Mulberry leaves (Morus alba L.) ameliorate obesity-induced hepatic lipogenesis, fibrosis, and oxidative stress in high-fat diet-fed mice

Obezite, yağlı karaciğer, tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalık ve şiddetli metabolik sendrom gibi kronik hastalıklarla ilişkilidir. Obezite, karaciğer dokusunda aşırı yağ birikimi ve fibrozis de dahil olmak üzere metabolik bozulmaya neden olur ve oksidatif stresi artırır. Mulberry yaprakı (Morus alba L.) ekstraktının (MLE) obezite ile ilişkili oksidatif stresi, lipojenizi ve karaciğer fibrozisini incelemek için, HFD (yüksek yağlı diyet) ile obez fareler üzerinde 12 hafta boyunca gavaj yapıldı. MLE tedavisi, LXRα ile aracılık edilen lipojenizi ve karaciğer fibrozisi işaretçileri olan α-düz kas aktini önemli ölçüde iyileştirdi, aynı zamanda MLE, HFD beslenen farelerde lipoliz ile ilişkili işaretçileri, lipoprotein lipazayı artırdı. Ayrıca, MLE, HFD beslenen farelerde heme oksijenaz-1 ve glütatyon peroksidaz gibi antioksidan enzim aktivitesini normalleştirdi ve 4-hidroksinonenal protein seviyeleriyle uyumlu hale getirdi. MLE, karaciğer yağlı hastalıkları düzenleyerek, karaciğer yağ metabolizması, fibrozisi ve antioksidan savunma sistemini düzenleyerek obezite ile ilişkili faydalı etkilere sahiptir. MLE takviyesi, non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı da dahil olmak üzere obezite ile ilişkili hastalıklar için potansiyel bir tedavi yaklaşımı olabilir.


HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of hip fractures in elderly patients.

Son hayvan çalışmaları, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) lipit düşürücü ilaçları (statinler)ın kemik oluşumunu önemli ölçüde artırdığını ortaya koydu, ancak insanlarda statin kullanımının klinik olarak anlamlı kemik oluşumuna veya osteoporoz kırıklarının riskinin azaltılmasına yol açıp açmadığı bilinmiyor.

Amaç: Statin kullanımının kalça kırık riskiyle ilişkisini belirlemek.

Tasarım: Vaka-kontrol çalışması.

Yer ve Hastalar: New Jersey'den 65 yaş ve üstü 6110 kişi, Medicare'e ve ya Medicaid'e ya da Yaşlı ve Engelliler için İlaç Yardımı programına kayıtlı. Vaka hastaları (n=1222), 1994'te kalça kırığı ameliyatı geçirmişlerdi. Kontrol hastaları (n=4888), vaka hastalarına yaş ve cinsiyet açısından 4:1 oranında eşleştirildi ve frekans eşleştirildi.

Ana Çıktı Ölçümü: İndeks tarihinden önceki 180 gün ve 3 yıl boyunca statin kullanımıyla ilişkili kalça kırığı için ayarlanmış olasılık oranı (OR), demografik ve klinik özellikler ve sağlık hizmeti kullanımı gibi değişkenler için ayarlanmış.

Sonuçlar: İndeks tarihinden önceki 180 gün (ayarlanmış OR, 0.50; 95% güven aralığı [GA], 0.33-0.76) veya önceki 3 yıl (ayarlanmış OR, 0.57; 95% GA, 0.40-0.82) boyunca statin kullanımı, kalça kırık riski açısından anlamlı bir azalmayla ilişkilendirildi, hatta ırk, sigorta durumu, psikotropik ilaçlar, östrojen ve tiyazid kullanımı, iskemik kalp hastalığı, kanser ve diyabet melitüsü gibi değişkenler de kontrol edildi. Non-statin lipit düşürücü ajanların kullanımıyla kalça kırık riski arasında anlamlı bir ilişki gözlemlenmedi. Hip kırık riskinin azalmasının derecesi ile statin kullanımının derecesi arasında net ilişkiler gözlemlendi; non-statin lipit düşürücü ajanlarla böyle ilişkiler gözlemlen


The quality of modern cross-sectional ecologic studies: a bibliometric review.

Ekolojik çalışma tasarımı, epidemiyologlar tarafından rutin olarak kullanılmasına rağmen sınırlamaları vardır. Şu anda, bu tasarımın zorluklarıyla nasıl başa çıkıldığı konusunda epidemiyolojik araştırmalarda ne kadar iyi ele alındığı bilinmemektedir. Bu bibliometrik incelemenin amacı, modern çapraz kesitli ekolojik makalelerin özelliklerini, istatistiksel yöntemlerini ve sonuç raporlamalarını eleştirel olarak değerlendirmekti. 6 büyük epidemiyoloji dergisinde yapılan arama, 2000 yılının Ocakından bu yana yayınlanan tüm çapraz kesitli ekolojik çalışmaları belirledi. Toplamda 125 makale, ortak değerlendirme kriterlerine göre dahil edildi ve incelendi. Çalışmanın ekolojik doğasını tartışırken önemli bilgileri atlayan önemli sayıda çapraz kesitli ekolojik çalışma olduğu (31%) bulundu; çalışma tasarımının seçimi (58%) ve ekolojik yanılgıya karşı araştırmanın duyarlılığı (49%) gibi konularda da çoğu araştırmacı hatalı bir şekilde sonuçlarını yaş veya cinsiyet için ayarladı (64%), istatistiksel geçerlilik 20% regresyon modellerinde potansiyel bir sorundu ve basit doğrusal regresyon en yaygın analitik yaklaşımdı (31%). Bu sonuçlar, ekolojik çalışmalarda raporlamayı standartlaştırmak için uluslararası bir dizi kılavuzun gerekli olduğunu ve ilgili biyistatistik literatürüne daha fazla dikkat gösterilmesi gerektiğini göstermektedir.


Efficacy of Beta1 Integrin and EGFR Targeting in Sphere-Forming Human Head and Neck Cancer Cells

ARAKLI RADİOTERAPİYE KARŞI Direnç, baş ve boyun squamous hücre kanseri (HNSCC) dahil olmak üzere kanser tedavisinde hala sınırlayıcı bir faktördür. β1 integrin ve EGFR'nin eşzamanlı hedeflenmesi, test edilen HNSCC kanser modellerinin çoğunda tek başına hedeflenmeden daha yüksek bir radyosensitizasyon potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir. Tümör başlatıcı hücreler (TIC), terapi direnci ve tekrarlamayı oynamak için kritik bir rol oynadığı ve sfer oluşturma koşullarında zenginleştirilebileceği için, bu çalışma β1 integrin/EGFR hedeflemenin, X-ışını radyasyonu ile birlikte ve ayrı olarak sfer-oluşturan hücrelerin (SFC) davranışını nasıl etkilediğini araştırmıştır. YÖNTEM HNSCC hücre hatları (UTSCC15, UTSCC5, Cal33, SAS), çıplak farelerde tümör alımı için enjekte edilmiş ve birincil ve ikincil sfer oluşumu için yapışmaz koşullarda yetiştirilmiştir, bu da SFC'lerin zenginleştirilmesini ve kendi yenileme kapasitelerini yansıtmaktadır. Tedavi, β1 integrin (AIIB2) ve EGFR'ye (Cetuximab) karşı inhibe edici antikorlar ile X-ışını radyasyonu (2-6 Gy tek dozlar) ile gerçekleştirilmiştir. Ayrıca, TIC işaretçisi ifadesi ve hücre döngüsü için akış sitometri ve DNA onarımı proteini ifadesi ve fosforilasyonu için batı bloti kullanılmıştır. SONUÇLAR SAS hücrelerinin, diğer HNSCC hücre hatlarına kıyasla daha yüksek birincil ve ikincil sfer oluşturma kapasitesine sahip olduğunu bulduk, bu da SAS ve UTSCC15 hücrelerinin tümör alım oranlarıyla tutarlıdır. AIIB2 ve Cetuximab'ın SFC'ler üzerinde az toksik ve radyosensitizasyon etkileri olmadığı bulunmuştur. İlginç bir şekilde, ikincil SAS sferleri, geçme sırasında hayatta kalan SFC'lerin fraksiyonunu temsil eden, birincil sferlere kıyasla radyosensitizasyonda önemli ölçüde artmıştır. İlginç bir şekilde, ne AIIB2 ne de Cetuximab, temel sfer oluşturma kapasitesini ve radyosensitizasyonu önemli ölçüde etkilememiştir. İkincil SAS sferlerinde G0/G


Anxiety

## Amaçlar
Psikiyatrik anketlerin rutin olarak uygulanmasının, psikiyatrik bozuklukların tanı, yönetimi ve sonucunu, psikiyatri olmayan ortamlarda nasıl etkilediğini incelemek.

## Veri Kaynakları
Embase, Medline, PsycLIT, Cinahl, Cochrane Kontrol Edilmiş Denemeler Kayıtları ve anahtar dergilerde el ile arama.

## Yöntemler
Psikiyatrik tarama ve sonuç anketlerinin klinisyenlere psikiyatri olmayan ortamlarda rutin olarak uygulanması ve geri bildirim verilmesi üzerine rastgele kontrollü denemelerin sistematik incelemesi. Ana tasarım özellikleri ve bitiş noktalarının anlatım özeti ve benzer çalışmaların rastgele etkiler ile nicel sentezi.

## Ana Bitiş Noktaları
Psikiyatrik bozuklukların tanısı sonrası anket sonuçlarının geri bildirimi; psikiyatrik bozukluklar için müdahaleler; ve psikiyatrik bozuklukların sonucu.

## Sonuçlar
Psikiyatri olmayan bakım ve genel hastane ortamlarında yaygın psikiyatrik araçların kullanımını inceleyen dokuz rastgele çalışma tespit edildi. Bu çalışmalar, bu araçların uygulanmasının ardından klinisyenlere sonuçların geri bildirilmesini karşılaştırdı, ancak geri bildirim olmadan sadece uygulandı. Bu çalışmalardan dördünde (2457 katılımcı) meta-analitik bir birleştirme mümkün oldu, bu da depresif bozuklukların tanınması üzerindeki geri bildirim etkisini ölçtü. Tüm hastalar için (skor bağımsız olarak) puanların rutin uygulanması ve geri bildirimi, genel olarak kaygı ve depresyon gibi zihinsel bozuklukların tanınma oranını artırmadı (klinisyenin geri bildirim sonrası depresyonun tespit edilme göreceli riski 0,95, %95 güven aralığı 0,83-1,09). İki çalışma, sadece yüksek puan alanlara geri bildirim sağlayarak rutin uygulamanın ardından depresyonun tanınma oranını artırdığını (geri bildirim sonrası depresyonun tespit edilme göreceli riski 2,64, 1,62-4,31) gösterdi. Ancak, bu artan tanı, müdahalelerin oranında artışa neden olmadı. Genel olarak, psikiyatrik ölçümlerin rutin uygulanması çalışmaları, hasta sonucunu etkilemedi.

## Sonuç
Rutin sonuç ölçümü maliyetli bir uygulamadır


The challenges of overcoming antibiotic resistance: Plant extracts as potential sources of antimicrobial and resistance modifying agents

Antibiyotik direnci sorunu, ucuz ve eski antibiyotiklerin kullanımını sınırlayan bir durum, yeni antimikrobiyal bileşiklerin sürekli araştırılması ihtiyacını doğurdu. Direnç mekanizmalarını anlamak, sorunu çözmek için stratejiler geliştirmede önemlidir. İlaçların aktif dış atılımı, hedef yerlerinin değiştirilmesi ve enzimsel parçalanma, patojen bakterilerin antibiyotiklere karşı direnç kazanması veya geliştirmesi için kullandıkları stratejilerdir. Çoklu ilaç direnci (MDR) pompaları, çeşitli yapısal olarak ilişkili olmayan bileşikleri bakteriyel hücreden tanıyıp atabilen ve geniş bir antibiyotik yelpazesine karşı direnç sağlayan, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli gibi birçok gram pozitif ve gram negatif patojenlerde karakterize edildi. Bazı kimyasal bileşiklerin (MDR inhibitörleri veya direnç değiştiren ajanlar olarak bilinen) antibiyotikler ile birlikte in vitro'da sinerjik olarak çalışarak bakterilerde direnç fenotipini değiştirebildiği gözlemlendi. Bu tür bileşiklerin, dirençli enfeksiyonların tedavisinde antibiyotikler ile birleştirilebileceği araştırılması, bakterilerde direnç sorununu aşmak için alternatif bir yol olabilir. Tıbbi bitkilerin ham ekstraktları, potansiyel direnç değiştiren ajanlar açısından gerçek kaynaklardır ve Afrika biyosferi, zengin bitki tür çeşitliliği nedeniyle bu tür bileşiklerin potansiyel kaynağı olarak görünmektedir.


The effect of N-acetylcysteine in the nucleus accumbens on neurotransmission and relapse to cocaine.

Arka plan Kokain arayışına geri dönüş, çekirdek akumbens nöronları (NAcore) içindeki glutamat seviyesinin düşüklüğüne bağlanmıştır, bu da prefrontal korteks (PFC) afferentlerinden gelen sinaptik glutamat iletimini güçlendirir. Sistemik N-asetilcistein (NAC), glutamat homeostazını geri kazanmayı, kokain arayışına geri dönüşü azaltmayı ve PFC-NAcore sinapslarını depotensi etmeyi göstermiştir. Burada, NAcore'ye doğrudan uygulanan NAC'nin geri dönüş ve PFC-NAcore sinapslarındaki nörotransmisyon üzerindeki etkilerini ve mGluR2/3 ve mGluR5 metabotik glutamat reseptörlerinin dahil olma durumunu inceliyoruz. YÖNTEM Ratlar, 2 hafta boyunca kokain öz yönetimi eğitimi aldı ve ardından soyulma sonrası, ya doğrudan akumbens içine NAC enjekte edildi ya da sistemik NAC, 30 veya 120 dakika sonra, koşullu bir ipucu veya kokain enjeksiyonu ile birlikte geri dönüşe neden olmak için uygulandı. Ayrıca, in vitro tam hücre kayıtları kullanılarak akumbens dilimlerinde postsinaptik akımlar kaydedildi ve birincil glial kültürlerde sistein ve glutamat alımı ölçüldü. SONUÇLAR NAcore'ye mikro enjekte edilen NAC, kokain arayışının yeniden ortaya çıkmasını engelledi. Dilimlerde, düşük NAC konsantrasyonu, NAcore'de uyarıcı glutamaterjik sinaptik akımları azalttı, bu da mGluR2/3 bağımlıydı, yüksek NAC dozları ise mGluR5 bağımlı olarak akımları artırdı. Her iki etki de sistein taşıyıcılar aracılığıyla NAC alımı ve sistein/glutamat değişimi aktivitesiyle bağlıydı. Son olarak, mGluR5'i engelleyerek NAC'nin kokain arayışını engelleme etkisini artırdığımızı gösterdik. SONUÇ NAC'nin kokain arayışına geri dönüş üzerindeki etkisi, NAcore'de mGluR2/3 ve mGluR5'in uyarıcı dengesine bağlıdır ve NAC'nin etkinliği, aynı zamanda mGluR5'i engelleyerek iyileştirilebilir.


