The surgical anatomy of the conduction tissues.

Birbirimizin deneyimlerine dayanarak, kardiyak iletken dokuların düzenini, cerrahın normal ve anormal kalplerde gözlemleyebileceği şekilde gözden geçirdik. Sinüs düğümü, terminal sulkusun altında subepikardiyal olarak yer alır; değişken kan tedariki nedeniyle, tüm üst kavoatrial birleşim potansiyel bir tehlike alanıdır. Sinüs düğümü ile atrioventriküler düğümler arasında morfolojik olarak ayrı yollar atriyal dokular arasında uzanmaz. Atrioventriküler düğüm, atrioventriküler iletken eksenin atriyel uzantısı, Koch üçgeninin içinde tamamen bulunur. Eksen, merkezi fibroz vücuttan geçer ve membranöz septumun interventriküler bileşeninin hemen altında kaslı ventriküler septümde dallanır. Bu yapılara ait referans noktaları, sağ atriyum, sol atriyum ve aortadan görülebileceği şekilde açıklanmıştır. Daha sonra, anormal kaslı atrioventriküler bağlantıların cerrahi anatomisi ele alınır, bu bağlantılar ventriküler preeksitasyon sendromlarını vurgular. Son olarak, bu bağlamda iletken dokuların düzenini doğru bir şekilde tahmin etmek için kurallar geliştirilmiştir. Bu konuda en önemli değişkenler, atriyel ve ventriküler septal yapıların hizalanması ve mevcut ventriküler mimari deseni içerir.


Agreement between an online dietary assessment tool (myfood24) and an interviewer-administered 24-h dietary recall in British adolescents aged 11-18 years.

myfood24, İngiliz ergenler ve yetişkinler için 24 saatlik diyet değerlendirme aracı olarak geliştirilen çevrimiçi bir araçtır. Ergenler arasında yeni teknolojinin beslenme alımının değerlendirilmesinde geçerliliğine dair sınırlı bilgi vardır. Bu nedenle, myfood24'ün yüz yüze bir görüşmeci tarafından yönetilen 24 saatlik çoklu geçiş anı (MPR) ile karşılaştırmalı göreceli geçerliliği, 11-18 yaşları arasındaki 75 İngiliz ergen üzerinde gerçekleştirilmiştir. Katılımcılardan, aynı gün okulda iki ardışık olmayan günde myfood24'ü tamamlamaları ve bir görüşmeci tarafından yönetilen MPR'yi tamamlamaları istendi. İki yöntemle kaydedilen toplam enerji alımı (EI) ve besin maddeleri karşılaştırmak için içsel ve dışsal bilgi içeren intraclass korelasyon katsayıları (ICC), Bland-Altman grafikleri ve ağırlıklı κ kullanılmıştır. myfood24'de kaydedilen enerji, makro besin maddeleri ve bildirilen diğer besin maddeleri, görüşmeci tarafından yönetilen MPR verileriyle güçlü bir anlaşmaya sahiptir ve ICC 0,46 ile 0,88 arasında değişmektedir. İki yöntem arasında EI, makro besin maddeleri ve çoğu bildirilen besin maddesi için önemli bir önyargı yoktu. myfood24 ve görüşmeci tarafından yönetilen MPR arasındaki EI için ortalama fark, -230 kJ (-55 kcal) (0,4 % güven aralığı -490, 30 kJ (-117, 7 kcal); P=0,4) ile -39 % (3336 kJ (-797 kcal)) daha düşük ve 34 % (2874 kJ (687 kcal)) daha yüksekti. EI için ergenleri üçte birlere ayırmada myfood24 ve görüşmeci tarafından yönetilen MPR arasında iyi bir anlaşmaydı (κ w =0,64). myfood24 ve görüşmeci tarafından yönetilen MPR'nin 1. ve 2. günler arasındaki anlaşması aynı derecede iyiydi, bu da myfood24'ün güvenilirliğini yansıtmaktadır. myfood24, görüşmeci tarafından yönetilen MPR'ye kıyasla benzer kalitede diyet verileri toplayabilecek potansiyele sahiptir.


Modulation of cancer chemotherapy by green tea.

Biyokimyasal modülasyon, kanser kemoterapisinin gelişmesinde önemli bir rol oynamıştır. Ortak içeceklerin alımıyla ilgilendik ve yeşil çay ile çay bileşenlerinin doksorubisin üzerindeki antitumor etkinliği üzerinde etkilerini inceledik. Ehrlich ascites karcinomu tümör taşıyan farelerde doksorubisin ve yeşil çayın birleştirilmiş tedavisini gerçekleştirdik. Yeşil çayın ağızdan verilmesi, doksorubisinin tümör büyümesini inhibe etme etkisini 2,5 kat artırdı. Tümörde doksorubisin konsantrasyonu, yeşil çay ile doksorubisinin birleştirilmesiyle arttı. Buna karşılık, yeşil çay birleşimi sonrası normal dokularda doksorubisin konsantrasyonunda artış gözlemlenmedi. Ayrıca, yeşil çay tarafından doksorubisinin antitumor etkinliğinin artırılması, doksorubisine düşük duyarlı olan M5076 yumurtalık sarkomunda da gözlemlendi. Bu sonuçlar, yeşil çay içmenin kanser kemoterapisini teşvik edebileceğini ve klinik hastaların yaşam kalitesini artırabileceğini göstermektedir.


Histone deacetylase 5 interacts with Krüppel-like factor 2 and inhibits its transcriptional activity in endothelium.

AMA Hedefler: Vasküler endotel disfonksiyonu ve iltihap, aterosklerozun temel özellikleridır. Krüppel benzeri faktör 2 (KLF2), endotelinin anti-enflamatuar ve anti-aterosklerotik özelliklerini düzenlemede anahtar bir aracıdır. Ancak, KLF2 transkripsiyonel aktivitesini düzenleyen moleküler mekanizmalar hakkında çok az bilgi vardır.

YÖNTEM VE SONUÇLAR Burada, HDAC5'in (Histon deasetilaz 5) KLF2 ile ilişkili olduğunu ve KLF2 transkripsiyonel aktivitesini baskıladığını bulduk. HDAC5, insan at nalı damar endotel hücreleri (HUVEC) çekirdeklerinde KLF2 ile birlikte bulundu. Sürekli laminer akış, HUVEC'de HDAC5'in KLF2 ile ilişkisini, HDAC5'in fosforilasyon bağımlı çekirdek dışına çıkmasını teşvik ederek azalttı. Ayrıca, KLF2-HDAC5 etkileşim alanlarını haritaladık ve HDAC5'in N-terminal bölgesinin KLF2'nin C-terminal bölgesi ile etkileşim kurduğunu bulduk. Kromatin immünopresipitasyonu ve luciferaz raporörü deneyleri, HDAC5'in doğrudan KLF2 ile ilişkili olduğunu ve KLF2 transkripsiyonel aktivitesini baskıladığını gösterdi. HDAC5'in aşırı ifadesi, COS7 hücrelerinde KLF2 bağımlı endotel nitrik oksit sentezini (eNOS) baskıladı ve hem HUVEC'lerde hem de inek aortik endotel hücrelerinde (BAEC) gen ifadesini inhibe etti. Tersine, HDAC5'in susturulması, HUVEC'de KLF2 transkripsiyonunu ve dolayısıyla eNOS ifadesini artırdı. Ayrıca, toraks aortundan HDAC5 geni silinmiş farelerde eNOS proteininin seviyesinin daha yüksek olduğunu, ancak pro-enflamatuar vasküler hücre yapışma molekülü 1'in ifadesinin HDAC5 geni normal farelere göre daha düşük olduğunu gözlemledik.

SONUÇLAR HDAC5'in KLF2 transkripsiyonel aktivitesini ve eNOS ifadesini düzenlemedeki yeni rolünü ortaya koyuyoruz. Bu bulgular, HDAC


N348I in HIV-1 reverse transcriptase can counteract the nevirapine-mediated bias toward RNase H cleavage during plus-strand initiation.

HIV-1'in ters transkriptaz (RT) enziminde ilaç direnciyle ilişkili mutasyonlar, enzimin polimeraz ve ribonükleaz H (RNase H) aktiviteleri arasındaki dengeyi etkileyebilir. Son zamanlarda, bağlantı bölgesinde N348I mutasyonunun RNase H yetkin komplekslerden seçici ayrışmasına neden olduğunu, ancak polimeraz yetkin kompleksin işlevsel bütünlüğünün büyük ölçüde etkilenmediğini gösterdik. N348I, nevirapin adlı non-nükleozid RT inhibitörüne (NNRTI) direnciyle ilişkilendirilmiştir; ancak, RNase H aktivitesindeki değişiklikleri NNRTI duyarlılığındaki değişikliklerle bağlayan olası bir mekanizma henüz belirlenmemiştir. Bu sorunu ele almak için, NNRTI'ların RT'yi nükleik asit substratına olan yönelimini etkileyebileceği ve RNase H aktivitesini artırabileceği yönünde son bulguları dikkate alıyoruz. Burada, RNase H'nin primer kaldırma işleminin gerçekten de NNRTI varlığında daha verimli olduğunu gösteriyoruz; ancak, N348I mutlu enzim bu etkiyi karşı koyabiliyor. Sıkı bağlayıcı bir inhibitör olan efavirenz, mutasyonun etkisini sınırlar. Bu bulgular, N348I'nin nevirapin sırasında (+) iplik DNA sentezinin başlangıcında inhibitör etkilerini bozmayı başarabileceğini gösteren güçlü kanıtlar sunmaktadır, bu da direnci açıklayan yeni bir mekanizma sağlar. Veriler, klinik verilerle de uyumludur, bu da N348I'nin nevirapin duyarlılığında efavirenz'e kıyasla daha güçlü bir etkiye sahip olduğunu gösterir.


Cancer survivorship research: the challenge of recruiting adult long term cancer survivors from a cooperative clinical trials group

# Giriş
Yetişkin kanser hastalarının sayısı arttıkça, potansiyel geç ve uzun vadeli etkilerle ilgili bilgileri bağlayan belirli tedavi rejimleriyle ilgili ihtiyaç da artmaktadır. Az sayıda yetişkin kanser hastası klinik denemelerde tedavi edilir; ancak bu denemelere daha önce katılan hastalar, tedavi ile ilişkili geç etkiler hakkında bilgi edinmek için önemli bir kaynaktır.

# Yöntemler
Kolorektal kanser hayatta kalanlarına odaklanarak, Ulusal Cerrahi Destek Göğüs ve Bağırsak Projesi (NSABP) veritabanından beş faz III rastgele klinik deneme veritabanını kullanarak uzun vadeli hayatta kalanları bir geç sağlık sonuçları ve yaşam kalitesi çalışmasına dahil ettik. 5-20 yıl sonra tedaviden sonra hastaların işe alınmasındaki zorlukları açıklıyoruz.

# Sonuçlar
Altı puluh beş NSABP tedavi merkezi, çalışmada hastaları işe almak için davet edildi. Altmış tanesi, 2.408 hastayı işe alma potansiyeline sahipti. Sadece 976 hastadan (41%) kayıt formları aldık; bunlardan 744'ü (76%) katılmaya ilgi duydu ve 708'i (95% katılım isteyenlerin; toplam potansiyel örneklemden %29'u) röportajları tamamladı. Çok sayıda işe alım engeli vardı (hasta bulma zorluğu, kurumsal taahhüt eksikliği, hasta ilgisizliği).

# Sonuç
Klinik denemelerde tedavi edilen hastalar, kanser tedavilerinin geç etkilerini incelemek için önemli bir potansiyel kaynaktır. Geç geri dönüş işe alımı önemli sınırlamalara sahiptir. Gelecekte, kanser tedavilerinin geç etkilerinin sıklığı ve türünü belirlemek ve anlamak için uzun vadeli takip mekanizmaları kurulmalıdır.

# Kanser Hayatta Kalanlar İçin Önemi
Kanser hastaları daha uzun süre hayatta kaldıkça, belirli tedavi rejimlerinin ciddi geç etkilerle ilişkili olup olmadığını öğrenmek için klinik deneme katılımcılarından bilgi edinmek önemlidir.


Arylsulfatase B Improves Locomotor Function after Mouse Spinal Cord Injury

Bakteriyel kondroitinaz ABC (ChaseABC), rodent omurilik yaralanması sonrası rejenerasyonu iyileştirmek için kondroitin sülfat proteoglikanlarından inhibe edici kondroitin sülfat zincirlerini çıkarmak için kullanılmıştır. Hipotezimiz, memeliye ait aril sülfataz B (ARSB) enziminin de fare omurilik yaralanması sonrası iyileşmeyi artırabileceği yönündeydi. Memeliye ait enzim uygulamasının, ChaseABC'ye kıyasla daha sağlam kimyasal kararlılığı ve azaltılmış immünojenitesi nedeniyle çekici bir alternatif olabileceği düşünülüyordu. Yaralı fare omuriliğine tek seferlik insan ARSB enjeksiyonu, beş gün içinde kondroitin sülfatları için immünoaktiviteyi ortadan kaldırdı ve yaralanma sonrası 9 hafta boyunca bu durum devam etti. Orta derecede omurilik yaralanması sonrası, BMS (Basso Fare Ölçeği) ile değerlendirilen hareket kabiliyeti iyileşmesinde ARSB tedavi edilmiş farelerde, tamponla tedavi edilmiş kontrol grubuna kıyasla gözlemler yapıldı. Ciddi omurilik yaralanması sonrası, ARSB veya ChaseABC'ye eşit birimlerde enjekte edilen fareler, tamponla tedavi edilmiş kontrol farelerine kıyasla daha iyi hareket kabiliyeti elde etti ve her iki grup da önemli ölçüde daha fazla hareket kabiliyeti gösterdi. Serotonin ve tirozin hidroksilaz immünoaktif aksonlar, ARSB ve ChaseABC ile tedavi edilmiş farelerin omuriliklerinde daha yaygın olarak bulundu ve ARSB veya ChaseABC ile tedavi edilmiş farelerde, kontrol farelerine kıyasla yaralanma bölgesine daha ötede immünoaktif aksonlar nüfuz etti. Bu sonuçlar, memeliye ait ARSB'nin merkezi sinir sistemi yaralanması sonrası işlevsel iyileşmeyi iyileştirdiğini göstermektedir. Gözlenen işlevsel iyileşmenin altında yatan yapısal/moleküler mekanizmalar henüz açıklanmamıştır.


The World Health Organization Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS): a short screening scale for use in the general population.

