MSey/GGP_aligned · Datasets at Hugging Face

tokens listlengths 1 355	entities listlengths 1 355
[ "Da", "Stammzellen", "und", "ihre", "Differenzierung", "bzw", ".", "neoplastische", "Transformation", "in", "essenzieller", "Weise", "von", "der", "Regulation", "durch", "ihre", "Mikro-Umgebung", "abhängen", ",", "kommt", "interzellulärer", "Kommunikation", "und", "deren", "Signal-vermittelnden", "Reaktionswegen", "eine", "große", "Bedeutung", "zu", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Hier", "sind", "in", "Tiermodellen", "und", "in-vitro-Untersuchungen", "(", "auch", "an", "menschlichen", "Hautzellen", ")", ",", "im", "Zusammenhang", "mit", "BZK", "und", "Plattenepithelkarzinom", ",", "vor", "allem", "die", "WNT", "-", ",", "SHH", ",", "NOTCH", "-", "und", "EGFR-Signalübertragungswege", "hervorzuheben", "(", "s", ".", "Review", "[", "REF", "]", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Neben", "den", "oben", "beschriebenen", "Veränderungen", "im", "Hedgehog-Patched-Smoothened-Reaktionsweg", "fällt", "bei", "der", "BZK-Genetik", "auf", ",", "dass", "nur", "wenige", "numerische", "Chromosomen-Aberrationen", "in", "den", "Tumorzellen", "nachgewiesen", "werden", "können", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Jedoch", "zeichnen", "sich", "BZK", "durch", "eine", "ausgeprägte", "intra-tumorale", "Heterogenität", "aus", "." ]	[ "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O" ]
[ "In", "einer", "zytogenetischen", "Analyse", "von", "44", "BZK", "wurden", "in", "21", "Tumoren", "genetisch", "nicht", "verwandte", "Subklone", "und", "nur", "in", "10", "Tumoren", "genetisch", "verwandte", "Subklone", "gefunden", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Die", "Autoren", "folgern", "daraus", ",", "dass", "eine", "große", "Zahl", "von", "BZK", "multiklonalen", "Ursprungs", "ist", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Sie", "konnten", "weiterhin", "zeigen", ",", "dass", "ein", "größerer", "Anteil", "von", "BZK", "durch", "den", "Gewinn", "an", "Chromosomen", "18", ",", "X", ",", "7", "und", "9", "gekennzeichnet", "war", "und", "dass", "chromosomale", "Verluste", "häufig", "die", "distalen", "Bereiche", "der", "Chromosomen", "6q", ",", "13q", ",", "4q", ",", "1q", ",", "8q", "und", "9p", "betrafen", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Plattenepithelkarzinom", "(", "PEK", ")" ]	[ "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O" ]
[ "Das", "PEK", "hat", "als", "einziger", "Hautkrebs", "eine", "bekannte", "Vorstufe", ":" ]	[ "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O" ]
[ "die", "aktinische", "Keratose", "(", "AK", ",", "auch", "unter", "dem", "Begriff", "solare", "Keratose", "geführt", ")", "." ]	[ "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]
[ "Die", "AK", "stellt", "eine", "diskrete", ",", "intraepidermale", "Läsion", "dar", ",", "welche", "auf", "chronisch", "Sonnen", "-", "(", "UV", ")", "-", "exponierten", "Arealen", "–", "wie", "Gesicht", ",", "Kopfhaut", ",", "Lippen", ",", "Unterarmen", "und", "Händen", "–", "bei", "hellhäutigen", "Menschen", "mittleren", "und", "höheren", "Alters", "auftritt", "." ]	[ "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Kumulative", "UV-Exposition", "durch", "die", "Sonne", "wird", "als", "Hauptgrund", "für", "das", "Auftreten", "der", "AK", "angesehen", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Die", "Inzidenz", "der", "AK", "nimmt", "daher", "mit", "zunehmendem", "Alter", "zu", "." ]	[ "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Die", "AK", "stellt", "eine", "Vorstufe", "des", "Plattenepithelkarzinoms", "dar", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "der", "Literatur", "finden", "sich", "Konversions-Wahrscheinlichkeiten", ",", "d.h", ".", "Übergangs-Wahrscheinlichkeiten", "von", "AKs", "in", "invasive", "Plattenepithelkarzinom", ",", "in", "einem", "Bereich", "von", "<", "1", "%", "bis", "zu", "16", "%", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Im", "Einzelfall", "wurden", "sogar", "bis", "zu", "70", "%", "angegeben", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "einer", "neueren", "Arbeit", "von", "Criscione", "et", "al", ".", "(", "2009", ")", ",", "die", "prospektiv", "angelegt", "war", "und", "mehr", "als", "6.000", "Personen", "mit", "aktinischer", "Keratose", "einschloss", ",", "wird", "die", "Übergangs-Wahrscheinlichkeit", "AK", "in", "PEK", "mit", "nur", "0,06", "%", "angegeben", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Allerdings", "waren", "sechs", "Jahre", "nach", "Erstdiagnose", "einer", "aktinischen", "Keratose", "alle", "auftretenden", "PEK", "auf", "Basis", "einer", "AK", "entstanden", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Das", "Vorhandensein", "multipler", "aktinischer", "Keratosen", "über", "einen", "10", "-", "Jahresabschnitt", "ist", "mit", "einem", "Lebenszeitrisiko", "für", "die", "Entstehung", "eines", "PEK", "im", "Bereich", "von", "6", "-", "10", "%", "angegeben", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Die", "AK", "stellt", "als", "Merkmal", "einer", "erhöhten", "UV-Exposition", "einen", "wichtigen", "Risikofaktor", "für", "die", "Entstehung", "des", "PEK", "dar", "." ]	[ "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O" ]
[ "Das", "Risiko", ",", "an", "einem", "NMSC", "oder", "an", "einem", "MM", "zu", "erkranken", ",", "ist", "für", "Patienten", "mit", "AK", "sechs", "Mal", "größer", "als", "für", "solche", "ohne", "diese", "Läsion", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Die", "zugrunde", "liegenden", "Mechanismen", "für", "dieses", "erhöhte", "Hautkrebsrisiko", "sind", "derzeit", "jedoch", "nur", "unvollständig", "verstanden", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Weder", "ist", "für", "die", "AK", "hinreichend", "genau", "geklärt", ",", "wie", "hoch", "die", "Übergangswahrscheinlichkeit", "von", "AK", "in", "ein", "PEK", "oder", "andere", "Hautkrebsentitäten", "ist", "(", "s.o", ".", ")", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ",", "noch", "existieren", "bis", "jetzt", "belastbare", "molekularbiologische", "oder", "molekulargenetische", "Befunde", ",", "die", "belegen", "könnten", ",", "welche", "genetischen", "Alterationen", "den", "Übergang", "AK", "in", "PEK", "vorantreiben", "könnten", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Allerdings", "werden", "Hinweise", ",", "die", "zu", "belegen", "scheinen", ",", "dass", "eine", "maligne", "Progression", "von", "AK", "in", "das", "PEK", "stattfindet", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "von", "einigen", "Dermatologen", "und", "Dermato-Histopathologen", "in", "der", "Weise", "interpretiert", ",", "die", "AK", "per", "se", "als", "Plattenepithelkarzinom", ",", "welches", "sich", "auf", "eine", "epidermale", "Ausdehnung", "beschränkt", "(", "Carcinoma", "in-situ", ")", ",", "einzustufen", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "zu", "bezeichnen", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Feldmann", "und", "Fleischer", "kommen", "jedoch", "in", "einer", "neueren", "Arbeit", "nach", "Sichtung", "der", "Datenlage", "in", "der", "Literatur", "zu", "der", "Einschätzung", ",", "dass", "„", "Presently", "there", "is", "insufficient", "evidence", "to", "support", "the", "concept", "that", "AK", "is", "frank", "Plattenepithelkarzinoma", "“", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Neuere", "Arbeiten", "belegen", "aber", ",", "dass", "diese", "Sichtweise", "präzediert", "werden", "muss", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Die", "AK", "selbst", "kann", "in", "drei", "sukzessive", ",", "histologisch", "differenzierbare", "Stadien", "unterschieden", "werden", ":" ]	[ "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]
[ "AK", "I", ",", "AK", "II", "und", "AK", "III", "." ]	[ "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O" ]
