Circulating plasma microRNAs as a screening method for detection of colorectal adenomas.

## Arka Plan
MikroRNA'lar (miRNA'lar), küçük kodlamayan RNA molekülleridir. Kolon ve diğer kanserlerde belirli miRNA seviyelerinde azalma veya artış gözlemlenmektedir, bu da onların karsinojenezdeki rolünü desteklemektedir. Kolon kanseri taraması programının temel taşı, kolon poliplerinin tespiti olup değildir. Ancak, ulusal düzeyde taramaya katılım %60'ın altında kalmaktadır. Amacımız, dolaşımdaki plazma miRNA'ların kolon polipleri, adenomlar veya ikisinin varlığına dair tarama için kullanılabilir olup olmadığını görmekti.

## Yöntemler
Bowel Cancer Screening Programı'ndan (asemptomatik ancak dışkı gizli kan testi [FOBt] pozitif) kan örnekleri alındı. Plazma RNA'sı çıkarıldı, hedef miRNA'lar (19a, 98, 146b, 186, 191, 222*, 331-5p, 452, 625, 664, 1247) toplu vaka miRNA analiz kartlarında belirlendi ve miRNA fraksiyonu nicel RT-PCR testi ile ölçüldü. Sonuçlar, endoskopi raporları ve tespit edilen ve çıkarılan poliplerin histolojisi ile karşılaştırıldı. Analiz, Excel (2011) ve SPSS (sürüm 20) yazılımlarıyla gerçekleştirildi.

## Bulgular
210 hasta dahil edildi (117 polipli, 12 kanserli, 81 sağlıklı kontrol [FOBt pozitif]). miRNA paneli, polipli, kanserli veya ikisinin varlığına sahip hastalar ile kontroller arasında anlamlı farklılıklar (t testi) gösterdi (miR-19a, p=0,0184; miR-98, p=0,0206; miR-146b, p=0,0029; miR-186, p=0,0006; miR-625, p=0,0008). Ayrıca, polipler (miR-19a, p=0,0233; miR-98, p=0,0224; miR-146


Short term persistence of human papillomavirus and risk of cervical precancer and cancer: population based cohort study

AMAÇ: Prevalent olarak tespit edilen kanserojen insan papillomavirüs (HPV) enfeksiyonunun kısa süreli varlığı sonrası servikal intraepitelyal neoplazi II veya daha kötü (II+) veya servikal intraepitelyal neoplazi III+ (III+) birikimsel oluşma oranını değerlendirmek.

Tasarım: Toplum temelli kohort çalışması.

Yer: Guanacaste, Kosta Rika.

Katılımcılar: 2282 cinsel olarak aktif kadın, kayıt sonrası aktif takipte.

Ana Sonuç Ölçümleri: İlk uç noktalar: 3 yıl ve 5 yıl histolojik olarak doğrulanmış servikal intraepitelyal neoplazi II+ (n=70) birikimsel oluşma oranı. Her ziyarette toplanan servikal örnekler, 40'dan fazla HPV genotipini test etmek için incelendi. HPV 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 ve 82, birincil kanserojen genotipler olarak kabul edildi.

Sonuçlar: Kayıtta ve yaklaşık bir yıl (9-21 ay) sonra kanserojen HPV testinde pozitif olan (pozitif/pozitif) kadınlar, 3 yıllık servikal intraepitelyal neoplazi II+ birikimsel oluşma oranının %17.0'ını (güven aralığı %12.1-22.0) gösterdi. Negatif/pozitif (3.4%, %0.1-6.8%), pozitif/negatif (1.2%, -0.2% ila 2.5%) ve negatif/negatif (0.5%, %0.1-0.9%) test sonuçları olan kadınlar, önemli ölçüde daha düşük riskteydi. Aynı kanserojen HPV genotipinde iki kez test pozitifliği ile farklı genotiplerde iki kez test pozitifliği arasında servikal intraepitelyal neoplazi II+ birikimsel oluşma oranında çok az fark vardı (17.0% ile 21.3% arasında). HPV 16'nın kısa süreli varlığı, servikal intra


Nature and anisotropy of cortical forces orienting Drosophila tissue morphogenesis

Gelişen embriyolar ve organların morfogenezinin, hücrelerin komşu hücrelerle temaslarını yeniden düzenleme yeteneklerine dayandığı bilinmektedir. Nicel modelleme ve lazer nano-kesimi tekniklerini kullanarak, polarize hücre komşu değişimleri sonucu oluşan bir morfogenetik süreç olan *Drosophila melanogaster* embriyolarının uzamasını araştırdık. Gösteriyoruz ki, apikal hücre birleşmelerindeki kortikal gerilimin anizotropisi, dokunun uzamasını yönlendirmede yeterli. Bu değeri, çeşitli doku tanımlayıcıları kullanılarak in silico ve in vivo verileri karşılaştırarak tahmin ettik. Aktomyosin ağının nano-kesimi, gerilimin anizotropik olarak dağıtıldığını ve myosin II birikimine bağlı olduğunu gösterir. Nano-kesimden sonra birleşmeler sonrası birleşmeler, kortikal elastik kuvvetlerin bu süreçte baskın olduğunu da ima eder. İlginç bir şekilde, üç veya daha fazla hücrein buluştuğu tepe pozisyonlarındaki dalgalanmalar, komşu değişimlerini kolaylaştırır. Alt hücresel gerilme aktivitesinin birleşme yeniden düzenlemedeki katkısını ve doku uzaması sırasında tepe pozisyonlarındaki dalgalanmaların izin veren rolünü ayrıntılı olarak açıklıyoruz.


The influence of some metabolic inhibitors on phagocytic activity of mouse macrophages in vitro.

Farklı metabolik inhibitörlerin, in vitro kültürlenmiş farenin peritonal eksüdatından elde edilen makrofajların fagositik aktivitesi üzerindeki etkileri incelendi. Aşağıdaki metabolik inhibitörler test edildi: sodyum iodoasetat, sodyum florür, sodyum florosasetat, sodyum malonat, 2-4-dinitrofenol, sodyum azit, ouabain ve sikloheksimid, hepsi 10(-3) M konsantrasyonda. Iodoasetat, fagositik aktiviteyi güçlü bir şekilde inhibe etti; bu gözlem, fagositik sürecin ana enerji kaynağının glikoliz olduğunu teyit eder. Öte yandan, florür, glikolizi etkili bir şekilde inhibe etmesine rağmen, hiçbir etkiye sahip değildi. Bu fark, sodyum florürün, 0 derece C gibi fizyolojik olmayan bir sıcaklıkta sadece in vitro anaerobik glikolizi engellediği gerçeğine açıklanabilir. Fluoroasetat ve malonat, Krebs döngüsünü bozan iki bileşik, fagositik aktiviteyi inhibe etmedi, ancak Krebs döngüsü aktivitesinin makrofaj hücrelerinde zayıf geliştirildiği bilinmektedir. Sodyum azit ve 2-4-dinitrofenol, iki oksidatif fosforilasyon inhibitörü, hücre kültürleriyle temas ettikten sadece 3 saat sonra fagositik aktivite üzerinde bir etkiye sahipti. Ouabain, sodyum ve potasyumun plazma zarından taşınmasını engeller ve muhtemelen hücre zarının hareketlerini bozarak fagositik aktiviteyi inhibe etti. Son olarak, sikloheksimidin fagositik aktivite üzerindeki etkisi belirsizdir. Bu bileşik protein sentezini inhibe eder ve belki de hücre zarının yenilenmesini önleyerek etki eder.


Two-tiered coupling between flowing actin and immobilized N-cadherin/catenin complexes in neuronal growth cones.

Sinirsel büyüme konileri, aktin temelli hareketliliği substrat bağlılığına dinamik olarak bağlayarak ilerler, ancak bireysel moleküler düzeydeki mekanizmalar hala belirsizdir. İlk nöronları N-kadherin kaplı mikropatternli substratlarda yetiştirdik ve büyüme konilerinin ventral yüzeyinde bağlılık ve sitoskelet proteinlerini izlemek için tek parçacık izleme ile fotoaktifleştirme lokalizasyonu mikroskopisi (sptPALM) kullandık. Aktin tellerinin sabit N-kadherin/katenin kompleksleriyle geçici etkileşimlerini ikinci zaman ölçeğinde gösteriyoruz, bu da aktin geriye doğru akışının yerel azalmasına neden oluyor. Mikropatternlerde normal aktin akışı, endojenik N-kadherine bağlanmak için rekabet eden baskın negatif N-kadherin yapısının ifade edilmesiyle kurtarıldı. Fotoblokajdan sonra fluorescence geri kazanımı (FRAP) deneyleri, aktin ve N-kadherinin farklı kinetiklerini doğruladı ve ayrıca N-kadherin mikropatternlerine hapsolmuş %20 aktin popülasyonunu ortaya çıkardı, bu da yerel aktin birikimine katkıda bulundu. İlgili kinetik parametrelerle modelleme yapan bilgisayar simülasyonları, hem N-kadherin hem de aktin dönüşümünü iyi bir şekilde doğruladı, bu mekanizmanın geçerliliğini doğruladı. Hareketli aktin ağı ve mekansal olarak kısıtlanmış yapışkan kompleksler arasındaki kısa ve uzun ömürlü etkileşimler, dinamik ortam algılamasını sürdürmek ve büyüme konisi göçü için gerekli kuvveti sağlamak için iki seviyeli bir tutma mekanizması temsil eder.


Cloning of factors related to HIV-inducible LBP proteins that regulate steroidogenic factor-1-independent human placental transcription of the cholesterol side-chain cleavage enzyme, P450scc.

Kolesterol yan zincir parçalama enzimi, sitokrom P450scc, tüm steroid hormonlarının biyosentezini başlatır. Adrenal ve gonad stratejileri P450scc gen transkripsiyonu için esasen aynıdır ve steroidojenik faktör-1 adlı yetim nükleer reseptöre bağlıdır, ancak plasental transkripsiyon stratejisi P450scc için kullanılan cis-etkileyici öğeler adrenal stratejide kullanılanlardan farklıdır ve steroidojenik faktör-1'e bağımlıdır. Çünkü plasental P450scc ifadesi insan gebeliği için gereklidir, insan P450scc promotörünün -155/-131 bölgesini bağlayan faktörler aradık, bu bölge plasental ama adrenal veya gonad transkripsiyonunda rol oynar. 2,4 x 10(6) insan plasental JEG-3 hücrelerinden cDNA klonlarının bir maya bir hibrit ekranı, iki benzersiz klon verdi; biri daha önce açıklanan transkripsiyon faktörü LBP-1b'dir, HIV'e ve lenfositlerde tip I enfeksiyonuna bağlı olarak tetiklenir ve diğeri yeni bir faktördür, LBP-9 adı verilen, LBP-1b ile %83 amino asit dizin benzerliği paylaşır. Transfekte edilmiş mayada ifade edildiğinde, her iki faktör de -155/-131 DNA'ya özel olarak bağlanır; LBP proteinlerine karşı antiserumlar LBP-9.DNA kompleksini süperşifreler ve LBP-1b DNA kompleksinin oluşumunu engeller. Ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu, insan plasental JEG-3, adrenal NCI-H295A, karaciğer HepG2, servikal HeLa ve maymun böbrek COS-1 hücrelerinde LBP-1b'yi tespit etti, ancak LBP-9 sadece JEG-3 hücrelerinde tespit edildi. -155/-131 parçacığı minimal bir promotöre bağlandığında, LBP-1b'nin dozajına bağlı olarak transkripsiyonu 21 kat artırdı, ancak LBP-9'un eklenmesi LBP-1b'nin uyarıcı etkisini bastırdı. Normal insan fizyolojisinde LBP transkripsiyon faktörlerinin roll


Functional reprogramming of polyploidization in megakaryocytes.

Polyploidleşme, farklılaşmayla sık sık ilişkili doğal bir süreçtir; düzenlenmemişliği genom istikrarsızlığı ve kanserle bağlantılıdır. Önemi göz önüne alındığında, hücrelerin farklı polyploidleşme mekanizmaları neden seçtiği bilinmemektedir. Burada, endomitosis olarak bilinen bir sürecin sistematik genetik analizini rapor ediyoruz, bu süreçte megakaryositler mitoz yoluyla polyploid hale gelir ancak anafazın başarısızlıkla sonuçlanır. APC/C ko-faktörü Cdc20'nin yokluğu mitotik tutuklanmaya ve şiddetli trombositopeniye neden olurken, Aurora-B, Cdk1 veya Cdk2 kinazlarının eksikliği megakaryosit polyploidleşmesini veya trombosit seviyelerini etkilemez. Cdk1'in yokluğu, mitoz olmadan endositlere bir geçiş zorlar, ancak Cdk1 ve Cdk2'nin yokluğunda polyploidleşme, anormal yeniden replikasyon olaylarının varlığıyla gerçekleşir. Önemli olan, bu kinazların yokluğunun Cdc20 sıfırlı megakaryositlerdeki kusurları kurtardığıdır. Bu bulgular, endomitosisin canlıda alternatif polyploidleşme mekanizmaları tarafından işlevsel olarak değiştirilebileceğini ve mitotik ve polyploid hücreleri ayırt etmeyi amaçlayan terapötik yaklaşımlar için hücresel temeli sağladığını göstermektedir.


Histone methyltransferase activity associated with a human multiprotein complex containing the Enhancer of Zeste protein.

Zeste'yi Artırıcı [E(z)] bir Polikomb grubu transkripsiyonel baskılayıcıdır ve SET alanına sahip protein ailesinin kurucu üyelerinden biridir. Birkaç SET alanlı protein, içsel olarak histon metiltransferaz (HMT) aktivitesine sahiptir. Bununla birlikte, rekombine E(z) proteini, HMT testinde aktif olmadığı bulunmuştur. Burada, ek seks kombları, zeste-12 baskılayıcısı [Su(z)12] ve histon bağlayıcı proteinler RbAp46/RbAp48 içeren bir multiprotein E(z) kompleksi izole ettik. Bu kompleksi, Polikomb Baskılayıcı Kompleksi (PRC) 2 olarak adlandırdık. Bu kompleks, histon H3'ün Lys 9 (K9) ve Lys 27 (K27) spesifikliğiyle HMT aktivitesine sahiptir. PRC2'nin HMT aktivitesi, E(z) proteininin bütün SET alanına bağlıdır. E(z) proteininin transkripsiyonel baskılamasının, PRC1'in metilasyon bağımlı olarak rekrut edilmesini içerdiği hipotezini öne sürüyoruz. PRC2'de Su(z)12'nin bulunması, güçlü bir pozisyon etkisi varyasyonu baskılayıcısı olduğu için, PRC2'nin heterokromatin ile ilişkili susturmada yaygın bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.


Simvastatin reduces platelet-endocardium adhesion in atrial fibrillation.

## Amaçlar
Atriyal fibrilasyon (AF) ile ilişkili CD40/CD40L sisteminin rolünü değerlendirmek ve simvastatin tedavisinin etkilerini test etmek.

## Yöntemler
İnsan dokuda in vitro çalışma, Üniversite Hastanesi (üst düzey referans merkezi). Deneyler, kardiyopulmoner bypass öncesi sağ atriyal segmentlerden gerçekleştirildi ve 5 mikroM simvastatin varlığında veya yokluğunda yapıldı. Çalışmaya, kronik AF veya sinüs ritminde olan iki hasta grubu dahil edildi. Endokardiyal CD40 ifadesi, CD40L salınımı ve plaketlerin endokardiyuma yapışması değerlendirildi. Ayrıca, plaket agregalarının kalınlığı ve endokardiyum üzerindeki plaket dağılımı da incelendi.

