Functional and molecular defects of pancreatic islets in human type 2 diabetes.

Tip 2 diyabetin birincil değişikliklerini daha da aydınlatmak ve dahil olabilecek olası mekanizmaları incelemek için, 13 tip 2 diyabetli ve 13 eşleşen sağlıklı organ bağışçısı pankreaslarından izole edilmiş izletlerin birkaç fonksiyonel ve moleküler özelliğini araştırdık. Tip 2 diyabetli izletlerden glikozla uyarılmış insülin salgısı kontrol izletlerine kıyasla önemli ölçüde daha düşüktü, ancak arginin ve glibenklamid ile uyarılan insülin salınımı daha az belirgin şekilde etkilendi. Bu defektler, GLUT1 ve GLUT2 ve glukokinazın mRNA ifadesinin azalması ve glikoz oksidasyonunun azalması ile eşlik etti. Ayrıca, AMP etkinleştirilmiş protein kinazının aktivitesi de azaltıldı. Ayrıca, insülin ifadesi azaldı ve pankreas duoden evi homeobox 1 (PDX-1) ve forkhead kutu O1 (Foxo-1) ifadesi arttı. Oksidatif stresin işaretçileri olan nitrotirozin ve 8-hidroksi-2'-deoksiguanozin konsantrasyonları, tip 2 diyabetli izletlerde kontrol izletlerine kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti ve glikozla uyarılmış insülin salınımının bozulma derecesine korelasyon gösterdi. Bu nedenle, 24 saatlik glutation maruziyeti, glikozla uyarılmış insülin salınımını iyileştirdi ve nitrotirozin konsantrasyonunu azalttı, insülin mRNA ifadesinin kısmen iyileşmesine yol açtı. Bu sonuçlar, tip 2 diyabetli izletlerdeki insülin salgısının bozukluklarının çoklu izlet hücre değişiklikleriyle ilişkili olduğunu gösteren doğrudan kanıtlar sağlar. En önemlisi, mevcut çalışma, tip 2 diyabetli izletlerin işlevsel bozukluğunun en azından kısmen tersine çevrilebileceğini göstermektedir. Bu bağlamda, izlet hücre oksidatif stresinin azaltılması, insan tip 2 diyabetinin tedavi hedefi olarak önerilmektedir.


Induction of stem-like cells with malignant properties by chronic exposure of human lung epithelial cells to single-walled carbon nanotubes

ARKA PLAN Karbon nanotüpleri (CNT), ticari ve biyomedikal uygulamalar için yeni ve daha iyi ürünler yaratma konusunda büyük vaatler taşıyor, ancak uzun vadeli olumsuz sağlık etkileri önemli bir endişe kaynağı. Bu çalışmanın amacı, tek duvarlı (SW) CNT'ye karşı kronik solunum yoluyla insan akciğer kanseri risklerini ele almak için hücre ve moleküler süreçlerin temel anlayışını kullanarak kanserojenikliğe yol açan süreçleri araştırmaktı. Hipotezimiz, kanser kök hücrelerinin (CSC), tümör başlatma ve ilerlemeyi yönlendiren alt popülasyonu edinmesinin CNT kanserojenikliğine katkıda bulunabileceği yönündeydi. YÖNTEMLER Sağlıklı insan akciğer epitel hücreleri, 0,02 μg/cm2 yüzey alanı dozunda, 6 ay boyunca iyi dağılmış tek duvarlı CNT'ye kronik olarak maruz bırakıldı. Kronik SWCNT maruziyetine uğrayan hücreler, tümör küreleri ve yan nüfus (SP) gibi CSC seçici koşullarında CSC benzeri hücrelerin varlığı için değerlendirildi. CSC benzeri hücreler, floresan aktivasyon hücre sıralaması kullanılarak izole edildi ve agresif davranışlar, örneğin edinilen apoptoz direnci ve in vitro artmış hücre göçü ve istilası, ve in vivo tümör başlatma yeteneği dahil olmak üzere değerlendirildi. Non-küçük hücreli akciğer kanseri hücreleri pozitif kontrol olarak kullanıldı. SONUÇLAR Kronik SWCNT maruziyetine uğrayan akciğer epitel hücrelerinin tüm klonlarında CSC benzeri hücrelerin var olduğunu ilk kez gösterdik. Bu CSC benzeri hücreler, CSC'nin aksine, akciğer CSC'nin tüm biyolojik özelliklerine sahipti, bu özellikler kalıcı kötücül dönüşüm, öz yenileme, agresif kanser davranışları ve in vivo tümör oluşumuna merkezidir. Bu hücreler aynı zamanda anormal kök hücre işaretçileri, özellikle Nanog, SOX-2, SOX-17 ve E-kadherin sergiledi. Tümör baskılayıcı p53'ün ifadesinin geri kazanılması, CSC benzeri hücrelerin CSC özelliklerini ortadan kaldırdı. Ayrıca, SWCNT'ye bağlı CSC oluşumunu ve tümör oluşumunu ilişkili yüzey işaretçileri olarak CD24 düşük ve CD133 yüksek olarak tanımladık. SONUÇLAR Çalışmamız, kronik SWCNT maruziyetiyle edinilen CSC benzeri


Reprogramming factor stoichiometry influences the epigenetic state and biological properties of induced pluripotent stem cells.

Genetik açıdan yüksek derecede tanımlanmış iki transjenik sistemi karşılaştırdık, böylece somatik hücrelerin çoklu potansiyele geri dönüştürülmesini etkileyen parametreleri belirlemek için. Sonuçlarımız, geri dönüşüm sürecinde yeniden programlama faktörlerinin seviyesi ve stoikiometrisinin, elde edilen iPS hücrelerinin çoklu potansiyeli üzerinde güçlü bir etkiye sahip olduğunu gösteriyor. Yüksek Oct4 ve Klf4 ifadesi ile c-Myc ve Sox2'nin daha düşük ifadesi, tetraploid (4n) tamamlayıcı yoluyla "tüm iPSC fareleri" üretmede verimli olan iPS hücreleri üretti, Dlk1-Dio3 lokusunda normal izleme korudu ve tümör fareleri oluşturmadı. Dlk1-Dio3 lokusunda izlemenin kaybı (LOI), çoklu potansiyeli azaltmasına rağmen, "tüm iPSC fareleri" üretme verimliliğinde sıkı bir şekilde korelasyon göstermedi. Verilerimiz, yeniden programlama faktörlerinin stoikiometrisinin, iPS hücrelerinin epigenetik ve biyolojik özelliklerini etkileyebileceğini gösteriyor. Bu kavram, iPS ve ES hücre hatlarının karşılaştırılmasında "genel" bir epigenetik durum tanımlamayı karmaşıklaştırıyor ve farklı iPS ve ES hücre hatlarını karşılaştırırken dikkate alınması gerekiyor.


Activator protein-1 (AP-1) DNA binding activity is induced by hydroxyurea in organogenesis stage mouse embryos

Hidroksiyurea güçlü bir teratogen; serbest radikallerin veya antioksidanların nötralizasyonu teratojenliğini azaltır. Aktivatör Protein-1 (AP-1) ve NF-kappaB, oksidasyon duyarlı transkripsiyon faktörleri olup normal gelişim ve stres tepkisinde önemli roller oynar. Bu çalışma, hidroksiyureanın teratojen dozlarına maruz kalmanın oksidatif stresi tetikleyip bu transkripsiyon faktörlerinin aktivitesini değiştirip değiştirmediğini belirlemek amacıyla tasarlanmıştır. Hamile fareler, gebelik günü 9'da (GD 9) tuzlu su veya hidroksiyurea (400, 500 veya 600 mg/kg) ile tedavi edilmiş ve GD 9, 0.5, 3 veya 6 saat sonra oksidatif stres ve transkripsiyon faktörü aktiviteleri değerlendirilmek üzere öldürülmüş veya gebelik günü 18'de fetüs gelişimi değerlendirilmek üzere öldürülmüşlerdir. 400 mg/kg hidroksiyurea maruziyeti yavrulara etki etmemişken, 500 veya 600 mg/kg dozları fetüs emilimleri ve deformasyonlarında dozdan bağımsız artışlara neden olmuştur, bunlar arasında kıvırcık kuyruklar, anormal ekstremiteler (oligodaktili, hemimeliya ve ameliya) ve kısa kaburgalar yer almaktadır. Hidroksiyurea oksidatif stresi tetiklememiş, okside edilmiş ve indirgenmiş glutation oranı olarak değerlendirilmiştir, ayrıca gebelik günü 9'daki konseptüste NF-kappaB DNA bağlama aktivitesini de değiştirmemiştir. Buna karşılık, herhangi bir dozda hidroksiyurea maruziyeti, 0.5 veya 3 saat sonra embriyolar ve yumurta aklarında AP-1 DNA bağlama aktivitesinde artışa neden olmuştur. Hidroksiyurea ile tetiklenen c-Fos heterodimer aktivitesi, 3-4 kat kontrol düzeyinin üzerine çıkarak 3 saatte zirveye ulaşmış ve 6 saatte de yüksek seviyelerde kalmıştır; buna karşılık, c-Jun dimer aktivitesi ilaç maruziyeti ile etkilenmemiştir. Hidroksiyureaya maruz kalan embriyolarda c-Fos immünoreaktivitesinde dramatik ve bölgesel bir artış tespit edilmiştir. Hidroksiyurea tarafından


BCL-6 represses genes that function in lymphocyte differentiation, inflammation, and cell cycle control.

BCL-6, lenfomlarda sıkça translokasyona uğrayan bir transkripsiyon baskılayıcısı, germinal merkez B hücre farklılaşmasını ve iltihabı düzenler. DNA mikroarray taraması, BCL-6 tarafından baskılanan genleri, birçok lenfosit aktivite geni de dahil olmak üzere, belirledi. Bu, BCL-6'nın B hücre reseptör sinyallerini modüle ettiğini öne sürüyor. BCL-6'nın iki kemokin genini, MIP-1alfa ve IP-10'u baskılaması da iltihaplı yanıtları azaltabilir. Blimp-1, BCL-6'nın başka bir hedefi, plazmacit farklılaşmasında önemlidir. BCL-6'nın ifadesi plazmacitlerde susturulduğu için, BCL-6 tarafından blimp-1'in baskılanması, plazmacit farklılaşmasını kontrol edebilir. Aslında, BCL-6 işlevinin inhibisyonu, plazmacit farklılaşmasını gösteren değişikliklere yol açtı, bunlar arasında c-Myc ifadesinin azalması ve hücre döngüsü inhibitörü p27kip1'in ifadesinin artması vardı. Bu veriler, BCL-6'nın malign dönüşümünün, farklılaşmayı baskılamayı ve proliferasyonu artırmayı içerdiğini öne sürüyor.


Local, Efflux-Dependent Auxin Gradients as a Common Module for Plant Organ Formation

Bitkiler, hayvanlara kıyasla gelişimlerinde inanılmaz bir uyumluluk ve esneklik gösterirler. Bu büyük ölçüde, bitkilerin postembriyonik gelişim sırasında yan kökler, yapraklar ve çiçekler gibi yeni organlar oluşturma yeteneklerine bağlıdır. Organ primordiyumları, koordineli hücre bölünmesi ve farklılaşmayla kuruculuk hücre popülasyonlarından organlara dönüşürler. Burada, Arabidopsis'te organ oluşumunun dinamik auxin sinyal molekülü gradyanları içerdiğini gösteriyoruz, bu gradyanların uçlarında maksimumlar vardır. Bu gradyanlar, asimetrik olarak yerleşik PIN proteinleri tarafından aracılık edilen hücresel efluza ile sağlanır, bu da hem havada hem de yeraltında organlar için auxin dağıtımında işlevsel olarak tekrarlayan bir ağdır. PIN1 kutuplu lokalizasyon dinamik bir yeniden düzenlemeye uğrar, bu da auxin gradyanlarının kurulması ve primordiyum gelişimi ile korelasyon gösterir. Sonuçlarımız, PIN'e bağlı yerel auxin gradyanlarının tüm bitki organlarının oluşumunda ortak bir modül olduğunu, olgun morfolojilerine veya gelişimsel kökenlerine bakılmaksızın, öne sürmektedir.


Drosophila MICAL regulates myofilament organization and synaptic structure

Sinaptik terminalin genel boyutu ve yapısı, işlevini belirlemede önemli bir faktördür. Geniş çaplı bir mutajeniz ekranda, normal olarak yapılandırılmış neuromüsküler birleşimlerin (NMJs) belirlenmesini amaçlayan, *Drosophila* mutantlarını tanımladık. Bu mutantlarda, *Drosophila* mical geninde, N-terminal monooksijenaz etki alanına sahip çok alanlı bir protein kodlayan bir genin mutasyonları bulundu. Mical mutantlarında, sinaptik düğümler kas yüzeyinde normal olarak filizlenmez ve sinaptik dalların ve sinir giriş noktalarının boyunca kümeler halinde oluşurlar. Somatik kaslarda yüksek MICAL ifadesine uyan, immünohistokimyal boyamalar, mical mutantlarında kas filamanlarının alt hücresel lokalizasyonu ve mimarisinin dramatik şekilde bozulduğunu ortaya koymaktadır. Aktin ve myosin filamanları, düzenli sarkomerik desene entegre olmaktan çok, plazma zarının altında dağınık ve birikmiştir. Oysa kas elemanları ciddi şekilde bozulurken, sarkomerik yapı düzenleyicisi olarak önerilen D-Titin çok daha az etkilenmiştir. Etkileyici RNA moleküllerinin transgenik ifadesi, MICAL'ın kaslarda, myofilamentlerin daha yüksek düzenlenmesinde gerekli olduğunu göstermektedir. Ultra yapısal analiz, myosin zengin kalın filamanların submembran bölgelerine girdiğini ve sinaptik gelişimi bozduğunu doğrulamaktadır, bu da dağınık myofilamentlerin sinaptik büyüme fenotipini neden olabileceğini göstermektedir. Bir model olarak, sinaptik düğümlerin etrafındaki filaman ağının sinaptik dalların yayılmasını sınırladığını öne sürüyoruz.


Viral Infection of Engrafted Human Islets Leads to Diabetes

Tip 1 diyabet (T1D), pankreas adacıklarındaki insülin üreten β hücrelerinin yok oluşu ile karakterizedir. Genetik ve çevresel faktörler, T1D'nin gelişimine katkıda bulunur. Enterovirüslerle viral enfeksiyon, T1D'nin tetikleyicisi olarak şüphelenilir, ancak nedenli rol kanıtlanmamış ve tartışmalıdır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, konak hücre duyarlılığındaki türler arası farklılıklar ve aday viral patojenlere (örneğin, coxsackievirus B - CVB) karşı bağışıklık yanıtları nedeniyle sorunludur. İnsan T1D'de virüslerin tartışmalı rolünü çözmek için, insan adacık nakli olan bağışıklık eksikliği fareleri üzerinde bir viral enfeksiyon modeli geliştirdik. Yerel β hücrelerinin spesifik yok oluşu ile hiperglisemi farelerde indüklendi. Doğal olarak CVB enfeksiyonuna karşı duyarlı insan adacıklar, normoglisemiyi geri kazanmak için nakledildi. Nakledilen fareler, CVB4 ile enfekte edildi ve hiperglisemi izlendi. CVB4 enfekte farelerin %47'si hiperglisemi geliştirdi. Enfekte farelerin insan adacık nakillerinde viral RNA bulundu, viral protein ifade edildi ve insülin seviyeleri nakledilen farelerle karşılaştırıldığında azaltıldı. Enfekte farelerin insan-özgü gen ifade profilleri, çoklu interferon uyarılmış genlerin indüklenmesini ortaya koydu. Bu nedenle, insan adacıklar, β hücrelerinin CVB enfeksiyonundan sonra ciddi şekilde işlev bozukluğuna uğrayabilir ve insülin üretimi azalabilir, bu da diyabete yol açabilir.


