Modelling and rescuing neurodevelopmental defect of Down syndrome using induced pluripotent stem cells from monozygotic twins discordant for trisomy 21

Down sendromu (trisomi 21), entelektüel gerilik ve birkaç diğer gelişimsel anormallik ile ilişkili en yaygın canlı kromozomal bozukluktur. Burada, genetik arka plan değişkenliğinin etkilerini ortadan kaldırmak için monozygotik ikizlerden trisomi 21'den uyumsuz olan indüklenmiş pluripotent kök hücreler (iPSCs) üretip karakterize ettik. iPSC düzeyinde ve erken gelişimde yaklaşık olarak yapılan genetik analizlerde gözlemlenen değişiklikler, Down sendromunun gelişimsel hastalık transkripsiyonel imzasını resmetmektedir. Ayrıca, Down sendromu iPSCs'lerinin NOD-SCID farelerinde teratoma oluşturması ve in vitro nöroprojenler ve nöronlara farklılaşırken anormal sinirsel farklılaşmasını gözlemledik. Bu kusurlar, nöronların, astroglial ve oligodendroglial hücrelerin mimarisi ve yoğunluğu ile ilişkili değişikliklerle birlikte nörojeniz, hücre çizgisi belirleme ve farklılaşma ile ilişkili genlerin yanlış ifade edilmesiyle bağlantılıydı. Ayrıca, kromozom 21'de bulunan dual-specificite tirozin-(Y)-fosforilasyon düzenleyici kinaz 1A (DYRK1A) geninin bu kusurlarda önemli bir rol oynadığını gösteren yeni kanıtlar sunuyoruz. Önemli olarak, DYRK1A'yı farmakolojik olarak veya shRNA ile hedefleyerek bu kusurların önemli ölçüde düzeltildiğini bulduk.


Programmed death-1–induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection

HIV enfeksiyonu sırasında viral çoğalması ve mikroorganizmaların bağırsaktan kanaya geçişinden kaynaklanan hiperbağışıklık aktivitesi, HIV enfeksiyonu sırasında CD4+ T hücre sayılarının azalmasına katkıda bulunur. Programlı ölüm-1 (PD-1) ve interleukin-10 (IL-10) her ikisi de HIV enfeksiyonu sırasında artar. PD-1 ve programlı ölüm ligandı-1 (PD-L1) arasındaki etkileşimleri ve IL-10 ile IL-10 reseptörü (IL-10R) arasındaki etkileşimleri engellemek, kronik viral enfeksiyonların hayvan modellerinde viral temizlenmesine ve T hücre fonksiyonunun iyileşmesine yol açar. Burada, HIV enfekte olmuş bireylerin plazmasında yüksek miktarlarda mikroorganizma ürünleri ve enflamatuar sitokinlerin varlığının, PD-1'in monositlerde ifade düzeyinin artmasıyla ilişkili yüksek plazma IL-10 konsantrasyonlarına yol açtığını gösteriyoruz. Çeşitli hücre tiplerinde ifade edilen PD-L1'in monositlerde ifade edilen PD-1'i tetiklemesi, IL-10 üretimine ve CD4+ T hücre fonksiyonunun geri dönüklüğüne neden olur. PD-1'in yeni bir işlevini tarif ediyoruz; mikroorganizma ürünleri, PD-1 seviyelerinin artması ve monositler tarafından üretilen IL-10 yoluyla T hücre genişlemesini ve fonksiyonunu inhibe eder.


A general role for splicing enhancers in exon definition.

Eksonik splisleme arttırıcıları (ESEs), eksonun tanımını kolaylaştıran intronun yanındaki splisleme faktörlerinin işe alınmasına yardımcı olur. Burada, alt düzey 5' ve 3' splisleme sitelerinin, farklı eksonlarda yer aldıklarında bağımsız olarak ESE'ler tarafından etkinleştirildiğini gösteriyoruz. Ancak, tek bir eksonda yer aldıklarında, aynı zayıf 5' ve 3' splisleme siteleri tek bir ESE tarafından eşzamanlı olarak etkinleştirilir. Bu bulgular, tek bir ESE'nin eksonu tanımlama sırasında aynı adımda her iki ekson/intron birleşimini de tanıttığını gösterir. Sonuçlarımız, ESE'lerin 5' ve 3' splisleme sitesi seçiminde gerekli olan splisleme makinesinin bileşenlerini içeren çok bileşenli bir kompleksin işe alınmasını sağladığını öne sürüyor.


SecDFyajC is not required for the maintenance of the proton motive force.

Escherichia coli'deki SecDFyajC'nin, canlı organizmada proteinlerin verimli bir şekilde dışarı atılması için gerekli olduğu bilinmektedir. Ancak, SecDFyajC'nin protein geçişindeki işlevi net değildir. Proton itici gücün (PMF) korunmasındaki olası rolünü değerlendirdik. Daha önce bildirildiği gibi, iç zar vesikülleri (IMV'ler) SecDFyajC eksikliğinde, succinat ile enerji verildiğinde istikrarlı bir proton itici gücün oluşmasında kusurlıdır. Ancak, NADH'nin elektron verici olarak kullanıldığı durumlarda bu fenomen gözlemlenmez. Ayrıca, SecDFyajC içeren IMV'lerle karşılaştırıldığında, SecDFyajC eksiklikli vesiküllerde oluşturulan proton itici gücü, geçişi aynı ölçüde uyaran şekilde teşvik eder. Daha ileri analiz, IMV'lerde succinat ile düşük proton itici gücünün, az miktarda succinat dehidrojenaz enzimi nedeniyle olduğunu gösterir. Bu enzim kompleksi, glikoz ortamında büyüme koşulu altında baskılanır, bu da SecDFyajC'nin yoksunluğu için kullanılan koşuldur. Bu sonuçlar, SecDFyajC'nin proton itici güç tarafından sürülen protein geçişine ihtiyaç duymadığını gösterir.


The serine protease inhibitor SerpinA3N attenuates neuropathic pain by inhibiting T cell-derived leukocyte elastase

Nöropatik ağrı, anlaşılması zor bir klinik sorun ve patofizyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Son zamanlarda gen ifade profilleri üzerine yapılan çalışmalar, ağrı terapisi için yeni hedeflerin belirlenmesini sağladı, ancak klasik çalışma tasarımları, şam ve sinir hasarı grupları arasında yüzlerce genin farklı ifade edilmesi nedeniyle net sonuçlar vermekte zorlanmaktadır. Bu sorunu aşmak için, iki farklı genetik olarak benzer ama nöropatik ağrı duyarlılığında genetik olarak ayrışmış iki sıçan hattı kullandık. SerpinA3N, bir serin proteaz inhibitörü, sinir hasarı sonrasında dorsal kök ganglionlarında (DRG) yükseltildi ve bu, fare homologu için de doğrulandı. SerpinA3N eksikliği olan fareler, sağlıklı tip (WT) farelere kıyasla daha fazla nöropatik mekanik tümör algısı geliştirdi ve exogen olarak verilen SerpinA3N, WT farelerde mekanik tümör algısını azalttı. Sinir hasarı sonrasında T lenfositleri DRG'ye göç eder ve leukosit elastaz (LE) salgılar, ki bu da DRG nöronlarından kaynaklanan SerpinA3N tarafından inhibe edilir. LE'nin genetik kaybı veya WT farelerde exogen olarak uygulanan bir LE inhibitörü (Sivelastat) nöropatik mekanik tümör algısını azalttı. Genel olarak, nöropatik ağrının modülasyonunda nöropatik ağrı için yeni ve klinik açıdan önemli bir rol oynayan serpin süper ailesinin bir üyesi ve leukosit elastaz ile nöronlar ve T hücreleri arasındaki etkileşimi ortaya koyduk.


Tissue Transglutaminase Is an Integrin-Binding Adhesion Coreceptor for Fibronectin

Tissue transglutaminaz enzimi, yüksek bağlılıkla, 42 kDa jelatin bağlama alanına sahip olarak in vitro fibronektine bağlanır. Burada, hücre yüzeyindeki transglutaminazın, 42 kDa fibronektin parçasına hücrelerin yapışması ve yayılması için aracılık ettiğini bildiriyoruz. Tissue transglutaminazın aşırı ifadesi, hücre yüzeyindeki transglutaminaz miktarını artırır, fibronektine ve 42 kDa parçasına yapışmayı ve yayılmayı güçlendirir, odaklı bağlantıların boyutunu büyütür ve odaklı bağlantı kinazının yapışmaya bağlı fosforilasyonunu artırır. Bu etkiler, spesifik olarak tissue transglutaminaza özgüdür ve işlevsel homoloğu, faktör XIII'ün katalitik alt birimine paylaşılmaz. Tissue transglutaminazın yapışkan işlevi, bağlama etkinliğine ihtiyaç duymaz, ancak integrinlerle istikrarlı, kovalent olmayan bir etkileşime bağlıdır. Transglutaminaz, β1 ve β3 alt ailelerinden birden fazla integrinle doğrudan etkileşime girer, ancak β2 integrinleriyle etkileşime girmez. Transglutaminaz-integrin kompleksleri, hücre içinde sentez sırasında oluşur ve yüzeyde ve odaklı bağlantılara birikir. Sonuçlarımız birlikte, tissue transglutaminazın, integrinlerin fibronektinle etkileşimini aracılık ederek, hücre yapışması ve yayılmasını teşvik eden bir integrin ilişkili ko-receptor olarak hareket ettiğini göstermektedir.


Imaging the expression of transfected genes in vivo.

İlk kez, uygun bir "işaretleyici gen" ve "işaretleyici substrat" kombinasyonunun kullanımı ile in vivo başarılı gen transferinin gösterilmesi sağlandı. Herpes simplex virüsü 1 timidin kinaz (HSV1-tk) geni, işaretleyici gen örneği olarak seçildi ve HSV1-tk içeren rekombine STK retrovirüsü, RG2 glioblastoma hücrelerini in vitro ve in vivo transfer etmek için kullanıldı. RG2TK+ hücre hatları, HSV1-tk genini ifade eden ve HSV1-TK enzimi için üç potansiyel işaretleyici substrat olan hücreler değerlendirildi. Radyolabel 5-iyodo-2'-fluoro-2'deoksi-1-beta-D-arabinofuranosilurasil (FIAU), HSV1-TK enzimi için 5-iyodo-2'-deoksuridin veya ganciklovirden önemli ölçüde daha iyi bir işaretleyici substrat olduğu gösterildi. Farklı RG2TK+ klonlarında FIAU birikiminin büyüklüğü, ganciklovir duyarlılığı ve HSV1-tk mRNA ifade düzeyine karşılık geldi. RG2 tümör hücrelerinde HSV1-tk ifadesinin görüntülenmesi, hayvanlarda nicel otoradiografi ile gösterildi; 2-[14C]FIAU birikimi, bir yarımkürede büyüyen RG2TK+ beyin tümörlerinde yüksek ve karşıt yarımkürede transfer edilmemiş RG2 tümörlerinde çok düşük olarak gösterildi. RG2 tümör hücrelerine HSV-tk geninin in vivo transferi, yüksek seviyelerde FIAU birikimine ve net tanımlanmış görüntülere sahip tümörlere yol açtı. Transfer edilmiş tümörlerde FIAU birikimi seviyelerine bakıldığında, mevcut klinik görüntüleme teknikleri kullanılarak HSV1-tk gen ifadesini görüntülemek için klinik olarak uygulanabilir bir yöntemin uygulanabileceği düşünülüyor.


Engulfment of apoptotic cells: signals for a good meal

Ölü hücrelerin fagositler tarafından temizlenmesi, normal yaşamın temel bir bileşenidir ve bu sürecin bozuklukları, otoimmünite ve kendiliğinden tolere etme üzerinde önemli etkilere sahip olabilir. Son araştırmalar, emilim sürecine dair yeni içgörüler sağlamıştır, bunlara fagositlerin ölü hücreleri nasıl aradığı, bu hedefleri nasıl tanıdığı ve yuttuğu ve emilimden sonra hücresel homeostazı nasıl koruduğu dahildir. Emilim sürecini düzenleyen birkaç yeni faktör belirlenmiştir, ancak bazı eski oyuncuların rolleri gözden geçirilmelidir. Bu inceleme, bu alandaki son gelişmelere odaklanır ve bu alanda bazı önemli soruları vurgulamaya çalışır.


Related IgA1 and IgG producing cells in blood and diseased mucosa in ulcerative colitis.

Arka Plan Ulseratif kolit (UC), kolonik mukozanın plazma hücreleri tarafından üretilen IgG otoantikorlarla enfekte olan kronik bir bağırsak hastalığıdır. Bu durumun, kolonik mukozada IgG'ye geçiş yapan yerel bir mukozal yanıt olup olmadığı veya periferik bir yanıt olup olmadığı bilinmemektedir. UC'de kolonik mukozada IgG üreten hücrelerin klonal dağılımı bilinmemektedir.

Amaçlar UC'de mukozal IgG'nin klonal dağılımını araştırmak ve normal ve hastalıklı mukozada ve kanında ilişkili IgG ve IgA üreten hücreleri bulmak. Normal mukozada ve UC'de mukozal ve periferik rekonstrüksiyon arasında ayırt edici özellikleri araştırmak.

Hasta ve Yöntemler Kan ve normal ve hastalıklı mukozadan iki UC hastası incelendi.

İmmünoglobulin gen analizi ve klon spesifik polimeraz zincir reaksiyonu, UC hastalarında mukozada ve kanında IgG ve ilişkili IgA'nın klonal dağılımını ve özelliklerini incelemek için kullanıldı.

Sonuçlar UC hastalarının mukozasındaki IgG yanıtı, hem hastalıklı mukozada hem de kanında bulunan ancak normal mukozada nadiren görülen yaygın hücre klonlarını içeriyordu. Hastalıklı mukozada ve kanında yalnızca mukozada bulunan klonal olarak ilişkili IgA sınıf değiştirme varyantları, hepsi IgA1 idi. Bu, bu klonların hastalığa eğilimli mukozaya tercihli olarak göç ettiğini göstermektedir. Ayrıca, J(H)1 kullanımının periferik rekonstrüksiyonun karakteristik olduğunu ve UC'de mukozal IgG'de J(H)1 kullanımının örneklerinin gözlemlendiğini gösterdik.

Sonuçlarımız UC'nin, periferik bir yanıtın kolonik mukozada ifade edildiğini ve genişlediğini gösteren bir model ile tutarlıdır.


Geovisual analytics to enhance spatial scan statistic interpretation: an analysis of U.S. cervical cancer mortality

## Arka Plan
Kulldorff'un mekansal tarama istatistiği ve yazılım uygulaması - SaTScan - coğrafi kümeleri tespit etmek ve değerlendirmek için yaygın olarak kullanılır. Bununla birlikte, iki sorun yöntemi kullanmayı ve sonuçlarını yorumlamayı zorlaştırır: (1) yöntem coğrafi bağlamda kümeleri anlamak için harita desteği eksikliği ve (2) yöntem, küme ölçeklendirme parametreleriyle ilgili seçimlere duyarlıdır, ancak sistem bu seçimleri doğrudan desteklemez. Bu sorunları ele almak ve SaTScan sonuçlarının yorumlanmasını geliştirmek için hem bilinen hem de yeni coğrafi görselleştirme analizi yöntemleri kullanıyoruz. Amerika Birleşik Devletleri'nde servikal kanser ölümleri üzerine bir vaka çalışması analizinde bu coğrafi görselleştirme analizi yaklaşımımızı gösteriyoruz.

