Effect of glucosamine on pain-related disability in patients with chronic low back pain and degenerative lumbar osteoarthritis: a randomized controlled trial.

Kronik bel ağrısı (LBP) ile dejeneratif lombar osteoartrit (OA) yetişkin nüfusta yaygın olarak görülür. Glukozamin, kronik LBP hastaları arasında giderek daha fazla kullanılmasına rağmen, bu bağlamda etkisine dair çok az bilgi vardır.

Amaç: Kronik bel ağrısı ve dejeneratif lombar osteoartritli hastalarda glukozaminin etkisini araştırmak.

Tasarım, Yer ve Katılımcılar: Oslo Üniversitesi Hastanesi Dış Kliniği'nde, Norveç'te, 25 yaş ve üstü 250 hastaya yönelik çift kör, rastgele, plasebo kontrollü bir çalışma.

 müdahaleler: 6 ay boyunca günde 1500 mg ağız yoluyla glukozamin (n = 125) veya plasebo (n = 125) alımı, etkinin 6 aylık müdahale döneminden sonra ve 1 yıl (müdahale sonrası 6 ay) değerlendirilmesi.

Ana Sonuç Ölçümleri: Ana sonuç, Roland Morris Engelli Sorgusu (RMDQ) ile ölçülen ağrı ile ilişkili engellilikti. İkincil sonuçlar, dinlenme ve aktivite sırasında hastaların ağrı derecelendirme ölçeklerinden alınan sayısal puanlar ve yaşam kalitesi EuroQol-5 Boyutları (EQ-5D) enstrümanıydı. Veri toplama, müdahale döneminde temel, 6. hafta, 3 ve 6. ay ve müdahale sonrası 1 yıl tekrarında gerçekleşti. Grup farklılıkları, lineer karışık modeller analizi kullanılarak incelendi.

Sonuçlar: Temel düzeyde, glukozamin ve plasebo grupları için RMDQ ortalamaları sırasıyla 9.2 (95% güven aralığı [CI], 8.4-10.0) ve 9.7 (95% CI, 8.9-10.5) idi (P = .37). 6. ayda, glukozamin ve plasebo grupları için RMDQ ortalamaları aynıydı (5.0; 95% CI, 4.2-5.8). 1 yıl sonra, glukozamin ve plasebo grupları için RMDQ ortalamaları sırasıyla 4.8 (95% CI, 3.9-5.6) ve 5.5 (9


Adult cervicocerebral artery dissection: a single-center study of 301 Finnish patients.

# Arka Plan ve Amaç
Yetişkin spontan cervikokerebral arter diseksiyonu (CAD) için potansiyel risk faktörleri, komorbidite ve prognostik faktörleri değerlendiren sadece birkaç küçük çalışma vardır.

# Yöntemler
1994-2007 yılları arasında tanısı konan 301 sürekli Fin hastası üzerinde, CAD'nin prognostik faktörleri ve vasküler risk faktörleri ile ilişkisi üzerine retrospektif, hastane temelli bir analiz gerçekleştirdik.

# Sonuçlar
Hastaların üçte ikisi erkek (68%) idi. Kadınlar, erkeklerden daha gençti. Migren (tüm hastaların %36'sı), özellikle görsel aura ile (tüm migrenli hastaların %63'ü) ve sigara içmek, genel Fin nüfusuna kıyasla CAD hastalarında daha yaygındı. 3 ay içinde, 247 (83%) hasta iyi bir sonuç elde etti. Disekte olan arterin tıkanması, iç karotid arter diseksiyonu (ICAD) ve enfeksiyon, inme hastalarında daha kötü bir sonuçla ilişkiliydi. ICAD hastaları, inme geçirme olasılığı daha düşük olsa da, geçirdikleri inmeler daha şiddetliydi. Takip sırasında (ortalama 4.0 yıl, 1186 hasta yılı) 7 (2.3%) hasta öldü. Doğrulanmış CAD tekrarı olan 6 (2%) hasta vardı.

# Sonuç
Bu çalışma, CAD'nin erkek cinsiyeti ile ilişkili olduğunu ve sigara içme ve migren ile olası bir ilişki olduğunu kanıtlamaktadır. Disekte olan arterin tıkanması, ICAD ve enfeksiyonun daha kötü bir sonuçla ilişkili olduğu görülmektedir.


Genetic variation and gastric cancer risk: a field synopsis and meta-analysis.

## Arka Plan
Sporadik mide kanseri için genetik yatkınlık verileri hızla yayınlanıyor olsa da, bugüne kadar kapsamlı bir genel bakış ve nicel özet mevcut değildi.

## Yöntemler
Mide kanseri gelişme riski ile DNA varyasyonu arasındaki ilişkiyi incelemek için sistematik bir inceleme ve meta-analiz gerçekleştirdik. Sonuçların güvenilirliğini değerlendirmek için, özet kanıtlar Venedik kriterlerine göre derecelendirildi ve yanlış pozitif rapor olasılığı (FPRP) hesaplanarak sonuçların önemliliğinin daha da doğrulanması sağlandı. Alt gruplar için de meta-analiz yapıldı; bu alt gruplar etnik köken (Asya ile Avrupa), tümör histolojisi (intestinal ile difüz), tümör yeri (kardiyum ile non-kardiyum) ve Helicobacter pylori enfeksiyon durumu (pozitif ile negatif) olarak tanımlandı.

## Sonuçlar
Literatür taraması, 2.530.706 kişi (vaka: 261.386 [10,3%]) içeren ve 2841 polimorfizmde 952 farklı geni araştıran 824 uygun çalışmayı belirledi. Genel olarak, 156 varyantta 101 gen üzerinde 456 birincil ve alt grup meta-analizleri gerçekleştirdik. Hastalık riski ile önemli şekilde ilişkili 11 varyant belirledik ve bunların özet kanıt düzeyinin yüksek olduğu değerlendirildi: MUC1 rs2070803 1q22'de (difüz tümör alt grubu), MTX1 rs2075570 1q22'de (difüz), PSCA rs2294008 8q24.2'de (non-kardiyum), PRKAA1 rs13361707 5p13'te (non-kardiyum), PLCE1 rs2274223 10q23'de (kardiyum), TGFBR2 rs3087465 3p22'de (Asya), PKLR rs3762272 1q22'de (difüz), PSCA rs2976392'd


Structure and function of the blood–brain barrier

Merkezi Sinir Sistemi'nde (CNS) nöral sinyalleme, yüksek derecede kontrol edilmiş bir mikro ortam gerektirir. Kan ve CNS arasında bariyerler oluşturan üç ana arayüzdeki hücreler: kan-beyin bariyeri (BBB), kan-serebrospinal sıvı (CSF) bariyeri ve arachnoid bariyer. Beyin mikro damar endotelinde bulunan BBB, kan-CNS değişiminin ana yeridir. BBB'nin yapısı ve işlevi özetlenir, endotel sıkı birleşimlerden oluşan fiziksel bariyer ve membran taşıyıcıları ve vesiküler mekanizmalardan kaynaklanan taşıma bariyeri. İlişkili hücrelerin rolleri açıklanır, özellikle astrocyte glial hücrelerin uç ayakları, pericytler ve mikroglialar. BBB'nin embriyonik gelişimi ve patolojide meydana gelen değişiklikler açıklanır. BBB, kısa ve uzun vadeli düzenlemelere tabidir, bu düzenlemeler patolojide bozulabilir. Herhangi bir ilaç keşfi veya teslimat programı, CNS'yi hedeflemek veya kaçınmak için, BBB'nin özel özelliklerini göz önünde bulundurmalıdır.


Golli protein negatively regulates store depletion-induced calcium influx in T cells.

Kalsiyum akışı, T hücre aktivasyonu ve farklılaşması için kritik öneme sahiptir. Bu sürecin ayrıntılı düzenlemesi hala belirsizdir. Burada, golli proteinin, myelin temel proteini geninin alternatif bir splice ürününün, T hücrelerdeki kalsiyum akışı düzenlemede kritik bir rol oynadığını bildiriyoruz. Golli-eksik T hücreleri hiperproliferatifti ve T hücre reseptörü uyarılarak kalsiyum girişi artmıştı. Ayrıca, golli'nin T hücrelerdeki kalsiyum akışı üzerinde, depolama boşalması ile tetiklenen kalsiyum akışı baskılayarak düzenlediğini bulduk. Golli'deki miristoylasyon sitesinin mutasyonu, plazma membranına bağlanmasını bozdu ve kalsiyum akışı üzerindeki baskılayıcı etkisini tersine çevirdi, bu da golli'nin baskılayıcı etkisinin membran bağlılığına bağlı olduğunu gösterdi. Bu sonuçlar, golli'nin kalsiyum homeostazı düzenlemesi yoluyla T hücre aktivasyonunu benzersiz bir şekilde düzenlediğini göstermektedir.


Extracellular vesicles derived from renal cancer stem cells induce a pro-tumorigenic phenotype in mesenchymal stromal cells

Renal kanser hücreleri, kendileri yenileyebilen ve tümör büyümesini ve metastazını destekleyen kanser kök hücreleri (KKH) popülasyonunu içerdiği gösterilmiştir. KKH'ler, hedef hücrelerde epigenetik değişikliklere neden olabilen birçok molekül (proteinler, lipitler ve nükleik asitler) taşımak için büyük miktarda dış hücre zarları (EV'ler) salgılar. Mesenkimal stromal hücreler (MSH'ler), tümör sinyallerine duyarlıdır ve tümör bölgelerine çekilebilir. Tümör gelişimi üzerindeki MSH'lerin kesin rolü hala tartışılmaktadır, çünkü hem pro- hem de anti-tumorjenik etkiler bildirilmiştir. Bu çalışmada, renal KKH'lerden türetilen EV'lerin, tümör ve MSH'ler arasındaki etkileşimi analiz ettik. CSC'lerden türetilen EV'lerin, hücre göçü (CXCR4, CXCR7), matris yeniden düzenlemesi (COL4A3), anjiyojeniz ve tümör büyümesi (IL-8, osteopontin ve mieloperoksidaz) ile ilişkili genlerin ifadesinde kalıcı fenotipik değişikliklere neden olduğunu bulduk. EV ile uyarılan MSH'ler, in vitro, tümör koşullu ortama doğru göçlerini artırdı. Ayrıca, EV ile uyarılan MSH'ler, renal tümör hücrelerinin göçünü artırdı ve damar benzeri oluşumlara neden oldu. Canlı organizmalarda, EV ile uyarılan MSH'ler, renal tümör hücreleri ile birlikte enjekte edildiğinde tümör gelişimini ve damar oluşumunu destekledi. Sonuç olarak, CSC'lerden türetilen EV'ler, tümör büyümesiyle ilişkili MSH'lerde fenotipik değişikliklere neden oldu.


In vivo effect of chronic hypoxia on the neurochemical profile of the developing rat hippocampus.

Çocuklarda siyanotik kongenital kalp hastalığı ile gözlemlenen bilişsel eksiklikler, gelişen hipokampusun dahil olduğunu düşündürmektedir. Bu çocuklarda bebeklik döneminde kronik postnatal hipoksinin varlığı, bu aksaklıkların rolüne katkıda bulunabilir. Kronik hipoksinin hipokampal yaralanmanın biyokimyasal mekanizmalarını anlamak için, 9.4 T'de in vivo 1H NMR spektroskopisi kullanılarak, kronik postnatal hipoksiye maruz bırakılan bir fare modelinde 15 metabolit konsantrasyonu ve 2 metabolit oranı değerlendirildi. Kronik hipoksiyi indirmek için fareler (n = 23), postnatal gün (P) 3'ten P28'e kadar sürekli %10 O2'ye maruz bırakıldı. P14, P21 ve P28'de sol hipokampustan alınan 9-11 mikrol hacminde 15 metabolit ölçüldü ve normoksik kontrol grubuyla (n = 14) karşılaştırıldı. Kronik hipoksinin nörokimyasal gelişimin normoksiye benzer bir trajektorisi olduğu görüldü. Bununla birlikte, kronik hipoksisi aşağıdaki nörokimyasal konsantrasyonları etkiledi: aspartat, kreatin, foskreatin, GABA, glutamat, glutamin, glutation, mioinositol, N-asetil-aspartat (NAA), fosforetilamin ve foskreatin/kreatin (PCr/Cr) oranları ve glutamat/glutamin (Glu/Gln) oranları (her biri P < 0.001, glutamat hariç, P = 0.04). Artan PCr/Cr oranı, beyin enerji tüketiminin azaldığını gösterir. Uyarıcı nörotransmisyon ve beyin enerji metabolizması arasındaki iyi bilinen ilişki göz önüne alındığında, yüksek glutamat, Glu/Gln oranı ve GABA, enerji kısıtlı ortamlarda uyarıcı nörotransmisyonun baskılanmasını gösterir. Azalan NAA ve fosforetilamin, nöronal bütünlüğün ve fosfolipid metabolizmasının azalmasını gösterir. Gelişen hipokampusta bu nörokimyasal değişiklikler, insan bebeklerinde kronik hipoksi riski altında olan bilişsel eksikliklerin bazılarını açıklayabilir.


Noncoding Transcription by RNA Polymerase Pol IVb/Pol V Mediates Transcriptional Silencing of Overlapping and Adjacent Genes

Nükleer transkripsiyon sadece genlerle sınırlı değildir, ancak eukariotik genomların interjenik ve kodlanmayan alanlarında da gerçekleşir. Bu yaygın kodlanmayan transkripsiyonun işlevsel önemi büyük ölçüde bilinmemektedir. Arabidopsis RNA polimerazı IVb/Pol V, transpozonlar ve diğer tekrarlar üzerinde siRNA ile gen susturma gerektiren çok alt birimli bir nükleer enzimdir. Bu enzim, heterokromatin oluşumunu ve örtüşen veya bitişik genlerin susturulmasını kolaylaştırmak için interjenik ve kodlanmayan dizileri transkribe eder. Pol IVb/Pol V transkripsiyonu, kromatin yeniden düzenleme proteini DRD1'i gerektirir, ancak siRNA biyosentezi bağımsızdır. Bununla birlikte, Pol IVb/Pol V transkripsiyonu ve siRNA üretimi, transpozonları susturmak için her ikisi de gereklidir, bu da Pol IVb/Pol V'nin siRNA ile heterokromatin oluşturma kompleksleri için bir iskelet veya kromatin yapıları ürettiğini öne sürmektedir. Pol IVb/Pol V işlevi, epigenetik kontrolün bir paradoksunu çözmeye yardımcı olur: aynı bölgeyi susturmak için transkripsiyonun gerekliliği.


Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis

İntestinal mikrobiota, kolin ve fosfatidilkolin metabolizması sonucunda trimetilamin (TMA) üretir ve bu da proaterojenik bir tür olan trimetilamin-N-oksit (TMAO) olarak daha da metabolize edilir. Burada, intestinal mikrobiota tarafından diyet L-karnitininin (kırmızı ette bol miktarda bulunan bir trimetilamin) metabolizmasının da TMAO ürettiğini ve farelerde aterosklerozu hızlandırdığını gösteriyoruz. Omnivor insan konuları, L-karnitinin alımından sonra mikrobiota bağımlı bir mekanizma yoluyla TMAO üretmek için daha fazlasını üretti, veganlar veya vejetaryenler ise daha az üretti. İnsan dışkısında belirli bakteri türlerinin varlığı, hem plazma TMAO konsantrasyonu hem de diyet durumu ile ilişkiliydi. Kalp değerlendirmesi yapılan konuları (n = 2.595) incelerken plazma L-karnitin seviyeleri, hem mevcut kardiyovasküler hastalık (KVD) hem de önemli olumsuz kardiyovasküler olaylar (miyokard enfarktüsü, inme veya ölüm) riskini artırdı, ancak bu sadece aynı anda yüksek TMAO seviyelerine sahip olan kişilerde gerçekleşti. Farelerde kronik L-karnitin diyet takviyesi, bağırsak mikrobiota kompozisyonunu değiştirdi, TMA ve TMAO sentezini önemli ölçüde artırdı ve aterosklerozu artırdı, ancak bu, aynı anda bağırsak mikrobiota bastırıldığında gerçekleşmedi. Bağırsak mikrobiota bütünlüğüne sahip farelerde, TMAO veya karnitin veya kolin diyet takviyesi, in vivo ters kolesterol taşınımını azalttı. Bu nedenle, intestinal mikrobiota, yüksek kırmızı et tüketimi ile KVD riski arasındaki iyi bilinen bağlantıya katkıda bulunabilir.


Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection.

Antiretroviral ilaçların, özellikle proteaz inhibitörleri de dahil olmak üzere, insan bağışıklık eksikliği virüsü (HIV) enfeksiyonunun tedavisinde anekdotik olarak karaciğer toksisitesi ile ilişkilendirildiği bildirilmiştir.

Amaç: Antiretroviral terapi sırasında şiddetli karaciğer toksisitesinin tüm antiretroviral ilaç kombinasyonları için benzer olup olmadığını belirlemek ve kronik viral hepatitinin gelişmedeki rolünü tanımlamaktır.

Tasarım: Prospektif kohort çalışması.

Yer: Şehirdeki bir üniversiteye bağlı HIV kliniği.

Hasta Popülasyonu: 1996 Ocak'tan 1998 Ocak'a kadar yeni antiretroviral terapiler reçete edilen toplam 298 hasta (takip süresi medyanı 182 gün) arasından, 211'i (71%) kombinasyon terapisi içinde proteaz inhibitörleri alan ve 87'si (29%) çift nükleozid analog rejimleri alan kişilerdi. Kronik hepatit C ve B virüsü enfeksiyonu 154 (52%) ve 8 (2.7%) hastada mevcuttu.

Ana Çıktı Ölçümü: Tedavi öncesi ve sırasında serum alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) seviyelerinde 3 veya 4 derece değişiklik olarak tanımlanan şiddetli karaciğer toksisitesi.

Sonuçlar: 298 hastadan 31'inde (10.4%; 95% güven aralığı [GA], 7.2%-14.4%) şiddetli karaciğer toksisitesi gözlemlendi. Ritonavir kullanımı toksisite oranını artırdı (30%; 95% GA, 17.9%-44.6%). Bununla birlikte, diğer tedavi grupları arasında (nükleozid analogları, nelfinavir, saquinavir ve indinavir) şiddetli karaciğer toksisitesi oranında anlamlı bir fark tespit edilmedi. Kronik viral hepatit, ritonavir reçete edilmeyen rejimler alan hastalarda şiddetli karaciğer toksisitesinin riskini artırdı (relatif risk, 3.7; 95% GA, 1.0-11.8), ancak kronik hepatit C veya


Mutations in the phosphatidylinositol-3-kinase pathway predict for antitumor activity of the inhibitor PX-866 whereas oncogenic Ras is a dominant predictor for resistance.

Yeni tip bir fosfatidylinositol-3-kinaz (PI3K) inhibitörü olan PX-866, çeşitli dokusal kökenlerden elde edilen hücre hatlarından türetilen 13 deneysel insan tümör xenograft'a karşı test edildi. Mutasyonlu PI3K (PIK3CA) ve PTEN kaybı aktivitesi, normal Ras varlığına rağmen, PX-866'nın antitumor etkinliğine karşı duyarlılığı tahmin etmek için yeterliydi, ancak gerekli değildi. Mutasyonlu onkogenik Ras, özellikle PIK3CA mutasyonları olan tümörlerde, dirençte baskın bir belirleyiciydi. Tümörde PI3K sinyalleme aktivitesinin seviyesi, PX-866'ya karşı in vivo antitumor yanıtını tahmin etmek için yetersizdi. Ters faz protein dizisi, PX-866'ya karşı in vivo dirençli hücre hatlarında c-Myc ve siklin B'nin yükseltildiğini ortaya çıkardı. Ras'a bağlı aşağı akış hedefleri c-Myc ve siklin B'yi, H-Ras yapılandırması kullanılarak, Ras'ın üç en iyi tanımlanmış aşağı akış hedefi olan Raf, RalGDS ve PI3K'yı sürekli ve tercihli olarak etkinleştiren çalışmalar, mutasyonlu Ras'ın, tümör oluşumunda birden fazla yolu kullanma yeteneği sayesinde, dirençte aracılık ettiğini gösterdi. PI3K inhibisyonu direncini sürükleyen Ras ve aşağı akış sinyalleme yollarının belirlenmesi, hastaların seçiminde ve moleküler hedefli ajanların mantıksal kombinasyonlarının geliştirilmesinde önemli bir rehberlik sağlayabilir.


Changing mortality patterns in East and West Germany and Poland. II: short-term trends during transition and in the 1990s.

## Amaçlar
Eski Doğu Almanya (GDR) ve Polonya'da siyasi geçiş sırasında ve 1990'lı yıllarda her iki Almanya'nın ve Polonya'nın doğumda ve yaşa göre yaşam beklentisi eğilimleri ve nedenlere özgü ölüm kalıplarını incelemek.

## Yöntemler
Yaş ve ölüm nedeni açısından yaşam beklentisinin ayrıştırılması. Geçiş sırasında ölüm nedenlerine göre yaşam beklentisi değişiklikleri, eski GDR ve Polonya için 1988/89 ve 1990/91 verileri kullanılarak incelendi; geçiş sonrası yaşam beklentisi değişiklikleri, Almanya için 1992-97 verileri ve Polonya için 1991-96 verileri kullanılarak incelendi.

## Sonuçlar
Hem eski GDR'de hem de Polonya'da erkek doğumda yaşam beklentisi, geçiş sırasında neredeyse bir yıl azaldı, bu çoğunlukla dış nedenler ve dolaşım hastalıkları ölüm oranlarının artmasından kaynaklanıyordu. Polonya'da kadın yaşam beklentisi 0,3 yıl kötüleşti, büyük ölçüde yaşlı nüfusta dolaşım ölüm oranlarının artmasından kaynaklanıyordu, eski Doğu Almanya'da ise 70 yaş üstü nüfusta dolaşım ölüm oranlarının düşmesi, çocuk ve genç yetişkinlerde ölüm oranlarının artmasıyla neredeyse dengeleniyordu. 1991/92 ile 1996/97 arasında, eski GDR'de erkek doğumda yaşam beklentisi 2,4 yıl, eski Federal Cumhuriyet'te 1,2 yıl ve Polonya'da 2,0 yıl (kadınlar: 2,3, 0,9 ve 1,2 yıl) arttı. Eski Almanya ve Polonya'da genel iyileşme, büyük ölçüde 40-64 yaş arası erkeklerde ölüm oranlarının düşmesinden kaynaklanıyordu, 65 yaş üstü kadınlar ise yaşam beklentisi kazanımlarının en büyük bölümünü sağladı. 15-39 yaş arası erkeklerdeki ölüm değişiklikleri, Doğu Almanya ve Polonya'da doğumda yaşam beklentisine 0,4 yıl katkıda bulundu, çoğunlukla dış nedenlerden kaynaklanıyordu. 40 yaş üstü kişilerde, mutlak yaşam beklentisi değişikliklerine katkıları, eski GDR'de her iki cinsiyet için diğer iki varlıkta daha büyüktü, büyük ölçüde dolaş


0021-972X/06/$15.00/0 The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 91(3):760–771 Printed in U.S.A. Copyright © 2006 by The Endocrine Society doi: 10.1210/jc.2005-1923 REVIEW: Aromatase Inhibitors for Ovulation Induction

Son 40 yılda, infertil kadınlarda anovülasyonun ilk tedavi yöntemi klomifen sitrat (CC) olmuştur. CC, güvenli ve etkili bir ağız yolu ilacıdır ancak endometrium ve servikal mukozada antiestrojenik yan etkilere sahip olduğu bilinir, bu da başarılı ovülasyon olmasına rağmen gebelik önleyebilir. Ayrıca, CC'ye kıyasla çoklu gebelik riski de önemli ölçüde yüksektir. Bu sorunlar nedeniyle, CC'nin birçok olumsuz etkisini önleyebilecek yeni bir ovülasyon indüksiyon yöntemi olarak aromatasin inhibitörlerinin (AI) kavramını önerdik. Bu incelemenin amacı, CC ve aromatasin inhibitörleri (AI) için farklı fizyolojik etki mekanizmalarını açıklamak ve her iki ajanın ovülasyon indüksiyonu için etkinliğini karşılaştırmaktır.

BİLGİ EDİNME:
Tüm yayınlanan çalışmaları, hem kontrollü hem de kontrolsüz, CC ve AI tedavisini, ya tek başına ya da gonadotropinler ile birlikte, ovülasyon indüksiyonu veya artırımı için karşılaştırarak, Entrez-PubMed arama motoru aracılığıyla inceledik.

BİLGİ YÖNETİMİ:
Son zamanlarda AI'ların ovülasyon indüksiyonu için kullanım kavramının kabul edilmesi nedeniyle, az sayıda kontrollü çalışma tespit edildi ve geri kalan çalışmalar pilot veya ön araştırma karşılaştırmalarıydı. Bu çalışmalardan yola çıkarak, AI'ların CC'ye kıyasla benzer derecede etkili olduğu, herhangi bir antiestrojenik yan etkiye sahip olmadığı, kan estrojen konsantrasyonlarını düşürdüğü ve CC'den daha düşük çoklu gebelik oranlarıyla iyi gebelik oranlarına sahip olduğu görülüyor. Gonadotropinler ile birlikte yardımcı üreme teknolojileri için kullanıldığında, AI'lar optimal folikül rekrutmanı için gerekli FSH dozunu azaltır ve kötü yanıt vericilerde FSH'ye yanıtı iyileştirir.

SONUÇLAR:
Öncelikli kanıtlar, AI'ların gelecekte CC'yi değiştirebileceğini, çünkü benzer etkinliğe sahipken yan etki profilini azalttığını göstermektedir. AI'lar için küresel deneyim ovülasyon indüksiyonu için artmakta olsa da, şu anda CC ile AI'ları karşılaştırmak için kesin çalışmalar, yani rastgele kontrollü denemeler eksik.


Patent ductus arteriosus: lack of evidence for common treatments.

Patent ductus arteriosus (PDA), özellikle akciğer hastalığı olan aşırı erken doğmuş bebeklerde sık görülen bir tanıdır. PDA'yı kapatmak için genellikle tedaviler kullanılır. Yaklaşık üç on yıl süren araştırmalara rağmen, bu tedavilerin faydalarının, bu tedavilerin risklerini dengeleyip dengelemediğine dair bir soru hala yanıtlanmamıştır. Yazarlar, PDA'yı kapatmak için tasarlanmış tedavileri nadiren kullanır. Bu makale, bu kısıtlı yaklaşımı destekleyen üç hususu inceler: ductus arteriosus'un kendiliğinden kapanma oranları; sürekli ductal patencinin olumsuz etkileri; ve kapatma tedavilerinin faydaları ve riskleri.


Gene therapy of arthritis with TCR isolated from the inflamed paw.

Son yıllarda, biyolojik ajanların kullanımı sayesinde otoimmün hastalıkların tedavisi önemli ölçüde ilerledi. Bununla birlikte, bazı biyolojik ilaçlar, tüberküloz ve diğer türlerdeki enfeksiyonlar da dahil olmak üzere ciddi yan etkilere sahiptir. Bu nedenle, bu terapötik ajanları teslim etmek için sistemik olmayan ve lezyon-özgü yöntemlere kritik bir ihtiyaç vardır. Murin artrit modeli üzerinde bir tedavi denemesi yapmak için, iltihaplı ayağa özellikle yönlendirilen ve düzenleyici bir molekül ifade eden T hücreleri kullandık. Bu amaçla, önce, kolajen indüklenmiş artrit (CIA) olan farelerde iltihaplı ayağa biriken TCR alfa beta genlerini tanımlamak için tek iplik zincir polimorfizm analizi ve tek hücre sıralaması kombinasyonunu kullandık. B47 adlı genişlemiş bir klon tanımladık, bu klon otoaktif olsa da tip II kolajene özgü değildir. Hayatta, B47 ile transdüse edilmiş T hücrelerinin TCR genleri iltihaplı ayağa birikti. B47 ve çözünür TNFRIg genlerinin birlikte transdüse edilmiş hücrelerin enjekte edilmesi, CIA'ın önemli ölçüde baskılanmasıyla sonuçlandı. Baskı, arka ayağın TNFRIg transkriptlerinin miktarıyla ilişkiliydi, serumdaki TNFRIg konsantrasyonlarıyla değil. Ayrıca, B47 ve içsel Foxp3 genleriyle birlikte transdüse edilmiş T hücreleri, TNF-alfa, IL-17A ve IL-1beta ifadesini ve kemik yıkımını azaltarak CIA'ı önemli ölçüde bastırdı. B47 ve Foxp3 genleriyle birlikte transdüse edilmiş T hücreleri, mevcut CIA'ın ilerlemesini de bastırdı. Bu nedenle, otoaktif TCR'ler kullanılarak ya çözünür ya da içsel baskılayıcı moleküllerin teslimi, artrit için umut verici bir tedavi stratejisidir.


Melatonin: A Mitochondrial Targeting Molecule Involving Mitochondrial Protection and Dynamics

Melatoninin esas olarak mitokondriler tarafından sentezlendiği varsayılmıştır. Bu varsayım, aralkilamin N-asetiltransferaz/serotonin N-asetiltransferaz (AANAT/SNAT) enziminin yumurta mitokondrilerinde lokalize olduğu ve izole edilmiş mitokondrilerin melatonin ürettiği son keşifle desteklenmiştir. Ayrıca, melatonin'un mitokondriye hedeflenmiş bir antioksidan olduğu varsayımını da ileri sürdük. Melatonin, yüksek konsantrasyonda mitokondrilerde bir konsantrasyon gradyanına karşı birikir. Bu muhtemelen aktif bir taşıma yoluyla mitokondriyel melatonin taşıyıcılarının (veya taşıyıcılarının) yardımıyla sağlanır. Melatonin, reaktif oksijen türlerini (ROS) nötralize ederek, mitokondriyal geçirgenlik geçiş por (MPTP) ile inhibe ederek ve unkuplaj proteinlerini (UCP'ler) aktive ederek mitokondrileri korur. Bu nedenle, melatonin mitokondriyel membran potansiyelini optimize eder ve mitokondriyal işlevleri korur. Ayrıca, mitokondriyel biyogenez ve dinamikleri de melatonin tarafından düzenlenir. Çoğu durumda, melatonin mitokondriyal bölünmeyi azaltır ve birleştirmelerini artırır. Mitokondriyel dinamikler, melatonin sirkadiyen salgılama ritmine uyan bir osilasyon deseni sergiler, muhtemelen diğer hücrelerde de aynı şekilde. Son zamanlarda, melatonin'un mitofajiyi teşvik ettiği ve mitokondrilerin homeostazını iyileştirdiği keşfedilmiştir.


Self-reported health status and access to health services in a sample of prisoners in Italy

## Arka Plan
Servis almayan nüfusta mahkumların kendileri tarafından bildirilen sağlık durumu hakkında kapsamlı bir araştırma yapılmamıştır. Bu çapraz kesitli çalışmanın amacı, İtalya'daki erkek mahkumlarda kendileri tarafından bildirilen sağlık, yaşam kalitesi ve sağlık hizmetlerine erişimi değerlendirmekti.

## Yöntemler
Toplam 908 mahkum, demografik ve tutuklama özellikleri, kendileri tarafından bildirilen sağlık durumu ve yaşam kalitesi, sağlık hizmetlerine erişim, yaşam tarzı ve önleyici, sosyal ve rehabilitasyon programlarına katılım hakkında bir anonim kendin-doldurma anketini doldurdu. Toplam 650 mahkum, araştırmaya katılmayı kabul etti ve anketini geri gönderdi.