ARKA PLAN Bir yetişkin dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (ADHD) için kendiliğinden raporlama tarama ölçeği olan Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Yetişkin ADHD Kendiliğinden Raporlama Ölçeği (ASRS), WHO Bileşik Uluslararası Tanı Görüşmesi (CIDI) gözden geçirilmesi ile birlikte geliştirildi. Bu rapor, ASRS ve kısa form ASRS tarayıcı ile kör klinik tanılar arasında bir topluluk örnekleminde uyumluluk verileri sunmaktadır. YÖNTEM ASRS, yetişkin ADHD'nin DSM-IV Kriter A semptomlarının son zamanlarda sıklığı hakkında 18 soru içerir. ASRS tarayıcı, bu 18 sorunun 6'sını içerir ve bu sorular, klinik sınıflandırmayla uyumu optimize etmek için adım adım lojistik regresyonla seçilmiştir. ASRS yanıtları, daha önce ABD Ulusal Komorbite Anketi Yeniden Yapımı (NCS-R) çalışmasında katılan ve çocukluk ADHD ve yetişkin devamını bildiren kişileri aşırı örnekleyen, DSM-IV yetişkin ADHD için kör klinik derecelendirmeleriyle karşılaştırılmıştır. SONUÇ Her ASRS semptom ölçümü, karşılık gelen klinik semptom derecelendirmesiyle önemli bir ilişki göstermiştir, ancak uyumluluk önemli ölçüde değişmiştir (Cohen'in kappası 0.16-0.81 aralığındadır). Klinik sendrom sınıflandırmalarını tahmin etmek için en iyi puanlama yöntemi, tüm 18 ASRS sorusunun ağırlıklandırılmamış ikili yanıtlarını toplamaktır. Bununla birlikte, semptom düzeyinde uyumlulukta bu kadar büyük farklılıklar nedeniyle, altı soruluk ASRS tarayıcı, ağırlıklandırılmamış 18 soruluk ASRS'ye kıyasla daha yüksek duyarlılık (68.7% v. 56.3%), özgüllük (99.5% v. 98.3%), toplam sınıflandırma doğruluğu (97.9% v. 96.2%) ve kappa (0.76 v. 0.58) göstermiştir. SONUÇLAR Daha büyük örneklemlerde klinik kalibrasyon, ağırlıklandırılmış 18 soruluk ASRS'nin altı soruluk ASRS tarayıcısından daha iyi performans gösterebileceğini gösterebilir. O zamana kadar, topluluk anketlerinde ve klinik ulaşım ve vaka bulma girişim


Human milk proresolving mediators stimulate resolution of acute inflammation

İnsan sütü, bebek gelişimi ve bağışıklık koruması ile ilgili besin maddeleri ve biyoaktif ürünler içerir. Burada, süt içinde proresolüsif özellikleri araştırdık ve insan süt lipid aracıları (HLMIs) kullanarak bunların in vivo çözüm programlarına ve insan makrofajlara etkilerini belirledik. HLMIs, peritonit ile karşılaştırıldığında, maksimum nötrofil sayılarını (14.6±1.2 × 106–11.0±1.0 × 106 hücre/eksüdat) azalttı ve çözüm aralığını (Ri; nötrofilin %50 azaltılması) %54 oranında kısalttı. Katı kromatografi tandem kütle spektrometresi (LC-MS-MS) tabanlı lipid aracısı (LM) metabololipidomik yaklaşımı kullanarak, insan sütün proresolüsif LM-spesifik proresolüsif aracılar (LM-SPM) imzası profiline sahip olduğunu gösterdik. Bu profil, bioaktif seviyelerde (piko-nanomolar konsantrasyonlarda) bulunan SPM'ler (örneğin, resolvinler (Rv), koruyucular (PD'ler), denizler (MaR'lar) ve lipoksinler (LX'ler)) içerir ve insan makrofajların eferozitizi ve bakteriyel kontrolü artırdı. İnsan sütünde tespit edilen SPM'ler arasında D-serisi Rv'ler (örneğin, RvD1, RvD2, RvD3, AT-RvD3 ve RvD4), PD1, MaR1, E-serisi Rv'ler (örneğin, RvE1, RvE2 ve RvE3) ve LX'ler (LXA4 ve LXB4) yer aldı. Tespit edilen insan sütündeki SPM'ler arasında, RvD2 ve MaR1 (50 ng/fare) bireysel olarak Ri'yi yaklaşık %75 oranında kısalttı. Mastitten elde edilen süt, lükotrien B4 ve prostanoid seviyelerini artırdı ve SPM seviyelerini düşürdü. Bu bulgular, insan sütün proresolüsif eylemleri için kapsamlı LM-SPM profilleme sağladığını ve anne-bebek biyokimyasal izlenimle ilgili potansiyel olarak yeni bir mekanizma tanımladığını


Cerebral perfusion and stroke.

Felç, birden fazla hastalık mekanizmasının neden olduğu heterojen bir sendromdur, ancak hepsi beyin kan akışının bozulmasıyla sonuçlanır ve bu da dokuda hasara neden olur. Bu inceleme, normal beyin dolaşımının düzenlenmesinden sorumlu mekanizmaları ve bu mekanizmaların hastalık durumlarında nasıl bozulduğunu inceler. Akut iskemik felçli hastaların tedavisinde merkezi bir kavram, potansiyel olarak kurtarılabilir dokunun bir iskemik penumbra varlığıdır ve bu kavramın insanlarda varlığı incelenir.


Epigenetic regulation of miR-184 by MBD1 governs neural stem cell proliferation and differentiation.

Methyl-CpG bağlayıcı protein 1 (MBD1), epigenetik bir mekanizma aracılığıyla DNA metilasyonu yoluyla gen ifadesini düzenler. Daha önce, yetişkin nöral kök/öncü hücre (aNSC) farklılaşmasını ve nörojenizi bozan MBD1 eksikliğinin etkilerini gösterdik, ancak alt mekanizma belirsizdi. Burada, aNSC'lerde birkaç mikroRNA'nın ifadesini düzenleyen MBD1'i gösteriyoruz ve özellikle miR-184'ün doğrudan MBD1 tarafından bastırıldığını gösteriyoruz. Yüksek miR-184 seviyeleri aNSC'lerin çoğalmasını teşvik etti, ancak farklılaşmasını engelledi; miR-184'ün inhibisyonu MBD1 eksikliği ile ilişkili fenotipleri kurtardı. Ayrıca, miR-184'ün Numblike (Numbl), beyin gelişimi için bilinen bir düzenleyiciyi, Numbl mRNA'nın 3'-UTR'ye bağlanarak ve çevirisini etkileyerek düzenlediğini bulduk. Exogen Numbl ifadesi, ya miR-184 aşırı ifadesi ya da MBD1 eksikliğinden kaynaklanan aNSC kusurlarını kurtarabilirdi. Bu nedenle, MBD1, miR-184 ve Numbl, aNSC'lerin çoğalma ve farklılaşma dengesi üzerinde kontrol sağlayan bir düzenleyici ağ oluşturur.


Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelodysplastic syndromes

Yüksek verimli DNA dizileme, mielodispastik sendromlar (MDS) hastalarının teşhisi ve prognozunda önemli ölçüde katkıda bulunmuştur. MDS'de genetik anormalliklerin biyolojik ve prognoz önemini belirledik. Toplamda, 944 farklı MDS alt tipleri olan hastalar, 104 gende bilinen/olası mutasyonlar/silinmeler için hedefli derin dizileme ve dizi tabanlı genom hibridizasyonu kullanılarak taranmıştır. Toplamda, 845/944 hastalar (89,5%) en az bir mutasyona (orta değer, hasta başına 3; aralık, 0-12) sahipti. 47 gen önemli ölçüde mutasyona uğramış ve TET2, SF3B1, ASXL1, SRSF2, DNMT3A ve RUNX1 genleri 10%'den fazla vakada mutasyona uğramıştır. Birçok mutasyon daha yüksek risk grupları ve/veya patlamanın yükselmesiyle ilişkilendirilmiştir. 875 hastada hayatta kalma araştırılmıştır. Tek değişkenli analizde, 25/48 gen (47 test edilen genin sonuçlarından oluşan ve PRPF8 ile birlikte önemli olan) hayatta kalmayı etkilemiştir (P<0.05). 14 genin durumu ile geleneksel faktörler bir araya getirilerek yeni bir prognoz modeli ('Model-1') oluşturulmuştur, bu model hastaları dört risk grubuna ('düşük', 'orta', 'yüksek', 'çok yüksek risk') ayırır ve 3 yıllık hayatta kalma oranları sırasıyla %95,2, %69,3, %32,8 ve %5,3'tür (P<0.001). Daha sonra, 14 gen temelinde 'gen-sadece modeli' ('Model-2') oluşturulmuştur ve bu da dört önemli risk grubuna (P<0.001) yol açmıştır. Her iki model de doğrulama kohortunda (n=175 hasta; her biri P<0.001) tekrarlanabilir. Bu nedenle, çok sayıda hedef genin genetik ve moleküler profillemesi, MDS hastalarının alt sınıflandırılması ve prognozunda çok değerlidir.


Integrated molecular genetic profiling of pediatric high-grade gliomas reveals key differences with the adult disease.

AMAÇ: Pediyatrik yüksek dereceli glioblastoma (HGG) altında yatan kopya sayı değişikliklerini ve gen ifadesi imzalarını tanımlamak.

HASTALAR VE YÖNTEMLER: 78 de novo pediyatrik HGG'nin, bunlardan 7'si yaygın içsel pons glioblastoması ve 10'u daha önce bir kanser için kraniyal radyasyon tedavisi gören çocuklarda ortaya çıkan HGG'nin yüksek çözünürlüklü genomik dengesizliklerini analiz ettik. 53 tümör için gen ifadesi, gen ifadesi mikroarray'leri kullanılarak analiz edildi. Sonuçlar, yetişkin tümör verileriyle karşılaştırıldı.

SONUÇLAR: Çocukluk ve yetişkin glioblastoma arasında önemli farklılıklar olan kopya sayı değişiklikleri vardır. PDGFRA, çocukluk HGG'lerde, yaygın içsel pons glioblastomaları da dahil olmak üzere, odaklı amplifikasyonun baskın hedefiydi ve gen ifadesi analizleri, pediyatrik HGG'de düzenlenmemiş PDGFRalpha sinyalizasyonunun önemli bir rol oynadığını destekledi. Pediyatrik tümörlerde IDH1 hotspot mutasyonları bulunmadı, bu da yetişkin ikincil glioblastoma ile moleküler farklılıkları vurguluyor. Pediyatrik ve yetişkin glioblastomalar, sık görülen kromozom 1q kazancı (30% vs. 9%, sırasıyla) ve daha düşük kromozom 7 kazancı sıklığı (13% vs. 74%, sırasıyla) ve 10q kaybı (35% vs. 80%, sırasıyla) ile açık bir şekilde ayırt edildi. PDGFRA amplifikasyonu ve kromozom 1q kazancı, radyasyonla tetiklenen tümörlerde daha yüksek sıklıkta meydana geldi, bu da bunların çocukluk gliomagenezinin başlatıcı olaylarını önerdiğini gösteriyor. Bir pediyatrik HGG alt kümesi, minimal kopya sayı değişiklikleri gösterdi.

SONUÇ: Entegre moleküler profil, pediyatrik ve yetişkin HGG'lerin altında yatan moleküler özelliklerde önemli farklılıklar olduğunu gösterdi, bu da yetişkin tümör bulgularının daha genç hastalara basitçe genelleştirilemeyeceğini gösteriyor. PDGFRalpha, yaygın içsel pons glioblastomaları da dahil olmak üzere pediyatrik HGG'


Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles.

Genom çapında RNA ifade analizi, biyomedikal araştırmalarda rutin bir araç haline gelmiş olsa da, bu tür bilgilerden biyolojik içgörüler çıkarmak hala büyük bir zorluktur. Burada, gen ifade verilerini yorumlamak için güçlü bir analitik yöntem olan Gen Set Zenginliği Analizi (GSEA) hakkında açıklıyoruz. Yöntem, ortak biyolojik işlev, kromozom konumu veya düzenlemeye sahip gen gruplarına odaklanarak gücünü elde eder. GSEA'nın, özellikle lenfoma ve akciğer kanseri gibi kanserle ilgili veri kümelerinde içgörüler sağladığını gösteriyoruz. Önemli olan, tek gen analizi, iki bağımsız akciğer kanseri hastası hayatta kalma çalışması arasında çok az benzerlik bulurken, GSEA birçok ortak biyolojik yolak ortaya çıkarıyor. GSEA yöntemi, 1.325 biyolojik olarak tanımlanan gen seti içeren ücretsiz bir yazılım paketiyle birlikte sunulmaktadır.


The evolution of RNAs with multiple functions.

Artan sayıda transkriptin, hem protein kodlayan hem de düzenleyici bilgi taşıdığı bildirildi. Gen kavramımızın zorlamasına ek olarak, bu gözlem, genom boyunca bu fenomenin ne ölçüde meydana geldiğini, bu çift işlevli kodlamanın nasıl ve neden evrimleştiğini sorgulayan bir soru ortaya atıyor. Bu soruya cevap vermek için, Dünya üzerindeki yaşamın en erken biçimlerinde genlerin evrimsel yolunu inceliyoruz, burada proteinlerin tamamen RNA tabanlı hücresel makineden evrimleştiği genel olarak kabul edilir. Bu, mikroorganizmaların genomlarında protein kodlayan genlerin hakim olmasına yol açtı, ancak RNA'nın diğer kapasiteleri ve işlevleri muhtemelen hiç kaybolmadı, cis-etkileyen riboswitches ve UTR'ler kanıt olarak gösteriliyor. Daha sofistike bir düzenleyici mimari evriminin, daha yüksek düzeylerde epigenetik kontrol ve gelişimsel olarak karmaşık organizmalarda doğru mekansal ve zamansal ifade sağlamak için karmaşık bir görev olduğu varsayımına dayanarak, hipotezlerimizi ortaya koyuyoruz: (i) mRNA'lar, paralel olarak protein kodlama işlevleriyle birlikte trans-düzenleyici yetkinlik sağlamak için ikincil seçime tabi tutulmuştur; (ii) bazı ve belki de birçok protein kodlayan lokus, muhtemelen gen çoğaltması sonucu, daha sofistike trans-düzenleyici işlevlere sahip olmak için protein kodlama işlevlerini kaybetmiştir; (iii) birçok transkript, farklı ürünler serbest bırakmak için ikincil işleme tabi tutulmuştur; ve (iv) yeni proteinler, daha önce düzenleyici RNA olarak evrimleşen lokuslarda ortaya çıkmıştır. Farklı türlerdeki bilgilendirici RNA'lar arasındaki dinamik akışın hem evrimsel hem de gerçek zamanlı olduğunu destekleyen son gözlemleri gözden geçirerek, bu gözlemlerin, açıkça ayrı görünen lokusların birden fazla işlev taşıyan transkriptler ifade edebileceği fikrini nasıl etkilediğini yeniden değerlendiriyoruz. Sonuç olarak, birçok eukariotik lokusun hem düzenleyici hem de protein kodlayan RNA'lar olarak çok sayıda kesişen ve potansiyel olarak bağımsız işlevleri yerine getirebildiğini öne sürüyoruz.


In Vitro–expanded Antigen-specific Regulatory T Cells Suppress Autoimmune Diabetes

CD4+ CD25+ düzenleyici T hücrelerinin (Treg) düşük sayısı, anergik fenotipleri ve çeşitli antijen spesifikiteleri, otoimmünite ve nakil reddi tedavisinde bu güçlü tolerojenik popülasyonu kullanma konusunda önemli zorluklar sunmaktadır. Bu çalışmada, otoimmün eğilimi olan non-obez diyabetik farelerde antijen spesifik Treg'leri genişletmek için sağlam bir yöntem tanımlıyoruz. Saflaştırılmış CD4+ CD25+ Treg'leri, anti-CD3, anti-CD28 ve interleukin 2'nin bir kombinasyonu kullanılarak 2 haftada 200 kat kadar in vitro genişletildi. Genişletilmiş Treg'ler klasik hücre yüzey fenotipini ifade eder ve hem in vitro hem de in vivo etkili T hücre fonksiyonlarını baskılamada işlev görür. En önemlisi, hastalık başlangıcından sonra küçük sayıda antijen spesifik Treg, diyabetin tersine çevrilmesine yardımcı olur, bu da otoimmünite için hücresel immünoterapi için yeni bir yaklaşım önerir.


Stathmin overexpression identifies high-risk patients and lymph node metastasis in endometrial cancer.

