Characteristics of service users and provider organisations associated with experience of out of hours general practitioner care in England: population based cross sectional postal questionnaire survey.

# Amaç: İngiltere'de acil genel pratisyen hizmetlerini kullanan kullanıcıların deneyimini araştırmak.

# Tasarım: Nüfus temelli kesitsel posta anket araştırması.

# Ortam: 2012-13 Genel Pratik Hasta Anketı.

# Ana Çıktı Ölçümleri: Acil bakım deneyimi kullanıcılarının potansiyel olarak sosyo-demografik faktörlerle (etnik köken ve çalışma saatleri içinde bir sağlık muayenesine katılmak için zaman ayırma yeteneği dahil) ve sağlayıcı kuruluş türü (kar amacı gütmeyen, NHS veya ticari) arasındaki ilişkileri incelemek ve hizmet kullanıcılarının acil bakım deneyimi (zamanlılık, acil klinisyene güven ve güven, ve hizmetin genel deneyimi), 0-100 arasında bir ölçekte derecelendirilir. Hangi sosyo-demografik/sağlayıcı özellikleri hizmet kullanıcılarının deneyimiyle ilişkiliydi, gözlemlenen farklılıkların bir kısmının belirli bir sosyo-demografik gruba ait hizmet kullanıcılarının daha düşük puan veren sağlayıcılar içinde kümelenmesinden kaynaklanıp kaynaklanmadığı ve gözlemlenen deneyim farklılıklarının sağlayıcı türleri arasında nasıl değiştiği.

# Sonuçlar:

# Genel yanıt oranı %35'ti; 971.232/2.750.000 hasta anketleri geri gönderdi.

# 86 acil genel pratisyen bakım sağlayıcısının bilinen kuruluş türüne göre 902.170 bireysel hizmet kullanıcısının verileri, kayıtlı pratikleri aracılığıyla haritalandı.

# Ticari acil genel pratisyen bakım sağlayıcıları, kar amacı gütmeyen sağlayıcılara kıyasla genel bakım deneyimi hakkında daha kötü raporlarla ilişkilendirildi, ortalama fark -3,13 (güvenilirlik aralığı %95 -4,96 ile -1,30) idi.

# Asya kökenli hizmet kullanıcıları, beyaz hizmet kullanıcılarından (-3,62, -4,36 ile -2,89 arası ortalama fark) ve işten uzak duramayan hizmet kullanıcılarından (-4,73, -5,29 ile -4,17 arası ortalama fark) daha düşük puanlar aldı.

# Sonuç:

# Ticari acil genel pratisyen bakım sağlayıcıları, daha kötü bakım deneyimi ile ilişkilendirildi.


Activating mutations in the NT5C2 nucleotidase gene drive chemotherapy resistance in relapsed ALL

Akut lenfositik lösemi (ALL), lenfositik öncüllerin kötücül dönüşümü sonucu ortaya çıkan agresif bir kan kanseri türüdür. Yoğun kemoterapi uygulanan çocuk hastalarının %20'si ve yetişkin hastalarının %50'den fazlası, yoğunlaştırılmış kemoterapi sonrası tam remisyon elde etmez veya tekrarlamalar yaşar, bu da hastalığın tekrarı ve terapi direnci, bu hastalığın tedavisinde en büyük zorlukları oluşturur. Tüm genom dizileme kullanarak, 20/103 (19%) tekrarlayan T hücre ALL'lerde ve 1/35 (3%) tekrarlayan B öncül ALL'lerde, 5'-nükleotidaz II geni (NT5C2) mutasyonlarını tespit ettik. NT5C2 mutant proteinler, in vitro artmış nükleotidaz aktivitesi gösterir ve 6-merkaptopurin ve 6-tioguanin gibi nükleozid analoğu kemoterapi ilaçlarına direnci, ALL lenfoblastlarında ifade edildiğinde sağlar. Bu sonuçlar, NT5C2 etkinleştirici mutasyonlarının ve artmış nükleozid analoğu metabolizmasının, ALL'de hastalığın ilerlemesi ve kemoterapi direncinde önemli bir rol oynadığını desteklemektedir.


Ubiquitin-dependent protein degradation.

Artan sayıda hücre düzenleyici mekanizmaları, polipeptit ubiquitin tarafından protein modifikasyonu ile ilişkilendirilmektedir. Bunlar hücre döngüsünün anahtar geçişlerini, sınıf I antijen işleme, sinyal iletimi yolları ve reseptör tarafından aracılık edilen endositik yolculuğu içerir. Bu örneklerin çoğunda, ancak tümünde değil, bir proteinin ubiquitinlenmesi, onu 26S proteasom tarafından parçalanmasına yol açar. Ubiquitin, bir alt yapıya bağlandıktan ve ubiquitine bağlanan protein, proteasoma bağlandıktan sonra, bağlı alt yapı katlanmalıdır (ve nihayetinde deubiquitinlenmelidir) ve proteasomenin içine giden dar bir dizi kanal aracılığıyla taşınmalıdır. Protein ubiquitinlenmesi ve deubiquitinlenmesi, her ikisi de büyük enzim aileleri tarafından aracılık edilir ve proteasom kendisi, ilişkili ancak işlevsel açıdan farklı parçacıklardan oluşan bir ailedir. Bu çeşitlilik, hem ubiquitin sisteminin yüksek alt yapı özgüllüğü hem de bu sistemi kullanan çeşitli düzenleyici mekanizmaların temelini oluşturur.


A novel molecular mechanism of dual resistance to nucleoside and nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors.

Son zamanlarda, HIV-1 ters transkriptaz (RT) bağlantı altalanı (CN) ve RNase H alanındaki mutasyonlar, nükleozid ve nonnükleozid ters transkriptaz inhibitörleri (NRTI ve NNRTI) karşı çift direnci sergiledikleri gözlemlendi. NNRTI'lere karşı direncin nasıl sağlandığını açıklamak için, bu mutasyonların RNase H kesimini azalttığını ve NNRTI'nin RT'den ayrılmasına daha fazla zaman sağlayarak DNA sentezinin yeniden başlamasına ve NNRTI direncinin artmasına yol açtığını varsaydık. Gözlemlerimiz, RNase H kesiminin azalmasının NNRTI direnci üzerindeki etkisinin, her NNRTI'nin RT'ye olan bağlılığına ve ayrıca NNRTI bağlanma cepleri (BP) mutasyonlarının varlığına bağlı olduğunu gösterdi. D549N, Q475A ve Y501A mutasyonları, RNase H kesimini azaltarak nevirapin (NVP) ve delavirdin (DLV) direncini artırır, ancak efaviren (EFV) ve etravirin (ETR) direncini artırmaz, bu da RT'ye olan artan bağlılıklarıyla tutarlıdır. D549N mutantı ile NNRTI BP mutantlarının birleştirilmesi, NNRTI direncini 3-30 kat artırarak, NNRTI direncimizin modelinde RT-NNRTI bağlılığının rolünü destekler. Ayrıca, tedavi deneyimi olan hastalardan elde edilen CN'ler, daha önce NRTI direncini artıranlar olarak rapor edilmiş olsa da, hastanın RT pol alanının veya vahşi tip pol alanının bağlamında RNase H kesimini azaltarak ve NNRTI direncini artırarak etki gösterirler. Bu sonuçlar, NNRTI direncimizin modelinin temel tahminlerini doğrular ve CN ve RH mutasyonlarının NRTI ve NNRTI direncini nasıl sergileyebileceği konusunda birleştirici bir mekanizma sağladığına dair destek sunar.


Location Coding by Opponent Neural Populations in the Auditory Cortex

İşitsel korteks, ses konumlandırmasında gerekli bir rol oynar, ancak korteks üzerine yapılan fizyolojik araştırmalar, işitsel alanın homojen olmayan örneklemesini ortaya koyar, bu da yerel mekansal kodlama varsayımı altında konumlandırma davranışıyla uzlaşılması zor olan bir durumdur. Çoğu nöron, sol veya sağ taraflarda bulunan seslere maksimum yanıt verir, az sayıda nöron ise ön orta çizgiye ayarlanmıştır. Paradoksal olarak, psikofiziksel çalışmalar, ön orta çizgide en iyi mekansal keskinliği gösterir. Bu makalede, kedinin işitsel korteksinin üç alanında homojen olmayan mekansal örneklemenin sorununu yeniden inceliyoruz. Her alanda, nöronal yanıtların yanal konumlar için en yüksek eğilim gösterdiğini, ancak yakın orta çizgideki kaynak konumları için en fazla modülasyona sahip olduğunu doğruluyoruz. Ayrıca, korteks yanıtlarına dayalı kaynak konumlarının belirlenmesi, sol ve sağ arasındaki keskin bir ayrım gösterir, ancak her yarım alan içindeki konumlar için nispeten yanlış bir ayrım sağlar. Bu bulgulara dayanarak, iki genişçe ayarlanmış kanalın aktivitesindeki farklılıklarla ses kaynak konumlarını temsil eden bir karşıt süreç teorisi araştırıyoruz. Son olarak, korteks popülasyonları arasındaki spike sayısındaki farklılıklara dayalı basit bir model sunuyoruz, bu model, ses konumlandırması için tarafsız ve seviyeye duyarsız bir çözüm sunar ve aynı zamanda mekansal bilgiyi sesin diğer nesnesel özellikleriyle ilişkilendiren "bağlama sorunu"nun da bir çözümünü sağlar.


MLL1 Inhibition Reprograms Epiblast Stem Cells to Naive Pluripotency.

Naif ve hazırlanmış çoklu potansiyel durumlar arasındaki dönüşüm, dramatik epigenetik yeniden düzenlemelerle eşlik eder. Bununla birlikte, içsel epigenetik olayların naif çoklu potansiyelliğe yeniden programlamayı yönlendirebileceği veya farklı kromatin durumlarının bunun yerine ayrı çoklu potansiyel durumların sadece bir yansıması olduğu belirsizdir. Burada, küçük molekül inhibitörü MM-401 ile histon H3K4 metiltransferaz MLL1 aktivitesini engelleyerek, fareli epiblast kök hücrelerini (EpiSC'ler) naif çoklu potansiyelliğe yeniden programladığımızı gösteriyoruz. Bu geri dönüş yüksek verimlilik ve senkronize bir şekilde gerçekleşir, 3 gün içinde tedavi edilen EpiSC'lerin %50'den fazlası naif embriyosal kök hücre (ESC) özelliklerini gösterir. Geri dönüştürülen ESC'ler susturulmuş X kromozomunu yeniden etkinleştirir ve embriyolara enjekte edildikten sonra, germline-yeterli kimeraslar oluşturur. Önemli olan, MLL1'in engellenmesinin, geliştiricileri ve EpiSC işaretçilerini baskılayarak, ESC transkripsiyon devrelerini dolaylı olarak düzenleyen, geliştiriciler üzerindeki H3K4me1'in küresel yeniden dağılımına yol açmasıdır. Bu bulgular, H3K4 metilasyonunun ayrı bir şekilde bozulmasının naif çoklu potansiyelliğe yeniden programlamayı yönlendirmede yeterli olduğunu göstermektedir.


MafB/c-Maf deficiency enables self-renewal of differentiated functional macrophages.

Metazöa organizmalarında, son ayrım genellikle hücre döngüsünün çıkışıyla sıkı bir şekilde bağlantılıdır, oysa çoklu potansiyel kök hücrelerin ayırt edilmemiş durumu sınırsız kendi yenilenmesiyle ilişkilidir. Burada, MafB ve c-Maf transkripsiyon faktörlerinin birlikte eksikliğinin, kültürde olgun monositler ve makrofajların uzatılmış genişlemesini sağladığını, ancak ayırt edilmiş fenotip ve işlevin kaybı olmadan bildiklerini bildiriyoruz. Nakil sonrası, genişlemiş hücreler tümörjenik değildir ve in vivo işlevsel makrofaj popülasyonlarına katkıda bulunur. Küçük saçlı RNA inaktivasyonu, MafB/c-Maf eksiklikli makrofajların sürekli çoğalmasının, KLF4 ve c-Myc gibi iki çoklu potansiyel kök hücre indükleyici faktörün eşzamanlı yükselmesiyle gerektirdiğini gösterir. Sonuçlarımız, MafB/c-Maf eksikliğinin kendi yenilenmeyi son ayrımla uyumlu hale getirdiğini gösterir. Bu nedenle, kötü dönüşüm veya kök hücre ara ürünleri olmadan işlevsel farklılaşmış hücreleri artırabilmenin mümkün olduğu görünüyor.


Macropinocytosis: an endocytic pathway for internalising large gulps.

Makropinositoz, seçici olmayan solüt molekülleri, besin maddeleri ve antijenlerin alımını aracılık eden düzenlenmiş bir endositoz biçimidir. Aktin bağımlı bir süreçtir ve yüzey membranı kıvrımlarından kaynaklanır, bu da büyük endositik vakulara, makropinosomlara yol açar. Makropinositoz, çeşitli fizyolojik süreçlerde önemlidir; makrofajlarda ve dendritik hücrelerde yoğun olarak aktif olup antijen yakalama için ana yol olarak hizmet eder, hücre göçü ve tümör metastazıyla ilgilidir ve çeşitli patojenler tarafından hücre girişi için bir portal olarak kullanılır. Makropinosomların oluşumu ve olgunlaşmasının moleküler temeli sadece son zamanlarda tanımlanmaya başlamıştır. Burada, makropinositozun genel özelliklerini inceleriz, bu yola kadar tespit edilen bazı düzenleyicileri açıklarız ve bu endositik yolun in vivo önemini araştırmak için stratejiler vurgularız.


KDM5B regulates embryonic stem cell self-renewal and represses cryptic intragenic transcription.

Histon metilasyonunun düzenlenmesinin embriyonik kök hücrelerin (ESK) öz yenilemesine katkıda bulunduğu düşünülse de, mekanizmalar hala belirsizdir. Burada, histon H3 trimetil lisina 4 (H3K4me3) demetilazı KDM5B'nin, Nanog'un aşağı akış hedefi olduğunu ve ESK öz yenilemesi için kritik olduğunu gösteriyoruz. KDM5B'nin, promotörde bağlanmış bir baskılayıcı olarak işlev gördüğü düşünülse de, onu paradoksal olarak, öz yenileme ile ilişkili bir gen ağına aktivasyon sağlayan bir aktivatör olarak bulduk. ChIP-Seq, KDM5B'nin öncelikle iç gen bölgelerine hedeflendiğini ve H3K36me3'e MRG15 kromodom alan proteiniyle etkileşim yoluyla rekrut edildiğini ortaya koyuyor. KDM5B veya MRG15'in yokluğu, iç genik H3K4me3'ü artırır, gizli iç genik transkripsiyonu artırır ve KDM5B hedef genlerinin transkripsiyonel uzantısını engeller. Öneriyoruz ki, KDM5B, gizli başlatmayı bastırarak ve üretken transkripsiyonel uzantı için önemli olan H3K4me3 gradyanını koruyarak öz yenileme ile ilişkili gen ifadelerini aktive eder.


Increased CDK1 activity determines the timing of kinetochore-microtubule attachments in meiosis I

Hücre bölünmesi sırasında kromozom ayrımı, kinetokorların spindel mikrotübüllere kararlı bir şekilde bağlanmasına bağlıdır. Mitotik spindel oluşumu ve kinetokor-mikrotübül (K-MT) yakalama, nükleer zarın bozulmasından birkaç dakika sonra tipik olarak gerçekleşir. Buna karşılık, fare yumurta hücrelerinde meiyoz I sırasında, akentrosomal bipolar spindel oluşumu 3-4 saat sürer ve K-MT bağlarının kararlılığı 3-4 saat daha gecikir. Bu gecikmenin mekanizması, muhtemelen spindel oluşumu sırasında hatalı bağların kararlılığını önler, bilinmemektedir. Burada, meiyoz I sırasında bağlamaların CDK1 aktivitesi tarafından düzenlendiğini gösteriyoruz. CDK1 aktivitesi, prometafaz ve metafaz I boyunca kademeli olarak artar. Parçalı CDK1 aktivitesinin azaltılması kararlı bağların oluşumunu geciktirdi, ancak CDK1 aktivitesinin erken artışı kararlı bağların erken oluşumuna ve sonuçta anafaz I'de gecikmiş kromozomlara yol açtı. Bu sonuçlar, meiyoz I'de yavaş yavaş artan CDK1 aktivitesinin, bipolar spindel oluşumundan sonra sadece kararlı K-MT bağlarının oluşmasına izin veren bir zamanlama mekanizması olarak davrandığını göstermektedir, böylece bağlama hatalarını önler.


