Regulation of ISW2 by concerted action of histone H4 tail and extranucleosomal DNA.

ISW2'nin nükleozomal DNA'ya yaklaşık 20 bp uzaklıkta istikrarlı teması, rekombine histon oktamerleri kullanılarak DNA izleme ve fotoafinite etiketleme ile gösterildi. Bu istikrarlı temasın, histon H4'ün N-terminal kuyruğunun gerekliliği olduğu belirlendi. Etkili ISW2 yeniden düzenlemesi de H4'ün N-terminal kuyruğunun gerekliliğini gösterdi, ancak H4 kuyruğunun eksikliği, ISW2 konsantrasyonunu veya inkübasyon süresini artırarak büyük ölçüde telafi edilebilir. Benzer şekilde, ekstranükleozomal DNA'nın uzunluğu, ISW2'nin bu aynı iç nükleozom sitesine istikrarlı temasını etkiledi, en uygun uzunluk 70-85 bp olarak belirlendi. Bu veriler, histon H4 kuyruğunun, uygun uzunlukta ekstranükleozomal DNA ile birlikte, ISW2'yi nükleozom üzerine etkili bir şekilde yerleştirerek ve yeniden düzenleyerek işe yaradığını göstermektedir. ISW2'nin bu özelliği, daha önce gözlemlenen nükleozom aralığı etkinliğinin olası bir sonucudur.


Embryonic Stem Cells for Severe Heart Failure: Why and How?

Kardiyak hücre tedavisi konusunda birikmiş deneyim, geniş ölçüde nekrotik myokard alanlarının tek başına nakledilen hücrelerin parakrin etkileriyle yenilenmesinin olası olmadığını, bunun yerine bu hücrelerin, kalıcı olarak kaybedilen hücreleri değiştirebilecek kardiyomiyositlere dönüştürülmesi gerektiğini öne sürmektedir. Bu bağlamda, insan çoklu embriyonik kök hücrelerin kullanımı güçlü bir mantığa sahiptir. Myokard enfarktüsü hayvan modellerinde elde edilen deneysel sonuçlar umut vericidir. Bununla birlikte, klinik uygulamalara geçiş hala bazı kritik sorunları ele almayı gerektirir, bunlardan bazıları; çoklu embriyonik kök hücrelerin kardiyak belirlenmesinin optimizasyonu, elde edilen öncül hücrelerin saflaştırılması, böylece nakledilecek herhangi bir kontaminasyondan arındırılmış saf bir nüfus, ve beklenen allojenik reddin klinik olarak kabul edilebilir yöntemlerle kontrolü. Bu sorunların çözümü bir ön koşulsa, bu yaklaşımın terapötik başarısı da hedef dokuya hücrelerin verimli transferine, nakledildikten sonra hücrelerin canlı kalmasına ve kalp kas fonksiyonuna katkıda bulunacak şekilde uzamsal organizasyona izin vermeye bağlı olacaktır.


A comparison of letrozole to gonadotropins for ovulation induction, in subjects who failed to conceive with clomiphene citrate.

# Amaç:
Clomifen sitrat (CC) ile konseptasyon başarısız olan bireylerde letrozol ve gonadotropinler arasındaki gebelik oranlarını (PR) karşılaştırmak.

# Tasarım:
Geriye dönük kohort çalışması.

# Ortam:
Üniversite üreme merkezi.

# Hasta(lar):
Letrozol veya gonadotropinler ile tedavi edilen, CC ile konseptasyon başarısız olan bireyler.

# Müdahale(ler):
Kontrol edilmiş over uyarı (COH), transvajinal ultrason, ovülasyon indükleme, IUI.

# Ana Sonuç Ölçümleri:
Her döngüdeki gebelik oranları.

# Sonuçlar:
En az üç döngüde CC ile konseptasyon başarısız olan hastalarda, gonadotropinler, letrozole'a kıyasla döngü başına daha yüksek bir gebelik oranına sahipti. Üç döngüden az CC ile konseptasyon başarısız olan ve ince endometrium veya tolere edilemez yan etkiler nedeniyle tedavileri değiştirilen bireylerde, letrozol ve gonadotropin tedavilerinin döngü başına ortalama gebelik oranları eşdeğerdi. Tüm hastalar, ya gonadotropinler ya da letrozol ile üç uyarı döngüsünde konseptasyon sağladı.

# Sonuç(lar):
CC ile konseptasyon başarısız olan hastalarda, gonadotropinler, ovülasyon indükleme için letrozol'a kıyasla daha yüksek bir gebelik oranına sahiptir. Bununla birlikte, letrozol ile gebelik oranları bu hasta grubunda yeterince yüksek olduğundan, bu popülasyondaki hastalarda kullanımını haklı çıkarmaktadır. Letrozol ve gonadotropinler, üç uyarı döngüsünden fazla kullanılmamalıdır.


Epigenetic mechanisms in neurological disease

Beyin epigenomlarının araştırılması, çeşitli türlerde DNA metilasyonu ve kovalent histon modifikasyonlarını içeren, sinir gelişimi, nörolojik hastalık ve yaşlanma mekanizmaları hakkında yeni ve önceden görülmemiş içgörüler sağlamaktadır. Geleneksel olarak, beynin kromatin bozuklukları erken gelişimde meydana gelen nadir genetik sendromların bağlamında statik lezyonlar olarak düşünülüyordu, ancak şimdi epigenetik makine mutasyonları ve maladaptasyonlarının yetişkin nörodejeneratif hastalığın dahil olduğu çok daha geniş bir spektrumda yer aldığı açık. Burada, son neuroepigenetik gelişmelerin gelişimsel ve dejeneratif beyin bozukluklarının mekanizmik anlayışını nasıl geliştirdiğini açıklıyoruz ve bu durumların tedavisi için gelecekteki terapilerin nasıl etkilenebileceğini tartışıyoruz.


Reversal of the cellular phenotype in the premature aging disease Hutchinson-Gilford progeria syndrome

Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu (HGPS), memelilerin hücre çekirdeğinin ana yapı elemanlarından biri olan lamin A'nın (LMNA geni tarafından kodlanan) kendiliğinden bir nokta mutasyonu sonucu ortaya çıkan erken yaşlanma hastalığıdır. HGPS mutasyonu, LMNA pre-mRNA'da anormal bir gizli splice sitesi etkinleştirir, bu da tam uzunlukta lamin A proteininin sentezlenmesine ve aynı zamanda tipik lamin A'nın azalmasına neden olur. HGPS'li bireylerin fibroblastlarında nükleer zar yapısı ciddi morfolojik bozukluklar gösterir. Burada, HGPS'li bireylerin hücrelerinde hastalık fenotipinin tersine çevrilebileceğini gösteriyoruz. Tipik lamin A proteini girişi, hücrelerdeki hastalık semptomlarını kurtarmaz. Mutlu LMNA mRNA ve lamin A proteini, anormal splice olayını düzeltmek için bir değiştirilmiş oligonükleotide hedeflenerek etkin bir şekilde ortadan kaldırılabilir. Splice düzeltimi üzerine, HGPS fibroblastları normal nükleer morfolojiye geçer, anormal nükleer dağılım ve hücrelerdeki lamina ilişkili protein seviyeleri kurtarılır, heterokromatin spesifik histon modifikasyonlarındaki kusurlar düzeltilir ve birkaç yanlış düzenlenmiş genin düzgün ifadesi yeniden kurulur. Sonuçlarımız, HGPS'li bireylerde erken yaşlanma fenotipinin düzeltilmesi için ilke kanıtı sağlar.


Agouti-related peptide–expressing neurons are mandatory for feeding

Enerji homeostazisini düzenleyen çoklu hormonlar, hipotalamusun arkuat çekirdeğindeki nöropeptit Y (NPY) ve agouti-ilişkili peptid (AgRP) ifadesini düzenler. Bununla birlikte, NPY ve/veya AgRP kodlayan genlerin inaktivasyonu, farelerde besin alımında hiçbir etkiye sahip değildir. Burada, yetişkin farelerde AgRP'yi ifade eden nöronların indüklenmiş seçici yok edilmesinin, beslenmede ani bir azalmaya yol açtığını gösteriyoruz, bu da bu nöronların enerji homeostazisinin düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığına dair doğrudan kanıtlar sunuyor.


Predictors of survival after acute paraquat poisoning.

Akut paraquat zehirlenmesi sıklıkla ölümcül olur. Birçok çalışma başarılı tedavi yöntemlerini araştırdı, ancak henüz standart bir tedavi yöntemi mevcut değildir. Bu çalışmanın amacı, 602 hastada akut paraquat zehirlenmesinin ardından hayatta kalma tahmin eden faktörleri belirlemektir. Paraquat maruziyeti, paraquatın yutulma miktarı ve idrarda paraquatın semikantitatif ölçümüne dayanarak değerlendirildi. İlk klinik parametreler, hayati işaretler, hemoglobin, beyaz kan hücresi sayısı, pH, PaCO2, PaO2, kan urea nitratı, kreatinin, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, toplam bilirubin, amilaz ve glikoz, acil servise varış zamanı elde edildi. Akut paraquat zehirlenmesinin sonuçları, hayatta kalanlar ve hayatta kalmayanlar olarak sınıflandırıldı. Çoklu lojistik regresyon analizi, akut paraquat zehirlenmesinin ardından hayatta kalma tahmin eden faktörleri değerlendirmek için uygulandı. Bazı hastalar (55,5%) ağızdan paraquat yutarak hayatta kaldı, ancak percutan veya inhalasyon yoluyla maruziyet olan tüm hastalar hayatta kaldı. Yutulmuş paraquat miktarı (1,1'-dimetil-4,4'-bipyridin dichloridinin %24,5 konsantrasyonu) 45,6 +/- 74,1 mL (ortalama +/- standart sapma) idi. Paraquat maruziyeti derecesinin yanı sıra, akut paraquat zehirlenmesinin ardından hayatta kalma ile yaş, solunum hızı, pH, PaCO2, hemoglobin, beyaz kan hücresi sayısı, kan urea nitratı, amilaz ve başarısız organ sayısının çoklu lojistik regresyon analizinde ilişkili olduğu görüldü. Sonuç olarak, genç yaş, percutan veya inhalasyon yolu, daha az paraquat maruziyeti ve girişte daha az leukositoz, asidoz ve böbrek, karaciğer ve pankreas başarısızlıkları iyi akut paraquat zehirlenmesinin ardından hayatta kalma tahmin eden faktörlerdir.


Decreased neurogenesis after cholinergic forebrain lesion in the adult rat.

Yetişkin nörojenesi, hormonlar, büyüme faktörleri ve nörotransmiterler de dahil olmak üzere birçok dış uyaran tarafından düzenlendiği gösterilmiştir. Temel beynin kolinerjik sistemi, öğrenme ve hafıza için ana iletken sistemlerden biridir. Yetişkin nörojenesi bilişsel performansla ilişkili olduğu için, bu çalışma yetişkin nörojenisinde kolinerjik girişin rolünü tanımlamayı amaçlamaktadır. 192IgG-saporin immünotoksini, yetişkin farelerin lateral ventrikülüne enjekte edilerek, temel beynin kolinerjik nöronlarını seçici olarak lezyon etmek için kullanılmıştır. Bu kolinerjik nöronlar, yetişkin nörojenisinin iki ana bölgesine projeksiyon yapan kolinerjik temel beynin (CBF) bir parçasıdır: dentat girus ve koku bezinin kabuğu. Lezyonundan beş hafta sonra, BrdU ve nöronal nükleus işaretçisi NeuN ile birlikte sayılan hücreler, dentat girus ve koku bezi kabuğunun granül hücre katmanlarında önemli ölçüde azalmıştır. Ayrıca, CBF'ye immünotoksik lezyonlar, özellikle dentat girus'un alt granüler bölgesinde ve koku bezi kabuğunun periglomerüler tabakasında, apoptoz hücrelerinin sayısında artışa neden olmuştur. Öneriyoruz ki, kolinerjik sistem, yetişkin nörojenisinde bulunan nöronal projenler ve olgunlaşmamış nöronlar için bir hayatta kalma teşvik edici rol oynamaktadır, bu da beyin gelişimi sırasında gözlemlenen etkilere benzer. Çalışma hipotezimiz, CBF sistemindeki nöronal kaybın, sadece bilişsel bozukluklara değil, aynı zamanda hücre düzeyinde dentat girus'un işlevini de değiştirebileceği ve bu da bilişsel bozuklukları daha da kötüleştirebileceği yönündedir.


DNA Methylation in Major Depressive Disorder.

Epigenetik mekanizmalar gen ifadelerini düzenler, protein seviyelerini etkiler ve yaşam boyunca fenotipleri şekillendirir. Ancak, hem rastgele epigenetik varyasyonlar hem de çevresel epigenomun yeniden programlanması, nörogelişim ve yaşlanmayı etkileyebilir ve bu da zihinsel sağlıksızlığın kökenlerine katkıda bulunabilir. Epigenetik mekanizmaların rolünü incelemek zordur, çünkü genotip, doku ve hücre tipi bağımlı epigenetik değişiklikler göz önünde bulundurulmalıdır, aynı zamanda zihinsel bozuklukların doğası da biyolojik profillerle ilişkilendirilmeleri için önemli zorluklar sunmaktadır. Bu bölümde, majör depresif bozukluğun temel epigenetik mekanizma olarak DNA metilasyonunun rolünü destekleyen mevcut kanıtları özetliyoruz.


Consensus structural features of purified bacterial TatABC complexes.

Çift arginin taşıma (Tat) sistemi, bakteriyel plazma zarları ve kloroplast iltihap zarında katlanmış proteinlerin taşınmasını sağlar. Burada, Escherichia coli, Salmonella typhimurium ve Agrobacterium tumefaciens'ten üç farklı saflaştırılmış Tat kompleksinin bileşimi ve yapısal organizasyonunu inceliyoruz. İlk olarak, bu Tat sistemlerinin canlı organizmalarda işlevsel aktivitesini gösteriyoruz, çünkü S.typhimurium veya A.tumefaciens'ten tatABC operonlarının E.coli tat sıfır mutasyonlu bir cepheye ifade edilmesi, bir E.coli kofactor içeren substrat olan TMAO indirgenmesi için Tat bağımlı ihracatı verimli hale getirdi. Üç saflaştırılmış, bağlılık etiketli Tat kompleksi, her durumda TatA, TatB ve TatC'den oluşuyordu, bu da bu üç alt birim arasında güçlü bir etkileşim olduğunu gösteriyor. Tüm üç kompleksin tek parçacık elektron mikroskopisi çalışmaları, maksimum boyutları 13 nm'ye kadar uzanan yaklaşık oval şekilli, asimetrik parçacıklar ortaya koydu. Ortak bir özellik, daha çok merkezi havuzların etrafındaki bir dizi leke dışlayan yoğunluklar, proteinlerle kaplı deliklere veya boşluklara işaret ediyor. Parçacıklardaki boyut değişiminin özellikleri, bir modüler montaj ve/veya TatBC/TatA birimlerinin değişen sayılarının işe alınması olasılığını ima ediyor. Düşük sıralı benzerliklere rağmen, birleştirilmiş veriler, bu üç bakteriyel türdeki Tat sistemlerinin yapısal ve işlevsel korunmasını gösteriyor.