MicroRNA-22 (miR-22) Overexpression Is Neuroprotective via General Anti-Apoptotic Effects and May also Target Specific Huntington’s Disease-Related Mechanisms

## Arka Plan
Çok sayıda nörodejeneratif hastalıkların nedenleri ve mekanizmaları belirlenmiş olsa da, eşzamanlı olarak ortaya çıkan çok az sayıda tedavi stratejisi vardır. Bu durumun olası bir açıklaması, başarılı bir tedavi stratejisinin birden fazla molekül yolunu aynı anda hedeflemesi gerekebileceğidir. Son zamanlarda ortaya çıkan yeni bir tedavi yaklaşımı, mikroRNA'lar (miRNA'lar) ile ilgilidir, bu da tek bir dizide birden fazla hücresel yolu hedefleme fırsatı sunar.

## Yöntem/Temel Bulgular
Predikte edilen birkaç hedefin düzenlenmesinde (Huntington hastalığı (HD) ile ilişkili histon deasetilaz 4 (HDAC4), REST çekirdek baskılayıcı 1 (Rcor1) ve G-proteini sinyalleme düzenleyicisi 2 (Rgs2)) ve HD ve Alzheimer hastalığı beyinlerinde azalan ifadesi göz önüne alarak, miR-22'nin potansiyel olarak nöroprotektif bir miRNA olduğunu belirledik. Ardından, hücre düzeylerini artıran miRNA-22'nin in vitro nörodejenerasyon modellerinde nöroproteksiyon sağlayıp sağlamayacağını test ettik. Tahmin edildiği gibi, miR-22'nin aşırı ifadesi, Htt171-82Q mutlu insan Huntington parçasına maruz kalan birincil striatal ve korteks kültürlerinde nörodejenerasyonu inhibe etti. MiR-22'nin aşırı ifadesi, 3-nitropropiyonik asit (3-NP), mitokondriyel kompleks II/III inhibitörü ile maruz kalan birincil nöronal kültürlerde de nörodejenerasyonu azalttı. Ayrıca, miR-22, bir in vitro beyin yaşlanma modelinde nöronal hayatta kalmayı iyileştirdi. MiR-22'nin etkilerinin arkasındaki mekanizmalar, kaspaz aktivitesinin azalmasını içeriyordu, bu da miR-22'nin mitogen-aktif protein kinaz 14/p38 (MAPK14/p38) ve p53 indüklenebilir nükleer protein 1 (Tp53inp1) pro-apoptotik aktivitelerini hedeflediğini gösteriyordu. Ayrıca, HD'ye özgü etkiler, HDAC4, Rcor1 ve Rgs2 mRNA'larını hedeflemenin yanı


Research in cardiovascular care: a position statement of the Council on Cardiovascular Nursing and Allied Professionals of the European Society of Cardiology.

Optimal hasta bakımı sağlamak için, kanıt temelli bakım teşvik edilir ve sağlık hizmeti personelinin tüm disiplinlerinde hangi seçeneklerin günlük uygulamalarında kullanılacağı konusunda karar vermelerine yardımcı olmak için araştırma yapılması gerekmektedir. Hastaların yaşam döngüsünün her aşamasında kardiyak bakımın artan karmaşıklığı ve çok disiplinli araştırmalarda artan fırsatlar ve zorluklar göz önüne alındığında, Kardiyovasküler Hemşirelik ve İlişkili Meslekler Konseyi (CCNAP) Bilim Komitesi, araştırmacılar, politika yapıcılar ve fon sağlayıcılara rehberlik etmek için bir pozisyon bildirisi oluşturma ihtiyacını fark etti. Bu makalede, kardiyovasküler hasta bakımı ile ilgili mevcut araştırmalarda bilgi boşlukları belirlenir, yaklaşan zorluklar araştırılır ve gelecekteki araştırmalar için öneriler sunulur.


Genome-Wide Dynamics of Htz1, a Histone H2A Variant that Poises Repressed/Basal Promoters for Activation through Histone Loss

Histon varyantları kromatin bölgelerini özelleştirmeye yardımcı olur, ancak transkripsiyonel düzenlemedeki etkileri büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada, mayada histon H2A varyantı olan Htz1'in genom çapında lokalizasyonunu ve dinamiklerini belirledik. Htz1, yüzlerce bastırılmış/temel Pol II promotörlerine lokalize olur ve TATA içermeyen promotörleri tercih eder. Belirli Htz1 birikimi SWR1 kompleksi gerektirir, ki bu da büyük ölçüde Htz1 ile kolokalezler. Htz1 varlığı belirli histon modifikasyonlarıyla korelasyon gösterir ve Htz1 birikimi Gcn5 (bir histon asetiltransferaz) ve Bdf1, SWR1 kompleksi bir üyesi, tarafından kısmen bağımlıdır ki bu da asetil histonlara bağlanır. Büyüme koşullarında değişiklikler, Htz1'in aktif promotörlerden bastırılmış/temel promotörlere çarpıcı bir yeniden dağıtımına neden olur. Ayrıca, Htz1 tam gen etkinleşmesini teşvik eder ancak genel olarak baskıyı etkilemez. Önemli olan, Htz1'in saf kromatin üzerinde in vitro belirli koşullarda H2A ve H3 ile birlikte kalırken serbest bırakıldığıdır. Öneriyoruz ki Htz1'li nükleozomlar bastırılmış/temel promotörlerde birikir ancak promotör DNA'sını ortaya çıkarmak için duyarlılıkları sayesinde etkinleşmeyi kolaylaştırır.


Metagenomic analysis of microbial consortium from natural crude oil that seeps into the marine ecosystem offshore Southern California

Ham petrol, deniz ekosisteminin ana kirleticileri arasında yer alabilir ve mikroorganizmalar, deniz ekosistemindeki ana bileşenlerinin parçalanmasında önemli bir rol oynar. Deniz ekosisteminde mikroorganizmalar tarafından ham hidrokarbon parçalanma sürecini daha iyi anlamak için, Santa Barbara Kanalı'nda (SBC) aktif bir sızıntı alanından ham petrol topladık ve yaklaşık 52 Gb ham metagenomik sıralama verisi ürettik. Derlenen veriler yaklaşık 500 Mb'lik bir boyuta sahipti ve bu da öncelikle chemolithoautotrof bakterilerden kaynaklanan yaklaşık 1,1 milyon geni temsil ediyordu. Oceanospirillales, Deltaproteobacteria'ya ait bir bakteri sırası, SBC metagenomunda derlenen genlerin sadece %2'sini oluşturuyordu. Buna karşılık, 2010'da Deepwater Horizon (DWH) patlamasının ardından oluşan DWH petrol bulutuyla ilişkili mikroorganizma topluluğu, Oceanospirillales tarafından hakim olarak temsil ediliyordu ve DWH petrol bulutundan elde edilen metagenomik verilerin %60'ından fazlasını oluşturuyordu. Bu, Oceanospirillales'in SBC sızıntı petrolünde mikrobiyolojik olarak aracılık edilen hidrokarbon dönüşümünde DWH bulut petrolüne kıyasla daha az önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Bu farkın, SBC sızıntı petrolünün çoğunlukla anaerobik, DWH petrol bulutunun ise aerobik olması nedeniyle ortaya çıktığını varsayıyoruz. Archaea'da, Euryarchaeota filumundan, SBC petrol sızıntısı metagenomunda derlenen archaeal sıralamaların %95'inden fazlası, bu sıralamaların %50'den fazlasının Methanomicrobiales ve Methanosarcinales sıralarından üyelere atandığı gözlemlendi. Bu sıralar, anaerobik metanogenez ve metan oksidasyonu (AOM) yeteneklerine sahip organizmalar içerir ve SBC petrol sızıntısının ekolojisi için bu sıralar ve metabolik yeteneklerinin temel olabileceğini varsayıyoruz.


Hmga2 Promotes Neural Stem Cell Self-Renewal in Young but Not Old Mice by Reducing p16Ink4a and p19Arf Expression

Kök hücreler, kendini yenileyen bölünmeler yoluyla çeşitli dokularda ömür boyu varlığını sürdürür. Kendini yenileme yeteneği yaşla birlikte azalır, kısmen p16(Ink4a) tümör baskılayıcı genin artan ifadesi nedeniyle. Keşfettik ki, Hmga2 transkripsiyon düzenleyicisi, fetüs nöral kök hücrelerde yüksek derecede ifade edilir, ancak yaşla birlikte ifadesi azalır. Bu azalma, bilinen HMGA2 hedefi olan let-7b mikroRNA'nın artan ifadesi nedeniyle kısmen neden olur. Hmga2-eksik fareler, fetüs ve genç yetişkin farelerde merkezi ve periferik sinir sistemlerinin kök hücre sayılarını ve kendini yenileme yeteneğini azaltır, ancak yaşlı yetişkin farelerde bu etki görülmez. Ayrıca, Hmga2-eksik fetüs ve genç yetişkin kök hücrelerde p16(Ink4a) ve p19(Arf) ifadesi artar ve p16(Ink4a) ve/veya p19(Arf) geninin silinmesi kendini yenileme kapasitesini kısmen geri getirir. let-7b'nin aşırı ifadesi Hmga2'yi azaltır ve p16(Ink4a)/p19(Arf) ifadesini artırır. Bu nedenle, Hmga2, fetüs ve genç yetişkin kök hücrelerinin kendini yenileme yeteneğini, p16(Ink4a)/p19(Arf) ifadesini azaltarak teşvik eder. Yaşlanma sırasında let-7 ve Hmga2 ifadesindeki değişiklikler, nöral kök hücre fonksiyonundaki azalmaya katkıda bulunur.


Genotoxic Stress Abrogates Renewal of Melanocyte Stem Cells by Triggering Their Differentiation

DNA hasarı birikimi nedeniyle somatik kök hücrelerin tükenmesi, yaşa bağlı fenotiplerin ortaya çıkmasıyla ilişkilendirilmiştir. Memelilerde tipik bir yaşlanma işareti olan saç dökülmesi, yaşla birlikte melanosit kök hücrelerinin (MSCs) tamirinin yetersizliği nedeniyle oluşur. Burada, iyonize radyasyondan kaynaklanan tamir edilemez DNA hasarının, farelerde MSC yenilemesini engellediğini bildiriyoruz. Şaşırtıcı bir şekilde, DNA hasarı yanıtı, MSC'leri olgun melanositlere dönüştürerek nişte, MSC'lerin apoptozisine veya senescansına neden olmaz. Sonuç olarak oluşan MSC tükenmesi, saçın kalıcı olarak dökülmesine yol açar. Ayrıca, Ataxia-telangiectasia mutasyonu (ATM) eksikliği, DNA hasarı yanıtının merkezi aktivasyon kinazının, MSC'lerin ektopik farklılaşmasına duyarlılığını artırır, bu da kinazın, MSC'lerin erken farklılaşmasını önleyerek, kalite ve miktarını korumak için "kök hücrelik kontrol noktası" olarak işlev gördüğünü gösterir.


Gemcitabine chemoresistance and molecular markers associated with gemcitabine transport and metabolism in human pancreatic cancer cells

Gemcitabine direncini tahmin etmek için öngörücü moleküler işaretçiler belirlemek amacıyla, pankreas kanseri hücre hatlarının edinilmiş gemcitabine direncinin gelişimi sırasında dört genin ifade düzeylerindeki değişiklikleri inceledik. Gemcitabine direncinin gelişimi sırasında hENT1, dCK, RRM1 ve RRM2 mRNA ifade düzeyleri, çeşitli alt klonlarda gerçek zamanlı ışık döngüsü-PCR ile analiz edildi. Gerçek zamanlı ışık döngüsü-PCR, RRM1 veya RRM2 ifade düzeylerinin gemcitabine direncinin gelişimi sırasında kademeli olarak arttığını gösterdi. dCK ifadesi, daha düşük konsantrasyonlarda gemcitabine dirençli hücrelerde hafifçe arttı, ancak daha yüksek konsantrasyonlarda dirençli alt klonlarda tespit edilemez seviyenin altına düştü. hENT1 ifadesi, gemcitabine direncinin gelişimi sırasında arttı. Edinilmiş gemcitabine direnci, bu dört faktörün dengesinin korelasyonuna benziyor gibi görünüyor, bu nedenle hENT1 × dCK/RRM1 × RRM2 gen ifade oranını gemcitabine dirençli alt klonlarda hesapladık. Gen ifade oranları, edinilmiş direncin gelişimiyle kademeli olarak azaldı. Ayrıca, sekiz pankreas kanseri hücre hattında gemcitabine duyarlılığı ile ifade oranı arasında anlamlı bir korelasyon vardı, ancak tek bir gen ifade düzeyi duyarlılıkla ilişkili değildi. Bu sonuçlar, pankreas kanseri hücrelerinin gemcitabine duyarlılığının bu dört faktörün oranıyla belirlendiğini öne sürüyor. Dört gen ifade düzeylerinin oranı, pankreas kanseri hücrelerinde edinilmiş gemcitabine direnciyle korelasyon gösteriyor ve gemcitabine tedavisinin etkinliğini tahmin etmek için yararlı bir işaretçi olabilir.


The DNA Damage Machinery and Homologous Recombination Pathway Act Consecutively to Protect Human Telomeres

Telomerler kromozom uçlarını hasar olarak algılanmaktan korur ve DNA hasarı kontrol noktalarını tetiklemesinden. Paradoksal olarak, telomer fonksiyonu ATM ve ATR gibi kontrol noktası proteinlerine bağlıdır, ancak bu görünüşte çelişkili ilişkiyi açıklayan moleküler bir model henüz mevcut değildir. Burada, DNA hasarı makinesinin en az iki bağımsız adımda telomerlere etki ettiğini gösteriyoruz. İlk olarak, ATR'ye bağlı makine, telomere replikasyonu tamamlanmadan önce telomerlere rekrut edilir, muhtemelen replikasyon kolu duraklamasından kaynaklanan tek iplikli DNA'ya yanıt olarak. İkinci olarak, replikasyon sonrası, telomerler ATM ve homolog rekombinasyon (HR) makinesini çeker. Canlı ve in vitro sonuçları, HR makinesinin replikasyon sonrası kromozom uçlarında telomere özgü bir yapı oluşması için gerekli olduğunu öne sürüyor. Sonuçlarımız, telomer uçlarının DNA hasarı olarak tanınmasının, uç replikasyonunu tamamlamak ve işlev için gerekli olan bir yapı edinmek için gerekli olduğunu öne sürüyor.


Sprouty1 Regulates Reversible Quiescence of a Self-Renewing Adult Muscle Stem Cell Pool during Regeneration

Uydu hücreleri, nakledildikten sonra kendileri yenileyebilen ve farklılaşabilen iskelet kas kök hücreleridir, ancak kendi kas lifinin onarımına katkıda bulundukları açık değildi. Transkripsiyon faktörü Pax7, uydu hücrelerini işaretler ve yetişkin uydu hücre havuzunu kurmak için kritik öneme sahiptir. Bir soy izleme yaklaşımı kullanarak, yaralanma sonrası uyku halindeki yetişkin Pax7(+) hücrelerin hücre döngüsüne girdiğini, bir alt grubun uyku haline geri döndüğünü ve uydu hücre kompartmanını yeniden doldurduğunu, diğerlerinin ise kas lifinin oluşumuna katkıda bulunduğunu gösteriyoruz. Sprouty1 (Spry1), bir reseptör tirozin kinaz sinyalleme inhibitörü, sağlıklı kaslarda uyku halindeki Pax7(+) uydu hücrelerde ifade edilir, yaralanma sonrası proliferatif myojenik hücrelerde indirgenir ve uydu hücreleri tekrar uyku haline girdiğinde yeniden tetiklenir. Spry1'in uyku haline dönüşme ve onarım sırasında uydu hücre havuzunun homeostazı için gerekli olduğunu gösteriyoruz. Bu nedenle sonuçlarımız, yetişkin kas kök hücre biyolojisi ve doku onarımı için Spry1'in bir rolünü tanımlar.


