Biochemical differences in the alphabeta T cell receptor.CD3 surface complex between CD8+ and CD4+ human mature T lymphocytes.

Biz, CD4(+) ve CD8(+) CD3gamma-eksik (gamma(-)) olgun T hücreleri arasında alfa beta T hücre reseptörü (TCR) kompleksinde biyokimyasal ve konformasyonel farklılıkların varlığını bildirdik. Bu çalışmada, anlayışımızı geliştirdik ve gözlemlerimizi normal (gamma(+)) bireylerden elde edilen birincil T lenfositlerine kadar genişlettik. CD4(+) gamma(-) T hücrelerinin yüzeyinde TCR.CD3 bileşenleri, CD3gamma dışında, CD4(+) gamma(+) kontrollerine benzer boyutlarda tespit edilebilir. Doğal TCR.CD3 kompleksleri de CD4(+) gamma(+) kontrollerine benzer, ancak alfa beta(delta epsilon)(2)zeta(2) stoikiyometrisi yerine alfa gamma epsilon delta epsilon zeta(2) olarak farklıydı. Buna karşılık, CD8(+) gamma(-) T hücrelerinin yüzeyinde TCRalpha, TCRbeta ve CD3delta zincirleri normal boyutlarda değildi. Konfokal immifluoresans kullanarak, TCRalpha CD8(+) gamma(-) T hücrelerinde neredeyse tespit edilemezdi. Mavi natif jeller (BN-PAGE) bu hücrelerde heterojen bir TCR.CD3 popülasyonunun varlığını gösterdi. Normal (gamma(+)) bağışçılardan elde edilen birincil periferik kan T lenfositleri kullanarak geniş epitope tarama yaptık. Tüm diğer TCR.CD3 spesifik monoklonal antikorlara karşı olarak, RW2-8C8 CD8(+) T hücrelerini CD4(+) T hücrelerinden daha iyi boyadı ve bu fark, TCR.CD3 kompleksinin glikozilasyonuna bağlıydı ancak T hücre aktivasyonu veya farklılaşmasına bağlı değildi. RW2-8C8 ile CD8(+) T hücrelerinin boyanması, CD4(+) T hücrelerine göre daha fazla lipit yatağı bütünlüğüne bağlıydı. Son olarak, saflaştırılmış birincil CD4(+) ve CD8(+) T hücreleri üzerine yapılan immünopresipitasyon çalışmaları, iki tip T hücre arasında TCR glikozilasyonunda farklılıkların varlığını ortaya çıkardı. Bu sonuçlar, CD4(+) ve CD8(+) tip T hücrelerinin TCR.CD3 kompleksinde konformasyonel veya topolojik farklılıkların varlığını desteklemektedir. Bu farklılıklar, antijen tanıma ve sinyal iletimi sırasında cis etkileşimleri için


Circulating mitochondrial DNA in serum of patients with granulomatosis with polyangiitis.

Neutrofil, granülomatoz ile polangiitinin patofizyolojisinde önemli bir hücredir. Son zamanlarda, bu hastalığın oluşumunda nötrofil dış hücre tuzaklarının varlığı bildirildi. Tuzak oluşumunda mitokondriyal DNA da serbest bırakılır. Granülomatoz ile polangiitinin aktif ve remisyon aşamalarında serumdaki serbest mitokondriyal ve genomik DNA'yı ölçtük. Hastalıkta (aktif 14 ve remisyon 11) ve 10 sağlıklı kontrolde 14 hasta ve 11 sağlıklı kontrolde 10 hasta ve 10 sağlıklı kontrol dahil edildi. 79 baz çifti (bp) ve 230 bp mitokondriyal DNA parçalarını ölçmek için nicel gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanıldı. Alu tekrarları, plazmid kontrolün varlığına rağmen serumdaki nükleer DNA miktarını değerlendirmek için ölçüldü. Hem mitokondriyal DNA'nın (79 bp ve 230 bp) hem de genomik DNA'nın granulomatoz ile polangiitinde kontrol grubuna kıyasla önemli ölçüde yüksek olduğu tespit edildi. Sadece daha kısa 79 bp mitokondriyal DNA, granulomatoz ile polangiitinin aktif aşamasını ve klinik semptomları ile ilişkiliydi. Aktif hastalığın aşamasında mitokondriyal DNA'nın dışa atılması için bir mekanizma vardır. Serumdaki mitokondriyal DNA, tedavi edilmemiş hastalarda son derece yüksektir. Bu, mitokondriyal DNA'nın biyomarker özelliklerinin tedavinin izlenmesinde yararlı olduğunu gösterir.


Estrogen receptor-alpha promotes alternative macrophage activation during cutaneous repair.

Etkili yerel monosit/makrofaj rekrutmanı doku onarımı için kritik öneme sahiptir. Rekrut edilen makrofajlar, sitokinlere yanıt olarak klasik (iltihaplı) veya alternatif (yara iyileştirici) aktivasyona doğru polarize olur ve verimli yara onarımı için sıkı zamanlama kritik öneme sahiptir. Estrojen, cilt iyileşmesinde güçlü bir anti-enflamatuar düzenleyici olarak çalışır. Bununla birlikte, makrofaj polarizasyonu ve daha sonraki yerel yara iyileştirme üzerindeki etkileri konusunda estrojen/estrojen reseptörü (ER) katkısı hakkında bir anlayış eksikliği vardır. Burada, daha önce bildirilmemiş bir rol belirttik; estrojen reseptörü α (ERα) sinyali, çeşitli kaynaklardan gelen makrofajları alternatif bir fenotipte polarize eder. Hücre spesifik ER ablasyon çalışmaları, in vivo'da iltihaplı hücre ERα'nın, ancak ERβ'nin, değiştirilmiş sitokin profili ve daha az alternatif aktivasyona sahip makrofajlarla ilişkili kötü iyileşmeyle bir rolü olduğunu doğrular. Ayrıca, ERα eksik makrofajlarda içsel değişiklikler ortaya koyuyoruz; bu makrofajlar, alternatif aktivasyon sinyallerine in vitro'da yanıt veremez. Toplu olarak, verilerimiz, iltihaplı hücrelerde ifade edilen ERα'nın alternatif makrofaj polarizasyonunu teşvik ettiğini ve bu da zamanında iyileşmeye yararlı olduğunu ortaya koyuyor. ER'lerin çeşitli fizyolojik rolleri göz önüne alındığında, bu bulgular, aşırı iltihap içeren birçok patolojide ilgili olacaktır.


Disturbance in cerebral spinal fluid sphingolipid content is associated with memory impairment in subjects infected with the human immunodeficiency virus

Antiretroviral tedavilerin yaygın kullanımı, insan bağışıklık yetmezliği virüsü (HIV) replikasyonunu kontrol altında tutmaya rağmen, HIV ile ilişkili nörokognitif bozukluklar (HAND) olarak bilinen bilişsel bozukluklar hala yaklaşık %50 HIV'li bireylerde meydana geliyor. Şu anda, HAND gelişimi için risk taşıyan HIV enfekte bireyleri belirleyebilen bir biyomarkör yok. Önceki çalışmalar, HAND'da düzenlenmemiş belirli sfingolipid türlerini tanımladı, ancak bu biyokimyasal bulguların nörokognitif sonuçları şu anda anlaşılmıyor. Bu soruya cevap vermek için, HIV enfekte bireylerde standart nörolojik testlerde çoklu bilişsel ve motor alanlarının işlevini değerlendirmek için tasarlanmış cerebrospinal sıvısı (CSF) seviyelerini sfingomiyelin, seramid ve sterol türleriyle karşılaştırdık. Bulgularımız, C16∶0, C18∶0, C22∶0 ve C24∶0 akil zincir uzunlukları için sfingomiyelin:seramid oranlarının birkaç hafıza endeksinde daha kötü performansla ilişkili olduğunu gösterdi. En çarpıcı bulgu, C18∶0 akil zincirinde, birden fazla hafıza testi performansında tutarlı bir şekilde ilişkiliydi. Bu bulgular, C18∶0 için sfingomiyelin:seramid oranının HIV enfekte bireylerde hafıza bozukluğu için makul bir yer değiştirici işaretçi olabileceğini öne sürüyor.


An observational study fluid balance and patient outcomes in the Randomized Evaluation of Normal vs. Augmented Level of Replacement Therapy trial.

# Amaç:
Intensiv bakım ünitesi (IBU) kayıtına dahil olan hastalarda günlük ortalama sıvı dengesi ile klinik sonuçların ilişkili olup olmadığını incelemek.

# Yöntem:
Çok merkezli, rastgele, kontrollü denemelerden elde edilen verilerin istatistiksel analizi.

# Çalışma Ayarı:
Avustralya ve Yeni Zelanda'daki 35 IBU.

# Hastalar:
RENAL (Normal vs. Artırılmış Seviye Değiştirme Terapisi) çalışması kapsamında kayıtlı 1453 hasta.

# Müdahaleler:
Günlük sıvı dengesi ile klinik sonuçların ilişkili olup olmadığını analiz etmek için çok değişkenli lojistik regresyon, Cox orantılı risklar, zaman bağımlı analiz ve tekrarlı ölçüm analiz modelleri kullandık.

# Ölçümler ve Ana Bulgular:
IBU'da kalan hastalarda, hayatta kalanların günlük ortalama sıvı dengesi -234 mL/gün iken, hayatta kalmayanlarda +560 mL/gün idi (p < .0001). Aynı dönemde toplam ortalama sıvı dengesi -1941 mL iken, hayatta kalmayanlarda +1755 mL idi (p = .0003). Çalışma tedavisi sırasında günlük ortalama negatif sıvı dengesi, 90. günde ölüm riskini azaltmakla (odds oranı 0.318; %95 güven aralığı 0.24-0.43; p < .0001) ve hayatta kalma süresini artırmakla ilişkiliydi (p < .0001). Ayrıca, günlük ortalama negatif sıvı dengesi, diyalizden arındırılmış günlerde (p = .0017), IBU'dan arındırılmış günlerde (p < .0001) ve hastaneden arındırılmış günlerde (p = .01) anlamlı bir şekilde artmıştı. Bu bulgular, farklı istatistiksel modellerin uygulanmasından sonra değişmedi.

# Sonuç:
RENAL çalışmasında, günlük ortalama negatif sıvı dengesi, klinik sonuçların iyileşmesiyle sürekli ilişkiliydi. Sıvı dengesi, gelecekteki müdahaleli denemelerde kritik hastalarda diyaliz tedavisi alan hastalar için hedeflenebilecek bir faktör olabilir.


Prison health care: a review of the literature.

Hapishane nüfusu artıyor ve mahkumların sağlık sorunları dikkate değer. Hapishaneler, cezalandırma, düzeltme ve topluma yeniden kazandırma amacını göz önünde bulundurarak tasarlanmıştır ve bu hedefler sağlık hizmetinin amaçlarıyla çelişebilir. Bir literatür incelemesi, hapishane sağlık hizmetinde başlıca sorunların zihinsel sağlık, madde bağımlılığı ve bulaşıcı hastalıklar olduğunu göstermiştir. Kadın mahkumların ve yaşlı mahkumların ihtiyaçları, diğer mahkumlardan farklıdır. Hapishane sağlık hizmetinin arzu edilen hedefleri, sağlık teşvik etme ve hapishanelerin dışındaki topluluğun sağlığıdır. Mahkumlara etkili sağlık hizmeti sunmak, sağlık ve hapishane hizmetlerinin ortaklığına bağlıdır ve telemedisin bu sunumun olası bir yoludur.


A Brief History of Long-Term Potentiation

Uzun süreli potansiyel artışı (LTP) 1973'te keşfedildiğinden beri, bu ilginç olguya ilişkin binlerce makale yayınlandı, bu da öğrenme ve hafıza için ikna edici bir hücresel model sağlar. LTP, yıllar boyunca önemli ölçüde büyüme acıları yaşadı, ancak LTP nihayet olgunluğa geldi. Burada LTP'nin zengin tarihi incelenecek. Bu heyecan verici zamanlar ve keşif hızı dikkat çekici.


Tumor-Induced IL-6 Reprograms Host Metabolism to Suppress Anti-tumor Immunity

Kanserli hastalarda, atık sendromu veya cachexia, kalorik eksiklik ile ilişkilidir. Burada, kalorik eksikliğe neden olan tümör tarafından tetiklenen ev sahibi metabolik yanıtın değişikliklerini açıklıyoruz, bu da intratumoral bağışıklık baskılamasına yol açar. Ön-cachektik farelerde, nakledilen kolon kanseri veya otozomal pankreas duktal adenokarsinomu (PDA) ile, IL-6'nın, ketojenik potansiyeli azaltmak için karaciğerde PPARalfa'yı baskıladığını bulduk. Bu fareler kalorik eksiklik ile zorlandığında, ortaya çıkan göreceli hipoketonemi, kortikosteroid seviyelerinde belirgin bir artışa neden olur. Bu hormonal stres yanıtı, tümör içinde birden fazla bağışıklık yolu baskılamasına neden olur. Ayrıca, cortikosteronu enjekte ederek, cachektik farelere kıyasla daha düşük bir plazma kortikosteroid seviyesine yükselttiğimizde, bu yanıtın, klinik denemelere kadar ilerlemiş olan bir bağışıklık terapisine karşı PDA'nın yanıtını ortadan kaldırdığını gözlemledik. Bu nedenle, tümör tarafından tetiklenen IL-6, azaltılmış kalorik alımına karşı ketojenik yanıtı bozar, bu da tümör karşıtı bağışıklık terapisini engelleyen sistemik metabolik stres yanıtına yol açar.


Chaperoning stem cells: a role for heat shock proteins in the modulation of stem cell self-renewal and differentiation?

Kök hücrelerin kendiliğinden yenilenmesi ve farklılaşması, içsel ve dışsal sinyallere bağlı olarak sıkı bir şekilde düzenlenen süreçlerdir. Moleküler çaperonlar ve ko-çaperonlar, özellikle ısı şoku proteinleri (Hsp), protein konformasyonel ve kompleksasyon durumlarının düzenlenmesinde rol oynayan evrensel moleküllerdir. Tipik olarak stres yanıtı ve toleransla ilişkili olan Hsp'nin işlevi, farklılaşmış hücrelerde iyi karakterize edilmiştir, ancak kök hücrelerde rolü net değildir. Embriyonik kök hücrelerin artan stres toleransı ve buna paralel olarak yüksek çaperon ifade seviyeleri sergilediği görülmektedir. Bu inceleme, kök hücre araştırmasını moleküler çaperon perspektifinden eleştirel bir şekilde değerlendirir. Ayrıca, fare embriyonik kök hücrelerinde çaperon modüle edilmiş kendiliğinden yenilenme modeli önermekteyiz.


How much alcohol and how often? Population based case-control study of alcohol consumption and risk of a major coronary event.

AMAÇ: Alkol tüketiminin miktarı ve sıklığı ile akut miokard enfarktüsü ve koroner ölüm riski arasındaki etkileri nicel olarak belirlemek.

YÖNTEM: Vaka-kontrol çalışması.

YER: Avustralya'nın Yeni Güney Galler eyaleti, Lower Hunter bölgesi, 1983-1994.

KATILIMCI: 35-69 yaşları arasındaki erkekler ve kadınlar.

ANA ÇIKARIM: Akut miokard enfarktüsü veya koroner ölüm.

