How many images are in an auditory scene?

Eğer bir işitme sahnesi birçok mekansal olarak ayrılmış ses kaynağından oluşuyorsa, işitme sistemi kaç tane ses kaynağını işleyebilir? Deneyim I, aynı anda azim düzleminde kaç tane konuşma kaynağının lokalize edilebileceğini belirledi. Farklı kelimeler birden fazla hoparlörden çalındı ve dinleyiciler toplam ses kaynağı sayısını ve bireysel konumlarını bildirdiler. Deneyim II'de, birden fazla konuşma kaynağının karışımında tek bir konuşma kaynağının lokalizasyonunun doğruluğu belirlendi. Mevcut ses kaynağı kümesine ek bir ses kaynağı eklendi ve ek kaynak lokalize etmekle görev verildi. Deneyim III'te, deneyim I'deki ayar ve görev aynıydı, ancak sesler tonlardı. Sonuçlar, dinleyicilerin algılayabildiği maksimum ses kaynağı sayısının yaklaşık dört ayrı konuşma sinyali ve üç tonlu sinyal ile sınırlı olduğunu gösterdi. Lokalizasyon hataları, toplam ses kaynağı sayısının artmasıyla arttı. Dört veya daha fazla konuşma kaynağı zaten mevcutsa, ek bir kaynağın lokalizasyonu için doğruluk şans seviyesine yakındı.


Mobilization of intracellular copper stores by the ctr2 vacuolar copper transporter.

Kupru, transkripsiyon ve protein taşıma makinesine sinyal verme, oksidatif fosforlasyon, demir mobilizasyonu, nöropeptit olgunlaşması ve normal gelişim gibi süreçlerde hayati bir rol oynar. İçerideki iyonların mobilizasyonu, örneğin kalsiyum hakkında çok şey biliniyor, ancak eukariotik hücrelerin içerdeki kupru depolarını nasıl mobilize ettikleri hakkında az bilgi mevcut. Saccharomyces cerevisiae'deki Ctr2 proteini, içerdeki kupru depolarını mobilize ederek biyo-kullanılabilir kupru sağladığını açıklayan bir mekanizma tarif ediyoruz. Ctr2, Ctr1 plazma zarı kupru ithalatçısına yapısal benzerlik gösterir, ancak mikroskopik ve biyokimyasal fraksiyonasyon çalışmaları, Ctr2'nin vaküol zarında lokalize olduğunu gösterir. Ctr2'nin vaküol kupru depolarını, Ctr1 ve Ctr2 kupru taşıma ailesinin arasında korunan amino asit kalıntılarının bağımlılığıyla mobilize ettiğini gösteriyoruz ve ctr2 Delta mutasyonları vaküol kupru hiper-birikintisine neden oluyor. Ayrıca, plazma zarına yanlış lokalize edilmiş bir Ctr2 mutasyonu, dış ortamdan kupru alımını uyarıyor, bu da Ctr2'nin kupru taşıma boyunca doğrudan bir rol oynadığını destekliyor. Bu çalışmalar, kupru mobilizasyonu için yeni bir mekanizma tanımlıyor ve organizmaların kupru yoksunluğu ile başa çıkmak için içerdeki vesiküler depoları kullandıklarını öne sürüyor.


Peroxisomes Are Signaling Platforms for Antiviral Innate Immunity

Peroksizomlar uzun zamandır memelilerin hücrelerinde çeşitli metabolik aktiviteleri düzenlemede merkezi bir rol oynadıkları biliniyordu. Bu organeller, lipit ve reaktif oksijen türlerinin metabolizmasını kontrol etmek için mitokondriyle birlikte çalışır. Ancak, mitokondrilerin antiviral sinyal iletimi için önemli bir yer olarak ortaya çıkarken, peroksizomların bağışıklık savunmasındaki rolü bilinmemektedir. Burada, RIG-I benzeri reseptör (RLR) adaptör proteini MAVS'in peroksizomlar ve mitokondrilerde bulunduğunu bildiriyoruz. Bulgularımız, peroksizomal ve mitokondriyal MAVS'in ardışık olarak antiviral bir hücre durumu yarattığını gösteriyor. Virüs enfeksiyonu sırasında, peroksizomal MAVS, kısa süreli koruma sağlayan savunma faktörlerinin hızlı ifadesini tetikler, oysa mitokondriyal MAVS, gecikmeli kinetiklere sahip bir interferon bağımlı sinyal yolunu etkinleştirir, bu da antiviral yanıtı artırır ve istikrarlı hale getirir. Interferon düzenleyici faktör IRF1, peroksizomal MAVS tarafından bağımlı sinyalleşmeyi düzenlemede kritik bir rol oynar. Bu sonuçlar, peroksizomların antiviral sinyal iletimi için önemli bir yer olduğunu ortaya koymaktadır.


Two-sided confidence intervals for the single proportion: comparison of seven methods. Stat. Med

Basit aralık tahmini yöntemleri, oranlar için kötü kapsama ve açıkça uygunsuz aralıklar üretebilir. Çeşitli önerilen yöntemlerin değerlendirilmesi için uygun kriterler şunlardır: elde edilen kapsama olasılığının nominal değerine yakınlığı; aralıkların ölçek ortasına çok yakın veya çok uzak olması; beklenen aralık genişliği; [0,1] dışındaki sınırlar veya sıfır genişliği aralıkları gibi sapmaların önlenmesi; ve tablolar, yazılım veya formüller aracılığıyla kolay kullanım. Tek oran için yedi yöntem, 96.000 parametre alanı noktasında değerlendirildi. Kuyruk alanları temelinde aralıklar ve daha basit puan yöntemleri kullanımı önerilir. Her durumda, nominal 1-alfa ile uyumlu minimum veya ortalama kapsama sağlamayı amaçlayan yöntemler mevcuttur.


Nuclear accumulation of HDAC4 in ATM deficiency promotes neurodegeneration in ataxia-telangiectasia

Ataksi telangiektazi, Atm geninin mutasyonu sonucu ortaya çıkan bir nörodejeneratif hastalıktır. Burada, ataksi telangiektazi mutasyonu (ATM) eksikliğinin nöronlarda histon deasetilaz 4 (HDAC4) nükleus birikimine neden olduğunu ve nörodejenerasyonu teşvik ettiğini bildiriyoruz. Nükleus HDAC4 kromatinle, ayrıca myositik enhansör faktörü 2A (MEF2A) ve cAMP yanıtlı element bağlama proteini (CREB) ile bağlanır, bu da histon deasetilazına ve değiştirilmiş nöronal gen ifadelerine yol açar. HDAC4 aktivitesini veya nükleus birikimini engellemek, bu nörodejeneratif değişiklikleri ve ATM eksikliği olan farelerin birkaç davranışsal anormalitesini hafifletir ve kurtarır. Ancak, tam nörodejenerasyonun kurtarılması, aynı zamanda HDAC4'ün sitoplazmada da bulunmasını gerektirir, bu da ataksi telangiektazi fenotipinin hem sitoplazmik HDAC4'ün kaybından hem de nükleus birikiminden kaynaklandığını gösterir. HDAC4'ün sitoplazmada kalması için, fosforile edilmesi gerekir. HDAC4'ün fosfataz aktivitesi, protein fosfataz 2A (PP2A) tarafından düzenlenir ve ATM ile medyasyon edilen fosforilasyon, PP2A aktivitesini düşürür. ATM eksikliğinde, artmış PP2A aktivitesi, HDAC4'ün defosforile edilmesine ve HDAC4'ün nükleus birikimine yol açar. Sonuçlarımız, HDAC4'ün hücre içi konumunun ataksi telangiektazi nörodejenerasyonuna yol açan olaylarda kritik bir rol oynadığını tanımlar.


Regulation and function of the E-cadherin/catenin complex in cells of the monocyte-macrophage lineage and DCs.

E-kadherin, en çok yapışkan bağlantı proteini olarak tanımlanır ve homotipik etkileşimleriyle epitel bariyer fonksiyonunun korunmasına katkıda bulunur. Epitel hücrelerinde, E-kadherinin sitoplazmik kuyruğu, kateninlerle dinamik bir kompleks oluşturur ve Wnt/β-katenin, PI3K/Akt, Rho GTPaz ve NF-κB sinyalleme yollarını düzenler. Son gelişmeler, bu bağlanma molekülünün mononükleer fagosit fonksiyonlarında yeni ve kritik bir rol olduğunu ortaya çıkardı. E-kadherin, Langerhans hücrelerinin olgunlaşmasını ve göçünü düzenler ve bağlanması, kemik iliği kaynaklı dendritik hücrelerin (DC) tolerjenik duruma girmesini engeller. Bu bağlamda, β-kateninin işlevi, DC'lerin in vitro ve in vivo'da bağışıklık uyarıcılığı ve tolerjeniklik arasındaki dengeyi belirlemede kritik olabilir. Alternatif olarak aktive edilmiş makrofajların ve osteoklastların birleşimi de E-kadherine bağlıdır. Ayrıca, E-kadherin bağlayıcıları CD103 ve KLRG1, DC, T ve NK hücre alt kümelerinde ifade edilir ve E-kadherin'i ifade eden DC'ler ve makrofajlarla etkileşimlerine katkıda bulunur. Burada, bu merkezi bağışıklık sistemi düzenleyicilerinde E-kadherin ifadesinin düzenlenmesi, işlevi ve sonuçları hakkında tartışıyoruz.


Polymorphism and ligand dependent changes in human glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) function: allosteric rescue of loss of function mutation.

Glukagon benzeri peptid-1 reseptörü (GLP-1R), tip 2 diyabet tedavisinde önemli bir hedef olan insülin salınımını düzenleyen temel bir fizyolojik düzenleyicidir. Bununla birlikte, GLP-1R işlevinin düzenlenmesi karmaşık olup, tam uzunlukta (1-37) ve kısaltılmış (7-37) GLP-1 formları da dahil olmak üzere, reseptöre bağlanan birden fazla endojen peptid vardır. Bu peptidler, amidli formlarda (GLP-1(1-36)NH₂ ve GLP-1(7-36)NH₂) bulunabilir. Ayrıca, GLP-1R'nin dışsal agonistleri, örneğin exendin-4 ve tümosterik modülatörü, bileşik 2 (6,7-dichloro-2-methylsulfonyl-3-tert-butylaminoquinoxaline) vardır. Bu ligand-receptor sisteminin karmaşıklığı, reseptörde dağılmış birden fazla tek nükleotit polimorfizminin (SNP) varlığıyla daha da artmaktadır. 10 GLP-1R SNP'sini inceledik ve bunları üç fizyolojik olarak ilgili sinyal yolunda (cAMP birikimi, dışsal sinyal düzenlenmiş kinaz 1/2 fosforilasyonu ve hücre içi kalsiyum mobilizasyonu) karakterize ettik; ayrıca, ligand bağlanması ve hücre yüzeyinde reseptör ifadesi de belirlendi. Birden fazla SNP'nin hem ligand-hem de yolak-özgü etkilerini gösterdik; en dramatik etki, Met¹⁴⁹ reseptör varyantında gözlemlendi. Met¹⁴⁹ varyantında, tüm yolaklar için peptit indüklenen yanıtlar seçici olarak kayboldu, ancak küçük molekül bileşik 2'ye yanıt korundu. Buna karşılık, Cys³³³ varyantında, peptit yanıtları korunurken, bileşik 2'ye yanıt zayıfladı. İlginç bir şekilde, Met¹⁴⁹ reseptör varyantındaki peptit işlevinin kaybı, bileşik 2 ile tümosterik olarak kurtarılabildi, bu da tümosterik ilaçların bu işlev kaybı varyantını tedavi etmek için kullanılabileceği ilk kanıtı sağladı.


Neuronal circuitry mechanism regulating adult quiescent neural stem cell fate decision

Yetişkin nörojenesi, özel nişlerde bulunan nöral kök hücrelerden kaynaklanır. Nöral aktivite ve deneyim, muhtemelen bu yerel niş üzerinde etki ederek, yetişkin nörojenesinin birden fazla aşamasını düzenler; nöral öncül çoğalması, yeni nöron olgunlaşması, sinaptik entegrasyon ve hayatta kalma. Yetişkin nöral kök hücrelere yerel nöral devrelerin doğrudan etkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Burada, yetişkin farenin hipokampüsünde, nestin ifade eden radyal glia benzeri uyku halindeki nöral kök hücreler (RGL'ler), GABA (γ-aminobütirik asit) nörotransmiteri aracılığıyla γ2 alt birim içeren GABAA reseptörleri yoluyla tonik bir şekilde yanıt verdiğini gösteriyoruz. Bireysel RGL'lerin klonal analizi, γ2'nin koşullu silinmesinden sonra hızlı bir uyanış ve artmış simetrik kendini yenileme ortaya koydu. RGL'ler, parvalbumin ifade eden (PV+) sinir hücrelerinin terminallerine yakın konumda bulunur ve bu nöronlardan salınan GABA'ya tonik bir şekilde yanıt verir. Fonksiyonel olarak, dentat PV+ sinir hücrelerinin aktivitesini optogenetik olarak kontrol etmek, ancak somatostatin ifade eden veya vasoaktif intestinal polipeptid (VIP) ifade eden sinir hücrelerinin aktivitesini kontrol etmek, RGL'lerin uyanış ve kendini yenileme modu arasında seçimini belirleyebilir. Ayrıca, PV+ sinir hücrelerinin aktivitesi, sosyal izolasyon deneyimi sonrası RGL uyanışını geri kazanır; bu deneyim, RGL aktivitesini ve simetrik bölünmesini tetikler. Çalışmamız, nöral kök hücrelerinin uyanış ve kendini yenileme modunu nöral aktivite ve deneyime yanıt olarak düzenleyen bir niş hücre-sinyal-receptor üçlüsünü ve yerel devre mekanizmasını tanımlıyor.


Global vitamin D levels in relation to age, gender, skin pigmentation and latitude: an ecologic meta-regression analysis

Küresel çapta serum 25(OH)D durumunu incelemek amacıyla bir meta-analiz gerçekleştirdik. Ortalama serum 25(OH)D seviyeleri 54 nmol/l idi, kadınlar erkeklerden ve beyazlar diğer etnik gruplardan daha yüksek seviyelere sahipti. Enlem ile serum 25(OH)D seviyeleri arasında bir eğilim yoktu. Vitamin D eksikliği yaygın bir sorundu. Dünyanın dört bir yanındaki yerli bireylerin vitamin D durumunu (serum 25-hidroksi-vitamin D [25(OH)D] olarak ifade edilir) inceledik. PubMed, Embase ve Web of Science veritabanlarından "serum", "25-hidroksi-vitamin D", "kolekalfiferol" ve "insan" terimleri kullanılarak sağlıklı bireylerde 25(OH)D ile ilgili çalışmaları toplayan meta-analiz ve meta-regresyon yaptık. Toplamda 394 çalışma dahil edildi. Ortalama 25(OH)D seviyesi 54 nmol/l (95% güven aralığı: 52-57 nmol/l) idi. Kadınlar, erkeklerden hafif ancak anlamlı olarak daha yüksek 25(OH)D seviyelerine sahipti ve beyazlar diğer etnik gruplardan daha yüksek seviyelere sahipti. 25(OH)D seviyeleri, 15 yaş ve üstü bireylerde daha genç bireylerden daha yüksekti. Düzeltilmemiş olarak, enlem ile serum 25(OH)D seviyeleri arasında anlamlı bir düşüş yoktu (eşikteki her derece kuzey veya güney enleminde −0.03 ± 0.12 nmol/l eğim, p = 0.8). Ancak, beyazlar için anlamlı bir düşüş (−0.69 ± 0.30 nmol/l/derece, p = 0.02) vardı, ancak diğer etnik gruplar için değil (0.03 ± 0.39 nmol/l/derece, p = 0.14). Yaş, cinsiyet ve etnik köken düzeltmelerinden sonra, 25(OH)D ve enlem arasında genel bir korelasyon yoktu (−0.29 ± 0.24 nmol/l/derece, p = 0.23). Enlem


Identification and characterization of a novel monocyte/macrophage differentiation-dependent gene that is responsive to lipopolysaccharide, ceramide, and lysophosphatidylcholine.

