Postmarket Safety Events Among Novel Therapeutics Approved by the US Food and Drug Administration Between 2001 and 2010

Önemli Piyasaya Sürülme Sonrası Güvenlik Olayları: Yeni ilaçlar ve biyolojik ürünler için yeni güvenlik riskleri, bu terapötiklerin ilk düzenleyici onayından sonra tanımlanır. Bu güvenlik olayları, yeni terapötiklerin klinik uygulamada nasıl kullanıldığını değiştirebilir ve hasta ve hekim karar verme süreçlerini etkileyebilir.

Amaçlar: ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanan yeni terapötiklerin arasında postmarket güvenlik olaylarının sıklığını karakterize etmek ve FDA onayında bilinen herhangi bir yeni terapötik özelliğinin artan riskle ilişkili olup olmadığını incelemek.

Tasarım ve Yöntem: 2001 Ocak 1'den 2010 Aralık 31'e kadar FDA tarafından onaylanan tüm yeni terapötiklerin bir kohort çalışması, 2017 Şubat 28'e kadar takip edildi.

Maruz Kalma Faktörleri: FDA onayında bilinen yeni terapötik özellikler, bunlara ilaç sınıfı, terapötik alan, öncelikli inceleme, hızlandırılmış onay, yetim durum, düzenleyici son tarih onay ve düzenleyici inceleme süresi dahildir.

Ana Çıktılar ve Ölçümler: (1) Güvenlik endişeleri nedeniyle geri çekilmeler, (2) FDA'nın postmarket dönemde ek kutularda uyarıları yayınlaması ve (3) FDA'nın güvenlik bildirimlerinin bir bileşimi.

Sonuçlar: 2001-2010 yılları arasında FDA, 222 yeni terapötik onayladı (183 ilaç ve 39 biyolojik ürün). 123 yeni postmarket güvenlik olayı (3 geri çekme, 61 kutulu uyarı ve 59 güvenlik bildirimi) 11.7 yıllık (8.7-13.8 yıllık) orta takip süresi boyunca meydana geldi, 71 (32.0%) yeni terapötikleri etkiledi. Onaydan ilk postmarket güvenlik olayına kadar geçen orta süre 4.2 yıl (2.5-6.0 yıl) idi ve 10. yılda etkilenen yeni terapötiklerin oranı %30.8 (25.1%-37.5% 95% güven aralığı) idi. Çok değişkenli analizde, postmarket güvenlik olayları biyolojik ürünler (IRR = 1.9


Who is where at risk for Chronic Obstructive Pulmonary Disease? A spatial epidemiological analysis of health insurance claims for COPD in Northeastern Germany

ARKA PLAN Kronik Obstrüktif Pulmoner Hastalık (KOPH), Almanya'da yüksek bir yaygınlık oranına sahiptir ve gelecek yıllarda daha da artması beklenmektedir. Bireysel düzeyde risk faktörleri yaygın olarak anlaşılsa da, KOPH'un mekansal heterojenliği ve nüfus temelli risk faktörleri hakkında çok az bilgi vardır. Geniş, nüfus temelli süreçler hakkında arka plan bilgisi, gelecekteki sağlık hizmetlerinin tedarikini ve beklentili talebe daha uygun önleme stratejilerinin planlanmasına yardımcı olabilir. Bu çalışmanın amacı, kuzeydoğu Almanya'da en küçük mekansal ölçekte KOPH yaygınlığının nasıl değiştiğini analiz etmek ve AOK Nordost'un sağlık sigorta taleplerini kullanarak yerlere özgü nüfus temelli risk faktörlerini belirlemektir. YÖNTEMLER KOPH yaygınlığının belediyeler ve şehir mahalleleri düzeyinde mekansal dağılımını görselleştirmek için koşullu otoregresif Besag-York-Mollié (BYM) modeli kullanılmıştır. Yerlere özgü ekolojik risk faktörleri için coğrafi ağırlıklı regresyon modellemesi (GWR) uygulanmıştır. SONUÇLAR 2012'de cinsiyet ve yaş ayarlanmış KOPH yaygınlığı %6,5 idi ve kuzeydoğu Almanya'da geniş bir yelpazede değişiyordu. Nüfus temelli risk faktörleri, sigortalı kişilerin %65 ve üstü yaşlarında, göçmen geçmişi olan sigortalı kişiler, hane halkı büyüklüğü ve alan yoksulluğu oranlarını içerir. GWR modelinin sonuçları, kuzeydoğu Almanya'da KOPH için riskli nüfusun önemli ölçüde değiştiğini ortaya koydu. SONUÇ Kuzeydoğu Almanya'da alan yoksulluğu, KOPH yaygınlığı üzerinde doğrudan ve dolaylı bir etkiye sahiptir. Sosyal olarak dezavantajlı alanlarda yaşlanan kişiler, doğrudan yoksulluktan etkilenmedikleri halde KOPH geliştirmeye daha yatkındır. Bu, sağlık planlamasında alan yoksulluğunun etkisinin dikkate alınmasının önemini vurgular. Ayrıca, çalışmalarımızın sonuçları, çalışma alanının bazı kısımlarında göçmen geçmişi olan sigortalı kişiler ve çok kişilik hane halkı yaşayan kişilerin KOPH riski altında olduğunu göstermektedir.


Large intergenic non-coding RNA-RoR modulates reprogramming of human induced pluripotent stem cells

Linaj bağlı hücrelerin yeniden programlama yoluyla indüklenmiş çoklu potansiyel kök hücrelere (iPSCs) dönüşümü, epigenomun küresel yeniden düzenlenmesiyle birlikte, gen ifade desenlerinde değişikliklere yol açar. Burada, insan iPSCs'nin türetilmesinde meydana gelen büyük intergenik non-kodlayan RNA'lar (lincRNA'lar) üzerindeki transkripsiyonel yeniden düzenlenmeyi karakterize ettik ve çok sayıda lincRNA'nın pluripotansiyete bağlı ifade ile ilişkili olduğunu belirledik. Bu lincRNA'lar arasında, embriyofik kök hücrelere kıyasla iPSCs'de daha yüksek ifade seviyelerine sahip olan on lincRNA tanımladık, bu da bu lincRNA'ların etkinleştirilmesinin iPSCs'lerin ortaya çıkmasını teşvik edebileceğini düşündürmektedir. Bu bulguları destekleyen şekilde, sonuçlarımız bu lincRNA'ların önemli pluripotansiyet transkripsiyon faktörlerinin doğrudan hedefleri olduğunu göstermektedir. Kaybetme işlevi ve kazanım işlevi yaklaşımları kullanarak, bu lincRNA'lardan birinin (lincRNA-RoR) yeniden programlamayı modüle ettiğini bulduk, bu da pluripotent kök hücrelerin türetilmesinde lincRNA'ların kritik işlevlerini ilk kez gösteren bir örnektir.


Extracellular vesicle isolation and characterization: toward clinical application.

İki geniş dış hücre zarları (EV) kategorisi, eksosomlar ve atılan mikro zarlar (sMV), boyut dağılımı, protein ve RNA profilleri açısından farklılık gösterir ve tanımlanmıştır. EV'ler, hem yakın hem de sistemik olarak hücreler arası iletişimin önemli rollerini oynadığı bilinir. Bu inceleme, EV alt türlerinin doğasını, hem hücre kültürü ortamlarından hem de vücut sıvılarından EV'leri izole etmek için stratejileri ve EV sayımı prosedürlerini tartışmaktadır. Ayrıca, eksosomlar ve sMV'lerde seçici olarak zenginleşen ve EV alt türlerini ayırt etmek için işaretçi olarak kullanılabilecek proteinler hakkında da konuşuyoruz. Ayrıca, klinik tanıda EV'lerin çeşitli uygulamaları da ele alınıyor.


Up-regulated NRIP2 in colorectal cancer initiating cells modulates the Wnt pathway by targeting RORβ

ARKA PLAN Kolorektal kanser, dünya çapında en yaygın kötü huylu tümörlerden biridir. Kolorektal kanser başlatıcı hücreleri (CCIC'ler), kolorektal kanserin kötü huylu davranışlarını sorumlu tutulan küçük bir alt popülasyondur. Yanlıs aktivasyon, Wnt yollarının CCIC'lerin öz-yenilenmesini düzenler. Ancak, alttaki mekanizmaların çoğu anlaşılmamıştır. YÖNTEMLER Retroviral kütüphane taraması yoluyla, zenginleştirilmiş kolorektal kanser kolofere hücrelerinden Wnt yolunun yeni bir etkileşimcisi olan Nükleer Receptor-Interaktif Protein 2 (NRIP2) belirledik. NRIP2 ve retinoik asit ile ilişkili yetim reseptör β (RORβ) ifade seviyeleri, FISH, qRT-PCR, IHC ve Western blot ile daha da incelendi. NRIP2'nin aşırı ifadesi ve baskılanması ile kolorektal kanser hücreleri üretildi, Wnt yolundaki NRIP2'nin rolünü incelemek için. Ayrıca, NRIP2 ve RORβ arasındaki bağın doğrulanması ve CCIC'lerin hem in vitro hem de in vivo'da RORβ'nin etkisini araştırdık. Genechip tarama, aşağı akış hedefi HBP1'i tahmin etti. Western blot, ChIP ve luciferaz raporörü, NRIP2, RORβ ve HBP1 arasındaki etkileşimi araştırmak için kullanıldı. SONUÇLAR NRIP2, hem hücre hatları hem de birincil kolorektal kanser dokularındaki CCIC'lerde önemli ölçüde artmıştı. NRIP2'nin güçlendirilmiş ifadesi, Wnt aktivitesini artırdı, ancak NRIP2'nin baskılanması, Wnt aktivitesini azalttı. Transkripsiyon faktörü RORβ, NRIP2'nin Wnt yol aktivitesini düzenlemedeki ana hedefiydi. RORβ, Wnt yolunun inhibitörü olan HBP1'in transkripsiyonunu artıran bir transkripsiyon arttırıcıydı. NRIP2, RORβ'nin aşağı akış HBP1 promotör bölgelerine bağlanmasını önledi ve HBP1'in transkripsiyonunu azalttı. Bu da, TCF4 ile medyasız transkripsiyonu azaltan HBP1'e bağımlı inhib


Speed Limits for Nonvesicular Intracellular Sterol Transport.

Endoplazmik retikulum (ER) ve plazma zarı (PM) arasında sterol taşınması, sterol taşıma proteinleri (STPs) gerektiren nonvesiküler mekanizmalarla gerçekleşir. Burada, ER'nin PM'ye yakın temas noktalarında yakın temasının sterol taşınmasını artırdığını incelediğimiz fikri araştırıyoruz. Sonuç olarak, hücre ortamında sterolün membrandan desorbsiyonu, STP'ler tarafından medyasyon edilen difüzyon yerine hız sınırlayıcısıdır, bu nedenle temas noktalarında STP'ler tarafından medyasyon edilen sterol transferinin kinetik avantajı görünüşte yoktur. Temas noktaları, lipit sentezi veya taşınması için makineyi bölümlendirmek yerine düzenlemeye fırsatlar sunabilir.


Misunderstandings in prescribing decisions in general practice: qualitative study.

## Amaçlar
Genel uygulamada reçete kararlarıyla ilişkili hasta ve doktorlar arasındaki yanlış anlamaları tanımlamak ve açıklamaktır.

## Tasarım
Kalitatif çalışma.

## Çalışma Alanı
İngiltere'nin Batı Midlands ve güneydoğu bölgelerinde 20 genel uygulama.

## Katılımcılar
20 genel pratisyen ve 35 muayene hastası.

## Ana Çıktı Ölçütleri
Reçete alımıyla ilgili potansiyel veya gerçek olumsuz sonuçlara yol açan hasta ve doktorlar arasındaki yanlış anlamalar.

## Sonuçlar
Doktorun bilmediği hasta bilgisi, hastanın bilmediği doktor bilgisi, çelişkili bilgi, yan etkilerin atfedilmesiyle ilgili anlaşmazlık, doktorun kararıyla ilgili iletişim başarısızlığı ve ilişki faktörleri dahil olmak üzere 14 yanlış anlamanın kategorisi belirlendi. Tüm yanlış anlamalar, hastaların beklentilerini ve tercihlerini dile getirmekte veya doktorun kararlarına ve eylemlerine yanıt olarak seslerini çıkarmakta yetersiz kalmaları nedeniyle hastaların muayene katılımıyla ilişkilendirildi. Ayrıca, potansiyel veya gerçek olumsuz sonuçlara, örneğin tedaviye uyumsuzluğa yol açtılar. Birçok yanlış anlama, yanlış tahminler ve varsayımlar üzerine kuruluydu. Özellikle, doktorların hastaların ilaçlarla ilgili fikirlerinin reçete yazarken ne kadar önemli olduğunu fark etmedikleri görüldü.

## Sonuçları
Muayene sırasında hastaların katılımı ve katılım eksikliğinin olumsuz sonuçları önemlidir. Yazarlar, bu bulgulara dayanarak bir eğitim müdahalesi geliştiriyorlar.


Phase-plate cryo-EM structure of a biased agonist-bound human GLP-1 receptor–Gs complex

B sınıfı glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) G proteini bağlı reseptörü, tip 2 diyabet ve obezite tedavisinde önemli bir hedeftir. Endojen ve taklit GLP-1 peptitleri, işlevsel seçicilikte bir fark yaratan önyargılı agonizm sergiler, bu da iyileştirilmiş terapötik sonuçlar sağlayabilir. Burada, insan GLP-1 reseptörünün, G proteini önyargılı peptid exendin-P5 ve bir Gαs heterotrimer ile kompleks halinin yapısını 3.3 Å küresel çözünürlükte açıklıyoruz. Dış yüzeyde, ekstrasel döngü 3 ve yakın transmembran segmentlerinin organizasyonu, exendin-P5 bağlı yapımız ve daha önce GLP-1 bağlı GLP-1 reseptörü yapısı arasında farklılık gösterir. İç yüzeye bakıldığında, Gαs–α5 heliks etkileşimi arasındaki açının 6 derece farkı, heterotrimer boyunca G proteini yeniden düzenlenmesinde farka neden oldu. Ayrıca yapılar, Gαs proteininin yeniden düzenlenme hızı ve derecesinde farklılık gösterdi. Yapımız, önyargılı agonizmin moleküler temeli hakkında içgörüler sağlar.


Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once-weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Alendronate Once-Weekly Study Group.

Dozaj kolaylığı, herhangi bir kronik hastalığın etkili yönetimi için kritik bir unsurdur ve özellikle osteoporozun uzun vadeli yönetimi için önemlidir. Herhangi bir ilacın daha az sıklıkta verilmesi, uyumluluğu artırabilir ve bu da tedavinin etkililiğini maksimuma çıkarabilir. Hayvan verileri, haftada bir kez 70 mg alendronat (günlük ağız tedavisi dozunun 7 katı) vermenin, 10 mg alendronat günlük dozuna benzer bir etkinliğe sahip olabileceğini destekleyen bir mantığa sahiptir, çünkü kemikte uzun süreli bir etkiye sahiptir. Ayrıca, köpek çalışmaları, günlük ağız bisfosfonatlarla gözlemlenen özofagus tahrişinin potansiyelinin, haftada bir kez dozla önemli ölçüde azaltılabileceğini öne sürmektedir. Bu doz rejimi, hastalara artan kolaylık sağlayacak ve uyumluluğu artırmaya yardımcı olabilir. Postmenopozal kadınlarda (42-95 yaş arası) osteoporoz (lümar omurilik veya femoral boyun kemik mineral yoğunluğunun en az 2,5 SD altında, ya da önceki omurga veya kalça kırığı) için, 1 yıllık, çift kör, çok merkezli bir çalışmada, haftada bir kez 70 mg alendronat (N=519), haftada iki kez 35 mg alendronat (N=369) ve günlük 10 mg alendronat (N=370) tedavilerinin etkinliği ve güvenliğini karşılaştırdık. Başlıca etkinlik son noktası, lümar omurilik kemik yoğunluğundaki artışların, sıkı önceden tanımlanmış eşitlik kriterlerine göre karşılaştırılabilirlikidir. İkincil son noktalar, hip ve toplam vücut kemik yoğunluğundaki değişiklikler ve kemik dönüşüm oranları, biyokimyasal işaretçilerle değerlendirildi. Her iki yeni rejim de günlük tedaviye göre eşitlik kriterlerini tam olarak karşıladı. 12 aylık dönemde lümar omurilik kemik yoğunluğundaki ortalama artışlar şunlardı: haftada bir kez 70 mg grupta %5,1 (4,8, 5,4), haftada iki kez 35 mg grupta %5,2 (4,9, 5,6) ve günlük 10 mg tedavi grubunda %5,4 (5,0,


Association of Toll-Like Receptor 4 on Human Monocyte Subsets and Vulnerability Characteristics of Coronary Plaque as Assessed by 64-Slice Multidetector Computed Tomography.

