Survivin depletion preferentially reduces the survival of activated K-Ras-transformed cells.

Kanser spesifik hedefleri belirlemek için, etkinleştirilmiş K-Ras onkogenini ifade eden DLD-1 kolon kanseri hücre hattında yaklaşık 4.000 bireysel geni hedefleyen küçük müdahale RNA (siRNA) kütüphanesi ile sentetik ölüm ekranı gerçekleştirdik. SiRNA'lar, baculoviral apoptosis inhibitörü tekrar içeren 5 (survivin) hedefleyenler, etkinleştirilmiş K-Ras dönüştürülmüş hücrelerin hayatta kalmasını, normal isojenik eşdeğeri (DKS-8) ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde azalttı, bu hücrelerde mutant K-Ras geninin devre dışı bırakıldığı. Ayrıca, survivin siRNA, etkinleştirilmiş K-Ras hücrelerinde geçici G(2)-M duraklamasına ve belirgin poliploidi indükledi, bu da artmış caspase-3 aktivasyonu ile ilişkiliydi. Bu sonuçlar, etkinleştirilmiş K-Ras onkogenini ifade eden tümörlerin, survivin proteini inhibitörlerine özellikle duyarlı olabileceğini göstermektedir.


Small molecules enable cardiac reprogramming of mouse fibroblasts with a single factor, Oct4.

Son zamanlarda, fare fibroblastlarının birden fazla transkripsiyon faktörü ve mikroRNA'nın zorla ifadesi ile kardiyak kader hücrelerine yeniden programlanabildiği gösterildi. Bu yeniden programlama stratejisinin nihai uygulaması için hücre temelli terapi veya in vivo kardiyak rejenerasyon, genetik manipülasyonları azaltmak veya ortadan kaldırmak için küçük moleküller kullanmak çok arzu edilir. Burada, sadece bir transkripsiyon faktörü olan Oct4'ün zorla ifadesi ile fare fibroblastlarını yüksek verimlilikte kardiyak hücrelere dönüştürmek için tanımlanmış bir küçük molekül kokteyli tanımladığımızı bildiriyoruz. Küçük molekül ile tetiklenen kardiyomiyositler kendiliğinden kasılır ve ventriküler fenotip sergiler. Ayrıca, bu indüklenmiş kardiyomiyositler kardiyak öncül aşamasından geçer. Bu çalışma, gelecekteki farmakolojik yeniden programlama yaklaşımları için temel oluşturur ve kardiyak yeniden programlama sürecinin altında yatan mekanizmaları araştırmak için küçük molekül koşulu sağlar.


A switch from white to brown fat increases energy expenditure in cancer-associated cachexia.

Kanser ile ilişkili ödenme (CAC), sistemik enflamasyon, vücut ağırlığı kaybı, beyaz yağ dokusunun (WAT) ve iskelet kasının atrofisi ile karakterize edilen bir bozunma sendromudur. Sınırlı terapötik seçenekler mevcuttur ve temel mekanizmalar kötü tanımlanmıştır. Burada, CAC'nin başlangıç aşamalarında, iskelet kas atrofisinden önce, WAT'den kahverengi yağ dokusuna (BAT) fenotipik bir geçişin gerçekleştiğini gösteriyoruz. WAT browning, mitokondriyel solunumu termogeneze karşı ATP sentezlemesinden ayırarak enerji harcamasını ve lipit mobilizasyonunu artıran uncoupling protein 1 (UCP1) ifadesinin artmasıyla ilişkilidir. Kronik enflamasyon ve sitokin interleukin-6, WAT'de UCP1 ifadesini artırır ve enflamasyonu azaltan veya β-adrenerjik bloke eden tedaviler WAT browning'i azaltır ve ödenmenin şiddetini hafifletir. Önemli olan, CAC hastalarında WAT'de UCP1 lekeleri gözlemlenmesidir. Bu nedenle, WAT browning'in inhibisyonu, kanser hastalarında ödenmeyi hafifletmek için umut verici bir yaklaşımdır.


Potential Mechanisms of Action of Lithium in Bipolar Disorder

Lityum, yarım asırdan fazla bir süredir bipolar bozukluğun tedavisinde kullanılan ve tipik bir ruh sabitleyici olarak kabul edilen bir maddedir ve bu roldeki etkinliğini destekleyen zengin bir deneysel kanıt tabanına sahiptir. Buna rağmen, lityumun ruh sabitleme etkilerini nasıl gösterdiğine dair spesifik mekanizmalar iyi anlaşılmamıştır. Bipolar bozukluğun patolojisinin içten içe karmaşık doğası göz önüne alındığında, bu makale, lityumun eylemleri hakkında bilinenleri, makroskobik ruh, biliş ve beyin yapısı değişikliklerinden, mikroskobik düzeyde nörotransmisyon ve hücre içi ve moleküler yollara kadar kapsayacak şekilde ele almayı amaçlamaktadır. MEDLINE, EMBASE ve PsycINFO gibi veritabanlarını içeren kapsamlı bir literatür taraması, ilgili anahtar kelimeler kullanılarak gerçekleştirilmiştir ve literatürden elde edilen bulgular daha sonra gözden geçirilmiş ve sentezlenmiştir. Birçok çalışma, lityumun akut mani tedavisinde ve uzun süreli ruh dengesi ve önleme için etkili olduğunu bildirirken, depresyon için etkinliği sınırlıdır. Bununla birlikte, lityum benzersiz anti-intihar özelliklerine sahiptir, bu da onu diğer ajanlardan ayırır. Biliş açısından, çalışmalar, lityumun hastalarda bilişsel gerilemeyi azaltabileceğini öne sürmektedir; ancak bu bulgular, hem nöropsikolojik hem de fonksiyonel nöroimajing araştırmaları kullanarak daha fazla araştırmaya ihtiyaç duymaktadır. İlginç bir şekilde, lityum, duygusal düzenlemede rol oynayan ön frontal korteks, hipokampüs ve amigdala gibi beyin yapılarının hacmini korur veya artırır, bu da muhtemelen nöroprotektif etkilerini yansıtır. Hücre düzeyinde, lityum, dopamin ve glutamat gibi uyarıcı nörotransmisyonu azaltırken, GABA gibi inhibe edici nörotransmisyonu artırır; ancak bu geniş etkiler, nörotransmitter sistemlerinin karmaşıklığı tarafından desteklenir, bu sistemler homeostazı sağlamak için telafi edici değişiklikler yoluyla dengeyi sağlamaya çalışır. Örneğin, hücre içi ve moleküler düzeyde, lityum, nörotransmisyonu daha da düzenleyen ikinci mesajcı sistemlerine hedef olur. Lityumun adenil siklas ve fosfo-inositid yolları ile protein kinaz C üzerindeki etkileri, aşırı uyarıcı nöro


The role of autophagy in cancer development and response to therapy

Otofaji, hücre içi membranların dinamik morfolojik değişikliklere uğraması ve hücre proteinlerinin ve sitoplazmik organellerin parçalanmasıyla sonuçlanan bir süreçtir. Bu süreç, stres veya açlığa karşı hücrelerin önemli bir hücresel yanıtıdır. Kanserde otofajinin önemini aydınlatan birçok çalışma olmasına rağmen, otofajinin tümör oluşumunu baskılayıp baskılamadığını veya zorlu koşullarda kanser hücrelerine bir kurtarma mekanizması sağladığını hala net bir şekilde bilinmemektedir. Kanser gelişimi ve tedaviye yanıt olarak otofajinin mevcut bilgi durumu nedir? Ve antikanser terapötikleri geliştirmek için otofajik süreci nasıl manipüle edilebilir?


The quest to overcome resistance to EGFR-targeted therapies in cancer

Tüm metastatik akciğer, kolon, pankreas veya baş ve boyun kanserleri hastaları, başlangıçta epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR)-hedefli tedavilerden fayda görürler, ancak sonunda direnç geliştirirler. Direnç mekanizmalarının sayısı ve karmaşıklığı hakkındaki artan anlayış, EGFR inhibitörlerine dirençli tümörlerin öldürülmesi konusunda devasa bir zorluk olduğunu vurgular. Direnç yolları hakkındaki artan bilgimiz, tümörlerde direnç önlemek veya aşmak için yeni mekanizmaya dayalı inhibitörler ve kombinasyon tedavileri geliştirmek için bir fırsat sunar. Bu makalede, akciğer, kolon ve baş ve boyun kanserlerinde EGFR-hedefli tedavilere direnç yolları hakkında kapsamlı bir inceleme sunuyoruz ve dirençten kaçınmak için tasarlanmış terapötik stratejileri tartışıyoruz.


An organ culture model for the study of metanephric development.

Bir kemirgen bütün organ metanefrik kültür sistemi, memelilerin nefrojenesi gelişimsel yönlerini incelemek için tasarlandı. Metanefros ve üreterik bud, 13,5 ± 0,4 gebelik haftasında CFI albinos farı embriyolarından çıkarıldı ve 37°C'de, %5 karbondioksit içeren hava karışımı ortamında, Dulbecco'nun modifiye edilmiş Eagle'ın Minimum Esansiyel Medyası'nda (DMEM) %20 bağışçı inek serumu ile beslenerek büyütüldü. Deneysel koşullarda kullanılan metanefrik explantlar, organotipik tüplü ve glomerüler epitel gelişimi gösterdi. 72 saatlik kültürde iyi gelişmiş bir proksimal tüplü, mikrovilliler, ve karakteristik içsel organeller ve hücreler arası bağlantılar gelişti. 120 saatlik kültürde, benzersiz devaskülarize glomerüller, parietal ve visceral epitel katmanlarından oluşan, oluştu. Glomerüler visceral epitel hücreleri, ayak süreçleri ve slit por diyaframları oluşturdu ve bazal membran adaları üretti. Herhangi bir aşamada organ kültür gelişimi sırasında endotel veya mesangiyal öğeler mevcut değildi, bu da ilk epitel-mesenkim indüksiyonundan sonra gelişmiş nefrojenesin kanalizasyonu olmamasına rağmen oluşabileceğini gösteriyor. Bütün organ kültür modeli sistemi, perfüzyon ve idrar oluşumu etkilerinden yalıtılmış böbrek yapısal gelişimini izole eder. Bu nedenle, sistem, normal ve anormal memelilerin böbrek gelişimini, yüksek derecede kontrol edilen deneysel koşullarda inceleme fırsatı sunar.


Molecular layers underlying cytoskeletal remodelling during cortical development

Sinirsel gelişim sırasında, yeni doğan nöronların sitoskeleti, nörojeniz, hücre göçü ve son ayrımın ardışık adımlarını kolaylaştırmak için kapsamlı ve dinamik bir yeniden yapılandırmaya uğrar. Bu işlevleri tetikleyen mekanizmaları inceleyerek, sitoskeletin farklı yapılandırmalarının her bir adımın doğru yürütülmesini öngördüğünü ve nöronal göçü kontrol etmek için ancak son ayrım için değil, işlevleri vazgeçilmez olan protein gruplarını tanımladığını açıkça görüyoruz. Bu kombinasyonel protein işlevleri, düzenlenmiş gen ifadesi ve protein ürünlerinin kesin alt hücresel lokalizasyonu tarafından da önceden belirlenir. Burada, bu bakış açısını, gelişmekte olan beynin içinde olgunlaşan korteks nöronlarının olgunlaşmasıyla ilgili son veriler bağlamında genişletiyoruz.


Strong bias in the bacterial CRISPR elements that confer immunity to phage.

Clusterlenmiş düzenli aralıklı kısa palindromik tekrarlar (CRISPR)-Cas sistemleri, bakteriyofajlara karşı adaptif bağışıklık sağlar. Bu sistemler, istilacı nükleik asitlere karşı tamamlayıcı CRISPR RNA'lar (crRNA'lar) kullanarak bağışıklık oluşturur. Burada, Streptococcus thermophilus'ü bir bakteriyofajla zorluyoruz ve PCR tabanlı metagenomik yöntemlerle 15 gün boyunca günde bir kez faj türetilen crRNA'ları izliyoruz. Ev kromozomunu hedefleyen crRNA'lar nadirdir ve güçlü bir şekilde seçilmemektedir, bu da otoimmünitenin ölümcül olduğunu göstermektedir. Yaklaşık yarım milyon crRNA'yı kurtaran deneylerde, birkaç crRNA alt popülasyonunun erken hakimiyeti ve alt popülasyon bolluklarının hızlı dalgalanmaları gözlemleniyor. İki CRISPR sisteminde ve tekrarlanan deneylerde, birkaç crRNA, toplam crRNA dizilerinin çoğunu oluşturuyor. Neredeyse tüm bakteriyofaj konumları, edinilen crRNA'lar tarafından hedeflenen proto-spacer yakınlık motifine (PAM) sahiptir, bu da PAM'lerin crRNA ediniminde rol oynadığını göstermektedir. Bakteriyofaj genomundan elde edilen crRNA'larda güçlü ve tekrarlanabilir bir konum önyargısı tespit ediyoruz. Bu, konum ve etkinliğe dayalı olarak belirli crRNA'ların seçilmesine işaret edebilir.


Chronic hypoxia induces modification of the N-methyl-D-aspartate receptor in rat brain.

Bu çalışma, 3 hafta yaşlı farelerin 10 hafta boyunca aralıklı hipobarik hipoksiye (4300 m; 450 Torr) maruz kalmasının ardından hazırlanmış serebral korteks, hipokampüs ve striatum membranlarında [3H]MK-801'in N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörüne bağlanmasını inceledi ve normoksik kontrollerle karşılaştırdı. Hipoksik farelerin korteks, hipokampüs ve striatum'unda, kontrollerle karşılaştırıldığında bağlanma siteleri (Bmax) %36, %35 ve %31 oranında azalma ve bağlanma sabitinin (Kd) %29, %32 ve %17 oranında (artan bağlılık yansıtan) azalma görüldü. Serebral korteks'te, hem glutamat (100 mikroM) hem de glisin (10 mikroM) [3H]MK-801 bağlanmasını 2-3 kat artırdı. Bununla birlikte, koaktif glutamat, hipoksik korteks membranlarında kontrollere kıyasla daha yüksek bir EC50 (0.44 mikroM) gösterdi (0.28 mikroM). Glisin'in EC50'sinde önemli bir fark bulunmadı. Sonuçlar, hipoksik bir ortamda gelişen farelerin birkaç beyin bölgesinde NMDA reseptörünün değiştiğini göstermektedir.