Mechanosensitivity in the enteric nervous system

Enterik sinir sistemi (ENS), bağırsak kas aktivitesini otonom olarak kontrol eder. Mekanosensitif enterik nöronlar (MEN), gastrointestinal duvarın mekanik deformasyonuna yanıt olarak refleks aktiviteyi başlatır. Bağırsak boyunca bulunan MEN'ler öncelikle sıkıştırma veya gerilmeye, değil de sürtünme kuvvetine yanıt verir. Bazı MEN çok modludur, yani hem sıkıştırma hem de gerilmeye yanıt verir. Bölgeye bağlı olarak, tüm ENS nüfusunun %60'ı mekanik strese yanıt verir. MEN, süreçleri veya somalarını mekanik uyarıdan sonra aksiyon potansiyelleri ateşler, ancak süreç deformasyonuna daha duyarlıdırlar. En az iki MEN popülasyonu vardır; farklı mekanik stres modlarına duyarlılıkları ve ateşleme desenlerine göre: (1) Hızlı, yavaş ve ultra-yavaş adapte olan nöronlar, sıkıştırma kuvvetlerini kodlar. (2) Ultra-yavaş adapte olan gerilme duyarlı nöronlar, gerilme kuvvetlerini kodlar. Hızlı ateşleme adaptasyonu tipik olarak sıkıştırma kuvvetiyle birlikte gözlemlenirken, yavaş adaptasyon veya devam eden spike salınımı genellikle gerilme stresi sırasında (gerilme) görülür. Tüm MEN'ler bazı ortak özelliklere sahiptir: onlar sinaptik giriş alır, düşük sadakatli mekanoreseptörlerdir ve bazı interneuronal işlevler sunarken diğerleri hatta motor işlevler görürler. Bu nedenle, MEN'ler hem mekanosensitif hem de eferent işlevlere sahip süreçlere sahiptir. Bu, MEN'lerin aynı anda kas aktivitesini algılayıp kontrol ettiği geri besleme döngüsü hipotezini doğurur. Farklı MEN popülasyonları tarafından ifade edilen mekanosensitif kanal(lar) veya reseptör(ler) bilinmemektedir. Gelecek kavramlar, kas aktivitesini kontrol eden sinir devrelerine sıkıştırma ve gerilme duyarlı MEN'leri dahil etmelidir. Onlar, belirli bir motor desenin çeşitli biçimlerini kontrol etmek için birbirleriyle etkileşime girebilir veya birbirlerinden bağımsız olarak farklı motor desenleri düzenleyebilir.


Phosphorylation of centromeric histone H3 variant regulates chromosome segregation in Saccharomyces cerevisiae

Sentromerik histon H3 varyantı (CenH3), eukariotlarda kromozom ayrışması için esastır. Saccharomyces cerevisiae CenH3, Cse4'ün posttranslasyonel modifikasyonlarını belirledik. Cse4 fosforilasyon mutantlarının işlevsel karakterizasyonu, okp1 ve ame1 kinetokor mutantlarıyla birlikte kullanıldığında büyüme ve kromozom ayrışması bozukluklarına neden olduğunu gösterir. Fosforil serin spesifik bir antikor kullanarak, defekt mikrotübül bağlanması veya azalan tutunmaya yanıt olarak fosforile edilmiş Cse4'ün sentromerlerle ilişkili miktarının arttığını gösterdik. Evrimsel olarak korunan Ipl1/Aurora B'nin Cse4'ün fosforilasyonuna katkıda bulunduğunu belirledik, çünkü in vivo'da ipl1 sularında fosforile edilmiş Cse4 seviyeleri azalır ve in vitro deneyler Ipl1'in Cse4'ü fosforile ettiğini gösterir. Bu sonuçlara dayanarak, ipl1-2 ve Ipl1 substrat mutantları dam1 spc34 ve ndc80'in sıcaklık duyarlı büyümesini baskılayan cse4-4SD fosfonimetik bir mutant gözlemledik, bu mutanlar kromozom biyoriyantasyonunda defektlerdir. Ayrıca, bir yeşil floresan protein etiketli kromozom kullanan hücre biyolojisi yaklaşımları, cse4-4SD'nin dam1 spc34 sularında kromozom ayrışması bozukluklarını bastırdığını gösterir. Bu sonuçlara dayanarak, Cse4'ün fosforilasyonunun defekt kinetokorları istikrarsızlaştırarak biyoriyantasyonu teşvik ettiğini ve sadık kromozom ayrışmasını sağladığını öneriyoruz. Bu sonuçlar, Cse4 fosforilasyonu ve sadık kromozom ayrışmasını teşvik eden rolü hakkında ayrıntılı bir in vivo ve in vitro analiz sağlar.


Genome-wide analysis of estrogen receptor binding sites

Estrojen reseptörü, meme kanseri fenotipinin ana transkripsiyonel düzenleyicisidir ve moleküler terapötik hedefin prototipi olarak hizmet eder. Genom çapında bir ölçekte tüm estrojen reseptörü ve RNA polimeraz II bağlanma sitelerini haritaladık, gerçek cis bağlanma sitelerini ve hedef genleri belirleyerek meme kanseri hücrelerinde. Bu benzersiz kaynağı gen ifade verileriyle birleştirerek, özellikle estrojenle bastırılan genlerde, estrojen ile aracılık edilen gen düzenlemenin farklı zaman mekanizmaları gösterilmektedir. Ayrıca, bu kaynak, daha önce keşfedilmemiş genom bölgelerinin cis düzenleyici sitelerini ve meme kanseri'de estrojen sinyalinin altında yatan işbirlikçi transkripsiyon faktörlerini belirlememizi sağlamıştır.


Replicative aging in yeast: the means to the end.

Yaşlanma araştırmasındaki ilerleme şu anda hızlıdır ve şaşırtıcı bir şekilde, tek hücreli bir ökaryotun çalışmaları itici bir güçtür. Mayada çoğaltıcı yaşam süresini düzenleyen genetik modülatörler belirleniyor, yaşlanmaya eşlik eden moleküler olaylar keşfediliyor ve mayayla çok hücreli ökaryotlar arasında uzun ömür yollarının ne kadar korunduğu test ediliyor. Bu incelemede, mayanın yaşlanma modeli olarak gelişimi hakkında kısa bir geriye dönük bakış sunuyoruz ve ardından yaşlanma araştırmalarını yeni yönlere iten son keşiflere ve mayadaki yaşlanmanın memelilerde iyi geliştirilmiş hipotezlerle bağlantısına geçiyoruz. Yaşlanmanın neyin neden olduğu sorusuna kesin bir cevap verilememesine rağmen, o gün hızla yaklaşıyor olabilir.


Serum high-density lipoprotein cholesterol, metabolic profile, and breast cancer risk.

ARKA PLAN Metabolik sendrom (obezite, glikoz intoleransı, düşük serum yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol [HDL-C], yüksek serum trigliseritler, hipertansiyon) dünya çapında artan bir şekilde yaygın ve meme kanseri vaka sayısının artmasıyla paralel gidiyor. HDL-C sendromun önemli bir yönünü temsil etse de, meme kanseri üzerindeki rolü hala tanımlanmamıştır. YÖNTEMLER 1977-1983 ve 1985-1987 yılları arasında iki nüfus temelli tarama anketlerinde, 38.823 Norveçli kadınlarda 17-54 yaşları arasında girişte serum HDL-C enzimatik test edildi. Boy, ağırlık, kan basıncı, serum lipidler, yağ ve enerji alımı, fiziksel aktivite, doğum sayısı, oral kontraseptif kullanımı, hormon tedavisi kullanımı, alkol alımı ve tütün kullanımı da değerlendirildi. Cox orantılı risk modellemesi kullanarak serum HDL-C seviyeleri ile ilişkili meme kanseri göreceli riskini (RR) tahmin ettik ve potansiyel kafa karıştırıcı değişkenler için ayarladık. BMI ve menopoz durumu etkileşimi değerlendirmek için stratifiye analizler gerçekleştirdik. Tüm istatistiksel testler iki taraflıydı. SONUÇLAR Ortalama takip süresi 17,2 yıl boyunca, 708 invazif meme kanseri vakası tanımladık. Çok değişkenli analizde, menopoz sonrası meme kanseri riski HDL-C'nin çeyrekleriyle ters orantılıydı (P(trend) =.02). HDL-C'nin en yüksek çeyrekte (1.64 mmol/L üzerinde) ve en düşük çeyrekte (1.20 mmol/L altında) olan kadınlar arasında, göreceli risk 0.75 (95% güven aralığı [CI] = 0.58-0.97) idi. HDL-C ilişkisi daha ağır alt gruba (BMI >=25 kg/m2) mahsus idi; bu alt grupta, HDL-C'nin 1.64 mmol/L üzerinde olan kadınlar ile 1.20 mmol/L altında olan kadınlar arasında menopoz sonrası meme kanseri riski 0.43 (95% CI = 0.28-0.6


Prediction of Chemical-Protein Interactions Network with Weighted Network-Based Inference Method

Kimyasal-protein etkileşimi (CPI), hedef belirleme ve ilaç keşfi için merkezi konudur. Bununla birlikte, büyük ölçekli CPI belirlemesi, in vitro veya in vivo deneyleri için büyük bir zorluk oluştururken, düşük maliyet ve yüksek doğruluk nedeniyle bilgisayar destekli tahmin büyük avantajlar sunar. Önceki ağ tabanlı çıkarım (NBI) yöntemimiz aracılığıyla ilaç-hedef etkileşimi tahmini üzerine inşa ederek, burada düğüm ve kenar ağırlıklı NBI yöntemlerini CPI tahmini için daha da geliştirdik. ChEMBL veritabanından çıkarılan iki kapsamlı CPI ikili ağı, 4.741 bileşik ve 97 G protein bağlantılı reseptörleri içeren 17.111 CPI çifti ve 2.827 bileşik ve 206 kinazları içeren 13.648 CPI çifti kullanılarak yöntemleri değerlendirmek için kullanıldı. Dış doğrulama kümeleri için alan altında alıcı işletme karakteristik eğrileri aralığı 0,73 ile 0,83 arasında doğruladı, bu da tahminin güvenilirliğini teyit etti. CPI ağı için zayıf etkileşim hipotezi, kenar ağırlıklı NBI yöntemiyle belirlendi. Ayrıca, yöntemleri doğrulamak için, beş onaylanmış ilacın, imatinib, dasatinib, sertindole, olanzapine ve ziprasidone'un birkaç aday hedefi tahmin edildi. Bu tahminler için moleküler hipotezler ve deneysel kanıtlar da sağlandı. Bu sonuçlar, yöntemlerimizin ilaç çoklu farmakolojisinin moleküler temellerini anlamada potansiyel değerlere sahip olduğunu ve ilaç yeniden konumlandırması için faydalı olabileceğini teyit etti.


Exploiting the yeast stress-activated signaling network to inform on stress biology and disease signaling

Sağlıklı hücreler, çevrelerini izlemek ve hücre stresi durumunda güçlü tepkiler oluşturmak için karmaşık sistemler kullanır. Stres, dış etkenlerden kaynaklanıp ya da mutasyon ve hastalıktan kaynaklanan kusurlardan kaynaklanıp da oluşabilir. Hücreler, uygun savunmaları oluşturmak için hassas bir şekilde tepki vermeli. Çok yönlü stres yanıtları genellikle büyüme ve hücre döngüsünün ilerlemesinin durmasıyla birlikte gelir, bu da hasar görmüş maddelerin yayılmasını sınırlar ve sınırlı hücre kaynaklarının savunmaya yeniden tahsis edilmesini sağlar. Bu nedenle, stres savunması ve hızlı büyüme, hücre için rekabet eden çıkarlar temsil eder. Eukaryotik hücrelerin savunma ve çoğalma arasında dengeyi nasıl ayarladığı ve özellikle bu kararı kontrol eden düzenleyici ağlar hakkında bilgi, iyi anlaşılmamıştır. Bu bakış açısıyla, son çalışmalarımızda, mayada stres etkinleştirilmiş sinyalleme ağını çıkararak, stres savunmasını ve büyüme ile hücre döngüsünün ilerlemesini kontrol eden yolları ve bu kararları kontrol eden düzenleyicileri yakalamıştık. Mayadaki ve memelilerin stres yanıtları arasındaki benzerlikleri vurgular ve mayadaki stres etkinleştirilmiş sinyalleme ağlarının, insan kanserlerinde sinyalleme bozukluklarına ışık tutabileceğini araştırırız.


Cell Stem Cell Review FoxO Transcription Factors and Stem Cell Homeostasis: Insights from the Hematopoietic System

Forkhead O (FoxO) transkripsiyon faktörü ailesi, hücre döngüsü duraklatması, stres direnci, farklılaşma, apoptoz ve metabolizma dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçlere katılır. Son birkaç çalışma, FoxO'ya bağlı sinyalin, hematopoietik kök hücre (HSC) kompartmanının uzun vadeli yenileme potansiyelini düzenleyerek, fizyolojik oksidatif strese, uyku ve hayatta kalmaya karşı HSC yanıtını düzenlediğini göstermektedir. Bu gözlemler, memelilerde FoxO işlevini, daha düşük filogenetik sistemlerde stres direnci ve uzun ömürlülüğü teşvik eden evrimsel olarak korunmuş FoxO rolüne bağlar. Ayrıca, bu bulgular, daha yüksek organizmalarda yaşlanma ve kötü niyetli kök hücre biyolojisi ile ilgilidir ve FoxO'ların, çeşitli dokulardaki kök hücre kompartmanlarının korunması ve bütünlüğünde önemli bir rol oynayabileceğini öne sürmektedir.


A Teratocarcinoma-Like Human Embryonic Stem Cell (hESC) Line and Four hESC Lines Reveal Potentially Oncogenic Genomic Changes

İlk İsviçre insan embriyosel kök hücre (hESC) hattı, CH-ES1, kötü huylu bir hücre hattının özelliklerini göstermiştir. Bu, tek bir blastomerden elde edilen ve SCID farelerinde enjekte edildiğinde invaziv tümörler oluşturan anormal kromozom yapısına ve teratokarsinoma hatlarına kıyasla diğer hESC hatlarından daha fazla benzeyen bir hat olarak ortaya çıkmıştır. Bu çalışmanın amacı, CH-ES1 hücrelerinin onkogenikitesinin moleküler temellerini karakterize etmekti. Anormal kromozom kopyalama sayısını (array Karşılaştırmalı Genomik Hibridizasyon, aCGH) ve tek nükleotit polimorfizmlerini (SNPs) araştırdık. Bu değişikliklerin ne kadar benzersiz olduğunu görmek için, bu sonuçları 2102Ep teratokarsinoma hattı ve normal G-banding sonucuna sahip dört hESC hattı (H1, HS293, HS401 ve SIVF-02) ile karşılaştırdık. CH-ES1'de kromozom 1, 9, 12, 17, 19, 20 ve X'te trisomi tespit ettik. Ayrıca, G-banding'e (kromozom yapısına dayalı) normal görünen hESC hatları da, kanserle ilişkili rollere sahip genleri içeren birkaç genomik değişikliğe sahipti. En büyük değişiklikler H1 hattında 56. geçişte tespit edildi, burada kromozom 1q32.2 ve 22q12.2'de 5 Mb'lik büyük tekrarlamalar görüldü, ancak geçiş 22'de de kazanımlar ve kayıplar zaten mevcuttu. Bu diğer hatlarda bulunan değişiklikler, hESCs'nin genetik değişikliklerinin edinilmesinin, regeneratif tıp uygulamalarından önce değerlendirilmesi gerektiğinin önemini vurgulamaktadır. Ayrıca, ESC'lerin kültür ortamında genetik değişikliklerin ediniminin, onkogenezi düzenleyen mekanizmaların bazı yönlerini araştırmak için kullanılabileceği olasılığını işaret etmektedir.


