve LDL reseptörü genotipinin makrofaj köpük hücre oluşumuna etkisini değerlendirdik. Köpük hücre oluşumu, yüzlerce lipid türünde önemli değişikliklerle ve beklenmedik bir şekilde iltihaplanma gen ifadesinin baskılanması ile ilişkilendirildi, değil aktivasyonu. Desmosterol'ün düzenlenmiş birikiminin, makrofaj köpük hücrelerinde gözlemlenen birçok homeostatik yanıtın temelini sağladığını kanıtladık: LXR hedef genlerinin aktivasyonu, SREBP hedef genlerinin baskılanması, seçici yağ asit metabolizmasının yeniden programlanması ve iltihaplanma yanıt genlerinin baskılanması. Bu gözlemler, aterosklerotik lezyonlardaki makrofaj aktivasyonunun, arter duvarında üretilen pro-iltihaplayıcı sinyallerden kaynaklandığını ve desmosterol'ün homeostatik ve anti-iltihaplayıcı işlevlerini baskıladığını öne sürmektedir.


A JOURNAL OF NEUROLOGY

Beyin glial hücreleri, nöronlardan beş kat daha yaygın olan ve son zamanlarda epileptik nöbetlere olası katılımı nedeniyle dikkat çeken hücrelerdir. Mikroglia ve astrositler, iltihaplı doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarıyla ilişkili olan ve beyin hasarının gözetimini üstlenen hücrelerdir, bu hasar sıklıkla nöbetlere neden olur. Bu nedenle, nöbetlerin kolaylaştırılması ve belki de tetiklenmesinin beyin bağışıklık yanıtları tarafından sağlandığı ilginç bir öneri ileri sürülmüştür. Aslında, son kanıtlar, deneysel epilepsi modellerinde nöbet eşik düzeyini düşürmede doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarının güçlü bir şekilde dahil olduğunu göstermektedir, ancak bu yanıtların canlı organizmalarda nöbetleri başlatmada bağımsız bir rol oynayabileceğine dair bir kanıt yoktur. Burada, tek başına kortikal doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarının ciddi beyin uyarıcı etkiler ürettiğini ve odaklı nöbetlere yol açtığını gösteriyoruz. Bulduklarımız arasında, kortikal lipopolisakkarit uygulamasının, toll-like reseptör 4'e (TLR4) bağlanarak uyarıcı potansiyellerin amplitüdlerini üç katına çıkardığını ve odaklı epileptiform salınımları ürettiğini bulduk. Bu etkiler, interleukin-1 reseptör antagonistinin ön uygulamasıyla engellenir. Sonuçlarımız, doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarının akut nöbetlere nasıl katılabileceğini, TLR4'ün algıladığı tehlike sinyalleriyle ilişkili merkezi sinir sistemi enfeksiyonları ve beyin yaralanması ile ilişkili iltihaplı aracıların nöronal uyarıcı etkisini artırarak gösterir. Bu sonuçlar, epileptogenezdeki önemli bir rolün yanı sıra, nöbet bozukluklarının insan tedavisinde ve araştırmasında glial inhibisyonun, TLR4'ün ve aktif glia tarafından salınan pro-enflamatuar aracıların farmakolojik engellemesine odaklanmasını öneriyor.


Sequential domain assembly of ribosomal protein S3 drives 40S subunit maturation.

Eukaryotik ribozomlar, ribozomal RNA'nın ribozomal proteinlerle birleşmesiyle nükleer öncü parçacıklar halinde toplanır, bu da karmaşık olgunlaşma yolunu koordine eden non-ribozomal montaj faktörleri tarafından yönetilir. Burada, 40S ribozom alt biriminin olgunlaşmasında ardışık yapısal yeniden düzenlemelerin nasıl işlev gördüğüne dair içgörüler sunuyoruz. Gösteriyoruz ki S3 dimerize olur ve N-alanı döndürülmüş bir konuma girerek Yar1 ile birlikte çekirdeğe taşınır. S3'ün ilk 40S öncüleriyle montajı, C-alanı aracılığıyla gerçekleşir, N-alanı ise 40S yüzeyinden dışarıda kalır. Yar1, montaj faktörü Ltv1 ile değiştirilir, bu da S3 N-alanını döndürülmüş konumda sabitler ve 40S'ye bağlanmasını engeller. Son olarak, Ltv1'in fosforilasyonla tetiklenen salınımı ve S3 N-alanının son konumuna dönmesi, S3'ün kararlı entegrasyonuna yol açar. Bu adım adım montaj, ribozomal proteinlerin entegrasyonunda yeni bir paradigma olabilir.


Assaying proliferation and differentiation capacity of stem cells using disaggregated adult mouse epidermis

Bu protokolda, yetişkin fare derisi epidermisinden keratinositleri izole etme, bunları hücre yüzey işaretçileri temelinde farklı alt popülasyonlara ayırma ve disaggregate yenidoğan deri hücreleriyle birlikte in vivo deri yeniden yapılandırma testinde işlevlerini inceleme yöntemini açıklıyoruz. Ayrıca, izole edilmiş keratinositlerin in vitro ve in vivo klonal analizlere tabi tutulma ve deri hazırlamasında saç folikülü oluşturma yeteneğine sahip dermal papilla hücrelerini zenginleştirme yöntemlerini de açıklıyoruz. Bu yaklaşımları kullanarak, farklı yetişkin epidermal kök hücre popülasyonlarının proliferasyon kapasitesini ve farklı epidermal çizgilerde farklılaşan progeny üretme yeteneklerini karşılaştırmak mümkündür. Deri yeniden yapılandırma testinde hücre izolasyonu, ayırma ve nakli genellikle 2 gün sürer. Kültürde klonal büyüme 14 gün sonra değerlendirilirken, nakillerin değerlendirilmesi 4-5 hafta sonra yapılır.


Telomerase-negative immortalized human cells contain a novel type of promyelocytic leukemia (PML) body.

Telomerazsız ölümsüzleştirilmiş insan hücreleri, alternatif telomer uzatma (ALT) olarak bilinen bir mekanizma ile telomerlerini korur. Burada, ALT hücrelerinin yeni bir promyelositik lösemi (PML) vücudu (ALT ile ilişkili PML vücudu, APB) içerdiğini bildiriyoruz. APB'ler, PML proteini, telomerik DNA ve telomere bağlama proteinleri insan telomer tekrar bağlama faktörleri 1 ve 2'den oluşan büyük, halkalı çekirdek yapılarıdır. Bağışıklık lekelemesi, APB'lerin ayrıca DNA sentezi ve rekombinasyonla ilişkili replikasyon faktörü A, RAD51 ve RAD52 proteinlerini içerdiğini gösterdi. Ölümsüzleştirme sırasında, APB'ler, ALT'nin etkinleşmesiyle tam olarak aynı anda ortaya çıktı. APB'ler, ALT tümörlerinde ve hücre hatlarında bulundu ancak ölü hücre hatlarında veya telomeraz pozitif hücre hatları veya tümörlerde bulunmadı.