A protein farnesyltransferase inhibitor ameliorates disease in a mouse model of progeria.

Progerialar, erken yaşlanmaya neden olan nadir genetik hastalıklardır. Birkaç progeroid bozukluk, hücre çekirdeğinin yapısal iskeletini oluşturan bir protein olan prelamin A'nın lipit modifiye (farnesil edilmiş) bir formunun birikmesine neden olan mutasyonlarla ilişkilidir. Progeriada, farnesil-prelamin A'nın birikimi bu iskeleti bozar ve çekirdekleri şekilsiz hale getirir. Önceki çalışmalar, bu hücresel anormallikleri tersine çeviren farnesil transferaz inhibitörleri (FTI'lar) olduğunu göstermiştir. Progeriayı taklit eden bir fare modeli olan Zmpste24-eksik farelerde FTI (ABT-100) etkinliğini test ettik. FTI ile tedavi edilen fareler, 20. hafta yaşlarında vücut ağırlığı, kavrama kuvveti, kemik bütünlüğü ve hayatta kalma yüzdesi açısından iyileşme gösterdi. Bu sonuçlar, progeriaya sahip insanlarda FTİ'ların faydalı etkilere sahip olabileceğini düşündürmektedir.


A rare mutation in UNC5C predisposes to late-onset Alzheimer's disease and increases neuronal cell death

Nadir bir kodlama mutasyonu, T835M (rs137875858), UNC5C netrin reseptörü geninde tespit ettik ve bu mutasyon, iki ailede, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığına zenginleşen ve dört büyük vaka-kontrol kohortlarında (odds oranı = 2.15, Pmeta = 0.0095) hastalığa ilişkili olarak otozomal baskın bir kalıtım deseniyle ayırt edildi. T835M, UNC5C'nin eklem bölgesinde korunmuş bir amino asidi değiştirir ve in vitro çalışmalar, bu mutasyonun insan HEK293T hücrelerinde ve kemirgen nöronlarında artmış hücre ölümüyle sonuçlandığını gösterir. Ayrıca, T835M UNC5C'yi ifade eden nöronlar, β-amiloid (Aβ), glutamat ve staurosporin gibi çoklu nörotoksik uyaranlardan kaynaklanan hücre ölümüne daha duyarlıdır. Bu verilere ve yetişkin sinir sisteminde UNC5C'nin zengin hipokampal ifadesine dayanarak, T835M UNC5C'nin Alzheimer hastalığının riskine nasıl katkıda bulunabileceği konusunda bir mekanizma önermekteyiz: nöronal hücre ölüm duyarlılığını artırarak, özellikle Alzheimer hastalığının beyindeki savunmasız bölgelerde.


Treatment of active tuberculosis in HIV-coinfected patients: a systematic review and meta-analysis.

ARKA PLAN Hastalıklı HIV enfeksiyonu ve tüberküloz olan hastalar, ölüm, tedavi başarısızlığı ve tekrarlamayı artıran bir riske sahiptir. YÖNTEMLER HIV pozitif hastalardaki aktif tüberkülozun tedavisinde rifamisin ve antiretroviral terapi kullanımının etkisini değerlendirmek için sistematik bir inceleme ve meta-analiz, rastgele kontrollü denemeler ve kohort çalışmaları üzerine yapıldı. Dahil edilen çalışmalarda, tüberküloz ilk teşhisi, başarısızlık ve/veya tekrarlamalar mikrobiolojik olarak onaylandı ve hastalar standartlaştırılmış rifampin veya rifabutin içeren rejimlere tabi tutuldu. Tedavi başarısızlığı, tedavi sırasında ölüm ve tekrarlamanın birikimli oluşumu, rastgele etkiler modelleri kullanılarak hesaplandı. Çok değişkenli meta-regresyon, negatif binomial regresyon kullanılarak gerçekleştirildi. SONUÇLAR 5158 atıfın taramasından sonra, 6 rastgele deneme ve 21 kohort çalışması dahil edildi. 2 ay rifamisin kullanan rejimlerde tekrarlamalar, en az 8 ay rifamisin kullanan rejimlere kıyasla daha sık görüldü (düzenlenmiş risk oranı, 3.6; %95 güven aralığı, 1.1-11.7). İlk aşamada günlük terapiyle (n=3352 hasta, 35 çalışma kolundan) karşılaştırıldığında, üç haftada bir terapi (n=211 hasta, 5 çalışma kolundan) daha yüksek başarısızlık oranlarıyla (düzenlenmiş risk oranı, 4.0; %95 güven aralığı, 1.5-10.4) ve tekrarlamalarla (düzenlenmiş risk oranı, 4.8; %95 güven aralığı, 1.8-12.8) ilişkilendirildi. Rifamisinleri sadece 6 ay kullanmak, 8 ay veya daha fazlasına kıyasla veya antiretroviral terapi kullanmamak, tekrarlama oranlarında daha yüksek eğilimler gösterdi. SONUÇLAR Bu inceleme, HIV-tüberküloz ko-enfeksiyonun tedavisinde mevcut önerilere ciddi endişeler doğuruyor. Veriler, en az 8 ay rifamisin tedavisi, ilk aşamada günlük dozlama ve eş zamanlı antiretroviral


Crystal structure and association behaviour of the GluR2 amino-terminal domain.

Hızlı uyarıcı nörotransmisyon büyük ölçüde iyonotropik glutamat reseptörleri (iGluRs) tarafından aracılık edilir, tetramerik, ligand-bağımlı iyon kanalı proteinleri, AMPA, kainat ve NMDA reseptörlerinden oluşan üç alt aileye sahiptir ve her alt aile ortak bir modüler alan mimarisini paylaşır. Tüm reseptör alt aileleri için, aktif kanallar yalnızca aynı alt ailedeki alt birimlerin bir araya gelmesiyle oluşur, bu moleküler süreç öncelikle amino-terminal alan (ATD) tarafından kodlanır. Bununla birlikte, ATD'nin alt aileye özgü reseptör montajını nasıl yönlendirdiği moleküler temel bilinmemektedir. Burada, AMPA reseptörü GluR1 ve GluR2-ATD'lerin sıkıca ilişkili dimerler oluşturduğunu ve GluR2-ATD kristal yapılarının analizine dayanarak alt aileye özgü reseptör montajını nasıl yönlendirdiğini öneriyoruz.


Deficiency in l-serine deaminase results in abnormal growth and cell division of Escherichia coli K-12.

L-serin deaminasyon yeteneğinin kaybı, Escherichia coli K-12'de büyüme ve hücre bölünmesini ciddi şekilde bozar. Bu organizmanın üç l-serin deaminazını kodlayan üç genin (sdaA, sdaB, tdcG) silinmesiyle elde edilen bir suş, glikoz minimal ortamı iyi büyür, ancak glikoz ve kasamino asitleri içeren minimal ortama yeniden aktarıldığında, çok büyük, anormal şekilli hücreler oluşturur, bunların birçoğu liz olur. Glikozlu veya glikozsuz Luria-Bertani (LB) ortamı içine yerleştirildiğinde, çok uzun filamanlar oluşturur. S-adenosilmetiyonin sağlanması, glikozlu LB ortamında hücre bölünmesini geri getirir ve kasamino asitli ortamda büyüme zorluğunun çoğunu onarır. E. coli'nin çoğalmasının metilasyonla düzenlendiğini, yüksek içsel l-serin konsantrasyonunun, diğer amino asitlerin varlığında hücreyi S-adenosilmetiyonin için aç bıraktığını ve S-adenosilmetiyonin ve/veya C1-tetrahidrofolat türevlerinin yokluğunun normal hücre bölünmesini engellediğini öneriyoruz.


Stem cell characteristics in prostate cancer cell lines.

Arka plan: Son araştırmalar, birkaç insan kanseri türünde, tümör (yeniden) nüfus için kritik olan küçük, sap-gibi bir hücre popülasyonunun varlığını işaret ediyor.

Amaç: Altı kurulmuş prostat kanseri (PCa) hücre hattı - DU145, DuCaP, LAPC-4, 22Rv1, LNCaP ve PC-3 - in vitro hücre özellikleri açısından incelenmiştir.

Tasarım, Ayarlar ve Katılımcılar: Morfolojik olarak ayırt edilebilir holoklonlar ve paraklonların koloniler oluşturma verimliliği ve kendinden yenileme yeteneği, düşük yoğunlukta ekim ve seri geçişlerle test edildi. Potansiyel kök hücre işaretçisi CD133 ve meme kanseri direnci proteini (BCRP) ifadesi, akış sitometri ile incelendi ve CD133, alfa 2-integrin, nestin, BCRP, sitokeratin 5 (CK5) ve sitokeratin 18 (CK18) için immünohistokimyal boyamalar yapıldı.

Sonuç ve Sınırlamalar: Altı hücre hattından beş tanesi net holoklonlar, meroklonlar ve paraklonlar oluşturdu. Paraklonlardan farklı olarak, DU145 holoklonlarını birkaç geçiş boyunca kültürde koruyabildik, bu da kendinden yenileme yeteneğine işaret ediyor. Sadece DU145 hücrelerinde akış hücre sıralaması (FACS) analizi ile, CD133(+) hücrelerin küçük bir fraksiyonu (0.01%) tespit edildi. Ancak CD133(+) hücreler, DU145 BCRP(+) (0.15%) hücreleri gibi, daha kolonik değillerdi ve holoklon oluşumunda işaretçi negatif hücrelere veya seçilmemiş hücrelere kıyasla daha fazla fark göstermediler. İmmünohistokimya, alfa 2-integrin ve BCRP'yi potansiyel kök hücre işaretçileri olarak ve CK5'i, CK18 ile birlikte, geçici artırıcı hücreleri ayırt etmek için ortaya çıkardı.

Sonuç: Bu sonuçlar, birkaç kurulmuş PCa hücre hattında kök-gibi hücrelerin olası varlığını gösteriyor. CD133 seçimi, PCa hücre hatlarında kök-gibi hücreleri zenginleştirmiyor.


Resistance to antimicrobials in humans and animals.

Antibiyotiklerin aşırı kullanımı tek neden değildir ve kullanımını azaltmak tek çözüm değildir. Antimikrobiyal direncin uyarı işaretleri, antimikrobiyal zırhın çatlakları, geçen yüzyılın ortalarına doğru ortaya çıkmaya başladı ve 1990'lara gelindiğinde, klinik tıptaki aşırı veya uygunsuz antibiyotik kullanımının ve hayvan yemlerinde büyüme teşvikçisi olarak antibiyotik kullanımının tehlikelerini işaret eden çeşitli raporlar vardı.1-3 Aşırı antibiyotik kullanımı ana suçlu olarak ortaya çıktı ve kullanımını azaltmak çözüm olarak görüldü. Ancak bu o kadar basit olmayabilir. Antibiyotik kullanımının azaltılmasının sorunu çözebileceği fikri, Birleşik Krallık hükümetinin House of Lords raporuna1 verdiği olumlu yanıtın bir parçasıydı, bu yanıt arasında kamu bilgilendirme kampanyası, gıda zincirinde direnç gözetimi, hastane edinilen enfeksiyonlar için hedefler ve tüm antibiyotik kullanımının her yönünü ele alan bir üst düzey danışmanlık organının kurulması yer alıyordu. Ancak aşırı kullanım kavramı çok basitleştirilmiş kanıtlar ortaya koydu, çünkü...


Unmet needs and depressive symptoms among low--income older adults.

Önceki araştırmalar, kötüleşen sağlık, azalan sosyal etkileşim ve yetersiz finansal kaynakların yaşlılıkla ilişkili sorunlar için evde ve toplumda tabanlı hizmetlere olan ihtiyaçlarının karşılanmaması ile ilişkili önemli depresyon risk faktörleri olduğunu göstermiştir ve aileler ve arkadaşlardan sosyal destek ile dindarlık önemli koruyucu faktörler olmuştur. Bu çalışmada, düşük gelirli yaşlılarda evde ve toplumda tabanlı hizmetlere olan ihtiyaçlarının karşılanmaması algısının, bu bilinen risk ve koruyucu faktörleri kontrol ederek depresif semptomlarla bağımsız olarak ilişkili olup olmadığını inceledik. Toplamda 213 toplulukta yaşayan yaşlıyı, Geriatric Depresyon Ölçeği (GDS) kullanarak depresif semptomlarını değerlendirmek ve kişisel yardım, enstrümantal ve çevresel destek, duygusal destek ve diğer kolaylaştırıcı/destekleyici hizmetler alanlarında karşılanmayan ihtiyaçlarını ölçmek için röportaj yaptık. Bulduklarımıza göre, karşılanmayan ihtiyaçların sayısı bu yaşlıların depresif semptomlarıyla önemli ölçüde pozitif olarak ilişkiliydi, ancak GDS puanlarındaki varyansın sadece küçük bir kısmını açıklıyordu. Gelecekteki araştırma ve uygulama sonuçları tartışılmaktadır.


A key role for Ctf4 in coupling the MCM2-7 helicase to DNA polymerase alpha within the eukaryotic replisome.

Eukariotik replisom, genom istikrarının kritik bir belirleyicisidir, ancak yapısı hala iyi anlaşılmamıştır. Daha önce, birçok düzenleyici proteinin, mayada replikasyon kolu etrafında MCM2-7 helikazının etrafında toplanarak replisom ilerleme kompleksi (RPC) oluşturduğunu bulduk, bu da MCM2-7'yi diğer replisom bileşenlerine bağlayabilir. Burada, RPC'nin, her Okazaki parçacığını telafi eden DNA polimeraz alfa ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz. Verilerimiz, RPC'nin GINS ve Ctf4 bileşenlerinden oluşan bir kompleksin, MCM2-7'yi DNA polimeraz alfa ile bağlamak için kritik olduğunu gösteriyor. Son zamanlarda, RPC'nin Mrc1 alt biriminin, DNA replikasyon kolu üzerinde sentezlenen önde gelen ipliği sentezleyen DNA polimeraz epsilon ile bağlandığını bulanlar oldu. Gösteriyoruz ki, hem Ctf4 hem de Mrc1'in eksikliği olan hücreler, kromozom replikasyonu sırasında kronik DNA hasar kontrolünün etkinleşmesiyle karşılaşır ve hücre döngüsünü tamamlayamaz. Bu bulgular, MCM2-7'yi replikatif polimerazlara bağlamanın, eukariotik kromozom replikasyonunun düzenlenmesinde önemli bir özellik olduğunu ve bu sürecin ana rolünün Ctf4 olduğunu göstermektedir.


Data analysis methods for detection of differential protein expression in two-dimensional gel electrophoresis.

Son yıllarda mikroarray teknolojisinin gelişimi, istatistikçiler ve biyoinformatik uzmanlarını, farklı biyolojik örnekleri karşılaştırmak için yeni istatistiksel yöntemler geliştirmeye yöneltti. Amaç, binlerce arasından küçük bir sayıda farklı ifade edilen geni belirlemektir. Nicel proteomik'te, iki boyutlu jel elektroforesisi ile protein ifade analizi, transkriptomik çalışmalarla bazı benzerlikler gösterir. Bu nedenle, bu çalışmanın amacı, farklı proteomik veri kümeleri üzerinde yüzlerce protein için yaygın olarak kullanılan dizi analizi yöntemlerini değerlendirmekti. Az sayıda tekrarlamasına rağmen, mikroarray'lerin anlamlı analizi yöntemi, gerçekten farklı ifade edilen proteinleri belirlemede Student'in t testinden daha güçlü görünüyor. Bu prosedür, yanlış pozitifler nedeniyle zaman kaybını ve yanlış negatifler nedeniyle bilgi kaybını önleyecektir.


A clinical approach to circadian rhythm sleep disorders.

