Compromised intestinal epithelial barrier induces adaptive immune compensation that protects from colitis.

JAM-A (F11r tarafından kodlanan) geninden yoksun fareler, artan ince bağırsak epitel geçirgenliği, bakteriyel geçiş ve yükseltilmiş kolonik lenfosit sayıları sergiler, ancak kolit geliştirmezler. İnce bağırsak epitel geçirgenliğinin artmasına yanıt olarak adaptif bağışıklık sisteminin katkısını araştırmak için, F11r(-/-)Rag1(-/-) farelerinin akut kolite karşı duyarlılığını inceledik. F11r(+/+)Rag1(-/-) farelerinde adaptif bağışıklığın önemsiz katkıları gözlemlenmesine rağmen, F11r(-/-)Rag1(-/-) fareleri mikroflora bağımlı kolitte artmış duyarlılık gösterdi. T hücre alt gruplarının ortadan kaldırılması ve sitokin analizleri, F11r(-/-) farelerde TGF-β üreten CD4(+) T hücrelerin koruyucu bir rol oynadığını ortaya koydu. Ayrıca, JAM-A'nın kaybı, CD4(+) T hücrelerine ve TGF-β'ye bağımlı olarak mukozal ve serum IgA'nın yükselmesine neden oldu. F11r(+/+)Igha(-/-) farelerindeki IgA'nın yokluğu hastalığı etkilemedi, ancak F11r(-/-)Igha(-/-) fareler, akut yaralanma indüklenen kolitte belirgin olarak artmış duyarlılık gösterdi. Bu veriler, ince bağırsak bariyer bozukluğu koşullarında akut kolite karşı adaptif bağışıklık sistemi ile sağlanan koruyucu bir rol olduğunu ortaya koymaktadır.


Apoptosis and chemoresistance in transgenic cancer models

Çoklu ilaç direnci, klinik onkolojide hala çözülmemiş bir sorundur. On yıl önce, hücre içi hedeflerine ulaşmadan önce bile, çeşitli biyokimyasal olarak ilişkili olmayan antikanser ilaçlarına direnç kazandırdığı gösterilen hücre atık pompalarını kodlayan genler tespit edildi. Daha yakın zamanda, birçok ilacın ortak bir apoptoz programı indüklediği ve bu programda meydana gelen mutasyonların da çoklu ilaç direncine neden olabileceği anlaşıldı. Ancak, bu "hasar sonrası" ilaç direnci fenotipine apoptoz kusurlarının katkısını kapsamlı bir şekilde değerlendirmek teknik olarak karmaşıktır ve bu da apoptozun terapi ile ilişkili hücre ölümündeki genel önemine dair belirsizliklere yol açmıştır. Örneğin, hasta örnekleri üzerinde yapılan korelasyon analizleri, biyopsi malzemesinde bilinmeyen arka plan mutasyonları nedeniyle sınırlıdır ve kanser hücre hatları üzerinde yapılan testler, fizyolojik olmayan koşullar nedeniyle yanıltıcı olabilir. Bu kısıtlamaları aşmak için, tedavi sonucunu incelemek amacıyla, daha erişilebilir bir transjenik kanser modeli kullanmayı amaçladık. Burada, hücre kültürü tabanlı testlerin olası sakıncalarını tartışıyoruz, genetik olarak mühendisleştirilmiş farelerin potansiyel model sistemleri olarak öne çıkan özelliklerini vurguluyoruz ve doğal ortamlarında tedavi yanıtlarını incelemek için bir dizi birincil lenfoma üzerinde genetik olarak tanımlanmış lezyonlarla donatılmış erişilebilir bir transjenik fareler modeli tanımlıyoruz.


NC-100717: a versatile RGD peptide scaffold for angiogenesis imaging.

Moleküler yollar ile ilişkili hedefleme, in vivo görüntüleme teknolojileri kullanılarak hastalık patolojisi tespitinde büyük potansiyele sahiptir. Angiogenezin başlatılması, neovaskülerleşmenin ilerlemesi için endotel hücrelerinin etkinleştirilmesi ve göçü gerektirir. Endotel hücreleri, çeşitli hücre yapışma reseptörleri olan ekstraselüler matrisle spesifik etkileşimler yoluyla ilişkilendirilir, bunlara integrinler denir. RGD (arginin-glisin-asparajin) tripeptid dizisine sahip peptidler, alfaVbeta3 ve alfaVbeta5 integrinlerine yüksek bağlanma yeteneği ile bilinir, bu integrinler angiogenezle ilişkilidir. Burada, RGD içeren peptid NC-100717'nin sentezini ve bu ara maddeden türetilen bir dizi moleküler sondanın in vitro bağlanma afinitesini sunuyoruz.


Dose-dependent effect of statins on the incidence of acute kidney injury after cardiac surgery.

ARKA PLAN Akut böbrek hasarı (AKH), kardiyak cerrahi sonrası artan morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. YÖNTEMLER 2.104 ardışık hastada koroner arter anjiyoplasti veya kalp kapakçığı cerrahisi sırasında statin tedavisi ile postoperatif AKH'nin daha düşük bir insidansının olup olmadığını değerlendirdik. Akut böbrek hasarı, cerrahi sonrası 48 saat içinde serum kreatininin baz çizgiden mutlak olarak 0,3 mg/dL veya göreceli olarak %50'den fazla artması veya postoperatif hemodiyaliz gerektirmesi olarak AKH ağı tanımına göre tanımlandı. Propensite puanları, statin ve statin olmayan tedavi grupları arasındaki farklılıkları ayarlamak için kullanıldı. Tüm statinler, eşdeğer doz simvastatin'e dönüştürüldü ve yüksek doz (≥40 mg) ve düşük doz (<40 mg) statin grupları oluşturmak için medyanla bölündü. SONUÇLAR 2.104 hastadan 1.435'i (68%) statin alıyordu (638 yüksek doz) ve 495'i (24%) AKH geliştirdi (yüksek dozda %25 vs düşük dozda %40 vs statin almayanlarda %35; p=0,014). Tahmini ön operatif glomerüler filtrasyon hızı (p=0,003), diyabet melitüsü (p=0,02), kalp kapakçığı ile veya olmadan koroner arter anjiyoplasti (p=0,024), kardiyopulmoner bypass süresi (p=0,001) ve intraaortik balon pompa (p=0,055) AKH'nin bağımsız tahmincileriydi. Propensite ayarlamasıyla statin tedavisi, postoperatif AKH ile ilişkili değildi (odds oranı 0,79; %95 güven aralığı 0,59-1,06; p=0,11 yüksek doz vs statin almayanlar). Tüm AKH bağımsız tahmincilerine tam ayarlama yapıldıktan sonra sonuçlar değişmedi. Statinler, postoperatif hemodiyaliz insidansında da etkiye sahip değildi (yüksek dozda %0,8 vs


Comparison of allogeneic vs autologous bone marrow–derived mesenchymal stem cells delivered by transendocardial injection in patients with ischemic cardiomyopathy: the POSEIDON randomized trial.

Mesenkimal kök hücreleri (MSCs), izemik kardiyomiopati (ICM) tedavisinde bir tedavi yöntemi olarak değerlendirilmektedir. Hem otolog hem de allogenik MSC terapileri mümkündür; ancak güvenilirliği ve etkinliği karşılaştırılmamıştır.

Amaç: Otolog MSC'lerle karşılaştırıldığında allogenik MSC'lerin ICM'den kaynaklanan sol ventrikül (LV) disfonksiyonu olan hastalarda aynı derecede güvenli ve etkili olup olmadığını test etmektir.

Tasarım, Yer ve Hastalar: ABD'de bir tercihen bakım hastanesinde, 2 Nisan 2010 ile 14 Eylül 2011 tarihleri arasında, 30 ICM'den kaynaklanan LV disfonksiyonu olan hastaya uygulanan allogenik ve otolog MSC'lerin (POSEIDON çalışması) rastgele karşılaştırmalı bir aşama 1/2 çalışması.

Intervansiyon: 10 LV bölgesine 20 milyon, 100 milyon veya 200 milyon hücre (her doz seviyesinde 5 hasta) transendokardiyal kök hücre enjeksiyonu ile verildi.

Ana Sonuç Ölçümleri: 30 gün sonrası kateterizasyon sırasında önceden tanımlanmış tedavi ilişkili ciddi yan etkilerin (SAE) oluşma oranı. Etkinlik değerlendirmeleri 6 dakika yürüyüş testi, egzersiz zirve VO2, Minnesota Kalp Hastalığıyla Yaşamak Anket (MLHFQ), New York Kalp Birliği sınıfı, LV hacimleri, ejeksiyon fraksiyonu (EF), erken güçlenme defekti (EED; enfarktüs boyutu) ve küreleşme endeksi içerir.

Sonuçlar: 30 gün içinde, her grupta (tedavi ilişkili SAE oranı %6.7) 1 hasta kalp yetmezliği için hastaneye yatırıldı, bu da 25% olarak belirlenen durdurma olay oranı altındaydı. 1 yıllık SAE oranı allogenik grupta %33.3 (n=5) ve otolog grupta %53.3 (n=8) (P=0.46) idi. 1 yıl sonra, tüm allogenik alıcılar arasında ventriküler aritmi SAE'si gözlemlenmedi, ancak otolog grupta 4 hasta (%26.7) (P=0.10) vardı. Baz çizgisine göre, otolog


Periosteal bone formation--a neglected determinant of bone strength.

Düşük vücut kütlesine sahip yaşam formları, dalların alt yüzeyinde veya dik yamaçlarda yerçekimine aldırış etmeden avlanabilirler. Daha büyük hayvanlar için, akşam yemeği avı ve başka birinin yemeği olmaktan kaçınmak için mücadele, yerçekimine karşı hızlı hareket gerektirir. Bu ihtiyaç, uzun kemiklerin levier işleviyle karşılanır, üç boyutlu biyomekanik mühendislik ustalık eserleri, malzemeleri ve yapısal tasarımları sayesinde sertlik ve esneklik, güç ve hafiflik gibi çelişkili özellikleri elde ederler.1 Malzemenin sertliği, kolajen tip I'in üçlü sarmal yapısının hidroksiapatit kristalleriyle kaplanmasından kaynaklanır, bu da . . .


Triglyceride depletion of brown adipose tissue enables analysis of mitochondrial respiratory function in permeabilized biopsies.

Mitozomal işlevleri üzerine yapılan araştırmalar, özellikle obezite ve ilişkili patolojilerin gelişimi ve/veya ilerlemesinde mitozomalın önemli bir rol oynadığını giderek daha fazla kanıtlamıştır. Klasik olarak, kahverengi yağ dokusu (BAT) mitozomal işlevi, ya mitozomal enzimlerin seviyeleri/aktiviteleri ölçülerek ya da izole mitozomal solunumu ölçülerek değerlendirilmiştir. Mitozomalın izolasyonu avantajlı değildir çünkü önemli zaman ve doku miktarı gerektirir ve doku homojenizleri, mitozomalın hücre içindeki biyokimyasal ve fiziksel bağlantılarını bozar. Burada, BAT biyopsilerinde mitozomal solunum durumlarını analiz etmek için yeni ve verimli bir protokol tanımladık. Bu protokol, içsel trigliserit tüketimini takip eden doku geçirgenliğine dayanmaktadır. Yaklaşık 17 mg ıslak ağırlık gerektirerek doku gereksinimlerini azaltmanın yanı sıra, önerilen protokol, fosforlasma (OXPHOS), fosforlasma olmayan (LEAK) ve eşsiz (ETS) durumlar da dahil olmak üzere tüm mitozomal solunum durumlarının analizini mümkün kılmıştır. Ayrıca, kompleks I, kompleks II ve sitokrom c için substratların kullanımı da dahil olmak üzere bu özellikler, mitozomal bütünlüğünü ve hazırlama etkinliğini doğrulamıştır. Bu nedenle, burada açıklanan protokol, insan ve hayvan modellerindeki küçük BAT bölgelerinin fizyolojik sorularına cevap verme olasılıklarını artırır ve bu da sağlıklı ve hastalıklı durumlarda mitozomal işlevi düzenleyen mekanizmaları ortaya çıkarmaya yardımcı olacaktır.


HES-1 preserves purified hematopoietic stem cells ex vivo and accumulates side population cells in vivo.

KSL hücre popülasyondaki c-Kit+Sca-1+Lin- (KSL) hücreler arasında, yetişkin kemik iliğinde en saf hematopoetik kök hücre popülasyonu CD34(düşük/-) hücrelerdir. Burada, retrovirüs ile CD34(düşük/-)c-Kit+Sca-1+Lin- (34-KSL) hücrelerine HES-1 geninin, Notch reseptörünün aşağı akışında işlev gören bir temel heliks-döngü-heliks transkripsiyon faktörü kodlayan geni, ve embriyonik nöral kök hücrelerin büyüme evresinde anahtar bir molekül, aktarıldığını gösteriyoruz. Ayrıca, HES-1 ile aktarılan 34-KSL popülasyonundan türetilen hücrelerin, her alıcı fare kemik iliğinde KSL popülasyonda 3.5- ve 7.8 kat daha yüksek oranlarda, negatif Hoechst boya boyaması ile karakterize edilen ve CD34(düşük/-) profiline sahip projenleri ürettiğini gösteriyoruz. Sonuç olarak, HES-1 34-KSL kök hücrelerinin uzun vadeli yeniden yapılandırma hematopoetik aktivitesini ex vivo korur. 34-KSL popülasyondaki HES-1 proteininin, gereksiz hücre bölünmesinden önce, yani retrovirüs aktarımı olmadan, yükseltilmesi, hematopoetik kök hücrelerin mutlak genişlemesi için güçlü bir yaklaşım olabilir.


Measuring Absolute RNA Copy Numbers at High Temporal Resolution Reveals Transcriptome Kinetics in Development.

Transkript düzenlemesi, hücre fonksiyonu için kritik öneme sahiptir ve düzensiz düzenlemesi hastalıklara yol açabilir. Transkriptomun araştırılması için teknolojilere rağmen, transkript kinetiklerine dair kapsamlı bir anlayış eksikliği, nicel biyolojiyi sınırlamaktadır. Bu, embriyonik gelişimde özellikle keskin bir zorluktur, çünkü hızlı gen ifadesi değişiklikleri hücre kader kararlarını belirler. Xenopus embriyolarında ultra yüksek frekanslı örnekleme ve dizgi okumalarının mutlak normalizasyonu ile, mutlak transkript sayılarında pürüzsüz gen ifadesi eğrileri sunuyoruz. Yaklaşık insan gebeliğinin ilk 8 haftasına denk gelen bir gelişim döneminde, transkript kinetikleri sekiz siparişte değişebilir. İfade dinamiklerine göre genleri sıraladığımızda, "zaman içinde eş ifade" ortak gen fonksiyonunu tahmin eder. Şaşırtıcı bir şekilde, tek bir parametre, karakteristik zaman ölçeği, transkript kinetiklerini küresel olarak sınıflandırır ve gelişimle ilişkili genleri hücresel metabolizma ile ilişkili genlerden ayırt eder. Genel olarak, analizimiz, annelik ve embriyonik transkriptlerin yeniden düzenlenmesine dair önceden görülmemiş içgörüler sunar ve nicel biyoloji yapabilme yeteneğimizi yeniden tanımlar.


Inflammasome activation by adenylate cyclase toxin directs Th17 responses and protection against Bordetella pertussis.