# Arka Plan
Toll-like reseptör 4 (TLR-4), aterosklerozun hızlanmış formlarında monosit aktivitesinde rol oynar, ancak dolaşımdaki monositlerdeki TLR-4 ifadesinin koroner plak kırılganlığı ile ilişkisi daha önce değerlendirilmemiştir. Bu ilişkiyi, istikrarlı anjina pektoris (SAP) hastalarında 64 kesit çoklu detektör bilgisayarlı tomografi (MDCT) kullanarak araştırdık.

## Yöntem ve Bulgular:
SAP ile ilgili 65 hastaya MDCT uyguladık. Üç monosit alt grubu (CD14++CD16-, CD14++CD16+, ve CD14+CD16+) ve akım monositlerdeki TLR-4 ifadesi, akış sitometrisi ile ölçüldü. Koroner plaklar 64 kesit MDCT ile değerlendirildi. Koroner plak kırılganlığı, pozitif yeniden şekillendirme (yeniden şekillendirme endeksi > 1.05) ve/veya düşük CT yoğunluğu (< 35 HU) varlığına göre tanımlandı. Dolaşımdaki CD14++CD16+ monositler, CD14++CD16- ve CD14+CD16+ monositlere kıyasla daha sık TLR-4 ifade etti (P < 0,001). CD14++CD16+ monositlerdeki TLR-4 ifadesinin göreceli oranı, plak kırılganlığı olan hastalarda, plak kırılganlığı olmayanlara kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti (10,4 [4,1-14,5] % vs. 4,5 [2,8-7,8] %, P = 0,012). Ayrıca, CD14++CD16+ monositlerdeki TLR-4 ifadesinin göreceli oranı, yeniden şekillendirme endeksi ile (r = 0,28, P = 0,025) ve CT yoğunluğu değeri ile (r = -0,31, P = 0,013) pozitif ve negatif korelasyon gösterdi.

## Sonuçlarımız
CD14++CD16+ monositlerdeki TLR-4'ün upregülasyonu, SAP hastalarında koroner plak kırılganlığı ile ilişkili


Expandable Cardiovascular Progenitor Cells Reprogrammed from Fibroblasts.

Kardiyak rejenerasyon için kök hücre tabanlı yaklaşımlar, kalp yetmezliği tedavisinde giderek daha uygulanabilir stratejiler haline geliyor. Böyle bir ortamda otolog hücreler için bol miktarda ve işlevsel hücre üretimi, ancak önemli bir zorluk olarak kalıyor. Burada, fare fibroblastlarının kardiyak transdiferansinde geniş çoğalma kapasitesi ve kısıtlı kardiyovasküler farklılaşma potansiyelleri olan bir hücre popülasyonu izole ettik. Bu indüklenmiş genişletilebilir kardiyovasküler öncül hücreler (ieCPCs), kimyasal olarak tanımlanmış koşullarda 18'den fazla geçit için geniş ölçüde çoğaldı, 10(5) başlangıç fibroblastları, 10(16) ieCPC'yi güçlü bir şekilde üretti. ieCPC'ler kardiyak imza genlerini ifade etti ve uzun süreli genişlemeden sonra bile işlevsel kardiyomiyositler (CM'ler), endotel hücreleri (EC'ler) ve düz kas hücreleri (SMC'ler) olarak kolayca farklılaştı. Myokard enfarktüsü sonrası fare kalplerine nakledildiğinde, ieCPC'ler kardiyomiyositler, endotel hücreleri ve düz kas hücreleri olarak kendiliğinden farklılaştı ve nakil sonrası 12 hafta boyunca kardiyak fonksiyonu iyileştirdi. Bu nedenle, ieCPC'ler kardiyovasküler belirlemenin incelenmesi için güçlü bir sistemdir ve kalp için yenileyici tıp stratejileri sağlar.


Thyroid hormone inhibits lung fibrosis in mice by improving epithelial mitochondrial function

Tiroid hormonu (TH), stres yanıtları sırasında hücresel homeostazı korumak için kritik öneme sahiptir, ancak akciğer fibrozisindeki rolü bilinmemektedir. Burada, iyopatik akciğer fibrozisi olan hastaların akciğerlerinde iyodotironin deiyodinaz 2 (DIO2) aktivitesi ve ifadesinin kontrol bireylerine kıyasla daha yüksek olduğunu bulduk ve bu durum hastalığın şiddetliğiyle ilişkiliydi. Ayrıca, Dio2-nötral fareler, bleomisin ile indüklenen akciğer fibrozisinde artmış bir fibrozis gösterdi. Hava yoluyla verilen TH, iki akciğer fibrozisi modeli (intratracheal bleomisin ve indüklenebilir TGF-β1) olan farelerde hayatta kalma oranını artırdı ve fibrozisi çözdü. Sobetirom, bir TH taklitçisi, bleomisin ile indüklenen akciğer fibrozisini de engelledi. Bleomisin ile indüklenen yaralanma sonrası, TH, in vivo ve in vitro alveolar epitel hücrelerinde mitokondriyal biyogenez, mitokondriyal biyoenerjisi ve mitokondri tarafından düzenlenen apoptozu iyileştirdi. TH, Ppargc1a veya Pink1-nötral farelerde fibrozisi engellemedi, bu da bu yolaklara bağımlılığını gösterdi. Sonuç olarak, TH'nin antifibrotik özellikleri, alveolar epitel hücrelerinin korunması ve mitokondri fonksiyonunun restorasyonu ile ilişkilidir ve bu nedenle TH, akciğer fibrozisi için potansiyel bir tedavi yöntemi olabilir.


Tenomodulin promotes human adipocyte differentiation and beneficial visceral adipose tissue expansion.

Enerji depolamasının uygun şekilde düzenlenmesi, insülin duyarlılığının korunması ve bu süreçte rol oynayan moleküllerin tam olarak anlaşılmaması açısından kritik öneme sahiptir. Burada, insülin direnci olan ve vücut kitle indeksi (BMI) açısından eşleştirilen insülin duyarlı bireylerdeki yağ dokusundaki transmembran tip II proteini tenomodulin'in (TNMD) ifadesinin arttığını gösteriyoruz. TNMD ifadesi, insan preadipositlerde farklılaşmayla birlikte artar ve TNMD'nin susturulması adipojenez blokajına neden olur. Yüksek yağlı diyetle beslenen transgenik farelerde, Tnmd'yi aşırı ifade edenler, epididymal beyaz yağ dokusu (eWAT) kütlesinde artış gösterir ve Tnmd transgenik farelerden elde edilen preadipositler, daha yüksek proliferasyonla tutarlı olarak daha yüksek adipojenez gösterir. Tnmd transgenik farelerde, eWAT'de lipojenik genler ve kahverengi yağda Ucp1 artar, karaciğerde trigliserit birikimi ise azaltılır. Genişletilmiş eWAT'e rağmen, transgenik hayvanlar, sistemik insülin duyarlılığının iyileşmesi, eWAT'de kolajen birikimi ve iltihabın azalması ve insülin uyaran Akt fosforilasyonunun artmasıyla karakterize olur. Verilerimiz, TNMD'nin obezitede insülin direncini hafifletmek için karın yağ dokusunda koruyucu bir faktör olarak işlev gördüğünü öne sürmektedir.


Evidence for a limit to human lifespan

Teknolojik ilerlemelerin etkisiyle, insan ömrü on dokuzuncu yüzyıldan bu yana büyük ölçüde artmıştır. Demografik kanıtlar, yaşlı yaşlarda ölüm oranının sürekli azaldığını ve ölümün maksimum yaşının arttığını ortaya koymuştur, bu da insan ömrünün yavaş yavaş uzamasını sağlayabilir. Çeşitli hayvan türlerinde yaşam süresinin esnek olduğu ve genetik veya ilaç müdahalesiyle artabileceği gözlemlenmeleriyle birlikte, bu sonuçlar, uzun ömürlülüğün sıkı, tür-özgü genetik kısıtlamalara tabi olmayabileceğini öne sürmüştür. Burada, küresel demografik verileri analiz ederek, 100 yaşından sonra hayatta kalma oranlarının genellikle azaldığını ve dünyanın en yaşlı kişinin ölüm yaşının 1990'lardan bu yana artmadığını gösteriyoruz. Sonuçlarımız, insan maksimum ömrünün sabit ve doğal kısıtlamalara tabi olduğunu güçlü bir şekilde öne sürmektedir.


Effect of Oral Semaglutide Compared With Placebo and Subcutaneous Semaglutide on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial

Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptör agonistleri, tip 2 diyabetin tedavisinde etkili terapötik ajanlardır ve tüm mevcut olanlar şu anda enjekte edilebilir formda sunulmaktadır.

## Amaçlar

- Oral semaglutid ile plasebo (birincil) ve açık etiketli altcinsel semaglutid (ikincil) arasındaki glikemik kontrol üzerindeki etkileri karşılaştırmak.

## Tasarım, Ortam ve Hastalar

- 26 haftalık bir deneme ve 5 haftalık bir takip dönemi içeren, 14 ülkede 100 merkezde (Hastane klinikleri, genel uygulamalar ve klinik araştırma merkezleri) Aralık 2013 ve Aralık 2014 arasında gerçekleştirilen, faz 2, rastgeleleştirilmiş, paralel grup, doz bulma deneyi.

- Değerlendirilen 1106 katılımcıdan, tek başına diyet ve egzersizle veya metformin ile istikrarlı bir dozda yeterli glikemik kontrolü olmayan 632 tip 2 diyabet hastası rastgeleleştirildi.

- Rastgeleleştirme, metformin kullanımına göre stratifiye edildi.

## Müdahaleler

- 2.5 mg (n = 70), 5 mg (n = 70), 10 mg (n = 70), 20 mg (n = 70), 40 mg 4 haftalık doz artışı (standart artış; n = 71), 40 mg 8 haftalık doz artışı (yavaş artış; n = 70), 40 mg 2 haftalık doz artışı (hızlı artış; n = 70), oral plasebo (n = 71; çift kör) veya haftalık 1.0 mg altcinsel semaglutid (n = 70) 26 hafta boyunca.

## Ana Sonuç Ölçütleri

- Ana son nokta, baz çizgiden 26. haftaya kadar olan hemoglobin A1c (HbA1c) düzeyindeki değişimi ölçmekti.

- İkincil son noktalar, baz çizgiden 26. haftaya kadar olan vücut ağırlığı ve yan etkilerdeki değiş


Fast and accurate short read alignment with Burrows–Wheeler transform

MOTİVASYON Yeni DNA dizileme teknolojilerinin ürettiği kısa okuma miktarının devasa olması, hızlı ve doğru okuma hizalama programlarının geliştirilmesini gerektirir. İlk nesil hash tablosu tabanlı yöntemler geliştirilmiştir, bunlara MAQ da dahildir. MAQ, zengin özelliklere sahip, doğru ve tek bir bireyin kısa okuma dizilerini hizalamak için yeterince hızlıdır. Bununla birlikte, MAQ, tek uçlu okuma için boşluk hizalamasını desteklemez, bu da sık sık indellerin meydana gelebileceği daha uzun okuma hizalaması için uygunsuz hale getirir. MAQ'ın hızı da, yüzlerce bireyin yeniden dizilemesine ölçeklendirildiğinde bir endişe konusudur.

Sonuç:
Burrows-Wheeler Hizalama Aracı (BWA), büyük bir referans dizisine, örneğin insan genomuna, eşleşmeler ve boşluklar izin vererek kısa dizileme okumalarını verimli bir şekilde hizalamak için kullanılan yeni bir okuma hizalama paketidir. BWA, Illumina dizileme makinelerinden gelen baz alanı okumalarını ve AB SOLiD makinelerinden gelen renk alanı okumalarını destekler. Hem simüle edilmiş hem de gerçek veriler üzerinde yapılan değerlendirmeler, BWA'nın MAQ'a göre yaklaşık 10-20 kat daha hızlı olduğunu ve benzer doğruluk seviyelerine ulaştığını göstermektedir. Ayrıca, BWA hizalamayı yeni standart SAM (Sekans Hizalama/Harita) formatında çıkarır. Hizalama sonrası varyant çağrısı ve diğer aşağı akış analizleri için açık kaynaklı SAMtools yazılım paketini kullanabilirsiniz.

Erişilebilirlik:
http://maq.sourceforge.net.


The financial cost of doctors emigrating from sub-Saharan Africa: human capital analysis

# Amaç: Sahip olunan yatırımın tahmini, alt Afrika ülkelerinden Avustralya, Kanada, Birleşik Krallık ve Amerika Birleşik Devletleri'ne göç eden yerli eğitimli doktorlar için.

# Tasarım: Kamu erişimine açık verileri kullanarak insan sermayesi maliyet analizi.

# Çalışma Alanları: Alt Afrika ülkeleri.

# Katılımcılar: HIV prevalansı %5 veya daha yüksek veya 1 milyonun üzerinde HIV/AIDS hastası ve en az bir tıp fakültesi bulunan (Etiyopya, Kenya, Malawi, Nijerya, Güney Afrika, Tanzanya, Uganda, Zambiya ve Zimbabve) dokuz alt Afrika ülkesi, ve hedef ülkelerde pratik yapan doktorların sayısına ilişkin veriler mevcut.

# Ana Sonuç Ölçümleri: Bir doktorun eğitimini (ilk, orta ve tıp fakültesi yoluyla) finanse etmek için mali maliyet, mezuniyetten sonra göç varsayılarak, mevcut ülkeye özgü faiz oranlarına göre tasarrufların ABD dolarına dönüştürülmesi; hedef ülkelerde şu anda çalışan kaynak ülkelerinden doktorların sayısına göre maliyet; ve hedef ülkelerin eğitimli doktorları almanın sağladığı tasarruflar.

# Sonuçlar: Doktorların eğitim maliyetinin tahmini devlet sübvansiyonu, dokuz kaynak ülkede 21.000 ABD doları (13.000 sterlin; 15.000 Euro) ile 58.700 ABD doları arasında değişiyor (Güney Afrika). Hedef ülkelerde şu anda çalışan tüm doktorların yatırımın geri dönüşünden kaynaklanan tahmini kaybı 2,17 milyar ABD doları (güven aralığı 2,13-2,21 milyar), her ülke için maliyetler 2,16 milyon ABD doları (1,55-2,78 milyon) ile 1,41 milyar ABD doları (1,38-1,44 milyar) arasında değişiyor (Güney Afrika). Tahmini bileşik yatırım kaybı ile gayri safi yurt içi hasılanın oranı, Zimbabve ve Güney Afrika'nın en büyük kayıplara sahip olduğunu gösteriyor. Hedef ülkelerin eğitimli doktorları işe almanın sağladığı fayda, Birleşik Krallık'ta 2,7 milyar ABD doları ve Amerika Birleşik Devletleri'nde 846 milyon ABD doları ile en yüksek seviyede.