Sirkadiyen ritim uyku bozuklukları, öncelikle iç sirkadiyen zamanlama sisteminin bozulması veya uyku ve 24 saatlik sosyal ve fiziksel çevre arasındaki zamanlamanın uyumsuzluğundan kaynaklanan uykusuzluk ve aşırı uyku hali şikayetleriyle karakterizedir. Fizyolojik ve çevresel faktörlerin yanı sıra, maladaptif davranışlar, birçok sirkadiyen ritim uyku bozukluğunun gelişmesinde önemli bir rol oynar. Bu inceleme, gecikmiş uyku fazı bozukluğu, gelişmiş uyku fazı bozukluğu, düzensiz uyku-uyanıklık ritmi, vardiyalı çalışma uyku bozukluğu ve jet lag bozukluğu dahil olmak üzere çeşitli sirkadiyen ritim uyku bozukluklarının klinik yaklaşımına odaklanacaktır. Uyku günlükleri ve bilek aktivite izleme gibi teşhis araçları, teşhisi doğrulamak için sıklıkla yararlıdır. Bu durumların gelişmesinde davranışsal ve çevresel faktörlerin sıklıkla yer alması nedeniyle, çok yönlü bir yaklaşım genellikle gereklidir. Müdahaleler, uyku hijyeni eğitimi, parlak ışığa zamanlanmış maruz kalma ve günün yanlış zamanında parlak ışığın kaçınılması ile birlikte, melatonin gibi farmakolojik yaklaşımları içerir. Bununla birlikte, melatoninin sirkadiyen ritim uyku bozukluklarının tedavisinde FDA tarafından onaylanmış bir kullanım alanı olmadığı belirtilmelidir.


SIVrcm infection of macaques.

Önceki bir raporda, Gabon'da bir evcil Red-Capped Mangabey (RCM) hayvanında bulunan ayrı bir primat lentiviri olan SIVrcm'nin izolasyonu ve karakterizasyonu hakkında bildirdik. SIVrcm, HIV-1 ve HIV-2/SIV ailelerinden farklı bir primat lentiviri grubudur. Bu raporda, ek in vitro çoğaltma çalışmaları ve SIVrcm enfeksiyonunun maymunlarda elde edilen sonuçları sunulmaktadır. SIVrcm, Molt 4 Clone 8 hücrelerinde ve rhesus ve insan PBMC'lerde az sitopatik etkiye neden olur. Canlı organizmada, SIVrcm, 200 gün sonra rhesus maymunlarında ve bir yıl sonra cynomolgous maymunlarında patogenik değildir, ancak her iki maymunda kronik bir enfeksiyona neden olur.


Integrating nutrition security with treatment of people living with HIV: lessons from Kenya.

## Arka Plan
HIV pozitif bireylerin artan kalori ihtiyaçları, tedavi yan etkileri (malnutrasyonla kötüleşebilen ancak beslenme desteğiyle hafifletilebilen) ve buna bağlı olarak uyumu azalması ve olası artan ilaç direnci, antiretroviral tedavi alan HIV'li bireylerin beslenme güvenliğini güçlendirmeye yönelik daha iyi müdahalelerin geliştirilmesi için haklı gerekçeler sunmaktadır.

## Amaç
Antiretroviral tedavi alan HIV'li bireylerin beslenme güvenliğini güçlendirmeye yönelik müdahalelerle ilgili temel faydaları ve zorlukları vurgulamak.

## Yöntemler
2005'in sonları ve 2006'nın başlarında, Batı Kenya'da HIV'li bireyler için ücretsiz antiretroviral tedavi sağlanması ile bağlantılı kısa süreli bir beslenme müdahalesi üzerine niteliksel araştırmalar yapılmıştır.

## Sonuçlar
Tedavi rejimlerine bağlı olarak beslenme programına katılan hastalar, ilaçlarına daha iyi uyduklarını, daha az yan etki yaşadıklarını ve artan iştahlarını daha iyi karşılayabildiklerini kendiliğinden bildirdiler. Çoğu müşteri, besin takviyesi ve tedavinin birleştirildiği programlara katılırken kilo aldıklarını, fiziksel güçlerini geri kazandıklarını ve AIDS'in etkisinde kalan topluluklarda iş faaliyetlerine geri döndüklerini kendiliğinden bildirdiler. Bu iyileştirmeler, aile ve topluluktan artan desteğin katalizörü olarak görüldü.

## Sonuç
Bu bulgular, AIDS epidemisinin kronik beslenme güvensizliğiyle birlikte var olduğu ortamlarda daha bütüncül ve kapsamlı bir yanıt çağrılarının daha fazla somut kanıtı sağlamaktadır. HIV'li bireyler için kısa süreli beslenme desteğinden toplulukları etkileyen uzun vadeli geçim güvenliği programlarına köprü kurmanın yollarını netleştirmek için gelecekteki çalışmalar gereklidir. Bu çok disiplinli araştırmalar, tarım ve sağlık sektörlerinin bu ortamlarda birlikte hareket etmesini gerektirecektir.


Acylated and desacyl ghrelin stimulate lipid accumulation in human visceral adipocytes

Amaçlar: Oreksijenik hormon ghrelin, esas olarak iki formda dolaşır: asil ve asilsiz ghrelin. Obezite ve obezite ile ilişkili tip 2 diyabet (T2D) üzerinde ghrelin formlarının etkisini ve asil ve asilsiz ghrelinin insanlarda adipogenez kontrolü üzerindeki potansiyel rolünü değerlendirdik. Yöntemler: 80 bireyde farklı ghrelin formlarının plazma konsantrasyonları ölçüldü. Omental adipoz dokuda ghrelin reseptörü (büyüme hormonu salgılatıcı reseptörü, GHS-R) ifadesi, batı blot ve immünohistokimya ile analiz edildi ve asil ghrelin ve asilsiz ghrelin (0,1-1000 pmol/l) adipogenez üzerindeki etkisi, omental adipositlerde in vitro olarak belirlendi. Sonuçlar: Obezite ve obezite ile ilişkili T2D'de asil ghrelinin dolaşım konsantrasyonları arttı, ancak asilsiz ghrelin seviyeleri düştü. Vücut kitle indeksi, bel çevresi, insülin ve HOMA (homeostaz modeli değerlendirmesi) indeksi, asil ghrelin seviyeleri ile pozitif korelasyon gösterdi. Obez bireyler, omental adipoz dokuda GHS-R proteini ifadesinde azalma gösterdi. Omental adipositlerin farklılaşmasında, hem asil hem de asilsiz ghrelinin inceltilmesi, PPARγ (peroksizom proliferatör aktif reseptörü γ) ve SREBP1 (sterol düzenleyici eleman bağlayıcı protein-1) mRNA seviyelerinin yanı sıra, çeşitli yağ depolama ile ilişkili proteinlerin, örneğin, asetil-CoA karboksilaz, yağ asidi sintaz, lipoprotein lipaz ve perilipin'in seviyelerini önemli ölçüde artırdı. Sonuç olarak, her iki ghrelin formu, hücre içi yağ birikimini uyardı. Sonuç: Hem asil hem de asilsiz ghrelin, insan karın yağ hücrelerinde yağ birikimini uyarır. Asil ghrelinin karın yağ hücreleri üzerindeki lipogenik etkisi göz önüne alındığında, obez bireylerde dolaşım konsantrasyonlarının bildirilen artışı, obezitede aşırı yağ birikimine katkıda


Significant correlation between LKB1 and LGR5 gene expression and the association with poor recurrence-free survival in rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy

Bu çalışmanın amacı, yerel olarak gelişmiş rektum kanseri olan hastalarda preoperatif kemoterapi ve radyoterapi (CRT) tedavisi sonrası klinik sonuçlarla LKB1 ve LGR5 gen ifade düzeylerinin ilişkili olup olmadığını araştırmaktı. 52 yerel olarak gelişmiş rektum kanseri hastasında preoperatif CRT tedavisi sonrası kalıntı kanser hücreleri elde edildi. Formalin ile sabitlenmiş, parafinle gömülü örneklerden toplam RNA, mikrodiseksiyon yöntemiyle izole edildi. LKB1 ve LGR5 gen ifade düzeyleri, gerçek zamanlı ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu ve immünohistokimya yöntemleriyle ölçüldü. Ayrıca, in vitro çalışmalar, radyasyondan sonra LKB1, LGR5 ve PRKAA1 (AMPK) gen ifade düzeylerindeki ardışık değişiklikleri incelemek amacıyla kolon kanseri hücre hatlarında gerçekleştirildi. Verilerimiz, kötü patolojik yanıt ve tümör tekrarı olan hastaların örneklerinde LKB1 ve LGR5 gen ifade düzeylerinin, bu özelliklere sahip olmayanlara kıyasla anlamlı olarak daha yüksek olduğunu (P < 0.05) ve CRT sonrası LKB1 ve LGR5 gen ifade düzeyleri arasında önemli bir pozitif korelasyon olduğunu (Spearman’ın ρ: 0.429, P = 0.0023) göstermektedir. Her iki LKB1 ve LGR5 geninin yüksek ifade düzeylerine sahip hastalar, diğer gruba kıyasla anlamlı olarak daha düşük tekrarlamadan özgür hayatta kalma oranına sahipti (P = 0.0055, %95 güven aralığı: 1.39–11.08). Son olarak, in vitro çalışmalar, radyasyondan sonra LKB1, LGR5 ve PRKAA1 arasında benzer bir ardışık gen ifade deseni olduğunu göstermiştir. Sonuçlarımız, LKB1 ve LGR5 ifadelerinin CRT direncine dahil olabileceğini ve bu nedenle yerel olarak gelişmiş rektum kanseri olan hastalarda preoperatif CRT tedavisi sonrası tümör tekrarına katkıda bulunabileceğini öne sürmektedir.


Evaluating the impact of pharmacists in mental health: a systematic review.

Mental hastalıklı hastaların sonuçlarını iyileştirmeye yönelik çabalar, çeşitli sağlık uzmanlarının becerilerini işbirlikçi bakım modellerine entegre etmeyi sıklıkla içeriyor. 30 yıldan fazla bir süredir, klinik eczacılar bu bakım modellerine eğitmen, danışman veya sağlayıcı olarak katkıda bulunuyorlar. Bu sistematik inceleme, 1972-2003 yılları arasında eczacıların ruh sağlığı üzerindeki etkisini inceleyen tıbbi literatürün miktarını ve kalitesini değerlendiriyor. Yaklaşık 35 yayın, klinik eczacıların bu bağlamda rollerini tanımlarken, sadece 16'sı değerlendirme ve karşılaştırma için yeterli bilimsel sağlamlığa sahipti. 16 çalışma, hastanede ve poliklinik ortamları arasında eşit olarak bölünmüştü ve çeşitli sağlık kuruluşlarında (örneğin, Savaş Gazileri Bakanlığı, sağlık sigorta kuruluşları, topluluk ruh sağlığı klinikleri ve huzurevleri) gerçekleştirilmişti. Çalışmaların dokuz tanesi, eczacıların tedavi önerileri ve hasta eğitimi sağlama rollerini inceledi, beş tanesi eczacıları sağlayıcı olarak (tanı yazma yetkisiyle) öne çıkardı ve kalan iki tanesi psikiyatrik personelin eğitimine eczacıların etkisini tanımladı. 16 çalışmadan altı'sı ileri dönüktü, ancak bunlardan sadece üçü hastalar veya tesisler için rastgeleleştirme prosedürü uyguladı. Toplamda, 16 çalışmanın sonuçları olumlu oldu, sonuçları, reçete uygulamalarını, hasta memnuniyetini ve kaynak kullanımını gösterdi. Ne yazık ki, çoğu araştırma küçük ölçekliydi ve çalışma tasarımındaki önemli sınırlamalar daha fazla karşılaştırmayı engelledi. Ruh sağlığı bakım ortamlarında eczacıların uzun geçmişi ve anekdot başarısı göz önüne alındığında, ek çok merkezli maliyet etkinliği denemeleri, psikiyatrik eczacıların rolünü daha da desteklemek için gereklidir.


Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast cancer.

AMAÇ HER2+ meme kanseri olan hastaların üçte biri beyin metastazları geliştirir. Başka bir tedavi seçeneği son derece sınırlı olan ve kraniyal radyasyon sonrası merkezi sinir sistemi (CNS) ilerlemesi olan hastalar için önemli bir klinik zorluktur. Lapatinib, epidermal büyüme faktörü reseptörü/HER2 inhibitörü, küçük bir faz 2 çalışmada CNS lezyonlarında gerileme ile ilişkilendirildi. Bu çalışma, lapatinibin CNS aktivitesini daha da değerlendirmek için yapıldı. Çalışma daha sonra, lapatinibde ilerleme olan hastaların lapatinib ve capecitabine kombinasyonunu almalarına izin vermek için değiştirildi.

DENEYİMİN TASARIMI Elverişli hastalar HER2+ meme kanseri, ilerleyici beyin metastazları, daha önce trastuzumab ve kraniyal radyoterapi geçmişi olan kişilerdi. Ana son nokta, steroid kullanımında artış olmaması, ilerleyici nörolojik belirtiler ve semptomlar veya ekstra-CNS hastalığının ilerlemesi olmaksızın CNS lezyonlarının (%50 veya daha fazla) hacimsel azaltılması olarak tanımlanan CNS objektif yanıtıydı.

SONUÇlar Çalışmaya 242 hasta girdi. Lapatinib'e karşı CNS objektif yanıtları olan hastalar %6'da görüldü. Keşifsel bir analizde, CNS lezyonlarında %20 veya daha fazla hacimsel azalma yaşayan hastaların %21'i bulundu. Hacimsel azalma ile progresif serbest hayatta kalma ve nörolojik belirtilerin ve semptomların iyileşmesi arasında bir ilişki gözlemlendi. 50 değerlendirilebilir hastadan oluşan lapatinib ve capecitabine uzantısına girenlerin %20'si CNS objektif yanıt yaşadı ve %40'ı CNS lezyonlarında %20 veya daha fazla hacimsel azalma yaşadı.

SONUÇLAR Bu çalışma, lapatinibin sınırlı CNS antitumor aktivitesini doğrular. Lapatinib ve capecitabine kombinasyonu ile ek yanıtlar gözlemlendi. HER2+ meme kanseri hastalarında CNS metastazları için lapatinib temelli rejimlerin daha fazla araştırılması gerekmektedir.


Control of signaling-mediated clearance of apoptotic cells by the tumor suppressor p53

Ölümcül hücrelerin verimsiz temizlenmesi, çözülmemiş iltihaplanma ve otoimmün durumlar gibi anormal bağışıklık tepkilerine yol açabilir. Çalışmamızda, tümör baskılayıcı p53'ün, hedefi Death Domain1α (DD1α) aracılığıyla apoptoz hücrelerinin sinyalleştirilmiş fagositozunu kontrol ettiğini gösteriyoruz. Bu, p53'ün hem proapoptotik yolu hem de postapoptotik olayları teşvik ettiğini ima ediyor. DD1α, apoptoz hücreleri ve makrofajlar arasındaki hücresel birleşmelerde homofilik intermoleküler etkileşime giren bir kaplama liganı veya reseptörü gibi görünüyor, diğer tipik atık alıcı reseptörlerinden farklı olarak, ölü hücrelerin yüzeyinde fosfatidilserin tanır. DD1α'nın eksikliği olan fareler, in vivo ölü hücrelerin temizlenmesinde kusurlar gösterdi, bu da bağışıklık bozukluğuna işaret eden çoklu organ hasarına yol açtı. Bu nedenle, p53 tarafından tetiklenen DD1α ifadesi, hücre cesetlerinin kalıcı olmasını önler ve hassas bağışıklık tepkilerinin verimli oluşumunu sağlar.