## Sonuçlar
Atriyal fibrilasyon, endokardiyal CD40 ifadesinde anlamlı bir artışla (293.1 ± 55.1 pg/ml vs. 230.9 ± 53.3 pg/ml, p < 0.01) ve plaket-endokardiyum yapışımı ile ilişkiliydi, bu da sinüs ritminde olan atriyumlara kıyasla (10.8 ± 2.2 vs. 5.2 ± 1.3 plaket CD41 AU, p < 0.01). İmmunofluoresans ile yaklaşık %62'si fibrilasyon geçiren endokardiyum plaketler tarafından kaplanmışken, sinüs ritminde olmayan atriyumlarda bu oran %12'di. Simvastatin eklenmesi, fibrilasyon geçiren atriyumlarda CD40 ifadesini ve plaket yapışımını önemli ölçüde azalttı; bu etki, mevalonik asit eklenmesiyle tersine çevrilmedi.

## Sonuç
Kronik atriyal fibrilasyon, endokardiyal CD40 ifadesinde ve plaketlerin endokardiyuma yapışmasında akut bir artışa neden olur. Simvastatin, bu ifadeyi düzenlemede etkilidir ve bu nedenle intraatrial trombus oluşumunun riskini azaltmada potansiyel olarak katkıda bulunabilir.


Transmission of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease by blood transfusion: risk factor or possible biases.

ARKA PLAN Transfüzyon yoluyla bulaşan varyant Creutzfeldt-Jakob hastalığı (CJD) vakalarının ortaya çıkması, diğer CJD formlarının olası benzer riskine dikkat çekmek için yeniden ilgi uyandırdı. YÖNTEM VE ÇALIŞMA Tasarımı CJD'nin kesin veya olası tanısı olan (sporadik CJD, n = 741; genetik CJD, n = 175) ve alternatif kesin tanısı olan (n = 482) kan transfüzyonu geçmişi bulunan CJD olmayan hastalar çalışma kapsamına alındı. Hastalık başlangıcından 10 yıldan daha önce gerçekleşen kan transfüzyonu riskini ve bazı olası kafa karıştırıcı faktörleri değerlendirmek için ham olasılık oranları (OR'lar) hesaplandı. Çoklu lojistik regresyon analizlerine dahil edilen, tek değişkenli analizlerde anlamlı OR'lara sahip değişkenler. SONUÇ Tek değişkenli modelde, klinik başlangıçtan 10 yıldan daha önce gerçekleşen kan transfüzyonu, sporadik CJD'de diğer nörolojik bozukluklara göre 4,1 kat daha sık görülür. Bu anlamlılık, 10 yıllık gecikme süresini dikkate almadığında kaybolur. Çoklu analizler, transfüzyondan sonra sporadik CJD gelişme riskinin (OR, 5,05) olası kafa karıştırıcı faktörleri ayarladıktan sonra arttığını gösterir. Genetik CJD hastalarında yapılan analiz, transfüzyonla ilişkili herhangi bir anlamlı risk faktörü ortaya çıkarmadı. SONUÇ Bu, klinik başlangıçtan 10 yıldan daha önce gerçekleşen kan transfüzyonu riskinin anlamlı olduğunu gösteren ilk vaka-kontrol çalışmasıdır. Bu verilerin biyolojik olarak makul olup olmadığı veya çalışmanın tasarımının önyargılarının sonucu olup olmadığı tartışmalı olmaya devam ediyor, ancak bunlar sporadik CJD'de kan güvenliğinin değerlendirilmesinde önceki epidemiyolojik olumsuz raporların aşırı tahminini dengelemektedir.


Advantages and pitfalls of fructosamine and glycated albumin in the diagnosis and treatment of diabetes.

Diyabetli hastaların verimli teşhisi ve doğru izlenmesi, diyabetik komplikasyon riskini azaltmak için temel taşlardır. Diyabet için mevcut teşhis ve prognoz stratejileri esas olarak iki test üzerine kuruludur: kan (veya kapılı) glikoz ve glikozile hemoglobin (HbA1c). Bununla birlikte, bu ölçümler kusursuz değildir ve klinik yararlılıkları çeşitli klinik ve analitik faktörlerden etkilenir. Glikoz homeostazının diğer göstergelerinin klinik uygulamada, örneğin, fructosamin ve glikozile albumin (GA) dahil edilmesi, özellikle HbA1c'nin önyargılı veya hatta güvenilmez olabileceği hastalarda çekici bir alternatif olarak görülebilir. Bunlar, glikoz homeostazında hızlı değişiklikler ve daha büyük glikemik dalgalanmalar olan hastalar ve kırmızı kan hücre bozuklukları ve böbrek hastalığı olan hastaları içerir. Mevcut kanıtlara göre, GA'nın genel teşhis verimliliği, geniş bir klinik ortamda fructosamin'den daha üstündür. GA'yı ölçmek için mevcut yöntem, fructosamin değerlendirmesi için kullanılanlardan daha iyi standartlaştırılmıştır ve preanalitik değişkenlere karşı daha az savunmasızdır. GA'nın HbA1c'den diğer avantajları, daha düşük reaktif maliyetidir ve birçok geleneksel laboratuvar aletinde GA analizini otomatikleştirme yeteneğidir. HbA1c'nin güvenilmez olabileceği diyabetli hastaların klinik yönetimine GA'nın yardımcı olabileceği, ancak GA'nın HbA1c'yi tamamlayabileceği veya hatta değiştirebileceğini kesin olarak kanıtlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.


Catalytic-Independent Functions of PARP-1 Determine Sox2 Pioneer Activity at Intractable Genomic Loci.

Öncü transkripsiyon faktörleri (TF'ler), genomik ilk yanıtcılar olarak işlev görür, kromatinin erişilemez bölgelerine bağlanarak enhansör oluşumunu teşvik eder. Öncü TF'lerin kromatin erişimi kazanma mekanizması, hala cevaplanmamış önemli bir sorudur. Burada, PARP-1'in, bir nükleozom bağlayıcı protein olan, içsel özellikleriyle öncü TF Sox2'nin inatçı genomik lokuslara bağlanmasını kolaylaştırdığını gösteriyoruz. Bu PARP-1 eylemleri, poly(ADP-ribozil) transferaz aktivitesi bağımsız olarak gerçekleşir. PARP-1 bağımlı Sox2 bağlanma siteleri, genomun eukromatik bölgelerinde bulunur ve nispeten yüksek nükleozom işgaline ve diğer transkripsiyon faktörlerinin düşük eş işgaline sahiptir. PARP-1, DNA'da işbirliği yaparak nükleozomlara Sox2 bağlanma stabilitesini sağlar. Sonuçlarımız, Sox2 öncü aktivitesini belirleyen içsel ve dışsal özellikleri tanımlar. Bir alt kümede bağlanma sitelerinde gözlemlenen koşullu öncü aktivite, inatçı genomik lokuslarda çalışan diğer öncü TF'lerin temel bir özelliği olabilir.


Steroid regulation of C. elegans diapause, developmental timing, and longevity.

Hormonlar, birçok türde önemli aşama geçişlerini ve gelişimsel zamanlama olaylarını tetiklemede kritik bir rol oynar. Nematod C. elegans'ta, steroid hormon reseptörü DAF-12, gelişimsel zamanlama, aşama belirleme ve ömür uzunluğunu düzenleyen yolların kesişme noktasında çalışır. DAF-12, çevresel ve fizyolojik sinyalleri yaşam döngüsü düzenlemesiyle birleştirir ve çeşitli süreçleri yöneten zengin bir mimariye sahiptir. Burada, solucanda yaşam aşaması geçişlerini yöneten moleküler içgörüler, olağanüstü devreler ve sinyal yollarını vurgularız ve bu yollar, steroidlerin biyolojik zamanı düzenlemesi üzerine temel içgörüler sağlamıştır.


A core subunit of Polycomb repressive complex 1 is broadly conserved in function but not primary sequence.

Polikrom Grup (PcG) proteinleri, kromatin yapısını değiştirerek kalıtsal gen susturmasını aracılık eder. Esas PcG kompleksi, PRC1, kromatini sıkılaştırır ve kromatin yeniden düzenlenmesini engeller. Drosophila melanogaster'da, PSC'nin (PSC-CTR) içsel olarak düzensiz C-terminal bölgesi, bu nonkovalent kromatin etkilerini aracılık eder ve canlılığın sürdürülmesi için gereklidir. PSC-CTR dizisinin korunmasızlığı nedeniyle, bu etkilerin Drosophila dışındaki kromatin üzerindeki önemi net değildi. Ayrıca, katlanmamış alanların olmaması, PSC-CTR'nin işlevini kodlayan dizisinin anlaşılmasını da zorlaştırıyordu. PSC-CTR aktivitesinin mekanik temeli ve korunma derecesini belirlemek için, 17 metazoan PSC-CTR'yi, omurgalılardan eklembacaklılara kadar inceledik ve dizilerinin özelliklerini ve biyokimyasal özelliklerini inceledik. PSC-CTR dizileri korunmasızdır, ancak hepsi yüksek yüklüdür ve yapısal olarak düzensizdir. Etkin PSC-CTR'lerin, DNA'ya sıkıca bağlandığını ve kromatin yeniden düzenlenmesini verimli bir şekilde engellediğini gösteriyoruz. Etkinlikten daha az aktif olanlar, uzanmış negatif yüklü bölgelerin olmamasından ayırt edilir. PSC-CTR aktivitesini artırabilmek için, dizisinin sürekli negatif yükünü dağıtmak, bu özelliğin önemini teyit eder. Belirlenen PSC-CTR aktivitesi için önemli olan dizisel özelliklere dayanarak, ek çeşitli genomlarda aktif PSC-CTR'lerin varlığını öngördük. Analizimiz, metazoanlar arasında PSC-CTR aktivitesinin geniş bir şekilde korunduğunu ortaya koyuyor. Bu sonuç, sadece dizi hizalamalarından elde edilemezdi. Ayrıca, aktif PSC-CTR'lerin olmadığı bitkilerin, işlevsel olarak benzer bir PcG proteini olan EMF1'e sahip olduğunu bulduk. Bu nedenle, çalışmamız, PRC1 aktivitesinin, dağılmış negatif yüklerle düzensiz bir alanın altında yattığını ve metazoanlar ve bitkiler arasında korunduğunu öne sürüyor.


Dietary status of trained female cyclists.

Beslenme durumu, sekiz yüksek derecede eğitilmiş kadın bisikletçide değerlendirildi. Her bisikletçi, 3 günlük tartılmış besin kayıtlarını tuttu. Diyetler, bilgisayar destekli bir yazılım paketi kullanılarak besin içeriği açısından analiz edildi. Kan da alındı ve hemoglobin, hematokrit ve albumin açısından değerlendirildi. Sporcu bir grup için, bisikletçilerin diyetleri düşük enerji (85% GDA) ve karbonhidrat (günlük vücut ağırlığı başına 4,4 gram) ile bulundu. Ortalama günlük besin alımları, folat (76% GDA), magnezyum (81%), demir (59%) ve çinko (48%) için GDA'ların çok altında kaldı. Ayrıca, üçte birden fazla bisikletçi, aşağıdaki mikro besin maddelerinin %67'lik GDA'sını tüketmedi: piridoksin, folat, kobalamin, vitamin E, magnezyum, demir ve çinko. Hemoglobin (135 g/L), hematokrit (0.39) ve albumin (45 g/L) değerleri hepsi normal, ancak çoğu hemoglobin değeri normal aralığın alt %50'sindeydi. Et, tavuk, balık, fasulye, bezelye ve fındık gibi gıdalar, çoğu sporcunun diyetinde düşük veya yoktu. Bu kadın bisikletçilerin diyet kalitesi, bu gıdaların eklenmesiyle büyük ölçüde iyileştirilebilirdi. Bu sporcular, beslenme eğitimi ve diyet danışmanlığından yararlanabilir.


Regulation of Pax-3 expression in the dermomyotome and its role in muscle development.

Omurgalıların segmentli mesodermi, embriyo içinde omurilik ve kas gibi çeşitli hücre tiplerine kaynaklık eder. Birkaç transkripsiyon faktörü, segmentli mesodermde embriyonik gelişim sırasında ifade edilen çift alanlı (Pax proteinleri) içerir. Bunlar Pax-3 ve yakından ilişkili bir gen olan Pax-7'yi içerir, her ikisi de segment plakasında ve dermomyotomda ifade edilir. Bu makalede, notokordun sinyallerinin somitlerde Pax-3, Pax-7 ve Pax-9'un ifadesini düzenlediğini ve daha sonra somitik mesodermden kaynaklanan hücre tiplerinin farklılaşmasını gösterdiğimizi kanıtlıyoruz. Pax-3 geninin dermomyotomdan kaynaklanan hücre tiplerinin farklılaşmasındaki rolünü doğrudan değerlendirmek için, splotch fare embriyolarında kas gelişimini analiz ediyoruz, bu embriyoların işlevsel Pax-3 genine sahip değildir. Normalde uzuvlara göç eden Pax-3 ifade eden bir hücre popülasyonu, homozigot splotch embriyolarında yoktur ve bu nedenle uzuv kasları kaybolur. Splotch embriyolarının gövde kaslarında herhangi bir anormallik tespit edilmediğini belirterek, Pax-3'ün uzuv kaslarının gelişimi için gerekli olduğunu, ancak gövde kasları için gerekli olmadığını gösteriyoruz.


Angiopoietin 2 is a partial agonist/antagonist of Tie2 signaling in the endothelium.

Angiopoietin 2 (Ang2), başlangıçta endotel hücrelerinde (EC) Tie2 reseptör tirosin kinazının Ang1'e karşı rekabetçi bir antagonist olarak gösterildi. O zamandan beri, Ang2'nin Tie2'nin agonisti veya antagonisti olup olmadığı konusunda raporlar çelişkili olmuştur. Burada, Ang2'nin Ang1 yokken agonist olarak, ancak Ang1 mevcutken doz bağımlı bir antagonist olarak işlev gördüğünü gösteriyoruz. Eksojenik Ang2, EC'lerde Tie2'yi ve pro-migrasyon, pro-yaşama PI3K/Akt yolunu etkinleştirir ancak eksojenik Ang1'e kıyasla daha az güç ve daha düşük afinite ile. EC'ler Ang2 üretir ancak Ang1 üretmez. Bu endojenik Ang2, Tie2, fosfatidylinositol 3-kinaz ve Akt aktivitesini korur ve EC'lerin hayatta kalması, göçü ve tübe oluşumunu teşvik eder. Ancak, EC'ler Ang1 ve Ang2 ile uyarıldığında, Ang2 Ang1'in indüklediği Tie2 fosforilasyonu, Akt aktivasyonu ve EC hayatta kalmasını doz bağımlı olarak inhibe eder. Sonuç olarak, Ang2 hem Tie2'nin agonisti hem de antagonisti olarak işlev görür. Ang2, Ang1'e kıyasla daha zayıf bir agonisti olsa da, endojenik Ang2, EC işlevleri için kritik olan bir Tie2 aktivite seviyesini korur. Bu bulgular, Ang2'nin Tie2 üzerindeki etkisine dair çelişkili raporları uzlaştırmaya yardımcı olabilir, endojenik reseptör tirosin kinaz sinyal iletimi mekanizmalarımızın anlayışını etkileyebilir ve Ang2 ve Tie2'nin sepsis ve kanser gibi koşullarda hedeflenmesini etkileyebilir.


Bacteremia caused by a strain of Desulfovibrio related to the provisionally named Desulfovibrio fairfieldensis.

Beş yıllık bir süre boyunca karın veya beyin abscesleri veya kan örneklerinden sekiz Desulfovibrio türünün izole edilmesi sağlandı. Yedi izole, karışık bir floranın parçasıydı. Bir sere, apandisitin peritonitine neden olduğu bir hastanın kanından saf kültürde izole edildi. 16S rRNA gen dizilerine göre, bu sere Desulfovibrio fairfieldensis'e yakındı. Bu rapor, bu yeni tanımlanan türün saf kültürde veya floranın baskın parçası olarak izole edilen ve enfeksiyöz süreçlerle ilişkili olan dördüncü izolasyonunu tanımlamaktadır. Bu nedenle, D. fairfieldensis diğer Desulfovibrio türlerine kıyasla daha yüksek bir patojenik potansiyele sahip olabilir.


