Circulating tumor cells and [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography for outcome prediction in metastatic breast cancer.

Amaç; Circulating tumor hücreleri (CTCs) ve [(18)F]fluorodeoksiglukoz (FDG) pozitron emisyon tomografisi (PET)/bilgisayarlı tomografi (BT) terapötik izleme için iki yeni umut verici araçtır. Bu çalışmada, metastatik meme kanseri (MBC) için sistemik tedavi sırasında CTC ve FDG-PET/BT izlemenin prognostik değerini karşılaştırdık.

HATALAR VE YÖNTEMLER:
Bir retrospektif analiz, yeni bir tedavi hattı başlatmış ve başlangıç ve tedavi sırasında (orta tedavi) CTC sayımları ve FDG-PET/BT taramaları yapılmış 115 MBC hastasının verilerini içeriyordu. Hastalar, orta tedavi CTC sayımları temelinde, olumlu (yani, < beş CTC/7,5 mL kan) veya olumsuz (> veya = beş CTC/7,5 mL kan) sonuçlara göre sınıflandırıldı. CTC sayımları ve orta tedavi FDG-PET/BT yanıtı karşılaştırıldı ve tek değişkenli ve çok değişkenli analizler, hayatta kalma ile ilişkili faktörleri belirlemek için yapıldı.

SONUÇLAR:
Değerlendirilebilen 102 hasta için orta tedavi CTC seviyeleri, 102 değerlendirilebilir hastadan 68'inde (67%) FDG-PET/BT yanıtıyla korelasyon gösterdi. Tek değişkenli analizde, orta tedavi CTC sayımları ve FDG-PET/BT yanıtı, genel hayatta kalmayı tahmin etti (P < .001 ve P = .001, sırasıyla). FDG-PET/BT, 34 çelişen hastadan 31'inde (91%) genel hayatta kalmayı tahmin etti (P = .0086), bu hastalar orta tedavi sırasında beş veya daha az CTC'ye sahipti. Sadece orta tedavi CTC seviyeleri, çok değişkenli analizde anlamlı kaldı (P = .004).

SONUÇ:
Terapötik izlemede beş veya daha fazla CTC'nin tespit edilmesi, MBC'de prognostik değerin ötesinde metabolik yanıtı doğru bir şekilde tahmin edebilir. FDG-PET/BT, orta tedavi sırasında beş veya daha az CTC'ye sahip hastalarda bir rol hak ediyor. Prospektif çalışmalar, MBC'de terapötik izleme için en duyarlı ve


Phylogenetic analysis of Portuguese Feline Immunodeficiency Virus sequences reveals high genetic diversity.

Kedi İmmün Yetmezlik Virüsü (FIV), ev kedilerinde bir immün yetmezlik hastalığına neden olan Lentivirus'tir. V3-V5 bölgesindeki env geninin genetik çeşitliliğine dayanarak FIV, dünya çapında dağıtım gösteren beş filojentik alt tür (A, B, C, D ve E) olarak bölünmüştür. Portekiz'deki FIV alt tür çeşitliliğini anlamak için, Lizbon, Portekiz'deki Veterinerlik Fakültesi Hastanesi'nde 1 yıl boyunca bir serolojik anket gerçekleştirildi ve seropozitif hayvanlar tespit edildi. İki viral genom bölgesi, iç içe PCR ile amplifiye edildi, dizileme yapıldı ve 24 yeni Portekiz FIV dizilerinin diğer daha önce yayınlanan FIV izolatları ile arasındaki filojentik ilişkiler değerlendirildi. Bu dizilerin tanıtımı, alt tür B'de çoğu yeni Portekiz dizilerini içeren bir alt küme oluşturmaya neden oldu. Ayrıca, iki yüksek derecede farklı yeni diziler içeren yeni bir küme ortaya çıktı, bu da yeni bir alt türü temsil edebilir. Bu yeni FIV izolatlarının incelenmesi, Portekiz'de alt tür B içinde benzersiz bir viral popülasyon alt kümesi ve beş bilinen alt türden açıkça farklı diziler olduğunu gösterdi, bu da FIV'in genetik çeşitliliğinin anlaşılmasına bir katkı sağladı.


Aire deficiency promotes TRP-1-specific immune rejection of melanoma.

Otoimmüniteyi kısmen teşvik ederek dokusal öz antijenlerin ifadesini artıran timik transkripsiyon faktörü otoimmün düzenleyici (Aire), birçok kanser antijeni de dahil olmak üzere birçok kanser antijeni içerir. Örneğin, Aire eksikliği olan hastalar, melanositlerin otoimmün hastalığı olan vitiligo'ya yatkınlık gösterir, bu da genellikle melanomun etkili immünoterapilerine karşı tetiklenir. Bu nedenle, bu tür yanıtların nasıl tetiklenebileceğine dair içgörüler sağlayabileceğini düşündük. Bu çalışmada, Aire eksikliğinin melanositlerde öz antijen olan TRP-1'in (TYRP1) timik ifadesini azalttığını gösteriyoruz. Aire eksikliği, TRP-1'e özgü T hücrelerinin kusurlu negatif seçimini etkiledi, ancak düzenleyici T hücrelerinin timik sayılarını etkilemedi. Aire eksikliği olan fareler, melanomun büyümesini baskılayan ilişkili T hücre bağışıklık yanıtları sergiledi. Ayrıca, Aire eksikliği olan timik stroma'nın nakli, başka bir Aire normal farenin melanomun daha etkili bağışıklık reddine neden oldu. Birlikte, çalışmamız, Aire eksikliğinin melanom karşı bağışıklık yanıtlarını nasıl artırabileceğini ve TRP-1'e özgü T hücre negatif seçimini manipüle etmenin melanomun bağışıklık reddini nasıl artırabileceğini gösterdi.


Mass screening programmes and trends in cervical cancer in Finland and the Netherlands.

Boyun kanseri yönetimi açısından, Finlandiya ve Hollanda, örneğin doğurganlık oranı, ilk doğumda annenin yaşı ve birkaç yıldır devam eden ulusal tarama programları gibi ilgili özelliklerde karşılaştırılabilir. Bu çalışmanın amacı, tarama programlarının tanıtımı ve yoğunluğuna ilişkin olarak Finlandiya ve Hollanda'da boyun kanseri vakalarının ve ölümlerinin eğilimlerini karşılaştırmaktır. Bu nedenle, Finlandiya ve Hollanda Kanser Kayıtları kullanılarak vaka ve ölüm oranları hesaplandı. Tarama yoğunluğu verileri, Finlandiya Kanser Kaydı ve ErasmusMC-Rotterdam'daki Hollanda Değerlendirme Merkezi'nden elde edildi. 30-60 yaş arası kadınlar, Finlandiya'da 1992'den beri ve Hollanda'da 1996'dan beri her 5 yılda bir tarandı. Smear alma ve jinekoloğa yönlendirme için tarama protokolleri karşılaştırılabilir. Finlandiya'da vaka ve ölüm oranları daha fazla azaldı. 2003'te yaş ayarlanmış vaka ve ölüm oranları Finlandiya'da 4.0 ve 0.9, Hollanda'da ise 4.9 ve 1.4 kişi başına 100.000 kadın-yıl olarak kaydedildi. Hollanda'da 5 yıllık bir aralıkta kişi başına 24 ek smear kullanımı, Finlandiya'da ise 121 olarak tahmin edildi. Finlandiya'daki ölüm oranlarındaki düşüşün neredeyse tamamen tarama programına bağlı olduğu, Hollanda'da ise başlangıçta doğal bir düşüş olduğu düşünülüyordu. Risk faktörlerindeki farklılıklar da rol oynayabilir: Hollanda daha yüksek nüfus yoğunluğuna ve daha yüksek göçmen ve (dişi) sigara içen yüzdeliklerine sahiptir. Finlandiya'da daha yüksek ek smear kullanımı da vaka sayılarını etkileyebilir.


Biochemical characterization of the Ran-RanBP1-RanGAP system: are RanBP proteins and the acidic tail of RanGAP required for the Ran-RanGAP GTPase reaction?

RanBP tipi proteinler, RanGAP tarafından medyasyon edilen GTPaz reaksiyonunun katalitik verimliliğini artırdığının bildirildiği bulunmuştur. Ran-RanBP1-RanGAP kompleksinin yapısı, RanBP1'in aktif bölgeden uzakta konumlandığını gösterdiğinden, ön sabit durum koşullarında flüoresans spektroskopisi kullanarak reaksiyonu yeniden araştırdık. Gösteriyoruz ki, RanBP1 gerçekten de reaksiyonun hız sınırlayıcı adımını, GTP'nin kesintisi ve/veya ürünün P(i)'nin salınımı gibi etkilemez. Bununla birlikte, Ran-RanGAP etkileşiminin dinamiklerini etkiler, en dramatik etkisi, zaten çok hızlı olan birlik reaksiyonunu 20 kat daha fazla uyarıcı bir şekilde, difüzyon kontrolü altında (4.5 x 10(8) M(-1) s(-1)) hale getirmesidir. Etkili bir etkileşim analizi sistemi kurduktan sonra, önceki bulgulara karşı, yüksek derecede korunan asitli C-son uç kısmının switch-off reaksiyonu için gerekli olmadığını da bulduk. Aksine, Saccharomyces cerevisiae'de genetik deneyler, asitli kuyruğun mitoz sırasında mikrotübül organizasyonu üzerinde derin bir etkisi olduğunu göstermektedir. Öneriyoruz ki, RanGAP'ın asitli kuyruğu, mitoz sırasında bir süreçte gereklidir.


Concomitant induction of CD4+ and CD8+ T cell responses in volunteers immunized with Salmonella enterica serovar typhi strain CVD 908-htrA.

Tip 1 hücre içi bağışıklık, tifoid ateşinden korunmada önemli bir rol oynayabilir. Salmonella enterica serovari Typhi (S. Typhi) suşunun CVD 908-htrA (aroC, aroD ve htrA genlerinin silinmiş bir Delta mutasyonu), önde gelen canlı ağız tifoid aşı adayı, spesifik S. Typhi bağışıklık yanıtlarını tetikleyip tetiklemediğini değerlendirdik. Yüksek (4.5 x 10(8) CFU) ve düşük (5 x 10(7) CFU) dozlarda CVD 908-htrA aşı uygulamasından sonra güçlü CTL yanıtları ve CD8(+) T hücrelerinden IFN-gamma salgılanması tespit edildi. Sekiz aşı alıcının altı tanesinde (dört yüksek ve iki düşük dozda) S. Typhi'ye özgü CTL gözlemlendi. Yüksek ve düşük doz gruplarında S. Typhi enfekte hedeflere karşı IFN-gamma leke oluşturan hücre (SFC) sıklığındaki ortalama artışlar sırasıyla 221 +/- 41 SFC/10(6) PBMC ve 233 +/- 87 SFC/10(6) PBMC idi. Güçlü CD4(+) T hücre yanıtları da gözlemlendi. Yüksek ve düşük doz alıcılarında S. Typhi'nin çözünür bayrağına (STF) karşı IFN-gamma üretimi sırasıyla %82 ve %38 oranlarında görüldü. S. Typhi enfekte hücrelere karşı IFN-gamma SFC'ye yanıt veren gönüllüler ile STF antijenlerine karşı IFN-gamma salınımına yanıt veren gönüllüler arasında (r = 0.822, p < 0.001) ve CTL ile STF'ye karşı IFN-gamma üretimi arasında (r = 0.818, p = 0.013) güçlü korelasyonlar gözlemlendi. Bu, hem CD4 hem de CD8'li hücre içi bağışıklığın eşzamanlı indüklenmesini gösteren veriler, tip 1 bağışıklığın tifoid enfeksiyonunu kontrol etmede önemli bir rol oynadığını destekliyor ve CVD 908-htrA'nın tifoid aşı adayı olarak devam eden değerlendirmesini destekliyor.


The diverse functions of GAPDH: views from different subcellular compartments.

Son zamanlarda gliseraldehit-3-fosfat dehidrojenaz (GAPDH) için çok yönlü rollerin farkına varıldı. Hücreler çeşitli stresörlere maruz kaldığında dinamik alt hücre yeniden dağılımına neden olan GAPDH, çoğunlukla temel koşullarda sitoplazmada bulunur, ancak aynı zamanda çekirdek, mitokondri ve küçük vesiküler fraksiyonlar gibi parçacık fraksiyonlarında da bulunur. Bu çok yönlü özelliklerin özellikle oligomerizasyon, posttranslasyonel modifikasyon ve alt hücre lokalizasyonu ile bağlantısını inceliyoruz. Bu, oksidatif stres altında GAPDH'nin S-nitrosilasyonunun nasıl hücre ölümü/dysfonksiyonuna yol açabileceğini ve bu sürecin çekirdek içine GAPDH'nin translokasyonunu içerdiğini ve bu durumun sitoplazmik GOSPEL tarafından karşılandığını açıklar. GAPDH aynı zamanda çeşitli hastalıklarda, özellikle nörodejeneratif bozukluklar ve kanserlerde rol oynar. Bu durumlara yönelik terapötik stratejiler, GAPDH'nin moleküler anlayışına dayanmaktadır ve bunlar tartışılmaktadır.


Exercise-induced asthma: a practical guide to definitions, diagnosis, prevalence, and treatment.

Egzersizle ilişkili astım, egzersizle tetiklenen hava yollarının aralıklı daralması olarak tanımlanır, bu da hastanın öksürük, göğüs sıkışması, öksürük ve nefes darlığı hissettiği bir durumdur. Egzersiz, çoğu kronik astım hastasında ve astımı olmayan bazı kişilerde astımı tetikleyecektir. Kesin tanı, egzersizden sonra akış oranında bir düşüşün gösterilmesi, tipik olarak zorlu solunum hacmi (FEV1) için % 13-15 ve zirve solunum hızı (PEFR) için % 15-20 ile ilişkilendirilmiş semptomlarla, gerektirir. Yaygınlık verileri, bu bozukluğun rekreasyonel sporlara katılanlar ve yüksek rekabetçi sporcular arasında çok yaygın olduğunu göstermektedir, en az % 12-15 seçilmemiş sporcu pozitif egzersiz zorlamalarına sahiptir. Egzersizle ilişkili astımın tedavisi, egzersiz sonrası geri çekilme döneminin kullanımı ve ön ısınma havası gibi nonfarmakolojik önlemlerin yanı sıra beta-agonistler, kromolyn ve nedokromil gibi ilaçların kullanımını içerir. Tedaviyle, egzersizle ilişkili astım hastaları en yüksek performans seviyelerinde katılma ve rekabet etme yeteneğine sahip olabilir.


Effect of sample quality on the sensitivity of endoscopic biopsy for detecting gastric and duodenal lesions in dogs and cats.

ARKA PLAN Histopatoloji slaytlarının kalitesi, farklı laboratuvarlardan alınan endoskopik biyopsi örneklerinin kalitesi değişir, ancak biyopsi kalitesinin sonucun üzerine etkisi bilinmemektedir.

HİYERİZİS Endoskopik biyopsi örneklerinin kalitesinin, köpek veya kedilerde mide veya duodenumda histolojik bir lezyon gösterilme yeteneğini etkilediği varsayılmaktadır. Daha fazla endoskopik örnek, düşük kaliteli doku örneklerinde bir lezyon bulmak için gereklidir.

HASTALAR 99 köpek ve 51 kedi dokuları, 5 ülkede 8 veteriner kliniği veya muayenehanesinde klinik vakalar olarak incelenmiştir.

YÖNTEM Katılan kurumlar tarafından, endoskopik biyopsi geçirmiş ardışık vakaların histopatoloji slaytları gönderilmiştir. Dokunun histolojik kesiminin kalitesi (yetersiz, marjinal, yeterli), lezyon türü (lenfanjektazi, kript lezyon, villus daralması, hücreli infiltrasyon) ve lezyonun şiddeti (normal, hafif, orta, şiddetli) belirlenmiştir. Farklı kalitede doku örneklerinde farklı lezyonları bulma duyarlılığı belirlenmiştir.