Circulating tumor DNA as a non-invasive substitute to metastasis biopsy for tumor genotyping and personalized medicine in a prospective trial across all tumor types.

Hücre dışı tümör DNA'sı (ctDNA), invazif tümör biyopsilerinden elde edilen moleküler bilgilere benzer bilgiler sağlayarak kişiselleştirilmiş tıp için invazif olmayan tanı testlerini mümkün kılacak potansiyele sahiptir. SHIVA deneme II aşaması, histolojiye bağımsız olarak, önceki çoklu somatik mutasyon taramasına dayanarak hedefli terapötiklere hastaları eşleştirir. ctDNA'nın bu denemede yararlılığını değerlendirmek için, yan çalışma olarak, 34 hastada, 18 farklı tümör türünü kapsayan, 46 geni ve COSMIC veritabanında daha fazla 6800 mutasyonu tarayan çoklu sonraki nesil dizileme paneli kullanılarak plazma DNA'da de novo somatik mutasyonların tespitini metastaz biyopsilerine karşı yaptık. 27 hastada, 29'dan 28'i (97%) metastaz biyopsilerinde tespit edilen mutasyonlar, eşleşen ctDNA'da tespit edildi. Bu 27 hastadan biri, ctDNA'da sadece bir ek mutasyon bulundu. Diğer yedi hastada, metastaz biyopsisinden mutasyon tespitinin yetersiz biyopsi materyali nedeniyle başarısız olduğu, ancak tüm plazma DNA örneklerinde başarılı olduğu ve üç potansiyel tedavi edilebilir mutasyon sağladığı görüldü. Bu sonuçlar, ctDNA analizinin, maliyetli, zararlı ve uzun süreli olan metastaz biyopsilerinin alternatifini veya yerini, tümör genetik içeriğine dayalı kişiselleştirilmiş terapiler seçmek için, herhangi bir tümör türü ve metastaz yeri için çoklu mutasyon tespitinde alabileceğini göstermektedir.


TGF-beta suppresses tumor progression in colon cancer by inhibition of IL-6 trans-signaling.

TGF-beta sinyalizasyonundaki değişiklikler, kolon kanseri konusunda bildirilmiştir, ancak moleküler sonuçları büyük ölçüde bilinmemektedir. Transjenik fareler üzerinde TGF-beta veya dominant negatif TGF-betaRII'yi aşırı ifade ederek, deneysel kolon kanseri modelinde, histoloji ve yüksek çözünürlüklü kromoendoskopi sistemi ile belirlenen, tümör içinde bulunan T lenfositlerindeki TGF-beta sinyalizasyonunun, düzensiz epitel hücrelerinin büyümesini kontrol ettiğini gösterdik. Moleküler düzeyde, T hücrelerindeki TGF-beta sinyalizasyonu, tümör hücrelerinde STAT-3'ün aktivitesini, IL-6 aracılığıyla düzenledi. IL-6 sinyalizasyonu, tümör hücrelerinden kaynaklanan çözünür IL-6R'yi gerektirir, değil de membran bağlı IL-6R'yi ve bu TGF-beta'ya bağlı IL-6 trans-sinyalizasyonunun baskılanması, tümör ilerlemesini in vivo'da önledi. Birlikte, verilerimiz, kolon kanseri konusunda TGF-beta sinyalizasyonu hakkında yeni içgörüler sunar ve TGF-beta'ya bağlı IL-6 trans-sinyalizasyonunun inhibisyonu temelli yeni kolon kanseri tedavi yaklaşımları önerir.


New opportunities: the use of nanotechnologies to manipulate and track stem cells.

Nanoteknolojiler, kök hücreleri ölçmek, anlamak ve manipüle etmek için yararlı olabilecek yeni ortaya çıkan platformlardır. Örnekler arasında, kök hücre etiketleme ve in vivo izleme için manyetik nanopartiküller ve kuantum noktaları; hücre içi gen/oligonükleotit ve protein/peptit teslimatı için nanopartiküller, karbon nanotüpler ve polypleksler; ve kök hücre farklılaştırması ve nakli için mühendislik yapılmış nanometre ölçeği destekler yer alır. Bu inceleme, kök hücre izleme, farklılaştırma ve nakli için nanoteknolojilerin kullanımını inceler. Ayrıca, yararlılıkları ve sitotoksisiteyle ilgili olası endişeleri tartışırız.


The emergence of order in the Drosophila pupal retina.

Pupada, uzun menzilli düzen, otonom gelişen ommatidilerin oluşturduğu Drosophila gözüne dayatılır. Bu amaca ulaşmak için sekiz ek hücre tipi ortaya çıkar: birincil, ikincil ve üçüncül pigment hücreleri ve dört tane bristle oluşturan hücre. Bu hücreler, ommatidiler arasında iç içe geçen bir ızgara oluşturur. Izgara, komşu ommatidileri hizalamak için fazla hücrelerin çıkarılmasıyla daha da incelir. Son kanıtlar, larval gelişimde yerel temasların hücre kaderini yönlendirdiğini göstermektedir. Pupal gelişimde de aynı görünmektedir: bir hücre diğer hücrelerle yaptığı temaslar, o hücreye dönüşeceği hücre tipini tahmin eder. Bir ommatidideki ön veya arka konik hücrelerle temas eden hücreler, her zaman birincil pigment hücrelerine dönüşür. Farklı ommatidilerden birincil pigment hücreleriyle temas eden hücreler, ikincil ve üçüncül pigment hücrelerine dönüşür. Bristle gelişimi, ommatidiyel gelişmeden birçok yönden farklıdır. Her bristle grubunun dört hücresi, tek bir kurucu hücrenin doğrudan soyundan gelen gibi görünür. Erken farklılaşmalarında, çevredeki ommatidiyel hücrelerle stereotip temaslar yapmazlar, ancak bristle grubunda özel temaslar yaparlar. Çevresindeki ommatidilerden farklı olarak, bristlerin farklılaşması gözün merkezinden kenarlarına doğru yayılır. Programlı hücre ölümünün iki aşamasında hücreler çıkarılırken, bristlerin son pozisyonlarına getirilir. Izgaradaki tüm hücreler nihai pozisyonlarına ulaştığında, her hücre tipine özgü yapılar üretilerek ikinci bir retinal gelişim aşaması başlar. Bu makale, pupal gelişimdeki bu çeşitli aşamaları takip eder ve yerel hücre-hücre temaslarının işlevsel bir retina için gerekli hücreleri nasıl ürettiğini öne sürer.


Gene expression analysis by cDNA microarray in oral squamous cell carcinoma.

ARKA PLAN Oral squamous hücre kanseri (OSCC), insan kanserlerinin yaygın bir türüdür, ancak bu maligniteyi belirleyen moleküler mekanizmalar hakkında çok az bilgi vardır. OSCC'yi anlamak için kapsamlı gen ifadesi profillemesi esastır. YÖNTEMLER cDNA mikroarray'i, dokuz OSCC hastasında 16.617 genin ifade kalıplarını analiz etmek için kullanıldı. SONUÇLAR Tüm vakalarda ifade değişiklikleri gösteren 47 gen çıkarıldı. Bu 47 genin ontolojisi, 10 kategoriye ayrıldı. Mikroarray verilerini doğrulamak için, TGFBI, FADD ve DUSP1 gibi genlerin ifadesi, ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile analiz edildi. Hierarşik kümeleme analizi ile dokuz vaka iki kümeye ayrıldı. SONUÇlar Bu 47 genin, ağız squamous hücre kanseri oluşumunda işlevsel bir öneme sahip olduğu öne sürülmektedir. Ayrıca, kümeleme analizi ile elde edilen gen ifade kalıplarının, farklılaşma derecelerini temsil edebileceği de öne sürülmektedir. Ameliyat sonrası iyileşme olaysızdı ve hastalar ameliyat sonrası tümörden kurtuldu. Gelecekte, mikroarray için vaka sayısının artması ve her vakanın uzun süreli gözlem altında daha ayrıntılı olarak incelenmesi durumunda, bu 5 yıllık hayatta kalma oranları verileri eklenebilir. Bu sayede, OSCC'nin malignitesini bu gen ifade kalıpları ile temsil etmek mümkün olabilir.


Risk factors associated with symptoms of gastroesophageal reflux.

# Arka Plan

Gastroözofageal reflü hastalarına genellikle yaşam tarzlarında değişiklik yapmaları talimatı verilmesine rağmen, Amerika Birleşik Devletleri'nde reflü için nüfus temelli verilerin eksikliği vardır.

# Yöntemler

Olmsted County, Minnesota'daki nüfusun rastgele bir yaş ve cinsiyet stratifiye edilmiş örnekleminde çapraz kesitli bir çalışma gerçekleştirdik. 25-74 yaşları arasındaki sakinlere, reflü semptomlarını ve potansiyel risk faktörlerini ölçen geçerli bir kendiliğinden raporlama anketini posta yoluyla gönderdik. Potansiyel risk faktörleri ile ilişkili reflü semptomları (kalp yanması veya asit geri akışı) için lojistik regresyon kullanılarak olasılık oranları (OR) ve %95 güven aralıkları (CI) hesaplandı.

# Sonuçlar

Toplamda, 2.118 uygun katılımcının 1.524'ü (72%) yanıt verdi. Vücut kitle indeksi >30 kg/m2 (OR = 2,8; CI, 1,7-4,5), anında aile üyesi kalp yanması veya özefagus veya mide hastalığı olan (OR = 2,6; CI, 1,8-3,7), geçmişte sigara içen (OR = 1,6; CI, 1,1-2,3), haftada yedi içki ve üzeri tüketen (OR = 1,9; CI, 1,1-3,3) ve psikososyal semptom kontrol listesi puanı daha yüksek (birim başına OR = 1,4; CI, 1,3-1,6) sık (haftada en az bir kez) reflü semptomları ile bağımsız olarak ilişkili bulundu.

# Sonuç

Obezite, gastroözofageal reflü için güçlü bir risk faktörüdür, ancak ağırlık azaltımının faydası henüz kanıtlanmamıştır. Aile tarihinin de bir risk faktörü olması, bu bozukluğun genetik bir bileşen olabileceğini düşündürmektedir.


A mathematical investigation of the effects of inhibitor therapy on three putative phosphorylation cascades governing the two-component system of the agr operon.

İki bileşen sistemleri (TCS'ler), bakterilerin belirli dış sinyalleri algılamak ve hücre içinde bir fosforilasyon kaskadına bağlı olarak uygun bir yanıt vermek için yaygın olarak kullanılır. Staphylococcus aureus bakterisinde bulunan agr operonunun TCS'si, hücreler arası iletişim mekanizması olan kümülatif algılama olarak bilinen bir düzenleyici süreçte rol oynar. S. aureus bu "bilgi"yi manipüle ederek, enfeksiyonu teşvik etmek için gerekli olan çeşitli eksotoksin virülans faktörlerinin üretimini koordine eder. Bu nedenle, bu sürecin tam olarak nasıl çalıştığını anlamak önemlidir. Üç farklı fosforilasyon kaskadını içeren agr operonunun modellerini sunuyoruz, çünkü bu kaskadın tam doğası tam olarak anlaşılmamıştır. Sayısal ve asimptotik teknikler kullanarak, her bir kaskad üzerinde inhibitör terapisi etkilerini inceliyoruz. Bu terapi yönteminin potansiyel etkinliğini değerlendirmek için uygun deneysel verilerle karşılaştırıldığında içgörüler sağlayacak sonuçlar sunuyoruz. Ayrıca, burada sunulan TCS modelleri, TCS'lerin bakteriyel krallığın genelinde yaygın olarak korunması nedeniyle geniş bir öneme sahiptir.


Coregulators in nuclear estrogen receptor action: from concept to therapeutic targeting.

Estrojenler, geniş bir yelpazede hedef dokuların büyümesi, farklılaşması ve fizyolojik işlevleri üzerinde anahtar düzenleyicilerdir, bunlar arasında erkek ve kadın üreme organları, meme ve iskelet, sinir, kardiyovasküler, sindirim ve bağışıklık sistemleri bulunur. Bu estrojenlerin biyolojik faaliyetlerinin çoğu, genetik olarak farklı iki reseptör olan ERalfa ve ERbeta aracılığıyla aracılık edilir, bunlar hormon indüklenebilir transkripsiyon faktörleri olarak işlev görür. Geçtiğimiz on yılda, ER'lere (estrojen reseptörleri) çekirdek düzenleyici proteinlerin rekrut edilmesinin, ER'nin transkripsiyonel ve biyolojik faaliyetleri için gerekli olduğu giderek daha net hale geldi. Bu "koaktivatör" kompleksleri, ER'lerin uygun şekilde yanıtlamasını sağlar: 1) hormonlara veya farmakolojik liganlara, 2) ekstrasel ve intrinsel sinyalleri yorumlamaya, 3) kromatin kondansasyon sürecini katalize etmeye ve 4) hedef gen promotörlerinde genel transkripsiyon makinesine iletişim kurmaya. Ayrıca aktivasyon proteinlerinin yanı sıra, fizyolojik veya farmakolojik bağlamlarda ER aktivitesini düzenleyen negatif düzenleyiciler olarak işlev gören çekirdek baskılayıcıların varlığı, ER'nin eyleminde ek bir karmaşıklık katmanı sağlar. Bu inceleme ayrıca, ER-koaktivatör etkileşimlerine hedefleyen ilaç ajanlarının geliştirilmesi için yapılan mevcut çabaları, estrojenle ilişkili patolojilerin tedavisi için ilaçlar olarak sunmaktadır.


Autophagy and mTORC1 regulate the stochastic phase of somatic cell reprogramming

Biz, dört yeniden programlama faktörü (Sox2, Oct4, Klf4 ve c-Myc) ile, kısaca 4F olarak adlandırdığımız, fareli fibroblastların indüklenmiş pluripotent kök hücrelere yeniden programlanmasını güçlü bir şekilde indüklediğimizi açıklıyoruz. Bu süreç, p53'ün etkinleşmesinden bağımsız olarak gerçekleşir ve mTORC1 (mekanistik hedefi rapamisin kompleksi 1) kompleksinin sinergik indirgenmesi ve otofaji ile ilişkili genlerin indüklenmesiyle aracılanır. 4F koordine bir şekilde mTORC1'i baskılar, ancak otofaji ile ilişkili genlerin düzenlenmesinde ayrışırlar; Klf4 ve c-Myc bunları indirirken, Sox2 ve Oct4 onları engeller. Bir yandan, mTORC1'in baskılanması, hücre yeniden şekillendirmeyi (mitokondri yeniden düzenlemesi ve hücre boyutunun azalması) teşvik ederek yeniden programlamayı kolaylaştırır. Öte yandan, mTORC1 tuhaf bir şekilde yeniden programlamayı bozar, otofaji tetikleyerek. Otofaji, yeniden programlamada hücre yeniden şekillendirmesine katılmaz, ancak p62'nin parçalanmasında rol oynar, p62'nin birikimi otofaji eksikliği olan hücrelerde yeniden programlamayı kolaylaştırır. Sonuçlarımız, yeniden programlamanın erken aşamalarında mTORC1 baskılanması ve otofaji indüklenmesini içeren karmaşık bir sinyal ağı ortaya koymaktadır; bu hassas denge nihayetinde yeniden programlama verimliliğini belirler.