Vitamin D: The "sunshine" vitamin.

D vitamini eksikliği dünya çapında neredeyse %50'lik bir nüfusa etki etmektedir. Dünya çapında yaklaşık 1 milyar insan, tüm etnik ve yaş grupları arasında, vitamin D eksikliği (VDD) ile mücadele etmektedir. Bu hipovitaminosis D pandemisi, öncelikle yaşam tarzı (örneğin, açık hava aktivitelerinin azalması) ve çevresel (örneğin, hava kirliliği) faktörlere bağlanabilir, bu faktörler güneş ışığına maruz kalmayı azaltır, ki bu da cildin ultraviyole-B (UVB) ile vitamin D üretmesi için gereklidir. Yüksek oranda vitamin D eksikliği, genel nüfusta toplam ölümcül riskin bağımsız bir faktörü olması nedeniyle özellikle önemli bir halk sağlığı sorunudur. Güncel çalışmalar, kronik hastalıkları önlemek için şu anda önerilenlerden daha fazla vitamin D gerekebileceğini öne sürmektedir. VDD'nin sayısı artmaya devam ettikçe, bu hormonun genel sağlık ve kronik hastalıkların önlenmesindeki önemi araştırmanın ön saflarında yer almaktadır. VDD tüm yaş grupları arasında çok yaygındır. Az sayıda gıda vitamin D içerdiğinden, kılavuzlar önerilen günlük alım ve kabul edilebilir üst sınır seviyelerinde takviyeyi önermektedir. Ayrıca, risk altındaki hastalarda eksikliği teşhis etmek için serum 25-hidroksivitamin D düzeyinin ölçülmesi önerilmektedir. Eksik hastalarda ya D2 ya da D3 vitamini tedavisi önerilmektedir. 2007'de yayınlanan bir meta-analiz, vitamin D takviyesinin ölüm oranlarını önemli ölçüde azalttığını göstermiştir. Bu incelemede, vitamin D ile ilişkili olduğu düşünülen mekanizmaları özetleyecek, biyolojisini ve klinik sonuçlarını anlayacağız.


Cyclin D1 activation in B-cell malignancy: association with changes in histone acetylation, DNA methylation, and RNA polymerase II binding to both promoter and distal sequences.

Cyclin D1 ifadesi, mantar hücre lösemi ve çoklu miyelomun bir alt grubunda kromozom translokasyonu tarafından düzenlenmez hale getirilir. Uzun mesafeli gen düzenlemedeki moleküler mekanizmalar hala belirsizdir, ancak metilasyonlu CpG dinükleotitleri ve metilize histonlarda değişiklikler önemli olabilir. B hücre kötü huylu hastalıklarda cyclin D1 lokusu üzerinde kromozom 11q13'de DNA metilasyon ve histon asetilasyon desenleri belirlendi. Cyclin D1 promotörü, ifade eden hücre hatlarında ve hasta örneklerinde hipometilasyonlu ve hiperasetilasyonlu iken, ifade etmeyen hücre hatlarında metilize ve hipoasetilasyonlu idi. Hiperasetilize histonlar ve hipometilize DNA, cyclin D1 geninin 120 kb'lik bir uzantısında uzanır. İlginç bir şekilde, hipometilize DNA ve hiperasetilize histonlar, cyclin D1'i ifade etmeyen, tümör oluşturmayan B ve T hücrelerinde cyclin D1 promotörü üzerinde değil, üst akış ana translokasyon küme bölgesinde bulunuyordu. RNA polimeraz II bağlanması, sadece malign B hücre hatlarında, cyclin D1 ifadesinin düzenlenmemiş olduğu durumlarda, cyclin D1 promotörü ve 3'ün bağışıklık ağır zincir düzenleyici bölgelerinde gösterildi. Sonuçlarımız, RNA polimeraz II'nin IgH düzenleyici sekanslarına bağlanması ile cyclin D1 promotörünü aktivasyonunu sağlayan bir model önermektedir; ya uzun menzilli polimer transferi veya izleme yoluyla.


The physiological regulation of toll-like receptor expression and function in humans.

Bugüne kadar on bir memeli toll-like reseptörü (TLR 1-11) tanımlanmıştır ve bu reseptörlerin bağışıklık tepkilerinin düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığı bilinmektedir; ancak, in vivo TLR ifadeyi ve işlevini düzenleyen faktörler iyi anlaşılmamıştır. Bu nedenle, bu çalışmada, insanların TLR ifadeyi ve işlevini fizyolojik olarak nasıl düzenlediğini araştırdık. Günlük ritmik etkinin TLR ifadeyi ve işlevini nasıl etkilediğini incelemek için, sağlıklı gönüllülerden (n = 8) endojen dolaşım kortizol konsantrasyonunun zirve ve en düşük noktalarına karşılık gelen zaman noktalarda periferik venöz kan örnekleri alındı. TLR'ler 1, 2, 4 ve 9'un ifadesinde günlük ritmik bir düzenlenme gözlemlenmedi; ancak, belirli TLR ligandı ile uyaran sonrası CD14(+) monositlerde kostimülatör (CD80 ve CD86) ve antijen sunumu (MHC sınıf II) moleküllerinin ifadesinde akşam saatlerinde sabah saatlerine kıyasla (P < 0.05) daha fazla artış görüldü. Fiziksel stresin TLR ifadeyi ve işlevini nasıl etkilediğini incelemek için, sağlıklı gönüllülerden (n = 11) dinlenme ve 1.5 saat boyunca 34 derece C sıcaklıkta yoğun egzersiz sonrası periferik venöz kan örnekleri alındı. Yoğun egzersiz, CD14(+) monositlerde TLR'ler 1, 2 ve 4'ün ifadesinde azalma (P < 0.005) ile sonuçlandı. Ayrıca, CD14(+) monositlerin belirli TLR liganı ile uyaran sonrası CD80, CD86, MHC sınıf II ve interleukin-6'nın ifadesinde egzersiz sonrası dinlenmeye kıyasla (P < 0.05) azalma görüldü. Bu sonuçlar, TLR işlevinin fizyolojik koşullarda in vivo düzenlenebileceğini ve immunomodulatör hormonların TLR işlevini düzenlemede rol oynadığını göstermektedir.


A review of psychosocial needs of breast-cancer patients and their relatives.

## Amaç
Memelenen meme kanseri hastalarının ve yakınlarının psikososyal ihtiyaçlarını belirlemek, bu ihtiyaçları etkileyen faktörleri tespit etmek ve klinik uygulamada daha fazla araştırma ve ihtiyaç değerlendirmeleri için bir ön model geliştirmektir.

## Arka Plan
Meme kanseri yaşayan kadınlar, ölümcül bir hastalığın teşhisiyle başa çıkmak zorundadır. Tedavi ve iyileşme süreci hem hastalar hem de yakınları için zorlayıcı olabilir. İhtiyaç değerlendirmesi, klinisyenlerin uygun yardım sağlamaya odaklanmasına yardımcı olabilir.

## Yöntem
Elektronik veritabanları ve belirli araştırma terimleri kullanılarak gerçekleştirilen literatür incelemesi; 20 makale tespit edildi ve analiz edildi.

## Bulgular
Hastalar tarafından belirlenen ihtiyaçlar, (1) tedavi ile ilişkili fiziksel ve sosyal bozulmalar, örneğin yorgunluk, menopoz semptomları ve vücut imajındaki değişiklik ve (2) duygusal sıkıntı, tekrarlama korkusu, kaygı ve depresyon gibi içerir. Yakınlar, kendilerini ve hastayı farklı tehditlerden korumak için yardıma ihtiyaç duyar. Kadınlar, hastalığını kontrol altında tutmak ve yönetmek için bilgilendirilmeye ihtiyaç duyar. Hem hastanın durumu hem de ikisinin de prognozu ve perspektifleri hakkında bilgi almak için hem hastalar hem de yakınlar isteklidir. Yakınların ihtiyaçları hakkında bilgi eksikliği vardır. Ailevi karşılıklı destek, kadınların ve yakınların sağlığı ve duygusal sıkıntı, hastaların ve yakınlarının etkileşimini etkileyebilir.

## Sonuç
Daha fazla araştırmaya ve klinik desteğe rehberlik etmek için bir aile temelli ön model önerilmektedir. Hastaların ve yakınlarının ihtiyaçlarını tam olarak hangi psikososyal faktörlerin etkilediğini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

## Klinik Uygulama Önemi
Önerilen model, sağlık profesyonellerinin hastaların ve yakınlarının karşılanmış ve karşılanmamış ihtiyaçlarını ve gerçek yardım talebini değerlendirmek için bir çerçeve sağlayabilir, bakım planlamasını, danışmanlığı ve eğitimi yönlendirebilir.


Poly(ADP-ribose) Polymerase 1 Represses Liver X Receptor-mediated ABCA1 Expression and Cholesterol Efflux in Macrophages.

Liver X reseptörleri (LXR), oksisterol tarafından aktive edilen nükleer reseptörlerdir ve hücreli kolesterol atımını düzenlemede merkezi bir rol oynarlar. Bu reseptörler, ATP bağlayıcı kas (ABCA1 ve ABCG1) taşıyıcılarını yukarı düzenleyerek ters kolesterol taşımacılığını kolaylaştırır. Fareler üzerinde yapılan ateroskleroz modelleri, LXR'nin aktive edilmesiyle aterosklerozun azaltıldığını ve mevcut plakaların gerilemesini artırdığını göstermiştir. Bununla birlikte, makrofajlarda LXR bağımlı gen etkinleşmesini etkileyen temel düzenleyiciler hala aydınlatılmayı beklemektedir. Yeni LXR düzenleyicilerini tanımlamak ve aktivitesini modüle etmek için, nükleer LXRα komplekslerini analiz etmek amacıyla afiniteli saflaştırma ve kütle spektrometresi kullandık ve poly(ADP-riboz) polimeraz-1 (PARP-1) adlı bir LXR ilişkili faktörü belirledik. Aslında, PARP-1 hem LXRα hem de LXRβ ile etkileşime girdi. Hem PARP-1'in yok edilmesi hem de PARP-1 aktivitesinin inhibisyonu, RAW 264.7 makrofaj hattı ve birincil kemik iliği türetilmiş makrofajlarda LXR ligandı ile indüklenen ABCA1 ifadesini artırdı, ancak LXR bağımlı diğer hedef genlerin ifadesini, ABCG1 ve SREBP-1c'yi etkilemedi. Kromatin immünopresipitasyon deneyleri, ABCA1 geninin promotöründeki LXR yanıt elemanına PARP-1'in rekrut edildiğini doğruladı. Ayrıca, LXR'nin PARP-1 tarafından pol(ADP-riboz)ize edildiğini, bu da PARP-1'in LXR işlevini etkilediği potansiyel bir mekanizma olduğunu gösterdik. Önemli olan, PARP inhibitörü 3-aminobenzamidin, makrofajlarda ABCA1 ile kolesterol atımını lipid yoksun apolipoprotein AI'ye artırdığını kanıtladık. Bu bulgular, LXR'nin düzenlenmesinde PARP-1'in önemli rolünü aydınlattı. PARP-1 ve LXR arasındaki etkileşimin anlaşılması, ateroskleroz tedavisinde yeni terapötik yaklaşımlar geliştirmek için içgörüler sağlayabilir.


Emergency contraception: advance provision in a young, high-risk clinic population.

# Amaç: Acil kontrasepsiyonun önceden sağlanması, kullanımını artırıp düzenli kontrasepsiyon kullanımında ikincil etkilere sahip olup olmadığını değerlendirmektir.

# Yöntemler: Devlet tarafından finanse edilen aile planlaması kliniklerine gelen 16-24 yaş arası kadın müşteriler üzerinde kontrollü bir deneme gerçekleştirdik. Kadınlar, acil kontrasepsiyon ve eğitim alacaklar (tedavi grubu) veya sadece eğitim alacaklar (kontrol grubu) olarak sistematik olarak atandılar. 263 katılımcı (133 tedavi, 130 kontrol) dahil edildi ve 213'ü (111 tedavi, 102 kontrol) takip tamamlandı. Ana sonuç ölçümleri, acil kontrasepsiyon bilgisi ve kullanımı, korunmasız cinsel ilişkilerin sıklığı ve son 4 aydaki kontrasepsiyon kullanım kalıplarıydı.

# Sonuçlar: Takipte acil kontrasepsiyon hakkında bilgi sahibi olan katılımcılar vardı, ancak tedavi grubu onu kullanma olasılığı üç kat daha yüksekti (P = .006). Tedavi grubu, kontrol grubundan daha yüksek sıklıkta korunmasız cinsel ilişki bildirmedi, ancak tedavi grubundaki kadınlar (28%), kontrol grubundaki kadınlara (17%) kıyasla takipte daha az etkili kontrasepsiyon kullandıklarını bildirdiler (P = .05). Her iki grubun da düzenli hap kullanımı oranları kayıt döneminden takip dönemine arttı (34% vs 45%), ancak kontrol grubu (58%) tedavi grubundan (32%) daha yüksek oranda takipte düzenli hap kullanımı bildirdi (P = .03).

# Sonuç: Acil kontrasepsiyonun önceden sağlanması, kullanımını artırdı, ancak sadece eğitimle değil. Daha az etkili kontrasepsiyon yöntemlerine geçiş ve hap kullanım kalıpları potansiyel olumsuz etkilerdi ve gözlemlenen faydalarla ilişkilendirilmesi gerekiyor.


Immunophenotypic analysis of AIDS-related diffuse large B-cell lymphoma and clinical implications in patients from AIDS malignancies consortium clinical trials 010 and 034

Amaç Yaygın büyük B hücre lenfoması (DLBCL), klinik olarak heterojen bir hastalıktır. İmmunohistokimya tabanlı modeller, klinik sonuçları tahmin etmek için kullanılır. Bunlar, germinal merkez (GC) ile non-GC alt tipleri arasında bir ayrım; proliferasyon indeksi (Ki-67 ifadesinin ölçülmesiyle), ve BCL-2, FOXP1 veya B-lenfosit indüklenmiş olgunlaşma proteini (Blimp-1/PRDM1) ifadesini içerir. HIV enfeksiyonu olan DLBCL hastalarında prognostik olarak benzer şekilde önemli olup olmadığını belirlemek istedik. HASTALAR VE YÖNTEMLER AMC010 (siklofosfamid, doksorubisin, vincristin ve prednizon [CHOP] vs. CHOP-ritüksimab) ve AMC034 (etoposid, doksorubisin, vincristin, prednizon ve doz ayarlanmış siklofosfamid plus ritüksimab eşzamanlı vs. ardışık) klinik denemelerinden 81 DLBCL'yi inceledik ve hayatta kalma verileri, Epstein-Barr virüsü (EBV) pozitifliği ve CD4 sayıları ile immünofenotipini karşılaştırdık. SONUÇLAR GC ve non-GC DLBCL alt tipleri, genel hayatta kalma veya kanser tanıdaki CD4 sayısında anlamlı bir fark göstermedi. EBV, her iki DLBCL alt tipinde bulunabildi, ancak GC alt tipinde daha az sıklıkta, ve hayatta kalmayı etkilemedi. FOXP1, Blimp-1/PRDM1 veya BCL-2 ifadesi, HIV ile ilişkili DLBCL hastalarında sonuçla ilişkili değildi. SONUÇ Bu veriler, lenfoma için mevcut tedavi stratejileri ve HIV enfeksiyonunun kontrolü ile, yaygın olarak kullanılan immünohistokimya işaretçilerinin HIV enfekte hastalarda klinik olarak önemli olmayabileceğini göstermektedir. Tek öngörücü immünohistokimya işaretçisi Ki-67 olarak bulundu; daha yüksek bir proliferasyon indeksi, daha iyi hayatta kalmayla ilişkiliydi, bu da daha yüksek proliferasyon oranlarına sahip tümörlere sahip hastalarda terapiye daha iyi yanıt verileceğini göstermektedir.