## Sonuçlar
İlk sorunu ele almak için, SaTScan sonuçlarının yorumlanmasına yardımcı olacak etkileşimli bir görsel arayüz sağlıyoruz. İkinci sorunu araştırmamız, SaTScan sonuçlarına ilişkin duyarlılık hakkında daha geniş bir tartışmaya yol açtı. Duyarlılığın iki bileşeni vardır: (1) Yöntem, istatistiksel olarak anlamlı ancak içeriği hem yüksek riskli hem de düşük riskli konumlardan oluşan homojen olmayan kümeleri belirleyebilir ve (2) Yöntem, mekansal tarama ölçeklendirme parametresi değiştiğinde konum ve boyut açısından kararsız kümeleri belirleyebilir. Büyük mekansal veri setleri (örneğin, ABD verileri ilçe bazında toplanmış) taraması için birden fazla SaTScan çalıştırarak küme sonuçlarının kararlılığını araştırdık. Sonuçlar, tek bir mekansal tarama ölçeklendirme değeri bilinçli olarak farklı ölçeklerde var olan kümeleri belirlemek için en iyi bilinmemekte; bunun yerine, parametreleri değiştiren birden fazla tarama gerekli. Homojen kümeleri belirlemek ve analiz ölçekleri arasında kararlılığı değerlendirmek için yeni bir güvenilirlik ölçümü ve görselleştirme yöntemi sunuyoruz. Son olarak, SaTScan sonuçlarının analizinde ilerlemek için mantıksal bir yaklaşım öneriyoruz.

## Sonuç
Bu makalede açıklanan coğrafi görselleştirme analizi yaklaşımı, SaTScan sonuçlarının yorumlanmasını kolaylaştırır, harita temsili sağlayarak SaTScan sonuçlarını sunar ve SaTScan parametrelerinin seçimini desteklemek için görselle


Neurological development of 5-year-old children receiving a low-saturated fat, low-cholesterol diet since infancy: A randomized controlled trial.

Erken çocuklukta beslenme alışkanlıklarının ateroskleroz önleme amacıyla tanıtılması normal büyüme ile uyumludur, ancak nörolojik gelişimi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Amaç: Ebeveyn danışmanlığı yoluyla çocukların diyetinde doymuş yağ ve kolesterol içeriğini azaltmanın ilk 5 yaş boyunca nörolojik gelişimi nasıl etkilediğini analiz etmektir.

Tasarım: 1990-1996 yılları arasında yapılan rastgele kontrollü bir çalışma.

Yer: Finlandiya'nın Turku şehrinde bir üniversite bölümünün dış klinikleri.

Katılımcılar: 1990-1992 yılları arasında iyi bebek kliniklerinde kayıtlı toplam 1062 yedi aylık bebek ve ebeveynleri. 5 yaşına geldiğinde Turku şehrinde hala yaşayan 496 çocuk, nörolojik testlere katılmak için kullanılabilir durumdaydı.

Intervansiyon: Katılımcılar, günlük enerji alımının %30-%35'ini yağdan almayı hedefleyen ve doymuş:tek doymamış:çok doymuş yağ asitlerinin 1:1:1 oranını ve günlük 200 mg'den az kolesterol alımını içeren bireyselleştirilmiş danışmanlık alacak şekilde rastgele atandılar (n=540) veya normal sağlık eğitimi (kontrol grubu, n=522).

Ana Sonuç Ölçümleri: Besin alımı, kan lipid konsantrasyonları ve 5 yaşındaki çocukların nörolojik gelişimi, müdahale ve kontrol grupları arasında.

Sonuçlar: Müdahale grubunun çocuklarında toplam yağ, doymuş yağ asitleri ve kolesterolün mutlak ve göreceli alımları, kontrol grubunun çocuklarına kıyasla belirgin şekilde daha düşüktü. 5 yaşındaki günlük enerji alımının ortalaması (SD) müdahale grubu ve kontrol grubu için aşağıdaki gibiydi: toplam yağ için %30.6 (4.5%) ve %33.4 (4.4%) (P<.001); ve doymuş yağ için %11.7 (2.3%) ve %14.5 (2.4%) (P<.001). Kolesterol alımının ortalaması 164.2 mg (60.1 mg) ve 192.


Vasodilator responses of coronary resistance arteries of exercise-trained pigs.

ARKA PLAN Bu çalışmanın amacı, domuz koroner direnç damarlarının vazodilatör yanıtlarının egzersiz antrenmanı ile arttığını test etmekti. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Yucatan minyatür domuzları, egzersiz antrenmanlı (ET) ve hareketsiz kontrol domuzları (SED) olmak üzere rastgele iki gruba ayrıldı. ET domuzları, 16-20 hafta süren kademeli bir koşu antrenman programına yerleştirildi ve SED domuzları aynı süre boyunca hareketsiz kaldı. 64-157 mikron çapındaki koroner direnç damarları, endotel bağımsız gevşeme yanıtlarını değerlendirmek için in vitro olarak sodyum nitroprussid (1 x 10(-10) - 1 x 10(-4) mol/L), adenosin (1 x 10(-10) - 1 x 10(-5) mol/L) ve bradykinin (1 x 10(-13) - 3 x 10(-7) mol/L), endotel bağımlı bir ajanın gevşeme yanıtlarına karşı test edildi. Adenosin ve sodyum nitroprussid'e karşı gevşeme yanıtları egzersiz antrenmanı ile değişmedi. Bradykinine bağlı endotel bağımlı gevşeme, ET domuzlarının koroner direnç damarlarında (ET: IC50 = 0.07 +/- 0.02 nmol/L; SED: 1.59 +/- 0.09 nmol/L) SED domuzlarına (1.59 +/- 0.09 nmol/L) göre güçlendi. İndomethasin ve nitro-monometil L-arginin (L-NMMA) varlığında bradykinine bağlı gevşeme yanıtlarını inceleyerek, prostanoidler ve/veya nitrik oksit sentez yolu ET'nin bradykinine bağlı vazodilatasyon üzerindeki etkilerine dahil olup olmadığını belirlemek için hem ET hem de SED domuzlarının koroner direnç damarlarında bradykinine bağlı gevşeme yanıtları incelendi. Hem indomethasin hem de L-NMMA, her iki gruptaki damarlarda bradykinine bağlı gevşemeyi önemli ölçüde engelledi. Indomethasin sonrası bradykinine bağlı


Modulation of mitochondrial function and morphology by interaction of Omi/HtrA2 with the mitochondrial fusion factor OPA1.

Omi/HtrA2 işlevinin kaybı, fare modellerinde sinir hücresi kaybına yol açar ve Parkinson ve Huntington hastalıklarında nörodejenerasyona bağlanmıştır. Omi/HtrA2, mitokondri iç zar alanından sitoplazmaya salınan bir serin proteazdır ve pro-apoptotik bir faktör olarak işlev görür. Fizyolojik koşullarda, Omi/HtrA2'nin hücre stresine karşı koruma sağlamada rol oynadığı düşünülmektedir, ancak hücre ve moleküler mekanizmalar net değildir. Omi/HtrA2 eksikliği, reaktif oksijen türlerinin birikimine ve mitokondri zar potansiyelinin azalmasına neden oldu. Omi/HtrA2 fareli embriyofibroblastlarında, Omi/HtrA2 susturulan insan HeLa hücrelerinde ve Drosophila S2R+ hücrelerinde canlı hücre görüntülemesi ile uzun mitokondriler tespit ettik. Elektron mikroskobu, mitokondri morfolojisindeki değişiklikleri ve anormal krista yapısını doğruladı. Mitokondri füzyonu ile ilişkili proteinlerin seviyelerini incelediğimizde, daha çözünür OPA1 proteininin seçici olarak düzenlendiğini bulduk. Knockout hücrelerine vahsi tip Omi/HtrA2 ile tamamlandığında, ancak proteaz mutantu [S306A]Omi/HtrA2 ile değil, mitokondri uzaması fenotipinin ve OPA1 değişikliklerinin tersine çevrildiği görüldü. Son olarak, ko-immunopresipitasyon, Omi/HtrA2'nin endojen OPA1 ile doğrudan etkileşim gösterdi. Bu nedenle, Omi/HtrA2'nin kaybının mitokondri morfolojisi üzerindeki doğrudan etkisini ilk kez gösteriyoruz ve bu mitokondri serin proteazının OPA1'i düzenlemedeki yeni rolünü kanıtlıyoruz. Sonuçlarımız, nörodejeneratif bozukluklarda bozulmuş mitokondri dinamiklerinin kritik rolünü vurgulamaktadır.


Four prognostic groups predict long-term survival from prostate cancer following radiotherapy alone on Radiation Therapy Oncology Group clinical trials.

Amaç Gleason skoru (GS), T evresi ve patolojik lenf düğümü durumu, dış ışın tedavisi (XRT) ile tedavi edilen prostat kanseri hastalarında ölümle sonuçlanan prostat kanseri için önemli bağımsız tahminciler olarak tanımlanmıştır. Bu analizde, bu üç faktörü, prostat kanseri için hastalık özel hayatta kalma (DSS) ölümleriyle ilişkili prognostik alt gruplar tanımlamak için birleştiriyoruz. YÖNTEM VE MALZEMELER 1975 ve 1992 yılları arasında, klinik olarak yerel prostat kanseri (CAP) için (n = 1557) dört Radyasyon Tedavisi Onkolojisi Grubu (RTOG) 3. aşama rastgeleleştirilmiş klinik denemelerine dahil edilen erkek hastalar bu analiz için seçildiler. Hastalar, aşağıdaki kriterleri karşılıyorsa dahil edildi: 1) değerlendirilebilir ve deneme için uygun; 2) başlangıç tedavileriyle hormonal terapi almadılar; ve 3) takip verileri mevcut. Bu çalışmada, DSS olayı, şu koşullardan biriyle tanımlanır: 1) ölüm, CAP'e bağlı olarak sertifikalandırıldı; 2) tedavi komplikasyonlarına bağlı olarak ölüm; veya 3) aktif malignite içinde bilinmeyen nedenlerle ölüm. Erken ve geç RTOG çalışmaları için hastaların orta takip süresi sırasıyla 11 ve 6 yıldı. Benzer prostat kanseri ölüm riski olan hastaları birleştirmek için, alt gruplar, tedavi öncesi GS, T evresi ve lenf düğümü durumuna göre belirlendi. SONUÇLAR Benzer DSS'yi birleştirerek dört alt grup belirlendi. Risk Grubu 1 hastaları, GS = 2-6 ve T1-2Nx; Grup 2: GS = 2-6, T3Nx; veya GS = 2-6, N+ veya GS = 7, T1-2Nx; Grup 3: T3Nx, GS = 7; veya N+, GS = 7, veya T1-2Nx, GS = 8-10; ve Grup 4 hastaları T3Nx, GS = 8-10, veya N+, GS = 8-10. 5, 10 ve 15 yıllık DSS sırasıyla %96, %86 ve %72; %94, %75 ve %


The pathogenesis of bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice.

0.5 mg'lik bleomisin, haftada iki kez 4 hafta boyunca farelere enjekte edildiğinde, akciğer fibrozisi indüklendi. İlk hasar yeri, akciğer arterleri ve venlerinin intimasıydı, burada endotel hücreleri şişti ve alt yatan bazal membranından büyük kabarcıklarla ayrıldı. Bu lezyonlar 2 hafta sonra meydana geldi ve perivasküler boşluklara lenfosit ve plazma hücrelerinin sızmasıyla ilişkiliydi. 4 hafta sonra, kapiller endotel kabarcıkları ve interstisiyel ödem gözlemlendi, aynı zamanda tip 1 alveol epitel hücrelerinin çok odaklı nekrozu, alveollere fibrinöz eksüdasyonla eşlik ediyordu. Onarım süreci, tip 2 epitel hücrelerinin proliferasyonu ve metaplazisi, alveol fibrinin fibroblastik organizasyonu ve 8-12 hafta içinde interstisiyel fibroz ile karakterize edildi. İnsanlarda yaygın olarak görülen akciğer fibrozisi veya fibrozan alveoliti benzeri değişikliklerin tutarlı indüklenmesi, bleomisin ile indüklenen hasarın, bu iyi tanımlanmamış hastalık grubunu araştırmak için uygun bir model sağlayabileceğini düşündürmektedir.


The DNA damage response during mitosis.

Hücreler, DNA hasarı yanıtı (DDR) olarak bilinen hücre içi sinyal ağlarıyla donatılmıştır. Bu sinyal ağı, DNA lezyonlarını tanır ve hasarlı DNA onarımı ile hücre döngüsünü durdurmak için çeşitli alt yolları başlatır. Alternatif olarak, DDR, onarımı mümkün olmayan etkilenen hücrelerin temizlenmesini apoptoz veya senescansız gerçekleştirir. DDR, her hücre döngüsü aşamasında DNA hasarına yanıt olarak etkinleştirilebilir, ancak her hücre döngüsü aşamasında DDR sinyalinin kapsamı farklıdır. Özellikle, DNA çift iplikli kırıklarına yanıt olarak, mitoz sırasında çok az bir yanıt gözlemlendi. Başlangıçta, mitoz sırasında radyasyona maruz kalan hücrelerin kırık kromozomları onarmadan bölmeye devam ettiği fark edildi. Bu ilk gözlemler, azalmış DNA onarımı ve acil DNA hasarı ile tetiklenen hücre döngüsü duraklamasının eksikliğini işaret etse de, mitoz sırasında DDR sinyalinin mekanik yeniden bağlantısı hakkında sadece son zamanlarda içgörüler sağlandı. Mitosis sırasında DDR ağının belirli sinyal eksenlerini devre dışı bırakmak için farklı mekanizmaların çalıştığı görünüyor. Önemli olan, mitotik hücrelerin sadece tüm DDR'yi devre dışı bırakmadığı, ancak mitotik çıkıştan sonra DNA hasarını onarmak için işaretlediği. Kanser tedavisinde sık sık DNA hasarını indiren ajanlar ve mitotik ilerlemeyi engelleyen ajanlar kullanılır, bu nedenle kanser hücrelerinin interfase ve mitoz sırasında DNA hasarıyla nasıl başa çıktığını daha iyi anlamak klinik olarak önemlidir. Bu incelemede, mitoz sırasında DDR sinyalinin moleküler ayrıntıları ve mitoz sırasında DNA hasarıyla karşılaşmanın hücre kaderi üzerindeki sonuçları tartışılmaktadır.


Model-based Geostatistics

Geostatik, sınırlı sayıda mekansal konumlardan elde edilen verileri kullanarak, mekansal olarak sürekli olgular için tahmin ve tahmin problemleriyle ilgilenir. Model temelli geostatik, genel istatistiksel modelleme ve çıkarım ilkelerinin geostatik problemlerine uygulanmasını ifade eder. Bu cilt, model temelli geostatikin ilk kapsamlı kitap uzunluğunda ele alınmasıdır.


Placebo-Controlled Trials and Active-Control Trials in the Evaluation of New Treatments. Part 1: Ethical and Scientific Issues

Deneylerin geliştirilmesinde yeni ilaçlar için yaygın olarak kullanılan yer kontrollü denemeler. Bazen, mevcut bir tedavinin (1-7) uygulanabileceği durumlarda etik olarak sorunlu oldukları savunulur (1-7). Etik olarak kabul edilebilir ve bilimsel olarak gerekli olduğunda yer kontrolünün ne zaman uygun olduğu ve ne zaman gerekli olduğu önemli ve tartışmaya değer konular.