İnsan mononükleer fagositlerden farklılaştırma bağımlı bir cDNA (DIF-2), diferansiyel görüntüleme yöntemiyle izole edilmiştir. Tam uzunlukta cDNA klonlanmış ve dizilenmiştir. DIF-2, 156 amino asitten oluşur ve tahmin edilen izoelektrik nokta 8.84'tür. mRNA, taze izole edilmiş monositlerde ifade edilir ve monositlerin farklılaştırılmasına maruz kaldığında önemli ölçüde indirgenir. Benzer bir farklılaştırma bağımlı indirgeme, normal hepatositlerde de gözlemlenir, ancak undiferense edilmiş HepG2 hücrelerine kıyasla. Monositlerdeki mRNA ifadesi, lipopolisakkarit ve seramid gibi maddelere duyarlıdır ve her ikisi de DIF-2 transkripsiyonunu güçlü bir şekilde artırırken, lizofosfatidilkolin daha zayıf bir şekilde DIF-2 ifadesini yükseltir. Daha önce, bir DIF-2 homolog geni, serum büyüme faktörü indüklenebilir anlık erken gen olarak gösterilen fare fibroblastlarından izole edilmiştir. Sonuçlarımız, DIF-2'nin farklılaştırma süreçlerinde düzenlenen ve lipopolisakkarit, seramid ve lizofosfatidilkoline karşı güçlü bir şekilde duyarlı bir gen olduğunu göstermektedir.


A Novel 3-Hydroxysteroid Dehydrogenase That Regulates Reproductive Development and Longevity

Hayvancılığın ömrünü düzenleyen endojen küçük molekül metabolitleri, sağlığı ve ömrü etkilemek için yeni bir yol olarak ortaya çıkmaktadır. C. elegans'ta, dafachronik asit (DAs) adı verilen, safra asidi benzeri steroidler, gelişimin zamanlamasını ve ömrü, korunmuş nükleer hormon reseptörü DAF-12 aracılığıyla düzenler, bu da memelilerin sterol ile düzenlenmiş reseptörleri LXR ve FXR'nin bir homologudur. Metabolik genetik, kütle spektrometresi ve biyokimyasal yaklaşımlar kullanarak, DAs biyosentezinde yeni aktiviteler belirledik ve evrimsel olarak korunmuş bir kısa zincir dehidrojenaz, DHS-16'yı, yeni bir 3-hidroksisteroid dehidrojenaz olarak karakterize ettik. DA üretimini düzenleyerek, DHS-16, gonad'dan gelen sinyallere yanıt olarak ömrü yöneten DAF-12 aktivitesini kontrol eder. C. elegans safra asidi biyosentez yollarını aydınlattığımızda, diğer hayvanlarda yeni ligandların yanı sıra çarpıcı biyokimyasal korelasyonların da mümkün olduğunu ortaya koyuyoruz, bu da metazoanlarda ömrü manipüle etmek için yeni hedefler aydınlatabilir.


An Argonaute transports siRNAs from the cytoplasm to the nucleus.

Ribonükleoprotein kompleksleri, Argonaute benzeri proteinler ve küçük düzenleyici RNA'lardan oluşur ve geniş bir biyolojik süreçte işlev görürler. Bu küçük düzenleyici RNA'ların çoğu, en azından bir kısmının çekirdeğin içinde çalıştığı öngörülmektedir. Caenorhabditis elegans'ın çekirdeklerinde RNA müdahalesi (RNAi) için gerekli faktörleri belirlemek amacıyla bir genetik ekran gerçekleştirdik ve Argonaute proteini NRDE-3'ü tanımladık. Küçük müdahale RNA'ları (siRNA'lar) yoksa, NRDE-3 sitoplazmada kalır. NRDE-3, sitoplazmada RNA bağımlı RNA polimerazlarının mesajcı RNA şablonları üzerine çalıştığı ve çekirdek içine yeniden dağıldığı siRNA'ları bağlar. NRDE-3'ün çekirdek içine yeniden dağılımı, işlevsel bir çekirdek yerelleştirme sinyali gerektirir, çekirdekteki RNAi için gereklidir ve NRDE-3'ün çekirdekte bulunan yeni transkriptlerle ilişkili olmasına neden olur. Bu nedenle, belirli Argonaute proteinleri, belirli sınıfları küçük düzenleyici RNA'ları farklı hücresel bölümlere taşıyabilir ve gen ifadelerini düzenleyebilir.


Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphate Functions as a Second Messenger that Regulates Cytoskeleton–Plasma Membrane Adhesion

Plazma zarıyla sitoplazma iskeleti arasındaki bağlayıcı etkileşimler, hücre şekilleri, hücre süreçlerinin oluşumu, hücre hareketi ve endositoz gibi hücre fonksiyonlarını tanımlar. Burada, optik tuzak kuvvet ölçümleri kullanarak ve plazma zarında fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat (PIP2) adlı ikinci mesajcının, sitoplazma iskeleti ve plazma zarı arasındaki yapışma enerjisini düzenlediğini gösteriyoruz. Receptor uyarıları, PIP2'yi hidrolize eder ve bu da yapışma enerjisini düşürür; bu süreç, PH alanlarını ifade ederek veya plazma zarına 5'-PIP2-fosfataz hedefleyerek, PIP2 konsantrasyonunu seçici olarak düşürerek taklit edilebilir. Çalışmamız, plazma zarındaki PIP2'nin dinamik zar fonksiyonlarını ve hücre şeklinin yerel olarak artırılması ve azaltılması yoluyla kontrol ettiğini öne sürüyor.


Tissue-resident memory T cells: local specialists in immune defence

T hücreleri enfeksiyon ve kanser karşısında koruma sağlamada kritik roller oynar. Hatırlama T hücrelerinin vücudun farklı bölgelerinde dolaşımı, onların bağışıklık koruması sağlamadaki kapasitelerinin temelini oluşturur, ancak çalışmalar bazı hatırlama T hücrelerinin benzersiz dokuya özgü alt kümelere uzmanlaşmasının, ev sahibine bölgesel bağışıklık konusunda güçlendirme sağladığını göstermiştir. Son yıllarda, dokuya özgü T hücre gelişimi ve işlevi konusunda anlayışımızda önemli ilerlemeler kaydedildi, bu da potansiyel olarak aşı tasarımını etkileyebilecek güçlendirilmiş koruyucu bağışıklık mekanizmaları ortaya çıkardı. Bu inceleme, bu alandaki önemli gelişmeleri ve ortaya çıkan kavramları tartışır, vücudun farklı dokularında dokuya özgü hatırlama T hücrelerinin farklılaşması ve koruyucu işlevleri hakkında bilinenleri özetler ve bu konudaki temel soru işaretlerini vurgular.


Defective replication stress response inhibits lymphomagenesis and impairs lymphocyte reconstitution

DNA replikasyon stresi, kanserde genom istikrarsızlığına neden olur. Ancak, replikasyon stresi yanıtının malignanlerin gelişimine katkısı hala çözülmemiş bir konudur. Replikasyon stresi yanıtı proteini SMARCAL1, DNA replikasyon kolu istikrarını sağlar ve replikasyon kolunun çökmesini önler, bu da DNA kırıkları ve apoptozise neden olur. SMARCAL1'in kol gerileme/yeniden yapılandırma işlevleri araştırılmış olsa da, replikasyon stresi ve kanserlerde in vivo işlevleri net değildir. Gamma radyasyonu (IR) ile indüklenen replikasyon stresi için bir T hücre lösemi faresi modeli kullanarak, bir veya her iki SMARCAL1 alelinin eksikliği olan farelerde lenfomagenezde önemli bir inhibisyon gözlemledik. Önemli olan, SMARCAL1 eksikliği olan farelerin dörtte biri tümör gelişmedi. Ayrıca, SMARCAL1 eksikliği olan farelerin hematopoetik kök/öncü hücreleri (HSPC) ve gelişen timositler, IR'den sonra proliferasyon patlamasında artan DNA hasarı ve apoptoz gösterdi ve IR'den sonra timusu yeniden doldurma yeteneği bozuldu. Ayrıca, SMARCAL1 eksikliği olan fareler, diğer replikasyon stresi uyaranlarına karşı HSPC'de önemli kusurlar gösterdi. Bu nedenle, verilerimiz, DNA replikasyon stresi yanıtının ve özellikle SMARCAL1'in hematopoetik hücre hayatta kalması ve tümör gelişimi üzerindeki kritik işlevini ortaya koymaktadır. Sonuçlarımız ayrıca, SMARCAL1 mutasyonları olan bireylerde gözlemlenen immün yetmezliğe önemli bir içgörü sağlamaktadır, çünkü bu, HSPC kusurunu önermektedir.


Human DNA methylomes at base resolution show widespread epigenomic differences

DNA sitozin metilasyonu, gen düzenlemesi, gelişim ve hastalık gibi hücresel süreçlerde kritik roller oynayan merkezi bir epigenetik modifikasyondur. Burada, insan embriyosal kök hücreleri ve fetüs fibroblastları için ilk genom çapında, tek baz çözünürlüğündeki metilasyona sahip sitozin haritalarını sunuyoruz, ayrıca mRNA ve küçük RNA transkriptom bileşenleri, birkaç histon modifikasyonu ve birkaç anahtar düzenleyici faktör için DNA-protein etkileşim siteleri ile karşılaştırmalı analizler. İki genom arasında sitozin metilasyonunun bileşimi ve düzenlenmesinde yaygın farklılıklar tespit edildi. Embriyosal kök hücrelerinde tespit edilen metilasyonun neredeyse dörtte biri, CG bağlamında değildi, bu da embriyosal kök hücrelerin gen düzenlemede farklı metilasyon mekanizmalarını kullanabileceğini gösteriyor. Non-CG bağlamındaki metilasyon, gen gövdesinde zenginleşti ve protein bağlama siteleri ve düzenleyicilerde azaldı. Non-CG metilasyonu, embriyosal kök hücrelerinin indüklenen farklılaşmasıyla kayboldu ve indüklenen çoklu potansiyel hücrelerde geri kazanıldı. Pluripotansı ve farklılaşmayı içeren yüzlerce farklı metilasyon bölgesi belirledik ve fibroblastlarda yaygın olarak azalan metilasyon seviyeleri, daha düşük transkripsiyonel aktiviteyle ilişkilendirildi. Bu referans epigenomlar, insan hastalığı ve gelişimde bu kritik epigenetik modifikasyonu araştıran gelecekteki çalışmalar için bir temel oluşturuyor.


Laparoscopic adhesiolysis in patients with chronic abdominal pain: a blinded randomised controlled multi-centre trial.

Arka plan Kronik karın ağrısı için laparoskopik adhezioliz tartışmalı ve kanıt temelli değildir. Hipotezimizin test edilmesini amaçladık ki laparoskopik adhezioliz, adhezyonları ve kronik karın ağrısı olan hastalarda önemli ağrı hafifletmesine ve yaşam kalitesinin iyileşmesine yol açar.

Yöntemler Kronik karın ağrısı için tanısal laparoskopi geçiren hastalar, adhezyonlara atfedilen kronik karın ağrılarının diğer nedenleri dışlanmış hastalardı. Tanısal laparoskopi sırasında adhezyonlar onaylanırsa, hastalar ya laparoskopik adhezioliz ya da tedavi edilmeme grubuna rastgele atanır. Tedavi ataması hastalardan gizlenmiş ve değerlendiriciler hastaların tedavisi ve sonucu hakkında habersizdi. Ağrı, 1 yıl boyunca görsel analog skor (VAS) puanı (0-100 ölçeği), ağrı değişikliği skoru, ağrı kesicilerin kullanımı ve yaşam kalitesi puanı ile değerlendirildi. Analiz, niyetin uygulanması ile yapıldı.

Bulgular Tanısal laparoskopi için kayıtlı 116 hastadan, 100'ü ya laparoskopik adhezioliz (52) ya da tedavi edilmeme (48) grubuna rastgele atanmıştı. Her iki grup da önemli ağrı hafifletmesi ve yaşam kalitesinin önemli ölçüde iyileşmesi rapor etti, ancak gruplar arasında bir fark yoktu (12. ayda baz çizgiden ortalama değişim VAS puanı: fark 3 puan, p=0.53; %95 güven aralığı -7 ila 13).

Yorumlama Laparoskopik adhezioliz kronik karın ağrısını hafifletir, ancak tanısal laparoskopi tek başına daha faydalı değildir. Bu nedenle, adhezyonları olan kronik karın ağrısı olan hastalarda laparoskopik adhezioliz önerilemez.


Insulin Signaling and Dietary Restriction Differentially Influence the Decline of Learning and Memory with Age

Yaşa bağlı tüm gerilemelerden hafıza kaybı en yıkıcı olanıdır. Uzun ömürlülüğü artıran koşullar belirlenmiş olsa da, bu uzun ömürlülük teşvik eden faktörlerin öğrenme ve hafıza üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Burada, C. elegans insülin/IGF-1 reseptörü mutasyonu olan daf-2'nin erken yetişkinlikte hafıza performansını iyileştirdiğini ve yaşla birlikte öğrenme yeteneğini daha iyi koruduğunu gösteriyoruz. Ancak şaşırtıcı bir şekilde, uzun süreli hafızada yaşla birlikte uzama göstermiyor. Buna karşılık, eat-2 mutasyonu, Beslenme Kısıtlaması (DR) modeli, genç yetişkinlikte uzun süreli hafızayı bozarken, yaşla birlikte bu hafıza seviyesini daha uzun koruyor. crh-1'i, C. elegans'ın CREB transkripsiyon faktörünün homologu olarak bulduk, uzun süreli ilişkili hafızaya ihtiyaç duyar, ancak öğrenme veya kısa süreli hafıza için değil. crh-1'in ifadesi yaşla birlikte azalır ve uzun ömürlülük mutasyonlarında farklılık gösterir, ve CREB ifadesi ve aktivitesi hafıza performansıyla ilişkilidir. Sonuçlarımız, belirli uzun ömürlülük tedavilerinin öğrenme ve hafıza gibi yaşla birlikte gerileyen bilişsel işlevler üzerinde acil ve uzun süreli etkilere sahip olduğunu, bu işlevlerin öğrenme ve hafıza için gerekli olan hız sınırlayıcı genlerin düzenlemesi yoluyla olduğunu öne sürüyor.


Unique response pathways are established by allosteric interactions among nuclear hormone receptors

Heterodimerizasyon, eukariotik transkripsiyon faktörleri arasında yaygın bir paradigmadır. 9-cis retinoik asit reseptörü (RXR), tiroid hormonu reseptörü (T3R) ve retinoik asit reseptörü (RAR) gibi birkaç nükleer reseptörün ortak heterodimerizasyon ortağı olarak hizmet eder. Bu, bu komplekslerin çift hormonal duyarlılığa sahip olup olmadığı sorusunu doğurur. Her reseptörün tek başına veya heterodimerik bir ortağa bağlandığında transkripsiyonel özelliklerini incelemek için bir strateji geliştirdik. Bulgularımız, T3R-RXR ve RAR-RXR heterodimerlerinde RXR'nin içsel bağlanma özelliklerinin gizlendiğini gösterir. Buna karşılık, RXR, NGFI-B/Nurr1 yetim reseptörlerle birlikte DNA'ya bağlanmayan bir ko-faktör olarak aktif olur. RXR'nin NGFI-B/Nurr1 ile heterodimerize edilmesi, yeni bir hormon bağımlı kompleks oluşturur. Bu bulgular, heterodimerler arasında allosterik etkileşimler, benzersiz özelliklere sahip komplekslerin oluşumuna yol açtığını öne sürmektedir. Önerimiz, allosteri, hormon yanıt ağlarında çeşitliliğin oluşmasında kritik bir özellik olduğu yönündedir.