SONUÇlar Köpeklerde, örnek kalitesinin yetersizden marjinal ve yeterli hale gelmesiyle teşhis için gereken örnek sayısı azalmıştır. Kedilerde duodenal lezyonlar için aynı eğilim gözlenmiş, ancak orta derecede duodenal infiltrasyonlar için doku örneklerinin kalitesi bir fark yaratmamıştır. Köpeklerde mide lezyonları ve kedilerde hafif mide lezyonları için aynı eğilim gözlenmiş, ancak kedilerde orta derecede şiddetli mide lezyonlarının teşhisi için gereken doku örneklerinin sayısı doku örneklerinin kalitesi tarafından etkilenmemiştir.

SONUÇLAR VE KLINİK ÖNEM Histopatoloji örneklerinin kalitesi, belirli lezyonları belirleme duyarlılıklarında derin bir etkiye sahiptir ve köpek ve kedi dokuları arasında biyopsi farklılıkları vardır.


G-quadruplexes significantly stimulate Pif1 helicase-catalyzed duplex DNA unwinding.

Evrimsel olarak korunmuş G-dörtgenler (G4'ler), telomer bakımı, gen düzenlemesi, DNA replikasyon başlatma ve epigenetik düzenleme gibi çeşitli hücresel işlevleri yerine getirmek için sadık bir şekilde miras alınmıştır. Dupleks DNA'da bulunan Watson-Crick baz eşleşmesinden farklı olarak, G4'ler Hoogsteen baz eşleşmesi yoluyla oluşur ve çok kararlı ve sıkı DNA yapılarıdır. Hücre içinde onları çözülmez hale getirmek, DNA tabanlı işlemleri engeller ve genom istikrarsızlığına yol açar. Hücreler, G4 yapılarını çözmek için yüksek derecede spesifik helikazlar evrimleştirmiştir. Saccharomyces cerevisiae Pif1'in rekombine nükleer formunu kullanarak, bir G4 tarafından duraklatılan ilerleyen telomer sentezini taklit eden bir substratla Pif1 tarafından yapılan DNA gevşetme özelliklerini karakterize ettik, bu da bir replikasyon kökeni ve Okazaki parçacığı olgunlaşmasında G4 yapılandırılmış bir uç gibi görünmektedir. Bulgularımız, G4'lerin Pif1 helikazının çift sarmal DNA'yı gevşetme hızını büyük ölçüde artırabileceğini göstermektedir. Daha ileri çalışmalar, bu uyaranın G4'lerin Pif1 dimerleşmesini artırmasından kaynaklandığını ortaya koymaktadır, bu da çift sarmal DNA'nın gevşetilmesi için gereklidir. Bu bulgu, G4'lerin özelliklerine ve işlevlerine dair yeni içgörüler sunmaktadır. Gözlenen aktivasyon fenomenini, G4'lerin hızlı bir şekilde duraklatılmış telomer sentezinin kurtarılmasında yardımcı olarak replikatörün replikasyon kökenini tanımasına ve aktivasyonuna yardımcı olabileceği ve Okazaki parçacığı olgunlaşmasında G4 yapılandırılmış ucu hızla çıkarabileceği olası düzenleyici rolüne bağlayarak tartışıyoruz.


Diffusion tensor imaging detects and differentiates axon and myelin degeneration in mouse optic nerve after retinal ischemia.

Hem akson hem de mielin dejenerasyonu, beyaz madde bozukluğu olan hastalarda uzun süreli engelli olma üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Bununla birlikte, beyaz madde bozuklukları nedeniyle oluşan nörolojik işlev bozukluğunun klinik belirtileri, nörolojik eksikliklerin kökenini belirlemek için yeterli değildir. Akson ve mielin dejenerasyonunu tespit etmek ve ayırt etmek için kullanılabilecek bir biyolojik işaretçi, mevcut araçlara önemli bir katkı sağlayacaktır. Daha önce bu grup tarafından, akson ve mielin dejenerasyonunu tespit etmek ve ayırt etmek için potansiyel biyolojik işaretçi olarak yönlü yayılımlar (DTI'den türetilen) önerilmişti. Bu hipotezi daha da test etmek için, optik sinir, bir retin izemi fare modelinde DTI ile seri olarak incelendi. İzeminin 3. gününde, putatif DTI aksonal işaretçisi olan lambdaparalelde önemli bir azalma gözlemlendi, ancak aynı zamanda putatif mielin işaretçisi olan lambdaperpendikülde tespit edilebilir bir değişiklik yoktu. Bu sonuç, 3. gün sonra izeminin ardından önemli aksonal dejenerasyonun ve tespit edilebilir demiyelinasyonun olmadığı histolojik bulgularla tutarlıdır. İzeminin 5. gününde gözlemlenen lambdaperpendikül artışı, bu zamanda tespit edilebilir mielin dejenerasyonu ile tutarlıdır. Bu sonuçlar, lambdaparalel ve lambdaperpendikülün, sırasıyla aksonal ve mielin yaralanmasının spesifik işaretçileri olarak umut vadettiğini ve aynı zamanda aksonal ve mielin dejenerasyonunun birlikte var olmasının bu işlevselliği karıştırmadığını desteklemektedir.


Direct isolation and identification of promoters in the human genome.

Transkripsiyonel düzenleyici öğeler, hayvan gelişimi sırasında gen ifadesinde ve hücresel çevre sinyallerine yanıt olarak kritik roller oynar, ancak insan genomunda bu bölgelerin bilgisi, tam genom dizisinin bulunmasına rağmen sınırlıdır. Promotörler, her transkripsiyonun başlangıcını işaretleyen ve önemli bir düzenleyici öğe sınıfı olan büyük, karmaşık bir protein yapısı olan ön başlatma kompleksi (PIC) üzerinde toplanır. Bu proteinlerin varlığı, genomdaki diğer sıralardan promotörleri ayırır. PIC bileşenlerini etiket olarak kullanarak, insan hücrelerinden doğrudan protein-DNA kompleksleri olarak promotörleri izole ettik ve sonuçta elde edilen DNA dizilerini genomik kaplama mikroarray'leri kullanarak belirledik. Dört insan hücre hattında yaptığımız deneyler, insan genomunun %1'ini (30 megabaz çiftleri) oluşturan 44 yarı rastgele seçilen genomik bölgede 252 PIC bağlanma yeri ortaya çıkardı. Tanınan parçaların neredeyse %72'si, bilinen cDNA dizilerinin 5' uçlarına veya hemen yanlarına örtüşür veya bitişiktir, geriye kalan ise muhtemelen bilinmeyen transkripsiyonların promotörlerini barındıran diğer genomik bölgelerde bulunur. Aslında, bir hücre hattından izole edilen RNA'nın moleküler analizi, putatif promotör parçalarının yarısından fazlasından gelen transkripsiyonları ortaya çıkardı ve geçici transfeksiyon deneyleri, bu parçaların önemli bir kısmının bir luciferaz raporör genine birleştirildiğinde promotör aktivitesi gösterdiğini ortaya koydu. Bu sonuçlar, transkripsiyonel düzenleyici öğeleri haritalamak için genom çapında bir analiz yönteminin özelleştiğini ve aynı zamanda insan genomunda keşfedilmeyi bekleyen küçük ancak önemli sayıda genin olduğunu gösterir.


Attempted suicide in Europe: rates, trends and sociodemographic characteristics of suicide attempters during the period 1989-1992. Results of the WHO/EURO Multicentre Study on Parasuicide.

Dünya Sağlık Örgütü/AB Çok Merkezli Parasuikid Projesi, Avrupa Bölgesi için "2000 yılına kadar Sağlık İçin Herkes" programının hedef 12'sinin uygulanması için bir eylem parçasıdır. 13 Avrupa ülkesinde 16 merkez, projenin izleme yönünden katılmaktadır, burada intihar girişimlerinin epidemiyolojik eğilimlerinin değerlendirilmesi yapılmaktadır. En yüksek ortalama erkek yaş standartlaştırılmış intihar girişimi oranı Helsinki, Finlandiya'da (314/100.000) bulunmuştur ve en düşük oran (45/100.000) Guipuzcoa, İspanya'da, yani yedi kat fark vardır. En yüksek ortalama kadın yaş standartlaştırılmış intihar girişimi oranı Cergy-Pontoise, Fransa'da (462/100.000) bulunmuştur ve en düşük oran (69/100.000) yine Guipuzcoa, İspanya'da. Sadece Helsinki'de bir istisna dışında, intihar girişimi kişi bazlı oranları kadınlarda erkeklerden daha yüksektir. Çoğu merkezde, en yüksek kişi bazlı oranlar daha genç yaş gruplarında bulunmuştur. 55 yaş ve üstü kişilerdeki oranlar genellikle en düşüktür. Çoğu merkez için, 1989 ve 1992 yılları arasında 15 yaş ve üstü bireyler için oranlar düşmüştür. Kullanılan yöntemler öncelikle "yumuşak" (zehirlenme) veya kesme yöntemleridir. Deneyenlerin %50'den fazlası birden fazla girişimde bulunmuştur ve ikinci girişimlerin neredeyse %20'si ilk girişimden 12 ay içinde yapılmıştır. Genel nüfusa kıyasla, intihar girişimcileri sosyal istikrarsızlık ve yoksullukla ilişkili sosyal kategorilere daha sık aittir.


Recurrent outbreaks of Salmonella Enteritidis infections in a Texas restaurant: phage type 4 arrives in the United States.

Son yıllarda Salmonella serotip Enteritidis (SE) tip 4 faj tipine bağlı enfeksiyon Avrupa'da yayılmış olsa da, ABD'de nadiren görülmüştür. ABD'de bu sereyin ilk tanınan patlaması, Nisan 1993'te El Paso, Teksas'taki bir Çin restoranında meydana geldi; kaynak belirlenemedi. Eylül 1993'te, SE tip 4 faj tipine bağlı ikinci bir patlama, aynı restorana bağlandı. İkinci patlamanın nedenini belirlemek için, 19 hastanın gıda maruziyetlerini iki kontrol grubu ile karşılaştırdık. Yumurta ruloları, her iki analizde de hastalıkla önemli ölçüde ilişkili tek maddeydi (ilk kontrol grubu: olasılık oranı [OR] 8.2, %95 güven aralığı [CI] 2.3-31.6; ikinci kontrol grubu: OR 13.1, %95 CI 2.1-97.0). Nisan patlamasının geriye dönük analizi de yumurta rulolarını suçladı (OR 32.4, %95 CI 9.1-126.6). Yumurta rulosu hamuru, bir araya getirilmiş kabuk yumurtalarından yapılmıştı ve gün boyu oda sıcaklığında bırakıldı. Bu iki SE tip 4 faj tipine bağlı patlama, pastörize yumurta ve güvenli gıda hazırlama uygulamalarının kullanılması ile muhtemelen önlenebilirdi.


Strand-specific mismatch correction in nuclear extracts of human and Drosophila melanogaster cell lines.

HeLa ve Drosophila melanogaster KC hücre hatlarından elde edilen nükleer ekstraktlar, 808 baz çiftinden uzakta bir uyumsuzluk içeren açık dairesel DNA heteroduplekslerinde tek baz çiftindeki uyumsuzlukları düzeltmek için bulunmuştur. Her iki ekstrakt sisteminde de düzeltme iplik özgüdür ve kesilmiş DNA ipliğine yüksek oranda eğilimlidir. Benzer uyumsuzluklar içeren homolog bir heterodupleks kümesinde farklı verimliliklerle işlenmiştir (G.T G.G'den daha fazla, A.C C.C'den daha fazla), ve düzeltme, uyumsuzluğa bağlı DNA sentezi ile birlikte, uyumsuzluğun bulunduğu bölgeyi kapsayan iplik ve kırık arasında yer almıştır, bu da uyumsuzluk tanımasının onarım reaksiyonuyla ilişkili olduğunu göstermektedir. Her bir heterodupleksin düzeltilmesi, aphidikolinle engellenmiştir ancak yüksek konsantrasyonlarda ddTTP'nin varlığına karşı nispeten duyarsızdır, bu da alfa ve/veya delta sınıf DNA polimerazlarının olası katılımını göstermektedir. Bu bulgular, daha yüksek ökaryotik hücrelerin, Escherichia coli mutHLS ve Streptococcus pneumoniae hexAB yolları gibi genel, iplik özgülü uyumsuzluk onarım sistemlerine sahip olduğunu düşündürmektedir, bu sistemler bu bakteri türlerinin genetik istikrarına önemli ölçüde katkıda bulunur.


Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial.

## Arka Plan
Angiyotensin reseptör blokerleri (ARB) ve angiyotensin dönüştürücü enzimi (ACE) inhibitörleri, proteinüriyi azalttıkları bilinir. İkisinin kombinasyonu, tek başına verilen tedaviden daha etkili olabilir, ancak uzun süreli böbrek fonksiyonu değişiklikleri için karşılaştırmalı veriler mevcut değildir. 55 yaş ve üstü, iyi kurulmuş aterosklerotik vasküler hastalığa veya diyabet ile organ hasarına sahip hastalarda, ramipril (bir ACE inhibitörü), telmisartan (bir ARB) ve ikisinin kombinasyonunun böbrek etkilerini araştırdık.

## Yöntemler
Deney, 2001 ile 2007 yılları arasında gerçekleştirildi. Üç haftalık bir hazırlık döneminden sonra, 25.620 katılımcı, ramipril 10 mg/gün (n=8576), telmisartan 80 mg/gün (n=8542) veya her iki ilacın da kombinasyonunu (n=8502; orta takip süresi 56 ay) alacak şekilde rastgele atandı ve böbrek fonksiyonu ve proteinüri ölçüldü. Primer böbrek sonucu, diyaliz, serum kreatininin iki katlanması ve ölümün bir kompozitinden oluşuyordu. Analiz, niyetin uygulanması temelinde yapıldı. Bu çalışma, ClinicalTrials.gov'da, NCT00153101 numarasıyla kaydedildi.

## Bulgular
Deney sırasında, 784 hasta, hipotansif semptomlar nedeniyle rastgele tedaviden kalıcı olarak vazgeçti (kombinasyon tedavisi alan 406 hasta, ramipril alan 149 hasta ve telmisartan alan 229 hasta). Kompozit primer sonuç için olaylar sayısı, telmisartan (n=1147 [13.4%]) ve ramipril (1150 [13.5%]; risk oranı [HR] 1.00, 95% güven aralığı [CI] 0.92-1.09) arasında benzerken, kombinasyon tedavisiyle (1233 [14.5%]; HR 1.09, 1.01-1.18, p=0.03


Hypothermic preservation up-regulates calpain expression and increases ubiquitination in cultured vascular endothelial cells: influence of dopamine pretreatment.

ARKA PLAN Prolong edilmiş hipotermi, solid organ nakli sırasında meydana gelen ve nakil sonuçlarını olumsuz etkileyen bir durumdur. Proteoliz, organ allograft koruma yaralanmasında rol oynayan zararlı olaylardan biridir ve bu da nakil sonrası organ işlevini doğrudan etkiler. Donör katekolamin tedavisi, böbrek nakli sonrası nakil sonuçlarını iyileştirdiği için, bu çalışma, uzun süreli soğuk depolama sırasında hipotermi ile tetiklenen proteoliz üzerinde dopamin (DA) ön tedavinin etkisini incelemek amacıyla yapılmıştır.

MATERYAL VE YÖNTEM Lactat dehidrojenaz (LDH) testi, iki boyutlu elektroforesis, ubikuit analiz, içsel kalsiyum ölçümü ve Batı blot analizi, hipotermik koruma veya korumadan etkilenmeyen insan omuz damar endoteli hücreleri (HUVEC) üzerinde gerçekleştirilmiştir.