## Yer Kontrolünün Etik İlkeleri

## Helsinki Bildirgesi

Helsinki Bildirgesi (8), uluslararası etik ilkeleri açıklayan bir belgedir. Yer kontrolünün etik olarak sorunlu olduğu ve etkili bir tedavi mevcutsa her zaman hastaların en iyi kanıtlanmış tanı ve tedavi yöntemine erişimi sağlanması gerektiği iddiasını desteklemek için bildirgede aşağıdaki cümle sıklıkla alıntılanır: "Herhangi bir tıbbi çalışmada, tüm hastalar, kontrol grubundaki hastalar da dahil, en iyi kanıtlanmış tanı ve tedavi yöntemine erişimi garanti edilmelidir." Bu cümleyi, etkili tedavi mevcutsa yer kontrolünün her zaman etik olarak sorunlu olduğu şeklinde yorumlamak yanlıştır. İlk olarak, tüm hastaların en iyi kanıtlanmış tanı ve tedavi yöntemine erişimi gerektiği talebi, sadece yer kontrolünü değil, aynı zamanda aktif kontrol ve tarihsel kontrol denemelerini de engeller. Etkili tedavi mevcutsa, araştırma tedavisi yerine mevcut tedaviyi alan hasta açıkça en iyi kanıtlanmış tedaviyi almamaktadır. İkinci olarak, bilinen etkili tedaviyi kullanmamakla eşdeğer tüm başarısızlıkları göz önünde bulundurmak makul görünmemektedir. Tarihsel olarak, yer kontrolünün kullanımı genellikle ciddi hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Etkili bir tedavi mevcutsa, hayatta kalmayı artırma veya ciddi morbiditeyi azaltma konusunda kanıtlanmış bir tedavinin mevcut olmadığı durumlarda yer kontrolünün kullanımı neredeyse her zaman etik olarak sorunludur. Ancak, tedavinin hastanın uzun vadeli sağlığını etkilemediği durumlarda, mevcut tedaviyi kullanmak için etik bir zorunluluk söz konusu değildir. Örneğin, topikal minoksidil veya ağız içi finasterid saç büyümesini teşvik edebilir, bu nedenle yeni bir saç dökülmesi tedavisi için yer kontrollü bir çalışma etik olarak sorunlu mudur? Alerjik rinit, uykusuzluk, kaygı, dermatit, yanma veya baş ağrısı gibi kısa süreli çalışmalar için yer kontrolleri kullanmak, tam bilgilendirilmiş hastalarla etik olarak gerçekten sorunlu mudur? Bu görüşe sahip değiliz.


Breath-methane in patients with cancer of the large bowel.

30 hastada büyük bağırsak kanseri olan 24'ü (yüzde 80), solunumlarında metana tespit edilebilir seviyelerde bulundu, 64 hastadan 25'i (yüzde 39) ise malign olmayan büyük bağırsak hastalığı ve 208 kişiden 83'ü (yüzde 40) büyük bağırsak hastalığı yoktu. Bu bulgular, büyük bağırsak kanseri olan hastalar ve hastalıkları olmayanlar arasında anaerobik bağırsak florasında bir fark olabileceğini göstermektedir. Bu fark, tümörün gelişmesinden önceye dayanabilir veya alternatif olarak tümörden kaynaklanabilir.


Immune cells contribute to the maintenance of neurogenesis and spatial learning abilities in adulthood

Beyin gelişimi yetişkin beyininde gerçekleştiği bilinmektedir. Bu çalışma, yetişkinlikte hipokampal nörojenizin korunmasında ve mekansal öğrenme yeteneklerinde önemli rol oynayan T lenfositleri ve mikrogliaları tanımlamaktadır. Zenginleştirilmiş bir ortam tarafından tetiklenen hipokampal nörojeniz, T hücrelerinin rekrut edilmesi ve mikrogliaların etkinleşmesiyle ilişkilendirilmiştir. Bağışıklık eksikliği olan farelerde, hipokampal nörojeniz belirgin şekilde bozulmuş ve çevresel zenginleştirme ile iyileştirilememiştir, ancak belirli bir merkezi sinir sistemi antijeni tanıyan T hücreleri ile geri kazanılmış ve artırılmıştır. Merkezi sinir sistemi spesifik T hücreleri, mekansal öğrenme ve hafıza için de gerekli bulunmuştur ve dentat girus'ta beyin türetilmiş nörotrofik faktörün ifadesini, yetişkin beyinindeki hipokampal plastisite ve hücre yenilemenin farklı yönlerinin ortak bir bağışıklık ilişkili mekanizma tarafından desteklendiğini ima etmektedir.


Sperm cross-over activity in regions of the human genome showing extreme breakdown of marker association.

Nüfus çeşitliliği verileri, insan genomunda meiyotik rekombinasyon hakkında derin, ancak dolaylı, içgörüler sağladı. Binlerce çaprazlama sıcak noktasını içeren bir manzara ortaya çıktı. Ancak, bu potansiyel sıcak noktalardan çok azı doğrudan çaprazlama etkinliği için analiz edildi. Şimdi, yüksek çözünürlüklü sperm çaprazlama analizi için aşırı marker ilişkili bozulma olarak rehberlik eden çok aktif sıcak noktalar aradığımızı açıklıyoruz. Bu strateji, şimdiye kadar tanımlanan en aktif çaprazlama sıcak noktalarının izolasyonuna yol açtı. Morfolojileri, dizin özellikleri ve çaprazlama süreçleri, daha az aktif sıcak noktalarda görülenlerle çok benzer, ancak spermdeki aktiviteleri, nüfus çeşitliliği bilgilerine dayanarak kötü tahmin ediliyor. Bu sıcak noktalardan birkaçında, çaprazlama ile ilişkili önyargılı gen dönüşümüne dair kanıtlar görüldü, bazı durumlarda çaprazlama aktivitesinde erkeklerden erkeklere değişkenlik ile ilişkili ve iki sıcak nokta, farklı erkeklerde tam varlık/yokluk polimorfizmine sahipti. Sıcak nokta polimorfizmi, daha az aktif sıcak noktalarda çok yaygındır, ancak ilginç bir şekilde, en aktif sıcak noktalarda hiçbirinde görülmedi. Bu, aşırı sıcak noktalara, rekombinasyonu baskılayan mutasyonlara karşı meiotik sürüklemenin zayıflamasına en yatkın oldukları ve bu nedenle hızlı bir evrim oranı ve erkeklerden erkeklere aktivite değişkenliği gösterecekleri öngörüsüne tezat ediyor. Son olarak, bu çok yoğun sıcak noktalar, insan meiyotik rekombinasyon süreçlerini ve yollarını incelemek için değerli bir kaynak sunuyor.


An efficient nonviral method to generate integration-free human-induced pluripotent stem cells from cord blood and peripheral blood cells.

İndüklenmiş çoklu potansiyel kök hücrelerin (iPSCs) üretimi, hastalık modellemesi ve ilaç keşfi için değerli bir kaynak olan hastaya özgü somatik hücrelerin kullanımını sağlar. Bu hücrelerle ilgili araştırmaları teşvik etmek için, kan gibi kolayca erişilebilir ve daha az istila edici dokulardan iPSCs elde etmek önemlidir. Son zamanlarda, OCT3/4, SOX2, KLF4, L-MYC, LIN28 ve TP53 için kodlayan plazmidlerin bir kombinasyonunu kullanarak yetişkin fibroblastlardan verimli insan iPSCs üretimi bildirdik. Burada, bu plazmid vektörlerini kullanarak CD34+ kan damarı hücrelerinden ve sağlıklı bağışçılardan elde edilen periferik kan izolelerinden verimli iPSC indüklemesi sağlayan değiştirilmiş bir protokol rapor ediyoruz. Orijinal plazmid karışımı iPSCs indükleyebiliyordu; ancak verim düşüktü. Vektörlerin epizomal amplifikasyonu için gerekli olan EBNA1 faktörünün ekstra bir plazmidle eklenmesiyle iPSC indükleme verimi büyük ölçüde arttı, özellikle αβT hücrelerinden indükleme yapıldığında. Bu geliştirme, yedi sağlıklı bağışçının, 20'li yaşlarından 60'lı yaşlarına kadar olan yaş aralığında kan kaynaklı iPSCs'lerin kurulmasını sağladı. Bu indükleme yöntemi, hastaya özgü entegrasyon içermeyen iPSCs'lerin elde edilmesinde ve gelecekte klinik kalitede iPSCs'lerin üretilmesinde de uygulanabilir.


A rapamycin-sensitive signaling pathway contributes to long-term synaptic plasticity in the hippocampus.

Uzun süreli davranışsal ve sinaptik plastisiteyi gerektiren birçok mekanizma yeni protein sentezi gerektirir. Örneğin, daha uzun süreli potansiyel (LTP) bir saatten fazla sürerse hem transkripsiyon hem de çeviri gerektirir. Ancak, uzun süreli sinaptik plastisite sırasında sinaptik olayların protein çeviri makinesine bağlanmasını sağlayan sinyal iletme mekanizmaları iyi anlaşılmamıştır. Büyüme faktörleri tarafından uyarılan ve belirli mRNA'ların çevirisine yol açan bir sinyal yolu, rapamisin duyarlı kinaz mammalian hedefi rapamisin (mTOR, ayrıca FRAP ve RAFT-1 olarak da bilinir) içerir. Bu çeviri sinyal yolunun bileşenleri, mTOR, eukariotik başlatma faktörü-4E bağlayıcı proteinler 1 ve 2, ve eukariotik başlatma faktörü-4E, Batı blot analizi ile rat hipokampüsünde bulunur ve bu proteinler hücre gövdeleri ve hipokampal dilimlerde immünostainlik çalışmaları ile tespit edilir. Kültürlenmiş hipokampal nöronlarda, bu proteinler dendritlerde bulunur ve sıklıkla presinaptik protein synapsin I'in yakınında bulunur. Sinaptik noktalarda, dağılımları postsinaptik protein PSD-95 ile tamamen örtüşür. Bu gözlemler, bu proteinlerin postsinaptik konumlandırılmasına işaret eder. mTOR sinyalinin rapamisinle bozulması, yüksek frekanslı uyaranla indüklenen geç aşama LTP'nin ifade düzeyinde azalmaya neden olur; erken aşama LTP etkilenmez. Rapamisin aynı zamanda hipokampal dilimlerde beyin türetilmiş nörotrofik faktörle indüklenen sinaptik güçlendirmeyi de engeller. Bu sonuçlar, rapamisin duyarlı sinyalin, yeni protein sentezi gerektiren iki tür sinaptik plastisiteyi ifade etmedeki kritik rolünü gösterir. Bu çeviri sinyal yolunun postsinaptik noktalarda lokalizasyonu, güçlendirilmiş sinapslarda yerel protein sentezini kontrol eden bir mekanizma sağlayabilir.


The FASEB Journal express article 10.1096/fj.00-0815fje. Published online June 27, 2001. Essential role for cholesterol in synaptic plasticity and neuronal degeneration

ÖZEL HEDEFLERÖnceki çalışmalarımız, lipit metabolizması ile amiloid beta proteini (Aβ) arasındaki ilişkiyi, "Alzheimer bulmacasının eksik bir parçası" olarak ima etti [FASEB J., vol. 12, s. 1097 (1998)]. Bu çalışmada, sinaptik plastiklik ve nöronal dejenerasyonda kolesterolün rolünü, yetişkin sıçan hipokampal dilim teknolojisi, sınırlı kolesterol atımını sağlayan iyi kurulmuş bir prosedür, lipit metabolik etiketleme, CA1 alan uyarıcı sonrası potansiyel (fEPSP) dışkı kaydı ve immünofluoresans kullanarak değerlendirdik. ANA BULGULAR1. Artan kolesterol atımı, kısa ve uzun vadeli sinaptik plastikliği bozarSinaptik plastiklik, merkezi sinir sisteminin (CNS) temel bir özelliğidir ve sinapsların önceki aktiviteyi "hatırlamasını" ve mevcut sinaptik eylemi ince ayarlamak için plastik değişiklikler ifade etmesini sağlar. Bu çalışmada, normal insan CSF-HDL3 ve metil-β-siklodekstrin (MβCD) (doğal ve model kolesterol ac...


Functional inhibition of osteoblastic cells in an in vivo mouse model of myeloid leukemia.

Pancytopeni, akut miyeloid lösemi (AML) hastalarında önemli bir morbilite nedeni olmasına rağmen, nedeni net olarak bilinmemektedir. Normal osteoblastik hücreler, hematopoezisin desteklendiği gösterilmiştir. Osteoblastik hücrelerin leukemia üzerindeki etkilerini tanımlamak için, AML için bir immünokompetent fare modeli kullandık. Leukemik fareler, osteoblastik hücrelerin inhibisyonu ile karakterize edildi, serumda kemik oluşumu işaretçisi osteokalcin düzeyleri azaldı. Osteoprogenitör hücreler ve endosteal-sırayan osteopontin(+) hücreler azaldı, CD45(-) kemik iliği hücrelerinde osteokalcin mRNA'sı da azaldı. Bu, ciddi mineralize kemik kaybına yol açtı. Osteoklastlar sadece geçici olarak arttı, ancak önemli ölçüde kemik erimesi artmadı ve inhibisyonu sadece leukemi ile ilişkili kemik kaybının kısmen kurtarılmasına yardımcı oldu. In vitro veriler, bir leukemia kaynaklı sekresyon faktörünün osteoblastik hücreleri inhibe ettiğini önerdi. Son zamanlarda, mielomda osteoblastik işlevi inhibe eden bir kemokin olan CCL-3'ün rapor edilmesi nedeniyle, modelimizde ve AML hastalarında CCL-3 ifadesini test ettik. AML hastalarında ve modelimizdeki malign kemik iliği hücrelerinde CCL-3 mRNA'sının önemli ölçüde arttığı, bu potansiyel yeni rolüne uygun olarak, leukemiye bağlı kemik kaybına katkıda bulundu. Bu sonuçlara dayanarak, öneriyoruz ki, leukemi ile ilişkili osteoblastik ve osteoklastik hücrelerin eşleşmesinin terapötik olarak azaltılması, myeloid neoplazmlarda normal hematopoezisin teşvik edilmesinde yeni bir yaklaşım olabilir.


Fibroblast heterogeneity in the cancer wound

Fibroblastlar sağlıklı dokuların yapısını ve işlevini düzenler, akut enflamasyondan sonra geçici olarak dokuların onarımında katılır ve kanser gibi kronik enflamatuar durumlar sırasında anormallik gösteren uyarıcı bir rol üstlenirler. Bu kanser ilişkili fibroblastlar (CAF), tümör mikro ortamını düzenler ve neoplastik hücrelerin davranışını, ya tümörün teşvik edilmesinde ya da inhibe edilmesinde etkiler. Bu çok yönlü işlevler, fibroblastların doğuştan gelen esnekliğini vurgular ve malignitelerde anlamak ve terapötik müdahalede yeni yollar sunabilir. Tümör oluşumu ve tedavisi bağlamında CAF biyolojisinin ortaya çıkan temalarını tartışıyoruz.


Cohort profile: the China Health and Retirement Longitudinal Study (CHARLS).

Çin Sağlık ve Emeklilik Uzun Süreli Çalışma Araştırması (CHARLS), Çin'deki 45 yaş ve üstü kişiler ve eşlerinin sosyal, ekonomik ve sağlık durumlarını değerlendiren ulusal bir temsilci uzun süreli anketidir. CHARLS, Çin'deki nüfusun hızlı yaşlanmasına bağlı sağlık ve ekonomik uyumları inceler. Çalışmanın ulusal temel anketini Haziran 2011 ile Mart 2012 tarihleri arasında 17.708 katılımcı ile gerçekleştirdiler. CHARLS katılımcıları her 2 yılda bir yüz yüze bilgisayar destekli kişisel görüşme (CAPI) ile takip edilir. Her 2 yıllık takipte fiziksel ölçümler yapılır ve kan örneği toplama her iki takip periyodunda bir kez yapılır. CHARLS için 2008'de Çin'in iki eyaletinde 2685 kişi üzerinde bir pilot anket gerçekleştirildi ve bu kişiler 2012'de yeniden anket edildi. En iyi uygulamaların benimsenmesini ve sonuçların uluslararası karşılaştırılabilirliğini sağlamak için, CHARLS, Sağlık ve Emeklilik Çalışması (HRS) modeli ile uyumlu hale getirildi. İşbirlikleri için istekler Dr. Yaohui Zhao'ya (yhzhao@nsd.edu.cn) yönlendirilmelidir. Tüm CHARLS verileri Pekin Üniversitesi Ulusal Geliştirme Okulu'nda saklanır ve dünya çapında araştırmacılara çalışma web sitesinde erişilebilir olacak. CHARLS'in 2008 pilot verileri: http://charls.ccer.edu.cn/charls/ Ulusal temel verilerin yayınlanması Ocak 2013'te bekleniyor.