Midlife and Late‐Life Vascular Risk Factors and White Matter Microstructural Integrity: The Atherosclerosis Risk in Communities Neurocognitive Study

# Arka Plan
Beyin omurilik görüntüleme (DTI) ölçümleri, beyaz madde (WM) mikro yapısal bütünlüğünün, WM hiperintensiteleri yerine daha erken WM hasarının göstergesi olarak görünmektedir; ancak, kötü WM mikro yapısal bütünlüğü ile ilişkili risk faktörleri belirlenmemiştir. Çalışmamız, orta yaşta ve geç yaşta vasküler risk faktörlerinin, geç yaşta WM mikro yapısal bütünlüğü ile ilişkisini nicel olarak inceler.

# Yöntem ve Bulgular
ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study) çalışmasından 1851 katılımcının verilerini kullandık, bu katılımcılar 3T manyetik rezonans görüntüleme, DTI de dahil olmak üzere, ARIC-NCS (ARIC Nörokognitif Çalışma) kapsamında tamamladılar. ARIC ziyaret 5'te (2011-2013, 67-90 yaşları, geç yaşta, ARIC-NCS ile eş zamanlı) elde edilen bölgesel ve genel WM ortalama yayılma ve fraksiyonel anizotropi ölçümlerini, ARIC ziyaret 5'te ARIC katılımcıları için, orta yaşta (1987-1989, 44-65 yaşları) ve ARIC ziyaret 5'te (2011-2013, 67-90 yaşları, geç yaşta) alınan kan yağları, glikoz ve kan basıncı ile ilişkilendirdik. Ayrıca, bu ilişkilerin WM hiperintensite hacimlerini bağımsız olarak veya değiştirerek etkilediğini de inceledik. Orta yaşta ve geç yaşta yüksek kan basıncı ve orta yaşta yüksek glikoz seviyeleri, geç yaşta daha kötü WM mikro yapısal bütünlüğü ile ilişkiliydi. Bu ilişkiler, WM hiperintensite derecesinden bağımsızdı ve glikoz ile WM mikro yapısal bütünlüğü arasındaki ilişki, en az WM hiperintensitesi olan kişilerde daha güçlü görünüyordu. Lipitlerle WM mikro yapısal bütünlüğü arasındaki olumsuz ilişki için çok az destek vardı.

# Sonuç
Hem orta yaşta hem de geç yaşta hipertansiyon ve orta yaşta yüksek glikoz seviyeleri, geç yaşta daha kötü WM mikro yapısal bütünlüğü ile ilişkilidir.


KRAS gene amplification and overexpression but not mutation associates with aggressive and metastatic endometrial cancer

Arka plan: Endometrial kanserlerin üçte ikisi erken aşamada tedavi edilir. Bununla birlikte, bu hastaların %15-20'si tekrarlamaya uğrar ve sistemik tedaviler üzerinde çok az etki gösterir. Homo sapiens v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral onkogen homologu (KRAS) mutasyonlarının insan kanserlerinin tümörjenizinde önemli bir rol oynadığı bildirilmiştir, ancak endometrial kanserlerde KRAS durumunun klinik önemi hakkında sınırlı bilgi vardır. Yöntemler: Endometrial kanserlerde KRAS mutasyonları ve kopya sayısı değişiklikleri ile ilgili gen ekspresyonu bütüncül ve entegre bir karakterizasyonu, klinik ve histopatolojik verilerle ilişkilendirdik. Bir birincil araştırma seti ve klinik doğrulama seti uyguladık, toplamda 414 birincil tümör ve 61 metastatik lezyon içeriyordu. Sonuçlar: KRAS'ın amplifikasyonu ve kazancı, birincil lezyonların %3'ünde ve metastatik lezyonların %18'inde önemli ölçüde kötü sonuçla ilişkilendirildi, yüksek Uluslararası Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu aşaması, non-endometrioid alt tip, yüksek dereceli, aneuploidi, reseptör kaybı ve yüksek KRAS mRNA seviyeleri de dahil olmak üzere. Buna karşılık, KRAS mutasyonları birincil lezyonların %14,7'sinde bulundu ve metastatik lezyonlarda artmadı, sonuç üzerinde etki etmedi, ancak endometrioid alt tip, düşük dereceli ve obezite ile önemli ölçüde ilişkiliydi. Sonuç: Bu sonuçlar, endometrial kanser hastalığının ilerlemesinde KRAS amplifikasyonu ve KRAS mRNA ifadesinin, birincil lezyonlardan metastatik lezyonlara artarak önemli olduğunu desteklemektedir.


Hyperhomocysteinemia and atherosclerotic vascular disease: pathophysiology, screening, and treatment. off.

Son zamanlarda, hiperhomokisteinemi, aterosklerotik vasküler hastalık için önemli bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Bu makale, homokistein metabolizması, hiperhomokisteinemi nedenleri, bu bozukluğun patofizyolojik bulguları ve homokistein ile vasküler hastalık üzerine epidemiyolojik çalışmaları inceler. Vasküler hastalık riski yüksek olan hastalar veya homokistein metabolizması bozuklukları olan hastalar için hiperhomokisteinemi taraması düşünülmelidir. Vasküler hastalıkların primer önlenmesi için, 14 mikromol/L veya daha yüksek homokistein seviyelerine sahip hastaların tedavisi düşünülmelidir. İkincil önleme için, 11 mikromol/L veya daha yüksek homokistein seviyelerine sahip hastaların tedavisi düşünülmelidir. Tedavi, en uygun şekilde, 400-1000 mikrogram folik asit takviyesi ve en az 400 mikrogram folat içeren yüksek doyarlı çok vitamin takviyesi şeklinde uygulanır. Bazı hastalarda, daha yüksek dozlarda folik asit ve siyanokobalamin takviyeleri gerekebilir. Önceden klinik deneme verileri mevcut olana kadar, bu muhafazakar öneriler, hiperhomokisteinemi hastalarının teşhisi, değerlendirmesi ve tedavisinde güvenli, etkili ve kanıtlanmış bir yaklaşım sağlar.


Best--worst scaling: What it can do for health care research and how to do it.

"Bakım kalitesinin bekleme süresinden daha çok değer gördüğü" türünden ifadeler, geleneksel diskret tercih deneyi (DCE) parametrelerinden karşılaştırmalarla ne desteklenebilir ne de çürütülebilir. En iyi-en kötü ölçekleme bu sorunu aşabilir çünkü yanıtçılardan farklı bir tercih görevi yapmalarını ister. Ancak, en iyi-en kötü görevin doğası genellikle anlaşılır olsa da, en iyi-en kötü tercih deneyinin tasarımı ve analizi ile ilgili bir dizi sorun daha fazla açıklığa ihtiyaç duyar. Bu makale, bu tür verilerin nasıl toplanacağını ve analiz edileceğini gösterir ve bir yaşam kalitesi pilot çalışması kullanarak en iyi-en kötü görevlerin kullanımıyla daha zengin içgörüler nasıl elde edilebileceğini gösterir.


Genetic variants and non-genetic factors predict circulating vitamin D levels in Hispanic and non-Hispanic White women: the Breast Cancer Health Disparities Study.

Genom genişlikli ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Avrupa popülasyonlarında kan dolaşımında 25-hidroksivitamin D (25(OH)D) seviyeleri ile ilişkili yaygın polimorfizmleri tanımladı. Bu GWAS sonuçlarını tekrarlamak için, bu bölgelerden altı seçilmiş polimorfizmi ve kan dolaşımında 25(OH)D seviyeleri arasındaki ilişkisini, 1605 Hispanik kadın (629 ABD Hispanikleri ve 976 Meksikalılar) ve 354 olmayan Hispanik Beyaz (NHW) kadın üzerinde inceledik. Ayrıca, bu varyantlar ve bilinen kan dolaşımında 25(OH)D seviyelerini etkileyen diğer faktörler arasındaki olası etkileşimleri de değerlendirdik; bunlar vücut kitle indeksi (BMI), güneş ışığı maruziyeti ve diyetten ve takviyelerden alınan vitamin D alımıdır. İki GC polimorfizminin (rs7041 ve rs2282679) küçük alelleri, hem Hispanik hem de NHW kadınlarda daha düşük 25(OH)D seviyeleri ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi. CYP2R1 polimorfizminin, rs2060793, her iki grupta da 25(OH)D seviyeleri ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi. CYP24A1'deki polimorfizmler için anlamlı bir ilişki bulamadık. Hispanik kontrollerde, 25(OH)D seviyeleri, NADSYN1/DHCR7 bölgesinde rs12785878T ve rs1790349G haplotipi ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi. GC rs2282679 ve BMI arasındaki ve rs12785878 ile açık havada geçirilen süre arasındaki anlamlı etkileşimler gözlemlendi. Bu sonuçlar, kan dolaşımında 25(OH)D seviyelerindeki bireysel değişkenliğe katkıda bulunan yaygın genetik varyantlara dair ek destek sağlar. Gözlenen SNP'ler ve diğer faktörler arasındaki etkileşimler, onaylanması gereken bir konudur.


Generation and characterization of methyl-lysine histone antibodies.

Yayımlama Özeti Bu bölüm, metilize edilmiş H3-K9 konumuna karşı yönlendirilen "histon" adı verilen tavşan poliklonal antikorların gelişimi ve karakterizasyonu özetini sunar. Peptit tasarımı, tavşan aşılamaları ve metil-lisin histon antikorlarının kalite kontrol protokollerini sağlar, ardından bu antikorların in vivo karakterizasyonu, wt ve Suv39h histon metiltransferaz (HMT) mutasyonlu farı hücrelerinde inter- ve metafaz kromatininde dolaylı IF kullanılarak gerçekleştirilir. Histon amino uçları (taçlar) nükleozom çekirdeğinden dışarı sarkar ve post-translasyonel modifikasyonlara tabi tutulur, bunlar arasında asetilasyon (lisin kalıntıları üzerinde), fosforilasyon (serin ve treonin kalıntıları üzerinde), metilasyon (lisin ve arginin kalıntıları üzerinde), ubikuitinasyon (lisin kalıntıları üzerinde) ve ADP-ribosilasyon (glutamik asit kalıntıları üzerinde) bulunur. Yapısal rollerinin yanı sıra, histonlar gen ifadesini düzenleyerek alttaki nükleozomal şablona erişimi kontrol eden önemli işlevler görürler. Kesinlikle, yüksek kaliteli, konum-özgü metil-lisin histon antikorlarının geliştirilmesi, epigenetik bilginin daha da çözülmesinde önemli araçlar sağlayabilir, bu bilgi kısmen, histon amino uçlarındaki seçici lisina kalıntılarının farklı metilasyon durumları tarafından dizinlenir. Bir karşılaştırmalı analiz, mevcut metil-lisin histon antikorlarının özgüllük ve aviditesinde önemli tutarsızlıklar olduğunu gösterir ve bu antikorların kapsamlı kalite kontrolüne ihtiyaç duyduğunu vurgular, böylece deneysel veriler, histon lisina metilasyonunun kusursuz karmaşıklığına rağmen doğru yorumlanabilir.


The Hallmarks of Aging

Yaşlanma, fizyolojik bütünlüğün kademeli kaybı ile karakterize edilir, bu da işlev bozukluğuna ve ölüme karşı artan kırılganlığa yol açar. Bu bozulma, kanser, diyabet, kardiyovasküler bozukluklar ve nörodejeneratif hastalıklar da dahil olmak üzere insan patolojilerinin ana risk faktörüdür. Son yıllarda yaşlanma araştırması, özellikle evrim boyunca korunan genetik yollar ve biyokimyasal süreçlerin yaşlanma hızını kontrol ettiği keşfedildiğinden bu yana muazzam bir ilerleme kaydetti. Bu inceleme, farklı organizmalarda yaşlanmanın ortak belirleyicilerini temsil eden dokuz geçici belirtiyi sıralar, özellikle memelilerin yaşlanmasına özel vurgu yapar. Bu belirti; genom istikrarsızlığı, telomere aşınması, epigenetik değişiklikler, proteostaz kaybı, düzenlenmemiş besin algılama, mitokondriyal işlev bozukluğu, hücre yaşlanması, kök hücre tükenmesi ve hücreler arası iletişimdeki değişikliklerdir. Önemli bir zorluk, aday belirti arasındaki bağlantıları ve yaşlanmaya katkılarını ayırt etmektir, nihai hedeften ise yaşlanma sırasında insan sağlığını iyileştirmek ve yan etkiler en aza indirmek için farmasötik hedefler belirlemektir.


A sensitive mass spectrometry platform identifies metabolic changes of life history traits in C. elegans

Aşırı besin metabolizması yaşlanmanın bir belirleyicisidir ve özellikle C. elegans'ı bir model olarak kullanarak, altta yatan genetik ve besinsel çerçeve hızla ortaya çıkarılmaktadır. Bununla birlikte, C. elegans'ın yaşam tarihi bozulmalarının doğrudan metabolik sonuçları hala netleştirilmemiştir. Metabolomik alanındaki son gelişmelere dayanarak, büyük metabolit sınıflarını tanımlamak için hassas kütle spektrometresi (MS) platformunu optimize ettik ve doğruladık ve onu yaş ve diyetle ilgili değişiklikleri incelemek için kullandık. Bu platform, 2500 solucanda 600'den fazla metaboliti tespit etme imkanı sağlayarak, solucanın yaşam tarihi boyunca yağ asitleri, amino asitleri ve fosfolipidlerde belirgin değişiklikler gözlemlememize olanak tanıdı. Bu değişiklikler, germ-line'den bağımsızdı. Solucanlar, erken yetişkinlikten sonra çarpıcı bir lipit metabolizması değişiminden geçti ve bu değişim en azından kısmen AAK-2/AMPK metabolik düzenleyicisi tarafından kontrol ediliyordu. Çoğu amino asit gelişimin zirvesindeydi, ancak aspartik asit ve glisin, yaşlı solucanlarda birikmişti. Diyet müdahalesi de solucanın metabolit profillerini etkiledi ve düzenleme, metabolit sınıfına göre son derece özgündü. Bu MS tabanlı yöntemler, yaşlanma ve metabolizma odaklı çalışmalar için solucanda metabolomik incelemeler yapmak için güçlü araçlardır.