İnflammasom tarafından aracılık edilen IL-1beta üretimi, belirli otoenflamatuar hastalıkların ortaya çıkmasında rol oynayan doğuştan bağışıklık eksikliklerine merkezi bir rol oynamaktadır ve aynı zamanda otoimmüniteyi aracılık eden IL-17 üreten CD4(+) T (Th17) hücrelerinin oluşumuyla da ilişkili olabilir. Bununla birlikte, enfeksiyona karşı adaptif bağışıklığı tetiklemede inflammasomun rolü ele alınmamıştır. Bu makalede, inflammasom tarafından aracılık edilen IL-1beta'nın Bordetella pertussis enfeksiyonuna karşı koruyucu bağışıklık oluşturmada kritik bir rol oynadığını ve Th17 hücrelerinin oluşumunu teşvik ettiğini gösteriyoruz. Fareli solunum zorluk modeli kullanarak, B. pertussis enfeksiyonunun seyrinin IL-1R tip I eksik (IL-1RI(-/-)) farelerde önemli ölçüde kötüleştiğini gösterdik. Adenil siklaz toksini (CyaA), B. pertussis tarafından salgılanan ve virülansın ana faktörü olan bir faktörü, dendritik hücrelerde güçlü bir IL-1beta üretimi tetikleyerek kaspaz-1 ve NALP3 içeren inflammasom kompleksi aktivitesini sağlıyor. Mutant toksinler kullanarak, CyaA ile aracılık edilen kaspaz-1 aktivitesinin adenil siklaz enzimi aktivitesine değil, CyaA'nın por oluşturma kapasitesine bağlı olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, CyaA, sağlıklı farelerde ancak IL-1RI(-/-) farelerde değil, antijen-özgü Th17 hücrelerinin oluşumunu teşvik ediyor. Ayrıca, bakteriyel yükün IL-17 eksik farelerde arttığını gözlemledik. Bulgularımız, B. pertussis'in virülans faktörü olan CyaA'nın, NALP3 inflammasomunu aktive ederek doğuştan IL-1beta üretimini teşvik ettiğini ve bu sayede T hücre yanıtlarını Th17 alt tipine doğru polarize ettiğini gösteriyor. Ayrıca, ev sahibi bağışıklığı altetmenin yanı sıra, bulgularımız CyaA'nın IL-1beta ile aracılık edilen Th17 hücrelerini teşvik edebileceğini ve bu hücrelerin solunum yolundan bakterilerin temizlenmesine katkıda bulunabileceğini öne sürüyor.


Infection and apoptosis as a combined inflammatory trigger.

Enflamatuar fagositoz, mikroorganizma patojenlerinin ve enflamatuar olmayan fagositoz, apoptoz hücrelerinin her ikisi de kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır, ancak enfeksiyonun doğrudan sonucu olarak apoptoz geçiren ev sahibi hücrelerin tanıması ile ilişkili doğuşsal bağışıklık tepkilerinin sonuçları net değildir. Bu durumda, doğuşsal bağışıklık sistemi, apoptoz hücrelerinden ve enfekte eden patojenden gelen karışık sinyallerle karşı karşıyadır. Apoptoz hücrelerinin tanınması aşağıda nükleer reseptör aktivasyonu ile ilişkilendirilirken, enfeksiyon sırasında harekete geçen tipik enflamatuar reseptörler Toll-like reseptörlerdir. İki sinyal bir araya geldiğinde, yeni bir dizi olay gerçekleşir; bu, bir alt küme enflamatuar yanıt genlerinin transrepresyonu ile başlar ve enfekte eden patojenin temizlenmesi ve enfeksiyon sırasında ev sahibi dokuya meydana gelen hasarın onarılması için en uygun olan T yardımcı-17 adaptif bağışıklık yanıtının indüklenmesiyle sona erer.


Chronic lymphocytic leukemia with t(14;19)(q32;q13) is characterized by atypical morphologic and immunophenotypic features and distinctive genetic features.

(14;19)(q32;q13) içeren t(14;19), B-lenfosit malignanslarında tespit edilen nadiren görülen bir kromozomal anormalliktir. 14 vaka kronik lenfositik lösemi/küçük lenfositik lümor (CLL/SLL) ile ilişkili (14;19)(q32;q13) t(14;19)(q32;q13) klinikopatolojik, kromozomal ve moleküler genetik özelliklerini açıklıyoruz. Tüm hastalar (10 erkek ve 4 kadın) lenfositizme sahipti; 10'unda lenfadenopati vardı. Kan ve kemik iliği lenfositleri çoğunlukla küçüktü, ancak sitolojik ve immünofenotipik olarak atipikti. Tüm vakalarda, t(14;19) neoplastik kök hücre hattında bulunmuştu; tek bir anormallik olarak 4 vakada görülmüştü. 10 vaka ek kromozomal anormalliklere sahipti, bunlara 9'unda trisomi 12 ve 7'sinde karmaşık kromozomlar dahildi. Fluoresan in situ hibridizasyon, tüm vakalarda IGH@/BCL3 füzyon genini gösterdi. Tüm vakalarda IGHV genleri mutasyonsuzdu, ancak sadece 7'sinde ZAP70 ifade ediliyordu. 7 vaka, IGHV4-39'u tercih etti. Sonuçlarımız, (14;19)(q32;q13) t(14;19)(q32;q13) ile tanımlanmış, belirgin klinikopatolojik ve genetik özelliklere sahip CLL/SLL alt bir grubunu işaret ediyor. Ayrıca, (14;19) erken, belki de birincil bir genetik olayın göstergesi olabilir.


Risk factors for the development of gallstone recurrence following medical dissolution. The British-Italian Gallstone Study Group.

## Amaç
Nonsürjik tedavi sonrası safra taşı tekrarı için risk faktörlerini değerlendirmek.

## Tasarım
Bir çok merkezli kohortun prospektif takip çalışması.

## Yer
Birleşik Krallık ve İtalya'daki altı gastroenteroloji birimi.

## Katılımcılar
Doğrulanmış safra taşı çözülmesi sonrası nonsürjik terapi (bile asitleri veya ekstrakorporel şok dalgası litotripsi artı bile asitleri) alan 163 hasta, 6 aylık aralıklarla ultrason ve klinik değerlendirme ile en fazla 6 yıl (orta değer 25 ay; aralık 6-70 ay) kadar takip edildi.

## Sonuç Ölçümleri
Cinsiyet, yaş, boy, kilo, vücut kitle indeksi, safra taşı ile ilgili değişkenler (safra taşı sayısı, çapı, semptom varlığı, tam taş temizliği için geçen aylar), tedavi yöntemleri (bile asit tedavisi, ekstrakorporel şok dalgası litotripsi) ve takip ile ilgili değişkenler (kilo değişikliği, non-steroidal anti-enflamatuar ilaçlar, statinler kullanımı, hamilelikler ve/veya östrojen kullanımı) tek değişkenli ve çok değişkenli analizler ile olası safra taşı tekrarı risk faktörleri olarak değerlendirildi.

## Sonuçlar
Takip döneminde 45 safra taşı tekrarı gözlemlendi. Tekrarlama oranında anlamlı bir artışa neden olan tek değişkenler çoklu birincil safra taşları ve safra taşlarının çözülmesi için geçen süre oldu. Takip sırasında safra kesesi çamuru görünümü de safra taşı tekrarı gelişimi ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi. Statin veya non-steroidal anti-enflamatuar ilaç kullanımı tekrarlamayı önlemede koruma sağlamadı.

## Sonuç
Birincil tek taşlı hastalar, safra taşı için nonsürjik tedavinin en iyi adaylarıdır, çünkü safra taşı tekrarı riski düşüktür. Biliyer çamur oluşumunun ve birincil taşların çözülmesi için geçen sürenin tekrarlama ile pozitif ilişkisi, bu durumun patogenezi için bozuk safra kesesi hareketliliğinin rolünü dolaylı olarak doğrulayabilir.


Deletion of the developmentally essential gene ATR in adult mice leads to age-related phenotypes and stem cell loss.

Gelişimsel anormallikler, kanser ve erken yaşlanma, her biri DNA hasar yanıtı (DDR) kusurlarıyla bağlantılıdır. ATR kontrol noktası düzenleyicisi mutasyonları, farelerde (pregastrasyon letalitesi) ve insanlarda (Seckel sendromu) gelişimsel kusurlar neden olur. Burada, yetişkin farelerde ATR'nin ortadan kaldırılmasının dokusal homeostaz kusurlarına ve yaşa bağlı fenotiplerin hızlı ortaya çıkmasına yol açtığını gösteriyoruz. Histolojik ve genetik analizler, ATR'nin silinmesinin sürekli hücre çoğalması gerektiren dokularda akut hücre kaybına neden olduğunu göstermektedir. Önemli olan, ATR geni çıkarma farelerindeki timik atrofiye, alopesi ve saç dökülmesinin, dokuya özgü kök ve öncül hücrelerde dramatik azalmalarla ve dokunun yenileme ve homeostatik kapasitesinin tükenmesiyle ilişkili olmasıdır. Genel olarak, bu çalışmalar, yetişkinlerde bir gelişimsel olarak önemli DDR geninin silinmesiyle azaltılan yenileyici kapasitenin, yaşa bağlı fenotiplerin erken ortaya çıkmasına yeterli olduğunu öne sürmektedir.


Conventional and monocyte-derived CD11b(+) dendritic cells initiate and maintain T helper 2 cell-mediated immunity to house dust mite allergen.

Dendritik hücreler (DC'ler), alerjik hava iltihabının oluşmasında kritik bir rol oynar, ancak bu görevi yerine getiren DC alt kümesinin ne olduğu belirsizdir. CD64 ve MAR-1 boyama tekniklerini kullanarak, CD11b(+) monositik kökenli DC'leri (moDC'ler) geleneksel DC'lerden (cDC'ler) güvenilir bir şekilde ayırdık ve solunum ve lenf düğümü (LD) DC'lerinin, ev tozu akarı (HDM) soluması üzerine antijen alımı, göç ve sunum testlerini inceledik. Anaen CD11b(+) cDC'ler, ancak CD103(+) cDC'ler, HDM'ye özgü T hücrelerinde Th2 hücre bağışıklığı in vitro ve astım in vivo indükledi. Flt3l(-/-) farelerinde, tüm cDC'lerin eksik olduğu çalışmalar, moDC'lerin de Th2 hücre bağışıklığı indüklemede yeterli olduğunu, ancak sadece yüksek dozda HDM verildiğinde ortaya koydu. moDC'lerin ana işlevi, zorlama sırasında akciğerde proenflamatuar sitokin ve alerjen sunumuydu. Bu nedenle, göç eden CD11b(+) cDC'leri, LD'de Th2 hücre bağışıklığı indükleyen ana alt küme olarak tanımladık, moDC'ler ise akciğerde alerjik iltihabı düzenledi.


Interplay between the dividing cell and its neighbors regulates adherens junction formation during cytokinesis in epithelial tissue.

Hücre bölünmesi sırasında adherens birleşimleri (AJs) nasıl oluştuğunu araştırmak büyük ölçüde keşfedilmemiştir. Burada, AJ oluşumunun sitokinezi ile koordine edildiğini ve bölünen hücre ile komşuları arasında bir etkileşim üzerine dayandığını bulduk. Sitokinetik halkanın daralması sırasında, komşu hücreler yerel olarak Myosin II biriktirir ve kız kardeş hücre arayüzünün başlangıç geometrisini belirlemek için gerekli kortikal gerilimi üretir. Ancak, komşu hücre zarları AJ oluşumunu engeller. Midbody oluşumu ve buna paralel olarak komşu hücrelerin çekilmesi üzerine, Arp2/3'e bağlı aktin polimerizasyonu, midbody tarafından yönlendirilir ve bölünme sonrası AJ geometrisini korur ve son AJ uzunluğunu ve epitel hücre düzenini düzenler. Öneriyoruz ki, epitellerde sitokinezi çok hücreli bir süreçtir, ve bölünen hücre ile komşuları arasındaki işbirliği, doku bütünlüğünü korurken AJ oluşumunu uzamsal ve zamanlamalı olarak kontrol eden iki katmanlı bir mekanizma tanımlar.


Cancer stem cells in solid tumours: accumulating evidence and unresolved questions

Kötü huylu tümörler, devasa bir kanser yükü ve önemli bir terapötik zorluktur. Kanser kök hücresi (KRH) hipotezi, bu tümörlerin çoğunda görülen terapötik direnci ve uyku davranışını açıklamak için çekici bir hücre mekanizması sunar. Çeşitli katı tümörlerin hiyerarşik olarak düzenlendiği ve farklı bir alt popülasyonda KRH'ler tarafından desteklendiği konusunda giderek artan kanıtlar vardır. KRH hipotezine doğrudan kanıtlar, son zamanlarda epitel tümörjenizisi üzerine fareler üzerinde elde edilen modellerle ortaya çıkmıştır, ancak alternatif heterojenlik modelleri de uygulanabilir gibi görünmektedir. KRH'lerin klinik önemi hala temel bir soru olsa da, ilk bulgular spesifik hedeflemenin mümkün olabileceğini göstermektedir.


The structure of the follistatin:activin complex reveals antagonism of both type I and type II receptor binding.

TGF-beta ligandları, tip I ve II reseptörleri aracılığıyla hücre farklılaşması ve büyüme yanıtlarını uyarmak için sinyalleşir. Follistatin gibi ligand antagonisti, sinyalleşmeyi engeller ve fizyolojik yanıtların düzenlenmesinde kritik rol oynar. Burada, yüksek bağlılıklı antagonist follistatin ile bağlanmış TGF-beta liganı aktivin A'nın yapısını rapor ediyoruz. İki follistatin molekülü, aktivini sararak onu nötralize eder; bu, liganın bir üçte birini ve reseptör bağlanma bölgelerini gömerek. Önceki çalışmalar, tip I reseptör bağlanmasının follistatin tarafından engellenmeyeceğini önermiş olsa da, kristal yapı, follistatin'in N-terminal alanının beklenmedik bir katlanmaya sahip olduğunu ve bu reseptör motifinin evrensel bir kopyasını oluşturarak bu reseptör bağlanma sitesini işgal ettiğini ortaya koyuyor. Aktivin:follistatin kompleksinin oluşumunu, aktivin:follistatin kompleksinin stoikiometrik ve geometrik düzenlenmesinden açıklayabiliriz. Follistatin'in ligana bağlanma şekli, bu büyüme faktörü ailesinin homodimerik ve heterodimerik ligandlarını nötralize etme yeteneğine önemli sonuçlar doğurur.


The activity of siRNA in mammalian cells is related to structural target accessibility: a comparison with antisense oligonucleotides.

siRNA'nın biyolojik aktivitesi, hedef RNA'nın yerel özelliklerine, örneğin yerel RNA katlanmasına etkileniyor gibi görünüyor. Burada, hedef erişilebilirliği ve siRNA'nın hedef geni baskılama derecesi arasındaki ilişkiyi nicel olarak araştırdık. Hedef erişilebilirliği, daha önce deneysel hedef RNA tarama ile tutarlı olduğu gösterilen bir hesaplama yaklaşımı ile değerlendirildi. ICAM-1 mRNA'da iki erişilebilir motif olarak tahmin edilen ve bir erişilemez yapı olarak tahmin edilen bir site seçilerek, ECV304 hücrelerinde ICAM-1 geni ifadelerini baskılamak için siRNA yapıları test edildi. Yerel hedefe bağlı siRNA etkinliği, antisense oligonükleotitlerle (asON) karşılaştırıldı. SiRNA'nın konsantrasyon bağımlılığı, aktif siRNA'ların (IC50 yaklaşık 0,2-0,5 nM) ve etkisiz siRNA'nın (IC50 ≥ 1 mikroM) arasında 1000 katın üzerinde bir fark olduğunu gösteriyor, bu da asON'ların hedef baskılama ile ilgili öngörülen yerel hedef erişilebilirliği arasındaki aktivite deseniyle tutarlı. Si2B siRNA'nın (IC50 = 0,24 nM) son derece yüksek aktivitesi, normal konsantrasyonlarda (>10-100 nM) aktif olarak gösterilen tüm siRNA'ların bu yüksek aktif türe ait olmadığını gösteriyor. Burada açıklanan gözlemler, siRNA için hedef erişilebilirliğini değerlendirmek için bir seçenek sunuyor ve bu da aktif siRNA yapıları tasarlamayı destekliyor. Bu yaklaşım, yüksek verimlilikte çalışabilir ve siRNA'nın biyolojik aktivitesi ile ilgili ek parametreleri içerecek şekilde genişletilebilir.