# Sonuç: HIV/AIDS'in en çok etkilediği


Chromatin modifying enzymes as modulators of reprogramming

İndüklenmiş çoklu potansiyel kök hücrelerin (iPSCs) somatik hücre yeniden programlama yoluyla üretilmesi, küresel epigenetik yeniden şekillendirmeyi içerir. Birkaç protein, hücre yeniden programlamadan önce ve sonra farklı epigenetik durumlarla ilişkili kromatin işaretlerini düzenlemekten bilinir, ancak yeniden programlamada belirli kromatin değiştirme enzimlerinin rolü henüz belirlenmemiştir. Kromatin değiştirme proteinlerinin yeniden programlamaya etkisini araştırmak için, DNA ve histon metilasyon yollarını hedefleyen kısa saçlı RNA'lar (shRNA'lar) kullandık ve iPSC üretimi için pozitif ve negatif düzenleyicileri belirledik. Polycomb baskılayıcı kompleks 1 ve 2'nin (PRC1 ve PRC2) temel bileşenlerinin inhibisyonu, özellikle histon 3 lisin 27 metiltransferaz EZH2, yeniden programlama verimliliğini azalttı. Öte yandan, SUV39H1, YY1 ve DOT1L'nin baskılanması yeniden programlamayı artırdı. Özellikle, H3K79 histon metiltransferaz DOT1L'nin inhibisyonu, shRNA veya küçük moleküllerle, iPSC kolonilerinin verimliliğini önemli ölçüde artırdı ve KLF4 ve c-Myc (aynı zamanda MYC olarak da bilinir) yerine geçti. DOT1L'nin erken yeniden programlama sürecinde inhibisyonu, iki alternatif faktör NANOG ve LIN28'in önemli işlevsel rollerini oynadıkları belirgin bir artışla ilişkilidir. Genom çapında H3K79me2 dağılımının analizi, epitel-mesenkim geçişiyle ilişkili fibroblast spesifik genlerin, yeniden programlamanın ilk aşamalarında H3K79me2 işaretini kaybettiklerini ortaya koydu. DOT1L inhibisyonu, bu işaretin, pluripotent durumda bastırılacak olan genlerden, kaybolmasını kolaylaştırır. Bu bulgular, belirli kromatin değiştirme enzimlerinin yeniden programlamanın engelleri veya kolaylaştırıcıları olduğunu ima eder ve kromatin değiştirme enzimlerinin modülasyonunun, daha verimli iPSC üretimi için daha az exogen transkripsiyon faktörüyle kullanılabileceğini gösterir.


Natural variation in the parameters of innate immune cells is preferentially driven by genetic factors

Dolaşım halindeki bağışıklık hücrelerinin nicel ve nitelik analizi, insan sağlığı ve hastalığının temel göstergelerini sağlar. Evresel bağışıklık ve adaptif bağışıklık hücrelerinin parametrelerindeki varyasyonun, çevresel ve genetik faktörlerin göreceli etkilerini belirlemek için, standartlaştırılmış kan leukositleri akışı ve 1.000 Batı Avrupa kökenli sağlıklı, akraba olmayan kişinin genom geniş DNA genotiplemesini birleştirdik. Sigara içmek, yaş, cinsiyet ve latent sitomegalo virüs enfeksiyonu ile birlikte, insan bağışıklık hücrelerinin parametrelerindeki varyasyona etki eden ana non-genetik faktörler olarak tespit ettik. 166 immünofenotip için genom geniş ilişkilendirme çalışmaları, 15 lokusu, hastalıkla ilişkili varyantlara zenginlik gösteren lokusları ortaya çıkardı. Son olarak, evrensel hücrelerin parametrelerinin genetik varyasyon tarafından daha güçlü kontrol edildiğini, adaptif hücrelerin parametrelerinin ise çoğunlukla çevresel maruz kalmayla yönlendirildiğini gösterdik. Verilerimiz, immünoloji alanında yeni hipotezler üretecek bir kaynak oluşturur ve yaygın otoimmün hastalıklara yatkınlıkta doğal bağışıklığın rolünü vurgular. Hem çevresel faktörler hem de genetik faktörler insan bağışıklığını etkiler. Albert ve meslektaşları, Milieu Intérieur Konsorsiyumu'ndan elde edilen verileri kullanarak, insan doğal ve adaptif bağışıklığı üzerindeki yaşam tarzı, çevre ve genetik etkilerin kapsamlı bir resmini çizer.


The transcriptional program, functional heterogeneity, and clinical targeting of mast cells

Mast hücreleri, antijen-immunoglobulin E (IgE) kompleksleri, bakteriler, virüsler, sitokinler, hormonlar, peptidler ve ilaçlar gibi çeşitli dış uyaranlar tarafından etkinleştirilebilen, dokuda yaşayan benzersiz bağışıklık hücreleridir. Bu hücreler, dokularda küçük bir nüfus oluştururlar, ancak granül içinde depolanan ve yeni üretilen aracıları hızla salma yetenekleri, sağlıklı ve hastalıklı durumlar için önemlerini destekler. Bu incelemede, mast hücrelerinin biyolojisini belgeleyecek ve IgE'li alerjik tepkiler ve antiparazitik işlevler ötesinde insan hastalıklarındaki rollerine ilişkin yeni kavramlar ve görüşler sunacağız. Son keşifleri ve mast hücre araştırmasındaki gelişmeleri vurgulayacağız, bunlara mast hücre fonksiyonlarının düzenlenmesi, farklılaşması, hayatta kalması ve yeni fare modelleri dahildir. Son olarak, enflamatif hastalıklarda mast hücre fonksiyonlarının terapötik müdahaleleri için mevcut ve gelecek fırsatları vurgulayacağız.


LIN28B enhanced tumorigenesis in an autochthonous KRASG12V-driven lung carcinoma mouse model

LIN28B, çoğunlukla let-7 mikroRNA'ları düzenleyen bir RNA bağlayıcı protein olup, iltihaplanma, yaralanma iyileşmesi, embriyojenik kök hücreler ve kanser gibi alanlarda kritik işlevlere sahiptir. LIN28B ifadesi, çeşitli katı kanserler, özellikle de akciğer kanseri dahil olmak üzere, tümör başlatımı, ilerlemesi, direnci ve kötü sonuçlarla ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, özellikle de non-küçük hücreli akciğer adenokarsinomlarında LIN28B'nin işlevsel rolü hala belirsizdir. Burada, KRASG12V tarafından sürülen otohomen bir fare modelinde LIN28B ifadesinin etkilerini araştırdık. Bulgularımız, LIN28B'nin aşırı ifadesinin CD44+/CD326+ tümör hücrelerinin sayısını önemli ölçüde artırdığını, VEGF-A ve miR-21'i yükselttiğini ve tümör anjiyojenezi ve epitel-mesenkim dönüşümü (EMT) ile ilişkili olarak AKT fosforilasyonunu ve c-MYC'nin nükleer translasyonunu artırdığını gösterdi. Ayrıca, LIN28B tümör başlatımını hızlandırdı ve proliferasyonu artırdı, bu da genel hayatta kısaltmaya yol açtı. Buna ek olarak, Cancer Genome Atlas (TCGA) verilerini analiz ederek, KRAS mutasyonlu vakaların %24'ünde LIN28B ifadesini bulduk, bu da modelimizin önemini vurgulamaktadır.


Cost-effectiveness comparison between topical silver sulfadiazine and enclosed silver dressing for partial-thickness burn treatment.

Standart kısmi kalınlık yanıklarının tedavisi, gümüş içeren topikal ürünler gibi gümüş sülfadiazin (SSD) kremi ve kapalı yara örtüleri içerir; bunlara gümüş yalıtımlı köpük (Mepilex Ag; Molnlycke Sağlık Bakımı, Göteborg, İsveç) ve gümüş yüklü levhalar (Aquacel Ag; ConvaTec, Skillman, NJ) dahildir. Güncel sağlık hizmetlerinin kaynakları sınırlıdır ve kanıt temelli sonuçlara ve maliyet etkin tedavilere vurgu yapmaktadır. Bu çalışma, kapalı gümüş yara örtüleri ile SSD'yi karşılaştırarak kısmi kalınlık yanıklarında TBSA'sı %20'den az olan hastalarda bir karar analizi içerir. Kısmi kalınlık yanık hastalarında klinik olarak ilgili sağlık durumlarını belirlemek için kapsamlı bir literatür taraması yapıldı. Bu sağlık durumları, başarılı iyileşme, enfeksiyon ve enfeksiyonsuz gecikmiş iyileşmeyi içerir, bu durumlar ya cerrahi ya da muhafazakar yönetim gerektirebilir. Bu sağlık durumlarının olasılıkları, Medicare CPT geri ödeme kodları (maliyet) ve hasta kaynaklı faydalarla birleştirilerek karar modeline dahil edildi. Faydalar, hasta görüşmeleri sırasında görsel analog ölçek kullanılarak elde edildi. Beklenen maliyet ve kalite ayarlı yaşam yılları (QALY) geri dönüş yöntemi kullanılarak hesaplandı. Kapalı gümüş yara örtüsü ile SSD arasındaki artımlı maliyet-fayda oranı 40.167,99 $/QALY'dir. Komplikasyon oranlarının tek yönlülüğü, modelin sağlamlığını doğruladı. Maksimum ödeme istekliliğinin 50.000 $/QALY olduğu varsayıldığında, SSD'nin komplikasyon oranı %22 veya daha yüksek olmalıdır ki kapalı gümüş yara örtüsü maliyet etkin olsun. SSD ve kapalı gümüş yara örtüsü için komplikasyon oranlarını değiştirerek, iki yönlü duyarlılık analizi, her iki tedavi yöntemi için de kapalı gümüş yara örtüsünün maliyet etkinliğini gösterdi. Kapalı gümüş yara örtüleri, kısmi kalınlık yanıklarının tedavisinde maliyet etkin bir yöntemdir.


Randomized clinical study of Hydrofiber dressing with silver or silver sulfadiazine in the management of partial-thickness burns.

Bu ileri düzey, rastgeleleştirilmiş çalışma, 5% ile 40% vücut yüzey alanını (VSA) kapsayan kısmi kalınlıkta yanıkların tedavisinde, gümüş (n = 42) veya gümüş sülfadiazin (n = 42) içeren bakım protokollerini karşılaştırdı. AQUACEL Gümüş bandaj, bandaj değişiklikleri sırasında daha az ağrı ve kaygı, giyim sırasında daha az yanma ve kaşıntı, daha az bandaj değişikliği, daha az hemşirelik süresi ve daha az prosedürel ilaç ile ilişkilendirildi. Gümüş sülfadiazin, daha fazla esneklik ve hareket kolaylığı ile ilişkilendirildi. Enfeksiyon da dahil olmak üzere olumsuz olaylar, tedavi grupları arasında karşılaştırılabilirdi. AQUACEL Gümüş bandaj protokolü, toplam tedavi maliyetlerinde daha düşük eğilime (1040 Dolar vs. 1180 Dolar) ve daha yüksek yeniden epitelizasyon oranına (73.8% vs. 60.0%) sahipti, bu da her iyileşen yanık için maliyet etkinliği olarak 1,409.06 Dolar'a karşılık gelen AQUACEL Gümüş bandaj ve 1,967.95 Dolar'a karşılık gelen gümüş sülfadiazin. AQUACEL(R) Gümüş içeren bir bakım protokolü, kısmi kalınlıkta yanıklı hastalarda klinik ve ekonomik faydalar sağladı, gümüş sülfadiazin ile karşılaştırıldığında.


Hepatitis C virus and blood transfusion: past and present risks.

1980'lerin başından beri kan ve kan ürünleri yoluyla HCV (Hepatit C Virüsü) bulaşma riski büyük ölçüde azalmıştır. Ücret almayan bağışçıların seçimi, HIV bulaşımını önlemek için bağışçı seçimi, bazı bölgelerde başlangıç değiştirici test ve anti-HCV testinin uygulanması gibi faktörler bu azalmaya katkıda bulunmuştur. ALT (Alanin Aminotransferaz) değiştirici testi, anti-HCV testinin uygulanmasıyla birlikte artık gereksiz hale gelmiştir. Şu anda, anti-HCV penceresi döneminde yapılan kan bağışları nedeniyle kalan HCV bulaşma riski yaklaşık 100.000 kan transfüzyonunda 1'dir. Plazma ürünleri gibi modern inaktifasyon yöntemleri ile işlenen kan ürünleri yoluyla HCV bulaşması rapor edilmemiştir. Şu anda kurulan kan güvenliği programları, kan transfüzyonu güvenliği hakkında daha fazla veri sağlayacaktır. Gelecek yıl birçok Avrupa ülkesinde, plazma ürünleri üretim havuzları için kalite kontrolü veya minipool şeklinde kan bağışçısı taraması için HCV nükleik asit amplifikasyon (NAT) teknolojisinin uygulanması bekleniyor. Endüstriyel gelişmeler göz önüne alındığında, bireysel kan bağışları için NAT testinin önümüzdeki 2 yıl içinde kullanılabilir hale gelmesi beklenmektedir. HCV NAT testi, kalan riski daha da ortadan kaldıracak ve diğer halk sağlığı önlemlerine kıyasla nispeten düşük maliyetli hale gelecektir.


p62/SQSTM1 by Binding to Vitamin D Receptor Inhibits Hepatic Stellate Cell Activity, Fibrosis, and Liver Cancer.

Hepatik stellar hücreler (HSC), karaciğer fibrozis ve hepatoselüler karsinoma (HCC) süreçlerinde kritik roller oynar. Vitamin D reseptörü (VDR) aktivasyonu, karaciğer iltihabını ve fibrozisini engeller. Araştırmamızda, karaciğer parankim hücrelerinde ifade edilen ancak HCC ile ilişkili HSC'lerde indirgenen p62/SQSTM1 proteini, HSC aktivitesini olumsuz kontrol ettiğini keşfettik. Toplam vücut veya HSC'ye özgü p62'nin yokluğu, HSC'leri güçlendirir ve iltihaplanmayı, fibrozisi ve HCC ilerlemesini artırır. p62 doğrudan VDR ve RXR ile etkileşime girer ve bunların heterodimerizasyonunu teşvik eder, bu da VDR:RXR hedef genlerin rekrut edilmesinde kritik öneme sahiptir. HSC'lerde p62 kaybı, VDR agonistlerinin fibrozis ve iltihap baskısını bozar. Bu, p62'nin karaciğer iltihabı ve fibrozisini, HSC aktivitesini destekleyen ve HCC'yi teşvik eden VDR sinyalleşmesini teşvik ederek düzenlediğini gösterir.


Developing criteria for evaluation of geroprotectors as a key stage toward translation to the clinic

Gelecek birkaç on yıl içinde, yaşlanma segmentindeki büyük bir değişim, dünya çapında önemli sosyal ve ekonomik sonuçlara yol açacak. Bu artışı telafi etmenin bir yolu, geroprotektörlerin geliştirilmesini hızlandırmaktır, bunlar yaşlanmayı yavaşlatan, yaşa bağlı hasarı onaran ve sağlıklı ömür, yani sağlık ömrünü uzatan maddeler. Şu anda model organizmalarda 200'den fazla geroprotektör rapor edilmiştir ve bunlardan bazıları belirli hastalık belirtileri için insanlarda kullanılmaktadır, ancak insanlarda yaşlanmayı etkileyip etkilemediklerini belirlemek için yol hala belirsizdir. Klinik'e çeviri, yaşlanma sürecinin karmaşıklığı ve eylem mekanizmalarının muazzam çeşitliliği nedeniyle, bu maddelerin tanımlanması, seçimi ve sınıflandırılması için ortak bir kriter kümesinin olmamasından kaynaklanan çok sayıda sorunla engellenmektedir. Çeviri araştırmaları, 'geroprotektör' tanımı, geroprotektörler için seçim kriterleri, kapsamlı bir sınıflandırma sistemi ve analitik bir model üzerine bilimsel bir konsensüs oluşturmaktan fayda sağlayacaktır. Burada, mevcut seçim yaklaşımlarını inceliyor ve kendi önerilen seçim kriterlerimizi sunuyoruz. Geroprotektörlerin seçimini standartlaştırmak, yeni adayların keşfini ve analizini hızlandıracak, klinik'e çeviride zaman ve maliyet tasarrufu sağlayacaktır.