Cannabinoids in Clinical Practice

Kannabis, güvenilir olmayan ve yalnızca anekdotik raporlar tarafından sıklıkla gizlenen klinik kullanım potansiyeline sahiptir. En önemli doğal kanabinoid, psikotropik tetrahidrokannabinol (Δ9-THC)'dir; diğerleri arasında kanabidiol (CBD) ve kanabigerol (CBG) bulunur. Gözlenen tüm etkiler THC'ye atfedilemez ve diğer bileşenler de eylemini düzenleyebilir; örneğin, CBD, THC tarafından tetiklenen kaygıyı azaltır. Bu nedenle, standartlaştırılmış bir ot ekstraktı pratikte ve klinik deneme protokollerinde daha faydalı olabilir. Eylem mekanizması hala tam olarak anlaşılmamıştır, ancak kanabinoid reseptörleri klonlanmış ve doğal liganlar belirlenmiştir. Çoklu skleroz (MS) hastaları arasında sıkça kullanılan cannabis, kas spazmı ve ağrı için, ve deneysel MS modeli içinde düşük dozda kanabinoidler titremeyi hafifletmiştir. Çoğu kontrollü çalışma THC ile değil, cannabis otu ile gerçekleştirilmiştir ve bu nedenle tipik klinik durumu taklit etmez. Küçük klinik çalışmalar, THC'nin ağrı kesici olarak yararlılığını doğrulamıştır; CBD ve CBG de ağrı kesici ve antienflamatuar etkilere sahiptir, bu da THC'nin psikotropik özelliklerine sahip olmayan ilaçların geliştirilebileceğini göstermektedir. Nabilon, nörojen ağrı için alanın sentetik türevi alan hastalar, aslında cannabis otunu tercih etmiş ve hem ağrıyı hem de ilişkili depresyonu ve kaygıyı hafiflettiğini bildirmişlerdir. Kanabinoidler, kemoterapi ile ilişkili kusmayı önlemede etkilidir ve nabilon bu kullanım için birkaç yıldır lisanslanmıştır. Şu anda, sentetik kanabinoid HU211, beyin travması sonrası koruyucu ajan olarak deneme aşamasındadır. Cannabis kullanımıyla ilgili anekdotik raporlar arasında migren ve Tourette sendromu için vaka çalışmaları ve astım ve glokom için bir tedavi olarak bulunur. Sigara içme yönünden, cannabisin güvenlik profili oldukça iyidir. Bununla birlikte, olumsuz reaksiyonlar panik veya kaygı atakları içerir, bunlar yaşlı ve kadınlarda daha kötüdür ve çocuklarda daha az olasıdır. Psikozun cannabis kullanımının bir sonucu olduğu bildirilmiştir, ancak bir psikiyatrik hastane kabulleri incelemesi bu konuda hiçbir kanıt bulmamıştır, ancak mevcut semptomları


Large deformation of red blood cell ghosts in a simple shear flow.

Kırmızı kan hücreleri, yerel akış koşullarına yanıt olarak şekil değiştirdikleri bilinmektedir. Deformabilite, kırmızı kan hücresi fizyolojik işlevini ve kanın hidrodinamik özelliklerini etkiler. Batık sınır yöntemi, aynı iç ve dış sıvı viskoziteleri olan hücreler için üç boyutlu membran-sıvı akış etkileşimlerini simüle etmek için kullanılır. Yöntem, neo-Hookean ve Evans-Skalak membran modelleri için basit sürtünme akışında küçük deformasyonların simülasyonu için doğrulanmıştır. Başlangıçta oblat sferoidik kapsüller simüle edilir ve kırmızı kan hücresi zarının, dilatasyon modülünün uzantı modülüne oranı arttıkça asimptotik davranış sergilediği ve yerel alan korunumunun iyi bir yaklaşımı elde edildiği gösterilir. Tank treading davranışı gözlemlenir ve periyodu hesaplanır.


Preoperative C-reactive protein predicts long-term mortality and hospital length of stay after primary, nonemergent coronary artery bypass grafting.

ARKA PLAN Preoperatif C-reaktif protein (CRP) seviyeleri 10 mg/l'den fazlası, kardiyak cerrahi sonrası artan morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilmiştir. Kardiyak cerrahi sonrası uzun vadeli, tüm nedenlere bağlı mortalite ve hastanede kalma süresini tahmin etmek için preoperatif CRP seviyelerinin 10 mg/l'nin altındaki değerlerinin önemini inceliyoruz. YÖNTEMLER, 914 adet birincil, acil olmayan koroner arter bypass grafi (CABG) cerrahisine dahil edilen hastalarda, 7 yıllık tüm nedenlere bağlı mortalite ve hastanede kalma süresini, 4.8 +/- 1.5 yıl ortalama takip dönemi boyunca, dört kategoriye ayrılmış preoperatif CRP seviyeleri (1'den az, 1-3, 3-10 ve 10'dan fazla mg/l) ile ilişkilendirmek için bir orantılı risk regresyon modeli kullandık. SONUÇLAR 87 hasta (yüzde 9.5), ortalama 4.8 +/- 1.5 yıl takip döneminde öldü. Orantılı risk ayarlamalarından sonra, 3-10 ve 10'dan fazla mg/l preoperatif CRP grupları, uzun vadeli tüm nedenlere bağlı mortalite (riski oranları [95% güven aralığı]: 2.50 [1.22-5.16], P = 0.01 ve 2.66 [1.21-5.80], P = 0.02, sırasıyla) ve uzatılmış hastanede kalma süresi (1.32 [1.07-1.63], P < 0.001 ve 1.27 [1.02-1.62], P = 0.001, sırasıyla) ile ilişkilendirildi. SONUÇ Kardiyak cerrahi sonrası uzun vadeli mortalite ve uzatılmış hastanede kalma süresini artıran 3 mg/l'ye kadar preoperatif CRP seviyelerini gösterdiğimizi kanıtlıyoruz. Bu önemli bulgular, karmaşık olmayan cerrahi koroner revaskülarizasyon için risk stratifikasyonunu daha objektif hale getirebilir.


Transcript assembly and quantification by RNA-Seq reveals unannotated transcripts and isoform switching during cell differentiation.

Yüksek verimli mRNA dizileme (RNA-Seq) aynı anda transkript keşfi ve bolluk tahmini vaat eder. Ancak, bu, önceden yapılan gen notasyonlarından kısıtlanmayan ve alternatif transkripsiyon ve ekleme olaylarını hesaba katan algoritmalara ihtiyaç duyacaktır. Burada, bu tür algoritmaları içeren açık kaynaklı bir yazılım programı olan Cufflinks'i sunuyoruz. Cufflinks'i test etmek için, bir fare myoblast hücre hattının farklılaşma zaman serisi üzerinde 75 bp çiftli RNA-Seq okuma dizilerini sıraladık ve analiz ettik. 13.692 bilinen transkripti ve 3.724 daha önce bilinmeyen transkripti tespit ettik, bunların %62'si bağımsız ifade verileri veya diğer türlerdeki homolog genler tarafından destekleniyor. Zaman serisi boyunca, 330 genin baskın transkripsiyon başlangıç noktası (TSS) veya ekleme izosuformu tamamen değişti ve 1.304 diğer genlerde daha ince kaymalar gözlemledik. Bu sonuçlar, Cufflinks'in bile bu iyi incelenen kas gelişimi modelinde önemli düzenleyici esneklik ve karmaşıklığı aydınlatabileceğini ve transkriptom temelli genom notasyonunu geliştirebileceğini göstermektedir.


Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in the United Kingdom: analysis of epidemiological surveillance data for 1970-96.

HEDEFI: Bovine spongiform enfalopati (BSE) salgınıyla ilişkili Creutzfeldt-Jakob hastalığı (CJD) oluşumundaki değişiklikleri belirlemek.

YÖNTEM: Birleşik Krallık nüfusunda Creutzfeldt-Jakob hastalığı için epidemiyolojik izleme; (a) nöroloji, nöropatoloji ve nörofizyoloji uzmanları tarafından şüpheli vakaların yönlendirilmesi ve (b) ölüm sertifikaları.

YER: İngiltere ve Galler, 1970-84 ve Birleşik Krallık'ın tamamı, 1985-96.

VAKALAR: Tüm 662, sporadik Creutzfeldt-Jakob hastalığı vakası olarak belirlenen hastalar.

ANA SONUÇLAR: Hastaların yaş dağılımı, yaşa özgü hastalık zaman eğilimleri, sığırlara mesleki maruz kalma, potansiyel olarak BSE'nin neden olduğu ajanla maruz kalma.

SONUÇLAR: 1970-96 yılları arasında, İngiltere ve Galler'de yılda kaydedilen sporadik Creutzfeldt-Jakob hastalığı vakalarında artış oldu. En büyük artış, 70 yaş üstü kişilerde görüldü. Sığırlarda BSE ile enfekte olmuş canlı sığırlarla teması artıran kişilerde ve bu kişilerde istatistiksel olarak önemli bir fazla vaka görüldü. 1994-96 yılları arasında, Birleşik Krallık'ta altı sporadik Creutzfeldt-Jakob hastalığı vakası, 30 yaşın altındaki hastalarda ölümle sonuçlandı.

SONUÇLAR: Sporadik Creutzfeldt-Jakob hastalığı'ndaki artış ve Birleşik Krallık'ta süt çiftçileri arasındaki yüksek vaka oranı, BSE ile doğrudan ilişkili olmayabilir. BSE salgınının ardından Birleşik Krallık'ta Creutzfeldt-Jakob hastalığı'ndaki en dikkat çekici değişiklik, olağandışı nöropatolojik profille tutarlı ve olağandışı genç hastalarda görülen vaka sayısındaki artıştır. Fare aktarım çalışmalarının sonuçları ve Birleşik Krallık ve diğer yerlerde hastalığın gelecekteki vaka sayısı, BSE'nin insanlara bulaşıp bulaşmadığını değerlendirmek için önemlidir.


Documented head injury in early adulthood and risk of Alzheimer's disease and other dementias.

ARKA PLAN Önceden baş yaralanması ve Alzheimer hastalığı (AD) arasındaki ilişki tutarsızdır.

HEDEF Bu çalışmada, erken yetişkinlik döneminde askeri hastanelerde belgelenen baş yaralanması ile yaşlılıkta demans arasındaki ilişkiyi incelemek ve baş yaralanması ile APOE epsilon4 geni arasındaki etkileşimin demans risk faktörleri üzerindeki etkisini değerlendirmek amaçlanmıştır.

YÖNTEM Çalışma, nüfus temelli tarihsel bir kohort tasarımı üzerine kuruludur. Çalışma, II. Dünya Savaşı sırasında donanma ve deniz piyadeleri olarak görev yapan ve askeri hizmetlerinde kapalı baş yaralanması tanısı ile hastaneye yatırılan ya da başka bir nedenden dolayı hastaneye yatırılan erkeklerden oluşan bir grup içerir. 1996-1997 yılları arasında askeri tıbbi kayıtlar, kapalı baş yaralanmasının oluşup oluşmadığını ve ayrıntılarını belirlemek için özetlenmiştir. Daha sonra tüm örnekler, çok aşamalı bir prosedürle demans ve AD için değerlendirilmiştir. Çalışmanın tüm aşamalarını tamamlayan 548 baş yaralanması olan ve 1228 baş yaralanması olmayan vaka bulunmaktadır. Yazarlar, özellikle AD için demans riskini tahmin etmek amacıyla orantılı risk modelleri kullanmışlardır.

SONUÇLAR Hem orta derecede (OR = 2.32; 95% CI = 1.04-5.17) hem de şiddetli (OR = 4.51; 95% CI = 1.77-11.47) baş yaralanmaları, AD riskini artırmıştır. Genel demans için sonuçlar benzer şekilde çıkmıştır. Hafif baş yaralanmaları için sonuçlar kesinlik kazanmamıştır. Yazarlar, APOE epsilon4 alelleri sayısına göre ayrıştırdıklarında, AD ve baş yaralanması arasındaki ilişkinin daha güçlü olduğunu gözlemlemişler, ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı değildir.

SONUÇLAR Genç erkeklerde orta ve şiddetli baş yaralanmaları, yaşlılıkta AD ve diğer demans türlerine yakalanma riskini artırabilir. Bununla birlikte, yazarlar bu ilişkinin başka ölçülmemiş faktörlerden de etkilenebileceğini dışlayamazlar.


Transient receptor potential channels as drug targets: from the science of basic research to the art of medicine.

Büyük Trp gen ailesi, geçici reseptör potansiyeli (TRP) proteinlerini kodlar ve yeni kation seçici iyon kanalları oluşturur. Memelilerde, 28 Trp kanal geni tanımlanmıştır. TRP proteinleri, çeşitli geçirgenlik ve kapama özelliklerine sahiptir ve hücresel algılama ve sinyal yolları üzerinde güçlü bir etkiye sahip çok çeşitli fizyolojik işlevlerde yer alır. Aslında, TRP kanal genlerini kodlayan insan genlerindeki mutasyonlar, yani "TRP kanalopatileri", kas-iskelet, kardiyovasküler, ürogenital ve sinir sistemlerini etkileyen bir dizi kalıtsal hastalığa neden olur. Bu inceleme, memelilerin TRP kanallarının işlevsel özelliklerine genel bir bakış sunar, edinilmiş ve kalıtsal hastalıklarda rollerini açıklar ve terapötik müdahale için potansiyel ilaç hedefleri olarak tartışır.


Identification of genes associated with the astrocyte-specific gene Gfap during astrocyte differentiation.

Kromozomlar ve genler memelilerin hücre çekirdeği içinde rastgele olmayan bir şekilde düzenlenir ve gen kümelenmesi transkripsiyonel düzenlemede büyük önem taşır. Bununla birlikte, nöral ön hücrelerin (NPC'ler) astrositlere farklılaşması sırasında gen kümelenmesinin ve ifadesinin önemi hala belirsizdir. Astrocyte-özgü gen glial fibriller asitli protein (Gfap) sırasında astrosit farklılaşmasını incelemek için genom çapında güçlendirilmiş dairesel kromozomal yakalama (e4C) gerçekleştirdik. Gfap'a özgü olarak ilişkili 18 gen belirledik ve bu genler NPC'lerden türetilen astrositlerde ifade edildi. Sonuçlarımız, NPC farklılaşması sırasında transkripsiyonel düzenlemede gen kümelenmesinin işlevsel önemine dair ek kanıtlar sunmaktadır.


Ketamine reduces LPS-induced HMGB1 via activation of the Nrf2/HO-1 pathway and NF-κB suppression.

ARKA PLAN Ketamin, bir anestezik ajan olarak, anti-enflamatuar bir etkiye sahiptir. Bu çalışmada, lipopolisakkarit (LPS) ile uyaran makrofajlarda HMGB1 (yüksek mobilite grubu kutu 1) adlı, sepsisün geç evresinde bir sitokin salınımını inhibe edip etmediğini araştırdık, ve bu süreçte heme oksijenaz-1 (HO-1) indüklenmesinin rolünü inceledik. YÖNTEMLER Makrofajlar, çeşitli ketamin konsantrasyonlarında ön inkübe edildi ve daha sonra 1 μg/mL LPS ile tedavi edildi. Hücre kültür üstü sıvıları, enzimatik bağlayıcı immünosorbent test (ELISA) ile enflamatuar aracıların (HMGB1, azot oksit, TNF-α ve IL-1β) ölçülmesi için toplandı. Ayrıca, HO-1 proteini ifadesi, IκB-α'nın fosforilasyonu ve parçalanması ve NF-κB p65'in nükleer translokasyonu, batı blot analizi ile test edildi. Ek olarak, bu süreçteki HO-1'in rolünü daha da tanımlamak için, tin protoporfirin (SnPP), bir HO-1 inhibitörü kullanıldı. SONUÇLAR Ketamin tedavisi, LPS'li aktive edilmiş makrofajlarda pro-enflamatuar aracıların (HMGB1, azot oksit, TNF-α ve IL-1β) artmış seviyelerini doz bağımlı olarak azalttı ve HO-1 proteini ifadesini artırdı. Ayrıca, ketamin, LPS uyaranı ile makrofajlarda IκB-α'nın fosforilasyonu ve parçalanmasını ve NF-κB p65'in nükleer translokasyonunu baskıladı. Ayrıca, bu çalışma, ketaminin makrofajlarda HO-1 ifadesini, nükleer faktör E2-ilgili faktör 2'nin (Nrf2) nükleer translokasyonu yoluyla indüklediğini de gösterdi. Ketaminin LPS'e bağlı pro-enflamatuar sitokin salınımını, HO inhibitörü tin protoporfirin (SnPP) ile kısmen tersine çevirdiği görüldü. SONUÇ Ketamin, LPS uyaranı ile makrofajlarda HMGB1 salınımını inhibe eder ve bu


Association Between Early Screening for Patent Ductus Arteriosus and In-Hospital Mortality Among Extremely Preterm Infants.