Rapid accumulation of mutations during seed-to-seed propagation of mismatch-repair-defective Arabidopsis.

Bitki gametlerinin oluşumundan önce gerçekleşen birçok hücre bölünmesi sırasında, apikal meristem ve çiçek öncülleri sürekli endojen ve çevresel mutajenik tehditlere maruz kalmaktadır. Bazı zararlı resesif mutasyonlar, haploid gametofitlerin ve işlevsel olarak haploid erken embriyoların büyümesi sırasında ("haplosuffisans kalite kontrolü") ortadan kaldırılabilir. Bitki genom bakım sistemlerinin çeşitliliği göz önüne alındığında, önceki diploid büyüme sırasında agresif bir kalite kontrolü olduğunu düşündürmektedir. Arabidopsis'te, önceki eşleşmesiz onarım (MMR) sisteminin bitki genetik sadakatinin savunmasındaki önemi hakkındaki bir hipotezi test etmek için, 36 MMR eksik (Atmsh2-1) ve 36 vahşi tip hattı paralel olarak yetiştirildi. Atmsh2-1 hatları, beşinci nesil (G5) bitkilerde morfoloji ve gelişim, verimlilik, çimlenme verimliliği, tohum/silik gelişimi ve tohum seti gibi çeşitli mutasyonlar birikimi gösterdi. Sadece iki Atmsh2-1, ancak tüm 36 vahşi tip hattı G5'te normal görünüyordu. Altı tekrarlı dizi (mikrosatellit) lokusundaki ekleme/silme mutasyonlarının analizleri, her Atmsh2-1 hattının kendi "parmak izi" geliştirmiş olduğunu gösterdi; bu da tek bir hatta en fazla 10 mikrosatellit mutasyonu sonucudur. Bu nedenle, diploid büyüme sırasında MMR, bitki genom bütünlüğü için esastır.


Archaeal chromatin and transcription.

Arkealar, genom sıkıştırma sorunu için farklı, bazen örtüşen ve takas edilebilir çeşitli dizi bağımsız DNA bağlama proteinleri içerir. Bu proteinlerin bazıları, amino asitlere özgü post-translasyonel lizin asetilasyonu veya metilasyonu geçirir, bu da eukariotik kromatin yapısını ve transkripsiyonu düzenleyen histon modifikasyonlarının analoglarına işaret eder. Arkeal transkripsiyon başlatımı, eukariotik RNA polimeraz II (RNAPII) sistemine en yakın benzerliği gösterir, ancak Arkealar, eukariotik kromatinin yeniden düzenlemesi ve RNAPII başlatımını etkinleştiren çok alt birimli komplekslerin homologlarını görünüşte içermez. Buna karşılık, onlar spesifik dizilere sahip düzenleyicilere sahiptirler ki bu düzenleyiciler, bakteriyel paradigma ile benzer bir şekilde, promotör bağlama düzenleyerek arkeal transkripsiyonu baskılayabilir ve belki de etkinleştirebilir. Baskılayıcılar, arkeal TATA kutu bağlama proteini (TBP) ve TFB ile rekabet ederek veya arkeal RNAP ile transkripsiyon başlatım yeri için rekabet ederek arkeal promotörün TATA kutu ve TFB tanı elemanları (BRE) için bağlanırlar. Transkript-özgü düzenlemede, baskılayıcıların transkripsiyon başlatım sitelerine bağlanması, bu sitelerin çok az dizisel korumasını tutarlı kılar. Ancak, çoğu Arkea sadece bir TBP ve/veya TFB'ye sahiptir, bu da bu proteinlerin muhtemelen benzer TATA kutu ve BRE dizilerini yukarıdaki çoğu genin önünde bağlanması gerektiği anlamına gelir. Bu nedenle, TBP ve/veya TFB bağlama rekabetini işlevsel olarak engelleyen baskılayıcılar, transkripsiyon başlatım sitelerine yakın veya uzakta transkript-özgü düzenleyici sitelere ek bağlar yapmalıdır. Arkeal TBP ve TFB'nin transkripsiyon başlatımından sonraki kaderi henüz belirlenmemiştir. RNAPII sisteminin eukariotik karşılıkları ile işlevsel homolojiye dayanarak, arkeal TBP ve muhtemelen de TFB, transkripsiyon başlatımından sonra TATA kutu/BRE bölgesine bağlanmalıdır. Ancak, bu pek olası görünmüyor çünkü bu durum, sadece ilk transkripsiyon başlatım turunda baskılayıcı rekabetini bu bölgeye sınırlayabilir.


Temporal segregation of 4-1BB versus CD28-mediated costimulation: 4-1BB ligand influences T cell numbers late in the primary response and regulates the size of the T cell memory response following influenza infection.

Bu raporda, CD28(-/-) farelerde influenza virüsü enfeksiyonuna karşı CD8 T hücrelerinin ilk genişlemesinin ciddi şekilde engellendiğini gösteriyoruz, oysa 4-1BB ligandı (4-1BBL)(-/-) farelerde influenza virüsü'ne karşı ilk T hücre genişlemesinde herhangi bir kusur yok. Buna karşılık, 4-1BBL(-/-) farelerde D(b)/NP366-374-özgü T hücrelerinin sayısında ikincil yanıtın sonlarında bir azalma görülür. Influenza virüsü'ne ikincil bir meydan okumada, 4-1BBL(-/-) farelerde D(b)/NP366-374-özgü T hücrelerinin sayısı, normal farelere kıyasla azalır, bu da in vivo ikincil yanıt sırasında CD8 T hücre genişlemesinin ilk yanıt seviyesine düşmesine ve buna paralel olarak CTL etkili fonksiyonun azalmasına neden olur. Buna karşın, influenza'ya karşı Ab yanıtları ve ikincil CD4 T hücre yanıtları 4-1BBL eksikliği tarafından etkilenmez. Bu nedenle, CD28 ilk T hücre genişlemesi için kritik öneme sahiptir, oysa 4-1BB/4-1BBL sinyali yanıtın çok daha sonraki aşamalarında T hücre sayılarını etkiler ve hafıza CD8 T hücre havuzunun hayatta kalması ve/veya duyarlılığı için gereklidir.


Functional role of high-affinity anandamide transport, as revealed by selective inhibition.

Anandamid, merkezi kanabinoid reseptörleri için endojen bir ligandır, nöronlarda depolarizasyon sırasında salınır ve hızla nötralize edilir. Anandamidin nötralizasyonu tam olarak anlaşılmamıştır, ancak hücrelere taşınarak veya enzimatik hidroliz yoluyla gerçekleşebilir. N-(4-hidroksifenil)araşidonilamid (AM404) bileşeni, fare nöronlarında ve astrositlerinde in vitro anandamidin yüksek sadakatli birikimini inhibe ettiği gösterilmiştir, bu da bu birikimin taşıyıcı ile taşınmadan kaynaklandığını gösterir. AM404, kanabinoid reseptörlerini aktifleştirmedi veya anandamidin hidrolizini inhibe etmedi, ancak in vitro ve in vivo anandamidin reseptör yoluyla yanıtlarını artırdı. Veriler, anandamidin biyolojik etkilerinin sonlandırılmasında taşıyıcı ile taşınmanın önemli olabileceğini ve potansiyel bir ilaç hedefi olabileceğini göstermektedir.


Silibinin inhibits the invasion of IL-6-stimulated colon cancer cells via selective JNK/AP-1/MMP-2 modulation in vitro.

Silibinin, antihepatotoksik özelliklere ve çok yönlü antikanser kapasitelere sahip bir flavonoiddir. Bu çalışma, silibininin IL-6 uyaran LoVo kolon kanseri hücrelerinin hücre istilasını inhibe etme yeteneğini araştırdı. Silibinin veya JNK inhibitörünün kontrol grubuna kıyasla MMP-2 proteininin ifade düzeyinde 1,6 veya 1,7 kat azalma olduğunu gösteren batı blot verileri elde edildi. Benzer sonuçlar zymografi ve konfokal mikroskopide de gözlemlendi. Silibinin ön tedavisi, AP-1 bağlanma aktivitesini ve AP-1 bağlanması yoluyla MMP-2 promotör aktivitesini ortadan kaldırdığını gösteren EMSA ve luciferaz testi ile AP-1'in bağlanma aktivitesini de ortadan kaldırdı. Son olarak, [(3)H]-timidin entegrasyonu proliferasyon testi ve hücre göçü testi, silibininin IL-6 uyaran LoVo hücre proliferasyonunu ve istilasını inhibe ettiğini gösterdi. Bu bulgular birlikte, silibininin AP-1 bağlanma aktivitesini azaltarak MMP-2 sunumunu azalttığı ve bu nedenle kolon kanseri önleminde yeni bir antimetastatik uygulama olarak silibininin potansiyelini öne sürmektedir.


Immigration cohorts and residential overcrowding in southern California

Göçmenlerin Amerika Birleşik Devletleri'nde artan ikamet süreleri ile yüksek konut sıkışıklık oranlarını ne ölçüde azalttıkları sorusu, doğum kohortlarını göçmen kohortları içinde yerleştiren "çift kohort" yönteminin uygulanmasıyla ele alınır. Bu yöntem, kohortların yaşam döngüsü aşamalarında geçtikçe göçmenlik süresinin etkilerini yaşlanma etkilerinden ayırmaya olanak tanır, bu aşamalarda aile boyutları büyüyebilir veya küçülmektedir. Analiz, kohort eğilimlerinin tek bir anda gözlemlenen kesitsel desenden keskin bir şekilde farklı olduğunu gösterir. Kohortların geliri zamanla önemli ölçüde artar ve bu da konut sıkışıklığının azalmasına katkıda bulunur. Ancak, Hispanik göçmenler arasında görülen kohort eğilimleri, diğerlerinden farklılaşır ve belirli yaş aralıklarında konut sıkışıklığının azalmasının çok daha az olduğunu ve hatta artışlar olduğunu gösterir.


Expression of green fluorescent protein in the ureteric bud of transgenic mice: a new tool for the analysis of ureteric bud morphogenesis.

Ureterik budun büyümesi ve dallanması, nihayetinde toplayıcı dukt sistemin organizasyonu ve metanefrik böbrekteki nefron sayısının sorumlusu olan karmaşık bir süreçtir. Bu sürecin düzenlenmesinde yer alan genler hakkında bazı bilgiler edinilmiş olsa da, ureterik budun hücresel ve moleküler temeli hakkında anlayışımız hala ilkel seviyededir. Ayrıca, böbreğin toplayıcı sistemini oluşturan dallanma ve uzama zamanlaması ve sırası, sabitlenmiş hazırlamaların retrospektif boyama veya mikrodiseksiyonundan elde edilen bilgilere dayanarak sadece çıkarılabilir. Bu konuları araştırmaya yardımcı olmak için, Hoxb7 promotörü altında yeşil floresan protein (GFP) ifade eden transgenik fare hatları geliştirdik. Bu farelerde, GFP, böbreğin gelişimi boyunca böbrekteki her dalın ve yetişkin böbrekteki türevi epitellerin içinde ifade edilir. GFP floresansı, canlı dokuda kolayca görülebildiği için, in vitro kültürlenmiş böbreklerde birkaç gün boyunca ureterik budun büyüme ve dallanma dinamik desenini takip etmemizi sağlar. Konfokal mikroskop kullanarak, üç boyutlu olarak ureterik budun dallanmasını analiz edebiliriz. Bu fareler, normal ureterik bud morfojenizinin karakterizasyonu ve büyüme faktörleri, matris öğeleri ve budun büyümesi ve dallanmasını düzenleyen diğer ajanlara yanıtının araştırılması için son derece güçlü bir araçtır.


Biological properties of herpes simplex virus 2 replication-defective mutant strains in a murine nasal infection model.

Bir fare burun modeli kullanarak herpes simplex virüsü 2 (HSV-2) enfeksiyonunun biyolojik özelliklerini in vivo inceledik. Burun septi dokusu, intranasal (i.n.) aşılamadan sonra wt virüsün ana replikasyon sitesidir. HSV-2 186 syn(+) -1 wt virüsü, her iki burun deliklerinden de 10(4) PFU ve üzeri dozlarda ölümcül ensefalit neden olurken, daha düşük dozlarda hiçbir trigeminal ganglion nöronu latans ilişkili transkript (LAT) için pozitif değildi, bu da latent enfeksiyonun olmamasını gösteriyordu. 186DeltaKpn TK-negatif mutasyon virüsü burun septi dokusunda replikasyon gösterdi ancak sadece bir zaman noktasında trigeminal ganglionlarda düşük seviyede replikasyon görüldü. Trigeminal ganglionlarda in situ hibridizasyon, 10(3) ile 10(6) PFU/nare doz aralığında LAT pozitif nöron sayısının aşılama dozuna orantılı olduğunu gösterdi. Replikasyon bozuk mutasyon virüsü 5BlacZ, burun septi dokusunda replikasyon göstermedi ve aşılama yerinde veya trigeminal ganglionlarda viral DNA'nın tutunması yoktu. Bununla birlikte, 5BlacZ veya çift mutasyonlu dl5-29'un uzak sitelerde aşılanması, i.n. meydan okuma sonrası 186DeltaKpn'in akut replikasyonunu ve latent enfeksiyonunu azalttı. Bu enfeksiyon modeli, HSV-2'nin özelliklerini test etmek için biyolojik bir sistem sağlar ve replikasyon bozuk mutasyon virüslerinin aşılama sitelerinde veya duyusal ganglionlarda tutunmadığını ancak meydan okuma virüsünün latent viral yükünü azaltan bağışıklık koruması sağlayabildiğini gösterir.


The sphingosine-1-phosphate receptor agonist FTY720 modulates dendritic cell trafficking in vivo.

Pro-ila ilaç FTY720, tümograft reddi önleme amacıyla III. aşama klinik denemeleri yürütmektedir. Fosforilasyonun ardından, FTY720, lenfositlerdeki G protein-bağlı sfingozin-1-fosfat reseptörü 1 (S1PR1) hedefler, böylece organlardan çıkışlarını ve enflamatuar alanlara geri dolaşımlarını engeller. Dendritik hücre (DC) trafiği üzerindeki potansiyel etkiler değerlendirilmemiştir. Burada, fareli DC'lerin tüm beş S1PR alt tiplerini (S1PR1-5) ifade ettiğini gösteriyoruz. C57BL/10 fareye FTY720 verilmesi, 24 saat içinde dolaşımdaki T ve B lenfosit sayısını önemli ölçüde azalttı, ancak kan dolaşımındaki DC'leri, 96 saate kadar önemli ölçüde artırdı, oysa lenf düğümleri ve dalaklardaki DC'ler azaldı. Kan içinde transfer edilen, florokrom etiketli eş türlü veya farklı türlü DC'lerin sayıları, FTY720 tedavisi gören hayvanlarda önemli ölçüde arttı, oysa bağışçı kökenli DC'ler ve dalak içindeki ev sahibi naif T hücreleri için tümöstimulatör aktivite azaldı. Seçici S1PR1 aktivasyonu için SEW2871 verilmesi, dolaşımdaki DC sayılarını önemli ölçüde artırdı. Akış analizi, kan dolaşımındaki DC'lerde CD11b, CD31/PECAM-1, CD54/ICAM-1 ve CCR7 ifadelerinin FTY720 verilmesinden sonra azaldığını ortaya koydu. FTY720 ile tedavi edilmiş olgunlaşmamış DC'lerin transendotel göçü, CCR7 ligandı CCL19'a azaldı. Bu yeni veriler, FTY720'nin DC trafiğini modüle etmesinin immün baskılayıcı etkilerine katkıda bulunabileceğini öne sürüyor.


Sustained survivin expression from OX40 costimulatory signals drives T cell clonal expansion.

Sürekli T hücre reseptörü (TCR) ve kostimülatör moleküllerinden gelen sinyallerin, yüksek sayıda etkili T hücresi üretmek için gerekli olduğu düşünülüyor. Burada, OX40 kostimülatörü aracılığıyla sürekli PI3k ve PKB aktivitesinin kontrolünde Survivin'in düzenlendiğini gösteriyoruz. Survivin, mitotik ilerlemeden bağımsız olarak geç G1'de OX40 tarafından tetiklenir ve Survivin'in engellenmesi, T hücrelerinin S fazına geçişini ve bölünmesini baskılar ve apoptoza yol açar. Ayrıca, Survivin'in tek başına ifade edilmesi, kostimülasyon eksikliği olan T hücrelerinin proliferasyonunu geri getirmeye ve apoptozu engellemeye yetecek kadar güçlüdür ve in vivo T hücre genişlemesini kurtarabilir. Survivin, etkili T hücrelerinin büyük miktarlarda birikmesine izin verir, ancak Bcl-2 ailesi proteinleri, aktif bölünme aşamasından sonra T hücrelerinin hayatta kalması için gereklidir. Bu nedenle, kostimülatör sinyallerinden gelen sürekli Survivin ifadesi, T hücre bölünmesini zaman içinde korur ve klonal genişlemenin kapsamını düzenler.


The Combination of Exercise and Respiratory Training Improves Respiratory Muscle Function in Pulmonary Hypertension

PAH'de (pulmoner arteriyel hipertansiyon) artan dispne ve azaltılmış egzersiz kapasitesi, kısmen bozulmuş solunum kas fonksiyonuna bağlanabilir. Bu ileri düzey çalışma, PAH hastalarında egzersiz ve solunum antrenmanının solunum kas gücü ve 6-dakikalık yürüyüş mesafesi (6MWD) üzerindeki etkisini değerlendirmeyi amaçladı. İnvaziv olarak onaylanmış PAH hastaları, 3 haftalık hastanede egzersiz ve solunum antrenmanı programına tabi tutuldu ve bu program, evde 12 haftalık süreyle devam ettirildi. İlaçlar çalışma süresince sabit tutuldu. Kör gözlemciler, temel (I) ve 3. (II) ve 15. (III) haftalarda etkinlik parametrelerini değerlendirdi. Solunum kas fonksiyonu, nonvolitery supramaksimal manyetik frenik sinir uyarımında twitch ağız basıncı (TwPmo) ile ölçüldü. 7 PAH hastası (4 kadın; ortalama pulmoner arter basıncı 45 ± 11 mmHg, orta WHO işlevsel sınıfı 3.1 ± 0.4, idiopatik/ilişkili PAH n = 5/2) dahil edildi. Antrenman programı tüm hastalar tarafından uygulanabilir ve iyi tolere edildi, mükemmel uyumlulukla. TwPmo sırasıyla I: 0.86 ± 0.37 kPa, II: 1.04 ± 0.29 kPa ve III: 1.27 ± 0.44 kPa idi. 6MWD sırasıyla I: 417 ± 51 m, II: 509 ± 39 m ve III: 498 ± 39 m idi. Hem TwPmo (+0.41 ± 0.34 kPa, +56 ± 39 %) hem de 6MWD (+81 ± 30 m, +20 ± 9 %) temel ve son değerlendirme arasındaki dönemde anlamlı bir şekilde arttı (çift karşılaştırma: p = 0.012/<0.001; RM-ANOVA I, II, III'ü dikkate alarak: p = 0.037/<0.001). Egzersiz ve solunum antrenmanı, tıbbi


Dual role of the IL-12/IFN-gamma axis in the development of autoimmune myocarditis: induction by IL-12 and protection by IFN-gamma.

IL-12 ve IFN-gamma birbirlerini pozitif olarak düzenler ve tip 1 enflamatuar yanıtlar, bu yanıtların otoimmün hastalıklarda doku hasarına neden olduğu düşünülür. Otoimmün miokardit gelişimi üzerindeki IL-12/IFN-gamma (Th1) ekseninin rolünü araştırdık. IL-12p40 eksikliği olan fareler, hassas bir arka plan üzerinde miokardite direnç gösterdi. IL-12'nin yokluğunda, oto-spesifik CD4(+) T hücreleri kötü proliferasyon gösterdi ve Th2 sitokin yanıtları arttı. Bununla birlikte, IFN-gamma eksikliği olan fareler, ölümcül otoimmün hastalık geliştirdi ve IL-4R sinyalleşmesini engellemek, IL-12p40 eksikliği olan farelerde miokardite direnç sağlamadı, bu da IL-12'nin, IFN-gamma ve IL-4 gibi etkili sitokinlerden bağımsız bir mekanizma ile otoimmünlüğü tetiklediğini gösterdi. Sonuç olarak, sonuçlarımız, otoimmün miokarditin gelişimi için IL-12/IFN-gamma ekseninin iki yönlü bir kılıç olduğunu öne sürüyor. IL-12, Th1 tipi hücrelerin indüklenmesi/genişletilmesiyle hastalığı aracılık etse de, bu hücrelerden üretilen IFN-gamma, hastalığın ilerlemesini sınırlar.


Somatic and Germline Diversification of a Putative Immunoreceptor within One Phylum: Dscam in Arthropods.

Artropod Dscam, insan Down Sendromu hücre bağlanma molekülünün homologu, sinir ve bağışıklık sistemlerinde kullanılan bir reseptördür. Omurgalılara kıyasla, evrimsel baskı, sinir sistemi farklılaşmasında nöron kimliğini belirlemek için bilinen Dscam çeşitliliğini seçti ve korudu. Bu bölüm, artropodların evrimi ve bağışıklık sisteminde, burada rolü tartışmalı olan Dscam'ın farklı çeşitlenme modlarını inceler. Böcekler ve kabukluların tek Dscam geni, reseptörün değişken kısımlarını kodlayan üç kopyalanmış ekson kümesini etkileyen karşılıklı eşsiz alternatif splice etkisine sahiptir. Dscam geni, 10.000'den fazla izoform üretir. Daha temel artropodlar, örümcekler gibi, Dscam çeşitliliğinin birçoğu (80'den fazla) germline genlerinden kaynaklanır ve bunların yarısı alternatif splice'in sadece bir ekson kümesini etkilediği olasılığa sahiptir. En temel artropodlar, örümcekler gibi, splice olasılığı tespit edilmemiştir, ancak onlarca germline Dscam geni vardır. Çok sayıda germline geninin ifadelerini kontrol etmeye kıyasla, tek bir genin somatik karşılıklı alternatif splice'i, büyük bir Dscam repertuarı ifade etmek için daha basit bir yol sunabilir. Hemositler tarafından ifade edilen Dscam, fagositik bir reseptör olarak kabul edilir, ancak çözeltide de bulunur. Bağlantı mekanizması, fagositik rol, hemosit kimliğini belirleme olası rolü, ifade kinetiği ve RNA splice düzenlemesi hakkında daha fazla bilgi, Dscam çeşitliliğinin bağışıklık ile nasıl ilişkili olduğunu anlamak için gereklidir.


Epidemiology, health-related quality of life and economic burden of binge eating disorder: a systematic literature review

AMAÇ: Binge Yeme Bozukluğu (BED) hakkında epidemiyoloji, sağlık ile ilgili yaşam kalitesi (HRQoL) ve ekonomik yük üzerine sistematik bir inceleme yapmak. YÖNTEMLER: İngilizce dilindeki makaleleri aramak için Medline, Embase, PsycINFO, PsycARTICLES, Academic Search Complete, CINAHL Plus, Business Source Premier ve Cochrane Kütüphanesi veritabanları kullanıldı. Epidemiyoloji araması, 2009-2013 yılları arasında yayınlanan makalelere sınırlandırıldı. Maliyet verileri, 2012 ABD dolarına göre enflasyon ve satın alma gücü paritesi ile düzeltildi. Dahil edilen tüm çalışmaların kalitesi değerlendirildi. SONUÇLAR: 49 makale dahil edildi. Epidemiyoloji verileri 31, HRQoL yükü 16 ve ekonomik yük 7 çalışmada raporlandı. BED tanısı, 4. Baskı Psikolojik Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı (DSM-IV) kriterleri kullanılarak 46 çalışmada kondu. Genel nüfusta BED'in ömür boyu prevalansı 1,1-1,9% (DSM-IV) olarak bildirildi. BED, fiziksel ve zihinsel sağlıkla ilgili HRQoL'nun önemli bir bozulmasıyla ilişkiliydi; Fiziksel ve Zihinsel Bileşen Özetleri Kısa Form 36 puanları sırasıyla 31,1-47,3 ve 32,0-49,8 arasında değişti. Yeme bozukluğu olmayan bireylerle karşılaştırıldığında, BED, artan sağlık hizmeti kullanımı ve maliyetleriyle ilişkiliydi. BED hastaları için yıllık doğrudan sağlık hizmeti maliyetleri 2.372-3.731 ABD doları arasında değişti. SONUÇ: BED, yaşam kalitesini bozan ve sağlık hizmeti kullanımını ve maliyetlerini artıran ciddi bir yeme bozukluğudur. Sınırlı literatür, özellikle BED'in uzun vadeli HRQoL ve ekonomik yükü hakkında daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyduğunu göstermektedir.


Subcellular steroid/nuclear receptor dynamics.

Steroid hormonları, tiroid hormonları, retinoik asitleri ve D vitamini, reseptörlerine bağlanırlar, şimdi steroid/nükleer reseptörler olarak adlandırılanlar, ve reseptör-ligand kompleksleri, ko-faktörler ile birlikte gen transkripsiyonunu tetiklemek veya baskılamak için hücre içi veya nükleus içinde yer değiştirir. Bu nedenle, steroid/nükleer reseptörler, ligand bağımlı transkripsiyon faktörleridir. Yeşil floresan protein (GFP) ve renk varyantlarının gelişiyle, birçok steroid/nükleer reseptörün hücre içi dağılımı, daha önce düşünüldüğünden çok daha dinamik olduğu bulunmuştur, bazı reseptörler sitoplazma ve nükleus arasında gidip gelir. Steroid/nükleer reseptörler, ligansız dağılımlarına göre üç kategoriye ayrılabilir: öncelikle nükleusta olan, sitoplazmada olan ve sitoplazmik ve nükleus dağılımının karışık olanları. Ancak, tüm durumlarda, bir liganın eklenmesi, reseptörlerin neredeyse tamamen nükleusa yer değiştirmesine neden olur. Hormonal uyarı, intranükleus reseptör dağılımını, homojen bir desenden heterojen nokta benzeri bir imgeye dönüştürür. Steroid/nükleer reseptörlere liganın bağlanması, birçok proteinin, ko-faktörlerin de dahil olduğu, reseptör komplekslerinin nükleusta yeniden dağılımına neden olur. Bu odaklı organizasyon, basit DNA bağlama sitleri için ötesindeki daha karmaşık olaylara dahil olabilir. Steroid/nükleer reseptörlerin protein aktiviteleri ve etkileşimleri, tek bir hücre içinde görüntülenebilir ve konumlandırılabilir.


EMT, the cytoskeleton, and cancer cell invasion

Metastatik süreç, yani kanser hücrelerinin vücudun çeşitli bölgelerine yayılarak ikincil tümörler oluşturması, kanser hücrelerinin ana tümörden ayrılmasını ve göçebelik ve invaziv özellik kazanmasını gerektirir. Epitel-mesenkim geçiş (EMT) sürecinde, hücreler yapışkanlık repertuarlarını değiştirmenin yanı sıra, invazif büyüme için gerekli olan membran çıkıntılarının oluşumunu içeren göçebelik ve invaziv özellikleri kazanmak için gelişimsel süreçler kullanır. Bu hücresel değişikliklerin altında yatan moleküler süreçler hala sadece kısmi olarak anlaşılmıştır ve lamellipodlar, filopodlar, invadopodlar ve podozomlar gibi çeşitli göçebelik organelleri daha iyi işlevsel ve moleküler karakterize edilmeyi beklemektedir. Önemli olan, göçebelik membran çıkıntılarının oluşumunu ve EMT ile tümör metastazının süreçleri arasında doğrudan deneysel kanıtların eksikliğidir. Bu incelemede, EMT'nin moleküler süreçleri ve oyuncuları ile invazif membran çıkıntılarının oluşumuyla ilgili son yeni bulguları özetledik.


Different response of human glioma tumor-initiating cells to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors.

Çünkü kanser kök hücrelerinin (tumor başlatıcı hücreler, TIC'ler) birçok tümörün gelişimi, ilerlemesi ve tekrarlaması için sorumlu olduğu düşünülüyor, bu nedenle insan glioblastoma TIC'lerin in vitro duyarlılığını epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) kinaz inhibitörleri (erlotinib ve gefitinib) ve olası moleküler belirleyicileri açısından değerlendirdik. Yedi glioblastoma (GBM 1-7) hücrelerinden izole edilen ve nöral kök hücre izinli koşullarda yetiştirilen hücreler, in vivo tümörjeniklik, tümör kök hücre işaretçileri (CD133, nestin) ifadesi ve çoklu hücre farklılaşma özellikleri açısından karakterize edildi, bu da bu kültürlerin TIC'lerle zenginleştirildiğini doğruladı. TIC kültürleri, erlotinib ve gefitinib'in artan konsantrasyonlarıyla karşı karşıya bırakıldı ve 1-4 gün sonra hayatta kalmaları değerlendirildi. Çoğu durumda, zaman ve konsantrasyon bağımlı hücre ölümü gözlemlendi, ancak GBM 2 her iki ilaca da tamamen duyarsızdı ve GBM 7 yalnızca en yüksek test edilen konsantrasyonlara duyarlıydı. Bir radyoligand bağlanma testi kullanarak, tüm GBM TIC'lerin EGFR ifadesi olduğunu gösterdik. Erlotinib ve gefitinib, tüm GBM'lerde EGFR ve ERK1/2 fosforilasyonu/aktifleşmesini inhibe etti, ancak antiproliferatif yanıt gözlemlenmesine rağmen. Bununla birlikte, temel koşullarda GBM 2 yüksek Akt fosforilasyonu gösterdi ve her iki ilaca da tamamen duyarsızdı, GBM 7 ise sadece en yüksek erlotinib konsantrasyonu test edildiğinde tamamen gefitinib'e duyarsızdı ve Akt inaktivasyonu yalnızca bu konsantrasyonda gözlemlendi, bu da ilacın antiproliferatif etkilerine hassas bir ilişki gösterdi. İlginç bir şekilde, GBM 2'de fosfataz ve tensin homolog ifadesi önemli ölçüde indirgenmişti, bu da ilacın duyarsızlığına neden olabilirdi. Sonuç olarak, glioblastoma TIC'ler anti-EGFR ilaçlarına duyarlıdır, ancak fosfataz ve tensin homolog ifadesi ve Akt inhibisyonu bu etkiye gerekli gibi görünüyor.