Prion-like activity of Cu/Zn superoxide dismutase: implications for amyotrophic lateral sclerosis.

Nörodejeneratif hastalıklar, protein katlanması bozuklukları olarak bilinen daha geniş bir grubun bir parçasıdır. Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, tauopati ve amyotrofik lateral skleroz (ALS) gibi yaygın nörodejeneratif bozukluklarda priyon benzeri mekanizmaların rol oynadığına dair artan deneysel kanıtlar vardır. Tüm bu hastalıklar, belirli proteinlerin anormallik katlanması ve birikimi ile karakterize edilir. Prion paradigması, bir mutant veya normal proteinlerin patogenezde baskınlık kazanması için bir mekanizma sağlar, bu da kendiliğinden yayılan protein katlanması başlatır. ALS, progresif motor nöron dejenerasyonu ile karakterize edilen ölümcül bir hastalıktır ve klasik bir proteinopati olarak kabul edilir. Hastalık, motor nöronlar içinde ve çevresinde birikmiş proteinlerden oluşan kapsüllerin oluşumu ile tanımlanır ve bu da nörotoksisiteye katkıda bulunabilir. SOD1 proteininin yanlış katlanması/oksidasyonu, motor nöronlar için yüksek derecede toksik olduğu ve ALS patolojisinde önemli bir rol oynadığı iyi bilinmektedir. Son çalışmalar, hem mutant hem de normal SOD1'de yayılan protein katlanması özelliklerinin varlığını ortaya koymuştur, bu da klinik olarak gözlemlenen hastalığın nöroaksis boyunca sürekli yayılmasının moleküler temeli olabilir. Bu incelemede, SOD1'in priyon benzeri özelliklerine ilişkin mevcut bilgilere ve hücreler arası iletim mekanizmalarına ilişkin yorumlara değineceğiz.


Analysis of Epstein-Barr virus-regulated host gene expression changes through primary B-cell outgrowth reveals delayed kinetics of latent membrane protein 1-mediated NF-κB activation.

Epstein-Barr virüsü (EBV), insan herpesvirüsünün onkogenik bir türüdür ve ana B hücrelerinin ölümsüzleşmesini sağlamak için konak gen ifadelerini dramatik bir şekilde yeniden düzenler. Bu çalışmada, ana B hücre enfeksiyonu sonrası EBV tarafından düzenlenen konak gen ifadelerindeki değişiklikleri analiz ettik, hem ilk proliferasyon sırasında hem de lenfositoid hücre hatları (LCL'ler) dönüşümüne kadar. Çoğu EBV tarafından düzenlenen mRNA'lar, dinlenmiş, enfekte olmayan B hücrelerinden ilk B hücre proliferasyonuna geçiş sırasında değişti, ancak erken proliferasyondan LCL büyümesi aşamasına kadar benzersiz olarak değişen bir dizi mRNA vardı. Konstitütif ve dinamik olarak EBV tarafından düzenlenen biyolojik süreçler, protein sınıfları ve belirli transkripsiyon faktörlerinin hedeflerini belirledik. Enfeksiyonun erken dönemlerinde, proliferasyon, stres yanıtları ve p53 yolu ile ilişkili genler yüksek oranda zenginleştirildi. Bununla birlikte, erken dönemden uzun süreli büyüme aşamasına geçiş, apoptoz inhibisyonu, aktin sitoplazmik iskeleti ve NF-κB aktivitesi ile ilişkili genleri karakterize etti. Daha önce, ana virüs proteini ve NF-κB aktivitesini tetikleyen başlıca faktör olan saklı zar proteini 1 (LMP1), enfeksiyonun 2 gün sonra ifade edildiği düşünülüyordu. Verilerimiz, bu doğru olsa da, LCL düzeyindeki LMP1 ifadesi ve NF-κB aktivitesi, ana B hücre enfeksiyonundan 3 hafta sonra belirginleşmediğini gösteriyor. Ayrıca, ilk hafta içinde heterolog NF-κB aktivasyonu, dönüşüm verimliliğini artırdı, ancak erken NF-κB inhibisyonu dönüşüm üzerinde hiçbir etkisi olmadı. Aksine, NF-κB inhibisyonu, LMP1 seviyeleri ve NF-κB aktivitesi yüksek olana kadar EBV enfekte olmuş hücreler için toksik değildi. Bu veriler birlikte, EBV tarafından düzenlenen konak gen ifadesinin dinamik doğasını vurgular ve erken EBV enfekte olmuş proliferatif B hücrelerin, LCL'lerden farklı büyüme ve hayatta kalma fenotipine sahip olduğunu destekler.


Clinical and laboratory features of adult T-cell leukaemia lymphoma in Barbados.

23 Afro-Karayip hastanın klinik ve patolojik özelliklerini, Barbados'taki Queen Elizabeth Hastanesi'ne 5 yıllık bir dönemde yetişkin T-hücre lösemi/lenfoma nedeniyle yatırıldığını açıklıyoruz. 9 erkek ve 14 kadın vardı, orta yaş 38 yıl (14-84 yaş arası). 12'si akut lösemi, 10'u lenfoma (bunlardan 4'ü tek ek nodal lezyonlarla birlikte) ve 1'si sönük alt tipti. İki hasta, tropikal spastik paraparezi/HTLV I ilişkili mielopati (TSP/HAM) geçmişine sahipti. Prognoz kötüydü, sadece 3 tam kemoterapi (CHOP) yanıtı, 9 ila 36 ay arasında sürdü. Sonuç olarak, Barbados'taki ATLL, diğer Karayip adaları ve Japonya'daki hastalığa benzer, ancak Barbados'ta başlangıç yaşı, Japonya'dan bir on yıl daha erken.


Acoustic landmarks drive delta-theta oscillations to enable speech comprehension by facilitating perceptual parsing.

Giderek artan sayıda araştırma, işitsel kortekste bulunan içsel nöronal yavaş (<10 Hz) salınımlarının gelen konuşmayı ve diğer spektral-zamansal olarak karmaşık işitsel sinyalleri takip ettiğini göstermektedir. Bu çerçevede, son zamanlarda yapılan çeşitli çalışmalar, kritik bant zamansal zarflarını, bu salınımların fazı tarafından yansıtılan belirli akustik özellik olarak tanımlamıştır. Ancak, konuşma akustiği ile nöral salınımlar arasındaki bu uyumun anlaşılabilirliği nasıl desteklediği açık değildir. Burada, kritik bant zarfındaki zamansal dalgalanmaların 'keskinliğinin', konuşma hece hızına ilişkin zamansal bir ipucu görevi gördüğü, delta-teta ritimlerini uyarıcıyı takip etmeye ve anlaşılabilirliği kolaylaştırmaya yönlendirdiği hipotezini test ediyoruz. Bulgularımızı, uyarıcıdaki keskin olayların kortikal ritimlerin yeniden hizalanmasına ve uyarıcıyı daha sonraki kod çözme için hece boyutunda parçalara ayırmasına neden olduğuna dair kanıt olarak yorumluyoruz. Manyetoensefalografik kayıtlar kullanarak, hece hızında meydana gelen zamansal dalgalanmaları ortadan kaldırarak, zarf izleme aktivitesinin azaldığını gösteriyoruz. Bu zamansal dalgalanmaları yapay olarak yeniden sağlayarak, zarf izleme aktivitesi yeniden kazanılır. İzlemedeki bu değişiklikler, uyarıcının anlaşılabilirliği ile ilişkilidir. Sonuç olarak, sonuçlar, kohlear çıktısında yansıtıldığı gibi, uyarıcıdaki dalgalanmaların keskinliğinin, salınımlı aktiviteyi, hece hızında uyarıcıyı takip etmeye ve ona sürüklemeye yönlendirdiğini göstermektedir. Bu süreç muhtemelen uyarıcının sonraki kod çözme için uygun, anlamlı parçalara ayrılmasını kolaylaştırır, algıyı ve anlaşılabilirliği artırır.


Crystal structures of complexes of the small ribosomal subunit with tetracycline, edeine and IF3.

Küçük ribozom alt birimi, genetik bilginin çözümlenmesinden sorumludur ve protein sentezinin başlatılmasındaki kritik bir rol oynar. Thermus thermophilus'ün küçük ribozom alt biriminin üç farklı kompleksi ile tetrasiklin, edein ve çeviri başlatma faktörü IF3'ün C-sonlu alanının kristal yapıları X-ışını kristalografisi ile analiz ettik. Tetrasiklin ile kompleksin kristal yapısı analizi, A-sitesini engelleyen işlevsel olarak önemli bir bölgeyi ortaya çıkardı. Beş ek tetrasiklin sitesi, tetrasiklinin konumu hakkındaki tartışmalı biyokimyasal verilerin çoğunu açıklıyor. Küçük alt birim ile edein arasındaki etkileşim, edein'in başlatma engelleme rolünü ve P-sitesi tRNA ile ilgisini gösteriyor. IF3'ün C-sonlu alanının platformun çözücü tarafında bulunması, başlatma kompleksinin oluşumuna ışık tutuyor ve IF3'ün anti-asosyasyon aktivitesinin küçük ribozom alt biriminin yapı dinamiklerine etkisinden kaynaklandığını ima ediyor.


Plasmid-encoded proinsulin preserves C-peptide while specifically reducing proinsulin-specific CD8⁺ T cells in type 1 diabetes.

Tip 1 diyabet (T1D) durumunda, β hücrelerini yok eden şiddetli bir inflamatuar yanıt vardır, bu hücreler Langerhans pankreas adacıklarında bulunur ve insülin üretilir ve salınır. T1D'de spesifik otoimmün yanıtı hedefleyen ve bağışıklık sisteminin geri kalanını bütünleştiren bir tedavi uzun zamandır aranmıştır. Proinsülin, T1D'de adaptif bağışıklık yanıtının ana hedefidir. Hipotezimiz, BHT-3021 olarak adlandırılan, proinsülin kodlayan mühendislik yapılmış bir DNA plazmidinin, T1D hastalarında insülin spesifik CD8⁺ T hücre sayısını azaltarak β hücre fonksiyonunu koruduğu yönündeydi. 18 yaş ve üstü 80 konuyu, son 5 yıl içinde teşhis edilmiş T1D ile inceledik. Konular, 12 hafta boyunca haftalık olarak intramuskular BHT-3021 veya BHT-placebo enjekte etmek üzere 2:1 oranında rastgele olarak dağıtıldı ve daha sonra kör bir şekilde güvenlilik ve bağışıklık yanıtları izlendi. BHT-3021'in dört doz seviyesi değerlendirildi: 0.3, 1.0, 3.0 ve 6.0 mg. C-peptit, hem keşif etkinliği ölçüsü hem de güvenlilik ölçüsü olarak kullanıldı. Pankreas ve alakasız antijenlere ait peptitlerle yüklenmiş tek başına insan leukosit antijen sınıfı I moleküllerinin multimerleri kullanılarak adacık spesifik CD8⁺ T hücre frekansları belirlendi. BHT-3021 ile ilgili ciddi yan etkiler gözlemlenmedi. Tüm dozlarda C-peptit seviyeleri, plasebo ile karşılaştırıldığında iyileşti, 1 mg dozunda 15. hafta zaman noktasında (+19.5% BHT-3021 ile karşılaştırıldığında -8.8% BHT-placebo, P < 0.026). Proinsülin'e karşı CD8⁺ T hücreler, ancak alakasız adacık veya yabancı moleküllere karşı T hücreler, BHT-3021 kolunda azaldı (P < 0.006). CD4 T hücrelerinde interferon-γ, il-4 veya il-10 üret


Dexamethasone and risk of nausea and vomiting and postoperative bleeding after tonsillectomy in children: a randomized trial.

Deksametazon, pediatrik tonsilektomi ameliyatı sonrası postoperatif bulantı ve kusma (PONV) riskini azaltmak için yaygın olarak kullanılır.

**Amaç:** Deksametazonun tonsilektomi sonrası 24. saatte PONV riskini doz bağımlı olarak azalttığını değerlendirmek.

**Tasarım, Yer ve Hastalar:** 2005 Şubat'tan 2007 Aralık'a kadar İsviçre'deki bir büyük kamu öğretim hastanesinde planlı olarak yapılan rastgele kontrollü bir çalışma.

**Intervansiyonlar:** Anestezi indüksiyonundan sonra çocuklar, 0.05, 0.15 veya 0.5 mg/kg deksametazon veya plasebo intravenöz olarak rastgele atandılar. Akut ağrı için asetaminofen-kodein ve ibuprofen verildi. 10. postoperatif güne kadar takip devam etti.

**Ana Sonuç Ölçümleri:** Ana son nokta, 24. saatte PONV önlenmesinin olup olmadığıydı; ikincil son noktalar, 24. saatte ibuprofen ihtiyacında azalma ve yan etkilerin değerlendirilmesiydi.

**Sonuçlar:** 24. saatte, plasebo alan 54 katılımcının 24'ü (44%; 95% güven aralığı [GA], 31%-59%) PONV yaşamıştı, buna karşılık deksametazon alan 53 katılımcının 20'si (38%; 95% GA, 25%-52%), 0.15 ve 0.5 mg/kg dozlarında 13'ü (24%; 95% GA, 13%-38%) ve 0.05 mg/kg dozunda 6'sı (12%; 95% GA, 4%-23%) PONV yaşamamıştı (P<.001 için doğrusal eğilim). Deksametazon alan çocuklar, ibuprofen ihtiyacında önemli ölçüde azalma yaşadılar. 22 çocukta 26 postoperatif kanama olayı yaşandı. Plasebo alan 53 çocuktan 2'si (4%; 95% GA, 0.5%-13


Detection of sweet and umami taste in the absence of taste receptor T1r3.

Şekerlerin (tatlı) ve glutamatın (umami) tatlarının, tat hücrelerinde ifade edilen T1r reseptörleri tarafından algılandığı düşünülmektedir. Moleküler genetik ve heterolog ifade, T1r2 ve T1r3'ün tatlı yanıtı veren bir reseptör olduğunu ve T1r1 ve T1r3'ün yanı sıra, tip 4 metabolik glutamat reseptörü (tatlı mGluR4) bir varyantının, umami yanıtı veren reseptörler olduğunu ima eder. Burada, T1r3 eksikliği olan fareler, yapay tatlandırıcılara hiçbir tercih göstermedi ve şekerler ve umami bileşiklerine karşı davranışsal ve sinirsel tepkiler zayıfladı ancak tamamen kaybolmadı. Bu sonuçlar, tat hücrelerinde T1r3 bağımsız tatlı ve umami yanıtı veren reseptörler ve/veya yollar olduğunu gösterir.


Cyclin A1 is required for meiosis in the male mouse

Memeliyatta A tipi siklin ailesi iki üye içerir: siklin A1 (Ccna1 geni tarafından kodlanır) ve siklin A2 (Ccna2 geni tarafından kodlanır). Siklin A2 hem G1/S hem de G2/M geçişlerini teşvik eder ve farede Ccna2'nin hedeflenmiş silinmesi embriyolitik ölümle sonuçlanır. Siklin A1, farelerde sadece germ hücre hattında ifade edilir ve insanlarda en yüksek seviyelerde testiste ve belirli myeloid lösemi hücrelerinde ifade edilir. Siklin A1'in rolünü ve siklinler arasındaki olası redundansı in vivo incelemek için, Ccna1'in null mutasyonu olan fareler oluşturduk. Ccna1-/- erkek fareler, ilk mayotik bölüme girmeden önce spermatojen oluşumunda bir engel nedeniyle steril idi, ancak dişi fareler normal idi. Ccna1-/- erkek farelerdeki mayotik duraklama, artmış germ hücre apoptozu, sinapsis bozuklukları ve mayotik profazın sonunda Cdc2 kinaz aktivitesinin azalmasıyla ilişkilendirildi. Bu nedenle, siklin A1, erkek farelerdeki spermatositlerin ilk mayotik bölüme geçmesi için hayati önem taşımaktadır ve bu işlev, aynı anda ifade edilen B tipi siklinler tarafından tamamlanamaz.