## Sonuçlar
Mahkumların %31,6'sı ve %43,5'i sırasıyla kötü algılanan sağlık durumu ve kötü yaşam kalitesi bildirdiler ve %60'ı hapishanede kaldıkları süre boyunca sağlıklarının kötüleştiğini veya büyük ölçüde kötüleştiğini kabul etti. Yaşlılığın artması, düşük eğitim seviyesi, psikolojik bozukluklar, hapishaneye girişte kendileri tarafından bildirilen sağlık sorunları ve hapishanede intihar girişimleri, kötü algılanan sağlık durumuyla anlamlı bir şekilde ilişkiliydi. Anketin dağıtıldığı sırada, mahkumların %30'u hapishaneye girişte mevcut olan bir sağlık sorunu bildirdiler ve %82'si anket sırasında mevcut olan bir sağlık sorunu vardı. En sık bildirilen sağlık sorunları arasında diş sağlığı sorunları, eklem ağrısı veya artrit, göz sorunları, gastrointestinal hastalıklar, duygusal sorunlar ve yüksek tansiyon vardı. Mahkumların genel pratisyenlerle ortalama altı kez bir önceki yılda görüştükleri görüldü ve tıbbi görüşme sıklığı yaşlılığın artması, mahkumların cezalandırılması, psikolojik bozukluklar ve hapishaneye girişte kendileri tarafından bildirilen sağlık sorunları ile anlamlı bir şekilde ilişkiliydi.

## Sonuç
Bulgular, mahkumların kötü algılanan bir sağlık durumuna sahip olduğunu ve belirli bakım ihtiyaçları ve sağlık teşvik programlarının nadiren sunulduğunu göstermektedir. Risk davranışlarının düzeltilmesi ve hapishanenin uzun vadeli etkilerinin mahkumların sağlığı üzerindeki önlenmesine yönelik programlara güçlü bir ihtiyaç vardır.


BH3-only Protein Noxa Is a Mediator of Hypoxic Cell Death Induced by Hypoxia-inducible Factor 1α

Hipoksia, hücre ölümünün yaygın bir nedenidir ve felç ve kronik dejeneratif bozukluklar da dahil olmak üzere birçok hastalık sürecinde rol oynar. Hipoksiye yanıt olarak, hücreler değişen metabolik taleplere, azalan oksijen taleplerine ve kalıcı olarak hasar görmüş hücrelerin temizlenmesine uyum sağlamalarına izin veren çeşitli genleri ifade eder. Hipoksiye dayalı olarak farklı olarak ifade edilen genleri bulmak için polimeraz zincir reaksiyonu tabanlı baskılama sübtraktif hibridizasyon kullandık ve hipoksiye yanıt olarak ifade edilen BH3-sadece Bcl-2 ailesi proteini Noxa'yı belirledik. Noxa, p53 tarafından tetiklenen apoptozu aracılayan bir aday molekülüdür. Gösteriyoruz ki Noxa promotörü doğrudan hipoksiye HIF-1α aracılığıyla yanıt verir. Antisens oligonükleotitlerle Noxa ifadesinin baskılanması, hücreleri hipoksiye bağlı hücre ölümünden kurtardı ve bir iskemik hayvan modelinde infarkt hacimlerini azalttı. Ayrıca, reaktif oksijen türlerinin ve sonuçta sitokrom c'nin salınımının Noxa tarafından aracılan hipoksik hücre ölümünde rol oynadığını gösteriyoruz. Birlikte sonuçlarımız, Noxa'nın HIF-1α tarafından tetiklendiğini ve hipoksik hücre ölümünü aracıladığını göstermektedir.


Neutrophil extracellular chromatin traps connect innate immune response to autoimmunity

DNA ve histonlara (kromatin) karşı otoantikorlar, sistemik lüpus eritematozus (SLE) ve ilişkili muskuloskeletik bozukluklarda belirleyici antijen spesifikitesi olarak tanımlanır, ancak bu antijenleri indükleyen mekanizmalar hala gizemini korur. Bu durum, nötrofil dış hücre kromatin tuzakları (NETs) keşfedildiğinde ve bu tuzakların geniş bir çeşit mikroorganizma patojenine karşı koruyucu bağışıklık yanıtlarında korunaklı bir rol oynadığı gözlemlendiğinde hızla değişti. Bir enfeksiyon sürecinin merkezinde, nötrofiller çeşitli antimikrobiyal savunmalar sergiler, bunlardan biri de nükleer kromatinin dış mekanlara salınımıdır. Dışa atılan NETs, nükleer kromatin ve antimikrobiyal proteinlerin karmaşık bir ağ yapısıdır ve mikroorganizma patojenlerini hareketsizleştirip parçalamaya hizmet eder. Burada, SLE ve diğer otoimmün kompleks hastalıklarda glomerülonefritin patogenezinde önemli bir bileşen olarak NET kromatininin kanıtlarını eleştirel olarak değerlendiriyoruz. Ayrıca, NET kromatininin bu otoimmün hastalıklarda bağışıklık depolarının oluşumunda kritik bir rol oynayabileceğini de tartışıyoruz.


Bcl2 Regulation by the Melanocyte Master Regulator Mitf Modulates Lineage Survival and Melanoma Cell Viability

Kit/SCF sinyali ve Mitf bağımlı transkripsiyon hem melanosit gelişimi hem de pigmentasyonda kritik rol oynar. İlk melanositlerde Mitf bağımlı Kit transkripsiyonel hedeflerini belirlemek için mikroarray çalışmaları gerçekleştirildi. Tanımlanan hedefler arasında BCL2 vardı, germline mutasyonu melanosit kaybına neden olan ve farelerde Mitf ile fenotipik sinerji gösteren bir gen. BCL2'nin Mitf tarafından düzenlenmesinin melanositler ve melanom hücrelerinde doğrulanması ve BCL2 promotörünün kromatin immünopresipitasyonu ile yapıldı. Mitf ayrıca osteoklastlarda BCL2'yi de düzenler ve hem Mitf(mi/mi) hem de Bcl2(-/-) fareleri ciddi osteopetrozis gösterir. Melanositlerde veya melanomda Mitf'in bozulması, BCL2 aşırı ifadeyle kurtarılabilen derin apoptoza neden olur. Klinik olarak, insan melanom ekspresyon mikroarrayleri, MITF ve BCL2 arasında yakın en yakın komşu bağlantısını ortaya çıkardı. Bu bağlantı, hem Mitf hem de Bcl2'nin melanosit serisinde kritik rollerini ve melanomun iyi bilinen tedavi direncini açıklamaya yardımcı olur.


YOKO HONDA AND SHUJI HONDA 1

Yaşam süresi, Caenorhabditis elegans'te daf-2 gen ağı tarafından düzenlenir. daf-2 genindeki mutasyonlar, insülin reseptörü ailesine kodlayan bir genin mutasyonları, yaşam uzaması (Yaş) fenotipini ve yapılandırılmış durgun (yumuşak larval bir form, yayılma için özelleşmiş) oluşumu fenotipini verir. Yaş fenotipini, daf-2 genindeki iki yaşam uzaması mutasyonu ve clk-1 genindeki mutasyon, maya CAT5/COQ7'nin bilinen ubikuinon biyosentezi düzenleyicisiyle birlikte güçlendirir. Bu çalışmada, daf-2 mutasyonunun aynı zamanda oksidatif stres direnci (Oxr) fenotipini de verdiğini ve bu fenotipin clk-1 mutasyonu ile de güçlendirildiğini gösterdik. Benzer şekilde, Oxr fenotipini, insülin benzeri sinyalleme yolundan daf-2'den daf-16 genine, HNF-3/forkhead transkripsiyon faktörünün homoloğuna kadar genetik yolla düzenlenir. Bu bulgular, insülin benzeri sinyalleme yolunun antioksidan savunma enzimlerinin gen ifadelerini düzenleyip düzenlemediğini incelememize yol açtı. daf-2 mutantlarında sod-3 geninin mRNA seviyesinin, Mn süperoksit dismutaz (SOD) kodlayan genin, vahsi tipten çok daha yüksek olduğunu bulduk. Ayrıca, arttırılmış sod-3 gen ifadesi fenotipinin insülin benzeri sinyalleme yolu ile düzenlendiği tespit edildi. clk-1 mutantı kendisi Oxr ve arttırılmış sod-3 ifadesi fenotiplerini göstermese de, daf-2 mutantında bu fenotipleri güçlendirdi, bu da clk-1'in uzun ömürlülüğü iki şekilde etkilediğini gösteriyor: clk-1 orijinal clk-1 uzun ömürlülük programını ve daf-2 uzun ömürlülük programını oluşturur. Bu gözlemler, daf-2 gen ağının, Mn-SOD ile ilişkili antioksidan savunma sistemini düzenleyerek uzun ömürlülüğü kontrol ettiğini öne sürüyor. Bu sistem, durgun aşamada verimli yaşam bakımı için bir rol oynuyor gibi görünüyor.


Brown Fat and Browning for the Treatment of Obesity and Related Metabolic Disorders

Kahverengi yağ, enerji harcamasını artırabilen ve ısı üretebilen özel bir yağ deposu türüdür. Son zamanlarda yetişkin insanlarda aktif kahverengi yağın varlığı ve kahverengi adiposit farklılaşmasını kontrol eden yeni transkripsiyon faktörlerinin keşfi, kahverengi yağ alanındaki araştırmaya büyük ilgi gördü ve hızla gelişiyor. Kahverengi yağın genişlemesi ve/veya etkinleşmesi, fare ve kilo alımını sınırlamada enerji harcamasında artışa neden olur. Kahverengi yağ, kan glikozu ve lipitleri de kullanabilir ve bu da glikoz metabolizmasının iyileştirilmesine ve kan lipitlerinden bağımsız olarak etkilere yol açar. Uzun süreli soğuk maruz kalma ve beta adrenerjik agonistler, beyaz yağ dokusunun kahverengileşmesine neden olabilir. Etkinleştirildiğinde termojenik aktivite yoluyla beyaz yağ dokusundan evrimleşen indüklenebilir kahverengi adipositler (bej adipositler), klasik kahverengi adipositlerden farklı bir köken ve moleküler imza paylaşırlar ancak yüksek mitokondri içeriği, UCP1 ifadesi ve termojenik kapasite gibi özelliklere sahiptirler. Kahverengi renk artışı, genel kahverengi yağ aktivitesini artırmanın da etkili bir yolu olabilir. Son insan çalışmaları, fare bulgularının insanlarda da tekrarlanabileceğini göstermiştir, bu da kahverengi yağı obezite ve ilişkili bozuklukların tedavisinde iyi bir aday organ haline getirir.


Hypoxia-induced energy stress regulates mRNA translation and cell growth.

Oksijen (O2) eksikliği, veya hipoksi, hücre metabolizması ve büyümesi üzerinde derin etkilere sahiptir. Hücreler, kısmen hipoksi-indüklenebilir faktör (HIF) aktivasyonu yoluyla düşük O2 seviyelerine uyum sağlayabilir. Burada rapor ettiğimiz gibi, hipoksi, HIF'e bağımsız olarak, eIF2alpha, eEF2 ve mTOR (mammal hedefi rapamisin) efektörleri 4EBP1, p70S6K ve rpS6'yı baskılayarak mRNA çevirisini inhibe eder. Hipoksi, enerji açlığına ve AMPK/TSC2/Rheb/mTOR yolunun etkinleşmesine neden olur. Hipoksik AMP-aktifleştirilmiş protein kinaz (AMPK) aktivasyonu da eEF2'yi inhibe eder. Ayrıca, hipoksik hücre biyoenerjisi üzerindeki etkiler ve mTOR inhibisyonu zamanla artar. TSC2 tümör baskılayıcı geninin mutasyonu, hücrelerin düşük O2 koşullarında hayatta kalmasını teşvik eden bir büyüme avantajı sağlar, bu da hipoksik mTOR inhibisyonunu bastırır ve hipoksiye bağlı G1 duraklamasını tetikler. Birlikte, eIF2alpha, eEF2 ve mTOR inhibisyonu, enerji tasarrufu sağlayan ve düşük O2 koşullarına uyum sağlamaya yardımcı olan önemli HIF'e bağımsız mekanizmalardır.


The dystonia-associated protein torsinA modulates synaptic vesicle recycling.

Glutamik asit kalıntısının AAA-ATPaz (çeşitli hücresel aktivitelerle ilişkili ATPazlar) torsinA'da kaybı, erken başlangıçlı otosomal baskın primer distoni vakalarının çoğundan sorumludur. Bu çalışmada, hem normal hem de mutlu torsinA'nın etkileşim ortağı olan snapin'i (SNAP-25'e (25.000 Da'lık sinaptozom ilişkili protein) bağlanan ve SNARE kompleksinin sinaptotagmin ile ilişkili olmasını artıran) bulduk. Snapin, PC12 hücrelerindeki endojen torsinA ile yoğun çekirdek granülleri üzerinde ko-yerleşti ve SH-SY5Y nöroblastoma hücrelerindeki mutlu DeltaE-torsinA içeren perinükleer inkluzyonlara rekabete edildi. Bu gözlemler ışığında, sinaptik vesikül geri dönüşümü, lipofilik boya FM1-43 ve sinaptotagmin I'in intravesiküler epitope'ye yönelik bir antikor kullanılarak analiz edildi. Overekspresyonun normal torsinA'nın sinaptik vesikül endoksitezini olumsuz etkilediğini bulduk. Öte yandan, neuroblastoma hücrelerindeki DeltaE-torsinA'nın aşırı ekspresyonu FM1-43 alımını artırır. Snapin ve/veya torsinA'nın küçük müdahale RNA'ları ile indirgenmesi, dış-içsel süreç üzerinde benzer bir baskılayıcı etkiye sahipti. Ayrıca, torsinA'nın indirgenmesi, sinaptotagmin I'in plazma membranında kalmasına neden olur, bu da aşırı ekspresyonun DeltaE-torsinA mutasyonu ile gözlemlenen etkisine benzer. Bu bulgular, torsinA'nın snapin ile birlikte düzenlenmiş eksositozda rol oynadığını ve DeltaE-torsinA'nın işlev kaybı mekanizmasıyla patolojik etkilerini gösterdiğini öne sürüyor. Bu, dopamin gibi nörotransmiterlerin nöronal alımını etkileyebilir ve distonik hareketlerin gelişimine katkıda bulunabilir.


In vivo electroporation in the embryonic mouse central nervous system

Bu protokol, embriyik farelerin sinir sisteminde in vivo elektroporasyon için temel bir yöntem açıklar. Beyin ventrikülü veya omurilik merkezi kanalına DNA'nın mikro enjekte edilmesinin ardından elektrik darbeleri uygulanması, sinir sistemine genlerin verimli bir şekilde aktarılmasını sağlar. Transfeksiyon, embriyoyu tutan forceps benzeri elektrotlar sayesinde kolaylaştırılır. Tek bir hamile farede 30 dakika içinde 10'dan fazla embriyoya işlem yapılabilir. İşlem gören embriyoların %90'dan fazlası hayatta kalır ve bu hayatta kalanların %90'dan fazlası uygun şekilde transfekte edilmiş genleri ifade eder. Sinir hücrelerinde elektroporasyon sonrası gen ifadesi, postnatal aşamalarda bile uzun süre devam eder. Bu nedenle bu yöntem, sadece embriyik gelişimde değil, aynı zamanda sinir sisteminin daha yüksek düzeyli işlevlerinde, örneğin öğrenmede genlerin rollerini analiz etmek için de kullanılabilir.


Hierarchical phylogenetic models for analyzing multipartite sequence data.