ÖNEMLİLİK Paten Ductus Arteriosus'un (PDA) ekstra prematür bebeklerde taraması ve tedavisi konusunda şu anda bir fikir birliği yok. Daha az farmakolojik kapatma ve daha çok destekleyici yönetim gözlemlendi, ancak bu değişiklikleri destekleyen kanıtlar yok.

HEDEF Bu PDA için erken tarama ekokardiyografisi ile hastanede ölüm arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.

TİP, AYAK VE KATILIMCILER EPIPAGE 2 ulusal önlemci nüfus temelli kohort çalışması kapsamında, 29 haftadan az gebelikte doğup Fransız neonatal yoğun bakım birimlerinde Nisan-Aralık 2011 tarihleri arasında hastaneye yatırılan tüm prematür bebekleri içerir. İki ana analiz, potansiyel seçim yanlılığını düzeltmek için, biri propensite skoru eşleştirme ve diğeri erken tarama ekokardiyografisi için neonatal birim tercihi gibi bir enstrümantel değişken olarak kullanılır.

MARUZ KALMA Erken yaşam (3. gün öncesi) ekokardiyografi taraması.

ANA SONUÇLAR VE ÖlÇÜLER Ana sonuç, 3. günden taburcu olmaya kadar ölümüdür. İkincil sonuçlar, akciğer kanaması, şiddetli bronkopulmoner displazi, şiddetli beyin hasarları ve nekrotizan enterokolit içerir.

SONUÇLAR Verilerin maruz kalma belirlenebildiği 1513 prematür bebek arasında, 847'si PDA için taranmış ve 666'sı taranmamıştır; her gruptan 605 bebek eşleştirilebilir. Maruz kalan bebekler, hastanede kaldıkları süre boyunca PDA için daha sık tedavi edilmiştir (55.1% vs 43.1%; oran oranı [OR], 1.62 [95% güven aralığı, 1.31-2.00]; mutlak risk azaltımı [ARR] 100 bebekte olaylar başına -12.0 [95% güven aralığı, -17.3 ila -6.7]). Maruz kalan bebekler, hastanede ölüm oranının daha düşük (14.2% vs 18.5%; OR, 0.73 [95% güven aralığı, 0.54-0.98];


Role of birthweight in the etiology of breast cancer.

Göğüs kanseri rahimde oluşabilir. Doğum ağırlığı ve göğüs kanseri riski arasındaki ilişkiyi incelemek için mevcut kanıtları gözden geçirdik. Bugüne kadar bu konuyu ele alan 26 araştırma makalesi yayınlandı. Çoğu çalışma, doğum ağırlığı ile premenopozal, ancak postmenopozal göğüs kanseri arasında pozitif bir ilişki olduğunu belirledi. Tüm çalışmaları, pre- ve postmenopozal göğüs kanseri dahil ederek, yüksek doğum ağırlığına sahip kadınlarla düşük doğum ağırlığına sahip kadınları karşılaştırarak göğüs kanseri için göreli risk tahmini 1.23 (1.13-1.34 % 95 güven aralığı) idi. Bu ilişkinin altında yatan mekanizmalar, DNA mutasyonları yoluyla tümörleri başlatabilen veya meme bezinde duyarlı kök hücre sayısını artırabilen büyüme faktörlerinin yükseltilmiş seviyelerini içerebilir. İntrauterin büyüme için ilgili büyüme hormonu genlerinin, örneğin insülin benzeri büyüme faktörü 2 (IGF2)'nin imprint kaybı (LOI), yüksek doğum ağırlığına neden olan anormal derecede yüksek hormon seviyelerine yol açar. IGF2'nin imprint kaybı ayrıca meme tümör dokusunda da bulunmuştur. Bu epigenetik gen ifadesi düzenlemesi üzerinde etki eden çevresel faktörlerin rolü henüz açıklanmamıştır.


An activator of the cAMP/PKA/CREB pathway promotes osteogenesis from human mesenchymal stem cells.

Mesenkimal kök hücreleri (MSCs), osteoblast, adiposit ve kondroosit hatları boyunca farklılaşabilme yeteneğine sahip çok yönlü yetişkin kök hücreleridir. MSC farklılaşmasının düzenlenmesi, regeneratif tıp ve hücre temelli terapi için yararlı bir araç olabilir. MSC'lerin osteojenik farklılaşmasını etkinleştiren küçük molekülün keşfi, osteoporoz tedavisi için yeni bir anabolik ilacın geliştirilmesine yardımcı olabilir. İnsan MSC'lerin osteoblast farklılaşmasını uyaran ve ovariektomize farelerde kemik oluşumunu artıran CW008 adlı bir pyrazol-piridin türevi tanımladık. CW008, cAMP/PKA/CREB sinyal yolunu etkinleştirerek ve leptin salgısını inhibe ederek osteojenezi teşvik eder. Bu sonuçlar, CW008'in osteojenik farklılaşmada cAMP/PKA/CREB yolunun aktivasyonunda bir agonist olduğunu ve CW008'in kemikle ilgili hastalıkların tedavisinde ve kemik biyolojisi çalışmalarında uygulanmasının yararlı olabileceğini göstermektedir.


Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus.

## Arka Plan
Epidemiolojik ve temel bilim kanıtları, doğumdan önce magnezyum sülfatın fetüs için nöroprotektif olabileceğini öne sürmektedir.

## Amaçlar
Magnezyum sülfatın, prematür doğum riski taşıyan kadınlara verildiğinde nöroprotektif ajan olarak etkilerini değerlendirmek.

## Arama Stratejisi
Cochrane Hamilelik ve Doğum Grubu'nun Deneyler Kayıtları'nı (31 Ağustos 2008) aradık.

## Seçme Kriterleri
Antenatal magnezyum sülfat tedavisini, 37 haftalık gebelik yaşının altında doğum yapması muhtemel veya tehdit altında olan kadınlara uygulayan rastgele kontrollü denemeler. Bir alt grup analizi için, çalışmalar geniş anlamda birincil amaçlarına göre sınıflandırıldı: "nöroprotektif niyet", veya "diğer niyet (anneciğe nöroprotektif - preeklampsi)", veya "diğer niyet (kolik niyet)".

## Veri Toplama ve Analiz
En az iki yazar, deneme uygunluğunu ve kalitesini değerlendirdi ve verileri çıkardı.

## Ana Bulgular
Bu incelemeye beş deneme (6145 bebek) uygun oldu. Riskin altını çizen kadınlara antenatal magnezyum sülfat tedavisi, çocuklarında cerebral paralizi riskini önemli ölçüde azalttı (İlişkili Risk (RR) 0.68; 95% Güven Aralığı (GA) 0.54-0.87; beş deneme; 6145 bebek). Ayrıca, önemli motor işlev bozukluğunun oranı da önemli ölçüde azaldı (RR 0.61; 95% GA 0.44-0.85; dört deneme; 5980 bebek). Antenatal magnezyum sülfat tedavisinin pediatrik ölüm üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi tespit edilmedi (RR 1.04; 95% GA 0.92-1.17; beş deneme; 6145 bebek), veya ilk birkaç yıl içinde diğer nörolojik bozukluklar veya engeller. Genel olarak, antenatal magnezyum terapisi, cerebral paralizi ile ölüm kombinas


The growing landscape of lysine acetylation links metabolism and cell signalling

Lisin asetilasyonu, lisin protein sonrası translasyonel bir modifikasyondur ki bu, asetil-koenzim A metabolizması ve hücresel sinyalleşmeyi birbirine bağlar. Son gelişmeler, kütle spektrometresi ile lisin asetilasyonunun belirlenmesi ve ölçülmesi sayesinde, lisin asetilasyonunun anlamasını artırmıştır, bu da protein etkileşimlerini, aktivite ve konumlarını düzenleyerek birçok biyolojik süreci ima eder. Ayrıca, proteinler sıklıkla formilasyon, butirilasyon, propionilasyon, süksinilasyon, malonilasyon, miristoylasyon, glutarilasyon ve krotonilasyon gibi diğer tiplerdeki asilasyonlarla değiştirilir. Lisin asetilasyonu ve hücresel metabolizma arasındaki karmaşık bağlantı, bu tür metabolitlere duyarlı asilasyonların ortaya çıkması ve sirtuin deasetilazlar tarafından seçici olarak çıkarılmasıyla açıklanmıştır. Bu yeni bulgular, farklı lisin asilasyonları ve deasetilaz enzimlerinin yeni işlevlerine işaret eder ve aynı zamanda asetilasyonun çeşitli hücresel süreçleri nasıl düzenlediğine dair mekanizmaları vurgular.


COMPASS, a histone H3 (Lysine 4) methyltransferase required for telomeric silencing of gene expression.

Trithorax (Trx) ailesi proteinleri, bazı organizmalarda belirli bir gen ifade deseni sürdürmek için gereklidir. Son zamanlarda, Saccharomyces cerevisiae mayasında bulunan Trx ile ilişkili protein Set1'i içeren çok proteini kompleks COMPASS'ın izolasyonunu ve karakterizasyonunu bildirdik. Burada, COMPASS'ın in vitro'da histon H3'ün dördüncü lizininin metilasyonunu katalizlediğini bildiriyoruz. Set1 ve COMPASS'ın diğer birkaç bileşeni de canlıda histon H3 metilasyonu ve kromozom telomere yakın bir genin transkripsiyonel susturulması için gereklidir.


Free water elimination diffusion tractography: A comparison with conventional and fluid-attenuated inversion recovery, diffusion tensor imaging acquisitions.

Amaç, beyne ait beyaz madde traktografi yeniden yapılandırmaları, konvansiyonel difüzyon tensör görüntüleme (DTI) ile cerebrospinal sıvı (CSF) alanları yakınında sıklıkla CSF kısmi hacim etkilerine (PVEs) karşı olumsuz etkilenir. Bu çalışma, deterministik traktografi uygulamaları için CSF'nin PVE'sini en aza indirmek için serbest su eliminasyonu (FWE) DTI yöntemlerinin yeteneğini değerlendirir.

MATERYAL VE YÖNTEM: On sağlıklı birey, "geleneksel", FLAIR (suyun azaltılmış ters dönüşüm) ve FWE DTI taramaları dahil olmak üzere üç tür DTI taraması ile taranmıştır. Forniks, korpus kallosum ve cingulum bantları, deterministik traktografi kullanılarak yeniden yapılandırılmıştır. FWE DTI taraması, FLAIR ve "geleneksel" DTI taramalarının toplam alma süresini (uzun FWE) ve ölçüm sayısını (kodlama yönleri, kısa FWE) eşleştirmek için iki kez gerçekleştirilmiştir. PVE çözünürlüğü, yeniden yapılandırılan trakt hacmi temelinde belirlenmiştir. Tüm yeniden yapılandırmalar, anatomik doğruluğu, simetrisini ve tamamlığını değerlendirmek için kör inceleme ile incelenmiştir.

SONUÇLAR: Forniks'in yeniden yapılandırmaları, FWE ve FLAIR taramalarının, "geleneksel" DTI'ye kıyasla daha tam ve anatomik olarak olası yeniden yapılandırmalar ürettiğini göstermiştir. Ayrıca, FWE-DTI ile yapılan trakt yeniden yapılandırmaları, FLAIR kullanıldığında DTI ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha büyüktü (P < 0.0005). FLAIR ve FWE yöntemleri, geleneksel DTI'ye kıyasla sırasıyla %33 ve %11 daha düşük sinyal-gürültü oranına (SNR) neden olmuştur. Uzun ve kısa FWE alımları, herhangi bir yeniden yapılandırılmış trakt için birbirlerinden anlamlı olarak farklı değildir (P ≥ 0.31).

SONUÇ: FWE difüzyon modeli, CSF PVE'sini aşarak, FLAIR DTI'nin getirdiği zaman, SNR ve hacim kapsamı cezalarını ortadan kaldırır.


A systematic review of randomized controlled trials of acupuncture in the treatment of depression.

ARKA PLAN Akupunktur, tamamlayıcı ve alternatif tedavi yaklaşımı olarak popülerlik kazanmıştır. Bu inceleme, depresyon tedavisinde akupunkturun etkilerini araştıran rastgele kontrollü denemeleri (RCT'ler) incelemiştir. YÖNTEM Depresyon tedavisi için akupunkturun RCT'lerini bulmak için MEDLINE, Alternatif ve Tamamlayıcı Tıp ve Cochrane Merkezi Kontrol Denemeleri Kayıtları kullanılmıştır. RCT'lerin yöntemolojisi, Jadad kriterleri kullanılarak değerlendirilmiştir ve araştırma tasarımının öğeleri, yani rastgeleleştirme, körleme, atlama oranlarının değerlendirmesi sistematik karşılaştırmalar için nicel olarak belirlenmiştir. SONUÇLAR İncelenen 9 RCT'den 5'i Jadad kriterlerine göre düşük kaliteli olarak değerlendirilmiştir. RCT'ler içindeki kontrol koşullarıyla karşılaştırılan akupunkturla ilgili elde edilen olasılık oranları, depresyonda akupunkturun yararlılığına dair bazı kanıtlar sunmaktadır. Genel eğilimler, depresyon tedavisinde kullanılan antidepresanlarla karşılaştırıldığında akupunktur yöntemlerinin etkili olduğunu, mevcut karşılaştırılabilir çalışmaların sınırlı olduğu göstermektedir. Bununla birlikte, plasebo akupunktur tedavisi genellikle niyet edilen gerçek akupunkturdan farklı değildi. Sınırlamalar Çıkarılan RCT'ler, küçük örnek boyutları, belirsiz katılım kriterleri, rastgeleleştirme, körleme, kısa çalışma süresi ve uzun süreli takip eksikliği gibi sınırlamalarla karşı karşıyadır. SONUÇ Akupunkturun depresyon tedavisinde bir rol oynadığına dair bulgulara rağmen, mevcut kanıtlar kesin değildir. Bununla birlikte, depresyon tedavisinde tamamlayıcı yaklaşımları standartlaştırmaya yönelik çaba gösterilmektedir ve bu yaklaşımların kullanımıyla ilgili daha sistematik araştırmalar haklıdır.


Genome-Wide Gene-Sodium Interaction Analyses on Blood Pressure: The Genetic Epidemiology Network of Salt-Sensitivity Study.

Genom çapında analizler, sodyum ile etkileşime giren ve kan basıncını (BP) etkileyen genomik lokları belirlemek için tek işaretçi temelli (1 ve 2 df ortak testler) ve gen temelli testler, GenSalt çalışmasının 1876 Çinli katılımcısı arasında gerçekleştirildi. GenSalt katılımcıları arasında, 3 idrar numunesinin ortalaması sodyum atılımını tahmin etmek için kullanıldı. Dokuz kan basıncı ölçümü, rastgele sıfır sfigmomanometre kullanılarak alındı. Toplamda 2.05 milyon tek nükleotit polimorfizmi (SNP), Affymetrix 6.0 genotip verileri ve Çin Han'ı Pekin ve Japon Tokyo HapMap referans paneli kullanılarak impute edildi. GenSalt'ta elde edilen (P<1.00×10(-4)) vaatkar sonuçlar, MESA çalışmasının 775 Çinli katılımcısı arasında yeniden değerlendirildi. Tek nükleotit polimorfizmi ve gen temelli sonuçlar, GenSalt ve MESA çalışmaları arasında genom çapında anlamlılık belirlemek için meta-analiz edildi. 1 df testleri, diastolik kan basıncında (P=3.13×10(-9)) etkileşim için UST rs13211840'ı belirledi. 2 df testleri ayrıca sistolik kan basıncı ile ilişkili CLGN rs2567241 (P=3.90×10(-12)) ve LOC105369882 rs11104632 (P=4.51×10(-8))'i belirledi. CLGN varyantı rs2567241, diastolik kan basıncı (P=3.11×10(-22)) ve ortalama arteriyel basınç (P=2.86×10(-15)) ile de ilişkiliydi. Genom çapında gen temelli analiz, MKNK1 (P=6.70×10(-7)), C2orf80 (P<1.00×10(-12)), EPHA6 (P=2.88×10(-7)), SCOC-AS1 (P=4.35×10(-14)), SCOC (P=6.46×10


Percentile curves for hemoglobin and red cell volume in infancy and childhood.