The Association between Single-Nucleotide Polymorphisms of ORAI1 Gene and Breast Cancer in a Taiwanese Population

ARKA PLAN Arka planda meme kanseri, kadınlarda en yaygın kötücül hastalıktır. Artan kanıtlar, depoda işletilen kalsiyum kanalının bileşenleri olan ORAI1'in meme kanseri ilerlemesi ve metastazında kritik bir rol oynadığını öne sürmektedir. YÖNTEM Bu çalışmada 384 meme kanseri hastası kadın dahil edildi. HapMap veritabanından en az alel sıklığı (MAF) %10'dan fazla olan beş temsilci ORAI1 etiketleme SNPs'i seçtik. TaqMan alel ayrım testi kullanılarak genotiplendirme yapıldı. Chi-kare (χ²) testi, kontrol ve hasta grupları arasında genotip ve alel sıklıklarında istatistiksel farklılıkları analiz etmek için kullanıldı. SONUÇLAR ORAI1'in iki SNP'si (rs12320939 ve rs12313273), meme kanseri hastalarında resesif modelde östrojen reseptörleri pozitifle ilişkilendirildi. Bonferroni düzeltmesi uygulandığında, anlamlılık hala mevcuttu. Ayrıca, rs12320939, lenf düğümü katılımı ile de ilişkilendirildi. SONUÇ Meme kanseri hastalarında lenf düğümü katılımı ve östrojen reseptörleri (ER'ler) pozitifle güçlü bir şekilde ilişkili ORAI1 genetik polimorfizmlerini gösterdik. Bir Tayvan nüfusunda.


Noninvasive Imaging beyond the Diffraction Limit of 3D Dynamics in Thickly Fluorescent Specimens

Canlı örneklerin dinamiklerinin optik görüntülemi, mekansal çözünürlük, zaman çözünürlüğü ve fototoksisite arasında bir denge gerektirir, bu da üç boyutta daha da karmaşık hale gelir. Ancak burada, ultrathin düz aydınlatma üreten tarama Bessel ışınları ile süper çözünürlüklü yapılandırılmış aydınlatma mikroskopisi birleştirilerek, kalın veya yoğun floresan canlı örneklerde birçok zaman noktasında difraksiyon sınırının ötesindeki hızlı üç boyutlu (3D) dinamiklerin incelenebileceğini bildiriyoruz. Fibroblastların dorsal ve ventral yüzeylerinde aktin sitoskeletinin farklı dinamiklerini canlı olarak gösteriyoruz ve D. discoideum hücrelerinde hızlı morfolojik değişikliklerin görüntülenmesinde, dönme disk konfokal mikroskopiye kıyasla önemli ölçüde azaltılmış fotodamaj gösteriyoruz. Ayrıca, C. elegans embriyonlarının gelişimi içinde derinlikteki kontrast ve çözünürlüğü iyileştiriyoruz. Bu nedenle, Bessel ışınlı yapılandırılmış düz aydınlatma, tek hücreli veya çok hücreli bağlamda karmaşık biyolojik olguların yeni içgörülerine vaat ediyor.


The Ndc80 Kinetochore Complex Forms Load-Bearing Attachments to Dynamic Microtubule Tips via Biased Diffusion

Kinetokorlar kromozomları mikrotübülün birleşme ve ayrışma uçlarına bağlar, tüm ökaryotlarda mitozis için temel olan ancak kötü anlaşılan dinamik bir davranış. Genetik, biyokimyasal ve yapısal çalışmalar, kinetokorlar ve mikrotübüller arasındaki doğrudan temas noktası olarak Ndc80 kompleksini ima eder, ancak bu yaklaşımlar sadece statik bir bakış sunar. Burada, in vitro bireysel molekülleri manipüle etmek ve izlemek için teknikler kullanarak, Ndc80 kompleksinin dinamik ve yük taşıyan bağları, birleşme ve ayrışma uçlarına gerekli olan in vivo bağlama yeteneğini gösterdiğimizi kanıtlıyoruz. Ayrıca, Ndc80 tabanlı bağlamanın, bir yanlı yayılma mekanizması aracılığıyla ve bu aktivitenin mayadan insana kadar korunduğunu da belirtiyoruz. Bulgularımız, bir dizi Ndc80 kompleksinin, mikrotübül birleşme ve ayrışması sırasında kinetokorların yük taşıyan uç bağlarını korumasına izin veren esneklik ve güç kombinasyonunu nasıl sağladığını gösteriyor.


Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies are associated with a non-MS course in children

AMAÇ: Myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) antikorlarının, edinilmiş demyelinizasyon sendromu (ADS) sunulan çocuklarda demyelinizasyon fenotipini tahmin edip etmediğini belirlemek. YÖNTEM: Birleşik Krallık ve Fransa'daki 2 ulusal demyelinizasyon programından 65 çocuk, ilk ADS epizodu (12 akut yaygın ensefalomiyelit, 24 optik nörit, 18 transvers mielit, 11 diğer klinik olarak izole edilmiş sendrom) ile tanısı kondu. Akut serum örnekleri, hücre tabanlı test ile MOG antikorları için test edildi. Antibolar, 1 yıl sonra çoklu skleroz (MS) tanısını tahmin etmek için kullanıldı. SONUÇLAR: 65 çocuktan 23'ü (35%) MOG antikorlarına sahipti. Antikorlu ve antikorsuz hastalar, sunumda klinik olarak farklı değildi, ancak MOG antikorlarının tanımlanması, 1 yıllık takipte MS olmayan bir seyir tahmin etti: sadece 2/23 (9%) MOG antikorlu hastalar MS tanısı aldı, 42/65 (38%) MOG antikorlu hastalara kıyasla (p = 0.019, Fisher tam sayısal test). Başlangıçtaki antikor pozitifliği, MS olmayan bir hastalık seyri için yararlı bir tahminciydi, pozitif tahmin değeri %91 (güven aralığı [GA] %72-99), negatif tahmin değeri %38 (GA %24-54), pozitif olasılık oranı 4.02 (GA 1.0-15.4) ve oran oranı 6.5 (GA 1.3-31.3) idi. SONUÇLAR: Çocukluk ADS'de, çeşitli demyelinizasyon bozuklukları arasında sunumda %35'inde MOG antikorları bulunur. Antikor pozitifliği, başlangıçtaki MS olmayan bir hastalık seyri tahmininde yararlı olabilir.


Kidney paired donation and optimizing the use of live donor organs.

Kan grubu ve çapraz eşleşmedeki uyumsuzluk, en az üçte birini ihtiyaç duyan hastaların canlı bağışçı böbrek nakli almasını engeller. Böbrek eşleştirme bağışı (KPD), uyumsuz bağışçı/alıcı çiftlerine uyumlu nakiller için eşleştirme fırsatı sunar. Popülerliği artmasına rağmen, çok az sayıda nakil KPD'den elde edilmiştir.

Amaç: KPD ile elde edilebilecek nakil sayısını ve kalitesini iyileştirilmiş eşleştirme yöntemlerinin potansiyel etkisini belirlemek.

Tasarım, Ayar ve Nüfus: Uyumsuz bağışçı/alıcı çiftlerinin havuzlarını simüle eden bir model geliştirdik. Matematiksel olarak doğrulanabilir bir optimize eşleştirme algoritması tasarladık ve bunu bazı merkezlerde ve bölgelerde şu anda kullanılan şemayla karşılaştırdık. Genel toplumdan simüle edilmiş hastalar, son aşama böbrek hastalığı hastalarının niteliklerini ve böbrek nakli için uygun ve istekli canlı bağışçılarını tanımlayan dağılımlardan oluşturuldu.

Ana Sonuç Ölçümleri: Eşleştirilen böbrek sayısı, eşleştirilen böbreklerdeki HLA uyumsuzluğu ve nakil sonrası 5. yılda hayatta kalan greft sayısı.

Sonuçlar: Ulusal optimize eşleştirme algoritması, nakil sayısını (47.7% vs 42.0%, P<.001), HLA uyumu (3.0 vs 4.5 uyumsuz antijenler; P<.001), 5. yılda hayatta kalan greft sayısını (34.9% vs 28.7%; P<.001) ve eşleşmek için gereken çift sayısını (2.9% vs 18.4%; P<.001) karşılaştırmalı olarak, şu anda kullanılan ilk kabul şemasının ulusal bir düzeye genişletilmesiyle karşılaştırdığında artırdı. Ayrıca, yüksek hassasiyete sahip hastalar, ulusal optimize şemadan 6 kat daha fazla fayda sağlayacaktır (2.3% vs 14.1% başarılı eşleştirme; P<.001). Sadece %7'si böbrek nakli bekleyen hastalar, optimize ulusal KPD programına katılırsa, sağlık sistemi 750 milyon dolara kadar tasarruf edebilir.

Sonuç: Ulusal


Genetic Interaction between Mutations in c-Myb and the KIX Domains of CBP and p300 Affects Multiple Blood Cell Lineages and Influences Both Gene Activation and Repression

Yetişkin kan hücresi üretimi veya kesin kan oluşumu, transkripsiyon faktörü c-Myb'i gerektirir. Yakından ilişkili KAT3 histon asetiltransferazları CBP (CREBBP) ve p300 (EP300), KIX alanlarına bağlı olarak c-Myb'e bağlanır ve farelerde p300 KIX alan mutasyonu homozigotları çoklu kan bozuklukları gösterir. Şaşırtıcı bir şekilde, aynı KIX alan mutasyonu CBP'de homozigot fareler normal kan değerlerine sahiptir. Burada, CBP KIX alanının, c-Myb ile genetik etkileşim yoluyla kan oluşumu için ikincil bir katkı sağladığı hipotezi test ediyoruz. Biz, c-Myb ve/veya CBP ve p300'ün KIX alanlarında çift mutasyonlar taşıyan farelerde kan oluşumu değerlendirdik ve KIX alan mutasyonlarının c-Myb bağımlı gen ifadesine etkisini ölçtük. Bulgularımız, p300 KIX mutasyonu bağlamında, CBP KIX alan mutasyonunun trombositler, B hücreleri, T hücreleri ve kırmızı kan hücreleri üzerinde etkisinin olduğunu gösterdi. Gen etkileşimi (epistasis) analizi, KIX mutlu farelerin kan bozukluklarının, c-Myb ve KIX etkileşiminin azaltılmasına bağlı olduğunu gösteren mekanizmik kanıtlar sağlar. Son olarak, CBP ve p300 KIX alanlarının hem c-Myb bağımlı gen etkinleştirme hem de baskılamada rol oynadıklarını gösterdik. Bu sonuçlar birlikte, CBP ve özellikle p300'ün KIX alanlarının, kesin kan oluşumu için gerekli olan c-Myb bağımlı gen etkinleştirme ve baskılamada ana aracılar olduğunu öne sürmektedir.


Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis.

Klinisyenler ve deneme araştırmacıları, kardiyovasküler olaylara en yüksek riski olan hastaları belirlemede zorluk çekiyorlar. Önceki izemik olaylar, çoklu vasküler hastalık ve diyabet melitusu, izemik olayların tahmincileri olarak belirlenmiş olsa da, gelecekteki riske katkıları hala net değil.

Amaç: Çeşitli başlangıç manifestasyonlarına sahip istikrarlı dışarıdan hastalarda kardiyovasküler olay riski kategorilerini sınıflandırmak için basit klinik tanımlar kullanmak.

Tasarım, Ayar ve Hastalar: Koroner arter hastalığı, cerebrovasküler hastalık, periferik arter hastalığı veya birden fazla ateroskleroz için risk faktörlerine sahip hastalar, küresel Redüksiyon Ateroskleroz için Sürekli Sağlık (REACH) Kayıtına dahil edildi ve 4 yıl boyunca takip edildi. 2003 ve 2004 yılları arasında 29 ülkede 3647 merkezden 45.227 hasta kayıt altına alındı ve 2008 yılına kadar takip edildi. Son veritabanı kilidi Nisan 2009'da yapıldı.

Ana Sonuç Ölçümleri: Kardiyovasküler ölüm, miokard enfarktüsü ve inme oranları.

Sonuçlar: Toplam 45.227 hasta, bu 4 yıllık analiz için temel verilerle dahil edildi. Takip döneminde, 5481 hasta en az bir olay yaşadı, bunlardan 2315'i kardiyovasküler ölümle, 1228'i miokard enfarktüsüyle, 1898'i inme ile ve 40'ı aynı günde hem miokard enfarktüsü hem de inme ile. Aterosklerozu olan hastalar arasında, başlangıçtaki izemik olaylara sahip olanlar (n = 21.890) en yüksek sonraki izemik olay oranına sahipti (18,3%; 95% güven aralığı [CI], 17,4%-19,1%); istikrarlı koroner, cerebrovasküler veya periferik arter hastalığı olan hastalar (n = 15.264) daha düşük bir riske sahipti (12,2%; 95% CI, 11,4%-12,9%); ve


The association between sterilizing activity and drug distribution into tuberculosis lesions

Tüberküloz (TB) ilacı geliştirme alanındaki ana hedef, tedavi süresini kısaltan yeni antibiyotikler bulmak ve iyileşme oranlarını artırmak ile birlikte ilaç direncinin endişe verici yükselişini kontrol altına almaktır. Biyosafety içerme tesisi içinde bir MALDI kütle spektrometresi görüntüleme seti kullanarak, rifampisin ve pirazinamid gibi ana sterilize edici ilaçların, akciğer lezyonlarında TB enfeksiyonunun yerlerine etkili bir şekilde nüfuz ettiğini gösteriyoruz. Rifampisin, hatta nekrotik kaseumda birikiyor, bu da kritik lezyon bölgesinde kalan ve devam eden tüberküloz bacillerinin ikamet ettiği yerdir. Buna karşılık, in vitro bir alt popülasyona karşı aktif olan ve farelerde tedavi süresini kısaltan moksifloksin, kaseumda iyi yayılmıyor, bu da son klinik denemelerde tedaviyi kısaltamamasının uyumludur. Bu tür farklı mekansal dağılım ve lezyonlarda birikim kinetikleri, belirli nislere izin vererek çok ilaçlı dirençli tüberkülozun (MDR-TB) yavaş yavaş gelişmesine neden olabilecek zaman ve mekansal pencereler yaratabilir. İnsan akciğerlerinde bulunan ana lezyon türlerinde TB ilaçlarının nicel ve mekansal dağılımına dayalı yeni antibiyotik rejimlerini önceliklendirme öneren alternatif bir çalışma modeli sunuyoruz. Lezyon nüfuzunun tedavi sonucuna katkıda bulunabileceği bulgusu, TB için geniş sonuçları olan bir öneme sahiptir.


Notch signaling: cell fate control and signal integration in development.

Notch sinyali, evrimsel olarak eski bir hücre etkileşimi mekanizmasını tanımlar, metazoan gelişiminin temel bir rolünü oynar. Komşu hücreler arasında Notch reseptörü aracılığıyla takas edilen sinyaller, moleküler farklılıkları artırabilir ve pekiştirebilir, bu da sonunda hücre kaderlerini belirler. Bu nedenle, Notch sinyalleri, hücrelerin spesifik gelişim programlarını açığa çıkarmak için gerekli olan içsel veya dışsal gelişim işaretlerine nasıl yanıt vereceğini kontrol eder. Notch aktivitesi, farklılaşma, proliferasyon ve apoptoz programlarının uygulanmasını etkiler, bu da organ oluşumu ve morfogenez üzerinde etki etmek için genel bir gelişim aracı sağlar.


