Identification of a Multicomponent Complex Required for Outer Membrane Biogenesis in Escherichia coli

Gram negatif bakteriler, hücreyi toksik bileşiklerden, örneğin antibiyotikten ve deterjanlardan korumak için bir dış zar (OM) sahiptir. OM, fosfolipidler, glikolipidler ve proteinlerden oluşan yüksek derecede asimetrik bir çift katmandan oluşur. Bu hayati organelin oluşumu, ATP gibi açık enerji kaynakları olmayan bir ortamda, sitoplazmanın dışında gerçekleşir ve dahil olan mekanizmaların anlaşılması zordur. Escherichia coli'deki OM'daki proteinlerin toplanması için gerekli çok proteini kompleksin tanımlanmasını açıklıyoruz. Ayrıca, bu protein toplanma kompleksinin bileşenlerini kodlayan genlerle imp geni arasındaki genetik etkileşimleri de gösteriyoruz, imp geni lipopolisakkaritlerin (LPS) OM'da toplanmasında rol oynayan bir proteini kodlar. Bu genetik etkileşimler, protein toplanma kompleksinin lipoprotein bileşenlerinden biri olan YfgL'nin, genel OM toplanma sürecini koordine eden bir homeostatik kontrol mekanizmasında rol oynadığını düşündürmektedir.


Transtheoretical model-based multiple behavior intervention for weight management: effectiveness on a population basis.

ARKA PLAN Vücut kitle indeksi (VKİ) 25-39.9 aralığında olan aşırı kilolu veya obez yetişkinlerin artan yaygınlığı, kanıt temelli ve kolayca yayılabilir kilo yönetimi müdahaleleri ihtiyacını vurgulamaktadır. Transtheoretik Model (TTM), çoklu davranış kilo yönetimi müdahaleleri için umut verici bir teorik çerçeve sunmaktadır. YÖNTEM Aşırı kilolu veya obez yetişkinler (n=1277), 0, 3, 6 ve 9 ay boyunca üç davranışla ilgili kilo yönetimi ile ilgili ev temelli, aşama eşleştirilmiş çoklu davranış müdahalelerine rastgele dağıtıldı. Tüm katılımcılar 6, 12 ve 24 ay için yeniden değerlendirildi. SONUÇLAR Sağlıklı beslenme (47.5% vs 34.3%), egzersiz (44.90% vs 38.10%), duygusal stresin yönetimi (49.7% vs 30.30%) ve işlenmemiş meyve ve sebze tüketiminin (48.5% vs 39.0%) 24 ay için Eylem/Bakım aşamasına ilerlemesi konusunda anlamlı tedavi etkileri bulundu. Gruplar 24 ay için kilo kaybında farklılık gösterdi. Davranış değişikliği kovaları ve tedavi grubunda çok daha belirgin olarak ortaya çıktı, tek bir davranışa Eylem/Bakım aşamasında ilerleyen bireyler, başka bir davranışta ilerlemede 2.5-5 kat daha olasıydı. Çoklu davranış müdahalesinin etkisi, tek davranış müdahalelerinin etkisinden üç kat daha fazlaydı. SONUÇ Bu çalışma, TTM'ye dayalı kişiselleştirilmiş geri bildirimlerin sağlıklı beslenmeyi, egzersizi, duygusal stresi yönetmeyi ve kilo yönetimi konusunda bir nüfusta iyileştirebileceğini göstermektedir. Tedavi, gelecekteki çoklu davranış müdahalelerinin aşmaya çalıştığı yüksek bir nüfusa etki seviyesi üretti.


Autoinduction and signal transduction in the regulation of staphylococcal virulence.

Staphylococcus aureus'in aksesuar genleri, patogenezle ilişkili olanlar da dahil, karmaşık bir düzenleyici ağ tarafından kontrol edilir. Bu ağ, en az dört iki bileşenli sistemi içerir ve bunlardan biri, agr, bir quorum sensörü, alternatif bir sigma faktörü ve en az iki süperantijen geni olan tst ve seb'i içeren geniş bir transkripsiyon faktörü kümesidir. Bu düzenleyici genler, dış ortamdan alınan sinyalleri hücre içi metabolik makineyle bütünleştirerek, organizmanın herhangi bir belirli konumda ihtiyaç duyduğu zaman ve miktarlarda belirli alt kümelerdeki aksesuar/virülans faktörlerinin üretimini sağlamak amacıyla, zaman ve nüfus yoğunluğuna bağlı olarak hareket ettiği varsayılmaktadır. Patogenez açısından, düzenleyici program muhtemelen konak organizmanın belirli sitelerine ayarlanmıştır. Bu hipotezi test etmek için, organizmanın birçok kontrol sistem arasındaki düzenleyici etkileşimleri anlamak için önemli ayrıntılara ihtiyaç vardır. Bu inceleme, büyük bir veri kümesini, umutla tam ölçekli bir teste yönlendirecek bir modele entegre etmeye çalışan bir girişimdir.


Macrophages in the Pathogenesis of Atherosclerosis

Atherosklerozda, apolipoprotein B-lipoproteinlerin kan damarlarının endotel hücre tabakasının altındaki matriste birikimi, monositlerin rekrut edilmesine neden olur. Bu monositlerden türetilen makrofajlar, hücrelerin, lipitlerin ve matrisin birikimi nedeniyle alt endotel tabakasının genişlemesine yol açan maladaptif, çözülmeyen bir enflamatuar yanıtın bir parçası olur. Bazı lezyonlar daha sonra nekrotik bir çekirdek oluşturur, bu da akut trombotik vasküler hastalığı, örneğin, miokard enfarktüsü, inme ve ani kardiyak ölümü tetikler. Bu inceleme, bu hastalık patogenezinin her bir aşamasında makrofajların merkezi rollerini tartışmaktadır.


Three-dimensional superresolution colocalization of intracellular protein superstructures and the cell surface in live Caulobacter crescentus.

Son zamanlarda, tek molekül görüntüleme ve fotokontrol, Abbe'nin difraksiyon sınırının ötesine geçerek hücre yapılarının süper çözünürlük optik mikroskopisini mümkün kıldı, canlı hücrelerin içindeki yapıların noninvaziv görüntülemenin sınırlarını genişletti. Bununla birlikte, canlı hücre süper çözünürlük görüntülemesi, hücre zarının biyolojik bağlamına göre üç boyutlu (3D) yapıları görüntüleme ihtiyacı nedeniyle zorluklarla karşı karşıya kaldı. Bu zorlukları aşmak için, "güç bağımlı aktif aralıklı süper çözünürlük ve nokta birikimi ile nanoskal topografyada görüntüleme" (SPRAIPAINT) olarak adlandırdığımız bir teknik geliştirdik. Bu teknik, hücre içi güçlendirilmiş YFP (eYFP) füzyonlarını (SPRAI) ve hücre yüzeyinin rastgele konumlandırılmasını (PAINT) birleştirir, böylece sadece tek bir lazerle iki farklı floresan molekülü ardışık olarak görüntüleyebilirsiniz. eYFP'nin basit ışık indüklenmiş yanıp sönmesi ve Nile red'in hücre yüzeyine kolizyonel akışı, herhangi bir antikor etiketlemesi, hücre zarının geçirgenleştirilmesi veya sülfür-oksijen temizleme sistemlerine ihtiyaç duymadan tek molekül konumlandırmaları sağlar. Burada, bir çift sarmal nokta yay fonksiyonu mikroskopu kullanarak, bakteriyel Caulobacter crescentus'un yüzeyine kolokale olan Crescentin-eYFP, bir sitoskelet floresan protein füzyonu ile canlı hücre 3D süper çözünürlük görüntülemesini başarıyla sergiledik. İçsel protein yapıları ve hücre yüzeyinin 3D kolokasyonu, süper çözünürlük optik mikroskopisinin, geniş bir alan üzerinde (12x12 μm) mükemmel hassasiyetle (20-40 nm 3D) canlı hücrelerdeki protein etkileşimlerinin analizini açıyor.


Overweight prevalence among youth in the United States: Why so many different numbers?

Son yıllarda yayınlanan birkaç çalışma, Amerika Birleşik Devletleri'nde gençler arasında aşırı kilolu olmanın yaygınlığı hakkında farklı tahminler sunmuştur. Yaygınlık tahminleri %11-%24 arasında değişmektedir, ancak bu tahminler üçüncü Ulusal Sağlık ve Beslenme Taraması (NHANES III) tarafından elde edilen aynı sonuçları tanımlamaktadır. Bu makale, farklı aşırı kilolu yaygınlık tahminlerinin çeşitliliğini ve evrimini tartışmaktadır. Tanım, ölçümler, kriter seçimi ve karşılaştırma grupları gibi konular ele alınmaktadır ve gençler arasında aşırı kilolu olmanın yaygınlığı tahminleri üzerindeki etkileri araştırılmaktadır. Birkaç yayımdan alınan vücut kitle indeksi (BMI) referans percentilleri karşılaştırılmaktadır. NHANES III'den yayınlanan tahminler arasındaki farklılıklar ve nedenleri belirtilmektedir.


Senescence and aging: the critical roles of p53

p53, hücre döngüsü kontrolü, DNA onarımı, apoptoz ve hücresel stres yanıtları dahil olmak üzere bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür. Ancak, hücre büyümesi durdurmayı ve apoptozu tetiklemesinin yanı sıra, p53'ün etkinleştirilmesi ayrıca hücresel senescansı ve organizmal yaşlanmayı da düzenler. Senescans, geri dönüşü olmayan bir hücre döngüsü duraklamasıdır ve hem yaşlanma hem de güçlü bir fizyolojik antitumor yanıtında kritik bir rol oynar, bu da onkogenik saldırılara karşı koyar. Bu nedenle, p53, ifade ve hücresel bağlamın sıkı bir şekilde bağımlı olduğu bir şekilde, senescansı düzenleyerek tümör büyümesini baskılamaya katkıda bulunur. Bu incelemede, son gelişmeleri ele alıyoruz, p53'ün hücresel senescansa katkısı ve kanser terapisi için sonuçları ve p53'ün hayvan ömrüne etkisini tartışıyoruz. Ayrıca, p53'ün senescans ve yaşlanma dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik yolları düzenlemesi yoluyla rolünü açıklıyoruz.


Asymmetric cryo-EM reconstruction of phage MS2 reveals genome structure in situ

Tek iplikli ribonükleik asit (RNA) virüslerinde, virüs kabuk montajı ve genom paketlemesi iç içe geçen süreçlerdir. Kriyo elektron mikroskopisi ve tek parçacık analizi kullanarak, bakteriyofaj MS2'nin asimetrik viriyon yapısını belirledik. Bu yapı, 178 kabuk proteini kopyası, tek bir A proteini kopyası ve RNA genomundan oluşmaktadır. Bu, virüs RNA genomunun yerinde belirli bir konformasyona sahip olabileceğini ortaya koymaktadır. RNA, kabuk iç yüzeyine yakın neredeyse tüm sap-döngü ağını oluştururken, kabuk protein dimerlerine baskın olarak bağlanır ve bu dimerler viriyonun bir yarısında yer alır. Bu, genomik RNA'nın genom paketlemesi ve viriyon montajında önemli ölçüde dahil olduğunu düşündürmektedir.


Harnessing transposons for cancer gene discovery

Son zamanlarda, Tc1/mariner transpozonu, Uyku Güzelliği (SB), fareli somatik hücrelerde kanseri tetikleyecek kadar yüksek frekanslarda hareketlendirilmesi mümkün hale geldi. Tümörler, SB'nin kanser genleri üzerindeki insertiyonel mutajenik etkisinden kaynaklanır, bu da tümör oluşumunu tetikleyen genleri ve sinyal yollarını belirlemeyi kolaylaştırır. Ayrıca, SB'nin koşullu transpozisyonu için bir sistem geliştirilmiştir, bu da SB mutajenik etkisinin nerede meydana geleceğini sınırlayarak, birçok tür insan kanseri için seçici modelleme imkanı sunar. SB mutajenik etkisi, bilinen kanser genlerinin yanı sıra, birçok yeni kanser gen adayı ve potansiyel ilaç hedefi belirlemek için de kullanılmıştır.


MicroRNA-Containing T-Regulatory-Cell-Derived Exosomes Suppress Pathogenic T Helper 1 Cells

Foxp3(+) düzenleyici T hücreleri (Treg hücreleri) enflamatuar hastalıkları önler, ancak baskılamanın tam mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. RNA müdahalesi ile gen susturma, hücre özerk ve hücre özerk olmayan şekillerde etki edebilir, bu da hücreler arası düzenlemenin mekanizmalarını sağlar. Burada, Treg hücrelerinin T hücre tarafından medyasız hastalığı baskılamak için hücre özerk olmayan gen susturma mekanizmasını, miRNA içeren eksosomlar aracılığıyla kullandığını gösteriyoruz. Treg hücreleri, T yardımcı 1 (Th1) hücreleri de dahil olmak üzere çeşitli bağışıklık hücrelerine mikroRNA'ları (miRNA) aktarır, bu da Th1 hücre proliferasyonunu ve sitokin salgısını baskılar. Dicer eksikliği veya Rab27a ve Rab27b çift eksikliği ile Treg hücrelerinde miRNA biyosentezini veya eksosom yolunu bozmayı amaçlayan deneyler, miRNA'lar ve eksosomlar için Treg hücreleri tarafından medyasız baskılamanın gerekliliğini ortaya koydu. Transkripsiyonal analiz ve miRNA inhibitörü çalışmaları, eksosomlar aracılığıyla Treg hücrelerinden Th1 hücrelerine Let-7d'nin aktarılmasının baskılamaya ve sistemik hastalığın önlenmesine katkıda bulunduğunu gösterdi. Bu çalışmalar, miRNA içeren eksosomlar aracılığıyla Treg hücreleri tarafından medyasız baskılamanın bir mekanizmasını ortaya koymaktadır.


Estimating risk curves for first-degree relatives of patients with Alzheimer’s disease: The REVEAL study

Amaç: REVEAL çalışması, Alzheimer hastalığı olan hastaların birinci derece akrabalarına verilen risk değerlendirme protokolünde APOE (apolipoprotein E) açığa çıkarma psikolojik ve davranışsal etkisinin rastgele, kontrollü bir incelemesidir. Protokol, risk bilgilerini birikimsel vaka eğrisi olarak sunar. Bu makale, bu eğrilerin nasıl tahmin edildiğini açıklar. Yöntemler: Eğriler, APOE bilgilerini içeren ardışık hayatta kalma eğrileri hesaplamak için Bayes kuralı kullanılarak hesaplandı. Sonuçlar: MIRAGE çalışmasından hayatta kalma verilerinin bir kombinasyonu ve cinsiyet ve yaşa özgü APOE olasılık oranları, her 6 APOE genotipinde erkek ve kadın için risk eğrileri oluşturmak için kullanıldı. Sonuç: Karşılaştırmalı genotip göreli risk bilgisi ve aile çalışmalarından hayatta kalma verileri kullanılarak, cinsiyet, yaş ve genotip spesifik risk tahminleri, genotip açığa çıkarma içeren bir risk değerlendirme araştırması çalışması için kullanılabilir.


Up-regulation of endothelial nitric-oxide synthase by endothelium-derived hyperpolarizing factor involves mitogen-activated protein kinase and protein kinase C signaling pathways.