SONUÇLAR: 11.511 akut miokard enfarktüsü veya koroner ölüm vakası ve aynı çalışma nüfusundan rastgele seçilen 6.077 kontrol arasında alkol tüketim kalıpları karşılaştırıldı. Yaş, sigara içme ve tıbbi geçmişin etkilerini ayarladıktan sonra, haftada beş veya altı gün beş veya altı gün boyunca bir veya iki içki tüketen erkekler ve kadınlar, hiç içki içmeyenlere kıyasla büyük koroner olay riski açısından azalma gösterdi (odds oranları: erkekler 0,31 (güven aralığı %95 0,22-0,45); kadınlar 0,33 (0,18-0,59)). Benzer bir risk azalması, daha önce orta ila ağır içki içen ancak artık içki içmeyen olmayan içicileri dışladığında da bulundu. Belirtilerin başlangıcından önceki 24 saat içinde bir veya iki içki tüketen düzenli içicilerde de akut bir koruyucu etki tespit edildi (odds oranları: erkekler 0,74 (0,51-1,09); kadınlar 0,43 (0,20-0,95)).

SONUÇ: Alkol tüketiminin sıklığı ve miktarı, büyük koroner olay riski değerlendirmesinde önemlidir. En düşük risk, haftada beş veya altı gün bir ila dört içki içen erkekler ve haftada beş veya altı gün bir veya iki içki içen kadınlar arasında gözlemlendi.


Tracking adipogenesis during white adipose tissue development, expansion and regeneration

Beyaz yağ dokusu yüksek bir plastisite gösterir. Olgun adipositlerin indüklenebilir, kalıcı etiketlenmesini sağlayan bir sistem geliştirdik ve buna AdipoChaser fare dedik. Gelişme sırasında, yüksek yağlı diyet (HFD) beslenmesi ve soğuk maruziyeti sırasında adipojenezleri izledik. Soğuktan kaynaklanan alt cilt yağının 'karamelize' olması sırasında, çoğu 'bej' adiposit, yeni oluşan adipositlerden kaynaklanır. Yüksek yağlı diyet beslenmesinde, epididymal yağ 4 hafta sonra adipojenez başlatırken, alt cilt yağı 12 hafta kadar hipertrofi geçirir. Gonadal yağ doğumdan sonra gelişirken, alt cilt yağı 14. ve 18. embriyonik günler arasında gelişir. Sonuçlarımız, çeşitli yağ depolarında adipojenik potansiyeldeki geniş farklılıkları vurgular.


Blockade of adrenoreceptors inhibits the splenic response to stroke.

Son araştırmalar, inme sonrası gecikmeli hücre dejenerasyonuna periferik bağışıklık sisteminin dahil olduğunu vurgulamıştır. Sürekli orta serebral arter tıkanıklığı (MCAO) inme modeli kapsamında, dalak küçülmektedir. Bu küçülme, dalak bağışıklık hücrelerinin salınımı yoluyla gerçekleşir. Sistemik insan omuz kordonu kan hücreleri (HUCBC) tedavisi, inmeden 24 saat sonra, dalak boyutunun küçülmesini engellerken, inme hacmini önemli ölçüde azaltır. MCAO'dan 2 hafta önce splenektomi yapmak da inme hacmini azaltır, bu da bu organın inme ile ilişkili nörodejenerasyonda zararlı rolünü daha da gösterir. MCAO sonrası simpatik sinir sisteminin aktivasyonu, hem doğrudan dalak sinirleşmesi yoluyla dalakta, hem de adrenal meduladan salınan katabolik maddelerin sistemik dolaşımında katabolik aminyon seviyelerinde artışa neden olur. Bu katabolik aminyonlar, dalak alfa ve beta adrenoreceptorlarına bağlanır. Bu çalışma, katabolik aminyonların inme sonrası dalak tepkisini düzenleyip düzenlemediğini inceler. Sprague-Dawley erkek fareleri, MCAO'dan 2 hafta önce dalak sinirleşmesi yaptırdı veya karvedilol (pan adrenergik reseptör bloker), prazosin (alfa1 reseptör bloker) veya propranolol (beta reseptör bloker) enjeksiyonu aldı. Sinirleşmenin doğrulanması, tirozin hidroksilazın dalakta azalmış ifadesini gösterdi. MCAO'dan önce dalak sinirleşmesi, inme hacmi veya dalak boyutunda değişikliklere neden olmadı. Propranolol tedavisi de bu sonuçlara etki etmedi. Prazosin veya karvedilol tedavisi, dalak boyutunun küçülmesini engelledi, ancak yalnızca karvedilol inme hacmini anlamlı şekilde azalttı (p < 0.05). Bu sonuçlar, dolaşımdaki kan yoluyla taşınan katabolik aminyonların, hem alfa hem de beta adrenergik reseptörlerin aktivasyonu yoluyla inme sonrası dalak tepkisini düzenlediğini göstermektedir.


Effects of Thiazolidinediones on Stroke Recovery: A Case-Matched Controlled Study

Anti-enflamatuar tedavi, inme boyutunu azaltır ve inme iyileşme sürecini geliştirir. Thiazolidinedion peroksizom proliferatör-aktif reseptör (PPAR) gamma agonistleri, güçlü anti-enflamatuar ve insülin duyarlılık artıran anti-diyabetik etkilere sahiptir. 30 inme hastası, tip 2 diyabetli ve akut inme rehabilitasyonu için hastaneye yatırılan hastalar, pioglitazon veya rosiglitazon alan grupla, yaş, cinsiyet, başlangıç FIMTM puanı ve inme sonrası aralığa göre eşleştirildi. Her iki grup için ilgili sonuç değişkenleri karşılaştırıldı. Thiazolidinedion tedavisi gören grup, kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak daha yüksek ortalama FIMTM puanı iyileşmesi gösterdi (25.6 ± 10.2 SD vs. 19.8 ± 10.5, P = 0.015). Rehabilitasyon hastanesinde kalma süresi (24.2 ± 7.6 vs. 25.1 ± 7.4 gün, P = 0.657) veya son taburcu yeri (ev/kurum, 19/11 vs. 17/13, P = 0.792) açısından anlamlı bir fark yoktu. Thiazolidinedionların kullanımı, tip 2 diyabetli inme hastalarında işlevsel iyileşmeyi artırdı.


Crosstalk between tumor and endothelial cells promotes tumor angiogenesis by MAPK activation of Notch signaling.

Önemli ilerlemeler, tümör damar oluşumunu indükleyen sekresyonlu anjiyojenik faktörlerin anlaşılmasında kaydedildi, ancak tümör anjiyojeneziyi teşvik eden temas bağımlı sinyaller hakkında çok az şey biliniyor. Burada, büyüme faktörleri yoluyla mitojen aktivasyon proteini (MAPK) tarafından indüklenen Notch liganı Jagged1'in, baş ve boyun karsinoid hücrelerinde (HNSCC) komşu endotel hücrelerinde (EC'ler) Notch aktivitesini tetiklediğini ve kabuk benzeri filiz oluşumunu teşvik ettiğini bildiriyoruz. Jagged1'i ifade eden HNSCC hücreleri, canlılarda yeni damar oluşumunu ve tümör büyümesini önemli ölçüde artırdı. Ayrıca, Jagged1 seviyesi, tümör kan damarı içeriğiyle önemli ölçüde ilişkiliydi ve HNSCC gelişimiyle bağlantılıydı. Sonuçlarımız, MAPK ve Notch sinyal yolları aracılığıyla tümör hücreleri ve EC'ler arasındaki doğrudan etkileşimle anjiyojenezin nasıl teşvik edildiğini açıklayan yeni bir mekanizma ortaya koyuyor.


A Sequential splicing mechanism promotes selection of an optimal exon by repositioning a downstream 5' splice site in preprotachykinin pre-mRNA.

Alternatif splismanın yapısal temellerini araştırmak için, preprotachykinin geninden gelen pre-mRNA'ların splismanını analiz ettik. Bu gen, ortak bir pre-mRNA'nın alternatif splismanı yoluyla substance P ve ilişkili tachykinin peptidlerini kodlar. Gösterdik ki, preprotachykinin pre-mRNA'nın alternatif splismanı, seçici E4'ün atlanmasıyla gerçekleşir. Son splislenmiş RNA'ya E4'ü dahil eden rekabetçi mekanizma, hemen üstteki ara sıralama (IVS) dizisinin (IVS3) ilk splismanın engellenmesiyle kısıtlanmıştır. Bu engel, hemen altındaki IVS4'ün ilk olarak çıkarıldığı ardışık splismanla kaldırılır. İlk splismanın getirdiği yapısal değişiklik, IVS3 splismanının etkinleşmesinden doğrudan sorumludur. Bu yapısal yeniden düzenlenme, IVS4 dizilerini E5 ve yanındaki IVS5 dizileriyle değiştirir. Bu yapısal değişikliğin IVS3 splismanını nasıl teşvik ettiğini belirlemek için, IVS3 splismanını işlevsiz hale getiren mutasyonların etkinliğini geri kazanmak için hangi yapısal değişiklik(ler)in gerekli olduğunu sorduk. En önemli etki, E4'ün 5' splis sitesini tam bir konsensüs eşleşmesine dönüştüren 2 nükleotitlik bir değiştirme ile gözlemlendi. Sadece E5 dizileri, tek veya çok sayıda kopyada bulunduğunda splismanı teşvik etmedi. Ancak, 15 nükleotitlik bir IVS5 parçası, E4E5 hibrit eksen segmentinin hemen altında bir splisman-defektif mutasyona, GUAAGU içeren bir 5' splis sitesi eklenerek yerleştirildiğinde, splisman aktivitesi geri kazanıldı. İlginç bir şekilde, adenovirin 72 nükleotitlik L2 ekseni, ilişkili 5' splis sitesi olmadan, E4'e bitişik olduğunda splismanı etkinleştirir. RNA yapısal değişikliğinin splismanı nasıl etkinleştirdiği konusunda modeller tartışılmaktadır.


Melatonin and the circadian regulation of sleep initiation, consolidation, structure, and the sleep EEG.

Melatonin'un kendi sirkadiyen ritmi, suprachiasmatik çekirdek tarafından yönetilir ve kendi sirkadiyen bileşeninle uyku eğilimi ritmi ve elektroserebral aktivite (EEG) dalgalanmalarının kendi sirkadiyen bileşeni, örneğin uyku telimleri ve yavaş dalgalar arasında yakın bir ilişki gösterir. Bu ilişki, uyku-uyanıklık döngüsünün melatonin'un kendi sirkadiyen ritmiyle senkronize olmaması durumunda bile devam eder. Gün içinde melatonin verilmesi, hem uyku başlangıcı gecikmesi hem de uyku konsolidasyonu olarak gösterilen gündüz uyku eğilimi artışı ile ilişkilidir. Melatonin verildikten sonra gündüz uykusu sırasında EEG, gece uyku EEG'sine benzeyen özellikler gösterir, yani uyku telimi aktivitesi artar ve yavaş dalga uyku ve yavaş dalga aktivitesi azalır, nicel EEG analizi ile tespit edilir. Gece uykusu öncesi 5 mg veya daha yüksek dozlarda melatonin verilmesi, hızlı göz hareketi (REM) uykusunu artırır. Bu veriler, melatonin'un insan uykusunun ana özelliklerine, yani uyku başlangıcı gecikmesi, uyku konsolidasyonu, yavaş dalgalar, uyku telimleri ve REM uykusu üzerinde etkiler gösterdiğini kanıtlar. Fizyolojik dozlarda ve fizyolojik plazma melatonin profillerini üreten uygulama sistemlerini kullanarak daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır, böylece melatonin'un kendi sirkadiyen ritminde uyku sirkadiyen düzenlenmesinde oynadığı rol kesin olarak kanıtlanabilir.


Long-term survival, quality of life, and quality-adjusted life-years among critically ill elderly patients.

## Amaçlar
Kritik olarak hasta yaşlı hastalarda ölüm oranlarını, yaşam kalitesini (QOL) ve kalite ayarlı yaşam yıllarını (QALY) değerlendirmek.

## Tasarım
Çapraz kesitli anket.

## Çalışma Ortamı
Bir üniversite hastanesinde, 10 yataklı bir tıbbi-cerrahi yoğun bakım ünitesi (YBU).

## Hastalar
Çalışma grubunu, 1995-2000 yılları arasında tedavi edilen 882 yaşlı hasta (65 yaş ve üzeri) ve 1.827 kontrol (65 yaş altı) oluşturdu.

## Müdahale
Hiçbir müdahale yapılmadı.

## Ölçümler ve Ana Bulgular
Ölüm oranları, YBU ve hastanede kalma süreleri boyunca ve YBU'dan 12, 24 ve 36 ay sonra değerlendirildi. Yaşlıların (57%) 3 yıllık birikimli ölüm oranı, kontrol grubuna (40%) kıyasla anlamlı şekilde daha yüksekti (p < .05). Yaşlı hastaların çoğunluğu (66%), yoğun bakım sonrası 1 ay içinde öldü. YBU'da 1. gün Süreklilik Organ Başarısızlığı (SOFA) puanı 15'den fazla olan tüm yaşlı hastalar YBU'da öldü.

Yaşam kalitesi, 10 aydan 7 yıla kadar YBU'dan sonra EQ-5D ve RAND-36 ölçümleriyle değerlendirildi. Yaşlı hastaların çoğunluğu (88%), mevcut sağlık durumlarını iyi veya tatmin edici olarak değerlendirdi; 66% sağlık durumlarının 12 ay öncesine kıyasla benzer veya daha iyi olduğunu ve 48% de pre-admitasyon durumlarına benzer veya daha iyi olduğunu belirtti. RAND-36 ile yapılan yaşam kalitesi ölçümleri, yaşlanmanın fiziksel işlev, fiziksel rol kısıtlamaları ve canlılık alanlarında en çok yetkinlik kaybına neden olduğunu ortaya koydu, ancak yaşlı hastalar kontrol grubuna kıyasla daha iyi zihinsel sağlık değerlerine sahipti. Bununla birlikte, yaşlı hastaların QALY'leri, yaş ve cinsiyetten ayarlanmış genel nüfusun ortalama QALY'sinden 21% ila 35% daha düşüktü.

## Sonuç
Yalnızca yüksek yaş


Recent developments and complexities in neutrophil transmigration.

# İncelemenin Amacı

Nötrofillerin kanından iltihaplı dokulara göçü, bağışıklık sisteminin temel bir bileşeni ve iltihaplanmaya bağlı bozuklukların patogenezinde önemli bir rol oynayan bir faktördür. Bu, leukosit biyolojisinin son derece dinamik bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir. Bu inceleme, bu alandaki son bulguları özetlemektedir ve nötrofil göçünü araştıran mekanizmaları vurgulamaktadır, bu alanda önemli ilerlemeler kaydedilmiştir.

# Son Bulgular

Ele alınacak konular arasında, nötrofil göçüne öncülük eden yanıtlar, örneğin leukosit lüminal sürünme ve leukositler ile endotel hücrelerinde (örneğin, çıkıntıların oluşumu) meydana gelen hücresel ve moleküler değişiklikler gibi, nötrofilin endotel hücreleri üzerinden transendotel hücre göçünü destekleyen faktörler yer alacaktır. Hem paracelüler hem de transselüler nötrofil göçünün gelişimi ve düzenlenmesi ile ilgili son gelişmeler ele alınacak ve endotel hücre lüminal ve birleşimsel bağlayıcı moleküllerin ifade düzenlenmesinin ilişkili rolleri tartışılacaktır. Endoteliğin ötesinde, vasküler perisit örtüsü ve bazal membran üzerinden göçü de incelenecektir.

# Özet

Nötrofilin iltihaplı durumların gelişimi ve ilerlemesindeki tartışılmaz rolü, bu yanıtı düzenleyen doku ve uyaran özgü mekanizmaları daha iyi anlamanın, daha spesifik anti-enflamatuar müdahaleler geliştirmek için yeni yollar açabileceğini göstermektedir.