AMAÇ: Stathmin geninin aşırı ifadesi, agresif endometrial kanserin gelişimi ile ilişkilendirilmiştir ve bu hastalıktaki PI3Kinaz inhibitörlerinin potansiyel faydaları hakkında bilgi verir. Büyük bir çok merkezli prospektif ortamda Stathmin ifadesinin prognostik değerini doğrulamak istedik. Lenf düğümü örneklemesi, mevcut cerrahi evreleme yönteminin bir parçası olduğu için, endometrial kürtaj örneklerinde Stathmin ifadesinin lenf düğümü metastazlarını tahmin edebilip edemeyeceğini de test etmek istedik.

DENEYİM TASARIMI: 10 merkezden 1.076 endometrial kanser hastası, klinikopatolojik değişkenlerle, özellikle lenf düğümü durumu ve hayatta kalma ile ilişkili biyolojik tümör işaretçisi Stathmin'i araştırmak için işe alındı. 477 histerektomi ve 818 kürtaj örneğinde Stathmin immünohistokimyasal boyama yapıldı.

SONUÇLAR: Hastaların %71'i (n = 763) lenf düğümü örneklemesi aldı ve bunların %12'si (n = 94) metastatik düğümler gösterdi. Kürtaj ve histerektomi örneklerinin %37'si (302/818) ve %18'i (84/477) Stathmin aşırı ifadesine sahipti. Kürtaj ve histerektomi örneklerinde Stathmin aşırı ifadeleri yüksek derecede ilişkiliydi ve önemli ölçüde non-endometrioid histoloji, yüksek dereceli ve aneuploidi ile ilişkiliydi. Ön operatif kürtaj örneklerinde Stathmin analizi, lenf düğümü metastazları ile önemli ölçüde ilişkiliydi ve bunları tahmin eden bağımsız bir faktördü. Yüksek Stathmin ifadesi, hem kürtaj hem de histerektomi örneklerinde kötü hastalık spesifik hayatta kalmayla ilişkiliydi (P ≤ 0.002).

SONUÇLAR: Stathmin immünohistokimyasal boyama, lenf düğümü metastazları ve kötü hayatta kalma ile ilişkili endometrial kanserleri belirler. PI3Kinaz inhibisyonuna yanıt olarak bir tahmin edici işaretçi olarak ve endometrial kanserlerde lenf düğümü örneklemesi için bir araç olarak değerini ve


Statin prophylaxis and inflammatory mediators following cardiopulmonary bypass: a systematic review

GİRİŞ Kalp-dolaşım bypassı (CPB) sonrası komplikasyonlarda önemli bir rol oynayabileceği düşünülen iltihaplanma yanıtının tetiklenmesinin önemi giderek artmaktadır. Statin ilaçları, güçlü anti-enflamatuar etkileri giderek daha fazla tanınmaktadır ve bu nedenle CPB'de önemli bir yaralanma mekanizmasını etkileyebilecek potansiyele sahiptirler, ancak bu durumun kesin olarak böyle olduğunu doğrulayan mevcut bir kanıt bulunmamaktadır. Amacımız, kalp cerrahisi ile CPB'yi geçiren yetişkinler veya çocuklarda, CPB'den önce profilin önleyici statin tedavisi alan hastalarda, iltihaplayıcı işaretçiler dahil olmak üzere rapor edilen sonuçlara sahip tüm rastgele kontrollü denemeleri (RCT'ler) sistematik olarak incelemektir.

YÖNTEM Tüm açık kalp cerrahisi ile CPB'yi içeren yetişkin veya çocuklarda, CPB'den önce profilin önleyici statin tedavisi alan hastalarda, iltihap işaretçileri rapor eden RCT'ler için kapsamlı bir literatür taraması gerçekleştirdik. İki araştırmacı bağımsız olarak uygun çalışmaları belirledi, verileri çıkardı ve standartlaştırılmış araçlar kullanarak çalışmaların kalitesini değerlendirdi. Ağırlıklı ortalama fark (WMD) birincil özet istatistikti ve veriler rastgele etkiler modeli kullanılarak birleştirildi. Verilerin birleştirilememesi durumunda betimsel analiz kullanıldı.

SONUÇLAR Yedi RCT incelemeye dahil edildi, her iltihaplayıcı sonuç için deneme sayısı daha da sınırlıydı. Birleştirilmiş veriler, statin kullanımının CPB sonrası interleukin 6 ve 8 (IL-6, IL-8), zirve yüksek duyarlılık C-reaktif protein (hsCRP) ve TNF-alfa (TNF-α) artışını azaltmada yararlı olduğunu gösterdi (WMD [95% güven aralığı (GA)] -23.5 pg/ml [-36.6 ila -10.5]; -23.4 pg/ml [-35.8 ila -11.0]; -15.3 mg/L [GA -26.9 ila -3.7]; -2.10 pg/ml [-3.83 ila -0.37] sırasıyla). Çok sınırlı RCT kanıtı, CPB sonrası yapışkan moleküllerin azalmasında profilin önleyici


Array-based Comparative Genomic Hybridization for Genome-Wide Screening of DNA Copy Number in Bladder Tumors

Genom çapında kopya sayısı profilleri, 41 primer mesane tümöründe array tabanlı karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (array CGH) kullanılarak karakterize edildi. Büyük kromozomik bölgelerdeki daha önce tespit edilen değişikliklerin yanı sıra, birçok küçük genomik bölgede değişiklikler tespit edildi, bazıları yüksek seviyede amplifikasyona veya homozigot silinmelere sahipti. 192 genomik klon için yüksek seviyeli amplifikasyonlar tespit edildi, en sık 6p22.3 (E2F3), 8p12 (FGFR1), 8q22.2 (CMYC), 11q13 (CCND1, EMS1, INT2) ve 19q13.1 (CCNE) bölgelerinde. 51 genomik klonda homozigot silinmeler tespit edildi, bunlardan dördü birden fazla vaka için silinmeler gösterdi: 9p21.3 (CDKN2A/p16) için iki klon (dokuz vaka), 8p23.1 için bir klon (üç vaka) ve 11p13 için bir klon (iki vaka). CCNE1 içeren klonlarda kopya sayısı artışı ile ERBB2 artışı ve CCND1 artışı ile TP53 silinmesi arasında anlamlı korelasyonlar gözlemlendi. Ayrıca, CCND1 artışı ile E2F3 artışı arasında anlamlı tamamlayıcı bir ilişki vardı. Kopya sayısı değişiklikleri ve tümör evresi veya derecesi arasında anlamlı bir ilişki bulunmamasına rağmen, genomik lokusların bağlantılı davranışı, array CGH'nin mesane tümörü biyolojisi açısından kritik yolları anlamada giderek daha önemli olacağını göstermektedir.


Tet2 is required to resolve inflammation by recruiting Hdac2 to specifically repress IL-6

Epigenetik düzenleyiciler, benzersiz hücre kimliğini tanımlamak için kromatin ve metilasyon durumunun kurulması ve korunmasında temel roller oynar. 5-hidroksimetil sitosin (5hmC) gibi birkaç DNA modifikasyonu, ten on bir translokasyon (Tet) metil sitosin dioksijenaz ailesi üyeleri tarafından katalize edilir ve Tet proteinlerinin kromatin mimarisi ve gen transkripsiyonunu düzenlemedeki rolleri, DNA metilasyonundan bağımsız olarak yavaş yavaş ortaya çıkarılmıştır. Bununla birlikte, Tet proteinlerinin bağışıklık ve iltihaplanmayı DNA metilasyonundan bağımsız olarak düzenlemedeki rolü büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada, Tet2'nin, doğal myeloid hücreler, dendritik hücreler ve makrofajlar dahil olmak üzere iltihap çözülme sırasında interleukin-6 (IL-6) transkripsiyonunun aktif baskılamasını seçici olarak medyate ettiğini gösteriyoruz. Tet2'nin kaybı, lipopolizakarit (LPS) zorlamasına yanıt olarak geç aşamada birkaç iltihaplayıcı aracın, özellikle de IL-6'nın upregülasyonuna neden oldu. Tet2 eksikliği olan fareler, endotoksin şoku ve sülfat sodyum dextran indüklenmiş kolit gibi durumlara daha duyarlıydı ve bu da normal farelere kıyasla daha şiddetli bir iltihaplanma fenotipine ve artan IL-6 üretimine işaret ediyordu. IκBζ, IL-6'ya özgü bir transkripsiyon faktörü, Tet2'nin Il6 gen promotörüne spesifik olarak hedeflenmesini sağladı, bu da iltihaplanmanın başlangıç ve çözülme aşamalarında IκBζ'nin zıt düzenleyici rollerini daha da gösterdi. Baskılama mekanizması için, DNA metilasyonu ve hidroksimetilasyondan bağımsız olarak, Tet2, Hdac2'yi rekrut etti ve histon deasetilasyonu yoluyla Il6 geninin transkripsiyonunu bastırdı. Tet2'nin kromatin düzeyinde sürekli transkripsiyon aktivitesini önleyerek iltihabın çözülmesine yardımcı olan gen-özgü transkripsiyon baskılama aktivitesi için mekanistik kanıtlar sağlıyoruz.


Control of immunity by the TNFR-related molecule OX40 (CD134).

TNFR/TNF süper ailesi üyeleri, bağışıklık fonksiyonunun çeşitli yönlerini kontrol edebilir. Geçtiğimiz 10 yılda yapılan araştırmalar, bu ailenin en önemli ve belirgin etkileşimlerinden birinin OX40 (CD134) ve ortağı OX40L (CD252) arasında olduğunu göstermiştir. Bu moleküller, geleneksel CD4 ve CD8 T hücrelerini güçlü bir şekilde düzenler ve daha yeni veriler, bu moleküllerin NKT hücre ve NK hücre fonksiyonunu modüle etme ve profesyonel antijen sunan hücreler ve mast hücreleri, düz kas hücreleri ve endotel hücreleri gibi çeşitli hücre türleri ile iletişim kurma yeteneğini de vurgulamaktadır. Ayrıca, OX40-OX40L etkileşimleri, düzenleyici T hücrelerinin farklılaşmasını ve aktivitesini değiştirir. OX40L'in bloke edilmesi, otoimmün ve enflamatuar hastalıkların çeşitli hayvan modellerinde güçlü terapötik etkiler göstermiştir ve potansiyel klinik bir gelecekle uyumlu olarak, OX40 sinyalini uyaran reaktifler, aşı için yardımcı maddeler olarak ve kanser tedavisi olarak da umut vadetmektedir.


The Drosophila DHR96 nuclear receptor binds cholesterol and regulates cholesterol homeostasis.

Kolesterol homeostazı, normal hücre fonksiyonunu sürdürmek ve hiperkolesteroleminin zararlı etkilerini önlemek için gereklidir. Burada, Drosophila DHR96 nükleer reseptörünün kolesterolle bağlandığını ve kolesterol ile düzenlenen ve kolesterol alımı, taşınımı ve depolanmasıyla ilişkili genlerin koordineli transkripsiyonel yanıtı için gerekli olduğunu gösteriyoruz. DHR96 mutantları, düşük kolesterol seviyelerinde yetiştirildiğinde ölür ve yüksek kolesterol diyetinde beslendiğinde fazla kolesterol biriktirir. Kolesterol birikimi fenotipini, diyet kolesterol alımını düzenleyen memelilerin Niemann-Pick C1-benzer 1 geni NPC1L1'in ortologu olan npc1b geninin yanlış düzenlenmesine atfedebiliriz. Bu çalışmalar, DHR96'yı kolesterol homeostazisinin merkezi düzenleyici olarak tanımlar.


A neuroimaging investigation of the association between aerobic fitness, hippocampal volume, and memory performance in preadolescent children.

Çünkü çocuklar aşırı kilolu, sağlıksız ve uygun olmayan hale geliyorlar, çocuklukta aktif yaşam tarzının nöro-kognitif faydalarını anlamak önemli halk sağlığı ve eğitimsel sonuçları vardır. Hayvan araştırmaları, aerobik egzersizin hipokampüste hücre proliferasyonu ve hayatta kalmasıyla ilişkili olduğunu, ayrıca hipokampal bağımlı öğrenme ve hafızayı geliştirdiğini ve güçlendirdiğini göstermiştir. Son kanıtlar, bu ilişkiyi yaşlı insanlara da genişletir ve yüksek aerobik fitness seviyelerinin daha büyük hipokampal hacmi ve üstün hafıza performansıyla ilişkili olduğunu öne sürer. Bu çalışma, fitness, hipokampal hacim ve hafıza arasındaki bağlantıyı preadoliz çocuklara daha da genişletmeyi amaçladı. Bu amaçla, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) kullanılarak, daha yüksek ve daha düşük fitness seviyelerindeki 9 ve 10 yaşındaki çocuklarda hipokampal hacim farklılıkları olup olmadığı ve bu farklılıkların bir öğe ve ilişkisel hafıza görevi performansıyla ilişkili olup olmadığı araştırıldı. İlişkisel hafıza, ancak öğe hafızası öncelikle hipokampüs tarafından desteklenir. Tahminlere uygun olarak, daha yüksek fitness seviyesindeki çocuklar, daha büyük bilateral hipokampal hacimleri ve daha üstün ilişkisel hafıza görevi performansına sahipti, daha düşük fitness seviyesindeki çocuklara kıyasla. Hipokampal hacim, ilişkisel ancak öğe hafıza görevi performansıyla da pozitif olarak ilişkiliydi. Ayrıca, bilateral hipokampal hacim, fitness seviyesi (VO2 max) ve ilişkisel hafıza arasındaki ilişkiyi arabuluculuk yaptığı bulundu. Aerobik fitness, nükleus accumbens hacmi ve hafıza arasında bir ilişki bildirilmedi, bu da fitnessin hipokampüs üzerindeki spesifik etkisini güçlendirir. Bulgular, aerobik fitnessin preadoliz insan beyninin yapısı ve işleviyle ilişkili olabileceğini gösteren ilk sonuçlardır.


Association between maternal serum 25-hydroxyvitamin D level and pregnancy and neonatal outcomes: systematic review and meta-analysis of observational studies.

**Amaç:** 25-Hidroksivitamin D (25-OHD) seviyelerinin gebelik sonuçları ve doğum değişkenleri üzerindeki etkisini değerlendirmek.

**Tasarım:** Sistematik inceleme ve meta-analiz.

**Veri Kaynakları:** Medline (1966-Ağustos 2012), PubMed (2008-Ağustos 2012), Embase (1980-Ağustos 2012), CINAHL (1981-Ağustos 2012), Cochrane veritabanı sistematik incelemeleri ve Cochrane kayıtlı klinik denemeleri.

**Çalışma Seçimi:** Gebelik sırasında kan 25-OHD seviyeleri ile ilgili sonuçlar hakkında rapor veren çalışmalar (pre-eklampsı, gebelik diyabeti, bakteriyel vaginosis, sezaryen doğum, doğum yaşı küçük bebekler, doğum ağırlığı, doğum boyu ve baş çevresi).

**Veri Çıkarımı:** İki yazar bağımsız olarak orijinal araştırma makalelerinden veri çıkardı, anahtar çalışma kalitesi göstergelerini de dahil etti. En çok ayarlanmış oranlar ve ağırlıklı ortalama farklar havuzlandı. İlişkiler, farklı hasta özellikleri ve çalışma kalitesi alt gruplarında test edildi.

**Sonuçlar:** 3357 çalışma belirlendi ve uygunluk için incelendi. 31 uygun çalışma nihai analize dahil edildi. Yetersiz kan 25-OHD seviyeleri, gebelik diyabeti (havuzlanmış oran 1.49, %95 güven aralığı 1.18-1.89), pre-eklampsı (1.79, 1.25-2.58) ve doğum yaşı küçük bebeklerle (1.85, 1.52-2.26) ilişkilendirildi. Düşük kan 25-OHD seviyelerine sahip hamile kadınlar bakteriyel vaginosis ve düşük doğum ağırlığı bebekleri riskinde artışı yaşasa da sezaryen doğum riskinde artış göstermedi.