Lithium Therapy Improves Neurological Function and Hippocampal Dendritic Arborization in a Spinocerebellar Ataxia Type 1 Mouse Model

Arka Plan Spinocerebellar ataksi türü 1 (SCA1), progresif motor ve bilişsel disfonksiyonla karakterize edilen, baskın kalıtımla ilişkili bir nörodejeneratif bozukluktur. Ataksin 1 (ATXN1) geninde genişlemiş poliglutamin dizisinin neden olduğu SCA1'in patogenezinde, muhtemelen ATXN1'in yanlış katlanması ile başlayan çok faktörlü bir süreç yer alır, bu da transkripsiyonel disregülasyona yol açar. Litiyumun çeşitli durumlarda nöroprotektif etkiler gösterdiği ve muhtemelen gen ifadelerini etkileyerek bu etkiyi sağladığı gözlemlenmiştir, bu nedenle SCA1'in bir knock-in fare modeli (Sca1154Q/2Q fareleri) üzerinde litiyum tedavisinin etkinliğini test ettik, bu model insan hastalığının birçok özelliğini taklit eder. Yöntemler ve Bulgular Sca1154Q/2Q fareleri ve sağlıklı yavrularıyla birlikte normal besin veya 0,2% litiyum karbonat içeren besinlerle beslendik. Litiyum karbonat diyet takviyesi, Sca1154Q/2Q farelerinde motor koordinasyon, öğrenme ve hafızayı iyileştirdi. Önemli olan, tedavinin hem presemptomatik hem de semptom başlangıcından sonra başlatılması durumunda motor iyileşmenin görüldüğüdür. Neuropatolojik olarak, litiyum tedavisi, mutant hipokampal piramidal nöronlarda dendritik dallanma azalmasını azalttı. Ayrıca, litiyum tedavisinin, mutant ATXN1 toksisitesinin erken bir işaretçisi olan isoprenilcistein karboksil metiltransferaz (Icmt; alternatif olarak, Pccmt) seviyelerini geri kazandırdığını bildirdik. Sonuçlarımız Litiyumun, SCA1 patogenezinde erken bir işaretçi değiştiren bir etkiye sahip olması ve bir gerçek hastalık modelinde birden fazla davranışsal ölçüt ve hipokampal nöropatolojide olumlu bir etkiye sahip olması, insan SCA1 hastaları için mükemmel bir tedavi adayı yapar.


The progression from hypertension to congestive heart failure.

## Amaçlar
- Hipertansiyonun kongestif kalp yetmezliği (KKY) gelişimi üzerindeki göreceli ve nüfus atfedilebilir riskleri incelemek,
- Hipertansiyonun KKY'ye ilerlemenin zaman çizelgesini değerlendirmek ve hipertansiyonlu hastalarda açık kalp yetmezliğinin gelişimine katkıda bulunan risk faktörlerini belirlemek.

## Tasarım
- Başlangıç kohortu çalışması.

## Ayar
- Genel topluluk.

## Katılımcılar
- Orijinal Framingham Kalp Çalışması ve Framingham Nesli Çalışması'ndan 40-89 yaşları arasında ve kongestif kalp yetmezliği olmayan kişiler. Güncel deneyimi yansıtmak için bu çalışmanın başlangıç noktası 1 Ocak 1970 olarak belirlendi.

## Maruz Kalma Ölçümleri
- Hipertansiyon (en az 140 mm Hg sistolik veya 90 mm Hg diastolik kan basıncı veya yüksek kan basıncı tedavisinde kullanılan ilaçlar) ve diğer potansiyel KKY risk faktörleri, periyodik klinik muayenelerinde değerlendirildi.

## Sonuç Ölçümü
- KKY gelişimi.

## Sonuçlar
- Toplamda 5143 uygun konu, 72422 kişi-yıl izleme sağladı. 20.1 yıl (ortalama 14.1 yıl) takip süresince, 392 yeni kalp yetmezliği vakası görüldü; bunların %91'i (357/392) kalp yetmezliği gelişmeden önce hipertansiyonu vardı. Yaş ve kalp yetmezliği risk faktörlerini dikkate alan orantılı risk regresyon modellerinde, hipertansiyonlu ve normotansiyonlu bireyler arasında kalp yetmezliği gelişme riski yaklaşık olarak erkeklerde 2 kat ve kadınlarda 3 kat daha yüksekti. Çok değişkenli analizler, hipertansiyonun KKY için yüksek bir nüfus atfedilebilir riski olduğunu ortaya koydu; erkeklerde %39 ve kadınlarda %59'u bu vakalarda atfedilebilir. Hipertansiyonlu hastalarda, miokard enfarktüsü, diyabet, sol ventrikül hipertrofi ve valvüler kalp hastalığı, her iki cinsiyette KKY riskini artıran tahmin faktörleriydi. Hipertansiyonlu KKY'


Association of plasma resistin with glomerular filtration rate and albuminuria in hypertensive adults.

Resistin, son zamanlarda keşfedilen bir pro-enflamatuar sitokin, insülin direnci, enflamasyon ve böbrek disfonksiyonu ile değişken şekilde ilişkilendirilmiştir. 1575 hipertansif yetişkin üzerinde (857 siyah ve 718 Non-Hispanyol beyaz) koroner kalp hastalığı veya inme öyküsü olmayan 1575 hipertansif yetişkin üzerinde plazma resistin ile tahmini glomerüler filtrasyon hızı ve albuminüri arasındaki ilişkiyi araştırdık. Resistin, bir solid faz sandviç immunoassay ile ölçüldü, tahmini glomerüler filtrasyon hızı serum kreatinininden hesaplandı ve albuminüri idrar albumin-kreatinin oranı olarak ifade edildi. Koroner kalp hastalığı risk faktörleri (yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi, sigara içme öyküsü, sistolik kan basıncı, diyabet ve toplam ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol) ve renin-angiotensin blokerleri ve statin kullanımının ayarlanmasından sonra, daha yüksek plazma resistin seviyeleri her iki etnik grupta da daha düşük tahmini glomerüler filtrasyon hızıyla ilişkiliydi (her ikisi de P<0.0001); ilişki, insülin direnci işaretçisi (insülin direnci evrimi modeli) ve enflamasyon işaretçisi (plazma C-reaktif protein) için ek ayarlamadan sonra da anlamlı kaldı ve diyabetli ve diyabetli olmayan her iki etnik grupta görüldü (her ikisi de P<0.0001). Daha yüksek plazma resistin seviyeleri, diyabetli siyah bireylerde (P<0.0001) ve diyabetli Non-Hispanyol beyaz bireylerde (P=0.032) idrar albumin-kreatinin oranının artmasıyla ilişkiliydi, koroner kalp hastalığı risk faktörleri, hipertansif ilaç kullanımı ve statin kullanımından bağımsız olarak; ilişki, insülin direnci ve C-reaktif protein için ek ayarlamadan sonra da anlamlı kaldı. Hipertansif yetişkinlerde, daha yüksek dolaşımdaki resistin seviyeleri, diyabetin varlığı durumunda tahmini glomerüler filtrasyon hızının düşmesiyle ve idrar albumin-kreatinin oranının artmasıyla ilişkiliydi. Bu ilişki, koroner kalp hastalığı risk fakt


Large-scale candidate gene scan reveals the role of chemoreceptor genes in host plant specialization and speciation in the pea aphid.

Biyoçeşitliliğin desenlerini yorumlamak için speksiyonun nedenlerini anlamak kritik öneme sahiptir. Uyum ve üreme izolasyonunun altında yatan genetik değişiklikleri belirlemek, bariyerlerin gen akışına bağlanmasını evrimsel ayrılığın nedenlerine bağlamak için gereklidir. Burada, speksiyonun genetiklerine yönelik yenilikçi bir yaklaşım sunuyoruz, bu da yaygın olarak kullanılan nicel özellik yeri haritalama ve genom çapında seçilim taramalarına tamamlayıcı olmalıdır. Bir model sistemi olarak ekolojik speksiyonun incelenmesi için kullanılan bezelye böceği üzerinde üreme izolasyonunun altında yatan genetik değişiklikleri belirlemek amacıyla bir büyük ölçekli aday gen yaklaşımı sunuyoruz. Hedefli yeniden sıralama, aday gen yaklaşımını ölçeklendirmemizi sağladı, özellikle bitkisel uzmanlığa karşı rolünü test etmek için koku alma ve tat alma reseptör gen aileleri üzerinde. 172 aday ve aday olmayan lokus üzerinde seçilim altında divergans imzası taraması yaparak, neredeyse hepsi koku ve tat alma reseptör genlerine karşılık gelen, yüksek düzeyde farklılaşma gösteren birkaç lokus ortaya çıkardık. Bu çalışma, bezelye böceği ve potansiyel olarak diğer otçul böceklerde yerel adaptasyon ve üreme izolasyonunda bazı koku alıcı genlerinin, genomda sıkıca birbirine bağlı olarak, önemli bir rol oynayabileceğine dair ilk ipuçlarını sunmaktadır. Yaklaşımımız, ekolojik speksiyonun işlevsel genomiklerine doğru yeni bir yol açmaktadır.


The cancer stem cell hypothesis: a guide to potential molecular targets.

Yaygın kanser teorileri, tümörün kontrolsüz somatik hücre çoğalması olduğunu, hücre büyümesini kontrol eden kritik genlerde meydana gelen ilerleyici rastgele mutasyonların sonucu olduğunu savunur. Bununla birlikte, mutasyon teorisiyle ilgili çeşitli çelişkiler daha önce rapor edilmiştir. Bu olaylar, tümör oluşumunda, tümörün devamında, tümörün yayılmasında ve tümörün tekrarlamasında sorumlu olan, tümör kök hücreleri (CSC) olarak adlandırılan kalıntı tümör hücrelerinin varlığını açıklayabilir. Bu çalışmada, CSC'lerin mevcut anlayışını özetliyoruz, özellikle CSC'lerin belirli işaretçilerini tanımlama olasılığına odaklanıyoruz ve kanser tedavisi için CSC hedeflemesinin klinik uygulamalarını tartışıyoruz.


Serum amyloid A: An acute-phase protein involved in tumour pathogenesis

Akut faz proteini serum amiloid A (SAA) sentezi büyük ölçüde iltihapla ilişkili sitokinler tarafından düzenlenir ve dolaşımdaki yüksek SAA konsantrasyonu akut ve kronik iltihaplı hastalıklar için ideal bir işaretçi olarak temsil edilebilir. Bununla birlikte, SAA ekhepatik dokularda da sentezlenir, örneğin insan kanser metastazları ve kanser hücre hatlarında. Artan sayıda in vitro verisi, SAA'nın karsinojenez ve neoplazik hastalıklarda rol oynadığı kavramını desteklemektedir. Birikmekte olan kanıtlar, SAA'nın malignite büyümesi ve ev sahibi yanıtı yansıtan fizyolojik olayların bir deseni tespit etmek için bir biyomarker grubuna dahil edilebileceğini öne sürmektedir. Bu inceleme, SAA'nın tümör gelişimine nasıl katkıda bulunabileceği ve tümör ilerlemesini ve metastazını hızlandırabileceği ve kronik iltihap ve neoplazi arasındaki olası bağlantıyı daha iyi anlamak için geniş bir genel bakış sunmayı amaçlamaktadır.


Body size and outcomes on peritoneal dialysis in the United States.

# Arka Plan
Fazla kilolu olmak, peritoneal diyaliz için göreli bir kontrendikasyon olarak sık sık belirtilir. Ana amacımız, bu görüşü destekleyen gerçek ölüm oranlarını belirlemekti.

# Yöntemler
Amerika Birleşik Devletleri Medicare hastaları arasında 1995 ve 2000 yılları arasında diyaliz başlatmış bir geriye dönük kohort çalışması (N = 418.021; %11 peritoneal diyaliz).

# Sonuçlar
Başlangıçtaki diyalizde %7'si zayıf (vücut kitle indeksi (VKI) < 18,5 kg/m2), %27'si fazla kilolu (VKI 25,0-29,9 kg/m2) ve %23'ü obez (VKI > 29,9 kg/m2) idi. Normal VKİ'ye kıyasla, peritoneal diyaliz başlatma için ayarlanmış olasılıklar, zayıf kişilerde 0,70 (P < 0,05), fazla kilolu kişilerde 1,12 (P < 0,05) ve obez kişilerde 0,87 (P < 0,05) idi. Peritoneal diyaliz hastaları arasında, ilk, ikinci ve üçüncü yıl için ayarlanmış ölüm oranları sırasıyla zayıf kişilerde 1,45 (P < 0,05), 1,28 (P < 0,05) ve 1,17 idi; fazla kilolu kişilerde 0,84 (P < 0,05), 0,89 (P < 0,05) ve 0,98 idi; ve obez kişilerde 0,89 (P < 0,05), 0,99 ve 1,00 idi. Obezlerde üçüncü yılda daha yüksek ölüm oranının dışında, ilişkilendirmeler, hemodiyaliz'e geçişle sansürlendiğinde benzerlik gösterdi. Nakil için karşılık gelen sonuçlar sırasıyla zayıf kişilerde 0,76 (P < 0,05), 0,90 (P < 0,05) ve 0,88 idi; fazla kilolu kişilerde 0,95, 1,0


The anaphase promoting complex/cyclosome: a machine designed to destroy

Anafaz teşvik eden kompleks/siklom (APC/C), eukariotik hücre döngüsünün içinde ve dışında kritik işlevlere sahip bir ubiquitin ligazdır. Bu, bilinen en karmaşık moleküler makine olup, ubikuitilasyon reaksiyonlarını katalize eder ve 1,5 MDa'lık büyük bir kompleks oluşturmak için onlarca alt birimden oluşur. Son keşifler, APC/C aktivitesini kontrol eden beklenmedik çok sayıda mekanizma ortaya çıkardı ve bu sıra dışı ubiquitin ligazın alt birimlerini nasıl tanıdığını anlamak için ilk içgörüler sağladı.


Regulation of the expression of alkaline phosphatase in a human breast-cancer cell line.

Kültürlenmiş insan meme kanseri hücreleri BC-M1'e deksametazon uygulanması, plasental tip alkaline fosfataz (ALP) indükledi. Hem hücrelerdeki ALP aktivitesi hem de mRNA seviyesi arttı. Deksametazonun ALP aktivitesini indirmesi zaman ve doz bağımlıdır. ALP mRNA'nın birikimi, hem aktinomisin D hem de sikloheksimid ile engellendi, bu da indikasyonun karmaşık bir olay olduğunu ve diğer düzenleyici proteinleri içerebileceğini gösterdi. Retinoik asit, deksametazonun alkaline fosfataz ifadesine karşı zıt etkiler gösterdi. Retinoik asit (RA) ve phorbol 12-myristate 13-acetat da deksametazonun indüklediği ALP ifadesini önemli ölçüde azalttı. Termostabilite ve çeşitli amino asit inhibitörlerine duyarlılık üzerine yapılan çalışmalar, BC-M1 ALP'nin plasental formla en çok benzediğini gösterdi. Kuzey hibridizasyonu analizi, BC-M1 ve tam plasenta ALP mRNA transkriptlerinin boyutlarının benzer olduğunu ve choriocarcinoma hücrelerindeki plasental benzeri mRNA transkriptinden farklı olduğunu ortaya koydu. BC-M1 ALP mRNA'nın parçalanması üzerine yapılan analiz, tedavi edilmemiş ve deksametazon veya RA ile tedavi edilmiş hücrelerde 27 saatlik benzer bir yarı ömre sahip olduğunu gösterdi. Bu bulgular, deksametazonun BC-M1 hücrelerindeki ALP indüklemesinin esas olarak ALP geninin transkripsiyonundaki artışa bağlı olduğunu kanıtladı.


Declining tuberculosis notification trend associated with strengthened TB and expanded HIV care in Swaziland.