Characterisation of antibiotic prescriptions for acute respiratory tract infections in Danish general practice: a retrospective registry based cohort study

Antibiyotiklerin uygunsuz kullanımı, artan antimikrobiyal direnç oranlarına katkıda bulunuyor. Birkaç Danimarka kılavuzu, genel uygulamada akut solunum yolu enfeksiyonları için antibiyotik reçete etmede akılcı reçete uygulamalarını teşvik etmek amacıyla yayımlanmıştır, ancak bu önerilerin takip edilip edilmediği belirsizdir. Akut solunum yolu enfeksiyonları için elektronik reçetelerde, klinik göstergelerle etiketlenmiş antibiyotik reçetelerinin yapısını karakterize etmeyi amaçladık. 2012 Temmuz ve 2013 Haziran tarihleri arasında Danimarka genel uygulamasında 456.532 antibiyotik reçetesi verildi. En yaygın gösterge pnömoni ile 178.354 reçete (39%) verildi, ardından akut farenjit (21%) ve akut orta kulak iltihabı (19%) geldi. Toplamda, penisilin V, tüm göstergeler için reçetelerin %58'ini oluşturdu, ardından makrolidler (%18) ve amoksisilin (%15) geldi. İkinci sıra ajanlarının kullanımı, tüm göstergeler için yaşla arttı ve 75 yaş ve üstü hastalarda reçetelerin %40'dan fazlasını oluşturdu. Kadınlar, klinik göstergeye bakılmaksızın antibiyotik reçete edilmede daha sıkıydı. Bu, akut solunum yolu enfeksiyonları için antibiyotik reçete kalıplarını karakterize eden ilk Danimarka çalışmasıdır. Bulgular, penisilin V'nin, Danimarka genel uygulamasında akut solunum yolu enfeksiyonu olan hastaların tedavisi için en yaygın olarak reçete edilen antibiyotik ajan olduğunu teyit ediyor. Bununla birlikte, makrolidler ve amoksisilin ile veya klavulanik asit ile birlikte amoksisilin gibi ikinci sıra ajanların aşırı kullanımı var. Özellikle pnömoni, akut orta kulak iltihabı ve akut rinosinüsit için antibiyotik reçeteleme kalitesini iyileştirmeye yönelik stratejiler gerekiyor. SOLUNUM YOLU ENFEKSİYONLARININ İZLENMESİ: Danimarka genel uygulamasında farklı solunum yolu enfeksiyonları için antibiyotik reçeteleme kılavuzlarına daha iyi uyulması gerekiyor. Antibiyotiklerin aşırı kullanımı, özellikle


Lack of Skeletal Muscle IL-6 Affects Pyruvate Dehydrogenase Activity at Rest and during Prolonged Exercise

Pyruvik asit dehidrojenaz (PDH), kaslı kasın substrat kullanımının düzenlenmesinde kritik bir rol oynar. Egzersiz sırasında kaslı kaslarda il-6, süreye bağlı olarak üretilir ve tüm vücut yağ asit oksidasyonunu, kaslı kaslardaki glikoz alımını artırdığı ve beslenmiş farelerde kaslı kaslardaki PDHa aktivitesini azalttığı bildirilmiştir. Bu çalışmanın amacı, kaslı kaslardaki il-6'nın egzersizle ilişkili PDH düzenlenmesine nasıl katkıda bulunduğunu incelemekti. Kaslı kaslara özgü il-6 geni silinmiş (il-6 MKO) fareler ve floxed yavruları (kontrol) tek bir egzersiz seansı için 10, 60 veya 120 dakika boyunca koşu bandında egzersiz yaptılar, her genotipin dinlenmiş fareleri de temel kontroller olarak hizmet etti. Solunum değişim oranı (RER) genel olarak (P<0.05) il-6 MKO farelerde kontrol farelerden daha yüksekti, 120 dakika boyunca koşu bandında egzersiz yapılırken, RER egzersizden bağımsız olarak her iki genotipte de azaldı. AMPK ve ACC fosforilasyonu da egzersizden bağımsız olarak her iki genotipte de arttı. PDHa aktivitesi, kontrol farelerde 10 ve 60 dakika egzersiz sırasında dinlenme dönemine kıyasla daha yüksekti (P<0.05), ancak il-6 MKO farelerde değişmedi. Ayrıca, PDHa aktivitesi dinlenme ve 60 dakika egzersiz sırasında il-6 MKO farelerde kontrol farelerden daha yüksekti (P<0.05). PDH fosforilasyonu veya asetilasyonu, genotip farklılıklarını PDHa aktivitesinde açıklamadı. Bu, kaslı kaslardaki il-6'nın dinlenme ve uzun süreli egzersiz sırasında PDH düzenlenmesine katkıda bulunduğuna dair kanıt sağlar ve kaslı kaslardaki il-6'nın normalde uzun süreli egzersiz sırasında karbonhidrat kullanımını, PDH üzerindeki etkilerine bağlı olarak bastırdığına dair bir öneri sunar.


Clinical and pathologic characteristics of patients with BRCA-positive and BRCA-negative breast cancer.

AMAÇ BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki mutasyonlar, meme kanseri gelişme riskini artırır. Bu çalışmada, BRCA mutasyonları olan ve olmayan hastalarda tümör patolojik özellikleri ve klinik özelliklerin farklılığı olup olmadığını belirledik.

HASTALAR VE YÖNTEM 1997-2006 yılları arasında BRCA mutasyonları için genetik testten geçen 491 meme kanseri hastasının tümör patolojik özellikleri ve klinik özellikleri incelendi. Tıbbi kayıtların retrospektif incelemesi, etnik köken, yaş ve tanı anındaki klinik evre, doğumda yaş, tam süreli gebelik sayısı, oral kontraseptif ve hormon değiştirme tedavisi kullanımı ve BRCA mutasyon durumu gibi klinik özellikleri belirlemek için yapıldı. Tümör patolojisi, histolojik tip, tümör derecesi ve östrojen reseptörü, progesteron reseptörü ve HER-2/neu durumu gibi özellikleri belirlemek için incelendi.

SONUÇlar 491 meme kanseri hastasından 391'i BRCA negatif, 86'sı BRCA pozitif olarak belirlendi. Triple-negatif meme kanseri (yani östrojen reseptörü, progesteron reseptörü ve HER-2/neu durumu negatif olan) BRCA1 pozitif hastalarda %57,1, BRCA2 pozitif hastalarda %23,3 ve BRCA negatif hastalarda %13,8 oranında teşhis edildi. BRCA1 mutasyon taşıyıcıları, diğer iki gruba kıyasla daha yüksek nükleer dereceli tümörlere sahipti (P < .001). Triple-negatif kanser hastaları arasında, BRCA2 mutasyon taşıyıcıları, BRCA1 mutasyon taşıyıcıları ve BRCA negatif hastalara kıyasla tanı anında daha yaşlılardı (P < .01).

SONUÇ Bu sonuçlar, BRCA1 ile ilişkili tümörlerin, triple-negatif ve non-triple-negatif olmak üzere iki ayrı gruba ayrılabilir olduğunu düşündürmektedir. Gelecekteki çalışmalar, BRCA1 mutasyonları ve triple-negatif meme kanseri olan hastaların, benzer tümör patolojisi olan BRCA negatif hastalara kıyasla tedaviye daha iyi yanıt verip vermediğini belirlemeye çalışmalıdır.


Interferons: Success in anti-viral immunotherapy.

İnterferonlar (IFN'ler), yüzeydeki hücre reseptörleri yapılarına göre üç gruba ayrılan, güçlü antiviral aktivitelere sahip glikoproteinler olup, istilacı patojenlere karşı ev sahibi savunmanın ilk hatlarını oluştururlar. Bu proteinler, Tip I, II ve III IFN'ler olarak sınıflandırılır. Bağışıklık tepkilerini düzenlemedeki yetenekleri nedeniyle, kronik virüs enfeksiyonlarının kontrolünde çekici tedavi seçenekleri haline geldiler. Diğer ilaçlarla birlikte, Tip I IFN'ler, Hepatit C (HCV) ve Hepatit B (HBV) enfeksiyonlarının baskılanmasında "standart tedavi" olarak kabul edilirken, Tip III IFN, Tip III klinik denemelerde HCV enfeksiyonu tedavisinde umut verici sonuçlar göstermiştir. Bununla birlikte, etkili olmalarına rağmen, IFN'leri tedavi olarak kullanmak dikkatli olunmasını gerektirir. IFN'ler o kadar güçlü sitokinlerdir ki, geniş bir hücre tipini etkiler; bu nedenle, hastalar genellikle rahatsız edici semptomlar yaşar ve bir kısım hasta sistemik etkilerden muzdarip olur. Bu nedenle, IFN ile tedavi gören hastalarda sürekli izleme, virüs enfeksiyonunu baskılamak ve yaşam kalitesini korumak gibi tedavi hedeflerine ulaşmak için gereklidir.


Genetic analysis of human obesity in an Italian sample.

Aosta (Kuzey İtalya) kökenli nükleer ailelerden oluşan bir örneklem üzerinde obeziteye katkıda bulunan genetik faktörlerin analizi yapılmıştır. Aileler, ilkokul çağındaki tüm obez çocukların ön incelemesinde obez olarak kabul edilen ebeveyn ve kardeşlerden oluşmaktaydı ve benzer bir örneklemde obez olmayan çocuklar ve aileleri de yer almaktaydı. Bu ailelerin sayısı sırasıyla 67 ve 112'dir. Obeziteye genetik katkıyı incelemek ve özellikle baskın büyük bir genin varlığını araştırmak amacıyla çeşitli testler uygulanmıştır. Sonuçlarımız, genetik faktörlerin kesinlikle mevcut olduğunu göstermektedir. Birkaç analiz, zayıf etkili bir baskın büyük genin varlığını öne sürmektedir.


The non-coding RNA landscape of human hematopoiesis and leukemia

Gönüllü RNA'lar, gen ifadesi ve hücre kader kararları üzerinde kritik düzenleyiciler olarak ortaya çıkmıştır. Bununla birlikte, normal ve malign insan hematopoezis sırasında gönüllü RNA'ların ifade desenleri ve düzenleyici işlevleri tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, insan hematopoetik sistemin gönüllü RNA manzarasını tanımlayan kapsamlı bir kaynak sunuyoruz. Her kan hücresi popülasyonu için son derece spesifik gönüllü RNA ifade portrelerine dayanarak, granülositlerde LINC00173 gibi benzersiz parmak izi gönüllü RNA'ları tanımlıyoruz ve bunları kan homeostazına dahil olan kritik düzenleyici devrelerle ilişkilendiriyoruz. Akut myeloid lösemi örneklerini manzaraya dahil ettikten sonra, akut myeloid lösemi blastları ve sağlıklı hematopoetik kök hücreler arasında paylaşılan, prognostik olarak ilgili gönüllü RNA kök hücre imzalarını daha da ortaya çıkarıyoruz. Bulgularımız, insan kan hiyerarşisinin oluşumu ve korunmasında gönüllü transkriptomun önemini vurgulamaktadır. Mikro-RNA'lar, hematopoezis ve löseminin düzenlenmesinde bilinen düzenleyicilerdir, ancak uzun gönüllü RNA'ların rolü daha az net. Burada yazarlar, insan hematopoetik sistemin gönüllü RNA ifade manzarasını sunuyor ve insan kan hiyerarşisinin oluşumu ve korunmasındaki rollerini vurguluyorlar.


Incidence and risk of central nervous system metastases as site of first recurrence in patients with HER2-positive breast cancer treated with adjuvant trastuzumab.

ARKA PLAN Merkezi sinir sistemi (MSS) hastalığı, adjuvant trastuzumab maruziyetinden sonra ilk geri dönüşün yeri olarak bildirilmiştir. HER2 pozitif meme kanseri hastalarında adjuvant trastuzumab uygulamasının etkinliğini değerlendirmek için kapsamlı bir meta-analiz gerçekleştirdik. YÖNTEM Elverişli çalışmalar, HER2 pozitif meme kanseri hastalarına 1 yıl boyunca adjuvant trastuzumab uygulanan ve hastalığın ilk geri dönüş yeri olarak MSS metastazlarını bildiren rastgele kontrollü çalışmalardır. İstatistiksel analizler, sabit etkiler ters varyans ve rastgele etkiler modelleri kullanılarak inceme, göreli risk (GR) ve %95 güven aralıkları (GI) hesaplamak için yapıldı. SONUÇLAR Toplam 9020 hasta dahil edildi. Adjuvant trastuzumab alan HER2 pozitif hastalarda hastalığın ilk geri dönüş yeri olarak MSS metastazlarının inceme oranı %2.56 ( %95 CI 2.07% - 3.01%) iken, adjuvant trastuzumab almayan HER2 pozitif hastalarda bu oran %1.94 ( %95 CI 1.54% - 2.38%) idi. Trastuzumab tedavisi alan hastalarda MSS'nin ilk geri dönüş yeri olarak GR 1.35 ( %95 CI 1.02 - 1.78, P = 0.038) idi. Trastuzumab uygulanan ve kontrol gruplarında toplam geri dönüş olaylarına göre MSS metastazlarının oranı sırasıyla %16.94 ( %95 CI 10.85% - 24.07%) ve %8.33 ( %95 CI 6.49% - 10.86%) idi. Trastuzumab programına veya orta takip süresine dayalı olarak istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar bulunmadı. Yayın önyargısı için hiçbir kanıt bulunmadı. SONUÇ Adjuvant trastuzumab, HER2 pozitif meme kanseri hastalarında MSS metastazlarının ilk geri dönüş yeri olma riskini önemli ölçüde artırmaktadır.


Neutrophils in the activation and regulation of innate and adaptive immunity

Nötrofiller uzun süredir akut enflamatuar yanıtın son etkili hücreleri olarak görülmüş, öncelikle dış ortamda bulunan patojenlerin temizlenmesinde rol oynamışlardır. Ancak, son kanıtlar bu hücrelerin işlevlerini genişletmiştir. Nötrofil silah hazinesinde yeni keşfedilen etkili moleküller arasında geniş bir dizi sitokin, dış ortamda tuzaklar ve bağışıklık sisteminin doğuştan gelen kısmının etkili molekülleri yer almaktadır. Ayrıca, nötrofiller doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık hücrelerinin aktivasyonu, düzenlenmesi ve etkili işlevlerinde rol oynamaktadır. Bu nedenle, nötrofiller geniş bir hastalığın patogenezinde kritik bir rol oynamaktadır, bunlara içsel patojenlere neden olan enfeksiyonlar, otoimmünite, kronik enflamasyon ve kanser dahildir.


Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies and beyond

DNA metilasyonu genellikle "sessizleştirme" olarak tanımlanan bir epigenetik işaret olarak tanımlanır ve aslında 5-metil sitosinin bu işlevi 1970'lerde ilk kez önerildi. Şimdi, metilasyonun genom ölçekli haritalamasında gelişmeler sayesinde, farklı genomik bağlamlarda DNA metilasyonunu değerlendirebiliriz: transkripsiyon başlangıç noktaları CpG adaları ile veya olmadan, gen gövdeleri, düzenleyici öğeler ve tekrarlayan diziler. Yeni ortaya çıkan tablo, DNA metilasyonunun işlevinin bağlamla değiştiği ve DNA metilasyonu ile transkripsiyon arasındaki ilişkinin başlangıçta düşündüğümüzden daha karmaşık olduğu yönündedir. DNA metilasyonunun işlevlerini daha iyi anlamak, kanser gibi hastalıklarda gözlemlenen bu işaretteki değişikliklerin yorumlanması için gereklidir.


Metaplasia and transdifferentiation: from pure biology to the clinic

Bir dokümdan başka bir dokuya dönüşümler, gelişimsel biyolojinin ilkeleriyle açıklanabilir iyi bilinen bir dizi olguyu oluşturur. Bu olgular doğada nadir olabilir, ancak şimdi transkripsiyon faktörlerinin ifadelerini manipüle ederek bir dokudan başka bir dokuya hücreleri kasıtlı olarak yeniden programlamanın mümkünlüğünü hayal edebiliriz. Bu yaklaşım, birçok insan hastalığının tedavisi için yeni terapiler üretebilir.


Pioglitazone Use and Risk of Bladder Cancer and Other Common Cancers in Persons With Diabetes.

ÖNEMLİLİK Çalışmalar, pioglitazon kullanımının kanser riskini artırabileceğini öne sürüyor.