Central role of Th2/Tc2 lymphocytes in pattern II multiple sclerosis lesions

Amaç: Çok yönlü sinir sistemi hastalığı olan çoklu skleroz (MS), patolojik süreçler de dahil olmak üzere birçok açıdan belirgin bir heterojenliğe sahiptir. Infiltrasyon yapan bağışıklık hücreleri, humoral faktörlerin birikimi ve/veya oligendrocytlerin ve/veya mielin proteinlerinin kaybı temelinde dört lezyon deseni tanımlanmıştır. Desen II, T hücre infiltrasyonuna ek olarak antikor ve kompleman birikimi ile karakterizedir. MS, T hücre tarafından aracılık edilen bir hastalık olarak kabul edilir, ancak şimdiye kadar patogenik T hücrelerin incelenmesi önemli zorluklarla karşılaşmıştır, en önemlisi beyin infiltrasyonuna geçen T hücrelere sınırlı erişimdir. Amacımız, desen II MS lezyonlarında klonal olarak genişlemiş beyin infiltrasyonlu T hücreleri tanımlamak, izole etmek ve karakterize etmektir. Yöntemler: Sonraki nesil dizileme kullanarak, demyelinasyon desen II beyin otopsi lezyonlarında klonal olarak genişlemiş T hücrelerini tanımladık, daha sonra bu T hücre klonlarını otolojik omurilik sıvısından izole ettik ve işlevsel olarak karakterize ettik. Sonuçlar: Demyelinasyon desen II lezyonlarında klonal olarak genişlemiş CD8(+) ve ayrıca CD4(+) T hücrelerini tanımladık ve ilk kez bu canlı T hücre klonlarını izole edebildik. İşlevsel karakterizasyon, Th2 sitokinleri salgılayan ve B hücre yardımını sağlayabilen T hücrelerinin desen II beyin lezyonlarındaki T hücre infiltrasyonunu domine ettiğini göstermektedir. Yorum: Verilerimiz, desen II MS'te olası bir Th2/Tc2 hücre rolüne dair ilk işlevsel kanıtları sunmaktadır, bu da bu patogenik fenotipin varlığını desteklemektedir ve Th2 hücrelerin genellikle atfedilen koruyucu rolünü sorgulamaktadır. Gözlemlerimiz, desen II MS hastalarının gelecekteki tedavileri için dikkate alınmalıdır.


Coordinated oscillations in cortical actin and Ca2+ correlate with cycles of vesicle secretion

Aktin kabuğu hem sekresyon granüllerinin eksositozunu kolaylaştırır hem de engeller. Hücrelerin bu iki zıt rolü nasıl birleştirdiği iyi anlaşılmamıştı. Burada, mast hücrelerinin antijen aktivasyonu ile Ca(2+) ve PtdIns(4,5)P(2) lipid seviyelerinde osilasyonlar olduğunu gösteriyoruz. Bu osilasyonlar, N-WASP'in döngüsel rekrutmanını ve aktin kabuğu seviyesindeki osilasyonları tetikler. Deneysel ve hesaplamalı analiz, vesikül füzyonunun gözlemlenen aktin ve Ca(2+) seviyesi osilasyonlarıyla ilişkili olduğunu savunuyor. Bir vesikül salım döngüsü, yüksek aktin kabuğu seviyeleriyle yakalama ile başlar, ardından düşük aktin kabuğu seviyeleriyle geçişi takip eder ve Ca(2+) seviyelerindeki sonraki artışla plazma zarına füzyon. Bu nedenle, hücreler Ca(2+), PtdIns(4,5)P(2) ve aktin kabuğu seviyelerindeki osilasyonları döngüsel olarak kullanarak salım verimliliğini artırır, bu da aktin kabuğunun hem taşıyıcı hem de bariyer olarak işlev görebileceğini açıklar.


WK175, a novel antitumor agent, decreases the intracellular nicotinamide adenine dinucleotide concentration and induces the apoptotic cascade in human leukemia cells.

Son zamanlarda, birçok in vitro kültürlenmiş tümör hücresinde güçlü bir büyüme baskılayıcı yanıt uyandıran yeni bir antitümör ajan sınıfını geliştirdik. Bu sınıftan WK175, güçlü in vitro etkinliği gösteren model bir bileşik olarak seçildi. WK175, hücre içindeki NAD(+) sabit durum seviyesini bozarak, hücre içi NAD(+) konsantrasyonunu azaltır. WK175'in DNA hasarı olmadan apoptoz hücre ölümü indüklediğini bulduk. WK175 tarafından başlatılan apoptoz ölüm sinyali yolunu ayrıntılı olarak inceledik: mitokondriyal membran potansiyeli, sitokrom c salınımı, kaspaz 3 etkinleşmesi, kaspaz 3 ve poly(ADP-riboz) polimeraz kırılması ve G(1) alt hücre döngüsü popülasyonunun ortaya çıkışı, THP-1 (insan monositik lösemi hücre hattı) hücrelerinde zaman içinde yapılan çalışmalarla belirlendi. 24 saat boyunca 10 nM WK175 tedavisinden sonra bu kaskadın etkinleştiğini bulduk. Apoptozun indüklenmesini, mitokondriyal geçirgenlik geçişini ve kaspaz 3 ve 9'u inhibe eden bongkrekik asit, Z-Asp-Glu-Val-Asp-fluoromethylketone ve Z-Leu-Glu-His-Asp-fluoromethylketone gibi inhibitörler önledik, ancak spesifik kaspaz 1 inhibitörü olan Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-CHO ile değil, bu da geçirgenlik geçiş deliğinin, kaspaz 3 ve kaspaz 9'un WK175 ile indüklenen apoptoz kaskadında rol oynadıklarını ima ediyor. Bu sonuçlar, azalmış NAD(+) konsantrasyonunun apoptoz kaskadını başlattığını ve WK175'in antitümör etkisine yol açtığını gösteriyor.


Husbands' involvement in delivery care utilization in rural Bangladesh: A qualitative study

# Arka Plan
Bangladeş'te yüksek anne ölümlerinin başlıca nedenlerinden biri, profesyonel doğum bakımına erişimin olmamasıdır. Hamilelik ve doğum sırasında ailenin, özellikle eşin rolünü incelemek, kadınların profesyonel anne sağlığı hizmetlerine erişimi ve bu hizmetlerin kullanımını anlamak açısından önemlidir, bu da anne ölümlerini önleyebilir. Bu nitelikli çalışma, Bangladeş'in Netrokona ilçesinin bir kırsal alt ilçesinde doğum sırasında eşlerin katılımı ve profesyonel doğum bakımı kullanımını inceler.

# Yöntemler
Amaçlı örnekleme yöntemi kullanılarak, en genç çocuğun doğumunda uzman bir yardımcıyı kullanan on hane seçildi ve bunları, eğitimli olmayan geleneksel doğum yardımcısı veya "dhatri"yi kullanan on hane ile eşleştirdik. Haneler, yaklaşık hane geliri, etnik köken ve en yakın hastaneye olan mesafesi gibi bir dizi dahil etme kriterine göre seçildi. 20 adet yarı yapılandırılmış röportaj, Haziran 2010'da bu hanelerde eşlerle Bangla dilinde gerçekleştirildi. Röportajlar, İngilizce'ye çevrildi ve NVivo 9.0 kullanılarak analiz edildi.

# Sonuçlar
Amaçlı olarak, doğum sırasında farklı sağlayıcılar kullanan haneleri seçerek, ortak temalar olan yüksek maliyetler, kötü ulaşım ve sağlık tesislerine uzun mesafeler gibi engellerin profesyonel doğum bakımı kullanımını engellemediğini belirledik. Eşlerin sosyal desteği ve algılanan sosyal normlar gibi farklı temalar, doğum bakımı kullanımıyla ilişkili altta yatan faktörler olarak belirlendi. Bulduklarımıza göre, eşlerinin profesyonel doğum bakımı kullanan eşleri, doğum sırasında duygusal, araçsal ve bilgilendirici destek sağladılar ve tıbbi müdahalenin gerekli olduğuna inanıyorlardı. Buna karşılık, eşlerinin evde eğitimli olmayan bir dhatri kullanan eşleri, doğum sırasında katılmıyorlardı ve doğumun evde yerel geleneklere göre gerçekleşmesi gerektiğine inanıyorlardı.

# Sonuç
Bu çalışma, Bangladeş'in kırsal bölgelerinde doğum sırasında eşlerin katılımı hakkında yeni kanıtlar sunar. Bu bulgular, program planlamacıları için önemli sonuçlar taşır, çünkü kültürel olarak duyarlı yollarla eşleri anne sağlığı müdahalelerine dahil etmeli ve eşlere yönelik eğitim stratejilerinin etkililiğini değerlendirmelidirler.


Mapping Meiotic Single-Strand DNA Reveals a New Landscape of DNA Double-Strand Breaks in Saccharomyces cerevisiae

DNA çift sarmal kırıkları (DSB'ler), Spo11 proteini tarafından oluşan ve meiyotik rekombinasyonu başlatan kırıklardır. Önceki DSB haritalama çalışmaları, kırık işleme bozukluğu olan rad50S veya sae2Δ mutanları kullanarak Spo11 ile bağlantılı DSB'leri biriktiirdi ve ≥ 50 kb büyüklüğündeki "DSB sıcak" bölgeleri, benzer boyutlardaki "DSB soğuk" alanlarla ayrıldığını bildiren raporlar verdi. Bazı DSB soğuk bölgelerde önemli rekombinasyon meydana geliyor, bu da DSB desenlerinin rad50S veya sae2Δ mutanlarında normal olmadığını gösteriyor. Bu nedenle, işleme yeteneğine sahip, onarım bozukluğu olan dmc1Δ ve dmc1Δ rad51Δ mutanlarında genomu çapında tek iplikli DNA (ssDNA) ile ilişkili DSB'leri haritalamak için yeni bir yöntem geliştirdik. DSB'ler bilinen sıcak noktalarda gözlemlendi, ancak aynı zamanda daha önce "DSB soğuk" olarak tanımlanan çoğu bölgede de görüldü, bunlara sentromerler ve telomerler yakın bölgeleri de dahildir. Rad50S mutanlarında yaklaşık %40'ı DSB soğuk olan genomun, dmc1 meiyotik ssDNA analizi, bu bölgelerin çoğunda önemli DSB aktivitesi olduğunu gösteriyor. Seçilen bölgelerde dmc1, rad50S ve normal hücrelerde DSB'ler için güney blot testleri bu bulguları teyit ediyor. Bu nedenle, DSB'ler daha önce düşünüldüğünden çok daha eşit bir şekilde dağılmış durumda. dmc1, dmc1 rad51 ve dmc1 spo11 mutantları arasındaki DSB sinyallerinin karşılaştırılması, Dmc1'in genomu çapında kritik bir ip değiştirme etkinliği olduğunu ve Spo11 ile oluşturulan hasarların tüm meiyotik rekombinasyonu başlattığını doğrulayan önceki sonuçları destekliyor.


Alterations in liver ATP homeostasis in human nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study.

KAYNAK Yağlı karaciğerin steatohepatit ve karaciğer sirozuna ilerleten mekanizmalar bilinmemektedir. Hayvan modellerinde, yağlı karaciğere sahip obez fareler, karaciğer adenosin trifosfat (ATP) tükenmesine ve nekroza karşı savunmasızdır, bu da karaciğerin enerji homeostazındaki değişikliklerin dahil olabileceğini düşündürmektedir.

HEDEF Çalışmanın amacı, yağlı karaciğer hastalığı olan hastalarda karaciğer ATP tükenmesinden toparlanma yeteneğinin bozulup bozulmadığını belirlemektir.

YÖNTEM Karaciğer ATP depolarının nükleer manyetik rezonans spektroskopisi ile izlenmesi yoluyla karaciğer ATP tükenmesini geçici olarak indirmek için fruktoz enjekte edilerek laboratuvar analizi. Çalışma, 15 Temmuz ve 30 Ağustos 1998 tarihleri arasında bir üniversite hastanesinde gerçekleştirildi.

DURUM Üniversite hastanesi.

HASTALAR Biyopsi ile kanıtlanmış alkol olmayan steatohepatit ve 7 sağlıklı, yaş ve cinsiyet açısından eşleşen kontrol hastası.

ANA SONUÇ Ölçümü ATP seviyesi, hastalarda kontrol grubuna kıyasla 1 saatlik fruktoz infüzyonundan sonra.

SONUÇLAR Hastalarda serum aminotransferaz seviyeleri yükseldi (P = .02 kontrol grubuna kıyasla); albumin ve bilirubin değerleri normal ve portal hipertansiyonun klinik kanıtı her iki grupta da yoktu. Bununla birlikte, 2 hastada orta derecede fibroz ve 1 hastada siroz karaciğer biyopsisi ile tespit edildi. Ortalama serum glikoz, kolesterol ve trigliserit seviyeleri gruplar arasında benzer olsa da hastalar kontrol grubundan önemli ölçüde daha ağırdı (P = .02). Karaciğer ATP seviyeleri, her iki grupta da fruktoz enjekte edilmeden önce benzer ve her ikisinde de fruktoz enjekte edilmesinden sonra benzer şekilde azaldı (P = .01 başlangıç ATP seviyelerine kıyasla). Bununla birlikte, kontrol grubu, 1 saatlik takip döneminde karaciğer ATP depolarını yeniden doldurdu (P <.02 minimum ATP'ye kıyasla), ancak hastalar bunu yapmadı. Bu nedenle, çalışmanın sonunda hastaların karaciğer


Blockade of class IB phosphoinositide-3 kinase ameliorates obesity-induced inflammation and insulin resistance.

Metabolik sendromun temel özellikleri olan obezite ve insülin direnci, kronik, düşük dereceli bir iltihap durumuyla yakından ilişkilidir, bu durum anormal makrofajların yağ dokularına nüfuz etmesiyle karakterizedir. İltihaplı durumlar içinde leukosit göçünü teşvik ettiği bildirilen kemokinler, PI3Kγ (fosforil inositol 3-kinaz sınıfı IB) aktivitesini tetikleyerek, ancak obezite ile ilişkili makrofajların dokulara nüfuz etmesinde, sistemik iltihap ve insülin direncinin gelişmesinde PI3Kγ'nin rolü hakkında çok az bilgi vardır. Bu çalışmada, hem diyetle hem de genetik olarak tetiklenen obezite modellerini kullanarak, PI3Kγ'nin doku makrofajlarının birikimi ve obezite ile ilişkili insülin direncinin gelişimi üzerindeki rolünü araştırdık. PI3Kγ'nin katalitik alt birimi p110γ'yi (Pik3cg(-/-)) yok eden fareler, obez hayvanların dokularında güçlendirilmiş insülin sinyalleşimi ile sistemik insülin duyarlılığını geliştirdi. Pik3cg(-/-) farelerinin yağ dokuları ve karaciğerlerinde, iltihaplı makrofajların sayısında belirgin bir azalma görüldü, bu da bu dokulardaki iltihap reaksiyonlarının baskılanmasına yol açtı. Ayrıca, kemik iliği spesifik olarak silinen ve PI3Kγ'nin farmakolojik engellenmesi de obezite ile ilişkili makrofajların göçünü ve insülin direncini iyileştirdi. Bu veriler, PI3Kγ'nin hem obezite ile ilişkili iltihap gelişimi hem de sistemik insülin direnci üzerinde kritik bir rol oynadığını ve PI3Kγ'nin tip 2 diyabet için potansiyel bir tedavi hedefi olabileceğini göstermektedir.


