Datasets:
2ndBestKiller
/
GER_DrugTestWithClassLabels

Dataset card Data Studio Files
xet
Community
1
tokens
list
iob_tags
list
ner_tags
list
[ "Plausibilitaet" ]
[ "O" ]
[ 0 ]
[ "Kimmel", ",", "S.E.", "et", "al.", ",", "J.", "Am", ".", "Coll", ".", "Cardiol", ".", "43", ",", "985", "-", "990", "(", "2004", ")" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "und", "Naproxen", "beschrieben", ",", "zu", "vielen", "nicht-steroidalen" ]
[ "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Tolstoi", ",", "L.G.", "et", "al.", ",", "Hosp", ".", "Pharm", ".", "31", ",", "221", "-", "228", "(", "1996", ")" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "=", "=", "=", "Unterstuetzende", "Massnahmen", "=", "=", "=" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Antiphlogistika", "liegen", "keine", "oder", "widerspruechliche", "Daten", "vor", "." ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Ciclosporin", ",", "Tacrolimus", ",", "Heparinoide", ",", "Trimethoprim", ",", "Drospirenon", ")", "." ]
[ "B-DRUG", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "B-DRUG", "O", "O" ]
[ 1, 0, 1, 0, 0, 0, 1, 0, 1, 0, 0 ]
[ "Unter", "Therapie", "mit", "SGLT2-Hemmern", "kann", "es", "zu", "einer", "atypischen", "diabetischen", "Ketoazidose", "kommen", "114.", "Zu", "den", "Besonderheiten", "zählt", ",", "dass", "keine", "Ketonkörper", "im", "Urin", "nachweisbar", "sein", "müssen", "und", "die", "Blutglukose", "durch", "die", "vermehrte", "renale", "Ausscheidung", "nur", "mäßig", "erhöht", ",", "oder", "sogar", "normal", "sein", "kann", ".", "Beispiele", "für", "Risikosituationen", "und", "empfohlene", "Maßnahmen", "sind", "in", "der", "Mitteilung", "der", "Arzneimittelkommission", "der", "deutschen", "Ã", "„", "rzteschaft", "(", "AkdÃ", "„", ")", "im", "Ã", "„", "rzteblatt", "dargestellt", "114", "(", "siehe", "auch", "Anhang", "8)", ".", "Weitere", "Informationen", "und", "Angaben", "zur", "Häufigkeit", "sind", "im", "Assessment-Report", "der", "EMA", "zu", "finden", "177.", "Bei", "der", "Anwendung", "von", "SGLT2-Inhibitoren", "wurde", "in", "seltenen", "Fällen", "das", "Auftreten", "von", "Fournier-Gangränen", "(", "nekrotisierende", "Fasziitis", "des", "Perineums", ")", "beobachtet", ".", "Während", "von", "einer", "Fournier-Gangrän", "allgemein", "fast", "ausschließlich", "Männer", "betroffen", "sind", ",", "traten", "diese", "in", "Verbindung", "mit", "der", "SGLT2-Hemmer-Therapie", "auch", "bei", "Frauen", "auf", "178.", "Bei", "Verdacht", "auf", "eine", "Fournier-Gangrän", "ist", "die", "Gabe", "des", "SGLT2-Hemmers", "sofort", "zu", "beenden", "und", "akut", "eine", "adäquate", "Therapie", "einzuleiten", ".", "Bezogen", "auf", "die", "oben", "betrachteten", "Studien", "zu", "SGLT-2-Inhibitoren", "wurde", "das", "Auftreten", "von", "Fournier-Gangränen", "einzig", "in", "den", "Studien", "zu", "Dapagliflozin", "erwähnt", "(", "siehe", "oben", ")", ".", "Der", "SGLT2-Inhibitor", "Canagliflozin", "wurde", "durch", "Daten", "aus", "dem", "CANVAS-Programm", "mit", "einem", "erhöhten", "Risiko", "für", "Amputationen", "der", "unteren", "Extremität", "in", "Verbindung", "gebracht", "179,180.", "Auch", "wenn", "für", "Dapagliflozin", "und", "Empagliflozin", "ein", "erhöhtes", "Risiko", "bis", "dato", "nicht", "beobachtet", "worden", "war", ",", "empfahl", "der", "Ausschuss", "für", "Risikobewertung", "im", "Bereich", "der", "Pharmakovigilanz", "(", "Pharmacovigilance", "Risk", "Assessment", "Committee", ",", "PRAC", ")", "2017", "aufgrund", "nicht", "auszuschließender", "Gruppeneffekte", "und", "nicht", "vollständig", "vorliegender", "Daten", ",", "einen", "entsprechenden", "Warnhinweis", "in", "die", "Produktinformation", "der", "SGLT2-Inhibitoren", "aufzunehmen", "179.", "In", "den", "später", "veröffentlichten", "Studien", "DECLARE-TIMI", "58", "und", "CREDENCE", "war", "die", "Rate", "an", "Amputationen", "zwischen", "Behandlungs-", "und", "Placebo-Gruppe", "vergleichbar", "(", "Dapagliflozin", "1,4", "%", "vs.", "Placebo", "1,3", "%", ",", "Canagliflozin", "3,2", "%", "vs.", "Placebo", "2,9", "%", ")", ".", "Daten", "über", "Amputationen", "waren", "in", "der", "EMPA-REG-OUTCOME-Studie", "primär", "nicht", "erfasst", "worden", ",", "in", "einer", "post-hoc-Analyse", "zeigte", "sich", "kein", "klinisch", "relevanter", "Unterschied", "zwischen", "Empagliflozin", "(", "1,9", "%", ")", "und", "Placebo", "(", "1,8", "%", ")", "181.", "Es", "ist", "wichtig", ",", "alle", "Patientinnen", "unter", "Therapie", "mit", "SGLT2-Inhibitoren", "auf", "die", "routinemäßige", ",", "vorbeugende", "Fußpflege", "hinzuweisen", ".", "Die", "US-amerikanische", "FDA", "warnte", "2015", "in", "einer", "Mitteilung", "zur", "Sicherheit", "von", "Arzneimitteln", "(", "Drug", "Safety", "communication", ")", "vor", "einem", "erhöhten", "Risiko", "für", "Frakturen", "unter", "Therapie", "mit", "Canagliflozin", "und", "stellte", "auch", "Empagliflozin", "und", "Dapagliflozin", "unter", "besondere", "Beobachtung", "182.", "In", "den", "Risikomanagement-Plänen", "der", "EMA", "werden", "Knochenbrüche", "bei", "Canagliflozin", "als", "ein", "wichtiges", "identifiziertes", "Risiko", "aufgeführt", "und", "bei", "Empagliflozin", "als", "ein", "potentielles", "Risiko", "183,184.", "Für", "Dapagliflozin", "haben", "sich", "in", "der", "DECLARE-Studie", "keine", "Hinweise", "auf", "ein", "erhöhtes", "Risiko", "für", "Knochenbrüche", "unter", "Dapaglifozin", "im", "Vergleich", "zu", "Placebo", "ergeben", "170.", "GLP-1-Rezeptoragonisten", "ahmen", "die", "Wirkung", "des", "körpereigenen", "Hormons", "GLP-1", "(", "englisch", "Glucagon-like", "Peptide-1", ")", "nach", ",", "welches", "die", "glukoseabhängige", "Freisetzung", "von", "Insulin", "aus", "den", "ß-Zellen", "des", "Pankreas", "stimuliert", "und", "die", "Glukagon-Ausschüttung", "supprimiert", ".", "GLP-1", "bewirkt", "darüber", "hinaus", "eine", "Verzögerung", "der", "Magenentleerung", "und", "Appetithemmung", ",", "was", "zur", "Gewichtsabnahme", "beiträgt", ".", "Die", "zum", "Zeitpunkt", "der", "Bearbeitung", "zugelassenen", "Vertreter", "dieser", "Wirkstoffgruppe", "werden", "überwiegend", "als", "Injektion", "verabreicht", ".", "Semaglutid", "steht", "auch", "als", "Tablette", "zur", "Verfügung", ".", "5.5.4.1", "Evidenzbasis", "In", "der", "systematischen", "Literaturrecherche", "nach", "RCTs", ",", "die", "den", "Effekt", "der", "Therapie", "mit", "GLP-1-RA", "auf", "„harte“", "patientenrelevante", "klinische", "Endpunkte", "verglichen", ",", "wurden", "kardiovaskuläre", "Endpunktstudien", "zu", "Semaglutid", "(", "SUSTAIN6", "185", ",", "PIONEER", "6", "186", ")", ",", "Liraglutid", "(", "LEADER", "187", ")", ",", "Exenatid", "(", "EXSCEL", "188", ")", ",", "Albiglutid", "(", "Harmony", "Outcomes", "189", ")", ",", "Lixisenatid", "(", "ELIXA", "153", ")", "und", "Dulaglutid", "(", "REWIND", "152", ")", "identifiziert", ".", "Die", "Recherche", "war", "durch", "die", "Leitliniengruppe", "auf", "diese", "Substanzen", "eingegrenzt", "worden", ".", "Neben", "der", "initialen", "Recherche", "im", "März", "2018", "erfolgte", "eine", "Up-Date-Recherche", "im", "Dezember", "2019", ",", "um", "Studien", ",", "die", "im", "Laufe", "der", "Bearbeitung", "publiziert", "wurden", ",", "zu", "erfassen", ".", "Bis", "auf", "die", "REWIND-Studie", ",", "die", "als", "Ãœberlegenheitsstudie", "konzipiert", "war", ",", "waren", "alle", "Studien", "als", "Nicht-Unterlegenheitsstudien", "angelegt", "worden", ",", "um", "die", "kardiovaskuläre", "Unbedenklichkeit", "der", "GLP-1-RA", "nachzuweisen", ",", "wie", "es", "von", "den", "Zulassungsbehörden", "gefordert", "worden", "war", ".", "Der", "jeweilige", "GLP-1-Rezeptoragonist", "wurde", "gegen", "Placebo", "als", "Add-on", "zur", "Standardtherapie", "getestet", ".", "Die", "Standardtherapie", "durfte", "zum", "Erreichen", "regional", "geltender", "Zielwerte", "angepasst", "werden", ",", "um", "von", "der", "Glukoseeinstellung", "unabhängige", "Effekte", "zu", "beobachten", ".", "Die", "Grenze", "für", "Nicht-Unterlegenheit", "wurde", "in", "der", "SUSTAIN-6-", "und", "der", "PIONEER", "6-Studie", "bei", "<", "1,8", "als", "obere", "Grenze", "des", "95%-Konfidenzintervalls", "(", "95", "%", "KI", ")", "der", "Hazard", "Ratio", "(", "HR", ")", "festgesetzt", ",", "für", "Ãœberlegenheit", "bei", "<", "1,0", "185,186.", "In", "den", "anderen", "Studien", "lag", "die", "Grenze", "für", "Nicht-Unterlegenheit", "bei", "<", "1,3.", "Eine", "vergleichende", "Tabelle", "der", "kardiovaskulären", "Endpunktstudien", "zu", "GLP-1-RA", "zeigt", "Tabelle", "26.", "Die", "Einschlusskriterien", "und", "die", "Definition", "kardiovaskulärer", "Erkrankungen", "bzw.", "des", "kardiovaskulären", "Risikos", "waren", "in", "den", "Studien", "unterschiedlich", ".", "Dies", "erschwert", "die", "vergleichende", "Beurteilung", ".", "In", "der", "Studie", "zu", "Lixisenatid", "(", "ELIXA", ")", "wurden", "beispielsweise", "ausschließlich", "Menschen", "mit", "Typ-2-Diabetes", "und", "Myokardinfarkt", "bzw.", "Hospitalisierung", "aufgrund", "von", "instabiler", "Angina", "pectoris", "innerhalb", "der", "vorangegangenen", "180", "Tage", "betrachtet", ",", "während", "die", "Kriterien", "zur", "Definition", "einer", "manifesten", "kardiovaskulären", "Erkrankung", "in", "der", "SUSTAIN-", "und", "PIONEER-6-Studie", "(", "Semaglutid", ")", "z.", "B.", "formal", "bereits", "dann", "erfüllt", "waren", ",", "wenn", "das", "Alter", "der", "Probandin", "/", "des", "Probanden", "mindestens", "50", "Jahre", "betrug", "und", "die", "eGFR", "unter", "60", "ml", "/", "min", "/", "1,73", "m2", "lag", ".", "Bei", "der", "Beurteilung", "der", "Studienergebnisse", "sind", "diese", "Unterschiede", "zu", "berücksichtigen", ".", "Die", "Ergebnisse", "der", "Subgruppenanalysen", "waren", "nicht", "immer", "eindeutig", ".", "Beispielsweise", "reduzierten", "die", "Substanzen", "der", "Wirkstoffgruppe", "zwar", "renale", "Endpunkte", ",", "welche", "Patientengruppen", "aber", "am", "ehesten", "profitieren", ",", "lässt", "sich", "auf", "Basis", "der", "Subgruppenanalysen", "nicht", "eindeutig", "ableiten", "8.", "Weiterführende", "Informationen", "zu", "den", "Einschlusskriterien", "und", "Subgruppenanalysen", "und", "die", "Interpretation", "der", "Evidenz", "sind", "in", "Tabelle", "24", ",", "Kapitel", "5.4", "Rationale", "für", "den", "Algorithmus", "und", "in", "den", "Evidenztabellen", "im", "Leitlinienreport", ",", "2.", "Auflage", "zu", "finden", "8.", "Im", "Folgenden", "werden", "die", "Effektstärken", "für", "die", "von", "der", "Expertengruppe", "als", "relevant", "erachteten", "Outcomes", "für", "jeden", "Wirkstoff", "einzeln", "dargestellt", ".", "Ausführliche", "Informationen", "zu", "den", "Studien", ",", "siehe", "Evidenztabellen", "im", "Leitlinienreport", ",", "2.", "Auflage", "8.", "Liraglutid", "(", "LEADER", ")", "In", "der", "LEADER-Studie", "war", "die", "einmal", "tägliche", "Gabe", "von", "Liraglutid", "im", "Vergleich", "zu", "Placebo", "bezogen", "auf", "den", "primären", "Endpunkt", "(", "Komposit", "aus", "kardiovaskulärem", "Tod", ",", "nicht-tödlichem", "Herzinfarkt", "oder", "nicht-tödlichem", "Schlaganfall", ")", "in", "der", "hierarchischen", "Testung", "nicht", "unterlegen", "und", "knapp", "überlegen", "(", "Liraglutid", "13,0", "%", ",", "Placebo", "14,9", "%", ",", "HR", "0,87", "(", "95", "%", "KI", "0,78", ",", "0,97", ")", ")", "187.", "In", "der", "explorativen", "Analyse", "der", "Einzelkomponenten", "des", "Endpunktes", "waren", "in", "der", "Liraglutid-Gruppe", "kardiovaskuläre", "Todesfälle", "seltener", "als", "in", "der", "Placebo-Gruppe", "(", "4,7", "vs.", "6,0", "%", ",", "HR", "0,78", "(", "95", "%", "KI", "0,66", ",", "0,93", ")", ")", ".", "Die", "Anzahl", "nicht-tödlicher", "Herzinfarkte", "(", "Liraglutid", "6,0", "%", ",", "Placebo", "6,8", "%", ")", "und", "nicht-tödlicher", "Schlaganfälle", "(", "Liraglutid", "3,4", "%", ",", "Placebo", "3,8", "%", ")", "unterschied", "sich", "kaum", ".", "In", "der", "Analyse", "der", "Hospitalisierungen", "aufgrund", "von", "Herzinsuffizienz", "ließen", "sich", "keine", "signifikanten", "Unterschiede", "zwischen", "den", "Behandlungsgruppen", "feststellen", "(", "Liraglutid", "4,7", "%", ",", "Placebo", "5,3", "%", ",", "HR", "0,87", "(", "95", "%", "KI", "0,73", ",", "1,05", ")", ")", ".", "Es", "ergaben", "sich", "Hinweise", "auf", "eine", "geringere", "Gesamtmortalität", "unter", "Therapie", "mit", "Liraglutid", "(", "8,2", "%", "vs.", "9,6", "%", ",", "HR", "0,85", "(", "95", "%", "KI", "0,74", ",", "0,97", ")", ")", "und", "eine", "geringere", "Rate", "an", "Teilnehmerinnen", ",", "die", "den", "renalen", "Kompositendpunkt", "erreichten", "(", "5,7", "vs.", "7,2", "%", ",", "HR", "0,78", "(", "95", "%", "KI", "0,67", ",", "0,92", ")", ")", ".", "Laut", "statistischem", "Analyseplan", "waren", "diese", "Effekte", "als", "hypothesengenerierend", "zu", "werten", ".", "Die", "Rate", "an", "schweren", "Hypoglykämien", "war", "unter", "Placebo", "höher", "(", "153", "/", "4", "672", ",", "3,3", "%", ")", "als", "unter", "Liraglutid", "(", "114", "/", "4", "668", ",", "2,4", "%", ")", ".", "Gastrointestinale", "Nebenwirkungen", ",", "die", "zu", "einem", "anhaltenden", "Studienabbruch", "führten", ",", "wie", "Ãœbelkeit", "(", "1,6", "vs.", "0,4", "%", ")", ",", "Erbrechen", "(", "0,7", "vs.", "<", "0,1", "%", ")", "und", "Diarrhoe", "(", "0,6", "vs.", "0,1", "%", ")", "traten", "unter", "Therapie", "mit", "Liraglutid", "häufiger", "auf", "als", "unter", "Placebo", ".", "In", "Bezug", "auf", "akute", "Pankreatitiden", "war", "kein", "klinisch", "relevanter", "Unterschied", "nachweisbar", "(", "0,4", "vs.", "0,5", "%", ")", ".", "Die", "Gesamtrate", "an", "benignen", "und", "malignen", "Neoplasien", "war", "in", "der", "Liraglutid-Gruppe", "im", "Vergleich", "zur", "Placebo-Gruppe", "erhöht", ",", "der", "Unterschied", "war", "nicht", "signifikant", "(", "10,1", "vs.", "9,0", "%", ")", ".", "Akute", "Gallensteinleiden", "traten", "in", "der", "Behandlungsgruppe", "häufiger", "auf", "(", "Liraglutid", "3,1", "%", "vs.", "Placebo", "1,9", "%", ")", "187.", "In", "der", "Subgruppenanalyse", "bezogen", "auf", "den", "primären", "Endpunkt", "stratifiziert", "nach", "kardiovaskulärem", "Risiko", "bzw.", "Nierenfunktion", "fanden", "sich", "konsistent", "positive", "Effekte", "für", "Patientinnen", "mit", "kardiovaskulärer", "Erkrankung", "und", "Patientinnen", "mit", "einer", "eGFR", "<", "60", "ml", "/", "min", "/", "1,73", "m2.", "Patientinnen", "mit", "kardiovaskulären", "Risikofaktoren", "hatten", "in", "der", "Auswertung", "keinen", "Vorteil", "und", "für", "Patienten", "mit", "einer", "eGFR", "?", "60", "ml", "/", "min", "/", "1,73", "m2", "waren", "die", "Effekte", "nicht", "signifikant", "187.", "Exenatid", "(", "EXSCEL", ")", "In", "der", "EXSCEL-Studie", "war", "die", "einmal", "wöchentliche", "Gabe", "von", "Exenatid", "(", "2", "mg", ")", "im", "Vergleich", "zu", "Placebo", "bezogen", "auf", "den", "primären", "Kompositendpunkt", "aus", "kardiovaskulärem", "Tod", ",", "nicht-tödlichem", "Herzinfarkt", "und", "nicht-tödlichem", "Schlaganfall", "nicht", "unterlegen", "(", "Exenatid", "11,4", "%", "vs.", "Placebo", "12,2", "%", ",", "HR", "0,91", "(", "95", "%", "KI", "0,83", ",", "1,00", ")", ")", ",", "aber", "nicht", "überlegen", "188.", "In", "der", "explorativen", "Analyse", "der", "Einzelkomponenten", "des", "Endpunktes", "unterschieden", "sich", "die", "Behandlungs-", "und", "Placebo-Gruppe", "nicht", "wesentlich", "voneinander", "und", "auch", "ein", "signifikanter", "Vorteil", "in", "Bezug", "auf", "Krankenhauseinweisungen", "aufgrund", "von", "Herzinsuffizienz", "zeigte", "sich", "nicht", "(", "3,0", "%", "vs.", "3,1", "%", ")", ".", "Die", "Gesamtmortalität", "war", "in", "der", "Behandlungsgruppe", "niedriger", "(", "Exenatid", "6,9", "%", ",", "Placebo", "7,9", "%", ",", "HR", "0,86", "(", "95", "%", "KI", "0,77", ",", "0,97", ")", ")", "als", "in", "der", "PlaceboGruppe", ".", "Laut", "statistischem", "Analyseplan", "ist", "dieser", "Effekt", "als", "hypothesengenerierend", "zu", "werten", ".", "Ein", "renaler", "Kompositendpunkt", "wurde", "im", "Rahmen", "der", "Hauptpublikation", "nicht", "berichtet", ".", "Die", "Rate", "an", "Teilnehmerinnen", "mit", "terminaler", "Niereninsuffizienz", "im", "Studienverlauf", "wurden", "mit", "0,7", "%", "(", "Exenatide", "55", "/", "7", "344", ")", "und", "0,9", "%", "(", "Placebo", "65", "/", "7", "389", ")", "angegeben", ".", "Die", "Abbruchrate", "der", "Studienmedikation", "war", "sehr", "hoch", "und", "lag", "in", "beiden", "Gruppen", "bei", "über", "40", "%", "(", "Exenatid", "43,0", "%", ",", "Placebo", "45,2", "%", ")", ".", "Die", "angegebenen", "Gründe", "waren", "in", "beiden", "Gruppen", "ähnlich", "(", "Patientenentscheidung", ":", "Exenatid", "30,3", "%", ",", "Placebo", "32,0", "%", ")", "und", "die", "Rate", "an", "schweren", "unerwünschten", "Effekten", ",", "die", "zu", "einem", "Abbruch", "der", "Studienmedikation", "führten", ",", "traten", "in", "beiden", "Gruppen", "ähnlich", "oft", "auf", "(", "1,5", "%", "vs.", "1,4", "%", ")", ".", "Gastrointestinale", "Nebenwirkungen", "wie", "Ãœbelkeit", ",", "Erbrechen", "und", "Diarrhoe", "(", "Exenatid", "4,5", "%", ",", "Placebo", "1,5", "%", ")", "und", "Reaktionen", "an", "der", "Injektionsstelle", "(", "3,4", "%", "vs.", "1,8", "%", ")", "traten", "unter", "Exenatid", "häufiger", "auf", ".", "Die", "Anzahl", "an", "Patientinnen", ",", "bei", "denen", "im", "Rahmen", "der", "Studie", "mindestens", "eine", "schwere", "Hypoglykämie", "auftrat", ",", "wurde", "mit", "247", "(", "3,4", "%", ")", "in", "der", "Exenatid-", "und", "219", "(", "3,0", "%", ")", "für", "die", "Placebo-Gruppe", "angegeben", ".", "Die", "Raten", "an", "nicht-traumatischen", "Amputationen", "(", "jeweils", "1,7", "%", ")", "und", "Retinopathie", "(", "2,9", "%", "vs.", "3,2", "%", ")", "unterschieden", "sich", "in", "den", "Gruppen", "nicht", "wesentlich", "188.", "Semaglutid", "s.c", ".", "(", "SUSTAIN-6", ")", "Die", "SUSTAIN-6-Studie", "untersuchte", "den", "Effekt", "der", "Therapie", "mit", "einer", "einmal", "wöchentlichen", "Gabe", "von", "Semaglutid", "(", "0,5", "oder", "1", "mg", ")", "auf", "den", "primären", "Kompositendpunkt", "aus", "kardiovaskulärem", "Tod", ",", "nicht-tödlichem", "Herzinfarkt", "oder", "nicht-tödlichem", "Schlaganfall", "im", "Vergleich", "zu", "Placebo", "185.", "Zu", "Beginn", "war", "bei", "83", "%", "der", "Studienteilnehmerinnen", "eine", "manifeste", "kardiovaskuläre", "Erkrankung", ",", "eine", "chronische", "Nierenerkrankung", "oder", "beides", "bekannt", ".", "Der", "primäre", "Endpunkt", "trat", "in", "der", "Behandlungsgruppe", "seltener", "auf", "als", "unter", "Placebo", "(", "Semaglutid", "6,6", "%", ",", "Placebo", "8,9", "%", ",", "HR", "0,74", "(", "95", "%", "KI", "0,58", ",", "0,95", ")", ")", ".", "Die", "Testung", "auf", "Ãœberlegenheit", "war", "nicht", "präspezifiziert", "und", "nicht", "für", "multiples", "Testen", "angepasst", ".", "In", "der", "explorativen", "Analyse", "der", "Einzelkomponenten", "ergab", "sich", "der", "Hinweis", "auf", "eine", "geringere", "Rate", "an", "nichttödlichen", "Schlaganfällen", "in", "der", "Behandlungsgruppe", "(", "Semaglutid", "1,6", "%", ",", "Placebo", "2,7", "%", ",", "HR", "0,61", "(", "95", "%", "KI", "0,38", ",", "0,99", ")", ")", ".", "Bei", "kardiovaskulären", "Todesfällen", "(", "Semaglutid", "2,7", "%", ",", "Placebo", "2,8", "%", ",", "HR", "0,98", "(", "95", "%", "KI", "0,65", ",", "1,48", ")", ")", "und", "nichttödlichen", "Herzinfarkten", "(", "Semaglutid", "2,9", "%", ",", "Placebo", "3,9", "%", ",", "HR", "0,74", "(", "95", "%", "KI", "0,51", ",", "1,08", ")", ")", "zeigte", "sich", "in", "der", "Studie", "kein", "signifikanter", "Unterschied", ".", "Bezogen", "auf", "die", "Gesamtmortalität", "und", "Hospitalisierungen", "aufgrund", "von", "Herzinsuffizienz", "ergaben", "sich", "ebenfalls", "keine", "signifikanten", "Unterschiede", ".", "In", "der", "Behandlungsgruppe", "wurde", "der", "renale", "Kompositendpunkt", "(", "Makroalbuminurie", ",", "Verdopplung", "des", "Serum-Kreatinins", "und", "Kreatinin-Clearance", "von", "<", "45", "ml", "/", "min", "pro", "1,73", "m2", "oder", "Notwendigkeit", "eines", "Nierenersatzverfahrens", ")", "seltener", "erreicht", "als", "unter", "Placebo", "(", "3,8", "%", "vs.", "6,1", "%", ",", "HR", "0,64", "(", "95", "%", "KI", "0,46", ",", "0,88", ")", ")", ".", "Die", "Rate", "an", "retinalen", "Komplikationen", "war", "unter", "Therapie", "mit", "Semaglutid", "höher", "als", "unter", "Placebo", "(", "3,0", "%", "vs.", "1,8", "%", ",", "HR", "1,76", "(", "95", "%", "KI", "1,11", ",", "2,78", ")", ")", "(", "siehe", "auch", "Kapitel", "5.5.4.2", "Sicherheitsaspekte", "der", "GLP-1-RA", ")", ".", "Gastrointestinale", "Nebenwirkungen", "wie", "Diarrhoe", ",", "Ãœbelkeit", "und", "Erbrechen", "traten", "in", "der", "Therapiegruppe", "häufiger", "auf", "als", "unter", "Placebo", "(", "gastrointestinale", "Störungen", ":", "Semaglutid", "0,5", "mg", ":", "50,7", "%", ",", "Semaglutid", "1,0", "mg", ":", "52,3", "%", ",", "Placebo", "0,5", "mg", ":", "35,7", "%", ",", "Placebo", "1,0", "mg", ":", "35,2", "%", ")", "und", "führten", "häufiger", "zu", "einem", "Abbruch", "der", "Therapie", ".", "Es", "wurde", "unter", "Semaglutid", "im", "Vergleich", "zu", "Placebo", "eine", "höhere", "Abbruchrate", "beobachtet", "(", "Semaglutid", "0,5", "mg", ":", "19,9", "%", ",", "Semaglutid", "1,0", "mg", ":", "22,6", "%", ",", "Placebo", "0,5", "mg", ":", "18,3", "%", ",", "Placebo", "1,0", "mg", ":", "19,3", "%", ")", ",", "die", "zu", "einem", "großen", "Teil", "auf", "gastrointestinale", "Nebenwirkungen", "zurückzuführen", "war", ".", "Hinsichtlich", "Hypoglykämien", "(", "schwere", "oder", "symptomatische", "Hypoglykämien", ")", "wurden", "folgende", "Raten", "berichtet", ":", "Semaglutid", "0,5", "mg", ":", "23,1", "%", ",", "Semaglutid", "1,0", "mg", ":", "21,7", "%", ",", "Placebo", "0,5", "mg", ":", "21,5", "%", ",", "Placebo", "1,0", "mg", ":", "21,0", "%", "185.", "Semaglutid", "oral", "(", "PIONEER", "6", ")", "In", "der", "PIONEER-6-Studie", "war", "die", "orale", "Gabe", "von", "Semaglutid", "in", "Bezug", "auf", "den", "primären", "Kompositendpunkt", "(", "kardiovaskulärer", "Tod", ",", "nicht-tödlicher", "Schlaganfall", ",", "nicht", "tödlicher", "Myokardinfarkt", ")", "im", "Vergleich", "zu", "Placebo", "nicht", "unterlegen", "und", "in", "der", "hierarchischen", "Testung", "nicht", "überlegen", "(", "Semaglutid", "oral", "3,8", "%", ",", "Placebo", "4,8", "%", ",", "HR", "0,79", "(", "95", "%", "KI", "0,57", ",", "1,11", ")", ")", "186.", "Zu", "Studienbeginn", "waren", "bei", "84,7", "%", "der", "Probandinnen", "eine", "manifeste", "kardiovaskuläre", "Erkrankung", ",", "eine", "chronische", "Nierenerkrankung", "oder", "beides", "bekannt", ".", "In", "der", "explorativen", "Analyse", "der", "Einzelkomponenten", "ergab", "sich", "der", "Hinweis", "auf", "eine", "geringere", "Rate", "an", "kardiovaskulären", "Todesfällen", "in", "der", "Semaglutid-Gruppe", "(", "Semaglutid", "oral", "0,9", "%", ",", "Placebo", "1,9", "%", ",", "HR", "0,49", "(", "95", "%", "KI", "0,27", ",", "0,92", ")", ")", ",", "während", "sich", "für", "nicht-tödliche", "Herzinfarkte", "und", "nicht-tödliche", "Schlaganfälle", "in", "der", "Studie", "keine", "signifikanten", "Unterschiede", "nachweisen", "ließen", "(", "nicht-tödliche", "Herzinfarkte", ":", "Semaglutid", "oral", "2,3", "%", ",", "Placebo", "1,9", "%", ",", "HR", "1,18", "(", "95", "%", "KI", "0,73", ",", "1,90", ")", ",", "nicht-tödliche", "Schlaganfälle", ":", "Semaglutid", "oral", "0,8", "%", ",", "Placebo", "1,0", "%", ",", "HR", "0,74", "(", "95", "%", "KI", "0,35", ",", "1,57", ")", ")", ".", "Die", "Gesamtmortalität", "war", "in", "der", "Semaglutid-Gruppe", "niedriger", "(", "1,4", "%", ")", "als", "in", "der", "Placebo-Gruppe", "(", "2,8", "%", ")", "(", "HR", "0,51", "(", "95", "%", "KI", "0,31", ",", "0,84", ")", ")", ".", "Bezogen", "auf", "Herzinsuffizienz-bedingte", "Hospitalisierungen", "war", "kein", "signifikanter", "Unterschied", "nachweisbar", ".", "Diese", "Ergebnisse", "sind", "nach", "statistischem", "Analyseplan", "als", "hypothesengenerierend", "zu", "werten", ".", "Ein", "renaler", "Kompositendpunkt", "wurde", "in", "der", "Hauptpublikation", "nicht", "berichtet", ".", "Die", "Rate", "an", "unerwünschten", "renalen", "Nebenwirkungen", "war", "in", "der", "Behandlungsgruppe", "nicht", "höher", "als", "in", "der", "PlaceboGruppe", "(", "akute", "Nierenschädigung", ":", "Semaglutid", "oral", "2,0", "%", ",", "Placebo", "2,3", "%", ")", ".", "Die", "Rate", "an", "Retinopathien", "und", "damit", "zusammenhängenden", "Komplikationen", "lag", "in", "der", "Behandlungsgruppe", "bei", "7,1", "%", ",", "in", "der", "Placebo-Gruppe", "bei", "6,3", "%", ".", "Patientinnen", "mit", "proliferativer", "Retinopathie", "oder", "Makulopathie", "mit", "akuter", "Behandlungsindikation", "waren", "von", "der", "Studie", "ausgeschlossen", "worden", ".", "Gastrointestinale", "Nebenwirkungen", ",", "die", "zu", "einem", "Therapieabbruch", "führten", "(", "vorrangig", "Ãœbelkeit", ",", "Erbrechen", "und", "Diarrhoe", ")", ",", "traten", "in", "der", "Therapiegruppe", "häufiger", "auf", "als", "unter", "Placebo", "(", "Gastrointestinale", "Störungen", ":", "Anzahl", "an", "Patientinnen", "mit", "mindestens", "einem", "Ereignis", ":", "Semaglutid", "oral", "6,8", "%", ",", "Placebo", "1,6", "%", ")", ".", "Insgesamt", "wurde", "unter", "Therapie", "mit", "Semaglutid", "eine", "höhere", "Abbruchrate", "durch", "unerwünschte", "Nebenwirkungen", "beobachtet", "als", "unter", "Placebo", "(", "11,6", "%", "vs.", "6,5", "%", ")", ".", "Es", "wurden", "mehr", "schwere", "Hypoglykämien", "in", "der", "Behandlungsgruppe", "berichtet", "(", "23", "/", "1", "591", "(", "1,4", "%", ")", ")", "als", "unter", "Placebo", "(", "13", "/", "1", "592", "(", "0,8", "%", ")", ")", ".", "Alle", "schweren", "Hypoglykämien", "traten", "bei", "Patientinnen", "auf", ",", "die", "gleichzeitig", "mit", "Insulin", "oder", "Sulfonylharnstoffen", "behandelt", "wurden", "186.", "Lixisenatid", "(", "ELIXA", ")", "In", "der", "ELIXA-Studie", "wurden", "6", "068", "Menschen", "mit", "Typ-2-Diabetes", "untersucht", ",", "die", "in", "den", "vergangenen", "180", "Tagen", "einen", "Myokardinfarkt", "erlitten", "hatten", "oder", "wegen", "instabiler", "Angina", "pectoris", "(", "AP", ")", "hospitalisiert", "worden", "waren", "153.", "Zusätzlich", "zu", "der", "regional", "geltenden", "Standardmedikation", "erhielten", "sie", "einmal", "täglich", "Lixisenatid", "oder", "Placebo", ".", "Für", "den", "primären", "Endpunkt", "aus", "kardiovaskulärem", "Tod", ",", "Myokardinfarkt", ",", "Schlaganfall", "oder", "Hospitalisierung", "aufgrund", "von", "instabiler", "AP", "konnte", "Nicht-Unterlegenheit", ",", "aber", "keine", "Ãœberlegenheit", "von", "Lixisenatid", "beobachtet", "werden", "(", "Lixisenatid", "13,4", "%", ",", "Placebo", "13,2", "%", ",", "HR", "1,02", "(", "95", "%", "KI", "0,89", ",", "1,17", ")", ")", ".", "Die", "explorative", "Analyse", "der", "Einzelkomponenten", "des", "Endpunktes", ",", "der", "Rate", "an", "Hospitalisierungen", "aufgrund", "von", "Herzinsuffizienz", "und", "der", "Gesamtmortalität", "zeigte", "keine", "relevanten", "Unterschiede", "zwischen", "den", "Gruppen", ".", "Ein", "renaler", "Kompositendpunkt", "wurde", "in", "der", "Hauptpublikation", "nicht", "berichtet", ".", "Die", "Gabe", "von", "Lixisenatid", "führte", "in", "der", "Studie", "signifikant", "häufiger", "zu", "unerwünschten", "Effekten", ",", "die", "einen", "Abbruch", "der", "Studienmedikation", "zur", "Folge", "hatten", "(", "11,4", "%", "vs.", "7,2", "%", ")", ".", "Häufigste", "Ursache", "waren", "gastrointestinale", "Nebenwirkungen", "(", "Lixisenatid", "4,9", "%", "vs.", "Placebo", "1,2", "%", ")", ".", "Die", "Abbruchrate", "der", "Studienmedikation", "lag", "insgesamt", "bei", "27,5", "%", "in", "der", "Lixisenatid-Gruppe", "und", "24,0", "%", "in", "der", "Placebo-Gruppe", ".", "Schwere", "Hypoglykämien", "mit", "Notwendigkeit", "der", "Fremdhilfe", "wurden", "häufiger", "in", "der", "Placebo-Gruppe", "angegeben", "(", "24", "Patientinnen", ",", "37", "Ereignisse", ")", "als", "in", "der", "Lixisenatid-Gruppe", "(", "14", "Patientinnen", ",", "16", "Ereignisse", ")", ".", "Es", "gab", "Unterschiede", "in", "den", "Baseline-Charakteristika", "zwischen", "der", "Behandlungs-", "und", "Placebo-Gruppe", "bezüglich", "des", "Alters", ",", "der", "eGFR", ",", "des", "HbA1c", "und", "der", "Rate", "an", "vorangegangenen", "Schlaganfällen", "153.", "Albiglutid", "(", "Harmony", "Outcomes", ")", "In", "der", "Harmony-Outcomes-Studie", "war", "die", "einmal", "wöchentliche", "Gabe", "von", "Albiglutid", "der", "Gabe", "von", "Placebo", "in", "Bezug", "auf", "den", "primären", "Kompositendpunkt", "aus", "kardiovaskulärem", "Tod", ",", "nicht-tödlichem", "Herzinfarkt", "oder", "nicht-tödlichem", "Schlaganfall", "in", "der", "hierarchischen", "Testung", "nicht", "unterlegen", "und", "überlegen", "(", "Albiglutid", "7", "%", ",", "Placebo", "9", "%", ",", "HR", "0,78", "(", "95", "%", "KI", "0,68", ",", "0,90", ")", ")", "189.", "Die", "explorative", "Betrachtung", "der", "Einzelkomponenten", "ergab", "unter", "Therapie", "mit", "Albiglutid", "bei", "tödlichen", "und", "nicht-tödlichen", "Herzinfarkten", "eine", "geringere", "Rate", "als", "unter", "Placebo-Gabe", "(", "4", "%", "vs.", "5", "%", ")", ".", "Tödliche", "und", "nicht-tödliche", "Schlaganfälle", "(", "jeweils", "2", "%", ")", "sowie", "kardiovaskuläre", "Todesfälle", "(", "jeweils", "3", "%", ")", "traten", "in", "beiden", "Gruppen", "ähnlich", "häufig", "auf", ".", "Auch", "in", "Bezug", "auf", "die", "Gesamtmortalität", "unterschieden", "sich", "die", "Gruppen", "nicht", "wesentlich", ".", "Für", "den", "Kompositendpunkt", "aus", "kardiovaskulärem", "Tod", "und", "Hospitalisierungen", "aufgrund", "von", "Herzinsuffizienz", "ergab", "sich", "zwischen", "den", "Gruppen", "kein", "signifikanter", "Unterschied", ".", "Ein", "renaler", "Kompositendpunkt", "wurde", "in", "der", "Publikation", "nicht", "berichtet", ".", "Schwere", "Hypoglykämien", "traten", "in", "der", "Albiglutid-Gruppe", "seltener", "auf", "als", "in", "der", "Placebo-Gruppe", "(", "31", "vs.", "55", "Patientinnen", ",", "HR", "0,56", "(", "95", "%", "KI", "0,36", ",", "0,87", ")", ")", ".", "Die", "Rate", "an", "schweren", "gastrointestinalen", "Ereignisse", "war", "zwischen", "den", "Gruppen", "vergleichbar", "(", "Albiglutid", "2", "%", ",", "Placebo", "2", "%", ",", "HR", "1,06", "(", "95", "%", "KI", "0,79", ",", "1,41", ")", ".", "Die", "Gabe", "von", "Albiglutid", "führte", "in", "der", "Studie", "häufiger", "zu", "Reaktionen", "an", "der", "Injektionsstelle", "(", "Albiglutid", "2", "%", ",", "Placebo", "1", "%", ")", ".", "Es", "ergaben", "sich", "keine", "relevanten", "Unterschiede", "in", "Bezug", "auf", "das", "Auftreten", "einer", "akuten", "Pankreatitis", "(", "Albiglutid", "10", "Patientinnen", "(", "<", "1", "%", ")", "vs.", "Placebo", "7", "Patientinnen", "(", "<", "1", "%", ")", ")", "oder", "eines", "Pankreaskarzinoms", "(", "6", "(", "<", "1", "%", ")", "vs.", "5", "Patientinnen", "(", "<", "1", "%", ")", ")", "189.", "Auf", "Antrag", "des", "pharmazeutischen", "Unternehmens", "wurde", "die", "europäische", "Marktzulassung", "von", "Albiglutid", "zum", "29.10.2018", "zurückgezogen", "190,191.", "Dulaglutid", "(", "REWIND", ")", "In", "der", "REWIND-Studie", "war", "die", "einmal", "wöchentliche", "Gabe", "von", "Dulaglutid", "Placebo", "in", "Bezug", "auf", "den", "primären", "Endpunkt", "(", "kardiovaskulärer", "Tod", ",", "nicht-tödlicher", "Herzinfarkt", "oder", "nicht-tödlicher", "Schlaganfall", ")", "überlegen", "(", "Dulaglutid", "12,0", "%", "vs.", "Placebo", "13,4", "%", ",", "HR", "0,88", "(", "95", "%", "KI", "0,79", ",", "0,99", ")", ")", "152.", "In", "der", "Analyse", "der", "Einzelkomponenten", "war", "die", "Rate", "an", "nicht-tödlichen", "Schlaganfällen", "(", "2,7", "%", "vs.", "3,5", "%", ")", "in", "der", "Dulaglutid-Gruppe", "verringert", ",", "während", "sich", "bezogen", "auf", "kardiovaskulären", "Tod", "(", "6,4", "%", "vs.", "7,0", "%", ")", "und", "nicht-tödlichen", "Herzinfarkt", "(", "4,1", "%", "vs.", "4,3", "%", ")", "keine", "klinisch", "relevanten", "Unterschiede", "ergaben", ".", "Alle", "weiteren", "Analysen", "sind", "als", "hypothesengenerierend", "zu", "werten", ".", "Bezogen", "auf", "die", "Endpunkte", "Gesamtmortalität", ",", "Hospitalisierungen", "aufgrund", "von", "Herzinsuffizienz", "oder", "dringende", "Visite", "aufgrund", "von", "Herzinsuffizienz", "waren", "kein", "signifikanter", "Unterschied", "zwischen", "den", "Gruppen", "nachweisbar", ".", "Ein", "renaler", "Kompositendpunkt", ",", "bestehend", "aus", "neu", "aufgetretener", "Makroalbuminurie", ",", "Verminderung", "der", "eGFR", "um", "mindestens", "30", "%", "des", "Ausgangswertes", "oder", "dauerhafter", "Nierenersatztherapie", ",", "wurde", "in", "der", "Dulaglutid-Gruppe", "seltener", "erreicht", "als", "unter", "Therapie", "mit", "Placebo", "(", "Dulaglutid", "848", "/", "4", "949", ",", "17,1", "%", "vs.", "Placebo", "970", "/", "4", "952", ",", "19,6", "%", ",", "HR", "0,85", "(", "95", "%", "KI", "0,77", ",", "0,93", ")", ")", ".", "Das", "Risiko", "für", "schwere", "Hypoglykämien", "unterschied", "sich", "zwischen", "den", "Gruppen", "nicht", "in", "klinisch", "relevantem", "Ausmaß", "(", "Dulaglutid", "1,3", "%", ",", "Placebo", "1,5", "%", ")", ".", "Alle", "gemeldeten", "gastrointestinalen", "Nebenwirkungen", "über", "den", "gesamten", "Studienverlauf", "wie", "Diarrhoe", ",", "Ãœbelkeit", "und", "Erbrechen", "traten", "in", "der", "Therapiegruppe", "häufiger", "auf", "als", "unter", "Placebo", "(", "47,4", "%", "vs.", "34,1", "%", ")", ".", "Bezüglich", "des", "Auftretens", "einer", "akuten", "Pankreatitis", ",", "eines", "Pankreaskarzinoms", "und", "jeglicher", "anderer", "Neoplasie", "ergaben", "sich", "keine", "signifikanten", "Unterschiede", "152.", "5.5.4.2", "Sicherheitsaspekte", "der", "GLP-1-RA", "Bei", "der", "Anwendung", "von", "Arzneimitteln", "sind", "jeweils", "die", "aktuellen", "Fachinformationen", "zu", "beachten", "(", "z.", "B.", "Anwendungsbeschränkung", "bei", "Niereninsuffizienz", ")", ".", "Ausgewählte", "Sicherheitsaspekte", ",", "Neben-", "und", "Wechselwirkungen", "werden", "hier", "entsprechend", "der", "Diskussion", "in", "der", "Arbeitsgruppe", "dargestellt", ".", "In", "allen", "oben", "genannten", "Studien", "wurde", "eine", "höhere", "Rate", "an", "gastrointestinalen", "Nebenwirkungen", "berichtet", ",", "als", "unter", "Therapie", "mit", "Placebo", ".", "In", "den", "Fachinformationen", "wird", "beschrieben", ",", "dass", "die", "Anwendung", "von", "GLP-1-RA", "mit", "gastrointestinalen", "Nebenwirkungen", "verbunden", "sein", "kann", "und", "ihre", "Anwendung", "mit", "dem", "Risiko", "für", "die", "Entwicklung", "einer", "akuten", "Pankreatitis", "assoziiert", "wird", ".", "Es", "wird", "empfohlen", ",", "dass", "Patientinnen", "über", "die", "charakteristischen", "Symptome", "einer", "akuten", "Pankreatitis", "informiert", "werden", "191–197.", "2013", "hatte", "die", "EMA", "eine", "Untersuchung", "zur", "Bewertung", "der", "Sicherheit", "von", "GLP-1-basierter", "Therapie", "in", "Auftrag", "gegeben", ",", "nachdem", "GLP-1-RA", "mit", "einer", "erhöhten", "Rate", "unerwünschter", "Effekte", "auf", "das", "Pankreas", "(", "Pankreatitis", ",", "histologische", "Veränderungen", ")", "in", "Verbindung", "gebracht", "worden", "waren", ".", "Anhand", "der", "vorliegenden", "Evidenz", "hatte", "sich", "für", "den", "Ausschuss", "für", "Arzneimittelsicherheit", "(", "Committee", "for", "Medicinal", "Products", "for", "Human", "Use", "(", "CHMP", ")", ")", "bezüglich", "Karzinomen", "des", "Pankreas", "kein", "Hinweis", "auf", "ein", "erhöhtes", "Risiko", "ergeben", "198.", "Allerdings", "war", "die", "Ereigniszahl", "für", "eine", "abschließende", "Bewertung", "zu", "gering", ".", "Auf", "Empfehlung", "des", "CHMP", "wurde", "die", "Inzidenz", "von", "Pankreastumoren", "und", "Karzinomen", "in", "gegenwärtig", "laufenden", "Studien", "zu", "DDP-4-Inhibitoren", "und", "GLP-1-RA", "untersucht", ".", "Das", "Risiko", "wurde", "auch", "explizit", "in", "den", "Studienprotokollen", "vermerkt", ".", "Das", "Risiko", "von", "Pankreaskarzinomen", "wird", "in", "den", "Risikomanagement-Plänen", "(", "RMP", ")", "der", "Zulassungsinhaber", "berücksichtigt", ".", "Retinale", "Komplikationen", "traten", "in", "der", "SUSTAIN-6-Studie", "in", "der", "Behandlungsgruppe", "häufiger", "auf", "als", "unter", "Placebo", "(", "siehe", "Absatz", "zu", "Semaglutid", "s.c", ".", "(", "SUSTAIN-6", ")", ")", ".", "Bei", "den", "insgesamt", "79", "von", "3", "297", "(", "2,4", "%", ")", "Teilnehmenden", "mit", "einer", "solchen", "Komplikation", "war", "bei", "66", "(", "83,5", "%", ")", "bereits", "zu", "Beginn", "eine", "Retinopathie", "bekannt", "(", "Semaglutid", "42", "/", "50", ",", "84", "%", ",", "Placebo", "24", "/", "29", ",", "82,8", "%", ")", "185.", "Daher", "ist", "es", "empfehlenswert", ",", "wie", "bei", "allen", "Patientinnen", "mit", "Retinopathie", ",", "auf", "die", "regelmäßigen", "augenärztlichen", "Kontrollen", "hinzuweisen", ".", "Eine", "zu", "schnelle", "Blutzuckersenkung", "im", "Rahmen", "der", "SUSTAIN-6-Studie", "wurde", "als", "mögliche", "Ursache", "für", "das", "vermehrte", "Auftreten", "diskutiert", "199.", "In", "der", "PIONEER-6-", "Studie", "(", "orales", "Semaglutid", ")", "waren", "Patientinnen", "mit", "proliferativer", "Retinopathie", "oder", "Makulopathie", "mit", "akuter", "Behandlungsindikation", "ausgeschlossen", "worden", ".", "Die", "Rate", "an", "Retinopathien", "und", "damit", "zusammenhängenden", "Komplikationen", "lag", "in", "der", "Behandlungsgruppe", "bei", "7,1", "%", ",", "in", "der", "Placebo-Gruppe", "bei", "6,3", "%", "186.", "Hinweise", "für", "eine", "mögliche", "Assoziation", "von", "Cholangiokarzinomen", "mit", "der", "Einnahme", "inkretinbasierter", "Arzneimittel", ",", "die", "sich", "aus", "einer", "Veröffentlichung", "einer", "Kohortenstudie", "ergeben", "hatten", "200", ",", "wurden", "in", "der", "Arzneimittelkommission", "der", "deutschen", "Ã", "„", "rzteschaft", "diskutiert", ".", "Aufgrund", "der", "weiten", "Konfidenzintervalle", "und", "der", "geringen", "mittleren", "Beobachtungszeit", "wird", "der", "kausale", "Zusammenhang", "als", "nicht", "sehr", "wahrscheinlich", "erachtet", ".", "Weitere", "Studien", "seien", "erforderlich", "201.", "In", "einer", "aktuellen", "Metaanalyse", "wurde", "die", "Assoziation", "zwischen", "GLP-1-RA", "und", "Erkrankungen", "der", "Gallenblase", "und", "Gallenwege", "in", "RCTs", "(", "76", "RCTs", ",", "n", "=", "103", "371", ")", "untersucht", "(", "AMSTAR-2-Kategorie", "moderat", ")", "202.", "Es", "wurde", "die", "Therapie", "mit", "GLP-1-RA", "in", "verschiedenen", "Indikationsgebieten", "betrachtet", "(", "z.", "B.", "Gewichtsreduktion", "13", "Studien", ",", "n", "=", "11", "281", ",", "Typ-2-Diabetes", "60", "Studien", "n", "=", "91", "599", ")", ".", "Bei", "Teilnehmenden", "unter", "Therapie", "mit", "GLP-1-RA", "wurde", "häufiger", "von", "Erkrankungen", "der", "Gallenblase", "und", "der", "Gallenwege", "berichtet", "als", "unter", "der", "Vergleichsintervention", "(", "GLP1-RA", "916", "/", "57", "856", "vs.", "Kontrolle", "544", "/", "45", "515", ",", "RR", "1,37", "(", "95", "%", "KI", "1,23", ",", "1,52", ")", ",", "I2=0", "%", ",", "76", "Studien", ",", "pSulfonylharnstoffe", "gehören", "zu", "den", "oralen", "Antidiabetika", "und", "erhöhen", "durch", "Blockade", "der", "Kalium-Kanäle", "in", "den", "ßZellen", "des", "Pankreas", "die", "Insulinfreisetzung", ".", "Im", "Algorithmus", "(", "Abbildung", "7", ")", "werden", "sie", "als", "eine", "Option", "in", "der", "zweiten", "oder", "dritten", "Stufe", "in", "Kombination", "mit", "Metformin", "genannt", ".", "5.5.5.1", "Evidenzbasis", "Ein", "in", "der", "strukturierten", "Suche", "identifizierter", "Cochrane-Review", "sowie", "der", "AHRQ-Report", "159,203", "untersuchen", "Sulfonylharnstoffe", "in", "der", "Indikation", ",", "wie", "sie", "im", "Algorithmus", "vorgesehen", "ist", ",", "also", "als", "Add-on", "zu", "Metformin", ".", "Der", "Cochrane-Review", "vergleicht", "die", "Kombinationstherapie", "von", "Metformin", "und", "Sulfonylharnstoffen", "(", "2.", "und", "3.", "Generation", ")", "mit", "Metformin", "als", "Monotherapie", "oder", "in", "Kombination", "mit", "anderen", "Antidiabetika", "203.", "In", "der", "Literaturrecherche", "werden", "auch", "Studien", "des", "AHRQ-Reviews", "159", "zu", "diesen", "Vergleichen", "berücksichtigt", ",", "allerdings", "werden", "hier", "nur", "Studien", "ab", "einer", "Behandlungsdauer", "von", "mehr", "als", "einem", "Jahr", "eingeschlossen", ",", "im", "AHRQ-Report", "waren", "es", "drei", "Monate", ".", "Keiner", "der", "Vergleiche", "in", "Bezug", "auf", "die", "in", "der", "Hauptanalyse", "betrachteten", "Endpunkte", "zeigt", "statistische", "Signifikanz", "(", "kardiovaskuläre", "und", "Gesamtmortalität", ",", "mikro-", "und", "makrovaskuläre", "Komplikationen", ",", "schwere", "unerwünschte", "Nebenwirkungen", ")", ".", "Konsistent", "zeigen", "sich", "in", "beiden", "Analysen", "ungünstige", "Effekte", "auf", "den", "Gewichtsverlauf", "für", "die", "Kombination", "aus", "Metformin", "plus", "Sulfonylharnstoff", "im", "Vergleich", "zu", "Metformin", "plus", "Placebo", ",", "GLP-1-RA", ",", "DPP-4-Inhibitoren", "oder", "SGLT2-Inhibitoren", ",", "sowie", "ein", "erhöhtes", "Risiko", "für", "Hypoglykämien", ".", "Gewichtszunahme", ":", "Unter", "der", "Kombinationstherapie", "aus", "Metformin", "und", "Sulfonylharnstoffen", "wurde", "in", "dem", "CochraneReview", "eine", "Gewichtszunahme", "beobachtet", ",", "während", "Teilnehmende", "unter", "den", "anderen", "Metformin-basierten", "Kombinationstherapien", "Gewicht", "abnahmen", ".", "Für", "die", "Gewichtsänderung", "lag", "die", "mittlere", "Differenz", "zwischen", "den", "Gruppen", "bei", "3,4", "kg", "(", "(", "95", "%", "KI", "1,4", ",", "5,4", "kg", ")", ",", "n", "=", "476", ",", "2", "Studien", ",", "I2", "=", "73", "%", ")", "für", "den", "Vergleich", "mit", "Metformin", "+", "Placebo", ",", "5,5", "kg", "(", "(", "95", "%", "KI", "3,6", ",", "7,5", "kg", ")", ",", "n", "=", "1", "777", ",", "5", "Studien", ",", "I2", "=", "91", "%", ")", "für", "den", "Vergleich", "mit", "Metformin", "+", "GLP-1-RA", ",", "2,15", "kg", "(", "(", "95", "%", "KI", "1,71", ",", "2,58", "kg", ")", ",", "n", "=", "10", "228", ",", "9", "Studien", ",", "I2", "=", "86", "%", ")", "für", "den", "Vergleich", "mit", "Metformin", "+", "DPP-4-inhibitoren", "und", "4,4", "kg", "(", "(", "95", "%", "KI", "4,1", ",", "4,8", "kg", ")", ",", "n", "=", "3", "249", ",", "3", "Studien", ",", "I2", "=", "0", "%", ")", "für", "den", "Vergleich", "zu", "Metformin", "+", "SGLT2-Inhibitoren", ".", "Einschränkend", "ist", "die", "teilweise", "große", "Heterogenität", "und", "niedrige", "Aussagesicherheit", "der", "Evidenz", "zu", "berücksichtigen", "203.", "Hypoglykämien", ":", "Das", "Risiko", "für", "milde", "bis", "moderate", "Hypoglykämien", "war", "in", "den", "Studien", "für", "die", "Kombinationstherapie", "aus", "Metformin", "und", "Sulfonylharnstoff", "im", "Vergleich", "zur", "Kombination", "aus", "Metformin", "und", "Placebo", "(", "29,1", "%", "vs.", "9,5", "%", ",", "RR", "3,93", "(", "95", "%", "KI", "0,71", ",", "21,88", ")", ",", "n", "=", "771", ",", "2", "Studien", ",", "I2", "=", "87", "%", ")", ",", "Metformin", "und", "GLP-1-RA", "(", "37,8", "%", "vs.", "11", "%", ",", "RR", "3,24", "(", "95", "%", "KI", "2,05", ",", "5,13", ")", ",", "n", "=", "2", "594", ",", "3", "Studien", ",", "I2", "=", "85", "%", ")", ",", "Metformin", "und", "DPP-4-Hemmer", "(", "30", "%", "vs.", "3,4", "%", ",", "RR", "7,42", "(", "95", "%", "KI", "4,77", ",", "11,53", ")", ",", "n", "=", "9", "973", ",", "7", "Studien", ",", "I2", "=", "84", "%", ")", "und", "Metformin", "und", "SGLT2-Inhibitoren", "(", "30,8", "%", "vs.", "5,4", "%", "(", "RR", "5,6", "(", "95", "%", "KI", "2,38", ",", "13,14", ")", ",", "n", "=", "3", "309", ",", "3", "Studien", ",", "I2", "=", "93", "%", ")", "erhöht", ".", "Einschränkend", "ist", "die", "große", "Heterogenität", "der", "Definitionen", "milder", "bis", "moderater", "Hypoglykämien", "zu", "berücksichtigen", ".", "Schwere", "Hypoglykämien", "traten", "unter", "Therapie", "mit", "Metformin", "und", "Sulfonylharnstoffen", "häufiger", "auf", "als", "unter", "Therapie", "mit", "Metformin", "plus", "DPP-4-Hemmern", "(", "1,0", "%", "vs.", "0,1", "%", ",", "RR", "8,04", "(", "95", "%", "KI", "3,31", ",", "19,53", ")", ",", "n", "=", "10", "691", ",", "8", "Studien", ",", "I2", "=", "0", "%", ")", "und", "Metformin", "plus", "SGLT2-Inhibitoren", "(", "1,4", "%", "vs.", "0,3", "%", ",", "RR", "6,16", "(", "95", "%", "KI", "2,92", ",", "12,97", ")", ",", "n", "=", "5", "134", ",", "4", "Studien", ",", "I2", "=", "0", "%", ")", ".", "Für", "die", "Vergleiche", "mit", "Metformin", "plus", "Placebo", "bzw.", "Metformin", "plus", "GLP-1-RA", "waren", "die", "Unterschiede", "nicht", "signifikant", ".", "Die", "Aussagesicherheit", "der", "Evidenz", "wurde", "von", "den", "Review-Autoren", "insgesamt", "als", "niedrig", "eingeschätzt", "203.", "Im", "AHRQ-Report", "wird", "berichtet", ",", "dass", "bei", "Teilnehmenden", "aus", "drei", "Studien", "(", "n", "=", "894", ")", "unter", "Kombinationstherapie", "aus", "Metformin", "und", "Sulfonylharnstoff", "das", "Gewicht", "konstant", "blieb", "oder", "im", "Verhältnis", "weniger", "stark", "anstieg", "als", "unter", "Kombination", "aus", "Metformin", "mit", "Mischinsulin", "oder", "Basalinsulin", "(", "Unterschied", "zwischen", "den", "Gruppen", "-0,67", "kg", "(", "95", "%", "KI", "-0,83", ",", "-0,51", "kg", ")", ",", "Aussagesicherheit", "der", "Evidenz", "niedrig", ")", "159.", "Die", "selektiv", "eingebrachte", "CAROLINA-Studie", ",", "die", "nach", "Abschluss", "der", "Recherche", "erschienen", "war", ",", "vergleicht", "den", "Sulfonylharnstoff", "Glimepirid", "mit", "dem", "aktiven", "Komparator", "Linagliptin", "(", "DPP-4-Hemmer", ")", "und", "findet", "keine", "Unterschiede", "in", "Bezug", "auf", "die", "kardiovaskuläre", "Sicherheit", "204.", "In", "der", "Studie", "wurden", "6", "042", "Teilnehmende", "mit", "relativ", "kurzer", "Diabetesdauer", "und", "erhöhtem", "kardiovaskulärem", "Risiko", "mit", "Linagliptin", "oder", "Glimepirid", "als", "Add-on", "zur", "Standardtherapie", "behandelt", "(", "Median", "Follow-up", "6,3", "Jahre", ")", ".", "In", "Bezug", "auf", "den", "primären", "Kompositendpunkt", "aus", "kardiovaskulärem", "Tod", ",", "nichttödlichem", "Myokardinfarkt", "und", "nicht-tödlichem", "Schlaganfall", "wurde", "Nicht-Unterlegenheit", "erreicht", "(", "Linagliptin", "356", "/", "3", "023", ",", "11,8", "%", ",", "Glimepirid", "362", "/", "3", "010", ",", "12", "%", ",", "HR", "0,98", "(", "95,47", "%", "KI", "0,84", ",", "1,14", ")", ")", ".", "Hypoglykämien", "traten", "in", "allen", "nach", "Schweregrad", "prädefinierten", "Kategorien", "unter", "Linagliptin", "seltener", "auf", "als", "unter", "Therapie", "mit", "Glimepirid", ".", "In", "der", "Linagliptin-Gruppe", "wurde", "mindestens", "eine", "hypoglykämische", "Episode", "bei", "320", "von", "3", "014", "Teilnehmenden", "beobachtet", "(", "10,6", "%", ")", ".", "In", "der", "Glimepirid-Gruppe", "waren", "es", "1", "132", "von", "3", "000", "(", "37,7", "%", ")", "(", "HR", "0,23", "(", "95", "%", "KI", "0,21", ",", "0,26", ")", ")", ".", "In", "Bezug", "auf", "den", "Gewichtsverlauf", "ergaben", "sich", "leichte", "Vorteile", "zugunsten", "der", "Linagliptin-Gruppe", "(", "gewichteter", "durchschnittlicher", "Unterschied", "zwischen", "den", "Gruppen", "-1,5", "kg", "(", "95", "%", "KI", "-1,80", ",", "-1,28", "kg", ")", ")", "204.", "Die", "Studie", "hatte", "ein", "überwiegend", "geringes", "Verzerrungsrisiko", "." ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 1, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Pharmakologischer", "Erhoehte", "Hyperkaliaemie-Gefahr" ]
[ "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0 ]
[ "Symptomatologie" ]
[ "O" ]
[ 0 ]
[ "PHARMAKOVIGILANZ", "TRANSPARENT" ]
[ "O", "O" ]
[ 0, 0 ]
[ "CSE-Hemmern", "moeglichst", "gemieden", "werden", "." ]
[ "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "einem", "Medikationsfehler", "anderer", "Art" ]
[ "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0 ]
[ "Orientierend", "kann", "die", "Hyperhidrose", "Quantifizierungsemiquantitiv", "am", "Ausmass", "der", "Schweissbildung", "an", "Hand-", "und", "Fussflaechen", "(", "H", ")", "sowie", "Achseln", "(", "A", ")", "in", "drei", "Schweregraderef", "name", "=", "awmf", " ", "eingeteilt", "werden", ":", "\n ", "class", "=", "wikitable" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "=", "=", "=", "Gliptine", "(", "DPP4-Inhibitoren", ")", "=", "=", "=" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Inhibitoren", ",", "nicht-steroidale", "Antiphlogistika", ",", "Ciclosporin", ",", "Tacrolimus", "," ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "B-DRUG", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 1, 0 ]
[ "mit", "150", "mg", "Glycyrrhizin", "taeglich", "die", "Kalium-Serumkonzentration", "von" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Pharmakologischer", "Verstaerkte", "Hepatotoxizitaet", "moeglich" ]
[ "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0 ]
[ "Kategorie", ":", "Antidiabetikum" ]
[ "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0 ]