Hemoglobin ve ortalama kırmızı kan hücresi hacmi için percentil eğrileri, 0.5 ile 16 yaşları arasındaki çocuklar için hesaplandı. Eğriler, deniz seviyesine yakın yaşayan çeşitli olmayan beyaz çocuk popülasyonlarından elde edildi. Laboratuvar kanıtları demir eksikliği, talasemi minör ve/veya hemoglobinopati olan bireyler referans popülasyondan dışlandı. Son referans popülasyonları, hemoglobin eğrilerinin belirlenmesinde 9.946 çocuk ve MCV eğrilerinde 2.314 çocuk içeriyordu. Percentil eğrileri, demir eksikliği ve talasemi minörün teşhisi ve taraması için özellikle uygulanabilir olmalıdır.


Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women.

Tip 2 diyabet, kronik insülin direnci varlığında pankreas beta hücre fonksiyonunun ilerleyici kaybından sıklıkla sonuçlanır. Biz, kronik insülin direncinin iyileştirilmesinin pankreas beta hücre fonksiyonunu koruyup tip 2 diyabetin başlangıcını geciktirebileceğini veya önleyebileceğini test ettik. Geçmişte gebelik diyabeti olan kadınlar, plasebo (n = 133) veya insülin duyarlılığını artıran ilaç troglitazon (günlük 400 mg; n = 133) ile çift kör şekilde rastgeleleştirildiler. Oruçlu kan glikozu her 3 ayda bir ölçüldü ve ağızdan glikoz tolerans testleri (OGTT'ler) yılda bir kez diyabetin tespit edilmesi için yapıldı. İntravenöz glikoz tolerans testleri (IVGTT'ler) baz çizgide ve 3 ay sonra erken metabolik değişiklikleri belirlemek için yapıldı. Denemede diyabet geliştirmeyen kadınlar, ilaçların durdurulmasından 8 ay sonra OGTT'ler ve IVGTT'ler için geri döndüler. Kör ilaçlarla ortalama 30 ay takip sırasında, en az bir takip ziyaretine dönen 236 kadının yıllık diyabet gelişme oranları plasebo grubunda %12.1 ve troglitazon grubunda %5.4 olarak (P < 0.01) belirlendi. Troglitazon grubunda diyabetten korunma 1) rastgeleleştirme sonrası 3 ay içinde kendi insülin gereksinimlerinin derecesinde azalmayla yakından ilişkiliydi, 2) ilaçların durdurulmasından 8 ay sonra devam etti ve 3) insülin direnci için beta hücrelerinin telafi edilmesini korudu. Troglitazon tedavisi, yüksek riskli Hispanik kadınlarda tip 2 diyabetin başlangıcını geciktirdi veya önledi. Koruyucu etki, pankreas beta hücre fonksiyonunun korunmasıyla ilişkiliydi ve kronik insülin direncinin beta hücrelerine koyduğu gizli taleplerin azaltılmasıyla görünüşe göre aracılık ediyordu.


Androgen regulation of micro-RNAs in prostate cancer.

AR'ın (androgen reseptörü) büyümesi hem androgen bağımlı hem de cerrahi kastrasyona dirençli prostat kanseri (CRPC) için kritik bir rol oynar. Sadece birkaç mikro-RNA (miRNA) androgen düzenlenmesine sahip olduğu önerilmiştir. Biz, androgen düzenlenmiş miRNA'ları tanımlamayı hedefliyoruz.

Yöntemlerimiz, LNCaP türetilmiş modeli, AR'ı aşırı ifade eden VCaP hücre hattı ve 13 bütün prostat kanseri (PC) xenograft çiftleri, ayrıca tedavi edilmemiş (PC) ve CRPC klinik örneklerini içerir. miRNA'ların ifadesi mikroarray ve nicel RT-PCR (Q-RT-PCR) ile analiz edildi. pre-miR-141 ve anti-miR-141'in transfeksiyonu da kullanıldı.

Sonuçlarımız, DHT tedavisi sırasında hücre hatlarında 1.5 kat daha fazla veya daha az ifade edilen 17 miRNA ve kastrasyondan sonra AR pozitif xenograftlarda 42 miRNA olduğunu gösterdi. Sadece dört miRNA (miR-10a, miR-141, miR-150* ve miR-1225-5p), hem hücre hatlarında hem de xenograftlarda benzer androgen düzenlenmesine sahipti. Bu miRNA'lardan, miR-141, PC ve CRPC'de daha fazla ifade edildi. Ayrıca, miR-141'in aşırı ifadesi, ebeveyn LNCaP hücrelerinin büyümesini artırdı, oysa anti-miR-141'in inhibisyonu, AR'ı aşırı ifade eden LNCaP alt hattının büyümesini baskıladı.

Sonuç: Sadece birkaç miRNA, hem hücre hatlarında hem de xenograft modellerinde androgen düzenlenmesine sahipti. Bu miRNA'lardan, kanserde ifade edilen miR-141'in ifadesi artmıştı. miR-141'in ektopik aşırı ifadesi, LNCaP hücrelerinin büyümesini artırdı, bu da PC'nin ilerlemesine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.


Relationship between drug treatment services, retention, and outcomes.

# Amaç:
Bu uzun süreli çalışma, topluluk temelli uyuşturucu tedavi programlarındaki hastalar arasında tedavi süreçleri ve sonuçların ilişkilerini incelemek için yol analizleri gerçekleştirdi.

# Yöntemler:
13 Kaliforniya ilçesindeki 36 günlük ve yatılı uyuşturucu ücretsiz tedavi programlarından toplam 1939 hasta, giriş, taburcu, kabulden üç ay sonra ve dokuz ay sonra değerlendirme için takip edildi. İlk üç ay boyunca alınan hizmetlerin miktarı ve kalitesi, dokuz aylık takipteki tedavi tutunması ve sonuçlarla ilişkilendirilmek üzere yol analizleri yapıldı. Bir hastanın olumlu bir sonuç elde ettiği belirlenmek için, takip değerlendirmesi öncesi en az 30 gün boyunca uyuşturucu kullanmaması, suç faaliyetiyle ilgilenmemesi ve topluluğunda yaşaması gerekiyordu. Yol analizleri, hastaların girişteki özelliklerini kontrol etti.

# Sonuçlar:
Daha yüksek hizmet yoğunluğu ve memnuniyet, ya tedavi tamamlanmasıyla ya da daha uzun tedavi tutunmasıyla pozitif olarak ilişkiliydi, bu da olumlu tedavi sonuçlarıyla ilişkiliydi. Daha ciddi sorunlara sahip hastalar daha fazla hizmet alıyor ve tedaviden daha memnun olma olasılığı daha yüksekti. Bu desenler, hastaların günlük veya yatılı uyuşturucu ücretsiz programlarda tedavi görmeleri fark etmeksizin aynıydı.

# Sonuç:
İşlem ölçütleri (yani daha yüksek hizmet yoğunluğu, memnuniyet ve ya tedavi tamamlanması ya da tutunması) ve tedavi sonucu arasındaki pozitif ilişki, bu kritik tedavi sürecinin öğelerinin iyileştirilmesinin tedavi sonuçlarını iyileştireceğini güçlü bir şekilde öne sürüyor.


Breast cancer mortality trends in the United States according to estrogen receptor status and age at diagnosis.

AMAÇ 1990 yılından bu yana, Amerika Birleşik Devletleri'nde genel meme kanseri ölüm oranları %24 azaldı. Bu düşüş, meme grafisi taraması ve adjuvant sistemik terapi ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, bu yöntemlerin etkinliği, östrojen reseptörü (ER) ifadesi ve yaşa bağlı olarak değişebilir. Bu nedenle, ER durumuna ve yaşa göre Amerika Birleşik Devletleri'nde meme kanseri ölüm eğilimlerini inceledik. YÖNTEMLER Surveillance, Epidemiyoloji ve Sonuçları (SEER) programı (1990-2003) kullanılarak, ER pozitif ve ER negatif tümörlere sahip kadınlar arasında incelme temelli ölüm oranları (IBM), tanı sonrası meme kanseri ölümleri için yıllık tehlike oranları ve göreli tehlike oranları hesaplandı. Göreli tehlike oranları, evre ve derece ayarlamaları yapılmış Cox orantılı tehlike modellerini kullanarak değerlendirildi ve tanı yaşına göre stratifikasyon yapıldı. SONUÇLAR Çalışma dönemi boyunca, ER pozitif ve ER negatif tümörlere sahip kadınlar arasında IBM ve yıllık tehlike oranları azaldı, ancak ER pozitif tümörlerde daha büyük düşüşler görüldü. 70 yaşından küçük kadınlar arasında, ER pozitif tümörlere sahip kadınlar arasında göreli tehlike oranları %38 azaldı, ER negatif tümörlere sahip kadınlar arasında ise %19 azalma görüldü. 70 yaş ve üstü kadınlar arasında, ER pozitif tümörlere sahip kadınlar arasında göreli tehlike oranları %14 azaldı, ER negatif tümörlere sahip kadınlar arasında ise önemli bir düşüş görülmedi. SONUÇ Amerika Birleşik Devletleri'nde, ER pozitif ve ER negatif tümörlere sahip kadınlar arasında meme kanseri ölüm oranları azaldı, daha büyük düşüşler 70 yaşından küçük kadınlar ve ER pozitif tümörlerde görüldü. Tüm gruplarda ölüm oranları kabul edilemez derecede yüksek olsa da, 70 yaş ve üstü meme kanseri hastalarında ve tüm yaşlarda ER negatif tümörlerde tedavi sonuçlarını iyileştirmeye daha fazla vurgu yapılmalıdır.


An adenovirus mutant that replicates selectively in p53-deficient human tumor cells.

İnsan adenovirüs E1B geni, hücre içi tümör baskılayıcı protein p53'ü devre dışı bırakan 55 kilodaltonluk bir protein kodlar. Burada, bu viral proteini ifade etmeyen bir adenovirüs mutantının, p53 eksikliği olan insan tümör hücrelerinde çoğalabileceğini ve bu hücreleri lize edebileceğini, ancak p53 işlevsel olan hücrelerde bunu yapamayacağını gösterdiğimiz yer. Son hücrelerde 55 kilodaltonluk E1B proteinin ektoik ifadesi, bunları mutan virüsle enfeksiyona karşı duyarlı hale getirdi. Nude farelerde yetiştirilen p53 eksikliği olan insan serviks kanseri tümörlerine mutan virüsün enjekte edilmesi, tümör boyutunda önemli bir azalma ve tümörlerin %60'ında tam geri dönüşe neden oldu. Bu veriler, mutan adenovirüslerin belirli insan tümörlerinin tedavisinde kullanılabileceği olasılığını doğuruyor.


Immune reconstitution after cord blood transplantation: peculiarities, clinical implications and management strategies.

Umbilikal kordon kanı (UKK), yakın eşleşen ilişkili veya ilişkili olmayan yetişkin bağışçıların eksik olduğu hastalar için alternatif hematopoetik kök hücre kaynağı olarak yaygın olarak kullanılmaktadır. UKK nakli, geleneksel olarak gecikmiş nakil, zayıf bağışıklık yeniden yapılandırması ve buna bağlı olarak artan enfeksiyon riski ile ilişkilendirilmiştir. Ancak, daha yakın klinik çalışmalar, özellikle in vivo T-hücrelerin çıkarılmasının omisyonu ile birlikte, post-nakil T-hücrelerin genişlemesinde kritik bir rol oynayabileceğini, UKK nakli sonrası benzersiz derecede hızlı bağışıklık toparlanmasını kolaylaştırabileceğini öne sürmektedir. UKK hücrelerinin özel özellikleri, timik fonksiyonun önemi ve bağışıklık yeniden yapılandırmasını etkileyen kondisyonlama rejimleri ve graft-versus-ev sahibi hastalığı (GVHD) hakkında bilgi verilmektedir. İncelemenin son kısmı, UKK ile ilgili mevcut verileri ve üçüncü taraf periferik kan kaynaklı antiviral hücre terapisi, nakil sonrası dönemde viral komplikasyonlarla mücadele etmek için yeni bir yaklaşım sunmaktadır.


OVEREXPRESSION OF BOTH CLOCK AND BMAL1 INHIBITS ENTRY TO S PHASE IN HUMAN COLON CANCER CELLS.

Birçok fizyolojik, biyokimyasal ve davranışsal süreç, neredeyse tüm organizmalardan bakterilere kadar olanların çoğunda, iç zaman ölçüm mekanizması olarak bilinen biyolojik saatin oluşturduğu sirkadiyen ritim altında çalışır. Temel sirkadiyen osilatör, bir otoregülasyon transkripsiyon-çeviri geri besleme döngüsünden oluşur, burada CLOCK ve BMAL1 pozitif düzenleyicilerdir. Bir hücre iki mekanizmaya sahiptir, "hücre döngüsü" ve "hücre ritmi", bunların arasındaki ilişki hala tartışmalıdır. Bu nedenle, bu çalışmanın amacı, özellikle G1 fazında, tetrasiklin operatör-represör sistemini içeren vektörler kullanarak Clock ve Bmal1'in hücre döngüsüne etkisini araştırmaktı. Bu çalışma, SW480/T-REx/Clock/Bmal1 hücrelerinde hem Clock hem de Bmal1'in eşzamanlı indüklenmesinin hücre döngüsünü etkilediğini ortaya koydu, burada hem Clock hem de Bmal1 tetrasiklinle indüklenebilir. Clock ve Bmal1'in indüklenmesinin hücre büyümesini inhibe ettiği ve SW480/T-REx/Clock/Bmal1 hücrelerinde G1 faz oranının önemli ölçüde arttığı gözlemlendi, bu da G1'den S fazına geçişin Clock ve Bmal1'in indüklenmesiyle inhibe edildiğini gösterdi. Ayrıca, Clock ve Bmal1'in aşırı ifadesi, Paclitaxel tarafından tetiklenen G2/M fazına girmeyi önledi ve hücreleri bu maddeye karşı daha dirençli hale getirdi. Sonuç olarak, hem Clock hem de Bmal1'in aşırı ifadesinin hücre büyümesini baskıladığı bulundu. Ayrıca, bu çalışma, Clock ve Bmal1'in kısmen hücre döngüsünün G1'den S fazına geçişini, CyclinD1 ifadesinin baskılanmasıyla önleyebileceğini ve bu sayede Paclitaxel'e karşı direnç kazanabileceğini ortaya koydu.


Composition of gall bladder stones associated with octreotide: response to oral ursodeoxycholic acid.