A phospholipid transfer function of ER-mitochondria encounter structure revealed in vitro

Fosfolipidlerlerin öncelikle endoplazmik retikulum (ER) ve mitokondri iç zarlarında sentezlendiği göz önüne alındığında, hücrelerin farklı hücresel zarlara belirli fosfolipidleri nasıl düzgün bir şekilde dağıttığı, organel-özgü fosfolipid kompozisyonlarının korunması için kritik bir sorundur. ER-mitokondri karşılaşma yapısı (ERMES) önerildiğinde, fosfolipid transferinin ER ve mitokondri arasında kolaylaştırılması için, bu rolün ERMES'in hala tartışmalı olduğu ve deneysel kanıtların beklediği belirtilmelidir. Burada, ayrılmış maya zar fraksiyonları ile izole edilmiş bir in vitro analiz sistemi geliştirdik, böylece ER ve mitokondri arasında fosfolipid değişimini izleyebilirdik. Bu sistemle, fosfolipid taşınmasının ER ve mitokondri arasında zar bütünlüğüne bağlı olduğunu, ancak ATP, GTP veya mitokondri iç zarının üzerinden membran potansiyeli gibi enerji kaynaklarına bağlı olmadığını bulduk. Ayrıca, ERMES bileşenin eksikliği, ER'den mitokondriye fosfatidilserin taşınmasını engellerken, mitokondri'den ER'ye fosfatidiletanolamin taşınmasını etkilemez. Bu in vitro analiz sistemi, bu nedenle ER ve mitokondri arasında non-vesiküler fosfolipid taşınmasını analiz etmek için güçlü bir araç sunmaktadır.


An integrin β3–KRAS–RalB complex drives tumour stemness and resistance to EGFR inhibition

Tümör hücreleri, kök hücre benzeri özelliklere sahip olup, yüksek derecede agresif ve sıklıkla ilaç direnci gösterirler. Burada, erlotinib gibi reseptör tirozin kinaz inhibitörlerine karşı yüksek direnç gösteren, meme, akciğer ve pankreas kanserlerinde kök hücre benzeri özelliklere sahip olan integrin αvβ3'ün bir işaretçi olduğunu ortaya koyuyoruz. Bu, hem in vitro hem de erlotinib'e karşı ilerlemiş akciğer kanseri hastalarından alınan klinik örneklerde veya hasta türevi tümör xenograft'ları taşıyan farelerde gözlemlendi. Mekanik olarak, αvβ3, bağlanmamış durumda, KRAS ve RalB'yi tümör hücresi plazma zarına çeker, bu da TBK1 ve NF-κB'nin etkinleşmesine yol açar. Aslında, αvβ3 ifadesi ve sonuçta ortaya çıkan KRAS-RalB-NF-κB yolu, tümör başlatımı, bağlanma bağımsızlığı, öz yenileme ve erlotinib direnci için hem gerekli hem de yeterliydi. Bu yolun farmakolojik hedefi olan bortezomib, hem tümör kök hücre özelliğini hem de erlotinib direncini tersine çevirdi. Bu bulgular, αvβ3'ü kanser kök hücreleri için bir işaretçi/yönlendirici olarak tanımlar ve bu tür tümörlerin RTK inhibisyonuna duyarlılığını artıran bir tedavi stratejisi ortaya koyar.


Gain of toxic Apolipoprotein E4 effects in Human iPSC-Derived Neurons Is Ameliorated by a Small-Molecule Structure Corrector

Alzheimer Hastalığı (AD) için ilaç geliştirme çabaları, hayvan çalışmalarında umut verici sonuçlar gösterirken, insan denemelerinde başarısızlığa uğradı, bu da AD'yi insan model sistemlerinde incelemenin aciliyetini gösteriyor. Indüklenmiş çoklu kök hücrelerden elde edilen ve apolipoprotein E4 (ApoE4) ifade eden insan nöronları kullanarak, ApoE4 ifade eden nöronların tau fosforilasyonunun daha yüksek seviyelerde olduğunu, bu durumun Aβ peptitlerinin artmış üretimine bağlı olmadığını ve GABAergik nöron dejenerasyonunu gösterdiğimizi kanıtladık. ApoE4, insan nöronlarında Aβ üretimini artırdı, ancak fare nöronlarında değil. Gen düzenleme yoluyla ApoE4'ü ApoE3'e dönüştürmek bu fenotipleri kurtardı, bu da ApoE4'ün spesifik etkilerini gösterdi. APOE'den yoksun nöronlar, ApoE3 ifade eden nöronlara benzer şekilde davrandı ve ApoE4 ifade etme, patolojik fenotipleri yeniden ortaya çıkardı, bu da ApoE4'den kaynaklanan toksik etkilerin kazançlı olduğunu gösteriyor. ApoE4 ifade eden nöronlara küçük molekül yapı düzeltici ile tedavi, zararlı etkileri hafifletti, bu da ApoE4'ün patolojik konformasyonunu düzeltmenin AD ile ilişkili ApoE4 için uygulanabilir bir tedavi yaklaşımı olduğunu gösteriyor.


LncRNA NEAT1/let-7a-5p axis regulates the cisplatin resistance in nasopharyngeal carcinoma by targeting Rsf-1 and modulating the Ras-MAPK pathway.

Uzun transkripsiyonsuz RNA nükleer paraspekle montaj transkripti 1 (NEAT1), nasofarenks kanserinde (NPC) onkogenik büyüme ve ilaç direncine dahil olduğu bildirildi. Bununla birlikte, NPC'deki ilaç direnci üzerindeki NEAT1'in ve alttaki mekanizmaların kesin rolleri büyük ölçüde belirsiz kaldı. Bu çalışmada, NEAT1, let-72-5p ve Rsf-1 mRNA'nın ifadeleri, ters transkripsiyon-kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (RT-qPCR) ile tespit edildi. NPC hücrelerinin hücre büyümesi ve cisplatin direnci üzerindeki NEAT1 ve let-72-5p'nin etkileri, 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-dipifenil tetrazolium bromür (MTT) testi ve 5-etynil-20-deoksiuridin (EdU) testi ile incelendi. Rsf-1, Ras, p-Raf1, Raf1, p-MEK1, MEK1, p-ERK1/2 ve ERK1/2 protein seviyeleri, batı blot analizi ile tespit edildi. NPC büyümesini in vivo'da açıklamak için xenograft tümör testi yapıldı. Bulgularımız, NPC dokularında ve hücre hatlarında NEAT1'in yüksek ve let-7a-5p'nin düşük ifade edildiğini gösterdi. NEAT1'in inhibisyonu, NPC hücrelerinin cisplatin direncini belirgin şekilde baskıladı. NEAT1, let-7a-5p ile etkileşim gösterdi. Ayrıca, NPC dokularında NEAT1 ve let-7a-5p ifadeleri arasında negatif bir korelasyon gözlemlendi. Let-7a-5p, Rsf-1'in hedefi olarak onaylandı. NEAT1, NPC hücrelerinde cisplatin direncini in vitro'da let-7q-5p'nin inhibisyon etkisini tersine çevirdi. Ayrıca, NEAT1'in baskılanması, NPC hücrelerinde Ras-MAPK yolunu baskıladı. NEAT1'in baskılanması, cisplatin varlığında tümör büyümesini in vivo'da baskıladı. Genel olarak, bu bulgular, NEAT1/let-7a-5p ekseninin NPC'deki cisplatin direncini


Antibacterial peptide microcin J25 inhibits transcription by binding within and obstructing the RNA polymerase secondary channel.

Antibakteriyel peptid mikrokin J25 (MccJ25), bakteriyel RNA polimerazının (RNAP) transkripsiyonunu engeller. Biyokimyasal sonuçlar, transkripsiyonun NTP alma veya NTP'nin RNAP tarafından bağlanması düzeyinde engellendiğini göstermektedir. Genetik sonuçlar, transkripsiyonun engellenmesi için RNAP ikincil kanalında (aynı zamanda "NTP alma kanalı" veya "boru" olarak da bilinen) daha fazla 50 amino asitlik bir belirteç gerektirdiğini göstermektedir. Fizyolojik sonuçlar, transkripsiyonun engellenmesinin MccJ25'in RNAP ikincil kanalında bağlanmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir. Moleküler modelleme, MccJ25'in RNAP ikincil kanalında bağlanmasının kanalın engellenmesine yol açtığını göstermektedir. Sonuç olarak, MccJ25'in transkripsiyonu engellenmesi, RNAP ikincil kanalında bağlanarak ve onu tıkayarak gerçekleşir - esasen "bira şişesinin kapağı gibi" davranır. RNAP ikincil kanalının engellenmesi, ilaç keşfi için çekici bir hedef sunmaktadır.


Exploring and exploiting the systemic effects of deregulated replication licensing.

Tıbbi gelişim ve sağlığın temel özellikleri, genetik materyalin bakımı ve doğru yayılmasıdır. Replikasyon lisanslama makinesi, replikasyon hassasiyeti açısından kritik öneme sahiptir, çünkü hücre döngüsü boyunca bir kez replikasyonun gerçekleşmesini sağlar. Bu nedenle, replikasyon lisanslama cihazının bileşenlerinin ifade durumu, yeniden replikasyondan kaçınmak için sıkı bir şekilde düzenlenir; bu da genomik istikrarsızlığa yol açan bir replikasyon stresi biçimidir, kanserin bir özelliğidir. Bu incelemede, replikasyon lisanslama düzenlenmesinin mekanizmasını tartışıyoruz, bu da sistemik etkilere yol açar, örneğin kanser oluşumunda ve çeşitli genetik sendromlarda oynadığı rol ile gösterilir. Ayrıca, yeni bulgular, belirli bir eşik değerinin üzerindeki replikasyon lisanslama faktörü Cdc6'nın küresel transkripsiyonel düzenleyici olarak işlev gördüğünü ortaya koymaktadır, bu da yeni araştırma alanlarını işaret eder. Warsaw Kırılma Sendromunda mutasyona uğramış olası replikasyon lisanslama faktörü ChlR1/DDX11'in kanserdeki rolü de ele alınmıştır. Son olarak, replikasyon lisanslama faktörlerine, özellikle Cdc6'ya yönelik hedeflemenin potansiyel terapötik avantajları üzerine odaklanan gelecek perspektifleri tartışılmıştır.


Regulatory principles of pluripotency: from the ground state up.

Çoklu potansiyellik, tek bir hücreden yetişkin bir organizmanın tüm uzmanlaşmış hücre tiplerini üretebilme olağanüstü yeteneğidir. Bu özellik, kendini yenileyen embriyofik kök hücreler (ESCs) türetilmesiyle sonsuza dek yakalanabilir, bu hücreler hücre kader kararlarını araştırmak ve hastalıkları incelemek için değerli bir platform sağlar. Son gelişmeler, farklı sinyal ipuçlarının manipülasyonunun ESC'leri tek tip bir "temel durum"a soktuğunu ortaya çıkardı, bu da daha çok naif epiblastın çoklu potansiyelli durumunu taklit eder. Burada, çoklu potansiyelli doğanın temelini oluşturan dışsal ve içsel düzenleyici ilkeleri tartışıyoruz ve ortaya çıkan çoklu potansiyelli durumların yelpazesini inceliyoruz.


Neonatal Mortality Levels for 193 Countries in 2009 with Trends since 1990: A Systematic Analysis of Progress, Projections, and Priorities

# Arka Plan
Tarihsel olarak, çocuk ölümcüllüğü üzerine yapılan çalışmaların ana odak noktası, bebek ve beş yaş altı ölüm oranları olmuştur. Neonatal ölüm (28 gün altında ölümler) sınırlı ilgi görmüş olsa da, bu ölümler tüm çocuk ölümlerinin yaklaşık %41'ini oluşturmaktadır. Daha iyi ilerlemeyi değerlendirmek için, 1990-2009 yılları için yıllık neonatal ölüm oranları (NMR) ve neonatal ölüm tahminleri için 193 ülke için tahminler geliştirdik.

# Yöntem ve Bulgular
Neonatal ve çocuk (<5 yaş) ölümleri için bir veritabanı derledik ve bu veritabanı 3.551 ülke-yıl bilgisi içermektedir. 1990-2009 yılları için güvenilir sivil kayıt verileri 38 ülkede mevcuttur. Kalan 155 ülkenin NMR'lerini tahmin etmek için bir istatistiksel model geliştirdik, bunlardan 17'si ulusal verilere sahip değildi. Ülke danışma toplantıları, veri girdilerini belirlemek ve tahminleri gözden geçirmek için yapıldı. 2009 yılında, yaklaşık 3,3 milyon bebek ilk ay içinde öldü - 1990'da 4,6 milyon neonatal ölümle karşılaştırıldığında - ve tüm neonatal ölümlerin yarısından fazlası dünyanın beş ülkesinde meydana geldi (küresel canlı doğumların %44'ü): Hindistan %27,8 (küresel canlı doğumların %19,6'sı), Nijerya %7,2 (%4,5), Pakistan %6,9 (%4,0), Çin %6,4 (küresel canlı doğumların %13,4'ü) ve Demokratik Kongo Cumhuriyeti %4,6 (%2,1). 1990-2009 yılları arasında, küresel NMR %28 azalarak 33,2'den 23,9'a düştü. Çocuk ölümlerinin neonatal dönemde gerçekleşme oranı tüm dünyada arttı ve şimdi küresel olarak %41. Bazı bölgelerde NMR yarıya indirilirken, Afrika'nın NMR'i sadece %17,6 azaldı (43,6'dan 35,9'a).

# Sonuç
Neonatal ölüm tüm dünya bölgelerinde azalmıştır. En yüksek NMR'lere sahip bölgelerde ilerleme en yavaş olmuştur. Küresel sağlık programları, Mileny


Neuroprotective Effects of Four Phenylethanoid Glycosides on H2O2-Induced Apoptosis on PC12 Cells via the Nrf2/ARE Pathway

Nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2 (Nrf2), oksidatif stres ve nörodejeneratif bozukluklara karşı bir anahtar transkripsiyon faktörüdür. Fenil etanoid glikozitler (PhGs; salidrosid, aktetosid, izaktetosid ve ekinakozid) antioksidan ve nöroprotektif biyolojik aktivitelere sahiptir. Bu çalışma, PhGs'nin nöroprotektif etkisini ve moleküler mekanizmasını araştırmak amacıyla yapılmıştır. PhGs ön tedavisi, PC12 hücrelerinde H₂O₂ ile indüklenen sitotoksisiteyi önemli ölçüde baskıladı, bu da Nrf2'nin nükleer translokasyonunu tetikleyerek ve heme oksijenaz 1 (HO-1), NAD(P)H quinon oksidoredüktaz 1 (NQO1), glütamat sistein ligaz katalitik alt birim (GCLC) ve glütamat-sistein ligaz düzenleyici alt birim (GCLM) protein ifadelerinin indirgenmesini tersine çevirdi. Nrf2 siRNA veya HO-1 inhibitörü zink protoporfirin (ZnPP), nöroprotektif etkiyi azalttı. PhGs, Kelch benzeri ECH asosiyasyon proteini 1 (Keap1) ile Nrf2 bağlanma sitesine potansiyel etkileşim gösterdi. Bu sonuç, PhGs'nin Nrf2'yi etkinleştiren maddeler olabileceği hipoteziyi destekleyebilir. PhGs ve Keap1-aktifleştirilmiş Nrf2/ARE yolunun potansiyel bağlanmasını gösterdik ve daha fazla glikosit içeren PhGs'lerin daha güçlü etkilere sahip olduğunu kanıtladık.


Mortality risk attributable to high and low ambient temperature: a multicountry observational study

## Arka Plan
Araştırmalar, belirli ülkelerde ya ısı ya da soğuk nedeniyle erken ölümlerin tahminlerine ışık tutmuş olsa da, şimdiye kadar farklı iklimlere maruz kalan nüfuslar üzerinde tüm sıcaklık aralığında sistematik bir değerlendirme sunan hiç bir çalışma yoktu. Amacımız, optimum olmayan çevresel sıcaklığa atfedilebilen toplam ölüm yükünü nicel olarak belirlemek ve ısı ve soğuk ile ılıman ve aşırı sıcaklıklar arasındaki göreceli katkıları değerlendirmekti.