Çoklu parçalı sıralı verilerin filogenetik analizlerine nasıl dahil edileceği konusunda bir tartışma vardır. Sıkı birleştirilmiş veriler yaklaşımı, tüm parçaların birleştirilmesini ve tek bir evrimsel tarihin tahmin edilmesini savunur, böylece verilerin açıklayıcı gücünü maksimuma çıkarır. Konsensüs/bağımsızlık yaklaşımları, parçaların bağımsız olarak analiz edildiği ve daha sonra çoklu sonuçlardan bir konsensüsün belirlendiği iki aşamalı bir prosedür önerir. Sıkı birleştirilmiş veriler yaklaşımının model alanındaki karışımları ve a priori bağımsız parametreler, bu yöntemleri entegre etmek için popüler yöntemlerdir. Biz, bu yöntemleri bir araya getiren alternatif bir orta yol öneriyoruz, bir Bayes hiyerarşik filogenetik model inşa ederek. Hiyerarşik çerçevenin, araştırmacıların, bireysel parçalarda tahmin hassasiyetini iyileştirmek için veriler arasında bilgi havuzlamasına izin verirken, bireysel parçalar arasındaki miktarlarda eğilimleri tahmin etme ve test etme imkanı sunar. Bu çapraz parçalı miktarlar, bireysel topolojilerin, bir parçadaki sıraları birbirine bağlayan dağılımları içerir. Biz, sürekli evrimsel parametreler için hiyerarşik standart ön varsayımlar öneriyoruz, ancak topolojinin yapısı, araştırma sorununa bağlı olarak değişir. Modelimizi üç örnekle gösteriyoruz. İlk olarak, Cavia porcellus (günyağzı) için 13 mitokondriyal genin sıralı verilerini kullanarak evrimsel tarihi araştırıyoruz. Hiyerarşik model, bağımsız parametre yaklaşımından daha hassas sürekli parametre tahminleri döndürür, ancak verilerin önemli özelliklerini kaybetmeden. İkinci olarak, 50 prokaryotik geni kullanarak yatay gen transferinin sıklığını analiz ediyoruz. Bilinmeyen tür düzeyindeki bir topoloji varsayıyoruz ve bireysel gen topolojilerinin bu topolojiden küçük bir tahmin edilebilir olasılıkla farklı olabileceğini izin veriyoruz. Aynı anda tür ve bireysel gen topolojilerini tahmin ederek, transfer sıklığını %17 olarak döndürüyoruz. Ayrıca, HIV+ hastalardan longitudinal olarak alınan HIV sıralarını da inceliyoruz. Tedavi sonrası CCR5 çekirdek reseptör virüsünün gelişiminin, orta hastalıkta CXCR4 virüsünden konsantre bir evrim sonucu mu yoksa ilk enfekte eden CCR5 virüsünün yeniden ortaya çıkışı mı olduğunu sor


Up-to-date catalogues of yeast protein complexes

Protein kompleksleri üzerine standart veriler, protein-protein etkileşimlerini çıkarım ve doğrulama için kritik öneme sahiptir. Saccharomyces cerevisiae mayasında protein komplekslerinin karakterizasyonu konusunda önemli ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, birçok araştırmacı hala Munich Protein Sekans Veritabanı'nda (MPSD) el ile derlenen kompleksler kataloğu olarak referans kullanmaktadır. Bu katalog, topluluğa son derece iyi hizmet etmesine rağmen, mevcut bilgi durumunu artık yansıtmamaktadır. Burada, sistematik derleme çabalarının sonuçları olarak iki mayası protein kompleksleri kataloğu rapor ediyoruz. İlk olarak, CYC2008 olarak işaretlenen, 408 el ile derlenmiş heteromerik protein kompleksi içeren kapsamlı bir kataloğun. Bu katalog, biyologlar için protein etkileşimlerini ve protein komplekslerini keşfetmek için güncel bir referans seti temsil eder. İkinci katalog, YHTP2008 olarak işaretlenen, 400 yüksek verimlilikli kompleksten oluşur ve mevcut literatür kanıtlarıyla işaretlenmiştir. Bu komplekslerin 262'si, CYC2008 komplekslerine en azından kısmi olarak karşılık gelmektedir. 68 kompleks için etkileşim alt birimlerine ilişkin kanıtlar toplanmıştır ve bunlar CYC2008 kompleksleriyle kısmi veya hiç örtüşmeyen komplekslerdir, ancak 100 kompleks için literatürde kanıt bulunamamıştır. Bu kısmi desteklenen ve henüz desteklenmeyen bazı kompleksler, deneysel takip için ilginç adaylar olabilir. Her iki katalog da: http://wodaklab.org/cyc2008/ adresinde ücretsiz olarak mevcuttur.


Synergistic Mechanisms of DNA Demethylation during Transition to Ground-State Pluripotency

Çoklu potansiyelli kök hücreler (PSCs), 2i'de bir naif temel durumdan, serumda istikrarsız embriyonik kök hücrelere (ESCs) ve epiblast kök hücrelerine (EpiSCs) kadar geri dönüştürülebilir moleküler durumların bir spektrumunu işgal eder. Farklı çoklu potansiyelli durumlar boyunca DNA metilasyonunun (5mC) rolünü araştırmak için, birden fazla PSC'de genom çapında 5mC ve 5-hidroksimetil sitosin (5hmC) haritaladık. Naif ESC'ler, düzenleyici öğelerde 5mC ve 5hmC'nin değiştirilmiş dağılımını ve serumdaki ESC'lere kıyasla dramatik olarak daha düşük mutlak seviyeleri gösterir. Buna karşılık, EpiSC'ler, geliştirici kısıtlamalarına katkıda bulunan artmış promotör 5mC ile birlikte azaltılmış 5hmC sergiler. 2i'ye geçiş, hem naif durum gen ifadesi programının hızlı başlangıcına hem de küresel DNA demetilasyonuna neden olur. Mekanizmada, PRDM14 tarafından de novo metilazların baskılanması, yavaş kinetiklerle DNA demetilasyonunu sürüklerken, TET1/TET2 tarafından aracılık edilen 5hmC dönüşümü, hem hipometilasyonun hızını hem de kapsamını artırır. Bu süreçler, naif çoklu potansiyelli durumlara geçiş sırasında güçlü bir hipometilasyon durumunu teşvik etmek için senkronize bir şekilde çalışır.


Febrile seizures in the developing brain result in persistent modification of neuronal excitability in limbic circuits

Ateşli (ateş tarafından tetiklenen) nöbetler, bebeklerin ve küçük çocukların %3-5'ini etkiler. Ateşli nöbetlerin yüksek sıklığına rağmen, bu nöbetlerin daha sonra yaşamda epilepsi gelişimine katkısı tartışmalı kalmıştır. Karmaşık ateşli nöbetler için yeni bir fare modeli ve patch clamp tekniklerini birleştirerek, olgunlaşmamış fareyi ısıtma ile tetiklenen nöbetlerin, hipokampüste seçici ön sinaptik artışa neden olduğunu belirledik. Bu güçlü sinaptik iletişimin uzun süreli doğası, ateşli nöbetlerin erken yaşamdaki 'masum' doğası hakkındaki yaygın görüşü desteklemez.


Identification of an allele of VAM3/SYP22 that confers a semi-dwarf phenotype in Arabidopsis thaliana.

Arabidopsis thaliana'nın kısa sap ve orta damar (ssm) mutasyonları, sap iç nodlarının ve yaprakların uzamasında kusurlar nedeniyle hem yarı çalı hem de dalgalı yaprak fenotiplerine sahiptir. Ayrıca, bu anormallikler dışsal fitohormonlarla da düzeltilemez. ssm, başlangıçta Columbia (Col-0) ekotipinin tek bir resesif mutasyonu olarak tanımlanmıştır, ancak genetik çaprazlama deneyleri, bu mutasyon fenotipinin Landsberg erecta (Ler) ekotipinde işlevsel başka bir gen tarafından geri kazanıldığını ortaya çıkarmıştır ve Col-0'da değil. ssm mutasyonlarında kusurlu olan genin haritalı klonlanması, VAM3/SYP22 adlı bir sintaksin geninin altıncı intronunda küçük bir silinimi ortaya çıkarmıştır, bu gen, vakolaya vesikül taşıma ile ilişkilendirilmiştir. Bu mutasyon, kısaltılmış altıncı intronun kusurlu saptırılmasıyla, VAM3/SYP22 polipeptit dizisine bir peptit eklenmesine neden olur. Önemli olan, Col-0'un genomu ile karşılaştırıldığında, Ler'in genomu, VAM3/SYP22'ye en yüksek bilinen homolojiye sahip olan SYP23 geninde tek bir baz çiftinin silinmesine ve bir çerçeve kaymasına neden olan bir mutasyona sahiptir. Bu bulgular, VAM3/SYP22 ve SYP23'ün örtüşen işlevlere sahip olduğunu ve bu sintaksinler tarafından aracılık edilen vesikül taşımanın, gövde morfogenezi için önemli olduğunu öne sürmektedir.


Class Ia MHC-deficient BALB/c mice generate CD8+ T cell-mediated protective immunity against Listeria monocytogenes infection.

CD8(+) T hücreleri, Listeria monocytogenes gibi içsel patojenlere karşı koruyucu bağışıklık için gereklidir. Bu çalışmada, sınıf Ia MHC eksikliği olan fareleri kullanarak, L. monocytogenes enfeksiyonu sırasında sınıf Ib MHC'ye bağlı T hücrelerinin koruyucu kapasitesini belirledik. K(b-/-)D(b-/-) mutasyonu, C.B10 (BALB/c'nin H-2 lokusunda C57BL/10 ile kongenik) arka planına geri çaprazlandı, çünkü BALB/c fareleri, C57BL/6 gibi diğer yaygın olarak incelenen fare türlerine kıyasla Listeria enfeksiyonuna daha duyarlıdır. C.B10 K(b-/-)D(b-/)- fareleri, Listeria'ya karşı alt ölümcül bir dozla aşılanmış ve daha sonraki ölümcül enfeksiyonlara karşı tamamen korunmuşlardı. Naif K(b-/-)D(b-/)- farelere Listeria'ya karşı bağışıklık gösteren splenosit alt gruplarının adaptif transferi, CD8(+) T hücrelerinin bu koruyucu bağışıklık yanıtının ana bileşeni olduğunu gösterdi. Listeria enfekte olmuş bir sınıf Ia MHC eksikliği farisinden izole edilen bir CD8(+) T hücre hattı, in vitro olarak Listeria enfekte olmuş hücreleri tanıyabildiği belirlendi, bu da IFN-gamma salınımı ve sitotoksisite testleri ile gösterildi. Bu T hücre hattının tek başına adaptif transferi, L. monocytogenes zorlamasına karşı önemli koruma sağladı. Bu sonuçlar, L. monocytogenes'e karşı ikincil enfeksiyonu önlemek için gereken hızlı anımsama yanıtını üretmek için bile sınırlı sayıda sınıf Ib MHC'ye bağlı T hücrelerinin yeterli olduğunu düşündürmektedir.


Upregulated PD-1 Expression Is Associated with the Development of Systemic Lupus Erythematosus, but Not the PD-1.1 Allele of the PDCD1 Gene

Sistemik Lupus Eritematozu (SLE), karmaşık genetik mirası olan çok sistemli bir otoimmün hastalıktır. Programlı Ölüm 1 (PD-1), periferik toleransı korumak için T hücreleri üzerinde negatif sinyaller uyandıran bir T hücre düzenleyici, bu nedenle SLE gelişimi için aday bir gen olarak kabul edilir. SLE patogenezi için PD-1 ifade düzeylerinin katkıda bulunup bulunmadığını incelemek amacıyla, 30 SLE hastası ve 30 kontrol grubu hastası işe alındı ve periferik kan mononükleer hücreler (PBMC) üzerinde akış sitometrisi ve nicel gerçek zamanlı-revers transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) kullanılarak PD-1 ifade düzeyleri ölçüldü. Ayrıca, PD-1 ifade düzeylerinin SNP rs36084323 varyantı ve SLE Hastalık Aktivitesi Endeksi (SLEDAI) ile ilişkili olup olmadığı bu çalışmada incelendi. SLE hastalarının PD-1 ifade düzeyleri, sağlıklı kontrol grubuna kıyasla anlamlı şekilde arttı. SLE hastalarında görülen PD-1 ifade düzeylerindeki artış, SLEDAI puanlarıyla güçlü bir şekilde ilişkiliydi. PD-1 ifade düzeyleri ve SNP rs36084323 arasında anlamlı bir fark bulunmadı. Sonuçlar, artmış PD-1 ifade düzeylerinin SLE patogenezi ile ilişkili olabileceğini, artmış PD-1 ifade düzeylerinin SLE tanısı için bir biyomarker olabileceğini ve PD-1 inhibitörlerinin SLE tedavisinde yararlı olabileceğini öne sürmektedir.


Endothelial cell membranes contain podocalyxin--the major sialoprotein of visceral glomerular epithelial cells

Podokaliksin, glomerüler podositlerin glikokaliksindeki ana sialoprotein'dir. Burada, bir monoklonal antikor kullanarak, glomerüler podokaliksin transferleri üzerine afiniteli arındırılmış IgG ile yaptığımız çalışmada, onun ekstraglomerüler lokalizasyonunu rapor ediyoruz. Doğrudan immünofloresans ile, podokaliksin, akciğer, kalp, böbrek, ince bağırsak, beyin, pankreas, aorta, karaciğerde periportal kan damarları ve spleende foliküllerin merkezi arterlerinde birkaç organın kan damarlarında bulundu. Ancak, son iki organın sinüsoidlerini kaplayan endotelyalarda bulunmadı. İmmün elektron mikroskopisinde, "pre-embedding" ve "post-embedding" prosedürlerde immünoaltın konjügatları kullanarak, podokaliksin, endotel hücrelerinin lüminal membran alanına, parçalı bir dağılımla lokalize edildi. SDS ekstraktlarında podokaliksinin varlığı, akciğer dokusundan elde edilen örneklerde immünoblottan doğrulandı. Sonuçlarımızın özeti şu şekildedir: (a) Podokaliksin, endotelik plazma membranlarının yaygın bir bileşenidir, (b) sadece lüminal membran alanına kısıtlıdır ve (c) endotel hücre yüzeyinde düzensiz bir şekilde dağılmıştır.


Teratogen-Induced Oxidative Stress Targets Glyceraldehyde-3-Phosphate Dehydrogenase in the Organogenesis Stage Mouse Embryo

Organojenesi aşamasındaki farenin embriyosunda model teratojen hidroksiyura (HU) maruziyeti, kıvırcık kuyruk ve ekstremite deformasyonlarına neden olur. Oksidatif stres, HU'nun gelişimsel toksisitesine katkıda bulunur. Reaktif oksijen türleri (ROS), çoklu doymamış bilipid membranlarıyla etkileşime girerek α,β-unsaturlu reaktif aldehitler oluşturur; bu aldehitlerin en toksik olanı 4-hidroksi-2-nonenal (4-HNE), proteinlere, lipidlere ve nükleik asitlere kovalent olarak bağlanır. Bu çalışmanın amacı, CD1 farelerinin gebelik günü 9'da HU maruziyetinin embriyoda bölge özgülü 4-HNE-protein adductlarının oluşumunu belirlemek ve hedeflenen proteinleri tanımlamaktır. Kontrol embriyoların kuyruk bölgesinde 4-HNE-protein adductlarının oluşumu artmıştı; HU maruziyeti bu alanda adduct oluşumunu daha da artırdı. İlginç bir şekilde, 4-HNE ile değiştirilen üç protein, glikeraldehit-3-fosfat dehidrojenaz (GAPDH), glutamat oksaloasetat transaminaz 2 ve aldolaz 1, A izofor, enerji metabolizması ile ilgilidir. 4-HNE-GAPDH protein adductlarının oluşumu, GAPDH enzimatik aktivitesini %20 azalttı ve laktat üretimini %40 azalttı. Ayrıca, HU maruziyeti, maruziyetli embriyoların kuyruk bölgesinde GAPDH'nin nükleer translokasyonunu tetikledi; bu nükleer translokasyon, DNA onarımı ile ilişkili oksitlenmiş proteinlerin yeniden etkinleşmesiyle ilişkili olabilir, örneğin apurinik/apyrimidinik endonükleaz-1 ve E1A ile ilişkili P300 protein/creb bağlayıcı protein (p300/CBP) aktivitesinin uyarılması, p53 bağımlı bir yolla hücre ölümünü başlatır. Öneriyoruz ki, GAPDH, embriyoda redoks duyarlı bir hedeftir ve gelişim sırasında stres yanıtında bir rol oynayabilir.


Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis.

Derin ven trombozuna sahip küçük bir hasta grubunda, antikoagülan tedavisi sırasında tekrarlayan venöz tromboembolik komplikasyonlar veya kanama gelişme riski vardır. Bu komplikasyonlar, bu hastalarda eş zamanlı kanser bulunması durumunda daha sık meydana gelebilir. Bu ileri takip çalışması, tromboz hastalarında kansere sahip olanların, kanser olmayanlara kıyasla antikoagülan tedavisi sırasında tekrarlayan venöz tromboembolizm veya kanama riski açısından daha yüksek olup olmadığını belirlemeyi amaçlamıştır. 842 hasta dahil edilen çalışmada, girişte bilinen kansere sahip 181 hasta vardı. Kanserli hastalarda 12 aylık tekrarlayan tromboembolizm birikim oranı %20,7 (15,6-25,8 % 95 CI) iken, kanser olmayan hastalarda %6,8 (3,9-9,7 % 95 CI) idi, bu da 3,2 (1,9-5,4 % 95 CI) bir risk oranına karşılık geliyor. Kanserli hastalarda 12 aylık ana kanama birikim oranı %12,4 (6,5-18,2 % 95 CI) iken, kanser olmayan hastalarda %4,9 (2,5-7,4 % 95 CI) idi, bu da 2,2 (1,2-4,1 % 95 CI) bir risk oranına karşılık geliyor. Tekrarlama ve kanama hem kanser şiddetiyle ilişkiliydi ve antikoagülan tedavisinin ilk ayında baskın olarak meydana geliyordu ancak alt veya aşırı antikoagülasyonla açıklanamıyordu. Ven trombozuna sahip kanser hastaları, antikoagülan tedavisi sırasında tekrarlayan tromboembolik komplikasyonlar ve ana kanama olasılığı kanser olmayan hastalara kıyasla daha yüksektir. Bu riskler, kanser derecesini yansıtmaktadır. Mevcut antikoagülasyon paradigmalarında iyileştirme olanakları sınırlı gibi görünüyor ve yeni tedavi stratejileri geliştirilmelidir.


Fitting multilevel models in complex survey data with design weights: Recommendations

Arka Plan: Çok düzeyli modeller (MLM), karmaşık anket verileri analistlerine, kamu sağlığının bireysel ve bağlam belirleyicilerini anlamak için benzersiz bir yaklaşım sunar. Ancak, karmaşık anket verilerinde MLM'yi uyarlamakla ilgili özet rehberlik çok azdır. Simülasyon çalışmaları, analistlerin tasarım ağırlıklarını iki yöntemle ölçeklendirmeleri ve MLM'yi hem ölçeklendirilmemiş hem de ölçeklendirilmiş ağırlıklarla uyarlamaları gerektiğini öne sürmektedir. Bu makale, ölçeklendirilmiş ağırlık ve ölçeklendirilmemiş analizlerin performansını, çeşitli MLM ve yazılım programları arasında inceler. Yöntemler: 2005-2006 Ulusal Özel Sağlık Hizmeti İhtiyacı Çocukları Anket Verileri (NS-CSHCN: n = 40.723) kullanılarak, eyaletler içinde kümelenen çocuklardan toplanan verilerden elde edilen veriler üzerinde, sonuç türü (kategorik vs. sürekli), model türü (düzey 1, düzey 2 veya birleştirilmiş) ve yazılım (Mplus, MLwiN ve GLLAMM) arasında ölçeklendirme yöntemlerinin performansını inceliyorum. Sonuçlar: Ölçeklendirilmiş ağırlık tahminleri ve standart hataları, ölçeklendirilmemiş analizlerden biraz farklıydı, ancak birbirleriyle daha uyumlu ve ölçeklendirilmemiş analizlerden daha tutarlıydı. Bununla birlikte, gözlemlenen farklılıklar minimumdü ve farklı çıkarım sonuçlarına yol açmadı. Benzer şekilde, yazılım programları arasında çok az fark vardı, bu da yazılım seçimi ne olursa olsun sonuçlara ve çıkarım sonuçlarına güvenimizi artırdı. Sonuç: Tasarım ağırlıklarını MLM'ye dahil ediyorsanız, ağırlıkları ölçeklendirmeli ve tahminlerde ölçeklendirilmiş ağırlıkları doğru bir şekilde dahil eden bir yazılım kullanmalısınız.


Functional outcomes of multi-condition collaborative care and successful ageing: results of randomised trial

## Amaç
Kronik fiziksel hastalıklar ve depresyonun entegre bakımının etkinliğini, engelli olma oranlarını azaltma ve yaşam kalitesini iyileştirme açısından değerlendirmek.

## Çalışma Tasarımı
Seattle, Washington'daki 14 birincil bakım kliniğinde çok koşullu işbirlikçi bakımın depresyon ve kötü kontrol edilmiş diyabet ve/veya koroner kalp hastalığı risk faktörleri ile karşılaştırıldığı, orta yaş ve yaşlı bireyler arasında rastgele kontrollü bir deneme.

## Katılımcılar
Diyabet veya koroner kalp hastalığı veya her ikisine sahip ve kan basıncı 140/90 mmHg'den fazla, düşük yoğunluklu lipoprotein konsantrasyonu >3.37 mmol/L, veya glikozile hemoglobin 8.5% veya daha yüksek seviyelerde ve PHQ-9 depresyon puanları ≥10 olan hastalar.

## Müdahale
12 aylık bir müdahale, diyabet ve koroner kalp hastalığı risk faktörleri için "hedefe ulaşma" programı ile depresyon için işbirlikçi bakımın entegrasyonu yoluyla depresyon, glikemik kontrol, kan basıncı ve lipit kontrolünü iyileştirmeyi amaçlamaktadır. Müdahale, diyabet ve risk faktörleri için hastalık kontrolünü izlemek ve depresyon, hiperglisemi, hipertansiyon ve hiperlipidemi için farmakoterapi sağlamak için öz yönetim desteği, hastalık kontrolü izleme ve farmakoterapi birleştirir.

## Ana Sonuç Ölçümleri
Sosyal rol engeli (Sheehan engelli ölçek), genel yaşam kalitesi derecelendirmesi ve Dünya Sağlık Örgütü engellilik değerlendirme programı (WHODAS-2) ölçekleri, günlük aktivitelerde engelleri (mobilite, kişisel bakım, ev işleri) ölçmek için kullanılır.

## Sonuçlar
214 hasta dahil edildi (106 müdahale ve 108 rutin bakım), 97 müdahale hastasında (92%) ve 92'sinde (87%) altı ayda ve 12 ayda engelli ve yaşam kalitesi ölçümleri elde edildi, ve 96 rutin bakım hastasında (89%) ve 92'sinde (85%) altı ayda ve 12 ayda. Temel değerlerden altı ve 12 ay sonra Sheehan engelli ölçekte


A Comparison of Cost Effectiveness Using Data from Randomized Trials or Actual Clinical Practice: Selective Cox-2 Inhibitors as an Example

ARKA PLAN Veriler, mutlak sonuç riskleri ve ilaç kullanım desenleri, maliyet-etkinlik analizlerinde genellikle rastgele klinik denemeler (RCT'ler) temelinde oluşturulur. Bu çalışmanın amacı, yayınlanan maliyet-etkinlik çalışmalarının dış geçerliliğini değerlendirmek ve bu çalışmaların kullandığı verileri (genellikle RCT'lere dayanarak) ile gerçek klinik uygulamadan gözlemlenen verileri karşılaştırmaktır. Seçici COX-2 inhibitörleri (coxib'ler) bir örnek olarak kullanılmıştır. YÖNTEM VE BULGULAR Birleşik Krallık Genel Uygulama Araştırma Veritabanı (GPRD), mevcut NSAID'ler veya coxib'lere maruz kalma sırasında üst gastrointestinal (GI) olayların maruz kalma özelliklerini ve bireysel olasılıklarını tahmin etmek için kullanılmıştır. Temel bir maliyet-etkinlik modeli geliştirilmiştir, iki alternatif strateji değerlendirilmektedir: konvansiyonel NSAID veya coxib reçete etme. Sonuçlar, GPRD'de kaydedilen üst GI olayları ve GPRD'ye bağlı Ulusal Hastane Kayıtları'nda kaydedilen üst GI için hastaneye yatışları içerir. Reçete maliyetleri, GPRD'de kaydedilen reçete edilen tablet sayısına ve 2006 İngiliz Ulusal Formüleri verilerine dayanmaktadır. Çalışma nüfusu, konvansiyonel NSAID'ler veya coxib'ler reçete edilen 1 milyondan fazla hastadan oluşmaktadır. Sadece az sayıda hasta ilaçları uzun süreli ve günlük olarak kullanmaktadır (konvansiyonel NSAID'lerin %34,5'i ve coxib'lerin %44,2'si), oysa coxib RCT'leri en az 6-9 ay boyunca günlük kullanım gerektirir. GPRD'de kaydedilen bir üst GI olayını önlemenin ortalama maliyeti 104.000 ABD Doları'dır (uzun süreli günlük kullanımla 64.000 ABD Doları ile 182.000 ABD Doları arasında değişmektedir) ve hastaneye yatışlar için 298.000 ABD Doları. Zaman içindeki ortalama maliyetler (GPRD olayları için) 1990-1993 yılları arasında 58.000 ABD Doları ve 2002-2005 yılları arasında 174.000 ABD Doları'dır. RCT verileri yerine GPRD verilerini olay olasılık


7α, 25-dihydroxycholesterol-mediated activation of EBI2 in immune regulation and diseases

EBI2, ayrıca GPR183 olarak da bilinen, 1993 yılında Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonu ile tetiklenen Burkitt lenfoma hücre hattı BL41'de (BL41) indüklenen ana genlerden biri olarak tanımlanan bir G-kuplü reseptördür. 2009 yılında reseptörün B hücre göçü ve yanıtları düzenlemede önemli bir rol oynadığı bildirildikten sonra, endojen ligandı aramak için bir çaba başlattık. 2011 yılında, biz ve başka bir grup, EBI2'nin olası fizyolojik ligandı olan 7α, 25-dihidroksikolesterol (7α, 25-OHC), bir oksesterolün tespit edildiğini bildirdik. Daha sonra yayınlanan birkaç çalışma, 7α, 25-OHC'nin EBI2'ye nasıl bağlandığını ve canlı organizmada 7α, 25-OHC'nin bir gradientinin nasıl oluşabileceğini ve B hücreleri, T hücreleri, dendritik hücreler (DC'ler), monositler/makrofajlar ve astrositlerin göçü, aktivasyonu ve işlevlerini nasıl düzenleyebileceğini daha da aydınlattı. 7α, 25-OHC'nin bir G protein-kuplü reseptör liganı olarak tespit edilmesi, daha önce bilinmeyen bir oksesterol sinyalizasyon sistemi ortaya çıkardı. Bu moleküller sınıfı, güçlü biyolojik işlevler sergileyen moleküllerdir. Bu moleküllerin sentezinin veya işlevlerinin düzenlenmesinde bir bozulma, enflamasyon ve otoimmün hastalıklar, kardiyovasküler hastalıklar, nörodejeneratif hastalıklar, kanser ve metabolik hastalıklar gibi diyabet, obezite ve dislipidemi gibi hastalıklara katkıda bulunabilir. Bu nedenle EBI2, insan hastalıkları için terapötik müdahaleler için umut verici bir hedef olabilir.


PrimPol Bypasses UV Photoproducts during Eukaryotic Chromosomal DNA Replication

DNA hasarı, DNA replikasyon makinesini durdurabilir ve genomik istikrarsızlığa yol açabilir. Bu nedenle, kusursuz bir DNA şablonu olmaksızın genom ikizlemesini tamamlamak için birçok mekanizma vardır, ancak bunlara dahil olan enzimlerin belirlenmesi hala tamamlanmamıştır. Burada, Primase-Polymerase (PrimPol; CCDC111), eukariotik hücrelerde bulunan arkeal-eukariotik primaz (AEP) olduğunu gösteriyoruz. PrimPol, ultraviyole (UV) hasarlı DNA şablonlarında replikasyon kolu ilerlemesini sağlamak için gereklidir, muhtemelen bu hasarları katalize edebilme yeteneği sayesinde translesiyon sentezi (TLS) yoluyla. Bu PrimPol UV hasar atlatma yolu, Pol η bağımlı yola epistik değildir ve bu nedenle UV ile indüklenen sitotoksisiteyi önlemek için XP-V hastalıklı hücreleri korur. Ayrıca, PrimPol'ün S fazında verimli replikasyon kolu ilerlemesini sağlamak için de gerekli olduğunu gösteriyoruz. Bu ve diğer bulgular, PrimPol'ün eukariotik hücrelerdeki replikasyon kolu ilerlemesinde önemli bir oyuncu olduğunu göstermektedir.


The novel immunosuppressive enzyme IL4I1 is expressed by neoplastic cells of several B-cell lymphomas and by tumor-associated macrophages

Daha önce, birincil mediastinal B hücre lenfomasında (PMBL) güçlü IL4I1 gen ifadesini bildirdik ve son zamanlarda bu proteini, in vitro T hücre proliferasyonunu inhibe eden, fizyolojik olarak myeloid hücreler tarafından ifade edilen bir L-fenilalanin oksidaz olarak tanımladık. Burada, 315 insan lenfositik ve lenfositik olmayan malignanlarda IL4I1 proteini ifade kalıplarını analiz ettik. PMBL'nin yanı sıra, tümörlerde IL4I1 ifadesi oldukça sık görüldü. Tümörle ilişkili makrofajlarda ve foliküler lenfoma, klasik ve nodüler lenfosit ağırlıklı Hodgkin lenfomaları ve küçük lenfositli lenfomada neoplastik hücrelerde IL4I1 tespit edildi, bunlardan üçü germinal merkez kökenli. Ayrıca, nadir görülen katı kanserlerde, özellikle mezotelyomada IL4I1 pozitif tümör hücreleri de tespit edildi. Enzimatik aktivite, protein ifadesiyle paralellik gösterdi, bu da IL4I1'in in vivo işlevsel olduğunu düşündürmektedir. Tümör türüne bağlı olarak, IL4I1 farklı lenfosit popülasyonlarını etkileyebilir ve bu da tümör evriminin sonuçlarını etkileyebilir. Özellikle foliküler lenfoma hücreleri için, antitumor sitotoksik T hücrelerinin öldürmesine karşı hassas olmalarına rağmen, yerel T yardımcı hücrelerle etkileşime bağımlı olarak hayatta kalmaları nedeniyle, yüksek düzeyde IL4I1 ifadesi, kemik iliği katılımı olmaması ve daha iyi bir sonuçla ilişkili gibi görünüyor. Bu bulgular, IL4I1'i bir prognostik faktör olarak değerlendirme çağrısında bulunuyor.


Poor prognosis in carcinoma is associated with a gene expression signature of aberrant PTEN tumor suppressor pathway activity.

