The cytidine deaminase CEM15 induces hypermutation in newly synthesized HIV-1 DNA

Yinelenen transkripsiyon sırasında yüksek mutasyon sıklığı, primat lentiviral popülasyonlarının genetik varyasyonunda önemli bir rol oynar. İlaç direnci ve bağışıklık gözetiminden kaçışın oluşmasında ana itici güçtür. G'den A'ya hipermutasyon, primat lentivirüslerinin ve diğer retrovirüslerin in vivo ve hücre kültüründe çoğalırken bir özelliğidir. Ancak bu sürecin moleküler mekanizmaları hala açıklanmayı beklemektedir. Burada, CEM15'in (aynı zamanda apolipoprotein B mRNA düzenleme enzimi, katalitik polipeptit benzeri 3G; APOBEC3G), insan bağışıklık yetmezliği virüsü tip 1 (HIV-1) çoğalmasını engelleyen bir endojen inhibitör olduğunu gösteriyoruz. Bu, yeni sentezlenmiş viral DNA'da G'den A hipermutasyona neden olan bir sitosin deaminazdır. Bu etki, HIV-1 viriyon enfektif faktörü (Vif) tarafından karşı karşıya bırakılabilir. Bu viral DNA mutatörün, gelen yeni viral ters transkriptlerin ya ölümcül hipermutasyonuna ya da istikrarsızlığına neden olabilecek bir hücre savunma mekanizması olduğu görünmektedir, bu da Vif-eksik fenotipin nedenini açıklayabilir. Önemli olan, çoğalmakta olan viral genomda CEM15 ile yapılan ölümcül olmayan hipermutasyonların birikiminin, primat lentiviral popülasyonlarının genetik varyasyonuna güçlü bir şekilde katkıda bulunabileceği.


Variants in the Toll-interacting protein gene are associated with susceptibility to sepsis in the Chinese Han population

GİRİŞ Düzenlenmemiş veya aşırı ev sahibi bağışıklık yanıtları, sepse patogeneziye katkıda bulunur. Toll-like reseptör (TLR) sinyalleme yolları ve negatif düzenleyicileri, ev sahibi bağışıklık yanıtlarının düzenlenmesinde ve sepse gelişmesinde kritik bir rol oynar. Bu çalışmanın amacı, Çin Han popülasyonunda sepse yatkınlığı ile ilişkili olan TLR sinyalleme yolu genleri ve negatif düzenleyici genleri arasındaki ilişkiyi araştırmaktı.

YÖNTEMLER Ciddi sepse (n = 378) olan ve sağlıklı kontrol grupları (n = 390) olan hastalar işe alındı. TLR2, TLR4, TLR9, MyD88 ve TOLLIP genleri, sepse yatkınlığı ile ilişkili olup olmadığını araştırmak için etiketli tek nükleotit polimorfizm (SNP) stratejisi kullanılarak incelendi. Çin Han'ın Beijing verilerinden HapMap projesinden seçilen 12 etiket SNP, doğrudan sekanslama ile tiplendirildi. TOLLIP'in mRNA ifade seviyeleri, gerçek zamanlı nicel polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) testleri ile belirlendi ve TNF-α ve interleukin-6 (IL-6) konsantrasyonları, enzim bağlı emici immunoassay (ELISA) ile ölçüldü.

SONUÇLAR Sonuçlarımız, TOLLIP'deki rs5743867'deki C-minör alelinin, çoklu lojistik regresyon analizinde ayarlamalar yapıldıktan sonra, sepse riskini azaltmada anlamlı bir ilişki gösterdiğini (Padj = 0.00062, ayarlanmış OR = 0.71, 95% güven aralığı (CI) 0.59-0.86) ortaya koydu. rs5743867 ile ilişkili SNP'yi içeren 3-SNP haplotip bloğu, genel test P değeri 0.00049 ile güçlü bir ilişki gösterdi. GTC haplotip, sepseye karşı koruyucu bir rol oynadı (Padj = 0.0012), GCT haplotip ise sepse riskini artırdı (Padj = 0.00092). LPS'ye maruz kaldıktan sonra, TOLLIP


Children's estimates of food portion size: the development and evaluation of three portion size assessment tools for use with children.

Birkaç yöntem, çocukların porsiyon boyutunu tahmin etmelerine yardımcı olmak için geliştirilmiştir, ancak bu yöntemlerin çocukların porsiyon boyutunu tahmin etmelerini geliştirmek için sistematik olarak araştırılmadığı görülmüştür. Amacımız, çocuklarla kullanılmak üzere porsiyon boyutu değerlendirme araçları geliştirmek ve bu araçlar kullanılarak çocukların porsiyon boyutunu tahmin etmelerinin doğruluğunu değerlendirmekti. Araçlar, gıda fotoğrafları, gıda modelleri ve etkileşimli porsiyon boyutu değerlendirme sistemi (IPSAS) idi. 4-16 yaşları arasındaki 201 çocuk (n=201), okulda bilinen miktarlarda gıda tüketmeleri için sağlandı. Gıda artıkları tartıldı. Çocuklar, 24 saat sonra her bir aracı kullanarak her bir gıdanın miktarını tahmin etti. Yaşa özgü porsiyon boyutları, ulusal bir araştırmada çocukların tükettiği porsiyon boyutlarına dayanarak temsil edildi. Üç araç kullanılarak yapılan tahminlerin doğruluğunda anlamlı farklılıklar bulundu. Tüm yaş grupları için IPSAS ve gıda fotoğrafları kullanarak yapılan tahminler iyi performans gösterdi. Gıda modelleri kullanılarak yapılan tahminlerin doğruluğu ve hassasiyeti kötüydü. Tüm araçlar için, servis edilen gıdanın miktarı tahminleri, tüketilen gıdanın miktarı tahminlerinden daha doğruydü. Artık kalan gıdaların raporlanması ile ilgili konular, gerçekten tüketilen gıdaların miktarlarının tahminlerini etkileyen konular, daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyar. IPSAS, çocukların diyet alımının değerlendirilmesinde potansiyel gösterdi. Pratik uygulamaya geçmeden önce, çocukların diyet alımının değerlendirilmesinde bu aracın, daha geniş bir gıda yelpazesini kapsayacak şekilde genişletilmesi ve gerçek yaşam durumlarında doğrulanması gerekmektedir.


A 3D Map of the Yeast Kinetochore Reveals the Presence of Core and Accessory Centromere-Specific Histone

Yeni oluşan maya kinetokor, yaklaşık 68 nm uzunluğundadır ve bir 25 nm mikrotübülün çapından biraz daha büyüktür. 16 kromozomun kinetokorları, merkezi spindel mikrotübüllerin etrafında stereotipik bir küme halinde düzenlenir. İç kinetokor kümesi (Cse4, COMA) analizi, tek bağlı kinetokorlarda görünmeyen yapısal özelliklere ışık tutar. Cse4'ün bulunduğu kinetokor kümesi, spindel eksenine dik olarak, Ndc80 moleküllerinin kümesine göre fiziksel olarak daha büyüktür. Eğer her mikrotübülün ucuna bağlı kinetokorda tek bir Cse4 (molekül veya nükleozom) olsaydı, Cse4 kümesi geometrik olarak Ndc80 kümesine eşit görünürdü. Bu nedenle, kromozom yüzeyindeki iç kinetokorun yapısı hala çözülmemiştir. Bu çalışmada, nokta floresan mikroskopisi ve istatistiksel olasılık haritaları kullanarak, mayanın mitotik spindelinde metafazda yer alan kinetokor bileşenlerinin iki boyutlu ortalama konumunu belirledik. Deneysel görüntülerin üç boyutlu mimarilerle karşılaştırılması, matematiksel modellerin konvolüsyonu ile ortaya çıkan Cse4'ün bir havuzunun kinetokor ve kinetokor mikrotübül ucundan radyal olarak uzaklaşmış olduğunu gösterir. Bu uzaklaşmış Cse4 havuzu, pat1Δ veya xrn1Δ mutasyonlarında deneysel olarak tükenebilir. Dış kenar Cse4 molekülleri, dış kinetokor bileşenlerini şablonlamaz. Bu çalışma, mayada iç kinetokorun centromer-mikrotübül arayüzünde bir plak olduğunu ve mikrotübül bağlanma yerinde Ndc80 moleküllerinin sayısına dair bilgi sağladığını öne sürmektedir.


American Society of Clinical Oncology policy statement: the role of the oncologist in cancer prevention and risk assessment.

Onkologlar, kanser hayatta kalanlarında ve kanser gelişme riski yüksek olan bireylerde kanserin başlangıcını veya ilerlemesini engellemek için risk değerlendirmesi ve kanser önleme stratejilerini kullanma konusunda kritik bir fırsata sahiptirler. Kanserlerin doğal tarihi ve prognozu hakkında artan bilgi, onkologların hastalarına ikinci kanserler ve tedavi ile ilişkili kanserler riski konusunda tavsiyelerde bulunmalarına olanak tanır. Ayrıca, kanser bakımının tüm spektrumunda uzman olarak tanınan onkologlar, toplum temelli kanser önleme faaliyetlerine katılma fırsatına sahiptirler. Onkologlar şu anda hastalarına kanser önleme ve risk değerlendirmesi hizmetleri sunuyor olsalar da, yetersiz veya sigortasızlık gibi ekonomik engeller, bu hizmetlere tüm hastaların eşit erişimini tehlikeye atabilir. Ayrıca, mevcut ve gelişen müdahaleler için yetersiz geri ödeme, hastaların bu hizmetlere erişimini caydırıcı olabilir. Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO), hasta bakımında ve klinik araştırmalarda yer alan kanser uzmanlarını temsil eden tıbbi dernek, onkologların kanser önlemedeki geniş çaplı katılımını desteklemeye kararlıdır. Bu risk değerlendirmesi ve önleme danışmanlığı açıklaması, kanser önlemenin kapsamlı bir genel bakışını amaçlamamakla birlikte, onkologların risk değerlendirmesi ve önleme konusundaki mevcut rolünü, onkologların sunması gereken risk değerlendirmesi ve önleme faaliyetlerine örnekler, kanser hayatta kalanları için önleme eğitimi ve bakım koordinasyonu konusunda onkologlar ve aile hekimleri arasında koordinasyon fırsatları, ASCO'nun onkologların önleme konusunda eğitim ve eğitimine katılımı ve bu hizmetlere erişimi teşvik etmek için ödeme ortamında iyileştirmeler önermektedir.


The BLM helicase contributes to telomere maintenance through processing of late-replicating intermediate structures

Werner sendromu (WS) ve Bloom sendromu (BS), RecQ helikazları WRN veya BLM'nin işlev kaybı nedeniyle ortaya çıkan kanser yatkınlığı bozukluklarıdır. BS ve WS, replikasyon kusurları, hiperrekombinasyon olayları ve kromozom anormallikleri ile karakterizedir, bunlar kanserin temel özellikleri. G-zengin telomerik ipliğin verimsiz replikasyonu, WS hücrelerinde kromozom anormalliklerine katkıda bulunur, bu da WRN, telomerler ve genomik kararlılık arasındaki bağlantıyı gösterir. Burada, BLM'nin kromozom uçlarının bakımına da katkıda bulunduğuna dair kanıtlar sunuyoruz. BLM eksikliği olan hücrelerde telomer kusurları (TD) yüksek bir sıklıkta gözlemlenir, bu da WRN helikazının işlevsiz olduğu hücrelere benzer. Her iki helikazın kaybı, TD'leri ve kromozom anormalliklerini şiddetlendirir, bu da BLM ve WRN'nin kromozom bakımı için bağımsız olarak işlev gördüğünü gösterir. BLM'nin konumu, özellikle telomerlere rekrutasyonu, replikasyon bozukluğuna, örneğin WRN eksikliği olan hücrelerde veya aphidikolin tedavisi sonrası yanıt olarak değişir. Replikasyon zorluğuna maruz kalmak, çözülmemiş late-replikasyon ara ürünleri (LRIs) ve dekaten edilmiş deoksiribonükleik asit (DNA) yapılarının artmasına neden olur, bunlar anafazda BLM kaplı ultra-ince köprüler (UFB'ler) olarak görünür. UFB'lerin bir alt kümesi telomerik DNA'dan kaynaklanır ve sıklıkları telomer replikasyon kusurlarıyla korelasyon gösterir. Öneriyoruz ki BLM kompleksi, LRIs'yi çözme aktivitesi yoluyla telomer bakımına katkıda bulunur.


Formation of a thymus from rat ES cells in xenogeneic nude mouse↔rat ES chimeras.

Farklı koşullar, embriyofik (ES) hücreleri veya indüklenmiş çoklu potansiyel (iPS) hücrelerini belirli türlerdeki hücre hatlarına ayırmak için yoğun bir şekilde araştırılmaktadır. Bununla birlikte, ES veya iPS hücrelerinden işlevsel bir organın, üç boyutlu bir yapıya sahip olarak in vitro elde edilmesi zordur. Bu çalışmada, yeşil floresan protein (GFP) ifade eden bir sıçan ES hücre hattı kurma ve sıçan-fare ES kimi oluşturma sürecini açıklıyoruz. Sıçan ES hücreleri, kimi içinde çeşitli organlara katkıda bulunmuştur, bunlara üreme hücreleri de dahildir. Thymus'u olmayan nu/nu fare blastositlerine ES hücreleri enjekte ettiğimizde, sonuçta elde edilen kimler, vücutlarında rat ES hücrelerinden türetilen thymus üretmiştir. Bu kimi hayvanlar, ES veya iPS hücrelerinden çeşitli organların türetilmesi için bir yöntem sağlayabilir.


Wnt/beta-catenin signaling is required for CNS, but not non-CNS, angiogenesis.

Merkezi Sinir Sistemi (CNS) kan damarları önemine rağmen, merkezi sinir sistemi (CNS) anjiyogenezini ve kan-beyin bariyerinin (BBB) oluşumunu düzenleyen moleküler mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada, CNS kan damarlarının oluşumunu düzenleyen Wnt/beta-katenin sinyal yolunun rolünü analiz ediyoruz. İlk olarak, TOP-Gal Wnt raporçu fareleri analiz ederek, kanlı damarların gelişim sırasında CNS'de, ancak non-CNS'de spesifik olarak klasik Wnt/beta-katenin sinyal yolunun etkinleştiğini belirledik. Bu etkinleşme, CNS'nin farklı bölgelerinde sinir ögreti hücreleri tarafından farklı Wnt ligandlarının ifadesine korelasyon göstermektedir, örneğin ventral bölgelerde Wnt7a ve Wnt7b ve dorsal bölgelerde Wnt1, Wnt3, Wnt3a ve Wnt4. Wnt/beta-katenin sinyal yolunun in vivo engellenmesi, CNS'nin, ancak non-CNS'nin anjiyogenezini özel olarak bozar. Bu kusurlar, damar sayısının azalması, kapılı yatakların kaybı ve meninge ile yapışan hemorajik damar malformasyonlarının oluşumunu içerir. Ayrıca, Wnt/beta-katenin sinyal yolunun kan-beyin bariyerinin (BBB) spesifik glikoz taşıyıcısı glut-1'in ifadesini düzenlediğini gösteriyoruz. Bu deneyler birlikte, CNS'ye özgü anjiyogenezinin temel rolünü ortaya koyuyor ve anjiyogenez ve kan-beyin bariyerinin oluşumunun kısmen bağlantılı olduğunu moleküler kanıtlar sağlıyor.


Cyanidin-3-rutinoside, a natural polyphenol antioxidant, selectively kills leukemic cells by induction of oxidative stress.