[ "Es", "konnte", "gezeigt", "werden", ",", "dass", "die", "Mehrzahl", "von", "PEK", "aus", "Zellen", "der", "AK", "I", "(", "proliferierende", "atypische", "Keratinozyten", "in", "der", "Basalzellschicht", "der", "Epidermis", ")", "hervorgeht", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]
[ "Allerdings", "ist", "auch", "die", "schrittweise", "Entstehung", "des", "PEK", "über", "AK", "I", ",", "AK", "II", "und", "AK", "III", "(", "„", "klassischer", "Reaktionsweg", "“", ")", "für", "einen", "substanziellen", "Bruchteil", "der", "PEK", "weiterhin", "von", "Bedeutung", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Hierzu", "sei", "auch", "auf", "die", "S3", "-", "Leitlinie", "Aktinische", "Keratose", "und", "Plattenepithelkarzinom", "der", "Haut", "verwiesen", "(", "[", "URL", "]", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Aufgrund", "dieser", "unsicheren", "Kategorisierung", "besteht", "aktuell", "kein", "Anlass", ",", "die", "AK", "in", "die", "Gruppe", "der", "zu", "screenenden", "Hautkrebsentitäten", "des", "Hautkrebs-Screenings", "aufzunehmen", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Für", "die", "Ätiologie", "des", "PEK", "existiert", "ein", "relativ", "gut", "beschriebenes", "Modell", ",", "bei", "dem", "früh", "auftretende", "UV-spezifische", "Mutationen", "im", "p53", "-", "Gen", "in", "der", "Phase", "der", "Tumor-Initiation", "die", "Entstehung", "einer", "Vorstufe", "des", "Plattenepithelkarzinoms", ",", "der", "AK", ",", "begünstigen", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]
[ "Es", "wird", "angenommen", ",", "dass", "in", "der", "AK", "zunächst", "nur", "ein", "Allel", "des", "p53", "-", "Gens", "mutiert", "ist", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Hierdurch", "wird", "die", "p53", "-", "abhängige", "Apoptose", "UV-geschädigter", "Zellen", "(", "sog", ".", "„", "sunburn", "cells", "“", ")", "eines", "Teils", "der", "Zellen", "verhindert", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Da", "gleichzeitig", "„", "benachbarte", "“", "Zellen", "eine", "normale", "Apoptose", "zeigen", ",", "haben", "p53", "-", "mutierte", "Zellen", "einen", "„", "Selektionsvorteil", "“", "und", "können", "klonal", "zur", "AK", "expandieren", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O" ]
[ "Mutiert", "in", "diesen", "Zellen", "das", "zweite", "p53", "-", "Allel", "in", "der", "Phase", "der", "Tumorpromotion", ",", "ist", "die", "p53", "-", "abhängige", "Zellzyklus-Checkpoint", "Funktion", "ausgeschaltet", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Es", "kommt", "zum", "Auftreten", "unkontrollierten", "Zellwachstums", "und", "durch", "Induktion", "weiterer", "(", "eventuell", "UV-bedingter", ")", "Mutationen", "in", "anderen", "Genen", "(", "z", ".", "B", ".", "ras", ")", "in", "der", "Phase", "der", "Tumorprogression", "zur", "Bildung", "invasiver", "Plattenepithelkarzinome", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "p53", "-", "Mutationen", "treten", "in", "der", "weißen", "Bevölkerung", "zu", "75", "-", "80", "%", "bei", "Patienten", "mit", "AK", "auf", "(", "30", "-", "40", "%", "bei", "Japanern", "und", "Koreanern", ")", "[", "REF", "]", "und", "in", "mehr", "als", "90", "%", "der", "Patienten", "mit", "in", "situ", "Plattenepithelkarzinom", "(", "also", "noch", "nicht-invasiv", "wachsenden", "Plattenepithelkarzinomen", ")", "[", "REF", "]", "." ]	[ "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Für", "letzteres", "und", "auch", "für", "die", "p53", "-", "Mutationen", "in", "der", "AK", "konnte", "gezeigt", "werden", ",", "dass", "sie", "hauptsächlich", "durch", "UV-induzierte", "Dimerisierungen", "benachbarter", "DNA-Pyrimidine", "verursacht", "werden", "und", "zu", "C-T", "und", "CC-TT", "Basen-Substitutionen", "(", "Tandem-Mutationen", ")", "führen", "[", "REF", "]", ",", "die", "als", "„", "UV-signature-mutation", "“", "akzeptiert", "sind", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Diese", "Mutationen", "entstehen", "als", "Folge", "der", "Fehlreparatur", "/", "Fehlreplikation", "UVB", "-", "und", "UVA-induzierter", "DNA-Schäden", ",", "wie", "dem", "Cyclobutan-Pyrimidin-Dimer", "und", "dem", "Pyrimidin", "(", "6", "-", "4", ")", "Pyrimidon-Dimer", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Dies", "spricht", "eindeutig", "für", "die", "Beteiligung", "von", "UV-Strahlung", "in", "der", "Ätiologie", "des", "Plattenepithelkarzinoms", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O" ]
[ "Im", "p53", "-", "Gen", "treten", "diese", "Mutationen", "in", "bestimmten", "„", "mutation-hot-spots", "“", "im", "Gen", "auf", ",", "die", "in", "Regionen", "angesiedelt", "sind", ",", "in", "denen", "eine", "enzymatische", "Reparatur", "der", "DNA-Schäden", "durch", "Nukleotid-Exzisions-Reparatur", "(", "NER", ")", "be", "-", "oder", "verhindert", "wird", "(", "„", "repair", "cold-spots", "“", ")", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Ein", "wegweisendes", "p53", "-", "abhängiges", "Modell", "für", "die", "Entstehung", "des", "PEK", "wurde", "durch", "Untersuchungen", "an", "der", "haarlosen", "Maus", "und", "ihren", "Varianten", ",", "in", "denen", "die", "p53", "-", "DNA-Bindungs-Domäne", "(", "DBD", ")", "durch", "das", "homologe", "menschliche", "Segment", "ersetzt", "wurde", "(", "Hupki-Mouse", ")", ",", "etabliert", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "UV-induzierte", "p53", "-", "Mutationen", "können", "in", "diesem", "Modell", "durch", "den", "Immun-Fluoreszenz-Nachweis", "klonaler", "„", "Zell-patches", "“", "(", "bis", "zu", "mehreren", "tausend", "Zellen", ")", "in", "der", "Epidermis", "nachgewiesen", "werden", "." ]	[ "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Der", "Ursprung", "dieser", "klonalen", "Expansion", "p53", "-", "mutierter", "Zellen", "könnte", "in", "der", "Induktion", "einzelner", "schwer", "UV-geschädigter", ",", "nicht-apoptotischer", ",", "persistierender", "„", "CPD-retaining", "basal", "cells", "“", "(", "CRBC", ")", "gesehen", "werden", ",", "welche", "sowohl", "im", "Maus-Modell", "als", "auch", "in", "menschlicher", "Epidermis", "nachgewiesen", "wurden", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Bei", "den", "CRBCs", "handelt", "es", "sich", "wahrscheinlich", "um", "interfollikuläre", "epidermale", "Stammzellen", ",", "deren", "UV-bedingte", "Schädigung", "für", "die", "Entstehung", "des", "Plattenepithelkarzinoms", "verantwortlich", "gemacht", "wird", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Interfollikuläre", "epidermale", "Stammzellen", ",", "deren", "Charakterisierung", "und", "mögliche", "Isolierung", "im", "Augenblick", "noch", "am", "besten", "für", "die", "Epidermis", "der", "Maus", "beschrieben", "wird", ",", "zeichnen", "sich", "dadurch", "aus", ",", "dass", "sie", "nur", "selten", "proliferieren", "und", "daher", "UV-gesetzte", "DNA-Schäden", "akkumulieren", "(", "„", "label-retaining", "cells", "“", ",", "wie", "z", ".", "B", ".", "CRBCs", ")", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Epidermale", "Stammzellen", "stellen", "damit", "das", "„", "geeignete", "“", "Target", "für", "die", "karzinogene", "Wirkung", "von", "UV-Strahlung", "dar", ",", "da", "sie", "darüber", "hinaus", "durch", "ihre", "lange", "Verweildauer", "in", "der", "sich", "sonst", "kontinuierlich", "erneuernden", "Epidermis", "Mutationen", "akkumulieren", "können", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]
[ "Dies", "steht", "im", "Einklang", "mit", "frühen", "Erkenntnissen", "[", "REF", "]", "und", "mit", "Hinblick", "auf", "den", "Hautkrebs", "neuen", "Modellen", "für", "die", "Krebsentstehung", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Im", "Einklang", "mit", "der", "Abhängigkeit", "des", "Plattenepithelkarzinoms", "von", "der", "kumulativen", "UV-Dosis", "und", "der", "mehrstufigen", "Natur", "der", "Plattenepithelkarzinom-Entstehung", "(", "s.o", ".", ")", "weist", "das", "Plattenepithelkarzinom", ",", "z", ".", "B", ".", "im", "Vergleich", "zum", "BZK", ",", "eine", "sehr", "viel", "größere", "karyotypische", "Komplexität", "und", "zytogenetisch", "belegte", "Heterogenität", "auf", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Trotzdem", "konnten", "einige", "vermutlich", "Plattenepithelkarzinom-spezifische", "Chromosomen-Aberrationen", "im", "PEK", "detektiert", "werden", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]