Identifying common impairments in frail and dependent older people: validation of the COPE assessment for non-specialised health workers in low resource primary health care settings

## Arka Plan
Kaynak yetersizliği olan ortamlarda zayıf ve bağımlı yaşlılar, ulaşım kapasitesinden yoksun sağlık sistemlerinden yetersiz hizmet alırlar. COPE (Yaşlıları Bakım İçin) çok boyutlu değerlendirme aracı, toplum sağlık çalışanlarının (TSÇ) klinik açıdan önemli bozuklukları tespit etmelerine ve kanıt temelli müdahaleleri sunmalarına yardımcı olmak için tasarlanmıştır.

## Yöntemler
TSÇ'ler tarafından zayıf veya bağımlı olarak tanımlanan yaşlı insanlar (n = 150), evlerinde TSÇ tarafından yapılandırılmış COPE değerlendirme aracı kullanılarak değerlendirildi ve beslenme, hareketlilik, görme, işitme, idrar tutma, biliş, ruh hali ve davranışta bozukluklar hakkında bilgi elde edildi. Yaşlılar daha sonra yerel doktorlar tarafından yeniden değerlendirildi ve bu doktorlar, klinik muayene ile yönlendirilen EASY-Care değerlendirme aracına dayanarak aynı bozuklukların varlığı veya yokluğu hakkında klinik bir yargıya vardı.

## Sonuçlar
COPE aracı, TSÇ'lerin yaşlı insanların ihtiyaçlarını anlamalarını ve bunlara müdahale etmelerini sağlamada kolay uygulanabilir olduğu ve onları güçlendirdiği düşünüldü. TSÇ tarafından yapılan COPE değerlendirmesi ile klinisyen değerlendiriciler arasında en az uyumu (45,8% ile 91,3% arasında) en çok görme (45,8% vs. 98,7%), bilişsel (38,2% vs. 78,4%) ve depresyon (59,9% vs. 82,0%) bozuklukları için görüldü. WHO-COPE ile tespit edilen vakaların çoğu (72,2% ile 98,5% arasında pozitif tahmin değerleri) klinisyen tarafından onaylandı ve COPE ile tespit edilenlerin engellilik seviyeleri ve bakım ihtiyaçları, yalnızca klinisyen tarafından tespit edilenlerden daha yüksekti.

## Sonuç
COPE, toplulukta zayıf ve bağımlı yaşlı insanların belirli bozukluklarını tespit etmek için uygulanabilir bir araçtır. Bu kişiler, aynı hizmette çalışan klinisyenler tarafından klinik açıdan önemli sorunlara sahip oldukları doğrulanma olasılığı yüksektir ve COPE, en büyük unutulan ihtiyaçlara dikkat çekmede özellikle etkili olabilir.


The carboxyl terminus of human cytomegalovirus-encoded 7 transmembrane receptor US28 camouflages agonism by mediating constitutive endocytosis.

US28, insan sitomegalo virüs tarafından kodlanan dört 7 transmembran (7TM) kemokin reseptöründen biridir ve ligand bağımsız, konstituatif bir şekilde hem sinyalleme hem de endosit yapabildiği gösterilmiştir. Burada, bu viral kemokin reseptöründe konstituatif aktivite ve konstituatif endosit özelliklerinin ayrılabilir varlıklar olduğunu gösteriyoruz. US28'in konstitütif endositik (US28 Delta 300, US28 Delta 317, US28-NK1-ctail ve US28-ORF74-ctail) veya sinyalleme özelliklerini (US28R129A) değiştiren kimerik ve mutasyonlu US28 proteinleri oluşturduk. Bu mutasyon serisini kullanarak, US28'in sitoplazmik kuyruk alanının, US28'in sinyalleme yeteneğinden bağımsız olarak reseptörün endositini düzenlediğini gösteriyoruz. US28'in kuyruk alanının konstitütif endositik özelliği, diğer 7TM reseptörlerine, herpes virüsü 8 tarafından kodlanan ORF74 ve takykinin NK1 reseptörüne (ORF74-US28-ctail ve NK1-US28-ctail) aktarılabilir. US28'in C ucunun silinmesi, tüm test edilen reseptörlerin konstitütif endositik özelliğini azalttı ve bu da sinyalleme kapasitesini artırdı. Bu, inositol fosfat dönüşümü, NF-kappa B ve cAMP yanıtlı element bağlayıcı protein transkripsiyon testleri ile değerlendirildi. Ayrıca, US28'in konstitütif endositik özelliğinin, kemokin liganı fractalkine/CX3CL1'in etkisini etkilediğini ve US28'in C ucunun yokluğunda, fractalkine/CX3CL1'in US28 için bir aktivasyon ajanı olarak çalıştığını gösteriyoruz. Bu, 7TM reseptörlerinin endositik özelliklerinin, bir liganın aktivasyon özelliklerini gizleyebileceğini ilk kez göstermektedir.


Geometry, epistasis, and developmental patterning.

Gelişimsel sinyal ağları, embriyo içinde çok zor nicel olarak ölçülebilen onlarca bileşenin etkileşimlerinden oluşur. Geometrik akıl yürütme, birkaç bileşik değişkenin parametrelerinin in vivo verileriyle tanımlanabileceği bir fenotipik model dizisini sayısal bir hiyerarşi olarak listeler. *Caenorhabditis elegans* (C. elegans) solucanı, iki sinyal yolunun entegrasyonunun klasik bir modeli olan vulval gelişimi için kullanılır. Çeşitli genetik arka planlarda üç olası son hücre tipinin göreceli olasılıkları ile ilgili mevcut veriler ve zamanlanmış indüktif sinyalin yok edilmesi, bir geometrik modelin tercih edilmesine ve çoğu parametresinin ayarlanmasına yetecek kadar bilgiye sahiptir. Model tamamen dinamiktir ve hem sinyal vermeyi hem de taahhüdü kapsar. Daha sonra, herhangi iki arka plan/koşulun çaprazlaması için ilişkili hücre kader olasılıklarını tahmin eder. İki sinyal yolu, etkileşimsiz olarak eklenimsel olarak birleştirilir ve epistasis yalnızca geometrik model tarafından tanımlanan manzara üzerinde dinamik olmayan akıştan kaynaklanır. Bu şekilde, model, birbirini bastırma iddiasında bulunan genetik deneyleri nicel olarak uydurur. Model, sinyalleme hipomorflarında mutasyon fenotiplerinin penetranstaki dışsal ve içsel kaynaklı gürültünün katkılarını nicel olarak ölçer ve mevcut deneyleri açıklar, ek parametreye ihtiyaç duymadan. Anchor hücre ablasyonu verileri, Notch oto-sinyal yolunu tanımlamak için gerekli parametreleri sabitler.


Table of Contents

*C. elegans* embriyosunun morfogenezinin büyük ölçüde tek katmanlı bir epitel tabakası olan deri (veya hipodermis) gelişimi tarafından kontrol edildiği bilinir. Deri morfogenezinde, iç dokularla hücre-hücre etkileşimleri, örneğin gelişen sinir sistemi ve kas dokusu yer alır. Genetik analiz, anormal deri morfolojisi gösteren mutantların çok aşamalı deri morfogenezini tanımlamıştır. Tipik durumda, deri hücreleri embriyonun sırt tarafında, erken embriyonik dört blastomerden gelen projenin arasında oluşur. Deri kaderinin belirlenmesi, bir dizi transkripsiyon faktörü hiyerarşisi tarafından düzenlenir. Belirlenmeden sonra, sırt deri hücreleri yeniden düzenlenir, bu da sırt içe çekilmesi olarak bilinen bir süreçtir. Çoğu deri hücresi, çok çekirdekli sinktia oluşturmak için birleşir. Sırt deri tabakası, alt kısımdaki embriyoyu çevrelemek için epiboli geçirir; bu hareket, hem bütün bir deri tabakası hem de alt kısımdaki nöroblastların bütünlüğü gerektirir. En az üç farklı hücresel davranış, derinin farklı bölgelerinin çevrelenmesinde rol oynar. Çevrelenmeden sonra, deri uzar, bu da koordineli hücre şekli değişiklikleri tarafından yönlendirilir. Deri aktin mikrofilamentleri, mikrotübülleri ve ara filamentleri, ayrıca vücut duvarı kasları, uzama sürecinde rol oynar. Deri son şeklinin korunması, derinin apikal yüzeyinden salgılanan kolajenli dış iskelet tarafından sağlanır.


High-throughput sequencing reveals extensive variation in human-specific L1 content in individual human genomes.

Yüksek verimli dizileme kullanarak, insan spesifik L1 retrotranspozon ailesinin neredeyse tüm üyelerinin herhangi bir insan genomunda belirlenen yerlerini tespit etmek için bir teknik geliştirdik. Tanımlayıcı nükleotitler kullanarak, özellikle pre-Ta, Ta-0 ve Ta-1 L1Hs alt ailelerine karşılık gelen yaklaşık 800 L1Hs kopyasını konumlandırabildik, ve dizilenen okların %90'dan fazlası insan spesifik elemanlara karşılık geliyordu. Her iki bireysel genomun L1 ekleme varlığı veya yokluğu açısından ortalama 285 farklı nokta olduğunu bulduk. Toplamda, 25 bireyi (bunlardan 15'i akraba değil) 1139 noktada test ettik, bunlardan 772'si referans genomla paylaşılan ve 367'si referans dışı L1 eklemeleriydi. L1Hs profillerinin genetik soyu yansıttığını ve bu elementlerin kromozom dağılımını belirlediğini gösterdik. Bu verileri kullanarak, insanlarda L1 retrotranspozisyon oranının 1/95 ile 1/270 doğumlar arasında olduğunu ve insan popülasyonunda gen sıklıkları 0.05'ten büyük olan dimorfik L1 elementlerinin sayısının 3000 ile 10.000 arasında olduğunu tahmin ettik.


Nationwide trends in incidence, treatment and survival of colorectal cancer patients with synchronous metastases

Bu çalışmanın amacı, Hollanda'da senkronize metastazlara (4. aşama) sahip kolon ve rektum kanseri (CRC) hastalarında vaka sıklığı, tedavi ve hayatta kalma eğilimlerini belirlemekti. Bu ulusal, nüfus temelli çalışma, 1996 ve 2011 yılları arasında CRC tanısı konan 160.278 hastayı içeriyordu. Dört ardışık dönemde aşama dağılımı, senkronize metastazların konumu ve tedavi değişikliklerini değerlendirmek için Ki-kare eğilimler testi kullandık. Kaplan-Meier analizi ile aylar cinsinden orta hayatta kalma belirlendi. 4. aşama CRC hastaları (n = 33.421) oranının 1996-1999 yılları arasında %19'dan 2008-2011 yılları arasında %23'e (p < 0.001) yükseldiği görüldü. Bu artışın ana nedeni, tüm CRC hastalarının %1.7-5.0'ında görülen akciğer metastazlarının önemli artışıydı. Çalışma dönemi boyunca, 4. aşama hastalarda primer tümörün çıkarılması daha az sıklıkta gerçekleşti (65-46%) ve sistemik tedavi kullanımı arttı (29-60%). Ayrıca, tek metastatik lezyonlu hastalarda metastasektominin artışı da gözlemlendi, özellikle karaciğer tek hastalıklı hastalarda (5-18%, p < 0.001). Tüm 4. aşama CRC hastalarının orta hayatta kalması 7'den 12 aya yükseldi. Özellikle karaciğer veya akciğerlere sınırlı metastazlara sahip hastalarda bu hayatta kalma iyileşmesi belirginleşti (9-16 ve 12-24 ay, her ikisi de p < 0.001). Son yirmi yılda daha fazla akciğer metastazı tespit edildi ve 4. aşama CRC hastalarının artan bir oranı sistemik tedavi ve/veya metastasektomi ile tedavi edildi. Hastaların hayatta kalması önemli ölçüde iyileşti. Bununla birlikte, 4. aşama hastalarının prognozu giderek daha çeşitli hale geliyor.


The curious case of the tumour virus: 50 years of Burkitt's lymphoma

Burkitt lenfoması (BL), 50 yıl önce ilk kez tanımlanmıştır ve ilk insan tümör virüsü Epstein-Barr virüsü (EBV), kısa bir süre sonra BL tümörlerinde keşfedilmiştir. O zamandan beri, EBV'nin BL gelişimi üzerindeki rolü giderek daha da gizemli hale gelmiştir. Sadece son zamanlarda, hücre ve moleküler düzeylerde, EBV'nin B hücreleriyle karmaşık ve ilginç etkileşimini anlamaya başladık, bu etkileşim BL gelişimi için bir yatkınlık yaratmaktadır. Burada, EBV ve BL'nin iç içe geçmiş tarihlerini ve bu hastalıkların patogeneziyle ilişkili ko-etkenler olan sıtma ve MYC translokasyonu ile ilişkilerini tartışıyoruz.


Nanotoxicology: An Emerging Discipline Evolving from Studies of Ultrafine Particles

İnsanlar evrimsel aşamalarda havada bulunan nanometre boyutundaki parçacıklara (NSP'ler; < 100 nm) maruz kalmış olsalar da, son bir yüzyılda insan kaynaklı nedenlerle bu maruziyet dramatik bir şekilde artmıştır. Hızla gelişen nanoteknoloji alanı, mühendislik nanomalzemelerin solunması, yutulması, deri emilimi ve enjeksiyonu yoluyla başka bir kaynak haline gelebilir. Güvenlik ve potansiyel tehlikeler hakkında bilgi acilen gerekmektedir. Eski NSP'ler üzerine yapılan biyokinetik çalışmaları ve yeni havada ultra ince parçacıklar üzerine epidemiyolojik ve toksikolojik çalışmalar, genişleyen nanoteknoloji alanının temeli olarak görülebilir ve bu alan, mühendislik nanostrukturlar ve nanocihazların güvenliği değerlendirilmesi olarak tanımlanabilir. Bu çalışmaların sonuçları, nanoteknolojide ortaya çıkan bazı kavramları ortaya koymaktadır. Solunduğunda, belirli boyutlardaki NSP'ler, tüm solunum yolunun bölgelerine difüzyon mekanizmaları yoluyla verimli bir şekilde depolanır. Küçük boyut, hücrelere alınmasını ve epitel ve endotel hücreleri üzerinden kan ve lenf dolaşımına geçerek kemik iliği, lenf düğümleri, dalak ve kalp gibi potansiyel olarak hassas hedef alanlara ulaşmasını kolaylaştırır. Sinir hücrelerinin akson ve dendritleri boyunca translokasyon yoluyla merkezi sinir sistemine ve ganglilere erişim de gözlemlenmiştir. Cilt içine giren NSP'ler, lenfatik kanallara emilir. Endosit ve biyokinetik, büyük ölçüde NSP yüzey kimyasatı (kaplama) ve in vivo yüzey modifikasyonlarına bağlıdır. Daha yüksek kütle başına yüzey alanı, aynı kimyaya sahip daha büyük parçacıklara kıyasla NSP'leri daha biyolojik olarak aktif kılar. Bu aktivite, iltihaplanma ve pro-oksidan, ancak aynı zamanda antioksidan aktivite de dahil olmak üzere çeşitli etkilere sahiptir ve bu da çevre türleri için NSP'lerin toksisitesinde erken bulguların karışık sonuçlarını açıklayabilir. NSP'lerin mitokondriye dağılımına ve oksidatif stres yanıtına dair kanıtlar, bu parçacıkların subseler yapılarla etkileşimleri üzerine temel araştırmaların gerekliliğini göstermektedir. Mühendislik NSP'lerinin güvenliğini değerlendirmek için dikkate alınması gereken ek hususlar, uygun ve ilgili doz/konsantras


ADHD medications and risk of serious cardiovascular events in young and middle-aged adults.