Antosiyaninler, insan diyetlerinde meyveler ve sebzelerde yaygın olarak bulunan doğal olarak oluşan fenolik bileşiklerin bir grubudur. Bunlar anti-mutajenik ve antikanserjenik geniş biyolojik aktiviteler içerir, bunlar genellikle antioksidan aktiviteleri nedeniyle atfedilir. En yaygın anthocyanin türü olan cyanidin-3-rutinosid'in birkaç lösemi ve lymfoma hücre hattında etkilerini ve mekanizmalarını inceledik. Bulgularımız, siyah çilek çeşidi Jewel'den çıkarılmış ve saflaştırılmış cyanidin-3-rutinosid'in HL-60 hücrelerinde doz ve zamana bağlı olarak apoptozu indüklediğini gösterdi. Paradoksal olarak, bu bileşik HL-60 hücrelerinde apoptozu indüklemede rol oynayan peroksitlerin birikmesine neden oldu. Ayrıca, cyanidin-3-rutinosid tedavisi p38 MAPK ve JNK'nin ROS bağımlı olarak aktifleşmesine ve Bim aracılı mitokondriyal yolu etkinleştirerek hücre ölümüne katkıda bulundu. Bim'in indirgenmesi veya Bcl-2 veya Bcl-x(L)'nin aşırı ifadesi apoptozu önemli ölçüde engelledi. Önemli olan, cyanidin-3-rutinosid tedavisinin normal insan periferik kan mononükleositlerinde ROS birikimi artmasına veya bu hücrelere karşı sitotoksik etkilere neden olmadığıdır. Bu sonuçlar, cyanidin-3-rutinosid'in lösemi tedavisinde kullanılma potansiyeline sahip olduğunu ve yaygın olarak bulunması ve tümörlere karşı seçici olmasının avantajlarını gösterdiğini belirtmektedir.


Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome

Gout ve pseudogout olarak bilinen akut ve kronik iltihaplanmaların gelişimi, eklemlerde ve eklem çevresindeki dokularda monosodyum urat (MSU) veya kalsiyum pirofosfat dihidrat (CPPD) kristallerinin birikimiyle ilişkilidir. MSU kristalleri, 18. yüzyılda goutun etyolojik ajanı olarak ilk kez belirlenmiş ve daha yakın zamanda, ölen hücrelerden salınan bir "tehlike sinyali" olarak da tanımlanmıştır. Ancak, MSU veya CPPD tarafından tetiklenen iltihaplanma altında yatan moleküler mekanizmalar hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada, MSU ve CPPD'nin NALP3 (aynı zamanda cryopyrin olarak da bilinir) inflammasomunu etkinleştirerek, aktif interleukin (IL)-1β ve IL-18 üretimine yol açtığını gösteriyoruz. Caspas-1, ASC ve NALP3 gibi inflammasomun çeşitli bileşenlerinde eksiklik olan farelerde, kristal tarafından tetiklenen IL-1β aktivasyonu kusurlu olur. Ayrıca, inflammasom eksikliği olan farelerde veya IL-1β reseptörü (IL-1R) eksikliği olan farelerde, kristal tarafından tetiklenen peritonit modelinde nötrofil akışı bozukluğu gözlemlenmiştir. Bu bulgular, gout ve pseudogout gibi iltihaplanma durumlarının altında yatan moleküler süreçlere ışık tutmaktadır ve inflammasomun birkaç otoenflamatuar hastalığın merkezinde önemli bir rol oynadığını daha da desteklemektedir.


Hematopoietic stem cell quiescence promotes error-prone DNA repair and mutagenesis.

Çoğu yetişkin kök hücresi, hematopoietik kök hücreleri (HSC'ler) de dahil, vücut içinde bir uyku veya dinlenme halinde korunur. Uyku, hücre solunumu ve DNA replikasyonu gibi içsel stresleri en aza indiren bir koruyucu mekanizma olarak yaygın olarak kabul edilir. Biz, HSC uykusunun da zararlı etkilere sahip olabileceğini gösteriyoruz. HSC'lerin iyonize radyasyona (IR) yanıt olarak hayatta kalmasını sağlayan benzersiz hücre içi mekanizmalar olduğunu bulduk, bu mekanizmalar arasında artan prosurvival gen ifadesi ve güçlü p53 tarafından yönetilen DNA hasar yanıtının etkinleştirilmesi yer alır. Gösteriyoruz ki, uyku ve çoğalım halinde olan HSC'ler eşit derecede radyoprotektiftir ancak farklı türlerde DNA onarım mekanizmaları kullanır. NHEJ (nonhomologous end joining) ile yapılan DNA onarımı, uyku halinde olan HSC'lerde genomik yeniden düzenlenmelerle ilişkilidir ve bu yeniden düzenlenmeler vücut içinde kalıcı olabilir ve hematopoetik bozukluklara katkıda bulunabilir. Sonuçlarımız, uykusuzluğun, DNA hasarı sonrası mutajenize olma konusunda HSC'leri içsel olarak savunmasız kılan bir iki yönlü kılıç olduğunu gösteriyor.


Recruitment of Nck by CD3ϵ Reveals a Ligand-Induced Conformational Change Essential for T Cell Receptor Signaling and Synapse Formation

Membran reseptörlerinin ligand bağlanması ile sinyal iletimi nasıl başlattığı, yoğun bir incelemenin konusu. T hücre reseptör kompleksi (TCR-CD3), TCR alfa/beta ligand bağlanma alt birimlerinin CD3 alt birimlerine bağlanması ile oluşan ve sinyal iletimi için sorumlu olan komplekstir. Uzun zamandır TCR-CD3'ün bir yapı değişikliği geçirebileceği spekülasyonu yapılmış olsa da, bu henüz doğrulanmamıştır. Güçlü kanıtlar sunuyoruz ki, TCR-CD3'ün ligand ile etkileşimi, CD3 epsilon'da prolin zengin bir diziyi ortaya çıkarır ve bu da adaptör protein Nck'in rekrut edilmesine neden olur. Bu olay, tirozin kinazının etkinleşmesinden önce ve bağımsız olarak gerçekleşir. Son olarak, Nck-CD3 epsilon etkileşiminin in vivo'da müdahalesi ile, TCR-CD3'ün Nck'i rekrut etmesinin, bağışıklık sinapsının olgunlaşması ve T hücrelerinin etkinleşmesi için kritik olduğunu gösteriyoruz.


Pseudo-Seq: Genome-Wide Detection of Pseudouridine Modifications in RNA.

RNA molekülleri, kimyasal olarak çeşitli, posttranskripsiyonel olarak değiştirilmiş bazlardan oluşur. Hücresel RNA'larda bulunan en yaygın değiştirilmiş baz, pseudouridin (Ψ), son zamanlarda mRNA'larda yüzlerce yere haritalanmıştır, bunların çoğu dinamik olarak düzenlenir. Pseudouridin manzarası sadece birkaç hücre türü ve büyüme koşulunda belirlenmiş olsa da, mRNA'yı pseudouridilize eden enzimler evrensel olarak korunmuştur, bu da keşfedilmeyi bekleyen birçok yeni pseudouridilize edilmiş yerin varlığını ima eder. Burada, Pseudo-seq tekniğini sunuyoruz, bu da genom çapında tek nükleotomal çözünürlükte pseudouridilasyon yerlerinin belirlenmesini sağlar. Bu bölümde, Pseudo-seq'i ayrıntılı olarak açıklıyoruz. Saccharomyces cerevisiae'den RNA izolasyonu, Pseudo-seq kütüphanesi hazırlama ve veri analizi protokolleri içerir, bunlara sıralama okumalarının işlenmesi ve haritalanması, hesaplamalı olarak pseudouridilasyon yerlerinin belirlenmesi ve bu yerlerin belirli pseudouridin sentazlarına atanması da dahildir. Sunulan yaklaşım, yüksek kaliteli mRNA'nın izole edilebildiği herhangi bir hücre veya dokuya kolayca uyarlanabilir. Yeni pseudouridilasyon yerlerinin belirlenmesi, bu değişikliklerin düzenlenmesini ve işlevlerini açıklamada önemli bir ilk adımdır.


The Mammalian Epigenome

DNA ve histon proteinlerine yapılan kimyasal modifikasyonlar, kromatin yapısı ve genom fonksiyonunu düzenleyen karmaşık bir kontrol ağı oluşturur. Epigenom, bu potansiyel olarak kalıtsal değişikliklerin genom boyunca tam bir açıklamasını ifade eder. Belirli bir hücredeki epigenomun bileşimi, genetik belirleyiciler, hücre hattı ve çevre faktörlerine bağlıdır. İnsan genomunun sıralanması tamamlandıktan sonra, araştırmacılar şimdi gelişim aşamaları, doku türleri ve hastalık durumları gibi inanılmaz çeşitlilikte bir arka plan üzerinde genetik bilgilerin nasıl ortaya çıktığını belirleyen epigenetik değişikliklerin kapsamlı bir görünümünü elde etmeye çalışıyorlar. Burada, büyük ölçekli çalışmalar, yeni ortaya çıkan teknolojiler ve ileride karşılaşılacak zorluklara vurgu yaparak mevcut araştırma çabalarını inceliyoruz.


Microtubule-associated histone deacetylase 6 supports the calcium store sensor STIM1 in mediating malignant cell behaviors.

Stromal etkileşim molekülü 1 (STIM1), endoplazmik retikülumdaki kalsiyum (Ca2+) depolama sensörü olarak işlev görür ve meme ve servikal kanserlerde hücre büyümesi, göçü ve anjiyojeneziyi teşvik eder. Burada, servikal kanser hücreleri ve normal servikal epitel hücreleri arasında STIM1 tarafından aracılık edilen depolanmış Ca2+ girişinin (SOCE) farklı düzenlenmesinde mikrotübül ilişkili histon deasetilaz 6 (HDAC6)'ın rolünü bildirmek istiyoruz. Canlı hücrelerde konfokal mikroskopisi, mikrotübül bütünlüğünün STIM1'in plazma zarına trafiği ve Orai1 ile etkileşimi için gerekli olduğunu gösterdi. Kanser hücreleri, normal servikal epitel hücrelerine kıyasla hem STIM1 hem de Orai1'i aşırı ifade etti. Kanser hücrelerindeki HDAC6'nın artışı, hipoasetil edilmiş α-tübülün eşlik ettiği gözlemlendi. Spesifik HDAC6 inhibitörü Tubastatin-A, kanser hücrelerinde STIM1'in plazma zarına translokasyonunu ve SOCE aktivitesini engelledi, ancak normal epitel hücrelerinde bu etki gözlemlenmedi. Genetik veya farmakolojik HDAC6 inhibisyonu, STIM1'in plazma zarına trafiğini ve aşağı akıştaki Ca2+ akışı engelledi, bu da toplam iç yansıma floresan görüntüleri ve hücre içi Ca2+ belirlemeleri ile kanıtlandı. Buna karşılık, HDAC6 inhibisyonu, STIM1 ve mikrotübül plus ucu bağlayıcı protein EB1 arasındaki etkileşimleri etkilemedi. Cerrahi örneklerin analizi, servikal kanser dokularının çoğunun STIM1 ve Orai1'i aşırı ifade ettiğini ve hipoasetil edilmiş α-tübül ile eşlik ettiğini doğruladı. Birlikte, sonuçlarımız HDAC6'yı, malign hücre davranışını engellemek için STIM1 tarafından aracılık edilen SOCE'yi bozmak için potansiyel bir hedef olarak tanımlıyor.


The tumor necrosis factor family receptors RANK and CD40 cooperatively establish the thymic medullary microenvironment and self-tolerance.

Medüler timik epitel hücreleri (mTEC), otoimmün düzenleyici (Aire) ve periferik dokuya özgü kendi antijenlerinin ifadesi yoluyla T hücre kendi toleransını sağlar. Bununla birlikte, mTEC gelişimiyle ilgili sinyaller büyük ölçüde belirsizdir. Burada, mTEC gelişiminin kritik düzenlenmesinde reseptör aktivatörü NF-kappaB (RANK) ve CD40 sinyallerinin önemini gösteriyoruz. Embriyonik gelişim sırasında yalnızca RANK sinyali mTEC gelişimi için esastır, ancak postnatal farelerde, mTEC gelişiminin medüller mikro ortamı kurmak için başarılı bir şekilde kurulması CD40 ve RANK sinyallerinin işbirliği gerektirir. Fetal timik stroma üzerindeki RANK veya CD40'ın in vitro bağlanması, TRAF6, NF-kappaB indükleyen kinaz (NIK) ve IkappaB kinaz beta (IKKbeta) bağımlı bir şekilde mTEC gelişimini tetikler. Bu sonuçlar, gelişimsel aşama bağımlı olarak RANK ve CD40 arasındaki işbirliğinin mTEC gelişimini teşvik ettiğini ve bu sayede kendi toleransını sağladığını gösterir.


Rare and common variants: twenty arguments

Genom çapındaki ilişkilendirme çalışmaları, hastalık riskinin genetik temeli hakkındaki anlayışımızı büyük ölçüde geliştirdi. Onların genellikle spesifik nedensel lokislerin sadece bir kısmına işaret ettikleri gerçeği, bu varyantların çoğunun büyük etkiye sahip nadir varyantlar olarak saklandığı ya da çok küçük etkiye sahip yaygın varyantlar olarak saklandığı konusunda görüş ayrılıklarına yol açtı. Burada, karmaşık özelliklerin genetik temeli hakkındaki her iki modelin de 20 argümanını inceliyorum ve her iki etkinin sınıfının da kolayca uzlaştırılabileceğini sonuçlandırıyorum.


DNA methylation status predicts cell type-specific enhancer activity.

Hücre seçici glukokortikoid reseptörü (GR) uzak düzenleyici elemanlara bağlanması, hücre tipi spesifik kromatin erişilebilir bölgelerine bağlıdır. Bu bölgeler ya kromatin içinde önceden var olur (ön programlanmış) ya da reseptör tarafından tetiklenir (de novo). Bu siteleri oluşturmak ve sürdürmek için mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır. Önceden programlanmış elemanlar için küresel CpG yoğunluğunun zenginliğini gözlemliyoruz ve demetilasyonlarının dokuya özgü şekilde açık kromatinin sürdürülmesinde rol oynadığını öne sürüyoruz. Buna karşılık, GR tarafından aktif olarak açılan (de novo) siteler düşük CpG yoğunluğu ile karakterize edilir ve metil-sitosinlerin kümelenmesinin baskılayıcı etkisinden yoksun benzersiz bir düzenleyici sınıf oluşturur. Ayrıca, glukokortikoid tedavisi, de novo siteler içindeki seçili CpG metilasyon düzeylerinde hızlı değişikliklere neden olur. Son olarak, kritik pozisyonlardaki CpG'lere sahip GR bağlanma elemanlarını tanımlıyoruz ve metilasyonun in vitro GR-DNA etkileşimlerini etkilediğini gösteriyoruz. Bulgular, dokuya özgü kromatin erişilebilirliği, DNA metilasyonu ve transkripsiyon faktörü bağlanması arasında benzersiz bir bağlantı sunar ve DNA metilasyonunun nükleer reseptörler tarafından gen düzenlenmesinde entegre bir bileşen olabileceğini gösterir.


BLM helicase facilitates telomere replication during leading strand synthesis of telomeres

G-dizili DNA'nın (G4) in vitro gevşetme aktivitesine dayanarak, Bloom sendromu ile ilişkili helikaz BLM, G-zengin telomerik DNA'dan geçen telomer replikasyonuna katılmak için kolu ilerletmeye yardımcı olarak telomer replikasyonuna dahil olduğu önerilmektedir. Tek molekül analizi (SMARD) ile BLM helikazının telomer replikasyonuna katkısı belirlendi. BLM eksikliği olan hücrelerde, telomerin içinde başlayan replikasyon kolu, G-zengin ipliği kopyalayan önde gelen iplik sentezi ile telomere daha yavaş ilerledi. Telomere boyunca kolu ilerletme, G4 stabilizatörü varlığında daha da yavaşladı. G4'e özgü bir antikor kullanarak, BLM'nin veya başka bir G4 gevşetme helikazı olan Werner sendromu ile ilişkili helikaz WRN'nin eksikliğinin, hücrelerde G4 yapılarının artmasına neden olduğunu bulduk. Önemli olan, her iki helikazın eksikliğinin, genel genomda görülenlere kıyasla, telomerde daha fazla G4 DNA artışı ile sonuçlandığıdır. Toplu olarak, bulgularımız, BLM helikazının, önde gelen iplik sentezi sırasında G-zengin ipliği kopyalarken oluşan G4 yapılarını çözerek telomer replikasyonunu kolaylaştırdığı sonucuna uygundur.