A long non-coding RNA signature to improve prognosis prediction of colorectal cancer

Artan kanıtlar, uzun olmayan kodlamayan RNA'ların (lncRNA'lar) kanserlerde sık sık anormalliklerle ifade edildiğini gösteriyor, ancak kanser tahmini için ilişkili lncRNA imzaları henüz çok az belirlenmiştir. Kolorektal kanser (CRC) tahmini için bir lncRNA imzası geliştirmeyi amaçladık. Büyük CRC kohortlarında lncRNA ifade profillemesi yapmak için bir lncRNA madenciliği yaklaşımı kullandık. Bu kapsamda, Gene Expression Ominus (GEO) veritabanından GSE39582 test serisi (n=436), iç doğrulama serisi (n=117) ve iki bağımsız doğrulama serisi GSE14333 (n=197) ve GSE17536 (n=145) dahil edildi. Test serisinde, hastalıksız hayatta kalma (DFS) ile önemli ölçüde ilişkili altı lncRNA kümesi belirledik. Bu altı lncRNA imzası temelinde, test serisi hastaları, önemli ölçüde farklı DFS'ye sahip yüksek risk ve düşük risk alt gruplara sınıflandırıldı (HR=2.670; P<0.0001). Bu altı lncRNA imzasının tahmini değeri, iç doğrulama serisi ve başka iki bağımsız CRC setinde de onaylandı. Risk puanı ile ilişkili birkaç kanser metastazı ile ilgili yolak üzerinde pozitif korelasyon gösteren gen seti zenginliği analizi (GSEA) yapıldı. Fonksiyonel deneyler, üç düzensiz lncRNA'nın, AK123657, BX648207 ve BX649059'un, CRC hücre hatlarında etkili istila ve proliferasyon baskılamayı gerektirdiğini gösterdi. Sonuçlarımız, klinik tahmini değerlendirme için CRC için etkili bir sınıflandırma aracı sağlayabilir.


Clinical use of bone densitometry: scientific review.

Osteoporoz, Amerika Birleşik Devletleri'nde yılda 13,8 milyar dolara mal olan ve önemli bir morbiditeye neden olan bir durumdur. Kemik kütlesinin ölçümü, osteoporoz tanısı koymak ve önleyici tedavi planı belirlemek için densitometri (kemik mineral yoğunluğu ölçümü) bir ana bileşendir. Kemik mineral yoğunluğu ölçümü, uygulamada daha yaygın olarak kullanılmakta ve erişilebilirliği artmaktadır.

Amaç: Çeşitli klinik uygulamalarda kemik densitometrisinin değerini incelemek.

Veri Kaynakları: MEDLINE veritabanında, çeşitli kemik yoğunluğu ölçümlerinin omurilik ve kalça kırığı riski ile ilişkisini inceleyen önceki meta-analizleri güncellemek için bir arama yapıldı. Postmenopozal kadınlarda kırık riski için kemik yoğunluğunu ve yaşı tahmin etmek amacıyla, Study of Osteoporotic Fractures (Osteoporoz Kırıkları Çalışması) verileri kullanıldı.

Çalışma Seçimi ve Veri Çıkarımı: Mümkün olduğunda, meta-analizler ve sistematik incelemeler bu incelemede vurgulanmaktadır.

Veri Senkronizasyonu: Kemik mineral yoğunluğu (BMD), kırıkları tahmin edebilir ve postmenopozal beyaz kadınlarda kırık mutlak riskini tahmin etmek için yaşla birlikte kullanılabilir. Kalça BMD, diğer BMD ölçümlerinden daha güçlü bir şekilde kalça kırığını tahmin eder. Erkeklerde ve beyaz olmayan kadınlarda kırık riski için BMD sonuçlarını yorumlamak için yeterli veri bulunmamaktadır. Kemik yoğunluğu tedavileri, BMD'ye bağlıdır: osteoporozlu kadınlar, osteoporozsuz kadınlara kıyasla daha yüksek kırık riski taşır ve tedavilerden daha fazla yararlanır.

Sonuç: Sistematik incelemelere ve maliyet etkinliği analizine dayanan kılavuzlar, 65 yaş ve üzerindeki beyaz kadınlarda BMD ölçümünün yararlı olduğunu ve belki de risk faktörlerini kullanarak daha genç postmenopozal kadınları densitometri için seçmenin uygun olduğunu önermektedir. Diğer potansiyel klinik BMD uygulamaları, erkeklerde veya beyaz olmayan kadınlarda tarama, tedavi gören hastalarda BMD izleme ve osteoporozun ikincil nedenlerinin değerlendirilmesi için BMD kullanımı gibi, henüz yeterince araştırılmamıştır.


Vascular Calcifying Progenitor Cells Possess Bidirectional Differentiation Potentials

Vasküler kalsifikasyon, aterosklerozun gelişmiş bir özelliği olup mevcut etkili bir tedavisi yoktur. Kalsifikasyonu modüle etmek veya tersine çevirmek için, kalsifiye eden öncül hücreleri belirledik ve onların kalsifikasyon/dekalsifikasyon potansiyellerini inceledik. Farelerin aortalarından alınan hücreler, Sca-1 ve PDGFRα işaretçileri kullanılarak dört gruba ayrıldı. Sca-1(+) (Sca-1(+)/PDGFRα(+) ve Sca-1(+)/PDGFRα(-)) öncül hücreler, Sca-1(-) (Sca-1(-)/PDGFRα(+) ve Sca-1(-)/PDGFRα(-)) öncül hücrelere kıyasla daha yüksek osteoblastik farklılaşma potansiyeline sahipti. Sca-1(+) öncül hücre popülasyonları içinde, Sca-1(+)/PDGFRα(-) hücreler hem osteoblastik hem de osteositik hatlara doğru iki yönlü farklılaşma potansiyeline sahipti, ancak Sca-1(+)/PDGFRα(+) hücreler tek yönlü olarak osteoblastik hatlara farklılaşıyordu. Peroksizom proliferatör aktif reseptör γ (PPARγ) aktivasyonu ile tedavi edildiğinde, Sca-1(+)/PDGFRα(-) hücreler osteosit benzeri hücrelere tercihli olarak farklılaşıyordu. Arterdeki Sca-1(+) öncül hücreler kemik iliğinden (BM) kaynaklanıyordu ve klonal olarak genişleyebiliyordu. Vasküler ikamet eden BM kökenli Sca-1(+) kalsifiye eden öncül hücreler, kan hücreleri olmayan, mezenşimal özellikler sergiliyordu. In vivo kalsifikasyonu modüle etmek için, ektopik ve aterosklerotik kalsifikasyon modelleri oluşturduk. Bilgisayarlı tomografi, Sca-1(+) öncül hücrelerin ektopik kalsifikasyonun hacmi ve kalsiyum skorlarını artırdığını gösterdi. Ancak, PPARγ aktivasyonu ile tedavi edilen Sca-1(+)/PDGFRα(-) hücreler, tedavi edilmemiş hücrelere kıyasla kemik oluşumu 2 kat azalttı. Apoe(-/-) farelerine Sca-1(+)/PDGFRα(-) hücrelerinin sistemik infüzyonu, kalsifiye olmuş aterosklerotik plakaların şiddetini artırdı. Ancak, PPARγ


Physiological relevance of cell cycle kinases.

Hücre bölünme döngüsünün temel biyolojisi ve protein kinazları tarafından kontrolü, başlangıçta mayada ve diğer model organizmalarda genetik ve biyokimyasal çalışmalarla araştırıldı. Bu öncü çalışmada tanımlanan ana düzenleyici mekanizmalar memelilerde korunmuştur. Ancak, farklı hücre tiplerinde veya genetik modellerde yapılan son çalışmalar, bu ana hücre döngüsü düzenleyicilerinin farklı dokulardaki işlevi hakkında yeni bir bakış açısı sağlamaktadır. Burada, memelilerde hücre döngüsü kinazlarının fizyolojik önemini, örneğin, siklin bağımlı kinazlar (Cdks), Aurora ve Polo benzeri kinazlar ve mitotik kontrol düzenleyicileri (Bub1, BubR1 ve Mps1) gibi, ayrıca daha az araştırılan enzimler, örneğin Cdc7, Nek proteinleri, Mastl ve bunların gelişim, dokusal homeostaz ve insan hastalığında etkileri hakkında incelemekteyiz. Bu işlevler arasında, kök/öncü hücrelerde kendini yenileme veya asimetik hücre bölünmesi kontrolü ve yaralı dokuların yenilenme yeteneği, şu anda yapılan araştırmalarda merkezi bir konudur. Ayrıca, bu proteinlerin çoğunun metabolizma, kardiyovasküler fonksiyon veya nöron biyolojisi gibi önceden beklenmeyen rolleri vardır. Bu enzim aktivitesinin düzenlenmesi, insan hastalığında çoklu terapötik faydalar sağlayabilir.


Matrix Metalloproteinase 1 Is Necessary for the Migration of Human Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells Toward Human Glioma

İnsan mezenşimal kök hücreleri (MSCs), tümörlere terapötik genlerin teslimi için hücresel vektörler olarak giderek daha fazla kullanılmıştır. Bununla birlikte, mobilizasyonun kesin mekanizması iyi tanımlanmamıştır. Bu çalışmada, çeşitli bağışçılardan izole edilmiş ve benzer yüzeysel hücre işaretçileri ifade eden ve çoklu hücre farklılaşma potansiyellerini sergileyen MSC'ler elde edilmiştir. İlginç bir şekilde, farklı MSC izolatları insan glioblastoma hücrelerine karşı farklı göç yeteneklerini göstermiştir. Farklı MSC izolatlarının çeşitli tümör tropizmlerini sergilemesinin farklı moleküler sinyallerin dahil olduğunu hipotezleştik. Bu hipotezi test etmek için, tümör tropik MSC'lerin gen ifade profilleri, tümör tropik olmayan MSC'lerle karşılaştırılmıştır. Çeşitli farklı olarak düzenlenmiş genler arasında, matris metaloproteinaz 1 (MMP1) gen ifadesi ve protein aktiviteleri, yüksek göç eden MSC'lerde kötü göç eden MSC'lere kıyasla 27 kat ve 21 kat artmıştır. Buna karşılık, diğer MMP'lerin transkripsiyonel seviyelerinde bir değişiklik olmamıştır. MMP1'in fonksiyonel inaktivasyonu, MSC'lerin glioblastoma koşullu ortama göç potansiyelini ortadan kaldırmıştır. Aksine, kötü göç eden MSC'nin göçsüz fenotipini, ya rekombinant MMP1'in varlığı ya da yüksek göç eden MSC'lerden koşullu ortamda kurtarılabilir. Bu göçsüz hücrelerde MMP1'in ektope ifadesi, hücreleri glioblastoma hücrelerinden gelen sinyallere in vivo duyarlı hale getirmiştir. Bununla birlikte, MMP1 ve onun ilişkili reseptörü PAR1 arasındaki etkileşimin engellenmesi, MSC'lerin göç yeteneklerini etkili bir şekilde azaltmıştır. Birlikte, bu çalışma, MMP1'in MSC'lerin göç kapasitesinde kritik bir rol oynadığını ve MMP1/PAR1 eksenini aracılık ederek gösterdiğini destekleyen ilk kanıtları sunmaktadır.


Bullying in school: are short pupils at risk? Questionnaire study in a cohort.

Okullarda zorbalık hala yaygındır ve kurbanlar için açıkça strese neden olur. 1 2 Zorbaların da istenmeyen sonuçlarla karşılaşabileceği ve yetişkinliğe kadar antisosyal davranışların devam edebileceği görülür. Kurbanların genellikle zorbalardan daha zayıf olduğu bildirilir. 2 3 Bu, çok kısa öğrencilerin kurban olma olasılığının daha yüksek ve saldırgan olma olasılığının daha düşük olduğunu düşündürür. Wessex büyüme çalışması, farklı yüksekliklerde öğrencilerin zorbalığa maruz kalma veya uygulama sıklığını incelememize olanak sağladı. 92 kısa normal ergen, okul girişinde üçüncü centil altında olan 4 ve 117 kontrol, Whitney ve Smith'in çalışmalarından türetilen bir zorbalık anketini doldurdu. 5 Gruplar arasında reddetme veya cinsiyet veya sosyal sınıf açısından önemli farklılıklar yoktu. Ortalama yaş (aralık) 14.7 (13.4-15.7) yıl idi. Kısa öğrencilerin ortalama yükseklik SD puanları: −1.90 (−3.53 …


Inflammasome-induced IL-1β secretion in microglia is characterized by delayed kinetics and is only partially dependent on inflammatory caspases.

Inflammasomlar, patojen tanıma ve hücre stresi ile pro-enflamatuar sitokin interleukin-1β (IL-1β) işleme arasında bağlantı kuran çok proteini komplekslerdir. Inflammasom aracılı aktivasyon, hematopoietik makrofajlar ve dendritik hücreler üzerinde yoğun bir şekilde çalışılmış olsa da, mikrogliyalar hakkında çok az bilgi vardır, beyin dokusunun yerleşik makrofajları, farklı bir öncülden kaynaklanan. Farklı tipteki makrofajlarda inflammasom aracılı aktivasyonu doğrudan karşılaştırmak için, yetişkin sağlıklı rhesus maymunlarından birincil mikrogliyalar ve hematopoietik makrofajlar izole ettik. NOD (nükleotit bağlayıcı oligomerizasyon alanı) benzeri reseptörler, adaptör proteinler ve kaspazların ifade profilini analiz ettik ve inflammasom aktivasyonunu ve düzenlenmesini ayrıntılı olarak karakterize ettik. Burada, birincil mikrogliyaların, hematopoietik makrofajlar gibi, aynı doğuştan gelen uyaranlara yanıt verebileceğini gösteriyoruz. Bununla birlikte, mikrogliyal yanıtlar, pro-IL-1β ifadesinde olumsuz düzenlemenin olmaması nedeniyle daha kalıcıdır. Ayrıca, hematopoietik makrofajlarda inflammasom indüklenen IL-1β salınımında kritik öneme sahip olan kaspaz 1, 4 ve 5 aktivitesinin, mikrogliyal IL-1β salınımının sadece kısmen bu enflamatuar kaspazlara bağlı olduğunu gösteriyoruz. Bu sonuçlar, beyindeki doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarını düzenlemek için stratejilerin geliştirilmesinde yardımcı olabilecek, hücre tipi spesifik önemli farklılıkları belirtiyor.


microRNA-29a suppresses cell proliferation by targeting SPARC in hepatocellular carcinoma.

Bu çalışmada, miR-29a öncüsünü kodlayan bir lentiviral vektör inşa ettik ve PLC-29a ve 97L-29a olmak üzere iki istikrarlı enfekte hücre hattı oluşturduk. MiR-29a'nın aşırı ifadesi TaqMan RT-PCR ile onaylandı ve hepatoselüler karcinoma hücre hatları MHCC-97L ve PLC'nin büyümesini önemli ölçüde baskıladı. Dual-luciferaz raporçu deneyleri, miR-29a'nın SPARC mRNA 3'UTR'yi doğrudan hedeflediğini, çünkü mutasyona uğramış 3'UTR'nin etkisiz olduğunu gösterdi. SPARC ifadesini RNAi baskılama yoluyla susturmak, HCC hücre büyümesinin düzenlenmesinde miR-29a aşırı ifadesine benzer bir etki yarattı. Anti-miR-29a oligonükleotitleri (AMOs), HCC hücrelerinde SPARC seviyelerini artırdı. SPARC'ın aşağı akışında AKT/mTOR'un fosforilasyonu, miR-29a'yı aşırı ifade eden HCC hücrelerinde inhibe edildi. Ayrıca, HCC dokularında ve karşılık gelen kanserli olmayan karaciğer dokularında miR-29a'nın ifade seviyelerini 110 HCC hastasında qRT-PCR ile inceledik ve HCC'li dokularda önemli ölçüde daha düşük miR-29a ifadesi gözlemlendi. Bulgularımız, miR-29a'nın SPARC-AKT yolunu düzenlemede ve HCC büyümesinde önemli olduğunu göstermektedir.