Sitokrom P450 (P450)-bağımlı araşidonik asit metabolitleri, epoxyeikosatrienoik asit (EET'ler), vasküler tonu etkileyen endoteliyumdan kaynaklanan hiperpolarize edici faktörler (EDHF) olarak önerilmiştir; ancak EDHF'nin endoteliyumdan kaynaklanan nitrik oksit sentezi üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Endotel nitrik oksit sentezini (eNOS) düzenleyen EDHF'yi inceledik ve ilişkili sinyalleşme yollarını araştırdık. P450 epojenaz CYP102 F87V mutasyonu, CYP2C11-CYPOR ve CYP2J2, kültürlenmiş inek aort endotel hücrelerine transfekte edildi ve endojen olarak oluşan veya exojen olarak uygulanan EET'lerin eNOS ifadesi ve aktivitesi üzerindeki etkileri değerlendirildi. P450 epojenaz transfeksiyonu, eNOS protein ifadesinde artışa neden oldu, bu etki P450 inhibitörü 17-ODYA ile birlikte uygulandığında azaltıldı. Kuzey analizi, P450 transfeksiyonunun eNOS mRNA seviyelerinde artışa yol açtığını, bu da önçevrimsel düzeyde bir etkiye işaret etti. P450 epojenaz transfeksiyonu, L-arginin'in L-citrulline'a dönüşümünü ölçerek eNOS aktivitesinde artışa neden oldu. Kültür ortamına sentetik EET'ler (50-200 nM) eklemek de eNOS ifadesi ve aktivitesini artırdı. Mitogen aktive edilmiş protein kinaz (MAPK), MAPK kinaz ve protein kinaz C inhibitörleri apigenin, 2'-amino-3'-metoksi flavonoid (PD98059) ve 1-(5-izokinolin sülfonil)-2-metil piperazin (H-7), sırasıyla P450 transfeksiyonunun eNOS ifadesi üzerindeki etkilerini önemli ölçüde inhibe etti. P450 epojenazlarının veya sentetik EET'lerin aşırı ifadesi, eNOS'un Thr495 fosforilasyonunu artırdı, bu etki apigenin ve PD98059 ile inhibe edildi. P450 epojenazlarının aşırı ifadesi, ratlarda aort


Prostaglandin E2 promotes intestinal tumor growth via DNA methylation

Ayrık DNA metilasyonu, tümör başlatıcı ve ilerlemede tümör baskılayıcı ve DNA onarım genlerinin susturulmasında önemli bir yol olarak kabul edilmesine rağmen, kanserlerde DNA metilasyon değişikliklerinin altında yatan mekanizmalar hala belirsizdir. Burada, prostaglandin E(2) (PGE(2))'nin belirli tümör baskılayıcı ve DNA onarım genlerini DNA metilasyonu yoluyla susturduğunu ve bu sayede tümör büyümesini teşvik ettiğini gösteriyoruz. Bu bulgular, PGE(2)'nin tümör ilerlemesinin teşvikinde daha önce tanınmayan bir rol oynadığını ortaya koyuyor.


Nef is physically recruited into the immunological synapse and potentiates T cell activation early after TCR engagement.

HIV-1'in Nef proteini, in vivo'da viral patogenezini artırır ve hastalığı hızlandırır. Nef, T hücre aktivitesini bilinmeyen bir mekanizma ile güçlendirir, muhtemelen HIV çoğalması için içsel ortamı optimize ederek. Yeni bir T hücre raporçi sistemi kullanarak, Nef'in TCR uyaranı sonrası NF-kappaB ve NFAT transkripsiyon faktörlerini ifade eden hücre sayısını iki katına çıkardığını bulduk. Bu Nef tarafından tetiklenen TCR sinyalleme yollarının önemi, kalsiyum sinyalizasyonundan bağımsız olarak ve protein kinaz C aktivasyonu öncesi çok yakın bir adımda gerçekleşti. TCR'ye MHC ile bağlı antijenlerin bağlanması, detergen direnci olan membran mikrodomenlerinin, yani lipid raflarının oluşumunu tetikler. Nef'in toplam hücre havuzunun yaklaşık %5-10'u lipid raflarında yer alır. Konfokal ve gerçek zamanlı mikroskopiye göre, Ab'ler TCR/CD3 ve CD28 reseptörlerine bağlandıktan sonra dakikalar içinde Nef, lipid raflarında immunolojik sinapsa rekrut edilir. Bu rekrutman, Nef'in myristoylasyon içeren N-terminal alanına bağlıdır. Nef, hücre yüzeyindeki lipid raflarının veya immunolojik sinapsların sayısını artırmaz. Son zamanlarda yapılan çalışmalar, sadece lipid raflarında bulunan aktif bir p21-aktifleştirilmiş kinaz-2 alt popülasyonunun Nef ile özel bir etkileşim gösterdiğini ortaya koydu. Bu nedenle, Nef ve anahtar hücresel ortakların (örneğin, aktif p21-aktifleştirilmiş kinaz-2) immunolojik sinapsa birlikte rekrut edilmesi, NF-kappaB ve NFAT'in transkripsiyonel olarak aktif formlarını ifade eden hücre sayısının artmasına ve sonuçta T hücre aktivitesindeki değişikliklere yol açabilir.


Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis

Kanserler karmaşık dokusal ortamlarda gelişir ve bu ortamlardan sürekli büyüme, istilâ ve metastaz için bağımlıdır. Tümör hücrelerinden farklı olarak, tümör mikro ortamı (TME) içindeki stromal hücre türleri genetik olarak kararlıdır ve bu nedenle direnç ve tümör tekrarı riski daha az olan çekici bir tedavi hedefi oluştururlar. Bununla birlikte, özellikle pro-tumorjenik TME'yi bozmak zorlu bir görevdir, çünkü TME hem tümörjeniz için hem de ters etkiler yaratma kapasitesine sahiptir. Ayrıca, birçok çalışma mikro ortamın tümör hücrelerini normalleştirebileceğini göstermiştir, bu da stromal hücrelerin yeniden eğitilmesinin, hedeflenen imha yerine, kanseri tedavi etmek için etkili bir strateji olabileceğini öne sürmektedir. Burada, tümör ilerlemesinin ve metastazın belirli aşamalarında TME'nin çelişkili rollerini ve son zamanlarda TME içindeki stromal hücreleri anti-tumorjenik etkiler yaratacak şekilde yeniden eğitmeye yönelik tedavi girişimlerini tartışıyoruz.


Bezafibrate in men with lower extremity arterial disease: randomised controlled trial.

AMAÇ: Alt ekstremite arter hastalığı olan erkeklerde koroner kalp hastalığı ve inme riskini değerlendirmek.

YÖNTEM: Çift kör, plasebo kontrollü rastgele deneme.

KAYNAK: 85 genel uygulama ve 9 hastane vasküler kliniği.

KATILIMCI: 1568 erkek, ortalama yaş 68.2 yıl (35-92 yaş arası).

BİRLEŞİM: Bezafibrat 400 mg/gün (783 erkek) veya plasebo (785 erkek).

ANA SONUÇLAR: Bezafibrat, koroner kalp hastalığı ve inmenin oluşumunu azaltmadı. Etkin ve plasebo gruplarında sırasıyla 150 ve 160 olay oldu (relatif risk 0.96, %95 güven aralığı 0.76-1.21). Etkin ve plasebo gruplarında sırasıyla 90 ve 111 büyük koroner olay meydana geldi (0.81, 0.60-1.08), bunların 64 ve 65'i ölümcül (0.95, 0.66-1.37) ve 26 ve 46'sı ölümcül olmayan (0.60, 0.36-0.99) idi. Ölümcül olmayan olaylar üzerindeki faydalı etkiler, girişte 65 yaşından küçük olan erkeklerde en yüksekti, bu grupta tüm koroner olaylar için de fayda görüldü (0.38, 0.20-0.72). Yaşlı erkeklerde önemli etkiler gözlemlenmedi. Etkin tedavi görenlerde 60 inme ve plasebo grubunda 49 inme meydana geldi (1.34, 0.80-2.01). İki grupta da tüm nedenlerden ölümler sırasıyla 204 ve 195 idi (1.03, 0.83-1.26). Bezafibrat, üç yıla kadar aralıklı klaudikasyonun şiddetini azalttı.

SONUÇLAR: Bezafibrat, koroner kalp hastalığı ve inmenin oluşumunu etkilemez, ancak özellikle girişte 65 yaşından küçük


The modulation of human natural killer cell activity by prostaglandins.

Prostatik glikozidlerin (PG'ler) faren ve insanlarda tümör büyümesini düzenlemede rol oynadıkları bildirilmiştir. Doğal öldürücü hücre (NK) sitotoksisitesi, kansere karşı bağışıklık gözetiminin önemli bir bileşeni olabileceği için, tümörlerin ürettiği PG miktarının NK aktivitesini baskılayıp baskılamadığı araştırılmaya değer. Bu nedenle, insan periferik mononükleer hücrelerdeki NK aktivitesini etkileyen çeşitli PG'lerin etkisi incelendi. Sitotoksisite yüzdesi, etiketlenmiş K562 ve diğer hedef hücrelerden sızan Cr51'in ölçülmesiyle belirlendi. Çok yüksek PG konsantrasyonlarında (10(-6) M), PGE2, PGD2, PGA2 ve PGF2 alfa ile baskılama gözlemlendi. Bununla birlikte, fizyolojik aralıkta PG konsantrasyonlarında (10(-8) M), sadece PGE2 ve PGD2 ile anlamlı baskılama görüldü. PGE2 ile baskılamanın yüzdesi, 10(-5) M'den 10(-9) M'ye kadar değişen konsantrasyonlarda 77% ile 9.5% arasında değişti (10(-8) M'de %45). 10(-8) M PGE2 ile 4 farklı hedef ve 50:1'den 12.5:1'e kadar değişen etkili:hedef oranlarında anlamlı baskılama gözlemlendi. PGE2'nin baskılayıcı etkisinin etkili ve/veya hedef hücreye yönlendirilip yönlendirilmediğini değerlendirmek için, K562 hücreleri veya etkili hücreler PGE2 ile ön tedavi edildi. Etkili hücre ön tedavisinde anlamlı baskılama görüldü, ancak hedef hücre ön tedavisinde böyle bir şey gözlemlenmedi. Son olarak, tümör hücre hatlarından elde edilen süpernatantların (polyomavirüsle dönüştürülmüş farı fibroblast hücre hattı PY3T3) baskılayıcı etkileri belirlendi. Süpernatantın belirgin baskılayıcı etkisi, içeriğindeki PGE'ye atfedilebilirdi. Bu nedenle, tümör hücrelerinin ürettiği PGE'nin insan NK aktivitesini düzenlemede önemli bir modülatör olabileceği görünüyor.


Association analysis between anterior-pharynx defective-1 genes polymorphisms and Alzheimer's disease.

Son güncel biyolojik çalışmalar, Alzheimer hastalığı (AD) patogenezinde ön-farenks defektif-1 (APH-1) proteinlerinin önemini işaret ediyor. APH-1 genlerinde diziye varyasyonlar için denatür yüksek performanslı sıvı kromatografisi taraması yaptık ve 113 AD hastası ve 132 kontrol üzerinde bu varyasyonların dağılımını analiz ettik. Altı farklı polimorfizm bulduk: bunlardan üçü, hepsi APH-1b'de, bir aminoasit değişimine (T27I, V199L ve F217L) işaret ediyor; diğerleri sessiz veya kodlamayan bölgelerde. Hiçbiri hastalığa anlamlı bir şekilde ilişkili değil; apolipoprotein E epsilon4 taşıyıcı durumu ile verilerin ayrıştırılması, transpozisyon c+651T>G (F217L) ile epsilon4 alelinin birlikte var olma eğilimi gösteriyor. Verilerimiz, APH-1a/b kodlayıcı bölgelerde polimorfizmlerin, İtalyan nüfus örneklemimizde sporadik AD için daha yüksek riskle ilişkili olmadığını gösteriyor.


Dynamic epigenetic regulation of glioblastoma tumorigenicity through LSD1 modulation of MYC expression.

Elde edilen kanıtlar, glioblastoma'nın letalitesinin, kendi yenilenen ve tümörjenik özellik gösteren küçük alt popülasyonlar tarafından yönlendirildiğini öne sürmektedir. Tümörjenikliğin, birkaç hücrede sabit bir özellik mi yoksa dinamik olarak edinilen bir özellik mi olduğu hala belirsizdir. Tümör küre ve xenograft oluşumunu kullanarak tümörjenikliği test ettik ve kurulmuş ve birincil glioblastoma hatlarından izole edilen alt klonları inceledik. Sonuçlarımız, glioblastoma'nın tümörjenikliğinin büyük ölçüde belirleyici olduğunu, ancak düşük frekanslarda spontan olarak edinilebileceğini göstermektedir. Ayrıca, bu dinamik geçişler, lisin spesifik demetilaz 1 (LSD1) aracılığıyla epigenetik yeniden programlama ile yönetilir. LSD'nin azaltılması, avian myelocytomatosis viral onkogen homolog (MYC) lokusunda histon 3 lisin 4 trimetilasyonunu artırır, bu da MYC ifadelerini yükseltir. MYC, turna, oligodendrocyte hattı transkripsiyon faktörü 2 (OLIG2), SRY (cinsiyet belirleyici bölge Y)-kutu 2 (SOX2) ve POU sınıf 3 homeobox 2 (POU3F2), glioblastoma hücrelerini yeniden programlamak için gerekli olan temel transkripsiyon faktörlerinin düzenlenmesini sağlar. Modelimiz, anahtar transkripsiyon faktörlerinin epigenetik düzenlenmesinin, tümörjenik durumlar arasındaki geçişler tarafından yönetildiğini ve glioblastoma terapötik gelişimi için bir çerçeve sağladığını öne sürmektedir.


Auditory Cortex Tracks Both Auditory and Visual Stimulus Dynamics Using Low-Frequency Neuronal Phase Modulation

Çok duyusal sinyalleri birleştirerek birleştirilmiş bir temsil oluşturma, ekolojik bağlamlarda algının temel bir özelliğidir. Sinirbilimden türetilen bir hipotez, erken ve doğrudan çapraz modallık faz modülasyonunun varlığını önermektedir. Katılımcıların görsel-işitsel filmler izlerken manyetik beyin grafisi (MEG) kayıtlarına dayalı olarak, düşük frekanslı nöral bilginin, işitme ve görme akışları arasında bilgi senkronizasyonunun temelini oluşturduğunu gösteren kanıtlar sunuyoruz. Özellikle, 2-7 Hz delta ve theta bant yanıtlarının fazı, her iki duyusal modda aynı anda uyarıcı dinamiklerle ilgili sağlam (tek denemede) ve kullanılabilir bilgi (zaman yapısını ayrıştırmak için) taşır. Bu deneyler, insanlarda belirli bir korteks mekanizmasının, erken duyusal alanlarda delta-theta faz modülasyonu aracılığıyla sürekli olarak doğalistik görsel-işitsel akışları izlediğini, dinamik çok duyusal bilgiyi taşıdığını ve gerçek zamanlı olarak çapraz duyusal etkileşimi yansıttığını gösteren ilk çalışmalardır.


The diagnosis and management of gastro-oesophageal reflux in infants.

Gastro-özofageal reflü (GOR) ve gastro-özofageal reflü hastalığı (GORD), yaşamın ilk aylarında sıkça görülür. Gastro-özofageal reflü, birincil gastrointestinal motilite bozukluğu olabilir, ancak aynı zamanda inek sütü proteini alerjisi gibi diğer durumların da bir sonucu olabilir. Nesne tanısı zor olabilir çünkü tarih, pH izleme sonuçları ve histoloji arasında korelasyonun olmaması olabilir. Ciddi GORD hafif semptomlara neden olabilir ve hafif GOR ciddi semptomlara neden olabilir. Birkaç farklı terapötik müdahale vardır. Basitçe ifade etmek gerekirse, kalınlaştırılmış formül regurgitasyonu azaltır ve alginatlar ve proton pompası inhibitörleri, GOR'u azaltmak için asitli GOR'a göre kullanılabilir, bu da GORD'un şiddetine bağlıdır. Prokinetik ilaçların etkinliği verileri ya eksik ya da hayal kırıklığı düzeyindedir. Yan etkiler açısından, cisaprid üzerine odaklanma olmuştur, ancak diğer moleküller benzer etkilere sahiptir. Uzun süreli yan etkiler, özellikle asit azaltan moleküller için, terapötik yönetimin beslenme sonuçları gibi yeterince araştırılmamıştır.