Reflecting on 25 years with MYC

Yaklaşık 25 yıl önce, retroviral onkogenin insan homoloğu olan MYC tespit edildi. O zamandan beri MYC araştırması yoğun ve elde edilen ilerlemeler etkileyiciydi. Geriye dönüp baktığımızda, MYC'nin düzenlenmesi ve işlevi hakkında her küçük içgörü, genel moleküler onkogenez anlayışımız dahil olmak üzere birçok biyolojik disiplini de etkilediği şaşırtıcıdır. Burada, MYC biyolojisi anlayışımızdaki önemli ilerlemeleri kaydediyor ve MYC araştırmasının geleceğine göz atıyoruz.


Protective effects of exercise and phosphoinositide 3-kinase(p110alpha) signaling in dilated and hypertrophic cardiomyopathy.

Fiziksel aktivite kardiyovasküler hastalıklara karşı koruma sağlar ve düzenli egzersizle ilişkili fizyolojik kardiyak hipertrofi genellikle faydalıdır, ancak hastalıkla ilişkili hipertrofiyle tezat oluşturur. Fosfinoinositid 3-kinaz (PI3K) p110alfa izoforu, egzersizle ilişkili hipertrofinin indüklenmesinde kritik bir rol oynar. Bu veya atletin kalbinde etkinleştirilen diğer genlerin kalp fonksiyonu ve hayatta kalma üzerinde bir etkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Kalp hastalığı modellerinde hayatta kalma ve/veya kalp fonksiyonunu incelemek için, bir dilate kardiyomiopati (DCM) transgenik fare modelini yüzme eğitimiyle konuştuk, kardiyak spesifik transgenik fareleri PI3K(p110alfa) aktivitesinin artması veya azalması ile DCM modeline çaprazladık ve PI3K(p110alfa) transjenikleri akut basınç yükü (ascending aort daraltması) ile konuştuk. Yaşam süresi, kalp fonksiyonu ve patolojik hipertrofinin moleküler işaretçileri incelendi. Egzersiz eğitimi ve kardiyak PI3K(p110alfa) aktivitesinin artması DCM modelinde hayatta kalmayı %15-20 uzattı. Buna karşılık, PI3K(p110alfa) aktivitesinin azalması yaşam süresini yaklaşık %50 kısalttı. Artan PI3K(p110alfa) aktivitesi basınç yükü modelinde kalp fonksiyonu ve fibroz üzerinde olumlu bir etkiye sahipti ve patolojik büyümeyi hafifletti. PI3K(p110alfa) sinyali, izole kardiyomiyositlerde G proteinli bağlı reseptör tarafından uyarılan dış ortam duyarlı kinaz ve Akt'ı (PI3K, p110gamma aracılığıyla) negatif olarak düzenledi. Bu bulgular, egzersiz ve artmış PI3K(p110alfa) aktivitesinin kalp hastalığının ilerlemesini geciktirdiğini veya engellediğini ve aşırı fizyolojik aktivitenin faydalı olabileceğini öne sürmektedir. Atletin kalbinde hipertrofiye katkıda bulunan genlerin tanımlanması, kalp yetmezliği tedavisinde yeni stratejiler sunabilir.


The effect of cigarette smoking, alcohol consumption and fruit and vegetable consumption on IVF outcomes: a review and presentation of original data

## Arka Plan

Yaşam tarzı faktörleri, sigara içme, alkol tüketimi ve beslenme alışkanlıkları gibi unsurlar, sağlık, refah ve kronik hastalık riskini etkiler. In-vitro döllenme (IVF) ve gebelik alanlarında, yaşam tarzı faktörleri, oosit üretimi, döllenme oranları, gebelik ve gebelik kaybı üzerinde etkilidir. Kronik, düşük dereceli oksidatif stres, bazı IVF vakalarında kötü sonuçların altında yatan bir faktör olabilir.

## Yöntemler

Burada, mevcut literatürü inceliyoruz ve Batı Avustralya'daki PIVET Tıbbi Merkezi'ne gelen çiftlerden elde ettiğimiz, daha önce yayınlanmamış bazı orijinal verileri sunuyoruz.

## Sonuçlar

Çalışma süresince, dişi ortakların %80'i ve erkek ortakların %70'i, sigara, alkol ve meyve ve sebze tüketimi hakkında bir haftalık bir günlük doldurdu. Daha sonraki IVF tedavilerinin klinik sonuçları, örneğin toplanan oosit sayısı, döllenme oranları, gebelik ve gebelik kaybı, hastalar, tedavi ve kaydedilen yaşam tarzı faktörleri arasındaki ilişkiyi araştırmak için çoklu regresyon analizine sunuldu. Önemli olarak, erkek sigara içmenin gebelik kaybı riskini artırdığını (p = 0.029), dişi sigara içmenin ise yumurtalık rezervini olumsuz etkilediğini bulduk. Alkol tüketimi (β = 0.074, p < 0.001) ve meyve ve sebze tüketimi (β = 0.034, p < 0.001) her ikisi de döllenme üzerinde olumlu etkilere sahipti.

## Sonuç

Sonuçlarımıza ve mevcut literatüre dayanarak, yaşam tarzı faktörlerinin IVF klinik sonuçlarına önemli bir etkisi vardır. Şu anda, beslenme alışkanlıkları ve alkol tüketimi gibi diğer yaşam tarzı faktörleri hakkında çelişkili sonuçlar var, ancak kronik oksidatif stresi tetikleyen yaşam tarzı faktörleri ve kötü beslenme alışkanlıklarının, IVF başarısının daha düşük bir oranıyla ilişkili olduğu açık.


Efficient Mitochondrial Genome Editing by CRISPR/Cas9

Clusterlenmiş Düzenli Kısa Palindromik Tekrarlamalar (CRISPR)/Cas9 sistemi, nükleer DNA düzenlemede mutasyonlar oluşturmak veya belirli hastalık alellerini düzeltmek için yaygın olarak kullanılmıştır. Esnek uygulamasına rağmen, CRISPR/Cas9'un, başlangıçta bir bakteri virüse karşı savunma sistemi olarak tanımlanan, mitokondriye hedeflenip mitokondriyal DNA düzenlemesi yapıp yapamayacağı henüz belirlenmemiştir. Burada, düzenli FLAG-Cas9'un mitokondrilere lokalize olabileceğini ve sgRNA'lar kullanarak belirli mitokondriyal genomun belirli lokuslarını düzenleyebileceğini gösteriyoruz. Cox1 ve Cox3'e hedeflenen gRNA ile birlikte FLAG-Cas9'un ifadesi, belirli mtDNA lokuslarının kesilmesine yol açar. Ayrıca, CRISPR/Cas9 tarafından mtDNA'nın kesilmesi veya kısaltılması sonucu mitokondriyal protein homeostazının bozulduğunu gözlemledik. FLAG-Cas9'un spesifik olmayan dağılımını aşmak için, bir mitokondri hedefli Cas9 (mitoCas9) de oluşturduk. Bu yeni Cas9 versiyonu sadece mitokondrilere lokalize olur; mtDNA'yı hedefleyen gRNA ile birlikte ifade edildiğinde, mtDNA'nın spesifik kesilmesine yol açar. MitoCas9 tarafından tetiklenen mtDNA ve transkripsiyonunun azalması, mitokondriyal membran potansiyelinin bozulmasına ve hücre büyümesinin inhibisyonuna yol açar. Bu mitoCas9, gRNA ifade vektörleriyle birlikte mtDNA düzenlemesi için kullanılabilir ve genomik DNA'yı etkilemez. Bu kısa çalışmada, CRISPR/Cas9 ile mtDNA düzenlemenin mümkün olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, mitokondriyal genom düzenlemesi için mitoCas9'un spesifik lokalizasyonunu sağlayan geliştirilmemiz, bu uygulamanın kullanımını kolaylaştırmalıdır.


Histone Variant H2A.Z Marks the 5′ Ends of Both Active and Inactive Genes in Euchromatin

S. cerevisiae'de, histon varyantı H2A.Z, sessiz heterokromatin'in kenarında ektopik yayılımını önlemek için eukromatin'de depolanır. Gösteriyoruz ki, H2A.Z nükleozomları, eukromatin'deki neredeyse tüm genlerin promotör bölgelerinde bulunur. Genellikle, transkripsiyon başlangıç noktasını içeren nükleozom-siz bir bölge (NFR) arasında iki konumda nükleozom olarak ortaya çıkarlar. Şaşırtıcı bir şekilde, aktif olarak transkripsiyon yapılan genlerin yanı sıra hareketsiz lokuslarda da 5' uçlarında zenginlik gözlemleniyor. Tipik bir promotörde mutajenizasyon, iki H2A.Z nükleozomu ile çevrili bir NFR'yi programlamak için yeterli olan 22 baz çiftlikli bir DNA segmentini ortaya çıkardı. Bu segment, Myb-ilişkili protein Reb1'in bağlanma sitesini ve yanındaki dT:dA dizisini içerir. H2A.Z'nin verimli bir şekilde depolanması, histon H3 ve H4 kuyruklarının spesifik bir kalıbı ile acetylasyonu ve bromodom protein Bdf1, H2A.Z'yi depolanmasını sağlayan Swr1 yeniden düzenleme kompleksinin bir bileşeni tarafından daha da teşvik edilir.


Exercise and respiratory training improve exercise capacity and quality of life in patients with severe chronic pulmonary hypertension.

ARKA PLAN Pulmoner hipertansiyon (PH), sağ kalp yetmezliği nedeniyle kısıtlı fiziksel kapasite, sınırlı yaşam kalitesi ve kötü bir prognoza yol açan sınırlı bir fiziksel kapasite ile ilişkilidir. Bu çalışma, şiddetli semptomatik PH'deki hastalarda egzersiz ve solunum antrenmanının etkilerini değerlendirmek için yapılan ilk ön prospektif rastgele çalışmadır. YÖNTEM VE SONUÇLAR 30 PH hastası (21 kadın; ortalama yaş 50+/-13 yıl; ortalama pulmoner arter basıncı 50+/-15 mmHg; ortalama Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıfı 2.9+/-0.5; pulmoner arter hipertansiyonu 23, kronik tromboembolik PH 7) istikrarlı hastalık odaklı ilaç tedavisi üzerinde sabit kalırken rastgele olarak kontrol (n=15) ve birincil antrenman (n=15) gruplarına ayrıldı. İlaçlar çalışma süresi boyunca değişmedi. Birincil son noktalar, temel değerlerden 15. haftaya kadar yürüyüş mesafesinin ve Short Form Sağlık Anketinin yaşam kalitesi anketinin puanlarının değişiklikleriydi. WHO işlevsel sınıfı, Borg ölçeği ve ekokardiyografi ve gaz değişimi parametrelerinin değişiklikleri de değerlendirildi. 15. haftada, birincil ve ikincil antrenman gruplarındaki hastalar 6 dakikalık yürüyüş mesafesinde iyileşme gösterdi; kontrol ve birincil antrenman grubu arasındaki ortalama fark 111 m (95% güven aralığı, 65-139 m; P<0.001) idi. Egzersiz antrenmanı iyi tolere edildi ve yaşam kalitesi, WHO işlevsel sınıfı, zirve oksijen tüketimi, anaerobik eşik oksijen tüketimi ve elde edilen iş yükü puanlarını iyileştirdi. Dinlenme sırasında sistolik pulmoner arter basıncı değerleri, egzersiz ve solunum antrenmanı sonrası 15 hafta boyunca önemli ölçüde değişmedi (61+/-18'den 54+/-18 mmHg'ye). SONUÇLAR Bu çalışma, şiddetli PH'deki hastalarda solunum ve fiziksel antrenmanın modern tıbbi tedavinin yararlı sonuçlarına ek olarak tıbbi tedavinin tamamlayıcısı olabileceğini göstermektedir.


HIV-1 regulation of latency in the monocyte-macrophage lineage and in CD4+ T lymphocytes.

1996 yılında HAART'ın (Antiretroviral Terapi) tanıtılması, HIV-1'in (İnsan Bağışıklık Yetmezlik Virüsü Tip 1) ortadan kaldırılması umutlarını artırdı. Ne yazık ki, CD4+ T hücreleri ve monosit-makrofaj hattı içinde HIV-1'in latent (gizli) rezervuarlarının keşfedilmesi, bu iyimserliği erken bir optimizm olarak kanıtladı. HIV-1'in uzun ömürlü rezervuarları, HIV-1'in ortadan kaldırılması için büyük bir engeldir. Bu incelemede, HIV-1'in iki ana hedefi olan CD4+ T hücreleri ve monosit-makrofaj hattı üzerinde HIV-1 latansının kurulması ve sürdürülmesi üzerine odaklanıyoruz. Bu rezervuarlar içinde HIV-1 latansının kurulumu, sürdürülmesi ve yeniden etkinleşmesi için hücre tipi moleküler mekanizmaların anlaşılması, etkili terapötik müdahaleler için kritik öneme sahiptir. Klinikçiler için kutsal graal olan tam viral ortadan kaldırma, latente ve üretken olarak enfekte hücreleri hedefleyen stratejik müdahaleler sayesinde elde edilebilir. HAART kullanan hastalarda latent HIV-1 rezervuarlarının boyutunu dramatik olarak azaltmaya yardımcı olabilecek yeni yaklaşımlar, örneğin farklı türlerdeki proviral aktivatörlerin kombinasyonu önermekteyiz.


Effects of Electro-Acupuncture Therapy on Post-Stroke Depression in Patients with Different Degrees of Motor Function Impairments: a Pilot Study

[Amaç] Bu çalışma, elektroakupunktur tedavisinin poststrok depresyon (PSD) üzerinde azaltıcı etkisini ve motor fonksiyon bozukluklarının tedavinin etkileriyle etkileşimini araştırdı. [Katılımcılar] 28 PSD hastası değerlendirildi ve motor derecelerine göre iyi veya kötü motor fonksiyon grubuna ayrıldı. [Yöntemler] Beck Depresyon Envanteri (BDI), Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği (HDRS) ve El ve Kol Kas Gücü Testi (MMT) çalışma ekranı ve başlangıç aşamalarında ve günlük elektroakupunktur tedavisinin 4. haftası, 8. haftası, 12. haftası ve 16. haftasında uygulandı. [Sonuçlar] Elektroakupunktur tedavisi hastalardaki PSD'yi (BDI ve HDRS ile değerlendirilerek) azalttı. Özellikle, iyi motor fonksiyon grubundaki depresyon, kötü motor fonksiyon grubundaki depresyondan önemli ölçüde daha fazla azaldı. Her iki grupta da motor fonksiyon bozukluğu derecesi boyunca çalışma boyunca değişmedi. [Sonuç] Bu çalışmanın sonuçları, elektroakupunktur tedavisinin PSD'yi iyileştirebileceğini ve motor fonksiyon bozukluğu derecesine bağlı olarak tedavi etkisinin değişebileceğini göstermektedir.