## Yöntemler
Avustralya, Brezilya, Kanada, Çin, İtalya, Japonya, Güney Kore, İspanya, İsveç, Tayvan, Tayland, Birleşik Krallık ve ABD'de 384 konum için veriler topladık. Her konum için standart zaman serisi Poisson modeli uyguladık, eğilimleri ve haftanın gününü kontrol ettik. 21 günlük gecikme ile dağıtılmış lag olmayan doğrusal model kullanarak sıcaklık-ölüm ilişkilerini tahmin ettik ve daha sonra ülke göstergeleri ve ortalama sıcaklık ve aralık dahil çok değişkenli meta regresyonla bunları havuzladık. Isı ve soğuk için atfedilebilen ölümleri, optimum sıcaklığın üzerindeki ve altındaki sıcaklıklar olarak tanımladık ve ılıman ve aşırı sıcaklıklar için, 2,5'inci ve 97,5'inci sıcaklık yüzdeliklerinin kesit noktalarını kullanarak tanımladık.

## Bulgular
1985 ile 2012 yılları arasında çeşitli dönemlerde analiz edilen 74.225.200 ölüm vardı. Seçilen ülkelerde çalışma süresi boyunca toplam ölümlerin %7,71'i (empirik %95 güven aralığı 7,43-7,91) optimum olmayan sıcaklığa atfedildi, ülkeler arasında önemli farklılıklar vardı, Tayland'da %3,37 (%3,06-3,63) ile Çin'de %11,00 (%9,29-12,47) arasında değişti. Minimum ölüm sıcaklık yüzdelik kesiti, tropikal bölgelerde yaklaşık %60'ın etrafında, ılıman bölgelerde ise %80-90 civarında değişti. Soğuktan kaynaklanan sıcaklık atfedilebilir ölümleri (%7,29, %7,02-7,49) ısıdan kaynaklananlara (%0,42, %0,39-0,4


Survivin is not required for the endomitotic cell cycle of megakaryocytes.

Survivin, kromozom yolcu kompleksi üyesi, kromozom hizalaması, ayrılması ve sitokinize sürecinde önemli bir rol oynar. Hematopoetik kök ve öncül hücrelerin çoğalması ve hayatta kalması için survivin gereklidir, ancak megakaryositlerin endomitosis'inde ne kadar gerekli olduğu konusunda tartışmalar vardır. Polyploidizasyonun survivin'in gerekliliğini belirlemek için, megakaryositlere özgü bir silme modeli analiz ettik. PF4-Cre/survivin(fl/fl) farelerinde, normal trombosit sayıları ve kontrol kardeşleriyle karşılaştırılabilir ploidi durumlarına ulaşan megakaryositler vardı. Bu hayvanlardaki CD41(+) hücreler az silinmiş olsa da, annexin V boyanması artmıştı, bu da survivin'in megakaryosit öncüllerinin hayatta kalması için gerekli olduğunu ima eder. Buna karşılık, ex vivo silinen survivin'i olmayan megakaryositler, güçlü silinme ve artan derece polyploidizasyon gösterdi. Bu sonuçlar, survivin'in megakaryosit öncüllerinin hayatta kalması için gerekli olduğunu, ancak olgunlaşmış megakaryositlerin polyploidizasyonuna ihtiyaç duymadığını gösterir.


β1 integrin mediates an alternative survival pathway in breast cancer cells resistant to lapatinib

GİRİŞ İnsan epidermal büyüme faktörü reseptörü (HER)-2'nin aşırı ifadesi, insan meme kanserinin %20'sinde görülür ve agresif büyüme ile ilişkilendirilmiştir. Bu durum, HER2'ye yönelik terapilerin yaygın kullanımına yol açmıştır, örneğin trastuzumab (T) ve lapatinib (L). Bu ilaçların başarısı göz önüne alındığında, tedaviye dirençli olan hastalarda etkinliği sınırlıdır. Meme kanseri hücrelerinin zarında bulunan β1 integrin, meme tümörünün ilerlemesini tetikleyen proliferasyon ve hayatta kalma gibi çeşitli unsurları aktive eder.

YÖNTEMLER, Biz, lapatinib, trastuzumab ve güçlü LT kombinasyonuna dirençli olan HER2 aşırı ifade eden hücre hatları paneli geliştirdik. Bu modelleri 3D kültürde doğruladık. Ana ve L/T/LT dirençli hücreler, HER2 ve β1 integrin inhibitörleri ile 3D'de incelendi ve 12 gün boyunca kolonilerin sayısı ölçülerek izlendi. Paralel deneyler, hücrelerin Ki-67 ve Terminal deoksinükleotitil transferaz dUTP nükleotit etiketleme (TUNEL) ile boyanması veya protein analizi için toplanması ve immünoblot ile incelenmesi üzerine yapıldı. Sonuçlar, varyans analizi ve doğrusal karşıtlıklar ile istatistiksel testlere tabi tutuldu ve Sidak yöntemi ile ayarlandı.

SONUÇLAR, BT474 ve HCC1954 gibi çeşitli hücre hatları kullanarak, L ve LT direncinde, EGFR/HER1, HER2 ve HER3'ün fosforilasyonunun güçlü bir şekilde inhibe edildiği durumlarda, β1 integrin'in aşağı akışındaki kinazlar, örneğin odaklı bağlanma kinaz (FAK) ve Src'nin ifadesinin arttığını ortaya koyduk. β1'i antikor AIIB2 ile bloke etmek, bu artışı engeller ve L ve LT dirençli hücrelerin 3D'de önemli bir büyüme inhibisyonu sağlar, ancak ana hücreleri dramatik bir şekilde etkilemez. β1'e yönelik siRNA ve FAK'ın farmakolojik inhibisyonu aynı büyüme inhibisyon etkisine sahiptir. Buna karşılık, trastuzumab direncine sahip hücreler,


Incidence and Trends of Sepsis in US Hospitals Using Clinical vs Claims Data, 2009-2014

Önemli tahminler, taleplere dayalı analizlerden elde edilen verilere dayanarak, sepsis vakalarının sayısının arttığını ve sepsis nedeniyle ölüm oranlarının azaldığını göstermektedir. Bununla birlikte, taleplere dayalı veriler klinik doğruluk eksikliği içerebilir ve zaman içinde tanı ve kodlama uygulamalarında değişikliklere maruz kalabilir.

**Amaç:** 2009-2014 yılları arasında ayrıntılı klinik veriler kullanılarak ABD'de sepsis vakalarının sayısını ve eğilimleri tahmin etmek.

**Çalışma Tasarımı, Ayar ve Nüfusu:** 2009-2014 yılları arasında 409 akademik, topluluk ve federal hastaneye yatırılan yetişkin hastalardan oluşan bir retrospektif kohort çalışması.

**Maruz Kalma:** Sepsis, üçüncü uluslararası konsensüs tanımları için sepsis ve septik şok (Sepsis-3) kriterlerini uyarlayarak, olası enfeksiyon ve eşzamanlı akut organ disfonksiyonu klinik göstergeleriyle belirlenmiştir.

**Ana Çıktılar ve Ölçümler:** 2009-2014 yılları arasında sepsis vakalarının sayısı, sonuçları ve eğilimleri hesaplanmıştır ve taleplere dayalı tahminlerle karşılaştırılmıştır.

**Sonuçlar:** 2014 yılında 2.901.019 yetişkin yatırımdan 173.690 (ortalama yaş 66,5 [SD 15,5] yaş; 77.660 [42,4%] kadın) sepsis vakası klinik kriterlerle belirlenmiştir. Bu vakalardan 26.061'i (15,0%) hastanede öldü ve 10.731'i (6,2%) huzurevlerine tahliye edildi. 2009-2014 yılları arasında, klinik kriterlerle belirlenen sepsis vakalarının sayısı (%0,6 mutlak değişim/yıl [95% CI, -2,3% ile 3,5%], P = 0,67) kararlı kalırken, taleplere dayalı olarak belirlenen vaka sayısı (%10,3/yıl [95% CI, 7,2% ile 13,3%], P < 0,001) arttı. Hast


Body-mass index and risk of 22 specific cancers: a population-based cohort study of 5·24 million UK adults

## Arka Plan
Yüksek vücut kitle indeksi (VKİ), çeşitli spesifik kanserlere yatkınlığı artırır, ancak tüm yaygın kanserlerde risk desenlerini ayrıntılı olarak karakterize etmek için kapsamlı bir sistematik çalışma daha önce gerçekleştirilmemiştir. En yaygın spesifik kanserler ile VKİ arasındaki bağlantıları araştırmayı amaçladık.

## Yöntemler
Primeri bakım verileri, VKİ verilerine sahip olan Clinical Practice Research Datalink'ten alınan bireylerle, potansiyel karıştırıcı faktörler için ayarlanan Cox modellerini kullanarak 22'nin en yaygın kanserleri ile VKİ arasındaki ilişkileri araştırdık. Doğrusal ve sonra da (spline) doğrusal olmayan modeller uydurduk; cinsiyet, menopoz durumu, sigara içme ve yaş tarafından modifiye edilen etkileri inceledik ve nüfus etkilerini hesapladık.

## Bulgular
5,24 milyon kişi dahil edildi; 166.955 ilgi alanındaki kanserler geliştirdi. VKİ, 22 kanserin 17'si ile ilişkiliydi, ancak etkiler siteye göre önemli ölçüde değişiyordu. VKİ'de her 5 kg/m² artış, rahim (HR 1,62, 99% CI 1,56-1,69; p<0,0001), safra kesesi (1,31, 1,12-1,52; p<0,0001), böbrek (1,25, 1,17-1,33; p<0,0001), serviks (1,10, 1,03-1,17; p=0,00035), tiroid (1,09, 1,00-1,19; p=0,0088) ve lösemi (1,09, 1,05-1,13; p≤0,0001) kanserleri ile doğrusal olarak ilişkiliydi. VKİ, karaciğer (1,19, 1,12-1,27), kolon (1,10, 1,07-1,13), yumurtalık (1,09, 1,04-1,14) ve postmenopozal meme


Cryo-EM structure of a herpesvirus capsid at 3.1 Å

Yapısal ve genetik olarak insan herpes virüsleri, virüsler arasında en büyük ve en karmaşık gruptur. Optimizasyonlu görüntü yeniden yapılandırma stratejisi ile kriyo elektron mikroskopisi (kriyo-EM) kullanarak, 3,1 Å çözünürlükte herpes basit virüs türü 2 (HSV-2) kabuk yapısını raporluyoruz. Kabuk, yaklaşık 3000 proteinden oluşur ve üç tür hekson (merkezi, çevresel ve kenar), pentonlar ve üçlüler olarak düzenlenmiştir. Hem heksonlar hem de pentonlar ana kabuk proteini VP5'i içerir; heksonlar ayrıca küçük kabuk proteini VP26'yı da içerir ve üçlüler VP23 ve VP19C'den oluşur. VP5 proteinleri, kabuk istikrarını ve montajını destekleyen VP26 proteinleri ve üçlülerle geniş intermoleküler ağlar oluşturan çekirdek düzenleyiciler olarak işlev görür. Bu proteinlerin mikro ortamları tarafından tetiklenen konformasyonel uyarlamaları, 46 farklı konformer oluşturur ve bu konformerler devasa quasi-simetrik bir kabuk oluşturur, bu da HSV'nin yapısal ve işlevsel karmaşıklığını örnekler.


Asymptotic and resampling strategies for assessing and comparing indirect effects in multiple mediator models.

Davranış bilimleri alanında, arabuluculuk içeren hipotezler yaygındır. Arabuluculuk, bir tahmin değişkeninin en az bir ara değişken veya arabulucu aracılığıyla dolaylı olarak bir bağımlı değişkene etkisinde bulunduğu durumlarda vardır. Birden fazla eşzamanlı arabulucuyu değerlendirmek için yöntemler, yöntemsel literatürde az ilgi görmesine rağmen, açık bir ihtiyaç vardır. Basit ve birden fazla arabuluculuk hakkında bir genel bakış sunuyoruz ve dolaylı süreçleri araştırmak için kullanılabilecek üç yaklaşımı keşfediyoruz, aynı zamanda tek bir model içinde iki veya daha fazla arabulucuyu karşılaştırmak için yöntemler de sunuyoruz. Sosyalizasyon ajanlarının yardımseverliğinin iş tatmini ile olan ilişkisinin potansiyel arabulucularını değerlendirme ve karşılaştırma konusunda bir örnek sunuyoruz. Ayrıca bu yöntemleri uygulamalarda kullanmayı kolaylaştırmak için SAS ve SPSS makroları, Mplus ve LISREL sözdizimi de sağlıyoruz.


Distinct Metabolomic Signatures Are Associated with Longevity in Humans

Metabolizmadaki değişiklikler deneysel modellerde ömür süresini etkiler, ancak insanlarda veriler yetersizdir. Burada, sıvı kromatografisi/kütle spektrometresi kullanarak 217 plazma metabolitini nicel olarak belirledik ve bu metabolitlerin uzun ömürlülükle ilişkisini, 20 yıla kadar takip edilen büyük bir erkek ve kadın kohortunda inceledik. Bulgularımız, sitrik asit döngüsü ara ürünü olan isokitrat ve safra asidi olan taurokolatın daha yüksek konsantrasyonlarının, 80 yaşına ulaşma olasılığının daha düşük olduğu sonucuna varmaktadır. Isokitratın daha yüksek konsantrasyonu, ancak taurokolat değil, ayrıca temel kardiyovasküler sağlık durumunu kötüleştirir ve gelecekteki kardiyovasküler hastalık ve ölüm riskini artırır. Tanımlanan metabolitlerin hiçbiri kanser riskiyle ilişkili değildir. Bulgularımız, insan ömürlülüğün bazı, ancak tüm metabolik yollarının ortak ölüm nedenleri riskine bağlı olduğunu göstermektedir.


The expanding problem of adipose depot remodeling and postnatal adipocyte progenitor recruitment.

Artan obezite ve ilişkili metabolik hastalıkların sıklığı, adipoz dokunun biyolojisiyle ilgili tüm yönlerin anlaşılması konusunda aciliyeti artırmıştır. Bu, adipositlerin işlevini, obezitede adipoz dokunun nasıl genişlediğini ve yetişkinlerde genişlemiş adipoz dokuların fizyolojiye etkisini içerir. Burada, yetişkin insanlarda ve hayvanlarda adipoz dokunun genişlemesinde yeni adiposit farklılaşmasının önemine yönelik artan farkındalığı vurguluyoruz. Son zamanlarda, farelerde beyaz, kahverengi ve bej adipositlerin fizyolojik postnatal rekrutmanına katkıda bulunan adipoz öncül popülasyonları tanımlamak için yapılan çabaları ayrıntılı olarak anlatıyoruz ve farelerde elde edilen yeni verilerin, adipoz dokunun in vivo gelişiminin karmaşıklığını özetliyoruz.