[ "=", "=", "Ursachen", "=", "=" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Muskelschwaeche", ",", "Bradykardie", "und", "EKG-Veraenderungen", "." ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "In", "einem", "RCT", "an", "5", "047", "Personen", "mit", "Typ-2-Diabetes", "wurde", "der", "Nutzen", "einer", "Therapie", "mit", "Insulin", "(", "Insulin", "glargine", ")", ",", "einem", "Sulfonylharnstoff", "(", "Glimepirid", ")", ",", "einem", "GLP-1-RA", "(", "Liraglutid", ")", "und", "einem", "DPP-4-Inhibitor", "(", "Sitagliptin", ")", "jeweils", "in", "Kombination", "mit", "Metformin", "miteinander", "verglichen", ".", "Primärer", "Endpunkt", "war", "ein", "HbA1c-Wert", "?", "7,0", "%", "bzw.", "53", "mmol", "/", "mol", "168.", "Kardiovaskuläre", "Endpunkte", "und", "Mortalität", "wurden", "als", "präspezifizierte", "sekundäre", "Endpunkte", "betrachtet", "(", "durchschnittliches", "Follow-up", "5", "Jahre", ")", "167.", "Teilnehmende", "mit", "einer", "Diabetesdauer", "von", "weniger", "als", "10", "Jahren", "unter", "Monotherapie", "mit", "Metformin", "und", "HbA1c-Werten", "zwischen", "6,8", "und", "8,5", "%", "wurden", "zufällig", "den", "vier", "Therapiegruppen", "zugeteilt", ".", "Eine", "kardiovaskuläre", "Erkrankung", "lag", "bei", "6,6", "%", "der", "Teilnehmenden", "vor", ",", "der", "HbA1c-Wert", "lag", "zu", "beginn", "der", "Studie", "im", "Durchschnitt", "bei", "7,5", "±", "0,5", "%", "(", "58,3", "±", "5,3", "mmol", "/", "mol", ")", ".", "Der", "primäre", "Endpunkt", "(", "HbA1c-Wert", "?", "7,0", "%", "bzw.", "53", "mmol", "/", "mol", ")", "wurde", "unter", "Therapie", "mit", "Glargin", "(", "26,5", "pro", "100", "Patientenjahre", ")", "und", "Liraglutid", "(", "26,1", "pro", "100", "Pat.-Jahre", ")", "seltener", "erreicht", ",", "als", "unter", "Glimepirid", "(", "30,4", "pro", "100", "Pat.-Jahre", ")", "und", "Sitagliptin", "(", "38,1", "pro", "100", "Pat.-", "Jahre", ")", ".", "Die", "Leitliniengruppe", "schätzt", "die", "Aussagesicherheit", "der", "Evidenz", "als", "niedrig", "bis", "moderat", "ein", ".", "Einschränkend", "ist", "das", "Verzerrungsrisiko", "der", "Studie", "z.", "B.", "mit", "fehlender", "Verblindung", "zu", "berücksichtigen", ".", "Der", "absolute", "Unterschied", "der", "HbA1c-Werte", "zwischen", "den", "Gruppen", "war", "gering", "und", "nach", "4", "Jahren", "lag", "der", "durchschnittliche", "HbA1c-Wert", "in", "den", "Gruppen", "zwischen", "7,1", "%", "(", "Liraglutid", "und", "Glargin", ")", "und", "7,3", "%", "(", "Glimepirid", ")", ".", "Schwere", "Hypoglykämien", "waren", "selten", ",", "traten", "aber", "unter", "Glimepirid", "häufiger", "auf", "(", "2,2", "%", ")", "als", "unter", "Glargin", "(", "1,3", "%", ")", ",", "Liraglutid", "(", "1,0", "%", ")", "oder", "Sitagliptin", "(", "0,7", "%", ")", ".", "Eine", "Gewichtszunahme", "(", "?", "10", "%", "des", "Ausgangsgewichts", ")", "wurde", "unter", "Glargin", "(", "13,1", "%", ")", "und", "Glimepirid", "(", "12,1", "%", ")", "häufiger", "berichtet", "als", "unter", "Sitagliptin", "(", "9,1", "%", ")", "oder", "Liraglutid", "(", "6,1", "%", ")", ".", "Gastrointestinale", "Symptome", "waren", "unter", "Liraglutid", "am", "häufigsten", "(", "Liraglutid", "43,2", "%", ",", "Glargin", "35,7", "%", ",", "Glimepirid", "33,7", "%", ",", "Sitagliptin", "34,3", "%", ")", "168.", "Bezogen", "auf", "renale", "Endpunkte", "und", "MACE", "ergaben", "sich", "keine", "statistisch", "signifikanten", "Vorteile", "einer", "der", "medikamentösen", "Therapieoptionen", "im", "Vergleich", "zu", "einem", "der", "anderen", "Wirkstoffe", "oder", "zur", "Kombination", "der", "anderen", "Wirkstoffe", ".", "Unter", "Therapie", "mit", "Liraglutid", "traten", "kardiovaskuläre", "Erkrankungen", "seltener", "(", "83", "/", "1", "251", ",", "6,6", "%", ")", "auf", "als", "unter", "Sitagliptin", "(", "121", "/", "1", "264", ",", "9,6", "%", ")", ",", "Glimepirid", "(", "115", "/", "1", "247", ",", "9,2", "%", ")", "oder", "Glargine", "(", "113", "/", "1", "257", ",", "9,0", "%", ")", "(", "Liraglutid", "vs.", "Sitagliptin", ":", "HR", "0,68", "(", "95", "%", "KI", "0,51", ",", "0,90", ")", ",", "Liraglutid", "vs.", "Glimepirid", ":", "HR", "0,71", "(", "95", "%", "KI", "0,53", ",", "0,93", ")", ",", "Glargin", "vs.", "Liraglutid", ":", "HR", "1,37", "(", "1,03", ",", "1,82", ")", ")", ".", "Im", "Vergleich", "zur", "Kombination", "der", "drei", "anderen", "Wirkstoffe", "lag", "die", "HR", "für", "die", "Liraglutidgruppe", "bei", "0,71", "(", "95", "%", "KI", "0,56", ",", "0,9", ")", ")", "." ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "B-DRUG", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 1, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Antiphlogistikum", "und", "einem", "Diuretikum", "soll", "moeglichst", "vermieden" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Myopathie", "in", "der", "Vorgeschichte", "oder", "Familie", "und", "erhoehte" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "!", "--", "linked", "from", "redirect", "Methantheliniumbromid", "--", "\n ", "Salbei", ":", "keine", "kontrollierten", "Studien", ",", "allenfalls", "als", "adjuvante", "Therapie", "zu", "betrachten", "\n ", "AnticholinergikumAnticholinergika", ":", "Zwei", "Praeparate", "sind", "in", "Deutschland", "fuer", "die", "systemische", ",", "perorale", "Therapie", "der", "Hyperhidrose", "zugelassen", ":", "ref", "name", "=", "awmf", "\n ", "Methantheliniumbromid", ":", "Wirksam", "bei", "fokaler", "Hyperhidrose.refM.", "Hund", ",", "R.", "Sinkgraven", ",", "B.", "Rzany", ":", "Randomisierte", ",", "plazebokontrollierte", "Doppelblindstudie", "zur", "Wirksamkeitsbewertung", "und", "Sicherheit", "von", "Methantheliniumbromide", "(", "Vagantin", ")", "zur", "Behandlung", "der", "fokalen", "Hyperhidrose", ".", "In", ":", "J", "Dtsch", "Dermatol", "Ges", ".", "2", ",", "2004", ",", "S.", "343–349.ref", "\n ", "Bornaprin", ":", "Schwache", "Studienlage", ",", "die", "eine", "Wirksamkeit", "bei", "der", "axillaeren", ",", "nicht", "aber", "bei", "der", "Hyperhidrose", "der", "Hand-", "und", "Fussflaechen", ",", "nahelegt", ".", "\n ", "Psychopharmaka", ",", "Tranquilizer", ",", "Sedativa", "und", "Betablocker", ":", "nur", "kleinere", "Fallserien", ",", "keine", "kontrollierten", "Studien", "." ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Plausibilitaet" ]
[ "O" ]
[ 0 ]
[ "(", "0", ")", "beantwortet", "werden", "." ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "(", "Fertigspritzen", ",", "ALIUD", ")" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "borwertes", ",", "bei", "dem", "der", "Zeitpunkt", "seines", "Auftretens", "einen", "Zusammenhang", "mit", "der", "Gabe", "des" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "pharmakologisch" ]
[ "O" ]
[ 0 ]
[ "Risikofaktoren", "Blutung", "(", "intrakraniell", ")", ",", "Blutungsgefahr", "(", "durch", "Blutgefaesslaesion", ")", "," ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "4.", "Fuehren", "Sie", "eine", "pharmazeutische", "AMTS-Pruefung", "durch", ".", "Nutzen", "Sie", "fuer", "die" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Plasmakonzentrationen", "erhoehen", ".", "Obwohl", "in", "klinischen", "Studien" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Datenlage", "nicht", "ausreichend" ]
[ "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0 ]
[ "Vergiftung", "vorlag", ".", "Andere", "infrage", "kommende", "Ausloeser", "eines", "Komas", "(", "z.B.", "Apoplex", ",", "Hypoxie", "bei" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "ueberdosierung", "8", "7,3", "73", "67,0", "28", "25,7" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "=", "=", "=", "Primaere", "Hyperhidrose", "=", "=", "=" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "noch", "durch", "die", "Informationen", "erhaertet", "werden", ",", "ob", "sich", "die", "Intensitaet", "der", "Nebenwirkung", "durch", "Dosis-" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Monitoring" ]
[ "O" ]
[ 0 ]
[ "Mechanismus", "Additive", "Effekte", ":", "ACE-Hemmer", "reduzieren", "ueber", "eine", "Hemmung", "der" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "2.", "Schauen", "Sie", "sich", "die", "Ergebnisse", "des", "Interaktions-Checks", "und", "die", "Informationen" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Effekt", "(", "Kurzfassung", ")", "fuer", "gastrointestinale", "Ulzera" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "nicht", "sicher", "belegt", ".", "Die", "Beurteilung", "im", "Einzelfall", "wird", "oft", "durch", "unvollstaendige", "Informa-" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Fallberichte" ]
[ "O" ]
[ 0 ]