Structural features of the interaction of the 3'-untranslated region of mRNA containing exosomal RNA-specific motifs with YB-1, a potential mediator of mRNA sorting.

Daha önce, YB-1'in HEK293 hücre sitoplazmik (S100) ekstraktında bulunan tek protein olduğunu gösterdik, bu protein, her biri yukarıda belirtilen motiflerden (1) ACCAGCCU, (2) CAGUGAGC ve (3) UAAUCCCA içeren RNA kıvrımları ile özel olarak etkileşime girer. Bu motifler, sıklıkla exozomal RNA'da bulunan ve RNA'ları exozomlara hedefleyen potansiyel cis-etkileyici öğeler olarak önerilen motiflerdir. Burada, YB-1'in SEPT14 mRNA'nın 3' uç bölgesindeki (UTR) bir parçasıyla etkileşimleri üzerinde çalıştık, bu parça tüm üç motifi içerir. HEK293 S100 ekstraktından biotinli SEPT14 RNA ile çekilen proteinlerden YB-1'in varlığını kanıtladık. Rekombine YB-1 ile, SEPT14 RNA'nın, her bir RNA molekülü başına 5 molekül protein ile kooperatif bir şekilde bağlanabildiğini bulduk, bu bağlanma, yukarıda belirtilen motiflerin varlığı ile büyük ölçüde kolaylaştırıldı. Motif 1 ve 2 içeren RNA kıvrımları, SEPT14 RNA'nın proteinle bağlanmasını rekabet etti, ancak motif 3 içeren kıvrımlar daha az rekabetçiydi, bu da YB-1'in bu RNA kıvrımlarına olan bağlanma afinitesiyle uyumluydu. YB-1 ile bağlanmış RNA'da, hidrojen radikallerine karşı korunmuş nükleotitler, tüm üç motifte belirlendi, ancak özellikle motif 1 ve 2 içeren kıvrımlar, motiflerin dışında birçok korunmuş nükleotit içeriyordu, bu da bu motiflerin özel ortamlarının YB-1 bağlanmasına önemli ölçüde katkıda bulunduğunu gösteriyor. HEK293 hücre mRNA 3' UTR'lerindeki motif 1-3'ün ortamlarını analiz etmek için RNA-seq verilerinden elde edilen veriler, YB-1'in 3' UTR'lerdeki birincil bağlanma sitelerinin, bu motiflerin bir kısmının yanı sıra özel çevreleri içeren RNA kıvrımları olduğunu ve bu kıvrımların konsensüs sekanslarının türetildiğini gösterdi. Bu bulgularımız, YB-1 ve yukarıda belirt


Periodic screening for breast cancer: the HIP Randomized Controlled Trial. Health Insurance Plan.

Bu makale, ilk meme kanseri tarama denemesinin bulgularını özetler. Deneme, 1963 Aralık ayında tarama etkinliğini araştırmak amacıyla başlatıldı. New York'un Büyük Bölgesi'ndeki Sağlık Sigortası Planı (HIP) katılımcılarından 40-64 yaş arası kadınlar seçildi ve çalışma ve kontrol gruplarına rastgele atandı. Çalışma grubu kadınları tarama için davet edildi, ilk muayene ve üç yıllık tekrarlayan muayeneler için. Tarama, film mamografi (her bir göğüsün cephalokaudal ve yan görüntüleri) ve klinik göğüs muayenesi içeriyordu. Meme kanseri ve meme kanseri ölümleri, tedavi grubu (çalışma vs. kontrol) ve giriş yaş alt grubu tarafından incelendi. Girişten 18 yıl sonra, çalışma grubu, 40-49 ve 50-59 yaşlarında girişte olan kadınlarda kontrol grubuna göre yaklaşık %25 daha düşük meme kanseri ölüm oranına sahipti. Bununla birlikte, büyük ölçüde 40-49 yaşlarındaki alt gruptaki fark, bu kadınların 50. doğum gününden sonra meme kanseri teşhisi konduktan sonra meydana geldi ve 40'lı yaşlardaki kadınları tarama yararlılığı sorgulanabilir.


Staphylococcus aureus infections.

Mikrokok, sınırlı kapsamı ve aktivitesiyle akut supuratif iltihap (flegmon) neden olur, insan sistemine daha geniş ve yoğun etkisi olduğunda ise en şiddetli formları olan septisemi ve pyaemi üretir.1 1880 ve 1882 yıllarında yayınlanan zarif klinik gözlemler ve laboratuvar çalışmaları serisinde, Ogston stafilokok hastalığı ve sepsis ve abses oluşumu üzerindeki rolünü tanımladı.1,2 100 yıldan fazla bir süredir, Staphylococcus aureus insanlarda çok yönlü ve tehlikeli bir patojendir. Hem toplumda edinilen hem de hastanede edinilen stafilokok enfeksiyonlarının sıklıkları sürekli artmaktadır, genel ölüm oranında önemli bir değişiklik olmamasına rağmen. Bu enfeksiyonların tedavisi . . .


Structural overview of the nuclear receptor superfamily: insights into physiology and therapeutics.

Ligand ile düzenlenen transkripsiyon faktörleri olarak, nükleer hormon reseptörleri neredeyse ideal ilaç hedefleridir, hidrofobik, ilaç benzeri moleküllerin bağlandığı iç cebellerle ve iyi karakterize edilmiş ligand tarafından tetiklenen yapı değişiklikleriyle, transkripsiyonel koregulatörleri promotör elemanlarına çekerler. Ancak, tek bir reseptörün kontrolündeki çok sayıda gen nedeniyle, ana zorluk, hastalık sonuçlarını dar bir hedef gen alt kümesi aracılığıyla etkileyen, gen seçici eylemleri olan ligandların belirlenmesidir, reseptörün tüm gen düzenleyici repertuvarı boyunca değil. Burada, steroidal ve nonsteroidal reseptör ligandlarının geliştirilmesine ilişkin kavramları ve bugüne kadar yapılan çalışmaları özetliyoruz, bu da kristal yapılarının, yüksek verimli tarama yöntemlerinin ve yararlı terapötik moleküller bulmak için rasyonel tasarım yaklaşımlarının kullanımını içerir. Seçici reseptör modülatörlerini bulmada karşılaşılan zorluklar, reseptör arası iletişimleri, posttranslasyonel modifikasyonları ve reseptör-protein etkileşimlerini daha iyi anlamayı gerektirir, bu da hedef gen seçiciliği için kullanılabilir.


Differential assembly of inwardly rectifying K+ channel subunits, Kir4.1 and Kir5.1, in brain astrocytes.

İçsel olarak düzleştiren K+ kanal alt birimi Kir5.1, beyinlerde bol miktarda ifade edilir, ancak kesin dağılımı ve işlevi hala büyük ölçüde bilinmemektedir. Kir5.1, retinal glial Müller hücrelerinde Kir4.1 ile birlikte ifade edildiği için, farenin beyninde Kir5.1 ve Kir4.1'in biyokimyasal ve immünolojik özelliklerini karşılaştırdık. İmmünopresipitasyon deneyleri, beynin en az iki Kir kanal alt kümesi ifade ettiğini, heteromerik Kir4.1/5.1 ve homomerik Kir4.1'i önerdi. Belirli antikorlar kullanılarak yapılan immünolabelleme, Kir4.1 ve Kir5.1 alt birimlerinden oluşan kanalların bölgeye özgü bir şekilde bir araya geldiğini gösterdi. Heteromerik Kir4.1/5.1, korteks ve koku bezinin glomerüllerinde tespit edildi. Homomerik Kir4.1, sadece hipokampüs ve talamusta sınırlandırıldı. Homomerik Kir5.1 tespit edilmedi. Kir4.1/5.1 ve Kir4.1 ifadesi sadece astrositlerde, özellikle piamater ve kan damarlarına bakan membran alanlarında veya sinapsları çevreleyen süreçlerde görülüyordu. Hem Kir4.1/5.1 hem de Kir4.1, PDZ alanına sahip sintrofinlerle ilişkili olabilirdi, bu da bu astrosit Kir kanallarının alt hücresel hedeflenmesinde rol oynayabilir. Heteromerik Kir4.1/5.1 ve homomerik Kir4.1'in farklı iyon kanal özellikleri (Tanemoto, M., Kittaka, N., Inanobe, A. ve Kurachi, Y. (2000) J. Physiol. (Lond.) 525, 587-592 ve Tucker, S. J., Imbrici, P., Salvatore, L., D'Adamo, M. C. ve Pessia, M. (2000) J. Biol. Chem. 275, 16404-16407), bu kanalların beyin astrositlerinin K+ tamponlama eyleminde farklı fizyolojik rolleri oynayabileceğini düşündürmektedir.


Low-grade serous ovarian cancer: a unique disease.

Düşük dereceli seröz karsinomlar, tüm seröz yumurtalık karsinomlarının yaklaşık %10'unu oluşturur. Artan bir araştırma kütlesi, bu tümörlerin ve yüksek dereceli seröz yumurtalık karsinomlarının klinik ve moleküler özelliklerinde birkaç önemli farkı ortaya koymuştur. Düşük dereceli seröz yumurtalık tümörü olan hastalar daha genç yaşta teşhis edilir, genel hayatta daha uzun süreler geçirir ve geleneksel kemoterapiye daha düşük yanıt oranlarına sahiptir. Ayrıca, düşük dereceli seröz yumurtalık karsinomları, yüksek dereceli seröz karsinomlardan farklı patolojik ve moleküler özelliklere sahiptir, ancak düşük kötücül potansiyelli seröz tümörlere benzer. Bu, düşük kötücül potansiyelli seröz tümörlerden düşük dereceli seröz karsinomlara kadar bir hastalık devamını düşündürmektedir. Bu hastalığın tedavisinde diğer kemoterapik ajanların, hormonal terapi veya hedefli biyolojik ajanların rolünü belirlemek için düşük dereceli seröz karsinomlara odaklanan daha fazla çalışma gerekmektedir.


Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial.

## Arka Plan

Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) çalışması, benazepril ile amlodipin kombinasyon tedavisinin, benazepril ile hidroklorotiyazid kombinasyonuna kıyasla kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmada daha etkili olduğunu göstermiştir. Kronik böbrek hastalığının ilerlemesinin bu ilaç kombinasyonlarının etkilerini değerlendirdik.

## Yöntemler

ACCOMPLISH, ABD, İsveç, Norveç, Danimarka ve Finlandiya'da gerçekleştirilen çift kör, rastgeleleştirilmiş bir çalışmaydı. Yüksek kardiyovasküler olay riski taşıyan 11.506 hipertansif hasta, merkezi, telefon tabanlı etkileşimli ses yanıt sistemi aracılığıyla 1:1 oranında rastgele benazepril (20 mg) ve amlodipin (5 mg; n=5.744) veya benazepril (20 mg) ve hidroklorotiyazid (12.5 mg; n=5.762) almak üzere atandılar. İlaç dozları, önerilen kan basıncı hedeflerine ulaşmak için hastalara kuvvetli şekilde ayarlandı. Kronik böbrek hastalığının ilerlemesi, önceden belirlenmiş bir son nokta olarak, serum kreatinin konsantrasyonunun iki katına çıkması veya son aşama böbrek hastalığı (estimelenen glomerüler filtreleme hızı <15 mL/dak/1,73 m² veya diyaliz ihtiyacı) olarak tanımlandı. Analiz, niyetle tedavi (ITT) yöntemiyle yapıldı. Bu çalışma, ClinicalTrials.gov'da, NCT00170950 numarasıyla kaydedildi.

## Bulgular

Çalışma erken sona erdi (ortalama takip süresi 2,9 yıl [SD 0,4]) çünkü benazepril ve amlodipin kombinasyonu, benazepril ve hidroklorotiyazid kombinasyonuna kıyasla daha etkiliydi. Çalışma tamamlandığında, 1.000 hastadan 143'ü (1%) takipten kayboldu (benazepril ve amlodipin grubu, n=70; benazepril ve hidroklorotiyazid grubu, n=73). Tüm


Effects of exercise training on health status in patients with chronic heart failure: HF-ACTION randomized controlled trial.

Önceki hastane raporlu sağlık durumu üzerinde egzersiz eğitimi etkilerini inceleyen çalışmaların sonuçları tutarsız olmuştur.

Amaç: Kalp yetmezliği olan hastalardaki egzersiz eğitimi ile sağlık durumunun etkilerini test etmek.

Tasarım, Ayar ve Hastalar: 2331 tıbbi olarak istikrarlı kalp yetmezliği hastası üzerinde çok merkezli, rastgele kontrollü bir çalışma. Hastalar, 2003 Nisan'dan 2007 Şubat'a kadar rastgeleleştirildi.

 müdahaleler: Usulî bakım ve aerobik egzersiz eğitimi (n = 1172), 36 denetimli seansın ardından evde eğitimle takip edilen 36 denetimli seans, vs. sadece usulî bakım (n = 1159). Rastgeleleştirme, kalp yetmezliği etiolojisine göre yapılandırıldı ve tüm modellerde bir katsayı olarak kullanıldı.

Ana Sonuç Ölçümleri: Kansas City Kardiyomiopati Soru Çerçevesi (KCCQ) genel özet ölçeği ve anahtar alt ölçekleri, 12 ay için her 3 ayda bir ve sonrasında 4 yıl boyunca yılda bir kez. KCCQ, 0 ile 100 arasında puanlanır ve daha yüksek puanlar daha iyi sağlık durumunu gösterir. Tedavi grubu etkileri, niyetli tedavi ilkesine göre doğrusal karma modeller kullanılarak tahmin edildi.

Sonuçlar: Ortalama takip süresi 2,5 yıl oldu. 3. ayda, rutin bakım ve egzersiz eğitimi, genel KCCQ özet puanında (ortalama, 5,21; %95 güven aralığı, 4,42-6,00) tek başına rutin bakımdan (3,28; %95 güven aralığı, 2,48-4,09) daha büyük bir iyileşme sağladı. Egzersiz eğitimi grubunda 1,93 puanlık ek artış (%95 güven aralığı, 0,84-3,01), istatistiksel olarak anlamlıydı (P < .001). 3. aştan sonra, her iki grupta da KCCQ puanında daha fazla anlamlı değişiklik olmadı (P = .85, eğim farkı için), bu da egzersiz grubunda genel olarak sürdürü


Acute respiratory failure in patients with severe community-acquired pneumonia: a prospective randomized evaluation of noninvasive ventilation.