Clonal competition in BcrAbl-driven leukemia: how transplantations can accelerate clonal conversion

ARKA PLAN Klonal rekabet kanserde, bir hücre klonunun projenelerinin diğer rekabet eden klonları, çoğunlukla daha sonra edinilen mutasyonlara dayalı işlevsel özelliklerindeki farklılıklar nedeniyle geçmesi veya yenilmesi sürecini tanımlar. Bu mutasyon kalıpları birçok tümörde iyi araştırılmış olsa da, klonal seçimin dinamik süreci yeterince ele alınmamıştır. YÖNTEMLER, BcrAbl ile tetiklenen bir lösemi üzerinde klonal rekabeti dinamiklerini incelemek için γ-retroviral vektör kütüphanesi kullanarak onkogeni ile birlikte genetik barkodlar kullandık. Bu amaçla, hem in vitro hem de nakledilen farelerde klon düzeyinde hücre büyüme dinamiklerini inceledik. SONUÇLAR In vitro'da klonal bolluklarda hafif değişiklikler tespit ettik, ancak nakledilen farelerin %6'sında (30'dan 6'ı) tek iki farklı BcrAbl klonuna bağlı monoklonal lösemiler gözlemledik. Bu klonların başarısını analiz etmek için, hematopoetik dokunun korunması üzerine bir matematiksel model uyguladık, bu da bu iki baskın klonun farklı nakil kapasitesinin gözlemlerimize olası bir açıklama sunduğunu gösterdi. Bu bulgular, ek nakil deneyleri ve her iki klon içinde BcrAbl transkript düzeylerinin artmasıyla da desteklendi. SONUÇ Klonal rekabetin, mutasyonlara dayalı mutlak bir süreç olmadığı, ancak belirli bir çevresel bağlamda seçilim mekanizmalarına yüksek derecede bağımlı olduğu gösteriliyor.


Open Babel: An open chemical toolbox

# Arka Plan
Bilgisayarlı modellemede sık karşılaşılan bir sorun, farklı formatlar arasında kimyasal yapıların dönüştürülmesidir. Standart değişim formatları (örneğin, Kimyasal Etiketleme Dili) mevcut olsa da ve de facto standartlar (örneğin, SMILES formatı) oluşmuş olsa da, formatların dönüştürülmesi ihtiyacı, kimya verileri için çok çeşitli uygulama alanlarının varlığı, farklı formatlar arasında depolanan verilerin farklılıkları (örneğin, 0D'ye karşı 3D) ve yazılımlar arasındaki rekabet ile satıcı tarafsız formatların olmaması nedeniyle devam eden bir sorundur.

# Sonuçlar
İlk kez, kimyasal verilerin birçok dilini konuşan açık kaynaklı bir kimyasal araç kutusu olan Open Babel'i tartışıyoruz. Open Babel 2.3 sürümü, 110'den fazla format arasında dönüşüm yapabilir. Bu kadar çeşitli kimyasal ve moleküler verileri temsil etme ihtiyacı, bir kütüphane gerektirir ki bu kütüphane, parçalı yük atama ve aromatiklik algılama gibi bir dizi cheminformatik algoritmasını uygular, aynı zamanda bağ sırası algılaması ve kanonikleştirme gibi. Open Babel'in uygulamalarını ayrıntılı olarak açıklıyoruz, 2.3 sürümündeki önemli gelişmeleri anlatıyoruz ve basit format dönüştürülmesinden çok öteye uzanan çeşitli kullanımları özetliyoruz.

# Sonuç
Open Babel, çok çeşitli kimyasal dosya formatlarının çoğalması sorununa bir çözüm sunar. Ayrıca, konformer araması ve 2D tasviri, filtreleme, toplu dönüştürme ve alt yapı ve benzerlik araması gibi çeşitli yararlı araçlar sağlar. Geliştiriciler için, organik kimya, ilaç tasarımı, malzeme bilimi ve hesaplamalı kimya gibi alanlarda kimyasal verileri işlemek için bir programlama kütüphanesi olarak kullanılabilir. Açık kaynaklı bir lisans altında ücretsiz olarak http://openbabel.org adresinden edinilebilir.


Young adolescents' nutrition assessment on computer (YANA-C)

Amaç: Bilgisayarlı 24 saatlik hatırlama "Genç Ergen Beslenme Değerlendirme Bilgisayarı (YANA-C)"'ın göreceli geçerliliğini ve kabul edilebilirliğini değerlendirmek.

Tasarım: YANA-C ile değerlendirilen besin ve besin alımları, gıda kayıtları (çalışma 1) ve 24 saatlik diyet hatırlama görüşmeleri (çalışma 2) ile karşılaştırıldı.

Ana Çıktı Ölçütleri: Besin gruplarının (meyve, meyve suyu, sebze, patates, ekmek, tahıllar, süt, peynir, diğer süt ürünleri, gazlı içecekler, diyet gazlı içecekler, şeker/tatlılar, hamur işleri/kurabiyeler, tuzlu atıştırmalıklar, tereyağı/soslar, yumurta, balık, et) ve besinlerin (enerji, karbonhidratlar, protein, yağ, lif, kalsiyum, C vitamini ve demir) alımları.

Katılımcılar ve Ortam: Belçika-Flandra'daki iki ilkokul ve dört ortaokuldan (çalışma 1: n=136; çalışma 2: n=101) toplam 237 öğrenci (11-14 yaş).

Sonuç: YANA-C, hem standart yöntemlerle karşılaştırıldığında hem de tüketiciler ve tüketmeyenler arasında sınıflandırmada (κ çalışma 1=0.48-0.92; κ çalışma 2=0.38-0.90) iyi bir uyum sağladı. Enerji ve besin alımları için Spearman korelasyonları, çalışma 1'de 0.44-0.79 ve çalışma 2'de 0.44-0.86 arasında değişti. Besin ve enerji alımları, kalsiyumu hariç genel olarak (YANA-C ile gıda kaydı karşılaştırıldığında), ancak görüşme ile karşılaştırıldığında (sadece lif için) anlamlı olarak daha yüksekti. YANA-C'nin tüketiciler arasında porsiyon/miktar sıralamasında diğer yöntemlerle uyumlu olup olmadığını incelemek için kullanılan istatistikler, çoğu besin grubu için (çalışma 1 ağırlıklı κ=0.11-0.55; çalışma 2


Antiretroviral Therapy for Prevention of Tuberculosis in Adults with HIV: A Systematic Review and Meta-Analysis

## Arka Plan
İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü (HIV) enfeksiyonu, özellikle Alt Sahra Afrika'da, tüberkülozun gelişimi için en güçlü risk faktörüdür ve bu hastalığın yeniden ortaya çıkmasına neden olmuştur. 2010 yılında, dünya çapında 34 milyon HIV'li kişi arasında yaklaşık 1,1 milyon tüberküloz vakası meydana gelmiştir. Antiretroviral tedavi, HIV ile ilişkili tüberkülozu önlemede önemli bir potansiyele sahiptir. HIV enfekte yetişkinlerde tüberküloz oluşumunu etkileyen antiretroviral tedavinin etkisini analiz eden çalışmaların sistematik bir incelemesini gerçekleştirdik.

## Yöntem ve Bulgular
PubMed, Embase, Afrika Tıbbi Endeks, LILACS ve klinik deneme kayıtları sistematik olarak aranmıştır. Rastgele kontrollü denemeler, ileri yönlü kohort çalışmaları ve geriye dönük kohort çalışmaları, gelişmekte olan ülkelerde HIV enfekte yetişkinlerde antiretroviral tedavi durumuna göre tüberküloz oluşumunu karşılaştırdığı takdirde dahil edilmiştir. Meta analizler için dört kategori oluşturulmuştur: (1) 200 hücre/µl'den az, (2) 200-350 hücre/µl, (3) 350 hücre/µl'den fazla ve (4) herhangi bir CD4 sayımı. On bir çalışma dahil kriterleri karşılamıştır. Antiretroviral tedavi, tüm CD4 sayımı kategorilerinde tüberküloz oluşumunu azaltmada güçlü bir ilişkilidir: (1) 200 hücre/µl'den az (tehlike oranı [HR] 0,16, 95% güven aralığı [CI] 0,07-0,36), (2) 200-350 hücre/µl (HR 0,34, 95% CI 0,19-0,60), (3) 350 hücre/µl'den fazla (HR 0,43, 95% CI 0,30-0,63) ve (4) herhangi bir CD4 sayımı (HR 0,35, 95% CI 0,28-0,44). Başlangıçtaki CD4 sayımı kategorisine göre tehl


Diabetes, metabolic syndrome, and breast cancer: a review of the current evidence.

Son birkaç on yılda obezite salgını ile birlikte meme kanseri, tip 2 diyabet ve metabolik sendrom vakalarında artış gözlemlendi, özellikle endüstriyel ülkelerde. Diyabetle ilişkili insülin direnci, yüksek insülin seviyeleri ve büyüme hormonları ve steroid hormonlarının sinyalleme değişiklikleri meme kanseri riskini etkileyebilir. Tip 2 diyabet ve meme kanseri riski arasındaki ilişkiyi inceleyen epidemiyolojik çalışmalar ve diyabet ile meme kanseri arasındaki ilişkiyi araştıran mevcut kanıtları gözden geçirdik. Birlikte elde edilen kanıtlar, tip 2 diyabetin meme kanseri riskinde hafif bir ilişki olduğunu desteklemektedir, bu ilişki menopoz sonrası kadınlarda premenopoz kadınlara kıyasla daha tutarlı görünmektedir. Birçok olası yol önerilmesine rağmen, diyabet ve meme kanseri riski arasındaki ilişkiyi açıklayan mekanizmalar hala belirsizdir, özellikle de bu iki hastalık da obezite, hareketsiz yaşam tarzı ve muhtemelen doymuş yağ ve rafine karbonhidrat alımı gibi ortak risk faktörlerini paylaştığı için. Metabolik sendrom, diyabetle yakından ilişkili olup meme kanseri riskini etkileyebilecek ek bileşenlere sahip olsa da, metabolik sendromun meme karsinogenezdeki rolü araştırılmamış ve bu nedenle bilinmemektedir.


Loss of TDP43 inhibits progression of triple-negative breast cancer in coordination with SRSF3

Ayrık alternatif splisleme, kanser için potansiyel bir belirleyici olarak vurgulanmıştır. Burada, TNBC (üçlü negatif meme kanseri) için benzersiz splisleme profilinden sorumlu önemli bir splisleme düzenleyicisi olarak TDP43 (TAR DNA bağlama proteini 43) tanımladık. Klinik veriler, TDP43'ün kötü prognozlu TNBC'de yüksek düzeyde ifade edildiğini göstermektedir. TDP43'ün indirgenmesi tümör ilerlemesini, özellikle proliferasyonu ve metastazları, engellerken, TDP43'ün aşırı ifadesi memeli epitel hücrelerinin proliferasyonu ve malignitesini teşvik eder. Derin sekans analizi ve işlevsel deneyler, TDP43'ün TNBC ilerlemesini düzenlemede çoğu splisleme olayını değiştirdiğini ve splisleme faktörü SRSF3 (serin/arginin zengin splisleme faktörü 3) ile birlikte çalıştığını göstermektedir. TDP43/SRSF3 kompleksi, PAR3 ve NUMB'nin alt genlerini içeren belirli splisleme olaylarını kontrol eder. TDP43 veya SRSF3'ün indirgenmesi ile metastaz ve proliferasyonun azalması etkisi, sırasıyla PAR3 ve NUMB exon 12'nin splisleme düzenlemesi yoluyla sağlanır. TDP43/SRSF3 kompleksi ve alt PAR3 izoforu, TNBC için potansiyel tedavi hedefleri olabilir.


Atherosclerotic plaque rupture--pathologic basis of plaque stability and instability.

İlk değerlendirme için zaman 27 gün. Ateroskleroz, patoloji araştırmasının ana konularından biri olmaya devam ediyor. İlginç karmaşıklığı ve klinik sonuçlarının önemi, bu konuya [1] bir mantık sağlıyor. Temel olarak aterosklerozla ilişkili, tamamen farklı klinik tablolara sahip çok sayıda hastalık vardır ve bunlardan kalp krizi, felç, karın anevrizmaları ve alt ekstremite iskemisi, Batı tarzı nüfuslarda morbidite ve mortaliteye büyük ölçüde neden oluyor. Ancak, bu geniş klinik hastalık yelpazesine rağmen, aterosklerozun akut manifestasyonlarının çoğu ortak bir patojenik özellik paylaşır: aterosklerotik plakların yırtılması [2-4]. Plak yırtıkları, plak yüzeyinde küçük çatlaklar veya erozyonlardan, lezyonların yumuşak lipid çekirdeğine uzanan derin intimal yırtıklara kadar büyük ölçüde değişebilir; bu durumlarda, en azından bir dereceye kadar trombus oluşumu gerçekleşir [5, 6]. Karın aortası, plak oluşumu ve plak komplikasyonları açısından en belirgin şekilde etkilenen arteridir. Bu büyük çaplı damarda, plak yırtılması ve trombus süreci, lümen tıkanıklığı ile sona ermez ve geniş yüzey ülserlerine neden olabilir, bu da birçok otopsi vakasında daha ileri yaşlarda gözlemlenebilir. Aterosklerozun karın anevrizması oluşumundaki tartışılmaz rolü [7] dışında, duvaral trombus, bu hastalarda klinik olarak önemli komplikasyonların beklenmedik derecede düşük bir oranına neden olur, ancak otopsi sırasında karaciğerlerde ve deride düzenli olarak kolesterol embolileri bulunur. Yine de, aort yüzeyinden salınan çeşitli biyolojik olarak aktif aracıların insan vücudu üzerindeki etkisinin ne olduğu şu anda belirsizdir. Buna karşılık, küçük çaplı damarlar, örneğin koroner arterlerde, plak...


Pioneer factor Pax7 deploys a stable enhancer repertoire for specification of cell fate

Öncü transkripsiyon faktörleri, kromatin yeniden düzenlenmesini tetikleyerek yeni hücre kaderi yeteneği kurarlar. Bununla birlikte, öncü eylemin birçok özelliği, örneğin kinetikleri ve kararlılığı, hala kötü tanımlanmıştır. Burada, Pax7'nin, benzersiz bir dizi düzenleyiciyi açarak, bir hipofiz hattının belirlenmesinde gerekli ve yeterli olduğunu gösteriyoruz. Pax7, hedefli düzenleyicilerine hızlı bir şekilde bağlanır, ancak kromatin yeniden düzenlenmesi ve gen etkinleştirme daha yavaştır. Pax7 tarafından açılan düzenleyiciler, DNA metilasyonunun kaybını gösterir ve Pax7 çekilmesinden sonra kalıcı epigenetik bir hafıza kazanır, bu da Pax7 çekilmesinden sonra bağlanan non-öncü faktörler tarafından kanıtlanır. Bu çalışma, geçici Pax7 ifadesinin hücre kimliğinin kararlı belirlenmesinde yeterli olduğunu gösterir. Hipofiz hattı belirleme sırasında Pax7 dinamiklerinin analizi, Pax7'nin benzersiz olarak işaretlenmiş heterokromatin öncü sitelerine hızlı bir şekilde bağlandığını ve Pax7 çekilmesinden sonra kararlı kalacak kromatin açılmasını başlattığını gösterir, bu da öncü düzenleyicilerde DNA hiper metilasyonunun kaybıyla sonuçlanır.


Human cancer cells utilize mitotic DNA synthesis to resist replication stress at telomeres regardless of their telomere maintenance mechanism

Telomerler, ortak kırılgan siteler (CFS'ler) ile benzerlik gösterir; çünkü onlar da zor yeniden sentezlenen ve DNA replikasyon stresine yanıt olarak mitozda kırılganlık sergilerler. CFS'lerde, bu kırılganlık, DNA replikasyonunun tamamlanmasının erken mitozda ertelenmesiyle ilişkilidir, ve hücreler ardından RAD52'ye bağımlı bir şekilde kırıklık indüklenen replikasyona geçiş yaparlar. Burada, insan telomerlerinde de bu mitotik DNA sentezi (MiDAS) olduğunu gösteriyoruz. Telomerik MiDAS, açık kırılganlık gösteren telomerlere sınırlı değildir ve telomeraz veya alternatif telomer uzatma (ALT) mekanizması yoluyla telomerleri koruyan geniş bir hücre hattı yelpazesinde bir özelliktir. Telomerik MiDAS, RAD52'ye ihtiyaç duyar ve CFS'lerle ilişkili MiDAS'a mekanik olarak benzer, ancak dikkat çekici bir istisna, telomerik MiDAS'ın MUS81-EME1 endonükleazına ihtiyaç duymamasıdır. Bir model önermekteyiz; burada replikasyon stresi, RAD52'ye bağımlı bir kırıklık indüklenen replikasyon biçimini başlatır ve mitozda DNA sentezinin tamamlanması için MUS81-EME1'in gerekliliğini atlar.