Yönlendirici spesifik tedavi, kanser yönetimi için gelecek vadediyor. Onkogenik fosfatidylinositol 3-kinaz (PI3K) yolu, katı tümörlerde sıkça etkinleştirilir; ancak, şu anda insan tümörlerinde PI3K yolu etkinleşmesini tespit etmek için güvenilir bir test bulunmamaktadır. PTEN'in (PI3K'ın negatif düzenleyicisi) kaybının bu yolu güçlü bir şekilde etkinleştirdiği gözlemlenmesinden yararlanan, meme kanseri (MK) için PTEN kaybını tespit etmek amacıyla bir mikroarray gen ifadesi imzası geliştirdik ve doğruladık. İmzadaki en önemli gen, PTEN kendisiydi, bu da PTEN mRNA seviyelerinin MK'da PTEN proteini seviyelerini belirlemede birincil belirleyici olduğunu gösteriyordu. Bazı PTEN IHC pozitif MK'lar, PTEN kaybı imzasına sahipti, bu da belirli PIK3CA mutasyonları ve/veya HER2 amplifikasyonu ile ilişkili orta derecede azaltılmış PTEN mRNA seviyeleriyle bağlantılıydı. Bu, imzanın, PTEN IHC'den daha duyarlı olduğunu ve yolun etkinleşmesini belirlemede yararlı olabileceğini gösteriyor. Bağımsız veriler kümelerinde, meme, prostat ve mesane kanseri için, imzanın yol etkinliğini tahmin etmesi, hastaların kötü sonuçla güçlü bir şekilde ilişkiliydi. İmzanın geni STMN1 tarafından kodlanan stathmin, imzanın doğru bir IHC işaretçisiydi ve MK'da prognostik öneme sahipti. Stathmin, hem in vitro hem de in vivo'da yol farmakodinamikti. Bu nedenle, imza veya stathmin gibi imzanın bileşenleri, anti-PI3K yolu tedavisi için hastaları sınıflandırmak ve terapötik etkinliği izlemek için klinik olarak yararlı testler olabilir. Bu çalışma, PI3K yolu sinyalizasyonunun anormalliklerinin farklı kanser türlerinde metastaz ve kötü hayatta kalma ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu gösteriyor, bu da yol inhibisyonunun hastaların hayatta kalma süresini önemli ölçüde artırabileceği muazzam potansiyel etkisini vurguluyor.


Suppression of subtelomeric VSG switching by Trypanosoma brucei TRF requires its TTAGGG repeat-binding activity

Trypanosoma brucei, insan Afrika trypanosomiyazisi (HAT) neden olur ve bağışıklık tepkisini atlatmak için kan akışında ana yüzey antijeni VSG'yi (vasküler yüzey glikoproteini) düzenli olarak değiştirir. VSG'ler sadece alt telomerik lokuslarda ifade edilir ve daha önce TbTIF2 ve TbRAP1 gibi telomer proteinlerinin VSG geçiş ve VSG susturma düzenlemede önemli roller oynadığını gösterdik. Şimdi, telomer çift iplikli DNA bağlayıcı faktör TbTRF'nin de VSG geçiş düzenlemede kritik bir rol oynadığını keşfettik, çünkü geçici TbTRF eksikliği önemli ölçüde daha fazla VSG geçiş olayına yol açar. VSG'nin NMR yapısını çözdük, TbTRF'nin DNA bağlayan Myb domeni, hem in vitro hem de in vivo'da J bazının varlığına rağmen T. brucei telomer DNA'sında iyi tolere eden bir alfa heliks-döngü-heliks yapıya katlanır. Ayrıca, TbTRF Myb'deki nokta mutasyonları, in vivo telomer DNA'sına bağlanma yeteneğini önemli ölçüde azalttığında, VSG geçiş sıklıklarını da önemli ölçüde artırdı, bu da telomer DNA bağlama aktivitesinin TbTRF'nin VSG geçiş düzenlemedeki rolünün kritik olduğunu gösterir.


CD4+ T cell-mediated cytotoxicity eliminates primary tumor cells in metastatic melanoma through high MHC class II expression and can be enhanced by inhibitory receptor blockade

Metastatik melanom, yüksek ölüm oranı ve sınırlı tedavi seçenekleri ile hızlı ilerleyen bir hastalıktır. Tümör hedefleyen sitotoksik T hücre yanıtlarına dayalı immünoterapi, umut vadeden bir stratejidir. Geliştirmeye yardımcı olmak için, CD4+ sitotoksik T hücrelerinin kullanımının ve etkinliğinin olasılığını ve yararlılığını inceledik. CD4+ T hücre tarafından aracılanan sitotoksisiteyi kontrol eden düzenleyici mekanizmalar da araştırıldı. Bulgularımıza göre, doğal olarak granizim B ve perforin ifade eden CD4+ sitotoksik T hücreleri, sağlıklı kontrol gruplarına kıyasla metastatik melanom hastalarında önemli ölçüde daha yüksek frekanslarda elde edilebilir. Bu CD4+ sitotoksik T hücreleri, metastatik melanomdan alınan oto-tümör hücrelerini, CD8+ T hücrelerinden veya diğer herhangi bir hücre tiplerinden bağımsız olarak öldürme yeteneğine sahipti. Bununla birlikte, birkaç kısıtlama faktörü gözlemlendi. İlk olarak, CD4+ T hücrelerinin sitolitik aktivitesi, melanom hücrelerinde yüksek MHC sınıf II ifadesini gerektiriyordu, bu da melanomların bir alt grubunda karşılanmıyordu. İkinci olarak, etkinleştirilmiş CD4+ sitotoksik T hücreleri tarafından salınan granizim B ve perforin, oto-melanom hücreleriyle birlikte kültürlendikten sonra azaldı, bu da düşük LAMP-1 ifadesi ve granizim B ve perforin sırasındaki azalma ile karakterize edildi. Bu, CD4+ sitotoksik T hücrelerini baskılamak için inhibe edici mekanizmaların mevcut olduğunu düşündürüyordu. Aslında, PD-1 ve CTLA-4'ün engellenmesi, CD4+ T hücrelerinin sitolitik aktivitesini artırdı ancak sadece MHC sınıf II yüksek, ancak MHC sınıf II düşük melanomlarda etkiliydi. Birlikte, çalışmamız, CD4+ T hücre tarafından aracılanan sitotoksisitenin, primer melanom hücrelerini ortadan kaldırabileceğini, ancak etkinliğin MHC sınıf II ifadesine bağlı olduğunu gösterdi.


The epidemiology and iatrogenic transmission of hepatitis C virus in Egypt: a Bayesian coalescent approach.

Hepatit C virüsü (HCV), karaciğer kanseri ve sirozun önde gelen nedenidir ve Mısır, dünyada muhtemelen en yüksek HCV yaygınlığına sahiptir. Bu makalede, yeni geliştirilen Bayes çıkarım çerçevesi kullanarak, Mısır'da örneklenen viral gen dizilerinden HCV'nin bulaşma dinamiklerini tahmin ediyor ve virüsün halk sağlığı etkisini öngörüyoruz. Sonuçlarımız, 1930 ve 1955 yılları arasında Mısır'da HCV'nin etkili enfeksiyon sayısının hızlı bir şekilde eksponansiyel büyüme geçirdiğini göstermektedir. Bu yayılımın zamanlaması ve hızı, Mısır'daki HCV epidemisinin antischistosomiasis enjeksiyon kampanyalarının yaygın kullanımı ile başlatıldığını ve yayıldığını gösteren nicel genetik kanıtlar sağlar. Sonuçlarımız, HCV bulaşmasının o zamandan beri azaldığını gösteriyor, ancak HCV'nin Mısır'da birkaç on yıl boyunca yaygın kalması muhtemel olduğunu çıkarıyoruz. Nüfus genetiği ve epidemiyolojiyi birleştiren analizimiz, Mısır'daki HCV yaygınlığındaki tarihsel değişiklikler için ayrıntılı tahminler sağlar. Sonuçlarımız, önceden belirtilen bir demografik senaryoya uyumlu olduğundan, koalesans sürecine dayalı çıkarım yöntemlerini test etmek için de objektif bir yöntem sunmaktadır.


Improving population representation through geographic health information systems: mapping the MURDOCK study.

Bu makale, coğrafi analiz yöntemlerini kullanarak çalışma nüfuslarındaki temsilciliği sağlamak, geliştirmek ve iyileştirmek için kullanımlarını vurgulamaktadır. Bu yöntemleri, Cabarrus/Kannapolis Hastalık Yeniden Sınıflandırma Ölçümü (MURDOCK) çalışmasına uyguluyoruz, Kuzey Carolina'daki Kannapolis ve Cabarrus İlçesi'ne odaklanan bir uzun süreli nüfus sağlığı çalışması. Cabarrus İlçesi ve Kannapolis'i içeren 18 posta kodu yakalama bölgesini temsil eden bir katılımcı kaydı oluşturmak için çaba sarf edilmesine rağmen, bu tür işe alımlarda önyargı kaçınılmazdır. MURDOCK çalışmasında katılımcılar girişte coğrafi olarak referanslandırılır, bu da işe alım çabalarını izlemek ve yönlendirmek için kullanılabilecek bilgileri sağlar. MURDOCK katılımcı nüfusunun temsilciliği, 2010 Nüfus Sayım verileriyle MURDOCK nüfusunu karşılaştırmak için ki-kare testleri kullanılarak değerlendirildi, hem 18 posta kodu yakalama bölgesinin tamamı hem de bireysel Nüfus Sayım bölgeleri için. Daha azından 56 katılımcıdan oluşan Nüfus Sayım bölgeleri için bir lojistik regresyon modeli uyduruldu. Katılımcıların kayıt olduğu yere olan mesafe hesaplandı ve kayıt yeri orta mesafesi lojistik regresyonda kullanıldı. Düşük işe alım oranlarına sahip Nüfus Sayım bölgeleri daha yüksek azınlık ve daha genç nüfuslara sahipti, bu da bu bölgelerde işe alımı iyileştirmek için özel stratejiler önermektedir. Kayıt yerlerine daha uzak coğrafi birimler de, belirtilen çalışma bölgesinde olmasına rağmen, iyi örneklenmemişti, bu da kayıt için yapılan yolculuğun bir engel olabileceğini göstermektedir. Bu sonuçlar, hedefli işe alım çabalarını ve daha genel olarak temsilci örneklemleri, diğer nüfus temelli çalışmalarda da dahil olmak üzere, daha iyi hedeflemeye dair sonuçları içerir.


Haplotype-based variant detection from short-read sequencing

Kısa okuma DNA dizileme verilerinden haplotiplerin doğrudan algılanması, mevcut küçük varyant algılama yöntemlerinde değişiklikler gerektirir. Burada, çoklu alellik lokusları, kopya sayısının düzensiz olduğu birey gruplarında modelleme yeteneğine sahip bir Bayes istatistiksel çerçeve geliştiriyoruz. Ardından, bu çerçeveyi bir haplotip tabanlı varyant algılayıcı olan FreeBayes uygulamasında nasıl uyguladığımızı açıklıyoruz.


Longitudinal Genome-Wide Association of Cardiovascular Disease Risk Factors in the Bogalusa Heart Study

Kardiyovasküler hastalık (KVD), dünya çapında ölümlerin önde gelen nedenidir. Son genom-genel ilişkilendirme (GGA) çalışmaları, yetişkinlerde KVD risk faktörleriyle ilişkili birçok lokusu belirledi. Bununla birlikte, bu lokusların tüm yaşlarda fenotip seviyelerini tahmin edip etmediği, bir özelliğin gelişimini zaman içinde nasıl etkilediği veya önleyici önlemler alınması için hastalık başlangıcından önce presemptomatik bireyleri taramada kullanılabilir olup olmadığı belirsizdir. Uzun süreli Bogalusa Kalp Çalışması'nın (BHS) katılımcıları üzerinde bir genom-genel ilişkilendirme çalışması tamamladık ve çocukluktan yetişkinliğe kadar KVD risk faktörlerinin gelişimiyle genetik faktörlerin ilişkisini karakterleştirdik. KVD risk faktörleriyle ilişkili 7 genom-genel anlamlı ilişkilendirme bildirdik, bunlardan ikisi daha önce rapor edilmişti. Üst bölgeler, Young Finns Çalışması'nda (YF) doğrulama için test edildi ve iki ilişkilendirme güçlü bir şekilde doğrulandı: CETP'deki rs247616, HDL seviyeleriyle (birlikte P = 9,7 x 10(-24)), ve APOE'deki rs445925, LDL seviyeleriyle (birlikte P = 8,7 x 10(-19)). BHS'te, yetişkin çapraz kesit çalışmalarında daha önce tanımlanan SNP'lerin yaşa bağımsız etkileri olduğunu gösterdik ve önceki raporlarla tutarlı etki boyutlarına sahipti. Daha önce tanımlanan varyantlar, çocukluktaki seviyelerin ötesinde yetişkin özellik seviyeleriyle ilişkiliydi; Bununla birlikte, zaman bağımlı etkilere sahip varyantlar da umut verici tahminciler olarak ortaya çıktı. Bu, çocukların ilerlediği yetişkinlikte KVD risk faktörlerinin gelişimi üzerinde ortak genetik varyantların rolünü değerlendiren ilk GGA çalışmasıdır ve çocuklarda yetişkin özelliklerini tahmin etmek için uzun süreli çalışmaların yararlılığını vurgular.


Actin and serum response factor transduce physical cues from the microenvironment to regulate epidermal stem cell fate decisions

Epidermal homeostaz, dış matris (ECM) dışından gelen sinyallerin düzenlemesiyle, kök hücre yenileme ve farklılaşma arasındaki dengeye bağlıdır. Katılan yolları analiz etmek için güçlü bir yaklaşım, bireysel değişkenlerin hassas ve nicel olarak kontrol edildiği tek hücre mikro ortamları oluşturmak. Burada, insan epidermal kök hücrelerin kısıtlı ECM teması tarafından tetiklenen son farklılaşmayı başlatmak için hangi sinyal yollarını belirlemek amacıyla mikropatternli yüzeyler kullanıyoruz. Küçük (20 mikron çap) daire adalarda, keratinositler yuvarlak kaldı ve büyük (50 mikron çap) adalarda yayılabilen hücrelere kıyasla daha yüksek sıklıkta farklılaştılar. Farklılaşma, ECM kompozisyonu veya yoğunluğuna bağlı değildi. Aksine, aktin sitoplazmik iskeleti, serum yanıt faktörü (SRF) transkripsiyonel aktivitesini düzenleyerek şekil tarafından tetiklenen farklılaşmayı aracılık etti. SRF veya ortak faktörü MAL'in baskılanması, farklılaşmayı engelledi; MAL'in aşırı ifadesi ise SRF aktivitesini uyardı ve involucrin ifadesini teşvik etti. SRF hedef genleri FOS ve JUNB, farklılaşma için de gereklidir: c-Fos, serum yanıtını aracılık ederken, JunB aktin ve MAL tarafından düzenlenir. Bulgularımız, biyofiziksel ipuçlarının epidermal hücre kaderini belirleyen transkripsiyonel yanıtlara nasıl dönüştürüldüğünü göstermektedir.


Reproducibility and automatic measurement of QT dispersion.

