Hematopoietic stem cell: self-renewal versus differentiation.

Memel kan sistemi, 10'dan fazla farklı olgun hücre tipi içeren, belirli bir hücre tipi olan hematopoietik kök hücre (HKS) üzerine kuruludur. Sistem içinde, yalnızca HKS'ler hem çoklu potansiyelli hem de kendiliğinden yenilenme yeteneğine sahiptir. Çoklu potansiyellik, tüm işlevsel kan hücrelerine farklılaşabilme yeteneğidir. Kendiliğinden yenilenme, farklılaşmadan HKS'yi üretme yeteneğidir. Olgun kan hücreleri (OKC'ler) çoğunlukla kısa ömürlü olduğundan, HKS'ler ömür boyu boyunca daha farklılaşmış projenatörler sağlarken, HSC havuz boyutunu doğru bir şekilde dengeleyerek kendiliğinden yenilenme ve farklılaşmayı dengeler. Bu nedenle, HKS'lerin kendiliğinden yenilenme ve farklılaşmasının mekanizmalarını anlamak merkezi bir konudur. Bu incelemede, kan sistemindeki hiyerarşik yapıya, yetişkin HKS'lerin kendiliğinden yenilenme ve farklılaşmasını düzenleyen mikro ortam ve moleküler ipuçlarına ve HKS biyolojisini anlamak için ortaya çıkan sistem yaklaşımlarına odaklanıyoruz.


RSEM: accurate transcript quantification from RNA-Seq data with or without a reference genome

ARKA PLAN RNA-Seq, transkript yoğunluklarının ölçülme biçimini devrimleştiriyor. RNA-Seq verilerinden transkript miktarını belirlemedeki temel zorluklardan biri, birden fazla gen veya izoleme biçimine eşlenen okulların işlenmesidir. Bu sorun, özellikle de yeni transkriptom montajları ile nicel belirleme için referans genomun olmaması durumunda önemlidir, çünkü aynı genin izoleme biçimlerini belirlemek zordur. Bir diğer önemli sorun da RNA-Seq deneylerinin tasarımıdır; bu, okuma sayısı, okuma uzunluğu ve okumanın tek uçtan mı yoksa cDNA parçalarının her iki ucundan mı geldiğini içerir.

Sonuçlarımız:

RSEM, tek uçlu veya çift uçlu RNA-Seq verilerinden gen ve izoleme biçimleri yoğunluklarını belirlemek için kullanıcı dostu bir yazılım paketi sunuyoruz. RSEM, yoğunluk tahminleri, 95% güven aralıkları ve görselleştirme dosyaları ve RNA-Seq verilerini simüle etme yeteneği de dahil olmak üzere çıktılar üretir. Diğer mevcut araçlardan farklı olarak, yazılım bir referans genom gerektirmez. Bu nedenle, yeni transkriptom montajları ile birlikte kullanıldığında, RSEM, genom sekansının olmaması olan türler için doğru transkript nicel belirlemesini mümkün kılar. Simüle edilmiş ve gerçek veri kümelerinde, RSEM, referans genoma dayanan nicel belirleme yöntemlerine kıyasla üstün veya benzer performansa sahiptir. RSEM'in belirsiz eşleşen okumaları etkili bir şekilde kullanma yeteneğinden yararlanılarak, tek uçlu okuma sayısının büyük olması, gen düzeyindeki doğru yoğunluk tahminleri elde etmek için en iyisidir. Öte yandan, tek bir gen içindeki izoleme biçimlerinin göreceli sıklıklarının tahminleri, her gen için mümkün olan farklı eklem biçimlerine bağlı olarak, çift uçlu okumaların kullanılması ile iyileştirilebilir.

Sonuç:

RSEM, RNA-Seq verilerinden transkript yoğunluklarını belirlemek için doğru ve kullanıcı dostu bir yazılım aracıdır. Referans genomu gerektirmediği için, özellikle de yeni transkriptom montajları ile nicel belirleme için özellikle yararlıdır. Ayrıca, RSEM, RNA-Seq nicel belirleme deneylerinin maliyet verimli tasarımında değerli rehberlik sağlamıştır, bu da şu anda


A synthetic Escherichia coli predator–prey ecosystem

Bir sentetik ekosistem inşa ettik, bu ekosistem iki Escherichia coli popülasyonundan oluşuyor ve bu popülasyonlar, kitle algılama yoluyla karşılıklı olarak iletişim kuruyor ve birbirlerinin gen ifadelerini ve hayatta kalmalarını düzenlemek için mühendislik yapılmış gen devreleri kullanıyor. Sentetik ekosistemimiz, mantıksal ve dinamik açıdan klasik av-avcı sistemlerine benziyor. Avcı hücreler, avlarını bir katil proteinin ifadesini tetikleyerek öldürürken, avlar avcıları, avcı hücrelerde bir antidot proteinin ifadesini tetikleyerek kurtarıyor. Av ve avcı popülasyonlarının soyu tükenmesi, birlikte var olması ve osilatör dinamikleri, uzun süreli sistemin mikrochemostatlarda yetiştirilmesiyle deneysel olarak doğrulanmıştır. Bu sistem dinamiklerini yakalamak için basit bir matematiksel model geliştirildi. Deneyler ve matematiksel analiz arasındaki tutarlı etkileşim, etkileşimli popülasyonların dinamiklerini öngörülebilir bir şekilde keşfetmemizi sağlıyor.


Funnel trap for the capture of phlebotomine sand flies (Diptera: Psychodidae) from tree holes.

Ossabaw Adası, Chatham County, Georgia'da bulunan boş ağaçlara açılan deliklere uyan bir tünel tuzağı, Lutzomyia shannoni Dyar türünde yetişkin kan emen sivrisinekleri yakalamak için kullanıldı. Bu böcekler gün boyunca boş ağaçlarda dinlenir ve geceleri ağaç deliklerinden çıkarken tünel tuzakları tarafından toplanırlar. Tuzağı hafif, dayanıklı, ucuz, su geçirmez ve seçici yapar. Bu tuzak kullanılarak, tek bir araştırmacı, 1988 Temmuz ve Ağustos aylarında, adada yetişkin sivrisineklerin bol olduğu zamanlarda, her gece 100'den fazla sağlıklı L. shannoni ++ yakalandı.


Cystine/glutamate exchange regulates metabotropic glutamate receptor presynaptic inhibition of excitatory transmission and vulnerability to cocaine seeking.

Kronik kokain kullanımından çekilme, çekirdek akumbens'te (nükleus akumbens) dış hücre glütamat seviyelerini, xc- (kistin/glütamat değişimi) aktivitesinin azalmasıyla düşürür. xc- aktivitesi N-asetilkistin (NAC) ile uyarıldığında, dış hücre glütamat seviyeleri geri kazanılır ve kokain ile tetiklenen uyuşturucu arzusu önlenir. xc- aktivitesinin uyarıcı etkisinin, presinaptik grup II metabotik glütamat reseptörleri (mGluR2/3) üzerindeki glütamatergik tonu artırarak ve bu sayede uyarıcı iletimini engelleyerek uyuşturucu arzusunu önlediği hipotez kuruldu. İlk deneyde, xc'den kaynaklanan glütamatın mGluR2/3'ü aracılığıyla uyarıcı iletimini düzenleyen kapasitesi belirlendi. Fizyolojik kistin seviyeleri (100-300 nM), akumbens veya ön korteks'ten alınan taze doku dilimlerine geri uygulandı. Kistin, glütamat akışı artışı ve mEPSC (küçük uyarıcı potansiyel akışı) ve sEPSC (spontan uyarıcı potansiyel akışı) sıklığı azalması ile birlikte, uyarıcı potansiyel akışı (EPSC) amplitüdünü de azalttı. Kistinin bu etkileri presinaptikti, çünkü mEPSC veya sEPSC amplitüdünde bir değişiklik yoktu ve uyarıcı potansiyel akışı çiftli-parlaklık oranı artmıştı. Kistin tarafından indirilen EPSC'ler, ya xc- veya mGluR2/3'ün bloke edilmesiyle tersine çevrildi. İkinci deneyde, mGluR2/3'ün bloke edilmesi, NAC'nin kokain alışkanlığı olan farelerde uyuşturucu arzusunu yeniden başlatma yeteneğini önledi. Bu veriler, xc'den kaynaklanan nössinaptik glütamatın, sinaptik glütamat salınımını düzenleyerek kokain ile tetiklenen uyuşturucu arzusunu düzenlediğini göstermektedir.


Survival analysis: time-dependent effects and time-varying risk factors.

Geleneksel Kaplan-Meier veya Cox regresyon analizlerinde, genellikle bir risk faktörü, baz çizgide ölçülür ve daha sonraki ölümle ilişkilendirilir. Ancak takip sırasında, şeyler değişebilir: ya sabit bir baz çizgisi risk faktörünün etkisi zamanla değişebilir, bu da zamanla zayıflayan veya güçlenen ilişkilere yol açar, ya da risk faktörü kendisi de zamanla değişebilir. Bu makalede, kısa vadeli ve uzun vadeli etkiler (böylece zaman bağımlı etkiler) bir sabit baz çizgisi risk faktörünün ele alınması sağlanmıştır. Bir örnek sunulmuştur, bu örnekte diyaliz hastalarında alt ağırlık, özellikle kısa vadede ölüm için güçlü bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Buna karşılık, aşırı ağırlık, kısa vadeden daha çok uzun vadede ölüm için bir risk faktörü olup, uzun vadede daha güçlü bir etkiye sahiptir. Ayrıca, zaman içinde değişen risk faktörlerinin (böylece zaman bağımlı risk faktörleri) ölümle ilişkisini analiz etmek, ardışık durumları ayarlamanın tuzaklarına dikkat çekilerek gösterilmiştir. Zaman içindeki etkilerin doğru analizi, net bir araştırma sorusunu yönlendirmelidir. Hem zaman bağımlı etkiler hem de zaman bağımlı risk faktörleri türündeki araştırma soruları, zaman bağımlı Cox regresyon analizi ile analiz edilebilir. Genellikle zaman bağımlı risk faktörlerinin kullanılması, sadece kısa vadeli etkilere odaklanmayı ima eder.


Control of interneuron dendritic growth through NRG1/erbB4-mediated kalirin-7 disinhibition

Neuregulin 1 (NRG1), bir sekrete edilen trofik faktördür ve postsinaptik erbB4 reseptör tirosin kinazını aktive eder. Hem NRG1 hem de erbB4, şizofreni ile tekrar tekrar ilişkilendirilmiştir, ancak alt akış hedefleri iyi karakterize edilmemiştir. ErbB4, interneuronlarda yüksek oranda bulunur ve NRG1 ile erbB4'ün aktivasyonu, interneuron fonksiyonunu düzenlemede gösterilmiştir, ancak NRG1-erbB4 sinyalizasyonunun interneuron dendrit büyümesini düzenlemedeki rolü iyi anlaşılmamıştır. Burada, NRG1/erbB4'ün olgun interneuronlarda dendrit büyümesini teşvik ettiğini gösteriyoruz. Kalirin, ana dendritik Rac1-GEF, bu etkilerin kritik noktasıdır. Son araştırmalar, KALRN geninin şizofreni ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Verilerimiz, kalirin-7'nin C sonunun fosforilasyonunun bu etkiler için kritik nokta olduğunu işaret ediyor. Şizofreni'de interneuron dendrit uzunluğu azalması olduğu için, NRG1-erbB4 sinyalizasyonunun interneuron dendritik morfogenezini nasıl modüle ettiğinin anlaşılması, kortikal devrelerdeki hastalıkla ilgili değişikliklere ışık tutabilir.


Use of gene-expression profiling to identify prognostic subclasses in adult acute myeloid leukemia.

# Arka Plan
Akut miyeloid lösemi (AML) hastalarında, tekrarlayan sitogenetik aberrasyonların varlığı veya yokluğu, uygun tedavinin belirlenmesinde kullanılır. Bununla birlikte, mevcut sınıflandırma sistemi, hastalığın moleküler heterojenliğini tam olarak yansıtmaz ve özellikle normal karyotipli orta risk AML hastaları için tedavi stratifikasyonu zorlaşır.

# Yöntemler
Komplementer DNA mikroarray'leri kullanarak, 116 yetişkin AML hastasının (bunlardan 45'i normal karyotipli) periferik kan veya kemik iliği örneklerindeki gen ifade düzeylerini belirledik. Düzensiz hiyerarşik kümeleme analizi, farklı gen ifade imzalarına sahip moleküler alt gruplar tanımlamak için kullanıldı. 59 hastadan oluşan bir eğitim kümesi kullanarak, yeni bir denetimli öğrenme algoritması geliştirdik ve daha sonra bağımsız doğrulama grubunda (kalan 57 hasta) test ettik.

# Sonuçlar
Düzensiz analiz, normal karyotipli AML'de de önemsiz iki prognostik alt gruba dahil olmak üzere AML'nin yeni moleküler alt türlerini tanımladı. Denetimli öğrenme algoritması ile, 133 genlikli bir klinik sonuç tahmincisi oluşturduk ve bu, bağımsız doğrulama grubundaki hastaların genel hayatta kalmasını (P=0.006) ve normal karyotipli AML alt grubunu (P=0.046) doğru bir şekilde tahmin etti. Çoklu analizde, gen ifade tahmincisi güçlü bir bağımsız prognostik faktördü (odds oranı 8.8; %95 güven aralığı 2.6-29.3; P<0.001).

# Sonuç
Gen ifade profillemesi, yetişkin AML'nin moleküler sınıflandırmasını iyileştirir.


Perspectives on public health workforce research.

Amerika Birleşik Devletleri Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC) Çalışma Gücü ve Kariyer Geliştirme Ofisi, nüfus sağlığı sonuçlarını iyileştirmek için kanıt temelli eğitim, kariyer ve liderlik geliştirme ve stratejik çalışma gücü planlaması yoluyla yetkin, sürdürülebilir ve çeşitli bir halk sağlığı çalışma gücü geliştirmeye adanmıştır. Bu makale, halk sağlığı çalışma gücü araştırmasının önceliklerini belirlemedeki önceki çabaları inceler ve bunları sekiz ana araştırma teması olarak özetler. Halk sağlığı çalışma gücü araştırması için bir stratejik çerçeve sunarız, bu çerçeve altı işlevsel alanı içerir (yani, tanım ve standartlar, veriler, yöntemler, değerlendirme, politika ve yayılım ve çeviri). Çalışma gücü analizinde halk sağlığı çalışma gücü kategorilerine göre temel zorlukları kavramak ve önceliklendirmek için bir matris oluşturduk. Değerli yöntemler, modeller ve halk sağlığı çalışma gücü araştırmasına yaklaşımlar belirlemek için kapsamlı incelemeler yapıldı. Halk sağlığı çalışma gücü ve kariyer gelişimi araştırmasının öncelikli alanlarına yönelik yeni araçlar ve yaklaşımları keşfediyoruz ve sosyal bilimlerin birden fazla disiplininden araçların, halk sağlığı çalışma gücü araştırması ve politikası ilerletmek için bir araştırma çerçevesi geliştirmeye nasıl rehberlik edebileceğini değerlendiriyoruz.