Kontrolsüz çalışmalarda, invazif olmayan pozitif basınç ventilasyonu (NPPV), şiddetli topluluk edinmiş pnömoni (CAP) nedeniyle akut solunum yetmezliği (ARF) olan hastalarda endotracheal intubasyonun önlenmesinde yararlı bulunmuştur. Şiddetli CAP ve ARF olan hastalarda standart tedavi ile yüz maskesi aracılığıyla verilen NPPV'yi standart tedavi ile karşılaştırmak için bir ön görme, rastgele çalışma gerçekleştirdik. Amerikan Thorakik Toplum kriterlerine uyan, ARF (refratör hipoksemi ve/veya hiperkapni ile asidoz) olan şiddetli CAP tanısı konan hastalar dahil edildi. Dışlama kriterleri: ciddi hemodinamik istikrarsızlık, acil kardiyopulmoner yeniden canlandırma ihtiyacı, ev mekanik ventilasyonu veya uzun süreli oksijen takviyesi, ciddi bir hastalığın eşlik etmesi ve yaşam beklentisi düşük, öksürük yapamama veya maske kullanımının kontrendikasyonu. Sürekli 56 hasta (her kolda 28) kayıt altına alındı ve iki grup girişte benzerlik gösterdi. NPPV kullanımı iyi tolere edildi, güvenliydi ve solunum hızında önemli bir azalma, endotracheal intubasyon ihtiyacında (21% vs. 50%; p = 0.03) ve yoğun bakım ünitesi (ICU) kalma süresinde (1.8 ± 0.7 gün vs. 6 ± 1.8 gün; p = 0.04) ilişkiliydi. İki grup benzer hemşirelik bakım iş yükü yoğunluğu, çalışma girişinden endotracheal intubasyona kadar geçen süre, hastanede kalma süresi ve hastanede ölüm oranına sahipti. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda, NPPV'ye rastgele yerleştirilen hastalar, hemşirelik bakım iş yükü yoğunluğunda (p = 0.04) azalma ve 2 ay hayatta kalma oranında (88.9% vs. 37.5%; p = 0.05) iyileşme gösterdi. Sonuç olarak, şiddetli CAP nedeniyle ARF olan seçilmiş hastalarda, NPPV, endotracheal intubasyon oranında ve ICU kalma süresinde önemli bir azalma ile ilişkilendirildi. KOAH olan hastalarda 2 ay hayatta kalma avantajı


Smallest angiosperm genomes found in lentibulariaceae, with chromosomes of bacterial size.

Nükleer holoplöid genom boyutları (C-değerleri) angiospermlerde yaklaşık 800 kat değiştiği tahmin edilmiştir ve en küçük bilinen 1C değeri, Arabidopsis thaliana'da kaydedilen 157 Mbp'dir. Yüksek derecede uzmanlaşmış etçil aile Lentibulariaceae'de şimdi üç takson bulundu ki bu taksonlar önemli ölçüde daha düşük değerler sergiliyor: Genlisea margaretae 63 Mbp, G. aurea 64 Mbp ve Utricularia gibba 88 Mbp. G. aurea'nın en küçük mitotik anafaz kromatidleri 2.1 Mbp'dir ve bu nedenle bakteri boyutundadır (NB: E. coli yaklaşık 4 Mbp). Utricularia türlerinin birkaç tanesi A. thaliana'dan biraz daha düşük veya benzer genom boyutlarına sahiptir. Lentibulariaceae ailesindeki en yüksek 1C değeri Genlisea hispidula'da 1510 Mbp olarak bulunmuştur ve bu da Genlisea ve Lentibulariaceae'de yaklaşık 24 kat değişime yol açar. Bu yeni ölçümleri göz önünde bulundurarak, angiospermlerde genom boyutunun değişimi neredeyse 2000 kat haline gelir. Genlisea ve Utricularia, eudikotların filogenisinde terminal pozisyonlarda bulunan bitkiler, bu nedenle bulgular genom küçülmesi anlayışına önemlidir. Ayrıca, Genlisea-Utricularia kladesi, angiospermlerde birkaç genomik bölgede en yüksek mutasyon oranlarına sahiptir, bu da uzmanlaşmış genom evrimsel desenlerle bağlantılı olabilir. Pinguicula'da (Genlisea-Utricularia kladesinin kardeş grubu) ultra küçük genomlar bulunmamıştır ve bu grup hızlandırılmış mutasyon oranları göstermemektedir. Pinguicula'daki C-değerleri sadece 1.7 kat değişmiştir, 487'den 829 Mbp'ye kadar.


Parasite multiplication potential and the severity of Falciparum malaria.

Plasmodium falciparum parazitlerinin çoğaltma oranları ve Thai'deki yetişkin hastalarda basit malarya ile hastaneye yatırılan hastalarda (n=34) izole edildiklerinde şiddetli malarya ile karşılaştırıldı (n=42). Şiddetli malarya simüle etmek ve ev sahibi etkilerini kontrol etmek için, in vitro kültürler 1% parasitemiye ayarlandı ve aynı kırmızı kan hücresi bağışçısı kullanıldı. Şiddetli malarya ile ilişkili P. falciparum izoleleri, basit malarya ile ilişkili izolelere kıyasla 3 kat daha yüksek in vitro başlangıç döngüsü çoğaltma oranlarına sahipti (orta değer [95% güven aralığı], 8.3 [7.1-10.5] vs. 2.8 [1.7-3.9]; P=.001). Şiddetli malarya neden olan parazitler, sınırsız kırmızı kan hücresi istilası sergilerken, basit malarya ile ilişkili parazitler, ortalama 40 (31%-53%) kırmızı kan hücresine sınırlıydı. Şiddetli malarya neden olan P. falciparum parazitleri, basit malarya neden olan parazitlere kıyasla daha az seçiciydi ve yüksek parasitemilerde daha fazla çoğaldı.


PHD3-dependent hydroxylation of HCLK2 promotes the DNA damage response.

DNA hasarı yanıtı (DDR), genom bütünlüğünü korumak için kritik öneme sahip karmaşık bir düzenleyici ağdır. Posttranslasyonel modifikasyonlar, sinyal akışının sıkı spatiyotemporal kontrolünü sağlamak için yaygın olarak kullanılır, ancak çevresel uyaranlara, örneğin ambient oksijen gerilimi değişikliklerine DDR'nin nasıl yanıt verdiği hala iyi anlaşılmamıştır. Bulgularımız, ATR/CHK1 sinyalleme yolunun önemli bir bileşeni olan insan Caenorhabditis elegans biyolojik saat proteini CLK-2'nin (HCLK2) prolyl hidroksilaz alan proteini 3 (PHD3) tarafından ilişkili ve hidroksilleştirildiğini ortaya koydu. HCLK2'nin hidroksillenmesi, ATR ile etkileşimini ve daha sonra ATR/CHK1/p53'ün etkinleşmesini gerektiriyordu. PHD3'ü inhibe etmek, ya pan-hidroksilaz inhibitörü dimetil oksalil glikin (DMOG) ile ya da hipoksiye bağlı olarak, ATR/CHK1/p53 yolunun etkinleşmesini önledi ve DNA hasarı tarafından tetiklenen apoptozu azalttı. Bu gözlemlerle tutarlı olarak, PHD3 eksikliği olan fareler, iyonize radyasyonun etkilerine karşı dirençliydi ve azalmış timik apoptoz, genom bütünlüğünün bir biyomarkörü olarak sahipti. HCLK2'yi PHD3'ün bir substrat olarak tanımlamamız, hipoksinin DDR'yi nasıl inhibe ettiğinin mekanizmasını ortaya koyuyor, bu da HCLK2'nin hidroksillenmesinin ATR/CHK1/p53 yolunu düzenlemek için potansiyel bir hedef olduğunu gösteriyor.


Economic implications of nighttime attending intensivist coverage in a medical intensive care unit.

## Amaç
Amaçımız, yoğun bakım ünitesi personel modelinde bir değişikliğin maliyet sonuçlarını değerlendirmekti: talep üzerine varlıktan zorunlu 24 saatlik yerinde kritik bakım uzmanı varlığına geçiş.

## Tasarım
Bir ön-son karşılaştırması, 1 yıl önce ve 1 yıl sonra yoğun bakım ünitesine (YBU) kabul edilen ve önceden değerlendirilen hasta gruplarının arasında gerçekleştirildi. Verilerimiz, Acil Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirme III çeyreklerine göre sınıflandırıldı ve hasta gün içinde mi yoksa gece mi kabul edildi. Maliyetler, log-bağlantılı genel doğrusal bir model kullanılarak γ-dağılımlı hatalarla modelleştirildi.

## Ortam
Orta Batı'da büyük bir akademik merkez.

## Hastalar
2005 yılının 1 Ocak'tan veya 2006 yılının 31 Aralık'ına kadar YBU'ya kabul edilen ve hastaneden 2006 yılının 31 Aralık'ına kadar taburcu edilen tüm yetişkin YBU hastaları. Hem talep üzerine hem de zorunlu personel modeli altında bakım alan hastalar dışlandı.

## Müdahale
Yoğun bakım ünitesi personel modelini, talep üzerine varlıktan zorunlu 24 saatlik yerinde kritik bakım uzmanı varlığına geçiş.

## Ölçümler ve Ana Bulgular
Her hastanın YBU kabulünden hastaneden taburcu edilmesine kadar olan toplam hastaneye yatış maliyetleri hesaplandı. Ayarlanan ortalama toplam maliyet tahminleri, en yüksek Acil Fizyoloji ve Kronik Sağlık Değerlendirme III çeyrekte gece saatleri (19:00-07:00) kabul edilen hastalar için sonrası dönemde ön döneme göre %61 daha düşüktü. Diğer şiddet seviyelerinde önemli farklılıklar görülmedi. Ayarlanan YBU yatış süresi sonrası dönemde ön döneme göre düştü (3,5 vs. 4,8), ancak YBU dışında yatış süresi değişmedi.

## Sonuç
Gece saatlerinde kabul edilen en hasta hastalar için 24 saatlik YBU yoğun bakım uzmanı personelinin yatış sürelerini ve toplam maliyet tahminlerini azalttığını bulduk. Bu personel modelinin maliyetleri, daha küçük YBU'larda, özellikle daha düşük şiddetli hastalara odaklanan YBU'larda bu hastalar için elde edilen toplam tasarruflara karşı tartılmalıdır.


GENOTYPING OF THALASSEMIA IN MICROCYTIC HYPOCHROMIC ANEMIA PATIENTS FROM SOUTHWEST REGION OF IRAN

Amaç: Mikrokitik hipokromik anemili hastalarda α-gen, s-gen ve hemoglobin varyant sayısının sıklığını değerlendirmek. Yöntem: Toplamda, Güneybatı İran'dan 850 hastadan 340'ı, mikrokitik hipokromik anemi (MCV < 80 fl; MCH < 27 pg) ile Güneybatı (Khuzestan) bölgesinin tek kan ve onkoloji merkezi olan Thalasemi ve Hemoglobinopati Araştırma Merkezi'nde (RCTH) incelendi. Bu hastalar arasında 325 kişi vardı: 171 Beta-talasemi taşıyıcı, 88 α-talasemi taşıyıcı, 13 talasemi majör, 11 hemoglobin varyantları (HbS, HbC ve HbD Punjab) ve 42 demir eksikliği anemisi vardı. Kalan 15 hastanın kesin bir etiolojisi yoktu. Sonuçlar: -α 3.7, -α 4.2, -α PA, -α 5NT ve -α MED'in genotiplemesi, gap-PCR ile yapıldı. 325 bireyde -α 3.7 silinmesinin genel sıklığı %20'dir. 23 en bilinen s-gen mutasyonunun genotiplemesi, Amplifikasyon Dirençli Mutasyon Sistemi (ARMS) ile doğrudan mutasyon analizi ile yapıldı. En sık görülen mutasyonlar CD 36/37, IVS II-I ve IVS I-110 idi ve sırasıyla hastalarda %9.7, %11.7 ve %3.5 sıklıkta bulundu. Beta-talasemi taşıyıcı ve Beta-talasemi majör arasında MCV (p-değeri = 0.25) ve MCH (p-değeri = 0.23) indekslerinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı ve ayrıca Beta-talasemi taşıyıcı ve Hb varyantları arasında MCH indeksi (p-değeri = 0.04) arasında da bir fark vardı. Sonuç: Güneybatı İran'da α-gen ve s-gen mutasyonu oldukça yaygındır. α-talasemi ve s-talasemi moleküler genotiplemesi, açıklanamayan mikrotikliği teşhis etmeye yardımcı olur ve bu nedenle gereksiz demir takviy


Systemic biomarkers in exacerbations of COPD: the evolving clinical challenge.

ARKA PLAN Eklemeli Kronik Obstrüktif Pulmoner Hastalık (EKOPD) ölüm ve morbidite açısından hala önemli bir neden olmaya devam ediyor. Patofizyolojilerinin anlaşılmasındaki gelişmelere rağmen, değerlendirme esasen klinik sunumuna dayanıyor, bu da değişkenlik gösterebilir ve tahmin edilmesi zor olabilir. Bu bağlamda değerlendirilen çok sayıda biyomarkör var ve bazıları umut verici görünüyor. YÖNTEMLER, 2010'a kadar yayınlanan makaleler için üç terimle EKOPD, beş terimle biyomarkörler ve beş terimle örnekleme yöntemi hakkında çevrimiçi bir arama yapıldı. Biyomarkörler, EKOPD tanısının kurulması ve teyidi, etiyolojinin ve şiddetinin değerlendirilmesi, prognozun tahmini ve tedavi kararlarının yönlendirilmesinde potansiyel rollerini değerlendirmek için incelendi. SONUÇLAR Birkaç sistemik biyomarkör, EKOPD bağlamında ölçülmüş ve bunların çoğu, EKOPD'nin başlangıcında artmış ve eklemelerin ilerleyişi sırasında azalmış olarak bulunmuştur. Bu biyomarkörler arasında korelasyonlar bildirilmiştir, ancak klinik değişkenlerle doğrudan ilişkilendirmeler kurmak daha zor olmuştur. Henüz ele alınması gereken birkaç sınırlama olmasına rağmen, C-reaktif protein gibi bazı biyomarkörler, EKOPD'yi tanımlamak için ve prokalcitonin gibi antibiyotik yönlendirmesi için klinik olarak anlamlı bilgiler sağlayabilir. SONUÇ Ek tek bir biyomarkör henüz yaygın kabul görmedi, ancak bazıları klinik olarak yararlı bilgiler sunuyor. Büyük karar alma çalışmalarında bu tür biyomarkörlerin değerlendirilmesi, yakın gelecekte yoğun bir araştırma alanına dönüşmesi bekleniyor.


Preoperative Predictors of Weight Loss Following Bariatric Surgery: Systematic Review

Şişlik, ABD'deki yetişkinlerin %32'sini etkiliyor. Cerrahi, önemli miktarda kilo kaybına neden olur, ancak %20-30'u başarılı kilo kaybına ulaşamaz. Amacımız, bariyatrik cerrahi sonrası kilo kaybıyla ilişkili ön operatif psikososyal faktörleri belirlemekti. PubMed® ve Cochrane Veri Tabanı Etkinlik Yansıtmaları arasında 1988 ve Nisan 2010 tarihleri arasında bir literatür taraması gerçekleştirdik. Makaleler, bariyatrik cerrahi ve kilo kaybını içeren ve ön operatif kilo kaybının bir öngörücüsü olarak vücut kitle indeksi (VKİ), ön operatif kilo kaybı, yeme bozuklukları veya psikolojik bozukluk/madde bağımlılığı içeren makaleler için incelendi. 1700 başlık incelendi, 534 makale ele alındı ve 115'i incelemeye dahil edildi. Cerrahi sonrası kilo kaybıyla ilişkili olabilecek pozitif faktörler arasında zorunlu ön operatif kilo kaybı (14 çalışmadan 7'si pozitif ilişki gösterdi). Kilo kaybına olumsuz ilişkili olabilecek faktörler arasında ön operatif VKİ (62 çalışmadan 37'si negatif ilişki gösterdi), aşırı şişlik (33 çalışmadan 24'ü), ve kişilik bozuklukları (14 çalışmadan 7'si). Meta-analiz, aşırı şişlik olan hastalarda %10,1 ek kilo kaybı (95% güven aralığı [3,7-16,5%]) olduğunu ortaya koydu, ancak meta-analizde önemli bir heterojenite vardı ve 12 ay sonra cerrahiden sonra yeme nöbetleri olan hastalarda %5,9 ek kilo kaybı (95% güven aralığı [1,9-9,8%]) görüldü. Ön operatif faktörlerin bariyatrik cerrahi sonrası klinik olarak anlamlı bir kilo kaybı farkı öngörebileceğini araştırmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Tahmin edici faktörlerin belirlenmesi, hastaların seçimini iyileştirebilir ve hastaların özel ihtiyaçlarına yönelik müdahalelerin geliştirilmesine yardımcı olabilir.