Advances in graft-versus-host disease biology and therapy

Allojenik hematopoetik kök hücre nakli, çeşitli bozuklukların tedavisinde kullanılır, ancak etkinliği, graft-versus-ev sahibi hastalığı (GVHD) oluşumuyla sınırlıdır. Geçen on yıl, GVHD patogenezindeki adaptif ve doğuştan gelen bağışıklık sistemlerinin uyarıcı ve baskılayıcı unsurlarının hem bağışçı hem de ev sahibi açısından anlaşılmasındaki etkileyici ilerlemeleri getirdi. Temel bağışıklık bilimi, ön klinik modeller ve klinik çalışmaların yeni içgörüleri, önleme ve tedavi için yenilikçi yaklaşımlara yol açtı. Bu inceleme, GVHD'nin patofizyolojisinin ve tedavisinin son gelişmelerini vurgular ve klinik uygulamaya elverişli olan bağışıklık sistemi manipülasyonlarına odaklanır.


Ly6Chi monocytes direct alternatively activated profibrotic macrophage regulation of lung fibrosis.

# Rasyonel
İdiyopatik akciğer fibrozisi (IPF), yıkıcı bir hastalıktır. Anti-enflamatuar terapiler, kortikosteroidleri de dahil olmak üzere, hiçbir fayda sağlamamaktadır. Monositler ve makrofajların rolü bu nedenle tartışmalıdır.

# Amaçlar
Akciğer fibrozisinde ve iyileşmesinde monositler ve makrofajların rolünü tanımlamak ve bu süreçte dahil olan hücrelerin fenotipini araştırmak.

# Yöntemler
Birkaç in vivo depletyon stratejisi kullandık ve bunları benimseme transfer teknikleriyle destekledik. Ayrıca, IPF hastalarından alınan örnekler üzerinde ek çalışmalar gerçekleştirdik.

# Ölçümler ve Ana Bulgular
Akciğer makrofajlarının fibrozis sırasında depletilmesi, akciğer kolajeni (P = 0.0079), fibrozis skoru (P = 0.0051) ve fibrozinin yardımcı işaretçileri için nicel polimeraz zincir reaksiyonu (P = 0.0083) ve α-düz kas aktini (P = 0.0349) olarak ölçülen akciğer fibrozisini azalttı. Alternatif makrofaj aktivasyon fenotipinin işaretçileri olan Ym1 (P = 0.0179) ve arginaz 1 de ilişkili olarak azaldı. Alternatif makrofaj işaretçisi CD163, IPF hastalarının akciğer makrofajlarında ifade edildi. Ly6Chi dolaşım monositlerinin depletilmesi, akciğer fibrozisini (P = 0.0052) ve Ym1 pozitif alternatif olarak aktive olmuş akciğer makrofajlarının sayısını (P = 0.0310) azalttı. Benimseme transferi sırasında fibrozis, P = 0.0304 ile kötüleşti; ancak, benimseme transferi yapılan CD45.1 Ly6Chi hücreleri, alıcı CD45.2 fare akciğerlerinde açıkça bulunmadı.

# Sonuç
Akciğer fibrozisinde dolaşım monositleri ve akciğer makrofajlarının önemini gösteriyoruz ve alternatif olarak aktive olmuş makrofaj fenotipinin önemini vurguluyoruz. Ly6Chi monosit


A single RNA-dependent RNA polymerase assembles with mutually exclusive nucleotidyl transferase subunits to direct different pathways of small RNA biogenesis.

Korunmuş eukariotik RNA bağımlı RNA polimerazları (Rdr'lar) ailesinin üyeleri, küçük RNA (sRNA) biyosentezi ve RNA ile silinme yollarında çift sarmal RNA (dsRNA) ara ürünlerinin sentezlenmesinde rol oynar. Rdr bağımlı sRNA üretimi yolları, Rdr bağımsız yollara kıyasla daha az karakterize edilmiştir ve Rdr enzimler, virüs RNA bağımlı RNA polimerazlarının karşılıklarına kıyasla daha az karakterize edilmiştir. Daha önce, *Tetrahymena thermophila* Rdr1 (Rdr) ve bir Dicer enzimi olan Dcr2'nin fiziksel ve işlevsel bir şekilde ilişkili olduğunu ve yaklaşık 24 nükleotit (nt) uzunluğunda sRNA'nın in vitro sentezinde rol oynadıklarını tanımladık. Burada, Rdr1'in içerdiği doğal kompleksleri, RDRC'ler olarak adlandırdığımızları karakterize ediyoruz. Farklı RDRC'ler, Rdr1 ve toplam dört sıkıca Rdr1'e bağlı proteinin alt kümelerini bir araya getirir. Özellikle ilgi çekici olan iki RDRC alt birimi, Rdn1 ve Rdn2, her ikisi de nonkanonik ribonükleotit transferaz motiflerine sahiptir. Gösteriyoruz ki, iki Rdn proteini, ayrı RDRC'lerde uridin spesifik polimerazlarıdır. Rdf1 ve Rdf2'nin iki ek RDRC alt birimi, sadece Rdn1 içeren RDRC'lerde bulunur. Rdr1 katalitik aktivitesi, herhangi bir RDRC alt biriminin (Rdn2, Rdf1, Rdf2) eksikliğiyle veya katalitik olarak aktif olmayan Rdn içeren saflaştırılmış RDRC'lerde korunur. Bununla birlikte, her bir RDRC'nin spesifik olarak bozulması, hücre düzeyinde farklı işlev kaybı sonuçlarına ve canlılarda belirli 23-24 nükleotit sRNA dizilerinin birikiminde farklı etkilere sahiptir. RDRC alt birimi bozulmasının biyokimyasal ve biyolojik fenotipleri, Rdr bağımlı sRNA biyosentezinin canlılarda daha önce beklenmedik bir karmaşıklığa sahip olduğunu ortaya koymaktadır.


Identification of T6SS-dependent effector and immunity proteins by Tn-seq in Vibrio cholerae.

Tip VI protein salgılama sistemi (T6SS), bakterilerin rekabetteki önemini rekabetçi rakiplerin temas bağımlı öldürülmesiyle gösterir. T6SS, komşu hücrelere etkili maddeleri taşır ve karşılıklı olarak rakip hücrelerin taşıdığı etkili maddelere karşı bağışıklık sağlayan antagonistik proteinleri verir. T6SS, birçok önemli insan patogeni de dahil olmak üzere 100'den fazla gram negatif bakteride bulunmuştur, ancak deneysel olarak belirlenen T6SS bağımlı etkili madde ve bağışıklık proteinleri azdır. Burada, Vibrio cholerae'de T6SS bağışıklık proteinlerini belirlemek için transpozon mutajenizasyonu ve derin dizileme (Tn-seq) kullanan yüksek verimli bir yaklaşım rapor ediyoruz. Tipik transpozon mutajenizasyonu, hem tipik hem de T6SS sıfır mutantta gerçekleştirildi. Bağışıklık proteinlerini kodlayan genler, tipik tipte esastır ancak T6SS mutantında gereksizdir. Her transpozon mutantının kütüphane içindeki göreceli bolluğunu derin dizileme ile karşılaştırarak, T6SS avcı hücreler tarafından öldürülmeye karşı koruma sağlayan üç bağışıklık proteini belirledik. Ayrıca, bu üçüyle ilişkili T6SS salgılanan etkili maddeleri de belirledik ve bu maddelerin antibakteriyel ve antieukaryotik aktivitelerin yanı sıra T6SS organelinin montajında da önemli olduğunu gösteriyoruz. Bu çalışmada belirlenen lipaz ve muramidaz T6SS etkili maddeleri, T6SS tarafından salgılanan çeşitli maddelerin çeşitliliğini ve dinamik T6SS organeli tarafından hedeflenen bu maddeler için farklı mekanizmaların varlığını vurgular.


Immunotherapy of metastatic kidney cancer.

1986 Nisan'dan 2000 Eylül'e kadar, 122 MRCC hastası aylık intralimfatik enjeksiyonlar (ortalama 573 IL-2 U ve 26 x 10(6) LAK hücreleri içeren) ve i.m. (intramuscular) IFN ve TF yönetimi ile tedavi edildi; 71 hasta ayrıca aylık IL-2 buharlaşmaları ile 3 günlük bir döngü aldı (ortalama 998 günlük U). MRCC'ye immünoterapi ile tedavi edilmeyen 89 hasta (n = 89), tarihsel kontrollerimizi temsil eder. Tedavi ile ilgili olumsuz klinik yan etkiler önemsizdi. Tam yanıt (n = 11) ve kısmi yanıt (n = 13) 122 hastadan 24'ünde gözlemlendi. 24 yanıt veren hastadan 17'i ilerlemeye yeniden başladı, ancak 7'si 11-69 ay sonra remisyonda kaldı. Tedavi edilmiş hastaların genel orta hayatta kalma süresi (28 ay) tarihsel kontroller (7.5 ay) için orta hayatta kalmanın 3.5 kat daha yüksekti ve bir Kaplan-Meier eğrisi 11 yıl sonra immünoterapi başlangıcından sonra hayatta kalmanın %25'ini gösterdi. Görünüşe göre, IL-2'nin buharlaştırılması hayatta kalmayı iyileştirdi. Mevcut immünoterapi protokolü etkili, güvenli, olumsuz yan etkilerden arındırılmış, diğerlerine kıyasla çok daha ucuz ve MRCC hastalarına iyi bir yaşam kalitesi sunuyor gibi görünüyor; çok merkezli bir deneme tarafından doğrulanırsa, düşük dozda immünomodülatör tedavilerin geliştirilmesi için temel oluşturabilir.


Autoimmune T cell responses in the central nervous system

Otoreaktif T hücre yanıtları, çoklu skleroz gibi merkezi sinir sistemi (CNS) hastalıklarında kritik bir rol oynar. Son veriler, CNS otoimmünitesinin iki farklı CD4+ T hücre linjinin aracılığında gerçekleşebileceğini göstermektedir; bunlar, ya interferon-γ ya da interleukin-17 üretimleriyle tanımlanır. Bu CD4+ T hücre alt kümelerinin CNS içindeki aktiviteleri, hastalığın patolojisi ve klinik seyrini etkiler. Yeni hayvan modelleri, myelin-özgü CD8+ T hücrelerinin de CNS otoimmünitesini aracılayabileceğini göstermektedir. Bu inceleme, bu farklı T hücre alt kümelerinin patolojik mekanizmalarının, düzenlenmesinin ve CNS otoimmünitesindeki etkileşimlerinin son gelişmelerine odaklanmaktadır.


Effects of FXR in foam-cell formation and atherosclerosis development.

Farnesoid X reseptörü (FXR), bir karaciğer asidi etkinleştirilmiş nükleer reseptör süper ailesine ait bir reseptördür ve karaciğer asidi, kolesterol ve trigliserit homeostazisinin düzenlenmesinde hayati rol oynar. FXR geninin farelerde bozulması, artan serum kolesterol ve trigliserit seviyeleriyle birlikte proaterosklerotik bir lipid profiline yol açar. Ancak, FXR'nin köpük hücre oluşumunda ve ateroskleroz gelişmesinde rolü net değildir. Güncel çalışma, FXR-siz farelerden izole edilmiş peritonal makrofajların okside edilmiş LDL-kolesterol (oxLDL-C) alımının daha az olduğunu ve bu hücrelerde CD36 ifadesinde belirgin bir azalmaya eşlik ettiğini göstermiştir. Bu sonuç, FXR'ye bağımsız görünmektedir, çünkü FXR peritonal makrofajlarda tespit edilmemiştir. FXR'nin ateroskleroz gelişimini ne ölçüde modüle ettiğini değerlendirmek için FXR/ApoE çift negatif fareler oluşturuldu. Analiz için dişi fareler kullanıldı. ApoE-negatif farelere kıyasla, FXR/ApoE çift negatif farelerde aorttaki aterosklerotik lezyon alanı daha azdı, ancak serum kolesterol ve trigliserit seviyeleri daha da artmıştı. Sonuçlarımız, FXR geninin bozulmasının ateroskleroz gelişimini hafifletebileceğini, muhtemelen makrofajlar tarafından okside edilmiş LDL-C alımının azalmasından kaynaklandığını göstermektedir. Çalışmamız, hiperlipidemi tedavisinde FXR modülatörlerinin etkinliğini belirlemek için serum lipid seviyelerinin kullanımını uyarmaktadır.


Purkinje cell compartments in the reeler mutant mouse as revealed by Zebrin II and 90-acetylated glycolipid antigen expression

Serebellum, yetişkin farekinde histolojik olarak, Zebrin II (ZII; antijen: aldolaz C) ve P-path (PP; antijen: 90-asetil glikolipidler) ile Purkinje hücre setlerine yapılan büyük ölçüde tamamlayıcı bağışıklık boyama ile paralel olarak düzenlenmiş bir dizi banttan oluşur. Normal boyama deseni bu işaretçiler ve kalbindin antikoruyla karşılaştırıldı ve reeler mutantlarında (rl/rl) bulundu, burada çoğu Purkinje hücre göçü, cerebellar beyaz madde altında durur. Sonuçlar, reeler mutantlarındaki Purkinje hücrelerin, büyük alt korteks kütlelerinde ektopik konumlarına rağmen, Zebrin II veya P-path için boyanan alternatif bölgeler arasında dağılma eğilimini gösterdiğini ortaya koydu, geçiş bölgeleri değişken etiket karışımı ile. Bununla birlikte, tahmin edilen bölge sayısı normal yetişkin korteksindekinden azdı: mutantta her tarafta yaklaşık 7-9 bölge, vahşi tipte farelerde 14 ana bölüme kıyasla ortaya çıkıyor. Bu sonuçlar, bu işaretçileri ifade eden nöronların göç sırasında ayrıştırıldığını ve son göç aşamasının iki antijeni ifade eden hücre kümeleri arasında daha fazla bölünme veya içdişleme içerebileceğini öne sürüyor.


Awake craniotomy with brain mapping as the routine surgical approach to treating patients with supratentorial intraaxial tumors: a prospective trial of 200 cases.

Uyanık kraniyotomi, supratentorial intraaksial tümörlerin tedavisinde standart cerrahi yaklaşım olarak, elegan korteksin dahil olup olmamasına bakılmaksızın, tek bir kurumda aynı cerrah tarafından cerrahi olarak tedavi edilen 200 hasta üzerinde yapılan bir deneysel çalışmada uygulandı.

Yöntemler: Hastaların sunumu, eşlik eden durumlar, tümör yerleri ve lezyonların histolojik özellikleri kaydedildi. Beyin haritalaması, 200 hastadan 195'inde (97.5%) mümkün oldu. Toplamda 33 hasta komplikasyon yaşadı, bu da genel komplikasyon oranının %16.5'e denk geldi. Seride iki ölüm vardı, bu da ölüm oranının %1'e karşılık geliyordu. Yeni postoperatif nörolojik defisitler hastaların %13'ünde görüldü, ancak bunlardan sadece %4.5'i kalıcıydı. Komplikasyon oranları, glioamalar veya preoperatif nörolojik defisitleri olan hastalarda ve daha önce radyoterapi veya cerrahi geçirmiş hastalarda daha yüksekti. Operasyon odasına nörolojik olarak sağlıklı giren hiçbir hasta, postoperatif olarak kalıcı nörolojik defisit yaşamadı. En son 50 hastadan üçü (6%) yoğun bakım gerektirdi ve toplam hastane kalışının medyanı 1 gündü.

Sonuç: Uyanık kraniyotomi, yoğun bakım süresini ve toplam hastane kalışını azaltarak, hastane kaynaklarının önemli ölçüde kullanılmasını önlerken hastane bakımını tehlikeye atmadan sonuçlanabilir. Uyanık kraniyotomi, düşük komplikasyon oranı ile supratentorial tümörlerin tedavisinde pratik ve etkili bir standart cerrahi yaklaşımdır ve genel anestezi altında yapılan kraniyotomiye mükemmel bir alternatif sunar çünkü beyin haritalamasını sağlar ve genel anesteziyi önler.