Exploring the epidemiological characteristics of cancers of unknown primary site in an Australian population: implications for research and clinical care.

# Amaçlar
Bilinmeyen birincil site kanseri (BPK) için vaka sıklığı, ölüm oranı ve vaka hayatta kalma eğilimlerini araştırmak ve klinik sonuçları göz önünde bulundurmak.

# Yöntem
Güney Avustralya Kanser Kaydı verileri, 1977-2004 yılları arasında yaş standartlaştırılmış vaka sıklığı ve ölüm oranlarının hesaplanmasında kullanıldı. BPK'ya özgü hayatta kalma oranları, sosyo-demografik, histolojik ve zaman içindeki tahminler, bilinen birincil site kanseriyle karşılaştırılarak ve BPK histolojik tiplerine göre çok değişkenli lojistik regresyonla incelendi.

# Sonuçlar
Vaka sıklığı ve ölüm oranları, 1977-80 ve 1981-84 yılları arasında yaklaşık %60 arttı. Oranlar 1993-96'da zirveye ulaştı. Erkek ve kadın arasındaki vaka sıklığı ve ölüm oranı oranları yaklaşık 1.3:1 idi. Yaşla birlikte vaka sıklığı ve ölüm oranları arttı. Belirsiz histolojik tipin, daha yaygın adenokarsinomlara kıyasla, erkeklerde kadınlardan, metropol dışı ikamet edenlerden, düşük sosyo-ekonomik alanlardan ve 1977-88 tanı dönemlerinden sonraki tanı dönemlerinde daha yüksek olma olasılığı vardı. BPK, yerli hastalarda kanserlerin daha yüksek bir yüzdesini temsil ediyordu. Tanıdan 10 yıl sonraki vaka hayatta kalma oranı %7 idi. Daha düşük vaka hayatta kalma oranıyla ilişkili faktörler, daha yaşlı yaş, erkek cinsiyeti, yerli statü, düşük sosyo-ekonomik durum ve belirsiz histoloji tipiydi.

# Sonuç
Sonuçlar, BPK'nın kötü sonuçlarına işaret etse de, hayatta kalma oranlarında küçük bir iyileşme gözlemlendi. Çalışma, BPK'ya daha yüksek riskte bulunan sosyo-demografik grupları ve daha kötü tedavi sonuçlarına sahip grupları belirledi ve bu alanlarda artmış araştırma ve klinik dikkat gerektirdi.


Alkylating agent melphalan augments the efficacy of adoptive immunotherapy using tumor-specific CD4+ T cells.

Son yıllarda, bazı yaygın olarak kullanılan kemoterapötik ajanların bağışıklık güçlendirici etkileri giderek daha çok takdir edilmektedir. Bu, geleneksel kemoterapiyi bağışıklık terapisi stratejileriyle birleştirerek uzun süreli terapötik faydalar elde etme mantığına dayanmaktadır. Önceki çalışmalar, melphalanın, çok sık çok lenfoma tedavisinde kullanılan bir alkilasyon ajanının bağışıklık düzenleyici etkilerini ortaya koymuştur, ancak alt mekanizmalar hala belirsizdir. Bu çalışmada, melphalanın, tümör taşıyan farelerde hem endojen bağışıklık hücrelerine hem de adaptif olarak aktarılan tümör spesifik CD4(+) T hücrelerine etkisini araştırdık. Melphalan tedavisinin, melphalan ile indüklenen mielodeplasyona ve lökodeplasyona takip eden hücre toparlanma aşamasında hızlı bir enflamatuar sitokin ve kemokin patlaması sağladığını gösterdik. Melphalan tedavisinden sonra, tümör hücreleri, kalretikulin'in retikülum endoplazmikteki membran translokasyonu ve yüksek hareketlilik grubunda 1'in (HMG1) dışa atılımı da dahil olmak üzere bağışıklık uyarıcı hücre ölümü özelliklerini sergiledi. Ayrıca, tümör antijeninin dendritik hücreler tarafından alınması, tümör drenajlı lenf nodunda güçlendi. Bu bağışıklık düzenleyici etkilerle tutarlı olarak, tümör taşıyan farelerde melphalan tedavisi, endojen CD8(+) T hücrelerinin aktivasyonuna ve daha da önemlisi, adaptif olarak aktarılan tümör spesifik CD4(+) T hücrelerinin klonal genişlemesine ve etkili hale gelmesine yol açtı. Önemli olan, melphalan ve CD4(+) T hücre adaptif hücre terapisi kombinasyonunun, ileri B hücre lenfomaları veya kolon kanseri olan farelerin hayatta kalmasını uzatmada tek başına her iki tedaviden daha etkili olduğu. Bu bulgular, melphalan'ın bağışıklık uyarıcı etkilerine mekanistik içgörüler sağlar ve melphalan'ı, tümör spesifik CD4(+) T hücrelerini içeren adaptif hücre terapisi ile birleştirerek terapötik potansiyeli gösterir.


Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma.

# Arka Plan
İnhal edilen kortikosteroidler astım tedavisinde iyi bilinen bir rol oynar, ancak çalışmalar genellikle sigara içmeyenlere odaklanmıştır ve sigara içmenin astım tedavisinde inhal edilen kortikosteroidlerin etkinliği üzerindeki olası etkisi hakkında çok az bilgi vardır. Astımlı hastalarda aktif sigara içmenin inhal edilen kortikosteroid tedavisine verdiği tepkiyi araştırmak için bir çalışma yapıldı.

# Yöntemler
İnhal edilen fluticason propionat (günlük 1000 mikrogram) veya plasebo tedavisi 3 hafta boyunca, 38 steroid naif yetişkin astım hastası (21 sigara içmeyen) üzerinde yapılan çift kör, rastgele, plasebo kontrollü bir çalışmada etkililik değerlendirildi. Sabah ve akşam zirve solunum akışı (PEF) ölçümleri, spirometrik parametreler, bronşiyal hiperreaktivite ve balgam eozinofil sayıları ile etkililik değerlendirildi. Sigara içmeyen ve içen astım hastaları arasında tedaviye verilen tepkiler karşılaştırıldı.

# Sonuçlar
Sigara içmeyenlerde, inhal edilen fluticason ile (27 l/dakika karşı -5 l/dakika) sabah PEF'inde anlamlı bir artış görüldü. Sigara içmeyenlerde, sabah PEF'inde (27 l/dakika), 1 saniyelik zorlamalı solunum hacminde (0.17 l) ve PC20'nin geometrik ortalamasında (2.6 katlama dozu) istatistiksel olarak anlamlı bir artış ve fluticason ile plasebo karşılaştırıldığında balgamda eozinofil oranında (-1.75%) anlamlı bir azalma görüldü. Sigara içen astım hastalarında bu parametreler üzerinde herhangi bir anlamlı değişiklik gözlemlenmedi.

# Sonuç
Aktif sigara içmek, hafif astımda kısa süreli inhal edilen kortikosteroid tedavisinin etkililiğini azaltır. Bu bulgu, hafif astımı olan ve sigara içen hastaların tedavisinde önemli sonuçlar doğurur.


Hitting the target: emerging technologies in the search for kinase substrates.

Fosforilasyon yoluyla protein kinazları, hedeflerinin aktivitesi, lokalizasyonu, protein etkileşimi ve kararlılığını değiştirebilir. Hücre biyolojisinin tüm yönlerini anlamamız açısından önemine rağmen, belirli protein kinazlarının gerçek alt birimlerinin belirlenmesine yönelik ilerlemeler yavaş olmuştur. Geleneksel olarak, gerçek kinaz alt birimlerini belirlemek için kullanılan teknikler, genetik, maya iki hibrit ekranları ve biyokimyasal saflaştırma gibi, genellikle yorucu ve güvenilmezdir. Ancak, son zamanlarda, belirli protein kinazlarının gerçek in vivo alt birimlerini belirlemek için başarıyla kullanılan birkaç yeni yaklaşım geliştirilmiştir. Bu yöntemler arasında, faj ifade kütüphanelerinden proteinlerin fosforilasyonunun taraması, belirli kinazlar tarafından tercih edilen en uygun motifleri belirlemek için peptik kütüphane ekranları, fosfat motifi antikorlarının kullanımı ve yapısal olarak değiştirilmiş kinazlar ve alel-özgü adenosin trifosfat analogları ve kinaz inhibitörleri kullanan bir yaklaşım yer alır. Bu yaklaşımları açıklıyor ve faydaları ve içsel sınırlamaları tartışıyoruz.


Histone phosphorylation: a chromatin modification involved in diverse nuclear events.

Histon sonrası transkripsiyon modifikasyonları, kromatin yapısını düzenleyen çeşitli süreçlerin temel bileşenlerini oluşturur. Bu işaretler, çeşitli kromatin tabanlı olaylarda sinyaller olarak işlev görür ve kromatinle ilişkili faktörlerin işe alınması, toplanması veya tutulması için platformlar görevi görür. En iyi bilinen histon fosforilasyon işlevi, hücrelerin DNA hasarına verdiği cevapta gerçekleşir; burada fosforilasyonlu histon H2A(X), DNA kırılmasının olduğu yerde büyük kromatin alanlarını işaretler. Bununla birlikte, birçok çalışma da histon fosforilasyonun, diğer nükleer süreçlerle ilişkili kromatin yeniden düzenlemesiyle kritik roller oynadığını göstermiştir. Bu incelemede, histon fosforilasyonu hakkında mevcut bilgileri özetliyoruz ve onu düzenleyen birçok kinaz ve fosfatazdan bahsediyoruz. DNA onarımı, transkripsiyon ve hücre bölünmesi ve programlı hücre ölümü sırasında kromatin sıkışması gibi süreçlerde bu histon işaretinin oynadığı temel rolleri tartışıyoruz. Ayrıca, fosforilasyon ve diğer histon modifikasyonları arasındaki karmaşık etkileşimi açıklıyoruz, bu da kromatin yeniden düzenleme süreçleri üzerinde sofistike bir kontrol sağlar.


Neurodevelopmental Outcome After a Single Course of Antenatal Steroids in Children Born Preterm: A Systematic Review and Meta-analysis.

## Amaç
Antenatal kortikosteroid tek dozunun, tehdit altında olan erken doğum için antenatal kortikosteroid tek dozunun, tehdit altında olan erken doğum için antenatal kortikosteroid tek dozunun nörogelişimsel sonuçlarını sistematik olarak incelemek ve entegre etmektir.

## Veri Kaynakları
Medline, Scopus, CENTRAL ve klinikdeneyler.gov (2014 yılı Ağustos'a kadar) veritabanlarını, "prenatal", "antenatal", "kortikosteroid", "*steroid*", "betamethasone", "dexamethasone", "nörogelişim*", "*gelişim*" ve "takip" gibi terimleri kullanarak birleştirdik. Ayrıca, elde edilen makalelerin referanslarını da inceledik.

## Çalışma Seçimi Yöntemleri
Tehlikede olan erken doğum için antenatal betamethasone veya dexamethasone tek dozu alan annelerin çocuklarının nörogelişimsel sonuçlarını, plasebo veya tedavi edilmemiş gruplara kıyasla rapor eden rastgele ve rastgele olmayan denemeleri dahil ettik.

## Tabülasyon, Entegrasyon ve Sonuçlar
Dichotom veriler için özet risk oranı (RR) hesaplandı; aynı sonucu ancak farklı yöntemler kullanan denemeler için standartlaştırılmış ortalama fark hesaplandı. Heterojenliği I istatistik ile değerlendirildi. Çalışma tasarımı, spesifik kortikosteroid ve doğum haftası ortalamasına göre duyarlılık ve alt gruplar için analizler planlandı.

Antenatal kortikosteroid tek dozu, cerebral palsy riskini (yedi çalışma; tedavi edilmiş: 390/5,199, tedavi edilmemiş: 146/1,379; RR 0.678, 95% güven aralığı [CI] 0.564-0.815), psikomotor gelişim endeksi 70'in altında (iki çalışma; tedavi edilmiş: 783/3,049, tedavi edilmemiş: 258/969; RR 0.829, 95% CI 0.737-0.933) ve ciddi engelli (beş çalışma; tedavi edilmiş: 1,567/4,840, tedavi edilmemiş: 47


Prognostic impact of minimal pleural effusion in non-small-cell lung cancer.

Amaç: İnce (<10 mm kalınlığında) pleural birikintisi (PE), kötü niyetli PE'nin erken evresini temsil edebilir, ancak klinik önemi nadiren araştırılmıştır. Bu nedenle, non-küçük hücreli akciğer kanseri (NSCLC) hastalarında minimal PE'nin oranını ve hayatta kalma üzerindeki etkisini incelemiş olduk. Veri setimizde olası birikim mekanizmalarını da değerlendirdik.

Hasta ve Yöntemler: Göğüs bilgisayarlı tomografi taramalarında tanıda PE durumu temelinde, 2061 hasta üç gruba sınıflandırıldı: PE yok, minimal PE ve kötü niyetli PE. Hasta, evre geçişi, tümör ve tedavi ile ilişkili 21 değişken, hayatta kalma ile korelasyon için incelendi.

Sonuçlar: Minimal PE, 272 hasta (13.2%)'da görüldü. 2061 hastanın her evresi aşağıdaki gibiydi: 5.2% evre I, 10.9% evre II, 13.2% evre IIIA, 23.8% evre IIIB ve 13.9% evre IV. Minimal PE, PE olmayanlarla karşılaştırıldığında daha kısa bir hayatta kalma süresiyle ilişkiliydi (orta hayatta kalma süresi 7.7 ay vs 17.7 ay; log-rank P < .001), tüm değişkenlerle tam ayarlama yapıldıktan sonra bile (ayarlanmış risk oranı 1.40; %95 güven aralığı 1.21-1.62). Minimal PE'nin prognostik etkisi, erken evrelerde gelişmiş evrelerden daha yüksekti (Pinteraksyon = .001). Minimal PE'li 237 hasta (87.8%)'da, doğrudan bir mekanizma olarak pleural istila veya bağlanma gözlemlendi ve bu, daha kötü bir hayatta kalmayı öngören bağımsız bir faktördü (P = .03).

Sonuç: Minimal PE, NSCLC evrelemede sık karşılaşılan bir klinik endişedir. Varlığı, özellikle erken evre hastalıkta daha kötü bir hayatta kalmayla ilişkili önemli bir prognostik faktördür.


Fusion proteins for versatile antigen targeting to cell surface receptors reveal differential capacity to prime immune responses.

Proteinlerin APC'lere (antijen sunan hücreler) hedeflenmesi, adaptif bağışıklık yanıtları uyandırmak için çekici bir stratejidir. Ancak, hedeflenen reseptörün seçimi ile yanıtların kalitesi ve miktarı arasındaki ilişki hala iyi anlaşılamamıştır. Biz, hidrofobik proteinleri de içeren antijenleri, proteasoma bağımlı MHC sınıf I kısıtlı çapraz sunum için optimize edilmiş çözünür bir füzyon proteini olarak ifade etmek için bir strateji tanımladık ve bu füzyon proteinleri, çeşitli hedefleme antikorları ile kararlı kompleksler oluşturur. Alt ekstremite enjeksiyonu sonrası, bu kompleksler öncelikle CD169+ lenf düğümü alt kabuk sinüs makrofajları tarafından alınır. OVA modeli sisteminde, reseptör hedeflenmiş antijenik kompleksler, en az 100 kat daha verimli bir şekilde spesifik T ve B hücre yanıtlarını in vitro ve in vivo uyandırdı. 10 hedefleme reseptörünün karşılaştırılması, CD8+ T hücre yanıtlarının uyandırılmasındaki sıralamayı belirlememize ve CD8+ ve CD4+ T hücre alt kümelerinin ve B hücrelerin uyandırılmasındaki göreceli etkinliğin çarpıcı farklılıklarını göstermemize olanak sağladı. Açıklanan füzyon proteinleri, tolerizasyon veya aşılama bağlamında protein antijenlerinin hedefli teslimi için optimize edilmiş stratejilerin geliştirilmesine yardımcı olmalıdır.