Bu retrospektif gözlemli inceleme, 2004 ve 2014 yılları arasında Swazi Ulusal Tüberküloz (TB) Kontrol Programı'nın çabalarını belgelemektedir. Amaç, gerçek düşüşlerde vaka bildirimlerinin ve tahmin edilen vakalarda artışların arasındaki eşitsizliği açıklamaktır. Politika ve uygulamaların incelenmesi, ko-enfekte TB hastalarında antiretroviral terapi erişiminin artması, ülkenin TB ve insan bağışıklık eksikliği virüsü hizmetlerinin genel başarısı ve doğrudan gözlemlenen tedavi, aktif vaka bulma ve yeni teknolojiler kullanılarak hızlı tanı uygulamalarının tüm bileşenlerinin uygulanmasındaki iyileştirmelerin, TB vaka bildirimlerinde düşüşte en etkili faktörler olduğunu göstermektedir.


Advances in techniques of testing mycobacterial drug sensitivity, and the use of sensitivity tests in tuberculosis control programmes.

1961 yılında, tüberküloz bakteriyolojisi konusunda uzmanların katıldığı bir uluslararası danışma toplantısının ardından, üç ana antitüberküloz ilacı (isoniazid, streptomycin ve p-aminosalicylic asit) için güvenilir duyarlılık testleri (absolüt konsantrasyon yöntemi, direnç oranı yöntemi ve oran yöntemi) formüle etmek ve teknik prosedürleri belirtmek amacıyla bir çalışma yapıldı. Yedi yıl sonra, alanın son gelişmelerini gözden geçirmek ve duyarlılık testlerinin tüberküloz kontrol programlarında pratik kullanımını önermek için başka bir danışma toplantısı düzenlendi. Katılımcılar, duyarlılık ve direnç tanımlarını nasıl belirleyecekleri konusunda anlaşmaya vardı ve duyarlılık testlerinin kalibrasyonunda ayrımcı bir yaklaşımın önemini vurguladı. Görüşleri bu makalede yer almaktadır, ayrıca Büyük Britanya'daki Tıp Araştırmaları Konseyi'nin ilk ve ikinci basamak ilaçlar için kullandığı duyarlılık testleri (minimum inhibisyon konsantrasyonu ve direnç oranı yöntemleri), Paris'teki Pasteur Enstitüsü tarafından geliştirilen iki ana oran yöntemi varyasyonu ve duyarlılık testlerinin kalibrasyonu için bir yöntem de makalededir.


Time from finding abnormality on mass-screening to final diagnosis of lung cancer.

Kitle taraması ile akciğer kanseri, Japonya'da oldukça benzersiz bir sistemdir. Bu çalışma, kitlesel taramadan nihai akciğer kanseri tanısına kadar geçen süreyi göstermektedir. 2001 yılı Aralık'a kadar 10 yıllık bir dönemde hastanemize kabul edilen 517 akciğer kanseri hastası arasında, 83'ü (16,1%) kitlesel taramadan tespit edildi. 83 hastanın tıbbi kayıtlarını inceledik ve klinik evreleme ile patolojik tanıya kadar geçen süreyi belirledik. Kitlesel taramadan hastaneye ziyaret tarihine kadar geçen süre, 62 (74,7%) vakada 2 aydan az idi. 5 (6,0%) hasta, kitlesel taramadan 6 aydan fazla sonra hastaneye geldi. Cinsiyet (p=0,0680) ve yaş (p=0,1532) açısından istatistiksel bir fark yoktu. 60 hastadan 60'ı, ilk olarak yakındaki klinikte tıbbi yardım aradıktan sonra ortalama 0,5 ay sonra, hastanemize yönlendirildi ve akciğer kanseri için TNM evreleme ile patolojik tanıya ulaşmak için hastanemizde 0,5 ay gerekiyordu. Kitlesel taramadan 4 aydan az ve 4 aydan fazla tanı konan hastalar arasında hayatta kalma açısından istatistiksel bir fark vardı (p=0,0487). Çoğu vakada süre kabul edilebilir. Ancak, gecikmeyi en aza indirmek ve erken kanser tespitinin faydalarını maksimize etmek için daha fazla iyileştirme hala gereklidir.


Krüppel-like factor 2 (KLF2) regulates B-cell reactivity, subset differentiation, and trafficking molecule expression.

Krüppel-benzer faktör 2 (KLF2), T lenfositlerinin normal dolaşımında kritik bir rol oynar, ancak B hücreleri üzerindeki etkisi net değildir. Rapor ettiğimizde, B hücreleri için spesifik KLF2 eksikliği, dolaşım molekülleri CD62L ve β7-integrinin azalan ifadelerine neden olur, ancak sphingosin-1 fosfat reseptörü 1 (KLF2'nin T hücrelerindeki kritik hedefi) ifadesi beklenmedik şekilde az etkilenir. Beklenmedik bir şekilde, Klf2'nin silinmesi, B1 B hücre havuzunda dramatik bir azalmaya ve geçiş ve marjinal bölge B hücrelerinin sayısında önemli bir artışa neden olur. Ayrıca, KLF2 eksik B hücrelerinin, B hücre reseptörünün çapraz bağlanmasında artmış apoptosis ve bozulmuş proliferasyon gösterdiğini gözlemledik. Gen ifadesi analizi, KLF2 eksik foliküler B hücrelerinin, normal marjinal bölge B hücreleri tarafından paylaşılan birçok özelliğe sahip olduğunu gösterdi, bunlara birkaç sinyal molekülünün azalmış ifadesi de dahildir, bu da bu hücrelerin etkinleştirilmesinde kusurlara katkıda bulunabilir. Bu nedenle, verilerimiz, KLF2'nin, olgun B hücrelerinin normal alt küme farklılaşmasını ve işlevsel reaktivitesini belirlemede kritik bir rol oynadığını göstermektedir.


Antibiotics and risk of subsequent first-time acute myocardial infarction.

Artık artan kanıtlar, belirli bakteriyel enfeksiyonların akut miokard enfarktüsü gelişme riskini artıran bir nedensel ilişki olduğunu desteklemektedir. Bu tür bir nedensel ilişki varsa, bakterilere karşı etkili antibiyotikleri kullanmış olan kişiler, kullanım nedeni ne olursa olsun, akut miokard enfarktüsü gelişme riski açısından antibiyotik kullanmayan kişilerden daha düşük riskte olabilirler.

Amaç: Önceki antibiyotik kullanımının ilk kez akut miokard enfarktüsü gelişme riskini azalttığını belirlemek.

Tasarım: Toplum temelli vaka-kontrol analizi.

Yer: Birleşik Krallık merkezli Genel Uygulama Araştırma Veritabanı, 350 genel uygulamayı içeren.

Hastalar: 1992-1997 yılları arasında 75 yaşından küçük 3315 vaka hastası, ilk kez akut miokard enfarktüsü teşhisi konmuş ve 13139 kontrol hastası, yaş, cinsiyet, ziyaret ettikleri genel uygulama ve takvim zamanı açısından vaka hastalarına eşleştirilmiş.

Ana Sonuç Ölçümleri: İlk kez akut miokard enfarktüsü olan ve olmayan kişiler arasında antibiyotik kullanımı.

Sonuçlar: Vaka hastaları, tetrasiklin antibiyotikleri (düzenlenmiş olasılık oranı [OR], 0.70; %95 güven aralığı [CI], 0.55-0.90) veya kinolonlar (düzenlenmiş OR, 0.45; %95 CI, 0.21-0.95) kullanma açısından önemli ölçüde daha az kullanma eğilimindeydi. Makrolidler (öncelikle eritromisin), sulfonamidler, penisilinler veya sefalosporinler için önceki kullanım herhangi bir etki göstermedi.

Sonuç: Bu büyük vaka-kontrol analizi, tetrasiklin veya kinolon antibiyotiklerine duyarlı bakteriyel enfeksiyonların akut miokard enfarktüsü riskini artırabileceği konusunda dolaylı kanıtlar sunmaktadır. Bu ilk bulgular, akut miokard enfarktüsü'nün etiolojisinde enfeksiyonların rolünü daha fazla araştırmak için daha fazla araştırmayı teşvik etmelidir.


Thrombopoietin/MPL signaling regulates hematopoietic stem cell quiescence and interaction with the osteoblastic niche.

Hematopoietik kök hücrelerin (HSC'ler) bakımı, onlarla etkileşimlerine bağlıdır. Burada, uzun süreli (LT)-HSC'lerin, trombopoietin (THPO) reseptörü olan MPL'yi ifade ettiklerini ve yetişkin kemik iliği (BM) içinde THPO üreten osteoblastik hücrelerle yakın bir şekilde ilişkili olduklarını gösteriyoruz. THPO/MPL sinyalizasyonu, HSC'lerde beta1-integrin ve siklin bağımlı kinaz inhibitörlerini arttırıyor. Ayrıca, THPO/MPL yolunu anti-MPL nötralize edici antikor AMM2 ve THPO ile inhibe etmek ve uyarmak, uzun süreli HSC'lerin uykusuzluğunun karşılıklı düzenlenmesini sağlıyor. AMM2 tedavisi, uykusuz LT-HSC sayısını azaltıyor ve radyasyonsuz dış kaynaklı HSC naklini mümkün kılıyor. Buna karşılık, dış kaynaklı THPO geçici olarak uykusuz HSC popülasyonunu arttırıyor ve daha sonra in vivo HSC proliferasyonunu tetikliyor. Bu gözlemler, THPO/MPL sinyalizasyonunun osteoblastik nişte uzun süreli HSC düzenlemede kritik bir rol oynadığını öne sürüyor.


Interlaboratory reproducibility and proficiency testing within the human papillomavirus cervical cancer screening program in Catalonia, Spain.

Katalonya'da, serviks kanseri için bir tarama protokolü, insan papillomavirüsü (HPV) DNA testini Digene Hybrid Capture 2 (HC2) testi kullanarak 2006'da uygulanmaya başlandı. Laboratuvarlar arası tekrarlanabilirlik izlemek amacıyla, 2008'de HPV örnekleri için bir yeterlilik testi (PT) anketine başlandı. Bu çalışmanın amacı, HC2 testinin performansının tekrarlanabilirliğini araştırmaktı. Katılan laboratuvarlar her yıl 20 örnek sağladı, her biri aşağıdaki göreceli ışık birimi (RLU) aralıklarından 5 rastgele seçilen örnek: <0.5, 0.5-0.99, 1-9.99 ve ≥10. Kappa istatistikleri, orijinal ve PT okumaları arasındaki anlaşmayı belirlemek için kullanıldı. Çelişkili sonuçların doğası ve kaynağı, bootstraplama ile hesaplandı. Toplamda 946 örnek yeniden test edildi. Kappa değerleri, pozitif/negatif kategorik sınıflandırma için 0.91 ve incelenen dört RLU aralığı için 0.79 idi. Örnek yeniden testleri, orijinal testlere kıyasla sistematik olarak daha düşük RLU değerleri verdi (P<0.005), bağımsız olarak iki ölçüm arasındaki geçen süre (ortalama 53 gün), belki de dondurma-çözme döngüleri nedeniyle. Tekrar test edilen bir örnekte klinik olarak çelişkili sonuçlar ortaya çıkma olasılığı, RLU değerine bağlıydı; 0.5-5 aralığındaki RLU değerlerine sahip örneklerde, 10.80% (güven aralığı [CI], 7.86-14.33) olasılıkla çelişkili sonuçlar ortaya çıkarken, bu aralık dışındaki örneklerde bu olasılık %0.85 (95% CI, 0.17-1.69) idi. Genel olarak, HC2 testi yüksek laboratuvarlar arası uyumluluğa sahiptir. Farklı güven eşikleri belirledik ve gelecekteki laboratuvarlar arası PT için kılavuzlar önerdik, çünkü HPV DNA algılama analitik kalite değerlendirmesi, serviks kanseri önleme tarama programının merkezi bir bileşenini olmaya devam etmektedir.


The role of regulatory variation in complex traits and disease

Şu anda, büyüme ve fitness gibi özelliklerde çeşitliliğe neden olan genetik lokusları belirlemede hiç görülmemiş bir ilerleme aşamasındayız. Ancak, bu lokusların bu özellikleri nasıl etkilediğine dair mekanizmik bir anlayışın çoğu lokus için eksikliği var. Gen ifadesinin genetikleri üzerine yapılan çalışmalar, DNA dizilerindeki varyasyonları fenotiplerle ilişkilendirmek için kritik bir araç olarak ortaya çıkmıştır. Burada, son zamanlarda düzenleyici varyantların moleküler doğası hakkındaki içgörülerimizi inceliyoruz ve bunların transkriptom ve proteom üzerindeki etkilerini anlatıyoruz. Model organizmalarda yapılan çalışmaların kavramsal ilerlemelerini tartışıyoruz ve birebir polimorfizmlerin gen ifadesinde değişikliklere nasıl bağlı olduğunu ve bu değişikliklerin fizyolojik değişikliklere ve nihayetinde hastalık riskine nasıl yol açtığını gösteren tam neden-sonuç zincirlerinin örneklerini sunuyoruz.


Adhesion disengagement uncouples intrinsic and extrinsic forces to drive cytokinesis in epithelial tissues.

Cytokinezi, bir aktomyosin halkasının kasılma hareketiyle hücre içe dönüşünü içerir. Epitellerde, E-kadherin ile sağlanan bağ, temas eden hücrelerin kabuklarını birbirine bağlar; bu nedenle, içe dönüşün nasıl gerçekleştiği, yeni birleşimin nasıl oluştuğu ve dokusal bütünlüğün nasıl korunduğu belirsizdir. Drosophila embriyolarında yapılan araştırmalar ilk olarak apikobasal bölünmenin polarize olduğunu gösterir: içe dönüş, taban taraftan apical tarafa kıyasla daha hızlıdır. Halkanın kasılması ancak polarize daralması, septin lifleri ve Anillin tarafından kontrol edilir. Polarize bölünme bunun yerine halkanın E-kadherin komplekslerine mekanik olarak bağlanmasıyla ilgilidir. Yeni birleşimin oluşması, bölünme çukurunda yerel bağın gevşemesini gerektirir, ardından yeni bir arayüzde yeni E-kadherin komplekslerinin oluşumu gerçekleşir. E-kadherin gevşemesi, cytokinetik halkanın uyguladığı gerilime ve komşu hücrelerin uyguladığı gerilime bağlıdır. Cytokinezi için gerekli olan içsel ve dışsal güçleri ortaya çıkarıyoruz ve epitel bölünmesi sırasında dokusal bağlılığın nasıl korunduğunu anlamak için bir çerçeve sunuyoruz.


The epithelial inward rectifier channel Kir7.1 displays unusual K+ permeation properties.

Rat ve insan cDNA'ları, her ikisi de 360 amino asitlik bir polipeptit kodlayan ve tipik olarak içe dönük K+ kanal (Kir) alt birimlerinin üç boyutlu yapısına sahip olan izole edildi. Yeni proteinler, Kir7.1 olarak adlandırıldı, diğer Kir alt birimlerine %37'den az benzerlik gösteriyor ve özellikle por bölge yakınında korunmuş sitelerde çeşitli benzersiz kalıntılara sahipti. Rat beyni, akciğer, böbrek ve testis gibi organlarda Kir7.1 transkripti yüksek seviyelerde tespit edildi. Rat beyin kesitlerine in situ hibridizasyon, Kir7.1 mRNA'nın nöronlarda ve glial hücrelerde yok olduğunu, ancak choroid plexüsün sekresyon epitel hücrelerinde güçlü bir şekilde ifade edildiğini (in situ patch-clamp ölçümleri ile teyit edildi) gösterdi. Xenopus oositlerine cRNA enjekte edildiğinde, Kir7.1, çok hafif bir [K+]e bağımlılığı gösteren makroskobik Kir akımları üretti, bu da diğer tüm Kir kanallarında belirgin bir tezat oluşturuyor. -100 mV tutma potansiyeli altında, Kir7.1'den geçen iç akım, 2 mM [K+]e'de ortalama -3.8 +/- 1.04 mikroA ve 96 mM [K+]e'de -4.82 +/- 1.87 mikroA idi. Kir7.1, por bölgesinde bir metiyonin içerir, diğer Kir kanallarında arginin bulunur. Bu kalıntının, diğer Kir kanallarında karakteristik olan [K+]e'ye bağlı K+ geçirgenliği için korunmuş argininle değiştirilmesi, K+ geçirgenliğinin dıştaki kasyonlarla düzenlenmesindeki bu sitesin önemini destekleyen, diğer Kir kanallarında görülen belirgin [K+]e bağımlılığını geri kazandırdı ve Ba2+ duyarlılığını yaklaşık 25 kat artırdı (Ki = 27 mikroM). Bu bulgular, bu sitenin K+ geçirgenliğini düzenlemedeki rolünün önemini destekliyor.


Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis.

## Arka Plan
Fingolimod (FTY720), tekrarlayan çoklu sklerozun tedavisinde değerlendirilen yeni bir ağız yoluyla immünomodülatör ajan.

## Yöntemler
281 hastayı, 1.25 mg veya 5.0 mg dozda ağız yoluyla fingolimod veya bir plasebo almak üzere rastgele ayırdık ve bu hastaları 6 ay boyunca manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve klinik değerlendirmeler (temel çalışma, 0-6 ay) ile takip ettik. Birincil son nokta, 6 ay boyunca aylık aralıklarla T1 ağırlıklı MRI'de kaydedilen gadolinium ile güçlendirilmiş lezyonların toplam sayısıydı. Genişletme çalışmasında, araştırmacılar ve hastalar doz atamaları hakkında habersiz kaldılar (7-12 ay), plasebo alan hastalar tekrar 1.25 mg veya 5.0 mg fingolimod dozlarına rastgeleleştirildi.

## Sonuçlar
Temel çalışmayı tamamlayan toplam 255 hasta vardı. MRI'de gadolinium ile güçlendirilmiş lezyonların toplam sayısı, 1.25 mg fingolimod (1 lezyon, P<0.001) ve 5.0 mg fingolimod (3 lezyon, P=0.006) ile plasebo (5 lezyon) ile karşılaştırıldığında daha düşüktü. Yıllık tekrarlama oranı, plasebo grubunda 0.77 iken, 1.25 mg fingolimod grubunda 0.35 (P=0.009) ve 5.0 mg fingolimod grubunda 0.36 (P=0.01) oldu. Genişletme çalışmasını tamamlayan 227 hastada, fingolimod alan gruplar içinde gadolinium ile güçlendirilmiş lezyonlar ve tekrarlama oranları düşük kaldı ve plasebo'dan fingolimod'a geçen hastalarda her iki ölçüt de azaldı. Yan etkiler arasında nazofarinksit, dispne, baş ağrısı, ishal ve bulantı yer aldı. Alanin aminotransferaz seviyelerinde klinik olarak asemptomatik artışlar fingolimod ile daha sık görüldü (10-12%, plasebo grubunda %1).


Nonoverlapping functions of DNA polymerases mu, lambda, and terminal deoxynucleotidyltransferase during immunoglobulin V(D)J recombination in vivo.

DNA polimerazları mu (pol mu), lambda (pol lambda) ve terminal deoksinükleotit transferaz (TdT), pol X ailesine ait homoloji gösteren ve işlevsel alan organizasyonunda benzerlik taşıyan enzimlerdir. Daha önce pol mu'nun ışık zinciri ancak şaşırtıcı bir şekilde ağır zincir gen yeniden düzenlenmesine katılmadığını gösterdik. Burada, pol lambda eksik hayvanlardan elde edilen immünoglobulin ağır zincir birleşimlerinin daha kısa uzunluğunda normal N eklemeleri olduğunu gösteriyoruz, bu da pol lambda'nın ağır zincir yeniden düzenlenmesinde, TdT'nin eyleminin önüne geçen bir adımda işe alındığını gösteriyor. Önceki in vitro çalışmalarla aksine, bu enzimlerin birlikte devre dışı bırakıldığı hayvanların analizi, V(D)J yeniden kombinasyonu için pol mu, pol lambda ve TdT arasında örtüşen veya telafi edici aktivitelerin olmadığını ortaya koydu. Bu farklı katalitik özelliklere sahip polimerazların karmaşık kullanımı, her immünoglobulin zinciri için üçüncü hipervariabil bölgenin belirli işlevine karşılık gelebilir, pol lambda büyük ağır zincir birleşimsel heterojenliği korurken, pol mu sınırlı ışık zincir birleşimsel değişkenliği sağlar.


Moderate regular exercise increases basal production of nitric oxide in elderly women.

Vasküler endotel hücreleri, güçlü bir vazodilatör madde olan nitrik oksit (NO) üretir ve antiaterosklerotik özelliklere sahip olduğu düşünülür. Bu nedenle, vasküler tonusu düzenlemek ve aterosklerozun ilerlemesini önlemek için NO'nun yararlı olabileceği de önerilmiştir. Öte yandan, NO aktivitesi yaşlanmayla birlikte azalır. Daha önce, sağlıklı genç insanlarda yoğun aerobik egzersiz eğitiminin plazma nitrit/nitrat (NOx: NO'nun istikrarlı son ürünü) konsantrasyonunu önemli ölçüde artırdığını bildirdik. Hipotezimiz, yaşam tarzı değişikliği (örneğin, hatta hafif düzenli egzersiz eğitimi) daha önce hareketsiz olan yaşlı insanlarda NO üretimini artırabileceği yönündeydi. Yaşlı kadınlarda 3 ay boyunca hafif aerobik egzersiz programı (bacak ergometrinde solunum eşik seviyesinin %80'inde 30 dakika bisiklet sürme, 5 gün/hafta) sonrası plazma NOx konsantrasyonunu ve aynı örneklerdeki plazma siklik guanosin monofosfat (cGMP) konsantrasyonunu ölçtük. Bireysel solunum eşik seviyesi 3 aylık egzersiz eğitimi sonrası önemli ölçüde arttı. Egzersiz eğitimi sonrası dinlenme kan basıncı önemli ölçüde düştü. Bu sonuçlar, yaşlı kadınlarda 3 aylık egzersiz eğitiminin olumlu fizyolojik etkiler ürettiğini göstermektedir. Egzersiz eğitimi, plazma NOx konsantrasyonunu önemli ölçüde artırdı ve egzersiz eğitimi de plazma cGMP konsantrasyonunu artırdı. Bu çalışma, hatta hafif düzenli aerobik dayanıklılık egzersizinin daha önce hareketsiz olan yaşlı insanlarda NO üretimini artırdığını ve bu, kardiyovasküler sistem üzerinde faydalı etkilere (yani, endojen NO'nun antihipertansif ve antiaterosklerotik etkileri) sahip olabileceğini göstermektedir.


Competition between target sites of regulators shapes post-transcriptional gene regulation

Post-transkripsiyonel gen düzenlemesi (PTGR), mRNA dönüşümü, konumu ve çevirisi, mikroRNA'lar (miRNA) ve RNA bağlayıcı proteinler (RBP) tarafından aracılık edilir. Bu düzenleyiciler, hedef mRNA'larının belirli dizilerinde bağlanarak etkilerini gösterirler. Artan kanıtlar, PTGR'de bağlanma rekabeti temel bir ilke olduğunu öne sürmektedir. miRNA'lar, 'sönümleme' adı verilen bir süreçte hedefleriyle etkileşime girerek sönümlenebilir ve nötralize edilebilir, ancak farklı RNA'lar üzerindeki bağlanma siteleri arasındaki rekabet de transkriptler arasında düzenleyici çapraz konuşmaya neden olabilir. Burada, fizyolojik koşullarda rekabet etkilerini nicel olarak modellemekteyiz ve doğal sönümleyicilerin PTGR'deki rolünü, ortaya çıkan anahtar özelliklerin ışığında gözden geçiriyoruz.


Primary prevention of ischemic stroke: A statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association.

İnme, Amerika Birleşik Devletleri'nde ölüm nedenleri sıralamasında üçüncü sırada yer alıyor. Şimdi, her yıl 700.000'den fazla yeni inme vakası ve 4,4 milyon inme hayatta kalanı olduğu tahmin ediliyor.1 2 İnmenin ekonomik yükü, 1999'da Amerikan Kalp Derneği tarafından 51 milyar dolar (doğrudan ve dolaylı maliyetler) olarak tahmin edildi.3 Seçili hastalarda akut iskemik inme tedavisinde tissü plasminogen aktivatörünün (tPA) kullanımı ve diğer deneysel terapi vaatlerine rağmen, inmenin yükünü azaltmak için en iyi yaklaşımın önleme olduğu düşünülmektedir.4 5 Yüksek riskli veya inme yatkın bireyler, belirli müdahaleler için hedeflenebilir.6 Bu önemlidir çünkü epidemiyolojik veriler, inme ile ilişkili ölümdeki önceki düşüşlerde önemli bir düzleşmenin ve belki de inme incidansında bir artışın olduğunu göstermektedir.7 8 Amerikan Kalp Derneği'nin İnme Konseyi, çeşitli kanıtlanmış ve potansiyel inme risk faktörleri hakkında net ve öz bir genel bakış sunmak için bir geçici yazım grubu oluşturdu. Yazım grubu, belirli konu alanlarında uzmanlığa sahip kişilerden seçilmiştir ve mevcut kanıtları özetlemek ve öneriler formüle etmek için literatür incelemesi, daha önce yayınlanan kılavuzlara atıfta bulunma ve uzman görüşü kullanmıştır (Tablo 1). Tablo 1. Kanıt Seviyeleri ve Önerilerin Derecelendirilmesi   Tablo 2'den 4'e (aşağıya bakınız) kadar, ilk bir inme için risk faktörleri veya risk işaretçileri, değiştirilebilirlik potansiyeline (değişmez, değiştirilebilir veya potansiyel olarak değiştirilebilir) ve kanıt gücüne (iyi belgelenmiş, daha az iyi belgelenmiş) göre sınıflandırılmıştır. Tablolar, her faktör için bilinen öneme, nüfus atfedilebilir riski, göreli riski ve tedaviyle risk azaltımını verir. Nüfus atfedilebilir riski, belirli bir risk faktörüne atfedilebilen inme vakalarının yüzdesini yansıtan bir formüldür: 100×[prevalans(görel risk−1)/prevalans(görel risk−1)+1]). ...


Chimeric live, attenuated vaccine against Japanese encephalitis (ChimeriVax-JE): phase 2 clinical trials for safety and immunogenicity, effect of vaccine dose and schedule, and memory response to challenge with inactivated Japanese encephalitis antigen.

ChimeriVax-JE, Japon ensefalitisi için canlı, zayıflatılmış bir aşıdır ve sarıhumma (YF) 17D aşısı bir vektör olarak kullanılır. Çift kör faz 2 bir deneme kapsamında, 99 yetişkin, aşı, plasebo veya YF-VAX (sarıhumma 17D aşısı) aldı. ChimeriVax-JE iyi tolere edildi ve tedavi grupları arasında olumsuz olaylar açısından herhangi bir fark yoktu. ChimeriVax-JE ve YF-VAX'in neden olduğu viremialar kısa süreli ve düşük titerliydi; 82 (yüzde 94) 87 konuya uygulanan ChimeriVax-JE dozları (1.8-5.8 log(10)) nötralizasyon antikorları geliştirdi. 30 gün sonra verilen ikinci doz, bir güçlendirme etkisi göstermedi. Önceki YF aşısı, ChimeriVax-JE'ye müdahale etmedi, ancak ChimeriVax-JE'nin 30 gün sonra verilen YF-VAX'e müdahale ettiği (istatistiksel olarak anlamlı olmayan) bir öneri vardı. Ayrı bir çalışma, hem ChimeriVax-JE'yi 9 ay önce alan hem de ChimeriVax-JE'ye yabancı olan bireylerde inaktif farı beyni aşısı (JE-VAX) ile yapılan immünolojik hafıza araştırdı. Önemli yanıtlar, önceden bağışık olmayan bireylerde gözlemlendi. ChimeriVax-JE, tek dozda koruyucu seviyelerde nötralizasyon antikorları sağlayan güvenli bir aşı gibi görünüyor.


Global prevalence of anxiety disorders: a systematic review and meta-regression.

ARKA PLAN Literatürde küresel kaygı bozukluklarının yaygınlığı hakkında çok değişken veriler bulunuyor. Sistematik bir inceleme ve meta-regresyon, kaygı bozukluklarının yaygınlığını tahmin etmek ve bu tahminleri etkileyebilecek faktörleri belirlemek amacıyla gerçekleştirildi. Bu bulgular, yeni Küresel Hastalık Yükü Çalışması'nı bilgilendirecek. YÖNTEM Sistematik inceleme, 1980 ile 2009 yılları arasında yayınlanan kaygı bozuklukları üzerine yapılan yaygınlık çalışmalarının belirlenmesini sağladı. Elektronik veritabanları, referans listeleri, inceleme makaleleri ve monograflar arandı ve uzmanlar eksik çalışmaları belirlemek için bilgilendirildi. İnter-çalışma değişkenliğiyle ilişkili önemli ve yöntemsel faktörler, meta-regresyon analizleri aracılığıyla belirlendi ve kaygı bozukluklarının küresel yaygınlığı, çalışma yöntemlerini ayarlayarak hesaplandı. SONUÇLAR Kaygı bozukluklarının yaygınlığı, 44 ülkede 87 çalışmadan elde edildi. Mevcut yaygınlık tahminleri, %0.9 ile %28.3 arasında değişirken, geçmiş yıl yaygınlığı %2.4 ile %29.8 arasında değişti. Cinsiyet, yaş, kültür, çatışma ve ekonomik durum, ve kentleşme gibi önemli faktörler, en büyük değişkenliği açıklıyor. Son çok değişkenli modelde (yaygınlık dönemi, bozukluk sayısı ve tanı aracı) yer alan yöntemsel faktörler, çalışmalar arasındaki varyansın %13'ünü açıklıyor. Yöntemsel farklılıkları ayarlayarak düzeltilmiş küresel mevcut kaygı bozukluklarının yaygınlığı %7.3 (%4.8-10.9) idi ve Afrika kültürlerinde %5.3 (%3.5-8.1) ile Euro/Anglo kültürlerinde %10.4 (%7.0-15.5) arasında değişti. SONUÇLAR Kaygı bozuklukları yaygın ve burada belirlenen önemli ve yöntemsel faktörler, yaygınlık tahminlerindeki büyük değişkenliği açıklıyor. Kaygı bozuklukları anket araçlarına yönelik yanıtlarda kültürel farklılıklara özel dikkat gösterilmelidir.


Expression of optineurin, a glaucoma-linked gene, is influenced by elevated intraocular pressure.

Optineurin (göz sinir hasarı tetikleyen protein; OPTN), son zamanlarda birincil açık açılı glokomun %16,7'si ile ilişkili ailelerde tespit edildi. OPTN'nin gözdeki işlevi bilinmemekle birlikte, intraoküler basınç (IOP) düzenlenmesinde rol oynayan trabeküler ızgara dokusunda bulunur. Glokomun gelişmesindeki OPTN'nin rolünü anlamak için, IOP'nin yükselmesi, TNF-alfa (TNFalfa) ve dexametazon (DEX) gibi hastalığa ilişkili faktörlere yanıt olarak OPTN'nin ifadesini inceledik. İnsan organ kültürlerinde, fizyolojik basınç koşullarını taklit eden koşullarda tedavileri gerçekleştirdik. Bulgularımız, sürekli artan IOP'nin 2, 4 ve 7 gün sonra OPTN'nin önemli ölçüde artırdığını gösteriyor. OPTN ifadesi, TNFalfa ile 2,3 kat ve uzun süreli DEX tedavisi ile 2,6 kat da tetikleniyor. Bu sonuçlar, OPTN'nin glokom hasarına yanıt olarak transkriptomda yer alan bir protein olduğunu ve trabeküler ızgara dokusunda bu proteinin koruyucu rolünü desteklediğini gösteriyor.