SONUÇLAR HUVEC, soğuk depolama sırasında önemli morfolojik değişiklikler, hayatiyet kaybı ve hücre proteomunda önemli değişiklikler gösteren yüksek derecede soğuk depolamaya duyarlıdır. DA ön tedavisi, soğuk depolama sırasında hücre ölümünü önlemiştir. Batı blot analizi, soğuk depolama sırasında kalpain 1 ve 2'nin zaman bağımlı olarak artığını göstermiştir ve bu artış EDTA eklenmesiyle önlenebilir. DA ön tedavisi, kalpain 1'in oto-proteolizini ortadan kaldırmıştır. Ubikuit analizleri, soğuk depolama sonrası ubikuit konjuge miktarında önemli bir artış olduğunu ortaya koymuştur. Bu artış, DA ön tedavisiyle önlenmemiştir. Ne proteazom inhibitörleri ne de kalpain inhibitörleri, soğuk depolama sırasında hücre ölümünü önlemiştir.

SONUÇ Hipotermik koruma altında bulunan endoteli hücrelerde, kalpain yolu ve ubikuit proteaz sistemi aktive olur. DA ön tedavisi, ilkini inhibe etse de, kalpain inhibisyonu, endoteli hücreleri soğuk depolama sırasında korumaz. DA ön tedavisi, proteolizi etkileyebilir, ancak proteoliz, endoteli hücre ölümünün ana nedeni değildir.


The three 'C' s of chromosome conformation capture: controls, controls, controls

Yüksek ökaryotlarda transkripsiyon düzenlemesi, transkripsiyon faktörleri tarafından tanınan düzenleyici öğeler gibi unsurlar tarafından kontrol edilir. Birçok durumda düzenleyici öğeler, hedef genlerine kadar 1-2 megabazlık mesafelerde bulunabilir. Son kanıtlar, uzun menzilli gen ifadesinin doğrudan fiziksel etkileşimler yoluyla, genler ve bu düzenleyici öğeler arasında gerçekleşebileceğini göstermektedir. Bu döngüsel etkileşimler, kromozom yapı yakalama (3C) metodolojisi kullanılarak tespit edilebilir. 3C, deneysel olarak basit olsa da, anlamlı sonuçlar çıkarmak için 3C deneylerini dikkatlice tasarlamak ve kontrol kullanımını titizce uygulamak gerekir. Burada sunulan genel yönergeler, 3C deneylerinin tasarımını kolaylaştırmalı ve 3C deneylerinin yanlış yorumlanmasını en aza indirmelidir.


Effects of exercise training of 8 weeks and detraining on plasma levels of endothelium-derived factors, endothelin-1 and nitric oxide, in healthy young humans.

Vasküler endotel hücreleri, güçlü bir vazodilatör madde olan nitrik oksit (NO) üretir ve antiaterosklerotik özelliklere sahip olduğu önerilmiştir. Ayrıca, vasküler endotel hücreleri endotelin-1 (ET-1) üretir, bu da güçlü bir vazokonstriktör peptid ve vasküler düz kas hücrelerinde güçlü proliferatif aktiviteye sahiptir. Bu nedenle, ET-1'in aterosklerozlu vasküler hastalığın ilerlemesinde rol oynadığı düşünülmektedir. Egzersiz eğitimi, hayvanlarda vasküler endotel hücre fonksiyonunda değişikliklere neden olduğu bildirildiği için, egzersiz eğitiminin insanlarda NO ve ET-1 üretimini etkilediğini varsayıyoruz. Bu çalışmanın amacı, kronik egzersizin insanlarda plazma NO (NO'nun istikrarlı son ürünü olarak nitrit/nitrat [NOx] olarak ölçülür) ve ET-1 seviyelerini etkilediğini incelemektir. Sekiz sağlıklı genç birey (20.3 +/- 0.5 yaş) bu çalışmaya katıldı ve bacak ergometrinde bisiklet sürerek (70% VO2max, 3-4 gün/hafta, 1 saat) 8 hafta boyunca egzersiz yaptı. Venöz plazma NOx ve ET-1 konsantrasyonları, egzersiz eğitiminin başlamasından ve bitiminden (8 haftalık egzersiz eğitiminin sonunda) önce ve sonra, ayrıca eğitimden 4. ve 8. haftadan sonra ölçüldü. VO2max, egzersiz eğitimi sonrası anlamlı şekilde arttı. Egzersiz eğitimi sonrası, plazma NOx konsantrasyonu (30.69 +/- 3.20 vs. 48.64 +/- 8.16 mikromol/L, p < 0.05) anlamlı şekilde arttı ve plazma ET-1 konsantrasyonu (1.65 +/- 0.14 vs. 1.23 +/- 0.12 pg/mL, p < 0.05) anlamlı şekilde azaldı. NOx seviyesindeki artış ve ET-1 seviyesindeki azalma, egzersiz eğitiminin durdurulmasının 4. haftasına kadar sürdü ve bu seviyeler (NOx ve ET-1), egzersiz eğitiminin durdurulmasının 8. haftasında temel seviyelere (egzers


Neuron-specific expression of CuZnSOD prevents the loss of muscle mass and function that occurs in homozygous CuZnSOD-knockout mice.

Kupru-zink süperoksit dismutaz (CuZnSOD) geninin Sod1(-/-) farelerinde silinmesi, yaşlanma sırasında kas kütlesinin ve gücünün hızlandırılmış kaybına yol açar, ancak bu kayıplar kas spesifik olarak CuZnSOD geninin silinmesiyle gerçekleşmez. Kas azalmada motor nöronların rolünü belirlemek için, Synapsin 1 promotörünün kontrolünde CuZnSOD'u ifade eden Sod1(-/-) fareleri (SynTgSod1(-/-) fareleri) oluşturduk. SynTgSod1(-/-) fareleri beyin, omurilik ve periferik sinirde CuZnSOD ifade ederken, diğer dokularda ifade etmezler. Sciatik sinirdeki CuZnSOD içeriği SynTgSod1(-/-) farelerinde kontrol farelerine göre %20 civarında olsa da, SynTgSod1(-/-) farelerinde kas kütlesi veya izometrik güçte kontrol hayvanlarına göre bir azalma gözlemlenmedi. Buna karşılık, yaşa eşdeğer Sod1(-/-) farelerinin kaslarında %30-40'lık kütle ve güç azalmaları görülürken, SynTgSod1(-/-) farelerinde bu tür azalmalar gözlenmedi. Ayrıca, Sod1(-/-) farelerinde kaslarda artan oksidatif hasar ve stres yanıtı adaptasyonları SynTgSod1(-/-) farelerde gözlenmedi ve Sod1(-/-) farelerinde neuromüsküler kavşak (NMJ) yapısının ve işlevinin bozulması gözlenirken, SynTgSod1(-/-) farelerde bu tür bir bozulma gözlemlenmedi. Verilerimiz, nöronlarda özel olarak ifade edilen CuZnSOD'un Sod1(-/-) farelerinde NMJ ve kas yapısını ve işlevini korumada yeterli olduğunu ve yaşlanma sırasında kas erimesini başlatmada motor nöronlardaki redoks homeostazının önemli bir rol oynadığını göstermektedir.


A developmental transition in definitive erythropoiesis: erythropoietin expression is sequentially regulated by retinoic acid receptors and HNF4.

Sitokin eritropoietin (Epo), eritropoetik öncül hücre proliferasyonunu teşvik eder ve eritropoetik farklılaşmanın gerçekleşmesi için gereklidir. Çalışmamızda, Epo geninin, erken eritropoezis sırasında (embriyonik gün 12.5'ten önce) fetüs karaciğerinde retinoik asit sinyalizasyonunun doğrudan transkripsiyonel hedef geni olduğunu keşfettik. RXR alfa retinoik asit reseptör geninin eksikliği olan fare embriyoları, Epo geninin kendisi mutasyona uğramış embriyoların morfolojik ve histolojik fenotipine benzer ve akış sitometri analizi, RXR alfa(-/-) embriyoların eritroid farklılaşmada eksik olduğunu göstermektedir. RXR alfa(-/-) embriyolarının fetüs karaciğerlerindeki Epo mRNA seviyeleri, E10.25 ve E11.25'de önemli ölçüde düşmüştür ve genetik analiz, RXR alfa ve Epo genlerinin aynı yolakta bağlı olduğunu göstermektedir. Ayrıca, Epo geninin embriyolarda retinoik asit indüklenebilir olduğunu ve Epo geni düzenleyicisinin bir DR2 dizisini içerdiğini, bu da retinoik asit reseptörü bağlanma yeri ve retinoik asit reseptörü transkripsiyonel yanıt elemanıdır. Bununla birlikte, Epo eksikliği olan embriyoların anemi nedeniyle öldüğü aksine, RXR alfa(-/-) embriyolarındaki eritropoetik eksiklik geçicidir; Epo mRNA, E12.5'de normal seviyelerde ifade edilir ve eritropoezis ve karaciğer morfolojisi E14.5'de normaldir. HNF4'ün, RXR alfa'ya benzer şekilde, nükleer reseptör ailesinden bir üyesi olduğunu ve Epo geni düzenleyicisi DR2 elemanına retinoik asit reseptörleri ile rekabet ederek yerleştiğini gösteriyoruz. Öneriyoruz ki, Epo ifadesi, fetüs karaciğer eritropoezisinde E9.5-E11.5 aşamasında RXR alfa ve retinoik asit tarafından düzenlenir ve daha sonra E11.5'den itibaren HNF4 aktivitesi tarafından hakim hale gelir. Bu geçiş, Epo ifadesinin retinoik asit kontrolünden hipoksik kontrolüne geçişini açıklayabilir, bu da yaşamın geri kalanında gözlemlenir.


Tetraspanin 7 (TSPAN7) expression is upregulated in multiple myeloma patients and inhibits myeloma tumour development in vivo.

ARKA PLAN Artan tetraspanin TSPAN7 ifadesi, çeşitli kanserlerde gözlemlenmiştir; ancak TSPAN7'nin kanser ilerlemesindeki rolü net değildir. YÖNTEMLER Biz, hematolojik malignite çoklu miyelom (MM) içinde TSPAN7'nin ifadesini inceledik ve MM plazma hücrelerinin (PC) yapışımı, göçü ve büyümesi üzerinde in vitro ve in vivo'da TSPAN7 ifadesinin sonuçlarını değerlendirdik. Son olarak, in vitro'da hücre yüzey ortak moleküllerle TSPAN7'nin ilişkili olduğunu karakterleştirdik. SONUÇLAR TSPAN7, yaklaşık %50 MM hastalarında CD138(+) MM PC'lerde RNA ve protein düzeylerinde yüksek ifade düzeyinde bulundu. Murin miyeloma hücre hattı 5TGM1'de TSPAN7'nin aşırı ifadesi, 5TGM1/KaLwRij farelerinde 4 hafta sonra intravenöz 5TGM1 hücrelerinin yönetimi sonrasında tümör yükünü önemli ölçüde azalttı. TSPAN7'nin aşırı ifadesi, in vitro hücre çoğalmasını etkilemedi, ancak 5TGM1 hücrelerinin kemik iliği (BM) stromal hücrelerine yapışımını ve transendotel göçünü artırdı. Ayrıca, TSPAN7, hücre yüzeyinde moleküler chaperon kalnexin ile ilişkili bulundu. SONUÇ Bu sonuçlar, yüksek TSPAN7 düzeylerinin %50'ye kadar MM hastalarında daha iyi sonuçlarla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir.


Association of body mass index with outcomes in patients with CKD.

Şişmanlık genel nüfusta daha yüksek ölüm oranlarıyla ilişkilidir, ancak bu ilişki diyaliz gören hastalarda tersine döner. Şişmanlığın, diyaliz bağımlı olmayan CKD'de (Kronik Böbrek Hastalığı) olumsuz klinik sonuçlarla olan ilişkisi ve bu ilişkinin hastalığın şiddetinin olası etkileşimi net değildir. 453.946 ABD gazisinin verilerini analiz ettik, eGFR (Böbrek Fonksiyonu Tahmini) <60 ml/dak/1,73 m2 olan ulusal bir temsilci kohortundan. Vücut kitle indeksi kategorileri (<20, 20-25 arası, 25-30 arası, 30-35 arası, 35-40 arası, 40-45 arası, 45-50 arası ve ≥50 kg/m2) ile tüm nedenli ölüm ve hastalık ilerlemesi (eGFR eğrisi dahil olmak üzere ESRD (Son Aşamalı Böbrek Hastalığı) gelişimi, serum kreatininin iki katına çıkması ve eGFR eğrisi gibi çeşitli tanımları kullanarak) arasındaki ilişkiler, Cox orantılı risk modellerinde ve lojistik regresyon modellerinde incelendi. Yaş, ırk, komorbiditeler ve ilaçlar ve temel eGFR dahil olmak üzere çoklu ayarlamalar yapıldı. Vücut kitle indeksi, klinik sonuçlarla tutarlı bir U şeklinde ilişki gösterdi, en iyi sonuçlar orta ve hafif şişman hastalarda gözlemlendi. Vücut kitle indeksi <25 kg/m2, tüm hastalarda daha kötü sonuçlar ile ilişkiliydi, CKD şiddetinden bağımsız olarak. Vücut kitle indeksi ≥35 kg/m2, daha erken evrelerde CKD olan hastalarda daha kötü sonuçlar ile ilişkiliydi, ancak bu ilişki, eGFR <30 ml/dak/1,73 m2 olan hastalarda azaldı. Bu nedenle, klinik denemeler ideal vücut kitle indeksini belirleyene kadar, bu hasta grubunda dikkatli bir vücut ağırlığı yönetimi yaklaşımı uygulanmalıdır.


WRN, the protein deficient in Werner syndrome, plays a critical structural role in optimizing DNA repair.

Werner sendromu (WS), hastaları kansere ve erken yaşlanmaya yatkın hale getiren, WRN genindeki mutasyonlara bağlı bir durumdur. WRN proteini, RECQ benzeri bir helikazdır ve DNA çift iplikli kırık (DSB) onarımı için non-homolog uç birleştirme (NHEJ) veya homolog rekombinasyon (HR) gibi mekanizmalarda yer aldığı düşünülmektedir. Daha önce, WS hücrelerinde onarım sırasında non-homolog DNA uçlarında geniş çaplı silinmeler geliştiği ve bu WS fenotipinin wild-type (wt) WRN ile tamamlandığı gösterilmiştir. WRN, hem 3' -> 5' eksonükleaz hem de 3' -> 5' helikaz aktiviteleri içerir. DSB onarımındaki her iki ayrı enzimatik aktivitenin göreceli katkılarını belirlemek için, WS hücreleri (WRN-/-), wtWRN, eksonükleaz-defektif WRN (E-), helikaz-defektif WRN (H-) veya eksonükleaz/helikaz-defektif WRN (E-H-) ile tamamlandı. Tek E- ve H- mutasyonları her biri WRN-/- hücrelerinin NHEJ anormalitesini kısmen tamamladı. Şaşırtıcı bir şekilde, E-H- çift mutasyonu, wtWRN kadar verimli bir şekilde WS eksikliğini tamamlad. Benzer şekilde, çift mutasyon, WS hücrelerinin hafif HR eksikliğini wtWRN kadar iyi tamamladı, ancak tek E- ve H- mutasyonları, E-H- veya wtWRN ile karşılaştırıldığında daha yüksek HR seviyelerine yol açtı. Bu sonuçlar, WRN'nin optimal HR için dengeli eksonükleaz ve helikaz aktiviteleri gerektirdiğini ve ayrıca enzimatik aktiviteleri bağımsız olarak, HR ve verimli NHEJ onarımını optimize etmek için yapısal bir rol oynadığını öne sürmektedir. Bir başka insan RECQ helikazı olan BLM, HR'yi baskıladı ancak NHEJ üzerinde çok az veya hiç etkisi olmadı, bu da memelilerin RECQ helikazlarının farklı işlevlere sahip olduğunu ve rekombinasyon olaylarını ince ayar yapabileceğini göstermektedir.