A sequential model for peptide binding and transport by the transporters associated with antigen processing.

TAP proteinleri antijenik peptitleri endoplazmik retikulum (ER) içine taşır. Bu sürecin özelleşmesinin araştırılması, TAP'a bağımlı olmayan faktörler tarafından karmaşıklaştırılmıştır, bu faktörler taşıma deneylerinde birikmekte olan peptit miktarını etkiler. Biz, bir aşırı ifade sistemi geliştirdik, bu sistemde peptitlerin TAP substrat bağlanma bölgesine bağlanması ve TAP tarafından taşınması ayrı ayrı nicel olarak ölçülebilir. ER'de birikmekte olan peptit verimliliği, TAP substrat bağlanma bölgesine olan bağlılıkla paraleldir, ancak ER içindeki glikozilasyon sistemiyle etkileşim ve muhtemelen peptit atılımı ile değiştirilebilir. 9-16 aa uzunluğunda rastgele peptit karışımları, daha kısa veya daha uzun peptit karışımlarından önemli ölçüde daha yüksek bağlanma bölgesine olan bağlılık gösterir. Peptit, ATP olmaksızın TAP heteromerlerine bağlanır ve ATP'nin bağlanması ile serbest bırakılır, bu da TAP işlevi için bir model önerir.


Outcome of repeated radiosurgery for recurrent metastatic brain tumors.

## Amaç
Başlangıç radyosurjisi sonrası yerel veya uzaktaki tekrarlamaların sonucunu araştırdık.

## Malzeme ve Yöntemler
204 hasta radyosurjisi ile tedavi edildiğini retrospektif olarak inceledik. Bu hastaların 43'ü (%21) daha fazla bir kez radyosurjisi geçirdi. İkinci radyosurjisi, 16 hastada daha önce tedavi edilen bölgelerde tekrarlamalar için, 13 hastada uzaktaki yeni lezyonlar için ve 14 hastada hem yerel tekrarlamalar hem de yeni lezyonlar için yapıldı.

## Sonuçlar
Tüm hastalarda ilk radyosurjiden sonraki orta süre 36 (7-190) hafta iken, 43 hastada tekrarlanan radyosurjisi için orta süre 68 (16-156) hafta idi. İlk radyosurjiden ikinciye kadar geçen orta süre 37 hafta idi. İkinci radyosurjiden sonraki orta süre 32 (7-132) hafta idi. Kurtarma radyosurjisi sonrası 6. ayda yerel kontrol oranı %90.7 idi. RPA sınıfı hem başlangıç hem de kurtarma radyosurjisinde baskın bir prognostik faktör olarak öne çıktı.

## Sonuç
Metastatik beyin tümörlerine sahip hastalarda başlangıç radyosurjisi sonrası tekrarlamalar yaygındır. Kurtarma tedavisi sonrası yerel kontrol ve hayatta kalma süresi başlangıç radyosurjisi sonrası ile karşılaştırılabilir. Seçilen hastalarda radyosurjisi kurtarma tedavisi ek hayatta kalma faydası sağlayabilir.


Human CYP3A4 and murine Cyp3A11 are regulated by equol and genistein via the pregnane X receptor in a species-specific manner.

Hamilelik X reseptörü (PXR), vücudun adaptif savunma sisteminin önemli bir bileşenidir ve çeşitli toksik yabancı maddelerin ortadan kaldırılmasından sorumludur. Endojen ve eksojen kimyasallar, steroidler, antibiyotikler, safra asitleri ve bitkisel bileşikler gibi PXR'yi aktive edenler, ilaç metabolizmasının indüklenmesine yol açar. İnsan ve fare PXR'yi in vitro hücre tabanlı geçici transfeksiyon çalışmaları ve birincil karaciğer hücreleri ile in vivo bir fare modelinde aktive etme yeteneğini araştırdık. Geçici transfeksiyon deneylerinde, genistein ve daidzein tam uzunluklu, tipik fare PXR'yi aktive eder, ancak bir mutasyon formu aktive etmez, genistein en güçlüsüdür. Buna karşılık, equol insan PXR'yi genistein veya daidzeinden daha güçlü bir şekilde aktive eder. Bir memeli 2-hybrid deneyinde, isoflavonlar PXR'ye koaktivatör steroid reseptör koaktivatör 1'in rekrut edilmesini indükledi. Doğal insan sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) promotörü karşısında test edildiğinde, equol en güçlü aktivatördü ve insan karaciğer hücrelerine equol uygulanması CYP3A4 mRNA ve immünoreaktif protein ifadesini artırdı. Genistein ve daidzein, ancak equol etkisizdi, PXR(-/-) olmayan fare karaciğer hücrelerini tedavi ederek Cyto krom P450 3A11 (Cyp3A11) mRNA ifadesini indükledi. Cyp3A11 mRNA, soya proteini içeren diyetle beslenen farelerde de in vivo indüklendi. Sunulan sonuçlar, isoflavonlar ve equol'un PXR'yi aktive etmede türler arası bir fark olduğunu gösterir.


Metabolism of glucose, glutamine, long-chain fatty acids and ketone bodies by murine macrophages.

Maksimum metabolizmanın bazı anahtar enzimlerinin aktiviteleri, tetiklenmiş (enflamatuar) makrofajlarda farenin ve lenf düğümü lenfositlerinde sıçanın incelenmiştir. Makrofajdaki hexokinaz aktivitesi çok yüksektir, vücudun herhangi başka önemli dokusundaki aktiviteye eşit ve fosforilaz veya 6-fosfofruktokinazın aktivitesinden daha yüksektir. Bu, glikozun glikojen'den daha önemli bir yakıt olduğu ve pentoz fosfat yolunun bu hücrelerde de önemli olduğu fikrini desteklemektedir. Sonuncusu, hem glukoz-6-fosfat dehidrojenaz hem de 6-fosfoglukonat dehidrojenazın yüksek aktiviteleriyle desteklenmektedir. Bununla birlikte, 'dinlenmiş' makrofajların in vitro inkübasyonunda glikozun kullanım oranı, 6-fosfofruktokinaz aktivitesinin %10'undan daha düşüktür. Bu, glikoliz oranının fagositoz veya artan sekresyon aktivitesi sırasında dramatik bir şekilde arttığını göstermektedir. Makrofajlar, sitrat sintezinin ve oksaloasetat dehidrojenazının aktiviteleri açısından lenfositlerden daha yüksektir, bu da bu hücrelerde tricarboxilik asit döngüsünün enerji üretimi için önemli olabileceğini göstermektedir. 3-oksokasik asit koenzim A transferazının aktivitesi makrofajlarda daha yüksektir, ancak 3-hidroksibütirat dehidrojenazının aktivitesi lenfositlerdeki aktivitelerden çok daha düşüktür. Karnitin palmitoyl transferazının aktivitesi makrofajlarda daha yüksektir, bu da yağ asitlerinin yanı sıra asetoasetatın da tricarboxilik asit döngüsüne acetyl-CoA sağlayabileceğini göstermektedir. Dinlenmiş makrofajların inkübasyonunda acetoasetat veya 3-hidroksibütirat kullanım oranı gözlemlenmedi, ancak oleatın kullanımı 1.0 nmol/h/mg protein veya palmitoyl transferaz aktivitesinin yaklaşık %2.2'si olarak ölçüldü. Makrofajlardaki glutaminaz aktivitesi, lenfositlerdeki aktivitenin yaklaşık 4 katı daha yüksektir, bu da glutamin kullanım oranının çok yüksek olabileceğini göstermektedir


TGF-beta inhibition of endothelial cell proliferation: alteration of EGF binding and EGF-induced growth-regulatory (competence) gene expression.

Transformasyon büyüme faktörü-beta (TGF-beta), insan umbilikal damar, sığır aortası ve fare kalbi gibi çeşitli kaynaklardan elde edilen endotel hücrelerinin büyümesini inhibe eder. Fare kalbi endotel hücrelerine uzun süreli TGF-beta maruziyeti, karakteristik olarak yaşlanmış hücrelerde görülen dramatik morfolojik değişikliklere de neden olur. Bu değişiklikler, yüksek afiniteli epidermal büyüme faktörü (EGF) reseptörlerinin sayısında azalma ile birlikte, toplam reseptör sayısında neredeyse hiç değişiklik olmamasıyla eşlik eder. Ayrıca, EGF tarafından tetiklenen spesifik kompetans genlerinin (c-myc, JE, KC) ifadesi azalırken, EGF tarafından tetiklenen c-fos gen ifadesinin TGF-beta tedavisiyle etkilenmediği görülür. Bu veriler, büyüme inhibitörleri gibi TGF-beta'nın, hücrelerin büyüme uyarıcı faktörlere yanıtını değiştirerek etki edebileceğini düşündürmektedir.


Human NK cells in acute myeloid leukaemia patients: analysis of NK cell-activating receptors and their ligands

Doğal öldürücü (NK) hücre aktivasyonu, sağlıklı hücrelerin korunmasını sağlamak için sıkı bir şekilde düzenlenir, ancak tümör dönüşümlü veya virüs enfekte hücreler tanınır ve ortadan kaldırılır. Bu seçici öldürme işlemini gerçekleştirmek için, NK hücreler yüzeylerinde geniş bir reseptör repertuarına sahiptir. İnhibitör ve aktivasyon reseptörlerinin sinyalleşmesi, bunların bağlayıcılarıyla etkileşime girerek NK hücresinin aktif hale gelip hedef hücresi öldürebileceğini belirler. Burada, akut miyeloid lösemi hastalarında NK hücrelerinden azalan NKp46, NKp30, DNAM-1, CD244 ve CD94/NKG2C aktivasyon reseptörlerinin ifadelerini gösteriyoruz. Bu azalma, leukemik blastların bağlayıcılarına kronik maruz kalmayla tetiklenebilir. NK hücre aktivasyon reseptörlerinin bağlayıcılarının analizine göre, hastaların çoğunun leukemik blastlarında NK hücre aktivasyon reseptörlerinin bağlayıcıları ifade edilmektedir. DNAM-1 bağlayıcıları sıklıkla blastlarda ifade edilirken, NKG2D bağlayıcısı MICA/B'nin yarısı hastalarda ve CD48, CD244'ün bağlayıcısı, sadece dörtte birinde ifade edilmektedir. NK hücre aktivasyon reseptörlerinin azalmış ifadesi ve/veya ana reseptörlerin bağlayıcılarının heterojen ifadesi, leukemik blastlarda NK hücrelerinin yetersiz tümör immün gözetimi ile sonuçlanabilir. NK hücrelerinin aktivasyon reseptör repertuarına ve blastlardaki olası bağlayıcılara dair daha iyi bir anlayış ve bunların ifadelerinin düzenlenebilmesi, lösemi için immünoterapi kullanımında yeni olasılıklar açacaktır.


Production of interleukin-6 in contracting human skeletal muscles can account for the exercise-induced increase in plasma interleukin-6.

1. Kan plazması interleukin (IL)-6 konsantrasyonu egzersizle artar ve kas kasılmalarının IL-6 üretebildiği gösterilmiştir. Bu çalışmanın ele aldığı soru, kas iskeletinin kasılmasıyla üretilen IL-6'nın kan içindeki IL-6 birikimini açıklayabilecek kadar büyük olup olmadığıdır.
2. Bu, altı sağlıklı erkeğin tek bacak dinamik diz uzatıcı egzersizi yaptığı bir çalışmada incelendi. Egzersiz, 25 W güçte, maksimum güç çıkışının (Wmax) %40'ına eşdeğer 5 saat boyunca gerçekleştirildi. Egzersiz ve dinlenme bacakları arasındaki arteriyel-venöz (a-fv) farkları, egzersiz öncesi ve her saatte ölçüldü. Egzersiz sırasında ve dinlenme sırasında bacak kan akışı, ultrason Doppler tekniğiyle paralel olarak ölçüldü. IL-6, enzimatik bağlanmış emici test (ELISA) ile ölçüldü.
3. Arteriyel plazma IL-6 konsantrasyonları, dinlenmeye kıyasla 19 kat arttı. Egzersiz bacakındaki a-fv IL-6 farkı, net IL-6 salınımında görülen aynı deseni takip etti. Dinlenme bacakında, anlamlı bir a-fv farkı veya net IL-6 salınımı yoktu. Çalışma, 2,5 kg aktif kas tarafından gerçekleştirildi, bu da son 2 saatte egzersizin, orta IL-6 üretiminin 6,8 ng dakika-1 (kg aktif kas)-1 (aralık, 3,96-9,69 ng dakika-1 kg-1) olduğunu gösterir.
4. Egzersizin son 2 saatinde kaslardan net IL-6 salınımı, arteriyel IL-6 konsantrasyonundaki artışa kıyasla 17 kat daha yüksekti ve 5 saatlik egzersizin sonunda, 1 dakikalık net salınım, plazmadaki IL-6 içeriğinin yarısı kadardı. Bu, kas egzersizi sırasında IL-6'nın çok yüksek bir dönüşümünü gösterir. Öneriyoruz ki, kas iskeletinin kasılmasıyla üretilen IL-6, uzun süreli egzersiz sırasında glikoz homeostazının korunmasına katkıda bulunur.


Symptoms of hypoglycemia in children with IDDM.

AMAÇ: İnsülin bağımlı diyabetli çocuklarda hipoglisemi semptomlarını, hem çocuğun hem de ebeveynlerinin bakış açılarından incelemek ve diyabetli çocukların semptom bildirimlerini yetişkin diyabet hastalarıyla karşılaştırmak.

Araştırma Tasarımı ve Yöntemleri: 100 ebeveyn ve 43 çocuklarıyla yapılan görüşmeler gerçekleştirildi. Hipoglisemi semptomlarının sıklığı ve şiddeti, yapılandırılmış bir görüşme ile belirlendi ve Ana Bileşen Analizi (PCA) kullanılarak gruplar halinde sınıflandırıldı.

Sonuçlar: Diyabetli çocuklar ve ebeveynleri, bildirilen semptomların göreceli sıklığı ve şiddeti konusunda yakın bir anlaşmaya sahipti. Semptom raporlarının PCA'sı, diyabetli çocuklar ve ebeveynlerinin hipoglisemi ile ilişkili semptomlarda aynı belirgin alt grupları tanımladığını gösterdi: Davranışsal bozulma ve otonomik-nöroglikopenik alt gruplar.

Sonuç: Diyabetli çocuklarda hipoglisemi semptomları, insülin tedavisi gören yetişkinlerde deneyimlenenlerden açıkça farklıdır ve özellikle düşük kan şekeri durumunun birincil özellikleri olarak davranışsal değişiklikleri içerir. Bu gözlemler, hipoglisemi konusunda ebeveyn eğitimi için önemli sonuçlar doğurmaktadır.


Comparative Protein Structure Modeling Using MODELLER.