Octreotid, akromegali tedavisinde etkili bir ilaç, hastaların %13-60'ında safra kesesi taşlarına neden olur. Taşların patogenezleri, tedavileri ve önlemleri hakkında bilgi edinmek için, bu, doğrudan ve dolaylı yöntemlerle 14 octreotid ile tedavi edilen akromegalik 14 hastada araştırıldı. İki hastadan alınan safra taşlarının kimyasal analizi, bunların %71 ve %87'sinin ağırlık olarak kolesterol içerdiğini gösterdi. Kalan 12 hastada, safra kesesinin yerel bilgisayarlı tomografisi, sekizinin maksimum emilim puanları 100 Hounsfield biriminden az olan taşlara sahip olduğunu gösterdi (100 HU'dan az değerler, çözünür, kolesterol zengin taşları öngörür). Altı hastadan safra kesesi safrası, ultrason rehberliğinde ince iğne aspirasyonu ile elde edildi. Tüm altı hasta, aşırı doymuş safra (ortalama (SEM) kolesterol doygunluk endeksi 1.19 (0.08) (1.01-1.53 arasında)) ve hepsi anormal derecede hızlı kolesterol mikro kristal nükleasyon sürelerine sahipti (< 4 gün (1-4 arasında)), dört hastanın safrasında ise örnekleme sonrası hemen kolesterol mikrokristalleri vardı. 12 hastadan 10'u, oral ursodeoksikolik asit (UDCA) tedavisi için değerlendirildi, ancak iki tanesi safra kesesi kanalı tıkanmıştı ve UDCA tedavisine başlanmadı, biri de takipten kayboldu. Bir yıllık tedavi sonrası, kalan dokuz hastadan beşinde, ya kısmi (n = 3) ya da tam (n = 2) safra taşı erimesi görüldü, bu da taşlarının kolesterol zengin olduğunu düşündürmektedir. Bu, aktüer (hayat tablosu) analizi ile, birleşik safra taşı erime oranının %58.3 (15.9%) olduğu sonucuna karşılık gelir. Sonuç olarak, octreotid ile tetiklenen safra taşları genellikle küçüktür, çoklu ve kolesterol zengindir, ancak bazı hastalar, spontan safra taşı hastalığına benzer şekilde, sunumda safra kesesi kanalı tıkanmış ve kalsiyum içeren bazı taşlara sahip olabilir.


Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: results from a randomized vehicle-controlled phase III study in Europe.

## Arka Plan
Imiquimod, toll-like reseptör 7 aracılığıyla etki eden bir bağışıklık tepkisi düzenleyicisidir ve sitokin üretimi ile birlikte akut ve adaptif hücre tabanlı bağışıklık tepkisini tetikler. Klinik çalışmalar, imiquimod %5 krem tedavisinin ardından yüzeysel bazal hücre kanseri (sBCC) için klinik ve histolojik iyileşmeyi gösterdi.

## Amaçlar
Avrupa'daki 26 merkezde yapılan çok merkezli, rastgeleleştirilmiş, paralel, araç kontrollü, çift kör, faz III klinik çalışmada imiquimod (Aldaratrade mark; 3M Pharmaceuticals, St. Paul, MN, ABD) %5 kreminin sBCC tedavisindeki güvenliği ve klinik etkinliğini değerlendirmek.

## Yöntemler
En az bir histolojik olarak doğrulanmış sBCC tümörü olan hastalar, hedef tümör üzerine imiquimod veya araç kremi günde bir kez, haftada yedi kez (7x/hafta) 6 hafta boyunca uygulamak üzere rastgeleleştirildi. Tedavi başlangıcından önce hedef tümör konumu, kalıcı bir mürekkep işaretlemesi ile belirlendi. Tedavi edilen tümör yeri, 12. haftada tedavi yanıtı için klinik olarak değerlendirildi ve daha sonra histolojik değerlendirmek için çıkarıldı. Etkinlik değerlendirmeleri, klinik ve histolojik iyileşme oranları (ilkel yanıt oranları) ve sadece histolojiye dayalı yanıt oranları (histolojik iyileşme oranları) içeriyordu. Güvenlik değerlendirmeleri, tüm olumsuz olaylar ve yerel cilt reaksiyonlarının (LSR) puanlanması içeriyordu ve çalışma boyunca gerçekleştirildi.

## Sonuçlar
Toplamda 166 hasta bu çalışmaya dahil edildi. Niyet-tiyattaki veri seti için, imiquimod ve araç grupları arasında hem kompozit temizleme oranları (klinik ve histolojik değerlendirmeler) hem de sadece histolojiye dayalı temizleme oranları açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı. Kompozit temizleme, imiquimod ile tedavi edilen hastaların %77'sinde ve araç kremi ile tedavi edilen hastaların %6'sında görüldü. Histolojik temizleme, imiquimod ile tedavi edilen hastaların %80'inde ve araç kremi ile tedavi edilen hastaların %6'sında görüldü. En sık bildirilen güvenlik


Changing the course of pancreatic cancer--Focus on recent translational advances.

Geçtiğimiz on yılda, içgörülü ön klinik araştırmalar, pankreas kanseri anlayışımızda önemli ilerlemelere yol açtı. Pankreas kanserinin büyük çoğunluğunda KRAS mutasyonu olsa da, tüm pankreas kanser tümörleri "KRAS eşit" değildir; KRAS yoluna farklı bağımlılıklar gibi görünüyor. KRAS hedefleyen terapiler klinikte hayal kırıklığı yaratsa da, 'sentetik ölümcül' yaklaşımlar bu bağlamda umut verici görünüyor. Pankreas kanserinin stromal mikro ortamı çelişkili roller gibi görünüyor. Stroma bariyerin ilaç teslimatını engellediğine dair kanıtlar olsa da, başka durumlarda, stroma koruyucu bir rol oynayabilir ve bozulması tümör yayılımını artırabilir. Farklı stromal bileşenleri manipüle etmeyi amaçlayan klinik denemeler devam ediyor. BRCA mutasyonu ile ilişkili pankreas tümörleri, DNA hasarına karşı artan duyarlılık ve PARP inhibisyonu ile benzersiz bir alt tip sunuyor. Kanserde DNA tamir kusurları, BRCA germ hattı mutasyonundan öteye uzanıyor ve bu da DNA tamir hedefleyen ajanların göstergelerini genişletebilir. Bağışıklık stratejileri, pankreas kanseri alanında aktif araştırılan bir alandır. Tek ajan kontrol noktası inhibitörlerinin ilk denemeleri olumsuz olsa da, bağışıklık değiştiren ajanlar ve aşıları içeren kombinasyon yaklaşımları umut verici görünüyor ve hedef, pankreas kanseri için 'bağışıklık terapisi duyarlı' bir profil tanımlamaktır.


Swc2 is a widely conserved H2AZ-binding module essential for ATP-dependent histone exchange

Histon varyantı H2AZ, kromatinin belirli konumlarına tercihsel olarak entegre edilerek kromozom fonksiyonlarını düzenler. Saccharomyces cerevisiae'de (S. cerevisiae), histon H2AZ'ın deposisyonu, çok proteini SWR1 kompleksi tarafından aracılık edilir, bu kompleks, ATP bağımlı olarak nükleozomal histon H2A'yı H2AZ ile değiştirir. Burada, SWR1 bileşenleri ile H2AZ arasındaki etkileşimleri tanımladık, bu da ATPaz alanına sahip Swr1 ve H2AZ'ın bağlanmasını sağlayan üç alt birim arasındaki bağlantıyı ortaya çıkardı. Swc2'nin doğrudan H2AZ'a bağlandığını ve transferi için gerekli olduğunu keşfettik. Swc6 ve Arp6, Swc2'nin Swc2 ile ilişkili olmasını ve nükleozom bağlanmasını sağlar, ancak Swc5 ve Yaf9 gibi diğer alt birimleri, H2AZ transferi için gereklidir ancak ne H2AZ ne de nükleozom bağlanmasını sağlamaz. Son olarak, H2AZ'ın C-sonlu α-heli, SWR1 tarafından tanınması için kritik öneme sahiptir. Bu bulgular, histon değişiminin başlangıç olaylarına dair içgörüler sağlar.


Detection, characterization, and spontaneous differentiation in vitro of very small embryonic-like putative stem cells in adult mammalian ovary.

Bu çalışma, yetişkin tavşan, koyun, maymun ve menopozlu insan yumurtalık yüzey epiteli (YSE) hücrelerinden kök hücrelerin tespitini, karakterizasyonunu ve farklılaşma potansiyelini araştırmak amacıyla gerçekleştirildi. YSE'den kazınan epitelde iki farklı kök hücre popülasyonu (KHP) tespit edildi; biri daha küçük, diğeri de çevresindeki kırmızı kan hücrelerine benzer boyutlardaydı. 1-3 mikron boyutlarındaki daha küçük çok potansiyel kök hücreler, çekirdeğinde Oct-4 ve hücre yüzeyinde SSEA-4 bulunan embriyojenik özelliklere sahipti. Öte yandan, 4-7 mikron boyutlarındaki daha büyük hücreler, Oct-4'ün sitoplazmada lokalizasyonu ve SSEA-4'ün düşük ifadesiyle, belki de dokuya bağlı kök hücre öncüsü hücrelerdi. İnsan ve koyun YSE'de Oct-4, Oct-4A, Nanog, Sox-2, TERT ve Stat-3 gibi çok potansiyel genlerin transkriptleri, ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu ile tespit edildi. KHP'ler, oosit benzeri yapılar, parthenot benzeri yapılar, embriyoid vücut benzeri yapılar, nöronal fenotipli hücreler ve embriyojenik koloniler gibi hücrelerde kendiliğinden farklılaşırken, epitel hücreleri 3 hafta boyunca YSE kültüründe epitel-mezanjen dönüşümü ile mezanjen fenotipine dönüştü. C-Kit, DAZL, GDF-9, VASA ve ZP4 gibi germ hücre işaretçileri, oosit benzeri yapılara immünolokalize edildi. Sonuç olarak, mevcut görüşe karşı, YSE'nin sadece oosit ve granulosa hücrelerinin bipotent kaynağı olduğu düşünülüyordu. Memelilerin yumurtalıkları, in vitro oosit benzeri yapılara gelişebilecek çok küçük embriyojenik benzeri KHP'ler ve dokuya bağlı kök hücre öncüsü hücre popülasyonları barındırıyor. Mezanjen fibroblastlar ise granulosa benzeri somatik hücreleri destekleyen hücreler olarak görünüyor. Yetişkin memelilerde postnatal oogenezin korunmuş bir fenomen olup olmadığını daha da doğrulamak için, tek hücre düzeyinde araştırma ve tam gen ifadesi profilleri gereklidir.


Rearrangement of CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alteration of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in pediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia.

207 yüksek riskli B-öncü akut lenfositik lösemi (ALL) hastasında gen ifadesi profillemesi, 207 vakadan 29'unda (14%) CRLF2 (sitokin reseptör benzeri faktör 2) geninin belirgin şekilde yüksek ifadesini ortaya koydu. Bu 29 vakadan her biri, CRLF2 geninde bir kromozomal yeniden düzenlemenin varlığını gösterdi: 18'i (62%) 14q32'deki immünoglobulin ağır zincir geni IGH'nin Xp22.3/Yp11.3'teki pseudoautosomal bölge 1'e (PAR1) CRLF2'ye bir translokasyonla, 10'u (34%) ise CRLF2'nin sentromerik bölgesinden 320 kb'lık bir interstitial silinmeyle sonuçlanan P2RY8-CRLF2 füzyonu gösterdi. Bir vaka hem IGH-CRLF2 hem de P2RY8-CRLF2 füzyonlarını içeriyordu ve başka bir vaka yeni bir CRLF2 yeniden düzenlemesi sergiliyordu. Sadece 2'si Down sendromlu hastalardı. CRLF2 yeniden düzenlemeleri, JAK1 veya JAK2'nin etkinleştirici mutasyonları, IKZF1'in silinmesi veya mutasyonu ve Hispanik/Latino etnik kökeni (Fisher kesinlik testi, her biri için P < .001) ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi. Bu hasta grubunda, CRLF2 yeniden düzenlemelerine sahip hastalar, CRLF2 yeniden düzenlemelerine sahip olmayan hastalara kıyasla çok daha kötü tedavi sonuçlarına sahipti (4 yılda 35.3% vs 71.3% relapsiz hayatta kalma; P < .001). Bu gözlemler, CRLF2 ifadesinin etkinleştirilmesi, JAK kinazlarının mutasyonu ve IKZF1'in bozulmasının B-hücreli löseminin gelişimini teşvik ettiğini ve bu yolların bu hastalığın tedavisinde önemli hedefler olduğunu öne sürüyor.


Substrate requirements for ErmC' methyltransferase activity.

ErmC, bir metiltransferazdır ve makrolid-lincosamid-streptogramin B grubu antibiyotiklere direnç kazandırır. Bu enzim, belirli bir adenin kalıntısına (Bacillus subtilis'te A-2085; Escherichia coli'de A-2058) 23S rRNA'nın metilasyonunu katalize eder. ErmC' geni, yüksek seviyede ifade etmek için E. coli'de klonlandı ve protein neredeyse saf hale getirildi. ErmC' için substrat gereksinimlerini inceleyen çalışmalar, B. subtilis 23S rRNA'nın V alanındaki 262 nükleotitlik bir RNA parçacığının A-2085'de metilasyon için etkili bir substrat olarak kullanılabileceğini gösterdi. Monometilasyon reaksiyonunun kinetiği, bu 262 nükleotitlik RNA oligonükleotit için görünen Km'nin tam boyutlu ve V alanındaki 23S rRNA için belirlenen değerden 26 kat daha yüksek olduğunu ortaya koydu. Ayrıca, bu parçacığın Vmax'i de yedi kat arttı. Sunulan kinetik verilerden, RNA-ErmC etkileşimi için çoklu bağlanma yerleri içeren bir model önerilmektedir.


Validity of the World Health Organization Adult ADHD Self-Report Scale (ASRS) Screener in a representative sample of health plan members.

Dünya Sağlık Örgütü Yetişkin Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite (ADHD) Kendini Raporlama Ölçeği (ASRS) Ekranlayıcısının altı soruluk geçerliliği, ABD'de büyük bir sağlık planının abonelerine bir örnekte değerlendirildi. Kolay erişilebilirlik alt örneğinde 668 abone, test-tekrar güvenilirliğini değerlendirmek için iki kez ASRS Ekranlayıcısı ile yönetildi ve daha sonra DSM-IV Yetişkin ADHD için bir klinik görüşmeciyle birlikte bir üçüncü kez. Veriler, örnek ve nüfus arasındaki sosyo-demografik ve geçmiş tıbbi taleplerdeki farklılıkları ayarlamak için ağırlıklandırıldı. Sürekli ASRS Ekranlayıcısının iç tutarlılık güvenilirliği 0,63-0,72 aralığında ve test-tekrar güvenilirliği (Pearson korelasyonları) 0,58-0,77 aralığında bulundu. Dört kategorili bir versiyon olan ASRS Ekranlayıcısı, klinisyen tanılarıyla güçlü bir uyum sağladı, alan altında alıcı işletme karakteristik eğrisi (AUC) 0,90. Altı soruluk ASRS Ekranlayıcısı, hem topluluk epidemiyolojik anketlerinde hem de klinik ulaşım ve vaka bulma girişimlerinde kullanılmak için çekici, kısalığı ve DSM-IV vakalarını ayırt etme yeteneği.


The body-mass index of twins who have been reared apart.