HEDEFLER Tip 2 diyabetli bireylerde pioglitazon kullanımının böbrek ve 10 ek kanser riskini incelemek.

YÖNTEM, KONUM VE KATILIMCILAR Tip ve iç içe geçmiş vaka-kontrol analizleri diyabetli kişiler arasında. 1997-2002 yılları arasında 40 yaş ve üstü 193.099 kişiyi takip eden böbrek kanseri kohortu; 464 vaka hastası ve 464 eşleştirilmiş kontrol, ek kafa karıştırıcı faktörler hakkında anket yapıldı. 10 ek kanser için kohort analizi, 1997-2005 yılları arasında 40 yaş ve üstü 236.507 kişiyi içeriyordu ve 2012 Haziran'a kadar takip edildi. Kohortlar, Kuzey Kaliforniya'daki Kaiser Permanente'den.

MARUZ KALMA Pioglitazonun her ne zaman kullanılmış olması, süresi, birikmiş dozu ve başlangıçtan sonraki zaman.

ANA SONUÇLAR VE ÖlÇÜLER Olgu kanseri, böbrek, meme, akciğer/bronş, endometrium, kolon, non-Hodgkin lenfoma, pankreas, böbrek/renal pelvis, rektum ve melanom dahil.

SONUÇLAR 193.099 kişinin bulunduğu böbrek kanseri kohortunda, 34.181 (18%) pioglitazon aldı (ortalama süre 2,8 yıl; aralık 0,2-13,2 yıl) ve 1261 olgu böbrek kanseri geçirdi. Pioglitazon kullanıcıları ve kullanıcıları arasında kabaca böbrek kanseri oranları 89,8 ve 75,9'du. Her ne zaman pioglitazon kullanılmış olursa olsun, böbrek kanseri riskiyle ilişkili değildi (düzenlenmiş risk oranı [HR], 1,06; %95 güven aralığı [CI], 0,89-1,26). Vaka-kontrol


Embryonic stem cell lines from human blastocysts: somatic differentiation in vitro

İnsan blastositlerden çoklu potansiyelli embriyomikro (ES) hücrelerinin türetilmesini açıklıyoruz. İki diploid ES hücre hattı, karakteristik çoklu potansiyelli primat hücrelerinin işaretçilerini korurken uzun süre in vitro yetiştirildi. İnsan ES hücreleri, farede pluripotansiyel hücrelerin gelişimi için gerekli olan transkripsiyon faktörü Oct-4'ü ifade eder. SCID farelerine nakledildiğinde, her iki çizgi de tüm üç embriyonik germ tabakasının türevlerini içeren teratomlar oluşturur. Her iki hücre hattı da in vitro olarak ekstraembriyofik ve somatik hücre çizgilerine farklılaşır. Farklıleşen ES hücre kültürlerinden nöral kök hücreleri izole edilebilir ve olgun nöronlar oluşturmak için tetiklenebilir. Embriyomikro hücreler, erken insan embriolojisi üzerine çalışmak için bir model sağlar, yeni büyüme faktörleri ve ilaçların keşfi için bir araştırma aracıdır ve nakil terapisi için hücre kaynağı olarak potansiyel bir kaynaktır.


Multipoint Kras oncogene mutations potentially indicate mucinous carcinoma on the entire spectrum of mucinous ovarian neoplasms

Kras mutasyonu, birçok insan tümöründe yaygın görülen bir olgudur. Normal yumurtalıklardan benensel, sınırda ve kötü huylu yumurtalık muköz tümörlerinin gelişimine kadar histolojik sürece Kras mutasyon durumunu değerlendirmeyi amaçladık. 41 adet kötü huylu, 10 adet sınırda, 7 adet benensel muköz yumurtalık tümörü ve 7 adet normal yumurtalık dokusu vakasını analiz ettik. Normal yumurtalıkta Kras mutasyonunun prevalansı 0.00% (n=0/7) iken, benensel, sınırda ve kötü huylu muköz tümörlerinde prevalans sırasıyla 57.14% (n=4/7), 90.00% (n=9/10) ve 75.61% (n=31/41) olarak tespit edildi. 6 mucinöz karcinom vakasında çoklu Kras mutasyonları tespit edildi, bunlar arasında G13D/V14I (n=1) ile 5 çift mutasyon, G12V/G13S (n=1), G12D/G13S (n=3) ve A11V/G13N/V14I (n=1) ile bir üçlü mutasyon yer aldı. COSMIC veritabanında daha önce açıklanmamış 6 Kras mutasyonunu tanımladık, bunlar A11V (n=3) ve V14I (n=2) mukinöz karcinomlarda ve A11T (n=1) sınırda muköz tümörde görüldü. Sonuç olarak, Kras mutasyonu, yumurtalık muköz adenom-sınırda tümör-kötü huylu tümör dizisinin önemli bir olayı gibi görünüyor, çünkü artan sayıda Kras mutasyonu, yumurtalık muköz tümörlerde kesin kötü huyluluğun en güçlü tahmincisi olarak gösterilmiştir.


Identification and distinct regulation of yeast TATA box-containing genes.

Bir eukariotik transkripsiyonel düzenleyici öğe olarak ilk olarak tanımlanmasına rağmen, doğal bir TATA kutusunun dizisi ve önemi hala belirsizdir. TATA kutularıyla ilişkili kriterleri uygulayarak, birkaç Saccharomyces genomunu sorguladık ve konsensüs TATA(A/T)A(A/T)(A/G) dizisini elde ettik. Yaklaşık %20'si TATA kutusu içeren maya genleri vardır. Şaşırtıcı bir şekilde, TATA kutusu içeren genler, stres yanıtlarına ilişkili, yüksek derecede düzenlenmiş ve TATA'sız promotörlere kıyasla SAGA'yı tercih eden genlerdir. Maya'da transkripsiyonel düzenleme, muhtemelen indüklenebilir stresle ilgili yanıtları dengeli hale getirmek ve konstitütif ev işleri işlevlerini yerine getirmek için bir ihtiyacı yansıtan mekanik olarak iki kutupludur.


IL6 derived from cancer-associated fibroblasts promotes chemoresistance via CXCR7 in esophageal squamous cell carcinoma

Tumor mikro ortamının çeşitli faktörleri ve hücresel bileşenleri, birçok kanser türünde ilaç direncinin temel sürücüleri ile ilişkilidir. Burada, esofageal squamous hücre kanseri (ESCC) hastalarında kimyasallara dirençle ilişkili faktörleri ve moleküler mekanizmaları analiz ettik. Bulduklarımızdan biri, kanserle ilişkili fibroblastlardan kaynaklanan interleukin 6 (IL6)un, sinyal transdüksiyonu ve transkripsiyon faktörü 3/nükleik faktör-κB yolu aracılığıyla C-X-C motif kemokin reseptörü 7 (CXCR7) ifadesini arttırarak kimyasallara dirençte en önemli rolü oynadığıdır. CXCR7'nin baskılanması, IL6'nın indüklediği proliferasyonu ve kimyasallara direnci engelledi. Ayrıca, CXCR7'nin susturulması, stemlik, kimyasallara direnç ve epitel-mesenkim dönüşümü ile ilişkili gen ifadelerini önemli ölçüde azalttı ve ESCC hücrelerinin üç boyutlu kültür sistemlerinde ve anjiyogenez testinde proliferasyon yeteneğini baskıladı. Klinik örneklerde, yüksek CXCR7 ve IL6 ifadelerine sahip ESCC hastaları, ameliyat sonrası cisplatin tedavisi sırasında daha kötü genel ve ilerleme özgürlüğü hayatta kalma sürelerine sahipti. Bu sonuçlar, ESCC tedavisinde umut verici bir hedef olabilecek IL6-CXCR7 eksenini öne sürmektedir.


Myelodysplastic syndromes: revisiting the role of the bone marrow microenvironment in disease pathogenesis

Myelodysplastik sendromlar, etkisiz hematopoezis ve lenfom dönüşümü eğilimi ile karakterize edilen heterojen bir hastalık grubudur. Patogenezleri karmaşıktır ve muhtemelen anormal hematopoetik hücreler ve mikro çevreleri arasındaki etkileşimlere bağlıdır. Niche hücrelerinin hastalık gelişimi üzerindeki rolü nasıl şekillendiğini tanımlamak zordur, ancak son yıllarda kemik iliği kök hücre nişi ve hayvan modellerinde bu rolün araştırılması, hematopoetik hastalıklar hakkındaki anlayışımızı geliştirdi. Veriler, mikro ortamın mielodysplazi ve mieloproliferatif bozuklukların gelişimi üzerinde aktif bir rol oynayabileceğini gösteren bir görünüme destek vermektedir, bu da bu hastalıklarda mesenkimal-kemik iliği etkileşimlerinin terapötik hedeflenmesinin daha fazla araştırılmasını haklı çıkarmaktadır.


SMC complexes differentially compact mitotic chromosomes according to genomic context

Kromozom yapısının bakımı (SMC) protein kompleksleri kromozom konformasyonunun temel belirleyicileridir. Hi-C ve polimer modelleme kullanarak, iki derin şekilde korunmuş SMC kompleksi olan kohesin ve kondensinin, mayalı maya Saccharomyces cerevisiae'de kromozomları nasıl düzenlediğini inceliyoruz. Kohesin'in geleneksel rolü, kız kardeş kromatitleri hizalamaktır, oysa kondensin genellikle mitotik kromozomları sıkıştırır. Budamayı mayada (yeast) mitozis sırasında bu iki kompleksin çarpıcı farklı rollerini bulduk. İlk olarak, kohesin, mitotik kromozom kollarını bağımsız olarak kız kardeş kromatit bağlılığından sıkıştırmakla sorumludur. Polimer simülasyonları, bu rolün tamamen kromatin iç çaprazlamasıyla açıklanabileceğini göstermektedir. İkinci olarak, kondensin, kromozom kolları boyunca sıkıştırma için genellikle gereksizdir. Bunun yerine, rDNA'ya yakın bölgeleri sıkıştırmak ve peri-sentromerik bölgeleri çözmek için hedefli bir rol oynar. Bulgularımız, korunmuş SMC komplekslerinin kromatin döngüleri oluşturma mekanizmasının olduğunu ve farklı SMC'ye bağlı döngüsel aktivitelerin kromozomları uygun şekilde sıkıştırmak için seçici olarak uygulandığını savunmaktadır.


Patterns of chlamydia testing in different settings and implications for wider STI diagnosis and care: a probability sample survey of the British population

# Arka Plan:

Birleşik Krallık'ta (UK) genel hekimlik ve topluluk ortamlarına chlamydia testinin yaygın dağıtımının ardından, birçok kişi chlamydia testi almadan kapsamlı cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlar (STI) ve HIV testleri teklif edilmeden alıyor. Testçileri farklı ortamlarda cinsel davranışlarını değerlendirerek, diğer STI tanısal hizmetlere olan ihtiyaçlarını anlamayı hedefliyoruz.

# Yöntemler:

Birleşik Krallık'ta 2010-2012 yılları arasında (üçüncü Ulusal Cinsel Tutumlar ve Yaşam Tarzları Anketinde) yapılan olasılık örneklem anketini analiz ettik. 16-44 yaşları arasında en az bir cinsel partneri olan son yılda en az bir chlamydia testi alan (4992 kadın, 3406 erkek) bireylerin verilerini işledik.

# Sonuçlar:

Son yılda chlamydia testi alan kadınların %26,8'i (güven aralığı: %25,4 - %28,2) ve erkeklerin %16,7'si (güven aralığı: %15,5 - %18,1) arasında, GUM'da (genitouriner tıp) test yapanların %28,4'ü kadın ve %41,2'si erkekti. Kadınların %41,1'i ve erkeklerin %20,7'si genel uygulamada (GP) test alırken, geri kalanı diğer GUM olmayan ortamlarda test edildi. GUM dışında test edilen kadınlar daha yaşlı, ilişki içinde ve kırsal alanlarda yaşıyordu. GUM dışında test edilen bireyler daha az riskli davranışlar bildirdiler; Bununla birlikte, GP ve diğer GUM olmayan ortamlarda test edilen kadınların ve erkeklerin %11,0'u (8,6 - %14,1) ve %6,8'i (3,9 - %11,6) sırasıyla 'güvensiz cinsel ilişki' bildirdi, bu da son yılda iki veya daha fazla partnerle ve herhangi bir partnerle kondomsuz cinsel ilişki anlamına geliyor. GUM dışında son 5 yılda tedavi edilen bireyler, bu zaman diliminde HIV testi yapmadıklarını bildirme olasılığı daha düşüktü (kadınlar: %54,5 (42,7 - %65,7


Treatment of nonalcoholic fatty liver disease: role of AMPK.

Alkolü olmayan yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), dünya çapında büyüyen bir epidemidir ve insülin direnci, tip 2 diyabet, alkolü olmayan steatohepatit (NASH) ve karaciğer hücreli karsinom (HCC) gelişiminin önemli bir risk faktörüdür. NAFLD'nin yaygınlığına rağmen, egzersiz ve kilo kaybı içeren yaşam tarzı müdahaleleri, bu hastalığın tek kabul edilmiş tedavileridir. Geçtiğimiz on yılda, birçok deneysel bileşik, preklinik hayvan modellerinde NAFLD'yi iyileştirdiği gösterilmiştir ve bu terapötiklerin çoğu, hücre enerji sensörü olan AMP-aktifleştirilmiş protein kinaz (AMPK) aktivitesini artırmıştır. Çünkü AMPK aktivitesi, iltihaplanma, obezite ve diyabet tarafından azaltılır, AMPK aktivitesini artırmak, NAFLD'yi iyileştirmek için uygulanabilir bir terapötik strateji olarak görülmüştür. Bu incelemede, NAFLD'yi iyileştirmek için AMPK'nın etkinleşmesinin üç ana mekanizmasını öneriyoruz. Ayrıca, AMPK'nın nasıl etkinleştiğini inceliyoruz. Son olarak, NAFLD'yi azaltmak için AMPK aktivatörleri kullanan 27 çalışmayı belirtiyoruz. AMPK ve NAFLD arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar için gelecekteki düşünceler vurgulanmaktadır.


Microenvironment-dependent growth of pre-neoplastic and malignant plasma cells in humanized mice

Çoğu insan kanseri, mielom da dahil olmak üzere, bir öncül durumla önlenir. İnsan önlenici hücrelerin kemik iliği mikro ortamı içindeki normal hücrelerle etkileşimini incelemek için in vivo modelleri karşılayan bir ihtiyaç vardır. Burada, birincil insan önlenici ve malign plazma hücrelerinin yanı sıra normal hücrelerin birlikte in vivo büyümesine izin vermek için genetik olarak insanlaştırılmış fareler kullandık. Büyüme büyük ölçüde kemik iliğine sınırlıydı, bu da mielomlu hastalarda görülen deseni yansıtıyordu. Xenograftlar, ebeveyn tümörlerinin genomik karmaşıklığını yakaladı ve ek somatik değişiklikleri ortaya çıkardı. Ayrıca, preneoplastik gammopati hastalarından alınan xenograftlar, ilerleyici büyüme gösterdi, bu da bu lezyonların klinik istikrarının kısmen tümör hücrelerinden bağımsız büyüme kontrollerine bağlı olabileceğini düşündürüyor. Bu veriler, insan plazma hücre neplazisinin tüm spektrumunu araştırmak için yeni bir yaklaşımın ve insanlaştırılmış modellerin insan tümörlerinin işlevsel çeşitliliğini anlamak için yararlılığını göstermektedir.


Effect of activated charcoal hemoperfusion on renal function in patients with paraquat poisoning.