Increased sensitivity of antigen-experienced T cells through the enrichment of oligomeric T cell receptor complexes.

Bellek T hücreleri, uyarıcıya karşı daha güçlü tepki verir ve naif T hücrelerine kıyasla daha düşük dozlarda antijene daha duyarlıdırlar, ancak bu artan duyarlılığın moleküler temeli net değildir. Daha önce, T hücre reseptörü (TCR) nin dinlenmiş T hücrelerin yüzeyinde farklı boyutlarda oligomerler halinde var olduğunu ve düşük antijen dozlarına yanıt olarak büyük oligomerlerin tercih edildiğini gösterdik. Biyokimya ve elektron mikroskobu ile, daha önce uyarılmış ve bellek T hücrelerinin yüzeylerinde naif karşılıklarına kıyasla daha fazla ve daha büyük TCR oligomerleri olduğunu kanıtladık. Hücreleri ve fareleri, TCR oligomer oluşumunu engelleyen CD3ζ alt biriminde bir nokta mutasyonu ile yeniden yapılandırarak, TCR oligomerlerinin boyutunun artmasının antijene maruz kalmış T hücrelerinin artan duyarlılığının doğrudan sorumlusu olduğunu gösterdik. Bu nedenle, T hücre antijenik hafızanın "bağlılık olgunlaşması" mekanizmasıyla desteklendiğini öne sürüyoruz.


G*Power 3: a flexible statistical power analysis program for the social, behavioral, and biomedical sciences.

G*Güç (Erdfelder, Faul ve Buchner, 1996) sosyal ve davranışsal araştırmalarda yaygın olarak kullanılan istatistiksel testler için genel bir bağımsız güç analizi programı olarak tasarlandı. G*Güç 3, önceki sürümlerin önemli bir uzantısı ve geliştirmesidir. Geniş çapta kullanılan bilgisayar platformlarında (yani Windows XP, Windows Vista ve Mac OS X 10.4) çalışır ve t, F ve chi2 test ailelerinin birçok farklı istatistiksel testi kapsar. Ayrıca, z testleri ve bazı kesin testler için güç analizleri de içerir. G*Güç 3, geliştirilmiş etki boyutu hesaplayıcıları ve grafik seçenekleri sunar, hem dağılım tabanlı hem de tasarım tabanlı giriş modlarını destekler ve kullanıcıların ilgisini çekebilecek tüm türdeki güç analizlerini sunar. G*Güç 3'ün öncüllerine benzer şekilde, G*Güç 3 de ücretsizdir.


Dynamic interactions of cortactin and membrane type 1 matrix metalloproteinase at invadopodia: defining the stages of invadopodia formation and function.

Metastatik tümör hücreleri, çevresindeki dokuları aktif olarak göç ederek ve istila ederek, dış hücre duvarı (ECM) bariyerlerini parçalamak için invadopodlara bağımlıdır. Invadopodlar, ECM parçalaması için gerekli enzimleri lokalize eden membran çıkıntılarıdır. Invadopodların oluşumu, işlevi ve düzenlenmesiyle ilgili çok az bilgi vardır. Burada, invadopodların iki ayrı yönü olduğunu gösteriyoruz: (a) yapısal yön, hücre aktin sitoskeletini düzenleyerek membran çıkıntıları oluşturma ve (b) işlevsel yön, ECM parçalaması için proteolitik enzim(ler) kullanma. Küçük müdahale RNA (siRNA) inhibisyonu, invadopod yapısının düzenlenmesinde kortaktinin gerekliliğini ortaya koydu, oysa proteaz inhibitör çalışmaları, meme kanseri hücre hattı MDA-MB-231'de gelatin matrisinin parçalanmasında ana invadopodal enzimin membran tipi 1 matris metalloproteinaz (MT1-MMP) olduğunu belirledi. Invadopodal yapı montajının inhibisyonu, kortaktin yoksunluğu ile matris parçalanmasının engellenmesine neden oldu, çünkü invadopodların oluşumu başarısız oldu. Ya proteaz inhibisyonu ya da MT1-MMP siRNA inhibisyonu, matris parçalamasını hafifçe azalttı ve invadopodal yapıların oluşumunu azalttı, bunlar ventral hücre zarının matrisle temas ettiği yerde aktin-kortaktin birikimleri olarak tanımlandı. MT1-MMP inhibisyonu veya yoksunluğuna rağmen oluşabilen invadopodlar, aktin-kortaktin birikimlerini korudu ancak matris parçalamayı başaramadı. Farklı zaman noktalarında hücrelerin incelenmesi ve canlı hücre görüntülemesi, dört farklı invadopodal aşama ortaya koydu: matrisle temas eden hücre zarında kortaktin membranı birikimi, MT1-MMP'nin kortaktin birikimi bölgesine birikimi, invadopodların bölgesinde matris parçalanması ve daha sonra kortaktinin bu devam eden MT1-MMP birikimi ile ilişkili parçalanmış matris alanından ayrılması. Bu sonuçlara dayanarak, invadopodların oluşumu ve işlevi için adım adım bir model önermekteyiz.


PEP-FOLD: an updated de novo structure prediction server for both linear and disulfide bonded cyclic peptides

Peptitlerin terapötik olarak yeniden artan ilgisi göz önüne alındığında, su çözeltisinde iyi tanımlanmış yapılara sahip peptitlerin 3D yapı tahmini için çevrimiçi bir kaynağa sahip olmak önemlidir. 9-36 amino asit uzunluğunda hem doğrusal hem de sülfür bağları içeren döngüsel peptitleri işleyebilen PEP-FOLD'un güncellenmiş bir versiyonunu sunuyoruz. Sunucu, biyologların rehberliğinde sülfür bağlarını ve herhangi bir kalıntı-kalıntı yakınlığını tanımlamayı mümkün kılar. 34 döngüsel peptit içeren bir referans kümesi (bir, iki ve üç sülfür bağı) için, PEP-FOLD'un en iyi modelleri tam NMR yapılarından ortalama 2.75 Å RMS sapmasıyla eşleşir. 37 doğrusal peptit içeren bir referans kümesi için, PEP-FOLD, NMR katı çekirdeklerinden 3 Å RMS sapmasıyla en düşük enerji konformasyonlarını bulur. PEP-FOLD'un gelişimi, önceki sunucuyu geçmek için yeni bir çevrimiçi hizmet olarak ortaya çıkar. Sunucu şu adreste erişilebilir: http://bioserv.rpbs.univ-paris-diderot.fr/PEP-FOLD.


Discrimination of speech stimuli based on neuronal response phase patterns depends on acoustics but not comprehension.

Konuşma uyarıları, manyetik beyin grafisi (MEG) kullanılarak gözlemlenebilen dinleyiciye nöral aktiviteye neden olur. Deneme deneme büyük ölçüde dalgalanmalar nedeniyle uyarıya yabancı aktiviteye bağlı olarak dalga şekilleri değişir, ancak konuşulan cümlelerin tek deneme yanıt dalga şekillerindeki theta bandı (3-7 Hz) faz desenlerine dayanarak ayrım yapılabileceği gösterilmiştir. Ayrıca, konuşma sinyali kabuğu ve ince yapının manipülasyonu, anlaşılırlığı azaltarak ayrım performansında korelasyonlu düşüşlere neden olduğu bulunmuştur, bu da theta bandı faz desenleri ve konuşma anlama arasındaki ilişkiyi ima eder. Bu çalışma, bu ilişkinin doğasını araştırır, hipotez olarak theta bandı faz desenlerinin öncelikle düşük frekanslı (<40 Hz) modülasyonları yansıtmasını, bu modülasyonlar anlaşılırlık için gereklidir, ancak anlama ile ilgili işleme (örneğin, leksikal, sözdizimi, anlam) ile ilgili değildir. Benzer şekilde normal konuşulan cümlelere göre düşük frekanslı modülasyon özelliklerinde oldukça benzer ancak anlaşılmaz (yani zaman tersi karşılıkları) olan uyaranlar kullanarak, her iki tür uyaran için de theta bandı faz desenlerine dayalı ayrım performansının eşit olduğunu bulduk. Önceki bulgularla tutarlı olarak, theta bandı faz desenleri uyaranlar arasında değişirken, güç desenleri değişmediğini de gözlemledik. Konuşulan cümle uyaranlarına tek deneme yanıtı için bir simülasyon modeli kullanarak, akustik sinyaldeki düşük frekanslı modülasyonlara karşı faz kilitli yanıtların hem faz hem de güç sonuçlarını açıklayabileceğini gösterdik. Simülasyon, faz sıfırlama ve güç artışı modellerine ilişkin deneysel sonuçların yorumlanmasına dair içgörüler sunar.


Breathing more with weaker respiratory muscles in pulmonary arterial hypertension.

Çabuk yorgunluk ve nefes darlığı, akciğer arteriyel hipertansiyonu olan hastaların günlük aktivitelerini sınırlar. Bu semptomlar genellikle aşırı yüklenmiş sağ ventrikülün akciğerleri besleyememesi ve sistemik oksijen tedarikini oksijen talebine uyarlayamaması nedeniyle açıklanır. Buna göre, akciğer hipertansiyonu hastaları, zirve oksijen alımında, anaerobik eşikte, oksijen atımında, solunum verimliliğinde ve 6 dakika yürüyüş mesafesinde azalmalarla karşımıza çıkar 2-8. Bu ergospirometrik profil, kalp yetmezliği 8-12 ile çarpıcı bir şekilde benzer, bu da azalmış egzersiz kapasitesinin ana nedeninin adaptasyon eksikliği olan kardiyak çıkışın periferik oksijen gereksinimlerine olduğu fikrini daha da destekler. Bununla birlikte, hem akciğer hipertansiyonunda hem de kalp yetmezliğinde, ergospirometrik değişkenler ve yürüyüş mesafeleri, fonksiyonel sınıfa ve prognoza daha çok kanıta dayanır hem de hemodinamik işlev 3, 6, 7, 10-12. Ayrıca, kalp yetmezliğinde tekrarlanan olarak rapor edilen bozulmuş iskelet kas fonksiyonu, "kas hipotezi"ni besler, bu hipotez, nefes darlığı ve yorgunluk semptomlarını iskelet kas metaboreceptor ve/veya ergoreceptor reflekslerine bağlar 13. Kas hipotezi, sürekli aktif olan simpatik sinir sisteminin varlığını ima eder, bu durum kalp yetmezliğinde 14 ve daha yakın zamanda akciğer hipertansiyonunda 15 de gösterilmiştir. Şimdiye kadar, akciğer arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda iskelet kas fonksiyonu üzerine hiçbir çalışma yapılmamıştır. European Respiratory Journal'ın bu sayısında Meyer ve ark. 16, akciğer arteriyel hipertansiyonunda solunum kaslarının gücünün azaldığını gösteren verileri rapor ediyorlar. 37 idiopatik akciğer hipertansiyonu hastası üzerinde yapılan bir ileri araştırmada, maksimum inspirasyon (MIP) ve maksimum ekspirasyon (MEP) basınçlarında önemli azalmalar ölçülmüş, aynı zamanda solunumun ilk 0.1 saniyesinde ağız kapanma basıncı (P


Acetic Acid Activates the AMP-Activated Protein Kinase Signaling Pathway to Regulate Lipid Metabolism in Bovine Hepatocytes

Sodyum asetat (nötralize edilmiş asetik asit) ve BML-275 (AMPKα inhibitörü) gibi farklı konsantrasyonlarda in vitro yetiştirilen sığır karaciğer hücrelerine uygulandığında, asetik asidin karaciğer lipid metabolizmasını düzenlemedeki mekanizması hakkında bu çalışmanın amacı araştırıldı. AMP-aktifleştirilmiş protein kinaz (AMPK) sinyalleme yolu, karaciğer lipid metabolizmasını düzenlemede önemli bir rol oynar. Asetik asit, büyük miktarda ATP tüketerek AMPKα fosforilasyonunu artırdı. AMPKα fosforilasyonundaki artış, peroksizom proliferatörü etkinleştirilmiş reseptör α'nın (PPARα) ifadeyi ve transkripsiyonel aktivitesini artırdı, bu da sığır karaciğer hücrelerinde lipid oksidasyonunu artırdı. Ayrıca, yükseltilmiş AMPKα fosforilasyonu, sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 1c ve glikoz duyarlı element bağlayıcı proteinin ifadeyi ve transkripsiyonel aktivitesini azalttı, bu da sığır karaciğer hücrelerinde lipojenik genlerin ifadelerini azaltarak lipid sentezini azalttı. Ayrıca, etkinleştirilmiş AMPKα, asetil-koenzim A karboksilaz aktivitesini inhibe etti. Sonuç olarak, asetatla tedavi edilmiş karaciğer hücrelerinde trigliserit içeriği önemli ölçüde azaldı. Bu sonuçlar, asetik asidin AMPKα sinyalleme yolunu etkinleştirerek sığır karaciğer hücrelerinde lipid oksidasyonunu artırarak ve lipid sentezini azaltarak sığırlarda karaciğer yağ birikimini azalttığını göstermektedir.


Unawareness of hypoglycaemia and inadequate hypoglycaemic counterregulation: no causal relation with diabetic autonomic neuropathy.

# Amaç:
Hipoglisemi farkındarsızlığı ve insülin bağımlı diyabet melitüs (IBDM) hastalarında yetersiz hipoglisemik karşı düzenleme gibi geleneksel görüşü incelemek, bu durumların otonom sinir hasarının belirtileri olup olmadığını araştırmaktır.

# Tasarım:
Otonom sinir hasarının ayrıntılı değerlendirmesi ve hipoglisemi farkındarsızlığının varlığına perspektifsel bir bakış açısıyla IBDM hastalarında hipoglisemik karşı düzenlemenin yeterliliğine göre değerlendirme.

# Çalışma Ortamı:
Bir üniversite öğretim hastanesindeki rutin diyabet kliniği.

# Hastalar:
21-52 yaşları arasında 23 IBDM hastası (otonom sinir hasarının belirtileri gösteren yedi hasta, ciddi klinik hipoglisemi sorunu olan dokuz hasta ve otonom sinir hasarı belirtileri veya hipoglisemi sorunları olmayan yedi hasta) ve 10 kontrol grubu, benzer yaş dağılımına sahip, kişisel veya ailevi diyabet geçmişi olmayan kişiler.

# Ana Çıktı Ölçümleri:
En uzun sempatik lif testinde değerlendirilen otonom sinir hasarının varlığı, bir pupil testi ve yedi kardiyovasküler otonom fonksiyon testinin bir baterisi; hipoglisemik glikoz karşı düzenlemenin yeterliliği, 40 mU/kg/saat insülin infüzyon testi sırasında; hipoglisemi farkındarsızlığının geçmişi; ve hipoglisemi sırasında plazma pankreas polipeptidinin yanıtı, bu yanıtın bütün ve tepki veren pankreasın otonom sinirlenmesine bağlı olduğu için.