Karşılaştırmalı protein yapı modelleme, belirli bir protein dizisinin (hedef) üç boyutlu yapısını öncelikle bir veya daha fazla bilinen yapıya (şablon) hizalanmasına dayanarak tahmin eder. Tahmin süreci, katman ataması, hedef-şablon hizalaması, model oluşturma ve model değerlendirmesini içerir. Bu birim, MODELLER programını kullanarak karşılaştırmalı modellerin nasıl hesaplanacağını ve ModBase veritabanını nasıl kullanacağınızı açıklar ve karşılaştırmalı modellemenin dört adımını, sık görülen hataları ve bazı uygulamaları tartışır. Trichomonas vaginalis'den (TvLDH) laktat dehidrojenazın modellemesi bir örnek olarak açıklanmıştır. MODELLER yazılımının indirilmesi ve yüklenmesi de açıklanmıştır. © 2016 John Wiley & Sons, Inc.


IL-6 as a keystone cytokine in health and disease

Interleukin 6 (IL-6), bağışıklık sistemi hücreleri ve bağışıklık sistemi olmayan hücreler üzerinde geniş bir etkiye sahiptir ve sıklıkla homeostatik süreçleri etkileyen hormon benzeri özellikler gösterir. IL-6, bağlamına bağlı olarak pro- ve anti-enflamatuar özelliklere sahiptir ve şimdi önemli bir klinik müdahale hedefi olarak kabul edilmektedir. Bununla birlikte, IL-6'nın aktivitesini kontrol eden sinyal kaseti karmaşıktır ve farklı müdahale stratejileri bu yolu engelleyebilir. IL-6 antagonistlerine yönelik klinik deneyim, bu sitokinini nasıl ve ne zaman engelleyeceğimiz konusunda yeni sorular ortaya çıkardı ve hasta sonuçlarını ve refahını iyileştirmek için. Burada, IL-6'nın doğal ve adaptif bağışıklık üzerindeki etkisini tartışıyoruz ve çeşitli IL-6 antagonistlerinin olası avantajlarını değerlendiriyoruz. Ayrıca, IL-6'nın bağışıklık biyolojisi, klinik kararları bilgilendirmede nasıl yardımcı olabilir.


Chaperoning 5S RNA assembly.

Eukaryotlarda, dört ribozomal RNA'dan (rRNA) üçü - 5.8S, 18S ve 25S/28S rRNA'lar - tek bir pre-rRNA transkriptinden işlenir ve ribozomlara monte edilir. Dördüncü rRNA, 5S rRNA, RNA polimeraz III tarafından transkribe edilir ve 5S ribonükleoprotein (RNP) parçacığına monte edilmeden önce, ribozom proteinleri Rpl5/uL18 ve Rpl11/uL5 içeren priribozomlara dahil edilmeden önce 5S RNP olarak monte edilir. Memelilerde, 5S RNP, p53 tümör baskılayıcısının homeostazının düzenlenmesinde de merkezi bir düzenleyicidir. 5S RNP'nin nükleol lokalizasyonu ve priribozomlara montajı, Rpf2 ve Rrs1'den oluşan özel bir kompleks tarafından, mayada veya insanlarda Bxdc1 ve hRrs1 tarafından gerçekleştirilir. Burada, Rpf2-Rrs1 kompleksinin tek başına, 5S RNA ile birlikte ve pre-60S ribozomları içinde yapısal ve işlevsel karakterizasyonunu rapor ediyoruz. Gösteriyoruz ki, Rpf2-Rrs1 kompleksi, 5S RNA E-loop bağlama modülünü içeren özel bir yapıya sahiptir, Rpl5 proteiniyle temas eder ve aynı zamanda ribozom montaj faktörü Rsa4 ve 25S RNA ile de temas eder. Öneriyoruz ki, Rpf2-Rrs1 kompleksi, olgun büyük ribozom alt biriminde bulunan merkezi protuberansın oluşmadan önce, 5S RNP'nin priribozomlara dahil edilmesini yönlendiren bir etkileşim ağı oluşturur.


Chronic obstructive pulmonary disease and neutrophil infiltration: role of cigarette smoke and cyclooxygenase products.

Sigara dumanı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) nın ana nedenidir ve hava yollarında gözlemlenen iltihaplanmaya katkıda bulunabilir. PGE(2), insan hava yollarında üretilir ve hem pro- hem de anti-enflamatuar aktiviteler rapor edilmiştir. Farklı gruplardan bireylerin indüklenmiş balgam süpernatantlarında PGE(2) konsantrasyonlarını nicel olarak belirledik ve elde edilen değerleri nötrofil infiltrasyonu ile birlikte cyclooxygenaz-2 (COX-2) ifadesine korelattık. Sigara dumanı ekstraktı (SDE), sigara içmenin COX-2 ve PGE(2) reseptörü ifadesinin yanı sıra PGE(2) salınımını değerlendiren normal bağışçılardan elde edilen nötrofil ve akciğer makrofajları (AM) üzerinde etkisini değerlendirmek için kullanıldı. PGE(2) ve PGE reseptör agonistleri ve antagonisti etkilerinin insan bronşiyal epitel hücre hattı (16HBE) üzerine nötrofil bağlılığının değerlendirilmesi yapıldı. PGE(2) seviyeleri, COX-2 ifadesi ve nötrofil infiltrasyonu, normal sigara içenler ve KOAH sigara içenler (P < 0.0001) ile kontrol ve KOAH eski sigara içenler arasında anlamlı olarak daha yüksek bulundu. İndüklenmiş balgam süpernatantı, 16HBE'ye nötrofil bağlılığını, sadece KOAH sigara içenler arasında, PGE(2) immünopresipitasyonu ile önemli ölçüde azalttı. In vitro deneyler, SDE'nin nötrofil ve AM'de PGE(2) salınımını ve COX-2 ve PGE(2) reseptörü ifadesini artırdığını; PGE(2) nötrofilin 16HBE'ye bağlılığını artırdığını ve spesifik E-prostanoid 4 (EP(4)) reseptör antagonisti etkisini azalttığını doğruladı. Bu sonuçlar, SDE'nin COX-2'nin indüklenmesine katkıda bulunduğunu ve KOAH hastalarının hava yollarında PGE(2)'nin pro-enflamatuar etkilerine yol açtığını göstermektedir.


Non-receptor tyrosine kinase Etk is involved in the apoptosis of small cell lung cancer cells.

Epitelyal ve endoteliyel tirozin kinaz (ETK), ayrıca kemik iliği X kinazı (Bmx) olarak da bilinir, epitel hücrelerinin apoptozisinde önemli bir rol oynar. Bu çalışmanın amacı, ETK'nin küçük hücreli akciğer kanseri (SAKK) hücrelerinin apoptozisine dahil olup olmadığını ve apoptozla ilişkili proteinlerin, örneğin Bcl-2, Bcl-X(L) ve p53'ün ifade düzeyleriyle ilişkili olup olmadığını araştırmaktı. Yüz yetmiş bir adet akciğer kanseri örneği, bunlardan yetmiş bir adet SAKK ve yüz adet NSAKK, Etk, Bcl-2, Bcl-X(L) ve p53 için immuno-renklendirme ile işaretlendi. Ana SAKK hücre hattı H446 ve alt hattı (H446-ETK), ETK'yi aşırı ifade eden, doksorubisin tarafından tetiklenen apoptozinin rolünü incelemek için kullanıldı. Yüksek ETK ifade düzeyinin SAKK vakalarının %74,6'sında, ancak NSAKK vakalarının sadece %40'ında olduğu bulundu. Ayrıca, Bcl-2, Bcl-X(L) ve p53'ün ifade düzeyleri, ETK pozitif ve negatif SAKK vakaları arasında belirgin bir fark gösterdi. Ayrıca, doksorubisin tedavisinden sonra H446-ETK hücrelerinde Bcl-2 ve Bcl-X(L)'nin düzeyleri, H446 hücrelerine kıyasla önemli ölçüde arttı ve ETK ifade düzeyleriyle pozitif bir korelasyon gösterdi. Bununla birlikte, p53, H446-ETK ve H446 hücrelerinde apoptozla birlikte büyük ölçüde azaldı, ancak ETK ifade düzeyleriyle ilişkili değildi. Doksorubisin tedavisinden sonra, H446-ETK hücrelerinin hücre yaşamı, ana H446 hücrelerine kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti. ETK'nin indirgenmesi, ETK siRNA ile, H446 hücrelerini doksorubisinlere karşı duyarlı hale getirdi. Sonuçlarımız, tirozin kinaz ETK'nin, SAKK hücrelerini apoptozdan koruyan yeni bir mekanizma olabileceğini göstermektedir. Bcl-2 ve B


No Pasaran! Role of the axon initial segment in the regulation of protein transport and the maintenance of axonal identity.

Beyindeki bilgi aktarımı, nöronların yüksek derecede kutuplaşmış mimarisine bağlıdır. Birkaç hücre içi taşıma süreci bu organizasyonu destekler, bunlara proteinlerin aktif hedeflenmesi ve bölümler arasında pasif birikme dahildir. Axon başlangıç bölümü (AIS), somatodendrik ve axonal bölümleri ayıran, nöronal fizyolojide kritik bir rol oynar, çünkü hem aksiyon potansiyellerinin başlangıç noktası hem de axonal arborizasyonun kapısıdır. Yıllar boyunca, AIS'nin ana bileşenleri ve etkileşimleri, AIS montajı ve bakımıdaki rolleri de dahil olmak üzere yavaş yavaş açığa çıkarıldı. İki mekanizma, AIS'deki protein taşıma düzenlenmesinde katkıda bulunduğu gösterilmiştir: yüzey difüzyon bariyeri ve içsel trafik filtre. Bununla birlikte, bu süreçlerin moleküler bir anlayışı hala eksik. Son zamanlarda AIS sitoplazma yapısının sonuçları göz önüne alındığında, AIS mimarisinin daha iyi anlaşılmasının protein taşıma düzenlemesi ve axonal kimlik bakımı üzerindeki rolünü anlamada nasıl yardımcı olabileceği tartışılacaktır.


The effectiveness of right heart catheterization in the initial care of critically ill patients. SUPPORT Investigators.

## Amaç
Intensiv bakım ünitesinde (ICU) ilk 24 saat içinde sağlanan sağlıklı kalp kateterizasyonu (RHC) kullanımının ve sonrasında hayatta kalma süresi, hastanede kalma süresi, bakım yoğunluğu ve bakım maliyetinin ilişkisini incelemek.

## Çalışma Tasarımı
Önceki kohort çalışması.

## Çalışma Alanı
1989-1994 yılları arasında ABD'de beş öğretim hastanesi.

## Katılımcılar
Toplamda 5735 kritik şekilde hasta yetişkin hasta, dokuz önceden belirlenmiş hastalık kategorilerinden herhangi birinde ICU'da bakım gören hastalar.

## Ana Çıktı Ölçümleri
Hayatta kalma süresi, bakım maliyeti, bakım yoğunluğu ve ICU ve hastanede kalma süresi, klinik kayıtlardan ve Ulusal Ölüm Endeksi'nden belirlendi. RHC için bir eğilim skoru, çok değişkenli lojistik regresyon kullanılarak oluşturuldu. Vaka eşleştirme ve çok değişkenli regresyon modelleme teknikleri, tedavi seçimi için eğilim skoru kullanılarak belirli sonuçlarla ilişkili RHC'yi tahmin etmek için kullanıldı. Olası bir bilinmeyen veya eksik değişkenin sonuçlara etkisini tahmin etmek için duyarlılık analizi kullanıldı.

## Bulgular
Vaka eşleştirme analizi, RHC'ye sahip hastalarda 30 günlük ölüm oranının arttığını (odds oranı, 1.24; %95 güven aralığı, 1.03-1.49) gösterdi. Hastane kalışının ortalama maliyeti (25. percentil, 50. percentil, 75. percentil) RHC ile 49 300 dolar (17 000 dolar, 30 500 dolar, 56 600 dolar) ve RHC olmadan 35 700 dolar (11 300 dolar, 20 600 dolar, 39 200 dolar) idi. ICU'daki ortalama kalma süresi RHC ile 14.8 gün (5 gün, 9 gün, 17 gün) ve RHC olmadan 13.0 gün (4 gün, 7 gün, 14 gün) idi. Bu bulgular, çok değişkenli modelleme teknikleri tarafından da onaylandı. Alt grup analizi, R


Natural history of adult T-cell leukemia/lymphoma and approaches to therapy

Hücreden hücreye iletimden sonra, HTLV-I virüs genomunu de novo enfeksiyon ve enfekte hücrelerin çoğalması ile artırır. Enfekte hücrelerin çoğalması in vivo klonal ve kalıcıdır. Taşıyıcı durumda, enfekte hücreler, ev sahibi bağışıklık sisteminin seçimi, proviral entegrasyon sitelerinin genetik ve epigenetik ortamı ve diğer faktörler tarafından in vivo seçilir. Leukemik hücrelerde, Tax geninin ifadesi sıklıkla genetik ve epigenetik mekanizmalar tarafından engellenir. Bu Tax ifadesinin kaybı, ATL hücrelerinin ev sahibi bağışıklık sisteminden kaçmasına olanak tanır. Öte yandan, ATL hücreleri, Tax olmadan çoğalabilme yeteneğini içsel genetik ve epigenetik değişiklikler yoluyla edinir. Destekleyici gelişmelere ve yeni tedavi ajanlarının geliştirilmesine rağmen, ATLL'nin prognozu hala kötüdür. Bununla birlikte, CHOP'a (VEPA) kıyasla prognozu iyileştiren birkaç tedavi yöntemi vardır. Bunlar, muhtemelen 1-2 CHOP döngüsünden sonra zidovudin ile interferon-α'yı içerir, LSG-15'de G-CSF desteği ile yoğun kemoterapi ve Allo-SCT (potansiyel olarak iyileştirme ihtimali olan). Yeni yaklaşımlar arasında HDAC inhibitörleri, monoklonal antikorlar ve proteasom inhibitörleri bulunur. ATLL'nin farklı doğal tarihi, tedavi deneyimsiz, dirençli veya tekrarlayan hastaların farklı işe alınması ve sonuç raporlamasındaki değişiklikler (genellikle değerlendirilmesi zor hastaları dışlar) nedeniyle farklı tedavi yaklaşımlarının karşılaştırılması karmaşıktır. Ayrıca, nispeten küçük kanıt ilkesi çalışmalarının sonuçları, rastgele, kontrollü denemelerle genişletilmemiştir. Sonuç olarak, şu anda herhangi bir belirli tedavi yaklaşımının diğerlerinden daha değerli olduğuna dair net bir kanıt yoktur. Daha fazla gereksiz hasta acısını önlemek ve mümkün olan en kısa sürede en iyi tedaviyi belirlemek için, çok merkezli, uluslararası işbirlikleri içeren büyük rastgele, kontrollü denemeler gerekecektir.


Hierarchical organization of the plasma membrane: investigations by single-molecule tracking vs. fluorescence correlation spectroscopy.

Tek molekül izleme ve floresan korelasyon spektroskopisi (FCS), canlı hücrelerin plazma zarında uygulandığında, moleküler yayılım, etkileşim ve plazma zarındaki sinyal iletimi hakkında önceden görülmemiş bir dizi gözlem sağladı, bu da plazma zarının moleküler yayılım, etkileşim ve sinyal iletimi hakkında yeni bir temel anlayışın gelişmesine katkıda bulundu. Plazma zarının, 2-200 nm arasında nano-meso ölçeklerde çeşitli yapılar içeren heterojen bir varlık olduğu giderek daha netleşiyor. Plazma zarındaki bazı moleküller, sınırlı süreler boyunca birlikte kalır, çeşitli ömürlere sahiptir. Moleküler etkileşimler, plazma zarının zaman bağımlı, homojen olmayan iki boyutlu sıvı ortamında gerçekleşir, bu da plazma zarının işlevleri için kritik olabilir.