**Sonuç:** Vitamin D eksikliği, gebelik diyabeti, pre-eklampsı ve doğum yaşı küçük bebekler riskinde artışı ile ilişkilidir. Düşük 25-OHD seviyelerine sahip hamile kadınlar bakter


β-Adrenergic receptor antagonism prevents anxiety-like behavior and microglial reactivity induced by repeated social defeat.

Psikososyal stres, değiştirilmiş bağışıklık fonksiyonu ve kaygı ve depresyon gibi psikolojik bozuklukların gelişimi ile ilişkilidir. Burada, tekrarlanan sosyal yenilgiyle (mice'de) korkuya ve tehdit değerlendirmesine ilişkili beyin bölgelerinde c-Fos damlatma artışını ve β-adrenerjik reseptör bağımlı bir şekilde kaygı benzeri davranışın gelişimini gösterdik. Tekrarlanan sosyal yenilgi ayrıca beyne göç eden CD11b(+)/CD45(yüksek)/Ly6C(yüksek) makrofajların sayısında önemli bir artışa neden oldu. Ayrıca, sosyal yenilgi sonrası mikroglia (CD14, CD86 ve TLR4) ve makrofajların (CD14 ve CD86) yüzeyinde birkaç inflamatuar işaretçinin seviyeleri arttı. Tekrarlanan sosyal yenilgi ayrıca medial amigdala, prefrontal korteks ve hipokampüste dejeneratif mikroglia varlığının artmasına neden oldu. Ayrıca, mikroglia için mRNA analizi, tekrarlanan sosyal yenilginin IL-1β seviyelerini artırdığını ve glukokortikoid duyarlı genlerin (GILZ ve FKBP51) seviyelerini azalttığını gösterdi. Stresle ilişkili mikroglia ve makrofajlardaki değişiklikler, β-adrenerjik reseptör antagonisti olan propranolol ile önlendi. Sosyal yenilgiyle (mice'de) elde edilen ve ex vivo kültürlenen mikroglia, lipopolisakkarit uyarıcıya karşı IL-6, TNF-α ve monosit çekici protein-1'in çok daha yüksek seviyelerini üretti. Son olarak, tekrarlanan sosyal yenilgi, IL-1 reseptör türü-1 eksiklerinde c-Fos aktivitesini artırdı, ancak kaygı benzeri davranışa veya mikroglia aktivitesine neden olmadı. Bu bulgular, tekrarlanan sosyal yenilginin kaygı benzeri davranışa ve mikroglia tepkisinin artmasına, β-adrenerjik ve IL-1 reseptörlerinin aktivitesine bağlı olduğunu göstermektedir.


In vitro differentiation of transplantable neural precursors from human embryonic stem cells

İnsan embriyonik kök (ES) hücrelerinin olağanüstü gelişim potansiyeli ve çoğaltma kapasitesi, nakil terapileri için neredeyse sınırsız sayıda belirli hücre tipi sağlayacağına dair vaatler taşır. Burada, insan ES hücrelerinden türetilen nöral ön hücrelerin in vitro farklılaşması, zenginleştirilmesi ve naklini açıklıyoruz. ES hücreleri, embriyoid cisimler oluşturarak ve fibroblast büyüme faktörü 2 (FGF-2) varlığında farklılaşırken, nöral tüplü benzeri yapılar oluştururlar. Bu oluşumlardaki nöral ön hücreler, seçici enzimatik sindirimle izole edilir ve farklı tutunma temelinde daha da saflaştırılır. FGF-2 çekildikten sonra, bunlar nöronlar, astrosit ve oligositlere farklılaşır. Yeni doğan fare beynine nakledildikten sonra, insan ES hücrelerinden türetilen nöral ön hücreler, çeşitli beyin bölgelerinde entegre olur ve hem nöronlar hem de astrositlere farklılaşır. Nakil alıcılarında teratoma oluşumu gözlemlenmedi. Bu sonuçlar, sinir sistemi onarımı için nakledebilecek nöral ön hücre kaynağı olarak insan ES hücrelerini tasvir eder.


Characterization of prostaglandin E2 production by Candida albicans.

Candida albicans, insan prostaglandinlerine işlevsel olarak benzer lipit metabolitleri üretir. Bu kütle spektrometresi kullanarak yapılan çalışmalar, C. albicans'ın arachidonik asit'ten gerçek prostaglandin E2 (PGE2) ürettiğini gösterir. Maksimum PGE2 üretimi, 37 °C'de sabit aşama kültür süpernatantlarında ve sabit aşama hücrelerinden elde edilen hücre dışı lizatlarda elde edilmiştir. İlginç bir şekilde, PGE2 üretimi, hem spesifik olmayan siklooksijenaz hem de lipooksijenaz inhibitörleri tarafından engellenir, ancak siklooksijenaz 2 izofemini hedefleyen inhibitörler tarafından engellenmez. C. albicans genomu, siklooksijenaz homologuna sahip değildir; ancak, C. albicans'da prostaglandin üretimine rol oynayabilecek birkaç gen araştırılmıştır. Çalışmada, C. albicans'ın bir yağ asit desaturaz homologu (Ole2) ve çok bakır oksidaz homologu (Fet3) prostaglandin üretimine rol oynadığı bulunmuştur. ole2/ole2 ve fet3/fet3 mutantları, ebeveyn türlere kıyasla daha düşük PGE2 seviyeleri göstermiştir. Bu çalışma, C. albicans'da PGE2 sentezinin yeni yollar aracılığıyla gerçekleştiğini göstermektedir.


A global role for KLF1 in erythropoiesis revealed by ChIP-seq in primary erythroid cells.

KLF1, çeşitli genleri düzenleyerek, bipotent ön hücrelerden kırmızı kan hücresi farklılaşmasını yönlendirir. KLF1'in yerel cis-düzenleyici bağlamlarını ve transkripsiyon faktörü ağlarını belirlemek için, fare modelinde KLF1 ChIP-seq analizleri gerçekleştirdik. E14.5 fetüs karaciğer kırmızı kan hücresi hücrelerinde en az 945 genom sitesi tespit ettik, bu siteler doğal KLF1 ile işgal edilmektedir. Bu sitelerin birçoğu Hbb-b1 gibi kırmızı kan hücresi genlerinin promotörlerinde bulunur, ancak bunların çoğunluğu bilinen herhangi bir genin uzakta yer almaktadır. Verilerimiz, KLF1'in terminal kırmızı kan hücresi farklılaşmasının çoğu yönünü doğrudan düzenlediğini, alfa ve beta globin protein zincirlerinin üretimi, heme biyosentezi, proliferasyon ve anti-apoptotik yolakların koordinasyonu ve kırmızı kan hücresi zarının ve sitoskeletinin inşası gibi işlevlerini vurgulamaktadır. Ayrıca, KLF1'in diğer transkripsiyon faktörleri, özellikle kırmızı kan hücresi transkripsiyon faktörü GATA1 ile işbirliği yaptığı yeni mekanizmaları önermekteyiz, böylece kırmızı kan hücresi kompartmanında homeostazı korur.


KOBAS 2.0: a web server for annotation and identification of enriched pathways and diseases

Yüksek verimli deneysel teknolojiler, biyolojik veya patolojik bir süreçte ilişkili veya değiştirilmiş olabilecek onlarca ila yüzlerce geni sıklıkla belirler. Bu genlerden, biyolojik yollar ve olası ilişkili hastalıklar belirlenmek istenir. Burada, KOBAS 2.0 adlı bir web sunucusu rapor ediyoruz, bu sunucu bir girdi gen kümesini, bilinen notasyonlara sahip genlere eşleştirilerek olası yollar ve hastalık ilişkileri ile not eder. Hem kimlik eşleştirme hem de çapraz tür dizilim benzerliği eşleştirme sağlar. Ardından, istatistiksel olarak anlamlı olarak zenginleştirilmiş yollar ve hastalıklar belirlemek için istatistiksel testler gerçekleştirir. KOBAS 2.0, 1327 türden 5 yol veritabanı (KEGG YOLU, PID, BioCyc, Reactome ve Panther) ve 5 insan hastalığı veritabanı (OMIM, KEGG HASTALIK, FunDO, GAD ve NHGRI GWAS Kataloğu) dahil olmak üzere 5 veritabanından bilgi entegre eder. KOBAS 2.0'a http://kobas.cbi.pku.edu.cn adresinden erişilebilir.


Translocation of sickle cell erythrocyte microRNAs into Plasmodium falciparum inhibits parasite translation and contributes to malaria resistance.

Hemoglobin (Hb) geninde bir varyant alel (HbS) taşıyan eritrositler, sikl hücre hastalığına neden olur ve sıtma paraziti Plasmodium falciparum'a karşı direnç gösterir. Bu direncin moleküler temeli, uzun süredir çok faktörlü olduğu bilinen ancak tam olarak anlaşılamayan bir konudur. Burada, HbAS veya HbSS homozigot eritrositlerin düzenlenmemiş mikroRNA (miRNA) kompozisyonunun, P. falciparum'a karşı dirence katkıda bulunduğunu gösteriyoruz. Sıtma paraziti P. falciparum'un intraeritrositik yaşam döngüsü sırasında, eritrosit miRNA'larının bir alt kümesi parazite taşınır. İki miRNA, miR-451 ve let-7i, HbAS ve HbSS eritrositlerinde yüksek oranda zenginleştirildi ve bu miRNA'lar, miR-223 ile birlikte, parazit büyümesini olumsuz düzenledi. Şaşırtıcı bir şekilde, miR-451 ve let-7i'nin, temel parazit mRNA'larına entegre olduğunu ve bozulmuş ribozom yüklemesi yoluyla çeviri inhibisyonu sağladığını bulduk. Bu nedenle, sikl hücre eritrositleri, anormal miRNA aktivitesi yoluyla, karmaşık ökaryotik patojenlere karşı benzersiz bir konak savunma stratejisi olarak, sıtmaya karşı hücre içi direnç gösterir.


CD28 and ITK signals regulate autoreactive T cell trafficking

Kendini reaktif T hücrelerinin etkinleştirilmesi ve hedef dokulara göçü, otoimmün organ yıkımına yol açar. CTLA-4 (sitotoksik T lenfosit antigeni-4) co-inhibitör reseptöründen yoksun fareler, lenfositik dokulara sızan otoimmün bir durum geliştirir. Burada, kendini reaktif Ctla4(-/-) T hücrelerinin dokulara göçünü düzenleyen CD28 co-stimulatory yolunu gösterdiğimizi kanıtlıyoruz. CD28 tarafından etkinleştirilen Tec ailesi kinaz ITK'nin eşzamanlı imhası, kendini reaktif Ctla4(-/-) T hücrelerinin aniden etkinleşmesini engellemez, ancak ikincil lenfatik organlarda kendini reaktif Ctla4(-/-) T hücrelerinin birikmesine neden olur. Lenfatik organlarda aşırı aniden T hücre aktivasyonu ve proliferasyonu olmasına rağmen, Itk(-/-); Ctla4(-/-) fareler genel olarak sağlıklıdır, antiviral bağışıklık yanıtları oluşturur ve uzun bir ömre sahiptir. ITK'nin, otoaktif T hücrelerinin dokulara girmesine ve yıkıcı bağışıklık yanıtları oluşturmasına izin verdiğini öneriyoruz. Özellikle, ITK inhibitörleri, insan otoimmün bozukluklarının tedavisinde potansiyel faydaları vurgulayan, tip 1 diyabet far modellerinde diyabetik T hücrelerinin pankreas iltihaplı dokulara göçünü de engeller.


Delayed and Accelerated Aging Share Common Longevity Assurance Mechanisms

Mutasyonlu cüce ve kalori kısıtlamalı fareler sağlıklı yaşlanma ve olağandışı uzun ömürden yararlanıyor. Buna karşılık, DNA onarımı eksik progeroid sendromlar için fareler erken yaşlanıyor ve erken ölüyor. Memeli ömrünü düzenleyen mekanizmaları belirlemek için, bu iki ömür uç noktasının gen haritası üzerindeki kararlılıkları arasında karşılaştırma yaptık. Beklenmedik bir şekilde, progeroid ve uzun ömürlü fareler arasında gen haritası üzerindeki önemli ilişkilere rastladık. Daha sonra, önemli ölçüde aşırı temsil edilen biyolojik süreçlerin analizi, her iki gecikmiş ve erken yaşlanma durumunda da stres yanıtlarının artmasıyla birlikte endokrin ve enerji yollarının baskılanmasını ortaya koydu. Doğal yaşlanmanın önemi test etmek için, tüm murin yetişkin ömrü boyunca karaciğer, akciğer, böbrek ve dalak transkriptomlarını karşılaştırdık ve daha sonra bu bulguları bağımsız bir yaşlanma kohortunda doğruladık. Çoğu gen, tüm dört organlarda benzer ifade değişiklikleri gösterdi, bu da yaşlanma ile sistemik bir transkripsiyonel yanıtı işaret ediyor. Bu sistemik yanıt, progeroid ve uzun ömürlü farelerde tetiklenen aynı biyolojik süreçleri içeriyordu. Bununla birlikte, gen haritası ölçeğinde, doğal olarak yaşlanmış farelerin transkriptomları, progeroid ancak uzun ömürlü farelerle güçlü bir ilişkilere sahipti. Bu nedenle, endokrin ve metabolik değişiklikler, toksik strese veya açlığa karşı "kurtuluş" yanıtlarını işaret ediyor, ancak doğal yaşlanma ile gen ifadesindeki gen haritası ilişkileri, biyolojik yaşı işaret ediyor ve bu nedenle sağlıklı ömür uzatma tedavilerinin pro- ve anti-yaşlanma etkilerini ayırt edebilir.


Arginine depletion as a mechanism for the immune privilege of corneal allografts

Kornea, bağışıklık avantajına sahip bir dokudur. Arginazın T hücre fonksiyonunu düzenlemek için arginini tükettiği keşfedildiğinden, bu dokuda arginazın ifadesini ve bağışıklık avantajındaki olası rolünü incelemek için bir fare nakil modeli kullandık. Fare kornealarının hem endotel hem de epiteli, in vitro kültür sisteminde T hücre proliferasyonunu baskılayabilen işlevsel arginaz I ifade ettiğini bulduk. Alıcı farelere spesifik arginaz inhibitörü N-hidroksi-nor-L-Arg'ın verilmesi, tümogenik C57BL/6 (B6) korneal nakillerinin reddedilmesini hızlandırdı. Buna karşılık, in vivo arginaz aktivitesinin bloke edilmesi, az veya hiç arginaz ifade etmeyen birincil deri nakillerinin reddedilme sürecini değiştirmedi. Ayrıca, arginazın inhibisyonu sistemik T hücre proliferasyonunu da değiştirmedi. Bu veriler, korneada arginazın işlevsel olduğunu, gözün bağışıklık avantajına katkıda bulunduğunu ve arginazın düzenlenmesinin nakil hayatta kalmasını etkilediğini göstermektedir.


Once-a-day Concerta methylphenidate versus three-times-daily methylphenidate in laboratory and natural settings.

## Amaç
Metilfenidat (MPH), dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (ADHD) için en yaygın olarak reçete edilen ilaç, kısa bir yarı ömre sahiptir, bu da günde birden fazla doz almayı gerektirir. Günde birden fazla doz ihtiyacı, okul saatleri ve okul sonrası saatlerde ilaç yönetimi problemlerine ve dolayısıyla uyumluluğa neden olur. Önceki uzun etkili uyarıcılar ve hazırlamalar, günde iki kez MPH dozuna eşdeğer etkiler göstermiştir. Bu çalışma, doğal ve laboratuvar ortamlarında, 12 saat boyunca sürmesi ve dolayısıyla günde üç kez MPH dozuna eşdeğer olması için tasarlanmış genişletilmiş salınım MPH hazırlamasının etkinliğini ve etki süresini test eder.