Gene targeting using zinc finger nucleases

Mammal genomunu siteye özgü olarak manipüle etme yeteneği, temel ve uygulamalı araştırmalarda geniş kapsamlı etkilere sahiptir. Gen hedefleme, bir DNA molekülünün bir hücreye sokulması ve homolog rekombinasyon yoluyla karşılık gelen kromozom segmentini değiştirmesi ile gerçekleşen bir süreçtir ve bu nedenle genomu manipüle etmenin hassas bir yolunu sunar. Geçmişte, memeliler hücrelerine gen hedeflemesinin uygulanması, verimsizliği nedeniyle sınırlıydı. Zincir parmaklı nükleazlar (ZFN'ler), hedef genlerde DNA çift iplik kırıkları oluşturarak gen hedeflemesinin verimliliğini artırma potansiyeline sahiptir, bu da hücrelerin kendi homolog rekombinasyon makinesini uyarır. Son sonuçlar, ZFN'lerin insan hastalıklara neden olan bir genin hedefleme sıklığını %20'ye kadar artırabileceğini göstermiştir. Gelecekteki çalışmalar, bu in vitro bulguların in vivo uygulamalarına dönüştürülmesi ve ZFN'lerin istenmeyen genomik istikrarsızlık yaratıp yaratmadığının belirlenmesi gerekecektir.


relative expression results in real-time

Gerçek zamanlı ters transkripsiyonu takip eden polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR), mRNA'nın tespit edilmesi ve miktarının ölçülmesi için en uygun yöntemdir. Yüksek duyarlılık, iyi tekrarlanabilirlik ve geniş bir ölçüm aralığı sunar. Günümüzde, hedef genin ifadesinin, bir düzenlenmemiş referans genle standartlaştırıldığı göreceli ifade giderek daha çok kullanılmaktadır. Gerçek zamanlı PCR verimliliği ve bilinmeyen örnek ile kontrol arasındaki geçme noktası sapmasının temelinde bir ifade oranı hesaplamak için birkaç matematiksel algoritma geliştirilmiştir. Ancak, yayınlanmış tüm denklemler ve mevcut modeller, tek bir kontrol ve tek bir örnek arasındaki transkripsiyon farkını belirlemek için yalnızca izin verir. Bu nedenle, 16 veri noktasını bir örnekte ve 16'yı kontrol grubunda referans olarak ve en fazla dört hedef geni karşılaştırmak için yeni bir yazılım aracı olan REST (Göreceli İfade Yazılım Aracı) oluşturulmuştur. Kullanılan matematiksel model, PCR verimlilikleri ve örnek ile kontrol grubu arasındaki ortalama geçme noktası sapmasına dayanmaktadır. Daha sonra, dört araştırılan transkriptin ifade oranı sonuçları, rastgeleleştirme testi ile anlamlılığı test edilir. Burada, REST'in geliştirilmesi ve uygulanması açıklanmaktadır ve gerçek zamanlı PCR'de REST kullanarak göreceli ifadenin yararlılığı tartışılmaktadır. REST'in en son yazılım sürümü ve doğru kullanım için örnekler, http://www.wzw.tum.de/gene-quantification/ adresinde indirilebilir.


Pain attacks in non-complicated and complicated gallstone disease have a characteristic pattern and are accompanied by dyspepsia in most patients: the results of a prospective study.

## Amaç:
Gall taşlarının cerrahi tedavisinin temel göstergesi ağrı ataklarıdır. Ancak, kolestektomi sonrası, hastaların %20'si hala semptomludur. Ön operasyondaki semptomların devamı veya yeni bir patolojinin varlığına ne ölçüde atfedilebileceği belirsizdir. Gall taşlı hastalarda ağrı ve sindirim düzeni, son zamanlarda ultrasonografi ile tanılama yöntemi olarak tanımlanmamıştır. Bu çalışmanın amacı, gall taşlı hastalığa özgü bir ağrı deseni karakterize etmek ve ilişkili dispepsinin kapsamını tanımlamaktır.

## Malzeme ve Yöntemler:
Toplam 220, komplikasyonlu (akut kolestit ve ortak safra kanalı taşları) dahil olmak üzere semptomatik gall taşlı hastalıkla tanı konulan hasta, ayrıntılı anketler aracılığıyla ağrı desenleri ve dispepsi semptomları hakkında sorgulandı.

## Bulgular:
Tüm hastalar sağ üst karın (SUK) bölgesinde, üst orta hat epigastrium dahil olmak üzere ağrı yaşadılar. Ağrı, %20'sinde sağ alt göğüs bölgesinde ve %14'ünde üst epigastriumda lokalize edilirken, geri kalan %66'sında daha eşit bir şekilde dağıtıldı. Maksimum ağrının tanımlanabildiği hastaların oranı %90'tı. Maksimum ağrı, %51'inde kostal kemer altında ve %41'inde epigastriumda yer alırken, %3'ünde göğüs arkasında ve %5'inde sırtında yer aldı. Hastaların %63'ünde ağrı sırt bölgesine yayıldı. Görsel analog ölçek (VAS) puanı çok yüksekti: 0-100 ölçeğinde 90 mm. Hastaların %90'ında, başlangıç veya düşük dereceli uyarı ağrısı ile daha sonra nispeten sabit bir duruma geçtiği ve aynı şekilde azaldığı bir deseni vardı. %71'inde dolaşmak için bir ihtiyacın olduğu hissedildi. Ağrı atakları genellikle gecenin geç saatlerinde veya gece boyunca (%77) meydana geldi ve %85'i bir saatten fazla sürerken, %5'i yarı saatten az sürmedi. Hastaların %66'sı en az bir tür gıdaya karşı toleranssızlık


Prevalence and cardiovascular disease correlates of low cardiorespiratory fitness in adolescents and adults.

Popülasyon anketleri, Amerika Birleşik Devletleri'nde fiziksel aktivite seviyelerinin düşük olduğunu göstermektedir. Hareketsizlikten kaynaklanan, kardiyovasküler fitnessin düşük olması, kardiyovasküler hastalık (KVD) morbiditesi ve mortalitesinin bilinen bir risk faktörü olsa da, temsilci ABD nüfus örneklerinde kardiyovasküler fitnessin yaygınlığı nicel olarak belirlenmemiştir.

Amaçlar: ABD'deki 12-49 yaş arası nüfusta düşük fitnessin yaygınlığını tanımlamak ve bu nüfusta düşük fitnessı KVD risk faktörleri ile ilişkilendirmek.

Tasarım, Ayar ve Katılımcılar: Başlangıç kohort çalışması, 1999-2002 yılları arasında ulusal olarak temsilci Ulusal Sağlık ve Beslenme Taraması verileri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. 12-19 yaş arası ergenler (n = 3110) ve 20-49 yaş arası yetişkinler (n = 2205), önceden teşhis edilmiş KVD'den serbest olan ve en az 75-90% yaşları için tahmin edilen maksimum kalp atış hızına ulaşmak için alt maksimum egzersiz tempolu koşu testinden geçen kişiler dahil edilmiştir. Maksimum oksijen tüketimi (VO2max) referans seviyelerindeki alt maksimum çalışmanın kalp atış hızı tepkisi ile ölçülerek tahmin edilmiştir.

Ana Sonuç Ölçümleri: Düşük fitness, mevcut dış referans popülasyonlarından tahmin edilen VO2max'in percentil kesme noktaları kullanılarak tanımlanır; antropometrik ve diğer KVD risk faktörleri standart yöntemlere göre ölçülür.

Sonuçlar: Ergenlerde (yaklaşık 7.5 milyon ABD ergeni) ve yetişkinlerde (yaklaşık 8.5 milyon ABD yetişkininde) düşük fitness tespit edilmiştir; ergen kızlarda (34.4%) ve erkeklerde (32.9%) (P = 0.40) benzer bir yaygınlık gözlemlenmiş ancak yetişkin kadınlarda (16.2%) erkeklerden (11.8%) daha yüksek (P = 0.03) olmuştur. Non-Hispanic siyahlar ve Meksikalı Amerikalılar, Non-Hispanic beyazlardan daha az fitti. Tüm yaş-cinsiyet grupları arasında vücut kitle indeksi ve bel çevresi, fitness ile ters orantılı olarak ilişkiliydi; vücut kitle indeksi > veya =


In situ regulation of DC subsets and T cells mediates tumor regression in mice.

Aşılar, gelişmiş kanserli hastalarda büyük ölçüde etkisizdir, çünkü ileri evre hastalık güçlü ve sürdürülebilir bir şekilde CD8(+) sitotoksik T lenfositlerinin (CTL) aktivitesini gerektirir, böylece tümör hücrelerini öldürür ve hastalığı temizler. Son araştırmalar, antijen çapraz sunumda uzmanlaşan ve sitokinlerin üretilmesinde rol oynayan alt dendritik hücre (DC) kümelerinin olduğunu göstermiştir; bu sitokinler hem CTL'leri hem de T düzenleyici (Treg) hücreleri olanları, etkili T hücre yanıtlarını bastırır. Burada, DC ağı ve özellikle plazmacitik DC'ler (pDC) ve CD8(+) DC'lerin koordine düzenlenmesinin, farelerde ev sahibi bağışıklığı artırabileceği hipotezini ele aldık. Çeşitli kombinasyonlarda iltihaplı sitokin, bağışıklık tehlikesi sinyali ve tümör lizatlarını içeren fonksiyonelize edilmiş biyomalzemeler kullanarak, ev sahibi DC popülasyonlarının in situ aktivitesini ve konumlandırmasını kontrol ettik. pDC'ler ve CD8(+) DC'lerin sayısı, ve endojen iltihaplı ilke-12 üretimi, koruyucu antitümör bağışıklığının büyüklüğü ve güçlü CD8(+) CTL'lerin oluşumu ile güçlü bir şekilde korelasyon gösterdi. Bu yöntemle yapılan aşılama, uzanmış dönemlerde yerel ve sistemik CTL yanıtlarını korurken, antijen temizleme sırasında FoxP3 Treg aktivitesini baskılayarak, uzak ve gelişmiş melanom tümörlerinin tam regresyonuna yol açtı. Bu aşı, büyük invazif tümörlere karşı tek tedavi yöntemi olarak etkinliği, pDC'ler ve CD8(+) DC'lerin yerel aktivitesinin, aşılama yerinde sürekli tehlike ve antijen sinyalleşmesinden kaynaklanıyor olabilir. Bu sonuçlar, terapötik antitümör yanıtlarının evrimiyle ilişkili kritik bir DC alt küme deseni olduğunu ve gelecek aşı tasarımları için bir şablon sağladığını göstermektedir.


VEGF inhibits tumor cell invasion and mesenchymal transition through a MET/VEGFR2 complex.

VEGF sinyalizasyonunun inhibisyonu, glioblastoma multiforme (GBM) fare modellerinde ve bevacizumab ile tedavi edilen GBM hastalarının bir alt grubunda proinvazif bir fenotipin ortaya çıkmasına neden olur. Burada, VEGF'in (vasküler endotel büyüme faktörü) doğrudan ve negatif olarak tümör hücrelerinin invazyonunu düzenlediğini gösteriyoruz. Bu, MET/VEGFR2 heterokompleksine PTP1B (protein tirozin fosfataz 1B) proteininin artmış rekrutmanını sağlayarak gerçekleştirilir, bu da HGF (hepatik büyüme faktörü) bağımlı MET fosforilasyonunu ve tümör hücrelerinin göçünü baskılar. Sonuç olarak, VEGF bloke, GBM hücrelerinde hipoksiye bağımsız olarak MET aktivitesini geri getirir ve artırır, aynı zamanda epitel-mesenkim dönüşümüne benzeyen bir program tetikler, bu da T-kadherin'den N-kadherin'e geçiş ve artmış mesenkim özellikleri ile karakterizedir. MET'in GBM fare modellerinde inhibisyonu, VEGF'in ortadan kaldırılması tarafından tetiklenen mesenkim dönüşümünü ve invazyonu engeller, bu da önemli bir hayatta kalma faydası sağlar.


Interaction between Oct3/4 and Cdx2 Determines Trophectoderm Differentiation

Trofektoderm (TE), memelilerin embriyonik gelişiminin ilk farklıyeli hücre hattı, plasentayı, memelilerin gelişimine özgü bir yapı oluşturur. TE'nin farklılaşması, erken memelilerin gelişiminin önemli bir olayıdır, ancak bu ilk farklılaşma olayının arkasındaki moleküler mekanizmalar hala belirsizdir. Embriyonik kök hücreler (ES hücreleri), POU ailesinden transkripsiyon faktörü Oct3/4'ün zorla baskılanmasıyla TE hattına indirgenebilir. Burada, bu olayı taklit edebileceğini gösteriyoruz. Overekspresyon Caudal-ilişkili homeobox 2 (Cdx2), uygun trofoblastik kök hücreleri (TS hücreleri) oluşturmak için yeterlidir. Cdx2, Oct3/4 baskılamasıyla tetiklenen trofektoderm farklılaşması için gerekli değildir, ancak TS hücrelerinin kendi yenilenmesi için esastır. Ön implantasyon embriyolarında, Cdx2 başlangıçta Oct3/4 ile birlikte ifade edilir ve ES hücrelerinde karşılıklı baskılama için bir kompleks oluştururlar. Bu, ilk memelilerin gelişiminin farklılaşma olayında karşılıklı inhibisyon arasında yer alan belirli transkripsiyon faktörlerinin yer alabileceğini düşündürmektedir.


SSEA-1 is an enrichment marker for tumor-initiating cells in human glioblastoma.

CD133+ insan glioblastoma multiforme (GBM) hücre popülasyonları, tümör kök hücreleri (TSC) veya tümör başlatıcı hücreleri (TIC) olarak zengin olduğu bildirilmiştir. Ancak, taze izole edilmiş GBM örneklerinin yaklaşık %40'ı CD133+ tümör hücreleri içermemektedir, bu da CD133'ün GBM TSC/TIC'ler için evrensel bir zenginleştirme işaretçisi olmayabileceğini düşündürmektedir. Burada, SSEA-1 (veya LeX)+ GBM hücrelerinin, (1) SSEA-1+ hücrelerin in vivo yüksek tümörjenik olması, SSEA-1- hücrelerin aksine; (2) SSEA-1+ hücrelerin hem SSEA-1+ hem de SSEA-1- hücrelere dönüşebilmesi, böylece bir hücre hiyerarşisi kurması; ve (3) SSEA-1+ hücrelerin öz-yeniden oluşma ve çoklu farklılaşma potansiyellerine sahip olduğunu gösteriyoruz. İncelenen tüm birincil GBM'lerin (n = 24) neredeyse tamamında farklı bir SSEA-1+ alt popülasyon vardı ve çoğu CD133+ tümör hücresi de SSEA-1+ idi, bu da SSEA-1'in insan GBM'lerde genel TSC/TIC zenginleştirme işaretçisi olabileceğini düşündürmektedir.


Temporal regulation of topoisomerase IV activity in E. coli.

Bir dnaX mutasyon aleli izole ettik, DNA polimeraz III holoenzimin tau ve gamma alt birimlerini kodlayan, aşırı hücre filamentasyonu neden olur ancak hücre büyümesi veya DNA replikasyonu üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Bu fenotip, hızlı büyüme sırasında kız kardeş kromozomların dekatenasyonunda bir kusurdan kaynaklanmaktadır. Bu hücrelerde, topoizomeraz IV'ün bir alt birimi olan ParC, normalde vahsi tip hücrelerde replikasyon fabrikasıyla ilişkili olmayan ve bunun yerine nükleoid üzerinde eşit olarak dağıtılmıştır; topoizomeraz IV'ün diğer alt birimi ParE'nin dağılımı etkilenmemiştir. Ayrıca, senkronize hücre popülasyonlarında topoizomeraz IV aktivitesinin çoğu, replikasyon neredeyse tamamlandığında hücre döngüsünün sonlarında kısıtlanmıştır. Bu gözlemler, topoizomeraz IV aktivitesinin in vivo'da ParC'nin replikasyon fabrikasından serbest bırakılmasıyla bağımlı olabileceğini düşündürmektedir.


Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profiling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA): a multicentre, open-label, proof-of-concept, randomised, controlled phase 2 trial.