Bu çalışma, paraquat (PQ) zehirlenmesi teşhisi konan 19 hastanın retrospektif analizini içeriyor ve aktif kömür hemoperfüzyonunun böbrek fonksiyonu ve PQ atılımı üzerindeki etkisini araştırmayı amaçlıyor. Sonuçlar, 7 hastanın öldüğünü ve 12'sinin hayatta kaldığını gösteriyor. Tüm 7 ölen hastada non-oligurik böbrek yetmezliği meydana geldi. 12 hayatta kalan hastadan 10'unda normal böbrek fonksiyonu vardı ve 2'sinde non-oligurik böbrek yetmezliği gelişti. Kan ve idrarda PQ konsantrasyonu arasında hem giriş hem de aktif kömür hemoperfüzyon sırasında doğrusal bir korelasyon vardı. Girişte korelasyon katsayısı ve denklem parametreleri aşağıdaki gibidir: Y = 0.5820 + 1.7348X (R2 = 0.678; F = 35.768; P < 0.0001). Aktif kömür hemoperfüzyon sırasında korelasyon katsayısı ve denklem parametreleri aşağıdaki gibidir: Y = 0.6827 + 1.2649X (R2 = 0.626; F = 50.308; P < 0.0001). Bu nedenle, normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda PQ'nun böbrekler tarafından atılım kinetiği sadece kan PQ konsantrasyonu ile ilişkili olduğu sonucuna varıldı. Aktif kömür hemoperfüzyonu, ciddi PQ zehirlenmesi olan hastalarda akut böbrek hasarını önlemede çok etkili değildi.


Diabetes-induced effects on cardiomyocytes in chick embryonic heart micromass and mouse embryonic D3 differentiated stem cells.

Gebelik sırasında diyabet melitusu, fetüs ve hamile kadın için artan morbidite ve mortalite endişeleriyle önemli bir tıbbi zorluktur. Kayıtlar, diyabet melitusu ile tetiklenen kongenital malformasyon mekanizmalarında birçok teratolojik faktörün dahil olabileceği karmaşık bir diyabet embriyopatisi etiolojisini göstermektedir. Bu çalışmada, hiperglisemi ile hiperketonemi tarafından potansiyel kardiyotoksik etkinin in vitro iki modeli kullanılarak incelendi; birincil tavuk embriyomikroskobik kardiyomiyositler ve kök hücre türetilmiş kardiyomiyositler, her iki sistemde de olumsuz etkiler kaydedildi. Hücreler, vuruş aktivitesi, hücre aktivitesi, protein içeriği, ROS üretimi, DNA hasarı ve farklılaşan kök hücre göçü değişiklikleri ile değerlendirildi. Kullanılan diyabetik formüller, fare embriyomikroskobik kök hücrelerde DNA hasarına ve hücre göçünün azalmasına neden oldu. Bu sonuçlar, gebelik diyabet melitusu sırasında olumsuz etkilere ek bir içgörü sağlar ve hamile anneler ve doğum öncesi personel için kan şekeri seviyelerini hamilelikten aylar önce izlemeyi önerir. Bu çalışma ayrıca, ROS üretimine bağlı DNA hasarını önlemek için hamilelik sırasında antioksidanların kullanılmasını destekleyen önerileri de desteklemektedir, bu da kalp kusurları ve diğer gelişimsel anormalliklere neden olabilir.


Motion magnification

Hareket büyütme, görsel hareket için bir mikroskop gibi davranan bir teknik sunuyoruz. Bu teknik, bir video dizisinde ince hareketleri artırabilir ve aksi takdirde görünmez olan deformasyonları görselleştirmenize olanak tanır. Hareket büyütmek için, görsel hareketleri doğru bir şekilde ölçmek ve değiştirilecek pikselleri gruplandırmak zorundayız. Başlangıçtaki görüntü kayıt adımından sonra, özellik noktalarının yörüngelerinin sağlam bir analiziyle hareketleri ölçeriz ve konumu, renk ve hareket benzerliğine göre pikselleri segmentleriz. Hareket benzerliği ölçüsü, zaman içindeki korelasyonla bile çok küçük hareketleri fiziksel nedene göre gruplandırır. Bir dışlayıcı maske, katmanlı hareket modelimizle açıklanmayan gözlemleri işaretler ve bu pikseller orijinal kayıtlı gözlemlerin çıktısında basitçe yeniden üretilir. Seçilen herhangi bir katmanın hareketi, kullanıcı tarafından belirtilen bir miktar ile büyütülebilir; doku sentezi, ortaya çıkan "delikleri" doldurur, büyütülmüş hareketler tarafından ortaya çıkarılanlar. Sonuç olarak elde edilen hareket büyütülmüş görüntüleri, orijinal dizide küçük hareketleri ortaya çıkarabilir veya vurgulayabilir, örneğin yük taşıyan yapılarındaki deformasyonları, insanların ince hareketlerini veya denge düzeltmelerini ve el baskısı altında bükülen "düz" yapıları gösteriyoruz.


Human TRPML1 channel structures in open and closed conformations

Geçici reseptör potansiyeli mucolipin 1 (TRPML1), kalsiyum sinyalleşmesini ve lizozomların homeostazını sağlayan bir kalsiyum salan katyon kanalıdır. TRPML1'de mutasyonlar, şiddetli lizosomal depolama bozukluğu olan mucolipozis tip IV'e neden olur. Burada, tam uzunluklu insan TRPML1'in iki elektron kriyo mikroskopi yapısını rapor ediyoruz: 3.72 Å çözünürlükte pH 7.0'da kapalı durumdaki apo yapısı ve 3.49 Å çözünürlükte pH 6.0'da bir açık durumda agonist bağlı yapı. Pore heliks 1, S5 ve S6 heliksleri ve bir komşu alt birimdeki S6 heliksindeki birkaç aromatik ve hidrofobik amino asit, agonist'i barındırmak için bir hidrofobik kavite oluşturur, bu da TRPV1'den farklı bir alt aileye ait bir TRP kanalında bulunan agonist bağlama sitesinden farklıdır. TRPML1'in açılması, alt kapının belirgin genişlemeleri ile ilişkilidir ve aynı zamanda pore heliks 1'de hafif bir yapısal hareket vardır. Çalışmamız, TRPML kanallarının düzenleyici mekanizmasını ortaya koyar, TRP kanal etkinleşmesinin daha iyi anlaşılmasına yardımcı olur ve mucolipozis tip IV'ün moleküler temeli hakkında içgörüler sağlar.


Integrative Genomics Viewer (IGV): high-performance genomics data visualization and exploration

Veri görselleştirme, genomik veri analizinin temel bir bileşenidir. Ancak, bugün kullanılan dizileme ve dizi tabanlı profilleme yöntemleri tarafından üretilen veri setlerinin büyüklüğü ve çeşitliliği, görselleştirme araçlarının karşılaştığı önemli zorlukları temsil eder. Entegre Genomik Görüntüleyici (IGV), büyük ve heterojen veri setlerini verimli bir şekilde ele alan yüksek performanslı bir görselleştiricidir, aynı zamanda tüm genom çözünürlüğü seviyelerinde pürüzsüz ve sezgisel bir kullanıcı deneyimi sağlar. IGV'nin temel özelliği, genomik çalışmaların entegre doğasına odaklanmasıdır, dizi tabanlı ve sonraki nesil dizileme verileri için destek sunar ve klinik ve fenotipik verilerin entegrasyonunu sağlar. IGV, genellikle kamu kaynaklarından genomik verileri görüntülemek için kullanılır, ancak birincil vurgusu, kendi veri setlerini veya meslektaşlarının veri setlerini görüntülemek ve keşfetmek isteyen araştırmacılara destek sağlamaktır. Bu amaçla, IGV, yerel ve uzaktan veri setlerinin esnek yüklenmesini destekler ve standart masaüstü sistemlerde yüksek performanslı veri görselleştirme ve keşfi için optimize edilmiştir. IGV, GNU LGPL açık kaynak lisansı altında ücretsiz olarak http://www.broadinstitute.org/igv adresinden indirilebilir.


Can genome engineering be used to target cancer-associated enhancers?

Transkripsiyonel düzenlemedeki bozukluklar, özellikle neoplazik dönüşümde, birçok hastalığın gelişmesinde rol oynar. Uzak düzenleyici öğeler, örneğin güçlendiriciler, normal ve hastalıklı dokularda hücre spesifik transkripsiyon desenlerini belirlemede önemli bir rol oynar, bu da güçlendiricilerin terapötik müdahalenin ana hedefleri olabileceği fikrini destekler. Hücre tipi spesifik güçlendiriciler tarafından aracılanan gen düzenlemesini modüle ederek, etkilenen dokudaki normal epigenetik düzenlemenin, nispeten spesifik olmayan inhibitörlerin kullanıldığı tedavilere kıyasla daha az yan etkiyle geri kazanılabileceği umudu vardır. Genomik nükleazlar ve spesifik genomik bölgelere hedeflenen site spesifik epigenetik düzenleyiciler kullanan yeni yöntemler, ya yapay DNA bağlayıcı proteinler ya da RNA-DNA etkileşimleri ile, güçlendiricilerde hassas gen mühendisliği yapmayı sağlayabilir. Ancak bu alan hala yenidir ve spesifikite ve verimliliği artıracak daha fazla iyileştirme açıkça gereklidir.


Long‐Term Follow‐up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia

Arka plan CD19'a özgü sentetik antijen reseptörü (CAR) T hücreleri, tekrarlayan B hücre akut lösemi (ALL) hastalarında yüksek ilk yanıt oranları ve bir alt grupta uzun süreli remisyonlar sağlar. Yöntemler, Memorial Sloan Kettering Kanser Merkezi'nde (MSKCC) tekrarlayan B hücre ALL hastalarına otolog T hücreleri, 19-28z CAR'ı ifade eden bir infüzyon uyguladığımız bir faz 1 deneyi gerçekleştirdik. Güvenlik ve uzun vadeli sonuçlar değerlendirildi ve demografik, klinik ve hastalık özellikleri ile ilişkili oldukları incelendi. Sonuçlar, MSKCC'de üretilen 19-28z CAR T hücreleri 53 yetişkin hastaya uygulandı. Infüzyon sonrası, 53 hastadan 14'ünde (26%; 15-40 güven aralığı) şiddetli sitokin salınım sendromu gelişti; 1 hasta öldü. Tam remisyon, hastaların %83'ünde gözlemlendi. Ortalama takip süresi 29 ay (1-65 aralığında) iken, olay serbest hayatta kalma orta değeri 6.1 ay (5.0-11.5 95% güven aralığı) ve genel hayatta kalma orta değeri 12.9 ay (8.7-23.4 95% güven aralığı) idi. Hastalık yükü düşük (<5% kemik iliği blastlar) olan hastalar, tedavi öncesi, remisyon süresi ve hayatta kalma açısından önemli ölçüde iyileşti; olay serbest hayatta kalma orta değeri 10.6 ay (5.9-not ulaşıldı 95% güven aralığı) ve genel hayatta kalma orta değeri 20.1 ay (8.7-not ulaşıldı 95% güven aralığı) idi. Hastalık yükü yüksek (≥5% kemik iliği blastlar veya ekstrameduller hastalık) olan hastalar, sitokin salınım sendromu ve nörotoksik olaylar açısından daha yüksek bir oran ve uzun vadede daha kısa bir hayatta kalma süresi gösterdi. Sonuçlarımıza göre, tüm hasta grubunda genel hayatta kalma orta değeri 12.9 ay idi. Hastalık yükü düşük olan hastalarda, genel hayatta kalma orta değeri 20.1 ay ve bu da daha düşük bir sitokin salınım sendromu ve nörot


Periosteum contains skeletal stem cells with high bone regenerative potential controlled by Periostin

Kemik yenilenmesi, hala yeterince karakterize edilmemiş olan iskelet kök hücrelerinin (İKH'ler) aktivasyonuna dayanır. Burada, farelerde periostun, kemik iliği stromal hücreleri/iskelet kök hücrelerine (KİSH'ler) kıyasla yüksek kemik yenileme potansiyeline sahip İKH'ler içerdiğini gösteriyoruz. Periosteal hücreler (PH'ler) ve KİSH'ler ortak bir embriyonik mezenkimal soydan türemesine rağmen, postnatal olarak PH'ler, KİSH'lerden daha yüksek klon oluşturma, büyüme ve farklılaşma kapasitesi sergiler. Kemik onarımı sırasında, PH'ler kıkırdak ve kemiğe verimli bir şekilde katkıda bulunabilir ve transplantasyondan sonra uzun vadede bütünleşebilir. Moleküler profilleme, Periostin ve PH'lerin yaralanmaya karşı artan yanıtıyla ilişkili diğer hücre dışı matris moleküllerini kodlayan genleri ortaya çıkarır. Periostin gen delesyonu, PH fonksiyonlarını ve kırık konsolidasyonunu bozar. Periostin eksikliği olan periost, yaralanmadan sonra bir PH havuzunu yeniden oluşturamaz, bu da periost içinde İKH'lerin varlığını ve bu havuzu korumada Periostin'in gerekliliğini gösterir. Genel olarak, sonuçlarımız kemik fenotiplerini anlamak için periostu ve PH'leri analiz etmenin önemini vurgulamaktadır.


Metabolism strikes back: metabolic flux regulates cell signaling.

Memeliler, büyüme faktörü sinyalizasyonuna bağımlıdır; ancak glikoz ve glutamin alımının koordinasyonu bir gizemdi. Bu sayıda *Genes & Development* dergisinde, Wellen ve meslektaşları (s. 2784-2799), glikozun hexozamin biyosentez yolundaki akışı, büyüme faktörü reseptörünün glikozilasyonunu düzenler ve glutamin tüketimini mümkün kılar. Bu mekanizma, hücrelerin kısıtlı besinlerde anabolik metabolizmaya girmemesini sağlar ve protein modifikasyonları için substrat mevcudiyetinin hücre sinyalleşmesini nasıl modüle edebileceğini vurgular.


Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma.

ÖNEMLİLİK Programlı Ölüm 1 (PD-1) yolu, melanomda bağışıklık tepkilerini sınırlar ve insanlaştırılmış anti-PD-1 monoklonal antikor pembrolizumab ile engellenebilir.

HEDEF Pembrolizumab ile tümör yanıtı ve genel hayatta kalma arasındaki ilişkiyi karakterize etmek.

YÖNTEM, YERLEŞİM VE KATILIMCILAR Açık etiketli, çok kohortlu, faz 1b klinik denemeleri (kayıt, Aralık 2011-Eylül 2013). Ortalama takip süresi 21 aydır. Deneme, Avustralya, Kanada, Fransa ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki akademik tıp merkezlerinde gerçekleştirilmiştir. 18 yaş ve üstü ve ileri veya metastatik melanoma olan hastalar dahil etme kriterlerine sahipti. 655 kayıtlı hastadan (87 ipilimumab bilmeyen ve 48 ipilimumab tedavisi görmüş olan 135 hastadan oluşan bir non-rastgele kohort ve 226 ipilimumab bilmeyen ve 294 ipilimumab tedavisi görmüş olan 520 hastadan oluşan rastgele kohortlar) veri toplandı. Güvenlik analizleri için kesme tarihi 18 Nisan 2014, etkinlik analizleri için ise 18 Ekim 2014 olarak belirlendi.

MARUZ KALMA Pembrolizumab, 10 mg/kg her 2 haftada bir, 10 mg/kg her 3 haftada bir veya 2 mg/kg her 3 haftada bir, hastalığın ilerlemesi, kabul edilemez toksisite veya araştırmacının kararı ile devam edene kadar uygulandı.