β-Catenin Signaling and Roles in Liver Homeostasis, Injury, and Tumorigenesis.

β-katenin (CTNNB1 geni tarafından kodlanan) hücre yüzeyi kadherin protein kompleksinin bir alt birimidir ve WNT sinyal yolunda içsel sinyal iletici olarak işlev görür; aktivitesindeki değişiklikler, hepatosit karaciğer kanseri ve diğer karaciğer hastalıklarının gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. WNT'nin yanı sıra, β-katenine ek sinyal yolları da birleştirebilir. β-katenin, T-hücre faktörü, forkhead kutu proteini O ve hipoksiye indüklenen faktör 1α gibi transkripsiyon faktörleri ile de etkileşime girer ve hedef genlerin ifadelerini düzenler. Yetişkin karaciğerdeki metabolik zonasyonun rolünü tartışıyoruz. β-katenin, glikoz, besin ve yabancı maddelerin metabolizmasını kontrol eden genlerin ifadelerini de düzenler; aktivitesindeki değişiklikler, yağlı karaciğer hastalığı dahil olmak üzere karaciğer hastalıklarının patogeneziye katkıda bulunabilir. β-katenin sinyalizasyonundaki değişiklikler, fibrozis için gerekli olan karaciğer yıldız hücrelerinin aktivasyonuna yol açabilir. Hepatosit adenomları, hepatosit kanserleri ve hepatoblastomları gibi birçok karaciğer tümörü, β-katenini sürekli aktif hale getiren CTNNB1 genindeki mutasyonlar içerir, bu nedenle bu molekül terapötik bir hedef olabilir. β-katenin aktivitesindeki değişikliklerin karaciğer hastalıklarına nasıl katkıda bulunduğunu, teşhis ve prognozda nasıl kullanılabileceğini ve terapötik geliştirilmelerde nasıl kullanılabileceğini tartışıyoruz.


The global burden of dengue: an analysis from the Global Burden of Disease Study 2013.

## Arka Plan

Dengue, küresel düzeyde en yaygın arbovirus enfeksiyonudur, ancak yükü kötü bir şekilde nicel olarak belirlenmemiştir. 2013 Küresel Hastalık Yükü Çalışması için dengue ölümleri, vakaları ve yükünü tahmin ettik.

## Yöntemler

Ölüm oranlarını ölüm kayıtları, anekdot otopsi ve izleme verileriyle modellemek için Neden Ölüme Ensemble Modelleme Aracı'nı kullandık. Dengue vakalarını resmi olarak bildirilen vakalardan modellemek için ve bildirim eksikliğini yayınlanmış genişleme faktörleri temelinde ayarlamak için ham tahminlerimizi ayarladık. Toplamda, 130 ülkeden 1780 ülke-yıl ölüm verisi, 76 ülkeden 1636 ülke-yıl dengue vakası bildirimi ve 14 ülkeden genişleme faktörü tahminlerine sahip olduk.

## Bulgular

Tahminlerimize göre, 1990-2013 yılları arasında yılda ortalama 9221 dengue ölümü meydana geldi, bu da 1992'deki 8277 (5353-10 649) düşük noktasına kıyasla 2010'da zirveye ulaşan 11 302 (6790-13 722) ölümle yükseldi. Bu, 2013'te dengue nedeniyle erken ölümden kaynaklanan toplam 576 900 (330 000-701 200) yıl kaybına karşılık gelir. 1990 ve 2013 yılları arasında dengue vakalarının sayısı büyük ölçüde arttı, her on yılda neredeyse iki katına çıkarak, 1990'da 8·3 milyon (3·3 milyon-17·2 milyon) görünen vaka ile 2013'te 58·4 milyon (23·6 milyon-121·9 milyon) görünen vaka ile zirveye ulaştı. Orta ve şiddetli akut dengue'den kaynaklanan sakatlık ve post-dengue kronik yorgunluk dikkate alındığında, 2013'te dengue'ye atfedilen 566 000 (186 000-


Formin-mediated actin polymerization at cell–cell junctions stabilizes E-cadherin and maintains monolayer integrity during wound repair

Cadherin ile hücre-hücre bağlılığı, homeostazda, gelişim sırasında ve doku onarımı sırasında epitel dokusunun bütünlüğünü sağlamak için gereklidir. E-cadherin kararlılığı F-aktin'e bağlıdır, ancak hücre-hücre birleşmelerinde aktin polimerizasyonu düzenleyen mekanizmaların anlaşılması hala yetersizdir. Burada, hücre-hücre birleşmelerinde aktin polimerizasyonu için formin'in rolünü araştırdık. mDia1 ve Fmnl3'ü, epitel birleşmelerinde aktin polimerizasyonunu artıran ve E-cadherin'i kararlı hale getiren ana faktörler olarak tanımladık. Fmnl3, Src ve Cdc42'nin aşağı akışında yapışkanlık birleşmelerine lokalize olur ve depolasyonu, birleşmelerde F-aktin ve E-cadherin'in azalmasına ve hücre-hücre bağlılığının zayıflamasına neden olur. Önemli olan, Fmnl3'ün göç eden monolaylarda lider hücrelerin ayrışması ve yara onarımının bozulması ile ilişkili olarak ifade düzeyinin artması ve yapışkanlık lokalizasyonunun artmasıdır. Özetle, sonuçlarımız, epitel hücre-hücre birleşmelerinde formin aktivitesinin, dinamik süreçler sırasında, örneğin yara onarımı sırasında, bağlılığı ve epitel bütünlüğünü korumada önemli olduğunu göstermektedir.


A mechanically active heterotypic E-cadherin/N-cadherin adhesion enables fibroblasts to drive cancer cell invasion

Kanser ile ilişkili fibroblastlar (CAF'lar), tümör istilası ve metastazları teşvik eder. Gösteriyoruz ki, CAF'lar, tümör hücrelerinin toplu istilasını mümkün kılan fiziksel bir kuvvet uygular. Kuvvet iletimi, N-kadherin'in CAF zarında ve E-kadherin'in tümör hücresi zarında yer alan heterofilik bir yapışma ile sağlanır. Bu yapışma mekanik olarak aktiftir; kuvvet uygulandığında, β-katenin'in toplanmasını ve yapışmanın α-katenin/vinkulin etkileşimi ile güçlendirilmesini tetikler. E-kadherin/N-kadherin yapışmasının bozulması, CAF'ların toplu hücre göçünü yönlendirme ve tümör hücresi istilasını engelleme yeteneğini ortadan kaldırır. N-kadherin ayrıca tümör hücreleri/CAF arayüzüne nektin ve afadin'in toplanmasını da sağlar ve CAF repolarizasyonu afadin bağımlıdır. Hastalıklı materyallerde CAF'lar ve tümör hücreleri arasında heterotipik bağlantılar gözlemlenmiştir. Birlikte, bulgularımız, mekanik olarak aktif bir heterofilik yapışma ile kanser hücrelerinin toplu istilasına olanak tanıyan CAF'lar ve tümör hücreleri arasındaki işbirliğini gösterir.


Long non-coding RNA HOTTIP promotes BCL-2 expression and induces chemoresistance in small cell lung cancer by sponging miR-216a

Küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) tedavisinde yapılan ilerlemelere rağmen, çoklu ilaç direnci ve kötü prognozu hala devam ediyor. Son zamanlarda, mikroarray verileri, in vitro ve in vivo testler kullanarak SCLC'de chemoresistansa katkıda bulunan uzun olmayan kodlayıcı RNA'lar (lncRNA'lar) konusunda küresel bir değerlendirme yaptık. Burada, SCLC hücrelerinin chemosensitivitesini, proliferasyonunu ve SCLC hastalarında kötü prognozu ile ilişkili olan HOTTIP adlı, SCLC'de sık sık amplifiye edilen bir lncRNA'nın varlığını bildirdik. Ayrıca, mekanizmatik araştırmalar, HOTTIP'in SCLC ilerlemesinde bir onkogen olarak işlev gördüğünü ve bu bağlamda miR-216a'nın tümör baskılayıcı işlevini ortadan kaldırarak bu işlevi gösterdiğini ortaya koydu. Öte yandan, HOTTIP, anti-apoptotik faktör BCL-2'nin ifadesini artırdı, bu da miR-216a'nın önemli hedef genlerinden biridir ve SCLC'nin chemoresistansını düzenleyerek BCL-2 ile birlikte artırdı. Birlikte, çalışmamız SCLC ilerlemesinde ve chemoresistansında HOTTIP'in rolünü ortaya koydu ve bu da SCLC'nin klinik yönetimi için yeni bir tanı ve prognoz biyomarkeri olarak adaylığını öne sürüyor.


GSDS 2.0: an upgraded gene feature visualization server

Görsel olarak genlerin yapısı ve işaretlenmiş özellikleri, biyologların işlevlerini ve evrimlerini sezgisel olarak araştırmalarına yardımcı olur. Gen Yapısı Görüntüleme Sunucusu (GSDS), 2007'deki ilk yayınından bu yana 60.000'den fazla kullanıcı tarafından yaygın olarak kullanılmıştır. Burada, yeni tasarlanmış bir arayüz, daha fazla türde işaretleme özellikleri ve formatları destekleyen ve oluşturulan grafiği düzenlemek için entegre bir görsel düzenleyici sunan GSDS 2.0'ı bildirdik. Ayrıca, evrimsel analizi kolaylaştırmak için kullanıcı tarafından belirtilen bir filogenetik ağaç eklenebilir. Tam kaynak kodu da indirme için kullanılabilir.

DAİL ERİŞİM VE UYGULAMA Web sunucusu ve kaynak kodu, http://gsds.cbi.pku.edu.cn adresinde ücretsiz olarak mevcuttur.

İLETİŞİM gaog@mail.cbi.pku.edu.cn veya gsds@mail.cbi.pku.edu.cn adreslerinden bize ulaşabilirsiniz.

DİĞER BİLGİLER Ek bilgiler Bioinformatics dergisinin çevrimiçi sitesinde mevcuttur.


SLP-65 regulates immunoglobulin light chain gene recombination through the PI(3)K-PKB-Foxo pathway

SLP-65 adaptör proteininin pre-B hücre farklılaşmasındaki kritik rolü zaten kanıtlanmıştır, ancak işlevini destekleyen moleküler mekanizma iyi anlaşılmamıştır. Bu çalışmada, SLP-65 bağımlı sinyalleme ve fosfatidilinositol-3-OH kinaz (PI(3)K) – protein kinaz B (PKB) – Foxo yolu arasındaki bağlantıyı ortaya çıkarıyoruz. Gösteriyoruz ki, forkhead kutu transkripsiyon faktörü Foxo3a, pre-B hücrelerinde hafif zincir yeniden düzenlenmesini teşvik ediyor. Verilerimiz, PKB'nin Foxo proteinlerini fosforilayarak hafif zincir rekombinasyonunu baskıladığını, ancak SLP-65 işlevinin yeniden yapılandırılmasının PKB etkinleşmesini tersine çevirdiğini ve pre-B hücrelerinde Foxo3a ve Foxo1 aktivitesini teşvik ettiğini öne sürüyor. Birlikte, bu veriler SLP-65'in moleküler işlevini aydınlatıyor ve hafif zincir rekombinasyonunun, reseptör düzenlemenin ve B hücre seçiminin düzenlenmesinde Foxo proteinlerinin kritik rolünü ortaya koyuyor.


A case-mix classification system for explaining healthcare costs using administrative data in Italy.

ARKA PLAN İtalyan Ulusal Sağlık Hizmeti (NHS), tüm vatandaşlara evrensel kapsama sağlar ve prim ödeme sistemi ile birincil ve hastaneye yatış hizmetleri sunar. Yerel Sağlık Güvenleri (LHT) finansmanı, sadece yaş, cinsiyet ve ikametgah alanı için ayarlanan bir başlık sistemi üzerine kuruludur. Veneto Bölgesi'nde (Kuzeydoğu İtalya) rutin olarak toplanan idari verileri kullanarak sağlık hizmeti maliyetlerini açıklamak için bir risk ayarlama sistemi (Johns Hopkins Ayarlanmış Klinik Gruplar Sistemi, ACG® Sistemi) uyguladık. YÖNTEM Çalışmaya Veneto Bölgesi'ndeki tüm sakinleri dahil ettik. 2015 yılı için bölgesel nüfusu aşağıdaki bilgi kaynaklarına göre ACG sistemi ile sınıflandırdık: Hastane Yatakları, Acil Servis Ziyaretleri, Kronik Hastalık Kayıtları (copayment muafiyetleri için), Ambulatuvar Ziyaretleri, İlaçlar, Evde Bakım Veritabanı ve İlaç Tarifleri. Basit doğrusal regresyonlar, yaş-cinsiyet modelini, sağlık hizmeti maliyetlerini tahmin etmek için daha kapsamlı risk ölçümlerini içeren modellerle karşılaştırmak için kullanıldı. SONUÇLAR Basit yaş-cinsiyet modeli, 2015 toplam maliyetlerin varyansının sadece %8'ini açıkladı. Tanı ile ilgili değişkenler eklemek, varyansın açıklanmasında %23'lük bir artış sağladı, eczane temelli değişkenler ise %17'lik bir artış sağladı. Kapsamlı modelin ayarlanmış R-kare değeri, basit yaş-cinsiyet modelinin ayarlanmış R-kare değerinin 6 katıydı. SONUÇlar ACG Sistemi, basit yaş-cinsiyet ayarlamalarına kıyasla sağlık hizmeti maliyetlerini tahmin etmede önemli bir iyileştirme sağlar. Yaşlanma, artan sağlık hizmeti maliyetlerinin ana belirleyicisi değildir; kronik durumların birikimi ve sonuçta ortaya çıkan çoklu morbidite, maliyet artışını daha iyi açıklar.


EpCAM-regulated intramembrane proteolysis induces a cancer stem cell-like gene signature in hepatitis B virus-infected hepatocytes.

## Arka Plan ve Amaçlar
Hepatositler, hepatit B virüsü (HBV) tarafından çoğaltıldığında, kromatin değiştirme kompleksi 2 (PRC2) kaybına uğrar, bu da belirli, hücre içi PRC2 baskılamış genlerin yeniden ifadesine neden olur. Epitel hücre bağlayıcı molekül (EpCAM), PRC2 baskılamış bir gen olup, normalde karaciğer öncüllerinde ifade edilir, ancak karaciğer kanser kök hücreleri (hCSC)lerde yeniden ifade edilir. Burada, HBV ile ilişkili karaciğer kanseri gelişiminde EpCAM yeniden ifadesinin işlevsel önemini araştırdık.

## Yöntemler
Moleküler yaklaşımlar (transfeksiyonlar, floresan aktif hücre ayrımı, immuno-batı, gerçek zamanlı PCR) kullanarak, HBV çoğaltan hücrelerde EpCAM düzenlenmiş iç zar proteolizi (RIP) rolünü in vitro ve HBV X/c-myc fareleri ve kronik HBV enfekte hastaların karaciğer tümörlerinde araştırdık.

## Bulgular
EpCAM, HBV çoğaltan hücrelerde RIP olur ve kanona Wnt sinyalizasyonunu aktive eder. GFP ifade eden Wnt duyarlı plazmidin transfeksiyonu, HBV çoğaltan hücrelerde GFP+ bir nüfus tanımladı. Bu GFP+/Wnt+ hücreler, cisplatin ve sorafenib direnci gösteren ve hCSC'lere benzeyen büyüme sergiledi ve NANOG, OCT4, SOX2 ve hCSC işaretçileri BAMBI, CD44 ve CD133'ün artan ifadesini gösterdi. Bu genler EpCAM RIP ve Wnt ile tetiklenen hCSC benzeri gen imzası olarak adlandırılır. İlginç bir şekilde, bu gen imzası, X/c-myc bitransgenik farelerin karaciğer tümörlerinde de aşırı ifade edilir. Klinik olarak, HBV ile ilişkili hepatoselüler karsinomların bir grubu, hCSC benzeri gen imzası ile yüksek ifade gösteren ve cerrahi rezeksiyon sonrası genel hayatta azalmayla ilişkili bulundu.