# Sonuçlar:
Hem hipoglisemi farkındarsızlığının geçmişi olan 12 diyabet hastası hem de yetersiz hipoglisemik karşı düzenlemeye sahip 7 hasta arasında otonom sinir hasarına dair az kanıt bulundu. Buna karşılık, otonom sinir hasarının açık kanıtlarına sahip tüm 7 hastada hipoglisemi farkındarsızlığı geçmişi yoktu ve bunlardan 6'sında yeterli hipoglisemik karşı düzenleme vardı. Hipoglisemi farkındarsızlığı ve yetersiz hipoglisemik karşı düzenleme önemli ölçüde ilişkiliydi (p < 0.01). Diyabet hastalarında yeterli karşı düzenlemeye sahip ancak otonom sinir hasarı olmayanların plazma pankreas


Genetic Abnormalities in Chronic Lymphocytic Leukemia: Where We Are and Where We Go

Kronik lenfositik lösemi (KLL) hastalarında kromozomal anormallikler, hastaların %80'ine kadar tespit edilir. Bu hastalarda, 11q, 13q, 17p silinmeleri ve 12 trisomisi, hastaların sonucunu ve terapötik stratejileri belirlemede önemli bir rol oynayan bilinen bir prognostik değere sahiptir ve KLL patogenezi ve evrimiyle ilgilidir. Bu kromozomal anormallikleri tanımlamak için kullanılan standart yöntemler, hem geleneksel G-banding sitogenetiği (CGC) hem de floresan in situ hibridizasyon (FISH) içerir. FISH analizleri altın standart olarak uygulanmasına rağmen, CGC kromozomal translokasyonları ve karmaşık karyotipleri tanımlamada izin verir, sonuncusu kötü sonuçla ilişkilendirilmiştir. Genomik diziler daha yüksek bir çözünürlük sağlar ve gizlenmiş anormalliklerin tespit edilmesine izin verir, ancak bunlar rutin laboratuvarlarda tam olarak uygulanmamıştır. Son yıllarda, sonraki nesil dizileme (NGS) yöntemleri, TP53, NOTCH1, SF3B1 ve BIRC3 gibi çeşitli gen mutasyonlarını tanımladı, bu da KLL gelişimi hakkında bilgimizi geliştirdi ve hem prognostik alt gruplar hem de daha iyi terapötik stratejiler üzerinde incelememizi sağladı. Son zamanlarda, klonal evrim KLL'nin ana noktalarından biri olarak ortaya çıktı, sitogenetik değişiklikleri ve mutasyonları dinamik bir modelde birleştirerek klinik kursunu ve tekrarlamayı daha iyi anlamamıza yardımcı oluyor.


Epidermal growth factor receptor expression identifies functionally and molecularly distinct tumor-initiating cells in human glioblastoma multiforme and is required for gliomagenesis.

Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), insan glioblastoma multiforme (GBM) tanısı ve, tartışmalı olmasına rağmen, prognozu için bilinen bir işaretçidir. Bununla birlikte, GBM'de işlevsel rolü ve biyolojik önemi hala belirsizdir. Burada, GBM hastalarının örneklerinden ve kanser kök hücre (CSC) hatlarından EGFR ve diğer olası CSC işaretçileri ifadesine göre birden fazla GBM hücre alt popülasyonunu saflaştırdığımızı gösteriyoruz. Tüm bu alt popülasyonlar moleküler ve işlevsel olarak farklıdır, tümörjeniktir ve deneysel tümörjenizi teşvik etmek için EGFR ifade etmelidir. Bu alt popülasyonlar arasında, EGFR'yi ifade eden tümör başlatıcı hücreler (TIC), en kötü işlevsel ve moleküler fenotip sergiler. Bu nedenle, GBM CSC hatlarında EGFR ifadesini kazanma ve kayıp fonksiyon stratejileriyle modüle etmek, sırasıyla tümörjenik yeteneklerini artırır ve azaltır, bu da EGFR'nin gliomajenizde temel bir rol oynadığını öne sürmektedir. Bu bulgular, aynı tümörde işlevsel olarak heterojen EGFR(pos) ve EGFR(neg) TIC alt popülasyonlarının varlığına bağlı olarak tedaviye klinik yanıtı etkileyebilecek yeni terapötik senaryoların olasılığını açmaktadır.


Stress-induced apoptosis associated with null mutation of ADAR1 RNA editing deaminase gene.

Bir tür RNA düzenlemesi, adenosin kalıntılarını çift iplikli RNA'da inosine'e dönüştürmeyi içerir, bu da adenosin deaminazlarının (ADAR) RNA üzerindeki eylemiyle gerçekleşir. Kodlama dizisindeki A-to-I RNA düzenlemesi, genomda doğrudan kodlanmayan proteinlerin sentezlenmesine neden olabilir. ADAR'lar ayrıca hedef RNA'nın non-kodlayıcı dizilerini, örneğin intronları ve 3'-sonlu bölgeleri düzenler, bu da splisleme, çeviri ve mRNA istikrarı üzerinde etki yaratabilir. Üç memeli ADAR gen ailesi üyeleri (ADAR1-3) tanımlanmıştır. Burada, ADAR1 geninde homozigot null mutasyona sahip farelerin fenotiplerini inceledik. ADAR1-/- embriyoları E11.5'e kadar normal görünüşte canlı olarak kurtarılabilse de, birçok dokuda yaygın apoptoz tespit edildi. ADAR1-/- embriyolarından elde edilen fibroblastlar, serum yoksunluğu tarafından tetiklenen apoptoza da yatkındır. Sonuçlarımız, ADAR1'in embriyonik gelişim için esansiyel bir gereklilik olduğunu ve stresle tetiklenen apoptoza karşı korunmak için gerekli bir veya daha fazla çift iplikli RNA'yı düzenleyerek birçok dokunun hayatta kalmasını sağladığını göstermektedir.


Outcome of multipair donor kidney exchange by a web-based algorithm.

Donör böbrek değişimi, donör-alıcı çiftlerinin uyumsuzluğunu aşmak için kullanılan bir yöntemdir. Bilgisayarlı bir algoritma, donör böbrek değişimi için geliştirildi ve çok merkezli bir ortamda test edildi. Algoritma, katılım merkezlerinin konsensüsüne göre oluşturuldu. Sadece iki uyumsuz donör-alıcı çifti arasında değil, aynı zamanda üç donör-alıcı çifti arasında da tüm olası değişim kombinasyonlarını hesaplar ve sonuçları etkileyebilecek çeşitli faktörleri göz önünde bulundurarak en uygun değişim kombinasyonlarını seçer. Algoritma, web tabanlı bir program olarak uygulandı ve eşleştirme beş kez gerçekleştirildi. Beş farklı transplant merkezinden 53 donör-alıcı çifti kayıt altına alındı. Her eşleştirmede kayıtlı donör-alıcı çiftlerinin sayısı 38 (25:13), 39 (34:5), 33 (31:2), 32 (28:4) ve 34 (30:4) (devam eden:yeni gelen) idi. Oluşturulan değişim kombinasyonlarının sayısı 4:11, 3:17, 2:12, 2:3 ve 2:3 (iki çift değişimi:üç çift değişimi) idi ve her eşleştirmede seçilen değişim kombinasyonlarındaki donör-alıcı çiftlerinin sayısı altı, 12, altı, beş ve dört idi. Seçilen değişim kombinasyonlarında kan grubu O alıcıya veya AB donöre sahip olan donör-alıcı çiftlerinin sayısı sırasıyla beş ve bir idi. İki çift değişim kombinasyonlarından ve üç çift değişim kombinasyonlarından altı donör-alıcı çifti başarılı bir şekilde nakil oldu. Bilgisayarlı donör böbrek değişim algoritması, sadece iki uyumsuz donör-alıcı çifti arasında değil, aynı zamanda üç donör-alıcı çifti arasında da denendi. Algoritmanın, özellikle kan grubu O alıcıya veya AB donöre sahip dezavantajlı donör-alıcı çiftlerinin sonuçlarını iyileştirme potansiyeli olduğu gösterildi.


Light Activation of Channelrhodopsin-2 in Excitable Cells of Caenorhabditis elegans Triggers Rapid Behavioral Responses

Belirli nöronların işlevini yerel devrelerinde incelemek için, aktivitelerini hassas bir şekilde kontrol etmek istenir. Bu, genellikle doğru elektrik uyarımını veya nörotransmiter uygulamasını sağlamak için diseksiyonu gerektirir ve bu nedenle özellikle küçük model organizmalarda canlı hayvanlarda içtenlikle zordur. Burada, yeşil alg Chlamydomonas reinhardtii'den doğrudan ışıkla kapılı katyon kanalı olan channelrhodopsin-2 (ChR2)'yi, nematod Caenorhabditis elegans'taki uyarıcı hücrelerde, sadece aydınlatma ile belirli davranışları tetiklemek için kullandık. Channelrhodopsinler, ışıkla çalışan proton pompası olan bakteriorhodopsine benzeyen, 7 transmembranlı proteinlerdir ve aynı zamanda kromofor tüm-trans retinali de kullanırlar, ancak içsel bir katyon porunu açmak için. Kas hücrelerinde, ışıkla etkinleştirilen ChR2 güçlü, eşzamanlı kasılmaları uyandırdı, bu da L-tipi voltaj kapılı kalsiyum kanalları (VGCC'ler) ve ryanodine reseptörleri (RyR'ler) mutasyonlarının arka planında azaldı. Elektrofizyolojik analiz, aydınlatma süresince devam eden hızlı içe doğru akımları gösterdi. ChR2, mekanik uyarımla normalde uyandırılan çekilme davranışlarını tetiklemek için mekanik duyarlı nöronlarda ifade edildiğinde, ışık bu davranışları uyandırdı. Ayrıca, ChR2 bu nöronların aktivitesini, MEC-4/MEC-10 mekanik duyarlı iyon kanalını eksik olan mutantlarda mümkün kıldı. Bu nedenle, ChR2'yi ifade eden belirli nöronlar veya kaslar, canlı ve hareket eden, ayrıca disekte edilmiş hayvanlarda ışıkla hızlı ve tersine çevrilebilir bir şekilde etkinleştirilebilir.


Neuronal activity regulates remyelination via glutamate signalling to oligodendrocyte progenitors

Myelin yeniden oluşumu, çoklu skleroz (MS) gibi demiyelinize edici hastalıklarda kendiliğinden meydana gelebilir. Bununla birlikte, bu sık başarısızlığın altında yatan mekanizmalar ve nedenleri tam olarak anlaşılmamıştır. Burada, in vivo yeniden myelinizasyon modeli kullanarak, demyelinize edilmiş aksonların elektrikli aktif olduğunu ve yeni sinapslar oluşturarak işe alınan oligodendrocyte öncüsü hücrelerle (OPC'ler) yeniden myelinize olduğunu gösteriyoruz. Erken yaralanma indüklenmesinden sonra, bu OPC'ler, nöronal aktiviteyi algılamak için AMPA (α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiyonik asit)/kainat reseptörleri ifade eder. Nöronal aktivitenin engellenmesi, aksonal veziküler salınım veya demyelinize yaralanmalarda AMPA reseptörlerinin bloke edilmesi, yeniden myelinizasyonun azalmasına neden olur. Nöronal aktivitesizliğinde, yaralanmalar içinde OPC sayısı yaklaşık 6 kat artar ve farklılaşmış oligodendrocytlerin oranı azalır. Bu bulgular, nöronal aktivite ve glutamatın salınımının, yeni myelinize eden oligodendrocytleri farklılaştırmak için OPC'leri yönlendirdiğini ortaya koymaktadır. MS yaralanmalarında OPC'lerin presinaptik protein VGluT2 ile örtüşmesi, bu mekanizmanın yeniden myelinizasyonun iyileştirilmesi için yeni hedefler sağlayabileceğini ima eder.


The threshold for polyglutamine-expansion protein aggregation and cellular toxicity is dynamic and influenced by aging in Caenorhabditis elegans.

Huntington hastalığının ve sekiz ilişkili nörodejeneratif bozukluğun mutasyonlu genleri üzerine yapılan çalışmalar, hücre toksisitesinin temelini oluşturan poliglutamin (polQ) genişlemelerini belirledi. Bu bulgu, protein agregasyonu ve hücre işlev bozukluğunun yaklaşık 40 glutamin kalıntısı eşiğinde meydana gelebileceği bir hastalık hipotezine yol açtı. Burada, bu hipotezi test etmek için, Caenorhabditis elegans'in vücut duvarı kas hücrelerinde floresan etiketli polQ proteinleri (Q29, Q33, Q35, Q40 ve Q44) ifade ettik ve genç yetişkinlerde 35-40 glutamin kalıntısı eşiğinde protein agregalarının ve hareket kaybının ortaya çıkışıyla keskin bir sınır olduğunu gösterdik. Şaşırtıcı bir şekilde, genetik olarak aynı hayvanlar, neredeyse eşik polQ tekrarları ifade ederek, protein agregalarının ve hücre toksisitesinin ortaya çıkışında yüksek bir değişkenlik gösterdi, bu değişkenlik tekrar uzunluğuna bağlıydı ve yaşlanma sırasında kötüleşti. Yaşa bağlı polQ ile medyasyon edilen agregasyon ve hücre toksisitesinin ilerlemesinde genetik olarak belirlenmiş yaşlanma yollarının rolünü test etmek için, Q82'yi uzun ömürlü age-1 mutasyonlu hayvanların arka planında ifade ettik, bu hayvanlar uzun bir ömre sahipti. PolQ toksisitesinin ve protein agregalarının ortaya çıkışında dramatik bir gecikme gözlemledik. Bu veriler, deneysel bir organizmada polQ ile medyasyon edilen toksisitenin eşik hipotezine deneysel destek sağlıyor ve eşik noktasının genetik modifikatörler ve yaşlanma etkilerinin biyokimyasal ortamı ve hücredeki protein homeostazı üzerinde etkisinin önemini vurguluyor.


Inflammation meets cancer, with NF-κB as the matchmaker

Enflamasyon, kanser de dahil olmak üzere birçok kronik insan hastalığının patogenezinde önemli bir ko-faktör olan temel bir koruyucu tepkidir. Burada, enflamasyon ve kanserde transkripsiyon faktörü NF-κB'nin evrimsel ilişkisini ve zıt işlevlerini inceliyoruz. Birçok kanser türünde açıkça tümör destekleyici bir rol oynasa da, NF-κB bazı tümörlerde kafa karıştırıcı bir rol oynar. Tümör oluşumunda NF-κB'nin aktivitesi ve işlevini anlamak, modern kanser biyolojisinde önemli bir zorluk olan bu başarılı şekilde kontrol edilmesi için kritik öneme sahiptir.


IgBLAST: an immunoglobulin variable domain sequence analysis tool

İmmünoglobulin (IG) dizisinin değişken alanını birden fazla gen kodlar, bunlara değişken (V) geni, çeşitlilik (D) geni ve birleştirme (J) geni dahildir. IG dizilerinin analizinde, her genin tanımlanması ve belirli bölgeler bağlamında dizide varyasyonların karşılaştırılması genellikle gereklidir. Genel amaçlı araçlar, örneğin BLAST programı, bu görevler için sınırlı kullanım sağlar, çünkü IG dizisinin yeniden düzenlenmiş doğası ve her genin değişken uzunluğu tek bir IG dizini için birden fazla BLAST araması gerektirir. Ayrıca, farklı genlerin manuel bir araya getirilmesi zordur ve hatalara yatkındır. Bu sorunları ele almak ve IG dizilerinin analizinde diğer yaygın görevleri kolaylaştırmak için, IgBLAST (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/) adlı bir dizi analiz aracı geliştirdik. Bu araçla kullanıcılar, germline V, D ve J genlerine eşleşmeleri, yeniden düzenleme birleşim ayrıntıları, IG V alanının çerçeve bölgeleri ve belirleyici bölgeler hakkında bilgi görüntüleyebilir. IgBLAST, nükleotit ve protein dizilerini analiz etme yeteneğine sahiptir ve toplu işlemleri işleyebilir. Ayrıca, IgBLAST, aynı anda germline gen veritabanlarına ve diğer diziler veritabanlarına arama yaparak en iyi eşleşen germline V genini kaçırma olasılığını en aza indirir.