Reactive Oxygen Species Localization Programs Inflammation to Clear Microbes of Different Size

Bağışıklık hücrelerinin enfeksiyon noktalarına nasıl ve farklılıkları dengelemek için ev sahibi ve patojenin hücre stökiometrisi arasında nasıl ayarlandığını belirlemek bilinmemektedir. Burada, mikropların boyutuna duyarlı oksijen türlerinin (ROS) bir rol açığa çıkardık. Farklı boyutlardaki mikroplara yanıt olarak üretilen ROS'un farklı yerelleşmesini algılayarak, nötrofiller, seçici NF-κB oksidasyonu yoluyla interleukin (IL)-1β ifadelerini ayarladı, böylece farklı inflamatuar programlar uygulandı. Küçük mikroplar, her fagositin birçok patojeni ortadan kaldırdığı için, içsel ROS'u tetikleyerek IL-1β ifadelerini baskıladı, böylece nötrofil toplanmasını sınırladı. Buna karşılık, büyük mikroplar dışsal ROS'u tetikleyerek, birçok nötrofilin oluşturduğu işbirlikçi kümeler için IL-1β ifadelerini artırdı. ROS'a dayalı mikropların boyutunu algılama hataları, küçük mikroplara yanıt olarak büyük nötrofil infiltrasyonları ve kümelere neden oldu, bu da inflamatuar hastalığa katkıda bulundu. Bu bulgular, ROS yerelleşmesinin sinyal iletimi üzerindeki etkisini vurgulamaktadır.


Helicobacter pylori infection triggers aberrant expression of activation-induced cytidine deaminase in gastric epithelium

Helikobakter pylori (H. pylori) enfeksiyonu, mide kanseri gelişimi için bir risk faktörüdür. Burada, 'cag' patogenlik adası (cagPAI)-pozitif H. pylori'nin mide epitel hücrelerine enfeksiyonunun, aktivasyon sonrası sitidin deaminaz (AID) adlı, DNA ve RNA düzenleme enzimi olarak çalışan sitidin deaminaz ailesine bir üyesi olan anormal ifadesini indüklediğini gösteriyoruz. IκB kinaz bağımlı nükleer faktör-κB aktivasyon yolu aracılığıyla. H. pylori tarafından medyasyon edilen AID'in artması, mide hücrelerinde TP53 tümör baskılayıcı geninde nükleotit değişikliklerinin birikmesine neden oldu. Bulgularımız, H. pylori enfeksiyonu tarafından neden olunan anormal AID ifadesinin, H. pylori ile ilişkili mide kanseri gelişiminde mutasyon birikimi için bir mekanizma olabileceğini kanıtlamaktadır.


The role of the immune response during SIVagm infection of the African green monkey natural host.

Afrika yeşil maymunu (AGM), simian bağışıklık yetmezliği virüsü (SIV) ile endemik olarak enfekte olan birçok Afrika türünden biridir. Diğer doğal konakçılar gibi, AGM'ler AIDS'e yakalanmaz ve hastalığın ilerlemesine karşı direnç nedeninin teorik ve pratik açıdan büyük önemi olacaktır. Grubumuzun erken çabaları, virüsü kontrol altında tutan varsayılan bağışıklık mekanizmalarını belirlemeye odaklandı, ancak açık adaylar bulamadı. Virüs kontrolünün varsayımı, SIVagm'in AGM'lerde HIV-1'in insanlarda yaptığı kadar güçlü bir şekilde çoğaldığı bulunmasıyla geçersiz kılındı. Odak, bu hastalığa duyarlı konakçılarda mevcut ancak AGM doğal konakçısında eksik olan olası immünopatolojik özelliklere belirlenmeye kaydırıldı. AGM'lerin SIVagm çekirdek proteini karşısındaki görünen bağışıklık toleransı, anti-Gag antikorlarının bağışıklık komplekslerinin oluşumunda, lenf düğümlerinde virüs yakalamasında ve bağışıklık bozukluğunda rol oynadığını öne süren bir hipoteze yol açtı. Fikir, AGM'de in vivo test etmeyi zorlaştırdı ve mevcut çalışma, T hücre seviyesinde Gag toleransının, heterologus primat konakçısında görülen bağışıklık sistemi felaketinin önlenmesinde önemli bir rol oynayabileceğini araştırmaktadır.


The S-LANSS score for identifying pain of predominantly neuropathic origin: validation for use in clinical and postal research.

Bu makale, Leeds Neuropatik Belirtiler ve Belirtiler Ağrısı Ölçeği'nin (S-LANSS) geliştirme ve doğrulama sürecini açıklar. S-LANSS, nöropatik ağrının, özellikle de nociceptif ağrıdan farklı olarak, klinik muayene ihtiyacı olmadan belirlenmesini amaçlamaktadır. 200 kronik ağrı hastası, S-LANSS'i bağımsız olarak tamamlamaları için istendi. Bir araştırmacı daha sonra S-LANSS ölçeğini ve Neuropatik Ağrı Ölçeği'ni (NPS) görüşme formatında uyguladı. Bağımsız bir klinisyen, ağrı türünü (nöropatik veya nociceptif) belirledi ve teşhisin kesinliği hakkında derecelendirdi. S-LANSS ölçeği ayrıca 160 topluluk hastasına ve 150 yeni başvuran hastaya gönderilen kronik ağrı anketine de dahil edildi. S-LANSS ölçeği, bağımsız olarak tamamlandığında %75 ve görüşme formatında %80 doğrulukla ağrı türlerini doğru bir şekilde belirledi. Kendiliğinden tamamlanmış S-LANSS puanlarının duyarlılığı, kesme puanına bağlı olarak %74 ile %78 arasında değişti. NPS öğeleri ve S-LANSS toplam puanı arasında anlamlı korelasyonlar vardı. Posta anketinde, 174 hastadan (%57) doldurulmuş anketler geri gönderildi. Anket S-LANSS puanlarının iç tutarlılığı ve uyumlu geçerliliği onaylandı. Bulgular, nöropatik ağrı belirlemede geçerli ve güvenilir bir kendiliğinden raporlama aracı olarak S-LANSS ölçeğini desteklemektedir ve posta anket araştırmaları için de kabul edilebilir. Nöropatik ağrıda semptom ve belirtilerin geçerli ölçümleri, diğer araştırma ölçümleriyle standartlaştırılmış karşılaştırmalar yapılmasını sağlayacaktır. Bu, ağrının patofizyolojik mekanizmalar ve klinik belirtiler arasındaki ilişkiye dair yeni içgörülere yol açabilir.


Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test.

# Amaç
Funnel grafikleri (etki tahminleri karşı örnek boyutunu gösteren grafikler), daha sonra büyük denemeler tarafından çürütülmüş meta analizlerde yanılgıyı tespit etmek için yararlı olabilir. Biz, basit bir asimetri testinin funnel grafiklerinin sonuçlardaki tutarsızlıkları tahmin edip etmediğini inceledik ve yayınlanmış meta analizlerde yanılgının yaygınlığını değerlendirdik.

# Tasarım
Medline araması, bir meta analizi ve tek bir büyük deneme çiftlerini tanımlamak için (sonuçların tutarlılığı, etkilerin aynı yönde olması ve meta analitik tahminin deneme tahminine %30'luk bir aralıkta olması varsayıldı); 1993-6 yılları arasında dört önde gelen genel tıp dergisinde el araması ile bulunan 37 meta analizi ve 1996 yılının ikinci sayısında Cochrane Sistemli İncelemeler Veritabanından bulunan 38 meta analizi analiz edildi.

# Ana Sonuç Ölçümü
Funnel grafiklerinin asimetrisi, standart normal sapmaların hassasiyet karşısındaki regresyonun kesme noktası olarak ölçüldü.

# Sonuçlar
Belirlenen sekiz meta analiz ve büyük deneme çifti (beş kardiyovasküler tıp, bir diyabet tıp, bir geriatri tıp, bir perinatal tıp alanından) arasında dört tutarlı ve dört tutarsız çift vardı. Tüm durumlarda tutarsızlık, meta analizlerin daha büyük etkiler göstermesi nedeniyle ortaya çıktı. Tutarsız çiftlerin üçte ikisi funnel grafiklerinde asimetri gösterirken, tutarlı çiftlerde hiç asimetri gözlemlenmedi. 14 (38%) dergi meta analizi ve 5 (13%) Cochrane incelemesi, funnel grafiklerindeki asimetri, yanılgının varlığını işaret etti.

# Sonuç
Funnel grafiklerinin basit bir analizi, meta analizlerde olası yanılgının varlığını test etmek için yararlı bir yöntemdir, ancak meta analizler küçük sayıda deneme üzerine kuruluyorsa, bu tür analizlerin sonuçları büyük dikkatle ele alınmalıdır, çünkü yanılgıyı tespit etme kapasitesi sınırlı olacaktır.


Exploring Metabolic Configurations of Single Cells within Complex Tissue Microenvironments.

Geçtiğimiz yıllarda, metabolizmanın birçok hücresel işlevi desteklediğini ve metabolik yeniden programlamanın hücre farklılaşmasını ve kaderini nasıl yönlendirdiğini gösteren bol miktarda kanıt ortaya çıktı. Burada, tek hücrelerin doğal dokü mikro ortamları içinde metabolik yapılandırmalarını değerlendirmek için bir yöntem sunuyoruz. Bu, saturasyonlu substrat koşullarında ölçülen çoklu enzimatik aktiviteleri görselleştirme ve nicelleştirme ile birlikte hücre tipi tanımlamayı içerir. Yakın zamanda yaklaşımı dikkatlice doğruladıktan ve potansiyelini göstermek için, farklı insan bağışıklık hücre popülasyonlarının sağlıklı ve tümör kolon dokusunda içsel metabolik yapılandırmalarını değerlendirdik. Ayrıca, bir meme kanseri dokusu dizininde kanser hücreleri ve kanserle ilişkili fibroblastlar arasındaki hücreler arası metabolik ilişkiyi analiz ettik. Bu çalışma, tek hücrelerde metabolik yapılandırmaların belirlenmesinin, yerinde metabolik ağları incelemek isteyen her araştırmacı için güçlü bir tamamlayıcı araç olabileceğini gösteriyor.


Twenty-four hour and early morning blood pressure control of olmesartan vs. ramipril in elderly hypertensive patients: pooled individual data analysis of two randomized, double-blind, parallel-group studies.

## Amaç
Yaşlı hipertansiyonlu hastalarda 24 saatlik ambiyant kan basıncını (ABP) değerlendirmek için olmesartan medoksomil ve ramiprilin antihipertansif etkisini, iki benzer tasarıma sahip çalışma verilerinin birleştirilmesiyle analiz etmek.

## Yöntemler
2 haftalık bir plasebo yıkama döneminden sonra, 1453 yaşlı hipertansiyonlu hasta (65-89 yaş; oturma ofis DBP 90-109 mmHg ve/veya oturma ofis SBP 140-179 mmHg) 12 haftalık çift kör tedavi ile olmesartan medoksomil 10 mg veya ramipril 2.5 mg günde tek doz olarak rastgele tahsis edildi. 2 ve 6. haftalarda ofis kan basıncı normalleşmemiş hastalarda dozaj artışı (20 ve 40 mg olmesartan medoksomil; 5 ve 10 mg ramipril) yapıldı. 24 saatlik ABP, rastgeleleştirme ve 12. haftanın sonunda kaydedildi.

## Sonuçlar
715 hastada geçerli başlangıç ve tedavi sonu kayıtları olan verilerde, başlangıç ayarlanmış 24 saatlik SBP ve DBP azalmaları olmesartan medoksomil (n = 356) ile ramipril (n = 359) arasında daha büyüktü [aralıklar ve %95 güven aralığı (CI), SBP: 2.2 (3.8, 0.6), P = 0.006; DBP: 1.3 (2.2, 0.3), P = 0.009]. Olmesartan medoksomil, son 6 saatte dozaj aralığından daha büyük kan basıncı azalmaları gösterdi ve ramipril'den daha yüksek pürüzsüzlük endekslerine sahipti. Olmesartan medoksomil, sabah yükselişini -2.8 (-4.9, -0.8) mmHg azalttı, ramipril ise +1.5 (-0.6, +3.6) mmHg arttırdı; P = 0.004, tedavi grupları arasında. Sürekli hipertansiyonu olan (ofis ve 24 saat


Abi1 is essential for the formation and activation of a WAVE2 signalling complex

WAVE2, aktin yeniden düzenlenmesini aracılık eden bir protein ailesine aittir. Bu, Rac'dan Arp2/3 kompleksine sinyalleri ileten, lamellipodların çıkıntı yapmasına neden olur. WAVE2, in vitro'da Arp2/3 bağımlı aktin nükleasyon aktivitesi gösterir ve doğrudan Rac'a bağlanmaz. Bunun yerine, hem pozitif hem de negatif düzenlemede rol oynadığı bildirilen makromoleküler kompleksler oluşturur. Bu komplekslerin nasıl bir araya geldiği, yerleştirdiği ve in vivo'da aktif hale geldiği henüz belirlenmemiştir. Burada, tandem kütle spektrometrisi kullanarak, WAVE2, Nap1 (Nck ilişkili protein) ve PIR121'den oluşan Abi1 tabanlı bir kompleks tanımladık. Abi1, WAVE2'nin WHD alanına doğrudan etkileşir, WAVE2'nin aktin polimerizasyon aktivitesini artırır ve WAVE2–Abi1–Nap1–PIR121 kompleksinin montajını aracılık eder. WAVE2–Abi1–Nap1–PIR121 kompleksi, WAVE2–Abi1 alt kompleksi kadar Arp2/3'ü uyarmak için aktiftir ve Rac'ın aktivasyonundan sonra, canlıda ruffle'ların önde ucuna yeniden konumlanır. Bu tutarlılıkla, Abi1'in RNA müdahalesi (RNAi) ile inhibisyonu, Rac'a bağlı lamellipodların çıkıntı yapmasını engeller. Bu nedenle, Abi1, WAVE2 kompleksinin doğru montajını düzenler ve canlıda önde uca aktifleşmesini aracılık eder.


The dendritic cell lineage: ontogeny and function of dendritic cells and their subsets in the steady state and the inflamed setting.

Dendritik hücreler (DC'ler), çevresel uyaranlara göre adaptif bağışıklık yanıtlarını şekillendiren etkileyici bir hücre ağı oluşturur. Dört on yıl süren araştırmalardan sonra, şimdi DC'lerin diğer lökositlerden farklı bir hematopoietik çizgiden ortaya çıktığını ve DC sistemini benzersiz bir hematopoietik dal olarak kurduğunu biliyoruz. Son çalışmalar ayrıca dokusal DC'lerin gelişimsel ve işlevsel olarak farklı alt kümelerden oluştuğunu ve T lenfosit işlevini farklı şekillerde düzenlediğini ortaya koymuştur. Bu inceleme, DC hattı taahhütünün, farklılaşmasının, çeşitlenmesinin ve in situ işlevinin anlaşılmasındaki önemli gelişmeleri tartışmaktadır.