Genetik ve çevresel etkilerin vücut kitle indeksi (kg/m²) üzerindeki göreceli önemini değerlendirmek için, ayrı veya birlikte yetiştirilen ikiz ve kardeş çiftleri üzerinde bir çalışma gerçekleştirdik. Örnekler, 93 çift ayrı yetiştirilen ikiz, 154 çift birlikte yetiştirilen ikiz, 218 çift ayrı yetiştirilen kardeş ve 208 çift birlikte yetiştirilen kardeşten oluşuyordu. Ayrı yetiştirilen ikizler için vücut kitle indeksi değerlerinin iç çift korelasyon katsayıları erkeklerde 0.70, kadınlarda 0.66 idi. Bunlar, vücut kitle indeksi üzerindeki genetik etkilerin (miras) göreceli önemine dair en doğrudan tahminlerdir ve bu tahminler, bu çalışmada ve daha önceki çalışmalarda birlikte yetiştirilen ikizler için yapılan tahminlerden sadece biraz daha düşüktü. Maksimum olasılık model uydurma analizlerinden elde edilen benzer tahminler, erkeklerde 0.74, kadınlarda 0.69 idi. Nonadditif genetik varyans, özellikle erkeklerde miras tahminlerine önemli bir katkı sağladı. Olası çevresel etkilerden, sadece bireye özgü ve aile üyeleri tarafından paylaşılmayanlar, yaklaşık %30'luk bir varyans katkısı ile önemliydi. Aynı çocukluk ortamı paylaşmak, ikizlerin daha sonra hayatlarında vücut kitle indeksinin benzerliğine katkıda bulunmadı. Sonuç olarak, vücut kitle indeksi üzerindeki genetik etkiler önemliyken, çocukluk ortamı çok az veya hiç etkisi yoktur. Bu bulgular, daha önceki ikiz ve evlat edinme çalışmaları sonuçlarını destekliyor ve genişletiyor.


A study of high cell density cultivation process of recombinant Helicobacter pylori multi-epitope vaccine engineering bacteria.

HEDEFLER Yüksek hücre yoğunluğu yetiştirme sürecini, rekombine Helicobacter pylori çoklu epitope aşı mühendisliği bakterisi BIB için kurmak. YÖNTEMLER Shake flask fermente sonuçlarına dayanarak, fermente orta, çalışma tohumu ekleme miktarı, inducer konsantrasyonu, inducción başlangıç zamanı, inducción süresi, inducer ekleme şekli ve besleme stratejisi gibi hedef proteinin verimini etkileyen faktörleri optimize etmek ve doğrulamak için 50 L fermenter hacmine ölçeklendirildi.

SONUÇLAR Modifiye edilmiş TB ortamı içinde 37°C'de 8 saat aktifleştirildikten sonra, BIB çalışma tohumu 5% (v/v) olarak eklenip, son konsantrasyon 5 mmol/L laktoz ile 11 saat daha ifade için inducer ile tetiklendi. Büyüme aşamasında, karbon kaynağı olarak glikoz 80 ml/saat oranında kullanıldı ve inducción aşamasında, karbon kaynağı olarak gliserol 40 ml/saat oranında kullanıldı; pH'ı yaklaşık 7.0'te tutmak için amonyum suyu damla damla eklendi ve devir hızı, çözünmüş oksijeni 30% üzerinde tutmak için ayarlandı; nihai olarak bakteri vücudunun çıktısı 70 g/L ve protein ifade miktarı yaklaşık 32% idi.

SONUÇ Yüksek hücre yoğunluğu yetiştirme sürecinden sonra rekombine mühendisliği bakterisi, hedef protein rBIB'nin ifade ve veriminde önemli bir artış sağladı.


Phorbol esters and cytokines regulate the expression of the NEMO-related protein, a molecule involved in a NF-kappa B-independent pathway.

NF-kappaB sinyalleme yolu, bağışıklık, iltihaplanma ve programlı hücre ölümü yanıtlarında kritik bir rol oynar. Son zamanlarda, bu yolun önemli bir bileşeni olan NF-kappaB Esansiyel Modülatör (NEMO) olarak bilinen bir proteini tanımladık. NEMO, yüksek moleküler kinaz kompleksi (IKK) için bir yapısal ve düzenleyici alt birimdir ve NF-kappaB inhibitörlerinin fosforlamasını sağlar. Veritabanı araştırmaları, NEMO'ya güçlü bir benzerlik gösteren bir protein kodlayan cDNA'nın izolasyonuna yol açtı, bu proteini NRP (NEMO-İlişkili Protein) olarak adlandırdık. Burada, NRP'nin bilinen IKK kompleksi üyelerinin hiçbiri olmayan yeni bir yüksek moleküler ağırlık kompleksinde bulunduğunu gösteriyoruz. Tutarlı bir şekilde, NF-kappaB sinyallemesinde herhangi bir etkiye sahip olmadığını gözlemledik. Bununla birlikte, phorbol ester tedavisi ile NRP'nin fosforlanıp yarı ömrünün azaldığını gösterebildik. Bu fosforlama olayı, K-252a ve stauroporin ile sadece engellenebiliyordu. Ayrıca, interferon ve TNF-alfa gibi yeni ifade edilen NRP'nin indüklenebileceğini ve bu iki uyaranın NRP ifadesinde sinerjik bir etkiye sahip olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, endojen NRP'nin Golgi aparatı ile ilişkili olduğunu gözlemledik. NEMO'ya benzer şekilde, NRP'nin iki kinaz ile ilişkili olduğunu bulduk, bu da NRP'nin başka bir sinyalleme yolunda benzer bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.


Tailoring Nutritional Advice for Mexicans Based on Prevalence Profiles of Diet-Related Adaptive Gene Polymorphisms

Beslenme ile ilişkili adaptif gen (DRAG) polimorfizmleri, belirli nüfuslarda tespit edilmiş ve son zamanlarda beslenme ve yaşam tarzı kalıplarındaki değişiklikler nedeniyle taşıyıcıları kronik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. Meksika nüfusu, Amerind (AM) ve Mestizo'lardan oluşur ve değişken AM, Avrupa (EUR) ve Afrika genetik mirasa sahip olup beslenme ile ilişkili kronik hastalıklara karşı artan bir riske sahiptir. Meksika genomu ve geleneksel gıda kültürüne dayalı beslenme tavsiyeleri, önleyici ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için gereklidir. Bu nedenle, Meksika nüfusunda birkaç DRAG polimorfizminin yaygınlık profilini sunmayı amaçladık, bu da Orta Batı Meksika alt nüfuslarını da içerir. Coğrafi ısı haritaları, ArcGIS10 (Esri, Redlands, Kaliforniya, ABD) yazılımı kullanılarak, MTHFR C677T (rs1801133), ABCA1 Arg230Cys (rs9282541), APOE T388C (rs429358)/C526T (rs7412), LCT C-13910T (rs4988235) polimorfizmleri ve AMY1 kopy sayı varyasyonu (CNV) için yayınlanan verilere dayanarak oluşturulmuştur. Ayrıca, CW Meksika alt nüfuslarında farklı AM ve EUR soyu oranlarına sahip olan MTHFR, ABCA1 ve APOE polimorfizmleri ile AMY1 CNV için yeni veriler, allel ayrımcılığı-gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) testleri kullanılarak elde edilmiştir. Orta Batı bölgesinde, MTHFR 677T, ABCA1 230C ve APOE ε4 adaptif alelleri en yüksek sıklıkta AM gruplarında gözlemlenmiş, ardından kısmen AM soyu olan Mestizo'larda bulunmuştur. LCT-13910T alelinin en yüksek sıklığı Mestizo-EUR'da, ancak AM'de neredeyse hiç bulunmamıştır. AMY1 diploid kopyası 6.82 ± 3.3 kopya olarak bulunmuştur. Genel olarak, ısı haritaları, DRAG polimorfizmlerinin heterojen bir dağılımını göstermiştir, bu da AM gruplarının adaptif alellerde en yüksek sıklıklara sahip olduğunu ve Mestizo'ların ardından geldiğini ortaya koymaktadır. Bu genetik


Prevention of Type 2 Diabetes Mellitus Through Inhibition of the Renin-Angiotensin System

2. Tip 2 diyabet melitüsü, fazla morbidite ve mortalite ile ilişkili önemli bir sağlık sorunu haline geliyor. Tip 2 diyabetin hızlı bir şekilde artması nedeniyle, önlemin yakın gelecekte temel bir hedef olarak düşünülmesi gerekiyor. Yaşam tarzı değişiklikleri dışında, çeşitli farmakolojik tedaviler, metformin, acarbose ve troglitazon gibi antidiabetik ilaçlar veya orlistat gibi antiobesite ajanları da dahil olmak üzere, plasebo kontrollü klinik denemelerde etkinliğini kanıtladı. Arteriyel hipertansiyon, insülin direnci yaygın olan bir klinik durumdur ve tip 2 diyabetle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve hastalığı birkaç yıl önceden takip edebilir. Antihipertansif ajanlar, diüretikler veya β-adreno reseptör antagonisti gibi, insülin direncini kötüleştirebilir ve glikoz toleransını bozabilir, ancak yeni antihipertansif ajanlar nötr veya hatta hafif olumlu metabolik etkilere sahiptir. Birçok klinik çalışma, hipertansif hastalarda, diyabetli veya diyabetli olmayan, ACE inhibitörleri veya angiotensin II reseptör antagonisti (ARA)ların insülin duyarlılığını nasıl etkilediğini inceledi, ancak tutarlı sonuçlar elde edilmedi. Neredeyse yarısı, hipertansif diyabetik olmayan bireylerde ACE inhibitörleri ile yapılan çalışmalarda, euglikemik hiperglisemik klamp sırasında insülin uyarılmış glikoz elimineasyonu ile değerlendirildiğinde, hafif ancak anlamlı bir insülin duyarlılığı artışı gösterdi, diğer yarısı ise herhangi bir anlamlı değişiklik göstermedi. ARA'ların insülin duyarlılığı üzerindeki etkileri, çoğu çalışmada nötrdür. Glikoz toleransının ve insülin duyarlılığının iyileştirilmesi için renin-angiotensin sistemini (RAS) inhibe etmenin mekanizmaları karmaşıktır. Bunlar, kaslarda ve mikrokanalda kan akışının ve dolaşımının iyileşmesini içerebilir, bu da insülin ve glikozun insülin duyarlı dokulara teslim edilmesini kolaylaştırır, hücre düzeyinde insülin işaretlemesini ve β hücrelerinden insülin salınımını iyileştirir. Son altı büyük ölçekli klinik çalışma, hipertansif hastalarda, 3-6 yıl


Randomized dose-finding clinical trial of oncolytic immunotherapeutic vaccinia JX-594 in liver cancer

Onkolitik virüsler ve aktif immünoterapi ilaçları, her ikisi de tümörlerde kendi kendini artıran mekanizmaların eylemleri (MOA) ile tamamlayıcıdır, ancak dozun hasta sonucu üzerindeki etkisi net değildir. JX-594 (Pexa-Vec), hem onkolitik hem de immünoterapi amaçlı bir vakçina virüsüdür. Gelişmiş karaciğer kanseri (HCC) olan hastalarda JX-594'ün optimal dozunu belirlemek için, 30 hasta içeren rastgele bir faz 2 doz bulma deneyi gerçekleştirdik. Radyologlar, gün 1, 15 ve 29'da karaciğer tümörlerine düşük veya yüksek doz JX-594 enjekte ettiler; enfüzyonlar, intravasküler JX-594 genomlarının akut olarak tespit edilmesine neden oldu. Hedefli intrahepatik Modifiye Yanıt Değerlendirme Kriterleri (mRECIST) (15%) ve Choi (62%) yanıt oranları ve intrahepatik hastalık kontrolü (50%) enjekte edilen ve uzak enjekte edilmeyen tümörlerde her iki dozda eşdeğerdi. JX-594 çoğalması ve granülosit-makrofaj kolonizasyon faktörü (GM-CSF) ifadesi, antikanser bağışıklığı indüklenmesinden önce gerçekleşti. Tümör yanıt oranı ve bağışıklık uç noktaları ile karşılaştırıldığında, hasta hayatta kalma süresi doza önemli ölçüde bağlıydı (yüksek ve düşük dozda 14.1 ay ve 6.7 ay medyan hayatta kalma; risk oranı 0.39; P = 0.020). JX-594, HCC olan bireylerde onkolitik ve immünoterapi MOA'larını, tümör yanıtlarını ve dozla ilişkili hayatta kalmayı gösterdi.


Misread protein creates membrane channels: an essential step in the bactericidal action of aminoglycosides.

Aminoglikozitlerin çok yönlü etkileri arasında, kalıcı alımı ve başlatıcı ribozomları engellemesi, bakterisidal etkilerini açıklamak için öne çıkan etkiler olmuştur, ancak çeviri hataları ve zararın mekanizması ile ilgili katkılar belirsiz kalmıştır. Şimdi, yanlış okunan proteinlerin zarara neden olabileceğini gösteren kanıtlar sunuyoruz. Bu nedenle, bakterisidal etki aşağıdaki sırayla ortaya çıkıyor gibi görünüyor, her adım kritik öneme sahip: Antibiyotikin hafif ilk girişi; zincir uzatan ribozomlarla etkileşim, yanlış okuma sonucunu doğuruyor; yanlış okunan proteinin zarara dahil edilmesi, anormal kanallar oluşturuyor; bu kanallar aracılığıyla (ve kalıcı olarak) artan giriş ve bu nedenle artan yanlış okuma ve kanal oluşumu; ve son olarak başlatıcı ribozomların engellenmesi. Bu mekanizma, daha önce açıklanamayan birkaç gözlemi açıklayabilir: Streptomisin alımı, zararın başlamasından önce, ancak sonrasında değil, protein sentezi gerektirmektedir; Streptomisin direnci olan hücreler, streptomisin alımını başaramazlar, ancak başka bir aminoglikozit ile tedavi edildikten sonra yapabilirler; ve puromisin, orta konsantrasyonlarda streptomisin alımını hızlandırırken, yüksek konsantrasyonlar (kısa zincirleri serbest bırakanlar) bunu önler. Ayrıca, normal diziye sahip polipeptitleri erken serbest bırakan puromisin, streptomisin alımını teşvik etse de, bu da zararlı kanallar oluşturabilir, çünkü streptomisin direnci olan hücrelerde bile bunu yaptığı bildirilmiştir. Bu bulgular, normal zar proteininin sadece hidrofobik bir sabitleme yüzeyi değil, aynı zamanda zar içinde sıkı bir uyum için seçilmesi gerektiğini ima eder.


Rate of cervical cancer, severe intraepithelial neoplasia, and adenocarcinoma in situ in primary HPV DNA screening with cytology triage: randomised study within organised screening programme.

## Amaç

Ana insan papilomavirüsü (HPV) DNA taramasının performansını ve etkisini, sitoloji triajı ile karşılaştırıldığında geleneksel sitoloji ile karşılaştırarak servikal kanser ve ciddi ön kanserli lezyonlar üzerinde değerlendirmek.

## Tasarım

Rastgele deneme.

## Ayar

Güney Finlandiya'da 2003-5 yılları arasında servikal kanser için rutin nüfus tabanlı tarama programına dahil edilen 58.076 kadın.

## Katılımcılar

Servikal kanser için rutin nüfus tabanlı tarama programına dahil edilen 30-60 yaş arası 58.076 kadın.

## Müdahaleler

Ana HPV DNA testi (ikincil yakalama II) ve pozitif sonuç durumunda sitoloji triajı veya geleneksel sitolojik tarama (referans).

## Ana Sonuç Ölçümleri

2003-7 yılları arasında kayıtların servikal kanser kayıtları ve ulusal kanser kayıtları arasındaki bağlantısı ile belirlenen servikal kanser, servikal intraepiteliyal neoplazi (CIN) 3. dereceden ve adenokarsinom in situ (CIN III+ olarak adlandırılan bileşik sonuç) oranları.

## Sonuçlar

HPV ve geleneksel kollarında sırasıyla 95.600 ve 95.700 kadın-yıl takip süresi ve 76 ve 53 CIN III+ vakası (bunlardan 6'sı ve 8'i servikal kanser) vardı. HPV koluna geleneksel koluna göre CIN III+ oranının göreli oranı, tüm davet edilen kadınlar için 1.44 (güven aralığı 1.01-2.05) ve katılımcılar için 1.77 (1.16-2.74) idi. Normal veya negatif test sonucuna sahip kadınlar arasında, sonraki CIN III+ oranının göreli oranı 0.28 (0.04-1.17) idi. Kollar arasında servikal kanser oranı, davet edilen kadınlar için 0.75 (0.25-2.16) ve katılımcılar için 1.98 (0.52-9.38) idi.