[ "Elsasser", ",", "G.N.", "et", "al.", ",", "J.", "Fam.", "Pract", ".", "27", ",", "221", "-", "222", "(", "1988", ")" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "steigen", ",", "besonders", "bei", "Patienten", "mit", "bereits", "eingeschraenkter" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "oder", "in", "Kombination", "ausgeloest", "sein", "koennen", ",", "wobei", "i.d.R.", "nicht", "belegt", "werden", "kann", ",", "welchen", "Anteil", "die" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "schwerwiegend", ")" ]
[ "O", "O" ]
[ 0, 0 ]
[ "Kurzzeittherapie", "auf", "Grund", "der", "langen", "Dauer", "der" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Bearbeitungsstand", "2021", "-", "05", "-", "15" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Patient", "(", "geriatrisch", ",", "ab", "75", "Jahre", ")" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "gegeben", "werden", "." ]
[ "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0 ]
[ "---" ]
[ "O" ]
[ 0 ]
[ "erhalten", "." ]
[ "O", "O" ]
[ 0, 0 ]
[ "Statine", "werden", "experimentell", "im", "Rahmen", "von", "kontrollierten", "Studien", "zur", "Immunmodulation", "eingesetzt", "." ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "4", ")", ".", "Eine", "plausible", "Absetzreaktion", "war", "bei", "acht", "Arzneimittel-UAW-Kombinationen", "dokumentiert", "." ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Dokumentationsbogen", "arzneimittelbezogener", "Probleme", "(", "ABP", ")", "." ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Antiphlogistika", "liegen", "keine", "oder", "widerspruechliche", "Daten", "vor", "." ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Effekt", "waehrend", "einer", "Therapie", "mit", "Lovastatin", ",", "Simvastatin", "oder" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "B-DRUG", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 1, 0 ]
[ "Haeufigkeit", "nicht", "bekannt" ]
[ "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0 ]
[ "Massnahmen", "Bei", "gelegentlicher", "Anwendung", "von", "Ibuprofen", "bzw.", "Dexibuprofen", "ist" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "B-DRUG", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 1, 0 ]
[ "Wirkung", "von", "niedrig", "dosierter", "Acetylsalicylsaeure", "(", "ASS", ")", "zur" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0 ]
[ "Zeitpunkt", "des", "erstmaligen", "Inverkehrbringens", "liegen", "jedoch", "nur", "Anwendungsdaten", "von", "durchschnittlich" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "enthalten", "." ]
[ "O", "O" ]
[ 0, 0 ]
[ "Bei", "Bedarf", "soll", "die", "Methotrexat-Dosis", "reduziert", "werden", ".", "\n ", "Methotrexat", ",", "hoeher", "dosiert", ":", "NSA", "duerfen", "nur", "mit", "Vorsicht" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Plausibilitaet" ]
[ "O" ]
[ 0 ]
[ "Im", "Gespraech", "erwaehnt", "er", ",", "dass", "er", "Ibuprofen", "fuer", "seine", "Frau", "gekauft", "hat", ".", "Er", "nimmt", "es" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "teln", ",", "welche", "Fragen", "bei", "den", "Fallbesprechungen", "aufkommen", "sowie", "welche", "Informationen", "und", "Kennt-" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Ausloeser", "einer", "generalisierten", "Hyperhidrose", "ohne", "eigenen", "Krankheitswert", "koennen", "koerperliche", "Anstrengung", "und", "das", "Schwitzen", "waehrend", "des", "FieberAbfieberns", "sein", "â€", "“", "beide", "im", "Sinne", "der", "Regulation", "der", "Koerpertemperatur", "(", "Thermoregulation", ")", ".", "Die", "bei", "Koerperarbeit", "entstehende", "Waerme", "wird", "durch", "eine", "Erhoehung", "der", "Schweissproduktion", "abgefuehrt", ",", "beim", "Abfiebern", "entspricht", "die", "aktuelle", "Koerperkerntemperatur", "(", "noch", ")", "nicht", "dem", "geforderten", "Sollwert", ",", "so", "dass", "auch", "hier", "die", "ueberschuessige", "Waerme", "an", "die", "Aussenwelt", "abgegeben", "werden", "muss", "." ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "verstarb", "die", "Patientin", ".", "Es", "bestand", "der", "Verdacht", "auf", "eine", "akute", "Lungenembolie", "oder", "einen", "akuten", "Myokardinfarkt", ".", "Eine" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Bei", "Bedarf", "soll", "die", "Methotrexat-Dosis", "reduziert", "werden", ".", "\n ", "Methotrexat", ",", "hoeher", "dosiert", ":", "NSA", "duerfen", "nur", "mit", "Vorsicht" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Allopurinol", "unumgaenglich", ",", "sollen", "das", "weisse", "Blutbild", "und", "das" ]
[ "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Henry", ",", "D.", "et", "al.", ",", "Gastroenterology", "105", ",", "1078", "-", "1088", "(", "1993", ")" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Ausgabe", "4", " ", "Dezember", "2014", "\n ", "PHARMAKOVIGILANZ", "TRANSPARENT" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Effekt", "(", "Kurzfassung", ")", "gastrointestinalen", "Blutungen" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Inhaltsstoff", "der", "Suessholzwurzel", ",", "aus", "der", "Lakritze", "hergestellt", "wird", "." ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Fallbeispiel", "Herr", "Gruen" ]
[ "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0 ]
[ "vor", "Patientengespraech" ]
[ "O", "O" ]
[ 0, 0 ]
[ "Grapefruitsaft", ",", "200", "ml", "dreimal", "taeglich", "fuer", "3", "Tage", ",", "erhoehte", "die", "AUC" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Wichtige", "Hinweise", "In", "Studien", "hatten", "erst", "Mengen", "von", "ueber", "4", "g", "getrocknetem", "Ingwer" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "B-DRUG" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 1 ]
[ "ja", "nein", "nicht", "beurteilbar" ]
[ "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0 ]
[ "EXPERTENWISSEN" ]
[ "O" ]
[ 0 ]
[ "=", "=", "=", "Amylin-Analoga", "=", "=", "=" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Fachinformation", "Micardis", ",", "Boehringer", "Ingelheim", "International" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Kreatinin-Clearance", "19", "ml", "min", "(", "vier", "Wochen", "vorher", "noch", "bei", "80,6", "ml", "min", ")", ",", "Haematokrit", "0,27", "l", " ", "l", ",", "Quick-Wert", "48", "%", "," ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DRUG", "O", "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 1, 0, 1, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Wechselwirkung", "sind", "gross", "." ]
[ "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0 ]
[ "Nebenwirkungen", "Arzneimittelwirkung", "(", "vermindert", ")", ",", "Nierenversagen", "(", "akut", ")", "," ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Applikation", "vor", "der", "Gabe", "von", "Fol-", "bzw.", "Folinsaeure", "empfohlen", ".", "Die" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Bei", "magensaftresistenten", "Ass-Praeparaten", "wird", "die", "zeitversetzte" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Skaerby", ",", "T.V.C.", "et", "al.", ",", "Leukemia", "20", ",", "1955", "-", "1962", "(", "2006", ")" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Keine", "Interaktion", "gefunden" ]
[ "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0 ]
[ "Mechanismus", "Unter", "nicht-steroidalen", "Antiphlogistika", "und", "COX-2-Hemmern", "steigt" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "und", "sechs", "aus", "Publikationen", ".", "In", "89", "Prozent", "(", "n=97", ")", "der", "Meldungen", "stuetzten", "sich", "die", "Informationen" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Reaktion", "?" ]
[ "O", "O" ]
[ 0, 0 ]
[ "Nebenwirkungen", "Gastrointestinalblutung", ",", "Gastrointestinalulkus" ]
[ "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0 ]
[ "wurden", "vereinzelt", "Blutungskomplikationen", "beschrieben", ",", "deren" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Derivaten", "wird", "Amlodipin", "anscheinend", "am", "geringsten", "durch" ]
[ "O", "O", "B-DRUG", "O", "B-DRUG", "O", "O" ]
[ 0, 0, 1, 0, 1, 0, 0 ]
[ "Pharmakologischer", "Erhoehte", "Inzidenz", "von", "Gastroduodenal-Ulzera", "und" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "=", "=", "=", "Schweregrad", "=", "=", "=" ]
[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0 ]
[ "Ramipril", "1A", "Pharma", "5", "mg", "Blutdruck" ]
[ "B-DRUG", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ 1, 0, 0, 0, 0, 0 ]