Discontinuation and non-publication of surgical randomised controlled trials: observational study

**Amaç:** Hastalar üzerinde cerrahi prosedür uygulanan rastgele kontrollü denemelerin erken kesintisi ve yayınlanmama oranını belirlemek.

**Yöntem:** Kayıtlı ve yayınlanan denemeleri inceleyen çapraz kesitli gözlem çalışması.

**Araştırma Alanı:** Cerrahi prosedürlerde uygulanan müdahalelere ilişkin rastgele kontrollü denemeler.

**Veri Kaynakları:** "Cerrahi" anahtar kelimesini kullanarak 2008 yılının Ocak ayından 2009 yılının Aralık ayına kadar ClinicalTrials.gov veritabanında kayıtlı müdahaleli denemeler aranmıştır. Rekrutman durumu, ClinicalTrials.gov veritabanından çıkarılmıştır. Peer-reviewed dergilerde yayınlanan çalışmalar için sistematik bir arama gerçekleştirilmiştir; bulunamazlarsa, ClinicalTrials.gov sonuçları veritabanındaki sonuçlar aranmıştır. Eğer ilgili durum için bir neden açıklanmazsa, durdurulan ve yayınlanmayan tamamlanmış denemelerin deneme araştırmacılarına e-posta sorguları gönderilmiştir.

**Ana Çıktı Ölçütleri:** Deneme kesintisi ve tamamlandıktan sonra yayınlanmama. Finansman kaynağı, müdahale türü ve deneme boyutuna göre ayarlanmış lojistik regresyon kullanılarak yayın durumunun etkisi belirlenmiştir.

**Sonuçlar:** "Cerrahi" anahtar kelimesini kullanarak bulunan 818 kayıtlı deneme arasında, 395'i dahil kriterlere uyuyordu. Bu denemelerden %21'i (81/395) erken kesintiye uğradı, en yaygın neden kötü rekabetti (%44, 36/81). Kalan %79'u (314/395) tamamlanmış denemeler, %66'lık (208/314) bir yayınlama oranına sahipti, bu da çalışmanın tamamlanmasından yayın arama tarihine kadar ortalama 4.9 (4.0-6.0) yıl sürdü. Ayrıca, %6'lık (20/314) çalışmalar, ClinicalTrials.gov'da sonuçları sunuldu ancak eşzamanlı olarak peer-reviewed bir yayın yoktu. Endüstri finansmanı, kesinti oranını etkilemedi (%0.91, %0.54-1.55 güven aralığı) ancak tamamlanmış denemelerin yayınlanma olasılığını düşürdü


Efficient Generation of Fully Reprogrammed Human iPS Cells via Polycistronic Retroviral Vector and a New Cocktail of Chemical Compounds

İnsan somatik hücrelerin tanımlanmış transkripsiyon faktörleri (TF'ler) kullanılarak doğrudan yeniden programlanması, rejeneratif tıp ve biyomedikal araştırma için büyük bir potansiyele sahiptir. Bu prosedür, düşük yeniden programlama verimliliği, birçok kısmi yeniden programlanmış koloniler, genomda somatik kodlama mutasyonları vb. gibi birçok zorlukla karşı karşıyadır. Burada, tek bir polikistrik retroviral vektör kullanarak tamamen yeniden programlanmış insan iPS hücreleri üretmek için basit bir yaklaşım açıklıyoruz, bu vektör dört insan TF'yi tek bir açık okuma çerçevesinde (ORF) ifade eder ve üç küçük molekülün (sodyum butirat, SB431542 ve PD0325901) içeren bir kokteyl ile birleştirilir. Sonuçlarımız, bu yaklaşımla üretilen insan iPS hücrelerinin insan ES hücre işaretçileri ifade ettiğini ve in vitro ve in vivo'da üç germ tabakasından farklılaşabilme yetenekleri ile çoklu potansiyele sahip olduğunu göstermektedir. Önemli olan, bu yaklaşımın sadece çok daha hızlı bir yeniden programlama süreci sağladığı değil, aynı zamanda kısmi yeniden programlanmış iPS hücre kolonilerinin sayısını da önemli ölçüde azalttığıdır, bu da arzu edilen tamamen yeniden programlanmış iPS hücre kolonilerinin verimli bir şekilde izolasyonunu kolaylaştırır.


Prevalence, severity, and unmet need for treatment of mental disorders in the World Health Organization World Mental Health Surveys.

KAYNAK Tedavi edilmemiş zihinsel bozuklukların kapsamı veya ciddiyeti hakkında çok az bilgi vardır, özellikle de gelişmekte olan ülkelerde.

HEDEF, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Dünya Ruh Sağlığı (WMH) Anket Girişimi kapsamında 14 ülkede (6 gelişmekte olan, 8 gelişmiş) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Baskı (DSM-IV) ruhsal bozuklukların yaygınlığını, ciddiyetini ve tedavisini tahmin etmektir.

Tasarım, Ayar ve Katılımcılar: 2001-2003 yılları arasında 14 ülkede (Amerika, Avrupa, Orta Doğu, Afrika ve Asya) 60.463 topluluk yetişkininin yüz yüze ev ziyaretleri ile yapılan WMH-CIDI (WHO Kompozit Uluslararası Tanı Görüşmesi) ile DSM-IV bozuklukları, ciddiyeti ve tedavisi değerlendirildi.

ANA SONUÇ DEĞERLERİ: WMH-CIDI/DSM-IV ile son bir yılda görülen herhangi bir bozukluk, Şanghay'da %4.3 ile Amerika Birleşik Devletleri'nde %26.4 arasında değişti ve interkuartil aralık (IQR) %9.1-%16.9 idi. 12 aylık vakaların %33.1'i (Kolombiya) ile %80.9'u (Nijerya) hafifti (IQR, %40.2-%53.3). Ciddi bozukluklar, önemli rol engeli ile ilişkiliydi. Bozukluk ciddiyeti, neredeyse tüm ülkelerde tedavinin olasılığı ile ilişkili olsa da, gelişmiş ülkelerde ciddi vakaların %35.5'i ile %50.3'ü ve gelişmekte olan ülkelerde %76.3'ü ile %85.4'ü son 12 ayda tedavi görmedi. Hafif ve alt eşik vakaların yüksek yaygınlığı nedeniyle, tedavi görenlerin sayısı her ülkede ciddi tedavi görmeyen vakalardan çok daha fazladır.

SONUÇLAR: Tedavi kaynaklarının yeniden tahsisi, ciddi vakalar arasında zihinsel bozuklukların tedavisi için karşılanmayan ihtiyaç sorununu önemli ölçüde azaltabilir. Bu yeniden tahsise karşı yapısal engeller var. Bazı hafif vakaların, özellikle daha ciddi bozukluklara ilerleme riski olanların tedavisine değer verilmesi konusunda dikkatli bir değerlendirme yapılması


Successful '9-month Bangladesh regimen' for multidrug-resistant tuberculosis among over 500 consecutive patients.

# Tüberküloz (TB) Programı, Damien Vakfı Projeleri, Bangladeş.

# Amaç:
Çok ilaç direnci olan (MDR-TB) tüberkülozun ilk tedavisinin sonuçları ve belirleyicilerini, en az 9 ay süren standart bir rejimle özetlemek.

# Yöntem:
Bu, gatifloksasin (GFX) temelli doğrudan gözlemlenen bir rejimle, öncelikle ilk hastaneye yatışla birlikte yapılan bir ön gözlemsel çalışmaydı. 4 aylık yoğun faz, sputum smear dönüşümüne kadar uzatıldı. Hastalar, tedavinin tamamlanmasından sonra 2 yıl boyunca kültürle izlendi.

# Sonuçlar:
2005-2011 yılları arasında ardışık olarak dahil edilen ve çalışma kriterlerini karşılayan 515 hastadan, %84,4'ü bakteriyolojik olarak olumlu bir sonuç gösterdi. Geniş çaplı hastalık ve gecikmiş sputum dönüşümü nedeniyle, sadece yarısı 9 ay içinde tedaviyi tamamladı; ancak %95'i 12 ay içinde tedaviyi tamamlayabildi. On bir hasta tedavi başarısızlığı veya tekrarı yaşadı ve 435 başarılı tedavi edilen hastanın %93,1'i en az 12 ay sonrası tedavi takiplerini tamamladı. Bakteriyolojik olarak olumsuz sonuç için en güçlü risk faktörü, özellikle ilk pyrazinamid (PZA) direnciyle birlikte yüksek seviyeli florokinolon (FQ) direnciydi. Düşük seviyeli FQ direnci, tedavi sonucunu olumsuz etkilemedi. İlaç direncinin artması sadece bir kez gerçekleşti, bu da başlangıçta sadece kanamisin ve klofazimin duyarlı olan bir hastane örneğiydi.

# Sonuç:
Bangladeş rejiminin mükemmel sonucu büyük ölçüde korundu. Bakteriyolojik tedavi başarısızlıkları ve tekrarları nadirdi, özellikle yüksek seviyeli GFX direnci olan hastalarda, özellikle de PZA direnciyle birlikte.


A Null Mutation in Inositol Polyphosphate 4-Phosphatase Type I Causes Selective Neuronal Loss in Weeble Mutant Mice

Weeble genetik olarak değiştirilmiş farelerde ciddi hareket bozukluğu ve cerebellum ile hippocampal CA1 alanında önemli nöronal kayıp vardır. Gen haritalama, bu mutasyonun inositol polifosfat 4-fosfataz tip I (Inpp4a) genine lokalize edildiğini gösterdi; tek nükleotit silinimi, muhtemelen sıfır alel oluşturuyor. INPP4A'nın substratları, içsel Ca(2+) salınımını etkileyen bir yolun ara ürünleridir, ancak aynı zamanda Akt proto-onkogenine bağlanarak hücre döngüsü düzenlenmesinde de rol oynarlar; her ikisinin de işlev bozukluğu, weeble farelerindeki nöronal kaybı açıklayabilir. Diğer fosfolipid enzimlerindeki mutasyonlar, nöronal kayıp olmadan sinaptik bozukluklarla ilişkilendirilirken, weeble, Inpp4a'nın, farelerdeki postnatal gelişim sırasında bir alt nöronal grubun hayatta kalması için kritik olduğunu göstermektedir.


The myeloid transcription factor KLF2 regulates the host response to polymicrobial infection and endotoxic shock.

Optimal konak savunması için myeloid hücre aktivitesinin hassas kontrolü gereklidir. Bununla birlikte, bu aktivite süreci, kontrolsüz iltihaplanmayı önlemek için kusursuz bir kontrol altında olmalıdır. Burada, canlıda myeloid hücre aktivitesini güçlü bir şekilde düzenleyen Kruppel benzeri transkripsiyon faktörü 2 (KLF2) olarak tanımlıyoruz. Myeloid hücrelerin hipoksiye ve/veya bakteriyel ürünlere maruz kalması, KLF2'nin ifadesini azaltırken hipoksiye duyarlı faktör-1α (HIF-1α) indüklemektedir. Bu bulgular, insan septik hastalarda da tekrarlanmıştır. Myeloid KLF2, NF-κB bağımlı HIF-1α transkripsiyonunu inhibe eden güçlü bir faktör olarak bulunmuştur ve bu da polimikrobiyal enfeksiyon ve endotoksemi modellerinde sonuçta kritik bir belirleyici olmuştur. Toplu olarak bu gözlemler, KLF2'yi canlıda myeloid hücre aktivitesinin sürekli baskılayıcısı ve doğuştan gelen bağışıklık sisteminin düzenleyicisi olarak tanımlamaktadır.


PQBP1 Is a Proximal Sensor of the cGAS-Dependent Innate Response to HIV-1

Dendritik hücreler (DC'ler), viral enfeksiyonlara karşı bağışıklık tepkisinde kritik bir rol oynar, hücre içi antiviral aktiviteyi kolaylaştırarak ve adaptif bağışıklığı etkinleştirerek. HIV-1'in DC'leri enfekte etmesi, IRF3 bağımlı bir doğuştan bağışıklık tepkisini tetikler, bu da döngüsel cAMP sentetaz (cGAS) aktivitesini gerektirir. Bu doğuştan tepkinin başlatılmasında HIV-1'in kodladığı özelliklerle doğrudan etkileşime giren bağışıklık düzenleyicilerini belirlemek amacıyla birincil insan monositlerden türetilen dendritik hücreler (MDDC'ler) üzerinde hedefli RNAi ekranı yaptık. Bu analizden PQBP1 (Poliglutamin bağlayıcı protein 1) güçlü bir aday olarak çıktı. Bulgularımız, PQBP1'in ters transkripsiyonlu HIV-1 DNA'ya doğrudan bağlandığını ve cGAS ile etkileşime geçerek IRF3 bağımlı bir doğuştan bağışıklık tepkisini başlattığını gösterdi. Renpenning sendromu hastalarından türetilen MDDCs, PQBP1 geninde mutasyonlar taşıyan, HIV-1 zorlamasına karşı ciddi şekilde zayıflamış bir doğuştan bağışıklık tepkisine sahiptir, bu da PQBP1'in HIV-1 enfeksiyonunun bir yakın doğuştan algılayıcı rolü olduğunu vurgular.


Malaria biology and disease pathogenesis: insights for new treatments

Plasmodium falciparum malaryası, bir parazitik protozoan tarafından neden olunan bulaşıcı bir hastalık, sadece Afrika'da her yıl yaklaşık bir milyon çocuğun hayatını kaybetmesine neden olur ve en önemli halk sağlığı endişelerinden biridir. Güneydoğu Asya'da artemisinin türevlerine karşı direnç geliştiğine dair artan kanıtlar vardır. Malarinin ortadan kaldırılması için yenilenen girişimler, dolaşım halindeki P. falciparum gametositleri öldürmeyi sağlayan yeni ilaçlar da dahil olmak üzere genişletilmiş bir antimalariyal repertuarıdan yararlanacaktır, böylece bulaşma önlenir. Aseksüel kan aşaması parazitler ve gametositler hakkında mevcut anlayışımız ve bunları in vitro kültürleme yeteneğimiz, büyük kimyasal kütüphanelerin yüksek verimlilikle taranması yoluyla yeni bir antimalariyal ilaç neslinin ortaya çıkacağına dair umut veriyor. Ayrıca, şiddetli malaryanın yüksek ölüm oranını azaltmak için yeni terapilere de ihtiyaç vardır. Şiddetli hastalığın patofizyolojisi hakkında anlayış, hayatta kalma oranını iyileştirecek ilaçlar için rasyonel hedefler belirleyebilir.


Mutations among Italian mucopolysaccharidosis type I patients

27 İtalyan hastanın α-L-iduronidaz mucopolisakkaridoz tipi I mutasyonları için taraması yapıldı. 18 hastada mutasyonlar tespit edildi ve 28 alel belirlendi. Kuzey Avrupalılar arasında yaygın olan iki mutasyon (W402X ve Q70X), alellerin %11'i ve %13'ünü oluşturdu. Avrupa'da nadiren görülen R89Q mutasyonu, sadece bir hastada bulundu ve 54 alelden 1'ini (1,9%) oluşturdu. Diğer mutasyonlar (P533R, A327P ve G51D), alel toplamının %11'i, %5,6'sı ve %9,3'ünü oluşturdu. İlginç bir şekilde, P533R mutasyonunun yüksek sıklığı, Sicilya'ya özgü gibi görünüyor ve Britanya/Avustralya çalışmasında bildirilen %3'ten daha yüksek.