In vitro generated antibodies specific for telomeric guanine-quadruplex DNA react with Stylonychia lemnae macronuclei.

Çoğu eukariotik telomerler, 3' uçta uzanarak telomerik dupleks bölgesini aşan guanin nükleotitlerinden oluşan tekrarlayan bir motif içerir. Hipotrichous ciliate telomerik tekrarı, d(T(4)G(4)), 16 nükleotitlik bir 3' uç uzantısı oluşturur. Bu diziler, in vitro'da hem paralel hem de antiparalel dörtlü yapı konformasyonlarına sahip olabilir. Guanin dörtlü yapı konformasyonlarının, telomere fonksiyonu, rekombinasyon ve transkripsiyon dahil olmak üzere hücresel önemli rollere sahip olabileceği önerilmiştir, ancak bu DNA yapısının canlı organizmalarda varlığına dair kanıtlar şimdiye kadar elusif olmuştur. Stylonychia telomerik tekrarı tarafından oluşan guanin dörtlü yapısına yüksek bağlılıklı tek zincir antikor fragmenti (scFv) sondaları oluşturmak için insan kombinasyonel antikor kütüphanesi ribozom görüntüsü kullandık. Seçilen scFVs arasında, paralel-stranded guanin dörtlü yapısına 125 pM bağlılıkla bağlanan (Sty3) ve en az 1.000 kat daha yüksek özgüllükle paralel veya antiparalel dörtlü yapı konformasyonlarını ayırt edebilen bir antikor (Sty49) vardı. İkinci bir scFv (Sty49), hem paralel hem de antiparalel dörtlü yapıya benzer (3-5 nM) bağlılıkla bağlandı. Dolaylı immünofloresans çalışmaları, Sty49'un Stylonychia lemnae'deki makronükleusun spesifik olarak reaksiyona girdiğini, ancak mikronükleusu veya telomerin çoğaltma bandını (çoğaltma ve telomer uzantısı gerçekleşen bölge) boyamadığını göstermektedir. Bu, guanin dörtlü yapısının çoğaltma sırasında çözüldüğünü düşündürmektedir. Sonuçlarmız, Stylonychia makronükleuslarının telomerlerinde in vivo'da guanin dörtlü yapısının var olduğunu gösteren deneysel kanıtlar sağlar, bu da bu yapının telomere fonksiyonu için önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.


Incidence of skin cancer after renal transplantation in The Netherlands.

Leiden Üniversitesi Hastanesi'nde 1966-1988 yılları arasında böbrek allograftı alan 764 hasta arasında squamous hücre kanseri (SCC) ve basal hücre kanseri (BCC) vakalarının ayrı ayrı analizi yapıldı. Ortalama takip süresi 8,7 posttransplant yıl (1-21 yıl aralığı) idi. Bu süre zarfında 47 hastada 176 cilt kanseri teşhisi kondu. İlk tümör gelişme riski, allograft hayatta kalması 10 yıl sonra %10'dan 20 yıl sonra %40'a yükseldi. SCC'nin genel Hollanda nüfusu ile karşılaştırıldığında 250 kat daha yüksek ve BCC'nin 10 kat daha yüksek genel incidansı vardı. Ayrıca SCC'ler ve BCC'lerin lokalizasyonu önemli ölçüde farklıydı. Güneş radyasyonunun cilt kanseri gelişimi için önemli bir risk faktörü olduğu düşünülüyor. Bununla birlikte, uzun süreli allograft hayatta kalanlarda cilt kanseri oluşumu, Hollanda gibi daha yüksek coğrafi enlemde ve güneşe maruz kalma miktarı orta düzeyde olan bir ülkede de önemli bir sorun oluşturmaktadır.


Myogenic and morphogenetic defects in the heart tubes of murine embryos lacking the homeo box gene Nkx2-5.

Murin homeo kutu geni Nkx2-5, embriyonik ve fetüs kalplerinin precardiak mesoderm ve miokardiyumunda ifade edilir. Nkx2-5'in hedefli kesintisi, yaklaşık 9-10 gün postcoitum (p.c.) anormal kalp morfogenezine, büyüme geriliğine ve embriyolik ölüme neden oldu. Mutant embriyolarda kalp tüpü oluşumu normal şekilde gerçekleşti, ancak kritik kalp şekli belirleyicisi olan bükülme morfogenezini, 8.25-8.5 gün p.c. lineer kalp tüpü aşamasının başlamadı. Kalp kası hattına bağlılık, çoğu myofilament geninin ifadesi ve myofibrillogenez etkilenmedi. Bununla birlikte, myosin hafif zincir 2V geni (MLC2V) ne mutant kalplerde ne de mutant ES hücrelerinden türetilen kardiyositlerde ifade edilmedi. MLC2V ifadesi, sadece ventriküler hücrelerde normal olarak gerçekleşir ve ventrikül farklılaşmasının en erken bilinen moleküler işaretçisidir. Mutant kalplerde iki diğer ventriküler işaretçi, myosin ağır zinciri beta ve cyclin D2'nin bölgesel ifadesi, tüm ventrikül-özgü gen ifadesinin Nkx2-5'e bağlı olmadığını gösterdi. Veriler, Nkx2-5'in normal kalp morfogenezinin, miogenezinin ve işlevinin hayati olduğunu kanıtlıyor. Ayrıca, bu gen, ventriküllerin miogenik özelleşmesi için gerekli genetik bir yolun bileşenidir.


Hygiene hypothesis in inflammatory bowel disease: a critical review of the literature.

Higyen hipotezi, dünya çapında artan enflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) vakalarının önemli bir katkıda bulunması olarak düşünülür, ancak IBD'de higyen hipotezini destekleyen spesifik faktörler konusunda net kanıtlar yoktur. Amacımız, bu faktörleri belirlemek için sistematik bir inceleme yapmak ve IBD'nin gelişimiyle ilişkili higyenle ilgili faktörleri tespit etmektir. 1966 ve 2007 yılları arasında MEDLINE ve Current Contents veritabanlarında 'higyen hipotezi' ve IBD ile ilgili anahtar terimlerle yapılan geniş kapsamlı bir arama sonucunda belirlenen yayınlar incelendi. Elde edilen veriler, higyen hipotezi ve çocukluk döneminde azalan mikroorganizma maruziyeti ile IBD'nin gelişimi arasındaki ilişkiyi önemli ölçüde oynadığını göstermektedir, ancak her bir faktörü destekleyen verilerin gücü oldukça değişmektedir. Potansiyel olarak IBD'nin gelişimiyle ilişkili olabilecek en umut verici faktörler arasında H. pylori maruziyeti, parazitler, emzirme ve kardeşlik sayılabilir. Bununla birlikte, bu alandaki büyük çoğunluk ciddi metodolojik eksikliklerle boğuşmaktadır, özellikle de bilgilerin geriye dönük olarak hatırlanması, IBD'de 'higyen hipotezi'nin önemini gerçekten belirlemeyi zorlaştırmaktadır. IBD'deki higyen hipotezi, bu hastalığın etyolojisine dair ipuçları verebilecek önemli bir araştırma alanıdır. Gelecekteki araştırmalar için öneriler sunulmaktadır.


Are dual eligibles admitted to poorer quality skilled nursing facilities?

ARKA PLAN Dual haklara sahip olanlar, hem Medicare hem de Medicaid kapsamı sağlayan kişiler, diğer Medicare yararlanıcılara kıyasla genellikle daha düşük kaliteli bakım alırlar.

HEDEFLER Dual haklara sahipların, yalnızca Medicare yararlanıcılara kıyasla, daha düşük kaliteli sonrası akut uzman bakım tesislerine (SNF) tabi tutulduğunu belirlemek.

Araştırma Tasarımı Rastgele yarar maksimizasyonu modelini takip ederek, koşullu logit modeli ile bir taburcu fonksiyonu belirledik ve bu taburcu kuralının dual haklara sahiplik durumuna göre nasıl değiştiğini test ettik.

KONULAR Toplamda 692.875 Medicare ücret-hizmet hastası (22% duals) incelendi. Bu hastalar, 2004 Temmuz ve 2005 Haziran tarihleri arasında Medicare tarafından ödenen SNF bakımı için taburcu edildi.

Ölçümler Medicare kayıtları ve Medicaid Analitik Çıkış dosyaları, dual haklara sahipliği belirlemek için kullanıldı. Medicaid hastası oranı ve hemşirelik personeli özellikleri, SNF kalitesini ölçmek için kullanıldı.

SONUÇLAR Dual hastalar, daha yüksek bir Medicaid hastası payına ve daha az hemşireye sahip SNF'lere tabi olma olasılığı daha yüksektir. Bu sonuçlar, birincil tanılara dayalı alternatif bir hasta alt örneği, dual haklara sahip olma olasılığı ve bakım evinde kalmaya olan ihtimalle tahmin edildiğinde sağlamdır.

SONUÇLAR Dual hastalar için kaliteli SNF bakımına erişimde eşitsizlikler vardır. Hastaları daha yüksek kaliteli sağlayıcılara yönlendirmek için, Medicaid haklarına bakılmaksızın, taburcu planlama süreçlerini iyileştirmeye yönelik stratejiler gereklidir.


Quantitative phosphoproteomic analysis of acquired cancer drug resistance to pazopanib and dasatinib

İlaç direnci, çoğunlukla tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ'ler) ile tedavi gören hastaların üzerinde etkisini gösterir ve modern kanser tedavisinde önemli bir zorluktır. Dirençle başa çıkmak için klinik olarak etkili terapi eksikliği, karşılanmamış bir ihtiyaçtır. İlaç direncini tetikleyen sinyalizasyonu anlamak, ikincil TKİ direnci olan hastaları tedavi etmek için yeni kurtarma terapilerinin geliştirilmesini kolaylaştıracaktır. Bu çalışmada, iki FDA onaylı TKİ, pazopanib ve dasatinib'e direnci kazanmış A204 rhabdoid tümör hücre hattında küresel fosfo-proteomik değişiklikleri karakterize etmek için kütle spektrometrisi kullanırız. Analizimiz, pazopanib ve dasatinib direnci kazanmış hücrelerde sadece fosfo-proteomun %6'sı ve %9.7'si değiştiğini bulur. Pazopanib direnci olan hücreler, sitoplazmik iskelet düzenleyici yolaklarda artan fosforilasyona sahipken, dasatinib direnci olan hücreler insülin reseptörü/IGF-1R sinyalleme yolaklarında bir artış gösterir. İlaç yanıtı profilleme, pazopanib ve dasatinib direnciyle ilişkili birkaç önceden bildirilen kırılganlığı yeniden keşfeder ve NVP-AUY-922 adlı ikinci nesil HSP90 inhibitörünün yeni bir bağımlılığını ortaya çıkarır. Bu çalışma, edinilmiş TKİ direncinin aday sinyalleme belirleyicilerini ayrıntılı olarak anlatan yararlı bir kaynak sağlar ve pazopanib ve dasatinib direncini aşmak için kurtarma terapisi olarak HSP90 işlevinin inhibisyonunu bir yaklaşım olarak ortaya koyar. ÖNEMLİLİK: Pazopanib ve dasatinib, çeşitli kanser türlerinin tedavisinde onaylanmış tirozin kinaz inhibitörleridir (TKİ'ler). Bu ilaçlarla tedavi gören hastalar, ilaç direnci gelişme ve dolayısıyla tümör nüksetme riski altındadır. Burada, bu iki ilaca direnci kazanmış hücrelerde zenginleşen sinyalleme yollarını karakterize etmek için nicel fosfo-proteomik kullanıyoruz. Ayrıca, hedefli ilaç ekranları kullanarak pazopanib ve dasatinib direncini aşmak için kurtarma terapileri tanımladık. Bu ver


Pandemic H1N12009 influenza and HIV: a review of natural history, management and vaccine immunogenicity.

DEĞERLENDİRME AMACI 2009 pandemisi H1N1 grip virüsü (H1N12009), daha şiddetli hastalık ve ölüm riskinde artışa neden oldu. Özellikle HIV hastaları, daha şiddetli grip hastalığı riski taşıyan bir nüfus olduğu için, bu nüfuslarda hastalık yükünü ve aşı etkinliğini değerlendirmeye yönelik yoğun bir çaba sarf edildi.

EN SON BULGULAR Diğer bağışıklık sistemi zayıflığı olan bireyler gibi, çoğu HIV'li birey ciddi bir sonuç olmadan iyileşti. HIV enfeksiyonunun daha şiddetli hastalık ve ölüm için bir risk faktörü olduğu varsayılmasına rağmen, yayınlanan literatür bu durumun böyle olmadığını gösteriyor. Bu nüfus tarafından nöraminidaz inhibitörleri iyi tolere edildi ve antiretroviral tedavi ile klinik olarak önemli farmakokinetik etkileşimlere dair bir kanıt bulunmadı. H1N12009 aşısı, tarihsel olarak pandemik olmayan aşıların sonuçlarına kıyasla daha yüksek bağışıklık sağlarken, adjuvantların kullanımı ile optimize edildi. Booster dozlaması da faydalıydı. H1N12009 aşısı, genel olarak iyi tolere edildi ve HIV durumu üzerinde zararlı bir etkiye dair bir kanıt bulunmadı.

ÖZET H1N12009'un genel nüfusta veya HIV'li bireylerde en kötü senaryosu gerçekleşmedi. Adjuvantlı aşılama, bu nüfusu H1N12009 ve gelecekteki yeni grip türlerinden korumak için önemli bir önlem olarak öne çıkıyor.


Population genomics of the honey bee reveals strong signatures of positive selection on worker traits.

Çoğu eusosyalite evrimini açıklayan teoriler, iki temel varsayım üzerine kurulur: steril işçilerin fenotipini etkileyen mutasyonlar, sonuçtaki özellikler üreme akrabalarına fayda sağladığında pozitif seçilimle evrimleşir ve işçi özellikleri sosyal böceklerin çevrelerine uyum sağlamasını sağlayan birincil mekanizma olarak hizmet eder. Pozitif seçilimin işçilerin fenotipik evrimini yönlendirdiği yaygın görüşe rağmen, eusosyal böceklerin genomlarında pozitif seçilimin yaygınlığı hakkında çok az şey biliyoruz. 40 bireysel genomun analizini yaparak Apis mellifera'da pozitif seçilimin izlerini haritaladık, bu da bize çok sayıda gen ve düzenleyici dizilerin birden fazla zaman ölçeğinde adaptif evrimdeki işaretlerini tanımlamamıza olanak sağladı. Apoidea ve Apis'e özgü genlerin pozitif seçilimin işaretleriyle zenginleştiğini bulduk, bu da adaptif evrimde yeni genlerin orantısız derecede büyük bir rol oynadığını göstermektedir. İşçi yönlendirilmiş proteinler, kraliçe yönlendirilmiş proteinlere kıyasla adaptif evrimde daha yüksek işaretlere sahiptir, bu da işçi özelliklerinin adaptasyona anahtar olduğunu desteklemektedir. Ayrıca, işçi bölüşüm işini düzenleyen genlerin pozitif seçilimin işaretleriyle zenginleştiğini bulduk. Son olarak, beyin gen ifadesine dayalı olarak işçi davranışıyla ilişkili genler, adaptif protein ve cis-düzenleyici evrimde yüksek derecede zenginleşmiştir. Çalışmamız, sosyal böceklerde adaptif evrimde işçi fenotiplerinin önemli katkısını vurgulamakta ve arılarda fitness'ı etkileyen genler hakkında zengin bilgi sağlamaktadır.


An acetylation switch in p53 mediates holo-TFIID recruitment.