Metabolic effects of isoenergetic nutrient exchange over 24 hours in relation to obesity in women.

24 saatlik bütün vücut dolaylı kalorimetri, sedanter bir test günü boyunca, toplam enerjiye göre izenerjik diyetlerin etkilerini incelemek için kullanıldı. Yağ (toplam enerjinin %3 veya %40) ve karbonhidrat (enerji toplamının %82 veya %45) içeriğinde değişen diyetler ile üç kadın grubu incelendi: ince, obez ve 'son obez' zayıfladıktan sonra. Obez kadınlarda mutlak anlamda daha yüksek enerji harcaması vardı. 24 saatlik enerji harcaması, açlık durumunda enerji dengesi sağlamak için beslendiğinde sadece %3-7 daha düşüktü. İki diyet arasında veya gruplar arasında büyük enerji harcaması farklılıkları yoktu, ancak yüksek karbonhidrat diyetinin termojenik etkisi, yüksek yağ diyetine kıyasla önemli ölçüde daha yüksekti (%5,8 vs %3,5 enerji harcamasına: P < 0,01). Son obezler, açlık ve yüksek yağlı beslenme durumunda kontrol grubuna kıyasla kg FFM başına daha düşük enerji harcaması eğilimindeydi, ancak bu model obezler tarafından gösterilmedi. Uyku enerjisi harcaması, yüksek yağlı beslenme durumunda son obez grupta özellikle düşüktü. Günlük RQ değişkenliği, obez ve son obezlerde sabah RQ'nun gece minimumundan daha belirgin bir artışını gösteriyor gibi görünüyor, bu da depolanmış diyet karbonhidratının daha büyük kullanılabilirliği nedeniyle enerji tasarrufu mekanizması olabileceğini kanıtlayabilir.


Acute kidney injury and chronic kidney disease: an integrated clinical syndrome.

Önceki geleneksel bilgelik, akut böbrek yetmezliği (AKY) geçirenlerin genellikle iyi sonuçlandığını ve tam böbrek fonksiyonunu geri kazandığını öne sürüyordu. Ancak AKY, doğrudan son aşama böbrek hastalığı (ESRY) neden olabilir ve kronik böbrek hastalığı (BKY) gelişme riskini artırabilir veya mevcut BKY'yi kötüleştirebilir. Ayrıca, AKY'nin şiddet, süresi ve sıklığı, kötü hasta sonuçlarının önemli tahminçileri gibi görünüyor. BKY, AKY gelişimi ve teşhisi için önemli bir risk faktörüdür. Deneysel veriler, klinik gözlemleri ve AKY ile BKY arasındaki karşılıklı ilişkileri desteklemektedir. Böbrek kütlesinin ve nefron sayısının azalması, vasküler yetersizliği, hücre döngüsünün bozulması ve maladaptif onarım mekanizmaları, AKY ve BKY'yi birlikte veya ayrı olarak olan hastalarda ilerlemenin önemli düzenleyicileri gibi görünüyor. AKY ve BKY arasındaki ayrım, yapay olabilir. Azalmış GFR'li entegre klinik sendromun, akut ve kronik aşamaları göz önünde bulundurulmalıdır, burada hastalık durumu ve sonucu, zaman içinde adaptif ve maladaptif onarım mekanizmalarının dengesini içeren ev sahibi faktörlere bağlıdır. Doktorlar, ilk AKY epizodunu geçiren hastalar üzerinde uzun vadeli takip sağlamalıdır, hatta normal böbrek fonksiyonu ile sunulsalar bile.


Fatty acids as modulators of the immune response.

Yağ asitleri iltihaplanma ve bağışıklık tepkilerini düzenleyen modülatörler olarak tanımlayan çok sayıda araştırma bulunmaktadır. Bu çalışmaların çoğu, omega-3 olarak bilinen belirli bir yağ asitleri grubuna odaklanmıştır. Hayvan çalışmaları verileri, bu yağ asitlerinin otoimmünite, artrit ve enfeksiyon gibi çeşitli hastalıklarda güçlü anti-enflamatuar ve bağışıklık düzenleyici etkilere sahip olabileceğini göstermiştir. Bununla birlikte, insan denemelerinden elde edilen kanıtlar daha muğlak. Bu incelemede, bağışıklık sistemini nasıl ve neden etkileyebileceğini anlamak için tarihsel bir çerçeve sunulmaktadır. İkincisi, Sağlık Araştırmaları ve Kalite Ajansı'ndan (AHRQ) iki önemli raporun özetleri sunulmaktadır. Bu raporlar, omega-3 yağ asitlerinin rahimatik artrit, astım ve birkaç diğer bağışıklık yoluyla hastalıklar üzerindeki etkilerini değerlendiren insan klinik denemelerinden elde edilen kanıtları eleştirel bir şekilde inceler. Üçüncüsü, çeşitli biyoaktif yağ asitlerinin in vitro ve in vivo bağışıklık tepkilerine etkilerini araştıran insan klinik denemelerinden elde edilen veriler gözden geçirilmektedir. Deneysel tasarım ve yaygın olarak kullanılan bağışıklık testleri ile ilgili sınırlamalar tartışılmaktadır. Bu alanda beklentiler ve kanıtlar arasındaki tutarsızlık hayal kırıklığı verici olmuştur. Hem hayvan temelli hem de insan çalışmalarının iyileştirilmesi için öneriler sunulmaktadır.


Common and rare variants in multifactorial susceptibility to common diseases

Burada, bir bireyin kronik bir hastalığa yatkınlığına etki eden genetik varyantları keşfetme arayışının tarihsel bir genel bakışını sunuyoruz, RA Fisher'ın temel çalışmasından günümüzün tüm genom ilişkilendirme çalışmaları (WGAS) heyecanına kadar. Ardından, yaygın varyantların hastalık nedenli faktörler olarak belirlenmesindeki kavramları tartışıyoruz ve bunları nadir varyant hipotezinin temel fikirleriyle karşılaştırıyoruz. Nadir varyantların belirlenmesi, incelenmesi gereken aday genlerin dikkatli seçimi, yüksek verimlilikte yeniden sıralama tekniklerinin mevcudiyeti ve ima edilen varyantın işlevsel sonuçlarının uygun değerlendirmesini içerir. Bu stratejinin, çok faktörlü mirasın ortak hastalıklarda nadir varyantların katkısını ortaya çıkarmak için şu anda başarıyla uygulanabileceğine inanıyoruz, bu da çok ihtiyaç duyulan önleyici tarama programlarının uygulanmasına yol açabilir.


Cell-cell adhesion and signalling.

Rho küçük GTPazları tarafından etkinleştirilen sinyalleme yolları, birleşim montajı, istikrar ve işlevini, ayrıca yapışkan komplekslerin alt yatan kabuksi sitoplazma ile etkileşimlerini koordine etmek için son zamanlarda tanımlanmıştır. Özellikle heyecan verici olan, bağlayıcı birleşimler, Rho proteinlerinin etkinleşmesi ve mikrotübül, aktin ve ara filamentlerin dinamikleri arasındaki etkileşimdir. Bu etkileşim, hücre-hücre yapışımının işlevsel düzenlenmesinde önemli sonuçlar doğurur ve sinyalleme süreçlerinin daha bütünsel bir görünümüne işaret eder.


Fibroblast growth factor 21 as an emerging metabolic regulator: clinical perspectives.

Fibroblast büyü faktörü 21 (FGF21), metabolik bir hormon olarak öncelikle karaciğerde üretilir, ancak yağ hücrelerinde ve pankreasta da ifade edilir. Bu hormon, bu dokularda ve beyinde çok yönlü eylemleri yoluyla glikoz ve lipit metabolizmasını düzenler. Fare deneylerinde, oruç, karaciğerde PPAR-α ile medyasyon edilen FGF21'in ifadesini artırır, bu da oruç ve açlık durumlarında adaptif bir yanıt olarak glikoneojenez, yağ asit oksidasyonu ve ketojenizi uyarır. Beslenmiş durumda, FGF21, yağ hücrelerinde otokrin bir faktör olarak işlev görür, PPAR-γ aktivitesini geri besleme döngüsü mekanizması yoluyla düzenler. Rekombinan FGF21'in yönetimi, obez farelerde ve diyabetik maymunlarda insülin duyarlılığını, kan glikozunu, lipit profilini ve vücut ağırlığını iyileştirirken, mitojenik veya diğer yan etkilere neden olmaz. Bu bulgular, obezite ile ilişkili tıbbi durumlar için potansiyel bir tedavi ajanı olarak FGF21'in rolünü vurgular. Bununla birlikte, insan çalışmalarında, yüksek dolaşım FGF21 seviyeleri obezite ve ilişkili kardiyometabolik bozukluklar olan metabolik sendrom, tip 2 diyabet, non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı ve koroner arter hastalığı dahil olmak üzere bulunuyor. Bu bulgular, FGF21 direncinin veya altta yatan metabolik strese karşı telafi edici yanıtların varlığını gösterebilir ve terapötik etkinliği elde etmek için suprafizyolojik FGF21 dozlarına ihtiyaç duyulabileceğini ima eder. Öte yandan, serum FGF21, bu kardiyometabolik bozuklukların erken teşhisi için potansiyel bir biyomarker olarak önerilmiştir. Bu inceleme, FGF21'in son gelişmelerini, fizyolojik ve klinik bakış açılarından özetler.


Assessment of the cerebral circulation in adults with coarctation of the aorta.

AMAÇ: Aorta daralmasının (CoA) yetişkinlerde içkraniyal anevrizma (IA) sıklığı beş kat artmaktadır. Aorta daralması olan yetişkinlerin yönetimi için mevcut kılavuzlar, içkraniyal damarların bilgisayarlı tomografi anjiyografisi (CTA) veya manyetik rezonans görüntülemesini önermektedir. Ancak bu tavsiye evrensel olarak kabul edilmemiştir. Çalışmamızın amacı, CoA olan yetişkinlerde içkraniyal damarların CTA'sını yaparak bu komplikasyonun yaygınlığını değerlendirmek ve yüksek riskli özellikleri belirlemektir. YÖNTEM VE SONUÇLAR: 2008 Ocak'tan 2011 Şubat'a kadar, 18 yaş ve üstü CoA olan yetişkinler, içkraniyal damarların CTA'sı ile bir tarama programına dahil edildi. Tahmin değişkenlerinin analizi, hem Fisher'ın kesin testi hem de iki örnek t-testi kullanılarak gerçekleştirildi. 43 hasta (cinsiyetin %58'i kadın, 33.55 ± 10.21 yaş) CoA ile birlikte içkraniyal damarların CTA'sını tamamladı. Beş hasta (%11) IA ile tespit edildi. IA olan hastalar, IA olmayanlara kıyasla daha yaşlılardı (45.6 ± 8.17 vs. 30.89 ± 7.89, P = 0.0003). CoA hastalarında IA olan ve olmayanlar arasında oruç lipid profilleri, C-reaktif protein, beyin natrüretik peptid ve homocistein düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilmedi (P = önemsiz). SONUÇ: Yetişkinlerde CoA'nın prospektif taraması, IA'nın artan yaygınlığını doğruladı, ancak tek risk faktörü olarak yaşın artığını da ortaya koydu. Bu veriler, özellikle 4. ve 5. yaşlarda taramanın haklı olduğunu düşündürmektedir. IA'nın gelişimi, doğal tarihi ve tedavisi üzerine odaklanan daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.


Bioenergetic aspects of apoptosis, necrosis and mitoptosis

Bu incelemede, biyoenerjik süreçlerle hücre ölümü (apoptozis ve nekroz) ve mitokondriyel ölüm (mitoptozis) gibi programlanmış ölüm fenomenleri arasındaki etkileşimleri özetliyorum. Aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir: (I) ATP ve genellikle mitokondri hiperpolarizasyonu (yani membran potansiyeli artışı, ΔΨ), apoptozis ve nekrozun belirli adımlarında gereklidir. (II) Apoptozis, erken aşamada ΔΨ ve [ATP] artışlarıyla birlikte olsa bile, sonunda ΔΨ çökmesine ve ATP azalmasına yol açar. (III) [ATP]'nin hafif (yaklaşık üç kat) düşürülmesi, kısa ve uzun süreli dönemlerde sırasıyla apoptozis ve nekrozu tetikler. Bazı apoptozis ve nekroz türlerinde, hücre ölümü, ΔΨ bağımlı olarak, solunum zincirinin başlangıç (Kompleks I) ve orta (Kompleks III) bölümlerinden aşırı üretilen ROS'lar tarafından medyasyona uğrar. ROS, mitoptozisi başlatır, bu da aşırı üreten mitokondrilerin içsel popülasyondan arındırılması için varsayılan bir mekanizmadır. Büyük ölçekli mitoptozis, normalde mitokondri iç zar alanına gizlenmiş olan hücre ölümü proteinlerinin sitoplazmaya salınması nedeniyle hücre ölümüne neden olabilir.


Embryonic stem cells require Wnt proteins to prevent differentiation to epiblast stem cells

Çoklu potansiyeli kök hücreler, fareli embriyosal kök hücreler (ESCs) ve daha gelişmiş gelişimsel epiblast kök hücreleri (EpiSCs; referans ) gibi saf ve hazırlanmış durumlarında bulunur. ESC'lerin saf durumundaki genom, alışılmadık bir açık yapıya sahiptir ve en az baskılayıcı epigenetik işaretlere sahiptir. Buna karşılık, EpiSC'ler, farklılaşmayı destekleyen epigenetik makineyi etkinleştirmiştir. Safdan hazırlanmış çoklu potansiyeli durumdaki hücrelerin geçişini, hücre farklılaşmasının temel adımını temsil eden kritik bir olaydır. Ancak bu temel farklılaşma adımını kontrol eden sinyaller hala belirsizdir. Burada gösterdiğimizde, parakrin ve otokrin Wnt sinyalleri, ESC'lerin yenilenmesi için esansiyel faktörlerdir ve onları EpiSC'lere farklılaşmaktan alıkoymak için gereklidir. Ayrıca, Wnt proteinlerinin, sitokin LIF ile birlikte, herhangi bir tanımlanmamış faktörün yokluğunda ESC yenilenmesini desteklemek için yeterli olduğunu ve yeni ESC hatlarının türetilmesini desteklediğimizi bulduk, bunlardan bazıları da izin vermeyen fareli ırklardan. Sonuçlarımız, Wnt sinyallerinin saf-hazırlanmış çoklu potansiyeli geçişini düzenlediğini ve Wnt'in ESC yenilenmesi için esansiyel ve sınırlayıcı bir faktör olduğunu yalnızca göstermekle kalmaz, aynı zamanda Wnt'i de belirler.


CLIP identifies Nova-regulated RNA networks in the brain.