Radiation-Related Cancer Risks at Low Doses among Atomic Bomb Survivors

Özet Pierce, D. A. ve Preston, D. L. Atom Bomb Survivorlarda Düşük Dozda Radyasyonla İlgili Kanser Riskleri. Düşük radyasyon dozlarının kanser riskleri hakkında Radyasyon Etkileri Araştırma Vakfı verilerindeki bilgileri netleştirmek için, 0.5 Sv'den az dozlarda hayatta kalanlara odaklanıyoruz. Belirtilen nedenlerle, öncelikle bombaların hipocenteri çevresindeki 3.000 metre içinde kalan hayatta kalanlara dikkatimizi kısıtlıyoruz. Analiz, 1958-1994 yılları arasında 7.000 kanser vakası içeren, bu doz ve mesafe aralığında 50.000 hayatta kalanın katı kanser incidesini kapsamaktadır. Sonuçlar, 0.05-0.1 Sv gibi düşük dozlar için yararlı risk tahminleri sağlar ve bu tahminler 0-2 Sv veya 0-4 Sv gibi daha geniş doz aralıklarından hesaplanan doğrusal risk tahminlerinden aşırı tahmin edilmemiştir. 0-0.1 Sv aralığında istatistiksel olarak anlamlı bir risk vardır ve herhangi bir olası eşik için üst güven sınırı 0.06 Sv olarak hesaplanmıştır. Neutron doz tahminlerinin şu anda gözden geçirildiği değişikliklerin sonuçlarda önemli bir değişiklik yaratmayacağı belirtilmiştir.


Barriers and facilitators to implement shared decision making in multidisciplinary sciatica care: a qualitative study

ARKA PLAN Hollanda çok disiplinli sciatica kılavuzu, sciatica bakımı ile ilgilenen profesyonel ekibin ve hastanın birlikte cerrahi veya uzun süreli muhafazakar tedavi konusunda karar vermesini (birlikte karar verme [BDM]) önerir. Bu öneriye rağmen, BDM henüz sciatica bakımına entegre edilmemiştir. Mevcut literatür, BDM'nin uygulanması konusunda engeller ve kolaylaştırıcılara odaklanır, ancak çok disiplinli bakım diğer engeller ve kolaylaştırıcılar içerebilir veya bunları hem profesyoneller hem de hastalar için daha karmaşık hale getirebilir. Bu nedenle, bu nitelikli çalışma, çok disiplinli sciatica bakımı içinde BDM'nin uygulanması için hastalar ve profesyoneller tarafından algılanan engeller ve kolaylaştırıcıları belirlemeyi amaçlamaktadır. YÖNTEM 40 yarı yapılandırılmış görüşme, sciatica bakımı ile ilgilenen profesyoneller (genel pratisyenler, fizyoterapistler, nöroloji uzmanları, nöroşirurji uzmanları ve ortopedi cerrahları) ve üç odak grubu arasında (her grupta altı ila sekiz kişi) gerçekleştirilmiştir. Görüşmeler ve odak grupları kaydedilmiş ve tam olarak transkripsiyon yapılmıştır. Rapor edilen engeller ve kolaylaştırıcılar, Grol ve Wensing çerçevesine göre sınıflandırılmıştır. Analiz için Atlas.ti 7.0 yazılım paketi kullanılmıştır. SONUÇLAR Profesyoneller, BDM'nin sciatica bakımı içinde uygulanması için 53 engel ve 5 kolaylaştırıcı bildirirken, hastalar 35 engel ve 18 kolaylaştırıcı bildirmiştir. Profesyoneller, engellerin çoğunu organizasyonel bağlam düzeyinde, kolaylaştırıcıları ise bireysel profesyonel düzeyinde algılamıştır. Hastalar, engellerin ve kolaylaştırıcıların çoğunu bireysel profesyonel düzeyinde bildirmiştir. Birkaç engel ve kolaylaştırıcı, literatürde bulunanlarla (örneğin, zaman eksikliği, motivasyon eksikliği) uyuşurken, aynı zamanda yeni engeller ve kolaylaştırıcılar da belirlenmiştir. Bu yeni engeller ve kolaylaştırıcıların çoğu, hem profesyoneller hem de hastalar tarafından, çok disiplinli ortama bağlı olarak belirtilmiştir, örneğin, görünürlük eksikliği, diğer disiplinlerin uzmanlık güvenine dair eksiklik ve disiplinler arası iletişim eksikliği. SONUÇ Bu çalışma, çok disiplinli sci


Molecular characterization of long-term survivors of glioblastoma using genome- and transcriptome-wide profiling.

Glioblastoma, en kötü tür gliomun en yaygın türü olan, hala kötü bir prognoza sahiptir, sadece az sayıda hasta tanıdan sonra 3 yıldan fazla uzun süreli hayatta kalma gösterir. Uzun süreli hayatta kalan glioblastomlarda moleküler sapmaları aydınlatmak için, 94 hastanın glioblastoma örnekleri için gen ve/veya transkriptom geniş moleküler profilleme gerçekleştirdik. Bu örnekler arasında, 28 uzun süreli hayatta kalan (36 aydan fazla genel hayatta kalma) ve 20 kısa süreli hayatta kalan (12 aydan az genel hayatta kalma) hastalar ve 46 orta süreli hayatta kalan hastalar yer alıyordu. Kurulmuş moleküler işaretçiler, örneğin isokitrat dehidrojenaz 1 veya 2 (IDH1/2) mutasyonları ve O(6) -metilguanin DNA metiltransferaz (MGMT) promotör metilasyonu göz önünde bulundurularak, farklı hayatta kalma gruplarında moleküler sapmaları karakterize etmek için entegratif biyoinformatik analizler kullandık. Uzun süreli hayatta kalan hastalar daha gençti ve daha sık IDH1/2-mutant ve MGMT metilasyonlu tümörlere sahipti. Gen ifadesi profilleri, uzun süreli hayatta kalanlarda IDH1/2 mutasyonu ile ilişkili bir ayrı (proneural-benzeri) ifade imzası aşırı temsilini ortaya çıkardı. Bununla birlikte, IDH1/2-wildtype glioblastomları uzun süreli hayatta kalanlardan farklı belirgin gen ifadesi profillerine sahip değildi ve proneural, klasik ve mesenchymal glioblastoma alt türlerini içeriyordu. Genomik dengesizlikler de IDH1/2-mutant ve IDH1/2-wildtype tümörlerde farklılığa sahipti, ancak hayatta kalma grupları arasında IDH1/2-wildtype hastalarda değil. Bu nedenle, verilerimiz MGMT promotör metilasyonu ve IDH1/2 mutasyonunun glioblastoma uzun süreli hayatta kalmada önemli bir rol oynadığını destekliyor ve IDH1/2 mutasyonunun farklı genomik ve transkriptomik profillerle ilişkili olduğunu doğruluyor. Önemli olan, ancak IDH1/2-wildtype glioblastomları uzun süreli hayatta kalanlarımızda belirgin DNA kopya sayısı değişiklikleri ve gen ifadesi imzalarına sahip değildi, bu da bu özel hasta alt grub


Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease.

## Arka Plan
Büyük damarlara zarar, son evre böbrek hastalığı (ESRD) olan hastalarda yüksek kardiyovasküler morbidite ve ölüm oranlarının önemli bir faktörüdür. Arter sertliği ve intima-media kalınlığı artışı, artan nabız basıncı ile birlikte, ana arter değişiklikleridir. Artan aortik nabız dalgası hızı (PWV), artan arter sertliğinin klasik bir işaretçisi, tüm nedenli ve/veya kardiyovasküler ölümün öngörülmesinde hiç araştırılmamıştır.

## Yöntem ve Bulgular
1987 Nisan'dan 1998 Nisan'a kadar hemodiyaliz gören 241 ESRD hastası incelendi. Ortalama takip süresi 72 +/- 41 ay (ortalama +/- standart sapma) idi. Girişte ortalama yaş 51.5 +/- 16.3 yıldı. 73 ölüm meydana geldi, bunlardan 48'i kardiyovasküler ve 25'i kardiyovasküler olmayan ölüm olaylarıydı. Girişte, standart klinik ve biyokimyasal analizlerin yanı sıra, hastalar ekokardiyografi ve Doppler ultrasonografisi ile aortik PWV'yi geçirdi. Cox analizlerine dayanarak, tüm nedenli ve kardiyovasküler ölümün öngörülmesinde iki faktör ortaya çıktı: yaş ve aortik PWV. Hemoglobin ve düşük diastolik basınç daha az etkiledi. Tüm karıştırıcı faktörleri ayarlamadan sonra, PWV >12.0 ile <9.4 m/s arasındaki oran 5.4 (95% güven aralığı, 2.4-11.9) tüm nedenli ölüm için ve 5.9 (95% güven aralığı, 2.3-15.5) kardiyovasküler ölüm için oldu. Çalışma nüfusumuzda her PWV artışı için, tüm nedenli ölüm ayarlanmış OR 1.39 (95% güven aralığı, 1.19-1.62) idi.

## Sonuç
Bu sonuçlar, ESRD olan hastalarda artan aortik sertliğin, tüm nedenli ve öncelikle kardiyovasküler ölümün güçlü bağımsız bir öngörücüsü olduğunu gösteren ilk doğrudan kanıtları sağlar.


An integrated database of genes responsive to the Myc oncogenic transcription factor: identification of direct genomic targets

Myc onkogenik transkripsiyon faktörüne duyarlı genlerin bir veritabanını raporluyoruz. Myc Hedef Gen veritabanı, deneysel kanıtlara göre hedef genleri önceliklendirir ve duyarlı genleri işlevsel gruplara ayırır. Hedef genlerin önceliklendirilmesini, filojenik dizi karşılaştırmaları ile birleştirerek c-Myc hedef bağlanma sitelerini tahmin ettik, bu da kromatin immünopresipitasyon testleri ile doğrulanır. Bu veritabanı, kanserlerin genetik düzenleyici ağlarının anlaşılması için kritik öneme sahiptir.


siRNA specificity searching incorporating mismatch tolerance data.

Yapay olarak sentezlenmiş kısa müdahale RNA'ları (siRNA'lar), fonksiyonel genomik çalışmalarda belirli hedef genleri baskılamak için yaygın olarak kullanılır. Sürekli bir zorluk, siRNA'nın yan hedef etkilerini tetiklememesini sağlamaktır. İlk raporlar, siRNA'ların yüksek derecede diziye özgü olduğunu öne sürüyordu; ancak daha sonraki veriler, bu durumun her zaman geçerli olmadığını gösteriyor. Yan hedef etkinin gözlemlenmesi için gereken benzerlik düzeyi ve diğer kurallar hala belirsizdir ve basit ölçütler gibi eşleşen bazların sayısı veya eşleşmeyen bazların sayısı gibi ötesine bakmak için puanlama sistemleri geliştirilmemiştir. Biz, spesifik olmayan bir etkinin olasılığını tahmin etmek için tasarım kuralları oluşturduk ve bir web sunucusu sunuyoruz, bu sunucu, bir kombinasyon kullanarak belirli bir siRNA'nın özgülllüğünü esnek bir şekilde kontrol etmenizi sağlar. Sunucu, ilgili RefSeq veritabanında potansiyel yan hedef eşleşmelerini bulur ve deneysel özgüllük çalışmaları temelinde bir puanlama sistemine göre sıralar.

# Availability
Sunucu, http://informatics-eskitis.griffith.edu.au/SpecificityServer adresinde erişilebilir.


The Ino80 chromatin-remodeling complex restores chromatin structure during UV DNA damage repair

kromatin yapısı, deoksiribonükleik asit çıkarma onarımı sırasında düzenlenir, ancak bu nasıl başarıldığı net değildir. Yeast Ino80 kromatin yeniden düzenleme kompleksi (Ino80-C) kaybı, hücreleri ultraviyole (UV) ışığına karşı hafifçe hassas hale getirir. Bu makalede, INO80'in nükleotit çıkarma onarımı (NER) ile aynı genetik yol üzerinde hareket ettiğini ve Ino80-C'nin yüksek nükleozom işgaline sahip bir bölgede etkili UV fotür ürünü kaldırımında katkıda bulunduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, Ino80, erken NER hasar tanıma kompleksi Rad4-Rad23 ile etkileşime girer ve UV hasarı bağımlı bir şekilde Rad4 tarafından kromatin'e rekrut edilir. Modifiye edilmiş kromatin immünprecipitasyon testi kullanarak, UV lezyon onarımı sırasında kromatin bozulmasının normal olduğunu, ancak ino80 mutlu hücrelerde nükleozom yapısının geri kazanımının bozuk olduğunu bulduk. Toplu olarak, çalışmalarımız, Ino80'in UV lezyon onarımı sitelerine NER cihazı ile etkileşimler yoluyla rekrut edildiğini ve onarım sonrası kromatin yapısının geri kazanımı için gerekli olduğunu öne sürüyor.


Effects of PCSK9 Inhibition With Alirocumab on Lipoprotein Metabolism in Healthy Humans

## Arka Plan

Alirocumab, proprotein convertase subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) için bir monoklonal antikor, plazma düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol ve apolipoprotein B100 (apoB) seviyelerini düşürür. Fare ve hücre çalışmaları, LDL azaltmasının PCSK9 inhibitörleri tarafından sağlandığını ve bu inhibitörlerin insan lipoprotein metabolizması üzerindeki etkilerinin karakterize edilmediğini ortaya koymuştur. Özellikle, PCSK9 inhibitörlerinin çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) veya ara yoğunluklu lipoprotein (IDL) metabolizmasını etkilediği bilinmemektedir. PCSK9 inhibisyonu ayrıca plazma lipoprotein (a) seviyelerinde azalmaya da neden olur. Plazma Lp(a) seviyelerinin düzenlenmesi, özellikle LDL reseptörlerinin Lp(a) temizlenmesindeki rolü, iyi tanımlanmamıştır ve alirocumab'ın insanlarda Lp(a) seviyelerini düşürdüğüne dair mekanizmik çalışmalar henüz yayınlanmamıştır.

## Yöntemler

On sekiz (10 kadın, 8 erkek) katılımcı, iki dönemli, plasebo kontrollü bir çalışmada yer aldı. Katılımcılar, 2 hafta aralıklarla 2 doz plasebo aldıktan sonra, 2 hafta aralıklarla 5 doz 150 mg alirocumab aldı. Her dönemin sonunda, apoB ve apo(a) için fraksiyonel temizleme oranları (FCR'ler) ve üretim oranları (PR'ler) belirlendi. On katılımcıda, postprandiyal trigliserid ve apoB48 seviyeleri ölçüldü.

## Bulgular

Alirocumab, ultracentrifüjle ayrılmış LDL-C'yi %55,1, LDL-apoB'yi %56,3 ve plazma Lp(a)'yı %18,7 oranında azalttı. LDL-apoB'deki düşüş, LDL-apoB FCR'nin %80,4 artması ve LDL-apoB PR'nin %23,9 azalması nedeniyle gerçekleşti. Sonuncusu, IDL-apoB FCR'nin %46,1 artmasına ve IDL'den LDL'ye dönüşümün %27,2 azalmasına bağlıydı. Apo(a) FCR


A more efficient method to generate integration-free human iPS cells

Biz, p53 baskısı ve non-dönüşümlü L-Myc kullanarak episomal plazmid vektörleriyle insan indüklenmiş çoklu kök hücreleri (iPSCs) üretmek için basit bir yöntem rapor ediyoruz. Birden fazla bağışçıdan insan iPSCs ürettik, bunlara iki olası insan leukosit antigeni (HLA) homozigot bağışçı da dahildir, bu da Japon nüfusunun yaklaşık %20'sini HLA'nın ana lokuslarında eşleşir; çoğu iPSCs entegre olmayan transgen içerir. Bu yöntem, gelecekte oto- ve allojenik kök hücre terapisi için uygun iPSCs sağlayabilir.