Low drug levels and thrombotic complications in high‐risk atrial fibrillation patients treated with direct oral anticoagulants

Doğrudan Oral Antikoagülanlar (DOAC'lar) şu anda laboratuvar izlemesi gerektirmemektedir. DOAC'a özgü ölçümler, atriyal fibrilasyon (AF) olan hastalarda kanın en düşük seviyesinde (trough) yapılmıştır. Tromboembolik olaylara gelişen hastalarda DOAC'ların plazma seviyeleri daha düşüktü. Bu çalışma, DOAC seviyelerinin sabit durumda ölçülmesi fikrini desteklemektedir.

## Arka Plan
Doğrudan Oral Antikoagülanlar (DOAC'lar), laboratuvar testlerine göre doz ayarlamasına gerek kalmadan sabit dozlarda verilir. Tüm DOAC'larda ilaç kan seviyelerinde yüksek bireysel değişkenlik gözlemlenmiştir. DOAC C-trough antikoagülan seviyeleri ve tromboembolik olaylar arasındaki olası ilişkiyi değerlendirmek için, bu çalışma, START Laboratuvar Kayıtları içinde 565 sürekli yeni AF hastası dahil edilmiştir.

## Yöntemler
DOAC'a özgü ölçümler (dilinmiş trombin zamanı veya dabigatran için kalibre edilmiş anti-aktif faktör II; rivaroksaban veya apiksaban için anti-aktif FX), sabit durumda, tedavinin başlangıcından 15-25 gün sonra C-trough'da yerel olarak yapılmıştır. Her DOAC için C-trough seviyeleri aralığı, ölçüm sınırından en yüksek değere kadar, dört eşit sınıfa ayrılmıştır ve sonuçlar bu sınıflara atfedilmiştir; sonuçların medyan değerleri de hesaplanmıştır. 1 yıllık takip sırasında meydana gelen tromboembolik komplikasyonlar kaydedilmiştir.

## Sonuçlar
Tromboembolik olaylar (1,8%) 10 hastada, temel C-trough seviyeleri en düşük ilaç seviyesi sınıfında meydana gelmiştir. En düşük seviyeli DOAC C-trough sınıfındaki hastalarda tromboembolik olay oranı %2,4 iken, diğer gruplarda %0'dı. Trombotik komplikasyonları olan hastalar, toplam hasta popülasyonuna kıyasla daha yüksek bir ortalama CHA2 DS2-VASc puanına sahipti: 5,3 (95% güven aralığı [CI] 4,3-6,3 karşı 3,0 (95% CI 2,9-3,1).

## Sonuç
Bu çalışma grubunda, sadece çok düşük C-trough seviyelerine sahip DOAC tedav


Consensus guidelines for the detection of immunogenic cell death.

Apoptotik hücreler uzun süredir içsel olarak tolerjenik veya ölü hücre ile ilişkili antijenlere karşı spesifik bağışıklık yanıtlarını uyandıramayan olarak düşünülmüştür. Bununla birlikte, çoklu uyaranlar, işlevsel olarak garip bir apoptotik sona yol açabilir, bu da adaptif bağışıklık sisteminin dikkatini çekmez, bunu "bağışıklık uyarıcı hücre ölümü" (ICD) olarak adlandırdık. ICD, hassas bir mekansal ve zamanlama yapılandırmasında bir dizi bağışıklık uyarıcı hasar ilişkili moleküler desen (DAMP) emisyonuyla önlenir veya eşlik eder. Çeşitli kemoterapötik ve radyoterapi gibi on yıllardır klinikte başarıyla kullanılan birçok antikanser ajan, ICD'yi uyandırabilir. Ayrıca, ICD indükleyicilerle tedavi gören kanser hastalarında hücre ölümünü bağışıklık uyarıcı olarak algılama yeteneğini etkileyen bileşiklerdeki kusurlar, hastalık sonucunu olumsuz etkiler. Bu nedenle, ICD derin klinik ve terapötik implikasyonlara sahiptir. Ne yazık ki, ICD'yi tespit etmek için altın standart yaklaşım, bağışıklık yetkin murin modeller ve sinerjik kanser hücreleri içeren aşılama deneylerini içerir, bu da geniş tarama kampanyaları ile uyumsuzdur. Burada, in vitro'da ICD'nin yer değiştirici işaretçilerini tespit etmek ve büyük kimyasal kütüphaneleri potansiyel ICD indükleyicileri için taramak için tasarlanmış stratejileri özetliyoruz. Bu platform, hücre yüzeyinde açık kalretikülin, dışa atılan ATP ve yüksek hareketlilik kutusu 1 (HMGB1) gibi çoklu DAMP'leri veya bu emisyonları uyandıran süreçleri, örneğin endoplazmik retikül stres, otofaji ve nekrotik plazma zarının geçirgenleşmesi gibi tespit etmemizi sağlar. Bu teknoloji, kanserli hücreleri öldürürken aynı zamanda onları kanser spesifik bir terapötik aşıya dönüştüren yeni nesil antikanser rejimlerinin geliştirilmesini kolaylaştıracağına inanıyoruz.


Long-Term ERK Inhibition in KRAS-Mutant Pancreatic Cancer Is Associated with MYC Degradation and Senescence-like Growth Suppression.

Kompensatuvar mekanizmaların indüklenmesi ve ERK'nin yeniden etkinleştirilmesi, Raf ve MEK inhibitörlerinin RAS mutlu kanserlerde etkinliğini sınırlamıştır. Belirledik ki, ERK'nin doğrudan farmakolojik inhibisyonu, bir alt küme KRAS mutlu pankreas kanseri hücre hatlarının büyümesini baskıladı ve eş zamanlı fosfatidylinositol 3-kinaz (PI3K) inhibisyonu, hücre ölümünde sinerjik bir etki yarattı. ERK inhibitörünün etkisini artıran ek kombinasyonlar da belirlendi. Beklenmedik bir şekilde, duyarlı hücre hatlarının uzun süreli tedavisi, kısmen MYC degradasyonu ve p16'nın yeniden etkinleşmesiyle ilişkili olarak senescansı tetikledi. Artan temel PI3K-AKT-mTOR sinyalizasyonu, ERK inhibitörüne karşı de novo direnci, ayrıca kinome geniş siRNA taraması ve genetik kazanım-fonksiyon ekranı ile belirlenen diğer protein kinazlarıyla ilişkilendirildi. Bulgularımız, bu kinaz kaskadının ERK düzeyinde inhibisyonunun farklı sonuçlarını ortaya koymaktadır.


TRF2 Recruits RTEL1 to Telomeres in S Phase to Promote T-Loop Unwinding

Helikaz RTEL1, vertebrer telomelerinin bütünlüğünü korumak için t-loop gevşetmesini teşvik eder ve telomere kırılganlığını baskılar. RTEL1 ve PCNA arasındaki etkileşim, telomere kırılganlığını önlemek için önemlidir, ancak RTEL1'in telomere nasıl bağlandığını ve t-loop gevşetmesini nasıl teşvik ettiğini açıklayan bir mekanizma bilinmemektedir. Burada, S evresinde TRF2 (shelterin proteini) tarafından RTEL1'in telomere rekrut edildiğini gösteriyoruz, bu da yapısal spesifik nükleazlar tarafından katalize edilen felaketçi t-loop işleme önlemek için gereklidir. Gösteriyoruz ki, TRF2-RTEL1 etkileşimi, RTEL1'deki metal koordinasyonlu C4C4 motifi tarafından aracılık edilir, bu motif Hoyeraal-Hreidarsson sendromu (HHS) mutasyonu olan RTEL1(R1264H) tarafından bozulur. Tersine, TRF2'deki TRFH alanındaki TRF2(I124D) değiştirme mutasyonu, RTEL1 bağlanmasını ortadan kaldırır ve RTEL1(R1264H) mutasyonunu taklit eder, bu da anormal t-loop çıkarma, telomere uzunluğu heterojenliği ve telomerenin dairesel kaybına yol açar. Bu sonuçlar, TRF2'nin RTEL1'i rekrut etmede rol oynadığını ve S evresinde telomerde t-loop dağılmasını kolaylaştırdığını ima eder.


Macrophages Facilitate Electrical Conduction in the Heart

Organa özgü dokuda yerleşik makrofajların sabit durumdaki kalpteki işlevleri bilinmemektedir. Burada, kardiyak makrofajların atrioventriküler düğümün uzak kısmındaki elektrik iletimi kolaylaştırdığını gösteriyoruz, burada iletken hücreler, uzanmış makrofajlar arasında yoğun bir şekilde yer alır ve konneksin 43'ü ifade eder. Spontane atım yapan kardiyomiyositlere konneksin-43'ü içeren gap bağlantıları yoluyla bağlandığında, kardiyak makrofajlar negatif istirahat membran potansiyeline sahiptir ve kardiyomiyositlerle senkronize olarak depolarize olurlar. Tersine, makrofajlar kardiyomiyositlerin istirahat membran potansiyelini daha pozitif hale getirir ve hesaplamalı modellemeye göre, onların yeniden polarizasyonunu hızlandırır. Kanalrhodopsin-2'yi ifade eden makrofajların fotostimülasyonu atrioventriküler iletimi iyileştirir, ancak makrofajlarda konneksin 43'ün koşullu silinmesi ve doğuştan eksik makrofajlar atrioventriküler iletimi geciktirir. Cd11bDTR faresinde makrofajların yok edilmesi progresif atrioventriküler bloğa neden olur. Bu gözlemler, normal ve anormal kardiyak iletimin makrofajlarda yer aldığını ima eder.


A Tunable Diffusion‐Consumption Mechanism of Cytokine Propagation Enables Plasticity in Cell‐to‐Cell Communication in the Immune System

&NA; Bağışıklık hücreleri, bağışıklık yanıtı elde etmek için sitokinleri takas ederek iletişim kurarlar, ancak bu tür iletişimin gerçekleştiği mesafeler bilinmemektedir. Burada, teorik düşünceler ve in vitro ve in vivo bağışıklık yanıtları için deneysel modeller kullanarak yoğun dokularda sitokin iletişiminin mekansal kapsamını nicel olarak belirledik. Sitokin yayılımıyla tüketimin rekabeti nedeniyle yüksek sitokin konsantrasyonlarına sahip keskin sınırlara sahip mekansal nişler oluşturduğumuzu belirledik. Bu kendi kendine toplanan nişlerin boyutu, sitokin tüketen hücrelerin yoğunluğu gibi bir parametreyle ölçeklendi, bu parametre bağışıklık yanıtları sırasında ayarlanır. Canlı organizmalarda, 80–120 μm uzunluğunda etkileşim ölçeklerini ölçtük, bu da hücreler arası sitokin maruziyetinde yüksek bir hücreler arası değişkenliğe yol açtı. Bu tür heterojen sitokin dağılımları, genellikle tek hücre çalışmalarında göz ardı edilen, genetik olmayan hücreler arası değişkenliğin bir kaynağıydı. Bu nedenle bulgularımız, difüzyona bağlı faktörlerin düzenlemesiyle bağışıklık yanıtlarının desenlemesindeki değişkenliği anlamak için bir temel sağlamaktadır. Grafik Özet Figür. Başlık yok. Öne Çıkanlar; Dokularda sitokin yayılımı, yayılım-tüketim mekanizması tarafından yönetilir. Sitokin nişleri, sitokin üreten hücrelerin etrafında oluşur. Nişin karakteristik boyutu, sitokin tüketen hücrelerin yoğunluğuna bağlıdır. Sitokin nişleri, aksi takdirde aynı hücrelerde değişkenlik kaynağıdır.


Cardiac neural crest contributes to cardiomyogenesis in zebrafish.

Kuşlar ve memelilerde, kardiyak nöral krest kalp gelişimi için hayati önem taşır ve konotrunkal yastık oluşumuna ve çıkış traktı bölünmesine katkıda bulunur. Zebrafish'in prototipik kalbi çıkış traktı bölünmesine sahip değildir, bu da zebrafish'te kardiyak nöral krestin var olup olmadığı sorusunu doğurur. Burada, üç farklı silsile etiketleme yaklaşımı zebrafish kardiyak nöral krest hücrelerini tanımlar ve bu hücrelerin gelişim sırasında ana odalarda MF20-pozitif kas hücreleri üretme yeteneğine sahip olduğunu gösterir. Kader haritalama, kardiyak nöral krest hücrelerinin hem kuşlarda bulunanlara benzer sinir tüpü bölgelerinden hem de otik vesikülün rostralındaki yeni bir bölgeden kaynaklandığını gösterir. Diğer omurgalılardan farklı olarak, kardiyak nöral krest zebrafish'te kalbin tüm segmentlerinde, çıkış traktı, atrium, atrioventriküler kavşak ve ventrikül dahil, myokardya içine yayılır. Rostrocaudal eksende üç farklı ön göç eden nöral krest grubu, kalbin farklı segmentlerine farklı katkılarda bulunur ve buna karşılık benzersiz gen ifade desenleriyle işaretlenir. Zebrafish, kardiyak nöral krest ve kardiyovasküler gelişim arasındaki etkileşimleri anlamak için bir model olarak hizmet edecektir.


Sodium Hydroxide Production from Seawater Desalination Brine: Process Design and Energy Efficiency.

Su arıtma ön işleme (özellikle ters osmoz için) ve diğer endüstriler için pH'ı artırabilme yeteneği kritik bir ihtiyaçtır, ancak pH'ı yükseltmek için kullanılan süreçler genellikle önemli emisyonlara ve yenilenemeyen kaynak kullanımına neden olur. Alternatif olarak, su arıtma atık sularından, uygun konsantrasyon ve arıtma ön işleme adımlarının ardından sodyum hidroksit üretmek için kullanılabilir. Bu çalışmada, membran klor-alkali elektrolizi kullanılarak deniz suyu arıtma atık sularından sodyum hidroksit üretimi için verimli bir süreç hattı (değişikliklerle birlikte) geliştirilmiştir ve modellenmiştir. Entegre sistem, nanofiltrasyon, buharlaştırma veya mekanik buhar sıkıştırması yoluyla konsantrasyon, kimyasal yumuşatma, daha ileri iyon değişimi yumuşatma, deklorinasyon ve membran elektrolizi içerir. Sistem verimliliği, bileşen performansı ve sodyum hidroksit üretim sürecindeki enerji tüketimi vurgulanmıştır ve elektrolizör çıkış koşulları ve atık su geri dolaşımı üzerindeki bağımlılıkları araştırılmıştır. Sürecin analizi, ana bileşenlerin enerji verimliliğinin değerlendirilmesini, sistem işletme giderinin tahminini ve benzer süreçlerle karşılaştırmayı da içerir. Atık su ile sodyum hidroksit süreci, azaltılmış atık su boşaltımı yoluyla su arıtmanın çevresel etkisini azaltarak ve ters osmoz tesisinin genel su geri kazanım oranını artırarak teknik olarak uygulanabilir olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, tesis içinde kullanılmak üzere, ancak aynı zamanda potansiyel gelir için fazla miktarda sodyum hidroksit üretmek için en iyi kullanım koşulları verilmiştir.