ANA SONUÇLAR VE DEĞERLENDİRMELER Ana son nokta, bağımsız merkezi inceleme tarafından değerlendirilen, bazilinde ölçülebilir hastalıkta en az bir kez tam yanıt veya kısmi yanıt (en iyi genel yanıt) gösteren hastaların yüzdesiydi. İkincil son noktalar toksisite, yanıt süresi, ilerleme serbest hayatta kalma ve genel hayatta kalmaydı.

SONUÇLAR 655 hastadan (ortalama [aralık] yaş 61 [18-94] yaş; 405 [62%]


Inflammatory signaling in human Tuberculosis granulomas is spatially organized

Granülomlar, tüberküloz (TB) hastalığının patolojik işaretidir. Ancak, işlevleri ve oluşum mekanizmaları hala kötü anlaşılmıştır. Granülomların TB'deki rolünü anlamak için, tüberkülozlu bireylerden alınan granülom proteomlarını tarafsız bir şekilde analiz ettik. Lazer yakalama mikrodiseksiyonu, kütle spektrometresi ve konfüal mikroskopisi kullanarak, insan granülomlarının ayrıntılı moleküler haritalarını oluşturduk. Granülom merkezlerinde, antimikrobiyal peptidler, reaktif oksijen türleri ve pro-enflamatuar eikosanoidler ile karakterize edilen pro-enflamatuar bir ortam bulduğumuzu keşfettik. Buna karşılık, kaseumun çevrelediği dokunun anti-enflamatuar bir imzası vardır. Bu bulgular, altı insan hastası ve tavşanlarda tutarlıdır. Sistemik pro- ve anti-enflamatuar sinyallerin dengesi, TB hastalığı sonucunu belirlemede kritik öneme sahip olsa da, bu sinyallerin her granülom içinde fiziksel olarak ayrıldığını burada bulduk. İnsan ve tavşan lezyonlarından elde edilen protein ve lipid anlık görüntüleri göz önüne alındığında, bu enflamatuar yolların anatomik konumlarının, granülomun gelişimi sırasında patolojik TB yanıtını şekillendirdiği hipotezini öne sürüyoruz.


Suppression of interferon-mediated anti-HBV response by single CpG methylation in the 5′-UTR of TRIM22

Amaçlı İnterferonlar (IFN'ler), antiviral aktiviteyi doğrudan aracılık eder. Virüs enfeksiyonlarına karşı erken ev sahibi bağışıklık yanıtında kritik bir rol oynarlar. Bununla birlikte, HBV enfeksiyonu için IFN tedavisi, diğer virüs enfeksiyonları için kadar etkili değildir. Tasarım: HBV'ye karşı IFN'lerin hücre hedeflerini araştırmak için proteom geniş taraması kullandık. Sonuçlar: LC-MS/MS kullanarak, HBV X proteini (HBx) stabil ve kontrol hücrelerinde IFN tedavisiyle indirgenen ve artan proteinleri belirledik. HBx tarafından baskılanan, bilinen antiretroviral protein TRIM22 dahil olmak üzere birkaç IFN uyaran geni bulduk. TRIM22'nin transkripsiyonunu, 5'-UTR'deki tek bir CpG metilasyonu yoluyla HBx ile baskıladığımızı ve bu da IFN düzenleyici faktör-1 bağlanma duyarlılığını daha da azaltarak TRIM22'nin IFN uyaran indüklenmesini baskıladığımızı gösterdik. Sonuç: Bulgularımızı bir fare modeli, birincil insan karaciğer hücreleri ve insan karaciğer dokularıyla doğruladık. Verilerimiz, HBV'nin ev sahibi bağışıklık sistemini nasıl kaçtığını açıklayan bir mekanizma sunuyor.


Developmental Analysis of Bone Marrow Neutrophils Reveals Populations Specialized in Expansion, Trafficking, and Effector Functions

Özet Nötrofil, kısa ömürleri nedeniyle sürekli yenilenen, proliferatif kemik iliği (KI) öncüllerinden gelen uzmanlaşmış doğal hücrelerdir. Nötrofilin GMP'den (granülosit-makrofaj öncüsü) türediği bilinmektedir, ancak GMP'den işlevsel olgun nötrofilere dönüşüm yolları iyi tanımlanmamıştır. Kütle sitometri (CyTOF) ve hücre döngüsü tabanlı analizleri kullanarak, kemik iliğinde üç nötrofil alt kümesi tanımladık: bir taahhütlü proliferatif nötrofil öncüsü (preNeu), bu da proliferatif olmayan olgunlaşmamış nötrofilere ve olgun nötrofilere dönüşür. Transkriptomik profilleme ve işlevsel analizler, preNeu'nun GMP'den oluşumu için C/EBP&egr; transkripsiyon faktörüne ihtiyaç duyduğunu ve olgunlaştıkça proliferatif programlarının göç ve etkili işlev kazanımı ile değiştirildiğini ortaya koydu. preNeus, mikroorganizma ve tümör stresi altında genişler ve tümör taşıyan farelerde periferik bölgeye olgunlaşmamış nötrofil rekrutasyonu görülür. Özetle, çalışmamız, evdeostasi ve stres yanıtlarında tedariki sağlamak için uzmanlaşmış kemik iliği granülosit popülasyonlarını tanımlıyor. Grafik Özet. Başlık yok. Öne Çıkanlar. Proliferasyon aktivitesi, faralarda ve insanlarda taahhütlü nötrofil öncüsünü tanımlar. Nötrofil alt kümeleri, farklı transkriptomik ve işlevsel imzalara sahiptir. Nötrofil gelişiminin bozukluğu, nötrofil tarafından yönetilen yanıtlarda bozulmaya neden olur. Artan dolaşımdaki olgunlaşmamış nötrofil, kanser ilerlemesi ile ilişkilidir. Nötrofil farklılaşma yolu iyi tanımlanmamıştır. Evrard ve ark. bir workflow, kemik iliği nötrofil alt kümelerini proliferasyon kapasitelerine ve moleküler imzalarına göre karakterize ederek ve böylece nötrofillerin gelişimsel rotasını ve işlevsel özelliklerini tanımlar.


TAK1-mediated autophagy and fatty acid oxidation prevent hepatosteatosis and tumorigenesis.

TGFβ tarafından etkinleştirilen MAP kinaz kinaz kinaz TAK1 (TAK1), TLR'ler, IL-1, TNF ve TGFβ tarafından etkinleştirilir ve sırayla IKK-NF-κB ve JNK'yi etkinleştirir, bu da hücre hayatta kalması, büyümesi, tümör oluşumu ve metabolizmasını düzenler. TAK1 sinyalleşmesi ayrıca AMPK aktivitesini ve otofaji (autophagy) seviyelerini artırır. Burada, TAK1'e bağlı otofaji, lipit metabolizması ve karaciğer tümör oluşumunun düzenlenmesini araştırdık. Oruçlu farelerde karaciğer hücrelerinde TAK1'in spesifik olarak silinmesi, artan mTORC1 aktivitesi ve otofajinin baskılanması ile şiddetli hepatosteatoz (hepatik yağlanma) gösterdi. TAK1 eksik karaciğer hücreleri, oruç veya metformin tedavisinde AMPK aktivitesinin baskılanması ve otofajinin azalması gösterdi; ancak eksojik AMPK etkinleştirilmesi bu hücrelerde otofajiyi geri kazandırdı. Karaciğerdeki lipit parçalanmasını düzenleyen PPARα hedef genleri ve β-oksidasyon da TAK1 eksik karaciğer hücrelerinde baskılanmıştı. Otofajinin ve β-oksidasyonun baskılanması nedeniyle, yüksek yağlı diyet zorlaması, TAK1'in karaciğer hücrelerinde spesifik olarak silinmesiyle steatohepatit (karaciğer iltihabı ve yağlanma) durumunu kötüleştirdi. İlginç bir şekilde, mTORC1'in inhibisyonu, TAK1 eksik karaciğerlerde otofajiyi ve PPARα hedef gen ifadelerini geri kazandırdı, bu da TAK1'in mTORC1'in üst akışında olduğunu gösterdi. mTORC1'in inhibisyonu ayrıca, TAK1'in karaciğer hücrelerinde spesifik olarak silinmesiyle kendiliğinden karaciğer fibrozunu ve hepatokarsinojenizi (karaciğer kanseri oluşumu) baskıladı. Bu veriler, TAK1'in karaciğerdeki lipit metabolizmasını ve tümör oluşumunu AMPK/mTORC1 ekseni aracılığıyla düzenlediğini, hem otofajiyi hem de PPARα aktivitesini etk


Formins at the Junction.

Aktin sitüskeleti ve bağlanma noktaları, epitel hücreleri arasındaki hücre-hücre arayüzünde fiziksel ve işlevsel olarak birbirine bağlıdır. Aktin düzenleyici kompleks Arp2/3, bağlanma noktalarında aktin dönüşümünde bilinen bir rol oynar; ancak forminlerin, aktin düzenleyicilerinin en büyük grubu, rolü daha az net. Forminler dinamik olarak aktin sitüskeleti şekillendirir ve hücreler içinde çeşitli işlevlere sahiptir. Bu incelemede, hücre-hücre temaslarında aktin dinamiklerini nasıl düzenlediklerine dair son gelişmeleri açıklıyoruz ve epitelizasyon için gerekli olan polarize protein taşınımındaki formin işlevlerini vurguluyoruz.


CRISPR adaptation biases explain preference for acquisition of foreign DNA

CRISPR-Cas (kümeleşmiş, düzenli aralıklarla bulunan kısa palindromik tekrarlar ile CRISPR'a ilişkili proteinler), bakterilerin enfekte eden fajlar veya plazmidlere karşı koruma sağlayan bakteriyel bir bağışıklık sistemidir. CRISPR adaptasyonu sırasında, kısa DNA parçaları ("spacers") yabancı elementlerden alınır ve CRISPR dizisine entegre edilir. Şu ana kadar, bu spacersın yabancı DNA'dan tercihli olarak alınmasının nasıl gerçekleştiği bir gizemdi. Burada, spacer ediniminin replikasyona bağlı olduğunu ve replikasyon kolu duraklamalarında oluşan DNA kırıklarının spacer edinimini teşvik ettiğini gösteriyoruz. Kromozomdaki spacer edinim sıcak noktaları, bakteriyel kromozomda yüksek oranda bulunan sekans sekizli olan Chi siteleri tarafından sınırlandırılmıştır, bu da bu sitelerin kendi DNA'dan spacer edinimini sınırladığını göstermektedir. Ayrıca, kendi DNA'dan kaçınının RecBCD çift iplikli DNA kırık onarımı kompleksi tarafından medyalandığını gösteriyoruz. Sonuçlarımız, Escherichia coli'de yeni spacer ediniminin büyük ölçüde RecBCD tarafından işlenen çift iplikli DNA kırıklarının, öncelikle replikasyon kollarında meydana geldiği ve yabancı DNA'dan tercihli olarak alınmasının, kendi kromozomda Chi sitelerinin daha yüksek yoğunluğu ve yabancı DNA'da daha fazla kolu olan kombinasyonla sağlandığını öne sürmektedir. Bu model, hem yüksek kopyalı plazmidlerden hem de fajlardan spacer ediniminin güçlü tercihini açıklamaktadır.


High-resolution mapping of open chromatin in the rice genome.

Gen ekspresyonu, transkripsiyon faktörlerinin promotörlere ve diğer düzenleyici DNA elemanlarına bağlanmasının karmaşık etkileşimiyle kontrol edilir. Genomik bölgelerle ilişkili düzenleyici proteinlerin ortak bir özelliği, DNase I sindirimine karşı belirgin duyarlılıktır. Pirinç (Oryza sativa) tohum ve dokulardan elde edilen yüksek çözünürlüklü DNase I hipersensitif (HS) siteleri haritalarını oluşturduk. Her iki dokuda da yaklaşık %25 HS sitesi, potansiyel promotörlerde bulundu, bu da pirincin gen düzenleyici elemanlarının büyük çoğunluğunun promotör bölgelerinde yer almadığı anlamına gelir. Dokuda %58 daha fazla HS sitesi tespit ettik. Hem tohumda hem de dokuda tespit edilen HS sitelerinin %31'i, iki dokuda DNase I duyarlılığında önemli farklılıklar gösterdi. Tohum ve dokuda farklı ifade edilen genler, her iki dokuda da HS siteleriyle sık sık ilişkilendirildi. HS siteleri içindeki DNA dizileri, aktif gen düzenleyici elemanlarla tutarlı olarak hipometilasyonluydu. İlginç bir şekilde, dokusala özgü HS siteleri, ortalama HS sitelerinin DNA metilasyon seviyesinden daha yüksek metilasyon seviyelerine sahipti. Interjenik HS sitelerinde H3K27me3'ün belirgin bir artışı gözlemlendi. Bu sonuçlar, epigenetik değişikliklerin, gelişim sırasında HS sitelerinin sayısının ve DNase I duyarlılığının dinamik değişikliklerinde rol oynadığını göstermektedir.


Prospective study of body fat distribution and the risk of endometrial cancer.

Arka plan: Epidemiyolojik çalışmalar, genel obezitenin endometrial kanser (EK) riskini olumlu yönde etkilediğini göstermiştir. Ancak, vücut yağ dağılımı ile EK riski arasındaki ilişkiyi değerlendiren veriler hala sınırlıdır. Yöntemler: 1986'da ilk kez bel çevresi (BC) ve kalça çevresi bildiren 51.948 kadını takip ettik. Bel-kalça oranını (BKO) hesapladık. Sonuçlar: 24 yıllık takip döneminde 449 incinmiş invaziv EK vakası teşhis edildi. Çoklu analizde, vücut kitle indeksi (VKİ) ayarlamadan, BC ve BKO'nun ekstrem kategorileri arasında karşılaştırıldığında, EK için göreli riskler (GR) sırasıyla 2.44 (güven aralığı %95 [GA] 1.72-3.45) ve 1.69 (%95 GA=1.20-2.40) olarak bulundu. Ancak, VKİ'ye göre ayarlamadan sonra, bu pozitif ilişkilendirmeler önemli ölçüde azaldı ve artık anlamlı değildi; BC için GR=1.08 (%95 GA=0.69-1.67) ve BKO için 1.15 (%95 GA=0.81-1.64) olarak bulundu. Sonuç: Prospektif kohort çalışmamızda, VKİ'ye göre ayarlamadan sonra vücut yağ dağılımı ile EK riski arasında bağımsız bir ilişki bulmadık.


Breast cancer clusters in the northeast United States: a geographic analysis.