Permanent cardiac pacing versus medical treatment for the prevention of recurrent vasovagal syncope: a multicenter, randomized, controlled trial.

ARKA PLAN Bu klinik araştırma, tekrarlayan vaskovagal sínkopi olan hastalarda kalıcı çift odalı kardiyak pacu ile farmakolojik tedavinin etkilerini karşılaştırmak amacıyla yapıldı. YÖNTEM VE SONUÇLAR 14 merkezden hastalar, ya da DDD pacu ile hız düşüşü yanıt fonksiyonu ya da beta bloker atenolol (günlük 100 mg) alacakları şekilde rastgeleleştirildi. Dahil etme kriterleri 35 yaş ve üstü, son 2 yılda 3 ve daha fazla sínkopik atak geçiren ve eğim masası testinde pozitif yanıt gösteren ve sínkopi eğimle ilişkili nispi bradikardi ile ilişkili olan hastalardı. İlk sonuç, rastgeleleştirme sonrası ilk sínkopi tekrarıydı. Kayıt Aralık 1997'de başladı ve ilk resmi ara analiz 30 Temmuz 2000'de gerçekleştirildi. O zamana kadar, 93 hasta (38 erkek ve 55 kadın; ortalama yaş 58.1 +/- 14.3 yaş) kayıt altına alınmış ve rastgeleleştirilmişti, ancak tüm hastalar için takip verileri mevcuttu (pacu kolunda 46 hasta, farmakolojik kolunda 47 hasta). Ara analiz, kalıcı kardiyak pacu (390 gün sonra 2 hasta [4.3%] sínkopi tekrarı) ile tıbbi tedavi (135 gün sonra 12 hasta [25.5%] sínkopi tekrarı) arasında anlamlı bir etki olduğunu gösterdi (OR, 0.133; %95 CI, 0.028-0.632; P=0.004). Bu nedenle, kayıt ve takip sonlandırıldı. SONUÇLAR DDD pacu ile hız düşüşü yanıt fonksiyonu, eğimle ilişkili nispi bradikardi sırasında sínkopi geçiren yüksek semptomatik vaskovagal sínkopi hastalarında sínkopi tekrarı önlemede beta blokajdan daha etkilidir.


A central role for HER3 in HER2-amplified breast cancer: implications for targeted therapy.

Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ve HER3, HER2 ile heterodimerler oluşturur ve her ikisi de HER2 amplifiye edilmiş meme kanseri gelişimini tetikleyen anahtar ko-receptorlar olarak bağımsız olarak ilişkilendirilmiştir. Bazı çalışmalar, EGFR'nin baskın bir rol oynadığını öne sürüyor, bu da son zamanlarda HER2/EGFR için küçük molekül inhibitörleri geliştirilmesiyle birlikte yeniden ilgi görüyor. Diğer çalışmalar, HER3'ün birincil ko-receptor olduğunu işaret ediyor. EGFR ve HER3'ün HER2 sinyalleşmesine göre göreceli katkılarını netleştirmek için, HER2 aşırı ifade eden altı hücre hattında reseptör inhibisyonu için küçük müdahale RNA teknolojisi ile bir çalışma gerçekleştirdik. İlginç bir şekilde, HER3, çoğu hücre hattında hücre proliferasyonunu sürdürmek için HER2 kadar kritikti, EGFR ise gereksizdi. BT474M1 hücre hattında HER3'ün indüklenmesi, üç boyutlu kültürde büyümeyi inhibe etti ve in vivo xenograftlarda hızlı tümör gerilemesine neden oldu. Ayrıca, HER2 amplifiye edilmiş meme kanseri dokularında HER3'ün, ancak EGFR'nin tercih edilen fosforilasyonu gözlemlendi. Bu HER3'ün önemli bir terapötik hedef olarak gösterildiği verilere dayanarak, HER2 antikor olan pertuzumab'ın aktivitesini inceledik, bu da HER3 sinyalleşmesini, HER2/HER3 heterodimerizasyonunu engelleyerek bloke eder. Pertuzumab, üç boyutlu kültürde ligand bağımlı morfogenezi inhibe etti ve MDA-MB-175 xenograft modelinde heregulin bağımlı tümör gerilemesine neden oldu. Önemli olan, pertuzumab'ın bu aktiviteleri, şu anda HER2 amplifiye edilmiş meme kanseri hastaları için tedavi amacıyla kullanılan trastuzumab'dan farklıydı. Verilerimiz, HER3'ün inhibisyonunun, EGFR'nin inhibisyonundan daha klinik olarak ilgili olabileceğini ve pertuzumab'ın trastuzumab'a eklenerek HER2/HER3 sinyalleşmesini bloke ederek terapötik yararı artırabileceğini öne sürüyor.


Mechanisms of astrocytogenesis in the mammalian brain.

Memeli merkezi sinir sisteminde, astrositler en yaygın hücre tipidir ve beyin gelişimi ve işlevinde kritik roller oynar. Astrositlerin, beyin gelişimi sırasında geç gebelik döneminde çok yönlü sinir kök hücrelerinden (NSC) üretildiği bilinmektedir ve birikmiş kanıtlar, bu aşama bağımlı astrositlerin NSC'lerden üretilmesinin, çevresel ipuçları ve hücre içi programların sistematik işbirliğiyle sağlandığını göstermektedir. Örneğin, gp130-Janus kinaz/signal transdüktör ve aktivatörü 3 yolu aracılığıyla sitokin sinyalleşmesi ve bunlardan ikincisi, astrosit spesifik genlerin epigenetik modifikasyonudur. Burada, NSC'lerden astrosit oluşumunu koordine eden mekanizmalar hakkında son gelişmeleri, özellikle gelişen memelilerin ön beyninde, sinyalleşme yollarını ve epigenetik programları modüle ederek sunuyoruz.


Regulation of the latent-lytic switch in Epstein-Barr virus.

Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonu, Burkitt lenfoma, Hodgkin lenfoma ve nazofarenks kanseri de dahil olmak üzere insan kanserinin gelişimine katkıda bulunur. Herpesvirüs olarak, EBV hücrelerde latent veya litik enfeksiyon kurabilir. EBV pozitif tümörler neredeyse tamamen latent EBV enfeksiyonu olan hücrelerden oluşur. Tümör hücrelerinde litik EBV enfeksiyonunun indüklenmesi için stratejiler araştırılmaktadır ve bu, EBV pozitif tümörlerin potansiyel bir tedavisi olarak değerlendirilmektedir. Bu makalede, enfekte B hücreleri ve epitel hücrelerinde latent-litik EBV geçişini nasıl düzenleyen hücre ve viral proteinleri inceliyoruz ve litik viral yeniden etkinleşmenin terapötik kullanımını tartışıyoruz.


Efficacy of HPV DNA testing with cytology triage and/or repeat HPV DNA testing in primary cervical cancer screening.

Arka plan: Hem insan papillomavirüsü (HPV) DNA testinin hem de servikal hücrelerin sitolojik incelemesi ile Pap testi (sitoloji) içeren birincil servikal tarama, rastgele klinik denemelerde değerlendirilmiştir. Çoğu kadının pozitif sitolojiye sahip olması aynı zamanda HPV DNA pozitif olduğu için, HPV DNA testini birincil tarama testi olarak kullanan tarama stratejileri daha etkili olabilir. YÖNTEMLER: Bir nüfus tabanlı rastgele denemenin müdahale kolunun (n = 6.257 kadın) veritabanını kullanarak, 32-38 yaşlarındaki kadınlarda 11 olası servikal tarama stratejisinin etkililiğini değerlendirdik. Bu stratejiler, HPV DNA testine dayalı tek test, sitolojiye dayalı tek test ve HPV DNA testi ile sitolojinin birleşimi üzerine kuruluydu. Ana sonuç ölçütleri, 6 ay içinde kayıt veya kolposkopi için sürekli spesifik HPV enfeksiyonu olan kadınlarda servikal intraepiteliyal neoplazi 3 veya daha kötü (CIN3+) için duyarlılık ve her tarama stratejisi için tarama testlerinin sayısı ve pozitif tahmin değeri (PPV)'dir. Tüm istatistiksel testler iki taraflıdır. SONUÇLAR: Tek sitolojiye kıyasla, spesifik HPV'nin devamı için sitoloji ve çift test, CIN3+ için duyarlılığı %35 (güven aralığı [CI] = %15 ila %60) artırarak, istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde PPV'yi azaltmadan (nörel PPV = 0,76, %95 CI = 0,52 ila 1,10), ancak daha fazla tarama testi gerektirdi. Yüksek riskli HPV alt türlerinin taramasını içeren birkaç strateji incelendi, ancak bunlar sitolojiye kıyasla daha düşük PPV'ye neden oldu. Sitolojiye kıyasla, HPV DNA testine dayalı birincil tarama, ardından sitolojik sıralama ve HPV DNA testinin tekrarı, normal sitolojiye sahip HPV DNA pozitif kadınlarda, CIN3+ duyarlılığını %30 (güven aralığı %9 = %54) artırarak, yüksek bir PPV korudu (nörel PPV = 0,87, %95 CI = 0,60 ila 1,26) ve tarama testlerinin say


Extrasynaptic Glutamate Spillover in the Hippocampus: Dependence on Temperature and the Role of Active Glutamate Uptake

Hipokampustaki CA1 piramit hücrelerindeki uyarıcı sinapslarda, N-metil-D-aspartat reseptörleri (NMDAR'lar) tarafından algılanan kuantal içerik, alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiyonik asit reseptörleri (AMPAR'lar) tarafından algılanan kuantal içerikten daha büyüktür. Bu tutarsızlığın yeni bir açıklaması, bir hücreye ön sinaptik terminallerden salınan glutamatin, komşu bir hücredeki NMDAR'ları, ancak AMPAR'ları etkinleştirebileceğidir. Eğer bu, canlı beyin içinde gerçekleşiyorsa, nöronlar arasında özel iletişim kanalları olarak işlev gören glutamaterjik sinapsların görüşünü geçersiz kılabilir. Burada, iki reseptör tarafından aracılık edilen kuantal içerik farkının, geleneksel kayıt koşullarıyla karşılaştırıldığında, fizyolojik sıcaklıkta büyük ölçüde azaldığını gösteriyoruz. Bu sıcaklık etkisinin, salınım olasılığında değişikliklere veya gizli AMPAR'ların ortaya çıkmasına bağlı olmadığı gösteriliyor. Bununla birlikte, dihidrokainat gibi glutamat alım inhibitörleri kısmen bu etkiyi tersine çeviriyor. Sonuçlar, glutamat taşıyıcıların, komşu uyarıcı sinapslar arasındaki çapraz konuşmayı en aza indirmek için extrasinaptik glutamatın yayılmasını sınırlamada kritik bir rol oynadığını öne sürüyor.


Molecular mechanisms of hepatic ischemia-reperfusion injury and preconditioning.

İyileştirme-yeniden akım yaralanması, en azından kısmen, toplam damar dışlamasına veya karaciğer nakli sonrası karaciğer cerrahisinde ilişkili morbiditeyi açıklamaktadır. Karaciğer iyileştirme-yeniden akımın patofizyolojisi, genel yaralanmaya çeşitli derecelerde katkıda bulunan bir dizi mekanizma içerir. Bu incelemede tartışılan bazı konular, yaralanma hücresel mekanizmaları, pro- ve anti-enflamatuar aracıların oluşumu, bağlanma moleküllerinin ifadesi ve enflamatuar yanıt sırasında oksidan stresin rolü içerir. Ayrıca, mikrokanal bozukluklarını önlemedeki nitrik oksitin rolü ve peroksinitrit oluşumunun bir alt yapısı olarak incelenir. Ayrıca, iyileştirme öncesi koşullamanın ortaya çıkan koruma mekanizmaları da tartışılır. Mevcut bilgilere dayanarak, bu etkileri taklit eden önkoşullama veya farmakolojik müdahaleler, karaciğer cerrahisinde iyileştirme stresine ve yeniden akıma bağlı klinik sonucu iyileştirmek için en büyük potansiyele sahiptir.


Characterization of a FGF19 Variant with Altered Receptor Specificity Revealed a Central Role for FGFR1c in the Regulation of Glucose Metabolism

Diyabet ve ilişkili metabolik durumlar dünya çapında pandemik boyutlara ulaşmış ve yeni terapilerin hem etkili hem de güvenli olması konusunda açık bir tıbbi ihtiyaç vardır. FGF19 ve FGF21, endokrin hormonlar olarak işlev gören FGF ailesinin ayırt edici üyeleridir. Her ikisi de normalleştirilmiş glikoz, lipit ve enerji homeostazı üzerinde güçlü etkilere sahiptir ve bu nedenle tip 2 diyabet ve obezitenin büyüyen epidemileriyle mücadele etmek için sonraki nesil terapiler için çekici potansiyel temsil eder. Bu etkileyici metabolik etkilerin arkasında yatan mekanizma bilinmemektedir. FGF19 ve FGF21 her ikisi de in vitro'da ko-receptor βKlotho varlığında FGFR1c, 2c ve 3c'yi aktive edebilir, ancak in vivo'da gözlemlenen metabolik aktivitelerin sorumlu reseptörü bilinmemektedir. Burada, FGFR1c'ye güçlü bir eğilimle değiştirilmiş reseptör spesifikliği olan FGF19'un bir varyantı olan FGF19-7'yi ürettik. Gösteriyoruz ki FGF19-7, hem diyetle tetiklenen obezite hem de leptin eksikliği fareleri modellerinde glikoz, lipit ve enerji metabolizmasını düzenlemede vahşi tip FGF19 ile eşit derecede etkilidir. Bu sonuçlar, βKlotho/FGFR1c reseptör kompleksinin glikoz ve lipit düzenlemedeki merkezi rolünü doğrudan göstermenin ilk kanıtlarıdır ve aynı zamanda bu reseptör kompleksinin etkinleştirilmesinin tüm endokrin FGF moleküllerinin metabolik işlevlerini elde etmek için yeterli olabileceğini güçlü bir şekilde öne sürmektedir.


Empirical verification of evolutionary theories of aging

Son zamanlarda, dış lithokolik asit'e uzun süreli maruz kalma ile 3 uzun ömürlü mutasyonlu Saccharomyces cerevisiae suşunu seçtik. Her mutasyonlu suş, lithokolik asit içermeyen ortama sayısız geçişten sonra uzanmış kronolojik ömrü koruyabilir. Bu çalışmada, bu uzun ömürlü maya mutasyonlarını evrimsel yaşlanma teorilerinin deneysel doğrulaması için kullandık. Her bir mutasyonun uzun ömrünü uzatan baskın çok genli özelliğin 1) erken yaşam fitness'ı özelliklerini, örneğin, eksponansiyel büyüme hızı, post-eksponansiyel büyüme etkinliği ve verimliliğini etkilemediğini ve 2) kronik dış streslere karşı duyarlılığı ve programlı hücre ölümünün apoptotik ve liponecrotik formlarına karşı direnci gibi erken yaşam fitness'ı özelliklerini artırdığını gösteren kanıtlar sağladık. Bu bulgular, programlı yaşlanma evrimsel teorilerini doğrular. Ayrıca, doğal seçilim sürecini taklit eden laboratuvar koşullarında, her bir uzun ömürlü mutasyonlu suş, daha kısa ömürlü ebeveyn doğal tip suş tarafından ekosistemden atılır. Bu nedenle, maya hücrelerinin belirli bir kronolojik yaşa ulaştıklarında ömrünü sınırlamak için bazı mekanizmalar evrimleştiğini sonuçlandırdık. Bu mekanizmalar, maya uzun ömrünün ekosistemlerde sonsuz maya kronolojik ömür içinde kalmasını sağlayan evrimini yönlendirir.