Stability of the antimalarial drug dihydroartemisinin under physiologically relevant conditions: implications for clinical treatment and pharmacokinetic and in vitro assays.

Artemisininler, güçlü ancak kimyasal olarak çok istikrarsız peroksitik antimalaral ilaçlardır; demir (II) dem, Fe(II)-heme veya biyolojik indirgeyicilerin varlığında bozulurlar. Bu, in vitro test ve klinik durumlar için kimyasal istikrar ve antimalaral aktiviteyi nasıl etkilediği konusunda daha az belgelenmiştir. Dihidroartemisin (DHA), diğer artemisininler için ana metabolit olmasının yanı sıra kendi başına bir antimalaral ilaç olduğu için burada incelenmiştir. Farklı sıcaklıklarda ve pH aralıklarında fosfat tamponu, plazma veya eritrosit lizatı içinde DHA'nın davranışları incelenmiştir. Kalan ilacın antimalaral aktivitesi, Plasmodium falciparum üzerindeki kimyasensitivite testi ile değerlendirilmiştir ve DHA'nın bozulma derecesi, elektrokimyasal algılama analizi ile yüksek performanslı sıvı kromatografisi kullanılarak belirlenmiştir. Demir (II)-hemenin rolü, karbon monoksit (CO) kullanarak reaktivitesini engelleyerek araştırılmıştır. DHA'nın plazmada ve daha az ölçüde eritrosit lizatında inkübasyonundan sonra önemli ölçüde antimalaral aktivitesinde bir azalma gözlemlenmiştir. Aktivite, 3 saat sonra yarıya düşmüş ve 24 saat sonra neredeyse tamamen ortadan kalkmıştır. Serum zenginleştirilmiş ortamlar da DHA aktivitesini etkilemiştir. Etkiler, sıcaklık ve pH bağımlıdır ve DHA'nın bozulma hızının artmasıyla paralellik göstermiştir, pH 7'den yukarı ve plazmada. Bu sonuçlar, özellikle in vitro çalışmaların yürütülmesi ve yorumlanmasında dikkatli olunması gerektiğini göstermektedir. Sıtmanın şiddetini artıran ateş, hemoliz veya asidoz gibi bozukluklar, artemisinlerin istikrarını etkileyebilir ve klinik etkililiklerini azaltabilir.


Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis

Cannabisin psikotropik bileşeni Δ9-tetrahidrokannabinol, CB1 kanabinoid reseptörleri aracılığıyla insanlarda öznel tepkilere neden olur, bu da endojen kanabinoidlerin duygunun düzenlenmesinde rol oynayabileceğini gösterir. Ancak Δ9-tetrahidrokannabinol'un değişken etkileri, bu sonuçların yorumlanmasını zorlaştırır ve doğrudan kanabinoid agonistlerinin terapötik potansiyelini sınırlar. Alternatif bir yaklaşım, inaktifleştirilmelerini önleyerek endojen kanabinoidlerin etkilerini artıran ilaçların geliştirilmesi olabilir. Burada, anandamidin bozulmasından sorumlu enzim olan yağ asit amidi hidrolazının güçlü, seçici ve sistemik aktif inhibitörleri sınıfını açıklıyoruz. Klinik olarak kullanılan anksiyolitik ilaçlar gibi, bu inhibitörler, yükseltilmiş sıfır labirenti testinde benzodiazepin benzeri özellikler sergiler ve izolasyonla ilişkili sesli ifadeyi baskılar. Bu etkiler, anandamidin beyin seviyelerinin artmasıyla birlikte görülür ve CB1 reseptör blokajı tarafından önlenir. Sonuçlarımız, anandamidin duygusal durumların düzenlenmesinde rol oynadığını gösterir ve yağ asit amidi hidrolaz inhibitörlüğünün anksiyolitik terapi için yenilikçi bir yaklaşım olduğunu ima eder.


Familial clustering of reflux symptoms

Amaç: Birkaç vaka raporu, birden fazla aile üyesinin gastroözofageal reflü hastalığı ve Barrett özofagi ile ilişkili olduğunu anlatmaktadır. Gastroözofageal reflü hastalığında aile faktörlerinin daha geniş önemi henüz belirlenmemiştir. Bu nedenle, belgelenmiş gastroözofageal reflü hastalığı olan hastaların akrabalarında reflü semptomlarının ve ilaç kullanımının yaygınlığını incelemiş olduk. Yöntemler: İlk derece akrabaları altı eşleştirilmiş hasta grubuna posta yoluyla anket çalışması. Gruplar, 1) hiç dispeptik semptomları olmayan hastalar, 2) reflü semptomları ve normal pH çalışması olan hastalar, 3) reflü semptomları, anormal pH çalışması ve alt özofageal sfinkter (AOS) basıncı 10 mm Hg'den fazla olan hastalar, 4) reflü semptomları, anormal pH çalışması ve AOS basıncı 10 mm Hg'den az olan hastalar, 5) Barrett özofagi olan hastalar ve 6) peptik daralma olan hastalardan oluşmaktadır. Sonuçlar: 418 konu yanıt verdi (yansıtma oranı %78). Nadiren görülen reflü semptomları tüm akrabalar gruplarında eşit derecede yaygındı. Bununla birlikte, sık görülen reflü semptomları, anormal pH çalışması ve normal (26%, p=0.007) veya düşük AOS basıncı (27%, p=0.01) veya Barrett özofagi (30%, p=0.003) olan hastaların akrabalarında daha yaygındı, karşılaştırmalı olarak dispeptik olmayan hastaların akrabalarında (9%). Sık görülen reflü semptomları, normal pH çalışması (16%) veya peptik daralma (18%) olan hastaların akrabalarında daha yaygın değildi. Reflü ilacı kullanımı benzer bir desene sahipti. Sonuç: Reflü semptomlarının aile içinde kümelenmesi, reflü semptomları ve artan özofageal asit maruziyeti olan hastaların akrabalarında ve Barrett özofagi olan hastaların akrabalarında görülür.


Histone chaperones: 30 years from isolation to elucidation of the mechanisms of nucleosome assembly and disassembly

Yaklaşık otuz yıl önce, 1974'te nükleozomların keşfi ve 1978'de ilk histon kapıcı proteininin izolasyonu gerçekleşti. Çeşitli türlerde histon kapıcı proteinler izole edildi ve işlevsel olarak analiz edildi, ancak nükleozom montaj ve dağılmasının temel süreçleri daha az iyi karakterize edildi. Son zamanlarda, histon kapıcı CIA/ASF1 ve histon H3-H4 dimeri içeren heterotrimerik bir kompleksin üç boyutlu yapısı belirlendi ve bu kompleksin nükleozom montaj ve dağılma reaksiyonlarının bir ara ürünü olduğu önerildi. Ayrıca, CIA'nın tek başına biyokimyasal olarak (H3-H4)2 tetrameri iki histon H3-H4 dimerine ayırdığı gösterildi. Bu aktivite, CIA'nın nükleozomların yarı koruyucu çoğalmasını düzenlediğini düşündürdü. Burada, önde gelen histon kapıcı proteinler hakkında bir genel bakış sunuyoruz ve epigenetik bilgiyi korumaya ve değiştirmeye yönelik mekanizmaları aydınlatmayı amaçlıyoruz. Ayrıca, nükleozom montaj ve dağılma reaksiyonlarına da değiniyoruz.


Specificity of the dRP/AP lyase of Ku promotes nonhomologous end joining (NHEJ) fidelity at damaged ends.

Nötral olmayan uç birleştirme (NHEJ), kromozom kırıklarının verimli onarımı için hayati öneme sahiptir. Bununla birlikte, kırıklarla ilişkili nükleotit hasarı, örneğin baz kaybı (abasik site veya 5'-dRP/AP siteleri), NHEJ birleştirme adımını sık sık engeller. Ku, 5'-dRP/AP lizaz, bu tür uçlarda hasarı çıkarabilir ve birleştirme adımını hazırlamak için kullanılabilir. Burada, bu aktivitenin en yüksek olduğu durumun, abasik sitenin kısa bir 5' uç uzantısının içinde olması durumunda olduğunu gösteriyoruz. Bu aktivite, bu uçları birleştirme için hazırlamak gerektiğinde ve yeterli olduğunda, bu tür uçları hazırlamak için gereklidir. Buna karşılık, Ku, 3' iplik uçlarında daha az aktiftir, çünkü bu uçlarda çıkarma, bir bağlama engelleyen α,β-unsatur aldehit bırakacaktır. Ku'nun AP lizaz aktivitesi, abasik sitenin 5' ucundan sadece iki eşli baz uzakta bile güçlü bir şekilde baskılanır. Önemli olan, in vitro uç birleştirme deneyleri, abasik sitelerin çift sarmal DNA'da önemli ölçüde gömülü olmasının NHEJ birleştirme adımını engellemediğini göstermektedir. Bu bağlamda Ku'nun çıkarma aktivitesinin baskılanması, birleştirme için elbette gereksizdir ve NHEJ'in uç dizilerini korumasına daha da yardımcı olur. Hücresel NHEJ tarafından oluşturulan birleşimlerde DNA'nın, 5' ucundan abasik siteye kadar olan kısmının da korunabildiğini gösteriyoruz, bu da bu sitelerin diğer abasik site kesen aktivitelere de kısmen dirençli olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, Ku'nun 5'-dRP/AP lizaz aktivitesi, birleştirme için abasik site çıkarımı gerektiğinde yüksek seviyelerde kısıtlanmıştır, bu da daha doğru bir birleştirme için bir özgüllük sağlar.


Gut-expressed gustducin and taste receptors regulate secretion of glucagon-like peptide-1.

Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1), glukozun sindirim sistemi L hücrelerinden salınımı, iştahı, insülin salınımını ve bağırsak hareketliliğini düzenler. Oral olarak verilen ancak sistemik olarak verilmeyen glukozun GLP-1 salınımını nasıl tetiklediği bilinmemektedir. İnsan duodal L hücrelerinin tat alıcıları, tat G proteini gustdukin ve diğer tat iletimi unsurlarını ifade ettiğini gösteriyoruz. Fare bağırsak L hücreleri de alfa-gustdukin ifade eder. Alfa-gustdukin geni silinmiş farelerde glukozun alımı, GLP-1 ve plazma insülin ve glukoz düzenlenmesinde eksikliklere neden oldu. Alfa-gustdukin geni silinmiş farelerin küçük bağırsak ve bağırsak villi izole örneklerinde, glukozun yanıtı olarak GLP-1 salınımında belirgin kusurlar görüldü. İnsan L hücre hattı NCI-H716, alfa-gustdukin, tat alıcıları ve diğer tat sinyalleme unsurlarını ifade eder. NCI-H716 hücrelerinden GLP-1 salınımı, şekerler ve kalorisiz tatlandırıcı sükraloz tarafından teşvik edildi ve tat alıcı antagonist laktozol veya alfa-gustdukin için siRNA tarafından engellendi. Sonuç olarak, bağırsak "tat" hücreleri, dil tat hücreleri tarafından kullanılan mekanizmalar aracılığıyla glukozu algılıyor. Bağırsak "tat" hücrelerindeki GLP-1 salınımını düzenlemek, obezite, diyabet ve anormal bağırsak hareketliliği için önemli bir tedavi yöntemi sağlayabilir.


Apoptosis in breast cancer: relationship with other pathological parameters.

Apoptoz, meme kanserinde sık görülen bir olgudur ve konvansiyonel histopatolojik kesitlerde veya özel boyama teknikleriyle ışık mikroskopisi ile tespit edilebilir. Hücrelerin apoptoz sayısının, mevcut hücrelerin yüzdesi olarak veya neoplastik dokunun milimetre kare başına apoptoz hücre sayısı olarak tanımlanması genellikle apoptoz endeksi (AI) olarak adlandırılır. Meme kanserinde, AI, tanıda tümör boyutu, axiller lenf düğümü metastazı veya uzak metastazla ilişkili değildir. İnvaziv duktal karsinomlarda diğer histolojik türlere kıyasla daha yüksektir. Yüksek AI, yüksek histolojik derece, yüksek nükleer derece, komedo tipi nekroz, tüplerin oluşmaması ve tümörün yoğun bir şekilde lenfositlerle nüfuz etmesi ile de ilişkilidir. Cinsiyet steroid reseptörü negatif tümörler, cinsiyet steroid reseptörü pozitif olanlardan daha yüksek AI'lara sahiptir. Yüksek S-faz fraksiyonlarına (SPF) sahip aneuploid meme kanserleri, düşük SPF'li diploid tümörlere kıyasla daha yüksek AI değerlerine sahiptir. p53 pozitif meme kanserleri yüksek AI'lara sahipken, Bcl-2 pozitif tümörler düşük AI'lara sahiptir. AI, mitotik endeks ve Ki67 immünolabelleme gibi tüm doğrudan veya dolaylı hücre çoğalma göstergeleriyle güçlü bir pozitif korelasyon gösterir. Tek değişkenli hayatta kalma analizleri, yüksek AI'nın axiller lenf düğümü negatif ve pozitif meme kanserinde olumsuz hastalık sonucu ile ilişkili olduğunu göstermektedir, ancak çok değişkenli analizler AI'nın bağımsız bir prognostik faktör olmadığını göstermektedir. Özetle, yüksek AI, meme kanserinde kötüsel hücre özellikleri ve invazivlik ve hücre çoğalması göstergeleri ile ilişkilidir.


Dietary flavonoids: bioavailability, metabolic effects, and safety.

Flavonlar, bitkisel polifenollerin en yaygın grubunu oluşturur ve meyveler ve sebzelerin lezzet ve renginin büyük kısmını sağlar. 5000'den fazla farklı flavon tanımlanmıştır. Flavonların altı ana alt sınıfı arasında flavonlar (örneğin, apigenin, luteolin), flavonoller (örneğin, quercetin, myricetin), flavanonlar (örneğin, naringenin, hesperidin), kateşinler veya flavanoller (örneğin, epicatechin, gallocatechin), antosiyanidinler (örneğin, cyanidin, pelargonidin) ve isoflavonlar (örneğin, genistein, daidzein) bulunur. Bitkilerde bulunan çoğu flavon, şekerlere (glikozitler) bağlanmıştır, ancak nadiren aglikonlar olarak da bulunur. Flavonların potansiyel sağlık faydalarına olan ilgi, in vitro'da gözlemlenen güçlü antioksidan ve serbest radikallerin nötralize etme aktiviteleri nedeniyle artmıştır. İnsan beslenme çalışmalarından elde edilen kanıtlar, belirli flavonların emilimi ve biyoyararlılığının başlangıçta düşünüldüğünden çok daha yüksek olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, insan sağlığı üzerindeki flavonların rolünü araştıran epidemiyolojik çalışmalar sonuçsuz kalmıştır. Bazı çalışmalar, flavon tüketiminin kardiyovasküler hastalık ve kanser üzerinde koruyucu bir etkiye sahip olduğunu desteklerken, diğer çalışmalar hiçbir etki göstermez ve birkaç çalışma potansiyel zararı ima eder. Flavonların birçok biyolojik aktivitesi atfedildiği ve bunların belirli koşullara bağlı olarak faydalı veya zararlı olabileceği göz önüne alındığında, hem laboratuvar hem de nüfus çalışmalarında daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.