IL-15 Receptor Deletion Results in Circadian Changes of Locomotor and Metabolic Activity

Interleukin-15 (IL-15), normal beyin tarafından üretilen bir sitokin, spesifik reseptörü IL-15Rα ve ko-receptorleri IL-2Rβ ve IL-2Rγ'ye etki eder ve nöron hücrelerinde işlev görür. Beyindeki IL-15 sisteminin işlevleri, ancak henüz net değildir. Hipotezi test etmek için, IL-15Rα'nın metabolik aktiviteyi ve vücut sıcaklığını düzenlediğini varsayarak, IL-15Rα geni silinmiş farelerin spesifik metabolik fenotipini nicel olarak belirledik. Bu normal görünen fareler daha ince yapıya sahipti ve yağ bileşimi daha düşüktü. Tüm sirkadiyen döngü boyunca, gen silinmiş fareler hareketlilik aktivitesinde ve ısı atımında önemli ölçüde daha yüksek bir akrofaz sergiledi. Işık fazında, besin alımı, oksijen tüketimi ve karbondioksit üretimi önemli ölçüde daha yüksekti. Karanlık ve ışık fazları arasındaki fark, IL-15Rα'nın sirkadiyen ritim düzenlenmesinde rol oynadığını göstermektedir. Işık fazında daha yüksek oksijen tüketimi, gen silinmiş farelerde adaptif termogenezi işaret etmektedir. Receptor geni silinmiş farelerin vücut sıcaklığı, kontrol grubuna kıyasla ışık fazında önemli ölçüde daha yüksekti ve bu, çoğunlukla 0600 ve 0900 saatleri arasında büyük bir farka bağlıydı. Metabolik oda çalışmaları ve sirkadiyen ritim analizlerinin yanı sıra, hipotalamus homogenatlarından yapılan qPCR, orexin ve geçici reseptör potansiyel vanilloid 4 iyon kanallarının daha yüksek mRNA ifadelerini gösterdi. IL-15'in doğrudan hipotalamustaki nöronları uyardığı ile tutarlı olarak, IL-15 tedavisinin sağlıklı farelerde preoptik alanda c-Fos ifadesini indüklediği gözlemlendi. Sonuç olarak, farelerde IL-15 ile hipotalamik nöronların uyarılması, termoregülasyonu ve metabolik fenotipin değiştirilmesini sağlar.


Vaginal progesterone, cerclage or cervical pessary for preventing preterm birth in asymptomatic singleton pregnant women with a history of preterm birth and a sonographic short cervix.

# Amaç: Tek gebelik ve önceden erken doğum geçmişi olan, cerklaj, vajinal progesteron veya servikal pelse ile tedavi edilen gruplar arasında farklı tedavi protokollerinin gebelik sonuçlarını karşılaştırmaktır.

# Yöntemler: Bu çalışma, transvajinal ultrasonografide kısaltılmış servikal uzunluğa sahip tek gebelik ve önceden 34 hafta öncesi kendiliğinden erken doğum riski yüksek olan kadınların üç yönetim protokolünü karşılaştırdı. Çalışmaya, başlangıçta cerklaj (ABD) ile tedavi edilen 142 kadın, vajinal progesteron (İngiltere) ile tedavi edilen 59 kadın ve servikal pelse (İspanya) ile tedavi edilen 42 kadın dahil edildi. Üç grup arasındaki perinatal sonuçlar karşılaştırıldı.

# Sonuçlar: Üç grup arasında perinatal kayıplar, neonatal morbidite ve erken doğumlar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı, ancak vajinal progesteron tedavisinden sonra 34 hafta öncesi erken doğum oranı, servikal pelse tedavisine kıyasla daha yüksek oldu (32% vs 12%; göreli risk (GR) = 2.70; %95 güven aralığı, 1.10-6.67). Sadece servikal uzunluk <25 mm olan, bağımsız olarak gebelik yaşı olan alt gruplar karşılaştırıldığında, bu iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (GR = 2.21; %95 güven aralığı, 0.83-5.89).

# Sonuç: Cerklaj, vajinal progesteron ve pelse, tek gebelik, önceden kendiliğinden erken doğum ve kısa servikal uzunluk olan kadınlar için benzer yönetim stratejileri olarak görünmektedir. Bu stratejilerin veya kombinasyonlarının en iyi yönetimini belirlemek için doğrudan rastgele karşılaştırmalar gerekmektedir.


The oxytocinase subfamily of M1 aminopeptidases.

Plasental leuzin aminopeptidaz (P-LAP), adipositlerden kaynaklanan leuzin aminopeptidaz (A-LAP) ve leukositlerden kaynaklanan aminopeptidaz (L-RAP), M1 ailesindeki ayrı bir aminopeptidaz grubuna, "Oxytocinaz alt ailesi" olarak adlandırdığımız gruba aittir. Bu alt aile üyeleri, enzimatik aktiviteleri için gerekli olan HEXXH(X)18E Zn bağlama ve GAMEN motiflerini paylaşır. Alt aile üyelerinin hücre içi lokalizasyonu karakteristik bir özelliktir. P-LAP, uyarıcıya bağlı olarak içsel veziküllerden plazma zarına taşınırken, hem A-LAP hem de L-RAP endoplazmik retikulumda kalır. Bu enzimler, hücre içindeki spesifik lokalizasyonu sağlamak için gerekli dizileri içerir. Alt aile üyelerinin, normal gebeliğin korunması, hafıza tutma, kan basıncının düzenlenmesi ve antijen sunumunda önemli roller oynadığı giderek daha belirgin hale geliyor. Bu incelemede, bu yeni keşfedilen alt ailenin mevcut durumu özetlenmiştir.


Myc represses primitive endoderm differentiation in pluripotent stem cells.

İndüklenmiş çoklu potansiyel kök hücrelerin (iPSCs) üretimi, kök hücre çoklu potansiyeli ve kendi kendini yenileme mekanizmalarını araştırmak için yeni bir yöntem sunar. Myc, daha önce fareli embriyofik kök hücrelerin (mESCs) korunmasında kritik olduğunu ve aynı zamanda fibroblastların yönlendirilmiş yeniden programlanmasını artırarak gen ifadesinde yaygın değişiklikler yarattığını göstermiştir. Canlı hedef genleri belirleyen birkaç çalışma olmasına rağmen, Myc'in çoklu potansiyeli nasıl düzenlediği konusunda kesin bir mekanizma bilinmemektedir. Burada, iPSCs ve ESC'lerde c- ve N-MYC'nin kodelenmesinin silinmesinin, bu hücrelerin ilkel endodermin spontan diferansiyasyonuna yol açtığını bildiriyoruz. Gösteriyoruz ki, Myc, GATA6'yı baskılayarak ilkel endodermin ana düzenleyicisini sürdürür, aynı zamanda hücre döngüsü kontrolüne katkıda bulunarak mir-17-92 miRNA kümesini düzenler. Bulgularımız, c- veya N-myc'in proliferatif ve metabolik kontrolün ötesinde çoklu potansiyelde vazgeçilmez bir gereklilik olduğunu gösterir.


[Vitamin D and latitude as environmental factors in multiple sclerosis].

Çoklu skleroz (MS), ekvatorun hem kuzeyinde hem de güneyinde enlemlerin artmasıyla birlikte öneme sahip bir şekilde artmaktadır. Öncelikle bu öneme sahip artışı açıklayabilecek faktörlerden biri, vitamin D'dir, çünkü çevresel ultraviyole ışığın gücü, vitamin D üretiminin temelini oluşturan ve enlemlerin artmasıyla birlikte azalan bir faktördür. Vitamin D'nin, MS hayvan modeli üzerinde bastırıcı etkiler gösterdiği ve bağışıklık düzenleyici işlevleri olduğu bilinmektedir. Ayrıca, vitamin D ile ilişkili genlerin MS için kritik hassasiyet genleri olduğu da düşünülmektedir. MS ile vitamin D arasındaki ilişkiyi araştırmak için çevresel ve genetik yönlerden bir yaklaşım gerekmektedir.


Type 2 cytokines: mechanisms and therapeutic strategies

Tip 2 bağışıklık tepkileri, interleukin-4 (IL-4), IL-5, IL-9 ve IL-13 gibi sitokinler tarafından tanımlanır, bunlar hem ev sahibi koruyucu hem de patojenik aktivite gösterebilir. Tip 2 bağışıklık, antihelmintik bağışıklığı teşvik eder, tip 1 tarafından sürüklenen otoimmün hastalığı baskılar, toksikleri nötralize eder, metabolik homeostazı korur ve enfeksiyon veya yaralanma sonrası yara onarımı ve dokümant regenerasyon yollarını düzenler. Bununla birlikte, tip 2 tepkilerin düzenlenmesinde bir bozukluk olduğunda, bunlar hastalığın önemli sürükleyicileri haline gelebilir. Tip 2 bağışıklık, eozinofil, mast hücreleri, bazofiller, tip 2 doğal lenfositler, IL-4 ve/veya IL-13 ile koşullandırılmış makrofajlar ve yardımcı T hücre 2 (TH2) hücreleri gibi karmaşık bir enflamatuar yanıtı tetikler, bunlar birçok alerjik ve fibrotik bozukluğun patogenezi için kritik öneme sahiptir. Kronik tip 2 bağışıklık yanıtlarının hastalığı teşvik ettiği göz önüne alındığında, bu yolları hedefleyen terapilerin geliştirildiği bu mekanizmaların çoğu, tip 2 ile ilişkili hastalığı tedavi etmek için kritik hastalık değiştiricileri olarak işlev görür. Bu inceleme, tip 2 bağışıklığı karşıt eden birçok endojen negatif düzenleyici mekanizmayı tartışır ve bu yolları hedefleyen terapi geliştirme çabalarına ışık tutar.


Implanted microvessels progress through distinct neovascularization phenotypes.

Önceki çalışmalarımızda, implant edilen mikro damarların minimal ev sahibi kaynaklı damar yatırımı ile yeni bir mikro dolaşım oluşturduğu gösterilmiştir. Amacımız, bu implantlarda neovaskülarizasyon sırasında mevcut olan vasküler fenotipleri tanımlamak ve post-angiogenik olayları belirlemekti. Morfolojik, işlevsel ve transkripsiyonel değerlendirmeler, implantlarda üç farklı vasküler fenotipin varlığını ortaya koymuştur: sprouting angiogenezi, neovasküler yeniden yapılandırma ve ağ olgunlaşması. İlk olarak, yüksek proliferasyon ve düşük duvar hücre kapsamı ile karakterize edilen bir sprouting angiogenik fenotip ortaya çıkmıştır. Bu, perfüze edilmiş ancak kötü organize edilmiş bir neovasküler ağ, azaltılmış proliferasyon ve yeniden ilişkili duvar hücreleri ile karakterize edilen neovasküler yeniden yapılandırma fenotipini takip etmiştir. Son fenotip, normal perivasküler hücre ilişkilendirmeleri içeren, stereotipik bir ağaç yapısıda düzenlenmiş damar ağlarını içeren bir fenotipti. Ayrıca, proliferasyon düşük ve büyük mikro damar duvarlarına sınırlıydı. Angiogenezdan neovasküler yeniden yapılandırmaya geçiş, implant neovasküler dolaşımında kan akışının ortaya çıkmasıyla eşleşti. Vasküler spesifik ve genel gen ifadesi analizi, neovasküler yeniden yapılandırma fenotipinin diğer iki fenotipten transkripsiyonel olarak farklı olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, bu vasküler fenotipin sadece bir geçiş fenotipinden ziyade benzersiz hücre ve damar süreçlerini içeren ayrı bir vasküler fenotip olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca, bu neovasküler yeniden yapılandırma aşaması genel neovaskülarizasyon sürecinin normal bir yönü olabilir. Bu fenotipin işlevsel olarak bozuk olduğu düşünüldüğünde, hasar görmüş veya hastalıklı dokulardaki birçok mikro damar, normal olarak meydana gelen neovaskülarizasyon fenotipinde uygun şekilde ilerlemenin başarısızlığı olarak temsil edilmeyebilir.


Characterization of a highly variable eutherian microRNA gene.

Farma fare mikroRNA'lar (miRNA'lar) miR-290-miR295, kısmen homolojik ön-miRNA saçpinleri bir küme tarafından kodlanır ve embriyik kök (ES) hücreleri ve preimplantasyon embriyolarında işlevsel olarak önemli olmaları muhtemeldir. Bu çalışmada, bu Tüm Erken Embriyonik MikroRNA Kümesi (EEmiRC) boyunca uzanan bir ilk transkriptin kanıtlarını sunuyoruz. Parçalı Drosha işleme, ek büyük nükleer RNA ara ürünlerine yol açar. Korunmuş bir promotör elemanı, TATA kutusu içerir ve EEmiRC'nin transkripsiyonunu yönlendirir. Dizileme analizi, EEmiRC transkripsiyon biriminin dikkat çekici derecede değişken olduğunu ve sadece placenter (euterian) memelilerde biyoinformatik olarak tanımlanabileceğini gösterir. Euterian-özgü işlevle tutarlı olarak, EEmiRC, trofoblastik kök (TS) hücrelerinde ifade edilir. Evrimsel ve işlevsel ilişkileri analiz ederken, olgun miRNA dizilerinin yanı sıra tüm miRNA loklarının organizasyonu da göz önünde bulundurulmalıdır. Bu kavramın uygulanması, EEmiRC'nin son zamanlarda edinilmiş, hızlı evrimleşen ve euterian gelişimi için önemli bir gen olduğunu öne sürmektedir.


The function of follicular helper T cells is regulated by the strength of T cell antigen receptor binding

Foliküler yardımcı T hücrelerinin (TFH hücreleri) etkili protein aşıları için B hücre bağışıklığı düzenlemede kritik bir rolü vardır. Burada, üç farklı işlevlere, göç özelliklerine ve gelişim programlamalarına sahip, in vivo'da ayırt edilebilir transkripsiyon faktörü T-bet ifade eden spesifik antijen yardımcı T hücre alt kümelerini tanımlıyoruz. Transkripsiyon baskılayıcısı Blimp-1'in ifadesi, T bölgesi 'lenfatik' yardımcı T hücrelerini (CD62LhiCCR7hi), CXCR5lo 'göçmen' yardımcı T hücrelerini ve CXCR5hi 'yerleşik' TFH hücrelerini ifade eden transkripsiyon baskılayıcısı Bcl-6'yı (CD62LloCCR7lo) ayırt eder. Ardından, benimseme transferi ve bütün polyklonal yanıtlar göstererek, peptid-majör histokompatibilite kompleksi sınıf II'ye en yüksek özel bağlanma ve en kısıtlı T hücre antijen reseptörü birleşimsel çeşitliliğe sahip yardımcı T hücrelerin 'tercihen' spesifik antijenik etki TFH bölüme geliştirdiğini kanıtlıyoruz. Çalışmalarımız, T hücre antijen reseptörünün bağlanma gücündeki farklılıkların, in vivo'da uzmanlaşmış etki TFH işlevini programlayan spesifik antijenik mekanizmalarda merkezi bir rol oynadığını gösteriyor.


Disruption of tumor necrosis factor-alpha gene diminishes the development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice.

Enflamatuar sitokinler, aralarında tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa) da olmak üzere, aterosjenese katılmaları ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, TNF-alfa'nın aterosjenese üzerindeki kesin rolü hala belirsizdir. Aterosjenese üzerindeki TNF-alfa'nın etkisini incelemek için, apolipoprotein E (apoE) ve TNF-alfa (apoE-/-/TNF-alfa-/) genleri eksik olan fareler oluşturduk ve bunları apoE-/- farelerle karşılaştırdık. Hem apoE-/-/TNF-alfa-/- hem de apoE-/- farelerinde serum toplam kolesterol seviyeleri, vahsi tip farelere kıyasla belirgin şekilde yükselmiş olsa da, apoE-/-/TNF-alfa-/- ve apoE-/- fareleri arasında bir fark gözlemlenmedi. apoE-/-/TNF-alfa-/- farelerinin aort lüminal yüzeyindeki aterosklerotik plak alanı (n=8, 3.1+/-0.4%) apoE-/- farelerine (n=7, 4.7+/-0.4%, p<0.001) kıyasla önemli ölçüde daha küçüktü. Aort sinüsündeki aterosklerotik lezyon büyüklüğü de apoE-/-/TNF-alfa-/- farelerinde (n=10, 5.1+/-0.3 x 10(5)mikrom(2)) apoE-/- farelerine (n=11, 7.0+/-0.3 x 10(5)mikrom(2), p<0.0001) kıyasla önemli ölçüde daha küçüktü. RT-PCR analizi, apoE-/- farelerinde interhücrel bağlanma molekülü-1 (ICAM-1), damar hücre bağlanma molekülü-1 (VCAM-1) ve monosit çekici protein-1 (MCP-1) ekspresyon seviyelerinin apoE-/-/TNF-alfa-/- farelerine kıyasla önemli ölçüde daha yüksek olduğunu gösterdi. apoE(-/-) farelerinden elde edilen makrofajlar, okside edilmiş LDL'nin alım seviyesi ve avcı reseptör sınıfı A (SRA) ekspresyon seviyesi açısından apoE-/-/TNF-alfa-/- farelerinden elde edilen makrofajlardan daha yüksekti. Bu sonuçlar,


Differential expression of bcl-2 and susceptibility to anti-Fas-mediated cell death in peripheral blood lymphocytes, monocytes, and neutrophils.