T cell receptor ligation induces the formation of dynamically regulated signaling assemblies

T hücre antijen reseptörü (TCR) ligasyonu, tirozin kinaz aktivitesini başlatır, sinyal kompleksinin montajını ve bağışıklık sinapsının oluşumunu tetikler. Burada, canlı Jurkat lenfositik T hücrelerinde sinyal kompleksinin oluşumunun kinetiği ve mekaniği üzerine çalıştık. Stimülatif antikorlarla kaplı kaydırıcılara temas ettikten sadece birkaç saniye sonra, T hücreleri küçük, dinamik olarak düzenlenmiş kümeler oluşturdu. Bu kümeler, TCR, fosforil tirozin, ZAP-70, LAT, Grb2, Gads ve SLP-76 gibi sinyal proteinleriyle zenginleşti, lipid raft işaretçisi olarak bilinen EGFP-GPI'den dışlandı ve kalsiyum artışlarını indükleme yeteneğine sahipti. LAT, Grb2 ve Gads, TCR'ye geçici olarak bağlandı. ZAP-70 içeren kümeler 20 dakikadan fazla sürdü, ancak fotoblokaj çalışmaları, ZAP-70'in bu komplekslerden sürekli olarak ayrıldığını ve geri döndüğünü ortaya koydu. Öte yandan, SLP-76, TCR ile kümelendikten sonra perinükleer bir yapıya taşındı. Bulgularımız, sinyal komplekslerinin dinamik olarak değişen kompozisyonunu vurgular ve bu komplekslerin TCR etkileşimiyle sadece birkaç saniye içinde oluşabileceğini, lipid raft birikimi veya merkezi TCR zengin kümelerin oluşması olmaksızın gösterir.


Developmental heterogeneity of cardiac fibroblasts does not predict pathological proliferation and activation.

# Rasyonel
Fibrozis, kalbin dış matris birikimiyle ilişkili fibroblastlar tarafından kısmen aracılık edilir. Bu mezenkimal hücrelerin birden fazla embriyonik kökeni olduğu bildirilmesine rağmen, bu heterojenliğin işlevsel sonuçları bilinmemektedir.

# Amaç
Kalp fibroblastlarını tanımlamak için bir yüzey işaretçi paneli doğrulamak istedik. Kalp fibroblastlarının gelişimsel kökenlerini aydınlattık ve karşılık gelen fenotiplerini karakterize ettik. Ayrıca, basınç yükü yaralanması sonrası her gelişimsel alt kümedeki fibroblastların proliferasyon oranlarını belirledik.

# Yöntem ve Bulgular
Kalp fibroblastlarının çoğunluğunu Thy1(+)CD45(-)CD31(-)CD11b(-)Ter119(-) hücrelerin oluşturduğunu gösterdik. Bu hücreleri akış sitometri, epifluoresans ve konfokal mikroskop ile karakterize ettik ve transkripsiyonel profilleme (revers transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu ve RNA-seq ile) yaptık. Lineaj izleme, nakil çalışmaları ve parabiyoz kullanarak, yetişkin kalp fibroblastlarının çoğunun epikardımdan geldiğini, bir azınlığın endotel hücrelerinden geldiğini ve küçük bir kısmının Pax3 ifade eden hücrelerden geldiğini gösterdik. Kemik iliği veya dolaşım hücrelerinden kalp fibroblastlarının oluşmadığını tespit ettik. İlginç bir şekilde, yaralanma sonrası fibroblast alt kümelerinin proliferasyon oranları aynıydı ve her bir linjinin göreceli bolluğu yaralanma sonrası değişmedi. Yaralanma sonrası fibroblast linjilerinin anatomik dağılımı da değişmedi. Ayrıca, RNA-seq analizi, her bir ameliyat grubundaki Tie2 kökenli ve Tbx18 kökenli fibroblastların benzer gen ifade profillerine sahip olduğunu gösterdi.

# Sonuç
Transaortik daraltma ameliyatı sonrası kalp fibroblastlarının hücre genişlemesi herhangi bir tek gelişimsel alt küme ile sınırlı değildi. Basınç yükü altında paralel olarak proliferasyon ve aktive olan heterojen bir fibroblast popülasyonu, ortak sinyal mekanizmalarının patolojik yanıtlarını uyardığını düşündürmektedir.


Pre-eclampsia: connecting angiogenic and metabolic pathways.

Ön emzirme, dünya çapında %5-8 oranında görülen hamilelik sırasında hipertansiyon hastalığıdır. Bu inceleme, ön emzirme araştırmasındaki son gelişmelere odaklanır ve anjiyojeniz ve metabolizma ile ilgilidir. İlk olarak, "anjiyojenik dengesizlik" teorisine değiniriz, bu da ön emzirme durumunun, anjiyojenizi teşvik eden veya karşı çıkan faktörlerdeki dengesizlikten kaynaklandığını varsayar, örneğin çözünür fms-benzer tirozin kinaz (sFlt1), 2-metoksi estradiol (2-ME) ve katabolik-O-metil transferaz (COMT). Ardından, ön emzirme ile hem homositin hem de plasental glikojenin işlevsiz metabolizması arasındaki ilişkiyi analiz ederiz. Anjiyojeniz ve metabolizma arasındaki çeşitli bağlantıları aydınlatmayı umuyoruz, bu da ön emzirme patogenezi modellerinin güncellenmesi veya yeniden değerlendirilmesine yardımcı olacaktır.


Protein Lysine Acetylated/Deacetylated Enzymes and the Metabolism-Related Diseases

Lizin asetilasyonu, bir geri dönüşümlü posttranslasyonel modifikasyon ve epigenetik bir olaydır, hedeflenen proteinin lizin e- amin grubuna bir asetil grubu aktarma olarak tanımlanır, bu da asetil transferazlar (histon/ lizin (K) asetil transferazları, HAT'lar/ KAT'lar) ve deasetilazlar (histon/ lizin (K) deasetilazları, HDAC'lar/ KDAC'lar) tarafından düzenlenir. Lizin asetilasyonu, yağ asit oksidasyonu, Krebs döngüsü, oksidatif fosforilasyon, anjiyojeniz ve benzeri gibi çeşitli metabolik süreçleri düzenler. Bu nedenle, lizin asetilasyonu bozuklukları, obezite, diyabet ve kardiyovasküler hastalık gibi metabolik komplikasyonlarla ilişkili olabilir. Proteomik asetilasyonu üzerine biriken çalışmalar, lizin asetilasyonunun hücre bağışıklık durumu ve Alzheimer hastalığı ve Huntington hastalığı gibi dejeneratif hastalıklarda da rol oynadığını göstermektedir. Bu inceleme, öncelikle metabolizma düzenlemesi ve metabolizma ile ilişkili hastalıklar, örneğin kardiyovasküler hastalık ve yağ metabolizması bozukluğu gibi konularda lizin asetilasyonu üzerine yapılan güncel çalışmaları özetlemektedir.


Differential Specificity of Endocrine FGF19 and FGF21 to FGFR1 and FGFR4 in Complex with KLB

ARKA PLAN Son araştırmalar, betaKlotho (KLB) ve endokrin FGF19 ve FGF21'in metabolik homeostazı düzenlemesi ve obezite ve diyabetin baskılanmasında FGFR sinyal yönlendirmesini yeniden yönlendirdiğini öne sürüyor. Bununla birlikte, bu önemli FGFR-KLB'nin bulunduğu ve FGF19 ve FGF21'in farklı eylemlerini ve metabolizma etkilerini kritik olarak arabuluculuk yapan metabolik dokunun kimliği belirsiz kalıyor. YÖNTEM/ANA BULGULAR FGF21'in ve FGF19'un reseptör ve dokusal özelleşmesini karşılaştırmak için doğrudan, hassas ve nicel bağlanma kinetikleri ve farelerde FGF19 ve FGF21'in verilmesi sonrası aşağı akış sinyal iletimi ve erken yanıt geninin ifadesini kullandık. Bulgularımıza göre, FGF21, KLB varlığında FGFR1'e çok daha yüksek bağlanma afinitesine sahipken, FGF19, KLB varlığında hem FGFR1 hem de FGFR4'e benzer afiniteyle bağlanıyor. FGF21'in FGFR4-KLB ile etkileşimi, yüksek konsantrasyonda bile çok zayıf ve fizyolojik konsantrasyonda ihmal edilebilir. Hem FGF19 hem de FGF21, ancak FGF1, KLB'ye bağlanma afinitesine sahip. FGF1'in bağlanması, FGFR'lerin bulunduğu yere bağlıdır. Hem FGF19 hem de FGF21, FGF1'in bağlanmasını engelleyemiyor ve tersine FGF1, FGF19 ve FGF21'in bağlanmasını engelleyemiyor. Bu sonuçlar, KLB'nin FGF19 ve FGF21'in FGFR'lere bağlanması için vazgeçilmez bir arabulucu olduğunu ve FGF1 için gerekli olmadığını gösteriyor. FGF19, öncelikle karaciğerde ve daha az oranda yağ dokusunda yanıtları etkinleştirebilirken, FGF21 yalnızca yağ dokusunda ve yağ hücrelerinde önemli ölçüde bunu yapabilir. Birkaç metabolik ve endokrin dokudan, yağ dokusunun FGF21'e yanıtı baskın ve KLB veya FGFR1'in yok edilmesiyle bastırılabilir. SON


Therapeutic efficacy of a multi-epitope vaccine against Helicobacter pylori infection in BALB/c mice model.

Epitope aşı, Helicobacter pylori (H. pylori) enfeksiyonuna karşı terapötik aşılama için umut verici bir seçenektir. Bu çalışmada, beş epitope ve mukozal adjuvant olarak E. coli ısı duyarlı enterotoksin B alt birimi (LTB) içeren çoklu epitope aşı olan HUepi-LTB'yi inşa ettik ve H. pylori enfeksiyonuna karşı terapötik etkisini BALB/c fare modeli üzerinde değerlendirdik. HUepi-LTB, UreB'den üç Th epitope ve UreB ve HpaA'dan iki B hücre epitope içeren ve E. coli'de ifade edilen bir aşıdır. Oral terapötik aşılama ile HUepi-LTB, PBS ile oral aşılamaya kıyasla H. pylori kolonizasyonunu önemli ölçüde azalttı ve koruma, antijen spesifik CD4+ T hücreleri ve IgG ve mukozal IgA antikor yanıtları ile ilişkiliydi. Bu çoklu epitope aşı, H. pylori enfeksiyonunu kontrol etmeye yardımcı olabilecek umut verici bir aşı adayı olabilir.


DNA fragments in the blood plasma of cancer patients: quantitations and evidence for their origin from apoptotic and necrotic cells.

Kan plazmasında DNA parçalarının artmış seviyeleri sık sık kanser hastalarının kan plazmasında bulunmuştur. Yayınlanmış veriler, kan plazmasındaki DNA'nın sadece kanser hücrelerinden kaynaklanan bir kısmının olduğunu öne sürmektedir. Ancak, kan dolaşımındaki DNA'nın ne kadarının kanserli hücrelerden veya kansersiz hücrelerden geldiği bilinmemektedir. CDKN2A tümör baskılayıcı genin promotör bölgesindeki metilasyon-özgü PCR'nin nicel analizini yaparak, plazma DNA'sının kanser hücrelerinden kaynaklanan kısmını nicel olarak belirleyebildik. 30 seçilmemiş kanser hastasının plazma örneklerinde, toplam dolaşım DNA'sının sadece %3'üne kadar veya %93'üne kadar olan kanser DNA miktarları tespit ettik. Kan plazmasındaki kansersiz DNA'nın olası kaynaklarını inceledik ve burada sadece birkaç vakada T hücre DNA'sına bir katkı olduğunu gösteriyoruz. Plazma DNA'nın apoptoz veya nekroz hücrelerinden kaynaklanıp kaynaklanmadığını araştırmak için, in vitro apoptoz (staurosporin) ve nekroz (staurosporin ve oligomisin) hücre çalışmaları ve apoptoz (anti-CD95) veya nekroz (asetaminofen) karaciğer hasarı indüklenen fareler üzerinde çalışmalar gerçekleştirdik. Hücre süpernatantlarında ve tedavi edilmiş hayvanların kan plazma örneklerinde artan miktarda DNA bulundu. Apoptoz ve nekroz plazma DNA'sı arasında net bir ayrım, jel elektroforesisi ile mümkün oldu. Farklı kanser hastalarından elde edilen plazmada aynı DNA parçalarının karakteristik desenleri tespit edildi. Veriler, apoptoz ve nekroz hücrelerin kan dolaşımındaki DNA'nın önemli bir kaynağı olabileceği ihtimalini desteklemektedir.


Pharmacodynamics and pharmacokinetics of eptifibatide in patients with acute coronary syndromes: prospective analysis from PURSUIT.

ARKA PLAN Platelet birikimi ve agregasyonu, akut koroner sendromların (ACS) izemik komplikasyonlarının patogenezinde merkezi bir rol oynar. Platelet glikoproteini IIb/IIIa antagonist eptifibatidin farmakodinamik etkileri sağlıklı bireylerde ayrıntılı olarak belirlenmiştir, ancak ACS hastalarında değil. ACS hastalarında eptifibatidin etkilerini değerlendirmek için Platelet glikoproteini IIb/IIIa'da Receptor Supresyonu: Integrilin (eptifibatid) Tedavisi (PURSUIT) deneme kapsamında ex vivo platelet agregasyonunu inceledik. YÖNTEM VE SONUÇLAR Hastalar, 180 mikrogram/kg'lık bir intravenöz bolus ve 72 saatlik 2,0 mikrogram/kg/dakika (n=48) eptifibatid infüzyonu veya plasebo (n=50) alımına rastgele atıldılar. Plazma eptifibatid seviyeleri ile reseptör tutulumu ve ex vivo platelet agregasyonunun 5 dakika ve 1, 4, 24, 48 ve 72 saat boyunca tedavisi sırasında ve infüzyon sona erdikten 4 ve 8 saat sonra inhibisyonu arasındaki korelasyonları değerlendirdik. Kan, sodyum sitrat ve D-fenilalanil-L-prolin-L-arginin klorometil keton (PPACK) antikoagülanları ile toplandı. Eptifibatid, tedavi sırasında platelet agregasyonunu derin ve uzun süreli bir şekilde inhibe etse de, agregasyon 4 saat sonra bolusun ardından kısmi olarak toparlandı. Agregasyon yanıtı, trombin reseptör aktivasyon peptidi ile ADP uyarımında daha büyüktü; platelet agregasyonunun inhibisyonu, sodyum sitrat ile antikoagüle edilmiş kan örneklerinde PPACK ile antikoagüle edilmiş örneklerde daha büyüktü. Plazma eptifibatid seviyeleri, reseptör tutulumu ile önemli ölçüde korelasyon gösterdi, ancak platelet agregasyonunun inhibisyonu ile korelasyon göstermedi. SONUÇLAR Bir bolus ve eptifibatid infüzyonu, ACS hastalarında platelet agregasyonunu derinlemesine inhibe eder ve ardından kısa


Proinflammatory cytokines underlying the inflammation of Crohn's disease.

DEĞERLENDİRME Amaç, Crohn hastalığı altında yatan iltihaplanmanın neden olduğu pro-enflamatuar sitokinler hakkında mevcut anlayışımızı özetlemek ve bu bilgiyi bu duruma dayalı tedavi geliştirmek için kullanmaktır.

SONUÇLAR Güncel araştırmalar, Crohn hastalığı patogenezinde T yardımcı hücre (Th)1 ve Th17 yanıtlarının rolüne dair yeni ışık tutmaktadır. On yıl önce yapılan ilk çalışmalar, Crohn hastalığı iltihabının interleukin-12 tarafından yönlendirilen Th1 yanıtı nedeniyle oluştuğunu ve bu yanıtın interferon-gamma üretimine yol açtığını, bu da ana enflamatuar aracın kendisi olduğunu ortaya koydu. Ancak son yıllarda, özellikle fare modellerinde yapılan çalışmalar, Th17 yanıtının Crohn hastalığı iltihabının ana nedeni olduğunu ve interleukin-17 üretimine yol açtığını göstererek bu görüş büyük ölçüde gölgelendi. Şimdi, daha dengeli bir bakış açısı ortaya çıkıyor, bu da interferon-gamma'nın hala Crohn hastalığında önemli bir pro-enflamatuar sitokin olduğunu, ancak iltihaplanma sürecinin farklı aşamalarında Th1 ve Th17 tarafından aracılan yanıtlardan kaynaklanabileceğini savunuyor.