ABD'de 1,5 milyondan fazla yetişkin uyarıcı maddeler ve ADHD (Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu) tedavisinde reçete edilen diğer ilaçları kullanmaktadır. Bu ajanlar kalp atış hızını ve kan basıncını artırabilir, bu da kardiyovasküler güvenliği konusunda endişeleri artırmaktadır.

Amaç: ADHD tedavisinde öncelikle reçete edilen ilaçların mevcut kullanımının genç ve orta yaşlı yetişkinlerde ciddi kardiyovasküler olaylara ilişkili olup olmadığını incelemektir.

Tasarım, Ayar ve Katılımcılar: 1986'da bir sitede başlayan ve 2005'te tüm sitelerde sona eren elektronik sağlık kayıtlarını kullanan geriye dönük, nüfus temelli kohort çalışması. Çalışma, OptumInsight Epidemiyoloji, Tennessee Medicaid, Kaiser Permanente California ve HMO Araştırma Ağı'ndan 4 çalışma sitesinde gerçekleştirilmiştir. Katılımcılar, 25-64 yaşları arasında metilfenidat, amfetamin veya atomoksetin reçete edilmiş ilaçlar için başlangıçtaki reçete sahip yetişkinlerdi. Her ilaç kullanıcısı (n = 150.359), çalışma sitesine, doğum yılına, cinsiyete ve takvim yılına göre 2 ilaç kullanmayan kişiye eşleştirildi (toplam 443.198 kullanıcı ve kullanmayan kişi).

Ana Sonuç Ölçümleri: Miyokard enfarktüsü (MI), ani kardiyak ölüm (SCD) veya inme gibi ciddi kardiyovasküler olaylar, mevcut veya yeni kullanıcılar ile uzak kullanıcılar arasında karşılaştırılarak potansiyel sağlıklı kullanıcı önyargısını hesaba katmak için.

Sonuçlar: 806.182 kişi-yıl takip süresi (ortalama 1.3 yıl/kişi) boyunca, 1357 MI, 296 SCD ve 575 inme vakası meydana geldi. Mevcut kullanım için 107.322 kişi-yıl vardı (ortalama 0.33 yıl/kişi), 1000 kişi-yıl başına 1.34 (95% CI, 1.14-1.57) MI, 0.30 (95% CI, 0.20-0.42) SCD ve 0.5


The Rho GEFs LARG and GEF-H1 regulate the mechanical response to force on integrins

Bireysel hücrelerin mekanik kuvvetlere verdiği yanıt, biyologların büyük ilgisini çekmektedir, çünkü kuvvet hücre davranışının birçok yönünü etkiler. Integrinlere kuvvet uygulandığında, sitoplazmik yeniden düzenlemeler ve ilişkili bağlanma kompleksinin büyümesi tetiklenir, bu da hücresel sertliğin artmasına, yani takviyeye neden olur. RhoA'nın takviye sırasında bir rol oynadığı gösterilmiştir, ancak moleküler mekanizmaların ne olduğu bilinmemektedir. Biyokimyasal ve biyofiziksel yaklaşımları birleştirerek, hücrelerin kuvvete uyumunu düzenleyen iki guanin nükleotit değişimi faktörü (GEF), LARG ve GEF-H1'i belirledik. Gösteriyoruz ki, integrinlerin gerilme kuvvetiyle uyarılanması, bu iki GEF'in etkinleşmesini ve bağlanma komplekslerine rekabeti tetikler. Şaşırtıcı bir şekilde, LARG ve GEF-H1'in etkinleşmesi, farklı sinyal yollarını içerir. Sonuçlarımız, LARG'ın Src ailesinden tirozin kinaz Fyn tarafından etkinleştirildiğini ve GEF-H1'in katalitik aktivitesinin, FAK ve Ras içeren bir sinyal zincirinin aşağısında ERK tarafından güçlendirildiğini ortaya koymaktadır.


Cell death from antibiotics without the involvement of reactive oxygen species.

Son gözlemler, klasik antibiyotiklerin bakterileri, reaktif oksijen türleri (ROS) oluşumunu uyarmak yoluyla öldürdüğünü öne sürmüştür. Eğer doğruysa, bu fikir, antibiyotik etkinliğini artırmak için yeni stratejileri yönlendirebilir. Bu çalışmada, model doğrudan test edilmiştir. Hipoteze karşı, antibiyotik tedavisi, Escherichia coli'de hidrojen peroksit oluşumunu hızlandırmadı ve içsel serbest demir seviyelerini yükseltmedi, bu da ROS üretimi için gerekli olan kritik bir reaksiyondur. Oksijensiz ortamda letalite devam etti ve DNA tamir mutantları hipersensitif değildi, bu da oksidatif DNA hasarları nedeniyle toksisitenin ortaya çıktığı fikrini zayıflattı. Sonuç olarak, bu antibiyotik maruz kalmaların ROS üretmediği ve letalitenin doğrudan hücre duvarı montajının, protein sentezinin ve DNA replikasyonunun inhibisyonundan kaynaklandığı sonucuna varıyoruz.


Pioneer Transcription Factors Target Partial DNA Motifs on Nucleosomes to Initiate Reprogramming

Öncü transkripsiyon faktörleri (TF'ler), çeşitli DNA bağlama alanlarına (DBD'ler) sahip olarak sessiz kromatinlere erişir ve hücre kader değişiklikleri başlatır. FoxA, bu öncü TF'nin paradigması, bir linker histon benzeri kanatlı heliks DBD'ye sahiptir ve bu nedenle kromatin ve kompakt kromatin içindeki hedef sitelerine bağlanır. Burada, Oct4 (POU DBD), Sox2 (HMG kutu DBD), Klf4 (zincir parmaklı DBD) ve c-Myc (bHLH DBD) gibi birlikte somatik hücreleri çoklu potansiyelli hale getiren proteinlerin kromatin ve nucleozom hedefleme aktivitelerini karşılaştırıyoruz. Saflaştırılmış Oct4, Sox2 ve Klf4 proteinleri in vitro nucleozomlara bağlanabilir ve bu proteinler, sessiz sitelerde, kromatin içinde zenginleşen nucleozomlara tercihli olarak hedeflenir. Öncü aktivite, belirli bir DBD'nin kromatin yüzeyinde gösterilen kısmi motiflere hedeflenebilme yeteneğine basitçe bağlıdır. Bu kısmi motif tanıma, faktörlerin koordineli bağlanmasıyla gerçekleşebilir. Bulgularımız, öncü faktörlerin nasıl naif kromatin sitelerine hedeflenebileceğine dair içgörüler sağlar.


Experimental Evolution of an RNA Virus in Wild Birds: Evidence for Host-Dependent Impacts on Population Structure and Competitive Fitness

Evdeki konaklarda, RNA virüsleri genetik ve fenotipik açıdan karmaşık nüfuslar oluştururlar. RNA virüs genomlarındaki heterojenlik, hatalı çoğalmaya bağlı olarak ortaya çıkar ve bu heterojenlik, tam olarak anlaşılmayan rastgele ve seçici mekanizmalar tarafından azaltılır. Doğal seçimin RNA virüs nüfuslarını nasıl şekillendirdiği belirlemek kritik öneme sahiptir, çünkü bu, tedavi paradigmalarını bilgilendirebilir ve kontrol çabalarını artırabilir. West Nile virüsü (WNV), doğal seçimin RNA virüs nüfuslarını nasıl şekillendirdiğini değerlendirmek için, Amerikan kargaları, ev kuşları ve Amerikan güvercinleri gibi ekolojik olarak ilgili konaklarda çoğalmasına izin verdik. Her kuş türünde beş ardışık geçişten sonra, WNV'nin fenotipini ve nüfus çeşitliliğini fitness rekabet denemeleri ve sonraki nesil dizileme yoluyla inceledik. Gösteriyoruz ki fitness kazanımları türlere özgü bir şekilde gerçekleşir, en yüksek çoğalmacı fitness kazanımları robin'de geçirilen WNV'de ve en azında kargalarda geçirilen WNV'de görülür. Dizileme verileri, intrahost WNV nüfuslarının güçlü bir şekilde seçici baskılar tarafından etkilendiğini ve geçirilen konaklarda viral nüfusların genel karmaşıklığının benzer olduğunu ortaya koydu. Bununla birlikte, WNV nüfuslarını kontrol eden seçici baskılar kuş türleri bağımlıdır. Özellikle, kargalarda geçirilen WNV popülasyonları, (~1.7 kat daha fazla sparrows'dan, ~3.4 kat daha fazla robinden) en çok benzersiz mutasyonları ve (~1.4 kat daha fazla sparrows'dan, ~2.7 kat daha fazla robinden) en çok bozuk genomları içerir, ancak ortalama mutasyon sıklığı en düşüktür (yaklaşık olarak sparrows ile eşit, ~2.6 kat daha düşük robinden). Bu nedenle, verilerimiz, en hastalık duyarlı kuş türlerinde WNV çoğalmasının virüs mutasyon toleransıyla pozitif olarak ilişkili olduğunu, muhtemelen tamamlayıcı yoluyla, ve seçici gücün yoğunluğu ile negatif olarak ilişkili olduğunu öne sürüyor. Bu genetik kompozisyon farklılıkları, virüs popülasyonları için en muhtemel farklı fenotipik sonuçlara sahip olacaktır. Birlikte, bu sonuçlar, farklı konakların RNA virüslerinin ortaya çıkışına nasıl katkıda bulunabileceğini ortaya koyan önemli içg


sasCIF: an extension of core Crystallographic Information File for SAS

Farklı küçük açılı saçılma tesislerinde geliştirilen veri toplama paketleri, hem ham hem de işlenmiş verileri depolamak için farklı formatlar kullanır. Laboratuvarlar arasında veri değişimini kolaylaştırmak için, küçük açılı saçılma topluluğunda bir konsensüs sağlandı; bir boyutlu veriler için ASCII formatı, örnek ve enstrümantasyon koşulları hakkında ilgili bilgileri içeren bir başlık ile birlikte ham veya azaltılmış verileri tablo biçiminde içerir. Bu format, çekirdek CIF (Kristalografik Bilgi Dosyası) sözlüğünün bir uzantısı olarak uygulanan sasCIF olarak adlandırıldı.


Migratory dendritic cells transfer antigen to a lymph node-resident dendritic cell population for efficient CTL priming.

Cilt dendritik hücreleri (DC'ler), yerel T hücre bağışıklığının ana başlatıcıları olarak düşünülür. Burada, herpes basit virüsü (HSV) ile cilt enfeksiyonu sonrası, sitotoksik T lenfosit (CTL) aktivasyonu, göç etmeyen CD8(+) DC'ler tarafından MHC sınıf I kısıtlı sunum gerektirdiğini gösteriyoruz, değil de cilt kaynaklı DC'ler tarafından. Göç eden DC'lerin doğrudan sunumu olmamasına rağmen, enfekte cilden çıkışlarını engellemek, sınıf I kısıtlı sunum ve HSV'ye özgü CTL yanıtlarını önemli ölçüde engelledi. Bu sonuçlar, ilk olarak göç eden DC'lerin antijenin taşınması ve ardından antijenin transferinin, sunum ve CTL uyarması için lenf düğümü içi DC'lere aktarılması argümanını destekliyor. Görelik olarak güçlü CTL yanıtlarının, ciltten göç eden küçük DC sayılarıyla görüldüğü göz önüne alındığında, bu DC'ler arası antijen transferinin, etkin T hücre aktivasyonu için daha geniş bir lenf düğümü içi DC ağı boyunca sunumu artırdığını öneriyoruz.


Thrombopoietin-induced Polyploidization of Bone Marrow Megakaryocytes Is Due to a Unique Regulatory Mechanism in Late Mitosis

Megakaryositler benzersiz bir farklılaşma programı geçirir, tekrarlanan DNA sentez döngüleri boyunca hücre bölünmesi olmadan çoklu hale gelirler. Bununla birlikte, bu çoklu hale gelme mekanizması tamamen bilinmemektedir. Her bir DNA replikasyon turundan sonra mitozun atlanması nedeniyle çoklu hale gelme olduğu varsayılmıştır. Thrombopoietin tarafından tetiklenen çoklu hale gelme sürecinde fareler kemik iliği megakaryositleri üzerine immünohistokimya çalışmaları gerçekleştirdik ve bu süreçte megakaryositlerin gerçekten mitoz girdiğini ve normal profaz, prometafaz, metafaz ve anafaz A'ya kadar normal ilerlediğini, ancak anafaz B, telofaz veya sitokineze'ye kadar ilerlemediğini gözlemledik. Çoklu megakaryositlerin mitoz'a girdiği sırada çoklu spindle kutuplarının oluştuğu açıkça gözlemlendi; profaz sırasında nükleer zar bozuldu; kardeş kromatitler çok yüzlü bir plak üzerinde hizalandılar ve metafaz'da her yüzün her iki tarafında simetrik olarak merkezler yer aldı; anafaz A sırasında bir dizi kardeş kromatit çoklu merkezlere hareket etti. Ayrıca, anafaz'daki çift spindle kutuplarının birbirlerine yakın konumlandığını not ettik, muhtemelen anafaz B sırasında spindle kutuplarının dışa doğru hareket etmemesi nedeniyle. Bu nedenle, anafaz'da yeniden toplanmış nükleer zar, tüm kardeş kromatitleri tek bir çekirdeğin içinde içerebilir ve ardından telofaz ve sitokineze'yi atlayabilir. Bu gözlemler, megakaryositlerin çoklu hale gelmesinin sadece mitozun atlanması nedeniyle olmadığını ve megakaryositlerin anafazda benzersiz bir düzenleyici mekanizmaya sahip olması gerektiğini açıkça göstermektedir. Örneğin, anafazda düzenleyici faktörler gibi mikrotubül motor proteinleri bu çoklu hale gelme sürecine dahil olabilir.