Prevention of malaria in long-term travelers.

Uzun süreli seyahat edenler, burada 6 ay veya daha uzun süre seyahat edenler olarak tanımlanır, sıtma önleme konusunda özel zorluklarla karşılaşırlar. Mevcut sıtma önleme kılavuzları öncelikle kısa süreli seyahat edenlerde Plasmodium falciparum enfeksiyonlarının önlenmesine odaklanır.

Amaçlar: Uzun süreli seyahat edenlerde sıtma riskiyi incelemek, kişisel koruyucu önlemlerdeki son gelişmeleri ve uzun süreli kullanım sırasında sıtma kimyasallarının güvenliği ve tolerabilitesini değerlendirmek ve sürekli kimyasallar, acil durum kendin tedavi, mevsimlik önleme ve P. vivax sıtmasından birincil enfeksiyon ve tekrarlamaları önlemek için önleme stratejilerini gözden geçirmek.

Bilgi Toplama: OVID ve PubMED aracılığıyla MEDLINE veritabanında ilgili çalışmalar ve makaleler için kapsamlı bir arama, "uzun süreli seyahat ve sıtma önleme", "uzun süreli sıtma kimyasalları önleme" ve "böcek kovucu ve sıtma" arama terimleri kullanılarak Temmuz 2006'ya kadar bir kesit tarihi ile yapıldı. Seçilen makalelerin referanslarından, tezdan ve ilgili seyahat tıbbı konferanslarının bildirimlerinden ek referanslar elde edildi. Dil kısıtlaması yoktu.

Bilgi Sentezi: Uzun süreli seyahat edenler, kısa süreli seyahat edenlere kıyasla daha yüksek bir sıtma riski taşır. Uzun süreli seyahat edenler, kişisel koruyucu önlemleri yeterince kullanmaz ve sürekli kimyasallar rejimlerine iyi uymaz. Uzun süreli kalışlar sırasında kullanılan bir dizi strateji vardır: ilk dönemde kimyasalların kesilmesi, farklı ilaçlarla kimyasalların ardışık rejimleri, acil durum kendin tedavi ve mevsimlik kimyasallar, yüksek vaka sayısı dönemlerine veya yerlerine odaklanır. Tüm stratejiler avantajları ve dezavantajları vardır. Sahte ilaçlar, sıtmanın endemik olduğu ülkelerde satılır ve uzun süreli seyahat edenlerin ilaçlarını yurt dışında satın almaları ciddi bir endişe kaynağıdır. P. vivax sıtması, gezginlerde önemli hastalıklara neden olur, ancak mevcut ilk hat kimyasallar rejimleri, vivax sıtmasının tekrarlamalarını önlemez. Uzun süreli seyahat edenlerde sıtma önleme konusunda konsensüs kılavuzlarına ihtiyaç vardır


Activation of AMPKα2 in adipocytes is essential for nicotine-induced insulin resistance in vivo

Sigara içmek, insanlarda vücut ağırlığı kaybını teşvik ederken, aynı zamanda insülin direnci (IR) ve yüksek insülinemiyi de teşvik eder. Ancak, bu etkilerin arkasındaki mekanizmalar net değildir. Burada, sigara dumanının ana bileşeni olan nikotin, yağ hücrelerinde AMP-aktifleştirilmiş protein kinaz α2'yi (AMPKα2) seçici olarak aktive ettiğini gösteriyoruz, ki bu da MAP kinaz fosfataz-1'i (MKP1) serin 334'de fosforilayarak, proteazma bağımlı olarak parçalanmasını başlatır. Nikotin bağımlı MKP1 azalması, hem p38 mitojen etkinleştirilmiş protein kinazını hem de c-Jun N-terminal kinazı anormal etkinleştirir, bu da insülin reseptörü alt birimi 1'in (IRS1) serin 307'de fosforlanmasına yol açar. IRS1'in fosforlanması, proteinin parçalanmasına, protein kinaz B'nin inhibisyonuna ve insülinle ilişkili lipolizin kaybına neden olur. Sonuç olarak, nikotin lipolizi artırır, bu da vücut ağırlığı kaybına yol açar, ancak bu artış aynı zamanda dolaşımdaki serbest yağ asitlerinin seviyelerini yükseltir ve bu da insülin duyarlı dokularda IR'ye neden olur. Bu sonuçlar, nikotin indüklenen tüm vücut IR'nin önemli bir aracısı olarak AMPKα2'yi ortaya koymaktadır, buna rağmen yağ dokusundaki azalmalara rağmen.


Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-13

Amaç: Avrupa'da onaylanan kanser ilaçlarının genel hayatta kalma ve yaşam kalitesi faydalarının verilerinin mevcut olup olmadığını belirlemek. Tasarım: Geriye dönük kohort çalışması. Çalışma Alanı: Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından 2009-2013 yılları arasında kanser onayları için erişilebilir kamu düzenleyici ve bilimsel raporlar. Ana Çıktı Ölçütleri: Kanser ilaçlarının kritik ve post pazarlama denemeleri, tasarım özellikleri (rastgeleleştirme, çaprazlama, körlük), karşılaştırıcılar ve uç noktalarına göre. Onay zamanı ve pazara giriş sonrası genel hayatta kalma veya yaşam kalitesinde fayda mevcudiyeti ve büyüklüğü. Geçerli Avrupa Onkoloji Derneği Magnitüd of Klinik Fayda Ölçeği (ESMO-MCBS) ile raporlanan kanser ilaçlarının çalışmalarında bildirilen kazançların klinik değerini değerlendirmek için kullanıldı. Sonuçlar: 2009-2013 yılları arasında EMA, 68 göstergede 48 kanser ilacının kullanımını onayladı. Bu onaylanan göstergelerin sekizinde (12%) tek kollu çalışma temelinde onaylandı. Pazara giriş zamanı, 68 göstergeden 24'ünde (35%) önemli hayatta kalma uzaması vardı. Genel hayatta kalma üzerinde fayda büyüklüğü 1.0 ile 5.8 ay arasında (ortalama 2.7 ay) değişti. Pazara giriş zamanı, 68 göstergeden 7'sinde (10%) yaşam kalitesinde iyileşme bildirildi. 44 göstergede, pazara giriş zamanı hayatta kalma kazancı için kanıt bulunmamıştı, ancak sonraki post pazarlama dönemde 3'ünde (7%) hayat uzaması ve 5'inde (11%) yaşam kalitesi faydası bildirildi. EMA tarafından onaylanan 68 kanser göstergesi ve ortalama 5.4 yıllık takip (minimum 3.3 yıl, maksimum 8.1 yıl) ile, sadece 35'i (51%) hayatta kalma veya yaşam kalitesinde önemli bir iyileşme gösterdi, 33'ü (49%) belirsiz kaldı. 23 göstergede, ESMO-MCBS aracı ile puanlanabilir hayatta kalma faydası olan ve klinik olarak anlamlı olarak değerlendirilen faydalar, 11/23 (4


A cluster randomized, controlled trial of breast and cervix cancer screening in Mumbai, India: methodology and interim results after three rounds of screening.

Serviks ve meme kanserleri, dünya çapında kadınlarda en yaygın kanser türleri olup, gelişmekte olan ülkelerde büyük bir bedel ödetmektedir. 1998 Mayıs'ında, NCI (ABD) tarafından verilen bir hibe ile desteklenen Tata Memorial Hastanesi, Mumbai, Hindistan, serviks ve meme kanseri için bir küme rastgeleleştirilmiş, kontrol edilmiş tarama deneyi başlattı. Deneyde, eğitimli ilk sağlık çalışanları, tarama kolunda sağlık eğitimi, serviks görsel muayenesi (4% asetik asit ile VIA ile) ve klinik meme muayenesi (CBE) sağlarken, kontrol kolunda yalnızca sağlık eğitimi verilmektedir. Dört tarama turu, 2 yıllık aralıklarla takip edilecek ve ardından 8 yıl boyunca serviks ve meme kanserlerinin oluşumu ve ölümleri izlenecektir. Metodoloji ve üç turdan sonra elde edilen ara sonuçlar burada sunulmaktadır. Tarama (n = 75360) ve kontrol kolları (n = 76178) arasında iyi rastgeleleştirme sağlanmıştır. Tarama kolunda: Yüksek tarama katılım oranları; Düşük atılım; İyi tanısal onay uyumu; Önemli aşama indirimi; Mükemmel tedavi tamamlanma oranı; Vaka ölüm oranlarının iyileşmesi. Tarama kolundaki her zaman taranan ve hiç taranan katılımcılar, serviks ve meme ile ilgili şikayetler için din, dil, yaş, eğitim, meslek, gelir ve sağlık arayış davranışları değişkenlerinde anlamlı farklılıklar göstermektedir. Aynı dönemde, kontrol kolunda sağlık eğitimi için mükemmel katılım oranı; Düşük atılım ve hem serviks hem de meme için iyi sayıda semptomatik yönlendirme görülmektedir.


Evidence for energy-dependent accumulation of paraquat into rat lung

Paraquat (N,N′-dimetil 4,4′-bipyridilyum), bir bitki öldürücü, insan akciğerinde kazara yutulduktan sonra yaygın ödem ve fibrozis oluşturabilir1-3. Ölüm birkaç hafta sonra gerçekleşirse, yutma sonrası ilk birkaç gün içinde akciğerlerde belirgin değişiklikler görülmez. Çeşitli türlerde hayvan deneyleri, akciğerin ana hedef organ olduğunu göstermiştir4-6. Hayvanlara paraquat verildiğinde, akciğer yüksek başlangıç konsantrasyonuna sahip olur ve paraquat tutar7-9. Bu tutumun akciğer hasarının gelişimiyle ilişkili olduğu düşünülmektedir7 (L. L. Smith ve M. S. Rose, yayınlanmamış çalışma). Paraquat'ın akciğer tarafından nasıl tutulduğunun mekanizması şu anda anlaşılmamıştır.


Role of gut commensal microflora in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis.

Mukoal tolerans, otoimmün hastalıkların tedavisi için potansiyel olarak önemli bir yol olarak kabul edilmiştir, bunlara insan çoklu skleroz ve deneysel koşullar da dahildir, örneğin deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE). Komensal bağırsak bakterilerinin indüklemesi ve periferik bağışıklık toleransını sürdürmesi konusunda sınırlı bilgi vardır. Inbred SJL ve C57BL/6 fareleri, bağırsak mikroflorayı azaltmak için geniş spektrumlu antibiyotikler ile ağızdan tedavi edildi. Bağırsak komensal bakterilerinin azalması, EAE'nin gelişimini engelledi. Antibiyotiklerle intraperitoneal olarak tedavi edilen fareler, bağırsak mikroflorasında önemli bir azalma göstermedi ve tedavi edilmemiş farelere benzer şekilde EAE geliştirdi, bu da hastalığın aktivitesindeki azalmanın bağırsak bakteri popülasyonundaki değişikliklerle ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Korumada proenflamatuar sitokinlerin azalması ve IL-10 ve IL-13'ün artışı gözlemlendi. Komensal bakteri tarafından azaltılan farelere düşük sayılarda IL-10 üreten CD25(+)CD4(+) T hücreleri (75% FoxP3(+) ile saflaştırılmış) nakledildiğinde ve CD25(+) hücrelerin in vivo nötralize edilmesi farelerde, düzenleyici T hücrelerin periferik bağışıklık homeostazisini sürdürmede oynadığı rolün ipuçlarını verdi. Verilerimiz, bağırsak komensal bakterilerinin antibiyotiklerle değiştirilmesinin, EAE'ye karşı koruma sağlayabilen periferik bağışıklık toleransını modüle edebileceğini göstermektedir. Bu yaklaşım, çoklu skleroz ve belki de diğer otoimmün durumların tedavisinde yeni bir terapötik paradigma sunabilir.


Epidemiology of surgically managed pelvic organ prolapse and urinary incontinence.

## Amaç
Pelvik organ sarkması ve idrar sızıntısı için cerrahi müdahalenin incidansını belirlemek ve bu durumların klinik özelliklerini tanımlamak.

## Yöntemler
Retrospektif kohort çalışmamız, 1995 yılında prolaps ve idrar sızıntısı için cerrahi tedavi gören tüm hastaları içeriyordu; tüm hastalar Kaiser Permanente Northwest'in üyesiydi, bu da 149.554 kadın ve 20 yaş ve üstü kişileri kapsıyordu. Standartlaştırılmış bir veri toplama formu, 395 kadın hastanın tüm içme ve dışlama kayıtlarını gözden geçirmek için kullanıldı. İncelenen değişkenler yaş, etnik köken, boy, kilo, vajinal doğum sayısı, sigara içme geçmişi, tıbbi geçmiş ve cerrahi geçmişti, bunlara dahil olan preoperatif değerlendirme, gerçekleştirilen prosedür ve tüm önceki prosedürlerin ayrıntıları. Analiz, yaşa özgü ve birikimli incidansların hesaplanmasını ve prolaps veya idrar sızıntısı için birincil operasyonlara kıyasla tekrarlanan operasyonların sayısının belirlenmesini içeriyordu.

## Sonuçlar
Yaşa özgü incidans, yaş ilerledikçe artıyordu. 80 yaşına kadar bir kez prolaps veya idrar sızıntısı için operasyon geçirme riski %11,1'di. Çoğu hasta yaşlılardı, menopoz sonrası, parus (doğum yapmış) ve aşırı kiloluydu. Yaklaşık yarısı mevcut veya eski sigara içicileriydi ve beşte biri kronik akciğer hastalığı olanlardı. Tekrarlanan operasyonlar yaygındı (vakaların %29,2'si), ve her defasında tekrarlanan onarımlarla aralarındaki zaman aralıkları azaldı.

## Sonuç
Pelvik zemin bozukluğu, yaşlanan kadınlar için önemli bir sağlık sorunu olarak ortaya çıkıyor, çünkü bu durumların %11,1'lik bir ömür boyu riski ve tekrarlanan operasyonların yüksek oranı ile gösteriliyor. Bulgularımız, bu durumların etyolojisi, doğal tarihi ve uzun vadeli tedavi sonuçlarını belirlemek için daha fazla epidemiyolojik araştırmayı haklı çıkarıyor.


Antihypertensive classes, cognitive decline and incidence of dementia: a network meta-analysis.

## Amaçlar
Kan basıncını düşürme tedavileri ile bilişsel gerileme ve demansın önlenmesinde tutarsız sonuçlar görülmüştür. Farklı antihipertansif ilaç sınıflarının demans gelişimi ve bilişsel fonksiyonlar üzerindeki etkilerini karşılaştırdık.

## Yöntemler
Sistematik bir inceleme gerçekleştirdik ve hipertansif hastalarda önceden cerebrovasküler bozukluklar olmamış 19 rastgele kontrollü deneme (18.515 birey) ve 11 çalışma (831.674 birey) dahil ettik. Ağ meta-analizi, antihipertansif sınıfların karşılaştırılması için kullanıldı.