Differential regulation of actin microfilaments by human MICAL proteins.

Drosophila melanogaster'de bulunan MICAL proteini, plexin ve semaforin aracılı aksal sinyalleşme yoluyla işlev gören nöronal büyüme konisi makine için esastır. Drosophila MICAL aynı zamanda myofilament düzenlemesi ve sinaptik yapılar üzerinde de rol oynar ve plexin aracılı aksal itme aşağı akışında bir aktin ayrışma faktörü olarak hizmet eder. Memel hücrelerinde üç bilinen izofor vardır, MICAL1, MICAL2 ve MICAL3, ayrıca MICAL-L1 ve MICAL-L2 olarak bilinen MICAL benzeri proteinler, ancak işlevleri hakkında çok az şey bilinir ve bilgiler neredeyse tamamen nöral hücrelerden gelmektedir. Bu çalışmada, insan MICAL'ların normal aktin organizasyonu için gerekli olduğunu ve tüm üç MICAL'ın aktin stres liflerini düzenlediğini gösteriyoruz. Ayrıca, MICAL proteinlerinin reaktif oksijen türlerinin üretimi, aktin düzenleyici işlevleri için kritik olduğunu gösteren kanıtlar sunuyoruz. Bununla birlikte, MICAL1, C-sonlu kıvırcık bölge tarafından kendiliğinden inhibe edilirken, MICAL2 sürekli aktif kalır ve stres liflerini etkiler. Bu veriler, MICAL1 ve MICAL2'nin aktin mikrofilament düzenlemesinde farklı ancak tamamlayıcı roller oynadığını öne sürmektedir.


Suppression of inflammatory and neuropathic pain by uncoupling CRMP-2 from the presynaptic Ca2+ channel complex

N-tip voltaj kapalı kalsiyum kanalı (CaV2.2) blokerlerinin ağrı tedavisinde kullanımı, birçok fizyolojik yan etki nedeniyle sınırlıdır. Burada, inflamatuar ve nöropatik aşırı duyarlılığın, CaV2.2'ye kolapsin yanıt medyatör proteini 2 (CRMP-2) bağlanmasının inhibisyonu ile bastırılabileceğini bildiriyoruz ve böylece kanal işlevini azaltıyoruz. HIV transaktivatör proteini (TAT) ile birleştirilmiş CRMP-2'nin bir peptidi (TAT-CBD3), duyusal nöronlardan nöropeptit salınımını ve dorsal kabuk nöronlarındaki uyarıcı sinaptik iletimini azalttı, meningeal kan akışını azalttı, formalin enjeksiyonu veya korneal kapsaicin uygulaması ile tetiklenen ağrı davranışını azalttı ve antiretroviral ilacın neden olduğu nöropatik aşırı duyarlılığı tersine çevirdi. TAT-CBD3 hafif bir anksiyolitik etki gösterdi, ancak hafıza geri kazanımını, sensorimotor işlevini veya depresyonu etkilemedi. Canlıda aşırı duyarlılığı azaltmak için gereken dozun on kat fazlası, TAT-CBD3'ün geçici bir kuyruk kıvırma ve vücut bükülme epizodu neden oldu. CRMP-2'nin CaV2.2 işlevini medyasyona dayalı olarak önleyerek, TAT-CBD3 inflamatuar ve nöropatik aşırı duyarlılığı hafifletti, kronik ağrıyı yönetmek için yararlı olabilecek bir yaklaşım.


Identification and characterization of a common set of complex I assembly intermediates in mitochondria from patients with complex I deficiency.

Kompleks I (NADH: ubikuinon oksidoredüktaz) aktivitesindeki eksiklikler, insan mitokondriyal hastalığın önemli bir nedenidir. Kompleks I, en az 46 yapısal alt birimden oluşur ve bu alt birimleri hem nükleer hem de mitokondriyal DNA tarafından kodlanır. Enzim eksikliği, ya katalitik verimliliğin bozulmasından ya da holoenzim kompleksinin oluşamamasından kaynaklanabilir; ancak montaj süreci hala iyi anlaşılmamıştır. İki boyutlu Blue-Native/SDS jel elektroforesi kullandık ve enzim yapısal alt birimlerine yönelik 11 farklı antikor kullanarak, mitokondriyal kas hücrelerinden dört hastada kompleks I montajını inceledik. İkinci boyutta yıkanmış jel elektroforesi analizleri, incelenen hastalarda yedi farklı kompleks I alt kompleksi tanımladı, bunlardan beş tanesi de ilk boyutta yıkanmamış jel elektroforesinde tespit edilebilir. Bu ara ürünlerin bolluğu farklı hastalar arasında değişse de, tüm vakalarda ortak bir alt kompleks kümesi gözlemlendi. Benzer bir alt kompleks profili, neredeyse tamamen holoenzim kompleksinin montajının olmadığı bir insan/fare hibrit fibroblast hücre hattında da bulundu. Çeşitli nedenlerle kompleks I eksikliğinin benzer bir alt kompleks deseni ürettiği bulgusu, bu alt komplekslerin holoenzim kompleksinin montajında ara ürünler olduğunu düşündürmektedir. Kompleksin montajında olası bir yol öneriyoruz, bu da Neurospora için önerilen mevcut montaj yolundan önemli ölçüde farklıdır.


Leisure time physical activity and mortality: a detailed pooled analysis of the dose-response relationship.

ÖNEMLİLİK 2008 Fiziksel Aktivite Kılavuzları, Amerikalıları için haftada en az 75 yoğunluklu veya 150 orta yoğunluklu dakika (hafta başına 7,5 metabolik eşdeğer saat) aerobik aktivite yapmanın önemli sağlık faydaları olduğunu ve bu miktarın iki katından fazlasının ek faydalarını önerdi. Ancak, daha fazla fiziksel aktiviteyle uzun ömürlülük faydası veya olası zararın üst sınırı net değildir.

HEDEFLER ve YÖNTEMLER Ulusal Kanser Enstitüsü Koşul Konsorsiyumu'nun (temel 1992-2003) 6 çalışmasından veri birleştirdik. Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa'daki nüfus temelli ileri düzey kohortları, kendileri rapor eden fiziksel aktivite ile analiz edildi. Toplam 661.137 erkek ve kadın (ortalama yaş 62; 21-98 yaş aralığı) ve 116.686 ölüm dahil edildi. Kohort stratifikasyonu ile Cox orantılı risk regresyonunu kullanarak çok değişkenli ayarlanmış risk oranları (HR'lar) ve 95% güven aralıkları (CI'lar) hesapladık. Ortalama takip süresi 14,2 yıldı.

EŞİTLİKLER Boş zaman orta ve yoğunluklu yoğunluklu fiziksel aktivite.

ANA SONUÇLAR ve Ölçümler Yüksek seviyelerde boş zaman fiziksel aktivitesinin ölümcül faydaların üst sınırı.

SONUÇLAR Pasif bireylerle karşılaştırıldığında, haftada önerilen minimum 7,5 metabolik eşdeğer saatin altında fiziksel aktivite yapan bireylerde ölüm riski %20 daha düşüktü (HR 0,80 [95% CI 0,78-0,82]), önerilen minimumin 1-2 katında %31 daha düşüktü (HR 0,69 [95% CI 0,67-0,70]) ve minimumın 2-3 katında %37 daha düşüktü (HR 0,63 [95% CI 0,62-0,65]). Ölümcül fayda için üst eşik, önerilen aktivite miktarının 3-


Green tea polyphenol causes differential oxidative environments in tumor versus normal epithelial cells.

Yeşil çay polifenolları (GTPL'ler), özellikle kemopreventif ajanlar olarak insan sağlığına faydalı oldukları düşünülür. Son zamanlarda, yüksek konsantrasyonlarda en bol bulunan GTPL, (-)-epigallocatechin-3-gallat (EGCG) ile inkübe edilen tümör ve bazı normal hücre kültürlerinde sitotoksik reaktif oksijen türleri (ROS) tespit edildi. Eğer EGCG de normal epitel hücrelerinde ROS üretimini tetiklerse, bu daha yüksek dozlarda EGCG'nin topikal kullanımını engelleyebilir. Bu çalışma, EGCG ile tedavi edilen normal epitel, normal salya bez ve ağız kanseri hücrelerinin oksidatif durumunu inceledi. ROS ölçümü ve katalaz ve süperoksit dismutaz aktivitesi testleri kullanılarak bu analiz yapıldı. Sonuçlar, yüksek konsantrasyonlarda EGCG'nin sadece tümör hücrelerinde oksidatif strese neden olduğunu gösterdi. Buna karşılık, EGCG normal hücrelerde ROS'u arka plan seviyelerine düşürdü. 3-(4,5-dimetil-2-tiazol-5-il)-2,5-dipheniltetrazolium bromür testi ve 5-bromodeoksiuridin entegrasyonu verileri, EGCG ile tedavi edilen iki ağız kanseri hücre hattında karşılaştırıldı ve bu da endojen katalaz aktivitesinin seviyelerindeki farkın, EGCG tarafından tetiklenen oksidatif stresi azaltmada önemli bir rol oynayabileceğini gösterdi. Sonuç olarak, GTPL'ler veya EGCG'nin normal epitel ve tümör hücrelerinde etkinleştirdiği yollar, ya normal hücrelerin hayatta kalmasını ya da tümör hücrelerinin yok edilmesini sağlayan farklı oksidatif ortamlar yaratır. Bu bulgu, kanser hücrelerinin ölümünü teşvik ederken normal hücreleri koruyan doğal polifenollerin kemoterapi/radyoterapi etkinliğini artırmak için kullanılabilir.


Protein acetylation affects acetate metabolism, motility and acid stress response in Escherichia coli

Protein aksetilasyonu yaygın olarak gözlemlenmesine rağmen, az sayıda spesifik düzenleyici işlevle ilişkilendirilmesi nedeniyle iyi anlaşılmamıştır. Fonksiyonelliğini araştırmak için, Escherichia coli'de cobB'nin (sirtuin benzeri deaksetilaz olarak bilinen tek protein) ve patZ'nin (en iyi bilinen protein aksetiltransferaz) knockout mutantlarında aksetom analiz ettik. Dört büyüme koşulu için, 809 proteinden 2.000'den fazla benzersiz aksetilpeptit tanımladık ve nicel olarak karşılaştırdık. Bu proteinin yaklaşık %65'i metabolizma ile ilgilidir. CobB'nin küresel aktivitesi, çok sayıda substratın deaksetilasyonuna katkıda bulunur ve fizyoloji üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Acetil-CoA sentetazın düzenlenmesinden başka, CobB tarafından kontrol edilen isokitrat lizazın aksetilasyonu, glikolyat şantajının hassas ayarlanmasında rol oynar. Transkripsiyon faktörü RcsB'nin aksetilasyonu, DNA bağlanmasını engeller, flagella biyosentezini ve hareketliliğini aktive eder ve asit stresine duyarlılığı artırır. Şaşırtıcı bir şekilde, patZ'nin silinmesi, asetat kültürlerinde aksetilasyonun artmasına neden oldu, bu da aksetil eden ajanların seviyelerini düzenlediğini gösterir. Sunulan sonuçlar, protein aksetilasyonunun metabolik uyum ve küresel hücre düzenlemesi üzerindeki işlevsel roller hakkında yeni içgörüler sunmaktadır.


Ribosome biogenesis: Achilles heel of cancer?

Uzun zamandır, kanser ve kanser olmayan hücrelerin nükleolar morfolojilerine dayanarak ayrıştırılabildiği bilinmektedir. 19. yüzyıldan itibaren, kanser hücrelerinin daha büyük ve daha düzensiz şekilli nükleolara sahip olduğu rapor edilmiştir. O zamandan beri patologlar, klinik sonucu tahmin etmek için nükleolar morfolojisini kullanmışlardır [1]. Nükleolar morfolojisi, ribozom gen transkripsiyonunun artması nedeniyle değişir. Nükleolarda, ribozom genleri (rDNA) RNA polimeraz I (pol I) tarafından transkripsiyonu yapılır. Ön-ribozom RNA (pre-rRNA) transkriptleri daha sonra olgunlaşmış 18S, 5.8S ve 28S rRNA'lara dönüştürülmek üzere işlenir. 5S rRNA, RNA polimeraz III tarafından nükleoplazmada transkripsiyonu yapılır. Ribozom proteinleriyle birlikte, 5S rRNA nükleolara ithal edilir ve 40S ve 60S ribozom alt birimlerinin montajı yapılır, daha sonra sitoplazmaya ihraç edilir [1, 2]. Onkogenler gibi c-Myc hem doğrudan hem de dolaylı olarak rDNA transkripsiyonunu artırabilirken, tümör baskılayıcıları gibi p53 ve Rb ribozom biyojenizi baskılar. Bu genlerdeki mutasyonlar sadece hücre döngüsü kontrolünün düzenlenmesinde değil, aynı zamanda ribozom biyojenizinin artmasında da sonuçlanır. Ribozom biyojenizinin yanı sıra, nükleus hücre stresinin ana sensörü ve p53 etkinleşmesinde merkezi bir rol oynar [1, 2]. Kanser hücrelerinin artan çeviri kapasitesi, daha yüksek proliferasyon oranlarını sürdürmelerini sağlar. Ruggero'nun belirttiği gibi, "normal hücrelere kıyasla, kanser hücreleri ribozom biyojenizinde ve sayısında artışa bağımlı olabilirler" [1]. Bu, yeni tedavi fırsatları sunar. Aslında, kanser tedavisinde kullanılan birçok kemoterapi ilacı zaten ribozom biyojenizini inhibe eder. Son bir araştırmada, 36 ilaçtan 20'nin klinik kullanımda ribozom biyojenizi inhibe ettiği gösterilmiştir [3]. Bunların çoğu başlangıçta yüksek proliferasyonlu hücreleri hedeflemek için DNA'ya zarar veren, DNA sentezini


Cell and molecular mechanisms of insulin-induced angiogenesis

Angiojeniz, mevcut damarlardan yeni kan damarının oluşması, yara iyileşmesi sırasında granülasyon dokusunun oluşumunda kritik bir süreçtir. Yeni kan damarlarının uygun gelişimi, olgunlaşmaları ve farklılaşmaları, işlevsel yara neovaskülerizasyonun temelini oluşturur. Canlı organizmalarda çalışmalar gerçekleştirdik ve hücre ve moleküler yaklaşımları in vitro kullanarak insülinin angiojenizi uyardığını ve bu proteinin mikro damar gelişimini teşvik eden sinyal mekanizmalarını açıkladık. Insülinle enjekte edilen fare cildinde daha uzun ve daha çok dallanan damarlar, birlikte ilişkili alfa-düz kas aktinini ifade eden hücrelerin artmasıyla birlikte, yeni damarların uygun farklılaşması ve olgunlaşmasını gösterir. Ayrıca, insülinin insan mikro damar endotel hücrelerinin göçünü ve tüplenmesini uyardığını ve bu etkilerin VEGF/VEGFR sinyalleşmesinden bağımsız olarak gerçekleştiğini, ancak insülin reseptörünün kendisiyle bağımlı olduğunu bulduk. Alt düzey sinyalleşme yolları PI3K, Akt, sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 1 (SREBP-1) ve Rac1'i içerir; bu yolların inhibisyonu, endotel hücrelerinin göçünü ve tüplenmesini ortadan kaldırır ve mikro damar gelişimini önemli ölçüde azaltır. Bulgularımız, insülinin iskemik yaralar ve kan damar gelişimi bozuk olduğu diğer durumlar için iyi bir tedavi adayı olduğunu güçlü bir şekilde öne sürmektedir.