[ "So", "konnte", "gezeigt", "werden", ",", "dass", "im", "PEK", "der", "Verlust", "der", "Heterozygosität", "(", "LOH", ")", "eines", "„", "9q-markers", "“", "häufig", "auftritt", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Darüber", "hinaus", "scheinen", "LOHs", "in", "3p", ",", "13p", ",", "17p", "und", "17q", "für", "das", "PEK", "und", "seine", "Vorstufe", ",", "die", "AK", ",", "spezifisch", "zu", "sein", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Unter", "Nutzung", "der", "multiplex", "Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung", "(", "m-FISH", ")", "konnte", "weiterhin", "gezeigt", "werden", ",", "dass", "komplexe", "Chromosomen-Translokationen", "in", "Zell-Linien", ",", "die", "aus", "PEK", "gewonnen", "wurden", ",", "vermehrt", "auftreten", "[", "REF", "]", ",", "was", "auf", "eine", "besondere", "Bedeutung", "genetischer", "Instabilität", "in", "der", "Entwicklung", "des", "Plattenepithelkarzinoms", "hinweist", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O" ]
[ "In", "diesem", "Zusammenhang", "ist", "es", "wichtig", "darauf", "hinzuweisen", ",", "dass", "UVA-Strahlung", "in", "der", "Lage", "ist", ",", "über", "die", "Induktion", "von", "reaktiven", "Sauerstoffspezies", "DNA-Doppelstrangbrüche", "zu", "induzieren", ",", "welche", "als", "notwendige", "Vorläufer-Läsion", "für", "die", "Entstehung", "von", "Chromosomenaberrationen", "bekannt", "sind", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Seit", "2015", "sind", "multiple", "AKs", "(", "mindesten", "6", "einzelne", "AK-Läsionen", "pro", "Jahr", "oder", "konfluierend", "auf", "einer", "Fläche", "von", "mehr", "als", "4", "cm²", "(", "Feldkanzerogenisierung", ")", ")", "oder", "ein", "PEK", "als", "Berufskrankheit", "(", "BK", ")", "anerkannt", "." ]	[ "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]
[ "Malignes", "Melanom", "(", "MM", ")" ]	[ "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O" ]
[ "Es", "gibt", "zahlreiche", "eindeutige", "Hinweise", ",", "dass", "das", "maligne", "Melanom", "(", "MM", ")", "aufgrund", "intermittierender", "UV-Exposition", "und", "schwerer", "Sonnenbrände", "in", "der", "Kindheit", "und", "Jugend", "auftritt", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "MMs", "treten", "sehr", "häufig", "bei", "hellhäutigen", "Individuen", "mit", "roten", "oder", "blonden", "Haaren", "auf", "(", "Hauttyp", "I", ")", ",", "die", "zu", "Sommersprossenbildung", "neigen", ",", "nicht", "bräunen", "und", "sehr", "leicht", "einen", "Sonnenbrand", "erleiden", "(", "vgl", ".", "Kapitel", "4.3", ")", "." ]	[ "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Es", "besteht", "ein", "Zusammenhang", "zwischen", "dem", "Risiko", "ein", "MM", "zu", "entwickeln", "und", "spezifischen", "Mutationen", "im", "Melanocortin", "-", "1", "-", "Rezeptor", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Dieser", "Rezeptor", "ist", "dafür", "verantwortlich", ",", "welcher", "Typ", "des", "Melanins", "in", "den", "Melanozyten", "nach", "UV-Exposition", "gebildet", "wird", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Es", "besteht", "die", "Hypothese", ",", "dass", "Individuen", "mit", "solchen", "Rezeptor-Mutationen", "nicht", "in", "der", "Lage", "sind", ",", "das", "photoprotektive", "Eumelanin", "zu", "bilden", ",", "und", "dass", "sie", "anstelle", "dessen", "das", "photosensitivierende", ",", "und", "daher", "potenziell", "mutagene", ",", "Pheomelanin", "produzieren", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Für", "das", "MM", "gibt", "es", "starke", "Hinweise", ",", "dass", "es", "autosomal", "dominant", "vererbbar", "ist", ",", "da", "5", "-", "12", "%", "der", "erkrankten", "Patienten", "einen", "oder", "mehrere", "Verwandte", "1", ".", "Grades", "aufweisen", ",", "die", "ebenfalls", "am", "MM", "erkrankt", "sind", "." ]	[ "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]
[ "Bei", "diesen", "Individuen", "mit", "familiärem", "Melanom", "tritt", "der", "Krebs", "früh", "auf", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]
[ "Er", "wird", "häufig", "von", "multiplen", "anderen", "(", "Haut", "-", ")", "Tumoren", "begleitet", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Die", "genetische", "Analyse", "von", "Familien", "mit", "hoher", "Melanom-Inzidenz", "führte", "zur", "Identifizierung", "von", "Suszeptibilitäts-Genen", "wie", "dem", "Cyclin-abhängigen", "Kinase", "Inhibitor", "CDKN2A", "(", "p16INK4A", ")", "und", "den", "Genen", "für", "die", "Cyclin-abhängigen", "Kinasen", "CDK4", "und", "CDK6", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Es", "konnte", "gezeigt", "werden", ",", "dass", "p16INK4A", ",", "genetisch", "codiert", "auf", "dem", "Chromosomenabschnitt", "9p21", ",", "in", "25", "-", "40", "%", "familiärer", "Melanome", "mutiert", "ist", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]
[ "Es", "gilt", "mittlerweile", "als", "gesichert", ",", "dass", "dieses", "Gen", "ein", "Prädispositions-Gen", "für", "das", "MM", "darstellt", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "p16INK4A", "inhibiert", "die", "Progression", "von", "Zellen", "durch", "die", "G1", "-", "Phase", "des", "Zellzyklus", ",", "indem", "es", "die", "Bindung", "von", "Cyclin", "D1", "an", "CDK4", "/", "6", "unterdrückt", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Dies", "ist", "für", "die", "Phosphorylierung", "des", "Retinoblastoma-Proteins", "notwendig", ",", "das", "den", "geregelten", "Übergang", "von", "Zellen", "aus", "der", "G1", "-", "Phase", "in", "die", "Replikation", "(", "S-Phase", ")", "steuert", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Mutationen", "im", "INK4A-Gen", ",", "das", "den", "Inhibitor", "CDKN2A", "(", "p16", ")", "codiert", ",", "heben", "diese", "Regelung", "auf", "und", "führen", "zur", "unkontrollierten", "Zellteilung", "." ]	[ "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Weiterhin", "konnten", "Keimzellmutationen", "und", "sporadische", "Mutationen", "im", "CDK4", "-", "Gen", "der", "Tumoren", "nachgewiesen", "werden", ",", "welche", "die", "Bindung", "von", "p16INK4A", "an", "CDK4", "verhindern", "und", "somit", "die", "inhibitorische", "Funktion", "von", "p16INK4A", "aufheben", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Der", "INK4A-Lokus", "codiert", "ebenfalls", "für", "ein", "strukturell", "und", "funktionell", "unterschiedliches", "Protein", ",", "p14ARF", ",", "welches", "als", "weiterer", "Tumor-Suppressor", "wirkt", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "p14ARF", "aktiviert", "den", "p53", "-", "Reaktionsweg", "infolge", "Onkogen-vermittelter", "Signale", "(", "wie", "z", ".", "B", ".", "durch", "c-Myc", "oder", "ras", "Onkogen", ")", "durch", "die", "Bindung", "an", "den", "p53", "-", "Negativ-Regulator", "Mdm2", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Dadurch", "wird", "der", "Abbau", "von", "p53", "verhindert", "und", "die", "Induktion", "von", "Zellzyklus-Arrest", "oder", "Apoptose", "möglich", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Da", "gezeigt", "werden", "konnte", ",", "dass", "p14ARF", "in", "Zellen", "aus", "MM", "mutiert", "ist", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "und", "vereinzelt", "Keimzell-Mutationen", "in", "Patienten", "mit", "MM", "gefunden", "wurden", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ",", "stellt", "p14ARF", "ebenfalls", "einen", "Kandidaten", "für", "ein", "Prädispositions-Gen", "des", "MM", "dar", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O" ]