## Arka Plan

Moleküler hedefli ajanlar, uyumlu moleküler değişikliğe sahip tümörlerde anti-tumor aktivitesi gösterdiği bildirilmiştir. Bu sonuçlar, tanımlanmış moleküler değişikliklere dayalı olarak, standart tedavi başarısız olduğunda ileri evre kanserli hastalarda moleküler hedefli ajanların artan of-label kullanımına yol açtı.

## Yöntemler

SHIVA adlı açık etiketli, rastgeleleştirilmiş, kontrol edilen faz 2 deneyi, sekiz Fransız akademik merkezde gerçekleştirildi. Standart tedaviye dirençli herhangi bir türde metastatik sağlam tümörün tedavisi için, Doğu İşbirliği Onkoloji Grubu performans durumu 0 veya 1 olan, metastatik bir tümörün biyopsisi veya reseksiyonu için erişilebilir olan ve en az bir ölçülebilir lezyon olan yetişkin hastaları dahil ettik. Her hastanın tümörünün moleküler profilini, zorunlu metastatik tümör biyopsisi ve geniş çaplı genomik testlerle belirledik. Sadece bir moleküler değişiklik, hormon reseptörü, PI3K/AKT/mTOR veya RAF/MEK moleküler yollarından birinde tespit edildiğinde ve bu değişiklik, erlotinib, lapatinib ve trastuzumab kombinasyonu, sorafenib, imatinib, dasatinib, vemurafenib, everolimus, abiraterone, letrozol, tamoksifen dahil olmak üzere 10 rejimden birine eşleştirilebildiğinde hastaları dahil ettik. Bu hastaları (1:1), merkezi blok rastgeleleştirme (altı kişilik bloklar) kullanılarak, eşleşen moleküler hedefli ajanı (deneysel grup) veya doktorun tercih ettiği tedavi (kontrol grubu) almak üzere rastgele ayırdık. Rastgeleleştirme, web tabanlı bir yanıt sistemi kullanılarak merkezi olarak yapıldı ve Royal Marsden Hastanesi prognostik puanına (0 veya 1 vs 2 veya 3) ve değiştirilen moleküler yola göre stratifikasyonla gerçekleştirildi. Klinikçiler ve hastalar tedavi atamasından haberdar değildi. Her iki grubun da tedavileri, her kurumda onaylanmış ürün bilgileri ve standart uygulama protokollerine uygun olarak ve hastalık ilerlemesi kanıtı ortaya çıkana kadar devam etti. Ana son nokta, niyetin uygulanması popülasyonda ilerleme-serbest hayatta kalmaydı, bu da bağımsız merkezi inceleme tarafından değerlendirilmedi. Herhangi bir hastada


CRTC2 (TORC2) contributes to the transcriptional response to fasting in the liver but is not required for the maintenance of glucose homeostasis.

Karaciğer, fizyolojik duruma bağlı olarak glikozun depolanmasını veya üretimini teşvik ederek glikoz homeostazına katkıda bulunur. cAMP yanıt öğesi bağlama proteini (CREB), oruç durumuna karşı karaciğerdeki yanıtı koordine eden genlerle ilişkili ana düzenleyicidir, ancak gen etkinleştirme mekanizması tartışmalıdır. CRTC2 (CREB düzenlenmiş transkripsiyon koaktivatörü 2, daha önce TORC2 olarak bilinen) eksikliği olan fareler, bu koaktörün karaciğerdeki glikoz metabolizmasına katkısını değerlendirmek için türetildi. CRTC2 mutantu karaciğer hücreleri, glukagona yanıt olarak glikoz üretiminin azalmasıyla karakterize edildi, bu da birkaç glikoneojenik gen üzerinde CREB bağlanmasının azalmasıyla korelendi. Bununla birlikte, hedef genlerin ifadesinin zayıflamasına rağmen (PEPCK, G6Pase ve PGC-1alfa dahil), mutan farelerde hipoglikemi gözlemlenmedi. Bu sonuçlar, oruç durumuna karşı transkripsiyonel yanıt için CRTC2'nin rolünü destekleyen genetik kanıtlar sağlar, ancak bu koaktörün glikoz homeostazının korunmasındaki katkısının sınırlı olduğunu gösterir.


Ancient Hybridization and an Irish Origin for the Modern Polar Bear Matriline

Arka Plan Kutup ayıları (Ursus maritimus), hızla değişen Arktik iklimine en duyarlı türlerden biridir ve hayatta kalmaları küresel bir endişe konusudur. Buna rağmen, kutup ayısı türünün tarihi hakkında çok az şey bilinmektedir. Gelecekteki koruma stratejilerinden önemli ölçüde yararlanmak için, temel evrimsel bilgilere, örneğin, ilk ayrışma zamanı ve koşulları veya önceki çevresel değişime yanıtları hakkında bir anlayış gereklidir.

Sonuçlarımız, son 120.000 yılda ve mevcut ve geçmiş coğrafi alanlarında 242 kahverengi ayı ve kutup ayı matrilini örnekleyen bir mekansal filojekolojik model kullanarak tahmin edildi. Sonuçlar, bu matrilinlerin mevcut dağılımının, bölgesel istikrar ve buz çağı sığınaklarından hızlı, uzun mesafeli yayılma kombinasyonuyla şekillendiğini göstermektedir. Ayrıca, kutup ayıları ve kahverengi ayılar arasında Late Pleistosen boyunca birden fazla kez hibritleşme meydana gelmiş olabilir.

Sonuçlar, kahverengi ve kutup ayılarının matrilineal tarihinin iki dikkat çekici özelliği vardır. İlk olarak, bu tarih, dramatik ve ayrıntılı iklimle ilişkili yayılma olaylarıyla kesintili. İkinci olarak, bu iki türün aralıklarının örtüşmesiyle meydana gelen fırsatçı çiftleşme, güçlü bir genetik iz bırakmıştır. Özellikle, modern kutup ayı matrilinin kökeni, muhtemelen soyu tükenmiş İrlanda kahverengi ayılarıyla genetik bir değişimle şekillenmiştir. Bu, interspecific hibritleşmenin yalnızca daha yaygın olduğu, ancak türlerin marjinal habitatlarla başa çıkmak için bir mekanizma olabileceği fikrini öne sürmektedir.


FBW7 ubiquitin ligase: a tumour suppressor at the crossroads of cell division, growth and differentiation

FBW7 (F-kutu ve WD tekrar etki alanına sahip 7), evrimsel olarak korunan bir SCF (SKP1, CUL1 ve F-kutu proteini kompleksinin) tipli ubiquitin ligazının substrat tanıma bileşeni. SCFFBW7, hücre büyümesi ve bölünmesi yolaklarında işlev gören birkaç proto-oncogeni parçalar, bunlara MYC, siklin E, Notch ve JUN dahildir. FBW7 aynı zamanda bir tümör baskılayıcıdır, düzenleyici ağı birçok insan kanserinde bozulmuştur. FBW7 ve substratlarında birçok kanserle ilişkili mutasyon tespit edilmiştir ve FBW7 işlevinin kaybı kromozom istikrarsızlığına ve tümör oluşumuna neden olur. Bu inceleme, FBW7'nin yapısal ve işlevsel yönlerine ve kanser gelişimi üzerindeki rolüne odaklanmaktadır.


Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus.

# Bağlam
Akut hipoglisemi, tip 1 diyabetli çocuklarda bilişsel bozulmayla ilişkilendirilebilir, ancak bugüne kadar hipogliseminin tip 2 diyabetli yaşlı hastalarda demans için bir risk faktörü olup olmadığı değerlendirilmemiştir.

# Amaç
1980-2007 yılları arasında takip edilen 16.667 tip 2 diyabetli hastanın (ortalama yaş 65) bir entegre sağlık hizmeti sunum sistemine üye olduğu bir uzun süreli kohort çalışmasıyla, hastaneye yatırılma gerektirecek kadar şiddetli hipoglisemik epizodların demans riskini artırdığını belirlemek.

# Tasarım, Yer ve Hastalar
1980-2002 yılları arasında hastane taburcu ve acil servis tanıları kullanılarak toplanan ve gözden geçirilen hipoglisemik olaylar ile ilgili bir uzun süreli kohort çalışması. 1 Ocak 2003'ten itibaren demans, hafif bilişsel bozulma veya genel hafıza şikayetleri için önceden tanısı olmayan 16.667 kohort üyesi takip edildi ve 15 Ocak 2007'ye kadar demans tanısı kondu. Demans riski, yaş, cinsiyet, etnik köken, eğitim, vücut kitle indeksi, diyabet süresi, 7 yıllık ortalama glikozil hemoglobin, diyabet tedavisi, insülin kullanım süresi, hiperlipidemi, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık, inme, geçici beyin yetmezliği ve son evre böbrek hastalığı dahil olmak üzere çeşitli faktörler için Cox orantılı risk regresyon modelleri kullanılarak incelendi.

# Sonuçlar
En az 1 hipoglisemik epizod tanısı konulan 1465 hasta (8.8%) ve takip döneminde 1822 hasta (11%) demans tanısı aldı; 250 hasta hem demans hem de en az 1 hipoglisemik epizod (16.95%) tanısı aldı. Tek veya çoklu epizodlara sahip hastalar ile hipoglisemisi olmayan hastalar arasında tam olarak ayarlanmış risk oranları (HR'lar): 1 epizod için HR, 1.26 (güven aralığı [CI], 1.10-1.49); 2 epizod


Defective mast cell effector functions in mice lacking the CRACM1 pore subunit of store-operated calcium release–activated calcium channels

CRACM1 (aynı zamanda Orai1 olarak da bilinir) depolama opereli kalsiyum salınımı etkinleştirilmiş kalsiyum kanallarının por birimi oluşturur. CRACM1'i kodlayan geninde bir nokta mutasyonu, insanlarda ciddi kombine bağışıklık eksikliği hastalığı ile ilişkilendirilmiştir. Burada, β-galaktozidaz aktivitesi CRACM1 ifadesini 'raporladı' olan CRACM1-eksik fareler ürettik. CRACM1-eksik fareler daha küçük boyuttaydı. CRACM1-eksik farelerden elde edilen mast hücreleri, granülasyon bozukluğu ve sitokin salgılamasında ciddi kusurlar gösterdi ve CRACM1-eksik farelerde in vivo tetiklenen alerjik reaksiyonlar engellendi. Skelet kaslarında ve beyin, kalp ve böbreğin bazı bölgelerinde güçlü CRACM1 ifadesi tespit ettik, ancak timus ve splenin lenfatik bölgelerinde yoktu. Buna karşılık, CRACM2 ifadesi farelerdeki T hücrelerinde çok daha yüksekti. Bu bulgulara göre, depolama opereli kalsiyum akışı ve CRACM1-eksik T hücrelerinin gelişimi ve çoğalması etkilenmedi. Bu nedenle, CRACM1, farelerdeki mast hücrelerinin etkili işlevinde kritik bir rol oynar, ancak farelerdeki T hücreleri kalsiyum salınımı etkinleştirilmiş kalsiyum kanallarına CRACM1 eksikliğinde de sahip olabilir.


MicroRNA-7: A miRNA with expanding roles in development and disease.

MikroRNA'lar (miRNA'lar), gen ifadesinin post-transkripsiyonel kontrolünde rol oynayan, yaklaşık 22 nükleotim uzunluğunda kısa, kodlamayan RNA moleküllerinin bir ailesidir. Onlar, hedef dizilere sahip mRNA transkriptleriyle çiftleşerek çalışır ve bu da mRNA'nın hızlandırılmış bozulmasına ve/veya çeviri baskılanmasına yol açar. Normal hücre gelişimi ve işlevinin birçok yönünü düzenleyen moleküllerin ifadesinin bozulması nedeniyle, anormal miRNA ifadesi birçok insan hastalığıyla yakından ilişkilidir. Normal hücresel fizyolojinin yanı sıra çeşitli patolojik süreçleri de yönlendiren kritik rolleri nedeniyle, miRNA'lar potansiyel terapötik ajanlar olarak, ayrıca insan sağlığı için potansiyel tanı ve prognoz araçları olarak kabul edilmiştir. MikroRNA-7 (miR-7), gelişim ve olgunluk sırasında kısıtlı mekansal ve zamansal ifadeye sahip yüksek derecede korunmuş bir miRNA'dır. İnsanlarda ve farelerde, olgun miR-7 üç farklı genden üretilir, bu da beklenmedik bir tekrarlamayı ve bu miRNA'nın anahtar hücresel süreçleri düzenlemedeki önemini gösterir. Bu incelemede, sağlığın bağlamında miR-7'nin genişleyen rolünü inceliyoruz, özellikle organ farklılaşması ve gelişimi üzerinde ve çeşitli memelilerde, özellikle beyin, kalp, endokrin pankreas ve cilt, ayrıca kanser üzerinde. MiR-7 hakkında ne kadar çok öğrenirsek, onun düzenlenmesinin ve potansiyel işlevsel uygulamasının karmaşıklığını o kadar iyi anlarız, hem biyomarker hem de terapötik bir bakış açısından.


Integration-free induced pluripotent stem cells model genetic and neural developmental features of down syndrome etiology.

Down sendromu (DS), insanlarda en sık görülen kongenital zihinsel gerilik nedenidir. DS'deki bilişsel eksiklikler, hem gelişim sırasında hem de yetişkin dokularda normal hücresel süreçlerdeki bozulmalardan kaynaklanmaktadır, ancak DS'nin etiolojisini açıklayan mekanizmalar hala iyi anlaşılamamıştır. Prototipik karmaşık insan hastalığı olarak DS fenotiplerini modelleme yeteneğini değerlendirmek için, indüklenmiş çoklu potansiyelli kök hücreler (iPSCs) yetiştirmek amacıyla episomal yeniden programlama kullandık. DS iPSCs, kromozom 21 genlerinin seçici aşırı ifadesini gösterdi, bu da gen dozajıyla tutarlıydı ve genomun tümünde binlerce genin düzenlenmesinde bozulmaya neden oldu. Hem DS hem de normal tip (WT) iPSCs, >95% verimle nöral olarak dönüştürüldü ve erken zaman noktalarda çarpıcı olarak benzer kök hücre potansiyeli, farklılaşma kinetikleri, proliferasyon ve akson uzantısı gösterdi. Bununla birlikte, daha sonraki zaman noktalarda, DS kültürleri glial hatlara doğru iki kat daha fazla eğilim gösterdi. Ayrıca, DS sinirsel kültürler, oksidatif stresle tetiklenen apoptoza karşı iki kat daha duyarlıydı ve bu, antioksidan N-asetilcistein ile önlenebilir. Sonuçlarımız, trisomi 21'den kaynaklanan genetik değişikliklerin çarpıcı karmaşıklığını ortaya koymaktadır ve bu değişikliklerin DS gelişimsel fenotipleri altında yatan olası nedenleri işaret etmektedir. Ayrıca, oksidatif stres duyarlılığı, DS'de görülen hızlandırılmış nörodejenerasyona katkıda bulunabilir ve DS iPSCs ve türevleri kullanarak düzeltici terapötiklerin taraması için kanıt kavramı sunmaktadır. Bu nedenle, nonviral DS iPSCs, karmaşık insan hastalığının özelliklerini in vitro modelleme yeteneğine sahiptir ve yenilenebilir ve etik açıdan kısıtlanmayan bir keşif platformu sağlar.