Nova proteinleri, paraneoplastik opsoklonus myoklonus ataksi (POMA), bir otoimmün nörolojik hastalıkta hedeflenen nöron-özgü antijenlerdir, bu hastalık anormal motor inhibisyonla karakterizedir. Nova proteinleri, RNA'ya doğrudan bağlanarak nöronal pre-mesajcı RNA'nın splisini düzenler. Nova RNA hedeflerini belirlemek için, farelerin beyinlerinden protein-RNA komplekslerini ultraviyole çaprazlama ve immünprecipitasyon (CLIP) yöntemiyle saflaştırmak için bir yöntem geliştirdik. Nova CLIP tarafından birden fazla kez tespit edilen otuz dört transkript belirlendi. Bu transkriptlerin üçte ikisi nöronal sinapslarda işlev gören proteinleri kodlar ve üçte biri nöronal inhibisyonu içerir. Splis hedefleri Nova-/- farelerde onaylananlar arasında c-Jun N-terminal kinaz 2, neogenin ve gephyrin bulunur; sonuncusu, inhibe edici gama-aminobütirik asit ve glisin reseptörlerini kümelenen bir proteini kodlar, daha önce belirlenen Nova splis hedefleri. Bu nedenle, CLIP, Nova'nın inhibe edici sinapsın birden fazla bileşenini kodlayan biyolojik olarak tutarlı bir dizi RNA'yı koordine ederek düzenlediğini ortaya koymaktadır, bu gözlem POMA'da anormal motor inhibisyonun nedenini açıklayabilir.


Anti-Angiogenic Activity of Selected Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors, PD166285 and PD173074: Implications for Combination Treatment with Photodynamic Therapy

Angiojeniz, mevcut damar yapısından yeni kan damarlarının oluşması, tümör büyümesi için gereklidir. Bu, endotel hücreleri ve tümör hücreleri arasında hücre içi koordinasyonu, angiogenik büyüme faktörü sinyalleşmesi yoluyla sağlar. Bu olayların kesintiye uğraması, tümör büyümesinin baskılanması ile sonuçlanır. PD166285, geniş spektrumlu bir reseptör tirozin kinaz (RTK) inhibitörü ve PD173074, seçici FGFR1TK inhibitörü, fotodinamik terapi (PDT) ile birlikte anti-angiojenik aktivite ve anti-tumor etkinliği açısından değerlendirildi. Bu bileşiklerin anti-angiojenik ve anti-tumor aktivitelerini değerlendirmek için, RTK testleri, in vitro tümör hücre büyümesi ve mikrokapılı oluşum testleri, in vivo fare angiojeniz ve anti-tumor etkinliği çalışmaları, RTK inhibitörlerinin PDT ile birlikte kullanımını içeriyordu. PD166285, PDGFR-β, EGFR ve FGFR1TK'ları ve c-src TK'nı %50 (IC50) konsantrasyonlar arasında 7-85 nM'de inhibe etti. PD173074, 26 nM'de FGFR1TK'a karşı seçici inhibe edici aktivite gösterdi. PD173074, insan atık damar endotel hücrelerine karşı insan tümör hücre hatlarına kıyasla (>100 kat) seçici büyüme inhibe edici eylemi sergiledi. Hem PD166285 hem de PD173074 (10 nM'de), Matrigel ile kaplı plastik üzerinde mikrokapılı oluşumları inhibe etti. In vivo fare angiojeniz çalışmaları, ağızdan (p.o.) verilen PD166285 (1-25 mg/kg) veya PD173074 (25-100 mg/kg) doz bağımlı olarak angiojenizi inhibe etti. 16c fare meme tümörü üzerinde, PDT'nin ardından PD166285 (5-10 mg/kg) veya PD173074 (30-60 mg/kg) günlük p.o. dozlarında, PDT'nin tek


The VirB type IV secretion system of Bartonella henselae mediates invasion, proinflammatory activation and antiapoptotic protection of endothelial cells.

Bartonella henselae, bir eklembacaklı tarafından taşınan zoonotik patojen, kedi rezerv ev sahibi için intraeritrositik bakteremiya neden olur ve insanlarda tesadüfen enfekte olanlarda geniş bir klinik tabloya yol açar. İlginç bir şekilde, B. henselae insan vasküler endotelini spesifik olarak kolonize edebilir, bu da iltihaplanmaya ve bacillary angiomatosis ve bacillary peliosis olarak bilinen vasküler endotel lezyonlarının oluşumuna yol açar. Kültüre alınan insan endotel hücreleri, bu yakın etkileşimi incelemek için in vitro bir sistem sağlar. Bununla birlikte, bu patojenik süreci sağlayan bakteriyel virülans faktörleri hakkında çok az şey bilinmektedir. Son zamanlarda, Bartonella'da intraerythrocytic enfeksiyonu kurmak için gerekli olan tip IV sekresyon sistemi (T4SS) VirB'yi bir esansiyel virülans faktörü olarak tanımladık. Burada, VirB T4SS'nin B. henselae'nin insan endotel hücreleriyle etkileşimi sırasında ilişkili çoğu virülans özelliğini de medyattığını gösteriyoruz. Bunlar şunları içerir: (i) aktin sitoskeletinde büyük yeniden düzenlemeler, bakteriyel agregatların oluşumuna ve invasom yapısının içselleştirmesine yol açar; (ii) nükleer faktör kappaB bağımlı proenflamatuar aktivasyon, hücre yapışma molekülü ifadesine ve sitokin sırasına yol açar; (iii) apoptoz hücre ölümünün inhibisyonu, endotel hücrelerinin hayatta kalmasını artırır. Ayrıca, VirB sisteminin yüksek bakteri konsantrasyonlarında sitostatik ve sitotoksik etkiler medyattığını ve güçlü VirB bağımsız mitojenik aktiviteyi bozduğunu gösteriyoruz. Sonuç olarak, VirB T4SS, bu vaskülotrofik patojenin çoklu endotel hücre fonksiyonlarını hedefleyen ana virülans belirleyicisidir.


Serum Cystatin C Is Related to Pulse Wave Velocity Even in Subjects with Normal Serum Creatinine

Hipotezimiz, serum kistikatin C'nin, serum kreatinin ve kreatinin bazlı glomerüler filtreleme hızı (GFR) yerine, arter sertliği için daha öngörülebilir bir işaretçi olabileceği yönündeydi. Bu çalışmanın amacı, serum kistikatin C'nin, serum kreatinin normal olduğunda bile arter sertliği ile bağımsız olarak ilişkili olup olmadığını değerlendirmektir. Toplamda 2.018 birey (1.120 erkek, 898 kadın) dahil edildi. Ortalama brakiyal-ankle puls dalga hızı (baPWV), arter sertliği için işaretçi olarak kullanıldı ve cinsiyet spesifik analizi gerçekleştirildi. Erkeklerde baPWV ve serum kistikatin C arasında pozitif bir ilişki (Y = 1109,0548 + 329,9102X, r² = 0,056, p < 0,001) bulundu. Erkeklerde adım adım çok değişkenli regresyon analizi, yaş, bel çevresi, kalp hızı, kistikatin C seviyesi, trigliserit seviyesi ve oruçlu kan şekeri gibi bağımsız katkılarda bulunduğunu gösterdi. Kadınlarda, baPWV ve serum kistikatin C arasında pozitif bir ilişki (Y = 1035,7828 + 402,2970X, r² = 0,090, p < 0,001) bulundu. Adım adım çok değişkenli regresyon analizi, yaş, kalp hızı, kistikatin C seviyesi, oruçlu kan şekeri ve insülin seviyesinin baPWV'ye bağımsız katkılarda bulunduğunu gösterdi. Her iki cinsiyette de baPWV'ye katkıda bulunan önemli değişkenler yaş, kalp hızı, oruçlu kan şekeri ve serum kistikatin C idi. Sonuç olarak, bu çalışma, serum kistikatin C'nin, serum kreatinin normal olan bireylerde bile puls dalga hızıyla ilişkili olduğunu doğruladı. Bu bulgu, kistikatin C'nin, serum kreatinin ve kreatinin bazlı GFR yerine, arter sertliği için daha öngörülebilir bir işaretçi olabileceğini düşündürmektedir.


Screening for inhibition of Vibrio cholerae VipA-VipB interaction identifies small-molecule compounds active against type VI secretion.

VI tip sekresyon sistemi (T6SS), Gram negatif bakterilerin önemli bir virülans mekanizması olarak, ya eukariotik hücreleri hedeflemek ya da diğer mikroorganizmaları mücadele etmek için kullanılan en yaygın bakteriyel sekresyon sistemidir. Bileşenler çok değişkenlik gösterir, ancak bazı bileşenler işlev için esastır ve Vibrio cholerae'de VipA ve VipB olarak adlandırılan iki homolog, şimdiye kadar tanımlanan tüm T6SS'lerde bulunmuştur. Sekresyon, VipA'nın α-helikal bölgesine VipB'nin bağlanmasına bağlıdır ve bu bağlanmanın olmaması durumunda, her iki bileşen de birkaç dakika içinde bozulur ve sekresyon durdurulur. Çalışmanın amacı, bu etkileşimin engellenip engellenemeyeceğini araştırmaktı ve hipotez, bu inhibisyonun T6S'yi ortadan kaldıracağı yönündeydi. 9.600 küçük molekül bileşiklerinden oluşan bir kütüphane, bakteriyel iki hibrit sistem (B2H) içinde VipA-VipB'nin bağlanmasını engelleme yetenekleri açısından taranmıştır. Eukariotik hücrelere karşı toksisite gösteren, Vibrio'nun büyümesini engelleyen veya başka bir B2H etkileşimi engelleyen bileşikler hariç tutulduktan sonra, 34 bileşik, hemolizini düzenleyen protein (Hcp) veya fosfolipaz A1 aktivitesi gibi T6SS bağımlı sekresyon üzerindeki etkileri açısından daha fazla araştırılmıştır. KS100 ve KS200 adlı iki bileşik, her iki testte de orta veya güçlü etkiler göstermiştir. Benzerleri elde edilmiş ve güçlü inhibisyon etkilerine sahip ve in silico analizi tarafından öngörülen istenen fiziko-kimyasal özelliklere sahip bileşikler belirlenmiştir. Bileşikler, bakteriyel çoğalmasını etkilemeden bir virülans mekanizmasına özel olarak hedeflendiği için, gelişen direnç riski olmadan virülansı azaltma potansiyeline sahiptir.


Early life compartmentalization of human T cell differentiation and regulatory function in mucosal and lymphoid tissues

Bağışıklık tepkisinin erken yaşamda nasıl uygun şekilde uyarılacağı ve aynı zamanda çeşitli yeni antijenler nedeniyle aşırı aktiviteyi nasıl önleyeceği belirsizdir. T hücreleri adaptif bağışıklığın temelini oluşturur; fare çalışmaları, dokusal T hücre alt kümelerinin hem koruyucu bağışıklık hem de bağışıklık düzenlemesi için önemli olduğunu göstermektedir. Ancak, insanlarda erken gelişim ve dokulardaki T hücre işlevi henüz araştırılmamıştır. Burada, pediatrik organ bağışçılarından elde edilen lenfatik ve mukozal dokulardaki T hücrelerini, yetişkin organ bağışçılarıyla karşılaştırarak, erken T hücre farklılaşmasının ve düzenlenmesinin bir analizini sunuyoruz. Yetişkin dokularda hafıza T hücrelerinin baskın olduğu görülürken, pediatrik kan ve dokulardaki ana alt küme yeni timik göçmen naif T hücreleridir ve etkili bellek T hücreleri (T(EM)) sadece akciğerlerde ve ince bağırsakta bulunur. Ayrıca, düzenleyici T (T(reg)) hücreler, pediatrik dokulardaki CD4(+) T hücrelerinin %30-40'ını oluştururken, yetişkin dokularda %1-10'luk çok daha düşük frekanslarda bulunur. Pediatrik dokulardaki T(reg) hücreleri, endojen T hücre aktivitesini baskılar ve erken T hücre işlevi, en düşük T(reg):T(EM) hücre oranlarına sahip mukozal sitelerde sınırlıdır, bu da erken yaşamda bağışıklık tepkilerinin yerinde kontrolünü öne sürmektedir.


Circulating microRNAs as biomarkers for hepatocellular carcinoma.

HEDEFLER: Serum düzeylerinde mikroRNA'lar (miRNA'lar) miR-16, miR-195 ve miR-199a'nın tek başına veya geleneksel serum işaretçileriyle birlikte ölçümünün, hepatoselüler karaciğer kanseri (HCC) ile kronik karaciğer hastalıkları (KLH'lar) arasında ayrım yapmada yardımcı olup olmadığını araştırdık.

ARKA PLAN: Son raporlar, miRNA'ların anormalliklerinin HCC ile ilişkili olabileceğini öne sürüyor.

ÇALIŞMA: Bu retrospektif analiz, 105 HCC hastası, 107 KLH hastası ve 71 normal kontrol hastasından alınan serum örnekleri kullanılarak gerçekleştirildi. miRNA'lar, gerçek zamanlı ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ile ölçüldü. Geleneksel HCC işaretçileri α-fetoprotein (AFP), lens culinaris agglutinin-reaktif AFP (%AFP-L3) ve des-γ-karboksiprotrombin (DCP), ticari kitler kullanılarak ölçüldü.

SONUÇLAR: Serum miR-16 ve miR-199a düzeyleri, HCC hastalarında KLH hastaları veya kontrol gruplarına kıyasla anlamlı şekilde daha düşüktü (P<0,01). Tek işaretçi olarak, miR-16 HCC için en yüksek duyarlılığa sahipti, ardından miR-199a, AFP, DCP, %AFP-L3 ve miR-195 geliyordu. miR-16, AFP, %AFP-L3 ve DCP'nin kombinasyonu, HCC için duyarlılık (92,4%) ve özgüllük (78,5%) açısından en iyi kombinasyonu, genel olarak ve tüm analizler 3 cm'den küçük tümör boyutuna sahip hastalara kısıtlandığında sağladı. İkinci sıra HCC işaretçisi olarak, miR-16, tüm 3 geleneksel işaretçinin negatif sonuçlarına sahip 26 (69,2%) HCC hastasında pozitif HCC tahminleri verdi, bunların çoğu 3 cm'den küçük tümör boyutuna sahipti; miR-16 sadece 12 (12,5%) KLH hastasında yanlış pozitif sonuç verdi.

SONUÇLAR:


Mitochondrial haplogroups and hypervariable region polymorphisms in schizophrenia: a case-control study.

Önceki çalışmalar, mitokondriyal haplogrupların şizofreni (SZ) ile ilişkili olduğunu tespit etti. Bununla birlikte, hiçbir çalışma Çin nüfusunda ana mitokondriyal DNA (mtDNA) haplogrupları ve SZ arasındaki ilişkiyi incelemedi. Bu çalışmanın amacı, Çin Han nüfusunda mitokondriyal haplogrupların ve SZ oluşumu arasındaki ilişkiyi değerlendirmekti. Bir vaka-kontrol çalışması kullandık ve Han nüfusunda mitokondriyal hiperdeğişken bölgeler (HVR1, HVR2 ve HVR3) dizilemesini gerçekleştirdik. 298 SZ hastası ve 298 kontrol üzerinde mtDNA haplogrupları ve HVR polimorfizmlerini analiz ettik. Haplotipler, A, B, CZ, D, F, G, M, N, N9a ve R olmak üzere 10 ana haplogrupta sınıflandırıldı. İstatistiksel analiz, sadece N9a'nın SZ'den korunmada anlamlı bir ilişkili olduğunu gösterdi [1.68% vs. 6.38%, p=0.004, OR=0.251 (0.092-0.680); yaş ve cinsiyet ayarlamasıyla: p=0.006, OR=0.246 (0.090-0.669)]. SZ'li bireyler ve kontroller arasında anlamlı olarak farklı bulunan üç HVR polimorfizmi tespit edildi ve bunlardan biri (m.204T>C) dışında hepsi N9a haplogrupuyla bağlantılıdır. Sonuçlarımız, mitokondriyal haplogrup N9a'nın SZ için koruyucu bir faktör olabileceğini göstermektedir.


Resolution of acute inflammation in the lung.