Post-translasyonel modifikasyonlar biyolojide önemli düzenleyici işlevleri aracılık eder. Örneğin, p53 transkripsiyon faktörünün asetilasyonu, p21 gibi hedef genlerin transkripsiyonel aktivitesini teşvik eder. Burada, p53'ün iki lisin kalıntısının asetilasyonunun, TAF1'in p21 promotörüne rekrut edilmesini bromodomainleri aracılığıyla sağladığını gösteriyoruz. Hücrelere UV ışınlaması, p53'ün lisin 373 ve 382'de diasetilasyonunu tetikler, bu da TAF1'in p21 promotörünün uzakta bulunan bir p53 bağlanma sitesine önce rekrut edilmesine neden olur, daha sonra da çekirdek promotöre sarılır. Asetil-p53/bromodomain etkileşiminin engellenmesi, hem uzakta bulunan p53 bağlanma sitesine hem de çekirdek promotöre TAF1'in rekrut edilmesini engeller. Ayrıca, TAF4, TAF5 ve TBP gibi TFIID alt birimlerinin, DNA hasarı sonrasında ayrı ayrı p21 promotörüne ve transkripsiyonel aktiviteye bağlı olarak p53 transkripsiyon faktörünün post-translasyonel modifikasyonuna bağlı olarak çekirdek promotöre tespit edildiği görülür.


Dasatinib inhibits both osteoclast activation and prostate cancer PC-3-cell-induced osteoclast formation.

AMAÇ Prostat kanseri kemik metastazlarını hedefleyen terapiler yalnızca sınırlı etkilere sahiptir. Yeni tedaviler, kanser hücreleri, kemik iliği hücreleri ve kemik matriksi arasındaki etkileşime odaklanmaktadır. Osteoklastlar, prostat kanseri nedeniyle oluşan kemik tümörlerinin gelişmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Src kinazın osteoklast fonksiyonu için gerekli olduğu gösterildiğinden, hipotezimiz dasatinib, Src ailesi kinaz inhibitörü, osteoklast aktivitesini azaltacak ve prostat kanseri (PC-3) hücreleri tarafından tetiklenen osteoklast oluşumunu engelleyecekti. SONUÇLAR Dasatinib, 7.5 nM'de RANKL ile tetiklenen kemik iliği kökenli monositlerin osteoklast diferansiyasyonunu inhibe etti (EC50). PC-3 hücreleri, insan prostat kanseri hücre hattı, RAW 264.7 hücrelerini, bir fare monositik hücre hattı, osteoklastlara dönüştürmeyi başardı ve dasatinib bu diferansiyasyonu engelledi. Ayrıca, PC-3 hücre kültürlerinden elde edilen koşullu ortam, RAW 264.7 hücrelerini osteoklastlara dönüştürmeyi başardı ve bu da dasatinib tarafından engellendi. En düşük dasatinib konsantrasyonu, 1.25 nmol, osteoklast diferansiyasyonunu %29 engelledi. Dahası, dasatinib, kolajen 1 salınımı olarak ölçülen osteoklast aktivitesini %58 engelledi. DENEYİM TASARIMI Prostat kanseri kemik metastazlarını hedeflemek için Src ailesi kinaz inhibitörü dasatinib'i kullanarak in vitro deneyler gerçekleştirdik. SONUÇ Dasatinib, fare birincil kemik iliği kökenli monositlerin osteoklast diferansiyonunu ve PC-3 hücreleri tarafından tetiklenen osteoklast diferansiyonunu inhibe eder. Dasatinib ayrıca osteoklast parçalama aktivitesini de inhibe eder. Osteoklast diferansiyonunu ve aktivitesini engellemek, prostat kanseri kemik metastazları olan hastalarda etkili bir hedefli tedavi yöntemi olabilir.


BMP receptor ALK3 controls collecting system development.

Üreterik budun büyümesi ve dallanması sırasında böbrek toplayıcı sistemin oluşumunu düzenleyen moleküler sinyaller büyük ölçüde tanımlanmamıştır. Kemik morfogenetik protein (BMP) ailesi üyeleri, ALK3 tip I BMP reseptörü aracılığıyla in vitro'da üreterik bud ve toplayıcı kanal hücre morfogeneziyi inhibe ederek sinyalleşir. Canlı organizmada BMP sinyalleşme yolunun işlevini araştırmak için, üreterik bud soyunda ALK3 eksikliği sağlayan bir fare modeli oluşturduk (Alk3(UB-/-) fareleri). Dallanma morfogenezin başlangıcında, Alk3(UB-/-) böbreklerde anormal bir birincil (1. dereceden) üreterik bud dalma deseni ve artan sayıda üreterik bud dalması gözlemlenmektedir. Bununla birlikte, böbreğin daha sonraki gelişim aşamalarında, Alk3(UB-/-) böbreklerde daha az üreterik bud dalması ve toplayıcı kanal vardır. Postnatal Alk3(UB-/-) farelerde, hipoplastik bir böbrek fenotipine sahip olurlar, bu da böbrek medullasının hipoplazisi, medullerdeki toplayıcı kanal sayısının azalması ve medullerdeki tüplerde anormal beta-katenin ve c-MYC ifadesi ile karakterizedir. Özetle, normal böbrek gelişimi ALK3 bağımlı BMP sinyalleşmesine bağlıdır, bu da üreterik bud dallanmasını kontrol eder.


Increased release of ferritin and iron by iron-loaded alveolar macrophages in cigarette smokers.

Sigara içenlerin alt solunum yolu içinde, çoğunlukla alveolar makrofajlarda (AM) hapsolmuş olan ancak aynı zamanda alveolar epitel sıvısında da bulunan artmış demir miktarı vardır. Sigara dumanında bulunan indirgeyici maddeler tarafından serbest bırakılabilecek dış ortamda ferritin ile bağlı demir, oksidan hasara neden olabilecek yüksek reaktif hidroksil radikallerinin oluşumunu katalize edebilir. Alveoların dış ortamında ferritin ve demirin AM'den kaynak olup olmadığını belirlemek için, 27 sağlıklı bireyden alınan bronkoalveolar lavaj (BAL) ile alınan AM'lerin in vitro demir, ferritin ve transferrin salınımını değerlendirdik. 20 saat boyunca in vitro salınan demir, NS (1.28 +/- 0.08 nmol/10(6) AM) ile karşılaştırıldığında LS (2.24 +/- 0.21 nmol/10(6) AM/20 saat, p < 0.001) ve HS (3.11 +/- 0.32 nmol/10(6) AM, p < 0.001) için daha fazlaydı. 20 saat boyunca in vitro salınan ferritin de NS (18 +/- 3 ng/10(6) AM) ile karşılaştırıldığında LS (71 +/- 24 ng/10(6) AM, p < 0.05) ve HS (176 +/- 35 ng/10(6), p < 0.001) için daha fazlaydı. 12 sigara içen (8 HS, 4 LS) den alınan AM'lerde 10 nmol/10(6) hücreden daha fazla demir bulundu. Bu demir yüklü AM'ler, NS'lere (3.2% +/- 0.6) kıyasla 4 saat boyunca in vitro %8.4 +/- 1.1 (p < 0.01) oranında daha fazla hücre ferritin depolarını serbest bıraktı. 4 saat boyunca LDH salınımı, ferritin salınımından önemli ölçüde daha azdı (2.9% +/- 0.3, p < 0.001).


The spectrum of retinopathy in adults with Plasmodium falciparum malaria

Afrika kökenli çocuklarda serebral sıtma ile ilişkili belirli bir retinopati tanımlanmıştır, ancak yetişkinlerde bu konu kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır. Retinal damar yapısı ve işlevi serebral damar yapısına ve işlevine çok benzer olduğundan, retinopati çalışmalarının incelenmesi serebral sıtmanın patofizyolojisine ışık tutabilir. Yüksek çözünürlüklü taşınabilir retinal fotoğrafçılığı kullanılarak Bangladeşli yetişkinlerde malarial retinopati üzerine ayrıntılı bir gözlem çalışması gerçekleştirildi. Retinopati, şiddetli sıtmaya sahip 27 yetişkin kişiden 17'sinde (63%) ve serebral sıtmaya sahip 20 yetişkin kişiden 14'ünde (70%) tespit edildi. Orta veya şiddetli retinopati, serebral sıtmada (20'den 11, %55) basit sıtmada (15'ten 3, %20; P=0.039), bakteriyel sepsis'te (5'ten 0, %0; P=0.038) veya sağlıklı kontrol gruplarında (18'den 0, %0; P<0.001) daha sık görüldü. Malarial retinopati spektrumu, daha önce Afrika çocuklarında tanımlanan spektruma benziyordu, ancak damar renk değişikliği gözlemlenmedi. Retinal beyazlamanın şiddeti, giriş venöz plazma laktat ile ilişkiliydi (P=0.046), bu da retinal iskeminin sistemik iskemiyi temsil ettiğini gösteriyor. Sonuç olarak, mikrovasküler tıkanıklıkla ilişkili retinal değişiklikler, şiddetli falciparum sıtması olan yetişkinlerde yaygın olarak görüldü ve hastalığın şiddeti ve koma ile ilişkiliydi, bu da mikrokanalın bozulmasının şiddetli ve serebral sıtmada önemli patofizyolojik bir öneme sahip olduğunu gösteriyor. Taşınabilir retinal fotoğrafçılığı, malarial retinopatiyi incelemek için değerli bir araç olma potansiyeline sahiptir.


Prospective randomized open blinded end-point (PROBE) study. A novel design for intervention trials. Prospective Randomized Open Blinded End-Point.

Bir müdahale çalışmaları için yeni bir tasarım sunulmaktadır, bu da "PROBE çalışması" (Geleceğe Yönelik Rastgele Açık, Kör Son Nokta) olarak adlandırılır. Bu tasarım, klasik çift kör tasarımla karşılaştırılmaktadır. PROBE tasarımının avantajları arasında daha düşük maliyet ve standart klinik uygulamaya daha yakın olması yer almaktadır, bu da sonuçları rutin tıbbi bakımda daha kolay uygulanabilir hale getirmelidir. Son noktalar kör son nokta komitesi tarafından değerlendirildiği için, bu konuda iki tür denemenin arasında bir fark olmaması açıktır.


PSGL-1 function in immunity and steady state homeostasis.

P-selektiin glikoprotein liganı 1 (PSGL-1) leukosit trafiğinin öneminin, ilk olarak bir selektiin liganı olarak tanımlanmasının ötesine çıkarak önemli bir rol oynamaya devam ettiği gözlemlenmiştir. PSGL-1, dış ortamda uzanmış esnek bir çubuk şeklinde bir mukin alanına sahip nispeten basit bir molekül gibi görünüyordu, bu da öncelikli rolü olan leukositleri endoteliyel selektiinlere bağlama ile tutarlıydı. Leukosit ve endotel arasında bu selektiin-PSGL-1 etkileşimi tarafından aracılık edilen yuvarlanma etkileşimi, belirli PSGL-1 amino asit kalıntılarında dallanmış O-glikan uzantılarının varlığına bağlıdır. Bazı hücrelerde, örneğin nötrofillerde, O-glikan oluşumunda rol alan glikoziltransferazlar sürekli olarak ifade edilirken, diğer hücrelerde, örneğin T hücrelerinde, uygun uyarıma bağlı olarak sadece ifade edilirler. Bu nedenle, PSGL-1 hem doğal hem de adaptif bağışıklık tepkisinin her iki kolunda leukosit rekrutmanını destekler. Selektiinlerin karmaşık bir dizi amino asidi, PSGL-1'deki dallanmış O-glikanların çoklu şeker kalıntılarıyla etkileşime girer ve leukosit yuvarlanmasını destekleyen "velcro benzeri" yakalama bağlarının moleküler etkileşimlerinden sorumludur. PSGL-1'in bu şekilde bağlanması, hücre fenotipini ve işlevini etkileyen sinyal olaylarını da tetikleyebilir. PSGL-1'in incelenmesi, selektiin liganı olarak nasıl işlev gördüğüne dair daha iyi bir anlayış sağladı ve enflamatif ortamlarda leukosit yuvarlanmasını desteklemenin ötesine geçen beklenmedik içgörüler ortaya çıkardı. Bu, evrensel homöostazın bir parçası olarak kemik iliği kök hücrelerinin timusa ve olgun T hücrelerinin ikincil lenf organlarına göçünü de içerir. PSGL-1, evrensel chemokinler CCL19 ve CCL21'e bağlanır ve bu chemokinlere karşı chemotaktik yanıtı destekler. Şaşırtıcı bir şekilde, enflamatif koşullarda selektiinlere bağlı yuvarlanmayı destekleyen O-glikan modifikasyonları, PSGL-1'in evrensel chemokinlere bağ


Ligand binding determines whether CD46 is internalized by clathrin-coated pits or macropinocytosis.

CD46, insan hücre yüzeyinde yaygın olarak bulunan bir reseptördür ve komplement bileşenleri C3b ve C4b ile çeşitli patojenler, örneğin kızamık virüsü ve insan herpes virüsü 6'ya bağlanır. Ligandın CD46'ya bağlanması (i) otolog hücreleri komplement saldırısı karşısında korur, komplement bileşenlerinin parçalanmasıyla, (ii) hücre içi sinyalleri etkiler ve bu da bağışıklık hücresi işlevinin düzenlenmesini etkiler, (iii) antijen sunumunu ve (iv) hücre yüzeyindeki CD46'nın indirgenmesini sağlar. Son kanıtlar, CD46 sinyalizasyonunun doğuşsal ve edinilmiş bağışıklık işlevini birbirine bağlayabileceğini göstermektedir. Bu süreçlerin moleküler mekanizmaları ve reseptörün hücre içi trafiğinin önemi henüz açıklanmamıştır. Burada, CD46'nın, non-lenfositik hücrelerde, klathrin kaplı deliklerle sürekli içe alındığını, çoklu zarlı cisimlere trafiğe geçtiğini ve hücre yüzeyine geri döndüğünü gösteriyoruz. Ancak, CD46'nın hücre yüzeyinde çapraz bağlanması, ya çoklu antijen veya kızamık virüsü tarafından, benzer bir makropinositosizasyona benzeyen, ligandın yutulmasını sağlayan ve hücre yüzeyindeki CD46'nın parçalanmasına yol açan pseudopodların oluşumuna neden olur. Bu nedenle, CD46'nın içe alınması için iki yol açıkladık, bu yollar CD46'nın çapraz bağlanma derecesine göre düzenlenir ve ya klathrin kaplı delikler ya da pseudopodların uzanması kullanılarak gerçekleştirilir. Bu, CD46 sinyalizasyonu, antijen sunumu, CD46'nın indirgenmesi ve patojenlerin yutulması için önemli sonuçlar doğurur.


A three-dimensional cell biology model of human hepatocellular carcinoma in vitro

In vitro 3 boyutlu metastatik hepatoselüler karsinom (HCC) modeli, MHCC97H hücrelerinin moleküler sargılar üzerinde yetiştirilmesiyle dönen duvar kabini biyoreaktöründe oluşturduk. Morfolojik ve biyokimyasal analizler, 3 boyutlu HCC modelinin birçok klinik patolojik özelliğini in vivo HCC'yi yansıttığını ortaya koydu, bunlar arasında kanser hücresi morfolojisi, dokusal ultrastrüktur, protein üretimi ve sekresyonu, glikoz metabolizması, dokuya özgü gen ifadesi ve apoptoz bulunur. Nude fare karaciğerlerine xenograftlar, tümör oluşumuna ve uzak metastazlara neden oldu. Bu 3 boyutlu HCC sferoid, HCC tümör biyolojisi, antikanser ilacı taraması ve HCC hayvan modellerinin kurulması için umut verici bir modeldir.


Patterns of age-specific mortality in children in endemic areas of sub-Saharan Africa.