Bu çalışma, önceki kalp krizi geçiren hastalarda anormal elektrokardiyogramlardan QT dağılmasının inter-gözlemci (iki gözlemci) ve intra-konu (iki ölçüm) yeniden üretilebilirliğini araştırdı ve kullanıcı etkileşimli ile otomatik ölçüm sistemi arasında bir karşılaştırma yaptı. Standart 12 liderlik elektrokardiyogramları, 25 mm.s-1 kayıt hızında, 70 kalp krizi sonrası hastadan rastgele seçildi. Bu kayıtlar kişisel bilgisayara tarandı ve özel olarak tasarlanmış yazılımla her görüntü iskeletleştirildi ve birleştirildi. Görüntüler daha sonra kullanıcı etkileşimli (fare ve bilgisayar ekranı) veya özel olarak tasarlanmış bir algoritma kullanılarak otomatik ölçümler için kullanılabilir hale getirildi. Tüm yöntemler için RR aralığının yeniden üretilebilirliği mükemmeldi (ortalama mutlak hatalar 3-4 ms, göreli hatalar %0.3-0.5%). Ortalama QT aralığının yeniden üretilebilirliği iyiydi; intra-konu hatası 6 ms (%1.4%), inter-gözlemci hatası 7 ms (%1.8%) ve gözlemciler ile otomatik ölçüm arasındaki hatalar 10 ve 11 ms (%2.5, %2.8%) idi. Bununla birlikte, QTc dağılımı ölçümleri tüm yöntemler için büyük hatalar gösterdi; intra-konu hatası 12 ms (%17.3%), inter-gözlemci hatası 15 ms (%22.1%) ve gözlemciler ile otomatik ölçüm arasındaki hatalar 30 ve 28 ms (%35.4, %31.9%) idi. QT dağılımı ölçümleri en zor ölçülen QT aralıklarına dayanır, bu da yeniden üretilebilirlik sorununa neden olur. Herhangi bir otomatik sistem hem yaygın T dalga morfolojilerini tanıyabilmeli hem de bu daha zorlu T dalgalarını, QT dağılımı ölçümleri için yararlı olmak istiyorsa. QT dağılımı ölçümlerinin düşük yeniden üretilebilirliği, özellikle olay tahmincisi olarak yararlı bir klinik araç olarak rolünü sınırlar.


Inhibition of LSD1 sensitizes glioblastoma cells to histone deacetylase inhibitors.

Glioblastoma çok biçimli (GBM), özellikle agresif bir beyin tümörü ve klinik olarak yıkıcı bir hastalıktır. GBM'nin tedavisinde yenilikçi terapiler geliştirilmesine rağmen, son on yılda hasta hayatta kalma oranında önemli bir artış gözlemlenmemiştir. Epigenetik değişiklikleri düzenleyen enzimler, hücre süreçlerinde kanser oluşumuna yol açan kritik roller oynadıkları için kanser terapisi hedefleri olarak büyük ilgi görmektedir. Birkaç histon deasetilaz (HDAC) inhibitörü geliştirilmiş ve GBM'de orta düzeyde başarı ile test edilmiştir. GBM hücrelerinin HDAC inhibitörleri ile tedavisinin, histon metilasyonunun birikmesine neden olduğunu bulduk. Bu değişiklik, lisin spesifik demetilaz 1 (LSD1) tarafından çıkarılır. Bu nedenle, HDAC'ları ve LSD1'i aynı anda inhibe etmenin potansiyel bir kombinasyon terapisi olup olmadığını incelemeye karar verdik. LSD1 ve HDAC'ların birlikte inhibisyonu sonrası GBM hücre hatlarında apoptozun indüklenmesini değerlendirdik. LSD1, hedeflenmiş kısa saçlı RNA veya farmakolojik yollarla inhibe edildi ve HDAC'ların inhibisyonu, vorinostat veya PCI-24781 ile tedavi edilerek sağlandı. HDAC inhibitörleri ile tedavi edilen LSD1-silinmiş GBM hücrelerinde kaspaz bağımlı apoptoz önemli ölçüde arttı (>2 kat). Ayrıca, LSD1'i monoamin oksidaz inhibitörü tranylcypromin ile farmakolojik olarak inhibe etmek ve HDAC inhibitörleri ile birlikte kullanmak, GBM hücrelerinde sinerjik apoptoz hücre ölümüne yol açtı; bu durum normal insan astrositlerinde gözlemlenmedi. Bu sonuçlar, LSD1 ve HDAC'ların GBM hücre hatlarında, ancak normal karşılıklarında değil, anahtar hücre ölüm yollarını düzenlediğini ve LSD1 ve HDAC inhibitörlerinin kombinasyonunun GBM için terapötik yaklaşım olarak geçerliliğini doğrulamaktadır.


Challenges for malaria elimination in Zanzibar: pyrethroid resistance in malaria vectors and poor performance of long-lasting insecticide nets

## Arka Plan
Uzun ömürlü böcek ilacı kaplı ağlar (LLIN'ler) ve evsel kalıntı spreyi (IRS), Zanzibar'da sıtma vektörlerinin kontrolünde ana müdahalelerdir. Bu çalışmanın amacı, LLIN'lerde ve IRS'de kullanılan böcek ilaçlarına karşı sıtma vektörlerinin duyarlılık durumunu değerlendirmek ve adadaki LLIN'lerin dayanıklılığını ve etkinliğini belirlemektir.

## Yöntemler
2010-2011 yılları arasında Pemba ve Unguja adalarından sivrisinekler örneklendi ve WHO duyarlılık testleri için kullanıldı. Unguja adasındaki 150 LLIN evlerden toplandı, fiziksel durumları kaydedildi ve ardından hem etkinliği hem de toplam böcek ilacı içeriği test edildi.

## Sonuçlar
Tür belirlemesi, Anopheles gambiae kompleksinin %90'dan fazlasının An. arabiensis olduğunu ortaya koydu, küçük bir miktar da An. gambiae s.s. ve An. merus mevcuttu. Duyarlılık testleri, Pemba'daki An. arabiensis'in LLIN'lerde ve IRS'de kullanılan piretroidlere karşı dirençli olduğunu gösterdi. Bununla birlikte, Unguja adasındaki sivrisinekler tüm test edilen piretroidlere karşı tamamen duyarlıydı. 150 LLIN'in fiziksel incelemesi, üç yıl kullanım sonrası üçte ikisinin hasar gördüğünü gösterdi. Tüm kullanılan ağların yeni ağlara kıyasla anlamlı olarak daha düşük (p < 0,001) 791,6 mg/m2 ortalama permethrin konsantrasyonuna (944,2 mg/m2) sahipti. Hem Pemba'dan duyarlı An. gambiae s.s. kolonisi sivrisineklerine hem de vahşi tip sivrisineklere karşı etkinliği, sadece altı yıkanma sonrası anlamlı şekilde azaldı (p < 0,001).

## Sonuç
Sıtma kontrolü kazanımlarının sürdürülebilirliği, sıtma vektörlerinin piretroidlere karşı direnci ve LLIN'lerin kısa ömürlü etkinliği nedeniyle ciddi şekilde tehdit altındadır. Bu çalışma, hatta Zanzibar gibi nispeten iyi kaynaklı ve lojistik olarak yönetilebilir yerlerde bile, mevcut kontrol önlemleriyle sıt


Proliferating cell nuclear antigen acts as a cytoplasmic platform controlling human neutrophil survival

Nötrofil apoptozu, enflamasyonun çözülmesinde kritik öneme sahip, ancak moleküler mekanizmaları tam olarak anlaşılmamış bir şekilde düzenlenmiş bir süreçtir. Bu çalışmada, DNA replikasyonu ve proliferasyon hücre çekirdeği faktörü (PCNA) olarak bilinen, prolifer eden hücrelerin çoğalması ve onarımı ile ilişkili bir nükleer faktör tarafından kontrol edilen bir hayatta kalma yolunu açıklıyoruz. Olgun nötrofilin, çoğalamamalarına rağmen, yalnızca sitoplazmada yüksek seviyelerde PCNA ifade ettiklerini ve pro-kaspazlarla sürekli olarak ilişkili olduklarını gösteriyoruz, muhtemelen aktivitesini önlemek için. Önemli olan, sitoplazmik PCNA miktarının apoptoz sırasında azaldığı ve G-CSF (granülosit kolonizasyon faktörü) gibi hayatta kalma faktörlerine in vitro ve in vivo maruz kalındığında arttığıdır. p21'den türetilen peptidler, pro-kaspazların PCNA'ya bağlanmasını rekabet ederek nötrofil apoptozunu tetikledi, bu da spesifik PCNA proteini etkileşimlerinin değiştirilmesinin nötrofil hayatta kalmasını etkilediğini gösteriyor. Ayrıca, PCNA'nın aşırı ifadesi, PLB985 myeloid hücrelerinde, TNF-ilgili apoptoz indükleyici ligandı (TNF-RAL) veya gliotoxin ile indüklenen apoptoza karşı önemli ölçüde dirençli hale getirdi. Buna karşılık, PCNA küçük müdahale RNA (siRNA) transfeksiyonu sonrası PCNA ifadesinde azalma, bu hücreleri apoptoza daha duyarlı hale getirdi. Son olarak, PCNA'nın alt alan-bağlantı döngüsündeki bir mutasyon, birçok ortağa bağlanma yeri olarak bilinen, PCNA'nın apoptoz karşıt etkisini önemli ölçüde azalttı. Bu sonuçlar, nötrofil ömrünü düzenleyen PCNA'yı belirler ve potansiyel olarak patolojik enflamasyonu modüle etmek için yeni bir hedefi vurgular.


Development of the Human Infant Intestinal Microbiota

Bir insan doğduğunda hemen ardından, yeni bir mikroorganizma ekosistemi de oluşur, bu ekosistem o kişinin gastrointestinal kanalında yaşar. Bu, insan biyolojisinin evrensel ve ayrılmaz bir parçasıdır, ancak bu sürecin zaman içindeki gelişimi, ekosistemi oluşturan mikropların kaynakları, bir bebekten diğerine nasıl ve neden değiştiği ve bu ekosistemin insan fizyolojisi, gelişimi ve hastalık üzerindeki etkisinin ne olduğu hala iyi anlaşılmamıştır. Bu soruları sistematik olarak araştırmaya yönelik bir adım olarak, küçük alt birim ribozomal RNA (SSU rRNA) gen dizilerini tespit etmek ve nicelleştirmek için bir mikroarray tasarladık. Bu mikroarray'i, klonlanmış kütüphanelerin dizilenmesi ile birlikte, PCR ile amplifiye edilmiş SSU rDNA'nın klonlanmış kütüphanelerinin dizilenmesi ile birlikte kullandık, böylece 14 sağlıklı, tam dönem insan bebeğinin ortalama 26 dışkı numunesinin mikroorganizma topluluklarını profilleştirdik, bunlardan ikisi dizigotik ikizlerdi, doğumdan sonraki ilk dışkıdan başlayarak ve yaşamın ilk yılında belirli aralıklarla devam etti. Bebek mikroflorasının olası kaynaklarını araştırmak için, ayrıca çoğu annenin vajinal ve süt örneklerini ve tüm annelerin, çoğu babanın ve iki kardeşin dışkı örneklerini profilleştirdik. Bebeklerden bebeğe mikroorganizma topluluklarının kompozisyonu ve zaman içindeki desenleri büyük ölçüde değişti. Zaman içinde önemli değişikliklere rağmen, her bebeğin mikroorganizma topluluğunun belirgin özellikleri haftalar ve aylar boyunca tanınabilirdi. İkizlerin çarpıcı olarak paralel zaman içindeki desenleri, çevresel maruz kalmanın her bebekteki mikroorganizma topluluğunun belirgin özelliklerini belirlemede önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir. İlk yaşın sonunda, her bebeğin kendine özgü mikroorganizma ekosistemleri, hala belirgin olsa da, yetişkin gastrointestinal kanalının karakteristik profiline doğru birleşti.


Combinatorial modulation of galP and glk gene expression for improved alternative glucose utilization

Fosfoenolpiruvat (PEP), anaerobik sucinat ve malat üretimi için önemli bir öncül maddedir. PEP/karbonhidrat fosfat transferaz sistemlerini (PTS) devre dışı bırakmak, PEP tedarikini artırabilir, ancak sonuçta elde edilen suşun glikoz kullanım oranı düşüktür. Sucinat ve malatın verimli üretimi için anaerobik glikoz kullanım oranını iyileştirmek amacıyla, PTS devre dışı bırakılmış bir Escherichia coli suşunun kromozomunda galP ve glk gen ifadelerinin kombinasyonel modülasyonu gerçekleştirildi. Yapay düzenleyici parçalar kütüphanesi, promotör ve mesajcı RNA istikrarı bölgesi (mRS) dahil, λ-Red rekombinasyonu yoluyla E. coli kromozomunda β-galaktozidaz geni (lacZ) önünde inşa edildi. mRS kütüphanesinden seçilen çoğu düzenleyici parça, farklı yetiştirme koşullarında yapılandırılmış güçteydi. Daha sonra, galP ve glk gen ifadelerini farklı düzenleyici parçalarla modüle etmek için pratik tek adım rekombinasyon yöntemi kullanıldı. GalP veya glk ile modüle edilmiş suşların glikoz kullanım oranları arttı ve her iki genin ifade gücüyle pozitif bir ilişki vardı. Kombinasyonel modülasyon, glikoz kullanım oranında sinergik bir etkiye sahipti. En yüksek oran (1,64 g/L/saat), PTS− suşundan on kat daha yüksek ve doğal E. coli'den %39 daha yüksekti. Bu modüle edilmiş suşlar, sucinat ve malatın anaerobik verimli üretimi için kullanılabilir.


Matrix eQTL: Ultra fast eQTL analysis via large matrix operations

Ekspresyon nicel özellik loci (eQTL) haritalama, gen transkripsiyonunu düzenleyen genomik bölgelerin belirlenmesini amaçlar. Ekspresyon QTL, normal dokuların düzenleyici yapısını incelemek ve kanser, diyabet ve sistik fibrozis gibi karmaşık hastalıklarda genetik faktörleri araştırmak için kullanılır. Modern bir eQTL veri kümesi, milyonlarca SNP ve binlerce transkript ölçümü içerir, yüzlerce örnek için. Bu, her transkript-SNP çiftinin bağımsız olarak test edilmesi gerektiren karmaşık bir hesaplama yüküne neden olur. Ağır hesaplama yükü, eQTL analizini daha az popüler hale getirir ve analistlerin sadece bir alt küme transkript ve SNP'lere odaklanmak zorunda kalmasına neden olur. Daha büyük genotip ve gen ifadesi veri kümeleri mevcut hale geldikçe, eQTL analizi için hızlı araçlara olan talep artmaktadır. Lineer modeller aracılığıyla hızlı eQTL analizi sunan yeni bir yöntem olan Matrix eQTL'yi sunuyoruz. Matrix eQTL, hem doğrusal regresyon hem de ANOVA modellerini kullanarak hem de popülasyon yapısı, cinsiyet ve klinik değişkenler gibi faktörleri hesaba katan modeller oluşturabilir ve test edebilir. Ayrıca, heteroskedastik modeller ve korelasyonlu hatalar içeren modellerin testini destekler. Büyük veri kümeleri üzerindeki deneylerimizde, Matrix eQTL, mevcut popüler QTL/eQTL analiz yazılımından binlerce kez daha hızlıydı. Matrix eQTL, hem Matlab hem de R paketleri olarak uygulanmıştır ve bu nedenle Windows, Mac OS ve Linux sistemlerinde kolayca çalıştırılabilir. Yazılım, aşağıdaki adreste ücretsiz olarak mevcuttur: http://www.bios.unc.edu/research/genomic_software/Matrix_eQTL


The structure of DdrB from Deinococcus: a new fold for single-stranded DNA binding proteins

Deinococcus türlerinin, iyonize edici radyasyona veya kurutmaya maruz kaldıklarında ciddi genetik parçalanmadan hızlı bir şekilde toparlanma yeteneğiyle ünlüdürler. Orijinal olarak 50 yıldan fazla önce karakterize edilmelerine rağmen, bu olağanüstü onarım sürecinin arkasındaki mekanizma hala iyi anlaşılmamıştır. Burada, DNA hasarı sonrasında toparlanmayı kritik bir rol oynayan, Deinococcus türlerine özgü tek iplikli DNA (ssDNA) bağlayıcı protein DdrB'nin 2.8 A yapısını rapor ediyoruz. DdrB, tek iplikli ancak çift iplikli DNA'ya bağlanamayan bir pentamerik halkayı oluşturur. Beklenmedik bir şekilde, kristal yapısı, DdrB'nin şimdiye kadar karakterize edilen tüm tek iplikli bağlayıcı (SSB) proteinlerden farklı, yeni bir katlamayı ortaya koymaktadır. Ciddi hasara karşı benzersiz tek iplikli DNA bağlama işlevi ihtiyacı, DdrB'nin sadece standart SSB protein işlevi olan tek iplikli DNA'yı korumada değil, aynı zamanda protein işe alımında veya DNA mimari bakımında daha uzmanlaşmış roller de içerebileceğini düşündürmektedir. Hasar onarımı mekanizmalarında DdrB'nin olası eylemleri tartışılmaktadır.