Akut akciğer iltihabı sağlığa esastır. Aynı şekilde, çözülmesi de önemlidir. İstilacı mikroplara, zararlı uyaranlara veya dokuda yaralanmaya yanıt olarak, akciğer, ev sahibini korumak için akut bir iltihaplanma tepkisi başlatır. Enflamasyonu sınırlamak ve sağlıklı, etkilenmemiş dokunun yan etkilerinden kaçınmak için, akciğer, özellikle lipoksinler, resolvinler, protectinler ve maresinler olarak bilinen özel proresolving arabulucuların oluşumunu düzenler. Bu immün çözücüler, çözülme için reseptörlere bağlanan ve daha fazla enflamasyonu bastırarak ve katabolizi teşvik ederek iltihabı azaltan agonistlerdir. Bu süreç, birkaç yaygın akciğer hastalığıda kusurlu görünmektedir, bu hastalıklar aşırı veya kronik enflamasyonla karakterize edilir. Burada, akciğerdeki akut iltihabın çözülmesinin moleküler ve hücresel etkililerini inceliyoruz.


The calcium sensor STIM1 is regulated by androgens in prostate stromal cells.

Arka plan Yetişkinlerde prostat gelişimi ve bakımı, stromal ve bezsel bileşenlerin etkileşimi sonucudur. Androjenler, stromaya doğrudan etki ederek bu süreci tetikleyebilir. Androjenlerin başka bir önemli stromal hücre düzenleyicisi olan içsel kalsiyum ([Ca2+ ]i) ile doğrudan bir bağlantısı olup olmadığını araştırdık. Yöntemler Prostat stromal hücreleri, iyi huylu prostat hiperplazisi hastalarından taze olarak elde edildi ve kültürler oluşturuldu. Dihidrotestosteron (DHT) ile tedavi edilmiş ve edilmemiş hücrelerdeki gen ifadeleri, Affymetrix gen ifadesi dizileri kullanılarak karşılaştırıldı ve [Ca2+ ]i'yi düzenleyen özellikler, Gen Ontolojisi (GO) ile belirlendi. Hücrelerdeki [Ca2+]i değişiklikleri, Fluo-4 yüklenmiş hücrelerde ölçüldü. Androjen düzenlemesi, kromatin immünopresipitasyonu ile onaylandı. Sonuçlar Stromal hücre kültürleri, integrin α1 β1 ifadesi ile sıralandı ve bu, androgen reseptörü (AR) ifadesini içeren hücreleri zenginleştirdi. Ana işlevsel kategoriler, androjen indüklenen gen ifade imzası içinde, kalsiyum sinyalleşimi ile ilişkili genlere odaklanarak belirlendi. Bu analizden, stromal etkileşim molekülü-1 (STIM1) önemli bir farklıyalı ifade edilen gen olarak belirlendi ve dört ilgili GO terimleriyle ilişkilendirildi. DNA dizileme, STIM1 promotör bölgesinin, AR bağlama yeteneğine sahip androjen yanıt öğesi dizilerini içerdiğini gösterdi. Androjenler, STIM1 ifadesini doğrudan düzenledi ve STIM1'in mağaza opereli kalsiyum girişi üzerindeki etkileri, STIM1'in indirgenmesiyle engellendi. Prostat stromal hücrelerinde STIM1 ifadesinin azaltılması, temel [Ca2+] seviyelerini, thapsigargin tarafından salınan [Ca2+] miktarını ve TG ile mağaza tükenmesi sonrası mağaza doldurma miktarını azalttı. Sonuçlarımız, androjenlerin [Ca2+]i'yi, AR'nın STIM1 promotörüne bağlanarak STIM1 genini doğrudan düzenlemesi yoluyla modüle ettiğini göstermektedir.


Role of soluble guanylate cyclase in dilator responses of the cerebral microcirculation.

Beyin kan damarlarının nitrik oksit (NO) yanıtları, sGC'ye (çözünür guanylat siklazı) bağlı ve potansiyel olarak sGC'ye bağlı olmayan mekanizmalar tarafından aracılık edilir. NO'nun vasodilatasyon üretmek için kullanabileceği sGC'ye bağlı olmayan bir mekanizma, sitokrom P450 yolu aracılığıyla üretilen bir vazokonstriktör metabolitin oluşumunu engellemektir. Bu deneylerde, sGC'nin aktivitesine bağlı olarak beyin mikro damarlarının NO'ya yanıtının hipotezini inceledik. Beyin arteri oluklarının çapları (temel çap = 94 +/- 5 mikrometre, ortalama +/- standart hata), uyuşuk tavşanlarda kapalı kraniyal bir pencere yöntemi kullanılarak ölçüldü. Kontrol koşullarında, NO'ya bağımsız sGC aktivasyoncusu olan YC-1, sGC inhibitörü ODQ (10 mikroM) ile engellenen bir vasodilatasyon üretti. Bu bulgular, sGC'nin beyin arteri oluklarında işlevsel olarak önemli olduğunu göstermektedir. Ayrıca, endotel tarafından üretilen NO'yu uyaran aketilkolin (acetylcholine), ODQ ile engellenen bir vasodilatasyon üretti. Örneğin, 1 mikroM aketilkolin, ODQ (10 mikroM) yokluğunda ve varlığında sırasıyla 34 +/- 7 ve 5 +/- 1% oranında beyin arteri oluklarını genişletti. Arteri oluklarının, nitrik oksit bağışçısı olan sodyum nitroprussit (1 mikroM) ile yanıtı, ODQ ile yaklaşık %80 engellendi, ancak 17-ODYA (10 mikroM) veya clotrimazol (10 mikroM) ile etkilenmedi, bu da sitokrom P450 yolunu inhibe edenler. Bu nedenle, exogen olarak uygulanan ve endojen olarak üretilen NO'ya yanıt olarak beyin mikro dolaşımının genişlemesi, büyük ölçüde sGC'nin aktivitesine bağlıdır.


Noxa controls Mule-dependent Mcl-1 ubiquitination through the regulation of the Mcl-1/USP9X interaction.

Mcl-1 pro-yaşama proteininin seviyesi sıkı bir şekilde düzenlenir ve Mcl-1 ifadesinin indirgenmesi apoptoz sürecini destekler. Mcl-1, farklı BH3-sadece proteinlerle fiziksel olarak etkileşir; özellikle, Noxa Mcl-1 ifadesinin düzenlenmesinde rol oynar. Bu çalışmada, Noxa'nın mitokondrilerde Mcl-1'in parçalanmasını tetiklediğini gösterdik, çünkü Noxa bu bölmede yer alır. Noxa tarafından tetiklenen Mcl-1 parçalanması, Mcl-1'in polyubikuitinlenmesinden sorumlu E3 ligaz Mule'a ihtiyaç duyar. USP9X deubikuitinazın, Mcl-1 proteini dönüşümünde rol oynadığı son zamanlarda kanıtlandı, çünkü bu, Mcl-1'in parçalanmasını önlemek için bağlı ubiquitini kaldırır; bu nedenle, Noxa'nın deubikuitinasyon sürecini etkilediğini araştırdık. İlginç bir şekilde, Noxa aşırı ifadesi, USP9X/Mcl-1 etkileşiminin azalmasıyla birlikte Mcl-1'in polyubikuitinlenmiş formlarında artışa neden oldu. Ayrıca, Noxa aşırı ifadesi, Mule/Mcl-1 etkileşiminin artmasıyla paralel olarak Mule/USP9X kompleksinin oluşumunda azalmaya neden oldu. Bu değişiklikler, proteaz makine tarafından Mcl-1'in parçalanmasına yol açar. Noxa'nın Mcl-1'in proteazsal parçalanmasını düzenlemedeki rolü, bu sürecin çoklu etkileşimlerle yönetildiği karmaşıklığı ekler.


Paediatric HIV infection.

2000 yılına kadar, altı milyon hamile kadın ve beş ila on milyon HIV-1'e bulaşmış çocuk olacak. Müdahale stratejileri planlandı ve bazı durumlarda zaten başladı. Zamanında ve maliyet etkin bir strateji, HIV-1'e bulaşmış bireylerin çoğunun gelişmekte olan ülkelerde yaşadığını göz önünde bulundurmalıdır. HIV-1'in anne-çocuk bulaşımını etkileyen immünolojik ve virologik faktörler üzerine daha fazla çalışma, etkilenen çocuklarda farklı hastalık ilerlemesi üzerine ve geçici enfeksiyon üzerine gereklidir.


Potential role of NF-kappaB in adult neural stem cells: the underrated steersman?

Sinir hücresi kök hücreleri, nöron ve glial hücrelerin öncülleridir. Beyin gelişimi sırasında bu hücreler çoğalır, göç eder ve belirli hatlara farklılaşır. Son zamanlarda, yetişkin merkezi sinir sistemindeki sinir hücresi kök hücreleri de tanımlanmıştır. Bu faktörlerin çoğalması, göçü ve farklılaşmasını düzenleyen birçok çözünür faktör hakkında bilgiler ortaya çıkmaktadır. Bununla birlikte, bu faktörlerin aşağı akış sinyal iletimi mekanizmaları daha az net. Burada, bu kritik sinyal iletimi süreçlerinde yeni bir merkezi rol için potansiyel kanıtları gözden geçiriyoruz. NF-kappaB, nöronlar, glial hücreler ve sinir hücresi kök hücrelerinde tespit edilen indüklenebilir bir transkripsiyon faktörüdür. NF-kappaB, David Baltimore'un laboratuvarı tarafından lenfositlerde bir transkripsiyon faktörü olarak keşfedilmiştir. NF-kappaB, iltihaplanma ve doğal bağışıklık, gelişim, apoptoz ve anti-apoptoz gibi birçok biyolojik süreçte rol oynar. Son zamanlarda, NF-kappaB ailesinin üyelerinin nöronlar, glial hücreler ve sinir hücresi kök hücreleri tarafından yaygın olarak ifade edildiği gösterilmiştir. Sinir sisteminde, NF-kappaB nöronal plastisite, öğrenme, bellek konsolidasyonu, nöroproteksiyon ve nörodejenerasyonda kritik bir rol oynar. Son veriler, NF-kappaB'nin sinir hücresi kök hücrelerinin çoğalması, göçü ve farklılaşmasında önemli bir rol oynadığını öne sürmektedir. NF-kappaB, üç alt birimden oluşur: iki DNA bağlama ve bir baskılayıcı alt birim. NF-kappaB'nin aktivasyonu sitoplazmada gerçekleşir ve baskılayıcı alt birimin parçalanmasına yol açarak DNA bağlama alt birimlerinin nükleer içeriğe girmesine olanak tanır. Nükleusta, birkaç hedef genin etkinleştirilmesi mümkündür. Bu incelemede, sinir hücresi kök hücreleri üzerindeki çok yönlü NF-kappaB etkisini açıklayan bir model önermekteyiz. Ayrıca, beyin kanser kök hücrelerinde NF-kappaB'nin potansiyel rolünü tartışıyoruz.


Intrauterine factors and risk of breast cancer: a systematic review and meta-analysis of current evidence.

Arka plan: Gelişen kanıtlar, hamilelik öncesi deneyimin meme kanseri gelişme riskinde bir ilişki olduğunu öne sürmektedir. Potansiyel alt mekanizmalar, annenin endojen cinsel hormon ve büyüme hormonlarının miktarındaki varyasyon, germ hücre mutasyonları, kanser kök hücrelerinin oluşumu ve diğer genetik veya epigenetik olaylara dayanmaktadır. Hamilelik öncesi maruz kalmalar ve meme kanseri riski için mevcut verileri incelemiş ve nicel olarak özetlemiş olduk. YÖNTEMLER: Hamilelik öncesi faktörlerle meme kanseri riski arasındaki ilişkiyi değerlendiren çalışmaları sistematik olarak aradık. Her bir hamilelik öncesi faktörü, doğum ağırlığı, doğum boyu, ebeveynlerin doğumdaki yaşı, gebelik yaşı, dietilstilbestrol intrauterin maruziyeti, ikiz üyeliği, annenin preeklampsi veya eklampsisi ve diğer faktörler ayrı ayrı incelendi. BULGULAR: 1 Ekim 1980 ile 21 Haziran 2007 tarihleri arasında yayınlanan 57 çalışmayı belirledik. Doğum ağırlığı (relatif risk [RR] 1.15 [95% güven aralığı 1.09-1.21]), doğum boyu (1.28 [1.11-1.48]), annenin yaşı (1.13 [1.02-1.25]) ve babanın yaşı (1.12 [1.05-1.19]) ile meme kanseri riski artışı gözlemlendi. Annenin preeklampsi ve eklampsisi (0.48 [0.30-0.78]) ve ikiz üyeliği (0.93 [0.87-1.00]) ile meme kanseri riski azaldı. Gebelik yaşı (0.95 [0.71-1.26]) veya annenin dietilstilbestrol tedavisi (1.40 [0.86-2.28]) ile meme kanseri riski arasında ilişki bulunmadı. YORUM: intrauterin ortam, yetişkinlikte meme kanseri yatkınlığı gösteren kadınlara katkıda bulunur. Bu yatkınlığı yaratan intrauterin mekanizmaların açıklanması gerekmektedir.


Helicobacter hepaticus does not induce or potentiate colitis in interleukin-10-deficient mice.

Helikobakter hepatikus'un, çeşitli farklı fare modellerinde kolit, karaciğer iltihabı ve karaciğer hücreli kanseri indüklediği bildirilmiştir. Bu çalışmanın amacı, H. hepatikus'un monoasili farelerde kolit oluşturup oluşturmadığını ve spesifik patojen serbest (SPF) IL-10(-/-) farelerde koliti şiddetlendirdiğini belirlemektir. Mikrobiyolojik olarak steril IL-10(-/-) fareler, ya karışık genetik arka plana (C57BL/6 x 129/Ola) ya da inbreed (129/SvEv) olan fareler, oral beslenme ve rektal enemalar yoluyla H. hepatikus ATCC 51448 ile monoasili hale getirildi. İkinci bir deneyde, mikrobiyolojik olarak steril IL-10(-/-) fareler, SPF farelerin dışkısından, endojen H. hepatikus'u barındıran ya da barındırmayan farelerle kolonize edildi. 7-9 hafta kolonizasyonun ardından, kilo kaybı ve ölüm oranı değerlendirildi, kolon histolojisi ve IL-12 salgısı için izole edildi ve mesenterik lenf düğümü hücreleri T hücre aktivasyon işaretleri için incelendi. Bulgulara göre, H. hepatikus ile en fazla 16 hafta monoasili hale getirilen IL-10(-/-) farelerde neredeyse hiç histolojik kolit veya artan IL-12 üretimi gözlemlenmedi. SPF IL-10-eksik farelerde, H. hepatikus ile ya da olmadan, kilo kaybı, ölüm oranı, histolojik puanlar, kolonik IL-12 salgısı veya T hücre aktivasyonu açısından önemli bir fark gözlemlenmedi. Sonuç olarak, H. hepatikus'un, genetik olarak hassas ev sahiplerinde koliti indüklemediğini ve bu nedenle koliti tetiklemek için gerekli olmadığını düşünüyoruz.


Metabolic interplay between glycolysis and mitochondrial oxidation: The reverse Warburg effect and its therapeutic implication.

Aerobik glikoliz, yani Warburg etkisi, hepatoselüler karcinomun agresif fenotipine katkıda bulunabilir. Ancak, artan kanıtlar, Warburg etkisinin sınırlamalarını vurgulamaktadır, örneğin, kanser hücrelerinde yüksek mitokondriel solunum ve düşük glikoliz oranları. Bu tür Warburg etkisine ilişkin çelişkili fenomenleri açıklamak için, glikolitik ve oksidatif hücreler arasında bir metabolik etkileşim önerildi, yani "ters Warburg etkisi". Aerobik glikoliz, tümörün çevrelediği stromal bölmede de meydana gelebilir; bu nedenle, stromal hücreler kanser hücrelerine laktat sağlar ve bu etkileşim, tümör mikro ortamında asidik bir koşulun oluşmasını engeller. Bu kavram, tümörlerde büyük bir heterojenlik sağlar, bu da hastalığı tek bir ajanla iyileştirmeyi zorlaştırır. Laktat şutları yoluyla metabolik esnekliği anlamak, hipoksik tümör mikro ortamına yönelik tedavilerin geliştirilmesi ve glikolitik inhibitörlerin sınırlamalarının aşılması konusunda yeni perspektifler sunar.