Yaş ve mevsimsel bağımlılıklara dayalı sıtma ölüm oranlarının anlaşılması, sıtma bağışıklığı epidemiyolojik modellerinin önemli bir önkoşuludur. Bununla birlikte, sıtma ölümleri üzerine yapılan çoğu çalışma, sonuçları geniş yaş gruplarına ve mevsimlere göre toplayarak, belirli yaş gruplarındaki çocuklara yönelik müdahalelerin olası etkisini tahmin etmeyi zorlaştırmaktadır. 2001-2005 yılları arasında, alt Sahra Afrika'da istikrarlı endemik Plasmodium falciparum sıtması olan 7 nüfus izleme sitesinde 15 yaşın altındaki çocuklar için yaşa özgü ölüm oranlarını sunuyoruz. Sözlü otopsiler (VAs) kullanarak, her sitenin, yaş grubu ve yıl içindeki ay için sıtmaya bağlı ölümlerin oranını hesaplıyoruz. Tüm sitelerde, ölümlerin önemli bir yüzdesi (Mozambik'teki bir sitede %20.1'den Burkina Faso'daki bir sitede %46.2'ye kadar) sıtmaya atfedildi. Farklı siteler arasında sıtma ölümlerinin genel yaş desenleri benziyordu. En küçük çocuklar (<3 aylık) için sıtmaya atfedilen ölümler nadiren görülüyordu, ancak 1 yaşın üzerindeki çocuklarda sıtmaya atfedilen ölümlerin oranı sadece zayıf yaşa bağlıydı. Çoğu sitede, tüm nedenlere bağlı ölüm oranları yağmur mevsiminde zirveye ulaştı, ancak bu sitelerde güçlü sıtma bulaşım mevsimsel değişkenliği, sıtmaya atfedilen ölümlerin oranında güçlü mevsimsel değişkenliğe yansıtılmadı, istisna olarak Burkina Faso'daki iki site. Sıtma sözlü otopsilerinin özelleştirilmesi, bu tür verilerdeki yaş ve mevsim desenlerinin yorumlanmasını kolaylaştıracaktır.


Obesity due to melanocortin 4 receptor (MC4R) deficiency is associated with increased linear growth and final height, fasting hyperinsulinemia, and incompletely suppressed growth hormone secretion.

Melanokortin 4 reseptörü (MC4R) eksikliği, beklentiden daha fazla obezite derecesine bağlı olarak artan doğrusal büyüme ile karakterizedir.

**Amaç:** Bu araştırmanın amacı, obez MC4R eksikliği hastalarında ve eşit derecede obez kontrollerde somatotrop eksenini incelemekti.

**Hastalar ve Yöntemler:** 153 MC4R eksikliği hastası ve 1392 kontrol için antropometrik ölçümler ve insülin konsantrasyonları elde ettik. 33 MC4R eksikliği hastası ve 36 kontrol için oruçta IGF-I, IGF-II, IGF bağlayıcı protein (IGFBP)-1, IGFBP-3 ve asit çözünebilir alt birim seviyelerini ölçtük. 6 yetişkin MC4R eksikliği hastası ve 6 obez kontrolde pulsatil GH salgısını inceledik.

**Sonuçlar:** MC4R eksikliği olan 5 yaşın altındaki çocuklarda boy standart sapma skoru, kontrollerle karşılaştırıldığında anlamlı şekilde daha yüksekti (ortalı ± SEM: 2.3 ± 0.06 vs. 1.8 ± 0.04, P < 0.001), bu etki çocukluk boyunca devam etti. Son boy (cm) MC4R eksikliği olan erkeklerde (ortalı ± SEM 173 ± 2.5 vs. 168 ± 2.1, P < 0.001) ve kadınlarda (ortalı 165 ± 2.1 vs. 158 ± 1.9, P < 0.001) daha yüksekti. Oruçta IGF-I, IGF-II, asit çözünebilir alt birim ve IGFBP-3 konsantrasyonları iki grupta benzer idi. Obez kontrollerde GH seviyeleri belirgin şekilde baskılanmıştı, ancak MC4R eksikliğinde pulsatil GH salgısı korunmuştu. MC4R eksikliğinde pulsatil ve toplam GH salgısının artması ile ilişkili olarak, maksimum GH salım hızı (P < 0.05) ve salım kütlesi (P < 0.05) per burst artmıştı. Oruçta insülin seviyeleri MC4R eksikliği olan çocuk


The selectivity of beta-adrenoceptor antagonists on isoprenaline-induced changes in heart rate, blood pressure, soleus muscle contractility and airways function in anaesthetized cats.

Propranolol, metoprolol, atenolol ve butoksaminin beta-adrenerjik antagonist etkileri, uyuşmuş kedi üzerinde ölçülmüş ve dört sentetik feniletanolamin türeviyle karşılaştırılmıştır. Uyuşmuş kedide izoprenalinin dört parametre üzerindeki etkileri ölçülmüş ve her bir antagonist ilacın izoprenalin doz-yanıt ilişkisini değiştirme etkisi değerlendirilmiştir. Propranolol, izoprenalinin tüm parametreler için paralel log doz-yanıt eğrisi kaymalarına neden olurken, metoprolol ve atenolol her parametre için (kan basıncı hariç) ve butoksamin her parametre için (soleus kası ve kalp hızı hariç) bu etkiyi gösterir. Antagonistlerin farklı organlar üzerindeki seçici eylemleri, izoprenalin doz oranlarından hesaplanan DR10 değerleri karşılaştırılarak ölçülmüştür. Propranolol en güçlü antagonisttir ve soleus kasında kalp ile hafif bir seçicilik gösterir. Atenolol ve metoprolol yaklaşık olarak eşit güçtedir ve düşük dozlarda sadece kardiyoselektiftirler. Butoksamin en zayıf antagonisttir ve ölçülen parametrelerde beta-adrenerji dışı etkilere sahiptir. Yeni bileşenler, 4'-brom-2'-metoksi-N-isopropil feniletanolamin, 4'-klor ve 4'-metil analogları ve 4'-metoksi-N-t-butil feniletanolamin, güçlü antagonistlerdir ancak herhangi bir seçici eylem göstermezler. Sonuçlar, beta-adrenerjinin beta 1 ve beta 2 alt sınıflarına açıkça ayrılmadığını ve kas ve hava yolları üzerindeki beta-adrenerjik etkilerin birbirinden ayrı olmadığını göstermektedir.


Breast cancer and obesity: an update.

Obezite, hem meme kanseri riskini hem de mevcut hastalığın klinik davranışını etkileyen karmaşık bir ilişkiye sahiptir. Menopoz sonrası kadınlarda, özellikle yaşlı kadınlarda, çeşitli obezite ölçütleri riskle pozitif olarak ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, menopozdan önce artan vücut ağırlığı meme kanseri riskine ters olarak ilişkilidir. Hem premenopozal hem de postmenopozal meme kanserinde, vücut ağırlığı ve obezitenin riski nasıl etkilediği mekanizmaların çoğu östrojenik aktiviteyle ilişkilendirilmiştir. Obezite ayrıca hem premenopozal hem de postmenopozal meme kanserinde teşhis anında gelişmiş hastalık ve kötü bir prognozla da ilişkilendirilmiştir. Afrika kökenli Amerikalı kadınlarda meme kanseri, obeziteyle olan ilişkisi göz önüne alındığında, beyaz kadınlarda anlatılanlardan önemli farklılıklar gösterir, ancak Afrika kökenli Amerikalı kadınlarda yüksek obezite yaygınlığı, beyaz Amerikalı kadınlara göre nispeten kötü bir prognoza katkıda bulunabilir. Estrojenleri, obezitenin meme kanseri üzerindeki etkilerini açıklamak için vurgulamasına rağmen, diğer faktörler eşit derecede veya daha önemli olabilir, özellikle de agresif bir tümör fenotipinin ifadesiyle ilgili olanlar. Bu faktörler arasında bu inceleme, insülin, insülin benzeri büyüme faktörü-I ve leptin ile bunların anjiyojenezi ve transkripsiyon faktörleri arasındaki ilişkisine dikkat çekmeyi amaçlamaktadır.


Dietary saturated and unsaturated fats as determinants of blood pressure and vascular function.

Diyet yağının miktarı ve türü uzun zamandır kardiyovasküler hastalık (KVD) riskiyle ilişkilendirilmiştir. Arter sertliği ve endotel disfonksiyonu, koroner kalp hastalığı (CHD) etyolojisinde önemli risk faktörleridir. Vasküler fonksiyonu değerlendirmek için kullanılabilecek çeşitli yöntemler vardır; klinik ve ambulatuvar kan basıncı izleme, dalga analizi, dalga hızı, akışa bağlı dilatasyon ve venöz kapatma plethysmografisi bunlara dahildir. Bu inceleme, diyet yağının miktarı ve türü ile kan basıncı, arterel uyumluluk ve endotel fonksiyonu üzerindeki etkilerine odaklanmaktadır. Yağ miktarı konusunda, alışkanlık haline gelen diyet yağının tüketimi, yağ asitlerinin kompozisyonundan bağımsız olarak, vasküler fonksiyon üzerinde çok az etkiye sahip gibi görünmektedir, ancak tek yüksek yağlı yemek sonrası endotel fonksiyonu, düşük yağlı yemeklere kıyasla bozulur. Mekanizma, dolaşımdaki lipoprotein ve NEFA'nın artmasına bağlıdır ve bu da pro-enflamatuar yolakları tetikleyebilir ve oksidatif stresi artırabilir. Yağ türü açısından, kesitsel veriler, doymuş yağın vasküler fonksiyonu olumsuz etkilediğini, ancak çoklu doymamış yağın (özellikle linoleik asit (18:2n-6) ve n-3 çoklu doymamış yağ asitleri) faydalı olduğunu göstermektedir. EPA (20:5n-3) ve DHA (22:6n-3), tip 2 diyabetik ve dislipidemik hastalarda kan basıncını azaltabilir, arterel uyumlulukı iyileştirebilir ve endotel bağımlı vasodilatasyonu artırabilir. Bu vasküler korumanın mekanizmaları ve EPA ve DHA'nın ayrı ayrı fizyolojik etkilerinin doğası, gelecekteki araştırmanın öncelikleri arasındadır. İyi kalitede gözlem veya müdahale verileri, diyet yağ asitlerinin kompozisyonu ve vasküler fonksiyon konusunda sınırlı olduğu için, mevcut yönergelere ek olarak şu anda başka öneriler yapılamaz.


Very small embryonic-like stem cells with maximum regenerative potential get discarded during cord blood banking and bone marrow processing for autologous stem cell therapy.

Çok küçük embriyonik benzeri kök hücreler (VSEL'ler), çoğunlukla boyutlarının küçük olması nedeniyle, otolog kök hücre terapisi için kan damarı bankacılığı ve kemik iliği (BM) işleme sırasında muhtemelen kaybolur. Bu hipotezi test etmek için bu çalışma, insan umbilikal kan (UCB, n=6) ve insan kemik iliğinden mononükleer hücrelerin ayrıştırılmasından sonra atılan kırmızı kan hücreleri (RBC) fraksiyonu (n=6) üzerinde gerçekleştirildi. Sonuçlar, maksimum yenilenme potansiyeline sahip çok potansiyeli kök hücreler olan VSEL'lerin, Ficoll-Hypaque yoğunluk ayrıştırması sırasında RBC'lerle birlikte çöktüğünü gösterir. Bu hücreler çok küçüktür (3-5 μm), yüksek nükleus-sitoplazma oranı vardır ve immünohistokimya ve nicel polimeraz zincir reaksiyonu (Q-PCR) çalışmaları tarafından gösterildiği gibi, nükleer Oct-4, hücre yüzey proteini SSEA-4 ve diğer çok potansiyeli işaretçiler Nanog, Sox-2, Rex-1 ve Tert'i ifade eder. İlginç bir şekilde, "akı" katmanında, genellikle bankalanır veya otolog kök hücre terapisi sırasında kullanılırken, biraz daha büyük, yuvarlak hematopoetik kök hücreler (HSC'ler) ile birlikte, sitoplazmada Oct-4 ifade eden belirgin bir hücre popülasyonu tespit edildi. Umbilikal kan dokusu (UCT) kesitleri (n=3) üzerinde yapılan immünohistokimya çalışmaları, nükleusunda Oct-4 pozitif VSEL'lerin ve birçok fibroblast benzeri mezenkimal kök hücre (MSCs) ile sitoplazmasında Oct-4'ün varlığını gösterdi. Bu nükleusunda Oct-4 pozitif tespit edilen VSEL'ler, UCB, UCT ve BM işleme sonrası atılan RBC fraksiyonunda, ömür boyu var olabilir, dokusal homeostazı koruyabilir ve asimmetrik hücre bölünmesi yoluyla kendini yenileyebilir ve daha büyük öncül kök hücreler üretebilir, örneğin HSC'ler veya MSC'ler, bu da somatik nişe bağlı olarak farklılaşmaya uğrar. Bu nedenle, yetişkin vücut dokularındaki gerçek kök hücrelerin VSEL'ler olduğu, HSC'ler ve MSC'lerin ise VSEL'lerin asimmetrik hücre bölünmesi


CNS repair requires both effector and regulatory T cells with distinct temporal and spatial profiles.

Monositlerden türetilen makrofajlar (mo-MΦ'lar) ve T hücreleri, omurilik onarımı sürecine katkıda bulundukları gösterilmiştir. Son zamanlarda, uzaktan beyin koroid pleksüs epiteli (CP), monositlerin işe alınması için bir portal olarak belirlenmiştir ve bu epitelin IFN-γ bağımlı olarak leukosit trafiği için etkinleştirildiği bulunmuştur. Burada, etkili T hücre ihtiyacını, iltihap çözücü bağışıklık hücrelerinin onarım sürecindeki roluyla nasıl uzlaştırdığımızı ele aldık. Akut omurilik yaralanması modeli kullanarak, IFN-γ üreten T hücreleri eksikliğindeki farelerde CP'nin etkinleştirilmediğini ve iltihap çözücü mo-MΦ'ların omurilik parankimine işe alınmasının sınırlı olduğunu gösterdik. Ayrıca, mo-MΦ'ların yaralı omurilik parankiminde Timik kökenli Foxp3(+) düzenleyici T (Treg) hücrelerinin işe alınmasını yerel olarak düzenlediğini de kanıtladık. Önemli olan, bu aşamada Treg'lerin azaltılmasına yol açan bir ablasyon protokolünün doku yeniden yapılandırmasını bozduğunu, ancak geçici ablasyonun, yaralanmadan önce 4 gün boyunca kısıtlı olarak uygulandığı takdirde onarımı desteklediğini göstermektir. Bu kontrollü Treg azalmasının ardından gözlemlenen artmış işlevsel iyileşme, merkezi sinir sistemi onarımını iyileştirmek için sistemik immün baskınının azaltılmasının etkisini öne sürmektedir. Genel olarak, verilerimiz, onarım için gerekli olan dinamik bir bağışıklık hücre ağına ışık tutmaktadır; bu ağ, farklı bölümlerde ve aşamalarda hareket eder ve etkili ve düzenleyici T hücrelerini içerir, mo-MΦ'lar tarafından birbirine bağlıdır. Bu popülasyonlardan herhangi birinin düzeyi veya etkinliği düzenlenmezse, onarım sürecine zararlı olabilir. Bu nedenle, terapötik müdahaleler hem zaman hem de mekanda kontrol edilmelidir.


Sperm function tests and fertility.

Geleneksel olarak, erkek infertilitesinin teşhisi, insan sperminin betimleyici bir değerlendirmesine dayanmıştır, özellikle ejakülatta bulunan spermatozların sayısı, hareketliliği ve morfolojisi üzerinde durulmuştur. Bu yaklaşımdaki temel ilke, erkek verimliliğinin, hareketli ve morfolojik olarak normal spermatozların belirli bir konsantrasyonunu aşarak elde edilebileceği yönündedir. Birçok bağımsız çalışma, bu temel kavramın hatalı olduğunu ve aslında spermatozaların mutlak sayısının değil, işlevsel yetkinliklerinin verimliliği belirlediğini göstermiştir. Bu sonuca dayanarak, çeşitli sperm işlevinin izlenebileceği çeşitli in vitro testler geliştirilmiştir. Bu işlevsel testler, insan spermatozalarının in vitro ve in vivo'da döllenme kapasitesini belirli bir doğrulukla tahmin bulunmuştur. Bu alanda son gelişmeler arasında, insan spermatozalarının oksidatif strese ne ölçüde maruz kaldığını ve nükleer ve mitokondriyal DNA bütünlüğünü değerlendiren testlerin tanıtımı yer almaktadır. Bu değerlendirmeler, insan spermatozalarının döllenme kapasitesi ve normal embriyonik gelişimi destekleme yeteneği hakkında bilgi sağlar.