## Yöntemler
ADHD'li 68 çocuk, 6-12 yaşları arasında, plasebo, anında salınım (IR) MPH günde üç kez (tid) ve Concerta, bir kez günlük MPH formülasyonu arasında çift kör, içe dönük bir karşılaştırma yaptı. İlaçlar için üç doz seviyesi kullanıldı: 5 mg IR MPH tid/18 mg Concerta günde bir kez (qd); 10 mg IR MPH tid/36 mg Concerta günde bir kez; ve 15 mg IR MPH tid/54 mg Concerta günde bir kez. Tüm çocuklar, kayıt sırasında MPH ile tedavi ediliyordu ve her çocuğun doz seviyesi, çalışmadan önce her çocuğun MPH dozuna dayanarak belirleniyordu. Concerta dozları, her çocuğun günlük olarak aldığı MPH günlük dozlarına kıyasla %20 daha yüksek olarak seçildi, böylece gerekli sürekli kapsamı sağlamak için belirlenen artan MPH salınım oranına ulaşıldı. Çocuklar her ilaç koşulunu 7 gün boyunca aldı. Araştırma, hem doğal ortamda hem de laboratuvar ortamında arka plan klinik davranışsal müdahale bağlamında gerçekleştirildi. Ebeveynler davranışsal ebeveyn eğitimi aldılar ve öğretmenler okul-ev günlük rapor kartı (DRC) oluşturmayı öğrendiler. DRC, bir çocuğun en önemli zayıflık alanlarını temsil eden bireysel hedef davranışların bir listesidir. Öğretmenler her çocuğun zayıflık hedefleri için günlük hedefler belirledi ve ebeveynler evde hedeflere ulaşmak için ödüller sağladı. Her okul günü, öğretmenler DRC'yi doldurdu ve bu,


Leaderless genes in bacteria: clue to the evolution of translation initiation mechanisms in prokaryotes

Arka plan Shine-Dalgarno (SD) sinyali, prokaryotlarda çeviri başlatma sinyali olarak uzun süredir baskın olarak kabul edilmiştir. Son zamanlarda, 5'-çevrimli bölgeler (5'-UTR) içermeyen mRNA'ları olan lidersiz genler, arkealarda bol miktarda bulunmuştur. Bununla birlikte, bakterilerdeki başlatma mekanizmaları üzerine yapılan büyük ölçekli in silico analizleri, çoğunlukla SD ile başlatma yoluna dayanmaktadır, lidersiz yol dışında. Bakterilerde lidersiz genler üzerine çalışma açık kalması, prokaryotlar için çeviri başlatma mekanizmalarının anlaşılmasında belirsizliklere neden oluyor.

Sonuçlarda, 953 bakteriyel ve 72 arkeal genomun tüm genlerinin çeviri başlatma bölgelerini inceliyoruz ve bakterilerde lidersiz genler açısından evrimsel bir senaryo oluşturmaya çalışıyoruz. Genomlar için tasarlanmış bir algoritma kullanarak, genlerin üst bölgelerindeki çoklu sinyalleri tanımlıyoruz ve bunları SD ile yönetilen, TA ile yönetilen ve atipik genler olarak sınıflandırıyoruz. Özellikle, bakterilerde çeviri başlatma sitesine (TIS) yaklaşık 10 bp yukarıda TA benzeri sinyallerin bulunması, muhtemelen lidersiz genleri işaret eder.

Sonuçlarımız, lidersiz genlerin çeşitli bakterilerde tamamen yaygın olduğunu, ancak baskın olmadığını ortaya koyuyor. Özellikle Aktinobakteriler ve Deinococcus-Termus için, genlerin yüzde 20'den fazlası lidersiz. Yakın akraba bakteriyel genomlarda yapılan analizler, genlerin ortak bir atadan türediği durumlarda çeviri başlatma mekanizmalarındaki değişimin, filogenetik ilişkinin doğrusal bir bağımlılığı olduğunu ima ediyor. Lidersiz genlerin makroevrimi üzerine yapılan analizler, bakterilerde lidersiz genlerin oranının evrimde azalma eğilimi gösterdiğini daha da ortaya koyuyor.


Neuronal Sirt1 deficiency increases insulin sensitivity in both brain and peripheral tissues.

Sirt1, NAD(+) bağımlı bir sınıf III deasetilazdır ve hücresel enerji sensörü olarak işlev görür. Vücut dokularında iyi karakterize edilmiş etkileri yanı sıra, yeni kanıtlar nöronal Sirt1 aktivitesinin merkezi enerji dengesi ve glikoz metabolizmasının düzenlenmesinde bir rol oynadığını öne sürmektedir. Bu fikri değerlendirmek için, Sirt1 nöron spesifik knockout (SINKO) fareleri oluşturduk. Hem standart yemde hem de yüksek yağlı diyet (HFD) üzerinde, SINKO fareleri Sirt1(f/f) farelerine kıyasla daha fazla insülin duyarlılığı gösterdi. Bu nedenle, SINKO fareleri daha düşük oruç insülin seviyeleri, iyileştirilmiş glikoz toleransı ve insülin toleransı ve hiperinsülinemik euglikemik klamp çalışmalarında sistemik insülin duyarlılığının artması ile karakterize edildi. SINKO farelerinin hipotalamus insülin duyarlılığı da kontrollere kıyasla arttı, sistemik insülin enjeksiyonu sonrası hipotalamus PI3K aktivasyonu, Akt ve FoxO1 fosforilasyonu olarak değerlendirildi. Intracerebroventriküler insülin enjeksiyonu, SINKO farelerinde kontrollere kıyasla daha büyük sistemik etki yaratarak glikoz toleransını ve insülin duyarlılığını iyileştirdi. In vivo sonuçlarına paralel olarak, insülin indüklenen AKT ve FoxO1 fosforilasyonu, bir hipotalamik hücre hattında Sirt1 inhibisyonu ile güçlendirildi. Mekanizma, Sirt1'in doğrudan IRS-1 işlevini deasetilaz ve baskılamama etkisinin azalmasına izlendi. SINKO farelerinde merkezi insülin sinyalizasyonunun artması, karaciğer, kas ve yağ dokusunda insülin reseptör sinyalizasyonunun artmasıyla da eşlik etti. Özetle, hipotalamus insülin sinyalizasyonunu negatif olarak düzenleyen Sirt1'in nöronların sistemik insülin eylemini iyileştirmeye ve obesogenik diyette kilo alımını sınırlamaya yönelik müdahalelerin potansiyelini sonuçlandırıyoruz.


Candidate Causal Regulatory Effects by Integration of Expression QTLs with Complex Trait Genetic Associations

Son yıllarda gen genişlikli ilişkili çalışmaların (GWAS) başarısının ardından, rapor edilen duyarlılık varyantlarının karmaşık özellikleri ve hastalıkları nasıl medyate ettiğini belirlemek için bir zorluk ortaya çıktı. Ekspresyon nicel özellik yerleri (eQTL'ler) hastalıklarla ilişkilendirmelerde, eQTL'ler ve GWAS sinyalleri arasında örtüşmeler olduğu için rol oynadılar. Bununla birlikte, genomdaki eQTL'lerin bolluğu ve güçlü korelasyon yapısı (LD), bu örtüşmelerin bazılarının tesadüfi olduğunu ve aynı işlevsel varyantlar tarafından yönlendirilmediğini gösteriyor. Bu çalışmada, yerel LD yapısını hesaba katan ve eQTL'ler ile GWAS sonuçlarını bütünleştiren, bu sonuçların cis eQTL'lere bağlı olan alt kümesini ortaya çıkarmak için "Düzenleyici Özellik Uyumu" (RTC) olarak adlandırdığımız bir yöntem önermekteyiz. Tek veya iki nedensel varyant içeren çeşitli LD desenleriyle genomik bölgeler simüle ettik ve skorumuz, istatistiksel (r²) veya tarihsel (D') SNP korelasyon ölçütlerinden daha iyi performans gösterdi. Şu anda yayınlanan GWAS lokuslarında önemli bir düzenleyici sinyaller bolluğu gözlemlendikten sonra, ilgili genleri her bir karmaşık özellik için önceliklendirmek amacıyla yöntemimizi uyguladık. Birkaç potansiyel hastalık yapıcı düzenleyici etki tespit ettik, bunlar bağışıklık ile ilgili durumlar açısından güçlü bir zenginliğe sahip, bu da test edilen hücre hattı (LCL'ler) doğasına tutarlı. Ayrıca, bu yöntemin trans uzantısını sunuyoruz, burada hastalık varyantının aşağı akış etkilerini sorgulamak, bu varyantın bilinmeyen birincil biyolojik etkisini anlamak için bilgilendirici olabilir. Sonuç olarak, hücre fenotip ilişkilendirmelerini organizma karmaşık özellikleri ile bütünleştirmek, bu özelliklerdeki genetik etkilerin biyolojik yorumlanmasını kolaylaştıracaktır.


Gender-dependent differences in outcome after the treatment of infection in hospitalized patients.

Çalışmanın amacı, hastanede tedavi edilen enfeksiyon hastalarında cinsiyetin rolünü araştırmaktır.

**Yöntem**: 1996 Aralık'tan 1999 Ocak'a kadar 26 ay boyunca yapılan gözlemli kohort çalışması.

**Katılımcılar**: Hastanenin cerrahi bölümlerinde 892 hasta ve 1470 enfeksiyon epizodu (erkeklerde 782, kadınlarda 688).

**Ana Sonuç Ölçümleri**: Cinsiyete göre hastanede enfeksiyon epizodları sırasında ölüm oranları, akciğer, periton, kan dolaşımı, kateter, idrar, cerrahi alan ve cilt/yumuşak doku enfeksiyonları gibi belirli enfeksiyon siteleri için.

**Sonuçlar**: Tüm enfeksiyonlarda cinsiyet bazında ölüm oranlarında anlamlı bir fark yoktu (erkekler %11.1, kadınlar %14.2; P = .07). Lojistik regresyon analizinden sonra, ölümle ilişkili bağımsız faktörler, daha yüksek APACHE (Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirme) II skoru, yaşlılık, malignite, kan transfüzyonu ve kabulünden 7 gün sonra yapılan enfeksiyon tanısıydı, ancak cinsiyet değildi (kadınlar için ölüm risk oranı [OR], 1.32; %95 güven aralığı [CI], 0.90-1.94; P = .16). Akciğer (erkeklerde %18 vs kadınlar %34; P = .002) ve yumuşak doku (erkeklerde %2 vs kadınlar %10; P <= .05) enfeksiyonlarında kadınlar arasında ölüm oranları daha yüksekti; diğer enfeksiyon siteleri için cinsiyet bazında ölüm oranlarında fark yoktu. Lojistik regresyonla yapılan analizde, pnömoni nedeniyle ölümle ilişkili faktörler, daha yüksek APACHE II skoru, malignite, diyabet melitüsü, enfeksiyonun kabulünden 7 gün sonra tanısı, yaşlılık, nakil ve kadın cinsiyetiydi (ölüm için OR, 2.25; %95 CI, 1.17-4.32; P = .02).

**Sonuç**: Cinsiyet, tüm enfeksiyonlarda ölüm öngörüsünde belirleyici olmasa da


Comparative Safety of Targeted Therapies for Metastatic Colorectal Cancer between Elderly and Younger Patients: a Study Using the International Pharmacovigilance Database

Metastatik kolon ve rektum kanseri (mCRC), giderek hedefli terapiyle tedavi edilmektedir. Bu terapi ajanlarının sonrası pazarlama güvenliği, özellikle yaşlı nüfusta yetersiz araştırılmıştır. Bu çalışma, yaşa göre, mCRC için kullanılan hedefli terapi ajanlarının gerçek hayatta karşılaştığı olumsuz ilaç reaksiyonlarını (ADR) karşılaştırmayı amaçlamıştır. Dünya Sağlık Örgütü'nün (DSÖ) bireysel vaka güvenlik raporlarını (ICSR) içeren VigiBase'den bir çıkarma yapılmıştır. Tüm ADR raporları, aflibercept, bevacizumab, cetuximab, panitumumab veya regorafenib'in kolon kanseri tedavisinde kullanılmıştır. Tüm ilaçlar için, 75 yaş ve üstü ve 75 yaş altı hastalar arasında ciddi ADR sıklıklarını karşılaştırmak için ki-kare testleri kullanılmıştır. Seçilen ADR'ler ve her ilaç için, diğer antikanser ilaçlarına kıyasla ilaç-ADR ilişkisi, her iki yaş grubu için orantılı raporlama oranı (PRR) ile tahmin edilmiştir. 21.565 ICSR dahil edilmiştir, bunların %74'ü ciddi ve %11'i ölümcül olmuştur. Ortalama yaş 64 yıl (Aralık = 56-71) ve hastaların %15'i 75 yaş ve üstü; %57'si erkekti. Ciddi ICSR'ler, 47.292 ADR'ye karşılık gelmiştir. Tüm ilaçlar için nöropati, yaşlı nüfusta daha fazla rapor edilmemiştir, ancak panitumumab için ishal daha fazla rapor edilmiştir. Kardiyovasküler bozukluklar, özellikle kalp yetmezliği, özellikle bevacizumab, cetuximab ve regorafenib için yaşlı hastalarda daha fazla rapor edilmiştir, ayrıca solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar. PRR'lerin çoğu iki grup arasında farklı değildi, ancak ensefalopatiler, sadece yaşlı nüfusta bevacizumab ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi. mCRC tedavisi için kullanılan hedefli terapi ajanlarına bağlı ADR'ler, yaş grupları arasında farklıydı; ancak yaşlı hastalarda sistematik olarak daha fazla rapor edilmedi veya daha kötü değildi. Bu nedenle, seçilmiş yaşlı hastalar bu hedefli terapi ajanlarıyla tedavi edilebilir.


CpG island methylation in premalignant stages of gastric carcinoma.