[ "Neuere", "Untersuchungen", "zeigen", ",", "dass", "Mutationen", "im", "BRAF-Gen", "von", "großer", "Bedeutung", "für", "die", "Entstehung", "des", "MM", "sein", "können", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "Modellen", "zur", "Melanomprogression", "werden", "benigne", "Nävi", "(", "Muttermale", ")", "als", "mögliches", "Vorläufer-Stadium", "des", "MM", "angenommen", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Es", "wird", "vermutet", ",", "dass", "p16INK4A", "das", "Wachstum", "der", "Nävi", "kontrolliert", "und", "dass", "diese", "durch", "klonale", "Proliferation", "aus", "Melanozyten", "entstanden", "sind", ",", "die", "wahrscheinlich", "aufgrund", "zellulärer", "Seneszenz", "die", "Proliferation", "einstellen", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Diese", "Wachstumsinhibition", "kann", "z", ".", "B", ".", "durch", "ras-Mutationen", ",", "die", "in", "einigen", "Formen", "von", "Nävi", "nachgewiesen", "wurden", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "aufgehoben", "werden", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Hierzu", "können", "auch", "Mutationen", "im", "BRAF-Gen", "beitragen", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Dies", "kann", "zur", "Bildung", "dysplastischer", "Nävi", "und", "nachfolgend", "zur", "radialen", "Wachstumsphase", "des", "MM", "führen", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Dazu", "werden", "in", "diesen", "Zellen", "Defizienzen", "in", "p16INK4A", "und", "im", "Retinoblastoma-Gen", "(", "RB", ")", "als", "notwendig", "angesehen", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "einem", "nächsten", "Schritt", "entwickeln", "sich", "in", "einer", "vertikalen", "Wachstumsphase", "noduläre", "Melanome", ",", "die", "tief", "in", "die", "Dermis", "eindringen", "und", "schon", "zur", "Metastasierung", "fähig", "sind", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Neuere", "Untersuchungen", ",", "die", "z.B", ".", "NGS", "nutzen", ",", "konnten", "zeigen", ",", "dass", ",", "in", "Abhängigkeit", "vom", "Mutationsstatus", ",", "3", "molekulare", "Subtypen", "des", "malignen", "Melanoms", "unterschieden", "werden", "können", ":" ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O" ]
[ "BRAF", "(", "mut", ")", ",", "RAS", "(", "mut", ")", "und", "nicht", "BRAF", "(", "mut", ")", "/", "nicht", "RAS", "(", "mut", ")", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Die", "Anzahl", "in", "früher", "Kindheit", "(", "0", "-", "6", "Jahre", ")", "erworbener", ",", "UV-induzierter", ",", "gutartiger", "Nävi", "ist", "ein", "bedeutender", "(", "wenn", "nicht", "der", "Haupt", "-", ")", "Risikofaktor", "für", "die", "Bildung", "von", "MM", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "MM", "entstehen", "nicht", "nur", "aus", "Nävi", ",", "sondern", "eine", "Vielzahl", "entsteht", "de-novo", ",", "d", ".", "h", ".", "Nävus-unabhängig", "[", "REF", "]", ",", "sodass", "der", "Risikomarker", "„", "Anzahl", "benigner", "Nävi", "“", "zunächst", "nur", "als", "bedeutender", "Hinweis", "auf", "Pigmentierungsstörungen", "angesehen", "werden", "muss", ",", "der", "dann", ",", "in", "bislang", "noch", "nicht", "geklärter", "Weise", ",", "mit", "einer", "Risikoerhöhung", "für", "die", "Entwicklung", "eines", "MM", "einhergeht", "." ]	[ "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Dies", "legt", "die", "Vermutung", "nahe", ",", "dass", "für", "die", "Bildung", "des", "MM", ",", "auch", "wenn", "für", "seine", "Initiation", "UV-Strahlung", "ursächlich", "ist", ",", "unterschiedliche", "Reaktionswege", "verantwortlich", "sein", "können", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "So", "konnten", "Maldonado", "et", "al", ".", "[", "REF", "]", "durch", "eine", "Analyse", "von", "115", "Patienten", "mit", "invasivem", "MM", "nachweisen", ",", "dass", "BRAF-Mutationen", "weitaus", "häufiger", "in", "Melanomen", "auftreten", ",", "die", "an", "intermittierend", "Sonnen-exponierten", "Hautpartien", "entstehen", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "In", "MM", "auf", "chronisch", "exponierten", "Haut-Arealen", "traten", "diese", "nur", "sehr", "selten", "auf", "." ]	[ "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Dies", "spricht", "dafür", ",", "dass", "unterschiedliche", "genetische", "Veränderungen", "für", "die", "Bildung", "des", "MM", "verantwortlich", "gemacht", "werden", "können", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Es", "gilt", "mittlerweile", "aber", "als", "akzeptiert", ",", "dass", "50", "–", "60", "%", "aller", "MM", "BRAF-Mutationen", "aufweisen", ",", "von", "denen", "90", "%", "zu", "Valin-Glutamat-Mutationen", "in", "Codon", "600", "führen", "(", "BRAFV600", ")", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Diese", "BRAF-Mutationen", "führen", "zu", "Kinase-Aktivierung", "im", "konstitutiven", "MAPK-Reaktionsweg", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Dabei", "führen", "Phosphorylierungen", "des", "Tumorsuppressors", "LKB1", "(", "einer", "Serin", "/", "Threonin", "Proteinkinase", ")", "zu", "dessen", "negativer", "Regulierung", ",", "womit", "zur", "Proliferation", "von", "Melanomzellen", "und", "zur", "Schwächung", "der", "apoptotischen", "Antwort", "auf", "metabolischen", "Stress", "beigetragen", "wird", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Im", "Gegensatz", "zu", "PEK", "und", "BZK", "scheinen", "UV-induzierte", "Mutationen", "im", "p53", "-", "Gen", "von", "untergeordneter", "Bedeutung", "zu", "sein", "." ]	[ "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Nur", "ca", ".", "20", "%", "maligner", "Melanome", "weisen", "p53", "-", "Mutationen", "auf", "[", "REF", "]", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Es", "gibt", "Hinweise", ",", "dass", "die", "Beteiligung", "von", "p53", "an", "der", "Ätiologie", "des", "MM", "komplex", "ist", "[", "REF", "]", "und", "noch", "genauer", "aufgeklärt", "werden", "muss", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Möglicherweise", "spielen", "andere", "Mechanismen", ",", "wie", "z", ".", "B", ".", "die", "Induktion", "genetischer", "Instabilität", ",", "eine", "wichtigere", "Rolle", "." ]	[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]
[ "Die", "Ätiologie", "des", "MM", "ist", "durch", "einen", "hohen", "Grad", "UV-induzierter", "genomischer", "Instabilität", "charakterisiert", ",", "die", "im", "Laufe", "der", "Entwicklung", "des", "MM", "bis", "hin", "zur", "Metastase", "zunimmt", "." ]	[ "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Da", "Stammzellen", "und", "ihre", "Differenzierung", "bzw", ".", "neoplastische", "Transformation", "in", "essenzieller", "Weise", "von", "der", "Regulation", "durch", "ihre", "Mikro-Umgebung", "abhängen", ",", "kommt", "interzellulärer", "Kommunikation", "und", "deren", "Signal-vermittelnden", "Reaktionswegen", "eine", "große", "Bedeutung", "zu", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Hier", "sind", "in", "Tiermodellen", "und", "in-vitro-Untersuchungen", "(", "auch", "an", "menschlichen", "Hautzellen", ")", ",", "im", "Zusammenhang", "mit", "BZK", "und", "Plattenepithelkarzinom", ",", "vor", "allem", "die", "WNT", "-", ",", "SHH", ",", "NOTCH", "-", "und", "EGFR-Signalübertragungswege", "hervorzuheben", "(", "s", ".", "Review", "[", "REF", "]", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Neben", "den", "oben", "beschriebenen", "Veränderungen", "im", "Hedgehog-Patched-Smoothened-Reaktionsweg", "fällt", "bei", "der", "BZK-Genetik", "auf", ",", "dass", "nur", "wenige", "numerische", "Chromosomen-Aberrationen", "in", "den", "Tumorzellen", "nachgewiesen", "werden", "können", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Jedoch", "zeichnen", "sich", "BZK", "durch", "eine", "ausgeprägte", "intra-tumorale", "Heterogenität", "aus", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O" ]