ÖZET Yeni bulgular, anti-interleukin-12p40, hem Th1 hem de Th17 yanıtlarını engelleyen bir antikorun, Crohn hastalığı tedavisinde en güçlü antisitokin olabileceği fikrini desteklemeye devam ediyor.


STATISTICAL METHODS FOR ASSESSING AGREEMENT BETWEEN TWO METHODS OF CLINICAL MEASUREMENT

Klinik ölçüm karşılaştırmalarında, yeni bir ölçüm tekniğinin mevcut bir tekniğe göre yeterince uyumlu olup olmadığını görmek için yeni tekniğin eski tekniği değiştirmesi gerekip gerekmediğini belirlemek genellikle gereklidir. Bu tür araştırmalar genellikle yanlış analiz edilir, özellikle korelasyon katsayıları kullanılarak. Korelasyonun kullanımı yanıltıcıdır. Grafik tekniklerine ve basit hesaplamalara dayalı alternatif bir yaklaşım açıklanır ve bu analiz ile tekrarlanabilirlik değerlendirmesi arasındaki ilişki ele alınır.


The multidrug ABC transporter BmrC/BmrD of Bacillus subtilis is regulated via a ribosome-mediated transcriptional attenuation mechanism

Antibiyotik baskısı altında özel ilaç taşıyıcıların ifadesi, bakteriyel çoklu ilaç direncinin gelişmesinde kritik bir unsurdur ve insan sağlığı için ciddi bir endişe konusudur. Altındaki düzenleyici mekanizmaların daha iyi anlaşılmasını sağlamak için, Gram-pozitif model bakterisi Bacillus subtilis'te ATP bağlayıcı kas (ABC) taşıyıcısı BmrC/BmrD'nin transkripsiyonel aktivitesini inceledik. Promoter-GFP füzyonları ve canlı hücre dizisi teknolojisi kullanarak, protein sentezini hedefleyen antibiyotiklere yanıt olarak bmrCD genlerinin zaman kontrollü transkripsiyonel aktivitesini gösterdik. İlginç bir şekilde, bmrCD ifadesi sadece geç eksponansiyel ve sabit büyüme aşamalarında gerçekleşir, antibiyotik zorlamasının zamanlamasından bağımsız olarak. Sonuçlarımız, bu durumun sıkı transkripsiyonel kontrol nedeniyle olduğunu gösteriyor, bu kontrol AbrB geçiş durumu düzenleyicisi tarafından sağlanıyor. Ayrıca, bulgularımız bmrCD genlerinin bmrB (yheJ) ile birlikte transkripsiyon yaptığını gösteriyor, bu gen hemen bmrC'nin üstünde bulunan ve üç alternatif sap-döngü yapısına sahip küçük bir açık okuma çerçevesi. Bu sap-döngüler, antibiyotik ile tetiklenen bmrCD transkripsiyonu için kritik gibi görünüyor. Önemli olan, antibiyotik ile tetiklenen bmrCD ifadesinin bmrB'nin çevirisini gerektirdiği gerçeğidir, bu da BmrB'nin bir düzenleyici lider peptid olduğunu ima eder. Birlikte, bir ribozom tarafından aracılık edilen transkripsiyonel baskılama mekanizmasının çoklu ilaç ABC taşıyıcısının ifadesini kontrol edebildiğini ilk kez gösterdik.


The neural crest is a source of mesenchymal stem cells with specialized hematopoietic stem cell niche function

Mesenkimal kök hücreler (MSCs) ve osteojenik hücreler, uzun kemiklerin kemik iliğinde hematopoetik kök hücre (HSC) nişi oluşumuna katkıda bulunur. Ancak, gelişimsel ilişkileri hala belirsizdir. Bu çalışmada, farklı uzun kemik iliğinde gelişen MSC popülasyonlarının ayrı işlevlere sahip olduğunu gösteriyoruz. Proliferatif mezodermik kökenli nestin(-) MSC'ler, fetüs kemik oluşumuna katılır ve doğumdan kısa bir süre sonra MSC aktivitesini kaybeder. Buna karşılık, istirahat halinde olan sinir kresti kökenli nestin(+) hücreler, MSC aktivitesini korur, ancak fetüs kondroositleri oluşturmaz. Bunun yerine, Cxcl12 salgılayarak HSC nişi oluşturmaya yardımcı olurlar. Bu hücrelerin kemik iliğine perineural göçü, ErbB3 reseptörüne bağlıdır. Yeni doğan Nestin-GFP(+) Pdgfrα(-) hücre popülasyonu da Schwann hücre öncülleri içerir, ancak olgun Schwann hücrelerinden oluşmaz. Bu nedenle, gelişen kemik iliği HSC nişi oluşturma MSC'leri, sempatik periferik nöronlar ve glial hücrelerle ortak bir köken paylaşır ve ontogenik olarak farklı MSC'ler, endokondrojeniz ve HSC nişi oluşumunda çakışmayan işlevlere sahiptir.


Hotspots of aberrant epigenomic reprogramming in human induced pluripotent stem cells

İndüklenmiş çoklu potansiyel kök hücreler (iPSCs), rejeneratif tıp ve hastalık ve gelişim çalışmaları için muazzam bir potansiyele sahiptir. Somatik hücre yeniden programlama, epigenomik yeniden yapılandırmayı içerir ve iPSCs'ye embriyosal kök (ES) hücrelerine benzer özellikler verir. Bununla birlikte, genom boyunca ES hücre benzeri DNA metilasyon desenlerinin tam yeniden kurulmasının ne kadar tamam olduğu hala bilinmemektedir. Burada, beş insan iPSC hattının ilk tam genom DNA metilasyon profillerini tek baz çözünürlüğünde rapor ediyoruz, ayrıca ES hücreleri, somatik hücreler ve farklılaşmış iPSCs ve ES hücrelerinin metilomlarını da sunuyoruz. iPSCs önemli yeniden programlama değişkenliği gösterir, bu da somatik bellek ve DNA metilasyonunun anormal yeniden programlamasını içerir. iPSCs, centromer ve telomer yakınında megabaz ölçekli farklı metil edilmiş bölgeler paylaşır ve bu bölgeler, non-CG metilasyonun tam yeniden programlanmasında eksiklik gösterir ve CG metilasyonu ve histon modifikasyonlarında farklılıklar gösterir. Son olarak, iPSCs'nin trofoblast hücrelerine farklılaşması, CG metilasyonunun yeniden programlanmasında hataların yüksek sıklıkta aktarıldığını ortaya koyar, bu da iPSCs yeniden programlama imzası sağlar ve farklılaşmadan sonra korunur.


Inheritance of coronary artery disease in men: an analysis of the role of the Y chromosome

ARKA Plan Bir cinsel dimorfizm, koroner arter hastalığı vakası ve yaygınlığı açısından mevcuttur; erkekler, yaş eşleştirilmiş kadınlara kıyasla daha sık etkilenirler. Bu cinsel eşitsizliğin bağlamında koroner arter hastalığında Y kromozomunun rolünü araştırdık. YÖNTEMLER 3233 biyolojik olarak ilişkili olmayan İngiliz erkeğinden oluşan üç kohorttan 11 adet erkek spesifik Y kromozom bölgesi genotiplendik: İngiliz Kalp Vakfı Aile Kalp Çalışması (BHF-FHS), Batı İskoçya Koroner Önleme Çalışması (WOSCOPS) ve Kardiyogenik Çalışma. Bu bilgilere dayanarak, her bir Y kromozomunu 13 antik soy olarak tanımlanan 13 antik soya geri izledik. Ardından, BHF-FHS ve WOSCOPS'ta koroner arter hastalığı riski ile ortak Y kromozom haplogrupları arasındaki ilişkileri inceledik. Son olarak, Kardiyogenik Çalışma'daki İngiliz erkeklerinden monosit ve makrofaj transkriptomunda Y kromozomunun etkilerinin işlevsel analizini yaptık. BULGULAR Dokuz haplogruptan dokuzunu belirledik ve İngiliz erkekleri arasında Y kromozom varyantlarının yaklaşık %90'ını oluşturan iki adet (R1b1b2 ve I) vardı. Haplogrup I taşıyıcıları, BHF-FHS'de (odds oranı 1,75, %95 güven aralığı 1,20-2,54, p=0,004), WOSCOPS'ta (1,45, 1,08-1,95, p=0,012) ve her iki popülasyonun birleştirilmiş analizinde (1,56, 1,24-1,97, p=0,0002) diğer Y kromozom soylarına sahip erkeklere kıyasla yaklaşık %50 daha yüksek yaş ayarlı koroner arter hastalığı riskiyle ilişkilendirildi. Haplogrup I ile koroner arter hastalığı riski arasındaki ilişki, geleneksel kardiyovasküler ve sosyoekonomik risk faktörlerinden bağımsızdı. Kardiyogenik Çalışma'da makrofaj transkriptomunun analizine göre, güçlü farklı ifade gösteren 19 moleküler yol, iltihaplanma ve bağışıklık ile ilişkili ortak genlerle birbirine bağlıydı ve bunlardan bazıları


Cytoscape 2.8: new features for data integration and network visualization

UNLABELLED Cytoscape, popüler biyoinformatik paketi, biyolojik ağ görselleştirme ve veri entegrasyonu için kullanılır. 2.8 sürümü, verileri entegre etme ve görselleştirme yeteneklerini önemli ölçüde artıran iki güçlü yeni özellik sunar: Özelleştirilmiş Düğüm Grafikleri ve Öznitelik Denklemleri. Özelleştirilmiş Düğüm Grafikleri, bir düğüm üzerine bir görüntü projeksiyonu yapmanıza olanak tanır, bu da dinamik olarak oluşturulan veya uzaktaki görüntüleri içerebilir. Öznitelik Denklemleri, diğer özniteliklere ve ağ özelliklerine dayalı olarak dinamik olarak hesaplanan bir öznitelik değeri sağlayarak Cytoscape'e elektronik tablo benzeri işlevsellik kazandırır. MEVCUTLUK VE UYGULAMA Cytoscape, LGPL (Kütüphane GNU Kamu Lisansı) altında yayınlanan bir masaüstü Java uygulamasıdır. Cytoscape 2.8 için ikili kurulum paketleri ve kaynak kod, http://cytoscape.org adresinden indirilebilir.


Detection of Histone Modifications at Specific Gene Loci in Single Cells in Histological Sections

Kromatin immünopresipitasyon deneyleri, histon modifikasyonlarının gen düzenlemedeki rolünün anlaşılmasında büyük katkı sağlamıştır. Ancak, tek hücre çözünürlüğü ile analiz etmezler, bu da heterojen hücre popülasyonlarının analizlerini karıştırır. Burada, formaldehitle sabitlenmiş parafin gömülü doku kesitlerinde tek hücre çözünürlüğü ile tek genomik lokuslardaki histon modifikasyonlarının görselleştirilmesini sağlayan bir yöntem sunuyoruz. Hem insan hem de fare doku kesitlerinde MYH11 lokusunda histon H3'ün lisin 4'ünün dimetilasyonu (H3K4me2) sadece düz kas hücresi (DKH) hattında kısıtlı olduğunu ve bu işaretin, fenotipik olarak modüle edilmiş DKH'ler de dahil olmak üzere ateroskleroz lezyonlarında hiçbir SMC işaret geninin tespit edilemediği durumlarda bile korunduğunu gösteriyoruz. Bu yöntem, gelişim ve hastalıkta karmaşık çok hücreli dokularda epigenetik mekanizmaların çalışmasında geniş uygulamalar vaat ediyor.


Mechanistic characterization of the sulfur-relay system for eukaryotic 2-thiouridine biogenesis at tRNA wobble positions

tRNA'daki wobble modifikasyonu, 5-metokarbonilmetil-2-tiouridin (mcm(5)s(2)U), eukariotlarda NNR kodonlarının doğru dekodlanmasını gerektirir. 2-tiou grubu, mcm(5)s(2)U'nun konformasyonel sağlamlığını sağlayarak C3'-endo ribozun pükürme durumunu büyük ölçüde sabitlemeye yardımcı olur, bu da kararlı ve doğru kodon-antikodon eşleşmesini garanti eder. Saccharomyces cerevisiae'de (S. cerevisiae) beş gen, YIL008w (URM1), YHR111w (UBA4), YOR251c (TUM1), YNL119w (NCS2) ve YGL211w (NCS6), mcm(5)s(2)U'nun 2-tiolasyonunu gerektiren genler olarak tanımladık. In vitro bir sülfür transfer deneyi, Tum1p'nin Nfs1p'nin cistein desülfurazını uyardığını ve Nfs1p'den persülfit sülfürleri aldığını ortaya koydu. URM1, bir ubiquitin-ilişkili modifikatör, ve UBA4, bir E1 benzeri enzimdir ve protein urmilasyonu ile ilgilidir. Urm1p'nin karboksi-termi, bir akil-adenilat (-COAMP) olarak etkinleştirildi, ardından Uba4p tarafından tiokarboksilat (-COSH) olarak işlendi. Etkinleştirilmiş tiokarboksilat, 2-tiouridin oluşumuna yönelik sonraki reaksiyonlar için kullanılabilir, bu da Ncs2p/Ncs6p tarafından kolaylaştırılır. In vitro'da rekombine proteinler kullanarak 2-tiouridin oluşumunu başarıyla yeniden oluşturabildik. Bu çalışma, 2-tiouridin oluşumunun protein urmilasyonu ile paylaşılan bir yol ve kimyasal reaksiyonlar olduğunu ortaya koydu. Eukariotik 2-tiouridin oluşumunun sülfür akışı, bakteriyel sülfür iletim sisteminin persülfit kimyasallarına dayalı mekanizmasından farklıdır.


High prevalence of asthma in cross country skiers.

# Amaçlar
İsveç'teki kayakçılar arasında astım (astım semptomları ve bronşal hiperuyarıcılık) yaygınlığını incelemek ve yıl boyunca semptomlarda ve bronşal hiperuyarıcılıkta değişiklikleri izlemek.

# Tasarım
Kış kayak sezonu ve yaz boyunca kesitsel çalışma.

# Yer
İsveç'te iki farklı bölgede altı elit kayak kulübü (toplam 47 kişi).

# Katılımcılar
42 elit kayakçı ve 29 kayak yapmayan referans.

# Ana Çıktı Ölçümleri
Bronşal duyarlılık, astım semptomları ve akciğer fonksiyonu.

# Sonuçlar
Kayakçılar arasında bronşal duyarlılık önemli ölçüde daha yüksek ve astım semptomları daha yaygın bulundu. Her iki grupta da kış ve yaz arasında bronşal duyarlılıkta bir fark yoktu. 42 kayakçının 15'i düzenli olarak antiastmatik ilaçlar kullanıyordu ve 23'ü astım semptomları ve hiperuyarıcı hava yolları veya doktor tarafından teşhis edilmiş astım veya her ikisinin bir kombinasyonuna sahipti. Toplamda 33 kayakçı astım veya bronşal hiperuyarıcılık semptomlarına sahipti. Referanslar arasında astım ve bronşal hiperuyarıcılık semptomları olan sadece biri vardı ve düzenli olarak antiastmatik ilaç kullanmıyordu.

# Sonuç
Kayakçılar arasında astım, astım benzeri semptomlar ve bronşal hiperuyarıcılık çok daha yaygındır ve genel nüfusa ve kayak yapmayanlara kıyasla daha yüksektir. Soğuk havada büyük hacimlerde hava solumayı içeren yoğun egzersiz, kayakçılarda kalıcı astımın en olası açıklamasıdır.