In Vivo CRISPR/Cas9 Gene Editing Corrects Retinal Dystrophy in the S334ter-3 Rat Model of Autosomal Dominant Retinitis Pigmentosa

Güvenilir genom düzenleme, Kümeleşmiş Düzenli Kısa Palindromik Tekrarlamalar (CRISPR)/Cas9 ile sağlanabilir ve bu, hastalarda kalıtsal hastalıkları düzeltmek için bir yol sunabilir. İlk kanıt olarak, CRISPR/Cas9'un, otosomal dominant retinitis pigmentosa'yı modelleyen, baskın S334ter mutasyonu taşıyan rhodopsin genini (Rho(S334)) seçici olarak yok etmek için in vivo kullanılabilir olduğunu gösteriyoruz. Tek bir altretinal enjeksiyonu, rehber RNA/Cas9 plazmid'i ile birlikte elektroporasyon, Rho(S334)'nin alel-özgü bozulmasını sağladı ve bu da retinal dejenerasyonu önledi ve görsel işlevi geliştirdi.


Vitamin D insufficiency and the blunted PTH response in established osteoporosis: the role of magnesium deficiency

Vitamin D eksikliği yaygındır, ancak bireyler arasında, PTH fazlalığının biyokimyasal etkilerini gösteren herkes aynı değildir. Bu, osteoporozu olan hastalara da uzanır. PTH yanıtının neden düzensiz olduğu konusunda net bir mekanizma bilinmemekle birlikte, magnezyum (Mg) eksikliği ile ilişkili olabilir. Bu çalışmanın amaçları, osteoporozu olan ve farklı derecelerde vitamin D ve PTH durumuna sahip hastalarda: (1) Mg eksikliğini belirlemek için standart Mg yükleme testi (2) Mg yüklemesinin kalsiyum-PTH endokrin eksenini değerlendirerek (3) kısa süreli oral Mg takviyesinin kalsiyum-PTH endokrin ekseni ve kemik dönüşüm üzerindeki etkilerini belirlemekti. 30 hasta (10 kadın, 3 grupta) perspektifsel olarak değerlendirildi ve kalsiyum, PTH, Mg tutumu (Mg yükleme testi), diyet besin alımı (kalsiyum, vitamin D, Mg) ve kemik dönüşüm işaretçileri (serum CTX ve P1CP) ölçüldü. Potansiyel kafa karıştırıcı temel değişkenleri kontrol eden çok değişkenli analiz, ölçülen sonuçlara uygulandı. Tüm hastalar, düşük vitamin D ve düşük PTH grubunda, Mg yükleme testinin ardından Mg tükenimi kanıtı gösterdi [ortalama (SD) tutumu 70.3%(12.5)] ve kalsiyumda 0.06(0.01) mmol/l'lik bir artış [95% güven aralığı (GA) 0.03, 0.09, p=0.007] ve PTH'de 13.3 ng/l (4.5) artış [95% GA 3.2, 23.4, p=0.016] ile karşılaştırıldığında temele göre arttı. Oral takviye sonrası kemik dönüşümü arttı: CTX 0.16 (0.06) mcg/l [95% GA 0.01, 0.32 p=0.047]; P1CP 13.1 (5.7) mcg/l [95% GA 0.29, 26.6 p=0.049]. Düşük


Novel syndromes associated with JC virus infection of neurons and meningeal cells: no longer a gray area.

DEĞERLENDİRME Son yıllarda bağışıklık sistemini baskılayan hastalarda progresif çok odaklı leukoensefalopatiye (PML) yol açan faktörler olarak daha önce tanınmayan otoimmün hastalıklar, örneğin çoklu skleroz, Crohn hastalığı ve psoriasis ile ilişkili artan sayıda immünomodülatör ilaçların bulunması ile ilişkilendirilmiştir. Bu inceleme, son on yılda keşfedilen ve JCV enfeksiyonu sonucu nöronlar ve menenjiyal hücrelerde oluşan üç yeni sendromu kapsamaktadır.

Son 30 yıldır, JCV'nin sadece bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerin beyindeki beyaz madde içindeki oligosit ve astrositleri enfekte ettiği düşünülüyordu. Şimdi, JCV ile enfekte glial hücrelerin sıklıkla gri-beyaz madde birleşiminde veya sadece gri madde içinde yer aldığını ve bu durumun kortekste demiyelinizasyona neden olduğunu anlıyoruz. JCV'deki mutasyonlar, tropizmin değişmesine ve nöronlar ve menenjiyal hücreler gibi diğer hücre türlerinin etkilenmesine neden olabilir, bu da klinik olarak farklı sendromlara yol açar. Bu JCV enfeksiyonunun yeni özellikleri, etkilenen hastalara bakım sağlayan klinisyenler ve bu poliyomavirüsün biyolojisi, patogenezi ve tropizmi üzerine çalışan araştırmacılar için zorluklar sunmaktadır.

ÖZET Bu sendromların artan farkındalığının erken teşhis yol açmasını ve JCV patogenezi ve etkili tedaviler geliştirmek için yeni araştırma yollarını açmasını umuyoruz. Bununla birlikte, ek JCV varyantları veya henüz bilinmeyen poliyomavirüslerin nörolojik hastalıklarla da ilişkili olabileceğine karşı uyanık ve açık olmalıyız.


Phosphoinositide 3-kinase signalling pathways in tumor progression, invasion and angiogenesis.

## Amaç ve Arka Plan
PI3K (Phosfatidil-inozit 3-kinaz) sinyalleme yolu, hücre hayatta kalımı ve çoğalması açısından en az RAS-MAPK (Ras-Mitogen Aktivasyon Proteini Kinaz) yolunun kadar önemli olduğu kabul edilmektedir ve bu nedenle kanserdeki potansiyel rolü büyük ilgi görmektedir. Bu incelemenin amacı, kısaca insan kanserlerinde PI3K'nin katılımına dair kanıtları incelemektir, bu yolun kanser ilerlemesini teşvik eden mekanizmalarını tartışmak ve antikanser tedavisi için yeni bir hedef olarak yararlılığını değerlendirmektir.

## Yöntem ve Çalışma Tasarımı
PI3K'nin kanser ilerlemesindeki rolüne dair son literatürle ilgili bir Medline incelemesi.

## Sonuçlar
Çok yaygın kanserlerde PI3K yolunun düzenlenmesinin bozulduğuna dair kanıtlar sunulmaktadır, ya PTEN (Fosfatidil-inozit 3-kinaz inhibitörü) baskılayıcı proteinin kaybı ya da PI3K izoformlarının veya aşağı akış unsurları AKT ve mTOR'un sürekli aktivitesi yoluyla. Bu aktivite, hücre hayatta kalımı ve çoğalmasının yanı sıra, kanser hücrelerinin invazyonunda kritik rol oynayan sitoplazmik esneklik ve hareketliliğini de güçlendirir. Ayrıca, PI3K yolu birçok angiogenezi (kan damarı oluşumu) yönünden de suçlanmaktadır, örneğin, tümör hipoksisi veya onkogen aktivitesi nedeniyle angiogenik sitokinlerin yükselmesi ve bunların endotel hücrelerine verdiği yanıtlar. Bu sitokinler, VEGF-R, FGF-R ve Tie-2 gibi reseptörler aracılığıyla sinyalleşir ve yeni kan damarı oluşumuna gerekli olan hücre çoğalması, göçü, tüplere farklılaşması ve bu kan damarı filizlerinin ekstraselüler matris (ESM) içine "invazyonu" gibi süreçleri güçlendirir.

## Sonuç
Kanserde PI3K yolunun rolüne dair daha kapsamlı bir anlayış, daha güçlü ve seçici inhibitörlerin geliştirilmesine yol açacaktır. Bu inhibitörler, geleneksel tedavilerin tamamlayıcısı olarak, kanser ilerlemesini engellemede kritik noktalara müdahale edebilir; özellikle hücre hayatta kalımı, invazyon ve angiogenezi.


Complementary foods for infant feeding in developing countries: their nutrient adequacy and improvement

Amaç: Afrika, Hindistan, Papua Yeni Gine, Filipinler ve Tayland'ın çeşitli bölgelerinde kullanılan tamamlayıcı gıdaların enerji ve besin değerini değerlendirmek. Yöntem: Gıda kompozisyon değerleri, kimyasal analizler temelinde iz elementler, nişastasız polisakkaritler ve fitik asit için, ve literatürden elde edilen veriler kullanılarak, 23 bitkisel tamamlayıcı gıdanın (100 g olarak tüketilen, 100 kcal'a göre ve günlük olarak) enerji, besin ve anti-besin (diyet lifi ve fitik asit) içeriği hesaplandı. Sonuçlar, ortalama hacim ve bileşime sahip anne sütü alımını ve günde üç tamamlayıcı besin alımını (her biri 250 g) varsayarak, 9-11 aylık bebekler için tamamlayıcı gıdalardan tahmin edilen günlük besin ihtiyaçları (günde; 100 kcal'a göre) ile karşılaştırıldı. Sonuçlar: Tamamlayıcı gıdalar, protein, riboflavin ve bakır için yaklaşık %25-50, kalsiyum ve manganez için %50-75, fosfor, çinko ve demir için %75-100'lük günlük toplam gereksinimlerinin %25-50, %50-75 ve %75-100'ünü sağlamalıdır. Protein, tiamin ve bakır için (günde) tahmin edilen günlük tamamlayıcı gıdalardan besin ihtiyaçlarının çoğu veya tamamı karşılanır gibi görünüyor, ancak kalsiyum, demir ve bazı durumlarda çinko bile, demir ve çinko için orta biyoyararlılığı varsayılırsa, karşılanmıyor. Aralarında pirinç bazlı olan bazı gıdalar da (günde; 100 kcal'a göre) riboflavin açısından yetersiz. Sonuç: Demir ve çinko biyoyararlılığını artıran stratejiler kullanılsa bile, kalsiyum, demir ve çinko eksikliklerini gidermek için muhtemelen yeterli değildir. Bu nedenle, gelişmekte olan ülkelerde bitkisel tamamlayıcı gıdaları kalsiyum, demir ve çinko ile zenginleştirmenin uygulanabilirliği üzerine araştırma acilen gereklidir. Sponsorluk: Bu çalışma, Kanada Uluslararası Kalkınma Ajansı aracılığıyla Micronutrient Girişimi tarafından desteklenmiştir.


Early aging and age-related pathologies in mice deficient in BMAL1, the core componentof the circadian clock.

Bmal1 (beyin ve kas ARNT benzeri protein) geninde eksiklik gösteren fareler, sirkadiyen davranış bozuklukları ve hedef genlerin ritmik ifadesinde kayıp ile karakterize edilir. Burada, Bmal1(-/-) farelerinin daha kısa yaşam sürelerine sahip olduğunu ve sarkopeni, kataraktlar, alt deri yağının azalması, organ küçülmesi ve diğerleri gibi çeşitli erken yaşlanma semptomlarını sergilediğini bildiriyoruz. Erken yaşlanma fenotipinin, Bmal1(-/-) hayvanlarının bazı dokularda reaktif oksijen türlerinin artmış seviyeleri ile ilişkili olduğu görülüyor. Bu bulgular, stres yanıtlarının CLOCK/BMAL1 bağımlı kontrolüne ilişkin verilerle birlikte, BMAL1'in yokluğunda yaşa bağlı patolojilerin erken başlangıcını açıklayabilecek mekanizmik bir açıklama sağlayabilir.


A self-inactivating lentiviral vector for SCID-X1 gene therapy that does not activate LMO2 expression in human T cells.

X-bağlı ağır kombine bağışıklık eksikliği (SCID-X1) için daha güvenli ve etkili vektörler geliştirmek amacıyla, HIV virüsüne dayalı yeni kendiliğinden inaktif lentiviral vektörleri değerlendirdik. CL20i4-hgamma(c)-Revgen vektörü, insan ortak gamma zinciri (gamma(c)) genomik dizisinin tamamını, gamma(c) promotörü tarafından sürükleyerek içerir. CL20i4-EF1alpha-hgamma(c)OPT vektörü, insan gamma(c) cDNA'yı ifade etmek için eukariotik elongasyon faktörü alfa (EF1alpha) geninden bir promotör parçacığı kullanır. Her iki vektör de, kendiliğinden inaktif uzun terminal tekrar içinde tavuk beta-globin lokusundan 400 bp'lik bir izolatör parçacığı içerir. Kemik iliği hücrelerine bu vektörlerden herhangi birinin transdüksiyonu, bir fare SCID-X1 nakil modelinde T, B ve doğal öldürücü lenfosit gelişimi ve işlevini geri kazandırdı. SCID-X1 hastalarından alınan insan CD34(+) kemik iliği hücrelerinin her iki vektörle in vitro testi, T hücre gelişimini geri kazandırdı. LMO2 protein ifadesini tetikleme konusunda güvenlik çalışmaları, sadece CL20i4-EF1alpha-hgamma(c)OPT vektörünün yeteneğini kaybetti, CL20i4-hgamma(c)-Revgen vektörü ise LMO2 protein ifadesini önemli ölçüde tetikledi. Ayrıca, CL20i4-EF1alpha-hgamma(c)OPT vektörü, nakil farelerinde herhangi bir tümör oluşturmadı. Bu nedenle, bu ön klinik verilere dayanarak, CL20i4-EF1alpha-hgamma(c)OPT vektörünün klinik deneme için uygun olabileceğini sonuçlandırıyoruz.


Genetic Variants at Newly Identified Lipid Loci Are Associated with Coronary Heart Disease in a Chinese Han Population

ARKA PLANLARI Son genom geniş ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Avrupa kökenli bireylerde kan lipid seviyelerini etkileyen birkaç yeni lokusu haritaladı. Çin Han popülasyonunda koroner kalp hastalığı (CHD) yatkınlığı ile ilişkili olup olmadığını araştırmak istedik. YÖNTEM/ANA BULGULAR Bir Çin Han popülasyonunda iki aşamalı bir vaka-kontrol çalışması gerçekleştirdik. İlk aşama, 1.376 CHD vakası ve 1.376 cinsiyet ve yaş sıklığı eşleştirilmiş kontrol ile 5 yeni lipid ilişkili tek nükleotit polimorfizmlerini (SNPs) inceledi. Daha sonra, önemli SNPs'i ikinci aşamada, 1.269 vaka ve 2.745 kontrol ile doğruladık. Ayrıca, beş yeni lokusta bulunan SNPs'in kan lipid seviyeleri ile ilişkili olup olmadığını 4.121 kontrolde test ettik. Çin'de CHD riskini azaltmada iki yeni SNP'yi (CELSR2-PSRC1-SORT1 lokusunda rs599839 ve NCAN-CILP2 lokusunda rs16996148) belirledik (dominant modelde 95% güven aralığı ile odds oranları 0.76 (0.61-0.90; p = 0.001) ve 0.67 (0.57-0.77; p = 3.4×10(-8)), sırasıyla). Dominant modelde çoklu doğrusal regresyon analizleri, rs599839'un LDL seviyelerini düşürdüğünü (p = 0.022) ve rs16996148'in LDL ve HDL seviyelerini artırdığını (p = 2.9×10(-4) ve 0.001, sırasıyla) gösterdi. SONUÇLAR/ÖNEMİ Çin Han popülasyonunda yeni tespit edilen lipid ilişkili lokuslarda bulunan iki yeni SNP'nin (rs599839 ve rs16996148) CHD yatkınlığı ile önemli ölçüde ilişkili olduğunu belirledik.


Spare respiratory capacity rather than oxidative stress regulates glutamate excitotoxicity after partial respiratory inhibition of mitochondrial complex I with rotenone.