Inhibition of mammalian target of rapamycin potentiates thrombin-induced intercellular adhesion molecule-1 expression by accelerating and stabilizing NF-kappa B activation in endothelial cells.

Mammal hedefi rapamisin (mTOR) düzenleyici işlevini, trombin tarafından tetiklenen ICAM-1 gen ifadesinin mekanizmasında inceledik. HUVEC'leri (insan ven endotel hücreleri) rapamisinle ön tedavi etmek, trombin tarafından tetiklenen ICAM-1 ifadesini artırdı. mTOR'un bu yöntemle inhibisyonu, NF-kappaB'nin transkripsiyonel aktivitesini, ICAM-1 transkripsiyonunu düzenleyen önemli bir düzenleyiciyi teşvik ederken, mTOR'un aşırı ifadesi inhibe etti. NF-kappaB sinyalleşme yolunun analizi, mTOR inhibisyonunun IkappaB kinazının etkinleşmesini artırdığını ve bu da IkappaBalpha'nın hızlı ve kalıcı bir şekilde Ser32 ve Ser36'da fosforile edilmesine neden oldu, bu da IkappaBalpha'nın parçalanması için gereklidir. Bu verilerle tutarlı olarak, mTOR inhibisyonu sonrası trombinin daha verimli ve kararlı bir şekilde RelA/p65 ve daha sonra NF-kappaB'nin DNA bağlama aktivitesini gözlemledik. Bu veriler, mTOR'un yeni bir rolünü tanımlar; trombin tarafından tetiklenen ICAM-1 ifadesini aşağı düzenlemek, NF-kappaB'nin gecikmiş ve geçici bir etkinleşmesini kontrol ederek insan ven endotel hücrelerinde.


Homologous recombination resolution defect in werner syndrome.

Werner sendromu (WRN), erken yaşlanma, genetik istikrarsızlık ve kanser riskinin artması gibi özellikleri içeren nadir bir otozomal resesif hastalıktır. Üç farklı deneysel strateji kullandık ve WRN hücre fenotiplerinin sınırlı hücre bölünme potansiyeli, DNA hasarına duyarlılık ve kusurlu homolog rekombinasyonun (HR) birbirine bağlı olduğunu gösterdik. WRN hücre hayatta kalması ve canlı mitotik rekombinasyonlu projenlerin oluşumu, vahşi tip WRN proteini ifade ederek veya bakteriyel çözücü proteini RusA ifade ederek kurtarılabilirdi. WRN hücre fenotiplerinin RAD51 bağımlı HR yollarına bağımlılığı, dominant negatif RAD51 proteini kullanarak WRN ve kontrol hücrelerinde mitotik rekombinasyonu bastırarak gösterildi: RAD51 bağımlı rekombinasyonun baskılanması, DNA hasarı sonrası WRN hücrelerinin hayatta kalmasını önemli ölçüde iyileştirdi. Bu sonuçlar, WRN RecQ helikaz proteininin RAD51 bağımlı HR'de fizyolojik bir rol olduğunu tanımlar ve kusurlu rekombinasyon çözümü ile sınırlı hücre bölünme potansiyeli, DNA hasarına duyarlılık ve genetik istikrarsızlık arasındaki mekanik bağlantıyı insan somatik hücrelerde belirler.


Risk factors at medical school for subsequent professional misconduct: multicentre retrospective case-control study

# Amaç:
Bir doktorun tıp fakültesindeki zamanındaki risk faktörlerinin, daha sonraki mesleki kötü davranışlarla ilişkili olup olmadığını belirlemek.

# Tasarım:
Eşleştirilmiş vaka-kontrol çalışması.

# Ortam:
Tıp fakültelerinin ve Genel Tıp Konseyi (GMC) kayıtları.

# Katılımcılar:
1958-1997 yılları arasında Birleşik Krallık'taki sekiz tıp fakültesinden mezun olmuş ve 1999-2004 yılları arasında GMC prosedürlerinde ciddi mesleki kötü davranışla ilgili kanıtlanmış bir bulgu olan 59 doktor (vaka); 236 kontrol (her vaka için dört kontrol) sistematik örnekleme yoluyla eşleşen mezuniyet kohortlarından seçildi. Vaka-kontrol durumu, verilerin girişinin tamamlanmasının ardından GMC tarafından açıklandı.

# Ana Çıktı Ölçümü:
Potansiyel risk faktörleri için çoklu koşullu lojistik regresyon analizi ile "vaka" olma olasılığı. Bu veriler, öğrencilerin ilerleme dosyalarının anonim kopyalarının orijinal tıp fakülteleri tarafından tutulmasından elde edildi.

# Sonuçlar:
Koşullu lojistik regresyon analizi, vakaların daha olası erkek olduğunu, daha düşük tahmin edilen sosyal sınıfa sahip olduğunu ve tıp dersinde, özellikle erken yıllarda akademik zorluklar yaşadığını gösterdi. Çoklu analiz, erkek cinsiyeti (odds oranı 9.80, %95 güven aralığı 2.43-39.44, P=0.001), daha düşük sosyal sınıf (4.28, 1.52-12.09, P=0.006) ve erken veya ön klinik sınavlarda başarısızlık (5.47, 2.17-13.79, P<0.001) ile vaka olma bağımsız olarak ilişkili olduğunu ortaya koydu.

# Sonuç:
Bu küçük çalışma, erkek cinsiyeti, daha düşük sosyoekonomik geçmiş ve tıp fakültesindeki erken akademik zorlukların, daha sonraki mesleki kötü davranışların risk faktörleri olabileceğini öne sürüyor. Bulgular önceliktir ve dikkatli yorumlanmalıdır. Risk faktörlerine sahip çoğu doktor GMC disiplin panellerinin önüne çıkmayacaktır.


MiD49 and MiD51, new components of the mitochondrial fission machinery.

Mitokondriler, bölünme ve birleşme olayları aracılığıyla karmaşık ağlar oluştururlar. Burada, 49 ve 51 kDa'lık mitokondriyal dinamik proteinler (MiD49 ve MiD51, sırasıyla) tanımladık, bunlar mitokondri dış zarına sabitlenmiştir. MiD49/51, mitokondrilerin etrafına fokuslar ve halkalar oluştururlar, bu da bölünme aracısı dinamin-ilişkili protein 1 (Drp1) ile benzerlik gösterir. MiD49/51, Drp1'i doğrudan mitokondri yüzeyine çekerler, ancak bunların baskılanması Drp1'in mitokondrilerle ilişkili olmasını azaltır, bu da kontrolsüz birleşmeye yol açar. MiD49/51'in aşırı ifadesi, Drp1'i mitokondrilerde işlev görmekten alıkoyar ve birleşmiş tüplerin aktinle ilişkili olmasını sağlar. Bu nedenle, MiD49/51, mitokondri bölünmesini etkileyen ve Drp1'in mitokondrilerde eylemini etkileyen yeni aracılardır.


Maximal activation of transcription by statl and stat3 requires both tyrosine and serine phosphorylation

Stat1 ve Stat3, hücre yüzey reseptörlerine sitokin ve büyüme faktörü bağlanmasının sonucu olarak tek bir tirozin kalıntısı üzerinde fosforilasyon yoluyla başlangıçta etkinleştirilen gizli transkripsiyonel faktörlerdir. Burada, her bir proteinde maksimum transkripsiyonel aktivite için tek bir serin (kalıntı 727) üzerinde fosforilasyonun da gerekli olduğunu gösteriyoruz. Hem sitokinler hem de büyüme faktörleri, Stat1 ve Stat3'ün serin fosforilasyonunu tetikleyebilir. Bu deneyler, Stat1 ve Stat3'ün gen aktivasyonu, maksimum aktivite için tek veya birden fazla serin kinazına bağımlı olduğunu gösterir.


Protein restriction during pregnancy affects maternal liver lipid metabolism and fetal brain lipid composition in the rat.

Alt düzeydeki gelişimsel ortamlar, yavruların ömür boyu metabolik sorunlara programlanmasına neden olur. Bu çalışmanın amacı, hamilelik sırasında protein kısıtlamasının 19. gebelik gününde (dG) annenin karaciğer lipit metabolizması üzerindeki etkisini ve bu etkinin fetüsün beyin gelişimi üzerindeki etkisini belirlemektir. Kontrol (K) ve kısıtlı (Kısıt) anneler, isokalorik diyetlerle beslenmiş, %20 ve %10 kazein içeren diyetlerle beslenmiştir. 19. dG'de, annenin kanı ve karaciğeri ile fetüsün karaciğeri ve beyni toplanmıştır. Annelerde serum insülin ve leptin seviyeleri belirlenmiştir. Annenin ve fetüsün karaciğer lipitleri ve fetüsün beyin lipitleri nicel olarak belirlenmiştir. Annenin ve fetüsün karaciğer ve beyin yağ asitleri gaz kromatografisi ile nicel olarak belirlenmiştir. Annelerde, karaciğer desaturaz ve elongaz mRNA'ları RT-PCR ile ölçülmüştür. Anne ve fetüsün vücut ve karaciğer ağırlıkları her iki grupta da benzer olmuştur. Bununla birlikte, yağ dokusu bileşimi, karaciğer lipitlerini de içeren, Kısıt annelerinde daha düşüktür. Kısıt grubunda 19. dG'de daha yüksek oranda oruç insülin (K = 0,2 +/- 0,04 vs. Kısıt = 0,9 +/- 0,16 ng/ml, P < 0,01) gözlemlenmiş ve erken büyüme gerilemesiyle ters orantılıdır. Kısıt annelerinde serum leptin önemli ölçüde K annelerdekiyle karşılaştırıldığında daha yüksektir (K = 5 +/- 0,1 vs. Kısıt = 7 +/- 0,7 ng/ml, P < 0,05). Ayrıca, protein kısıtlaması annenin karaciğerinde desaturaz ve elongaz gen ifadelerini ve arachidonik (AA) ve dokosaheksanoik (DHA) asit konsantrasyonunu önemli ölçüde azaltmıştır. Kısıt annelerinin fetüslerinde vücut ağırlığı (K = 3 +/- 0,3 vs. Kısıt = 2 +/- 0,1 g, P <


Heparan sulfate proteoglycans mediate internalization and propagation of specific proteopathic seeds.

Son deneysel kanıtlar, fibriller protein agregelerinin transselüler yayılımının nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesini priyon benzeri bir şekilde sürdüğünü öne sürüyor. Bu fenomen, hücre ve hayvan modellerinde iyi tanımlanmış ve dış mekanda protein agregelerinin salınımını içerir. Serbest agregatlar daha sonra komşu hücrelere girerek daha fazla fibrillizasyon tohumu atar. Dış mekanda agregatlar gibi tau ve α-sinükleinin hücrelere nasıl bağlandığını ve iç mekanda fibril oluşumunu tetiklemek için hücrelere nasıl girdiğini açıklayan mekanizma bilinmemektedir. Önceki çalışmalar, prion proteini agregatlarının hücre yüzeyindeki heparan sülfat proteoglikanlarına (HSPG'ler) bağlanarak patolojik süreçleri ilettiğini göstermektedir. Burada, tau fibrillerinin alımının da HSPG bağlanmasıyla gerçekleştiğini bulduk. Bu, kültür hücreleri ve birincil nöronlarda heparin, klorat, heparinaz ve önemli HSPG sentez enzimi Ext1'in genetik baskılanmasıyla engellenir. Tau'nun HSPG'lere bağlanmasına müdahale etmek, recombinant tau fibrillerinin iç mekanda agregasyonunu önler ve transselüler agregat yayılımını engeller. Canlı organizmalarda, heparin taklitçisi F6, stereotaktik olarak enjekte edilen tau fibrillerinin nöronal alımını engeller. Son olarak, α-sinükleinin fibrilleri, ancak huntingtin fibrilleri değil, tau'nun aynı mekanizmasıyla alım ve tohumlama yapar. Bu çalışma, tauopati ve sinükleopati için hücre alımı ve yayılımın birleştirici bir mekanizmasını öne sürüyor.


Effects of Bifidobacterium animalis administered during lactation on allergic and autoimmune responses in rodents.

Probiyotikler, sağlığa yararlı olduğu ve bağışıklık sistemine olumlu etkiler sağladığı için teşvik edilmektedir. Bağışıklık sistemine yararlı etkileri, Th1 bağışıklığı uyaran dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalara atfedilmiştir. Bifidobacterium animalis'in Th1 ve Th2 ile ilişkili bağışıklık yanıtları üzerindeki etkilerini araştırmak için, Th1 veya Th2 ile ilişkili bağışıklık yanıtlarını temsil eden iki farklı hayvan modeli kullanılmıştır: deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) için bir fare modeli (Th1) ve ovalbumin (OVA) ile indüklenen solunum alerjisi için bir fare modeli (Th2). B. animalis yönetimi, hayvanlar 2 haftalık olduğunda başlamıştır. Solunum alerjisi veya EAE, hayvanlar 6-7 haftalık olduğunda indüklenmiştir. Alerji modelinde, B. animalis, akciğerlerde eozinofil ve lenfositlerin sayısını azaltmada hafif bir etki göstermiştir, ancak spesifik alerjen serum immünoglobulin E seviyeleri üzerinde hiçbir etki bulunmamıştır. Spleen hücrelerini mitojen konkanvalin A (ConA) ile kültürlendirdikten sonra değerlendirilen sitokin profilleri, B. animalis'in dişilerde Th1/Th2 dengesini Th1'e doğru kaydırdığını göstermiştir. Bununla birlikte, dişilerde alerjen ile indüklenen sitokin üretimi B. animalis tarafından etkilenmemiştir. Erkeklerde, B. animalis, ConA ile indüklenen interleukin-13'ü önemli ölçüde azaltmış ve OVA ile indüklenen Th2 sitokinlerinin seviyelerinde bir düşüş eğilimi göstermiştir. EAE modelinde, B. animalis, erkeklerde klinik semptomların süresini yaklaşık 2 gün azaltmış ve deneysel dönemde vücut ağırlığı artışını kontrol grubuna kıyasla iyileştirmiştir. Verilerimiz, B. animalis'in alerji ve otoimmünite modellerinde birkaç bağışıklık parametresini azalttığını göstermektedir.


Planar Cell Polarity Signaling Pathway in Congenital Heart Diseases

Doğumdan beri kalp hastalığı (CHD), insanlarda yaygın bir kalp bozukluğudur. CHD'nin anlaşılması ve ilişkili genlerin tanımlanması konusunda birçok ilerleme kaydedilmesine rağmen, çoğunluktaki vakaların temel etiolojisi hala belirsizdir. Planar hücre polaritesi (PCP) sinyalleme yolu, Drosophila'da dokusal polariteyi ve omurgalılarda gastrülasyon hareketlerini ve kardiyojenizi yöneten, bu yolun kalp farklılaşması ve gelişimi sırasında çoklu roller oynadığı gösterilmiştir. Bozuk PCP sinyalleme işlevi, bazı CHD'lere bağlıdır. Burada, CHD'nin patogenezine nasıl etki ettiklerini özetlediğimiz PCP faktörleriyle ilgili mevcut anlayışımızı sunuyoruz.


Cost-effectiveness of human papillomavirus vaccination and screening in Spain.