Unifying Viral Genetics and Human Transportation Data to Predict the Global Transmission Dynamics of Human Influenza H3N2

Küresel insan hareket kalıpları, grip ve diğer bulaşıcı hastalıkların davranışını tahmin etmek için kullanılan mekansal epidemiyolojik modellerin merkezinde yer alır. Ancak, yalnızca standart epidemiyolojik veriler kullanılarak, çeşitli coğrafi ölçeklerde patojen yayılımını yönlendiren taşıma modlarını test etmek hala zordur. Patojen genom dizilerinin evrimsel analizleri, grip virüslerinin mekansal dinamikleri hakkında giderek daha fazla içgörü sağlamaktadır, ancak bugüne kadar insan hareketine ilişkin zengin bilgilere çoğunlukla göz ardı edilmiştir, çünkü viral gen dizileri ve konak hareketine ilişkin deneysel verileri birleştirecek istatistiksel bir çerçeve bulunmamaktadır. Bu sorunu ele almak için, küresel yayılımını aydınlatmak ve dünya çapında insan grip A virüslerinin mekansal yayılımını tahmin etme yeteneğini değerlendirmek amacıyla bir filogeografik yaklaşım uyguluyoruz. İnsan gripinin göç geçmişini tahmin ederken aynı zamanda mekansal yayılımın potansiyel tahmin değişkenlerini test ederek ve nicelleyerek, hava yolcu akışlarının küresel grip H3N2 dinamiklerini yönlendirdiğini gösteriyoruz. Daha yerel ölçeklerde, yayılımın coğrafi mesafeyle ilişkili süreçler tarafından da belirlendiğini gösteriyoruz. Analizlerimiz ayrıca, grip çeşitliliğinin küresel kaynağı olarak Çin anakarası ve Güneydoğu Asya'nın merkezi rolünü teyit ediyor. 2009'daki H1N1 pandemisinin bilinen genişlemesini model çıktılarıyla karşılaştırarak, insan hareket verileri ve viral evrim verilerinin entegrasyonunun, grip mekansal yayılımının tahminlerinde en doğru olduğunu gösteriyoruz. Sonuç olarak, grip virüslerinin küresel dinamikleri, insan hareket verileri ile örneklenen viral genomlarda bulunan mekansal bilgilere entegre edilerek en iyi açıklanabilir. Burada sunulan entegre yaklaşım, filogeografik yeniden yapılandırmalar aracılığıyla epidemiyolojik gözetim ve hastalık kontrolü tahmin modellerini iyileştirme konusunda büyük potansiyele sahiptir.


Microtubule sliding activity of a kinesin-8 promotes spindle assembly and spindle length control

Moleküler motorlar, mitotik spindillerin oluşumunda kritik roller oynar, ya bireysel mikrotübül stabilitesini kontrol ederek ya da mikrotübül dizilerini çapraz bağlayarak ve kaydırarak. Kinesin-8 motorları, mikrotübül dinamiklerini kontrol eden düzenleyici rollerleriyle en çok bilinir. Onlar mikrotübül istikrarsızlaştırıcı aktivitelere sahiptir ve çeşitli hücre türleri ve organizmalarda spindle uzunluğunu sınırlar. Burada, mayada kinesin-8, Kip3'ün antiparallel mikrotübül kaydırma aktivitesini rapor ediyoruz. Bu kaydırma aktivitesinin in vivo önemi, kaydırma ve mikrotübül istikrarsızlaştırma aktiviteleri arasında ayrışan tamamlayıcı Kip3 mutasyonlarının belirlenmesiyle kanıtlanmıştır. Cin8 ile birlikte, kinesin-5 ailesine ait bir üye, Kip3'ün kaydırma aktivitesi, bipolar spindle oluşumunu ve genom istikrarının korunmasını teşvik eder. Bir kaydırma-çözülme modeli öneriyoruz, burada Kip3'ün kaydırma ve istikrarsızlaştırma aktiviteleri, pre-anafaz sırasında dengelenir. Bu, normal spindle oluşumunu kolaylaştırır. Bununla birlikte, Kip3'ün istikrarsızlaştırma aktivitesi, anafazın sonlarında hakim olur, spindle uzamasını engeller ve nihayetinde spindle çözülmesini teşvik eder.


A Pharmacological Map of the PI3-K Family Defines a Role for p110α in Insulin Signaling

Fosfinozitid 3-kinazlar (PI3-K'lar), yeni ortaya çıkan ve önemli bir ilaç hedefi sınıfı olarak tanımlanırlar, ancak PI3-K izoformlarının benzersiz rolleri hala iyi tanımlanmamıştır. Burada, PI3-K ailesini farmakolojik olarak sorgulamak için bir yaklaşım açıklıyoruz. Kimyasal çeşitlilikte bir PI3-K inhibitörü paneli sentezlendi ve hedef seçicilikleri biyokimyasal olarak sayıldı, bu da hedefler ve kimyasallar arasında gizlenmiş benzerlikler ortaya çıkardı. Üç inhibitörün p110gamma'ya bağlandığı kristal yapılarının belirlenmesi, seçici bileşiklerin benzersiz bir şekilde istismar ettiği konformasyon olarak hareket eden bir bölgeyi ortaya çıkardı. Bu kimyasal dizi daha sonra insülin sinyalizasyonunu gerektiren PI3-K izoformlarını tanımlamak için kullanıldı. Çalışan hücre kültürlerinde p110alpha'nın birincil insülin duyarlı PI3-K olduğunu bulduk, p110beta ise dispensabl olsa da p110alpha aktivitesinin fenotipik bir eşik belirler. p110alpha'ya hedeflenen bileşikler, in vivo'da insülin tedavisinin akut etkilerini engellerken, p110beta inhibitörü hiçbir etkiye sahip değildir. Bu sonuçlar, bir protein ailesini kapsayan bir inhibitör matrisini kullanarak sistematik hedef doğrulamasını gösteren örneklerdir.


Identification of Epstein-Barr virus nuclear antigen 1 protein domains that direct interactions at a distance between DNA-bound proteins.

Epstein-Barr virüsünün (EBV) EBNA1 proteini, EBV latent replikasyon başlangıç noktası olan oriP'den DNA replikasyonunu başlatmak ve etkinleştirmek için oriP'nin iki ayrı alt elemanına bağlanır. oriP alt elemanlarına bağlanan EBNA1 molekülleri, DNA döngü mekanizması aracılığıyla birbirleriyle verimli bir şekilde etkileşime girer. Daha önce, EBNA1'in (döngü bölgesi olarak adlandırılan) bu bölgesini haritalandırdık, bu bölge, oriP alt elemanlarına bağlı EBNA1 moleküllerinin etkileşimi için gereklidir. Şimdi, bu bölgenin iki parçasının, çoğunlukla sekiz amino asit tekrarından oluşan, başka bir DNA bağlayıcı proteine aktarıldığında homotipik etkileşimleri medyate edebileceğini gösteriyoruz. EBNA1 döngü bölgesi tarafından medyate edilen protein etkileşimleri, DNA bağlama bağımlı görünüyor, çünkü bu etkileşimler sadece DNA'ya bağlı protein formları arasında tespit edildi.


Primary prevention of hypertension: clinical and public health advisory from The National High Blood Pressure Education Program.

Ulusal Yüksek Kan Basıncı Eğitimi Programı Koordinasyon Komitesi, 1993'te hipertansiyonun birincil önlenmesine ilişkin ilk bildirimini yayınladı. Bu makale, 1993 raporunu, bilimsel literatürden yeni ve daha fazla kanıt kullanarak günceller. Hipertansiyonun birincil önlenmesine ilişkin güncel öneriler, nüfus tabanlı bir yaklaşım ve yüksek hipertansiyon riski taşıyan bireyler üzerinde yoğunlaşan hedefli bir stratejiyi içerir. Bu iki strateji tamamlayıcıdır ve hipertansiyonun önlenmesinde kanıtlanmış etkinliği olan altı yaklaşımı vurgular: orta derecede fiziksel aktiviteye katılmak; normal vücut ağırlığını korumak; alkol tüketimini sınırlamak; sodyum alımını azaltmak; potasyum alımını yeterli tutmak; ve meyve, sebze ve düşük yağlı süt ürünleri bakımından zengin, doymuş ve toplam yağ içeriği düşük bir diyet tüketmek. Bu yaklaşımları genel nüfusa, halk sağlığı ve klinik uygulamada bir bileşen olarak uygulamak, kan basıncının artmasını önlemeye yardımcı olabilir ve yüksek normal kan basıncı veya hipertansiyonu olan kişilerde kan basıncını düşürmeye yardımcı olabilir.


Formins: intermediates in signal-transduction cascades that affect cytoskeletal reorganization.

Hücre büyümesi ve polaritesinin kontrolü, gelişimsel ve çevresel uyaranlara yanıt olarak yeniden düzenlenebilen dinamik bir aktin sitoskeletine bağlıdır. Hayvanlar ve mantarlarda, forminler, aktin sitoskeletinin yeniden düzenlenmesine yol açan sinyal iletimi kaskadının bir parçası olan dört büyük poly-L-proline içeren (PLP) protein sınıfından sadece biridir. Arabidopsis genom dizilimi analizine göre, hayvanlar ve mantarlarda olduğu gibi, forminler bitkilerde korunmuş profilin bağlayan PLP protein sınıfının tek örneğidir. Ayrıca, bitki forminleri, hayvan ve mantar forminlerine kıyasla önemli yapısal farklılıklar gösterir, bu da bitki forminlerinin yeni kontrol mekanizmalarına tabi olabileceği veya bitkilerde benzersiz roller oynayabileceği ihtimalini doğurur.


Genetic variability in GLP-1 receptor is associated with inter-individual differences in weight lowering potential of liraglutide in obese women with PCOS: a pilot study

GLP-1 reseptör aktivatörlerinin (RA'lar) vücut ağırlığını düşürme potansiyeli bireyler arasında farklıdır ve klinik olarak öngörülemez. Obez kadınlarda polikistik over sendromuna (PCOS) sahip hastalarda GLP-1 RA'lara karşı vücut ağırlığı yanıtının GLP-1R genetik değişkenliği potansiyel rolü henüz değerlendirilmedi. 57 adet obez PCOS'lu kadın (ortalama yaş 30.7 ± 7.0, BMI 38.6 ± 5.3 kg/m2) liraglutid 1.2 mg haftada bir kez alt ekstremiteye subkütan enjeksiyon ile 12 hafta boyunca tedavi edildi ve başlangıç vücut ağırlığından %5 veya daha fazla azalma ile güçlü yanıt verenler olarak sınıflandırıldılar. GLP-1R'ın yaygın tek nükleotit polimorfizmleri (SNPs) rs6923761 ve rs10305420 için genotiplendirildiler. Tedavi öncesi ve sonrası obezite ölçütlerindeki değişiklikler ölçüldü. 57 hastadan 20'si güçlü yanıt verenler olarak sınıflandırıldı ve başlangıç vücut ağırlığından 7.38 ± 1.74 kg kaybettiler, bu da zayıf yanıt verenler için 2.11 ± 2.17 kg'lık kayba kıyasla daha fazlaydı. En az bir rs10305420 polimorfik aleli taşıyan hastalar, iki normal alel taşıyıcılara kıyasla daha zayıf tedavi yanıtı gösterdiler (OR = 0.27, 95 % güven aralığı = 0.09–0.85, p = 0.025). En az bir rs6923761 polimorfik aleli taşıyan hastalar, iki normal alel taşıyıcılara kıyasla daha güçlü tedavi yanıtı eğilimindeydi (OR = 3.06, 95 % güven aralığı = 0.96–9.74, p = 0.058). Oruçtaki kan şekeri ve ağızdan glikoz tolerans testi (OGTT) sonrası glikoz, her iki grupta da baz çizgisine kıyasla benzer şekilde azaldı, ancak tedavi sırasında androjen profilinde herhangi bir fark bulun


Cost-effectiveness of aromatase inhibitor co-treatment for controlled ovarian stimulation.

## Arka Plan
Aromataz inhibitörü letrozolün, çeşitli nedenlerle intrauterin inseminasyon (IUI) için kontrollü yumurtalık uyarımında (COS) kullanılmasıyla klinik sonuçların ve maliyet etkinliğinin karşılaştırılması amacıyla.

## Yöntemler
872 IUI döngüsünü içeren 432 akut hasta dahil edildi. Çalışma nüfusu iki gruba ayrıldı. Grup I, anovülasyon (143 döngü), erkek faktörlü infertilite (147 döngü), açıklanamayan infertilite (250 döngü), endometrioz (18 döngü) ve kombine nedenler (31 döngü) için aşağıdaki nedenlerle letrozol ve FSH ile 589 IUI döngüsünü içeren 308 hastayı içeriyordu. Grup II, 124 hasta ve 283 IUI döngüsünü içeren 82 döngü için yumurtalık faktörü infertilitesi, 66 döngü için erkek faktörlü infertilite, 114 döngü için açıklanamayan infertilite, 13 döngü için endometrioz ve 8 döngü için diğer nedenleri içeren FSH'yi tek başına alan hastaları içeriyordu. Ana sonuç ölçümleri olgun foliküllerin >16 mm çapta sayısı, döngü başına kullanılan FSH dozu, klinik gebelik oranı ve maliyet etkinliği oranıydı.

## Sonuçlar
Yumurtalık uyarımında gereken FSH dozu, letrozol kullanıldığında (P < 0.0001) anlamlı şekilde daha düşüktü. Grup II'de, >16 mm çapta daha fazla folikül ve hCG yönetimi gününde endometrium kalınlığı (P < 0.0001) gözlemlenmesine rağmen, Grup I ve Grup II arasında sırasıyla 14.4% ve 15.9% olan (başlatılan döngülerde) ve 15.77 ve 18.07% (tamamlanan döngülerde) gebelik oranları aynıydı. IUI iptal oranı, letrozol tedavisinde anlamlı şekilde daha düşüktü (P = 0.05%). Döngü başına maliyet, Grup I'de Grup II'ye göre anlamlı şekilde daha düşüktü (468


The cost effectiveness of stereotactic radiosurgery versus surgical resection in the treatment of solitary metastatic brain tumors.

Tek başına metastatik beyin tümörleri, nörocerrahlar tarafından karşılaşılan en yaygın içkraniyal tümörlerdir. Beyin metastazının cerrahi rezeksiyonu ve tüm beyin radyoterapisi (WBR) ile birlikte uygulandığında, WBR'ye tek başına uygulanmasından önemli ölçüde daha yüksek bir hayatta kalma sağlanır. Stereotaktik radyosürji (SR), cerrahi rezeksiyonun sonuçlarına benzer sonuçlar sağlıyor gibi görünüyor. Bu farklı tedavilerin ekonomik verimliliğini analiz etmek için, 1974 ve 1994 yılları arasında tıbbi literatürde rapor edilen cerrahi rezeksiyon ve SR sonuçlarını karşılaştırdık. Aşağıdakileri içeren çalışmaları dahil ettik: 1) En az %75'i WBR alan hastalar; 2) Bilgisayarlı tomografi dönemi (1975'ten sonra) sırasında yapılan çalışmalar; 3) Operatif morbidite, mortalite ve orta hayatta kalma bildirildi; 4) Çalışma tarihleri daha sonraki bir güncelleme veya incelemede yer almadı; 5) Tümör histolojileri bildirildi; ve 6) SR için kobalt-60 gama birimi kullanıldı. Üç cerrahi rezeksiyon çalışması ve bir SR çalışması tüm giriş gereksinimlerini karşıladı. WBR temeli, iki öngörülebilir, rastgele deneme ve artımlı maliyet etkinliği analizi için kullanıldı. Tipik kaynak kullanım modeli, karmaşık olmayan prosedürler, bildirilen komplikasyonlar ve sonraki kraniyotomiler (tekrarlayan tümör veya radyasyon nekrozu için) için her iki tedavi seçeneği için geliştirildi. Maliyetler, 1992 Medicare Sağlayıcı Analizi ve İnceleme veritabanı kullanılarak toplum bakış açısıyla tahmin edildi ve cerrahi ve WBR için ortalama maliyet:fiyat oranları kullanıldı. Beş merkezden sermaye ve işletme maliyetleri anketleri, radyosürji için kullanıldı. Analizimiz, radyosürjinin, karmaşık olmayan prosedür maliyetinin daha düşük olması ($20,209 karşı $27,587), ortalama komplikasyon maliyetinin daha düşük olması ($2,534 karşı $2,874) ve toplam prosedür maliyetinin daha düşük olması ($22,743 karşı $30,461), daha maliyet etkin ($24,811 karşı $32,149/yaş


Trans-ancestry mutational landscape of hepatocellular carcinoma genomes

Farklı nüfuslarda hepatoselüler kanserin (HCC) yaygınlığıyla ilişkili çeşitli epidemiyolojik faktörler vardır. Bununla birlikte, farklı epidemiyolojik ve etnik geçmişleri destekleyen HCC genomlarında genetik değişikliklerin küresel manzarası hala keşfedilmemiştir. Burada, 503 farklı nüfustan 503 karaciğer kanseri genomundan oluşan bir veri koleksiyonu, 30 aday sürücü geni ve 11 çekirdek yolak modülü ortaya çıkardı. Ayrıca, iki büyük ölçekli kanser genom projesinin işbirliği, 608 karaciğer kanseri vakasında trans-etnik değişim imzalarını karşılaştırmalı olarak analiz etti ve Asya vakalarına baskın olarak katkıda bulunan benzersiz mutasyon imzaları belirledi. Bu çalışma, HCC gelişimi için daha önce keşfedilmemiş etnik ilişkili mutasyon süreçlerini aydınlatıyor. Daha fazla %68'in üzerinde vaka, sıcak nokta TERT promotör mutasyonu, TERT odaklı amplifikasyon ve viral genom entegrasyonu kombinasyonunu içerir, bu da TERT'i hepatoselüler kanserin merkezi ve etnik bağımsız bir düğümü olarak ima eder. Yeni tespit edilen metabolik enzimler, kromatin yeniden düzenleyicileri ve yüksek oranda mTOR yolak aktivasyonları kodlayan genlerdeki değişiklikler, potansiyel tedavi ve tanı fırsatları sunar.