Isolation and characterization of the cDNA encoding BKLF/TEF-2, a major CACCC-box-binding protein in erythroid cells and selected other cells.

CACCC kutuları, eritroit hücrelerde ifade edilen genlerin düzenleyici öğelerinde bulunan kritik dizilimlerdendir, aynı zamanda seçilmiş diğer hücre tiplerinde de bulunur. Eritroit hücrelere özgü bir CACCC kutusu bağlayıcı protein olan EKLF, yetişkin beta-globin geninin doğru ifade edilmesi için in vivo'da gerekli olduğu gösterilmiştir, ancak birkaç diğer globin ve nonglobin eritroit hücrelerde ifade edilen genlerin düzenlenmesinde gereksizdir. Burada açıklanan çalışmada, fare eritroit hücrelerinde aktif olabilecek ek CACCC kutusu transkripsiyon faktörlerini aradık. Yol sacı ve fetüs karaciğeri eritroit hücrelerinde bulunan ve EKLF'ye özgü antiseralar ile ayırt edilebilen önemli bir jel kayması aktivitesi (BKLF olarak adlandırıldı) tanımladık. Rahatlama stringensi hibridizasyonu ile BKLF'yi kodlayan cDNA'yı elde ettik; bu, DNA bağlama alanında EKLF ve diğer Krüppel benzeri üyelerle ilişkili olan ancak başka yerlerde ilişkili olmayan yüksek derecede temel bir yeni zink parmaklı protein. BKLF, hücre hatları arasında yaygın olarak ifade edilse de evrensel olarak ifade edilmez ve embriyonik farelerde orta beyin bölgesinde yüksek derecede ifade edilir ve TEF-2 olarak bilinen bir transkripsiyon aktivatörüne, simyan virüsü 40'ın düzenleyicisi ve diğer CACCC kutusu içeren düzenleyici öğelerle ilişkili görünmektedir. BKLF, birçok CACCC dizisi eritroit hücrelerde ifade edilen genlere yüksek bağlılık ve Sp1'e tercihli olarak bağlandığı için, EKLF'nin eyleminin bağımsız görünen ifade olan birçok genin kontrolüne katılıyor olması muhtemeldir.


Effect of osteoporosis treatments on risk of non-vertebral fractures: review and meta-analysis of intention-to-treat studies

Çoğu osteoporoz tedavisi, omurilik kırıklarının riskini azaltmada etkili olduğunu kanıtlamıştır, ancak non-omurilik kırıklarının önlenmesinde kanıtlar daha doğrudan değildir. Tedavi etkinliği hakkındaki sonuçların öncelikle niyetle tedavi (ITT) popülasyonlarının analizlerine dayanması gerekirken, non-omurilik kırıklarının önleyici etkinliği büyük ölçüde sonrası alt grup analizleri ile elde edilmiştir. Bu inceleme ve meta-analiz, birkaç osteoporoz tedavisinin non-omurilik kırıklarının önleyici etkinliğini değerlendirmek için yapılmıştır, ayrıca ITT popülasyonlarına daha sıkı bir değerlendirme uygulanmıştır. Non-omurilik kırıklarının önleyici etkinliği, ITT analizlerinin tanımlanmış bir sonu olan ve radyograflarla doğrulanmış olan verileri, en az 3 yıllık süreyle gerçekleştirilen rastgele, plasebo kontrollü, faz III klinik denemelerden elde edilmiştir. Alendronat ve risedronat için meta-analizler gerçekleştirilmiştir. Aktif tedavi ile plaseboya kıyasla göreli riskler (RR), %95 güven aralıkları (CI) ve istatistiksel önem için hesaplanmıştır. On bir klinik deneme, incelemenin kriterlerini karşılamıştır, bunlardan üçü ITT popülasyonunda istatistiksel olarak anlamlı (P ≤0.05) non-omurilik kırıklarının önleyici etkinliğini göstermiştir: bunlardan ikisi risedronat ve biri sodyum. Bir meta-analiz, hem alendronat (RR=0.86; %95 CI: 0.76-0.97, P=0.012) hem de risedronat (RR=0.81; %95 CI: 0.71-0.92, P=0.001) için non-omurilik kırıkları riskinde anlamlı azalmalar göstermiştir. Risedronat ve sodyum ranelat, bu güçlü anti-kırık etkinliği değerlendirmesinde osteoporoz tedavisinin kırık önleyici etkinliğini gösteren tek tedaviler olmuştur, bu değerlendirme 3 yıldan uzun süreli denemelerde ITT popülasyonlarını kullanmıştır. Risedronat, birden fazla denemede etkinliği gösteren tek ajan olmuştur. Meta-analiz, hem alendronat hem de risedronatın non-omurilik kırıklarının önleyici etkinliğini sağ


Islet1 deletion causes kidney agenesis and hydroureter resembling CAKUT.

Islet1 (Isl1), geçici olarak kalp ve uzuv öncüllerinin bir alt kümesinde ifade edilen bir transkripsiyon faktörüdür. Uzuv gelişimi üzerine yapılan çalışmalar sırasında, koşullu Isl1 silinimi beklenmedik böbrek anormalliklerine neden oldu. Burada, böbrekte Isl1'in ifadesini ve böbrek gelişimi üzerindeki olası rolünü araştırdık. Yerleşim hibridizasyonu, farelerde mesenkimal hücrelerin üreterik budun tabanını çevrelediğini ortaya koydu. Koşullu Isl1 silinimi, böbrek agenesisi veya hipoplasiye ve hidrouretere neden oldu, bu da insan kongenital böbrek ve idrar yolu anomalilerine (CAKUT) benzeyen bir fenotip oluşturdu. Isl1'in yokluğu, üreterik budun ekstra dalgalanmasına veya aksesuar budların oluşumuna yol açtı, her ikisi de üreter-idrar kesesi birleşiminin tıkanmasına ve sonuçta hidroureterin oluşmasına neden olabilirdi. Üreterik budların anormal uzaması ve kötü dalgalanması, böbrek agenesisi veya hipoplasinin olası nedenleriydi. Ayrıca, Isl1'in yokluğu, metanefrik bölgede, üreterik budlama öncesi Bmp4 geninin ifadesini azalttı, bu da CAKUT benzeri fenotipe katkıda bulunan bir gen olarak bilinir. Sonuç olarak, Isl1, böbrek ve üreterin düzgün gelişimi için gereklidir ve üreterik budun anormal oluşumunu baskılar. Bu gözlemler, insan CAKUT'ta Isl1'in olası bir neden geni olup olmadığını araştırmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyduğunu göstermektedir.


Tissue transglutaminase (TG2)--a wound response enzyme.

Yaralanma sonrası dokunun onarımı, iltihaplanma, yeniden epitelileşme, neovaskülerizasyon ve normal dokuya benzemek için zamanla yeniden şekillenen bir fibroz dış hücre matrisinin (ECM) sentezi ve istikrarı dahil olmak üzere bir dizi uyumlu ancak örtüşen olaylara bağlıdır. Transglutaminaz (TG) ailesinin özel üyeleri, yara iyileşmesi sırasında upregüle edilir ve onarım sürecinde yeni bir yara iyileştirme aracısı olarak hareket eder. Proteinleri epsilon(gamma-glutamyl) lysin köprüleri aracılığıyla çapraz bağlayan bu enzim grubu, protein istikrarını sağlamaları ve ayrıca yara alanına çağrılan çeşitli hücre türlerinin davranışını düzenleyerek yara iyileşmesine katkıda bulunur. Bu makalede, en yaygın ifade edilen TG ailesi üyesi "doku transglutaminaz" (TG2) in yara onarımı işlevini tartışıyoruz. Hem erken hem de son literatür kanıtlarını kullanarak, çok işlevli TG2'nin ECM istikrarını, hücre-ECM etkileşimlerini ve sonuç olarak yara iyileşmesinin farklı aşamalarında hücre davranışını nasıl etkilediğini gösteriyoruz ve TG2'nin terapötik kullanım için nasıl kullanılabileceğini vurguluyoruz.


Crystal structures of the glutamate receptor ion channel GluK3 and GluK5 amino-terminal domains.

İyonotropik glutamat reseptörleri (iGluR'ler), merkezi sinir sisteminde (CSS) hızlı uyarıcı sinaptik nörotransmisyonun çoğunu aracılık eder. iGluR'lerin seçici bir şekilde AMPA, kainat ve N-metil-d-aspartat (NMDA) reseptör alt tiplerine toplanması, reseptörlerin dıştaki amino-terminal alanlarının (ATA) düzenlenmesiyle kontrol edilir. Kainat reseptörleri, nörotoksin kainik asit üzerindeki bağlılıklarına göre düşük bağlılıklı reseptör aileleri (GluK1-GluK3) ve yüksek bağlılıklı reseptör aileleri (GluK4-GluK5) olarak daha da sınıflandırılır. Bu iki aile, bütün reseptör için %42 sıralı benzerliğe sahipken, ATA düzeyinde sadece %27 sıralı benzerliğe sahiptir. İlk kez, GluK3 ve GluK5 ATA'larının yüksek çözünürlüklü kristal yapılarını belirledik; her ikisi de dimerler olarak kristalleşir, ancak R1 arayüzünde çarpıcı bir şekilde farklı bir dimer birikimi vardır. Buna karşılık, hem GluK3 hem de GluK5 için R2 alanının dimer birikimi, daha önce rapor edilen diğer non-NMDA iGluR'ler için rapor edilenlere benzer. Bu gözlem, GluK4-GluK5'in işlevsel homomerik iyon kanallarını oluşturamadıkları ve GluK1-GluK3 ile zorunlu olarak birlikte toplanmaları gerektiği raporlarıyla tutarlıdır. Analizimiz ayrıca, bireysel non-NMDA reseptör ATA'larında R1 ve R2 alanlarının göreceli yönlendirmesinin, NMDA reseptör GluN2B alt birimi için rapor edilen 50° farka karşı, en fazla 10°'ye kadar değişebileceğini ortaya koymaktadır. Bu non-NMDA reseptör ATA'larında alan hareketinin kısıtlanması, hem alan R1 ve R2 arasındaki yoğun iç moleküler temaslar hem de R1 ve R2 alanlarının hem R1 hem de R2 alanlarında etkileşime giren dimerler olarak toplanmasından kaynaklanıyor gibi görünmektedir. Bulgularımız, en az anlaşılan iGluR ailesi olan GluK4-GluK5'in yapısını ve işlevini ilk kez aydınlatmaktadır.


Effectiveness of screening older people for impaired vision in community setting: systematic review of evidence from randomised controlled trials.

# Amaç
Toplumsal ortamda yaşlılar arasında görme bozukluğu taramasının, görme üzerinde iyileştirmelere yol açıp açmadığını değerlendirmektir.

# Tasarım
Toplumsal ortamda yapılan rastgele kontrollü denemeler hakkında sistematik inceleme, en az 6 ay takip içeren herhangi bir görme veya görsel işlev değerlendirmesi içeren nüfus taraması içerir.

# Konu
65 yaş ve üstü yetişkinler.

# Ana Çıktı Ölçütü
Görme bozukluğu olan müdahale ve kontrol gruplarındaki oranlar, herhangi bir görme bozukluğu değerlendirmesi yöntemiyle ölçülür.

# Sonuçlar
Görme taramasını öncelikli olarak değerlendiren herhangi bir deneme bulunmadı. Görme ile ilgili sonuç verileri, beş çok aşamalı değerlendirme denemesinde 3494 kişi için mevcuttu. Tüm denemeler, hem tarama araçları hem de sonuç ölçümleri olarak görme bozukluğu için öz raporlu ölçümleri kullandı. Görsel tarama bileşeninin değerlendirme içine dahil edilmesi, öz raporlu görsel sorunlarda iyileştirmeye yol açmadı (toplu oran 1.04: %95 güven aralığı 0.89-1.22). Yaşlı insanların öz raporlu görsel sorunlarının sayısında küçük bir azalma (11%) dışlanamaz.

# Sonuçları
Şu anda mevcut kanıtlara dayanarak, toplumsal ortamda asemptomatik yaşlıların taraması haklı gösterilemez. Bu yaş grubundaki görme bozukluğu, genellikle tedaviyle azaltılabilir. Görme bozukluğunun görülmemesinin nedeni belirsizdir. Yaşlı insanların rapor etmediği görme bozukluğu için uygun müdahaleleri netleştirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.


Protein interaction network of the mammalian Hippo pathway reveals mechanisms of kinase-phosphatase interactions.

Hippo yolu, hücre yoğunluğu ve mekanik transdüksiyon dahil olmak üzere çeşitli uyaranlara yanıt olarak organ boyutunu ve doku homeostazını düzenler. Fosfatazların farmakolojik inhibisyonu da hücre kültüründe Hippo sinyalleşmesini uyarabilmektedir. Serin ve treonin fosfatazlarının inhibisyonu ile Hippo protein-protein etkileşim ağını, okadaik asit ile tanımladık. 749 protein etkileşimi tanımladık, bunlardan 599'u daha önce tanınmayan etkileşimlerdir, ve serin ve treonin fosfatazlarıyla olan birkaç etkileşimin fosforilasyon bağımlı olduğunu gösterdik. MST2'nin (memeli STE20 benzeri protein kinaz 2) T-loop'unun mutasyonu, kendi otofosforilasyonunu önleyerek, STRIPAK (striatin etkileşimli fosfataz ve kinaz kompleksi) ile olan ilişkisini bozdu. SLMAP'in (sarkolemmal membran ilişkili protein), STRIPAK kompleksi bir bileşeni, amino-terminal forkhead ilişkili alanının silinmesi, MST1 ve MST2 ile olan ilişkisini önledi. Fosfataz inhibisyonu, MOB1A ve MOB1B (Mps bir bağlayıcı kinaz aktivatörü benzeri 1A ve 1B) ile etkileşime giren proteinlerde zaman içinde farklı değişikliklere neden oldu ve Hippo yolunun üst akış proteinleri, örneğin MST1 ve MST2 ile, ve trimerik protein fosfataz 6 kompleksi (PP6) ile etkileşimleri teşvik etti. İnsan MOB1B'de, fosfo-serin ve fosfo-treonin bağlama alanının bir parçası olan üç temel amino asidin mutasyonu, okadaik asit ile tedavi edilen hücrelerde MST1 ve PP6 ile etkileşimini önledi. Sonuç olarak, fosforilasyon değişiklikleri, Hippo sinyalleşmesinde kinaz ve fosfatazlar arasındaki etkileşimleri düzenler, bu da yolun düzenlenmesinde olası bir mekanizma sunmaktadır.