Son zamanlarda tanımlanan Fas antijeni (Ag), hücre yüzeyinde bulunan bir moleküldür ve apoptozu aracılayabilir. Proto-oncogen bcl-2'nin sitoplazmik ürünü, hücre hayatta kalmasını uzatmak için apoptozu inhibe ederek gösterilmiştir. Her iki molekülün fizyolojik önemini açıklamak için, Fas Ag ve bcl-2'nin kan lökosit popülasyonlarındaki ifadelerini inceledik ve anti-Fas antikorunun sitolitik etkisine karşı duyarlılıklarını değerlendirdik. Fas Ag, bir kısmının lökositlerinde ifade edilmesine rağmen, hem nötrofil hem de monositler, konstitütif olarak Fas Ag ifade ettiler. Buna karşılık, bu lökositler arasında bcl-2 ifadesinde belirgin bir fark vardı. Lökositler, yoğun bir şekilde bcl-2 ifade ederken, monositler daha zayıf bcl-2 ifadesi gösterdi ve nötrofillerde bcl-2 ifadesi esasen yoktu. Sanki bu bcl-2 ifadesinin eksikliğini yansıtan şekilde, nötrofiller, monositler ve lökositlere kıyasla in vitro'da daha kolay apoptoz hücre ölümü geçirdi. Gösterdik ki, anti-Fas antikoru, nötrofillerdeki apoptoz hücre ölümünü etkili bir şekilde hızlandırdı. Bununla birlikte, anti-Fas antikorunun apoptoz indükleme etkisi, monositlerde minimumdu ve lökositler bu antikora karşı dirençliydi. Bu sonuçlar, anti-Fas ile aracılanan hücre ölümünün, Fas+ lenfosit ve hematopoietik hücrelerdeki bcl-2 ifade durumu tarafından kısmen belirlendiğini öne sürmektedir.


Foxp2 and Foxp1 cooperatively regulate lung and esophagus development.

Akciğer hava yolları, postnatal solunum için gerekli karmaşık ve geniş yüzey alanını sağlayan tekrarlanan dallanma morfogenezi yoluyla gelişir. Forkhead transkripsiyon faktörleri Foxp2 ve Foxp1, akciğer ve bağırsak dahil olmak üzere çeşitli ön göğüs türevi dokularda ifade edilir. Bu raporda, farelerde Foxp2'nin kaybının postnatal akciğer alveolizasyonunu bozduğunu ve bu da postnatal ölümün bir nedenini oluşturduğunu gösteriyoruz. In vitro ve in vivo deneyleri kullanarak, T1alpha'nın, akciğer alveol epitel tipi 1 hücrelerine özgü ve akciğer gelişimi ve işlevi için kritik bir gen olduğunu gösteriyoruz. İlginç bir şekilde, tek bir Foxp1 alelinin kaybı, Foxp2'nin tamamen kaybına ek olarak, mutant akciğerlerde morfolojik kusurların şiddetini artırır ve tüm Foxp2(-/-) ; Foxp1(+/-) farelerinin perinatal kaybına neden olur. Akciğer gelişiminin kritik düzenleyicileri N-myc ve Hop'un ifadesi, Foxp2(-/-) ; Foxp1(+/-) mutantlarında bozulur. Akciğer gelişiminin yanı sıra, Foxp2 ve Foxp1'in birlikte ifade edildiği bir dokuda, yani özofagın kas gelişimi de Foxp2(-/-) ; Foxp1(+/-) embriyolarında bozulur. Bu veriler, Foxp2 ve Foxp1'in akciğer ve özofag gelişiminin kritik düzenleyicileri olduğunu ortaya koyar ve bu transkripsiyon faktörlerinin ön göğüs türevi dokuların gelişimi için ne kadar gerekli olduğunu ve birlikte ifade edildikleri dokularda Foxp1/2/4 ailesinin üyelerinin işlevsel işbirliği gösterdiğini vurgular.


Crystal structure of the eukaryotic 60S ribosomal subunit in complex with initiation factor 6.

Tüm organizmalarda protein sentezi, ribozomlar tarafından katalize edilir. Prokaryotik karşılıklarına kıyasla, eukariotik ribozomlar çok daha büyüktür ve daha karmaşık bir düzenlemeye tabidir. Büyük ribozom alt birimi (60S), peptit bağı oluşumunu katalize eder ve yeni oluşmuş polipeptit çıkış tünelini içerir. Tetrahymena thermophila'dan 60S ribozom alt biriminin, eukariotik başlangıç faktörü 6 (eIF6) ile kompleks halinde, antibiyotik cycloheximide (eukariotik protein sentezini inhibe eden bir eukariotik spesifik inhibitör) ile birlikte, 3,5 angstrom çözünürlükte bir yapı sunuyoruz. Yapı, eukariotik 60S alt biriminin karmaşık işlevsel mimarisini resmediyor, bu da eukariotik spesifik ribozom proteini özellikleriyle RNA genişleme segmentleri arasında karmaşık bir etkileşim ağı içerir. Ayrıca, aktif sitenin istikrarındaki eukariotik ribozom proteini elementlerinin rollerini ve alt birimin diğer işlevsel bölgelerindeki eukariotik spesifik farklılıkların kapsamını ortaya koyuyor. Ayrıca, eIF6 ile etkileşimin moleküler temellerini açıklıyor ve ribozomla ilişkili hastalıkların daha ileri araştırmaları ve 60S alt biriminin protein sentezi başlatmasındaki rolünü sağlayacak bir yapısal çerçeve sunuyor.


Hedgehog signaling regulates brain tumor-initiating cell proliferation and portends shorter survival for patients with PTEN-coexpressing glioblastomas.

Beyin tümör kök benzeri hücrelerin (BTSC) tanımlanması, klinik beyin tümörünün başlatılması ve yayılmasında biyolojik kendiliğinden yenilenme mekanizmalarının bir rolüne işaret etti. Ancak, BTSC'lerin tümör oluşturma kapasitesini sağlayan moleküler mekanizmalar hala bilinmiyor. Burada, BTSC'ler ve ilgili glioblastoma cerrahi örnekleri için gen ifade profillerini kullanarak glioblastoma multiforme (GBM) için moleküler imzalar oluşturduk. Hem SHH sinyalizasyon bağımlı hem de bağımsız BTSC'ler ve bunlara karşılık gelen glioblastoma örnekleri tespit ettik. BTSC çoğalması, in vitro ve athymic farelerde bir yolak bağımlı şekilde engellenebildi. Hem SHH bağımlı hem de bağımsız beyin tümör büyümesi, fosfolipid 3-kinaz-mammal hedefi rapamisin sinyalizasyonunu gerektirdi. İnsan GBM'lerde, SHH ve PTCH1 ifade seviyeleri, PTEN'i ifade eden tümörlerde PTEN eksik tümörlerden önemli ölçüde daha yüksekti. Ayrıca, PTEN ile birlikte hiperaktif SHH-GLI sinyalizasyonu olan insan GBM'de daha kısa hayatta kalma süresi ile ilişkili olduğunu gösterdik. Bu nedenle, glioblastoma yayılımını BTSC'ler tarafından sağlayan farklı çoğalma sinyalleşme bağımlılığı olabilir. Bu BTSC çoğalma mekanizmalarını modellemek, bireysel glioblastoma tedavisi için bir neden sağlayabilir.


Stress and host immunity amplify Mycobacterium tuberculosis phenotypic heterogeneity and induce nongrowing metabolically active forms.

Nonreplikan ve metabolik olarak uyuşuk bakteriler, latent tüberküloz enfeksiyonları ve "sterilizasyon" kemoterapisi sonrası tekrarlamalarla ilişkilendirilmiştir. Ancak, canlıda bakteriyel uyku ve dirençle ilgili kanıtlar büyük ölçüde kesin olmayan sonuçlara sahiptir. Burada, nicel zaman atlamalı mikroskopiye ve ribozomik RNA geni ifadeyi raporlayan bir raporçuya dayanarak Mycobacterium tuberculosis'in tek hücre dinamiklerini ve ribozom aktivitesini ölçüyoruz. Tek hücre dinamikleri, standart büyüme koşullarında heterojenlik gösterir, bu da besin kısıtlaması, durgunluk aşaması, hücre içi büyüme ve fare akciğerlerinde büyüme gibi stresli koşullarla artar. Ayrıca, kronik enfekte farelerin akciğerleri, büyümemeyen ancak metabolik olarak aktif bir bakteri alt popülasyonu barındırır, bu da interferon-γ eksikliği olan farelerde yoktur, interferon-γ antitüberküloz bağışıklığı için gerekli bir sitokin. Bu gizemli bakteri formları, antitüberküloz ilacı isoniazid ile tedavi edilen farelerde belirginleşir, bu da postkemoterapi tekrarlamalardaki rolüne işaret eder. Bu nedenle, ev sahibi bağışıklığı ve ilaç baskısı yanıtına göre bakteriyel fenotipik heterojenliğin artması, tüberkülozun direnç göstermesine katkıda bulunabilir.


Proteomic analysis reveals Warburg effect and anomalous metabolism of glutamine in pancreatic cancer cells.

Bu çalışmamızda, pankreas duktal adenokarsinoması (PDAC) hücre hattı PANC-1 ve normal pankreas duktus hücrelerinin proteomlarını kütle spektrometresi kullanarak LTQ-Orbitrap ile karakterize ettik ve her örnekten 1700'den fazla protein tanımladık. Spektra sayımı etiketsiz miktarlama yaklaşımı temelinde, metabolik enzimler ve hücre iskeleti, hücre yapışması, taşıma, transkripsiyon, çeviri ve hücre çoğalması ile ilişkili çok sayıda farklı ifade edilen protein tanımladık. Veriler, PDAC'de metabolik yolların değiştiğini gösterdi, bu da Warburg etkisine uyuyor. Ayrıca, karşılaştırmalı MS analizi, glutaminin anormal metabolizmasını ortaya çıkardı, bu da glutaminin büyük ölçüde nükleik asit ve amino asit biosentezinde azot bağışçısı olarak tüketildiğini öne sürüyor. Analizimiz, PDAC'nin yeni tanıları ve tedavileri için potansiyel olarak kapsamlı bir metabolizma tablosu sunabilir.


Prevalence of attempting weight loss and strategies for controlling weight.

Vücut ağırlığı ve obezite Amerika Birleşik Devletleri'nde artmaktadır. Beslenme ve fiziksel aktivite değişiklikleri kilo kontrolü için önemlidir.

**Amaçlar:**
- ABD yetişkinleri arasında kilo vermeye veya korumaya çalışma yaygınlığını incelemek.
- Kilo kontrol stratejilerini tanımlamak.

**Yöntem:**
Behavioral Risk Factor Surveillance System (BRFSS), 1996'da eyalet sağlık departmanları tarafından yapılan rastgele telefon anketidir.

**Katılımcılar:**
18 yaş ve üstü yetişkinler (N = 107.804).

**Ana Sonuç Ölçümleri:**
- Mevcut ve hedef ağırlık raporları.
- Kilo verme veya koruma girişiminin yaygınlığı.
- Kilo kontrolü için kullanılan stratejiler (kalori alımını azaltmak, yağ alımını azaltmak veya fiziksel aktivite kullanmak).

**Sonuçlar:**
- Kilo vermeye ve korumaya çalışma yaygınlığı erkeklerde %28,8 ve %35,1, kadınlarda ise %43,6 ve %34,4'tür.
- Kilo vermeye çalışanlar arasında yaygın bir strateji, yağ alımını azaltmaktı ancak kalori alımını azaltmıyordu (erkeklerde %34,9, kadınlarda %40).
- Sadece erkeklerin %21,5'i ve kadınların %19,4'ü, hem kalori alımını azaltmayı hem de haftada en az 150 dakika eğlence amaçlı fiziksel aktivite yapmayı içeren önerilen kombinasyonu kullandıklarını bildirdiler.
- Kilo vermeye çalışan erkekler için orta ağırlık 90,4 kg, hedef ağırlık ise 81,4 kg'dır.
- Kilo vermeye çalışan kadınlar için orta ağırlık 70,3 kg, hedef ağırlık ise 59 kg'dır.

**Sonuç:**
Kilo verme ve koruma, ABD erkekleri ve kadınları için yaygın endişelerdir. Kilo vermeye çalışanların çoğu, önerilen kombinasyonu (kalori alımını azaltmak ve haftada en az 150 dakika eğlence amaçlı fiziksel aktivite yapmak) kullanmamaktadır.


Antibodies specific for Epstein-Barr virus nuclear antigen-1 cross-react with human heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L.

Epstein-Barr virüsü (EBV), çoklu skleroz (MS) ile ilişkilidir ve MS hastalarında EBV nükleer antijen-1 (EBNA-1) antikorları sürekli olarak artar. Bu çalışmanın hipotezi, anti-EBNA-1 antikorlarının MS hastalarında kendiliğinden bir antijene karşı çapraz tepki vermesidir. İnsan plazmasından anti-EBNA-1 antikorlarını saflaştırdık, anti-EBNA-1'i kullanarak insan beyninden antijenleri immünopresipite ettik ve kütle spektrometrisi ile bağlanan antijenleri belirledik. Anti-EBNA-1, sürekli olarak heterojen nükleer ribonükleoprotein L (HNRNPL) ile bağlandı. Hem uzun hem de kısa izoforları bu proteini ifade ettik ve uzun izoforun EBNA-1 ile çapraz tepki verdiğini Batı blot ve ELISA ile doğruladık. İmmünohistokimya, kültürlenmiş sıçan merkezi sinir sistemi hücrelerinin çekirdeğinde anti-EBNA-1'in bir antijene bağlandığını gösterdi. ELISA, hem sağlıklı kontrollerde hem de MS hastalarında HNRNPL'ye karşı antikorların varlığını gösterdi, ancak anti-HNRNPL MS hastalarında artmadı. Sonuç olarak, HNRNPL, EBNA-1 ile çapraz tepki veren bir otoantijendir. Bu otoantijenin MS ve diğer otoimmün hastalıklar ile ilgisi henüz araştırılmaya devam etmektedir.


Roles of chromatin remodellers in DNA double strand break repair.

Şimdi DNA çift iplik kırığı (DSB) onarım mekanizmalarını ve DSB'ye bağlı hasar sinyalini iyi anladığımız için, verimli DSB onarımı için gerekli olan kromatin ortamındaki değişikliklere odaklanılıyor. Kanserlerde kromatin yeniden düzenleme komplekslerinde mutasyonlar tespit edilmiştir, bu nedenle bu mutasyonların genomik kararlılığa etkisini değerlendirmek önemlidir. Mevcut DSB onarım yolları anlayışımıza göre, her biri kromatin yeniden düzenleme için farklı gereksinimlere sahiptir. Ayrıca, kromatin modifikasyonlarının kapsamını sınırlamak, yol kullanımı kararını düzenlemede önemli bir faktör olabilir. Bu incelemede, DSB onarım yollarının kromatin yeniden düzenleme ihtiyacı açısından değerlendirilmesini ve ATP ile çalışan kromatin yeniden düzenleyicilerinin yollar içindeki rollerinin gözden geçirilmesini yapıyoruz.