Organization of the mitotic chromosome.

Mitotik kromozomlar, hücre içindeki en tanıdık yapılar arasında yer alsa da, bir asırdan fazla bir süredir iç organizasyonları büyük ölçüde çözülemedi. Kromozom konformasyon yakalama yöntemleri, 5C ve Hi-C'yi hücre döngüsünün farklı aşamalarında uyguladık ve insan genomunun iki farklı üç boyutlu katlanma durumunu ortaya çıkardık. Gösteriyoruz ki, daha önce eşzamanlı olmayan hücreler için açıklanan yüksek bölümlendirilmiş ve hücre tipine özgü organizasyon, sadece interfazda geçerlidir. Metafazda, tüm kromozomlarda ortak ve hücre tipleri arasında tutarlı olan, konum bağımsız bir katlanma durumu tanımladık, bu da metafaz kromozom organizasyonunun genel bir ilke olduğunu düşündürmektedir. Polimer simülasyonları kullanarak, metafaz Hi-C verilerinin klasik hiyerarşik modellerle tutarsız olduğunu ve bunun yerine sürekli sıkışmış bir dizi ardışık kromatin döngüsünün doğrusal organizasyonu ile en iyi şekilde açıklanabileceğini bulduk.


Compensatory anti-inflammatory response syndrome.

"Kompensatuvar anti-enflamatuar yanıt sendromu" (CARS) kavramı, 1997'de Roger Bone (1941-1997) tarafından, enfeksiyöz (sepsis) veya enfeksiyonsuz sistemik enflamatuar yanıt sendromu (SIRS) hastalarında aşırı hevesli enflamatuar süreci sınırlamak için başlatılan karşı düzenleyici mekanizmaların sonuçlarını nitelendirmek amacıyla önerildi. CARS'ın ana sonuçları arasında, yoğun bakım hastalarında nosokomiyal enfeksiyonlara karşı artmış duyarlılığa neden olabilecek bağışıklık durumu değişikliği yer alır. Aslında, çoğu hayvan "iki vuruş" modelleri, ilk bir zarardan sonra enfeksiyonlara karşı artmış duyarlılığı gösterir. Ancak bu gözlem, deneysel prosedüre oldukça bağlıdır. Sepsis ve SIRS hastalarında, ayrıca sepsis veya SIRS hayvan modellerinde birçok dolaşım leukosit fonksiyonu değişir. Ancak bu, dolaşım leukositlerinin yeniden programlanmasıdır, çünkü bağışıklık hücre fonksiyonlarında genel bir eksiklik yoktur. Ayrıca, dokularda, leukositler daha çok hazırlanmış veya aktive edilmiş, immün baskılanmış değildir. Bu nedenle, CARS, bazı akut proenflamatuar genlerin susturulmasını ve anti-enfeksiyöz süreçte yer alan belirli genlerin olası ifadesini korumak amacıyla uyarlanmış bölümlenmiş bir yanıt olarak düşünülebilir."


Quantum dots spectrally distinguish multiple species within the tumor milieu in vivo

Bir katı tümör, kanser ve ev sahibi hücrelerin ekstraselüler matris içinde gömülü olduğu ve kan damarları tarafından beslenen bir organdır. Tümör fizyopatolojisini anlamak için bir ön koşul, dinamik çalışmalar içinde her bileşeni ayırt etme ve izleme yeteneğidir. Standart floresan maddeler, bu bileşenlerin aynı anda intravital görüntülenmesini engeller. Burada, çokfoton mikroskopisi tekniklerini ve yeşil floresan protein ifade eden transjenik fareleri kullandık ve bunları kuantum nokta hazırlamaları ile birleştirdik. Bu floresan yarı iletken nanokristallerin, tümör damarlarını hem perivasküler hücrelerden hem de matrisinden aynı anda görüntülemek ve ayırt etmek için özelleştirilebileceğini gösteriyoruz. Ayrıca, bu nanokristalleri kullanarak, farklı boyutlardaki parçacıkların tümöre erişme yeteneğini ölçtük. Son olarak, kuantum nokta etiketli kemik iliği kökenli öncül hücrelerin tümör damarlarına rekrut edilmesini başarıyla izledik. Bu örnekler, tümör fizyopatolojisinin araştırılması için kuantum noktalara olan esnekliği ve tedavi yolları yaratma potansiyeli gösterir.


Arginase I: a limiting factor for nitric oxide and polyamine synthesis by activated macrophages?

Arginaz, arginini ornitin ve üre üretmek için hidrolize ettiği için, nitrik oksit (NO) ve poliamin sentezini düzenleme potansiyeline sahiptir. Aktif RAW 264.7 makrofaj hücrelerinin NO veya poliamin üretimini sınırlayan arginaz I (sitoplazmik izofor) ifadesinin olup olmadığını test ettik. Stabl olarak arginaz I'i aşırı ifade eden veya beta-galaktosidaz'ı aşırı ifade eden RAW 264.7 hücreleri, interferon-gamma ile tip 2 NO sintezini indüklemek, lipopolisakkarit ile veya 8-bromo-cAMP (8-BrcAMP) ile ornitin dekarboksilazını indüklemek için tedavi edildi. Arginaz I'in aşırı ifadesi NO sentezini etkilemedi. Buna karşılık, arginaz I'i aşırı ifade eden hücreler, hücrelerin beta-galaktosidaz'ı ifade edenlerine kıyasla iki kat daha fazla putreskin üretti. Arginaz I'i aşırı ifade eden hücreler, 8-BrcAMP ile tedavi edildikten sonra da daha fazla spermidin üretti. Bu nedenle, endojen arginaz I seviyeleri, aktif makrofaj hücreleri tarafından poliamin sentezi için sınırlayıcıdır, ancak NO sentezi için değildir. Bu çalışma ayrıca, poliamin sentezini etkilemek için arginaz I seviyelerinin yeterince değiştirilebileceğini, ancak indüklenen NO sentezini etkilemeden gösterdi.


Opposing Effects of PKCθ and WASp on Symmetry Breaking and Relocation of the Immunological Synapse

İmmünolojik sinaps (IS), T hücresi ve antijen sunan hücre arasındaki bir bağlantıdır ve supramoleküler aktivasyon kümeleri (SMAC'lar) ile oluşur. Naif T hücresi IS dinamikleri üzerine hiçbir çalışma yayınlanmamıştır. Burada, antijen tanıma sırasında IS oluşumunun, istikrarlı IS oluşumunun ve özerk naif T hücresi göçünün döngülerinden oluştuğunu bulduk. Göç aşaması, F-aktin bağımlı periferik (p)SMAC'a yerelize olan PKCtheta tarafından yönlendirilir. PKCtheta(-/-) T hücreleri, in vitro ve in vivo'da hiperistikrarlı IS oluşturur ve WT hücreleri gibi uzak SMAC'da hızlı osilasyonlar gösterir, ancak pSMAC bütünlüğünde yavaş osilasyonlar azalır. IS yeniden oluşumu, Wiscott Aldrich Sendromu proteini (WASp) tarafından kontrol edilir. WASp(-/-) T hücreleri normal IS oluşumu gösterir, ancak göç edildikten sonra IS'i yeniden oluşturamazlar, eğer PKCtheta inhibe edilmezse. Bu nedenle, PKCtheta ve WASp'in zıt etkileri, pSMAC simetrisinin bozulması ve yeniden oluşumu yoluyla IS istikrarını kontrol eder.


Integrins regulate microtubule nucleating activity of centrosome through mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase kinase/extracellular signal-regulated kinase (MEK/ERK) signaling.

Mikrotübül nükleasyonu, mikrotübül sitoplazmik iskeletinin oluşumu için kritik bir adımdır. Son zamanlarda, androjen ve Src'nin mikrotübül nükleasyonunu ve merkezsomdaki γ-tübül birikimini teşvik ettiğini gösterdik. Burada, bu süreçleri nasıl düzenlediklerini ve entegrinlerin rolünün olup olmadığını araştırıyoruz. Entegrin işlevini bozmak için, integrin β1 kuyruğunun yakınındaki NPIY motifinde bir tirozin-alanin değiştirme kullanıyoruz ve bu mutasyonun mikrotübül nükleasyonunu ve merkezsomdaki γ-tübül birikimini önemli ölçüde azalttığını gösteriyoruz. Androjen uyarıcısının Src ile etkileşimi, sonuçta PI3K/AKT ve MEK/ERK sinyalleşmesine yol açtığı için, bu yolların mutasyonlu entegrin tarafından engellendiğini ve mikrotübül nükleasyonunu düzenlediğini soruyoruz. Sonuçlarımız, entegrinlerin, androjen reseptörü-Src kompleksinin oluşumunu teşvik ederek MEK/ERK sinyalleşme yolunu etkinleştirerek mikrotübül nükleasyonunu düzenlediğini göstermektedir.

# Additional Notes
- Ensure the translation is grammatically correct and flows naturally in Turkish.
- Maintain a formal and academic tone throughout the translation.


Consumption of added sugars from liquid but not solid sources predicts impaired glucose homeostasis and insulin resistance among youth at risk of obesity.

Yüksek miktarda ek şeker tüketimi (katı ve sıvı kaynakları) ile gençler arasında glikoz-insülin homeostazının uzun süreli ilişkileri hakkında çok az bilgi vardır. En az bir obez biyolojik ebeveyne sahip olan Kafkas kökenli 8-10 yaşlarındaki çocuklar, Québec Adipoz ve Yaşam Tarzı Araştırması Gençleri (QUALITY) kohortunda (n = 630) işe alındı ve 2 yıl sonra (n = 564) takip edildi. Ek şekerler, temelde üç 24 saatlik diyet anketleri ile değerlendirildi. İki yıllık değişiklikler, temel seviyeye, yaşa, cinsiyete, Tanner evresine, enerji alımına, yağ kütlesine (çift enerjili röntgen emilim ölçümü) ve fiziksel aktiviteye (7 günlük ivmeölçer) ayarlanan çoklu doğrusal regresyon modellerinde incelendi. Katı veya sıvı kaynaklardan ek şeker alımı, yağ kütlesi, vücut kitle indeksi veya bel çevresindeki değişikliklerle ilişkili değildi. Bununla birlikte, sıvı kaynaklardan (10 g/gün) daha yüksek ek şeker tüketimi, tüm katılımcılarda 0,04 mmol/L daha yüksek oruçtaki glikoz, 2,3 pmol/L daha yüksek oruçtaki insülin, 0,1 birim daha yüksek homeostaz model değerlendirmesi insülin direnci (HOMA-IR) ve 0,4 birim daha düşük Matsuda-insülin duyarlılık endeksi (Matsuda-ISI) ile ilişkiliydi (P < 0,01). Katı kaynaklardan ek şeker tüketimi ile herhangi bir ilişki gözlemlenmedi. Temel olarak aşırı kilolu/obez çocuklar, bu 2 yıl içinde yağ kütlesi göstergeleri, oruçtaki insülin ve HOMA-IR'de daha büyük artışlar ve Matsuda-ISI'de daha büyük düşüşler yaşadı. Katı veya sıvı kaynaklardan ek şeker alımı, yağ kütlesi değişiklikleriyle ilişkili değildi, ancak sıvı ek şekerler, obezite riski taşıyan gençler arasında 2 yıl içinde bozulmuş glikoz homeostazı ve insülin direnci gelişiminin bir risk faktörüydü.


Towards an improved investment approach for an effective response to HIV/AIDS.

Önemli değişiklikler, HIV/AIDS salgınına yanıt olarak daha hedefli ve stratejik bir yatırım yaklaşımı elde etmek için gereklidir ve bu uzun vadeli faydalar sağlayacaktır. Bugüne kadar, kaynaklar için savunuculuk, bir komodite yaklaşımı temelinde yapılmıştır ve bu yaklaşım, etkilerine göre değil, paralel olarak birçok stratejinin ölçeklendirilmesini teşvik etmiştir. Biz, mevcut sistemden daha iyi bir ulusal ve uluslararası HIV/AIDS yanıtı yönetimi sağlamak amacıyla tasarlanmış bir stratejik yatırım çerçevesi önermekteyiz. Çerçevemiz, topluluk mobilizasyonu, program öğeleri arasındaki sinerjiler ve antiretroviral terapi uzantısının HIV bulaşımını önleme faydaları aracılığıyla önemli verimlilik kazanımları entegre etmektedir. Çerçeve, üç yatırım kategorisi önerir: altı temel programatik aktivite, maksimum etkinliği sağlamak için yaratan müdahaleler ve HIV/AIDS ile ilgili diğer sağlık ve kalkınma sektörlerindeki programatik çabalar. 2015 yılına kadar HIV önleme, tedavi, bakım ve desteğe evrensel erişimin sağlanması yıllık maliyetinin en az 22 milyar ABD doları olduğu tahmin edilmektedir. Yeni yatırım çerçevesinin uygulanması, 2011 ve 2020 yılları arasında mevcut yaklaşımların devamı ile karşılaştırıldığında 12,2 milyon yeni HIV enfeksiyonu ve 7,4 milyon AIDS ölümünü önleyecek ve 29,4 milyon yaşam yılı kazanımı sağlayacaktır. Çerçeve, 1060 ABD doları başına kazanılan yaşam yılı maliyet etkinliğiyle, önerilen ek yatırım, yalnızca tedavi maliyetlerinden elde edilen tasarruflarla büyük ölçüde telafi edilecektir.


Pivotal Roles of T-Helper 17-Related Cytokines, IL-17, IL-22, and IL-23, in Inflammatory Diseases

T-yardımcı 17 (Th17) hücreleri, belirli uyaranlara maruz kaldıklarında interleukin-17 (IL-17, ayrıca IL-17A olarak da bilinir), IL-17F, IL-21 ve IL-22'yi üreterek ve potansiyel olarak TNF-α ve IL-6'yı üreterek karakterize edilir. IL-23, Th17 hücresi gelişimini teşvik eden, ayrıca Th17 hücreleri tarafından üretilen IL-17 ve IL-22, deneysel otoimmün ensefalomiyelit, romatoid artrit, kolit ve Concanavalin A ile tetiklenen karaciğer iltihabı gibi çeşitli enflamatuar hastalıklarda kritik roller oynar. Bu incelemede, özellikle IL-17, IL-22 ve IL-23 gibi Th17 hücresi ile ilişkili sitokinlerin işlevsel özelliklerini ve fare modellerinde ve insan enflamatuar hastalıklarında rollerini özetleyeceğiz.