[ "In", "einer", "zytogenetischen", "Analyse", "von", "44", "BZK", "wurden", "in", "21", "Tumoren", "genetisch", "nicht", "verwandte", "Subklone", "und", "nur", "in", "10", "Tumoren", "genetisch", "verwandte", "Subklone", "gefunden", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Die", "Autoren", "folgern", "daraus", ",", "dass", "eine", "große", "Zahl", "von", "BZK", "multiklonalen", "Ursprungs", "ist", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Sie", "konnten", "weiterhin", "zeigen", ",", "dass", "ein", "größerer", "Anteil", "von", "BZK", "durch", "den", "Gewinn", "an", "Chromosomen", "18", ",", "X", ",", "7", "und", "9", "gekennzeichnet", "war", "und", "dass", "chromosomale", "Verluste", "häufig", "die", "distalen", "Bereiche", "der", "Chromosomen", "6q", ",", "13q", ",", "4q", ",", "1q", ",", "8q", "und", "9p", "betrafen", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Plattenepithelkarzinom", "(", "PEK", ")" ]

[ "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O" ]

[ "Das", "PEK", "hat", "als", "einziger", "Hautkrebs", "eine", "bekannte", "Vorstufe", ":" ]

[ "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O" ]

[ "die", "aktinische", "Keratose", "(", "AK", ",", "auch", "unter", "dem", "Begriff", "solare", "Keratose", "geführt", ")", "." ]

[ "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]

[ "Die", "AK", "stellt", "eine", "diskrete", ",", "intraepidermale", "Läsion", "dar", ",", "welche", "auf", "chronisch", "Sonnen", "-", "(", "UV", ")", "-", "exponierten", "Arealen", "–", "wie", "Gesicht", ",", "Kopfhaut", ",", "Lippen", ",", "Unterarmen", "und", "Händen", "–", "bei", "hellhäutigen", "Menschen", "mittleren", "und", "höheren", "Alters", "auftritt", "." ]

[ "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Kumulative", "UV-Exposition", "durch", "die", "Sonne", "wird", "als", "Hauptgrund", "für", "das", "Auftreten", "der", "AK", "angesehen", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Die", "Inzidenz", "der", "AK", "nimmt", "daher", "mit", "zunehmendem", "Alter", "zu", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Die", "AK", "stellt", "eine", "Vorstufe", "des", "Plattenepithelkarzinoms", "dar", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "der", "Literatur", "finden", "sich", "Konversions-Wahrscheinlichkeiten", ",", "d.h", ".", "Übergangs-Wahrscheinlichkeiten", "von", "AKs", "in", "invasive", "Plattenepithelkarzinom", ",", "in", "einem", "Bereich", "von", "<", "1", "%", "bis", "zu", "16", "%", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Im", "Einzelfall", "wurden", "sogar", "bis", "zu", "70", "%", "angegeben", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "einer", "neueren", "Arbeit", "von", "Criscione", "et", "al", ".", "(", "2009", ")", ",", "die", "prospektiv", "angelegt", "war", "und", "mehr", "als", "6.000", "Personen", "mit", "aktinischer", "Keratose", "einschloss", ",", "wird", "die", "Übergangs-Wahrscheinlichkeit", "AK", "in", "PEK", "mit", "nur", "0,06", "%", "angegeben", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Allerdings", "waren", "sechs", "Jahre", "nach", "Erstdiagnose", "einer", "aktinischen", "Keratose", "alle", "auftretenden", "PEK", "auf", "Basis", "einer", "AK", "entstanden", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Das", "Vorhandensein", "multipler", "aktinischer", "Keratosen", "über", "einen", "10", "-", "Jahresabschnitt", "ist", "mit", "einem", "Lebenszeitrisiko", "für", "die", "Entstehung", "eines", "PEK", "im", "Bereich", "von", "6", "-", "10", "%", "angegeben", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Die", "AK", "stellt", "als", "Merkmal", "einer", "erhöhten", "UV-Exposition", "einen", "wichtigen", "Risikofaktor", "für", "die", "Entstehung", "des", "PEK", "dar", "." ]

[ "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O" ]

[ "Das", "Risiko", ",", "an", "einem", "NMSC", "oder", "an", "einem", "MM", "zu", "erkranken", ",", "ist", "für", "Patienten", "mit", "AK", "sechs", "Mal", "größer", "als", "für", "solche", "ohne", "diese", "Läsion", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Die", "zugrunde", "liegenden", "Mechanismen", "für", "dieses", "erhöhte", "Hautkrebsrisiko", "sind", "derzeit", "jedoch", "nur", "unvollständig", "verstanden", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Weder", "ist", "für", "die", "AK", "hinreichend", "genau", "geklärt", ",", "wie", "hoch", "die", "Übergangswahrscheinlichkeit", "von", "AK", "in", "ein", "PEK", "oder", "andere", "Hautkrebsentitäten", "ist", "(", "s.o", ".", ")", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ",", "noch", "existieren", "bis", "jetzt", "belastbare", "molekularbiologische", "oder", "molekulargenetische", "Befunde", ",", "die", "belegen", "könnten", ",", "welche", "genetischen", "Alterationen", "den", "Übergang", "AK", "in", "PEK", "vorantreiben", "könnten", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Allerdings", "werden", "Hinweise", ",", "die", "zu", "belegen", "scheinen", ",", "dass", "eine", "maligne", "Progression", "von", "AK", "in", "das", "PEK", "stattfindet", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "von", "einigen", "Dermatologen", "und", "Dermato-Histopathologen", "in", "der", "Weise", "interpretiert", ",", "die", "AK", "per", "se", "als", "Plattenepithelkarzinom", ",", "welches", "sich", "auf", "eine", "epidermale", "Ausdehnung", "beschränkt", "(", "Carcinoma", "in-situ", ")", ",", "einzustufen", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "zu", "bezeichnen", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Feldmann", "und", "Fleischer", "kommen", "jedoch", "in", "einer", "neueren", "Arbeit", "nach", "Sichtung", "der", "Datenlage", "in", "der", "Literatur", "zu", "der", "Einschätzung", ",", "dass", "„", "Presently", "there", "is", "insufficient", "evidence", "to", "support", "the", "concept", "that", "AK", "is", "frank", "Plattenepithelkarzinoma", "“", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Neuere", "Arbeiten", "belegen", "aber", ",", "dass", "diese", "Sichtweise", "präzediert", "werden", "muss", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Die", "AK", "selbst", "kann", "in", "drei", "sukzessive", ",", "histologisch", "differenzierbare", "Stadien", "unterschieden", "werden", ":" ]

[ "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]

[ "AK", "I", ",", "AK", "II", "und", "AK", "III", "." ]

[ "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O" ]