Evidence into practice. Application of psychological models of change in evidence-based implementation.

Psikiyatristler uzun süredir rutin klinik uygulamaların dış kanıtlar tarafından şekillendirilmesi ve bilgilendirilmesi gerektiğini tanımışlardır (Lewis, 1958). Psikiyatri araştırmacıları, antipsikotiklerin etkinliğini gösteren çok merkezli rastgele kontrollü denemeler kullanma konusunda ilk olanlardı; psikologlar ise sağlık alanında meta-analiz tekniklerini geliştirme konusunda ilk olanlardı. Sosyal çalışanlar da, kontrol edilen denemelerin en erken yayınlarından birine işaret ederek geleneklerini vurgulamışlardır (Lehrman, 1949).


Wnt signaling establishes anteroposterior neuronal polarity and requires retromer in C. elegans.

Gizli Wnt proteinleri, sinir bağlantısını düzenleyerek akson rehberliği, dendritik morfogenez ve sinaps oluşumunu etkiler. Wnt ve Frizzled proteinlerinin yeni bir rolünü rapor ediyoruz; bu rol, C. elegans'ta mekanik duyarlı nöronlar ALM ve PLM'nin ön-arka polaritesini kurmada rol oynar. Wnt sinyalizasyonunun bozulması, ALM ve PLM polaritesinin tamamen tersine dönmesine neden olur: ön süreç, tipik uzunluk, dallanma deseni ve sinaptik özelliklere sahip olur, ve tam tersi de geçerlidir. Farklı ancak örtüşen Wnt proteinleri setleri, farklı vücut bölgelerinde nöronal polariteyi düzenler. Wnt'ler, PLM'ye doğrudan LIN-17 Frizzled aracılığıyla etki eder. Ayrıca, Wnt'lerin akson dallanması ve ön yönde akson büyümesi için gerekli olduğunu da gösteriyoruz. Ayrıca, retromer adı verilen, transcytoz ve endosomdan Golgi'ye protein trafiğini araştıran korunmuş bir protein kompleksi, Wnt sinyalizasyonunda anahtar bir rol oynadığını bulduk. Retromer alt birimlerinin silinmesi, ALM ve PLM polaritesini ve diğer Wnt ile ilgili kusurları tetikler. Retromer proteini VPS-35'in, Wnt ifade eden hücrelerde gerekli olduğunu gösteriyoruz ve retromer aktivitesinin tam aktif bir Wnt sinyali oluşturmak için gerekli olduğunu öneriyoruz.


Adjustable gastric banding and conventional therapy for type 2 diabetes: a randomized controlled trial.

Gözlem çalışmaları, cerrahi olarak indüklenen kilo kaybının tip 2 diyabet için etkili bir tedavi olabileceğini öne sürmektedir.

**Amaç:** Cerrahi olarak indüklenen kilo kaybının, geleneksel kilo kaybı ve diyabet kontrolü yaklaşımlarına kıyasla daha iyi glikemik kontrol ve diyabet ilaçlarına daha az ihtiyaç sağladığını belirlemek.

**Tasarım, Ayar ve Katılımcılar:** 2002 Aralık'tan 2006 Aralık'a kadar Avustralya'daki Üniversite Obesite Araştırma Merkezi'nde yürütülen, genel topluluktan mevcut tedavi programlarına katılım için işe alınan bir açık rastgele kontrol denemesi. Katılımcılar, son olarak teşhis edilmiş (<2 yıl) tip 2 diyabete sahip 60 obez hasta (BMI >30 ve <40) idi.

** müdahaleler:** Yaşam tarzı değişikliği yoluyla kilo kaybına odaklanan geleneksel diyabet tedavisi vs. laparoskopik ayarlanabilir mide bandı ile geleneksel diyabet bakımı.

**Ana Çıktı Ölçümleri:** Tip 2 diyabetin remisyonunu (oruç glikoz seviyesi <126 mg/dL [7.0 mmol/L] ve HbA1c değeri <6.2% iken hiçbir glikemik tedavi almadan) belirlemek. İkincil ölçümler, kilo ve metabolik sendromun bileşenleriydi. Analiz, niyet-to-treat temelinde yapıldı.

**Sonuçlar:** 60 hasta arasında, 55'i (92%) 2 yıllık takip süresini tamamladı. Cerrahi grubun 22'si (73%) ve geleneksel tedavi grubunun 4'ü (13%) tip 2 diyabetin remisyonunu başardı. Cerrahi grubun remisyon için göreli riski 5.5 (95% güven aralığı, 2.2-14.0) idi. Cerrahi ve geleneksel tedavi grupları, sırasıyla 2 yılda ortalama (SD) %20.7 (%8.6) ve %1.7 (%5.2) kilo kaybı yaşadı (P < .001). Tip 2 diyabetin remisyonunu, kilo kaybı (R2 = 0.46, P < .001) ve daha düşük başlangıç HbA1c seviyeleri (b


Integration of antiretroviral therapy with tuberculosis treatment.

## Arka Plan
Daha önce, antiretroviral terapi (ART) ile tüberküloz tedavisinin birleştirilmesinin ölüm oranlarını azalttığını bildirdik. Ancak, tüberküloz tedavisinin başlangıcında ART'ın başlatılması zamanlaması hala belirsizliğini koruyor.

## Yöntemler
Güney Afrika'da 642 ambulatuvar hastayı içeren bir üç grup açık etiketli, rastgele kontrollü deneme gerçekleştirdik. Tüm hastalar tüberküloz (asit hızlı bacillerin pozitif sputum smear'ı ile doğrulanmış), insan bağışıklık yetmezliği virüsü enfeksiyonu ve milimetrede 500'den az CD4+ T hücre sayısına sahipti. Daha erken ART grubu (tüberküloz tedavisinin başlangıcından 4 hafta içinde ART başlatılan 214 hasta) ve daha geç ART grubu (tüberküloz tedavisinin devam aşamasının ilk 4 haftasında ART başlatılan 215 hasta) için bulgular burada sunulmaktadır.

## Sonuçlar
Temel seviyede, medyan CD4+ T hücre sayısı milimetrede 150 idi ve medyan viral yük mililitrede 161.000 kopyaydı, iki grup arasında anlamlı bir fark yoktu. Erken ART grubunda (18 vaka) ve daha geç ART grubunda (19 vaka) edinilen bağışıklık yetmezliği sendromu (AIDS) veya ölüm oranları sırasıyla 6.9 ve 7.8 vaka/100 kişi-yıl idi (oransal oran, 0.89; 95% güven aralığı [GA], 0.44-1.79; P=0.73). Ancak, CD4+ T hücre sayıları milimetrede 50'den az olan hastalarda, AIDS veya ölüm oranları sırasıyla 8.5 ve 26.3 vaka/100 kişi-yıl idi (oransal oran, 0.32; 95% GA, 0.07-1.13; P=0.06). Bağışıklık kazanım enflamatuar sendromu (IRIS) oranları sırasıyla 20.1 ve 7.7 vaka/100 kişi-


From bloodjournal.hematologylibrary.org at PENN STATE UNIVERSITY on February 23, 2013. For personal use only.

Megakaryosit (MK), doğal olarak çokploid bir hücredir ve trombositlerin oluşumu ile ilişkilidir. Çokploidleşme, endomitosis adı verilen bir süreç ile gerçekleşir, bu süreç anafazda durdurulan tamamlanmamış bir bölünme olarak kabul edilir. Burada, birincil insan megakaryositlerinin endomitotik sürecini gözlemlemek için zaman atlamalı konfokal video mikroskopisi kullandık. Sonuçlarımız, mitozdan endomitosise geçişin, geç bir sitokinezi başarısızlığı ile ilişkili olduğunu ve iki kız hücrelerin geriye doğru hareket etmesiyle birlikte olduğunu gösteriyor. Endomitotik MK'larda merkezi spindelin herhangi bir anormallik gösterilmediği gözlemlendi. Bir fürre oluşumu mevcuttu, ancak kasılabilen halkayı oluşturan non-kaslı myosin IIA birikimi eksikti. Ayrıca, telofaz sırasında dipolar endomitotik MK'larda hücre uzamasındaki bir kusur gözlemlendi. RhoA ve F-aktinin bir kısmı fürre oluşum yerinde yoğunlaşmıştı. Rho/Rock yolunun inhibisyonu, orta çizgide F-aktinin kaybolmasına ve MK çokploid düzeyinin artmasına neden oldu. Bu inhibisyon, fürre oluşumunda ve spindelin uzamasında daha belirgin kusurlar ile ilişkiliydi. Sonuçlarımız, endomitotik sürecin sorumlusu olan geç sitokinezi başarısızlığının, Rho/Rock yolunun kısmen bozuk aktivitesi ile ilişkili olduğunu öne sürmektedir.


Key role for IL-21 in experimental autoimmune uveitis.

IL-21, çok yönlü bir tip 1 sitokin olup, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 ve IL-15 ile ortak bir sitokin reseptörü γ- Zinciri, γ(c), paylaşır. IL-21, IL-2'ye en yakın homologdur. Bu sitokinler, ancak işlevsel olarak farklı olan bitişik genler tarafından kodlanır. IL-2, düzenleyici T hücrelerinin gelişimini teşvik eder ve otoimmün hastalıklara karşı koruma sağlar, oysa IL-21, Th17 hücrelerinin farklılaşmasını teşvik eder ve tip 1 diyabet ve sistemik lüpus eritematozus gibi çeşitli otoimmün hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, IL-21 ve IL-2'nin çok sinirli otoimmün hastalıklar, örneğin çoklu skleroz ve uveit üzerindeki rolleri tartışmalıdır. Burada, Il21-mCherry/Il2-emGFP çift raporör transgenik fareler oluşturduk ve deneysel otoimmün uveit (EAU) gelişimi ile retina içinde IL-21 ve IL-2 birlikte ifade eden T hücrelerinin varlığı arasında bir korelasyon olduğunu gösterdik. Ayrıca, Il21r(-/-) fareleri, tipik farelere kıyasla EAU gelişimine daha dirençliydi ve Il21r(-/-) T hücrelerinin benimsemesi, çok daha şiddetli olmayan EAU'ya neden oldu, bu da IL-21'in bu hastalığın gelişimi için gerekli olduğunu ve IL-21/γ(c) sinyal yollarının engellenmesinin çok sinirli oto-enflamatuar hastalıkların kontrolüne bir yol sağlayabileceğini vurgulamaktadır.


Nicotinamide Phosphoribosyltransferase/Visfatin Does Not Catalyze Nicotinamide Mononucleotide Formation in Blood Plasma

Nicotinamid (Nam) fosforibozil transferaz (NAMPT), memelilerin nikotinamid (NAD) sentezinde hız sınırlayıcı enzimdir, Nam ve 5-fosforibozil 1-fosfat (PRPP) dan nikotinamid mononükleotit (NMN) oluşumunu katalize eder. NAMPT aynı zamanda bir adipositokin olan visfatin olarak da tanımlanmıştır, ancak bu proteinin fizyolojik önemi net değildir. Visfatinın olası etkileri, dış ortamda NMN oluşumuna aracılık ettiği öne sürülmüştür. Ancak, biz fare kan plazmasında NMN tespit edemedik, hatta yüksek özgüllük ve duyarlılığa sahip sıvı kromatografi/yükseltici kütle spektrometresi ile bile. Ayrıca, ekstrasellüler alanlarda az veya hiç ATP bulunmamaktadır, ki bu da NAMPT'nin aktivasyoncusudur. Bu nedenle, visfatinin bu ekstrasellüler ortamlarda in situ NMN oluşumunu katalize edip etmediğini sorguladık. Bu soruya cevap vermek için, rekombine insan enzimi kullanarak NAMPT reaksiyonu için Nam ve PRPP'nin Km değerlerini ATP varlığı veya yokluğunda belirledik ve 1 mm ATP'nin özellikle PRPP'nin içsel konsantrasyonunu dramatik olarak azalttığını bulduk. Kinetik verilerle tutarlı olarak, sadece ATP milimolar seviyelerde mevcut olduğunda, NAMPT içsel konsantrasyonlardaki substratlarda NMN oluşumunu verimli bir şekilde katalize etti. Kan plazmasında çok daha düşük Nam ve neredeyse hiç PRPP ve ATP bulunması, NAMPT'nin bu ekstrasellüler ortamda reaksiyonunu verimli bir şekilde katalize etmemesi fikrini desteklemektedir. Aslında, NAMPT kan plazmasında NMN oluşturmadı. Enzim ve substratları, aktivasyonu ve ürünü için bu kinetik analizlerden ve nicel belirlemelerden elde edilen sonuçlara dayanarak, visfatinin ekstrasellüler ortamlarda NMN oluşumuna katılmadığını çıkarıyoruz. Kan plazmasında NMN bulunmaması ve "NAMPT ile sistemik NAD sentezi" kavramını desteklemeyen bu sonuç, visfatin fizyolojisi hakkında mevcut anlayışımızı ilerletir.


Hepatitis B virus replication is regulated by the acetylation status of hepatitis B virus cccDNA-bound H3 and H4 histones.

# Arka Plan ve Amaçlar
HBV (Hepatit B Virüsü) kovalent kapalı dairesel DNA (cccDNA), karaciğerdeki hepatositlerin kalıcı HBV enfeksiyonuna neden olan replikatif ara ürün, tüm viral mRNA'ların transkripsiyonu için şablon olarak hizmet eder. Nükleus cccDNA, histon ve non-histon proteinler tarafından organize edilen minikromozomlar halinde istikrarlı bir episom olarak birikir. Bu çalışmada, yeni geliştirilen hassas ve özel bir test kullanarak, viral replikasyon ve HBV kromatin montajı, transkripsiyonu ve viral ve hücresel düzenleyici proteinlerle etkileşimi arasındaki ilişkiyi inceledik.

# Yöntemler
Bu amaca ulaşmak için, transfekte edilmiş lineer HBV DNA'sının viriyonlar tarafından kapsanmış HBV genomlarının amplifikasyonuna izin veren bir yöntemle birleştirilen nicel kromatin immünopresipitasyon (ChIP) tekniğini kullandık. Ayrıca, HBV minikromozom transkripsiyonel düzenlenmesini incelemek için cccDNA-ChIP tekniği, HBV enfekte hastaların karaciğer dokusunda da uygulandı.

# Sonuçlar
Transkripsiyon aktif kromatinleri bağlamak için anti-asetil-H4/-H3 spesifik antikorları kullanan ChIP tekniği, HBV replikasyonunun, cccDNA'ya bağlı H3/H4 histonların asetil durumuna göre düzenlendiğini ortaya koydu. Sınıf I histon deasetilaz inhibitörleri, hem cccDNA'ya bağlı asetil H4 hem de HBV replikasyonunda belirgin bir artışa neden oldu. Son olarak, karaciğer dokusunda histon hipoasetilasyonu ve histon deasetilaz 1'in cccDNA'ya bağlanması, hepatit B hastalarında düşük HBV viremi ile ilişkiliydi.