## Sonuçlar
Antihipertansif tedavi, herhangi bir ilaç sınıfı fark etmeksizin, genel bilişsel fonksiyonlarda [etki boyutu 0.05, 95% güven aralığı (GA) 0.02-0.07] ve tüm bilişsel fonksiyonların dışında dilde faydalar sağladı. Antihipertansif tedavi, kontrol grubuna kıyasla tüm nedenli demans riskini %9 oranında azalttı (risk oranı 0.91, 95% GA 0.89-0.94), rastgele kontrollü denemeler ve gözlem çalışmaları birleştirildiğinde (n = 15). Sadece rastgele kontrollü denemelerde (n = 4) bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı değildi. Angiotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler), genel bilişsel fonksiyonlarda plasebo'ya kıyasla daha büyük faydalar sağladı (düzenlenmiş etki boyutu 0.60 ± 0.18, P = 0.02). ARB'ler, β-blokörler (0.67 ± 0.18, P = 0.01), diüretikler (0.54 ± 0.19, P = 0.04) ve angiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (0.47 ± 0.17, P = 0.04) açısından daha etkilidir. Farklı antihipertansif ilaç sınıfları arasında kan basıncında ortalama değişim anlamlı bir şekilde farklı değildi.

## Sonuç
Sonuçlarımız, antihipertansif tedavinin bilişsel ger


Abnormal hemoglobins in a quarter million people.

Alabama'daki 250.000'den fazla kişinin kırmızı kan hücrelerinin hemolizatları, pH 8.4'te selüloz akrilat üzerine elektroforesize edildi. Anormalite gösteren örnekler, pH 6.0'ta sitrat jel üzerine de elektroforesize edildi. Hb S ve C dışındaki mutasyonların globin zincirleri, hem hem 8.9 ve pH 6.0'da üre-merkaptoetanol tamponlarında elektroforesize edildi ve bunlardan 60'ı yapısal analiz için de incelendi. Beyazlardan yaklaşık 6000 örnekte sadece üç anormal hemoglobin bulundu - Hb D Los Angeles, Hb J Baltimore ve bir tanesi tanımlanamayan. 249.000 siyah örneğin yaklaşık 29.000'i, çoğu Hb S veya C ile ilişkili, elektroforesiz olarak tespit edilebilir anormaliteler içeriyordu, bunların frekansı yaklaşık %9 ve %3'tür. Yaklaşık 1000 örnek, potansiyel klinik öneme sahip desenlere ayrıştı. 164 ailede çeşitli genetik kombinasyonlarda 20 diğer mutasyonlu hemoglobin tespit edildi; bunlardan dördü - Hb Alabama, Montgomery, Titusville ve Mobile - daha önce bilinmiyordu. Kullanılan yöntemler hızlı, ekonomik ve büyük ölçekli anketler için uygundur. Bunlar, birçok mutasyonlu hemoglobinin yüksek derecede spesifik karakterizasyonlarını sağlar ve bu karakterizasyonlara dayalı varsayılan tanımlamalar ve yapısal analizlerden elde edilen kesin tanımlamalar arasında herhangi bir tutarsızlık bulunmadı.


Cellular adaptation to mechanical stress: role of integrins, Rho, cytoskeletal tension and mechanosensitive ion channels.

Hücrelerin mekanik strese nasıl duyduğunu ve uyum sağladığını anlamak için, hücre yüzeyindeki integrin reseptörlerine bağlanmış manyetik mikrobead'lere gerilme kuvvetleri uyguladık ve optik mikroskopiyi kullanarak sub-mikrometre çözünürlükte bead hareketindeki değişiklikleri ölçtük. Hücreler dört tür mekanik tepki gösterdi: (1) anında viskoelastik tepki; (2) erken adaptif davranış; (3) daha sonra hücre sertleşmesi; ve (4) uzun süreli stresle ilişkili büyük ölçekli yeniden konumlanma tepkisi. Önemli olan, bu adaptif tepkilerin biyokimyasal açıdan farklı olmasıydı. Anında ve erken tepkiler, isometrik gerilme gibi sitoskelet ön geriliminin kimyasal olarak dağıtılması ile etkilendi, ancak daha sonraki adaptif tepki bu şekilde etkilenmedi. Yeniden konumlanma tepkisi, Rho sinyalizasyonunu engelleyerek gerilimi engellemekle veya Src tirozin kinazlarını inhibe ederek benzer şekilde anında ve erken tepkiler gibi engellenebildi, ancak aynı zamanda mekanik duyarlı iyon kanallarını bloke ederek veya engellenebildi. Tüm adaptif tepkiler, hücreleri 4 derece C'ye soğutarak biyokimyasal yeniden yapılandırmayı yavaşlatmak suretiyle bastırıldı. Bu nedenle, hücreler, integrin'lere uygulanan statik ve dinamik mekanik stres seviyesindeki değişikliklere duyarlı olmak ve tepki vermek için çoklu mekanizmalar kullanır.


Cutting edge: Candida albicans hyphae formation triggers activation of the Nlrp3 inflammasome.

Anti-mantar bağışıklığı için önemli bir rol oynayan pro-enflamatuar sitokin IL-1beta; ancak, mantar patojenlerinin IL-1beta salınımını tetikleyen mekanizmaları belirsizdir. Bu çalışmada, Candida albicans enfeksiyonunun Nlrp3 inflammasom tarafından algılandığını ve bunun sonucunda IL-1beta'nın salınımına yol açtığını gösteriyoruz. C. albicans'ın tek hücreli maya formundan filamanlı formuna geçiş yeteneği, Nlrp3 inflammasomunun etkinleşmesi için esastır, çünkü C. albicans'ın hipa formunu oluşturamayan mutantları, makrofajlarda IL-1beta salınımını tetikleme yeteneğinde kusurluydu. Nlrp3 eksikliği olan fareler de C. albicans enfeksiyonuna karşı artan duyarlılık gösterdi, bu da Nlrp3'ün C. albicans'a karşı doğuştan bağışıklık yanıtlarında önemli bir rol oynadığını tutarlı bir şekilde göstermektedir.


Type 2 diabetes and subsequent incidence of breast cancer in the Nurses' Health Study.

Amaç: Hiperglisemi, meme kanseri oluşumunu teşvik edebilir. İnsülin direnci, meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir ve tip 2 diyabetin de bir özelliğidir. Hem tip 2 diyabetin hem de invaziv meme kanseri oluşumunun incelendiği Nurses' Health Çalışması'nda ileri düzey bir ilişki değerlendirdik.

Araştırma Tasarımı ve Yöntemleri: 1976'da 30-55 yaşları arasında kanserlerden arındırılmış 116.488 kadın hemşire takip edildi ve 1996'ya kadar tip 2 diyabetin oluşumu ve 1998'e kadar invaziv meme kanseri oluşumu, tıbbi kayıtlar ve patoloji raporları ile doğrulanarak incelendi.

Sonuçlar: 2,3 milyon kişi-yıl takip süresi boyunca, 6.220 tip 2 diyabetli kadın ve 5.189 invaziv meme kanseri vakası tespit edildi. Tip 2 diyabetli kadınlar, diyabet olmayan kadınlara kıyasla biraz daha yüksek meme kanseri oluşumu riski taşıyordu (tehlike oranı [HR] = 1,17; %95 güven aralığı 1,01-1,35), yaş, obezite, meme kanseri aile öyküsü, iyi huylu meme hastalığı öyküsü, üreme faktörleri, fiziksel aktivite ve alkol tüketimi gibi faktörlerden bağımsız olarak. Bu ilişki, menopoz sonrası kadınlarda (1,16; 0,98-1,62) ancak menopoz öncesi kadınlarda (0,83; 0,48-1,42) belirginleşti. Estrojen reseptörü pozitif meme kanserinde bu ilişki daha baskın oldu (1,22; 1,01-1,47).

Sonuç: Tip 2 diyabetli kadınlar, meme kanseri oluşumu riski açısından biraz daha yüksek olabilir.


Virus-encoded microRNAs.

MikroRNA'lar (miRNA'lar) muazzam bir ilgi konusudur. Bunlar, bağışıklık fonksiyonu, apoptoz ve tümörjenesi gibi çeşitli ve çok yönlü hücresel süreçlerde düzenleyici bir rol oynayan küçük, kodlamayan RNA'lardır. Birkaç virüs ailesi miRNA'ları kodladığı gösterilmiştir ve virüs enfeksiyon döngüsünde rollerinin anlaşılması giderek artmaktadır. 225'ten fazla viral miRNA tespit edilmesine rağmen, çoğu virüs tarafından kodlanan miRNA'ların işlevsel anlamları hakkında derin bir anlayış eksikliği vardır. Burada, iyi tanımlanmış işlevlere sahip birkaç viral miRNA'ya odaklanıyoruz. Bu örnekleri kullanarak, viral miRNA aktivitesinin genel temalarını çıkarıyoruz: viral gen ifadesinin otoregülasyonu, ev sahibi savunmalarının kaçınılması ve muhtemelen kronik ve kalıcı enfeksiyonları sürdürmede önemli bir rol. Hipotezimiz, moleküler mekanizmalar ve makinelerin benzer olmasına rağmen, çoğu viral miRNA'nın ev sahibi miRNA'lardan farklı bir hedef stratejisi kullanabileceği yönündedir. Yani, birçok viral miRNA, viral tarafından kodlanan transkriptleri veya viral miRNA'lara özgü olan ev sahibi gen ağlarını düzenlemek için evrimleşmiş olabilir. Bu son kategoriye, muhtemelen bol miktarda viral miRNA'yı içeren bir sınıf da dahildir, bu miRNA'lar sadece bir veya birkaç ana ev sahibi geni düzenleyebilir. Alan için önemli adımlar, ek işlevsel çalışmaların gerekliliğini içerir, bu çalışmalar, cerrahi viral miRNA mutantları ile ilgili enfeksiyon modellerini birleştirir.


Wolfram syndrome 1 and adenylyl cyclase 8 interact at the plasma membrane to regulate insulin production and secretion

Endoplazmik retikulum (ER) stresi, pankreas β-hücre fonksiyonunu bozar ve tip 2 diyabetin ilerlemesine β-hücre kaybına katkıda bulunur. Wolfram sendromu 1 (WFS1), ER stresi sinyalleme yolunda önemli bir düzenleyici olarak gösterilmiştir; ancak β-hücre fonksiyonundaki rolü net değildir. Burada, WFS1'in glikoz ve glukagon benzeri peptit 1 (GLP-1) ile uyarılmış siklik AMP üretimi ve insülin biyosentezi ve sekresyonunun düzenlenmesinde hayati olduğunu gösteren kanıtlar sunuyoruz. Glikozla uyarı, WFS1'in ER'den plazma zarına translokasyonuna neden olur, burada AC8 (adenylyl siklas 8), β-hücrede glikoz ve GLP-1 sinyalleme entegrasyonunda hayati önem taşıyan bir cAMP üreten enzimiyle bir kompleks oluşturur. ER stresi ve WFS1 mutasyonu, kompleks oluşumunu ve AC8'in etkinleşmesini engeller, bu da cAMP sentezini ve insülin sekresyonunu azaltır. Bu bulgular, ER ile ilişkili bir proteinin ER dışında hem insülin biyosentezi hem de sekresyonunu düzenlemede farklı bir rol oynadığını ortaya koymaktadır. ER stresinin β-hücrelerdeki WFS1 proteininin plazma zarında azalması, tip 2 diyabetin ilerlemesine katkıda bulunan β-hücre fonksiyon bozukluğunun bir faktörüdür.


Two Rice GRAS Family Genes Responsive to N-Acetylchitooligosaccharide Elicitor are Induced by Phytoactive Gibberellins: Evidence for Cross-Talk Between Elicitor and Gibberellin Signaling in Rice Cells

Bu çalışmada, pirinçte bulunan GRAS gen ailesinin iki üyesi olan CIGR1 ve CIGR2 (chitin indüklenebilir gibberelin duyarlı), güçlü uyarıcı N-asetil-kitoz oligosakkarit (GN) tarafından indüklenirken, dış kaynaklı gibberellinler tarafından da hızlı bir şekilde indüklendiğini gösteren verileri sunuyoruz. mRNA birikim deseni, gibberellinin dozuna ve biyolojik etkinliğine bağlıydı, bu da gibberellinin genleri indüklemesinin, aktif bitki bileşiklerinin algılanması ve spesifik tanıma ile sinyal iletimi yapabilen bir biyolojik reseptör tarafından aracılık edildiğini öne sürüyor. Daha ileri farmakolojik analiz, gibberellin ile tedavi sonucu CIGR1 ve CIGR2 mRNA birikiminin protein fosforilasyon/defosforilasyon olaylarına bağlı olduğunu ortaya koydu. İnce pirinç 1'den türetilen pirinç kalusları, sürekli gibberelin duyarlı bir mutasyon veya d1, heterotrimerik G-protein α-alt biriminde eksiklik gösteren bir mutasyon, GN uyarıcısıyla CIGR1 ve CIGR2'yi indüklese de, gibberellin ile indüklenmedi. Ne gibberellin ne de GN, savunma veya gelişimde ilgili aktiviteler gösterdi. Bu sonuçlar, gibberellin ile GN sinyal iletimi zincirinin bağımsız olduğunu güçlü bir şekilde öne sürüyor ve CIGR1 ve CIGR2'nin savunma ve gelişimde ayrı, farklı roller oynadığını ima ediyor.


Ghrelin's second life: from appetite stimulator to glucose regulator.

Ghrelin, mide tarafından üretilen 28 amino asitli bir peptid hormonu, periferiden keşfedilen ilk oreksijenik hormondur. Ser3'deki oktanil modifikasyonu, ghrelin O-asetiltransferaz (GOAT) tarafından aracılık edilerek, ghrelinin biyolojik aktivitesi için esastır. Ghrelin, hipotalamusun arküat nükleüsündeki nöronlarda bulunan reseptörü (GRLN-R) ile bağlanarak besin alımını uyarır. Ghrelin vücudun çeşitli bölgelerinde yaygın olarak ifade edilir; bu nedenle, büyüme hormonu salınımı, mide boşalması ve vücut ağırlığı düzenlemesi de dahil olmak üzere birkaç diğer fizyolojik işlevle ilişkilendirilmiştir. Ghrelin ve GRLN-R ifadesi ayrıca pankreasta da bulunur, bu da yerel fizyolojik bir rol öne sürmektedir. Bu nedenle, son birkaç çalışma, ghrelin ve reseptörünün kan glikoz homeostazisinin düzenlenmesindeki önemli bir rolüne işaret etmektedir, bu da bu incelemenin ana odak noktasıdır. Bu düzenlemenin ghrelin tarafından nasıl sağlandığına dair birkaç mekanizma önerilmiştir ve bunlardan biri insülin salınımının düzenlenmesi olabilir. Bazı tartışmalara rağmen, çoğu çalışma ghrelinin insülin salınımını baskılayan bir etkiye sahip olduğunu ve bu da kan dolaşımındaki glikoz seviyelerinin artmasına neden olduğunu öne sürmektedir. Ghrelin bu nedenle diyabetogenik bir faktör olabilir. Obeziteyle ilişkili tip 2 diyabet, neredeyse dünya çapında epidemik boyutlara ulaşan giderek daha önemli bir sağlık sorunu haline gelmiştir; bu nedenle, enerji ve glikoz homeostazisini ele alan ghrelin-GOAT sinyal yolunun antagonisti, bu hastalığın tedavisi için umut verici yeni terapiler olarak değerlendirilebilir.


Histone acetylation and deacetylation in yeast

Yeast Saccharomyces cerevisiae'de histon asetilasyonu ve deasetilasyonu, asetil transferaz ve deasetilaz enzimlerini gen promotörlerine hedefleyerek ve çoğu nükleozomu etkileyerek, hedeflenmemiş ve küresel bir şekilde gerçekleşir. Son zamanlarda, histon asetilasyonunun transkripsiyona ek olarak DNA replikasyonu, onarımı ve heterokromatin oluşumu gibi yeni rolleri keşfedildi. İlginç bir şekilde, belirli asetil edilebilir lizinler, düzenleyici faktörler için bağlanma siteleri olarak işlev görebilir. Ayrıca, histon deasetilasyonu sadece baskılayıcı değil, gen etkinliği için gerekli olabilir.