Virus-specific cytotoxic T-lymphocyte responses select for amino-acid variation in simian immunodeficiency virus Env and Nef

İnsan bağışıklık eksikliği virüsü (HIV) enfeksiyonundan sonra erken bir dönemde sitotoksik T-lenfosit (CTL) yanıtları ortaya çıkar, ancak nihayetinde AIDS'e ilerlemeyi önlemek için başarısız olurlar. HIV, CTL epitoplarında amino asit değişiklikleri birikerek CTL yanıtını atlatabilir. Üç ilişkili maymunun simian bağışıklık eksikliği virüsü (SIV) hastalığı ilerlemesi sırasında 10 CTL epitopunu inceledik. Bu 10 CTL epitopunun hepsi, maymunların ölümüne kadar amino asit değişiklikleri biriktirdi ve pozitif seçilim kanıtları gösterdi. Bu epitoplardaki birçok amino asit değişikliği, ana histokompatibilite kompleksi sınıf I bağlanması ve/veya CTL tanımasını azalttı veya ortadan kaldırdı. Bu bulgular, CTL 'kaçış' hipotezini güçlü bir şekilde destekliyor.


TRICHOME BIREFRINGENCE and its homolog AT5G01360 encode plant-specific DUF231 proteins required for cellulose biosynthesis in Arabidopsis.

Arabidopsis (Arabidopsis thaliana) trichomlarının birefringansı (tbr) genetiği, trichomlarda kristalin selüloz miktarının ciddi şekilde azaldığını, ancak TBR'nin moleküler doğasının bilinmediğini ortaya koydu. TBR'nin, Arabidopsis'te 46 üyesi bilinmeyen işlevi olan bitki-özgü DUF231 alan ailesi genlerine ait olduğunu belirledik. Bu genler, başka bir bitki-özgü alan olan TBL alanını da barındırır, bu alan, bazı esterazlar/lipazlardan bilinen korunmuş GDSL motifini içerir. TBR ve TBR-benzer3 (TBL3), birincil ve ikincil selüloz sentez genleri (CESA) ile transkripsiyonel olarak koordine edilir. tbr ve tbl3 mutasyonları, trichomlarda ve saplarda, genellikle ikincil duvar kristalin selülozu içeren dokularda daha düşük kristalin selüloz seviyeleri ve değiştirilmiş pektin kompozisyonu ile sonuçlanır. Buna karşılık, her iki mutasyonda da etiolize edilmiş tbr ve tbl3 hipokotillerde birincil duvar selülozu seviyeleri değişmezken, esterifikasyona uğramış pektin miktarı azalır ve pektin metilesteraz aktivitesi artar. Ayrıca, etiolize edilmiş tbr hipokotillerinde, şişkin epidermal hücrelerle birlikte azaltılmış uzunluk, birincil cesa mutasyonları veya selüloz sentezi inhibitörleri ile tedavi edilmiş vahşi tipte karakteristik bir fenotip olarak görülür. Birlikte, iki TBL geninin ikincil duvar selülozu sentezi ve birikimine katkıda bulunduğunu, muhtemelen pektik polimerlerin esterifikasyon durumunu etkileyerek gösterdiğimiz.


Genetic predictors of taxane-induced neurotoxicity in a SWOG phase III intergroup adjuvant breast cancer treatment trial (S0221)

Taxaneler meme kanseri hastalarında hayatta kalmayı iyileştirdi, ancak sıklıkla nörolojik toksisitelere neden olur. Toksisiteyle ilişkili biyomarkerlerin belirlenmesi, tedavi rejiminin belirlenmesinde önemli olabilir. SWOG0221'de meme kanseri için bir faz III adjuvant deneme olan 4 doz/rejimin siklofosfamid (C), doksorubisin (A) ve paclitaxel (T) kombinasyonunu içeren hastalarda (n = 888) tek nükleotit polimorfizmleri (SNPs) ile grade 3/4 nörotoksisiteler arasındaki ilişkiyi değerlendirdik. Ayrı bir kohortta, önemli FANCD2 SNP'lerinin karşılık gelen gen ifadesi ile korelasyonunu ölçtük. FANCD2 için permütasyon testi, 20 SNP'den 4'ünün toksisite riskini neredeyse iki katına çıkaran önemli bir ilişki gösterdi. Ayrıca, iki FANCD2 haplotipi de nörolojik toksisiteyle ilişkiliydi, genel nüfusta oran oranları (OR) 1.8 (güven aralığı %95 (CI) 1.3, 2.5) ve 1.7 (güven aralığı %95 CI, 1.2, 2.4) idi. Sayılar küçük olsa da, Afrika kökenli bir Amerikalıya özgü bir haplotip, nörolojik toksisite riskini neredeyse 3 katına çıkaran (OR = 2.84, %95 CI = 1.2, 6.9) bir ilişki gösterdi. İfade analizleri, önemli FANCD2 SNP'lerinin FANCD2 ifade düzeyleriyle ilişkili olduğunu (P = 0.03) ortaya koydu. BRCA1'deki SNP'ler ve nörotoksisiteler arasında hiçbir ilişki bulunmadı. Bu meme kanseri için CA+T denemesinde, FANCD2'deki SNP'ler, BRCA1'deki SNP'ler yerine, grade 3/4 nörolojik toksisitelerin olasılığını %70–80 oranında artıran ve genin ifade düzeyini artıran bir ilişki gösterdi. Eğer tekrarlanırsa, bu genotiplere sahip kadınlar, toksisiteler için yakından izlenmeli ve önleyici önlemler veya alternatif tedavi yaklaş


Preoperative C-reactive protein predicts mid-term outcome after cardiac surgery.

Arka plan C-reaktif protein (CRP), sağlıklı nüfus ve koroner arter hastalığı olan hastalarda kardiyovasküler olayların bilinen bir risk faktörüdür. Kalp cerrahisi öncesi yüksek CRP seviyeleri, kısa vadeli sonuçta daha kötü bir durumla ilişkilidir, ancak evden taburcu olduktan sonraki rolü bilinmemektedir. Çalışmanın amacı, kardiyak cerrahiden sonra kısa ve orta vadeli sonuç üzerinde CRP'nin etkisini değerlendirmekti. YÖNTEM 2000 Ağustos'undan 2004 Mayıs'ına kadar, 597 seçilmemiş kalp ameliyatı geçiren hastalarda ön cerrahi CRP değerleri mevcuttu. CRP, bu kohortu iki gruba ayırmak için kullanıldı: Düşük Enflamatuar Durum (LED) grubu, 354 hasta ile 0,5 mg/dL'den az CRP'ye sahip olan ve Yüksek Enflamatuar Durum (YED) grubu, 243 hasta ile 0,5 mg/dL veya daha fazla CRP'ye sahip olan. Takip en fazla 3 yıl (ortalama, 1,8 +/- 1,5 yıl) sürdü ve %92,6'sı tamamlandı. SONUÇLAR Hastane içinde ölüm oranı YED grubunda %8,2 ve LED grubunda %3,4'tü (odans oranı [OR], 2,61; p = 0,02). Postoperatif enfeksiyonların oluşma oranı YED grubunda %16,5 ve LED grubunda %5,1'di (OR, 3,25; p = 0,0001). Ayrıca, YED grubunda sternum yarası enfeksiyonları daha sık görüldü (10,7% karşı 2,8%; OR, 3,43; p = 0,002). Takip sırasında, YED grubu daha kötü bir hayatta kalma oranına sahipti (88,5% +/- 2,9% karşı 91,9% +/- 2,5%; OR, 1,93; p = 0,05) ve kardiyak nedenlerle hastaneye yatırılma ihtiyacı daha yüksekti (73,6% +/- 6% karşı 86,5% +/- 3,2%; OR, 1,82; p =


Inhibition of Hedgehog signaling enhances delivery of chemotherapy in a mouse model of pancreatic cancer.

Pankreas duktal adenokarsinom (PDA), kısmen birçok kemoterapi ilacına karşı duyarsız olması nedeniyle insanlarda en ölümcül kanser türlerinden biridir. Klinik olarak kullanılan ilaç gemcitabine'e karşı dirençli bir fare modeli PDA'yı inceleyerek, bu modeldeki tümörlerin kötü perfüze ve kötü vaskülarize olduğunu bulduk, bu özellikler insan PDA ile paylaşılır. Fareye gemcitabine'in teslimatı ve etkinliğini iyileştirebileceğini test ettik, IPI-926 adlı bir ilaç ile birlikte, bu ilaç Hedgehog hücre sinyalleme yolunu inhibe ederek tümörle ilişkili stromal dokuyu tüketir. Kombinasyon tedavisi, tümör içindeki kan damarı yoğunluğunu ve gemcitabine'in tümör içindeki konsantrasyonunu geçici olarak artırdı, bu da hastalığın geçici olarak istikrarını sağladı. Bu nedenle, pankreas kanseri'nde kemoreseansansın önemli bir katkıda bulunabilen ilaç teslimatının verimsizliği olabilir.


Mutant SOD1 inhibits ER-Golgi transport in amyotrophic lateral sclerosis.

Cu/Zn-süperoksit dismutaz (SOD1), ailevi ve sporadik amyotrofik lateral sklerozda (ALS) yanlış katlanır, ancak bu durumun endoplazmik retikulum (ER) stresini veya diğer patojenik süreçleri nasıl tetiklediği net değildir. Burada, mutasyona uğramış SOD1'in (mSOD1) nöron hücrelerinde çoğunlukla sitoplazmada bulunduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, mSOD1'in ER'den Golgi aygıtına sekresyon protein taşıma sürecini engellediğini gösteriyoruz. ER-Golgi taşıma, ER stresi, Golgi parçalanması ve aksonal taşıma ile bağlantılıdır ve aynı zamanda ER-Golgi trafiğinin engellenmesinin ER stresi, Golgi parçalanması, protein agregasyonu ve apoptozu hücrelerde mSOD1 ifade eden hücrelerde önlediğini de gösteriyoruz. ER-Golgi taşıma sürecini yeniden sağlamak için coatomer kaplı protein II alt birimi Sar1'in aşırı ifadesi, dahil oluşumunu ve apoptozu korudu, bu da ER-Golgi taşıma bozukluğunun hücre patolojisine bağlanmasını sağlıyor. Bu bulgular, ALS'de birkaç hücresel olayı tek bir mekanizmaya bağlıyor ve mSOD1 ifade eden hücrelerde erken meydana geliyor.


High spatial resolution mapping of malaria transmission risk in the Gambia, west Africa, using LANDSAT TM satellite imagery.

Yerel sıtma bulaşma riski değişkenliğini anlamak, müdahale veya aşı denemeleri tasarlarken kritik öneme sahiptir. Saha verileri, uydu görüntü analizi ve GIS modelleme kombinasyonunu kullanarak, Batı Afrika'daki Gambiya'da sıtma entomolojik bulaşma oranları (EIR) için yüksek çözünürlüklü bir harita geliştirdik. Analizler, 1996'da 48 köyde ve 1997'de 21 köyde deneyimlenen sıtma parazitlerine maruz kalma değişkenliğine dayanmaktadır. Entomolojik bulaşma oranı (EIR), yağmur mevsiminde kişi başına 0 ile 166 enfektif ısırık arasında değişti. Detaylı saha araştırmaları, ana Anopheles gambiae s.l. üreme alanlarını belirledi. Bu habitatlar, bir LANDSAT TM uydu görüntüsünün sınıflandırılması ile haritalandı ve genel doğruluk oranı %85'e ulaştı. Köy EIR'leri, üreme alanlarının büyüklüğü ve yakınlığına bağlı olarak güç fonksiyonu olarak azaldı. Bu ilişkiyi ve üreme habitatlarını kullanarak, çalışma alanının tamamında EIR değişkenliğini haritaladık.


Functional analysis of repressor binding sites in the iab-2 regulatory region of the abdominal-A homeotic gene.

Evsel sınırların evcilleştirme gen ifadesinin başlatılması ve sürdürülmesi, iki set transkripsiyonel baskılayıcılar tarafından gerçekleştirilir: gap gen ürünleri ve Polycomb grubu proteinleri. Daha önce, Hunchback (HB) proteini, parasegment 6'da UBX evcilleştirme proteininin ön ifade sınırını belirlemede rol oynadığına dair bulgular elde edilmiştir. Burada, Abdominal-A (ABD-A) evcilleştirme proteininin mekansal ifadesini kontrol eden DNA elemanları ve trans-aktif baskılayıcıları araştırıyoruz. 1.7 kb'lık bir uyarıcı eleman analizi [iab-2(1.7)], iab-2 düzenleyici bölgesinden, Ubx uyarıcı elemanlarına karşıt olarak, hem HB hem de Krüppel (KR) proteinlerinin parasegment 7'de ABD-A'nın ön sınırını belirlemede gerekli olduğunu göstermektedir. DNase I ayak izi ve siteli yönlendirilmiş mutagenez, HB ve KR'nin bu iab-2 uyarıcısının doğrudan düzenleyicileri olduğunu göstermektedir. Tek KR sitesi, 100 bp uzakta yeni bir konuma taşınabilir ve hala baskılayıcı aktiviteyi koruyabilir, ancak 300 bp'lik bir kayma aktiviteyi ortadan kaldırır. Bu sonuçlar, KR baskılamasının yerel bir sönümleme mekanizması yoluyla gerçekleştiğini öne sürmektedir. Ayrıca, gap baskılayıcısı Giant (GT) başlangıçta PS9'da bir arka ifade sınırı kurar, bu sınır, blastoderm aşamasından sonra geriye doğru kayar. Son olarak, bu iab-2 uyarıcısının Pleiohomeotic (PHO) Polycomb grubu proteini için birden fazla bağlanma sitesi içerdiğini gösteriyoruz. Bu iab-2 PHO siteleri, canlı organizmada kromozom çiftleşmesine bağlı baskılamayı, mini-beyaz raporör geni için gereklidir. Bununla birlikte, PHO siteleri, PS7'nin önünde evcilleştirme raporör geninin baskılanmasını sürdürmek için yeterli değildir. Geç gelişimsel aşamalarda tam baskılamanın sürdürülmesi, iab-2(1.7) uyarıcısının yanındaki ek dizilere bağlıdır.


Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease.

Apolipoprotein E, immünokimyasal olarak Alzheimer hastalığının senil plakaları, vasküler amiloid ve nörofibriller tangle'larda yer alır. In vitro çalışmalarında, cerebrospinal sıvıda bulunan apolipoprotein E, sentetik beta A4 peptidi (senil plakaların ana bileşeni) ile yüksek tutkuyla bağlanır. Beta A4 peptidinin 12-28 amino asitleri bu bağlanma için gereklidir. Apolipoprotein E geni, kromozom 19q13.2'de bulunur, bu bölge daha önce geç başlangıçlı ailevi Alzheimer hastalığının bağlantısı ile ilişkilendirilmişti. Alzheimer hastalığı olan hastalar ve kontrol grubunda apolipoprotein E alelleri analiz edildiğinde, apolipoprotein E tip 4 aleli (APOE-epsilon 4) ve geç başlangıçlı ailevi Alzheimer hastalığı arasında güçlü bir ilişki olduğu görüldü. 30 farklı Alzheimer hastalığı ailesinden her bir hastada APOE-epsilon 4 alelinin frekansı 0.50 ± 0.06 iken, 91 yaşa uygun kontrolde bu alelin frekansı 0.16 ± 0.03'tü (Z = 2.44, P = 0.014). Bu bulgular, apolipoprotein E-E4 izole formunun geç başlangıçlı ailevi Alzheimer hastalığının patogenezi üzerindeki işlevsel bir rolüne işaret etmektedir.