Characterization of biochemical properties of Bacillus subtilis RecQ helicase.

RecQ ailesi helikazları genomun koruyucuları olarak işlev görürler. *Escherichia coli* ile karşılaştırıldığında, Gram-pozitif *Bacillus subtilis* bakterisi iki RecQ benzeri homolog, RecQ[Bs] ve RecS'e sahiptir ve bu proteinler DNA çift iplikli kırıklarının onarımı için gereklidir. RecQ[Bs] ayrıca hücre döngüsünün düzgün ilerlemesini sağlamak için kırık DNA'ya da bağlanır. Burada, ilk biyokimyasal analizi sunuyoruz. RecQ[Bs] tek iplikli DNA (ssDNA) ve uçlu olmayan çift iplikli DNA (dsDNA) zayıf bir şekilde bağlanır, ancak kırık çift iplikli DNA'ya güçlü bir şekilde bağlanır. Protein, DNA'ya bağlı olarak ATPaz aktivitesi ve ATP ve Mg(2+) bağımlı DNA helikaz aktivitesi gösterir, 3' → 5' polariteye sahiptir. Moleküler modelleme, RecQ[Bs] ile *E. coli* RecQ arasında yüksek dizil ve yapı benzerliği olduğunu gösterir. Şaşırtıcı bir şekilde, RecQ[Bs], Sgs1 ve insan RecQ helikazları gibi kesilmiş *Saccharomyces cerevisiae* Sgs1 ve insan RecQ'ya, enzimatik aktiviteleri açısından daha çok benzemektedir. Özellikle, RecQ[Bs] 3' uçlu ve DNA çiftleri gibi kırık çift iplikli DNA'yı ve 5' uçlu çiftleri açığa çıkarır, ancak uçlu olmayan çift iplikli DNA ve 5' uçlu çiftlere aktif değildir. İlginç bir şekilde, RecQ[Bs], niksler, boşluklar, 5' uçları, Kappa birleşimleri, sentetik replikasyon kolu ve Holliday bağlantıları gibi yapısal özellikler içeren uçlu olmayan DNA'yı açığa çıkarır. Bu bulguları, RecQ[Bs]'nin genomik istikrarı korumadaki olası işlevleri bağlamında tartışıyoruz.


SOD1 Integrates Signals from Oxygen and Glucose to Repress Respiration

Cu/Zn süperoksit dismutaz (SOD1), antioksidan savunma düzenleyicisi olarak en iyi araştırılan bol miktarda bulunan bir enzimdir. Saccharomyces cerevisiae mayasında kullanarak, SOD1'in oksijen ve glikozdan gelen sinyalleri solunumu baskılamak için ilettiğini bildirdik. Mekanizma, solunumu baskılamak için gerekli olan iki casein kinaz 1-gamma (CK1γ) homologu, Yck1p ve Yck2p'in SOD1 ile istikrarlı hale gelmesini içerir. SOD1, Yck1p/Yck2p'te tanımladığımız C-sonlu degron'a bağlanır ve süperoksiti peroksite dönüştürerek kinaz istikrarını teşvik eder. SOD1'in CK1γ istikrarı üzerindeki etkileri, memelilerdeki SOD1 ve CK1γ ile ve bir insan hücre hattında da gözlemlenir. Bu nedenle, oksijen, glikoz ve reaktif oksijen, tek bir devrede SOD1/CK1γ sinyalizasyonu yoluyla solunumu baskılayabilir. Verilerimiz, hızla çoğalan hücrelerin ve birçok kanserli hücrenin, glikoz yoluyla solunumu baskılamalarını ve aerobik glikolizi tercih etmelerini sağlayan mekanizmaya dair içgörüler sağlayabilir.


The prognostic impact of the platelet distribution width-to-platelet count ratio in patients with breast cancer

Aktif plakletler, tümör hücrelerinin büyümesini, anjiyojenezi ve istilasını teşvik eder. Plaklet aktivitesi, plaklet hacim indeksleri (PVIs) aracılığıyla çıkarılabilir, bunlar plaklet dağılım genişliği (PDW), ortalama plaklet hacmi (MPV), plaklet dağılım genişliği-plaklet sayısı oranı (PDW/P) ve ortalama plaklet hacmi-plaklet sayısı oranını içerir. Plakletler ve plakletle ilişkili işaretçiler, örneğin plaklet-lenfosit oranı, meme kanseri hastalarında önemli prognostik faktörler olarak bulunmuştur. Bununla birlikte, meme kanseri hastalarında hayatta kalma tahmininde PVIs'in rolü bilinmemektedir; bu nedenle, bu retrospektif analizi 275 meme kanseri hastası üzerinde gerçekleştirdik. PVIs, klinikopatolojik değişkenlerle karşılaştırıldı ve Cox orantılı risk modeli kullanılarak hastalık serbest hayatta kalma (DFS) ile ilişkili bağımsız göstergeler belirlemek için değerlendirildi. Yükselen PDW/P, yaş ve HER2 durumuyla önemli bir korelasyon gösterdi. Tekrarlanan analiz, yükselen PDW, MPV ve PDW/P'nin yanı sıra tümör boyutu, nükleer derecelendirme ve lenf düğümü katılımı ile daha düşük DFS oranları arasında önemli bir ilişki olduğunu ortaya koydu (tümör boyutu: p<0.01; nükleer derecelendirme, lenf düğümü katılımı, PDW, MPV ve PDW/P: p<0.05). Çoklu analizde, büyük bir tümör boyutu ve yükselen PDW/P, DFS için önemli prognostik faktörler olarak kaldı, sırasıyla 3.24 (95% güven aralığı [CI]: 1.24-8.47) ve 2.99 (95% CI: 1.18-7.57) risk oranları ile (p<0.05). Çalışmamız, yükselen PDW/P'nin meme kanseri hastalarında DFS'yi önemli ölçüde azalttığını ortaya çıkaran ilk çalışmadır. PDW/P ölçümü basittir, nispeten ucuzdur ve rutin kan sayımlarında neredeyse evrensel olarak kullanılabilir; bu da onu risk değerlendirmesini iyileştirmek için çekici bir biyomarkör yapar.


Persistent LCMV infection is controlled by blockade of type I interferon signaling.

Kronik viral enfeksiyonlar sırasında, kronik bağışıklık aktivasyonu, olumsuz bağışıklık düzenleyicisi ifadesi, yükseltilmiş interferon imzası ve lenfatik dokunun tahribatı, hastalığın ilerlemesiyle ilişkilidir. Farelerde, lymphocytic choriomeningitis virüsü ile kronik enfeksiyonu olan farelerde, tip I interferon (IFN-I) sinyalizasyonunun engellenmesi ile bağışıklık sisteminin aktivitesinin azaltıldığını, olumsuz bağışıklık düzenleyici moleküllerin ifadesinin azaldığını ve lenfatik mimarinin iyileştiğini gösterdik. IFN-I engellenmesi, kronik virüs enfeksiyonunun kurulmasından önce ve sonra, virüsün temizlenmesini artırdı ve CD4 T hücre bağımlıydı. Bu nedenle, IFN-I sinyalizasyonu, bağışıklık aktivasyonu, olumsuz bağışıklık düzenleyicisi ifadesi, lenfatik dokunun düzensizliği ve virüsün sürdürülebilirliği arasında doğrudan nedensel bir bağlantı olduğunu gösteriyoruz. Sonuçlarımız, IFN-I'ye yönelik terapilerin kronik virüs enfeksiyonlarının kontrolüne yardımcı olabileceğini öne sürüyor.


Lam6 Regulates the Extent of Contacts between Organelles

Organeller arasındaki iletişim, ökaryotik hücrelerin tek bütün olarak işlev görmesi için kritik öneme sahiptir. Önemli iletişim yollarından biri, iki organelin yakın bir mesafeye gelmesine izin veren zar temas noktalarıdır, böylece lipitler ve küçük çözünür maddeler arasında taşınabilir. Temas noktaları, çevresel veya hücresel uyaranlara yanıt olarak boyut değiştirebilir, ancak bu düzenlemenin nasıl gerçekleştiği belirsizdi. Burada, *Saccharomyces cerevisiae* Lam6'nın birkaç merkezi temas noktasında bulunduğunu gösteriyoruz: ERMES (ER/mitokondri karşılaşma yapısı), vCLAMP (vakuol ve mitokondri yaması) ve NVJ (nükleer vakuolar birleşimi). Lam6'nın, normal koşullarda temas noktalarının genişlemesini sağladığını ve temas noktası boyutlarının koordinasyonunda gerekli olduğunu gösteriyoruz. Lam6, büyük bir protein ailesinin parçası olduğu ve omurgalılarda korunduğu göz önüne alındığında, organel iletişiminin temel ilkelerini araştırmak için yollar açan çalışmalarımızdır.


Endocrine regulation of human fetal growth: the role of the mother, placenta, and fetus.

Fetusün geliştiği ortam, onun hayatta kalması ve uzun vadeli sağlığı için kritik öneme sahiptir. Normal insan fetüsünün büyümesinin düzenlenmesi, anne, plasenta ve fetüs arasındaki çok yönlü etkileşimlerin bir sonucudur. Anne, plasentayı aracılık ederek fetüse besin ve oksijen sağlar. Fetus, annenin besin tedarikini plasentada üretilen ve annenin metabolizmasını düzenleyen hormonlar aracılığıyla etkiler. Plasenta, anne ve fetüs arasındaki değişim alanıdır ve büyüme düzenleyici hormonların (IGF'ler ve glukokortikoidler gibi) üretimi ve metabolizmasıyla fetüsün büyümesini düzenler. Erken gebelikte yeterli trofoblast istilası ve artan uteroplazenter kan akışı, annenin, plasentanın ve fetüsün yeterli büyümesini sağlar. Plasenta, fetüsün endokrin sinyallerine yanıt olarak büyümesi, taşıma sistemlerinin etkinleştirilmesi ve annenin fizyolojisini ve hatta davranışını etkileyen plasental hormonların üretimi yoluyla annenin besin taşıma kapasitesini artırabilir. Kötü fetüs büyümesinin kısa ve uzun vadeli sonuçları, artan ölüm ve hastalık oranları biçiminde görülür. Fetüs büyümesinin endokrin düzenlemesi, anne, plasenta ve fetüs arasındaki etkileşimlerin bir sonucudur ve bu etkiler uzun vadeli fizyolojiyi programlayabilir.


Endothelial-to-mesenchymal transition contributes to cardiac fibrosis

Kardiyak fibroz, mikrovasküler alanın azalması ve normal kardiyak yapıların bozulmasıyla ilişkili, dış hücre matrisinin aşırı birikimiyle sonuçlanır, bu da fibroblastların rekrut edilmesiyle aracılık edilir. Bu fibroblastların kaynağı belirsizdir ve spesifik antifibrotik terapiler şu anda mevcut değildir. Burada, kardiyak fibrozun, embriyonik kalpteki atrioventriküler yastık oluşumuna benzer olaylar sırasında ortaya çıkan endotel hücrelerinden kaynaklanan fibroblastların ortaya çıkışıyla ilişkili olduğunu gösteriyoruz. Dönüşüm büyüme faktörü-β1 (TGF-β1), endotel hücrelerini EndMT'ye (endotel-mesenkimal geçiş) yönlendirirken, kemik morfogenik protein 7 (BMP-7) endotel fenotipini korudu. Sistemik olarak verilen rekombinant insan BMP-7 (rhBMP-7), farelerde basınç yükü ve kronik allograft reddi modellerinde EndMT'yi ve kardiyak fibrozun ilerlemesini önemli ölçüde inhibe etti. Bulgularımız, EndMT'nin kardiyak fibrozun ilerlemesine katkıda bulunduğunu ve rhBMP-7'nin EndMT'yi inhibe etmek ve kronik kalp hastalığıyla ilişkili fibrozun ilerlemesini müdahale etmek için kullanılabileceğini göstermektedir.


Coupled local translation and degradation regulate growth cone collapse

Yerel çeviri, Semaforin 3A (Sema3A) ve diğer rehberlik uyarıcılara karşı aksonal yanıtları aracılık eder. Ancak, aksonal proteomun sadece bir alt kümesi yerel olarak sentezlenirken, çoğu protein somadan taşınır. Neden sadece belirli proteinlerin yerel olarak sentezlendiği bilinmemektedir. Burada, yerel protein sentezi ve degradasyonun büyüme konlarında bağlantılı olaylar olduğunu gösteriyoruz. Büyüme konlarında yüksek seviyelerde ubiquitinasyonu bulduğumuzu ve yerel sinyalleşme yollarının Sema3A ile indüklenen büyüme konu çöküşünü tetiklemek için RhoA'nın ubiquitinasyonunu ve degradasyonunu tetiklediğini gösteriyoruz. RhoA'nın degradasyonunu engellemek, Sema3A ile indüklenen büyüme konu çöküşüne protein sentezi gereksinimini kaldırmak için yeterli. Ayrıca RhoA'nın yanı sıra, büyüme konlarında yerel olarak çevrilen proteinlerin ana hedefleri ubiquitin-proteasom sistemini bulduğumuzu gösteriyoruz. Bu nedenle, yerel protein degradasyonu büyüme konlarının önemli bir özelliğidir ve büyüme konu yanıtlarını sürdürmek için gerekli proteinleri yenilemek için yerel çeviriye bir gereksinim yaratır.


Cdk11 is a RanGTP-dependent microtubule stabilization factor that regulates spindle assembly rate

Kromozomlar etrafında Ran-guanosin trifosfat (GTP) üretimi, yerel nükleasyon ve mikrotübül (MT) plus ucu istikrarını tetikler. Nükleer protein TPX2, RanGTP bağımlı MT nükleasyonu için gereklidir. MT stabilizatörü bulmak için, Xenopus laevis yumurta ekstraktlarından NLS içeren proteinleri afinite saflaştırdık. Bu NLS proteini fraksiyonu, MT stabilizasyon aktivitesini içerir. Daha ileri saflaştırma sonrası, aktif fraksiyonlarda bulunan proteinleri tanımlamak için kütle spektrometrisi kullandık, bunlara arasında döngüsel bağımlı kinaz 11 (Cdk11) da vardı. Cdk11, Xenopus kültür hücrelerinde ve yumurta ekstraktlarında spindle kutuplarında ve MT'lerde lokalize olur. Rekombine Cdk11, RanGTP bağımlı MT stabilizasyon aktivitesini gösterir, ancak bir kinaz ölü mutasyonu bunu yapmaz. Yumurta ekstraktlarında Cdk11'in inaktivasyonu, RanGTP bağımlı MT stabilizasyonunu engeller ve spindle montaj hızını dramatik olarak azaltır. TPX2'nin eşzamanlı depolasyonu, tamamen centrosom bağımlı spindle montajını engeller. Sonuçlarımız, Cdk11'in RanGTP bağımlı MT stabilizasyonu için sorumlu olduğunu ve bu yerel stabilizasyonun normal spindle montaj hızları ve işlevi için hayati önem taşıdığını göstermektedir.