Epstein-Barr virus and virus human protein interaction maps.

Epstein-Barr virüsü (EBV) proteinleri arasındaki etkileşimlerin kapsamlı bir haritası ve EBV proteinlerinin insan proteinleriyle etkileşimleri, EBV'nin çoğalma ve kalıcı olma stratejileri hakkında özel hipotezler ve geniş bir bakış açısı sağlamalıdır. EBV proteinlerinin birbirleriyle ve insan proteinleriyle etkileşimleri, sıkı bir yüksek verimli maya iki hibrit sistemi kullanılarak değerlendirildi. Toplamda, 43 EBV proteini arasında ve 173 EBV-insan proteini etkileşimi tespit edildi. EBV-EBV ve EBV-insan protein etkileşimi, veya "interaktom" haritaları, protein işlevi hipotezleri için bir çerçeve sağladı. Örneğin, işlevi bilinmeyen bir EBV proteini olan LF2, EBV anlık erken R transaktivatörü (Rta) ile etkileşime girdi ve Rta transaktivitesini inhibe ettiği bulundu. Geniş bir bakış açısıyla, EBV genleri, tüm herpesvirüslerde korunan "çekirdek" genler ve alt aileye özgü "nonçekirdek" genler olmak üzere iki evrimsel sınıfa ayrılabilir. EBV-EBV interaktom haritası, aynı evrimsel sınıftaki proteinler arasındaki etkileşimler açısından zengindir. Ayrıca, EBV proteinleri tarafından hedeflenen insan proteinleri, insan interaktom ağı içindeki tüm diğer proteinlere göre nispeten kısa yollara sahip yüksek bağlantılı veya "hub" proteinler ve proteinler açısından zengindir. Hub'ların hedeflenmesi, EBV'nin hücresel süreçleri yeniden düzenlemenin verimli bir mekanizması olabilir.


Relation between Medicare screening reimbursement and stage at diagnosis for older patients with colon cancer.

Medikare'nin geri ödeme politikası 1998'de kolon kanseri riskini artıran hastalar için tarama kolon skopi kapsamı sağlayarak ve 2001'de tüm bireyler için tarama kolon skopi kapsamı genişleterek değiştirildi.

**Amaç:** Medikare geri ödeme politikasındaki değişikliklerin kolon skopi kullanımı veya erken evre kolon kanseri teşhisi artışı ile ilişkili olup olmadığını belirlemek.

**Tasarım, Ayar ve Katılımcılar:** 1992-2002 yılları arasında 67 yaş ve üstü, birincil tanısı kolon kanseri olan ve Surveillance, Epidemiology ve Sonuçları (SEER) Medikare bağlantılı veritabanındaki hastalar ile SEER alanlarında ikamet eden ancak kanser tanısı almayan Medikare yararlanıcıları.

**Ana Çıktı Ölçümleri:** Kolonoskopi ve sigmoidoskopi kullanımındaki eğilimler, kanser olmayan Medikare yararlanıcıları arasında çok değişkenli Poisson regresyonu ile değerlendirildi. Kanserli hastalarda, evre erken (evre I) ile tüm diğer evreler (II-IV) olarak sınıflandırıldı. Zaman, dönem 1 (taramaya kapsama yok, 1992-1997), dönem 2 (sınırlı kapsama, 1 Ocak 1998 - Haziran 2001) ve dönem 3 (evrensel kapsama, Temmuz 2001 - Aralık 2002) olarak kategorize edildi. Erken evre teşhisi eğilimleri değerlendirmek için çok değişkenli lojistik regresyon (çıkış = erken evre) kullanıldı; tümör yeri ve zaman arasında bir etkileşim terimi dahil edildi.

**Sonuçlar:** Kolonoskopi kullanımı, dönem 1'deki ortalama 285/100.000 kişi başına çeyreklik oranından 889 ve 1919/100.000 kişi başına çeyreklik oranına (P<.001) dönem 2 ve 3'e (P<.001) yükseldi. Çalışma döneminde 44.924 uygun hasta kolon kanseri tanısı aldı. Erken evre tanısı konan hastaların oranı, dönem 1'de %22.5'ten dönem 2'de %25


Direct visualization of the endomitotic cell cycle in living megakaryocytes: differential patterns in low and high ploidy cells.

Megakaryositlerde (MK) endomitosis, hücre bölünmesi olmaksızın DNA'nın tekrarlı çoğalmasını içerir ve MK gelişiminin kritik bir parçasıdır. Ancak, canlı MK'larda kromozom dinamikleri hiç gözlemlenmemiştir. İnsan histon H2B'nin yeşil floresan proteinle in-frame birleştirilmesiyle oluşturulan yeni bir transgenik fare modeli geliştirdik ve bu ifadenin MK'lara hedeflenmesi sağlandı. Ex vivo zamanlama mikroskopisi analizi, tüm MK'larda erken mitozda kromozom kondensasyonunun meydana geldiğini gösterdi. Yüksek ploidi MK'larda (8N'den fazla), geç anafaz, kromozomların halkalar şeklinde hizalanmasıyla ve aralarında birden fazla bölge oluşmasıyla işaretlendi. Buna karşılık, düşük ploidi MK'larda mitotik kromozomlar, birbirinden net bir boşlukla ayrılmış iki gruba ayrılarak yeniden tek bir kümeye birleşmeden önce birleşti. Bu, endomitosis sırasında ex vivo kromozom ayrışma desenlerini belgeleyen ilk çalışmadır ve düşük ve yüksek ploidi hücrelerde potansiyel olarak farklı düzenlenmelerini işaret eder.


Aberrant expression and altered cellular localization of desmosomal and hemidesmosomal proteins are associated with aggressive clinicopathological features of oral squamous cell carcinoma

Hücre bağlılığının bozulması, çeşitli kanserlerin dedifferansiyasyonu, istilası ve metastazında merkezi bir rol oynar. Desmosom ve yarıdesmosom, hücre-hücre ve hücre-matris bağlılığını kontrol eden bağlayıcı birleşimlerdir. Oral kanser biyolojik özelliklerini aracılayan katkılarını netleştirmek için, 51 vaka oral squamous hücre kanseri üzerinde desmoglein 1 (DSG1), DSG2, DSG3, desmocollin 2 (DSC2), integrin beta 4 (ITGB4), laminin gamma zincir 2 (LAMC2) ve kolajen tip 17 alfa 1 (COL17A1) ifadelerini immünohistokimyasal olarak inceledik. Normal oral epitel hücrelerinde, DSG1, DSG3, DSC2 ve COL17A1 plazma membranında ifade edilirken, ITGB4 ve olgun LAMC2 bazal membranında bulunur. Kanserde, DSG1, DSG3, DSC2 ve COL17A1 ifadelerinin azalması ve sitoplazmaya içselleştirilmesi görülür. DSG2, ITGB4 ve LAMC2'nin sitoplazmik ifadesi, stromaya bakan kanser hücrelerinde tetiklenir. İmmünohistokimyasal ifadeyi puanladık ve bunu histolojik farklılaşma, istilanın deseni ve lenf düğümü metastazının varlığı dahil olmak üzere klinik patolojik parametrelerle ilişkilendirdik. DSG3 ve DSC2 ifadelerinin azalması, daha agresif kanser fenotipine korelasyon gösterir: daha az farklılaşmış ve daha istilacı histolojik özellikler ve daha yüksek lenf düğümü metastazı oranı. Daha düşük COL17A1 ve daha yüksek LAMC2 ifadesi de daha agresif bir fenotiple ilişkilendirilmiştir. Bu çalışma, desmosom ve yarıdesmosom proteinlerinin anormal ifadesi ve hücre içi lokalizasyonundaki değişikliklerin, oral kanserin agresif klinik patolojik özellikleriyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu, keratin ilişkili bağlayıcı birleşimlerin bozulmasının kanser hücrelerine agresif özellikler kazandırdığını destekleyen bir fikri pekiştirir.


Histone/protein deacetylase inhibitors increase suppressive functions of human FOXP3+ Tregs.

Histon/protein deasetilazları (HDAC'lar) histon ve protein asetilasyonunu azaltır, tipik olarak gen transkripsiyonunun baskılanması ve çeşitli protein fonksiyonlarının düzenlenmesine yol açar. İnsan T düzenleyici (Treg) ve T etkili hücrelerin uyaranı öncesi ve sonrası HDAC ifadesinde önemli farklılıklar bulduk, bu da gelecekte HDAC inhibitörleri (HDACi) ile Treg'lere seçici hedefleme olasılığını öne sürüyor. Çeşitli HDACi küçük moleküllerin kullanımı, taze izole edilmiş ve genişletilmiş insan Treg'lerin baskılayıcı fonksiyonlarını, ortalama 2 kat (en fazla 4.5 kat) artırdı, bu da daha önce farelerde bulduğumuz verilerle tutarlıdır. HDACi kullanımı, Treg'de CTLA-4, bağışıklık tepkisinin ana negatif düzenleyicisinin ifadesini artırdı ve CTLA-4 ifadesi ile Treg baskılama arasında doğrudan ve anlamlı bir korelasyon bulduk. Bu nedenle, HDACi bileşikleri, Treg baskılayıcı fonksiyonlarını artırmak için umut verici farmakolojik araçlardır ve bu eylem, otoimmünite veya nakil sonrası hastalarda potansiyel olarak yararlı olabilir.


Enhanced pathological angiogenesis in mice lacking β3 integrin or β3 and β5 integrins

αvβ3 veya αvβ5 integrin işlevinin inhibisyonu, yeni damar oluşumunu ve tümör büyümesini baskıladığı bildirilmiştir, bu da bu integrinlerin anjiyojenezi için kritik düzenleyiciler olduğunu öne sürmektedir. Burada, β3 integrinleri veya hem β3 hem de β5 integrinleri eksik olan farelerin, tümör oluşumunu desteklemenin yanı sıra, tümör büyümesinin de arttığını bildiriyoruz. Ayrıca, bu integrin eksiklikli farelerde tümörlerde anjiyojenezin artmış olduğunu gözlemliyoruz, bu da neovaskülarizasyon için ne β3 ne de β5 integrinlerinin gerekli olmadığını güçlü bir şekilde öne sürmektedir. Ayrıca, β3 integrinlerinin yokluğunda hipoksiye ve vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) yanıtlarının önemli ölçüde arttığını gözlemledik. β3 eksikliğinde diğer integrinlerin ifade veya işlevlerinde bir değişiklik olduğunu gösteren bir kanıt bulamadık, ancak β3-null endotel hücrelerinde VEGF reseptörü-2 (aynı zamanda Flk-1 olarak da bilinir) seviyelerinin yükseldiğini gözlemledik. Bu veriler, αvβ3 ve αvβ5 integrinlerinin kan damarı gelişimi veya patolojik anjiyojenez için gerekli olmadığını göstermektedir ve αv-integrin antagonistlerinin anti-anjiojenik terapötiklerde mekanizma eylemleri hakkında daha fazla değerlendirme ihtiyacını vurgulamaktadır.


A lineage of myeloid cells independent of Myb and hematopoietic stem cells.

Makrofajlar ve dendritik hücreler (DC'ler), hücresel bağışıklığın temel bileşenleri olup, hematopoietik kök hücrelerden (HSC'ler) köken aldıkları ve yeniledikleri düşünülür. Ancak, bazı makrofajlar, kesin HSC'lerin ortaya çıkmasından önce embriyoda gelişir. Bu nedenle, makrofaj gelişimini yeniden araştırdık. Araştırmamızda, transkripsiyon faktörü Myb'in, HSC'lerin ve tüm CD11b(yüksek) monositlerin ve makrofajların gelişimi için gerekli olduğunu, ancak yumurta sarısı kesesi (YS) makrofajları ve YS'den kaynaklanan F4/80(parlak) makrofajların gelişimi için gereksiz olduğunu bulduk. Bu sonuçlar, YS'den kaynaklanan ve HSC projenlerinin genetik olarak farklı olduğu bir doku makrofaj hattı tanımlar.


Heterogenic Loss of the Wild-Type BRCA Allele in Human Breast Tumorigenesis

Genetik olarak meme ve yumurtalık kanseri riskinde olan, BRCA alelinde mutasyonlu bir varyantı miras alan bireyler için, somatik heterozigozitliğin kaybı, kanser başlatımı ve/veya ilerlemesi için zorunlu olarak kabul edilir. Bununla birlikte, birkaç kanıt, BRCA'nın haploinsuffisansı nedeniyle fenotipik etkilerin ortaya çıkabileceğini öne sürmektedir. BRCA1 veya BRCA2'de germline zararlı mutasyonlara sahip kadınlardan arşivlenmiş sabit ve gömülü doku örnekleri belirlenmiştir. Patolojik inceleme sonrası, 14 BRCA1 bağlantılı ve 9 BRCA2 bağlantılı meme kanserlerinden normal meme epitelinin odaklı alanları, atipik duktal hiperplazi, duktal karsinom-in-situ ve invaziv duktal karsinom belirlenmiştir. Ayrıca 10 BRCA bağlantılı önleyici meme kesme örnekleri ve 12 BRCA bağlantılı invaziv yumurtalık kanserleri de incelenmiştir. Lazer katapult mikrodiseksiyonu, çeşitli patolojik lezyonlardan ve karşılık gelen normal dokulardan hücreleri izole etmek için kullanılmıştır. DNA izolasyonundan sonra, gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu testleri, her doku örneğinde normal ve mutlu BRCA alellerinin oranını ölçmek için kullanılmıştır. Mikrodisseksiyonlu hücrelerin allelotipik analizi, BRCA1 ve BRCA2 heterozigotlarında preinvaziv lezyonlar ve invaziv kanserler arasında ve içinde yüksek bir heterozigozitlik kaybı olduğunu ortaya koymuştur. Buna karşılık, tüm BRCA ile ilişkili yumurtalık kanserleri, normal BRCA alelinin tam kaybını göstermiştir. Bu veriler, BRCA ile ilişkili meme tümörjenizminin normal BRCA alelinin kaybına ihtiyaç duymadığını öne sürmektedir, bu da BRCA tümör baskısının genetik mekanizması ve bu hasta grubunun klinik yönetimi için önemli sonuçlar doğuracaktır.


Targeted therapies in urothelial carcinoma.

DEĞERLENDİRME'NİN AMACI: Urotelyal kanserin biyolojisi ve genetikleri hakkında daha derin bir anlayış, yeni hedefli terapi yöntemleri için uygun moleküller ve yolların belirlenmesine ve tanımlanmasına yardımcı oluyor. Burada, klinik denemelerde bildirilen veya devam eden urotelyal kanser denemelerinde kullanılan hedefli terapi yöntemlerini gözden geçiriyoruz ve ön klinik ve klinik çalışmalarda karakterize edilen moleküler hedeflere dikkat çekiyoruz.