# Sonuç
HBV cccDNA minikromozomunun transkripsiyonel düzenlenmesini in vitro ve ex vivo analiz etmek için ChIP tabanlı bir test geliştirdik. Sonuçlarımız, HBV replikasyonunun düzenlenmesine dair yeni bilgiler sunuyor ve cccDNA'ya bağlı histonların asetil durumunu modüle eden enzimatik aktiviteleri yeni anti-HBV ilaçları için hedefler olarak


Visualization of cell cycle in mouse embryos with Fucci2 reporter directed by Rosa26 promoter.

Fucci teknolojisi, G(1) ve S/G(2)/M aşamalarında canlı hücreleri ayırt etmeyi çift renkli görüntüleme ile mümkün kılar. Bu teknoloji, ubikuitilasyon ile medyalı proteolizma üzerine kuruludur ve Fucci'yi ifade eden transgenik fareler, hücre döngüsünün koordinasyonu ve gelişimin incelenmesi için güçlü bir model sistemi sağlar. Fareler başlangıçta CAG promotörü kullanılarak üretildi; G(1) ve S/G(2)/M aşaması sondaları, sırasıyla turuncu (mKO2) ve yeşil (mAG) floresan yayarak ayrı olarak inşa edildi. Ancak, CAG promotörünün hücre tipi eğilimi olan gücü ve rastgele transgenesin pozisyonel etkileri nedeniyle, Fucci ifadesinde bazı değişkenliklere dikkat ettik. Hücre döngü sondalarının daha güvenilir bir şekilde ifadesini kontrol etmek için, Fucci2 ve Rosa26 transkripsiyel makineyi içeren iki tür raporör fare hattı oluşturmak için farklı genetik yaklaşımlar kullandık. Fucci2, son zamanlarda geliştirilen Fucci türevi olup, kırmızı (mCherry) ve yeşil (mVenus) floresan yayar ve Fucci'ye göre daha iyi renk kontrastı sağlar. Yeni bir transgenik çizgi olan R26p-Fucci2, Rosa26 promotörünü kullanır ve G(1) ve S/G(2)/M aşaması sondalarını tek bir transgene içinde korur, böylece bunların birlikte mirası korunur. Diğer R26R-Fucci2 yaklaşımı, iki sondayı Rosa26 lokusuna koşullu olarak entegre eder. LoxP rekombinasyonu ile Cre medyalı tekniği, araştırmacıların hücre tipi spesifik Fucci2 ifadesini tasarlamasına olanak tanır. R26p-Fucci2 ve R26-Fucci2 ile zaman atlamalı görüntüleme deneyleri yaparak, R26R-Fucci2'nin germline loxP rekombinasyonu geçirmiş olması durumunda, bu fare raporörlerinin hücre döngüsü davranışının incelenmesi için büyük bir potansiyele sahip olduğunu gösterdik.


Tit-for-Tat: Type VI Secretion System Counterattack during Bacterial Cell-Cell Interactions

Bakteri Tip VI Sırtlama Sistemi (T6SS), bakterilerin hedef hücreleri inhibe etmek için etkili proteinlerin translokasyonu yoluyla av hücrelerini hedeflemesi için kullandıkları dinamik bir organeldir. Zaman atlamalı floresan mikroskopisi, Pseudomonas aeruginosa'nın yan yana gelen kardeş hücrelerinde karşıt T6SS organellerinin çarpıcı dinamiklerini belgelemiştir. Bu hücre-hücre etkileşimleri "T6SS düellosu" olarak adlandırılmış ve muhtemelen T6SS antibiyotik saldırısı tarafından yönlendirilen bir biyolojik süreçten kaynaklanmaktadır. Burada, T6SS düellosu davranışının P. aeruginosa'nın heterolog bakteri türlerine karşı avlanma yeteneğini güçlü bir şekilde etkilediğini gösteriyoruz. Çalışmamızda, P. aeruginosa'nın Vibrio cholerae veya Acinetobacter baylyi'yi T6SS bağımlı bir şekilde öldürmesinin, bu av türlerinde gerçekleşen T6SS aktivitesi tarafından büyük ölçüde uyarıldığını gösteriyoruz. Verilerimiz, P. aeruginosa'da T6SS organel montajı ve ölümcül karşı saldırı, ikinci agresif T6SS(+) bakteri hücresinin T6SS cihazının saldırı noktasını işaret eden bir sinyale bağlı olduğunu öne sürmektedir. PAPERFLICK:


The effects of LY2405319, an FGF21 analog, in obese human subjects with type 2 diabetes.

Fibroblast büyüme faktörü 21 (FGF21), son zamanlarda keşfedilen bir metabolik düzenleyicidir. Dış kaynaklı FGF21, hayvan modellerinde faydalı metabolik etkiler üretir; ancak bu gözlemlerin insanlara aktarılması test edilmemiştir. Burada, obezite ve tip 2 diyabetli hastalarda LY2405319 (LY), FGF21'in bir varyantının etkilerini incelemek için rastgele, plasebo kontrollü, çift kör kanıtlama-konsepti bir deneme gerçekleştirdik. Hastalar plasebo veya günde 3, 10 veya 20 mg LY alan plasebo grubuyla birlikte 28 gün boyunca tedavi aldılar. LY tedavisi, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliserit düzeylerinde azalma ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolünde artış da dahil olmak üzere dislipidemi üzerinde önemli iyileştirmeler üretti. Vücut ağırlığı, oruç insülin ve adiponektin üzerindeki olumlu etkiler de tespit edildi. Bununla birlikte, sadece glikozun düşüşüne yönelik bir eğilim gözlemlendi. Bu sonuçlar, FGF21'in insanlarda biyoaktif olduğunu gösterir ve FGF21 bazlı terapi yöntemlerinin belirli metabolik bozuklukların tedavisinde etkili olabileceğini öne sürer.


Visualization of recombination intermediates produced by RAD52-mediated single-strand annealing.

Çift iplikli kırıklar (DSB'ler), DNA replikasyonu sırasında sıkça meydana gelir. Ayrıca iyonize edici radyasyon, kimyasal hasar veya mayoz sırasında meydana gelen programlı olayların bir parçası olarak da neden olurlar. Mayada, DSB onarımı RAD52 adlı bir protein gerektirir, bu protein homolog rekombinasyon sürecinde kritik bir rol oynar. Burada, insan RAD52 proteininin tek iplikli birleştirme (SSA) model sisteminde nasıl davrandığını açıklıyoruz. Saflaştırılmış insan RAD52 proteini, resesyonlu DSB'lere bağlanır ve tamamlayıcı DNA uçları arasında etkileşimleri teşvik eder. Bu rekombinasyon reaksiyonlarının heterodupleks ara ürünleri elektron mikroskobu ile görselleştirilmiştir, bu da resesyonlu uçlara çoklu RAD52 halkalarının spesifik bağlanmasını ve RAD52 ile birleştirme yoluyla oluşan heterodupleks eklemlerinde büyük protein komplekslerinin oluşumunu ortaya koymaktadır.


Crucial Role of Interferon Consensus Sequence Binding Protein, but neither of Interferon Regulatory Factor 1 nor of Nitric Oxide Synthesis for Protection Against Murine Listeriosis

Listeria monocytogenes, yaygın olarak içsel bakterilere karşı bağışıklık yanıtlarını incelemek için bir model olarak kullanılır. Araştırmalar, nötrofil ve makrofajların, farelerde birincil enfeksiyonun erken aşamasında bakteriyel çoğalımın sınırlandırılmasında önemli bir rol oynadığını ve interferon-γ (IFN-γ) ve tumor nekroz faktörü-α (TNF-α) sitokinlerinin korumada hayati önem taşıdığını göstermiştir. Bununla birlikte, dahil olan sinyal yolları ve etkili mekanizmalar hala iyi anlaşılmamıştır. Bu çalışma, IFN bağımlı transkripsiyon faktörleri interferon konsensüs dizisi bağlayıcı proteini (ICSBP), interferon düzenleyici faktörü (IRF) 1 veya 2'nin eksikliği olan fare türlerini, Listeria'yı in vivo ve in vitro ortadan kaldırma kapasiteleri ve makrofajlarda indüklenebilir reaktif azot ara ürünleri (RNI) veya reaktif oksijen ara ürünleri (ROI) üretimi açısından araştırmıştır. ICSBP−/− ve IRF2−/− fareleri, Listeria enfeksiyonuna karşı oldukça duyarlıdır. Bu, IFN-γ ile uyarılmış enfekte peritonik makrofaj (PEM) kültürlerinden Listeria'nın ortadan kaldırılmasında bozulmayla ilişkilendirilmiştir; ayrıca bu kültürler, IFN-γ uyarımında oksidatif patlamada azalma ve gecikme gösterirken, nitrik oksit üretimi normaldir. Buna karşılık, IRF1 eksikliği olan fareler nitrik oksit üretemese de, in vivo ve in vitro Listeria'yı etkili bir şekilde kontrol edebilir. Bu sonuçlar, (a) ICSBP/IRF2 kompleksinin IFN-γ ile medyasyonda Listeria'ya karşı korunmada hayati önem taşıdığını ve (b) ROI'nin, ek olarak henüz bilinmeyen etkili mekanizmalarla birlikte, makrofajların Listeria'ya karşı aktivitesinin sorumlusu olabileceğini, ancak IRF1 tarafından indüklenen RNI'nin sınırlayıcı olmadığını göstermektedir.


Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke

Yetişkin beyninde, alt ventriküler bölge ve dentat gyrus'ta yeni nöronlar sürekli olarak üretilir, ancak bu nöronların hasar veya hastalık sonrası kaybedilen nöronları değiştirebilecekleri bilinmemektedir. Burada, yetişkin farelerde geçici orta serebral arter tıkanıklığına bağlı felçin, alt ventriküler bölge'de hücre proliferasyonunda belirgin bir artışa neden olduğunu gösteriyoruz. Felç tarafından oluşturulan yeni nöronlar, muhtemelen hasar görmeden önce zaten oluşan nöroblastlar da dahil olmak üzere, striatum'un ciddi şekilde hasar gördüğü alanına göç eder ve gelişen ve olgun, striatal orta boyutlu dendritli nöronların işaretçilerini ifade ederler. Bu nedenle, felç, yeni nöronların çoğunun, izemik lezyon tarafından yok edilen nöronların fenotipine farklılaşmasını sağlar. Burada, yetişkin beynin, yaygın nöron ölümü neden olan hasara karşı kendini onarma kapasitesini gösteriyoruz. Yeni nöronlar işlevselse ve oluşumları uyarılabilirse, insanlarda felç için yeni bir tedavi stratejisi geliştirilebilir.


Overexpression of the circadian clock gene Bmal1 increases sensitivity to oxaliplatin in colorectal cancer.

AMAÇ Circadian saat geni Bmal1, kanser hücrelerinin çoğalması ve DNA hasarına duyarlılıkla ilişkilidir. Bu çalışmanın amacı, Bmal1'in oksaliplatin duyarlılığı üzerindeki etkisini araştırmak ve kolon kanserinde klinik önemini belirlemektir.

DENEYİM SİYASETİ Üç kolon kanser hücre hattı, HCT116, THC8307 ve HT29 kullanılmıştır. Bmal1'in kolon kanser hücrelerinin çoğalmasını kontrol etmedeki rolü, hem in vitro hem de in vivo olarak test edilmiştir. MTT ve kolon oluşumu analizleri, kolon kanser hücrelerinin oksaliplatin duyarlılığını belirlemek için gerçekleştirilmiştir. Akış sitometrisi, hücre döngüsü dağılımındaki değişiklikleri ve apoptoz oranını incelemek için kullanılmıştır. Bmal1'in aşırı ifadesinde aşağı akışta ifade edilen proteinler, batı blot analizi ile belirlenmiştir. İmmünohistokimya, oksaliplatin tabanlı rejimlerle tedavi edilen 82 arşivlenmiş kolon kanseri tümöründe Bmal1 ifadesini analiz etmek için kullanılmıştır.

SONUÇLAR Bmal1'in aşırı ifadesi, üç kolon kanser hücre hattında ve HCT116 hücre modeli in vivo'da kolon kanser hücrelerinin çoğalmasını inhibe etmiş ve kolon kanserinin oksaliplatin duyarlılığını artırmıştır. Ayrıca, birincil tümörlerinde yüksek Bmal1 seviyelerine sahip kolon kanseri hastalarının genel hayatta kalma süresi, düşük Bmal1 seviyelerine sahip hastalara kıyasla önemli ölçüde daha uzundur (27 vs. 19 ay; P = 0.043). Yüksek Bmal1 ifadesine sahip hastalarda progresyon-serbest hayatta kalma da, düşük Bmal1 ifadesine sahip hastalara kıyasla önemli ölçüde daha uzundur (11 vs. 5 ay; P = 0.015). Mekanik olarak, Bmal1'in etkisi, G2-M duraklamasını düzenleyen ve ATM yolunu etkinleştiren yeteneğiyle ilişkilidir.

SONUÇ Bmal1, kolon kanseri için yeni bir prognostik biyomarker olarak potansiyelini göstermektedir ve bu, kolon kanseri tedavisinde yeni bir hedef olabileceğini düşündürmektedir.


Evolution of an HIV glycan–dependent broadly neutralizing antibody epitope through immune escape

Nötralizasyon antikorları, önleyici HIV-1 aşıları için kritik bir rol oynamaya adaydır. Aşı yoluyla geniş çapta nötralizasyon (BCN) antikorları uyandırmaya yönelik çabalar başarısız oldu, ancak enfeksiyonun birçok yılında doğal olarak bu antikorları geliştiren küçük bir birey grubu vardır. Bu antikorların nasıl ortaya çıktığı ve viral evrimin bu yanıtları şekillendirmedeki rolü bilinmemektedir. Burada, iki HIV-1 enfekte bireyin, gp120 kabuk proteininde Asn332 glikanına yönelik BCN antikorları geliştirdiğini gösteriyoruz. Bu glikan, ilk enfekte eden virüste yoktu. Ancak, bu BCN epitopunun 6 ay içinde evrimleştiğini, daha önceki virüs türüne özgü antikorlardan kaynaklanan bağışıklık kaçışının sonucu olarak glikanın 332. konuma kaymasına yol açtığını gösteriyoruz. Hem 332. amino asitinde glikanı olmayan virüsler, Asn332 bağımlı BCN monoklonal antikor PGT128'e (referans 8) karşı dirençliydi, hem de bu glikanı edinen kaçışmış varyantlar duyarlıydı. Büyük diziler ve nötralizasyon verilerinin analizi, bulaşıcı alt tip C virüslerinde 332 glikanının PGT128'e karşı dirençle ilişkili olarak önemli ölçüde düşük temsili olduğunu gösterdi. Bu bulgular, erken antikorlar ve viral kaçış arasındaki dinamik etkileşimin, korunmuş BCN antikor epitoplarının evrimini yönlendirdiğini vurgular.


Sir2-Independent Life Span Extension by Calorie Restriction in Yeast

Kalori kısıtlaması, birçok organizmada yaşlanmayı yavaşlatır ve ömrü uzatır. Mayada, yaşlanmayı yavaşlatan Sir2'yi etkinleştirerek bir mekanizma açıklaması önerilmiştir. Burada, kalori kısıtlamasıyla ilişkili uzun ömürlülüğün çoğunu sağlayan Sir2'ye bağımlı olmayan bir yolun tespit edildiğini bildiriyoruz. FOB1'in silinmesi ve SIR2'nin aşırı ifadesi, yaşlı anne hücrelerde toksik rDNA dairelerinin seviyelerini azaltarak ömrü uzattıkları bulunmuştur. Kalori kısıtlamasını bu genetik müdahalelerden herhangi biriyle birleştirerek, şimdiye kadar bildirilen en uzun ömürlü mayayı elde ediyoruz. Ayrıca, hem Sir2 hem de Fob1'in eksikliği olan hücrelerde kalori kısıtlamasının, Sir2'nin mevcut olduğu hücrelere kıyasla daha büyük bir ömür uzatma etkisi sağladığını buluyoruz. Bu bulgular, Sir2 ve kalori kısıtlamasının, mayada ve belki de daha yüksek ökaryotlarda uzun ömürlülüğü teşvik etmek için paralel yollar üzerinde çalıştığını göstermektedir.