The tumor necrosis factor receptor stalk regions define responsiveness to soluble versus membrane-bound ligand.

Tumor nekroz faktörü reseptörleri (TNFR) ailesi ve ligandları, bağışıklık yanıtlarını düzenleyen bir sinyal ağını oluşturan bir ailedir. Bu reseptör ailesinin çeşitli üyeleri, çözünür ve membran bağlı formlarının ilgili ligandlarına farklı yanıtlar verir. Ancak, bu çeşitliliğin belirleyici faktörleri ve altta yatan moleküler mekanizmalar henüz tam olarak anlaşılmamıştır. Kurulmuş bir sistem kullanarak, chimerik TNFR'ler ve membran bağlı TNF'nin (mTNF) biyoaktivitesini taklit eden yeni ligand varyantları, membran yakın dış eklem bölgelerinin TNFR1 ve TNFR2'nin yanıtı kontrol etmede kritik olduğunu gösteriyoruz. Gösteriyoruz ki, TNFR2'nin sapı bölgesi, TNFR1'in karşılık gelen kısmına kıyasla, belirli hücre zar bölgelerine reseptör zenginleştirme/kümeleşmesini ve ligand bağımsız homotipik reseptör ön montajını verimli bir şekilde engeller, böylece sTNF tarafından tetiklenen, ancak mTNF tarafından tetiklenmeyen sinyalizasyona engel olur. Bu nedenle, iki TNFR'nin sap bölgeleri sadece ek TNFR ailesi üyelerine dair sonuçları değil, aynı zamanda terapötik müdahale için potansiyel hedefleri de ima eder.


A bird's-eye view of sex chromosome dosage compensation.

Birkaç genetik olarak erişilebilir türün yoğun araştırılması, XX/XY cinsel kromozom sistemlerinde cinsiyet kromozom dozajı telafi süreci hakkında genellemelere yol açtı, ancak bu genellemeler kuşlarda (ZZ/ZW cinsel kromozom sistemlerinde) uygulanmadığında iyi sonuç vermiyor. Cinsiyet kromozomlarının doğal olarak dengesiz dozu, cinsiyet kromozomları boyunca gen dozajını dengelemek için cinsiyet kromozomları çapında mekanizmaların evrimleşmesine neden oldu. Kuş genomları hakkında son gelişmeler, kuşlarda cinsiyet spesifik dozaj telafisi (SSDC) hakkında yeniden bir incelemeye yol açtı, bu da bilinen XX/XY sistemlerinde olduğundan daha az etkilidir. Kuşlarda SSDC mekanizmalarıyla ilgili bilgiler, XX/XY türlerinde ve farklılıklarında da benzerliklere ve farklılıklara işaret ediyor. Bu nedenle kuşlar, daha geniş bir bağlamda SSDC'nin evrimini aydınlatacak ZZ/ZW sisteminde dozaj telafisi üzerine yeni fırsatlar sunuyor.


The role of CHMP2BIntron5 in autophagy and frontotemporal dementia.

Şarj edilmiş çoklu vesiküler vücut proteini 2B (CHMP2B) - endosomal kompleksin bir bileşeni, taşıma III (ESCRT-III) için gerekli - otofaji ve endolizosomal trafikte hayati membran deformasyon işlevleri için sorumludur. CHMP2B (CHMP2BIntron5) adlı baskın bir mutasyon, kromozom 3'e bağlı frontotemporal demansın (FTD-3) bir alt grubuyla ilişkilendirilmiştir. ESCRT-III, Vps4 adlı bir AAA-ATPaz'ı işe alır, bu da çeşitli hücresel süreçlerde, otofaji ve içluminal vesikül oluşumunda membranın kesilmesinde rol oynar. CHMP2BIntron5, CHMP2B'nin önemli bir Vps4 bağlanma sitesini kaldırarak ve normal otoregülatif dinlenme durumunu ortadan kaldırarak C-son ucunda bir kesintiye neden olur. CHMP2B, çoğu hücre tipinde ifade edilir, ancak özellikle normal nöron fonksiyonu için hayati gibi görünüyor. CHMP2BIntron5 ile ilişkili fenotipler arasında, transmembran reseptörlerin düzenlenmesinde bozulma, çok katmanlı yapılar birikimi, anormal lizosomal morfoloji, beyin spesifik mikro RNA (miRNA-124)'ün aşağı düzenlenmesi, anormal dendritik spine morfolojisi, dendritik arborizasyonun azalması ve hücre ölümü yer alır. Şu anda, transgenik sinek, fare ve insan hücre hatları, CHMP2BIntron5'in tetiklediği FTD-3'ün çeşitli fenotiplerini daha iyi anlamak ve terapötik yaklaşımlar geliştirmek için kullanılmaktadır. Bu makale, Otofaji Özel Sayısı'nın bir parçasıdır.


Restless legs syndrome and attention-deficit/hyperactivity disorder: a review of the literature.

# Çalışma Amacı:
Restless Bacak Sendromu (RLS) ve Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD) arasındaki ilişkiyi incelemek, bu ilişkinin arkasındaki olası mekanizmaları tartışmak ve RLS ve ADHD'nin birlikte ortaya çıktığı durumlarda ortak farmakolojik tedavilerin potansiyel faydalarını değerlendirmek.

# Yöntem:
PubMed araması.

# Sonuçlar:
Klinik örneklerde, ADHD'den muzdarip olan bireylerin %44'üne kadar RLS veya RLS semptomları bulunmuştur ve RLS'den muzdarip olan bireylerin %26'sı ADHD veya ADHD semptomları göstermiştir. Bu ilişkiyi açıklayabilecek birkaç mekanizma vardır. RLS ile ilişkili uyku bozukluğu, dikkatsizlik, ruh hali değişiklikleri ve paradoksal aşırı aktiviteye yol açabilir. Günlük RLS semptomları, örneğin huzursuzluk ve dikkatsizlik, ADHD semptomlarını taklit edebilir. Alternatif olarak, RLS idiopatik ADHD ile birlikte ortaya çıkabilir. RLS ve ADHD'den etkilenen bir alt grup, ortak dopamin işlev bozukluğu paylaşabilir. Sınırlı kanıtlar, levodopa/karbidopa, pergolide ve ropinirole gibi dopaminergik ajanların, ADHD semptomları ile ilişkili RLS olan çocuklarda etkili olabileceğini göstermektedir.

# Sonuç:
Hala sınırlı olsa da, klinik çalışmaların kanıtları, RLS ve ADHD veya ADHD semptomları arasındaki ilişkiyi göstermektedir. İlişkinin derecesini daha iyi tahmin etmek için standart kriterler ve prosedürler kullanan daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç vardır. Epidemiyolojik çalışmalar, klinik örnekler dışında ADHD ve RLS semptomları arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için gereklidir. Mekanizmaları araştırmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. RLS ile ilişkili ADHD semptomları için birkaç dopaminergik ajan umut verici görünmektedir. Ancak, şu anda, rastgele ve kör kontrollü çalışmaların olmaması, kanıtlara dayalı önerileri engellemektedir.


Impact of the KU80 pathway on NHEJ-induced genome rearrangements in mammalian cells.

Bir alt yapı kullanarak, I-SceI kesilmiş parçanın silinmesi veya ters çevrilmesi ve hem doğru hem de yanlış yeniden birleştirme ile, memelilerde kromozom yeniden düzenlemelerinin etkisini belirledik. Silinme, DNA uçlarının yapısına bakılmaksızın, ters çevirmeden 2 ila 8 kat daha verimlidir. KU80 doğru yeniden birleştirmeyi kontrol eder, ancak KU mutajenik yeniden birleştirmede, özellikle mikrohomoloji ile desteklenen onarım verimli bir şekilde gerçekleşir. Hem NHEJ hem de bir homolog rekombinasyon (HR) alt yapısı içeren hücrelerde, NHEJ'in HR'den en az 3.3 kat daha verimli olduğunu ve I-SceI parçasının NHEJ alt yapı lokasından HR-I-SceI sitesine taşınmasının, ancak silindikten 50 ila 100 kat daha az sıklıkla gerçekleştiğini gösterdik. Silinmeler ve translokasyonlar hem doğru hem de yanlış yeniden birleştirme gösterir, bu da onları KU bağımlı ve KU bağımsız süreçlerin bir karışımına karşılık geldiğini düşündürmektedir. Bu nedenle bu süreçler, memelilerin hücrelerinde DSB'ye bağlı genetik istikrarsızlığın önemli yollarını temsil etmelidir.


The multi-zinc finger protein ZNF217 contacts DNA through a two-finger domain.

Klasik C2H2 zink parmaklı proteinler, eukariotlarda bulunan en bol transkripsiyon faktörleri arasındadır ve bu faktörlerin hedef genlerini nasıl tanıdığına dair mekanizmalar kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır. Genel olarak, karakteristik TGERP bağlantılarıyla ayrılmış üç parmaklı dizi, nükleik asit tanıma için gereklidir. Bununla birlikte, önemli bir sayıda zink parmaklı protein, bu tür tipik üç parmaklı diziye sahip değildir, bu da DNA ile nasıl temas ettiklerine dair bir soru ortaya çıkarır. ZNF217 adlı çok parmaklı proteini inceledik, bu protein sekiz klasik zink parmağına sahiptir. ZNF217, bir onkogen olarak ve E-kadherin genini baskılamada rol oynadığı için araştırılmıştır. İki zink parmağı, 6 ve 7, DNA ile temas edebileceğini gösteriyoruz. E-kadherin promotöründeki olası tanıma sitesini inceliyoruz ve bu sitenin altoptimal olduğunu kanıtlıyoruz. NMR analizi ve mutajenizasyonu kullanarak ZNF217'nin DNA bağlama yüzeyini tanımlıyoruz ve floresan anizotropi titrasyonları ile DNA bağlama aktivitesinin özgülllüğünü inceliyoruz. Son olarak, dizileme analizi, çeşitli çok parmaklı proteinlerin de iki parmaklı birimlere sahip olduğunu ortaya koyuyor ve verilerimiz, bu birimlerin ayrı bir DNA tanıma motifi alt sınıfını oluşturabileceği fikrini destekliyor.


Knowledge, attitudes, risk perception, and cancer screening behaviors among cancer survivors.

ARKA PLAN Bilgi, tutumlar ve ikincil birincil kanser (SPC) taraması ile ilgili risk algısı ve bu tarama uygulamalarının kanser hayatta kalanları üzerindeki etkisi büyük ölçüde bilinmemektedir. YÖNTEM Güney Kore'deki 6 onkoloji bakım polikliniklerinden seçilen 326 kanser hayatta kalanı, kanser tedavilerini tamamladıklarından bu yana en az 1 yıl geçmişti. Hayatta kalanların bilgisi, tutumları, algılanan riskleri ve tarama uygulamaları, sosyo-demografik, davranışsal ve klinik özellikler de dahil olmak üzere değerlendirildi. Ulusal kılavuzlara göre tüm uygun SPC tarama testlerini tamamlama ile ilişkili davranışsal faktörleri incelemek için çoklu lojistik regresyon kullanıldı. SONUÇLAR Yaklaşık %37,7'i tüm uygun SPC tarama testlerini tamamlamıştı. Hayatta kalanlar, SPC'ye yüksek bir risk algısı, tarama faydalarına yüksek bir algı ve kanser taramasına karşı olumlu tutumlar sergiledi. Bununla birlikte, SPC tarama testleri hakkında sınırlı bilgiye sahiplerdi ve az sayıda kişi, SPC taraması için bir doktorun tavsiyesini almıştı. Algılanan risk ve olumlu tutumlar ile tarama davranışı arasında ilişki bulunmamasına rağmen, daha yüksek bilgi, tüm uygun SPC tarama testlerini tamamlamada anlamlı bir şekilde ilişkiliydi (düzenlenmiş olasılık oranı, 1,81; %95 güven aralığı, 1,03-3,33). SONUÇ Kanser hayatta kalanları, SPC tarama testleri hakkında sınırlı bilgiye sahip oldukları için, bu popülasyonda tarama uygulamalarının tamamlanma oranlarının düşük olabileceği bulundu.


Ria1p (Ynl163c), a protein similar to elongation factors 2, is involved in the biogenesis of the 60S subunit of the ribosome in Saccharomyces cerevisiae

RIA1 (YNL163c), neredeyse esansiyel bir genin kodladığı, uzatma faktörleri 2'ye güçlü benzerliklere sahip bir proteindir. Proteinin küçük C-terminal silmeleri ciddi bir büyüme bozukluğuna neden olur. 22 amino asitlik bir C-terminal silme durumunda, bu, RIA1 genindeki intragenik mutasyonlar veya TIF6 genindeki baskın extragenik mutasyonlar ile bastırılabilir. TIF6 baskın alelleri, RIA1 geninin tam silinmesiyle ilişkili fenotipin de bastırılabildiği düşünülür. Ria1p'nin azalması, polisom profilinde dramatik bir etkiye sahiptir: 80S monosomların seviyesinde ciddi bir azalma, 40S/60S oranında dengesizlik ve yarımmerler görülür. Monosomlar ve polisomların ayrıştırılması, Ria1p eksiklikli mutasyonda 60S alt birimlerinin miktarında spesifik bir azalmaya işaret eder. HA etiketli Ria1p türevlerinin lokalizasyon deneyleri, Ria1p'nin ribozom alt birimlerine, 80S monosomlara veya polisomlara kararlı bir şekilde bağlanmadığını ortaya koymadı. Hücre fraksiyonasyon deneyleri, Ria1p'nin hem sitoplazmik fraksiyonda hem de nükleer fraksiyonda bulunduğunu gösterir. Bu veriler birlikte, Ria1p'nin 60S ribozom alt biriminin biyogenezinde rol oynadığını düşündürmektedir.


The Intestinal Immune System in Obesity and Insulin Resistance.

Obezite ve insülin direnci, yağ dokusu ve karaciğer gibi metabolik dokularda kronik iltihaplanmayla ilişkilidir. Son zamanlarda, artan kanıtlar, bağırsak bağışıklık sisteminin metabolik hastalıklara önemli bir katkıda bulunduğunu göstermiştir. Obezite, bağırsak bağışıklığını değiştirir ve bağırsak mikrobiyotası, bağırsak bariyer fonksiyonu, bağırsakta bulunan doğal ve adaptif bağışıklık hücreleri ve lümen antijenlerine karşı ağız toleransında değişikliklerle ilişkilidir. Bu nedenle, bağırsak bağışıklık sistemi, insülin direncinde sistemik iltihap için yeni bir tedavi hedefi olarak görülebilir. Bu inceleme, obezite ile ilişkili insülin direncinde ortaya çıkan bağırsak bağışıklığı alanını ve metabolik hastalığı nasıl etkilediğini tartışmaktadır.


Human placental lactogen and unconjugated estriol concentrations in twin pregnancy: monitoring of fetal development in intrauterine growth retardation and single intrauterine fetal death.