SON BULGULAR: Non-kaslı mesane kanseri denemeleri, immünoterapi ve vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) veya fibroblast büyüme faktörü reseptörü-3'e yönelik ajanların rolünü değerlendiriyor. Kaslı mesane kanseri için neoajuvant çalışmalar, VEGF ajanlarını kemoterapiye birleştirme üzerine odaklanmıştır; adjuvant çalışmalar aşıları ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2, p53 ve Hsp27'ye yönelik ajanları test etmektedir. Metastatik urotelyal kanserin ilk satır tedavisinde, tubulin, T hücre lenfosit antigeni 4, Hsp27 ve p53 yeni hedefler olarak klinik denemelerde yer almaktadır. Urotelyal kanserde incelenen hedefli ajanların çoğu ikinci satır ortamındadır; yeni hedefler CD105, polo-like kinaz-1, fosfatidylinositit 3-kinazlar (PI3K), dönüşüm büyüme faktörü β reseptörü/aktivin reseptör benzeri kinaz β, östrojen reseptörü ve hepatosit büyüme faktörü reseptörü (HGFR veya MET) içerir.

ÖZET: Urotelyal kanser için hedefli terapi geliştirme hala erken aşamalarda olduğundan, şimdiye kadar önemli tedavi ilerlemeleri kaydedilmemiştir. Bununla birlikte, urotelyal kanser ve sağlam tümör biyolojisi hakkında daha derin bir anlayış, tedavi stratejilerinde önemli ilerlemelere yol açabilecek klinik denemelerin çoğalmasına neden olmuştur.


H2S and HS− donor NaHS releases nitric oxide from nitrosothiols, metal nitrosyl complex, brain homogenate and murine L1210 leukaemia cells

Nitrosoglutatiyon [(GSNO), 500 nmol/l] norepinefrinin önkontrakte edilmiş faren aort halkalarını gevşetti. Gevşeme etkisi, 7.5 pH'da H2S ve HS- bağışçısı NaHS (30 μmol/l) ile belirgin şekilde artırıldı, ancak 6.3 pH'da değil. Bu etkinin moleküler mekanizmasını incelemek için, NaHS'nin NO'yu NO bağışçılarından serbest bırakıp serbest bırakmadığını araştırdık. Spin tuzağı elektron paramagnetik rezonans spektroskopisi yöntemi kullanarak ve Griess reaksiyonu ile nitrit olarak ölçülen NO oksidasyon ürününe bakarak, NaHS'nin GSNO, S-nitroso-N-asetil-dl-penisilinamid (SNAP), metal nitrosil kompleks nitroprussid (SNP) ve faren beyin homojenatı ve murin L1210 lösemi hücrelerinden nitrosotiyollerden NO'yu serbest bıraktığını bildirdik. 8.0 pH'da daha belirgin olduğu gözlemlenen serbest bırakma etkisinin 6.0 pH'da olmadığı göz önüne alındığında, HS-, H2S'den ziyade, NO'yu serbest bırakanın sorumlu olduğunu varsayıyoruz. Memelilerde H2S ve HS- endojen olarak üretildiği için, nitrosotiyollerden ve metal nitrosil komplekslerden NO'yu serbest bırakma etkilerinin bazı biyolojik aktiviteleri için sorumlu olduğunu ve bu mekanizmanın S-nitrosotiyol sinyalleme reaksiyonlarına dahil olabileceğini varsayıyoruz.


Amitriptyline is effective in chronic but not in episodic tension-type headache: pathogenetic implications.

Üç döngülü antidepresan, amitriptilin, kronik gerginlik tipi baş ağrısı ve diğer kronik ağrı sendromlarının tedavisinde etkili bir ilaçtır ve aynı zamanda migren gibi tekrarlayan baş ağrılarının önlenmesinde de etkilidir. Ancak, kronik gerginlik tipi baş ağrısında amitriptilinin etkinliği henüz netleşmemiştir. 82 depresyonsuz hastada, ya kronik ya da tekrarlayan gerginlik tipi baş ağrısı olanları içeren açık etiketli bir çalışmada amitriptilinin (günlük 25 mg) etkinliğini karşılaştırdık. Amitriptilin, kronik gerginlik tipi baş ağrısında baş ağrısının sıklığı ve süresi ile ağrı kesici tüketimi açısından anlamlı bir şekilde (P < 0.05) azalttı, ancak tekrarlayan gerginlik tipi baş ağrısında bu etki gözlemlenmedi. Placebo kontrollü ek denemeler, belki de daha yüksek dozlarda amitriptilinle, kronik ve tekrarlayan gerginlik tipi baş ağrısı formları arasındaki farklı yanıt kalıplarının merkezi ağrı algısı ve periferik kas-fasiyal faktörlerin farklı katılımıyla açıklanıp açıklanamayacağını doğrulayabilir.


Kruppel-like factor 2 is required for trafficking but not quiescence in postactivated T cells.

Kruppel-benzer faktör 2 (KLF2), hücre döngüsüne giriş ve T hücre göçüyle ilişkili genleri düzenlemek için önerilen bir transkripsiyon faktörüydü; ancak, postaktif T hücrelerde ifadesinin fizyolojik rolü iyi tanımlanmamıştır. Önceki çalışmalar, IL-2 ve IL-15 sitokinlerinin postaktif T hücrelerinde KLF2 yeniden ifadesini farklı şekilde düzenlediğini ve bu sitokinlerin de etkili T hücreleri ve hafıza T hücreleri arasındaki farklılaşmayı etkilediğini öne sürmüştür. Koşullu ve indüklenebilir KLF2-kaskatlı model sistemlerini kullanarak, bu sitokinlerle kültürlendirilen aktif CD8(+) T hücrelerinde KLF2 ifadesinin özel rolünü test ettik. KLF2, postaktif T hücrelerinde sfingozin-1-fosfat reseptörü-1 (S1P(1)) ve CD62L'nin etkili transkripsiyonu için gereklidir. Bununla birlikte, farklı sitokinler hücre döngüsü ile ilişkili genlerin ifadesini dramatik şekilde değiştirdiği halde, endojen KLF2'nin çok az etkisi vardır. Buna karşılık, KLF2 eksikliği olan T hücreleri, in vivo Ag yanıtlarından sonra düzensiz göç göstermiş ancak proliferatif özelliklerde değişiklik olmamıştır. Bu nedenle, verilerimiz, aktif CD8(+) T hücre farklılaşmasının KLF2 bağımlı ve bağımsız yönlerini tanımlamaya yardımcı olur ve hücre döngüsü düzenlemesi için fizyolojik bir rol olduğunu reddeder.


Hypoalbuminemia in acute illness: is there a rationale for intervention? A meta-analysis of cohort studies and controlled trials.

# Amaç
Akut olarak hasta olanlarda kötü sonuçlara yol açan hipoalbüminemi olup olmadığını belirlemek ve hipoalbüminemik hastalarda sonuçları iyileştirmek için eksojen albümin uygulamasının potansiyelini değerlendirmektir.

# Özet
# Arka Plan Verileri
Hipoalbüminemi, akut olarak hasta olanlarda kötü sonuçlarla ilişkilendirilmiştir, ancak bu ilişkinin nedensel olup olmadığı net değildir. Hipoalbüminemi düzeltmek için albümin tedavisi üzerine yapılan denemeler kararsız sonuçlar göstermiştir.

# Yöntemler
90 kohort çalışmasının meta analizi, 291.433 hasta toplamı ile hipoalbüminemi, çok değişkenli analiz ile sonuç tahmincisi olarak değerlendirildi ve ayrıca, 535 hasta toplamı olan dokuz prospektif kontrollü denemenin analizi, hipoalbüminemi düzeltmek için yapıldı.

# Sonuçlar
Hipoalbüminemi, kötü sonuç için güçlü ve doz bağımlı bağımsız bir tahmin faktörüydü. Serum albümin konsantrasyonunda 10 g/L'lik düşüş, ölüm olasılığını %137, morbiditeyi %89, yoğun bakım ve hastanede kalma süresini sırasıyla %28 ve %71 artırdı ve kaynak kullanımını %66 artırdı. Hipoalbüminemi ve kötü sonuç arasındaki ilişki, beslenme durumu ve iltihaplanma ile bağımsız görünüyordu. Kontrol edilen albümin tedavisi denemelerindeki doz bağımlılığı analizi, serum albümin seviyesinin albümin uygulaması sırasında 30 g/L'yi aştığında komplikasyon oranlarının düşebileceğini öne sürmektedir.

# Sonuçları
Hipoalbüminemi, kötü klinik sonuçlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir. Hipoalbüminemik hastalarda albümin tedavisinin etkilerini karakterize etmek için daha iyi tasarlanmış denemeler gerekmektedir. Bu arada, klinik olarak uygun olduğu takdirde albümin tedavisini reddetmek için güçlü bir temel yoktur.


Methionine restriction decreases visceral fat mass and preserves insulin action in aging male Fischer 344 rats independent of energy restriction.

Düşük diyetary metiyonin alımı (0,17% metiyonin, MR) ve kalori kısıtlaması (CR), erkek Fischer 344 sıçanlarının ömrünü uzatır. Mekanizmalar net olmasa da, her iki rejim de daha düşük vücut ağırlığı ve yağlı dokuda azalmaya sahiptir. Kalori kısıtlamasında yağ birikiminin azalması, daha yaşlı hayvanlarda insülin duyarlılığının korunmasıyla ilişkilidir. Bu çalışmalar, MR ve CR'de karın içi yağ ile insülin duyarlılığı arasındaki ilişkiyi inceler ve daha düşük gıda alımı gözlemlenen MR hayvanlarında karın içi yağ birikiminin azalması ve insülin duyarlılığının korunmasının CR'ye bağlı olmadığını test eder. Bu nedenle, 80 hafta boyunca MR'ye eşdeğer gıda alımına ulaşmak için kontrol diyetine (0,86% metiyonin, CF) çift beslenen (pf) sıçanlar, kontrol beslenen hayvanlara benzer insülin, glikoz ve leptin seviyelerine ve karşılaştırılabilir karın içi yağ miktarlarına sahiptir. Öte yandan, MR sıçanları CF ve PF'ye kıyasla önemli ölçüde daha az karın içi yağ gösterir ve buna paralel olarak temel insülin, glikoz ve leptin seviyelerinde düşüşler ve adiponektin ve triyodotironin seviyelerinde artışlar görülür. MR hayvanlarının günlük enerji harcaması, hem PF hem de CF'ye kıyasla önemli ölçüde daha yüksektir. Bir başka kohortta, daha yaşlı MR hayvanlarının ağızdan glikoz zorlaması ile ölçülen insülin tepkileri, genç hayvanlarla benzerlik gösterir. 112 hafta boyunca MR ve CF'yi takip eden uzun süreli değerlendirmeler, MR'nin yaşa bağlı kan lipidlerinde artışları önlediğini gösterir. 16. haftada, MR hayvanlarında insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) seviyelerinde %40'lık bir azalma görülür ve bu durum ömür boyu sürer; CF IGF-1 seviyeleri çok daha geç, 112. haftada düşmeye başlar. Toplu olarak, sonuçlar, MR'nin karın içi yağı azalttığını ve yaşlılarda insülin aktivitesini koruduğunu, enerji kısıtlamasından bağımsız olarak gösterir.


Generation of T cell receptor–retrogenic mice: improved retroviral-mediated stem cell gene transfer

Retrogenik fareler, T hücre reseptörü (TCR)-transjenik fareler elde etmek için hızlı ve esnek bir yaklaşım sunar. Kemik iliği öncül hücrelerine belirli bir TCR-α/β alt birimini kodlayan bir retrovirüsle transdüksiyon yaparak, TCR retrojenik fareler 4-6 hafta içinde üretilebilir, geleneksel TCR transjenikleri ise 6 ay veya daha uzun sürebilir. Güncellenmiş bu protokolda, kemik iliği transdüksiyonu ve kemik iliği yeniden yapılandırması verimliliğini, daha önce yayınlanan protokolden daha yüksek bir seviyeye çıkardık. Önceki protokolden ayrılan ana nokta, viral süpernatant ile dönme transdüksiyonunu, viral üretici hücre hattı ile kokültür yerine geçirmektir. Bu protokoldeki değişiklikler kemik iliği canlılığını artırır, kemik iliği transdüksiyonu ve kemik iliği nakli tutarlılığını yükseltir ve kemik iliği bağışçı farelerin kemik iliği alıcı farelere oranını azaltır.


Transient delivery of modified mRNA encoding TERT rapidly extends telomeres in human cells.

Telomere uzatma, hücre kültürü ve doküman mühendisliği geliştirmek ve hastalıkları tedavi etmek için bir yöntem olarak önerilmiştir. Bununla birlikte, viralsiz, entegrasyon yapmayan yöntemlerle telomere uzatma verimsiz kalmaktadır. Burada, insan fibroblastları ve myoblastlarına TERT'i kodlayan değiştirilmiş mRNA'nın teslimatının 24-48 saatlik bir süre boyunca telomeraz aktivitesini artırdığını ve telomere hızlı bir şekilde uzattığını bildiriyoruz. Üç ardışık transfeksiyon, 4 gün boyunca fibroblastlarda ve myoblastlarda 0,9 kb'ye kadar telomere uzattı ve hücre tipine özgü bir şekilde 28 ± 1,5 ve 3,4 ± 0,4 nüfus çoğaltımlarını (PD) artırdı. Proliferatif kapasite, doz bağımlı olarak arttı. İkinci ve üçüncü transfeksiyonlar, ilkine kıyasla proliferatif kapasite üzerinde daha az etkiye sahipti, bu da bir direnci ortaya koydu. Bununla birlikte, bu direnç geçiciydi, çünkü daha sonraki dördüncü bir transfeksiyon, fibroblast proliferatif kapasitesini ilk transfeksiyonla benzer şekilde 15,2 ± 1,1 PD artırdı. Genel olarak, bu tedaviler, mutlak hücre sayısının 10(12) katına kadar artmasına yol açtı. Önemli olan, tüm tedavi edilmiş hücre popülasyonlarının, aksine sonsuz hücreler, sonunda sayı artışı durdu ve tedavi edilmemiş hücrelerle aynı ölçüde yaşlanma işaretçileri ifade etti. Bu, mutasyona neden olma riski olmadan telomere uzatma ve hücre proliferatif kapasitesini artıran hızlı bir yöntem olmalı ve hastalık modellemesi, ilaç taraması ve yenilenebilir tıp alanlarında geniş bir yarar sağlamalıdır.


The death receptor CD95 activates adult neural stem cells for working memory formation and brain repair.

Yetişkin nörojenesi alt ventriküler bölge ve dentat gırtlakta devam eder ve merkezi sinir sistemi yaralanması durumunda tetiklenebilir. Ancak, yeni doğan nöronların sinir ağlarına nihai katkısı sınırlıdır. Burada, nöral kök hücrelerde "ölüm reseptörü" CD95'in uyarılmasının apoptozı tetiklemediğini, beklenmedik bir şekilde kök hücre hayatta kalmasını ve nöronal özelleşmeyi artırdığını gösteriyoruz. Bu etkiler, Src/PI3K/AKT/mTOR sinyal yolunun etkinleştirilmesiyle aracılık edilir ve nihayetinde genel protein çevirisini artırır. CD95 ile nörojenesin indüklenmesi, iskemik CA1 bölgesinde, saf dentat gırtlakta ve yetişkin alt ventriküler bölgede zorla ifade edilen CD95L ile de doğrulanmıştır. Hipokampal CD95'in eksikliği, nörojenesin azalmasına ve çalışma hafızası eksikliklerine neden oldu. Küresel iskemiden sonra, CD95 ile beyin onarımı davranışsal bozukluğu kurtardı. Bu nedenle, CD95/CD95L sistemini devam eden ve yaralanmaya bağlı nörojenesi yönlendiren bir işaret olarak tanımlıyoruz.