High-Throughput Genetic Screens Identify a Large and Diverse Collection of New Sporulation Genes in Bacillus subtilis

Bacillus subtilis'in uyku sporuna dönüşmesi, biyolojide en iyi karakterize edilmiş gelişim yollarından biridir. Son yarım yüzyılda yapılan klasik genetik ekranlar, bu morfolojik sürecin her adımında yer alan sayısız faktörü belirledi. Daha yakın zamanda, transkripsiyonel profilleme, başarılı spor gelişimi için gerekli olan ek sporülasyon indüklenen genleri ortaya çıkardı. Burada, transpozon dizileme (Tn-seq) kullanarak, sporülasyon için keşfedilmeyi bekleyen herhangi bir gen olup olmadığını değerlendirdik. Ekranımız, 148 bilinen sporülasyon bozukluğu geninden 133'ünü belirledi. Şaşırtıcı bir şekilde, spor oluşumu ile önceden ilişkili olmayan 24 ek gen keşfettik. Fonksiyonlarını araştırmak için, B. subtilis düzenlenmiş knockout koleksiyonundan null mutanlarının erken, orta ve geç farklılaşma aşamalarını incelemek için floresan mikroskopisi kullandık. Bu analiz, sporülasyonun başlatılmasında gecikme olan, zar yeniden düzenlemede kusurlu ve spor olgunlaşmasında aksaklık olan mutanları belirledi. Birkaç mutan, yeni sporülasyon fenotiplerine sahipti. İki yeni faktörün ayrıntılı karakterizasyonu yaptık, bu faktörler sporülasyon sırasında hücre-hücre sinyal yollarında yer alır. Biri (SpoIIT), anne hücrede σE'nin etkinleşmesinde işlev görür; diğeri (SpoIIIL), forespore'da σG aktivitesi için gereklidir. Analizimiz ayrıca, daha önce rapor edilmemiş mutan fenotipleri olan 36 sporülasyon indüklenen genin, zamanında spor olgunlaşmasını gerektirdiğini ortaya çıkardı. Son olarak, erken sporülasyon başlatmasına neden olan büyük bir transpozon ekleme seti keşfettik. Sonuçlar, Tn-seq'in sporülasyon ve diğer daha az iyi karakterize edilmiş süreçlerde yeni genler ve yeni yollar keşfetme gücüne dikkat çekiyor. Son olarak, tamamlanmış null mutan koleksiyonu ile birlikte, benzer ekranların kapılarını açıyor.


Psychobiological mechanisms underlying the social buffering of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis: a review of animal models and human studies across development.

Sosyal ilişkilerin stres-azaltıcı etkilerini keşfetmek, son yüzyılda psikobiyolojide önemli bir bulgu olmuştur. Ancak, bu azaltmanın altında yatan nörobiyolojik ve psikolojik mekanizmaların anlaşılması sadece yeni başlayan bir alandır. Bu araştırmanın önemli bir yönü, HPA ekseninin aktivitesini düzenleyebilen nörodenetimle ilgilidir. Bu inceleme, hayvan modellerini ve insan çalışmalarının entegrasyonunu amaçlayan bir çeviri çabasıdır, özellikle sosyal azaltma adı verilen süreci odaklayarak, HPA ekseninin sosyal düzenlenmesinden bebeklikten yetişkinliğe kadar. Bu süreç, tehdit veya zorluk karşısında HPA ekseninin stres tepkisinin bastırılması ile karakterize edilir ve bir eş türünün varlığı veya yardımı ile gerçekleşir. İlgili alt nörobiyolojinin yönlerini açıklıyoruz, yeterli bilgi olduğunda ve tüm literatürleri entegre etmeye çalıştığımız alanlardaki büyük boşlukları ortaya koyuyoruz. Bu sentez, hem genel gelecek yönlerini hem de bu süreci şekillendirmede erken deneyimlerin kritik rolünü vurgulayan, daha kapsamlı bir yaşam boyu HPA sosyal azaltma etkisi modeli oluşturmak için yapılması gereken belirli deneyleri öneren bir çalışma modeline odaklanmaktadır.


Elevation of circulating branched-chain amino acids is an early event in human pancreatic adenocarcinoma development

Pankreas duktal adenokarsinom (PDAC) ile tanısı konan çoğu hasta, hastalık ileri aşamada olduğu için 12 aydan az hayatta kalır. PDAC, obezite ve glikoz intoleransı ile ilişkilendirilmiştir, ancak erken kanser ilerlemesine bağlı dolaşımdaki metabolik değişikliklerin olup olmadığı bilinmemektedir. Erken hastalığın ilişkili metabolik bozuklukları daha iyi anlamak için, dört ileri görüşlü kohort çalışmasından dört ayrı kontrol grubuyla eşleştirilmiş, pankreas kanseri olan bireylerin (vaka) prediagnostik plazma metabolit profillerini analiz ettik. Bulduklarımız, plazmadaki dallanmış zincir amino asitlerinin (BCAAs) yükselmiş seviyelerinin, gelecekte pankreas kanseri tanısı alma riskini iki katından fazla artırdığını gösteriyor. Bu yükselmiş risk, bilinen risk faktörlerinden bağımsızdı ve en güçlü ilişki, tanısı konmadan 2 ila 5 yıl önce örnekleri alınan bireylerde gözlemlendi, muhtemelen gizli hastalık mevcuttu. Ayrıca, plazmadaki BCAAs'ın, erken aşamadaki pankreas kanserlerini mutant Kras ifadesiyle tetiklenen farelerde de yükseldiğini, ancak Kras ile tetiklenen tümörlere sahip diğer dokularda farelerde bu artışın olmadığını ve erken aşamadaki hastalığın eşlik eden plazma BCAAs artışının, dokusal proteinin parçalanmasından kaynaklandığını gösterdik. Bu bulgular birlikte, PDAC'ın gelişmesinde erken bir olay olarak artmış tüm vücut proteini parçalanmasının ipuçlarını veriyor.


Effective Use of PI3K and MEK Inhibitors to Treat Mutant K-Ras G12D and PIK3CA H1047R Murine Lung Cancers

PI3K'yi etkinleştiren somatik mutasyonlar, p110-alfa katalitik alt biriminde (PIK3CA tarafından kodlanan) tespit edilmiştir. En sık iki sıcak noktada gözlemlenirler: sarmal alan (E545K ve E542K) ve kinaz alanı (H1047R). p110-alfa mutantları in vitro'da dönüşümcü olsa da, genetik olarak mühendisleştirilmiş fare modellerinde onkogenik potansiyelleri değerlendirilmemiştir. Ayrıca, PI3K inhibitörleri için klinik denemeler son zamanlarda başlatıldı ve bunların etkinliğinin sadece belirli, genetik olarak tanımlanmış malignanslara kısıtlı olup olmayacağı bilinmiyor. Bu çalışmada, p110-alfa H1047R'yi ifade ederek başlatılan ve korunmuş akciğer adenokarsinomları için bir fare modeli mühendisleştirdik. Bu tümörlere NVP-BEZ235 ile tedavi, pozitron emisyon tomografisi-bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans görüntüleme ve mikroskopik inceleme tarafından gösterilen belirgin tümör regresyonuna yol açtı. Buna karşılık, mutant Kras ile sürülen fare akciğer kanserleri tek ajan NVP-BEZ235'e önemli ölçüde yanıt vermedi. Bununla birlikte, NVP-BEZ235'i mitojen aktif protein kinaz kinaz (MEK) inhibitörü ARRY-142886 ile birleştirdiğimizde, bu Kras mutasyonlu kanserlerde belirgin bir sinerji olduğunu gözlemledik. Bu in vivo çalışmaları, PI3K-mTOR yolu inhibitörlerinin PIK3CA mutasyonlu kanserlerde aktif olabileceğini ve MEK inhibitörleri ile birleştirildiğinde KRAS mutasyonlu akciğer kanserlerinin etkili bir şekilde tedavi edilebileceğini öne sürmektedir.


Transdifferentiation of glioblastoma cells into vascular endothelial cells.

Glioblastoma (GBM), en kötü beyin tümörü ve yoğun kombinasyon tedavilerine ve anti-VEGF tedavilerine karşı yüksek dirençlidir. Anti-VEGF tedavisinin direnç mekanizmasını değerlendirmek için, p53(+/-) heterozigot fareyi, onkogenleri ve işaretleyici GFP'yi içeren lentiviral vektörlerle transdüksiyonla indüklenmiş GBM'lerin damarlarını incelemiş olduk. GFP(+) damar endotel hücreleri (EC'ler) gözlemlememiz bizi şaşırttı. Fare GBM hücrelerinin nakli, tümörden türetilen endotel hücrelerinin (TDEC'ler) tümör başlatıcı hücrelerden kaynaklandığını ve EC'ler ile tümör hücrelerinin hücre füzyonundan kaynaklanmadığını ortaya koydu. In vitro farklılaşma testi, hipoksinin, VEGF bağımsız olarak, tümör hücrelerinin EC'lere farklılaşmasında önemli bir faktör olduğunu önerdi. TDEC oluşumu, sadece anti-VEGF reseptör inhibitörüne karşı dirençliydi, ancak sıklığını artırdı. Klinik örneklerden ve GBM hastalarından alınan doğrudan klinik örneklerden insan GBM kürelerinin xenograft modeli de TDEC'lerin varlığını gösterdi. TDEC'nin, anti-VEGF tedavisinin direncinde önemli bir oyuncu olduğunu ve bu nedenle GBM tedavisinde potansiyel bir hedef olduğunu öneriyoruz.


Ribosomal DNA copy loss and repeat instability in ATRX-mutated cancers

ATRX (alfa talasemi/zeka gerilemesi X bağlantılı) DAXX ile kompleksleşerek histon varyantı H3.3'ü tekrarlanan heterokromatin'e depolar. Son genom dizileme çalışmaları, kanserlerde ATRX mutasyonlarını ve alternatif telomer uzaması (ALT) etkinleşmesiyle olan ilişkilerini ortaya çıkardı. Burada, fareli ES hücrelerinde ATRX'in yokluğunun ribozom RNA geni (rDNA) kopyası sayısında seçici bir kayba yol açtığını bildiriyoruz. Bunu destekleyen olarak, ATRX mutasyonu olan insan ALT pozitif tümörlerinde rDNA kopyası sayısının ALT negatif tümörlerden önemli ölçüde daha düşük olduğu gözlemleniyor. Daha ileri araştırmalarda, rDNA kopyası kaybı ve tekrarlanan istikrarsızlık, H3.3'ün depolanmasında bir bozulmaya ve böylece rDNA tekrarlarında heterokromatin oluşumunda bir başarısızlığa neden olduğu ortaya çıkıyor. Ayrıca, ATRX yokluğunda hücrelerin ribozom RNA transkripsiyon çıktısı azalmış ve RNA polimeraz I (Pol I) transkripsiyon inhibitörü CX5461'e karşı daha duyarlı olduğu bulunuyor. Buna ek olarak, insan ALT pozitif kanser hücre hatları da CX5461 tedavisine daha duyarlı. Çalışmamız, rDNA istikrarının kaybı yoluyla tümör oluşumuna ATRX işlev kaybının katkısını ortaya koyuyor ve ALT kanserlerinde Pol I transkripsiyonunu hedefleyen terapi potansiyelini öneriyor.


Combining indoor residual spraying and insecticide-treated nets for malaria control in Africa: a review of possible outcomes and an outline of suggestions for the future

İlaçlı sivri sinek ağları (İSA) ve iç mekan kalıntı spreyi (İKS) şu anda sıtma vektör kontrolünün tercih edilen yöntemleridir. Birçok durumda, bu yöntemler aynı hane içinde birlikte kullanılır, özellikle holoendemik ve hiperendemik senaryolarda bulaşmayı bastırmak için. Geniş çapta yaygın olsa da, bu kombinasyonun tek başına kullanılan İSA veya İKS'ten daha büyük koruyucu faydalar sağladığına dair sınırlı kanıtlar vardır. Her iki yöntem de böcek ilacı temelli ve iç mekan olduğu için, bu makale, kombinasyonun sonuçlarının, aday aktif bileşenlerin evlere giren veya girmeye çalışan sivrisinekler üzerindeki etkilerine bağlı olacağını varsaymaktadır. Burada önerilen, İSA ve İKS'nin farklı ancak tamamlayıcı özelliklere sahip olması durumunda, ev düzeyinde güçlendirilmiş koruma sağlanabilir, örneğin yüksek caydırıcı İKS bileşikleri ile yüksek toksik İSA'lar. Böcek direnci sorununu önlemek için, İSA ve İKS ürünleri tercihen farklı böcek ilacı sınıflarından olmalıdır, örneğin piretroid temelli ağlar ile organofosfat veya karbamat temelli İKS. Bununla birlikte, genel topluluk faydaları, vektör türlerinin davranışı gibi diğer faktörlere de bağlıdır. Bu makale, IRS/İSA kombinasyonlarının, tek başına kullanılan IRS veya İSA'lara kıyasla değerlendirilmesi için matematiksel modelleme de dahil olmak üzere temel ve operasyonel araştırmanın gerekliliğine vurgu yaparak sona eriyor.


Membrane estrogen receptor-α levels in MCF-7 breast cancer cells predict cAMP and proliferation responses

17β-Estradol (E2), hızlı bir şekilde cAMP üretimini tetikleyebilir, ancak bu cAMP seviyelerinin en iyi nasıl ölçüleceği ve sonuçta meme kanseri hücreleri üzerindeki proliferatif etkilere neden olan sinyal yolları tam olarak anlaşılmamıştır. Bu sorunları çözmeye yardımcı olmak için, mER-α'nın (membran formundaki östrojen reseptörü) düşük (mERdüşük) ve yüksek (mERyüksek) ifadeye sahip MCF-7 hücre hatlarında mekanistik cAMP yanıtlarını karşılaştırdık ve bu sayede cAMP sinyalinde rol oynayan reseptör alt formunu ele aldık. MCF-7 hücreleri immünpanele alındı ve daha sonra floresan aktif hücre sıralaması ile mERyüksek (mER-α zengin) ve mERdüşük (mER-α yoksun) popülasyonlara ayrıldı. E2'nin tetiklediği cAMP üretimini göstermek için 4°C'de benzersiz (önceki raporlara kıyasla) inkübasyon koşulları bulundu. Her iki hücre alt popülasyonu için zaman ve doz bağımlı E2'nin cAMP üzerindeki etkileri belirlendi. E2'nin tetiklediği hücre proliferasyonunu değerlendirmek için forskolin, 8-CPT cAMP, protein kinaz A inhibitörü (H-89) ve adenyil siklasin inhibitörü (SQ 22,536) gibi maddelerin etkileri kristal mor assayı ile incelendi. mERyüksek hücrelerde 1 pmol/l E2 uyarımından sonra hızlı ve geçici bir cAMP artışı gösterdik; 4°C'de bu yanıtlar 37°C'deki (en sık kullanılan koşul) yanıtlardan çok daha güvenilir ve sağlamdı. 37°C'deki cAMP kaybı dışa akıma bağlı değildi. IBMX (1 mmol/l) cAMP'i sadece kısmen korudu, bu da birden fazla fosfat diesterazın cAMP seviyesini düzenlediğini gösterdi. Birikmiş cAMP, mERyüksek hücrelerde mERdüşük hücrelere kıyasla her zaman çok daha yüksekti, bu da mER-α seviyelerinin bu süreçte rol oynadığını ima ediyordu. ICI172,780 E2'nin tetiklediği yanıtı engelledi ve 17


The embryonic cell lineage of the nematode Caenorhabditis elegans.