The Effect of Submaximal Exercise Preceded by Single Whole-Body Cryotherapy on the Markers of Oxidative Stress and Inflammation in Blood of Volleyball Players

Araştırmanın amacı, voleybolcuların kanında antioksidan enzim aktivitesi, lipit peroksidasyon ürünlerinin konsantrasyonu, toplam oksidatif durum ve sitokin seviyeleri üzerindeki tek seferlik bütün vücut kriyoterapi (WBC) uygulamasının etkisini belirlemektir. Çalışma grubunu, ekstrem soğuk hava (-130°C) ile egzersizden önce kriyoterapi uygulanan 18 erkek profesyonel voleybolcu oluşturdu. Kan örnekleri, WBC'den önce, kriyoterapi prosedüründen sonra, WBC egzersizinden sonra ve kontrol egzersizinden (WBC olmadan egzersiz) önce ve sonra beş kez alındı. Katalaz aktivitesi, kontrol egzersizinden sonra istatistiksel olarak anlamlı olarak arttı. Ayrıca, katalaz ve süperoksit dismutaz aktivitesi, WBC egzersizinden sonra kontrol egzersizinden sonra (P < 0.001) daha düşüktü. WBC egzersizinden sonra, IL-6 ve IL-1β seviyeleri de kontrol egzersizinden sonra (P < 0.001) daha düşüktü. Elde edilen sonuçlar, egzersizden önce kriyoterapi uygulamanın bazı antioksidan ve anti-enflamatuar özelliklere sahip olabileceğini düşündürmektedir. Oksidatif stres ve enflamatuar işaretler arasındaki ilişkiler, egzersiz ve WBC'ye yanıt olarak kan sistemine sitokinlerin salınımında reaktif oksijen türlerinin katkısını destekleyebilir.


Incidence of childhood distal forearm fractures over 30 years: a population-based study.

ÇOCUKLARDA DISTAL KÖPÜK KEMİK KIRIKLARININ ORANINDAKİ DEĞİŞİM

Distal ön kol kırıklarının çocuklarda zirve zamanı, ergenlik büyüme patlamasının zamanı etrafında gerçekleşir, muhtemelen fiziksel aktivite bu geçici kemik kütlesi eksikliği nedeniyle artar ve maksimum kemik büyümesi sırasında kalsiyum talebi artar. Fiziksel aktivite veya diyet değişiklikleri, bu nedenle, ön kol kırığı riskini etkileyebilir.

HEDEF, YÖNTEM, VE HASTALAR

Rochester, Minnesota'daki nüfusa dayalı bir çalışma, 1969-1971, 1979-1981, 1989-1991 ve 1999-2001 yılları arasında distal ön kol kırıkları olan 35 yaşın altındaki bireyler arasında.

Ana Çıktı Ölçümü

Dört zaman dilimi için tahmin edilen distal ön kol kırıklarının yıllık yaş ve cinsiyet ayarlanmış oranları.

SONUÇLAR

Benzer şekilde yaş ve cinsiyet ayarlanmış yıllık oranlar, 1969-1971'den 1979-1981'e ve 1989-1991'e kadar 263.3 (güven aralığı [GR], 231.1-295.4) ile 322.3 (GR, 285.3-359.4) olarak artarken, 1999-2001'de 372.9 (GR, 339.1-406.7) ile düzeldi. Yaş ayarlanmış oranlar, 1999-2001'de 1969-1971'e kıyasla erkeklerde %32 (409.4 [GR, 359.9-459.0] vs 309.4 [GR, 259.3-359.5]; P=0.01) ve kadınlarda %56 (334.3 [GR, 288.6-380.1


Tolerance of whole-genome doubling propagates chromosomal instability and accelerates cancer genome evolution.

UNLABELLED Genomun tamamının çiftleşmesinin kromozomal istikrarsızlığa (CIN) ve tümör evriminin katkısı belirsizdir. Biz, istikrarlı bir diploid kolon kanseri öncülünden uzun süreli kültürlenen izogenik tetraploid hücrelerin uzun süreli kültürünü kullanarak, genom çiftleşmesi olayının zaman içindeki genom istikrarı üzerindeki etkisini araştırıyoruz. Nadir olarak hayatta kalan ve genom çiftleşmesini atlatan hücreler, kromozom anormalliklerine karşı artan tolerans sergiler. Tetraploid hücreler, kromozomal veya sayısal CIN'in per kromozom artmış sıklıklarını göstermez. Bununla birlikte, tetraploid hücrelerde toleranslı fenotip, kromozom anormalliklerinin hücre başına çiftleşmesiyle birlikte, özellikle tetraploidlerde kromozom değişikliklerinin evrimini sağlar, bu da genomik olarak karmaşık kolon kanseri tümörlerinde görülen kromozomal değişiklikleri yeniden canlandırır. Son olarak, genom çiftleşmesi olayı, iki bağımsız kohortta çoklu analizlerde erken evre hastalığın yeniden nüks serbest hayatta kalma ile bağımsız olarak öngörür [keşif verileri: risk oranı (HR), 4.70, 95% güven aralığı (CI), 1.04-21.37; doğrulama verileri: HR, 1.59, 95% CI, 1.05-2.42]. Bu veriler, genom çiftleşmesinin toleransının kanser genomunun evrimini sürüklemede önemli bir rol oynadığını vurgular. ÖNEMLİLİK Çalışmamız, kolon kanseri evriminin önemini aydınlatmaktadır. Gösteriyoruz ki, tetraploid hücreler hızlı genom değişiklikleri geçirir ve kromozomal istikrarsız tümörlerde görülen genetik değişiklikleri yeniden canlandırır. Ayrıca, genom çiftleşmesi olayının bu hastalık türünde yeniden nüks serbest hayatta kalma ile ilişkili olduğunu da kanıtlıyoruz.


Alzheimer’s Disease Risk Gene CD33 Inhibits Microglial Uptake of Amyloid Beta

Transmembran protein CD33, sialik asit bağlayan bir immünoglobulin benzeri lektin olup, doğuştan gelen bağışıklık sistemini düzenler ancak beynede bilinen bir işlevi yoktur. Daha önce, CD33 geninin Alzheimer hastalığı (AD) için bir risk faktörü olduğunu gösterdik. Burada, AD beyininde mikroglial hücrelerde CD33'ün artan ifadelerini gözlemledik. AD beyininde hem CD33 ifadesini hem de çözünmez amiloid beta 42 (Aβ42) seviyelerini azaltan CD33 SNP rs3865444'ün küçük aleli, AD'ye karşı koruma sağlar. Ayrıca, CD33-iyileştirilmiş mikroglial sayıları, AD beyininde çözünmez Aβ42 seviyeleri ve plak yükü ile pozitif bir korelasyon gösterdi. CD33, mikroglial hücre kültürlerinde Aβ42'nin alımını ve temizlenmesini engelledi. Son olarak, beyinlerdeki çözünmez Aβ42 seviyeleri ve amiloid plak yükü, APP(Swe)/PS1(ΔE9)/CD33(-/-) farelerinde belirgin şekilde azaltıldı. Bu nedenle, CD33'ün devre dışı bırakılması Aβ patolojisini hafifletir ve CD33 inhibisyonu, AD için yeni bir tedavi yöntemi olabilir.


Aluminum fluoride stimulates surface protrusions in cells overexpressing the ARF6 GTPase

ADP-ribozasyon faktörü (ARF) 6 GTP bağlayıcı proteininin etkili işlevini incelemek için, HeLa hücrelerine vahid tip, epitope etiketli ARF6 ile transfekte ettik. Daha önce ARF1 GTPazını dolaylı olarak aktive ettiği gösterilen alüminyum florür (AIF) tedavisi, ARF6 transfekte edilmiş hücrelerde hem ARF6 hem de aktin'in diskret noktalara, plazma zarında yeniden dağıtılmasına neden oldu, zaman içinde giderek daha fazla çıkıntılı hale geldi. AIF'in etkileri geri dönüştürülebilir, vahid tip ARF6 transfekte edilmiş hücrelere özgü ve GTPaz kusurlu ARF6 ifade eden hücrelerde gözlemlenen hücre çıkıntılarına benziyordu. Önemli olan, ARF6 transfekte edilmiş hücrelerde gözlemlenen çıkıntılar, RhoA ve Rac1 transfekte edilmiş hücrelerde gözlemlenen artmış stres lifleri ve zar kıvrımları ile farklıydı. Çıkıntı oluşturan hücrelerde, makropinositoz ve çıkıntılı yapılar içindeki membran geri dönüşümünün belirgin bir uyarılması vardı. Buna karşılık, bu hücrelerde transferin alımında bir engel veya klathrin AP-2 komplekslerinin dağılımında bir değişiklik tespit edilmedi. AIF tarafından tetiklenen, ARF6 bağımlı çıkıntılı yapılar oluşumunu, sitokalasin D ve lipoksijenaz yolu inhibitörleri engelledi. Bu gözlemler, plazma zarını ve alttaki sitoskeleti şekillendirmede yeni bir rol için ARF6 GTPazının önemini destekliyor.


A longitudinal diffusion tensor imaging study assessing white matter fiber tracts after sports-related concussion.

Sporla ilişkili kafa travmasının (SRC) yapısal hasarın derecesi, iyileşme süreci, uzun vadeli etkiler ve oyuna geri dönüş kararı için kritik öneme sahiptir. Bu uzun süreli çalışmada, kafa travması sonrası 2 gün, 2 hafta ve 2 ay içinde beyaz madde (WM) lif demeti bütünlüğünü değerlendirmek için yayılım tensör görüntüleme (DTI) kullandık. Katılımcılar, tıbbi olarak teşhis edilmiş SRC'ye (bilinç kaybı yok) sahip sağ eli erkek üniversite teması spor atletleriydi (20.2 ± 1.0 yaş). Kontrol grubu olarak sağ eli erkek üniversite teması olmayan spor atletleri (19.9 ± 1.7 yaş) seçildi. Kafa travması olan atletlerde (n=12; eşleştirilmiş t-testi, tract tabanlı mekansal istatistikler; p<0.025) 2 günlük zaman noktasında, 2 haftalık sonrası zaman noktasına kıyasla radyal yayılım (RD) anlamlı olarak arttığını bulduk. Arttırma, iç kapsülün (IC) arka ucu, IC'nin retrolentik bölümü, alt uzunluk fasikülü, alt ön-ocak fasikülü (sagittal stratum) ve ön talamik radyasyonun yayıldığı sağ yarımküre vokseller kümesinde görüldü. Post-hoc, tek değişkenli, grup arası (kontroller vs. kafa travması olan) karma etkiler analizi, kümede 2 günlük zaman noktasında kontrollere kıyasla anlamlı olarak daha yüksek RD olduğunu (p=0.002) gösterdi, 2 aylık zaman noktasında da benzer bir yönde bir eğilim vardı (p=0.11). Aynı kümedeki fraksiyel anizotropi (FA) sonuçları, RD'ye benzer ancak ters bir desene sahipti; FA, 2 günlük ve 2 aylık zaman noktalarında sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında azaldı. Kafa travması olan ve kontrol atletler arasında 2 haftalık zaman noktasında ne RD ne de FA açısından istatistiksel bir fark bulunmadı. Bu sonuçlar, 72 saat sonrası artan RD ve azaltılmış FA hipotezini desteklemektedir, ardından iyileşme 2 haftadan uzun sürebilir. RD, kafa travmasını ölçmek için hassas bir ölçüm gibi görünüyor.


HIV–1 Infects Multipotent Progenitor Cells Causing Cell Death and Establishing Latent Cellular Reservoirs

HIV, CD4(+) T lenfositlerinin tükenmesine ve fırsatçı enfeksiyonların gelişmesine neden olan kronik bir enfeksiyona yol açar. Virüsün yayılmasını engelleyen ilaçlara rağmen, HIV enfeksiyonu, HAART'a (yüksek etkin antiretroviral terapi) dirençli ve bağışıklık tepkisine karşı dirençli bilinmeyen enfekte hücre rezervleri nedeniyle iyileştirilmesi zor olmuştur. Burada, enfekte bireylerden alınan CD34(+) hücreleri ve vahşi tip HIV'in in vitro çalışmaları kullanarak, CD34(+) çok yönlü hematopoietik öncül hücrelerin (HPC) enfeksiyonunu ve yok edilmesini gösterdik. Bazı HPC'lerde, hücre kültüründe stabil olarak varlığını sürdüren, farklılaştırma faktörleri tarafından aktive edilen viral gen ifadesine kadar sabit bir şekilde devam eden latent enfeksiyon tespit ettik. Tek bir raporlayıcı HIV, in vitro'da latent enfekte hücreleri doğrudan tespit ederek, aktif ve latent olarak enfekte farklı HPC popülasyonlarının varlığını doğruladı. Bu bulgular, HIV kemik iliği patolojisi ve HIV'in kalıcı enfeksiyonu neden olduğu mekanizmaların anlaşılması açısından büyük önem taşımaktadır.


The human long non-coding RNA-RoR is a p53 repressor in response to DNA damage

Stres durumunda, tümör baskılayıcı p53 seviyesinin önemli ölçüde yükseldiği iyi bilinmektedir. Ancak, kapsamlı çalışmalarına rağmen, stresle tetiklenen p53 düzenlenmesinde önemli rol oynayan faktörler arasındaki alt mekanizma hala tam olarak anlaşılmamıştır. İnsan lincRNA-RoR (RoR) p53'ün güçlü bir negatif düzenleyici olduğunu gösteren kanıtlar sunuyoruz. MDM2'nin ubiquitin-proteasom yolu ile p53'ün parçalanmasına neden olduğu gibi, RoR p53'ün çevirisini doğrudan etkilemek için heterojen nükleer ribonükleoprotein I (hnRNP I) ile etkileşime girer. Önemli olan, p53 baskılaması için gerekli ve yeterli olan 28 bazlık bir RoR dizisi, hnRNP I bağlama motiflerini içerir. Ayrıca, RoR'ün p53 tarafından tetiklenen hücre döngüsü duraklaması ve apoptozu inhibe ettiğini gösteriyoruz. Son olarak, RoR-p53 otoregülasyon geri besleme döngüsünü gösteriyoruz, burada p53, RoR'ün transkripsiyonel olarak ifade edilmesini tetikler. Bu sonuçlar, RoR-hnRNP I-p53 ekseninin, hücrelerin çeşitli streslere daha iyi yanıt vermesine yardımcı olmak için ek bir gözetim ağı oluşturabileceğini öne sürmektedir.


Experimental and clinical studies on lactate and pyruvate as indicators of the severity of acute circulatory failure (shock).