Umbilical Cord Blood Therapy Potentiated with Erythropoietin for Children with Cerebral Palsy: A Double-blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial

Tümogenik umbilikal damar kanı (UCB), serebral paralizi (CP) için terapötik potansiyele sahiptir. Rekombine insan eritropoietin (rhEPO) eşzamanlı yönetimi, UCB'nin etkinliğini artırabilir, çünkü nörotrofik etkilere sahiptir. Bu çalışmanın amacı, allojenik UCB'nin rhEPO ile güçlendirilmesinin çocuklarda CP'nin güvenliği ve etkinliğini değerlendirmekti. CP'den muzdarip çocuklar, üç paralel gruba rastgele atandılar: pUCB grubu, allojenik UCB'nin rhEPO ile güçlendirildiği; EPO grubu, rhEPO ve plasebo UCB alan; ve Kontrol grubu, plasebo UCB ve plasebo rhEPO alan. Tüm katılımcılar rehabilitasyon terapisi aldı. Ana sonuçlar, 6 aylık tedavi dönemi boyunca aşağıdaki ölçümlerde değişiklikleri içeriyordu: büyük motor performans ölçümü (GMPM), büyük motor fonksiyon ölçümü ve Bayley Bebek Gelişim Ölçekleri-II (BSID-II) Zihinsel ve Motor Ölçekleri (18). F-fluorodeoksiglukoz pozitron emisyon tomografisi (18F-FDG-PET/CT) ve difüzyon tensör görüntüleri (DTI) temelde ve takipte beyin değişikliklerini tespit etmek için alındı. Toplamda 96 konu çalışmayı tamamladı. EPO (n = 33) ve Kontrol (n = 32) gruplarına kıyasla, pUCB (n = 31) grubu 6. ayda GMPM ve BSID-II Zihinsel ve Motor Ölçekleri'nde anlamlı olarak daha yüksek puanlara sahipti. DTI, pUCB grubunda GMPM artışı ile fraksiyonel anizotropi değişiklikleri arasında anlamlı korelasyonları ortaya koydu. 18F-FDG-PET/CT, üç grup arasında farklı aktivasyon ve inaktivasyon desenlerini gösterdi. Ciddi yan etki oluşma sıklığı gruplar arasında farklılık göstermedi. Sonuç olarak, UCB tedavisi aktif rehabilitasyon gören CP'den muzdarip çocuklarda motor ve bilişsel disfonksiyonu iyileştirdi ve beyinde yapısal ve metabolik değişikliklere eşlik etti.


Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP(1-38)) enhances N-methyl-D-aspartate receptor function and brain-derived neurotrophic factor expression via RACK1.

Son zamanlarda, N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörünün fosforilasyon durumunu ve işlevini düzenleyen yeni bir mekanizma tanımladık. RACK1'in NMDA reseptörünün NR2B alt birimine ve non-receptor protein-tirozin kinaz Fyn'a bağlandığını keşfettik. RACK1, NR2B'nin Fyn tarafından fosforlanmasını inhibe eder ve CA1 hipokampal dilimlerde NMDA reseptörü tarafından medyasyona geçen akımları azaltır (Yaka, R., Thornton, C., Vagts, A. J., Phamluong, K., Bonci, A., ve Ron, D. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99, 5710-5715). Burada, RACK1'in NMDA reseptör kompleksinden nasıl serbest kaldığını ve ayrışmanın sonuçlarını belirleyen sinyal yolunu tanımladık. Hipokampal dilimlerde cAMP/protein kinaz A yolunun etkinleştirilmesinin RACK1'in NR2B ve Fyn'dan serbest kalmasına yol açtığını bulduk. Bu da NR2B'nin fosforlanmasını indükledi ve Fyn aracılığıyla NMDA reseptörü tarafından medyasyona geçen aktiviteyi artırdı. PACAP(1-38) adlı nöropeptidi, NR2B'nin fosforlanmasını indükleyen ve NMDA reseptörü potansiyellerini artıran bir ligand olarak tanımladık. Son olarak, cAMP/protein kinaz A yolunun etkinleştirilmesinin, ayrılmış hipokampal nöronlarda RACK1'in nükleer bölüme hareketini indüklediğini bulduk. Nükleer RACK1 ise, PACAP(1-38) tarafından tetiklenen beyin türetilmiş nörotrofik faktör (BDNF) ifadesini düzenledi. Sonuç olarak, PACAP(1-38) tarafından adenil siklazın etkinleştirilmesinin, RACK1'in NMDA reseptörü ve Fyn'dan serbest kalmasına yol açtığını, bu da NMDA reseptörünün fosforlanmasını, Fyn tarafından medyasyona geçen aktivitenin artmasını ve RACK1 tarafından tetiklenen BDNF ifadesini sağlar.


MUC1 oncoprotein activates the IκB kinase β complex and constitutive NF-κB signalling

Nükleik faktör-κB (NF-κB) çeşitli insan malignanslarda, anlaşılmayan mekanizmalar tarafından sürekli olarak etkinleştirilir. MUC1 onkoproteini, çoğu insan kanserinde anormal şekilde aşırı ifade edilir ve NF-κB'ye benzer şekilde, apoptozu engeller ve dönüşümü tetikler. Bu çalışma, insan kanser hücrelerinde MUC1'in aşırı ifadesinin NF-κB p65'in sürekli etkinleşmesiyle ilişkili olduğunu gösterir. MUC1'in in vivo IKK (ikeb kinaz kompleksi) ile etkileşim gösterdiğini ve MUC1 sitoplazmik alanın IKKβ ve IKKγ ile doğrudan bağlandığını gösteriyoruz. MUC1'in hem IKKβ hem de IKKγ ile etkileşimi, IKKβ'nin etkinleşmesi ve IκBα'nın fosforilasyonu ve degradasyonu için gereklidir. Non-malignant epitel hücrelerinde yapılan çalışmalar, MUC1'in TNF-R1 kompleksiyle rekrut edildiğini ve TNFα uyarımında IKKβ-IKKγ ile etkileşim gösterdiğini ortaya koyuyor. TNFα'ya bağlı MUC1 rekrutasyonu, TRADD ve TRAF2'ye bağlıdır, ancak RIP1 ölüm alan kinazına bağlı değildir. Ayrıca, MUC1'in etkinleştirdiği IKKβ, TAK1 ve TAB2'ye bağlıdır. Bu bulgular, MUC1'in fizyolojik IKKβ etkinleşmesinde önemli olduğunu ve insan kanserlerinde bulunan MUC1'in aşırı ifadesinin IKKβ-NF-κB p65 yolunun sürekli indüklenmesine yol açtığını göstermektedir.


Lipoxins: novel series of biologically active compounds formed from arachidonic acid in human leukocytes.

Trihidroksitetraenler, insan leukositlerde arachidonik asitten oluşan yeni bir serinin oksijenli türevleri, son zamanlarda izole edildi [Serhan, C. N., Hamberg, M. ve Samuelsson, B. (1984) Biokimya ve Fizyoloji Araştırmaları İletişimi. 118, 943-949]. Ana bileşenin yapısı, yani 5,6,15L-trihidroksi-7,9,11,13-ikosa-tetraenoik asit olarak belirlendi. Bu çalışmada, trihidroksitetraenler serisindeki ikinci bileşenin yapısı, yani 5D,14,15L-trihidroksi-6,8,10,12-ikosa-tetraenoik asit rapor edilmektedir. İnsan nötrofil hücrelerine eklendiğinde, 5,6,15L-trihidroksi-7,9,11,13-ikosa-tetraenoik asit, submikromol konsantrasyonlarda süperoksit iyon üretimi ve degranülasyonunu uyarıp önemli bir agregasyon yanıtı oluşturmadan tetikledi. Süperoksit iyon üretimi açısından, 5,6,15L-trihidroksi-7,9,11,13-ikosa-tetraenoik asit, leukotrien B4 kadar güçlü olduğunu kanıtladı. Buna karşılık, bileşik, leukotrien B4 veya fMet-Leu-Phe'ye kıyasla degranülasyonu tetiklemek için yaklaşık 2 sipariş büyüklüğünde daha az güçlüydü. Sonuçlar, insan leukositlerdeki 5 ve 15 lipoksigenaz yolları arasındaki etkileşimin, arachidonik asitin yeni bir oksijenli türevi serisine yol açtığını ve bu türevlerin belirli hücre yanıtlarını düzenlemede rol oynayabileceğini göstermektedir. Yeni bileşiklere, 5,6,15L-trihidroksi-7,9,11,13-ikosa-tetraenoik asit için lipoksin A ve 5D,14,15L-trihidroksi-6,8,10,12-ikosa-tetraenoik asit için lipoksin B adları önerilmektedir.


Nitric oxide synthase generates superoxide and nitric oxide in arginine-depleted cells leading to peroxynitrite-mediated cellular injury.

Nitrik oksit (NO) sentezi dışında, saflaştırılmış nöronal NO sentazı (nNOS), daha düşük L-Arg konsantrasyonlarında süperoksit (.O2-) de üretebilir. Elektron paramagnetik rezonans (EPR) spin-yakalama tekniklerini kullanarak, nNOS'lu insan böbrek 293 hücrelerinde NO ve .O2- oluşumunu izledik. Kontrol transfekte hücrelerde, Ca2+ iyonofor A23187 NO oluşumunu tetikledi, ancak .O2- görülmedi. L-Arg içermeyen ortamda hücrelerde, .O2- oluşumu, sitoplazmik L-Arg seviyelerinin azalmasıyla birlikte arttı, ancak NO oluşumu azaldı. .O2- oluşumu, spesifik NOS engelleyici N-nitro-L-arginin metil ester (L-NAME) ile neredeyse tamamen engellendi. Peroksinitritin spesifik nitrasyon ürünü olan nitrotirozin, L-Arg yoksun hücrelerde, kontrol hücrelerinde ise birikmedi. A23187 ile etkinleştirme, L-Arg yoksun hücrelerde, ancak kontrol hücrelerinde değil, belirgin laktat dehidrojenaz salınımı ile toksikti. Toksisite, süperoksit dismutaz veya L-NAME ile büyük ölçüde önlendi. Bu nedenle, azalan L-Arg mevcudiyeti ile NOS, .O2- ve NO'nun etkileşimle güçlü oksidan peroksinitrit oluşturmasıyla hücre hasarına neden olur. Arginine seviyelerini düzenlemek, .O2-/NO-aracılı hücre hasarı içeren bozukluklar için terapötik bir yaklaşım sağlayabilir.


Sudden infant death syndrome and unclassified sudden infant deaths: a definitional and diagnostic approach.

Ani Bebek Ölüm Sendromu (SIDS) tanımı ilk olarak 1969'da ortaya çıktı ve 20 yıl sonra değiştirildi. Sonraki 15 yıl içinde, epidemiyolojik özellikler, risk faktörleri, patolojik özellikler ve yan test bulguları da dahil olmak üzere SIDS'in tanımını daha da geliştirmeye yetecek kadar ek bilgi ortaya çıktı. Pediatrik ve forensik patologlar ve pediatrlardan oluşan bir uzman paneli, bu konuları ele aldı ve idari ve vital istatistikler için yeni genel bir SIDS tanımı geliştirdi. Yeni tanım daha sonra araştırmaları kolaylaştırmak için alt kategorilere ayrıldı. Sınıflandırılmamış ani bebek ölümleri olarak tanımlanan başka bir kategori, SIDS tanımına uymayan ve doğal veya yapay koşullar için alternatif tanılar belirsiz olan vakalar için eklendi. Bu yeni tanımlar, SIDS ve ani bebek ölümleri hakkındaki yeni anlayışa uyum sağlamak için gelecekte değiştirileceği beklenmektedir.


Inter-viral conflicts that exploit host CRISPR immune systems of Sulfolobus.

Sulfolobus islandicus REY15A'ya farklı Sulfolobus virüslerinin karışımlarının (STSV2 dahil) enfeksiyonu, konak CRISPR bağışıklık sisteminin spacer kazanımını tetiklemedi. Bununla birlikte, SMV1 (bacaklı fusiform virüs) ve STSV2'nin birlikte enfeksiyonu, her iki CRISPR lokusunda da hiperaktif spacer kazanımına neden oldu, özellikle STSV2'den, sonuçta STSV2'nin kaybına yol açarken SMV1'in korunmasına neden oldu. SMV1, adaptasyonun etkinleştirilmesini sağlarken, kendisi de CRISPR'a bağlı adaptasyona ve DNA müdahalesine dirençliydi. Olağandışı bir şekilde, tek bir klon S-1, SMV1 + STSV2 enfekte kültürden izole edildi, STSV2'ye özgü spacer'lar taşıyordu ve STSV2'yi kaybetmişti ancak SMV1'i kaybetmemişti, SMV1'den spacer'lar kazandı. Bu etki, S-1 kültüründen izole edilmiş bir SMV1 varyantı ile yeniden enfekte edilmiş vahsi tip konak hücrelerine yeniden uygulanabilirdi. Bu SMV1 varyantı, DNA'ya bağlanan bir viryon proteini ORF114'ü içermiyordu. Bu çalışma ayrıca şunlar için kanıt sağladı: (i) CRISPR lokuslarının maksimum boyutları üzerindeki sınırlamalar; (ii) spacer alımının enfekte kültürlerin büyümesini önemli ölçüde yavaşlattığı; (iii) protospacer seçiminin esas olarak rastgele ve yönlendirilmediği; ve (iv) STSV2 ve SMV1'den spacer'ların geri alınabilirliği. Bu etkileşimli çatışmaları SMV1 ve konak CRISPR bağışıklık sistemi arasında açıklayan bir hipotez sunulmaktadır.


Lung Carcinogenesis by Diesel Exhaust Particles and the Carcinogenic Mechanism Via Active Oxygens.

Bir deneyde, dizel egzoz parçacıklarının (DEP) neden olduğu akciğer kanseri oluşumunda oksijen radikallerinin katılımını netleştirmek amacıyla, tekrarlanan trakeal enjektiyon yoluyla DEP verilen farelerde akciğer DNA'sında 8-hidroksideoksiguanosin (8-OHdG) oluşumuyla akciğer tümör yanıtı arasında güçlü bir ilişki bulduğumuzu keşfettik. Tekrarlanan trakeal enjektiyon yoluyla DEP ayrıca, süperoksit oluşumunun temsilci enzimi olan sitokrom P-450 redüktaz aktivitesini ve akciğerlerde iki tür azot oksit (NO) sintez enzimi, cNOS ve iNOS'u tetikledi. Öte yandan, CuZn-süperoksit dismutaz (SOD) ve Mn-SOD antioksidan enzim aktiviteleri, DEP'in enjektiyonuyla baskılanmıştı. Bu sonuçlar, hava yollarındaki epitel hücrelerinde süperoksit, hidroksil radikali ve azot oksit oluşumunun arttığını ve artan süperoksit ve azot oksitin çok kolayca peroksinitrit (ONOO(-)) üretmek için reaksiyona girdiğini göstermektedir. Peroksinitrit ayrıca hidroksil radikali üretir. Hidroksil radicali, DEP tarafından neden olunan kanserde önemli bir rol oynayabilir.


Prion-induced amyloid heart disease with high blood infectivity in transgenic mice.

Biz, glikofosfatidilinositol membran bağlayıcısı olmayan prion proteini ifade eden scrapie enfekte transjenik farelerde extraneural manifestasyonları araştırdık. Beyin, kan ve kalpte, hem anormal proteaz direnci prion proteini (PrPres) hem de prion enfeksiyonu, immuno-blot ve nontransjenik alıcılara aşılama yoluyla kolayca tespit edildi. Kan plazmasındaki enfeksiyöz scrapie titresi 10(7) 50% enfeksiyöz doz per mililitreyi aştı. Bu transjenik farelerin kalpleri PrPres pozitif amiloid depolar içeriyordu, bu da miokard sertliği ve kalp hastalığına yol açtı.