## Sonuç
hCSC benzeri gen imzası, HBV ile ilişkili HCC'lerin alt türlerini sınıflandırmak için vaat eden bir prognostik araç olarak hizmet edebilir. EpCAM RIP ve Wnt sinyalizasyonu bu hCSC benzeri imzayı tetiklediği için, bu


Parathyroid Hormone Directs Bone Marrow Mesenchymal Cell Fate.

Periyodik PTH yönetimi kemik kütlesini artırır ve kırıkları önler, ancak etki mekanizması belirsizdir. Mesenkimal kök hücrelerde PTH/PTHrP reseptörü (PTH1R) genetiği olarak silme yapmak için Prx1Cre kullandık ve düşük kemik oluşumu, artan kemik erimesi ve yüksek kemik iliği yağ dokusu (BMAT) bulduk. Kemik iliği adipositleri Prx1'e izlenebilir ve klasik adipojenik işaretçilerle ifade edilir ve yüksek reseptör aktivatörü nükleofor kappa B bağlayıcısı (Rankl) ifadesi gösterir. Rankl seviyeleri kemik iliği üstü ve serumda da yükselir, ancak diğer yağ dokularında tespit edilemez. Hücre sıralaması ile, PTH1R+Rankl+ kemik ilici öncülleri mutant kemik iliğinde kontrolüne göre iki kat daha fazladır. Kontrol fareye periyodik PTH yönetimi BMAT'yi önemli ölçüde azaltır. Benzer bir bulgu osteoporozlu erkek hastalarda da not edilir. Bu nedenle, kemik iliği adipositleri osteojenik ve adipojenik özellikleri gösterir, PTH'ye benzersiz bir şekilde yanıt verir ve Rankl salgılar. Bu çalışmalar, PTH'nin terapötik etkisinin mesenkimal hücre kaderini yönlendirebilme yeteneğiyle önemli bir mekanizma ortaya koymaktadır.


Metformin attenuates blood-brain barrier disruption in mice following middle cerebral artery occlusion

ARKA PLAN Metformin, yaygın olarak kullanılan bir hipoglisemik ilaç, klinik denemelerde inme sıklığını azaltır ve kronik enflamasyonu hafifletir. Bununla birlikte, metforminin izemik strok üzerindeki etkisi net değildir. Burada, farelerde izemik strok üzerindeki metforminin etkisini araştırdık ve olası alt yatan mekanizmaları daha da inceledik. YÖNTEM 98 adet yetişkin erkek CD-1 fare, 90 dakika boyunca geçici orta serebral arter tıkanıklığı (tMCAO) geçirdi. Metformin (200 mg/kg) 14 güne kadar uygulandı. Nörobehaviyer sonuçları, beyin inme hacmi, enflamatuar faktörler, kan-beyin bariyeri (BBB) geçirgenliği ve AMPK sinyalleme yolları tMCAO sonrası değerlendirildi. Oksijen glikoz yoksunluğu, bEND.3 hücrelerinde metforminin enflamatuar sinyalleme yollarını inhibe etme mekanizmalarını araştırmak için uygulandı. SONUÇLAR tMCAO sonrası inme hacmi, metformin uygulanan farelerde kontrol grubuna kıyasla azaldı (P < 0.05). Metformin uygulanan farelerde nörobehaviyer sonuçlar önemli ölçüde iyileşti (P < 0.05). MPO+ hücreler, Gr1+ hücreler, MPO aktivitesi ve BBB geçirgenliği metformin uygulamasından sonra azaldı (P < 0.05). Ayrıca, metformin tMCAO sonrası AMPK fosforilasyonunu, NF-κB aktivitesini inhibe etti, sitokin (IL-1β, IL-6, TNF-α) ve ICAM-1 ifadelerini düşürdü (P < 0.05). Ayrıca, metformin bEND.3 hücrelerinde oksijen-glikoz yoksunluğuna neden olan ICAM-1 ifadelerini AMPK sinyalleme yolunu etkinleştirerek hafifletti (P < 0.05). Compound C, seçici bir AMPK inhibitörü, bu teşvik edici etkisi ortadan kaldırdı. SONUÇ Metformin, ICAM-1'i AMPK bağımlı bir şekilde düşürdü, bu da nötrofil akınını hafifleterek izemiye neden olan beyin hasarını etkili bir şekilde önleyebilir, bu


Epstein-Barr Virus nuclear antigen 1 (EBNA1) confers resistance to apoptosis in EBV-positive B-lymphoma cells through up-regulation of survivin.

Apoptoz direnci, tümörjenik süreci yönlendiren genel mekanizmanın önemli bir bileşenidir. EBV, insanlarda yaygın olarak bulunan bir gamma-herpesvirüstür ve viral enfekte B lenfositlerde tercihli olarak latan enfeksiyon oluşturur. EBNA1, EBV pozitif malignansların çoğunda tipik olarak ifade edilir ve latan episomun replikasyonu için önemli olan, aynı zamanda ev sahibi hücrelerin replikasyonu ile birlikte çalışır. Burada, EBV enfekte insan B lenfoma hücrelerinde EBNA1'in survivin'in düzenlenmesindeki etkilerini araştırıyoruz. Sunulan kanıtlar, EBNA1'in Sp1 veya Sp1 benzeri proteinlerle bir kompleks oluşturduğunu ve bu kompleksin, survivin promotöründeki cis-elemanına bağlanarak aktivitesini artırdığını ve survivin'i düzenlediğini göstermektedir. Survivin ve EBNA1'in indirgenmesi, enfekte hücrelerde apoptozun artmasına neden oldu ve bu nedenle EBV enfekte hücrelerde apoptozu baskılamada EBNA1'in rolünü desteklemektedir. Burada, EBV tarafından kodlanan EBNA1'in, EBV ilişkili B lenfoma hücrelerinde apoptoz baskılayıcı protein survivin'i düzenleyerek onkogenik süreci katkıda bulunabileceğini öne sürüyoruz.


Microfluidic platform to evaluate migration of cells from patients with DYT1 dystonia.

ARKA PLAN Mikro akışkanlık platformları, hücre biyolojik süreçlerin nicel değerlendirmesine olanak tanır ve biyolojik ve patolojik olayların araştırılması için düşük maliyetli ve zaman verimli çalışmalar sağlar, örneğin gerçek zamanlı görüntüleme ile hücre göçünün izlenmesi. Sağlıklı ve hastalık durumlarında, hücre göçü gelişim ve yaralanma iyileşmesinde kritik öneme sahiptir ve vücudun homeostazını korumak için gereklidir. YENİ YÖNTEM Mikro akışkanlık odaları, TOR1A geninde, kalıtsal nörolojik hastalık olan DYT1 distoniya'yı tetikleyen bir mutasyona sahip fibroblastların, kontrol hücrelerine kıyasla daha az göç özelliklerine sahip olup olmadığını araştırmak için hassas ölçümler sağlar. SONUÇLAR DYT1 hastalarının fibroblastlarında, hücre göçünün temel özelliklerinde, örneğin azaltılmış hız ve hareketin tutarlılığında anormallikler gözlemledik. MEVCUT YÖNLEMLERLE KARŞILAŞTIRMA Mikro akışkanlık yöntemi, DYT1 hastası hücrelerinde çekirdek polarizasyonunun azaltılması ve hareket eden hastalar hücresindeki çekirdeklerin ve Golgi'nin anormal yönelimi ile kontrol hücrelerine kıyasla, tek hücrelerin vektörsel hareketini de gösterdi. SONUÇ Burada, TOR1A gen mutasyonu sonucu DYT1 hastası hücrelerinde hücre göçünün çeşitli parametrelerini belirlemek için yararlı çeşitli testler rapor ediyoruz, bunlara mikro akışkanlık platformu da dahildir. Bu platform, üç boyutlu bir ortamda tek hücre çözünürlüğünde gerçek zamanlı vektörsel hareketi değerlendirmek için bir yol sağlar.


Sugar-sweetened beverages and weight gain in children and adults: a systematic review and meta-analysis.

Arka plan, şekerli içecekler (SSB'ler) ve vücut ağırlığı arasındaki ilişki tartışmalı olmaya devam ediyor.

Amaç: Şekerli içecekler ve vücut ağırlığı arasındaki ilişkiyi özetlemek için sistematik bir inceleme ve meta-analiz gerçekleştirdik.

Yöntem: Mart 2013'e kadar PubMed, EMBASE ve Cochrane veritabanlarını arayarak, SSB'lerin vücut ağırlığı ile ilişkisini değerlendiren öngörücü kohort çalışmaları ve rastgele kontrollü denemeler (RKT'ler) aradık. Çocuklar ve yetişkinler için ayrı ayrı meta-analizler gerçekleştirdik ve kohort çalışmaları ve RKT'ler için rastgele ve sabit etkiler modellerini kullandık.

Sonuçlar: 32 orijinal makale, meta-analizlerimize dahil edildi: 20 çocukta (15 kohort çalışması, n = 25.745; 5 denemeler, n = 2772) ve 12 yetişkinlikte (7 kohort çalışması, n = 174.252; 5 denemeler, n = 292). Kohort çalışmalarında, günlük bir porsiyon artışı SSB'ler ile çocuklarda BMI'da 0,06 (95% CI: 0,02, 0,10) ve 0,05 (95% CI: 0,03, 0,07) birimlik artış ve yetişkinlerde 0,22 kg (95% CI: 0,09, 0,34 kg) ve 0,12 kg (95% CI: 0,10, 0,14 kg) kilo artışı 1 yıl boyunca rastgele ve sabit etkiler modellerinde ilişkili bulundu. Çocuklarda RKT'ler, SSB'lerin azaltılmasıyla BMI artışı azalırken (rastgele ve sabit etkiler: -0,17 (95% CI: -0,39, 0,05) ve -0,12 (95% CI: -0,22, -0,2)), yetişkinlerde SSB'lerin eklenmesiyle vücut ağırlığı artışı görüldü (rastgele ve sabit etkiler: 0,85 kg; 95% CI: 0,50


The tumorigenic potential of pluripotent stem cells: What can we do to minimize it?

İnsan çoklu potansiyel kök hücreleri (hPSCs), insan hastalıklarının tedavisini ve anlaşılmasını tamamen değiştirebilecek potansiyele sahiptir. Bu olağanüstü potansiyele rağmen, bu hücreler aynı zamanda bağışıklık sistemi zayıflamış bireylerde, çoklu potansiyel durumlarında tümör oluşturma yeteneğine sahiptir. Mevcut terapötik stratejiler, sadece farklılaşmış hPSC türevlerinin naklini içerir, ancak nakledilen hücre popülasyonlarının küçük bir yüzdesinin tam olarak farklılaşmamış hücreler içerebileceği konusunda hala bir endişe vardır. Ayrıca, bu hücrelerin sıklıkla bazı insan kanserleriyle ilişkili genetik değişiklikler kazandıkları bildirilmiştir. Burada, bu hücrelerin gerçek tümörjenik potansiyelini panikten ayırmaya ve mantıklı bir şekilde değerlendirmeye çalışıyoruz. Ayrıca, hPSCs'nin genetik bütünlüğünü etkileyen kültür koşullarını inceleyen son bir çalışmayı tartışıyoruz. Son olarak, hPSC türevi hücrelerin tümörjenik potansiyelini en aza indirmek için bir dizi akılcı kılavuzu sunuyoruz. © 2016 Yazarlar. Inside the Cell, Wiley Periodikleri tarafından yayınlandı.


Epidemiology of sepsis and septic shock in critical care units: comparison between sepsis-2 and sepsis-3 populations using a national critical care database

Arka plan Yeni sepsis ve septik şok tanımları, kriterlerdeki farklılıklar nedeniyle sepsis epidemiolojisini değiştirebilir. Bu nedenle, eski ve yeni tanımlar tarafından tanımlanan sepsis popülasyonlarını karşılaştırdık. Yöntemler Yüksek kaliteli, ulusal, yoğun bakım ünitesi (YKU) veritabanını kullandık. Bu veritabanı, 2011 Ocak'tan 2015 Aralık'a kadar İngiltere'deki 189 yetişkin YKU'ya 654 918 ardışık yatışları kapsıyordu. Primer sonuç, akut hastanede ölüm idi. Sepsis ve septik şok popülasyonlarının eski (Sepsis-2) ve yeni (Sepsis-3) incidanslarını, sonuçlarını, sonuçlardaki eğilimleri ve tahmin gücünü karşılaştırdık. Sonuçlar 197 724 Sepsis-2 şiddetli sepsis ve 197 142 Sepsis-3 sepsis vakasından 153 257 Sepsis-2 septik şok ve 39 262 Sepsis-3 septik şok vakası belirledik. 2015'te tahmin edilen Sepsis-3 sepsis ve Sepsis-3 septik şok nüfus incidansları sırasıyla 101.8 ve 19.3 kişi başına yıl başına idi. Sepsis-2 şiddetli sepsis ve Sepsis-3 sepsis benzer incidanslara sahipti, benzer ölüm oranlarına sahipti ve zaman içinde önemli risk ayarlanmış ölüm oranlarında iyileşme gösterdi. Sepsis-3 septik şoku çok daha yüksek bir Akut Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirme II (APACHE II) puanına sahipti, daha yüksek ölüm oranına sahipti ve risk ayarlanmış ölüm oranlarında iyileşme eğilimi göstermedi. Hem Sepsis-3 sepsis veya septik şok olarak hem de Sepsis-2 şiddetli sepsis veya septik şok olarak tanımlanan YKU yatışları, non-sepsis yatışlarına kıyasla önemli ölçüde daha yüksek risk ayarlanmış ölüm riskine sahipti (P < 0,001). Tahmin gücü en yüksek Sepsis-3 septik şoku için idi. Sonuçlarımız YKU veritabanında, Sepsis-2'ye kıyasla Sepsis-3, benzer bir sepsis popülasyonu (yüzde 92 örtüşme) ve çok daha küçük bir sept


Thymic expression of the golli-myelin basic protein gene in the SJL/J mouse

T hücre antijen spesifik reviri, kendi moleküllerin timik ifade yoluyla şekillendiği düşünülür. Myelin temel proteini (MBP) benzeri bir gen (golli-MBP) hücrelerin bağışıklık sisteminde ifade ettiği bildirildiğinden, bu çalışma timusta golli-MBP geninin ifade edilip edilmediğini belirlemek ve bu organa özgü bu genin transkriptlerini karakterize etmek amacıyla gerçekleştirildi. MBP ve golli-MBP için eksen-özgü primerler kullanarak timus ve diğer dokulardan cDNA amplifiye edildi ve eksen-özgü oligonükleotit sondalarıyla güney blott analizi yapıldı. Amplifiye edilen ürünler alt klonlandı ve ekstraktlar DNA dizilemesiyle karakterize edildi. Timik transkriptler golli-MBP'nin 1, 2, 3, 5A, 5B, 5C, 6, 7, 8 ve 11. eksenlerini içeriyordu.