Şimdiye kadar gastrik karsinomun önlenebilen lezyonlarında metil analizine dair sınırlı raporlar var. Bu, gastrik karsinomun yüksek sıklıkta CpG adası hipermetilasyonuna sahip tümörlerden biri olduğu gerçeğine rağmen. Çok adımlı gastrik karsinojenese sırasında hipermetilasyonun sıklığı ve zamanlamasını belirlemek için, non-neoplastik gastrik mukozası (n = 118), adenomlar (n = 61) ve karsinomlar (n = 64) p16, insan Mut L homoloğu 1 (hMLH1), DAP-kinaz, trombospondin-1 (THBS1) ve dokusal metaloproteinaz inhibitörü 3 (TIMP-3) metilasyon durumu, metilasyon-özgü PCR ile analiz edildi. Beş test edilen gen için üç farklı metilasyon davranışı sınıfı bulundu. DAP-kinaz tüm dört aşamada benzer bir sıklıkta metil edilmişken, hMLH1 ve p16 kanser örneklerinde (20.3% ve 42.2% sırasıyla) daha sık metil edilmişti, ancak intestinal metaplazide (6.3% ve 2.1% sırasıyla) veya adenomlarda (9.8% ve 11.5% sırasıyla) metil edilmemişti. Bununla birlikte, hMLH1 ve p16 kronik gastritte metil edilmemişti. THBS-1 ve TIMP-3 tüm aşamalarda metil edilmişti ancak kronik gastritten (10.1% ve 14.5% sırasıyla) intestinal metaplaziye (34.7% ve 36.7% sırasıyla; P < 0.05) ve adenomlardan (28.3% ve 26.7% sırasıyla) karsinomlara (48.4% ve 57.4% sırasıyla; P < 0.05) önemli ölçüde artan hipermetilasyon sıklığı gösterdi. hMLH1, THBS1 ve TIMP-3 hipermetilasyon sıklıkları intestinal metaplazide ve adenomlarda benzer olsa da, p16 hipermetilasyon sıklığı adenomlarda (11.5%) intestinal metaplazide (2.1%; P = 0.073) daha yüksek bir eğilime sahipti. Örnek başına beş gen


Familial amyloidotic polyneuropathy: current and emerging treatment options for transthyretin-mediated amyloidosis

Transtiryretin aileli amiloid polineuropati (TTR-FAP), anormal fibrillerin dış ortamda birikmesiyle karakterize edilen ölümcül bir klinik bozukluktur. Bu bozukluk, normalde çözünür transtiryretin (TTR) moleküllerinin yanlış katlanmasıyla oluşur. Hastalık en yaygın olarak TTR geninde otosomal baskın kalıtımla ilişkili bir nokta mutasyonuyla neden olur. 100'den fazla bu tür mutasyon tanımlanmıştır, bu da fizyolojik TTR tetramerin istikrarsızlaşmasına yol açar. Sonuç olarak, birçok monomer ortaya çıkar ve kendiliğinden konformasyonel değişikliklere ve kendi kendine birikmeye eğilimlidir. TTR-FAP'in ana klinik özelliği, progresif sensorimotor ve otonom nöropati'dir. Başlangıçta bu polineuropati öncelikle küçük unmyelinated sinir liflerini etkiler ve bu da ağrı ve sıcaklık duyusunda orantısız bir şekilde his kaybına neden olur. Otonom nöropati genellikle erken hastalığın seyrinde duyusal eksikliklerle birlikte görülür. Belirtiler arasında ortostatik hipotansiyon, kabızlık ve ishalin dönüşümü, erektil disfonksiyon, anhidroz ve idrar tutma veya inkontinans yer alır. Daha sonra, motor liflerin katılımı hızlı bir şekilde ilerleyici zayıflık ve yürüyüş bozukluklarına neden olur. Ek olarak, periferik sinir sistemine ek olarak kalp ve bağırsak da sık sık etkilenir. Belirtilerin başlangıcı ikili modludur, 33 yaşta (erken başlangıç) ve 60'lı yıllarda (geç başlangıç) belirgin bir zirveye sahiptir. TTR-FAP'in seyrinin evrensel olarak ilerleyici ve ölümcül olduğu bilinir. Portekizli hastalarda semptomların başlangıcından ortalama 10.8 yıl sonra ölüm gerçekleşir ve geç başlangıçlı Japon hastalarda bu süre 7.3 yıla düşer. Yaygın nedenler arasında kemik erimesi, kalp yetmezliği, aritmi ve ikincil enfeksiyonlar bulunur. Karaciğer nakli, klinik durumu bu müdahaleyi tolere edebilecek kadar iyi olan hastalar için standart tedavi yöntemidir çünkü nöropati ilerlemesini durdurarak mutant TTR'nin ana kaynağını ortadan kaldırır. Son zamanlarda, Avrupa yetkilileri tarafından FAP tedavisi için onay


Invariant natural killer T cells: bridging innate and adaptive immunity

İnnat bağışıklık sisteminin hücreleri, korunmuş desen tanı alıcıları aracılığıyla patojenlerle etkileşime girer, oysa adaptif bağışıklık sisteminin hücreleri, somatik DNA yeniden düzenlemesi yoluyla oluşturulan çeşitli, antijen-özgü alıcılarla patojenleri tanır. Değişmez doğal öldürücü T (iNKT) hücreleri, innat ve adaptif bağışıklık sistemlerini birleştiren bir lenfosit alt kümesidir. iNKT hücreleri, somatik DNA yeniden düzenlemesi yoluyla oluşturulan T hücre alıcılarına sahip olmalarına rağmen, bu alıcılar yarı korunmuş ve sınırlı bir lipit ve glikolipit antijenleri kümesiyle etkileşime girer, bu nedenle innat bağışıklık sisteminin desen tanı alıcılarına benzer. Fonksiyonel olarak, iNKT hücreleri en çok innat bağışıklık sistemindeki hücrelere benzer, çünkü etkinleştirildikten sonra hızlıca etkili işlevlerini ortaya koyar ve bağışıklık hafızası geliştirmemektedir. iNKT hücreleri, çeşitli uyaranlara yanıt olarak etkinleştirilebilir ve çeşitli bağışıklık yanıtlarının düzenlenmesine katılabilir. Etkinleştirilmiş iNKT hücreleri, adaptif bağışıklık yanıtını başlatma ve modüle etme kapasitesine sahip birkaç sitokin üretir. iNKT hücrelerini farklı şekilde etkinleştiren ve farklı etkili işlevler ortaya çıkaran çeşitli glikolipit antijenleri tanımlanmıştır. Bu reaktifler, iNKT hücrelerinin insan hastalıklarında terapötik amaçlar için kullanılabileceği hipotezini test etmek için kullanılmıştır. Burada, iNKT hücrelerinin innat benzeri özellikleri ve işlevlerini inceliyoruz ve bağışıklık sisteminin diğer hücre türleri ile etkileşimlerini tartışıyoruz.


Olmesartan-based therapies: an effective way to improve blood pressure control and cardiovascular protection.

Hipertansiyon tedavisinin ana amacı, kardiyovasküler hastalık yükünü azaltmaktır. Farklı ilk satır antihipertansif ilaç sınıfları arasında, angiotensin reseptör blokerleri hem iyi etkinliğe hem de tolerabiliteye sahip olarak karakterize edilir. Ayrıca, renin-angiotensin kaskadının kesintisi, hedef organ koruması ve kardiyovasküler önleme ile ilgili birkaç fayda ile ilişkilidir. Farklı angiotensin reseptör blokerleri arasında, olmesartan, organ koruması denemelerinde birkaç kez incelenmiştir, mikroenflamasyon, plak hacmi ve vasküler hipertrofi gerilemesi ve mikroalbuminüri önleme gibi birkaç hastalık işaretçisi üzerinde iyileştirmeler göstermiştir. Olmesartan, hidroklorotiazid veya amlodipin ile birlikte de geniş ölçüde incelenmiştir, ayrıca bu iki ilacı tek bir hapta üçlü kombinasyon halinde de, antihipertansif etkinliği üzerinde iyileştirmeler sağlarken tolerabilite üzerinde önemli etkiler olmadan. Bu özelliklere sahip bir ilaca dayalı tedavi stratejisi ve diğer ilk satır ilaç sınıflarının farklı kombinasyonlarının mevcudiyeti, hipertansiyonu olan çoğu hastada kan basıncını kontrol etmenin etkili bir yolu olabilir ve bu da daha iyi kardiyovasküler hastalık önlemesi ile de ilişkili olabilir.


Manslaughter by Fake Artesunate in Asia—Will Africa Be Next?

Falciparum malaryası ölümcül ve özellikle kırsal yoksulların ölüm nedenidir. Artemisinin türevleri, örneğin artesunate, küresel artan antimalariyal ilaç direnci karşısında Plasmodium falciparum malaryası tedavisinde ve kontrolünde hayati bir bileşendir. 1998'den beri, ana karada Güneydoğu Asya'yı (Şekil S1'e bakın) vuran sofistike sahte "artesunate" tabletleri (artesunate içermeyen) salgısı giderek kötüleşti. Bazı ülkelerde, mevcut artesunate'ın çoğu sahte [1-5]. Artemisinin türevleri, antimalariyal etkilerini inanılmaz derecede hızlı ve çok iyi tolere edilir. Bu nedenle bu ilaçlar mevcutsa, onlar çok aranır. Ancak nispeten pahalı oldukları için, en fakir ve en savunmasız insanlar arasında daha ucuz versiyonlar için bir talep oluşur, sahtecilerin avlandığı ve ölümcül sonuçlara yol açtığı insanlar.


Workshop: endothelial cell dysfunction leading to diabetic nephropathy : focus on nitric oxide.

Diyabetik nefropatiin klinik belirtileri, diyabetik mikroangiopatiin bir ifadesi olarak ortaya çıkar. Bu inceleme, daha önce önerilen Steno hipotezini yeniden inceler ve diyabetik komplikasyonların ortak patofizyolojik bir yol olarak endotel hücre fonksiyon bozukluğunun gelişimini öne süren hipotezimizi geliştirir. Özellikle, glikozun nitrik oksit avlama yeteneğinin, endotel fonksiyon bozukluğunun başlatma evresi olarak önerildiği belirtilir. Gelişmiş glikasyon ürünlerinin yavaş birikimi ve plasminogen aktivatör inhibitörü-1'in indüklenmesi, endotel nitrik oksit sintazının ifadesinin azalması ve nitrik oksit üretiminin azalması, endotel fonksiyon bozukluğunun sürdürülmesi için patofizyolojik olarak kritik olduğu öne sürülür. Önerilen diyabetik komplikasyonlarda endotel fonksiyon bozukluğunun rolüne yönelik kavramsal kayma, önleme stratejileri için yeni yaklaşımlar sağlayabilir.


A nuclear Argonaute promotes multi-generational epigenetic inheritance and germline immortality

Epigenetik bilgi, yeni bir neslin başlangıcında sık sık silinir. Ancak bazı durumlarda, epigenetik bilgi ebeveynlerden yavrulara (çok kuşaklı epigenetik miras) aktarılabilir. Bu tür epigenetik mirasın özellikle dikkat çekici bir örneği, Caenorhabditis elegans'ta çift iplikçi RNA ile gen susturma. Bu RNA ile aracılık edilen müdahale (RNAi), beş kuşaktan fazla aktarılabilir. Bu süreci anlamak için, burada gelecek nesillere RNAi susturma sinyallerini iletebilen nematodlar için bir genetik tarama gerçekleştiriyoruz. Bu tarama, kalıtsal RNAi bozuk 1 (hrde-1) genini tanımladı. hrde-1, çift iplikçi RNA'lara bağlanan bir Argonaute proteini kodlar, progeny hayvanlarının çift iplikçi RNA'ya maruz kaldığı germ hücrelerinde. Bu germ hücrelerinin çekirdeklerinde, HRDE-1, nükleer RNAi bozuk yolu ile etkileşime girerek, RNAi hedeflenen genomik lokallarda histon H3'ün lisine 9'una (H3K9me3) trimetilasyonunu yönlendirir ve RNAi mirasını teşvik eder. Normal büyüme koşullarında, HRDE-1, endojen olarak ifade edilen kısa müdahale RNA'larına bağlanır, bu da germ hücrelerinde nükleer gen susturmasını yönlendirir. hrde-1 veya nükleer RNAi bozuk hayvanlarda, germ satırında susturma kuşaklar boyunca kaybolur. Aynı zamanda, bu hayvanlar, gamet oluşumunda ve işlevinde giderek kötüleşen kusurlar gösterir ve bu da kısırlığa yol açar. Bu sonuçlar, Argonaute proteini HRDE-1'in, çok kuşaklı RNAi mirasını sürükleyen ve germ hücre satırının ölümsüzlüğünü teşvik eden germ hücre çekirdeklerinde gen susturma olaylarını yönlendirdiğini ortaya koymaktadır. Öneriyoruz ki, Caenorhabditis elegans, önemli biyolojik süreçleri düzenlemek için geçmiş nesiller tarafından biriken epigenetik bilgiyi gelecek nesillere aktarmak için RNAi miras makinesini kullanır.


Autophagic programmed cell death by selective catalase degradation.

Otofaji, açlık sırasında hücre hayatta kalması ve enfeksiyöz patojenlerin kontrolünde gibi önemli hücresel işlevleri düzenlemede merkezi bir rol oynar. Son zamanlarda, otofajinin hücreleri ölüme itebileceği gösterilmiştir; ancak otofajik hücre ölüm programının mekanizması net değildir. Şimdi, kaspasin inhibisyonu ile otofajik yolla hücre ölümünün, reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikimi, zar lipit oksidasyonu ve plazma zar bütünlüğünün kaybı ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz. Kimyasal bileşiklerle otofajinin inhibisyonu veya ATG7, ATG8 ve reseptör etkileşim proteini (RIP) gibi anahtar otofajik proteinlerin ifadesinin indirgenmesi, ROS birikimini ve hücre ölümünü engeller. Anormal ROS birikiminin nedeni, ana enzimatik ROS avcısı olan katalazın seçici otofajik degradasyonudur. Kaspasin inhibisyonu doğrudan katalazın degradasyonunu ve ROS birikimini indükler ve bu, otofajik inhibitörlerle engellenebilir. Bu bulgular, otofajinin hücre ölümündeki rolünün moleküler mekanizmasını ortaya çıkarır ve ROS ile nonapoptotik programlı hücre ölümünün karmaşık ilişkisine ışık tutar.


Human epidermal stem cell function is regulated by circadian oscillations.

İnsan cildi, sirkadiyen doğada zararlı çevresel faktörlerle başa çıkar, ancak insan epidermal kök hücre fonksiyonunu nasıl düzenlediğine dair sirkadiyen ritimlerin çoğu bilinmemektedir. Burada, insan epidermal kök hücreleri ve farklılaşmış karşılıkları olan çekirdek saat genlerinin 24 saatlik gün dönemi boyunca ardışık ve fazlı bir şekilde zirveye çıktığını gösteriyoruz. Bu ardışık saat dalgaları, TGFβ ve kalsiyum gibi hücre çoğalmasını veya farklılaşmasını düzenleyen uyaranlara yanıt olarak epidermal kök hücrelerin yatkınlığını zaman içinde ayırt eden alt transkript gruplarının ifadelerinde zirvelerle ilişkilidir. Buna göre, sirkadiyen düzensizlik, kültürde ve canlı organizmada kök hücre fonksiyonunu derinlemesine etkiler. Hipotezimiz, bu karmaşık mekanizmanın gün boyunca epidermal kök hücrelere çevreyle ilgili zaman işlevsel ipuçları sağlayarak homeostazı sağladığı ve bozulmasının yaşlanmaya ve kansere katkıda bulunabileceği yönündedir.


Engraftment of engineered ES cell–derived cardiomyocytes but not BM cells restores contractile function to the infarcted myocardium

Hücreli kardiyomiyoplasti, şiddetli kalp yetmezliğinin tedavisinde çekici bir seçenektir. Bununla birlikte, en umut verici hücre kaynağının ne olduğu hala belirsiz ve tartışmalı bir konudur. Bu nedenle, infarktlı fare kalbine nakledilen kemik iliği (KM) hücreleri ve embriyojenik kök hücre (ES hücre) kökenli kardiyomiyositlerin kaderini ve işlevsel etkilerini araştırdık ve inceledik. Bu, özellikle ES hücreleri için zorlayıcıydı, çünkü kardiyomiyositlere zenginleştirilmeleri ve uzun vadeli entegrasyonları ve tümör oluşumları hala iyi anlaşılmamıştır. Puromisin direnci ve artı yeşil floresan protein kasetlerini, kardiyak spesifik bir promotör altında ifade eden transgenik ES hücreleri oluşturduk. Puromisin seçimi, >99% saflaştırılmış kardiyomiyosit popülasyonu sonuçlandırdı ve kardiyomiyositlerin verimi, saflaştırma sırasında indüklenen proliferasyon nedeniyle 6-10 kat arttı. Seçilen ES hücre kökenli kardiyomiyosit ve fibroblastların birlikte syngeneik farelerin yaralı kalbine nakledilmesi ile uzun vadeli entegrasyon (4-5 ay) gözlemlendi ve teratoma oluşumu bulunmadı (n = 60). ES hücre kökenli kardiyomiyositlerin nakli kalp fonksiyonunu iyileştirdi, ancak KM hücreleri olumlu etkiler sağlamadı. Ayrıca, KM hücrelerinin kardiyak, endotel veya düz kas neojeneziye hiçbir katkısı bulunmadı. Bu nedenle, sonuçlarımız, ES temelli hücre tedavisinin, bozuk kardiyak fonksiyonun tedavisinde umut verici bir yaklaşım olduğunu ve KM kaynaklı hücrelerden daha iyi sonuçlar sağladığını göstermektedir.