Mitochondriyal solunum kompleksi I'nin kısmi inhibisyonu, rotenonun farelerde Parkinson hastalığının bazı yönlerini yeniden üretmesini sağlar. Rotenonun nöronal hücre ölümünü artıran oksidatif strese atfedilebileceği hipotezi, akut glutamat eksitotoksisite modeli kullanılarak rat cerebellar granül nöronları birincil kültürlerinde test edildi. Sadece 5 nM rotenon, mitokondriyel süperoksit (O2*) seviyelerini artırdı ve glutamat tarafından tetiklenen sitoplazmik kalsiyum dengesizliğini güçlendirdi, nekrotik hücre ölümünün ilk geri dönüşümsüz aşaması. Bununla birlikte, güçlü hücre geçirgenliği olan O2* yakalama ajanı mangan tetrakis (N-etilpiridinyum-2-il) porfirin, inhibitörün etkilerini önlemede başarısız oldu. Rotenonun eklenmesinin biyoenerjik sonuçları, hücre solunumunu izleyerek nicel olarak belirlendi. Glutamat, NMDA reseptörlerinin aktivasyonu, in situ mitokondrilerin tam solunum kapasitesini kullandı ve glutamat tarafından uyarılan solunumun %80'i artmış hücresel ATP talebine atfedildi. 20 nM rotenon, temel ve karbonil siyanid p-trifluorometoksifenilhidrazon tarafından uyarılan hücre solunumunu inhibe etti ve glutamat varlığında solunum başarısızlığına neden oldu. ATP sentazının inhibisyonu, oligomisinle de glutamat varlığında toksikti. Sonuç olarak, bu özel koşullarda rotenon modelinde kısmi kompleks I eksikliğinin hücre kırılganlığı öncelikle ekstra solunum kapasitesi tarafından belirlenir, oksidatif stres değil.


Isolated liver perfusion for non-resectable liver tumours: a review.

Birçok tedavi, ameliyat edilemeyen primer veya ikincil karaciğer kanseri için önerildi ancak sonuçlar genellikle hayal kırıklığı yarattı. Yalıtılmış Karaciğer Perfüzyonu (YKP), dört on yıl önce ilk kez denendi ancak sadece son zamanlarda, melanomlar ve sarkomlar için melphalan ve tümör nekroz faktörü (TNF) ile yalıtılmış ekstremite perfüzyonu ile elde edilen muhteşem tümör yanıtları sonrasında kabul gördü. Karaciğerin cerrahi izolasyonu, yüksek dozlarda kemoterapi ve TNF'nin güvenli uygulanmasını sağlayan teknik olarak zorlu bir işlemdir. Balon kapatma kateterleri kullanan perkutane teknikler daha basittir ancak perfüzyon devresinden sistemik dolaşıma daha yüksek sızıntı oranlarına neden olur. Birkaç faz I-II deneyi, YKP'nin, sistemik kemoterapiye dirençli durumlarda bile yüksek tümör yanıt oranları sağlayabileceğini göstermektedir. Ancak, şimdiye kadar genel hayatta önemli bir avantaj gösterilmedi. YKP, lokoregional kemoterapi ve biyoterapi için benzersiz farmakokinetik avantajlar sunar. Ayrıca, sınırlı sistemik maruz kalma ve toksisite ile gen terapisi de sağlayabilir. Şu anda, YKP bir deneysel tedavi yöntemi olarak kalmaya devam ediyor ve bu nedenle sadece kontrollü denemelerde kullanılmalıdır.


Combinatorial control of exon recognition.

Ön-mRNA splisleme, çoğu metazoan genin ifadesini sağlamak için gerekli olan temel bir süreçtir. Bu işlem, splisozom tarafından gerçekleştirilir, splisozom da, eksonları olgun mRNA'lar oluşturmak için birleştirerek, ön-mRNA'nın dışına ve çevirisine çıkmadan önce, içsel olmayan intronik dizileri kaldırarak katalizör görevi görür. Yüksek düzeyli genlerin karmaşıklığı ve splis sitlerin nispeten düşük düzeyde korunması göz önüne alındığında, splisleme makinesinin splis sitleri tanıyıp eşleştirmesindeki hassasiyeti etkileyicidir. Boyutları 100'den az bazdan 100.000 baza kadar değişen intronlar verimli bir şekilde kaldırılır. Aynı zamanda, farklı hücre tipleri arasında, gelişim sırasında veya diğer biyolojik süreçlerde çok sayıda alternatif splisleme olayı gözlemlenir. Bu geniş alternatif splisleme, splisozomun belirli bir ön-mRNA içindeki eksonları tanımlayıp işleme esnekliğine sahip olduğunu ima eder. Bu esnekliğe ulaşmak için, yüksek düzeyli organizmalarda splis sit seçimi, splis sit gücü, splisleme düzenleyicilerinin varlığı veya yokluğu, RNA ikincil yapıları, ekson/intron mimarisi ve ön-mRNA sentez süreci gibi çok sayıda parametreye bağlıdır. Bu parametrelerin her birinin göreceli katkıları, splis sitlerin ne kadar verimli bir şekilde tanındığını ve çevreleyen intronların ne kadar etkin bir şekilde kaldırıldığını kontrol eder.


High CTLA-4 expression on Th17 cells results in increased sensitivity to CTLA-4 coinhibition and resistance to belatacept.

CD28/cytotoksik T lenfosit antigeni 4 (CTLA-4) engelleyici belatacept, tümoreaktif T hücre yanıtlarını seçici olarak engeller, ancak böbrek nakli sonrası yüksek akut reddetme oranıyla ilişkilidir, bu da bizi belatacept direnciyle ilişkili nakil reddetme etyolojisini araştırmaya yöneltti. T hücreleri, farklı işlevsel alt kümelere ayrılabilir ve çeşitli patojenlere karşı koruma sağlar ve allojenik antijene karşı çapraz tepki gösterebilir ve nakil reddetmesine neden olabilir. T yardımcı 17 (Th17) hücreleri, patojenlere karşı bağışıklık sağlayan ve otoimmün hastalıklarda patogenik olan pro-enflamatuar bir CD4+ lenfosit alt kümesidir. Bulduklarımıza göre, allojenik uyarıdan sonra Th1 ve Th17 hafıza hücreleri arasında bölünmüş hücrelerin benzer bir sıklığı vardı. Th1 hücrelerine kıyasla, Th17 hafıza hücreleri CTLA-4 coinhibitory molekülünü daha yüksek seviyelerde ifade ediyordu. Belatacept varlığında uyarı, Th1 yanıtlarını engelledi, ancak Th17 hücrelerini artırdı, çünkü CTLA-4 tarafından sağlanan coinhibisyon daha duyarlıydı. Renal nakil alıcılarından alınan Th17 hücreleri, belatacept ile ex vivo CD28/CTLA-4 engellemesine dirençliydi ve akut reddetme sırasında belatacept tedavisiyle ilişkili artan Th17 hafıza hücre sıklığı vardı. Bu veriler, CD4+ hafıza alt kümelerinin kostimülasyon ve coinhibisyon gereksinimlerinde önemli farklılıkları vurgular ve patojen kaynaklı hafızanın heterojenliği, immünomodülasyon stratejileri için sonuçları olduğunu gösterir.


A small molecule modulates Jumonji histone demethylase activity and selectively inhibits cancer growth

Genel transkripsiyonel düzenleyicilerin farmakolojik inhibisyonu, birden fazla tümörjenik sinyal yolunu aynı anda hedefleyerek büyümenin engellenmesi potansiyeline sahiptir. Burada, yenilikçi bir hücre tabanlı taramayı kullanarak, in vitro, kanser hücrelerinde ve in vivo tümörlerde Jumonji ailesine ait histon demetilaz aktivitesini özellikle inhibe eden yapısal olarak benzersiz bir küçük molekül (JIB-04 olarak adlandırıldı) tanımladık. Bilinen inhibitörlerden farklı olarak, JIB-04 α-ketoglutarat için rekabetçi bir inhibitör değildir. Kanserlerde, ancak eşleşen hasta normal hücrelerde değil, JIB-04 bir alt transkripsiyonel yolları değiştirir ve hücre hayatta kalmasını engeller. Farelerde, JIB-04 tümör yükünü azaltır ve hayatta kalma süresini uzatır. Önemli olarak, Jumonji demetilazları aşırı ifade eden meme tümörlerine sahip hastalarda hayatta kalma süresinin önemli ölçüde daha düşük olduğunu bulduk. Bu nedenle, in vitro ve in vivo Jumonji demetilazları için yeni bir inhibitör olan JIB-04, kanser tedavisi ve araştırması için benzersiz bir potansiyel araçtır ve hastalıkla ilgili kimyasal düzenleyiciler keşfetmek için tarafsız hücre taramalarının kullanımını doğrular.


Gq protein alpha subunits Galphaq and Galpha11 are localized at postsynaptic extra-junctional membrane of cerebellar Purkinje cells and hippocampal pyramidal cells.

Hücre yüzey reseptörünün aktivasyonundan sonra, Gq alt sınıfının GTP bağlayan proteinlerinin alfa alt birimi fosfolipid sinyalleme yolunu aktive eder. Burada, in situ hibridizasyon ve immünohistokimya yöntemleriyle yetişkin fare beyninde Gq proteinlerinin alfa alt birimlerinin ifade ve lokalizasyonunu inceledik. Gq proteinlerinin alfa alt birimlerinin dört üyesi arasında, Galphaq ve Galpha11 beyin içinde baskın olarak transkripsiyonu yapılanlardır. Galphaq'ın en yüksek transkripsiyon düzeyi, cerebellar Purkinje hücreleri (PC) ve hipokampal piramidal hücrelerde gözlemlendi, Galpha11'inki ise hipokampal piramidal hücrelerde not edildi. Galphaq ve Galpha11'in C-sonu peptidine karşı antikor, cerebellar moleküler katman ve hipokampal nöropil katmanlarını güçlü bir şekilde etiketledi. Bu bölgelerde, immünogold öncelikle PC'ler ve piramidal hücrelerin postsinaptik hücre zarının sitoplazmik yüzünü etiketledi. İmmün parçacıklar, ekstrasynaptik hücre zarında, dikenlerde, dendritlerde ve somalarda dağıtıldı, ancak neredeyse sinaptik zarın üzerinde bulunmadı. Çift immünflüoresansla, Galphaq/Galpha11, PC'lerdeki ve hipokampal piramidal hücrelerdeki dendrit dikenlerinde mGluR1α ile ve hipokampal piramidal hücrelerdeki mGluR5 ile geniş ölçüde kolokalize edildi. Bu moleküler anatomik bulgularla birlikte, mGluR1α ve mGluR5'in PC ve piramidal hücre sinapslarında perijünksiyonal bir halkada yoğunlaşmasının (Baude et al. 1993, Neuron, 11, 771-787; Luján et al. 1996, Eur. J. Neurosci., 8, 1488-1500), perijünksiyonal uyaranın grubu I metabotik glutamat reseptörlerine medyatyonu, Galphaq ve/veya Galpha11 tarafından sağlandığı ve bu da hücre içi etkili olan fosfolipaz Cbeta'nın aktivasyonuna yol açtığı öne sürülmektedir.


The Bloom's syndrome gene product is homologous to RecQ helicases

Bloom sendromu (BS) geni, BLM, somatik hücrelerde genomik istikrarı korumak için önemli bir rol oynar. BLM için bir aday gen, somatik çaprazlama noktası haritalama tarafından BLM'ye atanan 250 kb genomik bir segmentten türetilen bir cDNA'nın doğrudan seçilmesiyle belirlenmiştir. Bu yeni haritalama yöntemi, BLM içinde intragenik rekombinasyon geçirmiş BS hastalarından hücreler kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Aday genin cDNA analizi, 4437 bp uzunluğunda bir cDNA'yı ortaya çıkarmıştır, bu da 1417 amino asitlik bir peptit kodlar ve RecQ helikazlarına benzerlik gösterir, bu da DExH kutu içeren DNA ve RNA helikazlarının bir alt ailesidir. Aday genin BS hastalarında zincir sonlu mutasyonların varlığı, bunun BLM olduğunu kanıtlamıştır.


Preventing obesity in children and adolescents.

Bu incelemede, çocuklarda obezitenin doğal tarihi, obezite önleminde en umut verici aile ve okul tabanlı yaklaşımları ve ikincil önleme ile ilişkili engeller ve fırsatları ele alıyoruz. Çocukluk döneminde en önemli risk dönemleri, adipozite geri dönüşü ve ergenlik dönemleri gibi görünüyor. Adipozite geri dönüşü dönemi konusunda dikkatli olunması hala gerekiyor, çünkü erken geri dönüşün vücut yağındaki değişikliklere bağlanıp bağlanmadığı henüz net değil. Aileler ve okullar, çocuk ve ergenlerde önleyici çabalar için en önemli odak noktalarıdır. Verimli bir yaklaşım, enerji dengesi etkileyen faktörleri incelemekten, bu faktörleri etkileyen daha yakın etkenleri belirlemeye geçmektir. Bu yaklaşım, çocukluk obezitesini önlemek veya tedavi etmek için gerekli stratejileri daraltmaya yardımcı olabilir. Örneğin, televizyon izleme hem enerji alımını hem de enerji harcamayı etkiler ve bu nedenle müdahaleler için mantıklı bir hedef oluşturur. Pediatrilerin öngörücü rehberliği, ebeveynlerin televizyon izleme konusundaki tutum ve uygulamalarını değiştirmek için etkili bir mekanizma sunabilir. Benzer bir süreç, gıda tercihleri ve hareketsiz davranışlardaki değişikliklere yönelik okul tabanlı müdahalelerin potansiyel etkisini vurgulamak için de kullanılır.


Culture of Preimplantation Mouse Embryos Affects Fetal Development and the Expression of Imprinted Genes1

Öncelikle, preimplantasyon memelilerin embriyoları ve hücrelerinin sonraki büyümesi ve farklılaşmasını etkileyebileceğini gösteren kültürel bir kültürün varlığı bildirilmiştir. Daha önce, fareli embriyoların kök hücrelerinin kültürünün genomik imprintin düzenlenmesini bozduğunu ve bu hücrelerin normal fetüsler olarak gelişme potansiyelini etkilediğini bildirdik. Güncel çalışmamızın amacı, preimplantasyon fareli embriyolarının kimyasal olarak tanımlanmış bir ortamda (M16) fetal inek serumu (FCS) ile veya olmadan kültürünün, sonraki gelişimlerini ve imprinted gen ifadelerini etkilediğini belirlemektir. Sadece üçte biri iki hücreli embriyoların M16 ortamında FCS ile kültürü, alıcılara nakledildikten sonra canlı 14. gün fetüslerine dönüştü. Bu M16 + FCS fetüsleri, kontrol ve M16 fetüslerine kıyasla daha az ağırlıktaydı ve H19 ve insülin benzeri büyüme faktörü 2 genlerinin azalmış ifadesi ile ilişkili, H19'un üst akışında bir imprint kontrol bölgesinde DNA metilasyonunun artmasıyla bağlantılıydı. Ayrıca, imprinted gen Grb10'un artmış ifadesini de gösterdiler. Buna karşılık, büyüme faktörü reseptörü bağlanma geni Grb7, M16 + FCS fetüslerinin çoğunda güçlü bir şekilde azaltıldı. Imprinted gen Mest için herhangi bir değişiklik tespit edilmedi. Serum varlığında preimplantasyon kültürü, birden fazla büyüme ile ilişkili imprinted genin düzenlenmesini etkileyebilir ve bu da anormal fetüs büyümesi ve gelişimine yol açabilir.


Results of screening for intracranial aneurysms in patients with coarctation of the aorta.

# Arka Plan ve Amaç
Aort koarktasyonu olan yetişkinlerin %2.3'ünde Aİ'ler bulunur; tespit ortalama yaşı 52 yıldır. Genç yetişkinler arasında yaygınlığı %0.5'ten azdır. Erken çalışmalar, aort koarktasyonu olan hastaların %10-%50'sinin Aİ'lere sahip olduğunu öne sürmektedir. Ekranlama önerileri değişkendir. Biz, MRA ile Aİ'lerin yaygınlığını incelemeyi amaçladık.