Kuzeydoğu Amerika Birleşik Devletleri'nin kuzeydoğusunda yüksek meme kanseri ölüm oranları rapor edilmiştir, son zamanlarda dikkat Long Island, New York'a odaklanmıştır. Bu çalışmada yazarlar, yüksek meme kanseri ölüm oranlarının Kuzeydoğu'da eşit şekilde dağılıp dağılmadığını araştırıyorlar, yani gözlemlenen ölüm kümeleri sadece tesadüfen açıklanabilir mi yoksa istatistiksel olarak anlamlı kümeler var mı. Demografik veriler ve yaşa özgü meme kanseri ölüm oranları, 1988-1992 yılları arasında 11 kuzeydoğu eyaletinin ve Washington DC'nin tüm 244 ilçesindeki kadınlara elde edilmiştir. Son zamanlarda geliştirilen bir mekansal tarama istatistiği, önceden boyut veya konum belirtmeden kümeleri arayan ve bu prosedürün içerdiği çoklu testleri ayarlayarak istatistiksel anlamlılıklarını test eden bir yöntemdir. Temel analiz, yaş ayarlamasıyla yapılır ve daha ileri analizler, ırk, kentleşme ve doğum sayısını dahil ederek sonuçların nasıl etkilendiğini inceler. New York City-Philadelphia, Pennsylvania metropol bölgesinde istatistiksel olarak anlamlı ve coğrafi olarak geniş bir meme kanseri ölüm kümesi vardır (p = 0.0001), bu da geri kalan Kuzeydoğu'ya kıyasla %7.4 daha yüksek bir ölüm oranına sahiptir. Küme, ırk, kentleşme ve/veya doğum sayısını dahil eden karıştırıcı değişkenler olarak da anlamlıdır. Bu alanda dört daha küçük alt küme de kendi başına anlamlıdır: Philadelphia ve banliyöleri (p = 0.0001), Long Island (p = 0.0001), Orta New Jersey (p = 0.0001) ve Kuzeydoğu New Jersey (p = 0.0001). Long Island'daki yüksek meme kanseri ölümü, daha çok New York City-Philadelphia metropol alanının büyük bir kısmına dahil olan daha genel bir durumun parçası olarak görülmelidir. Algılanan kümenin açıklanmasında rol oynayabilecek ve ayarlayamadığımız bilinen ve varsayılan birkaç risk faktörü vardır, özellikle ilk doğum yaşı, menarşe yaşı, menopoz yaşı, emzirme, genetik mutasyonlar ve çevresel faktörler.


CD200R/CD200 Inhibits Osteoclastogenesis: New Mechanism of Osteoclast Control by Mesenchymal Stem Cells in Human

Kemik homeostazisi, kemik oluşturan osteoblastlar ve kemik parçalayan osteositler arasındaki dengeyle sağlanır. Osteoblastlar mezenşimal kökenliyken, osteositler myeloid soydan gelir. Osteosit ve osteoblast iletişimi, çözünür faktörlerin salgılanması, hücre-kemik etkileşimi ve hücre-hücre teması yoluyla gerçekleşir ve bu etkileşimler onların aktivitelerini düzenler. CD200, çeşitli hücre tiplerinde ifade edilen, immünoglobulin süper ailesine ait bir moleküldür, bunlara mezenşimal kök hücreler (MSCs) de dahildir. CD200 reseptörü (CD200R), monositler/makrofajlar gibi myeloid hücrelerde ifade edilir. CD200'ün osteosit oluşumunu kontrol eden yeni bir molekül olabileceğini ve insanlarda MSC-osteosit iletişiminin bir parçası olarak rol oynayabileceğini varsayıyoruz. Bu çalışmada, in vitro'da osteosit öncüllerinin farklılaşmasını ve olgunlaşmasını engelleyen çözünür CD200'ün, kemik parçalama hücreleri olarak kemik erimesini inhibe ettiğini gösterdik. Çözünür CD200, monosit fenotipini değiştirmedi ancak RANKL (Receptor Aktivasyonunu Düzenleyen Nükleik Asit Kappa-B Bağlayıcı) sinyalleşme yolunu ve osteosit işaretçileri olan OSCAR (Osteosit İlişkili Receptor) ve NFATc1 (Aktif T Hücre Nükleusunda Bulunan 1) gen ifadelerini inhibe etti. Ayrıca, MSC'ler, hücre-hücre temasına bağlı olarak osteosit oluşumunu inhibe etti ve bu inhibisyon, MSC yüzeyinde CD200 ifadesiyle ilişkiliydi. Sonuçlarmız, MSC'lerin, CD200 ifadesi yoluyla kemik erimesini ve kemik fizyolojisini düzenlemede önemli bir rol oynadığını ve CD200-CD200R çiftinin kemik hastalıklarının kontrolünde yeni bir hedef olabileceğini açıkça göstermektedir.


Tumor-specific Th17-polarized cells eradicate large established melanoma.

CD4+ T hücreleri, çok sayıda etkili alt kümeye farklılaşabilir, ancak bu alt kümelerin anti-tumor bağışıklığı üzerindeki potansiyel rolleri tam olarak araştırılmamıştır. İnsan hastalıklarını taklit eden bir modelde CD4+ T hücre polarizasyonunun tümör reddi üzerindeki etkisini incelemek amacıyla, tyrosinaz ile ilişkili protein 1 (TRP-1), normal melanositler ve B16 fareli melanom tarafından ifade edilen yeni bir epitope tanıyan yeni bir MHC sınıf II kısıtlı, T hücre reseptörü (TCR) transgenik fare modeli oluşturduk. Hücreler, in vitro'da Th0, Th1 ve Th17 alt türlerine güçlü bir şekilde polarize edilebilir, bu da sitokin, kemokin ve bağlanma molekülleri profilleri ve yüzey işaretçileri ile kanıtlanmıştır, bu da in vivo'da farklı etkili işlevlere imkan sağladığını düşündürmektedir. Mevcut görüşe karşı, Th1 hücrelerin tümör reddinde en önemli olduğu düşünülürken, Th17 polarize edilmiş hücrelerin gelişmiş B16 melanomun yok edilmesinde daha etkili olduğunu bulduk. Terapötik etkileri, interferon-gamma (IFN-gamma) üretimine kritik olarak bağımlıdır, ancak interleukin (IL)-17A ve IL-23'ün yok edilmesi küçük bir etkiye sahiptir. Bu veriler birlikte, etkili CD4+ T hücrelerinin uygun in vitro polarizasyonunun başarılı tümör ortadan kaldırımı için kritik olduğunu göstermektedir. Bu ilke, insan malignitelerinin adaptif transfer temelli bağışıklık terapisi klinik denemeleri tasarlarken göz önünde bulundurulmalıdır.


Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study.

ARKA PLAN Toplulukta edinilen pnömoninin (CAP) şiddetinin değerlendirilmesinde, değiştirilmiş İngiliz Thorakik Derneği (mBTS) kuralı, şiddetli pnömoniye sahip hastaları ancak evde yönetim için uygun olabilecekleri hastaları tanımlamaz. Farklı yönetim gruplarına ayırmak için pratik bir şiddet değerlendirme modeli türetmek ve doğrulamak amacıyla çok merkezli bir çalışma gerçekleştirildi. YÖNTEM Üç ayrı CAP çalışması verileri Birleşik Krallık, Yeni Zelanda ve Hollanda'da birleştirildi. Geliştirme için verilerin %80'ini içeren bir derleme kohortu kullanıldı. Tahmin değişkenleri, 30 günlük ölüm oranını sonuç ölçütü olarak kullanarak çoklu lojistik regresyonla belirlendi. Son model, doğrulama kohortuna karşı test edildi. SONUÇLAR 1068 hasta incelendi (ortalama yaş 64, %51.5 erkek, 30 günlük ölüm oranı %9). 65 yaş ve üstü yaş (OR 3.5, %95 CI 1.6-8.0) ve albümin <30 g/dl (OR 4.7, %95 CI 2.5-8.7) mBTS kuralının (OR 5.2, %95 CI 2.7-10) ötesinde ölümle ilişkili bağımsız faktörler olarak belirlendi. İlk hastaneye yatışta elde edilen bilgilere dayalı altı puanlık bir puanlama sistemi, her biri için bir puan olan Karışıklık, Ürea >7 mmol/l, Solunum Hızı >=30/dak, düşük sistolik (<90 mm Hg) veya diastolik (</=60 mm Hg) Kan Basıncı), 65 yaş ve üstü (CURB-65 puanı) ile hastaları artan ölüm riskine göre sınıflandırmaya olanak sağladı: puan 0, %0.7; puan 1, %3.2; puan 2, %3; puan 3, %17; puan 4, %41.5 ve puan 5, %57. Doğrulama kohortu benzer bir deseni doğruladı. SONUÇLAR Bir karışıklık, ürea, solunum hızı, kan basıncı ve yaşa dayalı basit altı puanlık bir puanlama sistemi, CAP hastalarını farklı yönetim gruplarına ayırmak için kullanılabilir.


Mitochondrial iron chelation ameliorates cigarette-smoke induced bronchitis and emphysema in mice

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), hem sigara içme hem de genetik belirleyicilerle ilişkilidir. Daha önce, demir yanıt öğesi bağlayıcı protein 2 (IRP2) olarak bilinen önemli bir KOAH yatkınlığı genini tanımladık ve IRP2 proteininin KOAH'lı bireylerin akciğerlerinde arttığını gösterdik. Burada, Irp2 geni eksikliği olan farelerin sigara dumanı (SD) ile tetiklenen deneysel KOAH'dan korunduğunu gösteriyoruz. RNA immünprecipitasyonu takip eden dizileme (RIP-seq), RNA dizilemesi (RNA-seq) ve gen ifadesi ve işlevsel zenginlik kümeleme analizini bütünleştirerek, farelerde akciğerlerdeki mitokondri fonksiyonunu düzenleyen Irp2'yi belirledik. Irp2, mitokondri demir yüklemesini ve sitokrom c oksidaz (COX) seviyelerini artırdı, bu da mitokondri disfonksiyonuna ve sonuçta deneysel KOAH'a yol açtı. Frataxin eksikliği olan fareler, daha yüksek mitokondri demir yüklemesi ile hava yolu mukokili temizleme (MCC) bozukluğu ve temel düzeyde daha yüksek akciğer iltihabı gösterirken, COX sentezinin eksikliği olan fareler, SD ile tetiklenen akciğer iltihabından ve MCC bozukluğundan korundu. Mitokondri demir bağlayıcısı ile tedavi edilen fareler veya düşük demirli diyetle beslenen fareler, SD ile tetiklenen KOAH'dan korundu. Mitokondri demir bağlayıcısı ayrıca, SD ile tetiklenen MCC bozukluğunu, SD ile tetiklenen akciğer iltihabını ve SD ile ilişkili akciğer hasarını hafifletti, bu da mitokondri demir ekseninin KOAH'da kritik bir işlevsel rol ve potansiyel terapötik müdahale olduğunu gösteriyor.


Cancer-Associated Fibroblasts Neutralize the Anti-tumor Effect of CSF1 Receptor Blockade by Inducing PMN-MDSC Infiltration of Tumors.

Tümörle ilişkili makrofajlar (TAM), tümör ilerlemesinin tüm yönlerine katkıda bulunur. CSF1R inhibitörleri ile TAM'a yönelik hedefleme, terapötik açıdan çekicidir, ancak tümör karşıtı etkiler çok sınırlıdır. Burada, CSF1R hedeflenmiş tedavisinin etkisini sınırlayan mekanizma tanımladık. Kanıta dayanarak, tümörle ilişkili fibroblastların (CAF), tümörlere granülositleri çekmek için önemli kaynakların olduğunu gösterdik. Tümör hücreleri tarafından üretilen CSF1, CAF'te HDAC2 ile ilişkili granülosit spesifik chemokin ifadesinin baskılanmasına neden oldu, bu da bu hücrelerin tümörlere göçünü sınırladı. CSF1R inhibitörleriyle tedavi, bu etkileşimi bozdu ve tümörlere granülositlerin yoğun bir artışı ile sonuçlandı. CSF1R inhibitörü ile bir CXCR2 antagonisti kombinasyonu, tümörlere granülositlerin nüfuzunu engelledi ve güçlü tümör karşıtı etkiler gösterdi.


Phenotypic deficits in the HIV-1 envelope are associated with the maturation of a V2-directed broadly neutralizing antibody lineage

Genellikle HIV-1'e karşı nötralize edici antikorlar (bnAbs) gelişebilir, bu da virüs kaçışının ve antikor adaptasyonunun tekrarlanan bir sürecinin yıllar boyunca gelişmesiyle gerçekleşir. Bu süreci taklit etmek için, HIV-1 kabukları (Env) üzerinde bnAb yanıtlarını tetikleyen özellikleri tanımlamak gerekir. Burada, HIV-1 alt tip C'de süper enfekte bağışçı CAP256'da VRC26 adlı bnAb hattının evrimini takip ettik, böylece VRC26'ya karşı dirençli ilk enfekte eden (PI) virüsün, VRC26'ya duyarlı süper enfekte eden (SU) virüsün ve ardından PI-SU rekombinasyonlarının çevreleyen virüs popülasyonlarındaki fenotipik değişiklikleri araştırdık. VRC26'ya dirençli uzun süreli virüsler, VRC26'ya duyarlı süper enfekte eden virüs ve ardışık PI-SU rekombinasyonlarından evrimleşti, bu da Env'de önemli fenotipik değişikliklere işaret etti. VRC26'ya erken dirençle eşleşen Env özellikleri değişti. SU benzeri virüslerin VRC26'ya duyarlılığının azalması, azaltılmış enfektivite, değiştirilmiş giriş kinetikleri ve CD4 bağlanmasından sonra nötralizasyona daha az duyarlılıkla ilişkilendirildi. VRC26, CAP256 virüsünün hücreye bağlı formuna karşı nötralizasyon etkinliğini korudu, bu da hücreden hücreye iletim yoluyla kaçışın baskın bir kaçış yolu olmadığına işaret etti. Erken kaçış varyantlarının düşük fitness'ı ve hücreden hücreye iletimdeki sürekli duyarlılık, virüsün çoğalmasını sınırlayarak hızlı kaçışı engeller. Bu, VRC26'nın sadece sınırlı bir süre boyunca viral kaçışa izin verdiğini ve belki de bnAb olgunlaşması için daha uzun bir zaman penceresi sağladığını destekliyor. Toplu olarak, verilerimiz HIV-1 Env'in bnAb baskısını atlatmak için fenotipik esnekliğini ve fenotipik özellikleri seçerken ve Env aşıları tasarlarken dikkate alınması gerektiğini vurguluyor. CAP256'da açıkladığımız gibi, farklı fenotipik desenlere ve bnAb duyarlılığına


High somatic mutation and neoantigen burden are correlated with decreased progression-free survival in multiple myeloma

Tümör spesifik mutasyonlar, hem immünogenik neoantijenlerin ortaya çıkmasına hem de yüksek mutajenik kanserlerde bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerine karşı duyarlılığın korelasyonuna neden olabilir. Bununla birlikte, çoklu miyelom (MM) hastalarında tek ajan kontrol noktası inhibitörlerinin erken sonuçları hayal kırıklığı verici olmuştur. Bu nedenle, MM hastalarının mutasyon ve neoantijen manzarası arasındaki ilişkiyi ve tedaviye duyarlılıklarını anlamaya çalıştık. Somatik mutasyon yükü, neoantijen yükü ve tedaviye yanıt, MMRF CoMMpass çalışmasının (NCT01454297) ara verilerine dayanarak 664 MM hastasında belirlendi. Bu nüfusta, ortalama somatik ve sensiz mutasyon yükleri sırasıyla 405.84 (s=608.55) ve 63.90 (s=95.88) hastada mutasyon olarak hesaplandı. Mutasyon ve neoantijen yükleri arasında pozitif bir doğrusal ilişki vardı (R2=0.862). Ortalama tahmin edilen neoantijen yükü 23.52 (s=52.14) neoantijen ve ortalama 9.40 (s=26.97) ifade edilen neoantijen olarak hesaplandı. Hayatta kalma analizi, daha yüksek ortalama sensiz somatik mutasyon yüküne (N=163, 0.493 vs 0.726 2 yıllık PFS, P=0.0023) ve tahmin edilen ifade edilen neoantijen yüküne (N=214, 0.555 vs 0.729 2 yıllık PFS, P=0.0028) sahip hastalarda önemli ölçüde daha kısa ilerleme özgürlüğü (PFS) olduğunu ortaya koydu. Bu desen, hastalık evresi ve kromosomik anormalliklere göre ayrıldığında korunmaktadır. Bu nedenle, yüksek mutasyon ve neoantijen yükleri, mevcut bakım standartlarına göre MM hastalarının hayatta kalmasını olumsuz etkileyen klinik olarak önemli risk faktörleridir.