Urine microRNAs as biomarkers for bladder cancer: a diagnostic meta-analysis

Arka plan: Böbrek kanseri (BCa) hastalarında mikroRNA (miRNA) tespitinin tanı değeri tartışmalıdır. Biz, BCa tanısı için miRNA testlerinin kullanımıyla ilgili mevcut kanıtları değerlendirmek için bir tanı meta-analizi gerçekleştirdik. YÖNTEMLER: PubMed, Embase ve Web of Science veritabanlarında 31 Mart 2015'e kadar yayınlanan çalışmaları sistematik olarak aradık. Genel test performansını değerlendirmek için toplam duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif olasılık oranları, tanı olasılık oranı ve alan altında eğri (AUC) hesaplandı. Aradaki heterojenliği keşfetmek için alt grup analizleri kullanıldı. Deeks'in eğri asimetrisi testi, yayın önyargısını test etmek için uygulandı. Meta-analizi RevMan 5.2 ve Stata 11.0 yazılımlarıyla gerçekleştirdik. SONUÇLAR: Dokuz makalelerden 23 çalışma, toplamda 719 hasta ve 494 kontrol dahil olmak üzere meta-analize dahil edildi. Toplam duyarlılık ve özgüllük sırasıyla 0,75 (güven aralığı [GR], 0,68-0,80) ve 0,75 (GR, 0,70-0,80) idi. Toplam pozitif olasılık oranı 3,03 (GR, 2,50-3,67) idi; negatif olasılık oranı 0,33 (GR, 0,27-0,42) idi; ve tanı olasılık oranı 9,07 (GR, 6,35-12,95) idi. Toplam AUC 0,81 (GR, 0,78-0,85) idi. Alt grup analizleri, çoklu miRNA testlerinin ve idrar üstü testlerinin BCa tanısında yüksek doğruluk gösterdiğini ortaya koydu. SONUÇ: MiRNA testleri, BCa'nın tespitinde potansiyel olarak kullanılabilecek invaziv olmayan bir tanı aracı olabilir. Bununla birlikte, BCa tanısı için miRNA testlerinin klinik uygulaması, büyük ölçekli ileri çalışmalarla daha fazla doğrulama gerektirmektedir.


Elevated Plasma Transforming Growth Factor &bgr;1 Levels Predict the Development of Hypertension in Normotensives: The 14-Year Follow-Up Study

ARKA PLAN Transformasyon büyü faktörü β1 (TGF-β1), çok yönlü bir sitokin. Artan kanıtlar, TGF-β1'in hipertansiyonun patogenezinde ve hipertansiflerde hedef organ hasarının gelişmesinde rol oynadığını göstermektedir. Çeşitli vasküler hastalıklarda TGF-β1'in indüklediği vasküler hipertrofi ve yeniden şekillenme üzerine birçok çalışma olmasına rağmen, hipertansiyonla ilgili epidemiyolojik çalışmalarda uzun süreli veriler bulunmamaktadır. Bu çalışma, yükseltilmiş TGF-β1 seviyelerinin hipertansiyonun gelişimini tahmin edebileceği hipotezini test etti. YÖNTEM 2002-2004 yılları arasında, güneybatı Japonya'daki Uku kasabasında sağlık kontrolleri yapılan 528 kişi vardı. Kan basıncı (BP), vücut kitle indeksi ve kan testleri incelendi. 528 kişiden elde edilen oruçlu plazma TGF-β1 verileri alındı. Bu kişiler arasında, 149 normotansif (bazı antihipertansif ilaçlar kullanmadan BP <140/90 mm Hg) olan kişiler, 14 yıl boyunca takip edildi. SONUÇLAR Alıcı-çalışma karakteri eğrisi kullanıldı ve hesaplanan kesme değeri 8.9 ng/ml olarak belirlendi. 149 normotansif kişinin bazisinde, 59 kişi hipertansif oldu. Plazma TGF-β1 seviyeleri, olası faktörlerin ayarlanmasından sonra hipertansiyonun gelişimiyle önemli bir şekilde ilişkiliydi. İlişkileri daha da incelemek için, bir lojistik regresyon analizi yapıldı. Temel plazma TGF-β1 seviyelerini bir kesme değeri kullanarak 2 gruba ayırdık. En yüksek TGF-β1 seviyesi grubuna karşı en alçak grubuna göre hipertansiyonun gelişimi için önemli bir yüksek oransal oran [3.582 (95% güven aralığı, 1.025-12.525)] bulundu, ayarlamalar yapıldıktan sonra. SONUÇ Bu, TGF-β1 ve hipertansiyon arasındaki nedensel ilişkiyi gösteren ilk rapor. Yükseltilmiş plazma TGF-β1 seviyeleri, Japon toplumunda evde yaşayan bir toplulukta normotansiflerde hipertans


MYC Disrupts the Circadian Clock and Metabolism in Cancer Cells.

MYC onkogeni, genomda E-kutuları (5'-CACGTG-3') aracılığıyla bağlanan MYC transkripsiyon faktörünü kodlar, ki bunlar heterodimerik CLOCK-BMAL1 ana sirkadiyen transkripsiyon faktörünün bağlanma siteleriyle aynıdır. Bu nedenle, ektopik MYC ifadesinin saatleri bozduğunu ve kanser hücrelerinde sirkadiyen ağın E-kutu tarafından yönetilen bileşenlerini düzenlemediğini varsaydık. Burada rapor ettiğimiz gibi, düzenlenmemiş MYC veya N-MYC ifadesi, in vitro moleküler saati doğrudan REV-ERBα'yı tetikleyerek BMAL1'in ifadesini ve salınımını baskılar ve bu, REV-ERB'nin indirgenmesiyle kurtarılabilir. REV-ERBα ifadesi, N-MYC tarafından sürülen insan nöroblastomlarda BMAL1 ifadesinin azalmasıyla kötü klinik sonuçlara işaret eder ve nöroblastoma hücre hatlarında ektopik BMAL1'in yeniden ifadesi, kolonikliklerini baskılar. Ayrıca, ektopik MYC, glikoz metabolizmasının salınımını ve glutaminolizin bozulmasını derinlemesine değiştirir. Sonuçlarımız, onkogenik dönüşüm ve sirkadiyen ve metabolik dengesizlikler arasında beklenmedik bir bağlantıyı ortaya koyar, ki bu da kanser için avantajlı olduğunu varsayıyoruz.


Integrated maps in quail (Coturnix japonica) confirm the high degree of synteny conservation with chicken (Gallus gallus) despite 35 million years of divergence

Arka PlanKuş ve tavuk genomlarını karşılaştırarak, bu iki tavuk türünde 35 milyon yıldan fazla bir süredir meydana gelen kromozom yeniden düzenlemelerini tespit edebiliriz. Pratik bir bakış açısıyla, korunan sentenilerin tanımı, tavuk dizisinden elde edilen bilgilere dayanarak tavukta genlerin konumunu tahmin etmemize yardımcı olur, böylece genom yapısının daha iyi anlaşılması ile bu türün biyolojik çalışmalar için yararlılığını artırır. Tavukta daha önce yayınlanan bir mikrosatelit ve Amplified Fragment Length Polymorphism (AFLP) genetik haritası, makro kromozomlar için karşılaştırmalı sitogenetik verilerle birlikte mevcuttur. Tavuk genomundan yararlanmak için bu haritaların genişletilmesi ve entegrasyonu gereklidir. SonuçlarBurada sunulan entegre bağlantı haritası, 1050 tavuktan elde edilen anonim işaretçiler ve işlevsel gen lokuslarının segregasyon analizine dayanmaktadır. 92 lokus, tavuk AFLP haritasıyla uyumlu olarak, 14 otozomal bağlantı grubuna ve Z kromozomuna özgü bir bağlantı grubuna ayrılmış durumdadır. Bağlantı gruplarının boyutları 7,8 cM ile 274,8 cM arasında değişmektedir. Harita toplam uzunluğu 904,3 cM'dir ve lokuslar arasında ortalama 9,7 cM'lik bir aralık vardır. Kapsam tam değildir, çünkü makro kromozom CJA08, gonosom CJAW ve 23 mikro kromozom henüz işaretçi atanmamıştır. Tavuk işaretçilerinin tavuk ile tavuk genom dizisi montajında önemli dizilikleri, iki tür arasında işaretçi sırasının yüksek benzerliğini ortaya koyan makro kromozomlar ve incelenen 14 mikro kromozom için işaretçi konumlarının hizalanmasını sağlamıştır. Sonuçİki mikrosatelit ve AFLP tavuk genetik haritasının entegrasyonu, elde edilen bilginin kalitesini büyük ölçüde artırır ve bu da Quantitative Trait Loci (QTL) tanımlamasını kolaylaştıracaktır. Tavuk kromozomlarına hizalanması, makro kromozomlar arasında beklenen yüksek gen sırası korunmasını doğrular. Mikro kromozomları da dahil ederek karşılaştırmalı çalışmayı genişletmek, tavukta kullanılmak üzere tavuk genom analizleri için zengin bir bilgi kaynağı sunabileceğimizi öne sürüyoruz


Cadherin activity is required for activity-induced spine remodeling

Sinir aktivitesi, pre- ve postsinaptik zarların yeniden düzenlenmesini tetikler, bu zarlar hücre bağlanma molekülleri sayesinde birbirine yapışır. Bu moleküller arasında N-kadherin yeniden dağıtılır, aktiviteye bağlı yapı değişikliklerine uğrar ve sinaptik plastisite için gereklidir. Burada, depolarizasyonun, sinaps başının genişlemesine neden olduğunu ve kadherin aktivitesinin bu sinaptik yeniden düzenlemede hayati önem taşıdığını gösteriyoruz. Hippokampal nöronlarda yeşil floresan proteinle görüntülenen dendritik sinapslar, AMPA reseptörünün etkinleştirilmesiyle genişledi, böylece sinaptik temas bölgesi genişleyebilir. N-kadherin-venüs füzyon proteini, genişleyen sinaps başının boyunca yanal olarak yayıldı. Dominant-negatif N-kadherin formlarının aşırı ifadesi, sinaps genişlemesinin engellenmesine neden oldu. Aktin polimerizasyonunun inhibisyonu, cytochalasin D ile, sinaps genişlemesini ortadan kaldırdı. Birlikte, verilerimiz, kadherin tabanlı bağlanma makinesinin, aktin-sitoplazma kümesi ile birlikte, sinaptik temas bölgesinin yeniden düzenlenmesinde kritik önem taşıdığını göstermektedir.


Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy.

ARKA PLAN Diyabetik nefropati, gelişmiş ülkelerde son aşama böbrek hastalığının önde gelen nedenidir. Yüksek tansiyon ve tip 2 diyabet ile nefropati olan hastalarda, losartan (günlük 100 mg) ve optimal antihipertansif tedavinin maksimum önerilen dozuna ek olarak, aliskiren (bir ağız içi doğrudan renin inhibitörü) ile renin-angiotensin-aldosteron sisteminin ikili blokajının renoprotektif etkilerini değerlendirdik. YÖNTEMLER Bu çok uluslu, rastgele, çift kör çalışmada 599 hasta dahil edildi. Üç aylık açık etiketli bir hazırlık dönemi sonrasında, hastalar günlük 100 mg losartan aldı, ardından aliskiren (ilk 3 ay için günlük 150 mg, ardından 3 ay daha günlük 300 mg) veya plasebo ile birlikte losartan'a rastgele atandı. İlk sonuç, erken sabah idrar numunesinde ölçülen albümin-kreatinin oranında 6 aylık bir azalma idi. SONUÇLAR İki grubun temel özellikleri benzer idi. Günlük 300 mg aliskiren tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, ortalama idrar albümin-kreatinin oranını %20 (güven aralığı %9-30; P<0.001) azalttı. Aliskiren alan hastalarda %50 veya daha fazla azalma, plasebo alanlara göre %12,5'lik azalma ile karşılaştırıldığında %24,7'de görüldü (P<0.001). Çalışma dönemi sonunda, tedavi grupları arasında küçük bir kan basıncı farkı gözlendi (sistolik, P=0,07 ve diyastolik, P=0,08 aliskiren grubunda 2 mmHg ve 1 mmHg daha düşük). Gruplar arasında toplam olumsuz ve ciddi olumsuz olay sayıları benzer idi. SONUÇ Aliskiren, önerilen renoprotektif tedaviyi alan yüksek tansiyonlu, tip 2 diyabetli ve nefropati olan hastalarda, kan basıncını düşürme etkisinin ötesinde renoprotektif etkilere sahip olabilir. (ClinicalTrials.gov numarası, NCT00097955 [ClinicalTrials.gov].)


Overweight in Celiac Disease: Prevalence, Clinical Characteristics, and Effect of a Gluten-Free Diet

ARKA PLAN: Celiak hastaların bir azınlığı, malabsorpsiyon nedeniyle "klasik" semptomlar sergiler. Ancak, az sayıda çalışma, celiak popülasyonlarda vücut kitle indeksi (VKİ) dağılımını ve klinik özelliklerle ilişkisini veya tedaviye yanıtını incelemiştir. YÖNTEMLER: 371 celiak hastasının veritabanından, tek bir gastroenterolog tarafından 10 yıl boyunca teşhis edilen VKİ ölçümleri ve diğer klinik ve patolojik özellikleri inceledik. Gluten dışlama tedavisinin yanıtını değerlendirmek için, serolojik destekle diyet uyumluluğunu destekleyen hastalarda teşhis ve 2 yıl tedavi sonrası VKİ'yi karşılaştırdık. SONUÇLAR: Ortalama VKİ 24.6 kg/m2'dir (16.3-43.5 aralığı). 17 hasta (5%) kilosu eksik (VKİ <18.5), 211 (57%) normal, ve 143 (39%) aşırı kilolu (VKİ ≥25), bunlardan 48'i (tüm hastaların %13'ü) obez aralıktaydı (VKİ ≥30.0). Düşük VKİ ile kadın cinsiyeti, ishal tarihi, azaltılmış hemoglobin konsantrasyonu, azaltılmış kemik mineral yoğunluğu (KMY), osteoporoz ve alt/toplam villöz atrofinin daha yüksek dereceleri arasında anlamlı bir ilişki vardı. Gluten içermeyen diyetle uyumlu hastaların %81'i 2 yıl sonra kilo aldı, bunlardan %82'si başlangıçta aşırı kilolu olan hastalardı. SONUÇLAR: Teşhis sırasında az sayıda celiak hasta kilosu eksik ve büyük bir azınlık aşırı kilolu; bu hastalar klasik semptomlar sergileme olasılığı daha düşüktür. Celiak hastalığının teşhisinin başarısızlığı veya gecikmesi, bu büyük alt grubun bilinçsizliğinden kaynaklanabilir. Zaten aşırı kilolu olan hastalarda diyetten gluten çıkarılmasının artması potansiyel bir morbidite nedenidir ve geleneksel olarak reçete edilen gluten içermeyen diyetin buna göre değiştirilmesi gerekir.