[ "Es", "konnte", "gezeigt", "werden", ",", "dass", "die", "Mehrzahl", "von", "PEK", "aus", "Zellen", "der", "AK", "I", "(", "proliferierende", "atypische", "Keratinozyten", "in", "der", "Basalzellschicht", "der", "Epidermis", ")", "hervorgeht", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]

[ "Allerdings", "ist", "auch", "die", "schrittweise", "Entstehung", "des", "PEK", "über", "AK", "I", ",", "AK", "II", "und", "AK", "III", "(", "„", "klassischer", "Reaktionsweg", "“", ")", "für", "einen", "substanziellen", "Bruchteil", "der", "PEK", "weiterhin", "von", "Bedeutung", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Hierzu", "sei", "auch", "auf", "die", "S3", "-", "Leitlinie", "Aktinische", "Keratose", "und", "Plattenepithelkarzinom", "der", "Haut", "verwiesen", "(", "[", "URL", "]", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Aufgrund", "dieser", "unsicheren", "Kategorisierung", "besteht", "aktuell", "kein", "Anlass", ",", "die", "AK", "in", "die", "Gruppe", "der", "zu", "screenenden", "Hautkrebsentitäten", "des", "Hautkrebs-Screenings", "aufzunehmen", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Für", "die", "Ätiologie", "des", "PEK", "existiert", "ein", "relativ", "gut", "beschriebenes", "Modell", ",", "bei", "dem", "früh", "auftretende", "UV-spezifische", "Mutationen", "im", "p53", "-", "Gen", "in", "der", "Phase", "der", "Tumor-Initiation", "die", "Entstehung", "einer", "Vorstufe", "des", "Plattenepithelkarzinoms", ",", "der", "AK", ",", "begünstigen", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]

[ "Es", "wird", "angenommen", ",", "dass", "in", "der", "AK", "zunächst", "nur", "ein", "Allel", "des", "p53", "-", "Gens", "mutiert", "ist", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Hierdurch", "wird", "die", "p53", "-", "abhängige", "Apoptose", "UV-geschädigter", "Zellen", "(", "sog", ".", "„", "sunburn", "cells", "“", ")", "eines", "Teils", "der", "Zellen", "verhindert", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Da", "gleichzeitig", "„", "benachbarte", "“", "Zellen", "eine", "normale", "Apoptose", "zeigen", ",", "haben", "p53", "-", "mutierte", "Zellen", "einen", "„", "Selektionsvorteil", "“", "und", "können", "klonal", "zur", "AK", "expandieren", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O" ]

[ "Mutiert", "in", "diesen", "Zellen", "das", "zweite", "p53", "-", "Allel", "in", "der", "Phase", "der", "Tumorpromotion", ",", "ist", "die", "p53", "-", "abhängige", "Zellzyklus-Checkpoint", "Funktion", "ausgeschaltet", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Es", "kommt", "zum", "Auftreten", "unkontrollierten", "Zellwachstums", "und", "durch", "Induktion", "weiterer", "(", "eventuell", "UV-bedingter", ")", "Mutationen", "in", "anderen", "Genen", "(", "z", ".", "B", ".", "ras", ")", "in", "der", "Phase", "der", "Tumorprogression", "zur", "Bildung", "invasiver", "Plattenepithelkarzinome", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "p53", "-", "Mutationen", "treten", "in", "der", "weißen", "Bevölkerung", "zu", "75", "-", "80", "%", "bei", "Patienten", "mit", "AK", "auf", "(", "30", "-", "40", "%", "bei", "Japanern", "und", "Koreanern", ")", "[", "REF", "]", "und", "in", "mehr", "als", "90", "%", "der", "Patienten", "mit", "in", "situ", "Plattenepithelkarzinom", "(", "also", "noch", "nicht-invasiv", "wachsenden", "Plattenepithelkarzinomen", ")", "[", "REF", "]", "." ]

[ "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Für", "letzteres", "und", "auch", "für", "die", "p53", "-", "Mutationen", "in", "der", "AK", "konnte", "gezeigt", "werden", ",", "dass", "sie", "hauptsächlich", "durch", "UV-induzierte", "Dimerisierungen", "benachbarter", "DNA-Pyrimidine", "verursacht", "werden", "und", "zu", "C-T", "und", "CC-TT", "Basen-Substitutionen", "(", "Tandem-Mutationen", ")", "führen", "[", "REF", "]", ",", "die", "als", "„", "UV-signature-mutation", "“", "akzeptiert", "sind", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Diese", "Mutationen", "entstehen", "als", "Folge", "der", "Fehlreparatur", "/", "Fehlreplikation", "UVB", "-", "und", "UVA-induzierter", "DNA-Schäden", ",", "wie", "dem", "Cyclobutan-Pyrimidin-Dimer", "und", "dem", "Pyrimidin", "(", "6", "-", "4", ")", "Pyrimidon-Dimer", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Dies", "spricht", "eindeutig", "für", "die", "Beteiligung", "von", "UV-Strahlung", "in", "der", "Ätiologie", "des", "Plattenepithelkarzinoms", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O" ]

[ "Im", "p53", "-", "Gen", "treten", "diese", "Mutationen", "in", "bestimmten", "„", "mutation-hot-spots", "“", "im", "Gen", "auf", ",", "die", "in", "Regionen", "angesiedelt", "sind", ",", "in", "denen", "eine", "enzymatische", "Reparatur", "der", "DNA-Schäden", "durch", "Nukleotid-Exzisions-Reparatur", "(", "NER", ")", "be", "-", "oder", "verhindert", "wird", "(", "„", "repair", "cold-spots", "“", ")", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Ein", "wegweisendes", "p53", "-", "abhängiges", "Modell", "für", "die", "Entstehung", "des", "PEK", "wurde", "durch", "Untersuchungen", "an", "der", "haarlosen", "Maus", "und", "ihren", "Varianten", ",", "in", "denen", "die", "p53", "-", "DNA-Bindungs-Domäne", "(", "DBD", ")", "durch", "das", "homologe", "menschliche", "Segment", "ersetzt", "wurde", "(", "Hupki-Mouse", ")", ",", "etabliert", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "UV-induzierte", "p53", "-", "Mutationen", "können", "in", "diesem", "Modell", "durch", "den", "Immun-Fluoreszenz-Nachweis", "klonaler", "„", "Zell-patches", "“", "(", "bis", "zu", "mehreren", "tausend", "Zellen", ")", "in", "der", "Epidermis", "nachgewiesen", "werden", "." ]

[ "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Der", "Ursprung", "dieser", "klonalen", "Expansion", "p53", "-", "mutierter", "Zellen", "könnte", "in", "der", "Induktion", "einzelner", "schwer", "UV-geschädigter", ",", "nicht-apoptotischer", ",", "persistierender", "„", "CPD-retaining", "basal", "cells", "“", "(", "CRBC", ")", "gesehen", "werden", ",", "welche", "sowohl", "im", "Maus-Modell", "als", "auch", "in", "menschlicher", "Epidermis", "nachgewiesen", "wurden", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Bei", "den", "CRBCs", "handelt", "es", "sich", "wahrscheinlich", "um", "interfollikuläre", "epidermale", "Stammzellen", ",", "deren", "UV-bedingte", "Schädigung", "für", "die", "Entstehung", "des", "Plattenepithelkarzinoms", "verantwortlich", "gemacht", "wird", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Interfollikuläre", "epidermale", "Stammzellen", ",", "deren", "Charakterisierung", "und", "mögliche", "Isolierung", "im", "Augenblick", "noch", "am", "besten", "für", "die", "Epidermis", "der", "Maus", "beschrieben", "wird", ",", "zeichnen", "sich", "dadurch", "aus", ",", "dass", "sie", "nur", "selten", "proliferieren", "und", "daher", "UV-gesetzte", "DNA-Schäden", "akkumulieren", "(", "„", "label-retaining", "cells", "“", ",", "wie", "z", ".", "B", ".", "CRBCs", ")", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Epidermale", "Stammzellen", "stellen", "damit", "das", "„", "geeignete", "“", "Target", "für", "die", "karzinogene", "Wirkung", "von", "UV-Strahlung", "dar", ",", "da", "sie", "darüber", "hinaus", "durch", "ihre", "lange", "Verweildauer", "in", "der", "sich", "sonst", "kontinuierlich", "erneuernden", "Epidermis", "Mutationen", "akkumulieren", "können", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]