Hyaluronan impairs vascular function and drug delivery in a mouse model of pancreatic cancer

AMAC Pancreatik duktal adenokarsinom (PDA), stromal desmoplasi ve damar işlev bozukluğu ile karakterize edilir, bu da ilaç tedarikini kritik şekilde bozar. Bu çalışma, PDA'da yeni bir tedavi hedefi olarak işlev gören, dış hücre duvarı bileşeninin bol miktarda bulunan, megadalton glikozaminoglikan hyaluronan (HA) üzerine odaklanır. YÖNTEMLER Yazarlar, genetik olarak mühendisleştirilmiş bir PDA modeli kullanarak, klinik olarak formüle edilmiş bir insan rekombinant PH20 hyaluronaz (PEGPH20) ile HA'yı enzimatik olarak tüketerek, tümör perfüzyonu, damar geçirgenliği ve ilaç tedarikini incelemişlerdir. PEGPH20'nin ön klinik yararlılığı, kısa süreli ve hayatta kalma çalışmaları ile gemcitabine ile birlikte değerlendirilmiştir. SONUÇLAR PEGPH20, HA'yı hızlı ve sürdürülebilir bir şekilde tüketerek, PDA kan damarlarının yeniden genişlemesine ve doxorubicin ve gemcitabine gibi iki kemoterapötik ilacın tümör içine tedarikinin artmasına neden olmuştur. Ayrıca, PEGPH20, PDA tümör endotelialarında fenestrasyonlar ve interendotelik bağlantı boşlukları tetiklemiş ve makromoleküler geçirgenlikte tümör spesifik bir artışa yol açmıştır. Son olarak, PEGPH20 ve gemcitabine kombinasyon tedavisi, gemcitabine tek tedavisine kıyasla PDA tümör büyümesini inhibe etmiş ve hayatta kalmayı uzatmıştır, bu da hemen klinik yarar sağladığını göstermektedir. SONUÇLAR Yazarlar, HA'nın PDA'daki tümör damarlarını engellediğini kanıtlamıştır ve HA'nın enzimatik tüketiminin, pankreas kanseri olan hastalarda ilaç tedarikini ve yanıtı iyileştirmek için araştırılması gerektiğini önermektedir.


Ribose 2′-O-methylation provides a molecular signature for the distinction of self and non-self mRNA dependent on the RNA sensor Mda5

Yukarı düzeyli ökaryot mRNA'ların 5' kap yapılarında riboz 2'O-metilasyon bulunur. Benzer şekilde, birçok ökaryot sitoplazmasında çoğalan virüsler, mRNA'larını özerk olarak değiştirmek için 2'O-metiltransferazlar evrimleşmiştir. Bununla birlikte, mRNA'nın 2'O-metilasyonunun tanımlanmış bir biyolojik rolü hala belirsizdir. Burada, viral mRNA'nın 2'O-metilasyonunun tip I interferon indüklemede kritik bir rol oynadığını gösteriyoruz. Kanıtlıyoruz ki, insan ve fare koronavirüsleri, 2'O-metiltransferaz aktivitesini eksik olan mutasyonlar, tip I interferon'un daha yüksek ifadesine neden oldu ve tip I interferon'a karşı çok duyarlıydı. Önemli olan, 2'O-metiltransferaz eksikliği olan virüslerin tip I interferon'u indüklemesi, sitoplazmik RNA sensörü Mda5'e bağlıydı. Bu, Mda5 tarafından viral RNA'nın algılanması ile mRNA'nın 2'O-metilasyonu arasındaki bağlantı, RNA modifikasyonlarının, örneğin 2'O-metilasyonun, kendi ve yabancı mRNA'ları ayırt etmek için moleküler bir imza sağladığını düşündürmektedir.


Relationship between activity levels, aerobic fitness, and body fat in 8- to 10-yr-old children.

Çocukların aktivitesi, aerobik fitness ve obezite arasındaki ilişkiler belirsizdir. Aktiviteyi dolaylı olarak ölçen yöntemler, örneğin kalp hızı (HR) ve anı, bu ilişkileri gizleyebilir. Bu çalışmanın amacı, Tritrac-R3D, bir pedometre ve kalp hızı ölçümü kullanarak bu ilişkileri değerlendirmekti. Çalışmaya 8-10 yaşları arasında 34 çocuk katıldı. Tritrac ve pedometre 6 güne kadar giyildi. Kalp hızı bir gün boyunca ölçüldü. Tritrac veya pedometre ile ölçülen aktivite, bütün grupta (Tritrac, r = 0.66; pedometre, r = 0.59; P < 0.01) ve erkek ve kız çocuklarında ayrı ayrı (P < 0.05) fitness ile pozitif korelasyon gösterdi ve bütün grupta (r = -0.42, P < 0.05) obezite ile negatif korelasyon gösterdi. Buna karşılık, kalp hızı fitness ile anlamlı bir şekilde korelasyon göstermedi ve 139 vuruş/dakikadan fazla kalp hızı kız çocuklarında obezite ile pozitif korelasyon gösterdi (r = 0.64, P < 0.05). Bu, kalp hızının aktivite ölçümü için yanıltıcı olabileceğini gösterir. Bu çalışma, aktivite ve fitness arasında pozitif bir ilişki olduğunu destekler ve obezite ile aktivite arasında negatif bir ilişki olduğunu öne sürer.


Junctional actin assembly is mediated by Formin-like 2 downstream of Rac1

Epitel bütünlüğü hayati önem taşır ve düzenlenmemesi erken evre kanseri neden olur. Tek epitel hücreleri arasında yeni bir bağlayıcı bağlantı (AJ) oluşumunun koordineli, mekansal aktin dinamikleri gerektirdiği bilinir, ancak hücre-hücre bağlılığının başlatılması için yeni aktin polimerizasyonu yönlendiren mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, insan meme epitel hücrelerinde 3D ortamlarda kız kardeş hücre-hücre bağlılığı oluşumundaki gerçek zamanlı aktin birikimini araştırdık. FMNL2'nin yeni oluşan hücre-hücre temaslarında ve insan epitel lumen oluşumunda özellikle aktin birikimi ve dönüşümü için gerekli olduğunu belirledik. FMNL2, Rac1 aktivitesi ve FMNL2'nin C sonunu içeren AJ kompleksi bileşenleriyle ilişkilidir. Canlı hücrelerde Rac1'e optogenetik kontrol, FMNL2'yi epitel hücre-hücre temas bölgelerine hızla yönlendirdi. Ayrıca, Rac1 tarafından tetiklenen aktin birikimi ve sonraki AJ oluşumu kritik derecede FMNL2'ye bağlıdır. Bu veriler, Rac1'in aşağısında FMNL2'nin insan epitel AJ oluşumunu tetiklediğini ortaya koymaktadır.


Inhibition of HDM2 and activation of p53 by ribosomal protein L23.

Hücre büyümesinin çoğalmayla koordinasyonu öneminin uzun zamandır farkında olunduğu biliniyor. Ancak, bu ilişkinin moleküler temeli iyi anlaşılmamıştır. Burada, L23 ribosomik proteininin HDM2 ile etkileşim gösterdiğini gösteriyoruz. Etkileşim, HDM2'nin merkezi asidik alanıyla L23'ün N-terminal alanıyla gerçekleşir. L23 ve L11, başka bir HDM2 etkileşimli ribosomik protein, HDM2'yi birlikte ve ayrı ayrı etkileşime geçerek bir üçlü kompleks oluşturabilir. Gösteriyoruz ki, L23 aşırı ifade edildiğinde, HDM2 tarafından tetiklenen p53 poliyubikuitinasyon ve bozulmasını engeller ve p53 bağımlı bir hücre döngüsü duraklamasına neden olur. Öte yandan, L23'ün indirilmesi, nükleolar stresi ve nükleoldan nükleoplazma'ya B23'ün translokasyonunu tetikler, bu da p53'ün istikrarlanmasını ve etkinleşmesini sağlar. Verilerimiz, hücrelerin normal büyüme sırasında L23'ün sabit bir seviyede kalabileceğini; değişen büyüme koşullarına yanıt olarak L23 seviyelerinin değişimi, HDM2-p53 yolunu, nükleol bütünlüğünü bozarak kesintiye uğratabilir.


Association of Blood Monocyte and Platelet Markers with Carotid Artery Characteristics: The Atherosclerosis Risk in Communities Carotid MRI Study

Arka plan: Ateroskleroz, dolaşım sisteminden gelen iltihaplı hücrelerin birikmesiyle karakterizedir. Kan hücrelerinin aktivitesi, plak oluşumunda önemli bir rol oynayabilir. Yöntemler: ARIC (Ateroskleroz Riskinde Topluluklar) Karotid MRI Çalışması'ndan 1.546 katılımcının kan hücreleri işaretçileri ve karotid duvar bileşenlerinin nicel ölçümleri arasındaki ilişkiyi analiz ettik. Karotid görüntüleme, gadolinyum kontrastı ile güçlendirilmiş MRI ile ve hücre fenotiplemesi ise akış sitometri ile gerçekleştirildi. Sonuçlar: Monosit Toll-like reseptör (TLR)-2, daha büyük plaklarla ilişkilidir, CD14, myeloperoksidaz ve TLR-4 ise daha küçük plaklarla ilişkilidir. Trombosit CD40L, daha küçük plaklarla ve daha ince kapaklarla ilişkilidir, P-selectin ise daha küçük çekirdek boyutuyla ilişkilidir. Sonuç: Kan hücrelerinin aktivitesi, karotid duvarındaki aterosklerotik değişikliklerle önemli ölçüde ilişkilidir.


Vascular endothelial cadherin controls VEGFR-2 internalization and signaling from intracellular compartments

Receptor endokondrizmi, hücre sinyalizasyon olaylarının büyüklüğünü, süresini ve doğasını kontrol eden temel bir adımdır. Tam olarak kaplı endotel hücreleri büyüme konusunda temas engellenmiş durumdadır ve damar endotel büyüme faktörü (VEGF) tarafından verilen proliferatif sinyallere kötü tepki verir. Önceki bir çalışmamızda, damar endotel kadherin (VEC) ile VEGF reseptörü (VEGFR) tipi 2'nin birleşiminin yoğunluğa bağlı büyüme inhibisyonuna katkıda bulunduğunu bulduk (Lampugnani, G.M., A. Zanetti, M. Corada, T. Takahashi, G. Balconi, F. Breviario, F. Orsenigo, A. Cattelino, R. Kemler, T.O. Daniel, ve E. Dejana. 2003. J. Cell Biol. 161:793–804). Bu çalışmada, VEC'in VEGFR-2 sinyalleme mekanizmasını nasıl azalttığını açıklıyoruz. VEGF'in VEGFR-2'nin klathrin bağımlı içe alınmasını indüklediğini bulduk. VEC yoksa veya bağlantılara katılmıyorsa, VEGFR-2 daha hızlı içe alınır ve daha uzun süre endosomal bölümlerde kalır. İçselleştirme sinyallemeyi sonlandırmaz; bunun yerine, içselleştirilmiş reseptör aktif fosfolipaz C-γ ile birlikte bulunur ve p44/42 mitogen etkinleştirilmiş protein kinaz fosforilasyonu ve hücre proliferasyonunu etkinleştirir. VEGFR-2 içselleştirilmesinin engellenmesi hücre büyümesinin temas engellenmesini yeniden sağlar, ancak bağlantı ilişkili yoğunluk artıran fosfataz-1/CD148 fosfatazının susturulması VEGFR-2 içselleştirilmesini ve sinyallemesini geri getirir. Bu nedenle, VEC hücre proliferasyonunu sınırlamak için VEGFR-2'yi zarda tutarak ve içselleştirilmesini sinyal bölümlere karşı önleyerek yapar.


Diversification in the HIV-1 Envelope Hyper-variable Domains V2, V4, and V5 and Higher Probability of Transmitted/Founder Envelope Glycosylation Favor the Development of Heterologous Neutralization Breadth

Son zamanlarda HIV-1 enfekte bireylerde plazma nötralizasyon genişliği üzerine yapılan bir çalışma, viral yük, HLA-A*03 genotipi ve alt tip C enfeksiyonunun nötralizasyon genişliğinin gelişimiyle güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu bildirdi. Burada, bu çalışmanın sonuçlarını incelemek için, iletim/kurucu (T/F) kabuk (Env), erken kabuk çeşitliliği ve oto-nötralizasyonun plazma nötralizasyon genişliğinin gelişimi üzerindeki etkisini analiz ederek, Kigali, Ruanda (n = 9) ve Lusaka, Zambiya (n = 12) gibi dokuz Uluslararası AIDS Aşı Girişimi (IAVI) sitesinde son zamanlarda enfekte olan 21 katılımcıya odaklanıyoruz. Tek genom analizi, tam uzunlukta T/F Env dizilerinin tek bir genomu ortaya çıkardı. 21 birey, yüksek derecede homojen bir viral varyant popülasyonu ile enfekte edildi, bunlar alt tip C (n = 12), A1 (n = 7) veya rekombine AC (n = 2) olarak sınıflandırıldı. Geniş kapsamlı bir amino asit dizisi temelli analiz, değişken döngü uzunlukları ve kabukta (Env) glikozilasyon desenleri göz önüne alındığında, NXS ile kodlanan glikozilasyon motiflerinin oranı nötralizasyon genişliği ile ters orantılıydı. Daha ileri bir analiz, T/F Env ve oto-erken Env varyantları arasındaki amino asit dizisi değişiklikleri, eklemeler/silinmeler ve glikozilasyon motifleri değişikliklerini karşılaştırarak, V2, V4 ve V5 bölgelerinin gp120'de yoğun bir çeşitliliğinin, aynı zamanda viral kaçışla birlikte, genişlemenin gelişimini önemli ölçüde desteklediğini ortaya koydu. Bu sonuçlar, alt tip A ve C T/F Env'lerin daha verimli glikozilasyonunu, daha az NXS kodlu glikozilasyon sitesi ile, oto-nötralize edici aktiviteden heterolog nötralizasyona geçiş yapabilecek antikorları uyandırmak için daha olası olduğunu öne sürüyor. Bu, kabuk-antikor ko-evrim döngüsünü başlatır ve zamanla viral ve konak faktörlerinden kaynaklanan ek katkılarla nötralizasyon genişliği artar. Bu bulgular, site


Glycolytic oligodendrocytes maintain myelin and long-term axonal integrity

Oligendroksit hücreler, merkezi sinir sisteminin myelin oluşturan glial hücreleri, uzun süreli aksal bütünlüğünü korur. Ancak, alt düzey destek mekanizmaları anlaşılmamıştır. Burada, akson-glia etkileşimlerinin metabolik bir bileşenini tanımladık, koşullu Cox10 (protoheme IX farnesil transferaz) geni mutasyonu ile fareler üreterek, oligendroksit ve Schwann hücrelerinin kararlı mitokondriyal sitokrom c oksidaz (COX, ayrıca mitokondriyel kompleks IV olarak da bilinir) montajını başarısızlığa uğratıyoruz. Dış sinir sisteminde, Cox10 koşullu mutasyonlu fareler, ciddi nöropati ile birlikte, dismyelinizasyon, anormal Remak demetleri, kas atrofisi ve felç gösteriyor. Önemli olan, mitokondriyal solunumun bozulmasının glial hücre ölümüne neden olmamasıdır. Yetişkin merkezi sinir sisteminde, demyelinizasyon, aksal dejenerasyon veya ikincil iltihap belirtileri bulmadık. Kültürü olan oligendroksit hücrelerine karşı COX inhibitörlerinin duyarlılığına aksine, post-myelinasyon oligendroksit hücreleri, COX aktivitesinin olmaması durumunda iyi hayatta kalıyor. Daha da önemlisi, in vivo manyetik rezonans spektroskopisi ile, mutantlarda beyin laktat konsantrasyonlarının kontrollere göre arttığını, ancak sadece volatil anesteziklere maruz kalmış farelerde tespit edilebildiğini bulduk. Bu, oligendroksit hücrelerinden türetilen aerobik glikoliz ürünlerinin beyaz madde demetlerinde hızla metabolize edildiğini gösteriyor. Çünkü myelinli akslar enerji eksikliğinde laktatı kullanabilir, bulgularımız, akson-glia metabolik kopulasyonun fizyolojik bir işlevi olduğunu öne süren bir modeli destekliyor.