Unmarked gene deletion and host–vector system for the hyperthermophilic crenarchaeon Sulfolobus islandicus

Sulfolobus islandicus, arke biyoloji, jeo biyoloji ve evrim araştırmaları için bir model olarak kullanılmaktadır. Ancak, bu organizma için genetik bir sistem mevcut değildir. Genetik analizler için uygun bir S. islandicus mutasyonu üretmek amacıyla, biz kendiliğinden pyrEF mutasyonu olan koloniler için tarama yaptık. Sadece 233 bp'lik orijinal pyrE dizisinin mutan alelede bulunduğu bir mutan elde ettik ve bu mutan, lacS (β-glikozidaz) geninin silinmesi için bir ev sahibi olarak kullanıldı. İki işaretlenmemiş gen silme yöntemi, yani plazmid entegrasyonu ve segregasyon ile işaretçi değiştirme ve döngüden çıkarma, uygulandı ve her iki yöntemle de işaretlenmemiş lacS mutanları elde edildi. Daha sonra, işaretçi daireselleştirme ve entegrasyon olarak bilinen yeni alternatif yeniden kombinasyon mekanizması, son yöntemde görüldü, bu da tasarlanan silme mutasyonu vermedi. Daha sonra, Sulfolobus-E. coli plazmid şaft vektörleri inşa edildi ve bu vektörler, transformasyon sonrası ΔpyrEFΔlacS mutasyonunu genetik olarak tamamladı. Bu şekilde, S. islandicus için pyrEF ve lacS'yi genetik işaretçiler olarak kullanan tam bir genetik araç seti kuruldu.


ADAM13 disintegrin and cysteine-rich domains bind to the second heparin-binding domain of fibronectin.

ADAM13, disintegrin ve metalloproteaz protein ailesine ait bir üyedir ve kraniyal sinir kütlesi hücrelerinin yüzeyinde ifade edilir ve bu hücrelerin göçü için esastır. ADAM13, aktif bir proteazdır ve in vitro fibronektini kesebilir ve in vivo fibronektin alt yapısını yeniden şekillendirebilir. Rekombine bir sekresyon proteini, ADAM13'ün hem disintegrin hem de cystein zengin alanlarını içeren kullanarak, bu "yapışkan" bölgenin proteinin doğrudan fibronektine bağlandığını gösterdik. Çeşitli işlevsel alanlara karşılık gelen fibronektin füzyon proteinleri, bu alanın ikinci heparin bağlanma alanını ADAM13 bağlanma yeri olarak tanımlamak için kullanıldı. Bu alan içindeki syndecan bağlanma yeri (PPRR --> PPTM) mutasyonu, rekombine disintegrin ve cystein zengin alanlarının ADAM13'e bağlanmasını engeller. Ayrıca, ADAM13'ün yapışkan disintegrin ve cystein zengin alanının beta(1) integrinleri aracılığıyla hücre yapışmasını teşvik edebileceğini gösterdik. Bu yapışma, integrin aktivasyonu gerektirir ve ADAM13'ün cystein zengin alanına ve beta(1) integrine karşı antikorlarla önlenebilir. Son olarak, ADAM13'ün metalloproteaz alanı, ancak E/A mutasyonu olmayan, hücre yüzeyinden atılabilir ve bu, disintegrin ve cystein zengin alanlarla ilişkili metalloproteaz alanını serbest bırakır. Bu, ADAM13'ün atılmasının kendi metalloproteaz aktivitesini içerebileceğini ve serbest bırakılan proteazın hem integrinlere hem de dış matris proteinleriyle etkileşime girebileceğini öne sürmektedir.


Clinical epidemiology of heart failure.

Bu makalenin amacı, kalp yetmezliğinin klinik epidemiyolojisini incelemektir. Kalp yetmezliğinin epidemiyolojisine dair kapsamlı bir şekilde ele alan son makale, 2000 yılında Heart dergisinde yayınlanmıştır. 1990'lardan bu yana kalp yetmezliğinin epidemiyolojik yönlerini anlatan makalelerin artmasına rağmen, çeşitli editoryal yazılarda belirtildiği gibi, hala daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır.


Toll-like receptor 7 agonist GS-9620 induces prolonged inhibition of HBV via a type I interferon-dependent mechanism.

## Arka Plan ve Amaçlar
GS-9620, toll-like reseptör 7'nin (TLR7) ağızlı bir aktivasyonu, kronik hepatit B'nin (CHB) tedavisinde klinik geliştirme aşamasında. GS-9620, daha önce woodchuck ve şempanze modellerinde CHB'de görülen serum viral DNA ve antijenlerinde uzun süreli baskılama indüklediğini göstermiştir. Burada, in vitro modellerinde hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonuna karşı antiviral yanıtı araştırmak için GS-9620'nin moleküler mekanizmalarını inceledik.

## Yöntemler
Kriyoprezerv edilmiş insan karaciğer hücreleri (PHH) ve farklılaştırılmış HepaRG (dHepaRG) hücreleri, HBV ile enfekte edildi ve GS-9620, insan periferik kan mononükleositleri GS-9620 ile tedavi edildiğinde elde edilen koşullu medya (GS-9620 koşullu medya [GS-9620-CM]) veya diğer doğal bağışıklık uyarıcıları ile tedavi edildi. Bu ajanlara karşı antiviral ve transkripsiyonel yanıt belirlendi.

## Sonuçlar
GS-9620, insan karaciğer hücrelerinde HBV'ye karşı antiviral aktivite göstermedi, bu da insan karaciğer hücrelerinde düşük düzeyde TLR7 mRNA ifadesine işaret ediyor. Buna karşılık, GS-9620-CM, PHH ve dHepaRG hücrelerinde HBV DNA, RNA ve antijen seviyelerinde uzun süreli azalmaya neden oldu, bu da tip I interferon (IFN) bağımlı bir mekanizma ile gerçekleşti. GS-9620-CM, herhangi bir hücre tipinde covalent kapalı dairesel DNA (cccDNA) seviyelerini azaltmadı. Transkripsiyonel profilleme, GS-9620-CM'nin çeşitli HBV kısıtlama faktörlerini güçlü bir şekilde indüklediğini, ancak APOBEC3A veya Smc5/6 kompleksini indüklemediğini gösterdi. Ayrıca, established HBV enfeksiyonunun, kriyoprezerv edilmiş PHH'de doğal bağışıklık algılama veya sinyalleşmesini modüle etmediğini ortaya koydu. GS-9620-CM ayrıca, HB


Depletion of glutathione induces 4-hydroxynonenal protein adducts and hydroxyurea teratogenicity in the organogenesis stage mouse embryo.

Glutatik asit (GSH) homeostazı organojeniz sırasında önemlidir. Glutatik asit tükenmesinin organojeniz aşamasındaki embriyolarda oksidatif stres ve ilaç teratogenliği üzerindeki etkisini aydınlatmak için, zamanlanmış hamile CD-1 fareye l-bütiyonin-S,R-sülfoksimin (BSO) 4 saat önce hidroksiyure (HU) model teratogenine maruz kalmadan önce verildi [400 mg/kg (HU-400) veya 600 mg/kg (HU-600)]. BSO veya HU'ya tek başına veya BSO ile birlikte verilen HU-400 tedavisi, embriyolarda glutatik asit disülfida/GSH oranlarını değiştirmedi; aksine, BSO ile birlikte HU-600'ün kombinasyonu, hem 0,5 hem de 3 saat sonra HU'ya maruz kaldıktan sonra bu oranı artırdı, bu da embriyolarda oksidatif stresin indüklenmesini gösterdi. Lipid peroksidasyonun bir ürünü olan 4-hidroksinonenal (4-HNE) protein adduktlarının immünoreaktivitesi, tuzlu su ile tedavi edilen embriyolarda tespit edildi; 4-HNE protein adduktlarının immünoreaktivitesinin yoğunluğu ve nükleer lokalizasyonu, BSO'ya tek başına veya BSO ve her iki HU dozuna maruz kalındığında, embriyonun belirli bölgelerinde önemli ölçüde arttı. BSO ön tedavisi, HU-400 ve HU-600 tarafından indüklenen dış ve kemik deformasyonların spektrumunu ve oranını artırdı (kıvrık kuyruk, arka bacak deformasyonları, hidrosefali, eksensefali, açık göz, spina bifida ve gastroschisis); BSO maruziyeti, HU'nun fetüs ölümünü veya fetüs ağırlıklarını veya HU'nun c-Fos heterodimer bağımlı aktivasyon proteini 1 DNA bağlama aktivitesini etkilemedi. Teratojen maruziyetinde embriyolarda 4-HNE protein adduktlarının oluşumu, embriyonun yüksek derecede hasar görmeye yatkın bölgelerine, yani somitler ve kuyruklu sinir tüpüne lokalize edildi, bu da 4-HNE


Nonproductive human immunodeficiency virus type 1 infection in nucleoside-treated G0 lymphocytes.

İnsan bağışıklık eksikliği virüsü tipi 1 (HIV-1) tarafından verimli enfeksiyon, hedef hücrelerin etkinleştirilmesini gerektirir. Dinlenmekte olan periferik CD4 lenfositlerinin HIV-1 ile enfeksiyonu, tamamlanamayan, istikrarsız ters transkripsiyon ürünlerine yol açar. Daha önce, T lenfositlerinde ters transkripsiyon sürecinin optimal tamamlanması için gerekli hücre döngüsü aşamasını G1b olarak tanımladık. Ancak, ters transkripsiyonu engelleyen mekanizma(lar) hala tanımlanmamıştır. Bu çalışmada, nükleotit seviyelerinin G0 hücrelerinde viral ters transkripsiyonu etkilediğini araştırdık. Bu amaçla, ribonükleotit indirgenmesi enziminin rolünü atlatmak için, yüksek saflıkta T hücrelerine G0 veya G1a hücre döngüsü aşamalarında exojen deoksiribonükleozidler eklendi. Verilerimiz, deoksiribonükleozidlerin eklenmesinin ters transkripsiyon sürecinin verimliliğinde önemli bir artışa yol açtığını gösterdi. Bu tam ters transkripsiyon ürünlerinin istikrarını ve işlevselliğini tanımlamak için, enfekte hücre yüzeylerinde murin ısı istikrarlı antijeni ifade eden bir HIV-1 raporçi virüsü kullanıldı. Enfekte dinlenmekte olan hücrelerin aktifleştirilmesinin ardından, exojen nükleozidlerle tedavi edilmiş hücrelerde verimli enfeksiyonun kurtarılmasında artış görülmedi. Bu nedenle, sadece ters transkripsiyonu tamamlayamamakla kalmadı, aynı zamanda dinlenmekte olan T hücrelerinde verimli enfeksiyonun geri dönüşü olmayan bir şekilde engellendiği de görüldü. Bu deneyler, özellikle hematopoietik kök hücreler gibi metabolik olarak aktif olmayan hücrelere giren lentiviral vektörlerin yeteneğini geliştirmek açısından gen terapisi alanında önemli bir öneme sahiptir.


Imported malaria in children: a national surveillance in the Netherlands and a review of European studies.

ARKA PLAN Falciparum sıtması veya tropikal sıtma, dünya çapında çocuk ölümlerinin önde gelen nedenlerinden biridir. Sıtma ile ilgili ölümler, çoğunlukla alt Sahra Afrika'da gerçekleşir, burada her yıl yaklaşık 365 milyon klinik Plasmodium falciparum sıtması vakası meydana gelir. Avrupa'da, seyahat edenler veya çoğunlukla Afrika ülkelerinden gelen göçmenler nedeniyle ithal sıtma vakaları görülür. Çocuklar yetişkinlerden daha risk altındadır. Bu çalışmanın amacı, Avrupa'da ithal çocuk sıtması için yüksek risk gruplarını belirlemek ve bu amaçla önleme, erken tanı ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesine rehberlik etmektir. YÖNTEM 2003 Mayıs-2005 Ocak dönemi boyunca, Hollanda'da Hollanda Çocuk İzleme Sistemi (Nederland Signalerings Centrum Kindergeneeskunde, NSCK) tarafından bildirilen tüm çocuk sıtması vakalarını ve 1996-2006 yılları arasında yayınlanan Avrupa'da ithal çocuk sıtması ile ilgili literatürü inceledik. SONUÇLAR Sıtma, çoğunlukla uzun süreli (n = 15, %47) ve yeni (n = 8, %25) göçmenlerin çocuklarında görüldü ve çoğunlukla alt Sahra Afrika'da edinildi. Dominant tür Plasmodium falciparum idi. Çocukların dörtte biri uygun sıtma kemoterapisi kullanmıştı. Karmaşık hastalık 10 (31%) vakada görüldü. Ayrıca literatürü de inceledik ve Avrupa'da çocuklarda bildirilen 6082 ithal sıtma vakası bulduk; bunlardan dördü öldü ve sadece biri nörolojik komplikasyonlar geliştirdiği bildirildi. SONUÇ İthal çocuk sıtması önemli bir sorun olmaya devam ediyor ve yetersiz profilaksinin nedenleri ele alınmadıkça azalması beklenmiyor.


Respiratory and cardiovascular responses to walking down a traffic-polluted road compared with walking in a traffic-free area in participants aged 60 years and older with chronic lung or heart disease and age-matched healthy controls: a randomised, crossover study

## Arka Plan
Uzun süreli kirlilik maruziyeti, özellikle yaşlı bireylerde ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan kişilerde akciğer fonksiyonu azalmasının hızlanmasına yol açabilir, ancak daha kısa süreli, daha yüksek kirlilik seviyelerinde maruz kalma, iskemik kalp hastalığı nedeniyle fazla ölüm ve KOAH nüksetmelerine katkıda bulunabilir. Yaşlı yetişkinlerde, yoğun bir caddede yüksek kirlilik seviyelerinde yürüyüşün, trafiksiz bir alanda daha düşük kirlilik seviyelerinde yürüyüşe kıyasla solunum ve kardiyovasküler tepkilere etkilerini değerlendirmeyi amaçladık.

## Yöntemler
Bu rastgele, çapraz tasarımlı çalışmada, 60 yaş ve üstü, anjiyografik olarak kanıtlanmış istikrarlı iskemik kalp hastalığı veya Global İnişimi için Obstrüktif Akciğer Hastalığı (GOLD) 2. aşaması olan KOAH'a sahip ve 6 ay boyunca klinik olarak istikrarlı olan erkek ve kadınları işe aldık. Iskemik kalp hastalığı veya KOAH'lı bireyler, mevcut veritabanlarından veya Kraliyet Brompton & Harefield NHS Vakıf Güvenliği'ndeki dış solunum ve kardiyoloji kliniklerinden seçildi. Tüm katılımcılar en az 12 ay boyunca sigara içmeyi bırakmış ve ilaçları, katılımcıların doktorlarının önerdiği şekilde çalışmanın süresince aldı. Katılımcılar, Oxford Caddesi'nde (Oxford Street) 2 saatlik bir yürüyüş veya şehir parkında (Hyde Park) yürüyüş yapmak için rastgele atıldı. Katılımcıların temelleri, yürüyüşten önce hastane laboratuvarında alındı. Her yürüyüş seansında, siyah karbon, partikül madde (PM) konsantrasyonları, ultrafine parçacıklar ve azot dioksit (NO2) konsantrasyonları ölçüldü.

## Bulgular
2012 Ekim ve 2014 Haziran tarihleri arasında, 135 katılımcı arasından 40 sağlıklı gönüllü, 40 KOAH'lı ve 39 iskemik kalp hastalığı olan kişi işe alındı. Oxford Caddesi'nde siyah karbon, NO2, PM10, PM2.5 ve ultrafine parçacık konsantrasyonları, Hyde Park'tan daha yüksekti. KOAH'lı katılımcılar, Oxford Caddesi'