Another Barrier to Regeneration in the CNS: Activated Macrophages Induce Extensive Retraction of Dystrophic Axons through Direct Physical Interactions

Yetişkin merkezi sinir sisteminin (CNS) yaralı aksonları, omurilik yaralanması sonrası başlangıç noktasından uzun bir süre boyunca gerileme geçirir. Makrofaj sızması, bu zararlı olaya spatiotemporal olarak korelasyon gösterir, ancak bu enflamatuar hücrelerin doğrudan katılımı kanıtlanmamıştır. Bu çalışmada, omurilik yaralanması sonrası dorsal sütunlarda aksonal gerileme içindeki makrofajların rolünü in vivo araştırdık ve gerilemenin 2. ve 28. günler arasında meydana geldiğini ve yaralı aksonların uçlarının ED-1+ hücrelerle ilişkili olduğunu bulduk. Clodronat lipozomları ile yapılan makrofajların yok edilmesi, aksonal gerilemenin önemli ölçüde azalmasına neden oldu; ancak, herhangi bir yenileme kanıtı görmedik. Yetişkin dorsal kök ganglion (DRG) nöronlarının glial yara modelinde zaman atlamalı görüntüleme kullanarak makrofaj-akson etkileşimlerini in vitro inceledik ve makrofajların ve distrofik aksonların arasında yapısal ve fiziksel etkileşimlerin kapsamlı aksonal gerilemeye yol açtığını gözlemledik. Gerilemenin indüklenmesi, aksonun büyüme durumu ve makrofajın aktivasyon durumuna bağlıydı. Sadece distrofik yetişkin aksonlar, makrofaj "saldırısına" karşı hassastı. Doğal olarak aktif hücre hattı makrofajları ile aksine, hem birincil makrofajlar hem de mikroglialar, aksonal gerilemeyi indirmek için aktivasyona ihtiyaç duyuyordu. Astrositlerle temas, yetişkin distrofik aksonlara zararlı bir etki yaratmadı, bu da kapsamlı gerilemenin sadece fagositik hücrelere özgü olduğunu gösteriyor. Verilerimiz, aktif makrofajların fiziksel hücre-hücre etkileşimleri yoluyla yaralı aksonların gerilemesinde doğrudan bir rol oynadığını gösteren ilk verilerdir.


Large-Scale Movements of IF3 and tRNA during Bacterial Translation Initiation

Bakteriyel çeviri başlatma sürecinde, üç başlatma faktörü (IF'ler 1-3), başlatıcı tRNA'nın seçimi ve 30S ribozom alt birimindeki başlangıç kodunun belirlenmesini sağlar. Burada, bakteriyel 30S alt birim ile başlatıcı tRNA, mRNA ve IF'ler 1-3'ün kompleksinin 11 adet tek parçacık kriyo-elektron mikroskopisi (cryoEM) yeniden yapılandırmalarını rapor ediyoruz. IF1, IF2 ve IF3'ün aktivitelerini artıran IF2 ve IF3 için önemli tutunma noktaları sağlar. IF2, tRNA üzerindeki formilmetiyonil (fMet) modifikasyonunu yakalamak için uygun bir uzanmış konformasyonda bir alan konumlandırır. IF3 ve tRNA, başlangıç kodunu tanımak için fMet-tRNA(fMet) nin P sitesine yerleştirilmesini kolaylaştırmak için büyük konformasyonel değişiklikler geçirir.


Corresponding Author:

Yüksek ökaryotlarda, protein kodlayan mRNA'lardan intronlar, beş transkripsiyon dışı RNA (ncRNA) ve yaklaşık 200 protein içeren splisozom tarafından çıkarılır. Birçok temel ökaryotik soydan splisosomal proteinlerdeki farklılıkları karşılaştırarak, mevcut ökaryotların son ortak atasının, ökaryotik atanın splisleme sistemine dair özellikleri çıkarılabilir. Hipotezimiz, çok hücreli ökaryotlarda intron uzunluğunun (ki bu, görünüşe göre artmış) gibi, splisozomun da ökaryotik evrim boyunca karmaşıklığının arttığı yönündedir. Ancak, splisosomal bileşenlerin dağılımının incelenmesi, sadece ökaryotik atada bir splisozomun bulunduğunu, ancak bugünki ökaryotlarda bulunan ana bileşenlerin çoğuna sahip olduğunu gösterir. Tüm küçük nükleer ribonükleoprotein (snRNP) protein bileşenleri muhtemelen mevcuttu, ayrıca birçok splisleme ile ilişkili protein de vardı. Hem ana hem de trans-splisleme muhtemelen mevcuttu ve splisozom, transkripsiyon ve kaplama gibi diğer hücresel süreçlerle zaten bağlantıya geçmişti. Ancak, şu ana kadar, küçük (U12 bağımlı) splislemenin ökaryotik atada mevcut olduğuna dair bir kanıt yok. Son ortak atanın, mevcut ökaryotlarda görülen moleküler karmaşıklığı gösterdiğine rağmen, bu çalışmadan, daha önceki "ilk ökaryot"un özelliklerine dair herhangi bir çıkarım yapılmaz.


2D and 3D Stem Cell Models of Primate Cortical Development Identify Species-Specific Differences in Progenitor Behavior Contributing to Brain Size.

Beyin kabuğunun boyutu ve karmaşıklığı, insanlarda ve diğer hayvanlarda bilişsel yeteneklerdeki farklılıklara katkıda bulunması düşünülüyor. Burada, insanlarda ve üç farklı primat türünde, çoklu potansiyelli kök hücrelerin (PSCs) yapışkan iki boyutlu (2D) ve organoid üç boyutlu (3D) kültür sistemlerinde yönlendirilmiş farklılaşmayla korteks öncülü hücre çıkışını karşılaştırıyoruz. Klonal silsile analizi, primat korteks öncüllerinin erken doğmuş nöronlar üretmek için uzun bir süre boyunca çoğaldığını, buna karşın farelerde bu genişleme evresinin nörojenizin başlamasından önce büyük ölçüde sona erdiğini gösterdi. Bu ekstra korteks öncülü genişlemenin derecesi, primatlar arasında farklılık gösteriyor ve her bir öncül hücre tarafından üretilen nöron sayısında farklılıklara yol açıyor. Bu, korteks boyutunu kontrol eden mekanizmanın kültürde hücre özerk olarak düzenlendiğini bulduk, bu da en azından bireysel korteks öncülü hücre klonal çıkışının düzeyinde kısmen düzenlendiğini öne sürüyor.


Multicolor “DiOlistic” Labeling of the Nervous System Using Lipophilic Dye Combinations

Nöral sistemdeki büyük bir hücre sayısını hızlı bir şekilde etiketlemek için bir teknik açıklıyoruz. "Gen topu" ile nöronal hazırlama içine lipofilik boya kaplı parçacıklar vererek, parçacıklarla temas eden bireysel nöronlar ve glialar hızlı bir şekilde etiketlenir. Her biri farklı kombinasyonlarda çeşitli lipofilik boyalarla kaplı parçacıklar kullanarak, karmaşık bir nöronal ağ içindeki birçok hücre aynı anda geniş bir renk yelpazesiyle etiketlenebilir. Bu yaklaşım en çok canlı materyalde etkilidir ancak önceden sabitlenmiş materyalde de etiketleme yapar. Canlı materyalde, etiketlenmiş nöronlar normal sinaptik yanıtları gösterir ve dendritik yeniden şekillendirme geçirir. Bu nedenle bu teknik, canlı hazırlamalarda nöronal devrelerin yapısal esnekliğini incelemek için yararlıdır. Ayrıca, birçok farklı renklerle nöronları Golgi benzeri etiketleme, nöronal bağlantıyı incelemek için yeni bir yol sağlar.


A DNA test to sex most birds.

Kuşların cinsiyeti belirlemek zordur. Yavrular nadiren cinsiyetle ilişkili morfoloji gösterir ve dünya kuşlarının %50'den fazlasında yetişkin dişilerin erkeklere benzediğini tahmin ediyoruz. Bu sorun, evrimsel çalışmalar ve insan yardımı ile kuş yetiştiriciliğini engelleyebilir. DNA tabanlı cinsiyet belirleme bir çözümdür. İki korunmuş CHD (kromo-helikaz-DNA bağlayıcı) geni üzerine kurulu bir test açıklıyoruz; bu genler, tüm kuşların kuş cins kromozomlarında bulunur, muhtemelen istisna olarak ratiteler (ostrichler vb.; Struthioniformes). CHD-W geni W kromozomunda yer alır; bu nedenle sadece dişilerde benzersizdir. Diğer gen, CHD-Z, Z kromozomunda bulunur ve bu nedenle her iki cinste de (dişiye, ZW; erkeğe, ZZ) bulunur. Test, tek bir primer seti ile PCR kullanır. Homolog bölümleri her iki geni de amplifiye eder ve genellikle uzunlukta farklılık gösteren intronları içerir. Bir jel üzerinde incelendiğinde, erkekler için tek bir CHD-Z bandı vardır ancak dişiler, ayırt edici bir CHD-W bandına sahiptir.


Evidence that Embryonic Neurons Regulate the Onset of Cortical Gliogenesis via Cardiotrophin-1

Embriyonik korteks öncül hücreleri sırasıyla nöronlar ve ardından glial hücreler üretir, ancak bu nörojenik-gliojenik geçişin düzenleyici mekanizmaları belirsizdir. Korteks öncül kültürleri kullanarak, bu in vivo farklılaşma desenini zaman içinde taklit eden, korteks nöronlarının kardiyotropin-1 adlı nörotrofik sitokin sentezlediğini ve sekrete ettiğini gösteriyoruz, bu da gp130-JAK-STAT yolunu etkinleştirir ve in vitro astrositlerin zamanlanmış oluşumunda hayati öneme sahiptir. Verilerimiz, bu fenomenin aynı zamanda canlı içinde de meydana geldiğini göstermektedir. Embriyonik korteks öncüllerinin ortamında nörotrofik sitokinlere in utero elektroporasyon, erken gliojeniziğe neden olurken, kortikal öncüllerde gp130'un ani bozulması normal astrositlerin zamanlanmış görünümünü geciktirir. Ayrıca, yeni doğan kardiyotropin-1-/- korteksinde daha az astrosit bulunur. Bu sonuçlar birlikte, yeni doğan nöronların kardiyotropin-1 üretmesi ve çoklu potansiyeli olan korteks öncüllerini astrositler üretmeye yönlendirmesi nedeniyle bir sinir geri besleme mekanizması tarif eder, böylece gliojenik oluşumun nörojenik oluşumun büyük ölçüde tamamlanmasına kadar gerçekleşmemesini sağlar.


The Inhibition of TDP-43 Mitochondrial Localization Blocks Its Neuronal Toxicity

TAR DNA bağlayıcı protein 43'ün (TARDBP, ayrıca TDP-43 olarak da bilinir) genetik mutasyonları, amyotrofik lateral skleroz (ALS) neden olur ve TDP-43'ün (TARDBP tarafından kodlanan) sitoplazmada artması, çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda dejenerasyon geçiren nöronlarda belirgin bir histopatolojik özelliktir. Bununla birlikte, ALS patofizyolojisine nasıl katkıda bulunduğunu açıklayan moleküler mekanizmalar hala gizemini koruyor. Burada, ALS'li veya frontotemporal demans (FTD) olan hastalarda nöronların mitokondrilerinde TDP-43'ün biriktiğini bulduk. Hastalıkla ilişkili mutasyonlar, TDP-43'ün mitokondriye yerleşimini artırır. Mitokondrilerde, WT ve mutlu TDP-43, mitokondri tarafından transkripsiyonu yapılan mRNA'lar olan ND3 ve ND6 respiratuvar kompleks I alt birimlerinin kodlamasını tercih eder, ifadelerini bozar ve özellikle kompleks I'in dağılmasına neden olur. TDP-43 mitokondri yerleşiminin baskılanması, WT ve mutlu TDP-43'ün neden olduğu mitokondri disfonksiyonunu ve nöron kaybını ortadan kaldırır ve transgenik mutlu TDP-43 fare modellerinin fenotiplerini iyileştirir. Bu nedenle, çalışmalarımız, TDP-43 toksisitesini doğrudan mitokondri biyoenerjisiyle ilişkilendirir ve TDP-43 mitokondri yerleşiminin hedeflenmesinin nörodejenerasyon için umut verici bir tedavi yaklaşımı olduğunu önerir.


Effect on the quality of peer review of blinding reviewers and asking them to sign their reports: a randomized controlled trial.

Korku, hesap verebilirlik eksikliği ve zayıf özyinelemeli incelemenin kalitesiyle ilgili endişeler, yazarların inceleyicilerden anonimliği konusunda dengesizliğe yol açtığı sorularını gündeme getirdi.

Amaç: İnceleyicilerin yazarların kimliklerini ve kuruluşlarını görmezden gelmesi ve inceleyicilerden raporlarını imzalamaları gerektiği durumun, özyinelemeli incelemenin kalitesine etkisini değerlendirmektir.

Tasarım: Rastgele kontrollü deneme.

Ortam: Genel bir tıp dergisi.

Katılımcılar: Derginin veritabanından alınan toplam 420 inceleyici.

Eylem: Kabul edilen bir makale üzerinde değişiklikler yaptık ve 8 zayıflık alanını tanıttık. İnceleyiciler, 5 gruba rastgele atandılar. Gruplar 1 ve 2, yazarların isimleri ve kuruluşları çıkarılmış makaleler aldı, gruplar 3 ve 4 ise yazarların kimliklerini biliyordu. Grup 1 ve 3, raporlarını imzalamaları istendi, gruplar 2 ve 4'ün raporlarını imzasız geri göndermeleri istendi. Beşinci grup, yazarların kimliklerinin açığa çıktığı ve anonim olarak yorum yapmaları istenen, derginin normal gönderim yöntemiyle makaleyi aldı. Beşinci grup, dördüncü gruptan farklı olarak, üyelerinin bu bir araştırmanın parçası olduğunu bilmediği tek gruptu.

Ana Çıktı Ölçümü: Makalede bulunan ve inceleyiciler tarafından yorumlanan zayıflıkların sayısı.

Sonuçlar: 221 inceleyici (yüzde 53) rapor gönderdi. Ortalama yorumlanan zayıflık sayısı 2'di (1.7, 2.1, 1.8 ve 1.9, gruplar 1, 2, 3 ve 4'ün birleşimi için ve 5'inci grup için). Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu. Yazarların kimliklerinden haberdar olmayan inceleyiciler, yazarların kimliklerinden haberdar olanlara kıyasla reddetme önerisinde bulunma olasılığı daha düşüktü (odds oranı 0.5; 95% güven aralığı 0.3-1.0).