Enhanced waterlogging tolerance in barley by manipulation of expression of the N‐end rule pathway E3 ligase PROTEOLYSIS6

Artan tahıl toleransı (hipoksiye) sel sırasında bir gıda güvenliği ana hedefidir. Arabidopsis thaliana (L.) Heynh.’da, N-son kural yolu, bitkilerin hipoksiye yanıtlarını düzenleyerek grup VII etilen yanıt faktörü (ERFVII) transkripsiyon faktörlerinin kararlılığını kontrol eder, bu da amino terminal (Nt)-kistein (Cys) oksidasyon durumu tarafından kontrol edilir. Burada, çavdar (Hordeum vulgare L.) ERFVII BERF1'in in vitro N-son kural yolunun bir substrat olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, Nt-Cys'in hipoksiyi algılayan bir sensör olduğunu, su altında kalan transgenik bitkilerde oksijen sensör rapor protein MCGGAIL-GUS'un kararlılığının arttığını gösteriyoruz. N-son kural yolu N-tanımlayıcı E3 ligaz PROTEOLYSIS6 (HvPRT6) ifadesini azaltan transgenik çavdar bitkileri, hipoksiye ilişkili genlerin artmış ifadesi ve değiştirilmiş tohum çimlenme fenotipleri gösterdi. Ayrıca, su baskınına yanıt olarak, transgenik bitkiler sürdürülen kütük, artmış verim, klorofil korunması ve hipoksiye ilişkili genlerin artmış indüklenmesini gösterdi. HvPRT6 RNAi bitkileri, devam eden karanlıkta klorofil bozulmasının azaltılması da dahil olmak üzere, su baskını koşullarıyla sıklıkla ilişkili olan durumları da gösterdi. Çavdar TILLING hatları, HvPRT6'nın mutasyonlu alelleri de hipoksiye ilişkili genlerin artmış ifadesini ve RNAi hatlarına benzer fenotipleri gösterdi. Sonuç olarak, N-son kural yolu, çavdar ve diğer tahıllarda su baskınına karşı toleransı artırmak için önemli bir hedef olarak kabul edilir.


A SUMO-Dependent Protein Network Regulates Chromosome Congression during Oocyte Meiosis

*Caenorhabditis elegans* yumurta hücrelerinde meydana gelen meiosis sırasında, homolog kromozomlar arasında yer alan çok protein halkası kompleksi (RC), kromozom kongresyonunu kromokinezin KLP-19'un eylemiyle teşvik eder. Bazı RC bileşenleri bilinse de, RC montaj mekanizması belirsiz kalmıştır. Gösteriyoruz ki, SUMO E3 ligaz GEI-17/PIAS, KLP-19'un RC'ye toplanması için gereklidir ve proteomik analiz, KLP-19'u canlı ortamda SUMO alt ürünü olarak tanımladı. In vitro analizi, KLP-19'un GEI-17 bağımlı olarak verimli bir şekilde sumoylenmesini ortaya koydu, aynı zamanda GEI-17 kapsamlı oto-sumoylasyona uğrar. GEI-17 ve başka bir RC bileşeni, kinaz BUB-1, işlevsel SUMO etkileşim motifleri (SIM'ler) içerir, bu da onları SUMO değiştirilmiş proteinleri, örneğin KLP-19'u, RC'ye toplayabilmeleri için mümkün kılar. Bu nedenle, dinamik SUMO değiştirme ve RC bileşenlerinde bulunan SIM'ler, RC montajını kolaylaştıran bir SUMO-SIM ağı oluşturur. Sonuçlarımız, dinamik protein komplekslerinin montajını düzenlemede SUMO-SIM ağlarının önemini vurgular.


Prediagnostic levels of C-peptide, IGF-I, IGFBP -1, -2 and -3 and risk of endometrial cancer.

Kronik hiperinsülinemi ile ilişkili koşullar, örneğin obezite, insülin bağımlı olmayan diyabet melitüsü ve polikistik over sendromu, endometrium kanseri riskinin artmasıyla bağlantılıdır. Kan içindeki IGF-I seviyelerinin yükselmesi ve IGF bağlayıcı proteinlerin (IGFBP) düşmesi, genellikle refahlı toplumlarda sık görülen birkaç kanser türünün riskini artırdığını göstermiştir. İlk kez, bir ileri araştırma içinde, ön tanısal kan C-peptit (pankreas insülin üretiminin bir işaretçisi), IGF-I, IGFBP-1, -2 ve -3 konsantrasyonlarının endometrium kanseri riski ile ilişkisini inceledik. New York (ABD), Umeå (İsveç) ve Milano (İtalya) şehirlerinde 3 kohort içinde yer alan bir vaka-kontrol çalışması içine entegre edildi. Çalışma, 166 primer invazif endometrium kanseri olan kadın ve 315 eşleşmiş kontrol dahil etti, bunlardan 44 vaka ve 78 kontrol konusu premenopozal olarak işe alım sırasında idi. Endometrium kanseri riski, C-peptit seviyelerinin artmasıyla arttı (ptrend = 0.0002), en üst beşincil için oranlı risk (OR) 4.76'ya (95% güven aralığı = 1.91-11.8) kadar çıktı. Bu ilişki, BMI ve diğer kafa karıştırıcı faktörler için ayarlandıktan sonra da devam etti [en üst beşincil için OR = 4.40 (1.65-11.7)]. IGFBP-1 seviyeleri endometrium kanseri ile ters orantılıydı [ptrend = 0.002; en üst beşincil OR = 0.30 (0.15-0.62)], ancak ilişki, kafa karıştırıcı faktörler için ayarlandıktan sonra zayıfladı ve istatistiksel olarak anlamlı olmadı [ptrend = 0.06; en üst beşincil OR = 0.49 (0.22-1.07)]. Risk, IGF-I, IGFBP-2 ve IGFBP-3 seviyeleriyle ilişkili değildi. Kronik hiperinsülinemi, artan dolaşımdaki C


Interactions between SRY and SOX genes in mammalian sex determination.

Y kromozomunda bulunan SRY geni, kesinlikle testis belirlemede rol oynar, ancak nasıl olduğu hala oldukça belirsizdir. Orijinal olarak, SRY'nin doğrudan testis belirleme yolundaki diğer genleri etkinleştirdiği düşünülüyordu. Bu makale, SRY'nin dolaylı olarak işlev gördüğünü öne süren alternatif bir hipotez sunar; SRY, ilişkili genler SOX3 (SRY'den evrimleşen) ve SOX9 (omurilikte gonad farklılaşmasında içten içe yer alan gibi görünen) ile etkileşime girerek. Özellikle, dişilerde SOX3'ün SOX9 işlevini engellediğini, ancak erkeklerde SRY'nin SOX3'ü engellediğini ve SOX9'un testis belirleyici rolünü gerçekleştirmesine izin verdiğini öneriyorum. Bu hipotez, XX ve XY bireylerinde bu üç genin eksikliği veya aşırı üretiminin fenotiplerini test edilebilir tahminler yapar ve SRY'nin yokluğunda transdiferansiyasyon gibi zor vakaları açıklayabilir. Hipotez ayrıca, günümüz memelilerinin baskın SRY cinsel belirleme sisteminin, SOX3 dozuna dayanan eski bir sistemden evrimleşebileceği bir yol da önerir.


Chromatin immunoprecipitation and microarray-based analysis of protein location

Genom çapında konum analizi, ayrıca ChIP-Chip olarak da bilinir, kromatin immünprecipitasyonu ve DNA mikroarray analizini birleştirerek, canlı hücrelerde meydana gelen protein-DNA etkileşimlerini belirler. Protein-DNA etkileşimleri, kimyasal çapraz bağlama yoluyla in vivo yakalanır. Hücre lizi, DNA parçalanması ve istenen proteinin immünaffinite saflaştırılması, bu proteinin ilişkili olduğu DNA parçalarının saflaştırılmasına neden olur. Zenginleştirilmiş DNA nüfusu, etiketlenir, farklı etiketlenmiş referans numuneyle birleştirilir ve DNA mikroarray'lerine uygulanır, böylece zenginleştirilmiş sinyaller tespit edilir. Çeşitli hesaplama ve biyoinformatik yaklaşımlar, zenginleştirilmiş ve referans kanallarını normalleştirmek, sinyalleri genomun mikroarray'lerde temsil edilen kısımlarına bağlamak, güvenilirlik ölçütleri sağlamak ve protein-genom işgal haritaları oluşturmak için uygulanır. Burada, hücrelerin çapraz bağlanmasından etiketli maddenin hibridizasyonuna kadar kullandığımız deneysel protokolleri ve bu protokollerin sonuçlara etkilediği yönlerdeki içgörülerimizi açıklıyoruz. Bu protokoller, yeterli hücre sayısının elde edilmesinden sonra yaklaşık 1 hafta içinde tamamlanır ve birçok farklı hücre ve dokuda sağlam ve yüksek kaliteli ChIP-Chip sonuçları üretmek için kullanılmıştır.


Spatial and temporal clusters of Barmah Forest virus disease in Queensland, Australia.

HEDEFI: Queensland, Avustralya'da Barmah Orman Virüsü (BFV) hastalığının mekansal ve zaman kümelerini belirlemek için coğrafi bilgi sistemleri ve mekansal tarama istatistiği (SaTScan) kullanmak.

YÖNTEMLER: Queensland Sağlık ve Avustralya İstatistik Bürosu'ndan, 1992-2008 yılları arasında Queensland'da BFV hastalığı vakaları, nüfus ve istatistiksel yerel alanlar (SLA) sınır verileri elde ettik. Retrospektif bir Poisson tabanlı analiz, SaTScan yazılımı ve yöntemi kullanılarak hem tamamen mekansal hem de mekansal-zaman BFV hastalığı yüksek oranlı kümeleri belirlemek için gerçekleştirildi. Bir mekansal küme boyutu, nüfusun bir yüzdesi ve 200 km yarıçapı ve 1 ila 12 ay arasında değişen zaman pencereleri (mekansal-zaman analizi için) seçildi.

SONUÇLAR: Mekansal tarama istatistiği, yaklaşık aynı konumda 23 SLA'yı içeren en muhtemel önemli tamamen mekansal bir küme ve 24 SLA'yı içeren en muhtemel önemli mekansal-zaman kümesini tespit etti. Her iki analizden de birkaç konumda önemli ikincil kümeler de belirlendi.

SONUÇ: Bu çalışma, Queensland, Avustralya'da istatistiksel olarak önemli BFV hastalığı kümelerinin varlığını kanıtlamaktadır. Çalışma ayrıca, devam eden gözetim verilerini analiz etmek için SaTScan'in önemini ve uygulanabilirliğini, Queensland, Avustralya'da etkili BFV hastalığı önleme ve kontrol stratejilerinin geliştirilmesine yardımcı olmak için kümeleri belirlemeye göstermiştir.


Surfactant Protein B Suppresses Lung Cancer Progression by Inhibiting Secretory Phospholipase A2 Activity and Arachidonic Acid Production

Arka Plan/Amaçlar: Radyoterapi, ileri evrede olmayan küçük hücreli akciğer kanseri (NSCLC) ve radyoreseans işlevi gibi cerrahi olarak erişilemeyen kanser türlerine uygulanan bir tedavi yöntemidir ve radyoterapi için kritik bir engel oluşturur. Bu çalışma, surfactant protein B (SP-B) tarafından düzenlenen radyoreseans mekanizmasını araştırmayı amaçlamaktadır. Yöntemler: Radyoreseansda SP-B'nin rolünü araştırmak için ΔSFTPB A549 hücre hattı oluşturulmuş ve SP-B ifadesi analiz edilmiştir. İyonizan radyasyona (IR) yanıt olarak, A549 ve NCI-H441 hücre hatlarında SP-B ifadesindeki değişiklikler incelenmiştir. NSCLC hücrelerinden elde edilen koşullu medya (CM), alt akışlı sinyal yolunu değerlendirmek için kullanılmıştır. SP-B'nin in vivo etkileri, CM'in intratumoral enjekte edildiği faren xenograft modeli aracılığıyla değerlendirilmiştir. Sonuçlar: NSCLC hücre hatları, IR'ye yanıt olarak, TGF-β sinyalizasyonunun düzenlemesiyle SP-B'nin azalmasını göstermiştir ve SP-B, hücre hayatta kalmasını ve epitel-mezanşim dönüşümünü uyarmıştır. İyileştirilmiş sPLA2, protein kinaz Cδ-MAPK sinyalizasyon yolunu artıran ve araşidonik asit üretimini artıran, radyasyonlu hücrelerden elde edilen CM ile tedavi edilmiştir. Faren xenograft modeli aracılığıyla SP-B'nin in vivo rollerini doğruladık. Sonuç: Sonuçlar, NSCLC'nin radyasyonla ilişkili metastatik dönüşümünde SP-B'nin indirgenmesinin rolüne ışık tutmuştur ve NSCLC ilerlemesini baskılayan SP-B'nin kanıtlarını sağlamıştır.


Liraglutide improves hippocampal synaptic plasticity associated with increased expression of Mash1 in ob/ob mice

Amaç: Yüksek yağlı diyetin öğrenme ve hafıza oluşumu üzerinde zararlı etkileri vardır, bu da hipokampal işlev bozukluğuyla ilişkilidir. Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) sinyalizasyonunun aktivasyonu, obezite-diyabetin bilişsel işlev üzerindeki zararlı etkilerini hafifletir; ancak bu yararlı eylemlerin altında yatan mekanizmalar net değildir. Bu çalışma, yetişkin obez diyabetli (ob/ob) farelerde günlük altçene altında GLP-1 mimetik Liraglutide'in sinaptik plastiklik, hipokampal gen ifadesi ve metabolik kontrolü üzerindeki etkilerini inceledi. Sonuçlar: Ob/ob farelerde alan CA1 tarafından tetiklenen uzun süreli potansiyel tamamen ortadan kalktı, ince kontrol farelerle karşılaştırıldığında. Zararlı LTP etkilerine Liraglutide ile (P<0.001) müdahale edildi. Liraglutide tedavisi gören fareler, ince kontrol farelerine kıyasla (P<0.01) daha üstün LTP profili gösterdi. Hipokampal beyin türetilmiş nörotrofik faktör ve nörotrofik tirozin kinaz reseptörü türü 2 ifadeleri önemli ölçüde farklı değildi, ancak sinaptofisin ve Mash1 azalmıştı. 21 gün boyunca Liraglutide tedavisi, ob/ob farelerde Mash1 ifadesini (2.0 kat; P<0.01) artırdı. Bu değişiklikler, kan şekeri (21% azalma; P<0.05) ve kan insülin konsantrasyonlarında önemli ölçüde iyileşme (2.1-3.3 kat; P<0.05-P<0.01) ile ilişkiliydi. Liraglutide ayrıca intraperitonal glikoz yükünden sonra glikozik dalgalanmayı (alan altı eğrisi (AUC) değerleri: %22; P<0.05) ve glikozun insüline yanıtını (AUC değerleri: 1.6 kat; P<0.05) önemli ölçüde azalttı. Oksijen tüketimi, karbondioksit üretimi, solunum değişim oranı ve enerji harcaması Liraglutide tedavisiyle değişmedi. 21. günde, birikmiş gıda alımı (32% azalma; P<