Differential Effects of N-Acetylcysteine, Theophylline or Bicarbonate on Contrast-Induced Rat Renal Vasoconstriction

Arka plan: Kontrast madde (CM) enjeksiyonundan sonra vaskokonstrikzyon ve reaktif oksijen türleri (ROS) birikimi, CM ile ilişkili nefropatiyi tetikleyen temel faktörlerdir. CM ile ilişkili nefropati modelinde, N-asetilcistein (NAC), teofilin veya sodyum bikarbonatın intrarenal vaskokonstrikzyon ve ROS oluşumu üzerindeki etkilerini karşılaştırdık. Yöntemler: Sprague-Dawley fareleri, 3 günlük dehidrasyonun ardından CM (Telebrix) veya sahte 'CM' enjeksiyonu için 0,9% tuzlu su aldı. Onların bir kısmı, CM'den önce NAC, teofilin veya bikarbonat aldı. Medullar böbrek kan akışı, lazer Doppler ile tahmin edildi. Hayvanlar, ilgili tedavilerin 1, 15 veya 30 dakika sonra kurban edildi, böbrekleri ayrıldı ve intrarenal STAT-8 isoprostan, PGE2 ve NO ölçüldü. Sonuçlar: Vaskokonstrikzyon, NAC ile önemli ölçüde azaltıldı. Teofilin, 15 dakikada perfüzyon düşüşünü sadece hafifçe azalttı ve 30 dakika sonra etkisizdi. Teofilin veya bikarbonat ile aksine, NAC, intrarenal PGE2'yi önemli ölçüde artırdı. NAC, teofilin ancak bikarbonat değil, intrarenal NO'yu kademeli olarak artırdı. Tüm deneysel değişkenlerde, CM ile ilişkili ROS birikimi, STAT-8 isoprostan tahmini ile temsil edildiğinde, rahatsız edilmeden ilerledi. Sonuç: (1) CM ile ilişkili intrarenal vaskokonstrikzyon, NAC ile ancak bikarbonat veya teofilin ile değil, etkili bir şekilde engellendi; (2) NAC'nin vaskodilatör etkisi, PGE2 sentezinin artmasıyla aracılanıyordu ve (3) ROS birikimi, CM ile ilişkili yaralanmaya karşı birincil böbrek cevabıydı ve herhangi bir farmakolojik manipülasyon tarafından etkilenmedi.


Induction of AMPK activity corrects early pathophysiological alterations in the subtotal nephrectomy model of chronic kidney disease.

Kısmi veya 5/6'lık böbrek cerrahisi (A/I) modeli, diyabet dışı kronik böbrek hastalığı (CKD) için en yaygın olarak incelenen modeldir. 1 hafta sonra A/I böbreği, glomerüler filtreleme hızı ile belirlenen böbrek fonksiyonunda azalmalar ve oksijen tüketimi/sodyum taşıma (QO2/TNa) ile belirlenen metabolik verimlilikte azalmalar gösterir. Metabolik değişiklikler ve hücre stresi nedeniyle renoprotektif AMPK aktivitesinin etkilendiğini göz önünde bulundurarak, bu model sisteminde AMPK aktivitesini değerlendirdik. Bu erken patofizyolojik değişikliklerin, paradoksal bir şekilde AMPK aktivitesinde azalmayla birlikte olduğunu gösteriyoruz. Zamanla, bu böbrek parametreleri ilerleyici olarak kötüleşir ve 4 hafta sonra A/I ile kapsamlı böbrek yapısal, fonksiyonel, metabolik ve fibrotik değişiklikler gözlemlenir. Metformin veya 5-aminoimidazol-4-karboksilat ribonükleotidi ile AMPK aktivitesinin indüklenmesinin, bu modelde AMPK aktivitesini artırdığını ve böbrek metabolik verimsizliğini düzelttiğini, böbrek fonksiyonunu iyileştirdiğini ve böbrek fibrozunu ve yapısal değişiklikleri hafiflettiğini gösteriyoruz. Sonuç olarak, kısmi böbrek cerrahisi modelinde diyabet dışı CKD'de AMPK aktivitesinin azaldığını, AMPK'nin düzenlenmesinde değişikliklerin hastalığın ilerlemesiyle eş zamanlı olduğunu ve AMPK aktivitesinin yeniden sağlanmasının bu modelin karakteristik olan ilerleyici fonksiyon kaybını baskılayabileceğini öne sürüyoruz. AMPK aktivitesinin indüklenmesinin, diyabet dışı CKD'nin tedavisinde etkili bir hedef olabileceğini öneriyoruz.


Magnetic resonance imaging for volume estimation of large multinodular goitres: a comparison with scintigraphy.

Son zamanlarda goitre boyutunu azaltmak için cerrahi olmayan tedaviye olan artan ilgi nedeniyle, büyük çok nodlu goitrelerin hacim tahmini için manyetik rezonans (MR) görüntülemenin kullanımı 20 hastada (üç erkek ve 17 kadın; 61 +/- 21 yaş) değerlendirildi. Ayrıca, MR ölçümleri, scintografik (SC) hacim tahminleriyle karşılaştırıldı. MR ölçümlerinin intra-gözlemci varyans katsayısı (CV) 2.2 +/- 2.0% (Gözlemci 1) ve inter-gözlemci CV 4.1 +/- 2.2% (Gözlemciler 1 ve 2) olarak bulundu. 20 hastanın tamamında, MR görüntülerinde mekanik komplikasyon belirtileri gözlemlendi. SC ölçümleri için intra-gözlemci CV 7.5 +/- 5.7% (Gözlemci 3) ve 5.4 +/- 5.1% (Gözlemci 4) olarak hesaplandı. Inter-gözlemci CV 10.1 +/- 6.1% oldu. Her iki yöntemin ölçümleri arasındaki korelasyon güçlü değildi (r = 0.665) ve elde edilen CV 17.3 +/- 14.2% olarak belirlendi. SC hacimlerinin alt tahmini, tiroid yüzeyinde kistlerin varlığıyla açıklanamadı. Sonuç olarak, MR görüntülemenin, büyük çok nodlu goitrelerin in vivo tiroid hacmi tahmini için kullanılabileceği sonucuna varıldı. MR ölçümlerinin yüksek hassasiyeti, tiroid büyümesinin değerlendirilmesi ve goitre boyutunu azaltmak için cerrahi olmayan tedavi yöntemleri için potansiyel olarak yararlı bir teknik olabileceğini gösteriyor. Scintografik hacim ölçümleri bu amaç için yeterli değil. MR görüntülemenin bir başka avantajı, büyük goitrelerin mekanik komplikasyonlarına ilişkin ayrıntılı anatomik bilgileri sağlamasıdır.


Differential role of CbpA and PspA in modulation of in vitro CXC chemokine responses of respiratory epithelial cells to infection with Streptococcus pneumoniae.

Solunum epitel hücreleri, Streptococcus pneumoniae gibi solunum yolu patojenlerine karşı ev sahibi yanıtında aktif bir rol oynar, bu da nötrofil rekrutmanını sağlayan sitokinleri salgılar. Belirli pneumokok virülans faktörlerinin CXC sitokin yanıtlarını tetiklemesindeki rolünü araştırmak için, tip II pneumositler (A549) ve nazofarinks hücreleri (Detroit-562) S. pneumoniae D39 veya cbpA, pspA veya belirli alanlarını eksik olan mutanlarla enfekte edildi. D39'un vahşi tipiyle enfekte olan hem A549 hem de Detroit-562 hücreleri, CXC sitokin mRNA ve interleukin-8 proteini düzeylerinde önemli bir artış gösterdi. Bu yanıt, cbpA silinmiş mutan (DeltaCbpA) kullanıldığında iki katına çıktı, bu da CbpA'nın CXC sitokin indüklemesini engellediğini düşündürüyor. cbpA'nın tüm üç N-terminal alanı bu etki için gereklidir, çünkü ilgili bölgenin in-frame silinmesi, cbpA'nın tamamen silinmesiyle aynı etkiyi CXC sitokin yanıtında gösterdi. pspA silinmiş mutan (DeltaPspA) ile enfeksiyon, A549 hücrelerinde CXC sitokin yanıtını D39'a kıyasla 2 saatte iki katına çıkardı, ancak Detroit-562 hücrelerinde böyle bir değişiklik olmadı. Bu nedenle, pspA'nın A549 hücrelerinden erken CXC sitokin salınımını uyarabildiği görülüyor. pspA'nın ilk N-terminal alfa-heliks alanını kodlayan bölgenin silinmesi, S. pneumoniae'nin CXC sitokin yanıtını tetikleme yeteneğini, pspA'nın tamamen silinmesiyle aynı ölçüde azalttı. Bu nedenle, CbpA ve PspA'nın N uçları, S. pneumoniae ile enfekte olan epitel hücrelerinde CXC sitokin indüklemesine farklı etkiler uygular.


HIV-1 therapy with monoclonal antibody 3BNC117 elicits host immune responses against HIV-1

3BNC117, HIV-1'e karşı geniş ve güçlü nötralize edici bir antikor olup viral kabuk tepe üzerindeki CD4 bağlanma bölgesine hedeflenir. Pasif olarak yönetildiğinde, bu antikor hayvan modellerinde enfeksiyonu önleyebilir ve HIV-1'e enfekte olmuş bireylerde viremiyi baskılayabilir. Burada, tek bir 3BNC117 enjekte ederek HIV-1 immünoterapisinin, viremik bireylerde ev sahibi antikor yanıtlarını etkilediğini bildiriyoruz. Tedavi görmeyen kontrol grubunda, 6 aylık bir süre boyunca nötralize edici aktivitede çok az değişiklik görülürken, 3BNC117 damlası, neredeyse tüm çalışma katılımcılarında heterolog tier 2 virüslerine karşı nötralize edici yanıtları önemli ölçüde geliştirdi. Sonuç olarak, 3BNC117 ile sağlanan immünoterapi, HIV-1'e karşı ev sahibi humoral bağışıklığı güçlendirir.


Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis.

ARKA PLAN Transthyretin amiloidozu, karaciğer hücreleri tarafından üretilen transthyretin amiloidinin periferik sinirlerde ve kalpte birikmesiyle oluşan bir hastalıktır. RNA müdahalesi (RNAi) yoluyla terapötik bir yaklaşım, transthyretin üretimini azaltabilir. YÖNTEMLER Güçlü bir antitransthyretin küçük müdahale RNA'sı tanımladık ve bunu iki farklı nesil lipid nanopartikül formülasyonlarında, ALN-TTR01 ve ALN-TTR02 olarak paketledik. Her formülasyon, tek doz, plasebo kontrollü Faz 1 denemelerinde güvenlik ve transthyretin seviyeleri üzerindeki etkisini değerlendirmek için incelendi. İlk olarak, 32 transthyretin amiloidozu hastasında ALN-TTR01'i (vücut ağırlığı başına 0.01 ila 1.0 mg dozlarında) değerlendirdik ve ardından 17 sağlıklı gönüllüde ALN-TTR02'yi (vücut ağırlığı başına 0.01 ila 0.5 mg dozlarında) inceledik. SONUÇLAR İki denemede de hızlı, doz bağımlı ve kalıcı bir şekilde transthyretin seviyelerinde düşüş gözlemlendi. Vücut ağırlığı başına 1.0 mg dozunda, ALN-TTR01, plasebo ile karşılaştırıldığında (P=0.01) transthyretin seviyelerinde %38'lik bir azalma sağladı; mutant ve nonmutant transthyretin formlarının seviyeleri benzer ölçüde düşürüldü. ALN-TTR02 için, vücut ağırlığı başına 0.15 ila 0.3 mg dozlarında %82.3 ila %86.8'lik ortalama transthyretin seviyesi düşüşleri, 28. günde %56.6 ila %67.1'lik düşüşlerle (tüm karşılaştırmalar için P<0.001) gözlemlendi. Bu düşüşler RNAi ile ilişkili olduğu gösterildi. ALN-TTR01 ve ALN-TTR02 alan katılımcıların %20.8'i ve %7.7'si, sırasıyla hafif ila orta derecede infüzyonla ilişkili reaksiyonlar yaşadı. SONUÇ ALN-TTR01 ve ALN-TTR0


The mechanosensitive ion channel Piezo1 is inhibited by the peptide GsMTx4.

Hücreler, mekanik strese yanıt olarak mekanosensitif iyon kanallarını (MSK'lar) düzenleyerek tepki verebilir. Piezo1'in klonlanması, bir eukariotik katyon seçici MSC, hücre düzeyinde mekanik iletimi incelemek için yeni bir sistem tanımlar. Piezo1'in, doğal katyonik MSC'lere benzer elektrofizyolojik özelliklere sahip olması ve seçici olarak GsMTx4 peptidi tarafından inhibe edilmesi nedeniyle, bu peptidin Piezo1 aktivitesini hedefleyip hedeflemediğini test ettik. Mikromolar konsantrasyonlarda ekstraselüler GsMTx4, transfekte edilmiş HEK293 hücrelerinden elde edilen dışa dönük parçalarda mekanik olarak tetiklenen akımı yaklaşık %80'ini tersine çevirdi. Inhibisyon voltajdan bağımsızdı ve doğal MSC'lerde görülenin aynısı gibi, zıt görüntü d enantiomer de aynı şekilde inhibe edildi. Piezo1 akımı kinetiklerine dayalı bağlanma ve ayrılma hız sabitleri, 7.0 × 10(5) M(-1) s(-1) ve 0.11 s(-1) olarak hesaplandı ve yaklaşık 155 nM'lik bir KD değeri ortaya çıktı, bu da doğal MSC'ler için daha önce bildirilen değerlerle benzerlik gösteriyor. Tahmin edilen düzenleyici davranışa uygun olarak, GsMTx4, basınç gating eğrisinde yaklaşık 30 mmHg'lik sağa kaymaya neden oldu ve kapalı kanallara aktifti. Buna karşılık, streptomycin, katyonik MSC'lerin spesifik olmayan inhibitörü, açık kanal blokajının kullanım bağımlı inhibisyon özelliğini gösterdi. Peptid, TREK-1 mekanik kanalının dışa dönük parçalarda akımları engellemedi. Piezo1'in bütün hücre akımları da GsMTx4 tarafından tersine çevrilebilir şekilde inhibe edildi ve dışa dönük parçalardaki ayrılma hızı neredeyse aynı olsa da, giriş hızı açısından farklılıklar gözlemlendi. GsMTx4'ün Piezo1'in mekanosensitivitesini hedefleyebilme yeteneği, bu kanalın farmakolojik ajanlar ve tanı testleri için yüksek verimli tarama ve tanı testlerinde kullanılabileceği fikrini destekliyor.


Thiazolidinediones improve beta-cell function in type 2 diabetic patients.

Thiazolidin diyonlar (TZDs), tip 2 diyabet melitüsü (T2DM) hastalarında glikemik kontrolü ve insülin duyarlılığını iyileştirir. Canlı ve in vitro çalışmaların artan kanıtları, TZDs'nin pankreas beta hücre fonksiyonunu iyileştirdiğini göstermektedir. Bu çalışmanın amacı, TZD'ler tarafından sağlanan glikemik kontroldeki iyileşmenin beta hücre fonksiyonunda iyileşmeyle ilişkili olup olmadığını belirlemektir. 11 normal glikoz toleransı olan ve 53 T2DM hastası (yaş 53+/-2 yıl; BMI 29.4+/-0.8 kg/m2; oruçtaki kan glikozu (FPG) 10.3+/-0.4 mmol/L; Hb A1c 8.2+/-0.3%) incelendi. Diyabet hastaları, 4 ay boyunca plasebo veya TZD alımına rastgele olarak atandı. Konular, 1) 2 saatlik oral glikoz tolerans testi (OGTT) ile kan glikozu, insülin ve C-peptit konsantrasyonlarının belirlenmesi ve 2) iki aşamalı euglikemik insülin klampı (40 ve 160 mU.m-2.dakikada-1) ile [3-(3)H]glikoz kullanılarak yapıldı. Daha sonra T2DM hastaları, 4 ay boyunca pioglitazon (45 mg/gün), rosiglitazon (8 mg/gün) veya plasebo alımına rastgele olarak atandı. Pioglitazon ve rosiglitazon, FPG, OGTT sırasında ortalama kan glikozu, Hb A1c ve insülin ile toplam vücut glikoz elimine (Rd) ve OGTT sırasında ortalama kan serbest yağ asitlerinde (FFA) iyileşme sağladı (hepsi P<0.01, ANOVA). İnsülin salgılama/insülin direnci (dispozisyon) endeksi [DeltaISR(AUC)/Deltaglucose(AUC)/IR], tüm TZD tedavi edilen gruplarda önemli ölçüde iyileşti: +1.8+/-0.7 (PIO+ilaç kullanmayan diyabetikler), +0.7+/-0.3 (