Caenorhabditis elegans'in embriyonik hücre hattı, zigotten yeni doğmuş larva aşamasına kadar takip edilmiştir ve bu organizmanın tüm hücre hattının şimdi bilinmekte olduğu sonucuna varılmıştır. Embriyonik gelişim sırasında 671 hücre oluşur; dişi (erkekte 111) bunlardan 113'ü (programlı ölümle) yok olur ve geri kalanı ya terminal olarak farklılaşır ya da postembriyonik blast hücreleri olur. Embriyonik çizgi yüksek derecede değişmez, tıpkı bu çizgiden doğan hücrelerin kaderleri gibi. Hücre soyu ve hücre kaderi arasındaki ilişki sabit olsa da, bunları birbirine bağlayan açık bir kalıp yoktur. Bu nedenle, çoğu nöron embriyonik ekdermden doğsa da, bazıları mesoderm tarafından üretilir ve birkaç tanesi kasların kız kardeşleridir; yine de, doğrusal sınırlar mutlaka işlevsel sınırlarla eşleşmez. Bununla birlikte, hücre ablasyon deneyleri (ve daha önce yapılan hücre izolasyon deneyleri) en az bazı embriyonik gelişim bölümlerinde önemli bir hücre özerkliği olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak, hücre hattı kendi karmaşıklığı içinde, hücre kaderini belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Tekrarlayan birimlerin (vücut duvarının kısmi bölümleri) kökeni, çeşitli simetri düzenlerinin oluşumu, alt alt çizgilerin analizi ve evrimsel sonuçları hakkında tartışıyoruz.


Self-Reactive B Cells in the Germinal Center Reaction.

İmmünolojik kendilik toleransının korunması, kendilikle reaksiyona giren antijen reseptörlerini taşıyan lenfositlerin yıkıcı veya iltihaplanmaya neden olan etkili yanıtları başlatmaktan seçici olarak engellenmesini gerektirir. Klasik olarak, kendilik toleransı, erken gelişimlerinde kendilikle reaksiyona giren antijen reseptörleri oluşturan B ve T hücrelerinin kaldırılması, düzenlenmesi veya susturulması açısından ele alınır. Ancak, yabancı antijene karşı etkinleştirilen B hücreleri, germinal merkezlere (GC'ler) girebilir, burada antijen reseptörlerini somatik hipermutasyon (SHM) yoluyla daha da değiştirebilirler. Etkinleştirilmiş, kendilikle reaksiyona giren GC B hücrelerinin kaçınılmaz olarak ortaya çıkması, kendilik toleransının korunmasında benzersiz bir zorluk oluşturur ve bu zorluk, otoantikor üretimini önlemek için hızlı bir şekilde ele alınmalıdır. Burada, B hücre kendilik toleransını zorlayan mevcut mekanizmaları tartışıyoruz, özellikle kendilikle reaksiyona giren GC B hücrelerinin kontrolüne odaklanıyoruz. Ayrıca, kendilikle reaksiyona giren GC B hücrelerinin otoantikor üretimini başlatmak için nasıl kaçabileceğini veya SHM yoluyla yeniden kazanılabilir ve verimli antikor yanıtlarında kullanılabilir hale gelebileceğini de inceliyoruz.


Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases.

İnsan yaşlanmasının kronik, düşük dereceli bir iltihaplanma ile karakterize edildiği bilinmektedir ve bu olguya "iltihaplanma" adı verilmiştir. Iltihaplanma, yaşlı bireylerde hem morbidite hem de mortalite açısından önemli bir risk faktörüdür, çünkü çoğu ya da tüm yaşa bağlı hastalıklar ortak bir iltihaplanma patogenezi paylaşır. Bununla birlikte, inflammaging'in kesin etiolojisi ve olası olumsuz sağlık sonuçlarına katkısı büyük ölçüde bilinmemektedir. Bu nedenle, birden fazla sistemde yaşa bağlı iltihaplanmayı kontrol eden yolları tanımlamak, inflammaging'in modüle edilmesiyle yaşlı bireylerde faydalı olabileceğini anlamak açısından önemlidir. 30 ve 31 Ekim 2013'te Bethesda'daki Ulusal Sağlık Enstitüleri/Ulusal Yaşlanma Enstitüsü'nde düzenlenen Gerosciences İlerlemeleri toplantısının iltihap oturumu, bu inflammaging hakkında önemli sorulara cevap bulmayı amaçlamıştır. Bu makale, bu oturumun ana sonuçlarını rapor etmektedir.


Cryptochromes Enabling Plants and Animals to Determine Circadian Time

Kriptokromlar, fotolazlara ilişkili flavin içeren mavi ışık fotoreseptörleridır - hem bitkilerde hem de hayvanlarda bulunurlar ve son zamanlarda bakterilerde de tanımlanmıştır. Bitkilerde, kriptokromlar, sirkadiyen ritimlerin ayarlanması da dahil olmak üzere çeşitli işlevler görür. Drosophila ve memelilerde de benzer bir rol oynarlar, burada kriptokromlar ayrıca sirkadiyen saatin önemli bir bileşeni olarak ek bir işlev görür.


Neural crest-derived stem cells migrate and differentiate into cardiomyocytes after myocardial infarction.

HEDEFLİK Biz son zamanlarda, ilkel sinir kemiği kökenli (NC) hücrelerin, embriyonik gelişim sırasında kardiyak sinir kemiğinden göç ettiğini ve kalpte uykuda kalan kök hücreler olarak kaldığını, çeşitli hücre tiplerine, kardiyomiyositlere dahil olmak üzere, farklılaşabilme kapasitesine sahip olduğunu gösterdik. Burada, bu hücrelerin göç ve farklılaşma potansiyelini inme (MI) üzerine inceledik.

YÖNTEM VE SONUÇLAR Protein-0 promotörü-Cre fareleri ile Floxed-yeşil floresan protein farelerinin çaprazlanması ile çift genli fareler elde ettik, bu farelerde NC hücreler yeşil floresan protein ifade eder. Yeni doğan kalpte, NC kök hücreleri (NCSC) öncelikle çıkış traktında yer alırken, ventrikül kardiyomiyozumu boyunca bir gradient halinde de dağılmışlardı. Zaman atlamalı video analizi, NCSC'lerin göçken olduğunu ortaya koydu. Yetişkin kalpte bazı NCSC'ler de kalıcıydı. Inme durumunda, NCSC'ler, izoleme bölgesi (BZA) alanında birikti, bu bölge monosit çekici protein-1 (MCP-1) ifade eder. Dış ortamda hücre göç deneyleri, MCP-1'in NCSC göçünü tetiklediğini ve bu chemotaktik etkinin, anti-MCP-1 antikoruyla önemli ölçüde bastırıldığını gösterdi. Küçük NC kardiyomiyositler, inmeden 2 hafta sonra BZA'da ilk kez ortaya çıktı ve daha sonra sayıları kademeli olarak arttı.

SONUÇlar Bu sonuçlar, NCSC'lerin MCP-1/CCR2 sinyalizasyonu yoluyla BZA'ya göç ettiğini ve inme sonrası kalbin yenilenmesi için kardiyomiyosit sağlama konusunda rol oynadığını düşündürmektedir.


Mitochondria as sensors and regulators of calcium signalling

Son yirmi yılda, enerjiye sahip mitokondrilerde kalsiyum (Ca2+) birikimi, en önemli fizyolojik süreçlerden biri olarak ortaya çıktı. Mitokondriyel kalsiyum alımı, içsel kalsiyum sinyalizasyonunu, hücre metabolizmasını, hücre hayatta kalmasını ve diğer hücre tipine özgü işlevleri, sitoplazmik kalsiyum seviyelerini tamponlayarak ve mitokondriyel etkiyi düzenleyerek kontrol ettiği gösterilmiştir. Son zamanlarda, mitokondriyel kalsiyum taşıyıcılarının kimliği ortaya çıkarıldı, bu da araştırma ve moleküler müdahale için yeni perspektifler açıyor.


Caspase-11 promotes the fusion of phagosomes harboring pathogenic bacteria with lysosomes by modulating actin polymerization.

Inflammasomlar, NLR (nükleat bağlama alan leuinin zengin tekrarlı içeren) ailesi ve kaspaz-1'i içeren çok proteini komplekslerdir. Makrofaj içinde bakteriyel moleküller algılandığında, inflammasom toplanır ve kaspaz-1'in etkinleşmesini sağlar. Lipopolisakkarit ve bakteriyel toksinler karşısında kaspaz-1'in etkinleşmesinde kaspaz-11 aracılık eder, ancak bakteriyel enfeksiyon sırasında rolü bilinmemektedir. Burada, Legionella, Salmonella, Francisella ve Listeria'ya karşı kaspaz-1'in etkinleşmesinde kaspaz-11'in gereksiz olduğunu gösterdik. Ayrıca, aktif fare kaspaz-11'in L. pneumophila enfeksiyonunun sınırlandırılmasında gerekli olduğunu belirledik. Benzer şekilde, insan kaspaz-4 ve kaspaz-5, fare kaspaz-11'in homologları, insan makrofajlarında L. pneumophila enfeksiyonunu sınırlandırmada işbirliği yaptı. Caspase-11, L. pneumophila vaküolinin lisozomlarla birleşmesini aktin polimerizasyonunu düzenleyerek kofilin aracılığıyla teşvik etti. Bununla birlikte, kaspaz-11, nonpatojenik bakterilerle dolu fagosomların lisozomlarla birleşmesinde gereksizdi, bu da yüklerine göre fagosomların trafikte temel bir farklılığa işaret ediyor.


Adipocyte inflammation is essential for healthy adipose tissue expansion and remodeling.

Kronik enflamasyon, obezite ve ilişkili patofizyolojik sonuçları arasındaki önemli bir bağlantı oluşturur. Enflamatuar sinyallerin metabolizma üzerinde esasen olumsuz bir etkiye sahip olduğuna dair yaygın inanışa rağmen, proenflamatuar sinyalin yağ hücresinde aslında sağlıklı yağ dokusu yeniden şekillendirilmesi ve genişlemesinin sağlanması için gerekli olduğunu gösteriyoruz. Üç fare modeli, yağ dokusu spesifik olarak proenflamatuar potansiyelini azaltan, canlı organizmada adipogenez kapasitesini azaltan, ancak in vitro farklılasyon potansiyelini değiştirmeyen bir proenflamatuar potansiyel azaltımı ile oluşturulmuştur. Yüksek yağlı diyetle maruz kalma durumunda, viseral yağ dokusunun genişlemesi belirgin şekilde etkilenir. Bu durum, bağırsak bariyer fonksiyonunun azalması, karaciğer yağlanmasının artması ve metabolik disfonksiyonla ilişkilidir. Yağ hücresinde yerel proenflamatuar yanıtın bozulması, ektoik yağ birikiminin artmasına, glikoz intoleransına ve sistemik enflamasyona yol açar. Bu nedenle, yağ dokusu enflamasyonu, fazla besinlerin güvenli bir şekilde depolanmasını sağlayan ve bağırsak kaynaklı endotoksinin etkili bir şekilde filtrelendiği bir viseral depo bariyeri oluşturmaya katkıda bulunan bir adaptif tepkidir.


Chronic variable stress activates hematopoietic stem cells

Psikososyal stres, ateroskleroz da dahil olmak üzere birçok hastalığın bir risk faktörüdür. Stres ve hastalığın başlangıcında ve ilerlemesinde rol oynayan olası bir mekanizma, psik ve bağışıklık sistemi arasındaki etkileşimdir, ancak bu etkileşim tam olarak anlaşılmamıştır. Beyin ve bağışıklık sistemi arasındaki bilinen etkileşim, hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseni ve sempatik-adrenal-medullary eksenini içerir. Hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseni, adrenal kortekste glukokortikoid üretimini merkezi olarak düzenlerken, sempatik-adrenal-medullary ekseni, stresle ilişkili katekolamin salınımını desteklemek için savaş-veya-kaçış refleksini kontrol eder. Bununla birlikte, kronik stresin hematopoetik kök hücre aktivitesini değiştirdiği bilinmemektedir. Burada, stresin bu en ilkel hematopoetik öncüllerin proliferasyonunu artırdığını ve daha yüksek seviyelerde hastalık teşvik eden enflamatuar lökositlerin oluşumuna yol açtığını gösteriyoruz. Kronik stresin insanlarda monositoz ve nötrofilia indüklediğini bulduk. Farelerde lökositozun kaynağını araştırırken, stresin üst düzey hematopoetik kök hücreleri aktive ettiğini keşfettik. Kronik değişken stres koşullarında farelerde, sempatik sinir lifleri fazladan noradrenalin salgıladı ve bu, kemik iliği niş hücrelerini β3-adrenergik reseptör aracılığıyla CXCL12 seviyelerini azaltmaya işaret etti. Sonuç olarak, hematopoetik kök hücre proliferasyonu arttı ve bu da nötrofil ve enflamatuar monositlerin artmış çıkışına yol açtı. Ateroskleroz eğilimi taşıyan Apoe(-/-) farelere kronik stres uygulandığında, hızlandırılmış hematopoezis, insanlarda kalp krizi ve felçlere neden olan kırılgan lezyonlarla ilişkili plak özelliklerini teşvik etti.


CNTF reverses obesity-induced insulin resistance by activating skeletal muscle AMPK

Ciliyel nörotrofik faktör (CNTF), insanlarda ve kemirgenlerde kilo kaybına ve glikoz toleransının iyileşmesine neden olur. CNTF'nin merkezi olarak hipotalamus nörogenezini tetikleyerek besin alımını düzenlemek ve periferik olarak karaciğerde gen ifadelerini değiştirerek leptin benzeri bir şekilde hareket ettiği düşünülmektedir. Burada, CNTF'nin CNTFRα-IL-6R-gp130β reseptör kompleksi aracılığıyla yağ asitlerinin oksidasyonunu artırarak ve insülin direncini azaltarak iskelet kasında etkili olduğunu gösteriyoruz, bu da AMP-aktifleştirilmiş protein kinaz (AMPK) aktivitesini tetikliyor, beyindeki sinyallemeden bağımsız olarak. Bu nedenle, bulgularımız ayrıca CNTF'nin periferik antiobesogenik etkilerinin doğrudan iskelet kasına bağlı olduğunu ve bu periferik etkilerin diyetle veya genetik obezite modellerle bastırılmadığını gösteriyor, bu da obezite ile ilişkili hastalıkların tedavisinde önemli bir gereklilik.


The Global Spread of Hepatitis C Virus 1a and 1b: A Phylodynamic and Phylogeographic Analysis

Arka plan Hepatit C virüsü (HCV), dünya çapında yaklaşık 130-180 milyon insanı etkilediği tahmin edilmektedir. Virüsün kökeni bilinmemekle birlikte, viral çeşitlilik desenleri, HCV genotip 1'in muhtemelen Batı Afrika'dan ortaya çıktığını göstermektedir. Virüsün küresel ve bölgesel yayılma parametrelerini tahmin etmeye yönelik önceki çalışmalar, HCV'nin epidemik yayılımının 1900'de başladığını ve 1980'lerin sonuna kadar kademeli olarak büyüdüğünü öne sürmüştür. Bununla birlikte, epidemiyolojik veriler, HCV'nin genişlemesinin İkinci Dünya Savaşı'ndan sonra gerçekleşebileceğini göstermektedir. Çalışmamızın amacı, HCV'nin küresel yayılımının zaman ölçeğini ve yolunu aydınlatmaktı. YÖNTEM VE BULGULAR Gösteriyoruz ki, nadiren dizilen HCV bölgesi (E2P7NS2), moleküler epidemiyoloji çalışmaları için NS5B bölgesine göre daha bilgilendiricidir. Yeni E2P7NS2 ve NS5B dizilerinin yanı sıra, her iki genetik bölgede de bilgi bulunan tüm mevcut küresel HCV dizilerini, filodinamik yöntemler uygulayarak analiz ettik, böylece en yaygın HCV alt tipleri 1a ve 1b'nin küresel genişlemesinin zaman ölçeğini ve doğasını tahmin ettik. 1a ve 1b alt tiplerinin "patlaması" 1940 ile 1980 yılları arasında olduğunu ve 1b'nin 1a'dan en az 16 yıl (güven aralığı %95, 15-17) önce yayıldığını gösterdik. Tüm mevcut NS5B dizilerine yönelik filogeografik analiz, HCV alt tipleri 1a ve 1b'nin gelişmiş ülkelerden gelişmekte olan ülkelere yayıldığını göstermektedir. SONUÇLAR HCV'nin evrimsel hızı, daha önce düşünüldüğünden daha hızlı görünmektedir. HCV'nin küresel yayılımı, kan ve kan ürünleri transfüzyonlarının yaygın kullanımı ve intravenöz uyuşturucu kullanımının genişlemesiyle birlikte gerçekleşmiş, ancak anti-HCV taramasının yaygın uygulanmasından önce yavaşlamıştır. Alt tip 1a ve 1b ile ilişkili farklı yayılma yolları, 1b'nin nispeten daha erken genişlemesinin bir açıklamasını sunmaktadır. Veriler


Pharmacological interventions for smoking cessation: an overview and network meta-analysis.