## Sonuç

Bir iyi kurulmuş organize tarama programına dahil edildiğinde, ana HPV taramasının sitoloji triajı ile birlikte


Metabolic syndrome as a risk factor for diabetes.

Metabolik sendrom başlangıçta insülin direnci sendromu olarak tanımlandı ve yüksek trigliserid, düşük yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol, yüksek kan basıncı, karın obezitesi ve farklı derecelerde bozulmuş glikoz düzenlemesi gibi metabolik özelliklerin kümelenmesiyle karakterize edildi. Çeşitli konsensüs grupları tarafından farklı tanımlar geliştirilmesine rağmen, epidemiyolojik çalışmalar onların hepsinin metabolik sendromla benzer kardiyometabolik riski ilişkilendirdiğini gösteriyor, bu da diyabet için yüksek (üç ila 20 kat arası) bir risktir ve bileşen sayısına ve bozulmuş oruç glikozu, bozulmuş glikoz toleransı veya ikisinin dahil edilip edilmediğine bağlıdır. Sonuncusu, beta hücresinin artan talebi dengelemek için yeterli insülin üretememesinin bir göstergesi gibi görünüyor. Insülin üretimi ve insülin duyarlılığı arasında hiperbolik bir ilişki vardır, bu da dağıtım endeksi ile hesaplanabilir. Bu bozulduğunda, Tip 2 diyabet gelişme riski artar. Metabolik sendrom tanısıyla seçilen hastalarda klinik deneme yapılmadı, ancak yapılandırılmış yaşam tarzı değişiklikleri, oruç glikozu/bozulmuş glikoz toleransı olan kişilerde test edildi ve en az %5 ağırlık kaybı sağlandıkça Tip 2 diyabetin gelişimini %50 oranında azaltmayı başardı. Oral antidiabetik ve anti-obez ilaçlar da daha az başarılı oldu. Bazı fibratlar diyabetin gelişimini azalttı veya geciktirdi. Genişletilmiş salımlı niasin nötr bir etkiye sahipken, statinler tartışmalı. ACE inhibitörleri ve ARB'ler, diyabet gelişimiyle en az ilişkili antihipertansif ajanlardır.


The fallacy of the ecological fallacy: the potential misuse of a concept and the consequences.

Ekolojik çalışmalar, epidemiyolojik bağlamlarda "ekolojik yanılgı" açısından değerlendirilmiştir. Empirik kanıtlar, ekolojik ve bireysel düzey analizlerinden elde edilen korelasyonların karşılaştırılamazlığı için güçlü olsa da, ekolojik yanılgının kavramsal anlamı hala sorunludur. Bu makale, çapraz düzey çıkarım sorunlarının geçerlilik sorunları olarak kavramsallaştırılabileceğini savunur, bu sorunlar yalnızca ekolojik düzey analizlerine özgü değildir. Bu yaklaşım, bireysel düzey çalışmalarında olası çıkarım sorunlarının ve ekolojik değişkenlerin benzersiz katkılarının tanınmasını artırır. Bu da, hastalıkların nedenlerini belirlemek ve halkın sağlığını iyileştirmek için müdahaleler konusunda daha geniş bir alan açar.


Blocking caspase-activated apoptosis improves contractility in failing myocardium.

Kardiyak myosit apoptozu, son aşamada başarısız insan kalplerinde gösterilmiştir. Konjestif kalp yetmezliği (KKY) durumunda apoptozun engellenmesinin terapötik faydası açıklanmamıştır. Bu çalışma, KKY gelişimi sırasında kardiyak kasılabilirlik ve sarkomer organizasyonu üzerindeki kaspasin etkinliğinin rolünü araştırdı. Hızlı ventrikül pacerleme ile oluşturulan bir tavşan kalp yetmezliği modeli kullanarak, güçlü kaspasin inhibitörü p35'in in vivo transkoronar adenoviral gen teslimi ile, başarısız myositlerin kasılabilirlik gücünü azaltan sarkomer yapısının yok oluşuyla ilişkili kaspasin etkinliğinin kanıtlandığını gösterdik. Bu hayvan modelinde p35 gen transferi, kaspasin 3 aktivitesinin artmasını ve DNA-histon oluşumunu önledi. Genetik olarak manipüle edilmiş p35 ifade eden kalpler, sol ventrikül basıncı artışı (+dp/dt), son diastolik odacık basıncı (LVEDP) azalması ve kalp yetmezliğinin gecikmesiyle önemli bir iyileşme gösterdi. Bu faydayı daha iyi anlamak için, in vitro kardiyak myosit işlev bozukluğuna kaspasin 3'ün etkilerini inceledik. Tam myositlerin sitoplazmasında aktif kaspasin 3'ün mikro enjekte edilmesi, sarkomer disorganizasyonuna ve hücrelerin kasılabilirlik gücünün azalmasına neden oldu. Bu sonuçlar, kaspasinlerin kardiyak işlev üzerindeki doğrudan etkisini kanıtlar ve antiapoptotik rejimler yoluyla yeni tedavi stratejilerine yol açabilir.


Development and validation of QRISK3 risk prediction algorithms to estimate future risk of cardiovascular disease: prospective cohort study

## Amaçlar
Kardiyovasküler hastalık riskini 10 yılda tahmin etmek için güncellenmiş QRISK3 tahmin algoritmalarının geliştirilmesi ve doğrulanması. Tasarım Prospektif açık kohort çalışması. Yer İngiltere'deki genel uygulamalar, QResearch veritabanı için veriler sağlıyor. Katılımcılar İngiltere'deki 1309 QResearch genel uygulama: 981 uygulama, puanları geliştirmek için kullanıldı ve ayrı bir set olarak 328 uygulama, puanları doğrulamak için kullanıldı. Derivasyon kohortunda 7,89 milyon hasta, 25-84 yaşları arasında ve doğrulama kohortunda 2,67 milyon hasta vardı. Hastalar, temelinde kardiyovasküler hastalık olmaması ve statin reçetesi almaması koşulundaydı.

## Yöntemler
Derivasyon kohortunda Cox orantılı risk modellerini kullanarak, erkek ve kadınlarda 10 yılda değerlendirilecek ayrı risk denklemleri geliştirdik. Değerlendirilen risk faktörleri, QRISK2'de zaten bulunanlar (yaş, etnik köken, yoksulluk, sistolik kan basıncı, vücut kitle indeksi, toplam kolesterol: yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol oranı, sigara içme, birinci derece akrabalarda 60 yaşın altındaki koroner kalp hastalığı öyküsü, tip 1 diyabet, tip 2 diyabet, tedavi edilmiş hipertansiyon, romatoid artrit, atriyal fibrilasyon, kronik böbrek hastalığı (4. veya 5. aşama)) ve yeni risk faktörleri (3. aşamada, 4. veya 5. aşamada kronik böbrek hastalığı, sistolik kan basıncının tekrarlanan ölçümlerinin standart sapması, migren, kortikosteroidler, sistemik lupus eritematozus (SLE), atipik antipsikotikler, şiddetli zihinsel hastalık ve HIV/AIDS) idi. Ayrıca, erkeklerde erektil disfonksiyon tanısı veya tedavisi de dikkate aldık. Doğrulama kohortunda, erkek ve kadın için ayrı olarak ve yaş grubu, etnik köken ve temel hastalık durumu alt grupları için ölçümler belirledik. Ana sonuç ölçümleri, genel uygulama, ölüm veya hastaneye yatış kayıtlarından herhangi birinde kaydedilen kardiyovasküler hastalık vakalarıydı.

## Sonuçlar
Derivasyon


The importance of engaging policy-makers at the outset to guide research on and introduction of vaccines: the use of policy-maker surveys.

Yüz yüze politika yapıcılar ve diğer etkili liderlerle anketler, yeni bir aşı tanıtımı konusunda (a) önemli sorunları erken aşamada belirlemede, (b) bir ülkede aşı tanıtımında önemli karar verme veya etkili rol oynayan kişileri ve grupları belirlemede, (c) aşı tanıtımına engel olabilecek potansiyel engelleri belirlemede ve (d) politika yapıcıların bu engelleri aşmak için ihtiyaç duydukları verileri belirlemede yararlı bir araçtır. Bu çalışmalar, yeni bir aşı tanıtımı konusunda kararlar alacak veya bu konuda etkili olacak kişilerin görüş ve inançlarını anketleyerek, araştırma faaliyetlerinin hedef hastalıkların endemik olduğu ülkelerde politika yapıcıların ihtiyaçlarına yanıt vermesini sağlayabilir. Bu anketler aynı zamanda, aşı dağıtımı, hedefleme ve finansman yöntemlerini belirleyerek aşı tanıtım stratejilerini de bilgilendirebilir. Bu makale, bu tür anketlerin gerçekleştirilmesinde kullanılan yöntemi açıklar ve metodolojik sorunları tartışır. Ayrıca, birkaç Asya ülkesinde yapılan politika yapıcılara yönelik anketlerden elde edilen deneyimleri ve yeni nesil kolera, tifus ve şigelloz aşıları ile gelecekteki dengü ateşi/dengü hemorajik ateş aşıları konusunda sunar.


Histone acetyltransferase PCAF regulates inflammatory molecules in the development of renal injury.

Kidney hastalıkları, kronik böbrek hastalığı (CKD) ve akut böbrek yetmezliği (AKI) dahil olmak üzere, iltihapla ilişkilidir. Bu böbrek yaralanmalarında iltihabı düzenleyen mekanizma net değildir. Burada, db/db fare ve lipopolisakkarit (LPS) enjekte edilmiş farelerde p300/CBP ilişkili faktör (PCAF), bir histon asetiltransferazın aşırı ifade edildiğini gösterdik. Ayrıca, bu böbrek yaralanmalarında histon asetilasyonu artışı (örneğin H3K18ac) ve bazı iltihaplı genlerin (ICAM-1, VCAM-1 ve MCP-1) yükselmesi gözlemlendi. Ayrıca, LPS enjekte edilmiş farelerde H3K18ac, ICAM-1, VCAM-1 ve MCP-1 genlerinin promotörlerine rekrut edildi. In vitro çalışmalar, insan böbrek proksimal tüplü epitel hücreleri (HK-2) hücrelerinde PCAF'ın indirgenmesinin, VCAM-1, ICAM-1, NF-κB'nin 50 alt biriminin (p50) ve MCP-1'in mRNA ve protein düzeylerinde indirgeme ile birlikte H3K18ac düzeyinde önemli bir azalma sağladığını gösterdi. Bu bulgulara uygun olarak, PCAF'ın aşırı ifadesi, iltihaplı moleküllerin ifadelerini artırdı. Ayrıca, PCAF eksikliği, palmitat tarafından ICAM-1 ve MCP-1 genlerinin promotörlerine H3K18ac'ın rekrut edilmesini azalttı ve bu iltihaplı moleküllerin palmitat tarafından yükseltilmesini engelledi. Özetle, bu çalışma, PCAF'ın H3K18ac aracılığıyla iltihaplı moleküllerin düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığını ve bu, iltihapla ilişkili böbrek hastalıkları için potansiyel bir tedavi hedefi sağladığını göstermektedir.


T1 mapping for myocardial extracellular volume measurement by CMR: bolus only versus primed infusion technique.

## Amaçlar
Bu çalışmanın amacı, kontrast "sadece bolus" T1 haritalama kardiyak manyetik rezonans (CMR) tekniğinin kardiyak dış hücre hacmi (ECV) ölçümündeki doğruluğunu belirlemektir.

## Arka Plan
Myokardiyal ECV, kontrast ajanı dağıtımı kan/myokard arasında dengeye ulaşırsa, T1 haritalama ile ön ve kontrast ajanı sonrası ölçümlerle ölçülebilir. Denge dağılımı, bir hazırlanmış kontrast infüzyonu (denge kontrast-CMR [EQ-CMR]) ile elde edilebilir veya gecikmeli post-bolus ölçümüyle dinamik dengeye yaklaşılabilir. Bu sadece bolus yaklaşımı son derece çekicidir, ancak şu anda sınırlı veriler kullanımını desteklemektedir. Bolus sadece tekniği, 2 bağımsız standartla karşılaştırıldı: aort stenosisi (AS) hastalarında myokardiyal kolajen hacim fraksiyonu (CVF); ve 5 temsilci koşullarda infüzyon tekniği.

## Yöntemler
147 konu incelendi: sağlıklı gönüllüler (n = 50); hipertrofik kardiyomiyopati (n = 25); şiddetli AS (n = 22); amiyloid (n = 20); ve kronik miokard enfarktüsü (n = 30). Bolus sadece (15 dakika sonra) ve infüzyon ECV ölçümleri yapıldı ve karşılaştırıldı. 18 şiddetli AS hastalarında sonuçlar histolojik CVF ile karşılaştırıldı.

## Sonuçlar
Her iki teknik de histolojik CVF ile korelasyon gösterdi (n = 18, r² = 0.69, p < 0.01 vs. r² = 0.71, p < 0.01, p = 0.42 karşılaştırma için). Sağlık ve hastalık durumlarında, teknikler arasında güçlü korelasyon vardı (r² = 0.97). Bununla birlikte, yüksek ECV'li hastalıklarda (amiyloid, hipertrofik kardiyomiyopati geç gadolinyum artışı ve enfarktüs), Bland-Altman analizi, bolus sadece tekniğinin, ECV'nin 0.4'ün üzerinde olduğu durumlarda tutarlı ve artan bir kay


Cytomegalovirus US2 destroys two components of the MHC class II pathway, preventing recognition by CD4+ T cells

İnsan sitomegalovirüs (HCMV), kemik iliği veya doku nakli için immün baskılanmış hastalarda veya AIDS'li hastalarda hayatı tehdit eden hastalıklara neden olan yaygın bir herpes virüsüdür (referans 1). HCMV, ömür boyu süren latent enfeksiyonlar oluşturur ve periyodik olarak latanstan yeniden aktifleştiğinde, güçlü, tam olarak hazırlanmış ev sahibi bağışıklığı karşısında hayatta kalmak ve çoğalmak için bir dizi bağışıklık kaçınma proteini kullanır. Monositler/makrofajlar, HCMV için önemli ev sahibi hücrelerdir, latent bir rezervuar olarak hizmet ederler ve vücudun her yerine yayılmak için bir yol sağlarlar. Makrofajlar ve diğer HCMV'ye izin veren hücreler, örneğin endotel ve glial hücreler, CD4+ T lenfositlere antijen sunmak için MHC sınıf II proteinlerini ifade edebilir. Burada, HCMV proteini US2'nin iki temel MHC sınıf II antijen sunum yolu proteini olan HLA-DR-α ve DM-α'nın parçalanmasına neden olduğunu gösteriyoruz. Bu beklenmedikti, çünkü US2'nin MHC sınıf I'in parçalanmasına neden olduğu gösterilmiştir (referanslar 5,6), ki bu da sadece sınıf II proteinleriyle sınırlı bir homolojiye sahiptir. US2'nin hücrelerde ifade edilmesi, antijenleri CD4+ T lenfositlere sunma yeteneklerini azalttı veya ortadan kaldırdı. Bu nedenle, US2, HCMV'li makrofajların CD4+ T hücrelerine göre 'görünmez' kalmasına izin verebilir, bu özellik, virüsün yeniden aktifleşmesinden sonra önemlidir.


CD169-positive macrophages dominate antitumor immunity by crosspresenting dead cell-associated antigens.