Structural Studies of a Four-MBT Repeat Protein MBTD1

ARKA PLAN The Polycomb grubu (PcG) proteinleri, önemli gelişim düzenleyicileri ailesidir. Her bir üyesi, gelişim kontrol genlerinin transkripsiyonel baskısını kurmak ve sürdürmek için dahil olan büyük protein kompleksleri olarak işlev görür. MBTD1, Malignant Brain Tumor domain-containing protein 1, bu PcG proteinlerinden biridir. MBTD1, dört MBT tekrarı içerir. YÖNTEM/ANA BULGULAR Çalışmamızda, X-ışını kristalografisi ile MBTD1'in (130-566 aa kalıntıları kapsayan 4 MBT tekrarı) 2.5 A çözünürlükte kristal yapısını belirledik. MBTD1'in kristal yapısı, başka bir dört MBT tekrarlı protein olan L3MBTL2'ye benzerliğini ortaya koymaktadır, bu protein daha az metil edilmiş lisin histonlarına bağlanır. Fluoresans polarizasyon deneyleri, MBTD1'in monometil ve dimetil lisin histon peptidlerine, L3MBTL1 ve L3MBTL2'ye tercihli olarak bağlandığını doğruladı. Bugüne kadar karakterize edilen tüm bilinen MBT-peptit kompleks yapıları, güçlü bir histon peptidi dizisel seçicilik göstermez ve metil edilmiş lisin'i tanımak için "kavite ekleme tanıma modu" kullanır, derinlemesine gömülü metil-lisin, proteinle geniş etkileşimler oluştururken, peptid kalıntıkları çevreleyen metil-lisin çok az temas oluşturur [1]. Bununla birlikte, L3MBTL1'e dayalı mutajeniz verilerimiz, histon peptidlerinin herhangi bir yönde MBT tekrarlarına bağlanamayacağını önerdi. SONUÇLAR MBTD1'in dört MBT tekrarı, asimetrik bir romboid mimariye sahiptir. Diğer şimdiye kadar karakterize edilen MBT tekrar proteinleri gibi, MBTD1, bir semiaromatik kafes kullanarak, bir veya iki metil edilmiş lisin histonlarını, dört MBT tekrarıdan birini kullanarak bağlar. GELİŞTİRİLMIŞ SÜRÜM Bu makale, etkileşimli 3B temsiller ve animasyon geçişleriyle entegre edilmiş bir geliştirilmiş sürüm olarak da görülebilir. Lütfen bu geliştirilmiş işlevselliğe erişmek için bir web eklentisine ihtiyaç duyulduğunu unutmay


Glutamine supports pancreatic cancer growth through a Kras-regulated metabolic pathway

Kanser hücreleri, normal karşılıklarından farklı olan metabolik bağımlılıklara sahiptir. Bu bağımlılıklar arasında, anabolik süreçleri beslemek için amino asit glutaminin artan kullanımı yer alır. Aslında, glutamin bağımlı tümörlerin yelpazesi ve kanser metabolizmasını destekleyen glutaminin mekanizmaları aktif araştırma alanlarını olmaya devam etmektedir. Burada, insan pankreas duktal adenokarsinoması (PDAC) hücrelerinde tümör büyümesi için gerekli olan, kanonsel olmayan bir glutamin kullanım yolunu tanımladığımızı bildiriyoruz. Çoğu hücre, mitokondride alfa-ketoglutarata dönüştürmek için glutamat dehidrojenaz (GLUD1) kullanarak glutamin kaynaklı glutamatı dönüştürür, ancak PDAC, bu yolun aksine, glutamin kaynaklı aspartatı sitoplazmaya taşır ve aspartat transaminaz (GOT1) ile oksaloasetata dönüştürür. Daha sonra, bu oksaloasetat, malata ve ardından piruvata dönüştürülür, bu da potansiyel olarak hücre içi redoks durumunu korumak için NADPH/NADP(+) oranını artırabilir. Önemli olan, PDAC hücrelerinin bu dizi reaksiyonlara güçlü bağımlılığıdır; glutamin yoksunluğu veya bu yolun herhangi bir enziminin genetik inhibisyonu, reaktif oksijen türlerinin artmasına ve indirgenmiş glutatyonun azalmasına neden olur. Ayrıca, bu dizi reaksiyonun herhangi bir bileşeni enziminin indirgenmesi, PDAC büyümesinin in vitro ve in vivo'da belirgin bir şekilde baskılanmasına yol açar. Ayrıca, onkogenik KRAS'ın, PDAC'deki imzalı genetik değişiklik, bu yolun metabolik enzimleri üzerindeki transkripsiyonel düzenlenmeyi ve baskılanmayı aracılık ederek glutamin metabolizmasının yeniden programlanmasını sağladığını kanıtladık. PDAC'de bu yolun önemi ve normal hücrelerde kullanılmazlığı, bu dirençli tümörlerin tedavisinde yeni yaklaşımlar sunabilir.


CD4+ T cell help guides formation of CD103+ lung-resident memory CD8+ T cells during influenza viral infection.

Doku içi hafıza T (Trm) hücreleri, mukozal sitelerde enfeksiyonlara karşı artmış koruma sağlar. Burada, influenza virüsü enfeksiyonu sonrası işlevsel akciğer içi CD8(+) T hücrelerinin oluşumunda CD4(+) T hücrelerinin önemli olduğunu bulduk. CD4(+) T hücrelerinin olmaması durumunda, CD8(+) T hücreleri CD103 (Itgae) ifadesini azalttı, hava yolu epitellerinden yanlış yerleştirdi ve heterosubtipik meydan okumada akciğer hava yollarına CD8(+) T hücrelerini çekme yeteneğini zayıflattı. CD4(+) T hücrelerinden kaynaklanan interferon-γ, akciğer içi CD103(+) CD8(+) Trm hücrelerinin oluşumu için gereklidir. Ayrıca, "yardım almayan" akciğer Trm hücrelerinde T-bet transkripsiyon faktörünün ifadesi arttı ve T-bet'in azalması CD103 ifadesini CD4(+) T hücre yardımının olmaması durumunda kurtardı. Bu nedenle, CD4(+) T hücre bağımlı sinyaller, solunum enfeksiyonu sonrası akciğer hava yollarında CD103(+) CD8(+) Trm hücrelerinin gelişimini sınırlamak için T-bet ifadesini azaltmak ve izin vermek önemlidir.


Inhibition of Apoptosis Overcomes Stage-Related Compatibility Barriers to Chimera Formation in Mouse Embryos.

Embriyonik kök hücrelerden daha gelişmiş gelişimsel aşamalara sahip hücre türleri, örneğin EpiSC'ler, pre-embriyonik aşamada blastositlere enjekte edildiğinde, enjekte edilen hücrelerin apoptoz (programlı hücre ölümü) geçirmesi nedeniyle kimera oluşumuna katkıda bulunmazlar. Burada, EpiSC'lerin ve Sox17+ endodermik öncüllerin hücre hayatta kalmasını geçici olarak teşvik ederek anti-apoptotik gen BCL2'nin ifadesini sağladığımızı gösteriyoruz. Enjekte edilen BCL2'yi ifade eden EpiSC'ler, kimera embriyolarında tüm vücut dokularına katkıda bulunurken, Sox17+ endodermik öncüller, endodermik dokulara spesifik olarak ve bölgesel olarak katkıda bulunur. Ayrıca, BCL2 ifadesi, fare EpiSC'lerinin fare-fare kimera embriyolarına katkıda bulunmasını sağlayarak, yetişkinliğe kadar hayatta kalabilen türler arası kimera oluşumuna yol açar. Bu nedenle sistemimiz, tipik olarak kimera oluşumunu kısıtlayan hücre uyumluluğu sorunlarını aşmak için bir yöntem sunar. Bu tür bir yaklaşımın uygulanması, temel gelişim biyolojisi araştırmaları ve yenilenebilir tıp için bölgesel kimera kullanımını genişletebilir.


Computational and Statistical Analyses of Amino Acid Usage and Physico-Chemical Properties of the Twelve Late Embryogenesis Abundant Protein Classes

Geç Gelişme Aşamasında Zengin Proteinler (LEAP'ler), kurutma toleransı oynaması beklenen evrensel proteinlerdir. LEAP'lerin yapı-işlev ilişkileri hakkında çok az bilgi vardır, çünkü LEAP'ler için 3 boyutlu yapılar nadirdir. Önceki LEAPdb'nin oluşturulması, bitkiler ve diğer organizmalardan LEAP'lere adanmış bir veritabanı, 710 LEAP'i 12 birbirini örtmeyen sınıfa sınıflandırarak benzersiz özelliklere sahip olduklarını ortaya koydu. Bu kaynağı kullanarak, LEAP'lerin birçok fiziko-kimyasal özelliği ve amino asit kullanımları hesaplandı ve istatistiksel olarak analiz edildi, her sınıf için ayırt edici özellikler ortaya koydu. Bu eşsiz analiz, 12 LEAP sınıfının katı bir şekilde karakterize edilmesini sağladı, aynı zamanda çoklu yapısal ve fiziko-kimyasal özelliklerde de farklılıklar gösterdi. LEAP'lerin çoğu içsel olarak düzensiz proteinler olarak tahmin edilse de, analiz LEAP sınıfı 7'yi (PF03168) ve muhtemelen LEAP sınıfı 11'i (PF04927) doğal olarak katlı proteinler olarak göstermektedir. Bu çalışma, bu protein ailesinin yapısal özelliklerine ayrıntılı bir açıklama sunarak daha ileri LEAP yapı-işlev analizi için bir yol açmaktadır. Son olarak, her LEAP sınıfının benzersiz bir fiziko-kimyasal özellik kümesiyle açıkça karakterize edilebilmesi, LEAP'leri tahmin etmek için yazılım geliştirme imkanı sağlayacaktır.


Direct Reprogramming of Hepatic Myofibroblasts into Hepatocytes In Vivo Attenuates Liver Fibrosis.

Doğrudan indüklenmiş karaciğer hücrelerinin (iHeps) fibroblastlardan indüklenmesi, rejeneratif tıp stratejisi olarak potansiyel taşır, ancak şimdiye kadar sadece kültür ortamlarında gösterilmiştir. Burada, kronik karaciğer hastalığı fare modellerinde transkripsiyon faktörü indüklemesi ve genetik kader izleme ile in vivo iHep oluşumunu açıklıyoruz. FOXA3, GATA4, HNF1A ve HNF4A transkripsiyon faktörlerinin polikistrik lentiviral vektörden ektopik ifadesini, fare myofibroblastlarını hepatosit fenotipine sahip hücrelere dönüştüren bir yöntem olarak gösteriyoruz. p75 nörotrofin reseptörü peptidi (p75NTRp) etiketli adenovirin aracılığıyla aynı transkripsiyon faktörlerinin in vivo ifadesi, fibrotik fare karaciğerlerinde myofibroblastlardan hepatosit benzeri hücrelerin oluşmasını sağladı ve karaciğer fibrozunu azalttı. Bu nedenle, karaciğerdeki pro-fibrojenik myofibroblastları hepatosit benzeri hücrelere dönüştürmeyi başardık ve pozitif işlevsel faydalar sağladık. Bu doğrudan in vivo yeniden programlama yaklaşımı, kronik karaciğer hastalığı tedavisinde yeni yollar açabilir.


Epithelial to Mesenchymal Transition by TGFβ-1 Induction Increases Stemness Characteristics in Primary Non Small Cell Lung Cancer Cell Line

## Arka Plan

Kanser Kök Hücreleri (CSC) hipotezi, tümörün başlatılmasında ve devamında yalnızca küçük bir hücre alt kümesinin sorumlu olduğunu savunur. Epitel-Mesenkim Geçişi (EMT), embriyonik gelişim programıdır ve kanser istilası ve metastaz sırasında sıklıkla aktive olur. Bu çalışmanın amacı, EMT ve CSC'ler arasındaki ilişkiyi, LC31 akciğer kanseri birincil hücre hattını kullanarak aydınlatmaktır.

## Malzemeler ve Yöntemler

A549 ve LC31 hücre hatları, sırasıyla 30 ve 80 gün boyunca 2 ng/ml TGFβ-1 ile tedavi edildi. EMT değerlendirmesi için morfolojik değişiklikler ışık mikroskopisi, bağışıklık floresan mikroskopi ve sitometri kullanılarak incelendi. Aşağıdaki işaretçiler için analiz yapıldı: sitokeratinler, e-kadherin, CD326 (epitel işaretçileri) ve CD90, vimentin (mesenkim işaretçileri). Ayrıca, Slug, Twist ve β-katenin genleri için RT-PCR gerçekleştirildi. TGFβ-1 ile tedavi edilmiş ve edilmemiş LC31 hücre hatlarında, pneumosfer büyümesi ve Oct4, Nanog, Sox2, c-kit ve CD133 gibi kök hücre işaretçileri ifadesi gibi stemlik testleri yapıldı. CD133 için Batı Blot ve NOD/SCID fareleri kullanılarak tümörjenik deneyler gerçekleştirildi.

## Sonuçlar

TGFβ-1 ile tedavi edilmiş LC31 hücre hattı, epitel morfolojisini kaybederek fibroblast benzeri bir görünüm aldı. A549 hücre hattı (kontrol olarak) için aynı sonuçlar elde edildi. Bağışıklık floresan mikroskopi ve sitometri, TGFβ-1 ile tedavi edilmiş LC31 ve A549 hücre hatlarında vimentin ve CD90'ın ekspresyonunda artış ve sitokeratin, e-kadherin ve CD326'nın ekspresyonunda azalma gösterdi. Slug, Twist ve β-katenin m-RNA transkriptleri, TGFβ-1 ile tedavi edilmiş LC31 hücre hattında doğrulandı, bu da EMT'yi destekledi. Bu hücre hattı ayrıca Oct4, Nanog, Sox2 ve CD133'ün aşırı ekspresyonunu da gösterdi,


Dnmt3a and Dnmt3b Associate with Enhancers to Regulate Human Epidermal Stem Cell Homeostasis.

Genom çapında endojen Dnmt3a ve Dnmt3b'nin lokalizasyonu ve işlevi yetişkin kök hücrelerde bilinmemektedir. Burada, insan epidermal kök hücrelerinde, iki proteinin histon H3K36me3 bağımlı bir şekilde en aktif düzenleyicilere bağlandığını ve ilişkili düzenleyici RNA'ları üretmek için gerekli olduğunu gösteriyoruz. Her iki protein de ekodermal çizgiyi tanımlayan veya kök hücre ve farklılaşmış durumları kuran süper düzenleyicilere tercih eder. Bununla birlikte, Dnmt3a ve Dnmt3b düzenleyici mekanizmalarında farklılık gösterir: Dnmt3a, Tet2 bağımlı bir şekilde, düzenleyicilerin merkezinde DNA hidroksimetilasyonunun yüksek seviyelerini korumak için p63 ile ilişkilendirilir, oysa Dnmt3b düzenleyicinin gövdesinde DNA metilasyonunu teşvik eder. Her iki proteinin de yokluğu, hedef düzenleyicilerini pasifleştirir ve epidermal kök hücre işlevini derinlemesine etkiler. Birlikte, Dnmt3a ve Dnmt3b'nin düzenleyicilerde yeni işlevlerini ortaya koyuyoruz, bu da hastalık ve tümör oluşumunda rollerine katkıda bulunabilir.


CDK inhibitors in cancer therapy: what is next?

CDK'leri (Siklin Bağımlı Kinazlar) inhibe eden ilaçların araştırılması, son 15 yıldan bu yana yoğun bir araştırma alanı olmuştur. İlk nesil inhibitörler, Flavopiridol ve CY-202, son aşama klinik denemelerde olsa da şimdiye kadar sadece sınırlı etkinlik göstermiştir. Şimdi birkaç ikinci nesil inhibitör klinik denemelerde. Gelecekteki yaklaşımlar, bu erken bileşiklerden öğrenilen dersler ve son zamanlarda CDK'lerin genetik analizinden elde edilen bilgilerle klinik faydayı belirlemek için entegre olmalıdır. Burada, kanser tedavisinde CDK inhibitörlerinin klinik yararlılığını doğrularken dikkate alınması gereken temel kavramları tartışıyoruz.


Lipid Desaturation Is a Metabolic Marker and Therapeutic Target of Ovarian Cancer Stem Cells.

Sensitif tek hücre analizi araçlarının eksikliği, kanser kök hücrelerinin metabolik aktivitesinin karakterizasyonu konusunda sınırlamalar yaratmıştır. Tek yaşayan hücrelerin hiperspektral-uyarılmış Raman saçılma görüntülemesi ve çıkarılan lipitlerin kütle spektrometresi analizi ile, burada, yumurtalık kanser kök hücreleri (KHC'ler) ile karşılaştırıldığında, önemli ölçüde artan düzensiz lipit seviyeleri rapor ediyoruz. Daha yüksek lipit düzensizliği seviyeleri, yumurtalık kanser hücre hatları veya birincil hücrelerdeki monolayer kültürlerine kıyasla, KHC'leri zenginleştiren sferoidlerde de tespit edildi. Lipid desaturazlarının inhibisyonu, KHC'leri etkili bir şekilde ortadan kaldırdı, in vitro sfere oluşumunu bastırdı ve in vivo tümör başlatma kapasitesini engelledi. Mekanik olarak, nükleer faktör κB (NF-κB) doğrudan lipid desaturazlarının ifade seviyelerini düzenlediğini ve desaturazların inhibisyonu NF-κB sinyal yolunu engellediğini gösteriyoruz. Toplu olarak, bulgularımız, yumurtalık KHC'leri için bir metabolik işaretçi olan artan lipit düzensizliğinin, KHC'lere özgü terapi için bir hedef olduğunu ortaya koyuyor.


Mesenchymal Inflammation Drives Genotoxic Stress in Hematopoietic Stem Cells and Predicts Disease Evolution in Human Pre-leukemia.