## Arka Plan
Sigara içmek, dünya çapında önlenebilir hastalık ve erken ölümün önde gelen nedenidir. Bazı ilaçlar, insanların sigarayı bırakmasına yardımcı olduğu kanıtlanmıştır, Avrupa ve ABD'de bu amaçla üç ilaç lisanslanmıştır: nikotin değiştirme terapisi (NRT), bupropion ve vareniklin. Cytisin (varenikline farmakolojik olarak benzer bir tedavi), Rusya ve bazı eski sosyalist ekonomi ülkelerinde de kullanım için lisanslanmıştır. Diğer terapiler, nortriptilin de dahil olmak üzere, etkinliği için de test edilmiştir.

## Amaçlar
NRT, bupropion ve vareniklinin, plasebo ve birbirleriyle karşılaştırıldığında uzun süreli arınmayı (başlangıçtan en az altı ay) elde etmedeki etkinliği nasıldır? Kalan tedavilerin plasebo ile karşılaştırıldığında uzun süreli arınmayı elde etmedeki etkinliği nasıldır? Tedaviler arasındaki ciddi yan etkiler ve ciddi yan etki risklerinin karşılaştırılması nasıldır? Yarar ve zararların dengesi, bazı durumlarda zararın faydadan daha ağır basabilir mi?

## Yöntemler
Genel bakış, Cochrane veritabanındaki sistematik incelemelere (CDSR) sınırlıdır ve bunların hepsi rastgele kontrollü denemeler içerir. Katılımcılar genellikle yetişkin sigara içicileri olsa da, hamile kadınlar ve özellikle hastalık grupları veya belirli ortamlar için sigara bırakma incelemelerini dışlıyoruz. Nikotin değiştirme terapisi (NRT), antidepresanlar (bupropion ve nortriptilin), nikotin reseptör kısmi agonistleri (vareniklin ve cytisin), anksiyolitikler, seçici tip 1 kanabinoid reseptör antagonisti (rimonabant), klonidin, lobelin, diyaniklin, mekamilamin, Nicobrevin, opioid antagonistler, nikotin aşısı ve gümüş aketat kapsar. Yarar için sonuç, en az altı aydan uzun süre devam eden veya sürekli arınmadır. Zarar için sonuç, her bir tedaviye bağlı ciddi yan etkilerin meydana gelme sıklığıdır. Cochrane Kütüphanesindeki CDSR'ı, 'sigara' kelimesini başlık, özet veya anahtar kelimelerde içeren herhangi bir inceleme için aradık. Son arama Kasım 2012'de yapıldı. Metodolojik kalite


A library of yeast transcription factor motifs reveals a widespread function for Rsc3 in targeting nucleosome exclusion at promoters.

DNA bağlayıcı proteinlerin diziye özgüliği, hücrelerin genomik özelliklerini tanımasının birincil mekanizmasıdır. Burada, mayada transkripsiyon faktörü DNA bağlama özgüllüklerinin sistematik belirlenmesini açıklıyoruz. 112 DNA bağlayıcı protein için bağlama özgüllükleri elde ettik, bunlar 19 farklı yapısal sınıftan temsil edilmektedir. Bir üçüncü bağlama özgüllükleri daha önce rapor edilmemiştir. Birkaç bağlama dizisi, transkripsiyon başlangıç noktalarına göre genomik dağılımları açısından dikkat çekicidir, bu da biyolojik önemlerini destekler ve promotör mimarisinde bir rol önermektedir. Bu diziler arasında Rsc3 bağlama dizileri de bulunmaktadır, bunlar temel CGCG'yi içeren ve transkripsiyon başlangıç noktalarından yaklaşık 100 bp yukarıda tercih edilen şekilde bulunurlar. RSC3'ün mutasyonu, yüzlerce yakın promotörde Rsc3 bağlama elemanına sahip olan nükleozom işgalinde dramatik bir artışa neden olur, ancak Rsc3 bağlama dizileri olmayan promotörlerde çok az etki gösterir, bu da Rsc3'ün mayadaki promotörlerde nükleozom dışlamayı hedeflemede geniş bir rol oynadığını gösterir.


EphA3 maintains tumorigenicity and is a therapeutic target in glioblastoma multiforme.

Glioblastoma (GBM) için işlevsel terapötik hedefleri belirlemek amacıyla önemli çaba sarf edilmiştir, bu agresif kanserin büyümesini durdurmak için. Gösteriyoruz ki, reseptör tirosin kinaz EphA3, GBM'de sık sık aşırı ifade edilir, özellikle de en agresif mezensiyal alt tipte. Önemli olan, EphA3'ün glioblastoma'daki tümör başlatıcı hücre popülasyonda yüksek derecede ifade edilmesidir ve mitogen aktivasyonlu protein kinaz sinyalleşmesini düzenleyerek tümör hücrelerini daha az farklılaştırılmış bir durumda tutmada kritik bir rol oynadığı görünmektedir. EphA3'ün indirilmesi veya EphA3 pozitif tümör hücrelerinin yok edilmesi, bir radyolabel'li terapötik EphA3 spesifik monoklonal antikor tedavisine benzer bir dereceye kadar tümörjenik potansiyeli azaltmıştır. Bu sonuçlar, GBM'de işlevsel ve hedeflenebilir bir reseptör olarak EphA3'ü tanımlamaktadır.


Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia.

CD19'e özgü chimerik antijen reseptörlü T hücreleri, kronik lenfositik lösemi (CLL) tedavisinde umut verici sonuçlar göstermiştir. Akut lenfositik lösemi (ALL)'de chimerik antijen reseptörlü T hücrelerinin klinik etkinliği olup olmadığı henüz belirlenmemiştir. İki çocuk, tekrarlayan ve dirençli pre-B hücre ALL'ye sahip olarak, 1.4×10(6) ile 1.2×10(7) CTL019 chimerik antijen reseptörlü T hücreleri/kg vücut ağırlığı dozunda T hücrelerine anti-CD19 antikor ve T hücre sinyalleme molekülü (CTL019 chimerik antijen reseptörlü T hücreleri) ile infüzyon aldı. Her iki hasta da CTL019 T hücreleri, başlangıç nakil seviyesinin 1000 katından daha fazla genişlemiş ve kemik iliğinde hücreler tespit edilmiştir. Ayrıca, chimerik antijen reseptörlü T hücreleri, en az 6 ay boyunca yüksek seviyelerde serebrospinal sıvıda (CSF) gözlemlenmiştir. Sekiz adet 3 veya 4. dereceden yan etki bildirilmiştir. Sitokin salınım sendromu ve B hücre aplazisi her iki hastada gelişmiştir. Bir çocukta sitokin salınım sendromu şiddetliydi; etanercept ve tocilizumab ile sitokin engellenmesi, sendromun tersine çevrilmesine etkiliydi ve chimerik antijen reseptörlü T hücrelerinin genişlemesini veya antileukemik etkinliği azaltmasını engellemedi. Her iki hasta da tam remisyon göstermiştir ve bir hasta, tedaviden 11 ay sonra hala devam eden remisyonda bulunmaktadır. Diğer hasta, tedaviden yaklaşık 2 ay sonra, artık CD19 ifade etmeyen blast hücreleri ile tekrarlamıştır. Chimerik antijen reseptörlü T hücreleri, hatta agresif ve tedavi dirençli akut lösemi hücrelerini in vivo öldürme yeteneğine sahiptir. Hedefi ifade etmeyen tümör hücrelerinin ortaya çıkması, bazı ALL hastalarında CD19'un yanı sıra diğer moleküllere de hedeflenmesinin gerekliliğini göstermektedir.


Extended-connectivity fingerprints.

Genişletilmiş bağlantı parmak izleri (ECFPs), moleküler karakterizasyon için yeni bir sınıf topolojik parmak izleridir. Tarihsel olarak, topolojik parmak izleri alt yapı ve benzerlik arama için geliştirilmiştir. ECFPs özellikle yapı-etki modellemesi için geliştirilmiştir. ECFPs, bir dizi yararlı özelliğe sahip dairesel parmak izleridir: onlar çok hızlı hesaplanabilir; önceden tanımlanmamış ve neredeyse sonsuz sayıda farklı moleküler özellik (dahil stereokimyasal bilgi) temsil edebilir; özellikleri belirli alt yapıların varlığını temsil eder, bu da analiz sonuçlarının yorumlanmasını kolaylaştırır; ve ECFP algoritması farklı türlerde dairesel parmak izleri oluşturmak için uyarlanabilir, farklı kullanımlar için optimize edilmiştir. ECFPs'nin kullanımı yaygın olarak benimsenmiş ve doğrulanmıştır, ancak uygulamalarının nasıl gerçekleştirildiği hakkında daha önce literatürde bir açıklama sunulmamıştır.


Suppressor of cytokine signaling 3 inhibits antiviral IFN-beta signaling to enhance HIV-1 replication in macrophages.

Beyin ve Sinir Sistemi'ndeki (CNS) makrofajlarda HIV-1 çoğalması sıklıkla en şiddetli biçiminde HIV ile ilişkili demans (HAD) olarak bilinen bilişsel ve motor bozukluğa yol açar. IFN-beta, bu hücrelerde erken CNS enfeksiyonu sırasında viral çoğalmasını baskılar, ancak etki geçicidir. HIV-1 sonunda bu koruyucu doğal bağışıklık yanıtını aşarak çoğalmayı yeniden başlatır, HAD'a ilerlemenin başlangıcını işaret eder. Bu makalede, Supresor of Cytokine Signaling (SOCS)3'ün, HIV-1'in CNS'deki doğal bağışıklık sistemini atlatmasına izin verebileceğini gösteriyoruz. SOCS3'ün in vivo SIV/maymun modelinde HAD'da yükseldiğini ve viral çoğalmanın tekrarı ve CNS hastalığı başlangıcıyla ilişkili ifade deseni olduğunu bulduk. In vitro, HIV-1 düzenleyici proteini transaktivatör transkripsiyonu, insan ve fare makrofajlarında NF-kappaB bağımlı bir şekilde SOCS3'ü tetikler. SOCS3 ifadesi, makrofajların IFN-beta'ya yanıtını, yakın düzeylerdeki yol aktivasyonunun ve aşağı akış antiviral gen ifadesinin inhibisyonunu azaltır ve bu da HIV-1 çoğalmasını aşar. Bu çalışmalar, HIV-1'in çoğalmasını artırmak için SOCS3 ifadesinin, enfekte beyinlerde bulunan uyarıcılar, örneğin transaktivatör transkripsiyonu gibi, doğal antiviral IFN-beta sinyalizasyonunu inhibe ettiğinin göstergesidir. Bu SOCS3 ifadesinin in vitro sonucu, in vivo'da artan virüs yükü ve CNS hastalığı başlangıcıyla ilişkili olması, SOCS3'ün CNS'deki koruyucu doğal bağışıklık yanıtını atlatmasına izin vererek HIV-1'in tekrarlayan çoğalmasını ve nihayetinde HAD'a ilerlemesini teşvik edebileceğini düşündürmektedir.


Molecular model of the human 26S proteasome.

26S proteasom, eukariotik homeostazın temel bir rolünü oynar, geniş bir protein yelpazesinin kontrollü parçalanmasını gerçekleştirerek, bunlara hücre döngüsü ilerlemesini ve apoptozu kontrol eden anahtar hücre düzenleyicileri de dahildir. Burada, kriyo-elektron mikroskobu ve tek parçacık analizi kullanılarak belirlenen insan 26S proteasomun yapısını raporluyoruz. 20S proteolitik çekirdek bölgesinde ve 19S düzenleyici parçacığında ikincil yapı elemanları tanımladık. Bu bilgilerle birlikte kristal yapılar, homoloji modelleri ve diğer biyokimyasal verileri kullanarak, tam 26S proteasomun moleküler modelini inşa ettik. Bu model, 20S çekirdeğin 26S proteasom içindeki ayrıntılı tanımını ve 19S düzenleyici parçacığındaki alt birimlerin genel yeniden atamasını sağlar. Burada sunulan bilgiler, 26S proteasomun mekanizmatik bir anlayış için güçlü bir temel oluşturur.


Urinary bisphenol A concentrations and early reproductive health outcomes among women undergoing IVF.

## Soru:
IVF'de (in vitro döllenme) uygulanan kadınlarda, idrar bisfenol A (BPA) konsantrasyonları, yumurtalık tepkisi ve erken üreme sonuçları, oosit olgunlaşması ve döllenme, 3. gün embriyosu kalitesi ve blastosit oluşumu ile ilişkili midir?

## Özet Cevap:
Daha yüksek idrar BPA konsantrasyonları, azalmış yumurtalık tepkisi, döllenmiş oosit sayısı ve azalmış blastosit oluşumu ile ilişkilendirildi.

## Zaten Bilinenler:
Deneysel hayvan ve in vitro çalışmaları, BPA maruziyetinin olumsuz üreme sonuçları ile ilişkili olduğunu bildirdi. Daha önce, IVF'de uygulanan kadınlarda idrar BPA'nın azalmış yumurtalık tepkisi (pik serum estradiol (E2) ve alınma zamanı oosit sayısı) ile ilişkili olduğunu bildik; ancak insan verileri, döllenme ve embriyolama gibi üreme sağlığı sonuçları konusunda sınırlıdır.

## Çalışma Tasarımı, Büyüklük ve Süre:
Prospektif prekonsepsiyon kohort çalışması. 174 kadın, 18-45 yaşları arasında ve 237 IVF döngüsüne katılan Massachusetts General Hospital Fertility Center, Boston, MA, ABD'de Kasım 2004 ile Ağustos 2010 arasında işe alındı. Bu kadınlar, ya bir canlı doğum elde edene kadar ya da tedaviyi bırakana kadar takip edildi. Kriyotaw ve bağışlı yumurta döngüleri analizden çıkarıldı.

## Katılımcılar/Malzemeler, Ayırma ve Yöntemler:
İdrar BPA konsantrasyonları, online katı faz ekstraksiyonu-yüksek performanslı sıvı kromatografisi-izotop konsantrasyon-çift kütle spektrometresi kullanılarak ölçüldü. Karma etkili modeller, Poisson regresyonu ve çoklu çok değişkenli lojistik regresyon modelleri, gerektiğinde döngüsel spesifik idrar BPA konsantrasyonları ve yumurtalık tepkisi, oosit olgunlaşması (metafaz II), döllenme, embriyosu kalitesi ve bölünme oranı ölçümleri arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için kullanıldı. Korelasyonu hesaba katarak, aynı kadında birden fazla IVF döngüsünün kor