ARKA PLAN İspanya'da, insan papillomavirüsü (HPV) tipleri 16 ve 18'e karşı önleyici aşı, 11-14 yaşlarındaki bir doğum grubundaki kız çocuklarına ücretsiz olarak sunulmaktadır. Tarama, fırsatçıdır (yıllık/ikili yılda) ve sosyal ve coğrafi eşitsizliklere katkıda bulunur. YÖNTEMLER Bir çok HPV tipi için mikro simülasyon modeli, İspanya'dan epidemiyolojik verilere dayanarak, olasılık tabanlı yöntemler kullanılarak HPV aşı programının eklenmesinin servikal kanser tarama programının sağlık ve ekonomik etkisini değerlendirmek için ayarlandı. Stratejiler şunları içeriyordu: (1) 25 yaşın üzerindeki kadınlarda sadece tarama; tarama sıklığı (her 1-5 yılda) ve test (sitoloji, HPV DNA testi) değişebilir; (2) 11 yaşındaki kız çocuklarına HPV aşısı ve tarama kombinasyonu. Çıktılar, ömür boyu kanser riski, yaşam beklentisi, ömür boyu maliyetler, klinik prosedürlerin sayısı ve ek maliyet etkinlik oranlarıdır. SONUÇLAR HPV aşı programının tanıtımından sonra, tarama devam etmeli ve HPV testini içeren stratejiler, sadece sitoloji ile karşılaştırıldığında daha etkilidir ve maliyet etkilidir. Aşılanmış kız çocuklarında, 30-65 yaşları arasında her 5 yılda organize sitoloji ile HPV triajı, 90% kapsama ile 3 doz aşı ile ömür boyu HPV 16/18'e karşı bağışıklık varsayılarak 24.350 €/kurtarılan yaşam yılı (YLS) maliyetle hesaplanır. Aşılanmamış kız çocukları, organize sitoloji tarama ile HPV triajı; 30-65 yaşları arasında 5 yıllık tarama 16.060 €/YLS ve 30-85 yaşları arasında 4 yıllık tarama 38.250 €/YLS maliyetle faydalanacaktır. Müdahaleler, maliyet etkinliği eşiğine ve aşı fiyatına bağlı olarak maliyet etkin olacaktır. SONUÇLAR İspanya'da, eşitsiz kapsama ve sitolojinin aşırı kullanımı, tarama programlarını verimsiz hale getirir. Ön ergenlik dönemindeki kız çocuklarında yüksek aşı


Dosimetry and risk estimates of radioiodine therapy for large, multinodular goiters.

UNLABELLEŞMİŞ Büyük, çok nodlu goiter (> 100 g) olan hastalarda, 24 saatte 131I (3.7 MBq veya 100 mikroCi/g tiroid dokusu tutulan) terapötik yönetimden sonra tiroid, çevre dokular ve vücudun geri kalanındaki radyasyon dozları tahmin edildi. YÖNTEM Termolüminesans dozimetre (TLD) ölçümleri, 23 hastada (12 hipotiroid ve 11 hipertiroid; tiroid ağırlığı 222 ± 72 g; 2.1 ± 0.9 GBq 131I) tiroidin üzerine, alt çene bezinin üzerine ve parotiden üzerine gerçekleştirildi. Tiroid radyoaktivitesi ölçümleri, 6 hipotiroid ve 6 hipertiroid hastada (tiroid ağırlığı 204 ± 69 g; 1.9 ± 0.9 GBq 131I) günlük olarak yapıldı. Bir iyot biyokinetik modeli ve MIRD yöntemi, organlara alınan dozları tahmin etmek için kullanıldı. Kanser riskleri, ICRP Yayın 60 kullanılarak hesaplandı. SONUÇLAR Cildin (TLD ölçümleri) birikmiş alınan dozları, tiroid için 4.2 ± 1.4 Gy, alt çene bezi için 1.2 ± 0.6 Gy ve parotiden için 0.4 ± 0.2 Gy idi. Tüm bu değerler, 24 saatte tiroidde tutulan radyoiyodin miktarıyla anlamlı bir şekilde ilişkiliydi (hipotiroid ve hipertiroid arasında anlamlı bir fark yoktu). Hipotiroid ve hipertiroid hastalarda tiroidde 94 ± 25 Gy ve 93 ± 17 Gy olarak hesaplanan alınan dozlar (tiroid radyoaktivitesi ölçümleri) vardı. Dış tiroid dozları (12 hastanın ortalaması), böbrek için 0.88 Gy, ince bağırsak için 0.57 Gy, mide için 0.38 Gy ve diğer organlar için 0.05 ile 0.30 Gy arasında değişti (hipotiroid ve hipertiroid arasında anlamlı bir fark yoktu). Tiroid dışı bir organın


RBM3 regulates temperature sensitive miR-142–5p and miR-143 (thermomiRs), which target immune genes and control fever

Ateş, hastalığın teşhisi için yaygın olarak kullanılır ve kritik şekilde hasta olan hastalarda sürekli olarak artan ölümle ilişkilendirilir. Bununla birlikte, vücut sıcaklığının moleküler kontrolleri iyi anlaşılmamıştır. 30 ateşli hastada ve 40 °C'de tutulan THP-1 türevi makrofajlarda RNA bağlama motifi proteini 3'ün (RBM3) ifadesinin azaldığını keşfettik, bu protein soğuk strese yanıt verir ve mikroRNA (miRNA) ifadesini düzenler. Önemli bir şekilde, RBM3 ifadesi, gösterilebilir bir enfeksiyon olup olmamasına bakılmaksızın ateş sırasında azalır. Azalmış RBM3 ifadesi, termomiR olarak adlandırdığımız, RBM3'e hedef olan sıcaklık duyarlı miRNA'ların artmasına neden olur. TermomiR'ler, miR-142-5p ve miR-143 gibi, endojen pirojenler olan IL-6, IL6ST, TLR2, PGE2 ve TNF'i hedefler ve bu da patolojik hipertermiyi önlemek için negatif geri besleme mekanizmasını tamamlar. Normal PBMC'lerin 40 °C gibi ateş benzeri sıcaklığa maruz bırakılması ile, azalan RBM3 seviyelerinin miR-142-5p ve miR-143 seviyelerinin artmasıyla ve bunun tersi ile ilişkili bir eğilim gösterdiğimizi daha da kanıtladık. Toplu olarak, sonuçlarımız, RBM3 seviyelerinin azalması ve miR-142-5p ve miR-143'ün ifadesinin artması yoluyla ateşi düzenleyen negatif geri besleme döngüsünün varlığını gösterir.


Patient preferences and expectations for care: determinants in patients with lumbar intervertebral disc herniation.

YÖNTEM DURUM Tercih ve beklenti verileri, hastanın bilgilendirme onayı sürecine maruz kalmadan önce, hastanın kayıt sırasında elde edildi. Tek değişkenli analizler, sürekli değişkenler için t testi ve kategorik değişkenler için ki-kare testi kullanılarak gerçekleştirildi. Çok değişkenli analizler, ANCOVA ile sürekli değişkenler ve lojistik regresyon ile kategorik değişkenler için de yapıldı. Çoklu lojistik regresyon modelleri, değişken blokları kullanarak adım adım ileri yönde geliştirildi.

Sonuçların daha fazla hastanın cerrahi bakım tercih ettiği görüldü: 67% cerrahi tercih etti, 28% cerrahiye karşı tedavi tercih etti ve %6'sı emin değildi; %53'ü cerrahi tercih eden hastaların kesin bir tercihi vardı, ancak %18'i cerrahiye karşı tedavi tercih eden hastaların kesin bir tercihi vardı. Cerrahi tercih eden hastalar daha gençti, daha düşük eğitim seviyelerine sahipti ve daha yüksek işsizlik/engelli oranlarına sahipti. Bu grup ayrıca daha yüksek ağrı, daha kötü fiziksel ve zihinsel işlev, daha fazla bel ağrısı ile ilişkili engelli, daha uzun süreli semptomlar ve daha fazla opioid kullanımı bildirdi. Cinsiyet, ırk, komorbiditeler ve diğer terapilerin kullanımı, tercih grupları arasında anlamlı şekilde farklılık göstermedi. Hastaların cerrahiye karşı tedavide iyileşme beklentisi, lumbar intervertebral disk herniasyonu olan hastalar arasında cerrahi tercihin ana belirleyicisiydi. Demografik, işlevsel durum ve önceki tedavi deneyimi, hastaların beklentileri ve tercihleriyle anlamlı ilişkilere sahipti.


Cord factor and peptidoglycan recapitulate the Th17-promoting adjuvant activity of mycobacteria through mincle/CARD9 signaling and the inflammasome.

Ajanlar, aşı bileşenleri açısından kritik olsalar da, eylem mekanizmaları iyi anlaşılmamıştır. Bu çalışmada, CFA'da (heat-killed mycobacteria) Th17 CD4(+) T hücre yanıtlarını teşvik eden mekanizmaları araştırdık. Bulgularımız, CD4(+) T hücrelerinden IL-17 salgılanmasının MyD88 ve IL-1β/IL-1R sinyalizasyonuna bağımlı olduğunu gösterdi. OTII hücrelerinin evlat edinilmiş transferi ile Ag-özgü yanıtları ölçerek, MyD88 bağımlı sinyalizasyonun Th17 farklılaşmasını kontrol ettiğini, sadece IL-17 üretimini değil, doğruladık. Ek deneyler, CFA ile tetiklenen Th17 farklılaşmasının inflammasom tarafından işlenen IL-1β'nin dahil olduğunu gösterdi, çünkü caspase-1, ASC veya NLRP3 eksikliği olan fareler aşılandıktan sonra kısmen bozulmuş yanıtlar sergiledi. Biyokimyasal fraksiyonasyon çalışmaları, ısıtılmış mykobakterilerin inflammasom aktivasyonunu sorumlu olan ana bileşenin peptidoglikan olduğunu ortaya koydu. CFA ile aşılandıktan sonra enjeksiyon yerinde derideki Il1b transkriptlerini ölçerek, adaptör molekül kard 9 (CARD9) sinyalizasyonunun pro-IL-1β ifadesini tetiklemede önemli bir rol oynadığını bulduk. Ayrıca, mykobakteriyel glikolipid trehalose dimykolat (cord faktörü) ile C-tipi lektin reseptörü mincle'in bu CARD9 gerekliliğini kısmen açıkladığını gösterdik. Önemli olan, saflaştırılmış peptidoglikan ve cord faktörünün mineral yağda birleştirilmesinin, CFA'nın Th17 teşvik edici etkinliğini yeniden oluşturabildiği ve bu yanıtın, beklenen şekilde, caspase-1 ve CARD9 eksikliği olan farelerde azaldığıydı. Bu bulgular, Th17 eğimine sahip ajantların mantıksal tasarımında genel bir strateji önermektedir, bu da CARD9 yolunun agonistlerini inflammasom aktivatörleriyle birleştirir.


OPA1 gene therapy prevents retinal ganglion cell loss in a Dominant Optic Atrophy mouse model

Dominant optik atrofisi (DOA), nadir, ilerleyici ve geri dönüşü olmayan körlük hastalığıdır ve kalıtsal optik nöropati türlerinin en sık görülenlerindendir. DOA, büyük mitokondrial GTPaz'ı kodlayan OPA1 genindeki baskın mutasyona bağlı olarak çoğunlukla ortaya çıkar. Kalıtsal optik nöropatiler, genellikle retinal ganglion hücrelerinin dejenerasyonu ile karakterize edilir, bu da optik sinir atrofisi ve ilerleyici görsel keskinlik kaybına yol açar. Bugüne kadar, patolojik mekanizmaların anlaşılmasındaki artan gelişmelere rağmen, DOA tedavi edilemez. Burada, DOA görme kaybını üreten genetik olarak değiştirilmiş bir fare modelinde gen terapisi etkinliğini test ettik. Cytomegalovirus promotörü altında insan OPA1 cDNA'yı taşıyan Adeno-Associated Virüs'ü (AAV) intravitreal enjekte ettik. Sonuçlarımız, DOA faresi modelinde gen terapisinin etkinliğini gösteren ilk kanıtları sağlar, çünkü normal OPA1 ifadesi, OPA1'e bağlı retinal ganglion hücre dejenerasyonunu hafifletir, hastalığın belirleyici özelliğidir. Bu sonuçlar, Dominant Optik Atrofisi için gen terapisinin umut verici etkilerini ortaya koydu, bu da hastalarda klinik denemeler için gelecekteki araştırmaları teşvik ediyor.


Multiple degradation pathways regulate versatile CIP/KIP CDK inhibitors.

Memelilerin siklin bağımlı kinaz (CDK) inhibitörleri (CKI) ailesini oluşturan CIP/KIP ailesi, üç proteini içerir: p21(Cip1/WAF1), p27(Kip1) ve p57(Kip2). Bu proteinler, hücre döngüsünün ana düzenleyicileri olan siklin-CDK komplekslerine bağlanarak ve bunları inhibe ederek çalışır. CIP/KIP CKI'ları, transkripsiyonu düzenlemek, apoptozu ve aktin sitoplazmik dinamiklerini kontrol etmek gibi ek işlevlere de sahiptir. Bu farklı işlevler, farklı hücresel kompartmanlarda gerçekleştirilir ve CKI'ların hem kanseri baskılayabileceğini hem de teşvik edebileceği gibi çelişkili gözlemin arkasındaki nedenleri açıklar. Çeşitli ubiquitin ligazları (E3'ler), p21, p27 ve p57'nin proteazom tarafından parçalanmasını yönlendirir. Bu inceleme, son verileri analiz ederek, farklı E3 yollarının CKI'ların çeşitli işlevlerini kontrol etmek için alt popülasyonlarını nasıl düzenlediğine dair mevcut anlayışımızı vurgular.


Dislocation of a type I membrane protein requires interactions between membrane-spanning segments within the lipid bilayer.

İnsan sitomegalovirüs gen ürünü US11, sınıf I ana histokompatibilite kompleksi (MHCI) ağır zincirlerinin hızlı bozulmasını, endoplazmik retikülum (ER) dan çıkarma ve daha sonra proteazom tarafından bozulma indükleyerek gerçekleştirir. Bu reaksiyonlar, ER'den yanlış katlanmış veya montelenmemiş proteinleri temizleyen endojen hücre kalite kontrol yolunu andırır. US11'in transmembran (TMD) alanının MHCI ağır zincirlerinin çıkarma için kritik olduğunu, ancak bağlanma için gerekli olmadığını gösteriyoruz. US11 TMD'deki 192. konumdaki Gln kalıntısı, MHCI ağır zincirlerinin ubiquitinasyonunu ve bozulmasını sağlar. US11 TMD mutantlarını ifade eden hücreler, MHCI-beta2m komplekslerinin oluşmasına izin verir, ancak ER'den çıkışları önemli ölçüde engellenir. Daha fazla mutasyon verileri, US11 TMD'nin alfa-heliks yapısının MHCI ağır zincirlerinin çıkarma için gerekli olduğunu desteklemektedir. US11 TMD mutantlarının bu işlevi katalize edememesi, bir tür I membran proteininin TMD'sindeki polar bir kalıntının o proteinin işlevi için gerekli olduğu benzersiz bir örnektir. Bu nedenle, MHCI ağır zincirlerinin US11 tarafından hedeflenmesi ve çıkarma, ER zarındaki interhelical hidrojen bağlarının oluşumunu gerektirir.


Prostate cancer-associated gene expression alterations determined from needle biopsies.

AMAÇ: Neoplazik prostat epitel hücrelerinden normal prostat epitel hücrelerini ayırt etmek için istenmeyen hücre bileşenlerinden kaçınan ve tümör devaskülerizasyonu ve sonuç olarak oluşan iskemiye bağlı ani gen ifadesi değişikliklerinden etkilenmeyen bir yaklaşım kullanarak gen ifadesi değişikliklerini doğru bir şekilde tanımlamak.

DENEYİM TASARIMI: Yaklaşık 3.000 neoplazik ve normal prostat epitel hücreleri, 31 hastadan alınan donmuş prostat biyopsi örneklerinden lazer yakalama mikrodiseksiyonu ile izole edildi. Gen amplifikasyonundan elde edilen toplam RNA'nın sentezlenen cDNA'sı, Prostat İfadesi Veritabanından türetilen 6.200 klon içeren özel mikroarray'lere hibridize edildi. Seçilen genler için ifade farklılıkları, nicel ters transkripsiyon-PCR ile doğrulandı.