[ "Dies", "steht", "im", "Einklang", "mit", "frühen", "Erkenntnissen", "[", "REF", "]", "und", "mit", "Hinblick", "auf", "den", "Hautkrebs", "neuen", "Modellen", "für", "die", "Krebsentstehung", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Im", "Einklang", "mit", "der", "Abhängigkeit", "des", "Plattenepithelkarzinoms", "von", "der", "kumulativen", "UV-Dosis", "und", "der", "mehrstufigen", "Natur", "der", "Plattenepithelkarzinom-Entstehung", "(", "s.o", ".", ")", "weist", "das", "Plattenepithelkarzinom", ",", "z", ".", "B", ".", "im", "Vergleich", "zum", "BZK", ",", "eine", "sehr", "viel", "größere", "karyotypische", "Komplexität", "und", "zytogenetisch", "belegte", "Heterogenität", "auf", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Trotzdem", "konnten", "einige", "vermutlich", "Plattenepithelkarzinom-spezifische", "Chromosomen-Aberrationen", "im", "PEK", "detektiert", "werden", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]

[ "So", "konnte", "gezeigt", "werden", ",", "dass", "im", "PEK", "der", "Verlust", "der", "Heterozygosität", "(", "LOH", ")", "eines", "„", "9q-markers", "“", "häufig", "auftritt", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Darüber", "hinaus", "scheinen", "LOHs", "in", "3p", ",", "13p", ",", "17p", "und", "17q", "für", "das", "PEK", "und", "seine", "Vorstufe", ",", "die", "AK", ",", "spezifisch", "zu", "sein", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Unter", "Nutzung", "der", "multiplex", "Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung", "(", "m-FISH", ")", "konnte", "weiterhin", "gezeigt", "werden", ",", "dass", "komplexe", "Chromosomen-Translokationen", "in", "Zell-Linien", ",", "die", "aus", "PEK", "gewonnen", "wurden", ",", "vermehrt", "auftreten", "[", "REF", "]", ",", "was", "auf", "eine", "besondere", "Bedeutung", "genetischer", "Instabilität", "in", "der", "Entwicklung", "des", "Plattenepithelkarzinoms", "hinweist", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O" ]

[ "In", "diesem", "Zusammenhang", "ist", "es", "wichtig", "darauf", "hinzuweisen", ",", "dass", "UVA-Strahlung", "in", "der", "Lage", "ist", ",", "über", "die", "Induktion", "von", "reaktiven", "Sauerstoffspezies", "DNA-Doppelstrangbrüche", "zu", "induzieren", ",", "welche", "als", "notwendige", "Vorläufer-Läsion", "für", "die", "Entstehung", "von", "Chromosomenaberrationen", "bekannt", "sind", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Seit", "2015", "sind", "multiple", "AKs", "(", "mindesten", "6", "einzelne", "AK-Läsionen", "pro", "Jahr", "oder", "konfluierend", "auf", "einer", "Fläche", "von", "mehr", "als", "4", "cm²", "(", "Feldkanzerogenisierung", ")", ")", "oder", "ein", "PEK", "als", "Berufskrankheit", "(", "BK", ")", "anerkannt", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]

[ "Malignes", "Melanom", "(", "MM", ")" ]

[ "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O" ]

[ "Es", "gibt", "zahlreiche", "eindeutige", "Hinweise", ",", "dass", "das", "maligne", "Melanom", "(", "MM", ")", "aufgrund", "intermittierender", "UV-Exposition", "und", "schwerer", "Sonnenbrände", "in", "der", "Kindheit", "und", "Jugend", "auftritt", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "MMs", "treten", "sehr", "häufig", "bei", "hellhäutigen", "Individuen", "mit", "roten", "oder", "blonden", "Haaren", "auf", "(", "Hauttyp", "I", ")", ",", "die", "zu", "Sommersprossenbildung", "neigen", ",", "nicht", "bräunen", "und", "sehr", "leicht", "einen", "Sonnenbrand", "erleiden", "(", "vgl", ".", "Kapitel", "4.3", ")", "." ]

[ "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Es", "besteht", "ein", "Zusammenhang", "zwischen", "dem", "Risiko", "ein", "MM", "zu", "entwickeln", "und", "spezifischen", "Mutationen", "im", "Melanocortin", "-", "1", "-", "Rezeptor", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Dieser", "Rezeptor", "ist", "dafür", "verantwortlich", ",", "welcher", "Typ", "des", "Melanins", "in", "den", "Melanozyten", "nach", "UV-Exposition", "gebildet", "wird", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Es", "besteht", "die", "Hypothese", ",", "dass", "Individuen", "mit", "solchen", "Rezeptor-Mutationen", "nicht", "in", "der", "Lage", "sind", ",", "das", "photoprotektive", "Eumelanin", "zu", "bilden", ",", "und", "dass", "sie", "anstelle", "dessen", "das", "photosensitivierende", ",", "und", "daher", "potenziell", "mutagene", ",", "Pheomelanin", "produzieren", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Für", "das", "MM", "gibt", "es", "starke", "Hinweise", ",", "dass", "es", "autosomal", "dominant", "vererbbar", "ist", ",", "da", "5", "-", "12", "%", "der", "erkrankten", "Patienten", "einen", "oder", "mehrere", "Verwandte", "1", ".", "Grades", "aufweisen", ",", "die", "ebenfalls", "am", "MM", "erkrankt", "sind", "." ]

[ "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]

[ "Bei", "diesen", "Individuen", "mit", "familiärem", "Melanom", "tritt", "der", "Krebs", "früh", "auf", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]

[ "Er", "wird", "häufig", "von", "multiplen", "anderen", "(", "Haut", "-", ")", "Tumoren", "begleitet", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Die", "genetische", "Analyse", "von", "Familien", "mit", "hoher", "Melanom-Inzidenz", "führte", "zur", "Identifizierung", "von", "Suszeptibilitäts-Genen", "wie", "dem", "Cyclin-abhängigen", "Kinase", "Inhibitor", "CDKN2A", "(", "p16INK4A", ")", "und", "den", "Genen", "für", "die", "Cyclin-abhängigen", "Kinasen", "CDK4", "und", "CDK6", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Es", "konnte", "gezeigt", "werden", ",", "dass", "p16INK4A", ",", "genetisch", "codiert", "auf", "dem", "Chromosomenabschnitt", "9p21", ",", "in", "25", "-", "40", "%", "familiärer", "Melanome", "mutiert", "ist", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O" ]

[ "Es", "gilt", "mittlerweile", "als", "gesichert", ",", "dass", "dieses", "Gen", "ein", "Prädispositions-Gen", "für", "das", "MM", "darstellt", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "p16INK4A", "inhibiert", "die", "Progression", "von", "Zellen", "durch", "die", "G1", "-", "Phase", "des", "Zellzyklus", ",", "indem", "es", "die", "Bindung", "von", "Cyclin", "D1", "an", "CDK4", "/", "6", "unterdrückt", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Dies", "ist", "für", "die", "Phosphorylierung", "des", "Retinoblastoma-Proteins", "notwendig", ",", "das", "den", "geregelten", "Übergang", "von", "Zellen", "aus", "der", "G1", "-", "Phase", "in", "die", "Replikation", "(", "S-Phase", ")", "steuert", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Mutationen", "im", "INK4A-Gen", ",", "das", "den", "Inhibitor", "CDKN2A", "(", "p16", ")", "codiert", ",", "heben", "diese", "Regelung", "auf", "und", "führen", "zur", "unkontrollierten", "Zellteilung", "." ]