N348I in the Connection Domain of HIV-1 Reverse Transcriptase Confers Zidovudine and Nevirapine Resistance

Arka Plan İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü Tip 1'in (HIV-1) katalitik olarak aktif 66 kDa alt birimi, DNA polimeraz, bağlantı ve ribonükleaz H (RNase H) alanlarından oluşur. Bugüne kadar bilinen tüm RT inhibitör direnci mutasyonlarının neredeyse tamamı, enzimin polimeraz alanına haritalanmıştır. Ancak, bağlantı ve RNase H alanları klinik örneklerde rutin olarak analiz edilmemekte ve hastaların yönetimi için mevcut olan hiçbir genotipleme testi, hastaların tamamını RT kodlama bölgesini sıralamaktadır. Britanya Kolombiya HIV/AIDS Mükemmellik Merkezi (Merkezi), RT'nin ilk 400 kodonunu sıralamaktadır ve merkezin veritabanına yönelik geriye dönük istatistiksel analizlerimiz, tedavi görmüş bireylerde RT bağlantı alanındaki N348I mutasyonunu ortaya koymuştur. Bu çok disiplinli çalışmanın amacı, bu mutasyonun in vivo önemini ve ilaç direnci üzerindeki rolünü belirlemektir. Yöntem ve Bulgular Klinik izolatlarda N348I'nin yaygınlığı, seçici ilaç baskısı altında ortaya çıkış süresi ve viral yük, belirli ilaç tedavisi ve bilinen ilaç direnci mutasyonları ile ilişkisi, merkezin veritabanından genotipler, viral yükler ve tedavi geçmişleri analizinden elde edilmiştir. N348I, tedavi görmemiş bireylerde %1'in altında iken, tedavi görmüş hastalarda %12.1'e (p ¼ 7.7 3 10 � 12) yükselmiştir. N348I, tedavinin erken aşamalarında ortaya çıkmış ve timidin analogu mutasyonları (TAM'lar) M41L ve T215Y/F (p , 0.001), lamivudin direnci mutasyonları M184V/I (p , 0.001) ve non-nükleozid RT inhibitörleri (NNRTI) direnci mutasyonları K103N ve Y181C/I (p , 0.001) ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir. TAM'lar ve NNRTI direnci mutasyonları ile olan ilişki, zidovudin ve nevirapin (odds ratio 2.62, 95% güven aralığı 1.


Dual Targeting of PDGFRα and FGFR1 Displays Synergistic Efficacy in Malignant Rhabdoid Tumors

SWI/SNF kromatin yeniden yapılandırma kompleksinin alt birimleri, insan kanserlerinin önemli bir bölümünde mutasyona uğramıştır. Malignan rhabdoid tümörleri (MRT'ler), SMARCB1 alt biriminin eksikliğiyle karakterize edilen ölümcül çocukluk kanserdir. Burada, entegre moleküler profil ve kimya biyolojisi yaklaşımı kullanarak, MRT hücrelerinde PDGFRα ve FGFR1 reseptör tiroid kinazlarının (RTK'lar) birlikte etkinleştirildiğini gösteriyoruz. Bu iki reseptörün eş zamanlı engellenmesi, AKT ve ERK1/2 yollarını baskılayarak sinergik etkinliğe sahiptir. Her iki reseptörü ve çift inhibitör ponatinibi hedefleyen inhibitör kombinasyonları, apoptoza yol açar. Pazopanib PDGFRα inhibitörüne direnç kazanmış MRT hücreleri, FGFR inhibitörlerine duyarlıdır. PDGFRα seviyelerinin SMARCB1 ifadesiyle düzenlendiğini gösteriyoruz ve klinik örneklerin değerlendirilmesi, rhabdoid tümör hastalarında hem PDGFRα hem de FGFR1'in ifadesini belgeliyor. Bulgularımız, SWI/SNF eksiklikleri olan kanserlerde RTK birlikte etkinleştirme bağımlılıklarını sömürerek bir tedavi yaklaşımı desteklemektedir.


A nano-positioning system for macromolecular structural analysis

Çok sık, esnek alanların makromoleküller ve makromoleküler kompleksler içindeki konumları standart yapısal biyoloji yöntemleriyle belirlenemez. Bu sorunu aşmak için, tek molekül ölçümlerini X-ışını kristalografisi verileriyle birleştiren olasılıklı veri analizi kullanan bir yöntem geliştirdik. Yöntem, sadece bir floresan boya molekülünün alan üzerine en olası konumunu değil, aynı zamanda deneysel belirsizlikleri gösteren tam üç boyutlu olasılık dağılımını da belirler. Bu yaklaşımla, tek çift floresan rezonans enerjisi transferi ölçümleri artık makromoleküler komplekslerdeki esnek alanların konumu ve dinamiklerini araştırmak için nicel bir araç olarak kullanılabilir. Bu yöntemi, mayın (Saccharomyces cerevisiae) RNA polimeraz II transkripsiyon uzatma komplekslerinden çıkan yeni oluşan RNA'nın 5' ucunun konumunu bulmak için uyguladık ve transkripsiyon faktörü IIB'nin RNA'nın konumuna etkisini inceledik.


Tumor-associated macrophages correlate with the clinicopathological features and poor outcomes via inducing epithelial to mesenchymal transition in oral squamous cell carcinoma

Arka plan Hem tümör ilişkili makrofajlar (TAM'lar) hem de kanser hücrelerinin epitel-mesenkim dönüşümü (EMT) tümör ilerlemesini teşvik eden kritik rollere sahiptir. Bununla birlikte, oral squamous hücre kanseri (OSCC) ilerlemesinde TAM'ların EMT'yi tetikleyebileceği henüz tanımlanmamıştır.

Sonuçlarda, 127 OSCC hastasında yarı nicel immünohistokimya kullanarak makrofaj işaretçileri CD68 ve CD163, epitel işaretçisi E-kadherin ve mesenkim işaretçisi vimentin'in ifadelerini tespit ettik. CD68 ve CD163 ifadesi sadece infiltratif TAM'larda değil, aynı zamanda kanser hücrelerinde de tespit edildi. Yüksek CD68 pozitif makrofaj sayısı genel hayatta kötü bir sonuçla ilişkiliydi. Öte yandan, hem makrofajlarda hem de kanser hücrelerinde CD163 ifadesi genel hayatta kötü bir sonuçla ilişkiliydi ve OSCC'de önemli bir prognostik etkiye sahipti. Önemli olan, kanser hücrelerinde CD163 ifadesinin E-kadherin ve vimentin ile önemli bir ilişkisi vardı. Ayrıca, TAM'ların koşullu ortamı, HN4, HN6 ve SCC9 kanser hücrelerinde fibroblast benzeri bir görünümle sonuçlandı ve E-kadherin/vimentin ifadesinin azalması/artması, göç ve istilaya artan yeteneği ile ilişkiliydi.

Sonuç: Çalışmamızın sonuçları, TAM'ların kanser hücrelerinin EMT'yi teşvik edebileceğini ve bu sayede oral kanserin ilerlemesine yol açabileceğini göstermektedir.


Geometric cues for directing the differentiation of mesenchymal stem cells.

Önemli çabalar, kemik iliği mesenkimal kök hücrelerinin (MSCs) farklılaşma eğilimini etkileyen faktörleri anlamak için yönlendirilmiştir. Bu makale, hücre şeklinin, çözünür faktörlerden bağımsız olarak, insan mesenkimal kök hücrelerinin farklılaşmasında güçlü bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Çözünür farklılaşma sinyallerine maruz kaldıklarında, artan aspekt oranına sahip dikdörtgenlerde ve farklı alt hücresel eğriliğe sahip ancak her biri aynı alanı kaplayan beşgen simetrisine sahip şekillerde yetiştirilen hücreler, farklı yağ dokusu ve kemik dokusu profillerine sahiptir. Sonuçlar, aktomyosin kontraktilitesini artıran geometrik özelliklerin kemik dokusunu teşvik ettiğini ve farklılaşmış hücrelerin in vivo mikro ortamının özellikleriyle tutarlı olduğunu ortaya koymaktadır. Sitoskelet bozucu farmakolojik ajanlar, şekillere dayalı eğilimlerin hücre farklılaşma sırasında kritik rolünü doğrulamak için şekil bazlı eğilimleri modüle eder. Mikroarray analizi ve yol engelleme çalışmaları, kontraktil hücrelerin, Wnt sinyalizasyonunun artmasıyla birlikte JNK ve ERK1/2 aktivasyonunu artırarak kemik dokusunu teşvik ettiğini ve bu durumun parakrin/otokrin faktörleri ve mekanik-kimyasal sinyalleri düzenlemede geometrik şekil ipuçlarının rolüne işaret etmektedir.<EOS_TOKEN>


Amyloid accumulation is a late event in sporadic Alzheimer's disease-like pathology in nontransgenic rats

Amyoid kaskad hipotezi, beyin içinde amiloid β (Aβ) peptidinin birikiminin Alzheimer hastalığı (AD) başlangıcında kritik bir olay olduğunu öne sürer. Bununla birlikte, artık sporadik AD'nin nedeninin amiloid toksisitesi olduğu giderek daha az olası görünüyor, bu da bilişsel gerilemeye yol açar. Burada, hızlandırılmış yaşlanma nontransgenik OXYS sıçanları kullanarak, Aβ'nin birikiminin AD benzeri patolojide daha sonraki bir olay olduğunu doğruladık. Gösterdik ki, OXYS sıçanlarının beyinlerinde Aβ₁₋₄₂ seviyelerindeki yaşa bağlı artış ve dış ortamda Aβ depoları, sinaptik kayıplardan, nöronal hücre ölümünden, mitokondriyel yapısal anormalliklerden ve tau proteininin hiperfosforileşmesinden daha sonra meydana gelir. AD'nin geç veya erken başlangıç riskiyle güçlü bir şekilde ilişkili olan App, Apoe4, Bace1, Psen1, Psen2 ve Picalm genlerinin varyantlarını belirledik. OXYS sıçanlarında, sadece Casp3 ve Sorl1 genlerinde anlamlı olmayan tek baz değişimleri (SNPs) bulduk. Bu nedenle, sporadik AD için bir model olabilecek OXYS sıçanları üzerinde kanıt sunuyoruz. Birkaç yaşa bağlı patolojik sürecin, toksik amiloid birikiminin önüne geçebileceği ve bu da sporadik AD'nin son aşamasını tetikleyerek hastalığın belirleyici olayına dönüşebileceği mümkündür.


Estimating low-density lipoprotein cholesterol by the Friedewald equation is adequate for classifying patients on the basis of nationally recommended cutpoints.

Biz, Friedewald formülü ile elde edilen düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL) değerlerini -yani toplam kolesterolden yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) kolesterolü çıkararak (trigliseridlerin 5'e bölünmesiyle tahmin edilir)- lipoprotein fraksiyonasyonu ile elde edilen değerlerle karşılaştırdık. 4736 örnekte, trigliseridler 2.0 g/L'den azken, tahmin edilen LDL kolesterol değerlerinin %90'ı, ölçülen değerlerin +/- 10% içinde kabul edilebilir seviyedeydi. Trigliserid konsantrasyonları 2.0-4.0 g/L ve 4.0-6.0 g/L aralığında, tahminlerin sadece %72'si ve %39'u kabul edilebilir seviyedeydi. Alternatif bir formülden elde edilen LDL değerleri, trigliseridi 6'ya bölerek VLDL'yi tahmin ederken bile daha az doğruydu. Bununla birlikte, Ulusal Kolesterol Eğitimi Programı Yetişkin Tedavi Paneli'nin 1.30 ve 1.60 g/L kesme noktalarına dayalı risk sınıflandırması için tahmin edilen LDL'nin kullanımı kabul edilebilir olarak değerlendirildi. Trigliserid konsantrasyonları 5.0 g/L'yi geçmeyenlerde, tahmin edilen LDL'ye (trigliseridleri 5'e bölerek) dayalı sınıflandırmaların %88'i, ölçülen LDL'ye dayalı sınıflandırmalarla uyumluydu. Sınıflandırmaların %11'i, yüksek ve düşük arasında eşit olarak dağıtılmış olarak bir kesme noktasında değişti. Tüm tip III hiperlipoproteinemi olan sınıflandırmaların %1'inden azı, iki kesme noktası yüksekte yanlış sınıflandırıldı. Tahmin modelinde yapılan iyileştirmeler, LDL tahminini veya risk sınıflandırmasının uyumluluğunu önemli ölçüde iyileştirmedi.


Conditional Kif3a ablation causes abnormal hedgehog signaling topography, growth plate dysfunction, and excessive bone and cartilage formation during mouse skeletogenesis.

Motor proteini Kif3a ve birincil cililer önemli gelişimsel süreçleri düzenler, ancak kemik oluşumundaki rolleri net olarak tanımlanmamıştır. Burada, kartilajda Kif3a eksikliği olan fareler yarattık ve kraniyal taban ve sinondrozlar üzerine odaklandık. Kif3a eksikliği kraniyal taban büyüme gerilemesi ve deformasyona neden oldu, bu da yeni doğan hayvanlarda anatomik ve mikro bilgisayarlı tomografi (mikro CT) incelemesiyle belirginleşti. Kif3a eksikliği ayrıca sinondroz büyüme plakası organizasyonunu ve işlevini değiştirdi ve bu değişikliklerin şiddeti zamanla arttı. Postnatal gün (P)7'de, mutant büyüme plakaları tipik kondroosit proliferasyon ve hipertrofi bölgelerinden yoksundu ve bunun yerine güçlü kolajen II (Col2a1) gen ifadesine sahip ancak neredeyse tespit edilemeyen Indian hedgehog (Ihh), kolajen X (Col10a1), Vegf (Vegfa), MMP-13 (Mmp13) ve osteriks (Sp7) ifadesine sahip kondroisitlerden oluşuyordu. Aynı zamanda, perichondral dokularda beklenmedik gelişimsel olaylar meydana geldi, bunlara perichondral sınır boyunca aşırı intramembranöz kemikleşme ve ektopik kıkırdak kütlesinin oluşumu dahildi. Bu son süreçlerin olası suçlularını araştırmak için, hedgehog sinyalizasyonunun topografyasını ve yoğunluğunu, Patched 1 ve Gli1 gibi hedgehog etkiliörlerinin ifadesini ve hedgehog'a bağlanan hücre yüzey bileşeni syndecan 3'ün ifadesini izleyerek analiz ettik. Kontrollerle karşılaştırıldığında, mutant büyüme plakalarında P0'dan itibaren hedgehog sinyalizasyonu oldukça zayıftı, ancak mutant perichondral dokularda aslında daha yüksek ve yaygın olarak yaygındı. Son olarak, postnatal dönemde Ihh'nin kartilajda eksikliği olan fareleri inceledik; kraniyal taban bozuklukları Kif3a eksikliği olan farelere çok az benziyordu. Özetle, Kif3a ve birincil cililer kraniyal taban gelişimi ve sinondroz büyüme plakası işlevinde benzersiz katkılar sağlar. Eksiklikleri, hedgehog sinyalizasyonunun anormal topografyasına, büyü