Population dynamics of a pathogen: the conundrum of vivax malaria

Bir patojenin ev sahibi içindeki nüfus dinamiklerini matematiksel olarak modellemek, ekolojide dikkate alınan faktörlere benzer hususları içerir, çünkü patojenler ev sahibi hücrelerini avlayabilir. Ancak çok hücreli ev sahibinde, saldırıya uğrayan hücre türleri diğer hücre sistemleriyle bütünleşir ve bu sistemler de enfeksiyona müdahale eder. Örneğin, bağışıklık tepkileri patojenleri algılamaya ve sonra yok etmeye veya sınırlamaya çalışır ve homeostatik mekanizmalar hücre kaybını telafi etmeye çalışır. Bu inceleme, özellikle *Plasmodium vivax* malaryasına odaklanan modellemeye adanmıştır, bu hastalık tek hücreli ökaryot parazitler tarafından neden olan ve sadece en genç kırmızı kan hücrelerine saldıran kırmızı kan hücrelerini enfekte eden bir hastalıktır. Ancak, matematiksel modellemeyi kullanarak, bu kırmızı kan hücrelerinin havuzunun tükenmesinin, bağışıklık tepkileri tarafından parazitin büyümesinin sıkı bir şekilde kontrol edilmediği takdirde ev sahibine felaketle sonuçlanabileceğini savunacağım. Ayrıca, modelleme, *Plasmodium vivax* malaryasının daha tehlikeli olduğunu gösteren yeni saha gözlemlerinin yönlerini aydınlatabilir. ELEKTRONİK GÖSTERİM MALZEMESİ: Bu makalenin çevrimiçi versiyonu (doi:10.1007/s12551-010-0034-3) yetkili kullanıcılara açık olan ek malzeme içerir.


Identification and analysis of ribonuclease P and MRP RNA in a broad range of eukaryotes

RNazlar P ve MRP, tRNA ve rRNA işleme dahil olmak üzere ribonükleoprotein kompleksleridir. Bu iki enzimin RNA birimlerinin yapısı birbirleriyle ilişkilidir ve enzimatik reaksiyonda kritik bir rol oynar. Her iki RNA'da da katalitik reaksiyonda önemli olan, yüksek derecede korunan bir sarmal bölge, P4 bulunur. Korunmuş öğeler temelinde bir biyoinformatik yaklaşımı kullanarak, mevcut ökaryotik organizmaların genomik dizilerini analiz ettik ve birçok yeni nükleer RNase P ve MRP RNA geni tanımladık. Örneğin, MRP RNA için bu araştırma bilinen dizilerin sayısını üç katına çıkarır. Birçok tahmin edilen RNA için ikincil yapı modellerini sunuyoruz. Tüm diziler P ve MRP RNA'larının konsensüs ikincil yapısına katlanabiliyor olsa da, boyutlarda çarpıcı bir çeşitlilik gözlemleniyor, örneğin Nosema locustae MRP RNA'sı 160 nt uzunluğunda iken, çok daha büyük RNA'lar da var, örneğin Plasmodium knowlesi P RNA'sı 696 nt uzunluğunda. P ve MRP RNA genleri bazı protistlerde bir arada bulunur, bu da bu RNA'lar arasındaki yakın evrimsel ilişkiyi daha da vurgular.


Calcium absorption varies within the reference range for serum 25-hydroxyvitamin D.

ARKA PLAN Kalcium emilasyonu, genel olarak vitamin D eksikliği koşullarında bozulmuş olarak kabul edilir, ancak insanlarda emilasyonu tam olarak normalleştiren vitamin D durumu bilinmemektedir.

HEDEF Amacımız, farmakokinetik yöntemler ve ticari olarak satılan kalsiyum takviyeleri kullanarak iki düzeyde vitamin D yeniden doldurma ile kalsiyum emilimini nicel olarak ölçmektir.

YÖNTEM İki deney, bir yıl aralığında ilkbaharda gerçekleştirildi. İlk deneyde, katılımcılar 25-hidroksivitamin D (25OHD) ile ön tedavi edildi ve ortalama serum 25OHD konsantrasyonu 86,5 nmol/L idi; diğer deneyde ön tedavi yoktu ve ortalama serum konsantrasyonu 50,2 nmol/L idi. Katılımcılar, standart düşük kalsiyum kahvaltısının bir parçası olarak 500 mg ağızdan kalsiyum yükleri aldılar. Öğle yemeği, öğle saatinde düşük kalsiyumlu bir öğle yemeği olarak sağlandı. Hızlı ve 10-12 saat sonra sık aralıklarla kan örnekleri alındı.

YÖNTEMLER Yük ile serum toplam kalsiyumda gözlemlenen artışın alan altı eğrisi (AUC) kullanılarak iki 25OHD konsantrasyonundaki göreli kalsiyum emilasyonu tahmin edildi.

SONUÇLAR AUC(9) (+/- SEM), ön tedavi edilen katılımcılarda 3,63 mg/saat/dL +/- 0,234 ve ön tedavi edilmeyenlerde 2,20 +/- 0,240 idi (P < 0,001). Özetle, emilim, ortalama serum 25OHD seviyeleri 86,5 nmol/L'de 50 nmol/L'lik seviyelere kıyasla %65 daha yüksekti (her ikisi de bu analit için nominal referans aralıkları içindeydi).

SONUÇLAR Kalcium emilim performansı, serum 25OHD seviyeleri 50 nmol/L'de, 86 nmol/L'lik ortalama seviyelere kıyasla önemli ölçüde düşüktü. Bu nedenle, serum 25-hidroksivitamin D seviyeleri mevcut referans aralıklarının alt ucunda olan


Evolution of virulence in opportunistic pathogens: generalism, plasticity, and control

Standart virülans evrimi teorisi, virülans faktörlerinin, parazitik istismarın artmasına ve/veya ev sahibi arasında büyümenin artmasına yardımcı oldukları için korunmaya devam ettiklerini varsayar. Artan sayıda çalışma, birçok fırsatçı patojenin (FP) bu varsayımlara uymadığını, virülans faktörlerinin, parazitik olmayan bağlamlarda avantajlar sağladıkları için korunmaya devam ettiklerini göstermektedir. Burada, FP bağlamında virülans evrimi teorisini inceliyoruz ve odak noktasındaki virülans sitesinin dışındaki ortamlarda dahil edilmenin önemini vurguluyoruz. Örnekler vererek, virülans seçiminin, bu dış ve odaklı ortamlardaki korelasyonlar nedeniyle kısıtlandığını gösteriyoruz ve bu korelasyonların ana sürücülerini, genelist stratejiler ve fenotipik esneklik üzerinde odaklanarak belirtiyoruz. Son olarak, FP'ler için daha kapsamlı bir anlayışa ulaşmak için aşılması gereken ana teorik ve deneysel zorlukları özetliyoruz.


Genome-Wide Profiling of H3K56 Acetylation and Transcription Factor Binding Sites in Human Adipocytes

Obezite ve metabolik hastalıkların artan epidemisi, adiposit biyolojisi hakkında daha iyi bir anlayışın gerekliliğini vurgulamaktadır. Adipositlerdeki transkripsiyon düzenlemesi özellikle önemlidir, çünkü bu, birkaç terapötik yaklaşımın hedefidir. Transkripsiyonel sonuçlar hem histon modifikasyonları hem de transkripsiyon faktörü bağlanmasıyla etkilenir. Birkaç önemli transkripsiyon faktörünün epigenetik durumları ve bağlanma siteleri, farenin 3T3-L1 hücre hattında profilleştirilmiştir, ancak insan adipositlerinde böyle veriler eksik. Bu çalışmada, insan adipositlerinde mesenkimal kök hücrelerden türetilen adipositlerde H3K56 aketilasyon sitelerini tanımladık. H3K56, CBP ve p300 tarafından aketil edilir ve SIRT1 tarafından deaketil edilir, bunlar diyabet ve insülin sinyalleşmesinde önemli rollere sahip proteinlerdir. Bulgularımıza göre, genomun neredeyse yarısı H3K56 aketilasyon işaretleri gösterir, ancak en yüksek H3K56 aketilasyon seviyeleri, adipokin sinyalleşme ve Tip 2 Diyabet yolaklarında transkripsiyon faktörleri ve proteinlerle ilişkilidir. H3K56 aketilasyon sitelerine aketil transferazları ve deaketilazları rekrut eden transkripsiyon faktörlerini keşfetmek için, H3K56 aketilasyonlu bölgeler yakınındaki DNA dizilerini analiz ettik ve E2F tanıma dizisinin zenginleştiğini bulduk. Kromatin immünprecipitasyonu ve yüksek verimli dizileme kullanarak, E2F4 ile birlikte HSF-1 ve C/EBPα tarafından bağlanan genlerin, beklentiden daha yüksek seviyelerde H3K56 aketilasyonu olduğunu ve transkripsiyon faktörü bağlanma siteleri ile aketilasyon sitelerinin genellikle yan yana ancak nadiren örtüştüğünü doğruladık. Ayrıca, 3T3-L1 ve insan adipositlerinde C/EBPα'nın bağlı hedeflerinde önemli bir fark keşfettik, bu da tür-özgü epigenetik ve transkripsiyon faktörü bağlanma haritalarının oluşturulmasının gerekliliğini vurgulamaktadır. Bu, insan adipositlerinde H3K56 aketilasyonu, E2F4, C/EBPα ve HSF-1


Detecting and characterizing circular RNAs

Dairesel RNA transkriptleri ilk olarak 1990'ların başlarında tespit edildi, ancak bu türler hakkında bilgi sınırlı kaldı, çünkü geleneksel RNA analiz yöntemleriyle incelenmeleri zor oldu. Şimdi, yeni biyoinformatik yaklaşımlar, biyokimyasal zenginleştirme stratejileri ve derin dizileme ile birlikte kapsamlı dairesel RNA türlerinin çalışmaları mümkün hale geldi. Son araştırmalar, memelilerin hücrelerinde binlerce endojen dairesel RNA'nın varlığını ortaya çıkardı, bunlardan bazıları yüksek oranda bol ve evrimsel olarak korunmuştur. Bazı circRNA'ların mikroRNA (miRNA) işlevini düzenleyebileceğine dair kanıtlar ortaya çıkmakta ve transkripsiyonel kontrolde rollerinin de önerildiği görülmektedir. Bu nedenle, bu sınıfın hiç kodlamayan RNA'larının incelenmesi, hem terapötik hem de araştırma uygulamaları açısından potansiyel sonuçları olan bir alandır. Alanın gelecekteki ana zorluğunun, bu alışılmadık moleküllerin düzenlenmesini ve işlevini anlamak olduğuna inanıyoruz.


A classification of unstable angina revisited.

Karıncık anjina, koroner kalp hastalığı kritik bir evresi olup semptomları ve tahmini çok değişkenlik gösterir. Yaklaşık bir on yıl önce, klinik semptomlara dayalı bir karıncık anjina sınıflandırması tanıtıldı. Bu sistem daha sonra, tahmini ve anjiyografik ile histolojik bulgularla ilişkilendirilmesi için ön görülü klinik çalışmalarla doğrulanmıştır. Birçok büyük klinik denemede hastaları sınıflandırmak için kullanılmıştır. Son yıllarda, karıncık anjina'da plaket aktivasyonu ve enflamasyonun fizyopatolojik rolleri aydınlatıldı. Daha sonra, klinik sonuçlarla ilişkili olabilecek, iyileştirilmiş kalp hasarı işaretçileri, akut faz proteinleri ve hemostatik işaretçiler belirlenmiştir. Özellikle, anjina dinlenirken kalp spesifik troponin T ve troponin I, anjina hastalarında erken riskin en iyi tahminçileri olarak gösterilmiştir. Bu nedenle, orijinal sınıflandırmanın genişletilmesi önerilmektedir; yani, son 48 saat içinde anjina dinlenirken olan karıncık anjina hastaları (sınıf IIIB) alt gruplara ayrılması, troponin pozitif (T(pos)) ve troponin negatif (T(neg)) hastalara. 30 gün ölüm ve kalp krizi riski, sınıf IIIB-T(pos) hastalarda %20'ye kadar çıkarken, sınıf IIIB-T(neg) hastalarda %2'nin altında tahmin edilmektedir. İlk sonuçlar, troponinlerin pıhtı oluşumu için yer değiştirici işaretçiler olarak işlev görebileceğini ve glykoprotein IIb/IIIa antagonisti veya düşük molekül ağırlığı heparinlerle etkili bir şekilde tedavi yönlendirmesi sağlayabileceğini göstermektedir. Bu gözlemler, bu yüksek riskli hastaları tedavi etmek için bu işaretçilerin klinik sınıflandırmaya eklenmesine ek bir itici güç sağlamakta ve bu yeni bir tedavi kavramıdır.


Alcohol Intake and Blood Pressure: A Systematic Review Implementing a Mendelian Randomization Approach

ARKA PLAN Alcohol'un hipertansiyon için yaygın ve değiştirilebilir bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte, gözlem çalışmaları diğer davranışsal ve sosyo-demografik faktörlerden kaynaklanan karışıklıklara maruz kalırken, klinik denemeler uygulamak zordur ve sınırlı takip süresi vardır. Mendelian rastgeleleştirme, ALDH2'de (aldehit dehidrojenaz 2) ortak bir polimorfizm kullanarak, alkol tüketimini ölçmenin bir yerine geçerek, bu ilişkinin doğası hakkında sağlam kanıtlar sağlayabilir. ALDH2, alkol metabolizmasında yer alan önemli bir enzimi kodlar. *2*2 null varyantı homozigotları alkol içtiklerinde olumsuz semptomlar yaşarlar ve bu nedenle *1*1 homozigotları veya heterozigotlardan (orta derecede içenler için bir yer tutucu) çok daha az alkol içerler. Hipotezimiz, bu polimorfizmin alkol içme davranışını etkileyerek hipertansiyon riskini etkileyebileceği yönündedir. YÖNTEM VE BULGULAR Sistematik inceleme yoluyla belirlenen çalışmalardan alınan ALDH2 genotip verilerini kullanarak, kan basıncı (beş çalışma, n = 7.658) ve hipertansiyon (üç çalışma, n = 4.219) üzerinde sabit etki meta-analizleri gerçekleştirdik. Erkeklerde, *1*1 homozigotlarıyla karşılaştırıldığında *2*2 homozigotları arasında hipertansiyon için genel bir olasılık oranı 2.42 (güven aralığı [CI] 1.66-3.55, p = 4.8 x 10(-6)) elde ettik ve heterozigotlar (orta derecede içenler için bir yer tutucu) ile *2*2 homozigotları arasında 1.72 (güven aralığı 1.17-2.52, p = 0.006) olasılık oranı elde ettik. *1*1 homozigotlarının *2*2 homozigotlarına göre sistolik kan basıncı 7.44 mmHg (güven aralığı 5.39-9.49, p = 1.1 x 10(-12)) daha yüksekti ve heterozigotların *2*2 homozigotlarına göre 4.24 mmHg


Rapid and Sensitive RT-QuIC Detection of Human Creutzfeldt-Jakob Disease Using Cerebrospinal Fluid

Hızlı ve kesin Creutzfeldt-Jakob hastalığı (CJD) tanısı, hasta bakım seçeneklerini değerlendirme ve bulaşma risklerini belirleme açısından önemlidir. Beyin omurilik sıvısı (CSF) ve burun fırçalama örneklerinde gerçek zamanlı sarsıntı indüklenmiş dönüşüm (RT-QuIC) testleri, CJD'yi non-CJD durumlarından ayırt etmede değerli olsa da, 2,5 ila 5 gün gerektirmiştir. Burada, analitik duyarlılığı iyileştirilmiş bir RT-QuIC testi açıklanmaktadır; bu test, CSF örneklerinde 4 ila 14 saat içinde pozitif sonuçları belirlemiştir. Ayrıca, 11 CJD hastası üzerinde yapılan analiz, önceki koşullarda 7'nin RT-QuIC pozitif olduğunu, ancak yeni testle 10'unun pozitif olduğunu göstermiştir. Bu analizlerde ve daha fazlasında, 48 sporadik CJD hastasından alınan CSF örneklerinin 46'sı pozitif, 39 non-CJD hastasından alınan örneklerin tamamı negatif olarak tespit edilmiştir, bu da %95,8'lik bir tanısal duyarlılık ve %100'lük bir özgüllük sağlamaktadır. Bu ikinci nesil RT-QuIC testi, CJD hastalarının beyin omurilik sıvısı örneklerinde prion tohumlarını tespit etme hızını ve duyarlılığını önemli ölçüde artırmıştır. Bu, hızlı ve doğru ante mortem CJD tanısı beklentilerini artırmalıdır. ÖNEMLİLİK Çeşitli nörodejeneratif protein katlanması hastalıklarıyla mücadelede erken ve doğru tanının uzun süredir bir sorunu vardır. Bu sorun, insan prion hastalıkları gibi CJD için özellikle önemlidir, çünkü prionlar ölümcül, bulaşıcı ve olağandışı derecede dekontaminasyona dirençlidir. Son zamanlarda geliştirilen RT-QuIC testi, insan beyin omurilik sıvısında yüksek duyarlılık ve özgüllükle CJD'yi tespit etmeyi sağlar ve ana tanısal araç olarak yaygın olarak uygulanmaktadır. Ancak, şu anda uygulandığı şekilde, RT-QuIC 2,5 ila 5 gün alır ve CJD vakalarının %11 ila %23'ünü kaçırır. Şimdi, insan CSF'nin RT-QuIC analizini önemli ölçüde iyileştirdik, böylece CJD ve non-CJD hastaları birkaç saat içinde,


Wortmannin, a phosphoinositide 3-kinase inhibitor, selectively enhances cytotoxicity of receptor-directed-toxin chimeras in vitro and in vivo.