Arteriyel kan içindeki laktat (L) ve piruvat (P) içeriğindeki artış, deneysel ve klinik şok durumlarında incelendi ve bu artışların oksijen eksikliği ve kalıcı hasar ölçütleri olarak ne kadar etkili olduğu araştırıldı. Wistar sıçanlarda kanamalı şok üretmek için standartlaştırılmış bir yöntem kullanıldı. 4 saatlik kanama süresi boyunca, sıçanın oksijen tüketimi kontrol değerinin yaklaşık %40'ına düşürüldü, pH 7.39'dan 7.08'e düştü ve buna paralel olarak L 0.80 mm'den 6.06 mm'ye ve P 0.07 mm'den 0.18 mm'ye yükseldi. Birikmiş oksijen borcu, log L ile (r = 0.50; P < 0.0005) korelasyon gösterdi ve her ikisi de hayatta kalma ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi. Birikmiş oksijen borcu ve hayatta kalma arasındaki korelasyon, hem P ile hem de hesaplanan laktat-piruvat oranı (L/P) ve fazla laktat (XL) değerleriyle karşılaştırıldığında daha yüksek değildi. Parçalı korelasyon analizi, P'nin ölçümünün veya L/P veya XL'in hesaplanmasının tahmin gücünü artırmadığını gösterdi...


Virtual microdissection identifies distinct tumor- and stroma-specific subtypes of pancreatic ductal adenocarcinoma

Pankreas duktal adenokarsinom (PDAC), 5 yıllık hayatta kalma oranı %4 olan ölümcül bir hastalıktır. PDAC'ın temel özelliklerinden biri, tümör spesifik moleküler bilgiyi yakalamayı zorlaştıran geniş stromal katılımıdır. Burada, bu sorunu çözmek için, çeşitli PDAC gen ifadesi mikroarray verilerine kör kaynak ayrımı uyguladık, bu veriler birincil tümör, metastatik ve normal örnekleri içerir. Tümör, stromal ve normal gen ifadesini dijital olarak ayırarak, iki tümör alt tipini tanımladık ve doğruladık, bunlardan biri daha kötü sonuçla ilişkili 'temel benzeri' alt tiptir ve mesane ve meme kanserlerinde bulunan temel tümörlerle moleküler olarak benzerdir. Ayrıca, 'normal' ve 'aktifleştirilmiş' stromal alt tiplerini tanımladık, bunlar bağımsız olarak prognostiklerdir. Sonuçlarımız, PDAC'ın moleküler yapısına dair yeni içgörüler sunar, bu bilgiler terapileri özelleştirmek veya klinik ortamda karar desteği sağlamak için kullanılabilir, burada terapilerin seçimi ve zamanlaması kritik öneme sahiptir.


Inducible nitric oxide synthase in pulmonary alveolar macrophages from patients with tuberculosis

Nitrik oksit üretiminin yüksek çıkış yolu, özellikle Mycobacterium tuberculosis gibi çeşitli patojenlere karşı fareleri korumaya yardımcı olur. Bununla birlikte, kan hücrelerinden kültürlenen hücreler üzerine yapılan çalışmalar, insan mononükleer fagositlerin karşılık gelen indüklenebilir nitrik oksit sintez enzimi (iNOS;NOS2) ifade edebileceği konusunda tartışmalı hale gelmiştir. Bu çalışma, bronkopulmoner lavajdan doğrudan sabitlenen alveoler makrofajları incelemiştir. 11 hastadan 11'inde, tedavi edilmemiş, kültür pozitif akciğer tüberkülozlu hastalarda, burada insan NOS2'ye özgü olduğu belgelenen bir antikorla reaksiyona giren ortalama %65 makrofaj bulunmuştur. Buna karşılık, klinik olarak sağlıklı beş hastadan her birinde bronkoalveolar lavaj hücrelerinin ortalama %10'u pozitif çıkmıştır. Tüberküloz hastalarının makrofajları, NOS2'ye karşı boyama ile aynı oranda diyaforaz aktivitesi göstermiştir, bu da diyaforaz reaksiyonunun kesinlikle NOS2 ifadesine bağlı olduğu deney koşullarına göre. Bronkoalveolar lavaj örnekleri de NOS2 mRNA'sını içermektedir. Bu nedenle, klinik olarak aktif Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonu olan insanların akciğerlerindeki makrofajlar sıklıkla katalitik olarak yetkin NOS2 ifade etmektedir.


The use of mouse models to understand and improve cognitive deficits in Down syndrome

Son yıllarda, Down sendromlu (DS) bireylerdeki bilişsel bozulma için terapötik yaklaşımlar geliştirmek amacıyla fareler üzerinde yapılan çalışmalarla önemli ilerlemeler kaydedildi. Bu incelemede, ilaç testleri için hedef sonuçları temsil eden farelerdeki fenotipleri, bilişsel bozuklukları değerlendirmek için kullanılan davranışsal testleri ve klinik denemelerde test edilmesi muhtemel veya şu anda ön klinik çalışmalarda kullanılan çeşitli ilaçların bilinen etki mekanizmalarını kısaca açıklıyoruz. Bu farklı ilaçların trisomik beynin hedeflerinin ve etkilenen yollarının dağılımındaki örtüşmeler, Down sendromu araştırmaları ve ilaç geliştirme için yeni yollar öneriyor.


position-specific gap penalties

Yaygın olarak kullanılan ilerici çoklu sıralı hizalama yönteminin duyarlılığı, farklı protein dizilerinin hizalanması için büyük ölçüde geliştirilmiştir. Öncelikle, kısmi hizalamalarda her bir diziye bireysel ağırlıklar atanır, böylece benzer diziler aşağı çekilirken en farklı olanlar yukarı çekilir. İkincisi, amino asit değiştirme matrisleri, hizalanacak diziler arasındaki farklılıklara göre farklı hizalama aşamalarında değişir. Üçüncüsü, kalıntı-özgü boşluk cezaları ve hidrofobik bölgelerde yerel olarak azaltılmış boşluk cezaları, potansiyel döngü bölgelerinde yeni boşlukların açılmasını teşvik eder, düzenli ikincil yapı yerine. Dördüncüsü, boşlukların açıldığı erken hizalamalarda bulunan pozisyonlar, bu pozisyonlarda yeni boşlukların açılmasını teşvik etmek için yerel olarak azaltılmış boşluk cezalarına tabi tutulur. Bu değişiklikler, ücretsiz olarak erişilebilen yeni bir program olan CLUSTAL W'ye dahil edilmiştir.


Pedestrian Detection via Periodic Motion Analysis

Infrared (ve renk) sensörlerden elde edilen videolarda yaya tespit etmek için algoritmalar açıklıyoruz. Yürüyüşe dayalı iki yaklaşım öneriyoruz. İlk yaklaşım, hesaplama açısından verimli periyodiklik ölçümleri kullanır. Diğer yöntemlerden farklı olarak, iki kademeli hipotez test adımı kullanarak döngüsüz pikselleri filtreleyerek döngüsel hareket frekansını tahmin eder, böylece hem radyal hem de yanal yürüyüş yönleri için iyi çalışır. Periyodun çıkarılması, sensör gürültüsüne ve karmaşık arka plana karşı verimli ve sağlamdır. Şekil ve hareketi birleştirmek için, ikinci yöntemde döngüsel deseni bir ikili diziye dönüştürmek için Maksimal Ana Yürüyüş Açısı (MPGA) uyumu kullanılır. Bu, hizalama gerektirmez ve bir Faz Kilit Döngüsü kullanarak periyodu sürekli olarak tahmin eder. Her iki yöntem de, boyut, hareket yönü, kare hızı ve dizi uzunluğuna bağlı performansın ölçülmesini içeren deneysel sonuçlarla değerlendirilir.


Seroepidemiological survey of feline retrovirus infections in cats in Taiwan in 1993 and 1994.

Tayvan'da üç felin retrovirüsü (FIV, FeLV ve FSV) enfeksiyonlarının yaygınlığını araştırmak için, 1993 ve 1994 yıllarında veteriner hastaneleri, bir yetiştirme çiftliği ve bir sokak hayvan barınağından toplam 75 kan örneği topladık. Bu örneklerde anti-FIV ve FSV antikorlarının ve FeLV-p27 antijeninin varlığını, dolaylı immünofloresans ve/veya enzimatik bağlanmış emici testler kullanarak inceledik. Tüm FIV pozitif serum örnekleri sokak kedilerinden elde edildi ve genel FIV pozitif oranı %4'tü. Genel FSV ve FeLV pozitif oranları sırasıyla %28 ve %1.3'tü. Bu sonuçlara, diğerlerinin daha önce yaptığı seroepidemiyolojik anketlerle birlikte bakıldığında, FIV ve FeLV enfeksiyonlarının Tayvan'da ABD veya Japonya'dan daha düşük olduğu ortaya çıktı. Buna karşılık, Tayvan'da FSV enfeksiyonunun yaygınlığı Japonya'ya kadar yüksekti.


Notch targets and their regulation.

Notch reseptörünün aktivitesiyle tetiklenen proteolitik parçalanmalar, Notch iç etki alanını serbest bırakır, bu da çekirdeğe girerek hedeflerin transkripsiyonunu etkinleştirir. Transkripsiyon değişiklikleri bu yolun ana çıktısıdır. Bununla birlikte, Notch çıktıları farklı hücre tiplerinden hücre tipine açıkça değişir. Bu incelemede, Notch hedefleri hakkındaki mevcut anlayışı, transkripsiyon düzenlenmelerine dahil olan mekanizmaları ve farklı hücre tiplerinde farklı hedef setlerinin etkinleştirilmesinin altında yatan faktörleri tartışıyoruz.


Extraction and Analysis of Multiple Periodic Motions in Video Sequences

Periyodik veya tekrarlayan hareketlerin analizi, insan ve hayvan aktivitelerinin tanınması ve sınıflandırılması gibi birçok uygulamada yararlıdır. Mevcut periyodik hareketlerin analizi için yöntemler öncelikle mekansal bilgi kullanarak hareket yörüngelerini çıkarır ve ardından bunların periyodik olup olmadığını belirler. Bu yaklaşımlar çoğunlukla özellik eşleştirme veya mekansal korelasyon üzerine kuruludur, bunlar genellikle uygulanamaz, güvenilmez veya hesaplama açısından zorlayıcıdır. Bu makalede, tüm video dizisini zaman-frekans analizi temel alan yeni bir yaklaşım sunuyoruz. Birden fazla periyodik yörünge çıkarılır ve dönemleri aynı anda tahmin edilir. Periyodik şekilde hareket eden nesneler, mekansal alan bilgisi kullanılarak çıkarılır. Sentetik ve gerçek diziler üzerinde yapılan deneyler, bu yaklaşımın yeteneklerini gösterir.


MicroRNA-21 is up-regulated in allergic airway inflammation and regulates IL-12p35 expression.

Alerjik hava yolu iltihabı, gen ve protein ifade düzeylerinde belirgin yerinde değişikliklerle karakterize edilir, ancak bu süreçte mikroRNA'lar (miRNA'lar), yeni bir anahtar mRNA düzenleyici moleküller ailesi, rolünün henüz rapor edilmedi. Yüksek hassasiyetli bir mikroarray tabanlı yaklaşım kullanarak, doksisiklin ile indüklenen akciğer spesifik IL-13 transgenik farelerde (alerjik hava yolu iltihabı ile) ve kontrol farelerle karşılaştırıldığında farklı ifade düzeylerine sahip 21 miRNA belirledik. Özellikle, indüklenen IL-13 transgenik farelerde miR-21'in aşırı ifade edildiğini ve miR-1'in kontrol farelere kıyasla düşük ifade edildiğini gözlemledik. Bu bulgular, iki bağımsız alerjen indüklenmiş alerjik hava yolu iltihabı modeli ve IL-4 akciğer transgenik farelerde doğrulanmıştır. IL-13 ile indüklenen miR-21 ifadesi, IL-13Ralpha1 bağımlı olsa da, alerjen ile indüklenen miR-21 ifadesi, büyük ölçüde IL-13Ralpha1 ve STAT6 bağımsız olarak aracılanmaktadır. Önemli olan, tahmin algoritmaları, IL-13 ile düzenlenmiş akciğer transkriptleri arasında potansiyel doğrudan miR-21 hedefleri olarak tanımladığı, örneğin IL-12p35 mRNA'sı, bu da IL-13 transgenik farelerde azalmıştır. Pre-miR-21'in dozaj bağımlı olarak, bir raporör vektörün hücresel ifadesini, IL-12p35'in 3'-sonlu bölgesini içeren bir taşıyıcı ile inhibe etti. Ayrıca, miR-21 bağlanma sitelerini IL-12p35'in 3'-sonlu bölgesinde mutasyona uğratmak, miR-21 ile aracılanan baskıyı ortadan kaldırdı. Özetle, alerjik hava yolu iltihabında bir miRNA imzası belirledik, bu da miR-21'i, Th hücre polarizasyonu ile ilişkili bir molekül olan IL-12'yi düzenler.


COPD: epidemiology, prevalence, morbidity and mortality, and disease heterogeneity.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), hem Amerika Birleşik Devletleri'nde hem de dünyada ciddi bir sağlık ve ekonomik yük olmaya devam ediyor. KOAH'ın risk faktörleri arasında sigara içmek, mesleki maruz kalmalar, hava kirliliği, hava yollarının aşırı duyarlılığı, astım ve belirli genetik varyasyonlar gibi iyi bilinenler var, ancak neden %20'den az sigara içenlerin önemli hava yolu tıkanıklığı geliştirdiği gibi birçok soru hala yanıtlanmayı bekliyor. KOAH'ın kesin tanımları değişiyor ve genellikle bir doktorun sorunu doğru bir şekilde teşhis etmesine bağlı. Bu KOAH tanımı farklılıkları, nüfusun KOAH tahminlerinde büyük etkilere neden olabilir. Ayrıca, KOAH'ın birkaç farklı hastalık süreci temsil ettiği ve potansiyel olarak farklı müdahaleler gerektirdiği yönünde kanıtlar ortaya çıkıyor. Dünyanın çoğunda, KOAH yaygınlığı ve ölüm oranı hala artıyor ve özellikle kadınlarda ve ergenlerde sigara kullanımındaki artışa yanıt olarak muhtemelen devam edecek. Sigara bırakma ve önleme, KOAH eğitimi ve erken tespit, ve daha iyi tedavi kaynaklarına odaklanmak, bu önemli morbidite ve mortalite nedenine karşı devam eden çabalarımızda en çok fayda sağlayacak.


Changing geographic ranges of ticks and tick-borne pathogens: drivers, mechanisms and consequences for pathogen diversity

Coğrafi aralıkları değişen keneler ve kenelerle taşınan patojenler, küresel ve yerel çevresel (dahilinde iklimsel) değişikliklere bağlıdır. Bu incelememizde, kenelerin ve kenelerle taşınan patojen tür ve sülalelerinin aralıklarındaki değişiklikleri yönlendiren sürücüler hakkında mevcut bilgileri, temel üreme sayıları (R0) üzerindeki etkileri ve kenelerin ve kenelerle taşınan patojenlerin uygun ortamlara girmesine izin veren dağılma mekanizmaları aracılığıyla araştırıyoruz. Lyme hastalığının vektör ve ajanının genişleyen coğrafi dağılımını bir örnek olarak kullanarak, aralık genişleme sürecinde kenelerle taşınan patojen çeşitliliğinin ne bekleyebileceğini inceliyoruz ve bu, şu anda gözlemlenenlerle karşılaştırılıyor. Son olarak, son yıllarda gözlemlenen keneler ve kenelerle taşınan patojenlerin filogeografyasında geçmiş nüfus ve aralık genişleme ve daralmaların nasıl yansıtılabileceğini araştırıyoruz ve sonuç olarak, şu anda değişen keneler ve kenelerle taşınan patojen aralıkları ve çeşitliliği ile filogeografik analizlerin birleştirilmiş çalışmasının, gelecekteki istilalar ve çeşitlilik desenlerini daha iyi tahmin etmemize yardımcı olabileceğini belirtiyoruz.