İnsan plasental laktojen ve eşsiz estriol konsantrasyonları, 100 sorunsuz ikiz gebelikte annenin kanında değerlendirildi ve bu değerler, intrauterin büyüme geriliği veya tek intrauterin fetal ölümle ilişkili 16 ikiz gebelikte gözlemlenen değerlerle karşılaştırıldı. Intrauterin büyüme geriliği ile ilişkili gebeliklerde (n = 8), insan plasental laktojen seviyeleri tek gebelikler için normal aralığın alt sınırında iken, estriol seviyeleri çoğu durumda normaldi. Bir fetüsün 33. haftadan önce öldüğü (n = 5) durumlarda, hem insan plasental laktojen hem de estriol seviyeleri düşüktü ve tek gebelik seviyelerine yakındı. Intrauterin fetal ölüm 36. haftadan sonra meydana geldiğinde (n = 3), her iki hormon seviyesi doğum tarihine kadar normal kaldı. Bu nedenle, insan plasental laktojen, ikiz gebelikte intrauterin büyüme geriliğinin iyi bir göstergesi olan estriolden daha fazladır. Hem insan plasental laktojen hem de estriol, tek intrauterin fetal ölüm durumunda hayatta kalan fetüsü izlemek için yararlıdır.


Low antioxidant enzyme gene expression in pancreatic islets compared with various other mouse tissues.

Sensitif bir Kuzey blot hibridizasyon tekniği kullanılarak, pankreas iliklerinde süperoksit dismutaz (SOD), katalaz ve glütatiyon peroksidazın gen ifadesi incelendi ve karşılaştırma amacıyla çeşitli diğer fare dokularında (karaciğer, böbrek, beyin, akciğer, kas dokusu, kalp kası, adrenal bez ve hipofiz bezi) da araştırıldı. Antiosidan enzimlerin gen ifadesi genellikle karaciğerdeki seviyenin +/- 50% aralığında idi. Sadece pankreas iliklerinde gen ifadesi önemli ölçüde daha düşüktü. Sitoplazmik Cu/Zn SOD ve mitokondriyal Mn SOD gen ifadesinin seviyeleri karaciğerdeki seviyelerin %30-40'ı aralığında idi. Glütatiyon peroksidaz gen ifadesi %15, katalaz gen ifadesi ise pankreas iliklerinde hiç tespit edilemedi. Bu düşük antioksidan enzim gen ifadeleri, pankreas beta hücrelerinin diyabetik bileşiklerle ilgili sitotoksik hasara karşı olağanüstü duyarlılığını ve insan ve hayvan diyabetinin gelişimi sırasında açıklama sağlayabilir.


Cyclic nucleotide phosphodiesterase isozymes expressed in mouse skeletal muscle.

Kas hastalığı durumlarında siklik nükleotit metabolizmasındaki değişiklikleri anlamak için, normal fare bacak kasında fosfat diesteraz (PDE) izomerlerinin ifadesi incelendi. 10.000 x g ve 100.000 x g'de farklı merkezileştirme yoluyla dört alt hücresel fraksiyon üretildi. cAMP PDE aktivitesi öncelikle çözünür fraksiyonlarda bulundu, oysa cGMP PDE aktivitesi çözünür ve partikül fraksiyonlar arasında daha eşit olarak dağıtıldı. Farmakolojik inhibitörler, PDE4'ün fare bacak kasında cAMP hidroliz eden ana aktivite olduğunu ve PDE2'nin cGMP hidroliz eden ana aktivite olduğunu gösteriyor. PDE1 düşük seviyelerde ifade edilirken, PDE3 ve PDE5 orta düzeyde. PDE1-PDE5 inhibitörleri varlığında 20-40% toplam PDE aktivitesi kaldı, bu da diğer PDE ailelerinin toplam PDE havuzuna katkıda bulunduğunu gösteriyor. Aileye özgü primerler kullanılarak yapılan ters transkripsiyon PCR, PDE7-PDE9 için mRNA ifadesini gösterdi, bu da bu sonuca destek veriyor. Duchenne kas distrofisi faresi modeli dokularından alınan örneklerde toplam PDE aktivitesi yükseldi.


Exercise-induced asthma.

Egzersizin solunum fonksiyonu üzerindeki etkisi, 7 astım hastasında incelendi. Üçünde egzersizden sonra zorlu egzersiz hacmi (FEV 1) önemli ölçüde azaldı. Egzersizle oluşan hiperventilasyon derecesi, egzersiz sonrası FEV 1 azalmasıyla korelasyon gösterdi. İsteğe bağlı hiperventilasyonda dinlenme sırasında tüm astım hastalarında FEV 1 azaldı. İsteğe bağlı hiperventilasyonda %5,6 karbondioksit solumak yerine oda havası solumak, daha büyük bir solunum ve FEV1'de daha büyük bir azalma sağladı. Ne egzersiz ne de isteğe bağlı hiperventilasyon, normal bireylerde ve kronik bronşit hastalarında FEV 1 üzerinde önemli bir etkiye sahip değildi. Hem egzersizle tetiklenen hem de hiperventilasyona bağlı FEV 1 azalması, izole olarak isoprenolin ve atropin ile engellendi. Egzersizle tetiklenen astımın muhtemelen hiperventilasyona bağlı astım olduğu varsayılmaktadır. Hava yolunu daraltan birkaç olası mekanizma vardır.


An antimicrobial protein of the gut symbiont Bacteroides fragilis with a MACPF domain of host immune proteins.

Bakteroidales, insan bağırsak mikrobiyotasının en bol Gram negatif bakterileri olup birçok bireyde bakterilerin yarısından fazlasını oluşturur. Bu ekosistemde yerleşip sürdürmek için bakterilerin kullandığı bazı faktörler belirlenmeye başlamaktadır. Ancak, özellikle bir organizmanın diğerini doğrudan zarara uğrattığı müdahale rekabeti gibi ekolojik rekabet büyük ölçüde araştırılmamıştır. Bu bol miktarda bağırsak bakterisi ve bu rekabeti teşvik edebilecek faktörler üzerine bu ekolojik ilkenin önemini anlamaya başlamak için, *Bacteroides fragilis*'i antimikrobiyal moleküllerin üretimi için taradık. Bu türde dışa sekrete edilen antimikrobiyal moleküllerin yaygın olduğunu bulduk. İlk belirlenen molekül, bu makalede açıklanan ve bakterileri ve virüsle enfekte hücreleri por oluşturarak öldüren ev sahibi bağışıklık moleküllerinde bulunan bir membran saldırı kompleksi/perforin (MACPF) alanına sahiptir. Bu alanın kritik kalıntılarını etkileyen mutasyonlar aktivitesini ortadan kaldırır. Bu antimikrobiyal molekül, dış membran vesiküllerden hücre tarafından salgılanan ve ekstra proteinlere ihtiyaç duymadan salgılanması, işlenmesi veya üreten hücrenin bağışıklığı için ekstra proteinlere ihtiyaç duymayan BSAP-1 olarak adlandırılmıştır. Bu çalışma, insan bağırsakında Bacteroidales türlerinin rekabetçi müdahale rekabetini teşvik eden salgılanan moleküller hakkında ilk içgörüyü sağlar.


Directional perception of distributed sound sources.

Dağınık ses kaynaklarının mekansal algısı, 13 hoparlörün eşit aralıklarla ön yatay düzlemde dağınık olarak yayıldığı anekodik koşullarda iki dinleme deneyinin gerçekleştirilmesiyle incelendi. İlk deneyde, geniş dağınık ses kaynakları ve aralarındaki boşluklar pembe gürültü yayıyordu. Sonuçlar, hoparlör dağılımının kesin olarak algılanamadığını ve gerçekten olduğundan daha dar algılandığını gösterdi. Aynı anda ses yayan en fazla üç dağınık hoparlör bireysel olarak algılanabilirdi. Ayrıca, ses yayan olarak belirtilen hoparlör sayısı gerçek sayıdan azdı. İkinci deneyde, 13 hoparlör referansı ve daha az hoparlör içeren test durumları sunuldu ve algılanan mekansal farklar derecelendirildi. Gürültü bant genişliğinin etkisi özellikle ilgi çekiciydi. 500 ve 4000 Hz'nin etrafında farklı bant genişliklerine sahip gürültü kullanıldı. Sonuçlar, hoparlör sayısının dört'ten yedi'ye çıkarılmasıyla algılanan işitme olayı, tüm bant genişliklerinde 13 hoparlörle algılanan olayla çok benzer olduğunu gösterdi. Geniş bant gürültüsünde dar bant gürültüsünden daha büyük algılanan farklılıklar vardı.


Adoptive T cell transfer for cancer immunotherapy in the era of synthetic biology.

Kanser ve kronik enfeksiyonlar için evlat edinme T hücre transferi, son denemelerde umut vadeden yeni bir alandır. Sentetik biyolojiye dayalı T limfositlerin yüksek bağlılıklı antijen reseptörlerini ifade etmeleri için mühendisliği, bağışıklık toleransını aşabilir, bu da bağışıklık terapisi temelli stratejilerin ana sınırlamalarından biridir. Hücre mühendisliği ve kültür yaklaşımlarındaki gelişmeler, verimli gen transferi ve ex vivo hücre genişlemesini mümkün kılar, bu da evlat edinme transferini "butik" bir uygulamadan ana akım bir teknolojiye doğru taşır. Alanın şu anki ana zorluğu, mühendislik yoluyla evlat edinilen T hücrelerinin tümörlere karşı özgülllüğünü artırmaktır, çünkü ortak antijenlere hedefleme, son denemelerde gözlemlendiği gibi, on-hedef off-tumor toksisiteliklere yol açabilir. Evlat edinme transferi teknolojisi olgunlaştıkça, ana mühendislik zorluğu, bu yaklaşımı uzman akademik merkezlerin ötesine taşıyacak otomatik hücre kültür sistemlerinin geliştirilmesidir.


Bruce treadmill test in children: normal values in a clinic population.

Bruce yürüyüş bandı protokolü, 4 yaşından küçük çocuklar için uygundur. Maksimal dayanıklılık süresi, egzersiz kapasitesinin tek ölçütü olarak kullanılabilir ve 327 masum kalp murmuru olan çocuklarla normal değerler belirlenmiştir. Erkek çocuklarda ortalama dayanıklılık süresi, 4-5 yaşlarında 10.4 dakikadan, 13-15 yaşlarında 14.1 dakikaya yükseldi. Kız çocuklarda ortalama dayanıklılık süresi, 4-5 yaşlarında 9.5 dakikadan, 10-12 yaşlarında 12.3 dakikaya çıktı. Ortalama maksimum kalp hızı 193 ile 206 atım/dakika arasında değişti. Ortalama maksimum ve alt maksimum kalp hızlarındaki yaş farkları küçüktü. Dayanıklılık süresi ve ağırlık-boy oranı arasında negatif korelasyonlar vardı. Yürüyüş bandı aşamaları 1 ile 3 arasındaki kalp hızları ve dayanıklılık süreleri arasında negatif korelasyonlar vardı. Dayanıklılık süresi ile maksimum oksijen alımının korelasyon katsayısı 0.88 idi, ancak klinik amaçlar için dayanıklılık süresi tek başına egzersiz performansının tatmin edici bir göstergesidir.


Immunoproteasome and LMP2 polymorphism in aged and Alzheimer's disease brains.

Bu çalışmada, Alzheimer Hastalığı (AD) ile ilişkili olarak immün proteazomun varlığı ve rolü ile kodon 60'daki LMP2 alt biriminin polimorfizmini araştırdık. İmmün proteazom, hipokampüs ve cerebellum gibi beyin bölgelerinde mevcuttu ve nöronlar, astrositler ve endotel hücrelerinde lokalize edilmişti. AD hastalarının beyinlerinde immün proteazomun daha yüksek ifadesi, sağlıklı yaşlılarda veya genç beyinlerde neredeyse yok veya yoktu. Ayrıca, AD etkilenen bölgelerde proteazom tripsin benzeri aktivitesinde kısmi bir azalma gözlemlendi. LMP2 polimorfizminin (R/H) incelenmesi, bu polimorfizmin beyin dokusundaki LMP2 ifadesini (ne mRNA ne de olgun protein) etkilemediğini gösterdi. Bununla birlikte, AD hastalarının RR genotipini taşıyan kontrol beyin bölgeleri, RH taşıyıcılara kıyasla daha yüksek bir proteazom aktivitesi sergiledi. AD'nin başlangıcıyla ilişkili olup olmadığını test etmek için bir genetik çalışma gerçekleştirdik, bu çalışma, LMP2 kodon 60 polimorfizminin AD'nin başlangıcıyla ilişkili olmadığını, ancak insan beyninde proteazom aktivitesini etkilediğini dışlamamıza olanak sağladı.


The centrosome and its mode of inheritance: the reduction of the centrosome during gametogenesis and its restoration during fertilization.

Ne merkezi yeniden yapılandırılması sırasında döllenme ne de gametogenez sırasında azalması tam olarak anlaşılmamıştır, ancak her ikisi de gelişimde kritik olaylardır. Her somatik hücre döngüsünde kromozomlar, sitoplazma ve merkezi çoğalır ve her hücre bölünmesinde üçü de ikiye ayrılır. Uzun zamandır hem sperm hem de yumurta, döllenme sırasında eşit haploid genomlar sağladıkları ve yumurta hücresinin büyük çoğunluğunun sitoplazmasını sağladığı tanınmaktadır. Ancak her gametenin merkezi katkısının nispi miktarı hala tartışılmaktadır. Bu makale, merkezi miras kalıplarını inceler ve merkezin dokuz temel ve ikincil işlevini ele alır. Boveri bir zamanlar "Olgunlaşmış yumurta, gelişimi sağlamak için gerekli tüm öğelere sahiptir, ancak aktif bir bölme merkezine sahip değildir. Öte yandan sperm, böyle bir merkeze sahiptir ancak onu çalıştırmak için protoplasmik bir alt yapıya sahip değildir. Bu açıdan yumurta ve sperm tamamlayıcı yapılar; birliktelikleri (süngami) her birinin eksik olan gelişimi ilerletmek için gerekli öğeyi geri kazandırır." şeklinde bir hipotez öne sürmüştü. Bu makale, bu teoriyi test etmek için kullanılan 11 deneysel stratejiden elde edilen kanıtları inceler. Bu yaklaşımların çoğu, spermın döllenmede merkezi tanıttığı hipotezini desteklemektedir, ancak kalıp evrensel olarak ortaya çıkmamıştır, çünkü doğada parthenogenez meydana gelir ve yapay olarak tetiklenebilir, çünkü merkezi ve sentriol, unfertilize yumurta özlerinden çıkarılan ekstraktlarda de novo oluşur ve bazı sistemlerde (özellikle farelerde) döllenmede merkezi anne kaynaklarından türetilir. Merkezi modeller önerilir ve spekülatif mekanizmalar, anne merkezinin üreme öğesinin oojeniz sırasında gizlenmesine ve bu yapının baba merkezinin spermatojeniz sırasında korunmasına yol açabilir. Mikrotübül nükleasyonu için gerekli proteinler, gamma-tübün gibi, oojeniz sırasında sitoplazmada tutulur, ancak spermatojenizde büyük ölçüde kaybolur. Ayrıca, döllenmede zygotik merkezin yeniden yapılandırılması için anne merkezsel bileşenlerin (özellikle gamma-tübün ve 25S "gamma-bazı" parçacığı) baba üreme öğesine çekilmesi gerektiği öne sürülmektedir