Tumor odaklı sitotoksik T lenfositlerin oluşumu, antitumor bağışıklığı tetiklemek için kritik olarak kabul edilir. Bu CD8(+) T hücreleri aktive etmek için, antijen sunan hücreler (APCs) öncelikle tümör hücreleriyle ilişkili antijenleri edinmelidir. Tümör antijenlerinin ana kaynağı ölü tümör hücreleridir, ancak APC'lerin bu antijenleri nasıl edindiği ve çapraz sunumu hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada, CD169(+) makrofajların, lenfatik akıntı yoluyla taşınan ölü tümör hücrelerini fagosite ettiğini ve daha sonra bu tümör antijenlerini CD8(+) T hücrelerine çapraz sunduğunu gösteriyoruz. Alt ekstremiteye radyasyonla işlenmiş tümör hücreleriyle yapılan aşılama, fareleri sinerjik tümörden korur. Ancak, tümör antijeni spesifik CD8(+) T hücre aktivasyonu ve sonraki antitumor bağışıklığı, CD169(+) makrofajların tükenmesiyle ciddi şekilde bozulur. Göçmen dendritik hücreler (DC'ler) veya lenf düğümünde ikamet eden geleneksel DC'ler, tümör antijenlerinin çapraz sunumunda önemli değildir. Bu nedenle, CD169(+) makrofajları, erken aktivasyonda tümör antijeni spesifik CD8(+) T hücrelerini hakim eden lenf düğümü ikamet eden APC'ler olarak tanımladık.


Emerging mechanisms in morphogen-mediated axon guidance.

Hayvan gelişiminin erken aşamalarında, Sonic hedgehog (Shh), Wnt ve TGFbeta/Bmp ailesindeki sekresyonlu morfojenik moleküllerin gradyanları, hücre çoğalmasını düzenler ve hedef hücrelerin kaderini ve fenotipini, iyi karakterize edilmiş sinyal yollarını etkinleştirerek belirler, bu yollar nihayetinde gen transkripsiyonunu kontrol eder. Shh, Wnt ve TGFbeta/Bmp sinyalleme ayrıca sinir devrelerinin montajında önemli ve evrimsel olarak korunmuş bir rol oynar. Sinirsel polarizasyonu, akson ve dendrit gelişimini ve sinaptogenez'i düzenlerler, bu süreçler hızlı ve yerel sitoplazma organizasyonu ve plazma zar bileşenlerinde değişiklikler gerektirir. Önemli bir soru ise, büyüme konisinin morfojen sinyallemesinde benzer mekanizmalar ve içsel yol akışı bileşenleri kullanıp kullanmadığıdır. Bu inceleme, bu sorunu anlamaya yönelik son gelişmeleri tartışmaktadır ve Shh, Wnt ve TGFbeta/Bmp'nin, morfojen ile hücre belirlenmesinde kullanılan 'klasik' sinyalleme yollarını uyarladıklarını veya farklı ve yenilikçi moleküler mekanizmalar benimsediklerini ve bu mekanizmaların sinir devre oluşumunun farklı yönlerini etkilediğini göstermektedir.


Lessons learnt from malaria epidemics in the Islamic Republic of Iran.

İslam Cumhuriyeti İran, sıtma kontrolünde ön eleme aşamasında olsa da, ülkenin güneyindeki sıtma salgınları hala bir endişe kaynağıdır. Bu retrospektif çalışma, 2005-09 yılları arasında Sistan ve Baluchistan eyaletinde bildirilen 60 sıtma salgınının epidemiyolojik özelliklerini ve belirleyici faktörleri sunmaktadır. Toplam sıtma vakalarının belirleyici değişkenler ile ilişkisini araştırmak için sıfır kesikli negatif binomial bir model kullanılmıştır. Sıtma salgınları esas olarak eyaletin güney kısmında, çoğunlukla Temmuz ve Ekim ayları arasında, Ağustos ayında zirveye ulaşmıştır. Çoğu sıtma salgınları küçük ölçekliydi (68,3'ü %'i < 100 vaka) ve kısa sürdü (51,7'i %'i < 1 ay). Salgınlarda Plasmodium falciparum'un varlığı %46,7'di. Yağış oranındaki artış ve nüfus hareketleri en önemli belirleyici faktörlerdi. Sonuçlar, ülkenin sıtma ortadan kaldırma aşamasına yaklaştıkça salgın araştırması ve raporlama sistemini bilgilendirmeye yardımcı olabilir.


Autoradiography of chromosomal DNA fibers from Chinese hamster cells.

Yüksek organizmaların kromozomlarındaki DNA moleküllerinin gerçek uzunluğunu bilmeme, kromozom yapısının anlaşılmasında her zaman büyük bir engel olmuştur. Bu nedenle, genellikle elektron mikroskopisi yardımıyla, yüksek organizmalarda DNA'nın boyutunu tahmin etmeye yönelik çalışmalar yapılmıştır. Solari (1), şimdiye kadar ölçülen en uzun DNA'yı, en az 93 μ uzunluğunda bir deniz yıldızı sperminden elde edilen bir DNA lifini rapor etmiştir.


Epigenetic memory and preferential lineage-specific differentiation in induced pluripotent stem cells derived from human pancreatic islet beta cells.

İnsan tarafından tetiklenen çoklu potansiyel kök hücreler (HiPSCs), insan embriyosal kök hücreler (HESCs) ile çok benzer görünüyor. İki genetik silsile izleme sistemi kullanarak, insan pankreas adası beta hücrelerinden iPSC hatlarının üretildiğini gösterdik. Bu yeniden programlanmış hücreler, çoklu potansiyel hücre işaretçileri edindi ve üç embriyofik germ tabakasına farklılaştı. Bununla birlikte, beta hücrelerden türetilen iPSCs (BiPSCs), önemli beta hücre genlerinde açık kromatin yapısı ile birlikte, diğer PSC'leri ayıran benzersiz bir DNA metilasyon imzasına sahipti. BiPSCs ayrıca, hem in vitro hem de in vivo'da insülin üreten hücrelere farklılaşmada, ESC'ler ve izogenik non-beta iPSCs'ye kıyasla daha yüksek bir yeteneğe sahipti. Sonuçlarımız, epigenetik hafızanın, BiPSCs'nin insülin üreten hücrelere daha kolay farklılaşmasına eğilimli olmasıyla ilişkili olabileceğini öne sürüyor. Bu bulgular, HiPSC fenotipinin, hücrelerinin kökenine bağlı olabileceğini ve hücre değiştirme terapisi için daha avantajlı olabilecek, yanlı farklılaşma potansiyellerinin gösterebileceğini gösteriyor.


CCL2/monocyte chemoattractant protein-1 mediates enhanced transmigration of human immunodeficiency virus (HIV)-infected leukocytes across the blood-brain barrier: a potential mechanism of HIV-CNS invasion and NeuroAIDS.

AIDS ile ilişkili ensefalit ve demans, merkezi sinir sistemi (CNS) içine lökosit infiltrasyonu, mikroglia aktivasyonu, anormal sitokin ifadesi, kan-beyin bariyeri (BBB) bozulması ve sonunda nöron kaybı ile karakterizedir. İnsan bağışıklık eksikliği virüsü 1 (HIV-1) enfeksiyonunun lökositlerdeki etkisinin, bu hücrelerin sitokinlere yanıt olarak transmigrasyon yeteneğini ve BBB bütünlüğünü değiştirdiğini bildiğimiz çok az şey var. Şimdi, HIV'in insan lökositlerini enfekte etmesinin, bu hücrelerin, CCL2 sitokinine yanıt olarak, insan BBB modelimizde artmış bir şekilde transmigrasyonuna ve BBB bozulmasına yol açtığını gösteriyoruz. Bu, artmış geçirgenlik, sıkı bağlantı proteinlerinin azalması ve MMP-2 ve MMP-9 matris metalloproteinazlarının ifadesi ile kanıtlanmıştır. HIV enfekte hücrelerimizi modelimize eklediğimizde, CCL2 olmaksızın transmigrasyon yapmadılar ve bu durum BBB bütünlüğünü değiştirmedi. CXCL10/interferon-gamma indüklenebilir protein 10 kDa, CCL3/makrofaj enflamatuar protein-1 alfa veya CCL5/RANTES (aktifleştirildiğinde normal T hücrelerde ifade ve salgılanan düzenlenmiş) sitokinleri, HIV enfekte lökositlerin transmigrasyonunu veya BBB geçirgenliğini artırmadı. HIV enfekte lökositlerin CCL2'ye yanıt olarak artmış transmigrasyon kapasitesi, CCR2, CCL2 için chemokin reseptörünün artmış ifadesi ile korelasyon gösterdi. Bu veriler, CCL2'nin, diğer sitokinlere değil, HIV enfekte lökositlerin CNS'ye infiltrasyonuna ve NeuroAIDS'in sonraki patolojisine önemli bir rol oynadığını öne sürüyor.


Prostaglandin E2 as an inhibitory modulator of fibrogenesis in human lung allografts.

# Neden:
Donör mezenkimal stromal/kök hücre (MSC) genişlemesi ve fibrotik farklılaşması, insan akciğer allograftlarında bronkiolit obliterans sendromunun (BOS) gelişimiyle ilişkilidir. Bununla birlikte, bu yerleşik mezenkimal hücrelerin fibrotik farklılaşmasını düzenleyen faktörler iyi anlaşılmamıştır.

# Amaçlar:
Bu çalışma, insan akciğer allograftlarından türetilen MSC'lerin fibrotik farklılaşmasını düzenleyen endojen ve dışsal prostaglandin (PG)E2'nin rolünü inceler.

# Yöntemler:
Akciğer sakin MSC'ler (LR-MSCs), BOS'a sahip ve olmayan hastalardan türetildi ve PG'E2'nin proliferasyon, kolajen salgılama ve α-düz kas aktini (α-SMA) ifadesi üzerindeki etkisi değerlendirildi. Katılan yolak, spesifik agonistler ve antagonistler kullanılarak aydınlatıldı.

# Ölçüm ve Ana Bulgular:
Normal akciğer allograftlarından türetilen LR-MSCs'ye PG'E2 tedavisi, proliferasyon, kolajen salgılama ve α-SMA ifadesini önemli ölçüde inhibe etti. Farmakolojik ve küçük müdahale RNA yaklaşımları, bu baskılayıcı etkilerin PG'E2/E prostanoid (EP)2/adenilat siklaz yolu ile ilişkili olduğunu gösterdi. Endojen PG'E2 salgılanmasının IL-1β ile uyarılması, in vitro myofibroblast farklılaşmasını hafifletirken, indomethacin ile inhibisyonu α-SMA ifadesini artırdı. BOS LR-MSCs, non-BOS LR-MSCs'ye kıyasla önemli ölçüde daha az PG'E2 salgıladı. Ayrıca, BOS LR-MSCs, IL-1β'ye yanıt olarak PG'E2 sentezini yükseltemeyen siklooksijenaz-2 (COX-2) yeteneğinden yoksundu. BOS LR-MSCs ayrıca, EP2/EP1 oranının azalması ile birlikte PG'E2'nin baskılayıcı etkilerine direnç gösterdi.

# Sonuç:
Bu veriler, LR-MSCs'nin fibrotik farklılaşmasını düzenleyen PG'E2 eksenini önemli bir otokrin-parakrin fren olarak tanımlıyor


Association of DNA polymerase mu (pol mu) with Ku and ligase IV: role for pol mu in end-joining double-strand break repair.

Memeliyel DNA polimeraz mu (pol mu), terminal deoksinükleotit transferazla ilişkilidir, ancak biyolojik rolü henüz net değildir. Burada, hücrelerin iyonizan radyasyona (IR) maruz bırakılmasının ardından pol mu proteininin seviyelerinin arttığını gösteriyoruz. pol mu ayrıca IR'den sonra belirgin nükleer odaklar oluşturur ve bu odaklar büyük ölçüde IR ile oluşturulan gamaH2AX odaklarıyla örtüşür, bu da daha önce karakterize edilmiş DNA çift iplikli kırıklarının işaretçisi olarak bilinir. pol mu, bu nedenle DNA çift iplikli kırıklarına karşı hücresel yanıtın bir parçasıdır. pol mu ayrıca hücre ekstraktlarında nonhomolog end birleştirme onarım faktörü Ku ile ilişkilendirilir ve hem Ku hem de başka bir end birleştirme faktörü XRCC4-ligaz IV'ü gerektiren DNA üzerinde istikrarlı bir kompleks oluşturmak için pol mu'ya ihtiyaç duyar. pol mu buna ek olarak, XRCC4-ligaz IV'ün Ku'ya bağlı DNA'ya istikrarlı bir şekilde toplanmasını ve ligaz IV bağımlı end birleştirme sürecini kolaylaştırır. Buna karşılık, ilişkili memeliyel DNA polimeraz beta, Ku ve XRCC4-ligaz IV ile kompleks oluşturmaz ve bu faktörler tarafından kolaylaştırılan birleştirme sürecinde pol mu'dan daha etkisizdir. Verilerimiz bu nedenle pol mu'nun çift iplikli kırıkların onarımı için end birleştirme yolunda önemli bir rol oynadığını desteklemektedir.


Stromal-epithelial metabolic coupling in cancer: integrating autophagy and metabolism in the tumor microenvironment.

Kanser hücreleri, in vivo'da saf ve homojen nüfuslar olarak var olmazlar. Bunun yerine, stromal hücreler, özellikle kanser ilişkili fibroblastlar tarafından çevrelenen "kanser hücre yuvaları" içinde gömülüdürler. Bu nedenle, stromal fibroblastların komşu kanser hücrelerinin metabolizmasını etkileyebileceği ve bunun tersi de geçerli olabileceği fikri makul görünmektedir. Bu fikre uygun olarak, son zamanlarda kanser hücrelerindeki Warburg etkisinin, kanser hücrelerinin normal stromal bağlamından veya tümör mikro ortamından ayrı olarak kendi başlarına kültürlenmelerinden kaynaklanabileceğini önerdik. Aslında, kanser hücreleri fibroblastlarla birlikte kültürlendiğinde, kanser hücreleri mitokondri kütlesini artırırken, fibroblastlar mitokondrilerini kaybederler. Bu olgunun derinlemesine analizi, agresif kanser hücrelerinin "parazit" olduğunu ve çevresindeki stromal hücrelerden beslenmek için oksidatif stresi bir "silah" olarak kullandığını ortaya koymaktadır. Fibroblastlardaki oksidatif stres, mitofaji yoluyla mitokondrilerin otofajik yıkımını tetikler. Bu nedenle, stromal hücreler aerobik glikoliz yoluyla enerji açısından zengin besin maddeleri (örneğin laktat ve ketonlar) üretmek zorunda kalır ve bunları "beslemek" için kanser hücrelerine sunar. Bu mekanizma, kanser hücrelerinin herhangi bir yere tohum atmasına, kan damarları olmadan besin kaynağı olarak, çünkü sadece gittikleri her yerde oksidatif stresi tetikleyerek metastaz sırasında hayatta kalmalarını sağlayabilir. Öneriyoruz ki, stromal katabolizma, otofaji ve mitofaji yoluyla tümör hücrelerinin anabolik büyümesini besler, tümör ilerlemesini ve metastazını teşvik eder. Daha önce bu yeni modeli "Kanser Metabolizmasında Otofajik Tümör Stroma Modeli" veya " Ters Warburg Etkisi" olarak adlandırdık. Ayrıca, agresif kanser hücrelerindeki oksidatif mitokondriyal metabolizmanın teşvik edilmesinde glutamin bağımlılığı (glutaminoliz) ile bu yeni modelin nasıl uyumlu olduğunu da tartışıyoruz.