Siglec-1 Is a Novel Dendritic Cell Receptor That Mediates HIV-1 Trans-Infection Through Recognition of Viral Membrane Gangliosides

Dendritik hücreler (DC'ler), patojenlere karşı bağışıklık oluşturmada kritik rol oynayan antijen sunan hücrelerdir. Bununla birlikte, HIV-1'in yayılımı, DC'ler ve CD4(+) T hücrelerinin kümelerinde güçlü bir şekilde artar. Enfekte olmayan DC'ler, HIV-1'i yakalar ve yanındaki CD4(+) T hücrelerine viral transferi aracılık eden bir süreç olan trans-enfeksiyonu kolaylaştırır. İlk çalışmalar, DC'lerde HIV-1 bağlanma faktörü olarak C-tipi lektin DC-SIGN'ı tanımladı, bu da viral kabuk glikoproteinleriyle etkileşime girer. Ancak, DC olgunlaşınca DC-SIGN indirgenir, ancak HIV-1 yakalama ve trans-enfeksiyonu, sialyllaktoz içeren membran gangliositlerini tanıyan glikoprotein bağımsız yakalama yoluyla güçlü bir şekilde artar. Burada, sialik asit bağlayan Ig benzeri lektin 1 (Siglec-1, CD169), olgun DC'lerde yüksek düzeyde ifade edilen, HIV-1'e ve sialyllaktoz taşıyan vesiküllere özel olarak bağlandığını gösteriyoruz. Ayrıca, olgun DC'lerin trans-enfeksiyonu için Siglec-1 esastır. Bu bulgular, HIV-1'in enfekte DC/T hücre sinapsları aracılığıyla yayılmasında kritik bir faktör olarak Siglec-1'i belirler, bu da aktif dokularda HIV-1'in yayılımını aracılık eden yeni bir mekanizma vurgular.


The composition of the gut microbiota throughout life, with an emphasis on early life

Bağırsak mikrobiyota, insan sağlığı açısından önemli bir boyut haline gelmiştir. Mikrobiyal kolonizasyon, bağışıklık sisteminin olgunlaşmasıyla paralel olarak ilerler ve bağırsak fizyolojisi ve düzenlenmesinde bir rol oynar. Erken mikrobiyal temasla ilgili artan kanıtlar, insan bağırsak mikrobiyota'nın doğumdan önce tohumlandığını göstermektedir. Anne mikrobiyota, ilk mikrobiyal ekşimi oluşturur ve doğumdan itibaren mikrobiyal çeşitlilik artar ve ilk 3-5 yıl içinde yetişkin benzeri bir mikrobiyota'ya yaklaşır. Doğum öncesi faktörler, doğum yolu, diyet, genetik ve bağırsak mukozası glikozilasyonu gibi, mikrobiyal kolonizasyonu etkilemektedir. Bir kez kurulursa, bağırsak mikrobiyota'nın kompozisyonu yetişkin yaşamının büyük bir bölümünde nispeten kararlıdır, ancak bakteriyel enfeksiyonlar, antibiyotik tedavisi, yaşam tarzı, cerrahi ve uzun süreli diyet değişiklikleri sonucu değişebilir. Bu karmaşık mikrobiyal sistemdeki değişiklikler, hastalık riskini artırabilir. Bu nedenle, mikrobiyota'nın uygun bir şekilde kurulması ve yaşam boyu korunması, erken ve geç yaşamda hastalık riskini azaltacaktır. Bu inceleme, erken kolonizasyon ve sağlığı etkileyen bu süreci etkileyen faktörler hakkında son araştırmaları tartışmaktadır.


Intrauterine protein restriction combined with early postnatal overfeeding was not associated with adult-onset obesity but produced glucose intolerance by pancreatic dysfunction

Biz, intrauterin protein kısıtlaması ve emzirme döneminde aşırı beslenmenin yetişkinlik döneminde obezite ve metabolik bozukluklara neden olup olmadığını araştırdık. Doğumdan sonra, kontrol diyetinde (17% protein) ve düşük protein diyetinde (6% protein) beslenen annelerin yavrularının grupları, dört (CO ve LO grupları, sırasıyla) veya sekiz (CC ve LC grupları, sırasıyla) yavru boyutuna ayarlandı. Tüm yavrular, 90 gün yaşına kadar 12% protein içeren bir diyetle beslendi. CO ve LO grupları, CC ve LC gruplarına kıyasla daha yüksek göreceli ve mutlak gıda alımı, oksijen tüketimi ve karbondioksit üretimi; daha düşük kahverengi yağ dokusu ağırlığı ve yağ içeriği ve daha fazla kilo alımı ve mutlak ve göreceli beyaz yağ dokusu ağırlığı ve mutlak yağ içeriği gösterdi. LC ve LO fareleri, CO ve CC farelerine kıyasla daha yüksek göreceli gıda alımı, kahverengi yağ dokusu ağırlığı ve yağ içeriği, azaltılmış oksijen tüketimi, karbondioksit üretimi ve istemsiz aktivite, artan göreceli retroperitoneal yağ dokusu ağırlığı ve değiştirilmemiş mutlak beyaz yağ dokusu ağırlığı ve yağ içeriği sergiledi. Oruç serum glikoz seviyeleri gruplar arasında benzer idi. LO ve CO farelerinde glikoz eğrisi altındaki alan, LC ve CC farelerine kıyasla daha yüksekti. Bazal insülinemi ve insülin direnci evresi değerlendirmesi (HOMA-IR) LO grubunda diğer gruplara kıyasla daha düşüktü. LO farelerinin toplam insülin eğrisi altındaki alanı CC fareleriyle benzer idi ve her ikisi de CO ve LC farelerinden daha düşüktü. Kilo artışı LO, LC ve CO gruplarında CC grubundan daha yüksekti. Bu nedenle, intrauterin protein kısıtlaması ve emzirme döneminde aşırı beslenme obeziteye neden olmadı, ancak yetişkinlikte pankreas fonksiyonunu bozarak glikoz intoleransına yol açtı.


Somatic coding mutations in human induced pluripotent stem cells

Tanımlanmış transkripsiyon faktörleri, yetişkin memelilerin hücrelerini indüklenmiş çoklu potansiyel kök hücrelere (iPS hücreleri) dönüştürmek için epigenetik yeniden programlamaya neden olabilir. Bazı yeniden programlama yöntemlerinde DNA faktörleri entegre edilirken, genomun tek nükleotit düzeyinde değişip değişmediği bilinmemektedir. Burada, beş farklı yönteme göre yeniden programlanmış 22 insan iPS hücre hattının her birinin, örneklenen bölgelerde ortalama beş protein kodlayan nokta mutasyonu içerdiğini gösteriyoruz (her exomda tahmini altı protein kodlayan nokta mutasyonu). Bu mutasyonların çoğu, non-sinonim, kesintili veya ekleme varyantlarıydı ve kanserlerde mutasyona uğramış veya neden olan genlerde zenginleşti. Bu yeniden programlamaya ilişkili mutasyonların en az yarısı, düşük frekanslarda fibroblast öncüllerinde önceden mevcuttu, diğerleri ise yeniden programlamanın sırasında veya sonrasında meydana geldi. Bu nedenle, iPS hücreleri, epigenetik değişikliklerin yanı sıra genetik değişiklikler de edinir. Genetik tarama, klinik kullanım öncesi iPS hücre güvenliği sağlamak için standart bir prosedür haline gelmelidir.


Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm

Tümörle ilişkili hücre döngüsü bozuklukları, genellikle siklin bağımlı kinaz (CDK) aktivitesindeki değişiklikler tarafından aracılık edilir. Düzenlenmemiş CDK'lar, planlanmamış proliferasyonun yanı sıra genetik ve kromozomal istikrarsızlığa neden olur. Mevcut modellerine göre, memelilerde CDK'lar her hücre döngüsü fazını sürüklemek için esastır, bu nedenle CDK aktivitesini engelleyen terapötik stratejiler, tümör hücrelerini seçici olarak hedeflemek olası değildir. Ancak, son genetik kanıtlar, CDK1'in hücre döngüsü için gerekli olduğunu, ancak interfez CDK'larının sadece uzman hücrelerin proliferasyonu için gerekli olduğunu ortaya koymuştur. Yeni ortaya çıkan kanıtlar, tümör hücrelerinin de belirli interfez CDK'larına ihtiyaç duyabileceğini öne sürmektedir. Bu nedenle, seçici CDK inhibisyonu, bazı insan neoplazileri karşı terapötik fayda sağlayabilir.


Sudden infant death syndrome.

Geçtiğimiz yirmi yılda yaygınlıkta azalma olmasına rağmen, ani bebek ölümü sendromu (SIDS), gelişmiş ülkelerde 1 aylık ve 1 yaş arası bebeklerin önde gelen ölüm nedenini olmaya devam ediyor. Epidemiyolojik çalışmalarda belirlenen davranışsal risk faktörleri, bebek uykusu için yüz üstü ve yan pozisyonlar, duman maruziyeti, yumuşak yatak ve uyku yüzeyleri ve aşırı ısınma gibi faktörleri içerir. Kanıtlar ayrıca, uyku zamanı emzik kullanımı ve yatak paylaşımı olmadan oda paylaşımının SIDS riskini azalttığını göstermektedir. SIDS'nin nedeni bilinmemekle birlikte, olgunlaşmamış kardiyovasküler otonom kontrol ve uykudan uyanma tepkisinin başarısızlığı önemli faktörlerdir. Serotonin taşıma ile ilgili gen polimorfizmleri ve otonom sinir sistemi gelişimi, etkilenen bebekleri SIDS'ye karşı daha savunmasız hale getirebilir. Risk azaltma kampanyaları, SIDS vakalarının incidansını %50-90 oranında azaltmada yardımcı olmuştur. Ancak, incidansı daha da azaltmak için, doğum öncesi duman maruziyetini azaltma ve diğer önerilen bebek bakım uygulamalarını uygulama konusunda daha büyük adımlar atılmalıdır. SIDS'nin patofizyolojik temeli belirlemek için devam eden araştırmalara ihtiyaç vardır.


Regulation of heterochromatic silencing and histone H3 lysine-9 methylation by RNAi.

Eukaryotik heterokromatin, yüksek tekrar ve transpozon yoğunluğu ile karakterize edilir ve ayrıca modifiye edilmiş histonları içerir. Hem gen ifadesi hem de kromozom ayrımı üzerinde etkilidir. Fisyon mayası Schizosaccharomyces pombe'de, argonaute, dicer ve RNA bağımlı RNA polimeraz gen homologlarını sildik, bu genler RNA müdahalesi (RNAi) için sorumlu makineyi kodlar. Silme, sentromerik heterokromatik tekrarlar kaynaklı tamamlayıcı transkriptlerin anormal birikimine neden olur. Bu, sentromerde entegre edilmiş transgenlerin transkripsiyonel de-represyonunu, histon H3 lisin-9 metilasyonunun kaybını ve sentromer fonksiyonunun bozulmasını da takip eder. Öneriyoruz ki, sentromerik tekrarlar kaynaklı çift iplikli RNA, RNAi yoluyla heterokromatinin oluşumu ve korunmasını hedefler.


Conformational Changes during Pore Formation by the Perforin-Related Protein Pleurotolysin

Membran saldırı kompleksi/perforin benzeri (MACPF) proteinler, por oluşturma proteinlerinin en büyük süper ailesini oluşturur ve bağışıklık ve patogenezde kritik roller oynar. Solunabilir monomerler, konformasyonel geçişler yoluyla büyük membran porlarına toplanır ve bu geçişler hala yapısal ve mekanizmik olarak karakterize edilmemiştir. Burada, 11 Å çözünürlükte kriyo elektron mikroskopisi (kriyo-EM) yapısının yanı sıra her iki bileşenin (lipid bağlayan PlyA proteini ve por oluşturma MACPF bileşeni PlyB) kristal yapılarını sunuyoruz. Bu veriler, 13 katlı, 80 Å çapında ve 100 Å yüksekliğinde bir por açıklıyor. Her alt birim, PlyB molekülü üzerine bir membran bağlı PlyA dimeri içerir. EM haritasının çözünürlüğü ve biyofiziksel ve hesaplamalı deneyler, MACPF por birleştirmesindeki alt alanların güvenli atanmasını sağladı. PlyB'deki ana konformasyonel değişiklikler, MACPF alanındaki bükülmüş ve çarpık merkezi β-sayfanın yaklaşık 70° açılmasıdır, bu da iki α-heliks bölgesini (TMH1 ve TMH2) transmembran β-saçları (TMH1 ve TMH2) olarak dışarı çıkarır ve yeniden katlar. Üç farklı disülfit bağ tuzağında tutulan hazır por ara yapılarını belirledik. Bu verileri moleküler modelleme ve esnek uydurma ile analiz ederek, β-sayfanın açılması için olası bir trajektori oluşturduk. Sonuçlar, MACPF konformasyonel değişikliğinin, bir korunmuş heliks-döndürme-heliks motifinin TMH2'nin üstüne etkileşiminin bozulması ile tetiklendiğini öne sürüyor. Serbest bırakıldıktan sonra, transmembran bölgelerin β-saçları oluşturmak için üstten aşağıya zıplayan hidrojen bağlarının arka arkaya bağlanmasıyla bir por oluşturduklarını öneriyoruz. MACPF alanındaki ara yapılar, solunabilir monomerden por'a geçiş için bir yapısal paradigm sağlar ve bu, süper ailenin tamamında korunmuş olabilir. TMH2 bölgesi, her iki TMH kümesinin serbest bırakılmasında kritik olduğu için, bu bölgenin doğal MACPF işlevi inhibitörleri tarafından hedeflenmesinin nedenini


The widespread regulation of microRNA biogenesis, function and decay

MikroRNA'lar (miRNA'lar), yaklaşık 21 nükleotit uzunluğunda olan ve ökaryotik organizmalarda gen ifadesinin post-transkripsiyonel düzenlenmesinde büyük bir aileyi oluşturan düzenleyicilerdir. Geçtiğimiz on yılda yapılan araştırmalar, miRNA biyojenizinde katılan önemli faktörleri belirledi ve miRNA işlevinin temel ilkelerini kurdu. Daha yakın zamanda, miRNA düzenleyicilerinin kendilerinin karmaşık bir kontrol altında olduğu anlaşıldı. Geçtiğimiz birkaç yılda yayınlanan birçok rapor, miRNA metabolizması ve işlevinin çeşitli mekanizmalarla, birçok protein-protein ve protein-RNA etkileşimi yoluyla düzenlendiğini bildirdi. Bu düzenleme, miRNA'ların bağlam-özgü işlevlerinde önemli bir rol oynar.