Mesenkimal niş hücreleri, hematopoetik sistemde doku başarısızlığına ve malign dönüşüme neden olabilir, ancak altta yatan moleküler mekanizmalar ve insan hastalığı ile ilişkisi iyi tanımlanmamıştır. Burada, bir fare modelinde Shwachman-Diamond sendromunu (SDS) inceleyerek mesenkimal hücrelerin bozulmasının, hematopoetik kök ve öncül hücrelerde mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres ve DNA hasarı yanıtlarının aktivitesini indüklediğini gösteriyoruz. Yüksek saflaştırılmış mesenkimal hücrelerin SDS fare modelinde ve çeşitli insan pre-leukemik sendromlarında yapılan toplu paralel RNA dizileme, p53-S100A8/9-TLR iltihaplı sinyalizasyonun genotoksik strese ortak bir sürükleyici mekanizma olduğunu ortaya koydu. Mesenkimal nişte bu sinyalizasyon ekseninin transkripsiyonel aktivitesi, myelodysplastik sendromda (MDS), ana lösemi yatkınlığı sendromu, leukemik evriminin ve ilerleme özgürlüğünün öngörülmesinde önemlidir. Toplu olarak, bulgularımız insan pre-leukemide hastalığın sonucunu belirleyen hedeflenebilir bir faktör olarak mesenkimal nişten kaynaklanan genotoksik stresi ortaya koymaktadır.


Novel Functional Sets of Lipid-Derived Mediators with Antiinflammatory Actions Generated from Omega-3 Fatty Acids via Cyclooxygenase 2–Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Transcellular Processing

Aspirin tedavisi, lipoksin biosentezini doğrudan lipoksinazlara etki etmeden inhibe eder, ancak siklooksijenaz 2 (COX-2) nin asetilasyonu yoluyla 15 karbonda epimerik (15-epi-LX, ayrıca aspirin tetiklenmiş lipoksin [ATL] olarak da adlandırılır) aktif lipoksinlere (LX'ler) yol açar. Burada, ω-3 çoklu doymamış yağ asitleri ve aspirin (ASA) ile tedavi edilmiş farelerin iltihaplı akıntılarından yeni bir dizi biyoaktif lipid sinyali ürettiğimizi bildiriyoruz. İnsan endotel hücreleri COX-2'yi yükseltmiş olarak ASA ile tedavi edildiğinde, C20:5 ω-3'ü 18R-hidroksieikosapentaenoik asit (HEPE) ve 15R-HEPE'ye dönüştürdü. Her ikisi de polimorfonüklü beyaz kan hücreleri tarafından ayrı sınıflar halinde yeni trihidroksili içeren aracılar üretmek için kullanıldı, bunlara 5-serisi 15R-LX5 ve 5,12,18R-triHEPE dahildir. Bu yeni bileşenler, insan polimorfonüklü beyaz kan hücrelerinin transendotel göçünü ve in vivo'da nüfuzunu güçlü bir şekilde inhibe eden (ATL analoğu > 5,12,18R-triHEPE > 18R-HEPE) yeni bileşenler olarak kanıtlandı. Parasetamol ve indometasin de rekombinan COX-2 ile 18R-HEPE ve 15R-HEPE'nin yanı sıra ω-5 ve ω-9 oksidasyonları ile diğer yağ asitlerinin üretimine izin verdi, bu da kan hücrelerini etkiler. Bu bulgular, COX-2–nonsteroidal antiinflamatuar ilaç–bağımlı oksidasyonlar ve hücre–hücre etkileşimleri yoluyla yeni transselüler rotalar için biyoaktif lipid aracılarının üretimini ortaya koyar, bu da mikroenflamasyonu etkiler. Bu ve ilişkili bileşiklerin üretimi, ω-3 diyet takviyesinin terapötik faydaları için yeni mekanizmalar sağlar, bu da enflamasyon, neoplazi ve vasküler hastalıklarda önemli olabilir.


Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP) Polymorphisms Affect mRNA Splicing, HDL Levels, and Sex-Dependent Cardiovascular Risk

Polimorfizmler, Kolesterol Ester Transfer Proteini (CETP) geninin içinde ve çevresinde, HDL seviyeleri, koroner arter hastalığı (KAD) riski ve tedaviye yanıtla ilişkilendirilmiştir. Bu polimorfizmlerin eylem mekanizması henüz tanımlanmamıştır. İnsan karaciğer dokularında mRNA allelik ifade ve splis izofor ölçümleri kullanarak, CETP seviyelerini etkileyen genetik varyantları belirledik. 56 insan karaciğerdeki allelik CETP mRNA ifade oranları, transkripsiyon başlangıç sitesinin 2,5-7 kb yukarısındaki birkaç varyantla güçlü bir şekilde ilişkilidir (örneğin, rs247616 p = 6,4 × 10(-5), allel sıklığı %33). Ayrıca, yaygın olarak splis edilmiş bir CETP izoforu, eksen 9'u eksik (Δ9), dominant-negatif bir şekilde CETP sırasını engeller. Δ9 ifadesi, 94 karaciğerde toplam CETP mRNA'nın %10 ile %48'ini oluşturur. Bu izoforun artmış oluşumu, eksen 9 polimorfizmi rs5883-C>T (p = 6,8 × 10(-10)) ve intron 8 polimorfizmi rs9930761-T>C (5,6 × 10(-8)) (yüksek bağlantı dengesizliği içinde, allel sıklıkları %6-7%) ile yalnızca ilişkilidir. rs9930761, intron 8'deki kritik bir splisleme dal noktasını değiştiren bir nükleotidi değiştirir, rs5883 ise eksen 9'daki bir eksenik splisleme güçlendirici diziyi değiştirir. Bu polimorfizmlerin etkisi iki klinik çalışmada değerlendirildi. Whitehall II çalışmasında 4745 kişi üzerinde, hem rs247616 hem de rs5883T/rs9930761C, erkeklerde benzer etki boyutunda HDL-C seviyeleriyle bağımsız olarak ilişkilendirildi (rs247616 p = 9,6 × 10(-28) ve rs5883 p = 8,6 × 10(-10), rs247616'ya göre


6-Sulphated Chondroitins Have a Positive Influence on Axonal Regeneration

Glial yastıkta inhibe eden kondroitin sülfat proteoglikanlar (CSPG'ler) sülfatlı glikozaminoglikanları (GAG'lar) nedeniyle akson rejenerasyonunu engeller. Kondroitin 6-sülfotransferaz-1 (C6ST-1), yaralanma sonrası artar ve 6-sülfatlı GAG seviyesinde artışa neden olur. Bu çalışmada, bu 6-sülfatlı GAG artışının glial yastıkta artan inhibe etmenin sorumlusu olup olmadığını veya kısmen embriyonik duruma geri dönüşü temsil edip etmediğini araştırıyoruz. C6ST-1 geni silinmiş fare (KO) kullanarak, yaralanma sonrası kondroitin sülfotransferaz (CSST) ifadesindeki değişiklikleri ve kondroitin 6-sülfatlarının hem merkezi hem de periferik akson rejenerasyonu üzerindeki etkisini inceledik. Merkezi sinir sistemi (CNS) yaralanması sonrası, normal fareler (WT) C6ST-1, C6ST-2 ve C4ST-1 mRNA'sında artış gösterdi, ancak KO'da herhangi bir CSST ifadesi artmadı. Periferik sinir sistemi (PNS) yaralanması sonrası, WT C6ST-1'i artırdı, ancak KO'da C6ST-2 ifadesi arttı. Nigrostriatal aksonların rejenerasyonunu inceledik, bu da WT'de hafif kendi kendine akson rejenerasyonu gösterir. KO'da çok daha az rejenerasyonlu akson ve daha fazla akson çekilmesi görüldü. Bununla birlikte, PNS'de orta ve ulnar sinirlerin onarımı, hem WT hem de KO'da normal ve benzer akson rejenerasyon seviyelerine yol açtı. Onarım sonrası plastisite testleri, KO'da artmış plastisite olduğuna dair bir kanıt göstermedi. Sonuçlarımız, yaralanma sonrası 6-sülfatlı GAG'ların artmasının dış matrisin akson rejenerasyonu için daha izin verici olmasını sağladığını ve yaralanma sonrası mikro ortamda farklı CS'lerin dengesinin sinir sistemi yaralanmasının sonucunu belirlemede önemli bir faktör olduğunu öne sürüyor.


Tissue Mechanics Orchestrate Wnt-Dependent Human Embryonic Stem Cell Differentiation.

Yenilenebilir tıp, gelişimi düzenleyen mekanizmaları anlamaya ve bu koşulları doğrudan kök hücre kaderini yönlendirmek için uygulamaya dayanmaktadır. Embriyonik gelişim, hücre-hücre ve hücre-matris etkileşimleriyle yönlendirilir, ancak bu fiziksel ipuçlarının kültürdeki kök hücreleri nasıl etkilediği belirsizdir. İnsan embriyonik kök hücreleri (hESCs) kullanarak, dış ortamın mekanik özelliklerinin mesoderm belirlemesini farklı şekilde modüle edip etmediğini araştırdık. Bulduklarımız, hidrogel tabanlı esnek matris üzerinde, hESCs hücre-hücre bağlanmalarında β-katenin birikimi gösterir ve Wnt bağımlı mesoderm farklılaşmasını artırır. Mekanik olarak, Src tarafından tetiklenen E-katenin'in Cbl benzeri ubiquitin ligaz tarafından ubiquitinlenmesi, P120-katenin'in serbest kalmasını sağlar ve β-katenin'in transkripsiyonel aktivitesini kolaylaştırır, bu da mesoderm farklılaşmasını başlatır ve güçlendirir. Buna karşılık, sert hidrogel matris üzerinde, hESCs integrin bağımlı GSK3 ve Src aktivitesinde artış gösterir, bu da β-katenin'in parçalanmasını teşvik eder ve farklılaşmayı inhibe eder. Bu nedenle, mikro ortam matrisinin mekanik özelliklerinin, hESCs'nin dokuya özgü farklılaşmasını, morfojenlere hücresel yanıtı değiştirerek etkilediğini bulduk.


Predictive performance of the quick Sequential Organ Failure Assessment score as a screening tool for sepsis, mortality, and intensive care unit admission in patients with febrile neutropenia

Sepsis-3'te, hızlı Sekansel Organ Bozulması Değerlendirme (qSOFA) skoru, kötü sonuçlara sahip olabilecek hastaları tanımak için kullanılacak kriterler olarak geliştirildi. Bu çalışma, qSOFA skoru ile sepse, ölüm ve yoğun bakım birimi (YKB) girişi için bir tarama aracı olarak öngörücü performansını değerlendirmeyi amaçladı. Ayrıca, febril nötrojeni (FN) için Sistemik Enflamatuar Yanıt Sendromu (SIRS) kriterleri ve Multinasyonal Kanser Destek Bakımı Derneği (MASCC) skoru ile performansını karşılaştırmaya çalıştık. Yetişkin FN verileri kayıtlarını proaktif olarak topladık. qSOFA ve SIRS puanları, mevcut veriler kullanılarak geriye dönük olarak hesaplandı. Ana sonuç, sepse gelişimiydi. İkincil sonuçlar YKB girişi ve 28 günlük ölüm idi. 615 hastadan 100'ü sepse yakalandı, 20 kişi öldü ve 38'i YKB'lere alındı. Çoklu analizde, qSOFA, sepse ve YKB girişi tahmininde bağımsız bir faktördü. Bununla birlikte, MASCC skoru ile karşılaştırıldığında, qSOFA'nın alıcı çalışma eğrisinin altında alan daha düşüktü. qSOFA, sepse, 28 günlük ölüm ve YKB girişi tahmininde düşük duyarlılık (0.14, 0.2 ve 0.23) ancak yüksek özgüllük (0.98, 0.97 ve 0.97) gösterdi. qSOFA puanının performansı, MASCC puanından daha azdı. Mevcut risk stratifikasyon aracı, FN hastalarında sonuçları tahmin etmek için daha yararlı.


LIN28 Regulates Stem Cell Metabolism and Conversion to Primed Pluripotency.

RNA bağlayıcı proteinler LIN28A ve LIN28B, embriyonik gelişim, tümör oluşumu ve çoklu potansiyellikte kritik roller oynar, ancak kesin işlevleri iyi anlaşılmamıştır. Burada, LIN28A gibi LIN28B'nin de NANOG, OCT4 ve SOX2 ile etkili bir şekilde işlev görebileceğini gösteriyoruz ve maksimum yeniden programlama verimliliği için hem endojen LIN28A hem de LIN28B lokuslarının yeniden etkinleştirilmesinin gerekli olduğunu gösteriyoruz. İnsan fibroblastlarında, LIN28B yeniden programlamanın erken aşamalarında etkinleştirilirken, LIN28A daha sonra, gerçek indüklenmiş çoklu potansiyellik hücrelerine (iPSCs) geçiş sırasında etkinleşir. Fare hücrelerinde, LIN28A ve LIN28B, naifden hazır çoklu potansiyelliğe dönüşümü kolaylaştırır. Proteomik ve metabolomik analiz, LIN28'in hazır çoklu potansiyellikle ilişkili düşük mitokondriyal işlevi sürdürmede ve bir karbon metabolizması, nükleotit metabolizması ve histon metilasyonunu düzenlemede rol oynadığını vurguladı. LIN28, oksidatif fosforlasyon için önemli proteinlerin mRNA'larına bağlanır ve protein bolluğunu düzenler. Bu nedenle, LIN28A ve LIN28B, yeniden programlama, naif/hazır çoklu potansiyellik ve kök hücre metabolizmasını düzenlemede işbirliği yapar.


Genetic Drift Can Compromise Mitochondrial Replacement by Nuclear Transfer in Human Oocytes.

Mitozomi, iki farklı kadının oositleri arasında nükleer transfer yoluyla değiştirme olarak son zamanlarda mtDNA hastalıklarının mirasını önlemek için bir strateji olarak ortaya çıktı. İnsan oositlerinde yapılan deneyler etkili bir değiştirme gösterdi, ancak küçük miktarlarda mtDNA taşının sonuçları yeterince araştırılmadı. İnsan mitokondri değiştirme kök hücre hatları kullanarak, düşük seviyelerde heteroplasmi, nükleer transfer sırasında oositlere aktarılan mitokondri taşının bazen yok olabileceğini, ancak bazen de mtDNA genotipik sapmaya ve orijinal genotipin geri dönüşüne neden olabileceğini gösteriyoruz. Benzer çekirdek DNA'ya sahip ancak farklı mtDNA'ya sahip hücrelerin karşılaştırılması, herhangi bir mtDNA genotipinin çekirdekle uyumlu olduğunu ve sapmanın mitokondri fonksiyonundan bağımsız olduğunu gösteriyor. Bu nedenle, mitokondri genomunun işlevsel değiştirmesi mümkün olsa da, düşük seviyelerdeki heteroplasmi bile mtDNA genotipinin istikrarını etkileyebilir ve mitokondri değiştirmenin etkinliğini tehlikeye atabilir.


TAL effectors are remote controls for gene activation.

TAL (transkripsiyon aktivasyon benzeri) düzenleyiciler, öngörülebilir özgüllükte DNA bağlayan yeni bir protein sınıfını oluşturur. Bu düzenleyiciler, Gram negatif bitki patojenik bakterilerin *Xanthomonas* cinsinde kullanılır ve farklı etkili proteinlerin bir karışımını tip III sırlama sistemi (T3SS) aracılığıyla bitki hücrelerine taşır, burada virülans belirleyicileri olarak hizmet ederler. Bitki hücresinin içinde, TAL'lar çekirdeğe lokalize olur, hedef promotörlere bağlanır ve bitki genlerinin ifadelerini tetikler. TAL'ların DNA bağlama özgüllüğü, tekrarlı bir merkez alanıyla belirlenir. Her tekrar, DNA'da bir baz çiftinin (bp) tanınmasını sağlar. Tekrar modüllerinin yeniden düzenlenmesi, istenen DNA bağlama özgüllüklerine sahip proteinlerin tasarımını mümkün kılar. Burada, TAL özgülllüğünün nasıl kodlandığını, ilk yapısal verileri ve ilk spesifik TAL nükleaz verilerini özetliyoruz.