# Malzemeler ve Yöntem
1999 Mayıs ve 2007 Ekim tarihleri arasında aort koarktasyonu olan 16 yaş ve üstü hastalarda beyin MRA'ları yapan ardışık hastalar dahil edildi. MRA, 1.5T tarayıcıda 3D zaman uçuş protokolü kullanılarak gerçekleştirildi; aynı anda kalp ve aoranın MR görüntüleri alındı. Beyin MRA'ları, bir nöroradyolog tarafından çift raporlandı. İstatistikler ortalama ± standart sapma ve medyan ± aralık olarak tanımlandı. Sürekli değişkenler, Student t testleri ve Mann-Whitney U testleri ile karşılaştırıldı (kategorik değişkenler, Fisher kesin test ile, kategorik değişkenler için).

# Sonuçlar
117 MRA, çift raporlandı. Ortalama yaş 29 ± 11 yıl (16-59 yaş aralığı) idi. 12 hastada (10.3%) Aİ bulundu. Aİ'lerin ortalama çapı 3.9 mm (2.0-8.0 mm aralığı) idi. Aİ'li hastalar, Aİ'siz hastalara göre daha yaşlıydı (medyan 37 yıl, 16-50 yaş aralığı; medyan 23 yıl, 16-59 yaş aralığı; Z = -2.01, P = .04). Hipertansiyon, Aİ'li hastalarda (%83) Aİ'li olmayan hastalara (%43) göre daha sık görülen bir durumdu (P = .01). Yükselen aortopati, bicuspid aortik kapaklar ve Aİ'ler arasında bir ilişki bulunmadı.

# Sonuç
Aort koarktasyonu olan hastalarda Aİ'lerin daha yüksek bir yaygınlığı vardır ve nüfus çalışmalarında görülenlerden daha erken yaş


A new look at the heart in diabetes mellitus: from ailing to failing

Bu inceleme, diyabetin hastaları artan kardiyovasküler morbidite ve mortaliteye yatkın kılan bazı mekanizmalarını tartışmaktadır. Tek foton emisyon bilgisayarlı tomografi veya foton emisyon tomografisi ile radyaktif etiketli norepinefrin analogları, Tip I (insülin bağımlı) ve Tip II (insülin bağımlı olmayan) diyabet melitüsü olan hastalarda kardiyak simpatik disfonksiyon ve yetmezliğin erken ve geç anormallikler olduğunu göstermiştir. Ayrıca, foton emisyon tomografisi ile myokard kan akışı değerlendirmesi, klinik olarak tespit edilmemiş vasküler hastalığa sahip olmayan hastalarda, kardiyak simpatik disfonksiyonla ilişkili olarak endotel bağımlı vasodilatasyonun ciddi şekilde azaldığını göstermiştir. Buna ek olarak, Tip I ve Tip II diyabetli hastalarda erken dönemde endotel aktivasyon işaretleri de bulunmuştur, bu da vasküler plakların istikrarsızlaşmasına ve yırtılmasına yol açabilir. Bu değişiklikler, büyük kan damarlarının endotelinde, örneğin nitrik oksit salınımında veya protein kinaz-C β aktivasyonunda, hiperglisemi ve diyabetin etkilerine ek olarak çalışır. Akut koroner sendromlu hastalarda erken dikkatli glikoz kontrolü ve hipergliseminin hızlı düzeltilmesi, diyabetli kalbin sağlıksızlıktan başarısızlığa geçmesini önlemek için başarılı çok faktörlü bir yaklaşımın parçasıdır. [Diabetologia (2000) 43: 1455–1469]


Genetic and epigenetic mutations affect the DNA binding capability of human ZFP57 in transient neonatal diabetes type 1

Fareninizde ZFP57, üç klasik Cys2His2 zink parmaklık alanlarını (ZF) içerir ve ilk ve ikinci ZFs'yi kullanarak metil edilmiş TGC(met)CGC hedef dizisini tanır. Bu çalışmada, insan ZFP57'nin (hZFP57) altı Cys2His2 zink parmaklık alanına sahip olduğunu ve bu alanların üçüncü ve dördüncü ZFs aracılığıyla aynı metil edilmiş diziye bağlandığını gösteriyoruz. Ayrıca, DNA etkileşimi için kritik olan amino asitleri tanımlıyoruz. Ek olarak, TNDM1 ICR'nin hipometilasyonu ve ZFP57 mutasyonları ile ilişkili Geçici Neonatal Diyabet Mellitus Tip 1 için kanıtlar sunuyoruz. Bu mutasyonlar ve hipometilasyon, muhtemelen PLAGL1'in etkinleşmesine neden olarak hZFP57'nin TNDM1 lokusuna bağlanmasını engeller.


Physiological astrocytic calcium levels stimulate glutamate release to modulate adjacent neurons.

Astroisitler, kalsiyum bağımlı bir şekilde glutamat salabilir ve bu da komşu nöronlara sinyal göndermelerine neden olabilir. Bu glutamat salım yolu, fizyolojik sinyallemede kullanılır mı yoksa sadece patolojik koşullarda mı aktifleşir, bu tam olarak tanımlanmamıştır. Bu eksik anlayışın bir nedeni, astroisitlerden glutamat salımını uyarmak için gereken kalsiyum seviyeleri hakkında sınırlı bilgi ve bu seviyelerin fizyolojik kalsiyum seviyeleri aralığıyla nasıl karşılaştırıldığı hakkında bilgi eksikliğidir. Flash fotolizi kullanarak, astroisitlerin içsel kalsiyumunu yükselttik ve aynı zamanda astroisit kalsiyum seviyelerini ve glutamatı izledik, bu da elektrofizyolojik olarak kaydedilen tek nöronlardan gelen yavaş içe doğru akımları tetikledi. Bu yaklaşımla, 84 nM'den 140 nM'ye kadar küçük değişiklikler, komşu nöronlarda önemli glutamatik akımlar (-391 pA) uyandırdığını ve 2.1 ile 2.7 arasında bir Hill katsayısına sahip olduğunu gösterdik. Çünkü glutamat, norepinefrin ve dopamin gibi agonistler, astroisitlerde 1.8 mikroM'yi aşan kalsiyum seviyelerine neden olur, bu nicel çalışmalar, astroisit glutamat salım yolunun fizyolojik kalsiyum içsel seviyelerinde aktifleştiğini göstermektedir. Sonuç olarak, kalsiyum bağımlı glutamatın astroisitlerden salımı, uygun bir astroisit kalsiyum seviyesi aralığında işlev görerek, işlevsel sinir sisteminde bir sinyalleme yolu olarak kullanılabilir.


Albumin and furosemide therapy in hypoproteinemic patients with acute lung injury.

## Amaç
Hipoproteinemi, sıvı tutumu ve kilo alımı, kritik hasta popülasyonlarında akut akciğer yaralanması ve ölümle ilişkilidir, ancak neden-sonuç kanıtı yoktur. Hipoproteinemik akut akciğer yaralanması olan hastalarda diüretik ve kolloid değiştirme uygulamasının akciğer fizyolojisini iyileştirip iyileştirmediğini belirlemek amacıyla bir klinik çalışma tasarladık.

## Çalışma Tasarımı
Prospektif, rastgele, çift kör, plasebo kontrollü deneme.

## Çalışma Ayarı
İki üniversite hastanesinin tüm yetişkin yoğun bakım üniteleri.

## Hastalar
37 mekanik ventilasyon gerektiren akut akciğer yaralanması olan ve serum toplam proteini 5.0 g/dL'nin altında olan hasta.

## Müdahaleler
5 günlük protokolize rejim: her 8 saatte 25 g insan serum albumini ile sürekli furosemid damar içi infüzyonu, veya diüretik, kilo kaybı ve serum toplam proteini hedefleyen çift plasebo.

## Ölçümler ve Ana Bulgular
Ağırlık değişimi, serum toplam protein, sıvı dengesi, hemodinamik, solunum sistemi uyum ve oksijenasyonu içeren ölçümler yapıldı. Temel özellikler gruplar arasında (tedavi, n=19; kontrol, n=18) benzerlik gösterdi, travma akut akciğer yaralanmasının ana nedeniydi. Tedavi grubunda 5 günde diüretik ve kilo kaybı (tedavi grubunda 5.3 kg daha fazla, p=.04) görüldü ve bu da 24 saat içinde tedavi grubunda Pao2/Fio2 oranında iyileşmeye (171'den 236'ya, p=.02) yol açtı. Solunum mekaniği değişmedi. Ortalama arteriyel basınç 80'den 88 mm Hg'ye (p=.10) ve kalp atışı 110'dan 95 atıma/dakikaya (p=.008) zaman içinde tedavi grubunda arttı. Ölüm oranında fark görülmedi, ancak yoğun bakım ölçümlerinde olumlu eğilimler görüldü.

## Sonuç
Albumin ve furosemid tedavisi hipoproteinemik akut akciğer yaralanması olan hastalarda


Advances in functional and structural mr image analysis and implementation as fsl

Beyin görüntüleme verilerinin sorgulanması ve analizinde kullanılan teknikler, beyin görüntüleme deneylerinin esnekliği, duyarlılığı ve kapsamını belirlemede büyük bir etkiye sahiptir. Bu tür metodolojilerin geliştirilmesi, araştırmacıların daha önce cevaplanamayan bilimsel soruları ele almasına olanak sağlamıştır ve bu nedenle kendi başına önemli bir araştırma alanı haline gelmiştir. Bu makalede, Oxford Beyin Fonksiyonel Manyetik Rezonans Görüntüleme Merkezi'nin (FMRIB) Analiz Grubu tarafından yapılan araştırmanın bir incelemesini sunuyoruz. Bu araştırma, hem yapısal hem de fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme verilerinin analizinde yeni metodolojiler geliştirmeye odaklanmıştır. Bu makaledeki çoğu araştırma, FMRIB Yazılım Kütüphanesi'nde (FSL) ücretsiz olarak erişilebilen yazılım araçları olarak uygulanmıştır.


Metformin—mode of action and clinical implications for diabetes and cancer

Metformin, uzun yıllardır diyabet tedavisinin temel taşı olmuştur; ancak, metforminin mekanizmatik yönleri hala net olarak tanımlanmamıştır. Son gelişmeler, bu ilacın, glikoz seviyelerini düşürmenin yanı sıra, normal ve anormal metabolik sinyalleme arasındaki farklılıkları hedeflemek için umut verici olabileceğini göstermiştir. Metforminin çalışma mekanizmasının ana bileşenlerini anlamak, yeni tedaviler geliştirmemize yardımcı olabilir. Metforminin çalışma mekanizmasının merkezi, hücrenin enerji metabolizmasında değişiklik yapmaktır. Metformin, öncelikle karaciğerde glukoneojenezleri inhibe ederek ve glukagonun etkisine karşı çıkarak baskın glikoz düşürücü etkisini gösterir. Mitokondriyel kompleks I'in inhibisyonu, glukagona yanıt olarak cAMP ve protein kinaz A sinyalleşmesinde bozukluğa neden olur. 5'-AMP-aktifleştirilmiş protein kinazının uyarıcı etkisi, metforminin glikoz düşürücü etkisinin ayrılmaz bir parçası olmasa da, özellikle lipid metabolizmasını düzenleyerek insülin duyarlılığını sağlar. Metformin, hem dolaylı olarak sistemik insülin seviyelerinin azaltılması yoluyla hem de enerji stresi indükleyerek tümör oluşumunu etkileyebilir; ancak bu etkiler daha fazla araştırmayı gerektirir. Burada, karaciğerdeki antiglukoneojenik metformin eyleminin güncellenmiş anlayışını ve metformin hedeflerinin diyabet ve kanser tedavisindeki sonuçları tartışıyoruz.


Characteristics of the Earliest Cross-Neutralizing Antibody Response to HIV-1

Son kesit analizleri, HIV-1+ plazmalarında geniş çapta çapraz tepki veren nötralize edici antikor yanıtlarının %10-%30'luk HIV-1+ bireylerde geliştiğini göstermiştir. Bu anti-viral yanıtların ilk gelişiminin zamanlaması bilinmemektedir. Ayrıca, bu yanıtların ortaya çıkışının viral kabuk protein (Env) tek veya çoklu bölgelerine karşı antikor spesifikiteleri görünmesiyle eşleşip eşleşmediği de bilinmemektedir. Burada, HIV-1 enfeksiyonundan hemen sonra ve en fazla yedi yıl sonra longitudinal olarak toplanan plazmalarda çapraz nötralize edici antikor yanıtlarını analiz ettik. Ortalama olarak, HIV-1'e karşı çapraz nötralize edici antikor yanıtları 2,5 yıl sonra ve nadiren 1 yıl sonra enfeksiyonun ardından ilk kez belirginleşir. İlk 2-3 yıl içinde çapraz nötralize edici antikor yanıtları gelişmezse, daha sonra da gelişmeyecektir. Sonuçlarımız, çapraz nötralize edici antikor yanıtlarının gelişimi ile T hücrelerdeki belirli aktivasyon işaretçileri ve plazma viremi düzeyleri arasında potansiyel bir bağlantı olduğunu göstermektedir. En erken çapraz nötralize edici antikor yanıtı, öncelikle CD4 bağlanma bölgesi ve monomerik Env'de bulunmayan ancak viriyon ilişkili trimerik Env formunda bulunan epitoplara yöneliktir. Buna karşılık, plazmaların nötralize edici aktiviteleri, çapraz nötralize edici antikor yanıtları geliştirmeyen bireylerin plazmalarında, monomerik gp120'deki CD4 bağlanma bölgesi dışındaki epitoplara yöneliktir. Çalışmamız, sadece HIV ile insan bağışıklık sisteminin etkileşiminin daha iyi anlaşılmasına değil, aynı zamanda etkili aşılama protokollerinin geliştirilmesine de rehberlik edebilecek bilgiler sunmaktadır. Kompleks epitoplara karşı antikorlar, viriyon ilişkili kabuk spike'da bulunur ve HIV-1+ plazmalarındaki en erken çapraz nötralize edici aktivitelerin ana bileşenleri gibi görünmektedir, bu nedenle aşı yoluyla benzer antikorların uyandırılmasına vurgu yapılmalıdır.


Gender, age, and heart failure with preserved left ventricular systolic function.

## Amaçlar
Bu çalışma, potansiyel karışıklık faktörleri için ayarlamadan sonra, kadınların erkeklerden daha olası olup olmadığını belirlemek için tasarlandı, bu faktörler arasında yaş da yer almaktadır.

## Arka Plan
Önceki kanıtlar, kadın cinsiyetinin, kalp yetmezliği (HF) hastalarında sol ventrikül sistolik fonksiyonu (LVSF) korunmuş olmasıyla bağımsız bir ilişkisi olduğunu öne sürmektedir, ancak mevcut çalışmalar, başvuru önyargıları, küçük örnek boyutları veya geniş bir potansiyel karışıklık değişkenlerine ayarlama yapamama gibi sınırlamalara sahiptir.

## Yöntemler
Bu, ABD'deki kamu olmayan akut bakım hastanelerinde ana tabi teşhis olarak kalp yetmezliği ile hastaneye yatırılan bir ulusal Medicare yararlanıcısı örnekleminden geriye dönük tıbbi kayıt soyutlamasından elde edilen verileri kullanan bir kesitsel çalışmadır. Hastalar, 65 yaş ve üstü olmaları, LVSF'nin belgelendirilmesi ve HF tanısının doğrulanması koşuluyla bu analize dahil edildi. Korunmuş LVSF'nin belirlenmesinde çok değişkenli lojistik regresyon kullandık, bu da normal nitelikte fonksiyon veya 0,50 veya daha fazla rapor edilen atım fraksiyonu olarak nitelendirilen nicel olarak rapor edilen atım fraksiyonu olarak tanımlandı. Cinsiyete göre ayrılmış regresyonlar, önemli etkileşimleri belirlemek için yapıldı.