Sonuç: Yazarların ve makalenin kökeninin inceleyicilere gizlenmesi veya inceleyicilerden


2001. Comparison of three management strategies for patients with atypical squamous cells of undetermined significance. Baseline results from a randomized trial

ARKA PLAN Daha fazla 2 milyon ABD kadını her yıl equivokal servikal sitolojik tanı (atipik skar hücreleri belirlenmemiş önemi [ASCUS]) alır. Etkili kolposkopi triaj stratejilerine ihtiyaç vardır, bu stratejiler klinik olarak önemli hastalığı olan azınlık kadınları belirlerken, diğerlerinin aşırı takip değerlendirmesini önler. YÖNTEMLER ASCUS/LSIL (yani, düşük dereceli servikal intraepitelyal lezyon) Triaj Çalışması (ALTS), servikal intraepitelyal neoplazi 3. dereceden (CIN3) tespit etmek için aşağıdaki üç yönetim stratejisinin duyarlılığını ve özgülllüğünü karşılaştırmak için çok merkezli, rastgele bir deneme olan bir çalışmadır: 1) anlık kolposkopi (referans standart olarak kabul edilir), 2) Hybrid Capture 2 (TM) (HC 2) ve ince tabaka sitolojisi sonuçlarına dayalı kolposkopi triajı veya 3) sadece sitoloji sonuçlarına dayalı triaj. Bu makale, 3488 kadınla 3488'in çapraz kesitli kayıt sonuçlarını özetlemektedir, referans tanısı ASCUS olan. Tüm istatistiksel testler iki taraflıdır. SONUÇLAR ASCUS'lu katılımcılar arasında, histolojik olarak doğrulanmış CIN3'ün temel yaygınlığı %5.1'dir. Kanserle ilişkili HPV DNA'yı test ederek CIN3 veya üstünü tespit etme duyarlılığı %96.3'tür (95% güven aralığı [CI] = 91.6% - 98.8%), 56.1% kadın kolposkopiye yönlendirildi. Tek tekrar sitoloji örneğinin HSIL veya üstü triaj eşiğiyle duyarlılığı %44.1'dir (95% CI = 35.6% - 52.9%), 6.9% yönlendirildi. ASCUS veya üstü daha düşük sitoloji triaj eşiğinin duyarlılığı %85.3'tür (95% CI = 78.2% - 90.8%), 58.6% yönlendirildi. SONUÇLAR HC 2, kanserle ilişkili HPV DNA'yı test ederek ASCUS'lu kadınların yönetimine uygulanabilir


Cell Stem Cell Article In Vivo Fate Analysis Reveals the Multipotent and Self-Renewal Capacities of Sox2 + Neural Stem Cells in the Adult Hippocampus

Yetişkin nöral kök hücrelerin (NSC) özelliklerini karakterize etmek için, Sox2-GFP transjenik fareler ürettik ve analiz ettik. SGZ'deki (alt granüler bölge) Sox2-GFP hücreleri, projenatörler için spesifik işaretçiler ifade eder, ancak iki morfolojik olarak farklı popülasyonu temsil eder, ki bu popülasyonlar farklı proliferasyon seviyelerine sahiptir. Lentivirus ve retrovirus ile kader izleme çalışmaları, SGZ'deki Sox2+ hücrelerin nöronlar ve astrositlere dönüşme potansiyeline sahip olduğunu gösterdi, bu da popülasyon ve tek hücre düzeyinde çoklu potansiyelerini ortaya koymaktadır. Sox2+ hücrelerinin bir alt popülasyonu, Sox2'yi koruyan hücreler üretir, bu da Sox2+ hücreleri, yetişkin NSC'lerin birincil kaynağı olarak vurgulamaktadır. Mitotik sinyallere yanıt olarak, artan Sox2+ hücre proliferasyonu, Sox2+ NSC'lerin ve nöron öncüllerinin oluşumu ile eşleşir. Sox2+ NSC'lerin asimetrik katkısı, yetişkin nörogenez sırasında yeni doğan nöronların üretilmesi ve NSC havuzunun sabit boyutunun korunmasında önemli bir rol oynayabilir.


Past exposure to sun, skin phenotype, and risk of multiple sclerosis: case-control study.

# Amaç
Geçmişteki yüksek güneş maruziyetinin çoklu skleroz riskini azalttığı araştırılsın.

# Tasarım
Nüfus temelli vaka-kontrol çalışması.

# Yer
Avustralya'nın Tasmania eyaleti, 41-3 derece S enlemleri.

# Katılımcılar
136 çoklu skleroz vakası ve topluluktan rastgele seçilen ve cinsiyet ve doğum yılına göre eşleştirilen 272 kontrol.

# Ana Çıktı Ölçümü
Hem klinik hem de manyetik rezonans görüntüleme kriterlerine göre tanımlanan çoklu skleroz.

# Sonuçlar
6-15 yaşları arasında (yaz aylarında hafta sonları ve tatillerde ortalama 2-3 saat veya daha fazla) daha yüksek güneş maruziyeti, çoklu skleroz riskinin azalmasıyla ilişkiliydi (düzenlenmiş olasılık oranı 0.31, %95 güven aralığı 0.16-0.59). Kış aylarında daha yüksek maruziyetin yaz aylarında daha yüksek maruziyete göre daha önemli olduğu gözlemlendi. Daha fazla aktinik hasar da bağımsız olarak çoklu skleroz riskinin azalmasıyla ilişkiliydi (0.32, %11-0.88 için 4-6 dereceli hastalık). Çoklu skleroz ve aktinik hasar arasında azalan güneş maruziyeti ile ilişkili bir doz-yanıt ilişkisi gözlemlendi.

# Sonuç
Çocukluk ve erken ergenlik dönemlerinde yüksek güneş maruziyeti çoklu skleroz riskini azaltır. Bu nedenle, yetersiz ultraviyole radyasyonun çoklu skleroz gelişimini etkileyebileceği düşünülebilir.


Endocytic Trafficking of Rac Is Required for the Spatial Restriction of Signaling in Cell Migration

Küçük GTPazları Rab5 ve Rac, sırasıyla endositin ve aktin yeniden düzenlemesi için esastır. Bu süreçlerin koordinasyonu, çeşitli polarize fonksiyonlar için kritik olan içsel sinyalin mekansal kısıtlanmasını sağlamak için önemlidir. Burada, motojenik uyaranlara bağlı olarak Rac'ın etkinleşmesi için clathrin ve Rab5 ile aracılık edilen endositisin gerekli olduğunu gösteriyoruz. Rac etkinleşmesi erken endosomlarda gerçekleşir, burada Rac'ın GEF'si (GTPaz etkinleştirici faktörü) Tiam1 de toplanır. Daha sonra Rac'ın plazma zarına geri döngüsel olarak geri gönderilmesi, yerel sinyallemenin sağlanmasına ve aktin tabanlı göç edici çıkıntıların oluşumuna yol açar. Bu nedenle, Rac'ın zar trafiği, Rac'a bağlı motojenik sinyallerin mekansal çözülmesi için gereklidir. Ayrıca, Rab5'den Rac'a bir devre, göç eden memeliler tümör hücrelerinin ve zebrafish gelişimi sırasında primordial germinal hücrelerin morfolojisini kontrol ettiğini gösteriyoruz, bu da bu devrenin çeşitli hücrelerde göç programlarının düzenlenmesinde ilgili olduğunu, hem in vitro ortamlarında hem de bütün organizmalarda ima ediyor.


Significance of stem cell marker Nanog gene in the diagnosis and prognosis of lung cancer

Bu çalışmanın amacı, akciğer kanseri vakalarının teşhisi ve prognozu için kök hücre işaretçisi Nanog genini analiz etmek ve akciğer kanseri teşhisinde kullanımını incelemekti. Çalışmaya, 2013 Nisan'dan 2015 Mayıs'a kadar teşhis edilmiş 100 akciğer kanseri hastası dahil edildi. Hastalar, A grubu (akciğer kanseri) ve B grubu (kütle hücreli akciğer kanseri) olmak üzere rastgele ikiye ayrıldı. RT-PCR, kanser ve komşu dokuların tespiti için kullanıldı ve Nanog geni ifadesi A ve B grupları hücrelerinde tespit edildi. Sonuçlar, Nanog geni ifadesinin iki hasta grubunda farklı derecelerde analiz edildiğini gösterdi. Yaş, cinsiyet, hastalık evresi ve lenf düğümü metastazı açısından iki grup arasında anlamlı bir fark yoktu. Kanserli hastalarda Nanog geni ifadesi, komşu dokularda önemli ölçüde daha yüksekti (p<0.05). Öte yandan, farklı ve iyi farklılaşmış kanser dokusu, kötü farklılaşmış ve farklılaşmamış kanser dokusuna kıyasla önemli ölçüde daha yüksek Nanog geni ifadesine sahipti (p<0.05). Normal hücrelerde Nanog ifadesi, normal akciğer dokularında ve akciğer kanseri kök hücrelerinde iyi huylu lezyonlara kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti. Nanog, CD44+ hücrelerde yüksek ifade ediliyordu ve akciğer kanseri kök hücrelerinde Nanog ifadesi önemli ölçüde daha yüksekti (p<0.05). Sonuç olarak, A grubu (akciğer kanseri) ve B grubu (kütle hücreli akciğer kanseri) için Nanog geni ifadesi önemli ölçüde daha yüksekti. Çalışma verileri, evre III ve IV akciğer kanseri olan hastalarda Nanog geni ifadesinin daha yüksek olduğunu gösteriyor. Ayrıca, akciğer kanseri hastalarında Nanog ifadesi daha yüksekti. Öte yandan, daha az hücre farklılaşması, akciğer kanseri hücrelerinde güçlü Nanog geni ifadesi ile ilişkiliydi.


Current knowledge and future directions of TLR and NOD signaling in sepsis

Sepsis vakası zaman içinde artmaktadır ve bu durumdan kaynaklanan ölüm riski de yükselmektedir. Sepsis tedavisi her yıl Amerika Birleşik Devletleri'nde milyarlarca dolara mal olmaktadır. Sepsis'ten kaynaklanan ölümün karmaşık bir süreç olduğu düşünülmektedir; bu süreç, normal bağışıklık homeostatik fonksiyonlarının eksikliği ve pro-enflamatuar sitokinlerin aşırı üretimiyle tetiklenir ve çok organlı yetmezliğe yol açar. Toll-like reseptör (TLR) ailesi, başlangıçta Drosophila'da keşfedilen bir aile üyesi, mikroorganizma patojenlerinin tanınmasında önemli bir rol oynar. Bu kalıpları tanıma reseptörleri (PRRs), işgal eden mikroorganizmaları algıladıklarında, hücre içi sinyal iletimi yollarını aktive eder. NOD sinyali de bakterilerin tanınmasında rol oynar ve TLR ailesini tamamlayıcı olarak, işgal eden mikroorganizma patojenlerine karşı etkili bir bağışıklık yanıtının başlatılmasında rol oynar. TLR'ler ve NOD1/NOD2 farklı patojen ilişkili moleküler desenlere (PAMPs) yanıt verir. Hem TLR hem de NOD sinyalizasyonunun düzenlenmesi, sepsis yönetimi için terapötik bir strateji olarak çok heyecan verici ve tartışmalı bir araştırma alanıdır. Hem TLR hem de NOD sinyalizasyonunu hedefleyen moleküller vardır ancak ne yazık ki şu ana kadar klinik denemelerden hiçbirinin etkinliği kanıtlanmamıştır.


Concentration Sensing by the Moving Nucleus in Cell Fate Determination: A Computational Analysis

Omurgalı sinir epitelinin gelişimi sırasında, sinir öncül hücrelerdeki (NPC) çekirdek, zirveden taban doğru hareket eder ve interkinetik nükleer göç adı verilen noktada zirveye geri döner, bu noktada hücre bölünür. Sonuçta oluşan kız kardeş hücrelerin kaderi, hareket eden çekirdek tarafından sitoplazmik Notch iç etki alanı (NICD) mekansal konsantrasyon profilinin örneklenmesine bağlı olduğu düşünülür. Ancak, çekirdek karmaşık rastgele hareketler gerçekleştirir, bunlara rastgele bekleme ve ileri geri hareketler dahildir, bu da çekirdeğin sitoplazmik NICD'nin rastgele değişen seviyelerine maruz kalmasına neden olabilir. Nükleer pozisyonun, nükleer göçün rastgele doğasına rağmen kız kardeş hücre kaderini nasıl belirlediği net değildir. Burada, NPC'lerdeki NICD'nin reaksiyonu, yayılımı ve nükleer birikimi için matematiksel bir model geliştirdik. Deneysel olarak ölçülen nükleer dönüşme olasılıklarına, nükleer bekleme sürelerine ve ortalama nükleer hızlara dayalı olarak NPC'lerde gelişen zebrafish retinasında nükleer göç sırasında NICD'nin trajektori bağımlı olasılıklarını hesaplamak için rastgele simülasyonlar gerçekleştirdik. Deneysel olarak ölçülen nükleer NICD konsantrasyonları ve trajektori bağımlı diferansiyasyon olasılıklarıyla karşılaştırma, NICD sitoplazmik gradyanın tahmin edilmesine olanak sağladı. Mekansal olarak polarize NICD üretimi, hızlı NICD sitoplazmik tüketimi ve nükleer içe/dışa taşıma kinetiklerinin zaman ortalaması etkisi, deneysel olarak gözlemlenen diferansiyasyon olasılıklarını açıklamaya yetecek kadar etkilidir. Hesaplamalı çalışmalarımız, zebrafish retinasında NPC kaderinin belirlenmesinde nükleer konsantrasyon algılama mekanizmasının uygulanabilirliğini nicel olarak desteklemektedir.


Odorant-specific adaptation pathways generate olfactory plasticity in C. elegans

Uzun süreli bir kokuya maruz kalmanın ardından C. elegans, birkaç saat boyunca kokuya karşı azalmış bir tepki gösterir. Bu duyusal adaptasyon, kokuya seçici; hayvanlar, tek bir koku alma hücresi çifti tarafından algılanan farklı kokulara bağımsız olarak adapte olabilir, bu da AWC nöronlarıdır. Duyusal adaptasyonun mekanizması genetik olarak karmaşıktır, farklı genler, farklı kokulara adapte olmak için gereklidir. adp-1 geni için mutasyona sahip hayvanlar, AWC tarafından algılanan bir alt küme kokuya adapte olmaz; adp-1, adaptasyon için gerekli olan bir kalsiyum bağımlı süreci etkiler. osm-9 geni için mutasyonlar, AWC tarafından algılanan başka ama örtüşen bir alt küme kokuya adapte olmayı etkiler. adp-1 ve osm-9 genleri için mutasyonlar, adapte edilmemiş hayvanların kokulara tepki verme yeteneğini azaltmaz, bu da koku algılama ve koku adaptasyonunun ayrı süreçler olduğunu gösterir.


Genome-wide dFOXO targets and topology of the transcriptomic response to stress and insulin signalling

FoxO transkripsiyon faktörleri, insülin/insülin benzeri büyüme faktörü sinyalizasyonu (IIS) tarafından engellenir ve yaşam süresi de dahil olmak üzere birçok organizmal süreçte kritik rol oynar. Genomik araçlar kullanarak, yetişkin dişi Drosophila'da 700'den fazla doğrudan FoxO hedefini ortaya çıkardık. FoxO, TOR gibi IIS bileşenleri ve etkileşim yolları üzerinde doğrudan transkripsiyonu gerektiren bir faktördür. Yetişkinlerde FoxO'nun işgal ettiği genomik konumlar, larvalar veya kültür hücrelerinde gözlemlenenlerden farklıdır. Bu konumlar, stresler veya azaltılmış IIS tarafından etkinleştirildiğinde değişmez, ancak bağlanma artar ve genetik IIS azaltılmasında ek hedefler etkinleştirilir. IIS azaltımının transkripsiyonel yanıtının doğrudan FoxO tarafından kontrol edilen kısmını ve dolaylı etkileri belirledik ve dfoxo gerektirmeyen transkripsiyonel yanıtın bazı kısımlarını gösterdik. Promotör analizleri, GATA ve diğer forkhead faktörlerini, dolaylı ve dfoxo-bağımsız etkilerin olası aracıları olarak ortaya çıkardı. Fly ve solucan Caenorhabditis elegans arasında FoxO hedeflerinin evrimsel korunmasını, dHR96/daf-12 nükleer hormon reseptörü de dahil olmak üzere ikinci seviye düzenleyiciler zenginliğiyle birlikte gösterdik.


Stable partnership and progression to AIDS or death in HIV infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: Swiss HIV cohort study.

## Amaçlar
HAART alan HIV enfekte hastalarda istikrarlı bir ortaklık ile klinik sonuç arasındaki ilişkiyi araştırmak.

## Tasarım
İsviçre HIV Koşul Çalışması olarak bilinen yetişkinlerde HIV (İsviçre HIV Koşul Çalışması) için ön prospektif kohort çalışması.

## Çalışma Alanı
İsviçre'nin yedi çıkış kliniği.

## Katılımcılar
2002'den önce HAART'a başlayan (ortalama yaş 36, %29 kadın, ortalama takip süresi 3,6 yıl) kohorttaki 3736 hasta.

## Ana Sonuç Ölçümleri
AIDS'e veya ölüme kadar süre (birincil sonuç), sadece ölüm, en az 50 ve 100 baz çizgisi üzerindeki CD4 hücre sayısında artış, optimal viral baskılama (400 kopya/ml'den düşük viral yük) ve viral geri dönüş.

## Sonuçlar
Takip süresince 2985 (80%) katılımcı en az bir kez istikrarlı bir ortaklık bildirdi. HAART'a başladıklarında 52% (545/1042) katılımcı istikrarlı bir ortaklıktan bahsetti; beş yıl takip süresinden sonra 46% (190/412) katılımcı istikrarlı bir ortaklıktan bahsetti. CDC'nin (Amerika Birleşik Devletleri Merkez Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri) grup A, B veya C'ye göre önceki antiretroviral tedavi ve klinik aşamada HAART'a başladıklarında, istikrarlı bir ortaklığa sahip olanların AIDS'e veya ölüme ilerleme riski, istikrarsız bir ortaklığa sahip olanlara kıyasla ayarlanmış risk oranında 0,79 (0,63-0,98) idi. Diğer sonuç noktaları için ayarlanmış risk oranları şunlardı: ölüm ilerlemesi için 0,59 (0,44-0,79), CD4 hücre sayısında 100 veya daha fazla artış için 1,15 (1,06-1,24) ve optimal viral baskılama için 1,06 (0,98-1,14).

## Sonuç
HAART alan HIV enfekte hastalarda istikrarlı bir ortaklık, AIDS'e veya ölüme


Specific deficit of the ON response in visual transmission by targeted disruption of the mGIuR6 gene

Retinal ON bipolar hücrelerde metabolik glutamat reseptörü alt türü 6'nın (mGluR6) sınırlı ifadesinden yararlanan bir yaklaşımla, mGluR6 ifadesiz fareler oluşturduk. Homozigot mutan fareler, ışığa karşı ON yanıtlarının kaybını, ancak OFF yanıtlarının değişmeden kalmasını gösterdi. Mutant farelerde, retinal hücre organizasyonu veya optik liflerin beyne projeksiyonunda açık bir değişiklik gözlenmedi. Ayrıca, mGluR6 eksikliği olan fareler, ışık uyaranı koşullu bir uyaran olarak kullanarak şutle kutusu kaçınma davranış deneyleriyle ışık uyarımında görsel davranışsal yanıtlar gösterdi. Sonuçlar, mGluR6'nın ON bipolar hücreye sinaptik iletimde hayati önem taşıdığını ve OFF yanıtının görsel bilgilerin iletilmesinde önemli bir araç olduğunu göstermektedir.


Common BRCA1 variants and susceptibility to breast and ovarian cancer in the general population.

Çoğu erken yaşta başlayan meme ve yumurtalık kanseri çoklu vakalarının nedeni, yüksek penetrasyonlu mutasyonlar olarak bilinen BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki mutasyonlara atfedilir. Ancak bu mutasyonlar nüfusta nadirdir ve tüm meme kanseri vakalarının sadece birkaç yüzdesini açıklayabilir. Meme kanseri olgularının çok daha büyük bir kısmı, daha mütevazı bireysel riskler sağlayan yaygın varyantlara bağlı olabilir. BRCA1 geninde amino asit değişimlerine neden olan birkaç yaygın polimorfizm vardır. Biz, bu polimorfizmlerden dörünün (Gln356Arg, Pro871Leu, Glu1038Gly ve Ser1613Gly) sıklığını, büyük meme ve yumurtalık kanseri vakaları ve eşleşmiş kontrol grupları üzerinde incelemiş olduk. Bu dört nokta, güçlü bağlantı dengesizliği nedeniyle sadece üç haplotip oluşturur ve sıklıkları %1.3'ten fazladır. En yaygın haplotipler, Gln356Pro871Glu1038Ser1613 ve Gln356Leu871Gly1038Gly1613 alelleriyle tanımlanır ve sıklıkları sırasıyla %0.57 ve %0.32'dir. Bu sıklıklar, hasta ve kontrol grupları arasında anlamlı bir şekilde farklı değildir. Bu nedenle, BRCA1 geninin en yaygın polimorfizmleri meme veya yumurtalık kanseri riskine önemli bir katkı sağlamaz. Ancak verilerimiz, Arg356 alelinin meme kanseri hastalarında kontrol gruplarından farklı bir genotip dağılımına sahip olabileceğini (Arg356 homozigotları kontrol gruplarında daha sık görülür, P = 0.01) göstermektedir, bu da onu meme kanseri karşı koruyucu olabilecek bir faktör olarak işaret etmektedir. Bu bulgu doğrulanırsa, BRCA1 proteininin işlevi için önemli olan yapısal özelliklere dair içgörüler sağlayabilir.


Exercise causes a tissue-specific change of NO production in the kidney and lung.

Nitrik oksit (NO), damar iç zarında üretilir ve yerel damar tonusunun düzenlenmesinde rol oynayan güçlü bir damar gevşeticidir. Egzersiz, sistemik ve bölgesel kan akışında garip değişikliklere neden olur, yani sistemik kan akışı artar ve yerel dokusal kan akışı yeniden dağıtılır. Bu şekilde, çalışan kaslarda kan akışı önemli ölçüde artarken, böbrek ve bağırsak gibi bazı organlarda kan akışı azalır. Bu nedenle, egzersizin bazı iç organlarda NO üretimini dokuya özgü olarak değiştirdiğini varsaymıştık. Ratların böbreklerde (egzersiz sırasında kan akışı azalan) ve akciğerlerde (egzersiz sırasında kardiyak çıktının artmasıyla kan akışı artan) nörojenik NO sentaz (nNOS), indüklenebilir NO sentaz (iNOS) mRNA ve protein ifadelerini, NO aktivitesini ve nitrit/nitrat (NO'nun kararlı son ürünleri) dokusal seviyesini incelemek için bir çalışma gerçekleştirdik. Ratlar, 25 m/dakika hızda 45 dakika boyunca koşu bandında koştular. Bu egzersizden hemen sonra, böbrekler ve akciğerler hızlıca çıkarıldı. Kontrol ratlar bu 45 dakikalık dönemde dinlendiler. Egzersiz ratlarının böbreklerinde endoteliyel NO sentaz (eNOS) mRNA ifadesi, kontrol ratlara kıyasla belirgin şekilde düşüktü, ancak akciğerlerde egzersiz ratlarının ifadesi kontrol ratlara kıyasla anlamlı olarak yüksekti. Western blot analizi, egzersiz sonrası böbrekte eNOS proteininin indirgenmesi ve akciğerde eNOS proteininin artmasını doğruladı. Öte yandan, hem nörojenik NO sentaz (nNOS) mRNA ve nNOS proteini hem de indüklenebilir NO sentaz (iNOS) mRNA ve iNOS proteini, egzersiz ve kontrol ratlar arasında böbrek ve akciğerlerde farklılık göstermedi. Egzersiz ratlarının böbreklerinde NO aktivitesi, kontrol ratlara kıyasla anlamlı olarak düşüktü, ancak akciğerlerde egzersiz ratlarının aktivitesi kontrol ratlara kıyasla anlamlı olarak yüksekti. Öte yandan, böbrek ve akciğerlerdeki iNOS aktivitesi, egzersiz ve kontrol ratlar arasında farklılık göstermedi.


Ballistic labeling and dynamic imaging of astrocytes in organotypic hippocampal slice cultures

Memeli merkezi sinir sistemi dokularındaki protoplasmik astrositlerin 3 boyutlu morfolojisi oldukça karmaşıktır, ancak ayrılmış hücre kültürlerinde genellikle düz, fibroblast benzeri bir morfolojiye sahip olurlar ve sadece birkaç basit uzantıya sahiptirler. Fluoresan etiketleme ve konfokal yeniden yapılandırma ile, organotipik hipokampal dil kültürlerinde birçok astrositin daha doğal karmaşık bir sitarşik yapı sergilediğini gösteriyoruz. Dil kültürlerinin yüzeyindeki astrositler, birkaç kalın glial fibriller asit proteini (GFAP) pozitif uzantı ile reaktif bir form gösterir, ancak dokunun daha derin kısımlarında yer alan astrositler, birçok ince spine veya perde benzeri çıkıntı ile oldukça karmaşık bir 3 boyutlu morfolojiye sahiptir. Tek dil kültürlerinde, altın veya tungsten parçacıklarını taşıyabilen cDNA'lar (Biolistik), lipofilik boyalar (DiOlistik) veya floresan içsel kalsiyum göstergeleri (Calistik) ile balistik teslimat yoluyla yüzlerce astrosit etiketlenebilir. Lck-GFP (membran hedefli eGFP) ifadesi, çözünürlük açısından çözünür eGFP'den daha üstündür ve ince astrositik uzantıları ayırt etmek için kullanılır. Lck-GFP transfect edilmiş astrositlerin veya "calistik" etiketlenmiş astrositlerin zaman içinde konfokal görüntülemesi, yapısal yeniden düzenlenmeyi ve kalsiyum geçişlerini gösterir. Bu yaklaşım, astrositlerin işlevsel mimarisi, gelişimi ve dinamik yeniden düzenlenmesini ve nöronlar ve glia ile olan ilişkilerini incelemek için canlı memelilerin beyin dokularında bir in vitro sistem sağlar.


A bipotential precursor population for pancreas and liver within the embryonic endoderm.

Pankreas, embriyonik bağırsak endoderminin dorsal ve ventral alanlarından bağımsız olarak ortaya çıkar. Fare deneylerinde gen inaktivasyonu, dorsal pankreas gelişimi için gerekli faktörleri belirledi, ancak ventral pankreası başlatan faktörler hala gizemini koruyor. Bu çalışmada, hipotezi araştırdık ki, ventral pankreasın ortaya çıkışı karaciğerle ilgilidir. Bulgularımız, karaciğer ve ventral pankreasın aynı anda ve aynı genel hücre alanlarında belirtildiğini gösteriyor. Embriyo dokusu ekstraksiyon deneyleri ile, ventral bağırsak endoderminin varsayılan kaderinin pankreas gen programını etkinleştirmek olduğunu keşfettik. Kalp mesodemi tarafından FGF sinyali, bu endodermi karaciğer genlerini ifade etmeye yönlendirir, bu da pankreas genlerini ifade etmek yerine. Pankreas veya karaciğer için hücre tipi seçiminde büyüme veya hayatta kalma seçimi olduğuna dair bir kanıt bulunmadı. Kalp mesodemi veya FGF, yerel olarak sonic hedgehog'un ifade edilmesini tetikler, ki bu da pankreası, ancak karaciğeri değil, inhibe eder. Embriyonik gelişimde pankreas ve karaciğerin ikili potansiyel öncül hücre popülasyonu ve FGF tarafından yapılan kader seçimi, yetişkin pankreasında ve bu organların evriminde yansıtılan özelliklere sahiptir.


ErbB4-neuregulin signaling modulates synapse development and dendritic arborization through distinct mechanisms.

Nöroregülatör 1 (NRG1) ve ErbB4 işlevindeki bozulmalar şizofreni ile ilişkilendirilmiştir. Etkilenen hastalar bu proteinlerin değiştirilmiş seviyelerini sergiler ve glutamatik sinapsların hipofunkksiyonu ile birlikte değiştirilmiş nöronal devreler gösterirler. Bununla birlikte, NRG1/ErbB4'ün sinaps olgunlaşmasını ve nöronal süreç oluşumunu düzenlemedeki rolü kapsamlı bir şekilde incelenmemiştir. Burada, ErbB4'ün hem uyarıcı hem de inhibe edici postsinaptik sitelerde inhibe edici nöronlarda ifade edildiğini gösteriyoruz. Postsinaptik ErbB4'ün aşırı ifadesi, presinaptik girdilerin boyutunu artırır, ancak sayısını etkilemez. Aksine, ErbB4'e karşı shRNA kullanarak, presinaptik girdilerin boyutunu azaltıyoruz, bu da endojen ErbB4'ün sinaps olgunlaşmasında özel bir rol oynadığını gösteriyor. ErbB4 mutan yapıları kullanarak, sinaps olgunlaşmasının ErbB4 tarafından medyalandığını, ancak bu sürecin için tirozin kinaz aktivitesinin gerekli olmadığını gösteriyoruz. Ayrıca, ErbB4'ün yokluğunun birincil nörit sayısını azalttığını ve NRG1'in çözünür formunun ErbB4'ü uyarmasının, ErbB4'ün tirozin kinaz alanını ve fosfolipid 3-kinaz yolunu etkinleştirerek dendritik arborizasyonun aşırı gelişmesine yol açtığını gösteriyoruz. Bu bulgular, NRG1/ErbB4 sinyalizasyonunun, trans-sinaptik sinyalleme ve tirozin kinaz aktivitesi yoluyla, sinaps olgunlaşmasını ve dendritik morfolojisi farklı mekanizmalarla düzenlediğini gösteriyor.


Dynamic Helix Interactions in Transmembrane Signaling

Proteinlerin membranlar arasında sinyalleri ileten transmembran alanlarının çalışma şekli, benzersiz zorluklarla karşı karşıyadır. Burada, bu örneklerden elde edilen başarı koşullarını tartışıyoruz ve bunlardan öğrenilenleri yansıtıyoruz. Bu çalışmalar, mevcut tekniklerle incelenmesi en zor olan transmembran heliks etkileşimlerinin en ilginç özelliklerinden bazılarının olabileceğini düşündürmektedir.


Association between smoking and risk of bladder cancer among men and women.

Önceki çalışmalar, böbrek kanseri için sigara içmenin nüfus atfedilebilir riskinin (PAR) erkeklerde %50 ile %65 arasında, kadınlarda ise %20 ile %30 arasında olduğunu ve mevcut sigara içmenin böbrek kanseri riskini hiç sigara içmemişlere göre üç katına çıkardığını göstermektedir. Son 30 yılda, Amerika Birleşik Devletleri'nde erkeklerde (123,8/100.000 kişi-yıllara 142,2/100.000 kişi-yıllara) ve kadınlarda (32,5/100.000 kişi-yıllara 33,2/100.000 kişi-yıllara) vaka oranları kararlı kalmıştır; ancak, değişen sigara içme yaygınlığı ve sigara bileşimi, sigara içme ve böbrek kanseri arasındaki risk tahminlerini yeniden değerlendirmeyi gerektirir.

**Amaç:** Sigara içme ve böbrek kanseri arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.

**Tasarım, Yer ve Katılımcılar:** Ulusal Sağlık Enstitüleri-AARP (NIH-AARP) Beslenme ve Sağlık Çalışması kohortunun erkekleri (n = 281.394) ve kadınları (n = 186.134), yaşam tarzı anketini tamamladılar ve 25 Ekim 1995 ile 31 Aralık 2006 tarihleri arasında takip edildiler. Önceki sigara içme ve böbrek kanseri vaka çalışmaları, sistematik bir inceleme ile belirlendi ve sabit etkiler modelleri kullanılarak göreli riskler tahmin edildi; heterojenlik, I(2) istatistikçesi ile değerlendirildi.

**Ana Sonuç Ölçümleri:** Risk oranları (HR), nüfus atfedilebilir riskler (PAR) ve zarara uğratılan kişi sayısı (NNH).

**Sonuçlar:** 4.518.941 kişi-yıl takip süresi boyunca, 3896 erkekte (144,0/100.000 kişi-yıl) ve 627 kadınlarda (34,5/100.000 kişi-yıl) böbrek kanseri vakası görüldü. Eski sigara içenler (