## Arka Plan
Bazı neoplastik hücre hatlarının ligand-toksin kimerasına karşı direncinin artması, kimera-receptor kompleksinin endositik olmasının ardından lisozomal alım ve parçalanmanın hızının artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Fosfodiesterin 3-kinaz (Pi 3-kinaz) aktivitesinin özellikle endosomlardan lisozomlara içsel taşıma rol oynadığı bilindiği için, hücrelere Pi 3-kinaz inhibitörü wortmannin'i maruz bırakmak, ligand-toksin kimerasının sitotoksisitesini artırabileceğini hipotezleştik.

## Yöntemler
In vitro, beş reseptör yönlendirilmiş toksin kimerasının (bFGF-SAP, bFGF-PE, aFGF-PE, HBEGF-SAP, bFGF-gelonin) ve bir immuntoksinin (11A8-SAP) sitotoksisitesi, insan neoplastik hücre hatları SK-MEL-5 (melanom), PA-1 (ovary teratokarsinomu), DU145 (prostat kanseri) ve MCF-7 (memeli kanseri) üzerinde, Pi 3-kinaz inhibitörü wortmannin varlığında veya yokluğunda incelendi. In vivo, bir tedavi rejimi, haftada bir kez 4 hafta boyunca i.p. 1 veya 2 mg/kg dozunda wortmannin ve i.v. 10 mikrogram/kg dozunda bFGF-SAP'ın kombinasyonunu, C3H/HeN farelerinde implant edilmiş FSallC farı fibrosarkomunun antitumor etkinliği açısından değerlendirildi.

## Sonuçlar
Pi 3-kinaz inhibitörünün (1-10 mikroM) rapor edilen Ki değerlerinden daha yüksek konsantrasyonlarında, wortmannin, saporin veya gelonin kimerasıyla birleştirildiğinde sitotoksisiteyi artırdı, ancak Pseudomonas exotoxin kimerasıyla birleştirildiğinde altadditif sitotoksisite gösterdi. Düşük nanomolar konsantrasyonlarda, Pi 3-kinaz inhibitörü seçici olarak (5-100 nM) incelendiğinde, wortmannin, bFGF-SAP'ın sitotoksisitesini üç hücre hatt


Chronic stress, glucocorticoid receptor resistance, inflammation, and disease risk.

Kronik stresin sonuç olarak glukokortikoid reseptör direnci (GCR) yarattığını ve bu direncin, iltihaplanma yanıtının aşağı düzenlenmesinde başarısızlığa yol açtığını öneren bir model önermekteyiz. Burada, bu modeli iki viral zorlama çalışmasında test ediyoruz. Çalışma 1'de, 276 sağlıklı yetişkin gönüllünün stresli yaşam olayları, GCR ve kontrol değişkenleri dahil olmak üzere temel antikor seviyeleri, yaş, vücut kitle indeksi (BMI), mevsim, ırk, cinsiyet, eğitim ve virüs türü gibi değişkenleri değerlendirdik. Gönüllüler daha sonra karantinaya alındı, iki farklı rinovirüsünden birine maruz bırakıldı ve 5 gün boyunca burun yıkamaları ile izlenerek viral izolasyon ve yaygın soğuk algınlığı belirtileri/semptomlarının değerlendirilmesi yapıldı. Çalışma 2'de, aynı kontrol değişkenlerini ve GCR'yi, daha sonra bir rinovirüsüne maruz bırakılan ve viral zorlamadan önce ve sonra 5 gün boyunca yerel (burun sekresyonlarında) pro-enflamatuar sitokinlerin (IL-1β, TNF-α ve IL-6) üretimini izlenen 79 konu üzerinde değerlendirdik. Çalışma 1: Kontrol değişkenlerini ayarladıktan sonra, uzun süreli tehditkar bir stres deneyimine yakın zamanda maruz kalanlar GCR'ye sahipti ve GCR'li olanlar daha sonra soğuk algınlığı geliştirme riski altındaydı. Çalışma 2: Çalışma 1'de kullanılan aynı kontrol değişkenleriyle, daha yüksek GCR, enfekte olmuş konularda yerel pro-enflamatuar sitokinlerin daha fazla üretimini öngördü. Bu veriler, kronik stresin GCR'ye yol açtığını ve bu direncin iltihaplanmanın uygun düzenlenmesini bozduğunu öne süren bir modelin desteklendiğini göstermektedir. Çünkü iltihaplanma, birçok hastalığın başlangıcında ve ilerlemesinde önemli bir rol oynar, bu modelin stresin sağlığa etkisini anlamada geniş sonuçları olabilir.


Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide (PACAP), a Neuron-Derived Peptide Regulating Glial Glutamate Transport and Metabolism

Beyinde, glutamat nörotransmisyonu öncelikle astrositlerin içine sinaptik olarak salınan glutamatin hızlı alınması ile sonlandırılır, bu da GLT-1 ve GLAST adlı sodyum bağımlı glutamat taşıyıcıları ve glütamin sintaz (GS) enzimi tarafından glutamatin glütamine'e dönüştürülmesiyle gerçekleşir. Bugüne kadar, glutamat taşıyıcılarının hızlı alınımını değiştiren birkaç faktör belirlenmiştir; bunlar, post-translasyonel glutamat taşıyıcılarının modifikasyonu ile ilgilidir. Glial glutamat taşıyıcılarının ve GS'nin ifadesini etkileyen tek koşul, glia'nın nöronlarla birlikte kültürlenmesidir. Şimdi, nöronların glial glutamat dönüşümünü glikoz adenil siklas aktivite polipeptidi (PACAP) yoluyla düzenlediğini gösteriyoruz. Beyin kabuğunda, PACAP nöronlar tarafından sentezlenir ve glutamat dönüşümünde rol oynayan astrosit alt popülasyonuna etki eder. Astrositlere PACAP'ın maruz kalması, GLT-1, GLAST ve GS'nin ifadesini teşvik ederek [(3)H]glutamat'ın maksimum alım hızını artırdı. Ayrıca, nöronlar tarafından koşullu ortama bağlı olarak glial glutamat taşıyıcı ifadesindeki uyarıcı etkiler, PACAP inaktif eden antikorların varlığı veya PACAP reseptörü antagonisti PACAP 6-38'in varlığında azaltıldı. PACAP'a karşı, vasoaktif intestinal peptid (VIP) sadece belirgin olarak daha yüksek konsantrasyonlarda glutamat taşıyıcı ifadesini teşvik etti, bu da PACAP'ın glial glutamat dönüşümünü PAC1 reseptörleri yoluyla etkilediğini gösteriyor. PAC1 reseptörü bağımlı protein kinaz A (PKA) aktivasyonu, GLAST'ın ifadesini teşvik etse de, GLT-1'in optimal ifadesini teşvik etmek için PKA ve protein kinaz C (PKC) aktivasyonunun her ikisinin birlikte gerekli olduğu belirlendi. Farklı PAC1 reseptörü izoformlarının PKA ve PKC'yi farklı seviyelerde aktive edebilmesi, bu bulguların PACAP'ın glial glutamat taşıma ve metabolizmasını düzenleyen karmaşık bir mekanizmaya işaret ettiğini gösteriyor. Bu düzenleyici mekanizmaların bozulması, glut


Factors influencing B lymphopoiesis after allogeneic hematopoietic cell transplantation.

93 allograft alıcıları arasında, kemik iliği B hücre öncüllerinin gün 80 ve 365 üzerindeki sayıları, dolaşımdaki B hücre sayılarıyla korelasyon gösterdi, bu da posttransplantasyon B hücre eksikliğinin en azından kısmen, yeterli B lenfopoezisin olmamasından kaynaklandığını öne sürüyor. B lenfopoezisi etkileyebilecek faktörler değerlendirildi. Gün 30 ve 80'deki kemik iliği B hücre öncüllerinin sayısı, şiddetli akut graft-versus-host hastalığı (GVHD) dereceleri 2-4 olan hastalarda, akut GVHD dereceleri 0-1 olan hastalara kıyasla en az 4 kat daha düşüktü. Gün 365'deki B hücre öncüllerinin sayısı, geniş kronik GVHD'li hastalarda, kronik GVHD'nin yok veya sınırlı olduğu hastalara kıyasla 18 kat daha düşüktü. B hücre öncüllerinin sayısı, CD34 hücre dozu, nakil türü (kemik iliği veya kan kök hücreleri), bağışçı yaşı veya hasta yaşı ile ilişkili değildi. Sonuç olarak, posttransplantasyon B hücre eksikliği, GVHD ve/veya tedavisi tarafından B lenfopoezisinin baskılanmasından kaynaklanıyor olabilir.


Genetic variants rs1994016 and rs3825807 in ADAMTS7 affect its mRNA expression in atherosclerotic occlusive peripheral arterial disease

Periferik arter hastalığı (PAD), periferik dolaşımı etkileyen bir vasküler hastalıktır. Son zamanlarda, genom-genel ilişkilendirme çalışmaları, ADAMTS7 (bir disintegrin ve metal proteaz ile trombospondin motif 7) içindeki tek nükleotit polimorfizmlerinin (SNPs) aterosklerozla ilişkisini ortaya çıkardı. Bu çalışmada, periferik kan mononükleer hücreler (PBMC'ler) içinde ADAMTS7 ifadesini belirlemek ve Türk PAD hastalarında ADAMTS7 rs1994016 ve rs3825807 polimorfizmlerinin sıklığını değerlendirmek, ayrıca PAD gelişimi ile matris metaloproteinaz (MMP) seviyeleri arasındaki ilişkiyi incelemek amaçladık. YÖNTEM Bu vaka-kontrol çalışmasında, ADAMTS7 mRNA ve protein ifadesi, ters transkripsiyon nicel gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (RT-qPCR) ve batı blot kullanılarak belirlendi, sırasıyla. ADAMTS7 içindeki rs1994016 ve rs3825807 varyantları, 115 PAD hastası ve 116 sağlıklı kontrol üzerinde gerçek zamanlı PCR ile belirlendi. Kan içindeki dokuz MMP'nin seviyeleri, çoklu immunoassay sistemi kullanılarak belirlendi. SONUÇLAR ADAMTS7 mRNA seviyeleri, PAD hastalarında kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksekti (t=-2.75, P=.007). PAD hastaları ve kontrol grubu arasında rs1994016 ve rs3825807'nin frekanslarında anlamlı bir fark yoktu (P>.05). PAD hastalarında, ADAMTS7 mRNA seviyeleri, rs1994016'nın CC genotipinde (t=-2.31, P=.026) ve rs3825807'nin TT genotipinde (t=-2.23, P=.032) anlamlı derecede arttı. Ayrıca, PAD hastalarında, MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-10, MMP-12 ve MMP-13'ün kan içindeki seviyeleri kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksekti (P<.05). SONU


Distinct Parietal and Temporal Pathways to the Homologues of Broca's Area in the Monkey

İnsan ventrolateral frontal lobunun ön dil bölgesi (Broca bölgesi) oluşturan iki farklı mimari alanın (44 ve 45) homologları son zamanlarda maymun maymunda tespit edildi. Alt parietal lob ve yan temporal korteks bölgesi ventrolateral frontal korteks'e projeksiyon yaptığını biliyoruz, ancak Broca bölgesi homologlarının maymun maymunda hangi birkaç korteks alanının projeksiyon yaptığını ve bu projeksiyonların hangi beyaz madde yolları aracılığıyla gerçekleştiğini bilmiyoruz. Autoradiografik yöntemi kullanarak, bu yöntemin korteks alanını (yani enjeksiyon yeri), beyaz madde içindeki aksonların kesin yolunu ve belirli korteks alanlarına terminasyonunu belirlememize olanak tanıdığını, parietal ve temporal bağlantıların 44 ve 45 alanının (yani 45A ve 45B'nin) incelenmesi için kullandık. Sonuçlar, orta üst temporal bölgede çeşitli duyusal, çok duyusal ve görsel ilişkili korteks alanlarından kaynaklanan ventral temporo-frontal lif akışı olduğunu gösterdi. Bu aksonlar ekstrem kapsül üzerinden geçer ve 45 alanına en güçlü şekilde hedeflenir, 44 alanına daha mütevazı bir terminasyona sahiptir. Buna karşılık, alt parietal lob ve bitişik alt üst temporal sulkusun çeşitli korteks alanlarından kaynaklanan bir dorsal akson akışı, hem 44 hem de 45 alanlarına hedeflendiği bulundu. Bu aksonlar üst uzunluk fasikülünde geçer, bazı aksonlar ise ventral alt parietal lob ve bitişik üst temporal sulkus kemerinden kaynaklanır ve basit bir arcuat fasikül oluşturur. En üste yakın kısım olan alt parietal lobun korteksi, ağız yüz kaslarını kontrol eden ventral premotor korteks (ventral 6 alanı) ile tercihen bağlantılıdır. Orta kısım olan alt parietal lobun korteksi, hem 44 hem de 45 alanlarıyla bağlantılıdır. Bu bulgular, insan beyninin sol yarımküresinde dil üretiminin çeşitli yönlerine uyarlanmış olan ventrolateral frontal alanlarının arka parietal ve temporal bağlantılarını gösterir. Bu dil dışı, insan dışı primat beyninde bulunan öncül devreler, insan beyninde de mevcuttur. Bu alanların insan beyninde dil kullanımı için uyarlanmasının olası nedenleri tartışılır. Sonuçlar, Broca bölgesinin ön dil öncül devreleri hakkında yeni bir ışık tutar ve Broca'nın vent


MIRA-seq for DNA methylation analysis of CpG islands

AMAÇ: DNA metilasyonunun bütün genom analizi için güvenilir bir yöntem geliştirmek. MALZEMELER VE YÖNTEMLER: Genom ölçekli DNA metilasyon analizi, metil-CpG bağlama proteinleri kullanılarak zenginleştirme gibi afiniteli yaklaşımları içerir. Bu yöntemlerden biri, metil-CpG adası kurtarma testi (MIRA), MBD2b-MBD3L1 kompleksinin yüksek afiniteli CpG metilasyonlu DNA'ya bağlanması temelinde inşa edilmiştir. Burada, MIRA'yı ve onu sonraki nesil dizileme platformlarıyla (MIRA-seq) birleştirdiğimiz ayrıntılı bir açıklama sunuyoruz. SONUÇLAR: MIRA-seq'in performansını değerlendirdik ve verileri bütün genom bisülfit dizilemesiyle karşılaştırdık. SONUÇ: MIRA-seq, CpG zengin genomik bölgelerde DNA metilasyonundaki farklılıkları puanlamak için güvenilir bir genom ölçekli DNA metilasyon analizi platformudur. Yöntem, primer veya sond tasarımıyla sınırlı değildir ve maliyet etkilidir.