## Sonuçlar
Analizin 19.710 hastasından 6.700'ü (35%) korunmuş LVSF'ye sahipti ve bunların %79'u kadınlardı. Buna karşılık, 12.956 hastanın %49'u bozulmuş LVSF'ye sahipti. Korunmuş LVSF'ye sahip hastalar, bozulmuş LVSF'ye sahip hastalardan 1,5 yıl daha yaşlıydı. Yaş ve diğer hasta faktörleri için ayarlamadan sonra, kadın cinsiyeti korunmuş LVSF ile güçlü bir şekilde ilişkili kaldı (hesaplanan risk oranı = 1,71; %95 güven aralığı 1,63-1,78). İlişki, tüm yaş gruplarında tutarlıydı ve koroner arter hastalığı, hipertansiyon, akciğer hastalığı, böbrek yetmezliği veya atriyal fibrilasyon olup olmam


YAP/TAZ-Dependent Reprogramming of Colonic Epithelium Links ECM Remodeling to Tissue Regeneration

Tıbbi dokunun yenilenmesi, yaralanma ortamına dinamik hücre adaptasyonunu gerektirir. Hücre kaderinin bu ortamda nasıl düzenlendiği ve ciddi doku hasarının hücre kaderini nasıl etkilediği şu anda net değildir. Burada, bir fare dextran sülfat sodyum (DSS) kolit modelinde kolonik yenilenme sırasında hücre kader geçişlerini inceliyoruz ve epitelyumun geçici olarak ilkel bir duruma yeniden programlandığını gösteriyoruz. Bu, fetüs işaretçilerinin de novo ifadesi ile yetişkin kök ve farklılaşmış hücre işaretçilerinin baskılanması ile karakterizedir. Kader değişikliği, ekstraselüler matrisin (ECM) yeniden düzenlenmesi, FAK/Src sinyalizasyonunun artması ve nihayetinde YAP/TAZ etkinleşmesiyle düzenlenir. Belirli bir hücre kültürü sisteminde, in vivo'da gözlemlenen ekstraselüler matris yeniden düzenlenmesini taklit eden, kolajen 3D matrisine Wnt ligandı eklemenin, yerli YAP/TAZ'ı sürdürmek ve hücre kaderini dönüştürmek için yeterli olduğunu gösteriyoruz. Bu, doku yenilenmesi için basit bir model sağlar ve hücre yeniden programlamanın temel bir unsur olduğunu ima eder.


Summary

Glomerüler bazal membran (GBM) ve podokaliksin, podosit morfolojisi için kritik öneme sahiptir. Çalışmamızda, bazal membran bileşenleri (kolajen IV ve laminin) arasındaki işlevsel bağlantıların, podokaliksin ifadesinin ve insan glomerüler epitel hücreleri (podositler) morfolojisinin kanıtlarını sunuyoruz. Gösterdik ki, GBM ve laminin, ancak kolajen IV değil, podokaliksin ifadesini arttırıyor. Taramalı elektron mikroskobu, lamininin podositlerde süreç oluşumuna yol açtığını ve GBM varlığında bu oluşumun daha yaygın olduğunu ortaya koydu. Yüksek büyütmede, podositler kıvrımlı görünüyordu. Transmisyon elektron mikroskobu ile, bazal hücre yüzeyinde yükseltilmiş alanlar gözlemledik. Ayrıca, anti-podokaliksin antikorunun varlığı, hem kolajen IV hem de laminin üzerine podositlerin tutunması ve yayılmasını artırdı, bu nedenle podokaliksin, hücre-matris etkileşimlerini açıkça engelliyor gibi görünüyor. Ayrıca, 25 mM glikoz konsantrasyonunda yetiştirilen podositler üzerinde tutunma ve yayılma deneyleri de gerçekleştirdik. Bu koşullarda, podokaliksin ifadesi neredeyse tamamen bastırıldı. Hücreler bazal membran bileşenlerine tutundu ve yayıldı, ancak anti-podokaliksin antikorunun varlığı veya hücre kenarlarının kıvrılması, tutunma ve yayılma derecesinde bir artışa neden olmadı. Ayrıca, podokaliksin ifade eden podositlerde, anti-podokaliksin antikorunun varlığı, anti-beta1 integrin antikorunun kolajen IV'e bağlanmasını engelleyen etkisini kısmen tersine çevirdi, bu nedenle podokaliksin, beta1 ile ilişkili hücre bağlanmasına rekabet etmeli. Gözlemlenen podokaliksin tarafından aracılanan matris bağlanmasının engellenmesi, podositlerin bazal yüzeyinin uzmanlaşmış konformasyonunun kısmen sorumlu olabileceğini öne sürüyoruz.


Mfold web server for nucleic acid folding and hybridization prediction

Kısaltılmış isim, 'mfold web sunucusu', tek iplikli nükleik asitlerin ikincil yapısını tahmin etmek için Dünya Çapında Ağ (WWW) üzerinde bulunan birkaç yakından ilişkili yazılım uygulamasını tanımlar. Bu web sunucusunun amacı, genel bilimsel topluluğa kolay erişim sağlamak için RNA ve DNA katlama ve hibritizasyon yazılımını sunmaktır. Evrensel olarak mevcut web GUI'leri (Grafik Kullanıcı Arayüzleri) kullanılarak, sunucu bu yazılımın taşınabilirliği sorununu atlatır. Tek diziler için katlama sonucu ayrıntılı çıktılar, güvenilirlik bilgisi ile veya olmadan yapı çizimleri, tek iplik sıklığı çizimleri ve 'enerji nokta çizimleri' sunulur. Çeşitli 'kitle' sunucuları daha az bilgi verir, ancak daha kısa sürede ve bir anda yüzlerce dizi için. mfold web sunucusunun portalı http://www.bioinfo.rpi.edu/applications/mfold'dur. Bu URL'ye 'MFOLDROOT' denir.


Grip strength in healthy caucasian adults: reference values.

AMAÇ: Bu çalışmanın amacı, sağlıklı yetişkinlerin geniş bir yaş aralığında hem cinsiyet hem de el sıkışma gücünün referans verilerini güncellemek ve olası etkili faktörleri analiz etmekti.

YÖNTEMLER: 769 sağlıklı yetişkin (kadınlar, n=403; erkekler, n=366) üzerinde, kol, önkol ve bilek konumunda, bir temel dijital hidrolik dinamometre (NexGen Ergonomics Inc., Quebec, Kanada) ayar II'de el sıkışma gücünün intra- ve inter-bireysel varyasyonları ve birkaç antropometrik faktörle ilişkisi standart bir şekilde analiz edildi.

SONUÇLAR: Kadınlarda (sağ 29 kg; sol 27 kg) ve erkeklerde (sağ 49 kg; sol 47 kg) ortalama güç yaklaşık %41 daha düşüktü, bu da her iki cinsiyette de sol elin sağ elden biraz daha yüksek bir oranda (0,95'ten fazla) olmasına neden oldu. Yaşam boyu, el gücü her iki cinsiyette de 35 yaşında zirveye ulaşır ve daha sonra sürekli olarak azalır. Önkol çevresinin ve uzunluğunun, el boyutunun veya vücut kütlesinin gibi antropometrik değişkenler el sıkışma gücüyle pozitif korelasyon gösterdi. Vücut kitle indeksi, iş türü ve el hakimiyeti el sıkışma gücüyle sadece kısmi pozitif korelasyon veya hiç korelasyon gösterdi. Cinsiyet ve yaş, ardından vücut uzunluğunu ve obeziteyi temsil eden parametreler el sıkışma gücünün en yüksek tahmin değerine sahipti ve bu nedenle tahmin denklemlerinin oluşturulmasında dahil edildi.

SONUÇ: El hakimiyetini göz ardı etmeyi öneriyoruz. Oluşturduğumuz regresyon denklemleri, belirli uygulamalar için güç puanlarının daha doğru tahminleri sağlamak için yazılım içinde normatif değerleri kullananlar veya klinisyenler için yararlı olabilir.


Association Between Biomarkers of Ovarian Reserve and Infertility Among Older Women of Reproductive Age

Önemlilik: Kanıtlanmamış yararları olmasına rağmen, yumurtalık rezervi biyomarkerleri potansiyel üreme potansiyeli göstergeleri olarak teşvik ediliyor.

Amaç: Kadınlarda geç üreme çağında yumurtalık rezervi biyomarkerleri ve üreme potansiyeli arasındaki ilişkileri belirlemek.

Yöntem, Yer ve Katılımcılar: 2008'den (son takip Mart 2016'ya kadar) bu yana devam eden bir zaman içinde gebelik kohort çalışması (30-44 yaş arası 981 kadın). Çalışmaya, 3 ay veya daha az süreyle gebe kalmaya çalışan, topluluktan seçilen Raleigh-Durham, Kuzey Carolina bölgesinden 750 kadın (ortalama yaş 33,3 [SD 3,2] yaş; %77 beyaz; %36 aşırı kilolu veya obez) katıldı.

Maruz Kalma: Erken foliküler aşamada serum antimüllerian hormon (AMH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve inhibin B seviyeleri ve idrarda FSH seviyeleri.

Ana Çıktılar ve Ölçümler: İlk çıktılar, 6 ve 12 döngü denemesinde gebelik olasılığı ve göreli doğurganlık (belirli bir adet döngüsünde gebelik olasılığı) idi. Gebelik, pozitif bir gebelik testi sonucu olarak tanımlandı.

Sonuçlar: Toplamda 750 kadın (ortalama yaş 33,3 [SD 3,2] yaş; %77 beyaz; %36 aşırı kilolu veya obez) kan ve idrar örneği verdi ve analize dahil edildi. Yaş, vücut kitle indeksi, ırk, mevcut sigara içme durumu ve son zamanlarda hormonik kontraseptif kullanımı gibi faktörleri ayarladıktan sonra, düşük AMH değerlerine (<0,7 ng/mL [n = 84]) sahip kadınlar, 6 döngü denemesinde (65%; 95% güven aralığı, 50%-75%) normal değerlere (62%; 95% güven aralığı, 57%-66%) sahip kadınlara veya 12 döngü denemesinde (84% [95% güven aralığı, 70%-91%] vs 75% [95% güven aralığı,


Matrix-embedded osteocytes regulate mobilization of hematopoietic stem/progenitor cells.

Kemik iliği (BM) nişi, hematopoetik kök/öncü hücre (HSPC) göçünü nishanın dışına ve dolaşım sistemine doğru düzenleyen çoklu hücre tiplerinden oluşur. Burada, osteositlerin, olgun kemikteki ana hücresel bileşenin, HSPC çıkışını düzenleyen düzenleyiciler olduğunu gösteriyoruz. Granülosit kolonizasyon faktörü (G-CSF), klinik olarak HSPCs'i hareket ettirmek için kullanılan, osteosit ağının morfolojisi ve gen ifadesinde değişikliklere neden olur, bu da osteoblastlarda değişikliklerden önce gerçekleşir. Bu hızlı yanıt, muhtemelen sempatik sinir sisteminin kontrolü altındadır, çünkü osteositler β2-adrenerjik reseptörü ifade eder ve cerrahi simpatiktezi önler. Osteositlerin hedefli imhası veya bozulmuş osteosit ağına sahip fareler, kemik iliğinde HSPCs'in benzer sayılarında sahip olsa da, G-CSF'e yanıt olarak HSPCs'i hareket ettiremezler. Bu sonuçlar birlikte, kemik iliği/kemik nişi arayüzünün kritik olarak kemik matrisinin içinden kontrol edildiğini ve bu sonuçta kemik dokularının hematopoetik işlevde önemli bir fizyolojik rol oynadığını gösteriyor.


Generation of Genetically Modified Mice by Oocyte Injection of Androgenetic Haploid Embryonic Stem Cells

Haploid hücreler genetik analiz için uygundur. Son zamanlarda, parthenogenez yoluyla fare haploid embriyosal kök hücrelerinin (haESCs) elde edilmesindeki başarı, memelilerde genetik tarama imkanı sağlamıştır. Bununla birlikte, bu haESCs'den canlı hayvanların başarılı bir şekilde üretilmesi, genetik analizi organizma düzeyine genişletmek için gereklidir, ancak bu henüz gerçekleştirilmemiştir. Burada, androgenetik blastositlerden haESCs'lerin elde edilmesini bildiriyoruz. Bu hücreler, kısmen babalık izlerini korur, klasik ESC çoklu potansiyellik işaretçilerini ifade eder ve diploid blastositlere enjekte edildiğinde çeşitli dokulara, dahil olmak üzere germline'a katkıda bulunur. Şaşırtıcı bir şekilde, AG-haESCs'lerin MII oositlerine enjekte edilmesiyle canlı fareler elde edilebilir ve bu fareler haESC'lerin taşıdığı genetik özellikleri taşır ve üreme yetişkinlerine gelişir. Ayrıca, AG-haESCs'de homolog rekombinasyon yoluyla gen hedefleme mümkündür. Sonuçlarımız, AG-haESCs'lerin oositlere enjekte edilerek canlı hayvanların üretilmesi için genetik olarak manipüle edilebilir bir döllenme ajanı olarak kullanılabileceğini göstermektedir.


The impact of hydroxyethyl starches in cardiac surgery: a meta-analysis

GİRİŞ Son zamanlarda septik hastalarda yapılan çalışmalar, hidroksietil nişastaların (HES'ler) ciddi şekilde bozulmuş fizyolojik kanamayı kontrol etmedeki olumsuz etkilerinin, faydalarından daha ağır bastığını göstermiştir. Daha az savunmasız hasta popülasyonları için de bu durumun geçerli olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır. Bu meta-analizde, kardiyak cerrahi gören hastalarda çeşitli HES nesillerinin güvenilirlik ve etkinliğe etkilerini değerlendirdik.

YÖNTEM PubMed, Embase ve Cochrane Merkezi Deneysel Çalışmalar Veritabanı'nı, açık kalp cerrahisi sırasında HES'in herhangi başka kolloid veya kristaloid ile karşılaştırılan kullanımını inceleyen rastgele kontrollü denemeler (RKT'ler) için aradık.

SONUÇLAR Eski nişastalar (ortalama moleküler ağırlık 200 kDa'dan fazla) ile kan kaybı ve kan transfüzyon gereksinimleri daha yüksekti, diğer hacim değiştiricilerine kıyasla. Buna karşılık, en son nesil tetrastarşlar (130/0.4) ile bu etki gözlemlenmedi ve hatta albüminle (tetrastark vs. albümin: standartlaştırılmış ortalama fark (SMD), -0.34; %95 güven aralığı, -0.63, -0.05; P = 0.02) ve jelatinle (tetrastark vs. jelatin: SMD, -0.06; %95 güven aralığı, -0.20, 0.08; P = 0.39) ve kristaloidlerle (tetrastark vs. kristaloidler: SMD, -0.05; %95 güven aralığı, -0.20, 0.10; P = 0.54) karşılaştırıldığında bile daha iyi performans gösterdi. Benzer sonuçlar kan transfüzyon ihtiyaçları için de bulundu. Yoğun bakım ünitesinde veya hastanede kalma süreleri, tetrastarşlar ile jelatin (yoğun bakım ünitesi: SMD, -0.10; %95 güven aralığı, -0.15, -0.05; P = 0.0002) ve kristaloidler (hastane: SMD,


Place of care in advanced cancer: a qualitative systematic literature review of patient preferences.

# Arka Plan
Genellikle, daha fazla hastanın evde ölmek istediği, ancak şu anda bunu başaranların sayısı kadar az olduğu yazılır. Bununla birlikte, son dönem bakım ve ölüm tercihlerine ilişkin kanıtlar sistematik olarak gözden geçirilmemiştir.

# Amaç
Gelişmiş kanser hastaları arasında bakım ve ölüm yeri tercihlerine ilişkin sistematik bir literatür incelemesi yapmak.