SONUÇLAR: Karşılaştırmalı analizler, kanserle ilişkili 954 transkript değişikliği (q < 0,01%) belirledi, bunlardan 149'u bilinen işlevsel rolleri olmayan farklı ifade edilen genlerdi. İskemiye ve prostat bezinin cerrahi çıkarılması ile ilişkili gen ifade değişiklikleri yoktu. Prostat kanseri ile ilişkili genler, hücresel metabolizma, enerji kullanımı, sinyal iletimi ve moleküler taşıma ile ilişkili kategorilerde istatistiksel olarak zenginleştirilmişti. Prostat kanserlerinde aşağı yönlü ifade edilen genler, bağışıklık tepkisi, patojenlere karşı hücresel tepkiler ve apoptoz ile ilişkili kategorilerde zenginleştirilmişti. Androjen reseptörü ifade değişiklikleri heterojen bir desende gözlemlendi. Keşifsel analizlerde, androjen reseptörü aşağı yönlü düzenlemesi, neoajuvant kemoterapi sonrası radikal prostatektomi ile tekrarlayan kanserin daha düşük bir olasılığı ile ilişkiliydi.

SONUÇLAR: Tümör fenotiplerinin tedaviye göre sınıflandırılması ve onkogenik değişikliklere yönelik ilaç hedeflemesi için gen ifadesi temelli değerlendirmeler, iskeminin yorumu karmaşıklaştırmadığı biyopsi tabanlı analizlerle en iyi şekilde elde edilebilir.


Circulating trimethylamine N‐oxide and the risk of cardiovascular diseases: a systematic review and meta‐analysis of 11 prospective cohort studies

Dolaşım halindeki trimetilamin N-oksit (TMAO), bağırsak florasının klasik bir metaboliti, kardiyovasküler bozukluk riski ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, dolaşım halindeki TMAO ile kardiyovasküler olay riski arasındaki ilişki nicel olarak değerlendirilmemiştir. Tüm mevcut kohort çalışmaları arasında dolaşım halindeki TMAO'nun temel seviyesi ile sonraki kardiyovasküler olaylar arasındaki ilişkiyi incelemek için sistematik bir inceleme ve meta-analiz gerçekleştirdik. Embase ve PubMed veritabanları, bu konuyla ilgili kohort çalışmaları için aranmıştır. Kardiyovasküler olaylar (KVE) ve ölüm için genel risk oranları çıkarıldı. Dahil edilen çalışmalar arasında heterojenliği Cochran'ın Q testi ve I2 istatistikleri ile değerlendirildi. Rastgele etki modeli veya sabit etki modeli, heterojenliğe bağlı olarak uygulandı. Heterojenliğin kaynağına bakmak için alt grup analizi ve meta-regresyon kullanıldı. On bir uygun çalışma arasından, üçü hem KVE hem de ölüm sonucunu rapor etti, biri sadece KVE'leri rapor etti ve diğer yedi çalışma sadece ölüm verilerini sağladı. Daha yüksek dolaşım TMAO, KVE riski için %23 daha yüksek bir riskle (HR = 1.23, %95 CI: 1.07-1.42, I2 = 31.4%) ve tüm nedenli ölüm riski için %55 daha yüksek bir riskle (HR = 1.55, %95 CI: 1.19-2.02, I2 = 80.8%) ilişkilendirildi. Önemli olan, bu son ilişki potansiyel yayın önyargısı nedeniyle zayıflayabilir, ancak tek bir çalışma hariç her birini sırayla çıkaran duyarlılık analizi sonuçları önemli ölçüde değiştirmedi. Daha ileri alt grup analizi ve meta-regresyon, çalışma yeri, takip süresi, yayın yılı, nüfus özellikleri veya TMAO örneklerinin sonuçlara önemli ölçüde etki etmediğini desteklemedi. Daha yüksek dolaşım TMAO, sonraki kardiyovasküler olaylar ve ölüm riski için bağımsız bir tahminci olabilir.


PDGF-BB secreted by preosteoclasts induces angiogenesis during coupling with osteogenesis

Kemik modelleme ve yeniden şekillendirme sırasında osteogenez, anjiyogenezle bağlantılıdır. Son bir çalışma, belirli bir damar alt türü, CD31 ve endomisin (CD31hiEmcnhi) güçlü pozitiflik gösterenlerin, anjiyogenez ve osteogenez arasında bir bağlantı kurduğunu göstermiştir. Burada, preosteoklastlar tarafından salgılanan plaket türetilmiş büyüme faktörü-BB (PDGF-BB), kemik modelleme ve yeniden şekillendirme sırasında CD31hiEmcnhi damar oluşumunu indüklediğini bulduk. Tartrat dirençli asit fosfataz pozitif hücre soyunda PDGF-BB'nin depolanması olan farelerde, trabeküler ve kabuk kemik kütlesi, serum ve kemik iliği PDGF-BB konsantrasyonları ve CD31hiEmcnhi damar sayısı önemli ölçüde daha düşüktür. Ovarektomi (OVX) ile tetiklenen osteoporoz faresi modelinde, serum ve kemik iliği PDGF-BB seviyeleri ve CD31hiEmcnhi damar sayısı, kontrol gruplarına kıyasla önemli ölçüde daha düşüktür. Eksojen PDGF-BB tedavisi veya katepsin K'nın inhibisyonu, preosteoklast sayısını ve bu nedenle endojen PDGF-BB seviyelerini artırarak, OVX farelerinde CD31hiEmcnhi damar sayısını artırır ve kemik oluşumunu uyarır. Bu nedenle, preosteoklastlardan PDGF-BB salgısını artıran farmakoterapiler, anjiyogenez ve dolayısıyla kemik oluşumunu teşvik ederek osteoporoz tedavisinde yeni bir hedef sunar.


Discovery of endothelial to mesenchymal transition as a source for carcinoma-associated fibroblasts.

Aktif fibroblastlar birçok farklı tümörle ilişkilidir. Myofibroblastlar, aktif fibroblastlar ve perivasküler mezenkimal hücreler gibi pericytler kanser ilerlemesinde bir rol oynar. Birçok çalışma, myofibroblastların tümör büyümesini ve kanser ilerlemesini kolaylaştırdığını öne sürmektedir. Tümörlerdeki myofibroblast ve diğer aktif fibroblastların kaynağı hala tartışılmaktadır. Quiescent fibroblastların alfa-düz kas aktin (alfa SMA) pozitif myofibroblastlara yeni oluşan aktivitesi, olası bir kaynaktır, ancak epitel-mezenkimal geçiş ve kemik iliği rekrutmanı da gelişen olası mekanizmalar olarak ortaya çıkmaktadır. Burada, transformasyon büyüme faktörü-beta1'in (TGF-β1) proliferatif endotel hücrelerini fenotipik bir dönüşüm geçirerek fibroblast benzeri hücrelere indükleyebileceğini gösteriyoruz. Bu tür endotel-mezenkimal geçiş (EndMT), mesenkimal işaretçi fibroblast-özgü protein-1 (FSP1) oluşumuyla ve CD31/PECAM'in indirgenmesiyle ilişkilidir. Ayrıca, B16F10 melanom modeli ve Rip-Tag2 spontan pankreas kanseri modelinde EndMT'yi gösteriyoruz. Tie2-Cre fareleriyle R26Rosa-lox-Stop-lox-LacZ fareleri çaprazlandırmak, endotel hücrelerini kalıcı olarak etiketlemeyi sağlar. Tümörlerin istilacı önlerinde bu transgenik farelerde EndMT için kesin kanıtlar sunuyoruz. Toplu olarak, sonuçlarımız, EndMT'nin tümör ilişkili fibroblastların birikimi için benzersiz bir mekanizma olduğunu ve tümörlerin antiangiogenik tedavisinin, kanser ilerlemesini kolaylaştıran aktif fibroblastların sayısını azaltmada doğrudan bir etkisi olabileceğini göstermektedir.


ERCC1 and MUS81–EME1 promote sister chromatid separation by processing late replication intermediates at common fragile sites during mitosis

Kromozomal istikrarsızlık (CIN), tümör başlatma ve ilerlemenin bir belirleyicisidir. Bazı genetik bölgeler, özellikle çoğaltma stresi altında istikrarsızdır, özellikle yaygın kırılgan siteler (CFS'ler), bunların tümör hücrelerinde yeniden düzenlenmesi kanser gelişimine katkıda bulunur. Son çalışmalar, Fanconi anemisi (FANC) yolunun, çoğaltma stresi koşullarında hatalı kromozom ayrışmasını önlemede ve CIN'de rol oynadığını göstermiştir. Şaşırtıcı bir şekilde, FANCD2, metafaz kromozomlarında CFS'leri barındıran bölgelere rekrut edilir. G2/M'de CFS'leri koruyan mekanizmaları çözmek için, mitotik kromozomlarda FANCD2 ile kollayabilen proteinler aradık ve XPF-ERCC1 ve MUS81-EME1, iki yapı özgül endonükleaz tanımladık. Gösteriyoruz ki, ERCC1 veya MUS81-EME1'in her ikisinin de yokluğu, çoğaltma ara ürünlerinin doğru işlenmesini veya mitoseye kadar CFS'lerde kalan alt çoğaltılmış DNA'yı etkiler. Bu endonükleazların yokluğu, aynı zamanda anafazda kromozom köprülerinin sıklığını artırır, bu da sonraki G1 aşamasında DNA hasarının birikmesine yol açar.


Engineered RNA viral synthesis of microRNAs.

MikroRNA'lar (miRNA'lar), gen ekspresyonunu düzenleyen ve posttranskripsiyonel gen susturma etkisi yaratan kısa, kodlamayan RNA'lardır. Tanınan yüzlerce korunmuş hücre içi miRNA'nın yanı sıra, virüs kökenli miRNA'lar izole edilmiş ve hem virüs yaşam döngüsünü hem de hücre transkriptomunu modüle ettikleri bulunmuştur. Şimdiye kadar, virüs kökenli miRNA'ların tespit edilmesi büyük ölçüde DNA virüslerine sınırlı kalmıştır, bu da RNA virüslerinin bu transkripsiyonel düzenlemenin bu yönünü kullanamayacağı anlamına gelmektedir. RNA virüsleri tarafından üretilen miRNA'ların olmaması, genomik bir saçpinin RNase III işlenmesinden kaynaklanan çoğaltım kısıtlamalarına bağlanmıştır. DNA virüslerine özgü miRNA'ların oluşup oluşmadığını belirlemek için, influenza virüsünün işlevsel miRNA'ları teslim etmesini ancak çoğaltımını etkilemeden sağlayıp sağlayamayacağını araştırdık. Burada, hücre mikroRNA-124'ü (miR-124) ifade eden değiştirilmiş bir influenza A virüsü tarif ediyoruz. miR-124 saçpinini nükleer dışlama proteini transkriptinin bir introna ekleyerek, doğal işlenmeye ve işlevsel miR-124'e yol açtık. Gösteriyoruz ki, bir RNA genomunda bir saçpin içeren virüs, segment istikrarsızlığına veya miRNA ile genomik hedeflemeye yol açmaz, bu da virüsün miRNA üretmesine izin verirken virüs çoğaltımını olumsuz etkilemez. Bu çalışma, RNA virüslerinin işlevsel miRNA'lar üretebileceğini ve bu transkripsiyonel düzenlemenin sadece DNA virüslerine özgü olmadığını göstermektedir.


The developmental potential of iPSCs is greatly influenced by reprogramming factor selection.

İndüklenmiş çoklu potansiyel kök hücreler (iPSCs), hücrelere Oct4, Sox2, Klf4 ve Myc (OSKM) genlerinin transdüksiyonu ile yaygın olarak üretilir. iPSCs çoklu potansiyele sahip olsa da, kalite açısından sıklıkla yüksek değişkenlik gösterir, bu da farelerde chimera katkısı ve tetraploid tamamlayıcı ölçümleriyle ölçülür. Gelecekteki terapötik uygulamalar için güvenilir yüksek kaliteli iPSCs'ye ihtiyaç duyulacaktır. Burada, iPSC kalitesinin ana belirleyicisinin, kullanılan yeniden programlama faktörlerinin kombinasyonu olduğunu gösteriyoruz. Tetraploid tamamlayıcıya dayanarak, fareli embriyofibroblastlarda (MEFs) Sall4, Nanog, Esrrb ve Lin28 (SNEL) genlerinin ektoik ifadesinin, OSKM dahil diğer faktör kombinasyonlarına kıyasla daha verimli yüksek kaliteli iPSCs ürettiğini bulduk. Farklı metilasyon bölgeleri, ana düzenleyicilerin transkript sayısı, belirli süper-enhansörlerin kurulması ve küresel aneuploidi, yüksek ve düşük kaliteli hatlar arasında karşılaştırılabilir olsa da, anormal gen ifadesi, kromozom 8'in trisomisi ve anormal H2A.X birikimi, potansiyel olarak insanlara da uygulanabilecek ayırt edici özellikler olabilir.


GiardiaDB and TrichDB: integrated genomic resources for the eukaryotic protist pathogens Giardia lamblia and Trichomonas vaginalis

GiardiaDB (http://GiardiaDB.org) ve TrichDB (http://TrichDB.org), sırasıyla Giardia lamblia ve Trichomonas vaginalis genom veritabanlarını barındıran ve EuPathDB (http://EuPathDB.org) ailesine en son eklenen işlevsel genomik veritabanlarıdır. GiardiaDB ve TrichDB, diğer EuPathDB siteleri (CryptoDB, PlasmoDB ve ToxoDB) ile aynı çerçeveyi paylaşır ve tamamen entegre ve aranabilir veritabanlarını destekler. Bu kaynaklardan erişilebilen genom ölçekli veriler, BLAST aramaları, anotasyon anahtar kelimeleri ve gen ID aramaları, GO terimleri, dizilim motifleri ve diğer protein özellikleri temelinde sorgulanabilir. Fonksiyonel sorgular, çeşitli platformlardan transkript ve protein ifade verilerine dayanarak da oluşturulabilir. Filogenetik ilişkiler de sorgulanabilir. Bağımsız sorguların sonuçlarını birleştirebilme ve sorguları ve sorgu sonuçlarını gelecek kullanım için saklayabilme yeteneği, karmaşık genomik ölçekli işlevsel genomik verilerin madenciliğini kolaylaştırır.


A coding-independent function of gene and pseudogene mRNAs regulates tumour biology

mRNA'nın (mesajcı RNA) kanuni rolü, protein sentez sitelerine protein kodlama bilgisi taşımaktır. Ancak, mikroRNA'ların RNA'lara bağlandığı göz önüne alındığında, RNA'ların mikroRNA bağlanma yeteneğine dayanarak bir düzenleyici rol sahibi olabileceğini varsaydık. Protein kodlama işlevinden bağımsız olarak RNA'ların rolüne bir model olarak, PTEN tümör baskılayıcı geni tarafından üretilen mRNA'lar ve onun pseudogeni PTENP1 arasındaki işlevsel ilişkiyi ve bu etkileşimden kaynaklanan kritik sonuçları açıklıyoruz. PTENP1'in biyolojik olarak aktif olduğunu bulduk, çünkü PTEN seviyelerini düzenleyebilir ve büyüme baskılayıcı bir rol oynayabilir. Ayrıca, PTENP1 lokusunun insan kanserinde seçici olarak kaybolduğunu da gösteriyoruz. Analizimizi, KRAS gibi kanserle ilişkili diğer genlerin pseudogenlerine de genişlettik. Ayrıca, PTEN gibi protein kodlama genlerinin transkriptlerinin de biyolojik olarak aktif olduğunu gösteriyoruz. Bu bulgular, ifade edilen pseudogenlerin yeni bir biyolojik role sahip olduğunu atfeder, çünkü onlar kodlama gen ifadelerini düzenleyebilir ve mRNA'ların kodlanmayan bir işlevini ortaya çıkarır.