[ "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Weiterhin", "konnten", "Keimzellmutationen", "und", "sporadische", "Mutationen", "im", "CDK4", "-", "Gen", "der", "Tumoren", "nachgewiesen", "werden", ",", "welche", "die", "Bindung", "von", "p16INK4A", "an", "CDK4", "verhindern", "und", "somit", "die", "inhibitorische", "Funktion", "von", "p16INK4A", "aufheben", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Der", "INK4A-Lokus", "codiert", "ebenfalls", "für", "ein", "strukturell", "und", "funktionell", "unterschiedliches", "Protein", ",", "p14ARF", ",", "welches", "als", "weiterer", "Tumor-Suppressor", "wirkt", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "p14ARF", "aktiviert", "den", "p53", "-", "Reaktionsweg", "infolge", "Onkogen-vermittelter", "Signale", "(", "wie", "z", ".", "B", ".", "durch", "c-Myc", "oder", "ras", "Onkogen", ")", "durch", "die", "Bindung", "an", "den", "p53", "-", "Negativ-Regulator", "Mdm2", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Dadurch", "wird", "der", "Abbau", "von", "p53", "verhindert", "und", "die", "Induktion", "von", "Zellzyklus-Arrest", "oder", "Apoptose", "möglich", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Da", "gezeigt", "werden", "konnte", ",", "dass", "p14ARF", "in", "Zellen", "aus", "MM", "mutiert", "ist", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "und", "vereinzelt", "Keimzell-Mutationen", "in", "Patienten", "mit", "MM", "gefunden", "wurden", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ",", "stellt", "p14ARF", "ebenfalls", "einen", "Kandidaten", "für", "ein", "Prädispositions-Gen", "des", "MM", "dar", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O" ]

[ "Neuere", "Untersuchungen", "zeigen", ",", "dass", "Mutationen", "im", "BRAF-Gen", "von", "großer", "Bedeutung", "für", "die", "Entstehung", "des", "MM", "sein", "können", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "Modellen", "zur", "Melanomprogression", "werden", "benigne", "Nävi", "(", "Muttermale", ")", "als", "mögliches", "Vorläufer-Stadium", "des", "MM", "angenommen", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Es", "wird", "vermutet", ",", "dass", "p16INK4A", "das", "Wachstum", "der", "Nävi", "kontrolliert", "und", "dass", "diese", "durch", "klonale", "Proliferation", "aus", "Melanozyten", "entstanden", "sind", ",", "die", "wahrscheinlich", "aufgrund", "zellulärer", "Seneszenz", "die", "Proliferation", "einstellen", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Diese", "Wachstumsinhibition", "kann", "z", ".", "B", ".", "durch", "ras-Mutationen", ",", "die", "in", "einigen", "Formen", "von", "Nävi", "nachgewiesen", "wurden", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "aufgehoben", "werden", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Hierzu", "können", "auch", "Mutationen", "im", "BRAF-Gen", "beitragen", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Dies", "kann", "zur", "Bildung", "dysplastischer", "Nävi", "und", "nachfolgend", "zur", "radialen", "Wachstumsphase", "des", "MM", "führen", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Dazu", "werden", "in", "diesen", "Zellen", "Defizienzen", "in", "p16INK4A", "und", "im", "Retinoblastoma-Gen", "(", "RB", ")", "als", "notwendig", "angesehen", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "einem", "nächsten", "Schritt", "entwickeln", "sich", "in", "einer", "vertikalen", "Wachstumsphase", "noduläre", "Melanome", ",", "die", "tief", "in", "die", "Dermis", "eindringen", "und", "schon", "zur", "Metastasierung", "fähig", "sind", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Neuere", "Untersuchungen", ",", "die", "z.B", ".", "NGS", "nutzen", ",", "konnten", "zeigen", ",", "dass", ",", "in", "Abhängigkeit", "vom", "Mutationsstatus", ",", "3", "molekulare", "Subtypen", "des", "malignen", "Melanoms", "unterschieden", "werden", "können", ":" ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O" ]

[ "BRAF", "(", "mut", ")", ",", "RAS", "(", "mut", ")", "und", "nicht", "BRAF", "(", "mut", ")", "/", "nicht", "RAS", "(", "mut", ")", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Die", "Anzahl", "in", "früher", "Kindheit", "(", "0", "-", "6", "Jahre", ")", "erworbener", ",", "UV-induzierter", ",", "gutartiger", "Nävi", "ist", "ein", "bedeutender", "(", "wenn", "nicht", "der", "Haupt", "-", ")", "Risikofaktor", "für", "die", "Bildung", "von", "MM", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "MM", "entstehen", "nicht", "nur", "aus", "Nävi", ",", "sondern", "eine", "Vielzahl", "entsteht", "de-novo", ",", "d", ".", "h", ".", "Nävus-unabhängig", "[", "REF", "]", ",", "sodass", "der", "Risikomarker", "„", "Anzahl", "benigner", "Nävi", "“", "zunächst", "nur", "als", "bedeutender", "Hinweis", "auf", "Pigmentierungsstörungen", "angesehen", "werden", "muss", ",", "der", "dann", ",", "in", "bislang", "noch", "nicht", "geklärter", "Weise", ",", "mit", "einer", "Risikoerhöhung", "für", "die", "Entwicklung", "eines", "MM", "einhergeht", "." ]

[ "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Dies", "legt", "die", "Vermutung", "nahe", ",", "dass", "für", "die", "Bildung", "des", "MM", ",", "auch", "wenn", "für", "seine", "Initiation", "UV-Strahlung", "ursächlich", "ist", ",", "unterschiedliche", "Reaktionswege", "verantwortlich", "sein", "können", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "So", "konnten", "Maldonado", "et", "al", ".", "[", "REF", "]", "durch", "eine", "Analyse", "von", "115", "Patienten", "mit", "invasivem", "MM", "nachweisen", ",", "dass", "BRAF-Mutationen", "weitaus", "häufiger", "in", "Melanomen", "auftreten", ",", "die", "an", "intermittierend", "Sonnen-exponierten", "Hautpartien", "entstehen", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "In", "MM", "auf", "chronisch", "exponierten", "Haut-Arealen", "traten", "diese", "nur", "sehr", "selten", "auf", "." ]

[ "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Dies", "spricht", "dafür", ",", "dass", "unterschiedliche", "genetische", "Veränderungen", "für", "die", "Bildung", "des", "MM", "verantwortlich", "gemacht", "werden", "können", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Es", "gilt", "mittlerweile", "aber", "als", "akzeptiert", ",", "dass", "50", "–", "60", "%", "aller", "MM", "BRAF-Mutationen", "aufweisen", ",", "von", "denen", "90", "%", "zu", "Valin-Glutamat-Mutationen", "in", "Codon", "600", "führen", "(", "BRAFV600", ")", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Diese", "BRAF-Mutationen", "führen", "zu", "Kinase-Aktivierung", "im", "konstitutiven", "MAPK-Reaktionsweg", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Dabei", "führen", "Phosphorylierungen", "des", "Tumorsuppressors", "LKB1", "(", "einer", "Serin", "/", "Threonin", "Proteinkinase", ")", "zu", "dessen", "negativer", "Regulierung", ",", "womit", "zur", "Proliferation", "von", "Melanomzellen", "und", "zur", "Schwächung", "der", "apoptotischen", "Antwort", "auf", "metabolischen", "Stress", "beigetragen", "wird", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", ";", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Im", "Gegensatz", "zu", "PEK", "und", "BZK", "scheinen", "UV-induzierte", "Mutationen", "im", "p53", "-", "Gen", "von", "untergeordneter", "Bedeutung", "zu", "sein", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Nur", "ca", ".", "20", "%", "maligner", "Melanome", "weisen", "p53", "-", "Mutationen", "auf", "[", "REF", "]", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Es", "gibt", "Hinweise", ",", "dass", "die", "Beteiligung", "von", "p53", "an", "der", "Ätiologie", "des", "MM", "komplex", "ist", "[", "REF", "]", "und", "noch", "genauer", "aufgeklärt", "werden", "muss", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Möglicherweise", "spielen", "andere", "Mechanismen", ",", "wie", "z", ".", "B", ".", "die", "Induktion", "genetischer", "Instabilität", ",", "eine", "wichtigere", "Rolle", "." ]

[ "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]

[ "Die", "Ätiologie", "des", "MM", "ist", "durch", "einen", "hohen", "Grad", "UV-induzierter", "genomischer", "Instabilität", "charakterisiert", ",", "die", "im", "Laufe", "der", "Entwicklung", "des", "MM", "bis", "hin", "zur", "Metastase", "zunimmt", "." ]

[ "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "O", "B-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "I-DIAGNOSIS", "O", "O", "O", "O", "O", "O" ]