# Yöntem
MEDLINE (1966-1999), PsychLit (1974-1999) ve Bath Bilgi Veri Servisi (BIDS) (1981-1999) veritabanlarında sistematik arama yaparak çalışmalar tespit edildi. Çalışmalar, NHS Merkezi için İncelemeler ve Yayınlar kılavuzlarına göre değerlendirildi ve yöntemlerin tasarım ve sağlamlığı açısından derecelendirildi. Genel nüfus ve kanser hastaları ve/veya bakım verenleri dahil olmak üzere çeşitli gruplar içindeki tercih çalışmaları dahil edildi.

# Sonuçlar
Genel nüfus veya kanser hastaları dahil olmak üzere çeşitli gruplar içindeki tercihleri belirleyen 18 çalışma tespit edildi. Görüşler, hastalardan, genel nüfustan, ailelerden ve profesyonellerden hem öngörüsel hem de retrospektif olarak alındı. Yanıt verenler, evde ölüm (49%-100% arasında) tercih ettiklerini belirtirken, tek bir çalışma, Londra'da sürekli bakım ekibi tarafından bakılan hastalarda, sadece %25-%29'unun evde ölüm istemesini ve iç hastane hastanesinin en çok tercih edilen seçenek olduğunu gösterdi. Bununla birlikte, bu çalışmanın yanıt oranı bilinmiyordu. Genel nüfusta, yakın bir arkadaş veya akrabasının ölümü veya ölmekte olmasıyla ilgili son deneyimlere sahip olanlar arasında iç hastane hastanesine bakım tercihinde daha yüksek bir eğilim vardı. Hastalar, aileler ve profesyonellerin görüşlerini karşılaştırıldığında, tüm yanıt verenler arasında genel bir anlaşma vardı, ancak hastalar ev tercihlerinde en güçlü olanlardı. Sadece 2 çalışma uzun süreli veriler sağlarken, 18 çalışmadan 9'u tasarım veya raporlama açısından önemli eksikliklere sahipti, örneğin, kötü veya bilinmeyen yanıt oranı, tercihleri elde etme yöntemleri belirsiz veya düzensiz veya örnekleme veya ölçüm yanlılığı. Bununla birlikte, sadece daha sağlam ve daha büyük çalışmaların duyarlılık analizi, son dönemde evde bakım tercihinin %50'd


Linkage Disequilibrium Mapping of       CHEK2: Common Variation and Breast Cancer Risk

Arka plan Kontrol noktası kinaz 2 (CHEK2), genetik olarak hasar görmüş hücrelerde hücre döngüsünü durdurarak ve DNA onarımını etkinleştirerek kanser gelişimini önler. Önceki araştırmalar, CHEK2 geninin meme kanseri etyolojisinde bir rolü olduğunu ortaya koymuştur, ancak çalışmalar büyük ölçüde nadir 1100delC mutasyonu ile sınırlı kalmıştır. Bu genin yaygın polimorfizmlerinin meme kanseri riskini etkilediği bilinmemektedir. Bu çalışmada, popülasyon meme kanseri riski üzerindeki yaygın CHEK2 varyantlarının önemini değerlendirmeyi amaçladık, bu da genin çoğunluğundaki çeşitliliği yakalamak için haplotip etiketli tek nükleotit polimorfizmleri (tagSNPs) kullandık. Yöntemler ve Bulgular 92 İsveçli kadın üzerinde 14 yaygın SNP'yi, CHEK2 geninin 52 kilobaz (kb) bölgesini kapsayan analiz ettik. Kapsam değerlendirmesi, bu tiplenen SNP'lerin aynı bölgede tiplenmemiş SNP'lerden de ilişkili sinyal iletme verimliliğine sahip olduğunu gösterdi. 14 SNP'den 6'sı, hem CHEK2 içindeki haplotipik hem de tek SNP varyasyonlarını iyi tahmin etti. Bu altı tagSNP'yi 1.577 postmenopozal meme kanseri vakası ve 1.513 nüfus kontrolünde genotipledik, ancak herhangi bir yaygın CHEK2 haplotipi ile meme kanseri riski arasında ikna edici bir ilişki bulamadık. 1100delC mutasyonu, İsveç nüfusumuzda nadir görülüyordu - vakalarda %0,7 ve kontrollerde %0,4 - ve taşıyıcılar ile taşıyıcılar olmayanlar arasında 2,26'lık (95% güven aralığı, 0,99-5,15) bir oran orantısı vardı. 1100delC'nin nüfus sıklığı ve oran orantısı tahminleri, örneklemimizin Kuzey Avrupa nüfusunu temsil ettiğini göstermektedir.


Decoding Mammalian Ribosome-mRNA States by Translational GTPase Complexes

Eukaryotlarda doğru protein sentezi, mRNA kodunu ribozomlarda çözmek için belirli bir çeviri GTPaz ailesiyle bağlıdır. Sentez uzaması (aminoasil-tRNA⋅eEF1A), sonlandırma (eRF1⋅eRF3) ve ribozom kurtarma (Pelota⋅Hbs1l) komplekslerini içeren, ribozomla ilişkili çözücü faktör⋅GTPaz komplekslerinin yapılarını sunuyoruz. Karşılaştırmalı analizler, her bir çözücü faktörün, ribosomal çözücü merkezinin esnekliğini kullanarak, ribozom proteinlerini ve rRNA'yı farklı şekillerde yeniden düzenlediğini ortaya koyuyor. Bu, GTPazlara iletilen bilginin farklı mekanizmalarla çözücü merkezden her birine iletildiği farklı büyük ölçekli ribozom hareketlerine yol açıyor. Çeviri sonlandırma yolunda ek yapısal anlar, peptidil transferaz merkezine çözücü faktörlerin yerleştirilmesini düzenleyen konformasyonel değişiklikleri ortaya koyuyor. Sonuçlarımız, farklı durumlardaki memeliler ribozomlarının seçici olarak uygun çözücü faktör⋅GTPaz kompleksleri tarafından tanınması için yapısal bir çerçeve sağlar, böylece çeviri doğruluğu sağlanır.


Intestinal Cgi-58 Deficiency Reduces Postprandial Lipid Absorption

Karşılaştırmalı Gen Tanımlama-58 (CGI-58), bir yağ damlası (LD)-ilişkili protein, in vitro hücre içi trigliserit (TG) hidrolizini teşvik eder. İnsan CGI-58'te mutasyonlar, bağırsak dahil olmak üzere birçok dokuda trigliserit birikimine neden olur. Enterositlerin TG-zengin yağ damlalarını depolamadıkları düşünülse de, yağlı bir yemek geçici olarak sitoplazmik yağ damlası birikimine neden olur. Birikmiş yağ damlaları sonunda temizlenir, bu da enterositlerde TG hidrolitik makinenin varlığını ima eder. Bununla birlikte, LD-TG hidrolizi için sorumlu proteinlerin kimlikleri bilinmemektedir. Burada, bağırsak spesifik CGI-58 inaktifleşmesinin, postprandiyal plazma TG konsantrasyonlarını ve bağırsak TG hidrolaz aktivitesini önemli ölçüde azalttığını bildiriyoruz, bu da oruç halindeki emici enterositlerde 4 kat daha fazla bağırsak TG içeriği ve büyük sitoplazmik yağ damlası birikimi ile ilişkilidir. Bağırsak spesifik CGI-58 knockout fareleri ayrıca emici enterositlerde yağ asitinin emiliminde ve oksidasyonunda hafif ancak önemli azalmalar gösterir. Şaşırtıcı bir şekilde, bağırsakta CGI-58 inaktifleşmesi, plazma ve bağırsak kolesterolünü artırır ve karaciğerde kolesterolü azaltır, ancak bağırsak kolesterol emilimini ve dışkı nötral sterol atılımını değiştirmez. Sonuç olarak, bağırsak CGI-58, postprandiyal lipoprotein-TG sekresyonunu verimli hale getirmek ve karaciğer ve plazma lipid homeostazını korumak için gereklidir. Hayvan modelimiz, bağırsak yağ metabolizmasının obezite ve tip 2 diyabet gibi metabolik bozuklukların patogenezini nasıl etkilediğini daha da tanımlamak için değerli bir araç olacaktır.


Transglutaminase 2 Undergoes a Large Conformational Change upon Activation

İnsan transglutaminaz 2 (TG2), bir protein çapraz bağlama katalizörü olarak işlev gören büyük bir enzim ailesinin bir üyesi, birçok dokunun dış matris biyolojisinde önemli bir rol oynar ve celiac sprue'nun gluten tarafından tetiklenen patogeneziyle ilişkilendirilmiştir. Omurgalı transglutaminazlar kapsamlı bir şekilde incelenmesine rağmen, şimdiye kadar bu ailenin yapısal olarak karakterize edilmiş tüm üyeleri, erişilemez aktif sitelere sahip kristal yapılar halinde kristalleştirilmiştir. İnsan TG2'yi, iltihaplı gluten peptit substratlarını taklit eden bir inhibitörle kompleks halinde yakaladık ve 2A çözünürlükte x-ışını kristal yapısını çözdük. Inhibit, TG2'yi uzanmış bir konformasyonda kararlı hale getirir, bu da daha önce transglutaminaz yapılarıyla büyük ölçüde farklıdır. Aktif site açık, katalizin bir tünelde gerçekleştiğini ve iki tryptofan kalıntısının, acil-veren ve acil-alıcı yanları ayıran ve tetrahedral reaksiyon ara ürünlerini kararlı hale getiren bir köprü oluşturduğunu ortaya koymaktadır. Site yönlendirilmiş mutajeniz, tünelin acil-alıcı yanını araştırmak için kullanıldı ve hidroliz üzerinde transamidasyona kıyasla belirgin bir artışa neden olan mutasyonlar elde edildi. Bu aktif konformeri görselleştirme yeteneği sağlayarak, sonuçlarımız, TG2'nin katalitik ve katalitik olmayan rollerini anlamak ve celiac sprue hastalarında TG2'ye karşı otoantikor yanıtının nasıl tetiklendiğini incelemek için bir temel oluşturuyor.


Lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin.

Yazarlara: 1995 Mayıs'ından, metformin Amerika Birleşik Devletleri'nde tanıtıldığı zamana kadar ve 30 Haziran 1996'ya kadar, Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), metformin tedavisi gören 66 hasta hakkında laktik asidoz raporları aldı. 47 hastada, laktik asidoz tanısı, kan dolaşımındaki laktat değerleri (5 mmol/litre'den fazla) temelinde, laktik asidoz tanısı koymak için kabul edilmiş kriterlere uygun olarak teyit edildi (Tablo 1).1,2 47 hastadan 43'ünün laktik asidoz için bir veya daha fazla risk faktörü vardı. 30 (yüzde 64) hastada önceden var olan kalp hastalığı vardı, bunlardan 18'i kongestif kalp yetmezliği geçmişi vardı. . . .


The Apaf-1 apoptosome induces formation of caspase-9 homo- and heterodimers with distinct activities

Dogma'ya göre, başlatıcı kaspazlar, yakınlık indüklenen homodimerizasyon yoluyla etkinleştirilir, ancak bazı çalışmalar, apoptoz sırasında kaspaz-9'un Apaf-1 apoptosomu ile bir holoenzim oluşturabileceğini ima eder. Birkaç biyokimyasal yaklaşım, bunlara yeni bir sitöz spesifik çaprazlama tekniği de dahil olmak üzere, prokaspaz-9'un apoptosom içinde homodimerize olduğunu ve kompleksin aviditesini önemli ölçüde artırdığını ve Asp-315'de seçici içsel kesimi indüklediğini gösteren ilk doğrudan kanıtları sağlıyoruz. Ancak dikkat çekici bir şekilde, prokaspaz-9 ayrıca küçük alt birimle Apaf-1'in NOD alanına bağlanabilir, bu da daha verimli bir şekilde prokaspaz-3'ü etkinleştiren bir heterodimer oluşturabilir. Kesimden sonra, caspaz-9-p35/p12'nin intersubunit bağlayıcı (ve ilişkili konformasyon değişiklikleri) homodimer ve heterodimer oluşum yeteneğini engeller, ancak geri besleme kesimi caspaz-3 tarafından Asp-330'da gerçekleştirilirse, bağlayıcı tamamen kaldırılır ve caspaz-9-p10'un aktivitesi kısmen geri kazanılır. Bu nedenle, apoptosom hem caspaz-9 homodimer ve hem de heterodimer oluşumunu aracılık eder, her ikisi de kesime tabi tutulur ve genel işlevine katkıda bulunur.


Repositioning of aurora B promoted by chiasmata ensures sister chromatid mono-orientation in meiosis I.

Meiosiste I sırasında, kardeş kromatitlerin kinetokorları yan yana getirilir veya birleşir ve tek yönlüdür, ancak homolog kromozomlar (bivalanlar) ki bu kromozomlar kesişmelerle (krosingler) eşleştirilmiştir, biyöntelemelidir. Kesişmeler yoksa, aneuploidi riski taşıyan kardeş kromatitlerin (univalanlar) biyöntelemesi, insan da dahil olmak üzere çeşitli türlerde nadiren gözlemlenmiştir. Fisyon mayasında, erken prometafaz I'de birleşmiş kardeş kinetokorların biyöntelemesinin baskın olduğunu gösteriyoruz. Kesişmeler yoksa, bu istenmeyen univalanların biyöntelemesi devam eder ve sonunda askı kontrol noktasını atlayarak anormal anafazaya neden olur. Univalanlar kesişmelerle veya yapay bir bağlayıcı ile birbirine bağlandığında, bu hatalı bağlanma tek yönlü bağlanmaya ve istikrara dönüştürülür. Bu istikrar, kinetokorları bivalanın dış kenarına getirirken, kinetokor-mikrotübül bağını istikrarsızlaştıran Aurora B'yi içe doğru getiren kromozom konfigürasyonu ile sağlanır gibi görünüyor. Sonuçlarımız, kesişmelerin I. meosis'te bivalanların biyöntelemesini univalanların biyöntelemesinden daha fazla nasıl desteklediğini açıklıyor.


Biophysical Constraints Arising from Compositional Context in Synthetic Gene Networks.

Sentetik gen ifadesi, intragenik kompozisyon bağlamına (promoter yapısı, promotor ile kodlama dizileri arasındaki boşluk bölgeleri ve ribozom bağlanma siteleri) son derece duyarlıdır. Bununla birlikte, sentetik gen ağlarında ifade düzeylerini etkileyen intergenik kompozisyon bağlamı (DNA'daki tüm genlerin mekansal düzenlemesi ve yönlendirmesi) hakkında çok daha az bilgi vardır. Konvansif, divergen ve tandem yönlendirmelerde düzenlenmiş indüklenen genlerin ifadelerini karşılaştırıyoruz. Konvansif genlerin indüklenmesi, divergen veya tandem yönlendirilmiş genlere kıyasla %400'e varan daha yüksek ifade, daha büyük ultrasensitivite ve dinamik aralığa neden oldu. Yönlendirme, bir veya her iki genin indüklenmesi durumundaysa gen ifadesini etkiler. Transkripsiyonel müdahalenin divergen ve tandem genlerde, süperkoiling tarafından aracılık edilerek ifade farklılıklarını açıklayabileceğini ve bu hipotezi modelleme ve in vitro süperkoiling gevşetme deneyleri ile doğrulayabileceğini öne sürüyoruz. Gyrase tedavisi, intergenik bağlam etkilerini ortadan kaldırarak ifade düzeylerini %30'a kadar birbirine yakınlaştırdı. Konvansif genlerle yeniden inşa edilen toggle anahtarı, süperkoiling etkilerinden yararlanarak eşik algılama ve anahtar kararlılığını geliştirdi.